(57)【要約】  式Ｉ：【化１】2011519922.tif 000180（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、ｎ、ｑ、ｓ、ｔ、Ｘ、及びＹは明細書において定義されたとおりであり、塩も同様である）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、さらに本化合物を含む医薬組成物が製造される。これらは治療において、特に疼痛の管理において有用である。
2011519922.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011519922.tif 000176
［式中、
Ｒ1はそれぞれ独立して、フルオロ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ及びＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルより選択され、ここで該Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ及びＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルは、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ2）p−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＲＲ’、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲＲ'、−（ＣＨ2）pＮＲＲ’、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＲ'より選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され；
Ｒ2はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロゲン化Ｃ1-6アルコキシより選択され；
Ｒ3はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロゲン化Ｃ1-6アルコキシより選択され；又は２つのＲ3が一緒にＣ1-6アルキレン、Ｃ1-6アルキレンオキシ、若しくはハロゲン化Ｃ1-6アルキレンを形成し；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
ｑは１、２、３又は４であり；
ｐは２、３又は４であり；ｓは０、１、２、３、又は４であり；ｔは０、１、２、３、又は４であり；ｎは０、１、２、３又は４であり；ｍは０、１、２、３又は４であり；
Ｙは−ＣＲ5Ｒ6−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｘは−ＣＲ5Ｒ6−、−ＮＲ7−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル及びハロゲン化Ｃ1-6アルキルより選択され；そして
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はハロゲン化Ｃ1-6アルキルである］
の化合物、その薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はそれらの混合物であって、
ただし、Ｘ及びＹの少なくとも１つは−ＣＲ5Ｒ6−であり、さらに、ただし該化合物は（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（エトキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンではない、
化合物、その薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はそれらの混合物。
【請求項２】
Ｘが−ＣＨ2−又は−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＣＨ2又はＯである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6アルキニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、又はハロゲン化Ｃ3-6シクロアルキルより選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2がそれぞれ独立して、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、Ｃ1-3アルコキシ及びフルオロより選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3がそれぞれ独立して、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、Ｃ1-3アルコキシ及びフルオロより選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが２である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが３である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｑが２である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｑが１である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｍが１である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｔが０である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｓが０である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−（プロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−プロポキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−イソプロポキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−（プロパ−２−イニルオキシ）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−エチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−プロポキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（（２−フルオロエトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（（シクロブチルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（エトキシメチル）−４−メチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（ｃｉｓ）−４−（１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＲ）−６，６−ジフルオロ−４−（１−（４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−６，６−ジフルオロ−４−（１−（４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（３−（エトキシメチル）シクロブチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（３−（（シクロブチルメトキシ）メチル）シクロブチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（３−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロブチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，７ａＲ）−４−（１−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（２Ｈ）−オン；
４−（１−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（２Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン；
より選択される化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、その薬学的に許容しうる塩及びそれらの混合物。
【請求項１６】
（４ａＳ，８ａＳ）−６，６−ジフルオロ−４−（１−（４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、そのジアステレオマー、その薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物。
【請求項１７】
（４ａＳ，８ａＳ）−６，６−ジフルオロ−４−（１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、その薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物。
【請求項１８】
（４ａＳ，８ａＳ）−６，６−ジフルオロ−４−（１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、その薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物。
【請求項１９】
実施例３８において製造されるような、（４ａＳ，８ａＳ）−６，６−ジフルオロ−４−（１−（４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー２、その薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物。
【請求項２０】
実施例３８において製造されるような、（４ａＳ，８ａＳ）−６，６−ジフルオロ−４−（１−（４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー１、その薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物。
【請求項２１】
薬剤としての使用のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
疼痛の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
アルツハイマー病の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
統合失調症の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
温血動物における疼痛の治療のための方法であって、このような治療を必要とする該動物に、治療有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２７】
温血動物におけるアルツハイマー病の治療のための方法であって、このような治療を必要とする該動物に、治療有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２８】
温血動物における統合失調症の治療のための方法であって、このような治療を必要とする該動物に、治療有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２９】
温血動物における不安の治療のための方法であって、このような治療を必要とする該動物に、治療有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３０】
温血動物におけるうつ病の治療のための方法であって、このような治療を必要とする該動物に、治療有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３１】
式Ｉ：
【化２】
2011519922.tif 000177
の化合物を製造するための方法であって、
式ＩＩ
【化３】
2011519922.tif 000178
の化合物を、
【化４】
2011519922.tif 000179
の化合物と反応させることを含み、
式中、
Ｒ1はそれぞれ独立して、フルオロ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ及びＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルより選択され、ここで該Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ及びＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルは、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ2）p−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＲＲ’、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲＲ'、−（ＣＨ2）pＮＲＲ’、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＲ'より選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され；
Ｒ2はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロゲン化Ｃ1-6アルコキシより選択され；
Ｒ3はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロゲン化Ｃ1-6アルコキシより選択され；又は２つのＲ3が一緒に、Ｃ1-6アルキレン、Ｃ1-6アルキレンオキシ、若しくはハロゲン化Ｃ1-6アルキレンを形成し；
Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
ｑは１、２、３又は４であり；
ｐは２、３又は４であり；ｓは０、１、２、３、又は４であり；ｔは０、１、２、３、又は４であり；ｎは０，１、２、３又は４であり；ｍは０、１、２、３又は４であり；
Ｙは−ＣＲ5Ｒ6−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｘは−ＣＲ5Ｒ6−、−ＮＲ7−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル及びハロゲン化Ｃ1-6アルキルより選択され；そして
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はハロゲン化Ｃ1-6アルキルであり、ただし、Ｘ及びＹの少なくとも１つは−ＣＲ5Ｒ6−である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
1. 発明の分野
本発明は、ムスカリン受容体のアゴニストに関する。本発明はまた、上記アゴニストを含む組成物、及びそれらを用いてムスカリン受容体媒介疾患を処置するための方法を提供する。特に、本発明は、疼痛、アルツハイマー病及び／又は統合失調症の処置において有効であり得る化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
2. 関連技術の考察
神経伝達物質のアセチルコリンは、２つの型のコリン作動性受容体:ニコチン受容体のイオンチャネル型ファミリー及びムスカリン受容体の代謝型ファミリー、に結合する。ムスカリン受容体は、原形質膜結合Ｇタンパク質共役受容体(GPCR)の大きなスーパーファミリーに属し、そして種及び受容体サブタイプにわたって顕著に高い程度の相同性を示す。これらのM1−M5ムスカリン受容体は、中枢及び末梢の組織に対して興奮性及び抑制性の制御を行い、そして多数の生理機能（心拍数、覚醒、認識、感覚の処理及び運動制御を含む）に参加する副交感神経系内で主に発現される。
【０００３】
ムスカリン及びピロカルピンのようなムスカリンアゴニスト、並びにアトロピンのようなムスカリンアンタゴニストは、１００年以上にわたって知られているが、受容体サブタイプ選択的な化合物の発見においてはほとんど進展がなく、それにより、特定の機能を個々の受容体に帰属することが困難となっている。例えば、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４を参照のこと。
【０００４】
受容体のムスカリンファミリーは、COPD、ぜん息、尿失禁、緑内障、統合失調症、アルツハイマー病(AchE阻害剤)、及び疼痛のための主要な薬物を含む、種々の疾患に使用される多数の薬物の標的である。
【０００５】
例えば、直接作用するムスカリン受容体アゴニストは、急性疼痛の種々の動物モデルにおいて抗侵害受容性であることが示されている(非特許文献５；非特許文献６)。
【０００６】
少数の研究が、慢性痛又は神経因性疼痛状態におけるムスカリン受容体活性化の役割を調べている。これらの研究において、コリン作用性の傾向の直接的及び間接的な上昇が、ラットにおける神経因性疼痛の脊髄結紮（spinal ligation ）モデルにおける髄腔内投与後に接触性アロディニアを寛解することが示され、そしてこれらの効果は、ムスカリンアンタゴニストにより再び逆転された(非特許文献７；非特許文献８)。従って、ムスカリン受容体の直接的又は間接的な活性化は、急性鎮痛活性及び神経因性疼痛の寛解を両方誘発することが示されている。ムスカリンアゴニスト及びACHE−Iは、ヒトに投与された場合に多くの有害事象を誘導するそれらの傾向のために臨床で広く使用されていない。望ましくない副作用としては、数ある有害事象の中でも、過剰な唾液分泌及び発汗、増強された胃腸運動、及び徐脈が挙げられる。これらの副作用は、身体全体にわたるムスカリンファミリー受容体の遍在的な発現と関連している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】DeLapp、N. et al.、“Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System,” J. Med. Chem.、43(23)、pp. 4333−4353 (2000)
【非特許文献２】Hulme、E. C. et al.、“Muscarinic Receptor Subtypes,” Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.、30、pp. 633−673 (1990)
【非特許文献３】Caulfield、M. P. et al.、“Muscarinic Receptors−Characterization、Coupling、and Function,” Pharmacol. Ther.、58、pp. 319−379 (1993)
【非特許文献４】Caulfield、M. P. et al.、International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors、” Pharmacol. Rev.、50、pp. 279−290 (1998)
【非特許文献５】Bartolini A.、Ghelardini C.、Fantetti L.、Malcangio M.、Malmberg−Aiello P.、Giotti A. Role of muscarinic receptor subtypes in central antinociception. Br. J. Pharmacol. 105:77−82、1992.
【非特許文献６】Capone F.、Aloisi A. M.、Carli G.、Sacerdote P.、Pavone F. Oxotremorine−induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats. Brain Res. 830:292−300、1999.
【非特許文献７】Hwang J.−H.、Hwang K.−S.、Leem J.−K.、Park P.−H.、Han S.−M.、Lee D.−M. The antiallodynic effects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of 神経障害性疼痛. Anesthesiology 90:492−494、1999
【非特許文献８】Lee E. J.、Sim J. Y、Park J. Y.、Hwang J. H.、Park P. H.、Han S. M. Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury. Can J Anaesth 49:178−84、2002.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
実施態様の説明
今までに、ムスカリン受容体の５つのサブタイプ（Ｍ１〜Ｍ５）が、様々な種からクローニング及び配列決定されており、身体内で異なった分布を有している。
【０００９】
従って、例えば心臓、胃腸又は腺機能を制御するムスカリン受容体を活性化することなく、中枢神経機能を制御するムスカリン受容体の選択的な調節を可能にするであろう分子を提供することが望まれていた。
【００１０】
ムスカリン受容体媒介疾患を処置するための方法の必要性も存在する。
【００１１】
サブタイプＭ１〜Ｍ５に関して選択的なムスカリン受容体の調節因子の必要性も存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
用語「Ｃm-n」又は「Ｃm-n基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するいずれかの基を指す。
【００１３】
用語「アルキル」は、１〜約１２個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素ラジカルを指す。アルキルの説明に役立つ例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルのようなＣ1-6アルキル基、並びにヘプチル及びオクチルのようなより長いアルキル基が挙げられる。アルキルは、非置換であっても１つ又は２つの適切な置換基で置換されていてもよい。
【００１４】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルキレン」は、１〜約１２個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の二価の炭化水素ラジカルを指し、これは２つの構造を一緒に連結するために役立つ。
【００１５】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、かつ少なくとも２個で約１２個までの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。アルケニルの二重結合は、非共役でも別の不飽和基と共役していてもよい。適切なアルケニル基としては、限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルのようなＣ2-6アルケニル基が挙げられる。アルケニルは、非置換でも１つまたは２つの適切な置換基で置換されていてもよい。
【００１６】
用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個で約１２個までの炭素原子を含む、環含有飽和一価炭化水素ラジカルを指す。シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルのようなＣ3-7シクロアルキル基、並びに飽和環式及び二環式テルペン類が挙げられる。シクロアルキルは、非置換でも１つ又は２つの適切な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキルは単環式環又は二環式環である。
【００１７】
用語「アリール」は、芳香族の特徴（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有し、かつ５から約１４個までの炭素原子を含む、１つ又はそれ以上の多価不飽和炭素環を有する一価炭化水素ラジカルを指す。
【００１８】
用語「複素環」は、環構造の一部としてＮ、Ｏ、Ｐ及びＳより独立して選択される１個又はそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、かつ少なくとも３個で約２０個までの原子を環中に含む、環を含有する構造又は分子を指す。複素環は、飽和であっても１つ又はそれ以上の二重結合を含む不飽和でもよく、そして複素環は、１つより多くの環を含み得る。複素環が１つより多い環を含む場合、これらの環は縮合していても縮合していなくてもよい。縮合環は一般的に、それらの間に２つの原子を共有する少なくとも２つの環を指す。複素環は、芳香族特徴を有していても、芳香族特徴を有していなくてもよい。
【００１９】
用語「ヘテロシクリル」は、複素環から１個の水素を除くことによりその複素環から誘導される一価ラジカルを指す。
【００２０】
ヘテロシクリルとしては、例えばアジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル、及びヘキサメチレンオキシジルのような単環式ヘテロシクリルが挙げられる。
【００２１】
さらに、ヘテロシクリルには、芳香族ヘテロシクリル又はヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４  オキサジアゾリルが含まれる。
【００２２】
さらに、ヘテロシクリルは、多環式ヘテロシクリル（芳香族又は悲芳香族の両方を含む）、例えば、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、及びキノリジジニルを包含する。
【００２３】
上記の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、２つ又はそれ以上の環の間の環縮合が両方の環に共通の１つより多くの結合及び両方の環に共通の２つより多くの原子を含む多環式ヘテロシクリルが含まれる。このような架橋複素環の例としては、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル；及び７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルが挙げられる。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族特徴を有するヘテロシクリルを指す。
【００２５】
用語「ヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｏ）アルキル」は、炭素原子及び水素原子並びに少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素、及び硫黄より選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ不飽和を有さない単環式又は多環式の環を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、及びピラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換でも１つ又は２つの適切な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は単環式又は二環式環、より好ましくは単環式環であり、ここで環は３〜６個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を含み、本明細書ではＣ3-6ヘテロシクロアルキルと呼ばれる。
【００２６】
用語「６員」は、６個の環原子を含む環を有する基を指す。
【００２７】
用語「５員」は、５つの環原子を含む環を有する基を指す。
【００２８】
５員環ヘテロアリールは、１、２又は３個の環原子がＮ、Ｏ及びＳより独立して選択される５個の環原子を有する環を含むヘテロアリールである。
【００２９】
典型的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルである。
【００３０】
６員環ヘテロアリールは、１、２又は３個の環原子がＮ、Ｏ及びＳより独立して選択される６個の環原子を有する環を含むヘテロアリールである。
【００３１】
典型的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル及びピリダジニルである。
【００３２】
用語「アルコキシ」は、一般式−Ｏ−Ｒ［式中、Ｒは炭化水素ラジカルより選択される］のラジカルを指す。典型的なアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、及びプロパルギルオキシが挙げられる。
【００３３】
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００３４】
「ＨＡＴＵ」は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェートを意味する。
【００３５】
「ＤＣＣ」は、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味する。
【００３６】
「ＥＤＣ」は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を意味する。
【００３７】
「ＣＤＩ」は１，１'−カルボニルジイミダゾールを意味する。
【００３８】
「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味する。
【００３９】
特定の実施態様において、本発明の１つ又はそれ以上の化合物は、２つ又はそれ以上のジアステレオマー（「ジアステレオ異性体」とも呼ばれる）又は鏡像異性体として存在し得る。これらの２つ又はそれ以上のジアステレオ異性体又は鏡像異性体は、これらのジアステレオ異性体又は鏡像異性体の絶対構造及び配置が確認も決定もされていなくても、本発明に記載される１つ又はそれ以上の方法を使用して単離され得る。これらのジアステレオ異性体又は鏡像異性体を互いに同定及び／又は区別するために、「ジアステレオ異性体１」、「ジアステレオ異性体２」、「ジアステレオマー１」、「ジアステレオマー２」又は「鏡像異性体１」、「鏡像異性体２」のような表記を、単離された異性体を示すために使用され得る。
【００４０】
一局面において、本発明の実施態様は、式Ｉ：
【化１】
2011519922.tif 000003
［式中、
Ｒ1はそれぞれ独立して、フルオロ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ及びＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルより選択され、ここで該Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ及びＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルは、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ2）p−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＲＲ’、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲＲ'、−（ＣＨ2）pＮＲＲ’、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＲ'より選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され；
Ｒ2はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロゲン化Ｃ1-6アルコキシより選択され；
Ｒ3はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロゲン化Ｃ1-6アルコキシより選択され；又は２つのＲ3が一緒に、Ｃ1-6アルキレン、Ｃ1-6アルキレンオキシ、若しくはハロゲン化Ｃ1-6アルキレンを形成し；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
ｑは１、２、３又は４であり；
ｐは２、３又は４であり；ｓは０、１、２、３、又は４であり；ｔは０、１、２、３、又は４であり；ｎは０、１、２、３又は４であり；ｍは０、１、２、３又は４であり；
Ｙは−ＣＲ5Ｒ6−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｘは−ＣＲ5Ｒ6−、−ＮＲ7−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル及びハロゲン化Ｃ1-6アルキルより選択され；そして
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はハロゲン化Ｃ1-6アルキルである］
の化合物、その薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体又はそれらの混合物であって、ただし、Ｘ及びＹの少なくとも１つは−ＣＲ5Ｒ6−であり、さらに、ただし該化合物は（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（エトキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンではない、化合物、その薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体又はそれらの混合物を提供する。
【００４１】
いくつかの実施態様において：
Ｙは−ＣＲ5Ｒ6−、又は−Ｏ−であり；そして
Ｘは−ＣＲ5Ｒ6−又は−ＮＲ7−である。
【００４２】
いくつかの実施態様において、Ｙは−ＣＲ5Ｒ6−である。いくつかの実施態様において、Ｙは−Ｏ−である。いくつかの実施態様において、Ｙは−Ｓ−である。
【００４３】
いくつかの実施態様において、Ｘは−ＣＲ5Ｒ6−である。いくつかの実施態様において、Ｘは−ＮＲ7−である。いくつかの実施態様において、Ｘは−Ｓ−である。
【００４４】
いくつかの実施態様において、Ｘは−Ｏ−ではない。
【００４５】
いくつかの実施態様において、Ｘは−ＣＨ2−又は−ＮＨ−である。
【００４６】
いくつかの実施態様において、Ｙは−Ｓ−ではない。
【００４７】
いくつかの実施態様において、Ｙが−ＣＲ5Ｒ6−である場合、Ｘは−ＣＲ5Ｒ6−ではなく；そしてＸが−ＣＲ5Ｒ6−である場合、Ｙは−ＣＲ5Ｒ6−ではない。
【００４８】
いくつかの実施態様において、Ｘが−ＣＲ5Ｒ6−である場合、Ｙは−ＣＲ5Ｒ6−ではなく；そしてＹが−ＣＲ5Ｒ6−である場合、Ｘは−ＣＲ5Ｒ6−ではない。
【００４９】
いくつかの実施態様において、Ｘは−Ｓ−ではなく；Ｙは−Ｓ−ではなく；Ｘが−ＣＲ5Ｒ6−である場合、Ｙは−ＣＲ5Ｒ6−ではなく；そしてＹが−ＣＲ5Ｒ6−である場合、Ｘは−ＣＲ5Ｒ6−ではない。
【００５０】
別の実施態様において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6アルキニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、又はハロゲン化Ｃ3-6シクロアルキルより選択される。
【００５１】
別の実施態様において、Ｒ1は、エチル、エチニルオキシ、プロピルオキシ、プロポキシメチル、エトキシ、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、シクロプロピルメトキシ、及びイソプロピルオキシより選択される。
【００５２】
別の実施態様において、Ｒ2はそれぞれ独立して、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、Ｃ1-3アルコキシ及びフルオロより選択される。
【００５３】
別の実施態様において、Ｒ3はそれぞれ独立して、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、Ｃ1-3アルコキシ及びフルオロより選択される。
【００５４】
いくつかの実施態様において、Ｒ4は水素又はＣ1-6アルキルである。
【００５５】
いくつかの実施態様において、Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル、又はフッ素化Ｃ1-6ハロアルキルである。
【００５６】
いくつかの実施態様において、Ｒ4は水素又はＣ1-4アルキルである。
【００５７】
いくつかの実施態様において、Ｒ4は水素、Ｃ1-4アルキル、又はフッ素化Ｃ1-4ハロアルキルである。
【００５８】
いくつかの実施態様において、Ｒ4は水素又はＣ1-3アルキルである。
【００５９】
いくつかの実施態様において、Ｒ4は水素、Ｃ1-3アルキル、又はフッ素化Ｃ1-3ハロアルキルである。
【００６０】
いくつかの実施態様において、Ｒ4は水素又はメチルである。
【００６１】
いくつかの実施態様において、Ｒ4は水素、メチル、又はフッ素化メチルである。
【００６２】
いくつかの実施態様において、Ｒ4は水素、Ｃ1-3アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである。
【００６３】
いくつかの実施態様において、Ｒ4は水素、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである。
【００６４】
いくつかの実施態様において、Ｒ4は水素である。
【００６５】
さらなる実施態様において、ｎは１である。
【００６６】
別の実施態様において、ｎは２である。
【００６７】
さらなる実施態様において、ｎは３である。
【００６８】
別の実施態様において、ｍは１である。
【００６９】
別の実施態様において、ｔは０である。
【００７０】
別の実施態様において、ｓは０である。
【００７１】
別の実施態様において、ｑは２である。
【００７２】
別の実施態様において、ｑは１である。
【００７３】
さらなる実施態様において、Ｘは、ＮＨ及びＮ−Ｒ［ここでＲはＣ2-3アルケニル、Ｃ1-3アルキル、ＦＣＨ2ＣＨ2−、Ｆ2ＣＨＣＨ2−、又はＣＦ3ＣＨ2−である］より選択される。
【００７４】
別の実施態様において、ＹはＣＨ2又はＯである。
【００７５】
別の実施態様において、ＹはＯである。
【００７６】
別の実施態様において、ＹはＣＨ2である。
【００７７】
別の実施態様において、ＸはＯである。
【００７８】
別の実施態様において、ＸはＮＨである。
【００７９】
別の実施態様において、ＸはＣＨ2である。
【００８０】
さらなる実施態様において、本発明は、
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−（プロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−プロポキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−イソプロポキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−（プロパ−２−イニルオキシ）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−エチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−プロポキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（（２−フルオロエトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
【００８１】
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（（シクロブチルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（エトキシメチル）−４−メチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（ｃｉｓ）−４−（１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＲ）−６，６−ジフルオロ−４−（１−（４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−６，６−ジフルオロ−４−（１−（４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（３−（エトキシメチル）シクロブチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（３−（（シクロブチルメトキシ）メチル）シクロブチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（３−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロブチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，７ａＲ）−４−（１−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（２Ｈ）−オン；
４−（１−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（２Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン；
より選択される化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、その薬学的に許容しうる塩及びそれらの混合物を提供する。
【００８２】
当然のことながら、本発明の化合物が１つ又はそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物は、鏡像異性体若しくはジアステレオマーの形態、又はラセミ混合物で存在し得、かつ鏡像異性体若しくはジアステレオマーの形態、又はラセミ混合物として単離され得る。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物又はそれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学活性形態は、例えば、ラセミ化合物のキラルクロマトグラフィー分離により、光学活性出発物質からの合成により、又は後に記載される手順に基づく不斉合成により製造され得る。
【００８３】
また、当然のことながら、本発明の特定の化合物は、幾何異性体、例えばアルケンのＥ及びＺ異性体として存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる幾何異性体を含む。さらに当然のことながら、本発明は、式Ｉの化合物の互変異性体を包含する。
【００８４】
また当然のことながら、本発明の特定の化合物は、溶媒和形態、例えば水和形態で存在していても、非溶媒和形態で存在していてもよい。さらに当然のことながら、本発明は、式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含する。
【００８５】
式Ｉの化合物の塩もまた本発明の範囲内である。一般的に、本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は、当該分野で周知の標準的な手順を使用して、例えば十分に塩基性の化合物（例えばアルキルアミン）を適切な酸（例えばＨＣｌ又は酢酸）と反応させて、生理学的に許容しうるアニオンを得ることにより得られ得る。適切に酸性のプロトンを有する本発明の化合物（例えばカルボン酸又はフェノール）を１当量のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物若しくはアルコキシド（例えばエトキシド又はメトキシド）又は適切に塩基性の有機アミン（例えばコリン又はメグルミン）を用いて水性媒体中で処理し、続いて従来の精製技術により、対応するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム、又はリチウム）塩又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を製造することも可能であり得る。
【００８６】
一実施態様において、上記の式Ｉの化合物は、その薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、特に、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。
【００８７】
本発明者らは、本発明の化合物が医薬品として、特にＭ１受容体のアゴニストとして活性を有することを今や見出している。より詳細には、本発明の化合物は、Ｍ１受容体のアゴニストとしての選択的な活性を示し、そして特に種々の疼痛状態、例えば慢性痛、神経障害性疼痛、急性痛、癌性痛、関節リウマチにより引き起こされる疼痛、片頭痛、内臓痛などの軽減のために、治療において有用である。しかしこのリストは、網羅的と解釈されるべきではない。さらに、本発明の化合物は、Ｍ１受容体の機能不全が存在するか関与する他の疾患状態において有用である。さらに、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、統合失調症、アルツハイマー病、不安障害、うつ病、肥満、胃腸障害及び心血管障害を処置するために使用され得る。
【００８８】
特定の実施態様において、本化合物は、統合失調症又はアルツハイマー病を処置するために使用され得る。
【００８９】
別の実施態様において、本化合物は、疼痛を処置するために使用され得る。
【００９０】
別の特定の実施態様において、本化合物は、神経障害性疼痛を処置するために使用され得る。
【００９１】
本発明の化合物は、免疫調節物質として、特に自己免疫疾患（例えば関節炎）のため、皮膚移植、臓器移植及び類似の外科的な必要性のため、膠原病、種々のアレルギーのため、抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤としての使用のために有用である。
【００９２】
本発明の化合物は、Ｍ１受容体の変性又は機能不全が存在するか又はそのパラダイムに関与する疾患状態において有用である。これには、診断技術及び画像化用途（例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ））における本発明の化合物の同位体で標識した変形体の使用が含まれ得る。
【００９３】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安及びストレス関連障害、例えば外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖、及び強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神疾患、咳、肺水腫、種々の胃腸障害、例えば便秘、機能性胃腸障害、例えば過敏性腸症候群及び機能性消化不良、パーキンソン病及び他の運動障害、外傷性脳損傷、脳卒中、心筋（ｍｉｏｃａｒｄｉａｌ）梗塞後の心保護、肥満、脊髄損傷及び薬物嗜癖（アルコール、ニコチン、オピオイド及び他の薬物乱用の処置を含む）並びに交感神経系の障害、例えば高血圧の処置に有用である。
【００９４】
本発明の化合物は、全身麻酔及びモニタリングされる麻酔管理の間の使用のための鎮痛剤として有用である。異なる特性を有する薬剤の組み合わせは、しばしば麻酔状態を維持するために必要とされる作用（例えば、健忘、鎮痛、筋弛緩及び鎮静）の均衡を達成するために使用される。吸入麻酔薬、催眠剤、抗不安薬、神経筋遮断薬及びオピオイドがこの組み合わせに含まれる。
【００９５】
上で考察された状態のいずれかの処置のための医薬の製造のための、上記の式Ｉの化合物のいずれかの使用もまた本発明の範囲内である。
【００９６】
本発明のさらなる局面は、上で考察された状態のいずれかに罹患している被験体の処置のための方法であって、この方法により、有効量の上記の式Ｉの化合物が、このような処置を必要とする患者に投与される。
【００９７】
従って、本発明は、治療における使用のための、本明細書で以前に定義されたとおりの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物を提供する。
【００９８】
さらなる局面において、本発明は、治療における使用のための医薬の製造における、本明細書で以前に定義されたとおりの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【００９９】
本明細書の文脈において、用語「治療」は、別の具体的な指示がなければ「予防」も含む。用語「治療の」及び「治療上」は、しかるべく解釈される（ｃｏｎｔｒｕｅｄ）べきである。本発明の文脈内における用語「治療」は、有効量の本発明の化合物を投与すること、先在する疾患状態、急性若しくは慢性、又は再発性の状態のいずれかを緩和することをさらに包含する。この定義は、再発性状態の阻止のための予防的治療及び慢性障害のための継続した治療も包含する。
【０１００】
本発明の化合物は、治療において、特に、急性痛、慢性痛、神経障害性疼痛、背部痛、癌性痛、及び内臓痛を含むがこれらに限定されない種々の疼痛状態の治療において有用である。特定の実施態様において、本化合物は、神経障害性疼痛の治療に有用である。なおより特定の実施態様において、本化合物は、慢性神経障害性疼痛の治療において有用である。
【０１０１】
ヒトのような温血動物における治療のための使用において、本発明の化合物は、経口、筋内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、経皮的、脳室内及びを含むいずれかの経路により、及び関節への注射により、従来の医薬組成物の形態で投与され得る。
【０１０２】
本発明の一実施態様において、投与経路は、経口、静脈内、又は筋内であり得る。
【０１０３】
投薬量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢及び体重、並びに特定の患者に最も適した個々のレジメン及び投薬レベルを決定する場合に主治医により通常考慮される他の因子に依存する。
【０１０４】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するための、不活性な薬学的に許容しうる担体は、固形又は液体のいずれであってもよい。固形製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤が挙げられる。
【０１０５】
固形担体は、１つ又はそれ以上の物質であり得、これは希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤又はテーブル（ｔａｂｌｅ）崩壊剤としても作用し得；これはまた封入剤であり得る。
【０１０６】
散剤において、担体は微粉化された固形物であり、これは微粉化された本発明の化合物、すなわち活性成分との混合物の状態である。錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な比率で混合され、そして所望の形状及び寸法に成形される。
【０１０７】
坐剤組成物を製造するために、脂肪酸グリセリドとカカオ脂との混合物のような低融点ロウを最初に溶融させて、例えば撹拌により活性成分をその中に分散させる。次いで融解した均一な混合物を（ｉｎ）都合の良い寸法の型に注ぎ、放冷して凝固させる。
【０１０８】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などである。
【０１０９】
用語組成物はまた、活性成分（他の担体を伴うか伴わない）が担体で囲まれて、それ故担体と会合されるカプセルをもたらす、担体として封入材料を用いた活性成分の製剤を含むことを意図される。同様に、カシェ剤が含まれる。
【０１１０】
錠剤、散剤、カシェ剤、及びカプセル剤は、経口投与に適した固形投薬形態として使用され得る。
【０１１１】
液体形態組成物には、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水又は水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であり得る。液体組成物はまた、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤で製剤化され得る。
【０１１２】
経口投与用の水性液剤は、活性成分を水に溶解し、そして適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤及び増粘剤を所望の場合に加えることにより製造され得る。経口用途用の水性懸濁剤は、微粉化された活性成分を、粘性物質、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び医薬製剤の分野で公知の他の懸濁化剤とともに水に分散させることにより作製され得る。
【０１１３】
投与の様式に依存して、医薬組成物は、好ましくは０．０５％〜９９％ｗ（質量パーセント）、より好ましくは０．１０〜５０％ｗの本発明の化合物を含む（全ての質量パーセントは組成物の総量に基づく）。
【０１１４】
本発明の実施のための治療有効量は、個々の患者の年齢、体重及び応答を含む公知の基準を使用することにより当業者により決定され得、そして処置されるか又は予防される疾患の状況内で解釈され得る。
【０１１５】
医薬の製造のための、上で定義される式Ｉの化合物のいずれかの使用は本発明の範囲内である。
【０１１６】
疼痛の治療のための医薬の製造のための、式の化合物のいずれかの使用もまた本発明の範囲内である。
【０１１７】
急性痛、慢性痛、神経障害性疼痛、背部痛、癌性痛、及び内臓痛を含むがこれらに限定されない種々の疼痛状態の治療のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物のいずれかの使用がさらに提供される。
【０１１８】
本発明のさらなる局面は、上で考察される状態のいずれかに罹患している被験体の治療方法であり、この方法により、有効量の上記式Iの化合物がこのような治療を必要とする患者に投与される。
【０１１９】
さらに、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体とともに含む医薬組成物が提供される。
【０１２０】
特に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体とともに含む、治療のため、より好ましくは疼痛の治療のための医薬組成物が提供される。
【０１２１】
さらに、上で考察された状態のいずれかにおいて使用する、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体とともに含む医薬組成物が提供される。
【０１２２】
さらなる実施態様において、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物若しくは製剤は、以下より選択される１つ又はそれ以上の薬学的に活性な化合物と共に、同時に、連続して又は別々に投与され得る：
（ｉ）抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザゾナン（ｅｌｚａｓｏｎａｎ）、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバルゾタン（ｒｏｂａｌｚｏｔａｎ）、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン及び等価物並びにその薬学的に活性な異性体及び代謝産物；
（ｉｉ）例えばクエチアピン並びにその薬学的に活性な異性体及び代謝産物；アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル（ｂｅｎｚｉｓｏｘｉｄｉｌ）、ビフェプルノックス（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ）、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン（ｄｅｂｅｎｚａｐｉｎｅ）、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン、リチウム、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔｌｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、クエチアピン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン（ｓｕｐｒｏｃｌｏｎｅ）、スリクロン（ｓｕｒｉｃｌｏｎｅ）、チオリダジン、トリフロペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン及びその等価物を含む非定型抗精神病薬；
（ｉｉｉ）例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル（ｂｅｎｚｉｓｏｘｉｄｉｌ）、ビフェプルノックス（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ）、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン（ｄｅｂｅｎｚａｐｉｎｅ）、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔｌｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン（ｓｕｐｒｏｃｌｏｎｅ）、スリクロン（ｓｕｒｉｃｌｏｎｅ）、チオリダジン、トリフロペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン及び等価物並びにその薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む抗精神病薬；
（ｉｖ）例えばアルネスピロン（ａｌｎｅｓｐｉｒｏｎｅ）、アザピロン類、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート類、例えばアジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム（ｂａｌｅｚｅｐａｍ）、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム（ｃｙプラゼパム）、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム（ｆｅｎｏｂａｍ）、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム（ｒｅｃｌａｚｅｐａｍ）、トラカゾラート（ｔｒａｃａｚｏｌａｔｅ）、トレピパム（ｔｒｅｐｉｐａｍ）、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム（ｕｌｄａｚｅｐａｍ）、ゾラゼパム及び等価物並びにその薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む抗不安薬；
（ｖ）例えば、カルバマゼピン、バルプロエート、ラモトロジン（ｌａｍｏｔｒｏｇｉｎｅ）、ガバペンチン及び等価物並びにその薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む抗けいれん薬；
【０１２３】
（ｖｉ）例えば、ドネペジル、メマンチン、タクリン及び等価物並びにその薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含むアルツハイマー病治療；
（ｖｉｉ）例えば、デプレニル、Ｌ−ドパ、レキップ、ミラペックス（Ｍｉｒａｐｅｘ）、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギン（ｓｅｌｅｇｉｎｅ）及びラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばＴａｓｍａｒ、Ａ−２阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドパミンアゴニスト及び神経型一酸化酸素合成酵素の阻害剤及び等価物並びにその薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含むパーキンソン病治療；
（ｖｉｉｉ）例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラルフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン（ｚｏｍｉｔｒｉｐｔａｎ）、及び等価物並びにその薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む片頭痛治療；
（ｉｘ）例えば、アブシキシマブ、アクチバーゼ、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン（ｃｒｏｂｅｎｅｔｉｎｅ）、デスモテプラーゼ（ｄｅｓｍｏｔｅｐｌａｓｅ）、レピノタン（ｒｅｐｉｎｏｔａｎ）、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）及び等価物並びにその薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む脳卒中治療；
（ｘ）例えば、ダラフェナシン（ｄａｒａｆｅｎａｃｉｎ）、ファルボキサート（ｆａｌｖｏｘａｔｅ）、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン（ｒｏｂａｌｚｏｔａｎ）、ソリフェナシン、トルテロジン及び等価物並びにその薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む過活動膀胱尿失禁治療；
（ｘｉ）例えば、ガバペンチン、リドダーム、プレガブリン（ｐｒｅｇａｂｌｉｎ）及び等価物並びにその薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む神経障害性疼痛治療；
（ｘｉｉ）セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール及び等価物並びにその薬学的に活性な異性体及び代謝産物のような侵害受容性疼痛治療；
（ｘｉｉｉ）例えば、アロバルビタール、アロニミド（ａｌｏｎｉｍｉｄ）、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド（ｃａｐｕｒｉｄｅ）、クロラール、クロペリドン、クロレタート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、デキスクラモール（ｄｅｘｃｌａｍｏｌ）、エトクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン（ｍｅｃｌｏｑｕａｌｏｎｅ）、メラトニン、メホバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ニソバマート（ｎｉｓｏｂａｍａｔｅ）、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ロレタミド（ｒｏｌｅｔａｍｉｄｅ）、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム及び等価物並びにその薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む不眠治療；並びに
（ｘｉｖ）例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸、ベラパミル、及び等価物並びにその薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む気分安定剤（ｍｏｏｄ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ）。
【０１２４】
このような組み合わせは、本明細書に記載される範囲の投薬量の本発明の化合物、並びに承認された投薬量範囲及び／又は刊行物参考文献に記載される投薬量内の他の薬学的に活性な化合物（単数又は複数）を使用する。
【０１２５】
なおさらなる実施態様において、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物若しくは製剤は、ブプレノルフィン；デゾシン；ジアセチルモルフィン；フェンタニル；酢酸レボメタジル；メプタジノール；モルヒネ；オキシコドン；オキシモルフォン；レミフェンタニル；スフェンタニル；及びトラマドールより選択される１つ又はそれ以上の薬学的に活性な化合物と、共に、同時に、連続して又は別々に投与され得る。
【０１２６】
特定の実施態様において、慢性侵害受容性疼痛を処置するために、本発明の化合物と、ブプレノルフィン；デゾシン；ジアセチルモルフィン；フェンタニル；酢酸レボメタジル；メプタジノール；モルヒネ；オキシコドン；オキシモルフォン；レミフェンタニル；スフェンタニル；及びトラマドールより選択される第二の活性化合物とを含む組み合わせを投与することは特に有効であり得る。この治療の有効性は、以下に記載されるラットＳＮＬ熱痛覚過敏アッセイを使用して実証され得る。
【０１２７】
さらなる局面において、本発明は、本発明の化合物を製造する方法を提供する。
【０１２８】
一実施態様において、本発明は、式Ｉ
【化２】
2011519922.tif 000004
の化合物を製造する方法を提供し、この方法は：
式ＩＩ
【化３】
2011519922.tif 000005
の化合物を
【化４】
2011519922.tif 000006
の化合物と反応させることを含み、
式中、Ｒ4は水素であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ、ｑ、ｓ、ｔ、Ｙ及びＸは上で定義されたとおりである。
【０１２９】
場合により、式ＩＩの化合物を
【化５】
2011519922.tif 000007
の化合物と反応させる工程は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム、又はその等価物のような還元剤の存在下で行われる。
【０１３０】
別の実施態様において、本発明の特定の化合物は、以下のスキーム［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、ｎ、ｔ、Ｘ及びＹは上で定義されたとおりである］に従って作製され得る。
【０１３１】
【化６】
2011519922.tif 000008
【０１３２】
生物学的評価
ヒトＭ１、ラットＭ１、ヒトＭ３及びヒトＭ５カルシウム動員ＦＬＩＰＲTMアッセイ
本発明における化合物の活性（ＥＣ５０又はＩＣ５０）を、全細胞における薬物誘導細胞内Ｃａ2放出をモニタリングする３８４プレートベースの画像化アッセイを使用して測定する。ＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞、ＡＴＣＣ）において発現されたｈＭ１（ヒトムスカリン受容体サブタイプ１、遺伝子バンクアクセスＮＭ＿０００７３８）、ｒＭ１（ラットムスカリン受容体サブタイプ１、遺伝子バンクアクセスＮＭ＿０８０７７３）、ｈＭ３（ヒトムスカリン受容体サブタイプ３、遺伝子バンクアクセスＮＭ＿０００７４０ＮＭ＿０００７４０）及びｈＭ５（ヒトムスカリン受容体サブタイプ５、遺伝子バンクアクセスＮＭ＿０１２１２５８）受容体の活性を、蛍光シグナルの増加としてＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＦＬＩＰＲ  ＩＩＴＭ機器において定量する。化合物によるｈＭ３及びｈＭ５の阻害は、２ｎＭアセチルコリン活性化に応答した蛍光シグナルの減少により決定される。
【０１３３】
ＣＨＯ細胞を、３８４ウェル黒色／透明底ポリ−Ｄ−リジンプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、４６６３）に８０００細胞／ウェル／５０μｌで２４時間加湿インキュベーター（５％ＣＯ２及び３７ｏＣ）にてＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Ｗｉｓｅｎｔ  ３１９−０７５−ＣＬ）中選択剤を用いずにプレーティングした。実験の前に、プレートを逆にして細胞培地を除去した。２μＭカルシウム指示色素（ＦＬＵＯ−４ＡＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｆ１４２０２）及びプルロニック酸Ｆ−１２７  ０．００２％（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｐ３０００ＭＰ）を含むハンクス平衡塩液１Ｘ（Ｗｉｓｅｎｔ  ３１１−５０６−ＣＬ）、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（Ｗｉｓｅｎｔ  ３３０−０５０−ＥＬ）及び２．５ｍＭ  Ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ（ｐＨ７．４）（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃａｎａｄａ  Ｐ８７６１−１００ｇ）の添加液２５μｌを各ウェルに加えた。プレートを実験の開始前に３７℃で６０分間インキュベートした。細胞をアッセイ緩衝液で４回洗浄することによりインキュベーションを停止し、１ウェルあたり２５μｌの緩衝液を残した。次いで細胞プレートを、化合物添加の準備をしたＦＬＩＰＲに移した。
【０１３４】
実験の日に、アセチルコリン及び化合物をアッセイ緩衝液でＦＬＩＰＲ機器による添加のために３倍濃度範囲（１０点連続希釈）に希釈した。全てのカルシウムアッセイについて、ベースラインの読み取りを１０秒間かけて行い、続いて化合物１２．５μｌを加え、結果として合計３７．５μｌのウェル体積とした。データを６０画像について毎秒収集し、次いでアゴニストの添加前２０画像について６秒ごとに収集した。ｈＭ３及びｈＭ５について、アゴニストの添加前に、第二のベースライン読み取りを１０秒間行い、続いてアゴニスト又は緩衝液を１２．５μｌ加えて最終体積５０μｌとした。アゴニスト刺激の後、ＦＬＩＰＲは６０画像について毎秒データを収集し続け、次いで２０画像について６秒ごとに収集した。蛍光発光をフィルター１（発光５１０−５７０ｎｍ）を使用してＦＬＩＰＲ搭載ＣＣＤカメラにより読み取った。
【０１３５】
カルシウム動員出力データを、最大相対蛍光単位（ＲＦＵ）から化合物及びアゴニストの両方の読み取り枠についての最小値を差し引いたものとして計算した（最大ＲＦＵのみを使用するｈＭ１及びｒＭ１は除く）。データを、非線形カーブフィッティングプログラム（ＸＬｆｉｔ  バージョン４．２．２  Ｅｘｃｅｌアドインバージョン４．２．２  ビルド１８  ｍａｔｈ  １Ｑ  バージョン２．１．２  ビルド１８）のシグモイドフィットを使用して解析した。全てのｐＥＣ５０値及びｐＩＣ５０値を「ｎ」個の独立した実験の平均の相加平均±標準誤差として報告する。
【０１３６】
ｈＭ２受容体ＧＴＰγＳ結合
クローン化ヒトＭ２受容体（ヒトムスカリン受容体サブタイプ２、遺伝子バンクアクセスＮＭ＿０００７３９）を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）から産生された膜をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（ＲＢＨＭ２Ｍ）から入手した。これらの膜を３７℃で解凍し、２３ゲージの鈍針（ｂｌｕｎｔ−ｅｎｄ  ｎｅｅｄｌｅ）に３回通し、ＧＴＰγＳ結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、２０ｍＭ  ＮａＯＨ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、ｐＨ  ７．４、１００μＭ  ＤＴＴ）で希釈した。本発明の化合物のＥＣ50、ＩＣ50及びＥmaxを、３８４ウェル非特異的結合表面プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において６０μｌ中で行われた１０点用量−応答曲線（３倍濃度範囲）から評価した。用量−応答曲線プレート（５倍濃度）から１０マイクロリットルを、以下を２５μｌ含有する別の３８４ウェルプレートに移した：ｈＭ２膜５μｇ、Ｆｌａｓｈｂｌｕｅビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）５００μｇ及びＧＤＰ  ２５μＭ。３．３Ｘ（６０，０００ｄｐｍ）のＧＴＰγ35Ｓ（最終０．４ｎＭ）を含有するさらに１５μｌをウェルに加え、結果として合計ウェル体積を５０μｌとした。基礎及び最大の刺激された［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を、最終３０μＭのアセチルコリンアゴニストの不在下及び存在下で決定した。膜／ビーズ混合物を１５分間室温でプレートに分配する（最終１２．５μＭ）前に２５μＭ  ＧＤＰと共にプレインキュベートした。［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のアセチルコリン誘導刺激（最終２μＭ）の逆転を、化合物のアンタゴニスト特性（ＩＣ50）を検定するために使用した。プレートを６０分間室温でインキュベートし、次いで４００ｒｐｍで５分間遠心分離した。放射能（ｃｐｍ）をＴｒｉｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）でカウントした。
【０１３７】
ＥＣ50、ＩＣ50及びＥmaxの値を、刺激された［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のパーセント対ｌｏｇ（リガンドモル濃度）の非線形カーブフィッティングプログラム（ＸＬｆｉｔ  バージョン４．２．２  Ｅｘｃｅｌアドインバージョン４．２．２  ビルド１８  ｍａｔｈ  １Ｑ  バージョン２．１．２  ビルド１８）のシグモイドフィットを使用して得た。全てのｐＥＣ５０及びｐＩＣ５０値を「ｎ」個の独立した実験の平均の相加平均±標準誤差として報告する。
【０１３８】
ｈＭ４受容体ＧＴＰγＳ結合
クローン化ヒトＭ４受容体（ヒトムスカリン受容体サブタイプ４、遺伝子バンクアクセスＮＭ＿０００７４１）を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）から産生された膜を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（ＲＢＨＭ４Ｍ）から入手した。これらの膜を３７℃で解凍し、２３ゲージの鈍針に３回通し、ＧＴＰγＳ結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、２０ｍＭ  ＮａＯＨ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４、１００μＭ  ＤＴＴ）で希釈した。本発明の化合物のＥＣ50、ＩＣ50及びＥmaxを、３８４ウェル非特異的結合表面プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において６０μｌ中で行われた１０点用量−応答曲線（３倍濃度範囲）から評価した。用量−応答曲線プレート（５倍濃度）から１０マイクロリットルを、以下を２５μｌ含有する別の３８４ウェルプレートに移した：ｈＭ４膜１０μｇ、Ｆｌａｓｈｂｌｕｅビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）５００μｇ及びＧＤＰ  ４０μＭ。３．３Ｘ（６０，０００ｄｐｍ）のＧＴＰγ35Ｓ（最終０．４ｎＭ）を含有するさらに１５μｌをウェルに加え、結果として合計ウェル体積を５０μｌとした。基礎及び最大の刺激された［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を、最終３０μＭのアセチルコリンアゴニストの不在下及び存在下で決定した。膜／ビーズ混合物を１５分間室温でプレートに分配する（最終２０μＭ）前に４０μＭ  ＧＤＰと共にプレインキュベートした。［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のアセチルコリン誘導刺激（最終１０μＭ）の逆転を、化合物のアンタゴニスト特性（ＩＣ50）を検定するために使用した。プレートを６０分間室温でインキュベートし、次いで４００ｒｐｍで５分間遠心分離した。放射能（ｃｐｍ）をＴｒｉｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）でカウントした。
【０１３９】
ＥＣ50、ＩＣ50及びＥmaxの値を、刺激された［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のパーセント対ｌｏｇ（リガンドモル濃度）の非線形カーブフィッティングプログラム（ＸＬｆｉｔ  バージョン４．２．２  Ｅｘｃｅｌアドインバージョン４．２．２  ビルド１８  ｍａｔｈ  １Ｑ  バージョン２．１．２  ビルド１８）のシグモイドフィットを使用して得た。全てのｐＥＣ５０及びｐＩＣ５０値を「ｎ」個の独立した実験の平均の相加平均±標準誤差として報告する。
【０１４０】
上記の１つ又はそれ以上のアッセイを使用して測定された本発明の特定の化合物の特定の生物学的特性を、以下の表１に列挙する。
【０１４１】
【表１】
2011519922.tif 000009
【０１４２】
【表２】
2011519922.tif 000010
【０１４３】
ラットＳＮＬ熱痛覚過敏アッセイ
ラットに、Ｋｉｍ及びＣｈｕｎｇ（１９９２）（参考文献１）に記載されるように脊髄神経結紮手術を行った。手短に言うと、ラットをイソフルランで麻酔し、左Ｌ５及びＬ６を分離して４−０絹糸で固く結紮した。傷口を縫合により閉じて組織接着剤を塗布した。化合物試験を手術後９日から３６日目に行った。
【０１４４】
行動試験のために、動物を試験室環境に最低限３０分間慣れさせた。痛覚過敏の程度を評価するために、動物を（３０℃に維持した）ガラス表面上に置いて、熱源を左足の足底面に集中させた。加熱の開始から動物が足を引くまでの時間を記録した。各動物を２回（２回の試験の間に１０分の間隔を空けて）試験した。未処置の動物と比較した足引き反応時間（Ｐａｗ  Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  Ｌａｔｅｎｃｙ）（ＰＷＬ、２回の試験の平均）の減少は、痛覚過敏状態を示す。未処置グループの平均ＰＷＬより少なくとも２秒短いＰＷＬを有するラットを化合物試験のために選択した。
【０１４５】
各個々の実験は、ＳＮＬラットのいくつかのグループからなっており、１つのグループにはビヒクルを与え、一方他のグループには異なる用量の試験物品を与えた。全ての実験において、安定した熱痛覚過敏ベースラインを確実にするために薬物又はビヒクルの投与前に足底試験を使用して動物を熱痛覚過敏について試験し、そしてラットを化合物試験のためにグループに均等に分けた。ビヒクル又は薬物の投与の後適切に間隔を空けた時点で、ＰＷＬを測定するために別の試験を行った。一般的に、２つの個々の実験からの結果を一緒にプールし、そしてデータを平均足引き反応時間（ＰＷＬ）（ｓ）±標準誤差（ＳＥＭ）として示す。
【０１４６】
本発明の化合物及びモルヒネを所定の比率（例えば、０．６４：１）で含む組み合わせは、この当該モデルを使用して試験され得る。組み合わせ薬物は、ラットに皮下、経口又はそれらの組み合わせで、同時に又は連続して投与され得る。組み合わせについての結果（ＥＤ50として表される）は、同じか又は同様の投薬量範囲での本発明の化合物及びモルヒネについての個々に得られた結果と比較され得る。組み合わせのＥＤ50が本発明の化合物及びモルヒネを使用して個々に測定されたＥＤ50に基づいて計算された理論的ＥＤ50よりも有意に低い場合、組み合わせの相乗効果が示される。
【実施例】
【０１４７】
本発明は、以下の実施例によりさらに詳細に記載され、これら実施例は、それにより本発明の化合物が製造され、精製され、分析され及び生物学的に試験され得る方法を記載し、かつこれら実施例は本発明を限定すると解釈されるべきではない。
【０１４８】
分取ＬＣＭＳ条件：高ｐＨ  ＬＣＭＳ精製を、以下の仕様を有するＸｂｒｉｄｇｅカラムで行った：  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、３０×５０、５ｕｍ、ランタイム：１０分、高ｐＨ分取ＬＣＭＳのための移動相はｐＨ約１０の水及びアセトニトリルである。ｐＨ約１０の水は以下のやり方で調製した：３．１６ｇ  ＮＨ4ＨＣＯ3（最終濃度１０ｍＭ）、濃水酸化アンモニウム１５ｍＬを４Ｌずつの水に溶解する。実験部における「高ｐＨ、３０−５０％ＣＨ3ＣＮ」のようなグラジエントの記載は、実行用の開始グラジエントが３０％ＣＨ3ＣＮ／７０％水を１分間であり、次いでこれを７分で５０％ＣＨ3ＣＮ／５０％水にし、続いて２分１００％ＣＨ3ＣＮで洗浄することを意味する。
【０１４９】
本出願において記載される化合物は、ＣｈｅｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ命名プログラム（Ｃｈｅｍｏｆｆｉｃｅ  ９．０．７）を用いて命名され得る。
【０１５０】
キラル超臨界流体クロマトグラフィー条件：キラルＳＦＣを、以下の仕様を有するＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ又はＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈで行った：寸法１０ｘ２５０ｍｍ、粒径５ｕＭ、主溶離剤ＣＯ2、共溶離剤（ｃｏ−ｅｌｕｅｎｔｓ）（例えば、メタノール、イソプロパノール及びジメチルエチルアミン）の混合物を用いる。カラム温度：３５℃、逆圧１００Ｂａｒ。波長２１５ｎＭでのＵＶで検出。
【０１５１】
中間体合成
中間体１：  （４ａＲ，８ａＳ）−１−（ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン
【化７】
2011519922.tif 000011
【０１５２】
工程Ａ．  メタンスルホン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）メチルの製造
【化８】
2011519922.tif 000012
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、４３．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（４ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。次いでトリエチルアミン（７．３５ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。反応を氷でクエンチし、そしてジクロロメタンで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、そしてブラインで洗浄し、乾燥した。真空で濃縮して表題化合物を褐色固体（１５ｇ）として得、これをその後の工程さらに精製することなく使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：３０８．１６。
【０１５３】
工程Ｂ．  （１Ｓ，２Ｒ）−２−（アジドメチル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化９】
2011519922.tif 000013
メタンスルホン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）メチル（３ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（１．２７ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷して氷でクエンチした。溶媒を真空で除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、そして真空で濃縮して表題化合物（２．４８ｇ）を得、これをその後の工程さらに精製することなく使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：２５５．２１。
【０１５４】
工程Ｃ．  （１Ｓ，２Ｒ）−２−（アジドメチル）シクロヘキサンアミンの製造
【化１０】
2011519922.tif 000014
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アジドメチル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４８２ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。真空で濃縮して表題化合物を得（２．２ｇ）、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１５５】
工程Ｄ．  ４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アジドメチル）シクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１１】
2011519922.tif 000015
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アジドメチル）シクロヘキサンアミン（ＨＣｌ塩、７．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．５３ｍｍｏｌ）を加え、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨで反応をクエンチし、そしてジクロロメタンで希釈した。相を分離し、そして水相をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、そして真空で濃縮して表題化合物（２．４８ｇ、９８％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：３３８．３。
【０１５６】
工程Ｅ：４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）シクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１２】
2011519922.tif 000016
４−［４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アジドメチル）シクロヘキシル］アミノ］−１−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、Ｚｎ粉末（６．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮＨ4Ｃｌ（１．３６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、そしてろ液を真空で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：３１２．３。
【０１５７】
工程Ｆ．  ４−（（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソオクタヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１３】
2011519922.tif 000017
４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）シクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。水（１０ｍＬ）を残留物に加え、続いてジクロロメタン（８０ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして水相をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した（標準的な水性後処理）。真空で濃縮し、そして残留物を高ｐＨ分取ＬＣ／ＭＳにより精製して表題化合物を白色固体（６４８ｍｇ、２工程で３８％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３３８．２。
【０１５８】
工程Ｇ．  （４ａＲ，８ａＳ）−１−（ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オンの製造
【化１４】
2011519922.tif 000018
４−（（４ａＲ，８ａＳ）−２−オキソオクタヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）の溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して表題化合物（３３８ｍｇ、９９％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：２３８．２。
【０１５９】
中間体２：（４ａＳ，８ａＳ）−４−（ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化１５】
2011519922.tif 000019
【０１６０】
工程Ａ．  ４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１６】
2011519922.tif 000020
中間体１の工程Ｄに記載される手順に類似した手順にしたがって、表題化合物を（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキサンアミン（３．７５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）及び４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物（６．４５ｇ、９１％）をさらに精製することなくその後の工程で使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：３８９．３。
【０１６１】
工程Ｂ．  ４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１７】
2011519922.tif 000021
４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）の溶液に、シクロヘキセン（２０ｍＬ）を加え、続いて２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。反応混合物を１２時間加熱還流させた。固形物質をろ別し、ろ液を真空で濃縮して表題化合物を白色固体（５．２４ｇ、９８％）として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：２９９．１。
【０１６２】
工程Ｃ．  ４−（２−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１８】
2011519922.tif 000022
４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８９５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、２−クロロアセチルクロリド（０．３２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。標準的水性後処理の後、表題化合物をさらに精製することなくその後の工程で使用した（１．０８ｇ、９６％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３７５．２。
【０１６３】
工程Ｄ．  ４−（（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１９】
2011519922.tif 000023
４−（２−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０８ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に０℃でtＢｕＯＫ（５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させて室温で１２時間撹拌した。標準的後処理の後、粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した（０．８１ｇ、８３％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３３９．３。
【０１６４】
工程Ｅ．  （４ａＳ，８ａＳ）−４−（ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの製造
【化２０】
2011519922.tif 000024
４−（（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）中混合物を室温で５時間撹拌した。真空で濃縮して表題化合物を得、これをこれをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：２３９．２。
【０１６５】
中間体３：４−（プロポキシメチル）シクロヘキサノン
【化２１】
2011519922.tif 000025
【０１６６】
工程Ａ：１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルの製造
【化２２】
2011519922.tif 000026
４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（５．４７５５ｇ、３２．１７ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（４．１３ｍＬ、７３．９９ｍｍｏｌ）、及び濃硫酸（０．１ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（５５ｍＬ）中混合物をディーンスタークトラップにより水を除去しながら１６時間加熱還流させた。標準的後処理の後、表題化合物を淡黄色油状物として得（５．５１ｇ、８０％）、これをさらに精製することなくその後の工程で使用した。
【０１６７】
工程Ｂ：１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタノールの製造
【化２３】
2011519922.tif 000027
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（５．５０５３ｇ、２５．６９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却した。水素化リチウムアルミニウム（１．３３６ｇ、３５．２０ｍｍｏｌ）をこの溶液に１５分かけて少しずつ加えた。  この混合物を室温まで温めて室温で２７時間撹拌した。水（１．３ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（１．３ｍＬ）そして水（３．９ｍＬ）を続けて反応混合物にゆっくりと加えた。Ｎａ2ＳＯ4を混合物に加えて、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過した。固形物をＥｔ2Ｏで十分に洗浄し、そしてろ液を真空で濃縮して表題化合物（４．１５ｇ、９４％）を無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１４−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、１Ｈ）、１．７１−１．８１（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６−３．９８（ｍ、４Ｈ）。
【０１６８】
工程Ｃ：８−（プロポキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンの製造
【化２４】
2011519922.tif 000028
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタノール（０．４８７９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、１−ヨードプロパン（１．１０５ｍＬ、１１．３３ｍｍｏｌ）、及び破砕した水酸化カリウム（０．６３６ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物を、室温で６９時間撹拌した。ブライン（１５ｍＬ）及びジエチルエーテル（２０ｍＬ）を反応混合物に加えた。層を分離し、そして水層をさらにジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空で濃縮して表題化合物（０．５８４ｇ、９６％）を淡黄色油状物として得、これをさらに精製することなくその後の工程で使用した。
【０１６９】
工程Ｄ：４−（プロポキシメチル）シクロヘキサノンの製造
【化２５】
2011519922.tif 000029
８−（プロポキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（０．５８４２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、３Ｍ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を残留物に加えて、この混合物を固相抽出カートリッジにロードした。カートリッジをジエチルエーテル（３×８ｍＬ）で溶出した。溶離液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３−３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して表題化合物（０．２２９ｇ、４９．３％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．９４−２．２０（ｍ、３Ｈ）、２．２５−２．５０（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１７０】
中間体４：４−（エトキシメチル）シクロヘキサノン
【化２６】
2011519922.tif 000030
【０１７１】
工程Ａ：８−（エトキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンの製造
【化２７】
2011519922.tif 000031
中間体３の工程Ｃにおいて記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタノール（０．３１３１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．５８２ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）から製造した。表題化合物（０．３４０ｇ、９３％）を淡黄色油状物として得、これをさらに精製することなくその後の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ
１．１１−１．３０（ｍ、５Ｈ）、１．４３−１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．６８−１．８４（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４−３．９９（ｍ、４Ｈ）。
【０１７２】
工程Ｂ：４−（エトキシメチル）シクロヘキサノンの製造
【化２８】
2011519922.tif 000032
中間体３の工程Ｄに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を、８−（エトキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（０．３６４ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）から製造した。表題化合物（０．２１１ｇ、７４．５％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．９４−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．４３（ｍ、４Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１７３】
中間体５：４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキサノン
【化２９】
2011519922.tif 000033
【０１７４】
工程Ａ：８−（イソプロポキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンの製造
【化３０】
2011519922.tif 000034
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタノール（０．４３７４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（１．９７７ｍｌ、１９．８１ｍｍｏｌ）、及び酸化銀（Ｉ）（１．１０４ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、光から保護しながら室温で１４１時間撹拌した。Ｅｔ2Ｏ（５ｍＬ）を反応混合物に加えてろ過した。固形物をＥｔ2Ｏで十分に洗浄し、そしてろ液を真空で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮して表題化合物（０．４７６ｇ、８７％）を無色液体として得、これをさらに精製することなくその後の工程で使用した。
【０１７５】
工程Ｂ：４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキサノンの製造
【化３１】
2011519922.tif 000035
中間体３の工程Ｄに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を、８−（イソプロポキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（０．４７５７ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３−３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して表題化合物（０．２５１ｇ、６６．５％）を無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．３５−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．４５（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８−３．６１（ｍ、１Ｈ）。
【０１７６】
中間体６：４−プロポキシシクロヘキサノン
【化３２】
2011519922.tif 000036
【０１７７】
工程Ａ：４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
【化３３】
2011519922.tif 000037
４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（５．０１３４ｇ、３２．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を氷浴で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（３．６４ｇ、９６．３０ｍｍｏｌ）を２０分かけてこの溶液に少しずつ加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで温め、そして室温で１時間撹拌した。標準的後処理の後、表題化合物（５．５６ｇ、１０９％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなくその後の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４７−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．７２−１．９２（ｍ、４Ｈ）、３．７０−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．９６（ｍ、４Ｈ）。
【０１７８】
工程Ｂ：８−プロポキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンの製造
【化３４】
2011519922.tif 000038
中間体３の工程Ｃに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（０．３８６５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及び１−ヨードプロパン（０．９５３ｍＬ、９．７７ｍｍｏｌ）から製造した。表題化合物（０．３４６ｇ、７０．６％）を淡黄色油状物として得、これをさらに精製することなくその後の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．６２−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．８５（ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．８６−３．９７（ｍ、４Ｈ）。
【０１７９】
工程Ｃ：４−プロポキシシクロヘキサノンの製造
【化３５】
2011519922.tif 000039
中間体３の工程Ｄに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を８−プロポキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（０．３４５６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３−３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して表題化合物（０．１６２ｇ、６０．０％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４−３．７２（ｍ、１Ｈ）。
【０１８０】
中間体７：４−イソプロポキシシクロヘキサノン
【化３６】
2011519922.tif 000040
【０１８１】
工程Ａ：８−イソプロポキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンの製造
【化３７】
2011519922.tif 000041
中間体５の工程Ａに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（０．４４０１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（２．１６６ｍｌ、２１．７０ｍｍｏｌ）から製造した。表題化合物（０．４４９ｇ、８１％）を淡黄色液体として得、これをさらに精製することなくその後の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．４５−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．８５（ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．９７（ｍ、４Ｈ）。
【０１８２】
工程Ｂ：４−イソプロポキシシクロヘキサノンの製造
【化３８】
2011519922.tif 000042
中間体３の工程Ｄに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を８−イソプロポキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（０．４４８９ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３−３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して表題化合物（０．２７８ｇ、８０％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．８１−２．０５（ｍ、４Ｈ）、２．１６−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．８１（ｍ、１Ｈ）。
【０１８３】
中間体８：４−（プロパ−２−イニルオキシ）シクロヘキサノン
【化３９】
2011519922.tif 000043
【０１８４】
工程Ａ：８−（プロパ−２−イニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンの製造
【化４０】
2011519922.tif 000044
中間体３の工程Ｃに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（０．４０８０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及び３−ブロモプロパ−１−イン（キシレン中８０質量％）（０．２８６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３−３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して表題化合物（０．０８５ｇ、１６．７５％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４６−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．９２（ｍ、６Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．９９（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１８５】
工程Ｂ：４−（プロパ−２−イニルオキシ）シクロヘキサノンの製造
【化４１】
2011519922.tif 000045
中間体３の工程Ｄに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を、８−（プロパ−２−イニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（０．３００９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）から製造した。表題化合物（０．２１４ｇ、９２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．８８−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０−２．６９（ｍ、２Ｈ）、３．８８−４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１８６】
中間体９：４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキサノン
【化４２】
2011519922.tif 000046
【０１８７】
工程Ａ：８−（シクロプロピルメトキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンの製造
【化４３】
2011519922.tif 000047
中間体３の工程Ｃに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（０．４１１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（０．３ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物（０．５４４ｇ、９９％）をさらに精製することなくその後の工程で使用した。
【０１８８】
工程Ｂ：４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキサノンの製造
【化４４】
2011519922.tif 000048
中間体３の工程Ｄに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を８−（シクロプロピルメトキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（０．５４４０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３−３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して表題化合物（０．１９６ｇ、４５．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．１４−０．３３（ｍ、２Ｈ）、０．４７−０．６４（ｍ、２Ｈ）、０．９８−１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．８８−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｄｔ、Ｊ＝１４．６、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．８、９．８、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｔｔ、Ｊ＝５．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８９】
中間体１０：４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキサノン
【化４５】
2011519922.tif 000049
【０１９０】
工程Ａ：８−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンの製造
【化４６】
2011519922.tif 000050
中間体３の工程Ｃに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物（０．５９９ｇ、１０２％）を１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタノール（０．４４７ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、及び（ブロモメチル）シクロプロパン（０．３ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物をさらに精製することなくその後の工程で使用した。
【０１９１】
工程Ｂ：４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキサノンの製造
【化４７】
2011519922.tif 000051
中間体３の工程Ｄに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を８−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（０．５９９ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（０．１４８ｇ、３０．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．１６−０．２５（ｍ、２Ｈ）、０．４６−０．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．９７−２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．２８−２．４６（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１９２】
中間体１１：４−（（２−フルオロエトキシ）メチル）シクロヘキサノン
【化４８】
2011519922.tif 000052
【０１９３】
工程Ａ：８−（（２−フルオロエトキシ）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンの製造
【化４９】
2011519922.tif 000053
水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．０８７ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をペンタンで洗浄し、次いで乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に窒素雰囲気下で懸濁させた。１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタノール（０．３４０７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液を加え、そして得られた混合物を１０分間室温で撹拌した。次いで４−メチルベンゼンスルホン酸２−フルオロエチル（０．４３２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を７５℃で２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を注意深く加え、続いてＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、そして有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物）により精製して表題化合物（０．１３７ｇ、３１．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１８−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．８７（ｍ、７Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．８８−４．００（ｍ、４Ｈ）、４．４６−４．６５（ｍ、２Ｈ）。
【０１９４】
工程Ｂ：４−（（２−フルオロエトキシ）メチル）シクロヘキサノンの製造
【化５０】
2011519922.tif 000054
中間体３の工程Ｄに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を８−（（２−フルオロエトキシ）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（０．１２４６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５−６０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して表題化合物（０．０７４ｇ、７３．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３８−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．２２（ｍ、３Ｈ）、２．２８−２．５１（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２−３．８１（ｍ、２Ｈ）、４．４４−４．６９（ｍ、２Ｈ）。
【０１９５】
中間体１２：４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）シクロヘキサノン
【化５１】
2011519922.tif 000055
【０１９６】
工程Ａ：Ｎ３−（１−（４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３，４−ジアミンの製造
【化５２】
2011519922.tif 000056
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタノール（０．７６７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２３ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で氷浴で冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．３５ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）をこの溶液にゆっくりと加え、そしてこの混合物を０℃で１時間撹拌し、そして室温で４時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）そしてブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄した。層を分離し、そして有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して表題化合物（１．１２６ｇ、１０１％）を得、これをさらに精製することなくその後の反応で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２２−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｔｄ、Ｊ＝１３．４、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１−１．８９（ｍ、５Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、３．８８−４．０１（ｍ、４Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１９７】
工程Ｂ：８−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンの製造
【化５３】
2011519922.tif 000057
水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．１８０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）をペンタンで洗浄し、次いで乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中に窒素雰囲気下で懸濁させた。２，２−ジフルオロエタノール（０．３６９ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を加えて、得られた混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、メタンスルホン酸１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル（０．５６２７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を加え、そして反応混合物を５０時間加熱還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、そしてＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）の飽和溶液をゆっくりと加えた。この混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。酢酸エチル（１５ｍＬ）を水性残留物に加え、そして混合物をｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ固相抽出カートリッジにロードした。生成物を酢酸エチル（３×１２ｍＬ）で溶出し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して表題生成物（０．３１４ｇ、５９．１％）をわずかに黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１９−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．８８（ｍ、７Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｔｄ、Ｊ＝１４．０、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６−４．０２（ｍ、４Ｈ）、５．８６（ｔｔ、Ｊ＝５５．５、４．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９８】
工程Ｃ：４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）シクロヘキサノンの製造
【化５４】
2011519922.tif 000058
中間体３の工程Ｄに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を８−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（０．３１３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５−６０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して表題化合物（０．２３５ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３７−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．１７（ｍ、３Ｈ）、２．２９−２．５０（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｔｄ、Ｊ＝１４．０、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．８７（ｔｔ、Ｊ＝５５．４、４．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９９】
中間体１３：４−（（シクロブチルメトキシ）メチル）シクロヘキサノン
【化５５】
2011519922.tif 000059
【０２００】
工程Ａ：８−（（シクロブチルメトキシ）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンの製造
【化５６】
2011519922.tif 000060
中間体３の工程Ｃに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタノール（０．５１６８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロブタン（０．４０５ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物（０．４７５ｇ、６５．９％）をさらに精製することなくその後の工程で使用した。
【０２０１】
工程Ｂ：４−（（シクロブチルメトキシ）メチル）シクロヘキサノンの製造
【化５７】
2011519922.tif 000061
中間体３の工程Ｄに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を８−（（シクロブチルメトキシ）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（０．４７５２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ及びヘプタンの混合物で溶出して精製し、表題化合物（０．１０６ｇ、２７．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３６−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．６６−２．１８（ｍ、９Ｈ）、２．２８−２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．５１−２．６４（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２０２】
中間体１４：４−（エトキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノン
【化５８】
2011519922.tif 000062
【０２０３】
工程Ａ：８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルの製造
【化５９】
2011519922.tif 000063
リチウムジイソプロピルアミド（１．６６６ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃の浴で冷却した。１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（０．３５６９ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．２６ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物をさらに２時間−７８℃で撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、そして反応系を室温まで温めた。Ｅｔ2Ｏを加え（１５ｍＬ）、層を分離し、そして水層をさらなるＥｔ2Ｏ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して表題化合物（０．３２７ｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｓ、３Ｈ）、１．２３−１．２９（ｍ、３Ｈ）、１．４４−１．７４（ｍ、６Ｈ）、２．０９−２．１９（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、４Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２０４】
工程Ｂ：（８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノールの製造
【化６０】
2011519922.tif 000064
中間体３の工程Ｂに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（０．３２７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物（０．２６４ｇ、９９％）をさらに精製することなくその後の工程で使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９７（ｓ、３Ｈ）、１．３５−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．７６（ｍ、７Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７−４．０５（ｍ、４Ｈ）。
【０２０５】
工程Ｃ：８−（エトキシメチル）−８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンの製造
【化６１】
2011519922.tif 000065
中間体３の工程Ｃに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を（８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール（０．２５４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物（０．３０４ｇ、１０４％）をさらに精製することなくその後の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９７（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．７３（ｍ、６Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、４Ｈ）。
【０２０６】
工程Ｄ：４−（エトキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノンの製造
【化６２】
2011519922.tif 000066
中間体３の工程Ｄに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を８−（エトキシメチル）−８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（０．３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して表題化合物（０．１７５ｇ、７４．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．６１−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．３、８．８、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４−２．５０（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２０７】
中間体１５：３−（エトキシメチル）シクロペンタノン
【化６３】
2011519922.tif 000067
【０２０８】
工程Ａ：１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−７−カルボン酸エチルの製造
【化６４】
2011519922.tif 000068
３−オキソシクロペンタンカルボン酸（０．６４０２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（０．５５７ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（０．４１６ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０４８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）中混合物を、ディーンスタークトラップにより水を除去しながら２４時間加熱還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）とＮａＨＣＯ3の飽和溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなくその後の工程で使用した。
【０２０９】
工程Ｂ：１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−７−イルメタノールの製造
【化６５】
2011519922.tif 000069
中間体３の工程Ｂに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−７−カルボン酸エチル（０．８６３１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して表題化合物（０．２９３ｇ、４３．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３９−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．９６−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．４１（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．８３−４．０１（ｍ、４Ｈ）。
【０２１０】
工程Ｃ：７−（エトキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナンの製造
【化６６】
2011519922.tif 000070
中間体３の工程Ｃに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−７−イルメタノール（０．２８５５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物（０．３６１ｇ、１０７％）をさらに精製することなくその後の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．９４（ｍ、３Ｈ）、２．００（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３−２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．９６（ｍ、４Ｈ）。
【０２１１】
工程Ｄ：３−（エトキシメチル）シクロペンタノンの製造
【化６７】
2011519922.tif 000071
中間体３の工程Ｄに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を７−（エトキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン（０．３３５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３−３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して表題化合物（０．２０２ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｔ、３Ｈ）、１．６７−１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．４、８．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２１２】
中間体１６：（（１ｓ，４ｓ）−４−（４，４−ジエトキシピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）メタノール
【化６８】
2011519922.tif 000072
【０２１３】
工程Ａ：（１ｓ，４ｓ）−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルの製造
【化６９】
2011519922.tif 000073
（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル（１２．０７ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．７２ｇ、７０．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中混合物を還流させながら１５分間撹拌した。ヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウムの水（７５ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を還流させながら３時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ3水溶液（５％、１００ｍＬ）を反応混合物に加え、そして相を分離した。水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、（ジクロロメタン中０−１０％のメタノール（１％ＮＨ4ＯＨ含有））により精製して表題化合物（１１．７８ｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２６（ｔ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４−１．７２（ｍ、６Ｈ）、２．１３−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝５．９９Ｈｚ、４Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、４Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２１４】
工程Ｂ：（１ｓ，４ｓ）−４−（４，４−ジエトキシピペリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルの製造
【化７０】
2011519922.tif 000074
（１ｓ，４ｓ）−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１１．３ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌した。オルトギ酸トリエチル（３７．０９ｍＬ、２２．３０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いてｐ−トルエンスルホン酸を０℃で加え、そして得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（５％、１５０ｍＬ）に加え、そして相を分離した。水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して表題生成物（１１．４ｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｔ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、６Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．１１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３−１．８０（ｍ、１１Ｈ）、２．１４−２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．４６−２．５５（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、４Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２１５】
工程Ｃ：（（１ｓ，４ｓ）−４−（４，４−ジエトキシピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）メタノールの製造
【化７１】
2011519922.tif 000075
水素化リチウムアルミニウム（２．８４ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中混合物を０℃で窒素雰囲気下にて撹拌した。（１ｓ，４ｓ）−４−（４，４−ジエトキシピペリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１４．４ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を加え、そして得られた混合物を室温で終夜撹拌した。水（２．８ｍＬ）、水酸化ナトリウム溶液（１５％、８．４ｍＬ）そして水（８．４ｍＬ）を０℃で反応混合物に続けて加え、そして反応混合物を１５分間撹拌した。次いで硫酸マグネシウム（２５ｇ）を反応混合物に加え、そして３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、そして減圧下で濃縮して表題生成物（１０．６ｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１５（ｔ、Ｊ  ＝  ７．０５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３８−１．７８（ｍ、１２Ｈ）、１．９６−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．５２（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ  ＝  ７．０５Ｈｚ、４Ｈ）、３．５０−３．５５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８６．４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）。
【０２１６】
中間体１７：（４ａＲ，８ａＲ）−６，６−ジフルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化７２】
2011519922.tif 000076
【０２１７】
工程Ａ：ｔｒａｎｓ−７−（ベンジルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールの製造
【化７３】
2011519922.tif 000077
７−オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，２'−［１，３］ジオキソラン］（４．８１ｇ、３０．８０ｍｍｏｌ）（公知の方法により製造した：Ｃ．Ｙ．Ｃｈｅｎｇ、Ｓ．  Ｃ．  Ｗｕ、Ｌ．Ｗ．Ｈｓｉｎ、Ｓ．Ｗ．Ｔａｍ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９２）、３５（１２）、２２４３−７）及びフェニルメタンアミン（３．９２ｇ、３６．５８ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（６０ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下で還流させながら２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン及びＭｅＯＨ）により精製して表題生成物（４．８５ｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．２４−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．８４（ｍ、５Ｈ）、１．８４−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｄｔ、Ｊ＝１２．７９、３．５６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．９１、９．５７、４．３０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７９−４．０４（ｍ、５Ｈ）、６．７９−７．５１（ｍ、５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２９．２６（ｓ、１Ｃ）、３２．８３（ｓ、１Ｃ）、３９．０７（ｓ、１Ｃ）、５１．０１（ｓ、１Ｃ）、６０．４８（ｓ、１Ｃ）、６４．５２（ｓ、１Ｃ）、６４．５９（ｓ、１Ｃ）、７２．７５（ｓ、１Ｃ）、１０８．７６（ｓ、１Ｃ）、１２７．２８（ｓ、１Ｃ）、１２８．３０（ｓ、２Ｃ）、１２８．６６（ｓ、２Ｃ）、１４０．４９（ｓ、１Ｃ）。
【０２１８】
工程Ｂ：（７Ｒ，８Ｒ）−７−（ベンジルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールの製造
【化７４】
2011519922.tif 000078
ｔｒａｎｓ−７−（ベンジルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（４．１４ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）及びｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に室温で溶解した。Ｄ−アミグダリン酸（（Ｒ）−（−）−マンデル酸）（１．１９６ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた懸濁液を８０℃で３０分間撹拌した。次いでこの混合物を室温まで放冷して、固形物（３．０９ｇ）をろ過により集めた。この固形物をイソプロパノール／ＭｅＯＨ（１：１、４０ｍＬ）で再結晶し、次いでＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で再結晶して（７Ｒ，８Ｒ）−７−（ベンジルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールの（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩（１．３５０ｇ、２０．６７％）を得た。絶対配置を（７Ｒ，８Ｒ）−７−（ベンジルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールの（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩のｘ線により確立した。（７Ｒ，８Ｒ）−７−（ベンジルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールの（Ｒ）−マンデル酸塩を１Ｎ  ＮａＯＨで処理することにより、（７Ｒ，８Ｒ）−７−（ベンジルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールの遊離塩基形態を得た。［α］D22  −６３．７（ｃ  １．３１、ＭｅＯＨ、遊離塩基）。
【０２１９】
工程Ｃ：（７Ｒ，８Ｒ）−７−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールの製造
【化７５】
2011519922.tif 000079
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（ベンジルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（２．００ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中混合物を、４０ｐｓｉの水素ガス雰囲気下で室温で２日間水素添加した。触媒をろ別してろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物（１．１３０ｇ、８６％）を得た。粗生成物をさらに精製することなくその後の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １７４．２  ［Ｍ＋Ｈ］+（ＥＳＩ。
【０２２０】
工程Ｄ：４−（（７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化７６】
2011519922.tif 000080
（７Ｒ，８Ｒ）−７−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（０．９３ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及び４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．２５２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下で室温にて３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．４２２ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、そして相を分離した。水相をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）により精製して表題化合物（１．７２０ｇ、８２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．３  ［Ｍ＋Ｈ］+（ＥＳＩ）。
【０２２１】
工程Ｅ：４−（２−ブロモ−Ｎ−（（７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化７７】
2011519922.tif 000081
４−（（７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．７６２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．８ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下で−４５  ℃にて１０分間撹拌した。２−ブロモアセチルクロリド（０．７１０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を滴下し、そして得られた混合物を−４５℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して表題化合物（１．８５ｇ）を得た。粗生成物をさらに精製することなくその後の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１．３、５１３．３  ［Ｍ＋Ｈ］+（ＥＳＩ）。
【０２２２】
工程Ｆ：４−（（４ａＲ，８ａＲ）−３−オキソヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６，２'−［１，３］ジオキソラン］−４（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化７８】
2011519922.tif 000082
４−（２−ブロモ−Ｎ−（（７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．８５ｇ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を−４５℃に冷却した。カリウム２−メチルプロパン−２−オラート溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、９．０２ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に加えた。この混合物を−４５℃で１５分間撹拌し、そして室温まで昇温させた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）をこの混合物に加え、そして相を分離した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して表題化合物（０．４５０ｇ、２３．２％、２工程）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３９−１．７３（ｍ、６Ｈ）、１．７９（ｄｄ、Ｊ＝１２．３０、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７−１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．０６−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．７２−４．０３（ｍ、５Ｈ）、４．０３−４．３９（ｍ、４Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８−７．６７（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．３  ［Ｍ＋Ｈ］+（ＥＳＩ）。
【０２２３】
工程Ｇ：４−（（４ａＲ，８ａＲ）−３，６−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化７９】
2011519922.tif 000083
４−（（４ａＲ，８ａＲ）−３−オキソヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６，２'−［１，３］ジオキソラン］−４（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ水溶液（３Ｎ、２ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下で６０℃にて１時間撹拌した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を反応混合物に加え、そして相を分離した。水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物（２６５ｍｇ）をさらに精製することなくその後の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７．２６  ［Ｍ＋Ｈ］+（ＥＳＩ）。
【０２２４】
工程Ｈ：４−（（４ａＲ，８ａＲ）−６，６−ジフルオロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化８０】
2011519922.tif 000084
ジエチルアミノサルファートリフルオリド（２４０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を、４−（（４ａＲ，８ａＲ）−３，６−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２６５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）溶液を混合物に加え、３０分間撹拌し、そしてジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。有機抽出物を分離し、そして水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ、水中４０−６０％アセトニトリル）により精製して表題化合物（１７６ｍｇ、６２．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）  (δ  ｐｐｍ  １．３６−１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．９４−２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．５１−２．９４（ｍ、３Ｈ）、３．１９−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．００−４．４３（ｍ、４Ｈ）、５．０７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．８７−７．５９（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９．３  ［Ｍ＋Ｈ］+（ＥＳＩ）。
【０２２５】
工程Ｉ：（４ａＲ，８ａＲ）−６，６−ジフルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの製造
【化８１】
2011519922.tif 000085
４−（（４ａＲ，８ａＲ）−６，６−ジフルオロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１７２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％）（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を圧力３０ｐｓｉで３０分間水素添加した。触媒をろ別し、そしてろ液を減圧下で濃縮して表題生成物（１１２ｍｇ、９７％）を得た。粗生成物をさらに精製することなくその後の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５．３  ［Ｍ＋Ｈ］+（ＥＳＩ）。
【０２２６】
中間体１８：（４ａＳ，８ａＳ）−６，６−ジフルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化８２】
2011519922.tif 000086
【０２２７】
工程Ａ：（７Ｓ，８Ｓ）−７−（ベンジルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールの製造
【化８３】
2011519922.tif 000087
ｔｒａｎｓ−７−（ベンジルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（２．６３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（４０ｍＬ）に溶解した。（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（０．７６０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を５０℃でゆっくりと加え、そして得られた懸濁液を５０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。固形物を集めてＭｅＯＨから２回再結晶し、（７Ｓ，８Ｓ）−７−（ベンジルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１．６５０ｇ、３９．８％）の（Ｓ）−マンデル酸塩を得た。この塩をその遊離塩基に変換した。［α］Ｄ２２＋６３．９（ｃ１．０５、ＭｅＯＨ）。
【０２２８】
工程Ｂ：７Ｓ，８Ｓ）−７−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールの製造
【化８４】
2011519922.tif 000088
（７Ｓ，８Ｓ）−７−（ベンジルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１．１５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を、圧力４０ｐｓｉで室温にて２日間水素添加した。触媒をろ別し、そしてろ液を減圧下で濃縮して表題化合物（０．７４５ｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）  δｐｐｍ  １．４１（ｔ、Ｊ＝１２．３０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６３−２．０２（ｍ、６Ｈ）、２．５６−２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．７２−４．１１（ｍ、４Ｈ）。
【０２２９】
工程Ｃ：４−（（７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化８５】
2011519922.tif 000089
（７Ｓ，８Ｓ）−７−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（０．７３５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）及び４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．９９０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下で室温にて２０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１２４、５．３０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を室温で２日間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）を反応混合物に加え、そして相を分離した。水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して表題化合物（１．３１３ｇ、７９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．３  ［Ｍ＋Ｈ］+（ＥＳＩ）。
【０２３０】
工程Ｄ：４−（２−ブロモ−Ｎ−（（７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化８６】
2011519922.tif 000090
４−（（７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．０６ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２９ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下で−４０℃にて１０分間撹拌した。ブロモアセチルクロリド（０．４２７ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液を滴下し、そして得られた混合物を−４０℃で１時間撹拌した。ＨＣｌ（１  Ｎ、３ｍＬ）の溶液を反応混合物に加え、そして相を分離した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して表題化合物（１．２６０ｇ、９１％）を得た。粗生成物をさらに精製することなくその後の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１．２、５１４．２  ［Ｍ＋Ｈ］+（ＥＳＩ）。
【０２３１】
工程Ｅ：４−（（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６，２'−［１，３］ジオキソラン］−４（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化８７】
2011519922.tif 000091
４−（２−ブロモ−Ｎ−（（７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．２６ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下で−４０℃にて撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）（５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を素早く加え、得られた混合物を−４０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、続いて酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて相を分離した。水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して表題化合物（０．４２０ｇ、３９．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４６−１．７２（ｍ、６Ｈ）、１．７３−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．３１（ｍ、３Ｈ）、２．７３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．１６−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７２−４．０２（ｍ、５Ｈ）、４．１５−４．３９（ｍ、３Ｈ）、５．０３−５．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．４８（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．３８  ［Ｍ＋Ｈ］+（ＥＳＩ）。
【０２３２】
工程Ｆ：４−（（４ａＳ，８ａＳ）−３，６−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化８８】
2011519922.tif 000092
４−（（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６，２'−［１，３］ジオキソラン］−４（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４０５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下で６０℃にて１時間撹拌した。この混合物を室温まで放冷してジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、そして相を分離した。水相をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなくその後の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７．３  ［Ｍ＋Ｈ］+（ＥＳＩ）。
【０２３３】
工程Ｇ：４−（（４ａＳ，８ａＳ）−６，６−ジフルオロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化８９】
2011519922.tif 000093
４−（（４ａＳ，８ａＳ）−３，６−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びジエチルアミノサルファトリフルオリド（２６７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下で０℃にて１時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を３０分間撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、そして相を分離した。水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ、水中４０−６０％アセトニトリル）により精製して表題化合物（２２１ｍｇ、６５．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．５７−１．９５（ｍ、５Ｈ）、１．９６−２．３４（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．８７（ｍ、３Ｈ）、３．２９−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１１．７２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６−４．４０（ｍ、４Ｈ）、５．１０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ、５Ｈ）。
【０２３４】
工程Ｈ：（４ａＳ，８ａＳ）−６，６−ジフルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの製造
【化９０】
2011519922.tif 000094
４−（（４ａＳ，８ａＳ）−６，６−ジフルオロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２０５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％）（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（６０ｍＬ）中混合物を、圧力３０ｐｓｉで３０分間水素添加した。触媒をろ別し、そしてろ液を減圧下で濃縮して表題化合物（１３０ｍｇ、９４％）を得た。粗生成物を精製することなくその後の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５．２９  ［Ｍ＋Ｈ］+（ＥＳＩ）。
【０２３５】
実施例１（ジアステレオマー１）及び実施例２（ジアステレオマー２）：（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−（プロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オンのジアステレオマー
【化９１】
2011519922.tif 000095
【０２３６】
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−（プロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オンのジアステレオマーの製造
【化９２】
2011519922.tif 000096
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩、０．２４２４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に、微孔性カーボネート樹脂（３．０７ｍｍｏｌ／ｇ、１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１時間撹拌した。この混合物をろ過し、固形物をＭｅＯＨで十分に洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、そして残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。４−（プロポキシメチル）シクロヘキサノン（０．１５１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び酢酸（１０．１４  μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で４０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２６３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を混合物に加えて室温で１２０時間撹拌した。ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（１０ｍＬ）をこの混合物に加え、そしてＶａｒｉａｎ  ＣｈｅｍＥｌｕｔ抽出カートリッジにロードした。このカートリッジをジクロロメタン（３×１２ｍＬ）で洗浄した。溶離液を真空で濃縮し、そして残留物を高ｐＨ分取ＬＣ／ＭＳ（グラジエントＨ2Ｏ中３５−５５％ＣＨ3ＣＮ）により表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た（３１．０％）。ジアステレオマーの混合物をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（条件：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳカラム（２５０×１０  ｍｍ）、１０ｍＬ／分。主溶離剤：ＣＯ2、共溶離剤：３５％（イソプロパノール中０．１％ジメチルエチルアミン））により精製して表題化合物の対応する２つのジアステレオマー（ジアステレオマー１及びジアステレオマー２）を得た。最初に溶出したフラクションは表題化合物のジアステレオマー１（実施例１）（０．０２４９ｇ）であり、これは白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５−２．５７（ｍ、２８Ｈ）、２．８４−３．０９（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８−３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．７０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３９２．３。Ｃ２３Ｈ４１Ｎ３Ｏ２＋Ｈについて計算された正確な質量：３９２．３２７２。実測値：３９２．３２６８。
二番目に溶出したフラクションは表題化合物のジアステレオマー２（実施例２）（０．０５９７ｇ）であり、これは淡黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１−１．９３（ｍ、２３Ｈ）、２．０２−２．５１（ｍ、５Ｈ）、２．８５−３．１２（ｍ、４Ｈ）、３．３１−３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．６１−３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．７０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３９２．３。Ｃ２３Ｈ４１Ｎ３Ｏ２＋Ｈについて計算された正確な質量：３９２．３２７２。実測値：３９２．３２６４。
【０２３７】
実施例０３（ジアステレオマー１）及び実施例０４（ジアステレオマー２）：（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オンのジアステレオマー
【化９３】
2011519922.tif 000097
【０２３８】
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オンの製造
【化９４】
2011519922.tif 000098
実施例１及び実施例２に記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を（４ａＲ，８ａＳ）−１−（ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩、０．２５６９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキサノン（０．１６０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＬＣ／ＭＳ（グラジエントＨ2Ｏ中３５−５５％ＣＨ3ＣＮ）により精製して表題化合物をジアステレオマーの混合物（０．１４２ｇ、３８．６％）として得た。ジアステレオマーの混合物をキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して表題化合物の対応する２つのジアステレオマー（ジアステレオマー１及びジアステレオマー２）を得た。
最初に溶出したフラクションは表題化合物のジアステレオマー１（実施例３）（０．０１６８ｇ）であり、これは白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８４−１．１１（ｍ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．１６−１．９４（ｍ、１８Ｈ）、２．０９−２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．４１−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．８５−３．０５（ｍ、４Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３９２．３．Ｃ２３Ｈ４１Ｎ３Ｏ２＋Ｈについて計算された正確な質量：３９２．３２７２。実測値：３９２．３２６６。
二番目に溶出したフラクションは表題化合物のジアステレオマー２（実施例４）（０．０３４０ｇ）であり、これは白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９８−１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．１８−１．９１（ｍ、２０Ｈ）、２．０４−２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．３７−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．８４−３．１１（ｍ、４Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３９２．３．Ｃ２３Ｈ４１Ｎ３Ｏ２＋Ｈについて計算された正確な質量：３９２．３２７２。実測値：３９２．３２６７。
【０２３９】
実施例５（ジアステレオマー１）及び実施例６（ジアステレオマー２）：（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−プロポキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オンのジアステレオマー
【化９５】
2011519922.tif 000099
【０２４０】
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−プロポキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オンの製造
【化９６】
2011519922.tif 000100
実施例１及び実施例２に記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を（４ａＲ，８ａＳ）−１−（ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩、０．１２６３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び４−プロポキシシクロヘキサノン（０．０７２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＬＣ／ＭＳ（グラジエントＨ2Ｏ中の４５−６５％ＣＨ3ＣＮ）により精製して表題化合物の対応する２つのジアステレオマー（ジアステレオマー１及びジアステレオマー２）を得た。
最初に溶出したフラクションは表題化合物のジアステレオマー１（実施例５）（０．０２４ｇ、１３．４９％）であり、これは白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．７５−０．８５（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８−１．４１（ｍ、８Ｈ）、１．４７−２．６１（ｍ、１８Ｈ）、２．７８−３．２１（ｍ、５Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８−３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３７８．３．Ｃ２２Ｈ３９Ｎ３Ｏ２＋Ｈについて計算された正確な質量：３７８．３１１５。実測値：３７８．３１０７。
二番目に溶出されたフラクションは表題化合物のジアステレオマー２（実施例６）（０．０２０ｇ、１１．４８％）であり、これは白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ    ０．６７−０．８５（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８−１．４４（ｍ、７Ｈ）、１．４６−２．６０（ｍ、１９Ｈ）、２．８１−３．１２（ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６５−４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３７８．３．Ｃ２２Ｈ３９Ｎ３Ｏ２＋Ｈについて計算された正確な質量：３７８．３１１５。実測値：３７８．３１０９。
【０２４１】
実施例７（ジアステレオマー１）：（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−イソプロポキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オンのジアステレオマー１
【化９７】
2011519922.tif 000101
【０２４２】
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−イソプロポキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オンの製造
【化９８】
2011519922.tif 000102
実施例１及び実施例２に記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を（４ａＲ，８ａＳ）−１−（ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩、０．１２０７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び４−イソプロポキシシクロヘキサノン（０．０６９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＬＣ／ＭＳ（グラジエントＨ2Ｏ中４５−６５％ＣＨ3ＣＮ）により精製して表題化合物の対応する２つのジアステレオマー（ジアステレオマー１及びジアステレオマー２）を得た。
最初に溶出したフラクションは表題化合物のジアステレオマー１（０．０２３５ｇ、１４．１２％）であり、これは白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．７４−１．０９（ｍ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．１５−１．４０（ｍ、６Ｈ）、１．４５−２．５１（ｍ、１７Ｈ）、２．８０−３．０６（ｍ、４Ｈ）、３．１４−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５２−４．７４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３７８．３。Ｃ２２Ｈ３９Ｎ３Ｏ２＋Ｈについて計算された正確な質量：３７８．３１１５。実測値：３７８．３１０３．
二番目に溶出されたフラクションは表題化合物のジアステレオマー２（実施例７）（０．０２６８ｇ、１６．１０％）であり、これは白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．６８−１．０６（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．１２−１．４３（ｍ、５Ｈ）、１．４４−２．６０（ｍ、１８Ｈ）、２．７７−３．１４（ｍ、４Ｈ）、３．４６−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６５−４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３７８．３。Ｃ２２Ｈ３９Ｎ３Ｏ２＋Ｈについて計算された正確な質量：３７８．３１１５。実測値：３７８．３１１５。ジアステレオマー２は、上記の生物学的アッセイの１つ又はそれ以上を使用して試験された場合に有効性を示さない。
【０２４３】
実施例８：（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（ジアステレオマーの混合物）
【化９９】
2011519922.tif 000103
【０２４４】
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（ジアステレオマーの混合物）の製造
【化１００】
2011519922.tif 000104
実施例１及び実施例２に記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を（４ａＲ，８ａＳ）−１−（ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩、０．１２４８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び４−（エトキシメチル）シクロヘキサノン（０．０７１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＬＣ／ＭＳ（グラジエントＨ2Ｏ中３５−５５％ＣＨ3ＣＮ）により精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た（０．０３４４ｇ、１９．９９％）（淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．７０−２．５９（ｍ、２８Ｈ）、２．７７−３．１２（ｍ、５Ｈ）、３．１５−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３７８．３。Ｃ２２Ｈ３９Ｎ３Ｏ２＋Ｈについて計算された正確な質量：３７８．３１１５。実測値：３７８．３１２１。
【０２４５】
実施例９：（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−（プロパ−２−イニルオキシ）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（ジアステレオマーの混合物）
【化１０１】
2011519922.tif 000105
【０２４６】
（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−（プロパ−２−イニルオキシ）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オンの製造
【化１０２】
2011519922.tif 000106
実施例１及び実施例２に記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を（４ａＲ，８ａＳ）−１−（ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩、０．１２２１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び４−（プロパ−２−イニルオキシ）シクロヘキサノン（０．０６８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＬＣ／ＭＳ（グラジエントＨ2Ｏ中３５−５５％ＣＨ3ＣＮ）により精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物（淡黄色固体）（０．０３９８ｇ、２３．８９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．７４−２．６４（ｍ、２５Ｈ）、２．７８−３．１２（ｍ、５Ｈ）、３．３３−３．８９（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．５７−４．７６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３７４．２。Ｃ２２Ｈ３５Ｎ３Ｏ２＋Ｈについて計算された正確な質量：３７４．２８０２。実測値：３７４．２８０２。
【０２４７】
表１：実施例１０〜実施例１２：表中の全ての実施例は、実施例１及び実施例２に記載される手順と類似の手順に従って製造された。
【０２４８】
【表３】
2011519922.tif 000107
【０２４９】
【表４】
2011519922.tif 000108
【０２５０】
実施例１３（ジアステレオマー１）及び実施例１４（ジアステレオマー２）：（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー
【化１０３】
2011519922.tif 000109
【０２５１】
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの製造
【化１０４】
2011519922.tif 000110
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩、０．２４０２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、及び４−（エトキシメチル）シクロヘキサノン（０．１５０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２７８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。反応混合物を室温で９４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（１０ｍＬ）をこの混合物に加え、そしてＶａｒｉａｎ  ＣｈｅｍＥｌｕｔ抽出カートリッジにロードした。カートリッジをジクロロメタン（３×１２ｍＬ）で洗浄した。溶離液を真空で濃縮し、残留物を高ｐＨ分取ＬＣ／ＭＳ（グラジエントＨ2Ｏ中４０−６０％ＣＨ3ＣＮ）により精製して表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た（０．０８３ｇ、２４．９３％）。ジアステレオマーの混合物をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（条件：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム（２５０×１０ｍｍ）、１０ｍＬ／分。主溶離剤：ＣＯ2、共溶離剤：５５％（メタノール中０．１％ジメチルエチルアミン）により精製して表題化合物の対応する２つのジアステレオマー（ジアステレオマー１及びジアステレオマー２）を得た。
最初に溶出したフラクションは表題化合物のジアステレオマー１（実施例１３）であり、これは黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８０−１．０８（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２−２．５７（ｍ、２２Ｈ）、２．９７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．１５−３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．１１−４．３３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３７９．２。Ｃ２２Ｈ３８Ｎ２Ｏ３＋Ｈについて計算された正確な質量：３７９．２９５５。実測値：３７９．２９５３。
二番目に溶出されたフラクションは表題化合物のジアステレオマー２（実施例１４）であり、これは黄色固体として得られた（０．０３６９ｇ、４４．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３−１．９２（ｍ、１７Ｈ）、１．９５−２．３４（ｍ、６Ｈ）、２．３９−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．９１−３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３−４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．３０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３７９．２。Ｃ２２Ｈ３８Ｎ２Ｏ３＋Ｈについて計算された正確な質量：３７９．２９５５。実測値：３７９．２９５２。
【０２５２】
実施例１５：（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ジアステレオマーの混合物）
【化１０５】
2011519922.tif 000111
【０２５３】
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの製造
【化１０６】
2011519922.tif 000112
実施例１３及び実施例１４に記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を（４ａＳ，８ａＳ）−４−（ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩、０．２４８２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキサノン（０．１６９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を  高ｐＨ分取ＬＣ／ＭＳ（グラジエントＨ2Ｏ中５０−７０％ＣＨ3ＣＮ）により精製して表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た（０．２３６ｇ、６６．６％）（淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８４−１．０３（ｍ、１Ｈ）、１．０９−１．１８（ｍ、６Ｈ）、１．１８−１．９３（ｍ、１６Ｈ）、１．９６−２．３７（ｍ、６Ｈ）、２．３８−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．８７−３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．８１−４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．３４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３９３．２。Ｃ２３Ｈ４０Ｎ２Ｏ３＋Ｈについて計算された正確な質量：３９３．３１１２。実測値：３９３．３１０５。
【０２５４】
実施例１６（ジアステレオマー１）及び実施例１７（ジアステレオマー２）：４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−プロポキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー
【化１０７】
2011519922.tif 000113
【０２５５】
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−プロポキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの製造
【化１０８】
2011519922.tif 000114
実施例１及び実施例２に記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を（４ａＳ，８ａＳ）−４−（ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩、０．１３８５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び４−プロポキシシクロヘキサノン（０．０７９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＬＣ／ＭＳ（グラジエントＨ2Ｏ中４５−６５％ＣＨ3ＣＮ）により精製して表題化合物の対応する２つのジアステレオマー（ジアステレオマー１及びジアステレオマー２）を得た。
最初に溶出したフラクションは表題化合物のジアステレオマー１（実施例１６）（３．８０ｍｇ、１．９９２％）であり、これは褐色粘性物質として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．７２−０．８５（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３−３．０６（ｍ、２５Ｈ）、３．１０−３．３４（ｍ、３Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２−３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．０３−４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３７９．２。Ｃ２２Ｈ３８Ｎ２Ｏ３＋Ｈについて計算された正確な質量：３７９．２９５５。実測値：３７９．２９５４。
二番目に溶出されたフラクションは表題化合物のジアステレオマー２（実施例１７）（８．８０ｍｇ、４．６１％）であり、これは褐色粘性物質として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．７２−０．８７（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５−２．６１（ｍ、２４Ｈ）、２．９８（ｓ、２Ｈ）、３．１５−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、１Ｈ）、４．１１−４．３４（ｍ、Ｊ＝１６．４、１６．４、１６．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３７９．２。Ｃ２２Ｈ３８Ｎ２Ｏ３＋Ｈについて計算された正確な質量：３７９．２９５５。実測値：３７９．２９６０。
【０２５６】
実施例１８（ジアステレオマー１）及び実施例１９（ジアステレオマー２）：（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー
【化１０９】
2011519922.tif 000115
【０２５７】
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー１及びジアステレオマー２の製造
【化１１０】
2011519922.tif 000116
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマーの混合物（実施例１５）（０．２３６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、キラル固定相でＳＦＣ（条件：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＡＤカラム、２５％（ｉＰｒＯＨ＋０．１％ジメチルエチルアミン）：ＣＯ2）により精製して、表題化合物のジアステレオマー１及びジアステレオマー２を得た。最初に溶出したジアステレオマー（ジアステレオマー１）を、高ｐＨ分取ＬＣ／ＭＳ（グラジエントＨ2Ｏ中５０−７０％ＣＨ3ＣＮ）によりさらに精製した。（実施例１８）（ＨＣｌ塩、０．０８２ｇ、３１．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．２０−２．０７（ｍ、１９Ｈ）、２．３１−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．０３−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．３３−３．７７（ｍ、６Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２３Ｈ４０Ｎ２Ｏ３＋Ｈについて計算された正確な質量：３９３．３１１２。実測値：３９３．３１１０。
二番目に溶出したジアステレオマー（ジアステレオマー２）を、分取ＬＣ／ＭＳ（グラジエントＨ2Ｏ中５０−７０％ＣＨ3ＣＮ）によりさらに精製した。（実施例１９）（ＨＣｌ塩、０．０３０ｇ、１１．５５％）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．１５−１．６３（ｍ、１０Ｈ）、１．７６−２．１９（ｍ、９Ｈ）、２．３２−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．０４−３．４１（ｍ、６Ｈ）、３．４４−３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．６１−３．７５（ｍ、Ｊ＝１２．０、１２．０、３．７、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２３Ｈ４０Ｎ２Ｏ３＋Ｈについて計算された正確な質量：３９３．３１１２。実測値：３９３．３１１０。
【０２５８】
実施例２０（ジアステレオマー１）及び実施例２１（ジアステレオマー２）：（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー
【化１１１】
2011519922.tif 000117
【０２５９】
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー１及びジアステレオマー２の製造
【化１１２】
2011519922.tif 000118
実施例１３及び実施例１４に記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を（４ａＳ，８ａＳ）−４−（ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．２０９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、及び４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキサノン（０．１２８１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（グラジエントＨ2Ｏ中４５−６５％ＣＨ3ＣＮ）により精製して、表題化合物のジアステレオマー１及びジアステレオマー２を得た。
最初に溶出したジアステレオマー（ジアステレオマー１）（実施例２０）（０．０４６ｇ、１５．４７％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．１３−０．２２（ｍ、２Ｈ）、０．４３−０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．９８−１．１０（ｍ、１Ｈ）、１．１２−１．５１（ｍ、８Ｈ）、１．６２−２．３７（ｍ、１５Ｈ）、２．４１−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．８７−３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｔｔ、Ｊ＝１２．１、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−４．３１（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ３＋Ｈについて計算された正確な質量：３９１．２９５５。実測値：３９１．２９５７。
二番目に溶出したジアステレオマー（ジアステレオマー２）（実施例２１）（０．０５７ｇ、１９．２３％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．１２−０．２６（ｍ、２Ｈ）、０．４４−０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．９７−１．１０（ｍ、１Ｈ）、１．１１−１．８９（ｍ、１４Ｈ）、１．８９−２．３９（ｍ、８Ｈ）、２．４２−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．８６−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．３２（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ３＋Ｈについて計算された正確な質量：３９１．２９５５。実測値：３９１．２９５０。
【０２６０】
実施例２２（ジアステレオマー１）及び実施例２３（ジアステレオマー２）：（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー
【化１１３】
2011519922.tif 000119
【０２６１】
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー１及びジアステレオマー２の製造
【化１１４】
2011519922.tif 000120
実施例１３及び実施例１４に記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を（４ａＳ，８ａＳ）−４−（ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）（０．１１４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及び４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキサノン（０．０８６９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（グラジエントＨ2Ｏ中５０−７０％ＣＨ3ＣＮ）により精製し、続いてキラル固定相でのＳＦＣ分離（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、３０％（ｉＰｒＯＨ＋０．１％ＤＭＥＡ）：ＣＯ2）により精製して、表題化合物のジアステレオマー１及びジアステレオマー２を得た。
最初に溶出したジアステレオマー（ジアステレオマー１）（実施例２２）（０．０４５ｇ、２３．４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．１０−０．３０（ｍ、２Ｈ）、０．３９−０．６３（ｍ、２Ｈ）、０．９７−２．３４（ｍ、２４Ｈ）、２．３８−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．９１−３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８−４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．３４（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ４０Ｎ２Ｏ３＋Ｈについて計算された正確な質量：４０５．３１１２。実測値：４０５．３１１４。
二番目に溶出したジアステレオマー（ジアステレオマー２）（実施例２３）（９．８０ｍｇ、５．０８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．１６−０．２２（ｍ、２Ｈ）、０．４７−０．５６（ｍ、２Ｈ）、０．８３−２．３７（ｍ、２４Ｈ）、２．４２−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．８８−３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．３３（ｍ、６Ｈ）、３．９９（ｔｔ、Ｊ＝１２．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．３０（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ４０Ｎ２Ｏ３＋Ｈについて計算された正確な質量：４０５．３１１２。実測値：４０５．３１０８。
【０２６２】
実施例２４（ジアステレオマー１）及び実施例２５（ジアステレオマー２）：（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（（２−フルオロエトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー
【化１１５】
2011519922.tif 000121
【０２６３】
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（（２−フルオロエトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー１及びジアステレオマー２の製造
【化１１６】
2011519922.tif 000122
実施例１３及び実施例１４に記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を（４ａＳ，８ａＳ）−４−（ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）（０．１１１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び４−（（２−フルオロエトキシ）メチル）シクロヘキサノン（０．０７０３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（グラジエントＨ2Ｏ中４０−６０％ＣＨ3ＣＮ）により精製し、続いてキラル固定相でのＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、５５％（ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＭＥＡ）：ＣＯ2）により精製して、表題化合物のジアステレオマー１及びジアステレオマー２を得た。
最初に溶出したジアステレオマー（ジアステレオマー１）（実施例２４）（０．０１８ｇ、１１．４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８７−１．０５（ｍ、２Ｈ）、１．１１−１．９４（ｍ、１４Ｈ）、１．９７−２．３７（ｍ、７Ｈ）、２．４０−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．８６−３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｔｔ、Ｊ＝１２．３、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．４４−４．６５（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２２Ｈ３７ＦＮ２Ｏ３＋Ｈについて計算された正確な質量：３９７．２８６１。実測値：３９７．２８６０。
二番目に溶出したジアステレオマー（ジアステレオマー２）（実施例２５）（０．０３８ｇ、２３．６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１０−２．３２（ｍ、２３Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１−３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．９６（ｍ、Ｊ＝１１．８、７．７、３．９、３．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１−４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．６６（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２２Ｈ３７ＦＮ２Ｏ３＋Ｈについて計算された正確な質量：３９７．２８６１。実測値：３９７．２８５８。
【０２６４】
実施例２６（ジアステレオマー１）及び実施例２７（ジアステレオマー２）：（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー
【化１１７】
2011519922.tif 000123
【０２６５】
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー１及びジアステレオマー２の製造
【化１１８】
2011519922.tif 000124
実施例１３及び実施例１４に記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を（４
ａＳ，８ａＳ）−４−（ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）（０．２１８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、及び４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）シクロヘキサノンから製造した。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（グラジエントＨ2Ｏ中５０−７０％ＣＨ3ＣＮ）により精製し、続いてキラル固定相でのＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、５５％（ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＭＥＡ）：ＣＯ２）により精製して、表題化合物のジアステレオマー１及びジアステレオマー２を得た。
最初に溶出したジアステレオマー（ジアステレオマー１）は（実施例２６）である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８７−１．０６（ｍ、２Ｈ）、１．１１−１．９４（ｍ、１５Ｈ）、１．９８−２．３８（ｍ、６Ｈ）、２．４７（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１−３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｔｄ、Ｊ＝１４．０、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｔｔ、Ｊ＝１２．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−４．３３（ｍ、２Ｈ）、５．８５（ｔｔ、Ｊ＝５５．６、４．３、４．１Ｈｚ、１Ｈ）。Ｃ２２Ｈ３６Ｆ２Ｎ２Ｏ３＋Ｈについて計算された正確な質量  ４１５．２７６７、実測値４１５．２７６４。
二番目に溶出したジアステレオマー（ジアステレオマー２）（実施例２７）  （０．０７５ｇ、２２．７３％）を黄色粘性物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０９−１．９４（ｍ、１７Ｈ）、１．９７−２．３３（ｍ、６Ｈ）、２．４３（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２−３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｔｄ、Ｊ＝１４．１、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０−３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．３２（ｍ、２Ｈ）、５．８７（ｔｔ、Ｊ＝５５．６、４．１、３．９Ｈｚ、１Ｈ）。Ｃ２２Ｈ３６Ｆ２Ｎ２Ｏ３＋Ｈについて計算された正確な質量  ４１５．２７６７、実測値４１５．２７６９。
【０２６６】
実施例２８（ジアステレオマー１）及び実施例２９（ジアステレオマー２）：（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（（シクロブチルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー
【化１１９】
2011519922.tif 000125
【０２６７】
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（（シクロブチルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー１及びジアステレオマー２の製造
【化１２０】
2011519922.tif 000126
実施例１３及び実施例１４に記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を（４ａＳ，８ａＳ）−４−（ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）（０．１３４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及び４−（（シクロブチルメトキシ）メチル）シクロヘキサノン（０．０９５５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ、水中６０−８０％アセトニトリル）により精製し、続いてキラル固定相でのＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、３５％（ｉＰｒＯＨ＋０．１％ＤＭＥＡ）：ＣＯ2）により精製して、表題化合物のジアステレオマー１及びジアステレオマー２を得た。
最初に溶出したジアステレオマー（ジアステレオマー１）は（実施例２８）（０．０２０ｇ、９．９２％）である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０２−２．７０（ｍ、３１Ｈ）、２．９１−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．０９−４．２８（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２５Ｈ４２Ｎ２Ｏ３＋Ｈについて計算された正確な質量  ４１９．３２６８、実測値４１９．３２７１。
二番目に溶出したジアステレオマー（ジアステレオマー２）は（実施例２９）（０．０１３ｇ、６．４８％）である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．７６−２．６４（ｍ、３１Ｈ）、３．００（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．１１−４．３３（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２５Ｈ４２Ｎ２Ｏ３＋Ｈについて計算された正確な質量  ４１９．３２６８  、実測値４１９．３２６８。
【０２６８】
実施例３０（ジアステレオマー１）及び実施例３１（ジアステレオマー２）：（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（エトキシメチル）−４−メチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー
【化１２１】
2011519922.tif 000127
【０２６９】
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（４−（エトキシメチル）−４−メチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー１及びジアステレオマー２の製造
【化１２２】
2011519922.tif 000128
実施例１３及び実施例１４に記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を（４ａＳ，８ａＳ）−４−（ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（０．２７３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、及び４−（エトキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノン（０．１６９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ、水中５０−７０％アセトニトリル）により精製し、続いてキラル固定相でのＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、４０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＭＥＡ）：ＣＯ2）により精製して表題化合物のジアステレオマー１及びジアステレオマー２を得た。
最初に溶出したジアステレオマー（ジアステレオマー１）は（実施例３０）（０．０４９ｇ、１２．６５％）である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９０（ｓ、３Ｈ）、１．０２−１．９２（ｍ、１９Ｈ）、１．９７−２．３３（ｍ、６Ｈ）、２．４７（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７−４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．３４（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２３Ｈ４０Ｎ２Ｏ３＋Ｈについて計算された正確な質量  ３９３．３１１２、実測値３９３．３１１４。
二番目に溶出したジアステレオマー（ジアステレオマー２）は（実施例３１）（０．０２７ｇ、７．０１％）である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９１（ｓ、３Ｈ）、１．０８−１．８９（ｍ、１９Ｈ）、１．９７−２．３７（ｍ、６Ｈ）、２．４８（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、２Ｈ）、３．１５−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｔｔ、Ｊ＝１２．３、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．３２（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２３Ｈ４０Ｎ２Ｏ３＋Ｈについて計算された正確な質量  ３９３．３１１２、実測値３９３．３１１５。
【０２７０】
実施例３２：（４ａＲ，８ａＲ）−４−（１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化１２３】
2011519922.tif 000129
【０２７１】
工程Ａ：（４ａＲ，８ａＲ）−４−（１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの製造
【化１２４】
2011519922.tif 000130
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．７４ｍｌ、２．７４ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−Ｎ−（１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド（６６５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．０ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下で０℃にて加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、そして相を分離した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ、水中５０−７０％アセトニトリル）により精製して表題生成物（１８０ｍｇ）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．１４−０．２５（ｍ、２Ｈ）、０．４８−０．５８（ｍ、２Ｈ）、１．０１−１．１１（ｍ、１Ｈ）、１．１３−１．６０（ｍ、１０Ｈ）、１．６０−１．７４（ｍ、５Ｈ）、１．７５−１．９２（ｍ、３Ｈ）、２．０３（ｄ、Ｊ＝１０．９４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７−２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．４０−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝７．４２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４−３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．３０（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２４Ｈ４０Ｎ２Ｏ３について計算された正確な質量  ４０５．３１１２、実測値４０５．３１０６。
【０２７２】
工程Ｂ：１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）−４，４−ジエトキシピペリジンの製造
【化１２５】
2011519922.tif 000131
水素化ナトリウム（１．０６９ｇ、２６．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４４．６ｍｌ）懸濁液を、（（１ｓ，４ｓ）−４−（４，４−ジエトキシピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）メタノール（４．２４ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２．２８ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（２．００４ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）を得られた混合物に加え、続いて（ブロモメチル）シクロプロパン（５．００ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。追加量の（ブロモメチル）シクロプロパン（４．３０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応系を室温まで冷却した。水（１０ｍＬ）を反応混合物にゆっくりと加え、そしてこの混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に溶解し、そして相を分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、（メタノール／ＥｔＯＡｃ（８−１２％））により精製して表題化合物（２．３８０ｇ、５２．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．１５−０．２６（ｍ、２Ｈ）  ０．４７−０．５７（ｍ、２Ｈ）  １．０１−１．１１（ｍ、１Ｈ）  １．１８（ｔ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、６Ｈ）  １．４３−１．７１（ｍ、９Ｈ）  １．８１（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）  １．８４−１．９２（ｍ、１Ｈ）  ２．２８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ２．５４（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）  ３．２６（ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、２Ｈ）  ３．３８（ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、２Ｈ）  ３．４７（ｑ、４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０．３４（ＥＳ＋）。
【０２７３】
工程Ｃ：１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−オンの製造
【化１２６】
2011519922.tif 000132
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）−４，４−ジエトキシピペリジン（２．３８ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５８．４ｍｌ）に溶解し、そしてＨＣｌ（水中６Ｎ、１１．６８ｍｌ、７０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物（２．１５ｇ）を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ、水中３０−５０％アセトニトリル）により精製して表題化合物（０．５００ｇ、２６．９％）を得、これをさらに精製することなくその後の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６．３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
【０２７４】
工程Ｄ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
【化１２７】
2011519922.tif 000133
氷酢酸（９．５μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール（１９１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−オン（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３．１００ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５２７ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で終夜撹拌した。固形ＮａＨＣＯ3（１５０ｍｇ）を反応混合物に加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ、水中４０−６０％アセトニトリル）により精製して表題生成物（５００ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．２０（ｑ、Ｊ＝４．８２Ｈｚ、２Ｈ）、０．４７−０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．０６（ｓ、１Ｈ）、１．１７−１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．４０−１．６３（ｍ、７Ｈ）、１．６９（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、１．８３−２．２１（ｍ、９Ｈ）、２．２１−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｄ、２Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝４．６９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝６．６４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝７．４２Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５．２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
【０２７５】
工程Ｅ：２−ブロモ−Ｎ−（１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミドの製造
【化１２８】
2011519922.tif 000134
ＤＩＰＥＡ（０．２４０ｍｌ、１．３７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアセチルクロリド（２２７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３．５０ｍｌ）溶液に−４５℃で窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を−４５℃で１０分間、そして室温にて１時間撹拌した。酢酸エチル（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を反応混合物に加え、そして相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を精製することなくその後の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７．３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
【０２７６】
実施例３３（鏡像異性体１）及び実施例３４（鏡像異性体２）：（ｃｉｓ）−４−（１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの鏡像異性体
【化１２９】
2011519922.tif 000135
【０２７７】
工程Ａ：（ｃｉｓ）−４−（１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの鏡像異性体１及び鏡像異性体２の製造
【化１３０】
2011519922.tif 000136
実施例３２の工程Ａに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を２−ブロモ−Ｎ−（１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド（１５５３ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ、水中５０−７０％アセトニトリル）により精製し、続いて分取ＬＣＭＳ（低ｐＨ、水中３０−５０％アセトニトリル）により精製して表題生成物を鏡像異性体の混合物として得た（ＴＦＡ塩、３００ｍｇ）。鏡像異性体をキラル分取ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、１５：８５（０．１％ジエチルアミンを含有するエタノール）：ヘプタン）により分離して表題化合物の鏡像異性体１及び鏡像異性体２を得た。
最初に溶出したフラクションは鏡像異性体１（実施例３３）（９８ｍｇ、６．９９％）である。保持時間：１５．０分（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、１５：８５（０．１％ジエチルアミンを含有するエタノール）：ヘプタン）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｔ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｄｄ、Ｊ＝１２．３０、３．３２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｔ、Ｊ＝７．２３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１−１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．６４−１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．７９−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．９２−２．１２（ｍ、７Ｈ）、２．６９−２．９６（ｍ、５Ｈ）、３．００−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝１１．７２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｑ、Ｊ＝６．７７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１７．１９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１７．１９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝１２．３０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．８２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。Ｃ２２Ｈ３８Ｎ２Ｏ３について計算された正確な質量  ３７９．２９５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３７９．２９５８。
二番目に溶出したフラクションは鏡像異性体２（実施例３４）  ２（１１０ｍｇ、７．８４％）である。保持時間：２０．３分（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、１５：８５（０．１％ジエチルアミンを含有するエタノール）：ヘプタン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｔ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝４．３０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｔ、Ｊ＝７．２３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１−１．７９（ｍ、７Ｈ）、１．７９−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．９１−２．１２（ｍ、７Ｈ）、２．６２−２．９７（ｍ、５Ｈ）、２．９９−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝１０．５５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｑ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１７．１９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１７．１９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝１２．８９Ｈｚ、１Ｈ）、１１．８８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。Ｃ２２Ｈ３８Ｎ２Ｏ３について計算された正確な質量  ３７９．２９５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３７９．２９５２。
【０２７８】
工程Ｂ：４，４−ジエトキシ−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジンの製造
【化１３１】
2011519922.tif 000137
（（１ｓ，４ｓ）−４−（４，４−ジエトキシピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）メタノール（５．００ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（５．６０ｍｌ、７０．０７ｍｍｏｌ）、及び粉砕した水酸化カリウム（３．９３ｇ、７０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３８．２ｍｌ）中混合物を室温で５日間撹拌した。ブライン（９０ｍＬ）及びジエチルエーテル（１２０ｍＬ）をこの反応混合物に加えた。層を分離し、そして水層をジエチルエーテル（２×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（９０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなくその後の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）  ・・ｐｐｍ  １．１３−１．２４（ｍ、９Ｈ）、１．４１−１．７１（ｍ、８Ｈ）、１．７９（ｔ、Ｊ＝５．４７Ｈｚ、４Ｈ）、１．８１−１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝７．４２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２−３．５１（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４．３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
【０２７９】
工程Ｃ：１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−オンの製造
【化１３２】
2011519922.tif 000138
ＨＣｌ（水中１Ｎ、２０ｍＬ、６５８．２４ｍｍｏｌ）を、４，４−ジエトキシ−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン（４．００ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加え、続いて１Ｎ  ＮａＯＨの溶液を加えた。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなくその後の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（４００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．１３−１．２３（ｍ、３Ｈ）、１．５６−１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．８４−２．０３（ｍ、７Ｈ）、２．０６−２．３１（ｍ、２Ｈ）、３．０３−３．２９（ｍ、３Ｈ）、３．４１−３．５５（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０．２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
【０２８０】
工程Ｄ：（ｃｉｓ）−２−（１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール（ラセミ化合物）の製造
【化１３３】
2011519922.tif 000139
（ｃｉｓ）−２−アミノシクロヘキサノール（５１３ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）（ラセミ化合物）、１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−オン（８１０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４７３ｍｌ、２．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２６．５００ｍｌ）中混合物を窒素雰囲気下で室温にて終夜撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０７６ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を得られた混合物に加え、そして室温で５日間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）及びＮａＯＨ（１Ｎ、５ｍＬ）溶液を加え、そして混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなくその後の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９．３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
【０２８１】
工程Ｅ：２−ブロモ−Ｎ−（１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミドの製造
【化１３４】
2011519922.tif 000140
実施例３２の工程Ｅに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を２−（１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノールから製造した。粗生成物をさらに精製することなくその後の工程で使用した。
【０２８２】
実施例３５及び実施例３６：（４ａＲ，８ａＲ）−６，６−ジフルオロ−４−（１−（４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ジアステレオマー１、実施例３５）及び（４ａＲ，８ａＲ）−６，６−ジフルオロ−４−（１−（４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ジアステレオマー２、実施例３６）
【化１３５】
2011519922.tif 000141
（４ａＲ，８ａＲ）−６，６−ジフルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１１２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキサノン（８７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下で室温にて５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（３ｍＬ）を反応混合物に加え、そして相をを分離した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ、水中４０−６０％アセトニトリル）により精製して表題化合物をジアステレオマーの混合物（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物）として得た（１０６ｍｇ、６０％）。ジアステレオマーの混合物をＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ、０．１％ＤＭＥＡを含む２０％ＭｅＯＨ、超臨界ＣＯ2）により精製して、表題生成物のジアステレオマー１及びジアステレオマー２を得た。
【０２８３】
ジアステレオマー１（実施例３５）（５４ｍｇ）。保持時間：３．８０分．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル−Ｄ３）δ  ｐｐｍ  １．０９（ｄ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ、６Ｈ）、１．２８−１．７４（ｍ、１２Ｈ）、１．７７−２．０９（ｍ、４Ｈ）、２．１１−２．３５（ｍ、６Ｈ）、２．６２−２．７９（ｍ、Ｊ＝１３．２１、６．５３、６．５３、３．０８、３．０８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１０．９４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５−３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．４１−３．５９（ｍ、２Ｈ）、４．０３−４．１１（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３８Ｆ２Ｎ２Ｏ３について計算された正確な質量  ４２９．２９２３  ［Ｍ＋Ｈ］+、実測値  ４２９．２９２７。
【０２８４】
ジアステレオマー２（実施例３６）（２８ｍｇ）。保持時間  ４．８５分．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル−Ｄ３）δ  ｐｐｍ  ０．８４−１．００（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ、６Ｈ）、１．１５−１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．４６（ｍ、Ｊ＝１５．０６、５．９９、５．９９、３．０８、３．０８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７−１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．７２−１．９２（ｍ、６Ｈ）、１．９５−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．３５（ｍ、６Ｈ）、２．６４−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝６．２５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．９７−４．１４（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３８Ｆ２Ｎ２Ｏ３について計算された正確な質量  ［Ｍ＋Ｈ］+、実測値  ４２９．２９２９。
【０２８５】
実施例３７及び３８：（４ａＳ，８ａＳ）−６，６−ジフルオロ−４−（１−（４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ジアステレオマー１、実施例３７）及び（４ａＳ，８ａＳ）−６，６−ジフルオロ−４−（１−（４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ジアステレオマー２、実施例３８）
【化１３６】
2011519922.tif 000142
（４ａＳ，８ａＳ）−６，６−ジフルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキサノン（１３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下で室温にて５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（３ｍＬ）を反応混合物に加え、そして相を分離した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ、水中４０−６０％アセトニトリル）により精製して表題化合物をジアステレオマーの混合物（１０８ｍｇ、５３％）として得た。ジアステレオマーの混合物をＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、０．１％ＤＭＥＡを含む２０％ＭｅＯＨ、超臨界ＣＯ2）により分離して、表題化合物のジアステレオマー１及びジアステレオマー２を得た。
【０２８６】
ジアステレオマー１（実施例３７）：（１２．００ｍｇ）、保持時間：６．６３分．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル−Ｄ３）δ  ｐｐｍ  ０．８４−１．００（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ、６Ｈ）、１．１５−１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．４６（ｍ、Ｊ＝１５．０６、５．９９、５．９９、３．０８、３．０８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７−１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．７２−１．９２（ｍ、６Ｈ）、１．９５−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．３５（ｍ、６Ｈ）、２．６４−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝６．２５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．９７−４．１４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．２  ［Ｍ＋Ｈ］+（ＥＳＩ）。ＮＭＲの結果に基づいて、ジアステレオマー１の一番下のヘキシル環上の置換基はｔｒａｎｓ配置を有し得る。
【０２８７】
ジアステレオマー２（実施例３８）：（４８．０ｍｇ）、保持時間  ７．９３分。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ3）δ  ｐｐｍ  １．０９（ｄ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ、６Ｈ）、１．２８−１．７４（ｍ、１２Ｈ）、１．７７−２．０９（ｍ、４Ｈ）、２．１１−２．３５（ｍ、６Ｈ）、２．６２−２．７９（ｍ、Ｊ＝１３．２１、６．５３、６．５３、３．０８、３．０８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１０．９４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５−３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．４１−３．５９（ｍ、２Ｈ）、４．０３−４．１１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．２  ［Ｍ＋Ｈ］+（ＥＳＩ）。ＮＭＲの結果に基づいて、ジアステレオマー２の一番下のヘキシル環上の置換基はｃｉｓ配置を有し得る。
【０２８８】
実施例３９：（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（３−（エトキシメチル）シクロブチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー２
【化１３７】
2011519922.tif 000143
【０２８９】
工程Ａ：（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（３−（エトキシメチル）シクロブチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー２の製造
【化１３８】
2011519922.tif 000144
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジアステレオマー２、水酸化カリウム（４０．０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．０６ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下で室温にて１４時間撹拌した。この混合物を凍結乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ、水中３０−５０％アセトニトリル）により精製して表題生成物（８．８ｍｇ、１７％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｔ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１−１．５０（ｍ、５Ｈ）、１．５５−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．７６−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．９４−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．３１−２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．５９−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．８９−３．００（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝５．４７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｑ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｔｔ、Ｊ＝１２．２６、３．９５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）．Ｃ２０Ｈ３５Ｎ２Ｏ３について計算された正確な質量  ３５１．２６４２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３５１．２５４５３。
【０２９０】
工程Ｂ：３−（４−（（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−イル）シクロブタンカルボン酸エチル（ジアステレオマーの混合物）の製造
【化１３９】
2011519922.tif 000145
ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（１．８２７ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を、（４ａＳ，８ａＳ）−４−（ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．５ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、３−オキソシクロブタンカルボン酸エチル（０．８５４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９１３ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５５ｍＬ）中混合物に加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（８０ｍＬ）をこの混合物に加え、そして相を分離した。水相をジクロロメタン（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して表題生成物（２．１８０ｇ、１１０％）を油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなくその後の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
【０２９１】
工程Ｃ：３−（４−（（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−イル）シクロブタンカルボン酸のジアステレオマー２の製造
【化１４０】
2011519922.tif 000146
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１１．８０ｍＬ、２３．６０ｍｍｏｌ）を、３−（４−（（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−イル）シクロブタンカルボン酸エチル（１．８３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（５５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温まで冷却して揮発性物質を減圧下で除いた。残った水溶液をｐＨ１まで酸性化し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ、水中１０−３０％アセトニトリル）により精製して表題生成物のジアステレオマー１及びジアステレオマー２（０．７４６ｇ、４７．０％）を固形物として得た。
最初に溶出したジアステレオマーは、表題生成物のジアステレオマー１であった（特徴付けしていない）。二番目に溶出したジアステレオマーは、表題化合物のジアステレオマー２であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｓ、４Ｈ）、１．８１（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、１．９５−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．５３（ｍ、３Ｈ）、２．６９（ｂｒ．ｓ．、５Ｈ）、３．３０（ｄｔ、Ｊ＝３．４２、１．６１Ｈｚ、５Ｈ）、３．６８−３．８２（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
【０２９２】
工程Ｄ：（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー２の製造
【化１４１】
2011519922.tif 000147
イソプロピルカルボノクロリダートのトルエン溶液（１．８８６ｍｌ、１．８９ｍｍｏｌ）を、３−（４−（（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）ピペリジン−１−イル）シクロブタンカルボン酸のジアステレオマー２（３３４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３９４ｍｌ、２．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中混合物に０℃で加えた。この混合物を０℃で６０分間撹拌し、次いでナトリウムテトラヒドロボレート（１４３ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の水（１．２ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を９０分間０℃で撹拌し、そして室温までゆっくりと昇温させた。水（１０ｍＬ）を加え、そして混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ、水中３０％〜５０％アセトニトリル）により精製して、表題生成物（１４４ｍｇ、４７．４％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１３−１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．９０（ｍ、９Ｈ）、１．９８−２．３６（ｍ、６Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝１１．７２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３−３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝４．６９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｔｔ、Ｊ＝１２．５０、４．１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−４．３０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３．３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
【０２９３】
実施例４０：（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（３−（（シクロブチルメトキシ）メチル）シクロブチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー２
【化１４２】
2011519922.tif 000148
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジアステレオマー２のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で０℃にて撹拌した。次いで水素化ナトリウム（３５．４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで（ブロモメチル）シクロブタン（２２６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの混合物をマイクロ波で１６０℃に１０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、そして水（５ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）を残留物に加えた。相を分離し、そして水相をＣＨ2Ｃｌ2（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ、水中５０％−７０％アセトニトリル）により精製して表題生成物（２６．０ｍｇ、２０．６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ０．８３−０．９３（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、７Ｈ）、１．６９−２．１０（ｍ、１１Ｈ）、２．２８−２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．６８−２．９２（ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｄｔ、Ｊ＝３．２２、１．７１Ｈｚ、３Ｈ）、３．４０−３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．４５−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ３について計算された正確な質量  ３９１．２９５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３９１．２９５０。
【０２９４】
実施例４１：（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（３−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロブチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー２
【化１４３】
2011519922.tif 000149
【０２９５】
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（３−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロブチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー２の製造
【化１４４】
2011519922.tif 000150
水素化ナトリウム（２７．９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー２（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で０℃にて加えた。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで（ブロモメチル）シクロプロパン（０．１０８ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの混合物を５０℃で３日間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、そして水（５ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）を残留物に加えた。相を分離し、そして水相をＣＨ2Ｃｌ2（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ、水中４０％−６０％アセトニトリル）により精製して表題生成物（２０．８０ｍｇ、３６．１％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール（ＭＥＴＡＮＯＬ）−Ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．１８−０．２３（ｍ、２Ｈ）、０．４９−０．５６（ｍ、２Ｈ）、１．００−１．１１（ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．５０（ｍ、５Ｈ）、１．７９−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９６−２．０８（ｍ、３Ｈ）、２．３１−２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．７０−２．９３（ｍ、４Ｈ）、３．２２−３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．４３−３．５６（ｍ、５Ｈ）、３．５９−３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ３について計算された正確な質量  ３７６．２７２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３７７．２７９９。
【０２９６】
実施例４２：（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化１４５】
2011519922.tif 000151
【０２９７】
工程Ａ：（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの製造
【化１４６】
2011519922.tif 000152
水素化ナトリウム（２２．７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いでこの混合物を氷浴で冷却して、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（５ｍＬ）で注意深くクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加え、そして相を分離した。有機層を水（２×５０ｍＬ）そしてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ、水中４０−６０％ＭｅＣＮ）により精製して表題生成物を固体として得た（ＨＣｌ塩、３７．０ｍｇ、３３．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０４（ｑ、Ｊ＝１０．９４Ｈｚ、１Ｈ）  １．１４（ｔ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、３Ｈ）  １．１７−１．３２（ｍ、１Ｈ）  １．３２−１．５０（ｍ、４Ｈ）  １．５４−１．８８（ｍ、６Ｈ）  １．８８−２．０８（ｍ、５Ｈ）  ２．０８−２．２８（ｍ、３Ｈ）  ２．３５−２．５５（ｍ、２Ｈ）  ３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１４．４５、１２．５０Ｈｚ、２Ｈ）  ３．１１−３．３３（ｍ、４Ｈ）  ３．４２（ｑ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、２Ｈ）  ３．８７−３．９８（ｍ、１Ｈ）  ４．０６−４．２５（ｍ、２Ｈ）。３６５．２７９１８  Ｃ２１Ｈ３６Ｎ２Ｏ３について計算された正確な質量、［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．２７９８７。
【０２９８】
工程Ｂ：（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４，４−ジエトキシピペリジン−１−イル）シクロペンタンカルボン酸エチルの製造
【化１４７】
2011519922.tif 000153
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（１．３ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．４８ｇ、２５．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中混合物を加熱還流させた。ヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム（４．０６ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液をこの混合物に１０分かけて滴下した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで溶液がｐＨ＝１に達するまで酸性化して、減圧下で濃縮した。残留物をエタノール（１００ｍＬ）に入れて固形物質をろ別した。ろ液を減圧下で濃縮し、そして残留物をエタノール（１００ｍＬ）に入れた。濃Ｈ2ＳＯ4（１ｍｌ）をこの混合物に加え、そして終夜加熱還流させた。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２００ｍＬ）にゆっくりと加えた。揮発性物質を減圧下で除去し、そして水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ、５０−７０％ＭｅＣＮ）により精製して表題生成物（０．６ｇ、１９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４．２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
【０２９９】
工程Ｃ：（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４，４−ジエトキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）メタノールの製造
【化１４８】
2011519922.tif 000154
水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中２Ｍ、１．１９６ｍｌ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４，４−ジエトキシピペリジン−１−イル）シクロペンタンカルボン酸エチル（０．６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液に５分かけて滴下。この混合物を室温で終夜撹拌した。水（０．１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を反応混合物に続けて加えた。Ｎａ2ＳＯ4をこの混合物に加え、そしてろ過した。固形物を  Ｅｔ2Ｏで十分に洗浄し、そしてろ液を減圧下で濃縮して表題化合物（０．５１ｇ、９８％）を得、これをさらに精製することなくその後の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２．３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
【０３００】
工程Ｄ：４，４−ジエトキシ−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジンの製造
【化１４９】
2011519922.tif 000155
ヨードエタン（０．６０７ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）を、（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４，４−ジエトキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）メタノール（０．５１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び粉砕した水酸化カリウム（０．４２２ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中混合物に加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ブライン（１５ｍＬ）及びジエチルエーテル（２０ｍＬ）を反応混合物に加えた。層を分離し、水層をさらなるジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して表題化合物（０．５ｇ、８９％）を得、これをさらに精製することなくその後の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３００．３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
【０３０１】
工程Ｅ：１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−オンの製造
【化１５０】
2011519922.tif 000156
塩酸（２Ｎ、１５ｍＬ、３０．００ｍｍｏｌ）を、４，４−ジエトキシ−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン（０．５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を８０℃で３時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を、ｐＨ＞８になるまで残りの溶液にゆっくりと加え、そしてジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して表題化合物を得た。粗生成物（０．２２０ｇ、５８％）をさらに精製することなくその後の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２６．０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
【０３０２】
工程Ｆ：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
【化１５１】
2011519922.tif 000157
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３１０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール（０．１１２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−オン（０．２２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加え、そして得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ、水中４０−６０％アセトニトリル）により精製して表題化合物（０．１５０ｇ、４７．３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５．２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
【０３０３】
工程Ｇ：２−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミドの製造
【化１５２】
2011519922.tif 000158
２−クロロアセチルクロリド（０．０５７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２９ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に加え、そして得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ブライン（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、そして相を分離した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物（０．１３０ｇ、７０．１％）をさらに精製することなくその後の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１．２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
【０３０４】
実施例４３：（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化１５３】
2011519922.tif 000159
実施例４２（工程Ａ〜工程Ｇ）に記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸から始めて製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９６−１．１０（ｍ、１Ｈ）  １．１３（ｔ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、３Ｈ）  １．１６−１．３１（ｍ、２Ｈ）  １．３１−１．４８（ｍ、４Ｈ）  １．５１−１．８７（ｍ、７Ｈ）  １．８８−２．０５（ｍ、３Ｈ）  ２．０５−２．２７（ｍ、３Ｈ）  ２．３１−２．５４（ｍ、２Ｈ）  ２．９３−３．１０（ｍ、２Ｈ）  ３．１０−３．３２（ｍ、４Ｈ）  ３．４１（ｑ、Ｊ＝６．７７Ｈｚ、２Ｈ）  ３．８９（ｔｔ、Ｊ＝１２．３０、３．９１Ｈｚ、１Ｈ）  ４．０３−４．２６（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２１Ｈ３６Ｎ２Ｏ３について計算された正確な質量  ３６４．２７２５９、実測値：３６５．２７９８７。
【０３０５】
実施例４４（ジアステレオマー３）及び実施例４５（ジアステレオマー４）：（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー３及びジアステレオマー４
【化１５４】
2011519922.tif 000160
【０３０６】
工程Ａ：（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ジアステレオマーの混合物）の製造
【化１５５】
2011519922.tif 000161
実施例１３及び実施例１４に記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を、（４ａＳ，８ａＳ）−４−（ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）（０．３１９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、及び３−（エトキシメチル）シクロペンタノン（０．１８１５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（グラジエントＨ2Ｏ中３０−５０％ＣＨ3ＣＮ）により精製して表題生成物のジアステレオマーの混合物（０．３０５ｇ、７２．１％）を得た。
【０３０７】
工程Ｂ：（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのジアステレオマー３及びジアステレオマー４の製造
（４ａＳ，８ａＳ）−４−（１−（３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．２８８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のジアステレオマーを、キラル相ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、２０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ジエチルアミン）：８０％ヘプタン）により分離し、続いて別のキラル相ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、１０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ジエチルアミン）：１０％（ＭｅＯＨ＋０．１％ジエチルアミン）：８０％ヘプタン、必要な場合）により分離した。
最初のＨＰＬＣ条件下（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、２０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ジエチルアミン）：８０％ヘプタン）で最初に溶出した異性体（０．０４０ｇ、１３．８２％）は、表題化合物のジアステレオマー１であり、そして実施例４３と同一である。
最初のＨＰＬＣ条件下（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、２０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ジエチルアミン）：８０％ヘプタン）で二番目に溶出した異性体（６．６０ｍｇ、２．２９２％）は、表題化合物のジアステレオマー２であり、実施例４２と同一である。
最初のＨＰＬＣ条件（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、２０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ジエチルアミン）：８０％ヘプタン）下で三番目に溶出した異性体（４．７０ｍｇ、１．６３２％）は、表題化合物ジアステレオマー３（実施例４４）である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１２−１．５１（ｍ、９  Ｈ、１．１９におけるトリプレットを含む）、１．５８−２．３８（ｍ、１４Ｈ）、２．４１−２．６３（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．３５（ｍ、６Ｈ）、３．４７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．３０（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２１Ｈ３６Ｎ２Ｏ３＋Ｈについて計算された正確な質量：３６５．２７９９。実測値：３６５．２８０１。
最初のＨＰＬＣ条件（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、２０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ジエチルアミン）：８０％ヘプタン）下で四番目に溶出した異性体（０．０１２ｇ、４．２７％）は表題化合物のジアステレオマー４（実施例４５）である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０７−１．５４（ｍ、９  Ｈ、１．１９におけるトリプレットを含む）、１．５７−２．３９（ｍ、１４Ｈ）、２．４１−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．３５（ｍ、６Ｈ）、３．４６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．３１（ｍ、２Ｈ）。
【０３０８】
実施例４６：（４ａＲ，８ａＲ）−４−（１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化１５６】
2011519922.tif 000162
【０３０９】
工程Ａ：（４ａＲ，８ａＲ）−４−（１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの製造
【化１５７】
2011519922.tif 000163
実施例４２の工程Ａに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を２−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド（０．１２５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ、４０−６０％ＭｅＣＮ）により精製して表題生成物（０．０６０ｇ、４８．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９５−１．０８（ｍ、１Ｈ）  １．０８−１．１４（ｍ、３Ｈ）  １．１４−１．４８（ｍ、５Ｈ）  １．５２−１．８５（ｍ、６Ｈ）  １．８６−２．０５（ｍ、５Ｈ）  ２．０４−２．２８（ｍ、３Ｈ）  ２．３１−２．５２（ｍ、２Ｈ）  ３．０２（ｄｄ、Ｊ＝１９．９２、１０．９４Ｈｚ、２Ｈ）  ３．０９−３．３１（ｍ、４Ｈ）  ３．４０（ｑ、Ｊ＝６．３８Ｈｚ、２Ｈ）  ３．７９−３．９５（ｍ、１Ｈ）  ４．０３−４．２３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
【０３１０】
工程Ｂ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
【化１５８】
2011519922.tif 000164
実施例４２の工程Ｆに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール（０．０８２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−オン（０．１６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物（０．１１ｇ、４７％）をさらに精製することなくその後の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
【０３１１】
工程Ｃ：２−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミドの製造
【化１５９】
2011519922.tif 000165
実施例４２の工程Ｇに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）シクロペンチル）ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノールから製造した。粗生成物は（０．１２５ｇ、９２％）であり、さらに精製することなくその後の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１．３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
【０３１２】
実施例４７：（４ａＳ，７ａＲ）−４−（１−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（２Ｈ）−オン
【化１６０】
2011519922.tif 000166
【０３１３】
工程Ａ：（４ａＳ，７ａＲ）−４−（１−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（２Ｈ）−オンの製造
【化１６１】
2011519922.tif 000167
実施例３２の工程Ａに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を２−ブロモ−Ｎ−（１−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ、水中４０−６０％アセトニトリル）により精製して表題生成物を得た。シュウ酸塩を、シュウ酸水溶液を加えることにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．１６−０．２５（ｍ、２Ｈ）  ０．４５−０．６０（ｍ、２Ｈ）  ０．９９−１．１３（ｍ、１Ｈ）  １．４１−１．９２（ｍ、１８Ｈ）  １．９１−２．０６（ｍ、１Ｈ）  ２．０６−２．３２（ｍ、３Ｈ）  ２．９８−３．１０（ｍ、２Ｈ）  ３．２６（ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、２Ｈ）  ３．３９（ｄ、Ｊ＝７．４２Ｈｚ、２Ｈ）  ３．４１−３．４８（ｍ、１Ｈ）  ３．９９（ｔ、Ｊ＝３．９１Ｈｚ、１Ｈ）  ４．０９−４．１５（ｍ、Ｊ＝１６．４１Ｈｚ、１Ｈ）  ４．１９−４．２７（ｍ、Ｊ＝１６．８０Ｈｚ、１Ｈ）  ４．２８−４．３８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ３について計算された正確な質量  ３９１．２９５５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３９１．２９５１５。
【０３１４】
工程Ｂ：１Ｒ，２Ｓ）−２−（１−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イルアミノ）シクロペンタノール
【化１６２】
2011519922.tif 000168
トリエチルアミン（０．１５６ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール（６３．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−オン（１８８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．９９６ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下で加え、そして室温で３時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１９８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で終夜撹拌した。固体ＮａＨＣＯ3(１５ｍｇ）を反応混合物に加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ、水中４０−６０％アセトニトリル）により精製して表題生成物（２０ｍｇ、９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．１７−０．２３（ｍ、２Ｈ）  ０．４９−０．５７（ｍ、２Ｈ）  １．０１−１．１１（ｍ、１Ｈ）  １．２９−１．９８（ｍ、２１Ｈ）  ２．０４−２．１４（ｍ、２Ｈ）  ２．２３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ２．３９−２．４９（ｍ、１Ｈ）  ２．９５（ｄ、Ｊ＝９．７７Ｈｚ、２Ｈ）  ３．０２−３．０９（ｍ、１Ｈ）  ３．２６（ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、２Ｈ）  ３．３８（ｄ、Ｊ＝７．４２Ｈｚ、２Ｈ）  ３．８４−３．８９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１．２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
【０３１５】
工程Ｃ：２−ブロモ−Ｎ−（１−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アセトアミドの製造
【化１６３】
2011519922.tif 000169
実施例３２の工程Ｅに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イルアミノ）シクロペンタノールから製造した。粗生成物をさらに精製することなくその後の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３．３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
【０３１６】
実施例４８（鏡像異性体１）及び実施例４９（鏡像異性体２）：４−（１−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（２Ｈ）−オンの鏡像異性体１及び鏡像異性体２
【化１６４】
2011519922.tif 000170
【０３１７】
工程Ａ：４−（１−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（２Ｈ）−オンの鏡像異性体１及び鏡像異性体２の製造
【化１６５】
2011519922.tif 000171
実施例３２の工程Ａに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を２−ブロモ−Ｎ−（１−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロペンチル）アセトアミド（７０２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ、水中４０−６０％アセトニトリル）により精製して表題化合物の鏡像異性体の混合物（４２ｍｇ、７．２２％）を得た。
表題化合物の鏡像異性体１及び鏡像異性体２を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤ−Ｈカラム、２５：７５（０．１％ジメチルエチルアミンを含有するイソプロパノール）：超臨界ＣＯ2）により分離した。
最初に溶出したフラクションは表題化合物の鏡像異性体１（実施例４８）（１５．０ｍｇ、２．４％）、保持時間：５．０２分（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤ−Ｈカラム、２５：７５（０．１％ジメチルエチルアミンを含有するイソプロパノール）：超臨界ＣＯ2）である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．１７−０．２３（ｍ、２Ｈ）、０．５０−０．５７（ｍ、２Ｈ）、１．０１−１．１２（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．６２（ｍ、８Ｈ）、１．６２−１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．７３−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｑｕｉｎｔ  ｄ、Ｊ＝１１．９１、４．３０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｔｄ、Ｊ＝１１．６２、２．１５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．９３−３．０７（ｍ、Ｊ＝２４．２２、１０．９４、２．７３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝６．６４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝７．４２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．２３−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝４．６９Ｈｚ、２Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ３について計算された正確な質量  ３９１．２９５５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３９１．２９５４４。
二番目に溶出したフラクションは表題化合物の鏡像異性体２（実施例４９）である。保持時間：５．４４分（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤ−Ｈカラム、２５：７５（０．１％ジメチルエチルアミンを含有するイソプロパノール）：超臨界ＣＯ2）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．１５−０．２４（ｍ、２Ｈ）、０．４７−０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．９９−１．１２（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．６２（ｍ、８Ｈ）、１．６２−１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．７２−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．９０−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｔｄ、Ｊ＝１１．５２、２．３４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．９３−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝７．４２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．９４、９．１８、７．２３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、２Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ３について計算された正確な質量  ３９１．２９５５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３９１．２９５７９。
【０３１８】
工程Ｂ：２−（１−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イルアミノ）シクロペンタノールの製造
【化１６６】
2011519922.tif 000172
実施例４７の工程Ｂに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物をｔｒａｎｓ−２−アミノシクロペンタノール（３６９ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及び１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−オン（８１０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ、水中４０−６０％アセトニトリル）により精製して表題のものを得た（５２１ｍｇ、５５．４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１．３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
【０３１９】
工程Ｃ：２−ブロモ−Ｎ−（１−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）アセトアミドの製造
【化１６７】
2011519922.tif 000173
実施例３２の工程Ｅに記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物をｔｒａｎｓ−２−（１−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イルアミノ）シクロペンタノール（５２１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物さらに精製することなくその後の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３．３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
【０３２０】
実施例５０（ジアステレオマー１）及び実施例５１（ジアステレオマー２）：（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オンのジアステレオマー１及びジアステレオマー２
【化１６８】
2011519922.tif 000174
【０３２１】
工程Ａ：（４ａＲ，８ａＳ）−１−（１−（４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オンのジアステレオマー１及びジアステレオマー２の製造
【化１６９】
2011519922.tif 000175
実施例１３及び実施例１４に記載される手順と類似の手順に従って、表題化合物を（４ａＲ，８ａＳ）−１−（ピペリジン−４−イル）オクタヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）（０．２５１７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）シクロヘキサノン（０．１９４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ、水中５０−７０％アセトニトリル）により精製し、続いてキラル固定相でのＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、５５％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＭＥＡ）：ＣＯ2）により精製して表題化合物のジアステレオマー１及びジアステレオマー２を得た。
最初に溶出した異性体（０．０４９ｇ、１２．９７％）は表題化合物のジアステレオマー１（実施例５０）である。保持時間：２．６７分（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、０．１％ＤＭＥＡを含む５５％ＥｔＯＨ、超臨界ＣＯ2）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９６−１．３８（ｍ、５Ｈ）、１．４０−１．９５（ｍ、１２Ｈ）、２．０２−２．４９（ｍ、７Ｈ）、２．８３−３．１４（ｍ、６Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８−３．７９（ｍ、３Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｔｔ、Ｊ＝５５．６、４．３、４．１Ｈｚ、１Ｈ）。Ｃ２２Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ２について計算された正確な質量４１４．２９２７
［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値  ４１４．２９３３。
二番目に溶出した異性体（０．０２２ｇ、５．６８％）は表題化合物のジアステレオマー２（実施例５１）である。保持時間：３．３９分（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、０．１％ＤＭＥＡを含む５５％ＥｔＯＨ、超臨界ＣＯ2）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８７−１．３９（ｍ、９Ｈ）、１．４３−１．９６（ｍ、１０Ｈ）、２．１０−２．３６（ｍ、５Ｈ）、２．３８−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．８５−３．０６（ｍ、５Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｔｄ、Ｊ＝１４．１、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３−３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｔｔ、Ｊ＝５５．５、４．１Ｈｚ、１Ｈ）。Ｃ２２Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ２について計算された正確な質量  ４１４．２９２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４１４．２９２９。
【国際調査報告】
2011519922.tif 000181
2011519922.tif 000182
2011519922.tif 000183
2011519922.tif 000184
2011519922.tif 000185
2011519922.tif 000186