(57)【要約】  本発明は、式(I)の1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールの製造方法に関する。2011519840.tif 000015                                  (I)
2011519840.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(II)のN-メチル-o-フェニレン-ジアミン又はその塩を、式(III)の2-プロピル-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸又はその塩と反応させる、式(I)の1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールの製造方法であって、
【化１】
2011519840.tif 000010
(I)
【化２】
2011519840.tif 000011
(II)
【化３】
2011519840.tif 000012
(III)
(a)  式(III)の化合物又はその塩の一つを、極性溶媒に溶解し、
(b)  式(II)の化合物又はその塩の一つを、この溶液に添加し、
(c)  次いで、五酸化リンを、この２つの出発化合物の混合物を含む極性溶媒に添加し、
(d)  反応を160℃以下、好ましくは110〜160℃の温度範囲で行なうことを特徴とする、方法。
【請求項２】
以下の塩を、式(II)の化合物の塩として使用する、請求項１に記載の方法。
【化４】
2011519840.tif 000013
【請求項３】
(a)  溶媒を準備し、
(b)  式(III)の2-プロピル-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸を添加し、
(c)  式(II)のN-メチル-o-フェニレン-ジアミンを添加し、
(d)  五酸化リンを添加し、
(e)  この混合物を最高温度160℃で、少なくとも1時間保持し、
(f)  次いで、この混合物を希釈し、塩基でpHが0〜3になるように調製し、最後に、
(g)  生成物1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールを、チャコールで処理し、溶媒（例えばイソプロパノール）で抽出し、イソプロパノール／水から分離する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
極性溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、スルホン酸誘導体（例えばメタンスルホン酸）、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール又は2-プロパノールを使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
メタンスルホン酸を、極性溶媒として使用する、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
工程(a)を、50〜160℃、好ましくは、75〜85℃の温度で行い；
工程(b)を、50〜160℃、好ましくは、75〜85℃の温度で行い；
工程(c)を、50〜160℃、好ましくは、85〜95℃の温度で行い；そして、
工程(d)を、160℃以下、好ましくは、110〜130℃の温度で行う、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
80％を超える収量が得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールの純度が98％を超える、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
請求項１に記載された方法で得られる、1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールのテルミサルタンを製造するための使用。
【請求項１０】
請求項１に記載された方法で製造される、式(I)の1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾール。
【化５】
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(I)
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、位置２で置換されたベンゾイミダゾールに関する。
【背景技術】
【０００２】
1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールは、テルミサルタンのラージスケールの合成で中間生成物として使用されている。医薬活性物質としてそれを使用する際には、該合成に使用される1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールが非常に高い純度を有することを必要とする。
WO 03/059890には、2-プロピル-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸とN-メチル-o-フェニレン-ジアミンとをメタンスルホン酸及び五酸化リンの存在下で反応させることによる1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールの製造が記載されている。そこに記載された方法に従って、式(II)の出発物質N-メチル-o-フェニレン-ジアミン又はその塩と、式(III)の2-プロピル-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸又はその塩を、五酸化リンを含むメタンスルホン酸の存在下で反応させると、1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールが得られる。その個々の反応成分は、以下の順番で、以下の温度範囲で使用される。
【０００３】
【化１】
2011519840.tif 000003
(II)
【０００４】
【化２】
2011519840.tif 000004
(III)
五酸化リンを、メタンスルホン酸に溶かす。次いで、最高温度150℃で、2-プロピル-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸を計量して入れて(metered in)、次いで、N-メチル-o-フェニレン-ジアミンを含むメタンスルホン酸を計量して入れた。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式(I)の1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールの別の製造方法に関する。
この方法において、式(II)のN-メチル-o-フェニレン-ジアミン又はその塩を、式(III)の2-プロピル-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸又はその塩と反応させる。
【０００６】
【化３】
2011519840.tif 000005
(I)
【０００７】
【化４】
2011519840.tif 000006
(II)
【０００８】
【化５】
2011519840.tif 000007
(III)
この方法では、
(a)  式(III)の化合物又はその塩の一つを、極性溶媒に溶解し、
(b)  式(II)の化合物又はその塩の一つを、この溶液に添加し、
(c)  次いで、五酸化リンを、この２つの出発化合物の混合物を含む極性溶媒に、添加し、そして、
(d)  反応を160℃以下、好ましくは110〜160℃の温度範囲で行なう。
この方法では、式(II)の化合物のほかに、その塩も使用することができる。好ましい塩は、ホスファート塩、ペルクロラート塩、塩素塩又は臭素塩である。ホスファート塩が特に好ましい。この後者は、以下の式のように記載されうる。
【０００９】
【化６】
2011519840.tif 000008
同様に、式(III)の2-プロピル-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸の代わりに、その塩を使用することも可能である。好適な塩は、ナトリウムかカリウムとの塩である。特に好ましいのは、遊離カルボン酸である。
【００１０】
従って、例えば、
(a)  溶媒を準備(taken)し、
(b)  式(III)の2-プロピル-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸を添加し、好ましくは、少なくとも15分間かけて添加し、
(c)  式(II)のN-メチル-o-フェニレン-ジアミンを添加し、好ましくは、少なくとも15分間かけて添加し、
(d)  五酸化リンを添加し、好ましくは、少なくとも15分間かけて添加し、
(e)  この混合物を最高温度160℃で、好ましくは130〜160℃で、少なくとも1時間保持し、
(f)  次いで、この混合物を、好ましくは冷却しながら水で希釈し、塩基でpHが0〜3になるように調製し、チャコールで処理し、最後に、
(g)  生成物1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールを、溶媒（例えばイソプロパノール）で抽出し、抗溶媒(antisolvent)（例えば水）を添加した後に分離する。
【００１１】
この方法の工程(a)での使用に好適な溶媒には、極性溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホン酸誘導体（例えばメタンスルホン酸）、メタノール、エタノール及び2-プロパノールが挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール及びメタンスルホン酸が挙げられる。
工程(g)での抽出に好適な溶媒には、高級アルコール（例えばイソプロパノール）及び抗溶媒としての水と混合できない溶媒が挙げられる。
工程(a)及び(b)は、好ましくは、50〜160℃、特に好ましくは、75〜85℃の温度範囲で行われる。
工程(c)は、好ましくは、50〜160℃、特に好ましくは、85〜95℃の温度範囲で行われる。
工程(d)は、好ましくは、160℃以下、特に好ましくは、110〜130℃の温度範囲で行われる。
【００１２】
得られる化合物である1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールは、生成物をチャコールで処理し、それを2-プロパノールで抽出し、そして、それをイソプロパノール／水から分離することにより精製される。98％を超える純度レベルがHPLC測定により特定され、それは99〜100％であり、好ましくは、99.5％である。したがって、従来の方法と比較すると、本発明では、不純物濃度の総和に関して、2倍の改善をもたらす。
記載された方法を用いる1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールの製造は、80％を超える収量、好ましくは85％を超える収量が分離され、生成物の純度が従来の方法の生成物の純度を有意に超えるものであるので、より効率的である。
本発明は更に、上述した方法で製造される式(I)の1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールに関連し、該1,7'-ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールは、医薬活性物質のテルミサルタンを製造するのに好適である。
【００１３】
【化７】
2011519840.tif 000009
(I)
【発明を実施するための形態】
【００１４】
[実施例]
＜実施例１＞変形１
メタンスルホン酸を115℃〜130℃の温度に加熱した。
五酸化リンを最高温度145℃で添加した。2-プロピル-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸を約130〜135℃で添加した。最後に、N-メチル-o-フェニレン-ジアミンを約135℃で添加した。次いで、この混合物を3時間、最高温度145℃で攪拌した。それを100℃未満に冷却し、そして、水を反応混合物に計量して入れた(metered into)。50％の水酸化ナトリウム溶液を、100℃未満で、3未満のpHになるまで添加した。最後に、チャコールでの処理を100℃未満で行った。
80℃未満の温度で、イソプロパノールを添加し、この混合物を、水酸化ナトリウム溶液で、pHが4.5〜7になるように調整した。その水相を分離した。
ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールを沈殿させるために、水を計量して入れて、技術的な理由で装置の中身を少なくとも40℃に冷却し、生成物を分離した。
収率：74〜85％（理論）
HPLC純度：＞99.5％
【００１５】
＜実施例２＞変形２
メタンスルホン酸を約80℃に加熱した。75℃〜85℃の温度で、2-プロピル-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸を添加した。次いで、85℃〜95℃で、N-メチル-o-フェニレン-ジアミンを添加した。
この混合物を110℃〜130℃に加熱し、160℃以下の内部温度になるまで、五酸化リンを計量して入れた。次いで、この混合物を3時間、最高温度145℃で攪拌した。それを100℃未満に冷却し、水をその反応混合物に計量して入れた。50％の水酸化ナトリウム溶液を、100℃未満で、3未満のpHになるまで、添加した。
最後に、チャコールでの処理を100℃未満で行った。
80℃未満の温度で、イソプロパノールを添加し、この混合物を、水酸化ナトリウム溶液で、pHが4.5〜7になるように調整した。その水相を分離した。
ジメチル-2'-プロピル-2,5'-ビ-1H-ベンゾイミダゾールを沈殿させるために、水を計量して入れて、技術的な理由で装置の中身を少なくとも40℃に冷却し、生成物を分離した。
収率：78〜90％（理論）
HPLC純度：＞99.5％
【国際調査報告】
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