(57)【要約】式（Ｉ）で表されるビシクロ置換ピラゾロン−アゾ誘導体又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、その調製方法、それを含有する医薬組成物、並びに治療薬、特にトロンボポエチン（TPO）模倣薬としてのその使用及びトロンボポエチン受容体アゴニストとしてのその使用が開示される。式（Ｉ）の置換基の定義は、明細書において定義されたものと同一である。【化１３０】2011509263.tif 000144【選択図】なし
2011509263.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１２３】
2011509263.tif 000137
〔式中、
Aは炭素及び酸素からなる群より選ばれ；
Rは水素及びアルキルからなる群より選ばれ；
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、前記アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、テトラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より独立して選ばれる１種以上の基で非置換又は置換されており；
R5、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より選ばれ；
R8、R9、R10及びR11 はそれぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群より選ばれ；
nは0、1又は2である。〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Aは炭素及び酸素からなる群より選ばれ；
Rは水素及びアルキルからなる群より選ばれ；
R1はアリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、前記アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、テトラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より独立して選ばれる１種以上の基で非置換又は置換されており；
R2、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル及びハロゲンからなる群より選ばれ；
R5、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より選ばれ；
R8、R9、R10及びR11はそれぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群より選ばれ；
nは0、1又は2である、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
【化１２４】
2011509263.tif 000138
【化１２５】
2011509263.tif 000139
からなる群より選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の合成中間体であって、
式（ＩＡ）：
【化１２６】
2011509263.tif 000140
〔式中、
Aは炭素及び酸素からなる群より選ばれ；
R5、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より選ばれ；
R8、R9、R10及びR11 はそれぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群より選ばれ；
nは0、1又は2である。〕
で表される化合物。
【請求項５】
【化１２７】
2011509263.tif 000141
からなる群より選ばれる、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
以下のステップを含む、請求項４に記載の式（ＩＡ）で表される化合物の調製プロセス：
【化１２８】
2011509263.tif 000142
アミノ置換ベンゾ環と亜硝酸ナトリウムとを、酸性溶液中でジアゾ反応を経て反応させるステップ；
得られた中間体を二塩化スズにより還元し、ヒドラジンを得るステップ；及び、
前記ヒドラジンとカルボニル化合物とを適切な溶媒中で加熱し、カップリング反応を経て式（ＩＡ）で表される化合物を得るステップ。
【請求項７】
以下のステップを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の調製プロセス：
【化１２９】
2011509263.tif 000143
置換アニリン化合物と亜硝酸ナトリウムとを、酸性溶液中でジアゾ反応を経て反応させるステップ；
得られた中間体と式（ＩＡ）で表される化合物とを塩基中で反応させ、カップリング反応を経て式（Ｉ）で表される化合物を得るステップ。
【請求項８】
トロンボポエチン（TPO）受容体アゴニストの調製における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の使用。
【請求項９】
血小板減少症の治療に用いる薬剤の調製における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の使用。
【請求項１０】
薬剤が、コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキン又はサイトカイン受容体アゴニスト若しくはアンタゴニスト、可溶性受容体、受容体アゴニスト又はアンタゴニスト抗体、１種以上のペプチド、及び前記薬物と同じ作用機序を有する低分子化合物からなる群より選ばれる薬物とともに投与される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の治療的な有効量、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキン及びサイトカイン受容体アゴニストからなる群より選ばれる薬物とともに投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
血小板減少症の治療に用いる薬剤の調製における、請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、式（Ｉ）で表される新規ビシクロ置換ピラゾロン−アゾ誘導体、その調製方法、それを含有する医薬組成物、並びに治療薬、特にトロンボポエチン（TPO）模倣薬としてのその使用及びトロンボポエチン受容体アゴニストとしてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
トロンボポエチン（TPO）は、巨核球発育因子（MGDF）、血小板新生刺激因子（TSF）、c−骨髄増殖性白血病リガンド（c&#8209;Mpl）、mplリガンド又はメガポエチンとも呼ばれ、血小板の産生に関与することが示された糖タンパク質である（Wendling F., et al., Biotherapy 10(4): 269-77 (1998); Kuter D.l., et
al., The Oncologist 1: 98-106 (1996); Metcalf, Nature 369: 519-520 (1994) を参照）。
【０００３】
一定の環境下で、TPOの活性は、TPOとTPO受容体（MPLとも呼ばれる）が結合して生じる。TPO受容体はクローン化され、そのアミノ酸配列が記述されている（Vigon, et
al., Proc. Nat. Acad. Sci., 89: 5640-5644 (1992) を参照）。
【０００４】
TPOは332個のアミノ酸からなるグリコシル化ポリペプチドであり、巨核球形成の調整や、血小板が骨髄巨核球から産生されるプロセスに重要な役割を果たしている（Kuter, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 11104-11108 (1994);
Barley, et al., Cell 77:1117-1124 (1994); Kaushansky, et al., Nature
369:568-571 (1994); Wendling, et al., Nature 369: 571-574 (1994); 及びSauvage, et al., Nature 369: 533-538 (1994) を参照）。TPOは肝臓で産生されるが、主に骨髄で機能する。骨髄でTPOは、幹細胞から巨核球前駆細胞への分化を促進し、また巨核球の増殖及び倍数体化を促進し、最終的には体の血小板循環に入る。またTPOは、血小板減少症を引き起こす状況において、また血小板数、血小板サイズ及び移植動物の血小板への同位体取り込みの増加を含む多くの研究において、主要な調節因子である（Metcalf, Nature 369: 519-520 (1994)を参照）。特にTPOは、いくつかの経路を介して、巨核球形成に影響を与えると考えられている：（１）TPOは巨核球の大きさと数を増加させる；（２）TPOは、DNA含量、倍数性の種類、及び巨核球数を増加させる；（３）TPOは巨核球の核内分裂を増加させる；（４）TPOは成熟巨核球数を増加させる；（５）TPOは、前駆細胞の割合、アセチルコリンエステラーゼ陽性小細胞数、及び骨髄細胞数を増加させる。
【０００５】
血小板は血液凝固に必要である。血小板数が非常に少ない場合、患者は重篤な出血による死の危険にさらされる。したがってTPOは、様々な血液学的疾患、例えば、主として血小板欠損に起因する疾患の診断と治療の両方に用いられる。同様にTPOは、血小板減少性疾患、特に癌またはリンパ腫の治療のための化学療法、放射線療法または骨髄移植により生じる血小板減少性疾患の治療に有益である可能性がある。
【０００６】
血小板減少症を患う患者の血小板レベルの回復が遅いことは深刻な問題であるので、TPO模倣薬として作用することにより、血小板減少症を治療する化合物を提供することが望まれる。数年前、TPO模倣ペプチドの開発が報告された（国際公開第1996／40750号パンフレット（特許文献１）、同第1998／25965号パンフレット（特許文献２））。これらのペプチドはTPO受容体（TPO-R）に結合し、活性化するように設計されていたが、天然型TPOへの配列相同性はなかった。近年、多数の低分子TPO模倣薬が報告され、これには1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン類（特開平11-001477号公報（特許文献３））、シッフ塩基リガンドに由来する金属複合体（国際公開第1999／11262号パンフレット（特許文献４））、環状ポリアミン誘導体（国際公開第2000／28987号パンフレット（特許文献５））、チアゾール-2-イル-ベンズアミド類（国際公開第2001／07423号パンフレット（特許文献６）、同第2001／53267号パンフレット（特許文献７））、アゾ-アリル誘導体（国際公開第2000／35446号パンフレット（特許文献８）、同第2001／17349号パンフレット（特許文献９））、2-アリール-ナフチイミダゾール（国際公開第2001／39773号パンフレット（特許文献１０）、同第2001／53267号パンフレット（特許文献１１））、及びセミカルバゾン誘導体（国際公開第2001／34585号パンフレット（特許文献１２））が含まれる。細胞に基づく系において、これらの分子のすべてが、細胞膜上のTPO受容体の存在に依存するシグナル伝達経路を活性化することができる。ある種の化合物は、TPO受容体そのものに直接作用することができる。ある置換チオセミカルバゾン誘導体は、実際にTPO受容体の効率的なアゴニストであることが報告されている。この系統の最も好ましい化合物のいくつかは、TPO反応性のヒト細胞株の増殖と分化を促進し、また濃度が100 nM未満であるヒト骨髄培養中のTPOを刺激することが見出された。
【０００７】
グラクソ・スミスクライン社に譲渡されたいくつかの特許には、トロンボポエチン類縁体であるエルトロンボパグ（eltrombopag）が記述されている（国際公開第2000／189457号パンフレット（特許文献１３）、同第2001／089457号パンフレット（特許文献１４）、同第2006／064957号パンフレット（特許文献１５））。エルトロンボパグは優れた活性を示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第1996／40750号パンフレット
【特許文献２】国際公開第1998／25965号パンフレット
【特許文献３】特開平11-001477号公報
【特許文献４】国際公開第1999／11262号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2000／28987号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2001／07423号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2001／53267号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2000／35446号パンフレット
【特許文献９】国際公開第2001／17349号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第2001／39773号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第2001／53267号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第2001／34585号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第2000／189457号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第2001／089457号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第2006／064957号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、TPO受容体アゴニスト及びTPO模倣薬である化合物について記述する。
先行技術に不足するところを克服するため、本発明は、式（Ｉ）で表されるビシクロ置換ピラゾロン−アゾ誘導体並びにその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物及びそれらの代謝物、代謝前駆体又はプロドラッグに向けられる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
【化１】
2011509263.tif 000003
式中、
Aは炭素及び酸素からなる群より選ばれ；
Rは水素及びアルキルからなる群より選ばれ；
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、前記アリール又はヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、テトラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より選ばれる１種以上の基で任意に置換されてもよく；
R5、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より選ばれ；
R8、R9、R10及びR11 はそれぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群より選ばれ；
nは0、1又は2である。
【００１１】
本発明のある好ましい実施態様において：
Aは炭素及び酸素からなる群より選ばれ；
Rは水素及びアルキルからなる群より選ばれ；
R1はアリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、前記アリール又はヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、テトラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より選ばれる１種以上の基で任意に置換されてもよく；
R2、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル及びハロゲンからなる群より選ばれ；
R5、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より選ばれ；
R8、R9、R10及びR11はそれぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群より選ばれ；
nは0、1又は2である。
【００１２】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは表１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を含むが、これらに限定されない。
【００１３】
【表１】
2011509263.tif 000004
【表２】
2011509263.tif 000005
【表３】
2011509263.tif 000006
【表４】
2011509263.tif 000007
【表５】
2011509263.tif 000008
【表６】
2011509263.tif 000009
【表７】
2011509263.tif 000010
【表８】
2011509263.tif 000011
【表９】
2011509263.tif 000012
【００１４】
さらに本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の合成中間体である式（ＩＡ）で表される化合物を提供する。
【化２】
2011509263.tif 000013
式中、
Aは炭素及び酸素からなる群より選ばれ；
R5、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より選ばれ；
R8、R9、R10及びR11 はそれぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群より選ばれ；
nは0、1又は2である。
【００１５】
本発明の式（ＩＡ）で表される化合物は、好ましくは表２に記載の化合物を含むが、これらに限定されない。
【００１６】
【表１０】
2011509263.tif 000014
【００１７】
他の実施態様において本発明は、式（ＩＡ）で表される化合物の調製プロセスを提供する。該調製プロセスは以下のステップを含む：
【化３】
2011509263.tif 000015
アミノ置換ベンゾ環と亜硝酸ナトリウムとを、酸性溶液中でジアゾ反応を経て反応させるステップ；得られた中間体を二塩化スズにより還元し、ヒドラジンを得るステップ；前記ヒドラジンとアセト酢酸エチルなどの求電子カルボニル化合物とを、酢酸、エタノールなどの適切な溶媒中で加熱し、カップリング反応を経て式（ＩＡ）で表される化合物を得るステップ。
【００１８】
さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の調製プロセスを提供する。当該調製プロセスは以下のステップを含む：
【化４】
2011509263.tif 000016
置換アニリン化合物と亜硝酸ナトリウムとを、硝酸、硫酸、塩酸などの適切な酸の中でジアゾ反応を経て反応させるステップ；得られた中間体と式（ＩＡ）で表される化合物とを、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの適切な塩基中で反応させ、カップリング反応を経て式（Ｉ）で表される化合物を得るステップ。
【００１９】
本発明は、TPO受容体アゴニストの調製における、式（Ｉ）及び式（ＩＡ）で表される化合物の使用に関する。
本発明は、血小板減少症の治療に用いる薬剤の調製における、式（Ｉ）及び式（ＩＡ）で表される化合物の使用に関する。さらに前記薬剤は、コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキン又はサイトカイン受容体アゴニスト若しくはアンタゴニスト、可溶性受容体、受容体アゴニスト又はアンタゴニスト抗体、１種以上のペプチド、及び前記薬物と同じ作用機序を有する低分子化合物からなる群より選ばれる１種以上の薬物の治療的な有効量とともに投与することができる。
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）及び式（ＩＡ）で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の治療的な有効量を含む医薬組成物に関する。さらに当該組成物は、コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキン及びサイトカイン受容体アゴニストからなる群より選ばれる１種以上の薬物の治療的な有効量とともに投与することができる。また本発明は、血小板減少症の治療に用いる薬剤の調製における、前記医薬組成物の使用に関する。
「ともに投与」という用語は、本発明に係る化合物の同時投与又は単独での連続投与を意味する。
【００２１】
本発明は、薬学的に許容される担体又は希釈剤、並びに式（Ｉ）及び式（ＩＡ）で表される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物の治療的な有効量を含む医薬組成物の調製プロセスであって、このプロセスが、式（Ｉ）及び式（ＩＡ）で表される化合物と、担体及び希釈剤との混合を含むプロセスに関する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲に使用されている次の用語は下記に明示された意味を有する。
「アルキル」の用語は、1〜20個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を含む飽和脂肪族基を指す。アルキル基は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルなどの1〜10個の炭素原子を有するアルキルである。さらに好ましくは、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ｎ-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルなどの1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルである。アルキル基は、置換されたもの又は非置換のものであってもよい。置換されたものの場合、その置換基は、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より独立して選ばれる１種以上のものが好ましい。
【００２３】
「アリール」の用語は、少なくとも１つの芳香環、すなわち、共役pi電子系を有する系を有する基を指し、全炭素環アリール、ヘテロアリール及びビアリールを含む。アルキニル基は、置換されたもの又は非置換のものであってもよい。置換されたものの場合、その置換基は、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より独立して選ばれる１種以上のものが好ましい。
【００２４】
「ヘテロアリール」の用語は、環原子として窒素、酸素及び硫黄からなる群より選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素であるアリールを指す。前記環は、5員環又は6員環であってもよい。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、テトラゾリルなどが含まれる。ヘテロアリール基は、置換されたもの又は非置換のものであってもよい。置換されたものの場合、その置換基は、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より独立して選ばれる１種以上のものが好ましい。
【００２５】
「ヒドロキシ」の用語は、-OH基を指す。
「アルコキシル」の用語は、-O-（アルキル）基と-O-（非置換シクロアルキル）基の両方を指す。代表的な例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシロキシなどが含まれるが、これらに限定されない。アルコキシル基は、置換されたもの又は非置換のものであってもよい。置換されたものの場合、その置換基は、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より独立して選ばれる１種以上のものが好ましい。
「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
「アミノ」の用語は、-NH2基を指す。
「シアノ」の用語は、-CN基を指す。
「ニトロ」の用語は、-NO2基を指す。
「アルコキシル」の用語は、-O-（アルキル）を指す。
「カルボン酸」の用語は、（アルキル）C(=O)OH基を指す。
「カルボン酸エステル」の用語は、（アルキル）C(=O)O（アルキル）を指す。
【００２６】
「医薬組成物」の用語は、本願に記載される１個以上の化合物若しくはその生理学的／薬学的に許容される塩、又はそれらのプロドラッグと、生理学的／薬学的に許容される担体や賦形剤などのその他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生体への化合物の投与を容易にすることである。
【００２７】
本発明の化合物の合成方法
スキーム１
【化５】
2011509263.tif 000017
アミノ置換ベンゾ環と亜硝酸ナトリウムとを、酸性溶液中でジアゾ反応を経て反応させる；得られた中間体を二塩化スズにより還元し、ヒドラジンを得る；前記ヒドラジンとアセト酢酸エチルなどの求電子カルボニル化合物とを、酢酸、エタノールなどの適切な溶媒中で加熱し、カップリング反応を経て式（ＩＡ）で表される化合物を得る。
【００２８】
スキーム２
【化６】
2011509263.tif 000018
置換2-ブロモフェノールを硝酸ナトリウムによりニトロ化し、ニトロフェノールを得る。このニトロフェノールを、ヨウ化メチルなどのハロアルキル存在下で適切な温度でのアルキル化反応を経て、ヒドロキシ保護ニトロフェノールに変換する；前記ヒドロキシ保護ニトロフェノールと置換アリールボロン酸とを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒存在下で、鈴木カップリング反応を用いて反応させる；又は、前記ヒドロキシ保護ニトロフェノールとボロン酸誘導体とを反応させ、アリールボロン酸化合物を得る。このアリールボロン酸化合物をハロゲン化化合物R1Xと反応させ、鈴木カップリング反応を経てR1置換アリール化合物を得る；前記R1置換アリール化合物を水素雰囲気下でパラジウム炭素により還元し、アリールアニリンを得る；臭化水素酸存在下で前記アルキル保護基を除去し、非保護アニリンを得る；又は、臭化水素酸存在下で前記置換アリール化合物の前記アルキル保護基を除去し、ニトロ化合物を得る。このニトロ化合物を水素雰囲気下でパラジウム炭素により還元し、非保護アリールアニリンを得る。
【００２９】
置換アニリン化合物と亜硝酸ナトリウムとを、硝酸、硫酸、塩酸などの適切な酸の中でジアゾ反応を経て反応させる；得られた中間体と式（ＩＡ）で表される化合物とを、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの適切な塩基中で反応させ、カップリング反応を経て式（Ｉ）で表される化合物を得る。
【００３０】
本発明は以下の実施例によりさらに記述されるが、本発明の範囲はこれらに限定されない。
【実施例】
【００３１】
すべての化合物の構造は、核磁気共鳴（1H NMR）又は質量分析（MS）により同定した。1H NMRケミカルシフトはppm（10-6）として記録した。1H NMRはブルカー AVANCE-400スペクトロメータにより測定した。使用した溶媒は、重メタノール（CD3OD）、重クロロホルム（CDCl3）及び重ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）であり、内部標準としてテトラメチルシラン（TMS）を使用し、ケミカルシフトはppm（10-6）で記録した。
MSは、FINNIGAN
LCQ Ad（ESI）質量分析計（サーモ、モデル：Finnigan LCQ advantage MAX）により測定した。
IC50は、NovoStar
ELIASA（酵素結合免疫測定法）（BMG社、ドイツ）により測定した。
薄層シリカゲルの種類は、煙台黄海（Yantai Huanghai）HSGF254又は青島（Qingdao）GF254シリカゲルプレートであった。
カラムクロマトグラフィー研究には、ほとんどの場合、煙台黄海の200〜300メッシュのシリカゲルを担体として用いた。
HPLCは、アジレント1200DAD高速液体｛こうあつ えきたい｝クロマトグラフィースペクトロメータ（Sunfire C18
150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム）及びウォーターズ2695-2996高速液体｛こうあつ えきたい｝クロマトグラフィースペクトロメータ（Gimini C18
150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム）により測定した。
加圧化での水素添加反応は、Pau 3916EKX水素添加スペクトロメータ及びQL水素発生器を用いて行った。マイクロ波反応はCEM Discover-S 908860マイクロ波反応器を用いて行った。
【００３２】
特に明記しない限り、以下の反応は窒素雰囲気下に置いた。
「窒素雰囲気」の用語は、反応フラスコに約1Lの窒素バルーンが装着されていることを指す。
「水素雰囲気」の用語は、反応フラスコに約1Lの水素バルーンが装着されていることを指す。
特に明記しない限り、以下の反応で使用された溶液は、水溶液である。
「TLC」の用語は、薄層クロマトグラフィーを指す。
【実施例１】
【００３３】
2’-ヒドロキシ-3’-[N’-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-ビフェニル-3-カルボン酸
【化７】
2011509263.tif 000019
【化８】
2011509263.tif 000020
【００３４】
ステップ１
2-ブロモ-6-ニトロ-フェノール
60 mLの濃硫酸を186 mLの水で希釈し、室温に冷却した。これに硝酸ナトリウム  (79.2 g, 0.932 mol) を加えた後、反応温度を25℃以下に保ちながら、2-ブロモ-フェノール 1a (60 mL, 0.516 mol) を滴加した。その後、反応混合液を室温で２時間反応させ、反応は薄層クロマトグラフィー（TLC）でモニターした。出発物質が消失した後、沈殿を320 mLの酢酸エチルに溶解させた。この混合物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の上記化合物2-ブロモ-6-ニトロ-フェノール
1b (48.2 g, 収率：42.8%) を得た。
MS m/z (ESI): 218
[M+1]
1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 6.88~7.02 (m, 1H), 7.89~7.91 (d, J = 8 Hz, 1H),
8.12~8.15 (m, 1H), 11.18 (s, 1H)
【００３５】
ステップ２
1-ブロモ2-メトキシ-3-ニトロ-ベンゼン
2-ブロモ-6-ニトロ-フェノール 1b (46.55
g, 0.214 mol) を500 mLアセトンに溶解した後、炭酸カリウム (35.36 g, 0.256 moL) 及びヨウ化メタン (20.1 mL, 0.32
mol) を加えた。この反応混合物を加熱し、70℃で40時間還流させた。反応はTLCでモニターし、出発物質が消失した後、減圧下で反応物を濃縮し、1300 mLの酢酸エチル及び500 mLの水で希釈した。その水層を酢酸エチル (300 mL×2) で抽出した。合わせた有機層を4 N塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色固体の1-ブロモ-2-メトキシ-3-ニトロ-ベンゼン 1c
(44.59 g, 収率：90.0%) を得た。
MS m/z (ESI): 234
[M+1]
【００３６】
ステップ３
2’-メトキシ-3’-ニトロ-ビフェニル3-カルボン酸
1-ブロモ-2-メトキシ-3-ニトロ-ベンゼン 1c (23.25 g, 0.10 mol)、3-カルボキシフェニルホウ酸
(19.5 g, 0.117 mol) 及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (8.86 g, 7.7 mol) を100 mLの2 N炭酸ナトリウム水溶液及び500 mLの1,4-ジオキサンの混合液に溶解した。この反応混合物を加熱し、105℃で43時間還流させた。反応はTLCでモニターし、出発物質が消失した後、混合物を減圧下で濃縮し、その後、300 mLの6 N塩酸及び400 mLの酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチル
(200 mL×2) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。薄い黄色固体の上記化合物2’-メトキシ-3’-ニトロ-ビフェニル3-カルボン酸 1d
(53.93 g) を得た。
MS m/z (ESI): 272
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 3.44~3.46 (d, J = 8 Hz, 3H), 7.42~7.46 (m, 1H),
7.63~7.67 (m, 1H), 7.21~7.75 (m, 1H), 7.82~7.84 (m, 1H), 7.90~7.92 (m, 1H),
8.01~8.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H)
【００３７】
ステップ４
2’-メトキシ-3’-アミノ-ビフェニル-3-カルボン酸
2’-メトキシ-3’-ニトロ-ビフェニル-3-カルボン酸 1d (0.48 g, 1.74 mmol) を60 mLのエタノールに溶解した後、0.5 gのパラジウム炭素及びギ酸アンモニウム(1.1 g, 17.4
mmol)を加えた。この反応混合物を加熱し、80℃で20分間還流させた。反応はTLCでモニターし、出発物質が消失した後、反応物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥させて、白色固体の上記化合物2’-メトキシ-3’-アミノ-ビフェニル3-カルボン酸 1e
(0.42 g, 収率：93.3%) を得た。
MS m/z (ESI): 242
[M-1]  
【００３８】
ステップ５
3’-アミノ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸臭化水素酸塩
2’-メトキシ-3’-アミノ-ビフェニル-3-カルボン酸 1e (2.5 g, 10.3 mmol) を100 mLの臭化水素酸
(40%) に溶解した。この反応混合物を加熱し、120℃で一晩還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、カーキ色固体の上記化合物3’-アミノ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸臭化水素酸塩 1f (2.4 g, 収率：88.8% ) を得た。
MS m/z (ESI): 230
[M+1]
[参考文献：国際公開第2001／89457号パンフレット]
【００３９】
ステップ６
インダン-5-イル-ヒドラジン
インダン-5-イルアミン
1g (3.59 g, 27.0 mmol) を氷-水浴で冷却しながら20 mLの濃塩酸に溶解させ、10分間撹拌した。この混合物に10 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (1.86 g, 27.0 mmol) を滴加し、さらに15分間撹拌した。これを次の反応に用いた。
塩化第一スズ・二水和物 (24.4 g, 108.0 mmol) を氷-塩浴で冷却しながら10 mLの濃塩酸に溶解させた後、上記混合物を加えた。反応混合物を室温まで温め、1.5時間反応させた。その後、混合物を氷-水浴で冷却しながら、40％水酸化ナトリウム水溶液でpH 9に調節した。この混合物を400 mL酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮し、乾燥させた。赤褐色固体の上記化合物インダン5-イル-ヒドラジン 1h (2.05 g, 収率：51.3%) を得た。 
MS m/z
(ESI): 149 [M+1]
【００４０】
ステップ７
2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン
インダン-5-イル-ヒドラジン 1h (2.05 g,
13.8 mmol) を50 mLの酢酸に溶解させた後、アセト酢酸エチル（1.76 mL, 13.8 mmol）を加えた。この反応混合物を100℃で一晩加熱した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の上記化合物2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン
1i (1.84 g, 収率：62.3%) を得た。
MS m/z (ESI): 215
[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69
(s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.44
(s, 2H), 2.90~2.97 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.07~2.14 (m, 2H)
【００４１】
ステップ８
2’-ヒドロキシ-3’-[N’-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-ビフェニル-3-カルボン酸
3’-アミノ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸臭化水素酸塩 1f (267 mg, 1.16 mmol) を氷-塩浴で冷却しながら10 mL塩酸 (1
N) に溶解させた後、10 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (88
mg, 1.28 mmol) 及び2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン1i (249
mg, 1.16 mmol) を加えた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8に調節した後、10 mLのエタノールを加えた。この反応物を室温で一晩温めた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物をろ過し、乾燥させた。その後メタノールから再結晶させ、黄色固体の上記化合物2’-ヒドロキシ-3’-[N’-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-カルボニル-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-ビフェニル-3-カルボン酸
1 (60 mg, 収率：11.4%) を得た。
MS m/z (ESI): 453
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.03~2.10 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.86~2.93 (m,
4H), 7.13~7.17 (m, 2H), 7.28~7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60-7.82 (m,
5H), 7.96~7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 13.03
(s, 1H), 13.76 (s, 1H)
【実施例２】
【００４２】
5’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-3’-[N’-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-ビフェニル-3-カルボン酸
【化９】
2011509263.tif 000021
【化１０】
2011509263.tif 000022
【００４３】
ステップ１
2-ブロモ-4-フルオロ-6-ニトロ-フェノール
氷-水浴で冷却しながら、2-ブロモ-4-フルオロ-フェノール
2a (8.0 g, 41.9 mmol) を10 mLの硫酸（50％）に溶解させた後、硝酸ナトリウム (7.1 g, 83.5 mmol) を24 mLの硫酸（25％）に溶かした溶液を加えた。この反応混合物を室温で1.5時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物を50 mLの水で希釈し、酢酸エチル
(50 mL×2) で抽出した。合わせた有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。これを減圧下で濃縮して、赤色固体の上記化合物2-ブロモ-4-フルオロ-6-ニトロ-フェノール 2b
(8.0 g, 収率：80.8%) を得た。これを次のステップに直接用いた。
【００４４】
ステップ２
1-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシ-3-ニトロ-ベンゼン
2-ブロモ-4-フロロ-6-ニトロ-フェノール 2b (24.7 g, 104.7 mmol) 及び炭酸カリウム (17.34 g,
125.6 mmol) を300 mLのアセトンに溶解させた後、ヨードメタン (9.8 mL, 157.1 mmol) を加えた。反応混合物を加熱し、80℃で22時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、200 mLの酢酸エチル及び200 mLの水で希釈した。水層を酢酸エチル (100 mL ×2) で抽出し、合わせた有機層を4 N塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の上記化合物1-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシ-3-ニトロ-ベンゼン 2c (16.18 g, 収率：61.8%) を得た。
MS m/z (ESI): 252
[M+1]
1H NMR (CDCl3): δ 3.99 (s, 3H),
7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (q, J = 8.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.89
(q, J = 8.0 Hz, 4.0 Hz, 1H)
【００４５】
ステップ３
5’-フルオロ-2’-メトキシ-3’-ニトロ-ビフェニル3-カルボン酸
1-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシ-3-ニトロ-ベンゼン
2c (16.18 g, 64.7 mmol)、3-カルボキシフェニルホウ酸 (13.88 g, 77.7 mmol) 及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
(3.73 g, 3.2 mmol) を65 mLの炭酸ナトリウム水溶液（2 N）と300 mLの1,4-ジオキサンの溶媒混合液に溶解させた。この反応混合液を加熱し、120℃で24時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、減圧下で濃縮し、150 mLの塩酸（6 N）及び200
mLの酢酸エチルで混合物を希釈した。その水層を酢酸エチル（100 mL ×2）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色固体の上記化合物5’-フロロ-2’-メトキシ-3’-ニトロ-ビフェニル3-カルボン酸 2d (7.86 g, 収率：41.7%)を得た。
MS m/z
(ESI): 290 [M-1]
【００４６】
ステップ４
3’-ニトロ-5’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸
5’-フルオロ-2’-メトキシ-3’-ニトロ-ビフェニル-3-カルボン酸
2d (2.91 g, 10.0 mmol) を10 mLの臭化水素酸 (40%) に溶解させた。この反応混合物を加熱し、120℃で一晩還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、減圧下で混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の上記化合物3’-ニトロ-5’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸 2e (2.38 g, 収率：85.7%) を得た。
MS m/z
(ESI): 277 [M-1]
【００４７】
ステップ５
3’-アミノ-5’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸
3’-ニトロ-5’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸
2e (417 mg, 1.5 mmol) を60 mLのエタノールに溶解させた後、0.5 gのパラジウム炭素 (0.95 g, 1.5 mmol) 及びギ酸アンモニウム (0.95 g,
1.5 mmol) を加えた。この反応混合物を加熱し、80℃で20分間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥させて、紫色固体の上記化合物3’-アミノ-5’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸 2f (339 mg, 収率：91.5%) を得た。
MS m/z
(ESI): 246 [M-1]
【００４８】
ステップ６
5’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-3’-[N’-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)]-ヒドラジノ]-ビフェニル-3-カルボン酸
氷-水浴で冷却しながら、3’-アミノ-5’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸2f (296 mg, 1.20 mmol) を10 mLの塩酸（1 N）に溶解させ、10 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (91 mg, 1.32 mmol) 及び2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン 1i (257 mg, 1.20 mmol) を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で混合物をpH 8に調節後、10 mLのエタノールを加えた。この混合液を室温で一晩温めた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合液をろ過し、乾燥後、メタノールから再結晶させ、赤色固体の上記化合物5’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-3’-[N’-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)]-ヒドラジノ]-ビフェニル-3-カルボン酸
2 (87 mg, 収率：14.1％)を得た。
MS m/z (ESI): 471
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.02 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.87 (m, 4H), 7.03
(dd, J1=9.2 Hz, J2=2.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J
= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.83 (d, J =
7.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 13.03
(s, 1H), 13.62 (s, 1H)
【実施例３】
【００４９】
2’-ヒドロキシ-3’-{N’-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル-3-カルボン酸
【化１１】
2011509263.tif 000023
【化１２】
2011509263.tif 000024
【００５０】
ステップ１
(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-ヒドラジン
5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミン 3g
(3.68 g, 25.0 mmol) を20 mLの濃塩酸に溶解させ、この混合物を氷-水浴で冷却しながら10分間撹拌した。その後、10 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (1.72 g, 25.0 mmol) を滴加し、この混合物をさらに15分間撹拌して、次の反応に用いた。
氷-水浴で冷却しながら、塩化第一スズ二水和物
(22.6 g, 100 mmol) を10 mLの濃塩酸に溶解させた後、上記混合物を加えた。この反応混合物を室温で1.5時間反応させた。その後、この混合物を40％の水酸化ナトリウム水溶液でpH 9に調節した。混合物を400 mLの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮し、乾燥させた後、黄色オイルの上記化合物
(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-ヒドラジン 3h (2.19 g, 収率：53.7％) を得た。
MS m/z (ESI): 163
[M+1]
【００５１】
ステップ２
5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン2-イル)-2,4-ジヒロド-ピラゾール3-オン
(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン2-イル)-ヒドラジン 3h (2.0 g, 12.3 mmol) を50 mLの酢酸に溶解させた後、アセト酢酸エチル
(1.57 mL, 12.3 mmol) を加えた。この反応混合液を100℃で一晩加熱した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの上記化合物5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2,4-ジヒロド-ピラゾール3-オン 3i (1.58 g, 収率: 56.2%) を得た。
MS m/z (ESI): 457
[2M+1]
1H NMR (CDCl3): δ 7.54~7.58 (m,
2H), 7.08~7.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), δ 2.77~2.81(m, 4H), 2.21
(s, 3H), 1.80~1.83 (m, 4H).
【００５２】
ステップ３
2’-ヒドロキシ-3’-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル-3-カルボン酸
氷-水浴で冷却しながら、3’-アミノ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸臭化水素酸塩1f (250 mg, 1.09 mmol) を10 mLの塩酸（1 N）に溶解させた後、10 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (82 mg, 1.2 mmol) 及び5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2,4-ジヒロド-ピラゾール3-オン 3i (249
mg, 1.09 mmol) を加えた。その後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8に調節し、10 mLのエタノールを加えた。反応液は室温で一晩加温した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物をろ過し、乾燥させ、メタノールから再結晶させて、黄色固体の上記化合物2’-ヒドロキシ-3’-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル-3-カルボン酸 3 (59 mg, 収率：11.6％) を得た。
MS m/z (ESI): 467
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 1.75(m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 7.13 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.60 (m,
2H), 7.71 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H),
9.66 (s, 1H), 13.03 (br, 1H), 13.76 (s, 1H)
【実施例４】
【００５３】
5’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-3’-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル-3-カルボン酸
【化１３】
2011509263.tif 000025
【化１４】
2011509263.tif 000026
【００５４】
氷-水浴で冷却しながら、3’-アミノ-5’-フルオロ2’-ヒドロキシ-ビフェニル3-カルボン酸2f (250 mg, 1.01 mmol) を10 mLの塩酸（1 N）に溶解させた後、10 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (77 mg, 1.12 mmol) 及び5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2,4-ジヒロド-ピラゾール3-オン 4i (230
mg, 1.01 mmol) を加えた。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH 8に調節し、10 mLのエタノールを加えた。この反応液を室温で一晩加温した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物をろ過し、乾燥させ、メタノールから再結晶させて、赤色固体の上記化合物5’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-3’-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)- 1,5-ジヒドロ-ピラゾール4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4 (64 mg, 収率：13.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 485
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.74 (m, 4H), 2.33 (s, 1H), 2.73 (m, 4H), 7.02
(dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.11
(d, d = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz,
1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 13.05 (s,
1H), 13.62 (s, 1H)
【実施例５】
【００５５】
3'-[N'-(1-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-2'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸
【化１５】
2011509263.tif 000027
【化１６】
2011509263.tif 000028
【００５６】
ステップ１
3-ブロモ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン
ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン 5a (7.9 g, 76 mmol) を室温で80 mLの水に溶解し、氷-水浴で冷却しながら、3.9 mLの臭素を滴加した。滴加終了後、氷-水浴を取り除き、混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応はTLCでモニターし、出発物質が消失した後に、混合物を50 mLの n-ヘキサンで希釈し、亜硫酸ナトリウム (3 g, 23.8 mmol) を添加した。その後、混合物を室温で30分間撹拌した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してこの乾燥剤を除き、減圧下で濃縮して、無色オイルの上記化合物3-ブロモ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン 5b (13.53 g)を得た。これは次の反応に直接用いた。
MS m/z
(ESI): 181.8 [M-1]
【００５７】
ステップ２
N-(ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエニル-3-イル)-N'-(tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノ)-tert-ブチル-炭酸塩
3-ブロモ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン
5b (13.5 g,73.8 mmol)を100 mLの乾燥したテトラヒドロフランに溶解させ、これをドライアイス-エタノール浴中−78℃まで冷却した後、n-ブチルリチウム (66 mL, 165 mmol) を加えた。ジ-tert-ブチルアゾジカルボン酸塩
(20.1 g, 87.4 mmol) の乾燥テトラヒドロフラン溶液80 mLを同温度下で撹拌しながら滴加した。滴加終了後、ドライアイス-エタノール浴を取り除き、混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、100 mLの水を加え、反応を停止させた。その水層を分離し、酢酸エチル
(100 mL×2) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (150
mL×1) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してこの乾燥剤を除去した。このろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色オイルの上記化合物N-(ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエニル-3-イル)-N'-(tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノ)-tert-ブチル-炭酸塩 5c
(4.07 g, 収率：16.5%)を得た。
【００５８】
ステップ３
2-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエニル-3-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
N-(ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエニル-3-イル)-N'-(tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノ)-tert-ブチル-炭酸塩 5c (4.0 g,
12 mmol) を30 mLの酢酸に溶解させた後、30 mLのトリフルオロ酢酸を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した後、3-オキソ-ブタン酸メチルエステル
(1.6 mL, 15 mmol) を加えた。油浴を用いて100℃で反応混合物を1.5時間撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、減圧下で反応溶媒を蒸発させ、乾固させた。その後、水100 mL、酢酸エチル60 mL及び炭酸ナトリウム3 gを添加した。添加した後、層を分離し、水層を酢酸エチル (40 mL×2) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水
(100 mL×1) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下でろ過し、この乾燥剤を除去した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の上記化合物2-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエニル-3-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン 5d (910 mg, 収率：37.9%)を得た。
MS m/z
(ESI): 201.2 [M＋1]
【００５９】
ステップ４
3'-[N'-(1-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-yl-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-2'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸
3’-アミノ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸 1f (258 mg, 0.83 mmol) を10 mLの塩酸 (1 N) に溶解させた後、氷-水浴で冷却しながら10 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (63 mg, 0.92 mmol) 及び2-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエニル-3-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン5d (150 mg, 0.75 mmol) を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で混合物をpH 8に調節し、その後、エタノール10 mLを加えた。この反応混合物を室温で一晩加温した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを30 mLの水に溶解し、濃塩酸でpHを約3〜4に調節した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン（8 mL）で洗浄した。残渣を乾燥させ、赤色固体の上記化合物3'-[N'-(1-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-2'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸 5
(198 mg, 収率：60%) を得た。
MS m/z (ESI): 439.5
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 2.33 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 7.14 (m, 3H), 7.64 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.80
(m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 12.93 (br, 1H), 13.75 (br,
1H)
【実施例６】
【００６０】
5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタル-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル
【化１７】
2011509263.tif 000029
【化１８】
2011509263.tif 000030
【００６１】
ステップ１
2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニール)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン
1-ブロモ-2-メトキシ-3-ニトロ-ベンゼン 1c (67 g, 0.289 mol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (110 g, 0.433 mol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (11.80 g, 14.44 mmol) 及び酢酸カリウム
(71 g, 0.724 mol) を600 mL のエーテルシュウ酸ジメチルエーテルに溶解させた。この混合物を加熱し、17時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色結晶の上記化合物2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン 6a (50.5 g, 61.9% )を得た。
【００６２】
ステップ２
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸4-エチルエステル
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル6b (5.34 g, 20 mmol) をトリフルオロ酢酸
(7.4 mL, 100 mmol) に溶解させ、この混合物を2時間撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、40mLの水を加えた。この混合物をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、乾燥させ、ピンク色固体の上記化合物3,5-ジメチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸4-エチルエステル 6c (3.65 g, 収率：86.5%) を得た。
【００６３】
ステップ３
5-ヨード-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸4-ジエチルエステル 6c
(3.65 g, 17.3 mmol) を、100 mLのジクロロメタン及び10 mLの水からなる溶媒混合液に溶解させた後、ヨウ化カリウム (11.5 g,
69.2 mmol) 及びヨウ素 (4.39 g, 17.3 mmol) を添加した。添加した後、反応混合物を加熱し、2時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物を室温に冷却し、20 mLの水及び10 mLのチオ硫酸ナトリウム (2 M) を加えた。この混合物をジクロロメタン (30 mL×3) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これをろ過してこの乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、オレンジ色固体の上記化合物5-ヨード-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル 6d (4.1 g, 収率：80.8%) を得た。
【００６４】
ステップ４
5-ヨード-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル
5-ヨード-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル 6d (4.1 g, 13.99 mmol) を80 mLのテトラヒドロフランに溶解させた後、4-メチル-ベンゼンスルホン酸メチルエステル (2.73 g, 14.69 mmol) 及びナトリウムtert-ブトキシド (2.02 g, 20.99 mmol) を加えた。その後、反応混合物を0.5時間撹拌し、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後に、混合物をろ過し、ろ過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、灰色固体の上記化合物5-ヨード-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル 6e (3.8 g, 収率：88.6%) を得た。
MS m/z (ESI): 308.1
[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.287~4.340
(q, 2H), 3.561 (s, 3H), 2.618 (s, 3H), 2.888 (s, 3H), 1.369-1.405 (t, 3H)
【００６５】
ステップ５
5-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル) -1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル
5-ヨード-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル 6e (2.88 g, 9.38 mmol) を25 mLの1,4-ジオキサンに溶解させた後、2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン 6a (3.6 g, 10.3 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (270 mg, 0.234 mmol)、炭酸ナトリウム (1.99 g,
18.77 mmol) 及び水10 mLを加えた。その後、反応液を加熱し、3時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に混合物を室温まで冷却し、水30 mLを加え、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これをろ過してこの乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、黄色オイルの上記化合物5-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル) -1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル 6f (1.25 g, 収率：40.4%)を得た。
MS m/z (ESI): 333.2
[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ
7.817~7.841 (m, 1H), 7.457~7.476 (m, 1H), 7.284~7.324 (m, 1H), 4.322~4.375 (q,
2H), 3.521 (s, 3H), 3.316 (s, 3H), 2.625 (s, 3H), 2.177 (s, 3H), 1.398~1.434
(t, 3H)
【００６６】
ステップ６
5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル
5-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)
-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル
6f (300 mg, 0.9 mmol) を5 mLの酢酸エチルに溶解させた後、ホルムアミド (227 mg,1.61 mmol) 及びパラジウム炭素60 mgを加えた。反応混合物を加熱し、1時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、白色固体の上記化合物5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル 6g (234 mg, 収率：86%)を得た。
MS m/z (ESI): 303.4
[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ
6.968~7.006 (m, 1H), 6.817~6.840 (m, 1H), 6.595~6.618 (m, 1H), 4.311~4.364 (q,
2H), 3.381 (s, 3H), 3.315 (s, 3H), 2.615 (s, 3H), 2.181 (s, 3H), 1.391~1.426
(t, 3H)
【００６７】
ステップ７
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル臭化水素酸塩
5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル 6g (210 mg, 0.69 mmol) を5 mLのジクロロメタンに溶解させた後、三臭化ホウ素 (1.39 mL, 2.78
mmol) を加えた。反応混合物を室温で0.5時間反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、メタノールで反応を停止させ、混合物を減圧下で濃縮した。その後、酢酸エチル50 mL及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15 mLを加えた。よく混合した後に層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、この乾燥剤をろ過して除去し、減圧下で濃縮して、白色固体の上記化合物5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル臭化水素塩 6h (165 mg, 収率：82.5%) を得た。
MS m/z (ESI): 289.3
[M+1] 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 7.313~7.396 (m, 1H), 7.098~7.117 (m, 1H), 6.993~7.032 (m, 1H), 4.173~4.227
(q, 2H), 3.221 (s, 3H), 1.979 (s, 3H), 1.242~1.295 (t, 3H)
【００６８】
ステップ８
5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタル-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル臭化水素塩 6h (140 mg, 0.51 mmol) を1.76 mLの塩酸 (1 N) に溶解させた後、1 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (39 mg, 0.56 mmol) を加えた。この混合物を、氷-水浴で冷却しながら20分間撹拌した。その後、5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 3i (105 mg, 0.46 mmol) を加えた。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8に調節し、その後、1 mLのエタノールを加えた。混合物は室温で一晩加温した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させ、次いでジクロロメタンに溶解させた。その後、この混合物を飽和食塩水で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタル-2-イル)-1,5-ジヒドロピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル 6 (120 mg, 収率：50.8% )を得た。
MS m/z (ESI): 514.1
[M+1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.84 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.57
(s, 3H), 2.80 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.51 (m, 1H), 7.00 (d, J
= 7.6 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 13.82 (br, 1H)
【実施例７】
【００６９】
3'-{N'-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸
【化１９】
2011509263.tif 000031
【化２０】
2011509263.tif 000032
【００７０】
ステップ１
ビス(2,2,2-トリクロロエチル) 1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン7a (0.6 mL, 5.32 mmol)、ビス(2,2,2-トリクロロエチル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩 (1.96 g, 5.15 mmol) 及び塩化亜鉛
(920 mg, 6.76 mmol) を40 mLのジクロロメタンに溶解させた。室温で一晩反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで混合物を精製し、白色固体の上記化合物ビス(2,2,2-トリクロロエチル) 1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩 7b (2.5 g, 収率：96.6%) を得た。
【００７１】
ステップ２
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 
ビス(2,2,2-トリクロロエチル) 1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩 7b (2.9 g, 5.8 mmol) を50 mLのエタノール及び5 mLのメタノールに溶解した後、亜鉛パウダー (10.8 g, 166
mmol) 及び酢酸アモニア水溶液 (15 mL, 1 mol/L) を加えた。この混合物を室温で１時間反応した。その後、アセト酢酸エチル
(0.75 mL, 5.9 mmol) を滴加した。反応混合物を加熱し、２時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の上記化合物2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 7c (706
mg, 収率：56.5%)を得た。
MS m/z (ESI): 217
[M+1]
1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 7.63 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J
= 8.8 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.22 (t, J
= 8.4 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H)
【００７２】
ステップ３
3'-{N'-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2'-ヒドロキシ-ビフェニル3-カルボン酸
3’-アミノ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル3-カルボン酸臭化水素酸塩 1f (155 mg, 0.5 mmol)を1.7 mLの塩酸 (1N) に溶解し、0.6
mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (36 mg, 0.53 mmol) を滴加した。混合物を氷-水浴で冷却しながら10分間撹拌した。その後、2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン7c  (97
mg, 0.45 mmol)を加えた。炭酸水素ナトリウム水溶液 (630 mg, 7.5 mmol) の飽和水溶液で混合物をpH 7に調節した。この反応混合物を室温で一晩加温した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物を濃塩酸でpH 5未満に調節した。この混合物をろ過し、乾燥させ、褐色固体の上記化合物3'-{N'-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2'-ヒドロキシ-ビフェニル3-カルボン酸 7 (131 mg, 収率：63.9%) を得た。
MS m/z (ESI): 455
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 2.33 (s, 3H), 3.24 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 8.4 Hz,
2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.72 (m, 2H),
7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J
= 1.6 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 13.75 (s, 1H)
【実施例８】
【００７３】
2-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-4-{[2-ヒドロキシ-3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-3-イル] &#8211;ヒドラゾノ}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
【化２１】
2011509263.tif 000033
【化２２】
2011509263.tif 000034
【００７４】
ステップ１
5-(3-ブロモ-フェニル)-1H-テトラゾール
3-ブロモ-ベンゾニトリル 8a
(18.2 g, 0.1 mol) 及び塩化アンモニウム (5.9 g, 0.11
mol) を80 mLのN,N'-ジメチルホルムアミドに溶解させた後、アルゴン雰囲気下でアジ化ナトリウム
(7.16 g, 0.11 mol) を加えた。反応混合物を加熱し100℃で一晩反応させた。その後、混合物を60℃に冷却し、減圧下で濃縮して、N,N'-ジメチルホルムアミドを除去した。残渣を100 mLの水及び4 mLの濃塩酸で希釈し、1時間撹拌した。混合物をろ過し、乾燥させ、白色固体の上記化合物5-(3-ブロモ-フェニル)-1H-テトラゾール 8b (23 g) を得た。
【００７５】
ステップ２
5-(2'-メトキシ-ジフェニル3-イル)-1H-テトラゾール
5-(3-ブロモ-フェニル)-1H-テトラゾール 8b (20 g, 89 mmol) 及び2-メトキシベンゼンボロン酸 (14.2 g, 93.3 mmol) を530 mLの1,4-ジオキサンに溶解させた後、アルゴン雰囲気下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
(1.84 g) 及び炭酸ナトリウム (18.9 g,
178 mmol) を加えた。反応混合物を加熱し、一晩還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物を減圧下で濃縮し、1,4-ジオキサンを除去した。その後、塩酸 (200 mL, 6 mol/L) を加えた。混合物を2時間冷却し、層を分離した。有機層を分取し、濃縮した。残渣を500 mLの酢酸エチルに溶解し、250 mLの水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を25 mLの酢酸エチルに溶解し、一晩放置した。この混合物をろ過し、黄色固体の上記化合物5-(2'-メトキシ-ジフェニル3-イル)-1H-テトラゾール
8c (15 g, 収率：68.2%) を得た。
【００７６】
ステップ３
3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル2-オール
5-(2'-メトキシ-ジフェニル3-イル)-1H-テトラゾール
8c (15.5 g, 61.5 mol) を195 mLの酢酸に溶解させた後、アルゴン雰囲気下で195 mLの臭化水素酸を加えた。この反応混合物を加熱し、5時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物を室温まで冷却し、一晩放置した。混合物をろ過し、ろ過ケーキを500 mLの酢酸エチルに溶解した。この混合物を水 (500 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を100 mLの酢酸エチルから再結晶させ、白色固体の上記化合物3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル2-オール
8d (12 g, 収率：82.8%) を得た。
【００７７】
ステップ４
3-ニトロ-3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-2-オール
3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-2-オール 8d (3.5 g, 14.7 mmol)をアルゴン雰囲気下で145 mLのエタノールに溶解させた。35℃下で発煙硝酸 (0.565 mL, 13.2 mmol) を滴加した。反応混合物は室温で１時間反応させた後、150 mLの水を加えた。一晩放置した後に、混合物をろ過し、ろ過ケーキを100 mLの水で洗浄し、500 mLの酢酸エチル及び250 mLの水に溶解させた。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の上記化合物3-ニトロ-3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-2-オール
8e (1 g, 収率：27.0%) を得た。
MS m/z
(ESI): 282 [M-1]
【００７８】
ステップ５
3-アミノ-3'-(1
H-テトラゾール5-イル)-ビフェニル2-オール塩酸塩
3-ニトロ-3'-(1H-テトラゾール5-イル)-ビフェニル2-オール
8e (2.5 g, 8.83 mmol) を118 mLのエタノール及び78.6 mLの水に溶解させた後、水酸ナトリウム水溶液
(2.95 mL, 3 mol/L) 及び313 mgのパラジウム炭素を加えた。混合物を3気圧の水素雰囲気下で３時間、水素添加した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ液に塩酸
(60 mL, 3 mol/L) を加えた。減圧下でろ液を濃縮した。残渣を少量の水で希釈し、ろ過した。ろ過ケーキを水及びn-ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、褐色固体の上記化合物3-アミノ-3'-(1 H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル2-オール塩酸塩 8f (2.33 g) を得た。
MS m/z
(ESI): 252 [M+1]
【００７９】
ステップ６
ジ-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩
6-ブロモ-1,1-ジメチル-インダン（国際公開第2005／066115号パンフレット参照）8g (4.32 g, 19.27 mmol)を40 mLのテトラヒドロフランに溶解させた後、−78 °Cでブチルリチウム(15.67 mL, 1.6mol/L, 25.05 mmol)を滴加した。反応混合液を40分間反応させた後、ジ-tert-ブチルアゾジカルボン酸塩 (5.32 g, 23.12 mmol を30 mLのテトラヒドロフランに溶解した溶液を加えた。反応混合液は−78 °Cでさらに３時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、5 mLのメタノールを加え、反応を停止させた。混合液を室温まで加温し、シリカゲルでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の上記化合物ジ-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩 8h (2.70 g, 収率：37.2%) を得た。
【００８０】
ステップ７
2-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
ジ-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-1H-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩8h (2.70 g, 7.18 mmol) を100 mLの酢酸に溶解させた後、20 mLのトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を室温で2時間反応させた後、アセト酢酸エチル (0.98 g, 7.54 mmol) を加えた。この混合物を100℃に加熱し、２時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸を除去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応混合物を中和した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、薄い褐色固体の上記化合物2-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 8i
(1.0 g, 収率：47.7%) を得た。
MS m
z (ESI): 243
[M+1]
【００８１】
ステップ８
2-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-4-{[2-ヒドロキシ-3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル3-イル]-ヒドラゾノ}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン
3-アミノ-3'-(1
H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル2-オール塩酸塩 8f (290
mg, 1.0 mmol)を塩酸 (3.4 mL, 1 mol/L) に溶解させた後、氷-水浴で冷却しながら、1.2 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (73 mg, 1.05 mmol) を滴加した。混合物を室温で10分間反応させた後、2-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン 8i (218
mg, 0.9 mmol)、炭酸水素ナトリウム (1.26 g, 15 mmol) 及び4.4 mLのエタノールを連続的に加えた。その後、反応混合物を10時間反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後に、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水で洗浄し、20 mLの水に溶解させた。氷-水浴中で冷却しながら、濃塩酸で混合物のpHを５未満に調節した。その後、混合物をろ過し、乾燥させ、黄色固体の上記化合物2-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-4-{[2-ヒドロキシ-3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-3-イル]-ヒドラゾノ}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン 8 (336
mg, 収率：73.8%) を得た。
MS m/z (ESI): 505
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.24 (m, 6H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H),
2.36 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.73 (m, 5H), 8.08
(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 13.80 (s, 1H)
【実施例９】
【００８２】
5-{2-ヒドロキシ-3-[N’-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-フェニル}-フラン-2-カルボン酸
【化２３】
2011509263.tif 000035
【化２４】
2011509263.tif 000036
【００８３】
ステップ１
5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)フラン-2-カルボン酸
2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2] ジオキサボロラン 6a (10 g, 35.85 mmol)、5-ブロモフラン-2-カルボン酸(5.47 g, 28.66 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
(2.07 g, 1.79 mmol) 及び炭酸ナトリウム (7.60 g,
71.66 mmol) を200 mLの1,4-ジオキサン及び30 mLの水の混合溶媒に溶解させた。反応混合物を加熱し、2.5時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を150
mLの水で希釈し、１Nの塩酸でpH 3に調節した。その後、混合物をろ過し、残渣を50 mLのn-ヘキサン／酢酸エチル (v/v = 1:1) の混合溶媒で洗浄した。残渣を乾燥させ、灰色固体の上記化合物5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)フラン-2-カルボン酸9a (4.23 g, 収率：56.1%) を得た。
MS m/z
(ESI): 262 [M-1]
【００８４】
ステップ２
5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸9a (4.23 g, 16.09 mmol)を125 mLの酢酸エチルに溶解させ、423 mgのパラジウム炭素及びギ酸アンモニウム(4.054 g, 64.35 mmol)を加えた。反応混合物を加熱し、3.5時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、薄い緑色固体の上記化合物5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-フラン2-カルボン酸9b (2.79 g, 収率：74.4%) を得た。
MS m/z (ESI): 232
[M-1]
【００８５】
ステップ３
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸臭化水素塩
5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-フラン2-カルボン酸
9b (2.79 g, 11.97 mmol)を25 mLのジクロロメタンに溶解させ、三臭化ホウ素 (23.9 mL, 2.0
mol/L) を滴加した。この反応混合物を室温で1時間反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、5 mLのメタノールを加えた後、減圧下で混合物を濃縮した。残渣を100 mLの酢酸エチルで希釈し、1時間撹拌した。その後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させ、黄色固体の上記化合物5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-カルボン酸臭化水素塩 9c (1.24 g, 収率：47.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 218
[M-1]
【００８６】
ステップ４
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸臭化水素塩
9c (300 mg, 1.0 mmol)を塩酸
(3.4 mL, 1 mol/L) に溶解させ、氷-水浴で冷却しながら、1.2 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (73 mg, 1.05 mmol) を滴加した。混合物を10分間反応させ、2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 1i (193
mg, 0.9 mmol)、炭酸水素ナトリウム (1.26 g, 15 mmol) 及び4.4 mLのエタノールを連続に加えた。この混合物を室温で24時間反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、残渣を20 mLの水で洗浄し、その後20 mLの水に溶解させた。氷-水浴で冷却しながら、塩酸で混合物をpH 5未満に調節し、ろ過し、乾燥させて、黄色固体の上記化合物5-{2-ヒドロキシ-3-[N’-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-フェニル}-フラン-2-カルボン酸 9 (287 mg, 収率：71.8%) を得た。
MS m/z (ESI): 443
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.03 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.89 (m, 4H), 7.15
(m, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36
(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 9.97 (s,
1H), 13.73 (s, 1H)
【実施例１０】
【００８７】
4-{[2-ヒドロキシ-3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-3-イル]-ヒドラゾノ}-5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
【化２５】
2011509263.tif 000037
【化２６】
2011509263.tif 000038
【００８８】
3-アミノ-3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル2-オール塩酸塩
8f (340 mg, 1.34 mmol)を3 mLの塩酸 (1 N) に溶解させ、氷-水浴で冷却しながら、3 mL亜硝酸ナトリウム水溶液(98 mg, 1.41 mmol)を滴加した。混合物を10分間反応させた後、5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2,4-ジヒロド-ピラゾール-3-オン 3i (276 mg, 1.21 mmol)、炭酸水素ナトリウム (1.69 g,
20 mmol) 及び3 mLのエタノールを連続に加えた。反応混合物を室温で18時間反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水で洗浄し、その後、20 mLの水に溶解させた。氷-水浴で冷却しながら、濃塩酸で混合物をpH 3〜4に調節した。その後、混合物をろ過し、乾燥させ、黄色固体の上記化合物4-{[2-ヒドロキシ-3'-(1H-テトラゾール5-イル)-ビフェニル3-イル]-ヒドラゾノ}-5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレイン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 10 (208 mg, 収率：31.6% )を得た。
MS m/z (ESI): 491
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 8.19 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.69 (2H, t, J =
8.8), 7.49 (2H, d, J = 7.6), 7.15 (3H, m), 2.75 (4H, m), 2.39 (3H, s),
1.75 (4H, m)
【実施例１１】
【００８９】
2'-ヒドロキシ-5'-メチル-3'-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル-3-カルボン酸
【化２７】
2011509263.tif 000039
【化２８】
2011509263.tif 000040
【００９０】
ステップ１
2-ブロモ-4-メチル-6-ニトロ-フェノール
硝酸ナトリウム (28 g,
0.33 mmol) を−5℃で70 mLの濃硫酸及び210 mLの水の混合溶媒に溶解させ、2-ブロモ-4-メチル-ロフェノール 11a (30.8 g, 0.165 mol)を徐々に滴加した。この反応混合物を氷-水浴で冷却しながら２時間反応させた。その後、混合物を室温まで加温し、さらに1時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物を200 mLの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水 (100 mL×5) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の上記化合物2-ブロモ-4-メチル-6-ニトロ-フェノール11b
(22.24 g, 収率：58.1%) を得た。
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.29 (s, 3H), 7.81 (m, 2H), 10.76 (s, 1H)
【００９１】
ステップ２
1-ブロモ-2-メトキシ-5-メチル-3-ニトロ-ベンゼン
2-ブロモ-4-メチル-6-ニトロ-フェノール 11b (22.24 g, 95.9 mmol)を150 mLのアセトンに溶解し、炭酸カリウム
(15.9 g, 115 mmol) 及びヨードメタン (13.7
mL, 220.6 mmol)を加えた。反応混合物を加熱し、一晩還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を100 mLの酢酸エチルで希釈し、ろ過した。この混合物を減圧下で濃縮し、オレンジ色固体の上記化合物1-ブロモ-2-メトキシ-5-メチル-3-ニトロ-ベンゼン 11c (23.1 g, 収率：97.9%)を得た。
【００９２】
ステップ３
2'-メトキシ-5'-メチル-3-ニトロ-ビフェニル3-カルボン酸
1-ブロモ-2-メトキシ-5-メチル-3-ニトロ-ベンゼン
11c (15.0 g, 61 mmol) 及び3-カルボキシフェニルホウ酸 (11.6 g,70.1 mmol) を200 mL の 1,4-ジオキサンに溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
(2.8 g, 2.44 mmol) 及び61 mLの炭酸ナトリウム水溶液
(12.9 g, 122 mmol) を加えた。反応混合物を加熱し、一晩還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、減圧下で混合物を濃縮し、残渣を500
mLの水で希釈した。この混合物を150 mLのn-ヘキサン及び150 mL酢酸エチルの混合溶媒で洗浄した後、酢酸エチルで洗浄 (300 mL×2) した。水層を濃塩酸でpH 1〜2に調節した。この混合物をろ過し、残渣を乾燥させ、黄色固体の上記化合物2'-メトキシ-5'-メチル-3-ニトロ-ビフェニル3-カルボン酸 11d
(15.4 g, 収率：88.1% )を得た。
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.40 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 7.58 (s, 1H),
7.58~7.75 (m, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82~7.84 (m, 1H), 8.02 (d,
J = 8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 13.12 (s, 1H)
【００９３】
ステップ４
2'-ヒドロキシ-5'-メチル-3'-ニトロ-ビフェニル3-カルボン酸
2'-メトキシ-5'-メチル-3-ニトロ-ビフェニル3-カルボン酸
11d (11.2 g, 39.0 mmol) を臭化水素酸 (250 mL, 40%) に溶解させ、反応混合物を加熱し、一晩還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ過ケーキを水及びn-ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、黄色固体の上記化合物2'-ヒドロキシ-5'-メチル-3'-ニトロ-ビフェニル3-カルボン酸 11e (9.15 g,
収率85.9%)を得た。
MS m/z (ESI): 272
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.36 (s, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8
Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.11
(s, 1H), 10.44 (s, 1H), 13.06 (s, 1H)
【００９４】
ステップ５
3'-アミノ-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-ビフェニル3-カルボン酸塩酸塩
2'-ヒドロキシ-5'-メチル-3'-ニトロ-ビフェニル3-カルボン酸
11e (9.15 g, 33.5 mmol)を200 mLの酢酸エチルに溶解し、2 gのパラジウム炭素及びギ酸アンモニウム
(8.45 g, 134 mmol) を加えた。反応混合物を加熱し、30分間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ液を塩酸で酸性化した。この混合物をろ過し、乾燥させて、白色固体の上記化合物3'-アミノ-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-ビフェニル3-カルボン酸塩 11f
(6.65 g, 収率：71.0%) を得た。
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.29 (s, 3H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H),
7.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J&shy;1
= 6.4 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J1 =
6.4 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H)
【００９５】
ステップ６
2'-ヒドロキシ-5'-メチル-3'-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル3-カルボン酸
3'-アミノ-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-ビフェニル3-カルボン酸塩酸塩
11f (272 mg, 0.97 mmol) を塩酸
(3.3 mL, 1 mol/L) に溶解させ、氷-水浴中で冷却しながら1.3 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (74 mg, 1.07 mmol) を滴加した。混合物を20分間反応させた後、5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2,4-ジヒロド-ピラゾール-3-オン 3i (200 mg, 0.88 mmol)、炭酸水素ナトリウム (1.22 g,
14.6 mmol) 及び2.1 mLのエタノールを連続して加えた。この混合物を室温で4時間反応させ、TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水で洗浄し、その後、20 mLの水に溶解させた。氷-水浴中で冷却しながら、濃塩酸で混合物をpH 5未満に調節し、ろ過し、乾燥させて、赤色固体の上記化合物2'-ヒドロキシ-5'-メチル-3'-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル3-カルボン酸11 (170 mg,収率：40.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 481
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 1.75 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.74 (m, 4H), 7.00 (d, J =
1.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.80
(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.39
(s, 1H), 13.03 (s, 1H), 13.77 (s, 1H)
【実施例１２】
【００９６】
5-(3-{N'-[1-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2-ヒドロキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
【化２９】
2011509263.tif 000041
【化３０】
2011509263.tif 000042
【００９７】
ステップ１
5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン 6a (10 g, 35.85 mmol)、5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸 (6.68 g, 32.2 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
(2.07 g, 1.79 mmol) 及び炭酸ナトリウム (7.59 g,
71.6 mmol) を200 mLの1,4-ジオキサン及び30 mLの水の混合溶媒に溶解させた。反応混合物を加熱し、1時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を150 mLの水で希釈し、1 Nの塩酸でpH3に調節した。この混合物をろ過し、残渣を50 mLのn-ヘキサン／酢酸エチル(v/
v = 1/1)の混合溶媒で洗浄し、乾燥させて、薄い黄色固体の上記化合物5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸 12a (7.7 g, 収率：77%)を得た。
MS m/z (ESI): 277.9
[M-1]
【００９８】
ステップ２
5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)チオフェン-2-カルボン酸
12a (7.7 g, 27.6 mmol) を300 mLの酢酸エチルに溶解させ、500 mgのパラジウム炭素及びギ酸アンモニウム
(6.96 g, 110 mmol) を加えた。反応混合物を加熱し、4時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、減圧下で混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、灰色固体の上記化合物5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸 12b (6.2 g, 収率：90.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 248
[M-1]
【００９９】
ステップ３
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素塩
5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
12b (2.2 g, 8.83 mmol) を20 mLのジクロロメタンに溶解させ、三臭化ホウ素 (35 mL, 35.32
mmol/L)を滴加した。反応混合物を室温で1.5時間反応させ、TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、5 mLのメタノールを添加し、減圧下で濃縮した。残渣を100 mLの酢酸エチルで希釈し、1.5時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させ、灰色固体の上記化合物5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)- チオフェン-2-カルボン酸臭化水素塩 12c (1.2 g, 収率：57.1%) を得た。
MS m/z (ESI): 234
[M-1]
【０１００】
ステップ４
5-(3-{N'-[1-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2-ヒドロキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素塩
12c (171 mg, 0.62 mmol) を氷-水浴冷却下で3 mLの塩酸 (1 N)
に溶解させ、1 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (47 mg,
0.68 mmol) を滴加した。混合物を20分間撹拌し、2-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
8i (150 mg, 0.62 mmol) を加えた。炭酸水素ナトリウム水溶液で混合物をpH 8〜9に調節した。発生した気泡は2
mLのエタノールで除去した。この反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、残渣を20 mLの水に溶解させた。濃塩酸で混合物をpH 3〜4に調節し、ろ過し、乾燥させた。粗生成物をHPLCで精製し、オレンジ色固体の上記化合物5-(3-{N'-[1-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2-ヒドロキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸 12 (48 mg, 収率：15.9%) を得た。
MS m/z (ESI): 487
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 1.24 (t, J = 8.6, 6H), 1.93 (t, J = 7.0, 2H), 2.87 (t, J =
7.0, 2H), 7.16 (m, J = 6.0, 1H), 7.27 (d, J = 4.2, 2H), 7.57 (d, J
= 8.0, 1H), 7.64 (d, J = 4.0, 1H), 7.70 (t, J = 8.4, 2H),
7.75 (d, J = 4.0, 1H)
【実施例１３】
【０１０１】
3'-{N'-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸
【化３１】
2011509263.tif 000043
【化３２】
2011509263.tif 000044
【０１０２】
3'-アミノ-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-ビフェニル3-カルボン酸塩酸塩
11f (287 mg, 1.03 mmol) を氷-水浴で冷却しながら3.5 mLの塩酸 (1
N) に溶解させ、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液(78
mg, 1.13 mmol)を滴加した。混合物を20分間撹拌した後、2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン 7c (200
mg, 0.93 mmol) を加えた。炭酸水素ナトリウム水溶液 (1.298 g, 15.45
mmol) で混合物をpH 8〜9に調節した。発生した気泡を2 mLのエタノールで除去し、混合物を室温まで加温し、一晩反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、残渣を20 mLの水に溶解させた。よく混合した後、濃塩酸で混合物をpH 3〜4に調節し、ろ過後乾燥させた。残渣を10 mLのジクロロメタン／メタノール
(v:v = 1:1) の混合溶媒で洗浄し、粗生成物をHPLCで精製して、赤色固体の上記化合物3'-{N'-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-ビフェニル3-カルボン酸 13 (100 mg, 収率：23.0%) を得た。
MS m/z (ESI): 469
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.34 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.24 (t, J =
8.8 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8  Hz,
1H), 7.00 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.80 (d, J =
7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 13.02
(s, 1H), 13.76 (s, 1H)
【実施例１４】
【０１０３】
3'-{N'-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-5'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸
【化３３】
2011509263.tif 000045
【化３４】
2011509263.tif 000046
【０１０４】
3’-アミノ-5’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル3-カルボン酸塩酸塩
2f (219 mg, 0.772 mmol) を氷-水浴で冷却しながら3 mLの塩酸 (1
N) に溶解させ、1 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (59
mg, 0.85 mmol) を滴加した。混合物を20分間撹拌した後、2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン 7c (150
mg, 0.69 mmol) を加えた。炭酸水素ナトリウム水溶液 (1.007 g, 11.57
mmol) で混合物をpH 8〜9に調節した。発生した気泡を2 mLのエタノールで除去した。反応混合物を室温まで加温し、一晩反応した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを15 mLの水に溶解させた。よく混ぜた後、濃塩酸で混合物をpH 3〜4に調節し、ろ過し乾燥させた。粗生成物をHPLCで精製し、赤色固体の上記化合物3'-{N'-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-5'-フルオロ2'-ヒドロキシ-ビフェニル3-カルボン酸 14 (65 mg, 収率：20.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 473
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 2.33 (s, 3H), 3.23 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 8.8 
Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.60 (m,
2H), 7.65 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 8.17 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 13.07 (s, 1H), 13.62 (s, 1H)
【実施例１５】
【０１０５】
5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
【化３５】
2011509263.tif 000047
【化３６】
2011509263.tif 000048
【０１０６】
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-カルボン酸臭化水素塩9c  (292 mg, 0.975 mmol) を氷-水浴で冷却しながら3.3 mLの塩酸 (1
N) に溶解させ、1.3 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (74
mg, 1.07 mmol) を滴加した。混合液を20分間撹拌し、5-メチル-2-（5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル）-2,4-ジヒロド-ピラゾール-3-オン 3i (200 mg, 0.88 mmol)を加えた。炭酸水素ナトリウム水溶液(1.226 g,
14.6 mmol)で混合物をpH 8〜9に調節した。発生した気泡を2 mLのエタノールで除去した。反応混合物を室温まで加温し、一晩反応した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水に溶解させた。よく混ぜた後に、濃塩酸で混合物をpH3〜4に調節し、ろ過し、乾燥した。この粗生成物をHPLCで精製し、赤色固体の上記化合物5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸15 (160 mg, 収率：39.8%)
を得た。
MS m/z (ESI): 457
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 1.76 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.75 (m, 4H), 7.13 (m, 2H), 7.22 (t, J =
8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
7.63 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H)
【実施例１６】
【０１０７】
3'-{N'-[1-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸
【化３７】
2011509263.tif 000049
【化３８】
2011509263.tif 000050
【０１０８】
3'-アミノ-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-ビフェニル3-カルボン酸塩酸塩
11f (257 mg, 0.92 mmol) を氷-水浴で冷却しながら3.1 mLの塩酸 (1
N) に溶解させ、1.2 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (70
mg, 1.01 mmol) を滴加した。混合物を20分間撹拌した後、2-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 8i (200
mg, 0.83 mmol) を加えた。炭酸水素ナトリウム水溶液 (1.157 g, 13.8
mmol) で混合物をpH 8〜9に調節した。2 mLのエタノールで発生した気泡を除去し、反応液を室温まで加温し、一晩反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを30 mLの水に溶解させた。よく混ぜた後に、濃塩酸で混合物をpH 3〜4に調節し、ろ過し、乾燥させた。粗生成物をHPLCで精製し、オレンジ色固体の上記化合物3'-{N'-[1-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-ビフェニル3-カルボン酸 16 (160 mg, 収率：39.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 495
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 1.25 (s, 6H), 1.92 (t = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.61 (t, J
= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J
= 7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 13.05 (br, 1H), 13.77 (s, 1H)
【実施例１７】
【０１０９】
3'-{N'-[1-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-5'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸
【化３９】
2011509263.tif 000051
【化４０】
2011509263.tif 000052
【０１１０】
3’-アミノ-5’-フルオロ2’-ヒドロキシ-ビフェニル3-カルボン酸塩酸塩
2f (200 mg, 0.71 mmol) を氷-水浴で冷却しながら2.4 mLの塩酸 (1
N) に溶解させ、1 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (54
mg, 0.78 mmol) を滴加した。混合物を20分間撹拌した後、2-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 8i (153
mg, 0.64 mmol) を加えた。炭酸水素ナトリウム水溶液(889 mg, 10.6 mmol)で混合液をpH 8〜9に調節した。発生した気泡を2
mLのエタノールで除去した。混合物を室温まで加温し、一晩反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水に溶解させた。よく混ぜた後に、濃塩酸で混合液をpH 3〜4に調節し、ろ過し、乾燥させた。粗精製物をHPLCで精製し、赤色固体の上記化合物3'-{N'-[1-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4-イリデン]-ヒドラジノ}-5'-フルオロ2'-ヒドロキシ-ビフェニル3-カルボン酸 17
(120 mg, 収率：38.0%) を得た。
MS m/z (ESI): 499
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.25 (s, 6H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H),
2.34 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.25 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 13.07 (br, 1H), 13.64
(s, 1H)
【実施例１８】
【０１１１】
5-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸
【化４１】
2011509263.tif 000053
【化４２】
2011509263.tif 000054
【０１１２】
5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素塩
12c (380 mg, 1.2 mmol)を氷-水浴で冷却しながら3.9 mLの塩酸 (1
N) に溶解させ、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (90
mg, 1.32 mmol) を滴加した。混合物を20分間撹拌した後、2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
1i (210 mg, 1 mmol) を加えた。炭酸水素ナトリウム水溶液
(1.51 g, 18 mmol) で混合液をpH 8〜9に調節した。発生した気泡を2 mLのエタノールで除去した。混合物を加温し、室温で一晩反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの5%水酸化ナトリウム水溶液に溶解させた。層を分離し、水層をジクロロメタン (50
mL×3) で抽出した。水層を濃塩酸でpH 3〜4に調節し、ろ過して乾燥させた。粗生成物をHPLCで精製し、オレンジ色固体の上記化合物5-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸 18 (15 mg, 収率：3.3%) を得た。
MS m/z (ESI): 459
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.36-1.78 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.86-2.94 (m,
4H), 7.17 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J&shy;1
= 8 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J =
4 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.75 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H)
【実施例１９】
【０１１３】
2'-ヒドロキシ-3'-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル-3-カルボン酸
【化４３】
2011509263.tif 000055
【化４４】
2011509263.tif 000056
【０１１４】
ステップ１
5-ブロモ-3,3-ジメチル-インダン-1-オン
6-ブロモ-1,1-ジメチル-インダン 8g (4g,
17.8 mmol) を40 mLの無水ジクロロメタンに溶解させ、酸化クロム (280 mg, 1.8 mmol) を加え、tert-ブチルヒドロペルオキシド (19 mL, 190 mmol) をゆっくり滴加した。反応システムを密封し、反応液は濃赤色に呈すまでに室温下で一晩撹拌し、発生した気体を放出させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物を50 mLの水で希釈し、ジクロロメタン
(100 mL×3) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮させて、白色固体の上記化合物5-ブロモ-3,3-ジメチル-インダン-1-オン 19a
(3.5 g, 収率：82.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 238
[M-1]
【０１１５】
ステップ２
5-ブロモ-1,1,3,3-テトラメチル-インダン
氷-アセトニトリル浴により40 mLのジクロロメタンを−40℃に冷却させ、四塩化チタン (2.7 mL, 24.6 mmol) を、シリンジを用いて加えた。同じ温度下で混合物を20分間撹拌し、ジメチル亜鉛
(29.3 mL, 35.1 mmol) のトルエン溶液を温度が−30℃以下に保たれるような速度で添加した。添加終了後、反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。その後、5-ブロモ-3,3-ジメチル-インダン-1-オン 19a (2.8 g, 11.7 mmol) のジクロロメタン溶液10 mLを加えた。その後、反応混合物を加温し、室温で一晩反応した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの上記化合物5-ブロモ-1,1,3,3-テトラメチル-インダン
19b (1.55g, 収率：52.3%) を得た。
MS m/z (ESI): 252
[M-1]
【０１１６】
ステップ３
ジ-tert-ブチル1-(1,1,3,3-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2- ジカルボン酸塩
5-ブロモ-1,1,3,3-テトラメチル-インダン 19b (1.4g,
5.53 mmol) 10 mLのテトラヒドロフランに溶解させ、氷―アセトン浴で-78 °Cに冷却した。同温度下でt-ブチルリチウム (4.4 mL, 11.1 mmol) を滴加し、混合物を40分間撹拌した。定圧漏斗を用いてジ-tert-ブチルアゾジカルボン酸塩 (1.59g, 6.92 mmol)
のテトラヒドロフラン溶液10 mLを滴加した。−78℃で反応物を3時間撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、5 mLのメタノールで反応を停止させ、室温まで加温した。ジ酢酸エチル (20 mL×3)
でこの混合物を抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色オイルの上記化合物ジ-tert-ブチル1-(1,1,3,3-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボキシラト19c (1.326 g, 収率：59.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 403
[M+1]
【０１１７】
ステップ４
5-メチル-2-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン
ジ-tert-ブチル1-(1,1,3,3-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2- ジカルボン酸塩19c (2.70 g, 7.18 mmol)を10 mLの酢酸に溶解させ、13 mLのトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を室温で30分間反応させた後、アセト酢酸エチル(502 mg, 3.86 mmol)を加えた。反応混合物を100 °Cに加熱し、2時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸を除去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で混合物を中和した。その後、酢酸エチル(20 mL×3)で混合物を抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、薄い黄色オイルの上記化合物5-メチル-2-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン19d (130
mg, 収率：13.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 269
[M+1]
【０１１８】
ステップ５
2'-ヒドロキシ-3'-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル3-カルボン酸
3’-アミノ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル3-カルボン酸臭化水素酸塩 1f (172 mg, 0.56 mmol)を氷-水浴で冷却しながら1.9 mLの1 N塩酸に溶解させ、0.7 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (42 mg, 0.61 mmol) 及び5-メチル-2-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン 19d (135 mg, 0.5 mmol) を滴加した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (700
mg, 8.33 mmol) で混合物をpH 8〜9に調節し、その後、2 mLのエタノールを加えた。反応混合物を室温で一晩加温した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水に溶解させた。よく混ぜた後に、濃塩酸で混合物をpH3〜4に調節し、ろ過して乾燥させた。粗生成物をHPLCで精製し、赤色固体の上記化合物2'-ヒドロキシ-3'-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル3-カルボン酸 19
(75 mg, 収率：29.4%) を得た。
MS m/z (ESI): 509
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 1.30 (m, 12H), 1.92 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 7.14 (m, 2H), 7.23 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 13.10 (br, 1H), 13.78
(s, 1H)
【実施例２０】
【０１１９】
2'-ヒドロキシ-5'-メチル-3'-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル-3-カルボン酸
【化４５】
2011509263.tif 000057
【化４６】
2011509263.tif 000058
【０１２０】
3'-アミノ-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-ビフェニル3-カルボン酸塩酸塩11f (155 mg, 0.56 mmol)を氷-水浴で冷却しながら1.9 mLの塩酸(1
N)に溶解させ、1.2 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液(42
mg, 0.61 mmol)を滴加した。混合物を20分間撹拌した後、5-メチル-2-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン19d (135 mg, 0.5 mmol)を添加した。炭酸水素ナトリウム水溶液(700
mg, 8.33 mmol)で混合物をpH8〜9に調節した。発生した気泡を2 mLのエタノールで除去した。反応混合物を加温し、室温で一晩反応した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを30 mLの水に溶解させた。よく混ぜた後に、混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節し、ろ過後乾燥させた。粗生成物をHPLCで精製し、赤色固体の上記化合物2'-ヒドロキシ-5'-メチル-3'-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル3-カルボン酸20 (50 mg, 収率：19.1%) を得た。
MS m/z (ESI): 523
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 1.30 (m, 12H), 1.92 (s, 2H), 2.35 (m, 6H), 7.00 (m, 1H), 7.23 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 13.05
(br, 1H), 13.78 (s, 1H)
【実施例２１】
【０１２１】
3'-[N'-(1-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン-3-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸
【化４７】
2011509263.tif 000059
【化４８】
2011509263.tif 000060
【０１２２】
3'-アミノ-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-ビフェニル3-カルボン酸塩酸塩
11f (311 mg, 1.11 mmol) を氷-水浴で冷却しながら3.7 mLの1 N塩酸に溶解させ、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液(84 mg, 1.22 mmol)及び2-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエニル-3-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 5d (200 mg, 1 mmol) を滴加した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1.4 g,
16.7 mmol) で混合物をpH 8〜9に調節し、その後、2 mLのエタノールを加えた。反応混合物を室温で一晩加温した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水に溶解させた。よく混ぜた後に、濃塩酸で混合物をpH 3〜4に調節し、ろ過後乾燥させた。粗生成物をHPLCで精製し、オレンジ色固体の上記化合物3'-[N'-(1-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン-3-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール4-イリデン)-ヒドラジノ]-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-ビフェニル3-カルボン酸
21 (330 mg, 収率： 72.7%) を得た。
MS m/z (ESI): 453
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.34 (m, 6H), 3.16 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 7.15
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13
(s, 1H), 9.40 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 13.75 (s, 1H)
【実施例２２】
【０１２３】
5-{3-[N'-(1-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン-3-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-2-ヒドロキシ-フェニル}-フラン-2-カルボン酸
【化４９】
2011509263.tif 000061
【化５０】
2011509263.tif 000062
【０１２４】
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-カルボン酸臭化水素酸塩9c  (333 mg, 1.11 mmol) を氷-水浴で冷却しながら3.7 mLの1 N塩酸に溶解させ、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液(84 mg, 1.22 mmol)及び2-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエニル-3-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3-オン5d (200
mg, 1 mmol)を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1.4 g, 16.7 mmol) で混合物をpH 8〜9に調節した。その後、2 mLのエタノールを加えた。反応混合物を室温で一晩加温した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水に溶解させた。よく混ぜた後に、濃塩酸で混合物をpH3〜4に調節し、ろ過して乾燥させた。粗生成物をHPLCで精製し、赤色固体の上記化合物5-{3-[N'-(1-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トルエン-3-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-2-ヒドロキシ-フェニル}-フラン-2-カルボン酸22 (275 mg, 収率：63.9%) を得た。
MS m/z (ESI): 429
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.31 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.20
(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.68
(m, 1H), 7.72 (m, 2H), 9.97 (s, 1H), 13.71 (s, 1H)
【実施例２３】
【０１２５】
2-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン-3-イル-4-{[2-ヒドロキシ-3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-3-イル]-ヒドラゾノ}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
【化５１】
2011509263.tif 000063
【化５２】
2011509263.tif 000064
【０１２６】
3-アミノ-3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-2-オール塩酸塩
8f (321 mg, 1.11mmol) を氷-水浴で冷却しながら3.7 mLの1 N塩酸に溶解させ、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (85 mg, 1.22 mmol) を滴加した。20分間反応した後、2-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエニル-3-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3-オン 5d (200 mg, 1 mmol)、炭酸水素ナトリウム (1.69 g, 20
mmol) 及び3 mLのエタノールを連続して滴加した。混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水で洗浄し、その後、20 mLの水に溶解させた。氷-水浴で冷却しながら、濃塩酸で混合物をpH 3〜4に調節し、ろ過後乾燥させ、赤色固体の上記化合物2-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン-3-イル-4-{[2-ヒドロキシ-3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル3-イル]-ヒドラゾノ}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 23 (150 mg, 収率：32.3%) を得た。
MS m/z (ESI): 463
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.34 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 7.18 (m, 3H), 7.68
(s, 1H), 7.73 (m, 4H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 10
Hz, 1H), 9.71 (br, 1H), 13.77 (br, 1H)
【実施例２４】
【０１２７】
5-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-5-メチル-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸
【化５３】
2011509263.tif 000065
【化５４】
2011509263.tif 000066
【０１２８】
ステップ１
2-(2-メトキシ-5-メチル-3-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
3-ブロモ-2-メトキシ-5-メチル-ニトロ-ベンゼン
11c (20 g, 81.3 mmol) 及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (30.9 g, 112 mmol) を400 mLのジメチルエーテルに溶解させ、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (3.3 g, 4.06 mmol) 及び酢酸カリウム (19.9 g,
203 mmol) を添加した。添加後、混合物を加熱し、3時間還流させた。この混合物をろ過して、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (II) を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルの上記化合物3-(4,5-ジメチル-[1,3,2] dioxaborolan-2-イル)-2-メトキシ-5-メチル-ニトロベンゼン24a (13.1 g, 収率：57.1%) を得た。
MS m/z
【０１２９】
ステップ２
5-(3-ニトロ-2-メトキシ-5-メチル-フェニル)チオフェン-2-カルボン酸
3-(4,5-ジメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2-メトキシ-5-メチル-ニトロベンゼン24a (4.0 g, 14.5 mmol)、5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸 (1.0 g,
4.8 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (0.276 g,0.24
mmol)  及び炭酸ナトリウム (1.01 g, 9.6 mmol) を30 mLの1,4-ジオキサン及び10
mLの水に溶解させ、反応混合物を加熱し、１時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、減圧下で混合物を濃縮し、残留物を水に溶解させた。この混合物をろ過し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを除去した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。水層を酸性化し沈殿物を生成させ、沈殿物を酢酸エチルに溶解させた。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してこの乾燥剤を除去した。これを減圧下で濃縮し、黄色固体の上記化合物5-(3-ニトロ-2-メトキシ-5-メチル-フェニル)チオフェン-2-カルボン酸
24b (1.03 g, 収率：73.6%) を得た。
MS m/z (ESI): 291.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 2.41 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 7.73~7.79 (m, 3H), 8.00 (m,
1H), 13.20 (Br, 1H)
【０１３０】
ステップ３
5-(3-アミノ-2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
5-(3-ニトロ-2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸 24b (0.29 g,
1 mmol) を30 mLの酢酸エチルに溶解させ、0.06 gのパラジウム炭素及びギ酸アンモニウム(0.25 g, 4 mmol)を加えた。その後、反応混合液を加熱し、45分間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、パラジウム炭素を除去した。減圧下でろ液を濃縮し、乾燥させて、緑色固体の上記化合物5-(3-アミノ-2-メトキシ-5-メチル-)フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
24c (0.26 g, 収率：99%) を得た。
MS m/z (ESI): 261.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 2.18 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 6.54 (d, J = 1.6 Hz,
1H), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.68 (d, J
= 4 Hz, 1H)
【０１３１】
ステップ４
5-(3-アミノ-2-ヒドロキ-5-メチル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素酸塩
5-(3-アミノ-2-メトキシ-5-メチル-)フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸 24c (0.26 g,
1 mmol) を20 mLのジクロロメタンに溶解させ、三臭化ホウ素 (5 mL, 35.32 mmol/L) を加えた。混合物を室温で１時間反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、減圧下で混合物を濃縮し、残渣を30 mLの酢酸エチルで希釈し、0.5時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、灰色固体の上記化合物5-(3-アミノ-2-ヒドロキ-5-メチル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素酸塩
24d (0.15 g, 収率：45.5%) を得た。
MS m/z (ESI): 247.8
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 2.29 (s, 3H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (s,
1H), 7.59 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4 Hz, 1H)
【０１３２】
ステップ５
5-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-5-メチル-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸
5-(3-アミノ-2-ヒドロキ-5-メチル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素酸塩 24d (138 mg, 0.42 mmol) を氷-水浴で冷却しながら、1 N塩酸に溶解させ、その後、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (85 mg, 1.22 mmol) を加えた。20分間反応した後、2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ヒドロ-ピラゾール3-オン
1i (81 mg, 0.38 mmol)、炭酸水素ナトリウム (527 mg, 6.27 mmol) 及び2 mLのエタノールを連続して加えた。反応混合物を室温で一晩反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水で洗浄した。その後、10 mLの水に溶解させた。氷-水浴で冷却しながら、濃塩酸で混合物をpH 3〜4に調節した。それをろ過し、乾燥させて、赤色固体の上記化合物5-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール4-イリデン)-ヒドラジノ]-5-メチル-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸 24 (30 mg, 収率：16.7%) を得た。
MS m/z (ESI): 473
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 2.03 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.89 (m, 4H), 7.29 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.68
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 9.78 (s, 1H), 13.72 (br, 1H)
【実施例２５】
【０１３３】
5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
【化５５】
2011509263.tif 000067
【化５６】
2011509263.tif 000068
【０１３４】
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-カルボン酸臭化水素酸塩
9c (124 mg, 0.41 mmol) を氷-水浴で冷却しながら、1.4 mLの塩酸
(1 N) に溶解させ、0.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液
(32 mg, 0.45 mmol) を滴加した。混合物を20分間撹拌した後、5-メチル-2-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン 19d (100 mg, 0.37 mmol) を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で混合物をpH 8に調節し、発生した気泡を2 mLのエタノールで除去した。混合物を加温し、室温で一晩反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを10 mLの水に溶解させた。濃塩酸で混合物をpH 3〜4に調節した。これをろ過して乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
25 (22 mg, 収率：11.9%) を得た。
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.30 (m, 12H), 1.92 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 7.15
(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56
(dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 7.66
(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H)
【実施例２６】
【０１３５】
3'-[N'-(1-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン-3-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-5'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸
【化５７】
2011509263.tif 000069
【化５８】
2011509263.tif 000070
【０１３６】
ステップ１
3'-アミノ-5'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸臭化水素酸塩
20 mLの臭化水素酸を、実施例２のステップ５で得られた3’-アミノ-5’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸2f (500 mg, 1.92 mmol) に滴加し、白色の沈殿を生成させた。この反応液を加熱し、一晩還流させた後には、反応液は透明になり、最終的には褐色を呈した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、減圧下で混合物を濃縮することにより、褐色の固体を得た。これを20 mLの酢酸エチルに溶解させた。この混合物を20分間撹拌し、ろ過して、灰色固体の上記化合物3'-アミノ-5'-フルオロ2'-ヒドロキシ-フェニル3-カルボン酸臭化水素酸塩26a (344 mg, 収率：54.8%)
を得た。
MS m/z (ESI): 248
[M+1]
【０１３７】
ステップ２
3'-[N'-(1-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン-3-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-5'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸
3'-アミノ-5'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸臭化水素酸塩
26a (328 mg, 1.11 mmol) を、氷-水浴で冷却しながら3.7 mLの1 N塩酸に溶解させ、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (84 mg, 1.22 mmol) 及び2-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエニル-3-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 5d (200 mg, 1 mmol) を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
(1.4 g, 16.7 mmol) で混合物をpH 8〜9に調節した。その後、2 mLのエタノールを加えた。この反応混合物を室温で一晩加温した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水に溶解させた。よく混ぜた後に、濃塩酸で混合物をpH 3〜4に調節し、ろ過して、乾燥させた。粗生成物をHPLCで精製し、赤色固体の上記化合物3'-[N'-(1-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン-3-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-5'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸 26 (335 mg, 収率：73.1%) を得た。
MS m/z (ESI): 457
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.32 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), 7.02 (m, 1H), 7.14
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.82 (d, J
= 7, 6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.58 (s,
1H), 13.07 (s, 1H), 13.60 (s, 1H)
【実施例２７】
【０１３８】
4-{[2-ヒドロキシ-3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-3-イル]-ヒドラゾノ}-2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン
【化５９】
2011509263.tif 000071
【化６０】
2011509263.tif 000072
【０１３９】
3-アミノ-3'-(1
H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-2-オール塩酸塩8f (188 mg, 0.74 mmol)を、氷-水浴で冷却しながら4 mLの2 N塩酸に溶解させ、1 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液(57 mg, 0.82 mmol)を滴加した。30分間反応した後、2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 1i (159
mg, 0.74 mmol) を加えた。飽和炭酸水素ナトリウムで混合物をpH 8に調節した。その後、0.5 mLのエタノールを加えた。この反応混合物を室温で一晩反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキを水酸化ナトリウム水溶液
(3 N) に溶解させた。この混合物をジクロロメタンで3回洗浄し、その層を分離した。水層を2 Nの塩酸でpH 3に調節して、大量の沈殿を生成させた。この混合物をろ過し、ろ過ケーキをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、オレンジ色固体の上記化合物4-{[2-ヒドロキシ-3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル3-イル]-ヒドラゾノ}-2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 27 (67
mg, 収率：18.8%) を得た。
MS m/z (ESI): 477.2
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.03 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.89 (m, 4H), 7.17
(m, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (m, 5H), 8.08 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.73 (br, 1H), 13.77 (s, 1H)
【実施例２８】
【０１４０】
4-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタル-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
【化６１】
2011509263.tif 000073
【化６２】
2011509263.tif 000074
【０１４１】
ステップ１
4-ブロモ-フラン-2-カルボン酸
4,5-ジブロモ-フラン-2-カルボン酸 28a (5.5 g, 20.3 mmol) 及び18 mLの水酸化アンモニウムの混合物を63 mLの水に加え、それに亜鉛パウダー (1.46 g, 22.33
mmol) を加えた。その後、反応混合物を室温で6時間撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、塩酸 (1 N) で混合物をpH3に調節して、大量の沈殿を生成させた。この混合物をろ過し、ろ過ケーキをn-ヘキサン
(15 mL×4) で洗浄し、乾燥させて、白色固体の上記化合物4-ブロモ-フラン-2-カルボン酸 28b (3.2 g, 収率：83.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 188.7
[M-1]
【０１４２】
ステップ２
4-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2 ジオキサボロラン 6a  (4 g, 14.34 mmol)、4-ブロモ-フラン-2-カルボン酸 28b (2.18 g, 11.47 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (829 mg, 0.717 mmol) 及び炭酸カリウム (3.96 g,
28.68 mmol) を、80 mLの1,4-ジオキサン及び30mLの水の混合溶媒に溶解させた。この反応混合物を加熱し、2.5時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、1 Nの塩酸で混合物をpH 3に調節した後、酢酸エチル (80 mL×3) で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、褐色オイルの上記化合物4-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸 28c (3.42 g, 収率：90.7%) を得た。
MS m/z
(ESI): 261.8 [M-1]
【０１４３】
ステップ３
4-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
4-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
28c (500 mg, 1.9 mmol)を15 mLの酢酸エチルに溶解させた後、100 mgのパラジウム炭素及びギ酸アンモニウム
(429 mg, 7.6 mmol) を加えた。この反応混合物を加熱し、3時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この反応混合物をろ過し、パラジウム炭素を除去した。これを減圧下で濃縮し、黄色オイルの上記化合物4-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸 28d (325 mg, 収率：73.4%) を得た。
MS m/z (ESI): 231.8
[M-1]
【０１４４】
ステップ４
4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸臭化水素酸塩
4-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
28d (325 mg, 1.4 mmol)を5 mLのジクロロメタンに溶解させ、三臭化ホウ素 (2.8 mL, 5.6 mmol) を滴加した。混合物は室温で4.5時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、5 mLのメタノールを加え、減圧下で混合物を濃縮した。残渣を10 mLの酢酸エチルで希釈し、0.5時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキ乾燥させ、灰色固体の上記化合物4-(3-アミノ-2ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸臭化水素酸塩 28e (174 mg, 収率：57.1%) を得た。
MS m/z
(ESI): 217.7 [M-1]
【０１４５】
ステップ５
4-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタル-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
28e (170 mg, 0.57 mmol)を氷-水浴で冷却しながら、塩酸 (1.9 mL, 1 mol/L) に溶解させ、0.7 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (43 mg, 0.63 mmol) を滴加した。反応混合物を20分間反応した後、5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン2-イル)-2,4-ジヒロド-ピラゾール-3-オン 3i (116 mg, 0.51 mmol) を加えた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8〜9に調節した後、2 mLのエタノールを加えた。この混合物を室温で24時間反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、15 mLの水をろ過ケーキに加えた。氷-水浴で冷却しながら、濃塩酸で混合物をpH 2〜3に調節し、ろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、赤色固体の上記化合物4-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-ロキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタル-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニルフラン-2-カルボン酸 28 (13 mg, 収率：5.5%)
を得た。
MS m/z (ESI): 456.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.75 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.78 (m, 4H), 3.86
(s, 3H), 7.13 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.62 (m, 2H), 7.78 (s,
1H), 8.43 (s, 1H), 9.68 (br, 1H), 13.73 (br, 1H)
【実施例２９】
【０１４６】
2'-ヒドロキシ-3'-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-5'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸
【化６３】
2011509263.tif 000075
【化６４】
2011509263.tif 000076
【０１４７】
3'-アミノ-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸塩酸塩
11f (346 mg, 1.07 mmol) を氷-水浴で冷却しながら、塩酸 (5 mL, 2 mol/L) に溶解させ、2 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (81 mg, 1.17 mmol) を加えた。混合物を30分間反応させた後、2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 1i (229
mg, 1.07 mmol) を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で混合物をpH 8に調節し、5 mLのエタノールを加えた。混合物を室温で一晩反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキをエタノールで洗浄した。ろ液を氷―水の混合物に注ぎ込み、得られた混合物を濃塩酸でpH 4に調節して、大量の沈殿を生成させた。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで３回洗浄し、乾燥させて、赤色固体の上記化合物2'-ヒドロキシ-3'-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-5'-メチル-ビフェニル3-カルボン酸 29
(75 mg, 収率：15%) を得た。
MS m/z (ESI): 467.2
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.01 (m, 2H), 2.35 (m, 6H), 2.88 (m, 4H), 6.97
(s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.70 (m, 5H), 8.02 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.42 (br, 1H),
13.03 (br, 1H), 13.77 (s, 1H)
【実施例３０】
【０１４８】
3'-{N'-[1-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸
【化６５】
2011509263.tif 000077
【化６６】
2011509263.tif 000078
【０１４９】
3’-アミノ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル3-カルボン酸臭化水素酸塩 1f (310 mg, 1.0 mmol)を氷-水浴中冷却しながら、塩酸 (3.4 mL, 1 mol/L) に溶解させ、1.2 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (73 mg, 1.05 mmol) を滴加した。混合物を10分間反応させた後、2-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
8i (218 mg, 0.9 mmol)、炭酸水素ナトリウム
(1.26 g, 15 mmol) 及び4.4 mLのエタノールを連続して加えた。この反応混合物を室温で10時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水で洗浄した後、20 mLの水に溶解させた。この混合物を氷-水浴中冷却しながら濃塩酸でpH 5未満に調節し、ろ過し、乾燥させて、黄色固体の上記化合物3'-{N'-[1-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ドラジノ}-2'-ヒドロキシ-ビフェニル3-カルボン酸 30
(500 mg, 収率：94%) を得た。
MS m/z (ESI): 509.1
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.24 (m, 6H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz,
2H), 2.34 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.25 (d,
J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (m,
3H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz,
1H), 8.14 (s, 1H), 9.68 (s, 1H)
【実施例３１】
【０１５０】
4-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-フェニル}-フラン-2-カルボン酸
【化６７】
2011509263.tif 000079
【化６８】
2011509263.tif 000080
【０１５１】
4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸臭化水素酸塩
28e (170 mg, 0.57 mmol) を氷-水浴で冷却しながら塩酸 (1.9 mL, 1 mol/L) に溶解させた後、0.7 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (43 mg, 0.63 mmol) を滴加した。混合物を20分間反応させた後、2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 1i (109
mg, 0.51 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8〜9に調節した後、2 mLのエタノールを加えた。この反応混合物を室温で24時間反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキに15 mLの水を加えた。氷-水浴中冷却しながら濃塩酸でこの混合物をpH 2〜3に調節し、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し乾燥させて、黒色固体の上記化合物4-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-フェニル}-フラン-2-カルボン酸 31
(83 mg, 収率：36.7%) を得た。
MS m/z (ESI): 442.8
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.08 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.89 (m, 4H), 7.13
(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d,
J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.68 (s,
1H), 13.22 (br, 1H), 13.74 (s, 1H)
【実施例３２】
【０１５２】
4-{[4'-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-ビフェニル-3-イル]-ヒドラゾノ}-2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
【化６９】
2011509263.tif 000081
【化７０】
2011509263.tif 000082
【０１５３】
ステップ１
3'-ニトロ-2'-メトキシ-ビフェニル4-&#8211;カルバルデヒド
1,4-ジオキサン60
mLと水10 mLからなる溶液に4-ホルミルフェニルホウ
酸 (3.0 g, 0.02 mol) を加えた後、1-ブロモ2-メトキシ-3-ニトロ-ベンゼン
1c (4.64 g, 0.02 mol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
(1.15 g, 1 mmol) 及び炭酸ナトリウム (4.24 g,
0.04 mol) を添加した。添加後、混合物を加熱し、５時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。減圧下でろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の上記化合物3'-ニトロ-2'-メトキシ-ビフェニル4-カルバルデヒド 32a
(4.1 g, 収率：80.4%) を得た。
【０１５４】
ステップ２
2-(2'-メトキシ-3'-ニトロ-ビフェニル4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール
氷-水浴で冷却し撹拌しながら、3'-ニトロ-2'-メトキシ-ビフェニル-4-カルバルデヒド32a (4.0 g, 15.5 mmol) のジクロロメタン溶液40 mLに1,2-ジアミノエタン (981 mg, 16.3 mmol) を加えた。さらに0.5時間撹拌し、1-ブロモ-ピロリジン-2,5-ジオン (2.91 g, 16.33 mmol) を加えた。その後、氷-水浴を取り除き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、減圧下で混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の上記化合物2-[ (2'-メトキシ-3'-ニトロ-ビフェニル4-イル)]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール
32b (4.0 g, 収率：86.9%) を得た。
MS m/z (ESI): 298.1
[M＋1]                                    
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 8.11 (2H, d, J = 8.4), 7.89 (1H, dd, J1 =
8.0, J2 = 1.6), 7.87 (2H, d, J = 8.4), 7.79
(1H, m), 7.49 (1H, t, J = 8.0), 4.04 (4H, m), 3.47 (3H, s)
【０１５５】
ステップ３
2-(2'-メトキシ-3'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール
2-[(2'-メトキシ-3'-ニトロ-ビフェニル4-イル)]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール 32b (1.5 g, 5.05 mmol) のメタノール溶液30 mLに、撹拌しながらギ酸アンモニウム
(1.28 g, 20.2 mmol) 加え、次いでパラジウム炭素
(200 mg) を加えた。その後、反応混合物を加熱し１時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物を室温まで冷却し、ろ過した。減圧下でろ液を濃縮し、黄色固体の上記化合物2-(2'-メトキシ-3'-アミノ-ビフェニル4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール
32c (1.1 g, 収率：81.5%) を得た。
MS m/z (ESI): 268.2
[M＋1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 8.42 (2H, s), 7.96 (2H, d, J = 8.0 ),
6.89 (1H, t, J = 7.6 ), 6.75 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J1 =
8.0 , J2 = 1.6 ), 3.80 (4H, m), 3.47 (3H, s)
【０１５６】
ステップ４
2-(2'-ヒドロキシ-3'-アミノ-ビフェニル-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール
2-(2'-メトキシ-3'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール 32c (1.1 g, 4.1 mmol) を室温で50 mLのジクロロメタンに溶解させ、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液
(1 N, 16.5 mL) を加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、メタノールで反応を停止させた。この混合液を減圧下で濃縮し、残渣を10 mLの酢酸エチルに溶解させ、30分間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル
(5 mL×2) で洗浄し、乾燥させて、灰色固体の上記化合物2-(2'-ヒドロキシ-3'-アミノ-ビフェニル-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール 32d (900 mg, 収率：89.6%)
を得た。
MS m/z (ESI): 254.3
[M＋1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 7.23 (2H, m), 7.01 (2H, t, J = 6.8 ),
6.65 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J = 8.0 , J2 =
1.6 ), 6.36 (1H, t, J = 7.6 ), 4.03 (4H, m)
【０１５７】
ステップ５
4-{[4'-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-ビフェニル3-イル]-ヒドラゾノ}-2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
2-(2'-ヒドロキシ-3'-アミノ-ビフェニル-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール 32d (334 mg, 1.11 mmol) を氷-水浴中冷却しながら塩酸 (3.7 mL, 1 mol/L) に溶解させ、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (85 mg, 1.22 mmol) を滴加した。混合物を20分間反応させた後、2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ヒドロ-ピラゾール-3-オン
1i (214 mg, 1 mmol) を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で混合物をpH 8に調節し、5 mLのエタノールを加えた。この反応混合物を室温で一晩反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキに30 mLの水を加えた。よく混ぜた後に、この混合物を濃塩酸でpH 4に調節し、沈殿を生成させた。この混合物をろ過し、ろ過ケーキをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物4-{[4'-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-ビフェニル3-イル]-ヒドラゾノ}-2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 32 (145 mg, 収率：30.3%) を得た。
MS m/z (ESI): 476.9
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 2.02 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.87 (m, 4H), 4.00 (s, 4H), 6.88 (m, 1H), 7.18
(m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.90 (m, 5H), 8.18 (s, 1H)
【実施例３３】
【０１５８】
5-(2-ヒドロキシ-5-メチル-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
【化７１】
2011509263.tif 000083
【化７２】
2011509263.tif 000084
【０１５９】
5-(3-アミノ-2-ヒドロキ-5-メチル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素酸塩 24d (366 mg, 1.11 mmol) を氷-水浴で冷却しながら3.7 mLの1 N塩酸に溶解させ、1.5
mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (85 mg, 1.22 mmol) を滴加した。混合物を20分間反応させた後、5-メチル-2-（5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル）-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
3i (228 mg, 1 mmol)、炭酸水素ナトリウム (1.4 g, 16.67 mmol) 及び2 mLのエタノールを連続して加えた。この反応混合物は室温で一晩反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキに30 mLの水を加えた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物5-(2-ヒドロキシ-5-メチル-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
33 (88 mg, 収率：18.09%) を得た。
MS m/z (ESI): 486.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.75 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.73
(m, 4H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.63
(m, 3H), 7.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 13.07 (br, 1H),
13.70 (s, 1H)
【実施例３４】
【０１６０】
5-(3-{N'-[1-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
【化７３】
2011509263.tif 000085
【化７４】
2011509263.tif 000086
【０１６１】
5-(3-アミノ-2-ヒドロキ-5-メチル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素酸塩24d (366 mg, 1.11 mmol) を氷-水浴で冷却しながら3.7 mLの1 N塩酸に溶解させ、1.5
mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (85 mg, 1.22 mmol) を滴加した。混合物を20分間反応させた後、2-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
8i (242 mg, 1 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8に調節した後、2 mLのエタノールを加えた。その後、氷-水浴を取り除き、混合物は室温で一晩反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキに30 mLの水を加えた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物5-(3-{N'-[1-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
34 (308 mg,収率：61.4%) を得た。
MS m/z (ESI): 500.8
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 1.25 (s, 6H), 1.93 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.87 (t, J =
7.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.6
Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.74
(d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.82 (br, 1H), 13.06 (s, 1H), 13.71 (br, 1H)
【実施例３５】
【０１６２】
5-{3-[N'-(1-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸
【化７５】
2011509263.tif 000087
【化７６】
2011509263.tif 000088
【０１６３】
5-(3-アミノ-2-ヒドロキ-5-メチル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素酸塩 24d (366 mg, 1.11 mmol) を氷-水浴で冷却しながら3.7 mLの1 N塩酸に溶解させ、1.5
mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (85 mg, 1.22 mmol) を滴加した。混合物を20分間反応させた後、2-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエニル-3-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
5d (200 mg, 1 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8に調節し、2 mLのエタノールを加えた。その後、氷-水浴を取り除き、反応混合物を室温で5時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキに30
mLの水を加えた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節し、ろ過した。ろ過ケーキを6 mLのジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、赤色固体の上記化合物5-{3-[N'-(1-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸
35 (306 mg, 収率：66.5%)を得た。
MS m/z (ESI): 459.2
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.33 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 7.16
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.73
(m, 2H)
【実施例３６】
【０１６４】
5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
【化７７】
2011509263.tif 000089
【化７８】
2011509263.tif 000090
【０１６５】
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素酸塩
12c (351 mg, 1.11 mmol) を氷-水浴で冷却しながら3.7 mLの1 N塩酸に溶解させ、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (85 mg, 1.22 mmol) を滴加した。混合物を20分間反応させた後、5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 3i (28
mg, 1 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8に調節し、発生した気泡を2 mLのエタノールで除去した。この反応物を加温し、室温で3時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキに30
mLの水を加えた。濃塩酸でこの混合物をpH 3〜4に調節し、この混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
36 (30 mg, 収率：6.3%) を得た。
MS m/z (ESI): 472.8
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.74 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.73 (m, 4H), 7.12
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz,
1H), 7.62 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J =
4.0 Hz, 1H)
【実施例３７】
【０１６６】
5-{3-[N'-(1-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-2-ヒドロキシ-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸
【化７９】
2011509263.tif 000091
【化８０】
2011509263.tif 000092
【０１６７】
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
12c (298 mg, 0.94 mmol)を氷-水浴で冷却しながら3.1 mLの塩酸 (1
N) に溶解させ、1.3 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (72
mg, 1.04 mmol) を滴加した。混合物を20分間反応させた後、2-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエニル-3-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 5d (170 mg, 0.85 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8に調節し、発生した気泡を2 mLのエタノールで除去した。この反応液を加温し、室温で3時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキに30 mLの水を加えた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節し、ろ過した。ろ過ケーキを乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物5-{3-[N'-(1-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-2-ヒドロキシ-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸
37 (57 mg, 収率：15.01%) を得た。
MS m/z (ESI): 444.5
[M-1] 
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.31 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.54
(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz,
1H), 7.73 (m, 2H)
【実施例３８】
【０１６８】
2'-ヒドロキシ-3'-{N'-[3-メチル-1-(3-メチル-インダン-5-イル)-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル-3-カルボン酸
【化８１】
2011509263.tif 000093
【化８２】
2011509263.tif 000094
【０１６９】
ステップ１
6-ブロモ-インダン-1-オン
3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピオン酸 38a
(20.6 g, 90 mmol, ABCR) を250 mLのフラスコに入れ、20分間真空乾燥させ、次いで、110 mLの無水ジクロロメタンを窒素雰囲気下で加えた後、塩化チオニル (20 mL, 276 mmol) を加えた。この反応混合物を加熱し、一晩還流させた。これを減圧下で濃縮して大部分の溶媒を除き、次いで、100 mLのジクロロメタンを加えた後、三塩化アルミニウム (24.5 g,
25.8 mmol) を添加した。発生した気体は逃がした。混合物を加熱還流させ、一晩撹拌した。この混合物を200 gの氷中に注ぎ込み、大量の沈殿を生成させ、シリカゲルでろ過した。ろ液を分離し、水層を30 mLのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色固体の上記化合物6-ブロモ-インダン-1-オン
38b (18.34 g, 収率：96.6%) を得た。
MS m/z (ESI): 210
[M-1]
【０１７０】
ステップ２
6-ブロモ-1-メチレン-インダン
メチルトリフェニル臭化ホスホニウム (4.56 g, 12.76 mmol) を25 mLのテトラヒドロフランに溶解させ、カリウムtert-ブトキサイド
(1.5g, 13.4 mmol) を加えた後、混合物を室温で35分間撹拌し、これを次の反応に用いた。
6-ブロモ-インダン-1-オン 38b
(898 mg, 4.25 mmol) を撹拌しながら、5 mLのテトラヒドロフランに溶解させ、前記の混合物を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで25 mLの水を加え、反応を停止させた。この混合物をジクロロメタン
(25 mL×4) で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (10 mL×2)
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色オイルの上記化合物6-ブロモ-1-メチレン-インダン
38c (830 mg, 収率：93.4%) を得た。
MS m/z (ESI): 208
[M-1] 
【０１７１】
ステップ３
6-ブロモ-1-メチル-インダン
6-ブロモ-1-メチレン-インダン 38c (4.91 g,
23.5 mmol) を酢酸エチルに溶解させ、パラジウム炭素 (0.98 g) を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下、4時間室温で反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色オイルの上記化合物6-ブロモ-1-メチル-インダン
38d (3.11g, 収率：62.7%) を得た。
MS m/z (ESI): 209.8
[M-1]
【０１７２】
ステップ４
ジ-tert-ブチル-1-(3-メチル-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩
n-ブチルリチウム (8.6 mL, 13.76
mmol) をアルゴン雰囲気下で三つ口フラスコに入れ、氷-水浴で冷却しながら、8 mLのテトラヒドロフラン、6-ブロモ-1-メチル-インダン
38d (1.32 g, 6.26 mmol) を撹拌しながら連続して加えた。この反応混合物をドライアイス-アセトン浴中で2時間反応させた後、ジ-tert-ブチルアゾジカルボン酸塩
(1.87 g, 8.14 mmol) のテトラヒドロフラン溶液10
mLを加えた。この混合物をさらに30分間撹拌し、ドライアイス-アセトン浴を取り除いた。この混合物を加温し、室温で20時間撹拌した。20 mLの飽和塩化アンモニウムを加え、反応を停止させた。酢酸エチル
(25 mL×3) でこの混合物を抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (10
mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これをろ過後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色オイルの上記化合物ジ-tert-ブチル-1-(3-メチル-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩 38e (1.05 g, 収率：46.7%) を得た。
MS m/z (ESI): 362.6
[M+1]
【０１７３】
ステップ５
5-メチル-2-(3-メチル-インダン-5-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
ジ-tert-ブチル1-(3-メチル-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩 38e (1.05 g, 2.9 mmol) を、撹拌しながら16 mLのエタノールと水の混合液 (v/v=5:3) に溶解させた。その後、アセト酢酸エチル
(0.377 mL, 2.9 mmol) 及び1.45 mLの6 N塩酸を連続して加えた。反応混合物を加熱還流し、窒素雰囲気下で1.5時間反応させた。この混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、エタノールを除去した。水層をジクロロメタン
(15 mL×3) で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色オイルの上記化合物5-メチル-2-(3-メチル-インダン-5-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 38f
(103 mg, 収率：15.6%) を得た。
MS m/z (ESI): 229.3
[M+1]
【０１７４】
ステップ６
2'-ヒドロキシ-3'-{N'-[3-メチル-1-(3-メチル-インダン-5-イル)-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル-3-カルボン酸
3’-アミノ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸臭化水素酸塩 1f (344 mg, 1.11 mmol) を氷-水浴で冷却しながら3.7 mLの塩酸 (1
N) に溶解させた後、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (85
mg, 1.22 mmol) 及び5-メチル-2-(3-メチル-インダン-5-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 38f (228 mg, 1 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH
8に調節した後、2 mLのエタノールを加えた。この反応物を室温で一晩加温した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキに30 mLの水を加えた。濃塩酸でこの混合物をpH 3〜4に調節し、ろ過した。ろ過ケーキを乾燥し、10 mLのジクロロメタン／メタノール混合液 (v/v = 50:1) を加えた。その後、混合物を1時間撹拌し、混合物をろ過した。ろ過ケーキをジクロロメタン (2 mL×3) で洗浄し、乾燥させ、黄色固体の上記化合物2'-ヒドロキシ-3'-{N'-[3-メチル-1-(3-メチル-インダン-5-イル)-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル-3-カルボン酸 38
(300 mg, 収率：64.1%) を得た。
MS m/z (ESI): 466.9
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 1.25 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.19
(m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J =
7.6 Hz, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J =
7.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.69 (br, 1H), 13.06 (s, 1H), 13.76 (s, 1H)
【実施例３９】
【０１７５】
2'-ヒドロキシ-5'-メチル-3'-{N'-[3-メチル-1-(3-メチル-インダン-5-イル)-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル-3-カルボン酸
【化８３】
2011509263.tif 000095
【化８４】
2011509263.tif 000096
【０１７６】
3'-アミノ-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸塩酸塩
1f (360 mg, 1.11 mmol) を氷-水浴で冷却しながら、3.7 mLの塩酸 (1 N) に溶解させ、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (85 mg, 1.22 mmol) を滴加した。この混合物を20分間撹拌した後、5-メチル-2-(3-メチル-インダン-5-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 38f
(228 mg, 1.0 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8に調節し、2 mLのエタノールを加えた。この混合物を加温し、室温で一晩反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキを30 mLの水に溶解させた。よく混ぜた後、濃塩酸でこの混合物をpH 3〜4に調節した。混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させた後、10 mLのジクロロメタンを加えた。この混合物を1時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを乾燥させ、赤色固体の上記化合物2'-ヒドロキシ-5'-メチル-3'-{N'-[3-メチル-1-(3-メチル-インダン-5-イル)-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル3-カルボン酸 39
(240 mg, 収率：49.8%) を得た。
MS m/z (ESI): 480.9
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.29 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.34
(s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.27 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H),
7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
8.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.40 (br, 1H), 13.03 (s, 1H), 13.76 (s,
1H)
【実施例４０】
【０１７７】
5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-1-(3-メチル-インダン-5-イル)-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
【化８５】
2011509263.tif 000097
【化８６】
2011509263.tif 000098
【０１７８】
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素酸塩
12c (351 mg, 1.11 mmol) を氷-水浴で冷却しながら、3.7 mLの塩酸 (1N) に溶解させ、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (85 mg, 1.22 mmol) を滴加した。混合物を20分間撹拌した後、5-メチル-2-(3-メチル-インダン-5-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 38f
(228 mg, 1 mmol)を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でこの混合物をpH 8に調節した。発生した気泡は2 mLのエタノールで除去した。この反応物を加温し、室温で3時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキに30
mLの水を加えた。濃塩酸でこの混合物をpH 3〜4に調節し、この混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。赤色固体の上記化合物5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-1-(3-メチル-インダン-5-イル)-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-プラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸 40 (90 mg, 収率：19.0%) を得た。
MS m/z (ESI): 472.8
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.26 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.32
(s, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (m,
5H), 10.09 (br, 1H), 13.71 (br, 1H)
【実施例４１】
【０１７９】
3'-{N'-[1-(3-エチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸
【化８７】
2011509263.tif 000099
【化８８】
2011509263.tif 000100
【０１８０】
ステップ１
6-ブロモ-1-エチリデン-インダン
（エチル）トリフェニル臭化ホスホニウム (14.5 g, 39.1 mmol) を75mLのテトラヒドロフランに溶解させ、室温でカリウムtert-ブトキサイド (5.29 g, 47.3 mmol) を加えた。その後、反応混合物を１時間撹拌し、6-ブロモ-インダン-1-オン
38b (3.39 g, 18.6 mmol) のテトラヒドロフラン溶液25 mLを加え、さらに１時間撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、150 mLの水で反応を停止させた。その後、ジクロロメタン (50 mL×4) でこの混合物を抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水
(45 mL×2) で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してこの乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色オイルの上記化合物6-ブロモ-1-エチリデン-インダン
41a ( 3.07 g, 収率：74%) を得た。
MS m/z (ESI):
221.8 [M-1]
【０１８１】
ステップ２
6-ブロモ-1-エチル-インダン
6-ブロモ-1-エチリデン-インダン 41a
(3.07 g,13.7 mmol) を80 mLの酢酸エチルに溶解させ、室温でパラジウム炭素(0.61 g)を加えた。水素発生装置を用い、3気圧の水素で混合物を水素添加した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、パラジウム炭素を除去した。ろ過ケーキを酢酸エチル (10 mL×3) で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルの上記化合物6-ブロモ-1-エチル-インダン
41b (2.75 g, 収率：88.7%) を得た。
MS m/z (ESI): 224
[M-1]
【０１８２】
ステップ３
ジ-tert-ブチル-1-(3-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩
ドライアイス−アセトン浴で冷却しながら、6-ブロモ-1-エチル-インダン
41b (2.52 g, 11.2 mmol) のテトラヒドロフラン溶液15 mLを、アルゴン雰囲気下でt-ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液 (18.1 mL, 1.3 N) に滴加した。その後、混合物をドライアイス−アセトン浴中で2時間撹拌した。そこに、ジ-tert-ブチルアゾジカルボン酸塩のテトラヒドロフラン溶液15 mLを同じ温度下で滴加した。その後、反応混合物をドライアイス−アセトン浴中でさらに1.5時間撹拌した。ドライアイス−アセトン浴を取り除き、この混合物を室温まで加温し、18時間撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、25 mLの飽和塩化アンモニウムを加え、反応を停止させた。この混合物を酢酸エチル (30
mL×3) で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してこの乾燥剤を除去した。これを減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色オイルの上記化合物ジ-tert-ブチル1-(3-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩41c (3.43 g, 収率：81.5%) を得た。
【０１８３】
ステップ４
2-(3-エチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
ジ-tert-ブチル-1-(3-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩
41c (3.43 g, 9.1 mmol) を50 mLのエタノール／水混合溶媒 (v/v=3:2) に溶解させ、3-オキソ-ブタン酸エチルエステル (1.18 g,
9.1 mmol) 及び4.55 mLの塩酸 (6 N) を加えた。その後、反応物を加熱し、1時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物を減圧下で濃縮し、エタノールを除去した。その後、ジクロロメタン
(15 mL×3) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してこの乾燥剤を除去した。これを減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルの上記化合物2-(3-エチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 41d
(0.712 g, 収率：39.8%) を得た。
MS m/z (ESI): 243.2
[M＋1]
【０１８４】
ステップ５
3'-{N'-[1-(3-エチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸
3’-アミノ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸臭化水素酸塩 1f (285 mg, 0.92 mmol) を氷-水浴で冷却しながら、3.1 mLの塩酸 (1 N) に溶解させた。その後、1.2 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (70 mg, 1.01 mmol) を滴加した。この混合物を20分間撹拌した後、2-(3-エチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 41d (200
mg, 0.83 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8に調節し、2 mLのエタノールを加えた。この反応混合物を室温で一晩加温した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキに20 mLの水を加えた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節し、この混合物をろ過した。ろ過ケーキを乾燥させ、赤色固体の上記化合物3'-{N'-[1-(3-エチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2'-ヒドロキシ-ビフェニル3-カルボン酸 41 (145 mg, 収率：36.4%) を得た。
MS m/z (ESI): 480.9
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 0.95 (m, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.34
(s, 3H), 2.92 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.27 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.80 (d, J =
7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.66 (s, 1H),
13.04 (s, 1H), 13.76 (s, 1H)
【実施例４２】
【０１８５】
3'-{N'-[1-(3-エチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸
【化８９】
2011509263.tif 000101
【化９０】
2011509263.tif 000102
【０１８６】
3'-アミノ-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸塩酸塩
11f (298 mg, 0.92 mmol) を氷-水浴で冷却しながら、3.1 mLの塩酸 (1 N) に溶解させ、1.2 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (70 mg, 1.01 mmol) を滴加した。この混合物を20分間撹拌した後、2-(3-エチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 41d (200
mg, 0.83 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8に調節した後、2 mLのエタノールを加えた。この反応物を室温で一晩加温した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキに20 mLの水を加えた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節し、ろ過した。ろ過ケーキを乾燥させ、赤色固体の上記化合物3'-{N'-[1-(3-エチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール4-イリデン]-ヒドラジノ}-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸
42 (290 mg, 収率：70.7%) を得た。
MS m/z (ESI): 494.9
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 0.95 (m, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.83
(m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 6.99 (s, 1H),
7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.60 (t, J =
8.0 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 13.03 (s,
1H), 13.76 (s, 1H)
【実施例４３】
【０１８７】
5-(3-{N'-[1-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4- イリデン]-ヒドラジノ}-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
【化９１】
2011509263.tif 000103
【化９２】
2011509263.tif 000104
【０１８８】
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸臭化水素酸塩
9c (333 mg, 1.1 mmol) を氷-水浴で冷却しながら、塩酸 (3.7 mL, 1 mol/L) に溶解させ、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (85 mg, 1.22 mmol) を滴加した。混合物を20分間反応させた後、2-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
8i (242 mg, 1.0 mmol)、炭酸水素ナトリウム
(1.4 g,16.67 mmol) 及び3 mLのエタノールを連続して加えた。この混合物を室温で一晩反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキに20 mLの水を加えた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節し、この混合物をろ過した。ろ過ケーキを乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物5-(3-{N'-[1-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸 43 (190 mg, 収率：40.3%) を得た。
MS m/z (ESI): 470.9
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.26 (s, 6H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz,
2H), 2.33 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.20 (m,
2H), 7.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.8 Hz,
1H), 7.71 (m, 3H), 9.99 (br, 1H), 13.15 (br, 1H), 13.74 (br, 1H)
【実施例４４】
【０１８９】
5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-1-(3-メチル-インダン-5-イル)-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
【化９３】
2011509263.tif 000105
【化９４】
2011509263.tif 000106
【０１９０】
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸臭化水素酸塩
9c (333 mg, 1.1 mmol) を氷-水浴で冷却しながら、塩酸 (3.7 mL, 1 mol/L) に溶解させ、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液を滴加した。この混合物を20分間反応させた後、5-メチル-2-(3-メチル-インダン-5-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 38f (228mg,
1.0 mmol)、炭酸水素ナトリウム (1.4 g, 16.67 mmol) 及び3 mLのエタノールを連続して加えた。反応混合物を室温で一晩反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキに20 mLの水を加えた。濃塩酸でこの混合物をpH 3〜4に調節し、この混合物をろ過した。ろ過ケーキを乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-1-(3-メチル-インダン-5-イル)-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸 44 (110 mg, 収率：24.0%)
を得た。
MS m/z (ESI): 457.0
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.25 (m, 3H), 1.59 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.33
(s, 3H), 2.84 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 7.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.22
(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d,
J = 3.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (m, 3H)
9.96 (br, 1H)13.75 (br, 1H)
【実施例４５】
【０１９１】
5-(3-{N'-[1-(2,2-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
【化９５】
2011509263.tif 000107
【化９６】
2011509263.tif 000108
【０１９２】
ステップ１
6-ブロモ-2,2-ジメチル-インダン-1-オン
6-ブロモ-インダン-1-オン 38b (6.02 g,
28.5 mmol) 及びヨードメタン (4.4 mL, 70 mmol) を200 mLの乾燥したテトラヒドロフランに溶解させ、室温で15分間撹拌した後、水素化ナトリウム
(2.73 g, 68.2 mmol) を加えた。この混合物をさらに２時間撹拌し、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、150 mLの水で反応を停止させ、酢酸エチル
(150 mL×2) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過してこの乾燥剤を除去した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色固体の上記化合物6-ブロモ-2,2-ジメチル-インダン-1-オン 45a
(5.36 g, 収率：78.6%) を得た。
1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 7.918 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.725 (dd, J1 =
8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7.352 (d, J = 8 Hz,
1H), 2.979 (s, 2H), 1.273 (s, 6H)
【０１９３】
ステップ２
5-ブロモ-2,2-ジメチル-インダン
6-ブロモ-2,2-ジメチル-インダン-1-オン 45a (7.23 g, 30.3 mmol) を150 mLのトリフルオロ酢酸に溶解させ、トリエチルシラン (12.1 mL, 75.6 mmol) を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、水を加えて反応を停止させた。減圧下で混合物を濃縮し、トリフルオロ酢酸を除去した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ化させた後、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してこの乾燥剤を除去した。これを減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの上記化合物5-ブロモ-2,2-ジメチル-インダン
45b (14 g) を得た。これを次のステップに直接用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.335
(s, 1H), 7.281 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.063 (s, J = 8 Hz,
1H), 2.749 (s, 2H), 2.702 (s, 2H), 1.188 (s, 6H)
【０１９４】
ステップ３
ジ-tert-ブチル-1-(2,2-ジメチル-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩
5-ブロモ-2,2-ジメチル-インダン 45b (2.4 g,
10.7 mmol) を20 mLの乾燥したテトラヒドロフランに溶解させ、氷-水浴で−78℃に冷却しながら、n-ブチルリチウム
(12.1 mL, 30.2 mmol) を滴加した。その後、この混合物を2時間撹拌した。この混合物に、ジ-tert-ブチルアゾジカルボン酸塩 (3.27 g, 14.2
mmol) の乾燥したテトラヒドロフラン溶液20 mL を加えた。反応混合物は同じ温度で3時間反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、50 mLの水を加え、反応を停止させた。酢酸エチル (50 mL×2) でこの混合物を抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過してこの乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルの上記化合物ジ-tert-ブチル-1-(2,2-ジメチル-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩
45c (2.68 g, 収率：66.8%) を得た。
【０１９５】
ステップ４
2-(2,2-ジメチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
ジ-tert-ブチル-1-(2,2-ジメチル-1H-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩 45c (3.3 g, 8.78 mmol) を12 mLの酢酸に溶解させ、6 mLのトリフルオロ酢酸及び3-オキソ-ブタン酸メチルエステル (1.5 mL, 13.8 mmol) を加えた。その後、反応混合物を90℃で２時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、減圧下で混合物を濃縮し、残渣を30 mLの水及び30 mLの酢酸エチルで希釈した。よく混ぜた後に、分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してこの乾燥剤を除去した。これを減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルの上記化合2-(2,2-ジメチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 45d
(464 mg, 収率：22.1%) を得た。
MS m/z (ESI): 243.3
[M+1]
【０１９６】
ステップ５
5-(3-{N'-[1-(2,2-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸臭化水素酸塩
9c (150 mg, 0.5 mmol) を氷-水浴で冷却しながら、塩酸 (1.7 mL, 1 mol/L) に溶解させ、0.6 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (38 mg, 0.55 mmol) を滴加した。混合物を20分間反応させた後、2-(2,2-ジメチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
45d (109 mg, 0.45 mmol)、炭酸水素ナトリウム
(630 mg, 7.5 mmol) 及び1 mLのエタノールを連続して加えた。この混合物を室温で一晩反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキに15 mLの水を加えた。濃塩酸でこの混合物をpH 3〜4に調節し、ろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチル (1 mL×3) で洗浄し、乾燥させて、黄色固体の上記化合物5-(3-{N'-[1-(2,2-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
45 (67 mg, 収率：31.6%) を得た。
MS m/z (ESI): 470.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.13 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 7.14
(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.36 (d, J = 3.6 Hz,
1H), 7.54 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.69 (m, 2H)
【実施例４６】
【０１９７】
5-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-5-メチル-フェニル}-フラン-2-カルボン酸
【化９７】
2011509263.tif 000109
【化９８】
2011509263.tif 000110
【０１９８】
ステップ１
5-(3-ニトロ-2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
30 mLの1,4-オキサン及び15 mLの水の混合液に、3-(4,5-ジメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2-メトキシ-5-メチル-ニトロベンゼン
24a (3.1 g, 7.5 mmol) を加え、次いで、5-ブロモフラン-2-カルボン酸 (1.3 g,
6.8 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (0.43 g, 0.4
mmol) 及び炭酸ナトリウム (1.6 g, 15.1 mmol) を加えた。この反応混合物を加熱し、１時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を50 mLの水で希釈し、濃塩酸でpH 3に調節し、ろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、黄色固体の上記化合物5-(3-ニトロ-2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
46a (522 mg, 収率：29%) を得た。
MS m/z (ESI): 275.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 13.31 (1H, br), 7.90 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.39
(1H, d, J = 3.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.80 (3H,
s), 2.42 (3H, s)
【０１９９】
ステップ２
5-(3-アミノ-2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
5-(3-ニトロ-2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-フラン-2-カルボン酸 46a
(410 mg, 1.48 mmol) を28 mLの酢酸エチルに溶解させた後、61 mgのパラジウム炭素及びギ酸アンモニウム (658 mg, 10.44 mmol)
を加えた。その後、反応物を加熱し、3時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、パラジウム炭素を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥させて、白色固体の上記化合物5-(3-アミノ-2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
46b (356 mg, 収率：97.3%) を得た。
MS m/z (ESI): 246.0
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 7.18 (1H, s), 6.98 (1H, m), 6.80 (1H, s), 6.56
(1H, s), 3.62 (3H, s), 2.20 (3H, s)
【０２００】
ステップ３
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-フラン-2-カルボン酸臭化水素酸塩
5-(3-アミノ-2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-フラン-2-カルボン酸 46b (248
mg, 1 mmol) を20 mLのジクロロメタンに溶解させた後、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液
(3 mL, 1 mmol/L) 20 mLを滴加した。反応混合物は室温で2時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、減圧下でこの混合物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル (50 mL×3) で洗浄し、乾燥させて、白色固体の上記化合物5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-フラン-2-カルボン酸臭化水素塩 46c (172 mg, 収率：54.7%)
を得た。
MS m/z (ESI): 231.8
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 7.46 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.10 (2H, m), 2.31
(3H, s)
【０２０１】
ステップ４
5-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-5-メチル-フェニル}-フラン-2-カルボン酸
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-フラン-2-カルボン酸臭化水素酸塩 46c (219 mg, 0.70 mmol) を氷-水浴で冷却しながら、2.3 mLの1 N塩酸に溶解させた後、1.0
mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (53 mg, 0.77 mmol) を滴加した。混合物を20分間反応させた後、2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ヒドロ-ピラゾール-3-オン 1i (134
mg, 0.63 mmol)、炭酸水素ナトリウム (878 mg, 10.45 mmol) 及び2 mLのエタノールを連続して加えた。反応混合物は室温で一晩反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキに20 mLの水を加えた。この混合物を氷-水浴で冷却しながら、濃塩酸でpH 3〜4に調節した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを6 mLのジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、赤色固体の上記化合物5-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-5-メチル-フェニル}-フラン-2-カルボン酸
46 (170 mg, 収率：59.2%) を得た。
MS m/z (ESI): 456.8
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.05 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.88
(m, 4H), 7.13 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 7.35 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (s,
1H)
【実施例４７】
【０２０２】
2-{2-ホドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ-フェニル}-5-メチル-チアゾール-4-カルボン酸
【化９９】
2011509263.tif 000111
【化１００】
2011509263.tif 000112
【０２０３】
ステップ１
2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-5-メチル-チアゾール4-カルボン酸
2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン 6a (1.7 g, 6.08 mmol)、2-ブロモ-5-メチル-チアゾール-4-カルボン酸
(900 mg, 4.05 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (233 mg, 0.2 mmol) 及び炭酸ナトリウム (1.29 g,
12.16 mmol) を30 mLの1,4-ジオキサンに溶解させ、この反応混合物を加熱し、4時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、減圧下でろ液を濃縮し、残渣を20 mLの塩酸 (1 N) 及び30 mLの酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してこの乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及びヘキサンの混合液から再結晶させ、黄色固体の上記化合物2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-5-メチル-チアゾール4-カルボン酸
47a (310 mg, 収率：26%) を得た。
MS m/z (ESI): 292.6
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 13.45 (br, 1H), 8.58 (dd, J = 8.0,
1H), 8.14 (dd, J = 8.0, 1H), 7.52 (t, J = 8.0, 1H),
3.93 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
【０２０４】
ステップ２
2-(2-メトキシ-3-アミノ-フェニル)-5-メチル-チアゾール4-カルボン酸
2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-5-メチル-チアゾール-4-カルボン酸 47a (300
mg, 1.02 mmol) を15 mLのメタノールに溶解させた後、30 mgのパラジウム炭素を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で24時間撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、パラジウム炭素を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、黄色固体の上記化合物2-(2-メトキシ-3-アミノ-フェニル)-5-メチル-チアゾール4-カルボン酸
47b (250 mg, 収率：92%) を得た。
MS m/z (ESI): 262.8
[M-1]
【０２０５】
ステップ３
2-(2-ヒドロキシ-3-アミノ-フェニル)-5-メチル-チアゾール4-カルボン酸臭化水素酸塩
2-(2-メトキシ-3-アミノ-フェニル)-5-メチル-チアゾール-4-カルボン酸 47b (280
mg, 0.94 mmol) を5 mLの臭化水素に溶解させ、反応混合物を80℃で一晩撹拌し、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。黄色固体の上記化合物2-(2-ヒドロキシ-3-アミノ-フェニル)-5-メチル-チアゾール4-カルボン酸臭化水素酸塩
47c (200 mg, 収率：64%) を得た。
MS m/z (ESI): 262.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 7.88 (d, J = 8.0 , 1H), 7.51 (d, J =
8.0 , 1H), 7.09 (t, J = 8.0 , 1H), 2.73 (s, 3H)
【０２０６】
ステップ４
2-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-フェニル}-5-メチル-チアゾール4-カルボン酸
2-(2-ヒドロキシ-3-アミノ-フェニル)-5-メチル-チアゾール4-カルボン酸臭化水素酸塩47c (200 mg, 0.60 mmol) を氷-水浴で冷却しながら、2 mLの塩酸 (1 N) に溶解させ、次いで0.82 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (46 mg, 0.66 mmol) を滴加した。この混合物を20分間撹拌した後、2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ヒドロ-ピラゾール-3-オン 1i (116
mg, 0.544 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (781 mg, 9.3
mmol) でpH 8〜9に調節した後、発生した気泡を2 mLのエタノールで除去した。反応混合物を加温し、室温で一晩反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水に溶解させた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節し、ろ過した。ろ過ケーキを乾燥させ、HPLCで精製し、赤色固体の上記化合物2-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-フェニル}-5-メチル-チアゾール4-カルボン酸 47 (195 mg, 収率：75.9%) を得た。
MS m/z (ESI): 473.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.97 (m,
2H), 2.31 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.80 (m, 4H), 6.52 (t, J = 8.0 Hz,
1H), 7.23 (m, 4H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
【実施例４８】
【０２０７】
5-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ-フェニル]-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル
【化１０１】
2011509263.tif 000113
【化１０２】
2011509263.tif 000114
【０２０８】
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル臭化水素酸塩 6h (180 mg, 0.66 mmol) を、氷-水浴で冷却しながら2.2 mLの塩酸 (1 N) に溶解させた後、0.8 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (50 mg, 0.72 mmol) を滴加した。この混合物を20分間撹拌した後、2-インダン-5-イル-5-メチル-2, 4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 1i (126
mg, 0.59 mmol) を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でこの混合物をpH 8〜9に調節し、発生した気泡を2 mLのエタノールで除去した。反応混合物を室温まで加温し、一晩反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキを20
mLのジクロロメタンと20 mLの水の混合液に溶解させた。よく混ぜた後に、濃塩酸でこの混合物をpH 3〜4に調節した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してこの乾燥剤を除去した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカアラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物5-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ-フェニル]-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル 48 (80 mg, 収率：25.8%)
を得た。
MS m/z (ESI): 514.0
[M+1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.30 (m, 3H), 2.01 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.50
(s, 3H), 2.95 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 4.33 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 7.00 (m, 1H),
7.12 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 13.91 (br, 1H)
【実施例４９】
【０２０９】
5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-チオフェン-2-カルビン酸
【化１０３】
2011509263.tif 000115
【化１０４】
2011509263.tif 000116
【０２１０】
5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素酸塩
12c (260 mg, 0.823 mmol) を氷-水浴で冷却しながら2.7 mLの塩酸 (1
N) に溶解させた後、1.1 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (62
mg, 0.91 mmol) を滴加した。この混合物を20分間撹拌した後、5-メチル-2-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 19d (200 mg, 0.74 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでpH
8に調節したのち、発生した気泡を2 mLのエタノールで除去した。反応混合物を加温し、室温で3時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキに20 mLの水を加えた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節し、ろ過した。ろ過ケーキを乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-チオフェン-2-カルビン酸
49 (216 mg, 収率：56.5%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 1.30 (m, 12H), 1.93 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz,
1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 7.66 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 10.10
(s, 1H), 13.06 (br, 1H), 13.72 (br, 1H)
【実施例５０】
【０２１１】
5-(2-ヒドロキシ-5-メチル-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
【化１０５】
2011509263.tif 000117
【化１０６】
2011509263.tif 000118
【０２１２】
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-フラン-2-カルボン酸臭化水素酸塩 46c (120 mg, 0.38 mmol) を氷-水浴で冷却しながら1.3 mLの塩酸 (1 N) に溶解させた後、0.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (29 mg, 0.42 mmol) を滴加した。この混合物を20分間反応させた後、5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2,4-ヒロド-ピラゾール-3-オン 3i (78 mg, 0.34 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでpH
8に調節した後、2 mLのエタノールを加えた。反応混合物を室温で一晩反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキに 20
mLの水を加えた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節し、ろ過した。ろ過ケーキを乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物5-(2-ヒドロキシ-5-メチル-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
50 (56 mg, 収率：34.8%) を得た。
MS m/z (ESI): 470.8
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.75 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.73
(m, 4H), 7.13 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.62 (m, 2H)
【実施例５１】
【０２１３】
4-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
【化１０７】
2011509263.tif 000119
【化１０８】
2011509263.tif 000120
【０２１４】
ステップ１
4-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン 6a (0.81 g, 2.9 mmol)、4-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸 (0.3 g,
1.45 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (80 mg, 0.073 mmol) 及び炭酸ナトリウム
(0.31 g, 2.9 mmol) を20 mLの1,4-ジオキサンと10 mLの水の混合溶媒に溶解させた。反応液を加熱し、0.5時間還流させた。TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、混合物を1 N塩酸でpH 3に調節し、酢酸エチル (20 mL×3) で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色オイルの上記化合物4-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸 51a (0.54 g) を得た。これを次のステップに直接用いた。
MS m/z (ESI): 277.6
[M-1]
【０２１５】
ステップ２
4-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
4-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
51a (400 mg, 1.45 mmol)を30 mLの酢酸エチルに溶解させた後、100 mgのパラジウム炭素 (360 mg, 5.8 mmol) を加えた。この混合物を加熱し、3時間還流させた。反応をTLCでモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、パラジウム炭素を除去した。これを減圧下で濃縮し、褐色オイルの上記化合物4-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸 51b (410 mg) を得た。これを次のステップに直接用いた。
MS m/z (ESI): 247.8
[M-1]
【０２１６】
ステップ３
4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素酸塩
4-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素酸塩
51b (360 mg, 1.45 mmol) を5 mLのジクロロメタンに溶解させた後、三臭化ホウ素 (2.8 mL, 5.6
mmol) を滴加した。この反応混合物は室温で4.5時間反応させた。反応をTLCでモニターした。出発物質が消失した後、5 mLのメタノールで反応を停止させた。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を10 mLの酢酸エチルで希釈し、0.5時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させ、灰色固体の上記化合物4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素酸塩 51c (80 mg, 収率：17.5%)
を得た。
MS m/z (ESI): 236.1
[M+1]
【０２１７】
ステップ４
4-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素酸塩
51c (80 mg, 0.25 mmol) を氷-水浴で冷却しながら1 mLの塩酸（1N）に溶解させた後、0.3 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (19 mg, 0.28 mmol) を滴加した。この混合物を20分間反応させた後、5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2,4-ヒロド-ピラゾール-3-オン 3i (52 mg, 0.23 mmol) を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でこの混合物をpH 8に調節した後、2 mLのエタノールを加えた。この反応混合物は一晩室温で反応させた。反応をTLCでモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキに20 mLの水を加えた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキに4 mLの酢酸エチルを加えた。得られた混合物を2時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを乾燥させ、黒色固体の上記化合物4-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
51 (11 mg, 収率：10.2%) を得た。
MS m/z (ESI): 472.8
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.76 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.74 (m, 4H), 7.13
(m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.14
(d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.68 (s, 1H), 13.75 (s, 1H)
【実施例５２】
【０２１８】
4-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸
【化１０９】
2011509263.tif 000121
【化１１０】
2011509263.tif 000122
【０２１９】
4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素酸塩
51c (120 mg, 0.38 mmol) を氷-水浴で冷却しながら2.7 mLの塩酸（1
N）に溶解させた後、0.45 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (29
mg, 0.42 mmol) を滴加した。この混合物を20分間反応させた後、2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ヒドロ-ピラゾール-3-オン
1i (73 mg, 0.34 mmol) を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で混合物をpH 8に調節した後、2 mLのエタノールを加えた。反応混合物を室温で一晩反応させた。反応はTLCでモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキに20 mLの水を加えた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節し、ろ過した。その後、ろ過ケーキに5 mLの酢酸エチルを加え、1時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させ、黄色固体の上記化合物4-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸 52
(45 mg, 収率：28.7%) を得た。
MS m/z (ESI): 458.8
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 2.05 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.87 (m, 4H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz,
1H), 7.32 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.6 Hz,
1H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.68 (s, 1H), 13.79 (s, 1H)
【実施例５３】
【０２２０】
5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニール)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸
【化１１１】
2011509263.tif 000123
【化１１２】
2011509263.tif 000124
【０２２１】
ステップ１
5-ブロモ-2-メチル-フラン-3-カルボン酸メチルエステル
2-メチル-フラン-3-カルボン酸メチルエステル (2.0 g, 14.3 mmol) をトルエンに溶解させた後、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル) (10 mg, 0.06 mmol) を加えた。混合物を氷-水浴で0℃に冷却させ、N-ブロモサクシニミド
(2.8 g, 15.7 mmol) を加えた。その後、氷-水浴を取り除き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応はTLCでモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの上記化合物5-ブロモ-2-メチル-フラン-3-カルボン酸メチルエステル 53a (1.9 g, 収率：61%) を得た。
【０２２２】
ステップ２
5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸メチルエステル
5-ブロモ-2-メチル-フラン-3-カルボン酸メチルエステル 53a (0.65 g, 3.0 mmol) 及び2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン 6a (1.0 g, 3.58 mmol) を1,4-ジオキサン (15 mL) に溶解させた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
(173 mg, 0.15 mmol) 及び炭酸ナトリウム (636 mg,
6.0 mmol) を加えた。反応混合物を加熱し、100℃で3時間還流した。反応はTLCでモニターした。出発物質が消失した後、混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の上記化合物5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸メチルエステル
53b (659 mg, 収率：75%) を得た。
【０２２３】
ステップ３
5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸
5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸メチルエステル53b (650 mg, 2.23 mmol)  をメタノールに溶解させた後、水酸化ナトリウム  (268
mg, 6.7 mmol)  を加えた。その後、混合物を50℃で3時間撹拌し、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、混合物を減圧下で濃縮し、１ N塩酸でpH 3〜4に調節し、大量の沈殿を生成させた。この混合物をろ過し、ろ過ケーキをヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒(v/v = 5:1)から再結晶させ、白色固体の上記化合物5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸 53c (450 mg, 収率：84%) を得た。
MS m/z (ESI): 275.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 12.80 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0 , 1H), 7.87 (dd, J =
8.0 , 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.83 (s, 3H),
2.64 (s, 3H)
【０２２４】
ステップ４
5-(2-メトキシ-3-アミノ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸
5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸(450 mg,
1.62 mmol)をメタノールに溶解させた後、45 mgのパラジウム炭素を添加した。この反応混合物を加熱し、水素雰囲気下で4時間還流させた。反応はTLCでモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、白色固体の上記化合物
5-(2-メトキシ-3-アミノ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸 53d
(370 mg, 収率：92%) を得た。
MS m/z (ESI): 245.8
[M-1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.97
(s, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 5.06 (br,2H), 3.63 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)
【０２２５】
ステップ５
5-(2-ヒドロキシ-3-アミノ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸臭化水素酸塩
5-(2-メトキシ-3-アミノ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸 53d (370
mg, 1.5 mmol) をジクロロメタンに溶解させた。この混合物を氷-水浴で0℃に冷却し、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液 (1 N, 3.6 mL) を滴加した。その後、混合液を室温で2時間反応させた。反応はTLCでモニターした。出発物質が消失した後、0.5 mLのメタノールを加え、反応を停止させた。この混合物を30分間撹拌した後に、減圧下で濃縮した。得られた残渣を10 mLの酢酸エチルで希釈し、30分間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させ、灰色固体の上記化合物5-(2-ヒドロキシ-3-アミノ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸臭化水素酸塩
53e (240 mg, 収率：46%) を得た。
MS m/z (ESI): 231.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57
(dd, J = 8.0, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1H), 7.05 (t, J =
8.0, 1H), 2.61 (s, 3H)
【０２２６】
ステップ６
5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸
5-(2-ヒドロキシ-3-アミノ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸臭化水素酸塩 53e (200 mg, 0.64 mmol) を氷-水浴で冷却しながら2.2 mLの塩酸 (1N) に溶解させた後、0.9 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (48 mg, 0.7 mmol) を滴加した。この混合物を20分間反応させ、5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 3i (131 mg, 0.57 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8に調節した後、2 mLのエタノールを加えた。反応混合物を室温で一晩反応させ、反応はTLCでモニターした。出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキに20 mLの水を加えた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキに8 mLの酢酸エチルを加え、1時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させ、赤色固体の上記化合物5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸 53
(200 mg, 収率：73.8%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 1.75 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.77 (m, 4H), 7.14 (m, 3H), 7.47
(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 3H), 9.79 (s, 1H), 12.73 (br, 1H),
13.76 (br, 1H)
【実施例５４】
【０２２７】
5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル
【化１１３】
2011509263.tif 000125
【化１１４】
2011509263.tif 000126
【０２２８】
ステップ１
5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル
2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン6a (3.6 g, 12 mmol)、5-ブロモフラン-2-カルボン酸メチルエステル (2.05 g, 10 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
(1.55 g, 0.5 mmol) 及び炭酸ナトリウム (2.12 g,
20 mmol) を1,4-ジオキサンに溶解させた。この混合物を加熱し、3時間還流させた。反応はTLCでモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を30 mLの水及び50 mLの酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を減圧下で濃縮し、酢酸エチルとn-ヘキサンの混合溶媒から再結晶させ、黄色固体の上記化合物 5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル 54a (500 mg, 収率：18%) を得た。
1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 8.23 (dd, J = 7.6, 1H), 7.83 (dd, J =
7.6, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.16 (d, J = 4.0 , 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94
(s, 3H)
【０２２９】
ステップ２
5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル
5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル
54a (500 mg, 1.8 mmol) をメタノールに溶解させた後、50 mgのパラジウム炭素を加えた。この反応混合物を加熱し、水素雰囲気下で４時間還流させた。反応はTLCでモニターし、出発物質が消失した後、この混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／n-ヘキサンの混合溶媒 (v/v=1:5) から再結晶させ、乾燥して、白色固体の上記化合物 5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル 54b (370 mg, 収率：83%)
を得た。
【０２３０】
ステップ３
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル
5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル
54b (350 mg, 1.42 mmol) をジクロロメタンに溶解させた後、三臭化ホウ素 (3.3 mL, 2.0 mol/L) を滴加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応はTLCでモニターし、出発物質が消失した後、メタノールで反応を停止させた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 5〜6に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、灰色固体の上記化合物 5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル 54c (170 mg, 収率：451%)
を得た。
MS m/z (ESI): 232.0
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 7.32 (d, J = 7.6 , 1H), 7.05 (d, J =
7.6 , 1H), 6.82 (m, 3H), 3.96 (s, 3H)
【０２３１】
ステップ４
5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタル-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル  
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル
54c (110 mg, 0.47 mmol) を氷-水浴で冷却しながら塩酸 (1.6 mL, 1 mol/L) に溶解させた後、0.6 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液(36 mg, 0.52 mmol)を滴加した。この混合物を10分間反応させた後、5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 3i (97 mg, 0.43 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8〜9に調節した。この混合物を室温で24時間反応させ、反応はTLCでモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを15 mLの水に溶解させた。この混合物を氷-水浴で冷却しながら濃塩酸でpH 3〜4に調節した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物
5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタル-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル
54 (48 mg, 収率：23.9%) を得た。
MS m/z (ESI): 470.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 1.76 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.73 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.12 (m, 1H), 7.17
(m, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.65
(m, 2H), 7.72 (m, 1H), 10.02 (s, 1H), 13.72 (br, 1H)
【実施例５５】
【０２３２】
5-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-フェニル}-フラン-2-カルボン酸メチルエステル
【化１１５】
2011509263.tif 000127
【化１１６】
2011509263.tif 000128
【０２３３】
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル
54c (110 mg, 0.47 mmol) を氷-水浴で冷却しながら塩酸 (1.6 mL, 1 mol/L) に溶解させた後、0.6 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (36 mg, 0.52 mmol) を滴加した。この混合物を20分間反応させた後、2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 1i (91
mg, 0.43 mmol) を加えた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8〜9に調節した。混合物は室温で24時間反応させ、反応はTLCでモニターした。出発物質が消失した後、エタノールで反応を停止させた。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを15 mLの水に溶解させた。この混合物を氷-水浴で冷却しながら濃塩酸でpH 3〜4に調節した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物
5-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-フェニル}-フラン-2-カルボン酸メチルエステル 55 (137 mg, 収率：70.3%) を得た。
MS m/z (ESI): 456.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.05 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.89 (m, 4H), 3.86
(s, 3H), 7.18 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J =
3.6 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.78 (s, 1H)
【実施例５６】
【０２３４】
3'-{N'-[1-(2,2-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸
【化１１７】
2011509263.tif 000129
【化１１８】
2011509263.tif 000130
【０２３５】
2’-ヒドロキシ-3’-アミノ-ビフェニル-3-カルボン酸臭化水素酸塩 1f (150 mg, 0.5 mmol) を、氷-水浴で冷却しながら塩酸 (1.7 mL, 1 mol/L) に溶解させた後、0.6 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (38 mg, 0.55 mmol) を滴加した。この混合物を20分間反応させた後、2-(2,2-ジメチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
45d (109 mg, 0.45 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8〜9に調節した後、発生した気泡をエタノールで除去した。反応混合物を室温で一晩反応させ、反応はTLCでモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過した。ろ過ケーキに15 mLの水を加え、この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節し、ろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチル (1 mL×3) で洗浄し、乾燥させて、黄色固体の上記化合物3'-{N'-[1-(2,2-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2'-ヒドロキシ-ビフェニル3-カルボン酸 56 (16 mg, 収率：7.6%) を得た。
MS m/z (ESI): 480.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.13 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 7.14
(m, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz,
1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (d, J =
7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H)
【実施例５７】
【０２３６】
4-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタル-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}−フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸
【化１１９】
2011509263.tif 000131
【化１２０】
2011509263.tif 000132
【０２３７】
ステップ１
2,2,2-トリクロロ-1-(1H-ピロール-2-イル)-エタノン
塩化トリクロロアセチル (45 g, 247 mmol) を100 mLのエーテルに溶解させた後、100 mLの1H-ピロール溶液 (15.4 g, 230 mmol) 及び200 mLの炭酸カリウム水溶液 (20 g, 145 mmol) を滴加した。添加終了後、この混合物を室温で１時間撹拌し、反応はTLCでモニターした。出発物質が消失した後、層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これをろ過してこの乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の上記化合物 2,2,2-トリクロロ-1- (1H-ピロール-2-イル)-エタノン 57b (38 g, 収率：77.8%) を得た。
MS m/z
(ESI): 210.3 [M-1]
【０２３８】
ステップ２
2,2,2-トリクロロ-1-(4-ヨード-1H-ピロール-2-イル)-エタノン
2,2,2-トリクロロ-1-(1H-ピロール-2-イル)-エタノン 57b (32 g, 151.8 mmol) を250 mLのジクロロメタンに溶解させた後、一塩化ヨード
(25 g, 153 mmol) のジクロロメタン溶液を滴加した。その後、混合物を室温で2時間撹拌した。反応はTLCでモニターした。出発物質が消失した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液
(2 M) 及び飽和食塩水で連続して混合物を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過してこの乾燥剤を除去した。これを減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の上記化合物2,2,2-トリクロロ-1-(4-ヨード-1H-ピロール-2-イル)-エタノン 57c (47 g, 収率：92%) を得た。
MS m/z
(ESI): 336.4 [M-1]
【０２３９】
ステップ３
4-ヨード-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル
2,2,2-トリクロロ-1-(4-ヨード-1H-ピロール-2-イル)-エタノン
57c (47 g, 136 mmol) を265 mLのメタノールに溶解させた後、ナトリウムメトキシド (17.23 g,
163 mmol) のメタノール溶液200 mLを滴加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、反応をTLCでモニターした。出発物質が消失した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を20 mLの水で希釈した後、酢酸エチル
(30 mL×3) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してこの乾燥剤を除去した。これを減圧下で濃縮し、灰色固体の上記化合物4-ヨード-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル
57d (32.2 g, 収率：92.5%) を得た。
MS m/z
(ESI): 250.1 [M-1]
【０２４０】
ステップ４
4-ヨード-1-(トルエン-4-スルフォニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル
4-ヨード-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル 57d (25.1 g, 100 mmol) を150 mLのジクロロメタンに溶解させた後、トリエチルアミン
(30.6 mL, 220 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン
(1.22 g, 10 mmol) 及びp-トルエンスルホン酸
(21 g, 110 mmol) を加えた。この混合物を20℃一晩反応させ、反応はTLCでモニターした。出発物質が消失した後、30 mLの塩酸 (1 N) を加え、反応を停止させた。この混合物をジクロロメタン (50 mL×3) で抽出し、合わせた有機層を、飽和炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で連続して洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してこの乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の上記化合物4-ヨード-1-(トルエン-4-スルフォニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル 57e (32.5 g, 収率：80.2%) を得た。
MS m/z
(ESI): 405.8 [M+1]
【０２４１】
ステップ５
4-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)-1-(p-トリスルフォニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル
15 mLの1,4-ジオキサン及び5 mLの水の混合液に、2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン 6a (2.05 g, 5.5 mmol) を加えた後、4-ヨード-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル 57e (2.03 g, 5 mmol)、炭酸カリウム (1.38 g,
10 mmol) 及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (144 mg, 0.125 mmol)
を加えた。その後、反応混合物をマイクロウェーブ下、80℃で30分間反応させた。反応はTLCでモニターし、出発物質が消失した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を20 mLの水で希釈した。よく混ぜた後に、混合物を酢酸エチル
(20 mL×3) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これをろ過してこの乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、灰色固体の上記化合物4-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)-1-(p-トリスルフォニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル 57f (1.04 g, 収率：48%) を得た。
MS m/z (ESI): 431.0
[M+1]
1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 8.225~8.231 (m, 1H), 7.979~8.00 (m, 2H), 7.710~7.765 (m,
1H), 7.452~7.457 (m, 1H), 7.389~7.409 (m, 2H), 7.271~7.311 (m, 2H), 3.839 (s,
3H), 3.829 (s, 2H), 2.488 (s, 3H)
【０２４２】
ステップ６
4-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸
4-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)-1-(p-トリスルフォニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル 57f (1.04 g, 2.42 mmol) 及び水酸化リチウム一水和物
(1.01 g, 24.19 mmol) を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミド及び5 mLの水の混合液に加えた。反応混合物をマイクロウェーブ下、100℃で30分間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、塩酸(1 N)で混合物をpH 3に調節し、大量の沈殿を生成させた。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させ、黄色固体の上記化合物
4-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸 57g
(350 mg, 収率：50%) を得た。
MS m/z
(ESI): 260.8 [M-1]
【０２４３】
ステップ７
4-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸
4-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸 57g (633
mg, 2.41 mmol) を15 mLの酢酸エチルに溶解させた後、127 mgのパラジウム炭素及びギ酸アンモニウム (609 mg, 9.66 mmol)
を添加した。添加後、反応物を加熱し、２時間還流させた。反応はTLCでモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、パラジウム炭素を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、灰色固体の上記化合物4-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸 57h (130 mg, 収率：23.2%)
を得た。
MS m/z (ESI): 230.8
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 11.631 (s, 1H), 7.305 (s, 1H), 7.025 (s, 1H),
6.712~6.798 (m, 2H), 6.524~6.543 (m, 1H), 3.514 (s, 3H)
【０２４４】
ステップ８
4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸
4-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸 57h (130
mg, 0.56 mmol) のジクロロメタン溶液2mLに、三臭化ホウ素 (1.12 mL, 2.24 mmol) を加えた。この反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応はTLCでモニターし、出発物質が消失した後、メタノールで反応を停止させた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、灰色固体の上記化合物4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸 57i (140 mg, 収率：99%)
を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.312
(s, 1H), 7.178 (s, 1H), 7.006~7.028 (m, 1H), 6.822~6.837 (m, 2H)
【０２４５】
ステップ９
4-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタル-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸
4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸 57i (130
mg, 0.43 mmol) を氷-水浴で冷却しながら塩酸 (1.5
mL, 1 mol/L) に溶解させた後、0.6 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (33 mg, 0.47 mmol) を滴加した。混合物を10分間反応させた後、5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 3i (89 mg, 0.3 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8〜9に調節し、室温で24時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを15mLの水に溶解させた。この混合物を氷-水浴で冷却しながら濃塩酸でpH 3〜4に調節した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、灰色固体の上記化合物4-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタル-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸 57
(38 mg, 収率：21.3%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 11.74 (1H, br), 11.64 (1H, br), 7.60 (1H, d, J = 8.2 ), 7.49 (1H,
d, J = 8.0 ), 7.32 (3H, m), 7.05 (3H, m), 2.67(4H, m), 1.95 (3H,
s), 1.13 (4H, m)
【実施例５８】
【０２４６】
4-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-フェニル}-1H-ピロール-2-カルボン酸
【化１２１】
2011509263.tif 000133
【化１２２】
2011509263.tif 000134
【０２４７】
4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸 57i (240
mg, 0.8 mmol) を氷-水浴で冷却しながら塩酸 (3
mL, 1 mol/L) に溶解させた後、1.1 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (61 mg, 0.88 mmol) を滴加した。混合物を20分間反応させた後、2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
1i (154 mg, 0.72 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8〜9に調節し、室温で24時間反応させた。反応をTLCでモニターし、出発物質が消失した後、エタノールで反応を停止させた。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを15 mLの水に溶解させた。この混合物を氷-水浴で冷却しながら濃塩酸でpH 3〜4に調節した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、赤色固体の上記化合物4-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-フェニル}-1H-ピロール-2-カルボン酸 58
(101 mg, 収率：28.4%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 11.83 (1H, br), 11.77 (1H, br), 7.57 (1H, d, J = 7.2), 7.50 (1H,
s), 7.37 (4H, m), 7.26 (1H, m), 7.10 (1H, m), 2.87 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.04
(2H, m)
【０２４８】
生物アッセイ
試験例１：BAF3-TPOR細胞に対するTPO化合物の増殖促進作用
１．材料と試薬
a)  RPMI 1640培地、粉末、10×1L、HEPES含有（ギブコ、カタログ番号23400021）
b)  ウシ胎児血清（ギブコ、カタログ番号10099-141）
c)  ペニシリン−ストレプトマイシン溶液（ギブコ、カタログ番号15140-122）
d)  ジェネテシン(G418)（ギブコ、カタログ番号11811-098）
e)  組換えマウスIL-3（ケミコン、カタログ番号IL015）
f)  ヒト・トロンボポエチン受容体モノクローナル抗体（TPO）（R&D、カタログ番号MAB1016）
g)  DMSO（アプリケム、カタログ番号A3672）
h)  QuikChange（登録商標）Multi
Site Directed Mutagenesisキット、10 回分（ストラタジーンST200515）
i)  細胞数測定キット−８（同仁化学研究所、カタログ番号CK04-13）
j)  BaF3細胞（Union
cell culture center、カタログ番号0095）
k)  EX-EGFP-M02（FulenGen
カタログ番号EX- EGFP-M02コントロール）
l)  EX-B0010-M02（FulenGen
カタログ番号EX-B0010-M02）
【０２４９】
２．操作
(1)  プラスミド構築：Entrez（遺伝子ID：325, 参照配列(Refseq): NM_005373）からのTPO受容体配列情報に基づき、QuikChange（登録商標）Multi
Site Directed Mutagenesisキットを用いて、EX-B0010-M02プラスミド上に２箇所の変異を導入した。複数部位変異を含むプライマー配列は次のように設計した：
g491a:
5'-gggaacttcagatcagctgggaggagccg-3' 
g491a_アンチセンス:
5'-cggctcctcccagctgatctgaagttccc-3';
c965t:
5'-caggaccatgctagctcccaaggcttcttct-3', 
c965t_アンチセンス:
5'-agaagaagccttgggagctagcatggtcctg-3'.
大腸菌DH5aコンピテント細胞を変異プラスミドにより形質転換させ、陽性コロニーをアンピシリン選択により取り出した。変異の結果は配列分析により確認した。
(2)  BAF3-TPO受容体安定発現細胞株：機能性ヒトTPO受容体を安定的に過剰発現したBaF3細胞の構築には次の方法を用いた。ヒトTPO受容体とスクリーニング遺伝子ネオマイシンを発現し、変異に成功したEX-B0010-M02プラスミド(25mg)を、野生型BaF3細胞(1×107)に導入した。このプラスミド導入は、電気パルス発生器（Electro
Square Porator ECM830, BTX Division of Genetronic社、米国）を用いて、250Vで18ミリ秒のエレクトロポレーションにより行った。
安定導入細胞BAF3-TPORはG418（ギブコ、米国）により選択し、10%ウシ胎児血清（ギブコ、米国）、800 ng/mL G418及び5 ng/mL組換えマウスIL-3（ケミコン、米国）を添加した RPMI1640培養液で培養した。
【０２５０】
３．スクリーニング化合物分析
(1)  遠心分離びよる細胞洗浄：適当量の細胞懸濁液を1000 rpmで5分間遠心し、上清は捨てた。10 mLのIL-3不含細胞培養液を加え、得られた細胞懸濁液を1000 rpmで5分間遠心し、上清は捨てた。
(2)  1 mLのIL-3不含細胞培養液を加え、均等になるように撹拌し、適当量の細胞懸濁液について、希釈後に細胞数を測定した。
(3)  細胞数の測定結果に従って、100,000細胞／mLの細胞懸濁液を調整した。
(4)   100μLの細胞懸濁液を96-ウェル培養プレートの各ウェルに移し、並行して3ウェルを置いた。すなわち、ブランク対照群（B）、陰性対照群（N）、TPO陽性対照群（P）及び試験化合物群（S）である。
(5)   試験化合物はDMSOに溶解し、10 mMのストック溶液を調製した。次いで、ストック溶液をRPMI 1640培養液で希釈し、異なる濃度の一連の試験サンプルとした：30μM, 10μM, 3μM, 1μM, 0.3μM, 0.1μM, 0.03μM, 0.01μM, 0.003μM, 0.001μMである。
(6)  10μLの試験サンプルをそれぞれ各ウェルに入れた。陽性対照ウェルには1 &micro;Lの組換えヒトTPO (10μg/mL)を加えた。
(7)  プレートは、5% CO2及び37℃のインキュベーター中で24時間保温した。
(8)  保温後、10
&micro;LのCCK-8溶液を各ウェルに添加し、プレートをインキュベーター中で24時間保温した。
(9)  450 nmのOD（光学濃度）値は、VICTOR3（パーキンエルマー1420-120）プレートリーダーにより検知した。
【０２５１】
４．解析計算
(1)  増殖率は次の通りに計算した。
率 =
[(S−B)／(P−B)]×100%
S：試験化合物を含むウェルのOD値
B：ブランク対照ウェルのOD値
P：陽性対照ウェルのOD値
(2)   EC50（50%有効濃度）値はオリジン7.0ソフトウェアにより計算した。
【０２５２】
５．結果
【表１１】
2011509263.tif 000135
【０２５３】
薬物動態アッセイ
試験例１：本発明の化合物の薬物動態アッセイ
１．目的
実施例１、１５及び２９の化合物は、Sprague-Dawley系（SD）ラットに胃内投与し、異なる時点での血漿薬物濃度を測定した。
【０２５４】
２． 手順
(2.1)  サンプル
実施例１、１５及び２９の化合物
(2.2)  実験動物
雌雄半々の24匹の健常成熟マウスは、SINO-BRITSH
SIPPR/BK LAB.ANIMAL株式会社より購入した。ライセンス番号：SCXK (Shanghai) 2003-0002
(2.3)  機器
TSQ Quantum
Ultra AM Triple Quadrupole質量分析計、Thermo Finnigan Corp.、米国；アジレント1200高圧液体｛こうあつ えきたい｝クロマトグラフ、Agilent Corp.、米国。
(2.4)  試験化合物の調製
試験化合物は、1%カルボキシメチルセルロースナトリウムで希釈し、使用する前に0.5 mg/mL（遊離酸型として計算）の懸濁液とした。
(2.5)  投与
雌雄半々の24匹の健常成熟マウスを5群に分けた。一晩絶食させた後、ラットに5.0 mg/kg（遊離酸型として計算）の用量で、また10 mL/kgの量で胃内投与した。
(2.6)  サンプル採取
雌雄半々の24匹の健常成熟マウスに、一晩絶食させた後、5.0 mg/kgの用量で胃内投与した。血液サンプル（0.2 mL）を、投与前並びに投与後0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、11.0、14.0、24.0、36.0及び48.0時間に眼窩から採取した。血液サンプルはヘパリン処理チューブに保存し、3,500
rpmで10分間遠心した。血漿サンプルは分析するまで−20℃で保存した。
(2.7)  分析方法
投与後、種々の時点で得た50 μLのラット血漿、20 μLの内部標準液、並びに20 μLのメタノール及び水（80:20, v/v）の混合溶媒をよく混ぜ合わせ、その後、150 μLのメタノールを加え、タンパク質を沈殿させた。次いで、混合物を1分間ボルテックスミキサーで混合し、13,000 rpmで10分間遠心した。上清の20 μLをLC/MS/MSで分析した。
(2.8)  検量線の作成
50 μLのブランク血漿に一連の標準溶液を添加し、終濃度1.0、5.0、25.0、50.0、100.0、250.0、500.0 ng/mLとした。次いで、血漿サンプル前処理手順に従って、20 μLの内部標準液を添加した。標準的な検量線は、血漿濃度を横軸として、また内部標準に対するサンプルのクロマトグラフのピーク面積比を縦軸として、直線回帰に対する重み付き最小2乗法（w = 1/x2）により得られた。
(2.9)       薬物動態パラメータの計算
試験化合物に対して薬物動態コンパートメントモデルが適合した。主要な薬物動態パラメータが算出され、この中でCmax及びtmaxが実際の測定値であった。
【０２５５】
３．薬物動態パラメータの結果
本発明の化合物の薬物動態パラメータは次のように示された。
【表１２】
2011509263.tif 000136
【０２５６】
今回の研究結果から、本発明に係る上記の試験化合物は、ラットへ胃内投与後の吸収性が良いことが示される。
【国際調査報告】
2011509263.tif 000145
2011509263.tif 000146
2011509263.tif 000147
2011509263.tif 000148
2011509263.tif 000149
2011509263.tif 000150
2011509263.tif 000151
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