(57)【要約】  本発明は、経口投与用の組成物に関する。本発明は、好ましくはアルコール中における過量放出の可能性がある薬物を送達するための少なくとも１種の乱用抵抗性薬物送達組成物、これらの剤形を調製する関連方法、および本発明の組成物を患者に投与することを含む、その必要のある患者を治療する方法を含む。最も好ましくは、剤形はベラパミルを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）乱用関連薬物またはアルコール中における過量放出の可能性がある薬物、ならびに
（ｂ）セルロースエーテル、セルロースエステル、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステルおよびアルギン酸ナトリウムからなるモノマーの群から選択されるポリマー、コポリマーまたはそれらの組合せを有するマトリックス
を含み、
前記マトリックスが溶融押出され、低減した薬物−アルコール相互作用を有する溶融押出剤形。
【請求項２】
モノマーがヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースおよびアルギン酸ナトリウムである、請求項１に記載の溶融押出剤形。
【請求項３】
薬物が、ベラパミル、ガンマヒドロキシブチレートまたはフルニトラゼパムの塩またはエステルである、請求項１に記載の溶融押出剤形。
【請求項４】
ヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルセルロースである、請求項２に記載の溶融押出剤形。
【請求項５】
ヒドロキシアルキルアルキルセルロースがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２に記載の溶融押出剤形。
【請求項６】
薬物がベラパミルの塩またはエステルである、請求項１に記載の溶融押出剤形。
【請求項７】
薬物が１ｍｇから１０００ｍｇのベラパミルの塩またはエステルを含む、請求項１に記載の溶融押出剤形。
【請求項８】
剤形中のベラパミルの４０％未満はＵＳＰ溶解法を使用して４０％エタノール溶液中に溶解している、１から１０００ｍｇのベラパミルを有するベラパミル溶融押出製剤。
【請求項９】
８時間での５％または４０％エタノール中における剤形からのベラパミルの溶解プロフィールが、８時間での０％エタノール中における剤形からのベラパミルの溶解プロフィールと異ならない、請求項８に記載のベラパミル溶融押出製剤。
【請求項１０】
薬物が２４０ｍｇのベラパミルの塩またはエステルを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の溶融押出剤形。
【請求項１１】
低減したインビトロの薬物アルコール相互作用が、低減したインビボの薬物アルコール相互作用と相関する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の溶融押出剤形。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の剤形をヒト患者に経口投与することを含む、その必要のあるヒト患者を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与用の組成物に関する。本発明は、好ましくは、アルコール中における過量放出（ｄｏｓｅ  ｄｕｍｐｉｎｇ）する可能性がある薬物を送達するための少なくとも１種の乱用抵抗性薬物送達組成物、これらの剤形を調製する関連方法および本発明の組成物を患者に投与することを含む、その必要のある患者を治療する方法を含む。
【背景技術】
【０００２】
放出制御または放出調節製剤（徐放性製剤）の明確な利点としては、投薬頻度が減少することにより患者の服薬順守が向上し、また薬物の血漿濃度の変動が減少することにより、副作用が軽減するといったことが挙げられる。これには、放出制御／調節製剤がその即時放出対応物より多量の活性薬物を含有するという注意が付く。該製剤の放出制御部分が容易に無効にされると、活性薬物に対する露出の潜在的増加および起こり得る安全上の問題が最終的に生じる。放出調節経口製剤からの薬物のインビボ放出時のエタノールの同時摂取の潜在的影響は、最近関心が高まっている問題となっている。これは、アルコールの同時摂取がＰａｌｌａｄｏｎｅ（商標）のヒドロモルホン、放出制御カプセル剤形の潜在的に深刻な過量放出をもたらしたという最近の臨床所見に由来する（ＦＤＡ警告書、２００５年７月）。世界保健機構は、アルコールを摂取する人が世界中で約２０億人いると推定している（ＷＨＯ報告書、２００４年）。アルコールは最も社会的に許容され、広く使用されて容易に得られる薬物の１つであるため、薬物相互作用の可能性が切迫している。安全性を向上させて意図的な不正使用（例えば、薬物を抽出するために放出制御錠剤をエタノール中に溶解する。）を回避するために、このような製剤の放出調節部分のエタノール中における溶解の低減が有効な場合がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】ＦＤＡ警告書、２００５年７月
【非特許文献２】ＷＨＯ報告書、２００４年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、アルコール中における過量放出の低減した可能性がある新しい製剤を開発する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
好ましい一実施形態において、エタノールと併用された場合低減したまたは限定的な過量放出作用を有するベラパミルおよび他の放出制御製剤が製造され得る。好ましい実施形態としては、溶融押出徐放性製剤が挙げられる。本発明の好ましい一実施形態は、（ａ）乱用関連薬物またはアルコール中における過量放出の可能性がある薬物、ならびに（ｂ）セルロースエーテル、セルロースエステル、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステルおよびアルギン酸ナトリウムからなるモノマーの群から選択されるポリマー、コポリマーまたはそれらの組合せを有するマトリックスを含む、薬物とアルコールの相互作用を減少した溶融押出剤形を提供する。このような溶融押出マトリックスの使用は、薬物とアルコールの相互作用を減少した剤形を提供すると期待されている。好ましくは、該マトリックスは、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースおよびアルギン酸ナトリウムのポリマーおよびコポリマーを含む。また、好ましくは、該薬物はベラパミル、ガンマヒドロキシブチレートまたはフルニトラゼパムの塩またはエステルである。より好ましくは、ヒドロキシアルキルセルロースはヒドロキシプロピルセルロースであり、および／またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。最も好ましい実施形態において、該薬物はベラパミルの塩またはエステルである。この薬物は１ｍｇから１０００ｍｇのベラパミルの塩またはエステルを含み得る。
【０００６】
本発明の別の実施形態は、剤形中のベラパミルの４０％未満がＵＳＰ溶解法を使用して４０％エタノール溶液中に溶解している、１から１０００ｍｇのベラパミルを有するベラパミル溶融押出製剤を提供する。さらにこの製剤において、８時間での５％または４０％エタノール中における剤形からのベラパミルの溶解プロフィールは、８時間での０％エタノール中における剤形からのベラパミルの溶解プロフィールと異ならない。最も好ましくは、これらの全ての製剤において、該薬物は２４０ｍｇのベラパミルの塩またはエステルを含む。さらに、さらなる過度の試験を行うことなく、これらの製剤において、低減したインビトロの薬物アルコール相互作用が、低減したインビボの薬物アルコール相互作用と相関しているということが確認され得る。
【０００７】
本発明のさらに別の実施形態は、上記の任意の剤形をヒト患者に経口投与することを含む、その必要のあるヒト患者を治療する方法を提供する。
【０００８】
本発明のこれらのおよび他の目的、利点および特徴は、以下でより完全に記述される本発明の方法および本発明において使用される組成物に関する詳細を読むことで、当業者に明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】エタノール濃度の増加に伴う、製剤Ａ（溶融押出）からのベラパミル放出の経時的（時間）溶解プロフィール（平均溶解％［±ＳＤ］）を示す。
【図２】エタノール濃度の増加に伴う、製剤Ｂ（ＳＲ）からのベラパミル放出の経時的（時間）溶解プロフィール（平均溶解％［±ＳＤ］）を示す。
【図３】エタノール濃度の増加に伴う、製剤Ｃ（ＳＲ）からのベラパミル放出の経時的（時間）溶解プロフィール（平均溶解％［±ＳＤ］）を示す。
【図４】エタノール濃度の増加に伴う、製剤Ｄ（ＳＲ）からのベラパミル放出の経時的（時間）溶解プロフィール（平均溶解％［±ＳＤ］）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
放出調節経口製剤からの薬物のインビボ放出時のエタノールの同時摂取の潜在的影響は、最近関心が高まっている問題となっている。この研究の目的は、Ｍｅｌｔｒｅｘ（登録商標）技術からのベラパミル（２４０ｍｇ）、薬物の安定な固体分散を実現する革新的な溶融押出製剤のインビトロの放出速度に対するエタノールの影響を、他の３種の市販のベラパミル（２４０ｍｇ）放出制御製剤と比較して判定することであった。この溶融押出製剤は、難溶性薬物を固体分散体／固溶体として生体適合性ポリマーマトリックス中に埋め込む、有効で専門的な技術であると見なされている。溶解性試験は、緩衝液添加法（リン酸カリウム緩衝液）を使用して、０、５、２０および４０％の増加するエタノール濃度を含有する媒体によって、標準化された条件下で実施された。各媒体について、６種の錠剤が試験され（製剤Ｃについては０％エタノール中で４種の錠剤）、薬物放出が分光光度計によって２５０−３００ｎｍでモニタリングされた。溶融押出製剤の溶解プロフィールは、５％および４０％エタノール媒体と０％エタノール媒体の間に有意差を示さず（Ｐ＞０．０５）、２０％エタノール媒体について０％エタノール媒体と比較して統計学的に有意な放出の減少を示した（Ｐ＝０．０２）。０％および４０％エタノールの両方の極限条件について、平均溶解率は１時間で同一（１９％）であり、８時間では０％エタノール媒体（７７％）と比較して４０％エタノール媒体（８１％）でわずかに高いだけであった。対照的に、３種の市販の比較物は、０％エタノール条件と比較して高いエタノール濃度（２０および４０％エタノール）で統計学的に有意な溶解の増加を示した（ｐ＜０．００１）。初期の急速な放出が、試験の最初の２時間以内に、９９％（範囲７３−１０７％）の平均溶解率を示しているより高いエタノール濃度で観察された。低／無エタノール濃度での溶解は、最初の２時間以内に２５％の平均溶解率を有していたほぼゼロ次の定常な放出を示した。このインビトロの溶解研究は、ベラパミルの革新的な溶融押出製剤（製剤Ａ）が、無傷のまま最大で４０％の濃度のエタノールによって試験される場合、その放出プロフィールを変えないことを証明してきた。対照的に、他の３種の市販の放出制御ベラパミル濃度は、より高いエタノール濃度（２０および４０％）によって過量放出作用を示した。この研究は、この革新的な溶融押出製剤が、容易に入手できる濃度のエタノールと無傷のまま併用される場合、インビトロ環境において過量放出に対して抵抗性であり得ることを示唆している。インビボ環境におけるこの製剤の頑丈さを判定するための今後の研究は、臨床的に重要な薬物−アルコール相互作用の可能性を判定するのにさらに有効である場合がある。
【００１１】
薬物含有粉末または顆粒が圧縮される標準的成形プロセス（製剤Ｂ−Ｄ）とは異なり、ベラパミルＭｅｌｔｒｅｘ（登録商標）（製剤Ａ）の場合、薬物含有ポリマー溶融物が直接成形される溶融押出は革新的なプロセスである。さらに、溶融押出技術は、無溶媒および無塵プロセスであるという利点を有し、均一な系またはバルク中間体の製造に頻繁に使用され、それにより環境汚染、防爆材および残存有機溶媒の低減を伴う清浄な処理環境が実現する（ＢｒｅｉｔｅｎｂａｃｈおよびＬｅｗｉｓ、２００３）。薬物製剤化に適用される溶融押出技術の治療上の利点としては、溶解速度の向上、バイオアベイラビリティー、したがって有効性の増加、安全性の向上および放出プロフィールを個別に作る（ｔａｉｌｏｒ−ｍａｋｅ）能力の向上が挙げられる（Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ、２００２年、ＢｒｅｉｔｅｎｂａｃｈおよびＬｅｗｉｓ、２００３年）。最適なポリマー組成物を選択することにより、非常に低い脆性を有する、非常に硬質で「プラスチック」様の錠剤が製造されることができる。溶融押出錠剤は、標準的錠剤の場合の様に、粉砕されて微粉末となることはできず、それにより物理的な不正使用の可能性を低減する。このような技術は、毎日の投薬頻度の減少から利益を得ることができる多数の活性薬物成分に適用されることができ、不正使用（例えば、アヘン剤、覚醒剤）を抑止し、安全性を向上させ、時間放出プロフィールを維持するのを援助することができる。この溶融押出技術は、塩酸ベラパミル、アルコールと潜在的に相互作用し得る、市販の抗高血圧および抗狭心症薬に適用されてきた（Ｃｏｖｅｒａ−ＨＳ製品モノグラフ、２００６年）。
【００１２】
好ましい一実施形態において、エタノールと併用された場合低減したまたは限定的な過量放出作用を有する、ベラパミルおよび他の放出制御製剤が製造され得る。好ましい実施形態としては、溶融押出徐放性製剤が挙げられる。本発明の好ましい一実施形態は、（ａ）乱用関連薬物またはアルコール中における過量放出の可能性がある薬物、ならびに（ｂ）セルロースエーテル、セルロースエステル、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステルおよびアルギン酸ナトリウムからなるモノマーの群から選択されるポリマー、コポリマーまたはそれらの組合せを有するマトリックスを含む、低減した薬物とアルコールの相互作用を有する溶融押出剤形を提供する。このような溶融押出マトリックスの使用は、低減した薬物とアルコールの相互作用を有する剤形を提供すると期待されている。好ましくは、該マトリックスは、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースおよびアルギン酸ナトリウムのポリマーおよびコポリマーを含む。また、好ましくは、該薬物はベラパミル、ガンマヒドロキシブチレートまたはフルニトラゼパムの塩またはエステルである。より好ましくは、ヒドロキシアルキルセルロースはヒドロキシプロピルセルロースであり、および／またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。最も好ましい実施形態において、該薬物はベラパミルの塩またはエステルである。この薬物は、１ｍｇから１０００ｍｇのベラパミルの塩またはエステルを含み得る。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、剤形中のベラパミルの４０％未満がＵＳＰ溶解法を使用して４０％エタノール溶液中に溶解している、１から１０００ｍｇのベラパミルを有するベラパミル溶融押出製剤を提供する。さらに、この製剤において、８時間での５％または４０％エタノール中における剤形からのベラパミルの溶解プロフィールは、８時間での０％エタノール中における剤形からのベラパミルの溶解プロフィールと異ならない。最も好ましくは、これらの全ての製剤において、該薬物は、２４０ｍｇのベラパミルの塩またはエステルを含む。さらに、さらなる過度の試験を行うことなく、これらの製剤において、低減したインビトロの薬物アルコール相互作用が、低減したインビボの薬物アルコール相互作用と相関しているということが確認され得る。
【００１４】
本発明のさらに別の実施形態は、上記の任意の剤形をヒト患者に経口投与することを含む、その必要のあるヒト患者を治療する方法を提供する。
【００１５】
別の実施形態において、該製剤は、溶融処理された、より好ましくは溶融押出された、直接成形される製剤を製造するために、ポリマーまたはコポリマーまたはそれらの組合せを使用し得る。薬理学的に不活性であり、該製剤に腸溶コーティングまたは持続放出プロフィールを提供するポリマーも使用されることができる。一実施形態において、好適なポリマー／コポリマーとしては、例えば、薬理学的に不活性なＥｕｄｒａｇｉｔ  ＬまたはＳタイプの様なポリ（メタ）アクリレートが挙げられる。
【００１６】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）は、本発明における使用に適しており、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルに由来するいくつかの好ましいポリマーの商品名である。ＥＵＤＲＡＧＩＴポリマーの性質は、ＥＵＤＲＡＧＩＴポリマーのモノマー中に組み込まれている官能基により主に決定される。個々のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）等級は、それらの中性、アルカリ性または酸基の割合が異なり、したがって物理化学的性質の観点から異なる。以下の式：
【００１７】
【化１】
2011510048.tif 000002
を有するアンモニオアルクリルメタクリレートコポリマーまたはメタクリレートコポリマーが使用され得る。
【００１８】
Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマーは、ＵＳＰに記載の規格／要件を満たしている。２００７年米国薬局方によると、ＥｕｄｒａｇｉｔはＵＳＰ３０／ＮＦ２５と定義されている。
【００１９】
メタクリル酸コポリマー、タイプＡ  ＮＦ＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−１００  
メタクリル酸コポリマー、タイプＢ  ＮＦ＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ−１００
メタクリル酸コポリマー、タイプＣ  ＮＦ＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−１００−５５（少量の洗浄剤を含有する）
アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＡ  ＮＦ＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ−１００（顆粒）
アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＡ  ＮＦ＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ−ＰＯ（粉末）
アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＢ  ＮＦ＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ−１００（顆粒）
アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＢ  ＮＦ＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ−ＰＯ（粉末）
ポリアクリレート分散液３０パーセントＰｈ．Ｅｕｒ．＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（＝３０％水性分散液）
塩基性ブチル化メタクリレートコポリマーＰｈ．Ｅｕｒ．＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−１００
但し、官能基が第４級アンモニウム（トリメチルアンモニオエチルメタクリレート）部分を有するもしくはＲ＝ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３Ｃｌ−である［ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（ＲＬまたはＲＳ）として市販されている］、または官能基がカルボン酸であるもしくはＲ＝ＣＯＯＨである［ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｌ）として市販されている］。官能基がカルボン酸部分である場合、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｌ）ポリマーは胃耐性および腸溶性である。したがってＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｌ）を使用する製剤は、胃液に耐性を示し、活性薬剤を結腸に放出する。官能基がトリメチルアンモニオエチルメタクリレート部分である場合、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（ＲＬまたはＲＳ）ポリマーは、不溶性、透過性、分散性およびｐＨ非依存性である。したがって、これらのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（ＲＬまたはＲＳ）ポリマーは、徐放性製剤の遅延薬物放出に使用され得る。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）は、固体形態（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００／Ｓ１００／Ｌ−１００−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ＰＯ）、顆粒（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１００／ＲＳ１００）、分散液（Ｌ３０Ｄ−５５／ＦＳ３０Ｄ３０％、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ／４０Ｄ３０％／４０％ポリマー含量、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０ＤＲＳ３０Ｄ３０％）および有機溶液（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１２．５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１２．５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１２．５／ＲＳ１２．５−１２．５％有機溶液）などの様々な形態で販売されている。
【００２０】
少なくとも２種の溶融処理ポリマーが用いられる場合、一方は好ましくはセルロース誘導体であり、より好ましくはヒドロキシアルキルセルロース誘導体であり、場合によってヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、独立して、他方のポリマーは、好ましくは（メタ）アクリレートポリマー（任意の好適なＥｕｄｒａｇｉｔポリマーなど）である。（メタ）アクリレートポリマーの中で、本発明の文脈において好ましいポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳである。本発明の文脈において好ましいもう１種のポリマーはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬである。Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマーは、組み合わせて使用されることができ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳおよびＲＬの混合物が好ましい。
【００２１】
医師が処方した薬剤を服用するときに（賢明ではないにもかかわらず）相当量のアルコール飲料を飲む人々は、胃に含有される胃液の組成を実質的に変える恐れがあり、極端な場合、これらの胃液は、最大で４０％のアルコールを含む恐れがある。有利なことに、本発明の乱用抑止製剤の実施形態は、少なくとも１種の乱用関連薬物、少なくとも１種のセルロースエーテルまたはセルロースエステル、および少なくとも１種の（メタ）アクリル系ポリマーの溶融処理混合物を場合によって含み、２０％水性エタノールまたは４０％水性エタノールまたはそれらの両方により１時間以内に３７℃で該製剤から抽出される該薬物の量は、０．０１Ｎ塩酸により１時間以内に３７℃でまたは２５℃でまたはそれらの両方で抽出される薬物の量の１．５倍以下である。４０％エタノールによる抽出への耐性は、乱用関連薬物を含有する薬剤から乱用関連薬物を抽出しようと個人が意図的に試みる状況で有利である。
【００２２】
本発明の例示的な好ましい組成物としては、本発明において単独でまたは組み合わせて使用されることができ、５００００から１２５００００ダルトンの範囲の好ましい分子量を有する、セルロースエーテルおよびセルロースエステルが挙げられる。セルロースエーテルは、好ましくはアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースまたはそこからの混合物、例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＦ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＮＦ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ）またはそれらの組合せから選択される。有用なセルロースエステルは、制限なしに、セルロースアセテート（ＮＦ）、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートおよびそれらの混合物である。最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの非イオン性ポリマーが使用され得る。
【００２３】
セルロースの無水グルコース単位上の置換基の量は、環に結合している置換基の平均数、「置換度」（Ｄ．Ｓ．）としてセルロース化学者に知られている概念により示されることができる。各単位上の３つの利用可能な位置の全てが置換されているならば、Ｄ．Ｓ．は３と示され、各環上で平均で２つが反応されているならば、Ｄ．Ｓ．は２と示される、などである。
【００２４】
好ましい実施形態において、セルロースエーテルは１．３から２．０のアルキル置換度を有し、最大で０．８５のヒドロキシアルキルモル置換度を有する。
【００２５】
好ましい実施形態において、アルキル置換基はメチルである。さらに、好ましいヒドロキシアルキル置換基はヒドロキシプロピルである。メトキシプロポキシ置換基およびヒドロキシプロポキシ置換基の様々な置換度を有するこれらのタイプのポリマーは、薬局方、例えば、ＵＳＰに「ヒプロメロース」という名称でまとめて列挙されている。
【００２６】
メチルセルロースは、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ａという商品名で入手可能である。ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ａは、１．６４から１．９２のメチル（またはメトキシル）Ｄ．Ｓ．を有する。これらのタイプのポリマーは、薬局方、例えば、ＵＳＰに「メチルセルロース」という名称で列挙されている。
【００２７】
特に好ましいセルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｅ（メチルＤ．Ｓ．約１．９、ヒドロキシプロピルモル置換度約０．２３）、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｆ（メチルＤ．Ｓ．約１．８、ヒドロキシプロピルモル置換度約０．１３）およびＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ（メチルＤ．Ｓ．約１．４、ヒドロキシプロピルモル置換度約０．２１）という商品名で入手可能である。ＭＥＴＨＯＣＥＬ  ＦおよびＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋは、本発明における使用に好ましいヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２８】
アクリル系ポリマーとしては、アクリル酸および／またはアルクアクリル酸および／またはアルキル（アルク）アクリレートのモノマーを含むホモポリマーおよびコポリマー（２より多い様々な反復単位を有するポリマーを含む用語である）が適切に挙げられる。本明細書において使用される場合、「アルキル（アルク）アクリレート」という用語は、対応するアクリル酸またはアルクアクリル酸から通常それぞれ形成される、対応するアクリレートまたはアルクアクリレートエステルのいずれかを指す。換言すると、「アルキル（アルク）アクリレート」という用語は、アルキルアルクアクリレートまたはアルキルアクリレートのいずれかを指す。
【００２９】
好ましくは、アルキル（アルク）アクリレートは、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル（（Ｃ１−Ｃ１０）アルク）アクリレートである。アルキル（アルク）アクリレートのＣ１−Ｃ２２アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−プロピル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、２−エチルヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソデシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ベヘニルおよびそれらの異性体が挙げられる。アルキル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。好ましくは、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル基は、上で定義されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、より好ましくは上で定義されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。アルキル（アルク）アクリレートのＣ１−１０アルク基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、２−エチルヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびそれらの異性体が挙げられる。アルク基は直鎖でも分枝鎖でもよい。好ましくは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルク基は、上で定義されている（Ｃ１−Ｃ６）アルク基を表し、より好ましくは上で定義されている（Ｃ１−Ｃ４）アルク基を表す。
【００３０】
好ましくは、アルキル（アルク）アクリレートは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（（Ｃ１−Ｃ４）アルク）アクリレートであり、最も好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（メタ）アクリレートである。（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（メタ）アクリレートという用語が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアクリレートまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルメタクリレートのいずれかを指すということは理解されよう。（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（メタ）アクリレートの例としては、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）、エチルメタクリレート（ＥＭＡ）、ｎ−プロピルメタクリレート（ＰＭＡ）、イソプロピルメタクリレート（ＩＰＭＡ）、ｎ−ブチルメタクリレート（ＢＭＡ）、イソブチルメタクリレート（ＩＢＭＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート（ＴＢＭＡ）、メチルアクリレート（ＭＡ）、エチルアクリレート（ＥＡ）、ｎ−プロピルアクリレート（ＰＡ）、ｎ−ブチルアクリレート（ＢＡ）、イソプロピルアクリレート（ＩＰＡ）、イソブチルアクリレート（ＩＢＡ）およびそれらの組合せが挙げられる。
【００３１】
好ましくは、アルクアクリル酸モノマーは（Ｃ１−Ｃ１０）アルクアクリル酸である。（Ｃ１−Ｃ１０）アルクアクリル酸の例としては、メタクリル酸、エタクリル酸、ｎ−プロパクリル酸、イソ−プロパクリル酸、ｎ−ブタクリル酸、イソ−ブタクリル酸、ｔｅｒｔ−ブタクリル酸、ペンタクリル酸、ヘキサクリル酸、ヘプタクリル酸およびそれらの異性体が挙げられる。好ましくは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルクアクリル酸は（Ｃ１−Ｃ４）アルクアクリル酸であり、最も好ましくはメタクリル酸である。
【００３２】
特定の実施形態において、アルキル基はアリール基により置換されていてもよい。本明細書において使用される場合、「アルキル」基は、直鎖、分枝鎖または環状の、飽和または不飽和脂肪族炭化水素を指す。アルキル基は１−１６個の炭素を有し、非置換でも、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオおよびチオアルキルから選択される１つまたは複数の基により置換されていてもよい。「ヒドロキシ」基はＯＨ基を指す。「アルコキシ」基は、アルキルは上で定義されている通りである−−Ｏ−アルキル基を指す。「チオ」基は−−ＳＨ基を指す。「チオアルキル」基は、Ｒは上で定義されているアルキルである−−ＳＲ基を指す。「アミノ」基は、−−ＮＨ２基を指す。「アルキルアミノ」基は、Ｒが上で定義されている通りのアルキルである−−ＮＨＲ基を指す。「ジアルキルアミノ」基は、ＲおよびＲ’は全て上で定義されている通りである−−ＮＲＲ’基を指す。「アミド」基は−−ＣＯＮＨ２を指す。「アルキルアミド」基は、Ｒが上で定義されている通りのアルキルである−−ＣＯＮＨＲ基を指す。「ジアルキルアミド」基は、ＲおよびＲ’は上で定義されているアルキルである−−ＣＯＮＲＲ’基を指す。「ニトロ」基はＮＯ２基を指す。「カルボキシル」基はＣＯＯＨ基を指す。
【００３３】
特定の実施形態において、アルキル基はアリール基により置換されていてもよい。本明細書において使用される場合、「アリール」は、炭素環式および複素環式芳香族環の両方、単環式および縮合多環式の両方を含み、芳香族環は、５または６員環であることができる。代表的単環式アリール基としては、フェニル、フラニル、ピロリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。縮合多環式アリール基は、５または６員芳香族またはヘテロ芳香族環を縮合環系中に１つまたは複数の環として含む芳香族基である。代表的な縮合多環式アリール基としては、ナフタレン、アントラセン、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、プテリジン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンおよびアズレンが挙げられる。また本明細書において使用される場合、アリール基としてはアリールアルキル基も挙げられる。さらに、本明細書において使用される場合、「アリールアルキル」は、芳香族がアルキル基と結合しているベンジルなどの部分を指す。
【００３４】
好ましくは、アクリル系ポリマーはアクリル系コポリマーである。好ましくは、アクリル系コポリマーは、上で定義されているアルキル（アルク）アクリレートおよび／またはアクリル酸および／またはアルクアクリル酸に由来するモノマーを含む。最も好ましくは、アクリル系コポリマーは、アルキル（アルク）アクリレートに由来するモノマー、すなわち、上で定義されている共重合性アルキルアクリレートおよびアルキルアルクアクリレートモノマーを含む。特に好ましいアクリル系コポリマーとしては、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアクリレートモノマーおよび共重合性（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルクアクリレートコモノマー、特にメチルメタクリレートから形成されるコポリマーならびにメチルアクリレートおよび／またはエチルアクリレートおよび／またはｎ−ブチルアクリレートの共重合性コモノマーが挙げられる。
【００３５】
好ましくは、（メタ）アクリル系ポリマーはイオン性（メタ）アクリル系ポリマーであり、特にカチオン性（メタ）アクリル系ポリマーである。イオン性（メタ）アクリル系ポリマーは、イオン性基を有する（メタ）アクリル系モノマーを中性（メタ）アクリル系モノマーと共重合することにより製造される。イオン性基は、好ましくは第４級アンモニウム基である。
【００３６】
（メタ）アクリル系ポリマーは、一般に水不溶性であるが、水溶液および消化液中で膨潤性および透過性である。カチオン性基の中性（メタ）アクリル系エステルに対するモル比は、該製剤の水透過性の調節を可能にする。好ましい実施形態において、（メタ）アクリル系ポリマーはコポリマーまたはコポリマーの混合物であり、カチオン性基の中性（メタ）アクリル系エステルに対するモル比が、平均で約１：２０から１：３５の範囲である。該比は、適切な市販のカチオン性（メタ）アクリル系ポリマーを選択することによりまたはカチオン性（メタ）アクリル系ポリマーを好適な量の中性（メタ）アクリル系ポリマーとブレンドすることにより調整されることができる。
【００３７】
好適な（メタ）アクリル系ポリマーは、Ｒｏｈｍ  ＰｈａｒｍａからＥｕｄｒａｇｉｔ、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳという商品名で市販されている。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳは、アクリル系およびメタクリル系エステルと低含量の第４級アンモニウム基のコポリマーであり、アンモニウム基の残りの中性（メタ）アクリル系エステルに対するモル比が、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬでは１：２０であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳでは１：４０である。平均分子量は約１５００００である。
【００３８】
製剤の性質を調整するためおよび／またはそれらの製造の容易さを向上させるために、（メタ）アクリル系ポリマーの他に、さらなる薬剤として許容できるポリマーが本発明の製剤に組み込まれてもよい。これらのポリマーは、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマー、特にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルラクタムのコポリマーおよびそれらと共重合できる、窒素含有モノマーおよび酸素含有モノマーから選択される１つまたは複数のコモノマー；特に、好ましい例がＮ−ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーまたはＮ−ビニルピロリドンおよびビニルプロピオネートのコポリマーである、Ｎ−ビニルピロリドンおよびビニルカルボキシレートのコポリマー；ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール−グラフトコポリマー（例えば、ＢＡＳＦ  ＡＧ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ＧｅｒｍａｎｙからＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲとして入手可能）；高分子ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドならびにエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー；ポリアクリルアミド；ビニルアセテートおよびクロトン酸のコポリマー、部分加水分解されたポリビニルアセテート（部分鹸化された「ポリビニルアルコール」とも呼ばれている）などのビニルアセテートポリマー；ポリビニルアルコール；ポリ（ヒドロキシ酸）、例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール系酸）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）およびポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）；またはそれらの１つもしくは複数の混合物を含む群から選択され得る。ＰＶＰは、押出の間にヒドロコドンＮ−オキシドを生じ、したがってＰＶＰポリマーおよびコポリマーの使用は、必ずしも好ましいとは限らない。しかし、少量（製剤全体の０．２−０．６％ｗ／ｗ）の抗酸化剤が使用されるならば、好ましくはＰＶＰが使用され得る。
【００３９】
「乱用関連薬物」は、その流通が規制により制限される、任意の生物学的に有効な成分を意味することを意図している。本発明の文脈において有用に配合されることができる乱用薬物としては、制限なしに、プソイドエフェドリン、抗鬱薬、強力な覚醒剤、ダイエット薬、ステロイドおよび非ステロイド抗炎症薬が挙げられる。強力な覚醒剤のカテゴリーでは、メタンフェタミンが乱用薬物として最近注目を集めている１種の薬物である。現在、アトロピン、ヒオスシアミン、フェノバルビタール、スコポラミン等の乱用の可能性に関するいくつかの懸念もある。乱用関連薬物の別の主な種類は鎮痛薬であり、特にオピオイドである。
【００４０】
「オピオイド」という用語は、アゴニストであれ、アンタゴニストであれ、アゴニスト−アンタゴニストの混成であれ、エンケファリン、エンドルフィンおよびダイノルフィンなどの内因性オピオイドペプチドにより結合されている１つまたは複数の受容体部位と反応する物質を意味する。オピオイドとしては、制限なしに、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブルフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パプブレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ピミノジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジンおよびトラマドールならびにそれらの塩および混合物が挙げられる。
【００４１】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の製剤は、少なくとも１種のさらなる治療薬を含む。さらにより好ましい実施形態において、さらなる治療薬は、制限なしに、非ステロイド、非オピオイド鎮痛薬からなる群から選択されることができ、アセトアミノフェン、アスピリン、フェンタインル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スンリンダクおよびインターフェロンアルファからなる群から場合によってさらに選択される。特に好ましいのは、現在、（例として）米国食品医薬品局などの適切な国家または地方の監督機関の支配下で固定用量配合剤として一般に販売されている薬物の組合せである。このような薬物としては、制限なしに、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの（固定用量の）配合剤またはヒドロコドンおよびイブプロフェンの（固定用量の）配合剤が挙げられる。
【００４２】
乱用関連薬物は、好ましくはセルロースエーテルまたはセルロースエステルおよび１種のアクリル系またはメタクリル系ポリマーならびに他の場合による製剤の成分により形成されるマトリックス中に、好ましくは均等に分散している。この記述は、マトリックス相中の薬物の、一般に直径が１μｍ未満の小さい粒子を有する系も包含することを意図している。これらの系は、熱分析（ＤＳＣ）またはＸ線回折分析（ＷＡＸＳ）によって分かるように、好ましくは相当量の活性オピオイド成分をそれらの結晶または微結晶状態で含有しない。薬物の合計量の少なくとも９８％（重量換算）は、好ましくは非晶状態で存在する。例えば、アセトアミノフェンの様なさらなる非乱用関連薬物活性成分が本発明による製剤中にさらに存在しているならば、このさらなる薬物活性成分は、該製剤中に埋め込まれた結晶状態でもよい。
【００４３】
成分の分散体が、その系が全体的に化学的および物理的に均一または実質的に均質であるまたは１つの熱力学的相からなる場合、このような分散体は、「固溶体」と呼ばれる。乱用関連活性成分の固溶体が好ましい。
【００４４】
該製剤は、糖アルコールまたはそれらの誘導体、マルトデキストリン；薬剤として許容できる界面活性剤、流れ調整剤、崩壊剤、増量剤および潤滑剤から選択される１つまたは複数の添加剤も含むことができる。有用な糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、キシリトール等であり、有用な糖アルコール誘導体としては、制限なしにイソマルト、水素化縮合パラチノースおよび同様であり異なってもいる他のものが挙げられる。
【００４５】
薬剤として許容できる界面活性剤は、好ましくは薬剤として許容できる非イオン性界面活性剤である。界面活性剤の組込みは、不十分に水溶性な活性成分を含有するマトリックスにとっておよび／または該製剤の水和性を向上させるのに特に好ましい。該界面活性剤は、該剤形から放出された活性成分の即時乳化を実現することができ、胃腸管の液体における活性成分沈殿を防止することができる。
【００４６】
いくつかの添加剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリールエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリールエーテル；ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、例えば、ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテルまたはポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えば、ＰＥＧ−２００モノラウレート、ＰＥＧ−２００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジラウレート、ＰＥＧ−４００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジステアレートまたはＰＥＧ−３００ジオレエート；アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、例えば、プロピレングリコールモノ−およびジラウレート（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標））；スクロース脂肪酸エステル、例えば、スクロースモノステアレート、スクロースジステアレート、スクロースモノラウレートまたはスクロースジラウレート；ソルビタン脂肪酸モノおよびジエステル、例えば、ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（登録商標）２０）、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）またはソルビタンステアレート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエートまたはポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ；ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ）またはポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート、例えば、ポリエチレングリコール４０水添ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）またはポリエチレングリコール６０水添ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０）；またはポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーとしても知られているエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーまたはポリオキシエチレンポリプロピレングリコール、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）１２４、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）１８８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）２３７、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）３８８またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）４０７（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐ．）；またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）等ならびにそれらの２種、３種、４種、５種以上の混合物が挙げられる。
【００４７】
様々な他の添加剤、例えばコロイダルシリカなどの流れ調整剤、潤滑剤、充填剤、崩壊剤、可塑剤、抗酸化剤などの安定剤、光安定剤、遊離基捕捉剤または微生物の攻撃に対する安定剤が溶融物中に含まれ得る。さらに、アセトアミノフェン含有オーバーコート層が、アセトアミノフェンそのものに由来する苦味を有するため、この苦味を低減するために甘味料および／または香料等が添加剤として使用され得る。苦味を低減する１つの好ましい方法は、薄いさらなる非アセトアミノフェン含有オーバーコートである。
【００４８】
本発明の製剤は、加熱プレスの使用によるものなどの任意の好適な溶融プロセスを通して得ることができ、好ましくは溶融押出により調製される。該薬物の均質な分布および十分な程度の分散を得るために、薬物含有溶融物は、十分な滞留時間の間、溶融押出機の加熱バレル中に保持されることができる。溶融は、液体またはゴム状状態への転移時に生じ、そこでは１種の成分が他方の中に均質に埋め込まれることが可能である。溶融は、通常、該製剤の溶融可能な賦形剤、例えば、セルロースエーテル／エステル、糖アルコールおよび／または（メタ）アクリル系ポリマーの軟化点超への加熱を伴う。該溶融物の調製は、様々な方法で行われ得る。
【００４９】
通常、溶融物温度は７０から２５０℃の範囲であり、好ましくは８０から１８０℃の範囲であり、最も好ましくは１００から１４０℃の範囲である。
【００５０】
溶融プロセスが溶融押出を含む場合、溶融および／または混合は、この目的のために通常使用されている装置で行うことができる。特に好適なのは、押出機または混練機である。好適な押出機としては、一軸スクリュー押出機、噛合型スクリュー押出機および多軸スクリュー押出機が挙げられ、好ましくは共回転または逆回転することができ、場合によってニーディングディスクを備えている二軸スクリュー押出機が挙げられる。作業温度も使用されている押出機の種類または押出機内の構成の種類により決定されるということは理解されよう。押出機中の成分を溶融、混合および溶解するのに必要なエネルギーの一部は、発熱体により提供されることができる。しかし、押出機中の材料の摩擦および剪断も、混合物に相当量のエネルギーを提供することができ、該成分の均質な溶融物の形成を援助することができる。
【００５１】
さらに、以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を例示するために提供され、その範囲を制限するものと見なされるべきではない。
【実施例】
【００５２】
材料
分析用エタノール（９９．９％ｖ／ｖ）は標準的試薬等級（Ｂａｋｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）であった。塩化ナトリウム（Ｍｅｒｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、塩酸（Ｂａｋｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）およびリン酸カリウム（Ｆｌｕｋａ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を全てそのまま使用した。脱イオン水を工場内の水系イオン交換器から入手した。
【００５３】
薬物配合
ベラパミル製剤イソプチンＳＲ−Ｅ２４０ｍｇ（Ｍｅｌｔｒｅｘ（登録商標）、製剤Ａ）（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＥＵ）、持続放出（ＳＲ）イソプチンＳＲ２４０ｍｇ（製剤Ｂ）（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＥＵ）、Ｖｅｒａｈｅｘａｌ（商標）ＳＲ２４０ｍｇ（製剤Ｃ）（Ｈｅｘａｌ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＶｅｒａｐａｍｉｌ  ｒｅｔａｒｄ−Ｒａｔｉｏｐｈａｒｍ（登録商標）２４０ｍｇ（製剤Ｄ）（Ｒａｔｉｏｐｈａｒｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）をそのまま使用した。製剤Ａ（溶融押出）は、塩酸ベラパミルをヒドロキシプロピルセルロースおよびヒプロメロースマトリックス中に含有していた。製剤Ｂ（持続放出）、Ｃ（持続放出）およびＤ（持続放出）は、塩酸ベラパミルをアルギン酸ナトリウムマトリックス中に含有していた（緩染剤として）。
【００５４】
溶解性試験
製剤Ａ（溶融押出）および製剤Ｂの溶解性試験を、米国薬局方（ＵＳＰ）規格に従った緩衝液添加法を使用して実施した。整合性を保つため、この研究において同じ方法および条件を製剤ＣおよびＤに使用した。
【００５５】
ＨＣｌ緩衝液添加法
（Ｐｈ．ＥＵＲ、ＵＳＰによる溶解装置）（Ｐａｄｄｌｅ）を使用して、３７．０±０．５℃の媒体９００ｍＬ中において１００ｒｐｍの回転速度で薬物放出をモニタリングした。リン酸カリウム緩衝液からなる媒体を、塩酸（０．０８Ｎ）ならびに０、５、２０または４０％（ｖ／ｖ）エタノール（ｐＨ６．４−７．２）により調整した。各媒体について、６個の錠剤を試験し、薬物放出を分光光度計によって２５０−３００ｎｍでモニタリングした。これに対する例外は、４個の錠剤を使用して０％エタノール媒体中のみによって試験した製剤Ｃであった。全般的に、サンプリングは、妥当な製品規格に従って、６０、１２０、２４０および４８０分で実施し、製剤Ｂについては６００分で実施し、製剤Ｃ−Ｄについて実施した。さらなる試料を３００分で製剤Ａ（４０％エタノール）、製剤Ａ（２４０分の代わりに０％および２０％エタノール）、製剤Ｂ（４０％エタノール）、ならびに製剤ＣおよびＤ（０％エタノール）について採取した。製剤ＣおよびＤ（０％エタノールのみ）については、さらなる試料を３０、９０、１８０および３６０分で採取した。
【００５６】
薬物溶解度
様々な水−エタノール溶解媒体中における試験製剤の薬物放出を分光光度計によって（Ｆａ  Ａｇｉｌｅｎｔ、タイプ８４５３、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ、ＵＳＡ）、室温で２５０−３００ｎｍの間の波長でＵＶ検出法を使用して測定した。ベラパミルを含有する標準試料（Ｐｈ．ＥＵＲの化学標準物質）を使用した。
【００５７】
データ分析
溶解率をパーセンテージ（％）として、試験の間の経時的な体積の変化の原因となる、測定した体積当たりの薬物の量（ｍｇ）に基づいて計算した。溶解プロフィール（図１−４）は、６回の試験（製剤Ｃについては０％エタノールによる４回の試験）の素点から導き出した経時的（時間）平均溶解率および標準偏差を使用して例示した。各試験について計算した溶解媒体当たりの加重平均（０を含めない全ての時点での溶解率）から、各製剤についてｔ検定を使用して比較統計値を計算した（両側分布および２標本等分散を仮定する）。
【００５８】
５％および４０％エタノール媒体中において８時間にわたって試験した製剤Ａ（溶融押出製剤）からのベラパミル放出の溶解プロフィールは、０％アルコール条件と有意差がなかった（Ｐ＞０．０５）（図１）。２０％エタノール下での溶解プロフィールは、０％エタノール条件と比較して有意に低かった（Ｐ＝０．０２）。この差は８時間で最も顕著であり、平均溶解率（％）が０％エタノール条件（７７％）に対して２０％エタノール条件（６４％）で低かった。０％および４０％エタノールの両方の極限条件について、平均溶解率は１時間で同一（１９％）であり、８時間で０％エタノール媒体（７７％）と比較して４０％エタノール媒体中においてわずかに高い（８１％）だけであった。全ての条件下での放出プロフィールは、ほぼゼロ次放出による持続放出機構を示唆する、経時的に漸減した初期の急速な放出速度が特徴的であった。
【００５９】
１０時間にわたって実施した製剤Ｂ、持続放出化合物は、無エタノール条件（０％）と比較して高いエタノール濃度（２０および４０％）において溶解プロフィールの有意な変化を示した（ｐ＜０．００１）（図２）。低／無エタノール濃度（０および５％）においては、ほぼゼロ次放出が観察され、２つの条件の間で統計的に有意な差は観察されなかった（ｐ＝０．５）。より高いエタノール濃度（２０および４０％）において、最初の１時間以内に初期の急速な放出が見られた。この作用はエタノール濃度に依存しており、２０％エタノール媒体（５７％）と比較して４０％エタノール媒体（９４％）中において高い平均溶解率（％）に達し、両方とも０％エタノール条件（１７％）と比較して有意に高かった（Ｐ＜０．００１）。２０％エタノール媒体については、経時的な連続放出が観察され、約８時間でプラトーに達した（平均溶解率１０１％）。４０％エタノール濃度については、このプラトーに早く、約２時間で達した（溶解率１０７％）。２時間で、２０および４０％のエタノール濃度についてそれぞれ７３％および１０７％の平均溶解率が観察され、０％エタノールにおいて観察された２６％の平均溶解と比較して高いアルコール濃度において３−４倍の溶解率の増加を証明した。
【００６０】
製剤Ｂと同様に、２種の徐放性製剤、製剤ＣおよびＤについて、より高いエタノール濃度（２０および４０％）において同じ溶解プロフィールの変化が観察された。１０時間にわたって実施した製剤Ｃは、無エタノール条件（０％）と比較して高いエタノール濃度（２０および４０％）において溶解プロフィールの有意な増加を示した（ｐ＜０．０００１）（図３）。より高いエタノール濃度（２０および４０％）において、最初の１時間以内に初期の急速な放出が見られ、１時間での平均溶解率は、４０％エタノール媒体（６４％）と比較して２０％エタノール媒体（１０２％）中において高かった。しかし、より高いエタノール条件は、両方とも１時間で０％エタノール条件（１５％）と比較して有意に高かった（Ｐ＜０．００００１）。２０％エタノール媒体については、約１時間で薬物放出におけるプラトーに達した（平均溶解１０２％）。このプラトーは、４０％エタノール濃度についてはわずかに遅く、２時間であった（平均溶解１０６％）。より低いエタノール濃度（５％）において、４時間までの溶解プロフィールは、０％エタノールについて観察されたものとほとんど同一であった（１時間でＰ＝０．４）。４と１０時間の間で、溶解プロフィールは５％エタノール条件についてより低く、結果として溶解が０％エタノールに対して全体的に有意に低かった（Ｐ＜０．００１）。両方の条件の間の差は、８時間で最も顕著であり、０％エタノール条件（７６％）と比較して５％エタノール条件（７６％）の間での１０％の平均溶解率差（％）を示している（Ｐ＜０．００１）。１０時間で１００％の溶解率近くに達した０％および５％エタノール条件の平均溶解率は、それぞれ９７％および９２％の平均溶解率を示している。
【００６１】
製剤ＢおよびＣの両方について観察された傾向と同様に、１０時間にわたって実施した製剤Ｄは、無エタノール条件（０％）と比較して高いエタノール濃度（２０および４０％）において溶解プロフィールの有意な増加を示した（ｐ＜０．００００１）（図４）。低／無エタノール濃度（０および５％）において、ほぼゼロ次放出が観察され、２つの条件の間で統計的に有意差が観察されなかった（ｐ＝０．５）。より高いエタノール濃度（２０および４０％）において、最初の１時間以内に初期の急速な放出が見られた。この作用はエタノール濃度に依存しており、２０％エタノール媒体（９３％）と比較して４０％エタノール媒体（１０１％）において高い平均溶解率（％）に達し、両方とも０％エタノール条件（１２％）と比較して有意に高かった（Ｐ＜０．０００１）。２０％エタノール媒体について、最初の２時間以内に急速な放出が観察され、２時間でプラトーに達し（平均溶解９８％）、それは０％エタノール条件（１２％）より有意に高かった（Ｐ＜０．００００１）。４０％エタノール濃度については、このプラトーにより早く、約１時間で（１０１％平均溶解）達し、その後、１時間での０％エタノール条件（２３％）と比較して有意に高い急速な放出が観察された（Ｐ＜０．００００１）。１０時間の最後の時点で、それぞれ６５％および６９％の平均溶解率を示した０％または５％エタノール条件のいずれについても完全溶解（１００％）が観察されなかった。
【００６２】
このインビトロの溶解研究からの結果は、ベラパミルを含有する革新的な溶融押出製剤が、無傷のまま、５％エタノール（ほとんどのビール、ワインクーラーに見られる濃度と同等）、２０％エタノール（強い混合酒に見られる濃度と同等であり、ほとんどのワインに見られる濃度よりわずかに高い（１０−１５％）および４０％エタノール（ほとんどの薄めていないスピリッツ、すなわち、ウォッカ、ジンに見られる濃度と同等）の媒体中に含有される場合、エタノールの可溶化作用に耐えることができることを示している。対照的に、他の３種の市販の徐放性製剤は、特により高いエタノール濃度（２０および４０％エタノール）において、有意に急速なベラパミル放出の増加を示した。最も高いエタノール濃度（４０％）において、市販の持続放出比較物は、最初の１−２時間の間に急な薬物放出を示し、その後、溶解率（溶解率１００％に達する）のプラトーが続き、全用量が溶解媒体中にダンピングされたことを示唆している。このような「過量放出」も２時間以内に２０％エタノール濃度において観察されたが、これは製剤Ｂについては遅く、約８時間で発生した。製剤Ａ（溶融押出）については過量放出が観察されなかった。５および４０％エタノールにおける製剤Ａの溶解プロフィールは、０％エタノール条件と有意差がなかった。２０％の溶解プロフィールは、０％条件よりさらに有意に低く、この理由は知られていない。製剤Ａの溶解プロフィールはほぼゼロ次のものであり、より高いエタノール濃度下の他の市販の製剤と比較して、条件に関わらず放出において初期スパイクを示さなかった。２時間で、製剤Ａ（全ての媒体）について約３０％の溶解が発生した。完全溶解は８時間で発生せず、平均溶解率は６４％（２０％エタノール媒体）から８１％（４０％エタノール媒体）の間の範囲であった。
【００６３】
エタノールの広範な使用および入手しやすさを考えると、アルコールと処方薬物の間の相互作用は大きな問題である。相互作用は、薬物中毒者に見られることが多い、薬剤を服用しアルコール系飲料を摂取する患者から、放出制御製剤から薬物を抽出するためまたは薬物およびアルコールの両方の薬力学的作用を強化するための配合を伴う意図的な不正使用にまでわたる場合がある様々なシナリオで発生し得る。他のこのようなシナリオとしては、その薬物作用がアルコールによりさらに増強されるガンマヒドロキシブチレート（ＧＢＨ）またはフルニトラゼパム（Ｒｏｈｙｐｎｏｌ（商標））の場合と同様に、「デートレイプ」などの非難されるべき目的で薬物をアルコール中に溶解および隠蔽することが挙げられ得る（Ｓｃｈｗａｒｔｚら、２００１年）。特により高い薬物濃度を含有し、安全上の問題を引き起こし得るため、放出制御製剤の頑丈さは、不可欠な特徴である。それ故、製剤Ａ（溶融押出）などの、エタノールなどの溶媒に容易に溶解しない乱用抑止製剤は、「過量放出」の影響を受けやすい他の徐放性製剤に対する明確な利点を有し得る（ＭｃＣｏｌｌおよびＳｅｌｌｅｒｓ、２００６年）。
【００６４】
この研究における溶解法は、溶解性試験期間全体にわたって低ｐＨ条件下で実施しなかった。むしろ、溶解性試験を１．１−１．２のｐＨで２時間で開始し、その後、ｐＨを約６．８に増加させた。いったん摂取されると、胃環境（ｐＨ２．０）の低ｐＨにおける長期間のエタノールの併用は、変化した溶解プロフィールを証明し得ることに留意されたい。今後の研究は、無傷のままおよび粉砕された溶融押出錠剤を、エタノールを含有する酸性媒体または模擬胃液媒体中において試験することによりこれに取り組み得る。さらに、薬物相互作用の原因が溶質と溶媒の間の物理的および化学的相互作用に限定されていないことに留意することが重要である。薬物相互作用は、薬物動態学的、薬力学的、遺伝学的および免疫性の因子により媒介され得る（ＬｙｎｃｈおよびＰｒｉｃｅ、２１００７；ＭａｓｕｂｉｃｈｉおよびＨｏｒｉｅ、２００７年、ＶｏｕｒｖａｈｉｓおよびＫａｓｈｕｂａ、２００７年）。例えば、ベラパミルの製品モノグラフは、エタノールとの同時投与が結果的に血中アルコール濃度の増加、したがって機能障害の増加、薬物動態学的性質の相互作用をもたらし得ると警告している（Ｃｏｖｅｒａ−ＨＳ製品モノグラフ、２００６年）。該製剤のインビボにおける完全性を求めると、臨床試験は、臨床的に重要な薬物−アルコール相互作用の可能性を解明するのに有益でもあり得る。
【００６５】
このインビトロの溶解試験は、溶融押出技術を使用するベラパミルの革新的な製剤が、無傷のまま最大で４０％のエタノール濃度において試験した場合、その放出プロフィールを変えなかったことを証明してきた。対照的に、他の３種の市販の持続放出ベラパミル製剤は、より高いエタノール濃度（２０および４０％）において過量放出作用を示し、試験の最初の２時間以内に溶解率約１００％に達した。本発明は、この革新的な溶融押出製剤が、容易に入手できる濃度のエタノールと無傷のまま併用した場合、インビトロ環境において過量放出に対して抵抗性であり得ることを示唆している。同様に、この製剤はインビボ環境において限定的な薬物−アルコール相互作用を有すると期待されている。
【００６６】
前述の詳細な記述および付随する実施例は、単に例示的なものであり、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物によってのみ定義される本発明の範囲に対する制限として意図されたものではない。開示されている実施形態に対する様々な変更および修正は、当業者には明らかであり、発明の一部である。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、配合および／または使用方法に関するものを制限なしに含めたこのような変更および修正は、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得る。
【００６７】
【表１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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