(57)【要約】  本発明の様々な実施形態は、一般的に、医療用デバイスをコーティングするのに用いられる、改善した熱安定性を示すポリマーブレンド組成物に関連する。本発明は、前述のコーティングでコーティングされた埋込型医療用デバイスも含む。【選択図】図４Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマーブレンド組成物を含むコーティングであって、
前記ポリマーブレンド組成物は、重量平均分子量が約７５，０００〜約３００，０００である半結晶性ポリマーと、重量平均分子量が約７５，０００〜約３００，０００である非結晶性又は実質的に非結晶性のポリマーとを、前記半結晶性ポリマーと前記非結晶性又は実質的に非結晶性のポリマーとの合計に対して前記半結晶性ポリマーが約２重量％〜約７５重量％となるように含有し、
前記コーティングの有効ガラス転移温度は、約−６０℃以上であり、
結晶性ポリマー領域の融解転移温度が約７０℃以上であるか、又は、２つ以上のポリマー融解転移が存在する場合には少なくとも一つの結晶性ポリマー領域の融解転移温度が約７０℃以上であり、
前記コーティングは、約０．５重量％〜約５０重量％のポリマー結晶化度を有する、
コーティング。
【請求項２】
前記半結晶性ポリマーは、ＰＤＬＡ、ＰＬＬＡ、ＰＬＬＧＡ、ＰＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１に記載のコーティング。
【請求項３】
前記非結晶性又は実質的に非結晶性のポリマーは、ＰＬＧＡ、ＰＥＧ−ＰＤＬＡ、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ、ポリ（ラクチド−グリコリド−カプロラクトン）ターポリマー、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１に記載のコーティング。
【請求項４】
前記非結晶性又は実質的に非結晶性のポリマーは、ＰＬＧＡである、請求項３に記載のコーティング。
【請求項５】
前記ＰＬＧＡは、ＰＬＧＡ５０／５０、ＰＬＧＡ７５／２５、ＰＬＧＡ９０／１０、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項４に記載のコーティング。
【請求項６】
前記非結晶性又は実質的に非結晶性のポリマーは、ポリ（ラクチド−グリコリド−カプロラクトン）ターポリマーである、請求項３に記載のコーティング。
【請求項７】
約１重量％〜約３５重量％のポリマー結晶化度を有する、請求項１に記載のコーティング。
【請求項８】
約２重量％〜約３０重量％のポリマー結晶化度を有する、請求項１に記載のコーティング。
【請求項９】
線形粘弾性領域において振動数１ラジアン／秒で測定したときの動的剪弾損失係数は、約２×１０４以下である、請求項１に記載のコーティング。
【請求項１０】
前記コーティングは、生分解性を有し、
前記コーティングが実質的に又は完全に分解するまでの時間は、約１ヶ月〜約１８ヶ月である、請求項１に記載のコーティング。
【請求項１１】
薬物をさらに含む、請求項１に記載のコーティング。
【請求項１２】
前記薬物は、エベロリムス、ゾタロリムス、デキサメタゾン、これらの薬物の任意の誘導体、又はこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１１に記載のコーティング。
【請求項１３】
コーティングを備える埋込型医療用デバイスであって、
前記コーティングは、ポリマーブレンド組成物を含み、
前記ポリマーブレンド組成物は、重量平均分子量が約７５，０００〜約３００，０００である半結晶性ポリマーと、重量平均分子量が約７５，０００〜約３００，０００である非結晶性又は実質的に非結晶性のポリマーとを、前記半結晶性ポリマーと前記非結晶性又は実質的に非結晶性のポリマーとの合計に対して前記半結晶性ポリマーが約２重量％〜約７５重量％となるように含有し、
前記コーティングの有効ガラス転移温度は、約−６０℃以上であり、
結晶性ポリマー領域の融解転移温度が約７０℃以上であるか、又は、２つ以上のポリマー融解転移が存在する場合には少なくとも一つの結晶性ポリマー領域の融解転移温度が約７０℃以上であり、
前記コーティングは、約０．５重量％〜約５０重量％のポリマー結晶化度を有する、
埋込型医療用デバイス。
【請求項１４】
前記コーティング中の前記半結晶性ポリマーは、ＰＤＬＡ、ＰＬＬＡ、ＰＬＬＧＡ、ＰＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記コーティング中の前記非結晶性又は実質的に非結晶性のポリマーは、ＰＬＧＡ、ＰＥＧ−ＰＤＬＡ、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ、ポリ（ラクチド−グリコリド−カプロラクトン）ターポリマー、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記コーティング中の前記非結晶性又は実質的に非結晶性のポリマーは、ＰＬＧＡである、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記ＰＬＧＡが、ＰＬＧＡ５０／５０、ＰＬＧＡ７５／２５、ＰＬＧＡ９０／１０、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記コーティング中の前記非結晶性又は実質的に非結晶性のポリマーは、ポリ（ラクチド−グリコリド−カプロラクトン）ターポリマーである、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記コーティングは、約１重量％〜約３５重量％のポリマー結晶化度を有する、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記コーティングは、約２重量％〜約３０重量％のポリマー結晶化度を有する、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項２１】
線形粘弾性領域において振動数１ラジアン／秒で測定したときの、前記コーティングの動的剪弾損失係数は、約２×１０４以下である、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記コーティングは、生分解性を有し、
前記コーティングが分解又は実質的に分解するまでの時間は、約２カ月〜約１２カ月である、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項２３】
コーティングを備える埋込型医療用デバイスであって、
前記コーティングは、ポリマーブレンド組成物を含み、
前記ポリマーブレンド組成物は、重量平均分子量が約７５，０００〜約３００，０００である半結晶性ポリマーと、重量平均分子量が約７５，０００〜約３００，０００である非結晶性又は実質的に非結晶性のポリマーとを、前記半結晶性ポリマーと前記非結晶性又は実質的に非結晶性のポリマーとの合計に対して前記半結晶性ポリマーが約２重量％〜約７５重量％となるように含有し、
前記半結晶性ポリマーは、ＰＤＬＡ、ＰＬＬＡ、ＰＬＬＧＡ、ＰＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ、及びこれらの組合せからなる群より選択され、
前記非結晶性又は実質的に非結晶性のポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）、ポリ（ラクチド−グリコリド−カプロラクトン）ターポリマー、及びこれらの組合せからなる群から選択され、
前記コーティングの有効ガラス転移温度は、約−６０℃以上であり、
前記コーティングは、約０．５重量％〜約５０重量％のポリマー結晶化度を有し、
前記コーティングは、滅菌処理後に約１０％以下の水分含量を有する、
埋込型医療用デバイス。
【請求項２４】
コーティングを含む埋込型医療用デバイスであって、
前記コーティングは、ポリマーブレンド組成物を含み、
前記ポリマーブレンド組成物は、重量平均分子量が約７５，０００〜約３００，０００である半結晶性ポリマーと、重量平均分子量が約７５，０００〜約３００，０００である非結晶性又は実質的に非結晶性のポリマーとを、前記半結晶性ポリマーと前記非結晶性又は実質的に非結晶性のポリマーとの合計に対して前記半結晶性ポリマーが約２重量％〜約７５重量％となるように含有し、
前記半結晶性ポリマーは、ＰＤＬＡ、ＰＬＬＡ、ＰＬＬＧＡ、ＰＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ、及びこれらの組合せからなる群より選択され、
前記非結晶性又は実質的に非結晶性のポリマーは、ＰＬＧＡ、ポリ（ラクチド−グリコリド−カプロラクトン）ターポリマー、及びこれらの組合せからなる群より選択され、
前記コーティングの有効ガラス転移は、約−６０℃以上であり、
前記コーティングは、約０．５重量％〜約５０重量％のポリマー結晶化度を有し、
前記コーティングは、生分解性を有し、前記コーティングが実質的に又は完全に分解するまでの時間は、約１カ月〜約１８カ月である、
埋込型医療用デバイス。
【請求項２５】
コーティングを含む埋込型医療用デバイスであって、
前記コーティングは、ポリマーブレンド組成物を含み、
前記ポリマーブレンド組成物は、重量平均分子量が約７５，０００〜約３００，０００である半結晶性ポリマーと、重量平均分子量が約７５，０００〜約３００，０００である非結晶性又は実質的に非結晶性のポリマーとを、前記半結晶性ポリマーと前記非結晶性又は実質的に非結晶性のポリマーとの合計に対して前記半結晶性ポリマーが約２重量％〜約７５重量％となるように含有し、
前記半結晶性ポリマーは、ＰＤＬＡ、ＰＬＬＡ、ＰＬＬＧＡ、ＰＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ、及びこれらの組合せからなる群より選択され、
前記非結晶性又は実質的に非結晶性のポリマーは、ＰＬＧＡ、ポリ（ラクチド−グリコリド−カプロラクトン）ターポリマー、及びこれらの組合せからなる群より選択され、
前記コーティングは、約０．５重量％〜約５０重量％のポリマー結晶化度を有し、
前記コーティングは、生分解性を有し、前記コーティングが実質的に又は完全に分解するまでの時間は、約１カ月〜約１８カ月であり、
前記コーティングは、エチレンオキシド滅菌処理条件以下の温度で、線形粘弾性領域において振動数１ラジアン／秒で測定したとき、動的剪断損失係数よりも大きい動的剪断蓄積係数を有し、
前記動的剪断損失係数は、約２×１０４Ｐａ以下である、
埋込型医療用デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、医療用デバイスをコーティングするために用いられる、改善した熱安定性を示すポリマー性ブレンド組成物に関する。本発明には、前述のコーティングでコーティングされた埋込型医療用デバイスも含まれる。
【背景技術】
【０００２】
経皮冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）は、心臓疾患を治療するための手技である。バルーン部分を有するカテーテルアセンブリは、上腕動脈又は大腿動脈を経由して、患者の心臓血管系内に、経皮的に導入される。カテーテルアセンブリは、冠動脈構造を経由して、バルーン部分が、心筋への血流を制限している閉塞病変を横切る位置に至るまで挿入される。閉塞病変を横切る位置に至ると、病変の動脈硬化性プラークを半径方向に押し広げるように、バルーンが事前に決定されたサイズまで拡張されて、管壁が再構築される。次に、バルーンは、患者の脈管構造からカテーテルを抜去できるような、より小さい形状となるまで収縮する。
【０００３】
上記手技に関連した問題として、バルーンが収縮した後に崩壊し、また血管を閉塞させるおそれのある内膜フラップ、又は剥離した動脈内膜の形成が挙げられる。さらに、手技後数カ月にわたり、動脈において血栓形成及び再狭窄が進行する可能性があり、これは、別の血管形成術、又は外科的バイパス術を必要とする場合がある。動脈内膜の崩壊による動脈の部分的又は全体的な閉塞を低減するため、及び血栓症又は再狭窄の機会を低減するために、動脈の開通性を維持するように、ステントが動脈内に埋め込まれる。
【０００４】
薬物送達ステントは、ＰＣＩ開始以来、介入的心臓病学で懸念されていた、ＰＣＩ後のステント内再狭窄（ＩＳＲ）の発生率を低減した（例えば、Ｓｅｒｒｕｙｓ，Ｐ．Ｗ．ら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．第３９巻：３９３〜３９９ページ（２００２）を参照）。しかし、冠動脈インターベンションが数多く実施され、またその使用が拡大傾向にあることを考慮すると、ＩＳＲは、なおも医学界において重大な問題を抱えている。さらに、薬物及びポリマーを溶出する薬物マトリックスを使用することにより、薬物溶出性ステントについて安全上の懸念が浮上してきた。ＩＳＲの病態生理学的機構には、管壁及び血液の細胞要素と無細胞要素との間の相互作用が関わっている。ＰＣＩ中に内皮に生ずる損傷は、ＩＳＲを発症させる主たる要因となり、ＰＣＩ後の治癒遅延による安全上の懸念を考慮すると、同様に重要である（例えば、Ｋｉｐｓｈｉｄｚｅ，Ｎ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．第４４巻：７３３〜７３９ページ（２００４年）を参照）。
【０００５】
本発明の実施形態では、このような懸念点、並びに当業者にとって明白なその他の事項を対象とする。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の様々な実施形態として、ポリマーブレンド組成物を含むコーティングが挙げられ、ポリマーブレンド組成物は、約７５，０００〜約３００，０００の重量平均分子量を有する半結晶性ポリマーと、約７５，０００〜約３００，０００の重量平均分子量を有する非結晶性、又は実質的に非結晶性のポリマーとを含み、半結晶性ポリマーは、半結晶性ポリマー、及び非結晶性又は実質的に非結晶性のポリマーの合計の約２重量％及び約７５重量％の間である。
【０００７】
いくつかの実施形態では、前述のコーティングは、約−６０℃以上の同コーティングの有効ガラス転移（別のガラス転移を有することもあり得る）を有し、約０．５％〜約５０重量％のポリマー結晶化度を含み、及びポリマー結晶領域について約７０℃以上の融点を有する。
【０００８】
別の実施形態では、前述のコーティングは、約−６０℃以上の同コーティングの有効ガラス転移（別のガラス転移を有することもあり得る）を有し、同コーティングは約０．５重量％〜約５０重量％のポリマー結晶化度を有し、同コーティングは、滅菌処理を受けた後、約１０％以下の含水量を有し、半結晶性ポリマーは、ＰＤＬＡ、ＰＬＬＡ、ＰＬＬＧＡ、ＰＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ、及びこれらの組合せからなる群から選択され、及び非結晶性、又は実質的に非結晶性のポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）、Ｄ，Ｌ−ラクチド、グリコリド、及びカプロラクトンモノマーに由来する構造物を含むコポリマー（ポリ（ラクチド−グリコリド−カプロラクトン）ターポリマーと呼ばれる）、非結晶性のポリ（Ｌ−ラクチド−グリコリド−カプロラクトン）ターポリマー、及びこれらの組合せからなる群から選択される。なおも別の実施形態では、前述のコーティングは、約−６０℃以上の同コーティングの有効ガラス転移を有し、同コーティングは、約０．５重量％〜約５０重量％のポリマー結晶化度を有し、同コーティングは生分解性であり、同コーティングが実質的に、又は完全に分解する時間が、約１カ月〜約１２カ月であり、さらに、半結晶性ポリマーは、ＰＤＬＡ、ＰＬＬＡ、ＰＬＬＧＡ、ＰＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ、及びこれらの組合せからなる群から選択され、非結晶性、又は実質的に非結晶性のポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）、Ｄ，Ｌ−ラクチド、グリコリド、及びカプロラクトンモノマーに由来する構造物を含むコポリマー、及び非結晶性のポリ（Ｌ−ラクチド−グリコリド−カプロラクトン）、及びこれらの組合せからなる群から選択される。
【０００９】
本発明のなおも別の実施形態は、ポリマーブレンド組成物を含むコーティングを含み、このポリマーブレンド組成物は、約７５，０００〜約３００，０００の重量平均分子量を有する、半結晶性ポリマーと、約７５，０００〜約３００，０００の重量平均分子量を有する、非結晶性、又は実質的に非結晶性のポリマーとを含むポリマーブレンド組成物を含み、前記半結晶性ポリマーは、半結晶性ポリマー、及び非結晶性又は実質的に非結晶性のポリマーの合計の約２重量％及び約７５重量％の間であり、半結晶性ポリマーは、ＰＤＬＡ、ＰＬＬＡ、ＰＬＬＧＡ、ＰＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ、及びこれらの組合せからなる群から選択され、非結晶性、又は実質的に非結晶性のポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）ターポリマー、非結晶性のポリ（ラクチド−グリコリド−カプロラクトン）ターポリマー、及びこれらの組合せからなる群から選択される。前述のコーティングは、さらに下記の特性、即ち、同コーティングは、約０．５重量％〜約５０重量％のポリマー結晶化度を含み、同コーティングは生分解性であり、及び同コーティングが実質的に又は完全に分解する時間は、約１カ月〜約１８カ月であり、及び同コーティングは、動的剪断損失係数、動的剪断蓄積係数の両係数をエチレンオキシド滅菌条件以下の温度で測定し、線形粘弾性領域において、１ラジアン／秒で測定した場合には、動的剪断損失係数よりも大きい動的剪断蓄積係数を有し、動的剪断損失係数は、約２×１０４Ｐａ以下である、という特性を有する。
【００１０】
本発明の様々な実施形態は、前述のコーティングのいずれか１つ又は複数でコーティングされた埋込型医療用デバイスも含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ステントの例示的な実施形態を示す図である。
【図２Ａ】ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）７５／２５から作成した被覆を有し、エチレンオキシドで滅菌したステントの、模擬使用試験後の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示す図である。
【図２Ｂ】ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）７５／２５から作成した被覆を有し、エチレンオキシドで滅菌したステントの、模擬使用試験後の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示す図である。
【図２Ｃ】ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）７５／２５から作成した被覆を有し、エチレンオキシドで滅菌したステントの、模擬使用試験後の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示す図である。
【図２Ｄ】ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）７５／２５から作成した被覆を有し、エチレンオキシドで滅菌したステントの、模擬使用試験後の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示す図である。
【図３】本発明の被覆構造物の例示的な実施形態である。
【図４Ａ】本発明の被覆の例示的な実施形態である被覆を有するステントの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示す図である。
【図４Ｂ】本発明の被覆の例示的な実施形態である被覆を有するステントの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示す図である。
【図４Ｃ】本発明の被覆の例示的な実施形態である被覆を有するステントの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示す図である。
【図４Ｄ】本発明の被覆の例示的な実施形態である被覆を有するステントの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示す図である。
【図５Ａ】本発明の被覆の例示的な実施形態である被覆を有するステントの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示す図である。
【図５Ｂ】本発明の被覆の例示的な実施形態である被覆を有するステントの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示す図である。
【図５Ｃ】本発明の被覆の例示的な実施形態である被覆を有するステントの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、ポリマーブレンド組成物を含むコーティング、及び前述のコーティングを含む医療用デバイスを提供する。このポリマーブレンド組成物は、１つ又は複数の半結晶性ポリマー、及び１つ又は複数の非結晶性若しくは実質的に非結晶性のポリマーを含む。このブレンド物を利用したコーティングは、熱安定性、及び／又は上昇した温度及びエチレンオキシドに曝露したときの安定性について改善を示し、また約−６０℃以上の有効Ｔｇ（但し、別のガラス転移を有する場合もある）、及び約０．５重量％以上のポリマー結晶化度を有する。
【００１３】
ポリマーブレンド組成物は、１つ又は複数の半結晶性ポリマー、及び１つ又は複数の非結晶性ポリマーを含むが、これらのポリマーは下記で説明される。いくつかの実施形態では、温度が高くなっても、及び／又は、エチレンオキシド及び／又は水が、ポリマー性コーティング内に拡散すると共に、温度が高くなっても、これがポリマーブレンドの機械的安定性に顕著に影響を及ぼすことはないので、このポリマーブレンドは、コーティングの熱安定性を改善する。したがって、コーティングの機械的な完全性に及ぼす、温度の影響、並びにエチレンオキシド及び／又は水等の可塑剤に曝露したときの影響は、このポリマーコーティングを使用すれば低減する。いくつかの実施形態では、エチレンオキシド滅菌処理の効果、即ち、吸収されたエチレンオキシド及び／又は水、並びに上昇した温度の効果は、確かに機械特性に影響を及ぼしはするが、伸張係数又は圧縮係数、クリープコンプライアンス、及び動的剪断損失係数等の機械特性は、コーティングの機械的な完全性を維持するレベルよりも低下することはない。さらに、半結晶性ポリマーに結晶性を付加すると、ポリマーの堅牢性が高まると期待される。
【００１４】
水及び／又はエチレンオキシドは、ポリマーを可塑化し、したがってポリマーのＴｇを低下させることができる。いくつかの実施形態では、ポリマーブレンド組成物又はポリマーブレンドそのものを含むコーティングは、約−６０℃以上の有効Ｔｇを有する。別の実施形態では、ポリマーブレンド組成物又はポリマーブレンド組成物そのものを含むコーティングは、機械特性に対する水の取込みの影響及び／又はエチレンオキシドの取込みの影響が限定されることを保証するように選択され得る。こうすれば、有効Ｔｇは滅菌処理条件下で低下するものの、有効Ｔｇが、ポリマーコーティングの機械的な完全性に対してより小さな影響しか有さないことが保証される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、コーティング内のポリマー結晶化度の重量％は、約０．１％〜約５０％であり得る。さらに別の実施形態では、ポリマー結晶化度の重量％は、コーティングに対する重量％ではなく、コーティング中の全ポリマーに対する重量％として表すこともできる。したがって、いくつかの実施形態では、コーティング中のポリマーの約０．１重量％〜約５０重量％が、結晶性のポリマードメインであり得る。
【００１６】
本明細書に記載するコーティングは、分解性であっても、また耐久性であってもよい。いくつかの実施形態では、コーティングは、同コーティングを含む医療用デバイスを埋込み後、約１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、又は２４カ月の期間（換言すれば、コーティングが分解、又は実質的に分解してしまう期間）内に分解し得る。いくつかの実施形態では、コーティングは、コーティングを含む医療用デバイスを埋込み後、２４カ月の期間内に、完全に分解し、又は吸収され得る。いくつかの実施形態では、生体吸収性ポリマー又はその他の生体吸収性材料を使用する場合、ごくわずかな痕跡物又は残渣物が残り得る。
【００１７】
本明細書に記載のコーティングは、血管の病状を治療、予防、緩和、又は軽減するために、又は治癒促進効果をもたらすために、患者に埋込み可能なステント等の埋込型デバイス上に形成可能である。いくつかの実施形態では、コーティングは、１つ又は複数の生物活性薬、例えば（１つ又は複数の）薬物を含み得る。
【００１８】
［定義］
適用可能な場合は常に、本発明の説明全体を通じて用いられる、以下に記載するようないくつかの用語に対する定義を適用するものとする。別途定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野において通常の技能を有する者により、一般的に理解される意味と同様の意味を有する。
【００１９】
「ポリマー」は、「いくつかのより単純なユニット、マー、又はモノマーの反復により構成される分子」（Ｆｅｒｄｉｎａｎｄ  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｔａｙｌｏｒ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｃｉｓ、Ｂｒｉｓｔｏｌ  ＰＡ  １９９６）として、幅広く定義されている。「ポリマー」、又は「ポリマー性」とは、重合反応生成物である化合物を指す。用語ポリマー、又はポリマー性には、ホモポリマー（即ち、１種類のモノマーを重合させることにより得られるポリマー）、コポリマー（即ち、２種類以上の異なる種類のモノマーを重合させることにより得られるポリマー）、ターポリマー（異なる３種類のモノマーを重合させることにより得られるポリマー）等が含まれ、ランダム状、交互型、ブロック型、グラフト型、樹枝状、及びこれらのその他のあらゆる変形物が含まれ、これには、架橋型ポリマー、及び相互貫入ネットワークが含まれる。
【００２０】
いくつかの実施形態では、用語「ドメイン」は、「相」を指すことがある。したがって、用語「結晶性ドメイン」は、「結晶性相」とも呼ぶことができる。同様に、用語「非結晶性ドメイン」は、「非結晶性相」とも呼ぶことができる。
【００２１】
「ガラス転移温度」、Ｔｇとは、ポリマーの非結晶性ドメインが、大気圧において、脆く、ガラス状の状態から固体可変形状態（又は弾性状態）に変化する温度である。換言すれば、Ｔｇは、ポリマー鎖において部分的な運動が始まる温度に対応する。あるポリマーのＴｇ測定値は、加熱速度に依存し得るが、またポリマーの温度履歴、おそらくは圧力履歴、並びにおそらくは測定時の圧力によって影響を受け得る。Ｔｇは、充填剤、溶媒、賦形剤、薬物、可塑剤、又は処理中にポリマー内に拡散する化合物、例えば、滅菌処理中の水及び／又はエチレンオキシド等によらず、ポリマーと混合したその他の化合物によっても影響を受ける。
【００２２】
本明細書で用いる場合、本発明のポリマーブレンド組成物の１つ、又はポリマーブレンドそのものを含むコーティングに関する「有効Ｔｇ」は、別途規定しない限り、エチレンオキシドによる滅菌処理に曝露する前のＴｇ測定値を指す。ブレンドについて２つ以上のＴｇが認められる場合には、「有効Ｔｇ」は、別々に認められた２つ以上のＴｇ値のうちの低いものを指す。
【００２３】
ポリマーの「融点」、Ｔｍは、ポリマー中の結晶格子が安定である最も高い温度である。
【００２４】
本明細書で用いる場合、用語「ポリマー結晶化度」とは、その他の材料（例えば、薬物）ではなく、ポリマー成分に由来する、ある組成物中の％結晶化度を指す。
【００２５】
用語「生物学的に分解可能」（又は、「生分解性」）、「生物学的に侵食可能」（又は「生体侵食性」）、「生物学的に吸収可能」（又は、「生体吸収性」）、及び「生物学的に再吸収可能」（又は、「生体再吸収性」）、並びに分解される、侵食される、吸収される、及び溶解されるは、本明細書で言及するポリマー、コーティング、又はその他の材料に関する場合には、交換可能に用いられ、生理学的条件に曝露された場合には、やがて完全に、又は実質的に完全に分解、溶解、及び／又は侵食される能力があり、また身体によって徐々に再吸収、吸収及び／又は排除可能であり、又は動物（例えば、ヒト）の腎臓膜を通過できる断片、例えば、約４０，０００ダルトン（４０ｋＤａ）以下の分子量を有する断片に分解可能なポリマー、コーティング、及び材料を指す。ポリマー、コーティング、又はその他の材料が分解し、最終的に吸収、排除されるプロセスは、例えば、加水分解、代謝プロセス、酸化、酵素的プロセス、バルク侵食又は表面侵食等に起因し得る。反対に、「生体安定性」ポリマー、コーティング、又は材料とは、生分解性のないポリマー、コーティング、又は材料を指す。
【００２６】
本明細書で用いる場合、「埋込型デバイス」は、ヒト又はヒトではない動物に埋め込まれ得る、あらゆる適した基材であり得る。埋込型デバイスの例として、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、冠状動脈ステント、末梢血管ステント、ステント−グラフト、カテーテル、様々な体内の管腔、又は腔孔用のその他の拡張型管状デバイス、グラフト、血管グラフト、動脈−静脈グラフト、バイパスグラフト、ペースメーカー及び除細動器、前出デバイス用のリード線及び電極、人工心臓弁、吻合クリップ、動脈閉鎖デバイス、卵円孔開存閉鎖デバイス、髄液シャント、及び粒子（例えば、薬物溶出性粒子、微粒子、及びナノ粒子）が挙げられるが、但し、これらに限定されない。
【００２７】
「薬物」又は「活性薬」又は「生物活性薬」又は「治療薬」の全ては交換可能に用いられ、疾患若しくは状態に苦しむ、又は医学的治療を求める固体（ヒトを含むあらゆる動物）に、治療有効量を投与した場合、（１）疾患又は状態を治癒し、（２）疾患又は状態の進行を遅延させ、（３）疾患又は状態に退化を引き起こし、（４）疾患又は状態の１つ又は複数の症状を緩和し、又は（５）固体の健康及び福祉に対してなんらかのその他の有益な効果をもたらすあらゆる物質を指す。薬物には、ある疾患に特に罹患しやすいことが知られている、又は疑われている固体に、予防有効量で投与した場合、患者の健康及び福祉に対して予防的で有益な効果を有するあらゆる物質も含まれ、これには、（１）まず、疾患又は状態の発現を予防する又は遅延させること、（２）予防有効量で用いられる物質と同一、又は異なる可能性のある物質の、治療有効量により退化したレベルが実現されたら、そのようなレベルに疾患又は状態を維持すること、又は（３）予防有効量で用いられる物質と同一、又は異なる可能性のある物質の治療有効量で治療するコースが完了した後に、疾患又は状態の再発を防止する、又は遅延させることが含まれるが、但し、これらに限定されない。添付の特許請求の範囲を含めて、本明細書において用いる場合、用語薬物には、診断薬として有用な薬剤も含まれる。用語「薬物」には、本明細書に特別に記載される、これら薬物の医薬として許容される誘導体、医薬として活性な誘導体、例えば、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、類似体等も含まれるが、但し、これらに限定されない。本明細書で用いる場合、用語「プロドラッグ」とは、化学的な部分又は生物学的な部分により、活性が低減された薬剤を指し、当該部分は、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝され、又は加水分解を受けてプロドラッグ由来の薬物又は活性成分を形成する。
【００２８】
本明細書で用いる場合、表示の基材（例えば、埋込型デバイス）の「上に配置される」層又はフィルム（例えば、コーティング）として記載される材料とは、例えば、基材の表面の少なくとも一部分上に直接的又は間接的に配置される材料のコーティングを指す。直接的に配置するとは、コーティングを基材の露出表面に直接塗布することを意味する。間接的に配置するとは、基材上に直接的又は間接的に配置された中間層にコーティングを塗布することを意味する。コーティングは、デバイスの表面により支持されるが、コーティングが、直接的又は間接的にデバイスの表面上に配置されているかどうかは問わない。
【００２９】
「滅菌する」又は「滅菌処理」とは、対象物のバイオバーデンを特定の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）にまで低減するプロセスであり、このＳＡＬとは、製品が滅菌処理手順を経由した後においても、製品ユニットに存在する生存微生物の確率である。必要とされるＳＡＬレベルは、物品の使用内容に依存する。
【００３０】
「送達」及び「留置」。ステント等の埋込型医療用デバイスの場合、「送達」とは、ステントを身体の管腔経由で治療を必要とする管内の部位、例えば病変部等に導入、輸送することを指す。ステントの送達は、一般的にステントをカテーテル又はカテーテルバルーン上にクリンプし、カテーテルの一端を皮膚を経由して身体管腔内に挿入し、身体管腔内のカテーテルをこれが留置される所望の治療部位まで前進させることにより達成される。「留置」とは、一般的には、カテーテルバルーンを膨張させることにより、治療部位で、管腔内のステントを拡張させることに対応する。
【００３１】
本明細書で用いる場合、用語ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、及びポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＬＧＡ）は、用語ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、及びポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＬＧＡ）と、それぞれ交換可能に用いられる。また、「ｃｏ」の使用は任意選択的で、したがって、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）は、ポリ（Ｌ−ラクチド−グリコリド）等と交換可能に用いられる。
【００３２】
以下の議論では、一貫性を保って表示するのに必要な、まわりくどい言い回しを避けるために、別途、明記しない限り、本発明の様々な態様の複数形は単数形に含まれ、単数形のあらゆる言及には、その複数形も意図されており、その逆も同様であり、例えば、“ａ  ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ”又は“ｔｈｅ  ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ”は、単数形のｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ又は複数形のｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓを指し、“ａ  ｐｏｌｙｍｅｒ”又は“ｔｈｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ”は、単数形のｐｏｌｙｍｅｒ又は複数形のｐｏｌｙｍｅｒｓを指し、“ａ  ｃｏａｔｉｎｇ”又は“ｔｈｅ  ｃｏａｔｉｎｇ”は、単数形のｃｏａｔｉｎｇ又は複数形のｃｏａｔｉｎｇｓ等を指す。
【００３３】
本明細書で用いる場合、別途特別に定義しない限り、近似を表すあらゆる単語、例えば、「約（ａｂｏｕｔ）」、「本質的に（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」、「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」等は、これらに限らず、そのように修飾された要素が、記載された内容の通りである必要は無く、本発明の範囲を超えずに、±１５％の範囲で当該記載内容から変化し得ることを意味する。
【００３４】
［ポリマー性ブレンド組成物］
本発明は、医療用デバイス、特にステント等の埋込型医療用デバイスをコーティングするためのポリマー性ブレンド組成物を提供する。ステント１００の例を図１に示す。いくつかの実施形態では、ステントは、相互接続構造的要素のパターン若しくはネットワーク、又はストラット１０５を含むことができる。ステント１００のストラット１０５には、管腔面又は表面１１０、反管腔面又は表面１１５、及び側壁面又は表面１２０が含まれる。本明細書で開示される実施形態は、図１に示すステント、又は特定のステントパターンに限定されない。この実施形態は、他のパターン及びその他のデバイスにも容易に適用できる。
【００３５】
ステントは体内に埋め込まれるので、ステントは滅菌処理されなければならない。いくつかの技法が、医療用デバイスを滅菌するために用いることができる。そのようなプロセスは、当技術分野において周知されている。一般的な医療用デバイスの場合、オートクレーブ、エチレンオキシド処理、並びにγ線照射及び電子ビーム（ｅ−ビーム）照射の両方を含む、但し、これらに限定されない照射等の、いくつかの滅菌処理方法が利用可能である。全部ではないとしても、これらプロセスのほとんどは、温度上昇を伴う可能性がある。
【００３６】
ステント等の埋込型医療用デバイスの場合、エチレンオキシド滅菌処理が用いられる場合が多い。エチレンオキシド滅菌処理は、所望のＳＡＬが得られるように、液体のエチレンオキシドをデバイスに噴霧し、又はこれに浸漬することにより、又は気体状のエチレンオキシドにデバイスを曝露することにより実施される。しかし、エチレンオキシドが、滅菌を必要とする全ての部位に行き渡ることを特に複雑なデバイスについても保証する必要があり、また、エチレンオキシドが滅菌処理対象物から散逸するのを待つ必要があるので、サイクル時間は長い。このプロセスを加速するために、上昇した温度を使用することができるが、上昇した温度は、製品に対して悪影響を有するおそれがある。
【００３７】
例えば、コーティングされたステントのエチレンオキシド滅菌処理は、一般的に、最高１００％に達する湿度レベルで、数時間から２４時間の間、５０℃を超える加熱が関係する。典型的なエチレンオキシドサイクルは、最初の３〜４時間内では、密閉室内で５０℃を超える高温度となり、次いで、１７〜１８時間、４０℃〜５０℃の間を変動し、その際、湿度は１００％でピークに達し、サイクルが変動する時間帯では８０％よりも高く保たれる。曝露時間及び曝露温度は、滅菌対象デバイスの種類、及び所望のＳＡＬにより異なる。
【００３８】
ステントに塗布されるあらゆるコーティングは、エチレンオキシド滅菌処理のストレス、及び機械ストレス、及びクリンピングの上昇した温度（限られた時間で、約７０℃）に曝された後にも、機能できなければならない。図２Ａ〜２Ｄは、同一組成のプライマーコーティング上に配置された、ラクチド：グリコール酸のモル比が７５：２５であるポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）である、ＰＬＧＡ７２／２５のコーティングに対するエチレンオキシド滅菌処理の影響を示す。ＳＥＭ画像が示す通り、コーティングは変形している。この変形は、エチレンオキシド及び／又は水の取込みによるものと考えられ、この取込みは、Ｔｇを低下させ、機械的完全性をもたらす結晶性が存在しないので、ポリマーの流動を可能にする。水の取込み及び／又はエチレンオキシドの取込みは、Ｔｇが滅菌処理温度よりも低くなってしまうほどにＴｇを低下させると考えられている。
【００３９】
エチレンオキシドに曝露することにより、ステントを滅菌処理すると、コーティングによるエチレンオキシド及び／又は水の吸収、又は取込みを引き起こすことが多い。多くのポリマー性材料の場合、エチレンオキシド及び／又は水等の小分子は、ポリマーのＴｇを低下させる可塑剤として働くことができる。さらに、水が吸収され、これに続き脱離すると、コーティングが膨張、収縮するため、コーティングを変形させる可能性がある。
【００４０】
可塑化とは、第２の、より低いＴｇの、一般的により低分子量の材料をポリマーに添加することを指す。この効果は、ブレンド物のＴｇを下げることであり、一般的に、硬く脆い材料を柔らかくゴム状の材料へ転換させることでもある。自由体積モデルによれば、ポリマーに添加される可塑剤、即ち第２の、より低いＴｇの、一般的により低分子量の材料は、自由体積が大きい。高自由体積材料をポリマーに添加すると、ブレンド物の「自由体積」が増加し、ポリマー鎖がより大きく運動できるようになり、したがってＴｇを低下させる。別の見方をすれば、フローリー（Ｆｌｏｒｙ）及びハギンズ（Ｈｕｇｇｉｎｓ）により用いられたモデルと同様の格子モデルに基づくと、真の熱力学的Ｔｇは、０点配位エントロピーである。したがって、このモデルでは、第２の、より小さな分子を添加することにより得られるより低いＴｇは、より小さな分子が共存するポリマー鎖が取り得る配置の数の方が、長鎖ポリマー分子のみが取り得る配置の数と比較して、これより大きいことに起因する。したがって、可塑化に関する理論的説明に関係なく、ポリマーよりも小さな分子である、水分子又はエチレンオキシド分子のいずれか、又は両方が取り込まれると、ポリマー鎖はより大きく運動できるようになり、その結果Ｔｇは低くなる傾向にある。
【００４１】
したがって、いくつかの実施形態では、コーティング中の水の重量％として測定される、エチレンオキシド滅菌処理中の水の取込みは、１５％を超えないように制限され得る。別の実施形態では、ポリマーブレンド組成物を含むコーティング中の水の重量％は、約０．１％〜１５％、約０．１％〜約１０％、約０．１％〜約７％、又は約０．１％〜約６％であり得る。いくつかの実施形態では、エチレンオキシド滅菌処理中に生じる水分含量の増加は、約１０％以下、約５％以下、又は約０．５％以下であり得る。いくつかの実施形態では、エチレンオキシド滅菌処理後のコーティングの水分含量（重量％）は、最大約１５％、最大約１０％、最大約７％、又は最大約６％であり得る。
【００４２】
水の取込み及び／又はエチレンオキシドの取込みは、コーティング又はポリマーブレンドのＴｇに影響を及ぼす。ポリマー内の結晶性領域は、温度依存性の物理的架橋として機能することも知られている。ポリマーの架橋は、ガラス転移温度を上昇させ、弾性係数及び強度を増加させ、クリープ範囲又は粘性流範囲を低下させる。したがって、いくつかの実施形態では、物理的架橋として機能する、結晶性ドメインを含むことによりＴｇが上昇し、及び／又は、水の取込みが低下し、及び／又はエチレンオキシドの取込みが低下すると、その結果、約２５℃以上、約３０℃以上、約３５℃以上、約４０℃以上、約４５℃以上、約５０℃以上、又は約５５℃以上である有効Ｔｇを有する、ポリマーブレンド組成物を含むコーティングを得ることができる。別の実施形態では、コーティングに用いられるポリマーブレンド組成物は、水の取込み及び／又はエチレンオキシドの取込みが限定されること、及び物理的架橋として機能する結晶性ドメインによって、状況次第ではやはり影響を受け得る有効Ｔｇであって、滅菌処理条件（水及び／又はエチレンオキシドの両方に起因する、同一レベルの可塑化を伴う）の下で測定される有効Ｔｇが、滅菌処理中に遭遇する最高温度を超えて保たれること、又は滅菌処理時間の約８０％、約７０％、又は約６０％、又は約５０％の間、滅菌処理中に遭遇する温度を超えて保たれることを保証するように選択され得る。いくつかの実施形態では、結晶性ドメインのＴｍが、エチレンオキシド滅菌処理において遭遇する最高温度よりも高い場合には、コーティングの有効Ｔｇは、約−６０℃以下、約−５０℃以下、約−４０℃以下、又は約３０℃以下であり得る。
【００４３】
いくつかの実施形態では、コーティングに用いられるポリマーブレンド組成物は、エチレンオキシド滅菌処理において遭遇する可塑化と同程度の可塑化条件で測定すると、非結晶性領域の有効Ｔｇが、３０℃を超えて低下しない程度の量に、水の取込み及び／又はエチレンオキシドの取込みを制限する。別の実施形態では、エチレンオキシド滅菌処理中に生ずる有効Ｔｇの低下は、約１５℃、約１０℃、約５℃、又は約２０℃であり得る。上記で概説したように、本明細書で言及する有効Ｔｇは、非結晶領域のＴｇ、又は２つ以上の個別のＴｇが存在する場合には、最も低い個別のＴｇとして定義される。
【００４４】
別の実施形態では、有効Ｔｇの低下が約３０℃よりも大きい、及び／又は有効Ｔｇが、エチレンオキシド滅菌処理、又はクリンピング作業のいずれかにおいて遭遇する最高温度未満となる場合があるが、但し、この有効Ｔｇを示すポリマーの重量％は十分小さく、機械特性は、顕著には影響を受けない。別の実施形態では、低い有効Ｔｇ、即ち、エチレンオキシド滅菌処理、又はクリンピング作業のいずれかにおいて遭遇する最高温度、又は平均温度よりも低い有効Ｔｇは、エチレンオキシド滅菌処理、又はクリンピング作業のいずれかにおいて遭遇する最高温度、又は平均温度よりも高いＴｇを示す、結晶性ポリマードメイン並びに非結晶ポリマードメインの両方によって、相殺されている。
【００４５】
さらに別の実施形態では、物理的架橋として機能する結晶性ドメインを含むことによりＴｇが上昇し、並びに滅菌処理中の水の取込みが低下し、及び／又はエチレンオキシドの取込みが低下すると、この両者に起因して、クリンピング及びエチレンオキシド滅菌処理後も機械的完全性を失わない、又は実質的な機械的完全性を失わないコーティングが得られる。いくつかの実施形態では、機械的完全性は、上記ポリマーブレンド単独の非結晶性ポリマーを利用したコーティングと比較して、本発明の様々な実施形態のうちの１つのポリマーブレンドを含むコーティングの方が優れていると考えられる。いくつかの実施形態では、コーティングの機械的完全性は、ＳＥＭ画像を観察することにより判定される。
【００４６】
様々な実施形態では、結晶性ポリマードメインのサイズは変化し得る。いくつかの実施形態では、結晶性ポリマードメインは、本質的に、又は実質的に同一のサイズであり得、別の実施形態では、いくつかのドメインが、結晶性ドメインのメジアンサイズ（数平均により決定される）を表すドメインサイズの約１０倍、約８倍、又は約５倍であるように、結晶性ドメインのサイズは大きく異なり得る。いくつかの実施形態では、結晶性ドメインのサイズ分布は、大きい可能性がある。いくつかの領域においては、結晶性領域サイズの多分散性は低い場合がある一方、別の実施形態では、多分散性は高い場合もある。
【００４７】
本発明のいくつかの実施形態では、ポリマーブレンド組成物を含むコーティングは、大型の結晶性ドメインを数個含むのではなく、結晶性小型ドメインを多数含む。したがって、いくつかの実施形態では、結晶性ドメインは、ポリマーブレンド組成物を含むコーティング全体に、均一に、又は実質的に均一に分布している場合がある。別の実施形態では、ポリマーの結晶性は、ポリマー組成物全体に、又はポリマーブレンド組成物を含むコーティング全体に、不均一に分布している場合がある。いくつかの実施形態では、ポリマーの結晶性ドメインは、コーティングのクラッキングを防ぐように分布し得る。クラッキングを防止するには、多少なりとも均一に分布した多くのより小さな結晶性ドメインが、最良であると考えられている。均一に、又はほぼ均一に分布している多数の結晶性小型ドメインの方が、少数の大型ドメイン、及び／又は均一性がより低い分布のドメインよりも好ましいと考えられている。
【００４８】
いくつかの実施形態では、ポリマー結晶化度の重量％は、コーティングの約０．１％〜約５０％であり得る。別の実施形態では、ポリマー結晶化度の重量％は、コーティングの約０．５％〜約５０％、約０．５％〜約４０％、約０．５％〜約３５％、約０．５％〜約３０％、約０．５％〜約２５％、約０．５％〜約２０％、約１％〜約３５％、約１％〜約３０％、約１％〜約２５％、約２％〜約２０％、約２％〜約３５％、約２％〜約３０％、約２％〜約２５％、約３％〜約１８％、又は約５％〜約１５％、であり得る。さらに別の実施形態では、ポリマー結晶化度の重量％は、コーティングの約１５％〜約２５％、若しくは約１０％〜約４５％、若しくは約１０％〜約３５％、又は別の実施形態では、コーティングの約３％〜約１２％であり得る。
【００４９】
なおも別の実施形態では、結晶性ポリマードメイン又は相は、コーティングの重量％ではなく、コーティング内のポリマーの重量％として測定され得る。したがって、いくつかの実施形態では、コーティング内のポリマーの約０．１重量％〜約５０重量％が、結晶性ポリマードメインであり得る。別の実施形態では、ポリマー結晶化度の重量％は、コーティングの一部である全ポリマーの、約０．５％〜約５０％、約０．５％〜約４０％、約０．５％〜約３５％、約０．５％〜約３０％、約０．５％〜約２５％、約０．５％〜約２０％、約１％〜約３５％、約１％〜約３０％、約１％〜約２５％、約２％〜約２０％、約２％〜約３５％、約２％〜約３０％、約２％〜約２５％、約３％〜約１８％、又は約５％〜約１５％、であり得る。なおも別の実施形態では、ポリマー結晶化度の重量％は、コーティングの一部である全ポリマーの、約１５％〜約２５％、若しくは約１０％〜約４５％、若しくは約１０％〜約３５％であり得、又は別の実施形態では、コーティングの一部である全ポリマーの、約３％〜約１２％であり得る。上記実施形態において、ポリマーの全重量は、コーティング中の全ポリマー、即ち半結晶性ポリマー、及び非結晶性ポリマーの両方の合計として求められる。
【００５０】
コーティング又はポリマーブレンド組成物中の結晶化度の全量は、半結晶性ポリマー中の結晶化度％、及び半結晶性ポリマーであるコーティングの割合（％）、又は半結晶性ポリマー中の結晶化度の割合（％）、及び半結晶性ポリマーである全ポリマーの割合（％）の関数である。したがって、半結晶性ポリマー中の結晶化度の割合（％）は、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％から９９％以上の範囲で変化し得る。
【００５１】
結晶化度（％）は、結晶性ドメインのサイズに応じて変化し得る。いくつかの実施形態では、結晶性ドメインは、全く、又はほとんど、結晶性ドメインが互いに触れ合わない、又は隣接しないようであり得る。いくつかの実施形態では、結晶性相が浸出限界又は浸出閾値よりも低い、したがって、結晶性ドメインが連続相を形成しないように、コーティング中の結晶性ドメインのサイズ、結晶性ドメインの分布、及びポリマー結晶化度の重量％を組み合わせることができる。別の実施形態では、コーティング中のポリマー結晶化度の重量％は、結晶性相が浸出限界又は浸出閾値よりも高くなるように選択され得る。
【００５２】
いくつかの実施形態では、ポリマーの結晶性ドメインは、滅菌処理中に遭遇する最高温度よりも高いＴｍを又は滅菌処理の少なくとも約８０％、少なくとも約７０％、少なくとも約６０％、若しくは、少なくとも約５０％の期間、滅菌処理手順において遭遇する温度を上回るＴｍを示し得る。したがって、いくつかの実施形態では、ポリマーの結晶性ドメインのＴｍは、約６５℃以上、約７０℃以上、約７５℃以上、約８０℃以上、約８５℃以上、約９０℃以上、約９５℃以上、約１００℃以上、約１１０℃以上、又は約１２０℃以上、であり得る。
【００５３】
別の実施形態では、結晶化度を高くすると、有効Ｔｇを大きく低下させることができる。いくつかの実施形態では、有効Ｔｇの低下は、約３０℃以上であり得、及び／又は、有効Ｔｇは、エチレンオキシド滅菌処理、又はクリンピング作業のいずれかにおいて遭遇する最高温度よりも低い場合もあるが、しかし、ポリマー結晶性ドメインのサイズに照らして、ポリマー結晶化度の重量％を組み合わせれば、浸出閾値（約１５％〜２０％以上）よりも高くなり、また結晶性ドメインは、滅菌処理中に遭遇する最高温度よりも高い、及び／又はクリンピング作業中に遭遇する温度を上回るＴｍを有する。したがって、結晶性領域は、連続的、又は半連続的であり、これが非結晶性領域のＴｇを低下させる効果を制限する他、結晶性領域における低拡散性に加え、これらの結晶性領域を溶解するのに必要な時間の増加により、水及び／又はエチレンオキシドの全取込み量を制限している。
【００５４】
水及び／又はエチレンオキシドは、Ｔｇに影響を及ぼすことから、水及び／又はエチレンオキシドの取込みは、機械特性に影響を及ぼし得る。いくつかの実施形態では、コーティングに用いられるポリマーブレンドは、動的剪断蓄積係数、Ｇ’及び、動的剪断損失係数、Ｇ”の両方を線形粘弾性領域、及び０．０１、０．１、１、１０、又は１００ラジアン／秒の振動数で測定した場合において、動的剪断蓄積係数、Ｇ’が、動的剪断損失係数、Ｇ”よりも、少なくとも約１０倍、少なくとも約８倍、少なくとも約６倍、少なくとも約４倍、又は少なくとも約２倍、大きいように、水及び／又はエチレンオキシドの取込みを制限するように選択され得る。いくつかの実施形態では、エチレンオキシド滅菌処理手順、又は滅菌処理の影響をシミュレーションする条件（温度及び可塑化が滅菌処理中に遭遇するものに匹敵する）において０．０１、０．１、又は１ラジアン／秒の振動数で測定した場合に、Ｇ”が約２×１０４Ｐａ以下となるように、水及び／又はエチレンオキシドの取込みは制限され得る。いくつかの実施形態では、結晶化度が機械特性に及ぼす影響と、結晶化度がエチレンオキシド及び／又は水の取込みに及ぼす影響とが組み合わさると、その結果、Ｇ’値は、約７×１０４Ｐａ以上、約８×１０４Ｐａ以上、約９×１０４Ｐａ以上、約１×１０５Ｐａ以上、約１．５×１０５Ｐａ以上、又は約２×１０５Ｐａ以上、となり得る。
【００５５】
いくつかの実施形態では、コーティングに用いられるポリマーは、線形粘弾性領域において、０．０１ラジアン／秒で、及びエチレンオキシド滅菌処理手順において遭遇する可塑化及び温度の条件下で測定した動的剪断蓄積係数、Ｇ’が、周波数に対してＧ’をプロットしたときの弾性領域、又は拡張プラトー領域にあるように、水及び／又はエチレンオキシドの取込みを制限するように選択され得る。
【００５６】
半結晶性ポリマーは、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）であり得る。ポリ（Ｌ−乳酸）は、約５５℃のＴｇ、及び１４０℃のＴｍを有する。ＰＬＬＡの結晶化度は、数％〜約６５％まで変化し得るが、またＰＬＬＡは、疎水的であると一般的に考えられている。その他のポリマーとしてポリ（Ｄ−乳酸）（ＰＤＬＡ）が挙げられる。ポリ（Ｄ−乳酸）は、約５５℃のＴｇ、及び１４０℃のＴｍを有する。ＰＤＬＡの結晶化度は、数％〜約６５％まで変化するが、またＰＤＬＡも、疎水的であると一般的に考えられている。その他のポリマーとして、少なくとも７０％のＬ−ラクチドを含む、ポリ（Ｌ−ラクチド−グリコリド）コポリマー（ＰＬＬＧＡ）が挙げられる。具体例として、８２モル％のＬ−ラクチド及び１８モル％のグリコリドを含む、ＰＬＬＧＡ８２／１８が挙げられる。或いは、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）コポリマー（ＰＬＧＡ）８２／１８が利用可能であり得る。利用可能な別の半結晶性ポリマーとしては、ポリ（Ｌ−ラクチド−グリコリド−カプロラクトン）（ＰＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）が挙げられる。
【００５７】
非結晶性ポリマー、又は実質的に非結晶性のポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）コポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリエチレングリコールとポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）とのブロックコポリマー（ＰＥＧ−ＰＬＡ）、ポリエチレングリコールとポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコール酸）とのブロックコポリマー（ＰＥＧ−ＰＬＧＡ）、及びポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド−カプロラクトン）ターポリマー、であり得る。非結晶性のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）コポリマー（ＰＬＧＡ）の場合、グリコリドに対するＤ，Ｌ−ラクチドのモル比は、１０：９０、２０：８０、２５：７５、４０：６０、５０：５０、６０：５０、７５：２５、８０：２０、又は９０：１０の範囲であり得る。
【００５８】
特に好ましい非結晶性ポリマークラスは、ポリ（ラクチド−グリコリド−カプロラクトン）ターポリマーのクラスである。これらのポリマーは、非結晶性、又は実質的に非結晶性で、−４０〜５０℃の範囲のＴｇを有する。このコポリマーは疎水的である。
【００５９】
Ｄ−ラクチド、及びＬ−ラクチドの両方を含む全てのポリマーにおいて、２つのジアステレオマーの比は、０〜１００まで変化する可能性があり、例えば、０．１０、０．５０、１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．９又はその他のあらゆる比であり得る。これまでに記載した、いずれのポリマーにおいても、Ｄ−又はＬ−ラクチドは、代わりにメソ−ラクチドで置換され得る。
【００６０】
いくつかの実施形態では、重量平均分子量の範囲は、半結晶性ポリマー、及び非結晶性又は実質的に非結晶性のポリマーの両方について、約７５，０００〜約３００，０００、約７５，０００〜約１５０，０００、約１００，０００〜約２００，０００、約１００，０００〜約２５０，０００、約１５０，０００〜約３００，０００、約２００，０００〜約３００，０００、又は約２００，０００〜約３５０，０００、であり得る。別の実施形態では、重量平均分子量は、半結晶性ポリマー、及び非結晶性又は実質的に非結晶性のポリマーの両方について、約７５，０００未満、また別の実施形態では、それは約３００，０００超であり得る。
【００６１】
本発明の様々な実施形態では、コーティングに用いられるポリマーブレンド中の半結晶性ポリマーの重量％は、約５％〜約７５％の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、全非結晶性ポリマー及び全半結晶性ポリマーの合計である、全ポリマーに対する半結晶性ポリマーの重量％は、約５％〜約２５％、約５％〜約２０％、約１０％〜約２０％、約２０％〜約３０％、約３０％〜約５０％、約４５％〜約７５％、及び約５０％〜約７５％、の範囲であり得る。
【００６２】
様々な実施形態では、ポリマーブレンド及び薬物の合計は、コーティングの重量％として、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約２０％〜約９０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約１００％、約３０％〜約９０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約１００％、約４０％〜約９０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約１００％、約５０％〜約９０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約１００％、約６０％〜約９０％、約６０％〜約８０％、約７０％〜約１００％、約７０％〜約９０％、約７０％〜約８０％、約８０％〜約１００％、約８０％〜約９５％、約８０％〜約９０％、約９０％〜約１００％、及び約９５％〜約１００％、であり得る。
【００６３】
以下で議論するように、活性薬もコーティングに添加することができる。非結晶性ポリマーの全て、及び半結晶性ポリマーの全ての合計である、全ポリマーに対する薬物の比は、約１：１〜約１：５の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、ポリマーに対する薬物の比は、上記のような比の間にあり得るが、又はポリマーに対する薬物の比は、約１：２、約１：３、若しくは約１：４、又はこのように規定された比の中間の任意の比であり得る。いくつかの実施形態では、薬物の用量は、ポリマーに対する薬物の比が、約１：７、約１：８、若しくは約１：１０、又はこれ未満等のように、約１：５よりも低くなるように低用量であり得る。別の事例では、ポリマーに対する薬物の比は、１：１よりも大きい場合があり、即ち、最大約４：３若しくは３：２又はこれよりも高い。
【００６４】
［活性薬］
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する埋込型デバイスは、任意選択的に、少なくとも１種類の生物活性薬を含み得る。ステント等の埋込型デバイスは、治療薬の局所送達用として設計可能である。薬物処理された埋込型デバイスは、部分的に、例えば、活性薬を含むコーティング材料でデバイスをコーティングすることにより、構築可能である。デバイスの本体も、活性薬を含むことができる。
【００６５】
適する生物活性薬の例として、治療上、予防上、又は診断上の活性を有する、合成無機化合物及び合成有機化合物、タンパク質及びペプチド、多糖類及びその他の糖類、脂質、並びにＤＮＡ及びＲＮＡ核酸配列が挙げられるが、但し、これらに限定されない。核酸配列としては、遺伝子、転写を阻害するように相補的ＤＮＡに結合するアンチセンス分子、及びリボザイムが挙げられる。その他の生物活性薬に関するいくつかのその他の例として、抗体、受容体リガンド、酵素、接着性ペプチド、血液凝固因子、ストレプトキナーゼ及び組織プラスミノゲン活性化因子等の阻害剤又は血栓溶解剤、予防接種用抗原、ホルモン及び成長因子、アンチセンスオリゴヌクレオチド等のオリゴヌクレオチド、及びリボザイム、及び遺伝子療法に用いられるレトロウイルスベクターが挙げられる。
【００６６】
特定の実施形態では、任意選択的に、本明細書の１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、埋込型デバイスは、抗増殖性、抗腫瘍性、抗有糸分裂性、抗炎症性、抗血小板性、抗凝固性、抗フィブリン性、抗トロンビン性の物質、抗生物質、抗アレルギー性物質、及び抗酸化性物質から選択される、少なくとも１種類の生物活性薬を含むことができる。抗炎症薬は、ステロイド系抗炎症薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり得、又はステロイド系抗炎症薬及び非ステロイド系抗炎症薬を組み合わせて使用することができる。
【００６７】
さらに、生物活性薬は、抗増殖薬又は抗炎症薬以外のものであり得る。いくつかの実施形態では、そのようなその他の薬剤は、抗増殖薬又は抗炎症薬と併用して用いることができ、及び／又は抗炎症薬及び抗増殖薬のそれぞれについて、１つ又は複数をデバイスに含めることができる。このようなその他の生物活性薬は、抗腫瘍性、抗有糸分裂性、細胞増殖抑制性、抗血小板性、抗凝固性、抗フィブリン性、抗トロンビン性、抗生性、抗アレルギー性、及び／又は抗酸化性等のその他特性を有し得る。
【００６８】
使用可能なその他の生物活性薬として、α−インターフェロン、遺伝子工学による上皮細胞、及びデキサメタゾンが挙げられる。別の種類の活性薬は、「治癒促進性」薬物又は薬剤であり、これは、血液に接触する埋込型デバイスにおいては、動脈血管の再内皮化を促進又は強化して、血管組織の治癒を促進する特性を有する薬物又は薬剤を指す。
【００６９】
さらに具体的な実施形態では、任意選択的に、本明細書に記載する１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせながら、本発明の埋込型デバイス、又はコーティングは、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（２−エトキシ）エチル−ラパマイシン（バイオリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ゾタロリムス）、ピメクロリムス、イマチニブメシレート、ミドスタウリン、クロベタゾール、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、フェノフィブリン酸、フェノフィブラート、前駆細胞捕捉抗体、治癒促進性薬物、ｃＲＧＤ、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、及びこれらの組合せから選択される、少なくとも１種類の生物活性薬を含む。具体的な実施形態では、生物活性薬はエベロリムスである。別の具体的な実施形態では、生物活性薬はゾタロリムスである。別の具体的な実施形態では、生物活性薬は、別の種類の薬物と併用されるリムス薬物である。別の具体的な実施形態では、生物活性薬は、抗炎症薬と併用されるリムス薬である。「リムス薬」は、シロリムス及びその誘導体のグループに含まれる薬物で、例えば、エベロリムス、タクロリムス、バイオリムス、及びゾタロリムス等であるが、但し、これらに限定されない。
【００７０】
上記生物活性薬は、例示目的で掲載しており、限定することを意味しない。現在入手可能な、又は将来開発される可能性のあるその他の生物活性薬も、同様に適用可能である。
【００７１】
［コーティング構築物］
いくつかの実施形態では、ポリマーブレンド組成物を含むコーティングは、本明細書に記載する埋込型デバイス（例えば、ステント）上に、コーティングの任意の設計に基づく層として配置される。図３は、基材上の複数コーティングを図示したものである。このコーティングは多層構造であり得、これには、図３を参照すると、少なくとも１つのリザーバー層（２）、及び任意選択的に下記の１つ又は複数の層、即ち基材（６）上に直接塗布され、リザーバー層の下に位置するプライマー層（１）、及びリザーバー層の上部の放出制御層（３）、これらと共に任意選択的なトップコート層（４）、及び任意選択的な仕上げ層（５）が含まれる。
【００７２】
リザーバー層は、「マトリックス層」又は「薬物マトリックス」とも呼ばれ、少なくとも１種類のポリマー（薬物−ポリマー層）を含む薬物−ポリマー層、或いは、ポリマーを含まない薬物層であり得る。いくつかの実施形態では、本発明のコーティングは、２つ以上の上記リザーバー層を含むことが可能で、各層は、本明細書に記載の活性薬を含むことができる。同様に、いくつかの実施形態では、２つ以上のプライマー層、トップコート層、放出制御層、及び／又は仕上げ層が存在し得る。いくつかの実施形態では、上記で具体的に命名され、又は識別されなかった追加のコーティング層が存在する。例えば、それぞれが薬物を含む２つ以上のリザーバー層は、製造中、及び保管中に２種類の薬物間で生じる相互作用を制限するために、中間層により分離され得る。
【００７３】
ステントコーティングの各層は、ポリマーブレンド組成物を任意選択的に、１つ又は複数のその他のポリマー及び／又はその他の添加物と共に、溶媒中、又は溶媒混合物中（溶媒が液体又は流体の場合）に溶解又は分散し、そしてステントに噴霧する、又は溶液中にステントを浸漬する等の手順により、得られたコーティング溶液をステント上に配置することにより、埋込型デバイス（例えば、ステント）上に配置することができる。そのようなコーティング手順は、当技術分野において周知されている。溶液がステント上に配置された後、溶媒は、蒸発により除去、又は実質的に除去される。溶媒が除去されたら、残渣物、又は本質的残渣物は、埋込型デバイスの表面上に、層、フィルム、又はコーティングを直接的又は間接的によらず形成する固体の材料である。乾燥のプロセスは、溶媒の物質移動を促進するように、上昇した温度で、及び／又は、デバイス上又は近傍に空気、別の気体、又は流体の流れを付加して乾燥を行う場合には、加速され得る。
【００７４】
完成した埋込型医療用デバイス（例えば、ステント）のコーティングを約４０℃と約１５０℃との間の温度で、約５分と約１８０分との間の時間、任意選択的にアニーリングすることができ、望むならば、ポリマーコーティングの結晶化を可能にし、及び／又はコーティングの熱力学的長期安定性を改善する。
【００７５】
生物活性薬（例えば、薬物）をリザーバー層に組み込むために、薬物をポリマー溶液又はポリマー分散物と混合することができ、又は、薬物溶液若しくは溶媒中の薬物分散物を調製することができ、次に、この薬物溶液又は薬物分散物は、任意選択的にポリマーを含め、上記のように、埋込型デバイス上に配置される。
【００７６】
リザーバー層中に組み込まれる、少なくとも１種類の生物活性薬（例えば、薬物）のためのリザーバーとして機能するように、薬物−ポリマー層をステント表面の少なくとも一部分上に、直接的又は間接的に塗布することができる。任意選択的なプライマー層をステントとリザーバーの間に、薬物−ポリマー層のステントとの接着性を改善するように塗布可能である。任意選択的なトップコート層をリザーバー層の少なくとも一部分上に塗布することができ、薬物の放出速度を制御するのに役立つ速度制限膜として機能することができる。一実施形態では、トップコート層は、実質的に、生物活性薬剤又は薬物を全く含まなくてもよい。トップコート層を用いる場合には、任意選択的な上塗り層を薬物放出速度をさらに制御するために、またコーティングの生体適合性を改善するために、トップコート層の少なくとも一部分上に塗布することができる。トップコート層がなければ、上塗り層をリザーバー層上に直接配置することができる。いずれの層も、任意選択的に１種類以上の薬物を含むことができる。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する薬物−ポリマー層、又は他の任意の層は、埋込型医療用デバイスの全表面、又は実質的に全表面を被覆することができる。完全に、又は実質的に完全にコーティング又は被覆されるのは、露出表面又は予めコーティングされた表面であるかどうかを問わず、表面である。別の実施形態では、表面のある部分のみ、例えば、約３０％、約５０％、約６０％、約７０％、又は約８０％等をコーティングすることができる。いくつかの実施形態では、デバイス表面の一部分を選択的にコーティング（直接的又は間接的に）することができ、例えば、反管腔表面を選択的にコーティングすることができ、又は管腔表面を選択的にコーティングすることもできる。
【００７８】
本発明の様々な実施形態では、埋込型デバイス上にある幅の厚さを有するポリマーブレンド組成物を含むコーティングが含まれる。特定の実施形態では、埋込型デバイスの少なくとも一部分上に配置されたコーティングは、約３０ミクロン以下、又は約２０ミクロン以下、又は約１０ミクロン以下、又は約５ミクロン以下、又は約３ミクロン以下の厚さを有する。この寸法は、２つ以上の層が、医療用デバイスの表面上に、直接的又は間接的、いずれかにより配置される場合には、個別の層のそれぞれに適用される。
【００７９】
薬物は、コーティングを形成する（１つ又は複数の）層が分解、溶解、及び／又は侵食されることにより、或いは薬物が、（１つ又は複数の）層中のポリマーブレンド組成物を経由して移動（拡散）することにより、血管中又は組織内に放出可能となる。活性薬は、任意の数の機構により放出可能であり、同機構には、上記放出機構の任意の１つ、又は任意の組合せが、これらに限定されずに含まれるが、またさらに、活性薬は、具体的には記載されていないが、当技術分野で既知のその他の機構、例えば浸透圧効果による放出等、但しこれに限定されない機構によっても、放出可能である。
【００８０】
一実施形態では、埋込型医療用デバイスコーティング、又はステントコーティングの任意の又は全ての層は、本明細書に記載のポリマーブレンド組成物を含むコーティングを原料として作製可能である。いくつかの実施形態では、層は、生物学的に分解可能／侵食可能／吸収可能／再吸収可能である特性を有することができ、また別の実施形態では、層は、非分解性／生体安定性ポリマーとしての特性を有することができる。いくつかの実施形態では、層は、分解性のポリマー又はその他の材料、並びに生体安定性のある、ある種のポリマー及び／又は材料を含むことができる。別の実施形態では、コーティングの最外層は、上記で定義するポリマーブレンド組成物の実施形態に関連するポリマーブレンド組成物を含むコーティングに限定され得る。いくつかの実施形態では、特定の層中の（１つ又は複数の）ポリマーは、任意の別の層中のポリマーと同一であっても、また異なってもよい。いくつかの実施形態では、別の生体吸収性の層の外側の層も、生体吸収性であり得、また内側の層に比較して、これと同じ、又はこれよりも速く分解し得る。いくつかの実施形態では、内側層は、生体吸収性であり得、また外側の層は、生分解性であり得、同一速度以下で分解することができ、そのような実施形態では、内側層の分解生成物は、外側の層を経由して拡散することができる。コーティングの任意の層は、本明細書に記載するポリマーブレンド組成物の任意の量を含むことができる。いくつかの実施形態では、ステントコーティングの任意の層も、任意の量の非分解性ポリマー、又は２種類以上のそのようなポリマーのブレンド物を含むことができるが、但し、非分解性ポリマーは、生体吸収性ポリマーと混合することがないように、また非分解性層の下にある任意の層が、生体吸収性ポリマーを含むことも無いようにすることができる。別の実施形態では、層は、ポリマーの分解生成物が、層中の残りの非分解性ポリマーを経由して拡散し、及び／又は該当する層の上にある任意の層を経由して拡散することができるような量で、非分解性ポリマー、及び分解性ポリマーの両方を含むことができる。いくつかの実施形態では、生体吸収性ポリマー、及び／又は層は、非分解性層の下、及び／又は分解性及び非分解性のポリマー又は材料を含む層の下に位置することができ、分解性ポリマーの分解生成物は非分解性層を経由して拡散する。
【００８１】
生体吸収性ポリマー、及び生体適合性ポリマーの限定されない例として、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ｃｏ−ポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、生体分子、例えば、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、セロファン、デンプン、コラーゲン、ヒアルロン酸、及びこれらの誘導体（例えば、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、及びカルボキシメチルセルロース）、ポリウレタン、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｄ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＤＬＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＤＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−グリコール酸）（ＰＬＬＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｄ−乳酸−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＤＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＤＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｄ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＤＬＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＤＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＧＡ−ＣＬ）、又はこれらの任意のコポリマー、又はこれらの任意の組合せが挙げられる。
【００８２】
非分解性ポリマーの限定されない例として、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、ラウリルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）アクリレート、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）及びｎ−ビニルピロリドン、メタクリル酸、アクリル酸、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート、及びこれらのコポリマー、又はこれらの任意の組合せが挙げられる。
【００８３】
上記リスト中のポリマー（及び／又は上記リスト中のポリマーの構成モノマー）の任意の１つ又は複数を含む、あらゆるコポリマーも、ランダム状、グラフト型、又はブロック型コポリマーであるかを問わず、コポリマーをどのようなその他の１つのポリマー、複数のポリマー、又は複数のモノマーが含むかに関係なく、またその他の１つのポリマー、複数のポリマー、又は複数のモノマーが、本明細書で具体的に掲載されているかいないかに関係なく、本発明に含まれる。本発明の様々な実施形態には、架橋ポリマー及び非架橋ポリマーも含まれる。
【００８４】
全ての実施形態は、追加の成分、例えば、平滑剤、充填剤、可塑剤、界面活性剤、希釈剤、離型剤、活性薬の担体又はバインダーとして機能する薬剤、抗粘剤、消泡剤、粘度調整剤、酸化防止剤、残留レベルで存在し得る溶媒、及び材料の処理に役立つ、又は望ましい、及び／又は最終製品の成分として有用又は望ましいと考えられるその他の任意の薬剤も、これらに限定されずに含むことができる。界面活性剤は、溶媒又は液体中にポリマー分散物及び／又は薬物分散物を調製するのに役立ち得る。
【００８５】
［疾患を治療又は予防する方法］
本発明に基づく埋込型デバイスは、様々な健康状態、又は疾患を治療、予防、緩和、軽減、又は診断するために、又は治癒促進性効果をもたらすために利用可能である。そのような健康状態又は疾患の例として、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管剥離、血管穿孔、動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存症、跛行、血管及び人工グラフトにおける吻合部増殖、動静脈吻合、胆管障害、尿管閉鎖、及び腫瘍性閉塞が挙げられるが、但し、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、血管の病状、又は血管の状態は、冠動脈疾患（ＣＡＤ）及び／又は末梢血管疾患（ＰＶＤ）である。
【００８６】
埋込型デバイスの一部、又は全デバイスそのものを本明細書に記載するように、任意選択的に１つ又は複数の活性薬を含むポリマーブレンド組成物である材料から形成可能である。例えば、前記材料は、デバイスの少なくとも一部分上に配置されたコーティングであり得る。
【００８７】
本発明の様々な実施形態は、ステントについて規定しているが、コーティングは、埋込型医療用デバイス、例えば、ステント、グラフト、ステント−グラフト、カテーテル、リード線及び電極、クリップ、シャント、閉鎖用器具、弁、及び粒子等、但し、これらに限定されずに、一般的な埋込型医療用デバイスに適用され得る。別の具体的な用途には、一時閉鎖デバイス、封止用具、及びグラフト、又はポリマー性コーティングが必要、有用、又は有利であるあらゆる医療用デバイスが含まれる。ステントについての言及に関し、いずれの場合も、ステントは、神経、頸動脈、静脈移植血管、冠動脈、大動脈、腎臓、腸骨、大腿骨、膝窩血管系、及び尿道に関する流路を含む、体内のあらゆる管腔を対象とすることが意図され得る。
【実施例】
【００８８】
以下の実施例は説明の目的のためのみであり、本発明を限定することを意味するものでは全くない。以下の実施例は、本発明の理解を助けるために与えられるものであるが、本発明は実施例の特定の材料又は方法に限定されないことを理解されたい。
【００８９】
［実施例１］
小さな（１２ｍｍ）ＶＩＳＩＯＮ（商標）ステント（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）に所望の表面積当たりの用量（１００μｇ／ｃｍ３）のエベロリムスを担持させるために、以下の被覆を調製する。第１ステップは、約５５μｇのプライマー（ラクチド／グリコリドのモル比が７５／２５のＰＬＧＡ非晶質ポリマー）でステントの外面を被覆することであり、このプライマーをアセトン／メチルイソブチルケトン（比９：１）混合物の溶液（固形分２重量％）からスプレーした。ステントを１４０℃のオーブンに３０分間入れて熱処理した。次に、ＰＬＧＡ５０／５０をクロロホルム中で半結晶性ＰＬＬＡと９０：１０の重量：重量比で混合する。溶媒中のポリマー混合物に薬剤であるエベロリムスを加えた。１重量％のＰＬＧＡ／ＰＬＬＡ／エベロリムス溶液（又は分散液）をステントにスプレーし、溶媒を除去した。ステント上に沈着した付加的な材料の量は約１１２μｇであり、そのうち約５６μｇは薬剤であるエベロリムスであった。残りはポリマー混合組成物である。次にステントを５０℃で２時間熱処理した。全体の厚みは約３〜４μｍと推定される。ステントを送達のためのカテーテルバルーンに圧着し、全体のアセンブリを最終包装に入れた後に、ステントをエチレンオキシドで滅菌した。ステントを模擬動脈に設置し、ステントを公称直径に拡張し、ステントを３７℃で１時間、ＰＢＳ、脱イオン水、又は血清の流れにさらすことからなる使用試験の後に、ＳＥＭを実施した。ＰＢＳは緩衝液、即ち生化学で一般に用いられるリン酸緩衝生理食塩液であり、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、及びリン酸カリウムを含む。濃度は通常、人体と等張である。
【００９０】
図４Ａ〜図４Ｄは、滅菌後の被覆のＳＥＭ像である。図４Ａ〜図４Ｄを図２Ａ〜図２Ｄと比較して分かるように、本発明のポリマー混合物の実施形態の１つを用いることによって、被覆の外観が改善される。
【００９１】
［実施例２］
小さな（１２ｍｍ）ＶＩＳＩＯＮ（商標）ステント（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）に所望の表面積当たりの用量（１００μｇ／ｃｍ３）のエベロリムスを担持させるために、以下の被覆を調製する。第１ステップは、約５５μｇのプライマー（ラクチド／グリコリドのモル比が７５／２５のＰＬＧＡ非晶質ポリマー）でステントの外面を被覆することであり、このプライマーをアセトン／メチルイソブチルケトン（比９：１）混合物の溶液からスプレーした。ステントを１４０℃のオーブンに３０分間入れて熱処理した。次に、ＰＬＧＡ７５／２５をクロロホルム中で半結晶性ＰＬＬＡと９０：１０の重量：重量比で混合した。溶媒中のポリマー混合物に薬剤であるエベロリムスを加えた。１重量％のＰＬＧＡ／ＰＬＬＡ／エベロリムス溶液（又は分散液）をステントにスプレーし、溶媒を除去した。ステント上に沈着した付加的な材料の量は約１１２μｇであり、そのうち約５６μｇは薬剤であるエベロリムスであった。残りはポリマー混合組成物である。次にステントを５０℃で２時間熱処理する。厚みは約３〜４μｍと推定される。ステントを送達のためのカテーテルバルーンに圧着し、全体のアセンブリを最終包装に入れた後に、ステントをエチレンオキシドで滅菌した。使用試験の後にＳＥＭを実施した（実施例１に上記した）。
【００９２】
図５Ａ〜図５Ｃは、滅菌後の被覆のＳＥＭ像である。図５Ａ〜図５Ｃを図２Ａ〜図２Ｄと比較して分かるように、本発明のポリマー混合物の実施形態の１つを用いることによって、被覆の外観が改善される。
【００９３】
［実施例３（被覆調製の予想的実施例）］
この予想的実施例は、本発明の被覆の例示的な実施形態をいかにして策定するかの説明である。
【００９４】
小さな（１２ｍｍ）ＶＩＳＩＯＮ（商標）ステント（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）に所望の表面積当たりの用量（１００μｇ／ｃｍ３）のエベロリムスを担持させるために、以下の被覆を調製する。第１ステップは、約５５μｇのプライマー（ラクチド／グリコリドのモル比が７５／２５のＰＬＧＡ非晶質ポリマー）でステントの外面を被覆することであり、このプライマーをアセトン／メチルイソブチルケトン（比９：１）混合物の溶液からスプレーする。ステントを１４０℃のオーブンに３０分間入れて熱処理する。次に、ＰＬＧＡ５０／５０をクロロホルム中で半結晶性ＰＬＬＡと７５／２５の重量（ＰＬＬＡ）：重量（ＰＬＧＡ）比で混合する。溶媒中のポリマー混合物に薬剤であるエベロリムスを加える。溶液をステントにスプレーする。ステント上に沈着する付加的な材料の量は約１１２μｇであり、そのうち約５６μｇは薬剤であるエベロリムスである。残りはポリマー混合組成物である。次にステントを５０℃で２時間熱処理する。厚みは約３μｍと推定される。
【００９５】
［実施例４（被覆調製の予想的実施例）］
この予想的実施例は、本発明の被覆の例示的な実施形態をいかにして策定するかの説明である。
【００９６】
小さな（１２ｍｍ）ＶＩＳＩＯＮ（商標）ステント（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）に所望の表面積当たりの用量（１００μｇ／ｃｍ３）のエベロリムスを担持させるために、以下の被覆を調製する。第１ステップは、約５５μｇのプライマー（ラクチド／グリコリドのモル比が７５／２５のＰＬＧＡ非晶質ポリマー）でステントの外面を被覆することであり、このプライマーをアセトン／メチルイソブチルケトン（比９：１）混合物の溶液からスプレーする。ステントを１４０℃のオーブンに３０分間入れて熱処理する。次に、ＰＬＧＡ７５／２５をクロロホルム中で半結晶性ＰＬＬＡと５０：５０の重量：重量比で混合する。溶媒中のポリマー混合物に薬剤であるエベロリムスを加える。ステント上に沈着する付加的な材料の量は約１６８μｇであり、そのうち約５６μｇは薬剤であるエベロリムスである。残りはポリマー混合組成物である。次にステントを５０℃で２時間熱処理する。厚みは約４μｍと推定される。
【００９７】
［実施例５（被覆調製の予想的実施例）］
この予想的実施例は、本発明の被覆の例示的な実施形態をいかにして策定するかの説明である。
【００９８】
小さな（１２ｍｍ）ＶＩＳＩＯＮ（商標）ステント（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）に所望の表面積当たりの用量（１００μｇ／ｃｍ３）のエベロリムスを担持させるために、以下の被覆を調製する。第１ステップは、約５５μｇのプライマー（ラクチド／グリコリドのモル比が７５／２５のＰＬＧＡ非晶質ポリマー）でステントの外面を被覆することであり、このプライマーをアセトン／メチルイソブチルケトン（比９：１）混合物の溶液からスプレーする。ステントを１４０℃のオーブンに３０分間入れて熱処理する。次に、ＰＬＧＡ７５／２５をクロロホルム中で半結晶性ＰＬＬＧＡ（８２／１８）と５０：５０の重量：重量比で混合する。溶媒中のポリマー混合物に薬剤であるエベロリムスを加える。ステント上に沈着する付加的な材料の量は約１６８μｇであり、そのうち約５６μｇは薬剤であるエベロリムスである。残りはポリマー混合組成物である。次にステントを５０℃で２時間熱処理する。厚みは約４μｍと推定される。
【００９９】
本発明の特定の実施形態を示し、記述したが、そのより広い態様において本発明から逸脱することなく変更及び改良をなし得ることは当業者には明らかであろう。したがって、特許請求の範囲は、本発明の真の精神及び範囲に含まれる全ての変更及び改良をその範囲の中に包含するためのものである。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【国際調査報告】
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