(57)【要約】本発明は、眼科治療のレンズを装着する個人が、眼の境界潤滑を増やすことができる、眼科治療の装置、及びその使用の方法を提供する。発明の装置は、眼科治療のレンズと、その眼科治療のレンズの上に備えられる犠牲メカニズムを備える。その犠牲メカニズムは、ＰＲＧ４、ヒアルロン酸、ＤＮＡアプタマーのような、複数の表面拘束レセプターを含み、それらは、潤滑組成物に逆に結合するが、この潤滑組成物は、ゲル形成剤、界面活性剤、又は、それらの組合せを含み、これらは、前記レンズの表面へのタンパク質や脂質の吸着を効果的に禁止又は防止する。そして、必要な個人の眼の表面及びレンズ間での摩擦やせん断応力を軽減する。
2011519949.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外側表面と内側表面とを持つ眼科治療のレンズと、眼科治療のレンズを装着する個人の眼の環境において眼の境界潤滑を提供するために、有効量において、外側若しくは内側の表面の少なくとも一部に備えられる犠牲メカニズムと、を備える眼科治療の装置。
【請求項２】
請求項１の眼科治療の装置であって、前記犠牲メカニズムは、複数の表面拘束レセプターを含むことを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項３】
請求項２の眼科治療の装置であって、前記表面拘束レセプターが、表面拘束ＰＧＲ４を含むことを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項４】
請求項３の眼科治療の装置であって、前記装置は、更に、表面拘束ＰＧＲ４と関連付けられた潤滑組成物を含むことを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項５】
請求項４の眼科治療の装置であって、前記潤滑組成物は、ゲル形成剤、界面活性剤、又は、これらの組合せを含むことを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項６】
請求項５の眼科治療の装置であって、前記潤滑組成物は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、又は、それらの組合せで有効量のものを含むゲル形成剤の少なくとも１つを含むことを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項７】
請求項５の眼科治療の装置であって、前記界面活性剤は、有効量の１又はそれ以上の表面活性リン脂質を含むことを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項８】
請求項７の眼科治療の装置であって、前記表面活性リン脂質は、Ｌ−α−ジパルミトイルフォスファジルコリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、及び、スフィンゴミエリンからなる群より選択されることを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項９】
請求項２の眼科治療の装置であって、前記表面拘束レセプターはヒアルロン酸を含み、前記装置は、更に、前記ヒアルロン酸に逆に関連付けられる潤滑組成物を含み、前記潤滑組成物は、ＰＧＲ４を含むゲル形成剤、及び、１又はそれ以上の表面活性リン脂質を含む界面活性剤からなる群より選択されることを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項１０】
請求項９の眼科治療の装置であって、前記表面活性リン脂質は、Ｌ−α−ジパルミトイルフォスファジルコリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、及び、スフィンゴミエリンからなる群より選択されることを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項１１】
請求項２の眼科治療の装置であって、前記表面拘束レセプターは、ＤＮＡアプタマーを含むことを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項１２】
請求項１の眼科治療の装置であって、眼科治療のレンズの外側表面、内側表面、又は、両表面に、タンパク質又は脂質の吸着を阻止するのに有効であることを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項１３】
請求項３の眼科治療の装置であって、前記ＰＲＧ４は、平均モル質量は５０ｋＤａ及び４００ｋＤａの間であり、遺伝子組換えＰＧＲ４、単離された天然発生ＰＧＲ４、又は、その機能的なフラグメントを含むことを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項１４】
請求項２の眼科治療の装置であって、前記表面拘束レセプターは、ホモ−又はヘテロ−２官能性リンカー、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、マレイミド、チオール結合、アミン、ヒドラゾン、デンドリマー、及び、カルボジイミドからなる群より選択される結合化学的手法によって、又は、共有結合で、又は、疎水性イオン的に、又は、直接吸着することによって眼科治療のレンズに接着することを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項１５】
請求項５の眼科治療の装置であって、前記潤滑組成物は、眼科治療に許容される粘滑剤、眼科治療に許容される賦形剤、眼科治療に許容される収斂剤、眼科治療に許容される血管収縮剤、眼科治療に許容される軟化剤、及び、涙電解質からなる群より選択される眼科治療に許容される薬剤の１又はそれ以上を含むことを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項１６】
眼科治療の装置であって、外側表面及び内側表面を備える眼科治療のレンズと、その少なくとも一部に備えられる眼の境界潤滑剤組成物と、を含み、１又はそれ以上の眼の境界潤滑剤分子は、眼科治療のレンズを装着する個人の眼の環境において眼の境界潤滑を提供するのに有効な量がある、ＰＲＧ４、ＰＲＧ４誘導物質、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、及び、１又はそれ以上のリン脂質からなる群より選択される眼科治療の装置。
【請求項１７】
眼の境界潤滑を提供するための方法であって、この境界潤滑は必要な個人に提供され、この個人は眼科治療のレンズを装着しているが、この方法は、その個人の眼に、眼科治療の装置を適用する工程を含み、ここで、この眼科治療の装置が、外側表面及び内側表面を備える眼科治療のレンズと、その少なくとも一部に備えられる眼の境界潤滑剤組成物と、を含み、１又はそれ以上の眼の境界潤滑剤分子は、前記個人の眼の環境において眼の境界潤滑を提供するのに有効な量がある、ＰＲＧ４、ＰＲＧ４誘導物質、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、及び、１又はそれ以上のリン脂質からなる群より選択される、方法。
【請求項１８】
請求項１７の方法であって、前記眼科治療の装置は、請求項１−１５に記載の何れかのものから選択されることを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１８の方法であって、前記個人は眼の表面の高浸透度に対する治療の必要性があることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１８の方法であって、前記方法は、せん断応力を軽減するために前記眼科治療のレンズの上に犠牲メカニズムを提供することを特徴とする方法。
【請求項２１】
外側表面と内側表面とを持つ眼科治療のレンズと、ＰＲＧ４、ＰＲＧ４誘導化合物、又は、それらの組合せとであって、前記外側若しくは内側表面の少なくとも一部に関連付けられ、前記眼科治療のレンズを装着する個人の眼の環境における眼の境界潤滑を提供する有効な量にあることを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項２２】
請求項２１の眼科治療の装置であって、前記眼科治療のレンズの表面に結合するＰＲＧ４を含むことを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項２３】
請求項２１の眼科治療の装置であって、前記眼科治療のレンズの表面に備えられた潤滑組成物を更に含み、該潤滑組成物は、ゲル形成剤、界面活性剤、又は、それらの組合せを含むことを特徴とする眼科治療の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、２００８年５月７日出願の米国仮出願第６１／０５１，１１２号の利益を主張する。
【０００２】
［発明の技術分野］
眼科治療のレンズの存在下、眼の潤滑の管理（やりくり）のための眼科治療の装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
［発明の背景］
プロテオグリカン４（ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ  ４（ｐｒｇ４））遺伝子は、巨核球刺激因子（Ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  Ｆａｃｔｏｒ）（ＭＳＦ）、ルブリシン（ｌｕｂｒｉｃｉｎ）、及び、スーパーフィシャル・ゾーン・プロテイン（Ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  Ｚｏｎｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＳＺＰ）を容易にコードする。これらの分子は、集合的に、ＰＲＧ４若しくはＰＲＧ４タンパク質と呼ばれている。ＰＲＧ４は、髄液中に、そして、滑膜（２）、腱（３）、半月板（４）の表面に存在し、健康的な滑膜関節のために重要な構成要素であろうとされている。例えば、（５）及び（６）参照。
【０００４】
滑膜関節のような組織において、潤滑の物理化学的なモデルは、流体膜若しくは境界潤滑として区分されて来た。機能している潤滑は、関節組織上への垂直力及び接線力に依存し、これらの表面間の接線方向の動きの相対比率に依存し、そして、荷重と運動の両方の時間履歴に依存する。摩擦係数μは、定量的測定尺度であり、そして垂直力に対する接線摩擦力の相対比率として定義される。流体が仲介する潤滑モデルの１つは、流体静力学である。荷重の開始時及び典型的に長く続く時間、軟骨の中の間質液は、この組織の二相性の性質ため加圧さる。そして、液はまた浸出メカニズムにより関節面同士の間の凹凸へと押し込まれる。また、荷重及び／又は運動の開始時に、搾り膜、流体力学的なまた弾性流体力学的な流体膜潤滑は、加圧、運動、及び、変形作用により、相対的運動状態にある２つの面の間の隙間を通して及び／又はその隙間から粘性のある潤滑剤を駆動するために、生じる。
【０００５】
境界潤滑に対して流体圧／膜が生じる関連性のある程度は、古典的に要因の数に依存する（１３）。潤滑膜が、弾性的に変形可能で、重なり合うすべる表面同士間を流れることができるとき、弾性流体潤滑が生じる。圧力、表面粗さ、相対的な滑り速度は、完全な流体潤滑が壊れ始め、潤滑が新たな体制に入るのが何時であるかを決定する。更に速度が減少すると、間接表面に付着する潤滑膜が寄与するようになり、潤滑の混合体制（混合潤滑）が生じる。もし速度が更に減少し、数分子からなる超薄潤滑層が残ると、境界潤滑が生じる。潤滑の境界モードは、従って、相対滑り速度及び軸方向の荷重のような、流体膜の形成に影響する要因からは不変であるような定常滑りの間、摩擦係数（相対的な運動状態にある２つの接触表面間の測定される摩擦力と課される垂直力の比）によって示される。関節軟骨に対して、流体圧や他のメカニズムによって補完されるが、境界潤滑はきっと生じると結論付けられてきた（１５−１８）。
【０００６】
境界潤滑においては、荷重は表面体表面の接触により担持され、そして、関連する摩擦特性は、潤滑剤の表面分子によって決まる。このモデルが反対側に位置する対向する軟骨層の総面積の〜１０％超において接触し、これが摩擦の殆どが生じるところであるので、このモデルが重要であると提案されてきた（１９）。更に、荷重時間の増加と静水圧の消失により、潤滑剤で覆われた表面は、加圧流体に対して次第に高くなる荷重の分担を支え、その結果として、この状態がだんだんと支配的になる（１３，２０）。境界潤滑は、本質的に、スティック・スリップを軽減し（１３）、従って、定常運動と運動の開始との両方に対する抵抗を低減する。後者の状態は、長く続く圧縮荷重（例えば、インビボにおいて、座っている又は立っている）の後、荷重支持関節表面に関係している（２１）。典型的な軟骨表面（２２）の磨耗パターンは、また軟骨表面の境界潤滑が関節面の構造の保護と保持に対して極めて重要であると示唆している。
【０００７】
荷重時間の増加と流体力学的圧力の散逸に伴い、潤滑された表面は、加圧された液体に対して相関的に段々に高くなる比率で荷重を支持する。その結果、μはこの潤滑モードにますます左右されるようになる。境界潤滑モードは、例えば、相対的すべり速度と軸方向の力のような、流体膜の形成に影響するファクターに依存しない定常すべりの間のμの値によって示される。境界潤滑は、本質的に、スティックスリップを軽減し、従って、定常運動及び運動開始の両方に対する抵抗を減少させるようになる。
【０００８】
生物学的界面での境界潤滑の正確なメカニズムは現在のところわかっていない。しかしながら、プロテオグリカン４（ＰＲＧ４）は関節ジョイントにおける境界潤滑としての重要な役割を果たしているであろう。この分泌される糖タンパク（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）は、摩擦力、細胞粘着、及び、タンパク質の沈着に対して、関節表面を保護すると考えられている。さまざまな天然及び遺伝子組み替えルブリシン蛋白及びアイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍｓ）が分離され特徴付けられている。例えば、米国特許第５，３２６，５５８、６，４３３，１４２号、７，０３０２２３号および７，３６１，７３８号は、ヒト巨核球刺激因子（ｈｕｍａｎ  ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒｓ）  （ＭＳＦｓ）の系統そして血小板の減少のような病状または疾患を治療するための１又はそれ以上のＭＳＦを含む製薬学的組成物を開示している。米国特許第６，９６０，５６２号及び６，７４３，７７４号はまた、ＭＳＦの純粋なフラグメントを実質的に含む、潤滑性のポリペプチド（ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）やトリボネクチン（ｔｒｉｂｏｎｅｃｔｉｎ）を開示し、また、トリボネクチンを全身的に投与することにより又は組織に直接投与することにより関節を潤滑する方法を開示する。
【０００９】
境界潤滑に対する課題は、組織周辺の炎症、及び、関節液でのプロテアーゼ・レベル（ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｌｅｖｅｌｓ）の上昇である。損傷後、関節液の境界潤滑能力の欠失は、関節軟骨マトリックスへのダメージに関連する。このことは、特にその初期における、損傷により起こる炎症プロセスへの起因となり得る。もうひとつの境界潤滑に対する課題は、特に関節リュウマチのような関節疾患において、性ステロイド（ホルモン）の不均衡である。性ステロイドは、関節リュウマチ、慢性の炎症性滑膜炎に特有の病気に関係している。アンドロゲン（Ａｎｄｒｏｇｅｎｓ）は、エストロゲン（ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ）が促進するのに対して、炎症プロセスを抑制する。その結果、滑液環境におけるアンドロゲンとエストロゲンとの相対的なレベルは、炎症の進行を決める際に非常に重要である。様々なアンドロゲン化合物が涙腺組織（ｌａｃｒｉｍａｌ  ｔｉｓｓｕｅ）でリンパ球浸潤（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）の規模を低下させる。米国特許第５，６２０，９２１号、５，６８８，７６５号、５，６２０，９２１号及び６，１０７，２８９号を参照。
【００１０】
伝統的にコンタクトレンズ表面のエンジニアリングは、酸素運搬を増やすことに集中した。レンズ面でタンパク質析出を妨げるために含水量と親水性を増やすことに、コンタクトレンズ化学作用の最近の進歩も集中してきた。角膜すり傷と機械の精神的外傷における原因となる要因がコンタクトレンズ・ウェアと結びついたので、コンタクトレンズ面の後部／内部表面の上のタンパク質析出は関係した。
【００１１】
増加した親水性を通してタンパク質吸収を減らすその能力のために、シリコーン・ヒドロゲル材料の進歩は、人気を得た。例は以下の通りである。
Lotrafilcon  A  (N,N-dimethylacrylamide,  trimethylsiloxy  silane  and  siloxane  monomer,  CIBA  Vision,  a.k.a.  Focus  NIGHT  &  DAY,  24%  water  content,  175  Dk/t  O2  transmissibility),  Lotrafilcon  B  (N,N-dimethylacrylamide,  trimethylsiloxy  silane  and  siloxane  monomer,  CIBA  Vision,  a.k.a.  O2  Optix,  33%  water  content,  138  Dk/t  O2  transmissibility),  Balafilcon  (N-vinyl  pyrrolidone,  tris-(trimethylsiloxysilyl)  propylvinyl  carbamate,  N-carboxyvinyl  ester,  poly(dimethysiloxy)  di(silylbutanol)  bis(vinyl  carbamate),  Bausch  &  Lomb,  a.k.a.  PureVision,  36%  water  content,  101  Dk/t  O2  transmissibility),  Galyfilcon  A  (monofunctional  polydimethylsiloxane,  N,N-dimethylacrylamide,  poly-2-hydroxyethyl  methacrylate,  siloxane  monomer,  polyvinyl  pyrrolidone,  ethyleneglycol  dimethacrylate,  Johnson  &  Johnson  Vision  Care,  a.k.a.  ACUVUE  Advance,  47%  water  content,  86  Dk/t  O2  transmissibility),  Etafilcon  AA  (poly-2-hydroxyethyl  methacrylate,  methacrylic  acid,  Johnson  &  Johnson  Vision  Care,  a.k.a.  ACUVUE  2,  58%  water  content,  21  Dk/t  O2  transmissibility).
材料の選定に加えて、これらのシリコーン・ヒドロゲル・レンズは、親水性を改善するために、後処理ステップでも製造される。たとえば、Ｌｏｔｒａｆｉｌｃｏｎ  ＡとＢはプラズマ層を使う、Ｂａｌａｆｉｌｃｏｎ  Ａはプラズマ酸化プロセスを利用する、そして、ＡＣＵＶＵＥ  Ａｄｖａｎｃｅレンズは内部の湿潤剤［２５］としてポリビニルピロリドンを含む。プラズマ処理は、時間とともに弱くなり、有効性を失うということは、知られている。
【００１２】
コンタクトレンズ面の蛋白質吸着は、人アルブミンとリゾチーム（涙液膜で最も大量のタンパク質の２つ）に一般に起因している。矛盾する結果は、含水量、疎水性、電荷、細孔寸法と表面粗さに関して報告された。アルブミンとリゾチームの等電位点が人間の涙のｐＨの反対側であるので、電荷、含水量と親水性がきちんとバランスが保たれるとき、最小限の蛋白質吸着は起こるようである。より高い含水量材料がリゾチームを結びつける傾向がある間、低級含水量材料はアルブミンを結びつける傾向がある［２４］。Ｌｕｅｎｓｍａｎｎらは、シリコーン・ヒドロゲルが疎水性で親水性領域を示すことをも示した［２４］。そして、蒸発の後、鎖状回転力は疎水性ドメインを空気にさらす傾向がある。そして、それによってドライスポットのために可能性を増やす。極性脂質はレンズ面の親水性地方と結合もするかもしれない。そして、むき出しの疎水性尾に終わる。そして、それはドライスポットも進めるかもしれない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
高浸透圧（Ｈｙｐｅｒｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ）は、コンタクトレンズ・装着の一般の結果である。減少した量によるそれらまたは脂質生産の品質は大幅により安定していない涙液膜を示す傾向がある、そして、コンタクトレンズの存在は不安定性を悪化させるかもしれない。これは、涙液膜のより速い蒸発と眼の表面の上の涙の濃縮に至る。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
［発明の要約］
本発明は、いろいろな具体化において、眼科治療のレンズのある眼科治療の装置を目の潤滑の管理を提供する。満たされた分子の範囲内で浸透圧と電気機械インタラクションの関係を与えられて、本発明は、眼の表面で高浸透圧を調整することによって眼科治療のレンズ・装着で減少した目の境界潤滑を管理する方法を提供する。特定の例に、高浸透圧を進めるフィードバックメカニズムを中断することによって、犠牲メカニズムを眼科治療のレンズの適用前後への統合は、まぶたまばたきの間、眼の表面で静及び動摩擦係数を減少させる。ある場合には、時間とともに、せん断応力の縮小は、このフィードバックメカニズムの獲得によってドライブされる高浸透圧を軽減する。
【００１５】
発明の特定の実施例において、眼科治療のレンズを装着している個人で目の境界潤滑を提供するために有効量の少なくとも一部の内部表面に配置されている犠牲メカニズムである。本発明の１つの実施例に、犠牲メカニズムは、表面の拘束されたレセプター（例えばＰＲＧ４（すなわち、複数のＰＲＧ４分子）の大多数）に潤滑することの大多数から成る。この具体例では、潤滑表面の拘束されたレセプター（例えば、ＰＲＧ４）は、犠牲メカニズムの活性化を容易にするために涙液膜の内で内因性のタンパク質とプロテオグリカンと相互作用させておかれる。ある場合には、このインタラクションはレンズ面でタンパク質または脂質吸着を防ぐか、妨げるように、レンズの上でドライスポットを減らすように、そして、レンズと眼の表面の間で摩擦を減らようにする。好ましい実施例において、ＰＲＧ４は、５０ｋＤａと４００ｋＤａの間の平均モル質量を持っている。これはまた、遺伝子組換えＰＲＧ４、精製された天然にに生じるＰＧＲ４、または、その機能的なフラグメントである。
【００１６】
若干の実施例において、本発明の眼科治療の装置は、結びつかれるか、さもなければ可逆的に界面活性レセプター（例えば、ＰＲＧ４）または眼科治療のレンズの表面に密接に結びつく潤滑組成を更に含む。特定の実施例において、本発明において記述される潤滑組成は、剤または組成や表面活性物質または表面活性物質組成物を形成しているジェルまたはその組合せから成る。１つの実施例において、ゲル形成性薬剤または組成は、ヒアルロン酸またはヒアルロン酸ナトリウムから成る。もう一つの実施例において、表面活性物質または表面活性物質組成は、一つ以上の界面活性フォスフォリド（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｄｓ）、例えばＬ−α−ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンとスフィンゴミエリン、から成る。現在の特定の実施例で記述されて、それによってせん断応力が上皮表面に着くのを防いで、発明は、境界潤滑剤分子と関連したゲル形成または表面活性物質薬剤または組成が剪断事象の間に分離するという観察である。過渡的なせん断事象、ゲル形成や表面活性物質薬剤または組成の後、彼らのそのままの平衡に戻らせておかれて、どんな唯一の協会でも簡単にリバーシブルであるように、表面に拘束されたレセプターを再結合して、剪断振幅を増やすことで、リリースの可能性をレセプターから増やしなさい。
【００１７】
更なる他の実施例において、表面の拘束されたレセプターは、ヒアルロン酸から成る。この具体例では、本発明の眼科治療の装置は、ヒアルロン酸と関連したか、さもなければ可逆的に拘束された平滑剤または組成を更に含む。この実施例の潤滑組成は、ＰＲＧ４から成っているゲル形成性組成物や一つ以上の界面活性リン脂質（例えばＬ−α−ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンとスフィンゴミエリン）から成っている表面活性物質組成から成る。
【００１８】
特定の他の実施例において、表面の拘束されたレセプターは、ＤＮＡアプタマーから成る。ここに利用されるかもしれないＤＮＡアプタマーは、プロテオグリカン（例えばＰＲＧ４、ヒアルロン酸、長鎖砂糖（例えばデキストラン）、ポリエチレングリコールまたは他のＤＮＡ構成概念）を認めるものを含んで、反復的な進化の選択を通して、または、半補完的なハイブリッド（すなわち、相対親和度を増やしているｐｏｌｙＧの長さを短くすることで、目的を持って不釣合いなｐｏｌｙＧ−Ａ−ｐｏｌｙＧはｐｏｌｙＧ−Ｔ−ｐｏｌｙＧふさのための表面の拘束されたレセプターの働きをすることができた）に対するｒａｔｉｏｍｅｔｒｉｃなデザインを通して調整できる親近感を特徴とする。
【００１９】
若干の実施例において、犠牲メカニズム（例えば、表面の拘束されたレセプターから成立する）は、可逆および／または不可逆相互作用（例えば、共有結合、非共有のインタラクション、またはその種の他のもの）によって、眼科治療のレンズの束縛を受ける。特定の実施例で、直接の吸着、疎水性イオンであるか、共有結合性結合による眼科治療のレンズ面に、または、ホモまたはヘテロ二機能リンカー、Ｎ−ヒドロキシ・スクシンイミジル・エステル、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、マレイミド、チオール結合、アミン、ヒドラゾン、デンドリマーとカルボジイミドからなる群から選ばれるリンカー化学作用によって、拘束されたレセプターがそうである表面が付着したと、本発明は定める。
【００２０】
この中の特定の実施例においてあるならば、眼科治療のレンズを装着している個人の目の環境で目の境界潤滑を提供するために、外面と内部表面で眼科治療のレンズから成っている眼科治療の装置、ＰＲＧ４、化合物を誘導しているＰＲＧ４またはその組合せは有効量で少なくとも一部の外であるか内部の表面と関係している。若干の実施例において、ここに解説されるように、ＰＲＧ４は犠牲メカニズムを提供するように方法で関連する。特定の実施例において、ＰＲＧ４は眼科治療のレンズの表面行きである。
【００２１】
薬学的組成物は、また、眼科治療に許容可能な粘滑薬、眼科治療に許容可能な賦形剤、眼科治療に許容可能な収斂剤、眼科治療に許容可能な血管収縮剤、眼科治療に許容可能な軟化剤からなる群から選択される１またはそれ以上の眼科治療に許容可能な薬剤を含むことが出来る。本発明において考慮される眼科治療に許容可能な粘滑剤の例は、制限されることなく、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）（例えば、約０．２から２．５％ｗ／ｖ）、ヒドロキシエチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（例えば、約０．２から２．５％ｗ／ｖ）、ヒプロメルロース（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）（例えば、約０．２から２．５％ｗ／ｖ）、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（例えば、約０．２から２．５％ｗ／ｖ）、デキストラン７０（ｄｅｘｔｒａｎ  ７０）（例えば約０．１％ｗ／ｖ）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）（例えば約０．０１％ｗ／ｖ）、グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎ）（例えば約０．２から１％ｗ／ｖ）、ポリエチレングリコール３００（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ３００）（例えば、約０．２から１％ｗ／ｖ）、ポリエチレングリコール４００（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ４００）（例えば、約０．２から１％ｗ／ｖ）、ポリソルベート８０（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０）（例えば、約０．２から１％ｗ／ｖ）、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）（例えば、約０．２から１％ｗ／ｖ）、ポリビニルアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）（例えば約０．１から４％ｗ／ｖ）、ポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）（例えば、約０．１から２％ｗ／ｖ）を含む。
【００２２】
本発明において考慮される眼科治療に許容可能な賦形剤／軟化剤の例は、制限されることなく、水ラノリン（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ  ｌａｎｏｌｉｎ）（例えば約１から１０％ｗ／ｖ）、ラノリン（ｌａｎｏｌｉｎ）（例えば約１から１０％ｗ／ｖ）、軽油（ｌｉｇｈｔ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ）（例えば、約５０％ｗ／ｖ以下）、鉱油（ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ）（例えば約５０％ｗ／ｖ以下）、パラフィン（ｐａｒａｆｆｉｎ）（例えば約５％ｗ／ｖ以下）、ペトロラクタム（ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）（例えば約１００％ｗ／ｖ以下）、白色軟膏（ｗｈｉｔｅ  ｏｉｎｔｍｅｎｔ）（例えば約１００％ｗ／ｖ以下）、白色ペトロラクタム（ｗｈｉｔｅ  ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）（例えば約１００％ｗ／ｖ以下）、白色ワックス（ｗｈｉｔｅ  ｗａｘ）（例えば約５％ｗ／ｖ以下）、黄色ワックス（ｙｅｌｌｏｗ  ｗａｘ）（例えば約５％ｗ／ｖ以下）を含む。本発明において考慮される眼科治療に許容可能な収斂剤の例は、制限されることなく、硫酸亜鉛（ｚｉｎｃ  ｓｕｌｆａｔｅ）（例えば約０．２５％ｗ／ｖ）を含む。本発明において考慮される眼科治療に許容可能な血管収縮剤の例は、制限されることなく、塩酸エフェドリン（ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば約０．１２３％ｗ／ｖ）、塩酸ナファゾリン（ｎａｐｈａｚｏｌｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば約０．０１から約０．０３％ｗ／ｖ）、塩酸フェニレフリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば、約０．０８から約０．２％ｗ／ｖ）、及び、塩酸テトラヒドロゾリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｚｏｌｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば約０．０１から約０．０５％ｗ／ｖ）を含む。
【００２３】
これらの実施例のいくつかにおいて、粘滑薬、賦形剤、収斂剤、血管収縮剤、軟化剤、及び、電解質は、ＰＲＧ４誘導化合物（ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）及びＰＲＧ４タンパク質を、眼科治療的に許容な様式において、送達（ｄｅｌｉｖｅｒ）する手段を提供する。眼科治療に許容可能な組成物は、投与により許容不可の眼に対する毒性、灼熱感、かゆみ、かすみ等を欠いているならば、眼の表面への局所投与に適している。
【００２４】
ある実施例において、本発明の製薬学的組成物は、リン酸緩衝生理食塩水、又は、浸透的に平衡された塩溶液の涙液電解質のような、製薬学的に許容できるキャリヤ中において調製される。ここで、キャリヤは、１又はそれ以上の塩化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば、約４４％から約５４％のモル分率）、塩化カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば、約８％から約１４％のモル分率）、炭酸水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）（例えば、約８％から約１８％のモル分率）、炭酸水素カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）（例えば、約０％から約４％のモル分率）、塩化カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば、約０％から約４％のモル分率）、塩化マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば、約０％から約４％のモル分率）、クエン酸三ナトリウム（ｔｒｉｓｏｄｉｕｍ  ｃｉｔｒａｔｅ）（例えば、約０％から約４％のモル分率）、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）（例えば、約０％から約２０％のモル分率）、又は、水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）（例えば、約０％から約２０％のモル分率）を含む。１つの実施例において、キャリヤは、１５０から２００ｍＭの範囲における水溶性電解質溶液を生成するように設計され得る。
【００２５】
ある実施例において、本発明は、塩化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＮａＣｌ）０．６４％、塩化カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＫＣｌ）０．０７５％、塩化カルシウム二水和物（ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）（ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ）０．０４８％、塩化マグネシウム六水和物（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｈｅｘａｈｙｄｒａｔｅ）（ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ）０．０３％、酢酸ナトリウム三水和物（ｓｏｄｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ  ｔｒｉｈｙｄｒａｔｅ）（Ｃ２Ｈ３ＮａＯ２・３Ｈ２Ｏ）０．３９％、クエン酸ナトリウム二水和物（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｉｔｒａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）（Ｃ６Ｈ５Ｎａ３Ｏ７・２Ｈ２Ｏ）０．１７％、水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）及び／又は塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）（ＰＨを約７．５に調製）からなる、浸透度が約３００ｍＯｓｍｓ／Ｌを、限定することなく、含む少なくとも３つの電解質からなる眼科治療に許容可能な平衡塩類溶液にけん濁された、治療有効濃度のＰＲＧ４誘導化合物（ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）及びＰＲＧ４を含む、眼の表面への局所投与に適する製薬学的組成物を提供する。
【００２６】
ある実施例において、本発明は、約１２８ｍＭのナトリウム（Ｎａ＋）、約２４ｍＭのカリウム（Ｋ＋）、約１１３ｍＭの塩素（Ｃｌ−）、約０．４ｍＭのカルシウム（Ｃａ２＋）、約０．３ｍＭのマグネシウム（Ｍｇ２＋）、約５ｍＭのＨＣＯ３−、約１ｍＭのクエン酸塩、約１４ｍＭのリン酸塩、約１５ｍＭの酢酸塩、及び、浸透度約３００ｍＯｓｍｓ／Ｌの塩酸及び／又は水酸化ナトリウム（ＰＨを約７．５に調製）を含む、眼科治療に許容可能な平衡塩類溶液にけん濁された、治療有効濃度のＰＲＧ４誘導化合物及びＰＲＧ４を含む眼の表面への局所投与に適した製薬学的組成物を提供する。
【００２７】
本発明も外面で眼科治療のレンズから成っている眼科治療の装置を提供する、そして、内部表面と目の境界潤滑剤組成は、例えば、非限定的な例として、ＰＲＧ４、ＰＧＲ４インデューサ、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウムやリン脂質（例えば、単独で、または、表面の拘束されたレセプターと結合して、眼科治療のレンズを装着している個人で目の境界潤滑を提供するために有効量の）の一つ以上の目の境界平滑剤をその少なくとも１人前の上で配置した。若干の実施例で、ここに利用されるゲル形成または表面活性物質組成は成り立つ。そして、ジェルが剤や表面活性物質を形成する、そして、非限定的な例（ＰＲＧ４、ＰＧＲ４インデューサ、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウムやリン脂質（ｐｒｅｆｅｒｒａｂｌｙ）に、単独で、または、表面の拘束されたレセプターと結合して、眼科治療のレンズを装着している個人で目の境界潤滑を提供するために有効量に存在する）として、オプションの目の境界線が剤に、例えば、潤滑する。また、本発明の眼科治療の装置を個人の目に適用することによって必要に応じて目の境界潤滑を個人に提供する方法は、その中の特定の実施例において提供される。ある場合には、発明方法は、眼の表面高浸透圧を扱うように、せん断応力を軽くするために、眼科治療のレンズの上で犠牲メカニズムを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、眼の表面の境界潤滑内でのフィードバック・ループを説明する。
【００２９】
【図２】図２は、ヒト角膜上皮細胞におけるＰＲＧ４  ｍＲＮＡ発現を説明する。ヒト角膜上皮細胞は、男性及び女性のドナーの角きょう膜の端から分離された。増幅検体は、アジレント２１００バイオアナライザー（Ａｇｉｌｅｎｔ  ２１００  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ）を使用してＰＲＧ４産生物の存在を求めてスクリーニングされた。縦レーンは：Ｌ．分子量ラダー（ＭＷ  ｌａｄｄｅｒ）、１．テンプレート無しコントロール（Ｎｏ  ｔｅｍｐｌａｔｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ）、２．３３歳女性の角膜細胞（Ｃｏｒｎｅａｌ  ｔｉｓｓｕｅ  ｆｒｏｍ  ａ  ３３−ｙｅａｒ  ｆｅｍａｌｅ）、４．７０歳女性の培養角膜上皮細胞（Ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ７０−ｙｅａｒ  ｆｅｍａｌｅ）、６．５３歳男性の培養角膜上皮細胞である（  Ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ５３−ｙｅａｒ  ｍａｌｅ）である。
【００３０】
【図３】図３は、ヒト結膜上皮細胞におけるＰＲＧ４  ｍＲＮＡ発現を説明する。ヒト角膜上皮細胞は、男性及び女性のドナーの角きょう膜の端から分離された。増幅検体はアガロースゲル電気泳動を使用してＰＲＧ４産生物の存在を求めてスクリーニングされた。縦レーンは：１．分子量ラダー（ＭＷ  ｌａｄｄｅｒ）、２．テンプレート無しコントロール（Ｎｏ  ｔｅｍｐｌａｔｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ）、４．ヒト女性結膜（Ｈｕｍａｎ  ｆｅｍａｌｅ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａ）、５．ヒト男性結膜（Ｈｕｍａｎ  ｍａｌｅ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａ）である。
【００３１】
【図４】図４は、ヒトの角鞏膜（ｃｏｒｎｅｏｓｃｌｅｒａｌ）の縁組織サンプルにおいて、ＰＲＧ４  ｍＲＮＡ発現を説明する。Ｌ．ヒト角膜上皮細胞が女性ドナーの角鞏膜の端から単離された。増幅検体は、アジレント２１００バイオアナライザー（Ａｇｉｌｅｎｔ  ２１００  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ）を使用してＰＲＧ４産生物の存在を求めてスクリーニングされた。縦レーンは、分子量ラダー（ＭＷ  ｌａｄｄｅｒ）、１．ヒト肝臓ｃＤＮＡスタンダード（ｃＤＮＡ  ｓｔａｎｄａｒｄ）、２．２４歳女性の角きょう膜端組織、３．５１歳女性の角きょう膜端組織、４．ヒト結膜上皮細胞、である。
【００３２】
【図５】図５は、ヒト結膜捺印細胞診検体におけるＰＲＧ４  ｍＲＮＡ発現を説明する。結膜捺印細胞診検体は、男性及び女性ドナーから単離された。増幅検体は、アジレント２１００バイオアナライザー（Ａｇｉｌｅｎｔ  ２１００  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ）を使用してＰＲＧ４産生物の存在を求めてスクリーニングされた。縦レーンは：Ｌ．分子量ラダー（ＭＷ  ｌａｄｄｅｒ）、１から９．結膜の印象の細胞学上のサンプル（Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｃｙｔｏｌｏｇｙ  ｓａｍｐｌｅｓ）、１０．ヒト結膜上皮細胞の繰り返し（Ｒｅｐｅａｔ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ）（図３のレーン４）である。
【００３３】
【図６】図６は、概略摩擦試験を例示する。角膜眼表面（６０５）は、不活性な非浸透性半硬式のゴム・プラグ・シリンダー（６０３）（半径ｒ＝６ｍｍ）の球状端に固定された。底の関節面を作っている機械的試験機（ボーズＥＬＦ  ３２００）の回転アクチュエータに、プラグ・シリンダー（６０３）は、付けられた。アニュラス（６０１）（外半径＝３．２ｍｍ、内半径＝１．５ｍｍ）は、まぶた（６０４）から叩かれた。軸方向荷重（Ｎ）とねじれ（ｆＮ）ロードセルに接続されるリニア・アクチュエータに、アニュラス（６０１）は付けられ、上の関節面を形成した。プラグ・シリンダー（６０３）のまわりに不活性なチューブを固定することによって、潤滑剤バス（６０２）は形成された。ωは角周波数である。
【００３４】
【図７】図７は、ＰＲＧ４タンパク質（ルブリシン）の添加によるイン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）ふた／角膜の動摩擦の減少を示す。
【００３５】
【図８】図８は、ＰＲＧ４タンパク質（ルブリシン）の添加１分後に測定したイン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）ふた／角膜の動摩擦の減少を示す。
【００３６】
【図９】図９は、ＰＲＧ４タンパク質（ルブリシン）の添加５分後に測定したイン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）ふた／角膜の動摩擦の減少を示す。
【００３７】
【図１０】図１０は、ＰＲＧ４タンパク質（ルブリシン）の添加に続き、時間経過に従って測定したイン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）ふた／角膜の動摩擦の減少を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
眼科治療のレンズ装着に関連して、目の境界潤滑を管理するための眼科治療の装置及び方法を提供する。特定の実施例において、発明は、目の境界潤滑を改善するために、犠牲メカニズムによって眼の表面で高浸透圧を調整する。眼科治療のレンズを装着している個人の目の環境で目の境界潤滑を提供するために、外側表面と内側表面とを備える眼科治療のレンズと、犠牲メカニズムとから成っている眼科治療の装置において、有効量で少なくともその部分に提供されている。
【００３９】
［発明の詳細な記述］
上記において論じたように、増加するせん断応力は、涙膜の不安定化を、蒸発による涙喪失を、高浸透度を、膨潤圧における変化を、そして、せん断応力におけるフィードバック・エレベーションを導く。いくつかの例において、上昇したせん断応力はまた、炎症、アンドロゲンの欠乏、及び、プロテオグリカンの発現の減少を促進すると考えられる。ある例においては、上昇したせん断力とその続発症は、時間とともに、眼の表面の境界潤滑の損失につながるであろう。眼の潤滑性の欠乏とそれに伴う症状は、ある適切な方法で決めることが出来る。いくつかの例では、眼の潤滑性の欠乏とそれに伴う症状は、定性的な（例えば、潤滑性が低いと感じる、ドライアイ、不快など）又は定量的な（例えば、機械的、生化学的、電気的、光学的な又は他の定量アッセイで測定する）何れかの方法で規定される。
【００４０】
ある例において、そしてここで、ＰＲＧ４タンパク質が境界潤滑剤として目で重要な役割を果たすことを提供する。ある例において、この選択されたグリコプロテイン（糖タンパク）は、瞬きの間、コンタクトレンズの装着時、そして、ドライアイ疾患、アンドロゲンの欠乏、エストロゲン補充療法、損傷涙膜、アレルギー、加齢、眼の表面の疾患、及び、涙膜と眼の表面でのプロテアーゼレベルの増加が原因で起こる慢性の炎症や高浸透度といった、他のいかなる望ましくない眼の境界潤滑を引き起こす大きなせん断応力に対して角膜及び結膜を保護ために眼の表面を守る。満たされた分子の範囲内で浸透圧と電気機械インタラクションの関係を与えられて、分泌された成分が摩擦係数を減らして、せん断応力を軽くするのを防ぐフィードバックメカニズムを中断することを通して眼の表面で高浸透圧またはモル浸透圧濃度を調整することによって目の潤滑の不足を管理するために、本発明は、若干の実施例において、医薬品組成物を提供する。
【００４１】
いくつかの例において、ゲル形成又は界面活性剤の構造は、せん断時には分離し、それによって、せん断応力が上皮面に到達すること防止する（又は、到達するせん断応力を減少させる）。ある例において、過渡的なせん断事象に続いて、ゲル形成の又は界面活性剤の構造は、干渉されない平衡状態に戻ることが許され、表面結合受容体と再結合する。いくつかの実施例では、全体の構造はせん断中に分離可能である。ある例において、この平衡の熱力学は、増大するせん断規模により受容体からの放出の確率を高くすることができる。しかし、何れかの１つの接続は、強い可逆性があるであろう。
【００４２】
したがって、本発明は、眼科治療のレンズの面前で目の潤滑への新しいアプローチを一般に特徴とする。特に、眼の表面と境界潤滑剤分子（例えばＰＲＧ４、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウムとリン脂質）を含む眼科治療のレンズの間で界面で摩擦を減らすために、犠牲メカニズムの使用に関するものであるメカニズムまたはプロセスは、ここに提供される。
【００４３】
ここに使われるように、目との親密な接触に置かれるか、流体（例えば視力訂正（例えば、球形の、円環状の、二重焦点の）のためのコンタクトレンズ、眼の色の修正のためのコンタクトレンズ、目のドラッグデリバリー装置、目の組織安全装置（例えば、レンズを販売促進している目の治癒）、など）を裂くレンズに、「眼科治療のレンズ」は言及する。好ましい眼科治療のレンズは延長した衣服コンタクトレンズ（特に、酸素伝播性または透過性で、視力訂正のための延長した衣服コンタクトレンズ）イオン透過性、通気性と他の望ましい伝播性または透過性で、大きな位置を占める。ここに使われるように、視力訂正、ドラッグデリバリー、創傷癒合、眼の色修正または他の目のアプリケーションのために使われるコンタクトレンズとの親密な接触に入るかもしれない目の流体（例えば、流体を裂く）と目の組織（例えば、角膜）に、「目の環境」は言及する。
【００４４】
ここに使われるように、装着の間、目から向きがそれるレンズの前面に、眼科治療のレンズの「外面」は言及する。外面（それは典型的にかなり凸面である）は、レンズの表のカーブと呼ばれる場合もある。レンズ（ここで用いられる）の「内部表面」は、装着の間、目を向くレンズの後面に言及する。内部表面（それは典型的にかなり凹である）は、レンズの塩基カーブと呼ばれる場合もある。
【００４５】
本発明の１つの実施例に、犠牲メカニズムはＰＲＧ４から成っている複数の表面の拘束されたレセプターから成る、そして、ＰＲＧ４（潤滑組成はヒアルロン酸またはヒアルロン酸ナトリウムから成っているゲル形成性組成物から成る）または一つ以上の界面活性リン脂質（例えば、Ｌ−α−ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンとスフィンゴミエリン）から成っている表面活性物質組成と、潤滑組成は可逆的に結合した。この具体例では、ＰＲＧ４は涙液膜の範囲内で内因性のタンパク質とプロテオグリカンと相互作用するのを許される、そして、レンズでタンパク質または脂質吸着を防ぐために犠牲メカニズムを確立する外因的に供給されたヒアルロン酸やリン脂質は浮上して、レンズの上でドライスポットを減らして、レンズと眼の表面の間で摩擦を減らす。この実施例のさらにもう一つの特徴で、ヒアルロン酸やリン脂質は、局所人工の鱗傷、再湿潤溶液、コンタクトレンズ洗浄製品、夜通しのインキュベーションまたは他のコンタクトレンズ・ケア用品の形で補充される。
【００４６】
ここで使われている”ＰＲＧ４”、“ＰＲＧ４タンパク質”、“プロテオグリカン４”、そして“潤滑剤”という用語は、相互に使われている。ＰＲＧ４は、ＵＣＬ／ＨＧＮＣ／ＨＵＧＯヒト遺伝子命名データベース（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｄａｔａ  ｂａｓｅ）に対して受容されてきた用語である巨核球刺激因子（ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）（ＭＳＦ）、及び、表在性ゾーンタンパク質（ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  ｚｏｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＳＺＰ））を包含するように使用されている。ＰＲＧ４又はルブリシン・タンパク質（ここで、ルブリシン・プロテオグリカンと相互に使われている）は、精製された天然由来の又は遺伝子組み替えのルブリシン・タンパク質、相同体、機能性フラグメント又はイソマー、及び／又は、そのミュータントを称すものとして使われている。ある実施例において、単離され又は精製されたＰＲＧ４タンパク質は、ヒト天然の又は遺伝子組み替えのルブリシン・タンパク質のアミノ酸配列を含む。他の実施例において、単離された又は精製されたＰＲＧ４・タンパク質は、全長のＰＲＧ４タンパク質又はイソ型の一次構造（のＰＲＧ４タンパク質）をコードするｐｒｇ４遺伝子のエクソンによりコードされたアミノ酸配列を含む。プロテオグリカン４（ｐｒｇ４）遺伝子は１２のエクソンを含む。ここで使用されるＰＲＧ４タンパク質は、ｐｒｇ４遺伝子のエクソン１から１２、より好ましくは、エクソン６から１２、そしてもっとも好ましくは、９から１２でコードされたアミノ酸配列を含む。
【００４７】
ここで使われるように、ＰＲＧ４タンパク質は今知られている、又は、後で説明する何れかのＰＲＧ４タンパク質である。ＰＲＧ４タンパク質は、周知の何れかのＰＲＧ４タンパク質又は少なくとも６０％の、好ましくは７５％の同族関係、より好ましくは８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％かそれ以上の同族関係を有するイソ型（ＰＲＧ４タンパク質）である。ある実施例において、好ましいＰＲＧ４タンパク質は平均５０ｋＤａから４００ｋＤａのモル質量であり、１又はそれ以上のＰＲＧ４タンパク質の生物的活性部分、又は、潤滑フラグメントのような機能フラグメント、又は、それの相同体を含む。
【００４８】
更に他の実施例において、ＰＲＧ４の機能フラグメント、多量体（例えば、二量体、三量体、四量体など）、ホモログ又はオルソルグは、犠牲的なメカニズムにおいて表面受容体及び／又はゲル形成構造として作用する。ＰＲＧ４のホモログ及び機能性フラグメントは、主要なムチン様ＫＥＰＡＰＴＴ反復ドメイン内（ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｍｕｃｉｎ−ｌｉｋｅ  ＫＥＰＡＰＴＴ−ｒｅｐｅａｔ  ｄｏｍａｉｎ）でより少ない反復を備えるそれらと、グリコシル化された及び非グリコシル化されたフォームのタンパク質と、スプライス変異と、遺伝子組換えフォーム等を含む。定性的に、機械的に、光学的に、電気的に、又は、生化学的アッセイで測定すると、ＰＲＧ４の潤滑性のフラグメントは、ヒトＰＲＧ４の眼に関する潤滑効果のうち少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は、９５％を示す。
【００４９】
ここで使われるように、ＰＲＧ４タンパク質は、そのタンパク質の生物学的活性部分（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｐｏｒｔｉｏｎ）を含む。ここで使われるように、ＰＲＧ４タンパク質の“生物学的活性部分”は、その蛋白のアミノ酸配列に対してかなり相同な、又は、そのタンパクのアミノ酸配列由来のアミノ酸配列を含む蛋白の機能フラグメントを含み、そして、そのアミノ酸配列は、全長のタンパク質より少ないアミノ酸を含み、少なくとも１つの全長タンパク質の活性が発現する。一般的に生物活性部分は、少なくとも１つのタンパク質活性を有する機能的ドメイン（領域）又はモチーフ（刺激）を含む。タンパク質の生物学的活性部分は、例えば、１０、２５、５０、１００、２００またはそれ以上の長さのアミノ酸のポリペプチドである。ある実施例において、ＰＲＧ４タンパク質の生物学的活性部分は、望ましくない又は低下した眼の境界潤滑を取り扱うため他の治療薬剤と共に、又は、その治療薬剤として単独で使用できる。
【００５０】
いくつかの天然及び遺伝子組換えＰＲＧ４又はルブリシン・タンパク質の核酸及びアミノ酸配列、そしてＰＲＧ４タンパク質と様々なイソマーの特徴は、例えば、ターナーら（Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）の米国特許第５，３２６，５５８号、６，４３３，１４２号、７，０３０，２２３号、７，３６１，７３８号明細書、そしてジョイら（Ｊａｙ  ｅｔ  ａｌ）の米国特許第６，７４３，７７４号および６，９６０，５６２号に開示されている。フランネリーらの（Ｆｌａｎｎｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．）米国公開特許第２００７０１９１２６８号明細書は、組換えＰＲＧ４又は本発明で有用なルブリシン分子を開示している。
【００５１】
ＰＲＧ４タンパク質の単離、精製、及び、遺伝子組換え発現のための方法は従来技術として本技術分野においてよく知られている。ある実施例において、前記方法は例えばＰＣＲ法  又は  ＲＴ−ＰＣＲ法のような標準的な分子生物学の手法を用いてＰＲＧ４タンパク質又はイソマーをコード化しているｍＲＮＡ及びｃＤＮＡをクローニングと単離することで開始する。ＰＲＧ４タンパク質をコード化している単離されたｃＤＮＡ又はイソマーはそれから発現ベクターへとクローンされ、そしてそれに遺伝子組換えＰＲＧ４タンパク質を産生するためのホスト細胞に転写されて発現される。
【００５２】
ここで使われるときに、“組換え”とは、ポリヌクレオチド合成、又は、さもなければインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）での操作（例えば”組換えポリヌクレオチド”）、細胞中の遺伝子産生物を産生するために組換えポリヌクレオチドを使う方法または他の生化学的方式、組換えポリヌクレオチドによりコード化されたポリペプチド（”組換えタンパク質”）を指す。“組換え”はまた、例えばＰＲＧ４遺伝子の活性ドメインおよび本発明のプライマーを使って増幅された核酸配列を含む融合蛋白の誘発又は構成的発現といった発現のために様々な情報源を表現カセット又はベクターへと配列を決定する様々なコード領域又はドメイン又はプロモーターを有する核酸リガンドを包含する。
【００５３】
ある実施例において、核酸でコード化されたＰＲＧ４タンパク質は、１又はそれ以上の突然変異、欠失、または組み込みが含まれる。そのような実施例において、核酸でコード化されたＰＲＧ４タンパク質は、核酸でコード化された野生型（ｗｉｌｄ  ｔｙｐｅ）ＰＲＧ４タンパク質に対して、少なくとも６０％ホモロジー、好ましくは、７５％ホモロジー、より好ましくは、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は、それ以上のホモロジーである。
【００５４】
ここで使われるように、用語”ｃＤＮＡ”は、逆転写酵素のような酵素によりｃＤＮＡへと転換され得る細胞又は有機体ｍＲＮＡにおいて存在するｍＲＮＡ分子に相補的なＤＮＡを含む。ある実施例において、ＰＲＧ４タンパク質をコード化しているｃＤＮＡは、従来技術としてよく知られているリアルタイムＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）法を用いてヒト角膜又は結膜上皮細胞で発現されるＰＲＧ４メッセンジャーＲＮＡ（ＰＲＧ４  ｍＲＮＡ）から単離される。
【００５５】
ここで使われるとき、用語”ポリヌクレオチド”、”核酸／ヌクレオチド”、そして”オリゴヌクレオチド”は、相互的に使用され、そしてある長さのヌクレオチドの多量体型であり、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドの何れかであり、又は、その類似体である。ポリヌクレオチドは、周知のまたは周知ではない、何れの三次元構造を有してもよいし、何れの機能を果たしても良い。以下は、ポリヌクレオチドの限定的でない例である。遺伝子（ｇｅｎｅ）又は遺伝子フラグメント（ｇｅｎｅ  ｆｒａｇｍｅｎｔ）、エクソン（ｅｘｏｎｓ）、イントロン（ｉｎｔｒｏｎｓ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ、リボソームＲＮＡ、リボエンザイム、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、組換えポリヌクレオチド、分枝ポリヌクレオチド、プラスミド、ベクター、如何なる配列の単離ＤＮＡ、如何なる配列の単離ＲＮＡ、核酸プローブ、及び、プライマーである。ポリヌクレオチドは、天然に存在するもの、合成物、組換え、又は、それらのうちの何れかの組み合わせでもよい。
【００５６】
ポリヌクレオチドは、メチル基と結合したヌクレオチド及びヌクレオチド類似体のような修飾ヌクレオチドを含んでよい。もしあるのなら、ヌクレオチドの構造への修飾は、ポリマーのアセンブリの前後に分け与えられてもよい。ヌクレオチドの配列は、ヌクレオチドではない成分によって中断されることがある。ポリヌクレオチドは、例えばラベル（標識）成分と結合させることにより、重合の後さらに修飾してもよい。前記用語は二本鎖および単鎖分子も含む。ただし特定の又は必須でない限りは、本発明の何れの実施例は、二本鎖構造と二本鎖構造を作るために周知の又は予想される２つの相補的な単鎖構造のそれぞれをともに含む。
【００５７】
ここで使われるように、用語ポリヌクレオチド配列灯は、ポリヌクレオチド分子のアルファベット順の表記である。ポリヌクレオチドは、４つのヌクレオチド塩基：アデニン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）、そしてＤＮＡのかわりに、ポリヌクレオチドがＲＮＡのとき、チミンの場所にウラシル（Ｕ）の特定配列で構成される。このアルファベット順表記は、コンピュータにデータベースを入力できるし、例えば機能的なゲノム構造解析や相同性検索のような生物情報科学への適応のために使われることも可能である。
【００５８】
ここで使われるとき、用語「遊離されたポリヌクレオチド／ｃＤＮＡ」は、ポリヌクレオチドの天然の発生源に存在するほかのポリヌクレオチド分子から分離されたポリヌクレオチド分子を含む。例えば、ゲノムＤＮＡに関して、用語「遊離」は、ゲノムＤＮＡが自然に結合する染色体から分離されたポリヌクレオチド分子を含む。好ましくは、単離ポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドから誘導された有機体のゲノムＤＮＡにおいて、ポリヌクレオチドの上下流に隣接する配列（すなわち、ポリヌクレオチドの５’と３’末端に位置する配列）から遊離している。例えば、様々な実施例において、本発明で使われているＰＲＧ４タンパク質をコード化している遊離ポリヌクレオチド分子は、そのポリヌクレオチドが誘導された細胞のゲノムＤＮＡ中のポリヌクレオチド分子の上下流に自然に隣接するヌクレオチド配列の約５ｋｂ、４ｋｂ、３ｋｂ、２ｋｂ、１ｋｂ、０．５ｋｂ又は０．１ｋｂ少ないヌクレオチド配列を含む。更に、ｃＤＮＡ分子のような「単離」されたポリヌクレオチド分子は、組替え技術により生産されるときは他の細胞物質や培地を実質的に除外し、化学的に合成されるときは実質的に化学的前駆体や他の化学品を実質的に除外する。
【００５９】
ここで使われている、「遺伝子（ｇｅｎｅ）」は、少なくとも１つの、転写及び翻訳された後、特定のポリペプタイドチド又はたんぱく質をコード化することができるオープン・リーディング・フレーム（読み取り枠）を有する、ポリヌクレオチドを含む。ここで説明されているポリヌクレオチド配列の何れも、それらが結合されている遺伝子の完全長コード配列表又はより大きいフラグメントを同定するためにも使用されてよい。より長いフラグメントの単離方法は、当業者に知られている。ここで使われるとき、”天然の又は天然に存在する（ｎａｔｉｖｅ  ｏｒ  ｎａｔｕｒａｌｌｙ−ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ）”ポリヌクレオチド分子は、例えば、天然に発生するヌクレオチド配列（例えば、天然のタンパク質をコード化した）ＲＮＡ又はＤＮＡ分子を含む。
【００６０】
ここで使われるように、用語「ポリペプチド（ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）」又は「タンパク質」は取換可能であり、そして２又はそれ以上のアミノ酸サブユニット、アミノ酸類似体、又はペプチド模倣薬を含む。前記サブユニットは、ペプチド結合で結合されてもよい。ここで使われるように、用語「アミノ酸」は、天然の及び／又は天然でない又は合成アミノ酸の何れかを含み、グリシン（ｇｌｙｃｉｎｅ）とＤ又はＬ光学異性体の両方、そしてアミノ酸類似体とペプチド模倣薬（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）を含む。３又はそれ以上のアミノ酸のペプチドは、共通にオリゴペプチドとして言及される。３又はそれ以上のアミノ酸以上のペプチド鎖は、ポリペプチド又はタンパク質として言及される。
【００６１】
ある実施例において、ＰＲＧ４タンパク質は、ここでＰＲＧ４タンパク質又は様々な相同体又はそのイソ型を指し、ヒト又は他のホスト細胞において自然に又は組換えで発現するものである。ここで使われている「発現する（ｅｘｐｒｅｓｓ）」又は「発現（ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）」は、ポリヌクレオチドがＲＮＡ及び／又はポリヌクレオチドへと転写されたＲＮＡに転写されるプロセスを含む。ポリヌクレオチドがゲノムＤＮＡから誘導される場合、適当な真核生物宿主が選ばれるならば、発現はＲＮＡのスプライシングを含む。発現のために必要とされる調節要素は、ＲＮＡポリメラ−ゼを結合するためのプロモーター配列とリボソーム結合のための転写開始配列とを含む。例えば、細菌発現ベクターは、ラック・プロモーター（ｌａｃ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ）のような、そして、開始コドンＡＵＧ及びシャイン・ダルガノ配列（Ｓｈｉｎｅ−Ｄａｌｇａｒｎｏ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）の転写開始のためのプロモータを含む。同じように、真核細胞発現ベクターは、ＲＮＡ  ポリメラーゼＩＩ（ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ＩＩ）、下流のポリアデニル化信号（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ  ｐｏｌｙａｄｅｎｙｌａｔｉｏｎ  ｓｉｇｎａｌ）、開始コドンＡＵＧ、及び、リボソーム（ｒｉｂｏｓｏｍｅ）の脱離のための終止コドン（ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｃｏｄｏｎ）のための非相同又は相同のプロモーターを含む。そのようなベクターは、例えば一般的にベクターを構築するための以下に説明するようなに当技術分野においてよく知られた方法において記述される配列表によりアセンブルすることで、又は、商業的に入手することで得ることができる。ここで使われるように、用語ベクター灯は、ホスト細胞の中へ及び／又はホスト細胞の間へ挿入されたポリヌクレオチドを転写する自己複製核酸分子を含む。この用語は、細胞への核酸分子の挿入が主な機能であるベクターと、核酸の複製を主な機能とする複製ベクターと、及び、ＤＮＡ又はＲＮＡの転写及び／又は翻訳を主な機能とする発現ベクターとを含むように意図される。また、上記機能のうちの１以上を提供するベクターをも含むことを意図する。
【００６２】
ここで使われるように、ホスト細胞灯は、ベクターに対する、又は外因性のポリヌクレオチド及び／又はポリペプチドの組み込みに対する、受容体であり得る、又は、受容体であった、如何なる個別細胞又は細胞培養を含むことを意図する。それはまた、単細胞の子孫を含むことをも意図する。その子孫は、自然の、不測の、又は、計画的な変異のために起源の親細胞に対して完全に同定される（形態学的に、又は、ゲノム若しくは全ＤＮＡ相補性において）必要はない。細胞は、原核又は真核細胞であってよく、そして限定されることなく、バクテリア細胞、酵母細胞昆虫細胞、動物細胞、そして哺乳類細胞、ネズミ科の動物、ラット、猿人類またはヒト細胞を含んでよい。ここで使われるように、ホスト細胞灯は、また遺伝的修飾細胞を含む。用語”遺伝的修飾細胞（ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｃｅｌｌｓ）”は、細胞又はその子孫の遺伝子型又は表現型を順に修飾するポリヌクレオチド配列又は外来遺伝子又は外因性遺伝子を含み及び／又は発現する細胞をもまた含む。遺伝的修飾細胞灯は、細胞内に導入されたポリヌクレオチド配列又は遺伝子を発現する又は含む細胞をまた含む。例えば、この実施例において、遺伝的修飾細胞は、その細胞に対して内因性である遺伝子を導入してきた。用語遺伝的修飾灯は、細胞の内因性のヌクレオチドに対する如何なる付加、削除、分裂も含んでいる。ここで使われるように、ホスト細胞は、ヒトＰＲＧ４タンパク質を発現する如何なる細胞もなり得る。
【００６３】
ここで使われているように、「ホモログ（ｈｏｍｏｌｏｇｓ）」は、それぞれ類似又は実質的に同一なアミノ酸配列又は核酸を有する２つのペプチド又は核酸としてここに規定される。用語&#129;ｇホモログ（ｈｏｍｏｌｏｇ）&#129;ｈは、遺伝コードの縮退のためヌクレオチド配列表の１つが異なる核酸分子をも更に含み、そして、そのようにして同一のアミノ酸配列をコード化する。好ましい実施例のうちの１つにおいて、ホモログは、ＰＲＧ４タンパク質（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）をコード化した核酸のアンタゴニスト（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）、アゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔｓ）、パラログ（ｐａｒａｌｏｇｓ）、オルソルグ（ｏｒｔｈｏｌｏｇｓ）、対立遺伝子多型（ａｌｌｅｌｉｃ  ｖａｒｉａｎｔｓ）を含む。
【００６４】
ここにおいて使用されるように、用語「オルソルグ（ｏｒｔｈｏｌｏｇｓ）&#129;ｈは、異なる種からの２つの核酸を意味するが、それらは、スペシエーション（ｓｐｅｃｉａｔｉｏｎ）によって、共通の祖先遺伝子から進化してきたものである。通常は、オルソルグは、同一又は類似の機能を持つペプチドをコード化する。特に、本発明のオルソルグは、如何なる知られたＰＲＧ４タンパク質（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１参照）、そのイソ型、又は、その類似体のアミノ酸配列の全て又は一部について、少なくとも８０−８５％、より好ましくは８５−９０％又は９０−９５％、そして、最も好ましくは９５％、９６％、９７％、９８％、又は、９９％の相同性、又は、１００％の配列相同性を一般に示し、そして、それはこれらのペプチドと類似の機能を示すであろう。ここでまた使用されるように、用語「パラログ（ｐａｒａｌｏｇｓ）」は、ゲノム内での複製により関連付けられる２つの核酸を意味する。パラログは通常、異なる機能を有するが、これらの機能は関連するかもしれない。
【００６５】
２つのアミノ酸配列表の百分率での配列同一性を決定するために、配列は最適な比較目的のために整列される（例えば、最適な配列のための１つのポリペプチドの配列においてギャップが、他方のポリペプチド又は核酸との関係で、導入され得る）。対応するアミノ酸位置におけるアミノ酸残基が、そこで、比較される。１つの配列における１つの位置が、他方の配列における対応する位置にあるのと同じアミノ酸残基によって占められるとき、その位置において分子は同一である。同じタイプの比較が、２つの核酸配列間で行われ得る。この２つの配列間の百分率配列同一性は、配列により共有される同一の位置の数の関数となる（即ち、百分率配列同一性＝同一の位置の数／位置の総数ラ１００）。好ましくは、本発明に含まれる単離されたアミノ酸ホモログは、如何なる知られるＰＲＧ４タンパク質の全アミノ酸配列に対して、少なくとも約５０−６０％であり、好ましくは少なくとも約６０−７０％であり、より好ましくは、少なくとも約７０−７５％、７５−８０％、８０−８５％、８５−９０％、又は、９０−９５％であり、最も好ましくは少なくとも約９６％、９７％、９８％、９９％、又は、それ以上同一である（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１参照）。
【００６６】
ある実施例において、ＰＲＧ４タンパク質をコード化する単離された核酸ホモログは、そのようなＰＲＧ４タンパク質のアミノ酸配列をコード化する少なくともヌクレオチド配列に対して、少なくとも約４０−６０％であり、好ましくは少なくとも約６０−７０％であり、より好ましくは少なくとも約７０−７５％、７５−８０％、８０−８５％、８５−９０％、又は、９０−９５％であり、更により好ましくは少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は、より以上に同一である。
【００６７】
２つの核酸又はペプチド配列の間の百分率配列同一性を決定するために、例えば、Ｖｅｃｔｏｒ  ＮＴＩ  ６．０（ＰＣ）ソフトウェア・パッケージ（ＩｎｆｏｒＭａｘ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）を用いることができる。この方法において、ギャップを空けるペナルティの１５及びギャップを延ばすペナルティの６．６６は、２つの核酸の百分率同一性を決定するために用いられる。ギャップを空けるペナルティの１０及びギャップを延ばすペナルティの０．１は、２つのポリペプチドの百分率同一性の決定に用いられる。全ての他のパラメータは、デフォルトセッティングで設定されている。多重アライメント（Ｃｌｕｓｔａｌ  Ｗ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）の目的のために、ｂｌｏｓｕｍ６２  ｍａｔｒｉｘでは、ギャップを空けるペナルティは１０であり、ギャップを延ばすペナルティは０．０５である。ＲＮＡ配列に対してＤＮＡ配列を比較するとき、配列の同一性を決定する目的のために、チミジン・ヌクレオチドがウラシル・ヌクレオチドに相当することを理解すべきである。
【００６８】
更に、ここに用いられるＰＲＧ４タンパク質は、厳格な条件下で、ＰＲＧ４タンパク質をコード化するポリヌクレオチドに対してハイブリダイゼーションするポリヌクレオチドによりコード化されたＰＲＧ４タンパク質を含む。ここに用いられるように、「ハイブリダイゼーション（ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ）」は、核酸残基の塩基間の水素結合を介して安定化される複合体を形成するように１又はそれ以上のポリヌクレオチドが反応する反応を含む。水素結合は、ワトソン・クリック塩基対（Ｗａｔｓｏｎ−Ｃｒｉｃｋ  ｂａｓｅ  ｐａｉｒｉｎｇ）、フーグスティーン結合（ｏｏｇｓｔｅｉｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ）、又は、他の如何なる配列−特定方式によって起きるかもしれない。複合体は、二重鎖構造を形成する２つのストランド、多−ストランド複合体を形成する３又はそれ以上のストランド、１つの自己ハイブリダイズ・ストランド、又は、これらの如何なる組合せを含む。ハイブリダイゼーション反応は、ＰＣＲ反応の開始、又は、リボザイムによるポリヌクレオチドの酵素的切断のようなより広範囲なプロセスにおける工程を構成するかもしれない。
【００６９】
ハイブリダイゼーション反応は、異なる厳格な条件で行うことができる。本発明は、ここに記述されるＰＲＧ４タンパク質をコード化するポリペプチドに対して、緩和した厳格な条件下でハイブリダイゼーションをすることができる、より好ましくは、厳格な条件下でハイブリダイゼーションをすることができる、最も好ましくは、非常に厳格な条件下でハイブリダイゼーションをすることができる、ポリヌクレオチドを含む。ここに使用されるように、用語「厳格な条件（ｓｔｒｉｎｇｅｎｔ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）」は、一晩、６０℃で、１０ｘ  Ｄｅｎｈａｒｔ’ｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ，６ｘＳＳＣ，０．５％ＳＤＳ、及び１００ｍｇ／ｍｌの変性サケ精子ＤＮＡの中でのハイブリダイゼーションを意味する。ブロット（Ｂｌｏｔｓ）は、３０分毎に６２℃で連続して、３ｘＳＳＣ／０．１％ＳＤＳで洗浄し、次に、１ｘＳＳＣ／０．１％ＳＤＳで洗浄し、最後に、０．１ｘＳＳＣ／０．１％ＳＤＳで洗浄した。ここでまた使用するように、ある実施例において、フレーズ”厳格な条件”は、６５℃での６ｘＳＳＣ溶液中のハイブリダイゼーションを意味する。別の実施例において、「非常に厳格な条件」は、一晩、６５℃で、１０ｘ  Ｄｅｎｈａｒｔ’ｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ，６ｘＳＳＣ，０．５％ＳＤＳ、及び１００ｍｇ／ｍｌの変性サケ精子ＤＮＡの中でのハイブリダイゼーションを意味する。ブロット（Ｂｌｏｔｓ）は、３０分毎に６５℃で連続して、３ｘＳＳＣ／０．１％ＳＤＳで洗浄し、次に、１ｘＳＳＣ／０．１％ＳＤＳで洗浄し、最後に、０．１ｘＳＳＣ／０．１％ＳＤＳで洗浄した。従って、ここに用いられる核酸によってコード化されたＰＲＧ４タンパク質は、ヒトＰＲＧ４タンパク質（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１参照）又はその特定のアイソフォーム又はそのホモログをコード化するポリヌクレオチド配列に対して、少なくとも６０％  の相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）を持ち、好ましくは７５％の相同性を持ち、より好ましくは８５％の相同性を持ち、更に好ましくは９０％の相同性を持ち、最も好ましくは９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の相同性を持つ核酸を含む。
【００７０】
更に、ここに用いられるＰＲＧ４タンパク質はまた、キメラタンパク質又は融合タンパク質であり得る。ここに用いられるように、「キメラタンパク質（ｃｈｉｍｅｒｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ）」又は「融合タンパク質（ｆｕｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ）」は、第２ポリペピチドに機能的に連結される第１ポリペプチドを含む。キメラタンパク質は、第１又は第２ポリペプチドに機能的に連結される第３、第４、又は第５、又は他のポリペプチドをオプションとして含んでもよい。キメラタンパク質は、２又はそれ以上の異なるポリペプチドを含んでよい。キメラタンパク質は、同じポリペプチドの複数のコピーを含んでよい。キメラタンパク質はまた、１又はそれ以上のポリペプチドにおいて、１又はそれ以上の変異を含んでよい。本発明のある実施例において、キメラタンパク質は、他のＰＲＧ４タンパク質のアイソフォームとＰＲＧ４タンパク質とのキメラである。
【００７１】
ここに用いられるように、単離された（ｉｓｏｌａｔｅｄ）又は精製された（ｐｕｒｉｆｉｅｄ）タンパク質、ポリヌクレオチド、又は、分子が、それらが自然に生じる環境から取り除かれたことを意味し、又、タンパク質ポリヌクレオチド又は分子が誘導される細胞や組織からの他のコンタミとなるタンパク質のような細胞物質を実質的に含まないことを意味し、又、化学的に合成されるときは化学的な前駆体又は化学薬品を実質的に含まないことを意味する。言語細胞物質を実質的に含まない（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｆｒｅｅ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍａｔｅｒｉａｌ）は、対象物がその細胞から単離され、又は、その細胞から離れて組換え的に生産され、又は、その細胞から離れて合成される、その細胞の細胞構成要素から分離されて、その対象物が調製されることを含む。ある実施例において、言語細胞物質を実質的に含まないは、約３０％（乾燥重量で）未満の他のタンパク質（ここで、“コンタミタンパク質”という）を含み、より好ましくは約２０％未満の他のタンパク質を含み、更に好ましくは約１０％未満の他のタンパク質を含み、そして、最も好ましくは約５％未満の他のタンパク質を含むことを意味する。タンパク質又はポリヌクレオチドが組換え的に生産されたとき、好ましくは実質的に培地を含まないことであり、即ち、その培地が、関心のあるタンパク質の調製された体積の約２０％未満であり、より好ましくは約１０％未満であり、最も好ましくは約５％未満である。
【００７２】
本発明の特定の実施例において、表面の拘束されたレセプターは、ヒアルロン酸から成る。この具体例では、ヒアルロン酸（ＰＲＧ４と組成から成立している一つ以上が活性リン脂質を表に現す表面活性物質から成っているゲル形成性組成物、Ｌ−ａ−ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンとスフィンゴミエリンから、潤滑組成は成る）と、潤滑組成物は、可逆的に結合した。
【００７３】
本発明も外面で眼科治療のレンズから成っている眼科治療の装置を提供する、そして、眼科治療のレンズを装着している患者で目の境界潤滑を提供するために有効量において、内部表面と目の境界潤滑剤組成はＰＲＧ４、ＰＧＲ４インデューサ、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウムとリン脂質からなる群から選ばれる一つ以上の目の境界潤滑剤分子を少なくともその部分の上で配列した。
【００７４】
ここで使われているように、”ＰＲＧ４誘導化合物（ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）”又は“ＰＧＲ４誘導物質”は、ＰＧＲ４の濃度を増加する化合物のことであり、例えば、ＰＧＲ４発現の上方への制御、ＰＧＲ４の生合成の促進、ＰＧＲ４劣化の禁止などが可能な化合物のことであるが、制限されることなく、アンドロゲン（ａｎｄｒｏｇｅｎ）、アンドロゲン類似体（ａｎｄｒｏｇｅｎ  ａｎａｌｏｇｕｅ）、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、選択的エスロゲン受容体モジュレーター（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、エストロゲン・アンタゴニスト（ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、アロマターゼ阻害剤（ａｒｏｍａｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、抗プロテアーゼ（ａｎｔｉｐｒｏｔｅａｓｅ）、炎症誘導性サイトカインアンタゴニスト（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）（例えば、抗−ＴＮＦα抗体（ａｎｔｉ−ＴＮＦα  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、可溶性ＴＮＦα受容体（ｓｏｌｕｂｌｅ  ＴＮＦα  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、及び、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）よりなる群から選択される）、サイトカイン放出阻害剤（ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、抗炎症性サイトカイン（ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ）（例えば、ＴＧＦ−β）、抗炎症性剤（ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）（例えば、シクロスポリンＡ（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ  Ａ）、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤（ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  （ＪＮＫ）  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）阻害剤（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ−ｓｉｇｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  （ＥＲＫ）  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰ）阻害剤（ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  （ＭＡＰ）  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤（ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  （ＭＭＰ）  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、オメガ−３脂肪酸（ｏｍｅｇａ  ３  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ）、オメガ−６脂肪酸（ｏｍｅｇａ  ６  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ）よりなる群から選択される）、ＮＦ−κ−Ｂ阻害剤（ＮＦ−κ  Ｂ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、又は、プロテアーゼ阻害剤（ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）を含み、そして局所の使用のための眼科治療に許容可能なキャリヤを含む。
【００７５】
更に他の実施例において、アンドロゲン（ａｎｄｒｏｇｅｎ）又はアンドロゲン類似体（ａｎｄｒｏｇｅｎ  ａｎａｌｏｇｕｅ）は、１７α−メチル−１７β−ヒドロキシ−２−オキサ−５α−アンドロスタン−３−オン誘導体（１７α−ｍｅｔｈｙｌ−１７β−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｏｘａ−５α−ａｎｄｒｏｓｔａｎ−３−ｏｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、窒素置換されたアンドロゲン（ｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｎｄｒｏｇｅｎ）、テストステロン誘導体（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、４，５−αジヒドロテストステロン誘導体（４，５α−ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、１９−ノルテストステロン誘導体（１９−ｎｏｒｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、不飽和Ａ環を含む１７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン誘導体（１７β−ｈｙｄｒｏｘｙ−５α−ａｎｄｒｏｓｔａｎｅ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ａ  ｒｉｎｇ  Ａ  ｕｎｓａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、そして、独自の構造的特徴を有するアンドロゲン化合物を含むアンドロゲンの構造的サブクラスよりなる群から選択される。
【００７６】
他の好ましい実施例において、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）（ＳＡＲＭｓ）は、アリール・プロピノアミド（ａｒｙｌ−ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ）（例えば、Ｓ−３−（４−アセチルアミノ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピノアミド［Ｓ−４］（Ｓ−３−（４−ａｃｅｔｙｌａｍｉｎｏ−ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（４−ｎｉｔｒｏ−３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ［Ｓ−４］）、又は、Ｓ−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオアミド［Ｓ−１］（Ｓ−３−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（４−ｎｉｔｒｏ−３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ［Ｓ−１］））、二環式ヒダントイン（ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｈｙｄａｎｔｏｉｎ）、キノリン（ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）、そしてインビボでアンドロゲン受容体（ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に対する非ステロイド性リガンド（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ｌｉｇａｎｄ）のアンドロゲンの及びアナボリックの活性（ａｎｄｒｏｇｅｎｉｃ  ａｎｄ  ａｎａｂｏｌｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有するテトラヒドキノン類似体（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ）よりなる群から選択される。
【００７７】
更に他の好ましい実施例において、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）（ＳＥＲＭｓ）は、その受容体において多くの立体構造変化を誘導することができ、様々な特異な生物学的特性を誘発することができるエストロゲン受容体の非ステロイドリガンド（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ｌｉｇａｎｄｓ）である。好ましくは、ＳＥＲＭｓは、眼の表面組織におけるエストロゲン誘発性炎症を防止するものである。ある好ましい実施例において、エストロゲン・アンタゴニストは、受容体の親和性に独立な非ステロイドの化合物又はステロイドの化合物である。
【００７８】
他の分子が、本発明の犠牲メカニズムの範囲内の表面の拘束されたレセプターとしても使われるかもしれない。たとえば、ゲル形成または表面活性物質組成物（例えば、ＤＮＡアプタマー）を認めているＤＮＡの塩基配列は、表面の拘束されたレセプターとして用いられる。これらのアプタマーは、プロテオグリカン（例えばＰＲＧ４、ヒアルロン酸、長鎖砂糖（例えばデキストラン）、ポリエチレングリコールまたは他のＤＮＡ構成概念）を認めることができた。反復的な進化の選択を通して、または、半補完的なハイブリッド（すなわち、相対親和度を増やしているｐｏｌｙＧの長さを短くすることで、目的を持って不釣合いなｐｏｌｙＧ−Ａ−ｐｏｌｙＧはｐｏｌｙＧ−Ｔ−ｐｏｌｙＧふさのための表面の拘束されたレセプターの働きをすることができた）に対するｒａｔｉｏｍｅｔｒｉｃなデザインを通して、表面の拘束されたＤＮＡは、調整できる親近感を特徴とすることができた。
【００７９】
特定の実施例で、直接の吸着、疎水性イオンであるか、共有結合性結合による眼科治療のレンズ面に、または、ホモまたはヘテロ二機能リンカー、Ｎ−ヒドロキシ・スクシンイミジル・エステル、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、マレイミド、チオール結合、アミン、ヒドラゾン、デンドリマーとカルボジイミドからなる群から選ばれるリンカー化学作用によって、拘束されたレセプターがそうである表面は、付着した。付着して、コーティングを配置するか、表面を付ける方法はレセプターを結びつけた、あるいは、眼科治療のレンズへの他の望ましい分子（化学作用、モノマー、オリゴマーとポリマー）は周知の技術である。
【００８０】
本発明の具体的な実施例の製薬学的組成物は、リン酸緩衝液または眼科治療に許容可能な平衡塩類溶液中にけん濁された、単離又は精製されたＰＲＧ４タンパク質と組合せてＰＲＧ４誘導化合物（ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を含む。そして、更にまた眼の粘滑薬、賦形剤、収斂剤、血管収縮剤、及び、軟化剤からなる群より選択される１又はそれ以上の薬剤と組合されてもよい。ここに使われるように、用語「眼科治療的に互換である」は、眼の表面を多大に損傷を与えるのではなく、また、ユーザに不便をかけるのでもなく、眼の環境について親密に接触するであろう材料及びその表面を意味してよい。このように、眼科学的に互換のコンタクトレンズは、かなりの角膜腫脹をもたらさなくて、十分な涙交換を促進するために瞬きとともに見た目に十分に動いて、脂質吸着の相当量を持たなくて、摩耗の定められた段階の間に、相当な着用者不快を引き起こさない。
【００８１】
ここで用いられるように、用語「効果的な濃度又は量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｒ  ａｍｏｕｎｔ）」又は、「製薬学的に有効濃度又は量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｒ  ａｍｏｕｎｔ）」は、所望の治療効果を提供するために、毒性がないが十分な濃度又は量のＰＲＧ４誘導化合物、ＰＲＧ４、又は、他の治療薬を意味する。有効な濃度又は量は、対象毎に変化し、年齢や個人の一般的な状態に依存し、特定の薬剤等による。従って、正確に効果的な濃度や量を特定することはいつもできるわけではない。しかしながら、如何なる個人のケースにおいて、適切な効果的な濃度や量は、ルーティンの実験を用いて当業者ならば決定することができる。更に、本発明の組成物又は投与形態に組み込まれる、ＰＲＧ４誘導化合物、ＰＲＧ４タンパク質、又は、他の治療薬の正確な有効濃度や量は、治療的に有効な範囲にある量のＰＲＧ４誘導化合物、ＰＲＧ４タンパク質、又は、他の活性薬剤を送達するように、濃度が溶液又は製剤を直ちに投与できるような十分な範囲内にある限り、重要ではない。
【００８２】
特定の実施例で、ＰＲＧ４タンパク質の薬学的に有効濃度が１０−１０，０００μｇ／ｍＬの範囲にあること、望ましくは５０−５，００ｍｇ／ｍＬと、より望ましくは１００−３００ｍｇ／ｍＬ。ここに使用されるように、眼科治療に許容される粘滑剤、賦形剤、収斂剤、血管収縮剤、及び、軟化剤を含む眼科治療に許容される薬剤は、十分に連邦規則２１ＣＦＲ３４９において定義される。
【００８３】
ある実施例において、ここに記述される製薬学的組成物は、以下のものを含む、又は、上述した眼科治療に許容される薬剤は、以下のものである、又は、１又はそれ以上の以下のものを組み合わせて用いることができる。以下のものは次の通りである。カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）（例えば、約０．２から２．５％ｗ／ｖ）、ヒドロキシエチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（例えば、約０．２から２．５％ｗ／ｖ）、ヒプロメルロース（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）（例えば、約０．２から２．５％ｗ／ｖ）、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（例えば、約０．２から２．５％ｗ／ｖ）、デキストラン７０（ｄｅｘｔｒａｎ  ７０）（例えば約０．１％ｗ／ｖ）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）（例えば約０．０１％ｗ／ｖ）、グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎ）（例えば約０．２から１％ｗ／ｖ）、ポリエチレングリコール３００（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ３００）（例えば、約０．２から１％ｗ／ｖ）、ポリエチレングリコール４００（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ４００）（例えば、約０．２から１％ｗ／ｖ）、ポリソルベート８０（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０）（例えば、約０．２から１％ｗ／ｖ）、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）（例えば、約０．２から１％ｗ／ｖ）、ポリビニルアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）（例えば約０．１から４％ｗ／ｖ）、ポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）（例えば、約０．１から２％ｗ／ｖ）、硫酸亜鉛（ｚｉｎｃ  ｓｕｌｆａｔｅ  ）（例えば、約０．２５％ｗ／ｖ）、脱水ラノリン（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ  ｌａｎｏｌｉｎ）（例えば、約１から約１０％ｗ／ｖ）、ラノリン（ｌａｎｏｌｉｎ）（例えば、約１から約１０％ｗ／ｖ）、軽油（ｌｉｇｈｔ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ）（例えば、≦約５０％ｗ／ｖ）、鉱油（ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ）（例えば、≦約５０％ｗ／ｖ）、パラフィン（ｐａｒａｆｆｉｎ）（例えば、≦約５％ｗ／ｖ）、ペトロラクタム（ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）（例えば、≦約１００％ｗ／ｖ）、白色軟膏（ｗｈｉｔｅ  ｏｉｎｔｍｅｎｔ）（例えば、≦約１００％ｗ／ｖ）、白色ペトロラクタム（ｗｈｉｔｅ  ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）（例えば、≦約１００％ｗ／ｖ）、白色ワックス（ｗｈｉｔｅ  ｗａｘ）（例えば、≦約５％ｗ／ｖ）、黄色ワックス（ｙｅｌｌｏｗ  ｗａｘ）（例えば、≦約５％ｗ／ｖ）、塩酸エフェドリン（ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば約０．１２３％ｗ／ｖ）、塩酸ナファゾリン（ｎａｐｈａｚｏｌｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば約０．０１から約０．０３％ｗ／ｖ）、塩酸フェニレフリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば、約０．０８から約０．２％ｗ／ｖ）、塩酸テトラヒドロゾリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｚｏｌｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば約０．０１から約０．０５％ｗ／ｖ）である。ある例において、ここで使用される百分率量は重量による百分率量である。
【００８４】
本発明の製薬学的組成物は、更に、１又はそれ以上の表面活性リン脂質を約１０から１０，０００μｇ／ｍＬの範囲で含む。そのような表面活性リン脂質は、限ることなく、Ｌ−α−ジパルミトイルホスファチジルコリン（Ｌ−α−ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（ＤＰＰＣ）、ホスファチジコリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）（ＰＥ）、スフィンゴミエリン（ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ）（Ｓｐ）、又は、他の中性または極性脂質を含んでいる。
【００８５】
本発明の製薬学的組成物は、許容可能な物質及び／又は当該技術分野において知られる１又はそれ以上の添加剤を含む、製薬学的に許容できるキャリヤ又はビヒクルを更に含んでもよい。ここに有用なキャリヤ及びビヒクルは、毒性がなく、有害な態様でその組成物の他の成分と相互作用しない、当該技術分野において知られる物質の如何なるものも含む。本技術分野の当業者に知られる、種々の添加剤は、その組成物に含まれてよい。例えば、比較的に少ない量のアルコールを含む溶媒は、ある薬剤物質を可溶化するために使用されてよい。他のオプションとなる添加剤は、乳白剤、酸化防止剤、香料、着色剤、ゲル化剤、増粘剤、安定剤、界面活性剤等を含む。貯蔵により劣化することを防止するように、即ち、イーストやカビのような微生物の成長を阻止するために、抗菌剤のような他の薬剤がまた、添加されてよい。好適な抗菌剤は、典型的に、ｐ−ヒドロキシ安息香酸（ｐ−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）のメチル及びプロピルエステル（即ち、メチル及びプロピル・パラベン（ｍｅｔｈｙｌ  ａｎｄ  ｐｒｏｐｙｌ  ｐａｒａｂｅｎ））、安息香酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｅｎｚｏａｔｅ）、ソルビン酸（ｓｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）、イミド尿素（ｉｍｉｄｕｒｅａ）、及び、これらの組み合わせからなる群より選択される。浸透強化剤（ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）、及び／又は、炎症軽減添加剤（ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ−ｍｉｔｉｇａｔｉｎｇ  ａｄｄｉｔｉｖｅｓ）は、本発明の製薬額的組成物においても含まれてよい。
【００８６】
ある実施例において、本発明の製薬学的組成物は、リン酸緩衝生理食塩水、又は、浸透的に平衡された塩溶液の涙液電解質のような、製薬学的に許容できるキャリヤ中において調製される。ここで、キャリヤは、１又はそれ以上の塩化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば、約４４％から約５４％のモル分率）、塩化カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば、約８％から約１４％のモル分率）、炭酸水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）（例えば、約８％から約１８％のモル分率）、炭酸水素カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）（例えば、約０％から約４％のモル分率）、塩化カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば、約０％から約４％のモル分率）、塩化マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば、約０％から約４％のモル分率）、クエン酸三ナトリウム（ｔｒｉｓｏｄｉｕｍ  ｃｉｔｒａｔｅ）（例えば、約０％から約４％のモル分率）、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）（例えば、約０％から約２０％のモル分率）、又は、水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）（例えば、約０％から約２０％のモル分率）を含む。ある実施例において、製薬学的なキャリヤは、約１５０−２００ｍＭの範囲で、水溶性電解質溶液を生成するように調製され得る。軟膏、クリーム、ジェル、ペースト等のような、局所投与に適する、他の適切な製剤は、本発明においても熟慮される。ある実施例において、溶液を眼科治療に許容されるようにするために、ＰＲＧ４誘導化合物及びオプションとしてのＰＲＧ４を組合せたとき、電解質は適切な浸透圧の平衡を提供する。
【００８７】
それを必要とし外面で眼科治療のレンズから成っている眼科治療の装置を個人の目に適用することから成立して目の境界潤滑を個人に提供するために、本発明は方法をさらに提供する、そして、眼科治療のレンズを装着している個人で目の境界潤滑を提供するために有効量において、内部表面と目の境界潤滑剤組成はＰＲＧ４、ＰＧＲ４インデューサ、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウムとリン脂質からなる群から選ばれる一つ以上の目の境界潤滑剤分子を少なくともその部分の上で配列した。１つの実施例において、眼科治療のレンズを着る個人で眼の表面高浸透圧を扱うために、発明方法が使われる。発明方法は、上で示したように、せん断応力を軽くするために、眼科治療のレンズの上で犠牲メカニズムを提供する。
【００８８】
本願を通して、種々の刊行物が参照された。これらの刊行物の全ての開示及びそれらの参照文献としてそれらの刊行物内で引用されたもの、それら全体を一体として、参照され、この願書に組み込まれるが、これにより、この発明が関連する分野の従来技術を記述するようにされる。
【００８９】
上述したことは、本発明の好ましい実施例に関する、そして、多くの変化が本発明の範囲から離れることなくそこに成されてもよいことは理解されるべきである。本発明は、以下のサンプルによって更に解説されるが、それは、その範囲における限定を押付けるような意味に解釈されるべきではない。それどころか、種々の他の実施例、変更、及び、その均等の範囲は、記述を読んだ後で、添付されるクレームの範囲及び／又は本発明の精神から離れることなく、当業者に対して、それらを暗示するであろう。
【００９０】
発明の他の特徴や有利な点は、以下の好ましい実施例の記述及びクレームから明らかとなるであろう。これら、及び、本発明の多くの他の変更や実施例は、添付の記述や例を見ることで当業者にとって明らかになるであろう。
【実施例】
【００９１】
［実施例１］
ヒト角膜および結膜上皮細胞におけるＰＲＧ４  ｍＲＮＡ発現
【００９２】
ヒト角膜上皮細胞は、男性及び女性のドナーの角きょう膜の端から分離された。細胞は直接処理するか（ｎ＝８）、またはフェノールレッドを含まない血清を含まないケラチン溶媒中であらかじめ培養した（ｎ＝２）。球角膜（ｎ＝２）、結膜圧痕の細胞学的検体（ｎ＝９）、培養後不死化したヒト角膜上皮細胞（ｎ＝１）、ＮＯＤマウス涙腺（ｎ＝５成熟マウス／性、１０腺／検体）、そしてＢＡＬＢ／ｃマウスマイボーム腺（ｎ＝７成熟マウス／性、２８の瞼からの腺／検体）を外科的処置により得た。これらの検体は、あらかじめＲＴ−ＰＣＲ（ｎ＝ヒト１８、全てのマウス）およびアフィメトリクス遺伝子チップ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐｓ）（ｎ＝４ヒト角膜）用いてＰＲＧ４  ｍＲＮＡの分析のために処理した。コンタミ（他のものが混在）している染色体ＤＮＡの増殖を抑える目的で、ＰＲＧ４蛋白プライマーはＰＣＲ用に１ｋｂｐ超のイントロン配列に測った（表１）。増殖検体はアガロースゲル電気泳動そしてアジレント２１００バイオアナライザー（Ａｇｉｌｅｎｔ  ２１００  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ）でＰＲＧ産生物の存在をスクリーニングした。単位複製配列の確認のため、角膜検体（ｎ＝２）のＰＲＧ産生物、角膜上皮細胞（ｎ＝１）そしてヒト肝臓スタンダード（ｎ＝１）は、マサチューセッツ眼科および耳科病院・視覚研究用ＤＮＡ配列塩基配列研究センター（ボストン、ＭＡ）（ｔｈｅ  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｅｙｅ  ａｎｄ  Ｅａｒ  Ｉｎｆｉｒｍａｒｙ  ＤＮＡ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ））にて３１００遺伝子分析器（３１００  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒ）を用いて配列を決めた。結果データは、ジェンバンク（ｇｅｎｂａｎｋ）のデータベースＢＬＡＳＴｎにて解析した。
【００９３】
【表１】
2011519949.tif 000003
【００９４】
ＰＲＧ４  ｍＲＮＡは全てのヒト角膜と結膜上皮細胞そして圧痕細胞検体に存在した。ＰＲＧ４  ＰＣＲ産生物の同定は、ＤＮＡ配列分析（表２）により確認した。結果はＰＲＧ４がヒト角膜と結膜上皮細胞で転写されていることを示した。
【００９５】
【表２】
2011519949.tif 000004
【００９６】
［実施例２］
ＰＲＧ４（ルブリシン）の追加に伴うイン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）での摩擦の減少
臨床的に関連した界面（例えば、眼の表面−まぶたと眼の表面−コンタクトレンズの界面）によるイン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）摩擦試験を、以下に記述する。人工涙の潤滑能力を量的に評価することができる臨床的に関連した方法は、現在欠いている。人工物による摩擦試験（例えば、ラテックスとガラス）又は眼ではない『生来の』表面（例えば、臍の緒静脈部分）による摩擦試験は、たぶん関節／瞬きの間に、起こる分子相互作用の全てでなく、いくつかを容易化するかもしれない。実際のところ、非組織界面で得られるデータの関連性は、不明である。
【００９７】
関節軟骨−軟骨界面で境界潤滑を研究することに、アニュラス−オン−ディスクの回転テスト構成は、理想的であることが示された。滑り速度と軸方向荷重を含む流体膜の形成に影響する要因で不変の動摩擦によって、潤滑の境界モードは示される。これは表面対表面接触が起こっているからである、そして、表面に縛られた分子は潤滑（減少性摩擦と磨耗によって）に貢献する。境界潤滑は、関節軟骨面と同様に、眼の表面で重要で操作できるメカニズムであるとわかった。したがって、関節軟骨−軟骨界面で境界潤滑を研究するために開発され特徴づけられたイン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）摩擦試験は、眼の表面−まぶたと眼の表面−コンタクトレンズの界面の研究のために変更された。
【００９８】
境界潤滑が眼の表面−まぶたと眼の表面−コンタクトレンズの界面で支配的である試験条件を決定するために、軸方向荷重とスライドする速さの摩擦特性の依存性が、試験された。健常な新鮮なヒトの眼の表面（強膜の約３ｍｍで切除された角膜）は、リオンズ・アイバンク・オブ・アルバータ（Ｌｉｏｎｓ  Ｅｙｅ  Ｂａｎｋ  ｏｆ  Ａｌｂｅｒｔａ）から得られた。切除された角膜が４℃でＯｐｔｉｓｏｌ−ＧＳ溶液に保管されて、２週以内に使われた。まぶた（６０−８０才の年齢）が、死後１−３日以内にカルガリ大学の臓器提供プログラム（Ｂｏｄｙ  Ｄｏｎａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ）から得られて、すぐに使われたか、使用まで長くても２週の間食塩水で−２０℃で保存された。比較例の潤滑剤は、ネガティブコントロールとしてレンズ・プラス・ステライル・セイリーン・ソルーション（Ｌｅｎｓ  Ｐｌｕｓ  Ｓｔｅｒｉｌｅ  Ｓａｌｉｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（アドバーンス・メディカル・オプティックス（Ａｄｖａｎｃｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ）、Ｓｙｓｔａｎｅ（登録商標）潤滑剤点眼薬（Ｌｕｂｒｉｃａｎｔ  Ｅｙｅ  Ｄｒｏｐｓ）（Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、リフレッシュ涙潤滑剤点眼薬（Ｒｅｆｒｅｓｈ  Ｔｅａｒｓ  Ｌｕｂｒｉｃａｎｔ  Ｅｙｅ  Ｄｒｏｐ）（Ａｌｌｅｒｇａｎ）、Ａｑｕｉｆｙ（登録商標）長継続快適点眼薬（Ｌｏｎｇ  Ｌａｓｔｉｎｇ  Ｃｏｍｆｏｒｔ  Ｄｒｏｐｓ）（チバビジョン（ＣＩＢＡ  Ｖｉｓｉｏｎ））、そして、Ｂｌｉｎｋ（登録商標）涙潤滑剤点眼薬（Ｔｅａｒｓ  Ｌｕｂｒｉｃａｎｔ  Ｅｙｅ  Ｄｒｏｐｓ）（（アドバーンス・メディカル・オプティックス（Ａｄｖａｎｃｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ））から構成された。
【００９９】
概略摩擦試験は、図６に示される。角膜眼の表面（６０５）は、強膜にスーパー接着剤を塗ることによって、不活性な非浸透性半硬式のゴム・プラグ・シリンダー（６０３）（半径ｒ＝６ｍｍ）の球状端に固定された。このように底の関節面を作っている機械的試験機（ＢｏｓｅＥＬＦ  ３２００）の回転アクチュエータに、このプラグ・シリンダー（６０３）は、付けられた。アニュラス（６０１）（外半径＝３．２ｍｍ、内半径＝１．５ｍｍ）はまぶた（６０４）からパンチされて、軸方向荷重（Ｎ）とねじれ（ｆＮ）ロードセルに接続されたリニア・アクチュエータに付けられ、上の関節面を形成した。プラグ・シリンダー（６０３）のまわりに不活性なチューブを固定することによって、潤滑剤バス６０２は形成された。
【０１００】
サンプルは食塩水で最初にテストされ、そして、３つのテスト潤滑剤のうちの１つにおいてテストされた。潤滑剤バスは約０．３ｍｌで満たされた、そして、関節面が潤滑剤で平衡が保たれた。球面プラグが平らになるまで、サンプル面はゆっくり接触して、圧縮された（０．０５ｍｍ／ｓ）、そして、全ての環状まぶた面は角膜（６０５）と接触していた。結果として生じる垂直応力（軸荷重から計算され、ＭＰａ単位で表される。Ｎ／（π［ｒ２ｏｕｔｅｒ  −  ｒ２ｉｎｎｅｒ］）は、生理的応力約５ｋＰａを模倣するために、異なる剛性ゴム・プラグを用いることにより変化さっせることができる。テストシークエンスは、＋４回転（ｒｅｖ）を回転させることによってサンプルをあらかじめ調整して、そして、生理的に関連した効果的線形滑り速度で、−４の回転でリセットした。ｖｅｆｆ＝３０ｍｍ／ｓ（ｖｅｆｆ＝ωＲｅｆｆ。ωは、角周波数。Ｒｅｆｆ＝２．４ｍｍ。環帯接触面積で分布するせん断応力を積分することにより計算される有効半径。）。サンプルは、＋４回転だけ回転させることによってテストされ、直ちに、４のリセット回転が、ｖｅｆｆ＝３０、１０、１、０．３、そして、３０ｍｍ／ｓで行われた。１２秒の滞留時間が各回転ごとに設けられた。テスト・シーケンスは、、逆方向回転で繰り返された。
【０１０１】
眼の表面の潤滑特性を評価するために、２つの摩擦係数（μ）：μ＝τ／（ＲｅｆｆＮ）。ここで、上述のように、τはトルク、Ｒｅｆｆは有効半径、Ｎは軸荷重。静止摩擦係数μｓｔａｔｉｃは、移動開始時の抵抗を反映するが、回転開始の直ぐ後（１０°以内）に、μのピーク値として計算された。平均動摩擦係数μｋｉｎｅｔｉｃは、定常状態の移動に対する抵抗を反映するが、３および４回目の完全なテスト回転の間に平均かされたμから計算された。両μｓｔａｔｉｃ及び＜μｋｉｎｅｔｉｃ＞は、τ測定に及ぼす潜在的な方向の影響を考慮して、各テストにおいて、＋及び−回転に対して平均が取られた。データは、２０Ｈｚの頻度で集められた。
【０１０２】
１００−３００μｇ／ｍＬの範囲に濃度で角膜表面に加えられるルブリシン（ＰＲＧ４）の結果は、図７に示される。ルブリシンは、まぶた界面において、全ての速度、動摩擦および静摩擦の両方によっても、摩擦低下効果があった。生理的ヒアルロン酸の１／１０の濃度で、ルブリシンは、ヒアルロン酸を含むＢｌｉｎｋ（登録商標）涙潤滑剤点眼薬（Ｔｅａｒｓ  Ｌｕｂｒｉｃａｎｔ  Ｅｙｅ  Ｄｒｏｐｓ）と同様であった。組合せにおいて、２つの潤滑剤は、何れか一方よりよい。
【０１０３】
Ａｑｕｉｆｙ（登録商標）点眼薬と比較して、ルブリシンの添加の後、最初の１分目の間に測ったイン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）での角膜／のふた動摩擦の減少を、図８は示す。潤滑剤は、テスト間で食塩水を使っている眼の表面から、完全に洗われた。シナジー効果（どちらか一方に対して、μｋｉｎｅｔｉｃが減少）は、Ａｑｕｉｆｙ（登録商標）（ヒアルロン酸を含む）がルブリシンと組合せられたときに、明白になった。生理食塩水の繰返しは、最初の生理食塩水コントロールより低かった。これは、生理食塩水で洗った後でもルブリシンの効果の保持を示した。そして、分子が眼の表面と結合していたことを、ヒアルロン酸ナトリウム単独に比べて優れる保持時間をルブリシンは示したことを示唆する。
【０１０４】
Ａｑｕｉｆｙ（登録商標）点眼と比較して、ルブリシンの添加の後、５分目の間に測ったイン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）での角膜／のふたの動摩擦の減少を、図９は示す。シナジー効果（どちらか一方に対して、μｋｉｎｅｔｉｃが減少）は、Ａｑｕｉｆｙ（登録商標）（ヒアルロン酸を含む）がルブリシンと組合せられたときに、明白になった。Ａｑｕｉｆｙ（登録商標）の摩擦係数は、５分後に、生理食塩水と統計的な等価なものに戻った。一方、ルブリシンは、ルブリシンとヒアルロン酸が組合れたときのように、より低く維持される。
【０１０５】
図１０は、ルブリシンの添加に続いて、時間とともに動摩擦係数の減少を表す。また、継続的な減少は、眼の表面に結合を暗示した。
【０１０６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図７】
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【図１０】
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【図６】
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【図８】
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【図９】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成23年1月5日(2011.1.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外側表面と内側表面とを持つ眼科治療のレンズと、
前記眼科治療のレンズを装着する個人の眼の環境において眼の境界潤滑を提供するのに有効量で、前記外側若しくは内側表面の少なくとも一部に備えられる犠牲メカニズムと、を備える眼科治療の装置であって、
前記眼科治療の装置は、前記眼科治療のレンズの外側表面、内側表面、若しくは、両方の表面においてタンパク質又は脂質の吸着を有効に禁止することを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項２】
請求項１の眼科治療の装置であって、前記犠牲メカニズムは、複数の表面拘束レセプターを含むことを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項３】
請求項２の眼科治療の装置であって、
前記表面拘束レセプターが、５０  ｋＤａ  及び  ４００  ｋＤａの間の平均モル質量を持ち、遺伝子組換えＰＧＲ４、単離された天然発生ＰＧＲ４、又は、その機能的なフラグメントを含む表面拘束ＰＧＲ４を、前記表面拘束レセプターが含むことを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項４】
請求項３の眼科治療の装置であって、
前記装置は、前記表面拘束ＰＧＲ４と関連付けられた潤滑組成物を更に含み、
前記潤滑組成物は、
有効量のヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、又は、それらの組合せを含むゲル形成剤と、
有効量の１又はそれ以上の表面活性リン脂質、又は、それらの組合せを含む界面活性剤とを含むことを特徴する眼科治療の装置。
【請求項５】
請求項４の眼科治療の装置であって、前記表面活性リン脂質は、Ｌ−α−ジパルミトイルフォスファジルコリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、及び、スフィンゴミエリンからなる群より選択されることを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項６】
請求項２の眼科治療の装置であって、
前記表面拘束レセプターは、ヒアルロン酸を含み、
前記装置は、更に、前記ヒアルロン酸に逆に関連付けられる潤滑組成物を含み、
Ｌ−α−ジパルミトイルフォスファジルコリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、及び、スフィンゴミエリンからなる群より選択される１又はそれ以上の表面活性リン脂質を含む界面活性剤組成物と、ＰＧＲ４を含むゲル形成組成物と、からなる群より、前記潤滑組成物が選択されることを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項７】
請求項２の眼科治療の装置であって、前記表面拘束レセプターは、ＤＮＡアプタマーを含むことを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項８】
請求項２の眼科治療の装置であって、前記表面拘束レセプターは、ホモ−又はヘテロ−２官能性リンカー、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル  エステル、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、マレイミド、チオール結合、アミン、ヒドラゾン、デンドリマー、及び、カルボジイミドからなる群より選択される結合化学的手法によって、又は、共有結合で、又は、疎水性イオン的に、又は、直接吸着することによって眼科治療のレンズに接着することを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項９】
請求項４の眼科治療の装置であって、前記潤滑組成物は、眼科治療に許容される粘滑剤、眼科治療に許容される賦形剤、眼科治療に許容される収斂剤、眼科治療に許容される血管収縮剤、眼科治療に許容される軟化剤、及び、涙電解質からなる群より選択される眼科治療に許容される薬剤の１又はそれ以上を含むことを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項１０】
眼科治療の装置であって、外側表面及び内側表面を備える眼科治療のレンズと、その少なくとも一部に備えられる眼の境界潤滑剤組成物と、を含み、
１又はそれ以上の眼の境界潤滑剤分子は、眼科治療のレンズを装着する個人の眼の環境において眼の境界潤滑を提供するのに有効な量がある、ＰＲＧ４、ＰＲＧ４誘導物質、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、及び、１又はそれ以上のリン脂質からなる群より選択される眼科治療の装置。
【請求項１１】
外側表面と内側表面とを持つ眼科治療のレンズと、ＰＲＧ４、ＰＲＧ４誘導化合物、又は、それらの組合せと、を備える眼科治療の装置であって、
前記外側若しくは内側表面の少なくとも一部に関連付けられ、前記眼科治療のレンズを装着する個人の眼の環境における眼の境界潤滑を提供する有効な量にあることを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項１２】
請求項１１の眼科治療の装置であって、前記眼科治療のレンズの表面に結合するＰＲＧ４を含むことを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項１３】
請求項１２の眼科治療の装置であって、前記眼科治療のレンズの表面に備えられた潤滑組成物を更に含み、該潤滑組成物は、ゲル形成剤、界面活性剤、又は、それらの組合せを含むことを特徴とする眼科治療の装置。
【請求項１４】
眼科治療のレンズを装着する、必要性のある個人の眼の環境において、眼の境界潤滑を提供するための薬剤の製造のための請求項１−１３のいずれかに記載される眼科治療の装置の使用であって、該眼科治療の装置の使用は、せん断応力を軽減するように眼科治療のレンズの上に犠牲メカニズムを提供することを特徴とするような眼科治療の装置の使用。
【請求項１５】
請求項１４に記載の眼科治療の装置の使用であって、前記個人は、眼の表面の高浸透度のための治療を必要としていることを特徴とする眼科治療の装置の使用。
【国際調査報告】
2011519949.tif 000015
2011519949.tif 000016