(57)【要約】  本発明は、新規のクラスの化合物、当該化合物を含む医薬組成物、および、異常なまたは脱制御されたＢ細胞活性に関連する疾患または状態を、特に異常なイノシトール １,４,５−トリホスフェート ３−キナーゼＢ(ＩＴＰＫｂ)の活性を伴う疾患または状態を処置または予防するために、当該化合物を使用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2011516485.tif 000047
[式中、
Ｌ１は、−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｐ−、−Ｃ(Ｏ)−、または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｌ２は、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−または−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ４であり；
それぞれのＲ１は、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ１のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているか；
あるいは、２個のＲ１基はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであって、Ｃ１−Ｃ４アルキル架橋を形成するか、あるいは、２個のＲ１基はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであって、それらが結合しているＣ原子と一体となって、所望により置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成しており；
それぞれのＲ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ２のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
ＹがＮであるとき、Ｒ３は、Ｌ２−Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ２−Ｃ９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
ＹがＣＲ４であるとき、Ｒ３は、Ｌ２−Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ９ヘテロアリールから選択され、そしてＲ３は１から３個のＮ原子を含む６員のヘテロアリールではなく、ここで、Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−(ＣＨ２)ｎＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているか、
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであって、それらが結合しているＣ原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルを形成しており；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１０のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであって、それらが結合しているＣ原子と一体となってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成しており；
ｍは、それぞれの場合で独立して、０、１、２、３または４であり；
ｎは、それぞれの場合で独立して、０、１、２、３または４であり；
ｐは、それぞれの場合で独立して、１、２、３または４である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項２】
式(Ｉ)の化合物が、式(II)：
【化２】
2011516485.tif 000048
の構造を有する、請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
ｎが、０、１または２である、請求項１または請求項２に記載された化合物。
【請求項４】
式(Ｉ)の化合物が、式(III)：
【化３】
2011516485.tif 000049
の構造を有する、請求項３に記載された化合物。
【請求項５】
ｍが、０、１または２である、請求項１から４の何れか１項に記載された化合物。
【請求項６】
式(Ｉ)の化合物が、式(IV)または式(Ｖ)：
【化４】
2011516485.tif 000050
の構造を有する、請求項５に記載された化合物。
【請求項７】
Ｌ１が−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｐ−である、請求項１から６の何れか１項に記載された化合物。
【請求項８】
Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される、請求項１から７の何れか１項に記載された化合物。
【請求項９】
Ｌ１が−(ＣＨ２)−である、請求項１から８の何れか１項に記載された化合物。
【請求項１０】
式(Ｉ)の化合物が、式(VI)または式(VII)：
【化５】
2011516485.tif 000051
の構造を有する、請求項９に記載された化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がＨであり、式(VIII)または式(IX)：
【化６】
2011516485.tif 000052
の構造を有する、請求項１から１０の何れか１項に記載された化合物。
【請求項１２】
式(Ｉ)の化合物は、式(Ｘ)または式(XI)：
【化７】
2011516485.tif 000053
の構造を有する、請求項９に記載された化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１から１３の何れか１項に記載された化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１から１４の何れか１項に記載された化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルである、請求項１から１５の何れか１項に記載された化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルである、請求項１から１６の何れか１項に記載された化合物。
【請求項１７】
式(Ｉ)の化合物が、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)または式(XV)：
【化８】
2011516485.tif 000054
の構造を有する、請求項１７に記載された化合物。
【請求項１８】
式(Ｉ)の化合物が、式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)または式(XIX)：
【化９】
2011516485.tif 000055
の構造を有する、請求項１７に記載された化合物。
【請求項１９】
ＹがＣＲ４であるとき、Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３のＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、そしてＲ３は、１から３個のＮ原子を含む６員のヘテロアリールではない、請求項１から１９の何れか１項に記載された化合物。
【請求項２０】
Ｒ３のＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基が、Ｒ８で置換されている、請求項１９に記載された化合物。
【請求項２１】
Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリールが、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インドリン−２−オン、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,８−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、４Ｈ−キノリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される、請求項１９または請求項２０に記載された化合物。
【請求項２２】
ＹがＮであるとき、Ｒ３は、アリール、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３のアリール、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１から１９の何れか１項に記載された化合物。
【請求項２３】
アリール、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ３のアリール、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基が、Ｒ８で置換されている、請求項２２に記載された化合物。
【請求項２４】
Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリールが、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インドリン−２−オン、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,８−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、４Ｈ−キノリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される、請求項２２または請求項２３に記載された化合物。
【請求項２５】
Ｒ３がＬ２−Ｒ１０である、請求項１から２４の何れか１項に記載された化合物。
【請求項２６】
Ｌ２が、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−から選択される、請求項１から２５の何れか１項に記載された化合物。
【請求項２７】
Ｒ１０が、アリール、ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１０のアリール、ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１から２６の何れか１項に記載された化合物。
【請求項２８】
Ｒ１０が、アリール、ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１０のアリール、ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基がＲ８で置換されている、請求項１から２７の何れか１項に記載された化合物。
【請求項２９】
Ｒ８が、ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)から選択される、請求項１から２８の何れか１項に記載された化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が、イソキノリン、２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボニトリル、チオフェン、ピロール、１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、フェニル、ベンゾイミダゾール、５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール、５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール、イミダゾール、５−メチル−１Ｈ−イミダゾール、４,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン、４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニトリル、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル、１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、フラン−２−カルボン酸、フラン−２−カルボキサミド、フラン−３−カルボキサミド、フラン−２−カルボン酸メチル、Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、１Ｈ−インドール、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボアルデヒド、１−(５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)エタノン、１−(５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−３−ヒドロキシプロパン−１−オン、ピペリジン、１−(ピペリジン−１−イル)エタノン、ピペリジン−１−カルボアルデヒド、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシミドアミド、および１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドから選択される、請求項１から２９の何れか１項に記載された化合物。
【請求項３１】
Ｌ２が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−であり、Ｒ１０が、２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン、１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール、Ｎ−(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)ベンゼンスルホンアミド、１Ｈ−インドール、１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル、３−(フラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)エタンアミンおよび１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルから選択される、請求項１から３０の何れか１項に記載された化合物。
【請求項３２】
Ｌ２が−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ１０が、アゼチジン−３−オール、ピロリジン−３−オールおよびピペリジン−４−オールから選択される、請求項１から３１の何れか１項に記載された化合物。
【請求項３３】
Ｒ５がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１から３２の何れか１項に記載された化合物。
【請求項３４】
Ｒ６がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１から３３の何れか１項に記載された化合物。
【請求項３５】
Ｒ７がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１から３４の何れか１項に記載された化合物。
【請求項３６】
Ｒ９がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１から３５の何れか１項に記載された化合物。
【請求項３７】
次に示すものから選択される、請求項１に記載された化合物：
(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−メチル−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール；
(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボアルデヒド；
(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン；
(Ｒ,Ｚ)−５−((４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチレン)イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(Ｒ)−６−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)イソキノリン；
(Ｒ)−６−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；
１−((３−(チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール；
(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−４−((３−(４,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−２−メチル−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール；
(Ｒ)−５−フルオロ−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−５−(４−((３−(トリフルオロメチル)−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル；
(Ｒ)−Ｎ−(５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(３−(フラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(１−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル)(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタノン；
(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)(４−(((Ｒ)−３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタノン；
(Ｒ)−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタノン；
(Ｒ)−メチル ５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)フラン−２−カルボキシレート；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)フラン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)フラン−２−カルボキサミド；
(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン；
(Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−５−(４−(((Ｒ)−３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−３−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン；
Ｎ−((Ｓ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−(４−(((Ｒ)−３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
(Ｒ,Ｚ)−５−((４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチレン)−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン；
(Ｒ)−１−(４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)エタノン；
(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピペリジン−１−カルボアルデヒド；
(Ｒ,Ｚ)−２−イミノ−５−((４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチレン)イミダゾリジン−４−オン；
(Ｓ)−５−(４−((３−(トリフルオロメチル)−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)フラン−３−カルボン酸；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)フラン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)プロパン−１−オン；
(Ｒ)−６−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボニトリル；
(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−７−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(４−(Ｎ−(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)スルファモイル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−３−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−４−(５−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)ベンゾニトリル；および
(Ｒ)−４−(５−((３−メチル−４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−１−イル)メチル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)ベンゾニトリル。
【請求項３８】
治療有効量の請求項１から３７の何れか１項に記載された化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３９】
医薬組成物が、静脈内投与、筋肉内投与、経口投与、直腸投与、吸入、鼻への投与、局所投与、眼への投与または耳への投与用に製剤化される、請求項３８に記載された医薬組成物。
【請求項４０】
医薬組成物が、錠剤、丸薬、カプセル剤、液剤、吸入剤、鼻用スプレー溶液、坐剤、溶液、エマルジョン、軟膏、眼用滴剤、または耳用滴剤である、請求項３８または請求項３９に記載された医薬組成物。
【請求項４１】
１種以上のさらなる治療薬をさらに含む、請求項３８から４０の何れか１項に記載された医薬組成物。
【請求項４２】
１,４,５−トリホスフェート ３ キナーゼＢ(ＩＴＰＫＢ)の調節が関係している疾患または障害を処置するための医薬であって、治療有効量の請求項１から３７の何れか１項に記載された化合物を含む医薬。
【請求項４３】
１,４,５−トリホスフェート ３ キナーゼＢ(ＩＴＰＫＢ)の調節が関係している疾患または障害を処置する医薬の製造における、請求項１から３７の何れか１項に記載された化合物の使用。
【請求項４４】
系または対象においてＢリンパ球の発達および機能を調節する方法であって、該方法が、系または対象に、治療有効量の請求項１から３７の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの医薬組成物を投与することを含み、該化合物が、ＩＴＰＫＢ分子のキナーゼ活性または細胞レベルを調節し、それにより系または対象におけるＢリンパ球の分化および機能を調節する方法。
【請求項４５】
化合物を細胞または組織系またはヒトまたは動物の対象に投与することを含む、請求項４４に記載された方法。
【請求項４６】
化合物がＩＴＰＫＢ分子の細胞レベルを下方制御する、請求項４４または請求項４５に記載された方法。
【請求項４７】
化合物がＩＴＰＫＢ分子のキナーゼ活性を阻害する、請求項４４から４６の何れか１項に記載された方法。
【請求項４８】
対象がヒトであり、ＩＴＰＫＢ分子がヒトＩＴＰＫＢである、請求項４４から４７の何れか１項に記載された方法。
【請求項４９】
Ｂリンパ球の発達および機能の調節が関係している疾患または障害を処置する方法であって、処置を必要とする系または対象に、有効量の請求項１から３７の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの医薬組成物を投与し、それによって疾患または障害を処置することを含む方法。
【請求項５０】
系または対象が、細胞または組織系；またはヒトまたは動物の対象である、請求項４９に記載された方法。
【請求項５１】
疾患または障害が自己免疫疾患である、請求項４９または請求項５０に記載された方法。
【請求項５２】
自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、特発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血または乾癬である、請求項５１に記載された方法。
【請求項５３】
細胞増殖状態を処置する方法であって、処置を必要とする系または対象に、有効量の請求項１から３７の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの医薬組成物を投与することを含み；該細胞増殖状態がリンパ腫である方法。
【請求項５４】
リンパ腫がＢ細胞リンパ腫である、請求項５３に記載された方法。
【請求項５５】
Ｂリンパ球の発達および機能の調節に関係している疾患または障害を処置する方法である医学的処置方法に使用するための化合物であって、請求項１から３７の何れか１項に記載された化合物である、化合物。
【請求項５６】
疾患または状態が自己免疫疾患である、請求項５５に記載された化合物。
【請求項５７】
自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、特発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血または乾癬である、請求項５６に記載された化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互引用
本出願は、米国仮特許出願第61/042,369号(2008年4月4日出願)に対して米国特許法119条(e)に基づく優先権の利益を主張している。この出願の開示は、言及することによって、全ての目的について、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、化合物、当該化合物を含む組成物、および、異常なまたは脱制御されたＢ細胞活性に関連する疾患または障害、特にイノシトール １,４,５−トリホスフェート ３−キナーゼ Ｂ(ＩＴＰＫｂ)の異常な活性化を含む疾患または障害を処置または予防するための、当該化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
イノシトール １,４,５−トリホスフェート ３−キナーゼＢ(ＩＴＰＫＢ)は、イノシトール １,４,５−トリホスフェート(ＩＰ３)をイノシトール １,３,４,５−テトラキスホスフェート(ＩＰ４)に変換する３種のイノシトール トリホスフェート キナーゼ(ＩＴＰＫＡ、ＩＴＰＫＢおよびＩＴＰＫＣ)の一つである。イノシトール １,４,５−トリホスフェート ３−キナーゼＢ(ＩＴＰＫＢ)は、ヒトの遺伝子ｉｔｐｋｂによってコードされるタンパク質であり、このコードされたタンパク質の活性は、細胞シグナル伝達に重要な多数のイノシトール ポリホスフェートのレベル制御を担っている。タンパク質キナーゼと異なり、ＩＴＰＫＢは、他のタンパク質をリン酸化せず、むしろＩＴＰＫＢは、第２のメッセンジャーであるイノシトール １,４,５−トリホスフェート(ＩＰ３)をイノシトール １,３,４,５−テトラキスホスフェート(ＩＰ４)にリン酸化することによって、イノシトール ホスフェートの代謝を制御している。ＩＴＰＫＢのみがリンパ球の発達および活性化に独自に必要とされる。ＩＴＰＫＢ活性は、カルシウム／カルモジュリンおよびタンパク質リン酸化メカニズムの双方によって制御される。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の概要
ＩＴＰＫｂの活性の有用なモジュレーターであり、ＩＴＰＫｂ関連疾患の処置および／または予防に有用である化合物およびその組成物が本発明で提供される。
【０００５】
一つの局面において、本発明で提供される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物は、式(Ｉ)：
【化１】
2011516485.tif 000002
[式中、
Ｌ１は、−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｐ−、−Ｃ(Ｏ)−、または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｌ２は、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−または−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ４であり；
それぞれのＲ１は、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ１のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているか；
あるいは、２個のＲ１基はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであって、Ｃ１−Ｃ４アルキル架橋を形成するか、あるいは、２個のＲ１基はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであって、それらが結合しているＣ原子と一体となって、所望により置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成しており；
【０００６】
それぞれのＲ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ２のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
ＹがＮであるとき、Ｒ３は、Ｌ２−Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ２−Ｃ９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
ＹがＣＲ４であるとき、Ｒ３は、Ｌ２−Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ９ヘテロアリールから選択され、そしてＲ３は１から３個のＮ原子を含む６員のヘテロアリールではなく、ここで、Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
【０００７】
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−(ＣＨ２)ｎＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているか、
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであって、それらが結合しているＣ原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルを形成しており；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され；
【０００８】
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１０のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであって、それらが結合しているＣ原子と一体となってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成しており；
ｍは、それぞれの場合で独立して、０、１、２、３または４であり；
ｎは、それぞれの場合で独立して、０、１、２、３または４であり；
ｐは、それぞれの場合で独立して、１、２、３または４である。]
の構造を有する。
【０００９】
或る態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
【化２】
2011516485.tif 000003
の構造を有する。
【００１０】
或る態様において、ｎは、０、１または２であり、一方、他の態様において、式(Ｉ)〜(II)の化合物は、式(III)：
【化３】
2011516485.tif 000004
の構造を有する。
【００１１】
或る態様において、ｍは、０、１または２であり、一方、他の態様において、式(Ｉ)〜(III)の化合物は、式(IV)または式(Ｖ)：
【化４】
2011516485.tif 000005
の構造を有する。
【００１２】
式(Ｉ)〜(Ｖ)の化合物の或る態様において、Ｌ１は−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｐ−である。式(Ｉ)〜(Ｖ)の化合物の他の態様において、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。
【００１３】
式(Ｉ)〜(Ｖ)の化合物の他の態様において、Ｌ１は−(ＣＨ２)−であり、当該化合物は、式(VI)または式(VII)：
【化５】
2011516485.tif 000006
の構造を有する。
【００１４】
式(Ｉ)〜(VII)の化合物の他の態様において、Ｒ４はＨであり、当該化合物は、式(VIII)または式(IX)：
【化６】
2011516485.tif 000007
の構造を有する。
【００１５】
式(Ｉ)〜(Ｖ)の化合物の他の態様において、Ｌ１は−(ＣＨ２)−であり、当該化合物は、式(Ｘ)または式(XI)：
【化７】
2011516485.tif 000008
の構造を有する。
【００１６】
式(Ｉ)〜(XI)の化合物の他の態様において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、一方、式(Ｉ)〜(XI)の化合物の他の態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式(Ｉ)〜(XI)の化合物の或る態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり、一方、式(Ｉ)〜(XI)の化合物の他の態様において、Ｒ２は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルである。
【００１７】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)または式(XV)：
【化８】
2011516485.tif 000009
の構造を有する。
【００１８】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)または式(XIX)：
【化９】
2011516485.tif 000010
の構造を有する。
【００１９】
式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、ＹがＣＲ４であるとき、Ｒ３はＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３のＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、そしてＲ３は１から３個のＮ原子を含む６員のヘテロアリールではない。式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、ＹがＣＲ４であるとき、Ｒ３のＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基はＲ８で置換されている。式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、ＹがＣＲ４であるとき、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリールは、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インドリン−２−オン、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,８−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、４Ｈ−キノリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される。
【００２０】
式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、ＹがＮであるとき、Ｒ３はアリール、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３のアリール、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、ＹがＮであるとき、Ｒ３のＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基は、Ｒ８で置換されている。式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、ＹがＮであるとき、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリールは、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インドリン−２−オン、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,８−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、４Ｈ−キノリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される。
【００２１】
式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、Ｒ３はＬ２−Ｒ１０であり、一方、他の態様において、Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５から選択され、他の態様において、Ｒ１０は、アリール、ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１０のアリール、ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。また、式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の他の態様において、Ｒ１０は、アリール、ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１０のアリール、ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基は、Ｒ８で置換されている。
【００２２】
式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、Ｒ８は、ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)から選択される。
【００２３】
式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、Ｒ３は、イソキノリン、２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボニトリル、チオフェン、ピロール、１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、フェニル、ベンゾイミダゾール、５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール、５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール、イミダゾール、５−メチル−１Ｈ−イミダゾール、４,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン、４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニトリル、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル、１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、フラン−２−カルボン酸、フラン−２−カルボキサミド、フラン−３−カルボキサミド、フラン−２−カルボン酸メチル、Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、１Ｈ−インドール、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボアルデヒド、１−(５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)エタノン、１−(５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−３−ヒドロキシプロパン−１−オン、ピペリジン、１−(ピペリジン−１−イル)エタノン、ピペリジン−１−カルボアルデヒド、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシミドアミドおよび１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドから選択される。式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の他の態様において、Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００２４】
式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、Ｌ２は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−であり、Ｒ１０は、２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン、１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール、Ｎ−(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)ベンゼンスルホンアミド、１Ｈ−インドール、１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル、３−(フラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)エタンアミンおよび１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルから選択される。
【００２５】
式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、Ｌ２は−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ１０は、アゼチジン−３−オール、ピロリジン−３−オールおよびピペリジン−４−オールから選択される。
【００２６】
式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、一方、式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の他の態様において、Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、Ｒ９は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００２７】
或る態様において、式(Ｉ)の化合物は、次に示すものである：
(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−メチル−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
【００２８】
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール；
(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボアルデヒド；
(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン；
(Ｒ,Ｚ)−５−((４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチレン)イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(Ｒ)−６−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)イソキノリン；
【００２９】
(Ｒ)−６−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；
１−((３−(チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール；
(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−４−((３−(４,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−２−メチル−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール；
(Ｒ)−５−フルオロ−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール；
【００３０】
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−５−(４−((３−(トリフルオロメチル)−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル；
(Ｒ)−Ｎ−(５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(３−(フラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(１−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル)(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタノン；
(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)(４−(((Ｒ)−３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタノン；
(Ｒ)−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタノン；
【００３１】
(Ｒ)−メチル ５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)フラン−２−カルボキシレート；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)フラン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)フラン−２−カルボキサミド；
(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン；
(Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−５−(４−(((Ｒ)−３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−３−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン；
【００３２】
Ｎ−((Ｓ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−(４−(((Ｒ)−３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
(Ｒ,Ｚ)−５−((４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチレン)−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン；
(Ｒ)−１−(４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)エタノン；
(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピペリジン−１−カルボアルデヒド；
(Ｒ,Ｚ)−２−イミノ−５−((４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチレン)イミダゾリジン−４−オン；
(Ｓ)−５−(４−((３−(トリフルオロメチル)−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)フラン−３−カルボン酸；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)フラン−３−カルボキサミド；
【００３３】
(Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)プロパン−１−オン；
(Ｒ)−６−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボニトリル；
(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−７−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(４−(Ｎ−(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)スルファモイル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−３−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−４−(５−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)ベンゾニトリル；および
(Ｒ)−４−(５−((３−メチル−４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−１−イル)メチル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)ベンゾニトリル。
【００３４】
本発明で提供される他の局面は、治療有効量の式(Ｉ)〜(XIX)の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。当該医薬組成物の或る態様において、医薬組成物は、静脈内投与、筋肉内投与、経口投与、直腸投与、吸入、鼻への投与、局所投与、眼への投与または耳への投与用に製剤化される。当該医薬組成物の他の態様において、医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、液剤、吸入剤、鼻用スプレー溶液、坐剤、溶液、エマルジョン、軟膏、眼用滴剤、または耳用滴剤である。当該医薬組成物の他の態様において、さらに、１種以上のさらなる治療薬を含む。
【００３５】
本発明で提供される他の局面は、１,４,５−トリホスフェート ３ キナーゼＢ(ＩＴＰＫＢ)の調節が関係している疾患または障害を処置または予防するための医薬であって、治療有効量の式(Ｉ)〜(XIX)の化合物を含む医薬である。
【００３６】
本発明で提供される他の局面は、１,４,５−トリホスフェート ３ キナーゼＢ(ＩＴＰＫＢ)の調節が関係している疾患または障害を処置する医薬の製造における、式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の使用である。
【００３７】
本発明で提供される他の局面は、系または対象においてＢリンパ球の発達および機能を調節する方法であって、ＩＴＰＫＢ分子のキナーゼ活性または細胞レベルを調節し、それにより系または対象におけるＢリンパ球の分化および機能を調節する治療有効量の式(Ｉ)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの医薬組成物を、系または対象に投与することを含む方法である。当該方法の或る態様において、方法は、化合物を、細胞または組織系またはヒトまたは動物の対象に投与することを含む。当該方法の或る態様において、方法は、ＩＴＰＫＢ分子の細胞レベルを下方制御する。当該方法の或る態様において、化合物は、ＩＴＰＫＢ分子のキナーゼ活性を阻害する。当該方法の或る態様において、対象はヒトであり、ＩＴＰＫＢ分子はヒトＩＴＰＫＢである。
【００３８】
本発明で提供される他の局面は、Ｂリンパ球の発達および機能の調節が関係している疾患または障害を処置する方法であって、処置を必要とする系または対象に、有効量の式(Ｉ)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの医薬組成物を投与し、それによって疾患または障害を処置することを含む方法である。当該方法の或る態様において、系または対象は、細胞または組織系；またはヒトまたは動物の対象である。当該方法の或る態様において、疾患または障害は、自己免疫疾患である。当該方法の或る態様において、該自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、特発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血または乾癬である。
【００３９】
本発明で提供される他の局面は、細胞増殖状態を処置する方法であって、処置を必要とする系または対象に、有効量の式(Ｉ)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの医薬組成物を投与することを含み；該細胞増殖状態が、リンパ腫である方法である。当該方法の或る態様において、リンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫である。
【００４０】
本発明で提供される他の局面は、Ｂリンパ球の発達および機能の調節に関係している疾患または障害を処置する方法である医学的処置方法に使用するための化合物である。或る態様において、疾患または障害は、自己免疫疾患である。他の態様において、該自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、特発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血または乾癬である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明の詳細な説明
定義
用語“アルケニル”および“アルケン”は、本明細書で用いられるとき、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、部分的に不飽和な分枝鎖または直鎖の炭化水素を言う。原子は、二重結合についてｃｉｓ(Ｚ)またはｔｒａｎｓ(Ｅ)配座の何れかで配向している。アルケニルまたはアルケン基は、所望により置換され得る。本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ２−Ｃ３アルケニル”、“Ｃ２−Ｃ４アルケニル”、“Ｃ２−Ｃ５アルケニル”、“Ｃ２−Ｃ６アルケニル”、“Ｃ２−Ｃ７アルケニル”、および“Ｃ２−Ｃ８アルケニル”は、少なくとも２個の、そしてそれぞれ最大３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含むアルケニル基を言う。アルケニル基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどを含む。本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ２−Ｃ３アルケン”、“Ｃ２−Ｃ４アルケン”、“Ｃ２−Ｃ５アルケン”、“Ｃ２−Ｃ６アルケン”、“Ｃ２−Ｃ７アルケン”および“Ｃ２−Ｃ８アルケン”は、少なくとも２個の、そしてそれぞれ最大３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含むアルケン基を言う。アルケン基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、エテン、プロペン、ブテン、ペンテン、ヘキセン、ヘプテン、オクテン、ノネン、デセンなどを含む。
【００４２】
用語“アルケニレン”は、本明細書で用いられるとき、アルケニル基から誘導される、部分的に不飽和な分枝鎖または直鎖の二価の炭化水素基を言う。アルケニレン基は、所望により置換され得る。本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ２−Ｃ３アルケニレン”、“Ｃ２−Ｃ４アルケニレン”、“Ｃ２−Ｃ５アルケニレン”、“Ｃ２−Ｃ６アルケニレン”、“Ｃ２−Ｃ７アルケニレン”および“Ｃ２−Ｃ８アルケニレン”は、少なくとも２個の、そしてそれぞれ最大３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含むアルケニレン基を言う。アルケニレン基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン、デセニレンなどを含む。
【００４３】
用語“アルキル”は、本明細書で用いられるとき、飽和の分枝鎖または直鎖の炭化水素を言う。アルキル基は、所望により置換され得る。本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ１−Ｃ３アルキル”、“Ｃ１−Ｃ４アルキル”、“Ｃ１−Ｃ５アルキル”、“Ｃ１−Ｃ６アルキル”、“Ｃ１−Ｃ７アルキル”および“Ｃ１−Ｃ８アルキル”は、少なくとも１個の、そしてそれぞれ最大３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含むアルキル基を言う。アルキル基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。
【００４４】
用語“アルキレン”は、本明細書で用いられるとき、アルキル基から誘導される飽和の分枝鎖または直鎖の二価の炭化水素基を言う。アルキレン基は、所望により置換され得る。本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ１−Ｃ３アルキレン”、“Ｃ１−Ｃ４アルキレン”、“Ｃ１−Ｃ５アルキレン”、“Ｃ１−Ｃ６アルキレン”、“Ｃ１−Ｃ７アルキレン”および“Ｃ１−Ｃ８アルキレン”は、少なくとも１個の、そしてそれぞれ最大３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含むアルキレン基を言う。アルキレン基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ヘキシレンなどを含む。
【００４５】
用語“アルキニル”は、本明細書で用いられるとき、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、部分的に不飽和な分枝鎖または直鎖の炭化水素を言う。アルキニル基は、所望により置換され得る。本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ２−Ｃ３アルキニル”、“Ｃ２−Ｃ４アルキニル”、“Ｃ２−Ｃ５アルキニル”、“Ｃ２−Ｃ６アルキニル”、“Ｃ２−Ｃ７アルキニル”および“Ｃ２−Ｃ８アルキニル”は、少なくとも２個の、そしてそれぞれ最大３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含むアルキニル基を言う。アルキニル基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどを含む。
【００４６】
用語“アルキニレン”は、本明細書で用いられるとき、アルキニル基から誘導される、部分的に不飽和の分枝鎖または直鎖の二価の炭化水素基を言う。アルキニレン基は、所望により置換され得る。本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ２−Ｃ３アルキニレン”、“Ｃ２−Ｃ４アルキニレン”、“Ｃ２−Ｃ５アルキニレン”、“Ｃ２−Ｃ６アルキニレン”、“Ｃ２−Ｃ７アルキニレン”および“Ｃ２−Ｃ８アルキニレン”は、少なくとも２個の、そしてそれぞれ最大３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含むアルキニレン基を言う。アルキニレン基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレン、デシニレンなどを含む。
【００４７】
用語“アルコキシ”は、本明細書で用いられるとき、基−ＯＲａ(ここで、Ｒａは本明細書で定義したアルキル基である。)を言う。アルコキシ基は所望により置換され得る。本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ１−Ｃ３アルコキシ”、“Ｃ１−Ｃ４アルコキシ”、“Ｃ１−Ｃ５アルコキシ”、“Ｃ１−Ｃ６アルコキシ”、“Ｃ１−Ｃ７アルコキシ”および“Ｃ１−Ｃ８アルコキシ”は、アルキル部分が少なくとも１個の、そしてそれぞれ最大３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含むアルコキシ基を言う。アルコキシ基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどを含む。
【００４８】
用語“アリール”は、本明細書で用いられるとき、系中の少なくとも１個の環が芳香族性であって、系中の各環が３から７員の環員を含み、全部で６から１４員の環員を有する単環式、二環式、および三環式の環系を言う。アリール基は、所望により１個以上の置換基で置換され得る。アリール基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、アントラセニルなどを含む。
【００４９】
用語“アリーレン”は、本明細書で用いられるとき、アリール基から誘導される二価の基を意味する。アリーレン基は所望により置換され得る。
【００５０】
用語“シアノ”は、本明細書で用いられるとき、−ＣＮ基を言う。
【００５１】
用語“シクロアルキル”は、本明細書で用いられるとき、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式、縮合三環式または架橋多環式の環の集合を言う。本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル”、“Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル”、“Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル”、“Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル”、“Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル”および“Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル”は、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋の多環式の環の集合が、少なくとも３個の、そしてそれぞれ最大５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含むシクロアルキル基を言う。シクロアルキル基は所望により置換され得る。シクロアルキル基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、デカヒドロナフタレニル、２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルなどを含む。
【００５２】
用語“ハロゲン”は、本明細書で用いられるとき、フッ素(Ｆ)、塩素(Ｃｌ)、臭素(Ｂｒ)、またはヨウ素(Ｉ)を言う。
【００５３】
用語“ハロ”は、本明細書で用いられるとき、ハロゲン基、すなわちフルオロ(−Ｆ)、クロロ(−Ｃｌ)、ブロモ(−Ｂｒ)およびヨード(−Ｉ)を言う。
【００５４】
用語“ハロアルキル”または“ハロ置換アルキル”は、本明細書で用いられるとき、１個以上のハロゲン基で置換されている本明細書で定義したアルキル基を言い、ここで、複数のハロゲン基は同一であるかまたは異なっている。ハロアルキル基は所望により置換され得る。このような分枝鎖または直鎖のハロアルキル基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含み、これらに限定されない、１個以上のハロゲン基で置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルを含み、ここで、複数のハロゲン基は同一であるかまたは異なっている。
【００５５】
用語“ハロアルケニル”または“ハロ置換アルケニル”は、本明細書で用いられるとき、１個以上のハロゲン基で置換されている本明細書で定義したアルケニル基を言い、ここで、複数のハロゲン基は同一であるかまたは異なっている。ハロアルケニル基は所望により置換され得る。このような分枝鎖または直鎖のハロアルケニル基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、１個以上のハロゲン基で置換されているエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどを含み、ここで、複数のハロゲン基は、同一であるかまたは異なっている。
【００５６】
用語“ハロアルキニル”または“ハロ置換アルキニル”は、本明細書で用いられるとき、１個以上のハロゲン基で置換されている上で定義したアルキニル基を言い、ここで、複数のハロゲン基は同一であるかまたは異なっている。ハロアルキニル基は所望により置換され得る。このような分枝鎖または直鎖のハロアルキニル基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、１個以上のハロゲン基で置換されているエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどを含み、ここで、複数のハロゲン基は同一であるかまたは異なっている。
【００５７】
用語“ハロアルコキシ”は、本明細書で用いられるとき、１個以上のハロゲン基で置換されている本明細書で定義したアルコキシ基を言い、ここで、複数のハロゲン基は同一であるかまたは異なっている。ハロアルコキシ基は、所望により置換され得る。このような分枝鎖または直鎖のハロアルキニル基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、１個以上のハロゲン基で置換されているメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどを含み、ここで、複数のハロゲン基は同一であるかまたは異なっている。
【００５８】
用語“ヘテロアルキル”は、本明細書で用いられるとき、１個以上の炭素原子が、独立して、１個以上の酸素、硫黄、窒素、またはこれらの組み合わせによって置き換えられている、本明細書で定義したアルキル基を言う。
【００５９】
用語“ヘテロアリール”は、本明細書で用いられるとき、系中の少なくとも１個の環が芳香族性であり、系中の少なくとも１個の環が窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含み、系中の各環が３から７員の環員を含み、全部で５から１４員の環員を有する単環式、二環式、および三環式の環系を言う。ヘテロアリール基は、所望により１個以上の置換基で置換され得る。ヘテロアリール基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インドリン−２−オン、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,８−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、４Ｈ−キノリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含む。
【００６０】
用語“ヘテロシクロアルキル”は、本明細書で用いられるとき、１個以上の環炭素が−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−(ここで、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは窒素保護基である。)から選択される部分によって置き換えられている本明細書で定義したシクロアルキルを言う(ただし、該基の環は２個の隣接するＯまたはＳ原子を含まない。)。ヘテロシクロアルキル基は所望により置換され得る。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニルオン(piperidinylone)、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、１,３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１,４−ジオキサニル、１,４−ジチアニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオキサニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル(thietanyl)、オキセパニル(oxepanyl)、チエパニル(thiepanyl)、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサニルおよび３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタニルを含む。
【００６１】
用語“ヘテロ原子”は、本明細書で用いられるとき、１個以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素を言う。
【００６２】
用語“ヒドロキシル”は、本明細書で用いられるとき、基−ＯＨを言う。
【００６３】
用語“ヒドロキシアルキル”は、本明細書で用いられるとき、１個以上のヒドロキシル基で置換されている本明細書で定義したアルキル基を言う。分枝鎖または直鎖の“Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル”基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、１個以上のヒドロキシル基で置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチル基を含む。
【００６４】
用語“イソシアネート”は、本明細書で用いられるとき、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ基を言う。
【００６５】
用語“イソチオシアネート”は、本明細書で用いられるとき、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ基を言う。
【００６６】
用語“メルカプチル”は、本明細書で用いられるとき、(アルキル)Ｓ−基を言う。
【００６７】
用語“所望により置換されている”は、本明細書で用いられるとき、記載された基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプチル、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、およびアミノ(一置換および二置換アミノ基、およびそれらの保護誘導体を含む。)から、個別に、かつ独立して選択される、１個以上のさらなる基で置換されていても置換されていなくてもよいことを意味する。所望の置換基の非限定的な例は、ハロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＲ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２、−ＳＲ−、−Ｓ(Ｏ)Ｒ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ、−ＮＨＲ、−Ｎ(Ｒ)２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ、−ＮＲＣ(Ｏ)ＯＲ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲ、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２、−ＮＲＳ(Ｏ)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ、−ＮＲＳ(Ｏ)２Ｒ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(ここで、それぞれのＲは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシから独立して選択される。)を含む。このような置換基の位置および数は、それぞれの基について十分に理解された原子価の制限に従い、例えば＝Ｏはアルキル基に適当な置換基であるがアリール基に適当なものではない。
【００６８】
用語“溶媒和物”は、本明細書で用いられるとき、溶質(一例として、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物またはその塩)および溶媒によって形成される、可変的な化学量論的複合体を言う。溶媒の非限定的な例は、水、アセトン、メタノール、エタノールおよび酢酸である。
【００６９】
製剤、組成物または成分に関する用語“許容される”は、本明細書で用いられるとき、処置される対象の全身の健康に持続的な有害な影響を有さないことを意味する。
【００７０】
対象化合物の“投与”または“投与すること”という用語は、処置を必要とする対象に、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物またはプロドラッグを提供することを意味する。
【００７１】
用語“担体”は、本明細書で用いられるとき、細胞または組織への、本明細書で記載された化合物の取り込みを促進する化学化合物または薬物を言う。
【００７２】
用語“共投与”または“組み合わせ投与”などは、本明細書で用いられるとき、選択された複数の治療薬を同一の患者に投与することを包含することを意味し、複数の薬物を必ずしも同一の投与経路によって同時に投与しない処置レジメを含むことを意図している。
【００７３】
用語“皮膚科学的障害”は、本明細書で用いられるとき、皮膚障害を言う。このような皮膚科学的障害は、皮膚の増殖性または炎症性障害、例えばアトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、接触皮膚炎、湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、日光角化症、基底細胞癌および蕁麻疹を含み、これらに限定されない。
【００７４】
用語“希釈剤”は、本明細書で用いられるとき、送達前に本明細書に記載された化合物を希釈するために用いられる化学化合物を言う。希釈剤はまた、本明細書に記載された化合物を安定化するために用いられ得る。
【００７５】
用語“有効量”または“治療有効量”は、本明細書で用いられるとき、投与された本明細書で記載された化合物が処置される疾患または状態の１つ以上の症状を或る程度軽減するのに十分な量を言う。その結果は、疾患の徴候、症状または原因の減少および／または軽減、あるいは、生物学的な系の他の何れかの望ましい変化であり得る。例えば、治療的使用における“有効量”は、疾患の症状の臨床的に有意な減少を提供するのに必要とされる本明細書で開示された化合物を含む組成物の量である。個々の何れかの場合における適切な“有効”量は、例えば用量漸増試験などの技術を用いて決定され得る。
【００７６】
用語“増強する”または“増強”は、本明細書で用いられるとき、効果または持続時間の何れかについての望ましい効果を増強または延長することを意味する。従って、治療薬の効果の増強に関して、用語“増強”は、効果または持続時間の何れかについて、系に対する他の治療薬の効果を増強または延長する能力を言う。“増強有効量”は、本明細書で用いられるとき、望ましい系において他の治療薬の効果を増強するのに十分な量を言う。
【００７７】
用語“線維症”または“線維性障害”は、本明細書で用いられるとき、急性または慢性炎症後の細胞および／またはコラーゲンの異常な蓄積に関連している状態を言い、個々の臓器または組織の線維症、例えば心臓、腎臓、関節、肺または皮膚の線維症を含み、これらに限定されず、さらに、特発性肺線維症および原因不明線維化性胞隔炎などの障害を含む。
【００７８】
用語“医原性”は、本明細書で用いられるとき、医学的治療または手術によって生じた、または悪化した状態、障害または疾患を意味する。
【００７９】
用語“免疫学的有効量”は、本明細書で用いられるとき、免疫学的疾患または障害の処置または予防に有効な１回投与または一連の投与の一部として、１個人への十分な投与量を意味する。この量は、処置される個人の健康状態および身体状態、年齢、処置される個人の分類群(例えば非ヒト霊長類、霊長類など)、抗体を合成する個人の免疫系の能力、望ましい保護の程度、ワクチンの製剤化、処置する医者の医学的状態の判断、および他の関連の因子に依存して変化する。この量は、日常的な試験によって決定できる比較的広い範囲となると予測される。
【００８０】
用語“炎症性障害”は、本明細書で用いられるとき、疼痛(有痛性、有害物質の発生および神経刺激より)、発熱(熱(calor)、血管拡張より)、発赤(発赤(rubor)、血管拡張および血流増加より)、腫脹(腫瘍、体液の過剰流入または流出制限より)、および機能喪失(一部または完全な、一時的または永続的な機能喪失(functio laesa))の１つ以上の徴候によって特徴付けられる疾患または状態を言う。炎症は、多くの形態をとり、次に示す１つ以上の炎症を含み、これらに限定されない：急性、癒着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬変、広汎性、播種性、滲出性、フィブリン性、線維化性、限局性、肉芽腫性、過形成性、肥厚性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、柔組織、形成性、増殖性(productive)、増殖性(proliferous)、偽膜性、化膿性(purulent)、硬化性、血清形成性(seroplastic)、漿液性、単純性、特異性、亜急性、化膿性(suppurative)、毒性、外傷性および／または潰瘍性の炎症。炎症性障害は、さらに、血管に影響を及ぼす炎症(多発性動脈炎、側頭動脈炎)；関節の炎症(関節炎：結晶性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ、ライター病)；消化器の炎症；皮膚の炎症(皮膚炎)；または多くの臓器および組織の炎症(全身性エリテマトーデス)を含み、これらに限定されない。
【００８１】
用語“調節する”は、本明細書で用いられるとき、直接的にまたは間接的に標的と相互作用して、標的の活性を変化させることを意味し、ほんの一例として、標的の活性を増強し、標的の活性を阻害し、標的の活性を制限し、または、標的の活性を延長することを含む。
【００８２】
用語“モジュレーター”は、本明細書で用いられるとき、直接的または間接的に標的と相互作用する分子を言う。相互作用は、阻害剤またはエンハンサーの相互作用を含み、これらに限定されない。
【００８３】
用語“薬学的に許容される”は、本明細書で用いられるとき、本明細書に記載された化合物の生物学的活性または性質を抑制しない、担体または希釈剤などの物質を言う。このような物質は、それが含まれる組成物の何れの成分とも望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、または有害な方法で相互作用することなく、個体に投与される。
【００８４】
用語“薬学的に許容される塩”は、本明細書で用いられるとき、それが投与された生物に有意な刺激を引き起こさず、かつ、本明細書に記載された化合物の生物学的活性および性質を抑制しない化合物の処方を言う。
【００８５】
用語“組み合わせ”または“薬学的組み合わせ”は、本明細書で用いられるとき、１種より多い有効成分の混合または組み合わせによって得られた生成物を意味し、有効成分の固定化された組み合わせおよび固定化されていない組み合わせの双方を含む。用語“固定化された組み合わせ”は、複数の有効成分を、例えば式(Ｉ)の化合物とさらなる治療薬の双方を、１人の患者に、同時に、１個のものまたは投与形で投与することを意味する。用語“固定化されていない組み合わせ”は、複数の有効成分を、例えば式(Ｉ)の化合物とさらなる治療薬の双方を、一人の患者に、別個のものとして、同時に(simultaneously)、一緒に(concurrently)、または連続して、特に時間制限なしで投与することを意味する。ここで、当該投与は、患者の身体に、２種の化合物の治療有効レベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３種以上の有効成分の投与に適用する。
【００８６】
用語“組成物”または“医薬組成物”は、本明細書で用いられるとき、少なくとも１つの本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物の、他の化学成分、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、濃厚化剤および／または賦形剤との混合物を言う。
【００８７】
用語“プロドラッグ”は、本明細書で用いられるとき、in vivoで親薬物に変換される薬物を言う。本明細書に記載された化合物のプロドラッグの非限定的な例は、一旦細胞内に入れば、代謝されて有効な部分であるカルボン酸に加水分解されるエステルとして投与される本明細書に記載された化合物である。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて有効な部分を示す酸の基に結合している短いペプチドである。
【００８８】
用語“呼吸器疾患”は、本明細書で用いられるとき、呼吸に関与する臓器、例えば鼻、咽喉、喉頭、気管、気管支および肺に影響を及ぼす疾患を言う。呼吸器疾患は、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重度喘息、慢性喘息、臨床上の喘息、夜間性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気症(isocapnic hyperventilation)、小児発症型喘息、成人発症型喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、間質性肺線維症および／または気道炎症、および嚢胞性線維症、および低酸素症を含み、これらに限定されない。
【００８９】
用語“対象”または“患者”は、本明細書で用いられるとき、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモットなどを含み、これらに限定されない。非哺乳動物の例は、鳥類、魚類などを含み、これらに限定されない。
【００９０】
用語“治療有効量”は、本明細書で用いられるとき、その量を投与しない対応する対象と比較して、疾患、障害または副作用の改善された処置、治癒、予防または寛解、あるいは、疾患または障害の進行速度の低下をもたらす何れかの量を言う。この用語はまた、その範囲に、正常な身体機能の増強に有効な量を含む。
【００９１】
用語“処置する”、“処置すること”または“処置”は、本明細書で用いられるとき、疾患または状態の症状を緩和する、軽減する、または寛解させる、さらなる症状を予防する、症状の根源的な代謝性原因を寛解させるまたは予防する、疾患または状態を阻止する、疾患または状態の発症を阻止する、疾患または状態を軽減する、疾患または状態の緩解を起こす、疾患または状態によって引き起こされる状態を軽減する、あるいは、疾患または状態の症状を予防的および／または治療的に阻止する方法を言う。
【００９２】
本明細書に記載された方法、組成物および組み合わせの他の対象、特徴および利点は、下記の詳細な説明から明らかとなる。しかし、詳細な説明および具体例は、具体的な態様を示してはいるが、例示のためのみに示されていると理解されるべきである。
【００９３】
化合物
ＩＴＰＫＢキナーゼ活性のモジュレーターである化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体が、本発明で提供される。或る態様において、当該化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体は、ＩＴＰＫＢキナーゼ活性の阻害剤である。ＩＴＰＫＢキナーゼの細胞レベル／細胞濃度のモジュレーターである化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体もまた本発明で提供され、当該化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体は、ＩＴＰＫＢキナーゼを発現するＩＴＰＫｂ遺伝子を調節する。或る態様において、当該遺伝子を下方制御し、それによりＩＴＰＫＢキナーゼの細胞レベル／細胞濃度を下方制御する。
【００９４】
異所の(aberrant)、異常なまたは脱制御されたＩＴＰＫＢ活性が疾患および／または障害の病状および／または症状の一因である疾患および／または障害を処置および／または予防するための化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに当該化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体を含む医薬組成物が、さらに、本発明で提供される。或る態様において、当該疾患および／または障害は、異常なＢ細胞増殖、分化および活性化に関連するまたはそれらが介在する。当該疾患および／または障害は、Ｂ細胞リンパ腫、慢性移植拒絶反応、免疫介在疾患、自己免疫介在疾患およびアナフィラキシー、および、多くの補体介在疾患を含み、これらに限定されない。当該免疫介在疾患は、アレルギーおよび乾癬を含み、これらに限定されない。当該自己免疫介在疾患は、関節リウマチ(ＲＡ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、溶血性貧血、狼瘡、原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)および特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)を含み、これらに限定されない。当該アレルギー障害は、呼吸器疾患および皮膚科学的障害を含み、これらに限定されない。呼吸器疾患は、喘息、鼻炎、ＣＯＰＤ、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および塵埃誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎、薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎、および、神経性鼻炎を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎(枯草熱)を含み、これらに限定されない。皮膚科学的疾患および／または障害は、皮膚炎および湿疹を含み、これらに限定されず、例えば、ほんの一例として、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎(頭部粃糠疹、乳痂)、おむつ皮膚炎、ウルシオール誘発性接触皮膚炎、接触皮膚炎、紅皮症、限局性神経皮膚炎、結節性痒疹、掻痒、肛門掻痒症、貨幣状湿疹、異汗症および白色粃糠疹である。
【００９５】
異所の、異常なまたは脱制御されたＩＴＰＫＢ活性が疾患および／または障害の病状および／または症状の一因である疾患および／または障害を処置および／または予防する方法が、さらに、本発明で提供される。或る態様において、当該疾患および／または障害は、異常なＢ細胞増殖、分化および活性化に関連するまたはそれらが介在する。当該疾患および／または障害は、Ｂ細胞リンパ腫、慢性移植拒絶反応、免疫介在疾患、自己免疫介在疾患およびアナフィラキシーおよび多くの補体介在疾患を含み、これらに限定されない。当該免疫介在疾患は、アレルギーおよび乾癬を含み、これらに限定されない。当該自己免疫介在疾患は、関節リウマチ(ＲＡ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、溶血性貧血、狼瘡、原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)および特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)を含み、これらに限定されない。当該アレルギー障害は、呼吸器疾患および皮膚科学的障害を含み、これらに限定されない。呼吸器疾患は、喘息、鼻炎、ＣＯＰＤ、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および塵埃誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎、薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎、および、神経性鼻炎を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎(枯草熱)を含み、これらに限定されない。皮膚科学的疾患および／または障害は、皮膚炎および湿疹を含み、これらに限定されず、例えば、ほんの一例として、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎(頭部粃糠疹、乳痂)、おむつ皮膚炎、ウルシオール誘発性接触皮膚炎、接触皮膚炎、紅皮症、限局性神経皮膚炎、結節性痒疹、掻痒、肛門掻痒症、貨幣状湿疹、異汗症および白色粃糠疹である。
【００９６】
或る態様において、本発明で提供される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物は、ＩＴＰＫＢキナーゼ活性の阻害剤であり、それによりＢ細胞増殖、分化および活性化の阻害剤である。
【００９７】
或る態様において、本発明で提供される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物は、関節リウマチ(ＲＡ)、多発性硬化症(ＭＳ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、免疫性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、溶血性貧血および移植拒絶反応を処置および／または予防するための免疫抑制剤として用いられる。
【００９８】
上記の化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体は、式(Ｉ)の構造を有する化合物であり、式(Ｉ)は、
【化１０】
2011516485.tif 000011
[式中、
Ｌ１は、−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｐ−、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｌ２は、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−または−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ４であり；
それぞれのＲ１は、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ１のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているか；
あるいは、２個のＲ１基はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであって、Ｃ１−Ｃ４アルキル架橋を形成するか、あるいは、２個のＲ１基はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであって、それらが結合しているＣ原子と一体となって、所望により置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成しており；
【００９９】
それぞれのＲ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ２のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
ＹがＮであるとき、Ｒ３は、Ｌ２−Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ２−Ｃ９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
ＹがＣＲ４であるとき、Ｒ３は、Ｌ２−Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ９ヘテロアリールから選択され、そしてＲ３は１から３個のＮ原子を含む６員のヘテロアリールではなく、ここで、Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
【０１００】
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−(ＣＨ２)ｎＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているか、
あるいは、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであって、それらが結合しているＣ原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルを形成しており；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され；
【０１０１】
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１０のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであって、それらが結合しているＣ原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルを形成しており；
ｍは、それぞれの場合で独立して、０、１、２、３または４であり；
ｎは、それぞれの場合で独立して、０、１、２、３または４であり；
ｐは、それぞれの場合で独立して、１、２、３または４である。]
である。
【０１０２】
或る態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
【化１１】
2011516485.tif 000012
の構造を有する。
【０１０３】
或る態様において、ｎは、０、１または２であり、一方、他の態様において、式(Ｉ)〜(II)の化合物は、式(III)：
【化１２】
2011516485.tif 000013
の構造を有する。
【０１０４】
或る態様において、ｍは、０、１または２であり、一方、他の態様において、式(Ｉ)〜(III)の化合物は、式(IV)または式(Ｖ)：
【化１３】
2011516485.tif 000014
の構造を有する。
【０１０５】
式(Ｉ)〜(Ｖ)の化合物の或る態様において、Ｌ１は−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｐ−である。式(Ｉ)〜(Ｖ)の化合物の他の態様において、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。
【０１０６】
式(Ｉ)〜(Ｖ)の化合物の他の態様において、Ｌ１は−(ＣＨ２)−であり、当該化合物は、式(VI)または式(VII)：
【化１４】
2011516485.tif 000015
の構造を有する。
【０１０７】
式(Ｉ)〜(VII)の化合物の他の態様において、Ｒ４はＨであり、当該化合物は、式(VIII)または式(IX)：
【化１５】
2011516485.tif 000016
の構造を有する。
【０１０８】
式(Ｉ)〜(Ｖ)の化合物の他の態様において、Ｌ１は−(ＣＨ２)−であり、当該化合物は、式(Ｘ)または式(XI)：
【化１６】
2011516485.tif 000017
の構造を有する。
【０１０９】
式(Ｉ)〜(XI)の化合物の他の態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、一方、式(Ｉ)〜(XI)の化合物の他の態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式(Ｉ)〜(XI)の化合物の或る態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり、一方、式(Ｉ)〜(XI)の化合物の他の態様において、Ｒ２は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルである。
【０１１０】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)または式(XV)：
【化１７】
2011516485.tif 000018
の構造を有する。
【０１１１】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)または式(XIX)：
【化１８】
2011516485.tif 000019
の構造を有する。
【０１１２】
式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、ＹがＣＲ４であるとき、Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３のＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、そしてＲ３は１から３個のＮ原子を含む６員のヘテロアリールではない。式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、ＹがＣＲ４であるとき、Ｒ３のＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基はＲ８で置換されている。式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、ＹがＣＲ４であるとき、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリールは、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インドリン−２−オン、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,８−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、４Ｈ−キノリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される。
【０１１３】
式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、ＹがＮであるとき、Ｒ３は、アリール、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３のアリール、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、ＹがＮであるとき、Ｒ３のＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基はＲ８で置換されている。式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、ＹがＮであるとき、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリールは、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インドリン−２−オン、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,８−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、４Ｈ−キノリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される。
【０１１４】
式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、Ｒ３はＬ２−Ｒ１０であり、一方、他の態様において、Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５から選択され、他の態様において、Ｒ１０は、アリール、ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１０のアリール、ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。また、式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の他の態様において、Ｒ１０は、アリール、ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１０のアリール、ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基は、Ｒ８で置換されている。
【０１１５】
式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、Ｒ８は、ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)から選択される。
【０１１６】
式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、Ｒ３は、イソキノリン、２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボニトリル、チオフェン、ピロール、１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、フェニル、ベンゾイミダゾール、５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール、５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール、イミダゾール、５−メチル−１Ｈ−イミダゾール、４,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン、４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニトリル、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル、１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、フラン−２−カルボン酸、フラン−２−カルボキサミド、フラン−３−カルボキサミド、フラン−２−カルボン酸メチル、Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、１Ｈ−インドール、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボアルデヒド、１−(５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)エタノン、１−(５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−３−ヒドロキシプロパン−１−オン、ピペリジン、１−(ピペリジン−１−イル)エタノン、ピペリジン−１−カルボアルデヒド、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシミドアミドおよび１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドから選択される。式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の他の態様において、Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１７】
式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、Ｌ２は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−であり、Ｒ１０は、２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン、１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール、Ｎ−(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)ベンゼンスルホンアミド、１Ｈ−インドール、１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル、３−(フラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)エタンアミンおよび１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルから選択される。
【０１１８】
式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、Ｌ２は−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ１０は、アゼチジン−３−オール、ピロリジン−３−オールおよびピペリジン−４−オールから選択される。
【０１１９】
式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、一方、当該式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の他の態様において、Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。式(Ｉ)〜(XIX)の化合物の或る態様において、Ｒ９は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２０】
或る態様において、式(Ｉ)の化合物は、次に示すものである：
(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−メチル−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
【０１２１】
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール；
(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボアルデヒド；
(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン；
(Ｒ,Ｚ)−５−((４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチレン)イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(Ｒ)−６−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)イソキノリン；
【０１２２】
(Ｒ)−６−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；
１−((３−(チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール；
(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−４−((３−(４,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−２−メチル−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール；
(Ｒ)−５−フルオロ−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール；
【０１２３】
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−５−(４−((３−(トリフルオロメチル)−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル；
(Ｒ)−Ｎ−(５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(３−(フラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(１−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル)(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタノン；
(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)(４−(((Ｒ)−３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタノン；
(Ｒ)−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタノン；
【０１２４】
(Ｒ)−メチル ５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)フラン−２−カルボキシレート；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)フラン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)フラン−２−カルボキサミド；
(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン；
(Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−５−(４−(((Ｒ)−３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−３−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン；
【０１２５】
Ｎ−((Ｓ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−(４−(((Ｒ)−３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
(Ｒ,Ｚ)−５−((４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチレン)−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン；
(Ｒ)−１−(４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)エタノン；
(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピペリジン−１−カルボアルデヒド；
(Ｒ,Ｚ)−２−イミノ−５−((４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチレン)イミダゾリジン−４−オン；
(Ｓ)−５−(４−((３−(トリフルオロメチル)−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)フラン−３−カルボン酸；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)フラン−３−カルボキサミド；
【０１２６】
(Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)プロパン−１−オン；
(Ｒ)−６−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボニトリル；
(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−７−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(４−(Ｎ−(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)スルファモイル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−３−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−４−(５−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)ベンゾニトリル；および
(Ｒ)−４−(５−((３−メチル−４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−１−イル)メチル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)ベンゾニトリル。
【０１２７】
本発明で提供される式(Ｉ)〜(XIX)の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物はまた、当該化合物の全ての適当な同位体化合物(variation)およびそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物を含む。本発明の化合物の同位体化合物は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが通常天然に見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものと定義される。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素および酸素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２３Ｉを含み、これらに限定されない。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩の或る同位体化合物、例えば放射活性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃが組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。特定の例において、製造の容易さおよび検出能のために、３Ｈおよび１４Ｃ同位体が用いられ得る。他の例において、同位体、例えば２Ｈによる置換は、代謝安定性の増大をもたらすという特定の治療上の利点、例えばin vivoでの半減期の増加または必要な投与量の減少を与え得る。本発明で提供される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物の同位体化合物は、適当な反応剤の適切な同位体化合物を用いて、慣用の手順によって製造される。
【０１２８】
式(Ｉ)の化合物を合成する方法
式(Ｉ)の化合物を製造するための一般的な手順は、以下の実施例に記載されている。記載された反応において、最終生成物中で反応性官能基、例えばヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が望ましいとき、反応において望ましくない関与を避けるために、これらを保護し得る。慣用の保護基は、標準的な方法に従って用いられ得る。例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991 を参照のこと。
【０１２９】
或る態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物は、遊離塩基形の式(Ｉ)の化合物を薬学的に許容される有機酸または無機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として製造される。他の態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸形の式(Ｉ)の化合物を薬学的に許容される有機塩基または無機塩基と反応させることによって製造される。あるいは、本明細書に記載された塩形の式(Ｉ)の化合物は、出発物質または中間体の塩を用いて製造される。或る態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物は、シュウ酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を含み、これらに限定されない他の塩形である。或る態様において、酸および塩基のヘミ塩が形成され、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩が形成される。
【０１３０】
このような式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(besylatye)、重炭酸塩／炭酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩(例えば２−ナフタレンスルホン酸塩)、ヘキサン酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、サイクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩を含み、これらに限定されない。
【０１３１】
或る式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いられる有機酸または無機酸は、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、例えば２−ナフタレンスルホン酸またはヘキサン酸を含み、これらに限定されない。
【０１３２】
このような式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩(olamine)、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を含み、これらに限定されない。
【０１３３】
或る態様において、本明細書に記載された遊離酸形または遊離塩基形の式(Ｉ)の化合物は、それぞれ、対応する塩基付加塩または酸付加塩の形態から製造される。例えば、酸付加塩形の式(Ｉ)の化合物は、適当な塩基(ほんの一例として水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することによって、対応する遊離塩基に変換される。例えば、塩基付加塩形の式(Ｉ)の化合物は、適当な酸(ほんの一例として塩酸)で処置することによって、対応する遊離酸に変換される。
【０１３４】
或る態様において、本明細書に記載された酸化されていない形態の式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉ)の化合物のＮ−オキシドから、還元剤(ほんの一例として硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど)で、適当な不活性有機溶媒中(ほんの一例としてアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)、０から８０℃で処置することによって製造される。
【０１３５】
或る態様において、本明細書で記載された式(Ｉ)の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法を用いて製造される(例えば、さらなる詳細についてはSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと)。例えば、適切なプロドラッグは、誘導体化されていない式(Ｉ)の化合物を、適当なカルバミル化剤(ほんの一例として１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニル カーボネートなど)と反応させることによって製造される。
【０１３６】
或る態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物は、当業者に既知の方法を用いて、保護誘導体として製造される。保護基の付加および脱保護に適用可能な技術の詳細な記載は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999 に見出され得る。
【０１３７】
或る態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物は、溶媒和物(例えば水和物)として製造されるかまたは形成される。或る態様において、式(Ｉ)の化合物の水和物は、水性／有機性溶媒混合物から再結晶することによって製造され、当該有機溶媒には、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールが用いられる。
【０１３８】
或る態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物は、その個々の立体異性体として製造される。他の態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物は、該化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させて１組のジアステレオアイソマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離して光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、その個々の立体異性体として製造される。或る態様において、エナンチオマーの分離は、式(Ｉ)の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて、あるいは、分離可能な複合体(例えば結晶性ジアステレオマー塩)を使用することによって行われる。ジアステレオマーは、固有の物理学的性質(例えば融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの相違点を利用することによって容易に分離される。或る態様において、ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、あるいは、溶解度の違いに基づく分離／分割法によって分離される。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化を起こさない何らかの実用的な手段によって、分割剤と共に回収する。ラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分離に適用可能な方法のより詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見出され得る。
【０１３９】
式(Ｉ)の化合物は、本明細書に記載された方法および実施例で例示された方法によって合成される。或る態様において、式(Ｉ)の化合物は、
(ａ) 所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること；
(ｃ) 所望により塩形の本発明の化合物を非塩形に変換すること；
(ｄ) 所望により酸化されていない形態の本発明の化合物を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換すること；
(ｅ) 所望によりＮ−オキシド形態の本発明の化合物を酸化されていない形態に変換すること；
(ｆ) 所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分離すること；
(ｇ) 所望により誘導体化されていない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること；そして
(ｈ) 所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を誘導体化されていない形態に変換すること；
によって合成される。
【０１４０】
本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物を合成するために用いられる合成スキームの非限定的な例を、反応スキーム(I)〜(XI)で説明している。ここで、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１およびＲ１２は、本明細書で定義した通りである。
【０１４１】
反応スキーム(I)は、Ｌ１が−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｐ−である式(Ｉ)の構造を有する置換ピラゾールの合成を説明している。
反応スキーム(I)
【化１９】
2011516485.tif 000020
【０１４２】
反応スキーム(I)において、Ｌ１が−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｐ−である式(Ｉ)の化合物(I-3)は、適当な溶媒および適切な還元剤の存在下、アルデヒド(I-1)をアミン(I-2)と反応させることによって製造される。このような反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン(ＤＣＭ)を含み、これに限定されない。このような反応に用いられる還元剤は、ＮａＣＮＢＨ３を含み、これに限定されない。アルデヒドの特定の例(I-1)は、本明細書に記載された通りに合成される。
【０１４３】
反応スキーム(II)は、Ｌ１が−Ｃ(Ｏ)−である式(Ｉ)の構造を有する置換ピラゾールの合成を説明している。
反応スキーム(II)
【化２０】
2011516485.tif 000021
【０１４４】
反応スキーム(II)において、Ｌ１が−Ｃ(Ｏ)−である式(Ｉ)の化合物(II-3)は、適当な溶媒の存在下、酸塩化物(II-1)をアミン(I-2)と反応させることによって製造される。このような反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン(ＤＣＭ)を含み、これに限定されない。
【０１４５】
反応スキーム(III)は、Ｌ１が−ＳＯ２−である式(Ｉ)の構造を有する置換ピラゾールの合成を説明している。
反応スキーム(III)
【化２１】
2011516485.tif 000022
【０１４６】
反応スキーム(III)において、Ｌ１が−ＳＯ２−である式(Ｉ)の化合物(III-3)は、適当な溶媒の存在下、塩化スルホニル(III-1)をアミン(I-2)と反応させることによって製造される。このような反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン(ＤＣＭ)を含み、これに限定されない。
【０１４７】
反応スキーム(IV)は、Ｌ１が−ＣＨ２−である式(Ｉ)の構造を有する置換ピラゾールの合成を説明している。
反応スキーム(IV)
【化２２】
2011516485.tif 000023
【０１４８】
反応スキーム(IV)において、Ｌ１が−ＣＨ２−である式(Ｉ)の化合物(IV-4)は、適当な溶媒および適切な還元剤の存在下、アルデヒド(IV-3)をアミン(I-2)と反応させることによって製造される。アルデヒド(IV-3)は、ケトン(IV-1)をセミカルバジドと反応させ、セミカルバゾン(IV-2)を形成し、これをＰＯＣｌ３の存在下で環化させてアルデヒド(IV-3)を得ることによって製造される。このような反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン(ＤＣＭ)を含み、これに限定されない。このような反応に用いられる還元剤は、ＮａＣＮＢＨ３を含み、これに限定されない。
【０１４９】
反応スキーム(V)は、Ｌ１が−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｐ−である式(Ｉ)の構造を有する置換ピラゾールを得る他の合成経路を説明している。
反応スキーム(V)
【化２３】
2011516485.tif 000024
【０１５０】
反応スキーム(V)において、アルデヒド置換基を有する保護されたピラゾール(V-5)は、始めに、ハロゲンおよびエステルで置換されたピラゾール(V-1)のＮを保護し、保護されたピラゾール(V-2)を得ることによって製造される。保護されたピラゾール(V-2)のハロゲン置換基は、次いで置換ボロン酸と反応させ、ピラゾール(V-3)を得る。次いで、ピラゾール(V-3)のエステル基を還元して、アルコール置換基を有するピラゾール(V-4)を得て、次いでこれを酸化させて、アルデヒド置換基を有する保護されたピラゾール(V-5)を得る。アルデヒド(V-5)は、適当な溶媒および適切な還元剤の存在下、アミン(I-2)と反応させ、保護されたピラゾール(V-6)を得て、これを脱保護してピラゾール(I-3)を得る。このような反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン(ＤＣＭ)を含み、これに限定されない。このような反応に用いられる還元剤は、ＮａＣＮＢＨ３を含み、これに限定されない。
【０１５１】
反応スキーム(VI)は、Ｌ１が−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｐ−である式(Ｉ)の構造を有する置換ピラゾールを得るための他の合成経路を説明している。
反応スキーム(VI)
【化２４】
2011516485.tif 000025
【０１５２】
反応スキーム(VI)は反応スキーム(V)と類似しているが、置換ボロン酸エステル(VI-1)がボロン酸等価物として用いられている。
【０１５３】
反応スキーム(VII)は、Ｌ１が−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｐ−である式(Ｉ)の構造を有する置換トリアゾールの合成を説明している。
反応スキーム(VII)
【化２５】
2011516485.tif 000026
【０１５４】
反応スキーム(VII)において、Ｌ１が−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｐ−である式(Ｉ)の化合物(VII-3)は、適当な溶媒および適切な還元剤の存在下、アルデヒド(VII-1)をアミン(I-2)と反応させることによって製造される。このような反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン(ＤＣＭ)を含み、これに限定されない。このような反応に用いられる還元剤は、ＮａＣＮＢＨ３を含み、これに限定されない。アルデヒドの特定の例(VII-1)は、本明細書で記載された通りに合成される。
【０１５５】
反応スキーム(VIII)は、Ｌ１が−Ｃ(Ｏ)−である式(Ｉ)の構造を有する置換ピラゾールの合成を説明している。
反応スキーム(VIII)
【化２６】
2011516485.tif 000027
【０１５６】
反応スキーム(VIII)において、Ｌ１が−Ｃ(Ｏ)−である式(Ｉ)の化合物(VIII-3)は、適当な溶媒の存在下、酸塩化物(VIII-1)をアミン(I-2)と反応させることによって製造される。このような反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン(ＤＣＭ)を含み、これに限定されない。
【０１５７】
反応スキーム(IX)は、Ｌ１が−ＳＯ２−である式(Ｉ)の構造を有する置換トリアゾールの合成を説明している。
反応スキーム(IX)
【化２７】
2011516485.tif 000028
【０１５８】
反応スキーム(IX)において、Ｌ１が−ＳＯ２−である式(Ｉ)の化合物(IX-3)は、適当な溶媒の存在下で、塩化スルホニル(IX-1)をアミン(I-2)と反応させることによって製造される。このような反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン(ＤＣＭ)を含み、これに限定されない。
【０１５９】
反応スキーム(XI)は、Ｌ１が−ＣＨ２−である式(Ｉ)の構造を有する置換トリアゾールの合成を説明している。
反応スキーム(XI)
【化２８】
2011516485.tif 000029
【０１６０】
反応スキーム(XI)において、Ｌ１が−ＣＨ２−である式(Ｉ)の化合物(XI-4)は、適当な溶媒および適切な還元剤の存在下で、アルデヒド置換トリアゾール(XI-3)をアミン(I-2)と反応させることによって製造される。アルデヒド置換トリアゾール(XI-3)は、ニトリル(XI-1)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタールと反応させてアルデヒド(XI-2)を形成し、それをＮａＮ３の存在下で環化させ、アルデヒド置換トリアゾール(XI-3)を得ることによって製造される。このような反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン(ＤＣＭ)を含み、これに限定されない。このような反応に用いられる還元剤は、ＮａＣＮＢＨ３を含み、これに限定されない。
【０１６１】
式(Ｉ)の化合物の合成の詳細な説明は、下記の実施例に見出され得る。
【０１６２】
薬理および有用性
外来の抗原が免疫系を攻撃するとき、それは、先天的免疫系および後天的免疫系の双方の調和した相互作用によって特徴付けられる保護的応答を起こすことによって応答する。これらの２つの互いに依存する系は、２つの相互に相容れない必要性、すなわちスピード(先天的な系によって与えられる)および特異性(適応性の系によって与えられる)を充足する。
【０１６３】
先天的免疫系は、襲ってきた病原体に対する防御の第１線として働き、適応型応答が成熟する間病原体を食い止める。それは、感染から数分以内に抗原非依存的形態で引き起こされ、病原体について広く保存されたパターンで応答する(しかし非特異的ではなく、そして自己と病原体を区別することは可能である)。重要なことに、それはまた、適合免疫系を増強し、感染病原体と戦うのに最も適切な細胞応答または体液性応答に向ける(または対立させる)、炎症および共刺激環境(危険信号とも言う)を生じる。
【０１６４】
適応性の応答は、数日または数週間に亘って有効となるが、最終的に、病原体の完全な排除および免疫記憶の生成に必要な繊細な抗原特異性を提供する。それは、主に、生殖細胞遺伝子再配列を行ったＴ細胞およびＢ細胞によって媒介され、特異性および長時間記憶によって特徴付けられる。しかし、それはまた、細菌や比較的大きな原生動物の寄生虫さえ貪食する専門の貪食細胞(マクロファージ、好中球など)および顆粒球(好塩基球、好酸球など)を含む、先天的免疫系の要素の動員を含む。適応性免疫応答が成熟すれば、その後のその病原体への暴露は、同族の抗原への曝露後に迅速に活性化される高度に特異性の記憶細胞が産生されているために、その迅速な排除をもたらす。
【０１６５】
自己免疫疾患は、(i) 自己抗原への体液性または自己抗体応答(ほんの一例として、ＴＳＨ受容体への抗体によるグレーブス原発性甲状腺機能亢進症)、または、(ii) 自己抗原を誘発する非免疫細胞を免疫細胞が破壊する細胞応答(ほんの一例として、甲状腺細胞(橋本甲状腺炎)または膵臓β島細胞(１型糖尿病)によって定義される。多くの自己免疫疾患は、両方の現象の組み合わせであり、例えば橋本病と１型糖尿病はまた、自己抗体、自己甲状腺ペルオキシダーゼ(ＴＰＯ)または自己グルタミン酸デカルボキシラーゼ(ＧＡＤ)／島細胞を有する。自己免疫疾患は、しばしば、接着分子(ほんの一例として血管細胞接着分子−１(ＶＣＡＭ−１))の増大や、脈管構造への白血球接着の変化を含み、これらに限定されない炎症要素を有し、例えば、ほんの一例として、大腸炎、全身性狼瘡、全身性硬化症および糖尿病の血管合併症である。
【０１６６】
イノシトール １,４,５−トリホスフェート ３−キナーゼＢ(ＩＴＰＫＢ)は、ヒトの遺伝子ｉｔｐｋｂによってコードされるタンパク質であり、このコードされたタンパク質の活性は、細胞のシグナル伝達に重要である非常に多くのイノシトール ポリホスフェートのレベルを制御するのに関与している。タンパク質キナーゼと異なり、ＩＴＰＫＢは、他のタンパク質をリン酸化せず、むしろＩＴＰＫＢは、第２のメッセンジャーであるイノシトール １,４,５−トリホスフェート(ＩＰ３)のイノシトール １,３,４,５−テトラキスホスフェート(ＩＰ４)へのリン酸化によって、イノシトール ホスフェート代謝を制御する。ＩＴＰＫＢ活性は、カルシウム／カルモジュリンおよびタンパク質リン酸化代謝の双方によって制御される。
【０１６７】
イノシトール １,４,５−トリホスフェート(ＩＰ３)は、ジアシルグリセロールと共に、生物学的細胞におけるシグナル伝達に用いられる二次的メッセンジャー分子である。ＩＰ３の主な機能は、細胞小器官貯蔵からＣａ２＋を動員すること、および、細胞増殖や他の細胞反応を制御することである。ＩＰ３は、筋小胞体(ＳＲ)の膜上のＩｎｓＰ３受容体に結合して活性化し、カルシウムチャネルを開口した結果、Ｃａ２＋を筋形質に放出する。このＣａ２＋の増大は、ＳＲ上のリアノジン受容体作動性チャネルを活性化し、さらなるＣａ２＋の増加を引き起こす。イノシトール １,４,５−トリホスフェート(ＩＰ３)は、内部貯蔵からのＴ細胞受容体(ＴＣＲ)誘発Ｃａ２＋放出の重要なメディエーターである。ＩＰ３レベルを調節することによって、１,３,４,５−テトラキスホスフェート(ＩＰ４)は、非リンパ系細胞におけるカルシウムシグナル伝達に役割を果たす。イノシトール １,４,５−トリホスフェート(ＩＰ３)は、ホスホリパーゼＣによるホスファチジルイノシトール ４,５−ビホスフェート(ＰＩＰ２)の加水分解によって作られる。ＰＩＰ２は、細胞膜中に位置するリン脂質である。
【０１６８】
ＩＴＰＫＢは、３種のイノシトール トリホスフェートキナーゼ(ＩＴＰＫＡ、ＩＴＰＫＢおよびＩＴＰＫＣ)の１つであり、ＩＰ３をＩＰ４に変換する。マウスにおいて、これらのタンパク質を発現する遺伝子をそれぞれ標的にしてノックアウトすることで、ＩＴＰＫＢのみがリンパ球の発達および活性化に独自に必要とされることが明らかとなった。このことは、ＩＴＰＫＢの独自性およびその制限された発現パターンによるようである。ＩＴＰＫＡは脳でのみ発現され、ノックアウトマウスは、学習および記憶の増強または他の異常を示すことなく海馬のＣＡ１領域における著しい長期増強(ＬＴＰ)を示す。ＩＴＰＫＣは普遍的に発現され、ＩＴＰＫＣ欠損マウスの正常な表現型によって示される通り、ＩＰ４レベルを制御するハウスキーピング機能として役割を果たす。ＩＴＰＫＢ／Ｃ二重ノックアウトマウスは生存可能であり、ITPKB-/-マウスと同様にＴ細胞発達を遮断する。重要なことは、ＩＴＰＫＢ欠損マウスは繁殖力があり、種々の代謝または神経学的パラメーターにおいて明確な欠損を示さない。
【０１６９】
ITPKB-/-マウスは、成熟Ｔ細胞を持たず、従って、成熟Ｔ細胞におけるＩＴＰＫＢの機能は不明確である。しかし、Ｔ細胞と対照的に、ITPKB-/-マウスは成熟Ｂ細胞を有するが、その数は約７０％まで低下している。この表現型の分析により、Ｂ細胞の発達および活性化を駆動するＢ細胞受容体(ＢＣＲ)の欠損が示されている。特に、ITPKB-/-マウスは、慣用性Ｂ細胞に類似し、かつＴ細胞非依存抗原に対する抗体応答が欠損している多くのＢ細胞を含む。さらに、ITPKB-/-のＢ細胞は、ＢＣＲ刺激後、貯蔵量作動性カルシウム(ＳＯＣ)チャネル活性の上昇を示した。細胞透過性のＩＰ４は、正常Ｂ細胞においてＳＯＣチャネル活性を遮断することができ、ＩＰ４の添加は、ITPKB-/-のＢ細胞においてＳＯＣ活性の上昇を逆転させる。従って、ＩＰ４は、ＢＣＲ駆動Ｃａ２＋流入を制限するよう作用することによって、ＢＣＲシグナル伝達を制御する。持続性のＢＣＲ刺激は、抗体分泌細胞へのＢ細胞分化を妨げる。従って、ＩＴＰＫＢ阻害剤は、ＢＣＲ駆動Ｃａ２＋流入を脱制御することによって、(自己)抗体生成を遮断することができる。
【０１７０】
異常なＢ細胞増殖に関連するまたはそれらが介在する疾患および状態は、Ｂ細胞リンパ腫、慢性移植拒絶反応、免疫介在疾患、自己免疫介在疾患およびアナフィラキシー、および、多くの補体介在疾患を含み、これらに限定されない。当該免疫介在疾患は、アレルギーおよび乾癬を含み、これらに限定されない。当該自己免疫介在疾患は、関節リウマチ(ＲＡ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、溶血性貧血、狼瘡、原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)および特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)を含み、これらに限定されない。当該アレルギー障害は、呼吸器疾患および皮膚科学的障害を含み、これらに限定されない。呼吸器疾患は、喘息、鼻炎、ＣＯＰＤ、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および塵埃誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎、薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎を含み、これらに限定されない。皮膚科学的疾患および／または障害は、皮膚炎および湿疹を含み、これらに限定されず、例えば、ほんの一例として、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎(頭部粃糠疹、乳痂)、おむつ皮膚炎、ウルシオール誘発性接触皮膚炎、接触皮膚炎、紅皮症、限局性神経皮膚炎、結節性痒疹、掻痒、肛門掻痒症、貨幣状湿疹、異汗症および白色粃糠疹である。
【０１７１】
投与経路および医薬組成物
本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体の治療的使用において、当該化合物は、治療有効量で、単独でまたは医薬組成物の一部として投与される。従って、少なくとも１つの本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩および／または溶媒和物と、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が、本発明で提供される。さらに、当該化合物および組成物は、単独でまたは１種以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与される。式(Ｉ)の化合物および医薬組成物の投与経路は、経口投与、硝子体内投与、直腸投与、非経腸投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、吸入、経粘膜投与、肺への投与、腸への投与、皮下投与、髄内投与、くも膜下腔内投与、直接室内(intraventricular)投与、鼻腔内投与、局所投与、眼への投与または耳への投与を含み、これらに限定されない。
【０１７２】
或る態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物または医薬組成物は局所に投与され、一方、他の態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物または医薬組成物は全身に投与される。局所投与は、臓器への注射、所望によりデポー製剤または持続性放出製剤の注入を含み、これらに限定されない。全身投与は、経口投与または静脈内投与を含み、これらに限定されない。他の態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物または医薬組成物は標的化薬物送達系、例えばほんの一例として臓器特異的な抗体で被覆されたリポソーム中で投与される。リポソームは、臓器を標的とし、臓器に選択的に取り込まれる。他の態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物または医薬組成物は、即時放出型製剤の形態で投与され、一方、他の態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物または医薬組成物は、延長放出製剤の形態で投与される。他の態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物または医薬組成物は、中間放出製剤の形態で投与される。
【０１７３】
治療有効量は、とりわけ、適応される疾患、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、投与される化合物の力価、投与形路および望まれる処置に依存して変化する。或る態様において、満足のいく結果は、約０.０３から２.５mg/kg体重の式(Ｉ)の化合物の１日投与量で得られることが示されている。或る態様において、経口で投与される式(Ｉ)の化合物の１日投与量は、０.０５μｇ/kg体重(μg/kg)から１００μｇ/kg体重(μg/kg)の範囲である。或る態様において、局所投与される式(Ｉ)の化合物の１日投与量は、０.０５μｇ/kg体重(μg/kg)から１００μｇ/kg体重(μg/kg)の範囲である。他の態様において、非経腸投与される式(Ｉ)の化合物の１日投与量は、０.０５μｇ/kg体重(μg/kg)から１００mg/kg体重(mg/kg)の範囲である。或る態様において、筋肉内投与される式(Ｉ)の化合物の１日投与量は、０.０５μｇ/kg体重(μg/kg)から１００μｇ/kg体重(μg/kg)の範囲である。より大きい哺乳動物、例えばヒトに適応される１日投与量は、約０.５mgから約１００mgの式(Ｉ)の化合物の範囲であり、好都合には、例えば１日４回までの分割投与で、または制御放出形態で投与される。或る態様において、経口投与のための単位投与形は、約１から５０mgの式(Ｉ)の化合物を含む。
【０１７４】
本発明で提供される他の局面は、少なくとも１つの本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を製造する方法である。或る態様において、当該方法は、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物を、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む。或る態様において、医薬組成物は、遊離形または薬学的に許容される塩形または溶媒和物形の式(Ｉ)の化合物を含む。或る態様において、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、遊離形または薬学的に許容される塩形または溶媒和物形の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、混合、溶解、造粒、糖衣、粉末化(levigating)、乳化、カプセル封入、封入、打錠の工程および／またはコーティング法によって製造される。他の態様において、当該組成物は、所望により、賦形剤、例えば保存料、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用塩および／または緩衝剤を含む。他の態様において、このような組成物は滅菌処理されている。
【０１７５】
経口投与形
或る態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、個別の投与形として経口で投与される。このような投与形は、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット、錠剤、チュアブル錠、粉剤、丸薬、糖衣錠、顆粒剤、液体、ゲル、シロップ、風味付けしたシロップ、エリキシル、スラリー、水性または非水性液体の溶液または懸濁液、食べられる泡(edible foam)またはホイップ(whip)、および水中油型または油中水型液体エマルジョンを含み、これらに限定されない。少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物の経口投与に用いられるカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット、錠剤、チュアブル錠、粉剤または顆粒剤は、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物(有効成分)を、少なくとも１種の賦形剤と、慣用の薬学的混合法を用いて混合することによって製造される。本明細書に記載された経口投与形に用いられる賦形剤の非限定的な例は、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、吸収剤、着色料、風味剤、保存料および甘味料を含み、これらに限定されない。
【０１７６】
このような結合剤の非限定的な例は、とうもろこし澱粉、じゃがいも澱粉、澱粉ペースト、アルファ化澱粉または他の澱粉、糖類、ゼラチン、天然ゴムおよび合成ゴム、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、トラガカントゴム、グアールガム、セルロースおよびその誘導体(ほんの一例として、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロース カルシウム、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル メチルセルロースおよび微晶性セルロース)、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリビニルピロリドンおよびそれらの組み合わせを含み、これらに限定されない。
【０１７７】
このような充填剤の非限定的な例は、タルク、炭酸カルシウム(例えば顆粒剤または粉剤)、微晶性セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、澱粉、アルファ化澱粉およびそれらの組み合わせを含み、これらに限定されない。或る態様において、本発明で提供される医薬組成物中の結合剤または充填剤は、医薬組成物または投与形の約５０から約９９重量％存在する。
【０１７８】
このような崩壊剤の非限定的な例は、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、微晶性セルロース、クロスカルメロース ナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリン(polacrilin)カリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、じゃがいもまたはタピオカ澱粉、アルファ化澱粉、他の澱粉、クレイ、他のアルギン類、他のセルロース類、ゴム類およびそれらの組み合わせを含み、これらに限定されない。或る態様において、本発明で提供される医薬組成物に用いられる崩壊剤の量は、約０.５から約１５重量％であり、一方、他の態様において、崩壊剤の量は、約１から約５重量％である。
【０１７９】
このような滑沢剤の非限定的な例は、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱物油、軽鉱物油(light mineral oil)、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレン グリコール、他のグリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化ベジタブルオイル(ほんの一例として、落花生油、綿実油、ひまわり油、ごま油、オリーブ油、コーン油および大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シリカ、サイロイド・シリカゲル (AEROSIL 200, W.R. Grace Co. of Baltimore, Md.によって製造)、合成シリカの凝集エアゾール(Degussa Co. of Plano, Tex.によって市販)、CAB-O-SIL (発熱性(pyrogenic)二酸化ケイ素製品, Cabot Co. of Boston, Mass.によって販売)およびそれらの組み合わせを含み、これらに限定されない。或る態様において、本発明で提供される医薬組成物に用いられる滑沢剤の量は、医薬組成物または投与形の約１重量％未満の量である。
【０１８０】
このような希釈剤の非限定的な例は、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、または、それらの組み合わせを含み、これらに限定されない。
【０１８１】
或る態様において、錠剤およびカプセル剤は、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物(有効成分)を、液体担体、微粉末化された固体担体またはその両方と均一に混合し、次いで必要であれば所望の体裁に製品を成形することによって製造される。或る態様において、錠剤は、圧縮によって製造される。他の態様において、錠剤は、型抜き(molding)によって製造される。
【０１８２】
或る態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物は、制御放出投与形として、経口で投与される。このような投与形は、１つ以上の式(Ｉ)の化合物の遅延または制御放出を提供するために用いられる。制御放出は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフィア、またはそれらの組み合わせを用いて得られる。或る態様において、制御放出投与形は、式(Ｉ)の化合物の活性の延長、投与頻度の減少および患者のコンプライアンスの増大のために用いられる。
【０１８３】
経口液体としての、例えば溶液、シロップおよびエリキシルとしての式(Ｉ)の化合物の投与は、所定量の溶液、シロップまたはエリキシルが予め定められた量の式(Ｉ)の化合物を含むように、単位投与形で製造される。シロップは、本化合物を適当な風味付けした水性溶液に溶解させることによって製造され、一方、エリキシルは、非毒性アルコール性ビークルの使用によって製造される。懸濁液は、本化合物を非毒性ビークルに分散させることによって製剤化される。経口投与用経口液体に使用される賦形剤の非限定的な例は、溶解剤、乳化剤、風味剤、保存料および着色料を含み、これらに限定されない。溶解剤および乳化剤の非限定的な例は、水、グリコール、油脂、アルコール類、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシ エチレン ソルビトール エーテルを含み、これらに限定されない。保存料の非限定的な例は、安息香酸ナトリウムを含みこれに限定されない。風味剤の非限定的な例は、ペパーミントオイルまたは天然の甘味料またはサッカリンまたは他の人工甘味料を含み、これらに限定されない。
【０１８４】
非経腸投与形
或る態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、皮下、静脈内(ボラス注射を含む)、筋肉内および動脈内投与を含み、これらに限定されない種々の経路によって非経腸で投与される。
【０１８５】
このような非経腸投与形は、滅菌処理されたまたは滅菌処置され得る注射可能な溶液、懸濁液、薬学的に許容される注射用ビークルに溶解されるまたは懸濁される用意がある乾燥および／または凍結乾燥製品(再構成可能な粉末)およびエマルジョンの形態で投与される。このような投与形に用いられるビークルは、米国薬局方注射用水；水性ビークル、例えば塩化ナトリウム注射液、生理食塩水緩衝液、注射用リンゲル溶液、注射用ブドウ糖液、注射用ブドウ糖および塩化ナトリウム液、および注射用乳酸リンゲル溶液(これらに限定されない)；水に混和性のビークル、例えばエチルアルコール、ポリエチレン グリコールおよびポリプロピレングリコール(これらに限定されない)；および非水性ビークル、例えば、コーン油、綿実油、落花生油、ごま油、オレイン酸エチル、ミルスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジル(これらに限定されない)を含み、これらに限定されない。
【０１８６】
或る態様において、式(Ｉ)の化合物または１つ以上の式(Ｉ)の化合物を含む組成物は、ボラス注射によって非経腸投与される。他の態様において、式(Ｉ)の化合物または１つ以上の式(Ｉ)の化合物を含む組成物は、連続注入によって非経腸投与される。注射用製剤は、単位投与形で提供され、ほんの一例として、アンプルまたは注射用製剤が、保存料を添加して、多回用量容器で提供される。組成物は、油性または水性ビークル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態などをとり得る。また、製剤化剤、例えば懸濁剤、安定剤および／または分散剤を含み得る。
【０１８７】
経皮投与
或る態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、経皮で投与される。このような経皮投与形は、皮膚に適用され、特定の時間貼り付けられて、所望の量の式(Ｉ)の化合物を浸透させ得る“リザーバー型”または“マトリックス型”のパッチを含む。ほんの一例として、このような経皮デバイスは、裏打ち材(backing member)、所望により担体と共に本化合物を含むリザーバー、所望により制御されたおよび予め決められた速度で長時間に亘って本化合物を宿主の皮膚に送達する速度制御障壁、ならびに皮膚へデバイスを固定するための手段を含むバンデージ(bandage)の形態である。他の態様において、マトリックス経皮製剤が用いられる。或る態様において、経皮投与は連続的に提供するために用いられ、一方、他の態様において、経皮投与は、制御された量の式(Ｉ)の化合物の不連続な注入を提供するために用いられる。
【０１８８】
或る態様において、吸収速度は、速度制御膜を用いることによって、または、本化合物をポリマーマトリックスまたはゲル内に捕捉することによって、遅らせられる。或る態様において、経皮送達は、経皮パッチによるものである。
【０１８９】
式(Ｉ)の化合物の経皮送達用製剤は、有効量の式(Ｉ)の化合物、担体および所望の希釈剤を含む。担体は、宿主の皮膚の通過を助ける吸収可能な薬理学的に許容される溶媒、例えば水、アセトン、エタノール、エチレン グリコール、プロピレン グリコール、ブタン−１,３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、およびそれらの組み合わせを含み、これらに限定されない。
【０１９０】
或る態様において、このような経皮送達系は、１つ以上の式(Ｉ)の化合物を組織に送達するのを助ける浸透促進剤を含む。当該浸透促進剤は、アセトン；種々のアルコール類、例えばエタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリル；アルキル スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド；ジメチル アセトアミド；ジメチル ホルムアミド；ポリエチレン グリコール；ピロリドン類、例えばポリビニルピロリドン；Kollidonグレード(ポビドン、ポリビドン(Polyvidone))；尿素；および種々の水溶性または不溶性糖エステル類、例えばTween 80 (polysorbate 80)およびSpan 60(モノステアリン酸ソルビタン)を含み、これらに限定されない。
【０１９１】
他の態様において、このような経皮医薬組成物または投与形のｐＨ、または医薬組成物または投与形が適用される組織のｐＨは、１つ以上の式(Ｉ)の化合物の送達を改善するために調節される。他の態様において、溶媒担体の極性、イオン強度または浸透圧は、送達を改善するために調節される。他の態様において、ステアレートなどの化合物は、送達を改善するために、１つ以上の式(Ｉ)の化合物の親水性または親油性を有利に変化させるために添加される。或る態様において、このようなステアレート類は、製剤のための脂質ビークルとして、乳化剤または界面活性剤として、および送達増進剤または浸透促進剤として提供される。他の態様において、式(Ｉ)の化合物の異なる塩、水和物または溶媒和物は、得られた組成物の性質をさらに調節するために用いられる。
【０１９２】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物の経皮送達は、イオン泳動性パッチなどの方法によって達成される。
【０１９３】
局所投与形
或る態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物は、ローション、ゲル、軟膏、溶液、エマルジョン、懸濁液またはクリームの形態の、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物の局所適用によって投与される。皮膚への局所適用に適当な製剤は、水溶液、軟膏、クリームまたはゲルであり、一方、眼への投与のための製剤は水溶液である。このような製剤は、所望により、溶解剤、安定剤、浸透圧増強剤(tonicity enhancing agent)、緩衝剤および保存料を含む。
【０１９４】
このような局所製剤は、少なくとも１種の担体、および、所望により少なくとも１種の希釈剤を含む。このような担体および希釈剤は、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１,３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油およびそれらの組み合わせを含み、これらに限定されない。
【０１９５】
或る態様において、このような局所製剤は、１つ以上の式(Ｉ)の化合物を組織に送達するのを助ける浸透促進剤を含む。当該浸透促進剤は、アセトン；種々のアルコール類、例えばエタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリル；アルキル スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド；ジメチル アセトアミド；ジメチル ホルムアミド；ポリエチレン グリコール；ピロリドン類、例えばポリビニルピロリドン；Kollidonグレード(ポビドン、ポリビドン)；尿素；および種々の水溶性または水不溶性糖エステル類、例えばTween 80 (polysorbate 80)およびSpan 60 (モノステアリン酸ソルビタン)を含み、これらに限定されない。
【０１９６】
肺への投与
或る態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、吸入によって投与される。吸入投与のための投与形は、エアゾールまたは乾燥粉末として製剤化される。吸入投与用エアゾール製剤は、薬学的に許容される水性または非水性溶媒中の少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物の溶液または細かい懸濁液を含む。さらに、このような医薬組成物は、所望により粉末基剤、例えば乳糖、ブドウ糖、トレハロース、マンニトールまたは澱粉、および、所望により性能修飾剤、例えばＬ−ロイシンまたは他のアミノ酸および／またはステアリン酸の金属塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムを含む。
【０１９７】
或る態様において、低沸点噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを含む缶を用いる定用量吸入器(“ＭＤＩ”)、またはガスの一吹きを用いて容器内部に乾燥粉末の雲を作り、次いでそれが患者によって吸入される乾燥粉末吸入器(ＤＰＩ)を用いて吸入することによって、式(Ｉ)の化合物を肺に直接投与する。或る態様において、噴射吸入器(inhaler)または吸気吸入器(insufflator)に使用するための、式(Ｉ)の化合物と粉末基剤、例えば乳糖または澱粉の粉末混合物を含むゼラチンのカプセルおよびカートリッジが製剤化される。或る態様において、非常に小さいノズル孔を用いて液体薬物製剤をエアゾール化し、該製剤が肺へ直接吸入され得る液体スプレー装置を用いて、式(Ｉ)の化合物を肺へ送達する。他の態様において、容易に吸入され得る細かい粒子を形成するために、超音波エネルギーを使用することによって液体薬物製剤のエアゾールを作るネブライザー装置を用いて式(Ｉ)の化合物を肺へ送達する。他の態様において、液体薬物溶液または懸濁液をエアゾール化するために、電気エネルギーを用いる電気流体力学(“ＥＨＤ”)エアゾール装置を用いて、式(Ｉ)の化合物を肺へ送達する。
【０１９８】
或る態様において、少なくとも１つの本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物はまた、１種以上の吸入促進剤を含む。或る態様において、このような吸収促進剤は、グリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ＥＤＴＡおよび混合ミセルを含み、これらに限定されない。
【０１９９】
或る態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、鼻に投与される。鼻への投与用投与形は、エアゾール、溶液、滴剤、ゲルまたは乾燥粉末として製剤化される。
【０２００】
直腸投与
或る態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、坐剤、浣腸、停留浣腸(retention enemas)、軟膏、クリーム、直腸用泡状剤、または直腸用ゲルの形態で、直腸に投与される。或る態様において、当該坐剤は、脂肪性エマルジョンまたは懸濁液、ココアバターまたは他のグリセリドから製造される。
【０２０１】
デポー投与
或る態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、デポー製剤として製剤化される。このような長時間作用製剤は、埋め込み(例えば皮下または筋肉内に)によって、または筋肉内注射によって投与される。或る態様において、このような製剤は、ポリマー物質または疎水性物質を(例えば許容される油脂のエマルジョンとして)、またはイオン交換樹脂または貧溶性誘導体を、例えば貧溶性塩として含む。
【０２０２】
或る態様において、注射可能なデポー剤は、生分解性ポリマー中の式(Ｉ)の化合物のミクロカプセルに入れたマトリックスを形成することによって作られる。式(Ｉ)の化合物の放出速度は、式(Ｉ)の化合物のポリマーに対する比率および用いられる特定のポリマーの性質を変化させることによって制御される。他の態様において、注射可能なデポー製剤は、リポソームまたはミクロエマルジョン中に式(Ｉ)の化合物を封入することによって製造される。
【０２０３】
眼への投与
或る態様において、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物または医薬組成物は、眼に投与される。眼への投与は、一般的に、薬物と角膜の直接の接触をもたらし、投与された薬物の少なくとも一部が角膜を通過する。或る態様において、式(Ｉ)の化合物または医薬組成物は、約２から約２４時間の眼中有効残留時間を有する。或る態様において、式(Ｉ)の化合物または医薬組成物は、約４から約２４時間の眼中有効残留時間を有する。或る態様において、式(Ｉ)の化合物またはその医薬組成物は、約６から約２４時間の眼中有効残留時間を有する。
【０２０４】
眼への投与は、本明細書で用いられるとき、局所投与、眼球内注射、網膜下注射、硝子体内注射、眼窩周囲投与、結膜下注射、眼球後注射、前房内注射(前眼房または硝子体腔への投与を含む)、テノン嚢下注射またはインプラント、眼用溶液、眼用懸濁液、眼用軟膏、眼球インプラントおよび眼球インサート、眼球内溶液、イオン導入(iontophoresis)の使用、外科的洗浄溶液および詰め物(ほんの一例として、脳弓中に挿入される飽和された綿球)への取り込みを含み、これらに限定されない。或る態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物または医薬組成物は、眼用組成物として製剤化され、眼に局所投与される。このような局所に投与される眼用組成物は、溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏を含み、これらに限定されない。
【０２０５】
或る態様において、少なくとも１つの本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物を含む、眼への投与用に用いられる医薬組成物は、組成物が溶液、懸濁液またはその双方で存在する液体の形態をとる。幾つかの態様において、液体組成物はゲル製剤を含む。他の態様において、液体組成物は水性である。他の態様において、このような液体組成物は、軟膏の形態をとる。或る態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、所望により可溶化剤、安定剤、浸透圧増強剤、緩衝剤、および保存料を含む眼用滴剤として眼に投与される。望む投与量を、眼への既知滴数により投与する。ほんの一例として、２５μｌの液滴について、１〜６滴の投与が２５〜１５０μｌの組成物を送達する。或る態様において、水性組成物は、約０.０１％から約５０％(重量/容積)の式(Ｉ)の化合物を含む。他の態様において、水性組成物は、約０.１％から約２０％(重量/容積)の式(Ｉ)の化合物を含む。また、他の態様において、水性組成物は、約０.２％から約１０％(重量/容積)の式(Ｉ)の化合物を含む。或る態様において、水性組成物は、約０.５％から約５％(重量/容積)の式(Ｉ)の化合物を含む。
【０２０６】
或る態様において、水性組成物は、眼に許容されるｐＨおよび浸透圧を有する。或る態様において、水性組成物は、酸、例えば酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸；塩基、例えば水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタン；および緩衝剤、例えばクエン酸／デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムを含む、１種以上の眼に許容されるｐＨ調節剤または緩衝剤を含む。このような酸、塩基および緩衝剤は、組成物のｐＨを眼に許容される範囲内に維持するために必要とされる量で含まれる。
【０２０７】
或る態様において、組成物はまた、組成物の浸透圧を眼に許容される範囲内とするのに必要とされる量で、１種以上の眼に許容される塩を含む。このような塩は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオンまたはアンモニウムカチオン、および、塩化物アニオン、クエン酸アニオン、アスコルビン酸アニオン、ホウ酸アニオン、リン酸アニオン、重炭酸アニオン、硫酸アニオン、チオ硫酸アニオンまたは重硫酸アニオンを有する塩を含み；適当な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウムおよび硫酸アンモニウムを含む。
【０２０８】
或る態様において、水性組成物はまた、懸濁剤として１種以上のポリマーを含む。このようなポリマーは、水溶性ポリマー、例えば本明細書に記載されたセルロースポリマー(ほんの一例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)および本明細書に記載された水不溶性ポリマー(ほんの一例として、架橋カルボキシル含有ポリマー)を含み、これらに限定されない。或る態様において、水性組成物はまた、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される、眼に許容される粘膜付着性ポリマーを含む。
【０２０９】
或る態様において、本組成物はまた、式(Ｉ)の化合物の溶解を助けるために、眼に許容される可溶化剤を含む。用語“可溶化剤”は、一般的に、薬物のミセル溶液または真の溶液を形成させる薬物を含む。或る態様において、polysorbate 80を含みこれに限定されない眼に許容される非イオン性界面活性剤が、可溶化剤として用いられる。他の態様において、ポリグリコール類、ポリエチレン グリコール 400およびグリコールエーテル類を含みこれらに限定されない眼に許容されるグリコール類が、可溶化剤として使用される。
【０２１０】
或る態様において、本組成物はまた、物理学的安定性の増加のために、または他の目的のために、１種以上の眼に許容される界面活性剤を含む。このような非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよびベジタブルオイル(ほんの一例として、ポリオキシエチレン (60) 水素化ひまし油)およびポリオキシエチレン アルキルエーテル類およびアルキルフェニル エーテル類(ほんの一例として、オクトキシノール 10およびオクトキシノール 40)を含み、これらに限定されない。
【０２１１】
或る態様において、本組成物はまた、微生物活性を阻害するために、１種以上の眼に許容される保存料を含む。このような保存料は、水銀含有物質、例えばmerfenおよびthiomersal；安定化二酸化塩素；および第４級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムを含み、これらに限定されない。
【０２１２】
或る態様において、本組成物はまた、必要であれば、化学的安定性を増大させるために、１種以上の抗酸化剤を含む。このような抗酸化剤は、アスコルビン酸およびメタ重硫酸ナトリウムを含み、これらに限定されない。
【０２１３】
或る態様において、本発明で提供される水性組成物は、１回投与用再密閉不可能な容器に包装され、他の態様において、本発明で提供される水性組成物は、多回投与用再密閉可能な容器に包装され、該組成物中には保存料が含まれる。
【０２１４】
耳への投与
或る態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、耳用滴剤として耳に投与される。このような製剤は、所望により可溶化剤、安定剤、浸透圧増強剤、緩衝剤、および保存料を含む水溶液である。
【０２１５】
組み合わせ治療
或る態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、または、少なくとも１つの本明細書に記載された式(Ｉ)〜(XIX)の化合物を含む医薬組成物は、１つ以上の本明細書に記載されたＩＴＢＰＫ活性に関連する疾患および／または障害を処置するために、単独で(さらなる治療薬なしで)投与される。
【０２１６】
他の態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、または、少なくとも１つの本明細書に記載された式(Ｉ)〜(XIX)の化合物を含む医薬組成物は、１つ以上の本明細書に記載されたＩＴＰＢＫ活性に関連する疾患および／または障害を処置するために、１種以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与される。
【０２１７】
他の態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、または、少なくとも１つの本明細書に記載された式(Ｉ)〜(XIX)の化合物を含む医薬組成物は、１種以上のさらなる治療薬と組み合わせて製剤化され、１つ以上の本明細書に記載されたＩＴＰＫＢ活性に関連する疾患および／または障害を処置するために投与される。
【０２１８】
本明細書に記載された式(Ｉ)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、または、少なくとも１つの本明細書に記載された式(Ｉ)〜(XIX)の化合物を含む医薬組成物は、１つ以上の本明細書に記載されたＩＴＰＫＢ活性に関連する疾患および／または障害を処置するために、１種以上のさらなる治療薬と連続して投与される。
【０２１９】
他の態様において、本発明で提供される組み合わせ処置は、１つ以上の本明細書に記載されたＩＴＰＫＢ活性に関連する疾患および／または障害を処置するために、１種以上のさらなる治療薬の投与前に、本明細書に記載された式(Ｉ)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、または式(Ｉ)〜(XIX)の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０２２０】
他の態様において、本発明で提供される組み合わせ処置は、１つ以上の本明細書に記載されたＩＴＰＫＢ活性に関連する疾患および／または障害を処置するために、１種以上のさらなる治療薬の投与に続いて、本明細書に記載された式(Ｉ)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、または、式(Ｉ)〜(XIX)の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０２２１】
或る態様において、本発明で提供される組み合わせ処置は、１つ以上の本明細書に記載されたＩＴＰＫＢ活性に関連する疾患および／または障害を処置するために、本明細書に記載された式(Ｉ)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、または、式(Ｉ)〜(XIX)の化合物を含む医薬組成物を、１種以上のさらなる治療薬と一緒に投与することを含む。
【０２２２】
或る態様において、本発明で提供される組み合わせ処置は、１つ以上の本明細書に記載されたＩＴＰＫＢ活性に関連する疾患および／または障害を処置するために、１種以上のさらなる治療薬と共に製剤化された、本明細書に記載された式(Ｉ)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、または、式(Ｉ)〜(XIX)の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０２２３】
本明細書に記載された組み合わせ処置の或る態様において、式(Ｉ)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、ＩＴＰＫＢ活性のモジュレーターである。本明細書に記載された組み合わせ処置の或る態様において、式(Ｉ)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、ＩＴＰＫＢ活性の阻害剤である。
【０２２４】
本明細書に記載された組み合わせ治療の或る態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、さらなる治療薬は、相加的に作用する。本明細書に記載された組み合わせ治療の或る態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、さらなる治療薬は、相乗的に作用する。
【０２２５】
他の態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、または、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、先に他の治療薬での処置を受けている患者または現在他の治療薬での処置を受けていない患者に投与される。
【０２２６】
少なくとも１つの本明細書に記載された式(Ｉ)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と組み合わせて用いられるさらなる治療薬は、抗炎症剤、免疫調節剤および腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ−α)阻害剤を含み、これらに限定されない。
【０２２７】
少なくとも１つの本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と組み合わせて用いられる抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症剤、例えばサリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム(pivoxicam)、テノキシカム、ナブメトン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾンおよびニメスリド；ジロートン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウムおよびオーラノフィンを含みこれらに限定されないロイコトリエンアンタゴニスト；ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、ピバル酸クロコルトロン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン誘導体、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、フルコキシノリド(flucoxinolide)、フルランドレノリド(flurandrenolide)、ハルシノニド、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、フロ酸モメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロン アセトニド、酢酸トリアムシノロンおよびトリアムシノロン ヘキサアセトニドを含みこれらに限定されないステロイド；およびメトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、サリドマイドまたはその誘導体、５−アミノサリチル酸、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオール、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンを含みこれらに限定されない他の抗炎症剤を含み、これらに限定されない。
【０２２８】
少なくとも１つの本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と組み合わせて用いられる免疫調節剤は、アザチオプリン、タクロリムス、シクロスポリン、抗マラリア剤、メトトレキサート、レフルノミド、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ミコフェノール酸モフェチル、アスコマイシン、ラパマイシン(シロリムス)、FK-506、ミゾリビン、１５−デオキシスパガリン、ブレキナル、ミコフェノール酸、マロノニトリロアミド類(malononitriloaminde)(例えば、ほんの一例としてレフルナミド(leflunamide))、ＣＴＬＡ４１ｇ、Ｔ細胞受容体モジュレーター、およびサイトカイン受容体モジュレーター、ペプチドミメティック、および抗体(例えば、ほんの一例としてヒト、ヒト化、キメラの、モノクローナル、ポリクローナル、Ｆｖｓ、ＳｃＦｖｓ、ＦａｂまたはＦ(ａｂ)２フラグメントまたはエピトープ結合フラグメント)、核酸分子(例えば、ほんの一例としてアンチセンス核酸分子および三重らせん)、小分子、有機化合物および無機化合物を含み、これらに限定されない。モノクローナル抗体の例は、ロイコトリエン受容体、例えば、ほんの一例としてＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４５、ＣＤ５８またはそれらのリガンドのモノクローナル抗体を含み、これらに限定されない。Ｔ細胞受容体モジュレーターの例は、抗Ｔ細胞受容体抗体(例えば、ほんの一例として抗ＣＤ４抗体(例えば、ほんの一例としてcM-T412 (Boehringer)、IDEC-CE9.1(商標)(IDECおよびSKB)、mAB 4162W94、OrthocloneおよびOKTcdr4a (Janssen-Cilag))、抗ＣＤ３抗体(例えば、ほんの一例としてヌヴィオン(Product Design Labs)、OKT3 (Johnson & Johnson)またはリツキサン(IDEC))、抗ＣＤ５抗体(例えば、ほんの一例として抗ＣＤ５ リシン結合免疫複合体)、抗ＣＤ７抗体(例えば、ほんの一例としてCHH-380 (Novartis))、抗ＣＤ８抗体、抗ＣＤ４０リガンドモノクローナル抗体(例えば、ほんの一例としてIDEC-131 (IDEC))、抗ＣＤ５２抗体(例えば、ほんの一例としてCAMPATH 1H (Ilex))、抗ＣＤ２抗体、抗ＣＤ１１ａ抗体(例えば、ほんの一例としてXanelim (Genentech))、抗Ｂ７抗体(例えば、ほんの一例としてIDEC-114 (IDEC))、ＣＴＬＡ４−免疫グロブリン、トール様受容体(ＴＬＲ)モジュレーターを含み、これらに限定されない。サイトカイン受容体モジュレーターの例は、可溶性サイトカイン受容体(例えば、ほんの一例としてＴＮＦ−α受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメント、ＩＬ−１β受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメント、およびＩＬ−６受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメント)、サイトカインまたはそのフラグメント(例えば、ほんの一例としてインターロイキン(ＩＬ)−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、インターフェロン(ＩＦＮ)−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γおよびＧＭ−ＣＳＦ)、抗サイトカイン受容体抗体(例えば、ほんの一例として抗ＩＦＮ受容体抗体、抗ＩＬ−２受容体抗体(例えば、ほんの一例としてゼナパックス(Protein Design Labs))、抗ＩＬ−４受容体抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、抗ＩＬ−１０受容体抗体および抗ＩＬ−１２受容体抗��)、抗サイトカイン抗体(例えば、ほんの一例として抗ＩＦＮ抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−１β抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−８抗体(例えば、ほんの一例としてABX-IL-8 (Abgenix))および抗ＩＬ−１２抗体)を含み、これらに限定されない。
【０２２９】
或る態様において、本明細書に記載された組み合わせ治療に用いられるさらなる治療薬(複数を含む)は、例えば腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ−α)阻害剤(例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(ほんの一例として、レミケード、CDP-870およびアダリムマブ)およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(ほんの一例として、エンブレル、レミケード、およびヒュミラ))；非選択性シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(ほんの一例としてピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(ほんの一例としてメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；グルココルチコステロイド；メトトレキサート、レフルノミド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、および他の非経腸または経口金製剤を含み、これらに限定されない。
【０２３０】
ＩＴＰＫＢ活性が関連する疾患の処置
本発明で提供される式(Ｉ)〜(XIX)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および組み合わせ治療は、ＩＴＰＫＢ活性のモジュレーターであり、異所の、異常なまたは脱制御されたＩＴＰＫＢ活性が、疾患および／または障害の病状および／または症状の一因である疾患および／または障害の処置および／または予防に使用される。
【０２３１】
或る態様において、本発明で提供される式(Ｉ)〜(XIX)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および組み合わせ治療は、ＩＴＰＫＢ活性の阻害剤であり、異所の、異常なまたは脱制御されたＩＴＰＫＢ活性が疾患および／または障害の病状および／または症状の一因である疾患および／または障害の処置および／または予防に使用される。
【０２３２】
或る態様において、本発明で提供される式(Ｉ)〜(XIX)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および組み合わせ治療は、ＩＴＰＫＢキナーゼの細胞レベル／細胞濃度のモジュレーターであり、当該化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および組み合わせ治療は、ＩＴＰＫＢキナーゼを発現するＩＴＰＫｂ遺伝子を調節する。或る態様において、このような遺伝子は、式(Ｉ)〜(XIX)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および組み合わせ治療によって下方制御され、それによってＩＴＰＫＢキナーゼの細胞レベル／細胞濃度が下方制御される。
【０２３３】
或る態様において、このような異所の、異常なまたは脱制御されたＩＴＰＫＢ活性に関連する疾患および／または障害は、異常なＢ細胞増殖、分化および活性化に関連するまたはそれらが介在する疾患および／または障害である。このような疾患および／または障害は、Ｂ細胞リンパ腫、慢性移植拒絶反応、免疫介在疾患、自己免疫介在疾患およびアナフィラキシーおよび多くの補体介在疾患を含み、これらに限定されない。当該免疫介在疾患は、アレルギーおよび乾癬を含み、これらに限定されない。当該自己免疫介在疾患は、関節リウマチ(ＲＡ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、溶血性貧血、狼瘡、原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)および特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)を含み、これらに限定されない。当該アレルギー障害は、呼吸器疾患および皮膚科学的障害を含み、これらに限定されない。呼吸器疾患は、喘息、鼻炎、ＣＯＰＤ、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および塵埃誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎、薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎、および、神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎を含み、これらに限定されない。皮膚科学的疾患および／または障害は、皮膚炎および湿疹を含み、これらに限定されず、例えば、ほんの一例として、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎(頭部粃糠疹、乳痂)、おむつ皮膚炎、ウルシオール誘発性接触皮膚炎、接触皮膚炎、紅皮症、限局性神経皮膚炎、結節性痒疹、掻痒、肛門掻痒症、貨幣状湿疹、異汗症および白色粃糠疹である。
【０２３４】
或る態様において、本発明で提供される式(Ｉ)〜(XIX)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および組み合わせ治療は、ＩＴＰＫＢキナーゼ活性の阻害剤であり、その結果、Ｂ細胞増殖、分化および活性化の阻害剤である。従って、或る態様において、本発明で提供される式(Ｉ)〜(XIX)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および組み合わせ治療は、本明細書に記載された疾患および／または障害を含みこれらに限定されない異常なＢ細胞増殖、分化および活性化に関連するまたはそれらが介在する疾患および／または障害を処置および／または予防するのに有用である。
【０２３５】
或る態様において、本発明で提供される式(Ｉ)〜(XIX)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および／または組み合わせは、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および塵埃誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎、薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎を含み、これらに限定されない呼吸器疾患および／または障害の処置および／または予防に使用される。
【０２３６】
或る態様において、本発明で提供される式(Ｉ)〜(XIX)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および／または組み合わせは、乾癬、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、ウルシオール誘発性接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏反応；植物性および光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、限局性神経皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、円板状エリテマトーデス、おむつ皮膚炎、紅皮症、結節性痒疹、掻痒、肛門掻痒症、貨幣状湿疹、異汗症および白色粃糠疹を含み、これらに限定されない皮膚科学的障害の処置および／または予防に使用される。
【０２３７】
本発明で提供される式(Ｉ)〜(XIX)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および組み合わせ治療は、異常なＢ細胞増殖、分化および活性化に関連するまたはそれらが介在する疾患および／または障害を処置および／または予防するのに有効な薬物である。本発明で提供される式(Ｉ)〜(XIX)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および組み合わせ治療は、Ｔ細胞依存性抗原およびＴ細胞非依存性抗原の双方に対するde-novo抗体応答を予防し、それによってＢ細胞介在自己免疫疾患のための新規の処置を提供する。
【０２３８】
異常なＢ細胞増殖に関連するまたはそれらが介在する疾患および／または障害の処置に加えて、本発明で提供されるＩＴＰＫＢ阻害剤はまた、疾患または障害に罹患しやすいと疑われるまたは知られている対象(ヒトおよび動物、例えば他の哺乳動物を含む)において、疾患および／または障害の発症を予防するまたは調節するのに有用である。
【０２３９】
或る態様において、本発明で提供される式(Ｉ)〜(XIX)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および組み合わせ治療は、関節リウマチ(ＲＡ)、多発性硬化症(ＭＳ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、免疫性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、溶血性貧血および移植拒絶反応を処置および／または予防するための免疫抑制剤として使用される。
【０２４０】
Ｂ細胞増殖、活性化および発達を阻害することによって、本発明で提供されるＩＴＰＫｂ阻害剤は、種々の治療的適用に有用であり、ＩＴＰＫＢの薬理学的阻害は、病理学的状況におけるＢ細胞機能不全を阻害する手段を提供する。本発明で提供される治療的適用に用いられるＢ細胞モジュレーターは、下記の実施例および表に記載された特定のＩＴＰＫＢ阻害剤を含み、これらに限定されない。
【０２４１】
本発明で提供される式(Ｉ)〜(XIX)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および組み合わせ治療は、異所の、異常なまたは脱制御されたＩＴＰＫＢ活性に関連するまたはそれらが介在する疾患および／または障害を処置および／または予防するために、対象(ヒトまたは他の哺乳動物)において、ＩＴＰＫＢ活性を調節する方法に用いられる。或る態様において、このような方法は、対象に、式(Ｉ)〜(XIX)の化合物または式(Ｉ)〜(XIX)の化合物を含む医薬組成物を、ＩＴＰＫＢのキナーゼ活性または細胞レベル／細胞濃度(例えば下記のin vitroアッセイによって実証される)を調節するのに有効な量で投与し；それによって対象におけるＢリンパ球の分化および機能を調節することを含む。或る態様において、式(Ｉ)〜(XIX)の化合物は、ＩＴＰＫＢ分子の細胞レベルを下方制御し、一方、他の態様において、式(Ｉ)〜(XIX)の化合物はＩＴＰＫＢのキナーゼ活性を阻害する。
【０２４２】
本発明で提供される式(Ｉ)〜(XIX)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および組み合わせ治療は、本明細書に記載された疾患および／または障害を含みこれらに限定されない、異常なＢ細胞増殖、分化および活性化に関連するまたはそれらが介在する疾患および／または障害を処置および／または予防するために、対象(ヒトまたは他の哺乳動物)においてＢリンパ球の発達および機能を調節する方法に用いられる。或る態様において、このような方法は、対象に、式(Ｉ)〜(XIX)の化合物または式(Ｉ)〜(XIX)の化合物を含む医薬組成物を、ＩＴＰＫＢのキナーゼ活性または細胞レベル／細胞濃度(例えば下記のin vitroアッセイによって実証される)を調節するのに有効な量で投与し；それによって対象におけるＢリンパ球の分化および機能を調節することを含む。或る態様において、式(Ｉ)〜(XIX)の化合物は、ＩＴＰＫＢ分子の細胞レベルを下方制御し、一方、他の態様において、式(Ｉ)〜(XIX)の化合物は、ＩＴＰＫＢのキナーゼ活性を阻害する。
【０２４３】
或る態様において、異所の、異常なまたは脱制御されたＩＴＰＫＢ活性に関連する疾患および／または障害に罹患している対象を処置する方法は、対象に、有効量の本明細書に記載された式(Ｉ)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物を、単独でまたは医薬組成物の一部として投与することを含む。
【０２４４】
或る態様において、Ｂリンパ球の発達および機能の調節が関与している疾患または状態を処置する方法があり、当該方法は、処置を必要とする系または対象に、有効量の式(Ｉ)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの医薬組成物を投与し、それによって、本明細書に記載された疾患および／または障害を含みこれらに限定されない疾患および／または障害を処置することを含む。
【０２４５】
或る態様において、細胞増殖状態を処置する方法であって、処置を必要とする系または対象に、有効量の式(Ｉ)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの医薬組成物を投与することを含み、該細胞増殖状態がリンパ腫である方法がある。或る態様において、リンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫である。
【０２４６】
或る態様において、このような方法について、異所の、異常なまたは脱制御されたＩＴＰＫＢ活性に関連する疾患および／または障害は、異常なＢ細胞増殖、分化および活性化に関連する疾患および／または障害である。このような異常なＢ細胞増殖、分化および活性化に関連するまたはそれらが介在する疾患および／または障害は、Ｂ細胞リンパ腫、慢性移植拒絶反応、免疫介在疾患、自己免疫介在疾患およびアナフィラキシー、および、多くの補体介在疾患を含み、これらに限定されない。当該免疫介在疾患は、アレルギーおよび乾癬を含み、これらに限定されない。当該自己免疫介在疾患は、関節リウマチ(ＲＡ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、溶血性貧血、狼瘡、原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)および特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)を含み、これらに限定されない。当該アレルギー障害は、呼吸器疾患および皮膚科学的障害を含み、これらに限定されない。呼吸器疾患は、喘息、鼻炎、ＣＯＰＤ、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および塵埃誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎、薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎、および、神経性鼻炎を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎(枯草熱)を含み、これらに限定されない。皮膚科学的疾患および／または障害は、皮膚炎および湿疹を含み、これらに限定されず、例えばほんの一例として、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎(頭部粃糠疹、乳痂)、おむつ皮膚炎、ウルシオール誘発性接触皮膚炎、接触皮膚炎、紅皮症、限局性神経皮膚炎、結節性痒疹、掻痒、肛門掻痒症、貨幣状湿疹、異汗症および白色粃糠疹である。
【０２４７】
或る態様において、式(Ｉ)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、異所の、異常なまたは脱制御されたＩＴＰＫＢ活性に関連する疾患または状態を処置する医薬の製造に用いられる。他の態様において、式(Ｉ)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、異所の、異常なまたは脱制御されたＩＴＰＫＢ活性に関連する疾患または状態の処置に用いられる。
【０２４８】
さらなる態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)〜(XIX)の化合物を含む医薬組成物を、免疫介在疾患の処置のための経口投与に適合させる。さらなる態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)〜(XIX)の化合物を含む医薬組成物を、自己免疫介在疾患の処置のための経口投与に適合させる。さらなる態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)〜(XIX)の化合物を含む医薬組成物を、関節リウマチの処置のための経口投与に適合させる。さらなる態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)〜(XIX)の化合物を含む医薬組成物を、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)の処置のための経口投与に適合させる。さらなる態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)〜(XIX)の化合物を含む医薬組成物を、原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)の処置のための経口投与に適合させる。さらなる態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)〜(XIX)の化合物を含む医薬組成物を、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)の処置のための経口投与に適合させる。さらなる態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)〜(XIX)の化合物を含む医薬組成物を、喘息の処置のための経口投与に適合させる。さらなる態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)〜(XIX)の化合物を含む医薬組成物を、鼻炎の処置のための経口投与に適合させる。さらなる態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)〜(XIX)の化合物を含む医薬組成物を、ＣＯＰＤの処置のための経口投与に適合させる。
【０２４９】
さらなる態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)〜(XIX)の化合物を含む医薬組成物は、ＩＴＰＫＢ活性に関連する皮膚科学的疾患および／または障害の処置において、局所投与するために適合させる。さらなる態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)〜(XIX)の化合物を含む医薬組成物は、皮膚炎の処置において、局所投与するために適合させる。
【０２５０】
或る態様において、本発明で提供される方法が使用される系または対象は、細胞または組織系である。或る態様において、本発明で提供される方法が使用される系または対象は、ヒトまたは動物の対象である。
【０２５１】
前述に従って、処置を必要とする対象において上記の疾患または障害の何れかの状態を予防する、処置するおよび／または寛解させる方法であって、当該対象に、治療有効量の式(Ｉ)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が、本発明で提供される。本発明で提供される何らかの方法および使用において、必要とされる投与量は、投与方法、処置されるべき特定の状態、および所望の効果に依存して変化する。
【０２５２】
キット
ＩＴＰＫＢ活性に関連する疾患または障害の処置または予防に有用な式(Ｉ)〜(XIX)の化合物を含む１つ以上の容器を含む薬学的包装物またはキットもまた、本発明で提供される。他の態様において、このような薬学的包装物またはキットは、ＩＴＰＫＢ活性に関連する疾患または障害の処置または予防に有用な式(Ｉ)〜(XIX)の化合物を含む１つ以上の容器、および、上に列挙したものを含みこれらに限定されないさらなる治療薬を含む１つ以上の容器を含む。或る態様において、このような薬学的包装物またはキットは、所望により本明細書で開示された式(Ｉ)〜(XIX)の化合物を投与するための指示書を含む。
【実施例】
【０２５３】
実施例
下記の実施例は、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物および当該化合物の製造方法を説明するために提供され、これらを限定するものではない。
【０２５４】
スキーム１
【化２９】
2011516485.tif 000030
【０２５５】
実施例１：  (Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルの製造
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルは、スキーム１で示した３工程で合成される。
【０２５６】
工程１−１において、８０mlの水中の酢酸ナトリウム三水和物(８.３ｇ, ６１.２mmol)の溶液を、２０mlのエタノール中の５−アセチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル(２.０５ｇ, １５.３mmol)およびセミカルバジド塩酸塩(４.０９ｇ, ３７mmol)の混合物に加える。反応が完了するまでこの混合物を６時間還流し、次いで混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターによって総容積を４０mlに減らす。形成された白色の固体沈殿物を真空濾過によって集め、水で洗浄し、空気乾燥して、２−(１−(４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミドを得た(m/z [M++1] 192.1)。これをさらに精製することなく工程１−２に用いる。
【０２５７】
工程１−２において、ＤＭＦ(６.１ml, ７９mmol)を含む丸底フラスコを氷浴で冷却し、冷却しながら塩化ホスホリル(６.０ｇ, ３９mmol)をフラスコに滴下する。溶液を１０分間撹拌し、次いで工程１−１より得た２−(１−(４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド(２.５ｇ, １３mmol)を少しずつ加える。次いで溶液を７５℃まで温め、この温度で２時間保つ。次いで溶液を０℃に冷却し、氷水を加える。溶液を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ  ７に調節し、酢酸エチル(１０ml×３)で抽出する。有機層を合わせて、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン−酢酸エチルで溶出)、５−(４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルを明黄色の固体として得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.29 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 12.31 (bs, 1H); m/z [M++1] 187.1。
【０２５８】
工程１−３において、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(０.４５ｇ, ２.１mmol)を、４０mlのＣＨ２Ｃｌ２中の、工程１−２より得た５−(４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル(０.１９ｇ, １.０mmol)、(Ｒ)−２−メチル−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン(０.２６ｇ, １.０mmol)および酢酸(０.１３ｇ, ２.１mmol)の懸濁液に加える。反応が完了するまで混合物を４５℃で１８時間撹拌し、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ  １２に調節する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２(４０ml×３)で抽出し、有機層を合わせて、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン−酢酸エチルで溶出)、(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルを無色の固体として得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.16 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.01 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 2.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.89 (d, 1H, J = 12 Hz), 2.98 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 3.08 (t, 1H, J = 12 Hz), 3.45 (m, 2H), 4.21 (d, 1H, J = 12 Hz ), 4.65 (b, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.42 (s, 1H), 12.57 (bs, 1H), 12.89 (bs, 1H);  m/z [M++1] 416.2。
【０２５９】
実施例２：  (Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの製造
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル(実施例１)から、スキーム１に示した通りに合成される。
【０２６０】
４mlのＤＭＳＯ中の(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル(１００mg, ０.２４mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１２８mg, ０.９２mmol)および３０％  Ｈ２Ｏ２(０.２８ml)を加える。反応物を４０℃で１８時間加熱し、次いで室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２０ml×３)で抽出する。有機層を合わせて、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。これをさらにＨＰＬＣによって精製する(Ｃ１８カラム, ０.０３５％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出)。生成物を含むフラクションを合わせて、炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、乾燥し、濃縮し、(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.20 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.02 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 2.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 2.94 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 3.00 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.09 (t, 1H, J = 13.2 Hz), 3.45 (m, 2H), 4.20 (d, 1H, J = 11.6 Hz ), 4.65 (b, 1H), 6.68 (bs, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.44 (b, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.42 (s, 1H), 12.02 (bs, 1H), 12.72 (bs, 1H);  m/z [M++1] 434.2。
【０２６１】
実施例３：  (Ｒ)−Ｎ−メチル−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの製造
(Ｒ)−Ｎ−メチル−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド(実施例２)から、スキーム１に示した２工程で合成される。
【０２６２】
工程３−１において、４mlの２Ｎ  ＨＣｌを、１mlのＤＭＳＯ中の(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド(９０mg, ０.２１mmol)の溶液に加える。混合物を９０℃で８時間加熱し、次いで室温まで冷却し、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製する(Ｃ１８カラム, ０.０３５％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出)。生成物を含むフラクションを合わせて、濃縮し、(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を得る。
m/z [M++1] 435.2。
【０２６３】
工程３−２において、ＨＡＴＵ(１３.１mg, ０.０３５mmol)を、ＤＭＦ中の(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸(１０mg, ０.０２３mmol)およびトリエチルアミン(７mg, ０.０６９mmol)の溶液に加える。混合物を１０分間撹拌した後、メチルアミン塩酸塩(２.３mg, ０.０３４mmol)を加える。２時間後、混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製する(Ｃ１８カラム, ０.０３５％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出)。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩を無色の油状物として得る。
m/z [M++1] 448.2。
【０２６４】
スキーム２
【化３０】
2011516485.tif 000031
【０２６５】
実施例４：  (Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの製造
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルは、スキーム２に示した３工程で、５−アセチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから合成される。
【０２６６】
工程４−１において、８０mlの水中の酢酸ナトリウム三水和物(８.３ｇ, ６１.２mmol)の溶液を、２０mlのエタノール中の５−アセチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(２.０５ｇ, １５.３mmol)およびセミカルバジド塩酸塩(４.０９ｇ, ３７mmol)の混合物に加える。反応が完了するまでこの混合物を６時間還流し、次いで混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターによって総容積を４０mlに減らす。形成された固体沈殿物を真空濾過によって集め、水で洗浄し、空気乾燥し、２−(１−(５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミドを得る(m/z [M++1] 192.1)。これを工程４−２に用いる。
【０２６７】
工程４−２において、ＤＭＦ(６.１ml, ７９mmol)を含む丸底フラスコを、氷浴で冷却し、冷却しながら塩化ホスホリル(６.０ｇ, ３９mmol)をフラスコに滴下する。溶液を１０分間撹拌し、次いで工程４−１より得た２−(１−(５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド(２.５ｇ, １３mmol)を少しずつ加える。次いで溶液を７５℃に温め、２時間この温度で保つ。次いで溶液を０℃に冷却し、氷水を加える。溶液を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ  ７に調節し、酢酸エチル(１０ml×３)で抽出する。有機層を合わせて、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン−酢酸エチルで溶出)、５−(４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを黄色の固体として得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.02 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 12.72 (bs, 1H); m/z [M++1] 187.1。
【０２６８】
工程４−３において、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(０.４５ｇ, ２.１mmol)を、４０mlのＣＨ２Ｃｌ２中の、工程４−２より得た５−(４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(０.１９ｇ, １.０mmol)、(Ｒ)−２−メチル−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン(０.２６ｇ, １.０mmol)および酢酸(０.１３ｇ, ２.１mmol)の懸濁液に加える。反応が完了するまで混合物を４５℃で１８時間撹拌し、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ  １２に調節する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２(４０ml×３)で抽出し、有機層を合わせて、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン−酢酸エチルで溶出)、(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを無色の固体として得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.14 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.06 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 2.90 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.06 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 4.26 (d, 1H, J = 12 Hz ), 4.65 (b, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.99(d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.89 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 12.97 (bs, 1H);  m/z [M++1] 416.2。
【０２６９】
実施例５：  (Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドは、(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから、スキーム２に示した通りに、実施例２の合成について記載された方法を用いて製造される。
【０２７０】
４mlのＤＭＳＯ中の(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(１００mg, ０.２４mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１２８mg, ０.９２mmol)および３０％  Ｈ２Ｏ２(０.２８ml)を加える。反応物を４０℃で１８時間加熱し、次いで室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２０ml×３)で抽出する。有機層を合わせて、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、表題化合物を白色の固体として得る。これをさらにＨＰＬＣによって精製する(Ｃ１８カラム, ０.０３５％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出)。生成物を含むフラクションを合わせて、炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、乾燥し、濃縮し、(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを得る。
m/z [M++1] 434.2。
【０２７１】
スキーム３
【化３１】
2011516485.tif 000032
【０２７２】
実施例６：  (Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの製造
(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルは、４−アセチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから、上記のスキーム３に示した５工程で合成される。
【０２７３】
工程６−１において、トリエチルアミン(１０.１ｇ, ０.１mol)を、２５０mlの無水アセトニトリル中の４−アセチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(６.７ｇ, ５０mmol)の溶液に加える。混合物を氷浴中で０℃に冷却し、次いで塩化トシル(１０.５ｇ, ５５mmol)を少しずつ加える。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で３時間撹拌する。次いで溶媒を除去し、炭酸ナトリウムの飽和溶液を加える。混合物を酢酸エチル(１００ml×３)で抽出し、有機層を合わせて、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。得られた白色の固体を２０mlのアセトニトリル中で超音波処理し、濾過する。濾過した固体を少量のアセトニトリルで洗浄し、空気乾燥し、トシル保護化合物である４−アセチル−１−トシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを得る。m/z [M++1] 289.2。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用いて母液を精製(ヘキサン−酢酸エチルで溶出)することによって、さらなる生成物が得られる。
【０２７４】
工程６−２において、１５０mlの水中の酢酸ナトリウム三水和物(１５.１ｇ, ０.１１１mol)の溶液を、１５０mlのエタノール中の４−アセチル−１−トシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(８.０ｇ, ２７.８mmol)およびセミカルバジド塩酸塩(６.２ｇ, ５５.６mmol)の混合物に加える。反応が完了するまで混合物を２０時間還流する。混合物を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターによって総容積を１００mlに減らす。形成された白色の固体沈殿物を真空濾過によって集める。固体を水によって洗浄し、空気乾燥して、２−(１−(５−シアノ−１−トシル−１Ｈ−ピロール−３−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミドを得る。m/z [M++1] 346.2。それをさらに精製することなく用いる。
【０２７５】
工程６−３において、ＤＭＦ(４.６６ml, ６０mmol)を入れた丸底フラスコを氷浴で冷却し、次いで塩化ホスホリル(４.６ｇ, ３０mmol)をフラスコに滴下する。溶液を１０分間撹拌し、２−(１−(５−シアノ−１−トシル−１Ｈ−ピロール−３−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド(３.４５ｇ, １０mmol)を少しずつ加える。次いで溶液を７５℃に温め、この温度で２時間保った後、０℃に冷却し、氷水を加える。溶液を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ  ７に調節し、形成された灰白色の沈殿物を真空濾過によって集めて、酢酸エチルで洗浄し、空気乾燥し、望ましい中間体４−(４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１−トシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを得る。濾液を酢酸エチル(５０ml×３)で抽出し、有機層を合わせて、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン−酢酸エチルで溶出)、さらなる生成物を得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.41 (s, 1H), 7.56 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.96 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.61 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.92 (s, 1H); m/z [M++1] 341.1。
【０２７６】
工程６−４において、ＭｅＯＨ−ＴＨＦ(８ml, ３：１)中の４−(４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１−トシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(４２mg, ０.１２mmol)およびマグネシウム粉末(４２mg, ５０メッシュ, １.７７mmol)を含む懸濁液を、反応が完了するまで４８時間超音波処理する。それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、反応物が透明になるまで０.５Ｎ  ＨＣｌを加える。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回以上抽出する。合わせた有機層を１Ｍ  重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン−酢酸エチルで溶出)、４−(４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを得る。
m/z [M++1] 187.1。
【０２７７】
工程６−５において、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(８５mg, ０.４mmol)を、５mlのＣＨ２Ｃｌ２中の４−(４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(２２mg, ０.１１７mmol)、(Ｒ)−２−メチル−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン(３６mg, ０.１４７mmol)および酢酸(４８mg, ０.８mmol)の懸濁液に加える。反応が完了するまで混合物を４５℃で１８時間撹拌し、次いで混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製する(Ｃ１８カラム, ０.０３５％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出)。生成物を含むフラクションを合わせて、炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、乾燥し、濃縮し、(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを無色の固体として得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.12 (d, 3H, J = 4.2 Hz), 1.95 (t, 1H, J = 11.6 Hz), 2.16 (dd, 1H, J1 = 3.6 Hz, J2 = 11.2 Hz), 2.82 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.94 (d, 1H, J = 12 Hz), 2.99 (t, 1H, J = 13 Hz), 3.38 (m, 2H), 4.14 (d, 1H, J = 12 Hz ), 4.59 (b, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.8 Hz), 8.40 (s, 1H), 12.60 (bs, 1H), 12.92 (bs, 1H);  m/z [M++1] 416.2。
【０２７８】
実施例７：  (Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドは、(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから、スキーム３に示した通りに、実施例２について上で記載された方法を用いて合成される。
【０２７９】
３mlのＤＭＳＯ中の(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(２４５mg, ０.５９mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２００mg, １.４５mmol)および３０％  Ｈ２Ｏ２(０.４ml)を加える。反応物を４０℃で１８時間加熱し、次いで室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２０ml×３)で抽出する。有機層を合わせて、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、表題化合物を白色の固体として得る。これをさらにＨＰＬＣによって精製する(Ｃ１８カラム, ０.０３５％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出)。生成物を含むフラクションを合わせて、炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、乾燥し、濃縮し、(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.14 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.98 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 2.16 (dd, 1H, J1 = 3.6 Hz, J2 = 10.8 Hz), 2.85 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 2.95 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.02 (t, 1H, J = 12 Hz), 3.40 (m, 2H), 4.16 (d, 1H, J = 12.4 Hz ), 4.58 (b, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.08 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (bs, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.8 Hz), 8.40 (s, 1H), 11.57 (bs, 1H), 12.45 (bs, 1H), 12.73 (bs, 1H); m/z [M++1] 434.2。
【０２８０】
スキーム４
【化３２】
2011516485.tif 000033
【０２８１】
実施例８：  (Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−インドールの製造
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−インドールは、上記のスキーム４で示した６工程で合成される。
【０２８２】
工程８−１において、ＣＨＣｌ３(１２ml)およびＴＨＦ(６ml)の混合物中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル(０.２５ｇ, ０.９４mmol)の溶液を、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(０.３２ｇ, ０.３４mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１２mg)で、室温で１８時間処理する。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、濃縮し、３−ヨード−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得る。これをさらに精製することなく工程８−２に用いる。
【０２８３】
工程８−２において、３mlの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、３mlのエタノールおよび６mlのトルエンを、１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸(１４９mg, ０.５７mmol)、３−ヨード−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル(１００mg, ０.２９mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(３３mg, ０.０２９mmol)を含む丸底フラスコに加える。フラスコにアルゴンをパージして、密封し、混合物を８０℃で１８時間撹拌し、環境温度まで冷却し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し(ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出)、２−(４−(エトキシカルボニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
m/z [M++1] 440.2。
【０２８４】
工程８−３において、１００mgのＬｉＢＨ４を、ＴＨＦ(５ml)中の２−(４−(エトキシカルボニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３８mg, ０.０８７mmol)の溶液に、０.１mlのＭｅＯＨと共に加える。エステルが消失するまで反応混合物を７０℃で２４時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ  ５に調節する。混合物を酢酸エチル(１０ml×３)で抽出し、有機層を合わせて、乾燥し、濃縮し、(３−(１Ｈ−インドール−２−イル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メタノールを得る。m/z [M++1] 298.2。これを精製することなく工程８−４に用いる。
【０２８５】
工程８−４において、活性化ＭｎＯ２(２６３mg, ３.０３mmol)を、１０mlのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した(３−(１Ｈ−インドール−２−イル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メタノール(工程８−３より得た)に加える。混合物を４０℃の油浴中で１２時間撹拌し、次いでＭｎＯ２を濾過によって除去する。混合物を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン−酢酸エチルで溶出)、３−(１Ｈ−インドール−２−イル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを得る。
m/z [M++1] 296.2.
【０２８６】
工程８−５において、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(８２mg, ０.３８４mmol)を、５mlのＤＭＦ中の３−(１Ｈ−インドール−２−イル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド(１９mg, ０.０６４mmol)、(Ｒ)−２−メチル−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン(３２mg, ０.１３mmol)および酢酸(２３mg, ０.３８mmol)の溶液に加える。反応が完了するまで混合物を室温で２時間撹拌し、次いで混合物を濃縮し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液を加える。次いで混合物を酢酸エチル(１０ml×３)で抽出し、有機層を合わせて、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン−酢酸エチルで溶出)、２−(４−(((Ｒ)−３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−インドールを得る。
m/z [M++1] 525.2。
【０２８７】
工程８−６において、１mlのｉ−ＰｒＯＨ中５Ｍ  ＨＣｌを、１０mlのメタノール中の２−(４−(((Ｒ)−３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール(１９mg, ０.０３６mmol)の溶液に加える。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣによって精製する(Ｃ１８カラム, ０.０３５％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出)。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥し、(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−インドールのＴＦＡ塩を得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 3.13 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 4.51 (d, 1H, J = 13.6 Hz ), 4.58 (b, 1H), 4.91 (b, 1H), 6.99 (m, 3H), 7.11 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.04 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.56 (bs, 1H), 11.4 (bs, 1H);  m/z [M++1] 441.2。
【０２８８】
スキーム５
【化３３】
2011516485.tif 000034
【０２８９】
実施例９：  (Ｒ)−２−メチル−４−((３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジンの製造
(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジンは、上記のスキーム５で示した５工程で合成される。
【０２９０】
工程９−１において、１０mlの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、１０mlのエタノールおよび２０mlのトルエンを、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６１８mg, ２.０mmol)、３−ヨード−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル(３５０mg, １.０mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１１６mg, ０.１mmol)を含む丸底フラスコに加える。フラスコにアルゴンをパージして密封し、混合物を８０℃で１８時間撹拌し、環境温度まで冷却し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し(ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出)、４−(４−(エトキシカルボニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
m/z [M++1] 406.2。
【０２９１】
工程９−２において、ＬｉＢＨ４(１９０mg, ８.７mmol)を、０.１mlのＭｅＯＨを含むＴＨＦ(５ml)中の４−(４−(エトキシカルボニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１５０mg, ０.３７mmol)の溶液に加え、エステルが消失するまで混合物を７０℃で２４時間撹拌し、次いで反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを５に調節する。混合物を酢酸エチル(１０ml×３)で抽出し、有機層を合わせて、乾燥し、濃縮し、４−(４−(ヒドロキシメチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。m/z [M++1] 364.2。生成物を精製することなく工程９−３に用いる。
【０２９２】
工程９−３において、活性化ＭｎＯ２(３７０mg, ４.２５mmol)を、２０mlのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した４−(４−(ヒドロキシメチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(工程９−２)に加える。混合物を４０℃の湯浴中で３時間撹拌し、次いでＭｎＯ２を濾過によって除去する。次いで濾液を濃縮し、４−(４−ホルミル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。m/z [M++1] 362.2。これを精製することなく工程９−４に用いる。
【０２９３】
工程９−４において、(Ｒ)−２−メチル−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン(０.１０５ｇ, ０.４３mmol)、酢酸(０.１４０ｇ, ２.３mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(０.２５ｇ, １.２mmol)を、１０mlのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した４−(４−ホルミル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに加える。反応が完了するまで混合物を４０℃で１８時間撹拌し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加して混合物を中和する。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２(２０ml×３)で抽出し、有機層を合わせて、乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン−酢酸エチルで溶出)、４−(４−(((Ｒ)−３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
m/z [M++1] 590.2。
【０２９４】
工程９−５において、２mlのｉ−ＰｒＯＨ中５Ｍ  ＨＣｌを、１０mlのメタノール中の４−(４−(((Ｒ)−３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１３６mg, ０.２３mmol)の溶液に加える。混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を除去する。残渣を２mlのＴＦＡを含む１０mlのＣＨ２Ｃｌ２に再度溶解し、１０分間撹拌し、濃縮し、残渣をＨＰＬＣ精製(Ｃ１８カラム, ０.０３５％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出)によって精製する。生成物を含むフラクションを合わせて、炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。次いで、有機層を合わせ、乾燥し、濃縮し、(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジンを得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.12 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.94 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 2.16 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 2.35 (m, 2H), 2.78 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.88 (m, 3H), 2.99 (m, 2H), 3.29 (m, 3H), 4.14 (d, 1H, J = 12.8 Hz ), 4.58 (b, 1H), 5.76 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.47 (bs, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.40 (s, 1H);  m/z [M++1] 407.2。
【０２９５】
実施例１０：  (Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボアルデヒドの製造
(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボアルデヒドは、(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジンを用いて、スキーム５で示した通りに合成される。
【０２９６】
１mlのＤＭＦ中の蟻酸(３.４mg, ０.０７４mmol)およびトリエチルアミン(１５mg, ０.１４８mmol)の溶液に、ＨＡＴＵ(２８.１mg, ０.０７４mmol)を加える。混合物を１０分間撹拌した後、０.５mlのＤＭＦ中の(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン(２０mg, ０.０４９mmol)の溶液を加える。２時間後、混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製する(Ｃ１８カラム, ０.０３５％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出)。生成物を含むフラクションを合わせて、炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。次いで有機層を合わせて、乾燥し、濃縮して、(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボアルデヒドを得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.13 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.94 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.17 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 2.56 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.81 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 2.90 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 2.99 (t, 1H, J = 10.4 Hz), 3.29 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 4.11 (m, 3H ), 4.59 (b, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.63 (bs, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 8.09 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 12.63 (bs, 1H);  m/z [M++1] 435.2。
【０２９７】
スキーム６
【化３４】
2011516485.tif 000035
【０２９８】
実施例１１：  (Ｒ)−２−メチル−４−((３−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジンの製造
(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジンは、上記のスキーム６で示した４工程で合成される。
【０２９９】
工程１１−１において、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(０.８５ｇ, ４.０mmol)を、２０mlのＣＨ２Ｃｌ２中の４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル(０.３３６ｇ, ２.０mmol)、(Ｒ)−２−メチル−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン(０.４９ｇ, ２.０mmol)および酢酸(０.２４ｇ, ４.０mmol)の溶液に加える。反応が完了するまで混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ  １２に調節する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２(４０ml×３)で抽出し、有機層を合わせて、乾燥し、濃縮し、粗製の(Ｒ)−エチル ４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを得る。それをさらに精製することなく用いる。
m/z [M++1] 398.2。
【０３００】
工程１１−２において、ＬｉＢＨ４(０.２０ｇ, ９mmol)を、０.１mlのメタノールを含む２０mlのＴＨＦに溶解した(Ｒ)−エチル ４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(０.３７ｇ, ０.９３mmol)に加える。エステルが消失するまで混合物を７０℃で２４時間撹拌し、次いで反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ  ５に調節する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２(３０ml×３)で抽出し、有機層を合わせて、乾燥し、濃縮し、粗製の(Ｒ)−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタノールを得る。m/z [M++1] 356.2。これを精製することなく工程１１−３に用いる。
【０３０１】
工程１１−３において、活性化ＭｎＯ２(０.８ｇ, ９.２mmol)を、３０mlのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した粗製の化合物(Ｒ)−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタノール(０.３２８ｇ, ０.９２４mmol)(工程１１−２より)に加える。反応が完了するまで混合物を４０℃の油浴中で２時間撹拌し、次いでＭｎＯ２を濾過によって除去する。濾液を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン−酢酸エチルで溶出)、(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒドを得る。
m/z [M++1] 354.2。
【０３０２】
工程１１−４において、１,１,１−トリフルオロ−３,３−ジブロモアセトン(４２mg, ０.１５５mmol)を、水中の酢酸ナトリウム三水和物(４２.３mg, ０.３１mmol)の溶液に加える。混合物を１１５℃の油浴中で３０分間還流して、in situで３,３,３−トリフルオロ−２−オキソプロパナールを形成させる。室温まで冷却した後、溶液を、(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド(５０mg, ０.１４１mmol)および０.５mlの濃水酸化アンモニウムを含むメタノール溶液(３ml)に加える。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製する(Ｃ１８カラム, ０.０３５％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出)。生成物を含むフラクションを合わせて、炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。次いで、有機層を合わせて、乾燥し、濃縮し、(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジンを得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.14 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.06 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.86 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 2.99 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 3.09 (t, 1H, J = 12 Hz), 3.72 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 4.16 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.58 (b, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.79 (s, 1H), 8.40 (s, 1H);  m/z [M++1] 460.2。
【０３０３】
実施例１２および１３：  (Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシミドアミド(実施例１２)および(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル(実施例１３)の製造
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシミドアミド(実施例１２)および(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル(実施例１３)は、スキーム６で示した通りに合成される。
【０３０４】
(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン(６５mg, ０.１４mmol)を含むフラスコに、１０mlの５％水酸化アンモニウム溶液および２mlのＭｅＯＨを加える。混合物を６０℃で１８時間加熱し、次いで濃縮する。残渣をＨＰＬＣによって精製する(Ｃ１８カラム, ０.０３５％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出)。(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシミドアミドおよび(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルの双方を単離する。
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシミドアミド(実施例１２)：1H NMR (DMSO-d6) δ 1.14 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 2.06 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.88(d, 1H, J = 11.6 Hz), 2.96 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 3.06 (t, 1H, J = 12 Hz), 3.76 (d, 1H, J = 14 Hz), 3.88 (d, 1H, J = 14 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 4.59 (b, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.77 (dd, 1H, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz), 7.82 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.39 (s, 1 H), 8.57 (b, 2H), 8.83 (b, 2H), 13.21 (bs, 1H);  m/z [M++1] 434.2。
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル(実施例１３)： m/z [M++1] 417.2。
【０３０５】
実施例１４：  (Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの製造
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドは、(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルを用いて、スキーム６で示した通りに、実施例２について上で記載された方法を用いて合成される。
【０３０６】
２mlのＤＭＳＯ中の(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル(３８mg, ０.０９１mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(６０mg, ０.４３mmol)および３０％  Ｈ２Ｏ２(０.３０ml)を加える。反応物を４０℃で７２時間加熱し、次いで室温まで冷却する。それをＨＰＬＣによって精製する(Ｃ１８カラム, ０.０３５％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出)。生成物を含むフラクションを合わせて、炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、乾燥し、濃縮し、(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを得る。
m/z [M++1] 435.2。
【０３０７】
スキーム７
【化３５】
2011516485.tif 000036
【０３０８】
実施例１５：  (Ｒ)−２−メチル−４−((３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジンの製造
(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジンは、スキーム７で示した通りに合成される。
【０３０９】
２mlのメタノール中のフェニルグリオキサル(４mg, ０.０２８mmol)および(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド(１０mg, ０.０２８mmol)の溶液に、酢酸アンモニウム(２２mg, ０.２８mmol)を加える。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣をＨＰＬＣによって精製する(Ｃ１８カラム, ０.０３５％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出)。表題化合物を含むフラクションを合わせて、炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。次いで有機層を合わせて、乾燥し、濃縮し、(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジンを得る。
m/z [M++1] 468.2。
【０３１０】
スキーム８
【化３６】
2011516485.tif 000037
【０３１１】
実施例１６：  (Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンの製造
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンは、スキーム８で示した通りに合成される。
【０３１２】
マイクロ波用チューブ中で、１mlのアセトニトリル中の(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド(２０mg, ０.０５６mmol)およびピリジン−３,４−ジアミン(８mg, ０.０７３mmol)の溶液に、ＮａＨＳＯ３(８.９mg, ０.０８５mmol)を加える。チューブを密封し、反応が完了するまで混合物をマイクロ波で１６０℃で加熱する。室温まで冷却した後、水を加えて、次いで混合物を酢酸エチル(５ml×３)で抽出する。有機層を合わせて、乾燥し、濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製する(Ｃ１８カラム, ０.０３５％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出)。表題化合物を含むフラクションを合わせて、炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。次いで有機層を合わせて、乾燥し、濃縮し、(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンを得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.20 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 2.14 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.93(d, 1H, J = 10.8 Hz), 3.06 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.13 (t, 1H, J = 12.4 Hz), 3.95 (d, 1H, J = 14 Hz), 4.00 (d, 1H, J = 14 Hz), 4.18 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 4.60 (b, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.51 (b, 1H), 7.65 (b, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.88 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 8.40 (s, 1H), 8.90 (bs, 1 H);  m/z [M++1] 443.2。
【０３１３】
スキーム９
【化３７】
2011516485.tif 000038
【０３１４】
実施例１７：  Ｒ−５−((４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチレン)イミダゾリジン−２,４−ジオンの製造
Ｒ−５−((４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチレン)イミダゾリジン−２,４−ジオンは、スキーム９で示した通りに合成される。
【０３１５】
５mlのエタノール中の(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド(２０mg, ０.０５６mmol)およびヒダントイン(イミダゾリジン−２,４−ジオン)(７１mg, ０.７１mmol)の溶液に、ピペリジン(１０μｌ)を加える。フラスコを密封し、油浴中で、１１５℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却し、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製する(Ｃ１８カラム, ０.０３５％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出)。表題化合物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥し、Ｒ−５−((４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチレン)イミダゾリジン−２,４−ジオンのＴＦＡ塩を得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 3.07 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.52 (d, 1H, J = 13 Hz), 4.94 (b, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.52 (bs, 1H), 9.61 (bs, 1H), 11.32 (s, 1 H);  m/z [M++1] 436.2。
【０３１６】
スキーム１０
【化３８】
2011516485.tif 000039
【０３１７】
実施例１８：  (Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドは、スキーム１０で示した２工程で合成される。
【０３１８】
工程１８−１において、ＬｉＯＨ(０.２０ｇ, ４.７mmol)を、２０mlのＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ(１：１)中の(Ｒ)−エチル ４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(０.４６７ｇ, １.１７mmol)の溶液に加える。反応が完了するまで溶液を室温で４８時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ  ４に調節する。混合物を凍結乾燥して、(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を、ＬｉＣｌと共に得る。この酸を、さらに精製することなく用いる。
【０３１９】
工程１８−２において、ＨＡＴＵ(２９mg, ０.０７６mmol)を、ＤＭＦ中の(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(２０mg, ０.０５４mmol)、４−アミノピリジン(１５.３mg, ０.１６mmol)およびエチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン(２１mg, ０.１６mmol)の溶液に加える。混合物を１６時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣をＨＰＬＣによって精製する(Ｃ１８カラム, ０.０３５％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出)。化合物(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを含むフラクションを合わせて、炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。次いで有機層を合わせて、乾燥し、濃縮し、(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.13 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.08 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.79 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.02 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 3.11 (t, 1H, J = 12 Hz), 3.70 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.81 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 4.19 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.57 (b, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 6.4 Hz),  7.84 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.44 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 10.69 (s, 1H);  m/z [M++1] 446.2。
【０３２０】
スキーム１１
【化３９】
2011516485.tif 000040
【０３２１】
実施例１９：  (Ｒ)−４−(５−((３−メチル−４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−１−イル)メチル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)ベンゾニトリルの製造
(Ｒ)−４−(５−((３−メチル−４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−１−イル)メチル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)ベンゾニトリルは、スキーム１１で示した３工程で合成される。
【０３２２】
工程１９−１において、ＤＭＦ(１ml)中の４−エチニルベンゾニトリル(０.５０８ｇ, ４mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(０.９５２ｇ, ８mmol)の混合物を、７０℃で７２時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、冷１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製する(ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出)、４−(３−オキソプロパ−１−イニル)ベンゾニトリルを得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.89 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 9.47 (s, 1H);  m/z [M++1] 156.1。
【０３２３】
工程１９−２において、ＤＭＳＯ(３ml)中のＮａＮ３(７１.５mg, １.１mmol)の溶液を激しく撹拌しながら水浴中で２０℃で維持する。この溶液に、ＤＭＳＯ(１ml)中の４−(３−オキソプロパ−１−イニル)ベンゾニトリル(１５５mg, １.０mmol)の溶液を１０分かけて加える。反応物を２０℃でさらに３０分間撹拌し、１５％  ＫＨ２ＰＯ４水溶液に注ぐ。得られた形成した沈殿物を真空濾過によって集め、水で洗浄し、空気乾燥し、工程１９−３において精製せずに使用する４−(５−ホルミル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)ベンゾニトリルを得る。
【０３２４】
工程１９−３において、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(６３.６mg, ０.３mmol)を、３mlのＣＨ２Ｃｌ２中の４−(５−ホルミル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)ベンゾニトリル(工程１９−２より)(２０mg, ０.１mmol)、(Ｒ)−２−メチル−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン(３７mg, ０.１５mmol)および酢酸(２４mg, ０.４mmol)の溶液に加える。混合物を、室温で、１５分間または反応が完了するまで撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製する(Ｃ１８カラム, ０.０３５％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出)。生成物を含むフラクションを合わせて、炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、乾燥し、濃縮し、(Ｒ)−４−(５−((３−メチル−４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−１−イル)メチル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)ベンゾニトリルを得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.06 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 2.08 (m, 1H), 2.30 (dd, 1H, J1 = 3.2 Hz, J2 = 11.6 Hz), 2.77 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.89 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 2.99 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 4.16 (d, 1H, J = 13.2 Hz ), 4.60 (b, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.78 (dd, 1H, J1 = 7.2 Hz, J2 = 2.8 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.20 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 2.8 Hz);  m/z [M++1] 427.2。
【０３２５】
上記の手順に従って製造される式(Ｉ)〜(XIX)の他の代表的な化合物を表１に示す。
表１
【表１】
2011516485.tif 000041
【０３２６】
【表２】
2011516485.tif 000042
【０３２７】
【表３】
2011516485.tif 000043
【０３２８】
【表４】
2011516485.tif 000044
【０３２９】
【表５】
2011516485.tif 000045
【０３３０】
アッセイ
下記のアッセイに従って、ＩＴＰＫｂを阻害する能力を測定するために、本発明の化合物をアッセイする。
【０３３１】
ＩＴＰＫｂの精製
マウスのＩＴＰＫｂ640〜942残基をコードするＤＮＡ配列を、哺乳類発現ベクターｐＫＤＮＺの全長コンストラクトからＰＣＲによって増幅する。３'−プライマーに終止コドンおよびオーバーハンギングＰａｃＩ部位を組み込む。生成物をＰａｃＩで消化した後、ＰｍｌＩおよびＰａｃＩの消化によって製造したＭＨ４プラスミドにライゲートする。ＭＨ４プラスミドへのクローニングにより、配列MGSDKIHHHHHHを翻訳領域のＮ末端に追加する。マウスの酵素を、Stratagene Quikchange キットを用いて部位特異的変異誘発によって作製する。
【０３３２】
Escherichia coliのHK100株でＩＴＰＫｂを発現させる。典型的には、４Ｌのバッチの細胞を、０.１μｇ/mLのアンピシリンを含むＬＢ中で、０.５Ａ６００まで３０℃で増殖させた後、０.０２％のＬ−アラビノースで６時間誘導する。遠心分離によって細胞を収穫し、ペレットを、５０mlの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ(pH 8)、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＴＣＥＰおよび０.１mg/ml  リゾチーム中で、１錠のコンプリート・プロテアーゼ阻害剤錠剤(Roche)と共に再度懸濁する。細胞を超音波処理によって粉砕し、４０分間３５０００ｇでの遠心分離によってデブリを除去する。
【０３３３】
最初の精製は、順に連結した３つのnickel-Sepharose Hi-Trap HPの１mlカラム(Amersham)を用いて行う。ペレット上清をアプライした後、結合した物質を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ(pH 8.0)、２０ｍＭ  イミダゾール、１０％  グリセロール(v/v)および１ｍＭ  ＴＣＥＰで洗浄した後に２００ｍＭまでのイミダゾール濃度勾配で溶出する。
【０３３４】
ＩＴＰＫｂを含むフラクションをＳＤＳ−ＰＡＧＥによって同定し、純粋なフラクションを濃縮し、centriprep 20 15 kDa カラムを用いて、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ(pH 8)、２００ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.５ｍＭ  ＤＴＴ、１０％  グリセロール、１μＭ  ＩＰ３および２０μＭ  ＡＴＰにバッファー交換し、最終タンパク質濃度を７mg/mlとする。
【０３３５】
ＩＴＰＫｂ活性の生化学測定
Kinase-Glo (Promega) ＡＴＰ消費(depletion)アッセイを用いてＩＴＰＫｂ活性を測定する。アッセイ反応緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ(pH 8.0)、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０％  グリセロール、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１μＭ  ＡＴＰおよび１０μＭ  ＩＰ３(Alexis Biochemicals)からなる。次いで、５０nlの阻害剤を各４０μｌの反応物に加え、続いて１０μｌの精製ＩＴＰＫｂ(最終濃度  ６０ｎＭ)を加える。反応混合物を室温で６０分間インキュベートして、等容積のkinase-glo反応剤(Promega)の添加によって停止させる。Molecular Devices Acquest 装置を用いて発光を測定する。
【０３３６】
ＨＰＬＣによるＩＰ３、ＩＰ４およびＩＰ５細胞内濃度の測定
ジャーカット細胞を、ATCC (クローンE6-1) (ATCCカタログ番号TIB-152)から購入する。１mlのイノシトールを含まないＲＰＭＩ−１６４０ w/o 血清中の１０７細胞を、さらに、イノシトール中１５μＣｉの３Ｈ−ミオイノシトールで３７℃で６時間パルスラベルする。次いで細胞を１０％ＦＢＳで４mlのＲＰＭＩ−１６４０まで希釈し、３７℃で一夜インキュベートする。次いで細胞を濃縮し、１mlのＲＰＭＩ−１６４０  ｗ／１０％  ＦＢＳに再度懸濁する。次いで１μｌのＤＭＳＯ中の阻害剤を加える。５０μｇのＯＫＴ３および１０μｇの抗ヒトＣＤ２８(BD Pharmingen クローン CD28.2)を加え、続いて３７℃で５分間インキュベートする。次いで細胞を濃縮し、細胞ペレットを１００μｌのＰＢＳ  ｗ／３５０ｍＭ  ＨＣｌに再度懸濁して反応物をクエンチする。次いで抽出物を回転させて、タンパク質と細胞デブリを除去する。次いで、抽出物中の標識イノシトール ポリホスフェートを、Partisphere SAX カラム(15cm×4.6mm)のＨＰＬＣによって分離する。サンプルを、緩衝液Ａ(１０ｍＭ  (ＮＨ４)Ｈ２ＰＯ４(pH 3.35), Ｈ３ＰＯ４含有)を、緩衝液Ｂ(１.７Ｍ  (ＮＨ４)Ｈ２ＰＯ４(pH 3.35), Ｈ３ＰＯ４含有)と混合することによって得られる下記の濃度勾配で溶出する：０〜１２.５分  ０〜１００％  緩衝液Ｂ；１２.５〜２５分  １００％  緩衝液Ｂ；２５〜３０分  ０〜１００％  緩衝液Ａ；３０〜４５分  １００％  緩衝液Ａ。オンラインβ−Ｒａｍ検出器(IN/US systems)で放射活性を検出する。
【０３３７】
式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、０.５ｎＭから２０μＭの範囲のＩＣ５０を有し、一方、他の式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、０.５ｎＭから１０μＭの範囲のＩＣ５０を有する。他の式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、０.５ｎＭから８μＭの範囲のＩＣ５０を有し、一方、他の式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、０.５ｎＭから６μＭの範囲のＩＣ５０を有する。他の式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、０.５ｎＭから５μＭの範囲のＩＣ５０を有し、一方、他の式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、０.５ｎＭから２.５μＭの範囲のＩＣ５０を有する。他の式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、０.５ｎＭから２μＭの範囲のＩＣ５０を有し、一方、他の式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、０.５ｎＭから１.５μＭの範囲のＩＣ５０を有する。他の式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、０.５ｎＭから１μＭの範囲のＩＣ５０を有し、一方、他の式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、０.５ｎＭから８００ｎＭの範囲のＩＣ５０を有する。他の式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、０.５ｎＭから６００ｎＭの範囲のＩＣ５０を有し、一方、他の式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、０.５ｎＭから５００ｎＭの範囲のＩＣ５０を有する。他の式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、０.５ｎＭから４００ｎＭの範囲のＩＣ５０を有し、一方、他の式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、０.５ｎＭから３００ｎＭの範囲のＩＣ５０を有する。他の式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、０.５ｎＭから２００ｎＭの範囲のＩＣ５０を有し、一方、他の式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、０.５ｎＭから１００ｎＭの範囲のＩＣ５０を有する。他の式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、０.５ｎＭから５０ｎＭの範囲のＩＣ５０を有し、一方、他の式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、０.５ｎＭから２０ｎＭの範囲のＩＣ５０を有する。他の式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、０.５ｎＭから１０ｎＭの範囲のＩＣ５０を有し、一方、他の式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、０.５ｎＭから５ｎＭの範囲のＩＣ５０を有する。
【０３３８】
本発明で提供される或る式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４への変換の阻害において、１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、一方、本発明で提供される他の式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４への変換の阻害において、５μＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明で提供される或る式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４への変換の阻害において、１μＭ未満のＩＣ５０を有し、一方、本発明で提供される他の式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４への変換の阻害において、５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明で提供される或る式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４への変換の阻害において、２５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明で提供される或る式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４への変換の阻害において、２００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明で提供される或る式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４への変換の阻害において、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明で提供される或る式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４への変換の阻害において、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明で提供される或る式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４への変換の阻害において、５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明で提供される或る式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４への変換の阻害において、２５ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明で提供される或る式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４への変換の阻害において、２０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明で提供される或る式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４への変換の阻害において、１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明で提供される或る式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４への変換の阻害において、５ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明で提供される或る式Ｉの化合物は、ＩＰ３のＩＰ４への変換の阻害において、１０μＭより大きいＩＣ５０を有する。
【０３３９】
式Ｉの化合物は、好ましくは、ＩＰ３のリン酸化の阻害について、５００ｎＭ未満の、好ましくは２５０ｎＭ未満の、より好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０３４０】
ほんの一例として、化合物(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル(実施例１)は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、９ｎＭのＩＣ５０を有する。
【０３４１】
ほんの一例として、化合物(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド(実施例２)は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、３ｎＭのＩＣ５０を有する。
【０３４２】
ほんの一例として、化合物(Ｒ)−Ｎ−メチル−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド(実施例３)は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、１１ｎＭのＩＣ５０を有する。
【０３４３】
ほんの一例として、化合物(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(実施例４)は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、８１ｎＭのＩＣ５０を有する。
【０３４４】
ほんの一例として、化合物(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(実施例５)は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、２８ｎＭのＩＣ５０を有する。
【０３４５】
ほんの一例として、化合物(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(実施例６)は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、６ｎＭのＩＣ５０を有する。
【０３４６】
ほんの一例として、化合物(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(実施例７)は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、２ｎＭのＩＣ５０を有する。
【０３４７】
ほんの一例として、化合物(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(実施例７)は、ＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害において、２ｎＭのＩＣ５０を有する。
【０３４８】
ほんの一例として、他の式(Ｉ)の化合物によるＩＰ３のＩＰ４へのリン酸化の阻害についてのＩＣ５０を、表１および下記の表２に示す。表２において、各化合物の識別番号は、本明細書で提供される合成スキームにおける実施例番号である。
表２
【表６】
2011516485.tif 000046
【０３４９】
本明細書に記載された実施例および態様は、例示の目的のためのみであり、それに照らした種々の修正または変更が当業者に示唆され、そしてそれらは本明細書の精神および範囲ならびに請求の範囲に含まれることが理解されるべきである。本明細書に引用された全ての文献、特許および特許明細書は、全ての目的について、言及することによって本明細書に組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成22年11月18日(2010.11.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2011516485.tif 000056
[式中、
Ｌ１は、−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｐ−、−Ｃ(Ｏ)−、または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｌ２は、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−または−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ４であり；
それぞれのＲ１は、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ１のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているか；
あるいは、２個のＲ１基はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであって、Ｃ１−Ｃ４アルキル架橋を形成するか、あるいは、２個のＲ１基はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであって、それらが結合しているＣ原子と一体となって、所望により置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成しており；
それぞれのＲ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ２のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
ＹがＮであるとき、Ｒ３は、Ｌ２−Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ２−Ｃ９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
ＹがＣＲ４であるとき、Ｒ３は、Ｌ２−Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ９ヘテロアリールから選択され、そしてＲ３は１から３個のＮ原子を含む６員のヘテロアリールではなく、ここで、Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−(ＣＨ２)ｎＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているか、
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであって、それらが結合しているＣ原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルを形成しており；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１０のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであって、それらが結合しているＣ原子と一体となってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成しており；
ｍは、それぞれの場合で独立して、０、１、２、３または４であり；
ｎは、それぞれの場合で独立して、０、１、２、３または４であり；
ｐは、それぞれの場合で独立して、１、２、３または４である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項２】
式(Ｉ)の化合物が、式(II)：
【化２】
2011516485.tif 000057
の構造を有する、請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
ｎが、０、１または２である、請求項１または請求項２に記載された化合物。
【請求項４】
式(Ｉ)の化合物が、式(III)：
【化３】
2011516485.tif 000058
の構造を有する、請求項３に記載された化合物。
【請求項５】
ｍが、０、１または２である、請求項１から４の何れか１項に記載された化合物。
【請求項６】
式(Ｉ)の化合物が、式(IV)または式(Ｖ)：
【化４】
2011516485.tif 000059
の構造を有する、請求項５に記載された化合物。
【請求項７】
Ｌ１が−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｐ−である、請求項１から６の何れか１項に記載された化合物。
【請求項８】
Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される、請求項１から７の何れか１項に記載された化合物。
【請求項９】
Ｌ１が−(ＣＨ２)−である、請求項１から８の何れか１項に記載された化合物。
【請求項１０】
式(Ｉ)の化合物が、式(VI)または式(VII)：
【化５】
2011516485.tif 000060
の構造を有する、請求項９に記載された化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がＨであり、式(VIII)または式(IX)：
【化６】
2011516485.tif 000061
の構造を有する、請求項１から１０の何れか１項に記載された化合物。
【請求項１２】
式(Ｉ)の化合物は、式(Ｘ)または式(XI)：
【化７】
2011516485.tif 000062
の構造を有する、請求項９に記載された化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１から１２の何れか１項に記載された化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１から１３の何れか１項に記載された化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルである、請求項１から１４の何れか１項に記載された化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルである、請求項１から１５の何れか１項に記載された化合物。
【請求項１７】
式(Ｉ)の化合物が、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)または式(XV)：
【化８】
2011516485.tif 000063
の構造を有する、請求項１６に記載された化合物。
【請求項１８】
式(Ｉ)の化合物が、式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)または式(XIX)：
【化９】
2011516485.tif 000064
の構造を有する、請求項１７に記載された化合物。
【請求項１９】
ＹがＣＲ４であるとき、Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３のＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、そしてＲ３は、１から３個のＮ原子を含む６員のヘテロアリールではない、請求項１から１８の何れか１項に記載された化合物。
【請求項２０】
Ｒ３のＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基が、Ｒ８で置換されている、請求項１９に記載された化合物。
【請求項２１】
Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリールが、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インドリン−２−オン、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,８−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、４Ｈ−キノリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される、請求項１９または請求項２０に記載された化合物。
【請求項２２】
ＹがＮであるとき、Ｒ３は、アリール、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３のアリール、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基はそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１から１８の何れか１項に記載された化合物。
【請求項２３】
Ｒ３のアリール、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基が、Ｒ８で置換されている、請求項２２に記載された化合物。
【請求項２４】
Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリールが、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インドリン−２−オン、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,８−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、４Ｈ−キノリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される、請求項２２または請求項２３に記載された化合物。
【請求項２５】
Ｒ３がＬ２−Ｒ１０である、請求項１から２４の何れか１項に記載された化合物。
【請求項２６】
Ｌ２が、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−から選択される、請求項１から２５の何れか１項に記載された化合物。
【請求項２７】
Ｒ１０が、アリール、ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１０のアリール、ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１から２６の何れか１項に記載された化合物。
【請求項２８】
Ｒ１０が、アリール、ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１０のアリール、ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基がＲ８で置換されている、請求項１から２７の何れか１項に記載された化合物。
【請求項２９】
Ｒ８が、ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)および−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ６Ｒ７)から選択される、請求項１から２８の何れか１項に記載された化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が、イソキノリン、２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボニトリル、チオフェン、ピロール、１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、フェニル、ベンゾイミダゾール、５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール、５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール、イミダゾール、５−メチル−１Ｈ−イミダゾール、４,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン、４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニトリル、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル、１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、フラン−２−カルボン酸、フラン−２−カルボキサミド、フラン−３−カルボキサミド、フラン−２−カルボン酸メチル、Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、１Ｈ−インドール、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボアルデヒド、１−(５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)エタノン、１−(５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−３−ヒドロキシプロパン−１−オン、ピペリジン、１−(ピペリジン−１−イル)エタノン、ピペリジン−１−カルボアルデヒド、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシミドアミド、および１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドから選択される、請求項１から２９の何れか１項に記載された化合物。
【請求項３１】
Ｌ２が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−であり、Ｒ１０が、２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン、１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール、Ｎ−(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)ベンゼンスルホンアミド、１Ｈ−インドール、１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル、３−(フラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)エタンアミンおよび１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルから選択される、請求項１から３０の何れか１項に記載された化合物。
【請求項３２】
Ｌ２が−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ１０が、アゼチジン−３−オール、ピロリジン−３−オールおよびピペリジン−４−オールから選択される、請求項１から３１の何れか１項に記載された化合物。
【請求項３３】
Ｒ５がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１から３２の何れか１項に記載された化合物。
【請求項３４】
Ｒ６がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１から３３の何れか１項に記載された化合物。
【請求項３５】
Ｒ７がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１から３４の何れか１項に記載された化合物。
【請求項３６】
Ｒ９がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１から３５の何れか１項に記載された化合物。
【請求項３７】
次に示すものから選択される、請求項１に記載された化合物：
(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−メチル−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール；
(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボアルデヒド；
(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン；
(Ｒ,Ｚ)−５−((４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチレン)イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(Ｒ)−６−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)イソキノリン；
(Ｒ)−６−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；
１−((３−(チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール；
(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−４−((３−(４,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−２−メチル−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール；
(Ｒ)−５−フルオロ−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−５−(４−((３−(トリフルオロメチル)−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル；
(Ｒ)−Ｎ−(５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(３−(フラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(１−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル)(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタノン；
(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)(４−(((Ｒ)−３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタノン；
(Ｒ)−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタノン；
(Ｒ)−メチル ５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)フラン−２−カルボキシレート；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)フラン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)フラン−２−カルボキサミド；
(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン；
(Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−５−(４−(((Ｒ)−３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−３−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン；
Ｎ−((Ｓ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−(４−(((Ｒ)−３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
(Ｒ,Ｚ)−５−((４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチレン)−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン；
(Ｒ)−１−(４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)エタノン；
(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピペリジン−１−カルボアルデヒド；
(Ｒ,Ｚ)−２−イミノ−５−((４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチレン)イミダゾリジン−４−オン；
(Ｓ)−５−(４−((３−(トリフルオロメチル)−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)フラン−３−カルボン酸；
(Ｒ)−５−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)フラン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(４−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)プロパン−１−オン；
(Ｒ)−６−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボニトリル；
(Ｒ)−２−メチル−４−((３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−７−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(４−(Ｎ−(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)スルファモイル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−３−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール；
(Ｒ)−２−(４−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−４−(５−((３−メチル−４−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)ベンゾニトリル；および
(Ｒ)−４−(５−((３−メチル−４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−１−イル)メチル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)ベンゾニトリル。
【請求項３８】
治療有効量の請求項１から３７の何れか１項に記載された化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３９】
医薬組成物が、静脈内投与、筋肉内投与、経口投与、直腸投与、吸入、鼻への投与、局所投与、眼への投与または耳への投与用に製剤化される、請求項３８に記載された医薬組成物。
【請求項４０】
医薬組成物が、錠剤、丸薬、カプセル剤、液剤、吸入剤、鼻用スプレー溶液、坐剤、溶液、エマルジョン、軟膏、眼用滴剤、または耳用滴剤である、請求項３８または請求項３９に記載された医薬組成物。
【請求項４１】
１種以上のさらなる治療薬をさらに含む、請求項３８から４０の何れか１項に記載された医薬組成物。
【請求項４２】
１,４,５−トリホスフェート ３ キナーゼＢ(ＩＴＰＫＢ)の調節が関係している疾患または障害を処置するための医薬であって、治療有効量の請求項１から３７の何れか１項に記載された化合物を含む医薬。
【請求項４３】
１,４,５−トリホスフェート ３ キナーゼＢ(ＩＴＰＫＢ)の調節が関係している疾患または障害を処置する医薬の製造における、請求項１から３７の何れか１項に記載された化合物の使用。
【請求項４４】
系または対象においてＢリンパ球の発達および機能を調節するための医薬であって、請求項１から３７の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
【請求項４５】
細胞または組織系またはヒトまたは動物の対象に使用される、請求項４４に記載された医薬。
【請求項４６】
ＩＴＰＫＢ分子の細胞レベルを下方制御する、請求項４４または請求項４５に記載された医薬。
【請求項４７】
ＩＴＰＫＢ分子のキナーゼ活性を阻害する、請求項４４から４６の何れか１項に記載された医薬。
【請求項４８】
対象がヒトであり、ＩＴＰＫＢ分子がヒトＩＴＰＫＢである、請求項４４から４７の何れか１項に記載された医薬。
【請求項４９】
Ｂリンパ球の発達および機能の調節が関係している疾患または障害を処置するための医薬であって、請求項１から３７の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
【請求項５０】
細胞または組織系；またはヒトまたは動物の対象に使用される、請求項４９に記載された医薬。
【請求項５１】
疾患または障害が自己免疫疾患である、請求項４９または請求項５０に記載された医薬。
【請求項５２】
自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、特発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血または乾癬である、請求項５１に記載された医薬。
【請求項５３】
リンパ腫である細胞増殖状態を処置するための医薬であって、請求項１から３７の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
【請求項５４】
リンパ腫がＢ細胞リンパ腫である、請求項５３に記載された医薬。
【請求項５５】
Ｂリンパ球の発達および機能の調節に関係している疾患または障害を処置する方法である医学的処置方法に使用するための化合物であって、請求項１から３７の何れか１項に記載された化合物である、化合物。
【請求項５６】
疾患または状態が自己免疫疾患である、請求項５５に記載された化合物。
【請求項５７】
自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、特発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血または乾癬である、請求項５６に記載された化合物。
【国際調査報告】
2011516485.tif 000065
2011516485.tif 000066
2011516485.tif 000067
2011516485.tif 000068