(57)【要約】一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｗはクロロまたはフルオロであり、ＺはＳＯ２Ｒ１基であり、ここで、Ｒ１は−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、そのいずれかは、必要に応じて、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２、および−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ２から選択される１つ以上の置換基で置換される）およびその薬理学的に許容できる塩、水和物、溶媒和化合物、錯体もしくはプロドラッグは、喘息、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患を治療するための経口投与可能な組成物として有用である。【選択図】なし
2011509991.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2011509991.tif 000025
（式中、
Ｗはクロロまたはフルオロであり、
ＺはＳＯ２Ｒ１基であり、
ここで、Ｒ１は−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、そのいずれかは、必要に応じて、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２、および−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ２から選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、
各Ｒ２は独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ３は独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｐおよびｑは各々独立して、１〜３の整数である）
またはその薬理学的に許容できる塩、水和物、溶媒和化合物、錯体もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2011509991.tif 000026
（式中、
ＷおよびＺは請求項１に定義されるとおりであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２またはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６）２であり、
ｍは１または２であり、
ｎは１〜４であり、
ＸはＯＲ５またはＮ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は水素またはメチルであり、
Ｒ６はＣ１−Ｃ１８アルキルである）
またはその薬理学的に許容できる塩、水和物、溶媒和化合物、錯体もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｗはフルオロである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１基は、置換された、または置換されていないピロール基、ピペリジン基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、環窒素原子を介してＳＯ２基に結合されるピロリジニル基またはピペリジニル基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ基は、結合されるフェニル環の２位に存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
２−（３−（２−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
２−（３−（２−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピロリドン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
２−（３−（４−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
２−（３−（４−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
２−（３−（２−（シクロブチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
あるいは上記のいずれかのＣ１−Ｃ６アルキルエステル、アリールエステル、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘエステル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２エステルまたはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６）２エステル
（式中、
ｍは１または２であり、
ｎは１〜４であり、
ＸはＯＲ５またはＮ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は水素またはメチルであり、
Ｒ６はＣ１−Ｃ１８アルキルである）
から選択される化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、請求項２に定義される一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルである）を塩基と反応させることを含む、プロセス。
【請求項９】
医薬に使用するための請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
喘息（アレルギー性喘息、気管支喘息、喘息の悪化、およびウイルス感染によって引き起こされる関連するアレルギー性疾患、特にライノウイルスおよび呼吸器合胞体ウイルスによって引き起こされるそれらの悪化、内因性喘息、外因性喘息、運動により誘発された喘息、薬物により誘発された喘息、および塵により誘発された喘息を含む）、咳の治療（気道の炎症性および分泌性症状と関連する慢性の咳、および医原性の咳を含む）、急性および慢性鼻炎（薬物性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、鼻ポリープを含む）、急性ウイルス感染（通常の風邪、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルスおよびアデノウイルスによる感染を含む）、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、湿疹様の皮膚炎、植物皮膚炎、光皮膚炎、脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚類肉腫、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚の好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、Ｓｗｅｅｔ症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑、蜂巣炎、皮下脂肪組織炎、皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常の障害；眼瞼炎結膜炎（特にアレルギー性結膜炎、前部および後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性障害、眼炎；気管支炎（伝染性およびエオジン好性の気管支炎、気腫、気管支拡張症、農夫肺（ｆａｒｍｅｒ’ｓ  ｌｕｎｇ）、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺移植の合併症を含む）、肺脈管の脈管炎および血栓障害、肺高血圧症、食物性アレルギー、歯肉炎、舌炎、歯周炎、食道炎（逆流を含む）、エオジン嗜好性胃腸炎、直腸炎、肛門周囲そう痒症、小児脂肪便症、食品関連アレルギー、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびＣｒｏｈｎ’ｓ疾患、肥満細胞症、および同様の他のＣＲＴＨ２により媒介される疾患（例えば自己免疫疾患（例えばＩｇＥ過剰症候群、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ甲状腺炎、Ｇｒａｖｅｓ疾患、Ａｄｄｉｓｏｎ疾患、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、エオジン好性ｐａｓｃｈｉｉｔｉｓ、抗リン脂質症候群および全身性エリテマトーデス））、エイズ、ハンセン病、セザリー症候群、パラネオプラスチック症候群、混合および未分化結合組織病、炎症性筋障害（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、リウマチ性多発筋痛症、若年性関節炎、リウマチ熱、脈管炎（巨細胞性動脈炎、Ｔａｋａｙａｓｕ動脈炎、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的な多発性動脈炎、巨細胞性動脈炎、重症筋無力症）、急性および慢性の疼痛、神経障害性疼痛症候群、中枢および末梢神経系の悪性、伝染性または自己免疫プロセスの合併症、腰痛症、家族性地中海熱、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、家族性Ｈｉｂｅｒｎｉａｎ熱、Ｋｉｋｕｃｈｉ疾患、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、ならびに、慢性関節リウマチ、Ｓｔｉｌｌ疾患、強直性脊椎炎、反応性関節炎、未分化脊椎関節症、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、およびその他の感染性の関節炎および骨疾患および変形性関節症；尿酸塩痛風���含む急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、ピロリン酸カルシウム堆積病、カルシウムペプチド関連の腱症候群および滑液炎症、Ｂｅｈｃｅｔ疾患、一次および二次Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群、全身性硬化症および限局型全身性強皮症；肝炎、肝硬変、胆嚢炎、膵臓炎、腎炎、腎炎症候群、膀胱炎およびＨｕｎｎｅｒ潰瘍、急性および慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎、卵管炎、外陰部膣炎、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ疾患、勃起不全、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ疾患および他の痴呆性の障害；心膜炎、心筋炎、心筋の類肉腫を含む炎症性および自己免疫の心筋症、虚血性再かん流障害、心内膜炎、心弁膜炎、大動脈炎、静脈炎、血栓症、通常の癌および特発性間質性肺炎（特発性肺繊維症を含む）などの線維性症状の治療、ケロイド、手術後の過剰な線維性瘢痕化／接着、Ｂ型およびＣ型肝炎に関連するものを含む肝臓線維症、子宮フィブロイド、神経サルコイドーシスを含むサルコイドーシス、強皮症、糖尿病による腎線維症、ＲＡ関連の線維症、脳アテローム性動脈硬化症を含むアテローム性動脈硬化症、脈管炎、心筋梗塞による心筋線維症、嚢胞性線維症、再狭窄、全身性硬化症、Ｄｕｐｕｙｔｒｅｎ疾患、線維症を合併した抗癌療法および慢性感染（結核およびアスペルギルス症および他の真菌による感染を含む）、脳卒中または線維性瘢痕のない治癒の促進後のＣＮＳ線維症の治療または予防に使用するための請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
喘息（アレルギー性喘息、気管支喘息、喘息の悪化、およびウイルス感染によって引き起こされる関連するアレルギー性疾患、特にライノウイルスおよび呼吸器合胞体ウイルスによって引き起こされるそれらの悪化、内因性喘息、外因性喘息、運動により誘発された喘息、薬物により誘発された喘息、および塵により誘発された喘息を含む）、咳の治療（気道の炎症性および分泌性症状と関連する慢性の咳、および医原性の咳を含む）、急性および慢性鼻炎（薬物性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、鼻ポリープを含む）、急性ウイルス感染（通常の風邪、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルスおよびアデノウイルスによる感染を含む）、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、湿疹様の皮膚炎、植物皮膚炎、光皮膚炎、脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚類肉腫、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚の好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、Ｓｗｅｅｔ症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑、蜂巣炎、皮下脂肪組織炎、皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常の障害；眼瞼炎結膜炎（特にアレルギー性結膜炎、前部および後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性障害、眼炎；気管支炎（伝染性およびエオジン好性の気管支炎、気腫、気管支拡張症、農夫肺（ｆａｒｍｅｒ’ｓ  ｌｕｎｇ）、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺移植の合併症を含む）、肺脈管の脈管炎および血栓障害、肺高血圧症、食物性アレルギー、歯肉炎、舌炎、歯周炎、食道炎（逆流を含む）、エオジン嗜好性胃腸炎、直腸炎、肛門周囲そう痒症、小児脂肪便症、食品関連アレルギー、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびＣｒｏｈｎ’ｓ疾患、肥満細胞症、および同様の他のＣＲＴＨ２により媒介される疾患（例えば自己免疫疾患（例えばＩｇＥ過剰症候群、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ甲状腺炎、Ｇｒａｖｅｓ疾患、Ａｄｄｉｓｏｎ疾患、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、エオジン好性ｐａｓｃｈｉｉｔｉｓ、抗リン脂質症候群および全身性エリテマトーデス））、エイズ、ハンセン病、セザリー症候群、パラネオプラスチック症候群、混合および未分化結合組織病、炎症性筋障害（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、リウマチ性多発筋痛症、若年性関節炎、リウマチ熱、脈管炎（巨細胞性動脈炎、Ｔａｋａｙａｓｕ動脈炎、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的な多発性動脈炎、巨細胞性動脈炎、重症筋無力症）、急性および慢性の疼痛、神経障害性疼痛症候群、中枢および末梢神経系の悪性、伝染性または自己免疫プロセスの合併症、腰痛症、家族性地中海熱、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、家族性Ｈｉｂｅｒｎｉａｎ熱、Ｋｉｋｕｃｈｉ疾患、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、ならびに、慢性関節リウマチ、Ｓｔｉｌｌ疾患、強直性脊椎炎、反応性関節炎、未分化脊椎関節症、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、およびその他の感染性の関節炎および骨疾患および変形性関節症；尿酸塩痛風���含む急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、ピロリン酸カルシウム堆積病、カルシウムペプチド関連の腱症候群および滑液炎症、Ｂｅｈｃｅｔ疾患、一次および二次Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群、全身性硬化症および限局型全身性強皮症；肝炎、肝硬変、胆嚢炎、膵臓炎、腎炎、腎炎症候群、膀胱炎およびＨｕｎｎｅｒ潰瘍、急性および慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎、卵管炎、外陰部膣炎、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ疾患、勃起不全、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ疾患および他の痴呆性の障害；心膜炎、心筋炎、心筋の類肉腫を含む炎症性および自己免疫の心筋症、虚血性再かん流障害、心内膜炎、心弁膜炎、大動脈炎、静脈炎、血栓症、通常の癌および特発性間質性肺炎（特発性肺繊維症を含む）などの線維性症状の治療、ケロイド、手術後の過剰な線維性瘢痕化／接着、Ｂ型およびＣ型肝炎に関連するものを含む肝臓線維症、子宮フィブロイド、神経サルコイドーシスを含むサルコイドーシス、強皮症、糖尿病による腎線維症、ＲＡ関連の線維症、脳アテローム性動脈硬化症を含むアテローム性動脈硬化症、脈管炎、心筋梗塞による心筋線維症、嚢胞性線維症、再狭窄、全身性硬化症、Ｄｕｐｕｙｔｒｅｎ疾患、線維症を合併した抗癌療法および慢性感染（結核およびアスペルギルス症および他の真菌による感染を含む）、脳卒中または線維性瘢痕のない治癒の促進後のＣＮＳ線維症の治療または予防のための薬剤の調製における請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２または他のアゴニストによって媒介される疾患または症状を治療するための方法であって、前記方法は、そのような治療を必要とする患者に、適切な量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
前記疾患または症状が、喘息（アレルギー性喘息、気管支喘息、喘息の悪化、およびウイルス感染によって引き起こされる関連するアレルギー性疾患、特にライノウイルスおよび呼吸器合胞体ウイルスによって引き起こされるそれらの悪化、内因性喘息、外因性喘息、運動により誘発された喘息、薬物により誘発された喘息、および塵により誘発された喘息を含む）、咳の治療（気道の炎症性および分泌性症状と関連する慢性の咳、および医原性の咳を含む）、急性および慢性鼻炎（薬物性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、鼻ポリープを含む）、急性ウイルス感染（通常の風邪、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルスおよびアデノウイルスによる感染を含む）、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、湿疹様の皮膚炎、植物皮膚炎、光皮膚炎、脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚類肉腫、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚の好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、Ｓｗｅｅｔ症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑、蜂巣炎、皮下脂肪組織炎、皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常の障害；眼瞼炎結膜炎（特にアレルギー性結膜炎、前部および後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性障害、眼炎；気管支炎（伝染性およびエオジン好性の気管支炎、気腫、気管支拡張症、農夫肺（ｆａｒｍｅｒ’ｓ  ｌｕｎｇ）、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺移植の合併症を含む）、肺脈管の脈管炎および血栓障害、肺高血圧症、食物性アレルギー、歯肉炎、舌炎、歯周炎、食道炎（逆流を含む）、エオジン嗜好性胃腸炎、直腸炎、肛門周囲そう痒症、小児脂肪便症、食品関連アレルギー、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびＣｒｏｈｎ’ｓ疾患、肥満細胞症、および同様の他のＣＲＴＨ２により媒介される疾患（例えば自己免疫疾患（例えばＩｇＥ過剰症候群、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ甲状腺炎、Ｇｒａｖｅｓ疾患、Ａｄｄｉｓｏｎ疾患、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、エオジン好性ｐａｓｃｈｉｉｔｉｓ、抗リン脂質症候群および全身性エリテマトーデス））、エイズ、ハンセン病、セザリー症候群、パラネオプラスチック症候群、混合および未分化結合組織病、炎症性筋障害（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、リウマチ性多発筋痛症、若年性関節炎、リウマチ熱、脈管炎（巨細胞性動脈炎、Ｔａｋａｙａｓｕ動脈炎、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的な多発性動脈炎、巨細胞性動脈炎、重症筋無力症）、急性および慢性の疼痛、神経障害性疼痛症候群、中枢および末梢神経系の悪性、伝染性または自己免疫プロセスの合併症、腰痛症、家族性地中海熱、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、家族性Ｈｉｂｅｒｎｉａｎ熱、Ｋｉｋｕｃｈｉ疾患、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、ならびに、慢性関節リウマチ、Ｓｔｉｌｌ疾患、強直性脊椎炎、反応性関節炎、未分化脊椎関節症、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、およびその他の感染性の関節炎および骨疾患および変���性関節症；尿酸塩痛風を含む急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、ピロリン酸カルシウム堆積病、カルシウムペプチド関連の腱症候群および滑液炎症、Ｂｅｈｃｅｔ疾患、一次および二次Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群、全身性硬化症および限局型全身性強皮症；肝炎、肝硬変、胆嚢炎、膵臓炎、腎炎、腎炎症候群、膀胱炎およびＨｕｎｎｅｒ潰瘍、急性および慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎、卵管炎、外陰部膣炎、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ疾患、勃起不全、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ疾患および他の痴呆性の障害；心膜炎、心筋炎、心筋の類肉腫を含む炎症性および自己免疫の心筋症、虚血性再かん流障害、心内膜炎、心弁膜炎、大動脈炎、静脈炎、血栓症、通常の癌および特発性間質性肺炎（特発性肺繊維症を含む）などの線維性症状の治療、ケロイド、手術後の過剰な線維性瘢痕化／接着、Ｂ型およびＣ型肝炎に関連するものを含む肝臓線維症、子宮フィブロイド、神経サルコイドーシスを含むサルコイドーシス、強皮症、糖尿病による腎線維症、ＲＡ関連の線維症、脳アテローム性動脈硬化症を含むアテローム性動脈硬化症、脈管炎、心筋梗塞による心筋線維症、嚢胞性線維症、再狭窄、全身性硬化症、Ｄｕｐｕｙｔｒｅｎ疾患、線維症を合併した抗癌療法および慢性感染（結核およびアスペルギルス症および他の真菌による感染を含む）、脳卒中または線維性瘢痕のない治癒の促進後のＣＮＳ線維症からなる群より選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
治療または予防されるべき前記症状が、アレルギー性喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、春季カタルおよびアトピー性角結膜炎、エオジン好性の気管支炎、食物性アレルギー、エオジン嗜好性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびＣｒｏｈｎ’ｓ疾患、肥満細胞症および他のＰＧＤ２により媒介される疾患、例えばＩｇＥ過剰症候群などの自己免疫疾患、および全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、ならびに、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、およびＴｈ２免疫反応により引き起こされる／悪化される線維症、例えば特発性肺繊維症および肥厚性瘢痕である、請求項９または請求項１０に記載の化合物、請求項１１に記載の使用または請求項１２もしくは１３に記載の方法。
【請求項１５】
医薬賦形剤または担体と共に、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
経口投与、直腸内投与、鼻腔内投与、気管支内（吸入）投与、局所投与（点眼、頬側および舌下投与を含む）、膣内投与または非経口投与（皮下、筋肉内、経静脈および皮内投与を含む）用に調製されている、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２または他のアゴニストによって媒介される疾患および症状の治療に有用な１つ以上のさらなる活性剤を含む、請求項１５または１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記さらなる活性剤が、
他のＣＲＴＨ２アンタゴニスト；
スプラタストトシレートおよび類似化合物；
β２アドレナリン受容体アゴニスト（メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシラートおよびピルブテロールなど）、またはメチルキサンチン（テオフィリンおよびアミノフィリンなど）、肥満細胞安定化剤（クロモグリク酸ナトリウムまたはチオトロピウムなどのムスカリン様受容体アンタゴニスト）；
抗ヒスタミン剤（例えばヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト（例えばロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェゾフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミンまたはＨ４受容体アンタゴニスト）；
α１およびα２アドレナリン受容体アゴニスト（例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンおよび塩酸エチルノルエピネフリン）；
ケモカイン受容体機能のモジュレータ（例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリーについて）、またはＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて）およびＣＸ３ＣＲ１（Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーについて））；
ロイコトリエンアンタゴニスト（モンテルカスト、ザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）など）
ロイコトリエン生合成阻害剤（５−リポキシゲナーゼ阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤、例えばジロイトン、ＡＢＴ−７６１、フェンロイトン、テポキサリン、アボット−７９１７５、Ｎ−（５置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、ＺＤ２１３８などのメトキシテトラヒドロピラン、ＳＢ−２１０６６１、Ｌ−７３９０１０などのピリジニル−置換−２−シアノナフタレン化合物、Ｌ−７４６，５３０などの２−シアノキノリン化合物、インドールおよびキノリン化合物（例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６およびＢＡＹ  ｘ  １００５））；
ホスホジエステラーゼ阻害剤（ロフルミラストなどのＰＤＥ４阻害剤を含む）；
抗ＩｇＥ抗体治療薬（オマリツマブなど）；
抗感染剤（例えばフシジン酸、特にアトピー性皮膚炎の治療用）；
抗真菌剤（例えばクロトリマゾール、特にアトピー性皮膚炎の治療用）；
免疫抑制剤（炎症性皮膚炎の場合、例えばタクロリムスおよび特にピメクロリムス、またはＦＫ−５０６、ラパマイシン、サイクロスポリン、アザチオプリンもしくはメトトレキセート）；
免疫療法剤（グラザックスなどのアレルギー性免疫療法剤を含む）；
コルチコステロイド（例えば、インターフェロン、ＴＮＦまたはＧＭ−ＣＳＦなどのＴｈ１サイトカイン応答を促進するプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾンおよびフランカルボン酸フルチカゾン薬剤）から選択され、
ＣＲＴＨ２アンタゴニストは、
他の受容体において作用するＰＧＤ２の他のアンタゴニスト（例えばＤＰアンタゴニスト）；
サイトカイン産生を調節する薬剤（例えばＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤、抗ＴＮＦモノクローナル抗体、ＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子、他のＴＮＦアイソフォームの阻害剤、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸（例えばナプロキセン）、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどの非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、メフェナミン酸、インドメタシン、スリンダクおよびアパゾンなどのフェナメート、フェニルブタゾンなどのピラゾロン、サリチレート（例えばアスピリン））；ＣＯＸ−２阻害剤（例えばメロキシカム、セレコキシブ、フォフェコキシブ、ヴァルデコキシブおよびエトリコキシブ、低用量メトトレキセート、レフノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口投与用の金、Ｔｈ２サイトカインのＩＬ−４およびＩＬ−５の活性を調節する薬剤（例えばブロッキングモノクローナル抗体および可溶性受容体）；
ＰＰＡＲ−γアゴニスト（例えばロシグリタゾン）、または、抗ＲＳＶ抗体（例えばＳｙｎａｇｉｓ（パリヴィツマブ）、および将来におけるライノウイルス感染の治療に使用できる薬剤（例えばインターフェロンα、インターフェロンβまたは他のインターフェロンを含む、炎症性の症状のために開発されている治療剤とも併用され得る、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物と、薬理学的または獣医学的に許容可能な担体または賦形剤とを、結合または会合させることを含む、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。
【請求項２０】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物と、請求項１８に記載の薬剤のうちの１つ以上とを、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２または他のアゴニストの作用により媒介される疾患または症状の治療における同時、別個もしくは経時的使用のための複合製剤として含む、製品。
【請求項２１】
前記薬剤が、ＣＲＴＨ２および／またはＤＰ受容体においてＰＧＤ２または他のアゴニストにより媒介される疾患および症状の治療に有用なさらなる活性薬剤も含む、請求項１１に記載の使用。
【請求項２２】
前記さらなる活性薬剤が、請求項１８に記載される薬剤のうちの１つである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
（ａ）請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含む第１の容器と、
（ｂ）ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２または他のアゴニストによって媒介される疾患または症状の治療に有用なさらなる薬剤を含む第２の容器と、
を含む、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２の作用により媒介される疾患または症状の治療のためのキット。
【請求項２４】
前記さらなる活性薬剤が請求項１８に記載される薬剤から選択される、請求項２３に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な化合物、それらの化合物を調製するための方法、それらを含む組成物、ならびに好酸球、好塩基球およびＴｈ２リンパ球を含む細胞上のＣＲＴＨ２受容体で作用するプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）または他のアゴニストによって媒介される、喘息、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患ならびに他の炎症性疾患の処置および予防における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＧＤ２は、エイコサノイドであり、化学伝達因子の一種であり、局所的な組織の損傷、通常の刺激またはホルモン刺激の応答の際、または細胞活性化経路を介して、細胞により合成される。エイコサノイドは、生体の全域にわたる多様な組織上に存在する特異的な細胞表面受容体に結合し、これらの組織における様々な反応を媒介する。ＰＧＤ２は、肥満細胞、マクロファージおよびＴｈ２リンパ球によって産生されることが公知であり、抗原により感作された喘息患者の気道において、高濃度で検出されている（非特許文献１）。気道へのＰＧＤ２の点滴注入により、気管支収縮（非特許文献２、非特許文献３）および好酸球蓄積（非特許文献４）を含む、喘息反応の多くの特徴が生じ得る。
【０００３】
ヒトＰＧＤ２シンターゼ過剰発現トランスジェニックマウスを用いた、外因的に投与されたＰＧＤ２の作用による炎症反応誘発試験が行われており、抗原に応答した、誇張されたエオジン好性の肺炎症およびＴｈ２サイトカイン産生が示されている（非特許文献５）。
【０００４】
最初に発見された、ＰＧＤ２に特異的な受容体は、細胞内のｃＡＭＰ濃度の上昇に関与するＤＰ受容体であった。しかしながら、ＰＧＤ２は、ＣＲＴＨ２（Ｔｈ２細胞で発現する化学誘引物質受容体−相同分子）と称されるＧタンパク質結合受容体との相互作用を通じて、その炎症誘発活性の多くを媒介すると考えられ、またＣＲＴＨ２はＴｈ２リンパ球、好酸球および塩基好性により発現される（非特許文献６、および特許文献１、および特許文献２、およびＢａｕｅｒら、特許文献３）。Ｔｈ２リンパ球および好酸球の活性化に対するＰＧＤ２の効果が、ＣＲＴＨ２により媒介されることは明らかと考えられる。なぜなら、選択的なＣＲＴＨ２アゴニスト１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２（ＤＫ−ＰＧＤ２）、および１５Ｒ−メチル−ＰＧＤ２はこの反応を誘発することができ、またＰＧＤ２の効果が抗ＣＲＴＨ２抗体によりブロックされるからである（非特許文献６、非特許文献７）。対照的に、選択的ＤＰアゴニストであるＢＷ２４５Ｃは、Ｔｈ２リンパ球または好酸球の遊走を促進しない（非特許文献６、非特許文献８）。この証拠に基づくと、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２を拮抗することは、Ｔｈ２依存性のアレルギー疾患（例えば喘息、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎）の炎症性要素を治療する魅力的な方法であるといえる。
【０００５】
特許文献３では、そこに記載の方法を用いることにより、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、自己免疫、再潅流障害および多くの炎症性症状（いずれもＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２または他のアゴニストの作用により媒介される）の治療に有用な化合物の同定を行えることを示唆している。
【０００６】
ＣＲＴＨ２に結合する化合物は、特許文献４および特許文献５において教示されている。これらの化合物は当時既に新規ではなく、類似化合物と共に特許文献６、特許文献７および特許文献８において既に開示されており、またそれらに関して、抗炎症効果、鎮痛効果および解熱効果を有することが記載されている。特許文献４および特許文献５は、それらが開示する化合物がＣＲＴＨ２受容体活性のモジュレータであり、ゆえに例えば閉塞性気道疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、並びに骨および関節、皮膚および目、消化管、中枢および末梢神経系、および他の様々な組織の症状、並びに同種移植片拒絶などの多くの他の疾患の治療または予防において有用であることを教示している。これらの化合物は全て、インドール環の３位に酢酸置換基を有するインドール誘導体である。
【０００７】
特許文献９および特許文献１０はまた、インドメタシンと同様の構造を有するインドール−３酢酸誘導体に関するものであり、それらはインドメタシンと同様、前記抗炎症効果および解熱効果を有する。すなわち、これらの文献が公開されたときには認められていなかったが、それらに記載された化合物は、ＣＯＸ阻害剤（本発明の化合物のものと全く異なる活性）であった。実際、ＣＯＸ阻害剤はしばしば関節炎関連の症状の治療に使用できるが、多数の疾患および症状（例えば本発明の化合物が有用である喘息および炎症性腸疾患）の治療においては禁忌となる。
【０００８】
インドール−１−酢酸化合物に関する更なる先行技術が存在するが、これらはＣＲＴＨ２アンタゴニストとして記載されていない。例えば、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３および特許文献１４は全て、インドール−１−酢酸誘導体である化合物に関するものだが、これらの化合物は、真性糖尿病（特許文献１１、特許文献１２および特許文献１４）または尿酸低下剤（特許文献１３）の治療において有用なアルドース還元酵素阻害剤であると言われている。しかしながら、上記化合物がＰＧＤ２または他のＣＲＴＨ２受容体アゴニストによって媒介される疾患および症状の治療に有用であることは、これらのいずれの文献にも示唆されていない。
【０００９】
特許文献１５は、インドール−１−酢酸誘導体に関するものであり、それはトロンボキサンシンテターゼの阻害剤であり、また例えば血栓症、虚血性心疾患および脳卒中などの症状の治療において有用であるといわれている。
【００１０】
特許文献１６は、気管支喘息およびアレルギー性鼻炎の治療において有用なｓＰＬＡ２阻害剤であると言われる化合物に関する。これらの化合物の全ては、本発明の化合物のカルボン酸誘導体の代わりに、アミドまたはヒドラジド置換基を有する。
【００１１】
特許文献１７は３−ベンゾチアゾリルメチルインドール酢酸を調製する方法に関し、それはアルドース還元酵素阻害剤であると言われる。
【００１２】
特許文献１８は、喘息、花粉症およびアレルギー性鼻炎、並びに気管支炎、アトピー性および異所性湿疹などの特定の炎症性症状などの症状の治療にとり有用な、ロイコトリエンアンタゴニストと言われる化合物に関する。この文献の化合物のいくつかはインドール−１−酢酸であるが、同じ著者は、非特許文献９において、インドール窒素上に酢酸基を有する化合物が、顕著なペプチドロイコトリエン活性を有しないことを教示している。
【００１３】
特許文献１９は、例えば糖尿病血栓症、虚血性心疾患、脳卒中、一過性の虚血性発作、片頭痛および血管合併症などの症状の治療に有用であると言われているインドール−１−酢酸誘導体に関する。この文献には、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２または他のアゴニストの作用により媒介される症状に関する記載が存在しない。
【００１４】
特許文献２０は、炎症性症状の治療に有用であると言われる、３−置換−１−インドールカルボン酸およびエステルに関する。
【００１５】
特許文献２１は、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストである化合物に関する。それらは、インドール−３位にアリール置換基を有しない。
【００１６】
非特許文献１０は、対応するエステルからのインドール−１−酢酸誘導体を調製する方法に関する。開示される化合物は、トロンボキサンシンテターゼの阻害剤であると言われる。
【００１７】
特許文献２２は、ロイコトリエンアンタゴニストであるインドール−１−酢酸誘導体に関する。
【００１８】
特許文献２３は、ｓＰＬＡ２阻害剤であるインドール−１−酢酸誘導体に関する。しかしながら、例示された全ての化合物は、インドール系の２位および５位で大きな置換基を有するため、本発明の化合物とは大きく異なる。
【００１９】
特許文献２４は、ＰＡＩ−１の阻害剤であるインドール−１−酢酸誘導体を開示する。しかしながら、当該化合物がＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性を有しうることに関する示唆は存在しない。
【００２０】
特許文献２５は、喘息およびアレルギー性の炎症のモジュレータであると言われる化合物に関する。活性が示されている唯一の化合物は、本発明のインドール−１−酢酸誘導体とは、構造的に全く異なるものである。
【００２１】
ＣＲＴＨ２受容体に結合する化合物が、特許文献２６および特許文献２７において開示されている。これらの化合物はインドール酢酸であるが、特許文献２６では、インドール系は、２−３位で、５〜７員の炭素環に融合する。特許文献２７においては、ピロリジン基はインドールの３位に存在する。
【００２２】
特許文献２８、特許文献２９および特許文献３０は全て、ＣＲＴＨ２アンタゴニストといわれるインドール−１−酢酸誘導体に関するものであるが、それらは一般式（Ｉ）の化合物とは構造が異なる。なぜなら、それはスペーサがないか、または後述するように、本発明の化合物のＣＨ２基の代わりに、インドール３位に結合された−Ｓ−またはＳＯ２−基が存在するからである。
【００２３】
また特許文献３１は、ＣＲＴＨ２アンタゴニストであり、様々な呼吸器疾患の治療に有用と言われる、インドール−１−酢酸誘導体を記載している。これらの化合物は全て、酸素スペーサを介してインドール３位に結合する置換基を有している。
【００２４】
特許文献３２では、再び、インドール−１−酢酸化合物（この時にはインドール環の３位に脂肪族置換基を有する）を記載している。当該化合物はＣＲＴＨ２アンタゴニストであると言われている。
【００２５】
特許文献３３は、インドール環系の３位に直接結合した、複素環またはヘテロアリールの置換基を有する、ＣＲＴＨ２アンタゴニストインドール化合物に関する。
【００２６】
本出願人の先願（特許文献３４）において、本出願人は、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２のアンタゴニストである化合物を記載している。これらの化合物は、ＣＲ８Ｒ９基と３位で置換されたインドール−１−酢酸誘導体であり、式中、Ｒ９は水素またはアルキルであり、Ｒ８は１つ以上の置換基で置換されてもよいアリール基である。この文献に記載されている化合物は、ＣＲＴＨ２受容体においてインビトロでの、ＰＧＤ２の強力なアンタゴニストである。しかしながら、本出願人は、インビボで試験した場合に、幾つかの化合物において薬物動態プロファイルが最適でなく、また全血好酸球形状変化試験（ｗｈｏｌｅ  ｂｌｏｏｄ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ  ｓｈａｐｅ  ｃｈａｎｇｅ  ｔｅｓｔ）の結果、それらの効果（化合物のインビボでの活性の指標となる）が、インビトロでの結合試験の結果から予想されるよりも若干弱い場合があることを見出した。
【００２７】
本出願人の別の先願（特許文献３５）において、インドール−１−酢酸誘導体は、１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル基と３位で置換され、ここで、ベンゼンスルホニル部分のフェニル基は置換されてもよい。これらの化合物は非常に活性なＣＲＴＨ２アンタゴニストであるが、ヒトミクロソーム調製物とのインキュベーションによって測定される場合、急速に代謝される。
【００２８】
本出願人の特許文献３６もまた、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト化合物に関連しており、この時には、インドール−１−酢酸誘導体は２−フェニルスルホニルベンジル基と３位で置換されている。フェニルスルホニル置換基の位置は、化合物の活性およびそれらの薬物動態プロファイルの両方に対して有意な効果を有することが見出された。
【００２９】
本発明は、２−フェニルスルホニルベンジル基が、ヘテロシクリルスルホニルベンジル基によって置換されている特許文献３６の化合物の類似体に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３０】
【特許文献１】欧州特許出願公告第０８５１０３０号
【特許文献２】欧州特許出願公開第１２１１５１３号
【特許文献３】欧州特許出願公開第１１７０５９４号
【特許文献４】国際公開第０３０６６０４６号
【特許文献５】国際公開第０３０６６０４７号
【特許文献６】英国特許第１３５６８３４号
【特許文献７】英国特許第１４０７６５８号
【特許文献８】英国特許第１４６０３４８号
【特許文献９】ポーランド特許発明第６５７８１号
【特許文献１０】特開昭４３−２４４１８号
【特許文献１１】国際公開第９９５０２６８号
【特許文献１２】国際公開第００３２１８０号
【特許文献１３】国際公開第０１５１８４９号
【特許文献１４】国際公開第０１６４２０５号
【特許文献１５】米国特許第４３６３９１２号
【特許文献１６】国際公開第９６０３３７６号
【特許文献１７】特開２００１−２４７５７０号
【特許文献１８】米国特許第４８５９６９２号
【特許文献１９】米国特許第４２７３７８２号
【特許文献２０】米国特許第３５５７１４２号
【特許文献２１】国際公開第０３／０９７５９８号
【特許文献２２】欧州特許出願公開第０５３９１１７号
【特許文献２３】米国特許出願公開第２００３／０１５３７５１号
【特許文献２４】米国特許出願公開第２００４／０１１６４８号
【特許文献２５】国際公開第２００４／０５８１６４号
【特許文献２６】国際公開第０３／０９７０４２号
【特許文献２７】国際公開第０３／０９７５９８号
【特許文献２８】国際公開第０３／１０１９８１号
【特許文献２９】国際公開第０３／１０１９６１号
【特許文献３０】国際公開第２００４／００７４５１号
【特許文献３１】国際公開第２００５／０１９１７１号
【特許文献３２】国際公開第２００５／０９４８１６号
【特許文献３３】国際公開第２００６／０３４４１９号
【特許文献３４】国際公開第２００５／０４４２６０号
【特許文献３５】国際公開第２００６／０９５１８３号
【特許文献３６】国際公開第２００８／０１２５１１号
【非特許文献】
【００３１】
【非特許文献１】Ｍｕｒｒａｙら、（１９８６），Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１５：８００−８０４
【非特許文献２】Ｈａｒｄｙら、（１９８４）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１１：２０９−２１３
【非特許文献３】Ｓａｍｐｓｏｎら、（１９９７）Ｔｈｏｒａｘ  ５２：５１３−５１８
【非特許文献４】Ｅｍｅｒｙら、（１９８９）Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６７：９５９−９６２
【非特許文献５】Ｆｕｊｉｔａｎｉら、（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：４４３−４４９
【非特許文献６】Ｈｉｒａｉら、（２００１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：２５５−２６１
【非特許文献７】Ｍｏｎｎｅｒｅｔら、（２００３）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０４：３４９−３５５
【非特許文献８】Ｇｅｒｖａｉｓら、（２００１）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０８：９８２−９８８
【非特許文献９】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（３３），１７８１−１７９０（１９９０）
【非特許文献１０】Ｃｒｏｓｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，３４２−３４６（１９８６）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明において、一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2011509991.tif 000003
（式中、
Ｗはクロロまたはフルオロであり、
ＺはＳＯ２Ｒ１基であり、
ここで、Ｒ１は−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、そのいずれかは、必要に応じて、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２、および−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ２から選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、
各Ｒ２は独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ３は独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｐおよびｑは各々独立して、１〜３の整数である）
またはその薬理学的に許容できる塩、水和物、溶媒和化合物、錯体もしくはプロドラッグが提供される。
【００３３】
一般式（Ｉ）の化合物はＣＲＴＨ２受容体におけるアンタゴニストであり、ＣＲＴＨ２受容体に結合するＰＧＤ２または他のアゴニストによって媒介される疾患および症状の治療に有用である。それらとしては、アレルギー性疾患、喘息の症状および炎症性疾患が挙げられ、それらの例は、喘息（アレルギー性喘息、気管支喘息、喘息の悪化、およびウイルス感染によって引き起こされる関連するアレルギー性疾患、特にライノウイルスおよび呼吸器合胞体ウイルスによって引き起こされるそれらの悪化、内因性喘息、外因性喘息、運動により誘発された喘息、薬物により誘発された喘息、および塵により誘発された喘息を含む）、咳の治療（気道の炎症性および分泌性症状と関連する慢性の咳、および医原性の咳を含む）、急性および慢性鼻炎（薬物性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、鼻ポリープを含む）、急性ウイルス感染（通常の風邪、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルスおよびアデノウイルスによる感染を含む）、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、湿疹様の皮膚炎、植物皮膚炎、光皮膚炎、脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚類肉腫、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚の好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、Ｓｗｅｅｔ症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑、蜂巣炎、皮下脂肪組織炎、皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常の障害；眼瞼炎結膜炎（特にアレルギー性結膜炎、前部および後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性障害、眼炎；気管支炎（伝染性およびエオジン好性の気管支炎、気腫、気管支拡張症、農夫肺（ｆａｒｍｅｒ’ｓ  ｌｕｎｇ）、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺移植の合併症を含む）、肺脈管の脈管炎および血栓障害、肺高血圧症、食物性アレルギー、歯肉炎、舌炎、歯周炎、食道炎（逆流を含む）、エオジン嗜好性胃腸炎、直腸炎、肛門周囲そう痒症、小児脂肪便症、食品関連アレルギー、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびＣｒｏｈｎ’ｓ疾患、肥満細胞症、および同様の他のＣＲＴＨ２により媒介される疾患（例えば自己免疫疾患（例えばＩｇＥ過剰症候群、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ甲状腺炎、Ｇｒａｖｅｓ疾患、Ａｄｄｉｓｏｎ疾患、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、エオジン好性ｐａｓｃｈｉｉｔｉｓ、抗リン脂質症候群および全身性エリテマトーデス））、エイズ、ハンセン病、セザリー症候群、パラネオプラスチック症候群、混合および未分化結合組織病、炎症性筋障害（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、リウマチ性多発筋痛症、若年性関節炎、リウマチ熱、脈管炎（巨細胞性動脈炎、Ｔａｋａｙａｓｕ動脈炎、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的な多発性動脈炎、巨細胞性動脈炎、重症筋無力症）、急性および慢性の疼痛、神経障害性疼痛症候群、中枢および末梢神経系の悪性、伝染性または自己免疫プロセスの合併症、腰痛症、家族性地中海熱、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、家族性Ｈｉｂｅｒｎｉａｎ熱、Ｋｉｋｕｃｈｉ疾患、乾���、座瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、ならびに、慢性関節リウマチ、Ｓｔｉｌｌ疾患、強直性脊椎炎、反応性関節炎、未分化脊椎関節症、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、およびその他の感染性の関節炎および骨疾患および変形性関節症；尿酸塩痛風を含む急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、ピロリン酸カルシウム堆積病、カルシウムペプチド関連の腱症候群および滑液炎症、Ｂｅｈｃｅｔ疾患、一次および二次Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群、全身性硬化症および限局型全身性強皮症；肝炎、肝硬変、胆嚢炎、膵臓炎、腎炎、腎炎症候群、膀胱炎およびＨｕｎｎｅｒ潰瘍、急性および慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎、卵管炎、外陰部膣炎、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ疾患、勃起不全、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ疾患および他の痴呆性の障害；心膜炎、心筋炎、心筋の類肉腫を含む炎症性および自己免疫の心筋症、虚血性再かん流障害、心内膜炎、心弁膜炎、大動脈炎、静脈炎、血栓症、通常の癌および特発性間質性肺炎（特発性肺繊維症を含む）などの線維性症状の治療、ケロイド、手術後の過剰な線維性瘢痕化／接着、Ｂ型およびＣ型肝炎に関連するものを含む肝臓線維症、子宮フィブロイド、神経サルコイドーシスを含むサルコイドーシス、強皮症、糖尿病による腎線維症、ＲＡ関連の線維症、脳アテローム性動脈硬化症を含むアテローム性動脈硬化症、脈管炎、心筋梗塞による心筋線維症、嚢胞性線維症、再狭窄、全身性硬化症、Ｄｕｐｕｙｔｒｅｎ疾患、線維症を合併した抗癌療法および慢性感染（結核およびアスペルギルス症および他の真菌による感染を含む）、脳卒中または線維性瘢痕のない治癒の促進後のＣＮＳ線維症である。
【００３４】
この化合物は特に、アレルギー性喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、春季カタルおよびアトピー性角結膜炎、エオジン好性の気管支炎、食物性アレルギー、エオジン嗜好性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびＣｒｏｈｎ’ｓ疾患、肥満細胞症および他のＰＧＤ２により媒介される疾患、例えばＩｇＥ過剰症候群などの自己免疫疾患、および全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、ならびに、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、およびＴｈ２免疫反応により引き起こされる／悪化される線維症、例えば特発性肺繊維症および肥厚性瘢痕の治療に使用される場合に有効である。
【００３５】
本願明細書において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、１〜６の炭素原子を有する、直鎖状もしくは分岐鎖状の飽和炭化水素鎖のことを指し、１つ以上のハロ置換基によって、および／または１つ以上のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基によって任意に置換される。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロブチルおよびメチレンシクロペンチルが挙げられる。
【００３６】
用語「Ｃ１−Ｃ１８アルキル」は、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状の飽和炭化水素鎖を指すことを除いて、上記と同様の意味を有する。
【００３７】
本願明細書において、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」とは、３〜８の環原子を有する飽和炭素環式基を指し、１つ以上のハロ置換基によって任意に置換される。例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフルオロシクロヘキシルが挙げられる。
【００３８】
本明細書の文脈において、用語「ヘテロシクリル」とは、４〜８の環原子を有する飽和環系を指し、そのうちの少なくとも１つは、ハロおよびオキソから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されるＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である。ヘテロシクリル基の例としては、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニルおよびアゾカニルが挙げられる。
【００３９】
本願明細書において、「ハロ」とは、フロオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００４０】
本願明細書の文脈において、用語「アリール」とは、５〜１４の環炭素原子を有する芳香族性を有する環系を指し、３つまでの環を含む。アリール部分が１つより多い環を含む場合、全ての環が完全に芳香族特性でなくてもよい。アリール部分の例は、ベンゼン、ナフタレン、インダンおよびインデンである。
【００４１】
本願明細書の文脈において、用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４の環原子を有する芳香族特性を有する環系を指し、そのうちの少なくとも１つは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、３つまでの環を含む。ヘテロアリール部分が１つより多い環を含む場合、全ての環が完全に芳香族特性でなくてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピリミジン、インドール、ベンゾフラン、ベンズイミダゾールおよびインドレンが挙げられる。
【００４２】
上に示す一般式（Ｉ）は、全ての同位体の変形を含むことが意図される。例えば、分子の水素原子は、１Ｈ、２Ｈまたは３Ｈであってもよく、炭素原子は、１２Ｃまたは１４Ｃであってもよい。
【００４３】
一般式（Ｉ）の化合物の適切な薬理学的および獣医学的に許容できる塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、マグネシウムおよび他の金属の塩などの塩基付加塩、並びに、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミンならびにＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０，６６６５−６６７２（２００７）に概説される、および／または当業者に公知の他の周知の塩基付加塩などが挙げられる。
【００４４】
薬理学的または獣医学的に許容できない塩は、中間体として有用であってもよい。
【００４５】
プロドラッグは、インビボにおいて、一般式（Ｉ）による活性親薬物を放出する任意の共有結合された化合物である。プロドラッグの例としては、一般式（Ｉ）の化合物のアルキルエステル、例えば以下の一般式（ＩＩ）のエステルが挙げられる。
【００４６】
一般式（Ｉ）の適切な化合物において、独立して、または組み合わせて：Ｗはフルオロ置換基であり、Ｒ１はシクロアルキル基または窒素含有複素環基、例えばピロール基、ピペリジン基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基であり、そのうちのいずれかは、上記のように置換されてもよい。
【００４７】
Ｒ１が窒素含有複素環である場合、環の窒素原子を介してＳＯ２基に適切に結合される。
【００４８】
より適切には、Ｒ１は、５員または６員環、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルまたはピペリジニル環である。Ｒ１がピロリジニルまたはピペリジニルである場合、環の窒素原子を介してＳＯ２基に結合されてもよい。
【００４９】
Ｒ１が６員環である化合物は、Ｒ１が５員環である化合物よりわずかに活性があるように見える。
【００５０】
さらに、本出願人は、より活性のある化合物は、Ｚ基が、結合されるフェニル環の２位に存在するものであることを示した。
【００５１】
本発明の化合物のうちのいくつかは、非常に高い内在するＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性を有し、この活性はまた、全血で行われた実験においても見られる。
【００５２】
本発明の例示的な化合物としては、
２−（３−（２−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物１）；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物２）；
２−（３−（２−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物３）；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物４）；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピロリドン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物５）；
２−（３−（４−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物６）；
２−（３−（４−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物７）；
２−（３−（２−（シクロブチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物８）；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物９）；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物１０）；
あるいは上記のいずれかのＣ１−Ｃ６アルキルエステル、アリールエステル、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘエステル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２エステルまたはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６）２エステル
（式中、
ｍは１または２であり、
ｎは１〜４であり、
ＸはＯＲ５またはＮ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は水素またはメチルであり、
Ｒ６はＣ１−Ｃ１８アルキル）
が挙げられる。
【００５３】
本発明のさらなる態様において、一般式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2011509991.tif 000004
（式中、
ＷおよびＺは一般式（Ｉ）に定義されるとおりであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２またはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６）２であり、
ｍは１または２であり、
ｎは１〜４であり、
ＸはＯＲ５またはＮ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は水素またはメチルであり、
Ｒ６はＣ１−Ｃ１８アルキルである）
またはその薬理学的に許容できる塩、水和物、溶媒和化合物、錯体もしくはプロドラッグが提供される。
【００５４】
一般式（ＩＩ）の化合物は新規であり、一般式（Ｉ）の化合物のためのプロドラッグとして使用され得る。一般式（ＩＩ）の化合物がプロドラッグとして作用する場合、患者の血中または組織中のエステラーゼの作用によって薬物に後で変換される。
【００５５】
一般式（ＩＩ）の化合物がプロドラッグとして使用される場合、特に適切なＲ４基の例としては、メチル、エチル、プロピル、フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ５、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ５、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ５２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ５２、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ｔＢｕ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ（ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６）２が挙げられ、式中、Ｒ５およびＲ６は上記の通りである。
【００５６】
プロドラッグとしてのそれらの使用に加えて、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルである）は、一般式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスに使用されてもよく、そのプロセスは、一般式（ＩＩ）の化合物と、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基とを反応させることを含む。その反応は、水性溶媒または有機溶媒またはその２つの混合物で行われてもよい。その反応に使用される典型的な溶媒はテトラヒドロフランと水との混合物であり、その反応は以下の実施例の手順Ｌに詳細に記載される。
【００５７】
一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）の化合物
【化３】
2011509991.tif 000005
（式中、ＷおよびＲ４は一般式（ＩＩ）に定義されるとおりである）から、一般式（ＩＶ）のアルデヒド
【化４】
2011509991.tif 000006
（式中、ＺはＳＯ２Ｒ１であり、Ｒ１は一般式（Ｉ）に定義されるとおりである）
との反応によって調製され得る。この反応は、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンなどの極性有機溶媒中のトリエチルシランの存在下で、かつ、典型的に室温（１５〜２５℃）で実施され得る。この反応は、以下の実施例の手順Ｋに詳細に記載される。
【００５８】
一般式（ＩＩＩ）の化合物の調製のための手順は、当業者に公知であり、一般に、１位での５−ハロ−２−メチルインドール誘導体と、α−ブロモアセテート誘導体または関連するアルキル化剤とのアルキル化に関する。
【００５９】
Ｒ１が必要に応じて置換されたシクロアルキル基または窒素原子を介してＳＯ２部分に結合されない複素環基である一般式（ＩＶ）の特定の化合物は、一般式（Ｖ）の化合物
【化５】
2011509991.tif 000007
（式中、Ｒ１は必要に応じて置換されたシクロアルキル基または一般式（Ｉ）に定義した複素環基であり、その複素環基は窒素原子を介してＳＯ２部分に結合されない）
の酸化により調製され得る。
【００６０】
一部の場合において、その変換は、一般式（ＶＩ）のアセタール
【化６】
2011509991.tif 000008
（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）に定義されるとおりであり、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルを表し、２つのＲ’基は一緒に結合して、例えば、プロピレングリコールまたはエチレングリコールなどのＣ２−Ｃ４ジオールとの縮合によって、環状アセタール基を形成し得る）
として一般式（Ｖ）の化合物を保護することによって成され得る。
【００６１】
アセタールを形成するための方法および保護基としてのそれらの使用は、当該分野において周知であり、例えば、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃによって公開された「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓに記載されている。しかしながら、典型的に、一般式（ＶＩ）のアセタールは、適切なアルコール溶媒中で、オルトギ酸トリメチルおよびｐ−トルエンスルホン酸、その後のＮａＯＲ’（式中、Ｒ’は上に定義したとおりである）との反応によって形成されてもよい。例えば、Ｒ’がメチルである場合、この反応は、メタノール中のナトリウムメトキシドを用いて実施され得る。この反応は、メタノールなどの無水有機溶媒中で、かつ、不活性雰囲気下、典型的に窒素下で、最初に実施されてもよい。この反応は、以下の手順Ｅに詳細に記載される。
【００６２】
一般式（ＶＩ）の化合物は酸化されて、ジクロロメタンなどの極性溶媒中の３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）などの酸化剤との反応によって、
一般式（ＶＩＩ）の化合物
【化７】
2011509991.tif 000009
（式中、ＺはＳＯ２Ｒ１基であり、ここで、Ｒ１基は一般式（Ｖ）に定義され、Ｒ’基は一般式（ＶＩ）に定義されるとおりである）
を形成できる。その試薬は、低い温度、例えば−１０〜１０℃で混合され得、次いで、その反応混合物は、例えば約１５〜２５℃の室温まで加温される。これは、以下の実施例の手順Ｆの特定の例に詳細に記載されている。
【００６３】
通常、酸化工程の後、一般式（ＩＶ）の化合物を形成するために一般式（ＶＩＩ）の化合物が脱保護される。脱保護は、標準的な方法、例えば含水酸、特にスルホン酸で処理し、続いて、実施例の手順Ｇに詳細に記載される炭酸カリウムなどの塩基と中和することによって実施されてもよい。
【００６４】
一般式（ＩＶ）の化合物を形成するこの方法は、Ｚ置換基がフェニル環の４位に存在する場合に、特に有用である。一部の場合において、特にＺがフェニル環の２位または３位に存在する場合、保護は必要ではなく、一般式（ＩＶ）の化合物は、上記のジクロロメタン中のｍＣＰＢＡを用いる直接酸化によって、一般式（Ｖ）の化合物から直接調製され得る。これは以下の実施例の手順Ｂに示される。
【００６５】
一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化８】
2011509991.tif 000010
（式中、Ｈａｌはフルオロ、クロロまたはブロモである）と、一般式（ＩＸ）の化合物
ＨＳＲ１  （ＩＸ）
（式中、Ｒ１は一般式（Ｖ）に定義したとおりである）
とを反応させることによって調製され得る。
【００６６】
この置換反応は、ＤＭＳＯなどの有機溶媒中の炭酸カリウムなどの弱い塩基の存在下で、かつ、窒素などの不活性雰囲気下で実施され得る。反応混合物はまた、例えば約８０〜１２０℃、典型的に１００℃で加熱され得る。この反応の例は以下の手順Ａに記載される。
【００６７】
一般式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は容易に入手できるか、または当業者に周知の方法によって調製できる。
【００６８】
あるいは、一般式（Ｖ）の化合物は、ＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウムでの処理、その後のＤＭＦの添加によって、
一般式（Ｘ）の化合物
【化９】
2011509991.tif 000011
（式中、Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、ＹおよびＲ１は一般式（Ｖ）に定義されるとおりである）
から調製できる。これは、実施例の手順Ｄに示される。
【００６９】
一般式（Ｘ）の化合物は、一般式（ＸＩＩ）の化合物
Ｘ−Ｒ１  （ＸＩＩ）
（式中、Ｘは離脱基、例えばトルエンスルホニルまたはハロであり、Ｒ１は一般式（Ｖ）に定義されるとおりである）
と反応することによって、
一般式（ＸＩ）の化合物
【化１０】
2011509991.tif 000012
（式中、Ｈａｌは上に定義されるとおりである）
から調製され得る。
【００７０】
この反応は、実施例の手順Ｃに記載されるように、アセトニトリルなどの極性有機溶媒中で、かつ、炭酸セシウムなどの弱い塩基の存在下で、実施され得る。
【００７１】
一般式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物は周知であり、容易に入手できるか、または当業者に周知の方法によって調製できる。Ｘが式Ｒ１−ＯＨの化合物からのトルエンスルホニルである一般式（ＸＩＩ）の化合物を調製するための方法は、実施例の手順Ｚに記載される。
【００７２】
Ｒ１が、窒素原子を介してＳＯ２部分に結合される窒素含有複素環基である一般式（ＩＶ）の化合物は、異なる調製方法を必要とする。それらの化合物は、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物
【化１１】
2011509991.tif 000013
（式中、ＨａｌはＦ、ＣｌまたはＢｒであり、Ｚは、一般式（Ｉ）に定義される必要に応じて置換された−Ｃ３−Ｃ８複素環基である）
を、ＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウムで処理し、次いで、ＤＭＦの添加により、反応させることによって調製できる。
【００７３】
Ｒ１が、窒素原子を介してＳＯ２部分に結合される窒素含有複素環基である一般式（ＩＶ）の化合物はまた、実施例の手順Ｊに示されるように、アセトニトリルなどの適切な溶媒中でクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）と反応させることによって、
一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物
【化１２】
2011509991.tif 000014
（式中、ＺはＳＯ２Ｒ１であり、Ｒ１は、窒素原子を介してＳＯ２部分に結合される窒素含有複素環基である）
から調製できる。
【００７４】
一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、適切な還元剤、例えばボラン−テトラヒドロフラン錯体の形態で存在し得るボランと反応させることによって、
一般式（ＸＩＸ）のカルボン酸
【化１３】
2011509991.tif 000015
（式中、ＺはＳＯ２Ｒ１であり、Ｒ１は、窒素原子を介してＳＯ２部分に結合される窒素含有複素環基である）
から調製できる。この反応の例は以下の手順Ｉに記載される。
【００７５】
一般式（ＸＩＸ）の化合物は、一般式（ＸＸ）の化合物
【化１４】
2011509991.tif 000016
から、一般式（ＸＩＶ）の複素環アミン
Ｒ１−Ｈ  （ＸＩＶ）
（式中、Ｒ１は、一般式（Ｉ）に定義される必要に応じて置換された−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、ここで、式に示すＨは、環窒素原子と結合される）
と反応させることによって調製できる。この反応の例は以下の手順Ｈに示される。
【００７６】
一般式（ＸＩＶ）および（ＸＸ）の化合物は当業者に周知であり、容易に入手可能であるか、または公知の方法により調製できる。
【００７７】
Ｒ１が、窒素原子を介してＳＯ２部分に結合される窒素含有複素環基である一般式（ＩＩ）の化合物はまた、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化１５】
2011509991.tif 000017
（式中、Ｒ４は一般式（ＩＩ）に定義されるとおりである）
を、上に定義される一般式（ＸＩＶ）の複素環アミンと反応させることによって調製できる。
【００７８】
典型的に、その反応はピリジンで行われ、以下の手順Ｑに記載されるように、２０時間まで、１５〜２５℃の温度、一般に室温で進行される。
【００７９】
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＶ）の化合物
【化１６】
2011509991.tif 000018
（式中、Ｗは一般式（Ｉ）に定義され、Ｒ４は一般式（ＩＩ）に定義される）
を、実施例の手順Ｐに詳細に記載されるように、１５〜２５℃の温度（典型的に室温）で、クロロスルホン酸と反応させることにより調製され得る。
【００８０】
クロロスルホン酸は容易に入手可能な試薬である。
【００８１】
一般式（ＸＶ）の化合物は、一般式（ＸＶＩ）の化合物
【化１７】
2011509991.tif 000019
と反応させることにより、上に定義される一般式（ＩＩＩ）の化合物から調製され得る。
【００８２】
その反応は、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンなどの極性有機溶媒中のトリエチルシランの存在下で、典型的に室温（１５〜２５℃）で実施され得る。−ＳＯ３Ｈ基は、続いて、−ＳＯ３Ｎａ基に変換される。この反応の例は以下の手順Ｎに示される。
【００８３】
式（ＸＶＩ）の化合物は当業者に周知であり、容易に入手可能である。
【００８４】
上に定義される一般式（ＸＩＩＩ）の化合物はまた、クロロスルホン酸と反応させることによって、
一般式（ＸＶＩＩ）の化合物
【化１８】
2011509991.tif 000020
（式中、ＷおよびＲ４は一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）にそれぞれ定義されるとおりである）
から調製できる。その反応は０℃で開始されてもよく、次いで、その混合物は、その後、室温（１５〜２５℃）まで加温される。そのプロセスは手順Ｓに詳細に記載される。
【００８５】
クロロスルホン酸は周知の試薬である。
【００８６】
一般式（ＸＶＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）と（ＩＶ）の化合物の間の反応について記載されるものと同様の条件下で、上に定義される一般式（ＩＩＩ）の化合物と、ベンズアルデヒドとの反応によって調製され得る。その反応は以下の手順Ｒに記載される。
【００８７】
一般式（Ｉ）の化合物はＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストであり、一般式（ＩＩ）の化合物は一般式（Ｉ）の化合物についてのプロドラッグである。従って、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２または他のアゴニストによって媒介される疾患および症状を治療するための方法において有用であり、その方法は、そのような治療を必要とする患者に、適切な量の一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を投与することを含む。
【００８８】
本発明の第３の態様において、医薬に使用するための、特に、ＰＧＤ２または他のＣＲＴＨ２受容体アゴニストによって媒介される疾患および症状の治療または予防に使用するための一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００８９】
さらに、ＣＲＴＨ２受容体アゴニスト、特にＰＧＤ２によって媒介される疾患および症状の治療または予防のための薬剤の調製における一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用も提供される。
【００９０】
上記のように、そのような疾患および症状としては、アレルギー性疾患、喘息の症状および炎症性疾患が挙げられ、それらの例は、喘息（アレルギー性喘息、気管支喘息、喘息の悪化、およびウイルス感染によって引き起こされる関連するアレルギー性疾患、特にライノウイルスおよび呼吸器合胞体ウイルスによって引き起こされるそれらの悪化、内因性喘息、外因性喘息、運動により誘発された喘息、薬物により誘発された喘息、および塵により誘発された喘息を含む）、咳の治療（気道の炎症性および分泌性症状と関連する慢性の咳、および医原性の咳を含む）、急性および慢性鼻炎（薬物性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、鼻ポリープを含む）、急性ウイルス感染（通常の風邪、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルスおよびアデノウイルスによる感染を含む）、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、湿疹様の皮膚炎、植物皮膚炎、光皮膚炎、脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚類肉腫、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚の好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、Ｓｗｅｅｔ症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑、蜂巣炎、皮下脂肪組織炎、皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常の障害；眼瞼炎結膜炎（特にアレルギー性結膜炎、前部および後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性障害、眼炎；気管支炎（伝染性およびエオジン好性の気管支炎、気腫、気管支拡張症、農夫肺（ｆａｒｍｅｒ’ｓ  ｌｕｎｇ）、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺移植の合併症を含む）、肺脈管の脈管炎および血栓障害、肺高血圧症、食物性アレルギー、歯肉炎、舌炎、歯周炎、食道炎（逆流を含む）、エオジン嗜好性胃腸炎、直腸炎、肛門周囲そう痒症、小児脂肪便症、食品関連アレルギー、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびＣｒｏｈｎ’ｓ疾患、肥満細胞症、および同様の他のＣＲＴＨ２により媒介される疾患（例えば自己免疫疾患（例えばＩｇＥ過剰症候群、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ甲状腺炎、Ｇｒａｖｅｓ疾患、Ａｄｄｉｓｏｎ疾患、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、エオジン好性ｐａｓｃｈｉｉｔｉｓ、抗リン脂質症候群および全身性エリテマトーデス））、エイズ、ハンセン病、セザリー症候群、パラネオプラスチック症候群、混合および未分化結合組織病、炎症性筋障害（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、リウマチ性多発筋痛症、若年性関節炎、リウマチ熱、脈管炎（巨細胞性動脈炎、Ｔａｋａｙａｓｕ動脈炎、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的な多発性動脈炎、巨細胞性動脈炎、重症筋無力症）、急性および慢性の疼痛、神経障害性疼痛症候群、中枢および末梢神経系の悪性、伝染性または自己免疫プロセスの合併症、腰痛症、家族性地中海熱、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、家族性Ｈｉｂｅｒｎｉａｎ熱、Ｋｉｋｕｃｈｉ疾患、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、ならびに、慢性関節リウマチ、Ｓｔｉｌｌ疾患、強直性脊椎炎、反応性関節炎���未分化脊椎関節症、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、およびその他の感染性の関節炎および骨疾患および変形性関節症；尿酸塩痛風を含む急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、ピロリン酸カルシウム堆積病、カルシウムペプチド関連の腱症候群および滑液炎症、Ｂｅｈｃｅｔ疾患、一次および二次Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群、全身性硬化症および限局型全身性強皮症；肝炎、肝硬変、胆嚢炎、膵臓炎、腎炎、腎炎症候群、膀胱炎およびＨｕｎｎｅｒ潰瘍、急性および慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎、卵管炎、外陰部膣炎、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ疾患、勃起不全、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ疾患および他の痴呆性の障害；心膜炎、心筋炎、心筋の類肉腫を含む炎症性および自己免疫の心筋症、虚血性再かん流障害、心内膜炎、心弁膜炎、大動脈炎、静脈炎、血栓症、通常の癌および特発性間質性肺炎（特発性肺繊維症を含む）などの線維性症状の治療、ケロイド、手術後の過剰な線維性瘢痕化／接着、Ｂ型およびＣ型肝炎に関連するものを含む肝臓線維症、子宮フィブロイド、神経サルコイドーシスを含むサルコイドーシス、強皮症、糖尿病による腎線維症、ＲＡ関連の線維症、脳アテローム性動脈硬化症を含むアテローム性動脈硬化症、脈管炎、心筋梗塞による心筋線維症、嚢胞性線維症、再狭窄、全身性硬化症、Ｄｕｐｕｙｔｒｅｎ疾患、線維症を合併した抗癌療法および慢性感染（結核およびアスペルギルス症および他の真菌による感染を含む）、脳卒中または線維性瘢痕のない治癒の促進後のＣＮＳ線維症である。
【００９１】
この化合物は特に、アレルギー性喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、春季カタルおよびアトピー性角結膜炎、エオジン好性の気管支炎、食物性アレルギー、エオジン嗜好性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびＣｒｏｈｎ’ｓ疾患、肥満細胞症および他のＰＧＤ２により媒介される疾患、例えばＩｇＥ過剰症候群などの自己免疫疾患、および全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、ならびに、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、およびＴｈ２免疫反応により引き起こされる／悪化される線維症、例えば特発性肺繊維症および肥厚性瘢痕の治療または予防に使用される場合に有効である。
【００９２】
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、治療することを必要とされる疾患または症状に依存する適切な様式で処方されなければならない。
【００９３】
従って、本発明のさらなる態様において、医薬賦形剤または担体とともに一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。治療または予防される疾患または症状について適切または望ましいとみなされ得る場合、他の活性物質もまた存在してもよい。
【００９４】
担体（または二つ以上ある場合、各々の担体）は、製剤中の他の成分と適合性を有し、受容者にとり無害であるという意味で、許容可能でなければならない。
【００９５】
上記の製剤は、薬学の分野で周知のあらゆる方法により、経口投与、直腸内投与、鼻腔内投与、気管支内（吸入）投与、局所投与（点眼、頬側および舌下投与を含む）、膣内投与、または非経口投与（皮下、筋肉内、経静脈および皮内投与を含む）などの投与形態に適する形で調製できる。
【００９６】
投与経路は、治療しようとする症状により変化しうるが、好ましくは、組成物は経口投与用、鼻腔内投与用、気管支内投与用または局所投与用に製剤化される。
【００９７】
上記の組成物は、担体と、上記で定義した活性薬剤とを組み合わせることにより調製できる。一般的に、上記製剤は、一様かつ緊密に、活性薬剤と、液体状担体もしくは微粉末状固体担体またはその両方とを組み合わせ、更に必要に応じて製品を成形することにより調製される。本発明は、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と、薬理学的もしくは獣医学的に許容できる担体もしくは賦形剤とを組み合わせるか、または会合させることを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
【００９８】
経口投与用の本発明の製剤は、別々の投与単位（例えば所定量の活性薬剤を各々含むカプセル、サシェまたはタブレット）、粉末または顆粒、水性液体または非水性液体中の、活性薬剤の溶液または懸濁液、あるいは水中油型の液状エマルジョンまたは油中水型の液状エマルジョン、あるいはボーラスなどとして与えられてもよい。
【００９９】
経口投与用の組成物（例えばタブレットおよびカプセル）に関して、用語「許容できる担体」とは、一般的な医薬品添加剤などの賦形剤のことを指し、例えば結合剤（例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースおよびデンプン）、充填剤および担体（例えばコーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸）、並びに潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよび他の金属ステアリン酸塩、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、シリコーン油、タルク、ワックス、オイルおよびコロイド状シリカ）などが例示される。ハッカ、ウィンターグリーン油、チェリーフレーバーなどの芳香剤を用いてもよい。剤形を容易に識別できるようにするために、着色剤を添加するのも望ましい。当該分野において周知の方法によりタブレットをコーティングしてもよい。
【０１００】
任意に１つ以上の付加的成分を用いて、圧縮または成形によってタブレットを調製してもよい。流動状態の活性薬剤（粉末または顆粒状）を、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤などと混合した状態で、適切な機器を用いて、圧縮することにより、圧縮タブレットを調製することができる。鋳型成型されたタブレットは、不活性液体希釈液で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適切な機器において成形することによって調製できる。上記のタブレットを、任意にコーティングしたり、あるいは切込みを入れたりしてもよく、それにより活性薬剤遅延放出もしくは制御放出を与えるように製剤化されてもよい。
【０１０１】
経口投与に適する他の製剤としては、活性薬剤を風味ベース（通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）に含有させたロゼンジ、活性薬剤を不活性ベース（例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア）に含有させたパステル、並びに活性薬剤を適切な液体担体に含有させたうがい薬などが挙げられる。
【０１０２】
皮膚への局所投与用に、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などの状態に調製してもよい。例えば製剤学の標準的なテキスト（例えばイギリス薬局方）にて説明されるように、製薬用に使用できるクリーム剤または軟膏剤は従来周知の製剤形態である。
【０１０３】
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を気道の治療用に使用する場合、例えばエアゾールまたはスプレーを鼻腔内、気管支内もしくは口腔内で投与してもよく、当該エアゾールまたはスプレーの使用により、粉末状、または溶液もしくは懸濁液の滴の形で、薬理学的有効成分を分散させることができる。粉末を分散させる特性を有する医薬組成物は通常、有効成分以外に、室温以下の沸点を有する液体推進剤、および必要に応じて、液体または固体状の非イオン系または陰イオン系界面活性剤および／または希釈剤などを含んでなる。薬理学的有効成分が溶液中に存在する医薬組成物は、それに加えて、適切な推進剤（プロペラント）、更に必要に応じて更なる溶媒および／または安定化剤を含んでなる。推進剤の代わりに圧縮空気を使用してもよく、適切な圧縮および拡張装置を用いて、必要に応じて調製することができる。
【０１０４】
非経口的製剤は通常、滅菌される。
【０１０５】
典型的には、化合物の投与量は約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇであり、それにより、血漿中の薬剤の濃度が、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２を阻害するのに効果的な濃度に維持される。一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の正確な治療的有効量、およびかかる化合物が最適に投与されるルートは、薬剤の血液濃度と、治療効果にとり必要となる濃度とを比較することにより、当業者により容易に決定できる。
【０１０６】
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、上記の疾患および症状の治療に有用な、１つ以上の他の活性薬剤と組み合わせて使用してもよいが、但しこれらの活性薬剤は、必ずしもＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２の阻害剤である必要はない。
【０１０７】
したがって、上記の医薬組成物は更に、これらの活性薬剤の１つ以上を含有してもよい。
【０１０８】
ＣＲＴＨ２受容体アゴニスト（特にＰＧＤ２）により媒介される疾患および症状の治療用薬剤の調製への、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用も提供し、当該薬剤はまた、同じ疾患および症状の治療に有用な更なる活性薬剤も含む。
【０１０９】
これらの更なる活性薬剤は、他のＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストでもよく、または全く異なる作用機序で機能するものであってもよい。それらとしては、アレルギー性および他の炎症性疾患用の以下の治療薬が挙げられる：
スプラタストトシレートおよび類似化合物；
β２アドレナリン受容体アゴニスト（メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシラートおよびピルブテロールなど）、またはメチルキサンチン（テオフィリンおよびアミノフィリンなど）、肥満細胞安定化剤（クロモグリク酸ナトリウムまたはチオトロピウムなどのムスカリン様受容体アンタゴニスト）；
抗ヒスタミン剤（例えばヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト（例えばロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェゾフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミンまたはＨ４受容体アンタゴニスト）；
α１およびα２アドレナリン受容体アゴニスト（例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンおよび塩酸エチルノルエピネフリン）；
ケモカイン受容体機能のモジュレータ（例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリーについて）、またはＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて）およびＣＸ３ＣＲ１（Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーについて））；
ロイコトリエンアンタゴニスト（モンテルカスト、ザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）など）
ロイコトリエン生合成阻害剤（５−リポキシゲナーゼ阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤、例えばジロイトン、ＡＢＴ−７６１、フェンロイトン、テポキサリン、アボット−７９１７５、Ｎ−（５置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、ＺＤ２１３８などのメトキシテトラヒドロピラン、ＳＢ−２１０６６１、Ｌ−７３９０１０などのピリジニル−置換−２−シアノナフタレン化合物、Ｌ−７４６，５３０などの２−シアノキノリン化合物、インドールおよびキノリン化合物（例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６およびＢＡＹ  ｘ  １００５））；
ホスホジエステラーゼ阻害剤（ロフルミラストなどのＰＤＥ４阻害剤を含む）；
抗ＩｇＥ抗体治療薬（オマリツマブなど）；
抗感染剤（例えばフシジン酸、特にアトピー性皮膚炎の治療用）；
抗真菌剤（例えばクロトリマゾール、特にアトピー性皮膚炎の治療用）；
免疫抑制剤（炎症性皮膚炎の場合、例えばタクロリムスおよび特にピメクロリムス、またはＦＫ−５０６、ラパマイシン、サイクロスポリン、アザチオプリンもしくはメトトレキセート）；
免疫療法剤（グラザックスなどのアレルギー性免疫療法剤を含む）；
コルチコステロイド（例えば、インターフェロン、ＴＮＦまたはＧＭ−ＣＳＦなどのＴｈ１サイトカイン応答を促進するプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾンおよびフランカルボン酸フルチカゾン薬剤）。
ＣＲＴＨ２アンタゴニストは、
他の受容体において作用するＰＧＤ２の他のアンタゴニスト（例えばＤＰアンタゴニスト）；
サイトカイン産生を調節する薬剤（例えばＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤、抗ＴＮＦモノクローナル抗体、ＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子、他のＴＮＦアイソフォームの阻害剤、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸（例えばナプロキセン）、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどの非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、メフェナミン酸、インドメタシン、スリンダクおよびアパゾンなどのフェナメート、フェニルブタゾンなどのピラゾロン、サリチレート（例えばアスピリン））；ＣＯＸ−２阻害剤（例えばメロキシカム、セレコキシブ、フォフェコキシブ、ヴァルデコキシブおよびエトリコキシブ、低用量メトトレキセート、レフノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口投与用の金、Ｔｈ２サイトカインのＩＬ−４およびＩＬ−５の活性を調節する薬剤（例えばブロッキングモノクローナル抗体および可溶性受容体）；
ＰＰＡＲ−γアゴニスト（例えばロシグリタゾン）、または、抗ＲＳＶ抗体（例えばＳｙｎａｇｉｓ（パリヴィツマブ）、および将来におけるライノウイルス感染の治療に使用できる薬剤（例えばインターフェロンβまたは他のインターフェロン）を含む、炎症性の症状のために開発されている治療剤と併用され得る。
【０１１０】
本発明の更なる態様は、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２の作用により媒介される疾患または症状の治療において用いられる、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と、上記の薬剤のうちの１つ以上とを含む、同時、別個もしくは経時的使用のための、複合製剤としての製品の提供に関する。
【０１１１】
本発明のさらに別の態様において、ＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２の作用によって媒介される疾患または症状を治療するためのキットが提供され、そのキットは、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む第１の容器と、上記の活性剤のうちの１つ以上を含む第２の容器とを含む。
【０１１２】
本発明は、ここで、以下の非限定的な実施例を参照して、より詳細に記載される。
【実施例】
【０１１３】
実施例において、ＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＩＩ分光計を用いて得た。全ての信号を残留プロトン性溶媒に対する基準とした。
【０１１４】
ＨＰＬＣ−ＣＡＤ−ＭＳを、ＥＳＡ  Ｃｏｒｏｎａ  ＣＡＤおよび陽イオンまたは陰イオンエレクトロスプレーイオン化法で作動するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡ質量分析計によって実行された検出を用いてＧｉｌｓｏｎ  ３２１ＨＰＬＣで実施した。ＨＰＬＣカラムは、１００％  ０．１％の水中のギ酸および１００％  ０．１％のギ酸の間の移動相勾配で、化合物の保持時間後に括弧に示される全作動時間で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ  ３μであった。
【０１１５】
化合物を、スキーム１、２および３に概説し、以下に記載する一般的手順に従って調製した。
【化１９】
2011509991.tif 000021
【化２０】
2011509991.tif 000022
【０１１６】
２−（３−（２−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物１）
手順Ａ：２−（シクロヘキシルチオ）ベンズアルデヒド
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４．５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルメルカプタン（２．０ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に、２−フルオロベンズアルデヒド（１．７ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を、室温で１０分にわたって滴下し、その反応混合物を、攪拌しながら５時間、１００℃で加熱した。室温まで冷却後、その反応混合物を、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層が分離し、水層を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで連続して洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２−（シクロヘキシルチオ）ベンズアルデヒド（３．２２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、９０％）を得て、それをさらに精製せずに直接用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．６０（１Ｈ，ｓ），７．９２−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．３５（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．１３（１Ｈ，ｍ），２．０３−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．２９（５Ｈ，ｍ）．
【０１１７】
手順Ｂ：２−（シクロヘキシルスルホニル）ベンズアルデヒド
０℃で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−（シクロヘキシルチオ）ベンズアルデヒド（３．２２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（水中に７０〜７７％ｗｔ、７．１７ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴下し、次いで、０℃で１時間攪拌した。さらなるｍＣＰＢＡ（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分間攪拌し、その後、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液をその反応混合物に加え、５分間激しく攪拌した。生成物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を、１Ｎ  ＮａＯＨ、次いで飽和ブラインで連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、白色の固体として２−（シクロヘキシルスルホニル）ベンズアルデヒド（３．３４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．８５（１Ｈ，ｓ），８．１３−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．０２（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．７７（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ  １２．１  ＆  ３．５Ｈｚ），２．０６−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．２６−１．１８（３Ｈ，ｍ）．
【０１１８】
手順Ｋ：２−（３−（２−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル
室温で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の［５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸エチルエステル（０．８５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、２−（シクロヘキシルスルホニル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルシラン（２．９ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＴＦＡ（０．８５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を、１５分にわたって滴下し、添加が完了した後、得られた混合物を２時間攪拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を溶液に加え、分離した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた固体を軽油で粉砕することにより精製し、次いで、酢酸エチル／ヘキサン混合物から再結晶して、２−（３−（２−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル（０．８７５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝７．７４分（１２．５分の作動時間）、ＭＨ＋  ４７２．２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．７  ＆  １．６Ｈｚ），７．４８−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５  ＆  １．３Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．８  ＆  ４．３Ｈｚ），６．９４−６．８１（２Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ  １２．０  ＆  ３．４Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．０３−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．５１（３Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．１Ｈｚ），１．２２−１．０２（３Ｈ，ｍ）．
【０１１９】
手順Ｌ：２−（３−（２−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物１）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（３−（２−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステル（０．８７５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、水（１５ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．３１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた溶液を２時間、室温で攪拌した。次いで、ＴＨＦを真空中で除去し、残っている水層を水で希釈し、次いで、ジクロロメタンで洗浄した。残っている水層を３Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空下で除去して、０．７３ｇの白色の固体を得た。この物質を、炭酸カリウム（０．７５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）水溶液（３０ｍＬ）に溶解し、完全に溶解するまで攪拌し、その後、沸騰が終わるまで、クエン酸溶液（２０％ｗ／ｖ）で酸性にした。得られた沈殿物を濾過し、水で数回洗浄し、真空中で乾燥させて、２−（３−（２−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（０．４６３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．８２分（１２．５分の作動時間），Ｍ−Ｈ＋４４２．２
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）：７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．７  ＆  １．３Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ７．５  ＆  １．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ７．５  ＆  １．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．８  ＆  ４．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ），６．９３−６．８２（２Ｈ，ｍ），４．９２（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ  １２．０  ＆  ３．３Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．８２−１．６８（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．０４（３Ｈ，ｍ）．
【０１２０】
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物２）
手順Ｎ：２−（（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゼンスルホン酸ナトリウム
室温で、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の［５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸エチルエステル（２．１６ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ホルミルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩水和物（２．０１ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルシラン（７．６ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＴＦＡ（２．２４ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴下し、添加が完了した後、その混合物を７２時間、室温で攪拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を、飽和ブライン（１０ｍＬ）を含むその溶液に加え、生成物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。得られたピンク色の粘性のある固体を、エタノールおよびヘキサンで粉砕し、２−（（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゼンスルホン酸ナトリウム（２．３３ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、５９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）：７．８１−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．９，４．４Ｈｚ），７．１６−７．０１（３Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ９．４，２．６Ｈｚ），６．７５−６．６８（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．１Ｈｚ）．
【０１２１】
手順Ｐ：２−（３−（２−（クロロスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル
２−（（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゼンスルホン酸ナトリウム（２．３０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を、２０分にわたって、室温（２０℃）でクロロスルホン酸（１０ｍｌ）に少しずつ加えた。得られた混合物を２時間、室温で攪拌し、次いで、氷／水（３００ｍＬ）に注いだ。次に、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、分離した有機物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、２−（３−（２−（クロロスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル（２．０３ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、８９％）を得て、それを、さらに精製せずに次の工程に用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．５，８．０Ｈｚ），７．５３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．０８（２Ｈ，ｍ），６．９８−６．８８（２Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．２Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．２Ｈｚ）．
【０１２２】
手順Ｑ：２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル
ピリジン（５０ｍＬ）中のピペリジン（０．３６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、２−（３−（２−（クロロスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステル（１．５３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、１８時間、室温で攪拌した。次いで、その混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和硫酸銅溶液（×３）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、黄色の油状物として２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステル（１．２３ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、７２％）を得て、それを、さらに精製せずに次の工程に用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０４−７．９８（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．２  ＆  ８．６Ｈｚ）７．０３−６．９７（１Ｈ，ｍ），６．９７−６．８６（２Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．２Ｈｚ），３．３４−３．２６（４Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．７６−１．５３（６Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．２Ｈｚ）．
【０１２３】
手順Ｌ：２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物２）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステル（１．２３ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、水酸化カリウム（０．７３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）水溶液（５０ｍＬ）を加え、得られた溶液を、室温で２時間、攪拌した。次いで、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ、１５ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。固体をジエチルエーテルで粉砕し、真空下で乾燥させ、２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１．０９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．６５分（１２．５分の作動時間），Ｍ−Ｈ＋  ４４３．２
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）：７．９０−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．００−６．８３（３Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｓ），３．２２−３．１３（４Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．６５−１．４６（６Ｈ，ｍ）．
【０１２４】
２−（３−（２−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物３）
シクロペンチルチオールを、手順Ａにおける出発物質として用い、そうでなければ、この化合物を、手順Ａ、Ｂ、ＫおよびＬを用いて化合物１と同様の方法で調製した。
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．７２分（１２．５分の作動時間），Ｍ−Ｈ＋  ４２８．２
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）：１３．００（１Ｈ，ｂｒ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．７  ＆  １．５Ｈｚ），７．５５−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．６  ＆  １．２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．２  ＆  ２．７Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ９．２  ＆  ２．４Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），３．９３−３．８２（１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），１．９５−１．５１（８Ｈ，ｍ）．
【０１２５】
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物４）
手順Ｈ：３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）安息香酸
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）安息香酸（１．１０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、０℃でピペリジン（１．４９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を３０分間、攪拌した。次いで、揮発性物質を真空下で除去し、残渣を、１Ｎ  ＫＨＳＯ４水溶液で処理した。次いで、水相を酢酸エチル（×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）安息香酸（１．２２ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）：１３．５４（１Ｈ，ｂｒ），８．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ８．０  ＆  １．４Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ８．０  ＆  １．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．７Ｈｚ），２．９３−２．８８（４Ｈ，ｍ），１．５８−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．４０−１．３２（２Ｈ，ｍ）．
【０１２６】
手順Ｉ：（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）メタノール
窒素下で乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）安息香酸（５３８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ＴＨＦ（１．０Ｍ、８ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）中のボラン−ＴＨＦ錯体の溶液を加え、次いで、その混合物を、室温で１８時間、攪拌した。次いで、その反応を、過剰なメタノールの添加によりクエンチし、真空下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチルと２Ｎ  ＨＣｌの間に分配し、分離した有機層を、水および飽和ブラインで連続して洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル（石油中０〜６０％の酢酸エチルの勾配）上で自動フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）メタノール（３２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）：７．６９−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．５７（３Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．９Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．３Ｈｚ），２．８９−２．８４（４Ｈ，ｍ），１．５８−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．３９−１．３０（２Ｈ，ｍ）．
【０１２７】
手順Ｊ：３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアルデヒド
アセトニトリル（５ｍＬ）中の（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）メタノール（１６０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（５ｍＬ）中のクロロクロム酸ピリジニウム（２０３ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）の攪拌した氷冷溶液に、３分にわたって滴下した。添加の完了時に、混合物を室温まで到達させ、次いで、１時間、還流まで加熱した。室温まで冷却した後、真空下で濃縮し、次いで、残渣を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムの混合物に取った。二相の混合物を分液漏斗に移し、ブライン溶液を用いてさらに分配した。分離した有機相を、短いシリカゲルパッドに通し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアルデヒド（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、８１％）を得て、それをさらに精製せずに直接用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．０３（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ７．６  １．３Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ７．６  １．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．７Ｈｚ），２．９８−２．９３（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．５４（４Ｈ，ｍ），１．４１−１．３２（２Ｈ，ｍ）．
【０１２８】
手順Ｋ：２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステル
３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアルデヒドを出発物質として使用し、そうでなければ、この化合物を、手順Ｋを用いて化合物１と同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）：７．５９−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．０７（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．８３（２Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ  １２Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｓ），２．８３−２．７９（４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），１．５８−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．４０−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．２Ｈｚ）．
【０１２９】
手順Ｌ：２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物４）
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステルを、出発物質として用い、そうでなければ、この化合物を、手順Ｌを用いて化合物１と同様の方法で調製した。
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．３１分（１２．５分の作動時間），Ｍ−Ｈ＋  ４４３．２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．９０（１Ｈ，ｂｒ），７．５８−７．４７（４Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．０  ＆  ４．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．７  ＆  ２．５Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ９．３  ＆  ２．４Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），２．７４−２．６８（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），１．４７−１．３９（４Ｈ，ｍ），１．３０−１．２１（２Ｈ，ｍ）．
【０１３０】
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物５）
ピロリジンを手順Ｑにおける出発物質として使用し、そうでなければ、この化合物を、手順Ｎ、Ｐ、ＱおよびＬを用いて化合物２と同様の方法で調製した。
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．５９分（１２．５分の作動時間），Ｍ−Ｈ＋４２９．２
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）：７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．１  ＆  １．６），７．４８−７．３４（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．６  ＆  １．４），６．９６−６．８３（２Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），３．３８−３．２７（４Ｈ，ｍ，水のピークにより妨げられる），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．９３−１．８６（４Ｈ，ｍ）．
【０１３１】
２−（３−（４−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物６）
手順Ａ：４−（シクロヘキシルチオ）ベンズアルデヒド
４−フルオロベンズアルデヒドを出発物質として用い、そうでなければ、この化合物を、手順Ａに従って化合物１と同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．９７（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ），３．４４−３．３６（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．３２（５Ｈ，ｍ）．
【０１３２】
手順Ｅ：シクロヘキシル（４−（ジメトキシメチル）フェニル）スルファン
メタノール（４ｍＬ）中の４−（シクロヘキシルチオ）ベンズアルデヒド（２１５ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（１３０μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、７２時間、室温で攪拌した。次いで、ナトリウムメトキシド溶液（２５ｗｔ％、１８μＬ）を上記の溶液に加え、揮発性物質を真空下で除去し、粗シクロヘキシル（４−（ジメトキシメチル）フェニル）スルファン（約２６５ｍｇ、定量的収率）を得て、それをさらに精製せずに直接使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．３７（４Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｓ），３．３３（６Ｈ，ｓ），３．３２−３．１２（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．２６（５Ｈ，ｍ）．
【０１３３】
手順Ｆ：１−（シクロヘキシルスルホニル）−４−（ジメトキシメチル）ベンゼン
−７８℃で、酢酸エチル（６ｍＬ）中のシクロヘキシル（４−（ジメトキシメチル）フェニル）スルファン（２６５ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（４ｍＬ）中の過ヨウ素酸（４８０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）および三酸化クロム（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、３０分にわたって滴下した。添加の完了時に、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、その混合物を室温まで加温した。次いで、溶液を酢酸エチル（×４）で抽出し、分離した有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。次いで、残渣を、シリカゲル（石油中１０〜２０％の酢酸エチルの勾配）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、１−（シクロヘキシルスルホニル）−４−（ジメトキシメチル）ベンゼン（１１７ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、３９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｓ），３．３４（６Ｈ，ｓ），２．９３−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．１２（３Ｈ，ｍ）．
【０１３４】
手順Ｇ：４−（シクロヘキシルスルホニル）ベンズアルデヒド
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−（シクロヘキシルスルホニル）−４−（ジメトキシメチル）ベンゼン（１１７ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸水溶液（２％  ｖ／ｖ、２ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間、攪拌した。次いで、過剰な固体の炭酸カリウムを加え、その混合物を水で希釈した。最終的に、水溶液を酢酸エチル（×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、無色の油状物として４−（シクロヘキシルスルホニル）ベンゼンアルデヒド（約１００ｍｇ、定量的収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．１５（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．０４（４Ｈ，ｍ），３．００−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．３１−１．１３（３Ｈ，ｍ）．
【０１３５】
手順Ｋ：２−（３−（４−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステル４−（シクロヘキシルスルホニル）ベンズアルデヒドを出発物質として使用し、そうでなければ、この化合物を、手順Ｋに従って化合物１と同様の方法を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ），７．１２−７．０９（１Ｈ，ｍ），６．９８−６．８７（２Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｓ），２．９０−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．０６−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．２９（２Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．１Ｈｚ），１．２７−１．１４（３Ｈ，ｍ）．
【０１３６】
手順Ｌ：２−（３−（４−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物６）
２−（３−（４−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステルを、出発物質として使用し、そうでなければ、この化合物を、手順Ｌを用いて化合物１と同様の方法で調製した。
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．１７分（４．５分の作動時間），ＭＨ＋  ４４４．３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４１−６．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７４−７．６９（２Ｈ，ａｐｐ．ｄ），７．３６−７．３０（２Ｈ，ａｐｐ．ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．８  ＆  ４．２Ｈｚ），６．９９−６．８６（２Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），２．８６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ  １２．０  ＆  ３．３Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．０５−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．２７−１．０３（４Ｈ，ｍ）．
【０１３７】
２−（３−（４−シクロペンチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物７）
シクロペンチルチオールを手順Ａにおける出発物質として使用し、そうでなければ、この化合物を、手順Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＫおよびＬを用いて、化合物６と同様の方法で調製した。
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．１５分（１２．５分の作動時間），ＭＨ＋  ４２９．７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．７７−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．８  ＆  ４．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．９  ＆  ２．５Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ９．２  ＆  ２．６Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），３．７３−３．６６（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．８６−１．６９（４Ｈ，ｍ）および１．６４−１．４５（４Ｈ，ｍ）．
【０１３８】
２−（３−（２−（シクロブチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物８）
手順Ｚ：４−メチルベンゼンスルホン酸シクロブチル
ピリジン（２０ｍＬ）中のシクロブタノール（１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で４時間、攪拌した。次いで、ＨＣｌ水溶液を加え、その溶液を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和硫酸銅（ＩＩ）水溶液（×３）およびブラインで連続して洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル（石油中０％〜５％の酢酸エチルの勾配）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、無色の油状物として４−メチルベンゼンスルホン酸シクロブチル（２．０５ｇ、９．０７ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８２−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．３３（２Ｈ，ｍ），４．８１−４．７６（１Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．１３（４Ｈ，ｓ），１．７８−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．４６（１Ｈ，ｍ）．
【０１３９】
手順Ｃ：（２−ブロモフェニル）（シクロブチル）スルファン
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、３９０ｍｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−ブロモベンゼンチオール（１．０３ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）を、５分にわたって滴下した。室温で１０分間、攪拌後、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸シクロブチル（２．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次いで、得られた溶液を室温で２時間、５０℃で２時間、攪拌した。次いで、水を加え、その混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（×３）で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（そのまま（ｎｅａｔ）の石油で溶出する）により精製して、無色の油状物として（２−ブロモフェニル）（シクロブチル）スルファン（１．１９ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．９  ＆  １．１Ｈｚ），７．２６−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．９  ＆  １．３Ｈｚ），７．０３−６．９７（１Ｈ，ｍ），４．００−３．９０（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．０２（４Ｈ，ｍ）．
【０１４０】
手順Ｄ：２−（シクロブチルチオ）ベンズアルデヒド
−７８℃で、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の７．３５ｍＬの１．６Ｍ溶液、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２−ブロモフェニル）（シクロブチル）スルファン（１．１９ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を、１０分にわたって滴下し、得られた溶液を３０分間、−７８℃で攪拌した。次いで、無水ＤＭＦ（１．１４ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、５分間、−７８℃で攪拌し、その後、室温まで加温し、さらに１時間、攪拌した。次いで、水を加え、真空下で揮発性物質を除去し、その後、混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％の酢酸エチルの勾配で溶出する）を用いて精製し、２−（シクロブチルチオ）ベンズアルデヒド（４５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．３２（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．６  ＆  １．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ７．５  ＆  １．６Ｈｚ），７．３２−７．２４（２Ｈ，ｍ），３．９８−３．８９（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．００（４Ｈ，ｍ）．
【０１４１】
次に、出発物質として２−（シクロブチルチオ）ベンズアルデヒドを用いて、化合物８を、手順Ｂ、ＫおよびＬに従って、化合物１と同様の方法で調製した。
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．５４分（１２．５分の作動時間），Ｍ−Ｈ＋  ４１４．２
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）：１３．０２（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．９  ＆  １．５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ７．５  ＆  １．６Ｈｚ），７．４６−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．１  ＆  １．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．９  ＆  ２．５Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ９．１  ＆  ２．５  Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．３５−４．２１（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．２１−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．８６（２Ｈ，ｍ）．
【０１４２】
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物９）
ピロリジンを手順Ｈにおいて出発物質として用い、そうでなければ、この化合物を、手順Ｈ、Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬを用いて、化合物４と同様の方法で調製した。
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．５０分（１２．５分の作動時間），Ｍ−Ｈ＋  ４２９．２
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）：７．６４−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．９  ＆  ４．４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，１０．０  ＆  ２．６Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ９．４  ＆  ２．７Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），３．０７−２．９８（４Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．５４−１．４６（４Ｈ，ｍ）．
【０１４３】
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物１０）
手順Ｒ：２−（３−ベンジル−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステルベンズアルデヒドを、出発物質として使用し、そうでなければ、この化合物を、手順Ｋを用いて化合物１と同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２５−７．１７（５Ｈ，ｍ），７．１６−７．０２（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ９．１  ＆  ２．５Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．１Ｈｚ）．
【０１４４】
手順Ｓ：２−（３−（４−（クロロスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステル
窒素下、０℃で、クロロスルホン酸（１．５ｍＬ）に、２−（３−ベンジル−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステル（９００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を、１０分にわたって少しずつ加えた。この温度で２時間、攪拌した後、溶液を室温まで加温し、さらに２時間、攪拌した。次いで、反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。分離した有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、褐色の油状物として２−（３−（４−（クロロスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステル（約１．１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、９４％）を得て、それをさらに精製せずに直接使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）：７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．９  ＆  ４．３），７．１５−７．０９（３Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ９．３  ＆  ２．５Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｏｂｓ．ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｏｂｓ．ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．１Ｈｚ）．
【０１４５】
次に、出発物質として２−（３−（４−（クロロスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステルを用いて、化合物１０を、手順ＱおよびＬに従って化合物２と同様の方法で調製した。
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝７．５２分（１２．５分の作動時間），ＭＨ＋  ４４５．３
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）：７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．９  ＆  ４．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．９  ＆  ２．５Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ９．３  ＆  ２．５Ｈｚ），４．９５（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），２．８５−２．８２（４Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．５１−１．４７（４Ｈ，ｍ），１．３６−１．３３（２Ｈ，ｍ）．
【０１４６】
実施例２  ＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性の測定
物質および方法
物質
モノポリ分離溶液を大日本製薬（大阪、日本）から得た。Ｍａｃｓ抗ＣＤ１６マイクロビーズをＭｉｌｔｅｎｙｉ  ｂｉｏｔｅｃ（Ｂｉｓｌｅｙ，Ｓｕｒｒｅｙ）から得た。ＣｈｅｍｏＴｘプレートを、Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）から購入した。ポリ−Ｄ−リジンでコーティングした９６ウェルプレートを、Ｇｒｅｉｎｅｒ（Ｇｌｏｕｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から得た。［３Ｈ］ＰＧＤ２を、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から得た。［３Ｈ］ＳＱ２９５４８を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から購入した。全ての他の試薬を、他に記載しない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ）から得た。
【０１４７】
方法
細胞培養物
チャイニーズハムスター卵巣細胞を、ＣＲＴＨ２またはＤＰ受容体（ＣＨＯ／ＣＲＴＨ２およびＣＨＯ／ＤＰ）でトランスフェクトし、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、および１ｍｇ  ｍｌ−１活性Ｇ４１８を補足した最小必須培地（ＭＥＭ）において３７℃（５％ＣＯ２）で加湿雰囲気下で培養物中に維持した。細胞を２〜３日ごとに継代した。放射性リガンド結合アッセイのために、細胞を３層のフラスコまたは１７５ｃｍ２の平方フラスコに調製した（膜調製のため）。
【０１４８】
細胞膜の調製
膜を、ＣＨＯ／ＣＲＴＨ２およびＣＨＯ／ＤＰ細胞、または（ＴＰ受容体の源として）血小板のいずれかから調製した。コンフルエンシーまで増殖させたＣＨＯ細胞を、ＰＢＳで洗浄し、Ｖｅｒｓｅｎｅ溶液（フラスコあたり１５ｍｌ）を用いて解離した。細胞を１７５ｃｍ２の平方フラスコ中で増殖させて、それらをＰＢＳ中でかき集めることにより回収した。細胞懸濁液を遠心分離し（１，７００ｒｐｍ、１０分、４℃）、１５ｍｌの緩衝液（１×ＨＢＳＳ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補足した、ｐＨ７．３）に再懸濁した。次いで、細胞懸濁液を、２０秒間、４〜６の設定でＵｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘを用いてホモジナイズした。ホモジネートを、１０分間、１，７００ｒｐｍで遠心分離し、上清を回収し、４℃で１時間、２０，０００ｒｐｍで遠心分離した。得られたペレットを緩衝液に再懸濁し、２００〜５００μｌのアリコート中で−８０℃に保存した。タンパク質濃度を、標準物としてウシ血清アルブミンを用いて、Ｂｒａｄｆｏｒｄ（１９７６）の方法によって測定した。血小板を、１０分間、６００×ｇで遠心分離することにより洗浄し、氷冷アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μＭ  インドメタシン）に再懸濁し、４℃で３０分間、２０，０００ｒｐｍで直接遠心分離した。得られたペレットを上記のように処理した。
【０１４９】
放射性リガンド結合アッセイ
［３Ｈ］ＰＧＤ２（１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）結合実験を、上記のように調製した膜で行った。アッセイを、１００μｌの最終体積の緩衝液（１×ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、ｐＨ７．３）で行った。細胞膜（１５μｇ）を、１５分間、競合するリガンドの濃度を変化させながら室温でプレインキュベートした。次いで、［３Ｈ］ＰＧＤ２を加え、室温でさらに１時間、インキュベーションを続けた。反応を、２００μｌの氷冷アッセイ緩衝液の各ウェルへの添加により停止し、続いて、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  Ｃｅｌｌ収集機（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いるＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターによる急速濾過および３００μｌの氷冷緩衝液の６回の洗浄を行った。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートを、少なくとも１時間、室温で乾燥させ、フィルター上に保持された放射線を、４０μｌのＯｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｈｉ−Ｓａｆｅ３（Ｗａｌｌａｃ）液体シンチレーションの添加後、Ｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。非特異的結合を、１０μＭの標識していないＰＧＤ２の存在下で定義した。アッセイを２連で実施した。
【０１５０】
ＣＲＴＨ２に対する放射性リガンド結合実験の結果を表１に示す。
【０１５１】
表１  放射性リガンド結合データ（ＣＲＴＨ２受容体でのＫｉ）
【表１】
2011509991.tif 000023
【０１５２】
実施例３  ヒト全血好酸球形状変化アッセイ
化合物１〜９を、ＰＧＤ２により誘導される好酸球形状変化に対するそれらの効果についてアッセイした。
【０１５３】
方法
全血中の形状変化アッセイ
化合物（１μｌ、２００×最終濃度）を２００μｌの全血に直接添加し、十分に混合し、１５分間、３７℃、５％  ＣＯ２でインキュベートした。この時間の後、細胞形状を、１５分、氷上で、３００μｌ  ＣｙｔｏｆｉｘＴＭ緩衝液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の添加により固定した。１０ｍｌのＲＢＣ溶解緩衝液を固定した細胞に添加し、室温で５分、インキュベートし、５分間、３００×ｇで遠心分離した。上清（溶解した赤血球を含む）を除去し、溶解工程を繰り返した。白血球を２５０μｌのＲＰＭＩ／１０％  ＦＣＳに再懸濁し、形状変化をＦＡＣＳにより解析した。好酸球をそれらの自己蛍光に基づいてゲートアウトし、サンプルあたりの２０００の好酸球事象をカウントした。データを３連で解析した。
【０１５４】
好酸球形状変化アッセイについての結果を表２に示す。
【０１５５】
表２  １０ｎＭのＰＧＤ２誘発好酸球形状変化に対する試験化合物の効果についてのＩＣ５０値
【表２】
2011509991.tif 000024
【０１５６】
表１および２は、本発明の化合物、特に化合物１、２、３および５が高い内因性の活性を有するだけでなく、この活性が全血で維持されることを示す。
【国際調査報告】
2011509991.tif 000027
2011509991.tif 000028