(57)【要約】  高度に選択的にＥ異性体であるブロモプロピリデン生成物を得るためのシクロプロピルカルビノールの選択的開環反応用試薬としてＰＢｒ3が使用される、有用な生物活性を有する化合物の中間体の改良された化学的合成法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロプロピルカルビノールをＰＢｒ3で処理することを含む、高度に選択的にＥ異性体であるブロモプロピリデン生成物を得るためのシクロプロピルカルビノールの改良された開環反応。
【請求項２】
５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オールを相溶性溶媒中ＰＢｒ3で処理することを含む、５−［３−ブロモプロピ−（Ｅ）−リデン］−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンの改良された合成法。
【請求項３】
溶媒がジクロロメタンである請求項２記載の合成法。
【請求項４】
次の反応：
【化１】
2011505365.tif 000005
を実施することを含む、１−｛５−［３−ブロモプロパ−（Ｅ）−イリデン］−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル｝エタノンの改良された合成法。
【請求項５】
溶媒としてジクロロメタンを用いて反応を実施する請求項に４記載の合成法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有用な生物活性を有する化合物を製造するための合成方法の改良に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、１−｛５−［３−ブロモプロピ−（Ｅ）−リデン］−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル｝エタノンの合成製法における改良であり、それは生物活性化合物、例えば、特許文献１で開示されたもの合成のために使用される中間体である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第６３２９３８５号
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
有用な生物活性を有する化合物の合成における中間体の改良された合成法が開示され、それは、高度に選択的にＥ異性体であるブロモプロピリデン生成物（スキーム１）を得るため、ＰＢｒ3をシクロプロピルカルビノールの選択的開環反応用の試薬として用いるものである。ブロモプロピリデンは、当業者に採用される標準的な技法を用いて単離することができる。より好ましくは、この技術の適用において中間体は単離されない。その代わりに、それは、Friedel-Crafts条件下（ＡｃＣｌ、ＡｌＣｌ3、ＤＣＭ、又は他のFriedel-Crafts系）、同一反応ポット内で、上記名称の生成物に転換し、クエンチング、抽出後処理、および濃縮後に、上記名称の生成物を、Ｅ／Ｚ異性体の混合比が、＞１８：１として、８５％収率で得られる。ＤＣＭ（ジクロロメタン、また、塩化メチレンとして知られている）は、これらの変換反応に対して好ましい溶媒ではあるが、ＰＢｒ3、ＡｃＣｌ及びFriedel-Crafts試薬と相溶性のあるその他の溶媒も、また、使用できる。
【化１】
2011505365.tif 000002
【発明を実施するための形態】
【０００５】
スキーム２において、上記で引用した特許で用いられる反応順序が見られる。
【化２】
2011505365.tif 000003
【０００６】
スキーム３において、本明細書で開示されるＰＢｒ3の使用により改良された反応工程が見られる。
【化３】
2011505365.tif 000004
【実施例】
【０００７】
〔実施例１〕
１−（５−（３−ブロモプロピ−（Ｅ）−リデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）エタノンの合成（スキーム２、化合物ＩＩＩ）
５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（１７５ｇ、０．６９１ｍｏｌ）を、窒素ブランケット、テフロンコートされた熱電対の温度センサー及び機械的撹拌機を備えた５Ｌの三口丸底フラスコ内で、塩化メチレン（１７５０ｍＬ）中に懸濁させ、−１５℃に冷却した。三臭化リン（９８．２ｇ、０．３６３ｍｏｌ、０．５３当量）を、−２３〜−１５℃の温度に維持しながら、注射器を用いて４５分間かけて加えた。反応混合物を、全ての固体が溶解するまで、−３０〜−１５℃で３０分間撹拌した。溶液を１時間かけて、５〜１０℃に温めた。追加の、三臭化リン（５．５ｇ、０．０３当量）を加えた。黄色懸濁液を−５℃に冷却し、そして、ＡｌＣｌ3（２３０．３ｇ、１．７３ｍｏｌ、２．５当量）を２〜３分間かけて加えた。温度を１〜６℃に維持しながら、塩化アセチル（５４．２３ｇ、０．６９ｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物に氷（１．６ｋｇ）及び水（２．６Ｌ）の混合物を加えて、反応をクエンチし、そして、相を分離させた。水相を塩化メチレン（０．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をセライトを通して濾過し、ＮａＨＣＯ3（５％水溶液、０．６５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4（０．２５ｋｇ）上で乾燥、濾過し、そして濃縮して、１−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−エタノン（２２７．７ｇ）を、濃厚な、薄オレンジ色の油として得た。２１０．２ｇ（８４．９％：２段階の連結シーケンスを通しての全収率）は、塩化メチレン（７．７質量％）（ＮＭＲ）分を補正した値であり、ＨＰＬＣによるアシル化Ｅ／Ｚ異性体の比率は約１７：１であった。
ＨＰＬＣ条件：カラム：４．６×１５０ｍｍ；Eclipse XDB-C8、５μ；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ（４０：６０）、カラム温度＝３５oＣ；２５０ｎｍでのＵＶ検出；５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール＝２．２分；Ｚ−アシル化中間体：１−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−エタノン＝５．９分；Ｚ−非アシル化中間体：５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン＝６．２分；Ｅ−アシル化１−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−エタノン＝７．２分；Ｅ−非アシル化中間体：５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン＝９．０分。
1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ８．５４（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ），６．１５（１Ｈ，ｔ），５．７−５．３（２Ｈ，ｂｒｍ），３．４７（２Ｈ，ｔ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
13ＣＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）１９６．５７，１５９．１８，１５２．７２，１４８．７９，１３８．６３，１３５．６５，１３５．３６，１３１．２４，１３０．８６，１３０．６９，１３０．０３，１２６．０６，１２３．７４，１１９．７２，７２．１４，３２．１３，３２．０４，２６．３４ｐｐｍ。
【０００８】
〔実施例１ａ〕
１−（５−（３−ブロモプロピ−（Ｅ）−リデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）エタノンの合成（スキーム２、化合物ＩＩＩ）
５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（２２５ｇ、０．８８８ｍｏｌ、１当量）を、機械的撹拌機を備え、窒素でパージした８Ｌのジャケット付き乾燥ガラス反応器内で、塩化メチレン（２２５０ｍＬ）中に懸濁させ、そして−１５℃に冷却した。三臭化リン（１２６ｇ、４４ｍＬ、０．４６ｍｏｌ、０．５２３当量）を、−１５℃で滴下漏斗（１００ｍＬ）を用い、１．２５時間かけて滴下しながら加えた。滴下漏斗をジクロロメタン（１４０ｍＬ）で洗い流し、反応器を−５℃に温め、そして、１．５時間撹拌した。三塩化アルミニウム（２９５ｇ、２．２１２ｍｏｌ、２．５当量）を１時間かけて連続的に加え、その間、発熱が観察された。反応混合物を、更に１５分間撹拌した。塩化アセチル（６６ｇ、６６ｍＬ、０．８４ｍｏｌ、０．９４６当量）を滴下漏斗（１００ｍＬ）を用いて、−５℃、１時間かけて滴下しながら加えた。反応混合物を、更に、１．５時間撹拌した。水（４５００ｍＬ）を、始めの２００ｍＬは非常ゆっくり投入した。残りの水はより早く投入した。温度は加水分解の終了までに２０℃に上昇させた。反応器の内容物をセライト（１７０ｇ）の床を通して濾過し、フィルターケーキを塩化メチレン（２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を静置し、層を分離させた後、下層の有機層を炭酸水素ナトリウム（２２００ｍＬ、飽和水溶液）、その後、塩化ナトリウム（２２００ｍＬ、１０％水溶液）で洗浄した。溶媒（２２５０ｍＬ）を大気圧下で蒸留した。ｔ−ブチルメチルエーテル（１４００ｍＬ）を、１０分間かけて加えた。濃縮物が７００ｍＬ（約１２００ｍＬ分を蒸留）になるまで、蒸留を継続した。反応器をゆっくり２０℃に冷却し、そして約２時間撹拌しながら２０℃に維持した。得られたスラリー液を濾過し、フィルターケーキをｔ−ブチルメチルエーテル（２２５ｍＬ）で洗浄した。湿ったフィルターケーキを真空オーブン（４０℃）で乾燥し、１−［５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−エタノン（２６１．７ｇ，８２．２％：収率）を得た。ＨＰＬＣ面積＝９８．４％。
【０００９】
本発明はその精神又は本質的な属性から離れることなく、他の特定の形態においても実現し得る。
【国際調査報告】
2011505365.tif 000006
2011505365.tif 000007