(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）で示される免疫調節剤およびその調製方法、その免疫調節剤を含む医薬組成物、およびその医薬組成物の医薬品（特に免疫調節薬）としての使用を開示する。上記化合物は、免疫不全および免疫抑制に用いることができると共に、免疫力の低下、臓器移植後の拒絶反応、および自己免疫疾患の治療に用いることができる。【化１】2014523887.tif 000269
2014523887.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)で示される化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩およびエステル。
【化１】
2014523887.tif 000206
Ｒは、水素、C1-6アルキル、C1-6アシル基、スルホネート基、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ'）（ＯＲ"）から成るグループから選ばれ、ＯＲ'およびＯＲ"は、同一または異なっており、Ｒ'およびＲ"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アシル基から選ばれ;
Ｒ1は、水素、置換または無置換のC1-6アルキル基から成るグループから選ばれ、上記置換は、ハロゲン、カルボニル基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基およびスルホネート基から成るグループから選ばれ;
Ｒ2は、水素、置換または無置換のC1-8アルコキシ基から成るグループから選ばれ、上記置換は、ハロゲン、カルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アミノ、およびフェニルから成るグループから選ばれ;
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Mは、0〜4から選択された整数であり;
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、から成るグループから選ばれ、C1-6アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノまたはビスアルキルアミノ、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アシル、C1-6アシルオキシ、C1-6アシルアミノ基、C1-6ハロアルキル、およびC2-6オレフィンを含んでおり;
Xは、酸素、硫黄あるいは単結合から成るグループから選ばれ、Xが単結合である場合、フェニル基はフェニル基と直接結合し;
Xは、酸素と硫黄から成るグループから選ばれる場合、Yは、C0-8アルキル基、C1-8アルコキシ、C2-8オレフィン、５員環アリールまたは６員環アリール、１〜３のヘテロ原子を含む５員環複素環または６員環複素環から成るグループから選ばれ、ヘテロ原子は、同一または異なり、Ｎ、Ｏ、およびＳから成るグループから選ばれ、ＹがC0-8アルキル基から選ばれた場合Ｙは欠失を表し、言いかえればZが、ベンゼン環に直接結合し;
Zは、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルアミノ基から成るグループから選ばれ、アルキルアミノ基は、含んでいる、モノまたはビスアルキルアミノ、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アシル、C1-6アシルオキシ、C1-6アシルアミノ基、C1-6ハロアルキル、およびC2-6オレフィンを含んでいる。
【請求項２】
上記化合物が、一般式（ＩＡ）で示される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩およびエステル。
【化２】
2014523887.tif 000207
Ｒは、水素、C1-4アルキル、C1-4アシル基、スルホネート基、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ'）（ＯＲ"）から成るグループから選ばれ、ＯＲ'およびＯＲ"は、同一または異なっており、Ｒ'およびＲ"は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4アシル基から選ばれ;
Ｒ1は、水素、置換または無置換のC1-4アルキル基から成るグループから選ばれ、上記置換は、ハロゲン、カルボニル基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基およびスルホネート基から成るグループから選ばれ;
Ｒ2は、水素、置換または無置換のC1-6アルコキシ基から成るグループから選ばれ、上記置換は、ハロゲン、カルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アミノ、およびフェニルから成るグループから選ばれ;
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Mは、1〜3から選択された整数であり;
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノから成るグループから選ばれ、C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノまたはビスアルキルアミノ、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、およびC2-4オレフィンを含んでおり;
Xは、酸素と硫黄とから成るグループから選ばれ;
Ｃ環は、
【化３】
2014523887.tif 000208
から選択され;
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノから成るグループから選ばれ、C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノまたはビスアルキルアミノ、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、およびC2-4オレフィンを含んでいる。
【請求項３】
上記化合物が、一般式（ＩＢ）で示される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩およびエステル。
【化４】
2014523887.tif 000209
Ｒは、水素、C1-4アルキル、C1-4アシル基、スルホネート基、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ'）（ＯＲ"）から成るグループから選ばれ、ＯＲ'およびＯＲ"は、同一または異なっており、Ｒ'およびＲ"は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4アシル基から選ばれ;
Ｒ1は、水素、置換または無置換のC1-4アルキル基から成るグループから選ばれ、上記置換は、ハロゲン、カルボニル基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基およびスルホネート基から成るグループから選ばれ;
Ｒ2は、水素、置換または無置換のC1-6アルコキシ基から成るグループから選ばれ、上記置換は、ハロゲン、カルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アミノ、およびフェニルから成るグループから選ばれ;
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Mは、1〜3から選択された整数であり;
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アルキルチオ、アミノ、C1-4アルコキシ基アルキルアミノ基から成るグループから選ばれ、アルキルアミノ基は、モノまたはビスアルキルアミノ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、メルカプト、C1-4アルキルチオ、およびC2-4オレフィンを含んでおり;
Xは、酸素と硫黄とから成るグループから選ばれ;
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノから成るグループから選ばれ、C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノまたはビスアルキルアミノ、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、あるいはC2-4オレフィンを含んでいる。
【請求項４】
上記化合物が、一般式（ＩＣ）で示される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩およびエステル。
【化５】
2014523887.tif 000210
Ｒは、水素、C1-4アルキル、C1-4アシル基、スルホネート基、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ'）（ＯＲ"）から成るグループから選ばれ、ＯＲ'およびＯＲ"は、同一または異なっており、Ｒ'およびＲ"は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4アシル基から選ばれ;
Ｒ1は、水素、置換または無置換のC1-4アルキル基から成るグループから選ばれ、上記置換は、ハロゲン、カルボニル基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基およびスルホネート基から成るグループから選ばれ;
Ｒ2は、水素、置換または無置換のC1-6アルコキシ基から成るグループから選ばれ、上記置換は、ハロゲン、カルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アミノ、およびフェニルから成るグループから選ばれ;
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
ｍは、1〜3から選択された整数であり;
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノから成るグループから選ばれ、C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、
含んでいる、モノまたはビスアルキルアミノ、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、あるいはC2-4オレフィンを含んでおり;
Xは、酸素と硫黄とから成るグループから選ばれ;
Ｄ環は、
【化６】
2014523887.tif 000211
から選択され;
Ｒ6は、
から成るグループから選ばれ、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノから成るグループから選ばれ、C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノまたはビスアルキルアミノ、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、あるいはC2-4オレフィンを含んでいる。
【請求項５】
上記化合物が、下記の一般式で示されることを特徴とする請求項１に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩およびエステル。
【化７】
2014523887.tif 000212
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Xは、酸素と硫黄とから成るグループから選ばれ;
R61は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノから成るグループから選ばれ、C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノまたはビスアルキルアミノ、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、およびC2-4オレフィンを含んでいる;
【化８】
2014523887.tif 000213
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Xは、酸素と硫黄とから成るグループから選ばれ;
Ｒ62は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノから成るグループから選ばれ、C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノまたはビスアルキルアミノ、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、およびC2-4オレフィン含んでいる;
【化９】
2014523887.tif 000214
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Xは、酸素と硫黄とから成るグループから選ばれ;
Ｒ63は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノから成るグループから選ばれ、C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノまたはビスアルキルアミノ、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、およびC2-4オレフィンを含んでいる;
【化１０】
2014523887.tif 000215
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Xは、酸素と硫黄とから成るグループから選ばれ;
Ｒ64は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノから成るグループから選ばれ、C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基はモノまたはビスアルキルアミノ、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、およびC2-4オレフィンを含んでいる;
【化１１】
2014523887.tif 000216
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Xは、酸素と硫黄とから成るグループから選ばれ;
Ｒ65は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノから成るグループから選ばれ、C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基はモノまたはビスアルキルアミノ、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、およびC2-4オレフィンを含んでいる;
【化１２】
2014523887.tif 000217
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Xは、酸素と硫黄とから成るグループから選ばれ;
Ｒ66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノから成るグループから選ばれ、C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノまたはビスアルキルアミノ、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、およびC2-4オレフィンを含んでいる。
【請求項６】
上記化合物が、下記の一般式で示されることを特徴とする請求項５に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩およびエステル。
【化１３】
2014523887.tif 000218
Ｒ61は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化１４】
2014523887.tif 000219
Ｒ62は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化１５】
2014523887.tif 000220
Ｒ63は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化１６】
2014523887.tif 000221
Ｒ64は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化１７】
2014523887.tif 000222
Ｒ65は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化１８】
2014523887.tif 000223
Ｒ66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれる。
【請求項７】
上記化合物が、下記の一般式で示されることを特徴とする請求項５に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩およびエステル。
【化１９】
2014523887.tif 000224
Ｒ61は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ、
【化２０】
2014523887.tif 000225
Ｒ62は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ、
【化２１】
2014523887.tif 000226
Ｒ63は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ;
【化２２】
2014523887.tif 000227
Ｒ64は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、第三ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ;
【化２３】
2014523887.tif 000228
Ｒ65は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ;
【化２４】
2014523887.tif 000229
Ｒ66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれる。
【請求項８】
上記化合物が、下記の一般式で示されることを特徴とする請求項５に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩およびエステル。
【化２５】
2014523887.tif 000230
Ｒ61は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ;
【化２６】
2014523887.tif 000231
Ｒ62は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ;
【化２７】
2014523887.tif 000232
Ｒ63は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ;
【化２８】
2014523887.tif 000233
Ｒ64は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ;
【化２９】
2014523887.tif 000234
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ;
【化３０】
2014523887.tif 000235
Ｒ66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれる。
【請求項９】
上記化合物が、下記の一般式で示されることを特徴とする請求項５に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩およびエステル。
【化３１】
2014523887.tif 000236
Ｒ61は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ;
【化３２】
2014523887.tif 000237
Ｒ62は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ;
【化３３】
2014523887.tif 000238
Ｒ63は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ;
【化３４】
2014523887.tif 000239
Ｒ64は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ;
【化３５】
2014523887.tif 000240
Ｒ65は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ;
【化３６】
2014523887.tif 000241
Ｒ66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれる。
【請求項１０】
上記化合物が、下記の一般式で示されることを特徴とする請求項３に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩およびエステル。
【化３７】
2014523887.tif 000242
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノから成るグループから選択され、C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノまたはビスアルキルアミノ、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、あるいはC2-4オレフィンを含んでいる。
【請求項１１】
上記化合物が、下記の一般式で示されることを特徴とする請求項１０に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩およびエステル。
【化３８】
2014523887.tif 000243
Ｒ51は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ;
【化３９】
2014523887.tif 000244
Ｒ52は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ;
【化４０】
2014523887.tif 000245
Ｒ53は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ;
【化４１】
2014523887.tif 000246
Ｒ54は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれる。
【請求項１２】
上記化合物が、下記の一般式で示されることを特徴とする請求項４に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩およびエステル。
【化４２】
2014523887.tif 000247
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Ｒ61は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノから成るグループから選ばれ、C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノまたはビスアルキルアミノ、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、あるいはC2-4オレフィンを含んでいる;
【化４３】
2014523887.tif 000248
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Ｒ62は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノから成るグループから選ばれ、C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノまたはビスアルキルアミノ、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、あるいはC2-4オレフィンを含んでいる;
【化４４】
2014523887.tif 000249
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Ｒ63は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノから成るグループから選ばれ、C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、をモノまたはビスアルキルアミノ、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、あるいはC2-4オレフィン含んでいる;
【化４５】
2014523887.tif 000250
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Ｒ64は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノから成るグループから選ばれ、C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、をモノまたはビスアルキルアミノ、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキルあるいはC2-4オレフィン含んでいる;
【化４６】
2014523887.tif 000251
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Ｒ65は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノから成るグループから選ばれ、C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノまたはビスアルキルアミノ、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、あるいはC2-4オレフィンを含んでいる;
【化４７】
2014523887.tif 000252
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Ｒ66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノから成るグループから選ばれ、C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノまたはビスアルキルアミノ、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、あるいはC2-4オレフィンを含んでいる。
【請求項１３】
上記化合物が、下記の一般式で示されることを特徴とする請求項１２に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩およびエステル。
【化４８】
2014523887.tif 000253
Ｒ61は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ;
【化４９】
2014523887.tif 000254
Ｒ62は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ;
【化５０】
2014523887.tif 000255
Ｒ63は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ;
【化５１】
2014523887.tif 000256
Ｒ64は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ;
【化５２】
2014523887.tif 000257
Ｒ65は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ;
【化５３】
2014523887.tif 000258
Ｒ66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれる。
【請求項１４】
上記化合物が、下記の一般式で示されることを特徴とする請求項１２に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩およびエステル。
【化５４】
2014523887.tif 000259
Ｒ61は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ;
【化５５】
2014523887.tif 000260
Ｒ62は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ;
【化５６】
2014523887.tif 000261
Ｒ63は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ;
【化５７】
2014523887.tif 000262
Ｒ64は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれ;
【化５８】
2014523887.tif 000263
Ｒ65は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれます;
【化５９】
2014523887.tif 000264
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド基、イソプロピルアミド基、シクロプロピルメチルアミド基、n-ブチルアミド基、酸アミド基、ｔ−ブチルアミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれる。
【請求項１５】
上記一般式(Ｉ)で示される化合物が、
【表１】
2014523887.tif 000265
2014523887.tif 000266
2014523887.tif 000267
2014523887.tif 000268
から成るグループから選ばれることを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩およびエステル。
【請求項１６】
有効成分としての請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
免疫調節剤の製造における請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
免疫機能不全、免疫力低下、免疫抑制、臓器移植後の拒絶反応、および／または自己免疫疾患に関する疾病の治療薬または予防薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
現在の発明は新しいクラスの免疫調節薬に関する、それらの準備のための方法、医薬品組成物、含んでいること、前述の化合物、医薬品としてのそれらの使用、特に、予防・治療の医薬品として、規制するTリンパ球を媒介とした免疫病は、医療技術エリアに属します。
【０００２】
〔背景技術〕
免疫反応は、抗体がバクテリア、ウィルスおよび移植片のような異物を除外するべき、重要な防衛機制だけでなく自己由来の細胞の変異を防ぎ、かつ疾患から身を守る、重要なホメオスタシスのメカニズムです。ボディの免疫機能への影響によって、病気を予防するおよび治療する手段は免疫療法または免疫療法と呼ばれます。
【０００３】
免疫の調節は、様々な免疫細胞とそれらの部分集合、あるいは細胞と様々なサイトカインの間の刺激および抑制が免疫反応にあることを意味します。あるいは、陽性期と陰性期の両方は抗原認識とレスポンスを完成して、相互の制約の規定するネットワークから成ります。
【０００４】
免疫調節薬はその規定する役割を果たすために免疫反応の異なる様相に作用することができます。その結果、疾病の予防か処置の目的を達成するために、ボディの免疫反応は希望の範囲内にあります。正常なレベルに返るかあるいは予防の目的を達成するために死亡する免疫機能を防ぐ低い免疫機能を促進するために有用な医薬品を使用することは、免疫増強療法と呼ばれます。細胞増殖に関係のある免疫機能を抑えて、かつ免疫反応を縮小するために医薬品を使用することは、免疫抑制療法として知られています。医薬品は、免疫抑制薬と免疫賦活剤として集団的に呼ばれます、免疫調節薬。
【０００５】
臨床の治療では、免疫抑制薬は、器官移植の後に拒絶を緩和し、かつ自己免疫疾患を治療するために主として使用されます。しかしながら、現在の臨床の免疫抑制薬は多くの副作用をしています。 
【０００６】
グルココルチコイドの副作用は骨壊死、貧弱な白内障、浮腫、多毛、高血圧砂糖、コレステロール増加、高血圧、創傷治癒、ミオパチー、骨粗鬆症、消化性潰瘍、人格変化および肥満を指します;シクロスポリンの副作用は下痢、歯肉増殖症、頭痛、溶血尿毒症症候群、多毛、高カリウム血症、コレステロール増加、高血圧、高尿酸血症、低マグネシウム血症、悪心、腎毒性、膵炎、麻痺、そう痒、ふるえおよび静脈血栓症を指します; tacrolimusの副作用は心臓肥大、低いコレステロール、下痢、頭痛、高血糖症、高カリウム血症、高血圧、低マグネシウム血症、腎毒性、神経毒性、悪心、そう痒およびふるえを指します;癌、肝臓毒性、白血球減少症、悪心、膵炎および嘔吐のための硫黄アザチオプリン結果; ミコフェノール酸モフェチルの副作用は下痢、浮腫、頭痛、高血圧、骨髄抑制、悪心、腎毒性およびふるえを指します; リーシュマニアの副作用は口の潰瘍、関節痛、深部静脈血栓症、浮腫、頭痛、コレステロール増加、高血圧、間質性肺疾患およびファンコーニ症候群(汎血球減少症症候群)などを指します。
【０００７】
要約すると、有力で低い有毒の免疫修飾物質の医薬品の研究開発は不可欠です。
1990年には、myriocin(ISP-I)(それは有力な免疫抑制性の天然物であると分かった)が、日本のFujita et.alによってIsaria sinclairiiの培養ブイヨンから分離されました。さらに抗黴剤であるために使用されるISP-Iは、それぞれMyriocinとThermozymocidinと呼ばれるMyrioccocum albomycesおよび菌糸体steriliaの菌類ブイヨンから分離されました。生体内の同族の生成実験(CTL)が示すラットおよび細胞傷害性リンパ球の異種のリンパ腺によって引き起こされたリンパ球増殖試験効力(MLR)ISP-Iは10倍です、シクロスポリンの活動。
【０００８】
ISP-I、Fujita et.alの構造の改良に関する研究で、さらにFTY720が理想的な免疫抑制性の活動を現在持っていると分かった、多くのFTY720デリバティブが適切な文学中で報告されました。文学は以下のとおりです。Tetsuro Fujita et。al、生物有機化学の文字&薬化学文字、1995年、5,847;Tetsuro Fujita et。 al、生物有機化学の文字&薬化学文字、1995年、5と1857;Ryoji Hirose et。 al、生物有機化学の文字&薬化学文字、1996年、6と2647;Masatoshi Kiuchi et。 al、生物有機化学の文字&薬化学文字、1998年、8,101;Tetsuro Fujita e et。 al、J.Med。化学、1996年、39と4451;Masatoshi Kiuchi et。 al、J.Med。化学、2000年、43と2946。しかしながら、これらの文学はすべて現在の発明に関与する化合物FTY720デリバティブとは異なります。
【０００９】
〔発明の概要〕
長期的な研究の後、現在の発明は見つかりました、その後詳細に描かれた新しいFTY720デリバティブは、特に優れた薬効成分を示す免疫抑制性の活性に対して、優れた免疫修飾物質の活性を持っています。その発明は上記の方式で終わりました。
発明の1つの様相は、化学式(I)化合物およびそれらの立体異性体のような有力で低い有毒免疫変調成分を提供します。
【００１０】
現在の発明の一層の様相は、一般式(I)化合物を含む医薬品組成物を活性成分またはそれらの立体異性体と呼びます。
【００１１】
一層の様相、現在の発明は予防での使用に関する、または、化学式(I)化合物あるいは医薬品組成物の免疫の調節の治療、それらを含んでいること。
【００１２】
一層の様相、現在の発明は予防の方法に関する、または、免疫系疾病の治療、その化学式(I)を含んでいること、化合物あるいは医薬品組成物、それらを含んでいること、ホストの中で処理される、防がれかつ/または扱われる必要があること。
【００１３】
現在の発明は、薬学的に許容される塩およびエステルを含む、一般式(I)および化合物によって表わされる化合物に関します。
【００１４】
【化１】
2014523887.tif 000003
そこでは、Rは水素から成るグループから選ばれます、C1-6アルキル、C1-6アシル基(スルフォナート・グループ)、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ'）（ＯＲ"）、そこで、ＯＲ'およびＯＲ"は同じか異なる、R「そしてR「独立して水素、C1-6アルキル、C1-6アシル基から選ばれる; 
R1は代用されて、水素から成るグループから選ばれるかC1-6アルキル基をunsubstituteしました。また、置換分は、ハロゲン、カルボニル基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基およびスルフォナート・グループから成るグループから選ばれます;
R2は代用されて、水素から成るグループから選ばれるかC1-8アルコキシ基をunsubstituteしました。また、置換分は、ハロー、カルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ・フェニルである・シアノから成るグループから選ばれます;
R3は水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれます;
Mは0〜4まで選択された整数です;
R4はグループから選ばれる、水素から成ること、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6のアルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルアミノ基、どこで、アルキルアミノ基は含んでいる、モノまたビス・アルキルアミノおよびC1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アシル、C1-6アシルオキシ、C1-6 アシルアミノ基、C1-6 ハロアルキルおよびC2-6オレフィン;
Xは、酸素、硫黄あるいは債務負担捺印債務証書から成るグループから選ばれます、Xが債務負担捺印債務証書である場合、フェニル基はフェニル基と直接リンクされます;
Xは、いつ酸素と硫黄から成るグループから選ばれるか;Yは、C0-8アルキル基(C1-8のアルコキシ、C2-8オレフィン)から成るグループから選ばれます、1つの、5-あるいは6-部分から成るアリル基、あるいは(5-)1つ、2つのあるいは3ヘテロ原子を含んでいる6-部分から成る複素環輪。 ヘテロ原子はそうでありえます、同じか(N、OおよびSから成るグループから選ばれた)異なる;YがC0アルキル基から成るグループから選ばれる場合、それはY欠失を表わします。言いかえれば、Zは、ベンゼン環に直接接続されます;
Zはグループから選ばれる、水素から成ること、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6のアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルアミノ基、どこで、アルキルアミノ基は含んでいる、モノまたビス・アルキルアミノおよびC1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アシル、、C1-6アシルオキシ、C1-6 アシルアミノ基、C1-6 ハロアルキルおよびC2-6オレフィン。
【００１５】
むしろ、5-部分から成るアリル基は選択されています。
【００１６】
【化２】
2014523887.tif 000004
むしろ、6-部分から成るアリル基は選択されています。
【００１７】
【化３】
2014523887.tif 000005
むしろ、N、OあるいはSから選ばれた1-4のヘテロ原子を含んでいる5-部分から成るアリル基は、選択されています。
【００１８】
【化４】
2014523887.tif 000006
むしろ、N、OあるいはSから選ばれた1-4のヘテロ原子を含んでいる6-部分から成るアリル基は、選択されています。
【００１９】
【化５】
2014523887.tif 000007
もっと好まれたヘテロ環式は選択されています。
【００２０】
【化６】
2014523887.tif 000008
化学式Iおよび薬学的に許容される塩によって表わされる好ましい化合物、およびそのエステルは含んでいます、しかしない、IAの中で示される化合物の限界。
【００２１】
【化７】
2014523887.tif 000009
そこでは、Rは水素から選ばれます、C1-4アルキル、C1-4アシル基(スルフォナート・グループ)、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ'）（ＯＲ"）、そこで、ＯＲ'およびＯＲ"は同じか異なる、R「そしてR「独立して水素、C1-4アルキル、C1-4アシル基から選ばれる;
R1は代用されて、水素から成るグループから選ばれるかC1-4アルキル基をunsubstituteしました。また、置換分は、ハロゲン、カルボニル基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基およびスルフォナート・グループから成るグループから選ばれます;
R2は代用されて、水素から成るグループから選ばれるかC1-6アルコキシ基をunsubstituteしました。また、置換分は、ハロー、カルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ・フェニルである・シアノから成るグループから選ばれます;
R3は水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれます;
Mは1〜3まで選択された整数です;
R4はグループから選ばれる、水素から成ること、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4のアルコキシ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルアミノ基、どこで、アルキルアミノ基は含んでいる、モノまたビス・アルキルアミノおよびC1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4 アシルアミノ基、C1-4 ハロアルキルおよびC2-4オレフィン;
Xは酸素と硫黄から成るグループから選ばれます;
C輪は選択されています。
【００２２】
【化８】
2014523887.tif 000010
R6はグループから選ばれる、水素から成ること、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4のアルコキシ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルアミノ基、どこで、アルキルアミノ基は含んでいる、モノまたビス・アルキルアミノおよびC1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4 アシルアミノ基、C1-4 ハロアルキルおよびC2-4オレフィン。
【００２３】
化学式Iおよび薬学的に許容される塩によって表わされる好ましい化合物、およびそのエステルは含んでいます、しかしない、IBの中で示される化合物の限界。
【００２４】
【化９】
2014523887.tif 000011
そこでは、Rは水素から選ばれます、C1-4アルキル、C1-4アシル基(スルフォナート・グループ)、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ'）（ＯＲ"）、そこで、ＯＲ'およびＯＲ"は同じか異なる、R「そしてR「独立して水素、C1-4アルキル、C1-4アシル基から選ばれる;
R1は代用されて、水素から成るグループから選ばれるかC1-4アルキル基をunsubstituteしました。また、置換分は、ハロゲン、カルボニル基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基およびスルフォナート・グループから成るグループから選ばれます;
R2は代用されて、水素から成るグループから選ばれるかC1-6アルコキシ基をunsubstituteしました。また、置換分は、ハロー、カルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ・フェニルである・シアノから成るグループから選ばれます;
R3は水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれます;
Mは1〜3まで選択された整数です;
R4はグループから選ばれる、水素から成ること、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4のアルコキシ、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アルキルチオ、アミノ、C1-4アルコキシ基アルキルアミノ基、どこで、アルキルアミノ基は含んでいる、モノまたビス・アルキルアミノおよびC1-4 アシルアミノ基、C1-4 ハロアルキル、メルカプト、C1-4アルキルチオおよびC2-4オレフィン;
Xは酸素と硫黄から成るグループから選ばれます;
R5はグループから選ばれる、水素から成ること、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4のアルコキシ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルアミノ基、どこで、アルキルアミノ基は含んでいる、モノまたビス・アルキルアミノおよびC1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4 アシルアミノ基、C1-4 ハロアルキルあるいはC2-4オレフィン。
【００２５】
化学式Iおよび薬学的に許容される塩によって表わされる好ましい化合物、およびそのエステルは含んでいます、しかしない、ICの中で示される化合物の限界。
【００２６】
【化１０】
2014523887.tif 000012
そこでは、Rは水素から選ばれます、C1-4アルキル、C1-4アシル基(スルフォナート・グループ)、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ'）（ＯＲ"）、そこで、ＯＲ'およびＯＲ"は同じか異なる、R「そしてR「独立して水素、C1-4アルキル、C1-4アシル基から選ばれる;
R1は代用されて、水素から成るグループから選ばれるかC1-4アルキル基をunsubstituteしました。また、置換分は、ハロゲン、カルボニル基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基およびスルフォナート・グループから成るグループから選ばれます;
R2は代用されて、水素から成るグループから選ばれるかC1-6アルコキシ基をunsubstituteしました。また、置換分は、ハロー、カルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ・フェニルである・シアノから成るグループから選ばれます;
R3は水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれます;
mは1〜3まで選択された整数です;
R4はグループから選ばれる、水素から成ること、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4のアルコキシ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルアミノ基、どこで、アルキルアミノ基は含んでいる、モノまたビス・アルキルアミノおよびC1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4 アシルアミノ基、C1-4 ハロアルキルあるいはC2-4オレフィン;
Xは酸素と硫黄から成るグループから選ばれます;
D輪は選択されています。
【００２７】
【化１１】
2014523887.tif 000013
R6はグループから選ばれる、水素から成ること、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4のアルコキシ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルアミノ基、どこで、アルキルアミノ基は含んでいる、モノまたビス・アルキルアミノおよびC1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4 アシルアミノ基、C1-4 ハロアルキルあるいはC2-4オレフィン。
【００２８】
化学式IAおよび薬学的に許容される塩によって表わされる好ましい化合物、およびそのエステルは含んでいます、しかしない、下記の化合物の限界。
【００２９】
【化１２】
2014523887.tif 000014
R3は水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれます;
Xは酸素と硫黄から成るグループから選ばれます;
R61、R62、R63、R64、R65およびR66は、グループから独立して選ばれる、水素から成ること、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4のアルコキシ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルアミノ基、どこで、アルキルアミノ基は含んでいる、モノまたビス・アルキルアミノおよびC1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4 アシルアミノ基、C1-4 ハロアルキルあるいはC2-4オレフィン。
【００３０】
化学式IAおよび薬学的に許容される塩によって表わされる化合物、およびそのエステルをさらに好んだ、含んでいる、しかしない、下記の化合物の限界。
【００３１】
【化１３】
2014523887.tif 000015
R61、R62、R63、R64、R65およびR66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、第三ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基から成るグループから独立して選ばれます、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ターシャリ・ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ターシャリ・ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ・グループ、イソブチル・グループ、ターシャリ・ブチルアミノ・グループ、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル・グループ、n-ブチリル、イソブチリル・グループ、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド・グループ、イソプロピル・アミド基、シクロプロピルメチル・アミド基、n-ブチル・アミド基、酸アミドグループ、第三ブチル基アミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニル。
【００３２】
化学式IAおよび薬学的に許容される塩によって表わされる化合物、およびそのエステルをさらに好んだ、含んでいる、しかしない、下記の化合物の限界。
【００３３】
【化１４】
2014523887.tif 000016
R66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、第三ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ターシャリ・ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオから成るグループから選ばれます、イソブチルチオ、ターシャリ・ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ・グループ、イソブチル・グループ、ターシャリ・ブチルアミノ・グループ、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル・グループ、n-ブチリル、イソブチリル・グループ、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド・グループ、イソプロピル・アミド基、シクロプロピルメチル・アミド基、n-ブチル・アミド基、酸アミドグループ、第三ブチル基アミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニル。 
【００３４】
化学式IAおよび薬学的に許容される塩によって表わされる化合物、およびそのエステルをさらに好んだ、含んでいる、しかしない、下記の化合物の限界。
【００３５】
【化１５】
2014523887.tif 000017
R61、R62、R63、R64、R65およびR66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、第三ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基から成るグループから独立して選ばれます、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ターシャリ・ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ターシャリ・ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ・グループ、イソブチル・グループ、ターシャリ・ブチルアミノ・グループ、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル・グループ、n-ブチリル、イソブチリル・グループ、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド・グループ、イソプロピル・アミド基、シクロプロピルメチル・アミド基、n-ブチル・アミド基、酸アミドグループ、第三ブチル基アミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニル。 
【００３６】
化学式IAおよび薬学的に許容される塩によって表わされる化合物、およびそのエステルをさらに好んだ、含んでいる、しかしない、下記の化合物の限界。
【００３７】
【化１６】
2014523887.tif 000018
R61、R62、R63、R64、R65およびR66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、第三ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基から成るグループから独立して選ばれます、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ターシャリ・ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ターシャリ・ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ・グループ、イソブチル・グループ、ターシャリ・ブチルアミノ・グループ、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル・グループ、n-ブチリル、イソブチリル・グループ、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド・グループ、イソプロピル・アミド基、シクロプロピルメチル・アミド基、n-ブチル・アミド基、酸アミドグループ、第三ブチル基アミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニル。
【００３８】
化学式IBおよび薬学的に許容される塩によって表わされる好ましい化合物、およびそのエステルは含んでいます、しかしない、下記の化合物の限界。
【００３９】
【化１７】
2014523887.tif 000019
R3は水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれます;
R5はグループから選ばれる、水素から成ること、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4のアルコキシ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルアミノ基、どこで、アルキルアミノ基は含んでいる、モノまたビス・アルキルアミノおよびC1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4 アシルアミノ基、C1-4 ハロアルキルあるいはC2-4オレフィン。
【００４０】
化学式IBおよび薬学的に許容される塩によって表わされる化合物、およびそのエステルをさらに好んだ、含んでいる、しかしない、下記の化合物の限界。
【００４１】
【化１８】
2014523887.tif 000020
R51、R52、R53およびR54は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、第三ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ターシャリ・ブトキシから成るグループから独立して選ばれます、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ターシャリ・ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ・グループ、イソブチル・グループ、ターシャリ・ブチルアミノ・グループ、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル・グループ、n-ブチリル、イソブチリル・グループ、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド・グループ、イソプロピル・アミド基、シクロプロピルメチル・アミド基、n-ブチル・アミド基、酸アミドグループ、第三ブチル基アミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニル。 
【００４２】
化学式ICおよび薬学的に許容される塩によって表わされる好ましい化合物、およびそのエステルは含んでいます、しかしない、下記の化合物の限界。
【００４３】
【化１９】
2014523887.tif 000021
R3は水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれます;
R61、R62、R63、R64、R65およびR66は、グループから独立して選ばれる、水素から成ること、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4のアルコキシ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルアミノ基、どこで、アルキルアミノ基は含んでいる、モノまたビス・アルキルアミノおよびC1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4 アシルアミノ基、C1-4 ハロアルキルあるいはC2-4オレフィン。
【００４４】
化学式ICおよび薬学的に許容される塩によって表わされる化合物、およびそのエステルをさらに好んだ、含んでいる、しかしない、下記の化合物の限界。
【００４５】
【化２０】
2014523887.tif 000022
R61、R62、R63、R64、R65およびR66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、第三ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基から成るグループから独立して選ばれます、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ターシャリ・ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ターシャリ・ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ・グループ、イソブチル・グループ、ターシャリ・ブチルアミノ・グループ、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル・グループ、n-ブチリル、イソブチリル・グループ、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド・グループ、イソプロピル・アミド基、シクロプロピルメチル・アミド基、n-ブチル・アミド基、酸アミドグループ、第三ブチル基アミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニル。 
【００４６】
化学式ICおよび薬学的に許容される塩によって表わされる化合物、およびそのエステルをさらに好んだ、含んでいる、しかしない、下記の化合物の限界。
【００４７】
【化２１】
2014523887.tif 000023
R61、R62、R63、R64、R65およびR66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、第三ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基から成るグループから独立して選ばれます、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ターシャリ・ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ターシャリ・ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ・グループ、イソブチル・グループ、ターシャリ・ブチルアミノ・グループ、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル・グループ、n-ブチリル、イソブチリル・グループ、t-ブチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオンアミド・グループ、イソプロピル・アミド基、シクロプロピルメチル・アミド基、n-ブチル・アミド基、酸アミドグループ、第三ブチル基アミド基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニル。
【００４８】
現在の発明で、用語「アルキル」はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル基、秒ブチル、第三ブチル基、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル基、秒ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル基、秒ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびその他同種のもののような1つ以上の炭素原子を含んでいる直鎖または枝分れ鎖アルキル基を指します。
【００４９】
現在の発明では、用語「hydrocarbyl」は参照します、に、1つの、自由、あるいは1つ以上を含んでいること、倍または三重結合。アルキル基は上に定義された通りです。
【００５０】
最も好ましい化合物は、選択されています。
【００５１】
【表１】
2014523887.tif 000024
2014523887.tif 000025
2014523887.tif 000026
2014523887.tif 000027
現在の発明は、薬学的に許容される塩の形をしている一般式(1)化合物および(または)その溶媒和物に同時に関します。
【００５２】
一般式(1)の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような無機酸塩、およびアセタート、フマラート、マレイン酸エステル、ベンゾアート、クエン酸塩、スクシナート、リンゴ酸塩、メタンスルフォナート、ベンゼンスルフォナートおよび酒石酸塩のような有機酸塩を含んでいます。一般式(1)化合物が塩の形で適用される場合、塩、薬学的に許容される傾向があります。現在の発明はさらにそれについて一般式(1)化合物あるいはそれらの水和物および溶媒和物を塩の形で含んでいます。
【００５３】
現在の発明によれば、合成する一般式は異性体の形で存在することができます。また、現在の協定の典型的な前述の化合物は異性体を含んでいます。
【００５４】
一般式(I)化合物は存在します、二重結合のシス‐トランス異性。不斉中心はR配置あるいはS配置を含んでいます。現在の発明は、2つ以上の異性体のあらゆる立体異性体および合剤を含んでいます。シス/trans異性体が存在する場合、現在の発明はシスとtransの形式およびこれらの形式の合剤を指します。もし必要ならば、個々の異性体は、従来方式による立体選択性の合成によって分離するか準備することができます。
【００５５】
この発明の化合物は、方法Aのような下記方法(模型の中で示されるような方法A)によって準備することができます。
〔A-1:R3=OHの合成ルート〕
【００５６】
【化２２】
2014523887.tif 000028
ステップ1はFriedel技術アシル化反応です。化学式(A -III)化合物は、化学式(A -I)化合物と、任意の適切な反応溶媒(例えば塩化メチレン、二硫化炭素)中のルイス酸触媒を備えた化学式(A -II)化合物の間の反応によって準備することができます。反応用の必要なルイス酸は、任意の適切な酸、できれば塩化アルミニウムから選ばれます。
【００５７】
ステップ2は縮合反応です。化学式(A -IV化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えばエタノール、テトラヒドロフラン)の中で、化学式(A -III)化合物とジエチルアセタミドマロネートと間の反応によって準備することができます。反応用の必要な基礎は、任意の適切な基礎、できればナトリウムアルコキシド、水酸化ナトリウムから選択します。
【００５８】
ステップ3は還元反応です。化学式(A -V)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えばエタノール、水)中の還元剤を備えた化学式(A -IV)化合物の還元によって準備することができます。好ましい還元剤は、金属還元剤から選ばれます;むしろ、金属還元剤は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムかジボランから選択されています。
【００５９】
ステップ4は加水分解反応です。化学式(A -VI)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えばメタノール、エタノール)中の化学式(A -V)化合物の加水分解によって製造することができます。この反応は酸または基礎によって触媒される場合があります。それは有機合成反応において一般的です。
〔A-2:R3=Hの合成ルート〕
【００６０】
【化２３】
2014523887.tif 000029
ステップ5は還元反応です。化学式(A -VII)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えばジクロロメタン)中の任意の適切な触媒を備えた化学式(A -VI)化合物の還元によって準備することができます。トリエチルシランは例えば、必要です、反応用の還元剤。ルイス酸(例えば四塩化チタン)は反応用の要求された触媒です。
【００６１】
ステップ6は還元反応です。反応条件はステップ3と同じです。化学式(A -VIII)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えばエタノール、水)中の還元剤を備えた化学式(A -VII)化合物の反応によって準備することができます..
ステップ7は加水分解反応です。反応条件はステップ4と同じです。化学式(A -IX)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えばメタノール、エタノール)中の化学式(A -VII)化合物の加水分解によって製造することができます。
〔A-3:水酸基のエステル化の合成ルート〕
【００６２】
【化２４】
2014523887.tif 000030
ステップ8はアシル化反応です。化学式(A -X)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えば酢酸エチル、水)中の塩基触媒を備えた、化学式(A -IX)化合物とCbz-Clの間の反応によって準備することができます。反応用の必要な基礎は、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびその他同種のもののような任意の適切な基礎から選ばれます。
【００６３】
ステップ9はエステル化反応です。化学式(A-XI)化合物は、化学式(A -X)化合物と無水酢酸あるいは任意の適切な反応溶媒中の塩基触媒を備えた塩化アセチルの間の反応によって準備することができます。反応用の必要な基礎は、sトリエチルアミン、ピリジンおよびその他同種のもののような任意の適切な基礎から選ばれます。
【００６４】
ステップ10は還元反応です。化学式(A-XII)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えばメタノール、エタノール)中の適切な触媒を備えた化学式(A-XI)化合物の水素添加によって準備することができます。反応用の必要な触媒は、例えば、パラジウム炭素など、任意の適切な触媒から選ばれます。
〔A-4:燐酸化の合成ルート〕
【００６５】
【化２５】
2014523887.tif 000031
ステップ11はエステル化反応です。化学式(A -  XIII)化合物は、任意の適切な反応溶媒(ジクロロメタンの中の適切な触媒を備えた、化学式(A -X)化合物と燐酸化剤の間の反応によって準備することができます。反応用の必要な触媒は、酸化銀とHex4Nのような任意の適切な触媒から選ばれます。
【００６６】
ステップ12は還元反応です。反応条件はステップ10と同じです。化学式(A-XIV)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えばメタノール、エタノール)中の適切な触媒を備えた化学式(A-XIII)化合物の水素添加によって準備することができます。反応用の必要な触媒は、例えば、パラジウム炭素など、任意の適切な触媒から選ばれます。
【００６７】
上記の反応線図では、Z1とZ2は有機合成中の共通の脱離基です、どれがある場合があるか、同じか異なる。例えばハロゲン原子(例えば塩素、臭素、ヨウ素など)。Acはアセチルです、Etはエチルです。他のシンボルは以前に定義されます。
【００６８】
この発明の化合物は、方法Bのような下記方法(模型の中で示されるような方法B)によって準備することができます。
【００６９】
【化２６】
2014523887.tif 000032
上記の反応線図では、Z1とZ2は有機合成中の共通の脱離基です、どれがある場合があるか、同じか異なる。例えばハロゲン原子(例えば塩素、臭素、ヨウ素など)。Acはアセチルです、Etはエチルです。他のシンボルは以前に定義されます。
【００７０】
ステップ1はFriedel技術アシル化反応です。化学式(B -III)化合物は、化学式(B -I)化合物と、任意の適切な反応溶媒(例えば塩化メチレン、二硫化炭素)中のルイス酸触媒を備えた化学式(B -II)化合物の間の反応によって準備することができます。反応用の必要なルイス酸は、任意の適切な酸、できれば塩化アルミニウムから選ばれます。
【００７１】
ステップ2は縮合反応です。化学式(B -IV)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えばエタノール、テトラヒドロフラン)の中で、化学式(B -III)化合物とジエチルアセトアミドマロネートとの反応によって準備することができます。反応用の必要な基礎は、任意の適切な基礎、できればナトリウムアルコキシド、水酸化ナトリウムから選択します。
【００７２】
ステップ3は還元反応です。化学式(B -V)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えばエタノール、水)中の還元剤を備えた化学式(B -IV)化合物の反応によって準備することができます。好ましい還元剤は、金属還元剤から選ばれます;むしろ、金属還元剤は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムかジボランから選択されています。
【００７３】
ステップ4は両方ともフリーデル・クラフツ反応と縮合反応です。化学式(B -VI)化合物は、縮合反応が後続する化学式(B -V)化合物のフリーデル・クラフツ反応によって準備することができます。フリーデル・クラフツ反応は、任意の適切な反応溶媒(例えば塩化メチレン、二硫化炭素)中のルイス酸触媒で導くことができます。反応用の必要なルイス酸は、任意の適切な酸、できれば塩化アルミニウムから選ばれます。縮合反応は任意の適切な溶剤の中で適切な酸あるいは基礎か、触媒で行なうことができます。
ステップ5は還元反応です。化学式(B -VII)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えばエタノール、水)中の還元剤を備えた化学式(B -VI)化合物の反応によって準備することができます。好ましい還元剤は、金属還元剤から選ばれます;むしろ、金属還元剤は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムかジボランから選択されています。
【００７４】
ステップ6は加水分解反応です。化学式(B -VIII)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えばメタノール、エタノール)中の化学式(B -VII)化合物の加水分解によって製造することができます。この反応は酸または基礎によって触媒される場合があります。それは有機合成反応において一般的です。
【００７５】
現在の発明はこの発明を含んでいる医薬品組成物に関します、活性成分としての化合物。医薬品組成物はこの分野で既知の方法によって準備することができます。1つ以上の薬学的に許容される固体(佐剤)あるいは液体の添加剤を備えた現在の発明によって表わされる化合物を組み合わせることは、人間または動物にふさわしい任意の調合物にされます。医薬品組成物中のこの発明の化合物の重量は、0.1〜95%を占めます。
【００７６】
化合物あるいは現在の発明のそれらの医薬品組成物はユニット剤形の中で処理することができます。投与経路へ分割することができます、腸で・非経口の、のように、口、静脈内、筋肉内、皮下、鼻音、口腔粘膜、目、肺、皮膚、膣および気道、直腸など。
【００７７】
剤形は液体、固体あるいは半固体剤形になりえます。液体の剤形は、溶液(真正溶液とコロイド溶液を含む)、乳剤(o/wタイプ、w/oタイプおよび複エマルジョンを含む)、サスペンション、注射剤(水性注射剤、パウダーおよび浸剤を含む)、目薬、点鼻液、ローション剤、リニメント剤などになりえます;固体の剤形は、タブレット(従来のタブレットおよび腸溶錠(タブレット)を含む、分散されるタブレット、口頭でタブレットを崩れさせる咀嚼錠、発泡錠)になりえます、カプセル剤(硬カプセル剤、軟カプセル剤、腸溶カプセルを含む)、果粒剤、散剤、ペレット剤、ピル、坐剤、フィルム、継ぎはぎする、ガス(パウダー)エアゾール剤、スプレーなど; 半固体剤形は軟膏剤、ゲル剤、パスタ剤などかもしれません。
【００７８】
この発明の化合物は、正常な準備、徐放性調合物、制御放出調合物、ターゲットとする調合物および様々な微粒子の送り出しシステムにできます。
【００７９】
ために、発明の化合物をタブレットにすると、様々な既知の添加剤は、広くこの分野の中で使用することができます。賦形剤、結合剤、湿潤、作用薬、崩壊剤、滑沢剤およびglidantsのように。希釈剤はデンプンになりえる、デキストリン、スクロース、グルコース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、結晶セルロース、硫酸カルシウム、燐酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなど;湿潤剤は水になりえます、エタノール、イソ-プロパノールとその他同種のもの; バインダーは、デンプン、デキストリン、シロップ、ハチミツ、グルコース溶液、結晶セルロース、アラビアゴム漿、明瞭な接着剤、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース、エチルセルロース、アクリル樹脂、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびその他同種のものになりえます;崩壊剤は乾燥したデンプンになりえる、結晶セルロース、最低値-代用されたヒドロキシプロピル・セルロース、クロス-リンクしたポリ・ビニルピロリドン、クロス-リンクしたカルボキシルメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよびクエン酸、ポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウムとその他同種のもの; 滑沢剤およびglidants作用薬は、滑石、二酸化ケイ素、ステアリン酸塩、酒石酸、流動パラフィン、ポリエチレングリコールおよびその他同種のものになりえます。
【００８０】
タブレットは、糖衣錠、フィルムコーティング錠、脹溶錠あるいはダブルのタブレットおよび多層錠のようなタブレットにさらにできます。
【００８１】
ために、薬を飲むユニットをカプセル剤にして、現在の発明化合物の活性成分は希釈剤とglidantsと結合します、その合剤は、硬カプセル剤か軟カプセル剤に直接入れられました。希釈剤で、バインダー(崩壊剤)、現在の発明の活性成分、合成する、果粒剤またはペレット剤にできて、次に、硬カプセルか軟カプセル剤へ置くことができる。希釈剤の種、接着剤、湿潤剤、崩壊剤、現在の発明のタブレットの準備に使用されたglidantsは合成します、さらに現在の発明化合物のカプセル剤の準備のために適用することができます。
【００８２】
ために、発明の化合物を射出、水、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコールあるいはそれらの合剤にすることは、溶解力のあることとして使用されるかもしれません、共通で適切な量の可溶化剤、共同溶剤、pHが作用薬を規制すると、浸透圧の調節する作用薬は、分野に加えることができます。可溶化剤あるいは共同溶剤はpoloxamer、レシチン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンでありえます。(;)pHの規制する作用薬は、リン酸塩、アセタート、塩酸、水酸化ナトリウムなどになりえます;浸透圧の規制する作用薬は、塩化ナトリウム、マンニトール、グルコース、リン酸塩、アセタートおよびその他同種のものになりえます。凍結乾燥された散剤を準備している必要がある場合マンニットールとグルコースはproppantとして加えることができます。
【００８３】
さらに、もし望まれれば、医薬製剤への着色剤、保存剤、芳香、香料添加剤あるいは他の添加剤は加えることができます。
【００８４】
治療の目的を達成し、この現在の発明の治療効果、薬あるいは医薬品組成物を増強することは、投与のどんな既知の方法によっても処理されるかもしれません。
【００８５】
現在の発明化合物の医薬品組成物の線量は、予防あるいはその病気の治療、患者あるいは動物および政府の個々の状況および調合物の特性および厳しさによる広い範囲の中で変えることができます。一般に、現在の発明化合物にふさわしい毎日の線量範囲はむしろ0.001-150mg/重量キログラムです、0.1100mg/重量キログラム、より好ましくは1-60mg/重量キログラム、そして最も好ましくは2-30mg/重量キログラム。上記の線量は1ユニットか、あるいは、医者の臨床の経験および他の治療の摂生の使用に依存して、いくつかの処理された計量装置に分割することができます。
【００８６】
発明の化合物あるいはそれらの組成は、単独であるいは他の治療の医薬品あるいは徴候的な医薬品と結合して処理することができます。現在の発明の化合物に他の治療薬を備えた相乗効果がある場合、それらの線量は現状によって調節されるべきです。
【００８７】
〔実施例〕
〔実施例１〕
この例は、2-アミノ-2-(4-(4-(2-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩の準備について記述しました。
【００８８】
【化２７】
2014523887.tif 000033
(1-1)2-クロロ-1-(4-フェノキシフェニル)エタノンの準備
【００８９】
【化２８】
2014523887.tif 000034
クロロアセチルクロリド(13.3g、117.5のミリモル)は、乾燥したCH2Cl 2 (200mL)にジフェニルエーテル(20g、117.5のミリモル)の冷やされた溶液(0°C)に浮かされ的に加えられました。次に、AlCl3(16.5g、123.4のミリモル)は部分に加えられました。その溶液は、室温に返ることを許され、一層の4h間起こされ、その後、HCl氷合剤へゆっくりつがれました。有機質層は分離されました。また、水性相はCH2Cl 2で3回抽出されました。結合した有機質層は、H2Oで洗われました、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、淡黄色油として粗製生成物(27g)を産出すること生成物は浄化のない次のステップで使用されました。
【００９０】
(1-2)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-オキソ-2-(4-フェノキシフェニル)エチルマロナートの準備
【００９１】
【化２９】
2014523887.tif 000035
NaH(4.5g、131mmol)は室温でTHF(300mL)を乾かすために付け加えられました。30minの後、ジエチル・アセトアミドマロナート(29.7g、137mmol)は部分に加えられました。また、合剤は一層の5h間撹拌されました。その後、THFの中の2-クロロ-1-(4-フェノキシフェニル)エタノン(27g、109mmol)の解決策は加えられました。その合剤は一層の12h間還流に加熱され集中されました。残留物はEtOAcで薄められました、H2Oで洗われた、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。無色のシロップとして表題化合物(30g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【００９２】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.93(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.40(t、J=8.0Hz、2H、2ArH)7.21(t、J=7.5Hz、1H、1ArH)7.10(7.06(d、J=7.8Hz、2H、2ArH))(brs、1H、NH)6.98(d、J=9.0Hz、2H、2ArH)4.27(q、J=7.2Hz、4H、2CH2)4.22(s、2H,)CH21.97(s、3H、CH3)1.23(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz)) 
ESI(m/z)428(M+H+)450(M+Na+)。
【００９３】
(1-3)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-phenoxyphenethyl)マロナートの準備
【００９４】
【化３０】
2014523887.tif 000036
CH2Cl 2 (38mL)の中のジエチル2-アセタミド基-2-(2-オキソ-2-(4-フェノキシフェニル)エチルマロナート(10.2g、23.9mmol)の解決策は、N2保護の下のCH2Cl 2 (100mL)at室温にEt3SiH(10.5g、90.7mmol)の解決策に浮かされ的に加えられました。TiCl4(17.2g、90.7mmol)は注射器を備えた溶液に加えられました。また、反応混合物は夜通し撹拌され、次に、HCl氷合剤へゆっくりつがれました。有機質層は分離されました。また、水性相はCH2Cl 2で3回抽出されました、_Sub__Theを結合した有機質層は、H2Oで洗われました、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。粗製生成物は浄化のない次のステップで使用されました。
【００９５】
(1-4)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-クロロアセチル)フェノキシ)フェネチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-クロロアセチル)フェノキシ)フェネチルマロナートの準備
【００９６】
【化３１】
2014523887.tif 000037
乾燥したCH2Cl 2(200mL)にジエチル2-アセタミド基-2-(4-phenoxyphenethylマロナート(15.5g、37.5のミリモル)の冷やされた解決策(0°C)に浮かされ的に加えられた、CH2Cl 2(20mL)was、次にAlCl3(25g、188のミリモル)の中のクロロアセチルクロリド(4.7g、41.2のミリモルl)は、部分に加えられました。その溶液は、室温に返ることを許され、一層の5h間起こされ、その後、HCl氷合剤へゆっくりつがれました。有機質層は分離されました。また、水性相はCH2Cl 2 で3回抽出されました。結合した有機質層は、H2Oで洗われました、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。表題化合物(4.1g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【００９７】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.93(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.19(d、J=8.7Hz、2H、2ArH)6.98(d、J=8.7Hz、4H、4ArH)6.81(4.65(s、2H、1CH2))(brs、1H、NH)4.28-4.20(m、4H、2CH2)2.70(dd、J=、7.2Hz、2H、1CH211.4 Hz))2.50(dd、J=9.3Hz,5.1Hz,2H,1CH22.04(s、3H、1CH3)1.25(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz)) 
ESI(m/z)490(M+H+)512(M+Na+)。
【００９８】
(1-5)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-(プロピオニルオキシ基)アセチル)フェノキシフェネチル)マロナートの準備
【００９９】
【化３２】
2014523887.tif 000038
CH3CN(12mL)の中のジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-クロロアセチル)フェノキシフェネチル)マロナート(1.2g、2.4mmol)の解決策に、追加プロピオン酸(0.41g、5.5mmol)およびEt3N(0.51g、5.1mmol)がありました。その合剤は2h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はCH2Cl 2で薄められました、H2Oで洗われた、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、黄色のシロップとして粗製生成物(1.1g)を産出すること。
【０１００】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.88(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.18(d、J=8.7Hz、2H、2ArH)6.98(d、J=8.7Hz、4H、4ArH)6.80(5.30(s、2H、CH2))(brs、1H、NH)4.27-4.20(m、4H、2CH2)2.70(dd、J=、6.9Hz、2H、1CH210.8 Hz))2.56-2.46(m、4H,2CH22.03(s、3H、1CH3)1.29-1.19(m、9H、3CH3) 
ESI(m/z)528(M+H+)550(M+Na+)。
【０１０１】
(1-6)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノキシフェネチル)マロナートの準備
【０１０２】
【化３３】
2014523887.tif 000039
キシレン(20mL)中のジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-(プロピオニルオキシ基)アセチル)フェノキシフェネチル)マロナート(1.0g、1.9のミリモル)の解決策に、追加アセトアミド(0.29g、3.8のミリモル)がありました。その合剤は3日間還流に加熱され、次に、集中されました。黄色の油として表題化合物(0.2g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０１０３】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.63(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.13(s、1H、1ArH)7.09(d、J=8.1Hz、2H、2ArH)6.96(6.91(d、J=8.1Hz、2H、2ArH))(d、J=8.4Hz、2H、2ArH)6.80(brs、1H、NH)4.23-4.18(m、4H、2CH2)2.81(q、J=、2H、CH2(7.8 Hz))2.69(dd、J=、6.6Hz、2H、1CH2(9.0Hz))2.46(dd、J=、7.8Hz、2H、1CH2(8.4Hz))2.01(s、3H、1CH3)1.32(t、J=、3H、1CH3(7.5Hz))1.25(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz))ESI(m/z)508(M+H+)。
【０１０４】
(1-7)N-(4-(4-(4-(2-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノキシ)フェニルN-(4-(4-(4-(2-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル-1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０１０５】
【化３４】
2014523887.tif 000040
95%でジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-エチル-1H-イミダゾール-4-イルフェノキシ)フェネチル)マロナート(0.18g、0.36mmol)の解決策に、EtOH(3mL)は、aqの中に蒸留水(0.64 mL)中の追加のK2HPO4 (0.64g、2.8mmol)およびNaBH4(0.07g、1.8mmol)でした。10%のNaOH(0.5mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。粗製生成物は浄化のない次のステップで使用されました。
【０１０６】
(1-8)2-アミノ-2-(4-(4-(2-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチルプロパン-1,3-ジオール塩酸塩の準備
【０１０７】
【化３５】
2014523887.tif 000041
N-(4-(4-(4-(2-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-1-ヒドロキシの解決策に、MeOH(10mL)の中の-2-(ヒドロキシメチル)ブタノ-2-イル)アセトアミドは追加NaOH(0.015と0.36mmol)で、6h間還流に加熱され、その後、不溶性物質を削除するためにろ過されました。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。淡黄色固体として表題化合物(0.1g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０１０８】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ7.63(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.62(s、1H、1ArH)7.23(d、J=8.4Hz、2H、2ArH)6.99(6.93(d、J=8.7Hz、2H、2ArH))(d、J=8.4Hz、2H、2ArH)3.64(s、4H、2CH2)2.99(q、J=、2H、1CH2(7.8 Hz)2.66-2.60(m、2H,)1CH21.94-1.88(m、2H、1CH2)1.37(t、J=、3H、1CH3(7.5Hz))
13CNMR(400MHzおよびCD3OD)δ160.39,155.90,150.90,138.61,134.17,130.98,128.36,122.72,120.88,119.61、114.77、62.49、62.05、34.71、29.42、20.40および11.89
ESI(m/z)382(M+H+)HRMS calcd.for C23H28N3O3(M+H+)382.2125、found382.2120。
【０１０９】
〔実施例２〕
この例は、2-アミノ-2-(4-(4-(5-メチル-1H-ピロール-2-イルフェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩の準備について記述しました。
【０１１０】
【化３６】
2014523887.tif 000042
(2-1)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-phenoxyphenethyl)マロナートの準備は上に記述されるのと同じ物でした。
【０１１１】
【化３７】
2014523887.tif 000043
(2-2)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(4-オキソペンタノイル)フェノキシフェネチル)マロナートの準備
【０１１２】
【化３８】
2014523887.tif 000044
レブリン酸クロリド(1.9g、15.2のミリモル)は、乾燥したCH2Cl 2(200mL)にジエチル2-アセタミド基-2-(4-phenoxyphenethylマロナート(6.0g、14.5のミリモル)の冷やされた解決策(0°C)に浮かされ的に加えられました。次に、AlCl3(11.7g、87のミリモル)は部分に加えられました。その溶液は、室温に返ることを許され、一層の2h間起こされ、その後、HCl氷合剤へゆっくりつがれました。有機質層は分離されました。また、水性相はCH2Cl 2で3回抽出されました。結合した有機質層は、H2Oで洗われました、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、黄色のシロップとして天然のままの化合物(7.1g)を産出すること粗製生成物は浄化のない次のステップで使用されました。
【０１１３】
(2-3)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(5-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェノキシフェネチル)マロナートの準備
【０１１４】
【化３９】
2014523887.tif 000045
EtOH/CHClの中のジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(4-オキソペンタノイル)フェノキシフェネチル)マロナート(3.6g、7.0のミリモル)の解決策に、3(50mL、2:3)は追加の酢酸アンモニウム(10.8g、140のミリモル)でした。その合剤は3h間50℃に加熱され、次に、集中されました。淡黄色シロップとして表題化合物(2.1g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０１１５】
1HNMR(MERCURY 300MHz、CDCl3)δ8.07(brs、1H、NH)7.37(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.10(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))(6.93(dd、J=10.2と8.7Hz、4H、4ArH)6.79(brs、1H、NH)6.31(brs、1H、1ArH)5.93(brsと1H))1ArH 4.25-4.15(m、4H、2CH2)2.68(dd、J=10.5と7.2Hz、2H、1CH2)2.45(dd、J=9.0と7.2Hz、2H、1CH2)2.32(2.01(s、3H、CH3))(s、3H、CH3)1.25(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz))
ESI(m/z)493(M+H+)。
【０１１６】
(2-4)N-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(5-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェノキシ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０１１７】
【化４０】
2014523887.tif 000046
95%でジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(5-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェノキシフェネチル)マロナート(2.1g、4.2のミリモル)の解決策に、EtOH(30 mL)は、aqの中に蒸留水(7.6 mL)中の追加のK2HPO4 (7.6g、33.2のミリモル)およびNaBH4(0.82g、21.6のミリモル)でした。10%のNaOH(5.5mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、淡黄色スポンジとして粗製生成物(1.6g)を産出すること。
【０１１８】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ8.14(brs、1H、NH)7.37(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.15(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))(6.93(dd、J=10.2と6.9Hz、4H、4ArH)6.31(brs、1H、1ArH)5.93(brs、1H、1ArH)3.85(dおよびJ=11.7Hz))2H、1CH23.62(d、J=、2H、1CH2(11.1Hz))2.62(t、J=、2H、1CH2(8.4Hz))2.32(s、3H、CH3)2.04-1.93(m、5H、1CH3、1CH2) 
ESI(m/z)409(M+H+)。
【０１１９】
(2-5)2-アミノ-2-(4-(4-(5-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェノキシ)フェネチルプロパン-1,3-ジオール塩酸塩の準備
【０１２０】
【化４１】
2014523887.tif 000047
N-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(5-メチル-1H-ピロールの解決策に、MeOH(10mL)の中の-2-イル)フェノキシ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドde(1.6g、4.2のミリモル)は追加NaOH(0.17g、4.3のミリモル)で、2h間還流に加熱され、その後、不溶性物質を削除するためにろ過されました。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。淡黄色固体として表題化合物(1.1g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０１２１】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ7.42(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.16(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))(6.85(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz))6.84(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))6.18(d、J=、1H、1ArH(3.0Hz))5.73(d))J=2.7Hz、1H、1ArH 3.63(brs、4H、2CH2)2.62-2.56(m、2H、1CH2)2.20(s、3H、CH3)1.92-1.86(m、2H、1CH2)
13CNMR(400MHzおよびCD3OD)δ157.50、156.15、137.15、131.30、130.81、130.61、130.08、125.50、120.15、119.66、108.03、106.03、62.53、62.02、34.80、29.35および12.92
ESI(m/z)367(M+H+)HRMS calcd。C22H26N2O3 (M+H+)367.2016については、367.2026を裏付けてください。
【０１２２】
〔実施例３〕
この例は、2-アミノ-2-(4-(4-(5-メチルフラン-2-イルフェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩の準備について記述しました。
【０１２３】
【化４２】
2014523887.tif 000048
(3-1)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(4-オキソペンタノイルフェノキシ)フェネチル)マロナートの準備は上に記述されるのと同じ物でした。
【０１２４】
【化４３】
2014523887.tif 000049
(3-2)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(5-メチルフラン-2-イルフェノキシ)フェネチル)マロナートの準備
【０１２５】
【化４４】
2014523887.tif 000050
ジエチル・ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(4-オキソペンタノイルの解決策に、トルエン(30mL)中のフェノキシ)フェネチル)マロナート(3.5g、6.9のミリモル)は追加のp-トルエンスルホン酸(0.12g、0.7のミリモル)でした。その合剤は5h間80℃に加熱され、次に、集中されました。表題化合物(0.2g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０１２６】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.57(d、J=、2H、2ArH(9.0Hz))7.11(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))(6.96(dd、J=11.1と8.7Hz、4H、4ArH)6.79(brs、1H、NH)6.44(d、J=、1H、1ArH(3.0Hz))6.03(brs、1H、1ArH)4.29-4.18(m))4H、2CH22.69(dd、J=10.8と6.9Hz、2H、1CH2)2.45(dd、J=15.3と8.4Hz、2H、1CH2)2.36(s、3H、CH3)2.02(1.25(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz)))(s、3H、CH3)
ESI(m/z)494(M+H+)。
【０１２７】
(3-3)N-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(5-メチルフラン-2-イルフェノキシ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０１２８】
【化４５】
2014523887.tif 000051
95%でジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(5-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェノキシ2-アセタミド基-2-(4-(4-(5-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェノキシフェネチル)マロナート(0.2g、0.4のミリモル)の解決策に、EtOH(3 mL)は、aqの中に蒸留水(0.73 mL)中の追加のK2HPO4 (0.73g、3.2のミリモル)およびNaBH4(0.08g、2.1のミリモル)でした。10%のNaOH(0.53 mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、淡黄色スポンジとして粗製生成物(0.16g)を産出すること。
【０１２９】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.57(d、J=、2H、2ArH(9.0Hz))7.16(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz))(6.95(dd、J=12.0と7.2Hz、4H、4ArH)6.44(d、J=、1H、1ArH(3.3Hz))6.033(d、J=、1H、1ArH(2.1Hz))3.87(d))J=11.4Hz、2H、1CH23.64(d、J=、2H、1CH2(11.7Hz))2.63(t、J=、2H、1CH2(8.4Hz))2.36(s、3H、CH3)2.04-1.94(m、5H、1CH3、1CH2)。
【０１３０】
(3-4)2-アミノ-2-(4-(4-(5-メチルフラン-2-イルフェノキシ)フェネチル・プロパン-1,3-ジオール塩酸塩の準備
【０１３１】
【化４６】
2014523887.tif 000052
MeOH(10mL)の中のN-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(5-メチルフラン-2-イルフェノキシ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミド(0.16g、0.4のミリモル)の解決策に、追加NaOH(0.02g、0.4のミリモル)で、還流するために加熱された、不溶性物質を削除するためにろ過されて、6h間その後。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。淡黄色固体として表題化合物(0.13g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０１３２】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ7.53(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.18(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))(6.89(d、J=、4H、4ArH(9.0Hz))6.46(d、J=、1H、1ArH(3.3Hz))6.01(d、J=、1H、1ArH(2.1Hz))3.64(brs))4H、2CH22.64-2.58(m、2H、1CH2)2.27(s、3H、CH3)1.93-1.87(m、2H、1CH2)。
【０１３３】
〔実施例４〕
この例は、3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル-1-(4-(4-(5-methylthiazol-2-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩の準備について記述しました。
【０１３４】
【化４７】
2014523887.tif 000053
(4-1)5-メチル-2-(4-フェノキシフェニル)チアゾールの準備
【０１３５】
【化４８】
2014523887.tif 000054
トルエン/EtOH(6のmL/2 mL)中の4-フェノキシフェニルボロン酸(1.05g、4.9のミリモル)の溶液に、追加の2-ブロモ-5-メチルチアゾール(0.87 g、4.9のミリモルおよびaqがありました。2M Na2CO3(6 mL)。その合剤は6h間還流に加熱され、次に、集中されました。白色固形物として表題化合物(1.06g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０１３６】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.86(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.47(s、1H、1ArH)7.37(7.15(t、J=、1H、1ArH(7.2Hz)))(t、J=、2H、2ArH(7.8Hz))7.04(t、J=、4H、4ArH(8.7Hz))2.50(s、3H、1CH3)
ESI(m/z)268(M+H+)。
【０１３７】
(4-2)2-ブロモ-1-(4-(4-(5-methylthiazol-2-イル)フェノキシ)フェニル)エタノンの準備
【０１３８】
【化４９】
2014523887.tif 000055
ブロモアセチル・ブロミド(0.84g、4.17のミリモル)は、乾燥したCH2Cl 2 (100mL)に5-メチル-2-(4-フェノキシフェニル)チアゾール(1.06g、3.97のミリモル)の冷やされた解決策(0°C)に浮かされ的に加えられました。次に、AlCl3(2.7g、5.1のミリモル)は部分に加えられました。その溶液は、室温に返ることを許され、一層の3h間起こされ、その後、HCl氷合剤へゆっくりつがれました。有機質層は分離されました。また、水性相はCH2Cl 2で3回抽出されました。結合した有機質層は、H2Oで洗われました、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、淡黄色固体として粗製生成物を産出すること粗製生成物は浄化のない次のステップで使用されました。
【０１３９】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ8.00(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.94(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.50(7.12(d、J=、2H、2ArH(8.4 Hz)))(s、1H、1ArH)7.07(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))4.66(s、2H、1CH2)2.52(s、3H、1CH3)
ESI(m/z)387および389(M+H+)。
【０１４０】
(4-3)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(5-methylthiazol-2-イルフェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロナートの準備
【０１４１】
【化５０】
2014523887.tif 000056
ナトリウム(0.11g、4.8のミリモル)は絶対的なEtOH(250 mL)に加えられました。ナトリウムが完全に溶けた後、ジエチル・アセトアミドマロナート(1.13g、5.2のミリモル)は0°Cで部分に加えられました。その後、その溶液は、室温に返ることを許され、一層の30分間起こされました。その後、THF(10 mL)の中の2-ブロモ-1-(4-(4-(5-methylthiazol-2-イル)フェノキシ)フェニル)エタノンの解決策は加えられました。その合剤は2h間室温で撹拌され、次に、集中されました。残留物はEtOAcで薄められた、塩水で洗われた、Na2SO4の上に乾かされた、ろ過され集中された、黄色の油としての粗製生成物の産出。粗製生成物は浄化のない次のステップで使用されました。
【０１４２】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.97(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.92(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.50(7.11(brs、1H、1NH))(s、1H、1ArH)7.10(d、J=、2H、2ArH(9.3Hz))7.05(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))4.30-4.23(m)6H、3CH22.52(s、3H、1CH3)1.97(s、3H、1CH3)1.22(t、J=、3H、1CH3(7.2Hz))
ESI(m/z)525(M+H+)。
【０１４３】
(4-4)N-(1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(5-methylthiazol-2-イル)フェノキシ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０１４４】
【化５１】
2014523887.tif 000057
95%でジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(5-methylthiazol-2-イルフェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロナート(2.0g、4.0のミリモル)の解決策に、EtOH(28 mL)は、aqの中に蒸留水(7.2 mL)中の追加のK2HPO4 (7.2g、32mol)およびNaBH4(0.78g、21のミリモル)でした。10%のNaOH(5.3 mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、淡黄色スポンジとして粗製生成物(0.34g)を産出すること。
【０１４５】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.85(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.45(s、1H、1ArH)7.35(7.02(d、J=、2H、2ArH(7.5Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.00(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))4.91(d、J=10.5Hz、1H)1CH 3.78(t、J=、2H、1CH2(12.6Hz))3.62(d、J=、1H、1CH2(11.7Hz))3.50(d、J=、1H、1CH2(11.7Hz))2.50(2.39(d、J=1H、1CH2(15.3 Hz)))(s、3H、1CH3)2.06(s、3H、1CH3)1.84(dd、J=、10.5Hz、1H、1CH2(14.7Hz)
ESI(m/z)443(M+H+)。
【０１４６】
(4-5)3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル-1-(4-(4-(5-methylthiazol-2-イルフェノキシ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩の準備
【０１４７】
【化５２】
2014523887.tif 000058
N-(1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(5-の解決策に、MeOH(10mL)の中のmethylthiazol-2-イル)フェノキシ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドは追加NaOH(0.03g、0.8のミリモル)で、6h間還流に加熱され、その後、不溶性物質を削除するためにろ過されました。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。淡黄色固体として表題化合物(0.23g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０１４８】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ7.87(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.85(s、1H、1ArH)7.41 7.02(t、J=、4H、4ArH(8.7Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))4.99(dd、J=、2.7Hz、1H、1CH(10.5Hz))3.81(dおよびJ=11.4Hz)1H、1CH23.76(d、J=、1H、1CH2(11.4Hz))3.64(d、J=、1H、1CH2(11.4Hz))3.56(d、J=、1H、1CH2(11.4Hz))2.52(1.96-1.79(m、2H、1CH2))(s、3H、1CH3)。
【０１４９】
〔実施例５〕
この例は、3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1の準備について記述しました(4-(4-(pyrimidin-2-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール)))。
【０１５０】
【化５３】
2014523887.tif 000059
(5-1)2-(4-フェノキシフェニル)ピリミジンの準備
【０１５１】
【化５４】
2014523887.tif 000060
1,2-ジメトキシエタン(10mL)の中の2-bromopyrimidine(159mg、1.0のミリモル)の解決策に、追加の4-フェノキシフェニルボロン酸(257mg、1.2のミリモル)(水(2 mL)、K2CO3(27mg、0.2のミリモル、Pd(PPh3)4(23mg、0.02のミリモル)。))がありました。その合剤は18h間アルゴンの下の還流に加熱され、次に、室温に冷えました。その溶液はEtOAcで薄められた、H2Oおよび塩水で洗われた、Na2SO4の上に乾かされた、ろ過されと集中された。透明な淡黄色油として表題化合物(150mg)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)によって浄化されました。
【０１５２】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ8.78(d、J=、2H、2ArH(4.8Hz))8.44(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.38(7.18-7.14(m、3H、3ArH))(t、J=、2H、2ArH(7.5Hz))7.09(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))
ESI(m/z)249(M+H+)。
【０１５３】
(5-2)2-ブロモ-1-(4-(4-(pyrimidin-2-イル)フェノキシ)フェニル)エタノンの準備
【０１５４】
【化５５】
2014523887.tif 000061
ブロモアセチル・ブロミド(651mg、3.226のミリモル)は、乾燥したCH2Cl 2 (30 mL)に2-(4-フェノキシフェニル)ピリミジン(800mg、3.226のミリモル)の冷やされた解決策(0°C)に浮かされ的に加えられました。次に、AlCl3は部分に加えられました。その溶液は、室温に返ることを許され、一層の3h間起こされ、その後、HCl氷合剤へゆっくりつがれました。有機質層は分離されました。また、水性相はCH2Cl 2で3回抽出されました。結合した有機質層は、H2Oで洗われました、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、淡黄色固体として粗製生成物(1g)を産出すること。
【０１５５】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ8.82(d、J=、2H、2ArH(4.8Hz))8.51(d、J=、2H、2ArH(9.0Hz))8.01(7.23-7.17(m、3H、3ArH))(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.09(d、J=、2H、2ArH(9.3Hz))4.41(s、2H、CH2)
ESI(m/z)369および371(M+H+)。
【０１５６】
(5-3)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-オキソ-2-(4-(4-(pyrimidin-2-イルフェノキシ)フェニル)エチル)マロナートの準備
【０１５７】
【化５６】
2014523887.tif 000062
NaHは室温でTHF(300mL)を乾かすために付け加えられました。30minの後、ジエチル・アセトアミドマロナート(588mg、2.71のミリモル)は部分に加えられました。その後、THFの中の2-ブロモ-1-(4-(4-(pyrimidin-2-イル)フェノキシ)フェニル)エタノンの解決策は加えられました。合剤は4h間室温で撹拌され、次に、還流するために加熱されました、一層の5hのために、また集中されました。残留物は1NHCl、aqで洗われて、EtOAc(20mL)で薄められました。ろ過され濃縮Na2SO4の上に乾いた飽和しているNaHCO3(塩水)。淡黄色油として表題化合物(1.01g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1)によって浄化されました。
【０１５８】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ8.81(d、J=、2H、2ArH(4.5Hz))8.49(d、J=、2H、2ArH(9.0Hz))7.97(7.21-7.12(m、3H、3ArH))(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.07(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))4.30-4.23(m、6H、3CH2)1.98(s)3H、1CH31.24(t、J=、3H、1CH3(6.9Hz))
ESI(m/z)506(M+H+)。
【０１５９】
(5-4)N-(1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(pyrimidin-2-イルフェノキシ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０１６０】
【化５７】
2014523887.tif 000063
95%でジエチル2-アセタミド基-2-(2-オキソ-2-(4-(4-(pyrimidin-2-イルフェノキシ)フェニル)エチル)マロナート(1.01g、2つのミリモル)の解決策に、EtOHは、aqの中に蒸留水(4 mL)中の追加のK2HPO4 (3.648g)およびNaBH4(418mg、11のミリモル)でした。10%のNaOH(2.5のmL H2Oの中の0.25 mL)。その合剤は室温で一層の4h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。無色の油として表題化合物(400mg)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl 2/MeOH=25:1)によって浄化されました。
【０１６１】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ8.69(d、J=、2H、2ArH(4.8Hz))8.35(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.30(7.12(t、J=、1H、1ArH(4.8 Hz))(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.01(d、J=、4H、4ArH(9.3Hz))4.85(dおよびJ=10.2Hz)1H、1CH 3.80-3.47(m、4H、2CH2)2.24(d、J=、1H、1CH2(14.7Hz))1.97(s、3H、1CH3)1.80(dd、J=、10.8Hz、1H、1CH2(15.0Hz))
ESI(m/z)406(MOH+)。
【０１６２】
(5-5)3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1の準備(4-(4-(pyrimidin-2-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール))
【０１６３】
【化５８】
2014523887.tif 000064
MeOH(10mL)の中のN-(1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(pyrimidin-2-イルフェノキシ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミド(287mg、0.678のミリモル)の解決策に、追加NaOH(34mg、0.838のミリモル)で、還流するために加熱された、不溶性物質を削除するためにろ過されて、6h間その後。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。白色固形物として表題化合物(155mg)の余裕のあるために、残留物はイソプロパノール/PEで再結晶しました。
【０１６４】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ8.75(d、J=、2H、2ArH(4.8Hz))8.32(d、J=、2H、2ArH(9.0Hz))7.39(7.26(t、J=、1H、1ArH(4.5Hz)(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))6.99(dd、J=、2.1Hz、4H、4ArH(8.4Hz))4.95(dd)J=10.2Hz、3.0Hz、1H、1CH 3.59-3.47(m、4H、2CH2)1.91-1.66(m、2H、1CH2)。
【０１６５】
〔実施例６〕
この例は以下の準備について記述しました。
【０１６６】
【化５９】
2014523887.tif 000065
3-アミノ-1-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェニル(-3-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオール)
【０１６７】
【化６０】
2014523887.tif 000066
2-アミノ-2-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェネチルプロパン-1,3-ジオール。
【０１６８】
(6-1)1-(4-フェノキシフェニル)ブタノ-1-オンの準備
【０１６９】
【化６１】
2014523887.tif 000067
PCl3(6.22g、45.4のミリモル)の中の酪酸(10g、113.5のミリモル)の溶液は、3h間50-60℃に加熱されました。上澄みは注がれました。また、残留物はCH2Cl 2で洗われました。結合した有機質層は、3-首のあるボトルに置かれました。溶液ジフェニルエーテル(19.3g、113.5のミリモル)に、3(15.2g、113.5のミリモル)が加えられた0℃、次にAlClで加えられた、部分。その溶液は、室温に返ることを許され、一層の3h間起こされ、その後、HCl氷合剤へゆっくりつがれました。有機質層は分離されました。また、水性相はCH2Cl 2で3回抽出されました。結合した有機質層は、H2Oで洗われました、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、白色固形物として粗製生成物(24g)を産出すること。
【０１７０】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.95(d、J=、2H、2ArH(9.3Hz))7.39(t、J=、2H、2ArH(7.5Hz))7.19(7.07(d、J=、2H、2ArH(7.2 Hz))(t、J=、1H、1ArH(7.5Hz))7.00(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))2.90(tおよびJ=7.2Hz)2H、1CH21.83-1.70(m、2H、1CH2)1.00(t、J=、3H、1CH3(7.5Hz))
ESI(m/z)241(M+H+)263(M+Na+)。
【０１７１】
(6-2)1-ブチル-4-フェノキシベンゼンの準備
【０１７２】
【化６２】
2014523887.tif 000068
1-(4-フェノキシフェニル)ブタノ-1-オン(12.5 gの解決策に、乾燥したTHF(150 mL)の中の52.1のミリモルは、0℃で追加AlCl3(19.5g、145.8のミリモル)およびNaBH4(10.1g、265.6のミリモル)でした。その合剤は3h間還流に加熱され、次に、氷水によって分解されました。有機質層は分離されました。また、水性相はEA 3で抽出されました、_Sub__Theを結合した有機質層は、H2Oで洗われました、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、無色の油としての曲がりやすい粗製生成物(11g)。
【０１７３】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.53(t、J=、2H、2ArH(7.8Hz))7.13(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.07(6.98(d、J=、2H、2ArH(8.1 Hz))(d、J=、1H、1ArH(7.2Hz))6.92(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))2.59(tおよびJ=7.8Hz)2H、1CH21.64-1.54(m、2H、1CH2)1.42-1.29(m、2H、1CH2)0.93(t、J=、3H、1CH3(7.2Hz))
ESI(m/z)227(M+H+)。
【０１７４】
(6-3)1-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェニル)-2-クロロエタノンの準備
【０１７５】
【化６３】
2014523887.tif 000069
クロロアセチルクロリド(5.8g、51.5のミリモル)は、乾燥したCH2Cl 2 (200mL)に1-ブチル-4-フェノキシベンゼン(11.1g、49のミリモル)の冷やされた解決策(0°C)に浮かされ的に加えられました。次に、AlCl3(7.2g、54のミリモル)は部分に加えられました。その溶液は、室温に返ることを許され、一層の3h間起こされ、その後、HCl氷合剤へゆっくりつがれました。有機質層は分離されました。また、水性相はCH2Cl 2で3回抽出されました。結合した有機質層は、H2Oで洗われました、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。粗製生成物は浄化のない次のステップで使用されました。
【０１７６】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.93(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.21(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))6.99(4.65(s、2H、CH2))(dd、J=、2.7Hz、4H、4ArH(8.7Hz))2.63(t、J=、2H、1CH2(7.8Hz))1.67-1.57(m)2H、1CH21.42-1.34(m、2H、1CH2)0.95(t、J=、3H、1CH3(7.2Hz))
ESI(m/z)303(M+H+)325(M+Na+)。
【０１７７】
(6-4)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-ブチルフェノキシフェニル)-2-オキソエチル)マロナートの準備
【０１７８】
【化６４】
2014523887.tif 000070
NaH(1.9g、56.4のミリモル)は室温でTHF(200mL)を乾かすために付け加えられました。30minの後、ジエチル・アセトアミドマロナート(12.8g、58.8のミリモル)は部分に加えられ、一層の5h間撹拌されました。その後、THFの中の1-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェニル)-2-クロロエタノンの解決策は加えられました。その合剤は一層の12h間還流に加熱され集中されました。残留物は1NHCl、aqで洗われて、EtOAc(20mL)で薄められました。ろ過され濃縮Na2SO4の上に乾いた飽和しているNaHCO3(塩水)。表題化合物(6.9g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０１７９】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.92(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.20(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.11(6.97(d、J=、4H、4ArH(8.7Hz)))(brs、1H、NH)4.27(dd、J=、7.2Hz、4H、2CH2(14.1Hz))4.21(sと2H)CH22.65(t、J=、2H、1CH2(7.8Hz))1.97(s、3H、CH3)1.64-1.57(m、2H、1CH2)1.41-1.29(1.24(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz)))(m、2H、1CH2)0.95(t、J=、3H、1CH3(7.2Hz))
ESI(m/z)484(M+H+)506(M+Na+)。
【０１８０】
(6-5)N-(4-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェニル)-1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０１８１】
【化６５】
2014523887.tif 000071
ジエチル・ジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-ブチルフェノキシの解決策に、95%のEtOH(17mL)の中のフェニル)-2-オキソエチル)マロナート(1.15g、2.4のミリモル)は、aqの中に蒸留水(4.3 mL)中の追加のK2HPO4 (4.3g、18.8のミリモル)およびNaBH4(0.46g、12.2のミリモル)でした。10%のNaOH(3.1mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。白色粉体固体として表題化合物(0.65g)の余裕のあるために、残留物はEtOAcで再結晶しました。
【０１８２】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.28(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.14(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))6.98-6.88(4.89-4.78(m、1H、CH))(m、5H、4ArH、NH)3.79-3.45(m、4H、2CH2)2.59(t、J=、2H、1CH2(7.5Hz))2.35(d)J=15.0Hz、1H、CH22.04(s、3H、CH3)1.82(dd、J=、10.8Hz、1H、CH2(15.0Hz))1.64-1.54(m、2H、CH2)1.42-1.29(0.93(t、J=、3H、CH3(7.2Hz)))(m、2H、CH2)
ESI(m/z)384(M -  OH-)424(M+Na+)。
【０１８３】
(6-6)3-アミノ-1-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェニル)-3-(ヒドロキシメチルブタン-1,4-ジオールの準備
【０１８４】
【化６６】
2014523887.tif 000072
MeOH(10mL)の中のN-(4-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェニル)-1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)ブタノ-2-イル)アセトアミド(0.55g、1.4のミリモル)の解決策に、追加NaOH(0.057g、1.4のミリモル)で、還流するために加熱された、不溶性物質を削除するためにろ過されて、2h間その後。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。白色固形物として表題化合物(0.47g)の余裕のあるために、残留物はイソプロパノールで再結晶しました。
【０１８５】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ7.25(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.04(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))6.78 4.85(dd、J=、2.7Hz、1H、CH(10.2Hz)))(dd、J=、8.7Hz、4H、4ArH(12.6Hz))3.49(dd、J=(15.3Hz)、12.3Hz)2H、CH23.40(s、2H、CH2)2.49(t、J=、2H、1CH2(7.2Hz))1.72-1.44(m、4H、2CH2)1.32-1.20(0.85(t、J=、3H、CH3(7.2Hz)))(m、2H、CH2)
13C NMR(400MHzおよびCD3OD)δ158.20、156.60、141.97、139.11、130.65、128.22、119.80、119.26、71.27、67.86、66.50、57.23、44.62、35.86、35.07、23.30および14.27
ESI(m/z)360(M+H+)HRMS calcd。C21H30NO4(M+H+)360.2174については、360.2169を裏付けてください。
【０１８６】
(6-7)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェネチル)マロナートの準備
【０１８７】
【化６７】
2014523887.tif 000073
CH2Cl 2 (7 mL)の中のジエチル2-アセタミド基-2-(2-オキソ-2-(4-フェノキシフェニル)エチルマロナート(2.0g、4.2のミリモル)の解決策は、N2保護の下のCH2Cl 2 (19 mL)at室温にEt3SiH(1.8g、15.8のミリモル)の解決策に浮かされ的に加えられました。TiCl4(3.0g、15.8のミリモル)は注射器を備えた溶液に加えられました。また、反応混合物は夜通し撹拌され、次に、HCl氷合剤へゆっくりつがれました。有機質層は分離されました。また、水性相はCH2Cl 2で3回抽出されました、_Sub__Theを結合した有機質層は、H2Oで洗われました、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、白色固形物として表題化合物(1.78g)を産出すること。
【０１８８】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.12(t、J=、4H、4ArH(8.7Hz))6.90(dd、J=、2.7Hz、4H、4ArH(8.1Hz))6.79(4.26-4.20(m、4H、2CH2))(brs、1H、NH)2.69(dd、J=、7.2Hz、2H、CH2(9.9Hz))2.59(tおよびJ=7.5Hz)2Hおよび1CH22.46(dd、J=、6.6Hz、2H、CH2(9.0Hz))2.02(s、3H、CH3)1.65-1.55(m、2H、1CH2)1.41-1.33(m、2H、1CH2)1.27(t、J=、6H、2CH3(6.9Hz))0.95(t、J=、3H、1CH3(7.2Hz))
ESI(m/z)470(M+H+)492(M+Na+)。
【０１８９】
(6-8)N-(4-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチルブタノ-2-イル・アセトアミドの準備
【０１９０】
【化６８】
2014523887.tif 000074
95%でジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェネチル)マロナートの解決策に、EtOH(25mL)は、aqの中に蒸留水(6.5 mL)中の追加のK2HPO4 (6.4g、28.3のミリモル)およびNaBH4(0.7g、18.3のミリモル)でした。10%のNaOH(4.7mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。白色粉体固体として表題化合物(0.65g)の余裕のあるために、残留物はEtOAcで再結晶しました。
【０１９１】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.13(dd、J=、5.7Hz、4H、4ArH(8.1Hz))6.90(t、J=、4H、4ArH(7.8Hz))5.92(3.86(d、J=、2H、CH2(11.7Hz)))(brs、1H、NH)3.79(brs、2H、2OH)3.63(d、J=11.1Hz、2H)CH22.65-2.55(m、4H、2CH2)2.04-1.93(m、5H、1CH2、1CH3)1.63-1.53(m、2H、CH2)1.42-1.29(0.93(t、J=、3H、CH3(7.5Hz)))(m、2H、CH2)
ESI(m/z)386(M+H+)。
【０１９２】
(6-9)2-アミノ-2-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオールpropane-1,3-diolの準備
【０１９３】
【化６９】
2014523887.tif 000075
N-(4-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-2-の解決策に、MeOH(10mL)の中の(ヒドロキシメチル)ブタノ-2-イル)アセトアミド(0.64g、1.67のミリモル)は追加NaOH(0.068g、1.7のミリモル)で、2h間還流に加熱され、その後、不溶性物質を削除するためにろ過されました。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。白色固形物として表題化合物(0.51g)の余裕のあるために、残留物はイソプロパノールで再結晶しました。
【０１９４】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ7.17(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.11(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))6.83(3.47(q、J=、4H、2CH2(10.8Hz)))(dd、J=、2.1Hz、4H、4ArH(8.4Hz))2.64-2.53(m、4H、2CH2)1.66-1.51(m)4H、2CH21.40-1.30(m、2H、CH2)0.92(t、J=、3H、CH3(7.2Hz))
13C NMR(400MHzおよびCD3OD)δ180.38、157.04、138.90、130.58、119.62、119.54、66.54、56.75、37.82、35.86、35.10、29.68、23.30および14.26
ESI(m/z)344(M+H+)HRMS calcd。C21H30NO3(M+H+)344.2220については、344.2223を裏付けてください。
【０１９５】
〔実施例７〕
この例は以下の準備について記述しました。
【０１９６】
【化７０】
2014523887.tif 000076
3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-(4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール
【０１９７】
【化７１】
2014523887.tif 000077
3-アミノ-1-(4-(4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオール
【０１９８】
【化７２】
2014523887.tif 000078
3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-(4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩
【０１９９】
【化７３】
2014523887.tif 000079
3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-(4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩
【０２００】
【化７４】
2014523887.tif 000080
3-アミノ-1-(4-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩。
【０２０１】
(7-1)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(2-クロロアセチル)フェノキシフェニル)-2-オキソエチル)マロナートの準備
【０２０２】
【化７５】
2014523887.tif 000081
クロロアセチルクロリド(2.1g、18.4のミリモル)の中で、乾燥したCH2Cl 2(200mL)の中のジエチル・ジエチル2-アセタミド基-2-(2-オキソ-2-(4-フェノキシフェニル)エチル2-アセタミド基-2-(2-オキソ-2-(4-フェノキシフェニル)エチルマロナート(7.5g、17.6のミリモル)の冷やされた解決策(0°C)、次に3(12g、89.6mmol)が加えられたAlClに浮かされ的に加えられた、部分。その溶液は、室温に返ることを許され、一層の5h間起こされ、その後、HCl氷合剤へゆっくりつがれました。有機質層は分離されました。また、水性相はCH2Cl 2 で3回抽出されました。結合した有機質層は、H2Oで洗われました、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、黄色のシロップとして粗製生成物(8.7g)を産出すること。
【０２０３】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ8.00(d、J=、4H、4ArH(8.1Hz))7.10(d、J=、4H、4ArH(8.1Hz))4.67(4.31-4.26(m、6H、3CH2))(s、2H、CH2)1.98(s、3H、CH3)1.25(t、J=、6H、2CH3(6.9Hz))
ESI(m/z)504(M+H+)526(M+Na+)。
【０２０４】
(7-2)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(2-アセトキシアセチル)フェノキシフェニル)-2-オキソエチル)マロナートの準備
【０２０５】
【化７６】
2014523887.tif 000082
CH3CN(18mL)の中のジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(2-クロロアセチル)フェノキシフェニル)-2-オキソエチル)マロナート(1.8g、3.6のミリモル)の解決策に、追加酢酸(0.49g、8.2のミリモル)およびEt3N(0.76g、7.5のミリモル)がありました。その合剤は2h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はCH2Cl 2で薄められました、H2Oで洗われた、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、黄色のシロップとして粗製生成物(1.62g)を産出すること。
【０２０６】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ8.00(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.96(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.10(7.09(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.11(brs、1H、NH)5.31(s、2H、CH2)4.31-4.25(m)6H、3CH22.24(s、3H、CH3)1.98(s、3H、CH3)1.25(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz)) 
ESI(m/z)528(M+H+)。
【０２０７】
(7-3)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-オキソ-2-(4-(4-(2-(プロピオニルオキシ基)アセチル2-アセタミド基-2-(2-オキソ-2-(4-(4-(2-(プロピオニルオキシ基)アセチルフェノキシ)フェニル)エチル)マロナートの準備
【０２０８】
【化７７】
2014523887.tif 000083
CH3CN(15mL)の中のジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(2-クロロアセチル)フェノキシフェニル)-2-オキソエチル)マロナート(1.7g、3.2のミリモル)の解決策に、追加プロピオン酸(0.55g、7.5のミリモル)およびEt3N(0.7g、6.9のミリモル)がありました。その合剤は2h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はCH2Cl 2で薄められました、H2Oで洗われた、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、黄色のシロップとして粗製生成物(1.73g)を産出すること。
【０２０９】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ8.00(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.95(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.10(7.08(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.11(brs、1H、NH)5.31(s、2H、CH2)4.31-4.25(m)6H、3CH22.53(q、J=、2H、1CH2(7.5Hz))1.98(s、3H、CH3)1.27-1.19(m、9H、3CH3)
ESI(m/z)542(M+H+)。
【０２１０】
(7-4)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(2-(ブチリルオキシ)アセチル)フェノキシ2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(2-(ブチリルオキシ)アセチル)フェノキシフェニル)-2-オキソエチル)マロナートの準備
【０２１１】
【化７８】
2014523887.tif 000084
CH3CN(15mL)の中のジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(2-クロロアセチル)フェノキシフェニル)-2-オキソエチル)マロナート(1.6g、3.1のミリモル)の解決策に、追加酪酸(0.63g、7.1のミリモル)およびEt3N(0.66g、6.6のミリモル)がありました。その合剤は2h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はCH2Cl 2で薄められました、H2Oで洗われた、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、黄色のシロップとして粗製生成物(1.72g)を産出すること。
【０２１２】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ8.00(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.95(d、J=、2H、2ArH(9.0Hz))7.10(7.08(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz)))(d、J=、2H、2ArH(9.0Hz))7.11(brs、1H、NH)5.31(s、2H、CH2)4.31-4.24(m)6H、3CH22.48(t、J=、2H、CH2(7.2Hz))1.98(s、3H、CH3)1.78-1.71(m、2H、CH2)1.25(1.01(t、J=、3H、1CH3(7.5Hz)))(t、J=、6H、2CH3(6.9Hz)) 
ESI(m/z)556(M+H+)。
【０２１３】
(7-5)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(2-(イソブチリルオキシ)アセチル)フェノキシ2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(2-(イソブチリルオキシ)アセチル)フェノキシフェニル)-2-オキソエチル)マロナートの準備
【０２１４】
【化７９】
2014523887.tif 000085
CH3CN(20mL)の中のジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(2-クロロアセチル)フェノキシフェニル)-2-オキソエチル)マロナート(1.98g、3.9のミリモル)の解決策に、追加イソ酪酸(0.79g、8.9のミリモル)およびEt3N(0.84g、8.3のミリモル)がありました。その合剤は2h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はCH2Cl 2で薄められました、H2Oで洗われた、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、黄色のシロップとして粗製生成物(2.2g)を産出すること。
【０２１５】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ8.00(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.95(d、J=、2H、2ArH(9.0Hz))7.10(7.08(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz)))(d、J=、2H、2ArH(9.0Hz))7.11(brs、1H、NH)5.30(s、2H、CH2)4.31-4.25(m)6H、3CH22.79-2.70(m、1H、1CH)1.98(s、3H、CH3)1.28-1.22(m、12H、4CH3)
ESI(m/z)556(M+H+)578(M+Na+)。
【０２１６】
(7-6)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(2-((シクロプロパンカルボニル)オキシアセチル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロナートの準備
【０２１７】
【化８０】
2014523887.tif 000086
CH3CN(15 mL)の中のジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(2-クロロアセチル)フェノキシphenoxyフェニル)-2-オキソエチル)マロナート(1.7g、3.4のミリモル)の解決策に、追加シクロプロパンカルボキシル酸(0.66g、7.7のミリモル)およびEt3N(0.72g、7.1のミリモル)がありました。その合剤は2h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はCH2Cl 2で薄められました、H2Oで洗われた、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、黄色のシロップとして粗製生成物(1.88g)を産出すること。
【０２１８】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.99(d、J=、2H、2ArH(9.0Hz))7.95(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.10(7.07(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz)))(d、J=、2H、2ArH(9.0Hz))7.10(brs、1H、NH)5.30(s、2H、CH2)4.30-4.24(m)6H、3CH21.97(s、3H、CH3)1.83-1.76(m、1H、1CH)1.24(t、J=、6H、2CH3(6.9Hz))1.11-1.00(0.98-0.95(m、2H、CH2))(m、2H、CH2)
ESI(m/z)554(M+H+)。
【０２１９】
(7-7)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシフェニル)-2-オキソエチル)マロナートの準備
【０２２０】
【化８１】
2014523887.tif 000087
ジエチル・ジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(2-アセトキシアセチル)フェノキシの解決策に、キシレン(30mL)中のフェニル)-2-オキソエチル)マロナート(1.9g、3.6のミリモル)は、追加アセトアミド(1.1g、18のミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.34 mL)でした。その合剤は40h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はEtOAcで薄められた、H2O(3回)および塩水で洗われた、Na2SO4の上に乾かされた、ろ過されと集中された。黄色のシロップとして表題化合物(1.07g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０２２１】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.94(d、J=、2H、2ArH(9.0Hz))7.80(s、1H、ArH)7.74(7.11(brs、1H、NH))(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.09(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.01(d、J=、2H、2ArH(9.0Hz))4.30-4.22(m)6H、3CH22.54(s、3H、CH3)1.97(s、3H、CH3)1.25(t、J=、6H、2CH3(7.5Hz)) 
ESI(m/z)509(M+H+)。
【０２２２】
(7-8)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェノキシフェニル)-2-オキソエチル)マロナートの準備
【０２２３】
【化８２】
2014523887.tif 000088
ジエチル・ジエチル2-アセタミド基-2-(2-オキソ-2-(4-(4-(2-(プロピオニルオキシ基の解決策に、キシレン(20mL)中のアセチル)フェノキシ)フェニル)エチル)マロナート(1.73g、3.2のミリモル)は、追加アセトアミド(0.95g、16のミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.31 mL)でした。その合剤は40h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はEtOAcで薄められた、H2O(3回)および塩水で洗われた、Na2SO4の上に乾かされた、ろ過されと集中された。黄色のシロップとして表題化合物(1.2g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０２２４】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.94(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.80(s、1H、ArH)7.75(7.11(brs、1H、NH))(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz))7.09(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.01(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))4.30-4.22(m)6H、3CH22.86(q、J=、2H、CH2(7.8Hz))1.97(s、3H、CH3)1.38(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz))1.25(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz))
ESI(m/z)523(M+H+)545(M+Na+)。
【０２２５】
(7-9)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-オキソ-2-(4-(4-(2-プロピルオキサゾール-4-イルフェノキシ)フェニル)エチル)マロナートの準備
【０２２６】
【化８３】
2014523887.tif 000089
キシレン(30mL)中のジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(2-(ブチリルオキシ)アセチル)フェノキシフェニル)-2-オキソエチル)マロナート(1.72g、3.1のミリモル)の解決策に、追加アセトアミド(0.92g、15.5のミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.3 mL)がありました。その合剤は40h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はEtOAcで薄められた、H2O(3回)および塩水で洗われた、Na2SO4の上に乾かされた、ろ過され集中された、黄色のシロップとしての残留物(1.0g)の産出。粗製生成物は浄化のない次のステップで使用されました。
【０２２７】
(7-10)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イルフェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロナートの準備
【０２２８】
【化８４】
2014523887.tif 000090
キシレン(32mL)中のジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(2-(イソブチリルオキシアセチル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロナートの解決策に、追加アセトアミド(1.15g、19.5のミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.37 mL)がありました。その合剤は40h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はEtOAcで薄められた、H2O(3回)および塩水で洗われた、Na2SO4の上に乾かされた、ろ過され集中された、黄色のシロップとしての残留物(1.3g)の産出。粗製生成物は浄化のない次のステップで使用されました。
【０２２９】
(7-11)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イルフェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロナートの準備
【０２３０】
【化８５】
2014523887.tif 000091
キシレン(30 mL)中のジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(2-((シクロプロパンカルボニル)オキシアセチル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロナートの解決策に、追加アセトアミド(1.0g、17のミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.32 mL)がありました。その合剤は40h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はEtOAcで薄められた、H2O(3回)および塩水で洗われた、Na2SO4の上に乾かされた、ろ過され集中された、黄色のシロップとしての残留物(1.3g)の産出。粗製生成物は浄化のない次のステップで使用されました。
【０２３１】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.94(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.73(s、1H、ArH)7.72(7.11(brs、1H、NH))(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.08(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.01(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))4.30-4.22(m)6H、3CH22.16-2.10(m、1H、1CH)2.01(s、3H、1CH3)1.25(t、J=、6H、2CH3(7.5Hz))1.13-1.06(m、4H、2CH2)
ESI(m/z)535(M+H+)。
【０２３２】
(7-12)N-(1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドdeの準備
【０２３３】
【化８６】
2014523887.tif 000092
95%でジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシフェニル)-2-オキソエチル)マロナート(1.07g、2.5のミリモル)の解決策に、EtOH(18mL)は、aqの中に蒸留水(4.5 mL)中の追加のK2HPO4 (4.5g、19.8のミリモル)およびNaBH4(0.49g、12.9のミリモル)でした。10%のNaOH(3.3mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。白色粉体固体として表題化合物(0.48g)の余裕のあるために、残留物はEtOAcで再結晶しました。
【０２３４】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.77(s、1H、1ArH)7.68(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.32(7.01(d、J=、2H、2ArH(9.0Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.00(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))4.90(d、J=10.2Hz、1H)CH 3.79(d、J=、1H、CH2(12.3Hz))3.75(d、J=、1H、CH2(12.3Hz))3.61(d、J=、1H、CH2(11.7Hz))3.48(2.53(s、3H、CH3))(d、J=、1H、CH2(12.0Hz))2.38(dおよびJ=15.6Hz) 1H、CH22.04(s、3H、CH3)1.83(dd、J=、10.8Hz、1H、CH2(15.0Hz))
ESI(m/z)409(MOH+)。
【０２３５】
(7-13)N-(4-(4-(4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-1,4-dihydroxy N-(4-(4-(4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-1,4-dihydroxy -2-(ヒドロキシメチル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０２３６】
【化８７】
2014523887.tif 000093
ジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェノキシの解決策に、95%のEtOH(19mL)の中のフェニル)-2-オキソエチル)マロナート(1.2g、2.7のミリモル)は、aqの中に蒸留水(4.9 mL)中の追加のK2HPO4 (4.9g、21.5のミリモル)およびNaBH4(0.53g、13.9のミリモル)でした。10%のNaOH(3.6mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。白色粉体固体として表題化合物(0.61g)の余裕のあるために、残留物はEtOAcで再結晶しました。
【０２３７】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.78(s、1H、1ArH)7.69(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.32(7.03-6.98(m、4H、4ArH))(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))4.90(d、J=、1H、CH(10.2Hz))3.79(d、J=、1H、CH2(12.3Hz))3.75(d)J、12.3Hz、1H、CH23.61(d、J=、1H、CH2(11.7Hz))3.48(d、J=、1H、CH2(12.0Hz))2.87(q、J=、2H、CH2(7.5Hz))2.38(2.04(s、3H、CH3))(d、J=、1H、CH2(15.6Hz))1.83(dd) J=15.0Hz、10.8Hz、1H、CH21.38(t、J=、3H、CH3(7.8Hz))
ESI(m/z)423(MOH+)。
【０２３８】
(7-14)N-(1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０２３９】
【化８８】
2014523887.tif 000094
95%でジエチル2-アセタミド基-2-(2-オキソ-2-(4-(4-(2-プロピルオキサゾール-4-イルフェノキシ)フェニル)エチル)マロナート(1.0g、2.2のミリモル)の解決策に、EtOH(16 mL)は、aqの中に蒸留水(4 mL)中の追加のK2HPO4 (4.0g、17.4のミリモル)およびNaBH4(0.43g、11.3のミリモル)でした。10%のNaOH(2.9mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。白色粉体固体として表題化合物(0.52g)の余裕のあるために、残留物はEtOAcで再結晶しました。
【０２４０】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.77(s、1H、1ArH)7.68(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.32(7.01(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))6.99(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))4.90(d、J=10.2Hz、1H)CH 3.75(d、J=、1H、CH2(13.2Hz))3.75(d、J=、1H、CH2(12.3Hz))3.63(d、J=、1H、CH2(11.4Hz))3.49(2.78(t、J=、2H、CH2(8.1Hz)))(d、J=、1H、CH2(12.3Hz))2.38(d) J=15.6Hz、1H、CH22.05(s、3H、CH3)1.87-1.79(m、3H、2CH2)1.01(t、J=、3H、CH3(7.5Hz))
ESI(m/z)437(MOH+)。
【０２４１】
(7-15)N-(1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(2-N-(1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０２４２】
【化８９】
2014523887.tif 000095
95%でジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イルフェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロナート(1.3g、2.8のミリモル)の解決策に、EtOH(20 mL)は、aqの中に蒸留水(5.2 mL)中の追加のK2HPO4 (5.2g、22.6のミリモル)およびNaBH4(0.56g、14.7のミリモル)でした。10%のNaOH(3.8mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。白色粉体固体として表題化合物(0.77g)の余裕のあるために、残留物はEtOAcで再結晶しました。
【０２４３】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.77(s、1H、1ArH)7.69(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.31(7.03(brs、1H、NH))(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))6.99(d、J=、4H、4ArH(7.2Hz))4.90(d、J=、1H、CH(10.2Hz))3.79(d)J、12.0Hz、1H、CH23.75(d、J=、1H、CH2(13.2Hz))3.61(d、J=、1H、CH2(12.3Hz))3.49(d、J=、1H、CH2(11.4Hz))3.20-3.11(2.38(d、J=、11.1Hz、1H、CH2(15.0Hz)))(m、1H、1CH)2.05(s) 3H、CH31.84(d、J=、10.8Hz、1H、CH2(14.4Hz))1.40(brs、3H、CH3)1.38(brs、3H、CH3)
ESI(m/z)437(MOH+)。
【０２４４】
(7-16)N-(4-(4-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル-1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０２４５】
【化９０】
2014523887.tif 000096
95%でジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イルフェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロナート(1.3g、2.8のミリモル)の解決策に、EtOH(20 mL)は、aqの中に蒸留水(5.2 mL)中の追加のK2HPO4 (5.2g、22.7のミリモル)およびNaBH4(0.56g、14.7のミリモル)でした。10%のNaOH(3.8mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。白色粉体固体として表題化合物(0.75g)の余裕のあるために、残留物はEtOAcで再結晶しました。
【０２４６】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.68(s、1H、1ArH)7.64(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.30(7.02(brs、1H、NH))(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz))6.99(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz))6.97(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))4.88(d)J、10.5Hz、1H、CH 3.77(d、J=、1H、CH2(12.3Hz))3.73(d、J=、1H、CH2(14.7Hz))3.58(d、J=、1H、CH2(11.7Hz))3.48(2.33(d、J=、1H、CH2(14.7Hz)))(d、J=、1H、CH2(12.0Hz))2.12-1.97(m) 4H、1CH、1CH31.82(dd、J=、11.1Hz、1H、CH2(15.0Hz))1.10-1.01(m、4H、2CH2)
ESI(m/z)435(MOH+)。
【０２４７】
(7-17)3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-(4-(2-メチルオキサゾール-4-イルフェノキシ)フェニル)ブタン-1,4-ジオールの準備
【０２４８】
【化９１】
2014523887.tif 000097
N-(1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(2-メチルオキサゾールの解決策に、MeOH(10mL)の中の-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドは追加NaOH(0.046g、1.2のミリモル)で、8h間還流に加熱され、その後、不溶性物質を削除するためにろ過されました。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。淡黄色固体として表題化合物(0.3g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０２４９】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ7.94(s、1H、1ArH)7.55(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.28(6.86(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))6.85(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))4.90(ddおよびJ=10.5と2.4Hz)1HおよびCH 3.74(d、J=、1H、CH2(11.4Hz))3.69(d、J=、1H、CH2(11.7Hz))3.58(d、J=、1H、CH2(11.4Hz))3.50(d、J=、1H、CH2(11.4Hz))2.35(s、3H、CH3)1.90-1.72(m、2H、CH2)
ESI(m/z)388(M+H+)HRMS calcd。C23H34NO4 (M+H+)388.2482については、388.2488を裏付けてください。
【０２５０】
(7-18)3-アミノ-1-(4-(4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル-3-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオールの準備
【０２５１】
【化９２】
2014523887.tif 000098
N-(4-(4-(4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-1,4-dihydroxyの解決策に、MeOH(10mL)の中の-2-(ヒドロキシメチル)ブタノ-2-イル)アセトアミド(0.61g、1.3のミリモル)は追加NaOH(0.057g、1.4のミリモル)で、8h間還流に加熱され、その後、不溶性物質を削除するためにろ過されました。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。淡黄色固体として表題化合物(0.23g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０２５２】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ8.01(s、1H、1ArH)7.63(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.54(6.93(d、J=、4H、4ArH(8.1Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))4.93(d、J=、1H、CH(10.2Hz))3.58(brs、2H、CH2)3.48(brs)2H、CH22.35(s、3H、CH3)1.90-1.72(m、2H、CH2)2.78(q、J=、2H、CH2(7.8Hz))1.87-1.66(1.30(t、J=、3H、CH3(7.8Hz)))(m、2H、CH2)
ESI(m/z)399(M+H+)HRMS calcd。C22H27N2O5 (M+H+)399.1914については、399.1903を裏付けてください。
【０２５３】
(7-19)3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-(4-(2-プロピルオキサゾール-4-イルフェノキシ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩の準備
【０２５４】
【化９３】
2014523887.tif 000099
N-(1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(2-プロピルオキサゾールの解決策に、MeOH(10mL)の中の-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドde(0.52g、1.14のミリモル)は追加NaOH(0.047g、1.18のミリモル)で、8h間還流に加熱され、その後、不溶性物質を削除するためにろ過されました。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。淡黄色固体として表題化合物(0.4g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０２５５】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ8.17(s、1H、1ArH)7.63(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.35(6.94(d、J=、4H、4ArH(8.1Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))4.97(d、J=、1H、CH(9.0Hz))3.83(dおよびJ=11.7Hz)1HおよびCH23.77(d、J=、1H、CH2(11.4Hz))3.65(d、J=、1H、CH2(11.7Hz))3.56(d、J=、1H、CH2(11.7Hz))2.54(t、J=、2H、CH2(7.8Hz))1.98-1.74(m、4H、2CH2)0.95(t、J=、3H、1CH3(7.2Hz))
ESI(m/z)413(M+H+)HRMS calcd。C23H29N2O5 (M+H+)413.2071については、413.2061を裏付けてください。
【０２５６】
(7-20)3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-(4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イルフェノキシ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩の準備
【０２５７】
【化９４】
2014523887.tif 000100
N-(1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(2-N-(1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(2-の解決策に、MeOH(10mL)の中のイソプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドは追加NaOH(0.068g、1.76のミリモル)で、8h間還流に加熱され、その後、不溶性物質を削除するためにろ過されました。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。淡黄色固体として表題化合物(0.4g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０２５８】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ8.08(s、1H、1ArH)7.64(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.35(6.94(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))6.93(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))4.97(dおよびJ=8.7Hz)1Hおよび1CH 3.83(d、J=、1H、CH2(11.4Hz))3.77(d、J=、1H、CH2(11.1Hz))3.66(d、J=、1H、CH2(11.4Hz))3.57(d、J=、1H、CH2(11.4Hz))3.15-3.10(m、1H、1CH)1.98-1.81(m、2H、CH2)1.33(brs) 3H、CH31.31(brs、3H、CH3)
ESI(m/z)413(M+H+)HRMS calcd。C23H29N2O5 (M+H+)413.2071については、413.2054を裏付けてください。
【０２５９】
(7-21)3-アミノ-1-(4-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩の準備
【０２６０】
【化９５】
2014523887.tif 000101
N-(4-(4-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニルの解決策に、MeOH(10mL)の中の-1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)ブタノ-2-イル)アセトアミド-1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)ブタノ-2-イル)アセトアミド(0.75g、1.6のミリモル)は追加NaOH(0.068g、1.7のミリモル)で、8h間還流に加熱され、その後、不溶性物質を削除するためにろ過されました。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。淡黄色固体として表題化合物(0.5g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０２６１】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ8.17(s、1H、1ArH)7.61(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.36(6.95(d、J=、4H、4ArH(6.9Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))4.98(d、J=、1H、1CH(10.2Hz))3.82(dおよびJ=11.4Hz)1HおよびCH23.77(d、J=、1H、CH2(11.7Hz))3.66(d、J=、1H、CH2(11.4Hz))3.57(d、J=、1H、CH2(11.4Hz))2.30-2.21(m、1H、1CH)1.98-1.80(m、2H、1CH2)1.25-1.22(m、4H、2CH2)
ESI(m/z)411(M+H+)HRMS calcd。C23H27N2O5 (M+H+)411.1914については、411.1916を裏付けてください。
【０２６２】
〔実施例８〕
この例は以下の準備について記述しました。
【０２６３】
【化９６】
2014523887.tif 000102
2-アミノ-2-(4-(4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩
【０２６４】
【化９７】
2014523887.tif 000103
2-アミノ-2-(4-(4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩
【０２６５】
【化９８】
2014523887.tif 000104
2-アミノ-2-(4-(4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩
【０２６６】
【化９９】
2014523887.tif 000105
2-アミノ-2-(4-(4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール
【０２６７】
【化１００】
2014523887.tif 000106
2-アミノ-2-(4-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩。
【０２６８】
(8-1)2-クロロ-1-(4-フェノキシフェニル)エタノンの準備
【０２６９】
【化１０１】
2014523887.tif 000107
クロロアセチルクロリド(13.3g、117.5のミリモル)の中で、乾燥したCH2Cl 2(200mL)の中のジフェニルエーテル(20g、117.5のミリモル)の冷やされた溶液(0°C)、次に3(16.5g、123.4のミリモル)が加えられたAlClに浮かされ的に加えられた、部分。その溶液は、室温に返ることを許され、一層の4h間起こされ、その後、HCl氷合剤へゆっくりつがれました。有機質層は分離されました。また、水性相はCH2Cl 2 で3回抽出されました。結合した有機質層は、H2Oで洗われました、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、黄色の油として粗製生成物(27g)を産出すること粗製生成物は浄化のない次のステップで使用されました。
【０２７０】
(8-2)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-オキソ-2-(4-フェノキシフェニル)エチルマロナートの準備
【０２７１】
【化１０２】
2014523887.tif 000108
NaH(4.5g、131mmol)は室温でTHF(300mL)を乾かすために付け加えられました。30minの後、ジエチル・アセトアミドマロナート(29.7g、137mmol)は部分に加えられました。また、合剤は一層の5h間撹拌されました。その後、THFの中の2-クロロ-1-(4-フェノキシフェニル)エタノン(27g、109mmol)の解決策は加えられました。その合剤は一層の12h間還流に加熱され集中されました。残留物はEtOAcで薄められました、H2Oで洗われた、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。無色のシロップとして表題化合物(30g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０２７２】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.93(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.40(t、J=8.0Hz、2H、2ArH)7.21(t、J=7.5Hz、1H、1ArH)7.10(7.06(d、J=7.8Hz、2H、2ArH))(brs、1H、NH)6.98(d、J=9.0Hz、2H、2ArH)4.27(q、J=7.2Hz、4H、2CH2)4.22(s、2H,)CH21.97(s、3H、CH3)1.23(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz)) 
ESI(m/z)428(M+H+)450(M+Na+)。
【０２７３】
(8-3)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-phenoxyphenethyl)マロナートの準備
【０２７４】
【化１０３】
2014523887.tif 000109
CH2Cl 2 (38mL)の中のジエチル2-アセタミド基-2-(2-オキソ-2-(4-フェノキシフェニル)エチルマロナート(10.2g、23.9mmol)の解決策は、N2保護の下のCH2Cl 2 (100mL)at室温にEt3SiH(10.5g、90.7mmol)の解決策に浮かされ的に加えられました。TiCl4(17.2g、90.7mmol)は注射器を備えた溶液に加えられました。また、反応混合物は夜通し撹拌され、次に、HCl氷合剤へゆっくりつがれました。有機質層は分離されました。また、水性相はCH2Cl 2で3回抽出されました、_Sub__Theを結合した有機質層は、H2Oで洗われました、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。粗製生成物は浄化のない次のステップで使用されました。
【０２７５】
(8-4)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-クロロアセチル)フェノキシ)フェネチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-クロロアセチル)フェノキシ)フェネチルマロナートの準備
【０２７６】
【化１０４】
2014523887.tif 000110
乾燥したCH2Cl 2(200mL)にジエチル2-アセタミド基-2-(4-phenoxyphenethylマロナート(15.5g、37.5のミリモル)の冷やされた解決策(0°C)に浮かされ的に加えられた、CH2Cl 2(20mL)was、次にAlCl3(25g、188のミリモル)の中のクロロアセチルクロリド(4.7g、41.2のミリモルl)は、部分に加えられました。その溶液は、室温に返ることを許され、一層の5h間起こされ、その後、HCl氷合剤へゆっくりつがれました。有機質層は分離されました。また、水性相はCH2Cl 2 で3回抽出されました。結合した有機質層は、H2Oで洗われました、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。表題化合物(4.1g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０２７７】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.93(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.19(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))6.98(6.81(brs、1H、NH))(d、J=、4H、4ArH(8.7Hz))4.65(s、2H、1CH2)4.28-4.20(m、4H、2CH2)2.70(dd)J=11.4Hz、7.2Hz、2H、1CH22.50(dd、J=、5.1Hz、2H、1CH2(9.3Hz))2.04(s、3H、1CH3)1.25(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz)) 
ESI(m/z)490(M+H+)512(M+Na+)。
【０２７８】
(8-5)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-アセトキシアセチル)フェノキシフェネチル)マロナートの準備
【０２７９】
【化１０５】
2014523887.tif 000111
ジエチル・ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-クロロアセチルの解決策に、CH3CN (17mL)の中のフェノキシ)フェネチル・マロナート(1.7g、3.4のミリモル)は、追加酢酸(0.47g、7.8のミリモル)およびEt3N(0.72g、7.2のミリモル)でした。その合剤は2h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はCH2Cl 2で薄められました、H2Oで洗われた、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、黄色のシロップとして粗製生成物(1.62g)を産出すること。
【０２８０】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.88(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.18(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))6.98(6.80(brs、1H、NH))(d、J=、4H、4ArH(8.7Hz))5.30(d、J=、2H、CH2(1.5Hz))4.28-4.20(m、4H、2CH2)2.70(dd)J=11.4Hz、7.5Hz、2H、1CH22.50(dd、J=、5.7Hz、2H、1CH2(9.6Hz))2.23(s、3H、1CH3)2.03(s、3H、1CH3)1.27(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz)) 
ESI(m/z)514(M+H+)536(M+Na+)。
【０２８１】
(8-6)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-(プロピオニルオキシ基)アセチル)フェノキシフェネチル)マロナートの準備
【０２８２】
【化１０６】
2014523887.tif 000112
ジエチル・ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-クロロアセチルの解決策に、CH3CN (12mL)の中のフェノキシ)フェネチル・マロナート(1.2g、2.4のミリモル)は、追加プロピオン酸(0.41g、5.5のミリモル)およびEt3N(0.51g、5.1のミリモル)でした。その合剤は2h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はCH2Cl 2で薄められました、H2Oで洗われた、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、黄色のシロップとして粗製生成物(1.1g)を産出すること。
【０２８３】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.88(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.18(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))6.98(6.80(brs、1H、NH))(d、J=、4H、4ArH(8.7Hz))5.30(s、2H、CH2)4.27-4.20(m、4H、2CH2)2.70(dd)J=10.8Hz、6.9Hz、2H、1CH22.56-2.46(m、4H、2CH2)2.03(s、3H、1CH3)1.29-1.19(m、9H、3CH3) 
ESI(m/z)528(M+H+)550(M+Na+)。
【０２８４】
(8-7)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-(ブチリルオキシ)アセチル)フェノキシ2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-(ブチリルオキシ)アセチル)フェノキシフェネチル)マロナートの準備
【０２８５】
【化１０７】
2014523887.tif 000113
ジエチル・ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-クロロアセチルの解決策に、CH3CN (20mL)の中のフェノキシ)フェネチル・マロナート(2.2g、4.1のミリモル)は、追加酪酸(0.83g、9.4のミリモル)およびEt3N(0.88g、8.6のミリモル)でした。その合剤は2h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はCH2Cl 2で薄められました、H2Oで洗われた、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、黄色のシロップとして粗製生成物(1.4g)を産出すること。
【０２８６】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.88(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.18(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))6.97(6.81(brs、1H、NH))(d、J=、4H、4ArH(9.0Hz))5.29(s、2H、CH2)4.27-4.20(m、4H、2CH2)2.70(dd)J=11.1Hz、7.2Hz、2H、1CH22.52-2.44(m、4H、2CH2)2.03(s、3H、1CH3)1.77-1.70(s、2H、1CH2)1.26(1.01(t、J=、3H、1CH3(7.5Hz)))(t、J=、6H、2CH3(7.5Hz))
ESI(m/z)542(M+H+)。
【０２８７】
(8-8)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-(イソブチリルオキシ)アセチル)フェノキシ2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-(イソブチリルオキシ)アセチル)フェノキシフェネチル)マロナートの準備
【０２８８】
【化１０８】
2014523887.tif 000114
ジエチル・ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-クロロアセチルの解決策に、CH3CN (13mL)の中のフェノキシ)フェネチル・マロナート(1.25g、2.5のミリモル)は、追加イソ酪酸(0.51g、5.8のミリモル)およびEt3N(0.54g、5.4のミリモル)でした。その合剤は2h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はCH2Cl 2で薄められました、H2Oで洗われた、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、黄色のシロップとして粗製生成物(1.3g)を産出すること。
【０２８９】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.88(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.18(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))6.98(6.80(brs、1H、NH))(d、J=、4H、4ArH(9.0Hz))5.28(s、2H、CH2)4.27-4.20(m、4H、2CH2)2.76-2.67(m)3H、1CH、1CH22.49(dd、J=、5.1Hz、2H、1CH2(9.6Hz))2.03(s、3H、1CH3)1.29-1.23(m、12H、4CH3) 
ESI(m/z)542(M+H+)564(M+Na+)。
【０２９０】
(8-9)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-((シクロプロパンカルボニル)オキシアセチル)フェノキシ)フェネチル)マロナートの準備
【０２９１】
【化１０９】
2014523887.tif 000115
ジエチル・ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-クロロアセチルの解決策に、CH3CN (11mL)の中のフェノキシ)フェネチル・マロナート(1.3g、2.7のミリモル)は、追加シクロプロパンカルボキシル酸(0.53g、6.2のミリモル)およびEt3N(0.58g、5.7のミリモル)でした。その合剤は2h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はCH2Cl 2で薄められました、H2Oで洗われた、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、黄色のシロップとして粗製生成物(1.2g)を産出すること。
【０２９２】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.88(d、J=、2H、2ArH(6.9Hz))7.17(d、J=、2H、2ArH(7.2Hz))6.97(6.79(brs、1H、NH))(d、J=、4H、4ArH(7.2Hz))5.29(s、2H、CH2)4.23(q、J=、4H、2CH2(7.2Hz))2.70(dd)J、8.7Hz、7.2Hz、2H、1CH22.50(dd、J=、6.9Hz、2H、1CH2(8.1Hz))2.02(s、3H、1CH3)1.79-1.78(m、1H、1CH)1.26(1.03(m、2H、CH2))(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz))0.96(m、2H、CH2)
ESI(m/z)540(M+H+)。
【０２９３】
(8-10)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシフェネチル)マロナートの準備
【０２９４】
【化１１０】
2014523887.tif 000116
キシレン(32 mL)中のジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-アセトキシアセチル)フェノキシフェネチル)マロナート(1.62g、3.15のミリモル)の解決策に、追加アセトアミド(0.93g、15.8のミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.3mL)がありました。その合剤は40h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はEtOAcで薄められた、H2O(3回)および塩水で洗われた、Na2SO4の上に乾かされた、ろ過され集中された、淡黄色固体としての粗製生成物(1.17g)の産出。
【０２９５】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.75(s、1H、ArH)7.65(d、J=、2H、2ArH(9.0Hz))7.12(6.99(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))6.94(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))6.78(brs、1H、NH)4.27-4.17(m)4H、2CH22.69(dd、J=、6.9Hz、2H、1CH2(11.1Hz))2.51-2.44(m、5H、1CH3、1CH2)2.02(s、3H、1CH3)1.26(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz)) 
ESI(m/z)495(M+H+)517(M+Na+)。
【０２９６】
(8-11)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェノキシフェネチル)マロナートの準備
【０２９７】
【化１１１】
2014523887.tif 000117
キシレン(32 mL)中のジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-(プロピオニルオキシ基)アセチル)フェノキシフェネチル)マロナート(1.1g、2.1のミリモル)の解決策に、追加アセトアミド(0.6g、10.2のミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.19mL)がありました。その合剤は40h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はEtOAcで薄められた、H2O(3回)および塩水で洗われた、Na2SO4の上に乾かされた、ろ過され集中された、淡黄色油としての粗製生成物(0.85g)の産出。
【０２９８】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.76(s、1H、ArH)7.66(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.12(6.99(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))6.93(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))6.79(brs、1H、NH)4.25-4.18(m)4Hおよび2CH22.84(q、J=、2H、CH2(7.8Hz))2.69(dd、J=、7.2Hz、2H、1CH2(11.1Hz))2.48(dd、J=、5.4Hz、2H、1CH2(14.1Hz))2.02(s、3H、1CH3)1.37(t、J=、3H、1CH3(7.5Hz))1.26(t、J=、6H、2CH37.2 Hz) 
ESI(m/z)509(M+H+)531(M+Na+)。
【０２９９】
(8-12)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシフェネチル)マロナートの準備
【０３００】
【化１１２】
2014523887.tif 000118
キシレン(15 mL)中のジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-(ブチリルオキシ)アセチル)フェノキシフェネチル)マロナート(1.4g、2.6のミリモル)の解決策に、追加アセトアミド(0.76g、12.8のミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.07mL)がありました。その合剤は40h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はEtOAcで薄められた、H2O(3回)および塩水で洗われた、Na2SO4の上に乾かされた、ろ過され集中された、淡黄色油としての粗製生成物(1.0g)の産出。
【０３０１】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.76(s、1H、ArH)7.67(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz))7.11(6.98-6.92(m、4H、4ArH))(d、J=、2H、2ArH(7.5Hz))6.80(brs、1H、NH)4.25-4.20(m、4H、2CH2)2.69(dd、J=(11.1Hz)、7.2Hz)2H、1CH22.52-2.44(m、2H、1CH2)2.03(s、3H、1CH3)1.85-1.73(m、4H、2CH2)1.26(1.03(t、J=、3H、1CH3(7.2Hz)))(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz))
ESI(m/z)523(M+H+)。
【０３０２】
(8-13)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシフェネチル)マロナートの準備
【０３０３】
【化１１３】
2014523887.tif 000119
ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-(イソブチリルオキシアセチル)フェノキシの解決策に、キシレン(25 mL)中のフェネチル)マロナート(1.3g、2.5のミリモル)は、追加アセトアミド(0.73g、12.3のミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.23mL)でした。その合剤は40h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はEtOAcで薄められた、H2O(3回)および塩水で洗われた、Na2SO4の上に乾かされた、ろ過され集中された、淡黄色油としての粗製生成物(1.0g)の産出。
【０３０４】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.75(s、1H、ArH)7.67(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.11(6.99(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))6.93(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))6.78(brs、1H、NH)4.26-4.17(m)4Hおよび2CH23.18-3.09(m、1H、CH)2.69(dd、J=、6.9Hz、2H、1CH2(11.4Hz))2.47(dd、J=、5.1Hz、2H、1CH2(9.0Hz))2.02(s、3H、1CH3)1.39(s、3H、1CH3)1.37(s、3H、1CH3)1.26(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz)) 
ESI(m/z)523(M+H+)。
【０３０５】
(8-14)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシフェネチル)マロナートの準備
【０３０６】
【化１１４】
2014523887.tif 000120
キシレン(20 mL)中のジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-((シクロプロパンカルボニル)オキシアセチル)フェノキシ)フェネチル)マロナート(1.2g、2.2のミリモル)の解決策に、追加アセトアミド(0.65g、11のミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.2mL)がありました。その合剤は40h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はEtOAcで薄められた、H2O(3回)および塩水で洗われた、Na2SO4の上に乾かされた、ろ過され集中された、淡黄色油としての粗製生成物(0.4g)の産出。
【０３０７】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.68(s、1H、ArH)7.66(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.11(6.99(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))6.93(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))6.79(brs、1H、NH)4.29-4.19(m)4Hおよび2CH22.69(dd、J=、6.3Hz、2H、1CH2(10.5Hz))2.45(dd、J=、5.1Hz、2H、1CH2(8.7Hz))2.23-2.17(m、1H、1CH)2.02(s、3H、1CH3)1.27(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz))1.23-0.99(m、4H、2CH2) 
ESI(m/z)521(M+H+)。
【０３０８】
(8-15)N-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(2-メチルオキサゾール-4-イルフェノキシ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０３０９】
【化１１５】
2014523887.tif 000121
95%でジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシフェネチル)マロナート(1.17g、2.4のミリモル)の解決策に、EtOH(17mL)は、aqの中に蒸留水(4.3 mL)中の追加のK2HPO4 (4.3g、18.7のミリモル)およびNaBH4(0.46g、12.1のミリモル)でした。10%のNaOH(3.1mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。白色粉体固体として表題化合物(0.54g)の余裕のあるために、残留物はEtOAcで再結晶しました。
【０３１０】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.75(s、1H、ArH)7.65(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.17(6.99(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))6.95(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))5.95(brs、1H、NH)3.86(d)J=11.4Hz、2H、CH23.64(d、J=、2H、CH2(11.7Hz))2.63(dd、J=、8.1Hz、2H、1CH2(11.4Hz))2.51(s、3H、1CH3)2.04-1.94(m、5H、1CH2、1CH3) 
ESI(m/z)411(M+H+)。
【０３１１】
(8-16)N-(4-(4-(4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０３１２】
【化１１６】
2014523887.tif 000122
ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェノキシフェネチル)マロナート(0.85 gの解決策に、95%のEtOH(12mL)の中の1.7のミリモルは、aqの中に蒸留水(3 mL)中の追加のK2HPO4 (3.0g、13.2のミリモル)およびNaBH4(0.33g、8.6のミリモル)でした。10%のNaOH(2.2 mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。白色粉体固体として表題化合物(0.47g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０３１３】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.75(s、1H、ArH)7.66(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.17(6.99(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))6.95(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))5.95(brs、1H、NH)3.86(d)J=11.4Hz、2H、CH23.64(d、J=、2H、CH2(11.4Hz))2.84(q、J=、2H、CH2(7.8Hz))2.63(dd、J=、8.1Hz、2H、1CH2(11.4Hz))2.00-1.94(1.37(t、J=、3H、1CH3(7.5Hz)))(m、5H、1CH2、1CH3)
ESI(m/z)425(M+H+)。
【０３１４】
(8-17)N-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(2-プロピルオキサゾール-4-イルフェノキシ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０３１５】
【化１１７】
2014523887.tif 000123
95%でジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシフェネチル)マロナート(1.0g、1.9のミリモル)の解決策に、EtOH(14mL)は、aqの中に蒸留水(3.5 mL)中の追加のK2HPO4 (3.5g、15.1のミリモル)およびNaBH4(0.37g、9.8のミリモル)でした。10%のNaOH(2.5 mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。白色粉体固体として表題化合物(0.68g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０３１６】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.76(s、1H、1ArH)7.67(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.16(7.01(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))6.99(d、J=、2H、2ArH(9.0Hz))6.96(brs、1H、NH)3.87(d)J、11.4Hz、2H、CH23.64(d、J=、2H、CH2(11.4Hz))2.80(t、J=、2H、CH2(7.2Hz))2.63(dd、J=、8.1Hz、2H、1CH2(11.4Hz))2.00-1.94(1.85-1.80(m、2H、1CH2))(m、5H、1CH2、1CH3)1.02(t、J=、3H、1CH3(7.2Hz)
ESI(m/z)439(M+H+)474(M+Na+)。
【０３１７】
(8-18)N-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０３１８】
【化１１８】
2014523887.tif 000124
95%でジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシフェネチル)マロナート(1.0g、1.9のミリモル)の解決策に、EtOH(13.5mL)は、aqの中に蒸留水(3.5 mL)中の追加のK2HPO4 (3.5g、15.1のミリモル)およびNaBH4(0.37g、9.8のミリモル)でした。10%のNaOH(2.5 mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。黄色の油として表題化合物(0.57g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０３１９】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.75(s、1H、ArH)7.67(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.17(6.99(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))6.95(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))5.91(brs、1H、NH)3.88(d)J、11.4Hz、2H、CH23.64(d、J=、2H、CH2(11.7Hz))3.19-3.09(m、1H、CH)2.63(dd、J=、8.1Hz、2H、1CH2(11.1Hz))2.01-1.94(1.40(s、3H、1CH3))(m、5H、1CH2、1CH3)1.37(s、3H、1CH3)
ESI(m/z)439(M+H+)。
【０３２０】
(8-19)N-(4-(4-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル-1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０３２１】
【化１１９】
2014523887.tif 000125
ジエチル・ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(4-の解決策に、95%のEtOH(5.2 mL)の中の(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシフェネチル)マロナート(0.4g、0.75のミリモル)は、aqの中に蒸留水(1.4 mL)中の追加のK2HPO4 (1.4g、5.9のミリモル)およびNaBH4(0.15g、3.8のミリモル)でした。10%のNaOH(1 mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。白色粉体固体として表題化合物(0.15g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０３２２】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.70(s、1H、ArH)7.69(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.18(7.00(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))6.96(d、J=、2H、2ArH(7.5Hz))5.95(brs、1H、NH)3.88(d)J=11.7Hz、2H、CH23.65(d、J=、2H、CH2(11.7Hz))2.62(t、J=、2H、1CH2(8.7Hz))2.23-2.17(m、1H、CH)2.05-1.95(1.28-1.13(m、4H、2CH2))(m、5H、1CH2、1CH3)
ESI(m/z)437(M+H+)。
【０３２３】
(8-20)2-アミノ-2-(4-(4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチルプロパン-1,3-ジオール塩酸塩の準備
【０３２４】
【化１２０】
2014523887.tif 000126
MeOH(10mL)の中のN-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(2-メチルオキサゾール-4-イルフェノキシ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミド(0.53g、1.26のミリモル)の解決策に、追加NaOH(0.053g、1.3のミリモル)で、還流するために加熱された、不溶性物質を削除するためにろ過されて、8h間その後。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。白色固形物として表題化合物(0.27g)の余裕のあるために、残留物はイソプロパノールで再結晶しました。
【０３２５】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ8.03(s、1H、ArH)7.63(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.22(6.92(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))6.91(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))3.65(s、4H、2CH2)2.66-2.60(m)2H、CH22.44(s、3H、1CH3)1.95-1.89(m、2H、CH2)
13CNMR(400MHzおよびCD3OD)δ163.95、158.99、156.64、141.20、137.93、134.96、130.79、128.00、127.18、120.39、119.58、62.51、62.06、34.76、29.39および13.55
ESI(m/z)369(M+H+)HRMS calcd。C21H25N2O4(M+H+)369.1808については、369.1814を裏付けてください。
【０３２６】
(8-21)2-アミノ-2-(4-(4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチルプロパン-1,3-ジオール塩酸塩の準備
【０３２７】
【化１２１】
2014523887.tif 000127
N-(4-(4-(4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-1-ヒドロキシの解決策に、MeOH(10mL)の中の-2-(ヒドロキシメチル)ブタノ-2-イル)アセトアミド(0.46g、1.1のミリモル)は追加NaOH(0.045g、1.2のミリモル)で、8h間還流に加熱され、その後、不溶性物質を削除するためにろ過されました。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。白色固形物として表題化合物(0.4g)の余裕のあるために、残留物はイソプロパノールで再結晶しました。
【０３２８】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ8.37(s、1H、ArH)7.68(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.27(7.02(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))6.96(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz))3.68(s、4H、2CH2)3.04(q)2H、1CH22.69-2.64(m、2H、CH2)1.98-1.92(m、2H、CH2)1.41(t、J=、3H、CH3(7.8Hz))
13CNMR(400MHzおよびCD3OD)δ169.75、160.19、156.05、138.41、137.97、136.47、130.93、128.69、123.33、120.76、119.54、62.50、62.03、34.71、29.41、22.26および10.65
ESI(m/z)383(M+H+)HRMS calcd。C22H27N2O4(M+H+)383.1965については、383.1971を裏付けてください。
【０３２９】
(8-22)2-アミノ-2-(4-(4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチルプロパン-1,3-ジオール塩酸塩の準備
【０３３０】
【化１２２】
2014523887.tif 000128
N-(4-(4-(4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-1-ヒドロキシの解決策に、MeOH(10mL)の中の-2-(ヒドロキシメチル)ブタノ-2-イル)アセトアミド(0.68g、1.6のミリモル)は追加NaOH(0.064g、1.6のミリモル)で、8h間還流に加熱され、その後、不溶性物質を削除するためにろ過されました。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。白色固形物として表題化合物(0.32g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０３３１】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ8.20(s、1H、1ArH)7.60(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.19(6.92(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))6.88(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))3.61(s、4H、2CH2)2.84(t)J=7.5Hz、2H、1CH22.62-2.56(m、2H、1CH2)1.91-1.81(m、2H、1CH2)1.79-1.74(m、2H、1CH2)0.95(t、J=、3H、1CH3(7.2Hz))
13CNMR(400MHzおよびCD3OD)δ168.24、159.75、156.27、139.11、138.25、135.88、130.88、128.44、124.78、120.63、119.55、62.49、62.05、34.73、30.45、29.40、21.19および13.85
ESI(m/z)397(M+H+)HRMS calcd。C23H29N2O4 (M+H+)397.2122については、397.2119を裏付けてください。
【０３３２】
(8-23)2-アミノ-2-(4-(4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチルプロパン-1,3-ジオールの準備
【０３３３】
【化１２３】
2014523887.tif 000129
N-(4-(4-(4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-1-ヒドロキシの解決策に、MeOH(10mL)の中の-2-(ヒドロキシメチル)ブタノ-2-イル)アセトアミド(0.56g、1.2のミリモル)は追加NaOH(0.053g、1.3のミリモル)で、8h間還流に加熱され、その後、不溶性物質を削除するためにろ過されました。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。白色固形物として表題化合物(0.35g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０３３４】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ8.00(s、1H、ArH)7.63(d、J=、2H、2ArH(9.0Hz))7.18(6.91(d、J=、2H、2ArH(9.3Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))6.87(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))3.48(dおよびJ=10.8Hz)2HおよびCH23.42(d、J=、2H、CH2(11.1Hz))3.11-3.06(m、1H、CH)2.63-2.57(m、2H、1CH2)1.67-1.61(m、2H、1CH2)1.32(s、3H、1CH3)1.30(s、3H、1CH3)
13CNMR(400MHzおよびCD3OD)δ171.08、159.15、156.22、141.11、139.52、134.51、130.78、128.07、127.26、120.35、119.39、66.15、57.27、37.51、29.77、29.70および20.74
ESI(m/z)397(M+H+)HRMS calcd。C23H29N2O4(M+H+)397.2121については、397.2128を裏付けてください。
【０３３５】
(8-24)2-アミノ-2-(4-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシフェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩の準備
【０３３６】
【化１２４】
2014523887.tif 000130
MeOH(10mL)の中のN-(4-(4-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタノ-2-イル)アセトアミド(0.1g、0.23のミリモル)の解決策に、追加NaOH(0.01g、0.24のミリモル)で、還流するために加熱された、不溶性物質を削除するためにろ過されて、8h間その後。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。白色固形物として表題化合物(0.074g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０３３７】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ8.19(s、1H、ArH)7.58(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.19(6.92(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))6.87(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))3.60(s、4H、2CH2)2.62-2.56(m)2H、CH22.29-2.25(m、1H、CH)1.90-1.84(m、2H、1CH2)1.27-1.24(m、4H、2CH2)
13CNMR(400MHzおよびCD3OD)δ170.16、160.34、156.01、138.52、135.73、130.97、128.70、122.81、120.81、119.54、62.51、62.07、34.73、29.43、10.58および9.46
ESI(m/z)395(M+H+)HRMS calcd。C23H27N2O4 (M+H+)395.1965については、395.1946を裏付けてください。
【０３３８】
〔実施例９〕
この例は以下の準備について記述しました。
【０３３９】
【化１２５】
2014523887.tif 000131
2-アミノ-2-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩
【０３４０】
【化１２６】
2014523887.tif 000132
3-アミノ-1-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩。
【０３４１】
(9-1)1-(4-(フェニルチオ)フェニル)ブタノ-1-オンの準備
【０３４２】
【化１２７】
2014523887.tif 000133
PCl3(6.22g、45.4のミリモル)の中の酪酸(10g、113.5のミリモル)の溶液は、3h間50-60℃に加熱されました。上澄みは注がれました。また、残留物はCH2Cl 2で洗われました。結合した有機質層は、3-首のあるボトルに置かれました。溶液に、ジフェニル・スルフィド(20.1g、108.2のミリモル)は0℃で加えられました。次に、AlCl3(15.9g、119.1のミリモル)は部分に加えられました。その溶液は、室温に返ることを許され、一層の3h間起こされ、その後、HCl氷合剤へゆっくりつがれました。有機質層は分離されました。また、水性相はCH2Cl 2で3回抽出されました。結合した有機質層は、H2Oで洗われました、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、無色の油として粗製生成物(21.2g)を産出すること。
【０３４３】
1HNMR(MERCURY 300MHzのCDCl3)δ7.83(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.51-7.47(m、2H、2ArH)7.41-7.38(7.22(d、J=、2H、2ArH(8.4 Hz)(m、3H、3ArH)2.88(t、J=、2H、1CH2(7.5Hz))1.80-1.68(m、2H、1CH2)0.98(t、J=、3H、1CH3(7.2Hz))
ESI(m/z)257(M+H+)279(M+Na+)。
【０３４４】
(9-2)(4-ブチルフェニル)(フェニル)スルファンの準備
【０３４５】
【化１２８】
2014523887.tif 000134
乾燥したTHF(200 mL)の中の1-(4-(フェニルチオ)フェニル)ブタノ-1-オン(21.2g、82.8のミリモル)の解決策に、追加AlCl3(30.9g、231.9のミリモル)およびNaBH4(16.1g、422.3のミリモル)が、0℃にありました。その合剤は3h間還流に加熱され、次に、氷水によって分解されました。有機質層は分離されました。また、水性相はEA 3で抽出されました、_Sub__Theを結合した有機質層は、H2Oで洗われました、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、無色の油としての曲がりやすい粗製生成物。生成物は浄化のない次のステップで使用されました。
ESI(m/z)243(M+H+)。
【０３４６】
(9-3)1-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェニル)-2-クロロエタノンの準備
【０３４７】
【化１２９】
2014523887.tif 000135
クロロアセチルクロリド(9.7g、85.9のミリモル)は、乾燥したCH2Cl 2 (200mL)に(4-ブチルフェニル)(フェニル)スルファン(19.8g、81.8のミリモル)の冷やされた解決策(0°C)に浮かされ的に加えられました。次に、AlCl3(12.1g、89.9のミリモル)は部分に加えられました。その溶液は、室温に返ることを許され、一層の3h間起こされ、その後、HCl氷合剤へゆっくりつがれました。有機質層は分離されました。また、水性相はCH2Cl 2で3回抽出されました。結合した有機質層は、H2Oで洗われました、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。粗製生成物は浄化のない次のステップで使用されました。
【０３４８】
(9-4)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェニル-2-オキソエチル)マロナートの準備
【０３４９】
【化１３０】
2014523887.tif 000136
NaH(3.4g、98.2のミリモル)は室温でTHF(200mL)を乾かすために付け加えられました。30minの後、ジエチル・アセトアミドマロナート(22.2g、102.3のミリモル)は部分に加えられ、一層の5h間撹拌されました。その後、THFの中の1-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェニル)-2つのクロロエタノン(26.0g、81.8のミリモル)の解決策は加えられました。その合剤は一層の12h間還流に加熱され集中されました。残留物は1NHCl、aqで洗われて、EtOAc(20mL)で薄められました。ろ過され濃縮Na2SO4の上に乾いた飽和しているNaHCO3(塩水)。黄色のシロップとして表題化合物(10.0g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０３５０】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.79(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.42(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.23(7.14(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.08(brs、1H、NH)4.25(q、J=6.9Hz、4H)2CH24.18(s、2H、CH2)2.65(t、J=、2H、1CH2(8.1Hz))1.95(s、3H、CH3)1.67-1.57(1.41-1.28(m、2H、1CH2))(m、2H、1CH2)1.23(t、J=、6H、2CH3(6.9Hz))0.94(t、J=、3H、1CH3(7.2Hz))
ESI(m/z)500(M+H+)。
【０３５１】
(9-5)N-(4-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェニル)-1,4-dihydroxy -2-(ヒドロキシメチル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０３５２】
【化１３１】
2014523887.tif 000137
95%でジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェニル-2-オキソエチル)マロナート(2.0g、4.0のミリモル)の解決策に、EtOH(28mL)は、aqの中に蒸留水(7.2 mL)中の追加のK2HPO4 (7.2g、18.8のミリモル)およびNaBH4(0.78g、20.5のミリモル)でした。10%のNaOH(5.3 mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。白色粉体固体として表題化合物(0.9g)の余裕のあるために、残留物はEtOAcで再結晶しました。
【０３５３】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.30-7.23(m、6H、6ArH)7.14(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))6.90 4.85(d、J=、1H、CH(10.2Hz)))(brs、1H、1NH)3.76(d、J=、1H、CH2(12.0Hz))3.70(d、J=、1H、CH2(12.3Hz))3.57(d)J、12Hz、1H、CH23.46(d、J=、1H、CH2(12Hz))2.60(t、J=、2H、1CH2(7.5Hz))2.32(d、J=、1H、CH2(15.3Hz))2.02(1.82(dd、J=、10.5Hz、1H、CH2(15.3Hz)))(s、3H、CH3)1.64-1.54(m) 2H、CH21.41-1.25(m、2H、CH2)0.93(t、J=、3H、CH3(7.5Hz))
ESI(m/z)400(M+H+)。
【０３５４】
(9-6)3-アミノ-1-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェニル)-3-(ヒドロキシメチルブタン-1,4-ジオール塩酸塩の準備
【０３５５】
【化１３２】
2014523887.tif 000138
MeOH(10mL)の中のN-(4-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェニル)-1,4-dihydroxy -2-(ヒドロキシメチル)ブタノ-2-イル)アセトアミド(0.8g、1.9のミリモル)の解決策に、追加NaOH(0.08g、2.1のミリモル)で、還流するために加熱された、不溶性物質を削除するためにろ過されて、2h間その後。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。白色固形物として表題化合物(0.55g)の余裕のあるために、残留物はイソプロパノールで再結晶しました。
【０３５６】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ7.24(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.15(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.14(7.06(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz)))(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz))4.91(d、J=、1H、CH(11.1Hz))3.76(dd)J、15.3Hz、12.3Hz、2H、CH23.62(d、J=、1H、CH2(11.4Hz))3.53(d、J=、1H、CH2(11.4Hz))2.51(t、J=、2H、1CH2(7.8Hz))1.86-1.79(1.52-1.47(m、2H、1CH2))(m、2H、1CH2)1.30-1.22(m) 2H、1CH20.84(t、J=、3H、1CH3(7.2Hz))
13CNMR(400MHzおよびCD3OD)δ145.15、143.93、137.40、133.10、133.06、131.22、130.49、126.61、70.58、63.94、62.29、61.56、40.95、36.15、34.77、23.30および14.23
ESI(m/z)376(M+H+)HRMS calcd。C21H30NO3S(M+H+)376.1941については、376.1925を裏付けてください。
【０３５７】
(9-7)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-ブチルフェニル)チオフェネチル)マロナートの準備
【０３５８】
【化１３３】
2014523887.tif 000139
ジエチル・ジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェニルの解決策、CH2Cl 2 (9mL)の中の-2-オキソエチル)マロナート(2.9g、5.8のミリモル)は、N2保護の下のCH2Cl 2 (27 mL)at室温にEt3SiH(2.6g、22.2のミリモル・ミリモル)の解決策に浮かされ的に加えられました。TiCl4(4.2g、22.2のミリモル)は注射器を備えた溶液に加えられました。また、反応混合物は夜通し撹拌され、次に、HCl氷合剤へゆっくりつがれました。有機質層は分離されました。また、水性相はCH2Cl 2で3回抽出されました、_Sub__Theを結合した有機質層は、H2Oで洗われました、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、淡黄色油としての曲がりやすい粗製生成物。粗製生成物は浄化のない次のステップで使用されました。
【０３５９】
(9-8)N-(4-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０３６０】
【化１３４】
2014523887.tif 000140
95%でジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-ブチルフェニル)チオフェネチル)マロナート(2.8g、5.8のミリモル)の解決策に、EtOH(41mL)は、aqの中に蒸留水(10.5 mL)中の追加のK2HPO4 (10.5g、46.0のミリモル)およびNaBH4(1.1g、29.8のミリモル)でした。10%のNaOH(7.7 mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。黄色の油として表題化合物(1.08g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０３６１】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.23(d、J=、4H、4ArH(7.2Hz))7.11(d、J=、4H、4ArH(7.8Hz))5.92(3.84(d、J=、2H、CH2(11.4Hz)(brs、1H、NH)3.62(d、J=、2H、CH2(11.7Hz))2.63-2.55(m、4H、2CH2)1.97-1.92(m)5H、1CH2、1CH31.62-1.52(m、2H、CH2)1.38-1.30(m、2H、CH2)0.91(t、J=、3H、CH3(7.5Hz))
ESI(m/z)402(M+H+)
(9-9)2-アミノ-2-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩の準備
【０３６２】
【化１３５】
2014523887.tif 000141
N-(4-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェニル)-1-ヒドロキシ-2-hydroxy-2-の解決策に、MeOH(10mL)の中の(ヒドロキシメチル)ブタノ-2-イル)アセトアミド(1.1g、2.7のミリモル)は追加NaOH(0.1g、2.8のミリモル)で、2h間還流に加熱され、その後、不溶性物質を削除するためにろ過されました。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。白色固形物として表題化合物(0.9g)の余裕のあるために、残留物はイソプロパノールで再結晶しました。
【０３６３】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ7.17-7.11(m、6H、6ArH)7.08(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))3.62(2.62-2.51(m、4H 2CH2)(s、4H、2CH2)1.90-1.85(m、2H、1CH2)1.55-1.47(m、2H、1CH2)1.33-1.25(m、2H、CH2)0.87(t、J=、3H、CH3(6.9Hz))
13CNMR(400MHzおよびCD3OD)δ143.64、141.41、135.55、133.65、132.59、131.89、130.42、130.21、62.48、62.02、36.15、34.80、34.50、29.63、23.31および14.23
ESI(m/z)360(M+H+)HRMS calcd。C21H30NO2S(M+H+)360.1992については、360.1988を裏付けてください。
【０３６４】
〔実施例１０〕
この例は以下の準備について記述しました。
【０３６５】
【化１３６】
2014523887.tif 000142
3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-((4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩
【０３６６】
【化１３７】
2014523887.tif 000143
3-アミノ-1-(4-((4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩
【０３６７】
【化１３８】
2014523887.tif 000144
3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-((4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩
【０３６８】
【化１３９】
2014523887.tif 000145
3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-((4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩
【０３６９】
【化１４０】
2014523887.tif 000146
3-アミノ-1-(4-((4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩。
【０３７０】
(10-1)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-クロロアセチル)フェニル)チオフェニル)-2-オキソエチル)マロナートの準備
【０３７１】
【化１４１】
2014523887.tif 000147
乾燥したCH2Cl 2(200mL)にジエチル2-アセタミド基-2-(2-オキソ-2-(4-(フェニルチオ)フェニル)エチルマロナート(8.2g、18.5のミリモル)の冷やされた解決策(0°C)に浮かされ的に加えられたwas、次にAlCl3(13.6g、101.8のミリモル)の中のクロロアセチルクロリド(2.2g、19.4のミリモル)は、部分に加えられました。その溶液は、室温に返ることを許され、一層の5h間起こされ、その後、HCl氷合剤へゆっくりつがれました。有機質層は分離されました。また、水性相はCH2Cl 2 で3回抽出されました。結合した有機質層は、H2Oで洗われました、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、黄色のシロップとして天然のままの化合物(8.9g)を産出すること。
【０３７２】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.92(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.90(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.43(7.41(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.11(brs、1H、1NH)5.30(s、2H、1CH2)4.66(s)2H、1CH24.30-4.19(m、4H、2CH2)1.98(s、3H、CH3)1.23(t、J=、6H、2CH3(7.5Hz)) 
ESI(m/z)520(M+H+)542(M+Na+)。
【０３７３】
(10-2)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-アセトキシアセチル)フェニル)チオ2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-アセトキシアセチル)フェニル)チオフェニル)-2-オキソエチル)マロナートの準備
【０３７４】
【化１４２】
2014523887.tif 000148
CH3CN(18 mL)の中のジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-クロロアセチル)フェニル)チオフェニル)-2-オキソエチル)マロナート(1.7g、3.3のミリモル)の解決策に、追加酢酸(0.45g、7.5のミリモル)およびEt3N(0.69g、6.9のミリモル)がありました。その合剤は2h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はCH2Cl 2で薄められました、H2Oで洗われた、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、黄色のシロップとして粗製生成物(1.79g)を産出すること。
【０３７５】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.91(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.86(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.42(7.11(brs、1H、NH))(d、J=、4H、4ArH(7.8Hz))5.30(s、2H、CH2)4.30-4.19(m、6H、3CH2)2.23(s)3H、CH31.98(s、3H、CH3)1.25(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz)) 
ESI(m/z)566(M+Na+)。
【０３７６】
(10-3)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-オキソ-2-(4-((4-(2-(プロピオニルオキシ基)アセチルフェニル)チオ)フェニル)エチル)マロナートの準備
【０３７７】
【化１４３】
2014523887.tif 000149
CH3CN(15 mL)の中のジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-クロロアセチル)フェニル)チオフェニル)-2-オキソエチル)マロナート(1.5g、2.8のミリモル)の解決策に、追加プロピオン酸(0.47g、6.3のミリモル)およびEt3N(0.6g、5.8のミリモル)がありました。その合剤は2h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はCH2Cl 2で薄められました、H2Oで洗われた、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、黄色のシロップとして粗製生成物(1.56g)を産出すること。
【０３７８】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.91(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.86(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.41(7.11(brs、1H、NH))(d、J=、4H、4ArH(7.8Hz))5.30(s、2H、CH2)4.30-4.25(m、6H、3CH2)2.52(q)J=7.5Hz、2H、1CH21.98(s、3H、CH3)1.27-1.19(m、9H、3CH3)
ESI(m/z)558(M+H+)580(M+Na+)。
【０３７９】
(10-4)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-(ブチリルオキシ)アセチルフェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロナートの準備
【０３８０】
【化１４４】
2014523887.tif 000150
CH3CN(15 mL)の中のジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-クロロアセチル)フェニル)チオフェニル)-2-オキソエチル)マロナート(1.6g、3.1のミリモル)の解決策に、追加酪酸(0.63g、7.1のミリモル)およびEt3N(0.66g、6.6のミリモル)がありました。その合剤は2h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はCH2Cl 2で薄められました、H2Oで洗われた、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、黄色のシロップとして粗製生成物(1.77g)を産出すること。
【０３８１】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.92(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz))7.87(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.43(7.12(brs、1H、NH))(d、J=、4H、4ArH(7.8Hz))5.31(s、2H、CH2)4.32-4.20(m、6H、3CH2)2.48(t)J=7.5Hz、2H、CH21.99(s、3H、CH3)1.79-1.71(m、2H、CH2)1.26(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz))1.02(t、J=、3H、1CH3(7.2Hz)) 
ESI(m/z)572(M+H+)594(M+Na+)。
【０３８２】
(10-5)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-(イソブチリルオキシ)アセチル)フェニルチオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロナートの準備
【０３８３】
【化１４５】
2014523887.tif 000151
CH3CN(18 mL)の中のジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-クロロアセチル)フェニル)チオフェニル)-2-オキソエチル)マロナート(1.76g、3.4のミリモル)の解決策に、追加イソ酪酸(0.68g、7.7のミリモル)およびEt3N(0.72g、7.1のミリモル)がありました。その合剤は2h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はCH2Cl 2で薄められました、H2Oで洗われた、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、黄色のシロップとして粗製生成物(1.94g)を産出すること。
【０３８４】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.92(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz))7.86(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.42(7.11(brs、1H、NH))(d、J=、4H、4ArH(7.8Hz))5.30(s、2H、CH2)4.31-4.25(m、6H、3CH2)2.79-2.70(m)1H、1CH 1.98(s、3H、CH3)1.27-1.23(m、12H、4CH3)
ESI(m/z)572(M+H+)594(M+Na+)。
【０３８５】
(10-6)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-((シクロプロパンカルボニル)オキシアセチル)フェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロナートの準備
【０３８６】
【化１４６】
2014523887.tif 000152
CH3CN(25 mL)の中のジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-クロロアセチル)フェニル)チオフェニル)-2-オキソエチル)マロナート(2.4g、4.6のミリモル)の解決策に、追加シクロプロパンカルボキシル酸(0.91g、10.5のミリモル)およびEt3N(0.98g、9.7のミリモル)がありました。その合剤は2h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はCH2Cl 2で薄められました、H2Oで洗われた、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、黄色のシロップとして粗製生成物(2.6g)を産出すること。
【０３８７】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.91(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.86(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.42(7.11(brs、1H、NH))(d、J=、4H、4ArH(8.1Hz))5.30(s、2H、1CH2)4.31-4.24(m、6H、3CH2)1.98(s)3H、CH31.83-1.77(m、1H、1CH)1.24(t、J=、6H、2CH3(6.9Hz))1.11-1.10(m、2H、1CH2)0.98-0.96(m、2H、1CH2)
ESI(m/z)570(M+H+)592(M+Na+)。
【０３８８】
(10-7)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェニルチオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロナートの準備
【０３８９】
【化１４７】
2014523887.tif 000153
キシレン(30 mL)中のジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-アセトキシアセチル)フェニル)チオ2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-アセトキシアセチル)フェニル)チオフェニル)-2-オキソエチル)マロナート(1.8g、3.3のミリモル)の解決策に、追加アセトアミド(0.97g、16.5のミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.31mL)がありました。その合剤は40h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はEtOAcで薄められた、H2O(3回)および塩水で洗われた、Na2SO4の上に乾かされた、ろ過されと集中された。黄色のシロップとして表題化合物(0.57g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０３９０】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.88(s、1H、1ArH)7.82(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.76(7.51(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.22(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.08(brs、1H、NH)4.26(q)J=7.2Hz、4H、2CH24.19(s、2H、1CH2)2.58(s、3H、1CH3)1.96(s、3H、CH3)1.23(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz))
ESI(m/z)525(M+H+)。
【０３９１】
(10-8)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオフェニル)-2-オキソエチル)マロナートの準備
【０３９２】
【化１４８】
2014523887.tif 000154
キシレン(20 mL)中のジエチル2-アセタミド基-2-(2-オキソ-2-(4-((4-(2-(プロピオニルオキシ基)アセチルフェニル)チオ)フェニル)エチル)マロナート(1.56g、2.8のミリモル)の解決策に、追加アセトアミド(0.83g、14のミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.27 mL)がありました。その合剤は40h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はEtOAcで薄められた、H2O(3回)および塩水で洗われた、Na2SO4の上に乾かされた、ろ過されと集中された。黄色のシロップとして表題化合物(0.46g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０３９３】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.88(s、1H、1ArH)7.81(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.77(7.51(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.21(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.09(brs、1H、NH)4.25(q)J=7.2Hz、4H、2CH24.19(s、2H、1CH2)2.89(q、J=、2H、1CH2(7.5Hz))1.96(s、3H、CH3)1.40(1.23(t、J=、6H、2CH3(6.9Hz)))(t、J=、3H、1CH3(7.5Hz))
ESI(m/z)539(M+H+)。
【０３９４】
(10-9)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-オキソ-2-(4-((4-(2-プロピルオキサゾール-4-イルフェニル)チオ)フェニル)エチル)マロナートの準備
【０３９５】
【化１４９】
2014523887.tif 000155
キシレン(30 mL)中のジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-(ブチリルオキシ)アセチルフェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロナート(1.77g、3.1のミリモル)の解決策に、追加アセトアミド(0.92g、15.5のミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.3mL)がありました。その合剤は40h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はEtOAcで薄められた、H2O(3回)および塩水で洗われた、Na2SO4の上に乾かされた、ろ過されと集中された。黄色のシロップとして表題化合物(0.57g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０３９６】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.88(s、1H、1ArH)7.81(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.77(7.51(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.20(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.08(brs、1H、NH)4.27(q)J、8.1Hz、4H、2CH24.19(s、2H、1CH2)2.83(t、J=、2H、1CH2(7.8Hz))1.96(s、3H、CH3)1.89-1.81(1.23(t、J=、6H、2CH3(6.9Hz)))(m、2H、1CH2)1.03(t、J=、3H、1CH3(7.2Hz))
ESI(m/z)553(M+H+)。
【０３９７】
(10-10)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イルフェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロナートの準備
【０３９８】
【化１５０】
2014523887.tif 000156
キシレン(30 mL)中のジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-(イソブチリルオキシ)アセチル)フェニルチオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロナート(1.94g、3.4のミリモル)の解決策に、追加アセトアミド(1.0g、17のミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.32 mL)がありました。その合剤は40h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はEtOAcで薄められた、H2O(3回)および塩水で洗われた、Na2SO4の上に乾かされた、ろ過されと集中された。黄色のシロップとして表題化合物(0.6g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０３９９】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.87(s、1H、1ArH)7.81(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.77(7.51(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.19(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.08(brs、1H、NH)4.25(q)J、6.9Hz、4H、2CH24.19(s、2H、1CH2)3.20-3.15(m、1H、1CH)1.96(s、3H、CH3)1.41(1.39(s、3H、1CH3))(s、3H、1CH3)1.23(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz))
ESI(m/z)553(M+H+)。
【０４００】
(10-11)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イルフェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロナートの準備
【０４０１】
【化１５１】
2014523887.tif 000157
キシレン(30 mL)中のジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-((シクロプロパンカルボニル)オキシアセチル)フェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロナートの解決策に、追加アセトアミド(1.36g、23のミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.43 mL)がありました。その合剤は40h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はEtOAcで薄められた、H2O(3回)および塩水で洗われた、Na2SO4の上に乾かされた、ろ過されと集中された。黄色のシロップとして表題化合物(0.65g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０４０２】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.81(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.79(s、1H、1ArH)7.74(7.50(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz)))(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz))7.20(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz))7.08(brs、1H、NH)4.25(q)J=7.2Hz、4H、2CH24.19(s、2H、1CH2)2.16-2.10(m、1H、1CH)1.96(s、3H、1CH3)1.23(1.15-1.05(m、4H、2CH2))(t、J=、6H、2CH3(6.9Hz))
ESI(m/z)551(M+H+)。
【０４０３】
(10-12)N-(1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０４０４】
【化１５２】
2014523887.tif 000158
95%でジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェニルチオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロナート(0.57g、1.1のミリモル)の解決策に、EtOH(8mL)は、aqの中に蒸留水(2 mL)中の追加のK2HPO4 (2.0g、8.6のミリモル)およびNaBH4(0.21g、5.6のミリモル)でした。10%のNaOH(1.4mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、淡黄色シロップとして粗製生成物を産出すること生成物は浄化のない次のステップで使用されました。
【０４０５】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.79(s、1H、1ArH)7.62(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.34-7.28(6.99(brs、1H、1NH))(m、6H、6ArH)4.86(d、J=、1H、1CH(9.9Hz))3.76(d、J=、1H、1CH2(12.3Hz))3.69(dおよびJ=12.0Hz)1Hおよび1CH23.57(d、J=、1H、1CH2(11.7Hz))3.47(d、J=、1H、1CH2(11.7Hz))2.51(s、3H、CH3)2.33(d、J=、1H、1CH2(15.3Hz))1.98(s、3H、CH3)1.80(dd、J=14.7と10.8Hz、1H、1CH2) 
ESI(m/z)443(M+H+)。
【０４０６】
(10-13)N-(4-(4-((4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル-1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０４０７】
【化１５３】
2014523887.tif 000159
95%でジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェニルチオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロナート(0.46g、0.86のミリモル)の解決策に、EtOH(6mL)は、aqの中に蒸留水(1.5 mL)中の追加のK2HPO4 (1.5g、6.7のミリモル)およびNaBH4(0.17g、4.4のミリモル)でした。10%のNaOH(1.1mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。淡黄色油として表題化合物(0.32g)の余裕のあるために、残留物はEtOAcで再結晶しました。
【０４０８】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.80(s、1H、1ArH)7.65(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.36-7.28(6.93(brs、1H、1NH))(m、6H、6ArH)4.88(d、J=、1H、1CH(10.2Hz))3.77(d、J=、1H、1CH2(12.3Hz))3.73(dおよびJ=12.0Hz)1Hおよび1CH23.59(d、J=、1H、1CH2(11.7Hz))3.48(d、J=、1H、1CH2(11.7Hz))2.79(q、J=、2H、1CH2(6.9Hz))2.35(d、J=、1H、1CH2(14.4Hz))1.99(s、3H、1CH3)1.81(ddおよびJ=14.7) 10.8Hz、1H、1CH21.25(t、J=、3H、1CH3(7.2Hz))
ESI(m/z)457(M+H+)。
【０４０９】
(10-14)N-(1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-プロピルオキサゾールN-(1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０４１０】
【化１５４】
2014523887.tif 000160
95%でジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェニルチオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロナート(0.57g、1.1のミリモル)の解決策に、EtOH(7.2 mL)は、aqの中に蒸留水(1.9 mL)中の追加のK2HPO4 (1.9g、8.2のミリモル)およびNaBH4(0.2g、5.3のミリモル)でした。10%のNaOH(1.4mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。白色粉体固体として表題化合物(0.43g)の余裕のあるために、残留物はEtOAcで再結晶しました。
【０４１１】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.80(s、1H、1ArH)7.65(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.36-7.28(6.95(brs、1H、1NH))(m、6H、6ArH)4.87(d、J=、1H、1CH(9.6Hz))3.77(d、J=、1H、1CH2(12.0Hz))3.73(dおよびJ=12.6Hz)1Hおよび1CH23.58(d、J=、1H、1CH2(11.7Hz))3.48(d、J=、1H、1CH2(11.7Hz))2.75(t、J=、2H、1CH2(7.5Hz))2.34(d、J=、1H、1CH2(15.0Hz))1.99(s、3H、1CH3)1.85-1.77(mと3H) 2CH21.00(t、J=、3H、1CH3(7.5Hz))
ESI(m/z)471(M+H+)。
【０４１２】
(10-15)N-(1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-N-(1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０４１３】
【化１５５】
2014523887.tif 000161
95%でジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェニルチオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロナート(0.6g、1.1のミリモル)の解決策に、EtOH(7.6 mL)は、aqの中に蒸留水(2 mL)中の追加のK2HPO4 (2.0g、8.6のミリモル)およびNaBH4(0.21g、5.6のミリモル)でした。10%のNaOH(1.4 mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。白色粉体固体として表題化合物(0.47g)の余裕のあるために、残留物はEtOAcで再結晶しました。
【０４１４】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.81(s、1H、1ArH)7.66(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.36-7.26(6.95(brs、1H、1NH))(m、6H、6ArH)4.88(d、J=、1H、1CH(9.6Hz))3.77(d、J=、1H、1CH2(12.0Hz))3.73(dおよびJ=12.6Hz)1Hおよび1CH23.58(d、J=、1H、1CH2(11.7Hz))3.48(d、J=、1H、1CH2(11.7Hz))3.16-3.11(m、1H、1CH)2.36(d、J=、1H、1CH2(15.3Hz))1.98(s、3H、1CH3)1.80(dd、J=(14.7Hz)、10.8Hz) 1H、1CH21.39(s、3H、1CH3)1.36(s、3H、1CH3)
ESI(m/z)471(M+H+)。
【０４１５】
(10-16)N-(4-(4-((4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオフェニル)-1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０４１６】
【化１５６】
2014523887.tif 000162
95%でジエチル2-アセタミド基-2-(2-(4-((4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェニルチオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロナート(0.65g、1.2のミリモル)の解決策に、EtOH(8.3 mL)は、aqの中に蒸留水(2.1 mL)中の追加のK2HPO4 (2.1g、9.3のミリモル)およびNaBH4(0.23g、6.1のミリモル)でした。10%のNaOH(1.6 mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。白色粉体固体として表題化合物(0.5g)の余裕のあるために、残留物はEtOAcで再結晶しました。
【０４１７】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.72(s、1H、1ArH)7.61(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.34-7.26(7.02(brs、1H、1NH))(m、6H、6ArH)4.85(d、J=、1H、1CH(10.5Hz))3.75(d、J=、1H、1CH2(11.4Hz))3.71(dおよびJ=11.7Hz)1Hおよび1CH23.56(d、J=、1H、1CH2(11.4Hz))3.46(d、J=、1H、1CH2(12.0Hz))2.30(d、J=、1H、1CH2(15.3Hz))1.98(s、3H、1CH3)2.04-1.96(m、1H、1CH)1.80(dd、J=、10.5Hz、1H、1CH2(14.4Hz))1.09-1.02(m、4H 2CH2) 
ESI(m/z)469(M+H+)。
【０４１８】
(10-17)3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-((4-(2-メチルオキサゾール-4-イルフェニル)チオ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩の準備
【０４１９】
【化１５７】
2014523887.tif 000163
N-(1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-メチルオキサゾールの解決策に、MeOH(10mL)の中の-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドtamide(0.57g、1.3のミリモル)は追加NaOH(0.053g、1.32のミリモル)で、8h間還流に加熱され、その後、不溶性物質を削除するためにろ過されました。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。淡黄色固体として表題化合物(0.3g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０４２０】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ8.17(s、1H、1ArH)7.57(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz))7.34(7.30(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.23(d、J=、2H、2ArH(7.5Hz))4.97(dおよびJ=9.3Hz)1Hおよび1CH 3.82(d、J=、1H、1CH2(12.3Hz))3.77(d、J=、1H、1CH2(12.3Hz))3.65(d、J=、1H、1CH2(11.7Hz))3.57(d、J=、1H、1CH2(11.4Hz))2.48(s、3H、1CH3)1.91-1.80(m、2H、1CH2)
13CNMR(400MHzおよびCD3OD)δ164.78、146.36、139.93、138.18、136.30、135.14、133.07、131.59、127.85、127.27、70.51、63.76、62.11、61.71、40.82および13.52
ESI(m/z)401(M+H+)HRMS calcd。C21H24N2O4S(M+H+)401.1530については、401.1511を裏付けてください。
【０４２１】
(10-18)3-アミノ-1-(4-((4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオールl塩酸塩の準備
【０４２２】
【化１５８】
2014523887.tif 000164
N-(1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-エチルオキサゾールの解決策に、MeOH(10mL)の中の-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドは追加NaOH(0.029g、0.72のミリモル)で、8h間還流に加熱され、その後、不溶性物質を削除するためにろ過されました。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。淡黄色固体として表題化合物(0.27g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０４２３】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ8.18(s、1H、1ArH)7.60(d、J=、2H、2ArH(7.2Hz))7.35(7.31(d、J=、2H、2ArH(7.5Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.24(d、J=、2H、2ArH(6.9Hz))4.98(dおよびJ=8.7Hz)1HおよびCH 3.80(brs、2H、1CH2)3.66(d、J=、1H、1CH2(11.4Hz))3.58(d、J=、1H、1CH2(11.7Hz))2.84(q、J=、2H、1CH2(7.2Hz))1.96-1.81(m、2H、CH2)1.31(t、J=、3H、CH3(7.5Hz))
13CNMR(400MHzおよびCD3OD)δ168.76、146.34、139.84、138.13、136.16、135.13、133.05、131.57、127.84、127.35、70.49、63.75、62.10、61.70、40.80、22.34および11.24
ESI(m/z)415(M+H+)HRMS calcd。C22H26N2O4S(M+H+)415.1686については、415.1682を裏付けてください。
【０４２４】
(10-19)3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-((4-(2-プロピルオキサゾール-4-イルフェニル)チオ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩の準備
【０４２５】
【化１５９】
2014523887.tif 000165
N-(1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-プロピルオキサゾールの解決策に、MeOH(10mL)の中の-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドtamide(0.43g、0.9のミリモル)は追加NaOH(0.038g、0.94のミリモル)で、8h間還流に加熱され、その後、不溶性物質を削除するためにろ過されました。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。淡黄色固体として表題化合物(0.36g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０４２６】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ8.17(s、1H、1ArH)7.58(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.33(7.29(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz)))(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz))7.22(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))4.96(dおよびJ=9.9Hz)1Hおよび1CH 3.81(d、J=、1H、1CH2(11.7Hz))3.76(d、J=、1H、1CH2(11.7Hz))3.64(d、J=、1H、1CH2(11.4Hz))3.56(d、J=、1H、1CH2(11.4Hz))2.78(t、J=、2H、1CH2(7.2Hz))1.94-1.72(m) 4H、2CH20.93(t、J=、3H、1CH3(7.2Hz))
13CNMR(400MHzおよびCD3OD)δ167.85、146.34、139.79、138.15、136.23、135.11、133.05、131.56、127.4、127.34、70.49、63.75、62.10、61.70、40.80、30.58、21.36および13.88
ESI(m/z)429(M+H+)HRMS calcd。C23H29N2O4S(M+H+)429.1843については、429.1838を裏付けてください。
【０４２７】
(10-20)3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-((4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イルフェニル)チオ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩の準備
【０４２８】
【化１６０】
2014523887.tif 000166
N-(1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-イソプロピルオキサゾールの解決策に、MeOH(10mL)の中の-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドは追加NaOH(0.041g、1.03のミリモル)で、8h間還流に加熱され、その後、不溶性物質を削除するためにろ過されました。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。淡黄色固体として表題化合物(0.36g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０４２９】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ8.21(s、1H、1ArH)7.59(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.33(7.31(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.22(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))4.97(dおよびJ=13.2Hz)1Hおよび1CH 3.81(d、J=、1H、1CH2(11.4Hz))3.76(d、J=、1H、CH2(11.4Hz))3.64(d、J=、1H、1CH2(11.1Hz))3.56(d、J=、1H、1CH2(11.4Hz))3.22-3.15(m、1H、1CH)1.98-1.81(m、2H、1CH2)1.34(brs) 3H、1CH31.31(brs、3H、1CH3)
13CNMR(400MHzおよびCD3OD)δ171.97、146.46、139.24、138.60、136.30、134.92、133.21、131.41、127.88、127.53、70.49、63.75、62.10、61.70、40.81、29.73および20.34
ESI(m/z)429(M+H+)HRMS calcd。C23H28N2O4S(M+H+)429.1843については、429.1843を裏付けてください。
【０４３０】
(10-21)3-アミノ-1-(4-((4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェニルチオ)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩の準備
【０４３１】
【化１６１】
2014523887.tif 000167
N-(1,4-dihydroxy-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-の解決策に、MeOH(10mL)の中のシクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドは追加NaOH(0.044g、1.1のミリモル)で、8h間還流に加熱され、その後、不溶性物質を削除するためにろ過されました。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。淡黄色固体として表題化合物(0.43g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０４３２】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ8.19(s、1H、1ArH)7.54(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.34(7.30(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.20(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))4.96(ddおよびJ=10.2Hz)2.4Hz、1H、1CH 3.80(d、J=、1H、1CH2(11.4Hz))3.75(d、J=、1H、1CH2(11.7Hz))3.63(d、J=、1H、1CH2(11.4Hz))3.54(2.26-2.17(m、1H、1CH)(d、J=、1H、1CH2(11.4Hz))1.93-1.77(m、2H、1CH2)1.24-1.18(m、4H、2CH2)
13CNMR(400MHzおよびCD3OD)δ169.85、146.64、139.46、138.18、136.04、134.52、133.49、131.19、127.93、127.49、70.49、63.78、62.13、61.75、40.80、10.09および9.47
ESI(m/z)427(M+H+)HRMS calcd。C23H26N2O4S(M+H+)427.1686については、427.1671を裏付けてください。
【０４３３】
〔実施例１１〕
この例は以下の準備について記述しました。
【０４３４】
【化１６２】
2014523887.tif 000168
2-アミノ-2-(4-((4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩
【０４３５】
【化１６３】
2014523887.tif 000169
2-アミノ-2-(4-((4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩
【０４３６】
【化１６４】
2014523887.tif 000170
2-アミノ-2-(4-((4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩
【０４３７】
【化１６５】
2014523887.tif 000171
2-アミノ-2-(4-((4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩
【０４３８】
【化１６６】
2014523887.tif 000172
2-アミノ-2-(4-((4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩。
【０４３９】
(11-1)2-クロロ-1-(4-(フェニルチオ)フェニル)エタノンの準備
【０４４０】
【化１６７】
2014523887.tif 000173
クロロアセチルクロリド(12.2g、107.5のミリモル)は、乾燥したCH2Cl 2 (200mL)にジフェニル・スルフィド(20g、107.5のミリモル)の冷やされた解決策(0°C)に浮かされ的に加えられました。次に、AlCl3(15.0g、112.4のミリモル)は部分に加えられました。その溶液は、室温に返ることを許され、一層の4h間起こされ、その後、HCl氷合剤へゆっくりつがれました。有機質層は分離されました。また、水性相はCH2Cl 2で3回抽出されました。結合した有機質層は、H2Oで洗われました、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、淡黄色油として粗製生成物(25g)を産出すること生成物は浄化のない次のステップで使用されました。
【０４４１】
(11-2)ジエチル2-アセタミド基-2-(2-オキソ-2-(4-(フェニルチオ)フェニルエチル・マロナートの準備
【０４４２】
【化１６８】
2014523887.tif 000174
NaH(2.5g、104.5のミリモル)は室温でTHF(300mL)を乾かすために付け加えられました。30minの後、ジエチル・アセトアミドマロナート(24.7g、114のミリモル)は部分に加えられ、一層の5h間撹拌されました。その後、THFの中の2-クロロ-1-(4-(フェニルチオ)フェニル)エタノンの解決策は加えられました。その合剤は一層の12h間還流に加熱され集中されました。残留物はEtOAcで薄められました、H2Oで洗われた、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。無色のシロップとして表題化合物(27g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
(11-3)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-(フェニルチオ)フェネチル)マロナートの準備
【０４４３】
【化１６９】
2014523887.tif 000175
CH2Cl 2 (38mL)の中のジエチル2-アセタミド基-2-(2-オキソ-2-(4-(フェニルチオ)フェニルエチル・マロナート(10.6g、23.9のミリモル)の解決策は、N2保護の下のCH2Cl 2 (100mL)at室温にEt3SiH(10.5g、90.7のミリモル)の解決策に浮かされ的に加えられました。TiCl4(17.2g、90.7mmol)は注射器を備えた溶液に加えられました。また、反応混合物は夜通し撹拌され、次に、HCl氷合剤へゆっくりつがれました。有機質層は分離されました。また、水性相はCH2Cl 2で3回抽出されました、_Sub__Theを結合した有機質層は、H2Oで洗われました、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。黄色のシロップとして表題化合物(8.0g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０４４４】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.32-7.21(m、7H、7ArH)7.10(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))6.77(4.25-4.18(m、4H、2CH2))(brs、1H、NH)2.68(dd、J=、6.9Hz、2H、1CH2(9.6Hz))2.46(dd、J=(8.7Hz)、6.9Hz、2H)1CH21.99(s、3H、CH3)1.25(t、J=、6H、2CH3(6.9Hz))。
【０４４５】
(11-4)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-クロロアセチル)フェニル)チオフェネチル)マロナートの準備
【０４４６】
【化１７０】
2014523887.tif 000176
乾燥したCH2Cl 2(200mL)の中のジエチル2-アセタミド基-2-(4-(フェニルチオ)フェネチル)マロナートの冷やされた解決策(0°C)に浮かされ的に加えられたwas、次にAlCl3(25g、188のミリモル)の中のクロロアセチルクロリド(4.7g、41.2のミリモル)は、部分に加えられました。その溶液は、室温に返ることを許され、一層の5h間起こされ、その後、HCl氷合剤へゆっくりつがれました。有機質層は分離されました。また、水性相はCH2Cl 2 で3回抽出されました。結合した有機質層は、H2Oで洗われました、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。表題化合物(4.2g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０４４７】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.79(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.43(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz))7.21(7.15(d、J=、2H、2ArH(7.5Hz)))(d、J=、2H、2ArH(7.5Hz))6.81(brs、1H、1NH)4.62(s、2H、1CH2)4.29-4.22(m)4H、2CH22.70(dd、J=、7.5Hz、2H、1CH2(11.4Hz))2.52(dd、J=、6.3Hz、2H、1CH2(10.2Hz))2.03(s、3H、1CH3)1.24(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz)) 
ESI(m/z)506(M+H+)528(M+Na+)。
【０４４８】
(11-5)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-アセトキシアセチル)フェニル)チオフェネチル)マロナートの準備
【０４４９】
【化１７１】
2014523887.tif 000177
CH3CN(10 mL)の中のジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-クロロアセチル)フェニル)チオフェネチル)マロナート(1.0g、2.0のミリモル)の解決策に、追加酢酸(0.27g、4.5のミリモル)およびEt3N(0.42g、4.2のミリモル)がありました。その合剤は2h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はCH2Cl 2で薄められました、H2Oで洗われた、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、黄色のシロップとして粗製生成物(1.05g)を産出すること。
【０４５０】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.76(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz))7.43(d、J=、2H、2ArH(7.5Hz))7.21(7.16(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz)))(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz))6.80(brs、1H、NH)5.27(s、2H、1CH2)4.28-4.20(m)4H、2CH22.72(dd、J=、7.8Hz、2H、1CH2(8.4Hz))2.51(dd、J=、7.8Hz、2H、1CH2(9.3Hz))2.22(s、3H、1CH3)2.03(1.27(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz)))(s、3H、1CH3) 
ESI(m/z)530(M+H+)。
【０４５１】
(11-6)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-(プロピオニルオキシ基)アセチル)フェニルチオ)フェネチル)マロナートの準備
【０４５２】
【化１７２】
2014523887.tif 000178
CH3CN(10 mL)の中のジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-クロロアセチル)フェニル)チオフェネチル)マロナート(1.05g、2.1のミリモル)の解決策に、追加プロピオン酸(0.35g、4.7のミリモル)およびEt3N(0.44g、4.4のミリモル)がありました。その合剤は2h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はCH2Cl 2で薄められました、H2Oで洗われた、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、黄色のシロップとして粗製生成物(1.1g)を産出すること。
【０４５３】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.74(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.41(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz))7.20(7.15(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz)))(d、J=、2H、2ArH(7.2Hz))6.79(brs、1H、NH)5.26(s、2H、1CH2)4.28-4.20(m)4H、2CH22.71(dd、J=、7.2Hz、2H、1CH2(9.0Hz))2.53-2.49(m、4H、2CH2)2.02(s、3H、1CH3)1.39-1.17(m、9H、3CH3) 
ESI(m/z)544(M+H+)。
【０４５４】
(11-7)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-(ブチリルオキシ)アセチル)フェニル)チオフェネチル)マロナートの準備
【０４５５】
【化１７３】
2014523887.tif 000179
CH3CN(10 mL)の中のジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-クロロアセチル)フェニル)チオフェネチル)マロナート(1.1g、2.0のミリモル)の解決策に、追加酪酸(0.40g、4.6のミリモル)およびEt3N(0.43g、4.2のミリモル)がありました。その合剤は2h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はCH2Cl 2で薄められました、H2Oで洗われた、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。白色固形物として表題化合物(0.56g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０４５６】
(11-8)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-(イソブチリルオキシ)アセチル)フェニルチオ)フェネチル)マロナートの準備
【０４５７】
【化１７４】
2014523887.tif 000180
CH3CN(20 mL)の中のジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-クロロアセチル)フェニル)チオフェネチル)マロナート(5.2g、9.5のミリモル)の解決策に、追加イソ酪酸(1.9g、21.7のミリモル)およびEt3N(2.0g、20のミリモル)がありました。その合剤は2h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はCH2Cl 2で薄められました、H2Oで洗われた、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。淡黄色シロップとして表題化合物(1.0g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０４５８】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.75(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.42(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.18(7.13(d、J=、2H、2ArH(9.3Hz)))(d、J=、2H、2ArH(7.2Hz))6.82(brs、1H、NH)5.17(s、2H、1CH2)4.30-4.20(m)4H、2CH22.75-2.69(m、3H、1CH2、1CH)2.51(dd、J=、5.4Hz、2H、1CH2(9.6Hz))2.02(s、3H、1CH3)1.32-1.18(m、1H、4CH3)。
【０４５９】
(11-9)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-((シクロプロパンカルボニル)オキシアセチル)フェニル)チオ)フェネチル)マロナートの準備
【０４６０】
【化１７５】
2014523887.tif 000181
CH3CN(20 mL)の中のジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-クロロアセチル)フェニル)チオフェネチル)マロナート(5.2g、9.5のミリモル)の解決策に、追加シクロプロパンカルボキシル酸(1.9g、21.7のミリモル)およびEt3N(2.0g、20のミリモル)がありました。その合剤は2h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はCH2Cl 2で薄められました、H2Oで洗われた、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。淡黄色シロップとして表題化合物(1.0g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０４６１】
(11-10)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェニルチオ)フェネチル)マロナートの準備
【０４６２】
【化１７６】
2014523887.tif 000182
キシレン(18 mL)中のジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-アセトキシアセチル)フェニル)チオフェネチル)マロナート(1.05g、2.0のミリモル)の解決策に、追加アセトアミド(0.59g、9.9のミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.19mL)がありました。その合剤は40h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はEtOAcで薄められた、H2O(3回)および塩水で洗われた、Na2SO4の上に乾かされた、ろ過されと集中された。淡黄色シロップとして表題化合物(0.7g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０４６３】
1HNMR(MERCURY300MHz(CDCl3))δ7.80(s、1H、1ArH)7.63(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.30(7.11(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz)))(d、J=、4H、4ArH(7.8Hz))6.76(brs、1H、NH)4.25-4.17(m、4H、2CH2)2.68(ddおよびJ=10.5Hz)6.6Hz、2H、1CH22.55(s、3H、1CH3)2.47(dd、J=、4.8Hz、2H、1CH2(8.7Hz))2.03(s、3H、1CH3)1.25(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz)) 
ESI(m/z)511(M+H+)。
【０４６４】
(11-11)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオフェネチル)マロナートの準備
【０４６５】
【化１７７】
2014523887.tif 000183
キシレン(20 mL)中のジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-(プロピオニルオキシ基)アセチル)フェニルチオ)フェネチル)マロナート(1.1g、2.1のミリモル)の解決策に、追加アセトアミド(0.6g、10.4のミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.2mL)がありました。その合剤は40h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はEtOAcで薄められた、H2O(3回)および塩水で洗われた、Na2SO4の上に乾かされた、ろ過されと集中された。淡黄色油として表題化合物(0.74g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０４６６】
1HNMR(MERCURY300MHz(CDCl3))δ7.82(s、1H、1ArH)7.65(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.29(7.11(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz)))(d、J=、4H、4ArH(8.1Hz))6.76(brs、1H、NH)4.24-4.19(m、4H、2CH2)2.92(qおよびJ=7.2Hz)2H 2.69(dd、J=、7.5Hz、2H、1CH2(8.7Hz))2.47(dd、J=、7.8Hz、2H、1CH2(8.1Hz))2.03(s、3H、1CH3)1.39(1.25(t、J=、6H、2CH3(6.9Hz)))(t、J=、3H、1CH3(7.8Hz)) 
ESI(m/z)525(M+H+)。
【０４６７】
(11-12)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオフェネチル)マロナートの準備
【０４６８】
【化１７８】
2014523887.tif 000184
キシレン(10 mL)中のジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-(ブチリルオキシ)アセチル)フェニル)チオフェネチル)マロナート(0.56g、1つのミリモル)の解決策に、追加アセトアミド(0.30g、5つのミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.1mL)がありました。その合剤は40h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はEtOAcで薄められた、H2O(3回)および塩水で洗われた、Na2SO4の上に乾かされた、ろ過されと集中された。淡黄色油として表題化合物(0.44g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０４６９】
1HNMR(MERCURY300MHz(CDCl3))δ7.82(s、1H、1ArH)7.65(d、J=、2H、2ArH(8.7Hz))7.29(7.11(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz)))(d、J=、4H、4ArH(8.1Hz))6.76(brs、1H、NH)4.24-4.19(m、4H、2CH2)2.85(tおよびJ=7.5Hz)2H、1CH22.70(t、J=、2H、1CH2(6.9Hz))2.55-2.47(m、2H、1CH2)1.89-1.70(m、2H、1CH2)1.26(1.01(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz)))(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz))
ESI(m/z)539(M+H+)。
【０４７０】
(11-13)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェニルチオ)フェネチル)マロナートの準備
【０４７１】
【化１７９】
2014523887.tif 000185
キシレン(10 mL)中のジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-(イソブチリルオキシ)アセチル)フェニルチオ)フェネチル)マロナート(1.0g、1.8のミリモル)の解決策に、追加アセトアミド(0.53g、8.9のミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.18mL)がありました。その合剤は40h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はEtOAcで薄められた、H2O(3回)および塩水で洗われた、Na2SO4の上に乾かされた、ろ過されと集中された。淡黄色油として表題化合物(1.0g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０４７２】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.80(s、1H、1ArH)7.65(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))7.29(7.09(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz)))(d、J=、4H、4ArH(8.1Hz))6.76(brs、1H、NH)4.25-4.13(m、4H、2CH2)3.22-3.18(mと1H)1CH 2.69(dd、J=、6.9Hz、2H、1CH2(11.4Hz))2.48(dd、J=、5.1Hz、2H、1CH2(9.0Hz))2.03(s、3H、1CH3)1.40(1.38(s、3H、1CH3))(s、3H、1CH3)1.26(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz)) 
ESI(m/z)539(M+H+)。
【０４７３】
(11-14)ジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェニルチオ)フェネチル)マロナートの準備
【０４７４】
【化１８０】
2014523887.tif 000186
キシレン(20 mL)中のジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-((シクロプロパンカルボニル)オキシアセチル)フェニル)チオ)フェネチル)マロナート(1.0g、1.8のミリモル)の解決策に、追加アセトアミド(0.53g、8.9のミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.18mL)がありました。その合剤は40h間還流に加熱され、次に、集中されました。残留物はEtOAcで薄められた、H2O(3回)および塩水で洗われた、Na2SO4の上に乾かされた、ろ過されと集中された。淡黄色油として表題化合物(0.74g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０４７５】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.77(s、1H、1ArH)7.73(d、J=、2H、2ArH(6.3Hz))7.42(7.22-7.14(m、4H、4ArH))(d、J=、4H、4ArH(5.7Hz))6.81(brs、1H、NH)4.25-4.13(m、4H、2CH2)2.69(dd、J=(11.4Hz)、6.9Hz)2H、1CH22.48(dd、J=、5.1Hz、2H、1CH2(9.0Hz))2.03(s、3H、1CH3)1.85-1.75(m、1H、1CH)1.27(1.11-0.94(m、4H、2CH2))(t、J=、6H、2CH3(7.2Hz))
ESI(m/z)537(M+H+)。
【０４７６】
(11-15)N-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０４７７】
【化１８１】
2014523887.tif 000187
95%でジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェニルチオ)フェネチル)マロナート(0.7g、1.4のミリモル)の解決策に、EtOH(10 mL)は、aqの中に蒸留水(2.5 mL)中の追加のK2HPO4 (2.5g、10.8のミリモル)およびNaBH4(0.27g、7.1のミリモル)でした。10%のNaOH(1.8mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。白色粉体固体として表題化合物(0.36g)の余裕のあるために、残留物はEtOAcで再結晶しました。
【０４７８】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.80(s、1H、1ArH)7.63(d、J=、2H、2ArH(7.5Hz))7.32-7.28(7.16(d、J=、2H、2ArH(7.2Hz)))(m、4H、4ArH)5.95(brs、1H、NH)3.85(d、J=、2H、1CH2(11.4Hz))3.63(dおよびJ=11.4Hz)2H、1CH22.65(dd、J=、8.1Hz、2H、1CH2(11.4Hz))2.55(s、3H、1CH3)2.04-1.94(m、5H、1CH2、1CH3) 
ESI(m/z)427(M+H+)。
【０４７９】
(11-16)N-(4-(4-((4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニルN-(4-(4-((4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル-1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０４８０】
【化１８２】
2014523887.tif 000188
95%でジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェニルチオ)フェネチル)マロナート(0.74g、1.4のミリモル)の解決策に、EtOH(10 mL)は、aqの中に蒸留水(2.5 mL)中の追加のK2HPO4 (2.5g、11.1のミリモル)およびNaBH4(0.27g、7.2のミリモル)でした。10%のNaOH(1.9mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された。白色粉体固体として表題化合物(0.33g)の余裕のあるために、残留物はEtOAcで再結晶しました。
【０４８１】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCDCl3)δ7.80(s、1H、1ArH)7.64(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz))7.30(7.15(d、J=、2H、2ArH(7.5Hz)))(d、J=、4H、4ArH(8.4Hz))5.95(brs、1H、NH)3.84(d、J=、2H、1CH2(11.7Hz))3.63(d)J=11.4Hz、2H、1CH22.86(q、J=、2H、1CH2(7.5Hz))2.63(dd、J=、8.1Hz、2H、1CH2(11.4Hz))2.04-1.94(m、5H、1CH2、1CH3)1.38(t、J=、3H、1CH3(7.5Hz))
ESI(m/z)441(M+H+)。
【０４８２】
(11-17)N-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０４８３】
【化１８３】
2014523887.tif 000189
95%でジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェニルチオ)フェネチル)マロナート(0.44g、0.82のミリモル)の解決策に、EtOH(6 mL)は、aqの中に蒸留水(1.5 mL)中の追加のK2HPO4 (1.5g、6.5のミリモル)およびNaBH4(0.16g、4.2のミリモル)でした。10%のNaOH(1.1mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、黄色の油として粗製生成物を産出すること 
生成物は浄化のない次のステップで使用されました。
【０４８４】
(11-18)N-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０４８５】
【化１８４】
2014523887.tif 000190
95%でジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-isoprooxazol-4-イル)フェニルチオ)フェネチル)マロナート(0.6g、1.1のミリモル)の解決策に、EtOH(8 mL)は、aqの中に蒸留水(2 mL)中の追加のK2HPO4 (2g、8.8のミリモル)およびNaBH4(0.22g、5.7のミリモル)でした。10%のNaOH(1.5mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、黄色の油として粗製生成物(0.44g)を産出すること。
【０４８６】
(11-19)N-(4-(4-((4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオフェニル)-1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの準備
【０４８７】
【化１８５】
2014523887.tif 000191
95%でジエチル2-アセタミド基-2-(4-((4-(2-シクロプロオキサゾール-4-イル)フェニルチオ)フェネチル)マロナート(0.74g、1.38のミリモル)の解決策に、EtOH(10 mL)は、aqの中に蒸留水(2.5 mL)中の追加のK2HPO4 (2.5g、10.9のミリモル)およびNaBH4(0.27g、7.1のミリモル)でした。10%のNaOH(1.8mL)。その合剤は室温で一層の6h間撹拌され集中されました。残留物はEtOAcで抽出されました、H2Oを備えたwashed、に、中性で、Na2SO4の上に乾かされ、ろ過され、集中された、淡黄色シロップとして粗製生成物(0.5g)を産出すること。
【０４８８】
(11-20)2-アミノ-2-(4-((4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオフェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩の準備
【０４８９】
【化１８６】
2014523887.tif 000192
MeOH(10mL)の中のN-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミド(0.36g、0.85のミリモル)の解決策に、追加NaOH(0.035g、0.88のミリモル)で、還流するために加熱された、不溶性物質を削除するためにろ過されて、2h間その後。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。淡黄色固体として表題化合物(0.32g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０４９０】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ8.22(s、1H、1ArH)7.54(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.28(7.19(dd、J=、2.4Hz、4H、4ArH(8.1Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))3.61(s、4H、2CH2)2.64-2.58(m、2H、1CH2)2.53(s)3H、1CH31.91-1.85(m、2H、1CH2)
13CNMR(400MHzおよびCD3OD)δ165.29、142.84、139.44、139.19、136.56、133.90、132.98、130.93、130.64、128.36、127.31、62.48、62.04、34.42、29.72および13.47
ESI(m/z)385(M+H+)HRMS calcd。385.1579はことをことを(のために、C21H25N2O3S(M+H+)385.1580)知りました。
【０４９１】
(11-21)2-アミノ-2-(4-((4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩
【０４９２】
【化１８７】
2014523887.tif 000193
N-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-エチルオキサゾールN-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-エチルオキサゾールの解決策に、MeOH(10mL)の中の-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドは追加NaOH(0.03g、0.77のミリモル)で、2h間還流に加熱され、その後、不溶性物質を削除するためにろ過されました。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。淡黄色固体として表題化合物(0.19g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０４９３】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ8.34(s、1H、1ArH)7.53(d、J=、2H、2ArH(7.5Hz))7.27(7.19(dd、J=、2.4Hz、4H、4ArH(8.1Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))3.59(s、4H、2CH2)2.95-2.89(m、2H、1CH2)2.60-2.54(m)2H、1CH21.87-1.83(m、2H、1CH2)1.31(t、J=、3H、1CH3(7.2Hz))
13CNMR(400MHzおよびCD3OD)δ169.94、143.15、140.61、137.69、137.12、134.28、132.36、130.74、130.54、127.57、126.53、62.46、62.04、34.38、29.73、22.18および10.55
ESI(m/z)399(M+H+)HRMS calcd。399.1751はことをことを(のために、C22H27N2O3S(M+H+)399.1737)知りました。
【０４９４】
(11-22)2-アミノ-2-(4-((4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩
【０４９５】
【化１８８】
2014523887.tif 000194
N-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-プロピルオキサゾールN-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-プロピルオキサゾールの解決策に、MeOH(10mL)の中の-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドは追加NaOH(0.036g、0.9のミリモル)で、2h間還流に加熱され、その後、不溶性物質を削除するためにろ過されました。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。淡黄色固体として表題化合物(0.11g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０４９６】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ8.25(s、1H、1ArH)7.46(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.19(7.11(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz)))(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz))7.08(d、J=、2H、2ArH(8.4Hz))3.52(s、4H、2CH2)2.82(t)J=7.5Hz、2H、1CH22.55-2.50(m、2H、1CH2)1.82-1.66(m、4H、2CH2)0.89(t、J=、3H、1CH3(7.2Hz))
13CNMR(400MHzおよびCD3OD)δ169.02、143.16、140.64、137.61、137.23、134.28、132.28、130.75、130.50、127.56、126.43、62.45、62.03、34.36、30.23、29.72、20.91および13.83
ESI(m/z)413(M+H+)HRMS calcd。C23H29N2O3S(M+H+)413.1893については、413.1895を裏付けてください。
【０４９７】
(11-23)2-アミノ-2-(4-((4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)プロパン-1、3つのジオール塩酸塩
【０４９８】
【化１８９】
2014523887.tif 000195
MeOH(10mL)の中のN-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの解決策に、追加NaOH(0.04g、1.0のミリモル)で、還流するために加熱された、不溶性物質を削除するためにろ過されて、4h間その後。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。淡黄色固体として表題化合物(0.2g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０４９９】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ8.20(s、1H、1ArH)7.57(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.27(7.20(d、J=、4H、4ArH(8.1Hz)))(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))3.61(s、4H、2CH2)3.22-3.18(m、1H、1CH)2.64-2.58(m)2H、1CH21.91-1.85(m、2H、1CH2)1.33(s、3H、1CH3)1.31(s、3H、1CH3)
13CNMR(400MHzおよびCD3OD)δ171.93、142.74、139.42、139.08、136.14、133.79、133.18、131.00、130.60、128.97、127.48、62.48、62.04、34.43、29.74および20.35
ESI(m/z)413(M+H+)HRMS calcd。C23H29N2O3S(M+H+)413.1893については、413.1879を裏付けてください。
【０５００】
(11-24)2-アミノ-2-(4-((4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)プロパン-1、3つのジオール塩酸塩
【０５０１】
【化１９０】
2014523887.tif 000196
MeOH(10mL)の中のN-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタノ-2-イル)アセトアミドの解決策に、追加NaOH(0.05g、1.2のミリモル)で、還流するために加熱された、不溶性物質を削除するためにろ過されて、2h間その後。その溶液はpH=3-4まで追加HCl-EtOH溶液で濃縮されました。淡黄色固体として表題化合物(0.35g)の余裕のあるために、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって浄化されました。
【０５０２】
1HNMR(MERCURY 300MHzおよびCD3OD)δ8.17(s、1H、1ArH)7.55(d、J=、2H、2ArH(8.1Hz))7.29(7.20(dd、J=、2.4Hz、4H、4ArH(8.4Hz)))(d、J=、2H、2ArH(7.8Hz))3.62(s、4H、2CH2)2.65-2.59(m、2H、1CH2)2.28-2.18(m)1H、1CH 1.91-1.86(m、2H、1CH2)1.21-1.18(m、4H、2CH2)
13CNMR(400MHzおよびCD3OD)δ169.63、142.89、139.70、138.67、135.82、133.99、132.90、130.84、130.65、127.90、127.40、62.48、62.04、34.43、29.73、9.83および9.48
ESI(m/z)411(M+H+)HRMS calcd。C23H27N2O3S(M+H+)411.1737については、411.1736を裏付けてください。
【０５０３】
〔薬理学実験〕
ラット静脈血液リンパ球数に対するS1P1レセプター・アゴニストのIつの1.1の影響
1.2 材料
医薬品の準備:10mgの医薬品、モルタルの中で測定され置かれた。 5‰CMC-Naの4mLの後に、追加で均質のサスペンションだった、モルタル(オン、二つの-80の浮かされは溶解を支援するために付け加えられました)の中で準備されました。線量:10mg/kg(線量ボリューム): 0.4mL/100g、胃内の投与。
【０５０４】
実験動物:医原性障害、Weitonglihua実験動物技術有限会社(証明番号)をBeijingすることにより提供される男性、清潔なグレード: SCXK(Jing)2006-0009;Wistaラット、実験動物、医学の中国のアカデミー、証明番号の研究所の繁殖地によって提供される男性、清潔なグレード:SCXK(Jing)2005-0013． すべての薬で治療されたグループは3つのラットを割り当てられました。
【０５０５】
装置:日本のGuangdianwufenleiの自動的な血液学アナライザー、タイプ: 7222K、Xiehejianhao医療技術発生有限会社(払われたサービス)をBeijingすることにより提供されました。希釈剤:DH-640、提供された、Donghu生物学を船に連れ込んで水夫にする、医学の有限会社(バッチ番号): 081225。
【０５０６】
1.3 方法
24hの清潔な環境において安定した実験動物の後、血液の10μLが後部静脈によって取消しされ、賦形剤の2mLへ速く薄められました。末梢血リンパ球は数えます、評価された、MEK-7222Kの使用、血液学アナライザー。その後、準備した医薬品は、動物にintragastricallyに処理されました。血液は、1h 2h 4h 8h 12h 24hが投与と末梢血リンパ球の後に数える時に取消しされました、評価された、MEK-7222Kの使用、血液学アナライザー。動物は24hの後に死にました。下記のテーブルで結果を参照してください。
【０５０７】
ラット心拍数に対するS1P1レセプター・アゴニストのII影響
2.1 実験動物: Weitonglihuaから購入された医原性障害。重量:200-240g、男性。 すべてのテスト・グループは3つのラットを割り当てられました。正常なラットは対照群としてセットされ、3回で薬で治療されたグループとして平行に決定しました。陽性の薬FTY720は、3回繰り返されました。
【０５０８】
2.2 装置: 知的な非侵入性の血圧測定メーター(Softron、日本)。
【０５０９】
2.3 方法:
(1) 準備:薬は2.5mg/mLの濃縮に達するために溶かされました。
(2) 実験手順:
（ｉ）投与の前のラット心拍数の測定。3回で繰り返してください。
（ｉｉ）Administration:医原性障害の後の胃内の投与は重要でした。
（ｉｉｉ）ラット心臓のDeterminationは、投与の後に時間0.5h、1h 3h 6h 8h 24hで評価します。3回で繰り返します。
【０５１０】
2.4 結果
すべての薬は、3つの医原性障害で平行にテストされました。心拍数の平均値は得られました(テーブル1)。心拍数デルタ%=(投与後の最低心拍数−投与前の心拍数)／投与前の心拍数、ラット心拍数に対する薬の影響を反映します。下記のテーブルで結果を参照してください。
【０５１１】
【表２】
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【０５１２】
【表３】
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【０５１３】
【表４】
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【０５１４】
【表５】
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【０５１５】
【表６】
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【０５１６】
【表７】
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【０５１７】
【表８】
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【０５１８】
【表９】
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【０５１９】
【表１０】
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【国際調査報告】
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