(57)【要約】  本発明は、式(1)の化合物の製造方法であって、式(3)のオキサジアゾロンと式(2)のジアミンとを反応させて、式(4)の化合物を形成し、分離することなく式(4)の化合物を、水素化と、p-トルエンスルホン酸及びアンモニアの添加とにより、式(1)のアミジンに変換させることを特徴とする、方法に関する。2011524403.tif 0000142011524403.tif 0000152011524403.tif 0000162011524403.tif 000017
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(1)の化合物の製造方法であって、
式(3)のオキサジアゾロンと式(2)のジアミンとを反応させて、式(4)の化合物を形成し、分離することなく式(4)の化合物を、水素化と、p-トルエンスルホン酸及びアンモニアの添加とにより、式(1)のアミジンに変換させることを特徴とする、方法。
【化１】
2011524403.tif 000010
(1)
【化２】
2011524403.tif 000011
(2)
【化３】
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(3)
【化４】
2011524403.tif 000013
(4)
【請求項２】
中間化合物(4)を得るための式(2)の化合物と式(3)の化合物との反応は、水結合剤の存在下で、不活性の有機溶媒中で行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒が、好ましくは、脂肪族又は芳香族の炭化水素、エーテル及びアミド（ハロゲン化されてもよい）並びにそれらの混合物の中から選択される非プロトン性溶媒である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
水結合剤が、吸湿性の塩、無機酸、有機酸、有機酸クロリド、無機酸の無水物、有機酸の無水物、アルカンホスホン酸の無水物、分子篩、尿素誘導体、及び、無水アルカンホスホン酸の中から選択される、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
水結合剤が、1,1'-カルボニルジイミダゾール及び無水プロパンホスホン酸の中から選択される、請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬活性物質ダビガトランエテキシレート(dabigatran etexilate)の合成の重要な中間体生成物である式(1)の化合物の合成方法に関する。
【０００２】
【化１】
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(1)
【背景技術】
【０００３】
従来技術
ダビガトランエテキシラートは、従来技術において公知であり、国際特許出願WO 98/37075で最初に開示された。ダビガトランエテキシラートの製造方法も、WO 2006/000353又はHauelらの文献(J. Med. Chem, 2002, 45, 1757 ff) から公知である。
WO 98/37075又はWO 2006/000353から分かるように、式(1)の化合物である、1-メチル-2-[N-[4-アミジノフェニル]-アミノ-メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-p-トルエンスルホン酸塩は、ダビガトランエテキシレートの合成の中間体生成物として最も重要である。
国際特許出願WO 98/37075及びWO 2006/000353に加えて、WO 2007/071742 A1及びWO 2007/071743 A1でも、ダビガトランエテキシレートの可能な製造方法の形態は開示されている。
置換(4-ベンゾイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンズアミジンを、それに対応する置換(4-ベンゾイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンゾニトリルとアンモニアとを反応させることによって製造することが、WO 98/37075において提案されている。この方法は、製造技術に対する要求が高く、廃棄を要する非常に大量の酸が生じる。
特許出願WO 2006/000353 A1、WO 2007/071742 A1及びWO 2007/071743 A1において、式(1)の化合物は、以下のスキーム1に示されるように、式(4)の縮合生成物の合成によって製造される。
【０００４】
【化２】
2011524403.tif 000004
【０００５】
スキーム1：
従来技術で記載される方法に従って、式(4)の化合物を、まず分離し、次いで水素化する。
スキーム1に従った縮合において、多くの場合、式(5)の副生成物が形成され、これを縮合生成物(4)の分離前に、面倒な熱ろ過プロセスで除かなければならない。
【０００６】
【化３】
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(5)
また、式(1)の化合物を形成する別の反応では、溶媒の変更を要し、更に非常に時間がかかり、中間体(4)の費用のかかる分離と乾燥とを要する。このことは、収量の大きな損失に関係しうる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、改良された手法で、式(1)の組成物のラージスケールの合成を可能とする方法を提供することであり、それにより、上述した不利益を回避することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明は、式(1)の化合物のラージスケールの製造方法であって、式(3)のオキサジアゾロンと式(2)のジアミンとを反応させて、式(4)の化合物を形成し、分離することなく式(4)の化合物を、水素化と、p-トルエンスルホン酸及びアンモニアの添加とにより、式(1)のアミジンに変換させることを特徴とする、方法に関する。
【０００９】
【化４】
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(1)
【００１０】
【化５】
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(2)
【００１１】
【化６】
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(3)
【００１２】
【化７】
2011524403.tif 000009
(4)
【００１３】
式(2)及び(3)の出発化合物は、WO 2006/000353に記載される方法で製造されうる。
本発明に従った反応では、式(2)及び(3)の化合物が、不活性な有機溶媒中に溶解され、水結合剤の存在下で縮合される。
使用される不活性の有機溶媒は、好ましくは非プロトン性溶媒である。非プロトン性溶媒は、例えば、脂肪族又は芳香族の炭化水素、エーテル及びアミド（ハロゲン化されてもよい）並びにそれらの混合物の中から選択される。使用される非プロトン性非極性溶媒は、好ましくは、分枝又は非分枝のC5−C8脂肪族アルカン、C4−C10シクロアルカン、C1−C6 脂肪族ハロアルカン、C6−C10芳香族アルカン、又はそれらの混合物である。特に好ましいのは、アルカン、例えば、ペンタン、ヘキサン又はヘプタン、シクロアルカン、例えば、シクロヘキサン又はメチルシクロヘキサン、ハロアルカン、例えば、ジクロロメタン、芳香族アルカン、例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレン、又は、それらの混合物である。他の好ましい非プロトン性の溶媒は、極性エーテル、例えば、テトラヒドロフラン(THF)、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、tert-ブチル-メチルエーテル又はジメトキシエチルエーテル、又は、アミド、例えば、ジメチルホルムアミド、又は、ラクタム、例えば、N-メチルピロリドンである。
【００１４】
使用されうる水結合剤は、吸湿性の塩、無機酸、有機酸、又はこれらの酸のクロリド、無機酸の無水物、有機酸の無水物、アルカンホスホン酸の無水物、分子篩又は尿素誘導体を含む。1,1'-カルボニルジイミダゾール及び無水アルカンホスホン酸(alkanephosphonic anhydride)が好ましいが、無水アルカンホスホン酸が特に好ましい。本発明に従って、後者の中で、無水プロパンホスホン酸(PPA＝2,4,6-トリプロピル-[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン 2,4,6-トリオキシド)が特に重要視される。
無水アルカンホスホン酸が使用される場合に、好ましくは有機塩基、特に好ましくは第三級アミン、特に好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンが、本発明に従って添加される。
【００１５】
使用する式(2)の化合物１molにつき、好ましくは、0.5〜2.5 l(リットル)、特に好ましくは、1.0〜2.0 l、より好ましくは、1.3〜1.5 lの上記の不活性の有機溶媒を使用する。
使用する式(2)の化合物の１molにつき、好ましくは、少なくとも化学量論量の式(3)の化合物を使用する。特に好ましくは、式(3)の化合物をわずかに過剰に使用する。使用する式(2)の化合物の１molにつき、1.0〜2.0 mol、特に好ましくは、1.0〜1.5 mol、特に好ましくは、1.1〜1.3 molの式(3)の化合物を使用する。
化合物(2)及び(3)を、10〜50℃、好ましくは20〜40℃、特に好ましくは25〜35℃で、上記の不活性の有機溶媒中に溶解する。次いで、本発明の特に好ましい態様において、第三級アミンを定温で添加する。使用する式(2)の化合物１molにつき、好ましくは、少なくとも化学量論量の第三級アミンを使用する。しかしながら、特に好ましくは、第三級アミンを大過剰に使用する。また、使用する式(2)の化合物の１molにつき、1.5〜5.0 mol、特に好ましくは、2.0〜4.0 mol、特に好ましくは、2.3〜2.7 molの第三級アミンを使用する。
【００１６】
第三級アミンの添加が終わってから、無水アルカンホスホン酸、好ましくはPPAを、10〜40℃で、特に好ましくは20〜30℃の範囲の温度で、好ましくは、計量して入れる(meter in)。使用する式(2)の化合物の１molにつき、好ましくは、少なくとも化学量論量のアルカンホスホン酸無水物を使用する。特に好ましくは、アルカンホスホン酸無水物を、わずかに過剰に使用する。使用する式(2)の化合物の１molにつき、特に好ましくは、1.0〜2.0 mol、特に好ましくは、1.0〜1.7 mol、特に好ましくは、1.1〜1.4 molのアルカンホスホン酸無水物を使用する。本発明に従って、好ましく使用されるPPAを、好ましくは、希釈形態で添加する。好ましい形態において、該添加のために、それを、使用する不活性の有機溶媒中に溶解する(take up in)。特に好ましくは、PPAを、30〜60質量％(wt.-％)、好ましくは50％のテトラヒドロフラン又は酢酸エチルを含む溶液に添加する。
【００１７】
PPAの添加が終わってから、この混合物を、定温で更に約0.25〜4時間攪拌する。次いで、好ましくは、使用される化合物(2)に基づいて、少なくとも0.5当量の弱有機酸を添加する。この弱有機酸は、好ましくはクエン酸又は酢酸である。この酸も、過剰に使用してもよい。また、使用する式(2)の化合物の１molにつき、0.5〜4.0当量、特に好ましくは、1.0〜3当量、特に好ましくは、1.0〜2.0当量の酸を使用する。適宜、この反応混合物を上記の不活性の有機溶媒の一つで、好ましくは同じ溶媒で、希釈しても良い。この希釈のために、既に含まれている溶媒量の好ましくは50％以下、特に好ましくは10〜30％を添加する。
酸の添加（及び、適宜なされてもよい希釈）の後に、化合物(4)を形成するための縮合を高温(elevated temperature)で行い、適宜高圧(elevated pressure)で行ってもよい。本発明に従って、この温度は、好ましくは50℃以上、好ましくは60〜100℃、特に好ましくは、65〜85℃の範囲に維持される。この温度範囲で沸騰する溶媒を使用する場合には、この反応が規定された温度（より低い沸点であったとしても）で行われうるように、圧力を上げる。好ましくは、この反応が行われる圧力を、1〜3バールの値に調整する。
この反応の過程は、従来の方法、例えば薄層クロマトグラフィー又はHPLCでモニターされる。この反応の後に、この反応混合物をゆっくりと、好ましくは10〜50℃、特に好ましくは約20〜30℃の範囲の温度に冷却する。
【００１８】
更に手を加えることなしに(work up)、ここで、好適な水素化触媒を、この反応混合物に添加する。好適な水素化触媒は、一般的に、遷移金属、例えば、ニッケル、白金又はパラジウム、又は、それらの塩又は酸化物である。好ましい触媒は、ラネーニッケル(Raney nickel)、酸化白金、及びパラジウム担持不活性担体材料、特に、パラジウム担持活性炭(Pd/C)である。
好ましい態様において、10％水湿潤(water-moistened)Pd/Cを使用する。使用する式(2)の化合物の１molにつき、好ましくは、約2〜35 g、特に好ましくは、約4〜25 g、特に好ましくは、約8〜18 gのこの触媒を使用する。
水素化触媒の添加の後に、水を添加する。添加する水の量は、好ましくは、使用する不活性の有機溶媒の総量に従って決定される。好ましくは、添加する水の量は、使用する溶媒の全量の50〜100％(v/v)、特に好ましくは、70〜90％(v/v)である。
水の添加の後に、反応混合物を30〜70℃、特に好ましくは約40〜60℃の範囲の温度に加熱し、約2〜6バール、好ましくは3〜5バールの水素圧力下で攪拌しながら水素化する。
【００１９】
この反応の後、触媒をろ過し、このろ液を、予め使用した水の約5〜30％の量で適宜希釈し、パラ-トルエンスルホン酸を10〜60℃、特に好ましくは約20〜40℃の範囲の温度で添加する。パラ-トルエンスルホン酸を、固体として、適宜その一水和物の形態で、又は水溶液で添加しても良い。使用する式(2)の化合物の１molにつき、好ましくは、少なくとも化学量論量のパラ-トルエンスルホン酸を使用する。特に好ましくは、パラ-トルエンスルホン酸をわずかに過剰に使用する。
使用する式(2)の化合物の１molにつき、特に好ましくは、1.0〜2.0 mol、特に好ましくは、1.0〜1.7 mol、特に好ましくは、1.0〜1.4 mol、特に好ましくは、1.1〜1.3 molのパラ-トルエンスルホン酸を使用する。
次いで、アンモニアをガス状形態又は水溶液形態で添加する。好ましくは、本発明に従って、アンモニアを、水溶液の形態で使用し、特に好ましくは、約25％(w/w)のアンモニア(NH4OH)を含む水溶液の形態で使用される。この添加は、例えば、30〜65℃の範囲の温度で行われうる。この時点で、使用する式(2)の化合物の１molにつき、好ましくは2〜20 mol、特に好ましくは、6〜16 mol、特に好ましくは、約9〜13 molのアンモニアを添加する。
【００２０】
アンモニアを添加する間に、化合物(1)は、結晶化を始める。この反応混合物を0〜40℃、特に好ましくは、約15〜25℃の範囲の温度に冷却し、冷却した化合物(1)をろ過し、水又はアセトンで洗浄する。更なるアンモニアを、更に化合物(1)を結晶化させるために、母液に適宜添加しても良い。更なるアンモニアをこの時点で添加する場合、これは、使用する式(2)の化合物の１molにつき、好ましくは1〜10 mol、特に好ましくは、2〜8 mol、特に好ましくは約3〜5 molのアンモニアと同じこととなる。
驚いたことに、アンモニアの添加は、化合物(1)をこの反応混合物からほとんど全て沈殿させる。このことは、本分野で知られるプロセスに対して多くの利点をもたらし、そのいくつかを以下に記載する。化合物(1)の収量は、有意に増加する。中間体(4)の製造で不純物(5)を除くいずれかの熱ろ過が必要とならない。更に、溶媒と試薬の必要量が一層少なくなり、このことは、特に工業スケールでこの合成を更により簡単に、行うことを可能とする。更に、従来技術と比較して、中間体の時間のかかる分離と乾燥なしですませることができる。
【００２１】
以下の略記を、上記及び下記で使用する：
AcOH      酢酸
DIPEA     N,N-ジイソプロピルエチルアミン
EtOAc     酢酸エチル
Pd/C      パラジウム担持活性炭
PPA       無水プロパンホスホン酸
PTSA      p-トルエンスルホン酸
RT        室温
THF       テトラヒドロフラン
以下の実施例は、例示の目的で、実施される合成方法を説明するのに用いられる。それらは、発明をそれらの内容に限定することなく、単に可能な手順の例示するものとして意図される。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
[実施例１]
24.20 gの式(2)の化合物と19.95 gの式(3)の化合物を、およそ30℃で、100 mlのTHF中に十分に溶解させた。次いで、この温度で24.92 gのDIPEAを添加した。次いで、室温で57.89gの50％PPAを含むTHF溶液を計量して入れ(metered in)、この混合物をおよそ2時間攪拌した。13.44 gのクエン酸と20 mlのTHFとを添加した後に、およそ90℃で圧力をかけて縮合を行い、分離されていない中間体(4)を得た。この反応を行った後に、この反応混合物を室温に冷却し、1.21 gの10％水湿潤Pd/C及び100 mlの水と混合した。次いで、この懸濁液をおよそ50℃に加熱し、水素雰囲気下(およそ4バール)で水素化した。Pd/Cをろ過し、25 mlの水で洗浄した。25 mlの水を添加した後に、およそ50℃で、この反応混合物を、20.40 gの65％のPTSA水溶液及び60 mlの25％のアンモニア水溶液と混合した。トシラートが沈殿し始めた。それを室温に冷却し、生成物(1)をろ過し、水で洗浄した。
60℃〜95℃で、真空乾燥を行った。
収量：41.4 g(87.2 ％)；
純度：＞99 ％（HPLCピーク領域）
【００２３】
[実施例２]
24.20 gの式(2)の化合物と19.95 gの式(3)の化合物を、室温で、87 mlのTHF中に十分に溶解させた。次いで、この温度で24.92 gのDIPEAを添加した。次いで、室温で57.89gの50％PPAを含むTHF溶液を計量して入れ(metered in)、13 mlのTHFですすぎ、およそ2時間攪拌した。6.72 gのクエン酸と20 mlのTHFとを添加した後に、およそ90℃で圧力をかけて縮合を行い、分離されていない中間体(4)を得た。この反応を行った後に、この反応混合物を室温に冷却し、1.24 gの10％水湿潤Pd/C及び60 mlの水と混合した。次いで、この懸濁液をおよそ50℃に加熱し、水素雰囲気下(およそ4バール)で水素化した。Pd/Cをろ過し、50 mlのTHF-水混合物(7:3)で洗浄した。20 mlのTHF-水混合物(7:3)を添加した後に、およそ50℃で、この反応混合物を、39.93 gの固形PTSA及び60 mlの25％のアンモニア水溶液と混合した。トシラートが沈殿し始めた。それを室温に冷却し、生成物(1)をろ過し、水で洗浄した。
40℃〜95℃で、真空乾燥を行った。
収量：42.2 g(88.9 ％)；
純度：＞99 ％（HPLCピーク領域）
【００２４】
[実施例３]
24.20 gの式(2)の化合物と19.95 gの式(3)の化合物を、室温で、87 mlのTHF中に十分に溶解させた。次いで、この温度で24.92 gのDIPEAを添加した。次いで、室温で57.89gの50％PPAを含むEtOAc溶液を計量して入れ(metered in)、13 mlのTHFですすぎ、およそ2時間攪拌した。6.72 gのクエン酸と20 mlのTHFとを添加した後に、およそ90℃で圧力をかけて縮合を行い、分離されていない中間体BIBR 1048オキサ-アミジンを得た。この反応を行った後に、この反応混合物を室温に冷却し、1.21 gの10％水湿潤のPd/C及び75 mlの水と混合した。次いで、この懸濁液をおよそ50℃に加熱し、水素雰囲気下(およそ4バール)で水素化した。Pd/Cをろ過し、50 mlのTHF-水混合物(1:1)で洗浄した。25 mlのTHFと10 mlの水を添加した後に、およそ50℃で、この反応混合物を、39.93 gの固形PTSA及び60 mlの25％のアンモニア水溶液と混合した。トシラートが沈殿し始めた。それを室温に冷却し、生成物(1)をろ過し、水で洗浄した。
40℃〜95℃で、真空乾燥を行った。
収量：43.1 g(90.8 ％)；
純度：＞99 ％（HPLCピーク領域）
【００２５】
[実施例４]
24.20 gの式(2)の化合物と19.95 gの式(3)の化合物を、室温で、87 mlのTHF中に十分に溶解させた。次いで、この温度で24.92 gのDIPEAを添加した。次いで、室温で57.89gの50％PPAを含むEtOAc溶液を計量して入れ(metered in)、13 mlのTHFですすぎ、およそ2時間攪拌した。4.20 gのAcOHと20 mlのTHFとを添加した後に、およそ90℃で圧力をかけて縮合を行い、分離されていない中間体(4)を得た。この反応を行った後に、この反応混合物を室温に冷却し、1.25 gの10％水湿潤Pd/C及び60 mlの水と混合した。次いで、この懸濁液をおよそ50℃に加熱し、水素雰囲気下(およそ4バール)で水素化した。Pd/Cをろ過し、50 mlのTHF-水混合物(1:1)で洗浄した。20 mlのTHF-水混合物を添加した後に、およそ50℃で、この反応混合物を、39.93 gの固形PTSA及び60 mlの25％のアンモニア水溶液と混合した。トシラートが沈殿し始めた。それを室温に冷却し、生成物(1)をろ過し、水で洗浄した。
45℃〜95℃で、真空乾燥を行った。
収量：36.4 g(76.7 ％)；
純度：＞99 ％（HPLCピーク領域）
【００２６】
[実施例５]
24.20 gの式(2)の化合物と19.95 gの式(3)の化合物を、およそ30℃で、86 mlのTHF中に十分に溶解させた。次いで、この温度で24.92ｇのDIPEAを添加した。次いで、室温で57.89gの50％PPAを含むTHF溶液を計量して入れ(metered in)、およそ2時間攪拌した。10.50 gのL-酒石酸と20 mlのTHFとを添加した後に、およそ90℃で圧力をかけて縮合を行い、分離されていない中間体(4)を得た。この反応を行った後に、この反応混合物を室温に冷却し、1.21 gの10％水湿潤Pd/C及び100 mlの水と混合した。次いで、この懸濁液をおよそ50℃に加熱し、水素雰囲気下(およそ4バール)で水素化した。Pd/Cをろ過し、30 mlの水で洗浄した。20 mlの水を添加した後に、およそ50℃で、この反応混合物を、22.25 gの65％のPTSA水溶液及び60 mlの25％のアンモニア水溶液と混合した。トシラートが沈殿し始めた。それを室温に冷却し、生成物(1)をろ過し、水で洗浄した。
90℃〜95℃で、真空乾燥を行った。
収量：39.3 g(82.8 ％)；
純度：＞99 ％（HPLCピーク領域）
【００２７】
[実施例６]
24.20 gの式(2)の化合物と19.95 gの式(3)の化合物を、およそ30℃で、100 mlのTHF中に十分に溶解させた。次いで、この温度で23.07 gのDIPEAを添加した。次いで、25℃で、57.89gの50％PPAを含むTHF溶液を計量して入れ(metered in)、およそ30分間攪拌した。20.17 gのクエン酸と20 mlのTHFとを添加した後に、およそ75℃で圧力をかけて縮合を行い、分離されていない中間体(4)を得た。この反応を行った後に、この反応混合物を室温に冷却し、1.21 gの10％水湿潤Pd/C及び100 mlの水と混合した。次いで、この懸濁液をおよそ50℃に加熱し、水素雰囲気下(およそ4バール)で水素化した。Pd/Cをろ過し、30 mlの水で洗浄した。20 mlの水を添加した後に、およそ28〜38℃で、この反応混合物を、22.25 gの65％のPTSA水溶液と混合した。次いで、38℃から還流温度(64〜65℃)で60 mlの25％のアンモニア水溶液を計量して入れた。トシラートが沈殿し始めた。それを室温に冷却し、更に20 mlの25％のアンモニア溶液を添加した。生成物(1)をろ過し、水で洗浄した。
60℃〜95℃で、真空乾燥を行った。
収量：42.4 g(89.3 ％)；
純度：＞99 ％（HPLCピーク領域）
【国際調査報告】
2011524403.tif 000018
2011524403.tif 000019
2011524403.tif 000020
2011524403.tif 000021