(57)【要約】  本発明は、18Ｆ−フルオロメトキシ基により、前駆体をＰＥＴトレーサーに変換するための新規直接的合成方法を記載する。本発明はさらに、Ｏ−（［18Ｆ］フルオロメチル）チロシンの保護された誘導体の直接的放射性合成のための新規で安定した前駆体にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物に変換するための放射性標識方法であって、
【化１】
2014523890.tif 000217
［式中、
Ｆは、［18Ｆ］フッ素原子であり；
Ｔは、約１５０ダルトン〜約１，５００ダルトンの分子量を有し、芳香族又はヘテロ芳香族部分を含み、ここで−Ｏ−Ｘ−Ｏ*−Ｙ基は芳香族又はヘテロ芳香族部分と共有結合する小分子であり；
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＤ又はＣＤ2であり；そして
Ｙは、１〜４個の窒素原子を含む置換へテロ芳香族環であり、但し酸素（Ｏ*）は前記へテロ芳香族環中の窒素の１つと直接結合し、そしてＯ*−Ｙは脱離基として作用する］
式Ｉの化合物と［18Ｆ］−フッ素化剤とを反応させる工程、
を含む、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物に変換するための放射性標識方法であって、
式Ｉの化合物と［18Ｆ］−フッ素化剤とを反応させる工程、及び
脱保護された式ＩＩの化合物を得るために、得られる化合物を脱保護する工程
を含む、方法。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物に変換するための放射性標識方法であって、
式Ｉの化合物と［18Ｆ］−フッ素化剤とを反応させる工程、
脱保護された式ＩＩの化合物を得るために、得られる化合物を脱保護する工程、及び
得られる化合物を、その好適な無機又は有機塩基の塩、水和物、複合体及び溶媒和物に変換する工程を含む、方法。
【請求項４】
互いに独立して、
ＸはＣＨ2又はＣＤ2であり；
Ｙは、
【化２】
2014523890.tif 000218
［式中、
*は、式Ｉにおける酸素（Ｏ*）との共有結合の位置を示し；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ又はＣＯＯＲ4であり、且つＲ2はＨ、ＣＮ又はＣＯＯＲ4であるか、あるいは
Ｒ1及びＲ2は、６員芳香族環を一緒に形成するか、あるいはＲ1及びＲ2は、６員環中に１つの窒素（Ｎ）及び１つのメチンを含む６員の芳香族環を一緒に形成し、あるいはＲ1及びＲ2は、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3又はＣＦ3により置換され、６員環中に１つの窒素（Ｎ）及び１つのメチンを含む６員の芳香族環を一緒に形成し、
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり、そして
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキルである］
であり；そして
Ｔは、約１５０ダルトン〜約１，５００ダルトンの分子量を有し、芳香族又はヘテロ芳香族部分を含み、ここで−Ｏ−Ｘ−Ｏ*−Ｙ基は芳香族又はヘテロ芳香族部分と共有結合する小分子である；
請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
互いに独立して、
Ｙは、
【化３】
2014523890.tif 000219
であり；そして
Ｔは、約１５０ダルトン〜約１，５００ダルトンの分子量、及び前記小分子が哺乳動物の細胞組織又は生物学的要素と相互作用し、あるいは影響を与えることを特徴とする生物学的活性を有し、芳香族又はヘテロ芳香族部分を含み、ここで−Ｏ−Ｘ−Ｏ*−Ｙ及び−Ｏ−Ｘ−Ｆ基は芳香族又はヘテロ芳香族部分と共有結合する小分子である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
互いに独立して、
Ｙは、
【化４】
2014523890.tif 000220
であり；そして
Ｔは、約１５０ダルトン〜約１，５００ダルトンの分子量、及び前記小分子が哺乳動物の細胞組織又は生物学的要素と相互作用し、あるいは影響を与えることを特徴とする生物学的活性を有し、芳香族又はヘテロ芳香族部分を含み、ここで−Ｏ−Ｘ−Ｏ*−Ｙ及び−Ｏ−Ｘ−Ｆ基は芳香族又はヘテロ芳香族部分とパラ位で共有結合する小分子である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式Ｉａの化合物
【化５】
2014523890.tif 000221
［式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＤ又はＣＤ2であり；
Ｙは、１〜４個の窒素原子（Ｎ）を含む置換又は非置換へテロ芳香族環であり、但し酸素（Ｏ*）は前記へテロ芳香族環中の窒素原子（Ｎ）の１つと直接結合し、そしてＯ*−Ｙは脱離基として作用し；
Ｚは、水素又はメチルであり；
ＰＧ１は、２０個までの炭素原子を含むカルボン酸保護基であるか、あるいはＰＧ１は、任意で１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を独立して含む、２０個までの炭素原子を含むカルボン酸保護基であり；そして
ＰＧ２は、２０個までの炭素原子を含むアミノ保護基であるか、あるいはＰＧ２は、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を含む、２０個までの炭素原子を含むアミノ保護基であるか、あるいはＰＧ２は、１〜３個のハロゲンにより置換され、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を含む、２０個までの炭素原子を含むアミノ保護基である］。
【請求項８】
互いに独立して、
Ｘは、ＣＨ2又はＣＤ2であり；
Ｙは、下記式ＩＩＩの部分であり；
【化６】
2014523890.tif 000222
［式中、
*は、式Ｉａにおける酸素（Ｏ*）との共有結合の位置を示し；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ又はＣＯＯＲ4であり、且つＲ2はＨ、ＣＮ又はＣＯＯＲ4であるか、あるいは
Ｒ1及びＲ2は、６員芳香族環を一緒に形成するか、あるいはＲ1及びＲ2は、６員環中に１つの窒素（Ｎ）及び１つのメチンを含む６員の芳香族環を一緒に形成し、これはハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3又はＣＦ3により置換され、
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり、そして
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキルである］
ＰＧ１は、
アルキル、
１つのフェニル又は３個までのＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ若しくはハロゲンにより置換された１つのフェニルにより置換された、アルキル、
１又は２個のＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換された、アルキル、
１つのフェニル及び１つのＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換されたアルキル、
１つのフェニル又は３個までのＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ若しくはハロゲンにより置換された１つのフェニル、及び１つのＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換された、アルキル、又は
フルオレニルメチルであり、
ここでアルキルは、分岐鎖又は直鎖状のＣ1−Ｃ6アルキルであるか、あるいはＣ1−Ｃ3アルコキシにより置換された分岐鎖又は直鎖状のＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして
ＰＧ２は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メチルフェニルジフェニルメチル（Ｍｔｔ）及び４−メトキシフェニルジフェニルメチル（ＭＭＴｒ）を含む群から選択される、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘは、ＣＨ2又はＣＤ2であり；
Ｙは、
【化７】
2014523890.tif 000223
であり；
Ｚは、水素又はメチルであり；
ＰＧ１は、ジシクロプロピルメチル又は２，４−ジメトキシベンジルであり；そして
ＰＧ２は、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はトリフェニルメチル（トリチル）である、
請求項７又は８に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉｂ）の化合物、
【化８】
2014523890.tif 000224
式（Ｉｃ）の化合物、
【化９】
2014523890.tif 000225
式（Ｉｄ）の化合物、又は
【化１０】
2014523890.tif 000226
式（Ｉｅ）の化合物
【化１１】
2014523890.tif 000227
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＰＧ１及びＰＧ２は、請求項４〜６に定義された通りである］
に対応する、請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｄ−Ｉａ）、（Ｄ−Ｉｂ）、（Ｄ−Ｉｃ）、（Ｄ−Ｉｄ）又は（Ｄ−Ｉｅ）の化合物に対応する、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【化１２】
2014523890.tif 000228
【表１】
2014523890.tif 000229
［式中、Ｙ、ＰＧ１及びＰＧ２は、請求項７〜９に定義された通りである］
【請求項１２】
tert−ブチル  Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）メチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−チロシネート、
【化１３】
2014523890.tif 000230
tert−ブチル  Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−１−イルオキシ）メチル］−Ｄ−チロシネート、
【化１４】
2014523890.tif 000231
ジシクロプロピルメチル  Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）メチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−チロシネート、
【化１５】
2014523890.tif 000232
ジシクロプロピルメチル  Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）メチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−チロシネート、
【化１６】
2014523890.tif 000233
ジシクロプロピルメチル  Ｏ−［（６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）メチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−チロシネート、
【化１７】
2014523890.tif 000234
２，４−ジメトキシベンジル  Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）メチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−チロシネート、
【化１８】
2014523890.tif 000235
シクロプロピルメチル  Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）メチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−チロシネート、
【化１９】
2014523890.tif 000236
シクロプロピルメチル  Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（｛［４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］オキシ｝メチル）−Ｄ−チロシネート、
【化２０】
2014523890.tif 000237
４−メトキシベンジル  Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）メチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−チロシネート、
【化２１】
2014523890.tif 000238
４−メトキシベンジル  Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−｛［（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ］メチル｝−Ｄ−チロシネート、
【化２２】
2014523890.tif 000239
４−メトキシベンジル  Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−［（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）メチル］−Ｄ−チロシネート、
【化２３】
2014523890.tif 000240
４−メトキシベンジル  Ｏ−［（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）メチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−チロシネート、
【化２４】
2014523890.tif 000241
α−メチルベンジル  Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）メチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−チロシネート、
【化２５】
2014523890.tif 000242
α，α−ジメチルベンジル  Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）メチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−チロシネート、
【化２６】
2014523890.tif 000243
tert−ブチル  Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）メチル］−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート、
【化２７】
2014523890.tif 000244
４−メトキシベンジル  Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）メチル］−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート、
【化２８】
2014523890.tif 000245
シクロプロピルメチル  Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［2Ｈ2］メチル］−Ｎ−（tert−ブトキシ−カルボニル）−Ｄ−チロシネート、
【化２９】
2014523890.tif 000246
２，４−ジメトキシベンジル  Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）メチル］−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート、
【化３０】
2014523890.tif 000247
２，４−ジメトキシベンジル  Ｏ−｛［（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート、
【化３１】
2014523890.tif 000248
２，４−ジメトキシベンジル  Ｏ−｛［（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート、及び
【化３２】
2014523890.tif 000249
メチル  Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）メチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−α−メチルチロシネート、
【化３３】
2014523890.tif 000250
からなる群から選択される、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＩａの化合物
【化３４】
2014523890.tif 000251
［式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＤ又はＣＤ2であり；
Ｆは、18Ｆ又は19Ｆであり；
Ｚは、水素又はメチルであり；
ＰＧ１は、２０個までの炭素原子を含むカルボン酸保護基であり、但しＰＧ１は、メチルではなく、あるいはＰＧ１は、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を独立して含み、２０個までの炭素原子を含むカルボン酸保護基であり、
但しＰＧ１は、メチルではなく；そして
ＰＧ２は、２０個までの炭素原子を含むアミノ保護基であるか、あるいはＰＧ２は、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を含み、２０個までの炭素原子を含むアミノ保護基であるか、あるいはＰＧ２は、１又は２個のハロゲンにより置換され、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を含み、２０個までの炭素原子を含むアミノ保護基である］。
【請求項１４】
互いに独立して、
Ｘは、ＣＨ2又はＣＤ2であり；
Ｆは、18Ｆ又は19Ｆであり；
ＰＧ１は、
アルキル、
１つのフェニルにより置換されたアルキル、又は３個までのＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ又はハロゲンにより置換された１つのフェニルにより置換されたアルキルであり、但しＰＧ１は、メチルではなく、
１又は２個のＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換されたアルキル、
１つのフェニルにより置換されたアルキル、又は３個までのＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ又はハロゲンにより置換された１つのフェニルにより置換されたアルキルであり、但しＰＧ１は、メチル及び１つのＣ3−Ｃ6シクロアルキルではなく、又は
フルオレニルメチルであり、但しＰＧ１は、メチルではなく、
ここでアルキルは、分岐鎖又は直鎖状のＣ2−Ｃ6アルキルであるか、あるいはアルキルは、Ｃ1−Ｃ3アルコキシにより置換された分岐鎖又は直鎖状のＣ2−Ｃ6アルキルであり、
ＰＧ２は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メチルフェニルジフェニルメチル（Ｍｔｔ）及び４−メトキシフェニルジフェニルメチル（ＭＭＴｒ）を含む群から選択される、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘは、ＣＨ2又はＣＤ2であり；
Ｆは、18Ｆであり；
Ｚは、水素又はメチルであり；
ＰＧ１は、ジシクロプロピルメチル又は２，４−ジメトキシベンジルであり；そして
ＰＧ２は、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はトリフェニルメチル（トリチル）である、
請求項１３又は１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＩＩｂ）の化合物、
【化３５】
2014523890.tif 000252
式（ＩＩｃ）の化合物、
【化３６】
2014523890.tif 000253
式（ＩＩｄ）の化合物、又は
【化３７】
2014523890.tif 000254
式（ＩＩｅ）の化合物、
【化３８】
2014523890.tif 000255
［式中、Ｘ、Ｆ、Ｚ、ＰＧ１及びＰＧ２は、請求項１０〜１２に定義された通りである］に対応する、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｄ−ＩＩａ）、（Ｄ−ＩＩｂ）、（Ｄ−ＩＩｃ）、（Ｄ−ＩＩｄ）又は（Ｄ−ＩＩｅ）の化合物に対応する、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の化合物
【化３９】
2014523890.tif 000256
【表２】
2014523890.tif 000257
［式中、Ｆ、ＰＧ１及びＰＧ２は、請求項１３〜１６に定義された通りである］。
【請求項１８】
tert−ブチル  Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（フルオロメチル）−Ｄ−チロシネート、
【化４０】
2014523890.tif 000258
ジシクロプロピルメチル  Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（フルオロメチル）−Ｄ−チロシネート、
【化４１】
2014523890.tif 000259
ジシクロプロピルメチル  Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（フルオロメチル）−Ｌ−チロシネート、
【化４２】
2014523890.tif 000260
tert−ブチル  Ｏ−（フルオロメチル）−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート、
【化４３】
2014523890.tif 000261
２，４−ジメトキシベンジル  Ｏ−（フルオロメチル）−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート、
【化４４】
2014523890.tif 000262
メチル  Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（フルオロメチル）−α−メチル−Ｄ−チロシネート、及び
【化４５】
2014523890.tif 000263
メチル  Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（フルオロメチル）−α−メチル−Ｌ−チロシネート、
【化４６】
2014523890.tif 000264
からなる群から選択される、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
１−１−１及び１−１−２を標識して得られる
tert−ブチル  Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（［18Ｆ］フルオロメチル）−Ｄ−チロシネート、
１−２−１及び１−２−３を標識して得られる
ジシクロプロピルメチル  Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（［18Ｆ］フルオロメチル）−Ｄ−チロシネート、
１−２−２を標識して得られる
ジシクロプロピルメチル  Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（［18Ｆ］フルオロメチル）−Ｌ−チロシネート、
１−３を標識して得られる
２，４−ジメトキシベンジル  Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（［18Ｆ］フルオロメチル）−Ｄ−チロシネート、
１−４−１及び１−４−２を標識して得られる
シクロプロピルメチル  Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（［18Ｆ］フルオロメチル）−Ｄ−チロシネート、
１−５−１、１−５−２及び１−５−３を標識して得られる
４−メトキシベンジル  Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（［18Ｆ］フルオロメチル）−Ｄ−チロシネート、
１−５−４を標識して得られる
４−メトキシベンジル  Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（［18Ｆ］フルオロメチル）−Ｌ−チロシネート、
１−６を標識して得られる
α−メチルベンジル  Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（［18Ｆ］フルオロメチル）−Ｄ−チロシネート、
１−７を標識して得られる
α，α−ジメチルベンジル  Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（［18Ｆ］フルオロメチル）−Ｄ−チロシネート、
１−８を標識して得られる
tert−ブチル  Ｏ−（［18Ｆ］フルオロメチル）−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート、
１−９を標識して得られる
４−メトキシベンジル  Ｏ−（［18Ｆ］フルオロメチル）−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート、
１−１０を標識して得られる
シクロプロピルメチル  Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（［18Ｆ］フルオロ［2Ｈ2］メチル）−Ｄ−チロシネート、
１−１１−１、１−１１−２及び１−１１−３
２，４−ジメトキシベンジル  Ｏ−（［18Ｆ］フルオロメチル）−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート、及び
１−１２を標識して得られる
メチル  Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（［18Ｆ］フルオロメチル）−α−メチル−ＤＬ−チロシネート
からなる群から選択される、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、（Ｄ−ＩＩａ）、（Ｄ−ＩＩｂ）、（Ｄ−ＩＩｃ）、（Ｄ−ＩＩｄ）又は（Ｄ−ＩＩｅ）の化合物を独立して含むか、又はこれらの混合物を含み、そしてチロシンのアミノ基及びエステル官能基の脱保護に適切な試薬を含む、組成物。
【請求項２１】
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、（Ｄ−Ｉａ）、（Ｄ−Ｉｂ）、（Ｄ−Ｉｃ）、（Ｄ−Ｉｄ）又は（Ｄ−Ｉｅ）の化合物を独立して含むか、又はこれらの混合物を含み、そしてフルオロ標識に好適な試薬を含む、組成物。
【請求項２２】
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、（Ｄ−Ｉａ）、（Ｄ−Ｉｂ）、（Ｄ−Ｉｃ）、（Ｄ−Ｉｄ）又は（Ｄ−Ｉｅ）の化合物を独立して含むか、又はこれらの混合物を含み、そして好適な無機又は有機塩基の塩、水和物、及び溶媒和物の規定量を含む密封バイアルを含む、キット。
【請求項２３】
式Ｉａの化合物を得るための方法であって、
式Ｉａの化合物を得るために、式Ｖの化合物を最初にＮ−クロロ−スクシンイミド（ＮＣＳ）と、次にＨ−Ｏ*−Ｙのアニオンと反応させる工程を含み、
ここで、式Ｖの化合物は、
【化４７】
2014523890.tif 000265
であり、そして
式Ｉａの化合物は、
【化４８】
2014523890.tif 000266
［式中、Ｚ、ＰＧ１、ＰＧ２、Ｘ及びＹは、請求項７〜１２に定義された通りである］
である、方法。
【請求項２４】
式ＩＩａの化合物を得るための方法であって、
式Ｉａの化合物を18Ｆ−フッ素化剤と反応させる工程を含み、
ここで、式Ｉａの化合物は、
【化４９】
2014523890.tif 000267
であり、そして
式ＩＩａの化合物は、
【化５０】
2014523890.tif 000268
［式中、Ｆ、Ｚ、ＰＧ１、ＰＧ２、Ｘ及びＹは、請求項７〜１９に定義された通りである］
である、方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の式ＩＩａの化合物を得るための方法であって、
式Ｉａの化合物を18Ｆ−フッ素化剤と反応させる工程、及び
得られた化合物を、その好適な無機又は有機塩基の塩、水和物、複合体及び溶媒和物に変換する工程を含み、
ここで、式Ｉａの化合物は、
【化５１】
2014523890.tif 000269
であり、そして
式ＩＩａの化合物は、
【化５２】
2014523890.tif 000270
［式中、Ｆ、Ｚ、ＰＧ１、ＰＧ２、Ｘ及びＹは、請求項７〜１９に定義された通りである］
である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、18Ｆ−フルオロメトキシ基により、前駆体をＰＥＴトレーサーに変換するための新規直接的合成方法を記載する。本発明はさらに、Ｏ−（［18Ｆ］フルオロメチル）チロシンの保護された誘導体の直接的放射性合成のための新規で安定した前駆体、及びこれらの化合物を得るための方法を記載する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
フルオロメトキシ基は、兼ねてより、生物学的に興味深い化合物中へのフッ素の導入のために使用されてきた。これは、立体的要求に関してメチル基と非常に類似するという利点を有する。生物学的活性化合物中のフルオロメトキシによるメトキシの置換は、非常に多くの場合、興味ある標的物への親和性を損なわずに行われ得る。フルオロメトキシは、形式的にはホルムアルデヒドアセタール誘導体であるにもかかわらず、多くの分子においては、非常に安定した基である。特に、芳香族環上の置換基として、フルオロメトキシによるメトキシの置換は、化学的に安定した化合物を与える。しかしながら、代謝性分解に対する安定性は低くなる。なぜならば、この基は、治療的薬物開発活動には頻繁には用いられないからである。しかしながら、ＰＥＴ−トレーサーのためには非常に長い血漿半減期は通常所望されないので、生物学的安定性は、ＰＥＴへの使用に十分であり得る。
【０００３】
これは、フルオロメトキシを、芳香族メトキシ基を含む任意の生物学的活性分子中に18Ｆ−標識を導入するための理想な基にする。しかしながら、現在の標識に関する文献においては、この基は、立体的により要求するフルオロエトキシ基とほぼ同じ頻度では使用されていない（Chemical Abstracts Service（CAS）における検索は、３３５の［18Ｆ］−フルオロエトキシ化合物に対して２１の［18Ｆ］−フルオロメトキシ化合物（表１）を公開している）。この基を用いることにより生物学的活性を損なう危険は、フルオロメトキシと比べて高いので、この重要な選択は、フルオロエトキシ基のより高い安定性によってのみでは説明することはできない。しかし、２種の標識戦略間の基本的な差異を考慮すると、フルオロメトキシ以上にフルオロエトキシの選択が完全に合理的である。
【０００４】
フルオロエトキシ基の生成に関しては、広範囲の前駆体基の選択肢（トシルオキシエトキシ、メシルオキシエトキシまたはハロエトキシ）が利用できる。反応性分子であるにもかかわらず、これらの前駆体分子は、単離され、貯蔵され、そしてこれらの対応するトレーサーへの容易な直接的標識アクセスを可能にする。
【０００５】
一方、フルオロメトキシ標識トレーサーは、いわゆる「間接的」標識により、ほとんど常に作製される。この目的のために、放射性フルオロメチル化剤が調製される。放射化学実務においては、表１に詳述されるような種々のかかる標識試薬が知られている。
【０００６】
【表１】
2014523890.tif 000002
【０００７】
一般的に、そのような間接的合成は、より多くの工程を要し、そしてそれらの直接的相当物と比較すると、劣った収量をもたらす。上記の試薬のいくつかは、気体であり、従ってすべての研究室には存在しない特別な装置を必要とする。
【０００８】
フルオロメチルエーテルの直接的合成のための試薬が利用可能であるべきである。例えば、多くのフェノールのクロロメチルエーテルは市販されている。しかしながら、すべての所望するクロロメチルエーテルが安定的ではない。ｂｏｃチロシンメチルエステルのクロロメチルエーテルは、合成されており、そして化学的に不安定であることが見出されている（Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 3449）。他の著者らは、このような化合物は安定性であるが、しかし水を含む溶媒に溶解される場合、非常に反応性であることを見出している（J. Appl. Chem. 1953, 266）。興味深いことには、フルオロメトキシ標識トレーサーを製造するための標識前駆体として、ハロ−メチル化合物の使用についてのたった１つの報告が存在する（Bioorganic & Medicinal Chemistry 2005, 13, 1811-1818）。この報告は、標識されたフルオロメチル化合物が「得られたが、しかし放射化学的収率に再現性はなかった（０〜３５％）」ことを言及している。最後に、著者は、確立された間接的方法にトレーサーの生成を依存していた。芳香族トシルオキシメトキシ化合物は合成され得るが（例えば、Synthesis 1971,150）、しかしそのような化合物は、［18Ｆ］−トレーサーの合成のためには用いられていない。従って、脂肪族求核置換反応のために通常用いられる脱離基により置換されるメトキシ化合物（例えば、ＯＣＨ2−Ｈａｌ、ＯＣＨ2−ＯＴｓ、ＯＣＨ2−ＯＭｓ又はＯＣＨ2−ＯＴｆ）は、［18Ｆ］−フルオロメトキシ化合物（ＯＣＨ2−Ｆ）の合成のために用いられていない。
【０００９】
これまでのところ、［18Ｆ］−フルオロメトキシ化合物の直接的合成に関しては、標準標識条件下で分解せず、且つ標識反応において再現可能な結果を与える、長い貯蔵寿命を有する安定化合物な前駆体が存在しない。
【００１０】
Ｏ−Ｎ活性化基（例えば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、７−アザ−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、６−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート、１−ヒドロキシピリジノン、エチル−１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート）は、これまで知られており、そしてアミド形成反応において長い間、使用されている（例えば、Houben-Weyl E22, 2003, p 443ff and 522ff）。そのような基はまた、［18Ｆ］−置換芳香族化合物を形成するために、芳香族求核置換反応における脱離基としても使用されてきた（国際公開第２００８／１０４２０３号を参照のこと）。
【００１１】
メトキシ基と結合するＯ−Ｎ置換基（ＯＣＨ2ＯＮ）は記載されており；７０００以上のこの種類の構造体がＣＡＳにおいて知られている。しかしながら、フッ素（Ｆ）と組み合わせると、ごくわずかな構造体が見出され得る。いくつかの特許においては、Ｃ＝ＮＯＣＨ2Ｆが、加水分解の後、その対応するケトン（Ｃ＝Ｏ）を放出することができるプロドラッグとして記載されている（例えば、国際公開第２００８／１４３７３０号、国際公開第２００８／１０６２０４号、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 833）。これらの文献のいずれも、フルオロメトキシ基を合成するための脱離基としてＯＮ−活性化基の使用を教示していない。
【００１２】
本発明者らは、驚くべきことに、このようなＯ−Ｎ−活性化基がフルオロメトキシ基を形成するために脂肪族求核置換において脱離基として使用され得ることを見出した。さらに、これらはフルオロメトキシ化合物の信頼でき、且つ再現可能な合成のための安定的な前駆体を形成する。
【００１３】
さらに、Ｏ−（フルオロメチル）−Ｄ−チロシン及びＯ−（フルオロメチル）−Ｌ−チロシンの両者は、種々の腫瘍型のインビボイメージングのためのＰＥＴ−トレーサーとして記載されている（D-FMT: 国際公開第２００５１１５９７１号; Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imag. 2006, p1017; J. Nucl. Med. 50, p290, 2009; J. Nucl. Med. 47, p679, 2006; Nuc. Med. Biol. 2009 p295; L-FMT, WO 2005009928; J. Label. Comp. Radiopharm. 46, p555, 2003）。しかしながら、これらの化合物についてこれまで報告されているすべての合成において、上記で言及されたように、いわゆる「間接的」標識が用いられ、これは標識18Ｆ−シントン（例えば、フルオロメチルブロミド、フルオロメチル−トシレート、−メシレート又はトリフレート）の調製からなり、所望するトレーサーを与えるためにチロシンと反応させる。放射化学実務においては、Ｏ−フルオロメチルチロシンの合成に関してのみならず、表１に詳述されるように、種々のかかる標識試薬が知られている。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、一般式Ｉの化合物を、一般式ＩＩの化合物に変換するための放射性標識方法に関し、そしてさらに、保護された［18Ｆ］フルオロメチル誘導体、特にＯ−（［18Ｆ］フルオロメチル）の誘導体の直接的放射性合成のための一般式Ｉ及びＩａの新規前駆体にも関する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、ＨＰＬＣ下での左側のγ−トレース及び右側のＵＶ−検出器を示す。
【図２】図２は、ＨＰＬＣ下での左側のγ−トレース及び右側のＵＶ−検出器を示す。
【図３】図３は、ＨＰＬＣ下での最終生成物ＤＦＭＴ（ＱＣ）を示す。
【図４】図４は、ＨＰＬＣ下での最終生成物ＤＦＭＴ（ＱＣ）＋コールド（cold）標準との同時注入を示す。
【図５】図５は、ＨＰＬＣ下での最終生成物ＤＦＭＴ（キラル）を示す。
【図６】図６は、ＨＰＬＣ下での最終生成物ＤＦＭＴ（キラル）＋コールド標準との同時注入を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
直接的放射性標識方法：
本発明は、式Ｉの化合物を、式ＩＩの化合物に変換するための放射性標識方法である。
【００１７】
【化１】
2014523890.tif 000003
【００１８】
下記式Ｉの化合物を、下記式ＩＩの化合物に変換するための放射性標識方法は、
−式Ｉの化合物と［18Ｆ］−フッ素化剤とを反応させる工程、
−［任意で］脱保護された式ＩＩの化合物を得るために、前記得られる化合物を脱保護する工程、及び／又は
−［任意で］前記得られる化合物を、その好適な無機又は有機塩基の塩、水和物、複合体及び溶媒和物に変換する工程を含む：
【００１９】
【化２】
2014523890.tif 000004
【００２０】
［式中、
Ｆは、［18Ｆ］フッ素原子であり；
Ｔは、小分子であり；
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＤ又はＣＤ2であり；そして
Ｙは、１〜４個の窒素原子を含む置換へテロ芳香族環であり、但し酸素（Ｏ*）は前記へテロ芳香族環中の窒素の１つと直接結合し、そしてＯ*−Ｙは脱離基として作用する］。
【００２１】
本明細書を通して、用語「脱保護する」（deprotecting）とは、保護基ＰＧ１及びＰＧ２を除去することを意味する。脱保護は、酸性及び塩基性条件下で生じる。
【００２２】
さらに、本発明は、式ＩＩの化合物の適切な無機又は有機酸の塩、水和物及び溶媒和物にも関し、そしてまた、式ＩＩの単一の異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及びこれらの混合物を含むことを意味する。
【００２３】
前記方法の第１工程から得られる式ＩＩの化合物は、Ｔに依存して、保護されても又は保護されなくてもよい。
【００２４】
「小分子又は小分子Ｔ」（small molecule or small molecule T）とは、本発明によれば、哺乳動物の体中の細胞組織又は生物学的要素と相互作用するか又はそれらに対する効果を有する生物活性化合物であり、ここで前記小分子の生物学的活性は当該分野で周知である。生物学的活性は、小分子の構造と物理化学的特性にのみ依存して、その小分子の「本質的」（intrinsic）性質を表している。
【００２５】
さらに、「小分子又は小分子Ｔ」は、本発明によれば、有機化合物、無機化合物及び同様のもの、例えば限定することなく、天然及び非天然のアミノ酸及びヌクレオチドとして定義される。
【００２６】
好ましくは、Ｔは、約１５０ダルトン〜約１，５００ダルトンの分子量を有し、そして生物学的活性を有する小分子である。
【００２７】
より好ましくは、小分子は、約１５０ダルトン〜約６００ダルトン、約１５０ダルトン〜約４００ダルトン、又は約１５０ダルトン〜約３５０ダルトンの分子量を有する。
【００２８】
より好ましくは、小分子は、約６００ダルトン〜約１，５００ダルトン、又は約６００ダルトン〜約１，０００ダルトンの分子量を有する。
【００２９】
より好ましくは、Ｔは、芳香族又はヘテロ芳香族部分を含む、上記で定義されるような小分子である。
【００３０】
さらにより好ましくは、式Ｉの化合物を参照すると、Ｔは、芳香族又はヘテロ芳香族部分を含む上記で定義されるような小分子であり、ここで−Ｏ−Ｘ−Ｏ*−Ｙ基は芳香族又はヘテロ芳香族部分と共有結合し、好ましくは−Ｏ−Ｘ−Ｏ*−Ｙ基はパラ位で芳香族又はヘテロ芳香族部分と共有結合する。
【００３１】
好ましくは、「芳香族部分」（aromatic moiety）は、アリール、例えばフェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルであり、そしてヘテロ芳香族部分は、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾールである。
【００３２】
好ましい特徴：
好ましくは、ＸはＣＨ2又はＣＤ2である。
【００３３】
好ましくは、Ｙは１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ芳香族環であり、ここで前記ヘテロ原子は、窒素（Ｎ）である。ヘテロ芳香族環は、単一環（好ましくは、３個までの窒素を有する５又は６員）又は縮合環（好ましくは、４個までの窒素を有する９又は１０員）である。好ましくは、ヘテロ芳香族環は、２〜４個のヘテロ原子、より好ましくは３〜４個のヘテロ原子を含む。
【００３４】
より好ましくは、Ｙは、
【００３５】
【化３】
2014523890.tif 000005
【００３６】
［式中、
*は、式Ｉにおける酸素（Ｏ*）に対する共有結合の位置を示し；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ又はＣＯＯＲ4であり、そしてＲ2はＨ、ＣＮ又はＣＯＯＲ4であるか、又は
Ｒ1及びＲ2は、１つの窒素（Ｎ）を任意で含む６員の芳香族環を一緒に形成し、そして前記６員環中の１つのメチンは任意には、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3又はＣＦ3により置換され、
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり、そして
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキルである］である。
【００３７】
好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、任意には１つの窒素（Ｎ）を含む６員の芳香族環を一緒に形成し、そして前記６員の芳香族環中の１つのメチンは任意には、ハロゲン、ＮＯ2又はＣＦ3により置換される。
【００３８】
好ましくは、Ｒ3は、Ｃ1アルキル（メチル）である。
【００３９】
好ましくは、Ｒ4は、Ｃ1アルキル（メチル）又はＣ2アルキル（エチル）である。
【００４０】
好ましくは、ハロゲンは、クロロ（Ｃｌ）である。
【００４１】
さらにより好ましくは、Ｙは、
【００４２】
【化４】
2014523890.tif 000006
【００４３】
［式中、
*は、式Ｉにおける酸素（Ｏ*）に対する共有結合の位置を示す］である。
さらにより好ましくは、Ｙは、
【００４４】
【化５】
2014523890.tif 000007
［式中、
*は、式Ｉにおける酸素（Ｏ*）に対する共有結合の位置を示す］である。
【００４５】
好ましくは、Ｏ*−Ｙは、フルオリドを導入するのに適切な脱離基として作用する。
【００４６】
さらにより好ましくは、式Ｉの化合物を参照すると、Ｔは下記式の小分子である：
【００４７】
【化６】
2014523890.tif 000008
【００４８】
［式中、*は、式Ｉにおける−Ｏ−Ｘ−Ｏ*−Ｙ基の位置を示し；
Ｚは、水素又はメチルであり；
Ｙは、下記式であり：
【００４９】
【化７】
2014523890.tif 000009
【００５０】
ＰＧ１は、
アルキル、
１つのフェニルにより置換されたアルキル、
１又は２個のＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換されたアルキル、
１つのフェニル及び１つのＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換されたアルキル、又は
フルオレニルメチルとして定義されるカルボン酸保護基であり、
ここでアルキルは、枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、そして任意には、Ｃ1−Ｃ3アルコキシにより置換され、そして
フェニルは任意には、３個までのＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ又はハロゲンにより置換され；そして
ＰＧ２は、アミノ保護基であり、
好ましくは、ＰＧ２は、カルバメート−又はアルキルアリール−アミノ保護基であり、そしてさらにより好ましくは、ＰＧ２は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メチルフェニルジフェニルメチル（Ｍｔｔ）及び４−メトキシフェニルジフェニルメチル（ＭＭＴｒ）を含む群から選択される］。
【００５１】
さらにより好ましくは、式ＩＩの化合物を参照すること、Ｔは芳香族又はヘテロ芳香族部分を含む、上記で定義されたような小分子であり、ここでフルオロメトキシ基（−Ｏ−Ｘ−Ｆ）が芳香族又はヘテロ芳香族部分と共有結合し、好ましくは−Ｏ−Ｘ−Ｆ基はそのパラ位で芳香族又はヘテロ芳香族部分と共有結合する。
【００５２】
さらにより好ましくは、式ＩＩの化合物を参照すると、Ｔは下記式の小分子である：
【００５３】
【化８】
2014523890.tif 000010
【００５４】
［式中、
*は、式ＩＩにおいてエステル結合を形成する（−Ｏ−Ｘ−Ｆ）酸素の位置を示し；Ｚ、Ｙ、ＰＧ１及びＰＧ２は上記で定義された通りである］。
【００５５】
任意には、小分子（Ｔ）は、フルオロ標識反応を妨げる官能基（ＮＨ2、ＣＯＯＨ及びＯＨ）を開示する。従って、官能基は、当業者に知られている手段で保護される。特に、官能基は、アミンについては、カルバメート又はアリールアルキルアミンにより、カルボン酸については、エステルにより、チオールについては、チオエーテルにより、そしてアルコールについては、エーテル又はエステルにより保護される、アミン、カルボン酸、チオール及びアルコールである。
【００５６】
前記基は、フッ素取り込みの後、脱保護を可能にする方法において選択される。保護のための一般的手段は、Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, third edition, 1999 and fourth edition 2007に与えられている。
【００５７】
好ましい方法：
好ましくは、式Ｉの化合物を、式ＩＩの化合物に変換するための放射性標識方法は、
−式Ｉの化合物と、［18Ｆ］−フッ素化剤とを反応させる工程、
−［任意で］脱保護された式IIの化合物を得るために、得られる化合物を脱保護する工程、及び／又は
−［任意で］得られる化合物を、その好適な無機又は有機塩基の塩、水和物、複合体及び溶媒和物に変換する工程を含む：
【００５８】
【化９】
2014523890.tif 000011
【００５９】
［式中、
Ｆは、［18Ｆ］フッ素原子であり；
Ｔは、小分子であり；
Ｘは、ＣＨ2又はＣＤ2であり、
Ｙは、
【００６０】
【化１０】
2014523890.tif 000012
である］。
【００６１】
より好ましくは、式Ｉの化合物を、式ＩＩの化合物に変換するための放射性標識方法は、
−式Ｉの化合物と、［18Ｆ］−フッ素化剤とを反応させる工程、
−［任意で］脱保護された式ＩＩの化合物を得るために、得られる化合物を脱保護する工程、及び／又は
−［任意で］得られる化合物を、その好適な無機又は有機塩基の塩、水和物、複合体及び溶媒和物に変換する工程を含む：
【００６２】
【化１１】
2014523890.tif 000013
【００６３】
［式中、
Ｆは、［18Ｆ］フッ素原子であり；
Ｔは、約１５０ダルトン〜約１，５００ダルトンの分子量及び生物学的活性を有する小分子であり；
Ｘは、ＣＨ2又はＣＤ2であり；
Ｙは、
【００６４】
【化１２】
2014523890.tif 000014
である］。
【００６５】
さらにより好ましくは、式Ｉの化合物を、式IIの化合物に変換するための放射性標識方法は、
−式Ｉの化合物と、［18Ｆ］−フッ素化剤とを反応させる工程、
−［任意で］、得られる化合物を脱保護し、脱保護された式IIの化合物を得る工程、及び／又は
−［任意で］、得られる化合物を、その好適な無機又は有機塩基の塩、水和物、複合体及び溶媒和物に変換する工程を含む：
【００６６】
【化１３】
2014523890.tif 000015
【００６７】
［式中、
Ｆは、［18Ｆ］フッ素原子であり；
Ｔは、約１５０ダルトン〜約１，５００ダルトンの分子量及び生物学的活性を有し、そして芳香族又はヘテロ芳香族部分を含む小分子であり、ここでＯ−Ｘ−Ｏ*−Ｙ及び−Ｏ−Ｘ−Ｆ基は芳香族又はヘテロ芳香族部分と共有結合し、好ましくは−Ｏ−Ｘ−Ｏ*−Ｙ及び−Ｏ−Ｘ−Ｆ基はそのパラ位で芳香族又はヘテロ芳香族部分と共有結合し；
Ｘは、ＣＨ2又はＣＤ2であり；
Ｙは、
【００６８】
【化１４】
2014523890.tif 000016
【００６９】
である］。
さらにより好ましくは、放射性標識方法は、次の通りである：
【００７０】
【化１５】
2014523890.tif 000017
【００７１】
［式中、Ｚ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、ＰＧ１及びＰＧ２は、上記に定義された通りである］。
【００７２】
フッ素化試薬及び条件：
18Ｆ−フッ素化剤は、Ｋ18Ｆ、Ｈ18Ｆ、Ｒｂ18Ｆ、Ｃｓ18Ｆ、Ｎａ18Ｆでもよい。
【００７３】
任意には、18Ｆ−フッ素化剤は、キレート剤、例えばクリプタンド（例えば、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサン− Kryptofix（登録商標））又はクラウンエーテル（例えば、１８−クラウン−６）である。
【００７４】
18Ｆ−フッ素化剤はまた、周知の18Ｆ-のテトラアルキルアンモニウム塩又は18Ｆ-のテトラアルキルホスホニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウム［18Ｆ］フルオリド、テトラブチルホスホニウム［18Ｆ］フルオリドでもあり得る。
【００７５】
好ましくは、18Ｆ−フッ素化剤は、Ｃｓ18Ｆ、Ｋ18Ｆ、テトラブチルアンモニウム［18Ｆ］フルオリドである。
【００７６】
このフッ素化のために使用され得る試薬、溶媒及び条件は、一般的であり、そして当業者に周知である；例えばJ. Fluorine Chem., 27 (1985):177-191; Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006)、又はSchubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50を参照のこと。
【００７７】
好ましくは、本発明の方法に使用される溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＤＭＡ又はこれらの混合物であり、より好ましくは、溶媒はアセトニトリル又はＤＭＳＯである。
【００７８】
式Ｉのさらなる好ましい実施形態：
式Ｉの化合物は、下記で定義されるが、これらに限定されない：
tert−ブチル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−チロシネート
【００７９】
【化１６】
2014523890.tif 000018
【００８０】
tert−ブチル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−１−イルオキシ)メチル]−D−チロシネート
【００８１】
【化１７】
2014523890.tif 000019
【００８２】
ジシクロプロピルメチル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−チロシネート
【００８３】
【化１８】
2014523890.tif 000020
【００８４】
ジシクロプロピルメチル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−チロシネート
【００８５】
【化１９】
2014523890.tif 000021
【００８６】
ジシクロプロピルメチル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−［（６−ニトロ−１−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｄ−チロシネート
【００８７】
【化２０】
2014523890.tif 000022
【００８８】
２，４−ジメトキシベンジル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−チロシネート
【００８９】
【化２１】
2014523890.tif 000023
【００９０】
シクロプロピルメチル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−チロシネート
【００９１】
【化２２】
2014523890.tif 000024
【００９２】
シクロプロピルメチル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−（｛［４−(エトキシカルボニル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル]-オキシ｝-メチル)−Ｄ−チロシネート
【００９３】
【化２３】
2014523890.tif 000025
【００９４】
４−メトキシベンジル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−チロシネート
【００９５】
【化２４】
2014523890.tif 000026
【００９６】
４−メトキシベンジル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−｛［（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)オキシ]メチル｝−Ｄ−チロシネート
【００９７】
【化２５】
2014523890.tif 000027
【００９８】
４−メトキシベンジル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−［（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]− Ｄ−チロシネート
【００９９】
【化２６】
2014523890.tif 000028
【０１００】
４−メトキシベンジル Ｏ−［（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−チロシネート
【０１０１】
【化２７】
2014523890.tif 000029
【０１０２】
α−メチルベンジル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−チロシネート
【０１０３】
【化２８】
2014523890.tif 000030
【０１０４】
α，α−ジメチルベンジル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−チロシネート
【０１０５】
【化２９】
2014523890.tif 000031
【０１０６】
tert−ブチル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート
【０１０７】
【化３０】
2014523890.tif 000032
【０１０８】
４−メトキシベンジル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート
【０１０９】
【化３１】
2014523890.tif 000033
【０１１０】
シクロプロピルメチル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)[2Ｈ2]メチル]−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−チロシネート
【０１１１】
【化３２】
2014523890.tif 000034
【０１１２】
２，４−ジメトキシベンジル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート
【０１１３】
【化３３】
2014523890.tif 000035
【０１１４】
２，４−ジメトキシベンジル Ｏ−｛［（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)オキシ]メチル｝−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート
【０１１５】
【化３４】
2014523890.tif 000036
【０１１６】
２，４−ジメトキシベンジル Ｏ−｛［（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)オキシ]メチル｝−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート
【０１１７】
【化３５】
2014523890.tif 000037
【０１１８】
メチル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−α−メチル-チロシネート
【０１１９】
【化３６】
2014523890.tif 000038
【０１２０】
ベンジル ７−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メトキシ]−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレ−ト
【０１２１】
【化３７】
2014523890.tif 000039
【０１２２】
２−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシメトキシ)フェニル]−５，７−ジメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド
【０１２３】
【化３８】
2014523890.tif 000040
【０１２４】
２−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メトキシ]エチルベンゾエ−ト
【０１２５】
【化３９】
2014523890.tif 000041
【０１２６】
１−[(ベンジルオキシ)メトキシ]−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
【０１２７】
【化４０】
2014523890.tif 000042
【０１２８】
式ＩＩのさらなる好ましい実施形態：
式ＩＩの化合物は、下記に定義されるが、これらに限定されない：
1-1-1及び1-1-2を標識して得られた
tert−ブチル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−([18Ｆ]フルオロメチル)−Ｄ−チロシネート、
1-2-1を標識して得られた
ジシクロプロピルメチル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−([18Ｆ]フルオロメチル)−Ｄ−チロシネート、
1-2-2を標識して得られた
ジシクロプロピルメチル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−([18Ｆ]フルオロメチル)−Ｌ−チロシネート、
1-3を標識して得られた
２，４−ジメトキシベンジル Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（［18Ｆ］フルオロメチル)−Ｄ−チロシネート、
1−4−1及び1−4−2を標識して得られた
シクロプロピルメチル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−([18Ｆ]フルオロメチル)−Ｄ−チロシネート、
1−5−1及び1−5−2を標識して得られた
4−メトキシベンジル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−([18Ｆ]フルオロメチル)−Ｄ−チロシネート、
1−6を標識して得られた
１−フェニルエチル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−([18Ｆ]フルオロメチル)−Ｆ］−チロシネート、
1−7を標識して得られた
１−メチル−１−フェニルエチル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−([18Ｆ]フルオロメチル)−Ｄ−チロシネート、
1−8を標識して得られた
tert−ブチル Ｏ−([18Ｆ]フルオロメチル)−Ｎ］−トリチル−Ｄ−チロシネート、
1−9を標識して得られた
４−メトキシベンジル Ｏ−([18Ｆ]フルオロメチル)−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート
1−10を標識して得られた
シクロプロピルメチル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−([18Ｆ]フルオロ[2Ｈ2]メチル)−Ｄ−チロシネート、
1−11−1、1−11−2及び1−11−3を標識して得られた
２，４−ジメトキシベンジル Ｏ−([18Ｆ]フルオロメチル)−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート、
1−12を標識して得られた
メチル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−([18Ｆ]フルオロメチル)−α−メチル−ＤＬ−チロシネート、
1−13を標識して得られた
７−[18Ｆ]フルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル、
1−14−1を標識して得られた
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［２−（４−[18Ｆ]フルオロメトキシフェニル)−５，７−ジメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−３−イル]−アセトアミド、
1−15を標識して得られた
安息香酸 ２−[18Ｆ]フルオロメトキシエチルエステル、
1−16を標識して得られた
[18Ｆ]フルオロメトキシメチルベンゼン。
【０１２９】
式Ｉａ及びＩＩａの化合物
本発明はさらに、一般式Ｉａ及びIIａのＯ−（［18Ｆ］フルオロメチル）チロシンの保護された誘導体の直接的放射性合成のための新規で且つ安定した前駆体に関する：
【０１３０】
【化４１】
2014523890.tif 000043
【０１３１】
本発明の化合物の詳細な説明
第一の側面によれば、新規前駆体の本発明は、式Ｉａの化合物に関する：
【０１３２】
【化４２】
2014523890.tif 000044
【０１３３】
［式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＤ又はＣＤ2であり；
Ｙは、１〜４個の窒素原子（Ｎ）を含む置換又は非置換へテロ芳香族環であり、但し酸素（Ｏ*）は前記へテロ芳香族環中の窒素原子（Ｎ）の１つと直接結合し、そしてＯ*−Ｙは脱離基として作用し；
Ｚは、水素又はメチルであり；
ＰＧ１は、２０個までの炭素原子を含み、任意には、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を独立して含むカルボン酸保護基であり；そして
ＰＧ２は、２０個までの炭素原子を含み、任意には、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を含み、そして１〜３個のハロゲンにより置換されるアミノ保護基である］。
【０１３４】
本発明はさらに、式Ｉａの化合物の好適な無機又は有機酸の塩、水和物及び溶媒和物にも関し、そしてまた、式Ｉａの単一の異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及びこれらの混合物を含むことも意味する。
【０１３５】
好ましい特徴：
好ましくは、Ｙは１〜４個の窒素原子（Ｎ）を含む、５〜１０員のヘテロ芳香族環である。
【０１３６】
ヘテロ芳香族環は、単一の環（好ましくは、３個までの窒素原子（Ｎ）を有する５又は６員）又は縮合環（４個までの窒素原子（Ｎ）を有する９又は１０員）である。
【０１３７】
置換ヘテロ芳香族環は、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3又はＣＦ3により置換され、ここでＲ3は下記に定義されている。
【０１３８】
好ましくは、ヘテロ芳香族環は、２〜４個、より好ましくは３〜４個又は３個の窒素原子（Ｎ）を含む。
【０１３９】
より好ましくは、Ｙは、下記式ＩＩＩの部分である：
【０１４０】
【化４３】
2014523890.tif 000045
【０１４１】
［式中、
*は、式Ｉａにおける酸素（Ｏ*）に対する共有結合の位置を示し；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ又はＣＯＯＲ4であり、そしてＲ2はＨ、ＣＮ又はＣＯＯＲ4であるか、又は
Ｒ1及びＲ2は、１つの窒素原子（Ｎ）を任意で含む６員の芳香族環を一緒に形成し、そして前記６員環中の１つのメチンは任意に、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3又はＣＦ3により置換され、
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり、そして
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキルである］。
【０１４２】
好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、任意には１つの窒素原子（Ｎ）を含む６員の芳香族環を一緒に形成し、そして前記６員の芳香族環中の１つのメチンは任意には、ハロゲン、ＮＯ2又はＣＦ3により置換される。
【０１４３】
好ましくは、Ｒ3は、Ｃ1アルキル（メチル）である。
【０１４４】
好ましくは、Ｒ4は、Ｃ1アルキル（メチル）又はＣ2アルキル（エチル）である。
【０１４５】
好ましくは、ハロゲンは、クロロ（Ｃｌ）である。
【０１４６】
さらにより好ましくは、Ｙは、
【０１４７】
【化４４】
2014523890.tif 000046
［式中、
*は、式Ｉａにおける酸素（Ｏ*）に対する共有結合の位置を示す］である。
【０１４８】
さらにより好ましくは、Ｙは、
【０１４９】
【化４５】
2014523890.tif 000047
［式中、
*は、式Ｉａにおける酸素（Ｏ*）に対する共有結合の位置を示す］である。
【０１５０】
好ましくは、Ｏ*−Ｙは、フルオリドを導入するのに適切な脱離基として作用する。
【０１５１】
ＰＧ１は、２０個までの炭素原子を含み、任意には、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を独立して含み、そして放射性標識条件と適合できるカルボン酸保護基（エステルを形成する）である。
【０１５２】
ＰＧ１は、
アルキル、
１つのフェニルにより置換されたアルキル、
１又は２個のＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換されたアルキル、
１つのフェニル及び１つのＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換されたアルキル、又は
フルオレニルメチルであり、
ここでアルキルは、枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、そして任意には、Ｃ1−Ｃ3アルコキシにより置換され、そして
フェニルは任意には、３個までのＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ又はハロゲンにより置換される。
【０１５３】
ＰＧ１は、ＰＧ１が２０個までの炭素原子を含むという条件下で定義されている。
【０１５４】
好ましくは、枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ6アルキルはＣ1−Ｃ3アルキルである。より好ましくは、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、置換される場合、Ｃ1−アルキル（メチル）であり、そして置換されない場合、Ｃ4−アルキル（例えば、tert−ブチル）である。
【０１５５】
好ましくは、１つのフェニルにより置換される枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ6アルキルは、１つのフェニルにより置換される枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ3アルキルである。より好ましくは、１つのフェニルにより置換される枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ6アルキルは、メチル−フェニル（ベンジル）、エチル−フェニル又はｉ−プロピル−フェイル（例えば、クミル）である。好ましくは、メチル−フェニル（ベンジル）、エチル−フェニル及びｉ−プロピル−フェニル（例えば、クミル）は、２個までのメトキシ基により置換される。
【０１５６】
好ましくは、Ｃ1−Ｃ3アルコキシは、Ｃ1−アルコキシ（メトキシ）である。
【０１５７】
好ましくは、１又は２個のＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換される枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ6アルキルは、１又は２個のシクロ−プロピルにより置換される枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ3アルキルである。
【０１５８】
好ましくは、１つのフェニル及び１つのＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換される枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ6アルキルは、１つのフェニル及び１つのＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換される枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ3アルキルであり、ここでＣ3−Ｃ6シクロアルキルは好ましくは、Ｃ3シクロアルキル（シクロ−プロピル）であり、
フルオロメチルは、下記式である：
【０１５９】
【化４６】
2014523890.tif 000048
【０１６０】
より好ましくは、ＰＧ１は、
アルキル、
１つのフェニルにより置換されたアルキル、
１又は２個のＣ3シクロアルキルにより置換されたアルキル、
１つのフェニル及び１つのＣ3シクロアルキルにより置換されたアルキル、又は
フルオレニルメチルであり、
ここでアルキルは、枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、そして任意には、Ｃ1−Ｃ3アルコキシにより置換され、そして
フェニルは任意には、３個までのＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ又はハロゲンにより置換される。
【０１６１】
さらにより好ましくは、ＰＧ１は、
【０１６２】
【化４７】
2014523890.tif 000049
【０１６３】
であり、ここで*は、式Ｉａにおいてエステル結合を形成する酸素（Ｏ）の位置を示す。
【０１６４】
さらにより好ましくは、ＰＧ１は、下記式である：
【０１６５】
【化４８】
2014523890.tif 000050
【０１６６】
［式中、*は、式Ｉａにおけるエステル結合を形成する酸素（Ｏ）の位置を示す］。
【０１６７】
ＰＧ２は、２０個までの炭素原子を含み、任意には、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を含み、そして任意には、１〜３個のハロゲン原子により置換され、そして放射性標識条件と適合できるアミノ保護基である。
【０１６８】
好ましくは、ＰＧ２は、２０個までの炭素原子を含むカルバメート、又はアリールアルキル保護基である。
【０１６９】
より好ましくは、ＰＧ２は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メチルフェニルジフェニルメチル（Ｍｔｔ）及び４−メトキシフェニルジフェニルメチル（ＭＭＴｒ）を含む群から選択される。
【０１７０】
さらにより好ましくは、ＰＧ２は、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はトリフェニルメチル（トリチル）である。
【０１７１】
好ましくは、Ｚは水素である。
【０１７２】
式Ｉａの好ましい化合物：
【０１７３】
【化４９】
2014523890.tif 000051
【０１７４】
［式中、
Ｘは、ＣＨ2又はＣＤ2であり；
Ｙは、下記式であり：
【０１７５】
【化５０】
2014523890.tif 000052
【０１７６】
Ｚは、水素又はメチルであり；
ＰＧ１は、ジシクロプロピルメチル又は２，４−ジメトキシベンジルであり；そして
ＰＧ２は、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はトリフェニルメチル（トリチル）である］。
【０１７７】
第一の実施形態によれば、新規前駆体の発明は、式Ｉａの化合物に関する：
【０１７８】
【化５１】
2014523890.tif 000053
【０１７９】
［式中、
Ｘは、ＣＨ2であり；
Ｙは、１〜４個の窒素原子（Ｎ）を含む置換又は非置換へテロ芳香族環であり、但し酸素（Ｏ*）は前記へテロ芳香族環中の窒素原子（Ｎ）の１つと直接結合し、そしてＯ*−Ｙは脱離基として作用し；
Ｚは、水素であり；
ＰＧ１は、２０個までの炭素原子を含み、任意には、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を独立して含むカルボン酸保護基であり；そして
ＰＧ２は、２０個までの炭素原子を含み、任意には、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を含み、そして１〜３個のハロゲンにより置換されるアミノ保護基である］。
【０１８０】
本発明はさらに、式Ｉａの化合物の好適な無機又は有機酸の塩、水和物及び溶媒和物も関し、そしてまた、式Ｉａの単一の異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及びこれらの混合物を包含することも意味する。
【０１８１】
式（Ｉｂ）は、下記マーカッシュ（Markush）式に対応する：
【０１８２】
【化５２】
2014523890.tif 000054
【０１８３】
Ｙ、ＰＧ１及びＰＧ２に関して上記に開示される好ましい特徴は、本明細書に組込まれる。
【０１８４】
好ましくは、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物に関し、ここで、
Ｙは、式ＩＩＩの部分であり；
【０１８５】
【化５３】
2014523890.tif 000055
【０１８６】
［式中、
*は、式Ｉｂにおける酸素（Ｏ*）に対する共有結合の位置を示し；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ又はＣＯＯＲ4であり、そしてＲ2はＨ、ＣＮ又はＣＯＯＲ4であるか、又は
Ｒ1及びＲ2は、１つの窒素原子（Ｎ）を任意で含む６員の芳香族環を一緒に形成し、そして前記６員環中の１つのメチンは任意には、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3又はＣＦ3により置換され、
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり、そして
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキルである］
ＰＧ１は、
アルキル、
１つのフェニルにより置換されたアルキル、
１又は２個のＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換されたアルキル、
１つのフェニル及び１つのＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換されたアルキル、又は
フルオレニルメチルであり、
ここでアルキルは、枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、そして任意には、Ｃ1−Ｃ3アルコキシにより置換され、そして
フェニルは任意には、３個までのＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ又はハロゲンにより置換され；そして
ＰＧ２は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メチルフェニルジフェニルメチル（Ｍｔｔ）及び４−メトキシフェニルジフェニルメチル（ＭＭＴｒ）を含む群から選択される。
【０１８７】
より好ましくは、式（Ｉｂ）の化合物において、Ｙは、下記式であり：
【０１８８】
【化５４】
2014523890.tif 000056
【０１８９】
ＰＧ１は、ジシクロプロピルメチル又は２，４−ジメトキシベンジルであり、そして
ＰＧ２は、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はトリフェニルメチル（トリチル）である。
【０１９０】
第二の実施形態によれば、新規前駆体の発明は、式Ｉａの化合物に関する：
【０１９１】
【化５５】
2014523890.tif 000057
【０１９２】
［式中、
Ｘは、ＣＤ2であり；
Ｙは、１〜４個の窒素原子（Ｎ）を含む置換又は非置換へテロ芳香族環であり、但し酸素（Ｏ*）は前記へテロ芳香族環中の窒素原子（Ｎ）の１つと直接結合し、そしてＯ*−Ｙは脱離基として作用し；
Ｚは、水素であり；
ＰＧ１は、２０個までの炭素原子を含み、任意には、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を独立して含むカルボン酸保護基であり；そして
ＰＧ２は、２０個までの炭素原子を含み、任意には、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を含み、そして１〜３個のハロゲンにより置換されるアミノ保護基である］。
【０１９３】
本発明はさらに、式Ｉａの化合物の好適な無機又は有機酸の塩、水和物及び溶媒和物にも関し、そしてまた、式Ｉａの単一の異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及びこれらの混合物を包含することをも意味する。
【０１９４】
式（Ｉc）は、下記マーカッシュ（Markush）式に対応する：
【０１９５】
【化５６】
2014523890.tif 000058
【０１９６】
Ｙ、ＰＧ１及びＰＧ２に関して上記に開示される好ましい特徴は、本明細書に組込まれる。
【０１９７】
好ましくは、本発明は、式（Ｉc）の化合物に関し、ここで、
Ｙは、式ＩＩＩの部分であり；
【０１９８】
【化５７】
2014523890.tif 000059
【０１９９】
［式中、
*は、式Ｉｃにおける酸素（Ｏ*）に対する共有結合の位置を示し；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ又はＣＯＯＲ4であり、そしてＲ2はＨ、ＣＮ又はＣＯＯＲ4であるか、又は
Ｒ1及びＲ2は、１つの窒素原子（Ｎ）を任意で含む６員の芳香族環を一緒に形成し、そして前記６員環中の１つのメチンは任意には、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3又はＣＦ3により置換され、
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキルである］
ＰＧ１は、
アルキル、
１つのフェニルにより置換されたアルキル、
１又は２個のＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換されたアルキル、
１つのフェニル及び１つのＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換されたアルキル、又は
フルオレニルメチルであり、
ここでアルキルは、枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、そして任意には、Ｃ1−Ｃ3アルコキシにより置換され、そして
フェニルは任意には、３個までのＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ又はハロゲンにより置換され；そして
ＰＧ２は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メチルフェニルジフェニルメチル（Ｍｔｔ）及び４−メトキシフェニルジフェニルメチル（ＭＭＴｒ）を含む群から選択される。
【０２００】
より好ましくは、式（Ｉc）の化合物において、Ｙは、下記式であり：
【０２０１】
【化５８】
2014523890.tif 000060
【０２０２】
ＰＧ１は、ジシクロプロピルメチル又は２，４−ジメトキシベンジルであり、そして
ＰＧ２は、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はトリフェニルメチル（トリチル）である。
【０２０３】
第三の実施形態によれば、新規前駆体の発明は、式Ｉａの化合物に関する：
【０２０４】
【化５９】
2014523890.tif 000061
【０２０５】
［式中、
Ｘは、ＣＨ2であり；
Ｙは、１〜４個の窒素原子（Ｎ）を含む置換又は非置換へテロ芳香族環であり、但し酸素（Ｏ*）は前記へテロ芳香族環中の窒素原子（Ｎ）の１つと直接結合し、そしてＯ*−Ｙは脱離基として作用し；
Ｚは、メチルであり；
ＰＧ１は、２０個までの炭素原子を含み、任意には、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を独立して含むカルボン酸保護基であり；そして
ＰＧ２は、２０個までの炭素原子を含み、任意には、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を含み、そして１〜３個のハロゲンにより置換されるアミノ保護基である］。
【０２０６】
本発明はさらに、式Ｉａの化合物の好適な無機又は有機酸の塩、水和物及び溶媒和物に関し、そしてまた、式Ｉａの単一の異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及びこれらの混合物を包含することをも意味する。
【０２０７】
式（Ｉｄ）は、下記マーカッシュ（Markush）式に対応する：
【０２０８】
【化６０】
2014523890.tif 000062
【０２０９】
Ｙ、ＰＧ１及びＰＧ２に関して上記に開示される好ましい特徴は、本明細書に組込まれる。
【０２１０】
好ましくは、本発明は、式（Ｉｄ）の化合物に関し、ここで、
Ｙは、式ＩＩＩの部分であり；
【０２１１】
【化６１】
2014523890.tif 000063
【０２１２】
［式中、
*は、式Ｉｄにおける酸素（Ｏ*）に対する共有結合の位置を示し；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ又はＣＯＯＲ4であり、そしてＲ2はＨ、ＣＮ又はＣＯＯＲ4であるか、又は
Ｒ1及びＲ2は、１つの窒素原子（Ｎ）を任意で含む６員の芳香族環を一緒に形成し、そして前記６員環中の１つのメチンは任意には、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3又はＣＦ3により置換され、
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキルである］
ＰＧ１は、
アルキル、
１つのフェニルにより置換されたアルキル、
１又は２個のＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換されたアルキル、
１つのフェニル及び１つのＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換されたアルキル、又は
フルオレニルメチルであり、
ここでアルキルは、枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、そして任意には、Ｃ1−Ｃ3アルコキシにより置換され、そして
フェニルは任意には、３個までのＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ又はハロゲンにより置換され；そして
ＰＧ２は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メチルフェニルジフェニルメチル（Ｍｔｔ）及び４−メトキシフェニルジフェニルメチル（ＭＭＴｒ）を含む群から選択される。
【０２１３】
より好ましくは、式（Ｉｄ）の化合物において、Ｙは、下記式であり：
【０２１４】
【化６２】
2014523890.tif 000064
【０２１５】
ＰＧ１は、ジシクロプロピルメチル又は２，４−ジメトキシベンジルであり、そして
ＰＧ２は、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はトリフェニルメチル（トリチル）である。
【０２１６】
第四の実施形態によれば、新規前駆体の発明は、式Ｉａの化合物に関する：
【０２１７】
【化６３】
2014523890.tif 000065
【０２１８】
［式中、
Ｘは、ＣＤ2であり；
Ｙは、１〜４個の窒素原子（Ｎ）を含む置換又は非置換へテロ芳香族環であり、但し酸素（Ｏ*）は前記へテロ芳香族環中の窒素原子（Ｎ）の１つと直接結合し、そしてＯ*−Ｙは脱離基として作用し；
Ｚは、メチルであり；
ＰＧ１は、２０個までの炭素原子を含み、任意には、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を独立して含むカルボン酸保護基であり；そして
ＰＧ２は、２０個までの炭素原子を含み、任意には、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を含み、そして１〜３個のハロゲンにより置換されるアミノ保護基である］。
【０２１９】
本発明はさらに、式Ｉａの化合物の好適な無機又は有機酸の塩、水和物及び溶媒和物に関し、そしてまた、式Ｉａの単一の異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及びこれらの混合物を包含することをも意味する。
【０２２０】
式（Ｉｅ）は、下記マーカッシュ（Markush）式に対応する：
【０２２１】
【化６４】
2014523890.tif 000066
【０２２２】
Ｙ、ＰＧ１及びＰＧ２に関して上記に開示される好ましい特徴は、本明細書に組込まれる。
【０２２３】
好ましくは、本発明は、式（Ｉｅ）の化合物に関し、ここで、
Ｙは、式ＩＩＩの部分であり；
【０２２４】
【化６５】
2014523890.tif 000067
【０２２５】
［式中、
*は、式Ｉｅにおける酸素（Ｏ*）に対する共有結合の位置を示し；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ又はＣＯＯＲ4であり、そしてＲ2はＨ、ＣＮ又はＣＯＯＲ4であるか、又は
Ｒ1及びＲ2は、１つの窒素原子（Ｎ）を任意で含む６員の芳香族環を一緒に形成し、そして前記６員環中の１つのメチンは任意には、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3又はＣＦ3により置換され、
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキルである］
ＰＧ１は、
アルキル、
１つのフェニルにより置換されたアルキル、
１又は２個のＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換されたアルキル、
１つのフェニル及び１つのＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換されたアルキル、又は
フルオレニルメチルであり、
ここでアルキルは、枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、そして任意には、Ｃ1−Ｃ3アルコキシにより置換され、そして
フェニルは任意には、３個までのＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ又はハロゲンにより置換され；そして
ＰＧ２は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メチルフェニルジフェニルメチル（Ｍｔｔ）及び４−メトキシフェニルジフェニルメチル（ＭＭＴｒ）を含む群から選択される。
【０２２６】
より好ましくは、式（Ｉe）の化合物において、Ｙは、下記式であり、
【０２２７】
【化６６】
2014523890.tif 000068
【０２２８】
ＰＧ１は、ジシクロプロピルメチル又は２，４−ジメトキシベンジルであり、そして
ＰＧ２は、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はトリフェニルメチル（トリチル）である。
【０２２９】
第五の実施形態によれば、新規前駆体の本発明は、式（Ｄ−Ｉａ）、（Ｄ−Ｉｂ）、（Ｄ−Ｉｃ）、（Ｄ−Ｉｄ）又は（Ｄ−Ｉｅ）の化合物に関する。
【０２３０】
【化６７】
2014523890.tif 000069
【０２３１】
【表２】
2014523890.tif 000070
【０２３２】
Ｙ、ＰＧ１及びＰＧ２は、上記に開示される通りであり、そして上記に開示されるような好ましい特徴を包含する。
【０２３３】
本発明はさらに、式（Ｄ−Ｉａ）、（Ｄ−Ｉｂ）、（Ｄ−Ｉｃ）、（Ｄ−Ｉｄ）又は（Ｄ−Ｉｅ）の化合物の好適な無機又は有機酸の塩、水和物及び溶媒和物に関し、そしてまた、式（Ｄ−Ｉａ）、（Ｄ−Ｉｂ）、（Ｄ−Ｉｃ）、（Ｄ−Ｉｄ）又は（Ｄ−Ｉｅ）の単一の異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及びこれらの混合物を包含することをも意味する。
【０２３４】
実施形態及び好ましい特徴は、一緒に組合され得、そして本発明の範囲内にある。
【０２３５】
本発明の化合物は、下記に定義されるが、これらに限定されない：
tert−ブチル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−チロシネート
【０２３６】
【化６８】
2014523890.tif 000071
【０２３７】
tert−ブチル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−１−イルオキシ)メチル]−D−チロシネート
【０２３８】
【化６９】
2014523890.tif 000072
【０２３９】
ジシクロプロピルメチル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−チロシネート
【０２４０】
【化７０】
2014523890.tif 000073
【０２４１】
ジシクロプロピルメチル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−チロシネート
【０２４２】
【化７１】
2014523890.tif 000074
【０２４３】
ジシクロプロピルメチル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−［（６−ニトロ−１−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｄ−チロシネート
【０２４４】
【化７２】
2014523890.tif 000075
【０２４５】
２，４−ジメトキシベンジル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−チロシネート
【０２４６】
【化７３】
2014523890.tif 000076
【０２４７】
シクロプロピルメチル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−チロシネート
【０２４８】
【化７４】
2014523890.tif 000077
【０２４９】
シクロプロピルメチル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−（｛［４−(エトキシカルボニル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル]-オキシ｝-メチル)−Ｄ−チロシネート
【０２５０】
【化７５】
2014523890.tif 000078
【０２５１】
４−メトキシベンジル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−チロシネート
【０２５２】
【化７６】
2014523890.tif 000079
【０２５３】
４−メトキシベンジル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−｛［（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)オキシ]メチル｝−Ｄ−チロシネート
【０２５４】
【化７７】
2014523890.tif 000080
【０２５５】
４−メトキシベンジル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−［（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]− Ｄ−チロシネート
【０２５６】
【化７８】
2014523890.tif 000081
【０２５７】
４−メトキシベンジル Ｏ−［（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−チロシネート
【０２５８】
【化７９】
2014523890.tif 000082
【０２５９】
α−メチルベンジル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−チロシネート
【０２６０】
【化８０】
2014523890.tif 000083
【０２６１】
α，α−ジメチルベンジル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−チロシネート
【０２６２】
【化８１】
2014523890.tif 000084
【０２６３】
tert−ブチル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート
【０２６４】
【化８２】
2014523890.tif 000085
【０２６５】
４−メトキシベンジル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート
【０２６６】
【化８３】
2014523890.tif 000086
【０２６７】
シクロプロピルメチル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)[2Ｈ2]メチル]−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−チロシネート
【０２６８】
【化８４】
2014523890.tif 000087
【０２６９】
２，４−ジメトキシベンジル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート
【０２７０】
【化８５】
2014523890.tif 000088
【０２７１】
２，４−ジメトキシベンジル Ｏ−｛［（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)オキシ]メチル｝−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート
【０２７２】
【化８６】
2014523890.tif 000089
【０２７３】
２，４−ジメトキシベンジル Ｏ−｛［（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)オキシ]メチル｝−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート
【０２７４】
【化８７】
2014523890.tif 000090
【０２７５】
メチル Ｏ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メチル]−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−α−メチル-チロシネート
【０２７６】
【化８８】
2014523890.tif 000091
【０２７７】
第二の側面によれば、新規前駆体の発明は、式ＩＩａの化合物に関する：
【０２７８】
【化８９】
2014523890.tif 000092
【０２７９】
［式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＤ又はＣＤ2であり；
Ｆは、18Ｆ又は19Ｆであり；
Ｚは、水素又はメチルであり；
ＰＧ１は、２０個までの炭素原子を含み、任意には、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を独立して含むカルボン酸保護基であり；そして
ＰＧ２は、２０個までの炭素原子を含み、任意には、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を含み、そして１〜３個のハロゲンにより置換されるアミノ保護基である］。
【０２８０】
本発明はさらに、式ＩＩａの化合物の好適な無機又は有機酸の塩、水和物及び溶媒和物に関し、そしてまた、式ＩＩａの単一の異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及びこれらの混合物を包含することをも意味する。
【０２８１】
好ましい特徴：
ＰＧ１は、２０個までの炭素原子を含み、任意には、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を独立して含み、そして放射性標識条件と適合できるカルボン酸保護基（エステルを形成する）である。
【０２８２】
好ましくは、ＰＧ１は、
アルキル、
１つのフェニルにより置換されたアルキル、
１又は２個のＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換されたアルキル、
１つのフェニル及び１つのＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換されたアルキル、又は
フルオレニルメチルであり、
ここでアルキルは、枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、そして任意には、Ｃ1−Ｃ3アルコキシにより置換され、そして
フェニルは任意には、３個までのＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ又はハロゲンにより置換される。
【０２８３】
好ましくは、枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ6アルキルはＣ1−Ｃ3アルキルである。より好ましくは、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、置換される場合、Ｃ1−アルキル（メチル）であり、そして置換されない場合、Ｃ4−アルキル（例えば、tert−ブチル）である。
【０２８４】
好ましくは、１つのフェニルにより置換される枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ6アルキルは、１つのフェニルにより置換される枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ3アルキルである。より好ましくは、１つのフェニルにより置換される枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ6アルキルは、メチル−フェニル（ベンジル）、エチル−フェニル又はｉ−プロピル−フェイル（例えば、クミル）である。好ましくは、メチル−フェニル（ベンジル）、エチル−フェニル及びｉ−プロピル−フェニル（例えば、クミル）は、２個までのメトキシ基により置換される。
【０２８５】
好ましくは、Ｃ1−Ｃ3アルコキシは、Ｃ1−アルコキシ（メトキシ）である。
【０２８６】
好ましくは、１又は２個のＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換される枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ6アルキルは、１又は２個のシクロ−プロピルにより置換される枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ3アルキルである。
【０２８７】
好ましくは、１つのフェニル及び１つのＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換される枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ6アルキルは、１つのフェニル及び１つのＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換される枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ3アルキルであり、ここでＣ3−Ｃ6シクロアルキルは好ましくは、Ｃ3シクロアルキル（シクロ−プロピル）であり、
【０２８８】
フルオロメチルは、下記式である：
【０２８９】
【化９０】
2014523890.tif 000093
【０２９０】
より好ましくは、ＰＧ１は、
アルキル、
１つのフェニルにより置換されたアルキル、
１又は２個のＣ3シクロアルキルにより置換されたアルキル、
１つのフェニル及び１つのＣ3シクロアルキルにより置換されたアルキル、又は
フルオレニルメチルであり、
ここでアルキルは、枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、そして任意には、Ｃ1−Ｃ3アルコキシにより置換され、そして
フェニルは任意には、３個までのＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ又はハロゲンにより置換される。
【０２９１】
さらにより好ましくは、ＰＧ１は、
【０２９２】
【化９１】
2014523890.tif 000094
【０２９３】
であり、ここで*は、式ＩＩａにおいてエステル結合を形成する酸素（Ｏ）の位置を示す。
【０２９４】
さらにより好ましくは、ＰＧ１は、下記式である：
【０２９５】
【化９２】
2014523890.tif 000095
【０２９６】
［式中、*は、式Ｉａにおけるエステル結合を形成する酸素（Ｏ）の位置を示す。
【０２９７】
ＰＧ２は、２０個までの炭素原子を含み、任意には、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を含み、そして任意には、１〜３個のハロゲン原子により置換され、そして放射性標識条件と適合できるアミノ保護基である。
【０２９８】
好ましくは、ＰＧ２は、カルバメート、又はアリールアルキル保護基である。
【０２９９】
より好ましくは、ＰＧ２は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メチルフェニルジフェニルメチル（Ｍｔｔ）及び４−メトキシフェニルジフェニルメチル（ＭＭＴｒ）を含む群から選択される。
【０３００】
さらにより好ましくは、ＰＧ２は、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はトリフェニルメチル（トリチル）である。
【０３０１】
好ましくは、Ｆは18Ｆである。
【０３０２】
好ましくは、Ｆは19Ｆである。
【０３０３】
好ましくは、Ｚは水素である。
【０３０４】
式ＩＩａの好ましい化合物：
【０３０５】
【化９３】
2014523890.tif 000096
【０３０６】
［式中、Ｘは、ＣＨ2又はＣＤ2であり；
Ｆは、18Ｆであり；
ＰＧ１は、ジシクロプロピルメチル又は２，４−ジメトキシベンジルであり；そして
ＰＧ２は、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はトリフェニルメチル（トリチル）である］
【０３０７】
ここで、第一の実施形態によれば、新規前駆体の本発明は、式ＩＩａの化合物に関する：
【０３０８】
【化９４】
2014523890.tif 000097
【０３０９】
［式中、
Ｘは、ＣＨ2であり；
Ｆは、18Ｆ又は19Ｆであり；
Ｚは、水素であり；
ＰＧ１は、２０個までの炭素原子を含み、任意には、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を独立して含むカルボン酸保護基であり；そして
ＰＧ２は、２０個までの炭素原子を含み、任意には、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を含み、そして１〜３個のハロゲンにより置換されるアミノ保護基である］。
【０３１０】
本発明はさらに、式ＩＩａの化合物の好適な無機又は有機酸の塩、水和物及び溶媒和物に関し、そしてまた、式ＩＩａの単一の異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及びこれらの混合物を包含することをも意味する。
【０３１１】
式（ＩＩｂ）は、下記マーカッシュ式に対応する：
【０３１２】
【化９５】
2014523890.tif 000098
【０３１３】
Ｆ、ＰＧ１及びＰＧ２に関する上記に開示される好ましい特徴は、本明細書に取り込まれる。
【０３１４】
好ましくは、本発明は、式（IIｂ）の化合物に関し、
Ｆは、18Ｆ又は19Ｆであり；
ＰＧ１は、
アルキル、
１つのフェニルにより置換されたアルキル、
１又は２個のＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換されたアルキル、
１つのフェニル及び１つのＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換されたアルキル、又は
フルオレニルメチルであり、
ここでアルキルは、枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、そして任意には、Ｃ1−Ｃ3アルコキシにより置換され、そして
フェニルは任意には、３個までのＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ又はハロゲンにより置換され；そして
ＰＧ２は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メチルフェニルジフェニルメチル（Ｍｔｔ）及び４−メトキシフェニルジフェニルメチル（ＭＭＴｒ）を含む群から選択される。
【０３１５】
より好ましくは、式（ＩＩｂ）の化合物においては、
Ｆは、18Ｆであり；
ＰＧ１は、ジシクロプロピルメチル又は２，４−ジメトキシベンジルであり；そして
ＰＧ２は、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はトリフェニルメチル（トリチル）である。
【０３１６】
ここで、第二の実施形態によれば、新規前駆体の本発明は、式ＩＩａの化合物に関する：
【０３１７】
【化９６】
2014523890.tif 000099
【０３１８】
［式中、
Ｘは、ＣＤ2であり；
Ｆは、18Ｆ又は19Ｆであり；
Ｚは、水素であり；
ＰＧ１は、２０個までの炭素原子を含み、任意には、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を独立して含むカルボン酸保護基であり；そして
ＰＧ２は、２０個までの炭素原子を含み、任意には、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を含み、そして１〜３個のハロゲンにより置換されるアミノ保護基である］。
【０３１９】
本発明はさらに、式ＩＩａの化合物の好適な無機又は有機酸の塩、水和物及び溶媒和物に関し、そしてまた、式ＩＩａの単一の異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及びこれらの混合物を包含することをも意味する。
【０３２０】
式（ＩＩｃ）は、下記マーカッシュ式に対応する：
【０３２１】
【化９７】
2014523890.tif 000100
【０３２２】
Ｆ、ＰＧ１及びＰＧ２に関する上記に開示される好ましい特徴は、本明細書に取り込まれる。
【０３２３】
好ましくは、本発明は、式（IIc）の化合物に関し、
Ｙは、18Ｆ又は19Ｆであり；
ＰＧ１は、
アルキル、
１つのフェニルにより置換されたアルキル、
１又は２個のＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換されたアルキル、
１つのフェニル及び１つのＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換されたアルキル、又は
フルオレニルメチルであり、
ここでアルキルは、枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、そして任意には、Ｃ1−Ｃ3アルコキシにより置換され、そして
フェニルは任意には、３個までのＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ又はハロゲンにより置換され；そして
ＰＧ２は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メチルフェニルジフェニルメチル（Ｍｔｔ）及び４−メトキシフェニルジフェニルメチル（ＭＭＴｒ）を含む群から選択される。
【０３２４】
より好ましくは、式（ＩＩｃ）の化合物においては、
Ｙは、18Ｆであり；
ＰＧ１は、ジシクロプロピルメチル又は２，４−ジメトキシベンジルであり；そして
ＰＧ２は、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はトリフェニルメチル（トリチル）である。
【０３２５】
ここで、第三の実施形態によれば、新規前駆体の本発明は、式ＩＩａの化合物に関する：
【０３２６】
【化９８】
2014523890.tif 000101
【０３２７】
［式中、
Ｘは、ＣＨ2であり；
Ｆは、18Ｆ又は19Ｆであり；
Ｚは、メチルであり；
ＰＧ１は、２０個までの炭素原子を含み、任意には、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を独立して含むカルボン酸保護基であり；そして
ＰＧ２は、２０個までの炭素原子を含み、任意には、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を含み、そして１〜３個のハロゲンにより置換されるアミノ保護基である］。
【０３２８】
本発明はさらに、式ＩＩａの化合物の好適な無機又は有機酸の塩、水和物及び溶媒和物に関し、そしてまた、式ＩＩａの単一の異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及びこれらの混合物を包含することをも意味する。
【０３２９】
式（ＩＩｄ）は、下記マーカッシュ式に対応する：
【０３３０】
【化９９】
2014523890.tif 000102
【０３３１】
Ｆ、ＰＧ１及びＰＧ２に関する上記に開示される好ましい特徴は、本明細書に取り込まれる。
【０３３２】
好ましくは、本発明は、式（ＩＩｄ）の化合物に関し、
Ｙは、18Ｆ又は19Ｆであり；
ＰＧ１は、
アルキル、
１つのフェニルにより置換されたアルキル、
１又は２個のＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換されたアルキル、
１つのフェニル及び１つのＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換されたアルキル、又は
フルオレニルメチルであり、
ここでアルキルは、枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、そして任意には、Ｃ1−Ｃ3アルコキシにより置換され、そして
フェニルは任意には、３個までのＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ又はハロゲンにより置換され；そして
ＰＧ２は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メチルフェニルジフェニルメチル（Ｍｔｔ）及び４−メトキシフェニルジフェニルメチル（ＭＭＴｒ）を含む群から選択される。
【０３３３】
より好ましくは、式（IId）の化合物においては、
Ｆは、18Ｆであり；
ＰＧ１は、ジシクロプロピルメチル又は２，４−ジメトキシベンジルであり；そして
ＰＧ２は、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はトリフェニルメチル（トリチル）である。
【０３３４】
ここで、第四の実施形態によれば、新規前駆体の本発明は、式ＩＩａの化合物に関する：
【０３３５】
【化１００】
2014523890.tif 000103
【０３３６】
［式中、
Ｘは、ＣＤ2であり；
Ｆは、18Ｆ又は19Ｆであり；
Ｚは、メチルであり；
ＰＧ１は、２０個までの炭素原子を含み、任意には、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を独立して含むカルボン酸保護基であり；そして
ＰＧ２は、２０個までの炭素原子を含み、任意には、１又は２以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を含み、そして１〜３個のハロゲンにより置換されるアミノ保護基である］。
【０３３７】
本発明はさらに、式ＩＩａの化合物の好適な無機又は有機酸の塩、水和物及び溶媒和物に関し、そしてまた、式ＩＩａの単一の異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及びこれらの混合物を包含することをも意味する。
【０３３８】
式（ＩＩｅ）は、下記マーカッシュ式に対応する：
【０３３９】
【化１０１】
2014523890.tif 000104
【０３４０】
Ｆ、ＰＧ１及びＰＧ２に関する上記に開示される好ましい特徴は、本明細書に取り込まれる。
【０３４１】
好ましくは、本発明は、式（ＩＩｅ）の化合物に関し、
Ｙは、18Ｆ又は19Ｆであり；
ＰＧ１は、
アルキル、
１つのフェニルにより置換されたアルキル、
１又は２個のＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換されたアルキル、
１つのフェニル及び１つのＣ3−Ｃ6シクロアルキルにより置換されたアルキル、又は
フルオレニルメチルであり、
ここでアルキルは、枝分れ又は線状Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、そして任意には、Ｃ1−Ｃ3アルコキシにより置換され、そして
フェニルは任意には、３個までのＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ又はハロゲンにより置換され；そして
ＰＧ２は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メチルフェニルジフェニルメチル（Ｍｔｔ）及び４−メトキシフェニルジフェニルメチル（ＭＭＴｒ）を含む群から選択される。
【０３４２】
より好ましくは、式（ＩＩｅ）の化合物においては、
Ｆは、18Ｆであり；
ＰＧ１は、ジシクロプロピルメチル又は２，４−ジメトキシベンジルであり；そして
ＰＧ２は、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はトリフェニルメチル（トリチル）である。
【０３４３】
第五の実施形態によれば、新規前駆体の本発明は、式（Ｄ−ＩＩａ）、（Ｄ−ＩＩｂ）、（Ｄ−ＩＩｃ）、（Ｄ−ＩＩｄ）又は（Ｄ−ＩＩｅ）の化合物に関する：
【０３４４】
【化１０２】
2014523890.tif 000105
【０３４５】
ここで、
【０３４６】
【表３】
2014523890.tif 000106
【０３４７】
Ｙ、ＰＧ１及びＰＧ２は、上記に開示される通りであり、そして上記に開示されるような好ましい特徴を包含する。
【０３４８】
本発明はさらに、式（Ｄ−ＩＩａ）、（Ｄ−ＩＩｂ）、（Ｄ−ＩＩｃ）、（Ｄ−ＩＩｄ）又は（Ｄ−ＩＩｅ）の化合物の好適な無機又は有機酸の塩、水和物及び溶媒和物に関し、そしてまた、式（Ｄ−ＩＩａ）、（Ｄ−ＩＩｂ）、（Ｄ−ＩＩｃ）、（Ｄ−ＩＩｄ）又は（Ｄ−ＩＩｅ）の単一の異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及びこれらの混合物を包含することをも意味する。
【０３４９】
実施形態及び好ましい特徴は、一緒に組み合わされ得、そして本発明の範囲内にある。
【０３５０】
19Ｆ−本発明の化合物は、下記であるが、これらに限定されない：
tert−ブチル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−(フルオロメチル)−Ｄ−チロシネート
【０３５１】
【化１０３】
2014523890.tif 000107
【０３５２】
ジシクロプロピルメチル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−(フルオロメチル)−Ｄ−チロシネート
【０３５３】
【化１０４】
2014523890.tif 000108
【０３５４】
ジシクロプロピルメチル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−(フルオロメチル)−Ｌ−チロシネート
【０３５５】
【化１０５】
2014523890.tif 000109
【０３５６】
tert−ブチル Ｏ−(フルオロメチル)−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート
【０３５７】
【化１０６】
2014523890.tif 000110
【０３５８】
２，４−ジメトキシベンジル− Ｏ−(フルオロメチル)−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート
【０３５９】
【化１０７】
2014523890.tif 000111
【０３６０】
メチル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−(フルオロメチル)−α−メチル−Ｄ−チロシネート
【０３６１】
【化１０８】
2014523890.tif 000112
【０３６２】
メチル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−(フルオロメチル)−α−メチル−Ｌ−チロシネート
【０３６３】
【化１０９】
2014523890.tif 000113
【０３６４】
19Ｆ−本発明の化合物は、下記であるが、これらに限定されない：
1−1−1及び1−1−2を標識して得られた
tert−ブチル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−([18Ｆ]フルオロメチル)−Ｄ−チロシネート、
1−2−1及び1−2−３を標識して得られた
ジシクロプロピルメチル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−([18Ｆ]フルオロメチル)−Ｄ−チロシネート、
1−2−2を標識して得られた
ジシクロプロピルメチル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−([18Ｆ]フルオロメチル)−Ｌ−チロシネート、
1−3を標識して得られた
２，４−ジメトキシベンジル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−([18Ｆ]フルオロメチル)−Ｄ−チロシネート、
1−4−1及び1−4−2を標識して得られた
シクロプロピルメチル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−([18Ｆ]フルオロメチル)−Ｄ−チロシネート、
1−5−1、1−5−2及び1−5−３を標識して得られた
4−メトキシベンジル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−([18Ｆ]フルオロメチル)−Ｄ−チロシネート、
1−5−４を標識して得られた
4−メトキシベンジル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−([18Ｆ]フルオロメチル)−Ｌ−チロシネート、
1−6を標識して得られた
α−メチルベンジル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−([18Ｆ]フルオロメチル)−Ｄ−チロシネート、
1−7を標識して得られた
α，α−ジメチルベンジル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−([18Ｆ]フルオロメチル)−Ｄ−チロシネート、
1−8を標識して得られた
tert−ブチル Ｏ−([18Ｆ]フルオロメチル)−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート、
1−9を標識して得られた
４−メトキシベンジル Ｏ−([18Ｆ]フルオロメチル)−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート、
1−10を標識して得られた
シクロプロピルメチル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−([18Ｆ]フルオロ[2Ｈ2]メチル)−Ｄ−チロシネート、
1−11−1、1−11−2及び1−11−3を標識して得られた
２，４−ジメトキシベンジル Ｏ−([18Ｆ]フルオロメチル)−Ｎ−トリチル−Ｄ−チロシネート、
1−12を標識して得られた
メチル Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−([18Ｆ]フルオロメチル)−α−メチル−ＤＬ−チロシネート。
【０３６５】
第三の側面によれば、本発明は、Greene, Wuts, Protecting Groups in Organic synthesis (third edition 1999 and Fourth Edition, Wiley 2007)に例示されるように、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、（Ｄ−ＩＩａ）、（Ｄ−ＩＩｂ）、（Ｄ−ＩＩｃ）、（Ｄ−ＩＩｄ）又は（Ｄ−ＩＩｅ）の化合物、又はこれらの混合物、及びチロシンのアミノ基及びエステル官能基の脱保護のために適切な試薬を含む組成物に関する。
【０３６６】
当業者は、専門知識により、保護されていないフルオロメチル−チロシンを導く所望する脱保護反応に適した助剤、ビヒクル、賦形剤、希釈剤、担体又はアジュバントに精通している。
【０３６７】
第四の側面によれば、本発明は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、（Ｄ−Ｉａ）、（Ｄ−Ｉｂ）、（Ｄ−Ｉｃ）、（Ｄ−Ｉｄ）又は（Ｄ−Ｉｅ）の化合物、又はこれらの混合物、及びフルオロ標識のために適切な試薬を含む組成物に関する。このフッ素化のために使用され得る試薬、溶媒及び条件は周知である。例えば、J. Fluorine Chem., 27 (1985):177-191を参照のこと。
【０３６８】
第五の側面によれば、本発明は、所定量の式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、（Ｄ−Ｉａ）、（Ｄ−Ｉｂ）、（Ｄ−Ｉｃ）、（Ｄ−Ｉｄ）又は（Ｄ−Ｉｅ）の化合物、又はこれらの混合物、及び無機又は有機酸の適切な塩、水和物及び溶媒和物を含む密封バイアルを含むキットを提供する。任意には、キットは、標識、脱保護のための試薬、及び医薬的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤又はアジュバントを含む。
【０３６９】
第六の側面によれば、本発明は、式Ｉａの化合物を得るための方法に関する：
【０３７０】
【化１１０】
2014523890.tif 000114
【０３７１】
式Ｉａの化合物を得るための方法は、
−式Ｉａの化合物を得るために、式Ｖの化合物と、まずＮ−クロロ−スクシンイミド（ＮＣＳ）及び次に、Ｈ−Ｏ*−Ｙのアニオンとを反応させる工程を含んでなり；ここで
式Ｖの化合物及び式Ｉａの化合物は、下記の式であり：
【０３７２】
【化１１１】
2014523890.tif 000115
【０３７３】
［式中、Ｚ、ＰＧ１、ＰＧ２、Ｘ及びＹは、上記第一の側面に定義される通りである］。
【０３７４】
任意には、前記方法の工程は、式Ｖの中間体を得るために、Ｃｌ−Ｘ−ＳＣＨ3による式ＩＶの化合物のアルキル化により先行される：
【０３７５】
【化１１２】
2014523890.tif 000116
【０３７６】
［式中、Ｚ、ＰＧ１、ＰＧ２及びＸは、第一の側面に定義される通りである］。
【０３７７】
Ｚ、ＰＧ１、ＰＧ２、Ｘ及びＹに関して上記に開示される好ましい特徴は、本明細書に取り込まれる。
【０３７８】
好ましくは、式Ｉａの化合物を得るための方法は、次の通りに定義される：
Ｘは、ＣＨ2又はＣＤ2であり；
Ｙは、下記の式であり；
【０３７９】
【化１１３】
2014523890.tif 000117
【０３８０】
Ｚは、水素又はメチルであり；そして
ＰＧ１は、ジシクロプロピルメチル又は２，４−ジメトキシベンジルであり；そして
ＰＧ２は、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はトリフェニルメチル（トリチル）である。
【０３８１】
第七の側面によれば、本発明は、式ＩＩａの化合物を得るための方法に関する：
【０３８２】
【化１１４】
2014523890.tif 000118
【０３８３】
式ＩＩａの化合物を得るための方法は、
−式Ｉａの化合物と、18Ｆ−フッ素化剤とを反応させる工程、及び
−［任意で］、得られる化合物を、その好適な無機又は有機塩基の塩、水和物、複合体及び溶媒和物に変換する工程を含んで成り、ここで
式Ｉａの化合物及び式ＩＩａの化合物は下記式である：
【０３８４】
【化１１５】
2014523890.tif 000119
【０３８５】
［式中、Ｆ、Ｚ、ＰＧ１、ＰＧ２、Ｘ及びＹは、第一側面において定義される通りである］。
【０３８６】
Ｆ、Ｚ、ＰＧ１、ＰＧ２、Ｘ及びＹに関する上記に開示される好ましい特徴は、本明細書に組込まれる。
【０３８７】
好ましくは、式ＩＩａの化合物を得るための方法は、次の通りに定義される：
Ｘは、ＣＨ2又はＣＤ2であり；
Ｙは、下記式であり；
【０３８８】
【化１１６】
2014523890.tif 000120
【０３８９】
Ｚは、水素又はメチルであり；
Ｆは、18Ｆであり；
ＰＧ１は、ジシクロプロピルメチル又は２，４−ジメトキシベンジルであり；そして
ＰＧ２は、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はトリフェニルメチル（トリチル）である。
【０３９０】
18Ｆ−フッ素化剤は、Ｋ18Ｆ、Ｈ18Ｆ、Ｒｂ18Ｆ、Ｃｓ18Ｆ、Ｎａ18Ｆであり得る。
【０３９１】
任意には、18Ｆ−フッ素化剤は、キレート剤、例えばクリプタンド（例えば、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサン− Kryptofix（登録商標））又はクラウンエーテル（例えば、１８−クラウン−６）である。
【０３９２】
18Ｆ−フッ素化剤はまた、周知の18Ｆ-のテトラアルキルアンモニウム塩又は18Ｆ-のテトラアルキルホスホニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウム［18Ｆ］フルオリド、テトラブチルホスホニウム［18Ｆ］フルオリドでもあり得る。
【０３９３】
好ましくは、18Ｆ−フッ素化剤は、Ｃｓ18Ｆ、Ｋ18Ｆ、テトラブチルアンモニウム（18Ｆ）フルオリドである。
【０３９４】
このフッ素化のために使用され得る試薬、溶媒及び条件は、一般的であり、そして当業者に周知である；例えばJ. Fluorine Chem., 27 (1985):177-191; Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006)、又はSchubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50を参照のこと。好ましくは、本発明の方法に使用される溶媒は、ＤＭF，ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＤＭＡ、又はこれらの混合物であり、好ましくは、溶媒はアセトニトリル、ＤＭＳＯである。
【０３９５】
第八の側面によれば、本発明は、式ＶＩの化合物を得るための方法に関する：
【０３９６】
【化１１７】
2014523890.tif 000121
【０３９７】
式ＶＩの化合物を得るための方法は、
−式ＶＩの脱保護された化合物を得るために式ＩＩａの化合物を脱保護する工程、及び
−［任意で］、得られる化合物を、その好適な無機又は有機塩基の塩、水和物、複合体及び溶媒和物に変換する工程を含んで成り、ここで
式ＩＩａの化合物及び式ＶＩの化合物は下記式である：
【０３９８】
【化１１８】
2014523890.tif 000122
【０３９９】
［式中、Ｆ、Ｚ、ＰＧ１、ＰＧ２、Ｘ及びＹは、第一及び第二の側面において定義される通りである］。
【０４００】
Ｆ、Ｚ、ＰＧ１、ＰＧ２、Ｘ及びＹに関する上記に開示される好ましい特徴は、本明細書に組込まれる。
【０４０１】
脱保護とは、保護基ＰＧ１及びＰＧ２を除去することを意味する。好ましくは、脱保護は、酸性条件下で生じ、ここでより好ましくは、酸は、有機又は水素溶媒中、ＨＣｌ、又は添加剤を伴って又は伴わないＴＦＡである。
【０４０２】
好ましくは、式VIの化合物を得るための方法は、次の通りに定義される：
Ｘは、ＣＨ2又はＣＤ2であり；
Ｚは、水素又はメチルであり；
Ｆは、18Ｆであり；
ＰＧ１は、ジシクロプロピルメチル又は２，４−ジメトキシベンジルであり；そして
ＰＧ２は、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はトリフェニルメチル（トリチル）である。
【０４０３】
定義：
「Ｄ」とは、重水素（deuterium）を意味する。
【０４０４】
頭字語「ＰＥＴ」とは、体内の機能的プロセスの三次元画像又は像を生成する核医学画像化技法を反映する陽電子放射トモグラフィーを略記する。このシステムは、生物学的活性分子に基づいて体中に導入される、トレーサー又はＰＥＴ−トレーサーの陽電子放出核種により間接的に放出されるγ線対を検出する。次に、身体内のトレーサー濃度の三次元画像が、コンピューター解析により構築される。ＰＥＴ−画像は、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）又はＣＴにより組み合わされ得る。
【０４０５】
用語「安定性」（stable）とは、本発明によれば、提供される前駆体化合物の化学構造が、その化合物が約−８０℃〜約＋４０℃、好ましくは約−８０℃〜＋２５℃、より好ましくは約−２０℃〜＋２０℃、さらにより好ましくは約−２０℃〜０度の温度で、少なくとも１週間、好ましくは少なくとも１ヶ月、より好ましくは、少なくとも６ヶ月、さらにより好ましくは、少なくとも１年間、貯蔵される場合、変更されない前駆体化合物、及び／又はＩＵＰＡＣ標準条件下で、本発明に従ってＰＥＴ−トレーサーの合成のために十分に長いその構造的完全性を維持する前駆体化合物を特定する。
【０４０６】
フルオレニルメチルは、下記式である：
【化１１９】
2014523890.tif 000123
【０４０７】
本明細書において使用される場合、用語「アルキル」（alkyl）とは、Ｃ1−Ｃ6直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを言及する。好ましくは、アルキルは、Ｃ1−Ｃ3直鎖又は分岐鎖のアルキルである。
【０４０８】
本明細書において用いられる場合、用語「シクロアルキル」（cycloalkyl）とは、Ｃ3−Ｃ6環状アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを言及する。
【０４０９】
本明細書において用いられる場合、用語「アルコキシ」（alkoxy）とは、酸素原子、すなわち−Ｏ−により、それぞれの骨格にそれぞれ結合され、そして上記で定義されるアルキル部分を有するアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、ヘキシルオキシを言及する。
【０４１０】
用語「アリール」（aryl）とは、単独で又は別の基の一部として本明細書において用いられる場合、環部分に６〜１２個の炭素、好ましくは環部分に６〜１０個の炭素を含む単環式又は二環式芳香族基、例えばフェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルを言及する。
【０４１１】
用語「ヘテロアリール」（keteroaryl）とは、単独で又は別の基の一部として本明細書において用いられる場合、５〜１２個の炭素を環に含み、そして４個までの炭素が窒素により置換され、得られるヘテロ芳香族系が１つのＮ−Ｈ基を含む単環式又は二環式芳香族基を言及する。典型的な例としては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール；それらのベンゾ縮合類似体、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ピリジル縮合類似体、例えばアザベンゾトリアゾール、及び他の縮合系、例えばイミダゾピロール又はイミダトリアゾールを挙げることができる。
【０４１２】
用語「ハロ」（halo）とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを言及する。
【０４１３】
用語「アミン保護基」（amine-protecting group）とは、単独で又は別の基の一部として用いられる場合、当業者に知られているか又は明白であり、種々の保護基、すなわちカルバメート、アミド、イミド、Ｎ−アルキルアミン、Ｎ−アリールアミン、エナミン、Ｎ−スルホニルから選択されるが、但しそれらだけには限定されず、そしてGreene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, (third edition 1999, page 494-653,参照により本明細書に組み込まれる)のテキストブックに記載されるそれらから選択されるが、これらに限定されない。好ましいアミン保護基は、カルバメート（例えば、Ｂｏｃ）及びアラルキル（例えば、トリチル）である。
【０４１４】
用語「カルボン酸保護基」（carboxylic acid-protecting group）とは、本明細書において用いられる場合、化合物の他の官能部位を包含する反応が実施されながら、カルボン酸官能基をブロックするか又は保護するために使用される保護基を言及する。カルボキシ保護基は、参照により本明細書に組込まれる、Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, page 372-453に開示される。そのような保護基は、当業者に周知であり、カルボン酸の保護に広範に使用されてきた。代表的カルボキシ保護基は、アルキル（例えば、メチル、エチル又は第三ブチル及び同様のもの）；アリールアルキル、例えばフェネチル又はベンジル、及びその置換誘導体、例えばアルコキシベンジル又はニトロベンジル基及び同様のもの；アルキルシクロアルキル（例えば、シクロプロピルメチル又はジシクロプロピルメチル）；アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）又はベンジルオキシメチル（ＢＯＭ））である。
【０４１５】
本発明の好ましいＯ−保護化合物は、保護カルボキシ基が低級アルキル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、イソブチルエステル、tert−ブチルエステル、アミルエステル、イソアミルエステル）、アルキル−シクロアルキル（例えば、シクロアルキルメチル、ジシクロアルキルメチル、１−シクロアルキルエチル）又はアリールアルキル（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル）エステルである化合物である。
【０４１６】
本明細書及び請求項においてこの後に使用される場合、用語「無機又は有機酸の塩」、「無機酸」及び「有機酸」とは、鉱酸、例えば炭酸、硝酸、リン酸、塩酸、過塩素酸又は硫酸、又はそれらの酸性塩、例えば硫酸水素カリウムのような酸（但し、それらだけには限定されない）、又は適切な有機酸、例えばカルボン酸及びスルホン酸、例えばトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸のような酸（但し、これらに限定されない）を言及する。
【０４１７】
本発明の化合物の適切な塩は、次のものを挙げることができる：鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸の塩、例えば、塩酸、臭化水素、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸の塩。
【０４１８】
本発明の化合物の適切な塩はまた、例として又は好ましいものとして、次の通例の塩基の塩を挙げることができる：アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、及びアンモニア又は１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン由来のアンモニウム塩、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルｍｏｌホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン及びN−メチルピペリジン。
【０４１９】
キラル中心、又は他の形の異性中心が本発明の化合物に存在する場合、すべての形のそのような立体異性体、例えば鏡像異性体及びジアステレオマーは、本明細書に包含されるものとする。キラル中心を含む化合物は、ラセミ混合物又は鏡像異性体的に富化された混合物として、又はジアステレオマー混合物又はジアステレオマー的に富化された混合物として使用され得るか、又はそれらの異性体混合物は、周知の技術を用いて分離され得、そして個々の立体異性体は単独で使用され得。化合物が互変異性形、例えばケト−エノール互変異性体で存在する場合、個々の互変異性形は、平衡状態で又は主に１つの形で存在するかどうか本発明内に包含されるものとして企画される。
【０４２０】
用語「ハロゲン化物、ハロ」（halide、 halo）（ハロゲン）とは、単独で、又は別の基の一部として本明細書において使用される場合、当業者に知られているか又は明確であり、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【０４２１】
本明細書及び請求項において、この後、使用される場合、用語「フッ素同位体」（fluorine isotope）（Ｆ）は、特にことわらない限り、フッ素原子元素の全ての同位体を言及する。フッ素同位体（Ｆ）は、放射性又は非放射性同位体から選択される。放射性フッ素同位体は「18Ｆ」である。非放射性「コールド」（cold）フッ素同位体は、[19Ｆ]である。
【０４２２】
立体化学は、いくつかの手段で表すことができる。アミノ酸に関しては、しばしば、Ｄ／Ｌが、フィッシャー投影で描画した場合、残基の位置を参照するα−位置のために使用される。立体化学的に、Ｄは、本発明のすべての化合物に関して、立体記述子「Ｒ」に対応し、そしてＬは、立体記述子「Ｓ」に対応する。
【０４２３】
さらなる詳細を伴わないで、当業者は、前述の説明を用いて、本発明をその最大限に利用できると思われる。従って、次の好ましい特定の実施形態は、単なる例示として解釈されるべきで、本開示を限定するものではない。
【０４２４】
本明細書に引用されるすべての出願、特許及び出版物の全開示は、参照により本明細書に組込まれる。
【０４２５】
前述の記載から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、そして趣旨及びその範囲から逸脱することなく、種々の用途及び条件に適合させるために本発明の種々の変更及び修飾を行うことができる。
【０４２６】
【表４】
2014523890.tif 000124
【０４２７】
実験セクション
次の実施例は、一般的に又は具体的に記載される反応体及び／又は本発明の操作条件を、先行する実施例に使用されるそれらにより置換することにより、類似する好結果を伴って繰り返され得る。
【０４２８】
式Ｉ及びＩａの化合物の合成の詳細な記載
１．Ｎ−保護されたチロシンエステル
Ｎ−保護されたチロシンは、フェノール官能基を保護しないで、カルボン酸のアルキル化により、直接的にエステル化され得る（例えば、Jung M.E. Tetrahedron 1997, 8815）。適切なアルキル化剤と、Ｎ−保護されたチロシンの塩との反応はまた、保護されたチロシンエステルを付与する。
【０４２９】
【化１２０】
2014523890.tif 000125
【０４３０】
スキーム１
他方では、チロシンエステルとジアルキルジカーボネートとを反応せしめ、カルバメート又はトリチル基をＮ−保護として導入することができる。
【０４３１】
【化１２１】
2014523890.tif 000126
【０４３２】
スキーム２
最終的に、適切なアルキル化剤が入手できないか、又はチロシンエステルが容易に入手できない場合、直接的エステル化方法が、その対応するアルコールを用いて使用され得る。これはジシクロプロピルメチルエステルの合成における実施例である。そのような場合、スキーム３に示されるように、エステル化の前に、フェノールを保護することが好ましい。
【０４３３】
【化１２２】
2014523890.tif 000127
【０４３４】
スキーム３
Ｄ−チロシンは、Pozdnev, V. F.; Chemistry of Natural Compounds; English; 18; 1; 1982; 125 - 126に従ってビスボシレートされ（bisbocylated）、そして次に、標準ＤＭＡＰ／カルボジイミドカップリング方法によりエステル化され得る。選択的脱保護は、Nakamura K., Tetrahedron Lett. 2004, 495に従って行われる。
【０４３５】
それらの例は、広い選択の保護チロシンが容易に合成され得ることを示す。
【０４３６】
２．Ｎ−保護チロシンエステルのメチルチオメチルエーテル
保護チロシンエステルのフェノール基が、塩基としてのカリウム−tert−ブチレート、及びアルキル化剤の反応性を増強するためのヨウ化ナトリウムを用いて、ＤＭＦ／ＴＨＦ混合物中、メチルチオメチルクロライドによるアルキル化により、メチルチオメチルエーテルに変換される。
【０４３７】
【化１２３】
2014523890.tif 000128
【０４３８】
スキーム４
他のクロロチオメチルエーテル、例えば１−[（クロロメチル）スルファニル]−４−メチルベンゼン又は１−[（クロロメチル）スルファニル]−４−クロロベンゼンが使用され得ることは、当業者に明白である。
【０４３９】
３．式Ｉの化合物へのメチルチオメチルエーテルの変換
【０４４０】
【化１２４】
2014523890.tif 000129
【０４４１】
スキーム５
基本的戦略は、BocTyr（アジドメチル）ＯＭｅの合成についてAngew. Chem. Int. Ed. 2002, 3449に記載されている。クロロメチルエーテルが、活性化剤として、ジクロロメタン中、Ｎ−クロロスクシンイミド及びトリメチルシリルクロリドを用いて、７３％の収率で製造され得る。化合物は単離され得るが、但しいくらかの加水分解が報告されている。この反応がより酸不安定なtert−ブチルエステルを用いて行われる場合、収率は２４％に低下し、そしてさらにより不安定性のジシクロプロピルメチルエステルを用いる場合、クロロメチルエーテルは単離され得なかった。この不安定中間体を単離することが有利であることは証明されていない。改善されたプロトコルによれば、活性化は用いられず、そして反応混合物は、仕上げの直後、無水環境下でＯＮ−求核試薬と反応する。
【０４４２】
クロロメチルエーテルはまた、Journal of Medicinal Chemistry, 2005, Vol. 48, No. 10, 3586-3604に記載されるように、０℃でジクロロメタン中での塩化スルフリルとの反応によって得られる。
【０４４３】
このためには、無水形でのＨＯＢｔのようなＯＮ−求核試薬を使用することが好都合である。しかしながら、ＨＯＢｔは、水和物としてのみ市販されている。ＨＯＢｔの無水塩も同様に市販されていない。しかしながら、テトラブチルアンモニウムＯＢｔは無水形で容易に調製され得ることが見出されている。市販のＨＯＢｔ水和物が、無水水酸化テトラブチルアンモニウム（商用では、メタノール中、１Ｍ）に溶解され、そして溶媒が蒸発され、黄色の固形物が得られる。これをトルエンにより２度、ストリッピングし、そして無水Ｂｕ4ＮＯＢｔを得た。この化合物は、４０℃で安全に乾燥され得る。この方法は、本特許に記載される全てのＯ−Ｎ−求核試薬のために使用され得る。他方では、ＫＯＢｔは、メタノール中、ＫＯＨとＨＯＢｔ*Ｈ2Ｏとの反応により製造され、そしてトルエンによるストリッピング及び４０℃、真空化での蒸発により乾燥される。
【０４４４】
Ｎ−クロロスクシンイミドとメチルチオエーテルとの反応からの原料混合物と、Ｏ−Ｎ−求核試薬のテトラブチルアンモニウム塩との反応により、式Ｉの本発明の化合物を得る。
【０４４５】
【化１２５】
2014523890.tif 000130
【０４４６】
スキーム６
この方法はまた、良く知られているＰＢＲ−リガンドであるＤＰＡ−７１４に対する類似体のための前駆体の合成についてスキームに示されるような他のＮ−保護及び他の芳香族系を伴ってチロシンエステルに適用できることが理解される（Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2008, Vol 51(7), 286-292.; Journal of Nuclear Medicine 2008, Vol 49(5), 814-822）。
【０４４７】
【化１２６】
2014523890.tif 000131
【０４４８】
スキーム７
式Ｉ及びＩａの化合物の合成の典型的な記載
ハロ−又はトシルオキシ−化合物は、塩基性条件下でＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールと直接的に反応させることができる。無水条件下で、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのテトラブチルアンモニウム塩又はヒドロキシベンゾトリアゾールのカリウム塩が、スキーム８又は９に示されるように都合良く使用される。
【０４４９】
【化１２７】
2014523890.tif 000132
【０４５０】
スキーム８
１．非放射性化合物の合成
最初の数字は、式（Ｉ）の化合物である前駆体（１）、式（III）の化合物であるコールド標準（２）、又は中間体（３）を示し、２番目の数字は実施例を示し、３番目の数字は実施例内の化合物を区別するためである（１−３−２＝実施例３における式（Ｉ）の２番目の化合物）。
【０４５１】
式Ｉｃの化合物の合成の詳細な記載
重水素化合物Ｉｃの合成に関しては、過重水素化ジメチルスルホキシドが容易に入手できる試薬であることが好都合であるスキーム７とはわずかに異なる合成路が使用される。それは、公開された方法（J. Chem. Soc. Perkin I, 1983, 1141-44）に従って、保護チロシンと反応せしめられ、重水素メチルチオメチルエーテルが得られる。最後の反応工程は、上記と同じである。
【０４５２】
【化１２８】
2014523890.tif 000133
【０４５３】
スキーム９
式Ｉｄの化合物の合成の詳細な記載
αメチルチロシン誘導体Ｉｄ及びＩｅの合成は、それぞれ、Ｉｂ及びＩｃの合成について記載される方法の組み合わせにより行われる。化合物Ｉｄの合成に関しては、市販のラセミαメチル−チロシン−メチルエステルが出発材料として使用される（スキーム８）。ボシル化（Bocylation）は記載のように進行する（J. Med. Chem. 2004, 47, 1223-33）。ＣｌＣＨ2ＳＣＨ3によるアルキル化が上記のようにして行われる。ベンゾトリアゾリルメチルエーテルは、上記化合物Ｉｂについて記載されるのと同じ反応により得られる。
【０４５４】
【化１２９】
2014523890.tif 000134
【０４５５】
スキーム１０
式Ｉｅの化合物の合成の詳細な記載
式Ｉｅの化合物は、スキーム９及び１０に示される方法の組み合わせにより得られる。
【０４５６】
式ＩＩａの化合物の合成の詳細な記載
［19Ｆ］−フルオロメチルエーテルＩＩｂ又はＩＩｄの合成は通常、ＩＩｂについてのスキーム１１に示されるように、Ｎ−保護チロシンエステルとブロモフルオロメタンとの反応により行われる。
【０４５７】
【化１３０】
2014523890.tif 000135
【０４５８】
スキーム１１
式ＩＩｃ及びＩＩｅの化合物を、ブロモフルオロ［2Ｈ2］メタンを用いて、同様に合成することができる。本実験研究においては、化合物ＩＩＩａ及びＩＩＩｃが［18Ｆ］−ＩＩｃ及び［18Ｆ］−ＩＩｅの放射性合成においてコールド対照として使用された。
【０４５９】
[18Ｆ]−フルオロメチルエーテルＩＩａの放射性合成が、反応性中間体シントロン、例えば[18Ｆ]フルオロメチルブロミド(Iwata et al., Appl. Radiat. Isot., 2002, 57, 347-352)、[18Ｆ]フルオロメチルヨージド(Zhang et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 2228-2235, Zhang et al., J. Fluorine Chem., 2004, 125, 1879-1886)、[18Ｆ]フルオロメチルトシレート(Neal et al., J. Label. Compd. Radiopharm., 2005, 48, 557-568)、[18Ｆ]フルオロメチルトリフレート(Iwata et al., Appl. Radiat. Isot., 2002, 57, 347-352)又は[18Ｆ]フルオロメチルメシレート(Neal et al., J. Label. Compd. Radiopharm., 2005, 48, 557-568)を用いて、そして塩基性条件下でそれとヒドロキシル官能基とを反応せしめる２工程のプロセスで実施され得る。これらの方法は周知である。反応は、例えば当業者に知られている典型的反応容器（例えば、Wheatonバイアル）又はマイクロリアクターにおいて実施され得る。反応は、典型的な方法、例えば油浴、ヒートブロック又は電子レンジにより加熱され得る。放射性フッ素化反応は、塩基として炭酸カリウム及びクラウン−エーテルとして「クリプトフィックス」（kryptofix）を用いて、アセトニトリル中で行われる。しかしまた、専門家に周知である他の溶媒も使用され得る。これらの可能な条件は次のものを包含するが、これらに限定されない：溶媒としてジメチルスルホキシド及びジメチルホルムアミド、及び塩基としてテトラアルキルアンモニウム及びテトラアルキルホスホニウムガーボネート。水及び／又はアルコールが、共溶媒として、そのような反応に包含され得る。放射性フッ素化反応は、１〜６０分間、実施される。好ましい反応時間は、５〜５０分である。さらに好ましい反応時間は、１０〜４０分である。そのような放射性フッ素化のためのこの条件及び他の条件は、専門家に知られている（Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50; Ametamey et al., Chem. Rev., 2008, 108, 1501-1516）。前記放射性フッ素化は、自動又は反自動合成を可能する、[ホット−セル]（hot-cell）において及び／又はモジュール使用により実施され得る（Krasikowa, Synthesis Modules and Automation in F-18 labeling (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 289-316を参照のこと）。
【実施例】
【０４６０】
１．１実施例１
【０４６１】
【化１３１】
2014523890.tif 000136
【０４６２】
tert-ブチル Ｎ−(tert-ブトキシカルボニル)-Ｄ-チロシネート. ３−１−１
ジクロロメタン（６００ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中、tert−ブチルＤ−チロシネート（４７．４６ｇ、２００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２２ｇ、２２０ｍｍｏｌ）及びジ−tert−ブチルジカーボネート（４３．６５ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、室温で２時間、撹拌し、そして次に、１Ｎの塩酸（３×１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）により連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして濃縮し、静置すると固化した淡黄色の油状物として、３−１−１を得た。収量：６４ｇ（９５％）。
【０４６３】
MS (CI, NH3): m/z = 355 (M + NH4), 388 (M + H), 399 (M + NH4 - C4H8), 382 (M + H - C4H8), 238 (M + H - C4H8 - CO2)。
【０４６４】
1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ = 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 6.74 (d, J = 8.1Hz, 2H, Ar), 5.31 (d, J = 8.1Hz, 1H, NH), 4.33 (mc, 1H, 2-H), 2.94 (mc, 2H, 3-H), 1.41 ppm (s, 18H, 1-tBu, 2-tBu)。
【０４６５】
13C-NMR (100 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) 171.13 (C1), 155.59 (br., 2-C1), 155.22 (Ar-C4), 130.52 (Ar-C2), 127.59 (Ar-C1), 115.18 (Ar-C3), 81.93 (1-C1), 79.64 (br., 2-C2), 55.20 (C-2), 37.38 (br. C-3), 27.70 (2-C3), 27.40 (1-C2)。
【０４６６】
【化１３２】
2014523890.tif 000137
【０４６７】
tert-ブチル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｏ-[(メチルスルファニル)メチル]-Ｄ-チロシネート. ３−１−２
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中、３−１−１（４．６２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．２１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水浴において冷却した。テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中、カリウム tert−ブトキシド（１．７３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次に、クロロメチルメチルスルフィド（１．３ｍｌ、１．５０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、室温で３時間、撹拌し、その後、ＴＬＣは完全な変換を示した。酢酸エチル（６０ｍｌ）を添加し、そしてその混合物を水（５０ｍｌ）により洗浄した。水性層を、酢酸エチル（５０ｍｌ）により抽出した。組合された有機層を、１０％クエン酸、ブラインにより連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして濃縮し、濃い黄色の油状物（臭いのある）６．０ｇを得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／酢酸エチル：３／１）上での精製により、純粋３−１−２（３．２ｇ、８１％）を、油状物として得た。
【０４６８】
反応を、２３．１ｇの３−１−１により繰り返し、１９．６ｇ（７２％）の３−１−２を得た。
MS (ES+): m/z = 420 (M + Na), 398 (M + H), 242 (M - 2 C4H8 - CO2).
【０４６９】
MS (CI, NH3): m/z = 415 (M + NH4), 398 (M + H), 359 (M + NH4 - C4H8), 342 (M - C4H8), 303 (M + NH4 - 2 C4H8).
【０４７０】
1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ = 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 6.87 (d, J = 8.3Hz, 2H, Ar), 5.13 (s, 2H, O-CH2-O), 4.98 (db, J = 6.8Hz, 1H, NH), 4.34 (mc, 1H, 2-H), 2.98 (mc, 2H, 3-H), 2.15 (s, 3H, SCH3), 1.41, 1.40 ppm (s, 18H, 1-tBu, 2-tBu).
【０４７１】
13C-NMR (100 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) 170.93 (C1), 154.97 (Ar-C4), 154.97 (br., 2-C1), 130.61 (Ar-C1), 130.50 (Ar-C2), 115.81 (Ar-C3), 81.85 (1-C1), 79.38 (br., 2-C2), 77.48 (O-CH2-S), 55.08 (C-2), 37.43 (br., C-3), 28.05 (2-C3), 27.72 (1-C2), 14.29 (SCH3)。
【０４７２】
【化１３３】
2014523890.tif 000138
【０４７３】
tert-ブチル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｏ-(クロロメチル)-Ｄ-チロシネート. ３−１−３
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中、３−１−２（１８．２ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（７．３４ｇ、５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１０分間の撹拌の後、トリメチルシリルクロライド（７．６０ｇ、７０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一晩、撹拌した。その混合物を、連続的に、飽和炭酸水素ナトリウム、水により洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして濃縮し、黄色の油状物１８ｇ（定量的）を得た。カラムクロマトグラフィー（４５０ｇのＳｉＯ2、ヘプタン／酢酸エチル＝３／１）上での精製により、３−１−３（４．３ｇ、２４％）を、淡黄色の油状物として得た。
【０４７４】
1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ = 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar), 7.02 (d, J = 8.6Hz, 1H, Ar), 5.90 (s, 2H, O-CH2-O), 4.98 (db, J = 6.6Hz, 1H, NH), 4.36 (mc, 1H, 2-H), 3.00 (mc, 2H, 3-H), 1.41, 1.40 ppm (s, 18H, 1-tBu, 2-tBu)。
【０４７５】
13C-NMR (100 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) 170.80 (C1), 154.91 (br. 2-C1), 154.48 (Ar-C4), 131.75 (Ar-C1), 130.78 (Ar-C2), 115.93 (Ar-C3), 81.96 (1-C1), 79.41 (br. 2-C2), 77.61 (O-CH2-O), 54.95 (C-2), 37.53 (br. C-3), 28.03 (2-C3), 27.71 (1-C2)。
【０４７６】
【化１３４】
2014523890.tif 000139
【０４７７】
tert-ブチル Ｏ-[(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ)メチル]-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｄ-チロシネート. １−１−１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）中、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−オール（１．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ、トルエンにより水なしでストリッピングされた）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中、３−１−３（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液、続いて４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。その混合物を室温で３０分間、撹拌し、その後、ＴＬＣは出発材料の完全な消費を示した。水（５０ｍｌ）を添加し、そしてその混合物をtert−ブチルメチルエーテル（３×５ｍｌ）により抽出した。有機層を組合し、そして水（２×３０ｍｌ）により洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして濃縮し、１．３ｇの固形物／油状物の混合物１．３ｇを得た。カラムクロマトグラフィー（３０ｇのＳｉＯ2、ヘプタン／酢酸エチル＝３／１）上での精製により、白色固形物として純粋１−１−１（０．７５ｇ、６０％）を得た。
【０４７８】
MS (ES+): m/z = 507 (M + Na), 485 (M + H), 429 (M + H - C4H8), 385 (M + H - C4H8 - CO2。
【０４７９】
1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ = 7.97 (db, J = 8.6 Hz, 1H, Bt), 7.38 (mc, 2H, Bt), 7.25 - 7.06 (m, 5H, 1Bt, Ar-H), 6.03 (s, 2H, O-CH2-O), 5.05 (db, J = 7.7Hz, 1H, NH), 4.41 (m, 1H, 2-H), 3.09 (dd, J = 13.8Hz, J = 6.0Hz, 1H, 3-H), 3.00 (dd, J = 13.8Hz, J = 6.0Hz, 1H, 3-H), 1.43, 1.41 ppm (s, 18H, 1-tBu, 2-tBu)。
【０４８０】
13C-NMR (75 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) 170.72 (C1), 155.12 (Ar-C4), 154.88 (br., 2-C1), 143.44 (Bt C3a), 131.94 (Ar-C1), 130.95 (Ar-C2), 128.68 (Bt C7a), 128.18 (Bt C6), 124.55 (Bt C5), 119.83 (Bt C4), 115.94 (Ar-C3), 108.99 (Bt C7), 99.06 (O-CH2-O), 81.93 (1-C1), 79.40 (br., 2-C2), 55.00 (C-2), 37.52 (br., C-3), 28.01 (2-C3), 27.71 (1-C2)。
【０４８１】
【化１３５】
2014523890.tif 000140
【０４８２】
tert-ブチル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｏ-[(１Ｈ-１，２，３-トリアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン-１−イルオキシ)メチル]-Ｄ-チロシネート. １−１−２
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）中、１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［５，４−b］ピリジン-１-オール（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中、３−１−３（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液、続いて４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。その混合物を室温で３日間、撹拌し、その後、ＴＬＣはわずかな量の出発材料を示した。水（２０ｍｌ）を添加し、そしてその混合物をtert−ブチルメチルエーテル（３×２５ｍｌ）により抽出した。有機層を組合し、そして水（２０ｍｌ）、０．５Ｎの塩酸（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）により連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして濃縮し、０．８５ｇの粘着状の固形物０．８５ｇを得た。カラムクロマトグラフィー（２５ｇのＳｉＯ2、ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）上での精製により、白色固形物として純粋１−１−２（０．４０ｇ、３２％）を得た。
【０４８３】
MS (ES+): m/z = 508 (M + Na), 486 (M + H), 430 (M + H - C4H8), 374 (M + H - 2 x C4H8), 366 (M + H - C4H8 - CO2), 330 (M + H - 2 x C4H8 - CO2)。
【０４８４】
1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ = 8.67 (dd, J = 4.5Hz, J = 1.0Hz, 1H, At 6-H), 8.37 (dd, J = 8.5Hz, J = 1.0Hz, 1H, At 5-H), 7.41 (dd, J = 8.5Hz, J = 4.5Hz, 1H, At 4-H), 7.19 (s, 4H, Ph-H), 6.04 (s, 2H, O-CH2-O), 5.03 (db, J = 7.6Hz, 1H, NH), 4.38 (m, 1H, 2-H), 3.08 (dd, j 0 13:7Hz, J = 5.9Hz, 1H, 3-H), 3.00 (dd, J = 13.7Hz, J = 6.1Hz, 1H, 3-H). 1.43, 1.41 ppm (s, 18H, 1-tBu, 2-tBu)。
【０４８５】
13C-NMR (100 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) 170.82 (C1), 155.69 (Ar-C4), 154.97 (br., 2-C1), 151.50 (At C6), 140.25 (At C7a), 135.14 (At C3a), 132.21 (Ar-C1), 130.82 (Ar-C2), 129.12 (At C4), 120.76 (At C5), 117.13 (Ar-C3), 99.65 (O-CH2-O), 81.96 (1-C1), 79.42 (br., 2-C2), 55.02 (C-2), 37.51 (C-3), 28.06 (2-C3), 27.75 (1-C2)。
【０４８６】
【化１３６】
2014523890.tif 000141
【０４８７】
tert-ブチル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｏ-(フルオロメチル)-Ｄ-チロシネート. ２−１−１
Ａ：１．５０ｇ（４．４５ｍｍｏｌ）の３−１−１を、３０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１０℃に冷却し、そして１９４ｍｇ（４．４５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中、６０％）を少しずつ添加した。その混合物を３０分間、撹拌した。
【０４８８】
Ｂ：３０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを０℃に冷却し、そしてブロモフルオロメタンを、その溶液中に泡立てた。フラスコ及びスチール容器の計量により、溶解されたガスの量を決定した。
【０４８９】
１ｇ（８．８９ｍｍｏｌ）のブロモフルオロメタンを含む３０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を、Ａにおいて調製された溶液に、０℃でゆっくり添加し、そして反応物を０℃で２時間、撹拌した。その混合物を室温に暖め、そしてさらに２時間、撹拌し、その後、反応混合物を水に注ぎ、そしてジクロロメタンにより２度、抽出した。組合された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発し、粗生成物を油状物として得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ヘキサン：ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）処理により、標記化合物１．３ｇ（７９％）を、透明な油状物として得た。分析用サンプルを、分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０４９０】
HPLC (Chiralpak AD-H 5μ 150x4.6 mm, ヘキサン/ エタノール 9:1, 1.0 ml/分, (1 mg/ml EtOH, 5 μl の注入), DAD 210 nm, 25°C): tr = 4.8 分 (96.35%)。
【０４９１】
MS (CI, NH3): m/z = 387 (M + NH4+), 370 (M + H+), 331 (M + NH4+ - C4H8), 314 (M + H+ - C4H8)。
【０４９２】
MS (ES+): m/z = 761 (2M + Na+), 739 (2M + H+), 683 (M + H+ - C4H8), 639 (2M + H+ - C4H8 - CO2). 392 (M + Na+), 370 (M + H+)。
【０４９３】
1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2):  δ = 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 7.00 (d, J = 8.6Hz, 2H, Ar), 5.69 (d, 2JHF = 54.8Hz, 2H, F-CH2-O), 4.99 (d, J = 7.6Hz, 1H, NH), 4.36 (mc, 1H, 2-H), 3.00 (mc, 2H, 3-H), 1.41 ppm (s, 9H, 1-tBu), 1.40 (s, 9H, 2-tBu)。
【０４９４】
13C-NMR (100 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) 170.79 (C1), 155.72 (d, 3JCF = 3.2Hz, Ar-C4), 154.90 (2-C1), 131.82 (Ar-C1), 130.80 (Ar-C2), 116.36 (Ar-C3), 100.01 (d, 1JCF = 217.3Hz, O-CH2-F), 81.92 (1-C1), 79.38 (br,. 2-C2), 54.99 (C-2), 37.48 (C-3), 28.03 (2-C3), 27.71 (1-C2)。
【０４９５】
１．２実施例２
【０４９６】
【化１３７】
2014523890.tif 000142
【０４９７】
Ｎ，Ｏ−ビス(tert-ブトキシカルボニル)-Ｄ-チロシン. ３−２−１
１８．１ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）のＤ−チロシンを、２５０ｍｌの水に懸濁し、そして１５０ｍｌの２−プロパノール中、６５．４ｇ（３００．０ｍｍｏｌ）のジ−tert−ブチルジカーボネートの溶液を添加した。ｐＨを、水酸化ナトリウム（水中、３２％）の反復した添加により、１１．５−１２に調節した。反応を約３７℃にわずかに暖め、そして冷却により、２０℃にした。次に、２５０ｍｌの水を添加し、そしてその混合物をエーテルにより抽出した。組合された有機相を、水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発により、ゴム状残渣を得、これを酢酸エチルに取った。その溶液を濾過し、そしてヘキサンを添加した。蒸発に基づいて、白色結晶が形成し、これを３０℃で真空下で乾燥させた。収量は３９．１ｇ（１００％以上）であった。
【０４９８】
αD = -27.9 (c = 1, ジオキサン)。
【０４９９】
MS (ESI+): m/e = 785 (2M + Na+), 763 (2M + H+), 663 (2M + H+ - C4H8 - CO2), 404 
(M + Na+)。
【０５００】
MS (ESI-): m/e = 761 (2M - H+), 661 (2M - H+ - C4H8 - CO2), 380 (M - H+)。
【０５０１】
1H NMR (DMSO-d6 ,400MHz): δ (ppm) 7.25 (d, J=8.6 Hz, 2H, H-2’), 7.06 (d, J=8.6 
Hz, 2H. H-3’), 6.88 (d, J=8.1 Hz, 1H, NH), 4.03 (ddd, J=9.3, 8.3, 4.6 Hz, 1H, H-2), 
3.03 (dd, J=13.6, 4.5 Hz, 1H, H-3), 2.83 (dd, J=13.6, 9.9 Hz, 1H, H3), 1.48 (s, 
9H), 1.32 (s, 9H)。
【０５０２】
13C NMR (DMSO-d6 ,101MHz): δ (ppm) 173.4 (C-1), 155.3 (2C-1), 151.3 (4’C-1),
149.1 (C-4’), 135.9 (C-1’), 130.1 (C-2’), 120.9 (C-3’), 83.0 (4’C-2), 77.9 
(2C-2), 55.3 (C-2), 35.9 (C-3), 28.1 (2C-3), 27.2 (4’C-3)。
【０５０３】
【化１３８】
2014523890.tif 000143
【０５０４】
Ｎ，Ｏ−ビス（tert-ブトキシカルボニル)-Ｌ-チロシン. ３−２−５
３−２−１についてと同じ手段で、１８．１ｇのＬ−チロシンを反応せしめ、３５．９ｇ（９４％）の３−２−５を、白色固形物として得た。
【０５０５】
αD = +14.6° (c = 1, ジオキサン)。
【０５０６】
MS (ESI+): m/e = 785 (2M + Na+), 763 (2M + H+), 663 (2M + H+ - C4H8 - CO2), 404 (M + Na+)。
【０５０７】
MS (ESI-): m/e = 761 (2M - H+), 661 (2M - H+ - C4H8 - CO2), 380 (M - H+)。
【０５０８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.79 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 5.1, 5.8 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 5.3, 13.1 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 5.6, 13.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (s, 9H)。
【０５０９】
13C NMR (DMSO-d6 ,101MHz): δ (ppm) 173.3 (C-1), 155.0 (2C-1), 151.9 (4’C-1), 149.2 (3C-4), 137.5 (3C-1), 130.9 (3C-2), 120.8 (3C-3), 83.3 (4’C-2), 77.6 (2C-2), 56.6 (C-2), 37.2 (C-3), 28.7 (2C-3), 27.7 (4’C-3)。
【０５１０】
【化１３９】
2014523890.tif 000144
【０５１１】
ジシクロプロピルメチル Ｎ，Ｏ−ビス(tert-ブトキシカルボニル)-Ｄ-チロシネート . ３−２−２
１０．０ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）の３−２−１及び３２０ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ）の３−（ジメチルアミノ）ピリジンを、３０ｍｌのジクロロメタンに溶解した。３．８２ｇ（３４．１ｍｍｏｌ）のジクロロプロピルメタノール及び６５３ｍｇ（３４．１１ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−Ｎ′−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩を添加し、そしてその混合物を周囲温度で撹拌した。反応を一晩、撹拌した。酢酸エチルを添加し、そして不溶物を濾過した。濾液を真空化で濃縮した。Biotageシステムに基づく２バッチでのクロマトグラフィー（Flash40＋Mカートリッジ、４０ｍｌ／分、３０分でのｎ−ヘキサン：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１：４）処理により、６．９９ｇ（５６％）の３−２−２を得た。
【０５１２】
MS (ESI+): m/e = 514 (M + K+), 498 (M + Na+), 476 (M + H+), 458 (M + H+ - H2O), 420 (M + H+ - C4H8), 376 (M + H+ - C4H8 - CO2)。
【０５１３】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,300MHz): ): δ (ppm) 7.21 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.09 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H), 5.00 (d, J=7.3 Hz, 1H, NH), 4.52 - 4.64 (m, 1H, 2-H), 3.89 (t, J=8.9 Hz, 1H, OCH), 3.03 - 3.23 (m, 2H, 3H2), 1.56 (s, 9H, OBoc), 1.43 (s, 9H, NBoc), 1.00 - 1.16 (m, 2H, シクロプロピルCH), 0.41 - 0.64 (m, 4H, シクロプロピルCH2), 0.25 - 0.41 (m, 4H, シクロプロピル CH2)。
【０５１４】
13C NMR (CHLOROFORM-d ,75MHz): δ (ppm): 171.4 (C-1), 155.0 (2C-1), 151.8 (4’C-1), 150.0 (3C-4), 133.6 (3C-1), 130.5 (3C-2), 121.1 (3C-3), 83.8 (1C-1), 83.5 (4’C-2), 79.8 (2C-2), 54.4 (C-2), 37.5 (C-3), 28.3 (2C-3), 27.7 (4’C-3), 14.6, 14.6 (シクロプロピル CH), 3.1, 3.0, 2.9, 2.7 (シクロプロピル CH2)。
【０５１５】
【化１４０】
2014523890.tif 000145
【０５１６】
ジシクロプロピルメチル Ｎ，Ｏ−ビス(tert-ブトキシカルボニル)-Ｌ-チロシネート. ３−２−６
３−２−２についてと同じ手段で、１０ｇの３−２−５を反応せしめ、５．５２ｇ（４４％）の３−２−６を得た。
【０５１７】
MS (CI+, NH3): m/e = 493 (M + NH4+), 476 (M + H+), 437 (M + NH4+ - C4H8), 420 (M + H+ - C4H8), 376 (M + H+ - C4H8 - CO2), 95 (C7H11+)。
【０５１８】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,300MHz): δ (ppm) 7.20 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H), 4.99 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH), 4.49 - 4.65 (m, 1H, 2-H), 3.87 (t, J=8.5 Hz, 1H, OCH), 3.03 - 3.20 (m, 2H, 3-H2), 1.55 (s, 9H, OBoc), 1.42 (s, 9H, NBoc), 0.98 - 1.14 (m, 2H, シクロプロピル CH), 0.40 - 0.62 (m, 4H, シクロプロピル CH2), 0.25 - 0.39 (m, 4H, シクロプロピル CH2)。
【０５１９】
13C NMR (CHLOROFORM-d ,75MHz): δ (ppm) 171.4 (C-1), 155.0 (2C-1), 151.8 (OBoc C-1), 150.0 (3C-4), 133.6 (3C-1), 130.5 (3C-2), 121.1 (3C-3), 83.8 (1C-1), 83.5 (OBoc C-2), 79.8 (2C-2), 54.4 (C-2), 37.5 (C-3), 28.3 (3C-3), 27.7 (OBoc C-3), 14.7, 14.6 (シクロプロピル CH), 3.2, 3.0, 2.9, 2.7 (シクロプロピル CH)。
【０５２０】
【化１４１】
2014523890.tif 000146
【０５２１】
ジシクロプロピルメチル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｄ-チロシネート. ３−２−３
５．０ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の３−２−２を、１５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして１５０ｍｌのピペリジンを添加した。その混合物を室温で３時間、撹拌し、この後、HPLC／MSは完全な変換を示した。酢酸エチルを添加し、不溶物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、そして酢酸エチルに取った。再び、不溶物を分離し、そして溶媒を真空下で除去した。Biotageシステム上での２つのバッチによるクロマトグラフィー（Flash40＋Mカートリッジ、４０ｍｌ／分、３０分でのヘキサン：酢酸エチル）処理により、３．７４ｇ（９５％）の３−２−３を得た。
【０５２２】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,400MHz): δ (ppm) 7.05 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 6.73 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 5.71 (br. s., 1H, NH), 5.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.60 (m, 1H, 2-H), 3.90 (t, J=8.3 Hz, 3H, OCH), 2.96 - 3.13 (m, 2H, 3-H2), 1.44 (s, 9H, Boc), 1.03 - 1.16 (m, 2H, シクロプロピルCH), 0.53 - 0.64 (m, 2H, シクロプロピル CH2), 0.43 - 0.52 (m, 2H, シクロプロピル CH2), 0.28 - 0.42 (m, 4H, シクロプロピル CH2).
【０５２３】
13C NMR (CHLOROFORM-d ,101MHz): δ (ppm) 171.8 (C-1), 155.2 (2C-1), 154.9 (3C-4), 130.6 (3C-2), 127.8 (3C-1), 115.3 (3C-3), 83.7 (1C-1), 79.9 (2C-2), 54.7 (C-2), 37.4 (C-3), 28.3 (2C-3), 14.7, 14.6 (シクロプロピルCH), 3.1, 3.0, 2.9, 2.7 (シクロプロピル CH2)。
【０５２４】
【化１４２】
2014523890.tif 000147
【０５２５】
ジシクロプロピルメチル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｌ-チロシネート. ３−２−７
３−２−３についてと同じ手段により、２．５ｇの３−２−６を反応せしめ、１．５３ｇ（７７％）のわずかに不純の３−２−７を得た。
【０５２６】
４５０ｍｇを、分取ＨＰＬＣにより精製した：Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detector K-2501, Chiralpak IC 5μm 250x30 mm, ヘキサン / エタノール 95:5, 40 ml/分, r.t., 450 mg / 3.0 ml エタノール, 8 x 0.35 ml, UV 220 nm。２９８ｍｇの３−２−７を、９９．６％の純度で得た。
【０５２７】
MS (ESI+): m/e = 773 (2M + Na+), 751 (2M + H+), 473。
【０５２８】
MS (ESI-): m/e = 795 (2M + HCOO-), 749 (2M - H+), 420, (M + HCOO-)。
【０５２９】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,400MHz): δ (ppm) 7.04 (d, J=8.1 Hz, 2H, Ar-H), 6.72 (d, J=8.3 Hz, 2H, Ar-H), 4.94 - 5.07 (m, 1H, NH), 4.46 - 4.60 (m, 1H, 2-H), 3.88 (t, J=8.3 Hz, 1H, OCH), 2.96 - 3.12 (m, 2H, 3-H2), 1.42 (s, 9H, Boc), 1.02 - 1.15 (m, 2H, シクロプロピル CH), 0.52 - 0.64 (m, 2H, シクロプロピル CH2), 0.41 - 0.52 (m, 2H, シクロプロピル CH2), 0.26 - 0.41 (m, 4H, シクロプロピル CH2)。
【０５３０】
13C NMR (CHLOROFORM-d ,101MHz): δ (ppm) 171.8 (C-1), 155.3 (3C-4), 155.1 (2C-1), 130.7 (3C-2), 127.7 (3C-1), 115.4 (3C-3), 83.8 (1C-1), 79.9 (2C-2), 54.8 (C-2), 37.4 (C-3), 28.4 (2C-3), 14.7, 14.7 (シクロプロピル CH), 3.2, 3.0, 3.0, 2.8, 2.7 (シクロプロピル CH2)。
【０５３１】
【化１４３】
2014523890.tif 000148
【０５３２】
ジシクロプロピルメチル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｏ-[(メチルスルファニル)メチル]-Ｄ-チロシネート. ３−２−４
２．５ｇ（６．６６ｍｍｏｌ）の３−２−３、１００ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウム及び１７ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶液を、氷浴において０℃に冷却した。１０ｍｌのテトラヒドロフラン中、８２２ｍｇ（７．２３ｍｍｏｌ）のカリウムtert−ブチレートの懸濁液を添加し、緑がかった溶液をもたらした。５１０μｌのクロロジメチルスルフィドを添加した。その混合物を室温へ戻し、２時間後、ＨＰＬＣ／ＭＳは、出発材料の完全な消費を示した。酢酸エチルを添加し、そして不溶物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。Biotageシステム上でのクロマトグラフィー（Flash40＋Ｍカートリッジ、３０分で４０ｍｌ／分、ｎ−ヘキサン：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１：４）処理により、１．６０ｇ（５５％）の３−２−４を得た。
【０５３３】
MS (ESI+): m/e = 771 (2M + H+ - C4H8 - CO2), 590 (771 - Tyr), 530 (M + C7H11), 474 (M + K+), 436 (M + H+), 380 (M + H+ - C4H8), 336 (M + H+ - C4H8 - CO2)。
【０５３４】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,400MHz): δ (ppm) 7.10 - 7.17 (m, 2H, Ar-H), 6.84 - 6.91 (m, 2H, Ar-H), 5.12 (s, 2H, OCH2S), 4.98 (d, J=7.8 Hz, 1H, NH), 4.50 - 4.62 (m, 1H, 2-H), 3.90 (t, J=8.3 Hz, 1H, OCH), 2.99 - 3.17 (m, 2H, 3-H2), 2.25 (s, 3H, S-CH3), 1.43 (s, 9H, Boc), 1.02 - 1.14 (m, 2H, シクロプロピル CH), 0.52 - 0.63 (m, 2H, シクロプロピル CH2), 0.42 - 0.53 (m, 2H, シクロプロピル CH2), 0.27 - 0.42 (m, 4H, シクロプロピル CH2)。
【０５３５】
13C NMR (CHLOROFORM-d ,101MHz): δ (ppm) 171.5 (C-1), 156.1 (3C-4), 155.0 (2C-1), 130.6 (3C-2), 129.3 (3C-1), 115.9 (3C-3), 83.6 (1C-1), 79.7 (2C-2), 72.5 (OCH2S), 54.6 (C-2), 37.3 (C-3), 28.3 (2C-3), 14.6, 14.6 (シクロプロピル CH), 14.6 (SCH3), 3.1, 3,0, 2.9, 2.7 (シクロプロピル CH2)。
【０５３６】
【化１４４】
2014523890.tif 000149
【０５３７】
ジシクロプロピルメチル Ｏ-[(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１−イルオキシ)メチル]-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｄ-チロシネート. １−２−１
１．４．５ｍｌのジクロロメタン中、５００ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のジシクロプロピルメチルＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−[（メチルスルファニル）メチル]−Ｄ−チロシネート３−２−４の溶液を、−１５℃に冷却し、そして１６９ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを添加した。４時間後、（この間、混合物は周囲温度に戻り）、ＵＰＬＣ−ＭＳは、約５０％のクロロメチルエーテルの形成を示した。
【０５３８】
２．４９５．９ｍｇ（３．６６ｍｍｏｌ）の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール水和物を、３．６７ｍｌの水酸化テトラブチルアンモニウム（無水、メタノール中、１Ｍ）と共に混合した。周囲温度での３０分後、その溶液を真空下で、最大４０℃で、注意して蒸発した。残渣を無水トルエンに２度、溶解し、そして上記のようにして蒸発した。黄色の固形物を得、これを、さらに精製しないで使用した。
【０５３９】
３．上記で調製されたテトラブチルアンモニウム１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オレートを、５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして分子篩（４Å）を添加した。この溶液に、１下で調製されたクロロメチルエーテルを、周囲温度で添加し、そして一晩、撹拌した。
【０５４０】
溶液を、Biotageシステム上で直接的にクロマトグラフィー処理し（Flash４０＋Mカートリッジ、４０ｍｌ／分、２０CVでのｎ−ヘキサン：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：４）＝２６４０ｍｌ）、７１．５ｍｇ（１２％）の１−２１−１を得た。
【０５４１】
化合物をさらに、分取ＨＰＬＣにより精製した：Waters自動精製システム: Pump 254, Sample Manager 2767, CFO; DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001; XBrigde C18 5μm 150x19 mm; A = 水+ 0.1% ギ酸; B = アセトニトリル; 0-1 分 40% B, 1-8 分 40-100% B, 8-10 分 100% B; 25 ml/分; r.t.; 71 mg / 2 ml ジメチルスルホキシド/メタノール 1:1; 2 x 1 ml, DAD走査範囲 210-400 nm。７．２−７．５でのピークを集め、３６ｍｇの標記物質（純度：ＤＡＤによれば９５．０％）を得た。
【０５４２】
酸性溶媒は、蒸発の間、いくらかの分解を明らかに引起した。化合物を再精製した：Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC, ESA: Corona; Chiralpak IC 5 μm 250x20 mm; ヘキサン /エタノール 80:20; 20 ml/分; r.t.; 36 mg / 1.5 ml エタノール/メタノール 1:1; 2 x 0.75 ml; UV 254 nm。１０．６−１２．６分でのピークを集め、２２ｍｇの標記物質（純度：ＵＶによれば９９．７％）を得た。
【０５４３】
1H NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,300MHz): δ (ppm) 7.93 - 8.05 (m, 1H), 7.31 - 7.47 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7,17 - 7,25 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.03 (s, 2H, OCH2O), 5.05 (d, J=7.7 Hz, 1H, NH), 4.46 - 4.63 (m, 1H, 2-H), 3.90 (t, J=8.7 Hz, 1H, OCH), 2.95 - 3.30 (m, 2H, 3-H2), 1.41 (s, 9H, tBu), 1.02 - 1.19 (m, 2H, CH, シクロプロピル), 0.41 - 0.66 (m, 4H, CH2,シクロプロピル), 0.26 - 0.41 (m, 4H, CH2,シクロプロピル)。
【０５４４】
13C NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,75MHz): δ (ppm) 171.4 (C-1), 155.2 (2C-1), 154.9 (3C-4), 143.5 (BtC-4), 131.8 (3C-1), 131.0 (3C-2), 128.7 (BtC-7a), 128.2 (BtC-6), 124.6 (BtC-5), 119.9 (BtC-4), 116.1 (3C-3), 109.0 (BtC-7), 99.1 (OCH2O), 83.6 (1C-1), 79.5 (2C-2), 54.7 (C-2), 37.3 (C-3), 28.1 (2C-3), 14.6, 14.6 (シクロプロピル CH), 3.0, 2.7, 2,7, 2.5 (シクロプロピル CH2)。
【０５４５】
【化１４５】
2014523890.tif 000150
【０５４６】
ジシクロプロピルメチル Ｏ-[(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)メチル]-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｌ-チロシネート. １−２−２
化合物を、３−２−７から、１−２−１に類似して調製することができる。実際、それは１−２−１の調製物から単離され、ここで立体化学的に不純なチロシン誘導体が出発材料として誤って使用されている。
【０５４７】
３０７ｍｇの混合物を、分散ＨＰＬＣにより精製した：Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detector K-2501; Chiralpak IC 5 μm 250x30 mm; ヘキサン / エタノール 80:20; 30 ml/分; r.t.; 307 mg / 1.5 mlエタノール; 6 x 0.25 ml; UV 254 nm。１５．７−１７．５分でのピークを集め、９８％の純度を有する１２８ｍｇの１−２−１を得た。２０．０−２１．３分でのピークを集め、９８％の純度の３０ｍｇの１−２−２を得た。
【０５４８】
MS (ESI+): m/e = 524 (M + H+).
【０５４９】
1H NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,300MHz): δ (ppm) 7.97 (dt, J=7.5, 0.9 Hz, 1H, Bt-H), 7.31 - 7.47 (m, 2H, Bt-H), 7.24 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.21 (d, J=7.5 Hz, 1H, Bt-H), 7.08 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H), 6.03 (s, 2H, OCH2O), 5.06 (d, J=7.5 Hz, 1H, NH), 4.53 (dt, J=7.5, 5.8 Hz, 1H, 2-H), 3.90 (t, J=8.5 Hz, 1H, CHO), 3.17 (dd, J=13.8, 5.8 Hz, 1H, 3-H), 3.06 (dd, J=13.8, 5.7 Hz, 1H, 3-H), 1.41 (s, 9H, Boc), 1.04 - 1.18 (m, 2H, シクロプロピル CH), 0.42 - 0.65 (m, 4H, シクロプロピル CH2), 0.30 - 0.41 (m, 4H, シクロプロピル CH2)。
【０５５０】
13C NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,75MHz): δ (ppm) 171.3 (C-1), 155.1 (3C-4), 154.9 (2C-1), 143.4 (Bt C-3a), 131.7 (3C-1), 131.0 (3C-2), 128.6 (Bt C-7a), 128.2 (Bt C-6), 124.6 (Bt C-5), 119.8 (Bt C-4), 116.0 (3C-3), 109.0 (Bt C-7), 99.0 (OCH2O), 83.6 (1C-1), 79.5 (2C-2), 54.7 (C-2), 37.3 (C-3), 28.0 (2C-3), 14.6, 14.5 (シクロプロピル CH), 3.0, 2.7, 2.4 (シクロプロピル CH2)。
【０５５１】
【化１４６】
2014523890.tif 000151
【０５５２】
ジシクロプロピルメチル Ｏ-[(６-ニトロ-１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１−イルオキシ)メチル]-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｄ-チロシネート. １−２−３
１−２−１について記載されるのと同じ手段で、２．５ｍｌのジクロロメタン中、１５０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の３−２−４を反応せしめ、クロマトグラフィー処理の後（Biotageシステム  ＳＭＡＰ２５カートリッジ、２５ｍｌ／分、ｎ−ヘキサン：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（６：４）、１０ＣＶ、次に無勾配４ＣＶ）、７４ｍｇ（４３％）の１−２−３を得、これをさらに、分取ＨＰＬＣにより精製した（Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detector K-2501; Chiralpak IC 5μm 250x20 mm; ヘキサン / エタノール 50:50; 30 ml/分; RT; 74mg / 2.0 ml EtOH; 2 x 1.0 ml: UV 210 nm）。１０．７−１１．８分で溶出する画分を集め、９９．５％の純度の４５ｍｇ（２６％）の１−２−３を得た。
【０５５３】
MS (ESI+): m/e = 662 (M + C7H11+), 590 (M + Na+), 568 (M + H+), 512 (M + H+ -C4H8), 468 (M + H+ - CO2 - C4H8).
【０５５４】
1H NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,500MHz): δ (ppm) 8.25 (dd, J=9.1, 1.3 Hz, 1H, Bt H-5), 8.18 (d, J=9.1 Hz, 1H, Bt H-4), 8.19 (d, J=1.3 Hz, 1H, Bt H-7), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H, Ar-H), 7.11 (d, J=8.2 Hz, 2H, Ar-H), 6.14 (s, 2H, OCH2O), 5.12 (d, J=7.6 Hz, 1H, NH), 4.57 (dt, J=7.6, 5.4 Hz, 1H, 2-H), 3.95 (t, J=8.2 Hz, 1H, OCH), 3.24 (dd, J=13.9, 5.4 Hz, 1H, 3-H), 3.14 (dd, J=13.9, 5.4 Hz, 1H, 3-H), 1.46 (s, 9H, Boc), 1.10 - 1.21 (m, 2H, シクロプロピル CH), 0.47 - 0.67 (m, 4H, シクロプロピル CH2), 0.35 - 0.45 (m, 4H, シクロプロピル CH2)。
【０５５５】
13C NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,126MHz): δ (ppm) 171.3 (C-1), 154.9 (2C-1), 154.6 (3C-4), 147.4 (Bt C-6), 145.4 (Bt C-3a), 132.3 (3C-1), 131.3 (3C-2), 128.2 (Bt C-7a), 121.2 (Bt C-4), 119.5 (Bt C-5), 115.9 (3C-3), 106.7 (Bt C-7), 99.4 (OCH2O), 83.6 (1C-1), 79.5 (2C-2), 54.7 (C-2), 37.2 (C-3), 28.0 (2C-3), 14.6, 14.5 (1C-2), 3.0, 2.7, 2.5 (1C-3/4)。
【０５５６】
【化１４７】
2014523890.tif 000152
【０５５７】
ジシクロプロピルメチル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｏ-(フルオロメチル)-Ｄ-チロシネート. ２−２−１
２−１−１の調製に記載されるように、２５０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の３−２−３を反応せしめ、２９０ｍｇの粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０５５８】
Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detector K-2501, Chiralpak IC 5 μm 250x30 mm, ヘキサン / エタノール 95:5, 40 ml/分, r.t., 290 mg / 3 ml エタノール, 10 x 0.3 ml, UV 220 nm。７．７−８．２分でのピークを集め、９９．８％の純度の８５ｍｇ（３３％）の２−２−１を得た。
【０５５９】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,400MHz): δ (ppm) 7.16 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H), 6.99 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H), 5.68 (d, 2JHF=54.7 Hz, 2H, OCH2F), 4.98 (d, J=7.8 Hz, 1H, NH), 4.50 - 4.62 (m, 1H, 2-H), 3.89 (t, J=8.5 Hz, 2H, CHO), 3.13 (dd, J=14.1, 6.0 Hz, 1H, 3-H), 3.05 (dd, J=13.8, 5.5 Hz, 1H, 3-H), 1.42 (s, 9H, Boc), 0.99 - 1.16 (m, 2H, シクロプロピル CH), 0.52 - 0.63 (m, 2H, シクロプロピル CH2), 0.41 - 0.52 (m, 2H, シクロプロピル CH2), 0.27 - 0.40 (m, 4H, シクロプロピル CH2)。
【０５６０】
13C NMR (101 MHz, CHLOROFORM-d): δ ppm 171.5 (C-1) 155.8 (d, 3JCF=3,1 Hz, 3C-4) 155.0 (2C-1) 131.31(3C-1) 130.8 (3C-2) 116.6 (3C-3) 100.8 (d, 1JCF=218.5 Hz, OCH2F) 83.7 (1C-1) 79.76 (2C-2) 54.56 (C-2) 37.41 (C-3) 28.31 (2C-3) 14.66, 14.62 (シクロプロピル CH) 3.13, 2.96, 2.92, 2.71 (シクロプロピル CH2)。
【０５６１】
【化１４８】
2014523890.tif 000153
【０５６２】
ジシクロプロピルメチル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｏ-(フルオロメチル)-Ｌ-チロシネート. ２−２−２
２−１−１の調製に記載されるように、２５０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の３−２−７を反応せしめ、２４４ｍｇの粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０５６３】
Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detector K-2501, Chiralpak IC 5 μm 250x30 mm, ヘキサン / エタノール 95:5, 40 ml/分, r.t., 244 mg / 1.8 ml エタノール/メタノール 1:1, 3 x 0.6 ml, UV 220 nm。８．３−９．２分でのピークを集め、９９％以上の純度の８８３ｍｇ（３８％）の２−２−２を得た。
【０５６４】
19F NMR (DMSO-d6 ,376MHz): δ (ppm) -149.8 (t, 1JHF =55.1 Hz).
【０５６５】
1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz): δ (ppm) 7.21 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H), 5.78 (d, 1JHF =54.3 Hz, 2H, OCH2O), 3.97 - 4.12 (m, 1H, NH), 3.82 (t, J=8.1 Hz, 1H, OCH), 2.90 (dd, J=13.8, 5.7 Hz, 1H, 3-H), 2.80 (dd, J=13.6, 10.0 Hz, 1H, 3-H), 1.30 (s, 9H, Boc), 0.92 - 1.12 (m, 2H, シクロプロピル CH), 0.09 - 0.53 (m, 8H, シクロプロピル CH2)。
【０５６６】
13C NMR (DMSO-d6 ,75MHz): δ (ppm) 172.1 (C-1), 155.7 (3C-4), 155.2 (2C-1), 132.8 (3C-1), 130.9 (3C-2), 116.4 (3C-3), 101.0 (d, 1JCF = 215.8 Hz, OCH2O), 81.8 (1C-1), 78.6 (2C-2), 56.2 (C-2), 36.1 (C-3), 28.6 (2C-2), 15.0 (シクロプロピル CH), 3.1, 2.9, 2.8, 2.8 (シクロプロピル CH2)。
【０５６７】
１．３実施例３
【０５６８】
【化１４９】
2014523890.tif 000154
【０５６９】
２，４−ジメトキシベンジル Ｎ，Ｏ-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-Ｄ-チロシネート . ３−３−１
５．０ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）の３−２−１及び１６０ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを、３０ｍｌのジクロロメタン（４Åの分子篩上で前もって乾燥された）に溶解した。２．８７ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）の２，４−ジメトキシベンジルアルコール及び３．２７ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−Ｎ′−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩を添加し、そしてその混合物を周囲温度で一晩、撹拌した。酢酸エチルを添加し、そして不溶物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。段階的勾配（１Ｌのヘキサン、それぞれヘキサン／酢酸エチル９：１、ヘキサン／酢酸エチル８：２、ヘキサン／酢酸エチル７：３、ヘキサン／酢酸エチル６：４）を伴っての５００ｇのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理により、２．１５ｇ（３１％）の３−３−１（小規模の反応は４９−５５％収率を与えた）を得た。
【０５７０】
MS (ESI+): m/e = 549 (M + H+ + OH), 532 (M + H+), 151 (C9H11O2+)。
【０５７１】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,400MHz): δ (ppm) 7.19 (d, J=9.1 Hz, 2H, Dmb H-7), 6.98 - 7.10 (m, 4H, Dmb H6, H-4, Tyr H-4/8), 6.42 - 6.51 (m, 2H, Tyr H-5/7), 5.19 (d, J=11.1 Hz, 1H, Dmb H-1), 5.07 (d, J=11.1 Hz, 1H, Dmb H-1), 4.99 (d, J=8.1 Hz, 1H, NH), 4.54 - 4.64 (m, 1H, Tyr H-2), 3.83 (s, 3H, Dmb OMe), 3.82 (s, 3H, Dmb OMe), 3.00 - 3.15 (m, 2H, Tyr H-3), 1.56 (s, 9H, tBu), 1.41 (s, 9H, t-Bu)・
【０５７２】
13C NMR (CHLOROFORM-d ,101MHz): δ (ppm) 171.7 (C-1), 161.6 (Dmb C-5), 159.2 (Dmb C-3), 155.1 (2C-1), 151.9 (OBoc C-1), 150.0 (3C-4), 133.6 (3C-1), 132.0 (Dmb C-7), 130.4 (3C-2), 121.2 (3C-3), 116.0 (Dmb C-2), 104.1 (Dmb C-6), 98.6 (Dmb C-4), 83.5 (OBoc C-2), 79.9 (2C-2), 62.8 (Dmb C-1), 55.5 (Dmb-OMe), 55.5 (Dmb-OMe), 54.3 (C-2), 37.5 (C-3), 28.4 (2C-3), 27.7 (OBoc C-3)。
【０５７３】
【化１５０】
2014523890.tif 000155
【０５７４】
２，４-ジメトキシベンジル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｄ-チロシネート. ３−３−２
２．１０ｇ（３．９５ｍｍｏｌ）の３−３−１を、４０ｍｌのジクロロメタン（４Å分子篩上で乾燥された）に溶解し、そして４０ｍｌのピペリジンを添加した。その混合物を室温で２時間、撹拌し、その後、ＨＰＬＣ／ＭＳは８０％以上の変換率を示した。その反応混合物を酢酸エチルと水との間に分けた。有機相を分離し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空下での蒸発により得られる残渣（３．８ｇ）を、Biotageシステム（Flash ４０＋Ｍ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル  、１５ＣＶ＝１９８０ｍｌ）上でのクロマトグラフィー処理により精製し、１．１０ｇ（６４．５％）の３−３−２を得た。
【０５７５】
1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2): δ (ppm)  7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H, DMB 6-H), 6.92 (m, d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar-H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Ar-H), 6.43 - 6.51 (m, 2H, DMB 3-H, 5-H), 5.14 (d, J = 11.9 Hz, 1H, DMB 1-H), 5.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H, NH), 5.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H, DMB 1-H), 4.41 - 4.54 (m, 1H, 2-H), 3.82 (s, 3H, DMB OMe), 3.81 (s, 3H, DMB OMe), 2.83 - 3.08 (m, 2H, 3-H), 1.39 (s, 9H, Boc)。
【０５７６】
13C NMR (101 MHz, DICHLOROMETHANE-d2): δ (ppm)  171.9 (C-1), 161.6 (DMB C-5), 159.2 (DMB C-3), 155.1 (3C-4), 155.1 (2C-1), 131.7 (DMB C-7), 130.5 (3C-2), 127.8 (3C-1), 116.0 (DMB C-2), 115.2 (3C-3), 104.1 (DMB C-6), 98.4 (DMB C-4), 79.6 (2C-2), 62.6 (DMB C-1), 55.5 (DMB 5-OMe), 55.4 (DMB 3-OMe), 54.7 (C-2), 37.2 (C-3), 28.0 (2C-3)。
【０５７７】
【化１５１】
2014523890.tif 000156
【０５７８】
２，４−ジメトキシベンジル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｏ-[(メチルスルファニル)メチル]-Ｄ-チロシネート. ３−３−３
１．１ｇ（２．５５６ｍｍｏｌ）の３−３−２を、３−２−４について記載されるようにして反応せしめた。Biotageシステム上での粗生成物のクロマトグラフィー処理（Flash  ４０＋Ｍ、勾配ヘキサン〜酢酸エチル／ヘキサン１：３、１５ＣＶ＝１９８０ｍｌ）により、４９０ｍｇ（３９％）の３−３−３を得た。
【０５７９】
MS (ESI+): m/e = 514 (M + Na+), 301 (C18H21O4+).151 (C9H11O2+)。
【０５８０】
MS (ESI-): m/e = 536 (M + HCOO-)。
【０５８１】
1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ (ppm)  7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Dmb 7-H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar-H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar-H), 6.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H, Dmb 4-H), 6.47 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H, Dmb 6-H), 5.12 (s, 2H, S-CH2), 5.14 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH), 4.43 - 4.55 (m, 1H. 2-H), 3.82 (s, 3H, Dmb-OCH3), 3.81 (s, 3H, Dmb-OCH3), 3.03 (dd, J = 5.3, 13.9 Hz, 1H, 3-H), 2.96 (dd, J = 5.8, 13.9 Hz, 1H, 3-H), 2.23 (s, 3H, SCH3), 1.39 (s, 9H, Boc)。
【０５８２】
13C NMR (101 MHz, DICHLOROMETHANE-d2): δ (ppm)  171.8 (C-1), 161.6 (Dmb C-5), 159.2 (Dmb C-3), 156.1 (3C-4), 154.9 (2C-1), 131.8 (Dmb C-7), 130.4 (3C-2), 129.3 (3C-1), 116.0 (Dmb C-2), 115.8 (3C-3), 104.1 (Dmb C-6), 98.4 (Dmb C-4), 79.5 (2C-2), 72.4 (OCH2S), 62.6 (Dmb C-1), 55.5 (Dmb OCH3), 55.4 (Dmb OCH3), 54.6 (C-2), 37.2 (C-3), 28.0 (3C-3), 14.3 (SCH3)。
【０５８３】
【化１５２】
2014523890.tif 000157
【０５８４】
２，４-ジメトキシベンジル Ｏ-[(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１−イルオキシ)メチル]-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｄ-チロシネート １−３
２４０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の３−３−３を、１−２−１について記載されるようにして反応せしめた。粗生成物を、Biotageシステム（Flash40+Mカートリッジ, 40 ml/分, n−ヘキサン〜n−ヘキサン/ 酢酸エチル 65:35、18CV = 2376 ml）上で直接的にクロマトグラフィー処理し、７５ｍｇ（２７％）の１−３２を得た。
【０５８５】
化合物をさらに、分取ＨＰＬＣにより精製した：Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detector K-2501; Chiralpak IC 5 μm 250x20 mm;ヘキサン/ エタノール 80:20; 20 ml/分; r.t.; 71 mg / 1 ml エタノール/メタノール 1:1; 2 x 0.5 ml, UV 254 nm。２０．０−２２．５分でのピークを集め、４３ｍｇ（１５％）の標記物質（純度：９８．５％）を白色固形物として得た。
【０５８６】
MS (CI+, NH3): m/e = 578 (M+), 151 (C9H11O2+)。
【０５８７】
1H NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,400MHz): δ (ppm) 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H, Bt), 7.38 - 7.49 (m, 2 H, Bt), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 1 H, Dmb 7-H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 1 H, Bt), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2 H, Ar-H), 7.07 (d, J=8.5 Hz, 2 H, Ar-H), 6.54 (d, J=2.3 Hz, 1 H, Dmb 4-H), 6.51 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H, Dmb 6-H), 6.07 (s, 2 H, OCH2O), 5.22 (d, J=11.8 Hz, 1 H, Dmb-1-H), 5.14 (d, J=11.5 Hz, 1 H, Dmb 1-H), 5.09 (d, J=7.3 Hz, 1 H, NH), 4.52 - 4.65 (m, 1 H, 2-H), 3.88 (s, 3 H, Dmb OMe), 3.84 (s, 3 H, Dmb OMe), 3.16 (dd, J=13.8, 5.5 Hz, 1 H, 3-H), 3.07 (dd, J=13.8, 5.3 Hz, 1 H, 3-H), 1.46 (s, 9 H, Boc)。
【０５８８】
13C NMR (101 MHz, DICHLOROMETHANE-d2): δ (ppm) 172.0 (C-1), 162.1 (Dmb C-5), 159.6 (Dmb C-3), 155.5 (3C-4), 155.3 (2C-1), 143.9 (Bt C-3a), 132.2 (Dmb C-7), 132.0 (3C-1), 131.3 (3C-2), 129.1 (Bt C-7a), 128.6 (Bt C-6), 125.0 (Bt C-5), 120.3 (Bt C-4), 116.5 (3C-3), 116.4 (Dmb C-2), 109.5 (Bt C-7), 104.6 (Dmb C-6), 99.4 (OCH2O), 98.8 (Dmb C-4), 80.0 (2C-2), 63.1 (Dmb C-1), 55.9 (Dmb OMe), 55.8 (Dmb OMe), 55.0 (C-2), 37.8 (C-3), 28.4 (2C-3)。
【０５８９】
１．４実施例４
【０５９０】
【化１５３】
2014523890.tif 000158
【０５９１】
【化１５４】
2014523890.tif 000159
【０５９２】
シクロプロピルメチル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｄ-チロシネート. ３−４−１
５．００ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｄ−チロシン及び２．９０ｇ（８．８９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、１５０ｍｌの水において室温で３０分間、撹拌し、そして次に、凍結乾燥させた。得られる白色固形物を、１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４Åの分子篩上で乾燥された）に溶解し、１．７２４ｍｌ（１７．８ｍｍｏｌ）の（ブロモメチル）シクロプロパンを添加し、そしてその混合物を室温で一晩、撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間に分け、水性相を酢酸エチルにより抽出し、組合された有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を真空下で蒸発した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして水により２度、抽出した。乾燥及び蒸発の後、５．２８ｇ（８９％）の３−４−１を、白色固形物として得た。
【０５９３】
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.00 (d, J=8.1 Hz, 2 H, Ar-H) 6.73 (d, J=7.8 Hz, 2 H, Ar-H) 5.54 (br. s, 1 H, OH) 5.02 (d, J=7.6 Hz, 1 H, NH) 4.48 - 4.61 (m, 1 H, 2-H) 3.88 - 3.99 (m, 2 H, OCH2) 2.95 - 3.10 (m, 2 H, 3-H2) 1.42 (s, 9 H, Boc) 1.03 - 1.18 (m, 1 H, シクロプロピル CH) 0.52 - 0.63 (m, 2 H, シクロプロピル CH2) 0.22 - 0.31 (m, 2 H, シクロプロピル CH2)。スペクトルは、異なった経路を通しての初期調製と同一である。
【０５９４】
MS (ESI+): m/e = 693 (2M + Na+), 671 (2M + H+), 336 (M + H+), 280 (M + H+ - C4H8), 236 (M + H+ - C4H8 - CO2)。
【０５９５】
13C NMR (CHLOROFORM-d ,101MHz): δ (ppm) 172.2 (C-1), 155.7 (3C-4), 155.2 (2C-1), 130.4 (3C-2), 127.1 (3C-1), 115.5 (3C-3), 79.9 (2C-2), 70.2 (1C-1), 54.6 (C-2), 37.5 (C-3), 28.4 (2C-3), 9.7 (シクロプロピル CH), 3.5, 3.4 (シクロプロピル CH2)
【０５９６】
【化１５５】
2014523890.tif 000160
【０５９７】
シクロプロピルメチル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｏ-[(メチルスルファニル)メチル]-Ｄ-チロシネート. ３−４−２
１．１９ｇ（３．５５ｍｍｏｌ）の３−４−１、５３ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウム及び８ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶液を、氷浴において０℃に冷却した。３ｍｌのテトラヒドロフラン中、３５８ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ）のカリウムtert−ブチレートの懸濁液を添加し、緑色がかった溶液を得た。３３７μｌ（４．０８ｍｍ）のクロロジメチルスルフィドを添加した。その混合物を室温にし、２時間、撹拌し、そして５℃で一晩、貯蔵した。酢酸エチルを添加し、そして不溶物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。Biotageシステム（Flash40+Mカートリッジ, 40 ml/分, n−ヘキサン〜n−ヘキサン/酢酸エチル 1:4, 15 CV=1980 ml）上でのクロマトグラフィー処理により、６６０ｍｇ（４７％）の３−２−４及び２００ｍｇ（１７％）の出発材料を得た。
【０５９８】
MS (ESI+): m/e = 791 (2M + H+), 396 (M + H+), 340 (M + H+ - C4H8), 296 (M + H+ - C4H8 - CO2).
【０５９９】
1H NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,400MHz): δ (ppm) 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-H), 5.13 (s, 2H, OCH2S), 4.99 (d, J=7.8 Hz, 1H, NH), 4.42 - 4.54 (m, 1H, 2-H), 3.87 - 3.99 (m, 2H, OCH2), 2.95 - 3.12 (mc, 2H, 3-H), 2.22 (s, 3H, SCH3), 1.40 (s, 9H, Boc), 1.04 - 1.18 (m, 1H, シクロプロピル CH), 0.53 - 0.61 (m, 2H, シクロプロピル CH2), 0.22 - 0.31 (m, 2H, シクロプロピル CH2)。
【０６００】
13C NMR (101 MHz, DICHLOROMETHANE-d2): δ (ppm) 171.9 (C-2), 156.1 (3C-4), 154.9 (2C-1), 130.4 (3C-2), 129.4 (3C-1), 115.9 (3C-3), 79.5 (2C-2), 72.4 (OCH2S), 70.1 (1C-1), 54.6 (C-2), 37.4 (C-3), 28.0 (3C-3), 14.3 (SCH3), 9.6 (1C-2), 3.2 (1C-3), 3.1 (1C-4)。
【０６０１】
【化１５６】
2014523890.tif 000161
【０６０２】
シクロプロピルメチル Ｏ-[(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ)メチル]-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｄ-チロシネート. １−４−１
650ｍｇ（６５０ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）の３−４−２０を、１−２−１について記載されるようにして反応せしめた。その反応混合物を、Isoluteに直接適用し、そしてBiotageシステム（Flash40+Mカートリッジ, 40 ml/分, n−ヘキサン 〜n−ヘキサン/酢酸エチル 1:2、15CV = 1980 ml）上でクロマトグラフィー処理し、４００ｍｇ（５０％）の１−４−１を得た。精製を包含する全反応を１日で行った。粗生成物の貯蔵は、収率に悪影響を与えた。
【０６０３】
化合物を、分取ＨＰＬＣによりさらに精製した：Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detector K-2501; Chiralpak IC 5μm 250x20 mm;ヘキサン/ エタノール 80:20; 40 ml/分; r.t.; 400 mg / 3.2 mlエタノール; 8 x 0.4 ml, UV 254 nm。１５．６−１８．１分でのピークを集め、３０８ｍｇ（３９％）の１−４−１を、白色固形物（９９．９％の純度）として得た。
【０６０４】
MS (ESI+): m/e = 505 (M + Na+), 483 (M + H+), 427 (M + H+ - C4H8), 383 (M + H+ - C4H8 - CO2)。
【０６０５】
1H NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,400MHz): δ (ppm) 8.03 (dt, J=8.3, 1.0 Hz, 1H, Bt H-7), 7.47 (ddd, J=8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H, Bt 5-H*), 7.41 (ddd, J=8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H, Bt 6-H*), 7.27 (d, br., J=8.0 Hz, 1H, Bt 4-H), 7.25 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H), 6.08 (s, 2H, OCH2O), 5.11 (d, J=7.5 Hz, 1H, NH), 4.53 - 4.64 (m, 1H, 2-H), 3.94 - 4.07 (mc, 2H, OCH2), 3.20 (dd, J=14.1, 5.5 Hz, 1H, 3-H), 3.11 (dd, J=13.6, 5.5 Hz, 1H, 3-H), 1.47 (s, 9H, Boc), 1.13 - 1.22 (m, 1H, シクロプロピルCH), 0.59 - 0.66 (m, 2H, シクロプロピル CH2), 0.31 - 0.37 (m, 2H, シクロプロピル CH2)。
【０６０６】
13C NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,101MHz): δ (ppm) 172.2 (C-1), 155.6 (3C-4), 155.3 (2C-1), 143.9 (Bt C-3a), 132.1 (3C-1), 131.3 (3C-2), 129.1 (Bt C-7a), 128.6 (Bt C-6), 125.0 (Bt C-5), 120.3 (Bt C-4), 116.6 (3C-3), 109.4 (Bt C-7), 99.5 (OCH2O), 80.0 (2C-2), 70.6 (1C-1), 55.0 (C-2), 37.9 (C-3), 28.4 (2C-3), 10.1 (1C-2), 3.6 (1C-3), 3.5 (1C-4)。
【０６０７】
【化１５７】
2014523890.tif 000162
【０６０８】
シクロプロピルメチル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｏ-(｛[４-(エトキシカルボニル)-１Ｈ-１，２，３-トリアゾール-１-イル]オキシ｝メチル)-Ｄ-チロシネート. １−４−２
３６０ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の３−４−２を、１−４−１について記載されるようにして反応せしめた。反応混合物を、Isoluteに直接適用し、そしてBiotageシステム（Flash40+M cartridge, 40 ml/分, n−ヘキサン〜n−ヘキサン/酢酸エチル 1:2 、15CV = 1980ml）上でクロマトグラフィー処理し、２３０ｍｇ（５０％）の１−４−２を得た。化合物を、分取ＨＰＬＣによりさらに精製した：Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC, ESA: Corona, Chiralpak IC 5 μm 250x20 mm, ヘキサン/ エタノール 50:50, 15 ml/分, r.t., 230 mg / 3.5 ml ヘキサン/ エタノール 1:1, 7 x 0.5 ml, UV 210 nm。７．０−８．９分でのピークを集め、１９０ｍｇ（４１％）の１−４−２（９８．５％の純度）を得た。
【０６０９】
MS (ESI+): m/e = 527 (M + Na+), 505 (M + H+), 449 (M + H+ - C4H8), 405 (M + H+ - C4H8 - CO2)。
【０６１０】
MS (ESI-): m/e = 549 (M + HCOO)。
【０６１１】
1H NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,400MHz): δ (ppm) 8.00 (s, 1H, T H-5), 7.19 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-H), 5.90 (s, 2H, OCH2O), 5.04 (d, J=7.8 Hz, 1H, NH), 4.52 (ddd, J=7.8, 6.1, 5.6 Hz, 1H, 2-H), 4.36 (q, J=7.3 Hz, 2H, T OCH2), 3.92 (dd, J=11.4, 7.6 Hz, 1H, OCH2), 3.96 (dd, J=11.4, 7.3 Hz, 2H, OCH2), 3.13 (dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1H, 3-H), 3.04 (dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1H, 3-H), 1.36 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H, Boc), 1.08 - 1.16 (m, 1H, シクロプロピル CH), 0.53 - 0.62 (m, 2H, シクロプロピル CH2), 0.24 - 0.32 (m, 2H, シクロプロピル CH2)。
【０６１２】
13C NMR (101 MHz, DICHLOROMETHANE-d2): δ (ppm) 171.7 (C-), 159.9 (T COOEt), 155.0 (3C-4), 154.9 (2C-1), 138.2 (T C-4), 132.2 (3C-1), 131.0 (3C-2), 123.3 (T C-5), 116.3 (3C-3), 99.2 (OCH2O), 79.6 (2C-2), 70.2 (1C-1), 61.4 (T OCH2), 54.6 (C-2), 37.4 (C-3), 28.0 (2C-3), 14.0 (T CH3), 9.7 (シクロプロピル CH), 3.2 (シクロプロピル CH2), 3.1 (シクロプロピル CH2)。
【０６１３】
実施例５
【０６１４】
【化１５８】
2014523890.tif 000163
【０６１５】
【化１５９】
2014523890.tif 000164
【０６１６】
４-メトキシベンジル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｄ-チロシネート. ３−５−１
５２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１．７６３ｇ（６．２７ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｃ−Ｔｙｒ−ＯＨに、１．０４１ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加し、そしてその混合物を室温で１．５時間、撹拌した。１．２６０ｇ（６．２７ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンジルブロミドを添加し、そしてその混合物を室温で一晩、撹拌した。それを酢酸エチル及び水により希釈した。ｐＨを、２５０μの５％酢酸により５に調節した。水性相を分離し、そして酢酸エチルにより抽出した。組合された抽出物を乾燥させ、そして５０℃で真空下で乾燥させ、２．７９ｇ（１００％）の３−５−１を得た。
【０６１７】
MS (ES+): m/e = 402,53 (M + H+), 803,72 (2M + H+).
【０６１８】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,400MHz): δ (ppm) 7.24 (d, J=8.5 Hz, 2H, Mbn-H), 6.82 - 6.92 (m, 4H, Mbn-H, Ar-H), 6.67 (d, J=8.3 Hz, 2H, Ar-H), 5.11 (d, J=12.0 Hz, 1H, Mbn 1-H), 5.02 (d, J=12.5 Hz, 1H, Mbn 1-H), 4.99 (d, J=8.5 Hz, 1H, NH), 4.49 - 4.59 (m, 1H, 2-H), 3.81 (s, 3H, Mbn OCH3), 2.93 - 3.03 (m, 2H, 3-H), 1.41 (s, 9H, Boc).
【０６１９】
13C NMR (CHLOROFORM-d ,101MHz): δ (ppm) 171.9 (C-1), 159.8 (Mbn C-5), 155.2 (3C-4), 155.1 (2C-1), 130.4 (3C-2), 127.4 (3C-1), 127.4 (Mbn C-2), 115.4 (3C-3), 114.0 (Mbn C-4), 80.0 (2C-1), 66.9 (Mbn C-1), 55.3 (Mbn OCH3), 54.6 (C-3), 37.4 (C-3), 28.3 (2C-3)。
【０６２０】
【化１６０】
2014523890.tif 000165
【０６２１】
４-メトキシベンジル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｏ-[(メチルスルファニル)メチル]-Ｄ-チロシネート  ３−５−２
【０６２２】
１．６０ｇ（３．９９ｍｍｏｌ）の３−５−１を、３２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。２．６０ｇ（７．９７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加し、そしてその混合物を３０分間、撹拌した。０．４ｍｌ（４．７８ｍｍｏｌ）のクロロメチルスルフィドを添加し、そしてその混合物を室温で４８時間、撹拌した。さらに、０．１ｍｌ（１．２０ｍｍｏｌ）のクロロメチルスルフィドを添加し、そしてその混合物を２４時間、撹拌した。溶媒を蒸留し、そして残渣を水と酢酸エチルとの間に分けた。有機溶媒を塩化ナトリウム溶液により抽出し、乾燥させ、そして蒸発し、そして蒸発した。残渣を、Biotageシステム（Isolera Four, SNAP 25g, 25 ml/分, n−ヘキサン〜n−ヘキサン/酢酸エチル 1:5）上でクロマトグラフィー処理し、１，６８２ｍｇ（３３％）の３−５−２を得た。
【０６２３】
５００ｍｇの３−５−１を用いての前述の調製により、４４０ｍｇ（７７％）の３−５−２を得た。
【０６２４】
MS (ES+): m/e = 462,55 (M + H+), 923,69 (2M + H+)。
【０６２５】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,300MHz): δ (ppm) 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H, Mbn-H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 2H, Ar-H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H), 6.80 (d, J=8.5 Hz, 2H, Mbn-H), 5.10 (s, 2H, OCH2S), 5.12 (d, J=12.1 Hz, 1H, Mbn 1-H), 5.03 (d, J=11.9 Hz, 1H, Mbn 1-H), 4.96 (d, J=8.5 Hz, 1H, NH), 4.48 - 4.63 (m, 1H, 2-H), 3.82 (s, 3H, OCH3), 2.92 - 3.10 (m, 2H, 3-H), 2.25 (s, 3H, SCH3), 1.41 (s, 9H, Boc)。
【０６２６】
【化１６１】
2014523890.tif 000166
【０６２７】
４-メトキシベンジル Ｏ-[(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ)メチル]-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｄ-チロシネート. １−５−１
５２０ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の３−５−２を、１−２−１について記載されるようにして反応せしめた。その反応混合物を、Isoluteに直接適用し、そしてBiotageシステム（Isolera Four, SNAP 50 g, 40 ml/分, n−ヘキサン〜n−ヘキサン/酢酸エチル 1:4）上でクロマトグラフィー処理し、４９２ｍｇを得た。
【０６２８】
化合物をさらに、分取ＨＰＬＣにより精製した：Waters 自動精製システム: Pump 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001, XBrigde 
C18 5 μm 150x19 mm, A =水+ 0.2% アンモニア, B =アセトニトリル, 0-1 分 40% B, 1-8 分 40-100% B, 25 ml/分, r.t., 500 mg / 7 ml ジメチルスルホキシド/メタノール 1:1, 7 x 1 ml, DAD 走査範囲 210-400 nm, MS ESI+, ESI-,走査範囲160-1000 m/z, ELSD。６．６−７．０分でのピークを集め、２１３ｍｇ（３３％）の１−５−１を白色固形物（９９％以上の純度）として得た。
【０６２９】
MS (ES+): m/e = 549,62 (M + H+)。
【０６３０】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,400MHz): δ (ppm) 8.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.43 (m, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.93 - 7.07 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 2H, Bn), 6.01 (s, 2H, OCH2O), 5.16 (d, J=11.4 Hz, 1H), and 5.05 (d, J=11.4 Hz, 2H, OCH2Ar), 5.02 (d, J=8.8 Hz, 1H, NH), 4.55 - 4.66 (m, 1H, 2-H), 3.79 (s, 3H. OCH3), 3.11 (dd, J=13.9, 5.8 Hz, 1H, 3-H), 3.03 (dd, J=14.1, 5.6 Hz, 1H, 3-H), 1.43 (s, 9H, Boc)。
【０６３１】
13C NMR (CHLOROFORM-d ,101MHz): δ (ppm) 171.6 (C-1), 159.9 (Mbn C-5), 155.2 (3C-4), 155.1 (2C-1), 143.5 (Bt C-3a), 131.2 (3C-1), 130.9 (3C2), 130.7 (Mbn C-3), 128.8 (Bt C-7a), 128.3 (Bt C-6), 127.3 (Mbn C-2), 124.7 (Bt C-5), 120.1 (Bt C-4), 116.1 (3C-3), 114.0 (Mbn C-4), 109.1 (Bt C-7), 99.0 (OCH2O), 80.1 (2C-1), 67.1 (Mbn C-1), 55.4 (Mbn C-6), 54.5 (C-2), 37.5 (C-3), 28.4 (2C-3)。
【０６３２】
【化１６２】
2014523890.tif 000167
【０６３３】
４-メトキシベンジル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｏ-｛[(６-クロロ-１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)オキシ]メチル｝-Ｄ-チロシネート. １−５−２
１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の３−５−２を、１−２−１について記載されるようにして反応せしめ、ここで１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール水和物を、６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オールにより置換した。反応混合物を、Isoluteに直接適用し、そしてBiotageシステム（Isolera Four, SNAP 10 g, 12 ml/分, n−ヘキサン 〜n−ヘキサン/酢酸エチル 4:1）上でのクロマトグラフィー処理し、７５ｍｇを得た。
【０６３４】
MS (ESI+): m/e = 583,17 (M + H+)。
【０６３５】
MS (ESI-): m/e = 627,10 (M + HCOO)。
【０６３６】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,300MHz): δ (ppm) 7.92 (dd, J=8.9, 0.4 Hz, 1H Bt 4-h), 7.31 (dd, J=8.9, 1.9 Hz, 1H, Bt 5-H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 2H, PMB 2-H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar 2-H), 7.06 (br. s., 1H, Bt 7-H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 2H, PMB 3-H), 6.87 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar 3-H), 5.96 - 6.04 (m, 2H, OCH2O), 5.15 (d, J=11.7 Hz, 1H, PMB CH2), 5.05 (d, J=12.1 Hz, 1H, PMB CH2), 5.01 (br. s., 1H, NH), 4.53 - 4.66 (m, 1H, 2-H), 3.79 (s, 3H, PMB OMe), 3.08 (br. s., 2H, 3-H), 1.43 (s, 9H, Boc)。
【０６３７】
13C NMR (CHLOROFORM-d ,75MHz): δ (ppm) 171.6 (C-1), 159.8 (1C-5), 155.0 (2C-1), 154.8 (3C-4), 142.0 (Bt C-7a), 134.8 (Bt C-3a), 131.4 (3C-1), 131.0 (1C-2), 130.6 (3C-2), 129.3 (1C-3), 127.3 (Bt C-6), 126.0 (Bt C-5), 121.1 (Bt C-7), 116.0 (3C-3), 113.9 (1C-4), 108.9 (Bt C-4), 98.8 (OCH2O), 80.0 (2C-2), 67.1 (1C-1), 55.3 (OCH3), 54.4 (C-2), 37.4 (C-3), 28.3 (2C-3)。
【０６３８】
【化１６３】
2014523890.tif 000168
【０６３９】
４-メトキシベンジル Ｏ-[(６-トリフルオロメチル１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ)メチル]-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｄ-チロシネート. １−５−３
１５０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の３−５−２を、１−２−１について記載されるようにして反応せしめ、ここで１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール水和物を、６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オールにより置換した。反応混合物を、Isoluteに直接適用し、そしてBiotageシステム（Isolera Four, SNAP 25 g, 25 ml/分, n−ヘキサン 〜n−ヘキサン/酢酸エチル 6:4  10CV, 続いて 無勾配 4CV）上でのクロマトグラフィー処理し、７５ｍｇを得た。材料をさらにＨＰＬＣにより精製した：Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detector K-2501; Chiralpak IC 5μm 250x30 mm; ヘキサン/ エタノール 80:20; 40 ml/分; RT; 221 mg / 3 ml EtOH / ジクロロメタン 1:1; 6 x 500 ml; UV 210 nm。１３．１−１４．１分（７７ｇｍ（３８％）、９９．５％の純度、１−５−３）及び１４．１−１５．５分（４８ｍｇ（２２％）、９３．２％の純度、１−５−４）の２つのピークを集めた。
【０６４０】
両ピークは同じ質量を有した。立体化学は、１−２−１及び１−２−２と比較して、推定的に割り当てられた。
【０６４１】
MS (ESI+): m/e = 639 (M + Na+), 617 (M + H+), 561 (M + H+ -C4H8), 121 (C8H9O+).
【０６４２】
1H NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,400MHz): δ (ppm) 8.13 (d, J=8.6 Hz, 1H, Bt 4-H), 7.59 (dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H, Bt 5-H), 7.48 (s, 1H, Bt 7-H), 7.24 - 7.32 (m, 2H, Mbn 3-H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 2H, Ar-H), 6.98 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-H), 6.83 - 6.92 (m, 2H, Mbn 4-H), 6.01 - 6.09 (m, 2H, OCH2O), 5.12 (d, J=11.9 Hz, 1H, Mbn 1-H), 5.06 (d, J=11.9 Hz, 1H, Mbn 1-H), 5.02 (d, J=7.8 Hz, 1H, NH), 4.54 (dt, J=7.8, 5.8 Hz, 1H, 2-H), 3.77 (s, 1H, OMe), 3.11 (dd, J=13.9, 5.8 Hz, 1H, 3-H), 3.03 (dd, J=13.9, 5.8 Hz, 1H, 3H), 1.40 (s, 9H, Boc).
【０６４３】
19F NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,376MHz): δ (ppm) -62,3.
【０６４４】
13C NMR (101 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 171.6 (C-1), 159.9 (Mbn C-5), 155.0 (br., 2C1), 154.6 (3C-4), 144.6 (Bt C-3a), 131.8 (3C-1), 131.0 (3C-2), 130.5 (Mbn C-3) 130.1 (q, 2JCF=32.8 Hz, Bt C-6), 128.2 (Bt C-7a), 127.5 (Mbn C-2), 123.7 (q, 1JCF =272.4 Hz, CF3), 121.2 (Bt C-4, Bt C-5), 115.9 (3C-3) 113.8 (Mbn C-4), 107.8 (q, 3JCF =4.8 Hz, Bt C-7), 99.0 (OCH2O), 79.6 (2C-2) ,66.9 (Mbn C-1) ,55.2 (Mbn OMe), 54.6 (C-2), 37.2 (C-3), 28.0 (2C-3)。
【０６４５】
【化１６４】
2014523890.tif 000169
【０６４６】
４−メトキシベンジル Ｏ-[(６-トリフルオロメチル１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ)メチル]-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｌ-チロシネート. １−５−４
化合物を、Ｌ−チロシンから、１−５−３に類似して調製することができる。ある場合、それを１−５−４の調製から単離し、ここで部分的ラセミ化は、合成中に発生し、又は立体化学的不純のチロシンが使用された。
【０６４７】
MS (ESI+): m/e = 639 (M + Na+), 617 (M + H+), 561 (M + H+ -C4H8), 121 (C8H9O+)。
【０６４８】
1H NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,400MHz): δ (ppm) 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1H, Bt 4-H), 7.59 (dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H, Bt 5-H), 7.48 (s, 1H, Bt 7-H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 2H, Mbn 3-H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 2H, Ar-H), 6.98 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-H), 6.84 - 6.90 (m, 2H, Mbn 4-H), 6.02 - 6.08 (m, 2H, OCH2O), 5.12 (d, J=11.6 Hz, 1H, Mbn 1-H), 5.06 (d, J=11.6 Hz, 1H, Mbn 1-H), 5.02 (d, J=8.1 Hz, 1H, NH), 4.54 (dt, J=8.1, 5.8 Hz, 1H, 2-H), 3.77 (s, 3H, Mbn OMe), 3.11 (dd, J=13.9, 5.8 Hz, 1H, 3-H), 3.03 (dd, J=13.6, 5.8 Hz, 1H, 3-H), 1.40 (s, 9H, Boc)。
【０６４９】
19F NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,376MHz): δ (ppm) -62.3。
【０６５０】
13C NMR (DICHLOROMETHANE-d2, 101MHz): δ ppm 171.6 (C-1), 159.9 (Mbn C-5), 155.0 (2C1), 154.6 (3C-4), 144.6 (Bt C-3a), 131.8 (3C-1), 131.0 (3C-2), 130.5 (Mbn C-3), 130.1 (q, 2JCF =32.8 Hz, Bt C-6), 128.2 (Bt C-7a), 127.5 (Mbn C5), 123.7 (q, 1JCF =273.2 Hz, CF3), 121.2 (Bt C-4, Bt C-5), 115.9 (3C-3), 113.8 (Mbn C-4), 107.8 (q, 3JCF =4.8 Hz, Bt C-7), 99.0 (OCH2O) 79.7 (2C-2), 66.9 (Mbn C-1), 55.2 (Mbn OMe), 54.6 (C-2), 37.2 (C-3) 28.0 (2C-3)。
【０６５１】
実施例６
【０６５２】
【化１６５】
2014523890.tif 000170
【０６５３】
【化１６６】
2014523890.tif 000171
【０６５４】
α-メチルベンジル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｄ-チロシネート. ３−６−１
１５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、５００ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＨに、２９５．４ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加し、そしてその混合物を室温で０．５時間、撹拌した。３２８．９ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）の１−フェニルエチルブロミドを添加し、そしてその混合物を室温で一晩、撹拌した。その混合物を真空下で５０℃で蒸発した。残渣を酢酸エチル及び水に溶解した。水性相を蒸発し、そして酢酸エチルにより抽出した。組合された抽出物を乾燥させ、そして真空下で５０℃で蒸発し、７２５ｍｇ（１０６％）の３−６−１を、ジアステレオマーの混合物として得た。
【０６５５】
MS (ES+): m/e = 386,55 (M + H+), 771,71 (2M + H+).
【０６５６】
1H-NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ (ppm) 1.37 - 1.47 (m, 9H), 1.51 (d, 1.5H), 1.57 (d, 1.5H), 3.02 - 3.13 (m, 2H), 4.48 - 4.63 (m, 1H), 4.84 - 5.05 (m, 1H), 5.82 - 5.99 (m, 1H), 6.55 - 6.66 (m, 1H), 6.68 - 6.84 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.29 - 7.41 (m, 5H)。
【０６５７】
【化１６７】
2014523890.tif 000172
【０６５８】
α-メチルベンジル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｏ-[(メチルスルファニル)メチル]-Ｄ-チロシネート. ３−６−２
１０１ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の３−６−１及び４．０５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムを、２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、そして氷により１０分間、冷却した。１．０Ｍのテトラヒドロフラン中、０．３０ｍｌ（０．３０ｍｍｏｌ）のカリウムtert−ブトキシドを添加し、そしてその混合物を６０分間、撹拌した。０．０３ｍｌ（０．３０ｍｍｏｌ）のクロロメチルメチルスルフィドを添加し、そしてその混合物を室温で４８時間、及び６６℃で５時間、撹拌した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、塩化ナトリウム溶液により抽出し、乾燥させ、そして蒸発した。残渣を、クロマトグラフィー処理し（ＳＮＡＰ５ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル８５：１５）、４５ｍｇ（２７％）の３−６−２を、ジアステレオマーの混合物として得た。
【０６５９】
反応を、４００ｍｇの３−６−１により繰り返し、３５０ｍｇ（７６％）の３−６−２を得た。
【０６６０】
MS (ES+): m/e = 446,54 (M + H+), 891,69 (2M + H+)。
【０６６１】
1H-NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ (ppm) 7.28 - 7.42 (m, 6H), 7.04 - 7.16 (m, 1H), 6.84 - 6.93 (m, 1H), 6.70 - 6.83 (m, 1H), 5.84 - 5.97 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.90 - 5.03 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.02 - 3.13 (m, 2H), 2.24 - 2.26 (m, 3H), 1.55 - 1.60 (m, 1.5H), 1.51 (m, 1.5H), 1.38 - 1.47 (m, 9H)。
【０６６２】
【化１６８】
2014523890.tif 000173
【０６６３】
α-メチルベンジル Ｏ-[(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１−イルオキシ)メチル]-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｄ-チロシネート. １−６
１２０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の３−６−２を、１−２−１について記載されるようにして反応せしめた。その反応混合物を、Isolutに直接適用し、Biotageシステム（Isolera  Four, SNAP 10g, ｎ−ヘキサン〜／酢酸エチル１：４）上でクロマトグラフィー処理し、５５ｍｇ（３４．５％）の１−６を、ジアステレオマーの混合物として得た。
【０６６４】
MS (ES+): m/e = 533,64 (M + H+).
【０６６５】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,300MHz): δ (ppm) 7.96 - 8.04 (m, 1H), 7.28 - 7.43 (m, 9H), 7.00 - 7.21 (m, 4H), 6.81 - 6.93 (m, 2H, Ar-H), 5.83 - 6.09 (m, 3H, OCH2O, OCH), 4.91 - 5.09 (m, 1H, NH), 4.51 - 4.68 (m, 1H, 2-H), 2.89 - 3.23 (m, 2H, 3-H), 1.53 und 1.59 (d, J=6.8 Hz, CH3), 1.43 (s, 9H). 
【０６６６】
13C NMR (CHLOROFORM-d ,75MHz): δ (ppm) 171.0, 171.0 (C-1), 1551, 155.1 (3C-4), 155.0  (2C-1), 143.5 (Bt C-3a), 140.8, 140.6 (1 ipso), 131.4, 131.0 (3C-1), 130.9, 130.9 (3C-2), 128.8 (Bt C-3a), 128.6, 128.6 (1 meta), 128.3, 128.3 (1 para), 128.2 (Bt C-6), 126.6,126.1 (1 ortho), 124.7 (Bt C-5), 120.1, 120.1 (Bt C-4), 116.1, 116.0 (3C-3), 109.1, 109.0 (Bt C-7), 99.0, 98.9 (OCH2O), 80.0 (2C-2), 73.7, 73.7 (1C-1), 54.6, 54.3 (C-2), 37.7, 37.3 (C-3), 28.3 (2C-3), 22.1, 21.9 (1 CH3)。
【０６６７】
実施例７
【０６６８】
【化１６９】
2014523890.tif 000174
【０６６９】
【化１７０】
2014523890.tif 000175
【０６７０】
α，α−ジメチルベンジル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｄ-チロシネート. ３−７−１
５１ｍｌのジクロロメタン中、５１１．３ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＨに、１０ｍｌのシクロヘキサン中、１０２０．０ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）の２−フェニルイソプロピルトリクロロアセトアミド（Tetrahedron Lett. 1993, 34, 323-326; 国際公開第２００８／０４８９７０，６６号）を添加した。２０時間の撹拌の後、混合物を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（１０ｇ、ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル２：３）により分離し、７７２ｍｇ（１０６％）の３−７−１を得た。
【０６７１】
MS (ES+): m/e = 400,54 (M + H+)。
【０６７２】
1H-NMR (300MHz, CHLOROFORM-d): δ (ppm) 7.28 - 7.34 (m, 5H), 7.04 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.85 - 4.97 (m, 1H), 4.42 - 4.55 (m, 1H), 2.92 - 3.05 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。
【０６７３】
【化１７１】
2014523890.tif 000176
【０６７４】
α，α−ジメチルベンジル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｏ-[(メチルスルファニル)メチル)]-Ｄ-チロシネート. ３−７−２
１．２２８ｇ（３．０７ｍｍｏｌ）の３−７−１、４７ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウム及び７ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶液を、氷浴において０℃に冷却した。３ｍｌのテトラヒドロフラン中、３８８ｍｇ（３．４６ｍｍｏｌ）のカリウムtert−ブチレートの懸濁液を添加した。２９３μｌ（３．５４ｍｍ）のクロロジメチルスルフィドを添加した。その混合物を室温にし、３時間、撹拌した。酢酸エチルを添加した。その混合物を、水及び塩化ナトリウム溶液により抽出し、乾燥させ、そして真空下で濃縮した。１０ｇの塩基性シリカゲル（ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル２：３）上でのクロマトグラフィー処理により、１３９ｍｇ（８％）の３−７−２及び２０８ｍｇ（１４％）の出発材料を得た。
【０６７５】
MS (CI+): m/e = 477,61 (M + NH4+), 936,71 (2M + NH4+)。
【０６７６】
1H-NMR (300MHz, CHLOROFORM-d): δ (ppm) 7.30 - 7.37 (m, 5H), 7.11 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.49 (d, 1H), 2.98 - 3.12 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.76 (m, 3H), 1.73 (m, 3H), 1.42 (s, 9H)。
【０６７７】
【化１７２】
2014523890.tif 000177
【０６７８】
α，α−ジメチルベンジル Ｏ-[(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)メチル]-Ｎ-(tert-ブトキシ-カルボニル) -Ｄ-チロシネート. 1‐７
１２０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の３−７−２を、１−２−１について記載されるようにして反応せしめた。その反応混合物を、Isokuteに直接適用し、そしてBiotageシステム（Isolura Four, SNAP 10g, n−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：４）上でクロマトグラフィー処理し、３５ｍｇ（２３．３％）の１−７を得た。
【０６７９】
MS (ES+): m/e = 547,36 (M + H+)。
【０６８０】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,300MHz): δ (ppm) 7.95 - 8.04 (m, 1H), 7.11 - 7.41 (m, 11H), 7.06 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H), 6.03 (s, 2H, OCH2O), 4.98 (d, J=8.1 Hz, 2H. NH), 4.47 - 4.63 (m, 1H, 2-H), 3.15 (dd, J=13.9, 6.4 Hz, 1H, 3-H), 3.04 (dd, J=13.9, 6.0 Hz, 1H), 3-H, 1.78 (s, 3H, CH3), 1.75 (s, 3H, CH3), 1.42 (s, 9H, Boc)。
【０６８１】
13C NMR (CHLOROFORM-d ,75MHz): δ (ppm) 170.4 (C-1), 155.2 (3C-4), 155.1 (2C-1), 144.9 (Cu ipso), 143.5 (Bt C-3a), 131.6 (3C-1), 131.0 (3C-2), 128.8 (Bt C-7a), 128.3 (Cu meta), 128.3 (Bt C-6), 127.3 (Cu para), 124.7 (Bt C-5), 124.4 (Cu ortho), 120.1 (Bt C-4), 116.0 (3C-3), 109.0 (Bt C-7), 99.0 (OCH2O), 83.4 (Cu C), 79.9 (2C-2), 54.8 (C-2), 37.6 (C-3), 28.8 (Cu CH3), 28.3 (2C-3), 27.9 (Cu CH3)。
【０６８２】
１．８実施例８
【０６８３】
【化１７３】
2014523890.tif 000178
【０６８４】
【化１７４】
2014523890.tif 000179
【０６８５】
tert-ブチル Ｎ-トリチル-Ｄ-チロシネート. ３−８−１
この化合物を、Ｄ−チロシンを用いて、記載のようにして（Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2004; 47, 477-483）、合成した。
【０６８６】
MS (ES+): m/e = 243,47 (Ph3C+).
【０６８７】
MS (ES-): m/e = 524,66 (M + HCOO-), 957,71 (2M - H+)。
【０６８８】
1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz): δ (ppm) 9.16 (s, 1H, OH), 7.29 - 7.37 (m, 6H), 7.18 - 7.27 (m, 6H), 7.10 - 7.18 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.09 - 3.21 (m, 1H, 2-H), 2.64 (d, J=9.2 Hz, 1H, NH), 2.56 (dd, J=13.6, 7.7 Hz, 1H, 3-H), 2.36 (dd, J=13.6, 6.0 Hz, 1H, 3-H), 1.01 (s, 9H, OtBu)。
【０６８９】
13C NMR (101 MHz, CHLOROFORM-d): δ (ppm) 173.9 (C-1), 154.4 (3C-4), 146.4 (Tr C-2), 131.2 (3C-2), 129.8 (3C-1), 128.9 (Tr C-3), 127.8 (Tr C-4), 126.4 (Tr C-5), 114.9 (3C-3), 80.5 (1C-1), 71.2 (Tr C-1), 58.2 (C-2), 41.3 (C-3), 27.9 (1C-2)。
【０６９０】
【化１７５】
2014523890.tif 000180
【０６９１】
tert-ブチル Ｏ-[(メチルスルファニル)メチル]-Ｎ-トリチル-Ｄ-チロシネート. ３−８−２
１．２０ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）の３−８−１、３９ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウム及び５．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶液を、氷浴において０℃に冷却した。３ｍｌのテトラヒドロフラン中、３６５ｍｇ（３．２５ｍｍｏｌ）のカリウムtert−ブチレートの懸濁液を添加した。１０分後、２３８μｌ（２．８９ｍｍ）のクロロジメチルスルフィドを添加した。その混合物を室温にし、そして２０時間、撹拌した。酢酸エチルを添加した。その混合物を、水により抽出し、乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これにより、１．４６ｇ（９２％）の３−８−２を、８５％の純度で得た。
【０６９２】
MS (ES+): m/e = 243,47 (Ph3C+), 540,66 (M + H+).
【０６９３】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,400MHz): δ (ppm) 7.41 - 7.48 (m, 6 H), 7.18 - 7.25 (m, 6 H), 7.11 - 7.18 (m, 5 H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 5.13 (s, 2 H, OCH2S), 3.42 - 3.52 (m, 1 H, 2-H), 2.83 (dd, J=13.4, 6.8 Hz, 1 H, 3-H), 2.76 (dd, J=13.4, 6.1 Hz, 1 H, 3-H), 2.58 (d, J=7.6 Hz, 1 H, NH), 2.24 (s, 3 H, SCH3), 1.06 ppm (s, 9 H, tBu).
【０６９４】
13C NMR (CHLOROFORM-d, 75 MHz,): δ (ppm) 173.7 (C-1), 155.7 (3C-4), 146.3 (Tr C-2), 131.1 (3C-1), 131.0 (3C-2), 128.8 (Tr C-3), 127.8 (Tr C-4), 126.3 (Tr C-5), 115.6 (3C-3), 80.4 (1C-1), 72.5 (SCH2O), 71.2 (Tr C-1), 58.1 (C-2), 41.3 (C-3), 27.8 (1C-2), 14.5 (SCH3)。
【０６９５】
【化１７６】
2014523890.tif 000181
【０６９６】
tert-ブチル Ｏ-[(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ)メチル]-Ｎ-トリチル-Ｄ-チロシネート. １−８
２４０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の３−８−２を、１−２−１について記載されるようにして反応せしめた。その反応混合物を、Isokuteに直接適用し、そしてBiotageシステム（Isolura Four, SNAP 25g, n−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：４）上でクロマトグラフィー処理し、６５ｍｇ（２３．３％）の１−８を得た。
【０６９７】
Waters自動精製システム：Pump 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001, Luna C18(2) 5 μm 150x21.2 mm, A =水+ 0.1% ギ酸, B = アセトニトリル, 0-1 分 70% B, 1-12 分 70-100% B, 25 ml/分, r.t., 54 mg / 1 mlジメチルスルホキシド/メタノール 1:1, 1 x 1 ml, DAD 走査範囲 210-400 nm, MS ESI+, ESI-,走査範囲160-1000 m/z, ELSD。１３．０−１３．２分のピークを集め、１２ｍｇ（３．９％）の１−８を、９７．４％の純度で得た。
【０６９８】
MS (ES+): m/e = 243,47 (Ph3C+), 627,63 (M + H+)。
【０６９９】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,400MHz): δ (ppm) 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H, Bt-H), 7.47 (d, J=7.1 Hz, 6H, Tr-H), 7.28 - 7.34 (m, 2H, Bt-H), 7.21 - 7.24 (m, 6H, Tr-H), 7.13 - 7.20 (m, 4H, Bt-H, Ar-H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-H), 6.01 - 6.08 (m, 2H, OCH2O), 3.54 (dd, J=7.1, 5.8 Hz, 1H, 2-H), 2.90 (dd, J=13.4, 7.1 Hz, 1H, 3-H), 2.82 (dd, J=13.9, 5.8 Hz, 1H, 3-H), 2.62 (br. s, 1H, NH), 1.11 (s, 9H, tBu-H)。
【０７００】
13C NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,151MHz): δ = 173.6 (C-1), 155.5 (3C-4), 146.8 (Tr C-2), 143.9 (Bt C-3a), 133.6 (3C-1), 131.9 (3C-2), 129.2 (Tr C-3), 129.1 (Bt C-7a), 128.6 (Bt C-6), 128.2 (Tr C-4, 126.8 (Tr C-5), 125.0 (Bt C-5), 120.2 (Bt C-4), 116.1 (3C-3), 109.5 (Bt C-7), 99.7 (OCH2O), 80.8 (1C-1), 71.7 (Tr C-1), 58.4 (C-2), 41.4 (C-3), 28.1 (1C-2)。
【０７０１】
【化１７７】
2014523890.tif 000182
【０７０２】
tert-ブチル Ｏ-(フルオロメチル)-Ｎ-トリチル-Ｄ-チロシネート. ２−８−１
５℃に冷却された４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２００．０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、１６．７ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（６０％）を添加した。その混合物を５−１０℃で３０分間、撹拌した。４ｍｌのＮ，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１６７ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）のブロモフルオロメタンの溶液を添加し、そしてその混合物を、５−１０℃で２時間、及び室温で２時間、撹拌した。その混合物を、ジクロロメタンと水との間に分け、水性相をジクロロメタンにより抽出し、組合された有機相を乾燥させ、そして溶媒を蒸発し、２１４ｍｇ（９０％）の２−８−１を得た。
【０７０３】
MS (ES+): m/e = 243,47 (Ph3C+) only。
【０７０４】
19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): δ (ppm)  -148.02 (t, J=55.1 Hz)。
【０７０５】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,300MHz): δ (ppm) 7.44 (d, J=7.2 Hz, 6H), 7.11 - 7.25 (m, 11H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.69 (d, 1JHF=55.0 Hz, 2H), 3.42 - 3.55 (m, 1H, 2-H), 2.85 (dd, J=13.9, 6.4 Hz, 1H, 3-H), 2.78 (dd, J=13.6, 5.8 Hz, 1H, 3-H), 2.52 - 2.64 (m, 1H, NH), 1.07 (s, 9H, tBu)。
【０７０６】
13C NMR (101 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 173.6 (C-1), 162.6 (s, 1 C), 155.6 (d, 3JCF=2.4 Hz, 3C-4), 146.3 (Tr C2), 133.0 (3C-1), 131.3 (3 C-2), 128.8 (Tr C-3), 127.9 (Tr C4), 126.4 (Tr C-5), 116.4 (3C-3), 101.0 (d, 1JCF=218.9 Hz, OCH2F), 80.6 (1C-1), 71.3 (Tr C-1), 58.0 (C-2), 41.3 (C-3), 36.5 (s, 1 C), 29.8 (s, 1 C), 27.9 (1C-2)。
【０７０７】
【化１７８】
2014523890.tif 000183
【０７０８】
tert-ブチル Ｏ-(フルオロメチル)-Ｄ-チロシネート. ２−８−２
８ｍｌの酢酸中、８０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の２−８−１の溶液に、０．２ｍｌの水を添加し、そしてその溶液を室温で２時間、撹拌した。水を添加し、そして沈殿物を濾過した。濾液を、炭酸水素ナトリウム溶液により中和し、そして酢酸エチルにより抽出した。組合された有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発し、３０ｍｇ（７１％）の２−８−２を得た。
【０７０９】
Agilent: Prep 1200, 2 x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC, XBrigde C18 5 μm 150x19 mm, A = 水 + 0.2%アンモニア, B =メタノール, 0-1 分 10% B, 1-8 分 10-80% B, 8-8.1 分 80-100% B, 8.1-10 分 100% B, 25 ml/分, r.t., 30 mg / 1 mlジメチルスルホキシド/メタノール 1:1, 1 x 1 ml, UV 219 nm。５−１．３３分のピークを集め、１７ｍｇ（３６％）の２−８−２を、９９．３％の純度で得た。
【０７１０】
MS (ES+): m/e = 214,42 (M + H+ - C4H8), 270,51 (M + H+), 539,62 (2M + H+)。
【０７１１】
19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): δ (ppm) -148.29 (t, J=53.9 Hz)。
【０７１２】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,400MHz): δ (ppm) 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H), 5.61 (d, 2JHF=54.7 Hz, 2H), 3.50 (dd, J=7.5, 5.5 Hz, 1H, 2-H), 2.92 (dd, J=13.6, 5.8 Hz, 1H, 3-H), 2.74 (dd, J=13.8, 7.5 Hz, 1H, 3-H), 1.65 (br. s, 2H, NH), 1.36 (s, 9H, tBu-H)。
【０７１３】
13C NMR (101 MHz, CHLOROFORM-d) δ (ppm) 174.25 (C-1) 155.67 (3 C-4) 155.64 (2C-1) 132.71 (3 -1C) 130.60 (3 C-2) 116.70 (d, 4JCF=1.3 Hz, 3 C-3),100.88 (d, 1JCF=218.9 Hz, OCH2O) 81.21 (1C-1) 56.32 (C-2) 40.32 (C-3) 28.02 (1C-2)。
【０７１４】
１．９実施例９
【０７１５】
【化１７９】
2014523890.tif 000184
【０７１６】
【化１８０】
2014523890.tif 000185
【０７１７】
4-メトキシベンジル Ｎ-トリチル-Ｄ-チロシネート. ３−９−１
２６５ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のＮ−トリチル−Ｄ−チロシン（Liebigs Ann. Chem. 1988, 1083-1084）を、４．４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。８９ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加し、そしてその混合物を３０分間、撹拌した。１０７ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンジルブロミドを添加し、そしてその混合物を１６時間、撹拌した。さらに、５４ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンジルブロミドを添加し、そしてその混合物を４０℃で４時間、撹拌した。その混合物を酢酸エチルにより希釈し、そして水により抽出した。水性相を酢酸によりｐＨ５に中和し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機溶液を組合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１００−８０／２０−６０／４０）を含む１０ｇのシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、２１５ｍｇ（６７％）の３−９−１を得た。
【０７１８】
２００ｍｇのＮ−トリチル−Ｄ−チロシンを用いての以前の調製法により、８３ｍｇ（３４％）の３−９−１を得た。
【０７１９】
MS (ESI+): m/e = 544,33 (M + H+)。
【０７２０】
MS (ESI-): m/e = 588,18 (M + HCOO)。
【０７２１】
1H-NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ (ppm) 7.40 - 7.49 (m, 6H), 7.13 - 7.26 (m, 9H), 6.91 - 7.02 (m, 4H), 6.79 - 6.84 (m, 2H), 6.68 - 6.73 (m, 2H), 4.92 (br. s., 1H), 4.42 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.51 - 3.61 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.59 - 2.69 (m, 1H)。
【０７２２】
13C-NMR (101MHz, CHLOROFORM-d): δ (ppm) 174.4, 159.5, 154.4, 145.9, 130.9, 127.9, 128.8, 129.4, 127.5, 130.0, 126.3, 113.7, 115.0, 71.0, 66.1, 58.3, 55.3,41.4。
【０７２３】
【化１８１】
2014523890.tif 000186
【０７２４】
4-メトキシベンジル Ｏ-[(メチルスルファニル)メチル]-Ｎ-トリチル-Ｄ-チロシネート. ３−９−２
２９８ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンジルＮ−トリチル−Ｄ−チロシネート３−９−１を、４．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。３５７ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加し、そしてその混合物を１６時間、撹拌した。６４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のクロロジメチルスルフィドを添加し、そしてその混合物を１６時間、撹拌した。さらに２３ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のクロロジメチルスルフィドを添加し、そしてその混合物を２時間、撹拌した。さらに、２３ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のクロロジメチルスルフィド及び２００ｍｇの炭酸セシウムを添加し、そしてその混合物を２０時間、撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルにより希釈し、そして水により抽出した。有機溶液を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮し、３３５ｍｇを得た。
【０７２５】
MS (ESI+): m/e = 604,23 (M + H+)。
【０７２６】
MS (ESI-): m/e = 648,00 (M + HCOO)。
【０７２７】
1H-NMR (300MHz, CHLOROFORM-d): δ (ppm) 7.38 - 7.50 (m, 6H), 7.12 - 7.26 (m, 9H), 7.06 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.77 - 6.88 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 4.41 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.78 - 3.83 (m, 3H), 3.52 - 3.61 (m, 1H), 2.86 (dd, 1 H), 2.76 (dd, 1 H), 2.68 (d, 1H), 2.23 - 2.30 (m, 3H)。
【０７２８】
【化１８２】
2014523890.tif 000187
【０７２９】
４-メトキシベンジル Ｏ-[(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ)メチル]-Ｎ-トリチル-Ｄ-チロシネート. １−９
１６０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の３−９−２を、１−２−１について記載されるようにして反応せしめた。その反応混合物を、Isokuteに直接適用し、そしてBiotageシステム（Isolura Four, SNAP 10g, n−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル４：１）上でクロマトグラフィー処理し、７３ｍｇ（４０％）の１−９を得た。
【０７３０】
材料をさらに、ＨＰＬＣにより精製した（Waters自動精製システム：Pump 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001, XBrigde C18 5μm 100x30 mm, A = water + 0.1% ギ酸, B = アセトニトリル, 0-1 分 50% B, 1-8 分 50-100% B, 50 ml/分, r.t., 69 mg / 2.1 ml ジメチルスルホキシド/メタノール 1:1, 3 x 0.7 ml, DAD走査範囲 210-400 nm, MS ESI+, ESI-, 走査範囲 160-1000 m/z, ELSD）。７．８−８．１分でのピークを集め、１６ｍｇ（９％）の１−９を、９９％の純度で得た。
【０７３１】
MS (ESI+): m/e = 691,26 (M + H+)。
【０７３２】
MS (ESI-): m/e = 736,15 (M + HCOO)。
【０７３３】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,300MHz): δ (ppm) 7.98 (d, J=8.3 Hz, 1H, Bt 7-H), 7.44 (d, J=7.0 Hz, 6H, Tr o-H), 7.09 - 7.33 (m, 14H, Tr m-H, p-H, Ar 2-H, Bt H-4,5,6), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 2H, Mbn 2-H), 6.99 (d, J=8.3 Hz, 2H, Ar 3-H), 6.78 (d, J=8.7 Hz, 2H, Mbn 3-H), 6.01 (br. s, 2H, OCH2O), 4.46 (d, J=12.1 Hz, 1H, Mbn 1-H), 4.26 (d, J=11.9 Hz, 1H, Mbn 1-H), 3.75 (s, 3H, Mbn OMe), 3.55 - 3.65 (m, 1H, 2-H), 2.95 (s, 2H)。
【０７３４】
13C NMR (CHLOROFORM-d ,101MHz): δ (ppm) 174.2 (C-1), 159.6 (Mbn C-5), 155.1 (3C-4), 145.9 (Tr C-2), 143.5 (Bt C-3a), 132.6 (3C-1), 131.4 (3C-2), 130.2 (Mbn C-3), 128.8 (Tr C-3), 128.4 (Bt C-6), 128.0 (Bt C-7a), 127.9 (Tr C-4), 127.5 (Mbn C-2), 126.5 (Tr C-5), 124.7 (Bt C-5), 120.0 (Bt C-4), 115.9 (3C-3), 113.8 (Mbn C-4), 109.1 (Bt C-7), 99.2 (OCH2O), 71.2 (Tr C-1), 66.3 (Mbn C-1), 58.1 (C-2), 55.3 (Mbn OMe), 41.4 (C-3)。
【０７３５】
１．１０実施例１０
【０７３６】
【化１８３】
2014523890.tif 000188
【０７３７】
【化１８４】
2014523890.tif 000189
【０７３８】
シクロプロピルメチル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｏ-[([2Ｈ3]メチルスルファニル)[2Ｈ2]メチル]-Ｄ-チロシネート. ３−１０−１
１．００ｇ（２．９８ｍｍｏｌ）の３−４−１の溶液を、１０ｍｌの[2Ｈ6]ジメチルスルホキシドに溶解し、そして５．１ｍｌ（２９．８ｍｍｏｌ）のエチル−ジイソプロピルアミンを添加した。その混合物を、アルゴン雰囲気下で４５℃に加熱し、そして反応を、３．４６ｍｌ（４．０９ｍｍｏｌ）のtert−ブチルブロミドの添加により開始した。それを７２時間、この温度で維持し、そして次に、濾過した。濾液をジクロロメタンにより希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄した。有機相を蒸発し、そして残渣を、Biotageシステム（Flash40+M cartridge, 40 ml/分, 3CV ジクロロメタン, ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール  4:1 、12CV, 15CV = 1980 ml）上でクロマトグラフィー処理し、１．０８ｇの生成物を得、これをさらに、自動精製システム（Waters: 2525 Binary Gradient Module, Detector: MS Micro-mass ZQ,  UV Photo Diode Array 2996, 210-350 nm; X-Bridge Prep 50x50mm, C18 5 μm; 勾配:アセトニトリル 50%〜アセトニトリル80%, 水0,1% ギ酸; 9分, 60 ml/分）上で精製し、１５３ｍｇ（１２％）の３−１０−１を、透明な油状物として得た。不純物画分の再クロマトグラフィー処理により、別の８ｍｇの３−１０−１を得た。
【０７３９】
MS (ESI+): m/e = 423 (M + Na+), 401 (M + H+), 345 (M + H+ - C4H8), 301 (M + H+ - C4H8 - CO2)。
【０７４０】
1H NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,600MHz): δ (ppm) 7.14 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H), 6.92 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H), 5.15 - 5.17 (m, 0,09H, OCHDS), 4.99 - 5.09 (m, 1H, NH), 4.48 - 4.57 (m, 1H, 2-H), 3.97 (mc, 2H, OCH2), 2.97 - 3.15 (m, 2H, 3-H), 2.22 - 2.25 (m, 0.09H, SCHD2), 1.45 (s, 9H, Boc), 1.11 - 1.20 (m, 1H, シクロプロピル CH), 0.58 - 0.65 (m, 2H, シクロプロピル CH2), 0.27 - 0.37 (m, 2H, シクロプロピル CH2) [両位置での90%以上の重水素化]。
【０７４１】
13C NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,151MHz): δ (ppm) 172.3 (C-1), 156.5 (3C-4), 155.3 (2C-1), 130.8 (3C-2), 129.8 (3C-1), 116.3 (3C-3), 79.9 (2C-2), 72.3 (quint., 1JCD = 24.2 Hz, OCD2S), 70.4 (1C-1), 55.0 (C-2), 37.7 (C-), 28.4 (2C-3), 14.0 (sept., 1JCD = 21.6 Hz, SCD3), 14.1 (quint, 1JCD = 22.3 Hz, SCHD2), 10.0 (1C-2), 3.6 (1C-3), 3.5 (1C-4)。
【０７４２】
【化１８５】
2014523890.tif 000190
【０７４３】
シクロプロピルメチル Ｏ-[(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ)[2Ｈ2]メチル]-Ｎ-(tert-ブトキシ−カルボニル)-Ｄ-チロシネート. １−１０
１６０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の３−１０−１を、１−２−１について記載されるようにして反応せしめたが、但し工程３での反応時間を１０分に短縮した。溶液を、Biotageシステム（Flash25+Mカートリッジ, 25 ml/分, n−ヘキサン〜n−ヘキサン/ 酢酸エチル 1:1、15CV = 780 ml）上で直接的にクロマトグラフィー処理し、８８ｍｇの１−１０を得た。化合物を、分取ＨＰＬＣ（Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detector K-2501, Chiralpak IC 5μm 250x30 mm, ヘキサン / エタノール 80:20, 40 ml/分, r.t., 88 mg / 1.6 mlエタノール 2 x 0.8 ml, UV 254 nm）により、さらに精製した。１６．０−１７．２分での溶出液を集め、蒸発の後、４３ｍｇの１−１０を、９７．３％の純度で得た。高真空下での十分な乾燥の後、１５．４ｍｇ（８％）の１−１０を得た。
【０７４４】
MS (ESI+): m/e = 485 (M + H+), 429 (M + H+ - C4H8), 385 (M + H+ - C4H8 - CO2)。
【０７４５】
1H NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,600MHz): δ (ppm) 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1H, Bt-H), 7.39 (ddd, J=8.3, 6.8, 0.8 Hz, 1H, Bt-H), 7.34 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.1 Hz, 1H, Bt-H), 7.16 - 7.23 (m, 3H, Bt-H, Ar-H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 2H, Ar-H), 5.38 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH), 4.48 (ddd, J=7.9, 6.8, 5.6 Hz, 1H, 2-H), 3.98 - 3,88 (m, 2H, COOCH2), 3.12 (dd, J=13.9, 5.6 Hz, 1H, 3-H), 3.02 (dd, J=13.9, 6.8 Hz, 1H, 3-H), 1.39 (s, 9H, Boc), 1.07 - 1.13 (m, 1H, シクロプロピル CH), 0.51 - 0.59 (m, 2H, シクロプロピル CH2), 0.23 - 0.29 (m, 2H, シクロプロピル CH2). 6.02 (s, 0.08H, OCH2O)、4 mol%の非重水素化化合物に対応する, 6.01 (d, J=1.1 Hz, 0.12H, OCDHO)、12 mol%のモノ重水素化化合物に対応する。
【０７４６】
13C NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,151MHz): δ (ppm) 172.2 (C-1), 155.4 (3C-4, 2C-1), 143.7 (Bt C-3a), 132.1 (3C-1), 131.1 (3C-2), 128.9 (Bt C-7a), 128.5 (Bt C-6), 124.9 (Bt C-5), 120.1 (Bt C-4), 116.4 (3C-3), 109.3 (Bt C-7), 98.8 (p, 1JCD = 25Hz, OCD2O), 79.7 (2C-2), 70.3 (1C-1), 55.0 (C-2), 37.5 (C-3), 28.3 (2C-3), 9.9 (1C-2), 3.5 (1C-3), 3.4 (1C-4)。
【０７４７】
１．１１実施例１１
【０７４８】
【化１８６】
2014523890.tif 000191
【０７４９】
【化１８７】
2014523890.tif 000192
【０７５０】
２，４-ジメトキシベンジル Ｎ-トリチル-Ｄ-チロシネート. ３−１１−１
５．００ｇ（１１．８１ｍｍｏｌ）のＮ−トリチル−Ｄ−チロシン（Liebigs Ann. Chem. 1988, 1083-1084）を、９７．７ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。２．３１ｇ（７．０８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加し、そしてその混合物を、１５分間、撹拌した。トリエン中、３．１４ｇ（１３．５８ｍｍｏｌ）の２，４−ジメトキシベンジルブロミド（米国特許公開第５６６３２２００号、１９９７、実施例４９ａ）を添加し、そしてその混合物を１６時間、撹拌した。その混合物を濃縮し、酢酸エチルにより希釈し、そして水により抽出した。有機溶液を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／エタノール（１００／０−９７／３−９４／６−９１／９）を有する、５５ｇのＳＮＡＰ  ＫＰ−  ＮＨカートリッジ（Biotage）上でのクロマトグラフィー処理により精製し、４．２２ｇ（５０％）を得た。
【０７５１】
反応を、４．３７ｇ及び５．９２ｇのＮ−トリチル−Ｄ−チロシンにより繰り返し、それぞれ、５．５５ｇ（９４％）及び３．２４ｇ（４０％）の３−１１−１を得た。
【０７５２】
MS (ESI+): m/e = 574,42 (M + H+)。
【０７５３】
MS (ESI-): m/e = 572,29 (M - H), 618,42 (M + HCOO)。
【０７５４】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,300 MHz): δ (ppm) 7.40 - 7.45 (m, 6H, Tr-H), 7.12 - 7.24 (m, 9H, Tr-H), 6.99 (d, 2H, Ar-H), 6.92 (d, 1H, Dmb H-6), 6.68 (d, 2H, Ar-H), 6.49 (d, 1H, Dmb H-3), 6.40 (dd, 1H, Dmb H-5), 4.94 (br. s, 1H, OH), 4.58 (d, 1H, OCH2Ar), 4.34 (d, 1H), 3.81 (s, 3H, Dmb OMe), 3.76 (s, 3H, Dmb OMe), 3.52 - 3.61 (m, 1H, 2-H), 2.85 (br. s, 1H, 3-H), 2.84 (br. s, 1H, 3-H), 2.59 (d, 1H, NH)。
【０７５５】
13C NMR (CHLOROFORM-d ,101MHz): δ (ppm) 174.4 (C-1), 161.1 (Dmb C-5), 158.8 (Dmb C-3), 154.3 (3C-4), 146.0 (Tr C-2), 131.6 (Dmb C-7), 131.0 (3C-2), 129.5 (3C-1), 128.8 (Tr C-3), 127.8 (Tr C-4), 126.3 (Tr C-5), 116.4 (Dmb C-2), 115.0 (3C-3), 103.9 (Dmb C-6), 98.4 Dmb C-4), 71.1 (Tr C-1), 61.8 (Dmb C-1), 58.2 (C-2), 55.5 (Dmb OMe), 55.3 (Dmb OMe), 41.2 (C-3)。
【０７５６】
【化１８８】
2014523890.tif 000193
【０７５７】
２，４-ジメトキシベンジル Ｏ-[(メチルスルファニル)メチル]-Ｎ-トリチル-Ｄ-チロシネート. ３−１１−２
８．７９１ｇ（１５．３２ｍｍｏｌ）の２,４−ジメトキシベンジルＮ−トリチル−Ｄ−チロシネート３−１１−１を、１２３ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。９．９９ｇ（３０．６５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加し、そしてその混合物を３０分間、撹拌した。１．７８ｇ（１８．３９ｍｍｏｌ）のクロロジメチルスルフィドを添加し、そしてその混合物を２０時間、撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルにより希釈し、そして水により抽出した。有機溶液を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１００／０−８０／２０−６０／４０）を有する、１１０ｇのＳＮＡＰ  ＫＰ−ＮＨカートリッジ（Biotage）上でのクロマトグラフィー処理により精製し、５．５９ｇ（５２％）の３−１１−２を得た。
【０７５８】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,300MHz): δ (ppm) 7.37 - 7.46 (m, 6H, Tr-H), 7.11 - 7.25 (m, 9H, Tr-H), 7.07 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H), 6.92 (d, J=8.9 Hz, 1H, Dmb H-6), 6.83 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H), 6.40 (d, J=2.1 Hz, 1H, Dmb H-3), 6.39 (dd, J=7.0, 2.3 Hz, 1H, Dmb H-5), 5.11 (s, 2H, OCH2S), 4.58 (d, J=12.1 Hz, 1H, OCH2Ar), 4.34 (d, J=12.1 Hz, 1H, OCH2Ar), 3.80 (s, 3H, Dmb OMe), 3.76 (s, 3H, Dmb OMe), 3.51 - 3.63 (m, 1H, 2-H), 2.86 (br. s, 1H, 3-H), 2.84 (br. s, 1H, 3-H), 2.59 (d, J=10.5 Hz, 1H, NH),  2.25 (s, 3H, SCH3)。
【０７５９】
13C NMR (CHLOROFORM-d ,75MHz): δ (ppm) 174.2 (C-1), 161.1 (Dmb C-5), 158.8 (Dmb C-3), 155.8 (3C-4), 146.0 (Tr C-2), 131.5 (Dmb C-7), 130.9 (3C-2), 130.7 (3C-1), 128.8 (Tr C-3), 127.8 (Tr C-4), 126.3 (Tr C-5), 116.3 (Dmb C-2), 115.6 (3C-3), 103.8 (Dmb C-6), 98.3 (Dmb C-4), 72.4 (OCH2S, 71.0 (Tr C-1), 61.6 (Dmb C-1), 58.1 (C-2), 55.4 (Dmb OMe), 55.3 (Dmb OMe), 41.2 (C-3), 14.6 (SCH3)。
【０７６０】
【化１８９】
2014523890.tif 000194
【０７６１】
２，４−ジメトキシベンジル Ｏ-[(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)メチル]-Ｎ-トリチル-Ｄ-チロシネート. １−１１−１
−５０℃でのジクロロメタン（５ｍｌ）中、３−１１−２（３５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（８２．５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除き、そしてその溶液を４時間、撹拌した。ジクロロメタン（２＋０．５ｍｌ）中、テトラブチルアンモニウム１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５３．８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その溶液を１時間、撹拌した。反応混合物を、lsoluteに直接適用し、そしてBiotageシステム（Isolera Four, SNAP10ｇ、ジクロロメタン／酢酸エチル  １００／０−９５／５）上でクロマトグラフィー処理し、２４８ｍｇを得た。化合物を、分取ＨＰＬＣ（Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detector K-2501,Chiralpak IB 5μm 250x30 mm, ヘキサン/エタノール 80:20,40 ml/分,RT,248 mg / 3.5 ml エタノール/ジクロロメタン,5 x 0.7 ml ,UV 254 nm, 8.5 - 12.2 分,94.2 % ,120 mg, ピーク6 - 5.17 分）により精製し、１１６ｍｇの１−１１−１を、９４％の純度で得た。
【０７６２】
MS (ESI+): m/e = 721,39 (M + H+), 243,11 (C19H15+)。
【０７６３】
1H NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,300MHz): δ (ppm) 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1H, Bt H-4), 7.37 - 7.51 (m, 6H, Tr H), 7.10 - 7.36 (m, 17H, Tr-H, Ar-H), 7.04 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 1H, Dmb 6-H), 6.40 (d, J=2.4 Hz, 1H, Dmb 3-H), 6.38 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H, Dmb 5-H), 5.98 - 6.07 (mc, 2H, OCH2O), 4.59 (d, J=11.9 Hz, 1H, Dmb 1-H), 4.34 (d, J=11.9 Hz, 1H, Dmb 1-H), 3.75 (s, 3H, Dmb OMe), 3.75 (s, 3H, Dmb OMe), 2.80 - 2.99 (m, 2H, 3-H)。
【０７６４】
13C NMR (CHLOROFORM-d ,75MHz): δ (ppm) 173.7 (C-1), 161.2 (Dmb C-5), 158.8 (Dmb C-3), 154.9 (3C-4), 146.0 (2C-2), 143.4 (Bt C-3a), 132.8 (3C-1), 131.4 (Dmb C-7), 131.3 (3C-3), 128.7 (Tr C-3), 128.7 (Bt C-7a), 128.2 (Bt C-6), 127.8 (Tr C-4), 126.3 (Tr C-5), 124.5 (Bt C-5), 119.7 (Bt C-4), 116.2 (Dmb C-2), 115.7 (3C-3), 109.0 (Bt C-7), 103.9 (Dmb C-6), 99.1 (OCH2O), 98.1 (Dmb C-4), 71.1 (Tr C-1), 61.6 (Dmb C-1), 57.9 (C-2), 55.3 (Dmb OMe), 55.3 (Dmb OMe), 41.0 (C-3)。
【０７６５】
【化１９０】
2014523890.tif 000195
【０７６６】
２，４−ジメトキシベンジル Ｏ-｛[(６-クロロ-１Ｈ-ベンゾトリアゾール-1-イル)オキシ]メチル｝-Ｎ-トリチル-Ｄ-チロシネート. １−１１−２
−５０℃でのジクロロメタン（１．１ｍｌ）中、３−１１−２（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１８．５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除き、そしてその溶液を４時間、撹拌した。ジクロロメタン（０．６ｍｌ）中、テトラブチルアンモニウム６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６２．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その溶液を１時間、撹拌した。反応混合物を、lsoluteに直接適用し、そしてクロマトグラフィー処理した（SNAP5ｇ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン／酢酸エチル  ９５／５）。化合物を、分取ＨＰＬＣ（Waters 自動精製システム: Pump 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001, XBrigde C18 5 μm 100x30 mm, A =水 + 0.2% アンモニア, B =アセトニトリル, 0-1 分 70% B, 1-8 分 70-100% B, 50 ml/分, r.t. 14 mg / 1.5 ml ジメチルスルホキシド/メタノール 1:1, 1 x 1.5 ml, DAD 走査範囲 210-400 nm, MS ESI+, ESI-,走査範囲160-1000 m/z, ELSD）により精製し、１１６ｍｇの１−１１−１を、９４％の純度で得た。６．６−７．０分で溶出する画分を集め６ｍｇ（６％）の１−１１−２を、９９％以上の純度（ＤＡＤ）で得た。
【０７６７】
1H NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,400MHz): δ (ppm) 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H, Bt 4-H), 7.41 - 7.46 (m, 6H, Tr-H), 7.27 - 7.33 (m, 2H, Bt 5-H, H-7), 7.14 - 7.26 (m, 11H, Tr-H, Ar-H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H, Dmb 6-H), 6.38 (d, J=2.3 Hz, 1H, Dmb 3-H), 6.36 (dd, J=8.1, 2.5 Hz, 1H, Dmb 5-H), 6.00 (s, 2H, OCH2O), 4.59 (d, J=11.9 Hz, 1H, Dmb 1-H), 4.33 (d, J=11.9 Hz, 1H, Dmb 1-H), 3.75 (s, 3H, Dmb OMe), 3.74 (s, 3H, Dmb OMe), 3.53 - 3.60 (m, 1H, 2-H), 2.85 - 2.97 (m, 2H, 3-H)。
【０７６８】
13C NMR (CHLOROFORM-d ,101MHz): δ (ppm) 173.8 (C-1), 161.2 (Dmb C-5), 158.9 (Dmb C-3), 154.7 (3C-4), 146.0 (2C-2), 142.1 (Bt C-3a), 134.6 (Bt C-6), 133.0 (3C-1), 131.5 (Dmb C-7), 131.4 (3C-2), 129.2 (Bt C-7a), 128.8 (Tr C-3), 127.9 (Tr C-4), 126.4 (Tr C-5), 125.9 (Bt C-5), 121.0 (Bt C-4), 116.2 (Dmb C-2), 115.8 (3C-3), 109.0 (Bt C-7), 103.9 (Dmb C-6), 99.2 (OCH2O), 98.1 (Dmb C-4), 71.2 (Tr C-1), 61.6 (Dmb C-1), 58.0 (C-2), 55.3 (Dmb OMe), 55.3 (Dmb OMe), 41.0 (C-3)。
【０７６９】
【化１９１】
2014523890.tif 000196
【０７７０】
２，４-ジメトキシベンジル Ｏ-｛[(６−トリフルオロメチル１Ｈ-ベンゾトリアゾール-1-イル)オキシ]メチル｝-Ｎ-トリチル-Ｄ-チロシネート. １−１１−３
−５０℃でのジクロロメタン（１２ｍｌ）中、３−１１−２（８２４．６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１９１．１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除き、そしてその溶液を５時間、撹拌した。ジクロロメタン（６ｍｌ）中、テトラブチルアンモニウム６−トリフルオロメチル−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６９４．１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その溶液を１時間、撹拌した。反応混合物を、lsoluteに直接適用し、そしてクロマトグラフィー処理し（SNAP 25 g, n−ヘキサン/酢酸エチル 100/0 - 85/15 - 60/40）、２１３ｍｇの１−１１−３を、９９％以上の純度で得た。
【０７７１】
MS (ESI+): m/e = 789,37 (M + H+)。
【０７７２】
MS (ESI-): m/e = 833,07 (M + HCOO)。
【０７７３】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,400MHz): δ (ppm) 8.12 (d, J=8.8 Hz, 1H, Bt 4-H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H, Bt 5-H), 7.40 - 7.50 (m, 6H, Tr o-H), 7.11 - 7.25 (m, 12H, Tr m-H, p-H, Bt 7-H, Ar-H), 6.95 (m, 3H, Ar-H, Dmb 6-H), 6.32 - 6.42 (m, 2H, Dmb 3-H, 5-H), 6.04 (s, 2H, OCH2O), 4.62 (d, J=11.9 Hz, 1H, Dmb 1-H), 4.35 (d, J=11.9 Hz, 1H, Dmb 1-H), 3.76 (s, 3H, Dmb OMe), 3.75 (s, 3H, Dmb OMe), 3.62 (br. s., 1H, 2-H), 2.93 (m, 2H, 3-H), 2.62 (br. s, 1H, NH)。
【０７７４】
13C NMR (101 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 174.0 (C-1), 161.2 (Dmb C-5), 158.9 (Dmb C-3), 154.3 (3C-4), 146.0 (2C-2), 144.5 (Bt C-3a), 133.1 (3C-1), 131.6 (Dmb C-7), 131.5 (3C-2), 130.4 (q, 2JCF=32.0 Hz, Bt C-6), 128.8 (Tr C-3), 128.2 (Bt C-7a), 127.8 (Tr C-4), 126.4 (Tr C-5), 123.6 (q, 1JCF=273.2 Hz, CF3), 121.4 (q, 3JCF=3.2 Hz, Bt C-5), 121.2 (Bt C-4), 116.3 (Dmb C-2), 115.6 (3C-3), 107.9 (q, J=4.8 Hz, Bt C-7), 103.9 (Dmb C-6), 99.0 (OCH2O), 98.4 (Dmb C-4), 71.2 (Tr C-1), 61.8 (Dmb C-1), 57.9 (C-2), 55.4 (Dmb OMe), 55.3 (Dmb OMe), 41.1 (C-3)。
【０７７５】
【化１９２】
2014523890.tif 000197
【０７７６】
２，４-ジメトキシベンジル Ｏ-(フルオロメチル)-Ｎ-トリチル-Ｄ-チロシネート. ２−１１−１
８４ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の２，４−ジメトキシベンジルＮ−トリチル−Ｄ−チロシネート３−１１−１を、１ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した。その溶液を０℃に冷却した。１６．５ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中、６０％）を添加し、そしてその混合物を１時間、撹拌した。ブロモフルオロメタンを含む１．０５ｍｌのテトラヒドロフランを０℃でゆっくり添加し、そしてその混合物を０℃で１２時間、撹拌した。１ｍｌのメタノールを添加し、そしてその混合物を酢酸エチルにより希釈し、そして水により抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、Isoluteに直接適用し、そしてクロマトグラフィー処理し（ＳＮＡＰ  １０ｇ、ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル  ６：４）、６０ｍｇの２−１１−１を、９０％の純度で得た。
【０７７７】
MS (ESI+): m/e = 606,24 (M + H+)。
【０７７８】
19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): δ (ppm) -147.9 (t, J=55.1 Hz)。
【０７７９】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,300MHz): δ (ppm) 7.39 - 7.47 (m, 6H, Tr-H), 7.11 - 7.25 (m, 9H, Tr-H), 7.07 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H), 6.89 (d, J=8.9 Hz, 1H, Dmb 6-H), 6.35 - 6.43 (m, 2H, Dmb 5-H, 3-H), 5.67 (d, 2JHF=55.0 Hz, 2H, OCH2F), 4.58 (d, J=11.9 Hz, 1H, Dmb 1-H), 4.34 (d, J=11.9 Hz, 1H, Dmb 1-H), 3.80 (s, 3H, Dmb OMe), 3.75 (s, 3H, Dmb OMe), 3.52 - 3.64 (m, 1H, 2-H), 2.84 - 2.92 (m, 2H, 3-H, NH), 2.60 (d, br., J=9.6 Hz, 1H, 3-H)。
【０７８０】
13C NMR (75 MHz, CHLOROFORM-d) δ (ppm) 174.1 (C-1), 161.1 (Dmb C-5), 158.8 (Dmb C-3), 155.6 (d, 3JCF =3.0 Hz, 3C-4), 145.9 (Tr C-2), 132.5 (Dmb C-7), 131.5 (3C-1), 131.0 (3C-2), 128.8 (Tr C-3), 127.8 (Tr C-4), 126.3 (Tr C-5), 116.3 (d, 4JCF=1.2 Hz, 3C-3), 116.3 (Dmb C-2), 103.9 (Dmb C-6), 100.9 (d, 1JCF =218.4 Hz, OCH2F), 98.3 (Dmb C-4), 71.1 (Tr C-1), 61.6 (Dmb C-1), 58.0 (C-2), 55.4 (Dmb OMe), 55.3 (Dmb OMe), 41.3 (C-3)。
１．１２実施例１２
【０７８１】
【化１９３】
2014523890.tif 000198
【０７８２】
【化１９４】
2014523890.tif 000199
【０７８３】
メチル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-α-メチルチロシネート ３−１２−１
９．２５ｇ（３７．６ｍｍｏｌ）のメチルα−メチルチロシネート塩酸塩を、１００ｍｌのジオキサン及び１００ｍｌの１Ｎの炭酸水素ナトリウムに懸濁した。反応混合物のｐＨを、１Ｎの水酸化ナトリウムにより８−９に調節した。２８．８ｇ（１３１ｍｍｏｌ）のジ−tert−ブチルジカーボネートを少量ずつ添加し、そしてその混合物を室温で３日間、撹拌し、この間、ｐＨは制御され、そして８〜９の間に維持した。反応混合物を、１Ｎの硫酸水素ナトリウムによりｐＨ２にし、そして酢酸エチルにより抽出した。有機相を水及びラインにより洗浄し、溶媒の蒸発の後、１４．８ｇの原料を得た。Biotage Isoleraシステム（SNAP 340 cartridge, 100 ml/分, n−ヘキサン〜n−ヘキサン/酢酸エチル 59:41 、12 CV = 4080 ml, Fractions 83-100）上でのクロマトグラフィー処理により、１０ｇ（８６％）の３−１２−１を、白色固形物として得た。
【０７８４】
MS (ESI-): m/e = 618 (2M - H+), 354 (M + HCOO-), 308 (M - H+)。
【０７８５】
MS (ESI+): m/e = 641 (2M + Na+), 619 (2M + H+), 332 (M + Na+), 310 (M + H+), 254 (M + H+ -C4H8), 210 (M + H+ - CO2 - C4H8)。
【０７８６】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,500MHz): δ (ppm) 6.96 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 2H, Ar-H), 5.91 (br. s., 1H, OH), 5.20 (br. s., 1H, NH), 3.79 (s, 3H, OMe), 3.30 (br. s., 1H, 3-H), 3.15 (d, J=13.6 Hz, 1H, 3-H), 1.59 (br. s., 3H, 2-CH3), 1.51 (s, 9H, Boc)。
【０７８７】
13C NMR (CHLOROFORM-d, 126MHz): δ (ppm) 174.6 (C-1), 155.1 (3C-4), 154.5 (2C-1), 131.2 (3C-2), 128.0 (br. 3C-1), 115.2 (3C-3), 79.6 (br. 2C-2), 60.5 (br. C-2), 52.5 (1C-1), 41.2 (br. C-3), 28.4 (3C-3), 23.6 (2-CH3)。
【０７８８】
画分６２−６８において、１．４８ｇ（１０％）のビスボシレートされた（bisbocylated）化合物を単離した。
【０７８９】
メチルＮ，Ｏ−ビス（tert−ブトキシカルボニル）−α−メチルチロシネート
【０７９０】
MS (ESI+): m/e = 432 (M + Na+), 427 (M+ + H2O), 410 (M + H+), 354 (M + H+ - C4H8), 310 (M + H+ - CO2 - C4H8), 254 (M + H+ - CO2 - 2C4H8)。
【０７９１】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,500MHz): δ (ppm) 7.08 (s, 4H, Ar-H), 5.11 (br. s., 1H, NH), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.36 (br. d, J=12.3 Hz, 1H, 3-H), 3.23 (d, J=13.6 Hz, 1H, 3-H), 1.56 (s, 9H, OBoc), 1.54 (br. s., 3H, 2-CH3), 1.47 (s, 9H, NBoc)。
【０７９２】
13C NMR (CHLOROFORM-d, 126MHz): δ (ppm) 174.3 (C-1), 154.3 (2C-1), 151.9 (OBoc C-1), 150.1 (3C-4), 134.0 (br., 3C-1), 131.0 (3C-2), 120.9 (3C-3), 83.5 (OBoc C-2), 79.6 (br., 2C-2), 60.2 (br., C-2), 52.6 (OCH3), 40.8 (br., C-3), 28.4 (2C-3), 27.8 (OBoc C-3), 23.7 (br., 2-CH3)。
【０７９３】
メチル (Ｒ)及び(Ｓ) -２-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-３-(フルオロメトキシ)フェニル‐２-メチルプロピオネート
２−１−１の調製において記載されるようにして、２５０ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の３−１２−１を反応せしめ、２２１ｍｇの粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detector K-2501, Chiralpak AD-H 5 μm 250x20 mm, ヘキサン /エタノール 80:20, 20 ml/分, r.t., 221 mg / 4 mlエタノール, 10 x 0.4 ml, UV 210 nm）により調製した。４．８−５．５分（７５ｍｇ、９９．５％）及び５．７−６．３分（７６ｍｇ、９８．６％）でのピークを集めた。組合された収率は、２７％であった。
【０７９４】
最初のピークの立体化学は、「Ｒ」を推定的に割り当てた（２−２−１及び２−２−２に関するキラルＨＰＬＣ上での保持挙動性の比較）。
【０７９５】
【化１９５】
2014523890.tif 000200
【０７９６】
メチル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｏ-(フルオロメチル)-α-メチル-Ｄ-チロシネート ２−１２−１
αD +44.1° (MeOH, c=1, 589nm)。
【０７９７】
MS (ESI+): m/e = 364 (M + Na+), 342 (M + H+), 286 (M + H+ - C4H8), 242 (M + H+ - CO2 - C4H8)。
【０７９８】
19F NMR (376 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm -149.0 (t, 2JHF =55.1 Hz)。
【０７９９】
1H NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,400MHz): δ (ppm) 7.07 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.01 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H), 5.72 (d, 2JHF =54.7 Hz, 2H, OCH2F), 5.14 (br. s., 1H, NH), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.34 (br. d, J=13.1 Hz, 1H, 3-H), 3.17 (d, J=13.8 Hz, 1H, 3-H), 1.54 (s, 3H, 2-CH3), 1.48 (s, 9H, Boc)。
【０８００】
13C NMR (101 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 174.3 (C-1), 155.7 (d, 3JCF=2.7 Hz, 3C-4), 154.2 (2C-1), 131.8 (3C-1), 131.3 (3C-2)), 116.2 (d, 4JCF =1.2 Hz, 3C-3), 101.0 (d, 1JCF=217.4 Hz, OCH2F), 79.3 (br., 2C-2), 60.3 (C-2), 52.3 (1C-1), 40.7 (br., C-3), 28.1 (2C-3), 23.4 (2-CH3)。
【０８０１】
第２ピークの立体化学は、「Ｓ」を推定的に割り当てた（２−２−２及び２−２−２に関するキラルＨＰＬＣ上での保持挙動性の比較）。
【０８０２】
【化１９６】
2014523890.tif 000201
【０８０３】
メチル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｏ-(フルオロメチル)-α-メチル-Ｌ-チロシネート ２−１２−２
αD -45.8° (MeOH, c=1, 589nm)。
【０８０４】
MS (ESI+): m/e = 364 (M + Na+), 342 (M + H+), 286 (M + H+ - C4H8), 242 (M + H+ - CO2 - C4H8)。
【０８０５】
19F NMR (376 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm -149.0 (t, 2JHF =55.1 Hz)。
【０８０６】
1H NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,400MHz): δ (ppm) 7.04 (d, J=8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.98 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-H), 5.70 (d, J=54.8 Hz, 2H, OCH2F), 5.13 (br. s, 1H, NH), 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.33 (br. d, J=13.6 Hz, 1H, 3-H), 3.14 (d, J=13.6 Hz, 1H, 3-H), 1.51 (s, 3H, 2-CH3), 1.45 (s, 9H, Boc)。
【０８０７】
13C NMR (101 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 174.3 (C-1), 155.7 (d, 3JCF=2.4 Hz, 3C-4), 154.2 (2C-1), 131.7 (3C-1), 131.3 (3C-2)), 116.2 (3C-3), 100.9 (d, 1JCF=217.3 Hz, OCH2F), 79.3 (br., 2C-2), 60.3 (C-2), 52.3 (1C-1), 40.7 (br., C-3), 28.1 (2C-3), 23.4 (2-CH3)。
【０８０８】
【化１９７】
2014523890.tif 000202
【０８０９】
メチル Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-α-メチル-Ｏ-[(メチルスルファニル)メチル]チロシネート ３−１２−２
２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２．００ｇ（６．６７ｍｍｏｌ）の３−１２−１及び２３９ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムヨージドの溶液を、氷浴において冷却し、そして７ｍｌのテトラヒドロフラン中、７９８ｍｇ（７．１１ｍｍｏｌ）のカリウムtert−ブトキシドの溶液を添加した。続いて、６１４μｌ（７．４４ｍｍｏｌ）のクロロメチルメチルスルフィドを添加し、それにより、前記溶液は黄色に変わった。氷浴を除き、そして反応を室温で２時間、撹拌した。仕上げのために、酢酸エチルを添加し、そして得られる溶液を水により洗浄した。相分離の後、水性相を酢酸エチルにより再抽出した。組合された有機相を、１Ｎの炭酸水素ナトリウム及びブラインにより洗浄し、そして次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発により、２．５６ｇの粗生成物を得た。Biotage Isoleraシステム（SNAP 50 カートリッジ, 50 ml/分, n−ヘキサン 〜n−ヘキサン/酢酸エチル 6:4 、12 CV）上でのクロマトグラフィー処理によっては、純粋生成物に戻されなかった。Biotageシステム（C18HS 40+M カートリッジ, 40 ml/分, 水〜水/ アセトニトリル 1:1、12CV = 1584 ml, 水/ アセトニトリル 1:1 3CV = 396 ml）上での生成物含有画分の再クロマトグラフィー処理により、１．３９ｇ（５８％）の３−１２−２を得た。
【０８１０】
MS (ESI+): m/e = 392 (M + Na+), 370 (M + H+), 314 (M + H+ - C4H8), 270 (M + H+ - CO2 - C4H8)。
【０８１１】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,300MHz): δ (ppm) 7.00 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H), 6.85 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H), 5.11 (s, 2H, OCH2S), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.31 (br. d, J=13.4 Hz, 1H, 3-H), 3.14 (d, J=13.8 Hz, 1H, 3-H), 2.25 (s, 3H, SCH3), 1.54 (br. s., 3H, 2-CH3), 1.46 (s, 9H, Boc)。
【０８１２】
13C NMR (CHLOROFORM-d ,75MHz): δ (ppm) 174.4 (C-1), 156.0 (3C-4), 154.3 (2C-1), 131.0 (3C-2), 129.6 (br., 3C-1), 115.6 (3C-3), 79.5 (br., 2C-2), 72.4 (OCH2S), 60.4 (C-2), 52.5 (O CH3), 40.9 (br., C-3), 28.4 (2C-3), 23.6 (2-CH3), 14.6 (SCH3)。
【０８１３】
【化１９８】
2014523890.tif 000203
【０８１４】
メチル Ｏ-[(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)メチル]-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-α-メチルチロシネート １−１２
３００ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の３−１２−２を、１−２−１について記載されるようにして反応せしめた。粗生成物を、Biotage システム（SNAP 50 カートリッジ, 50 ml/分, n−ヘキサン, 1CV, n−ヘキサン〜n−ヘキサン/酢酸エチル 6:4 、10 CV, n−ヘキサン/酢酸エチル 6:4 4 CV）上でのクロマトグラフィー処理により精製し、わずかに不純の物質を得た。さらなる精製を、分取ＨＰＬＣ（Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detector K-2501; Chiralpak IA 5 μm 250x20 mm; ヘキサン / 2−プロパノール 50:50; 12 ml/分; r.t. 170 mg / 1.5 mlエタノール; 5 x 0.3 ml; UV 254 nm）により行った。７．０−８．２分で溶出するピークを集め、１３７ｍｇ（３７％）の１−１２を、９９．７％の純度で得た。前記物質は、鏡像異性体に分割されなかった。
【０８１５】
MS (ESI+): m/e = 479 (M + Na+), 457 (M + H+), 401 (M + H+ - C4H8), 357 (M + H+ - CO2 - C4H8)。
【０８１６】
1H NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,400MHz): δ (ppm) 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1H, Bt-H), 7.41 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.8 Hz, 1H, Bt-H), 7.36 (ddd, J=8.3, 7.1, 1.3 Hz, 1H, Bt-H), 7.19 (d, J=8.1 Hz, 1H, Bt-H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.04 (s, 2H, OCH2O), 5.17 (br. s., 1H, NH), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.38 (d, br., J=13.4 Hz, 1H, 3-H), 3.17 (d, J=13.6 Hz, 1H, 3-H), 1.56 (s, 3H, 2-CH3), 1.46 (s, 9H, Boc)。
【０８１７】
13C NMR (101 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 174.3 (C-1), 155.1 (2C-1), 154.2 (3C-4), 143.5 (Bt C-3a), 131.9 (3C-1), 131.5 (3C-2), 128.7 (Bt C-7a), 128.2 (Bt C-6), 124.6 (Bt C-5), 119.9 (Bt C-4), 115.8 (3C-3), 109.0 (Bt C-7), 98.9 (OCH2O), 60.3 (C-2), 52.4 (1C-1), 40.7 (br., C-3), 28.1 (2C-3), 23.4 (br., 2-CH3)。
実施例１３
【０８１８】
【化１９９】
2014523890.tif 000204
【０８１９】
ベンジル７−[(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)メトキシ]−３,４−ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）−カルボキシレート
１．００ｇ（６．５３ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾチリアゾール水和物を、６．６３ｍｌの１ＭのＫＯＨに溶解し、そして周囲温度で一晩、撹拌した。溶媒を真空下で２５℃で除去し、そして残渣を周囲温度で、高い真空下で乾燥させた。Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールのカリウム塩１．２５ｇ（１００％以上）を、白色固形物として得、これをさらなる反応のために使用した。
【０８２０】
上記で調製されたＮ−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールのカリウム塩１００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を、６．５ｍｌのＴＨＦに懸濁し、そして３１９ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の７−クロロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステルを添加した。反応物を周囲温度で一晩、撹拌し、そして次に、酢酸エチルと水との間に分別した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で蒸発した。１０ｇのシリカ（ヘキサン、ヘキサン／酢酸エチル  ８：２及び６：４）上での原料のクロマトグラフィー処理により、２１５ｍｇ（８７％）の油状物を得、これを、さらに分取ＨＰＬＣ：（Waters自動精製システム： Pump 2545, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001; XBrigde C18 5 μm 100x30 mm; A = H2O + 0.1% HCOOH; B = アセトニトリル, 0-1 分 1% B, 1-8 分 1-99% B, 8-10 分 99% B; 50 ml/分.）により精製し、１０ｍｇ（４％）の１−１３を得た。
【０８２１】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,400MHz): δ (ppm) 8.00 (d, J=7.8 Hz, 1H, Bt 7-H), 7.31 - 7.45 (m, 7H, Bn-H, Bt H-5,6), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1H, Bt 4-H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1H, Iq 4-H), 6.98 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H, Iq 5-H), 6.84 - 6.92 (m, 1H, Iq 7-H), 6.01 (s, 2H, OCH2O), 5.20 (s, 2H, OCH2Ph), 4.66 (s, br., 2H, Iq 2-H), 3.71 - 3.80 (m, br., 2H, Iq 3-H), 2.85 (s, Br., 2H, Iq 4-H)。
【０８２２】
実施例１４
【０８２３】
【化２００】
2014523890.tif 000205
【０８２４】
化合物３−１４−１を、M.L. James et a.., Bioorg. Med. Chem. 13 (2005), 6188に従って合成することができる。
【０８２５】
【化２０１】
2014523890.tif 000206
【０８２６】
Ｎ，Ｎ-ジエチル-２−｛２−［４-(フルオロメトキシ)フェニル]-５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン-３-イル｝アセトアミド ２−１４−１
Ａ；１００ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の３−１４−１を、７ｍｌの無水ＴＨＦにアルゴン雰囲気下で溶解し、そして１７ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中、６０％）を一度に添加した。その混合物を５分間、撹拌した。
【０８２７】
Ｂ：２５ｍｌの無水ＴＨＦを０℃に冷却し、そしてブロモフルオロメタンを、前記溶液に泡立てた。フラスコ及びスチール容器の計量により、溶解されたガスの量を測定した。その溶液は、冷蔵庫に数か月、保存され得る。
【０８２８】
ＴＨＦ中、ブロモフルオロメタンの溶液３ｍｌを、Ａで調製された溶液に添加し、そしてその反応を室温で２時間、撹拌した。その混合物を氷水中に注ぎ、そしてジクロロメタンにより３度、抽出した。組合された有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発し、１１９ｍｇの粗生成物を得た。クロマトグラフィー処理（Biotage Isolera システム, Flash 12+M カトリッジ, CH2Cl2/MeOH 0-1% 15CV, 1-5% 10CV, 5-20% 10CV, 20-100% 10CV  = 540 ml）により、９７ｍｇの２−１４−１を得、これをさらに、分取ＨＰＬＣ（Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC, ESA: Corona; Chiralpak IC 5μm 250x20 mm; ヘキサン/エタノール 50:50; 15 ml/分; RT; 97 mg / 1.5 ml EtOH/MeOH 1:1; 3 x 0.5 ml; UV 210 nm）により精製した。７．４−９．４分で溶出する画分を単離し、７９ｍｇ（７２％）の２−１４−１を、９９％以上（２１０ｎｍ）の純度で得た。
【０８２９】
MS (ESI+): m/e = 791 (2M + Na+), 769 (2M + H+), 385 (M + H+)
1H NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,400MHz): δ (ppm) 7.76 - 7.84 (m, 2H, Ph-H), 7.12 - 7.20 (m, 2H, Ph-H), 6.56 (q, J=1.0 Hz, 1H, 6-H), 5.77 (d, 1JHF=54.6 Hz, 2H, OCH2F), 3.88 (s, 2H, CH2), 3.51 (q, J=7.3 Hz, 2H, N CH2), 3.38 (q, J=7.1 Hz, 2H, N CH2), 2.72 (d, J=1.0 Hz, 3H, 5-CH3), 2.53 (s, 3H, 7-CH3), 1.22 (t, J=7.3 Hz, 3H, NCH2CH3), 1.10 (t, J=7.1 Hz, 3H, NCH2CH3)。
【０８３０】
13C NMR (101 MHz, DICHLOROMETHANE-d2): δ (ppm) 169.7 (C=O), 157.8 (Pypy C-5), 156.8 (d, 3JCF=3.2 Hz, Ph C-4), 153.9 (Pypy C-2), 147.7 (Pypy C-3a), 144.9 (Pypy C-7), 129.9 (Ph C-2/6), 129.4 (Ph C-1), 116.4 (d, 4JCF=1.6Hz, Ph C-3/5), 108.4 (Pypy C-6), 101.0 (Pypy C-3), 100.9 (d, 1JCF=218.1Hz, OCH2F), 42.3 (NCH2 cis), 40.5 (NCH2 trans), 28.0 (CH2), 24.4 (5-CH3), 16.6 (7-CH3), 14.1 (NCH2CH3 trans), 12.9 (NCH2CH3 cis)。
【０８３１】
【化２０２】
2014523890.tif 000207
【０８３２】
２−｛５，７−ジメチル-２−［４-(メチルスルファニルメトキシ)フェニル]ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン-3-イル｝-Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド ３−１４−２
５００ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）の３−１４−１を、アルゴン雰囲気下で無水ＤＭＦに溶解し、そして８５ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）のＮａＨ（鉱油中、６０％）を添加した。その混合物を室温で５分間、撹拌し、そして次に、１４１μｌ（１．７０ｍｍｏｌ）のクロロジメチルスルフィドを添加した。反応物を一晩、撹拌し、この後、ＨＰＬＣ−ＭＳは非常に少量の生成物形成を示した。５２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムヨウージドを添加し、そして反応物を、さらに９日間、撹拌した。その混合物を氷水中に注ぎ、そして塩化メチレンにより３度、抽出した。組合された有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発し、１．１７ｇの原料を得、これを精製し（Biotage Isolera システム, Flash 40+Mカートリッジ, 40 ml/分, CH2Cl2 3CV =396 ml, CH2Cl2/MeOH 0-80% 12CV =1584 ml）、６２０ｍｇ（８８％）の３−１６−２を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳは、二重及び三重のアルキル化種の存在を示した。３００ｍｇを、二次クロマトグラフィー（Biotage Isolera システム, Flash 25+M カートリッジ, 25 ml/分, n−ヘキサン：酢酸エチル、10 CV, 次に酢酸エチル 7 CV = 880 ml）にゆだね、２２０ｍｇの３−１６−２を得、これはまだ、いくらかのジアルキル化種を含んだ。それにもかかわらず、前記材料を次の工程に使用した。
【０８３３】
MS (ESI+): m/e = 412 (M+), 312 (M+ - CONEt2), 256 (M+ -  CONEt2 - C2H4S)。
【０８３４】
1H NMR (DICHLOROMETHANE-d2 ,400MHz): δ (ppm) 7.73 - 7.78 (m, 2H, Ph H2/6), 7.01 - 7.05 (m, 2H, Ph H3/5), 6.55 (br. s, 1H, Pypy H-5), 5.20 (s, 2H, SCH2O), 3.89 (s, 2H, ArCH2CO), 3.51 (q, J=7.3 Hz, 2H, NCH2), 3.38 (q, J=7.1 Hz, 2H, NCH2), 2.72 (d, J=0.8 Hz, 3H, 5-CH3), 2.53 (s, 3H, 7-CH3), 2.26 (s, 3H, SCH3), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H, NCH2CH3), 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H, NCH2CH3)。
【０８３５】
13C NMR (101 MHz, DICHLOROMETHANE-d2): δ (ppm) 169.7 (C=O), 157.6 (Ph C-4), 157.3 (Pypy C-5), 154.3 (Pypy C-2), 147.6 (Pypy C-3a), 145.0 (Pypy C-7), 129.6 (Ph C-2/6), 127.5 (Ph C-1), 115.9 (Ph C-3/5), 108.2 (Pypy C-6), 100.9 (Pypy C-3), 72.5 (OCH2S), 42.3 (NCH2 cis), 40.5 (NCH2 trans), 28.0 (CH2), 24.3 (5-CH3), 16.6 (7-CH3), 14.4 (NCH2CH3 trans), 14.2 (NCH2CH3 cis), 12.9 (SCH3)。
【０８３６】
【化２０３】
2014523890.tif 000208
【０８３７】
２−（２−｛４-[(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１−イルオキシ)メトキシ]フェニル｝−５,７-ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］-ピリミジン-３-イル)-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド １−１４−１
Ａ）１７８ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物を、１．１６ｍｌの水酸化テトラブチルアンモニウム（メタノール中、１ｍＭ）に溶解し、そして室温で３０分間、撹拌した。次に、メタノールを蒸発し、そして材料を最大４０℃の浴温度でトルエンにより２度ストリッピングし、無水テトラブチルアンモニウムＮ−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾレートを得た。
【０８３８】
Ｂ）１５１ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の３−１４−２を、２．５ｍｌの無水塩化メチレンに溶解し、１５℃に冷却し、そして５４ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを添加した。その混合物を４時間、撹拌し、この間、反応はゆっくり室温になった。次に、Ａ）下で調製されたテトラブチルアンモニウムＮ−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾレートを、２．５ｍｌの無水塩化メチレンに溶解し、そして反応に添加し、そして３０分間、撹拌した。その混合物を−１５℃で一晩、貯蔵し、そして次に、クロマトグラフィーカラム（Biotage Isolera システム, SNAP 25カートリッジ, 25 ml/分, A=ジクロロメタン, B=メタノール, 100%A 3CV, 0%B to 30%B in 10CV, 30%B 3CV）に直接適用した。３２９ｍｇ（１００％以上）の材料を得、これを分取ＨＰＬＣ（Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detector K-2501; Chiralpak IA 5 μm 250x30 mm; ヘキサン /エタノール 50:50; 40 ml/分; RT; 329 mg / 3.5 ml EtOH; 7 x 0.5 ml; UV 254 nm）にゆだね、１０．３−１１．５分で溶出する画分を集め、６０ｍｇ（３３５）の１−１４−１を、９９．９％の純度で得た。
【０８３９】
MS (ESI+): m/e = 500 (M + H+)。
【０８４０】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,400MHz): δ (ppm) 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H, Bt-H), 7.89 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ph-H), 7.42 (dd, J=8.1, 7.1 Hz, 1H, Bt-H), 7.37 (dd, J=8.3, 6.8 Hz, 1H, Bt-H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1H, Bt-H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 2H, Ph-H), 6.58 (s, 1H, Pypy 6-H), 6.11 (s, 2H, OCH2O), 3.93 (s, 2H, ArCH2C), 3.53 (q, J=7.1 Hz, 2H, NCH2), 3.39 (t, 2H, NCH2), 2.75 (s, 2H, 5-CH3), 2.55 (s, 2H, 7-CH3), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H, NCH2CH3), 1.11 (t, J=7.1 Hz, 2H, NCH2CH3)。
【０８４１】
13C NMR (101 MHz, DICHLOROMETHANE-d2): δ (ppm) 170.0 (C=O), 158.1 (Ph C-4), 156.6 (Pypy C-5), 154.1 (Pypy C-2), 148.0 (Pypy C-3a), 145.2 (Pypy C-7), 143.8 (Bt C-3a), 130.4 (Ph C-2/6), 129.8 (Ph C-1), 129.1 (Bt C-7a), 128.6 (Bt C-6), 124.9 (Bt C-5), 120.1 (Bt C-4), 116.3 (Ph C-3/5), 109.3 (Bt C-7), 108.7 (Pypy C-6), 101.3 (Pypy C-3), 99.3 (OCH2O), 42.6 (NCH2 cis), 40.8 (NCH2 trans), 28.3 (C-2), 24.7 (5-CH3), 16.9 (7-CH3), 14.4 (NCH2CH3 trans), 13.7 (NCH2CH3 cis)。
【０８４２】
実施例１５
【０８４３】
【化２０４】
2014523890.tif 000209
【０８４４】
２−［(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１−イルオキシ)メトキシ]エチルベンゾエート
実施例１３に記載されるように、上記で調製されたＮ−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールのカリウム塩１００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）及び１２４ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のベンゾイルオキシエチルクロロメチルエーテルを反応せしめた。１０ｇのシリカ（ヘキサン、ヘキサン、ヘキサン／酢酸エチル  ８：２）上での原料のクロマトグラフィー処理により、３０ｍｇ（１１％）の油状物を得、これを、分取ＨＰＬＣ：（Waters 自動精製システム: Pump 2545, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001; XBrigde C18 5μm 100x30 mm; A = H2O + 0.1% HCOOH; B = アセトニトリル, 0-1 分 1% B, 1-8 分 1-99% B, 8-10 分 99% B; 50 ml/分.）により、さらに精製し、１８ｍｇ（９％）の１−１５を得た。
【０８４５】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,300MHz): δ (ppm) 7.95 - 8.06 (m, 3H), 7.52 - 7.62 (m, 2H), 7.31 - 7.48 (m, 4H), 5.60 (s, 2H), 4.55 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.28 (t, J=4.5 Hz, 2H).
【０８４６】
13C NMR (CHLOROFORM-d ,75MHz): δ (ppm) 166.4 (C-1), 143.6 (Bt C-3a), 133.2 (C-5), 129.7 (C-3/7), 129.6 (C-2), 128.4 (C-4/6), 128.2 (Bt C-6), 128.2 (Bt C-7a), 124.6 (Bt C-5), 120.3 (Bt C-4), 108.5 (Bt C-7), 102.3 (OCH2O), 68.6 (CH2OC), 63.4 (CH2OCO).
【０８４７】
実施例１６
【０８４８】
【化２０５】
2014523890.tif 000210
【０８４９】
１-(ベンジルオキシメトキシ)-１Ｈ-ベンゾトリアゾール
実施例１３で調製されたＮ−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールのカリウム塩１００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を、６．５ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁し、そして８１μｌ（０．５８ｍｍｏｌ）のベンジルクロロメチルエーテルを添加した。反応を周囲温度で一晩、撹拌し、そして次に、酢酸エチルと水との間に分けた。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で蒸発した。残渣を、クロマトグラフィーにより、及び次に分取ＨＰＬＣ（Waters自動精製システム: Pump 2545, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001; XBrigde C18 5 μm 100x30 mm; A = H2O + 0.1% HCOOH; B = アセトニトリル, 0-1 分 1% B, 1-8 分 1-99% B, 8-10 分 99% B; 50 ml/分.）により精製し、４１ｍｇ（２７％）の１−１６を得た。
【０８５０】
1H NMR (CHLOROFORM-d ,400MHz): δ (ppm) 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=8.3, 6.8, 0.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.43 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.37 (m, 5H), 5.58 (s, 2H), 5.00 (s, 2H)。
【０８５１】
13C NMR (CHLOROFORM-d ,101MHz): δ (ppm) 143.7 (Bt C-3a), 135.9 (Bn C-2), 128.7 (Bn C-3/7), 128.5 (Bt C-6), 128.3 (Bt C-7a), 128.2 (Bn C-4/6), 128.2 (Bn C-5), 124.7 (Bt C-5), 120.3 (Bt C-4), 108.8 (Bt C-7), 101.3 (OCH2O), 72.0 (PhCH2O)。
【０８５２】
放射性フッ素化のための一般的方法
【０８５３】
【化２０６】
2014523890.tif 000211
【０８５４】
［18Ｆ］フルオリドを、事前調整されたＱＭＡ（Waters）カートリッジ（５ｍｌの０．５Ｍの炭酸カリウム及び１０ｍｌの水によりカートリッジを洗浄することにより事前調整された）上に固定した。[18Ｆ]フルオリドを、下記の何れかの溶液を用いて溶出した：
Ｉ）５００μｌの水中、炭酸カリウム（１ｍｇ）及び１５００μｌのアセトニトリル中、Ｋ222（５ｍｇ）、
ＩＩ）５００μｌの水中、炭酸セシウム（２．３ｍｇ）及び１５００μｌのアセトニトリル中、Ｋ222（５ｍｇ）、又は
ＩＩＩ）５００μｌの水中、４０％水酸化テトラブチルアンモニウム（水性）及び１５００μｌのアセトニトリル中、Ｋ222（５ｍｇ）。
【０８５５】
この溶液を、１５０ｍｌ／分の窒素流を伴って、１２０℃で乾燥させた。追加のアセトニトリル（１ｍｌ）を添加し、そして乾燥工程を繰り返した。この乾燥工程をもう１度、繰り返した。溶媒（３００μｌ）中、前駆体（２ｍｇ）の溶液を添加し、そして一定時間、高温で加熱した（詳細については表１を参照のこと）。[18Ｆ]フルオリド組込みを、ＨＰＬＣ（ACE C18 3μ 50 x 4.6 mm; 溶媒 A: 水中、10 mMリン酸二カリウム,溶媒 B: アセトニトリル中、10 mM リン酸二カリウム:水 (7:3); 勾配: 5% B ：95% B ,7 分, 95% B：100% B,6 秒, 100% B ,92秒, 100% B ： 5% B , 12秒, 5% B ,3 分; 流速: 2 ml/分）により分析した。化合物１−１１−３に関しては、[18Ｆ]フルオリド組込みを、わずかに改善されたＨＰＬＣ方法（ACE C18 3μ 50 x 4.6 mm; 溶媒A: 水中、10 mMリン酸二ナトリウム,pH 7.4, 溶媒B: アセトニトリル; 勾配: 5% B ： 95% B,7 分, 95% B ：100% B ,6秒, 100% B ,92秒, 100% B：5% B ,12秒, 5% B ,3 分; 流速: 2 ml/分）により分析した。
【０８５６】
【表５】
2014523890.tif 000212
【０８５７】
放射性化合物の合成
実施例１７
【０８５８】
【化２０７】
2014523890.tif 000213
【０８５９】
［18Ｆ］フルオリドを、事前調整されたＱＭＡ（Waters）カートリッジ（５ｍｌの０．５ＭのＫ2ＣＯ3及び１０ｍｌの水によりカートリッジを洗浄することにより事前調整された）上に固定した。[18Ｆ]フルオリドを、下記の何れかの溶液を用いて溶出した：
Ｉ）５００μｌの水中、Ｋ2ＣＯ3（１ｍｇ）及び１５００μｌのアセトニトリル中、Ｋ222（５ｍｇ）、
II）５００μｌの水中、Ｃｓ2ＣＯ3（２．３ｍｇ）及び１５００μｌのアセトニトリル中、Ｋ222（５ｍｇ）、又は
III）５００μｌの水中、４０％ＴＢＡＯＨ（水性）及び１５００μｌのアセトニトリル中、Ｋ222（５ｍｇ）。
【０８６０】
この溶液を、１５０ｍｌ／分の窒素流を伴って、１２０℃で乾燥させた。追加のアセトニトリル（１ｍｌ）を添加し、そして乾燥工程を繰り返した。この乾燥工程をもう１度、繰り返した。ＤＭＳＯ：アセトニトリル（１：１、３００μｌ）中、前駆体（２ｍｇ）の溶液を添加し、そして１０分間、１４０℃で加熱した。[18Ｆ]フルオリド組込みを、ＨＰＬＣ（ACE C18 3μ 50 x 4.6 mm; 溶媒 A: 水中、10 mM K2HPO4,溶媒 B: アセトニトリル：水（７：３）中、10 mM K2HPO4; 勾配: 5% B ：95% B ,7 分, 95% B：100% B,6 秒, 100% B ,92秒, 100% B ： 5% B , 12秒, 5% B ,3 分; 流速: 2 ml/分）により分析した。[18Ｆ]フルオリド組込みは、下記の通りであった：
Ｉ）Ｋ2ＣＯ3＝７８．５％、
II）Ｃｓ2ＣＯ3＝６３．６％（ＨＰＬＣについては、図１を参照のこと）、
III）ＴＢＡＯＨ＝７４．４％。
図１：ＨＰＬＣ、上部のγ−トレース及び下部のＵＶ検出器。
【０８６１】
実施例１８
【０８６２】
【化２０８】
2014523890.tif 000214
【０８６３】
［18Ｆ］フルオリドを、事前調整されたＱＭＡ（Waters）カートリッジ（５ｍｌの０．５ＭのＫ2ＣＯ3及び１０ｍｌの水によりカートリッジを洗浄することにより事前調整された）上に固定した。[18Ｆ]フルオリドを、下記の何れかの溶液を用いて溶出した：
Ｉ）５００μｌの水中、Ｋ2ＣＯ3（１ｍｇ）及び１５００μｌのアセトニトリル中、Ｋ222（５ｍｇ）、又は
II）５００μｌの水中、４０％ＴＢＡＯＨ（水性）及び１５００μｌのアセトニトリル中、Ｋ222（５ｍｇ）。
【０８６４】
この溶液を、１５０ｍｌ／分の窒素流を伴って、１２０℃で乾燥させた。追加のアセトニトリル（１ｍｌ）を添加し、そして乾燥工程を繰り返した。この乾燥工程をもう１度、繰り返した。ＤＭＳＯ：アセトニトリル（１：１、３００μｌ）中、前駆体（２ｍｇ）の溶液を添加し、そして１５分間、１４０℃で加熱した。[18Ｆ]フルオリド組込みを、ＨＰＬＣ（ACE C18 3μ 50 x 4.6 mm; 溶媒 A: 水中、10 mM K2HPO4,溶媒 B: アセトニトリル：水（７：３）中、10 mM K2HPO4; 勾配: 5% B ：95% B ,7 分, 95% B：100% B,6 秒, 100% B ,92秒, 100% B ： 5% B , 12秒, 5% B ,3 分; 流速: 2 ml/分）により分析した。[18Ｆ]フルオリド組込みは、下記の通りであった：
Ｉ）Ｋ2ＣＯ3＝２８．５％、
II）ＴＢＡＯＨ＝３８．４％（ＨＰＬＣについては、図２を参照のこと）。
図２：ＨＰＬＣ、上部のγ−トレース及び下部のＵＶ検出器。
【０８６５】
実施例１９
【０８６６】
【化２０９】
2014523890.tif 000215
【０８６７】
［18Ｆ］フルオリドを、事前調整されたＱＭＡ（Waters）カートリッジ（５ｍｌの０．５ＭのＫ2ＣＯ3及び１０ｍｌの水によりカートリッジを洗浄することにより事前調整された）上に固定した。[18Ｆ]フルオリドを、下記の何れかの溶液を用いて溶出した：
Ｉ）５００μｌの水中、Ｋ2ＣＯ3（１ｍｇ）及び１５００μｌのアセトニトリル中、Ｋ222（５ｍｇ）、
II）５００μｌの水中、Ｃｓ2ＣＯ3（２．３ｍｇ）及び１５００μｌのアセトニトリル中、Ｋ222（５ｍｇ）、又は
III）５００μｌの水中、４０％ＴＢＡＯＨ（水性）及び１５００μｌのアセトニトリル中、Ｋ222（５ｍｇ）。
【０８６８】
この溶液を、１５０ｍｌ／分の窒素流を伴って、１２０℃で乾燥させた。追加のアセトニトリル（１ｍｌ）を添加し、そして乾燥工程を繰り返した。この乾燥工程をもう１度、繰り返した。ＤＭＳＯ：アセトニトリル（１：１、３００μｌ）中、前駆体（２ｍｇ）の溶液を添加し、そして１０分間、１４０℃で加熱した。[18Ｆ]フルオリド組込みを、ＨＰＬＣ（ACE C18 3μ 50 x 4.6 mm; 溶媒 A: 水中、10 mM K2HPO4,溶媒 B: アセトニトリル：水（７：３）中、10 mM K2HPO4; 勾配: 5% B ：95% B ,7 分, 95% B：100% B,6 秒, 100% B ,92秒, 100% B ： 5% B , 12秒, 5% B ,3 分; 流速: 2 ml/分）により分析した。[18Ｆ]フルオリド組込みは、下記の通りであった：
Ｉ）Ｋ2ＣＯ3＝２６．９％、
II）Ｃｓ2ＣＯ3＝３３．５％、
III）ＴＢＡＯＨ＝３３．９％。
【０８６９】
実施例２０：ＤＰＡ７１４
【０８７０】
【化２１０】
2014523890.tif 000216
【０８７１】
［18Ｆ］フルオリドを、事前調整されたＱＭＡ（Waters）カートリッジ（５ｍｌの０．５ＭのＫ2ＣＯ3及び１０ｍｌの水によりカートリッジを洗浄することにより事前調整された）上に固定した。[18Ｆ]フルオリドを、５００μｌの水中、Ｋ2ＣＯ3（１ｍｇ）及び１５００μｌのアセトニトリル中、Ｋ222（５ｍｇ）の溶液を用いて溶出した。この溶液を、１５０ｍｌ／分の窒素流を伴って、１２０℃で乾燥させた。追加のアセトニトリル（１ｍｌ）を添加し、そして乾燥工程を繰り返した。この乾燥工程をもう１度、繰り返した。ＤＭＳＯ：アセトニトリル（１：１、３００μｌ）中、前駆体（２ｍｇ）の溶液を添加し、そして１５分間、１４０℃で加熱した。[18Ｆ]フルオリド組込みを、ＨＰＬＣ（ACE C18 3μ 50 x 4.6 mm; 溶媒 A: 水中、10 mM K2HPO4,溶媒 B: アセトニトリル：水（７：３）中、10 mM K2HPO4; 勾配: 5% B ：95% B ,7 分, 95% B：100% B,6 秒, 100% B ,92秒, 100% B ： 5% B , 12秒, 5% B ,3 分; 流速: 2 ml/分）により分析した。[18Ｆ]フルオリド組込みは、２％であった。
【０８７２】
実施例２１
Ｏ-[18Ｆ]フルオロメチル チロシン (前駆体 １−２−１)の放射性合成
［18Ｆ］フルオリド(１．７２ ＧＢｑ)を、事前調整されたＱＭＡ（Waters）カートリッジ（５ｍｌの０．５Ｍの炭酸カリウム及び１０ｍｌの水によりカートリッジを洗浄することにより事前調整された）上に固定した。[18Ｆ]フルオリドを、２５０μｌの水中、炭酸カリウム（１ｍｇ）及び１２５０μｌのアセトニトリル中、Ｋ222（５ｍｇ）の溶液を用いて溶出した。この溶液を、窒素流下で、１２０℃で乾燥させた。追加のアセトニトリル（１ｍｌ）を添加し、そして乾燥工程を繰り返した。ジメチルスルホキシド：アセトニトリル（１：１；３００μｌ）中、前駆体１−２−１（２ｍｇ）の溶液を添加し、そして１４０℃で１５分間、加熱した。反応を水（２０ｍｌ）により希釈し、そしてC18 Plus Light（カートリッジを、５ｍｌのエタノール及び１０ｍｌの水により洗浄することにより前処理された）に通した。固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを、水（１０ｍｌ）により洗浄し、そしてアセトニトリル（１ｍｌ）により溶出した。溶出物を、窒素流下で撹拌しながら、７０℃で濃縮した。これに、ジクロロメタン：トリフルオロ酢酸（１：２、５００μｌ）を添加し、そして室温で２分間、撹拌した。反応物を窒素流下で濃縮した。この残渣に、ｐＨ２の水（４ｍｌ、０．１Ｍの塩酸によりｐＨ２に調節された水）を添加し、そしてＨＰＬＣ（Synergi Hydro RP 4μ 250 x 10mm; pH 2での水中、10% アセトニトリル; 流速5 ml/分）により精製した。生成物ピークを集め、水（ｐＨ２）により希釈し、そしてC18 Plus Environmental SPE (カートリッジを、５ｍｌのエタノール及び１０ｍｌに水により洗浄することにより前処理された)に通した。SPEカートリッジを、ｐH２の水（５ｍｌ）により洗浄した。生成物を、エタノール及びｐH２の水の１：１混合物（３ｍｌ）により溶出した。１．７２GBqの[18F]フルオリドから出発して、１３２MBｑ（５．７％ d.c）の所望する生成物を、１０３分で得た。
【０８７３】
実施例２２
Ｏ-[18Ｆ]フルオロメチル チロシン (前駆体 １−３) の放射性合成
［18Ｆ］フルオリド(１．６９７ＧＢｑ)を、事前調整されたＱＭＡ（Waters）カートリッジ（５ｍｌの０．５Ｍの炭酸カリウム及び１０ｍｌの水によりカートリッジを洗浄することにより事前調整された）上に固定した。[18Ｆ]フルオリドを、５００μｌの水中、炭酸カリウム（１ｍｇ）及び１５００μｌのアセトニトリル中、Ｋ222（５ｍｇ）の溶液を用いて溶出した。この溶液を、窒素流下で、１２０℃で乾燥させた。追加のアセトニトリル（１ｍｌ）を添加し、そして乾燥工程を繰り返した。追加のアセトニトリル（１ｍｌ）を添加し、そして乾燥工程を繰り返した。ジメチルスルホキシド：アセトニトリル（１：１；３００μｌ）中、前駆体１−３（２ｍｇ）の溶液を添加し、そして１４０℃で１５分間、加熱した。反応を水（１０ｍｌ）により希釈し、そしてC18 Plus Light（カートリッジを、５ｍｌのエタノール及び１０ｍｌの水により洗浄することにより前処理された）に通した。ＳＰＥカートリッジを、水（５ｍｌ）により洗浄し、そしてアセトニトリル（１ｍｌ）により溶出した。溶出物を、窒素流下で撹拌しながら、７０℃で濃縮した。これに、ジクロロメタン：トリフルオロ酢酸（１：２、５００μｌ）を添加し、そして室温で１０分間、撹拌した。反応物を窒素流下で濃縮した。この残渣に、ｐＨ２の水（５ｍｌ、０．１Ｍの塩酸によりｐＨ２に調節された水）を添加し、そしてＨＰＬＣ（Synergi Hydro RP 4μ 250 x 10mm; pH 2での水中、10% アセトニトリル; 流速5 ml/分）により精製した。生成物ピークを集め、水（ｐＨ２）により希釈し、そしてC18 Plus Environmental SPE (カートリッジを、５ｍｌのエタノール及び１０ｍｌに水により洗浄することにより前処理された)に通した。SPEカートリッジを、ｐH２の水（５ｍｌ）により洗浄した。生成物を、エタノール及びｐH２の水の１：１混合物（２ｍｌ）により溶出した。１．６９７GBqの[18F]フルオリドから出発して、５．７MBｑ（０．８％ d.c）の所望する生成物を、単離した。生成物を、分析用ＨＰＬＣ（ACE C18 3μ 50 x 4.6 mm; 溶媒 A: 水中、10 mM K2HPO4,溶媒 B: アセトニトリル：水（７：３）中、10 mM K2HPO4; 勾配: 5% B ：95% B ,7 分, 95% B：100% B,6 秒, 100% B ,92秒, 100% B ： 5% B , 12秒, 5% B ,3 分; 流速: 2 ml/分）により分析した。
【０８７４】
実施例２３
Ｏ-[18Ｆ]フルオロメチル-Ｄ-チロシン (前駆体 １−１１−１) の放射性合成
［18Ｆ］フルオリド(１０６３ＭＢｑ)を、事前調整されたＱＭＡ（Waters）カートリッジ（５ｍｌの０．５Ｍの炭酸カリウム及び１０ｍｌの水によりカートリッジを洗浄することにより事前調整された）上に固定した。[18Ｆ]フルオリドを、５００μｌの水中、炭酸カリウム（１ｍｇ）及び１５００μｌのアセトニトリル中、Ｋ222（５ｍｇ）の溶液を用いて溶出した。この溶液を、窒素流下で、１２０℃で乾燥させた。追加のアセトニトリル（１ｍｌ）を添加し、そして乾燥工程を繰り返した。追加のアセトニトリル（１ｍｌ）を添加し、そして乾燥工程を繰り返した。ジメチルスルホキシド：アセトニトリル（１：１；３００μｌ）中、前駆体１−１１−２（２ｍｇ）の溶液を添加し、そして１４０℃で１５分間、加熱した。反応を水（１０ｍｌ）により希釈し、そしてC18 Plus Light（カートリッジを、５ｍｌのエタノール及び１０ｍｌの水により洗浄することにより前処理された）に通した。ＳＰＥカートリッジを、水（５ｍｌ）により洗浄し、そしてアセトニトリル（１ｍｌ）により溶出した。溶出物を、窒素流下で撹拌しながら、７０℃で濃縮した。これに、ジクロロメタン：トリフルオロ酢酸（１：２、５００μｌ）を添加し、そして室温で１０分間、撹拌した。反応物を窒素流下で濃縮した。この残渣に、ｐＨ２の水（５ｍｌ、０．１Ｍの塩酸によりｐＨ２に調節された水）を添加し、そしてＨＰＬＣ（Synergi Hydro RP 4μ 250 x 10mm; pH 2での水中、10% アセトニトリル; 流速5 ml/分）により精製した。生成物ピークを集め、水（ｐＨ２）により希釈し、そしてC18 Plus Environmental SPE (カートリッジを、５ｍｌのエタノール及び１０ｍｌに水により洗浄することにより前処理された)に通した。SPEカートリッジを、ｐH２の水（５ｍｌ）により洗浄した。生成物を、エタノール及びｐH２の水の１：１混合物（２ｍｌ）により溶出した。１０６３ＭＢｑの[18F]フルオリドから出発して、１．７MBｑ（０．４％ d.c）のＤ−ＦＭＴを、単離した。生成物を、分析用ＨＰＬＣ（ACE C18 3μ 50 x 4.6 mm; 溶媒 A: 水中、10 mM K2HPO4,溶媒 B: アセトニトリル：水（７：３）中、10 mM K2HPO4; 勾配: 5% B ：95% B ,7 分, 95% B：100% B,6 秒, 100% B ,92秒, 100% B ： 5% B , 12秒, 5% B ,3 分; 流速: 2 ml/分）により、及びキラルＨＰＬＣ (Astec Chirobiotic T 250 x 4.6 mm; 溶媒 A: 水, 溶媒B: エタノール; 勾配: A中、50% B   イソクラティック; 流速: 5 ml/分)分析した。
【０８７５】
実施例２４
Ｏ-[18Ｆ]フルオロメチル-Ｄ-チロシン (前駆体 １−１１−３)の放射性合成
［18Ｆ］フルオリド(２０８６ＭＢｑ)を、事前調整されたＱＭＡ（Waters）カートリッジ（５ｍｌの０．５Ｍの炭酸カリウム及び１０ｍｌの水によりカートリッジを洗浄することにより事前調整された）上に固定した。[18Ｆ]フルオリドを、５００μｌの水中、炭酸カリウム（１ｍｇ）及び１５００μｌのアセトニトリル中、Ｋ222（５ｍｇ）の溶液を用いて溶出した。この溶液を、窒素流下で、撹拌下で１２０℃で乾燥させた。追加のアセトニトリル（１ｍｌ）を添加し、そして乾燥工程を繰り返した。この共沸乾燥工程をさらに２度、繰り返した。ジメチルスルホキシド：アセトニトリル（１：１；３００μｌ）中、前駆体１−１１−３（２ｍｇ）の溶液を添加し、そして１４０℃で１５分間、加熱した。反応混合物を、１．５ｍｌのＭｅＣＮにより希釈し、そしてSilica Plus SPE (5mlのMeCNにより前処理された)に通した。ＳＰＥをＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）により洗浄した。この溶液を、ＨＰＬＣ（ACE 5μ C18, 250 x 10 mm; 水中、85% アセトニトリル + 0.%TFA; 流速 5 ml/分）により精製した。生成物ピークを集め、ｐＨ２の水（１０ｍｌ、０．１Ｍの塩酸によりｐＨ２に調節された水ｐＨ）により希釈し、そして１０分間、静置した。この溶液を、ＳＣＸ  ＳＰＥ（前処理されていない）に通した。ＳＰＥカートリッジを、ｐＨ２の水：ＭｅＣｎ（１０ｍｌ、１：１）により洗浄した。ＳＰＥを２分間、湿ったまま保持し、そして次に、空気（１０ｍｌ）を通した。ＳＰＥカートリッジを、ｐＨ２の水（１０ｍｌ、１：１）により洗浄した。ＳＰＥを２分間、湿ったまま保持し、そして次に、空気（１０ｍｌ）を通した。所望する生成物を、１０ｍｌの緩衝溶液（７ｇのＮａ2ＨＰＯ4及び６ｇのＮａＣｌ／１Ｌ）により溶出した。２０８６ＭＢｑ[18Ｆ]フルオリドから出発して、１６１．８ＭＢｑ（１４．６％ d.c.）のＤ−ＦＭＴを単離した。生成物を、分析用ＨＰＬＣ（図３）（ACE C18 3μ 50 x 4.6 mm; 溶媒A: 水 + 0.1% TFA, 溶媒B: アセトニトリル + 0.1% TFA: 勾配: 5% B ：95% B、7 分, 95% B ：100% B 、6 秒, 100% B 、92 秒, 100% B ：5% B 、12 秒, 5% B 、3 分; 流速: 2 ml/分）により、及びコールド標準の共注入（図４）により分析した。生成物をまた、キラルＨＰＬＣ（図５）（Astec Chirobiotic T 250 x 4.6 mm; 溶媒A: 水, 溶媒B:エタノール;勾配: A 中、50% B 無勾配;流速: 5 ml/分）を用いて、及びコールド標準の共注入（図６）により分析した。
図２、３、４及び５：ＨＰＬＣ；左側、ＵＶ−検出器及び右側、γ−検出器。
【図１】
2014523890.tif 000271
【図２】
2014523890.tif 000272
【図３】
2014523890.tif 000273
【図４】
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【図５】
2014523890.tif 000275
【図６】
2014523890.tif 000276
【国際調査報告】
2014523890.tif 000277
2014523890.tif 000278
2014523890.tif 000279
2014523890.tif 000280
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