(57)【要約】  本発明は、以下を含む、ポリビニルアルコールベースの生分解性、生体適合性、架橋ポリマーの調製用重合硬化性組成物に関する：５から１００重量％の、一般式（Ｉ）から（ＩＩＩ）の１のビニルエステルモノマー（複数可）：【化１】2011505179.tif 000068（ここでＸは酸素、硫黄、窒素、及びリンであり；ｎは１から１０００であり、少なくとも２０％のｎは≧２であり；Ｒ１は水素、１から３０の炭素原子を有し、ヘテロ原子を随意に含み、且つ−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、及び＝Ｏから選択される１以上の置換基で随意に置換される、直鎖、分岐鎖又は環状、飽和又は不飽和、ｎ価炭化水素基、並びに生分解性、生体適合性オリゴマー及びポリマーのｎ価ラジカルから選択され；ｍは１から５の整数であり；Ｒ２は水素、−ＯＨ、＝Ｏ、及びＲ１について列挙された選択肢から選択され；Ｒ３は水素、−ＯＨ、及びＲ１について列挙された選択肢から選択される）；０から５０重量％のエチレン性不飽和コモノマー；０から１０重量％の重合開始剤（複数可）；並びに０から９５重量％の溶媒（複数可）。【選択図】なし
2011505179.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）一般式（Ｉ）から（ＩＩＩ）のうちの１の化合物から独立に選択される、
５から１００重量％の１以上のビニルエステルモノマー：
【化１】
2011505179.tif 000056
（ここで
Ｘは酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択されるヘテロ原子であり；
ｎはそれぞれ独立に１から１０００、好ましくは１から５０、より好ましくは１から２０、さらにより好ましくは１から２０、さらにより好ましくは１から２０、さらにより好ましくは１から１０、及び特に好ましくは１から３であり、少なくとも２０％のｎは≧２であり；
基Ｒ１は、以下から独立に選択され
ｉ）水素；１から３０、好ましくは３から２５、より好ましくは４から２０、及び特に好ましくは５から１５の炭素原子を有し、鎖中及び／又は鎖の末端に酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択される１以上のヘテロ原子を随意に含み、且つ−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、及び＝Ｏから選択される１以上の置換基で随意に置換される、直鎖、分岐鎖又は環状、飽和又は不飽和、ｎ価炭化水素基；及び
ｉｉ）ポリサッカリド、ポリペプチド、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリエーテル、及び脂肪酸誘導体から選択される、生分解性、生体適合性オリゴマー及びポリマーのｎ価ラジカル；
ｍは０から４の整数であり；
基Ｒ２は、水素、−ＯＨ、＝Ｏ、及びＲ１について列挙された選択肢から選択され；並びに
基Ｒ３は、水素、−ＯＨ、及びＲ１について列挙された選択肢から選択される）；
ｂ）（メタ）アクリル酸、マレイン酸、フマル酸、ビニルピロリドン及びα−オレフィンモノマーから選択される、０から５０重量％の１以上のエチレン性不飽和コモノマー；
ｃ）熱開始剤及び光開始剤から選択される、０から１０重量％の１以上の重合開始剤；並びに
ｄ）水、低級アルコール、エーテル、ケトン、エステル、アミド及び炭化水素溶媒から選択される、０から９５重量％の１以上の溶媒
を含む、好ましくはポリビニルアルコールベースの、生分解性、生体適合性、架橋ポリマーの調製用重合硬化性組成物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）のうちの１の少なくとも１のビニルエステルモノマーが、含まれる全てのモノマーの５０モルパーセントを占めることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
全てのビニルエステルモノマーの少なくとも３５モルパーセント、好ましくは少なくとも５０モルパーセントが、二官能性又はより多官能性の架橋モノマーであり、ｎが≧２であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも１の基Ｒ３がビニルオキシである、少なくとも１の式（ＩＩＩ）のビニルエステルモノマーを含むことを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも１のビニルエステルモノマーが、１，４−ブタンジオールビス（ビニルカーボネート）、２−シアノエチルビニルカーボネート、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エチレンジアミンビス（ビニルカルバメート）、サルコシンメチルエステルビニルカルバメート、Ｎ，Ｏ−ビス（ビニルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン、Ｎ−メトキシビニルカルバメート、Ｎ−アクリロイル−Ｎ−メトキシビニルカルバメート、ビニルオキシカルボニルホスホン酸ジエチルエステル、２−（ジエトキシホスホリルオキシ）エチルアミンビニルカルバメート、エチルビス［２−（ビニルオキシカルボニルアミノ）エチル］ホスフェート、及びジビニルエチルホスフェートから選択されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
成分ｂ）として使用されるコモノマーが、（メタ）アクリル酸無水物、（メタ）アクリル酸グリシジルエステル、（メタ）アクリロイルオキシコハク酸無水物、（メタ）アクリロイルオキシメチルコハク酸無水物、（メタ）アクリル酸２−オキソ−１，３−ジオキソラニルメチルエステル、ビニルコハク酸無水物、ビニレンカーボネート、及びマレイン酸無水物から選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
更なる成分ｅ）として、重合増感剤及び阻害剤、安定剤、変性剤、軟化剤、染色剤、生物活性剤、例えば骨芽細胞などの細胞、増粘剤、並びに充填剤から選択される１以上の添加剤を含むことを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
生物活性剤が、薬物、タンパク質、抗体、及びリガンドから選択されることを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
１以上の添加剤が、モノマー又はコモノマーに共有結合していることを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
モノマー又はコモノマーに共有結合している少なくとも１の添加剤が、生物活性剤であることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
硬化した状態の、請求項１から１０のいずれか１項に記載の組成物からなる、ポリビニルアルコールベースの、生分解性、生体適合性、架橋ポリマー。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の組成物を重合させることによる、請求項１１に記載のポリビニルアルコールベースの、生分解性、生体適合性、架橋ポリマーの調製方法。
【請求項１３】
組成物の一部が予め硬化され、その後残りの組成物が加えられ、混合物が硬化されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
重合が、ラピッドプロトタイピング又は迅速製造手順などの生成的製造工程の過程で行なわれることを特徴とする、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
ポリマーが、硬化後に１以上の後処理工程に供されることを特徴とする、請求項１２から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
後処理工程が、後硬化、熱処理、抽出、再沈殿、及び表面処理工程から選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
【化２】
2011505179.tif 000057
で示される１，４−ブタンジオールビス（ビニルカーボネート）。
【請求項１８】
【化３】
2011505179.tif 000058
で示される２−シアノエチルビニルカーボネート。
【請求項１９】
【化４】
2011505179.tif 000059
で示されるＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エチレンジアミンビス（ビニルカルバメート）。
【請求項２０】
【化５】
2011505179.tif 000060
で示されるサルコシンメチルエステルビニルカルバメート。
【請求項２１】
【化６】
2011505179.tif 000061
で示されるＮ，Ｏ−ビス（ビニルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン。
【請求項２２】
【化７】
2011505179.tif 000062
で示されるＮ−メトキシビニルカルバメート。
【請求項２３】
【化８】
2011505179.tif 000063
で示されるＮ−アクリロイル−Ｎ−メトキシビニルカルバメート。
【請求項２４】
【化９】
2011505179.tif 000064
で示されるビニルオキシカルボニルホスホン酸ジエチルエステル。
【請求項２５】
【化１０】
2011505179.tif 000065
で示される２−（ジエトキシホスホリルオキシ）エチルアミンビニルカルバメート。
【請求項２６】
【化１１】
2011505179.tif 000066
で示されるエチルビス［２−（ビニルオキシカルボニルアミノ）エチル］ホスフェート。
【請求項２７】
【化１２】
2011505179.tif 000067
で示されるジビニルエチルホスフェート。
【請求項２８】
生分解性、生体適合性、架橋ポリマー調製用の、請求項１から１０のいずれか１項に記載の組成物、又は請求項１２から１６のいずれか１項に記載の方法における、ビニルエステルモノマーとしての、請求項１７から２７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリビニルアルコールベースの生分解性、生体適合性、架橋ポリマーの調製用重合硬化性組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術水準
長年、ヒト及び動物の生体のためのインプラントとして使用され得、例えば、組織（骨など）用の支持材又は構成材として働き得る、生分解性塑性材料及びそれから作製される成形品を開発するために、医化学の分野において努力がなされてきた。この目的のためには、塑性材料及びそれらの分解生成物は、一方では毒性が低い必要があり、また他方では容易に加工でき且つ機械的に高度に安定でなければならない。さらに、これらの材料は、成形品の表面に接着し、プラスチックの周りに自家骨材料の形成を開始させることができるよう、骨芽細胞などの細胞に高い親和性を有するべきである。これに関連して、時間が経つにつれて溶解し、その分解生成物は生体によって吸収され、同時に骨組織などの天然の組織によって置換される塑性材料を使用することが特に望ましい。
【０００３】
過去には、ポリ乳酸及びポリグリコール酸をベースとするポリマー、並びにポリラクトン及びポリラクタムをベースとするポリマーの使用により、ある程度の成功が達成され得たが、これらのポリマーは、一般に架橋されず、従って、機械的に比較的不安定であり、いくつかの用途においては速く溶解し過ぎる（バルク侵食）。これらの不都合を解消するために、フマル酸などの架橋性基を有する共重合体（例えば、ブロック共重合体）が調製された（例、T. Matsuda, M. Mizutani, S. Arnold, Macromolecules 33, 795-800 (2000)、及びM. Mizutani, T. Matsuda, Journal of Biomedical Materials Research 61(1), 53-60 (2002)を参照のこと）。しかしながら、これらの材料は、多くの不都合を有することが明らかとなった。一方において、重合性基礎組成物は、多くの場合、融解物又は溶液の形態でのみ加工され得、そのことは取り扱いが困難というだけでなく、高い熱量が必要であり、且つ溶媒が除去されなければならないことから、高いエネルギー費及び材料費の原因ともなる。他方において、架橋率が低く、ポリマーの形状安定性、機械的安定性、及び弾性は低架橋密度に起因して不十分であり、そのため人工骨材料としてのそれらの使用は、実質的に不可能であった。末端アクリレート基の導入は、カプロン酸誘導体の重合速度の向上をもたらしたが（M. Mizutani, T. Matsuda, Journal of Biomedical Materials Research 62, 395 (2002)）、他の不都合は解消され得なかった。
【０００４】
米国特許出願番号２００４／０１１０４３９には、医療用途のための生体適合性、架橋タンパク質繊維が記載されており、それらはエラスチン、コラーゲン、及びゼラチンなどのバイオポリマーの重合誘導体から紡ぎ出され、融合された生細胞を随意に含む。しかしながら、不十分な剛性及び弾性に起因して、これらの材料は、例えば代用骨としても不適切であった。
【０００５】
課題の詳細な概要は、例えば、出願人のＷＯ２００６／１０８２０２中にも見出すことができ、そこにはアクリレートベースの組成物が前記課題の解決策として記載されており、該組成物はゼラチン、ケラチン、フィブリン、又はカゼインなどのバイオポリマーの加水分解物を随意に含み、そしてそれはラピッドプロトタイピング又は迅速製造手順などの生成的製造手順に適している。従って、成形品が比較的容易且つ経済的な方法で得られ得、多孔性を含む該品の機械的特性は、骨のものと類似しており、随意に表面修飾の後で、良好な細胞接着を可能にする。
【０００６】
しかしながら、継続的研究の過程で、発明者らは、ＷＯ２００６／１０８２０２に記載の塑性材料は、そこに開示されるポリアクリレートをベースとする成形品の分解生成物、即ちアクリレートが、残存するモノマーにも起因して、細胞にとって都合悪く有毒であり、その結果そこに接着する細胞が死ぬかもしれず、又は、生体内での塑性材料の生物学的分解が開始するとすぐに、さらなる細胞の接着が阻害されるかもしれない、という不都合を有することを見出した。
【０００７】
ＪＰ−Ａ−０９１４３１９４において、Ｔｏｋｉｗａ  Ｙｕｔａｋａらは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｔｅｓ又はＢａｃｉｌｌｉのプロテアーゼの存在下、脂肪族ジカルボン酸のジビニルエステル及び各糖の酵素的糖鎖付加による、糖のビニルオキシカルボニルアルカノイル誘導体の（即ちジアルカン酸のビニル／糖混合エステルの）製造を記載している。マルトース及びアジピン酸ジビニルが、開示されている糖及びジビニルエステルの唯一の例である。主な焦点は、調製手順にある。そのように製造される化合物が、高分子化学及び医薬における使用に適しているかもしれないことは一般的に言及されているが、このような化合物を含む重合性組成物、又はそれから製造されるポリマー若しくはこれらのポリマーから作製される３次元品の特性、に関する情報はない。
【０００８】
日本特許番号２０００−０８６８０６において、同じ発明者は、このような化合物のホモポリマーの、明確にはビニルアジピン酸グルコースのホモポリマーの、微生物による生分解性に関する詳細を、後から記載しており、それはある場合には７０％超に達すると言われている。しかしながら、分解の過程で生じる分解生成物は言及されていない。
【０００９】
日本特許番号２００３−３２１６２４において、同じ発明者は、類似の材料から作製されるコーティングを開示しており、それらは、塑性材料、金属、紙、ゴム、繊維、などの様々な表面への良好な接着性、生分解性、及びタンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、核酸、などに対する親和性（この親和性のおかげで上記コーティングは、例えばそれらを検出するために使用され得る）、を示すと言われている。この場合も、アジピン酸ジビニルが、ジビニルエステル出発材料として言及される唯一の例である。コーティングは、硫酸第一鉄／過酸化水素触媒系の存在下、ポリ乳酸のフィルムなどの品を、ビニルアジピン酸糖の水性溶液中に浸漬することにより製造される。様々な細胞成分の検出を別にすれば、このようなコーティングの他の可能な用途は言及されていない。
【００１０】
ＪＰ−Ａ−２００１−３１６４６５には、リパーゼでの酵素的触媒作用による、糖アルコール及び脂肪族ジカルボン酸又はそれらの誘導体からの、水溶性直鎖状ポリエステルの調製が記載されている。アジピン酸ジビニル及びセバシン酸ジビニルが、可能な出発生成物（そこから、見たところビニルアルコールの切断を含む酵素的エステル交換により、アジピン酸又はセバシン酸と共に、各糖の直鎖状ポリエステルが製造される）として言及されている。
【００１１】
類似の手法が、ＪＰ−Ａ−１１２７６１８８に開示されており、ここで「ポリマー糖エステル」は、リパーゼを産生しているＡｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ属細菌の存在下、セバシン酸ジビニルから製造され、即ちこの場合も、見たところポリエステルは糖及びジカルボン酸から製造される。
【００１２】
しばらくの間、生分解性ポリマーが、柔らかい結合組織及び支持組織（血管、心臓弁、腹壁、など）の再構築にも適しているかどうか調べられてきた。骨の場合と同様、目的は、インプラントの機能喪失を伴わず、器官特異的組織の新たな形成を伴う、人工材料の完全な溶解である。これまで、天然のポリマー（例、コラーゲン及びエラスチン）及び人工のポリマー（例、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリジオキサノン）が、インプラントの調製のための出発材料として用いられてきた。移植片の分解（ほとんど制御できない）、及びそれに関連する動脈瘤の発生は、いまだに課題となっている。それを別にしても、異物反応（実際には、生体内における材料の速い分解／再構築により防がれる）が多くのインプラントの場合に誘導される。L. Xue, H.P. Greisler, "Bio-materials in the development and future of vascular grafts", J. Vasc. Surg. 37, 472-480 (2003)を参照されたい。
【００１３】
文献上、ビニルカーボネート及びビニルカルバメートも、重合において使用されることが知られている。ＷＯ  ９３／１８０７０  Ａ１（ＥＰ  ６２９．２１４  Ｂ１に対応する）には、架橋されておらず、低い水溶性を有し、又は水不溶性であり、それらの側鎖に次式：
ポリマー−（Ｌ）−（Ｏ）ｍ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｏ−ＣＯ−（Ｏ）ｎ−Ｒ３
（ここでｍ及びｎは０又は１である）の脂溶性メチレンジエステル基を含む生分解性ポリマーが記載されており、前記基は、水溶性の残留ポリマーを生じさせるために、エステラーゼ酵素により順に切断され得る。Ｌは、随意的な脂溶性リンカーを表す。ｍ＝１であれば、側鎖はカーボネートを含む。多数の実施形態の１つにおいて、ポリマーはポリビニルアルコールであり得、そのため、リンカーＬが存在しない場合、ポリビニルアルコールを含むポリマーと解釈され得る。しかしながら、ＷＯ  ９３／１８０７０  Ａ１の実施形態はいずれも架橋されておらず、そのため低から中程度の機械的強度を有し得るのみの直鎖状ポリマーのみがそこに記載されており、例えば代用骨としてのそれらの使用を排除している。
【００１４】
ＷＯ  ２００３／３７９４４には、ビニルカーボネートで末端キャップされ、フッ素化された側鎖を有し、３−［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルビニルカーボネート及びＮ−ビニルピロリドンと共重合され、コンタクトレンズ用材料として使用されるヒドロゲルを生じさせる、種々のポリシロキサンが記載されている。そのようにして得られるヒドロゲルは架橋されているが、このような共重合体の生分解性は、言及されていないだけでなく、それらをコンタクトレンズ用材料としての使用に適したものにするためには完全に望ましくない。
【００１５】
ＷＯ  ２００６／７１３８８にも、生物医学装置（特にコンタクトレンズ）の調製用のプレポリマーとして使用され得、それらの鎖中にカーボネート基又はカルバメート基を含む、ポリシロキサンが記載されている。これらのプレポリマーは、具体的には次式：
Ｍ（＊Ｄｉｉ＊ＰＳ）ｘ＊Ｄｉｉ＊Ｍ
（ここでＭは重合性エチレン性不飽和ラジカルであり、Ｄｉｉはジイソシアネート化合物の二価のラジカルであり、ＰＳはポリシロキサンジオール又はジアミンの二価のラジカルであり、ｘは少なくとも２であり、＊は式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯＯ−、又は−ＯＣＯ−ＮＨ−の二価の基を表す）を有する。基Ｍ及びＰＳは、カーボネート基、ウレイド基若しくはウレタン基又は鎖中にエーテル基も含み得る。多数の可能な実施形態の１つにおいて、Ｍは末端ビニルカーボネート又はビニルカルバメート基を有し得る。親水性カーボネート、カルバメート又はウレイド基の存在について言及されている利点は、開裂性ではなく、親水性コモノマーとの適合性の向上である。２−メタクリロイルオキシエチルビニルカーボネートが可能なコモノマーとして言及されている。それらの高い引張係数を別にすれば、これらのプレポリマーから作製される塑性材料の利点は、高い酸素透過性にあり、それはコンタクトレンズとしての使用のために必要である。生分解性は、この場合も望ましくない。同じ出願人のＷＯ  ２００６／７１４７９及びＷＯ  ２００１／７４９３２にも、コンタクトレンズの調製及びコーティングが記載されており、この場合も可能なコポリマーとして２−メタクリロイルオキシエチルビニルカーボネート及びＮ−（カルボキシエチル）ビニルカルバメートが開示されている。
【００１６】
従って、先行技術のポリマーはいずれも、代用骨の材料あるいは歯の詰め物の材料などの高度に安定な材料のための使用に適さないであろう。
【００１７】
この理由のため、本発明の目的は、生体インプラントとして、特に代用骨の材料として又は歯の詰め物の材料として使用され得る生体適合性塑性材料の調製用の改善された組成物を提供することであった。
【発明の概要】
【００１８】
発明の開示
第一の態様において、本発明は、好ましくはポリビニルアルコールベースの、生分解性、生体適合性、架橋ポリマーの調製用重合硬化性組成物を提供することにより、上記目標を達成し、前記組成物は以下を含む：
ａ）一般式（Ｉ）から（ＩＩＩ）のうちの１の化合物から独立に選択される、
５から１００重量％の１以上のビニルエステルモノマー：
【００１９】
【化１】
2011505179.tif 000003
【００２０】
（ここで
Ｘは酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択されるヘテロ原子であり；
ｎはそれぞれ独立に１から１０００、好ましくは１から５０、より好ましくは１から２０、さらにより好ましくは１から２０、さらにより好ましくは１から２０、さらにより好ましくは１から１０、及び特に好ましくは１から３であり、少なくとも２０％のｎは≧２であり；
基Ｒ１は、以下から独立に選択され
ｉ）水素；１から３０、好ましくは３から２５、より好ましくは４から２０、及び特に好ましくは５から１５の炭素原子を有し、鎖中及び／又は鎖の末端に酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択される１以上のヘテロ原子を随意に含み、且つ−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、及び＝Ｏから選択される１以上の置換基で随意に置換される、直鎖、分岐鎖又は環状、飽和又は不飽和、ｎ価炭化水素基；及び
ｉｉ）ポリサッカリド、ポリペプチド、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリエーテル、及び脂肪酸誘導体から選択される、生分解性、生体適合性オリゴマー及びポリマーのｎ価ラジカル；
ｍは０から４の整数であり；
基Ｒ２は、水素、−ＯＨ、＝Ｏ、及びＲ１について列挙された選択肢から選択され；並びに
基Ｒ３は、水素、−ＯＨ、及びＲ１について列挙された選択肢から選択される）；
ｂ）（メタ）アクリル酸、マレイン酸、フマル酸、ビニルピロリドン及びα−オレフィンモノマーから選択される、０から５０重量％の１以上のエチレン性不飽和コモノマー；
ｃ）熱開始剤及び光開始剤から選択される、０から１０重量％の１以上の重合開始剤；並びに
ｄ）水、低級アルコール、エーテル、ケトン、エステル、アミド及び炭化水素溶媒から選択される、０から９５重量％の１以上の溶媒。
【００２１】
従って、随意的な溶媒は別として、本発明の新規の組成物は、主成分（複数可）として以下を含み、これらは重合性モノマーであり、以下全て「ビニルエステル」と言う：
−一般式（Ｉ）の、１以上のカルボン酸ビニルエステル（複数可）及び／又は
−一般式（ＩＩ）の、１以上の炭酸、チオ炭酸若しくはカルバミン酸ビニルエステル（複数可）又は１以上のビニルオキシカルボニルリン化合物、好ましくはリンの酸の（特にホスホン酸の）ビニルオキシカルボニル誘導体及び／又は
−一般式（ＩＩＩ）の、リンの酸の１以上のビニルエステル（複数可）、好ましくは１以上のリン酸ビニル。
【００２２】
組成物はビニルエステル誘導体に基づくため、それらの重合は、部分的に、好ましくは主として、ポリビニルアルコールからなるポリマー鎖を形成する。従って、生体内のポリマーの生分解の過程において、主としてポリビニルアルコール及び−少なくとも中間では−対応する遊離酸又は部分エステル（単純化のため、以下まとめて「酸」と言う）、並びに／又は生分解性オリゴマー及びポリマーのラジカルが形成されるだろう。ポリビニルアルコールは、薬物処方においてしばしば見出され得る毒性のないポリマーであり、生体にいかなる害を及ぼすこともなく排泄される。
【００２３】
式（Ｉ）のモノマーの場合、例えば、脂肪酸、糖酸、又はアミノ酸が形成される；本発明によれば、特に、食品中にも見出され得、従って無害であるそれらの酸が使用される。これは成分ａ）ｉｉ）として使用されるオリゴマー及びポリマー（以下まとめて「バイオポリマー」と言う）についても当てはまる：このように、本発明は、良好な耐容性を示し、生物にとって無害な、生物学的物質又は容易に分解され得る塑性材料を使用する。さらなる詳細が以下に見出され得る。
【００２４】
式（ＩＩ）のモノマーの場合、例えば、（チオ）炭酸セミエステル又はカルバミン酸が形成され、それは全てへテロ原子に結合したカルボキシル基を含み、不安定であり、自発的に脱炭酸する。このことは、カルボキシル基は基Ｒ１上に残されていないこと、形成される唯一の酸成分はＣＯ２であり、それは肺から排出されることを意味する。酸成分が局所的に残されていないため、式（ＩＩ）の化合物は、本発明の組成物中の好ましいモノマーである。
【００２５】
式（ＩＩＩ）のモノマーの場合、ポリマーの分解の過程で、リンの酸（好ましくはリン酸）のみが生体内で形成され、前記酸はほぼ無害であり、部分的には、生体内で自然に産生される物質のために必要でさえある。
【００２６】
従って、塑性材料は、上記組成物から得られ得、少なくとも２０モル％の多官能性ビニルエステルモノマーの存在（２０％のｎが≧２であるため）に起因して安定に架橋されており、その（仮にあるとしても）非常に低い毒性に起因して、問題なく生体内に導入され得る。単官能性及び多官能性ビニルエステルモノマーの割合及びモノマー含量などのパラメーターを適切に選択することにより、ヒドロゲル（例えば、水中の、低モノマー含量を有する組成物由来）又はいわゆる「ＰＥＧ−ｏ−ゲル」（即ち、溶媒としてポリエチレングリコールを含む）及び硬い弾性品（例えば、多官能性モノマーの含量が高い無溶媒組成物由来）が形成され得、次いで、例えば、組織、軟骨若しくは骨の代用材料として又は歯の詰め物の材料として使用され得る。それとは別に、そのようにして得たポリマーは、怪我又は遺伝的素因により引き起こされる組織の損傷のために、例えば心臓弁用の組織支持材として、シャント及びステント用の基本材料として、及び接着剤又は包帯（例えば、パッチ）として、使用され得る。このような処方は、例えば医療用品用の、並びにモノマー及びポリマーの低毒性が望ましい、例えば食品と接触する、他の分野における、様々な基質用のコーティングの調製にも適している。
【００２７】
組成物中のビニルエステル部分の数は、パラメーターｎの適切な選択により決定される。例えば１０，０００ｇ／ｍｏｌを超える、あるいはさらに１，０００，０００ｇ／ｍｏｌを超える高分子量のバイオポリマーのビニルエステルが使用される場合、例えば、スターチがバイオポリマーとして使用される場合、置換の程度に依存して、１，０００までの反応部位（即ち、ビニルエステル基）がポリマー骨格上に存在し得る。しかしながら、高い架橋密度（いくつかの用途のためには、及び生体内でのポリマーの溶解速度を向上させるためには、高すぎるかもしれない）に起因して、バイオポリマーの場合における基Ｒ１として、より少ない反応部位（即ち、モノマー分子当たり、５０まで、２０まで、又は１０までのビニルエステル基）も好ましい。特に、Ｒ１としてバイオポリマーではなく、モノマー又は短鎖オリゴマー（二量体など）が使用される場合、好ましくはわずか１０まで、より好ましくはわずか３までのビニルエステル基がモノマー分子中に存在する。
【００２８】
式（Ｉ）中のパラメーターｍの値（即ち、ビニルエステル基及びＲ１基を除く、ヘテロ原子Ｘ上の置換基の数）は、０とヘテロ原子Ｘの価数から２減らした数（これは、酸素についてはｍ＝０、窒素についてはｍ＝１、硫黄についてはｍ＝０から４、及びリンについてはｍ＝０から３であることを意味する）の間で変わり得る。＝Ｏなどの多官能性基がヘテロ原子に結合している場合、可能なさらなる置換基Ｒ２の数は、当然、前記基の価数に従って減少する。
【００２９】
さらに、２以上の基Ｒ１及びＲ２は、Ｘが環原子である環状構造を形成するために、互いに連結され得る。式（Ｉ）は、いくつかのビニルエステル／ヘテロ原子部分が、基Ｒ１に結合し得ること、１以上のヘテロ原子Ｘが、Ｒ１について列挙された選択肢から選択される１を超える置換基Ｒ２を有し得ること、を示す。
【００３０】
成分Ａ）ｉ）（バイオポリマーではない）としての基Ｒ１の炭素原子の数は、とりわけｎの各値に依存する。ジビニル（チオ）カーボネート又はビニルカルバメートなどの超短鎖を有する化合物、及び３０炭素原子までを有し、高度に分岐している、又は環状構造により中断されている長鎖ラジカルが使用され得るが、このような超短鎖、超長鎖、又は高度に分岐した構造は、本発明によれば好ましくない。非常に低い分子量を有する化合物は、それらの相対的な揮発性に起因して扱いが難しく、長鎖又は高度に分岐した基は、生体内で分解するのがより難しい。従って、上述のように、炭素原子の数はｎの値に依存するが、３から２５の炭素原子を有するＲ１基がむしろ好ましく、それらの基のうち、４から２０の炭素原子を有するもの、及び特に５から１５の炭素原子を有するものが、一般的にはより好ましい。Ｒ２がＲ１について列挙された選択肢から選択される基である場合、機械的特性及び重合特性の観点から、該基は好ましくは低級アルキル又はアルコキシ基などの短鎖の基である。
【００３１】
従って式（Ｉ）のビニルエステルモノマーは、好ましくは４から２０の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸及びヒドロキシカルボン酸、糖酸、アミノ酸、並びに上記酸のポリマー及び共重合体から選択され、より好ましくは次の酸及びそれらの誘導体から選択される：コハク酸、アジピン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、アスパラギン酸、オキソグルタル酸、グルタミニン酸、ガラクタル酸、エチレンジアミン四酢酸、ブタンテトラカルボン酸、シクロペンタンテトラカルボン酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ヒアルロン酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）。
【００３２】
Ｒ１がバイオポリマーの残基である場合、前記バイオポリマーは、例えば、以下から選択され得る：ポリエチレングリコール、ゼラチン、キトサン、セルロース、アミロース、及びグリコーゲン。この選択は、本発明の組成物から調製されるポリマーの分解生成物が良好な耐容性であること、及び組成物の出発物質が容易に入手可能であること、を保証する。
【００３３】
式（ＩＩＩ）のビニルエステルモノマーの場合、即ちリンの酸のビニルエステルの場合、Ｒ３は好ましくはＯＨ−、低級アルキル若しくはアルコキシ基、又はバイオポリマー若しくはバイオオリゴマーである。いくつかの好ましい実施形態において、両Ｒ３基はアルコキシ基であり、それらの一方は特に好ましくは別のビニルオキシ基であり、そのためモノマーは、本発明の組成物中で架橋剤として働く各リンの酸のジビニルエステルである。他の特に好ましいバリエーションの場合、式（ＩＩＩ）のビニルエステルモノマーは、分解の過程において、生体によって使用され得る生成物を生じさせるために、ヌクレオシド、ヌクレオチド、又は核酸のビニルエステルであり得る。
【００３４】
本発明の組成物は、式（Ｉ）から（ＩＩＩ）のうち１つの１ビニルエステルモノマーのみを含み得るが、しかしながら、重合において必要最低限の架橋密度を生じさせるために、該モノマーは、その場合少なくとも二官能性、即ちジビニルエステルである必要がある。従って、架橋の程度を制御し易くすることから、該組成物は好ましくは、いくつかの異なるビニルエステルモノマー、例えば、１つの単官能性モノマー及び少なくとも１つの二官能性又はより高い官能性のモノマーを含む。異なるビニルエステルモノマーが存在する場合、それらは全て式（Ｉ）から（ＩＩＩ）のうちの１つ又は異なるものに対応し得る。このことは、該組成物が、例えば、ビニルカルボキシレート、ビニルカルボネート又はカルバメート、及びビニルホスフェートの組合せを含み得ることを意味する。重合の過程において硬化生成物の所望の特性が得られる限り、このような組合せの選択は特に限定されず、それから調製されるべきポリマーの各用途に応じて自由に選択され得る。
【００３５】
好ましい実施形態において、重合の過程において高含量のポリビニルアルコールを含むプラスチックを生じさせるために、少なくとも１のビニルエステルモノマーが、含まれる全てのモノマーの少なくとも５０モルパーセント、より好ましくは少なくとも７０モルパーセント及び特に好ましくは少なくとも９０モルパーセントを占め、このことは本発明の上記利点をさらにより良く確立する。
【００３６】
さらに、本発明の組成物のビニルエステルモノマーの少なくとも３５モルパーセント、より好ましくは少なくとも５０モルパーセントは、好ましくは、架橋剤として機能し、ｎ≧２である、二官能性又はより多官能性のモノマーである。組成物中の総モノマー含量が低くても高くても、このことは、形状復元性並びに硬度及び安定性などの所望の機械的特性を保証するために、十分な架橋密度を与えるという利点を有する。
【００３７】
さらなるヘテロ原子が鎖内又はその末端に随意に存在し得るという事実は、糖（糖酸）、アミノ酸若しくはペプチド又は脂肪酸ラジカルなどの特定の鎖長を有する生体分子（それらから本発明のビニルエステルモノマーは調製される）が多くの場合ヘテロ原子を含むという事実に起因する。同じことは、随意的な置換基、不飽和及び分岐部位にも当てはまる。随意的な置換基は、本発明の組成物から調製されるポリマーの表面への細胞の接着を促進するという目的にも適合し得、そのことは以下に更により詳細に記載される。
【００３８】
本発明の組成物のビニルエステルモノマーは、商業的に入手可能であるか、又は文献から知得される手順に従って、若しくは下記合成例に開示される手順に従って、調製され得る。当業者は、本明細書中に記載されていないさらなる化合物を合成するために、それに応じて反応パラメーターを変化させなければならないかもしれないことを理解するであろう。ヘテロ原子Ｘとして硫黄を有する式（ＩＩ）のビニルエステルを調製するために、例えば合成例８に記載のプロトコールが適用され得、エチレングリコールの代わりに、対応するチオール又は例えばシステインなどのＨＳ基含有アミノ酸（必要であれば、その他の官能基は保護されてもよい）を使用し、それをクロロギ酸ビニルエステルと反応させ得る。適切な場合には、チオールの低い反応性を補うために、（例えば室温まで）反応温度を上げてもよい。所望の化合物を生じる任意の他の手順も適しており、それに関連して、次の参考文献が引用され得る。
【００３９】
カーボネート：
R.A. Olofson and J. Cuomo, Tetrahedron Lett. 21(9), 819-22 (1980)は、触媒としてフッ化ベンジルトリメチルアンモニウムを使用する、トリメチルシリルビニルエーテル及びクロロフマル酸イソブチルエステルからのイソブチルビニルカーボネートの合成を記載する。
R.A. Olofson, Dang Vu Anh; D.S. Morrison, and P.F. De Cusati, J. Org. Chem. 55(1), 1-3 (1990)は、クラウンエーテル触媒を使用する、クロロフマル酸若しくはフルオロフマル酸エステル及びアルデヒドからの一段合成を記載する。
K. Rege, S. Hu, J.A. Moore, J.S. Dordick, and S.M. Cramer, J. Am. Chem. Soc. 126(39), 12306-12315 (2004)は、メチレンオキシムビニルカーボネート及びアルコールから出発する、化学酵素合成及び従って位置選択的合成を記載する。
【００４０】
カルバメート：
R.A. Olofson, B.A. Bauman, and D.J. Wancowicz, J. Org. Chem. 43(4), 752-4 (1978)は、各アミン、ホスゲン、及びジ（エタナール−２−イル）水銀からのビニルカルバメートの調製を記載する。
A.J. Duggan and F.E. Roberts, Tetrahedron Lett. 20(7), 595-8 (1979)は、各アミン及びＳ−フェニルビニルチオカーボネートから出発する合成を記載する。
【００４１】
チオカーボネート：
A.J. Duggan and F.E. Roberts, Tetrahedron Lett. 20(7), 595-8 (1979)は、チオクロロフマル酸Ｓ−フェニルエステル及びビニルアルコールからの、Ｓ−フェニルビニルチオカーボネートの合成を記載する。
R.A. Olofson and J. Cuomo, J. Org. Chem. 45(12), 2538-41 (1980)は、チオクロロフマル酸Ｓ−フェニルエステル及びトリメチルシリルビニルエーテルからの類似の合成を記載する。
【００４２】
ビニルエステルモノマー調製用の他の可能な出発物質は、わずかに挙げるだけでも、例えば、糖及び糖酸誘導体を含む種々のモノアルコール及びポリアルコール（例、種々のグリコール、グリセリン、シクロヘキサンジメタノール、ヘキサンジオール、ヘキサノール、ブタノール、エタノール、ドデカノール、トリメチロールプロパン、酒石酸ステアリル、グルコース、リボース、フルクトース、グリセリンアルデヒド、ジヒドロキシアセトン、デオキシリボース、セロビオース、グルコピラノース、エリスロース、トレオース、及びそれらのチオアナログ）、アミン及びポリアミン、アミノ酸（好ましくは必須アミノ酸）、ヌクレオチド及びヌクレオベース、ペプチド（例、ジェファーミン（jeffamine）、ピペリジン、エチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、１，１２−ジアミノ−４，９−ジアザドデカン、１，５，１０−トリアザデカン、ヘキシルアミン、及びドデシルアミン）、ポリマー及びバイオポリマー（例、スターチ、セルロース、キトサン、アルギネート、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルスターチ、ヒアルロネート、ゼラチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ポリ（エチレンカーボネート）、ポリ（１，２−プロピレンカーボネート）、ポリカプロラクトンジオール）、さらにＰＥＧ−カプロラクトン、ＰＥＧ−グリコール、ＰＥＧ−ラクチド、ＰＥＧ−エチレンカーボネート、及びＰＥＧ−プロピレンカーボネートなどの２ブロック共重合体及び３ブロック共重合体、並びにサリチル酸エチルエステル、アスコルビン酸、ユビキノン、没食子酸、クエン酸、クルクミン、レチノール、カルシフェロール、チアミン、ジアミノピリミジンなどの生物学的活性を示す様々な化合物を含む。
【００４３】
必要であれば、成分ｂ）としての随意的なコモノマーが導入され得、種々の目的、例えば、細胞の接着を促進するための表面修飾の目的、例えば開始剤又は随意的な添加剤などの組成物中の特定の成分を、分子中の特定の部位にそれらを固定するために、強固に結合させる目的、さらに重合生成物の機械的特性を改変する目的、に役立ち得る。好ましくは、生体適合性の無毒化合物がこの目的のために使用されるが、アクリル酸誘導体及びメタクリル酸誘導体などの少量の他の化合物も使用され得る。これは、組成物中の他の成分、並びにこれらのコモノマーがポリマー鎖中にどの様に及びどこに導入されるかという事実、にも依存する。好ましくは、成分ｂ）として使用されるコモノマーは、以下の誘導体が比較的良好な耐容性を示し、及び／又は細胞表面上の官能基、添加剤、若しくは開始剤などの所望の相手に容易に結合することから、（メタ）アクリル酸無水物、（メタ）アクリル酸グリシジルエステル、（メタ）アクリロイルオキシコハク酸無水物、（メタ）アクリロイルオキシメチルコハク酸無水物、（メタ）アクリル酸２−オキソ−１，３−ジオキソラニルメチルエステル、ビニルコハク酸無水物、ビニレンカーボネート、及びマレイン酸無水物から選択される。フリーラジカル開環重合を起こすコモノマー（例、環状カーボネート）は、ポリビニルアルコール骨格を中断し、生体内で開裂可能であり、従ってより容易且つ迅速に除去され得るより短いポリビニルアルコール鎖を与えるため、同様に適している。
【００４４】
本発明の好ましい実施形態において、少なくとも１つのモノマー又はコモノマーが、第一又は第二の原子価により、例えば、ファンデルワールス力又は水素結合により、細胞表面又はその上の受容体に結合することができる官能基を有する。一方においては、このことは硬化ポリマーへの細胞の良好な接着を保証し、他方においては、生細胞が、当分野において知られているように、「添加剤」として組成物中に導入され得、これらの官能基を介して固定され得る。
【００４５】
組成物は、例えば、ＵＶ／ＶＩＳ−硬化性組成物の場合、重合開始剤を含み得る。しかしながら、重合は、開始剤を使用せずに、熱的に又は電子線若しくはガンマ線によっても開始され得るが、それは好ましくない。本発明の好ましい実施形態において、生成物の硬化がそれ故によりコスト効率良く且つより完全に行なわれ得ることから、０．１から１０重量％、好ましくは０．２から５重量％、更により好ましくは０．５から３重量％の少なくとも１の重合開始剤が、成分ｃ）として含まれる。少なくとも１の開始剤が光開始剤、特にＵＶ／ＶＩＳ開始剤であることが更により好ましく、それにより本発明の組成物がラピッドプロトタイピング又は迅速製造手順に特に適したものとなる。
【００４６】
上記のように、最終生成物のいくつかの応用の観点から、例えば、所望の生成物がヒドロゲルである場合、組成物は溶媒を含み得る。しかしながら多くの場合、例えば、組成物がラピッドプロトタイピング又は迅速製造手順において使用される場合、溶媒を含まない組成物が好ましい。溶媒が使用される場合、この溶媒は好ましくは水、又はアルコール、グリコール（ポリグリコール）、若しくは油（植物油）などの別の良好な耐容性を示す溶媒である。
【００４７】
随意的な添加剤により、組成物は所望の特性を付与され得る。このような添加剤の量は、本発明の効果が損なわれない限り、特に限定されない。好ましくは、添加剤は、重合増感剤及び阻害剤、安定剤、変性剤、可塑剤、着色剤、生物活性剤、骨芽細胞及び平滑筋細胞などの細胞、増粘剤、並びに充填剤から選択される。一方において、これらの添加剤により、技術水準に普通に従うプラスチック添加剤が導入され得、他方において、硬化した最終生成物の性質が影響され得る。従って、特に好ましい実施形態において、生物活性剤は、薬物、タンパク質、及び細胞表面受容体のリガンドから選択され得る。例えば、血小板凝集阻害剤／血液凝固阻害剤又は免疫抑制剤、さらに細胞増殖及び細胞分化に影響を与えるためのペプチドが、組成物に導入され得、及び／又は硬化ポリマーの表面に結合され得る。さらに、抗体（例、抗−ＣＤ３４又は抗−ＣＤ１３３）などの細胞選択的タンパク質（抗原／抗体反応を介して幹細胞若しくは前駆細胞に結合し得、又は表面上の炎症を防ぐための阻害剤を補完し得る）も、この群に属する。カルボキシメチルデキストラン、プロテオグリカン、コラーゲン、ゼラチン、グルコサミノグリカン、フィブロネクチン、レクチン、ポリカチオン、並びにＲＧＤペプチドなどの天然及び人工の生物学的細胞結合剤などの、細胞接着を改善するための公知の薬剤が、導入され得、及び／又は表面に結合され得る。一方において、良好な細胞接着がこのようにして保証され得、他方において、薬物と組み合わせて使用される場合、本発明の組成物から得られるポリマーは、特定の生体組織用の代替物若しくは支持材料としてのその機能に加えて又はその代わりに、薬物担体として機能し得る。
【００４８】
更なる可能な充填材料としては、リン酸三カルシウム、Ｃａ３（ＰＯ４）２、及びヒドロキシアパタイト（それらは、一方において、骨の形成のためのカルシウム源として働き、他方において、細胞の接着を改善する）、並びに移植者の自家血清又は血漿などの種々の有機性充填剤が挙げられる。
【００４９】
１以上の添加剤はまた、モノマーに、例えば、１以上の上記コモノマー（エステルの形態で、又はモノマー（コモノマー）の他の官能基を介して、上記のように容易に誘導体化され得る）に共有結合していてもよい。このことは、添加剤を組成物中の他の成分と単に物理的に混合する場合におそらく達成され得るよりも、より均一な添加剤の分布を保証するだけでなく、他の成分が既に予め硬化された後に各添加剤が添加される場合には、特定の成分の、ポリマーの表面への限定的な結合を提供する。特に好ましくは、モノマー又はコモノマーに共有結合したこれらの添加剤の少なくとも１つは、薬物又は細胞接着を促進する薬剤などの生物活性剤である（このような薬剤は、主に最終塑性材料の表面においてその機能を果たす必要があるからである）。
【００５０】
第二の態様において、本発明は、好ましくはポリビニルアルコールベースの、生分解性、生体適合性、架橋ポリマーに関し、該ポリマーは硬化した状態の上記組成物からなる。好ましくは、このようなポリマーは、細胞の接着を促進するために、ファンデルワールス力又は水素結合など、第一又は第二の結合価を介して細胞表面又はその上の受容体に結合可能な官能基をその表面に有する。例えば、上記細胞結合剤の1つは、好ましくは本発明のポリマーの表面に結合し得る。このポリマーの種類は特に限定されない。例えば、構造体、基質上のコーティング、又はフィルム、さらにヒドロゲル又は「ＰＥＧ−ｏ−ゲル」であり得る。
【００５１】
第三の態様において、本発明は、第一の態様による本発明の組成物を重合させることによる、このような生分解性、生体適合性、架橋ポリマーの調製方法に関する。手順のいくつかの好ましい実施形態において、組成物の一部が予め硬化されてもよく、その後、組成物の残りがそこに加えられ、混合物が硬化される。これは、組成物中のいくつかの成分の、表面への標的化された付着を許容する。そのように取得されたポリマーは、例えば、後硬化の目的で、過剰な添加剤若しくは残存するモノマー（コモノマー）を除去する又は失活させるために、表面若しくは機械的特性を改変するために、さらに移植物としてのその使用の観点から滅菌する目的で、随意に後処理に供されてもよい。後処理としては、熱処理、抽出、再沈殿又は表面含浸などの表面処理が挙げられ得る。
【００５２】
本発明の方法において、重合は、上述のように、熱的に又は光化学的に開始され得る。光化学的に開始される重合は、好ましくは、例えば、ラピッドプロトタイピング又は迅速製造手順の場合における、生成的製造手順のために使用される。従って、骨あるいは骨片の構造などの複雑な構造が、比較的コスト効率良く、且つそれらの寸法に関して正確に、迅速に再現され得る。それらの低い毒性に起因して、本発明の組成物は、損傷を受けた組織に直接適用された後、ｉｎ  ｖｉｖｏで硬化されることにも適している。しかしながら、それらはまた、随意に分解可能な袋などに入れて生体内に導入され、その後適切に成形され、その後ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｅｘ  ｖｉｖｏで硬化され得る。
【００５３】
第四及び第五の形態において、本発明は、本発明の組成物において、又は本発明の方法において、さらに種々の他の用途において、重合性モノマー若しくは架橋剤として使用されるのに適した種々の新規化合物に関し、並びに本発明の組成物又は方法におけるまさにこの使用に関する。
【００５４】
本発明は、以下の説明のための非限定的な例を参照して、更に詳細に記載される。
【実施例】
【００５５】
以下、実施例において使用する化合物を、それらの略号と共に表に列挙する。
【００５６】
上付き文字ａ）からｅ）は、各出発化合物及び基準化合物の商業的供給元を示し、以下の供給者を表す：
ａ）：ＴＣＩヨーロッパ
ｂ）：イボクラール・ビバデント
ｃ）：コグニス（フォトマー４００６  Ｆ）
ｄ）：サートマー（サートマー４１５）
ｅ）：シグマアルドリッチ
【００５７】
【表１−１】
2011505179.tif 000004
【００５８】
【表１−２】
2011505179.tif 000005
【００５９】
【表１−３】
2011505179.tif 000006
【００６０】
【表１−４】
2011505179.tif 000007
【００６１】
合成例１：セバシン酸ジビニルエステル（ＳＥＶＥ）の合成
【００６２】
【化２】
2011505179.tif 000008
【００６３】
１５ｇ（７４．２ｍｍｏｌ）のセバシン酸、０．６６ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）の酢酸水銀（ＩＩ）、及び０．１２ｇのハイドロキノンを、２５０ｍｌ三つ口フラスコ中、７５ｍｌの酢酸ビニルにプレチャージし、アルゴン下２０分間撹拌した。次いで、０．０９ｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸を触媒として添加し、反応混合物を４時間還流させた。室温まで冷却した後、得られた溶液を２００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１５０ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝１０：１）による精製で、８．９ｇ（ｔｈ．の４７％）の無色液体を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.25 (2H, dd, J=14.07/6.25 Hz, H2C=CH-); 4.84 (2H, dd, J=14.07/1.56 Hz, -HC=C(H)H); 4.52 (2H, dd, J=6.25/1.56 Hz, -HC=C(H)H); 2.35 (4H, t, -CO-CH2-); 1.62 (4H, q5, -CO-CH2-CH2-);1.29 (8H, s, -CH2-).
【００６４】
合成例２：オクタン二酸ジビニルエステル（ＫＶＥ）の合成
【００６５】
【化３】
2011505179.tif 000009
【００６６】
合成は、合成例１と同様に行なった。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝１０：１）による精製で、１１．４ｇ（ｔｈ．の４７％）の無色液体を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.26 (2H, dd, J=13.84/6.21 Hz, H2C=CH-); 4.85 (2H, dd, J=13.84/1.47 Hz, -HC=C(H)H); 4.54 (2H, dd, J=6.21/1.47 Hz, -HC=C(H)H); 2.37 (4H, t, -CO-CH2-); 1.65 (4H, q5, -CO-CH2-CH2-);1.48-1,25 (4H, m, -CH2-).
【００６７】
合成例３：Ｎ−アセチルフェニルアラニンビニルエステル（ＰＡＶＥ）の合成
【００６８】
【化４】
2011505179.tif 000010
【００６９】
Ｌｉｔ．：M.I. Weinhouse, K.D. Janda, "A new methodology for the preparation of vinyl esters", Synthesis 1, 81-83 (1993).
【００７０】
ａ）Ｎ−アセチルフェニルアラニン２−（フェニルセレノ）エチルエステルの合成
５０ｍｌ丸底フラスコ中、２．５５ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩及び１．７ｇ（８．２ｍｍｏｌ）のフェニルアラニンを、２０ｍｌのＴＨＦ中１．８７ｇ（９．３ｍｍｏｌ）の２−（フェニルセレノ）エタノールの溶液に添加した。次いで反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、５０ｍｌの０．５Ｍ  ＨＣｌ溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝２：１）による精製で、２．９ｇ（ｔｈ．の９１％、ｌｉｔ．の９８％）の黄色液体を得た。 
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.3-7.1 (10H, m, Ar-H); 6.62 (1H, d, J=8.7 Hz, NH); 4.64 (1H, m, N-CH); 4.31 (2H, t, O-CH2-); 3.25-3.01 (4H, m, -Ar-CH2- + -Se-CH2-); 1.97 (3H, s, -CH3).
【００７１】
ｂ）Ｎ−アセチルフェニルアラニンビニルエステル（ＰＡＶＥ）の合成
２０ｍｌのＴＨＦ中２．６ｇ（６．６６ｍｍｏｌ）のＮ−アセチルフェニルアラニン２−（フェニルセレノ）エチルエステルの溶液に、８ｍｌの３０％Ｈ２Ｏ２溶液を０℃で１０分以内に滴加し、溶液をさらに３０分間０℃で撹拌した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、８０ｍｌのＣＨＣｌ３で希釈し、３×５０ｍｌの水で抽出した。次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣を７０ｍｌクロロホルムに溶解させ、２４時間還流させた。冷却後、溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝３：１）で、１．３ｇ（ｔｈ．の８４％、ｌｉｔ．の９３％）の淡黄色液体を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.3-7.1 (6H, m, Ar-H + H2C=CH-); 6.4 (1H, d, J=8.9 Hz, NH); 4.86 (1H, dd, J=13.67/1.51 Hz, -HC=CHH); 4.65 (1H, m, N-CH); 4.54 (1H, dd, J=6.18/1.51 Hz, -HC=CHH); 3.25-3.05 (2H, m, -CH2-); 1.95 (3H, s,-CH3).
【００７２】
合成例４：ジエチレングリコールビス［Ｏ−（Ｏ’−ビニルマレイノイル）ポリ乳酸（ＤＶＭＰＬ）の合成
【００７３】
【化５】
2011505179.tif 000011
【００７４】
ａ）ジエチレングリコールビスポリ乳酸の合成
０．７４ｇ（６．９ｍｍｏｌ）ジエチレングリコールをＣａＣｌ２と一晩撹拌し、濾過した。次いで乾燥したアルコールを、１０ｇ（６９ｍｍｏｌ）のＤ，Ｌ−ラクチドと共に三つ口フラスコ中にプレチャージし、１３０℃に加熱した。Ｄ，Ｌ−ラクチドが融解した時点で、９４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）Ｓｎ−オクチル酸を触媒として加え、真空にし、混合物を１３０℃で６時間撹拌した。冷却後、混合物を少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、冷石油エーテル（ＰＥ）で沈殿させた。上清を静かに移し、残渣を再沈殿させた。９ｇ（ｔｈ．の７６％）の無色固体を単離することができた。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 5.13 (20H, m, CH-CO); 4.25 (4H, m, CH2-O); 3.65 (4H, m, CH2-O); 1.55 (60H, m, CH3-C-O).
【００７５】
ｂ）ジエチレングリコールビス［（Ｏ−マレイノイル）ポリ乳酸］の合成
８ｇ（５．２ｍｍｏｌ）のジエチレングリコールビスポリ乳酸及び３．７４ｇ（２６．１ｍｍｏｌ）の無水マレイン酸を、１００ｍｌのクロロホルムに溶解し、３６時間６０℃に加熱した。室温まで冷却した後、揮発性成分を真空中で除去した。石油エーテルでクロロホルムから再沈殿させた後、８．４ｇ（ｔｈ．の９８％）の無色固体を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 6.59 (2H, m, =CH); 6.33 (2H, m, =CH); 5.12 (20H, m, CH-CO); 4.26 (4H, m, CH2-O); 3.64 (4H, m, CH2-O); 1.55 (60H, m, CH3-C-O).
【００７６】
ｃ）ジエチレングリコールビス[Ｏ−（Ｏ’−フェニルセレノエチルマレイノイル）ポリ乳酸]の合成
合成は、１５０ｍｌのＤＭＦ中、８．４ｇ（４．８２ｍｍｏｌ）ジエチレングリコールビス［（Ｏ−マレイノイル）ポリ乳酸］、２．０５ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）２−（フェニルセレノ）エタノール、２．６１ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、及び２．３３ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）４−ジメチルアミノピリジンを用いて、合成例３ａ）と同様に行なった。ＰＥでクロロホルムから再沈殿させた後、９．８ｇ（ｔｈ．の９６％）の黄色がかった固体を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.52 (4H, m, Ar-H); 7.25 (4H, m, Ar-H); 6.51 (2H, d, =CH); 6.48 (2H, d, =CH); 5.12 (20H, m, CH-CO); 4.29 (8H, m, CH2-O + CH2-OCO); 3.64 (4H, m, CH2-O); 3.07 (4H, t, Se-CH2-); 1.53 (m, 60H, CH3-C-O).
【００７７】
ｄ）ジエチレングリコールビス[Ｏ−（Ｏ’−ビニルマレイノイル）ポリ乳酸]（ＤＶＭＰＬ）の合成
合成は、１００ｍｌのＴＨＦ中、９．８ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）ジエチレングリコールビス[Ｏ−（Ｏ’−フェニルセレノエチルマレイノイル）ポリ乳酸]及び６ｍｌの３０％Ｈ２Ｏ２溶液を用いて、合成例３ｂ）と同様に行なった。ビニルエステルへの変換は、１５０ｍｌのクロロホルム中で行なった。次いで溶液を５０ｍｌの容量まで濃縮し、生成物をＰＥで沈殿させた。７．８ｇ（ｔｈ．の９５％）の無色固体を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.26 (2H, m, H2C=CH-); 6.61 (2H, m, =CH); 6.58 (2H, m, =CH); 5.12 (20H, m, CH-CO); 4.85 (2H, m, -HC=CHH); 4.54 (2H, m, -HC=CHH); 4.27 (4H, m, CH2-O); 3.63 (4H, m, CH2-O); 1.55 (60H, m, CH3-C-O).
【００７８】
合成例５：（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルメタクリレート（ＭＣ）の合成
【００７９】
【化６】
2011505179.tif 000012
【００８０】
１０ｍｌ（７８．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、３ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オンを、１００ｍｌフラスコ中、３５ｍｌの塩化メチレンにプレチャージし、アルゴンでフラッシュした。０℃にて、塩化メタクリル酸を撹拌しながらシリンジを用いてゆっくりと滴加した。次いで反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。混合物を１００ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ溶液及び１００ｍｌの水で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝４：１）による精製で、３．２ｇ（ｔｈ．の６８％）の無色液体を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 6.13 (1H, s, H(H)C=); 5.64 (1H, s, H(H)C=); 5.05-4.87 (1H, m, -CH); 4.62-4.23 (4H, m, 2 x -CH2-); 1.93 (3H, s, -CH3).
【００８１】
合成例６：三量体脂肪酸トリビニルエステル（ＴＦＶＥ）の合成
【００８２】
【化７】
2011505179.tif 000013
【００８３】
合成は、三量体脂肪酸（ユニダイム６０、アリゾナケミカル）から合成例１と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝５：１）による精製で、３８．２ｇ（ｔｈ．の７５％）の表題化合物を黄色がかった液体として得た。
Rf = 0.62 (PE:EE = 9:1)
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.30 (3H, dd, J=6.26/14.09 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.88 (3H, dd, J=1.47/13.99 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.55 (3H, dd, J=1.57/6.26 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 2.39 (7,5H, t, -CH2-COO-); 1.56-0.86 (99.2H, bm, alkyl-H).
IR (ATR, 薄膜): 2927, 2853, 1750, 1650, 1462, 1141, 954, 870 cm-1.
【００８４】
合成例７：ω，ω’−３，６，９−トリオキサウンデカン二酸ジビニルエステル（ＴＵＶＥ）の合成
【００８５】
【化８】
2011505179.tif 000014
【００８６】
２．９４ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の３，６，９−トリオキサウンデカン二酸、０．４６ｇ（０．７ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）、及び０．０８ｇ水酸化カリウムを、２５０ｍｌ三つ口フラスコ中、６０ｍｌ酢酸ビニルにプレチャージし、アルゴン雰囲気下、５０℃で７０時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた溶液を２００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１００ｍｌの水で２回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、揮発性成分をロータリーエバポレーターを用いて除去した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝１：１）による精製で、０．９５ｇ（ｔｈ．の２６％）の黄色液体を得た。
Rf = 0,67 (PE/EA 1:1)
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.29 (2H, dd, J=6.26/13.89 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.92 (2H, dd, J=1.76/13.89 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.63 (3H, dd, J=1.76/6.26 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4.24 (4H, s, -O-CH2-COO-); 3.80-3.64 (4H, m, -O-CH2-CH2-O-).
IR (ATR, 薄膜): 2932, 2882, 1768, 1649, 1240, 1181, 1112, 949, 875 cm-1.
【００８７】
合成例８：１，２−エチレングリコールビス（ビニルカーボネート）（ＥＧＤＶＣ）の合成
１，２−エタンジイルビス（ビニルカーボネート）、炭酸ビニル２−（ビニルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル
【００８８】
【化９】
2011505179.tif 000015
【００８９】
１．５ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）のエチレングリコール及び１３．３ｇ（１６７ｍｍｏｌ）のピリジンを、１００ｍｌ単口フラスコ中、５０ｍｌのジクロロメタンにプレチャージした。次いで反応混合物をアイスバスを用いて０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、５．５６ｇ（５２．２ｍｍｏｌ）のクロロギ酸ビニルエステルを、撹拌しながらシリンジを用いて５分以内に滴加した。添加の完了後、混合物を０℃で更に５分間撹拌した。アイスバスを取り外し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を１００ｍｌのジクロロメタンで希釈し、１５０ｍｌの１Ｎ塩酸で抽出した。次いで有機相を１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を、１スパチュラ先端量のハイドロキノンの存在下で留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝５：１）による精製で、４．１ｇ（ｔｈ．の８４％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf = 0.44 (PE:EE = 5:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.06 (2H, dd, J=6.18/13.75 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.92 (2H, dd, J=2.37/13.75 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.63 (2H, dd, J=2.37/6.18 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4.43 (4H, s, -CH2-).
【００９０】
合成例９：１，４−ブタンジオールビス（ビニルカーボネート）（ＢＤＤＶＣ）の合成
ブタン−１，４−ジイルビス（ビニルカーボネート）、炭酸ビニル４−（ビニルオキシカルボニルオキシ）ブチルエステル
【００９１】
【化１０】
2011505179.tif 000016
【００９２】
合成は、１，４−ブタンジオール及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝３：１）による精製で、３．６ｇ（ｔｈ．の９４％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf= 0.77 (PE:EE = 3:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.07 (2H, dd, J=6.16/13.78 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.91 (2H, dd, J=2.06/13.78 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.57 (2H, dd, J=2.05/6.17 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4.23 (4H, t, OC-O-CH2-CH2-); 1.81 (4H, m, OC-O-CH2-CH2-).
元素分析 (C10H14O6):  計算値C: 52.17, H: 6.13;
実測値C: 51.78, H: 6.26.
【００９３】
合成例１０：１，６−ヘキサンジオールビス（ビニルカーボネート）（ＨＤＤＶＣ）の合成
ヘキサン−１，６−ジイルビス（ビニルカーボネート）、炭酸ビニル６−（ビニルオキシカルボニルオキシ）ヘキシルエステル
【００９４】
【化１１】
2011505179.tif 000017
【００９５】
合成は、１，６−ヘキサンジオール及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝５：１）による精製で、５．５ｇ（ｔｈ．の８４％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf = 0.53 (PE:EE = 5:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.07 (2H, dd, J=6.16/13.78 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.91 (2H, dd, J=2.06/13.78 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.57 (2H, dd, J=2.05/6.17 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4.18 (4H, t, OC-O-CH2-CH2-); 1.70 (4H, m, OC-O-CH2-CH2-); 1.41 (4H, m, -CH2-CH2-CH2-CH2-).
【００９６】
合成例１１：ジエチレングリコールビス（ビニルカーボネート）（ＤＥＧＤＶＣ）の合成
３−オキサペンタン−１，５−ジイルビス（ビニルカーボネート）、炭酸ビニル２−［２−（ビニルオキシカルボニルオキシ）エトキシ］エチルエステル
【００９７】
【化１２】
2011505179.tif 000018
【００９８】
合成は、ジエチレングリコール及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝５：１）による精製で、３．３ｇ（ｔｈ．の９５％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf = 0.42 (PE:EE = 3:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.03 (2H, dd, J=6.26/13.88 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.87 (2H, dd, J=2.06/13.78 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.54 (2H, dd, J=1.96/6.26 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4.31 (4H, t, (OC-O-CH2-CH2)2-O); 3.71 (4H, t, (OC-O-CH2-CH2)2-O).
【００９９】
合成例１２：ポリエチレングリコール（４００）ビス（ビニルカーボネート）（ＰＥＧＤＶＣ）の合成
炭酸ビニル２−［ω−（ビニルオキシカルボニルオキシ）ポリオキシエチレン（４００）オキシ］エチルエステル
【０１００】
【化１３】
2011505179.tif 000019
【０１０１】
合成は、ポリエチレングリコール４００及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝１：２）による精製で、２．０ｇ（ｔｈ．の９３％）の表題化合物を無色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.07 (2H, dd, J=6.26/13.79 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.,91 (2H, dd, J=1.96/13.79 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.57 (2H, dd, J=1.96/6.26 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4.34 (4H, t, CO-O-CH2-); 3.79-3.56 (26H, m, -CH2-O-).
IR (ATR, 薄膜): 1758 (C=O), 1650 (C=C), 1241, 1152 cm-1.
【０１０２】
合成例１３：ジエチレングリコールビス［Ｏ−（Ｏ’−ビニルオキシカルボニル）−ポリ乳酸］（ＤＥＧ（ＰＬＡＶＣ）２）の合成
【０１０３】
【化１４】
2011505179.tif 000020
【０１０４】
合成は、ジエチレングリコールビスポリ乳酸及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。精製は、混合物をＣＨＣｌ３に溶解し、冷ＰＥ中で沈殿させることにより行なった。４．１ｇ（ｔｈ．の９４％）の表題化合物が、無色の高粘性油として得られた。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.04 (2H, dd, J=6.06/13.68 Hz, =CH-O-CO); 5.16 (10H, m, O-CH(CH3)-COO); 4.96 (2H, dd, J=1.94/13.88 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.61 (2H, dd, J=1.94/6.06 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4.40-4.18 (4H, m, OC-O-CH2-CH2-O); 3.72-3.60 (4H, m, OC-O-CH2-CH2-O); 1.70-1.35 (30H, m, O-CH(CH3)-COO).
IR (ATR, 薄膜): 1750 (C=O), 1652 (C=C), 1263, 1188, 1085 cm-1.
【０１０５】
合成例１４：２−シアノエチルビニルカーボネート（ＣＥＶＣ）の合成
炭酸２−シアノエチルビニルエステル
【０１０６】
【化１５】
2011505179.tif 000021
【０１０７】
合成は、２−シアノエタノール（ヒドロキシプロピオニトリル）及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝３：１）による精製で、２．８ｇ（ｔｈ．の９２％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf= 0.54 (PE:EE = 3:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.04 (1H, dd, J=6.16/13.78 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.96 (1H, dd, J=2.24/13.78 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.64 (1H, dd, J=2.14/6.06 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4.39 (2H, t, OC-O-CH2); 2.78 (2H, t, CH2-CN). 
元素分析 (C6H7NO3):  計算値 C: 51.07, H: 5.00, N: 9.92; 
実測値 C: 51.21, H: 4.98, N: 9.73.
【０１０８】
合成例１５：グリセリントリス（ビニルカーボネート）の合成
プロパン−１，２，３−トリイルトリス（ビニルカーボネート）、炭酸２，３−ビス（ビニルオキシカルボニルオキシ）−プロピルビニルエステル
【０１０９】
【化１６】
2011505179.tif 000022
【０１１０】
合成は、グリセリン及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝５：１）による精製で、０．８ｇ（ｔｈ．の７５％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf = 0.64 (PE:EE = 3:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.04 (3H, dd, J=6.16/13.78 Hz, H2C=CH-O-CO); 5.21 (1H, m, (OC-O-H2C)2CH-O-CO); 4.94 (3H, dd, J=2.67/11.73 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.62 (3H, dd, J=2.34/6.24 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4.45 (4H, m, (OC-O-H2C)2-CH-O-CO).
【０１１１】
合成例１６：エチルビニルカーボネート（ＥＶＣ）の合成
炭酸エチルビニルエステル
【０１１２】
【化１７】
2011505179.tif 000023
【０１１３】
合成は、エタノール及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝５：１）による精製で、１．３ｇ（ｔｈ．の８３％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf= 0.58 (PE:EE = 3:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.06 (1H, dd, J=6.26/13.88 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.88 (1H, dd, J=1.96/13.88 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.54 (1H, dd, J=1.96/6.06 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4.24 (2H, q, OC-O-CH2-CH3); 1.31 (3H, t, OC-O-CH2-CH3).
【０１１４】
合成例１７：ヒマシ油トリス（ビニルカーボネート）（ＲｉＴＶＣ）の合成
主として（約８０％）：プロパン−１，２，３−トリイルトリス［（Ｒ）−（Ｚ）−１２−ビニルオキシカルボニルオキシ−９−オクタデカン酸］
【０１１５】
【化１８】
2011505179.tif 000024
【０１１６】
合成は、ヒマシ油及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝５：１）による精製で、１．５ｇ（ｔｈ．の５３％）の無色粘性液体を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.08 (3H, dd, J=6.26/13.88 Hz, H2C=CH-O-CO); 5.55-5.22 (8H, m, -CH2-CH=CH-CH2 und CH2)2-CH-O-CO); 4.88 (3H, dd, J=1,76/13.88 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.75 (3H, quin, CH2-CHO-CH2); 4.55 (3H, dd, J=1.76/6.06 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4.23 (2H, dd, CO-O-CH2); 4.19 (2H, dd, CO-O-CH2); 2.45-2.22 (12H, m, OOC-CH2-CH2 及びHC=CH-CH2-COH); 2.12-1.95 (6H, m); 1.72-1.10 (60H, m); 1.02-0.80 (9H, m).
IR (ATR, 薄膜): 1751 (C=O), 1650 (C=C), 1252, 1158 cm-1.
【０１１７】
合成例１８：水和ヒマシ油トリス（ビニルカーボネート）（ＨＲｉＴＶＣ）の合成
主として（約８０％）：プロパン−１，２，３−トリイルトリス［（Ｒ）−（Ｚ）−１２−ビニルオキシカルボニルオキシオクタデカン酸］
【０１１８】
【化１９】
2011505179.tif 000025
【０１１９】
合成は、水和ヒマシ油（ロキシオール  Ｇ  １５、オレオケミカルズ）及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝５：１）による精製で、０．７７ｇ（ｔｈ．の７７％）の無色粘性液体を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.10 (3H, dd, J=6.16/13.79 Hz, H2C=CH-O-CO); 5.39-5.20 (8H, m, -CH2-CH=CH-CH2 [6H] 及び(CH2)2-CH-O-CO [2H]); 4.90 (3H, dd, J=1.86/ 13.79 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.75 (1H, m, CH2-CHO-CH2); 4.55 (3H, dd, J=1.86/ 6.16 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4.29 (2H, dd, OCO-CH2-COH); 4.14 (2H, dd, OCO-CH2-COH); 2.45-2.22 (12H, m, OOC-CH2-CH2 [6H] and HC=CH-CH2-COH [6H]); 2.31 (6H, t); 1.70-1.50 (18H, m); 1.50-1.20 (81H, m); 1.08-0.82 (14H, m).
IR (ATR, 薄膜): 2932, 2858, 1753, 1462, 1250, 1156, 949, 865 cm-1.
【０１２０】
合成例１９：Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エチレンジアミンビス（ビニルカルバメート）（ＤＭＥＤＤＶＣＡ）の合成
Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−エタン−１，２−ジイルビス（カルバミン酸）、Ｎ−メチル−Ｎ−２−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（ビニルオキシカルボニル）アミノ］エチルカルバミン酸ビニルエステル
【０１２１】
【化２０】
2011505179.tif 000026
【０１２２】
合成は、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エチレンジアミン及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝１：１）による精製で、３．１ｇ（ｔｈ．の９６％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf = 0.47 (PE:EE = 1:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.17 (2H, m, H2C=CH-O-CO); 4.75 (2H, m, H2C=CH-O-CO, cis); 4.42 (2H, m, H2C=CH-O-CO, trans); 3.47 (4H, s, N-CH2); 2.98 (6H, s, N-CH3).
元素分析 (C10H16N2O4):  計算値 C: 52.62, H: 7.07, N: 12.27; 
実測値 C: 52.34, H: 6.99, N: 12.10.
【０１２３】
合成例２０：ピペラジンビス（ビニルカルバメート）（ＰＤＶＣＡ）の合成
ジエチレンジアミンビス（ビニルカルバメート）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ビニルオキシカルボニル）ヘキサヒドロ−１，４−ジアジン
【０１２４】
【化２１】
2011505179.tif 000027
【０１２５】
合成は、ピペリジン及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝１：１）による精製で、１．２ｇ（ｔｈ．の９１％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf= 0.70 (PE:EE = 1:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.21 (2H, dd, J=6.36/13.98 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.81 (2H, dd, J=1.66/11.73 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.50 (2H, dd, J=1.76/6.26, H2C=CH-O-CO, trans); 3.56 (8H, s, CH2-CH2).
【０１２６】
合成例２１：３，３’−エチレンジオキシビス（プロピルアミン）ジビニルカルバメート（ジェファーミンビス（ビニルカルバメート）、ＪＡＶＭ）の合成
【０１２７】
【化２２】
2011505179.tif 000028
【０１２８】
合成は、３，３’−エチレンジオキシビス（プロピルアミン）及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝１：１）による精製で、１．０３ｇ（ｔｈ．の７２％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf = 0.43 (PE:EE = 1:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.20 (2H, dd, J=6.36/13.99 Hz, H2C=CH-O-CO); 5.93-5.73 (0.6H, bs, -OC-NH-CH2-); 5.65-5.39 (1.4H, bs, -OC-NH-CH2-); 4.69 (2H, dd, J=1,37/ 14.09 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.40 (2H, dd, J=1.08/6.36 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 3.66-3.46 (8H, m, -CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-); 3.35 (4H, q, -CH2-CH2-NH-CO-); 1.82 (4H, quin, -O-CH2-CH2-CH2-NH-).
IR (ATR, 薄膜): 3331, 2932, 2872, 1718, 1649, 1526, 1240, 1166, 1101, 954, 860 cm-1.
【０１２９】
合成例２２：ビス［ω−アミノポリエチレングリコール（５００）］アミントリス（ビニルカルバメート）（ＥＡＶＭ）の合成
【０１３０】
【化２３】
2011505179.tif 000029
【０１３１】
合成は、ビス［ω−アミノポリエチレングリコール（５００）］アミン（ジェファーミンＥＤＨ−１７６、ハンツマン）及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝１：１）による精製で、２．０２ｇ（ｔｈ．の８６％）の表題化合物を無色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.14 (2H, dd, J=6.36/13.99 Hz, H2C=CH-O-CO-NH); 7.13 (1H, dd, J=6.36/13.99 Hz, H2C=CH-O-CO-N(CH2)2); 5.82-5.62 (2H, bs, -OC-NH-CH2-); 4.70 (1H, dd, J=1.47/13.99Hz, H2C=CH-O-CO-N(CH2)2, cis); 4.65 (2H, dd, J=1.27/13.99 Hz, H2C=CH-O-CO-NH, cis); 4.39 (1H, dd, J=1.37/6.26Hz, H2C=CH-O-CO-N(CH2)2, trans); 4.35 (2H, dd, J=1.37/6.26Hz, H2C=CH-O-CO-NH, trans); 3.72-3.40 (92H, m, -CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-); 3.37-3.30 (4H, m, -CH2-CH2-NH-CO-). 
IR (ATR, 薄膜): 3336, 2872, 1743, 1718, 1649, 1526, 1245, 1101, 949, 860 cm-1.
【０１３２】
合成例２３：サルコシンメチルエステルビニルカルバメート（ＳＭＥＶＣＡ）の合成
Ｎ−メチル−Ｎ−（ビニルオキシカルボニル）グリシンメチルエステル、Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ビニルエステル
【０１３３】
【化２４】
2011505179.tif 000030
【０１３４】
合成は、サルコシン及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝１：１）による精製で、１．９ｇ（ｔｈ．の９６％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf = 0.57 (PE:EE = 1:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.12 (1H, m, H2C=CH-O-CO); 4.76 (1H, m, H2C=CH-O-CO, cis); 4.44 (1H, m, H2C=CH-O-CO, trans); 4.03 (2H, s, N-CH2-COO); 4.03 (3H, s, CO-O-CH3); 2.99 (3H, s, N-CH3).
元素分析 (C7H11NO4):  計算値 C: 48.55, H: 6.40, N: 8.09; 
実測値 C: 48.51, H: 6.56, N: 8.02.
【０１３５】
合成例２４：Ｎ，Ｏ−ビス（ビニルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン（ＭＨＡＤＶＣ）の合成
Ｎ−メチル−Ｎ−（ビニルオキシカルボニルオキシ）カルバミン酸ビニルエステル
【０１３６】
【化２５】
2011505179.tif 000031
【０１３７】
合成は、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝６：１）による精製で、１．４ｇ（ｔｈ．の８６％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf = 0.36 (PE:EE = 6:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.17-7.00 (2H, m, CH2=CH-O-CO); 5.09-5.1 (1H, dd, J=2.4/13.7 Hz, CH2=CH-O-CO-N, cis); 4.94-4.86 (1H, dd, J=2.0/13.9 Hz, CH2=CH-O-CO-O, cis); 4.75-4.71 (1H, dd, J=2.6/6.07 Hz, CH2=CH-O-CO-N, trans); 4.62-4.58 (1H, dd, J=2.1/6.2 Hz, CH2=CH-O-CO-O, trans); 3.75 (3H, s, -NCH3).
元素分析 (C7H9NO5):  計算値 C: 44.92, H: 4.85, N: 7.48; 
実測値 C: 44.54, H: 5.06, N: 7.24.
【０１３８】
合成例２５：Ｎ−メトキシビニルカルバメート（ＭＶＣＡ）の合成
Ｎ−メトキシカルバミン酸ビニルエステル
【０１３９】
【化２６】
2011505179.tif 000032
【０１４０】
合成は、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝８：１）による精製で、０．９ｇ（ｔｈ．の７９％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf = 0.18 (PE:EE = 8:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.22-7.112 (1H, dd, J=6.1/13.7 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.88-4.80 (1H, dd, J=2.0/13.7 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.57-4.53 (1H, dd, J=1.9/6.3 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 3.76 (3H, s, O-CH3).
元素分析 (C4H7NO3):  計算値 C: 41.03, H: 6.03, N: 11.96; 
実測値 C: 41.25, H: 6.16, N: 11.74.
【０１４１】
合成例２６：Ｎ−アクリロイル−Ｎ−メトキシビニルカルバメート（ＡＭＶＣＡ）の合成
Ｎ−メトキシ−Ｎ−プロペノイルカルバミン酸ビニルエステル
【０１４２】
【化２７】
2011505179.tif 000033
【０１４３】
合成は、Ｎ−メトキシアクリルアミド及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝９：１）による精製で、１．６ｇ（ｔｈ．の９１％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf = 0.34 (PE:EE = 9:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.12-7.02 (1H, dd, J=6.3/13.8 Hz, CH2=CH-O-CO); 6.29-6.21 (1H, dd, J=11.0/17.5 Hz, CH2=CH-CO-N); 5.80-5.71 (1H, dd, J=0.5/17.5 Hz, CH2=CH-CO-N, cis); 5.58-5.25 (1H, dd, J=0.5/11.3 Hz, CH2=CH-CO-N, trans); 5.07-4.99 (1H, dd, J=2.3/13.7 Hz, CH2=CH-O-CO, cis); 4.71-4.67 (1H, dd, J=2.3/6.1 Hz, CH2=CH-O-CO, trans); 3.90 (3H, s, -OCH3).
元素分析 (C7H9NO3):  計算値 C: 49.12, H: 5.30, N: 8.18; 
実測値 C: 49.08, H: 5.38, N: 8.22.
【０１４４】
合成例２７：ビニルオキシカルボニルホスホン酸ジエチルエステル（ＶＣＰＤＥ）の合成
【０１４５】
【化２８】
2011505179.tif 000034
【０１４６】
２．０ｇ（１９ｍｍｏｌ）のクロロギ酸ビニルエステルを５０ｍｌ二つ口フラスコ中にプレチャージし、０℃で撹拌しながら、３．１３ｇ（１９ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリエチルをゆっくりと滴加した。添加の完了後、反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。反応中に形成された塩化エチルの完全な除去のために、溶液を３０分間４０℃に加熱した。減圧蒸留による精製で、２．５ｇ（ｔｈ．の６４％）の表題化合物を無色液体として得た。
Bp.: 125-128℃/8 mbar
Rf = 0,35 (PE:EE = 1:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.01-6.99 (1H, dd, J=0.7/6.3 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.88-4.79 (1H, m, H2C=CH-O-CO, cis); 4.55-4.48 (1H, m, H2C=CH-O-CO, trans); 4.12-3.97 (4H, m, O-CH2); 1.17-1.09 (6H, m, -CH3).
元素分析 (C7H13O5P):  計算値 C: 40.39, H: 6.30, P: 14.88; 
実測値 C: 40.60, H: 6.24, P: 14.71.
【０１４７】
合成例２８：２−（ジエトキシホスホリルオキシ）エチルアミンビニルカルバメート（ＥＰＥＶＣ）の合成
【０１４８】
【化２９】
2011505179.tif 000035
【０１４９】
０．８１ｍｌのトリエチルアミン（５．８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ＴＨＦにプレチャージし、０．７６ｇの２−ヒドロキシビニルカルバメート（５．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応溶液を−７８℃に冷却し、４ｍｌのＴＨＦ中の０．８３ｍｌのクロロ亜ホスホン酸ジエチル（５．８ｍｍｏｌ）を滴加した。添加の完了後、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。白色固体を濾別し、残渣を炭酸水素ナトリウムの５％水性溶液（３×１０ｍｌ）で洗浄した。次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝１：５）により精製した。０．３９ｇ（ｔｈ．の２５％）の表題化合物を無色油として得た。
Rf = 0.28 (PE:EE = 1:5)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.11-7.19 (1H, dd, J=6.4/14.0 Hz, CH2=CH); 5.69 (1H, s, N-H); 4.68-4.74 (1H, dd, J=1.3/14.0 Hz, CH2=CH, trans); 4.39-4.42 (1H, dd, J=1.2/6.3 Hz, CH2=CH, cis); 4.04-4.16 (6H, m, CH2-CH3, P-OCH2); 3.45-3.51 (2H, m, CH2NH); 1.29-1.35 (6H, m, CH2-CH3).
元素分析 (C9H18NO6P:):  計算値 C: 40.42, H: 6.74, N: 5.24;
実測値 C: 40.10, H: 6.61, N: 4.99.
【０１５０】
合成例２９：エチルビス［２−（ビニルオキシカルボニルアミノ）エチル］ホスフェート（ＥＢＶＣＡＥＰ）の合成
【０１５１】
【化３０】
2011505179.tif 000036
【０１５２】
合成は、２当量の２−ヒドロキシエチルアミンビニルカルバメート及び１当量のジクロロエチルホスフィネートを用いて合成例２８と同様に行なった。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝１：５）により精製した。１．０５ｇ（ｔｈ．の４３％）の表題化合物を無色の高粘性油として得た。
Rf = 0.23 (PE:EE = 1:5)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.11-7.21 (2H, dd, J=6.3/14.3 Hz, CH2=CH); 5.76 (2H, s, N-H); 4.69-4.76 (2H, dd, J=1.4/14.1 Hz, CH2=CH, trans); 4.40-4.44 (2H, dd, J=1.6/6.3 Hz, CH2=CH, cis); 4.04-4.19 (6H, m, CH2-CH3, POCH2-CH2); 3.44-3.51 (4H, m, CH2NH); 1.26-1.35 (3H, m, CH2-CH3).
元素分析 (C12H21N2O8P:):  計算値 C: 40.91, H: 6.01, N: 7.95;
実測値 C: 40.63, H: 5.70, N: 7.90.
【０１５３】
合成例３０：ジエチルビニルホスフェート（ＤＥＶＰ）の合成
【０１５４】
【化３１】
2011505179.tif 000037
【０１５５】
１０ｍｌのＮ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．１Ｍ溶液）を、０℃でアルゴン雰囲気下、５０ｍｌの無水ＴＨＦに滴加した。溶液を０℃で３０分間、室温で１５時間撹拌し、次いで−７６℃で３．０１ｍｌクロロホスホン酸ジエチル（２０ｍｍｏｌ）に加え、０℃で１時間、次いで室温で１６時間、撹拌した。白色固体を濾別し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。わずかに黄色がかった粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝４：１）により精製した。２．２ｇ（ｔｈ．の６０％）の表題化合物を黄色がかった液体として得た。
Rf =0.48 (PE:EE = 4:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 6.51-6.61 (1H, dd, J=6.3/12.6 Hz, CH2=CH); 4.85-4.91 (1H, dd, J=1,2/12,6 Hz, CH2=CH, trans); 4.53-4.57 (1H, dd, J=1.2/6.3 Hz, CH2=CH, cis); 4.09-4.21 (4H, m, CH2-CH3); 1.29-1.37 (6H, m, CH2-CH3).
【０１５６】
合成例３１：ジビニルエチルホスフェート（ＤＶＥＰ）の合成
【０１５７】
【化３２】
2011505179.tif 000038
【０１５８】
合成は、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．１Ｍ溶液）／ＴＨＦ及びジクロロエチルホスフィネートを用いて合成例３０と同様に行なった。暗黄色粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝３：１）により精製した。１．９ｇ（ｔｈ．の３６％）の表題化合物を黄色液体として得た。
Rf =0.42 (PE : EE = 3:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 6.48-6.65 (2H, dd, J=1.4/6.6 Hz, CH2=CH); 4.87-5.01 (2H, dd, J=1.1/13.5 Hz, CH2=CH, trans); 4.57-4.68 (2H, m, CH2=CH, cis); 4.14-4.32 (2H, m, CH2-CH3); 1.30-1.45 (3H, m, CH2-CH3).
元素分析 (C6H11O4P):  計算値 C: 40.46, H: 6.22;
実測値 C: 40.68, H: 6.11.
【０１５９】
合成例３２：トリビニルホスフェート（ＴＶＰ）の合成
【０１６０】
【化３３】
2011505179.tif 000039
【０１６１】
合成は、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．１Ｍ溶液）／ＴＨＦ及び塩化ホスホリルを用いて合成例３０と同様に行なった。橙黄色粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝５：１）により精製した。１．０ｇ（ｔｈ．の２６％）の表題化合物を暗黄色液体として得た。
Rf =0.43 (PE : EE = 5:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 6.46-6.66 (3H, m, CH2=CH); 4.86-5.09 (3H, m, CH2=CH, trans); 4.57-4.77 (3H, m, CH2=CH, cis).
【０１６２】
高分子量化合物の合成
Ｒ１が生分解性、生体適合性オリゴマー又はポリマー（例、天然物のビニルエステル）のｎ価ラジカルである化合物の合成は、対応するビニルエステル、ビニルカーボネート、及びビニルカルバメートの調製と同様に行なう。
【０１６３】
ＯＨ基含有ポリマー（例、グリコーゲン、アミロース、セルロース、又はヒドロキシエチルセルロースなどのポリサッカリド）は、例えば、ＤＭＡ／ＬｉＣｌなどの適切な溶媒中でクロロギ酸ビニルエステルを反応させてもよい。合成例６におけるポリ乳酸ブロック共重合体の合成と同様、全てのＯＨ終端ポリエステル（例、ＯＨ終端ポリグリコール酸）及びポリエーテル（例、ＰＥＧ２０００）を反応させ、対応するカーボネートを得てもよい。
【０１６４】
ゼラチンのリジン単位上の遊離アミノ基は、クロロギ酸ビニルエステルと自発的に反応し、対応するカルバメートを与える。それと同様に、種々の更なるポリペプチド及びタンパク質を変換し得る。キトサンも反応させることができ、この場合、等量のクロロギ酸ビニルエステルを適宜選択し、ＯＨ基の前にアミノ基を選択的に反応させる。
【０１６５】
【化３４】
2011505179.tif 000040
【０１６６】
キトサンを、ビニルエステルの調製用にも使用してもよい。この目的のために、例えば、遊離アミノ基をアクリル酸ビニルと反応させる（前記基はマイケル反応においてアクリル酸の二重結合と反応する）。ビニルエステルを得るための別の可能性が、合成例７におけるトリオキサウンデカン二酸からのＴＵＶＥの調製と同様、カルボキシエチルセルロースのＰｄ（ＩＩ）触媒反応に存在する。
【０１６７】
本発明による硫黄ベースのビニルエステルは、上記手順のいずれかに従って得られ得、例えば、チオールからは、例えばシステイン残基を有するポリペプチドのチオール基とクロロギ酸ビニルエステルとの反応が、やはり最も容易な方法である。
【０１６８】
さらに、ホスファチジルコリンなどのリン脂質の遊離Ｐ−ＯＨ基は、各酸塩化物を得るために、まず塩化オキサリルと穏やかな条件下で反応させることができる。次いで、リン脂質の所望のビニルエステルを、例３０及び３１と同様に行なう反応により得てもよい。
【０１６９】
従って、容易に反応し得る水酸基、チオール基及び／又はアミノ基などの官能基を有する、多数のポリサッカリド、ポリペプチド、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリエーテル、及び脂肪酸誘導体を、各ビニルエステルへと容易に変換することができ、その後、所望の生分解性、生体適合性、架橋ポリマー（それらは例えば代用骨材料又は組織支持／代替材料として使用するのに適している）を得るために、本発明の重合性組成物へと容易に変換することができる。
【０１７０】
出発ポリマーの溶解性は、それを対応するビニルエステルへと変換することにより、通常顕著に改善される。しかしながら、上に示したようにほとんど固体のみが得られる。特にこれらの場合において、光重合性製剤としての使用のためには、程度の差はあっても大量の液体コモノマー及び／又は溶媒が必要である。各溶媒中のモノマーの５％未満（例えば１％）溶液も可能であるが、それらは低重合率をもたらし、その後溶媒を除去するためにしばしば大量のエネルギーを必要とすることから、本発明によれば好ましくない。ラピッドプロトタイピング手順を用いてこれらの生成物を成形することは困難でもある。当然、重度に希釈したモノマー溶液の粘度が増粘剤により実用的な値に上がる可能性はあるが、しかしながらそれも好ましくない。
【０１７１】
従って、本発明の以下の実施例は、粘性／液状ビニルエステルモノマー及び開始剤のみを含む、本発明の組成物の好ましい実施形態を記載する。溶媒及び添加剤の種類及び量（それらは随意に添加され得、既に上で詳細に記載されている）は、過度の実験を行なうことなく、当業者により選択され得る。
【０１７２】
実施例１から５０：本発明の組成物の調製
単官能基及び二官能基ビニルエステルを、式（Ｉ）から（ＩＩＩ）のモノマーとして使用し−２つのケースでは、合成例５において調製したコモノマー（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルメタクリレート（ＭＣ）と組み合わせて−、本発明の組成物を得るために、以下のＵＶ光開始剤（Ａ）から（Ｃ）の１つと混合した：
開始剤Ａ：  ０．５重量％のＩｒｇａｃｕｒｅ８１９（Ｃｉｂａ）
開始剤Ｂ：  モル比１：１の１重量％のカンファーキノン及び４−ジメチルアミノ安息香酸エチルエステル（ＣＣ／ＤＭＡＢ）
開始剤Ｃ：  ２重量％のＤａｒｏｃｕｒ１１７３（Ｃｉｂａ）
【０１７３】
実施例１９において、ＡＶＥ／ＭＣ共重合体からなる硬化試料の表面を、生物活性剤として酵素の例としてアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）を使用する以下の方法で改変した：
直径１．３ｃｍの小さなポリマーのプレートを、３ｍｌのＡＬＰ溶液（２ｍｇ／ｍｌ）に浸し、４℃で１６時間、ｐＨ８の０．０５Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液中で振盪した。プレートを緩衝溶液で数回洗浄し、遊離の未反応のカーボネートＭＣをエタノールアミンと反応させた。
【０１７４】
表面上に環状カーボネートを有するポリマー上への酵素の固定化の一般的な概説は、D.C. Webster, "Cyclic carbonate functional poly-mers and their applications", Progress in Organic Coatings 47(1), 77-86 (2003)に見出だすことができる。
【０１７５】
このようにして、以下の実施例１から５０において、本発明の各組成物Ｅ１からＥ５０を得た。
実施例１：デカン酸ビニルエステル、ＤＶＥ                        ｎ＝１ 開始剤Ａ
実施例２：ヘキサン酸ビニルエステル、ＨＶＥ                      ｎ＝１ 開始剤Ａ
実施例３：Ｎ−アセチルフェニルアラニンビニルエステル、ＰＡＶＥ
ｎ＝１ 開始剤Ａ
実施例４：アジピン酸ジビニルエステル、ＡＶＥ                    ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例５：セバシン酸ジビニルエステル、ＳＥＶＥ                  ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例６：オクタン二酸ジビニルエステル、ＫＶＥ                  ｎ＝２ 開始剤Ｂ
実施例７：アジピン酸ジビニルエステル、ＡＶＥ                    ｎ＝２ 開始剤Ｂ
実施例８：セバシン酸ジビニルエステル、ＳＥＶＥ                  ｎ＝２ 開始剤Ｂ
実施例９：オクタン二酸ジビニルエステル、ＫＶＥ                  ｎ＝２ 開始剤Ｂ
実施例１０：ＡＶＥ：ＨＶＥ＝１：１                                     開始剤Ｂ
実施例１１：ＡＶＥ：ＨＶＥ＝３：１                                     開始剤Ｂ
実施例１２：ＡＶＥ：ＤＶＥ＝１：１                                     開始剤Ｂ
実施例１３：ＡＶＥ：ＤＶＥ＝３：１                                     開始剤Ｂ
実施例１４：ＡＶＥ：ＰＡＶＥ＝１：１                                   開始剤Ｂ
実施例１５：ＡＶＥ：ＰＡＶＥ＝３：１                                   開始剤Ｂ
実施例１６：ＡＶＥ：ＤＶＭＰＬ＝１：１                                 開始剤Ｂ
実施例１７：ＡＶＥ：ＤＶＭＰＬ＝３：１                                 開始剤Ｂ
実施例１８：ＡＶＥ：ＭＣ＝２０：１                                     開始剤Ｂ
実施例１９：ＡＶＥ：ＭＣ＝２０：１、加えて表面修飾                     開始剤Ｂ
実施例２０：三量体脂肪酸トリビニルエステル、ＴＦＶＥ
ｎ＝３ 開始剤Ａ
実施例２１：トリオキサウンデカン二酸ジビニルエステル、ＴＵＶＥ
ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例２２：エチレングリコールビス（ビニルカーボネート）、ＥＧＤＶＣ
ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例２３：ブタンジオールビス（ビニルカーボネート）、ＢＤＤＶＣ
ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例２４：ヘキサンジオールビス（ビニルカーボネート）、ＨＤＤＶＣ
ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例２５：グリセリントリス（ビニルカーボネート）、ＧＴＶＣ
ｎ＝３ 開始剤Ａ
実施例２６：ジエチレングリコールビス（ビニルカーボネート)、ＤＥＧＤＶＣ
ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例２７：ポリエチレングリコールビス（ビニルカーボネート）、ＰＥＧＤＶＣ
ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例２８：２−シアノエチルビニルカーボネート、ＣＥＶＣ
ｎ＝１ 開始剤Ａ
実施例２９：エチルビニルカーボネート、ＥＶＣ                    ｎ＝１ 開始剤Ａ
実施例３０：ヒマシ油トリス（ビニルカーボネート）、ＲｉＴＶＣ
ｎ＝３ 開始剤Ａ
実施例３１：水和ヒマシ油トリス（ビニルカーボネート）、ＨＲｉＴＶＣ
ｎ＝３ 開始剤Ａ
実施例３２：ジエチレングリコールビス［Ｏ−（Ｏ’−ビニルオキシカルボニル）ポリ乳酸］、ＤＥＧ（ＰＬＡＶＣ）２                                    ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例３３：Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンビス（ビニルカルバメート）、ＤＭＥＤＤＶＣＡ                                                      ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例３４：ピペラジンビス（ビニルカルバメート）、ＰＤＶＣＡ
ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例３５：エチレンジオキシビス（プロピルアミン）ジビニルカルバメート、ＪＡＶＭ
ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例３６：ビス［アミノポリエチレングリコール（５００）］アミントリビニルカルバメート、ＥＡＶＭ                                                ｎ＝３ 開始剤Ａ
実施例３７：サルコシンメチルエステルビニルカルバメート、ＳＭＥＶＣＡ
ｎ＝１ 開始剤Ａ
実施例３８：Ｎ，Ｏ−ビス（ビニルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン、ＭＨＡＤＶＣ                                                  ｎ＝２ 開始剤Ｃ
実施例３９：Ｎ−メトキシビニルカルバメート、ＭＶＣＡ
ｎ＝１ 開始剤Ｃ
実施例４０：Ｎ−アクリロイル−Ｎ−メトキシビニルカルバメート、ＡＭＶＣＡ
ｎ＝１ 開始剤Ｃ
実施例４１：ビニルオキシカルボニルホスホン酸ジエチルエステル、ＶＣＰＤＥ
ｎ＝１ 開始剤Ｃ
実施例４２：ＥＧＤＶＣ：ＣＥＶＣ＝５：１                               開始剤Ａ
実施例４３：ＥＧＤＶＣ：ＥＶＣ＝５：１                                 開始剤Ａ
実施例４４：ＤＭＥＤＤＶＣＡ：ＰＤＶＣＡ＝５：１                       開始剤Ａ
実施例４５：ＤＭＥＤＤＶＣＡ：ＳＭＥＶＣＡ＝５：１                     開始剤Ａ
実施例４６：２−（ジエトキシホスホリルオキシ）エチルアミンビニルカルバメート、ＥＰＥＶＣ                                                        ｎ＝１ 開始剤Ａ
実施例４７：エチルビス［２−（ビニルオキシカルボニルアミノ）エチル］ホスフェート、ＥＢＶＣＡＥＰ                                                ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例４８：ジエチルビニルホスフェート、ＤＥＶＰ                ｎ＝１ 開始剤Ａ
実施例４９：ジビニルエチルホスフェート、ＤＶＥＰ                ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例５０：トリビニルホスフェート、ＴＶＰ                      ｎ＝３ 開始剤Ａ
【０１７６】
比較例１から８：基準組成物の調製
比較例として技術水準を示す基準組成物Ｃ１からＣ８を得るために、本発明のビニルエステルモノマーに代えて、他の光重合性モノマーを、上記実施例と同様に、開始剤と混合した。
比較例１：１，６−ヘキサンジオールジアクリレート、ＨＤＤＡ             開始剤Ａ
比較例２：トリメチロールプロパントリアクリレート、ＴＴＡ               開始剤Ａ
比較例３：エトキシ化ＴＴＡ、ＭＧ１２００、ＥＴＡ                       開始剤Ａ
比較例４：ポリエチレングリコールジアクリレート、ＭＧ８００、ＰＥＧ−ＤＡ
開始剤Ａ
比較例５：１，４−ブタンジオールジメタクリレート、ＢＤＭＡ             開始剤Ａ
比較例６：１，６−ヘキサンジオールジアクリレート、ＨＤＤＡ             開始剤Ｂ
比較例７：ポリエチレングリコールジアクリレート、ＭＧ８００、ＰＥＧ−ＤＡ
開始剤Ｂ
比較例８：ＴＴＡ：ＥＴＡ＝１：１                                       開始剤Ｂ
【０１７７】
硬化試験
硬化試験には、本発明の組成物Ｅ１からＥ６、Ｅ２０からＥ４１、及びＥ４６からＥ５０（上記のように得た）、並びに基準組成物Ｃ１からＣ５を使用した。光ＤＳＣ測定には、これらの組成物それぞれおよそ５ｍｇを、アルミニウム製のＤＳＣディッシュに正確に測りとり、ディッシュを、５分間窒素でフラッシュした測定セルの右のセンサー上に置いた。各組成物の重合した試料を含むディッシュを左のセンサー上に置き、基準とした。ディッシュをセンサー上に置いた２．０分後に、ＤＳＣ装置の記録を開始し、１．０分後、照射を開始した。波長範囲λ＝３２０〜５００ｎｍのＵＶフィルターを備えた導波管（ＥＸＦＯ  Ｏｍｎｉｃｕｒｅシリーズ２０００）を線源として使用した。ＤＳＣラインが一定になったとき、測定を停止した。全ての測定を窒素下で行なった。
【０１７８】
ＤＳＣ測定の結果、最大熱流量ｔｍａｘの時間（最も高い重合速度（［ｓ］）に達するまでの時間に相当する）、ピーク面積ΔＨ（重合の過程で放出される熱量（［Ｊ／ｇ］）に相当する）、及びピークの高さｈ（［ｍＷ／ｍｇ］）を決定した。二重結合変換は、以下の等式（１）に従い、ピーク面積ΔＨ、モノマーの分子量ＭＧ、及び各モノマーの理論重合熱（ΔＨ０）から計算した：
【０１７９】
【数１】
2011505179.tif 000041
【０１８０】
ΔＨ   重合熱［Ｊ／モル］（ピーク面積）
ΔＨ０ 個別成分の理論重合熱［Ｊ／モル］
【０１８１】
更に、重合速度Ｒｐを、ピークの高さ、理論重合熱、及び樹脂の密度ρから、
以下のように計算することができる（式２）：
【０１８２】
【数２】
2011505179.tif 000042
【０１８３】
ＲＰ   重合速度［モルｌ−１ｓ−１］
ｈ     ピークの高さ［ｍＷ／ｍｇ］
ρ     樹脂の密度［ｇ／ｄｍ３］
【０１８４】
測定結果を以下の表１に記載する。
【０１８５】
【表２−１】
2011505179.tif 000043
【０１８６】
【表２−２】
2011505179.tif 000044
【０１８７】
式（Ｉ）の二官能基モノマーを使用するそれらの実施例の組成物は、一般に良好〜非常に良好な重合速度Ｒｐで硬化することが理解され得る。予想通り、ほとんどの一官能基モノマーはゆっくりと硬化したが、それでも二官能基及び三官能基の比較例の範囲内の重合速度を有していた。実施例２０、３６、及び特に５０のモノマーのみが、顕著にゆっくりと硬化したが、それは、最初の２つのモノマーの場合には、高分子モノマーの低い移動度及びそれ故のビニルエステル基間の長い距離に起因すると推測され、実施例５０の場合には、実施例５０は三官能性であるが、三リン酸の安定化効果に起因すると推測される。その観点から、実施例４９の二官能性リン酸エステル、並びに実施例４０及び４１の「一官能基」モノマーの好成績は、多少驚くべきことである。後者２つの場合、これは、一方において実施例４０では追加のアクリロイル基の存在（それ故、この実施例においてモノマーは実際に二官能性である）に起因すると推測され、他方において実施例４１ではホスホン酸基及び低分子量に起因すると推測される。同数の官能基を有する同じ大きさのモノマー（例、Ｅ２２及びＣ５又はＥ２３及びＣ１）を比較すると、新規モノマーの反応性は、高反応性アクリレートのものと、今までインプラント用に使用されているそれらのメタクリレートのものとの間にあることが、容易に理解され得る。ほとんど全ての本発明の組成物は、比較例の重合速度に達し、あるいは、多くの場合、より高い重合速度さえ示した。
【０１８８】
本発明の組成物のｔｍａｘの値は、大半は、ほとんどの比較例（Ｃ５（メタクリレートであり、メタクリレートは実際においてほとんどの場合アクリレートより好まれる）を除く）のものよりも高かったが、特に、本発明の好ましい組成物においては、少なくとも３５％、より好ましくは５０％の二官能性又は多官能性の（それ故迅速に硬化する）ビニルエステルがいずれにせよ架橋剤として使用されるため、本発明の実際の実施のために許容可能な範囲内である。実施例４０、４７、及び２５は全ての本発明の組成物のうち最も良い成績を示し、比較例のうちの最も迅速に開始する混合物の範囲内である。
【０１８９】
試験した全ての組成物の二重結合変換ＤＢＣは、比較例のものの範囲内であり、実施例４１のホスホン酸誘導体が最も良い値となった。さらに、実施例４８及び４９の２つの二官能性ビニルホスフェートも非常に高いＤＢＣ値となり、実施例５０の三官能性リン酸エステルも平均を超える結果となったことは、注目に値する。従って、試験した本発明の組成物は、商業的な製品の実用的な調製に適している。それとは別に、比較的低い反応性を示すことが知られているビニルエステル−そのカーボネート形、カルバメート形及びホスフェート形も−は、塊状重合反応において、驚くほど高い反応性を示し、それはアクリレート（メタクリレート）のもの（基準として働き、商業的に広く普及している）と同程度である。
【０１９０】
毒性試験
Ａ）骨芽細胞
毒性を評価するために、骨芽細胞様細胞ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１（供給元：ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２５９６）を使用した。まず、接着細胞を、プロナーゼを用いてお互い及びペトリ皿の底から分離し、次いで、当初の１ｇ／ｌから４．５ｇ／ｌのグルコース濃度まで追加のグルコースを添加し、並びに１０％ＦＣＳ（ウシ胎仔血清）、３０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（広域抗生物質）、Ｌ−グルタミン（４００ｍｇ／ｌ）、及びアスコルビン酸（５０ｍｇ／ｌ）を添加した、市販の最少必須培地イーグルアルファ改変（αＭＥＭ）からなる新たに調製した培地と混合し、４０，０００細胞／ｍｌの細胞濃度とした。この細胞懸濁液１ｍｌをマルチウェルプレートの各ウェル（直径１．９ｃｍ）にプレチャージした。
【０１９１】
細胞を含むマルチウェルを、実施例及び比較例で使用したモノマーの量を次第に増加させて、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気下、３７℃で５日間インキュベートした。次いで細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、細胞を破壊するために測定まで凍結した。細胞を融解した後、デオキシリボ核酸の量（細胞数に比例する）を、蛍光色素で染色し、（３６０ｎｍの励起の後）４６０ｎｍの蛍光を測定し、そして予め準備した検量線と値を比較することにより、決定した。コントロールと比較して、半分の細胞が生存した補間濃度を、「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＬＣ５０」という。結果を以下の表２に記載する。
【０１９２】
【表３−１】
2011505179.tif 000045
【０１９３】
【表３−２】
2011505179.tif 000046
【０１９４】
表は、本発明の組成物に用いるビニルエステルモノマーが、比較例のアクリレートよりも、少なくとも二桁、骨芽細胞に対して低毒性であることを示す。本発明のモノマーＡＭＶＣＡ（Ｎ−アクリロイル−Ｎ−メトキシビニルカルバメート）は、唯一の例外であり、そこに含まれるアクリロイル基に起因して、比較例の大部分と同様に有毒である。このことは、ｉｎ  ｖｉｖｏで用いられるポリマー用のモノマーとして有毒なアクリレートを使用することを避けるという本発明の目的を、明確にし、確認する。従って本発明の新規化合物Ｎ−アクリロイル−Ｎ−メトキシビニルカルバメート（その重合特性に起因して、多様な用途のための価値のあるモノマーである）は、最終ポリマー生成物中に残存するモノマーが含まれないようにしなければならないことから、請求項１の本発明の組成物に限られた方法でのみ使用し得る。このことは、例えば、抽出、再沈殿などの、ポリマーの後処理により保証され得る。
【０１９５】
Ｂ）内皮細胞
式（Ｉ）のモノマーの追加の毒性試験のために、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を使用した。コンフルエントな初代培養をトリプシン処理した後、細胞を、２０％ウシ胎仔血清を含む市販のＭｅｄｉｕｍ１９９に懸濁し、４０，０００細胞／ｃｍ２の濃度で９６ウェル細胞培養プレート中に入れ、再びコンフルエントになるまで培養した（３７℃、５％ＣＯ２）。次いで細胞上清を除去し、内皮細胞を、モノマー濃度を増加させて（１０％ウシ胎仔血清を含むＭｅｄｉｕｍ１９９中、０．１ｎＭから１ｍＭ）、２４時間インキュベートした。細胞増殖への影響を、非放射性細胞増殖及び細胞毒性試験（ＥＺ４Ｕ、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ、ウィーン）により調べた。この試験は、生細胞による無色のテトラゾリウム塩から強く着色したホルマザン誘導体への変換に基づく。光化学的に測定する染色は、試料中の生細胞数に比例する。従って、細胞の増殖への試験物質の影響を、測光法により決定し得る。モノマー溶液を添加せずに培養した内皮細胞を、生育コントロールとして使用した。下記表３は、半値最大増殖阻害、Ｃｍａｘ１／２となったモノマー濃度を示す。
【０１９６】
【表４】
2011505179.tif 000047
【０１９７】
この表は、本発明の組成物に用いる式（Ｉ）のビニルエステルモノマーの細胞による耐容性が、アクリレートのものよりも少なくとも二桁良いことを明確に示す。
【０１９８】
生体適合性試験
Ａ）試料体の調製
生体適合性を評価するために、実施例Ｅ７からＥ１９及び比較例Ｃ６からＣ８の組成物を使用して、試料体を調製した。
【０１９９】
小さな円形プレートを調製するために、混合物をシリコーンの型に流し込み、窒素雰囲気下、ＵＶ設備（Ｈｇ高圧ランプ、フィルターなし、１０００Ｗ）上で硬化させた。このようにして得られた試料体を、残存するモノマーを除去するために、超音波浴中、有機溶媒及び水で抽出した。抽出したポリマー体をＵＶ光の照射により滅菌した。
【０２００】
更なる基準として、即ち比較例９として、ＭＷ１４００のポリカプロラクトン（シグマアルドリッチより入手可能）を融解し、またシリコーンの型に流し込み、プレートを得た。
【０２０１】
Ｂ）骨芽細胞での試験
生体適合性を調べるために、骨芽細胞様細胞ＭＧ−６３（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１４２７）（毒性試験について記載したのと同様に調製し、同じ培地に懸濁し、上記と同様に、試料体を入れたマルチウェルプレートのウェルに分注した）を使用した。
【０２０２】
マルチウェルを、試料体の存在下、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気下、３７℃で３日間インキュベートした。次いで、生細胞の代謝活性（細胞の生命力）を、毒性試験について上記したのと同様にＥＺ４Ｕ試験（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ、ウィーン）により、測光法により決定し、細胞培養ディッシュ上の細胞活性（細胞を、商業的に入手可能な培養ディッシュ上に培養し、生育コントロールとして使用した）と関連付けた。下記表４には、各試料体例について、コントロールに対する割合（コントロール＝１００％の細胞）として、試料中の含まれる細胞数を記載する。
【０２０３】
【表５】
2011505179.tif 000048
【０２０４】
表は、比較例の試料体は、細胞数を顕著に減少させ、一方本発明の組成物から調製した試料体は細胞を増殖させさえしたことを明確に示す。
【０２０５】
Ｃ）内皮細胞での試験
生体適合性試験のために、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を再び使用した。コンフルエントな初代培養をトリプシン処理した後、細胞を、２０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含むＭｅｄｉｕｍ１９９に懸濁し、試験する試料体上に置いた（４０，０００細胞／ｃｍ２）。２４時間の培養（３７℃、５％ＣＯ２）後、細胞上清を除去し、内皮細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、１０％ＦＣＳを含むＭｅｄｉｕｍ１９９で１時間平衡化した。次いで細胞増殖を、ＥＺ４Ｕ試験により決定した。細胞接着を改善するために、特別に前処理したプラスチックカバースリップ（「細胞培養処理プラスチックカバースリップ」、サーマノックス（登録商標）、Ｆａ．Ｎｕｎｃ）上の内皮細胞の増殖を比較の目的で測定し、１００％とした。表５には、データを複数の測定の平均値として記載する。
【０２０６】
【表６】
2011505179.tif 000049
【０２０７】
特別に細胞接着を促進するために表面を前処理したプラスチック上に見られる細胞の２倍までの数の細胞が、本発明の組成物から調製したポリマー試料体上に蓄積したことが理解され得る。適切な表面処理の後、本発明のポリマーは、対照よりも良い値を容易に生じさせ得たが、これは実施例１９から明らかとなる。それに対して、比較例から調製したポリマーは全て、（顕著に）より悪い結果を生じさせる。ＨＤＤＡのみが、実施例の最も低い値に近い値を与える。
【０２０８】
実施例７及び比較例２の組成物から作製した試料体上に接着した内皮細胞の形態を、走査型電子顕微鏡により調べた。３５０×（図１ａ、１ｂ）又は１５０×（図１ｃ）の倍率での写真を図１に示す。図１ａのアクリレートの対照（比較例２のポリマー）では、試料体にほとんど結合していない（それはそれらの丸い形から明確になる）、個別の細胞のみが見られた。それに対して、本発明の組成物Ｅ７から製造したプラスチックには、細胞は良好に接着し（それは、図１ｂにおいてそれらの規則正しい形から明確になる）、多数の細胞が試料体に結合していたが、それは図１ｃにおいて明確に見ることができる。
【０２０９】
機械的特性
直径５ｍｍ、高さ１ｍｍの円形試料体（その機械的特性は、以下のようにナノインデンテーションにより測定した）を、本発明の実施例７から１７、２０から２７、３０から３２、３３、３５、３６、及び３８から４５の組成物、並びに比較例Ｃ１からＣ４、Ｃ８、及びＣ９のものを使用して形成させた。
【０２１０】
押込み硬さＨＩＴ及び押込み係数ＥＩＴを、ナノインデンターＸＰ、ＭＴＳシステムズ社を使用して決定した。この目的のために、試料体を、二液型接着剤によりアルミニウムブロックに貼り、様々な程度の粗さを有する紙やすりにより研磨し、磨いた。バーコビッチのダイヤモンドピラミッドで、押込み深さ２μｍ及び押込み速度０．１μｍ／ｓを使用して、押込みを行なった。最大負荷で３０秒の保持時間の後、試料体を再び緩和した。押込み係数ＥＩＴは、最大負荷における緩和曲線の傾きから直ちに計算することが出来る：
【０２１１】
【数３】
2011505179.tif 000050
【０２１２】
ｖｓ,ｉ       試料及び圧子のポアソン比（全ての試料についてｖｓ＝０．３５）
Ｅｉ   圧子の係数［ＭＰａ］
Ｅｒ   押込み接点の減少係数［ＭＰａ］
ここで
【０２１３】
【数４】
2011505179.tif 000051
【０２１４】
Ｓ     接触強度［Ｎ／ｍ］
Ａｐ   投影接触面積［ｍ２］
【０２１５】
押込み硬さＨＩＴは、最大荷重Ｆｍａｘから計算した（W.C. Oliver, G.M. Pharr, J. Mater. Res. 7, 1564 (1992)、及びＩＳＯ１４５７７）：
【０２１６】
【数５】
2011505179.tif 000052
【０２１７】
Ｆｍａｘ      最大強度［Ｎ］
ここで：
【０２１８】
【数６】
2011505179.tif 000053
【０２１９】
ｈｍａｘ      Ｆｍａｘにおける押込み深さ［ｍ］
ｈｒ   最大負荷における緩和曲線の接線とｘ軸との交点［ｍ］
ε     圧子定数
【０２２０】
表３には、結果を複数の測定の平均値として記載する。
【０２２１】
【表７−１】
2011505179.tif 000054
【０２２２】
【表７−２】
2011505179.tif 000055
【０２２３】
広範な様々な硬さと弾性値を示すポリマー体を、本発明の組成物から製造することが出来ることが、表から明らかになる。コモノマー、若しくは軟化剤、充填剤などの随意的な添加剤の添加により、並びに／又は、組成物の重合後の熱処理及び／若しくは抽出工程などの適切な後処理により、この多様性はさらに顕著に増加させ得る。従って、全ての点で比較例のものよりもよい結果を得ることは、容易に可能であり、このことは、本発明の組成物が、例えば医療製品用に、又は食品若しくは薬物と接触させて使用する材料用に、ヒト若しくは動物の体内又は表面において、あるいはコーティング材料として、様々な用途に使用され得ることを意味する。従って、本発明のモノマー及び組成物の産業上の利用可能性（例、組織支持材料の調製用又は組織代替材料の調製用）には、何の疑いもない。
【図面の簡単な説明】
【０２２４】
【図１】図１ａは、比較例２の組成物から作製した試料体上に接着した内皮細胞の形態を示す走査型電子顕微鏡写真を示す図であり（倍率３５０×）、図１ｂは、実施例７の組成物から作製した試料体上に接着した内皮細胞の形態を示す走査型電子顕微鏡写真を示す図であり（倍率３５０×）、図１ｃは、実施例７の組成物から作製した試料体上に接着した内皮細胞の形態を示す走査型電子顕微鏡写真を示す図である（倍率１５０×）。
【図１】
2011505179.tif 000069
【手続補正書】
【提出日】平成21年10月9日(2009.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、好ましくはポリビニルアルコールベースの生分解性、生体適合性、架橋ポリマーの調製用重合硬化性組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術水準
長年、ヒト及び動物の生体のためのインプラントとして使用され得、例えば、組織（骨など）用の支持材又は構成材として働き得る、生分解性塑性材料及びそれから作製される成形品を開発するために、医化学の分野において努力がなされてきた。この目的のためには、塑性材料及びそれらの分解生成物は、一方では毒性が低い必要があり、また他方では容易に加工でき且つ機械的に高度に安定でなければならない。さらに、これらの材料は、成形品の表面に接着し、プラスチックの周りに自家骨材料の形成を開始させることができるよう、骨芽細胞などの細胞に高い親和性を有するべきである。これに関連して、時間が経つにつれて溶解し、その分解生成物は生体によって吸収され、同時に骨組織などの天然の組織によって置換される塑性材料を使用することが特に望ましい。
【０００３】
過去には、ポリ乳酸及びポリグリコール酸をベースとするポリマー、並びにポリラクトン及びポリラクタムをベースとするポリマーの使用により、ある程度の成功が達成され得たが、これらのポリマーは、一般に架橋されず、従って、機械的に比較的不安定であり、いくつかの用途においては速く溶解し過ぎる（バルク侵食）。これらの不都合を解消するために、フマル酸などの架橋性基を有する共重合体（例えば、ブロック共重合体）が調製された（例、T. Matsuda, M. Mizutani, S. Arnold, Macromolecules 33, 795-800 (2000)、及びM. Mizutani, T. Matsuda, Journal of Biomedical Materials Research 61(1), 53-60 (2002)を参照のこと）。しかしながら、これらの材料は、多くの不都合を有することが明らかとなった。一方において、重合性基礎組成物は、多くの場合、融解物又は溶液の形態でのみ加工され得、そのことは取り扱いが困難というだけでなく、高い熱量が必要であり、且つ溶媒が除去されなければならないことから、高いエネルギー費及び材料費の原因ともなる。他方において、架橋率が低く、ポリマーの形状安定性、機械的安定性、及び弾性は低架橋密度に起因して不十分であり、そのため人工骨材料としてのそれらの使用は、実質的に不可能であった。末端アクリレート基の導入は、カプロン酸誘導体の重合速度の向上をもたらしたが（M. Mizutani, T. Matsuda, Journal of Biomedical Materials Research 62, 395 (2002)）、他の不都合は解消され得なかった。
【０００４】
米国特許出願番号２００４／０１１０４３９には、医療用途のための生体適合性、架橋タンパク質繊維が記載されており、それらはエラスチン、コラーゲン、及びゼラチンなどのバイオポリマーの重合誘導体から紡ぎ出され、融合された生細胞を随意に含む。しかしながら、不十分な剛性及び弾性に起因して、これらの材料は、例えば代用骨としても不適切であった。
【０００５】
課題の詳細な概要は、例えば、出願人のＷＯ２００６／１０８２０２中にも見出すことができ、そこにはアクリレートベースの組成物が前記課題の解決策として記載されており、該組成物はゼラチン、ケラチン、フィブリン、又はカゼインなどのバイオポリマーの加水分解物を随意に含み、そしてそれはラピッドプロトタイピング又は迅速製造手順などの生成的製造手順に適している。従って、成形品が比較的容易且つ経済的な方法で得られ得、多孔性を含む該品の機械的特性は、骨のものと類似しており、随意に表面修飾の後で、良好な細胞接着を可能にする。
【０００６】
しかしながら、継続的研究の過程で、発明者らは、ＷＯ２００６／１０８２０２に記載の塑性材料は、そこに開示されるポリアクリレートをベースとする成形品の分解生成物、即ちアクリレートが、残存するモノマーにも起因して、細胞にとって都合悪く有毒であり、その結果そこに接着する細胞が死ぬかもしれず、又は、生体内での塑性材料の生物学的分解が開始するとすぐに、さらなる細胞の接着が阻害されるかもしれない、という不都合を有することを見出した。
【０００７】
ＪＰ−Ａ−０９１４３１９４において、Ｔｏｋｉｗａ  Ｙｕｔａｋａらは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｔｅｓ又はＢａｃｉｌｌｉのプロテアーゼの存在下、脂肪族ジカルボン酸のジビニルエステル及び各糖の酵素的糖鎖付加による、糖のビニルオキシカルボニルアルカノイル誘導体の（即ちジアルカン酸のビニル／糖混合エステルの）製造を記載している。マルトース及びアジピン酸ジビニルが、開示されている糖及びジビニルエステルの唯一の例である。主な焦点は、調製手順にある。そのように製造される化合物が、高分子化学及び医薬における使用に適しているかもしれないことは一般的に言及されているが、このような化合物を含む重合性組成物、又はそれから製造されるポリマー若しくはこれらのポリマーから作製される３次元品の特性、に関する情報はない。
【０００８】
日本特許番号２０００−０８６８０６において、同じ発明者は、このような化合物のホモポリマーの、明確にはビニルアジピン酸グルコースのホモポリマーの、微生物による生分解性に関する詳細を、後から記載しており、それはある場合には７０％超に達すると言われている。しかしながら、分解の過程で生じる分解生成物は言及されていない。
【０００９】
日本特許番号２００３−３２１６２４において、同じ発明者は、類似の材料から作製されるコーティングを開示しており、それらは、塑性材料、金属、紙、ゴム、繊維、などの様々な表面への良好な接着性、生分解性、及びタンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、核酸、などに対する親和性（この親和性のおかげで上記コーティングは、例えばそれらを検出するために使用され得る）、を示すと言われている。この場合も、アジピン酸ジビニルが、ジビニルエステル出発材料として言及される唯一の例である。コーティングは、硫酸第一鉄／過酸化水素触媒系の存在下、ポリ乳酸のフィルムなどの品を、ビニルアジピン酸糖の水性溶液中に浸漬することにより製造される。様々な細胞成分の検出を別にすれば、このようなコーティングの他の可能な用途は言及されていない。
【００１０】
ＪＰ−Ａ−２００１−３１６４６５には、リパーゼでの酵素的触媒作用による、糖アルコール及び脂肪族ジカルボン酸又はそれらの誘導体からの、水溶性直鎖状ポリエステルの調製が記載されている。アジピン酸ジビニル及びセバシン酸ジビニルが、可能な出発生成物（そこから、見たところビニルアルコールの切断を含む酵素的エステル交換により、アジピン酸又はセバシン酸と共に、各糖の直鎖状ポリエステルが製造される）として言及されている。
【００１１】
類似の手法が、ＪＰ−Ａ−１１２７６１８８に開示されており、ここで「ポリマー糖エステル」は、リパーゼを産生しているＡｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ属細菌の存在下、セバシン酸ジビニルから製造され、即ちこの場合も、見たところポリエステルは糖及びジカルボン酸から製造される。
【００１２】
しばらくの間、生分解性ポリマーが、柔らかい結合組織及び支持組織（血管、心臓弁、腹壁、など）の再構築にも適しているかどうか調べられてきた。骨の場合と同様、目的は、インプラントの機能喪失を伴わず、器官特異的組織の新たな形成を伴う、人工材料の完全な溶解である。これまで、天然のポリマー（例、コラーゲン及びエラスチン）及び人工のポリマー（例、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリジオキサノン）が、インプラントの調製のための出発材料として用いられてきた。移植片の分解（ほとんど制御できない）、及びそれに関連する動脈瘤の発生は、いまだに課題となっている。それを別にしても、異物反応（実際には、生体内における材料の速い分解／再構築により防がれる）が多くのインプラントの場合に誘導される。L. Xue, H.P. Greisler, "Bio-materials in the development and future of vascular grafts", J. Vasc. Surg. 37, 472-480 (2003)を参照されたい。
【００１３】
文献上、ビニルカーボネート及びビニルカルバメートも、重合において使用されることが知られている。ＷＯ  ９３／１８０７０  Ａ１（ＥＰ  ６２９．２１４  Ｂ１に対応する）には、架橋されておらず、低い水溶性を有し、又は水不溶性であり、それらの側鎖に次式：
ポリマー−（Ｌ）−（Ｏ）ｍ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｏ−ＣＯ−（Ｏ）ｎ−Ｒ３
（ここでｍ及びｎは０又は１である）の脂溶性メチレンジエステル基を含む生分解性ポリマーが記載されており、前記基は、水溶性の残留ポリマーを生じさせるために、エステラーゼ酵素により順に切断され得る。Ｌは、随意的な脂溶性リンカーを表す。ｍ＝１であれば、側鎖はカーボネートを含む。多数の実施形態の１つにおいて、ポリマーはポリビニルアルコールであり得、そのため、リンカーＬが存在しない場合、ポリビニルアルコールを含むポリマーと解釈され得る。しかしながら、ＷＯ  ９３／１８０７０  Ａ１の実施形態はいずれも架橋されておらず、そのため低から中程度の機械的強度を有し得るのみの直鎖状ポリマーのみがそこに記載されており、例えば代用骨としてのそれらの使用を排除している。
【００１４】
ＷＯ  ２００３／３７９４４には、ビニルカーボネートで末端キャップされ、フッ素化された側鎖を有し、３−［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルビニルカーボネート及びＮ−ビニルピロリドンと共重合され、コンタクトレンズ用材料として使用されるヒドロゲルを生じさせる、種々のポリシロキサンが記載されている。そのようにして得られるヒドロゲルは架橋されているが、このような共重合体の生分解性は、言及されていないだけでなく、それらをコンタクトレンズ用材料としての使用に適したものにするためには完全に望ましくない。
【００１５】
ＷＯ  ２００６／７１３８８にも、生物医学装置（特にコンタクトレンズ）の調製用のプレポリマーとして使用され得、それらの鎖中にカーボネート基又はカルバメート基を含む、ポリシロキサンが記載されている。これらのプレポリマーは、具体的には次式：
Ｍ（＊Ｄｉｉ＊ＰＳ）ｘ＊Ｄｉｉ＊Ｍ
（ここでＭは重合性エチレン性不飽和ラジカルであり、Ｄｉｉはジイソシアネート化合物の二価のラジカルであり、ＰＳはポリシロキサンジオール又はジアミンの二価のラジカルであり、ｘは少なくとも２であり、＊は式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯＯ−、又は−ＯＣＯ−ＮＨ−の二価の基を表す）を有する。基Ｍ及びＰＳは、カーボネート基、ウレイド基若しくはウレタン基又は鎖中にエーテル基も含み得る。多数の可能な実施形態の１つにおいて、Ｍは末端ビニルカーボネート又はビニルカルバメート基を有し得る。親水性カーボネート、カルバメート又はウレイド基の存在について言及されている利点は、開裂性ではなく、親水性コモノマーとの適合性の向上である。２−メタクリロイルオキシエチルビニルカーボネートが可能なコモノマーとして言及されている。それらの高い引張係数を別にすれば、これらのプレポリマーから作製される塑性材料の利点は、高い酸素透過性にあり、それはコンタクトレンズとしての使用のために必要である。生分解性は、この場合も望ましくない。同じ出願人のＷＯ  ２００６／７１４７９及びＷＯ  ２００１／７４９３２にも、コンタクトレンズの調製及びコーティングが記載されており、この場合も可能なコポリマーとして２−メタクリロイルオキシエチルビニルカーボネート及びＮ−（カルボキシエチル）ビニルカルバメートが開示されている。
【００１６】
従って、先行技術のポリマーはいずれも、代用骨の材料あるいは歯の詰め物の材料などの高度に安定な材料のための使用に適さないであろう。
【００１７】
この理由のため、本発明の目的は、生体インプラントとして、特に代用骨の材料として又は歯の詰め物の材料として使用され得る生体適合性塑性材料の調製用の改善された組成物を提供することであった。
【発明の概要】
【００１８】
発明の開示
第一の態様において、本発明は、生体インプラント並びに組織支持及び再生材料用の、好ましくはポリビニルアルコールベースの、生分解性、生体適合性、架橋ポリマーの調製用重合硬化性組成物の使用を提供することにより、上記目標を達成し、前記組成物は以下を含む：
ａ）一般式（Ｉ）から（ＩＩＩ）のうちの１の化合物から独立に選択される、
５から１００重量％の１以上のビニルエステルモノマー：
【００１９】
【化１】
2011505179.tif 000070
【００２０】
（ここで
Ｘは酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択されるヘテロ原子であり；
ｎはそれぞれ独立に１から１０００、好ましくは１から５０、より好ましくは１から２０、さらにより好ましくは１から２０、さらにより好ましくは１から２０、さらにより好ましくは１から１０、及び特に好ましくは１から３であり、少なくとも２０％のｎは≧２であり；
基Ｒ１は、以下から独立に選択され
ｉ）水素；１から３０、好ましくは３から２５、より好ましくは４から２０、及び特に好ましくは５から１５の炭素原子を有し、鎖中及び／又は鎖の末端に酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択される１以上のヘテロ原子を随意に含み、且つ−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、及び＝Ｏから選択される１以上の置換基で随意に置換される、直鎖、分岐鎖又は環状、飽和又は不飽和、ｎ価炭化水素基；及び
ｉｉ）ポリサッカリド、ポリペプチド、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリエーテル、及び脂肪酸誘導体から選択される、生分解性、生体適合性オリゴマー及びポリマーのｎ価ラジカル；
ｍは０から４の整数であり；
基Ｒ２は、水素、−ＯＨ、＝Ｏ、及びＲ１について列挙された選択肢から選択され；並びに
基Ｒ３は、水素、−ＯＨ、及びＲ１について列挙された選択肢から選択される）；
ｂ）（メタ）アクリル酸、マレイン酸、フマル酸、ビニルピロリドン及びα−オレフィンモノマーから選択される、０から５０重量％の１以上のエチレン性不飽和コモノマー；
ｃ）熱開始剤及び光開始剤から選択される、０から１０重量％の１以上の重合開始剤；並びに
ｄ）水、低級アルコール、エーテル、ケトン、エステル、アミド及び炭化水素溶媒から選択される、０から９５重量％の１以上の溶媒。
【００２１】
従って、随意的な溶媒は別として、組成物は、主成分（複数可）として以下を含み、これらは重合性モノマーであり、以下全て「ビニルエステル」と言う：
−一般式（Ｉ）の、１以上のカルボン酸ビニルエステル（複数可）及び／又は
−一般式（ＩＩ）の、１以上の炭酸、チオ炭酸若しくはカルバミン酸ビニルエステル（複数可）又は１以上のビニルオキシカルボニルリン化合物、好ましくはリンの酸の（特にホスホン酸の）ビニルオキシカルボニル誘導体及び／又は
−一般式（ＩＩＩ）の、リンの酸の１以上のビニルエステル（複数可）、好ましくは１以上のリン酸ビニル。
【００２２】
組成物はビニルエステル誘導体に基づくため、それらの重合は、部分的に、好ましくは主として、ポリビニルアルコールからなるポリマー鎖を形成する。従って、生体内のポリマーの生分解の過程において、主としてポリビニルアルコール及び−少なくとも中間では−対応する遊離酸又は部分エステル（単純化のため、以下まとめて「酸」と言う）、並びに／又は生分解性オリゴマー及びポリマーのラジカルが形成されるだろう。ポリビニルアルコールは、薬物処方においてしばしば見出され得る毒性のないポリマーであり、生体にいかなる害を及ぼすこともなく排泄される。
【００２３】
式（Ｉ）のモノマーの場合、例えば、脂肪酸、糖酸、又はアミノ酸が形成される；本発明によれば、特に、食品中にも見出され得、従って無害であるそれらの酸が使用される。これは成分ａ）ｉｉ）として使用されるオリゴマー及びポリマー（以下まとめて「バイオポリマー」と言う）についても当てはまる：このように、本発明は、良好な耐容性を示し、生物にとって無害な、生物学的物質又は容易に分解され得る塑性材料を使用する。さらなる詳細が以下に見出され得る。
【００２４】
式（ＩＩ）のモノマーの場合、例えば、（チオ）炭酸セミエステル又はカルバミン酸が形成され、それは全てへテロ原子に結合したカルボキシル基を含み、不安定であり、自発的に脱炭酸する。このことは、カルボキシル基は基Ｒ１上に残されていないこと、形成される唯一の酸成分はＣＯ２であり、それは肺から排出されることを意味する。酸成分が局所的に残されていないため、式（ＩＩ）の化合物は、組成物中の好ましいモノマーである。
【００２５】
式（ＩＩＩ）のモノマーの場合、ポリマーの分解の過程で、リンの酸（好ましくはリン酸）のみが生体内で形成され、前記酸はほぼ無害であり、部分的には、生体内で自然に産生される物質のために必要でさえある。
【００２６】
従って、塑性材料は、上記組成物から得られ得、少なくとも２０モル％の多官能性ビニルエステルモノマーの存在（２０％のｎが≧２であるため）に起因して安定に架橋されており、その（仮にあるとしても）非常に低い毒性に起因して、問題なく生体内に導入され得る。単官能性及び多官能性ビニルエステルモノマーの割合及びモノマー含量などのパラメーターを適切に選択することにより、ヒドロゲル（例えば、水中の、低モノマー含量を有する組成物由来）又はいわゆる「ＰＥＧ−ｏ−ゲル」（即ち、溶媒としてポリエチレングリコールを含む）及び硬い弾性品（例えば、多官能性モノマーの含量が高い無溶媒組成物由来）が形成され得、次いで、例えば、組織、軟骨若しくは骨の代用材料として又は歯の詰め物の材料として使用され得る。それとは別に、そのようにして得たポリマーは、怪我又は遺伝的素因により引き起こされる組織の損傷のために、例えば心臓弁用の組織支持材として、シャント及びステント用の基本材料として、及び接着剤又は包帯（例えば、パッチ）として、使用され得る。このような処方は、例えば医療用品用の、並びにモノマー及びポリマーの低毒性が望ましい、例えば食品と接触する、他の分野における、様々な基質用のコーティングの調製にも適している。
【００２７】
組成物中のビニルエステル部分の数は、パラメーターｎの適切な選択により決定される。例えば１０，０００ｇ／ｍｏｌを超える、あるいはさらに１，０００，０００ｇ／ｍｏｌを超える高分子量のバイオポリマーのビニルエステルが使用される場合、例えば、スターチがバイオポリマーとして使用される場合、置換の程度に依存して、１，０００までの反応部位（即ち、ビニルエステル基）がポリマー骨格上に存在し得る。しかしながら、高い架橋密度（いくつかの用途のためには、及び生体内でのポリマーの溶解速度を向上させるためには、高すぎるかもしれない）に起因して、バイオポリマーの場合における基Ｒ１として、より少ない反応部位（即ち、モノマー分子当たり、５０まで、２０まで、又は１０までのビニルエステル基）も好ましい。特に、Ｒ１としてバイオポリマーではなく、モノマー又は短鎖オリゴマー（二量体など）が使用される場合、好ましくはわずか１０まで、より好ましくはわずか３までのビニルエステル基がモノマー分子中に存在する。
【００２８】
式（Ｉ）中のパラメーターｍの値（即ち、ビニルエステル基及びＲ１基を除く、ヘテロ原子Ｘ上の置換基の数）は、０とヘテロ原子Ｘの価数から２減らした数（これは、酸素についてはｍ＝０、窒素についてはｍ＝１、硫黄についてはｍ＝０から４、及びリンについてはｍ＝０から３であることを意味する）の間で変わり得る。＝Ｏなどの多官能性基がヘテロ原子に結合している場合、可能なさらなる置換基Ｒ２の数は、当然、前記基の価数に従って減少する。
【００２９】
さらに、２以上の基Ｒ１及びＲ２は、Ｘが環原子である環状構造を形成するために、互いに連結され得る。式（Ｉ）は、いくつかのビニルエステル／ヘテロ原子部分が、基Ｒ１に結合し得ること、１以上のヘテロ原子Ｘが、Ｒ１について列挙された選択肢から選択される１を超える置換基Ｒ２を有し得ること、を示す。
【００３０】
成分Ａ）ｉ）（バイオポリマーではない）としての基Ｒ１の炭素原子の数は、とりわけｎの各値に依存する。ジビニル（チオ）カーボネート又はビニルカルバメートなどの超短鎖を有する化合物、及び３０炭素原子までを有し、高度に分岐している、又は環状構造により中断されている長鎖ラジカルが使用され得るが、このような超短鎖、超長鎖、又は高度に分岐した構造は、本発明によれば好ましくない。非常に低い分子量を有する化合物は、それらの相対的な揮発性に起因して扱いが難しく、長鎖又は高度に分岐した基は、生体内で分解するのがより難しい。従って、上述のように、炭素原子の数はｎの値に依存するが、３から２５の炭素原子を有するＲ１基がむしろ好ましく、それらの基のうち、４から２０の炭素原子を有するもの、及び特に５から１５の炭素原子を有するものが、一般的にはより好ましい。Ｒ２がＲ１について列挙された選択肢から選択される基である場合、機械的特性及び重合特性の観点から、該基は好ましくは低級アルキル又はアルコキシ基などの短鎖の基である。
【００３１】
従って式（Ｉ）のビニルエステルモノマーは、好ましくは４から２０の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸及びヒドロキシカルボン酸、糖酸、アミノ酸、並びに上記酸のポリマー及び共重合体から選択され、より好ましくは次の酸及びそれらの誘導体から選択される：コハク酸、アジピン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、アスパラギン酸、オキソグルタル酸、グルタミニン酸、ガラクタル酸、エチレンジアミン四酢酸、ブタンテトラカルボン酸、シクロペンタンテトラカルボン酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ヒアルロン酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）。
【００３２】
Ｒ１がバイオポリマーの残基である場合、前記バイオポリマーは、例えば、以下から選択され得る：ポリエチレングリコール、ゼラチン、キトサン、セルロース、アミロース、及びグリコーゲン。この選択は、組成物から調製されるポリマーの分解生成物が良好な耐容性であること、及び組成物の出発物質が容易に入手可能であること、を保証する。
【００３３】
式（ＩＩＩ）のビニルエステルモノマーの場合、即ちリンの酸のビニルエステルの場合、Ｒ３は好ましくはＯＨ−、低級アルキル若しくはアルコキシ基、又はバイオポリマー若しくはバイオオリゴマーである。いくつかの好ましい実施形態において、両Ｒ３基はアルコキシ基であり、それらの一方は特に好ましくは別のビニルオキシ基であり、そのためモノマーは、組成物中で架橋剤として働く各リンの酸のジビニルエステルである。他の特に好ましいバリエーションの場合、式（ＩＩＩ）のビニルエステルモノマーは、分解の過程において、生体によって使用され得る生成物を生じさせるために、ヌクレオシド、ヌクレオチド、又は核酸のビニルエステルであり得る。
【００３４】
組成物は、式（Ｉ）から（ＩＩＩ）のうち１つの１ビニルエステルモノマーのみを含み得るが、しかしながら、重合において必要最低限の架橋密度を生じさせるために、該モノマーは、その場合少なくとも二官能性、即ちジビニルエステルである必要がある。従って、架橋の程度を制御し易くすることから、該組成物は好ましくは、いくつかの異なるビニルエステルモノマー、例えば、１つの単官能性モノマー及び少なくとも１つの二官能性又はより高い官能性のモノマーを含む。異なるビニルエステルモノマーが存在する場合、それらは全て式（Ｉ）から（ＩＩＩ）のうちの１つ又は異なるものに対応し得る。このことは、該組成物が、例えば、ビニルカルボキシレート、ビニルカルボネート又はカルバメート、及びビニルホスフェートの組合せを含み得ることを意味する。重合の過程において硬化生成物の所望の特性が得られる限り、このような組合せの選択は特に限定されず、それから調製されるべきポリマーの各用途に応じて自由に選択され得る。
【００３５】
好ましい実施形態において、重合の過程において高含量のポリビニルアルコールを含むプラスチックを生じさせるために、少なくとも１のビニルエステルモノマーが、含まれる全てのモノマーの少なくとも５０モルパーセント、より好ましくは少なくとも７０モルパーセント及び特に好ましくは少なくとも９０モルパーセントを占め、このことは本発明の上記利点をさらにより良く確立する。
【００３６】
さらに、組成物のビニルエステルモノマーの少なくとも３５モルパーセント、より好ましくは少なくとも５０モルパーセントは、好ましくは、架橋剤として機能し、ｎ≧２である、二官能性又はより多官能性のモノマーである。組成物中の総モノマー含量が低くても高くても、このことは、形状復元性並びに硬度及び安定性などの所望の機械的特性を保証するために、十分な架橋密度を与えるという利点を有する。
【００３７】
さらなるヘテロ原子が鎖内又はその末端に随意に存在し得るという事実は、糖（糖酸）、アミノ酸若しくはペプチド又は脂肪酸ラジカルなどの特定の鎖長を有する生体分子（それらから本発明のビニルエステルモノマーは調製される）が多くの場合ヘテロ原子を含むという事実に起因する。同じことは、随意的な置換基、不飽和及び分岐部位にも当てはまる。随意的な置換基は、組成物から調製されるポリマーの表面への細胞の接着を促進するという目的にも適合し得、そのことは以下に更により詳細に記載される。
【００３８】
組成物のビニルエステルモノマーは、商業的に入手可能であるか、又は文献から知得される手順に従って、若しくは下記合成例に開示される手順に従って、調製され得る。当業者は、本明細書中に記載されていないさらなる化合物を合成するために、それに応じて反応パラメーターを変化させなければならないかもしれないことを理解するであろう。ヘテロ原子Ｘとして硫黄を有する式（ＩＩ）のビニルエステルを調製するために、例えば合成例８に記載のプロトコールが適用され得、エチレングリコールの代わりに、対応するチオール又は例えばシステインなどのＨＳ基含有アミノ酸（必要であれば、その他の官能基は保護されてもよい）を使用し、それをクロロギ酸ビニルエステルと反応させ得る。適切な場合には、チオールの低い反応性を補うために、（例えば室温まで）反応温度を上げてもよい。所望の化合物を生じる任意の他の手順も適しており、それに関連して、次の参考文献が引用され得る。
【００３９】
カーボネート：
R.A. Olofson and J. Cuomo, Tetrahedron Lett. 21(9), 819-22 (1980)は、触媒としてフッ化ベンジルトリメチルアンモニウムを使用する、トリメチルシリルビニルエーテル及びクロロフマル酸イソブチルエステルからのイソブチルビニルカーボネートの合成を記載する。
R.A. Olofson, Dang Vu Anh; D.S. Morrison, and P.F. De Cusati, J. Org. Chem. 55(1), 1-3 (1990)は、クラウンエーテル触媒を使用する、クロロフマル酸若しくはフルオロフマル酸エステル及びアルデヒドからの一段合成を記載する。
K. Rege, S. Hu, J.A. Moore, J.S. Dordick, and S.M. Cramer, J. Am. Chem. Soc. 126(39), 12306-12315 (2004)は、メチレンオキシムビニルカーボネート及びアルコールから出発する、化学酵素合成及び従って位置選択的合成を記載する。
【００４０】
カルバメート：
R.A. Olofson, B.A. Bauman, and D.J. Wancowicz, J. Org. Chem. 43(4), 752-4 (1978)は、各アミン、ホスゲン、及びジ（エタナール−２−イル）水銀からのビニルカルバメートの調製を記載する。
A.J. Duggan and F.E. Roberts, Tetrahedron Lett. 20(7), 595-8 (1979)は、各アミン及びＳ−フェニルビニルチオカーボネートから出発する合成を記載する。
【００４１】
チオカーボネート：
A.J. Duggan and F.E. Roberts, Tetrahedron Lett. 20(7), 595-8 (1979)は、チオクロロフマル酸Ｓ−フェニルエステル及びビニルアルコールからの、Ｓ−フェニルビニルチオカーボネートの合成を記載する。
R.A. Olofson and J. Cuomo, J. Org. Chem. 45(12), 2538-41 (1980)は、チオクロロフマル酸Ｓ−フェニルエステル及びトリメチルシリルビニルエーテルからの類似の合成を記載する。
【００４２】
ビニルエステルモノマー調製用の他の可能な出発物質は、わずかに挙げるだけでも、例えば、糖及び糖酸誘導体を含む種々のモノアルコール及びポリアルコール（例、種々のグリコール、グリセリン、シクロヘキサンジメタノール、ヘキサンジオール、ヘキサノール、ブタノール、エタノール、ドデカノール、トリメチロールプロパン、酒石酸ステアリル、グルコース、リボース、フルクトース、グリセリンアルデヒド、ジヒドロキシアセトン、デオキシリボース、セロビオース、グルコピラノース、エリスロース、トレオース、及びそれらのチオアナログ）、アミン及びポリアミン、アミノ酸（好ましくは必須アミノ酸）、ヌクレオチド及びヌクレオベース、ペプチド（例、ジェファーミン（jeffamine）、ピペリジン、エチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、１，１２−ジアミノ−４，９−ジアザドデカン、１，５，１０−トリアザデカン、ヘキシルアミン、及びドデシルアミン）、ポリマー及びバイオポリマー（例、スターチ、セルロース、キトサン、アルギネート、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルスターチ、ヒアルロネート、ゼラチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ポリ（エチレンカーボネート）、ポリ（１，２−プロピレンカーボネート）、ポリカプロラクトンジオール）、さらにＰＥＧ−カプロラクトン、ＰＥＧ−グリコール、ＰＥＧ−ラクチド、ＰＥＧ−エチレンカーボネート、及びＰＥＧ−プロピレンカーボネートなどの２ブロック共重合体及び３ブロック共重合体、並びにサリチル酸エチルエステル、アスコルビン酸、ユビキノン、没食子酸、クエン酸、クルクミン、レチノール、カルシフェロール、チアミン、ジアミノピリミジンなどの生物学的活性を示す様々な化合物を含む。
【００４３】
必要であれば、成分ｂ）としての随意的なコモノマーが導入され得、種々の目的、例えば、細胞の接着を促進するための表面修飾の目的、例えば開始剤又は随意的な添加剤などの組成物中の特定の成分を、分子中の特定の部位にそれらを固定するために、強固に結合させる目的、さらに重合生成物の機械的特性を改変する目的、に役立ち得る。好ましくは、生体適合性の無毒化合物がこの目的のために使用されるが、アクリル酸誘導体及びメタクリル酸誘導体などの少量の他の化合物も使用され得る。これは、組成物中の他の成分、並びにこれらのコモノマーがポリマー鎖中にどの様に及びどこに導入されるかという事実、にも依存する。好ましくは、成分ｂ）として使用されるコモノマーは、以下の誘導体が比較的良好な耐容性を示し、及び／又は細胞表面上の官能基、添加剤、若しくは開始剤などの所望の相手に容易に結合することから、（メタ）アクリル酸無水物、（メタ）アクリル酸グリシジルエステル、（メタ）アクリロイルオキシコハク酸無水物、（メタ）アクリロイルオキシメチルコハク酸無水物、（メタ）アクリル酸２−オキソ−１，３−ジオキソラニルメチルエステル、ビニルコハク酸無水物、ビニレンカーボネート、及びマレイン酸無水物から選択される。フリーラジカル開環重合を起こすコモノマー（例、環状カーボネート）は、ポリビニルアルコール骨格を中断し、生体内で開裂可能であり、従ってより容易且つ迅速に除去され得るより短いポリビニルアルコール鎖を与えるため、同様に適している。
【００４４】
本発明の好ましい実施形態において、少なくとも１つのモノマー又はコモノマーが、第一又は第二の原子価により、例えば、ファンデルワールス力又は水素結合により、細胞表面又はその上の受容体に結合することができる官能基を有する。一方においては、このことは硬化ポリマーへの細胞の良好な接着を保証し、他方においては、生細胞が、当分野において知られているように、「添加剤」として組成物中に導入され得、これらの官能基を介して固定され得る。
【００４５】
組成物は、例えば、ＵＶ／ＶＩＳ−硬化性組成物の場合、重合開始剤を含み得る。しかしながら、重合は、開始剤を使用せずに、熱的に又は電子線若しくはガンマ線によっても開始され得るが、それは好ましくない。本発明の好ましい実施形態において、生成物の硬化がそれ故によりコスト効率良く且つより完全に行なわれ得ることから、０．１から１０重量％、好ましくは０．２から５重量％、更により好ましくは０．５から３重量％の少なくとも１の重合開始剤が、成分ｃ）として含まれる。少なくとも１の開始剤が光開始剤、特にＵＶ／ＶＩＳ開始剤であることが更により好ましく、それにより組成物がラピッドプロトタイピング又は迅速製造手順に特に適したものとなる。
【００４６】
上記のように、最終生成物のいくつかの応用の観点から、例えば、所望の生成物がヒドロゲルである場合、組成物は溶媒を含み得る。しかしながら多くの場合、例えば、組成物がラピッドプロトタイピング又は迅速製造手順において使用される場合、溶媒を含まない組成物が好ましい。溶媒が使用される場合、この溶媒は好ましくは水、又はアルコール、グリコール（ポリグリコール）、若しくは油（植物油）などの別の良好な耐容性を示す溶媒である。
【００４７】
随意的な添加剤により、組成物は所望の特性を付与され得る。このような添加剤の量は、本発明の効果が損なわれない限り、特に限定されない。好ましくは、添加剤は、重合増感剤及び阻害剤、安定剤、変性剤、可塑剤、着色剤、生物活性剤、骨芽細胞及び平滑筋細胞などの細胞、増粘剤、並びに充填剤から選択される。一方において、これらの添加剤により、技術水準に普通に従うプラスチック添加剤が導入され得、他方において、硬化した最終生成物の性質が影響され得る。従って、特に好ましい実施形態において、生物活性剤は、薬物、タンパク質、及び細胞表面受容体のリガンドから選択され得る。例えば、血小板凝集阻害剤／血液凝固阻害剤又は免疫抑制剤、さらに細胞増殖及び細胞分化に影響を与えるためのペプチドが、組成物に導入され得、及び／又は硬化ポリマーの表面に結合され得る。さらに、抗体（例、抗−ＣＤ３４又は抗−ＣＤ１３３）などの細胞選択的タンパク質（抗原／抗体反応を介して幹細胞若しくは前駆細胞に結合し得、又は表面上の炎症を防ぐための阻害剤を補完し得る）も、この群に属する。カルボキシメチルデキストラン、プロテオグリカン、コラーゲン、ゼラチン、グルコサミノグリカン、フィブロネクチン、レクチン、ポリカチオン、並びにＲＧＤペプチドなどの天然及び人工の生物学的細胞結合剤などの、細胞接着を改善するための公知の薬剤が、導入され得、及び／又は表面に結合され得る。一方において、良好な細胞接着がこのようにして保証され得、他方において、薬物と組み合わせて使用される場合、組成物から得られるポリマーは、特定の生体組織用の代替物若しくは支持材料としてのその機能に加えて又はその代わりに、薬物担体として機能し得る。
【００４８】
更なる可能な充填材料としては、リン酸三カルシウム、Ｃａ３（ＰＯ４）２、及びヒドロキシアパタイト（それらは、一方において、骨の形成のためのカルシウム源として働き、他方において、細胞の接着を改善する）、並びに移植者の自家血清又は血漿などの種々の有機性充填剤が挙げられる。
【００４９】
１以上の添加剤はまた、モノマーに、例えば、１以上の上記コモノマー（エステルの形態で、又はモノマー（コモノマー）の他の官能基を介して、上記のように容易に誘導体化され得る）に共有結合していてもよい。このことは、添加剤を組成物中の他の成分と単に物理的に混合する場合におそらく達成され得るよりも、より均一な添加剤の分布を保証するだけでなく、他の成分が既に予め硬化された後に各添加剤が添加される場合には、特定の成分の、ポリマーの表面への限定的な結合を提供する。特に好ましくは、モノマー又はコモノマーに共有結合したこれらの添加剤の少なくとも１つは、薬物又は細胞接着を促進する薬剤などの生物活性剤である（このような薬剤は、主に最終塑性材料の表面においてその機能を果たす必要があるからである）。
【００５０】
本発明は、好ましくはポリビニルアルコールベースの、生分解性、生体適合性、架橋ポリマーを提供し、該ポリマーは硬化した状態の上記組成物からなる。好ましくは、このようなポリマーは、細胞の接着を促進するために、ファンデルワールス力又は水素結合など、第一又は第二の結合価を介して細胞表面又はその上の受容体に結合可能な官能基をその表面に有する。例えば、上記細胞結合剤の1つは、好ましくは本発明のポリマーの表面に結合し得る。このポリマーの種類は特に限定されない。例えば、構造体、基質上のコーティング、又はフィルム、さらにヒドロゲル又は「ＰＥＧ−ｏ−ゲル」であり得る。
【００５１】
好ましい実施形態において、本発明は、上記定義される組成物を熱的に又は光化学的に重合させることによる、生分解性、生体適合性、架橋ポリマーの調製に関する。手順のいくつかの好ましい実施形態において、組成物の一部が予め硬化されてもよく、その後、組成物の残りがそこに加えられ、混合物が硬化される。これは、組成物中のいくつかの成分の、表面への標的化された付着を許容する。そのように取得されたポリマーは、例えば、後硬化の目的で、過剰な添加剤若しくは残存するモノマー（コモノマー）を除去する又は失活させるために、表面若しくは機械的特性を改変するために、さらに移植物としてのその使用の観点から滅菌する目的で、随意に後処理に供されてもよい。後処理としては、熱処理、抽出、再沈殿又は表面含浸などの表面処理が挙げられ得る。
【００５２】
本発明の方法において、重合は、上述のように、熱的に又は光化学的に開始され得る。光化学的に開始される重合は、好ましくは、例えば、ラピッドプロトタイピング又は迅速製造手順の場合における、生成的製造手順のために使用される。従って、骨あるいは骨片の構造などの複雑な構造が、比較的コスト効率良く、且つそれらの寸法に関して正確に、迅速に再現され得る。それらの低い毒性に起因して、本発明の組成物は、損傷を受けた組織に直接適用された後、ｉｎ  ｖｉｖｏで硬化されることにも適している。しかしながら、それらはまた、随意に分解可能な袋などに入れて生体内に導入され、その後適切に成形され、その後ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｅｘ  ｖｉｖｏで硬化され得る。
【００５３】
第二の形態において、本発明は、それぞれ式（Ｉ）から（ＩＩＩ）のうちの１に対応し、且つ、上記の組成物において本発明に従って使用されるのに適した、一連の新規化合物に関する。
【００５４】
本発明は、以下の説明のための非限定的な例を参照して、更に詳細に記載される。
【実施例】
【００５５】
以下、実施例において使用する化合物を、それらの略号と共に表に列挙する。
【００５６】
上付き文字ａ）からｅ）は、各出発化合物及び基準化合物の商業的供給元を示し、以下の供給者を表す：
ａ）：ＴＣＩヨーロッパ
ｂ）：イボクラール・ビバデント
ｃ）：コグニス（フォトマー４００６  Ｆ）
ｄ）：サートマー（サートマー４１５）
ｅ）：シグマアルドリッチ
【００５７】
【表１−１】
2011505179.tif 000071
【００５８】
【表１−２】
2011505179.tif 000072
【００５９】
【表１−３】
2011505179.tif 000073
【００６０】
【表１−４】
2011505179.tif 000074
【００６１】
合成例１：セバシン酸ジビニルエステル（ＳＥＶＥ）の合成
【００６２】
【化２】
2011505179.tif 000075
【００６３】
１５ｇ（７４．２ｍｍｏｌ）のセバシン酸、０．６６ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）の酢酸水銀（ＩＩ）、及び０．１２ｇのハイドロキノンを、２５０ｍｌ三つ口フラスコ中、７５ｍｌの酢酸ビニルにプレチャージし、アルゴン下２０分間撹拌した。次いで、０．０９ｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸を触媒として添加し、反応混合物を４時間還流させた。室温まで冷却した後、得られた溶液を２００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１５０ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝１０：１）による精製で、８．９ｇ（ｔｈ．の４７％）の無色液体を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.25 (2H, dd, J=14.07/6.25 Hz, H2C=CH-); 4.84 (2H, dd, J=14.07/1.56 Hz, -HC=C(H)H); 4.52 (2H, dd, J=6.25/1.56 Hz, -HC=C(H)H); 2.35 (4H, t, -CO-CH2-); 1.62 (4H, q5, -CO-CH2-CH2-);1.29 (8H, s, -CH2-).
【００６４】
合成例２：オクタン二酸ジビニルエステル（ＫＶＥ）の合成
【００６５】
【化３】
2011505179.tif 000076
【００６６】
合成は、合成例１と同様に行なった。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝１０：１）による精製で、１１．４ｇ（ｔｈ．の４７％）の無色液体を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.26 (2H, dd, J=13.84/6.21 Hz, H2C=CH-); 4.85 (2H, dd, J=13.84/1.47 Hz, -HC=C(H)H); 4.54 (2H, dd, J=6.21/1.47 Hz, -HC=C(H)H); 2.37 (4H, t, -CO-CH2-); 1.65 (4H, q5, -CO-CH2-CH2-);1.48-1,25 (4H, m, -CH2-).
【００６７】
合成例３：Ｎ−アセチルフェニルアラニンビニルエステル（ＰＡＶＥ）の合成
【００６８】
【化４】
2011505179.tif 000077
【００６９】
Ｌｉｔ．：M.I. Weinhouse, K.D. Janda, "A new methodology for the preparation of vinyl esters", Synthesis 1, 81-83 (1993).
【００７０】
ａ）Ｎ−アセチルフェニルアラニン２−（フェニルセレノ）エチルエステルの合成
５０ｍｌ丸底フラスコ中、２．５５ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩及び１．７ｇ（８．２ｍｍｏｌ）のフェニルアラニンを、２０ｍｌのＴＨＦ中１．８７ｇ（９．３ｍｍｏｌ）の２−（フェニルセレノ）エタノールの溶液に添加した。次いで反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、５０ｍｌの０．５Ｍ  ＨＣｌ溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝２：１）による精製で、２．９ｇ（ｔｈ．の９１％、ｌｉｔ．の９８％）の黄色液体を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.3-7.1 (10H, m, Ar-H); 6.62 (1H, d, J=8.7 Hz, NH); 4.64 (1H, m, N-CH); 4.31 (2H, t, O-CH2-); 3.25-3.01 (4H, m, -Ar-CH2- + -Se-CH2-); 1.97 (3H, s, -CH3).
【００７１】
ｂ）Ｎ−アセチルフェニルアラニンビニルエステル（ＰＡＶＥ）の合成
２０ｍｌのＴＨＦ中２．６ｇ（６．６６ｍｍｏｌ）のＮ−アセチルフェニルアラニン２−（フェニルセレノ）エチルエステルの溶液に、８ｍｌの３０％Ｈ２Ｏ２溶液を０℃で１０分以内に滴加し、溶液をさらに３０分間０℃で撹拌した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、８０ｍｌのＣＨＣｌ３で希釈し、３×５０ｍｌの水で抽出した。次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣を７０ｍｌクロロホルムに溶解させ、２４時間還流させた。冷却後、溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝３：１）で、１．３ｇ（ｔｈ．の８４％、ｌｉｔ．の９３％）の淡黄色液体を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.3-7.1 (6H, m, Ar-H + H2C=CH-); 6.4 (1H, d, J=8.9 Hz, NH); 4.86 (1H, dd, J=13.67/1.51 Hz, -HC=CHH); 4.65 (1H, m, N-CH); 4.54 (1H, dd, J=6.18/1.51 Hz, -HC=CHH); 3.25-3.05 (2H, m, -CH2-); 1.95 (3H, s,-CH3).
【００７２】
合成例４：ジエチレングリコールビス［Ｏ−（Ｏ’−ビニルマレイノイル）ポリ乳酸（ＤＶＭＰＬ）の合成
【００７３】
【化５】
2011505179.tif 000078
【００７４】
ａ）ジエチレングリコールビスポリ乳酸の合成
０．７４ｇ（６．９ｍｍｏｌ）ジエチレングリコールをＣａＣｌ２と一晩撹拌し、濾過した。次いで乾燥したアルコールを、１０ｇ（６９ｍｍｏｌ）のＤ，Ｌ−ラクチドと共に三つ口フラスコ中にプレチャージし、１３０℃に加熱した。Ｄ，Ｌ−ラクチドが融解した時点で、９４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）Ｓｎ−オクチル酸を触媒として加え、真空にし、混合物を１３０℃で６時間撹拌した。冷却後、混合物を少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、冷石油エーテル（ＰＥ）で沈殿させた。上清を静かに移し、残渣を再沈殿させた。９ｇ（ｔｈ．の７６％）の無色固体を単離することができた。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 5.13 (20H, m, CH-CO); 4.25 (4H, m, CH2-O); 3.65 (4H, m, CH2-O); 1.55 (60H, m, CH3-C-O).
【００７５】
ｂ）ジエチレングリコールビス［（Ｏ−マレイノイル）ポリ乳酸］の合成
８ｇ（５．２ｍｍｏｌ）のジエチレングリコールビスポリ乳酸及び３．７４ｇ（２６．１ｍｍｏｌ）の無水マレイン酸を、１００ｍｌのクロロホルムに溶解し、３６時間６０℃に加熱した。室温まで冷却した後、揮発性成分を真空中で除去した。石油エーテルでクロロホルムから再沈殿させた後、８．４ｇ（ｔｈ．の９８％）の無色固体を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 6.59 (2H, m, =CH); 6.33 (2H, m, =CH); 5.12 (20H, m, CH-CO); 4.26 (4H, m, CH2-O); 3.64 (4H, m, CH2-O); 1.55 (60H, m, CH3-C-O).
【００７６】
ｃ）ジエチレングリコールビス[Ｏ−（Ｏ’−フェニルセレノエチルマレイノイル）ポリ乳酸]の合成
合成は、１５０ｍｌのＤＭＦ中、８．４ｇ（４．８２ｍｍｏｌ）ジエチレングリコールビス［（Ｏ−マレイノイル）ポリ乳酸］、２．０５ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）２−（フェニルセレノ）エタノール、２．６１ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、及び２．３３ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）４−ジメチルアミノピリジンを用いて、合成例３ａ）と同様に行なった。ＰＥでクロロホルムから再沈殿させた後、９．８ｇ（ｔｈ．の９６％）の黄色がかった固体を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.52 (4H, m, Ar-H); 7.25 (4H, m, Ar-H); 6.51 (2H, d, =CH); 6.48 (2H, d, =CH); 5.12 (20H, m, CH-CO); 4.29 (8H, m, CH2-O + CH2-OCO); 3.64 (4H, m, CH2-O); 3.07 (4H, t, Se-CH2-); 1.53 (m, 60H, CH3-C-O).
【００７７】
ｄ）ジエチレングリコールビス[Ｏ−（Ｏ’−ビニルマレイノイル）ポリ乳酸]（ＤＶＭＰＬ）の合成
合成は、１００ｍｌのＴＨＦ中、９．８ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）ジエチレングリコールビス[Ｏ−（Ｏ’−フェニルセレノエチルマレイノイル）ポリ乳酸]及び６ｍｌの３０％Ｈ２Ｏ２溶液を用いて、合成例３ｂ）と同様に行なった。ビニルエステルへの変換は、１５０ｍｌのクロロホルム中で行なった。次いで溶液を５０ｍｌの容量まで濃縮し、生成物をＰＥで沈殿させた。７．８ｇ（ｔｈ．の９５％）の無色固体を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.26 (2H, m, H2C=CH-); 6.61 (2H, m, =CH); 6.58 (2H, m, =CH); 5.12 (20H, m, CH-CO); 4.85 (2H, m, -HC=CHH); 4.54 (2H, m, -HC=CHH); 4.27 (4H, m, CH2-O); 3.63 (4H, m, CH2-O); 1.55 (60H, m, CH3-C-O).
【００７８】
合成例５：（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルメタクリレート（ＭＣ）の合成
【００７９】
【化６】
2011505179.tif 000079
【００８０】
１０ｍｌ（７８．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、３ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オンを、１００ｍｌフラスコ中、３５ｍｌの塩化メチレンにプレチャージし、アルゴンでフラッシュした。０℃にて、塩化メタクリル酸を撹拌しながらシリンジを用いてゆっくりと滴加した。次いで反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。混合物を１００ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ溶液及び１００ｍｌの水で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝４：１）による精製で、３．２ｇ（ｔｈ．の６８％）の無色液体を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 6.13 (1H, s, H(H)C=); 5.64 (1H, s, H(H)C=); 5.05-4.87 (1H, m, -CH); 4.62-4.23 (4H, m, 2 x -CH2-); 1.93 (3H, s, -CH3).
【００８１】
合成例６：三量体脂肪酸トリビニルエステル（ＴＦＶＥ）の合成
【００８２】
【化７】
2011505179.tif 000080
【００８３】
合成は、三量体脂肪酸（ユニダイム６０、アリゾナケミカル）から合成例１と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝５：１）による精製で、３８．２ｇ（ｔｈ．の７５％）の表題化合物を黄色がかった液体として得た。
Rf = 0.62 (PE:EE = 9:1)
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.30 (3H, dd, J=6.26/14.09 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.88 (3H, dd, J=1.47/13.99 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.55 (3H, dd, J=1.57/6.26 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 2.39 (7,5H, t, -CH2-COO-); 1.56-0.86 (99.2H, bm, alkyl-H).
IR (ATR, 薄膜): 2927, 2853, 1750, 1650, 1462, 1141, 954, 870 cm-1.
【００８４】
合成例７：ω，ω’−３，６，９−トリオキサウンデカン二酸ジビニルエステル（ＴＵＶＥ）の合成
【００８５】
【化８】
2011505179.tif 000081
【００８６】
２．９４ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の３，６，９−トリオキサウンデカン二酸、０．４６ｇ（０．７ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）、及び０．０８ｇ水酸化カリウムを、２５０ｍｌ三つ口フラスコ中、６０ｍｌ酢酸ビニルにプレチャージし、アルゴン雰囲気下、５０℃で７０時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた溶液を２００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１００ｍｌの水で２回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、揮発性成分をロータリーエバポレーターを用いて除去した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝１：１）による精製で、０．９５ｇ（ｔｈ．の２６％）の黄色液体を得た。
Rf = 0,67 (PE/EA 1:1)
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.29 (2H, dd, J=6.26/13.89 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.92 (2H, dd, J=1.76/13.89 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.63 (3H, dd, J=1.76/6.26 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4.24 (4H, s, -O-CH2-COO-); 3.80-3.64 (4H, m, -O-CH2-CH2-O-).
IR (ATR, 薄膜): 2932, 2882, 1768, 1649, 1240, 1181, 1112, 949, 875 cm-1.
【００８７】
合成例８：１，２−エチレングリコールビス（ビニルカーボネート）（ＥＧＤＶＣ）の合成
１，２−エタンジイルビス（ビニルカーボネート）、炭酸ビニル２−（ビニルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル
【００８８】
【化９】
2011505179.tif 000082
【００８９】
１．５ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）のエチレングリコール及び１３．３ｇ（１６７ｍｍｏｌ）のピリジンを、１００ｍｌ単口フラスコ中、５０ｍｌのジクロロメタンにプレチャージした。次いで反応混合物をアイスバスを用いて０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、５．５６ｇ（５２．２ｍｍｏｌ）のクロロギ酸ビニルエステルを、撹拌しながらシリンジを用いて５分以内に滴加した。添加の完了後、混合物を０℃で更に５分間撹拌した。アイスバスを取り外し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を１００ｍｌのジクロロメタンで希釈し、１５０ｍｌの１Ｎ塩酸で抽出した。次いで有機相を１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を、１スパチュラ先端量のハイドロキノンの存在下で留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝５：１）による精製で、４．１ｇ（ｔｈ．の８４％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf = 0.44 (PE:EE = 5:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.06 (2H, dd, J=6.18/13.75 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.92 (2H, dd, J=2.37/13.75 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.63 (2H, dd, J=2.37/6.18 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4.43 (4H, s, -CH2-).
【００９０】
合成例９：１，４−ブタンジオールビス（ビニルカーボネート）（ＢＤＤＶＣ）の合成
ブタン−１，４−ジイルビス（ビニルカーボネート）、炭酸ビニル４−（ビニルオキシカルボニルオキシ）ブチルエステル
【００９１】
【化１０】
2011505179.tif 000083
【００９２】
合成は、１，４−ブタンジオール及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝３：１）による精製で、３．６ｇ（ｔｈ．の９４％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf= 0.77 (PE:EE = 3:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.07 (2H, dd, J=6.16/13.78 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.91 (2H, dd, J=2.06/13.78 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.57 (2H, dd, J=2.05/6.17 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4.23 (4H, t, OC-O-CH2-CH2-); 1.81 (4H, m, OC-O-CH2-CH2-).
元素分析 (C10H14O6):  計算値C: 52.17, H: 6.13;
実測値C: 51.78, H: 6.26.
【００９３】
合成例１０：１，６−ヘキサンジオールビス（ビニルカーボネート）（ＨＤＤＶＣ）の合成
ヘキサン−１，６−ジイルビス（ビニルカーボネート）、炭酸ビニル６−（ビニルオキシカルボニルオキシ）ヘキシルエステル
【００９４】
【化１１】
2011505179.tif 000084
【００９５】
合成は、１，６−ヘキサンジオール及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝５：１）による精製で、５．５ｇ（ｔｈ．の８４％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf = 0.53 (PE:EE = 5:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.07 (2H, dd, J=6.16/13.78 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.91 (2H, dd, J=2.06/13.78 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.57 (2H, dd, J=2.05/6.17 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4.18 (4H, t, OC-O-CH2-CH2-); 1.70 (4H, m, OC-O-CH2-CH2-); 1.41 (4H, m, -CH2-CH2-CH2-CH2-).
【００９６】
合成例１１：ジエチレングリコールビス（ビニルカーボネート）（ＤＥＧＤＶＣ）の合成
３−オキサペンタン−１，５−ジイルビス（ビニルカーボネート）、炭酸ビニル２−［２−（ビニルオキシカルボニルオキシ）エトキシ］エチルエステル
【００９７】
【化１２】
2011505179.tif 000085
【００９８】
合成は、ジエチレングリコール及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝５：１）による精製で、３．３ｇ（ｔｈ．の９５％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf = 0.42 (PE:EE = 3:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.03 (2H, dd, J=6.26/13.88 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.87 (2H, dd, J=2.06/13.78 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.54 (2H, dd, J=1.96/6.26 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4.31 (4H, t, (OC-O-CH2-CH2)2-O); 3.71 (4H, t, (OC-O-CH2-CH2)2-O).
【００９９】
合成例１２：ポリエチレングリコール（４００）ビス（ビニルカーボネート）（ＰＥＧＤＶＣ）の合成
炭酸ビニル２−［ω−（ビニルオキシカルボニルオキシ）ポリオキシエチレン（４００）オキシ］エチルエステル
【０１００】
【化１３】
2011505179.tif 000086
【０１０１】
合成は、ポリエチレングリコール４００及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝１：２）による精製で、２．０ｇ（ｔｈ．の９３％）の表題化合物を無色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.07 (2H, dd, J=6.26/13.79 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.,91 (2H, dd, J=1.96/13.79 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.57 (2H, dd, J=1.96/6.26 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4.34 (4H, t, CO-O-CH2-); 3.79-3.56 (26H, m, -CH2-O-).
IR (ATR, 薄膜): 1758 (C=O), 1650 (C=C), 1241, 1152 cm-1.
【０１０２】
合成例１３：ジエチレングリコールビス［Ｏ−（Ｏ’−ビニルオキシカルボニル）−ポリ乳酸］（ＤＥＧ（ＰＬＡＶＣ）２）の合成
【０１０３】
【化１４】
2011505179.tif 000087
【０１０４】
合成は、ジエチレングリコールビスポリ乳酸及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。精製は、混合物をＣＨＣｌ３に溶解し、冷ＰＥ中で沈殿させることにより行なった。４．１ｇ（ｔｈ．の９４％）の表題化合物が、無色の高粘性油として得られた。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.04 (2H, dd, J=6.06/13.68 Hz, =CH-O-CO); 5.16 (10H, m, O-CH(CH3)-COO); 4.96 (2H, dd, J=1.94/13.88 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.61 (2H, dd, J=1.94/6.06 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4.40-4.18 (4H, m, OC-O-CH2-CH2-O); 3.72-3.60 (4H, m, OC-O-CH2-CH2-O); 1.70-1.35 (30H, m, O-CH(CH3)-COO).
IR (ATR, 薄膜): 1750 (C=O), 1652 (C=C), 1263, 1188, 1085 cm-1.
【０１０５】
合成例１４：２−シアノエチルビニルカーボネート（ＣＥＶＣ）の合成
炭酸２−シアノエチルビニルエステル
【０１０６】
【化１５】
2011505179.tif 000088
【０１０７】
合成は、２−シアノエタノール（ヒドロキシプロピオニトリル）及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝３：１）による精製で、２．８ｇ（ｔｈ．の９２％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf= 0.54 (PE:EE = 3:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.04 (1H, dd, J=6.16/13.78 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.96 (1H, dd, J=2.24/13.78 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.64 (1H, dd, J=2.14/6.06 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4.39 (2H, t, OC-O-CH2); 2.78 (2H, t, CH2-CN). 
元素分析 (C6H7NO3):  計算値 C: 51.07, H: 5.00, N: 9.92; 
実測値 C: 51.21, H: 4.98, N: 9.73.
【０１０８】
合成例１５：グリセリントリス（ビニルカーボネート）の合成
プロパン−１，２，３−トリイルトリス（ビニルカーボネート）、炭酸２，３−ビス（ビニルオキシカルボニルオキシ）−プロピルビニルエステル
【０１０９】
【化１６】
2011505179.tif 000089
【０１１０】
合成は、グリセリン及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝５：１）による精製で、０．８ｇ（ｔｈ．の７５％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf = 0.64 (PE:EE = 3:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.04 (3H, dd, J=6.16/13.78 Hz, H2C=CH-O-CO); 5.21 (1H, m, (OC-O-H2C)2CH-O-CO); 4.94 (3H, dd, J=2.67/11.73 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.62 (3H, dd, J=2.34/6.24 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4.45 (4H, m, (OC-O-H2C)2-CH-O-CO).
【０１１１】
合成例１６：エチルビニルカーボネート（ＥＶＣ）の合成
炭酸エチルビニルエステル
【０１１２】
【化１７】
2011505179.tif 000090
【０１１３】
合成は、エタノール及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝５：１）による精製で、１．３ｇ（ｔｈ．の８３％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf= 0.58 (PE:EE = 3:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.06 (1H, dd, J=6.26/13.88 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.88 (1H, dd, J=1.96/13.88 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.54 (1H, dd, J=1.96/6.06 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4.24 (2H, q, OC-O-CH2-CH3); 1.31 (3H, t, OC-O-CH2-CH3).
【０１１４】
合成例１７：ヒマシ油トリス（ビニルカーボネート）（ＲｉＴＶＣ）の合成
主として（約８０％）：プロパン−１，２，３−トリイルトリス［（Ｒ）−（Ｚ）−１２−ビニルオキシカルボニルオキシ−９−オクタデカン酸］
【０１１５】
【化１８】
2011505179.tif 000091
【０１１６】
合成は、ヒマシ油及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝５：１）による精製で、１．５ｇ（ｔｈ．の５３％）の無色粘性液体を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.08 (3H, dd, J=6.26/13.88 Hz, H2C=CH-O-CO); 5.55-5.22 (8H, m, -CH2-CH=CH-CH2 und CH2)2-CH-O-CO); 4.88 (3H, dd, J=1,76/13.88 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.75 (3H, quin, CH2-CHO-CH2); 4.55 (3H, dd, J=1.76/6.06 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4.23 (2H, dd, CO-O-CH2); 4.19 (2H, dd, CO-O-CH2); 2.45-2.22 (12H, m, OOC-CH2-CH2 及びHC=CH-CH2-COH); 2.12-1.95 (6H, m); 1.72-1.10 (60H, m); 1.02-0.80 (9H, m).
IR (ATR, 薄膜): 1751 (C=O), 1650 (C=C), 1252, 1158 cm-1.
【０１１７】
合成例１８：水和ヒマシ油トリス（ビニルカーボネート）（ＨＲｉＴＶＣ）の合成
主として（約８０％）：プロパン−１，２，３−トリイルトリス［（Ｒ）−（Ｚ）−１２−ビニルオキシカルボニルオキシオクタデカン酸］
【０１１８】
【化１９】
2011505179.tif 000092
【０１１９】
合成は、水和ヒマシ油（ロキシオール  Ｇ  １５、オレオケミカルズ）及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝５：１）による精製で、０．７７ｇ（ｔｈ．の７７％）の無色粘性液体を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.10 (3H, dd, J=6.16/13.79 Hz, H2C=CH-O-CO); 5.39-5.20 (8H, m, -CH2-CH=CH-CH2 [6H] 及び(CH2)2-CH-O-CO [2H]); 4.90 (3H, dd, J=1.86/ 13.79 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.75 (1H, m, CH2-CHO-CH2); 4.55 (3H, dd, J=1.86/ 6.16 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4.29 (2H, dd, OCO-CH2-COH); 4.14 (2H, dd, OCO-CH2-COH); 2.45-2.22 (12H, m, OOC-CH2-CH2 [6H] and HC=CH-CH2-COH [6H]); 2.31 (6H, t); 1.70-1.50 (18H, m); 1.50-1.20 (81H, m); 1.08-0.82 (14H, m).
IR (ATR, 薄膜): 2932, 2858, 1753, 1462, 1250, 1156, 949, 865 cm-1.
【０１２０】
合成例１９：Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エチレンジアミンビス（ビニルカルバメート）（ＤＭＥＤＤＶＣＡ）の合成
Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−エタン−１，２−ジイルビス（カルバミン酸）、Ｎ−メチル−Ｎ−２−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（ビニルオキシカルボニル）アミノ］エチルカルバミン酸ビニルエステル
【０１２１】
【化２０】
2011505179.tif 000093
【０１２２】
合成は、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エチレンジアミン及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝１：１）による精製で、３．１ｇ（ｔｈ．の９６％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf = 0.47 (PE:EE = 1:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.17 (2H, m, H2C=CH-O-CO); 4.75 (2H, m, H2C=CH-O-CO, cis); 4.42 (2H, m, H2C=CH-O-CO, trans); 3.47 (4H, s, N-CH2); 2.98 (6H, s, N-CH3).
元素分析 (C10H16N2O4):  計算値 C: 52.62, H: 7.07, N: 12.27; 
実測値 C: 52.34, H: 6.99, N: 12.10.
【０１２３】
合成例２０：ピペラジンビス（ビニルカルバメート）（ＰＤＶＣＡ）の合成
ジエチレンジアミンビス（ビニルカルバメート）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ビニルオキシカルボニル）ヘキサヒドロ−１，４−ジアジン
【０１２４】
【化２１】
2011505179.tif 000094
【０１２５】
合成は、ピペリジン及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝１：１）による精製で、１．２ｇ（ｔｈ．の９１％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf= 0.70 (PE:EE = 1:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.21 (2H, dd, J=6.36/13.98 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.81 (2H, dd, J=1.66/11.73 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.50 (2H, dd, J=1.76/6.26, H2C=CH-O-CO, trans); 3.56 (8H, s, CH2-CH2).
【０１２６】
合成例２１：３，３’−エチレンジオキシビス（プロピルアミン）ジビニルカルバメート（ジェファーミンビス（ビニルカルバメート）、ＪＡＶＭ）の合成
【０１２７】
【化２２】
2011505179.tif 000095
【０１２８】
合成は、３，３’−エチレンジオキシビス（プロピルアミン）及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝１：１）による精製で、１．０３ｇ（ｔｈ．の７２％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf = 0.43 (PE:EE = 1:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.20 (2H, dd, J=6.36/13.99 Hz, H2C=CH-O-CO); 5.93-5.73 (0.6H, bs, -OC-NH-CH2-); 5.65-5.39 (1.4H, bs, -OC-NH-CH2-); 4.69 (2H, dd, J=1,37/ 14.09 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.40 (2H, dd, J=1.08/6.36 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 3.66-3.46 (8H, m, -CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-); 3.35 (4H, q, -CH2-CH2-NH-CO-); 1.82 (4H, quin, -O-CH2-CH2-CH2-NH-).
IR (ATR, 薄膜): 3331, 2932, 2872, 1718, 1649, 1526, 1240, 1166, 1101, 954, 860 cm-1.
【０１２９】
合成例２２：ビス［ω−アミノポリエチレングリコール（５００）］アミントリス（ビニルカルバメート）（ＥＡＶＭ）の合成
【０１３０】
【化２３】
2011505179.tif 000096
【０１３１】
合成は、ビス［ω−アミノポリエチレングリコール（５００）］アミン（ジェファーミンＥＤＨ−１７６、ハンツマン）及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝１：１）による精製で、２．０２ｇ（ｔｈ．の８６％）の表題化合物を無色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.14 (2H, dd, J=6.36/13.99 Hz, H2C=CH-O-CO-NH); 7.13 (1H, dd, J=6.36/13.99 Hz, H2C=CH-O-CO-N(CH2)2); 5.82-5.62 (2H, bs, -OC-NH-CH2-); 4.70 (1H, dd, J=1.47/13.99Hz, H2C=CH-O-CO-N(CH2)2, cis); 4.65 (2H, dd, J=1.27/13.99 Hz, H2C=CH-O-CO-NH, cis); 4.39 (1H, dd, J=1.37/6.26Hz, H2C=CH-O-CO-N(CH2)2, trans); 4.35 (2H, dd, J=1.37/6.26Hz, H2C=CH-O-CO-NH, trans); 3.72-3.40 (92H, m, -CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-); 3.37-3.30 (4H, m, -CH2-CH2-NH-CO-). 
IR (ATR, 薄膜): 3336, 2872, 1743, 1718, 1649, 1526, 1245, 1101, 949, 860 cm-1.
【０１３２】
合成例２３：サルコシンメチルエステルビニルカルバメート（ＳＭＥＶＣＡ）の合成
Ｎ−メチル−Ｎ−（ビニルオキシカルボニル）グリシンメチルエステル、Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ビニルエステル
【０１３３】
【化２４】
2011505179.tif 000097
【０１３４】
合成は、サルコシン及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝１：１）による精製で、１．９ｇ（ｔｈ．の９６％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf = 0.57 (PE:EE = 1:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.12 (1H, m, H2C=CH-O-CO); 4.76 (1H, m, H2C=CH-O-CO, cis); 4.44 (1H, m, H2C=CH-O-CO, trans); 4.03 (2H, s, N-CH2-COO); 4.03 (3H, s, CO-O-CH3); 2.99 (3H, s, N-CH3).
元素分析 (C7H11NO4):  計算値 C: 48.55, H: 6.40, N: 8.09; 
実測値 C: 48.51, H: 6.56, N: 8.02.
【０１３５】
合成例２４：Ｎ，Ｏ−ビス（ビニルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン（ＭＨＡＤＶＣ）の合成
Ｎ−メチル−Ｎ−（ビニルオキシカルボニルオキシ）カルバミン酸ビニルエステル
【０１３６】
【化２５】
2011505179.tif 000098
【０１３７】
合成は、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝６：１）による精製で、１．４ｇ（ｔｈ．の８６％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf = 0.36 (PE:EE = 6:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.17-7.00 (2H, m, CH2=CH-O-CO); 5.09-5.1 (1H, dd, J=2.4/13.7 Hz, CH2=CH-O-CO-N, cis); 4.94-4.86 (1H, dd, J=2.0/13.9 Hz, CH2=CH-O-CO-O, cis); 4.75-4.71 (1H, dd, J=2.6/6.07 Hz, CH2=CH-O-CO-N, trans); 4.62-4.58 (1H, dd, J=2.1/6.2 Hz, CH2=CH-O-CO-O, trans); 3.75 (3H, s, -NCH3).
元素分析 (C7H9NO5):  計算値 C: 44.92, H: 4.85, N: 7.48; 
実測値 C: 44.54, H: 5.06, N: 7.24.
【０１３８】
合成例２５：Ｎ−メトキシビニルカルバメート（ＭＶＣＡ）の合成
Ｎ−メトキシカルバミン酸ビニルエステル
【０１３９】
【化２６】
2011505179.tif 000099
【０１４０】
合成は、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝８：１）による精製で、０．９ｇ（ｔｈ．の７９％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf = 0.18 (PE:EE = 8:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.22-7.112 (1H, dd, J=6.1/13.7 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.88-4.80 (1H, dd, J=2.0/13.7 Hz, H2C=CH-O-CO, cis); 4.57-4.53 (1H, dd, J=1.9/6.3 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 3.76 (3H, s, O-CH3).
元素分析 (C4H7NO3):  計算値 C: 41.03, H: 6.03, N: 11.96; 
実測値 C: 41.25, H: 6.16, N: 11.74.
【０１４１】
合成例２６：Ｎ−アクリロイル−Ｎ−メトキシビニルカルバメート（ＡＭＶＣＡ）の合成
Ｎ−メトキシ−Ｎ−プロペノイルカルバミン酸ビニルエステル
【０１４２】
【化２７】
2011505179.tif 000100
【０１４３】
合成は、Ｎ−メトキシアクリルアミド及びクロロギ酸ビニルエステルを用いて合成例８と同様に行なった。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝９：１）による精製で、１．６ｇ（ｔｈ．の９１％）の表題化合物を無色液体として得た。
Rf = 0.34 (PE:EE = 9:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.12-7.02 (1H, dd, J=6.3/13.8 Hz, CH2=CH-O-CO); 6.29-6.21 (1H, dd, J=11.0/17.5 Hz, CH2=CH-CO-N); 5.80-5.71 (1H, dd, J=0.5/17.5 Hz, CH2=CH-CO-N, cis); 5.58-5.25 (1H, dd, J=0.5/11.3 Hz, CH2=CH-CO-N, trans); 5.07-4.99 (1H, dd, J=2.3/13.7 Hz, CH2=CH-O-CO, cis); 4.71-4.67 (1H, dd, J=2.3/6.1 Hz, CH2=CH-O-CO, trans); 3.90 (3H, s, -OCH3).
元素分析 (C7H9NO3):  計算値 C: 49.12, H: 5.30, N: 8.18; 
実測値 C: 49.08, H: 5.38, N: 8.22.
【０１４４】
合成例２７：ビニルオキシカルボニルホスホン酸ジエチルエステル（ＶＣＰＤＥ）の合成
【０１４５】
【化２８】
2011505179.tif 000101
【０１４６】
２．０ｇ（１９ｍｍｏｌ）のクロロギ酸ビニルエステルを５０ｍｌ二つ口フラスコ中にプレチャージし、０℃で撹拌しながら、３．１３ｇ（１９ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリエチルをゆっくりと滴加した。添加の完了後、反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。反応中に形成された塩化エチルの完全な除去のために、溶液を３０分間４０℃に加熱した。減圧蒸留による精製で、２．５ｇ（ｔｈ．の６４％）の表題化合物を無色液体として得た。
Bp.: 125-128℃/8 mbar
Rf = 0,35 (PE:EE = 1:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.01-6.99 (1H, dd, J=0.7/6.3 Hz, H2C=CH-O-CO); 4.88-4.79 (1H, m, H2C=CH-O-CO, cis); 4.55-4.48 (1H, m, H2C=CH-O-CO, trans); 4.12-3.97 (4H, m, O-CH2); 1.17-1.09 (6H, m, -CH3).
元素分析 (C7H13O5P):  計算値 C: 40.39, H: 6.30, P: 14.88; 
実測値 C: 40.60, H: 6.24, P: 14.71.
【０１４７】
合成例２８：２−（ジエトキシホスホリルオキシ）エチルアミンビニルカルバメート（ＥＰＥＶＣ）の合成
【０１４８】
【化２９】
2011505179.tif 000102
【０１４９】
０．８１ｍｌのトリエチルアミン（５．８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ＴＨＦにプレチャージし、０．７６ｇの２−ヒドロキシビニルカルバメート（５．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応溶液を−７８℃に冷却し、４ｍｌのＴＨＦ中の０．８３ｍｌのクロロ亜ホスホン酸ジエチル（５．８ｍｍｏｌ）を滴加した。添加の完了後、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。白色固体を濾別し、残渣を炭酸水素ナトリウムの５％水性溶液（３×１０ｍｌ）で洗浄した。次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝１：５）により精製した。０．３９ｇ（ｔｈ．の２５％）の表題化合物を無色油として得た。
Rf = 0.28 (PE:EE = 1:5)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.11-7.19 (1H, dd, J=6.4/14.0 Hz, CH2=CH); 5.69 (1H, s, N-H); 4.68-4.74 (1H, dd, J=1.3/14.0 Hz, CH2=CH, trans); 4.39-4.42 (1H, dd, J=1.2/6.3 Hz, CH2=CH, cis); 4.04-4.16 (6H, m, CH2-CH3, P-OCH2); 3.45-3.51 (2H, m, CH2NH); 1.29-1.35 (6H, m, CH2-CH3).
元素分析 (C9H18NO6P:):  計算値 C: 40.42, H: 6.74, N: 5.24;
実測値 C: 40.10, H: 6.61, N: 4.99.
【０１５０】
合成例２９：エチルビス［２−（ビニルオキシカルボニルアミノ）エチル］ホスフェート（ＥＢＶＣＡＥＰ）の合成
【０１５１】
【化３０】
2011505179.tif 000103
【０１５２】
合成は、２当量の２−ヒドロキシエチルアミンビニルカルバメート及び１当量のジクロロエチルホスフィネートを用いて合成例２８と同様に行なった。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝１：５）により精製した。１．０５ｇ（ｔｈ．の４３％）の表題化合物を無色の高粘性油として得た。
Rf = 0.23 (PE:EE = 1:5)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.11-7.21 (2H, dd, J=6.3/14.3 Hz, CH2=CH); 5.76 (2H, s, N-H); 4.69-4.76 (2H, dd, J=1.4/14.1 Hz, CH2=CH, trans); 4.40-4.44 (2H, dd, J=1.6/6.3 Hz, CH2=CH, cis); 4.04-4.19 (6H, m, CH2-CH3, POCH2-CH2); 3.44-3.51 (4H, m, CH2NH); 1.26-1.35 (3H, m, CH2-CH3).
元素分析 (C12H21N2O8P:):  計算値 C: 40.91, H: 6.01, N: 7.95;
実測値 C: 40.63, H: 5.70, N: 7.90.
【０１５３】
合成例３０：ジエチルビニルホスフェート（ＤＥＶＰ）の合成
【０１５４】
【化３１】
2011505179.tif 000104
【０１５５】
１０ｍｌのＮ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．１Ｍ溶液）を、０℃でアルゴン雰囲気下、５０ｍｌの無水ＴＨＦに滴加した。溶液を０℃で３０分間、室温で１５時間撹拌し、次いで−７６℃で３．０１ｍｌクロロホスホン酸ジエチル（２０ｍｍｏｌ）に加え、０℃で１時間、次いで室温で１６時間、撹拌した。白色固体を濾別し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。わずかに黄色がかった粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝４：１）により精製した。２．２ｇ（ｔｈ．の６０％）の表題化合物を黄色がかった液体として得た。
Rf =0.48 (PE:EE = 4:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 6.51-6.61 (1H, dd, J=6.3/12.6 Hz, CH2=CH); 4.85-4.91 (1H, dd, J=1,2/12,6 Hz, CH2=CH, trans); 4.53-4.57 (1H, dd, J=1.2/6.3 Hz, CH2=CH, cis); 4.09-4.21 (4H, m, CH2-CH3); 1.29-1.37 (6H, m, CH2-CH3).
【０１５６】
合成例３１：ジビニルエチルホスフェート（ＤＶＥＰ）の合成
【０１５７】
【化３２】
2011505179.tif 000105
【０１５８】
合成は、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．１Ｍ溶液）／ＴＨＦ及びジクロロエチルホスフィネートを用いて合成例３０と同様に行なった。暗黄色粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝３：１）により精製した。１．９ｇ（ｔｈ．の３６％）の表題化合物を黄色液体として得た。
Rf =0.42 (PE : EE = 3:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 6.48-6.65 (2H, dd, J=1.4/6.6 Hz, CH2=CH); 4.87-5.01 (2H, dd, J=1.1/13.5 Hz, CH2=CH, trans); 4.57-4.68 (2H, m, CH2=CH, cis); 4.14-4.32 (2H, m, CH2-CH3); 1.30-1.45 (3H, m, CH2-CH3).
元素分析 (C6H11O4P):  計算値 C: 40.46, H: 6.22;
実測値 C: 40.68, H: 6.11.
【０１５９】
合成例３２：トリビニルホスフェート（ＴＶＰ）の合成
【０１６０】
【化３３】
2011505179.tif 000106
【０１６１】
合成は、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．１Ｍ溶液）／ＴＨＦ及び塩化ホスホリルを用いて合成例３０と同様に行なった。橙黄色粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＥ＝５：１）により精製した。１．０ｇ（ｔｈ．の２６％）の表題化合物を暗黄色液体として得た。
Rf =0.43 (PE : EE = 5:1)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 6.46-6.66 (3H, m, CH2=CH); 4.86-5.09 (3H, m, CH2=CH, trans); 4.57-4.77 (3H, m, CH2=CH, cis).
【０１６２】
高分子量化合物の合成
Ｒ１が生分解性、生体適合性オリゴマー又はポリマー（例、天然物のビニルエステル）のｎ価ラジカルである化合物の合成は、対応するビニルエステル、ビニルカーボネート、及びビニルカルバメートの調製と同様に行なう。
【０１６３】
ＯＨ基含有ポリマー（例、グリコーゲン、アミロース、セルロース、又はヒドロキシエチルセルロースなどのポリサッカリド）は、例えば、ＤＭＡ／ＬｉＣｌなどの適切な溶媒中でクロロギ酸ビニルエステルを反応させてもよい。合成例６におけるポリ乳酸ブロック共重合体の合成と同様、全てのＯＨ終端ポリエステル（例、ＯＨ終端ポリグリコール酸）及びポリエーテル（例、ＰＥＧ２０００）を反応させ、対応するカーボネートを得てもよい。
【０１６４】
ゼラチンのリジン単位上の遊離アミノ基は、クロロギ酸ビニルエステルと自発的に反応し、対応するカルバメートを与える。それと同様に、種々の更なるポリペプチド及びタンパク質を変換し得る。キトサンも反応させることができ、この場合、等量のクロロギ酸ビニルエステルを適宜選択し、ＯＨ基の前にアミノ基を選択的に反応させる。
【０１６５】
【化３４】
2011505179.tif 000107
【０１６６】
キトサンを、ビニルエステルの調製用にも使用してもよい。この目的のために、例えば、遊離アミノ基をアクリル酸ビニルと反応させる（前記基はマイケル反応においてアクリル酸の二重結合と反応する）。ビニルエステルを得るための別の可能性が、合成例７におけるトリオキサウンデカン二酸からのＴＵＶＥの調製と同様、カルボキシエチルセルロースのＰｄ（ＩＩ）触媒反応に存在する。
【０１６７】
本発明による硫黄ベースのビニルエステルは、上記手順のいずれかに従って得られ得、例えば、チオールからは、例えばシステイン残基を有するポリペプチドのチオール基とクロロギ酸ビニルエステルとの反応が、やはり最も容易な方法である。
【０１６８】
さらに、ホスファチジルコリンなどのリン脂質の遊離Ｐ−ＯＨ基は、各酸塩化物を得るために、まず塩化オキサリルと穏やかな条件下で反応させることができる。次いで、リン脂質の所望のビニルエステルを、例３０及び３１と同様に行なう反応により得てもよい。
【０１６９】
従って、容易に反応し得る水酸基、チオール基及び／又はアミノ基などの官能基を有する、多数のポリサッカリド、ポリペプチド、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリエーテル、及び脂肪酸誘導体を、各ビニルエステルへと容易に変換することができ、その後、所望の生分解性、生体適合性、架橋ポリマー（それらは例えば代用骨材料又は組織支持／代替材料として使用するのに適している）を得るために、本発明の重合性組成物へと容易に変換することができる。
【０１７０】
出発ポリマーの溶解性は、それを対応するビニルエステルへと変換することにより、通常顕著に改善される。しかしながら、上に示したようにほとんど固体のみが得られる。特にこれらの場合において、光重合性製剤としての使用のためには、程度の差はあっても大量の液体コモノマー及び／又は溶媒が必要である。各溶媒中のモノマーの５％未満（例えば１％）溶液も可能であるが、それらは低重合率をもたらし、その後溶媒を除去するためにしばしば大量のエネルギーを必要とすることから、本発明によれば好ましくない。ラピッドプロトタイピング手順を用いてこれらの生成物を成形することは困難でもある。当然、重度に希釈したモノマー溶液の粘度が増粘剤により実用的な値に上がる可能性はあるが、しかしながらそれも好ましくない。
【０１７１】
従って、本発明の以下の実施例は、粘性／液状ビニルエステルモノマー及び開始剤のみを含む、本発明の組成物の好ましい実施形態を記載する。溶媒及び添加剤の種類及び量（それらは随意に添加され得、既に上で詳細に記載されている）は、過度の実験を行なうことなく、当業者により選択され得る。
【０１７２】
実施例１から５０：組成物の調製
単官能基及び二官能基ビニルエステルを、式（Ｉ）から（ＩＩＩ）のモノマーとして使用し−２つのケースでは、合成例５において調製したコモノマー（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルメタクリレート（ＭＣ）と組み合わせて−、組成物を得るために、以下のＵＶ光開始剤（Ａ）から（Ｃ）の１つと混合した：
開始剤Ａ：  ０．５重量％のＩｒｇａｃｕｒｅ８１９（Ｃｉｂａ）
開始剤Ｂ：  モル比１：１の１重量％のカンファーキノン及び４−ジメチルアミノ安息香酸エチルエステル（ＣＣ／ＤＭＡＢ）
開始剤Ｃ：  ２重量％のＤａｒｏｃｕｒ１１７３（Ｃｉｂａ）
【０１７３】
実施例１９において、ＡＶＥ／ＭＣ共重合体からなる硬化試料の表面を、生物活性剤として酵素の例としてアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）を使用する以下の方法で改変した：
直径１．３ｃｍの小さなポリマーのプレートを、３ｍｌのＡＬＰ溶液（２ｍｇ／ｍｌ）に浸し、４℃で１６時間、ｐＨ８の０．０５Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液中で振盪した。プレートを緩衝溶液で数回洗浄し、遊離の未反応のカーボネートＭＣをエタノールアミンと反応させた。
【０１７４】
表面上に環状カーボネートを有するポリマー上への酵素の固定化の一般的な概説は、D.C. Webster, "Cyclic carbonate functional poly-mers and their applications", Progress in Organic Coatings 47(1), 77-86 (2003)に見出だすことができる。
【０１７５】
このようにして、以下の実施例１〜５０において、各組成物Ｅ１〜Ｅ５０を得た。しかしながら、実施例１〜３、２８〜２９、３７、３９〜４１、４６、及び４８（これらはｎ＝１である）は、本発明の範囲内ではないが、例示の目的に役立つ。
実施例１：デカン酸ビニルエステル、ＤＶＥ                         ｎ＝１ 開始剤Ａ
実施例２：ヘキサン酸ビニルエステル、ＨＶＥ                       ｎ＝１ 開始剤Ａ
実施例３：Ｎ−アセチルフェニルアラニンビニルエステル、ＰＡＶＥ
ｎ＝１ 開始剤Ａ
実施例４：アジピン酸ジビニルエステル、ＡＶＥ                     ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例５：セバシン酸ジビニルエステル、ＳＥＶＥ                   ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例６：オクタン二酸ジビニルエステル、ＫＶＥ                   ｎ＝２ 開始剤Ｂ
実施例７：アジピン酸ジビニルエステル、ＡＶＥ                     ｎ＝２ 開始剤Ｂ
実施例８：セバシン酸ジビニルエステル、ＳＥＶＥ                   ｎ＝２ 開始剤Ｂ
実施例９：オクタン二酸ジビニルエステル、ＫＶＥ                   ｎ＝２ 開始剤Ｂ
実施例１０：ＡＶＥ：ＨＶＥ＝１：１                                      開始剤Ｂ
実施例１１：ＡＶＥ：ＨＶＥ＝３：１                                      開始剤Ｂ
実施例１２：ＡＶＥ：ＤＶＥ＝１：１                                      開始剤Ｂ
実施例１３：ＡＶＥ：ＤＶＥ＝３：１                                      開始剤Ｂ
実施例１４：ＡＶＥ：ＰＡＶＥ＝１：１                                    開始剤Ｂ
実施例１５：ＡＶＥ：ＰＡＶＥ＝３：１                                    開始剤Ｂ
実施例１６：ＡＶＥ：ＤＶＭＰＬ＝１：１                                  開始剤Ｂ
実施例１７：ＡＶＥ：ＤＶＭＰＬ＝３：１                                  開始剤Ｂ
実施例１８：ＡＶＥ：ＭＣ＝２０：１                                      開始剤Ｂ
実施例１９：ＡＶＥ：ＭＣ＝２０：１、加えて表面修飾                      開始剤Ｂ
実施例２０：三量体脂肪酸トリビニルエステル、ＴＦＶＥ
ｎ＝３ 開始剤Ａ
実施例２１：トリオキサウンデカン二酸ジビニルエステル、ＴＵＶＥ
ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例２２：エチレングリコールビス（ビニルカーボネート）、ＥＧＤＶＣ
ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例２３：ブタンジオールビス（ビニルカーボネート）、ＢＤＤＶＣ
ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例２４：ヘキサンジオールビス（ビニルカーボネート）、ＨＤＤＶＣ
ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例２５：グリセリントリス（ビニルカーボネート）、ＧＴＶＣ
ｎ＝３ 開始剤Ａ
実施例２６：ジエチレングリコールビス（ビニルカーボネート)、ＤＥＧＤＶＣ
ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例２７：ポリエチレングリコールビス（ビニルカーボネート）、ＰＥＧＤＶＣ
ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例２８：２−シアノエチルビニルカーボネート、ＣＥＶＣ
ｎ＝１ 開始剤Ａ
実施例２９：エチルビニルカーボネート、ＥＶＣ                     ｎ＝１ 開始剤Ａ
実施例３０：ヒマシ油トリス（ビニルカーボネート）、ＲｉＴＶＣ
ｎ＝３ 開始剤Ａ
実施例３１：水和ヒマシ油トリス（ビニルカーボネート）、ＨＲｉＴＶＣ
ｎ＝３ 開始剤Ａ
実施例３２：ジエチレングリコールビス［Ｏ−（Ｏ’−ビニルオキシカルボニル）ポリ乳酸］、ＤＥＧ（ＰＬＡＶＣ）２                                     ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例３３：Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンビス（ビニルカルバメート）、ＤＭＥＤＤＶＣＡ                                                       ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例３４：ピペラジンビス（ビニルカルバメート）、ＰＤＶＣＡ
ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例３５：エチレンジオキシビス（プロピルアミン）ジビニルカルバメート、ＪＡＶＭ
ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例３６：ビス［アミノポリエチレングリコール（５００）］アミントリビニルカルバメート、ＥＡＶＭ                                                 ｎ＝３ 開始剤Ａ
実施例３７：サルコシンメチルエステルビニルカルバメート、ＳＭＥＶＣＡ
ｎ＝１ 開始剤Ａ
実施例３８：Ｎ，Ｏ−ビス（ビニルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン、ＭＨＡＤＶＣ                                                   ｎ＝２ 開始剤Ｃ
実施例３９：Ｎ−メトキシビニルカルバメート、ＭＶＣＡ
ｎ＝１ 開始剤Ｃ
実施例４０：Ｎ−アクリロイル−Ｎ−メトキシビニルカルバメート、ＡＭＶＣＡ
ｎ＝１ 開始剤Ｃ
実施例４１：ビニルオキシカルボニルホスホン酸ジエチルエステル、ＶＣＰＤＥ
ｎ＝１ 開始剤Ｃ
実施例４２：ＥＧＤＶＣ：ＣＥＶＣ＝５：１                                開始剤Ａ
実施例４３：ＥＧＤＶＣ：ＥＶＣ＝５：１                                  開始剤Ａ
実施例４４：ＤＭＥＤＤＶＣＡ：ＰＤＶＣＡ＝５：１                        開始剤Ａ
実施例４５：ＤＭＥＤＤＶＣＡ：ＳＭＥＶＣＡ＝５：１                      開始剤Ａ
実施例４６：２−（ジエトキシホスホリルオキシ）エチルアミンビニルカルバメート、ＥＰＥＶＣ                                                         ｎ＝１ 開始剤Ａ
実施例４７：エチルビス［２−（ビニルオキシカルボニルアミノ）エチル］ホスフェート、ＥＢＶＣＡＥＰ                                                 ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例４８：ジエチルビニルホスフェート、ＤＥＶＰ                 ｎ＝１ 開始剤Ａ
実施例４９：ジビニルエチルホスフェート、ＤＶＥＰ                 ｎ＝２ 開始剤Ａ
実施例５０：トリビニルホスフェート、ＴＶＰ                       ｎ＝３ 開始剤Ａ
【０１７６】
比較例１から８：基準組成物の調製
比較例として技術水準を示す基準組成物Ｃ１からＣ８を得るために、本発明のビニルエステルモノマーに代えて、他の光重合性モノマーを、上記実施例と同様に、開始剤と混合した。
比較例１：１，６−ヘキサンジオールジアクリレート、ＨＤＤＡ              開始剤Ａ
比較例２：トリメチロールプロパントリアクリレート、ＴＴＡ                開始剤Ａ
比較例３：エトキシ化ＴＴＡ、ＭＧ１２００、ＥＴＡ                        開始剤Ａ
比較例４：ポリエチレングリコールジアクリレート、ＭＧ８００、ＰＥＧ−ＤＡ
開始剤Ａ
比較例５：１，４−ブタンジオールジメタクリレート、ＢＤＭＡ              開始剤Ａ
比較例６：１，６−ヘキサンジオールジアクリレート、ＨＤＤＡ              開始剤Ｂ
比較例７：ポリエチレングリコールジアクリレート、ＭＧ８００、ＰＥＧ−ＤＡ
開始剤Ｂ
比較例８：ＴＴＡ：ＥＴＡ＝１：１                                        開始剤Ｂ
【０１７７】
硬化試験
硬化試験には、組成物Ｅ１からＥ６、Ｅ２０からＥ４１、及びＥ４６からＥ５０（上記のように得た）、並びに基準組成物Ｃ１からＣ５を使用した。光ＤＳＣ測定には、これらの組成物それぞれおよそ５ｍｇを、アルミニウム製のＤＳＣディッシュに正確に測りとり、ディッシュを、５分間窒素でフラッシュした測定セルの右のセンサー上に置いた。各組成物の重合した試料を含むディッシュを左のセンサー上に置き、基準とした。ディッシュをセンサー上に置いた２．０分後に、ＤＳＣ装置の記録を開始し、１．０分後、照射を開始した。波長範囲λ＝３２０〜５００ｎｍのＵＶフィルターを備えた導波管（ＥＸＦＯ  Ｏｍｎｉｃｕｒｅシリーズ２０００）を線源として使用した。ＤＳＣラインが一定になったとき、測定を停止した。全ての測定を窒素下で行なった。
【０１７８】
ＤＳＣ測定の結果、最大熱流量ｔｍａｘの時間（最も高い重合速度（［ｓ］）に達するまでの時間に相当する）、ピーク面積ΔＨ（重合の過程で放出される熱量（［Ｊ／ｇ］）に相当する）、及びピークの高さｈ（［ｍＷ／ｍｇ］）を決定した。二重結合変換は、以下の等式（１）に従い、ピーク面積ΔＨ、モノマーの分子量ＭＧ、及び各モノマーの理論重合熱（ΔＨ０）から計算した：
【０１７９】
【数１】
2011505179.tif 000108
【０１８０】
ΔＨ   重合熱［Ｊ／モル］（ピーク面積）
ΔＨ０ 個別成分の理論重合熱［Ｊ／モル］
【０１８１】
更に、重合速度Ｒｐを、ピークの高さ、理論重合熱、及び樹脂の密度ρから、
以下のように計算することができる（式２）：
【０１８２】
【数２】
2011505179.tif 000109
【０１８３】
ＲＰ   重合速度［モルｌ−１ｓ−１］
ｈ     ピークの高さ［ｍＷ／ｍｇ］
ρ     樹脂の密度［ｇ／ｄｍ３］
【０１８４】
測定結果を以下の表１に記載する。
【０１８５】
【表２−１】
2011505179.tif 000110
【０１８６】
【表２−２】
2011505179.tif 000111
【０１８７】
式（Ｉ）の二官能基モノマーを使用するそれらの実施例の組成物は、一般に良好〜非常に良好な重合速度Ｒｐで硬化することが理解され得る。予想通り、ほとんどの一官能基モノマーはゆっくりと硬化したが、それでも二官能基及び三官能基の比較例の範囲内の重合速度を有していた。実施例２０、３６、及び特に５０のモノマーのみが、顕著にゆっくりと硬化したが、それは、最初の２つのモノマーの場合には、高分子モノマーの低い移動度及びそれ故のビニルエステル基間の長い距離に起因すると推測され、実施例５０の場合には、実施例５０は三官能性であるが、三リン酸の安定化効果に起因すると推測される。その観点から、実施例４９の二官能性リン酸エステル、並びに実施例４０及び４１の「一官能基」モノマーの好成績は、多少驚くべきことである。後者２つの場合、これは、一方において実施例４０では追加のアクリロイル基の存在（それ故、この実施例においてモノマーは実際に二官能性である）に起因すると推測され、他方において実施例４１ではホスホン酸基及び低分子量に起因すると推測される。同数の官能基を有する同じ大きさのモノマー（例、Ｅ２２及びＣ５又はＥ２３及びＣ１）を比較すると、新規モノマーの反応性は、高反応性アクリレートのものと、今までインプラント用に使用されているそれらのメタクリレートのものとの間にあることが、容易に理解され得る。ほとんど全ての本発明の組成物は、比較例の重合速度に達し、あるいは、多くの場合、より高い重合速度さえ示した。
【０１８８】
組成物のｔｍａｘの値は、大半は、ほとんどの比較例（Ｃ５（メタクリレートであり、メタクリレートは実際においてほとんどの場合アクリレートより好まれる）を除く）のものよりも高かったが、特に、好ましい組成物においては、少なくとも３５％、より好ましくは５０％の二官能性又は多官能性の（それ故迅速に硬化する）ビニルエステルがいずれにせよ架橋剤として使用されるため、本発明の実際の実施のために許容可能な範囲内である。実施例４０、４７、及び２５は全ての組成物のうち最も良い成績を示し、比較例のうちの最も迅速に開始する混合物の範囲内である。
【０１８９】
試験した全ての組成物の二重結合変換ＤＢＣは、比較例のものの範囲内であり、実施例４１のホスホン酸誘導体が最も良い値となった。さらに、実施例４８及び４９の２つの二官能性ビニルホスフェートも非常に高いＤＢＣ値となり、実施例５０の三官能性リン酸エステルも平均を超える結果となったことは、注目に値する。従って、試験した本発明の組成物は、商業的な製品の実用的な調製に適している。それとは別に、比較的低い反応性を示すことが知られているビニルエステル−そのカーボネート形、カルバメート形及びホスフェート形も−は、塊状重合反応において、驚くほど高い反応性を示し、それはアクリレート（メタクリレート）のもの（基準として働き、商業的に広く普及している）と同程度である。
【０１９０】
毒性試験
Ａ）骨芽細胞
毒性を評価するために、骨芽細胞様細胞ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１（供給元：ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２５９６）を使用した。まず、接着細胞を、プロナーゼを用いてお互い及びペトリ皿の底から分離し、次いで、当初の１ｇ／ｌから４．５ｇ／ｌのグルコース濃度まで追加のグルコースを添加し、並びに１０％ＦＣＳ（ウシ胎仔血清）、３０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（広域抗生物質）、Ｌ−グルタミン（４００ｍｇ／ｌ）、及びアスコルビン酸（５０ｍｇ／ｌ）を添加した、市販の最少必須培地イーグルアルファ改変（αＭＥＭ）からなる新たに調製した培地と混合し、４０，０００細胞／ｍｌの細胞濃度とした。この細胞懸濁液１ｍｌをマルチウェルプレートの各ウェル（直径１．９ｃｍ）にプレチャージした。
【０１９１】
細胞を含むマルチウェルを、実施例及び比較例で使用したモノマーの量を次第に増加させて、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気下、３７℃で５日間インキュベートした。次いで細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、細胞を破壊するために測定まで凍結した。細胞を融解した後、デオキシリボ核酸の量（細胞数に比例する）を、蛍光色素で染色し、（３６０ｎｍの励起の後）４６０ｎｍの蛍光を測定し、そして予め準備した検量線と値を比較することにより、決定した。コントロールと比較して、半分の細胞が生存した補間濃度を、「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＬＣ５０」という。結果を以下の表２に記載する。
【０１９２】
【表３−１】
2011505179.tif 000112
【０１９３】
【表３−２】
2011505179.tif 000113
【０１９４】
表は、本発明の組成物に用いるビニルエステルモノマーが、比較例のアクリレートよりも、少なくとも二桁、骨芽細胞に対して低毒性であることを示す。本発明のモノマーＡＭＶＣＡ（Ｎ−アクリロイル−Ｎ−メトキシビニルカルバメート）は、唯一の例外であり、そこに含まれるアクリロイル基に起因して、比較例の大部分と同様に有毒である。このことは、ｉｎ  ｖｉｖｏで用いられるポリマー用のモノマーとして有毒なアクリレートを使用することを避けるという本発明の目的を、明確にし、確認する。従って本発明の新規化合物Ｎ−アクリロイル−Ｎ−メトキシビニルカルバメート（その重合特性に起因して、多様な用途のための価値のあるモノマーである）は、最終ポリマー生成物中に残存するモノマーが含まれないようにしなければならないことから、請求項１の本発明の組成物に限られた方法でのみ使用し得る。このことは、例えば、抽出、再沈殿などの、ポリマーの後処理により保証され得る。
【０１９５】
Ｂ）内皮細胞
式（Ｉ）のモノマーの追加の毒性試験のために、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を使用した。コンフルエントな初代培養をトリプシン処理した後、細胞を、２０％ウシ胎仔血清を含む市販のＭｅｄｉｕｍ１９９に懸濁し、４０，０００細胞／ｃｍ２の濃度で９６ウェル細胞培養プレート中に入れ、再びコンフルエントになるまで培養した（３７℃、５％ＣＯ２）。次いで細胞上清を除去し、内皮細胞を、モノマー濃度を増加させて（１０％ウシ胎仔血清を含むＭｅｄｉｕｍ１９９中、０．１ｎＭから１ｍＭ）、２４時間インキュベートした。細胞増殖への影響を、非放射性細胞増殖及び細胞毒性試験（ＥＺ４Ｕ、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ、ウィーン）により調べた。この試験は、生細胞による無色のテトラゾリウム塩から強く着色したホルマザン誘導体への変換に基づく。光化学的に測定する染色は、試料中の生細胞数に比例する。従って、細胞の増殖への試験物質の影響を、測光法により決定し得る。モノマー溶液を添加せずに培養した内皮細胞を、生育コントロールとして使用した。下記表３は、半値最大増殖阻害、Ｃｍａｘ１／２となったモノマー濃度を示す。
【０１９６】
【表４】
2011505179.tif 000114
【０１９７】
この表は、本発明の組成物に用いる式（Ｉ）のビニルエステルモノマーの細胞による耐容性が、アクリレートのものよりも少なくとも二桁良いことを明確に示す。
【０１９８】
生体適合性試験
Ａ）試料体の調製
生体適合性を評価するために、実施例Ｅ７からＥ１９及び比較例Ｃ６からＣ８の組成物を使用して、試料体を調製した。
【０１９９】
小さな円形プレートを調製するために、混合物をシリコーンの型に流し込み、窒素雰囲気下、ＵＶ設備（Ｈｇ高圧ランプ、フィルターなし、１０００Ｗ）上で硬化させた。このようにして得られた試料体を、残存するモノマーを除去するために、超音波浴中、有機溶媒及び水で抽出した。抽出したポリマー体をＵＶ光の照射により滅菌した。
【０２００】
更なる基準として、即ち比較例９として、ＭＷ１４００のポリカプロラクトン（シグマアルドリッチより入手可能）を融解し、またシリコーンの型に流し込み、プレートを得た。
【０２０１】
Ｂ）骨芽細胞での試験
生体適合性を調べるために、骨芽細胞様細胞ＭＧ−６３（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１４２７）（毒性試験について記載したのと同様に調製し、同じ培地に懸濁し、上記と同様に、試料体を入れたマルチウェルプレートのウェルに分注した）を使用した。
【０２０２】
マルチウェルを、試料体の存在下、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気下、３７℃で３日間インキュベートした。次いで、生細胞の代謝活性（細胞の生命力）を、毒性試験について上記したのと同様にＥＺ４Ｕ試験（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ、ウィーン）により、測光法により決定し、細胞培養ディッシュ上の細胞活性（細胞を、商業的に入手可能な培養ディッシュ上に培養し、生育コントロールとして使用した）と関連付けた。下記表４には、各試料体例について、コントロールに対する割合（コントロール＝１００％の細胞）として、試料中の含まれる細胞数を記載する。
【０２０３】
【表５】
2011505179.tif 000115
【０２０４】
表は、比較例の試料体は、細胞数を顕著に減少させ、一方本発明の組成物から調製した試料体は細胞を増殖させさえしたことを明確に示す。
【０２０５】
Ｃ）内皮細胞での試験
生体適合性試験のために、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を再び使用した。コンフルエントな初代培養をトリプシン処理した後、細胞を、２０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含むＭｅｄｉｕｍ１９９に懸濁し、試験する試料体上に置いた（４０，０００細胞／ｃｍ２）。２４時間の培養（３７℃、５％ＣＯ２）後、細胞上清を除去し、内皮細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、１０％ＦＣＳを含むＭｅｄｉｕｍ１９９で１時間平衡化した。次いで細胞増殖を、ＥＺ４Ｕ試験により決定した。細胞接着を改善するために、特別に前処理したプラスチックカバースリップ（「細胞培養処理プラスチックカバースリップ」、サーマノックス（登録商標）、Ｆａ．Ｎｕｎｃ）上の内皮細胞の増殖を比較の目的で測定し、１００％とした。表５には、データを複数の測定の平均値として記載する。
【０２０６】
【表６】
2011505179.tif 000116
【０２０７】
特別に細胞接着を促進するために表面を前処理したプラスチック上に見られる細胞の２倍までの数の細胞が、本発明の組成物から調製したポリマー試料体上に蓄積したことが理解され得る。適切な表面処理の後、本発明のポリマーは、対照よりも良い値を容易に生じさせ得たが、これは実施例１９から明らかとなる。それに対して、比較例から調製したポリマーは全て、（顕著に）より悪い結果を生じさせる。ＨＤＤＡのみが、実施例の最も低い値に近い値を与える。
【０２０８】
実施例７及び比較例２の組成物から作製した試料体上に接着した内皮細胞の形態を、走査型電子顕微鏡により調べた。３５０×（図１ａ、１ｂ）又は１５０×（図１ｃ）の倍率での写真を図１に示す。図１ａのアクリレートの対照（比較例２のポリマー）では、試料体にほとんど結合していない（それはそれらの丸い形から明確になる）、個別の細胞のみが見られた。それに対して、本発明の組成物Ｅ７から製造したプラスチックには、細胞は良好に接着し（それは、図１ｂにおいてそれらの規則正しい形から明確になる）、多数の細胞が試料体に結合していたが、それは図１ｃにおいて明確に見ることができる。
【０２０９】
機械的特性
直径５ｍｍ、高さ１ｍｍの円形試料体（その機械的特性は、以下のようにナノインデンテーションにより測定した）を、実施例７から１７、２０から２７、３０から３２、３３、３５、３６、及び３８から４５の組成物、並びに比較例Ｃ１からＣ４、Ｃ８、及びＣ９のものを使用して形成させた。
【０２１０】
押込み硬さＨＩＴ及び押込み係数ＥＩＴを、ナノインデンターＸＰ、ＭＴＳシステムズ社を使用して決定した。この目的のために、試料体を、二液型接着剤によりアルミニウムブロックに貼り、様々な程度の粗さを有する紙やすりにより研磨し、磨いた。バーコビッチのダイヤモンドピラミッドで、押込み深さ２μｍ及び押込み速度０．１μｍ／ｓを使用して、押込みを行なった。最大負荷で３０秒の保持時間の後、試料体を再び緩和した。押込み係数ＥＩＴは、最大負荷における緩和曲線の傾きから直ちに計算することが出来る：
【０２１１】
【数３】
2011505179.tif 000117
【０２１２】
ｖｓ,ｉ       試料及び圧子のポアソン比（全ての試料についてｖｓ＝０．３５）
Ｅｉ   圧子の係数［ＭＰａ］
Ｅｒ   押込み接点の減少係数［ＭＰａ］
ここで
【０２１３】
【数４】
2011505179.tif 000118
【０２１４】
Ｓ     接触強度［Ｎ／ｍ］
Ａｐ   投影接触面積［ｍ２］
【０２１５】
押込み硬さＨＩＴは、最大荷重Ｆｍａｘから計算した（W.C. Oliver, G.M. Pharr, J. Mater. Res. 7, 1564 (1992)、及びＩＳＯ１４５７７）：
【０２１６】
【数５】
2011505179.tif 000119
【０２１７】
Ｆｍａｘ      最大強度［Ｎ］
ここで：
【０２１８】
【数６】
2011505179.tif 000120
【０２１９】
ｈｍａｘ      Ｆｍａｘにおける押込み深さ［ｍ］
ｈｒ   最大負荷における緩和曲線の接線とｘ軸との交点［ｍ］
ε     圧子定数
【０２２０】
表３には、結果を複数の測定の平均値として記載する。
【０２２１】
【表７−１】
2011505179.tif 000121
【０２２２】
【表７−２】
2011505179.tif 000122
【０２２３】
広範な様々な硬さと弾性値を示すポリマー体を、本発明の組成物から製造することが出来ることが、表から明らかになる。コモノマー、若しくは軟化剤、充填剤などの随意的な添加剤の添加により、並びに／又は、組成物の重合後の熱処理及び／若しくは抽出工程などの適切な後処理により、この多様性はさらに顕著に増加させ得る。従って、全ての点で比較例のものよりもよい結果を得ることは、容易に可能であり、このことは、本発明の組成物が、例えば医療製品用に、又は食品若しくは薬物と接触させて使用する材料用に、ヒト若しくは動物の体内又は表面において、あるいはコーティング材料として、様々な用途に使用され得ることを意味する。従って、本発明のモノマー及び組成物の産業上の利用可能性（例、組織支持材料の調製用又は組織代替材料の調製用）には、何の疑いもない。
【図面の簡単な説明】
【０２２４】
【図１】図１ａは、比較例２の組成物から作製した試料体上に接着した内皮細胞の形態を示す走査型電子顕微鏡写真を示す図であり（倍率３５０×）、図１ｂは、実施例７の組成物から作製した試料体上に接着した内皮細胞の形態を示す走査型電子顕微鏡写真を示す図であり（倍率３５０×）、図１ｃは、実施例７の組成物から作製した試料体上に接着した内皮細胞の形態を示す走査型電子顕微鏡写真を示す図である（倍率１５０×）。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）一般式（Ｉ）から（ＩＩＩ）のうちの１の化合物から独立に選択される、
５から１００重量％の１以上のビニルエステルモノマー：
【化１】
2011505179.tif 000123
（ここで
Ｘは酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択されるヘテロ原子であり；
ｎはそれぞれ独立に１から１０００、好ましくは１から５０、より好ましくは１から２０、さらにより好ましくは１から２０、さらにより好ましくは１から２０、さらにより好ましくは１から１０、及び特に好ましくは１から３であり、少なくとも２０％のｎは≧２であり；
基Ｒ１は、以下から独立に選択され
ｉ）水素；１から３０、好ましくは３から２５、より好ましくは４から２０、及び特に好ましくは５から１５の炭素原子を有し、鎖中及び／又は鎖の末端に酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択される１以上のヘテロ原子を随意に含み、且つ−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、及び＝Ｏから選択される１以上の置換基で随意に置換される、直鎖、分岐鎖又は環状、飽和又は不飽和、ｎ価炭化水素基；及び
ｉｉ）ポリサッカリド、ポリペプチド、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリエーテル、及び脂肪酸誘導体から選択される、生分解性、生体適合性オリゴマー及びポリマーのｎ価ラジカル；
ｍは０から４の整数であり；
基Ｒ２は、水素、−ＯＨ、＝Ｏ、及びＲ１について列挙された選択肢から選択され；並びに
基Ｒ３は、水素、−ＯＨ、及びＲ１について列挙された選択肢から選択される）；
ｂ）（メタ）アクリル酸、マレイン酸、フマル酸、ビニルピロリドン及びα−オレフィンモノマーから選択される、０から５０重量％の１以上のエチレン性不飽和コモノマー；
ｃ）熱開始剤及び光開始剤から選択される、０から１０重量％の１以上の重合開始剤；並びに
ｄ）水、低級アルコール、エーテル、ケトン、エステル、アミド及び炭化水素溶媒から選択される、０から９５重量％の１以上の溶媒
を含む、生体インプラント並びに組織支持及び再生材料用の、好ましくはポリビニルアルコールベースの、生分解性、生体適合性、架橋ポリマーの調製用重合硬化性組成物の使用。
【請求項２】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）のうちの１の少なくとも１のビニルエステルモノマーが、含まれる全てのモノマーの５０モルパーセントを占めることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
全てのビニルエステルモノマーの少なくとも３５モルパーセント、好ましくは少なくとも５０モルパーセントが、二官能性又はより多官能性の架橋モノマーであり、ｎが≧２であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
組成物が、少なくとも１の基Ｒ３がビニルオキシである、少なくとも１の式（ＩＩＩ）のビニルエステルモノマーを含むことを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
少なくとも１のビニルエステルモノマーが、１，４−ブタンジオールビス（ビニルカーボネート）、２−シアノエチルビニルカーボネート、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エチレンジアミンビス（ビニルカルバメート）、サルコシンメチルエステルビニルカルバメート、Ｎ，Ｏ−ビス（ビニルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン、Ｎ−メトキシビニルカルバメート、Ｎ−アクリロイル−Ｎ−メトキシビニルカルバメート、ビニルオキシカルボニルホスホン酸ジエチルエステル、２−（ジエトキシホスホリルオキシ）エチルアミンビニルカルバメート、エチルビス［２−（ビニルオキシカルボニルアミノ）エチル］ホスフェート、及びジビニルエチルホスフェートから選択されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
成分ｂ）として使用されるコモノマーが、（メタ）アクリル酸無水物、（メタ）アクリル酸グリシジルエステル、（メタ）アクリロイルオキシコハク酸無水物、（メタ）アクリロイルオキシメチルコハク酸無水物、（メタ）アクリル酸２−オキソ−１，３−ジオキソラニルメチルエステル、ビニルコハク酸無水物、ビニレンカーボネート、及びマレイン酸無水物から選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
組成物が、更なる成分ｅ）として、重合増感剤及び阻害剤、安定剤、変性剤、軟化剤、染色剤、生物活性剤、例えば骨芽細胞などの細胞、増粘剤、並びに充填剤から選択される１以上の添加剤を含むことを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
生物活性剤が、薬物、タンパク質、抗体、及びリガンドから選択されることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
１以上の添加剤が、モノマー又はコモノマーに共有結合していることを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
モノマー又はコモノマーに共有結合している少なくとも１の添加剤が、生物活性剤であることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ポリビニルアルコールベースの、生分解性、生体適合性、架橋ポリマーが、組成物の熱重合又は光重合により製造されることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
組成物の一部が予め硬化され、その後残りの組成物が加えられ、混合物が硬化されることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
重合が、ラピッドプロトタイピング又は迅速製造手順などの生成的製造工程の過程で行なわれることを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の使用。
【請求項１４】
ポリマーが、硬化後に１以上の後処理工程に供されることを特徴とする、請求項１１から１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
後処理工程が、後硬化、熱処理、抽出、再沈殿、及び表面処理工程から選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
【化２】
2011505179.tif 000124
で示される１，４−ブタンジオールビス（ビニルカーボネート）。
【請求項１７】
【化３】
2011505179.tif 000125
で示される２−シアノエチルビニルカーボネート。
【請求項１８】
【化４】
2011505179.tif 000126
で示されるＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エチレンジアミンビス（ビニルカルバメート）。
【請求項１９】
【化５】
2011505179.tif 000127
で示されるサルコシンメチルエステルビニルカルバメート。
【請求項２０】
【化６】
2011505179.tif 000128
で示されるＮ，Ｏ−ビス（ビニルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン。
【請求項２１】
【化７】
2011505179.tif 000129
で示されるＮ−メトキシビニルカルバメート。
【請求項２２】
【化８】
2011505179.tif 000130
で示されるＮ−アクリロイル−Ｎ−メトキシビニルカルバメート。
【請求項２３】
【化９】
2011505179.tif 000131
で示されるビニルオキシカルボニルホスホン酸ジエチルエステル。
【請求項２４】
【化１０】
2011505179.tif 000132
で示される２−（ジエトキシホスホリルオキシ）エチルアミンビニルカルバメート。
【請求項２５】
【化１１】
2011505179.tif 000133
で示されるエチルビス［２−（ビニルオキシカルボニルアミノ）エチル］ホスフェート。
【請求項２６】
【化１２】
2011505179.tif 000134
で示されるジビニルエチルホスフェート。
【国際調査報告】
2011505179.tif 000135
2011505179.tif 000136
2011505179.tif 000137
2011505179.tif 000138
2011505179.tif 000139
2011505179.tif 000140
2011505179.tif 000141
2011505179.tif 000142
2011505179.tif 000143
2011505179.tif 000144
2011505179.tif 000145
2011505179.tif 000146