(57)【要約】  不整脈を有する患者を治療する薬剤を調製するためのドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用であって、前記患者は、ドロネダロン投与によるクレアチニン濃度の上昇を有し、前記クレアチニン濃度は、ドロネダロン治療開始後に上昇し、前記クレアチニン濃度上昇は、プラトーに達し、新しいベースラインとして使用され、前記クレアチニン濃度上昇は、ドロネダロン中止後に可逆性である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
不整脈を有する患者を治療する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用であって、前記患者は、ドロネダロン投与によるクレアチニン濃度の上昇を有し、前記クレアチニン濃度は、ドロネダロン治療開始後に上昇し、前記クレアチニン濃度上昇は、プラトーに達し、新しいベースラインとして使用され、前記クレアチニン濃度上昇は、ドロネダロン中止後に可逆性である使用。
【請求項２】
前記使用が、以下の
ｉ）ドロネダロン治療を開始するステップ、
ｉｉ）ドロネダロン治療開始後、血清クレアチニン濃度上昇を測定して、参照濃度を提供するステップであって、前記血清クレアチニン濃度がプラトーに達するステップ、
ｉｉｉ）一時的にドロネダロンを中止するステップ、
ｉｖ）ドロネダロン中止後、上昇が可逆性であることを測定するステップを含む、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
不整脈を有する患者を治療する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用であって、前記患者は、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬投与から選択された少なくとも１つの化合物Ｂの投与によらないクレアチニン濃度の上昇を有し、前記使用が、請求項２に定義されたステップｉ）からｉｖ）を含む使用。
【請求項４】
ドロネダロン、ならびにＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも１つの化合物Ｂの組み合わせによって治療される患者において、死亡率増加のリスクを管理する方法であって、方法が、請求項２に定義されたステップｉ）からｉｖ）を含む方法。
【請求項５】
ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種が、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも１つの化合物Ｂと組み合わせて使用される、不整脈の治療に用いる薬剤を調製するためのドロネダロンの使用であって、前記使用が、以下の
ａ）初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
ｂ）ドロネダロンおよび化合物Ｂによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
ｃ）血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、この上昇がドロネダロン、化合物Ｂ、または別の原因によるものであるか判定するステップ、
ｄ）参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇がドロネダロンによるものである場合、ドロネダロンおよび化合物Ｂによる治療を続行することができ、参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇が化合物Ｂによるものである場合、化合物Ｂによる治療を中断する可能性があり、参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇がドロネダロンまたは化合物Ｂの投与とは別の原因によるものである場合、このような別の原因の適切な治療に着手するステップ、
ｅ）ドロネダロンおよび化合物Ｂによる治療期間中、ステップｂ）、ｃ）、およびｄ）を繰り返すステップを含む使用。
【請求項６】
患者が、ドロネダロン投与によるクレアチニン濃度の上昇を有し、前記患者が、以下の
ａ）初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
ｂ）ドロネダロンおよび化合物Ｂによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
ｃ１）血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、化合物Ｂによる治療を持続しながら、一時的にドロネダロンによる治療を中断するステップ、
ｄ１）上昇が可逆性であるとき、前記組み合わせによる治療を続行するステップ、
ｅ１）前記組み合わせによる治療期間中、ステップｂ）、ｃ１）、およびｄ１）を繰り返すステップによって定義される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
患者が、化合物Ｂ投与によるクレアチニン濃度の上昇を有し、前記患者が、以下の
ａ）初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
ｂ）ドロネダロンおよび化合物Ｂによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
ｃ１）血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、化合物Ｂによる治療を持続しながら、一時的にドロネダロンによる治療を中断するステップ、
ｄ２）上昇が可逆性でないとき、化合物Ｂによる治療を中断する可能性のあるステップ、
ｅ２）前記組み合わせによる治療期間中、ステップｂ）、ｃ１）、およびｄ２）を繰り返すステップによって定義される、請求項５に記載の使用。
【請求項８】
ドロネダロン投与によるクレアチニン濃度の上昇を有する患者の死亡を予防するための、請求項５に記載の使用であって、前記患者が、以下の
ａ）初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
ｂ）ドロネダロンおよび化合物Ｂによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
ｃ１）血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、化合物Ｂによる治療を持続しながら、一時的にドロネダロンによる治療を中断するステップ、
ｄ１）上昇が可逆性であるとき、前記組み合わせによる治療を続行するステップ、
ｅ１）前記組み合わせによる治療期間中、ステップｂ）、ｃ１）、およびｄ１）を繰り返すステップによって定義される使用。
【請求項９】
化合物Ｂ投与によるクレアチニン濃度の上昇を有する患者の死亡を予防するための、請求項５に記載の使用であって、前記患者が、以下の
ａ）初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
ｂ）ドロネダロンおよび化合物Ｂによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
ｃ１）血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、化合物Ｂによる治療を持続しながら、一時的にドロネダロンによる治療を中断するステップ、
ｄ２）上昇が可逆性でないとき、化合物Ｂによる治療を中断する可能性のあるステップ、
ｅ２）前記組み合わせによる治療期間中、ステップｂ）、ｃ１）、およびｄ２）を繰り返すステップによって定義される使用。
【請求項１０】
心房細動または心房粗動を有する患者を治療するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
ステップａ）において血清クレアチニン濃度が、ドロネダロンによる治療開始後、３から１５日以内に測定される、請求項５から１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
ステップａ）において血清クレアチニン濃度が、ドロネダロンによる治療開始後、１週間以内に測定される、請求項５から１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
血清クレアチニン濃度のモニタリングが、化合物Ｂの処方ラベル表示に応じて行われる、請求項５から１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
ステップｃ）が、化合物Ｂによる治療を持続しながら、一時的にドロネダロンによる治療を中断することによって達成される、請求項５に記載の使用。
【請求項１５】
ドロネダロン治療の中断が、１から２週間の範囲である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
ドロネダロン、ならびにＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも１つの化合物Ｂの組み合わせによって治療される患者において、死亡率増加のリスクを管理する方法であって、方法が、請求項５に定義されたステップａ）からｅ）を含む方法。
【請求項１７】
ドロネダロンを、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも１つの化合物Ｂによってさらに治療される患者に投与することを含む、心不整脈を有する患者を治療する方法であって、方法が、請求項５に定義されたステップａ）からｅ）を含む方法。
【請求項１８】
心房細動または心房粗動を有する患者を治療するための、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
不整脈を有する患者を治療する方法であって、
ｉ）前記患者において、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の投与を開始するステップ、
ｉｉ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の患者への投与開始後、患者から血液サンプルを得るステップ、および
ｉｉｉ）血液サンプルから血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップを含む方法。
【請求項２０】
ｉｖ）一時的にドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の投与を中止するステップ、
ｖ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の患者への投与中止後、患者から血液サンプルを得るステップ、および
ｖｉ）中止後の患者の血液サンプルで血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
患者がさらに、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬からなる群から選択された化合物によっても治療される、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種が、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも１つの化合物Ｂと組み合わせて使用される、不整脈を有する患者を治療する方法であって、前記方法が、
ｉ）前記患者において、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の投与を開始するステップ、
ｉｉ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の患者への投与開始後、患者から血液サンプルを得るステップ、
ｉｉｉ）血液サンプルの血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
ｉｖ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩、および化合物Ｂによる患者の治療中、患者から血液サンプルを得て、血清クレアチニン濃度を測定するステップ、
ｖ）参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇の原因を判定するステップ、
ｖｉ）上昇がドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の治療によるものであるとき、ドロネダロンおよび化合物Ｂの治療を継続するか、または上昇が化合物Ｂによる治療に起因するとき、化合物Ｂによる治療を中断するか、または上昇がドロネダロンもしくは化合物Ｂの投与以外の原因によるものであるとき、適切な治療に着手するステップ、および
ｖｉｉ）ドロネダロンおよび化合物Ｂによる治療期間中、一定の間隔でステップｉｖ）からｖｉｉ）を繰り返すステップを含む方法。
【請求項２３】
心房細動または心房粗動を有する患者を治療するための、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ステップｉｉｉ）において血清クレアチニン濃度が、ドロネダロンによる治療開始後、３から１５日以内に測定される、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ステップｉｉｉ）において血清クレアチニン濃度が、ドロネダロンによる治療開始後、１週間以内に測定される、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を提供する方法であって、前記ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩が、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、血清クレアチニン濃度が上昇することを示す情報と共に提供される方法。
【請求項２７】
情報が、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、血清クレアチニン濃度が上昇することを示す印刷物を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
情報が、クレアチニン血症の上昇が観察される場合、この値を新しいベースラインとして用いるべきであることを推奨する書面材料を含む、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
印刷物がラベルである、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用を促進する方法であって、方法が、
（１）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、７日に血漿クレアチニン値を測定すること、
（２）クレアチニン血症の上昇が観察される場合、この値を新しいベースラインとして用いるべきであること、
（３）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、血清クレアチニン濃度が上昇すること、
（４）血清クレアチニン濃度の上昇がプラトーに達すること、および
（５）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の中止後、血清クレアチニン濃度の上昇が可逆性であることからなる群から選択された少なくとも１つのメッセージを受容者に伝えるステップを含む方法。
【請求項３１】
ａ）包装材料、
ｂ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩、および
ｃ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、血清クレアチニン濃度が変化する可能性のあることを示す包装材料内に含有されるラベルまたはパッケージ挿入物を含む製造物品
【請求項３２】
ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩およびラベルを含むパッケージであって、前記ラベルが、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、血清クレアチニンの上昇が観察されていることを予期される使用者に知らせる印刷された説明書を含むパッケージ。
【請求項３３】
ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩およびラベルを含むパッケージであって、前記ラベルが、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、クレアチニン血症の上昇が観察された場合、上昇した値をベースラインとして用いるべきであることを推奨する印刷された説明書を含むパッケージ。
【請求項３４】
患者において死亡率増加のリスクを管理することによって、ドロネダロン、ならびにＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも１つの化合物Ｂの組み合わせによって治療される患者を変換する方法であって、方法が、
ｉ）ドロネダロン治療を開始するステップ、
ｉｉ）ドロネダロン治療開始後、血清クレアチニン濃度上昇を測定して、参照濃度を提供するステップであって、前記血清クレアチニン濃度がプラトーに達するステップ、
ｉｉｉ）一時的にドロネダロン治療を中止するステップ、および
ｉｖ）ドロネダロン中止後、上昇が可逆性であることを測定するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不整脈を有する患者を治療する薬剤を調製するためのドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用であって、前記患者がドロネダロン投与によるクレアチニン濃度の上昇を有する使用、およびＣＨＦ（うっ血性心不全）を有する患者の不適切な管理に通じる血清クレアチニン上昇の観察によるリスクを管理する方法に関する。本発明は、より具体的には、ドロネダロン、およびＡＣＥ阻害剤、またはアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、またはカリウム保持性利尿薬によって治療される患者における血清クレアチニン上昇の観察によるリスク管理の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフラン、即ちドロネダロン、および医薬的に許容されるこの塩は、欧州特許ＥＰ０４７１６０９Ｂ１に記載されている。
【０００３】
ドロネダロンは、心房細動もしくは心房粗動を有する患者、または心房細動もしくは心房粗動の病歴を有する患者において、心血管入院および死亡の低減に有効な抗不整脈剤である。経口によって、ドロネダロンは、１回または数回の摂取で１日８００ｍｇまでの用量で投与される。
【０００４】
クレアチニンは筋肉代謝の最終産物であり、これは糸球体で制限なく濾過され、腎臓では代謝されない。クレアチニンは、アニオンおよびカチオン両方の分泌経路により、近位尿細管によって分泌される。通常、クレアチニン濃度の上昇は、糸球体濾過低下のマーカーおよび腎障害の徴候とみなされる（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９９、２４６、２４７から２５２）。
【０００５】
ドロネダロンによる臨床試験中、この活性成分の投与は、患者の血清クレアチニン濃度のわずかな上昇に関連することが観察された。この上昇は、治療開始後初期（２日以内）に起こる。治療中、クレアチニン濃度は安定なままであり、治療中止後、３日以内にベースラインに戻る。
【０００６】
しかしながら、このようなクレアチニン濃度の上昇は腎障害に関連していないが、腎尿細管レベルでのこの物質の分泌低下によるものであることが実証されている。実際、健常対象での特定の研究において、この上昇は、糸球体濾過または腎血流への影響を伴わず、尿細管レベルでのクレアチニン分泌の阻害に関連することが示された。従って、ドロネダロンを腎毒性剤とみなすことはできない。このクレアチニンの尿細管分泌の低下は、シメチジン、トリメトプリム、またはさらにはアミオダロンなどの他の薬物でも報告されている（Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．、１９９３、３６、１２５から１２７）。
【０００７】
このドロネダロンのクレアチニン濃度に対する影響は、この作用剤が腎機能と相互作用し得る別の療法を受けている患者に併用処方されるとき、特に意味を持つ。これは特にＡＣＥ阻害剤、および／またはアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、および／またはスピロノラクトン、または他のカリウム保持性利尿薬を投与されている、心不全、冠動脈疾患、および他の心血管危険因子などの心血管疾患を有する患者の治療の場合に事実である。実際、このような分類の活性成分は、腎機能に対する有害作用が知られている。ドロネダロン、ならびにＡＣＥ阻害剤および／またはアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、および／またはカリウム保持性利尿薬の両方で治療された患者では、クレアチニン濃度の上昇は、ＡＣＥ阻害剤またはアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはカリウム保持性利尿薬の腎毒性の徴候であると医師によって謝って解釈され、これらの作用剤の不適切な中止に通じる可能性がある。これらの治療は、心不全を有する患者の死亡を予防すること（Ｐｆｅｆｆｅｒ  ＭＡら、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃａｐｔｏｐｒｉｌ  ｏｎ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎｄ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｅｎｌａｒｇｅｍｅｎｔ  ｔｒｉａｌ．Ｔｈｅ  ＳＡＶＥ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９２  Ｓｅｐ  ３；３２７（１０）：６６９から７７；Ｐｉｔｔ  Ｂら、Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ  ｏｎ  ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｖｅｒｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ａｌｄａｃｔｏｎｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９９；３４１：７０９から７１７；Ｐｉｔｔ  Ｂら、Ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｂｌｏｃｋｅｒ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００３；３４８：１３０９から１３２１）、および冠動脈疾患を有する患者の死亡を予防すること（Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ＡＣＥ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅａｒｌｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ｄａｔａ  ｆｒｏｍ  １００，０００  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌｓ．ＡＣＥ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９８；９７：２２０２から２２１２；Ｓｗｅｄｂｅｒｇ  Ｋら、Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅａｒｌｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎａｌａｐｒｉｌ  ｏｎ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｗ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｅｎａｌａｐｒｉｌ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  Ｓｔｕｄｙ  ＩＩ（ＣＯＮＳＥＮＳＵＳ  ＩＩ）．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９２；３２７：６７８から６８４；Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎ  Ｋら、Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｌｏｓａｒｔａｎ  ａｎｄ  ｃａｐｔｏｐｒｉｌ  ｏｎ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  ｉｎ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｆｔｅｒ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：ｔｈｅ  ＯＰＴＩＭＡＡＬ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｔｒｉａｌ．Ｏｐｔｉｍａｌ  Ｔｒｉａｌ  ｉｎ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｌｏｓａｒｔａｎ、Ｌａｎｃｅｔ  ２００２；３６０：７５２から７６０）、または心血管リスクの患者において心血管死亡を含むイベントを予防すること（Ｙｕｓｕｆ  Ｓら、Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ−ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｒａｍｉｐｒｉｌ，ｏｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｖｅｎｔｓ  ｉｎ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｔｈｅ  Ｈｅａｒｔ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０００  Ｊａｎ  ２０；３４２（３）：１４５から５３）ことが示されている。従って、ＡＣＥ阻害剤またはアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはカリウム保持性利尿薬による治療の不適切な中断は、これらの患者を心血管罹病および死亡の増加にさらすことになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】欧州特許第０４７１６０９号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９９、２４６、２４７から２５２
【非特許文献２】Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．、１９９３、３６、１２５から１２７
【非特許文献３】Ｐｆｅｆｆｅｒ  ＭＡら、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃａｐｔｏｐｒｉｌ  ｏｎ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎｄ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｅｎｌａｒｇｅｍｅｎｔ  ｔｒｉａｌ．Ｔｈｅ  ＳＡＶＥ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９２  Ｓｅｐ  ３；３２７（１０）：６６９から７７
【非特許文献４】Ｐｉｔｔ  Ｂら、Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ  ｏｎ  ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｖｅｒｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ａｌｄａｃｔｏｎｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９９；３４１：７０９から７１７
【非特許文献５】Ｐｉｔｔ  Ｂら、Ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｂｌｏｃｋｅｒ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００３；３４８：１３０９から１３２１
【非特許文献６】Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ＡＣＥ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅａｒｌｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ｄａｔａ  ｆｒｏｍ  １００，０００  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌｓ．ＡＣＥ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９８；９７：２２０２から２２１２
【非特許文献７】Ｓｗｅｄｂｅｒｇ  Ｋら、Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅａｒｌｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎａｌａｐｒｉｌ  ｏｎ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｗ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｅｎａｌａｐｒｉｌ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  Ｓｔｕｄｙ  ＩＩ（ＣＯＮＳＥＮＳＵＳ  ＩＩ）．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９２；３２７：６７８から６８４
【非特許文献８】Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎ  Ｋら、Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｏｓａｒｔａｎ  ａｎｄ  ｃａｐｔｏｐｒｉｌ  ｏｎ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  ｉｎ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｆｔｅｒ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：ｔｈｅ  ＯＰＴＩＭＡＡＬ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｔｒｉａｌ．Ｏｐｔｉｍａｌ  Ｔｒｉａｌ  ｉｎ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｌｏｓａｒｔａｎ、Ｌａｎｃｅｔ  ２００２；３６０：７５２から７６０
【非特許文献９】Ｙｕｓｕｆ  Ｓら、Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ−ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｒａｍｉｐｒｉｌ，ｏｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｖｅｎｔｓ  ｉｎ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｔｈｅ  Ｈｅａｒｔ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０００  Ｊａｎ  ２０；３４２（３）：１４５から５３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本出願人は、このようなリスクを管理する方法をここに見出した。本発明による方法によって、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト治療、またはカリウム保持性利尿薬の不適切な中断のリスクを低減することができ、その結果として患者の罹病および死亡のリスクを低減することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
従って、本発明は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種、ならびにＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも１つの化合物Ｂの組み合わせによって治療される患者において、罹病および死亡率増加のリスクを管理する方法に関する。前記方法は、以下の
ａ）ドロネダロンによる治療開始後１週間以内など、初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
ｂ）化合物Ｂによる患者の治療中（化合物Ｂのラベル表示に推奨どおり）、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
ｃ）血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、この上昇がドロネダロン、化合物Ｂ、または別の原因によるものであるか判定する臨床的判断を行うべきであるステップ、
ｄ）上昇がドロネダロンによるものであるか臨床的判断および評価を助けるために、ドロネダロンを一時的に中断できる。５日以内にベースラインに戻るならば、別の臨床試験で実証されているとおり、ドロネダロンが原因であることが強く示唆される。中止したにもかかわらず、クレアチニン濃度が低下しない場合、他の治療を含む別の原因が考慮されるべきであり、
この手段によって、上昇がドロネダロンによるものであると考えられる場合、Ｂとの併用治療は、クレアチニン濃度を定期的にモニターしながら続行できる、
参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇が化合物Ｂによるものであると考えられる場合、化合物Ｂのラベル表示の指示に従うべきであり、代替治療を考慮できる、
参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇が、ドロネダロンまたは化合物Ｂの投与とは別の原因によるものであると考えられる場合、このような原因の適切な治療に着手するステップ、
ｅ）ドロネダロンおよび化合物Ｂによる治療期間中、ステップｂ）、ｃ）、およびｄ）を繰り返すステップを行うことによって実行される。
【００１２】
本発明はさらに、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種、ならびにＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも１つの化合物Ｂの組み合わせによって治療される患者において、死亡率増加のリスクを管理する方法に関し、方法は、以下の
ａ）初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
ｂ）ドロネダロンおよび化合物Ｂによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
ｃ）血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、この上昇がドロネダロン、化合物Ｂ、または別の原因によるものであるか判定するステップ、
ｄ）参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇がドロネダロンによるものである場合、ドロネダロンおよび化合物Ｂによる治療を続行することができ、参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇が化合物Ｂによるものである場合、化合物Ｂによる治療を中断する可能性があり、参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇がドロネダロンまたは化合物Ｂの投与とは別の原因によるものである場合、このような別の原因の適切な治療に着手するステップ、
ｅ）ドロネダロンおよび化合物Ｂによる治療期間中、ステップｂ）、ｃ）、およびｄ）を繰り返すステップを含む。
【００１３】
本発明はさらに、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種を、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも１つの化合物Ｂによってさらに治療される患者に投与することを含む、心不整脈を有する患者を治療する方法に関し、方法は、以下の
ａ）初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
ｂ）ドロネダロンおよび化合物Ｂによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
ｃ）血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、この上昇がドロネダロン、化合物Ｂ、または別の原因によるものであるか判定するステップ、
ｄ）参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇がドロネダロンによるものである場合、ドロネダロンおよび化合物Ｂによる治療を続行することができ、参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇が化合物Ｂによるものである場合、化合物Ｂによる治療を中断する可能性があり、参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇がドロネダロンまたは化合物Ｂの投与とは別の原因によるものである場合、このような別の原因の適切な治療に着手するステップ、
ｅ）ドロネダロンおよび化合物Ｂによる治療期間中、ステップｂ）、ｃ）、およびｄ）を繰り返すステップを含む。
【００１４】
本治療方法は、より具体的には、心房細動または心房粗動を有する患者の治療を対象とすることができる。
【００１５】
ＡＣＥ阻害剤の例は、カプトプリル、エナラプリル、ペリンドプリル、キナプリル、リシノプリル、ラミプリルなどであることができる。
【００１６】
アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの例は、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、イルベサルタンなどであることができる。
【００１７】
カリウム保持性利尿薬の例は、スピロノラクトン、エプレレノンなどであることができる。
【００１８】
このような化合物は通常、心血管障害、うっ血性心不全、左室機能不全、または高血圧などの心臓機能の様々な病変の予防および治療のために処方される。
【００１９】
ドロネダロンに関して、経口による日用量は、１回または数回の摂取で８００ｍｇまでである。
【００２０】
特定の場合において、より多量または少量の投与量が適切である可能性があり、これらの投与量は本発明の範囲内に含まれる。通常の実施によれば、それぞれの患者に適した投与量は、投与経路、患者の体重および反応に従って、医師によって決定される。
【００２１】
ドロネダロンの適切な単位投与形態には、経口形態、例えば錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル、粉剤、顆粒剤、および経口溶液または懸濁液など、ならびに舌下、口腔、気管内、眼内、鼻腔内形態、吸入、局所、経皮、皮下、筋内、または静脈内送達に適合させた形態、直腸形態、およびインプラントが含まれる。局所適用のために、ドロネダロンは、クリーム、ゲル、軟膏、またはローションで用いることができる。
【００２２】
前述の本発明の方法のステップａ）に関して、心房細動または心房粗動を有する大部分の患者では、ドロネダロン投与前の濃度と比較して、クレアチニン濃度の最大上昇は３０％未満であり、平均上昇は１０から１５％以上の範囲であった。このときドロネダロンによる治療中、平均クレアチニン濃度は安定なままであり、これはプラトーに相当する。
【００２３】
本発明による方法のステップａ）において、血清クレアチニン濃度は、特に患者へのドロネダロン投与開始１週間後に測定することができる。
【００２４】
ステップａ）では、「初期に」によって、例えば「ドロネダロンによる治療開始１週間後」を意味することができるが、数日短いまたは長い日数もステップａ）の範囲内に包含され、従って血清クレアチニンの参照濃度は、患者へのドロネダロン投与開始から３から１５日後、より具体的には３から１１日後に測定できることが理解される。
【００２５】
本発明による方法のステップｂ）において、一定の間隔での血清クレアチニン濃度のモニタリングは、患者の具体的な病的状態および化合物Ｂの処方ラベル表示に応じたスケジュールに基づいて、ドロネダロンおよび化合物Ｂによる治療の全期間にわたって血清クレアチニンが測定されることを意味する。このようなモニタリングは、例えば腎障害を有する患者では２カ月毎に行うことができる。
【００２６】
本発明による方法のステップｃ）は、ドロネダロンもしくは化合物Ｂが参照濃度より高いクレアチニン濃度の上昇の原因であり得るのか、または別の原因、即ち患者に投与された活性成分以外の原因によるものであり得るのか特定することを目的とする。実際、様々な病的状態が、一過性または永続性のクレアチニン上昇の原因となることがあり、例えば糖尿病、または心機能障害、脱水、血液量減少、腎障害、薬物毒性などである。従って、ドロネダロンおよび化合物Ｂによる治療中の患者の病的状態の悪化は、血清クレアチニン上昇を伴う可能性がある。
【００２７】
ステップｃ）は、化合物Ｂによる治療を持続しながら、一時的にドロネダロンによる治療を中断することによって達成することができる。実際、化合物Ｂは特別な理由がないかぎり、特にＣＨＦ患者において、最初に中断するべきではない。
【００２８】
ドロネダロン治療の一時的中断、またはドロネダロン中止は、例えば１から２週間の範囲であることができる。このとき血清クレアチニン濃度が測定される。この濃度が参照濃度に戻っている場合、ドロネダロン治療は再開される。実際、これはクレアチニンの上昇がドロネダロン自体によるものであり、他の薬物毒性を含む他の合併症に関連するものではなかったことを意味する。
【００２９】
他方、クレアチニン治療中断後、クレアチニン濃度が参照濃度に戻らない場合、ドロネダロンがさらなるクレアチニン上昇の原因ではないことが示唆される。このような場合、上昇が化合物Ｂによるものであるか（この場合、化合物Ｂによる治療を中断する可能性があるか、もしくは腎障害を回避するために少なくとも厳密にモニターする。）、または上昇が上記のような別の原因によるものであるか（この場合、このような別の原因の適切な治療に着手する。）判定される。適切な治療は、患者の臨床状態および関連する病変に応じて医師によって認識される。
【００３０】
本発明の別の主題は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種が、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された化合物Ｂと組み合わせて使用される、不整脈の治療に用いる薬剤を調製するためのドロネダロンの使用であって、前記使用は、以下の
ａ）初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
ｂ）ドロネダロンおよび化合物Ｂによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
ｃ）血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、この上昇がドロネダロン、化合物Ｂ、または別の原因によるものであるか判定するステップ、
ｄ）参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇がドロネダロンによるものである場合、ドロネダロンおよび化合物Ｂによる治療を続行することができ、参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇が化合物Ｂによるものである場合、化合物Ｂによる治療を中断する可能性があり、参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇がドロネダロンまたは化合物Ｂの投与とは別の原因によるものである場合、このような別の原因の適切な治療に着手するステップ、
ｅ）ドロネダロンおよび化合物Ｂによる治療期間中、ステップｂ）、ｃ）、およびｄ）を繰り返すステップを含む。
【００３１】
一実施形態において、本発明の主題は、不整脈を有する患者を治療する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種、ならびにＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも１つの化合物Ｂの使用または組み合わせの使用であって、前記患者は、ドロネダロン投与によるクレアチニン濃度の上昇を有し、前記患者は、以下の
ａ）初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
ｂ）ドロネダロンおよび化合物Ｂによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
ｃ１）血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、化合物Ｂによる治療を持続しながら、一時的にドロネダロンによる治療を中断するステップ、
ｄ１）上昇が可逆性であるとき、前記組み合わせによる治療を続行するステップ、
ｅ１）前記組み合わせによる治療期間中、ステップｂ）、ｃ１）、およびｄ１）を繰り返すステップによって定義される。
【００３２】
一実施形態において、本発明の主題は、不整脈を有する患者を治療する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種、ならびにＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも１つの化合物Ｂの使用または組み合わせの使用であって、前記患者は、化合物Ｂ投与によるクレアチニン濃度の上昇を有し、前記患者は、以下の
ａ）初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
ｂ）ドロネダロンおよび化合物Ｂによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
ｃ１）血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、化合物Ｂによる治療を持続しながら、一時的にドロネダロンによる治療を中断するステップ、
ｄ２）上昇が可逆性でないとき、化合物Ｂによる治療を中断する可能性のあるステップ、
ｅ２）前記組み合わせによる治療期間中、ステップｂ）、ｃ１）、およびｄ２）を繰り返すステップによって定義される。
【００３３】
一実施形態において、本発明の主題は、心不整脈を有する患者の死亡を予防する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種、ならびにＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも１つの化合物Ｂの使用または組み合わせの使用であって、前記患者は、ドロネダロン投与によるクレアチニン濃度の上昇を有し、前記患者は、以下の
ａ）初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
ｂ）ドロネダロンおよび化合物Ｂによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
ｃ１）血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、化合物Ｂによる治療を持続しながら、一時的にドロネダロンによる治療を中断するステップ、
ｄ１）上昇が可逆性であるとき、前記組み合わせによる治療を続行するステップ、
ｅ１）前記組み合わせによる治療期間中、ステップｂ）、ｃ１）、およびｄ１）を繰り返すステップによって定義される。
【００３４】
一実施形態において、本発明の主題は、心不整脈を有する患者の死亡を予防する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種、ならびにＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも１つの化合物Ｂの使用または組み合わせの使用であって、前記患者は、化合物Ｂ投与によるクレアチニン濃度の上昇を有し、前記患者は、以下の
ａ）初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
ｂ）ドロネダロンおよび化合物Ｂによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
ｃ１）血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、化合物Ｂによる治療を持続しながら、一時的にドロネダロンによる治療を中断するステップ、
ｄ２）上昇が可逆性でないとき、化合物Ｂによる治療を中断する可能性のあるステップ、
ｅ２）前記組み合わせによる治療期間中、ステップｂ）、ｃ１）、およびｄ２）を繰り返すステップによって定義される。
【００３５】
一実施形態において、本発明の主題は、不整脈を有する患者を治療する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用であって、前記患者は、ドロネダロン投与によるクレアチニン濃度の上昇を有し、前記クレアチニン濃度は、ドロネダロン治療開始後に上昇し、前記クレアチニン濃度上昇は、プラトーに達し、新しいベースラインとして使用され、前記クレアチニン濃度上昇は、ドロネダロン中止後に可逆性である。
【００３６】
一実施形態において、本発明の主題は、不整脈を有する患者を治療する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用であって、前記患者は、ドロネダロン投与によるクレアチニン濃度の上昇を有し、前記使用は、以下の
ｉ）ドロネダロン治療を開始するステップ、
ｉｉ）ドロネダロン治療開始後、血清クレアチニン濃度上昇を測定して、参照濃度を提供するステップであって、前記血清クレアチニン濃度がプラトーに達するステップ、
ｉｉｉ）一時的にドロネダロンを中止するステップ、
ｉｖ）ドロネダロン中止後、上昇が可逆性であることを測定するステップを含む。
【００３７】
一実施形態において、本発明の主題は、不整脈を有する患者を治療する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種、および上に定義された化合物Ｂの組み合わせの使用であって、前記患者は、化合物Ｂ投与によらないクレアチニン濃度の上昇を有し、前記クレアチニン濃度は、ドロネダロン治療開始後に上昇し、前記クレアチニン濃度上昇は、プラトーに達し、新しいベースラインとして使用され、前記クレアチニン濃度上昇は、ドロネダロン中止後に可逆性である。
【００３８】
一実施形態において、本発明の主題は、不整脈を有する患者を治療する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種、および上に定義された化合物Ｂの組み合わせの使用であって、前記患者は、化合物Ｂ投与によらないクレアチニン濃度の上昇を有し、前記使用は、以下の
ｉ）ドロネダロン治療を開始するステップ、
ｉｉ）ドロネダロン治療開始後、血清クレアチニン濃度上昇を測定して、参照濃度を提供するステップであって、前記血清クレアチニン濃度がプラトーに達するステップ、
ｉｉｉ）一時的にドロネダロンを中止するステップ、
ｉｖ）ドロネダロン中止後、上昇が可逆性であることを測定するステップを含む。
【００３９】
クレアチニン濃度上昇は、約０．１ｍｇ／ｄＬの上昇であることができる。
【００４０】
上記プラトーは、３から１５日後、より具体的には３から１１日後、例えば７日後に達する可能性がある。
【００４１】
クレアチニン濃度上昇が可逆性であるという事実は、ドロネダロン中止後、５日以内に測定することができる。
【００４２】
語句「参照濃度」および「新しいベースライン」は同義であることに言及できる。
【００４３】
プラトーは、血清クレアチニン濃度の測定によって定義されることに言及できる。
【００４４】
血清クレアチニン濃度は、血液サンプルから測定され、前記血液サンプルは、患者から得られることに言及できる。
【００４５】
一実施形態において、本発明の主題は、不整脈を有する患者を治療する方法であって、
ｉ）前記患者において、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の投与を開始するステップ、
ｉｉ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の患者への投与開始後、患者から血液サンプルを得るステップ、および
ｉｉｉ）血液サンプルから血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップを含む。幾つかの実施形態において、患者はさらに、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬からなる群から選択された化合物によっても治療される。幾つかの実施形態において、この方法は、心房細動または心房粗動を有する患者を治療するためのものである。幾つかの実施形態において、ステップｉｉｉ）で血清クレアチニン濃度は、ドロネダロンによる治療開始後、３から１５日以内、より具体的には３から１１日以内に測定される。幾つかの実施形態において、ステップｉｉｉ）で血清クレアチニン濃度は、ドロネダロンによる治療開始後、１週間以内に測定される。
【００４６】
一実施形態において、本発明の主題は、不整脈を有する患者を治療する方法であって、
ｉ）前記患者において、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の投与を開始するステップ、
ｉｉ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の患者への投与開始後、患者から血液サンプルを得るステップ、
ｉｉｉ）血液サンプルの血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
ｉｖ）一時的にドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の投与を中止するステップ、
ｖ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の患者への投与中止後、患者から血液サンプルを得るステップ、および
ｖｉ）中止後の患者の血液サンプルで血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップを含む。幾つかの実施形態において、この方法は、心房細動または心房粗動を有する患者を治療するためのものである。幾つかの実施形態において、患者はまた、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬からなる群から選択された化合物によっても治療される。幾つかの実施形態において、ステップｉｉｉ）で血清クレアチニン濃度は、ドロネダロンによる治療開始後、３から１５日以内、より具体的には３から１１日以内に測定される。幾つかの実施形態において、ステップｉｉｉ）で血清クレアチニン濃度は、ドロネダロンによる治療開始後、１週間以内に測定される。
【００４７】
一実施形態において、本発明の主題は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種が、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも１つの化合物Ｂと組み合わせて使用される、不整脈を有する患者を治療する方法であって、前記方法は、
ｉ）前記患者において、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の投与を開始するステップ、
ｉｉ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の患者への投与開始後、患者から血液サンプルを得るステップ、
ｉｉｉ）血液サンプルの血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
ｉｖ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩、および化合物Ｂによる患者の治療中、患者から血液サンプルを得て、血清クレアチニン濃度を測定するステップ、
ｖ）参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇の原因を判定するステップ、
ｖｉ）上昇がドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の治療によるものであるとき、ドロネダロンおよび化合物Ｂの治療を継続するか、または上昇が化合物Ｂによる治療に起因するとき、化合物Ｂによる治療を中断するか、または上昇がドロネダロンもしくは化合物Ｂの投与以外の原因によるものであるとき、適切な治療に着手するステップ、および
ｖｉｉ）ドロネダロンおよび化合物Ｂによる治療期間中、一定の間隔でステップｉｖ）からｖｉｉ）を繰り返すステップを含む。幾つかの実施形態において、この方法は、心房細動または心房粗動を有する患者を治療するためのものである。幾つかの実施形態において、ステップｉｉｉ）で血清クレアチニン濃度は、ドロネダロンによる治療開始後、３から１５日以内、より具体的には３から１１日以内に測定される。幾つかの実施形態において、ステップｉｉｉ）で血清クレアチニン濃度は、ドロネダロンによる治療開始後、１週間以内に測定される。
【００４８】
一実施形態において、本発明の主題は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を提供する方法であって、前記ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、血清クレアチニン濃度が上昇することを示す情報と共に提供される。幾つかの実施形態において、情報は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、血清クレアチニン濃度が上昇することを示す印刷物を含む。幾つかの実施形態において、情報は、クレアチニン血症（ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅｍｉａ）の上昇が観察される場合、この値を新しいベースラインとして用いるべきであることを推奨する書面材料を含む。幾つかの実施形態において、印刷物はラベルである。
【００４９】
用語「提供する」には、販売する、分配する、輸送する、販売を申し出る、輸入するなどが含まれる。
【００５０】
一実施形態において、本発明の主題は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用を促進する方法であって、方法は、
（１）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、７日以内に血漿クレアチニン値を測定すること、
（２）クレアチニン血症の上昇が観察される場合、この値を新しいベースラインとして用いるべきであること、
（３）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、血清クレアチニン濃度が上昇すること、
（４）血清クレアチニン濃度の上昇がプラトーに達すること、および
（５）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の中止後、血清クレアチニン濃度の上昇が可逆性であることからなる群から選択された少なくとも１つのメッセージを受容者に伝えるステップを含む。
【００５１】
一実施形態において、本発明の主題は、
ａ）包装材料、
ｂ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩、および
ｃ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、血清クレアチニン濃度が変化する可能性のあることを示す包装材料内に含有されるラベルまたはパッケージ挿入物を含む製造物品である。
【００５２】
一実施形態において、本発明の主題は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩およびラベルを含むパッケージであって、前記ラベルは、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、血清クレアチニンの上昇が観察されていることを予期される使用者に知らせる印刷された説明書を含む。
【００５３】
一実施形態において、本発明の主題は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩およびラベルを含むパッケージであって、前記ラベルは、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、クレアチニン血症の上昇が観察された場合、上昇した値をベースラインとして用いるべきであることを推奨する印刷された説明書を含む。
【００５４】
一実施形態において、本発明の主題は、患者において死亡率増加のリスクを管理することによって、ドロネダロン、ならびにＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも１つの化合物Ｂの組み合わせによって治療される患者を変換する（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ）方法であって、方法は、
ｉ）ドロネダロン治療を開始するステップ、
ｉｉ）ドロネダロン治療開始後、血清クレアチニン濃度上昇を測定して、参照濃度を提供するステップ、
ｉｉｉ）上昇がプラトーに達することを測定するステップ、
ｉｖ）一時的にドロネダロン治療を中止するステップ、および
ｖ）ドロネダロン中止後、上昇が可逆性であることを測定するステップを含む。
【００５５】
ドロネダロンの医薬的に許容される塩は、塩酸塩であることができる。
【００５６】
例えば上記疾患を治療する薬剤を調製するためのドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用としての上記使用は、上記疾患を治療する薬剤を調製するための化合物もしくは組み合わせの使用、または上記疾患を治療するための化合物もしくは組み合わせの使用、または上記疾患を治療する方法、または上記疾患を予防もしくは治療するための化合物もしくは組み合わせとして理解することができる。
【００５７】
これらの化合物および組み合わせはまた、上記疾患を予防または治療するために用いることができる。
【００５８】
本発明を以下の臨床データによって例示する。
【実施例１】
【００５９】
緒言として、うっ血性心不全の最近の重篤なエピソードを有する６２７人の患者の臨床試験において（ＡＮＤＲＯＭＥＤＡ）、すべての予後因子のなかで、ドロネダロンを併用投与されている患者の死亡のもっとも重要な危険因子は、ＡＣＥ阻害剤またはアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストによる治療の欠如であることが観察され、後に実証された（表１）。
【００６０】
【表１】
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【実施例２】
【００６１】
ベースラインでのＡＣＥ阻害剤／ＡＩＩ受容体アンタゴニストによる治療の均等な分布にもかかわらず、これらの薬物による併用治療は、ＡＮＤＲＯＭＥＤＡ試験の経過中に不均衡となり、ドロネダロン４００ｍｇＢＩＤ（１日２回）群のより多数の患者がこれらの治療を中止し、より少数がこれらの治療を開始した（表２）。
【００６２】
【表２】
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【００６３】
表３に示したとおり、ＡＣＥ阻害剤／ＡＩＩ受容体アンタゴニストを１度も中断しなかった患者とは対照的に（プラシーボおよびドロネダロン４００ｍｇＢＩＤ群でそれぞれ３．６％および４％）、ＡＣＥ阻害剤／ＡＩＩ受容体アンタゴニスト（以下「ＡＣＥ／ＡＩＩ」）による治療を中断したか、または開始しなかった患者のなかで、ドロネダロン４００ｍｇＢＩＤ群のより多くの患者が死亡した。
【００６４】
【表３】
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【実施例３】
【００６５】
表４は、クレアチニン濃度の上昇がいかに医師にＡＣＥ／ＡＩＩによる治療を中断させるかを示すものである。
【００６６】
【表４】
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【００６７】
ドロネダロン４００ｍｇＢＩＤ群では、この分類のプラシーボ服用の１８人の患者中０人に対して、ＡＣＥ／ＡＩＩを中止した４１人中１４人の患者が「血中クレアチニン上昇」または「腎障害」有害作用を経験した。この観察は、ドロネダロン服用の患者で観察される血清クレアチニンの上昇が研究者にＡＣＥ／ＡＩＩ治療を中止させる可能性があるという仮説を裏付けている（表４）。
【実施例４】
【００６８】
ＡＴＨＥＮＡ試験において、血漿クレアチニン上昇およびＡＣＥ阻害剤／ＡＩＩ受容体アンタゴニストを適切に扱うための上述の指示が、心血管死亡および心血管罹病（心血管の理由による入院）の予防に有効であることが示され、これには様々な状態の腎機能を有する患者、即ちベースラインで様々な値のクレアチニンクリアランスを有する患者が含まれる（図１および図２）。
【００６９】
図１：ベースライン特性−心血管死亡に応じた９５％信頼区間（ＣＩ）の相対リスク（ドロネダロン４００ｍｇＢＩＤ対プラシーボ）推定値／全ランダム化患者（ＥＦＣ５５５５／ＡＴＨＥＮＡ）
ＮＹＨＡ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（心不全分類ＩからＩＶ）
ＬＶＥＦ：左室駆出率
Ｎ：患者数
ＲＲ：相対リスク
【００７０】
【表５】
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【００７１】
図２：ベースライン特性−心血管入院に応じた９５％信頼区間（ＣＩ）の相対リスク（ドロネダロン４００ｍｇＢＩＤ対プラシーボ）推定値／全ランダム化患者（ＥＦＣ５５５５／ＡＴＨＥＮＡ）
【００７２】
【表６】
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【実施例５】
【００７３】
ＡＴＨＥＮＡ臨床試験において、ＡＣＥ／ＡＩＩをドロネダロン群およびプラシーボ群で同じ割合で大規模に用いた。試験中、患者の７５％超がこれらの化合物の１つを投与された。表５は、試験組み入れ時に種々の薬剤を使用している患者数およびパーセントを示し、表６は、試験中に併用薬剤を投与された患者数およびパーセントを示す。カリウム保持性を有する利尿薬、およびこれらのなかのスピロロノラクトンもＡＴＨＥＮＡ試験において処方された。
【００７４】
【表７】
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【００７５】
【表８】
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【国際調査報告】
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