(57)【要約】  本発明は式ＩおよびＩ’の新規ベンゼンスルホンアニリド化合物ならびにこれらの生理学的に寛容される酸付加塩およびＮ−オキシドに関する。これらの化合物は価値のある治療特性を有し、およびセロトニン５−ＨＴ６受容体の調節に応答する疾患の治療に特に適し、2011502973.tif 000039式中、Ｒ１は水素またはメチルであり、Ｒ２は水素またはメチルであり、Ｒ３は水素、フッ素Ｃ１−Ｃ２アルコキシまたはフッ化Ｃ１−Ｃ２アルコキシであり；Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフッ化Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５は水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ２アルキル，フッ化Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシまたはフッ化Ｃ１−Ｃ２アルコキシであり；およびＲ６は水素、フッ素または塩素である。
2011502973.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩおよびＩ’
【化１】
2011502973.tif 000038
（式中、
Ｒ１は水素またはメチルであり；
Ｒ２は水素またはメチルであり；
Ｒ３は水素、フッ素Ｃ１−Ｃ２アルコキシまたはフッ化Ｃ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルまたはフッ化Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ２アルキル，フッ化Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシまたはフッ化Ｃ１−Ｃ２アルコキシであり；および
Ｒ６は水素、フッ素または塩素である。）
のベンゼンスルホンアニリド化合物ならびにこれらの生理学的に寛容される酸付加塩およびＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載される化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載される化合物。
【請求項４】
Ｒ２がメチルである、請求項１または２に記載される化合物。
【請求項５】
Ｒ２を坦持する炭素原子がＳ−配置を有する、請求項４に記載される化合物。
【請求項６】
Ｒ２を坦持する炭素原子がＲ−配置を有する、請求項４に記載される化合物。
【請求項７】
Ｒ３がメトキシである、請求項１から６のいずれかに記載される化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素またはフッ素である、請求項１から６のいずれかに記載される化合物。
【請求項９】
Ｒ４が水素またはＣ１−Ｃ２アルキルである、請求項１から８のいずれかに記載される化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が水素である、請求項９に記載される化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が水素である、請求項１から１０のいずれかに記載される化合物。
【請求項１２】
Ｒ５がメトキシまたはジフルオロメトキシである、請求項１から１１のいずれかに記載される化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が水素である、請求項１から１２のいずれかに記載される化合物。
【請求項１４】
Ｒ５およびＲ６が水素であり、Ｒ３がＣ１−Ｃ２アルコキシおよびフッ化Ｃ１−Ｃ２アルコキシからなる群より選択され、ならびにＲ４が水素またはＣ１−Ｃ２アルキルからなる群より選択される、請求項１から６のいずれかに記載される化合物。
【請求項１５】
以下の但し書きａ）、ｂ）、ｃ）またはｄ）：
ａ）Ｒ５がフッ素、Ｃ１−Ｃ２アルキル，フッ化Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシもしくはフッ化Ｃ１−Ｃ２アルコキシからなる群より選択される；
ｂ）Ｒ６がフッ素もしくは塩素である；
ｃ）Ｒ３が水素もしくはフッ素である；および／または
ｄ）Ｒ４がＣ３−Ｃ４−アルキルもしくは１フッ化Ｃ１−Ｃ４−アルキルである；
のうちの１以上を満足する、請求項１から１３のいずれかに記載される化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、ベンゼン環の６位に位置する、フッ素または塩素である、請求項１５に記載される化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、ベンゼン環の５位に位置する、フッ素または塩素である、請求項１５に記載される化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が水素である、請求項１５、１６または１７のいずれかに記載される化合物。
【請求項１９】
Ｒ３がメトキシである、請求項１５、１６または１７のいずれかに記載される化合物。
【請求項２０】
Ｒ３およびＲ６が水素である、請求項１５に記載される化合物。
【請求項２１】
式ＩにおけるＯＣＨＦ２−基がベンゼン環上でスルホニル基に対してオルト位に位置する、請求項１から２０のいずれかに記載される化合物。
【請求項２２】
式ＩにおけるＯＣＨＦ２−基がベンゼン環上でスルホニル基に対してメタ位に位置する、請求項１から２０のいずれかに記載される化合物。
【請求項２３】
式ＩにおけるＯＣＨＦ２−基がベンゼン環上でスルホニル基に対してパラ位に位置する、請求項１から２０のいずれかに記載される化合物。
【請求項２４】
医薬において用いるための、請求項１から２３のいずれかに記載される化合物。
【請求項２５】
中枢神経系の疾患、中毒疾患または肥満から選択される医学的障害を治療するための、医薬において用いるための請求項１から２４のいずれかに記載される化合物。
【請求項２６】
少なくとも１種類の、請求項１から２３のいずれかに記載される化合物を、必要に応じて、少なくとも１種類の生理学的に許容し得る担体または補助物質と共に含む医薬組成物。
【請求項２７】
中枢神経系の疾患、中毒疾患または肥満から選択される医学的障害を治療するための方法であって、少なくとも１種類の、請求項１から２３のいずれかに記載される化合物の有効量を、治療を必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項２８】
医学的障害が中枢神経系の疾患である、請求項２７に記載される方法。
【請求項２９】
認知不全を治療するための、請求項２８に記載される方法。
【請求項３０】
アルツハイマー病に関連する認知不全を治療するための、請求項２８に記載される方法。
【請求項３１】
統合失調症に関連する認知不全を治療するための、請求項２８に記載される方法。
【請求項３２】
医学的障害が中毒疾患である、請求項２７に記載される方法。
【請求項３３】
医学的障害が肥満である、請求項２７に記載される方法。
【請求項３４】
医薬組成物の調製への、請求項１から２３のいずれかに記載される化合物の使用。
【請求項３５】
請求項２７から３３のいずれか一項において定義される医学的障害を治療するための医薬組成物の調製への、請求項１から２３のいずれかに記載される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なベンゼンスルホンアニリド化合物に関する。これらの化合物は有益な治療特性を有し、セロトニン５−ＨＴ６受容体の調節に応答する疾患の治療に特に適する。
【背景技術】
【０００２】
モノアミン神経伝達物質および局所ホルモンであるセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）はトリプトファンのヒドロキシル化および脱カルボキシル化によって形成される。最も高い濃度は胃腸管の腸クロム親和性細胞に見出され、残りは血小板および中枢神経系（ＣＮＳ）に優勢に存在する。５−ＨＴは生理学的および病理生理学的経路の膨大な系列に関与する。末梢においては、幾つかの平滑筋を収縮させ、内皮依存性の血管拡張を誘導する。ＣＮＳにおいては、食欲、気分、不安、幻覚、睡眠、嘔吐および疼痛知覚の制御を含む、広範囲の機能に関与するものと信じられる。
【０００３】
５−ＨＴを分泌するニューロンはセロトニン作動性と呼ばれる。５−ＨＴの機能は特定の（セロトニン作動性の）ニューロンとのこの相互作用で発揮される。現在までに、５−ＨＴ受容体の７つのタイプが同定されている：５−ＨＴ１（サブタイプ５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ１Ｅおよび５−ＨＴ１Ｆを有する。）、５−ＨＴ２（サブタイプ５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃを有する。）、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５（サブタイプ５−ＨＴ５Ａおよび５−ＨＴ５Ｂを有する。）、５−ＨＴ６および５−ＨＴ７。これらの受容体のほとんどは、アデニレートサイクラーゼまたはホスホリパーゼＣγのいずれかの活性に影響を及ぼすＧタンパク質に結合する。
【０００４】
ヒト５−ＨＴ６受容体はアデニリルサイクラーゼに積極的に結合する。これらは脳の辺縁系、線条体および皮質領域の全体にわたって分布し、抗精神病薬に対する高い親和性を示す。
【０００５】
適切な物質による５−ＨＴ６受容体の調節は、認知障害、例えば、特にはアルツハイマー病に関連する、記憶、認知および学習の欠如、年齢に伴う認知能低下および軽度の認知障害、注意欠陥多動障害、人格障害、例えば、統合失調症、特には、統合失調症に関連する認知欠如、情動障害、例えば、うつ、不安および強迫性障害、運動障害、例えば、パーキンソン病およびてんかん、偏頭痛、睡眠障害（サーカディアンリズムの攪乱を含む。）、摂食障害、例えば、食欲不振症および過食症、特定の胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群、神経変性に関連する疾患、例えば、発作、脊髄または頭部外傷および頭部損傷、例えば、水頭症、中毒障害ならびに肥満を含む特定の障害を改善するものと期待される。
【０００６】
ＷＯ９６／０２７０８１、ＷＯ００／１２６２３、ＷＯ００／１２０７３、ＵＳ２００３／００６９２３３、ＷＯ０２／０８１７９およびＷＯ０２／９２５８５は５ＨＴ６受容体アンタゴニスト活性を有する特定のベンゼンスルホンアニリド化合物を開示し、５ＨＴ６受容体アンタゴニストでの治療に感受性である医学的障害、例えば、特定のＣＮＳ障害、薬物乱用、ＡＤＨＤ、肥満およびＩＩ型糖尿病の治療へのこれらの化合物の使用を示唆する。ＷＯ２００８０８７１２３は、中毒の再発を防止するための、５ＨＴ６受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を示唆する。
【０００７】
しかしながら、５−ＨＴ６受容体に対する高い親和性を有し、この受容体に対する高い選択性を示す化合物を提供することに対する、継続する必要性が依然として存在する。特には、これらの化合物が有するアドレナリン作動性受容体、例えば、α１−アドレナリン作動性受容体、ヒスタミン受容体、例えば、Ｈ１−受容体およびドーパミン作動性受容体、例えば、Ｄ２−受容体に対する親和性は、これらの受容体の調節に関連するかなりの副作用、例えば、α１−アドレナリン作動性受容体の遮断に関連する体位性低血圧、反射性頻脈、パラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシンおよびラベタロールの降圧効果の増強もしくはめまい、Ｈ１−受容体の遮断に関連する体重増加、鎮静、眠気もしくは中枢抑制薬の増強、またはＤ２−受容体の遮断に関連する錐体外路運動障害、例えば、ジストニア、振戦麻痺、正座不能、錐体外路性終末欠陥症候群もしくはラビット症候群（ｒａｂｂｉｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、または内分泌効果、例えば、プロラクチン上昇（乳汁漏出、女性化乳房、月経変化（ｍｅｎｓｔｒｕｙｌ  ｃｈａｎｇｅｓ）、男性における性的不全）を回避または低減するため、低いものでなければならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第９６／０２７０８１号
【特許文献２】国際公開第００／１２６２３号
【特許文献３】国際公開第００／１２０７３号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００３／００６９２３３号明細書
【特許文献５】国際公開第０２／０８１７９号
【特許文献６】国際公開第０２／９２５８５号
【特許文献７】国際公開第２００８／０８７１２３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
５−ＨＴ６受容体に対する高い親和性および選択性を有し、従って、５−ＨＴ６受容体に関連するか、またはこの受容体によって影響を受ける障害の治療を可能にする化合物を提供することが本発明の目的である。
【００１０】
これらの化合物は良好な薬理学的プロフィール、例えば、良好なバイオアベイラビリティおよび／または良好な代謝安定性をも有しているべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
いまや、ここで定義される式（Ｉ）および（Ｉ’）のベンゼンスルホンアミド化合物、これらの生理学的に寛容される酸付加塩およびこれらのＮ−オキシドが、驚くべき程度および予期せざる程度まで、５−ＨＴ６受容体への選択的結合を示すことが見出されている。したがって、本発明は、以下の式ＩおよびＩ’によって表される化合物に関する：
式ＩおよびＩ’
【００１２】
【化１】
2011502973.tif 000003
（式中、
Ｒ１は水素またはメチルであり；
Ｒ２は水素またはメチルであり；
Ｒ３は水素、フッ素Ｃ１−Ｃ２アルコキシまたはフッ化Ｃ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルまたはフッ化Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ２アルキル，フッ化Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシまたはフッ化Ｃ１−Ｃ２アルコキシであり；および
Ｒ６は水素、フッ素または塩素である。）
のベンゼンスルホンアニリド化合物ならびにこれらの生理学的に寛容される酸付加塩およびＮ−オキシド。
【００１３】
本発明は、少なくとも１種類の式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）のベンゼンスルホンアニリド化合物および／または少なくとも１種類の（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の生理学的に寛容される酸付加塩および／または少なくとも１種類の（Ｉ）もしくは（Ｉ’）のＮ−オキシドを、適切な場合には、生理学的に許容し得る担体および／または補助物質と共に含む医薬組成物にも関する。
【００１４】
本発明は、さらに、医薬組成物の調製への、場合により少なくとも１種類の生理学的に許容し得る担体または補助物質を伴う、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）のベンゼンスルホンアニリド化合物および／またはこれらの生理学的に寛容される酸付加塩および／または少なくとも１種類の（Ｉ）もしくは（Ｉ’）のＮ−オキシドの使用に関する。
【００１５】
これらの化合物は選択的５−ＨＴ６受容体リガンドである。従って、これらの化合物は中枢神経系の障害、中毒疾患または肥満の治療に、これらの障害および疾患が５−ＨＴ６受容体リガンドによる影響に応答するようであるため、特に適切である。従って、本発明は、哺乳動物における障害の治療方法であって、少なくとも１種類の式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物および／または少なくとも１種類の（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の生理学的に寛容される酸付加塩および／または少なくとも１種類の（Ｉ）もしくは（Ｉ’）のＮ−オキシドの有効量を、これらを必要とする被験体に投与することを含む方法をも提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
式（Ｉ）および（Ｉ’）のベンゼンスルホンアニリド化合物での治療に感受性である疾患には、例えば、中枢神経系の障害および疾患、特には、認知障害、例えば、特にはアルツハイマー病に関連する、記憶、認知および学習の欠如、年齢に伴う認知能低下および軽度の認知障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、人格障害、例えば、統合失調症、特には、統合失調症に関連する認知欠如、情動障害、例えば、うつ、不安および強迫性障害、運動障害、例えば、パーキンソン病およびてんかん、偏頭痛、睡眠障害（サーカディアンリズムの攪乱を含む。）、摂食障害、例えば、食欲不振症および過食症、特定の胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群、神経変性に関連する疾患、例えば、水頭症を含む、発作、脊髄または頭部外傷および頭部損傷、薬物中毒ならびに肥満が含まれる。
【００１７】
本発明によると、少なくとも１種類の、始めに言及される意味を有する一般式（Ｉ）または（Ｉ’）のベンゼンスルホンアニリド化合物が上述の疾患、障害または医学的徴候の治療に用いられる。所定の構成の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物が、例えばこれらが１以上の不斉中心、多置換環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異性体として、異なる空間配置で存在し得るのであれば、鏡像異性体混合物、特には、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物および互変異性体混合物を用いることも可能ではあるが、好ましくは、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物および／またはこれらの塩および／またはこれらのＮ−オキシドそれぞれの本質的に純粋な鏡像異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体である。
【００１８】
その上、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の生理学的に寛容される塩、特には、生理学的に寛容される酸との酸付加塩を用いることが可能である。適切な生理学的に寛容される有機および無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、芳香族スルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸ならびに安息香酸である。他の利用可能な酸はＦｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ［Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｅａｒｃｈ］，Ｖｏｌｕｍｅ  １０，ｐａｇｅｓ  ２２４  ｆｆ．，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ  ａｎｄ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６に記載される。
【００１９】
その上、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物のＮ−オキシドを、これらの化合物が塩基性窒素原子、例えば、ピペラジン部分の窒素原子を有する場合、用いることが可能である。
【００２０】
上記変数の定義において言及される有機部分―ハロゲンという用語のような―は、個々の基のメンバーの個別のリストに対する集合的名称である。接頭語Ｃｎ−Ｃｍは、各々の場合において、この基における炭素原子の可能な数を示す。
【００２１】
ここで用いられる場合、Ｃ１−Ｃ４アルキルは１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基である。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル（＝２−ブチル）、２−メチルプロピル（＝イソブチル）および１，１−ジメチルエチル（＝ｔｅｒｔ−ブチル）が含まれる。
【００２２】
ここで用いられる場合、フッ化Ｃ１−Ｃ２アルキルは、少なくとも１個の水素原子、例えば、１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素によって置換される、１または２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基である。このような基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチルおよび１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチルが含まれる。
【００２３】
ここで用いられる場合、フッ化Ｃ１−Ｃ４アルキルは、少なくとも１個の水素原子、例えば、１、２、３、４、５、６または７個の水素原子がフッ素によって置換される、１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基である。このような基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロピル、２−フルオロ−１−メチルエチル、２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル等が含まれる。
【００２４】
ここで用いられる場合、Ｃ１−Ｃ２アルコキシは、酸素原子を介して分子の残部に結合する、１または２個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である。このような基の例はメトキシおよびエトキシである。
【００２５】
ここで用いられる場合、フッ化Ｃ１−Ｃ２アルコキシは、少なくとも１個、例えば、１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子によって置換される、上に定義されるアルコキシ基である。このような基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよび１，１，２，２−テトラフルオロエトキシである。
【００２６】
式ＩおよびＩ’において、整数「５」および「６」はベンゼン環の位置を命名する。
【００２７】
本発明の第１の好ましい実施形態は、Ｒ１が水素である、式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩ならびにこれらのＮ−オキシドに関する。
【００２８】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ１がメチルである、式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩ならびにこれらのＮ−オキシドに関する。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態は、Ｒ２が水素である、式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩ならびにこれらのＮ−オキシドに関する。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、Ｒ２がメチルである、式ＩおよびＩ’の化合物に関する。Ｒ２がメチルであるこれらの化合物において、Ｒ２を坦持する炭素原子は掌性の中心を創出する。従って、本発明の特定の実施形態は、Ｒ２がメチルであり、Ｒ２を坦持する炭素原子がＳ−配置を有する、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に寛容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関する。本発明の別の特定の実施形態は、Ｒ２がメチルであり、Ｒ２を坦持する炭素原子がＲ−配置を有する、式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩ならびにこれらのＮ−オキシドに関する。
【００３１】
Ｒ２を坦持する炭素原子がそれぞれＳ−配置またはＲ−配置を有する、本発明の化合物の混合物も同様に好ましい。これらの混合物は、それぞれ部分ＣＨ−Ｒ２に関してＲ−配置を有する、化合物Ｉの等量もしくは非等量または化合物Ｉ’の等量もしくは非等量およびＣＨ−Ｒ２に関してＳ−配置を有する化合物ＩもしくはＩ’の等量もしくは非等量を含むことができる。
【００３２】
「鏡像異性的に純粋」という用語は、この混合物がそれぞれの化合物を少なくとも８０％、特には、少なくとも９０％（ｅｅ）の鏡像体過剰率で含むことを意味する。
【００３３】
Ｒ３がメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特には、メトキシである式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩およびこれらのＮ−オキシドが好ましい。Ｒ３が水素またはフッ素、特には、水素である式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩およびこれらのＮ−オキシドが同様に好ましい。
【００３４】
Ｒ４が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−フルオロエチルまたは３−フルオロプロピルである式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩およびこれらのＮ−オキシドが好ましい。Ｒ４が水素である本発明の化合物がより好ましい。
【００３５】
Ｒ５は、好ましくは、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群、より好ましくは、水素、メトキシおよびジフルオロメトキシより選択される。本発明の特に好ましい実施形態において、Ｒ５は水素である。本発明の別の特に好ましい実施形態においては、Ｒ５はフッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシ、より好ましくは、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択される。
【００３６】
Ｒ６は、好ましくは、水素およびフッ素からなる群より選択される。本発明の特に好ましい実施形態において、Ｒ６は水素である。本発明の別の特に好ましい実施形態においては、Ｒ６は水素とは異なり、特には、フッ素である。Ｒ６が水素とは異なる場合、これは、好ましくは、ベンゼン環の５または６位に位置する。
【００３７】
Ｒ３がメトキシであり、Ｒ６が水素であるか、またはＲ３がメトキシであり、Ｒ６がベンゼン環の５もしくは６位に位置するフッ素であるか、またはＲ３およびＲ６の両者が水素であるか、またはＲ３が水素であり、Ｒ６がベンゼン環の５もしくは６位に位置するフッ素である、式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩ならびにこれらのＮ−オキシドが好ましい。
【００３８】
本発明の特に好ましい実施形態は、
Ｒ１が水素またはメチルであり；
Ｒ２が水素またはメチル、特には、水素であり；
Ｒ３が水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ２アルコキシまたはフッ化Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、好ましくは、水素、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特には、水素、メトキシであり；
Ｒ４が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは３−フルオロプロピルであり；
Ｒ５が水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群、より好ましくは、水素、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択され；ならびに
Ｒ６が水素または、ベンゼン環の５もしくは６位に位置する、フッ素である、
式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩ならびにこれらのＮ−オキシドに関する。
【００３９】
この特に好ましい実施形態の化合物のうち、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ６が水素であるか、またはＲ３がメトキシであり、Ｒ６がベンゼン環の５もしくは６位に位置するフッ素であるか、またはＲ３およびＲ６の両者が水素であるか、またはＲ３が水素であり、Ｒ６がベンゼン環の５もしくは６位に位置するフッ素である、式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩ならびにこれらのＮ−オキシドが好ましい。
【００４０】
本発明の格別の実施形態（１）は、
Ｒ１が水素またはメチルであり；
Ｒ２が水素またはメチル、特には、水素であり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ２アルコキシまたはフッ化Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、好ましくは、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特には、メトキシであり；
Ｒ４が水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；および
Ｒ６が水素である、
式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩ならびにこれらのＮ−オキシドに関する。
【００４１】
本発明の別の格別の実施形態（２ａ）は、Ｒ３が水素である式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩ならびにこれらのＮ−オキシドに関する。この格別の実施形態において、Ｒ６は、好ましくは、水素または、ベンゼン環の５もしくは６位に位置する、フッ素である。
【００４２】
本発明の別の格別の実施形態（２ｂ）は、Ｒ３がフッ素である式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩ならびにこれらのＮ−オキシドに関する。この格別の実施形態において、Ｒ６は、好ましくは、水素である。
【００４３】
本発明の別の格別の実施形態（３）は、Ｒ４がＣ３−Ｃ４アルキルまたはフッ化Ｃ１−Ｃ４アルキルである式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩ならびにこれらのＮ−オキシドに関する。
【００４４】
本発明の別の格別の実施形態（４）は、Ｒ５がフッ素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、フッ化Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシまたはフッ化Ｃ１−Ｃ２アルコキシからなる群より選択され、特には、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群、より好ましくは、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択される、式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩ならびにこれらのＮ−オキシドに関する。
【００４５】
本発明の別の格別の実施形態（５ａ）は、Ｒ６がフッ素または塩素、特には、フッ素であり、Ｒ６がベンゼン環の５位に位置する、式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩ならびにこれらのＮ−オキシドに関する。この実施形態において、Ｒ３は、好ましくは、水素、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特には、水素またはメトキシである。
【００４６】
本発明の別の格別の実施形態（５ｂ）は、Ｒ６がフッ素または塩素、特には、フッ素であり、Ｒ６がベンゼン環の６位に位置する、式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩ならびにこれらのＮ−オキシドに関する。この実施形態において、Ｒ３は、好ましくは、水素、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特には、水素またはメトキシである。
【００４７】
本発明の特に好ましい実施形態Ｉａは、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特には、メトキシであり；および
Ｒ４が水素である、
式Ｉの化合物、これらの薬理学的に寛容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関する。
【００４８】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉｂは、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特には、メトキシであり；および
Ｒ４がメチルである、
式Ｉの化合物、これらの薬理学的に寛容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関する。
【００４９】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉｃは、
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特には、メトキシであり；および
Ｒ４が水素である、
式Ｉの化合物、これらの薬理学的に寛容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関する。
【００５０】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉｄは、
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特には、メトキシであり；および
Ｒ４がメチルである、
式Ｉの化合物、これらの薬理学的に寛容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関する。
【００５１】
本発明の特に好ましい実施形態Ｉｅは、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素またはフッ素、特には、水素であり；および
Ｒ４が水素である、
式Ｉの化合物、これらの薬理学的に寛容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関する。
【００５２】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉｆは、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素またはフッ素、特には、水素であり；および
Ｒ４がメチルである、
式Ｉの化合物、これらの薬理学的に寛容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関する。
【００５３】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉｇは、
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素またはフッ素、特には、水素であり；および
Ｒ４が水素である、
式Ｉの化合物、これらの薬理学的に寛容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関する。
【００５４】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉｈは、
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素またはフッ素、特には、水素であり；および
Ｒ４がメチルである、
式Ｉの化合物、これらの薬理学的に寛容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関する。
【００５５】
実施形態Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの化合物のうち、式Ｉにおける基Ｒ５およびＲ６が両者とも水素であるものが好ましい。
【００５６】
実施形態Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの化合物のうち、式Ｉにおける基Ｒ５が水素であり、および式Ｉにおける基Ｒ６がベンゼン環の５位または６位に位置するフッ素であるものが同様に好ましい。
【００５７】
実施形態Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの化合物のうち、式Ｉにおける基Ｒ５がメトキシであり、および式Ｉにおける基Ｒ６が水素であるものが同様に好ましい。
【００５８】
実施形態Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの化合物のうち、式Ｉにおける基Ｒ５がメトキシであり、および式Ｉにおける基Ｒ６がベンゼン環の５位または６位に位置するフッ素であるものが同様に好ましい。
【００５９】
実施形態Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの化合物のうち、式Ｉにおける基Ｒ５がジフルオロメトキシであり、および式Ｉにおける基Ｒ６が水素であるものが同様に好ましい。
【００６０】
実施形態Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの化合物のうち、式Ｉにおける基Ｒ５がジフルオロメトキシであり、および式Ｉにおける基Ｒ６がベンゼン環の５位または６位に位置するフッ素であるものが同様に好ましい。
【００６１】
本発明の特に好ましい実施形態Ｉ’ａは、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特には、メトキシであり；および
Ｒ４が水素である、
式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関する。
【００６２】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉ’ｂは、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３がメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特には、メトキシであり；および
Ｒ４が水素である、
式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関する。
【００６３】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉ’ｃは、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特には、メトキシであり；および
Ｒ４がメチルである、
式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関する。
【００６４】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉ’ｄは、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３がメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特には、メトキシであり；および
Ｒ４がメチルである、
式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関する。
【００６５】
本発明の特に好ましい実施形態Ｉ’ｅは、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素またはフッ素、特には、水素であり；および
Ｒ４が水素である、
式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関する。
【００６６】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉ’ｆは、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が水素またはフッ素、特には、水素であり；および
Ｒ４が水素である、
式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関する。
【００６７】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉ’ｇは、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素またはフッ素、特には、水素であり；および
Ｒ４がメチルである、
式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関する。
【００６８】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉ’ｈは、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が水素またはフッ素、特には、水素であり；および
Ｒ４がメチルである、
式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関する。
【００６９】
実施形態Ｉ’ａ、Ｉ’ｂ、Ｉ’ｃ、Ｉ’ｄ、Ｉ’ｅ、Ｉ’ｆ、Ｉ’ｇおよびＩ’ｈの化合物のうち、式Ｉにおける基Ｒ５およびＲ６が両者とも水素であるものが好ましい。
【００７０】
実施形態Ｉ’ａ、Ｉ’ｂ、Ｉ’ｃ、Ｉ’ｄ、Ｉ’ｅ、Ｉ’ｆ、Ｉ’ｇおよびＩ’ｈの化合物のうち、式Ｉにおける基Ｒ５が水素であり、および式Ｉにおける基Ｒ６がベンゼン環の５位または６位に位置するフッ素であるものが同様に好ましい。
【００７１】
式Ｉの化合物のうちで、特には、実施形態Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの化合物のうちで、ＯＣＨＦ２−基がベンゼン環上にスルホニル基に対してメタ位に位置するものが特に好ましい。これらの化合物のうち、Ｒ５が水素である式Ｉの化合物が特に好ましい。これらの化合物のうち、Ｒ５が水素とは異なり、特には、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシ、より好ましくは、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択され、ならびにスルホニル基に対してパラ位またはＯＣＨＦ２−基に対してパラ位に位置する、式Ｉの化合物が同様に好ましい。
【００７２】
式Ｉの化合物のうちで、特には、実施形態Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの化合物のうちで、ＯＣＨＦ２−基がベンゼン環上にスルホニル基に対してオルト位に位置するものが同様に好ましい。これらの化合物のうち、Ｒ５が水素である式Ｉの化合物が特に好ましい。これらの化合物のうち、Ｒ５が水素とは異なり、特には、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシ、より好ましくは、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択され、ならびにスルホニル基に対してパラ位またはＯＣＨＦ２−基に対してパラ位に位置する、式Ｉの化合物が同様に好ましい。
【００７３】
式Ｉの化合物のうちで、特には、実施形態Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈのうちで、ＯＣＨＦ２−基がベンゼン環上にスルホニル基に対してパラ位に位置するものが同様に好ましい。これらの化合物のうち、Ｒ５が水素である式Ｉの化合物が特に好ましい。これらの化合物のうち、Ｒ５が水素とは異なり、特には、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシ、より好ましくは、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択され、ならびにスルホニル基に対してメタ位に位置する、式Ｉの化合物が同様に好ましい。
【００７４】
式Ｉ’の化合物のうちで、特には、実施形態Ｉ’ａ、Ｉ’ｂ、Ｉ’ｃ、Ｉ’ｄ、Ｉ’ｅ、Ｉ’ｆおよびＩ’ｇの化合物のうちで、スルホニル基が１，３−ジオキソール環に対してα位でベンゼン環に結合するものが特に好ましい。これらの化合物のうち、Ｒ５が水素である式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００７５】
式Ｉ’の化合物のうちで、特には、実施形態Ｉ’ａ、Ｉ’ｂ、Ｉ’ｃ、Ｉ’ｄ、Ｉ’ｅ、Ｉ’ｆおよびＩ’ｇの化合物のうちで、スルホニル基が１，３−ジオキソール環に対してβ位でベンゼン環に結合するものが特に好ましい。これらの化合物のうち、Ｒ５が水素である式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００７６】
本発明による化合物の例は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびスルホニル基に対するベンゼン環上の部分ＯＣＨＦ２の位置が下記表Ａに示される、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に寛容される塩およびこれらのＮ−オキシドである：
【００７７】
【表１】
2011502973.tif 000004
2011502973.tif 000005
2011502973.tif 000006
2011502973.tif 000007
2011502973.tif 000008
2011502973.tif 000009
2011502973.tif 000010
2011502973.tif 000011
2011502973.tif 000012
2011502973.tif 000013
2011502973.tif 000014
2011502973.tif 000015
2011502973.tif 000016
2011502973.tif 000017
2011502973.tif 000018
【００７８】
本発明による化合物の例は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が下記表Ｂに示され、ならびにスルホニル基がジオキソール環に対してα位でベンゼン環に結合する、式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩およびこれらのＮ−オキシドである：
【００７９】
【化２】
2011502973.tif 000019
【００８０】
【表２】
2011502973.tif 000020
2011502973.tif 000021
2011502973.tif 000022
2011502973.tif 000023
2011502973.tif 000024
2011502973.tif 000025
2011502973.tif 000026
2011502973.tif 000027
2011502973.tif 000028
【００８１】
その上、本発明による化合物の例は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が表Ｂに示され、およびスルホニル基がジオキソール環に対してβ位でベンゼン環に結合する、式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に寛容される塩およびこれらのＮ−オキシドである。
【００８２】
本発明による化合物ＩおよびＩ’は文献から公知の方法と同様に調製する。本発明による化合物への重要なアプローチは、スキーム１に示されるジフルオロメトキシベンゼンスルホン酸誘導体ＩＩＩまたはスキーム１ａに示される２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソールスルホン酸誘導体ＩＩＩａとの１−（ピペラジン−１−イル）−３−アミノベンゼン化合物ＩＩの反応によってもたらされる。
【００８３】
【化３】
2011502973.tif 000029
【００８４】
【化４】
2011502973.tif 000030
【００８５】
スキーム１および１ａにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は前述の意味を有する。Ｒａは窒素保護基またはメチルである。適切なＮ−保護基は、例えば、Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  ２０００，ｐｐ  １８６−２３７およびそこで引用される文献に記載される。Ｎ−保護基の好ましい例は、例えば、オキシカルボニル基、例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ならびに他のオキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）および２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）または２−プロペニル（アリル）である。Ｘは求核置換性脱離基、特には、ハロゲン原子、特には、塩素または臭素である。
【００８６】
Ｒａが窒素保護基、特には、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）である式ＩＶおよびＩＶａの化合物は新規であり、従って、本発明の一部でもある。Ｒａが直鎖メチルである式ＩＶの化合物はＲ１がメチルである化合物Ｉに相当する。Ｒａが直鎖メチルである式ＩＶａの化合物はＲ１がメチルである化合物Ｉ’に相当する。
【００８７】
スキーム１および１ａに示される反応は、それぞれ、アリールスルホンアミド化合物またはアリールスルホン酸エステルの調製に慣例的であり、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５  ｐ４４４およびそこに引用される文献、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２（１３），ｐｐ．２０９４−２１０８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１，５７（２７）ｐｐ．５８８５−５８９５、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，１０（８），ｐｐ．８３５−８３８ならびにＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００（１），ｐｐ．１０３−１０８に記載される反応条件の下で行う。
【００８８】
反応は、慣例的に、不活性溶媒、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン、ハロ炭化水素（ｈａｌｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）、例えば、ジクロロメタン、脂肪族もしくは脂環式炭化水素、例えば、ペンタン、ヘキサンもしくはシクロヘキサンまたは芳香族炭化水素、例えば、トルエン、キシレン、クメン等、または上記溶媒の混合液中で行う。化合物ＩＩＩ（または化合物ＩＩＩａ）との化合物ＩＩの反応は、慣例的に、補助塩基の存在下で行う。適切な塩基は無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムおよび有機塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンまたはピリジン化合物、例えば、ピリジン、ルチジン等である。後者の化合物は同時に溶媒として役立ち得る。補助塩基は、慣例的に、アミン化合物ＩＩを基準にして、少なくとも等モル量で用いられる。
【００８９】
化合物ＩＩＩまたはＩＩＩａそれぞれとの化合物ＩＩの反応は、それぞれ、化合物ＩＶまたはＩＶａを生じ、これは、ＲａがＮ−保護器である場合、脱保護され、Ｒ１が水素である一般式ＩまたはＩ’の化合物を生じる。化合物ＩＶまたはＩＶａの脱保護は、それぞれ、標準法、例えば、Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  ２０００，ｐｐ  １８６−２３７およびそこに引用される文献に記載されるような方法によって達成することができる。
【００９０】
次に、これらの化合物をメチル化剤、例えば、ヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルと反応させて、それぞれ、Ｒ１がＣ１−Ｃ３−アルキルまたはフッ化Ｃ１−Ｃ３−アルキルである化合物ＩまたはＩ’を生じるのに慣例法を用いることができる。このメチル化反応に必要である反応条件は、例えば、ＷＯ０２／８３６５２、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０００，５６（３８）ｐｐ．７５５３−７５６０およびＳｙｎｌｅｔｔ．２０００（４），ｐｐ．４７５−４８０に記載される。
【００９１】
同様に、化合物ＩＶまたはＩＶａをメチル化剤、例えば、ヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルと反応させて、それぞれ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が上に定義される通りである式ＩＶｃまたはＩＶｄの化合物を得ることが可能である。
【００９２】
【化５】
2011502973.tif 000031
【００９３】
式ＩＶｂまたはＩＶｄ中のＲａがＮ−保護基である場合、化合物ＩＶｃまたはＩＶｄを、それぞれ、脱保護し、Ｒ１が水素である一般式Ｉの化合物を得る。化合物ＩＶｃまたはＩＶｄの脱保護は標準法、例えば、Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  ２０００，ｐｐ  １８６−２３７およびそこに引用される文献に記載される方法によって達成することができる。
【００９４】
一般式ＩＩの化合物はこれ自体公知であり、スキーム２に示される方法で調製することができる。
【００９５】
【化６】
2011502973.tif 000032
【００９６】
スキーム２において、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は前述の意味を有する。
【００９７】
スキーム２の工程ｉ）においては、化合物Ｖを標準条件下でニトロ化に処し、それにより化合物ＶＩを得る。反応条件は、例えば、ＵＳ６，５９９，９０４または本願の実施例から採用することができる。
【００９８】
スキーム２の工程ｉｉ）においては、化合物ＶＩのＮＨ−基を、上に定義される通常のＮ−保護基またはメチル化剤、例えば、臭化メチル、ヨウ化メチルもしくは硫酸ジメチルによるメチル基の導入によって保護する。化合物ＶへのＮ−保護基の導入は標準法によって、例えば、Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  ２０００，ｐｐ  １８６−２３７およびそこに引用される文献に記載される方法によって達成することができる。同様に、化合物ＶＩのメチル化は有機化学の標準法によって達成される。
【００９９】
工程ｉｉｉ）においては、化合物ＶＩＩ中のニトロ基をＮＨ２基に還元して化合物ＩＩを得る。工程ｂ）に必要である反応条件は芳香族ニトロ基を還元するための慣例的な条件に相当し、これらの条件は文献中に広範に記述されている（例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ−Ｙｏｒｋ，１９８５，ｐ．１１８３およびこの参考文献に引用される文献を参照）。この反応は、例えば、ニトロ化合物ＶＩＩを金属、例えば、鉄、亜鉛もしくはスズと、酸性反応条件下で、即ち、発生期水素を用いて、または、好ましくはニッケルもしくはコバルトの遷移金属化合物、例えば、ＮｉＣｌ２（Ｐ（フェニル）３）２もしくはＣｏＣｂの存在下で、錯体水素化物、例えば、水素化アルミニウムリチウムもしくは水素化ホウ素ナトリウムを用いて（Ｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．（Ｌｏｎｄｏｎ），１９８３  ｐ．４８０を参照）、またはＮａＢＨ２Ｓ３を用いて（Ｌａｌａｎｃｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．４９，１９７１，ｐ．２９９０を参照）、反応させることによって達成することができ、これらの反応は、所定の試薬に依存して、物質または溶媒もしくは希釈剤中で行うことが可能である。その代わりに、ＶＩＩからＩＩへの還元は、水素を用いて遷移金属触媒の存在下で、例えば、水素を用いて白金、パラジウム、ニッケル、ルテニウムまたはロジウムに基づく触媒の存在下で行うことができる。これらの触媒は遷移金属を元素形態で、または遷移金属の錯体化合物、塩もしくは酸化物の形態で含むことができ、活性を修正する目的で、慣例的な共配位子、例えば、有機ホスフィン化合物、例えば、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンもしくはトリ−ｎ−ブチルホスフィンまたはホスファイトを用いることが可能である。触媒は、触媒金属としての算出で、化合物ＶＩのモルあたり０．００１から１モルの量で慣例的に用いられる。好ましい変形においては、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，１２（１５），ｐｐ．１９１７−１９１９およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５（２１），ｐｐ．４６７９−４６８８に記載される方法と同様に塩化スズ（ＩＩ）を用いて還元を達成する。ＶＩＩと塩化スズ（ＩＩ）との反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、好ましくは、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノール中で行う。
【０１００】
Ｒ３がトリフルオロメトキシである化合物ＩＩは、下記合成スキーム３に従い、商業的に入手可能なブロモ−トリフルオロメトキシ−ニトロ−ベンゼンから、例えば保護ピペラジン誘導体との、Ｐｄ触媒Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇカップリングおよび、それに続く、スキーム２において工程ｉｉｉ）について記載される、ニトロ基のアミノ基への還元によって調製することができる。
【０１０１】
【化７】
2011502973.tif 000033
【０１０２】
Ｒ３がジフルオロメトキシである式ＩＸの化合物は、商業的に入手可能な２−ブロモ−４−ニトロフェノールを２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセトフェノンと、Ｊ．Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，９８４５に記載される方法と同様の方法によって反応させて２−ブロモ−１−ジフルオロメトキシ−４−ニトロ−ベンゼンを得、次にこれをスキーム２および３に示される方法と同様の方法によってＲ３がジフルオロメトキシである式ＩＩの化合物に変換することにより調製することができる。
【０１０３】
Ｒ３がメトキシであり、Ｒ６がフッ素である式ＩＩの化合物も、スキーム３に従い、商業的に入手可能な１−ブロモ−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンから、例えば保護ピペラジン誘導体とのＰｄ触媒Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇカップリングおよび、それに続く、スキーム２において工程ｉｉｉ）について記載される、ニトロ基のアミノ基への還元によって調製することができる。
【０１０４】
他に指示されない場合、上記反応は、一般には、溶媒中、室温から用いられる溶媒の沸点までの温度で行う。その代わりに、特には遷移金属によって触媒される反応の場合に価値があるものと立証されている、マイクロ波を用いて反応に必要である活性化エネルギーを反応混合物に導入することができる（マイクロ波を用いる反応に関しては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１，５７，ｐ．９１９９  ｆｆ．ｐ．９２２５  ｆｆ．および、その上、一般的には、「Ｍｉｃｒｏｗａｖｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ａｎｄｒｅ  Ｌｏｕｐｙ（Ｅｄ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２を参照のこと）。
【０１０５】
化合物ＩおよびＩ’の酸付加塩は、遊離塩基を対応する酸と、適切である場合には有機溶媒、例えば、アセトニトリル、低級アルコール、例えば、メタノール、エタノールもしくはプロパノール、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテル、ケトン、例えば、アセトンもしくはメチルエチルケトン、エステル、例えば、酢酸エチル、これらの混合液に加えて水とのこれらの混合液中の溶液中で混合することにより、慣例的な方法で調製する。
【０１０６】
本発明の化合物は、部分的アゴニスト活性を含む５−ＨＴ６受容体アゴニストまたは逆アゴニスト活性を含む５−ＨＴ６受容体アンタゴニストであり得る。
【０１０７】
本発明による式ＩおよびＩ’の化合物に加えてこれらの塩およびこれらのＮ−オキシドは５−ＨＴ６受容体に対する驚くほど高い親和性を有する。５−ＨＴ６受容体に対する本発明による化合物の高い親和性は、通例は５０ｎＭ（ｎｍｏｌ／ｌ）未満、好ましくは１０ｎＭ未満、特には５ｎＭ未満の非常に低いイン・ビトロ受容体結合定数（Ｋｉ（５−ＨＴ６）値）に反映される。５−ＨＴ６受容体への結合親和性を決定するための受容体結合研究においては、例えば、３Ｈ−ＬＳＤの置換を用いることができる。
【０１０８】
さらに、式ＩおよびＩ’の化合物に加えてこれらの塩およびこれらのＮ−オキシドは非常に選択的な５−ＨＴ６受容体リガンドであり、これは、他の受容体、例えば、ドーパミン受容体、アドレナリン作動性受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、オピエート受容体、特には、ドーパミンＤ２、α１−アドレナリン作動性およびヒスタミンＨ１受容体に対するこれらの低い親和性のため、他の選択性に劣る５−ＨＴ６リガンドよりも生じる副作用が少ない。
【０１０９】
例えば、本発明による化合物の５−ＨＴ６／Ｄ２、５−ＨＴ６／α１−アドレナリン作動性または５−ＨＴ６／Ｈ１選択性、即ち、受容体結合定数の比Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（５−ＨＴ６）またはＫｉ（Ｈ１）／Ｋｉ（５−ＨＴ６）は、通例は少なくとも２５、好ましくは少なくとも５０、より良好には少なくとも１００である。
【０１１０】
［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０または［１２５Ｉ］スピペロンの置換を、例えばＤ１、Ｄ２およびＤ４受容体に関する受容体結合研究の実施に用いることができる。
【０１１１】
さらに、本発明の化合物は、これらの構造的特徴のため、他の公知５−ＨＴ６受容体リガンドよりも強化された脳浸透を示しやすい。
【０１１２】
これらの結合プロフィールのため、本発明の化合物は、５−ＨＴ６受容体リガンドに応答する（または５−ＨＴ６受容体リガンドで治療しやすい）疾患の治療に用いることができ、即ち、これらは５−ＨＴ６受容体に対する影響の発揮（５−ＨＴ６受容体の調節）が臨床状況（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｉｃｔｕｒｅ）の改善または疾患の治癒につながる医学的障害または疾患の治療に有効である。これらの疾患の例は中枢神経系の障害または疾患である。
【０１１３】
中枢神経系の障害または疾患は、脊髄、特には、脳に影響を及ぼす障害を意味するものと理解される。本発明の意味のうちで、「障害」という用語は、通例は病理学的状態または機能と見なされ、ならびにこれら自体を特定の徴候、症状および／または機能不全の形態で表すことができる、障害および／または異常を意味する。本発明による治療は個別の障害、即ち、異常または病理学的状態に向けることができるが、互いに原因的に関連し得る幾つかの異常については、本発明に従って治療することができるパターン、即ち、症候群にまとめることも可能である。
【０１１４】
本発明に従って治療することができる障害は、特には、５−ＨＴ６受容体の調節に応答する障害である。これらには認知障害、例えば、特にはアルツハイマー病に関連する、記憶、認知および学習の欠如、年齢に伴う認知能低下および軽度の認知障害、注意欠陥多動障害、人格障害、例えば、統合失調症、特には、統合失調症に関連する認知欠如、情動障害、例えば、うつ、不安および強迫性障害、運動障害、例えば、パーキンソン病およびてんかん、偏頭痛、睡眠障害（サーカディアンリズムの攪乱を含む。）、摂食障害、例えば、食欲不振症および過食症、特定の胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群、神経変性に関連する疾患、例えば、発作、脊髄または頭部外傷および頭部損傷、例えば、水頭症、例えば薬物中毒を含む中毒疾患ならびに肥満が含まれる。
【０１１５】
中毒疾患には、特定の医薬、例えば、鎮静剤、不安緩解剤、催眠剤または麻酔剤を含む向精神性物質の乱用によって生じる精神障害および行動障害（以下、薬物中毒とも呼ぶ）ならびに、その上、他の中毒疾患、例えば、病的賭博（ギャンブル：他には分類されない衝動制御障害）が含まれる。中毒性物質の例は：オピオイド（例えば、モルヒネ、ヘロインおよびコデイン）、コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡ塩素チャンネル複合体と相互作用する物質、鎮静剤、催眠剤および精神安定剤、例えば、ベンゾジアゼピン；ＬＳＤ；カンナビノイド；精神運動刺激剤、例えば、３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）；アンフェタミンおよびアンフェタミン様物質、例えば、メチルフェニデートおよび、カフェインを含む、他の刺激剤である。特に考慮される中毒性物質はオピオイド、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、幻覚剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、フェンシクリジンおよび関連シクリジン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、イボガイン、ケチミンおよびチレタミン、大麻、ニコチンならびにアルコールである。他の中毒疾患には、問題賭博（ｐｒｏｂｌｅｍ  ｇａｍｂｌｉｎｇ）（強迫的ギャンブル（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｇａｍｂｌｉｎｇ）、ルドマニア（ｌｕｄｏｍａｎｉａ））を含む賭博（ギャンブル）、コンピュータまたはビデオゲーム中毒およびインターネット中毒が含まれる。
【０１１６】
中毒疾患の治療に関しては、これ自体はいかなる向精神性効果をも有していない本発明による化合物が特に好ましい。これはラットを用いる試験においても観察することができ、本発明に従って用いることができる化合物を投与された後、向精神性物質、例えば、コカインまたはアルコールのこれらの自己投与が減少する。
【０１１７】
本発明の別の態様によると、本発明による化合物は、この原因が少なくとも部分的には５−ＨＴ６受容体の異常活性によるものであり得る障害の治療に適する。
【０１１８】
本発明の別の態様によると、治療は、特には、便宜上の医学的処置の意味で、５−ＨＴ６受容体への、好ましくは外来的に投与された、結合パートナー（リガンド）の結合によって影響を受け得る障害に向けられる。
【０１１９】
本発明による化合物で治療することができる疾患は進行性の発展によって頻繁に特徴付けられ、即ち、上述の状態は時間の経過で変化する；通例、重篤性が高まり、状態がおそらくは互いに融合する可能性があり、または既に存在するものに加えて他の状態が現れ得る。
【０１２０】
本発明の化合物は、中枢神経系の障害、特には、上述の状態に関連付けられる多数の徴候、症状および／または機能不全の治療に用いることができる。これらの徴候、症状および／または機能不全には、例えば、現実との関係の混乱、洞察力および慣例的社会規範または生活によって作られる要求を満たす能力の欠如。気質の変化、個々の原動力、例えば、空腹、睡眠、渇望等および気分の変化、観察し、組み合わせる能力の混乱、人格、特には、感情不安定性の変化、幻覚、自我混乱、散漫、反対感情併存、自閉症、離人症および妄覚、妄想観念、繰り返しの発言、共同運動の欠如、小刻み歩行、胴体および手足の姿勢の固定、振戦、表情の不足、単調な発言、うつ、無感情、自発性および決断力の妨害、交際能力の低下、不安、神経性の動揺、吃音、社会恐怖、パニック障害、依存症に関連する離脱症状、マニフォーム（ｍａｎｉｆｏｒｍ）症候群、興奮および錯乱の状態、神経不安、運動障害症候群およびチック障害、例えば、ハンチントン舞踏病およびジル・ド・ラ・トゥレット症候群、目眩症候群、例えば、末梢性の頭位性、回転性および振動性目眩、うつ病、ヒステリー、心気症等が含まれる。
【０１２１】
本発明の意味の範囲内で、治療には、特には再発予防またはフェーズ予防（ｐｈａｓｅ  ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）としての予防的治療（予防）に加えて、急性または慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療も含まれる。治療は、例えば症状の抑制として、対症的に方向付けられ得る。これは短期間で達成することができるか、中程度の期間にわたって方向付けられるものであり得るか、または、例えば維持療法の状況のうちの、長期間の治療であり得る。
【０１２２】
本発明による化合物は、優位には中枢神経系の疾患の治療に、より優位には認知不全の治療に、特には統合失調症またはアルツハイマー病に関連する認知不全の治療に適する。
【０１２３】
本発明の別の態様によると、本発明の化合物は、例えば、向精神性物質、例えば、医薬、麻酔剤、ニコチンまたはアルコールの乱用によって生じる中毒疾患の治療に特に適しており、この疾患にはこれらに関連する精神障害および行動障害が含まれる。本発明の化合物は、向精神性物質の乱用によっては生じない中毒疾患、例えば、問題賭博（強迫的ギャンブル、ルドマニア）、コンピュータまたはビデオゲーム中毒およびインターネット中毒を含む、賭博（ギャンブル）の治療に同様に特に適する。中毒疾患に関しては、本発明の化合物は中毒の最中の治療および、その上、中毒の再発の予防に用いることができる。
【０１２４】
本発明の別の態様によると、式（Ｉ）および（Ｉ）’の化合物、これらの塩ならびにこれらのＮ−オキシドは、栄養障害、例えば、肥満に加えて、これらに関連する疾患、例えば、心血管性疾患、消化性疾患、呼吸器疾患、癌または２型糖尿病の治療に特に適する。
【０１２５】
治療の脈絡の範囲内で、記述される化合物の本発明による使用には方法が含まれる。この方法において、通例は医薬的および獣医学的慣行に従って配合される、１以上の化合物の有効量を治療しようとする個体、好ましくは、哺乳動物、特には、ヒト、生産性動物または家庭内動物に投与する。このような治療が指示されるかどうか、およびどの形態でこれを実施するのかは個々の場合に依存し、存在する徴候、症状および／または機能不全、特定の徴候、症状および／または機能不全を発症する危険性ならびに他の要素を考慮する医学的評価（診断）が施される。
【０１２６】
通例、治療は、適切な場合には他の活性化合物または活性化合物含有調製品と共に、またはこれらと交互に、好ましくは、経口投与の場合には約０．１から１０００ｍｇ／体重ｋｇ、非経口投与の場合には約０．１から１００ｍｇ／体重ｋｇの１日用量が治療しようとする個体に供給されるように、１回または反復毎日投与によって達成される。
【０１２７】
本発明は、個体、好ましくは、哺乳動物、特には、ヒト、生産性動物または家庭内動物を治療するための医薬組成物の製造にも関する。従って、式ＩまたはＩ’の化合物、これらの塩および／またはこれらのＮ−オキシドは、通例、医薬的に許容し得る賦形剤を少なくとも１種類の本発明による化合物および、適切な場合には、他の活性化合物と共に含む医薬組成物の形態で投与される。これらの組成物は、例えば、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内または鼻内投与することができる。
【０１２８】
適切な医薬配合物の例は、固体医薬形態、例えば、粉末、顆粒、錠剤、特には、フィルム錠剤、ロゼンジ、サシェイ、カシュー、糖衣錠、カプセル、例えば、ハードゼラチンカプセルおよびソフトゼラチンカプセル、座剤または膣医薬形態、半固体医薬形態、例えば、軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは膏薬ならびに、その上、液体医薬形態、例えば、溶液、エマルジョン、特には、水中油エマルジョン、懸濁液、例えば、ローション、注射用調製品および輸液用調製品ならびに点眼薬および点耳薬である。埋め込み放出装置を本発明による阻害剤の投与に用いることもできる。加えて、リポソームまたは小球体を用いることも可能である。
【０１２９】
組成物を製造するとき、場合により、本発明による化合物を１種類以上の賦形剤と混合するか、またはこれらで希釈する。賦形剤は固体、半固体または液体材料であり得、これらは活性化合物のビヒクル、担体または媒体の役割を果たす。
【０１３０】
適切な賦形剤は専門家の医薬論文に列挙されている。加えて、これらの配合物は医薬的に許容し得る担体または慣例的な補助物質、例えば、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）；湿潤剤；乳化および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コーティング助剤；エマルジョン安定化剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスキング剤；矯味剤；樹脂；ヒドロコロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；四級アンモニウム化合物；再脂化（ｒｅｆａｔｔｉｎｇ）および過脂化（ｏｖｅｒｆａｔｔｉｎｇ）剤；軟膏、クリームまたは油の原料；シリコーン誘導体；延展助剤；安定化剤；滅菌剤；座剤基剤；錠剤助剤、例えば、結合剤、充填剤、流動促進剤、崩壊剤またはコーティング；噴霧剤；乾燥剤；入白剤；濃厚剤；蝋；可塑剤および白色鉱油を含むことができる。これについての配合物は、例えば、Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｐ．，Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｆｉｅｌｄｓ］，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：  ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｋａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９６に記載される専門家の知識に基づく。
【０１３１】
以下の実施例は本発明を、この範囲を限定することなしに、説明する役割を果たす。
【実施例】
【０１３２】
化合物は、４００ＭＨｚもしくは５００ＭＨｚ  ＮＭＲ機器（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ）でのｄ６−ジメチルスルホキシドもしくはｄ−クロロホルム中でのプロトン−ＮＭＲまたは、一般にはＨＰＬＣ−ＭＳによりＣ１８−材料（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）での高速勾配で記録される、質量分析または融点のいずれかによって特徴付けた。
【０１３３】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は百万分率（ｐｐｍ）で表される化学シフト（δ）を参照する。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおけるシフトの相対面積は分子内の特定の機能型の水素原子の数に相当する。多重度に関するシフトの性質は、一重項（ｓ）、ブロード一重項（ｓ．ｂｒ．）、二重項（ｄ）、ブロード二重項（ｄ  ｂｒ．）、三重項（ｔ）、ブロード三重項（ｔ  ｂｒ．）、四重項（ｑ）、五重項（ｑｕｉｎｔ．）および多重項（ｍ）と示される。
【０１３４】
Ｉ．中間化合物ＩＩの調製
調製例１：４−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１３５】
【化８】
2011502973.tif 000034
１．１  １−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
５Ｍ硫酸６３ｍＬを商業的に入手可能な１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン６０ｇ（３１２ｍｍｏｌ）に０℃で３０分以内に滴下により添加した後、濃硫酸３０６ｍＬを添加した。この混合物を９０分間撹拌した。次に、硝酸カリウム２５．２ｇ（２４９．６５ｍｍｏｌ）を１時間以内に少しずつ添加した。３時間撹拌した後、硝酸カリウム３．１６ｇ（３１．２ｍｍｏｌ）をさらに添加した。反応が完了したとき、混合物を氷水１ｋｇに注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨをｐＨ１２に調整した。水３００ｍＬを添加し、水相を酢酸エチル各々３００ｍＬで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて、粗製生成物４８．７ｇを得た。この物質をジエチルエーテル少量に溶解した。ガラス表面を引っ掻くことで結晶化が開始された。残留物を濾過し、冷ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させ、表題化合物３４．２ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．９（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１  Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｍ，４Ｈ）、２８５（ｍ，４Ｈ）、０．１（ｓ，１Ｈ）、９．８−９．９（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．５−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．５（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ２）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｍ，４Ｈ）、３．１（ｍ，４Ｈ）。
【０１３６】
１．２  ４−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の１−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピペラジン２０ｇ（８４．２９  ｍｍｏｌ）の溶液にジ−ｔｅｒｔ．−ブチルジカーボネート９．３ｇ（８８．５１ｍｍｏｌ）を室温で滴下により添加した。１６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル２５０ｍＬに溶解した。この溶液を各々１５０ｍＬ水で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて、表題化合物３３．１ｇを、静置することで結晶化する、黄色がかった油として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３７】
１．３  ４−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３３ｇ（９７．８ｍｍｏｌ）をメタノール４５０ｍＬに溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ  ３ｇを室温、窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を４時間水素化した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、溶媒を蒸発させて残留残留物をジイソプロピルエーテル１００ｍＬで処理した。ひとたび結晶化が開始されたら、減圧下で溶媒を除去し、残留する生成物を完全に乾燥させた。この物質をさらに精製することなしに次工程において用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ：３０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．９（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１  Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｍ，４Ｈ）、２８５（ｍ，４Ｈ）、０．１（ｓ，１Ｈ）、９．８−９．９（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．５−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．５（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ２）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｍ，４Ｈ）、３．１（ｍ，４Ｈ）。
【０１３８】
１．４  ４−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．７４５ｇ（２．４２３ｍｍｏｌ）をピリジン３５ｍｌに溶解した。塩化３−（ジフルオロメトキシ）−ベンゼン−スルホニル０．５８８ｇを滴下により添加し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を４０ｍｌジクロロメタンに溶解し、有機相を３０ｍｌ飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。この粗製生物を、ジクロロメタン−メタノールおよびジクロロメタン−酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって３回精製した。表題化合物０．９４ｇが単離された。
ＥＳＩ−ＭＳ：５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３９】
調製例２：４−｛５−［（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−メトキシ−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１４０】
【化９】
2011502973.tif 000035
ジメチルホルムアミド２ｍＬ中の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％）０．０１５ｇ（０．３７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に調製例１からの４−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１６ｇ（０．３１１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。６０℃で３０分間撹拌した後、１ｍＬジメチルホルムアミド中の０．０５３ｇヨウ化メチル（０．３７４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。室温で１６時間撹拌を継続した後、溶媒を蒸発させた。次に、水１５ｍＬを添加し、水相を酢酸エチル各々１０ｍＬで２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて粗製表題化合物０．１５６ｇを得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４１】
調製例３：４−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１４２】
【化１０】
2011502973.tif 000036
３．１  ４−（５−ニトロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７ｍＬトルエン中の０．０４８ｇ酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２１４ｍｍｏｌ）および０．１３３ｇ  ＢＩＮＡＰ（０．２１４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に加熱して１０分間撹拌し、得られた懸濁液をトルエン８ｍＬ中の０．５１ｇ  ２−ブロモ−４−ニトロ−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．７８３ｍｍｏｌ）、０．３４３ｇ  ｔｅｒｔ．ブチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８４２ｍｍｏｌ）および０．２３２ｇ  ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４１４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下により添加した。このようにして得られた反応混合物を市販のマイクロ波オーブン内で１．５時間、１３０℃で処理した。有機相を水で洗浄し、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。粗製生成物を、ＩＳＣＯコンパニオン系（要理液  シクロヘキサン−酢酸エチル  ５から２５％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製し、生成物０．４１３ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３３６．０（−ｔＢｕ）［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．９（ｄ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｍ，４Ｈ）、２８５（ｍ，４Ｈ）、０．１（ｓ，１Ｈ）、９．８−９．９（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．５−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．５（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ２）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｍ，４Ｈ）、３．１（ｍ，４Ｈ）。
【０１４３】
３．２  ４−（５−アミノ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（５−ニトロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４１ｇ（１．０５５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ酢酸エチルおよび１０ｍＬ酢酸に溶解した。０．１２ｇ  １０％パラジウム／木炭を添加し、混合物を室温で３時間水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅで濾過して酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を乾燥するまで蒸発させた。この残留物を水で処理し、ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で９から１０に調整し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて生成物０．３７２ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４４】
３．３  ４−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成に従って生成物０．２２ｇを得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる最終精製工程において、シクロヘキサン−酢酸エチル（１０から３５％）を溶離液として用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ：５１２．０（−ｔＢｕ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４５】
調製例４：４−｛５−［（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−２−メトキシ−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１４６】
【化１１】
2011502973.tif 000037
４−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび商業的に入手可能な塩化（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−スルホニルとの反応から、調製例１に記述されるように化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４７】
ＩＩ．化合物Ｉの調製
（実施例１）
塩酸３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
調製例１からの４−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１７ｇ（０．３３１ｍｍｏｌ）を、３５℃で３時間、イソプロパノール中の５Ｎ  ＨＣｌ  １ｍｌで処理した。溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテル５ｍＬを添加した。ガラス表面を引っ掻くことで生成物が結晶化し始めた。溶媒を蒸発させ、固体を室温で完全に乾燥させて、表題化合物０．１２５ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．１（ｓ，１Ｈ）、９．８−９．９（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．５−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．５（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ２）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｍ，４Ｈ）、３．１（ｍ，４Ｈ）。
【０１４８】
（実施例２）
塩酸３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼン−スルホンアミド
調製例２からの０．３ｇ（０．５８４ｍｍｏｌ）４−｛５−［（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−メトキシ−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをエタノール８ｍＬに溶解し、イソプロパノール中の５Ｎ  ＨＣｌ  ０．８ｍＬを添加した。室温で１６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて表題化合物０．２５５ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．３−９．５（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ２）、７．２（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、６．５（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．０−３．２（１１Ｈ）。
【０１４９】
（実施例３）
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
塩化４−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル０．１８ｍＬ（１．１３ｍｍｏｌ）をピリジン１０ｍＬ中の４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン０．２５ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた。トルエンおよびジクロロメタンを添加した後、混合物を再度２回蒸発させた。このようにして得られた残留物をジクロロメタンおよび５％塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた粗製生成物をＨＰＬＣによってさらに精製し、乾燥表題化合物０．３９５ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．６（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ２）、６．５（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２ｈ）、３．０−３．１５（Ｍ，４ｈ）、２．８５（Ｓ，３Ｈ）。
【０１５０】
（実施例４）
塩酸２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド
溶媒としてのエーテルおよびジクロロメタン中でのＨＣｌでの４−｛５−［（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−２−メトキシ−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの処理により、表題化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．５（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｍ，４Ｈ）、３．３５（ｍ，４Ｈ）。
【０１５１】
（実施例５）
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−スルホン酸［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
ジクロロメタン中でのホルムアルデヒド、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムおよび硫酸ナトリウムとの塩酸２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミドの反応により、生成物２８５ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．７５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）。
【０１５２】
（実施例６）
３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピペラジン−１−イル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
４−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２２ｇ（０．３８８ｍｍｏｌ）を５ｍｌジクロロメタンに溶解した。イソプロパノール中の６Ｎ塩酸１．５ｍＬを添加し、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液でｐＨを８から９に調整した。それによって白色懸濁液が形成され、これを酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合液で１回抽出した。依然として存在する懸濁液を濾過し、合わせた有機濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥生成物０．１４０ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．６（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ２）、７．１（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、２．８（ｍ，ｂｒｏａｄ，８Ｈ）。
【０１５３】
（実施例７）
２−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピペラジン−１−イル−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
この化合物の調製は商業的に入手可能な２−ブロモ−４−ニトロフェノールから出発し、これを２−クロロ−２，２−ジフルオロアセトフェノンと反応させて（Ｊ．Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，９８４５）２−ブロモ−１−ジフルオロメトキシ−４−ニトロ−ベンゼンを得た。次の調製例３．１と同様の２−ブロモ−１−ジフルオロメトキシ−４−ニトロ−ベンゼンとｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル−ピペラジンとのＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇカップリング、調製例３．２と同様の対応するアニリンへのニトロ基の還元、次の調製例１．４と同様の商業的に入手可能な塩化２−ジフルオロメトキシベンゼン−スルホニルとのカップリングおよび実施例１と同様の酸性条件下での最終脱保護で表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．４（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）。
【０１５４】
（実施例８）
塩酸５−ジフルオロメトキシ−２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ベンゼン−スルホンアミド
この化合物は、実施例１に記述されるように、４−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと商業的に入手可能な塩化５−ジフルオロメトキシ−２−メトキシベンゼンスルホニルとの反応とそれに続く酸性条件下での脱保護によって調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５５】
（実施例９）
塩酸３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
この化合物の調製は実施例７と同様に商業的に入手可能な１−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンから開始し、これを調製例３．１と同様にｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル−ピペラジンと反応させて１−（Ｎ−ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル）−３−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンを得た。調製例３．２と同様の対応するアニリンへのニトロ基の還元、続く調製例１．４と同様の商業的に入手可能な塩化３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニルとのカップリングおよび実施例１と同様の酸性条件下でのｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル基の最終脱保護で表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．６（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｓ，ｂｒｏａｄ，８Ｈ）。
【０１５６】
（実施例１０）
塩酸２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−スルホン酸（３−フルオロ−４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド
塩化３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルの代わりに商業的に入手可能な塩化２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−スルホニルを用いて、実施例９に記載されるように化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．８（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．７（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、６．５（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．３（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ）。
【０１５７】
（実施例１１）
塩酸３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（２−フルオロエトキシ）−３−ピペラジン−１−イル−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
この化合物の調製は実施例９と同様に商業的に入手可能な２−ブロモ−１−（２−フルオロエトキシ）−４−ニトロベンゼンから開始し、これをｔｅｒｔ．ブチル−オキシカルボニル−ピペラジンと反応させた。次の対応するアニリン化合物１−（Ｎ−ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル）−２−（２−フルオロエトキシ）−５−アミノベンゼンへのニトロ基の還元。次のこのアニリンと商業的に入手可能な塩化３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニルとのカップリングおよび酸性条件下でのｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル基の最終脱保護で表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．１（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．６（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ）。
【０１５８】
（実施例１２）
塩酸２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−スルホン酸（４−（２−フルオロエトキシ）−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド
商業的に入手可能な塩化２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−スルホニルおよび実施例１１からの１−（Ｎ−ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル）−２−（２−フルオロエトキシ）−５−アミノベンゼンを用いて、実施例９に記述されるように化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．４（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｓ，１Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ）。
【０１５９】
（実施例１３）
塩酸３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
４−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび商業的に入手可能な塩化３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシベンゼンスルホニルの反応とそれに続く酸性条件下での脱保護により、実施例１に記述されるように化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．９（ｓ，１Ｈ）、９．１（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ）。
【０１６０】
（実施例１４）
２−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
４−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと商業的に入手可能な塩化２−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニルとの反応とそれに続く酸性条件下での脱保護により、実施例１に記述されるように化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．０（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ）。
【０１６１】
（実施例１５）
塩酸４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
４−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと商業的に入手可能な塩化４−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニルとの反応とそれに続く脱保護により、実施例１に記述されるように化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．０（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ）。
【０１６２】
（実施例１６）
塩酸３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
この化合物の調製は調製例２ならびに実施例１および５に記述される方法と同様に４−｛５−［（３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−メトキシフェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからであり、これを水素化ナトリウムおよび臭化エチルと反応させて４−｛５−［（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル−アミノ］−２−メトキシ−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これを脱保護した後、実施例５に記述されるホルムアルデヒド水溶液および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムでの還元アミノ化を施して表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．３（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、６．４（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３，５５（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｄ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０１６３】
（実施例１７）
塩酸３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
この化合物の調製は調製例２および実施例１に記述される方法と同様に４−｛５−［（３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−メトキシ−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからであり、これを水素化ナトリウムおよび３−フルオロ−１−ブロモプロパンと反応させて４−｛５−［（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−（３−フルオロプロピル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これを脱保護して表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．３（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、６．４（ｓ，１Ｈ）、４．５（ｔ，１Ｈ）、４．４（ｔ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）。
【０１６４】
（実施例１８）
塩酸３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−Ｎ−プロピル−ベンゼン−スルホンアミド
この化合物の調製は調製例２および実施例１に記述される方法と同様に４−｛５−［（３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−メトキシ−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからであり、これを水素化ナトリウムおよび１−ブロモプロパンと反応させて４−｛５−［（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼン−スルホニル）−プロピルアミノ］−２−メトキシ−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これを脱保護して表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．４（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、６．４（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３，４５（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｍ，４Ｈ）、１．３（ｍ，２Ｈ）、０．８（ｔ，３Ｈ）。
【０１６５】
（実施例１９）
Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−３−ジフルオロメトキシ−ベンゼン−スルホンアミドトリフルオロアセテート
この化合物は、塩酸Ｎ−（４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホンアミドと一塩化ヨウ素３等量との反応によって調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．０（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．６（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）。
【０１６６】
（実施例２０）
塩酸３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、実施例５に記述されるように、３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−（ピペラジン−１−イル）−４−トリフルオロメトキシフェニル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例６の化合物）をホルムアルデヒド水溶液および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムと反応させることによって調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．２（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、１０．８（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、３．０−３．４（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）。
【０１６７】
（実施例２１）
塩酸２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−スルホン酸［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メチル−アミド
この化合物は、実施例５に記述されるように、塩酸２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−スルホン酸［４−メトキシ−３−（４−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メチル−アミド（実施例２３の化合物）とホルムアルデヒド水溶液および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムとの反応よって調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．２（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｓ，３Ｈ）、３．１−３．５（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０１６８】
（実施例２２）
塩酸２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−スルホン酸エチル−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、４−｛５−［（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−２−メトキシ−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと水素化ナトリウムおよび臭化エチルとの反応と、それに続くイソプロパノール中での塩酸を用いるｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル基の脱保護によって調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、６．５（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、１．０（ｔ，３Ｈ）。
【０１６９】
（実施例２３）
塩酸２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−スルホン酸メチル−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、調製例３と同様の４−｛５−［（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−２−メトキシ−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと水素化ナトリウムおよび臭化メチルとの反応と、それに続くイソプロパノール中での塩酸を用いるｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル基の脱保護によって調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）。
【０１７０】
（実施例２４）
塩酸３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、実施例５に記述されるように、塩酸３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例２の化合物）とホルムアルデヒド水溶液および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムとの反応によって調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．３（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、６．５（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．３−３．５（ｍ，４Ｈ）、３．１−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｓ，３Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｄ，３Ｈ）。
【０１７１】
（実施例２５）
３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、実施例５に記述されるように、塩酸３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１の化合物）とホルムアルデヒド水溶液および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムとの反応によって調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．９（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．５（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、２．８（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．４（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）。
【０１７２】
（実施例２６）
塩酸３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
この化合物の調製は実施例９と同様に商業的に入手可能な２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼンから開始し、これをｔｅｒｔ．ブチル−オキシカルボニル−ピペラジンと反応させた。次の対応するアニリン化合物１−（Ｎ−ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル）−２−フルオロ−５−アミノベンゼンへのニトロ基の還元。続くこのアニリンと商業的に入手可能な塩化３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニルとのカッブリングおよび酸性条件下でのｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル基の最終脱保護で表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．４（ｓ，１Ｈ）、９．３（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、３．２（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ）。
【０１７３】
（実施例２７）
塩酸２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−スルホン酸（４−フルオロ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、塩化３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニルの代わりに商業的に入手可能な塩化２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−スルホニルを用いて、実施例２６と同様に調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．７（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、３．３（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ）。
【０１７４】
（実施例２８）
塩酸３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、４−（５−アミノフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと商業的に入手可能な塩化３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニルとの反応と、それに続く酸性条件下での脱保護により、実施例１に記述されるように調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．３（ｓ，１Ｈ）、９．１（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、６．７（ｍ，２Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１８（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ）。
【０１７５】
（実施例２９）
塩酸２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−スルホン酸（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド
この化合物は、４−（５−アミノフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと商業的に入手可能な塩化２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−スルホニルとの反応と、それに続く酸性条件下での脱保護により、実施例２８に記述されるように調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．７（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、６．７（ｍ，２Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）。
【０１７６】
（実施例３０）
２−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
この化合物は、４−（５−アミノフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと商業的に入手可能な塩化２−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニルとの反応と、それに続く酸性条件下での脱保護により、実施例２８に記述されるように調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．９（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，４Ｈ）、２．８（ｍ，４Ｈ）。
【０１７７】
（実施例３１）
３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
この化合物は、４−（５−アミノフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと商業的に入手可能な塩化３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニルスルホニルとの反応と、それに続く酸性条件下での脱保護により、実施例２８に記述されるように調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．６（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．４（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、２．９（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．７５（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ）。
【０１７８】
ＩＩＩ．生物学的研究
以下のクローン化ヒト受容体に結合する放射性リガンドの置換
１．超音波処理および分画遠心によるメンブランの調製
対応する受容体（５−ＨＴ６、α１−アドレナリン作動性、ドーパミンＤ２またはヒスタミンＨ１受容体）を発現する安定なクローン細胞系からの細胞をＰＢＳ（ｗ／ｏ  Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋）で洗浄し、０．０２％ＥＤＴＡを含有するＰＢＳ中に回収した。これらの細胞を、４℃で１０分間、５００ｇでの遠心によって収集し、ＰＢＳで洗浄して遠心した（５００ｇ、１０分、４℃）。このペレットを使用するまで−８０℃で保存した。メンブラン調製のため、解凍した細胞ペレットを氷冷スクロースバッファ（０．２５Ｍ  スクロース、１０ｍＭ  ヘペス（ｐＨ７．４）、ＤＭＳＯ中の１ｍＭ  フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、５μｇ／ｍｌ  ペプスタチン−Ａ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０２５％  バシトラシン）に再懸濁させ、Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｓｏｎｉｆｉｅｒ  Ｗ−２５０（設定：Ｔｉｍｅｒ  ４；Ｏｕｔｐｕｔ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ３；Ｄｕｔｙ  Ｃｙｃｌｅ定数；２から３サイクル）でホモジナイズした。顕微鏡の助けを借りて細胞の破壊をチェックした。残留する非破壊細胞は１．０００ｇで、４℃で１０分間ペレット化した。次に、スクロースバッファ上清を６０．０００ｇで、４℃で１時間遠心した（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｕｌｔｒａｚｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  ＸＬ８０）。このペレットを、１０ｍｌ血清学的ピペット（ｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｉｐｅｔ）を介してピペット採取することにより、３０ｍｌ  氷冷トリスバッファ（２０ｍＭ  トリス（ｐＨ７．４）、５μｇ／ｍｌ  ペプスタチンＡ、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ）に再懸濁させ、４℃で１時間、６０．０００ｇで遠心した。血清学的ピペットを介して押し込んだ後、Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｓｏｎｉｆｉｅｒ  Ｗ−２５０（設定：Ｔｉｍｅｒ  １；Ｏｕｔｐｕｔ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ３；Ｄｕｔｙ  Ｃｙｃｌｅ定数；１サイクル）で超音波処理することにより、氷冷トリスバッファ（上を参照）小容積中で最終再懸濁を行った。タンパク質濃度を決定し（ＢＣＡ−Ｋｉｔ；Ｐｉｅｒｃｅ）、長期保存のためアリコートを−８０℃で、または液体窒素中で保存した。
【０１７９】
２．受容体結合実験
すべての受容体結合実験は、２００μｌの総容積の対応アッセイバッファ中、試験化合物の様々な濃度の存在下（１０−５Ｍから１０−９Ｍ、１０倍連続希釈、二重決定）で行った。アッセイは、Ｔｏｍｔｅｃ  Ｍａｃｈｌｌｌ  Ｕ  ９６ウェルプレートハーベスタを用いて、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ  ０．１％または０．３％）予備浸積Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  Ｐｌａｔｅｓ（ＧＦ／ＣまたはＧＦ／Ｂ）で濾過することによって停止した。プレートを乾燥チャンバにおいて５５℃で２時間乾燥させた後、シンチレーションカクテル（ＢｅｔａＰｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を添加した。シンチレーション混合物の添加の２時間後にＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘにおいて放射能を測定した。液体シンチレーション計数から引き出されたデータは、統計分析システム（ＳＡＳ）：ＭｕｎｓｏｎおよびＲｏｄｂａｒｄ（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １０７，２２０−２３９（１９８０））によって記述される「ＬＩＧＡＮＤ」に類似するプログラムを用いて、反復非線形回帰分析によって分析した。
【０１８０】
ａ）５−ＨＴ６受容体結合アッセイ
ｈ−５−ＨＴ６受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞（ＮＣＢＩ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ＸＭ  ００１４３５）を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１から２ｍＭ  グルタミンを補足したＲＰＭＨ６４０培地中で培養した。メンブラン調製を第一項に記述される通りに行った。これらのメンブランについて、飽和結合実験により、［３Ｈ］−ＬＳＤ（リセルグ酸ジエチルアミド；Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＴＲＫ１０３８）１．９５ｎＭのＫＤを決定した。アッセイの当日、メンブランを解凍してアッセイバッファ（５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１％  アスコルビン酸、１０μＭ  パルギリン、ｐＨ７．４）で８μｇタンパク質／アッセイの濃度に希釈し、穏やかな渦撹拌によってホモジナイズした。阻害研究のため、１ｎＭ［３Ｈ］−リセルグ酸ジエチルアミドを、試験化合物の様々な濃度の存在下、アッセイバッファ中で温置した。非特異的結合は１μＭメチオテピンで規定した。結合反応を室温で３．５時間行った。温置の最中、プレートはプレートシェーカ上、１００ｒｐｍで振盪し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ（０．１％  ＰＥＩ）プレートでの濾過とそれに続く氷冷５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２での２洗浄サイクルによって停止させた。
【０１８１】
ａ）ドーパミンＤ２受容体結合アッセイ
ドーパミンＤ２受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞（ＮＣＢＩ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ＮＭ＿０００７９５）を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１から２  ｍＭ  グルタミンを補足したＲＰＭ１１６４０培地中で培養した。メンブラン調製を第一項に記述される通りに行った。これらのメンブランについて、飽和結合実験により、［１２５Ｉ］−ヨードスピペロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＸ２８４）０．２２ｎＭのＫＤを決定した。アッセイの当日、メンブランを解凍してアッセイバッファ（５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＫＣｌ、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、ｐＨ７．４）で１５μｇタンパク質／アッセイの濃度まで希釈し、穏やかな渦撹拌によってホモジナイズした。阻害研究のため、０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスピペロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＸ２８４）を、試験化合物の様々な濃度の存在下、アッセイバッファ中で温置した。非特異的結合は１μＭ  ハロペリドールで規定した。結合反応を室温で１時間行い、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ（０．１％  ＰＥＩ）プレートでの濾過とそれに続く氷冷７％ポリエチレングリコール溶液での６洗浄サイクルによって停止させた。
【０１８２】
ｂ）α１−アドレナリン作動性受容体結合アッセイ
α１−アドレナリン作動性受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＮＣＢＩ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ＮＭ＿０３３３０３）を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１から２ｍＭ  グルタミンを補足したＲＰＭ１１６４０培地中で培養した。メンブラン調製を第一項に記述される通りに行った。これらのメンブランについて、飽和結合実験により、［３Ｈ］−プラゾシン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＴ８２３）０．１２ｎＭのＫＤを決定した。アッセイの当日、メンブランを解凍してアッセイバッファ（５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で４μｇタンパク質／アッセイの濃度まで希釈し、穏やかな渦撹拌によってホモジナイズした。阻害研究のため、０．１ｎＭ［３Ｈ］−プラゾシン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＴ８２３）を、試験化合物の様々な濃度の存在下、アッセイバッファ中で温置した。非特異的結合は１μＭフェントールアミンで規定した。結合反応を室温で１時間行い、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ（０．１％  ＰＥＩ）プレートでの濾過とそれに続く氷冷アッセイバッファでの３洗浄サイクルによって停止させた。
【０１８３】
ｃ）Ｈ１受容体結合アッセイ
ヒスタミンＨ１受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ−ＥＳ−３９０−Ｃ、ＮＣＢＩ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ＮＭ＿０００８６１）を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１から２ｍＭ  グルタミンを補足したＲＰＭ１１６４０培地中で培養した。メンブラン調製を第一項に記述される通りに行った。これらのメンブランについて、飽和結合実験により、［３Ｈ］−ピリラミン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＴ５９４）０．８３ｎＭのＫＤを決定した。アッセイの当日、メンブランを解凍してアッセイバッファ（５０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、５０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４）で６μｇタンパク質／アッセイの濃度まで希釈し、穏やかな渦撹拌によってホモジナイズした。阻害研究のため、１ｎＭ［３Ｈ］−ピリラミン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＴ５９４）を、試験化合物の様々な濃度の存在下、アッセイバッファ中で温置した。非特異的結合は１μＭ  ピリラミンで規定した。結合反応を室温で５０分間行い、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ（０．３％  ＰＥＩ）プレートでの濾過とそれに続く氷冷アッセイバッファでの２洗浄サイクルによって停止させた。
【０１８４】
３．データ解析
液体シンチレーション計数から引き出されたデータを、統計分析システム（ＳＡＳ）；ＭｕｎｓｏｎおよびＲｏｄｂａｒｄ（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８０，１０７，２２０−２３９）によって記述される「ＬＩＧＡＮＤ」に類似するプログラムを用いて、反復非線形回帰分析によって分析した。フィッティングはＦｅｌｄｍａｎ（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７２，４８，３１７−３３８）によって記述される式に従って行った。ＩＣ５０、ｎＨおよびＫｉ値は幾何平均として表した。最高試験化合物濃度が阻害する特異的放射性リガンド結合が３０％未満である、試験化合物に対する親和性が低い受容体については、Ｋｉ値をＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３，２２，２０９９−２１０８）の式に従って決定し、これを上回るもの（＞）として表した。
【０１８５】
受容体結合研究の結果は、前述の通り、および表Ｉに示される通り、それぞれ受容体結合定数Ｋｉ（５−ＨＴ６）、Ｋｉ（Ｄ２）、Ｋｉ（α１−アドレナリン作動性）およびＫｉ（Ｈ１）と表す。
【０１８６】
これらの試験において、本発明による化合物は５−ＨＴ６受容体に対する非常に良好な親和性を示す（Ｋ１＜２５０ｎＭまたは＜５０ｎＭまたは＜２０ｎＭおよび、頻繁には、＜１０ｎＭ）。さらに、これらの化合物は、Ｄ２、α１−アドレナリン作動性またはＨ１受容体の親和性と比較して、５−ＨＴ６受容体に選択的に結合する。これらの化合物はＤ２、α１−アドレナリン作動性またはＨ１受容体に対する親和性はほとんど示さない（Ｋ１＞２５０ｎＭまたは＞１０００ｎＭおよび、頻繁には、＞１００００ｎＭ）。
【０１８７】
実施例１：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例２：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜２０ｎＭ
実施例３：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜２０ｎＭ
実施例４：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例６：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜２０ｎＭ
実施例７：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例８：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例９：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例１０：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例１１：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例１２：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例１３：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例１４：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例１５：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例１６：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例１７：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例１８：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例１９：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例２０：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例２１：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例２２：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例２３：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例２４：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例２５：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例２６：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例２７：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例２８：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例２９：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例３０：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例３１：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
【０１８８】
３．代謝安定性の決定
本発明の化合物の代謝安定性を、以下のアッセイにおいて、ミクロソーム半減期を分析することによって決定した。試験物質を以下のように０．５μＭの濃度で温置する：
０．５μＭ試験物質を、様々な種の肝臓ミクロソーム（０．２５タンパク質ｍｇ／ｍｌ）と共に、マイクロタイタープレート内の０．０５Ｍリン酸カリウムバッファｐＨ７．４中、３７℃で５分間予備温置する。ＮＡＤＰＨ（１ｍｇ／ｍＬ）を添加することによって反応を開始させる。０、５、１０、１５、２０および３０分後にアリコートを採取し、アセトニトリル同容積で反応を停止させて冷却する。残留する試験化合物の濃度を液体クロマトグラフィー−質量分析によって決定する。試験化合物枯渇の排出速度定数を用いて固有クリアランス値を算出する。
【国際調査報告】
2011502973.tif 000040
2011502973.tif 000041
2011502973.tif 000042