(57)【要約】  式（Ｉ）の縮合ピリジンおよび薬学的に許容されるその塩はｃ−Ｍｅｔの阻害剤としての活性を有しており、したがって、癌を含めた様々な疾患および障害を治療するのに使用することができる。これらの化合物を合成する方法も記載する。
2011510058.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の縮合ピリジン：
【化２６】
2011510058.tif 000033
（式中、
Ｂはアリールまたはヘテロアリール環であり；
ｍが２以上の場合に同じであるかまたは異なっている各Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３ＣＯＲ３、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３およびＲ６から選択され；
ｍは０、１または２であり；
Ｙは、ヘテロアリールもしくはジヒドロヘテロアリール環、または基
【化２７】
2011510058.tif 000034
であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３−、−ＮＲ３ＳＯ−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＳ−および−ＮＲ３ＣＳＮＲ３から選択され、但し、Ｙがピリミジン環である場合、Ｘは−ＮＨ−以外であり；
Ｒ２は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択され；
同じかまたは異なっているＲ４およびＲ５はそれぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキニルから選択されるか、またはＲ４およびＲ５はそれらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個もしくは複数の追加のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環を形成しており；
ｎは２または３であり；
ｐは１または２であり；
Ｒ６は、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ’はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
または薬学的に許容されるその塩である化合物。
【請求項２】
前記縮合ピリジンが以下の式（Ｉａ）：
【化２８】
2011510058.tif 000035
（式中、
Ｂ’は、ベンゼン、ピリジン、ピロールおよびピラゾール環から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙおよびｍは請求項１に定義の通りである）
の縮合ピリジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−、ＮＲ３ＣＯ−、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３−および−Ｎ（ＳＯ２Ｒ３）−から選択され、Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、ピラゾール、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピロール、ジヒドロピラゾール、チオフェン、フランおよびベンゼンから選択される環である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
環ＢまたはＢ’がベンゼン環である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
４−［１−（２−メチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノリン；
４−［１−（２−メチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−キノリン；
４−メチル−３−（３−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−スルホニル）−ベンゾニトリル；
４−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−キノリン；
４−［１−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−キノリン；
４−［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−キノリン；
４−［１−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−キノリン；
３−（３−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−スルホニル）−ベンゾニトリル；
４−｛１−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−キノリン；
４−｛１−［３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−キノリン；
メチル  ４−メトキシ−３−（３−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−スルホニル）−ベンゾエート；
４−｛１−［３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−キノリン；
３−｛３−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イル］−ピラゾール−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル；
３−（３−｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−４−イル｝−ピラゾール−１−スルホニル）−ベンゾニトリル；
３−｛３−［７−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−６−メトキシ−キノリン−４−イル］−ピラゾール−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル；
３−｛３−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イル］−ピラゾール−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル；
３−（３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−４−イル｝−ピラゾール−１−スルホニル）−ベンゾニトリル；
３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−キノリン−４−イル］−ピラゾール−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル；
４−［１−（２−メチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−キノリン；
４−［２−（２−メチル−５−ニトロ−フェニルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−キノリン；
４−［２−（２−メチル−５−ニトロ−フェニルスルファニル）−チアゾール−４−イル］−キノリン；および
４−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリン−６−カルボニトリル；
から選択される化合物および薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
薬学的に許容される担体または希釈剤と、活性成分としての請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項８】
治療によってヒトまたは動物の身体を処置する方法で使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｃ−Ｍｅｔの阻害剤として使用するための、式（Ｉ）の縮合ピリジン：
【化２９】
2011510058.tif 000036
（式中、
Ｂはアリールまたはヘテロアリール環であり；
ｍが２以上の場合に同じであるかまたは異なっている各Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３ＣＯＲ３、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３およびＲ６から選択され；
ｍは０、１または２であり；
Ｙは、ヘテロアリール、ジヒドロヘテロアリールもしくはアリール環、または基
【化３０】
2011510058.tif 000037
であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３−、−ＮＲ３ＳＯ−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３−、−ＣＳＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＳ−および−ＮＲ３ＣＳＮＲ３から選択され；
Ｒ２は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択され；
同じかまたは異なっているＲ４およびＲ５はそれぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択されるか、またはＲ４およびＲ５はそれらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個もしくは複数の追加のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環を形成しており；
ｎは２または３であり；
ｐは１または２であり；
Ｒ６は、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ’はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
癌の治療、癌転移の阻止、または循環器疾患、免疫障害もしくは眼疾患の治療で使用する、請求項９に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の縮合ピリジンの化合物：
【化３１】
2011510058.tif 000038
（式中、
Ｂはアリールまたはヘテロアリール環であり；
ｍが２以上の場合に同じであるかまたは異なっている各Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３ＣＯＲ３、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３およびＲ６から選択され；
ｍは０、１または２であり；
Ｙは、ヘテロアリール、ジヒドロヘテロアリールもしくはアリール環、または基
【化３２】
2011510058.tif 000039
であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３−、−ＮＲ３ＳＯ−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３−、−ＣＳＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＳ−および−ＮＲ３ＣＳＮＲ３から選択され；
Ｒ２は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択され；
同じかまたは異なっているＲ４およびＲ５はそれぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキニルから選択されるか、またはＲ４およびＲ５はそれらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個もしくは複数の追加のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環を形成しており；
ｎは２または３であり；
ｐは１または２であり；
Ｒ６は、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ’はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
または薬学的に許容されるその塩の、ｃ−Ｍｅｔの阻害剤として使用する医薬品の製造における使用。
【請求項１２】
ｃ−Ｍｅｔの阻害剤を必要とする患者を治療する方法であって、式（Ｉ）の縮合ピリジン：
【化３３】
2011510058.tif 000040
（式中、
Ｂはアリールまたはヘテロアリール環であり；
ｍが２以上の場合に同じであるかまたは異なっている各Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３ＣＯＲ３、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３およびＲ６から選択され；
ｍは０、１または２であり；
Ｙは、ヘテロアリール、ジヒドロヘテロアリールもしくはアリール環、または基
【化３４】
2011510058.tif 000041
であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３−、−ＮＲ３ＳＯ−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３−、−ＣＳＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＳ−および−ＮＲ３ＣＳＮＲ３から選択され；
Ｒ２は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択され；
同じかまたは異なっているＲ４およびＲ５はそれぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキニルから選択されるか、またはＲ４およびＲ５はそれらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個もしくは複数の追加のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環を形成しており；
ｎは２または３であり；
ｐは１または２であり；
Ｒ６は、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ’はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
または薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１３】
前記患者が、癌、循環器疾患、免疫障害および眼疾患からなる群から選択される疾患または障害に罹患している、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合ピリジン、およびｃ−Ｍｅｔの阻害剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常状態および病理状態におけるシグナル伝達経路の研究は、疾患に関係するこれらの経路のいくつかを標的とした新規な分子薬剤からもたらされる潜在的な治療有用性のため、非常に興味深いものである。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、タンパク質の細胞質Ｃ末端ドメイン内のチロシン残基の自己リン酸化の触媒作用をする、シグナル伝達経路における重要な酵素である。これは、下流タンパク質の動員と、それに続く、成長、増殖および生存を含めた一連の細胞的事象にかかわるシグナル伝播とのためのドッキング部位をもたらす。より一般には、調節解除されたキナーゼシグナリングは、免疫疾患、炎症性疾患、循環器疾患および神経変性疾患を含めた様々な病理学的状態に関与する。既知の受容体チロシンキナーゼは２０のファミリーを含み、その多くは癌遺伝子である（Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ  Ｐら、２００１年、Ｎａｔｕｒｅ  ４１１巻、３５５〜３６５頁）。
【０００３】
ｃ−ＭｅｔはＲＴＫのサブファミリーのプロトタイプメンバーであり、それらには、関連タンパク質Ｒｏｎ（マクロファージ刺激タンパク質受容体）およびそのニワトリオルソログ、Ｓｅａが含まれる。内因性リガンドは、成長および運動因子の肝細胞成長因子である（ＨＧＦ、分散因子としても知られている）。ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦはある範囲の組織型において発現するが、その発現は通常、上皮および間葉由来の細胞に限定される。対照的に、腫瘍細胞は、構成的に活性化したｃ−Ｍｅｔをしばしば発現する。
【０００４】
ＨＧＦ−Ｍｅｔシグナリングが、悪性腫瘍の発現および増悪において重要な役割を果たし、特に浸潤性の表現型と関係するという動物実験と癌患者の両方からの証拠が最近増大してきている。ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦは、多くの癌の周囲組織と比べて高度に発現し、その発現は、患者の不良な予後と関係する（Ｊｉａｎｇ、Ｗら、１９９９年、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．−ｈｅｍａｔｏｌ．、２９巻、２０９〜２４８頁）。ｃ−Ｍｅｔのキナーゼドメインにおける活性化点突然変異は、乳頭状腎臓癌の散発型および遺伝型の原因に関与している（Ｄａｎｉｌｋｏｖｉｔｃｈ−Ｍｉａｇｋｏｖａ、Ａら、２００２年、１  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９巻、８６３〜８６７頁）。ｃ−Ｍｅｔは、癌と悪性腫瘍の両方のためのマーカーであり、ｃ−Ｍｅｔ−ＨＧＦシグナリングを阻害する薬剤は、関連する癌における疾患の増悪を改善することが予想される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
新規クラスの縮合ピリジンが、ｃ−Ｍｅｔの有効な阻害剤であることが見出された。したがって、本発明は、ｃ−Ｍｅｔの阻害剤として使用するための化合物を提供する。その化合物は、式（Ｉ）の縮合ピリジン：
【化１】
2011510058.tif 000003
（式中、
Ｂはアリールまたはヘテロアリール環であり；
ｍが２以上の場合に同じであるかまたは異なっている各Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３ＣＯＲ３、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３およびＲ６から選択され；
ｍは０、１または２であり；
Ｙは、ヘテロアリール、ジヒドロヘテロアリールもしくはアリール環、または基
【化２】
2011510058.tif 000004
であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３−、−ＮＲ３ＳＯ−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３−、−ＣＳＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＳ−および−ＮＲ３ＣＳＮＲ３から選択され；
Ｒ２は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキニルから選択され；
同じかまたは異なっているＲ４およびＲ５はそれぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択されるか、またはＲ４およびＲ５はそれらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個もしくは複数の追加のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環を形成しており；
ｎは２または３であり；
ｐは１または２であり；
Ｒ６は、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ’はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
または薬学的に許容されるその塩である。
【０００６】
本発明はまた：
ｃ−Ｍｅｔの阻害剤として使用する医薬品の製造における、上記定義の式（Ｉ）の縮合ピリジンまたは薬学的に許容されるその塩である化合物の使用；および、
ｃ−Ｍｅｔの阻害剤を必要とする患者を治療する方法であって、上記定義の式（Ｉ）の縮合ピリジンまたは薬学的に許容されるその塩である化合物をその患者に投与することを含む方法も提供する。
【０００７】
式（Ｉ）の縮合ピリジンのほとんどは新規なものである。したがって、本発明は、式（Ｉ’）の縮合ピリジン：
【化３】
2011510058.tif 000005
（式中、
Ｂはアリールまたはヘテロアリール環であり；
ｍが２以上の場合に同じであるかまたは異なっている各Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３ＣＯＲ３、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３およびＲ６から選択され；
ｍは０、１または２であり；
Ｙは、ヘテロアリールもしくはジヒドロヘテロアリール環、または基
【化４】
2011510058.tif 000006
であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３−、−ＮＲ３ＳＯ−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＳ−および−ＮＲ３ＣＳＮＲ３から選択され、但し、Ｙがピリミジン環である場合、Ｘは−ＮＨ−以外であり；
Ｒ２は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択され；
同じかまたは異なっているＲ４およびＲ５はそれぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択されるか、またはＲ４およびＲ５はそれらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個もしくは複数の追加のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環を形成しており；
ｎは２または３であり；
ｐは１または２であり；
Ｒ６は、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ’はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
または薬学的に許容されるその塩である化合物をさらに提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
アルキル基は、直鎖状または分岐状の置換または非置換飽和炭化水素基である。一般にそれはＣ１〜Ｃ２０アルキル、例えばＣ１〜Ｃ６アルキルなどのＣ１〜Ｃ１０アルキルである。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は直鎖状または分岐状である。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は一般にＣ１〜Ｃ４アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は置換されていないか、または一般に以下に定義される１つもしくは複数の基ＺまたはＲ７で置換されている。
【０００９】
Ｚは、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＲ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＦ３、−（ハロ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＯ−（ハロ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｒ、−（Ｃ（Ｒ８２）ｑＣＯ２Ｒ、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＣＯＲ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＣＯＮＲ２、−ＮＲ２、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＮＲ２、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）２、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｐＲ、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＮＲＳ（Ｏ）ｐＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、置換もしくは非置換の５〜１２員アリールまたはヘテロアリール基、および４〜７員飽和のＮ含有複素環から選択され、各Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよび５〜１２員アリールまたはヘテロアリール基から独立に選択され、その基は置換されていないかまたは置換されているか、あるいは、２つのＲ基がＮ原子と結合している場合、それらはＮ原子と一緒に、４〜７員飽和のＮ含有複素環を形成しており；ｐは１または２であり、ｑは０、１または２である。
【００１０】
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、ニトロ、ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ８）２から選択される。所与の置換基中に２つ以上存在する場合、そのそれぞれが同じであっても異なっていてもよいＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルから選択され、ｐは１または２である。一般にＲ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００１１】
ハロゲンすなわちハロ基はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。好ましくは、それはＦ、ＣｌまたはＢｒである。ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基は「ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語で表すことができ、これは、その１つまたは複数の水素がハロで置き換えられているアルキル基を意味する。ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は好ましくは１、２または３個のハロ基を含む。そうした基の好ましい例はトリフルオロメチルである。
【００１２】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基は直鎖状または分岐状である。それは一般に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基である。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基は、置換されていないか、または１つもしくは複数の上記定義のＺまたはＲ７で置換されている。
【００１３】
アルケニル基は、１つもしくは複数の二重結合を有する置換または非置換の直鎖状もしくは分岐状炭化水素基である。それは一般に、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、例えばアリル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニルまたはヘキセニルなどのＣ２〜Ｃ６アルケニルである。アルケニル基が置換されている場合、それは一般に、１つもしくは複数の上記定義の基ＺまたはＲ７、あるいは、置換されていないか、または１つもしくは複数の上記定義の基ＺまたはＲ７で置換されたアルキルで置換されている。
【００１４】
アルキニル基は、１つもしくは複数の三重結合を有する置換または非置換の直鎖状もしくは分岐状炭化水素基である。一般にそれは、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、例えばエチニル、プロピニルまたはブチニルなどのＣ２〜Ｃ６アルキニルである。アルキニル基が置換されている場合、それは一般に、１つもしくは複数の上記定義の基ＺまたはＲ７、あるいは、置換されていないか、または１つもしくは複数の上記定義の基ＺまたはＲ７で置換されたアルキルで置換されている。
【００１５】
アリール基は５〜１２員の芳香族炭素環基である。それは単環または二環である。その例には、ベンゼンやナフタレンが含まれ、これらは、フェニルおよびナフチル基として存在する。この基は、置換されていないか、または上記定義の基ＺまたはＲ７で置換されている。二環式アリール基は、飽和、部分不飽和の環または芳香族炭素環と縮合した芳香族環を含む。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基が含まれる。アリール基は、置換されていないか、または１つもしくは複数の置換基、例えば１、２もしくは３個の置換基で置換されている。適切な置換基には、上記定義の基ＺまたはＲ７が含まれる。
【００１６】
ヘテロアリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５〜１２員芳香族複素環基である。それは単環または二環である。それは一般に、１個のＮ原子、およびＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を含有する。それは、例えば５〜７員ヘテロアリール基であってよい。ヘテロアリール基の例には、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、インダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、ピリジン−２−オン、ピリジン、ピリジン−３−オル、イミダゾール、１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾロン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、シンノリニル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ピラゾロピリジン、アミノピラゾリノン、イミダゾピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンおよびイサチン基が含まれる。
【００１７】
一実施形態では、縮合ピリジンは以下の式（Ｉａ）：
【化５】
2011510058.tif 000007
（式中、
Ｂ’は、ベンゼン、ピリジン、ピロールおよびピラゾール環から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙおよびｍは式（Ｉ）について上記で定義した通りである）
の縮合ピリジンである。
【００１８】
式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉａ）では、ｍが１または２である場合、１つまたは複数の基Ｒ１は縮合環系の利用可能な任意の環位置にあってよい。したがって、基Ｒ１は、環Ｂ（またはＢ’）とピリジン環のいずれかまたはその両方上に存在してよい。
【００１９】
式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉａ）では、Ｂ（またはＢ’）は最も一般的にはベンゼン環である。
【００２０】
式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉａ）では、Ｙがヘテロアリールまたはジヒドロヘテロアリール環である場合、それは、環炭素原子または環ヘテロ原子のいずれかによって上側のピリジン環、および下側のリンカーＸと結合していてよい。一般にそれは、環炭素原子を介してピリジン環と結合している。Ｙは、環炭素原子または環ヘテロ原子のいずれかによってリンカーＸと結合しており；したがって、それはＣ結合またはＮ結合であってよい。一般に、Ｙが、Ｙ上の窒素原子を介してＸと結合しているヘテロアリールまたはジヘテロアリール環である場合、すなわち、ＹがＸとＮ結合している場合、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ３−、−ＮＲ３ＳＯ−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ３）−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＳ−または−ＮＲ３ＣＳＮＲ３−のいずれでもない。ＹがＸとＮ結合している場合、Ｘは一般に−Ｃ（Ｒ３）２−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−ＣＳＮＲ３−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択される。
【００２１】
式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉａ）におけるＹは一般に、ピラゾール、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピロール、ジヒドロピラゾール、チオフェン、インダゾール、フランおよびベンゼンから選択される環である。より一般的にはそれは、ピラゾール、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピロール、ジヒドロピラゾール、チオフェン、インダゾールおよびフランから選択される環である。より一般的にはＹは、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピロール、ジヒドロピラゾール、チオフェン、インダゾールおよびフランから選択される環である。
【００２２】
式（I）、（Ｉ’）および（Ｉａ）では、リンカーＸは一般に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３ＳＯ−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＳ−および−ＮＲ３ＣＳＮＲ３から選択される。より一般的にはＸは、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯ−、ＮＲ３ＣＯＮＲ３−および−Ｎ（ＳＯ２Ｒ３）−から選択される。リンカーＸの定義におけるＲ３は一般にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２３】
式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉａ）では、末端基Ｒ２は一般にアリール基、例えばベンゼン環である。
【００２４】
式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉａ）のＲ２が置換されている場合、それは、アリール基の適切な置換基として上記した選択肢のいずれかから選択される１、２または３個の置換基を有する。それは一般に、Ｈ結合アクセプター基で置換されており、任意選択でＣ１〜Ｃ６アルキル基でさらに置換されている。この関連でのＨ結合アクセプター基の適切な例には、ＮＯ２、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８、−ＳＯＲ８、−ＣＯＮＲ８、−ＮＲ８ＣＯＲ８、−ＮＲ８ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＮＲ８ＣＯＯＲ８および５または６員ヘテロアリール基（Ｒ８は上記定義通りである）が含まれる。その１つまたは複数の置換基はより一般的には、任意選択でＣＨ３と一緒に、ＮＯ２、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３，−ＣＯ２ＣＨ３、オキサジアゾールおよびチアゾール基から選択される。
【００２５】
式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉａ）では、置換基Ｒ１または各置換基Ｒ１は、環Ｂ（もしくはＢ’）上かまたはピリジン環上に存在する。したがって、ピリジン部分は置換されていなくても、１つまたは２つの基Ｒ１で置換されていてもよい。Ｒ１は、ピリジン環上の環位置２と３のうちの１つまたはその両方を占めることができる。一般に、ピリジン環は置換されていないか、あるいは、基−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎＮＲ４Ｒ５または−ＣＯＮＲ４Ｒ５（Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義通りである）によって環位置２または３でモノ置換されている。例えば、ピリジン環は置換されていないか、あるいは、基−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５（Ｒ４とＲ５は、それらと結合した窒素原子と一緒にモルホリン環を形成している）によって環位置２または３でモノ置換されている。
【００２６】
特定の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉ’）の縮合ピリジンは以下の式（Ｉｂ）：
【化６】
2011510058.tif 000008
（式中：
Ｂ’はベンゼン環であり；
ｍが２以上の場合に同じであるかまたは異なっている各Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＲ３ＣＯＲ３、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３およびＲ６から選択され；
ｍは０、１または２であり；
Ｙは、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、ピリミジン、チアゾールまたはオキサゾール環であり；
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３ＳＯ−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯ−および−ＮＲ３ＣＯＮＲ３−から選択され；
Ｒ２は置換または非置換のアリールであり；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
同じかまたは異なっているＲ４およびＲ５はそれぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキニルから選択されるか、またはＲ４とＲ５はそれらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個もしくは複数の追加のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環を形成しており；
ｎは２または３であり；
ｐは１または２であり；
Ｒ６は、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ’はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
を有する。
【００２７】
式（Ｉ）および（Ｉ’）の縮合ピリジンの具体的な例には、以下の表に記載のもの、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【表１】
2011510058.tif 000009
【表２】
2011510058.tif 000010
【表３】
2011510058.tif 000011
【表４】
2011510058.tif 000012
【表５】
2011510058.tif 000013
【００２８】
本発明の化合物は以下のスキーム１によって調製することができる：
スキーム１（Ｙがピラゾールである式（Ｉ）の化合物を調製するのに用いる）
【化７】
2011510058.tif 000014
【００２９】
したがって、メチルビニルケトンを用いた酸化的環化により、式（ＶＩＩＩ）の適切な置換アニリンを式（ＶＩＩ）の置換キノリンに転換させることができる。この反応はスクラウプ（Skraup）環化反応の改良版であり、ＦｅＣｌ３などの鉄（ＩＩＩ）塩および塩化亜鉛などの任意選択の亜鉛塩を使用する。この反応に適した溶媒は酢酸、メタノールまたはエタノールである。より好ましくはエタノールである。反応温度は通常溶媒の還流温度である。
【００３０】
式（ＶＩＩ）の化合物を適切な酸化剤で処理することによって式（ＶＩ）の化合物を調製することができる。適切な酸化剤の例は二酸化セレンである。この反応に適した溶媒はジオキサンである。式（ＶＩ）のアルデヒドを、メチルリチウムまたはメチルマグネシウムブロミドなどの有機金属で処理して式（Ｖ）の化合物を得る。この反応に適した溶媒は、テトラヒドロフランなどのエーテルである。適切な酸化剤を用いて式（Ｖ）の化合物を酸化して式（ＩＶ）のケトンを得る。スワーン（Swern）条件、クロロクロム酸ピリジニウム、重クロム酸ピリジニウム、二酸化マンガン、デスマーチン条件、およびテトラプロピルアンモニウムペルルテナートを用いたＮ−メチルモルホリンオキシドを含めた、多くの酸化条件および試薬がこの反応に適しているであろう。テトラプロピルアンモニウムペルルテナートを用いたＮ−メチルモルホリンオキシドがより好ましい。
【００３１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を式（ＭｅＯ）２ＣＨＮＲ２Ｒ３（Ｒ２およびＲ３は上記説明の通りである）の試薬、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理することによって調製することができる。この反応は、好ましくは、追加の溶媒を用いないで高温で実施する。式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｅ型配置でもＺ型配置でも存在することができるが、より一般的にはＥ型配置で存在する。
【００３２】
式（ＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中で式（ＩＩＩ）の化合物をヒドラジンで処理することによって調製することができる。適切な溶媒はエタノールなどのアルコールであってよく、反応は通常高温で実施する。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式Ｒ’ＳＯ２Ｃｌの化合物と反応させることによって調製することができる。この反応に適した溶媒は、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはアセトニトリルでよいであろう。この反応に適した塩基は、ピリジン、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムでよいであろう。
【００３４】
式Ｉの化合物は、スキーム２によっても調製することができる。
【００３５】
スキーム２（Ｙがヘテロアリール、ジヒドロヘテロアリールまたはアリール環である式（Ｉ）の化合物を調製するのに用いる）
【化８】
2011510058.tif 000015
【００３６】
したがって、式（ＸＩＩ）の化合物（ＴはＩ、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＴｆから選択される）は、Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング条件を用いた基Ｙ−Ｂ（ＯＨ）２またはそのエステルでの処理によって、式（ＸＩＩＩ）の化合物（Ｙは上記説明通りである）に転換させることができる。このステップのためには慣用的なＳｕｚｕｋｉ条件を用いることができる。マイクロ波加熱による熱を用いることができ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒を使用する。本明細書の他のスキームで説明する方法を用いて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に転換させることができる。
【００３７】
同様に、式（ＸＩＶ）の化合物を、式Ｘ−Ｙ−Ｂ（ＯＨ）２の化合物またはそのエステルを用いたＳｕｚｕｋｉ条件により作製することができる。本明細書の他のスキームで説明する方法を用いて、式（ＸＩＶ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に転換させることができる。
【化９】
2011510058.tif 000016
【００３８】
同様に、式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｂ（ＯＨ）２の化合物またはそのエステルを用いたＳｕｚｕｋｉ条件により作製することができる。
【化１０】
2011510058.tif 000017
【００３９】
複素環がピリミジンである式（Ｉ）の化合物の調製には、スキーム３および４を用いることができる。
【００４０】
スキーム３（Ｙがピリミジンである式（Ｉ）の化合物を調製するのに用いる）
【化１１】
2011510058.tif 000018
【００４１】
したがって、上記のようにして調製した式（ＩＩＩ）の化合物を、適切な溶媒中で塩基の存在下、チオ尿素を用いて環化させて式（ＩＩｂ）の化合物にする。適切な溶媒はエタノールなどのアルコールであり、反応は通常高温で実施する。この反応のための典型的な塩基は水酸化カリウムである。式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物を式Ｒ’Ｘの化合物（Ｘはハロゲン、ＯＴｆおよびＮ２＋Ｘ−から選択される）で処理して調製する。式（Ｉ）の化合物は一般に、ＤＭＳＯなどの適切な非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で式Ｒ’Ｎ２＋ＢＦ４−の化合物で処理して調製する。
【００４２】
スキーム４（Ｙがピリミジンである式（Ｉ）の化合物を調製するのに用いる）
【化１２】
2011510058.tif 000019
【００４３】
したがって、複素環がピリミジンである式（Ｉ）の化合物は、上記のようにして調製した式（ＩＩＩ）の化合物を、適切な溶媒中、式Ｒ’ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２の化合物で処理して調製することができる。この反応は一般に、塩基の存在下高温で実施する。
【００４４】
複素環がピラゾリンである式（Ｉ）の化合物の調製のためには、スキーム５を用いることができる。
【００４５】
スキーム５（Ｙがジヒドロピラゾールである式（Ｉ）の化合物を調製するのに用いる）
【化１３】
2011510058.tif 000020
【００４６】
したがって、上記で説明した式（ＶＩ）の化合物は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、ビニルマグネシウムブロミドで処理することによって、式（ＩＸ）の化合物に転換させることができる。適切な酸化剤を用いた式（ＩＸ）の化合物の酸化により式（Ｘ）のケトンを得る。スワーン条件、クロロクロム酸ピリジニウム、重クロム酸ピリジニウム、二酸化マンガン、デスマーチン条件、およびテトラプロピルアンモニウムペルルテナートを用いたＮ−メチルモルホリンオキシドを含めた、多くの酸化試薬がこの反応に適しているであろう。テトラプロピルアンモニウムペルルテナートを用いたＮメチルモルホリンオキシドがより好ましい。式（ＩＩｃ）の化合物は、適切な溶媒中で式（Ｘ）の化合物をヒドラジンで処理することによって調製することができる。適切な溶媒はエタノールなどのアルコールであってよく、反応は通常高温で実施する。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｃ）の化合物を式Ｒ’ＳＯ２Ｃｌの化合物と反応させて調製することができる。この反応に適した溶媒は、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはアセトニトリルである。この反応に適した塩基は、ピリジン、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムである。
【００４８】
複素環がチアゾールである式（Ｉ）の化合物の調製のためにはスキーム６を用いることができる。
【００４９】
スキーム６（Ｙがチアゾールである式（Ｉ）の化合物を調製するのに用いる）
【化１４】
2011510058.tif 000021
【００５０】
したがって、式（ＩＶ）の化合物をハロゲン化して、ＭがＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される式（ＸＩ）の化合物を形成させる。一般に、ＭはＣｌまたはＢｒである。より好ましくは一般にＢｒである。
【００５１】
式（ＸＩ）の化合物をジチオカルバミン酸アンモニウムで処置して式（ＩＩｄ）の化合物を得る。式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｄ）の化合物を式Ｒ’Ｘの化合物（Ｘはハロゲン、ＯＴｆおよびＮ２＋Ｘ−から選択される）で処理して調製する。一般に、式（Ｉ）の化合物は、ＤＭＳＯなどの適切な非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、式Ｒ’Ｎ２＋ＢＦ４−の化合物で処理して調製する。
【００５２】
慣用的な方法によって、式（Ｉ）または（Ｉ’）の縮合ピリジンを薬学的に許容される塩に転換させることができ、塩は遊離化合物に転換させることができる。薬学的に許容される塩の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸；ならびにギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸などの有機酸との酸付加塩が含まれる。カルボン酸置換基を担持する本発明の化合物の場合、その塩には、アルカリ金属およびアルカリ土類金属ならびにアンモニウムの塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムの塩が含まれる。後者は、式（Ｉ）の遊離キノリンまたはその酸付加塩を、対応する金属塩基またはアンモニアで処理して調製する。
【００５３】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の縮合ピリジンおよびその塩は、水和物として存在しても溶媒和物として存在してもよい。
【００５４】
生物学的試験により本発明の化合物がｃ−Ｍｅｔの阻害剤であることが見出された。したがって、本発明の化合物はｃ−Ｍｅｔの阻害剤として使用することができる。したがって、本発明の化合物は、癌を治療または改善するかあるいは癌の転移を阻止するのに使用することができる。本発明の化合物は、免疫障害、循環器疾患または眼疾患を治療するのにも使用することができる。
【００５５】
一実施形態では、ヒト患者を、上記定義の本発明の化合物および薬学的に許容される担体、補助剤または媒体で治療する。前記本発明の化合物はｃ−Ｍｅｔ活性を阻害する量で存在する。
【００５６】
腫瘍生検においてＭｅｔの発現が実証されている癌であり、したがって、本発明の化合物で治療することができる癌には、膀胱癌、乳癌、頸部癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、グリア芽腫/アストロヨーマ（astroyoma）、黒色腫、メソテクリオーマ（mesotheklioma）およびウィルムス腫瘍が含まれる。これらの癌の転移も、本発明の化合物で阻止することができる。
【００５７】
本発明の方法で治療できる循環器疾患には、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化症、脳梗塞および心筋梗塞症が含まれる。
【００５８】
本発明によって治療できる免疫障害には、関節リウマチ、乾癬、糖尿病、多発性硬化症およびＧＶＨＤ（移植片対宿主拒絶反応）が含まれる。
【００５９】
本発明によって治療できる眼疾患には、黄斑変性症および糖尿病性網膜症が含まれる。
【００６０】
本発明の化合物は、様々な剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、糖もしくは膜コーティングした錠剤、液剤または懸濁剤の形態などでの経口で、あるいは、非経口、例えば、筋肉内、静脈内または皮下で投与することができる。したがって化合物は、注射または注入により提供することができる。
【００６１】
投薬量は、患者の年齢、体重および状態、ならびに投与経路を含む様々な因子に依存する。１日の投与量は広い限界内で変えることができ、それぞれの具体的なケースの個別要件によって調整される。しかし、一般に、化合物を単独で成人に投与する場合、各投与経路で用いられる投薬量は、０．０００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も一般的には０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。そうした投薬量は、例えば日に１〜５回投与することができる。静脈注射のためには、適切な１日量は０．０００１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。１日の投与量は、単回投薬、または分割用量スケジュールにしたがって投与することができる。
【００６２】
ヒト患者を治療する用量は一般に、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲の本発明の化合物である。典型的な用量は約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物である。用量は、具体的な化合物の吸収、分布、代謝および排出を含む薬物動態および薬力学特性に応じて、日に１回（ＱＩＤ）または日に２回（ＢＩＤ）、あるいはそれより頻繁に投与することができる。さらに、毒性因子が、投薬量および投与レジメンに影響を及ぼす可能性がある。経口で投与する場合、丸薬、カプセル剤または錠剤を、指定された期間、毎日またはそれより少ない頻度で摂取することができる。そのレジメンは、複数回の治療サイクルで繰り返すことができる。
【００６３】
化合物は、薬学的もしくは獣医学的に許容される担体または希釈剤も含む薬学的または獣医学的組成物として使用するために処方する。その組成物は通常、慣用的な方法にしたがって調製され、薬学的または獣医学的に適切な形態で投与される。化合物は慣用的な任意の形態、例えば以下の形態で投与することができる：
Ａ）経口で、例えば錠剤、コーティングした錠剤、糖衣錠、トローチ剤、薬用キャンデー、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤またはシロップ剤もしくはエリキシル剤。経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造のための当業界で知られている任意の方法によって調製することができ、そうした組成物は、薬剤として洗練された口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含むことができる。
【００６４】
錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；滑剤、例えばシリカ、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸またはタルク；発泡性混合物（effervescingmixture）；染料、甘味剤、湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベートまたはラウリル硫酸であってよい。錠剤はコーティングされていなくても、また、既知の技術によりコーティングして胃腸管での崩壊および吸着を遅延させ、それによって、より長い期間にわたる持続的作用を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。そうした製剤は、既知の方法、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖コーティングまたは膜コーティング法で製造することができる。
【００６５】
経口使用のための処方物は、活性成分を、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬質ゼラチンカプセル剤、あるいは、活性成分がそのまま存在するか、または水もしくは油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
【００６６】
水性懸濁剤は、活性物質を、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合して含むことができる。そうした賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり；分散材料または湿潤剤は、天然由来のリン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。
【００６７】
前記水性懸濁剤は、１つもしく複数の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１つもしくは複数の着色剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含むことができる。
【００６８】
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツオル、または鉱油、例えば流動パラフィンの中に懸濁させることによって処方することができる。油状懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。
【００６９】
上記したものなどの甘味剤、および香味剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることによって保存することができる。水を加えることによる水性懸濁剤の製剤に適した分散性の粉剤および顆粒剤は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つもしくは複数の保存剤と混合して提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上記したもので例示されている。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在してよい。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、水中油型の乳剤であってもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば流動パラフィンまたはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアカシアゴまたはトラガカントゴ、天然由来のリン脂質、例えば大豆レシチン、ならびに、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステルもしくは部分エステル、例えばモノステアリン酸ソルビタン、および前記前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。乳剤は、甘味剤および香味剤も含むことができる。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースで処方することができる。特に、糖尿病患者用のシロップ剤は担体として、代謝してブドウ糖とならないか、または代謝しても非常に少量のブドウ糖しかもたらさない産物、例えばソルビトールだけを含むことができる。
【００７１】
そうした処方物は、鎮痛薬、保存剤ならびに香味剤および着色剤も含むことができる；
Ｂ）非経口では、滅菌した注射可能な水性または油性懸濁剤の形態で、皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内か、または注入技術による。この懸濁液は、上記した適切な湿潤剤の分散および懸濁化剤などを用いて、既知の技術によって処方することができる。滅菌した注射可能な製剤は、非毒性のパターナリーに許容される希釈剤または溶媒中の滅菌した注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。
【００７２】
使用できる許容される媒体および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。そのために、合成モノ−またはジグリセリドを含めた任意の滅菌固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用物質の製剤で使用される；
Ｃ）噴霧器用のエアロゾル剤または液剤の形態の吸入による；
Ｄ）経直腸では、薬物を、常温で固体であるが、直腸温で液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製する坐剤の形態である。そうした材料は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである；
Ｅ）局所的には、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、洗眼液、液剤または懸濁剤の形態である。
Ｆ）経膣的には、活性成分に加えて当業界で適切であることが当技術分野で知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤または噴霧剤の形態である。
【００７３】
本発明を、以下の実施例でさらに説明する。
一般的な実験詳細：
【００７４】
ＮＭＲ分光法
ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで操作する５ｍｍ逆検出三重共鳴プローブを備えたＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ４００分光計、４００ＭＨｚで操作する５ｍｍ逆検出三重共鳴ＴＸＩプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ４００分光計、または３００ＭＨｚで操作する標準的な５ｍｍ二重周波数プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ３００分光計で得た。シフトは、テトラメチルシランに対するｐｐｍで得る。
【００７５】
カラムクロマトグラフィーによる精製
カラムクロマトグラフィーで精製した化合物を、シリカゲルまたはＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）カートリッジもしくはＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カートリッジを用いて、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを１００〜０から０〜１００％の勾配で、ペンタン／ＥｔＯＡｃを１００〜０から０〜１００％の勾配で、またはＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３を０．１％添加するかしないで）を１００〜０から７０〜３０％の勾配で溶出させて精製した。「シリカゲル」は、クロマトグラフィー用のシリカゲル、０．０３５〜０．０７０ｍｍ（２２０〜４４０メッシュ）（例えば、Ｆｌｕｋａシリカゲル６０）を指し、最大で１０ｐ．ｓ．ｉの窒素圧をかけてカラム溶出を加速させた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いる場合、それは、一般に蛍光指示薬（２５４ｎｍ）（例えば、Ｆｌｕｋａ６０７７８）を含むアルミ箔プレート上の３×６ｃｍシリカゲルを用いたシリカゲルＴＬＣのプレートを指す。
【００７６】
分取ＨＰＬＣによる精製：
分取ＨＰＬＣにより精製した化合物を、Ｃ１８−逆相カラム（１００×２２．５ｍｍ（ｉ．ｄ．）Ｇｅｎｅｓｉｓカラム、７μｍ粒径、２３０または２５４ｎｍでのＵＶ検出、流量５〜１５ｍＬ／分）またはフェニル−ヘキシルカラム（２５０×２１．２ｍｍ（ｉ．ｄ．）Ｇｅｍｉｎｉカラム、５μｍ粒径、２３０または２５４ｎｍでのＵＶ検出、流量５〜２０ｍＬ／分）を用いて、１００〜０％から０〜１００％の勾配の水／アセトニトリル、または０．１％ＴＦＡを含む水／ＭｅＯＨ、または０．１％ギ酸を含む水／アセトニトリルで溶出させて精製した。遊離塩基を、ＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウムの飽和溶液への分配によって放出させた。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。あるいは、遊離塩基を、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを通過させ放出させ、メタノール中のＮＨ３で溶出させた。
【００７７】
実験の部で使用する略語：
ａｑ．＝水性
ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ｂｓ＝広幅一重項（ＮＭＲ）
Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム
ｄ＝二重項（ＮＭＲ）
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝当量
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ＝塩酸
Ｈ２Ｏ＝水
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ＝工業用変性アルコール
ｉＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍ＝モル
ｍ＝多重項（ＮＭＲ）
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｑ＝四重項（ＮＭＲ）
Ｒｔ＝保持時間
ＲＴ＝室温
ｓａｔ＝飽和
ｔ＝三重項（ＮＭＲ）
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
【００７８】
参考実施例１
４−ホルミル−キノリン−６−カルボニトリル
【化１５】
2011510058.tif 000022
【００７９】
４−アミノベンゾニトリル塩酸塩（２ｇ）、ＺｎＣｌ２（２８８ｍｇ）、ＦｅＣｌ３（４．３９ｇ）およびエタノール（５０ｍＬ）の６５℃での混合物に、メチルビニルケトン（１．６９ｍＬ）を加えた。反応混合物を２４時間還流加熱し、次いで冷却した。反応混合物を水で希釈し、塩基性化（炭酸ナトリウム）し、次いでクロロホルムで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して４−メチル−キノリン−６−カルボニトリル（１．５６ｇ）を得た。ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の中の４−メチル−キノリン−６−カルボニトリル（０．８ｇ）、二酸化セレン（５２８ｍｇ）の混合物を９０℃で終夜一緒に加熱した。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ろ過した。ろ液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーで単離して４−ホルミル−キノリン−６−カルボニトリル（５１０ｍｇ）を得た。
【００８０】
適切なアニリンから出発して、以下の化合物を同様の方法で調製した。
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン−４−カルバルデヒドを３−ベンジルオキシ−４−メトキシアニリンから調製した；６−ベンジルオキシ−キノリン−４−カルバルデヒドを４−ベンジルオキシアニリンから調製した；
【００８１】
参考実施例２
４−アセチル−キノリン−６−カルボニトリル
【化１６】
2011510058.tif 000023
【００８２】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ホルミル−キノリン−６−カルボニトリル（２００ｍｇ）の−４０℃での溶液に、メチルマグネシウムブロミド（０．３６ｍＬ、ジエチルエーテル中の３Ｍ溶液）を滴加した。反応混合物を３時間かけて室温に加温し、次いでブライン（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空下で減量し（reduced in vacuo）、カラムクロマトグラフィーを用いて精製して４−（１−ヒドロキシ−エチル）−キノリン−６−カルボニトリルを得た。
【００８３】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（１−ヒドロキシ−エチル）−キノリン−６−カルボニトリル（４５０ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリンオキシド（７９８ｍｇ）の溶液にモレキュラーシーブを加えた。室温で１０分間攪拌した後、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（８０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで混合物をセライト（Celite）でろ過し、ろ液を真空下で減量し、カラムクロマトグラフィーで精製して４−アセチル−キノリン−６−カルボニトリルを灰白色固体（２６３ｍｇ）として得た。
【００８４】
適切なアルデヒドから出発して、以下の化合物を同様の方法で調製した。
１−キノリン−４−イル−エタノンをキノリン−４−カルボキシアルデヒドから調製した；１−（７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノンを７−ベンジルオキシ−６−メトキシキノリン−４−カルバルデヒドから調製した；１−（６−ベンジルオキシ−キノリン−４−イル）−エタノンを６−ベンジルオキシ−キノリン−４−カルバルデヒドから調製した。
【００８５】
参考実施例３
１−［７−（３−クロロ−プロポキシ）−６−メトキシ−キノリン−４−イル］−エタノン
【化１７】
2011510058.tif 000024
【００８６】
トリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）中の１−（７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノン（２．３０ｇ；７．４ミリモル）およびメタンスルホン酸（２ｍ１；３１ミリモル）の攪拌溶液を、還流温度で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＮａ２ＣＯ３飽和溶液で塩基性化した。得られた固体をろ取し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して１−（７−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノンを灰白色固体（１．４０ｇ；８７％）として得た。
【００８７】
無水ＤＭＦ中の１−（７−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノン（１．４０ｇ；６．４４ミリモル）とＫ２ＣＯ３（４．４５ｇ；３２．２ミリモル）の攪拌混合物に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．０ｍｌ；３０．３ミリモル）を加え、反応混合物を室温で５時間攪拌し、その時点で、これをブライン（４０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して１−［７−（３−クロロ−プロポキシ）−６−メトキシ−キノリン−４−イル］−エタノンを黄褐色固体（１．３５ｇ；７１％）として得た。１−［６−（３−クロロ−プロポキシ）−キノリン−４−イル］−エタノンを、１−（６−ベンジルオキシ−キノリン−４−イル）−エタノンを用いて同様の方法で調製した。
【００８８】
参考実施例４
６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリン
【化１８】
2011510058.tif 000025
【００８９】
モルホリン中の１−［７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシ−キノリン−４−イル］−エタノン（０．５０ｇ；１．７ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ；２．９ミリモル）の攪拌溶液を、シールしたＲｅａｃｔｉｖｉａｌ中、１００℃で２日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ブライン（３０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮してオレンジ色のゴム状物を得た。このゴム状物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５ｍｌ）に溶解し、還流温度で４時間加熱した。揮発性物質を真空下で除去し、暗褐色の残留物をＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、その溶液をヒドラジン一水和物（０．５ｍｌ；１０ミリモル）で処理し、還流温度で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（４０ｍｌ）で希釈し、得られた固体をろ取し、乾燥して６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリンを黄褐色固体（０．５２ｇ；８４％）として得た。
【００９０】
適切な出発原料から出発して、以下の化合物を同様の方法で調製した；
６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリンをＮ−メチルピペラジンおよび１−［７−（３−クロロ−プロポキシ）−６−メトキシキノリン−４−イル］−エタノンから調製した；３−［６−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ジメチル−アミンをジメチルアミンおよび１−［７−（３−クロロ−プロポキシ）−６−メトキシ−キノリン−４−イル］−エタノンから調製した；６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリンを１−［６−（３−クロロ−プロポキシ）−キノリン−４−イル］−エタノンおよびモルホリンから調製した；６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリンを１−［６−（３−クロロ−プロポキシ）−キノリン−４−イル］−エタノンおよびＮ−メチルピペラジンから調製した；ジメチル−｛３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリン−６−イルオキシ］−プロピル｝−アミンを１−［６−（３−クロロ−プロポキシ）−キノリン−４−イル］−エタノンおよびジメチルアミンから調製した；
【００９１】
参考実施例５
４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリン−６−カルボニトリル
【化１９】
2011510058.tif 000026
【００９２】
４−アセチル−キノリン−６−カルボニトリル（２６０ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセテタール（dimethylacetetal）（２ｍＬ）の混合物を還流下で２時間攪拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去して４−（（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−キノリン−６−カルボニトリルを得た。
【００９３】
エタノール（７ｍＬ）中の４−（（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−キノリン−６−カルボニトリル（３３１ｍｇ）とヒドラジン一水和物（０．０８ｍＬ）の混合物を還流下で４時間攪拌した。室温に冷却した後、固体をろ過し、エタノールで洗浄して４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリン−６−カルボニトリル（１９０ｍｇ）を得た。
【００９４】
適切な出発原料から出発して、以下の化合物を同様の方法で作製した。
４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリン；
【００９５】
参考実施例６
Ｎ−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−グアニジン硝酸塩
【化２０】
2011510058.tif 000027
【００９６】
エタノール（３ｍＬ）中の２−メチル−５−ニトロアニリン（１．９０ｇ）の０℃での溶液に、硝酸（０．９０ｍＬ、７０％水溶液）を滴加した。添加が完了したら、水（１ｍＬ）の中のシアナミド（１．５７ｇ）の溶液を加え、混合物を還流下で４時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に注加し、得られた固体をろ過してＮ−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−グアニジン硝酸塩を黄色固体（１．８４ｇ）として得た。
【００９７】
参考実施例７
４−キノリン−４−イル−ピリミジン−２−チオール
【化２１】
2011510058.tif 000028
【００９８】
エタノール（１０ｍＬ）中の３−ジメチルアミノ−１−キノリン−４−イル−プロペノン（９９２ｍｇ）（参考実施例５を参照）の溶液に、エタノール（４．３９ｍＬ）中の１Ｍ水酸化カリウムおよびチオ尿素（６６８ｍｇ）を加え、反応混合物を還流下で４時間攪拌した。室温に冷却した後、得られた固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して４−キノリン−４−イル−ピリミジン−２−チオールを黄色固体（１．０ｇ）として得た。
【００９９】
参考実施例８
２−メチル−５−ニトロ−ベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート
【化２２】
2011510058.tif 000029
【０１００】
６ＭのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）中の２−メチル−５−ニトロアニリン（４．００ｇ）の０℃での懸濁液に、水（１０ｍＬ）の中の亜硝酸ナトリウム（１．８６ｇ）の溶液を滴加し、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで水（２０ｍＬ）の中のテトラフルオロほう酸ナトリウム（４．００ｇ）の溶液を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。次いで固体をろ過し、水で洗浄して２−メチル−５−ニトロ−ベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレートを白色体（２．５１ｇ）として得た。
【０１０１】
参考実施例９
４−キノリン−４−イル−チアゾール−２−チオール
【化２３】
2011510058.tif 000030
【０１０２】
ガス状アンモニア（３．９ｇ）を０℃でエタノール（２５ｍＬ）中に通した。この溶液に、予め冷却した二硫化炭素（７．６ｇ）とジエチルエーテル（２０ｍＬ）の混合物を加えた。反応混合物を０℃で２時間、次いで室温で７２時間静置し、続いてろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄してジチオカルバミン酸アンモニウム（５．０ｇ）を得た。
【０１０３】
酢酸（４ｍＬ）中の臭化水素３３％溶液中の１−キノリン−４−イル−エタノン（６００ｍｇ）（参考実施例２を参照）の０℃での溶液に臭素（５３３ｍｇ）を滴加した。反応混合物を４５℃で９０分間加熱し、次いで７５℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に注加し、固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して２−ブロモ−１−キノリン−４−イル−エタノン（８００ｍｇ）を得た。
【０１０４】
エタノール（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−キノリン−４−イル−エタノン（８００ｍｇ）懸濁液に、ジチオカルバミン酸アンモニウム（３８７ｍｇ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。固体をろ過し、ジエチルエーテルおよびメタノールで洗浄し、次いで酢酸（３ｍＬ）に再溶解し、還流下で２時間攪拌した。室温に冷却した後、固体をろ過し、メタノールで洗浄して４−キノリン−４−イル−チアゾール−２−チオール（２５８ｍｇ）を得た。
【０１０５】
参考実施例１０
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリン
【化２４】
2011510058.tif 000031
【０１０６】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−キノリンカルボキシアルデヒド（７５０ｍｇ）の−２０℃での溶液に、ビニルマグネシウムブロミド（５．７３ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を３時間かけて室温に加温し、ブライン（２０ｍＬ）でクエンチした。次いで混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空下で減量して１−キノリン−４−イル−プロパ−２−エン−１−オル（８８０ｍｇ）を得た。
【０１０７】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−キノリン−４−イル−プロパ−２−エン−１−オル（８８０ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリンオキシド（１．６７ｇ）の溶液にモレキュラーシーブを加えた。室温で１０分間攪拌した後、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（１６７ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで混合物をセライトでろ過し、ろ液を真空下で減量し、カラムクロマトグラフィーで精製して１−キノリン−４−イル−プロペノンを黄色油状物（６６０ｍｇ）として得た。
【０１０８】
エタノール（８ｍＬ）中の１−キノリン−４−イル−プロペノン（２９０ｍｇ）とヒドラジン一水和物（０．０９ｍＬ）の混合物を還流下で４時間攪拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去して４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリンを得た。
【０１０９】
参考実施例１１
５−シアノ−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド
【化２５】
2011510058.tif 000032
【０１１０】
４−メチル−３−ニトロベンゾニトリル（２．４１ｇ）、１０％Ｐｄ担持Ｃ（約１ｇ）およびエタノールの混合物を、水素雰囲気下で攪拌した。２４時間後、反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を真空下で減量し、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して３−アミノ−４−メチル−ベンゾニトリル（１．２１ｇ）を得た。
【０１１１】
濃ＨＣｌ（３．５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４ｍＬ）の中の３−アミノ−４−メチル−ベンゾニトリル（４５４ｍｇ）の溶液を−１０℃に冷却した。この溶液に、水（２．１ｍｌ）の中のＮａＮＯ２（２８４ｍｇ）の溶液を滴加した。１５分間攪拌した後、混合物を、ＳＯ２ガスで予め飽和させておいたＡｃＯＨ（７ｍＬ）中のＣｕＣｌ（８５ｍｇ）の冷却溶液（５℃）に加えた。反応混合物を室温に加温し、ＳＯ２を真空下で除去し、次いで水を加えて表題化合物を白色体として得、これをろ取した（５２０ｍｇ）。
【実施例１】
【０１１２】
化合物合成
４−［１−（２−メチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノリン（１）
４−クロロキノリン（０．８３当量）、４−（４，４，５，５−ｔｅｔｒｅｔｈｙｌ−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液、３当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１当量）の混合物を、トルエン（４ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）の中、１３０℃で終夜加熱した。水系で後処理し、フラッシュクロマトグラフィーにかけて４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリンを得た。
【０１１３】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン（１当量）、トリエチルアミン（１．０６当量）および２−メチル−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．４９当量）の溶液を室温で終夜攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより単離した（３３％）。
NMR: (CDCl3): 2.85 (s, 3H, CH3), 7.36 (d, H, ArH, J = 4.42Hz), 7.58-7.62 (m, 2H, 2 x ArH), 7.78 (t, H, ArH, J = 7.01Hz), 7.98 (d, H, ArH, J = 8.34Hz), 8.05 (s, H, ArH), 8.18 (d, H, ArH, J = 8.39Hz), 8.42 (d, H, ArH, J = 8.39Hz), 8.51 (s, H, ArH), 8.92 (d, H, ArH, J = 4.42Hz), 9.01 (s, H, ArH)
MS: (ESI+): MH+ = 395.11
【０１１４】
４−［１−（２−メチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−キノリン（２）
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリン（２４０ｍｇ）と炭酸カリウム（１８４ｍｇ）の混合物に、２−メチル−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２６６ｍｇ）を加えた。反応混合物を還流下で１８時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応物を水（２０ｍＬ）とクロロホルム（２０ｍＬ）に分配させ、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空下で減量し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
NMR: DMSO: 2.87 (3 H, s, Me), 6.91 (1 H, d, J 2.85, Ar), 7.54-7.59 (3 H, m, Ar), 7.74-7.8 (1 H, m, Ar), 8.17 (1 H, d, J 8.47, Ar), 8.37-8.39 (3 H, m, Ar), 8.96 (1 H, d, J 4.44, Ar)および9.01 (1 H, d, J 2.34, Ar).
MS: (ESI+): MH+ 395.11
【０１１５】
アセトニトリル中で、ピリジンまたはジクロロメタンをトリエチルアミンまたは炭酸カリウムとともに用いて、以下の化合物を同様にして作製した。
【０１１６】
４−メチル−３−（３−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−スルホニル）−ベンゾニトリル（３）
上記条件を用いて、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリンおよび５−シアノ−２−メチルベンゼンスルホニルクロリドから調製した。
1H NMR (CDCl3): 2.81 (3H, s), 6.88 (1H, d, J 2.6), 7.47-7.59 (3H, m), 7.73-7.82 (2H, m), 8.16 (1H, d, J 8.2), 8.35-8.38 (2H, m), 8.96 (1H, d, J 4.5).
MS(ESI+): MH+ 375.
【０１１７】
４−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−キノリン（４）
上記条件を用いて、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリンおよび３−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから調製した。
1H NMR (CDCl3): 6.83 (1H, d, J 2.8), 7.33-7.42 (1H, m), 7.54-7.63 (3H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 7.82-7.85 (1H, m), 7.93 (1H, d, J 8.0), 8.16 (1H, d, J 8.3), 8.29 (1H, d, J 2.8), 8.40 (1H, d, J 8.0), 8.96 (1H, d, J 4.4).
MS(ESI+): MH+ 354.
【０１１８】
４−［１−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−キノリン（５）
上記条件を用いて、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリンおよび５−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロリドから調製した。
1H NMR (CDCl3): 2.67 (3H, s), 6.85 (1H, d, J 2.6), 7.25-7.39 (2H, m), 7.51-7.60 (2H, m), 7.71-7.80 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J 8.3および2.6), 8.15 (1H, d, J 8.8), 8.34 (1H, d, J 2.9), 8.39 (1H, d, J 8.3), 8.95 (1H, d, J 4.4).
MS(ESI+): MH+ 368.
【０１１９】
４−［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−キノリン（６）
上記条件を用いて、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリンおよび３−メトキシベンゼンスルホニルクロリドから調製した。
1H NMR (CDCl3): 3.88 (3H, s), 6.81 (1H, d, J 2.6), 7.20 (1H, dd, J 8.3および2.1), 7.48-7.80 (6H, m), 8.50 (1H, d, J 8.3), 8.28 (1H, d, J 2.6), 8.42 (1H, d, J 8.1), 8.95 (1H, d, J 4.5).
MS(ESI+): MH+ 366.
【０１２０】
４−［１−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−キノリン（７）
上記条件を用いて、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリンおよび２，５−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドから調製した。
1H NMR (CDCl3): 3.80 (3H, s), 6.79 (1H, d, J 2.8), 6.94 (1H, d, J 9.1), 7.18 (1H, dd, J 9.1および3.1), 7.47-7.75 (4H, m), 8.14 (1H, d, J 8.3), 8.35 (1H, d, J 8.4), 8.42 (1H, d, J 2.7), 8.93 (1H, d, J 4.4).
MS(ESI+): MH+ 396.
【０１２１】
３−（３−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−スルホニル）−ベンゾニトリル（８）
上記条件を用いて、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリンおよび３−シアノベンゼンスルホニルクロリドから調製した。
NMR: CDCl3: 6.77 (1 H, d, J 2.80, Ar),7.46 (1 H, d, J 6.88, Ar), 7.48-7.52 (1 H, m, Ar), 7.60-7.68 (2 H, m, Ar), 7.82 (1 H, dd, J 7.81および6.66, Ar), 8.09 (1 H ,d, J 8.32, Ar), 8.22 (1 H, d, J 2.76, Ar), 8.26-8.37 (3 H, m, Ar)および8.88 (1 H, d, J 4.43, Ar).
MS: (ESI+): MH+ 361.10
【０１２２】
４−｛１−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−キノリン（９）
上記条件を用いて、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリンおよび３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。
1H NMR (CDCl3): 2.68 (3H, s), 6.83 (1H, d, J 2.7), 7.51-7.78 (4H, m), 8.14-8.48 (5H, m), 8.83-8.85 (1H, m), 8.94 (1H, d, J 4.5).
MS(ESI+): MH+ 418.
【０１２３】
４−｛１−［３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−キノリン（１０）
上記条件を用いて、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリンおよび３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。
1H NMR (CDCl3): 2.64 (3H, s), 6.83 (1H, d, J 2.7), 7.52-7.79 (4H, m), 8.16-8.43 (5H, m), 8.76-8.78 (1H, m), 8.95 (1H, d, J 4.4).
MS(ESI+): MH+ 418.
【０１２４】
メチル４−メトキシ−３−（３−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−スルホニル）−ベンゾエート（１１）
上記条件を用いて、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリンおよびメチル３−クロロスルホニル−４−メトキシベンゾエートから調製した。
1H NMR (CDCl3): 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.81 (1H, d, J 2.9), 7.05 (1H, d, J 8.8), 7.49-7.78 (3H, m), 8.14 (1H, d, J 8.2), 8.33-8.46 (3H, m), 8.88 (1H, d, J 2.2), 8.93 (1H, d, J 4.5).
MS(ESI+): MH+ 424.
【０１２５】
４−｛１−［３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−キノリン（１２）
上記条件を用いて、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリンおよびメチル３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。
1H NMR (CDCl3): 2.77 (3H, s), 6.80 (1H, d, J 2.6), 7.47-7.73 (5H, m), 8.06-8.23 (3H, m), 8.32 (1H, d, J 2.7), 8.39 (1H, d, J 9.5), 8.63 (1H, dd, J 1.8および1.8), 8.93 (1H, d, J 4.5).
MS(ESI+): MH+ 433.
【０１２６】
３−｛３−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イル］−ピラゾール−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル（１３）
上記条件を用いて、６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリンおよび３−シアノベンゼンスルホニルクロリドから調製した。
1H NMR (CDCl3): 1.52-1.59 (2H, m), 2.10-2.19 (2H, m), 2.47-2.65 (6H, m), 3.72-3.79 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.29 (2H, t, J 6.6), 6.89 (1H, d, J 2.9), 7.39 (1H, d, J 4.6), 7.48 (1H, s), 7.72 (1H, dd, J 7.9および7.9), 7.93-7.95 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.32-8.40 (3H, m), 8.74 (1H, d, J 5.2).
MS(ESI+): MH+ 534.
【０１２７】
３−（３−｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−４−イル｝−ピラゾール−１−スルホニル）−ベンゾニトリル（１４）
上記条件を用いて、６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリンおよび３−シアノベンゼンスルホニルクロリドから調製した。
1H NMR (CDCl3): 1.52-1.58 (2H, m), 2.13 (2H, 五重線, J 7.0), 2.30 (3H, s), 2.33-2.65 (10H, m), 3.96 (3H, s), 4.27 (2H, t, J 6.7), 6.89 (1H, d, J 2.9), 7.38 (1H, d, J 4.6), 7.47 (1H, s), 7.72 (1H, dd, J 7.9および7.9), 7.94 (1H, d, J 7.8), 8.03 (1H, s), 8.29-8.35 (3H, m), 8.74 (1H, d, J 4.7).
MS(ESI+): MH+ 547.
【０１２８】
３−｛３−［７−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−６−メトキシ−キノリン−４−イル］−ピラゾール−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル（１５）
上記条件を用いて、｛３−［６−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ジメチル−アミンおよび３−シアノベンゼンスルホニルクロリドから調製した。
1H NMR (CDCl3): 2.12 (2H, 五重線, J 7.2), 2.29 (6H, s), 2.53 (2H, t, J 7.2), 3.97 (3H, s), 4.27 (2H, t, J 7.2), 6.89 (1H, d, J 2.8), 7.38 (1H, d, J 4.7), 7.47 (1H, s), 7.72 (1H, d, J 7.9), 7.92-7.95 (1H, m), 8.04 (1H, s), 8.29-8.35 (3H, m), 8.74 (1H, d, J 4.6).
MS(ESI+): MH+ 492.
【０１２９】
３−｛３−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イル］−ピラゾール−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル（１６）
上記条件を用いて、６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリンおよび３−シアノベンゼンスルホニルクロリドから調製した。
1H NMR (CDCl3): 2.08 (2H, 五重線, J 6.3), 2.45-2.62 (6H, m), 3.71-3.74 (4H, m), 4.16 (2H, t, J 6.3), 6.88 (1H, d, J 2.8), 7.42 (1H, dd, J 9.2および2.7), 7.48 (1H, d, J 4.5), 7.73 (1H ,dd, J 7.8および7,8), 7.93-7.98 (2H, m), 8.05 (1H, d, J 9.2), 8.30 (1H, d, J 2.8), 8.34-8.37 (2H, m), 8.79 (1H, d, J 4.5).
MS(ESI+): MH+ 504.
【０１３０】
３−（３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−４−イル｝−ピラゾール−１−スルホニル）−ベンゾニトリル（１７）
上記条件を用いて、６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリンおよび３−シアノベンゼンスルホニルクロリドから調製した。
1H NMR (CDCl3): 2.08 (2H, 五重線, J 6.3), 2.30 (3H, s), 2.45-2.68 (10H, m), 4.14 (2H, t, J 6.3), 6.88 (1H, d, J 2.7), 7.42 (1H, dd, J 9.2および2.8), 7.48 (1H, d, J 4.5), 7.71-7.76 (1H, m), 7.93-7.96 (1H, m), 8.05 (1H, d, J 9.2), 8.30 (1H, d, J 2.8), 8.35-8.38 (2H, m), 8.79 (1H, d, J 4.5).
MS(ESI+): MH+ 517.
【０１３１】
３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−キノリン−４−イル］−ピラゾール−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル（１８）
上記条件を用いて、ジメチル−｛３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリン−６−イルオキシ］−プロピル｝−アミンおよび３−シアノベンゼンスルホニルクロリドから調製した。
1H NMR (CDCl3): 2.06 (2H, 五重線, J 6.6), 2.30 (6H, s), 2.53 (2H, t, J 7.2), 4.14 (2H, t, 6.4), 6.88 (1H, d, J 2.6), 7.42 (1H, dd, J 9.2および2.7), 7.49 (1H, d, J 4.5), 7.71-7.76 (1H, m), 7.92-7.96 (2H, m), 8.05 (1H, d, J 9.2), 8.30 (1H, d, J 2.8), 8.36-8.39 (2H, m), 8.79 (1H, d, J 4.5).
MS(ESI+): MH+ 462.
【０１３２】
４−［１−（２−メチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−キノリン（１９）
上記で説明したようにして、４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリンと２−メチル−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを反応させて表題化合物を得た。
NMR: CDCl3: 2.91 (3 H, s, Me), 3.42 (2 H, t, J 9.71, CH2), 4.03 (2 H, t, J 9.72, CH2), 7.31 (1 H, d, J 4.51, Ar), 7.52 (1 H, d, J 8.43, Ar), 7.59-7.62 (1 H, m, Ar), 7.73-7.76 (1 H, m, Ar), 8.13 (1 H, d, J 8.08, Ar), 8.32 (1 H, dd, J 8.40および2.41, Ar), 8.81 (1 H, d, J 8.20, Ar), 8.91 (1 H, d, J 4.52, Ar)および8.99 (1 H, d, J 2.41, Ar).
MS: (ESI+): MH+ 397.09
【０１３３】
（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−（４−キノリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン（２０）
２−メトキシエタノール（１ｍＬ）中の３−ジメチルアミノ−１−キノリン−４−イル−プロペノン（５２８ｍｇ）（参考実施例５を参照）およびＮ−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−グアニジン硝酸塩（１．２０ｇ）の溶液に、水酸化ナトリウム（９４ｍｇ）を加え、反応混合物を１２５℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
NMR: DMSO: 2.27 (3 H, s, Me), 7.32-7.35 (1 H, m, Ar), 7.45 (1 H, d, J 8.32, Ar), 7.61-7.64 (1 H, m, Ar), 7.69 (1 H, d, J 4.38, Ar), 7.77-7.82 (1 H, m, Ar), 8.13 (1 H, d, J 8.40, Ar), 8.25 (1 H, d, J 8.26, Ar), 8.77 (1 H, d, J 5.00, Ar)および9.04 (1 H, d, J 4.37, Ar).
MS: (ESI+): MHMeCN+ 400.15
【０１３４】
４−［２−（２−メチル−５−ニトロ−フェニルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−キノリン（２１）
ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の水素化ナトリウム（９２ｍｇ）の混合物に、４−キノリン−４−イル−ピリミジン−２−チオール（５００ｍｇ）を加え、次いで２−メチル−５−ニトロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート（５３１ｍｇ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。次いで反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空下で減量しカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
NMR: CDCl3: 2.58 (3 H, s, Me), 7.36 (1 H, d, J 5.04, Ar), 7.43-7.49 (3 H, m, Ar), 7.73-7.76 (1 H, m, Ar), 8.02 (1 H, d, J 8.11, Ar), 8.18 (2 H, dd, J 2.31および8.42, Ar), 8.61 (1 H, d, J 2.40, Ar), 8.67 (1 H, d, J 5.04, Ar)および9.00 (1 H, d, J 4.39, Ar).
MS: (ESI+): MH+ 375.07
【０１３５】
４−［２−（２−メチル−５−ニトロ−フェニルスルファニル）−チアゾール−４−イル］−キノリン（２２）
上記で説明したようにして、水酸化ナトリウムとともにＤＭＳＯ中で４−キノリン−４−イル−チアゾール−２−チオールと２−メチル−５−ニトロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレートを反応させて表題化合物を得た。
NMR: CDCl3: 2.65 (3 H, s, Me), 7.51-7.61 (4 H, m, Ar), 7.74 (1 H, 見かけ上三重線, J 6.98, Ar), 8.18-8.21 (2 H, m, Ar), 8.30 (1 H, d, J 7.90, Ar), 8.57 (1 H, d, J 2.36, Ar)および8.96 (1 H, d, J 4.44, Ar).
MS: (ESI+): MH+ 380.10
【０１３６】
４−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリン−６−カルボニトリル（２３）
ピリジン（４ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリン−６−カルボニトリル（５０ｍｇ）およびメタンスルホニルクロリド（０．５ｍＬ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで反応物を氷水（２０ｍＬ）に注加し、固体をろ過し、水およびジエチルエーテルで洗浄して表題化合物を得た。
NMR: DMSO: 3.73 (3 H, s, Me), 7.36 (1 H, d, J 2.87, Ar), 8.05 (1 H, d, J, 4.52, Ar), 8.14 (1 H, dd, J 8.77および1.83, Ar), 8.28 (1 H, d, J 2.66, Ar), 8.58 (1 H, d, J 2.66, Ar), 9.18 (1 H, d, J 4.52, Ar)および9.28 (1 H, d, J 1.60, Ar).
MS: (ESI+): MH+ 299.10
【実施例２】
【０１３７】
生物学的試験
上記実施例で説明したようにして調製した本発明の化合物を以下のアッセイにかけた：
【０１３８】
２５ｕｌの最終体積で、Ｍｅｔ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５０ｕＭ  ＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧ、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ、４５ｕＭ  ＡＴＰ（ＫＭ）および［ｙ３３ｐ−ＡＴＰ］（おおよそ、比活性度５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌの濃度が必要）でインキュベートした。Ｍｇ／ＡＴＰミックスを加えて反応を開始させる。室温で４０分間インキュベーションした後、５ｕ１の３％リン酸溶液を加えて反応を停止させる。次いで１０ｕｌの反応物をＰ３０フィルターマット（filtermat）上にスポットし、７５ｍＭリン酸で３回、５分間、メタノールで１回洗浄し、次いで乾燥し、シンチレーションカウンティングにかける。
【０１３９】
すべての化合物を１００％ＤＭＳＯ中に調製し、０．５ｕＭおよび１０ｕＭでスクリーニングする。
【０１４０】
いくつかの化合物が０．５ｕＭで≧９０％の酵素阻害率を示した。
【実施例３】
【０１４１】
錠剤組成物
それぞれ、重量が０．１５ｇあり、本発明の化合物を２５ｍｇ含む錠剤を以下のようにして作製する：
１０，０００個の錠剤のための組成
活性化合物（２５０ｇ）
ラクトース（８００ｇ）
トウモロコシデンプン（４１５ｇ）
タルク粉末（３０ｇ）
ステアリン酸マグネシウム（５ｇ）
【０１４２】
活性化合物、ラクトース、およびトウモロコシデンプンの半分を混合する。次いで混合物を０．５ｍｍメッシュサイズの篩にかける。トウモロコシデンプン（１０ｇ）を温水（９０ｍｌ）中に懸濁させる。得られたペーストを用いて粉末を顆粒化する。顆粒を乾燥し、１．４ｍｍメッシュサイズの篩上で小さく破砕する。デンプン、タルクおよびマグネシウムの残りを加え、注意深く混合し、加工して錠剤にする。
【実施例４】
【０１４３】
注射用処方物
処方物Ａ
活性化合物                      ２００ｍｇ
塩酸溶液０．１Ｍまたは
水酸化ナトリウム溶液０．１Ｍ    ｐＨ４．０〜７．０まで十分量
滅菌水                          １０ｍｌまで十分量
【０１４４】
本発明の化合物を大部分の水（３５°４０℃）に溶解し、ｐＨを必要に応じて塩酸または水酸化ナトリウムで４．０〜７．０に調整する。次いでバッチを水で所定体積にし、滅菌ミクロポアフィルターでろ過して滅菌１０ｍｌの琥珀色ガラスバイアル（１型）に入れ、滅菌した栓（closure）とオーバーシールで密封する。
【０１４５】
処方物Ｂ
活性化合物                      １２５ｍｇ
滅菌パイロジェンフリー、
ｐＨ７リン酸塩緩衝液            ２５ｍｌまで十分量
活性化合物                      ２００ｍｇ
ベンジルアルコール              ０．１０ｇ
グリコフロール７５              １．４５ｇ
注射用の水                      ３．００ｍｌまで十分量
【０１４６】
活性化合物をグリコフロールに溶解する。次いでベンジルアルコールを加え、溶解し、水を加えて３ｍｌにする。次いで混合物を、滅菌ミクロポアフィルターでろ過し、滅菌３ｍｌガラスバイアル（１型）中に密封する。
【実施例５】
【０１４７】
シロップ処方物
活性化合物                    ２５０ｍｇ
ソルビトール  溶液              １．５０ｇ
グリセロール                    ２．００ｇ
安息香酸ナトリウム              ０．００５ｇ
香味剤                          ０．０１２５ｍｌ
精製水                          ５．００ｍｌまで十分量
【０１４８】
本発明の化合物をグリセロールと大部分の精製水の混合液に溶解する。次いでその溶液に安息香酸ナトリウム水溶液を加え、続いてソルビトール溶液を加え、最後に香味剤を加える。精製水で所定体積にし、十分混合する。
【国際調査報告】
2011510058.tif 000042
2011510058.tif 000043
2011510058.tif 000044