(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＷは本明細書に記載のとおり］の新規化合物、それらを含有する医薬組成物、アルツハイマー病、感染症、ＰＡＩ−Ｉ関連疾患において認められるようなアミロイド症、特にＡβアミロイド症の治療におけるそれらの使用、並びにその様な疾患の医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
2011519372.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）
【化１】
2011519372.tif 000017
［式中、
Ｗは、Ｓ, ＳＯ, ＳＯ２, Ｏ, Ｐ, ＰＯ, ＰＯ２, ＣＨ２, ＮＲ１, ＮＣ（Ｏ）Ｒ１, 及びＮＳＯ２Ｒ１から選択され；
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｍＤ［式中、ｍは０、１、２、３、４、又は５の自然数であり、Ｄは水素、非置換若しくは置換のアルキル、非置換若しくは置換のアルケニル、非置換若しくは置換のアルキニル、非置換若しくは置換のシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のヘテロアリールを含む］を含み；
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＡ［式中、ｎは０、１、２、３、４、又は５の自然数であり、Ａは水素、非置換若しくは置換のアルキル、非置換若しくは置換のアルケニル、非置換若しくは置換のアルキニル、非置換若しくは置換のシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のアリールオキシ、非置換若しくは置換のヘテロアリールを含む］を含み；
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎＡ［式中、ｎは０、１、２、３、４、又は５の自然数であり、Ａは水素、非置換若しくは置換のアルキル、非置換若しくは置換のアルケニル、非置換若しくは置換のアルキニル、非置換若しくは置換のシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のヘテロアリールを含む］を含み；
Ｒ４は、ＣＯ２Ｙ, Ｂ（ＯＹ）２, ＣＨＯ, ＣＨ２ＯＹ, ＣＨ（ＣＯ２Ｙ）２, ＰＯ（ＯＹ）２［式中、Ｙは、水素、非置換若しくは置換のアルキル、非置換若しくは置換のアルケニル、非置換若しくは置換のアルキニル、非置換若しくは置換のシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のヘテロアリールを含む］を含み；又は
Ｒ４は、テトラゾリルを含み；又は
Ｒ４は、ＣＯＮＨＺ［式中、Ｚは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、又はシアノアルキルを含む］を含み；
Ｒ５は、水素、非置換若しくは置換のアルキル、非置換若しくは置換のアルコキシ、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のヘテロアリールを含む］
の化合物、並びにその製薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及びエナンチオマー。
【請求項２】
Ｗが、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＨ２、ＮＣ（Ｏ）Ｒ６、及びＮＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ１が、（ＣＨ２）ｍＤ［式中、ｍが０であり、Ｄが、非置換若しくは置換のシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、及び非置換若しくは置換のヘテロアリールから選択される］であり；
Ｒ２が、（ＣＨ２）ｎＡ［式中、ｎが０、１、２、３、４、又は５の自然数であり、Ａが、水素、非置換若しくは置換のアルキル、非置換若しくは置換のシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のアリールオキシ、非置換若しくは置換のヘテロアリールを含む］を含み；
Ｒ３が、（ＣＨ２）ｎＡ［式中、ｎが０、１、２、３、４、又は５の自然数であり、Ａが、水素、非置換若しくは置換のアルキルを含む］を含み；
Ｒ４が、ＣＯ２Ｙ［式中、Ｙは水素又はアルキルから選択される］、テトラゾリル、及びＣＯＮＨＺ［式中、Ｚは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及びシアノアルキルから選択される］から選択され；
Ｒ５が、水素、非置換若しくは置換のアルキル、非置換若しくは置換のアルコキシ、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のヘテロアリールから選択され；
Ｒ６が、水素、アルキル、及びアリールから選択される、
式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＷがＳ及びＳＯ２から選択され；
Ｒ１が、（ＣＨ２）ｍＤ［式中、ｍが０であり、Ｄが、非置換若しくは置換のシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、及び非置換若しくは置換のヘテロアリールから選択される］であり；
Ｒ２が、（ＣＨ２）ｎＡ［式中、ｎが０、１、２、３、４、又は５の自然数であり、Ａが、水素、非置換若しくは置換のアルキル、非置換若しくは置換のアリール、又は非置換若しくは置換のヘテロアリールを含む］を含み；
Ｒ３が、（ＣＨ２）ｎＡ［式中、ｎが０、１、２、３、４、又は５の自然数であり、Ａが、水素、非置換若しくは置換のアルキルを含む］を含み；
Ｒ４が、ＣＯ２Ｙ［式中、Ｙは水素又はアルキルから選択される］、テトラゾリル、及びＣＯＮＨＺ［式中、Ｚは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及びシアノアルキルから選択される］から選択され；
Ｒ５が、水素、アルキル、アルコキシ、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のヘテロアリールから選択される、
式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＷがＳであり；
Ｒ１が、（ＣＨ２）ｍＤ［式中、ｍが０であり、Ｄが、非置換若しくは置換のシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリールから選択される］であり；
Ｒ４が、ＣＯ２Ｙ［式中、Ｙは水素から選択される］、テトラゾリル、及びＣＯＮＨＺ［式中、Ｚは、アルキルスルホニル及びアリールスルホニルから選択される］から選択され；
Ｒ５が、水素、メチル、メトキシ、及びフェニルから選択される、
式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
アリールはＣ６−１５アリールであり、アリールオキシはＣ６−１５アリールオキシであり、アルケニルはＣ１−１５アルケニルであり、アルキニルはＣ１−１５アルキニルであり、シクロアルキルはＣ３−６アルキルであり、及びヘテロアリールはＣ５−１５ヘテロアリールである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
置換アリールは、１つ又は複数のフルオロで置換されたアリールである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
置換アリールは、１つ又は複数のトリフルオロメチルによって置換されたアリールである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
置換アリールは、１つ又は複数のニトロによって置換されたアリールである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
置換アリールは、１つ又は複数のメトキシによって置換されたアリールである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４に共有結合している炭素の周りの立体化学的配置は（Ｒ）である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４に共有結合している炭素の周りの立体化学的配置は（Ｓ）である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
(7R)-3-イソブチル-9-オキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6,7,9-テトラヒドロピラゾロ[4,3-d][1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-7-カルボン酸；
(7R)-9-オキソ-3-プロピル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6,7,9-テトラヒドロピラゾロ[4,3-d][1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-7-カルボン酸；
(7R)-9-オキソ-3-ペンチル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6,7,9-テトラヒドロピラゾロ[4,3-d][1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-7-カルボン酸；
(7R)-9-オキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6,7,9-テトラヒドロピラゾロ[4,3-d][1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-7-カルボン酸；
(7R)-3-ヘキシル-9-オキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6,7,9-テトラヒドロピラゾロ[4,3-d][1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-7-カルボン酸；
(7R)-1-エチル-3-イソブチル-9-オキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6,7,9-テトラヒドロピラゾロ[4,3-d][1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-7-カルボン酸；
(7R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-ヘキシル-9-オキソ-1,6,7,9-テトラヒドロピラゾロ[4,3-d][1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-7-カルボン酸；及び
(7R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-ヘキシル-9-オキソ-N-(フェニルスルホニル)-1,6,7,9- テトラヒドロピラゾロ[4,3-d][1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド
から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
(7R)-6,7-ジヒドロ-3-イソブチル-4-フェニル-ピラゾロ[4,5-d]-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-9-オン-7-カルボン酸；
(7R)-6,7-ジヒドロ-3,4-ジフェニル-ピラゾロ[4,5-d]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-9-オン-7-カルボキシレート；
(7R)-6,7-ジヒドロ-3-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-ピラゾロ[4,5-d]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-9-オン-7-カルボン酸；
(7R)-6,7-ジヒドロ-3-(3-ニトロフェニル)-4-フェニル-ピラゾロ[4,5-d]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-9-オン-7-カルボン酸；
(7R)-3-(3-フリル)-6,7-ジヒドロ-4-フェニル-ピラゾロ[4,5-d]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-9-オン-7-カルボン酸；及び
(7R)-6,7-ジヒドロ-4-フェニル-3-(2-トリル)-ピラゾロ[4,5-d]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-9-オン-7-カルボン酸
から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
医薬で使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
製薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、及び／又は担体とともに、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬製剤。
【請求項１６】
アルツハイマー病、ダウン症候群、拳闘家認知症、多系統萎縮症、封入体筋炎、Ｄｕｔｃｈタイプのアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、Ｃ型ニーマン・ピック病、脳βアミロイド血管症、大脳皮質基底核変性症と関連する認知症、２型糖尿病のアミロイドーシス、慢性炎症のアミロイドーシス、悪性腫瘍及び家族性地中海熱のアミロイドーシス、多発性骨髄腫及びＢ細胞悪液質のアミロイドーシス、プリオン病のアミロイドーシス、クロイツフェルトヤコブ病、Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ症候群、クールー、スクレイピー、手根管症候群に関連するアミロイドーシス、老人性心アミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー、並びに内分泌腫瘍と関連するアミロイドーシスから選択される、アミロイド症の治療、予防、及び／又は防止のための医薬の製造における、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
アルツハイマー病、ダウン症候群、拳闘家認知症、多系統萎縮症、封入体筋炎、Ｄｕｔｃｈタイプのアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、Ｃ型ニーマン・ピック病、脳βアミロイド血管症、大脳皮質基底核変性症と関連する認知症、２型糖尿病のアミロイドーシス、慢性炎症のアミロイドーシス、悪性腫瘍及び家族性地中海熱のアミロイドーシス、多発性骨髄腫及びＢ細胞悪液質のアミロイドーシス、プリオン病のアミロイドーシス、クロイツフェルトヤコブ病、Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ症候群、クールー、スクレイピー、手根管症候群に関連するアミロイドーシス、老人性心アミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー、並びに内分泌腫瘍と関連するアミロイドーシスから選択される、アミロイド症の治療、予防、及び／又は防止のための方法。
【請求項１８】
大腸菌、インフルエンザ菌、腸炎菌、ネズミチフス菌、百日咳菌、エルシニア・ペスチス、腸炎エルシニア、ヘリコバクター・ピロリ、及び肺炎桿菌からなる群から選択されるグラム陰性細菌によって生じる感染症から選択される、グラム陰性細菌によって生じる感染症の治療、予防、及び／又は防止のための医薬の製造における、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
大腸菌、インフルエンザ菌、腸炎菌、ネズミチフス菌、百日咳菌、エルシニア・ペスチス、腸炎エルシニア、ヘリコバクター・ピロリ、及び肺炎桿菌からなる群から選択されるグラム陰性細菌によって生じる感染症から選択される、グラム陰性細菌によって生じる感染症の治療、予防、及び／又は防止のための方法。
【請求項２０】
血栓症、冠状動脈性心臓病、腎線維症、アテローム斑形成、肺疾患、心筋虚血、心房性細動、凝固症候群、手術の血栓塞栓性合併症、末梢動脈閉塞、肺線維症、癌、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病、肥満症、及びアルツハイマー病から選択される、ＰＡＩ−１の阻害が有益であり得る疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の哺乳動物への投与による、血栓症、冠状動脈性心臓病、腎線維症、アテローム斑形成、肺疾患、心筋虚血、心房性細動、凝固症候群、手術の血栓塞栓性合併症、末梢動脈閉塞、肺線維症、癌、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病、肥満症、及びアルツハイマー病から選択される、ＰＡＩ−１の阻害が有益であり得る疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の新規化合物、それらを含有する医薬組成物、アルツハイマー病、感染症、ＰＡＩ−Ｉ関連疾患において認められるようなアミロイド症、特にＡβアミロイド症の治療におけるそれらの使用、並びにその様な疾患のための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペプチド摸倣化合物は、各種の異なるタンパク質−タンパク質、ペプチド−タンパク質、及び／又はペプチド−ペプチド相互作用を妨げるために使用することができる。その様な相互作用は、各種の天然及び疾患に関連する生物学的プロセスに関与する共通のメカニズムであり、アミロイドの形成、シャペロンによりアシストされたタンパク質フォールディング、及びセリンプロテアーゼとセリンプロテアーゼインヒビターとの間の相互作用を含む。
【０００３】
アルツハイマー病は、細胞外アミロイド斑及び脳血管壁内のアミロイドとして存在する、β−アミロイド又はＡβと称される、繊維状の３９−４３アミノ酸のペプチドの蓄積によって特徴付けられる。アルツハイマー病における繊維状Ａβアミロイド沈着は、患者に有害であり、最終的には毒性及び神経細胞死を引き起こすと解されている。これは、アルツハイマー病の顕著な特徴である。アミロイド、より具体的には、Ａβ線維の形成、堆積、蓄積、及び／又は残存をアルツハイマー病の発症の主要な原因として示す証拠が蓄積している。加えて、アルツハイマー病に加え、多数の他のアミロイド症が、Ａβ線維の形成、堆積、蓄積、及び残存を伴い、ダウン症候群、コンゴーレッド親和性血管障害を伴う疾患、例えば、Ｄｕｔｃｈ型の遺伝性脳出血、封入体筋炎、拳闘家認知症、脳βアミロイド血管症、進行性核上まひに関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、及び軽度認知機能障害であるが、これらに限らない。
【０００４】
パーキンソン病は、アミロイドの特徴の多くを示す、異常な繊維状タンパク質沈着の形成、沈着、蓄積、及び／又は残存によって特徴付けられる他のヒトの疾患である。パーキンソン病では、α−シヌクレイン／ＮＡＣ（非Ａβ成分）の線維からなる細胞質性レヴィー小体の蓄積が、発症において及び治療標的として重要であると解されている。α−シヌクレイン及び／又はＮＡＣ形成、沈着、蓄積、及び／若しくは残存の阻害、又は既に形成されたα−シヌクレイン／ＮＡＣ線維若しくはその一部を分解することができる新規薬剤又は化合物は、パーキンソン病及び関連するシヌクレイン病の治療についての潜在的な治療剤であると解されている。ＮＡＣは、インビトロ又はパーキンソン病患者の脳内で観察されるアミロイド様線維を形成する機能を有する、α−シヌクレインの３５アミノ酸断片である。αシヌクレインのＮＡＣ断片は、パーキンソン病、シヌクレイン病、及び関連する疾患の患者の全てで観察されるレヴィー小体の形成に重要であると解されているため、α−シヌクレインの当該断片は比較的重要な治療標的である。
【０００５】
各種の他のヒト疾患も、アミロイド沈着を示し、全身器官（すなわち、中枢神経系以外の器官又は組織）に至ることが多く、期間の機能不全又は障害を引き起こすアミロイド蓄積を伴う。多数の異なる器官及び組織で顕著なアミロイド蓄積を引き起こす、これらのアミロイド症（下記）は、全身性アミロイドーシスとして知られている。他のアミロイド症では、単独の器官が影響を受ける可能性があり、例えば、２型糖尿病患者の９０％では膵臓である。当該タイプのアミロイド症では、膵臓のランゲルハンス島のβ細胞が、膵島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）として知られるタンパク質から主に構成される繊維状アミロイド沈着の蓄積によって破壊されると解されている。その様なＩＡＰＰの形成、沈着、蓄積、及び残存の阻害又は低減は、２型糖尿病の新しい効果的な治療法をもたらすと解されている。アルツハイマー病、パーキンソン病、及び「全身性」アミロイド症には、現在のところ、治癒又は有効な治療が存在せず、疾患の発症から３から１０年で多くの患者が死亡する。
【０００６】
アミロイド症は、存在するアミロイドタンパク質及び基礎を為す疾患のタイプによって分類される。アミロイド症は、特有のタイプのアミロイドタンパク質からなる各アミロイドを含む、多数の共通の特徴を有する。前記アミロイド症は、アルツハイマー病、ダウン症候群、Ｄｕｔｃｈタイプの遺伝性アミロイド性脳出血、拳闘家認知症、封入体筋炎（Ａｓｋａｎａｓ Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ ４３：５２１−５６０，１９９３）、及び軽度認知障害に関連するアミロイド症（特定のアミロイドはβアミロイドタンパク質又はＡβと称される）、慢性炎症、各種の形態の悪性腫瘍、及び家族性地中海熱に関連するアミロイド症（特定のアミロイドはＡＡアミロイド又は炎症関連アミロイドーシスと称される）、多発性骨髄腫及び他のＢ細胞悪液質に関連するアミロイド症（特定のアミロイドはＡＬアミロイドと称される）、２型糖尿病に関連するアミロイド症（特定のアミロイドはアミリン又は膵島アミロイドポリペプチド若しくはＩＡＰＰと称される）、クロイツフェルトヤコブ病、Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ症候群、クールー、動物のスクレイピーを含むプリオン病に関連するアミロイド症（特定のアミロイドはＰｒＰアミロイドと称される）、長期血液透析及び手根管症候群に関連するアミロイド症（特定のアミロイドはα２−ミクログロブリンアミロイドと称される）、老人性心臓アミロイドーシス及び家族性アミロイド性多発ニューロパチーに関連するアミロイド症（特定のアミロイドはトランスサイレチン又はプレアルブミンと称される）、並びに甲状腺の髄様癌などの内分泌腫瘍に関連するアミロイド症（特定のアミロイドはプロカルシトニンのバリアントと称される）を含むが、それらに限らない。加えて、アミロイド様線維を形成するα−シヌクレインタンパク質が、パーキンソン病、レヴィー小体病（Lewy in Handbuch der Neurologie, M. Lewandowski, ed., Springer, Berlin pp. 920-933, 1912）、多系統萎縮症（Wakabayashi, Acta Neuropath. 96:445-452, 1998）、レヴィー小体を有する痴呆症、及びアルツハイマー病のレヴィー小体バリアントの患者の脳内においてレヴィー小体の一部として認められる。本明細書では、パーキンソン病患者の脳内で線維が発生する（主にβひだシート二次構造を含む）という事実から、パーキンソン病は、アミロイド様疾患の特徴も示す疾患として解する。
【０００７】
慢性炎症、各種の形態の悪性腫瘍、及び家族性地中海熱に関連するアミロイド症（すなわち、ＡＡアミロイド又は炎症関連アミロイドーシス）（Benson and Cohen, Arth. Rheum. 22:36-42, 1979）、多発性骨髄腫及び他のＢ細胞悪液質に関連するアミロイド症（すなわち、ＡＬアミロイド）（Harada, J. Histochem. Cytochem. 19:1-15, 1971）を含む全身性アミロイド症は、例えば、一般的に中枢神経系の外側にある各種の異なる器官及び組織にアミロイド沈着を伴うことが知られている。これらの疾患におけるアミロイド沈着は、例えば、肝臓、心臓、膵臓、胃腸管、腎臓、皮膚、及び／又は肺において生じる可能性がある（Johnson, N. Engl. J. Med. 321:513-518, 1989）。これらのアミロイドーシスの多くについては、明らかな治癒又は効果的な治療は存在せず、アミロイド沈着は患者に対して悪影響となり得る。例えば、腎臓におけるアミロイド沈着は腎不全を生じさせる可能性があり、心臓におけるアミロイド沈着は心不全を生じさせる可能性がある。これらの患者について、全身の器官におけるアミロイド蓄積が、一般的に３から５年の内に最終的に死をもたらす。他のアミロイドーシスは、アルツハイマー病及びダウン症候群患者の脳で認められるＡβアミロイド沈着、クロイツフェルトヤコブ病、Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ症候群、及びクールー患者の脳で認められるＰｒＰアミロイド沈着、２型糖尿病患者の９０％の膵臓におけるランゲルハンス島で認められる膵島アミロイド（ＩＡＰＰ）沈着（Johnson, N. Engl. J. Med. 321:513-518, 1989; Lab. Invest. 66:522 535, 1992）、長期血液透析を受けている患者で認められる手根管症候群を生じる内側神経におけるα２−ミクログロブリンアミロイド沈着（Geyjo, Biochem. Biophys. Res. Comm. 129:701-706, 1985）、老人性心臓アミロイド症患者の心臓で認められるプレアルブミン／トランスサイレチンアミロイド、並びに家族性アミロイド性多発性神経障害を有する患者の末梢神経で認められるプレアルブミン／トランスサイレチンアミロイド（Skinner and Cohen, Biochem. Biophys. Res. Comm. 99:1326-1332, 1981）で認められるような単独の器官又は組織に影響を及ぼす。
【０００８】
シャペロンは、細菌の表面上に存在する線毛又は毛縁として知られる接着性タンパク質オルガネラのアセンブリに必須であり、これらのオルガネラの不在下では、細菌は非感染性になる（Mulvey, Cellular Microbiology, 4:257-271, 2002）。かくして、線毛／毛縁の形成を妨げる化合物である、ピリシドは、細菌の毒性に対する抗細菌剤の新しい種類である（Lee, Current Opinion in Pharmacology, 3: 513-519, 2003）。本発明の化合物は、グラム陰性細菌の線毛及び／又は毛縁の形成のインヒビターとして機能することができ、グラム陰性細菌によって生じる感染症の治療、予防、及び／又は防止に使用することができる。治療しようとする疾患は、大腸菌、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、腸炎菌（Salmonella enteriditis）、ネズミチフス菌(Salmonella Typhimurium)、百日咳菌(Bordetella pertussis)、エルシニア・ペスチス（Yersiniapestis）、腸炎エルシニア（Yersinia enterocolitica）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacterpylori）、及び肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）からなる群から選択される、グラム陰性菌によって生じる感染症から選択することができる。
【０００９】
セリンプロテアーゼであるＰＡＩ−１（プラスミノーゲンアクチベータインヒビタータイプ１）は、線維素溶解系の主要なインヒビターの１つである。線維素溶解は、一連の酵素反応の結果であり、プラスミンによるフィブリンの分解をもたらす。プラスミノゲンの活性化は、線維素溶解の中心的なプロセスである。プラスミンを生じるプラスミノゲンの切断は、プラスミノゲンアクチベータ、組織型プラスミノゲンアクチベータ（ｔ−ＰＡ）、又はウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベータ（ｕ−ＰＡ）によって達成される。線維素溶解系は、循環系からのフィブリンの除去を担っているだけでなく、排卵、胚形成、内膜増殖、血管形成、腫瘍形成、アテローム性動脈硬化、及びアルツハイマー病を含む幾つかの他の生物学的プロセスにも関与している。
【００１０】
生産又は活性の上昇によるＰＡＩ−１のレベルの上昇は、線維素溶解の機能障害と関連するものを含む各種の疾患及び状態と関連すると解されている。これらの疾患及び状態は、血栓症、冠状動脈性心臓病、腎線維症、アテローム斑形成、肺疾患、心筋虚血、心房性細動、凝固症候群、手術の血栓塞栓性合併症、末梢動脈閉塞、及び肺線維症を含むが、それらに限らない。他の疾患は、癌、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病、及び肥満症を含むが、それらに限らない。
【００１１】
例えば、ＰＡＩ−１のレベルの上昇は、血栓症、例えば、分離し、塞栓を起こして、下流への血流を塞ぐ、血管の血流を局所的に塞ぐ血栓の形成によって特徴付けられる疾患に関係している（Krishnamurti, Blood,69,798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276, (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigation, 92, 2756 (1993); Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis, 24, 243 (1994)）。ＰＡＩ−１阻害抗体のＦａｂ断片は、エンドトキシンを与えられたラットにおいて弱められた線維素溶解を促進して、組織の線維沈着の低減を引き起こす（Abrahamsson, Thrombosis and Haemostasis, 75, 118 (1996)）。
【００１２】
ＰＡＩ−１レベルの上昇は、多嚢胞性卵巣症候群（Nordt, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563(2000)）、エストロゲン欠乏による骨損失（Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)）、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、糖尿病、慢性歯周炎、リンパ腫、細胞外マトリックス蓄積に関連する疾患、悪性腫瘍、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、感染症に関連する血管損傷、及び乳癌及び卵巣癌などのレベルの増大に関連する疾患などの疾患にも関係している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＪＰ２００５３２０３４６
【特許文献２】ＷＯ ２００５０３０７１６
【特許文献３】ＷＯ ２００１７４７９３
【特許文献４】ＷＯ ０１／３６４２６
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Lewy in Handbuch der Neurologie, M. Lewandowski, ed., Springer, Berlin pp. 920-933, 1912
【非特許文献２】Wakabayashi, Acta Neuropath. 96:445-452, 1998
【非特許文献３】Benson and Cohen, Arth. Rheum. 22:36-42, 1979
【非特許文献４】Harada, J. Histochem. Cytochem. 19:1-15, 1971
【非特許文献５】Johnson, N. Engl. J. Med. 321:513-518, 1989
【非特許文献６】Lab. Invest. 66:522 535, 1992
【非特許文献７】Geyjo, Biochem. Biophys. Res. Comm. 129:701-706, 1985
【非特許文献８】Skinner and Cohen, Biochem. Biophys. Res. Comm. 99:1326-1332, 1981
【非特許文献９】Mulvey, Cellular Microbiology, 4:257-271, 2002
【非特許文献１０】Lee, Current Opinion in Pharmacology, 3: 513-519, 2003
【非特許文献１１】Krishnamurti, Blood,69,798 (1987)
【非特許文献１２】Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276, (1991)
【非特許文献１３】Carmeliet, Journal of Clinical Investigation, 92, 2756 (1993)
【非特許文献１４】Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994
【非特許文献１５】Aznar, Haemostasis, 24, 243 (1994)
【非特許文献１６】Abrahamsson, Thrombosis and Haemostasis, 75, 118 (1996)
【非特許文献１７】Nordt, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563(2000)
【非特許文献１８】Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)
【非特許文献１９】Almqvist et al, J. Org. Chem. 2007, 72, 4917-4924
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の化合物は、それ自体又はプロドラッグである場合は投与後のＰＡＩ−１インヒビターである。本発明の化合物は、かくして、ＰＡＩ−１関連疾患において、例えば、ヒトを含む哺乳動物の血液及び組織における血栓症及び凝固性高進の治療又は予防において有用であることが予期される。
【００１６】
凝固性高進は血栓塞栓性疾患を生じさせ得ると解されている。挙げられ得る凝固性高進及び血栓塞栓性疾患に関連する疾患は、タンパク質Ｃ耐性並びに抗トロンビンＩＩＩ、タンパク質Ｃ、タンパク質Ｓ、及びへパリン補因子ＩＩの遺伝性又は獲得性の欠乏を含む。凝固性高進及び血栓塞栓性疾患に関連することが既知の他の疾患は、循環性ショック及び敗血症性ショック、血中抗リン脂質抗体、ホモシステイン血症、へパリン誘導血小板減少症、及び血栓溶解における機能障害を含む。本発明の化合物は、かくして、本願に開示する疾患の治療及び／又は予防的処置の双方において示される。
【００１７】
本発明によって治療され得る特定の疾患状態は、静脈血栓症及び肺塞栓症、動脈血栓症（例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、虚血性脳梗塞、及び末梢動脈血栓症における）、並びに心房性細動の間の心房から又は貫壁性心筋梗塞後の左心室からである場合が多い全身性塞栓症を含む。
【００１８】
さらなる適応は、細菌、多発外傷、中毒、又は任意の他のメカニズムによって生じる播種性血管内凝固の治療及び／又は予防的処置、血液が体内で異種表面、例えば、血管移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的若しくは生物的人工弁、又は任意の他の医療器具に接触した際の線維素溶解治療、並びに例えば、心肺装置を使用する心臓血管手術の間又は血液透析の間に、血液が体外で医療器具と接触した際の線維素溶解治療を含む。
【００１９】
本発明の化合物は、抗血小板薬、アセチルサリチル酸、チクロピジン、クロピドグレル、トロンボキサン受容体及び／若しくは合成酵素インヒビター、フィブリノゲン受容体アンタゴニスト、プロスタシクリン模倣薬、ホスホジエステラーゼインヒビター、ＡＤＰ−受容体（Ｐ２Ｔ）アンタゴニスト、カルボキシペプチダーゼＵインヒビター、及びトロンビンインヒビターなどの、異なる作用メカニズムを有する任意の抗血栓薬と併用及び／又は共投与してもよい。
【００２０】
本発明の化合物は、組織プラスミノゲンアクチベータ（天然、組換え、又は改変）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニゾールを結合したプラスミノゲン−ストレプトキナーゼアクチベータ複合体（ＡＰＳＡＣ）、動物唾液腺プラスミノゲンアクチベータなどの血栓溶解剤と、血栓症、特に心筋梗塞及び脳梗塞の治療において、併用及び／又は共投与されてもよい。
【００２１】
ＷＯ ０１／３６４２６は、ワシントン大学の出願であり、グラム陰性細菌感染の治療又は予防におけるピリドンを開示している。
【００２２】
Almqvist et al, J. Org. Chem. 2007, 72, 4917-4924は、チアゾロ環融合２−ピリドンの広範な機能を開示している。
【００２３】
ＪＰ２００５３２０３４６、ＷＯ ２００５０３０７１６、及びＷＯ ２００１７４７９３はすべて、ＰＡＩ−１インヒビターを開示している。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明の一つの主題は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物、並びにそれらの製薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及びエナンチオマーである。
【００２５】
【化１】
2011519372.tif 000003
【００２６】
上式中、Ｗは、Ｓ, ＳＯ, ＳＯ２, Ｏ, Ｐ, ＰＯ, ＰＯ２, ＣＨ２, ＮＲ１, ＮＣ（Ｏ）Ｒ１, 及びＮＳＯ２Ｒ１から選択され；
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｍＤ［式中、ｍは０、１、２、３、４、又は５の自然数であり、Ｄは水素、非置換若しくは置換のアルキル、非置換若しくは置換のアルケニル、非置換若しくは置換のアルキニル、非置換若しくは置換のシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のヘテロアリールを含む］を含み；
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＡ［ｎは０、１、２、３、４、又は５の自然数であり、Ａは水素、非置換若しくは置換のアルキル、非置換若しくは置換のアルケニル、非置換若しくは置換のアルキニル、非置換若しくは置換のシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のアリールオキシ、非置換若しくは置換のヘテロアリールを含む］を含み；
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎＡ［ｎは０、１、２、３、４、又は５の自然数であり、Ａは水素、非置換若しくは置換のアルキル、非置換若しくは置換のアルケニル、非置換若しくは置換のアルキニル、非置換若しくは置換のシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のヘテロアリールを含む］を含み；
Ｒ４は、ＣＯ２Ｙ, Ｂ（ＯＹ）２, ＣＨＯ, ＣＨ２ＯＹ, ＣＨ（ＣＯ２Ｙ）２, ＰＯ（ＯＹ）２［Ｙは、水素、非置換若しくは置換のアルキル、非置換若しくは置換のアルケニル、非置換若しくは置換のアルキニル、非置換若しくは置換のシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のヘテロアリールを含む］を含み；又は
Ｒ４は、テトラゾリルを含み；又は
Ｒ４は、ＣＯＮＨＺ［式中、Ｚは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、又はシアノアルキルを含む］を含み；
Ｒ５は、水素、非置換若しくは置換のアルキル、非置換若しくは置換のアルコキシ、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のヘテロアリールを含む。
【００２７】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）については、Ｒ４に結合する炭素原子とＲ５に結合する炭素原子との間の結合が単結合又は二重結合のいずれかであり得ることに注意すべきである。
【００２８】
他の態様では、
Ｗが、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＨ２、ＮＣ（Ｏ）Ｒ６、及びＮＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ１が、（ＣＨ２）ｍＤ［式中、ｍが０であり、Ｄが、非置換若しくは置換のシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、及び非置換若しくは置換のヘテロアリールから選択される］であり；
Ｒ２が、（ＣＨ２）ｎＡ［式中、ｎが０、１、２、３、４、又は５の自然数であり、Ａが、水素、非置換若しくは置換のアルキル、非置換若しくは置換のシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のアリールオキシ、非置換若しくは置換のヘテロアリールを含む］を含み；
Ｒ３が、（ＣＨ２）ｎＡ［式中、ｎが０、１、２、３、４、又は５の自然数であり、Ａが、水素、非置換若しくは置換のアルキルを含む］を含み；
Ｒ４が、ＣＯ２Ｙ［式中、Ｙは水素又はアルキルから選択される］、テトラゾリル、及びＣＯＮＨＺ［式中、Ｚは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及びシアノアルキルから選択される］から選択され；
Ｒ５が、水素、非置換若しくは置換のアルキル、非置換若しくは置換のアルコキシ、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のヘテロアリールから選択され；
Ｒ６が、水素、アルキル、及びアリールから選択される、
式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【００２９】
他の実施態様では、
ＷがＳ及びＳＯ２から選択され；
Ｒ１が、（ＣＨ２）ｍＤ［式中、ｍが０であり、Ｄが、非置換若しくは置換のシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、及び非置換若しくは置換のヘテロアリールから選択される］であり；
Ｒ２が、（ＣＨ２）ｎＡ［式中、ｎが０、１、２、３、４、又は５の自然数であり、Ａが、水素、非置換若しくは置換のアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のアリールオキシ、非置換若しくは置換のヘテロアリールを含む］を含み；
Ｒ３が、（ＣＨ２）ｎＡ［式中、ｎが０、１、２、３、４、又は５の自然数であり、Ａが、水素、非置換若しくは置換のアルキルを含む］を含み；
Ｒ４が、ＣＯ２Ｙ［式中、Ｙは水素又はアルキルから選択される］、テトラゾリル、及びＣＯＮＨＺ［式中、Ｚは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及びシアノアルキルから選択される］から選択され；
Ｒ５が、水素、アルキル、アルコキシ、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のヘテロアリールから選択される、
式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【００３０】
他の実施態様では、
ＷがＳであり；
Ｒ１が、（ＣＨ２）ｍＤ［式中、ｍが０であり、Ｄが、非置換若しくは置換のシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリールから選択される］であり；
Ｒ４が、ＣＯ２Ｙ［式中、Ｙは水素から選択される］、テトラゾリル、及びＣＯＮＨＺ［式中、Ｚは、アルキルスルホニル及びアリールスルホニルから選択される］から選択され；
Ｒ５が、水素、メチル、メトキシ、及びフェニルから選択される、
式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【００３１】
他の実施態様では、アリールはＣ６−１５アリール、アリールオキシはＣ６−１５アリールオキシであり、アルケニルはＣ１−１５アルケニルであり、アルキニルはＣ１−１５アルキニルであり、シクロアルキルはＣ３−６アルキルであり、及びヘテロアリールはＣ５−１５ヘテロアリールである。
【００３２】
他の実施態様では、置換アリールは１つ又は複数のハロゲン、特にフルオロで置換されたアリールである。
【００３３】
他の実施態様では、置換アリールは、１つ又は複数のハロアルキル、特にトリフルオロメチルによって置換されたアリールである。
【００３４】
他の実施態様では、置換アリールは、１つ又は複数のフルオロによって置換されたアリールである。
【００３５】
他の実施態様では、置換アリールは、１つまたは複数のメトキシによって置換されたアリールである。
【００３６】
他の実施態様では、Ｒ４に共有結合している炭素の周りの立体化学的配置は、（Ｒ）である。
【００３７】
他の実施態様では、Ｒ４に共有結合している炭素の周りの立体化学的配置は、（Ｓ）である。
【００３８】
具体的な化合物は、実施例２１から２５及び２７から４２に記載している。
【００３９】
本発明の他の主題は、Ｒａｎｅｙ（登録商標）ニッケルと式（Ｉ）の化合物を反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程を含む、上記化合物の製造方法である。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１はアミロイド凝集アッセイの図である。試験物質のＡβ１−４０の凝集に対する効果を、添加したチオフラビンＴ（ＴｈＴ）の蛍光を検出することによって測定した。記載されている物質の存在下において凝集したＡβ１−４０のＴｈＴ−蛍光を、５％ＤＭＳＯの存在下で凝集したＡβ１−４０のＴｈＴ−蛍光と比較した。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
定義
本明細書で使用するアルキルは、１から１０の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルなどを含む。アルキル基は非置換であるか又は置換されていてよい。
【００４２】
本明細書で使用するアルコキシは、１から１０の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、ノノキシ、及びデコキシなどを含む。アルコキシ基は非置換であるか又は置換されていてよい。
【００４３】
本明細書で使用するアルケニルは、２から１０の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル基を意味する。例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ヘキセニル、ヘプチル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、及びドセニルなどを含む。アルケニル基は非置換であるか又は置換されていてよい。
【００４４】
本明細書で使用するアルキニルは、２から１０の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキニル基を意味する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、及びデシニルなどを含む。アルキニル基は非置換であるか又は置換されていてよい。
【００４５】
本明細書で使用するシクロアルキルは、３から１０の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のシクロアルキル基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、及びシクロデシルなどを含む。シクロアルキル基は非置換であるか又は置換されていてよい。
【００４６】
本明細書で使用するアシルは、１から１０の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアシル基を意味する。例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、及びデカノイルなどを含む。アシル基は非置換であるか又は置換されていてよい。
【００４７】
本明細書に記載するアリール部分は、単独又は各種の置換基とともに、６から１５の炭素原子を含有し、フェニル、１−ナフタレニル、及び２−ナフタレニルを含む。置換基は、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アルケニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、トリフルオロメチルなどを含む。
【００４８】
本明細書に記載するアリールオキシ部分は、単独又は各種の置換基とともに、６から１５の炭素原子を含有し、フェノキシ、１−ナフタレノキシ、及び２−ナフタレノキシを含む。置換基は、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アルケニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、トリフルオロメチルなどを含む。
【００４９】
本明細書に記載するヘテロアリール部分は、単独又は各種の置換基とともに、３から１５の炭素原子を含有し、フラン、チオフェン、インドール、フリル、ピリジル、チエニル、及びトリプトファンなどを含む。置換基は、アルカノキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アルケニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、トリフルオロメチルなどを含む。
【００５０】
本明細書に記載する置換されているアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アシル、アリール、アリールオキシ、及びヘテロアリール基及び部分の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールであってよく、及び／又は窒素、酸素、硫黄、ハロゲンを含有してよく、かつ、例えば、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、ハロゲン、例えば、クロロ又はフルオロ、ニトロ、アミノ、ケト、及びトリフルオロメチルを含んでよい。
【００５１】
他の実施態様では、本明細書に記載する置換されている置換アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アシル、アリール、アリールオキシ、及びヘテロアリール基及び部分の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びトリフルオロメチルであってよい。
【００５２】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基である。用語「パーハロ」は、そこに結合するハロゲン原子の取り得る最大数を有する基である。
【００５３】
本明細書で使用する用語「ハロアルキル」は、１つ又は複数のハロゲンによって置換されたアルキル基である。ハロアルキルの例は、クロロメチル、トリクロロメチル、及びトリフルオロメチルである。
【００５４】
本明細書で使用するように、２又はそれ以上の基が互いにつなげて使用されている際は、各基が直前の基によって置換されていることを意味する。例えば、トリフルオロメチルフェニルは、トリフルオロメチル基によって置換されているフェニル基を意味する。
【００５５】
本明細書で使用する用語「予防する」又は「予防」及び防止は、通常の意味であり、かくして、早期検出によって疾患の深刻な結末又は副作用を回避又は緩和することを意味する。
【００５６】
本明細書で使用する用語「哺乳動物」は、ヒト又はサル、霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシなどの動物を意味する。
【００５７】
本明細書で使用する用語「ＰＡＩ−１に関連する疾患又は病気」は、ＰＡＩ−１の発現若しくは活性の増大若しくは向上、又はＰＡＩ−１をコードする遺伝子の発現若しくは活性の増大若しくは向上と関連する任意の病気又は状態である。用語「ＰＡＩ−１に関連する疾患又は病気」は、ＰＡＩ−１の阻害が有益である、任意の病気又は状態でもある。
【００５８】
本明細書で使用する単独のエナンチオマー、ラセミ混合物、及び２つのエナンチオマーの不均一な混合物が、そのような異性体が存在する本発明の範囲内である。取り得る全てのジアステレオマーの形態（純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物、２又はそれ以上のジアステレオマーの不均一な混合物）、互変異性体、及びアトロプ異性体が本発明の範囲内であると解されるべきである。
【００５９】
本明細書で使用する用語「製薬学的に許容される塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。その様な塩は、従来の手段、例えば、本発明の化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態を１又はそれ以上の当量の適当な酸又は塩基と、場合によって溶媒中又は塩が不溶である媒体中で反応させて、その後に前記溶媒又は媒体を標準的な技術（例えば、真空又は凍結乾燥）を使用して除去することよって形成されてよい。塩は、適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態にある本発明の化合物の対イオンを他の対イオンと交換することによっても調製されてもよい。
【００６０】
本明細書で使用する用語「プロドラッグ」は、インビボでより活性になる化合物である。本明細書で開示するある化合物は、Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley- VHCA, Zurich, Switzerland 2003)で開示しているようにプロドラッグとしても存在してよい。本明細書で開示する化合物のプロドラッグは、生理条件下で容易に化学的に変化して前記化合物を与える、前記化合物の構造的に修飾された形態である。加えて、エクスビボの環境において化学的又は生化学的方法によって、プロドラッグを前記化合物に変換し得る。例えば、適切な酵素又は化学的な試薬とともに経皮パッチ容器に置かれる際に、プロドラッグがゆっくりと化合物に変換し得る。ある場合において、プロドラッグは前記化合物又は親薬よりも容易に投与され得るため、プロドラッグが有用であることが多い。例えば、親薬が経口投与では生物学的利用能がない場合であっても、プロドラッグは経口投与によって生物学的利用能を有し得る。プロドラッグは、親薬よりも改善された医薬組成物中における溶解性も有し得る。広範にわたる各種のプロドラッグ誘導体は当該技術分野において知られており、例えば、プロドラッグの加水分解による切断又は酸化による活性化に依存するものがある。これに限らないが、プロドラッグの１つの例には、エステル（プロドラッグ）として投与されるが、次いで活性体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物がある。更なる例には、化合物のペプチジル誘導体が含まれる。
【００６１】
適切な酸は非毒性であり、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸、及び酒石酸を含むが、それらに限らない。適切な塩基は非毒性であり、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、及びトリエチルアミンを含むが、それらに限らない。
【００６２】
本明細書では、用語「治療」は、特にそうでないと示されないかぎり、「予防」も含む。本発明の範囲内で用語「治療」は、本発明の化合物の有効量を投与すること、既に存在する疾患状態、急性若しくは慢性の状態、又は再発した状態のいずれかを緩和することも包含する。この定義は、再発する状態の予防のための予防的療法及び慢性疾患の持続的な療法も包含する。
【００６３】
本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻内、腹腔内、胸内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内、及び関節への注射を含む、任意の経路によって従来の医薬組成物の形態で投与され得る。
【００６４】
本発明の１つの実施態様では、投与経路は、経口、静脈内、又は筋肉内であり得る。
【００６５】
用量は、投与経路、疾患の重度、患者の年齢及び体重、並びに特定の個体に最も適当な個々の治療計画及び用量レベルを決定する際に主治医によって通常考慮される他の因子に依存するであろう。
【００６６】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、不活性の製薬学的に許容される担体は固体又は液体のいずれかであり得る。個体の形態の調製物は、粉末剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤を含む。
【００６７】
固体の担体は、１つ又は複数の物質であってよく、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤として働いてもよく、カプセル化する材料であってもよい。
【００６８】
粉末剤では、担体が微細に分割された固体であり、微細に分割された本発明の化合物又は有効成分と混合されている。錠剤では、前記活性成分が、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。
【００６９】
坐剤組成物を調製するために、脂肪酸グリセリドとココアバターとの混合物などの低融点ワックスが最初に融解し、例えば攪拌によって活性成分がそこに分散する。融解した均一な混合物を、次いで、好都合な大きさの型に流し込み、冷却及び固化させる。
【００７０】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、及びココアバターなどである。
【００７１】
組成物なる用語は、活性成分が（他の担体と共に又は無しで）担体（かくして活性成分と一緒にある）によって被覆されているカプセルを提供する担体としてカプセル化材料を有する活性成分の製剤を含むことも意図する。同様に、カシェ剤も含まれる。
【００７２】
錠剤、粉末剤、カシェ剤、及びカプセル剤が、経口投与に適切な固体投与形態として使用され得る。
【００７３】
液体の形態の組成物は、溶液、懸濁物、及びエマルションを含む。例えば、活性成分の滅菌水又はプロピレングリコール溶液は、非経口投与のために適切な液体調製物であり得る。液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液で製剤化され得る。
【００７４】
経口投与のための水溶液は、活性成分を水に溶解して、適切な着色剤、香味剤、安定剤、及び増粘剤を所望により添加することによって調製され得る。経口用の水溶液は、天然合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び制約分野において既知の他の懸濁剤などの粘性材料とともに、微細に分割した活性成分を水に分散することによって作製され得る。
【００７５】
投与態様に依存して、医薬組成物は、本発明の１つの実施態様によれば０．０５から９９重量％、他の実施態様によれば０．１０から５０重量％の本発明の化合物を含むであろう。全ての重量％は組成物全体に基づく。
【００７６】
本発明を実施するための治療上有効量は、個々の患者の年齢、体重、及び反応を含む既知の基準を使用することによって決定されてよく、当業者によって治療又は予防される疾患との関係で解釈されてよい。
【００７７】
本発明の化合物を含む医薬組成物の上述の主題は、本発明の組み合わせを含む医薬組成物にも同様に適用される。
【００７８】
本発明の他の主題は、医薬に使用するための上述の化合物である。
【００７９】
本発明の他の主題は、製薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、及び／又は担体とともに上述の化合物を含む医薬製剤である。
【００８０】
本発明の他の態様によれば、アミロイド症の治療、予防、及び／又は防止において使用するための上述の化合物が提供される。本発明の化合物を用いた治療に適切なアミロイド症は、アミロイド線維、特にＡβ、アミロイド、ＡＡアミロイド、ＡＬアミロイド、ＩＡＰＰアミロイド、ＰｒＰアミロイド、α２−ミクログロブリンアミロイド、トランスサイレチン、プレアルブミン、及びプロカルシトニンからなる群から選択されるアミロイドタンパク質、特に、Ａβアミロイド及びＩＡＰＰアミロイドの線維の形成、沈着、蓄積、又は残存と関連する疾患である。その様な適切な疾患は、アルツハイマー病、ダウン症候群、拳闘家認知症、多系統萎縮症、封入体筋炎、Ｄｕｔｃｈタイプのアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、Ｃ型ニーマン・ピック病、脳βアミロイド血管症、大脳皮質基底核変性症と関連する認知症、２型糖尿病のアミロイドーシス、慢性炎症のアミロイドーシス、悪性腫瘍及び家族性地中海熱のアミロイドーシス、多発性骨髄腫及びＢ細胞悪液質のアミロイドーシス、プリオン病のアミロイドーシス、クロイツフェルトヤコブ病、Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ症候群、クールー、スクレイピー、手根管症候群に関連するアミロイドーシス、老人性心臓病、家族性アミロイドポリニューロパチー、並びに内分泌腫瘍と関連するアミロイドーシス、特に、アルツハイマー病及び２型糖尿病を含む。
【００８１】
前記化合物は、α−シヌクレイン／ＮＡＣ線維形成を阻害若しくは予防する、α−シヌクレイン／ＮＡＣ線維成長を阻害若しくは予防する、並びに／又は生じたα−シヌクレイン／ＮＡＣ線維及びαシヌクレイン／ＮＡＣ関連タンパク質沈着の分解、分裂、及び／若しくは分割を生じさせるためにも働く。
【００８２】
本発明の他の態様によれば、シヌクレイン線維、特にα−シヌクレイン線維の形成、沈着、蓄積、又は残存と関連する疾患である、本発明の化合物を使用する治療に適切な「シヌクレイン病」又は「シヌクレイノパチー」の治療、予防、及び／又は防止に使用するための上述の化合物を提供する。その様な適切な疾患は、パーキンソン病、家族性パーキンソン病、レヴィー小体病、アルツハイマー病のレヴィー小体バリアント、レヴィー小体を有する認知症、多系統萎縮症、及びＧｕａｍのパーキンソン認知症症候群を含む。
【００８３】
本発明の化合物は、グラム陰性細菌の線毛形成を阻害することによって抗細菌剤としても働き得る。本発明の他の態様によれば、グラム陰性細菌によって生じた感染症の治療、予防、及び／又は防止に使用するための上述の化合物が提供される。治療しようとする疾患は、大腸菌、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、腸炎菌（Salmonella enteriditis）、ネズミチフス菌(Salmonella Typhimurium)、百日咳菌(Bordetella pertussis)、エルシニア・ペスチス（Yersiniapestis）、腸炎エルシニア（Yersinia enterocolitica）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacterpylori）、及び肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）からなる群から選択されるグラム陰性細菌によって生じる感染症から選択し得る。
【００８４】
本発明の他の態様によれば、ＰＡＩ−１の阻害が有益であり得る疾患の治療において使用するための上述の化合物が提供される。前記疾患は、血栓症、冠状動脈性心臓病、腎線維症、アテローム斑形成、肺疾患、心筋虚血、心房性細動、凝固症候群、手術の血栓塞栓性合併症、末梢動脈閉塞、肺線維症、癌、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病、肥満症、及びアルツハイマー病から選択される。
【００８５】
本発明の他の主題は、ＰＡＩ−１の阻害が有益であり得る疾患を治療するための医薬の製造における、上述の化合物の使用である。前記疾患は、血栓症、冠状動脈性心臓病、腎線維症、アテローム斑形成、肺疾患、心筋虚血、心房性細動、凝固症候群、手術の血栓塞栓性合併症、末梢動脈閉塞、肺線維症、癌、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病、肥満症、及びアルツハイマー病から選択される。
【００８６】
他の実施態様では、前記化合物は、他の抗血栓薬と併用及び／又は共投与される。
【００８７】
本発明の他の主題は、上述の化合物の哺乳動物への投与を含む、ＰＡＩ−１の阻害が有益であり得る疾患の治療方法であり、前記疾患は、血栓症、冠状動脈性心臓病、腎線維症、アテローム斑形成、肺疾患、心筋虚血、心房性細動、凝固症候群、手術の血栓塞栓性合併症、末梢動脈閉塞、肺線維症、癌、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病、肥満症、及びアルツハイマー病から選択される。
【００８８】
他の実施態様では、前記化合物は、他の抗血栓薬と併用及び／又は共投与される。
【００８９】
以下においては、本発明を非制限的な実施例によって説明する。
【００９０】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という表現が使用される際は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」及び「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」であるが、これに限らない。かくして、他の成分、担体、および添加剤が存在し得る。
【実施例】
【００９１】
略語
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
ｒｔ又はＲＴ  −  室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｔ  −  トリプレット
ｓ  −  シングレット
ｄ  −  ダブレット
ｑ  −  カルテット
ｑｕｉｎｔ  −  クインテット
ｍ  −  マルチプレット
ｂｒ  −  ブロード
ｂｓ  −  ブロードシングレット
ｄｍ  −  マルチプレットのダブレット
ｂｔ  −  ブロードトリプレット
ｄｄ  −  ダブレットのダブレット
【００９２】
一般的な合成
全ての反応は、そうでないと示していない限り、無水条件下で乾燥溶媒を用いて不活性雰囲気下において実施した。１０％ＨＣｌ中で２分間にわたって攪拌することによって、Ｚｎ（粉末）を活性化させた。次いで、それを濾過して、水及びアセトンで洗浄し、真空条件下で乾燥させた。Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）でＵＶ光検出を使用して、ＴＬＣを実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ブラケットに溶出液を与える）では、順相シリカゲル（Ｍａｔｒｅｘ，６０Å、３５−７０μｍ、Ｇｒａｃｅ Ａｍｉｃｏｎ）を使用した。旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ３４３旋光計で２０℃及び５８９ｎｍで測定した。１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲは、内部標準として残存するＣＨＣｌ３（δＨ ７．２６）とともにＣＤＣｌ３若しくはＣＤＣｌ３（δＣ ７７．１６ ｐｐｍ）中で、又は内部標準として残存するＣＤ２ＨＯＤ（δＨ ３．３１ ｐｐｍ）とともにＭｅＯＨＤ４若しくはＣＤ３ＯＤ（δＣ ４９．０ ｐｐｍ）でＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ−４００分光計を用いて２９８Ｋで記録した。
【００９３】
一般式ＩＶのピリドンは、J Org. Chem. 2001, 66(20), 6756-6761において過去に開示されている手法と同様に調製した。
【００９４】
【化２】
2011519372.tif 000004
【００９５】
以下の表では、実施例１から５及び３０から３１の構造式が示されている。全て式ＩＶのものである。
【００９６】
【表１】
2011519372.tif 000005
【００９７】
ニトロ化（Ｖ）の一般的手法
一般式ＩＶのピリドン及びＮａＮＯ２（１．０５当量）をフラスコに入れた。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ／ｍｍｏｌ ＩＶ）を添加した。Ｏ２（ｇ）で満たした風船を、ゴム隔膜を介して接続し、ＴＦＡ（１．１５ｍｌ／ｍｍｏｌ ＩＶ）を攪拌しながら滴下して加えた。混合物を室温で一晩にわたって攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を添加して中和させた。有機相を分離して、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機相をＮａＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧条件下で濃縮させた。ヘプタン：酢酸エチル（４：１→１：２）を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、Ｖを得た。
【００９８】
【化３】
2011519372.tif 000006
【００９９】
以下の表では、実施例６から１０の構造式が示されている。全て式Ｖのものである。
【０１００】
【表２】
2011519372.tif 000007
【０１０１】
還元（ＩＶ）の一般的手法
一般構造Ｖのニトロ生成物を酢酸に溶解した（７ｍｌ／ｍｍｏｌ Ｖ）。Ｚｎ（粉末）（５当量）を一部に添加し、次いで、混合物を室温で４時間にわたって攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の層で濾過し、次いで、減圧条件下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで、組み合わせた有機相をＮａＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮させた。ヘプタン：酢酸エチル（１：２→１：４）を溶出液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、ＶＩを得た。
【０１０２】
【化４】
2011519372.tif 000008
【０１０３】
以下の表では、実施例１１から１５及び３２から３３の構造式が示されている。全て式ＶＩのものである。
【０１０４】
【表３】
2011519372.tif 000009
【０１０５】
ピラゾール形成（ＶＩＩ）の一般的手法
一般構造ＶＩのアミンを酢酸に溶解した（１１０ｍｌ／ｍｍｏｌ ＶＩ）。０．２Ｍ ＮａＮＯ２（水溶液）（５．０ｍｌ／ｍｍｏｌ ＶＩ）を室温で攪拌しながら２０分間にわたって滴下して加えた。混合物を更に１時間にわたって攪拌した後に、水を添加し（２００ｍｌ／ｍｍｏｌ ＶＩ）、凍結乾燥させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に回収し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、組み合わせた有機相をＮａＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮させた。ヘプタン：酢酸エチル：メタノール（１００：１００：１→５０：５０：１）を溶出液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーを使用して、粗生成物を精製した。生成物をメタノールに溶解して、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標） ＩＲ−１２０（Ｈ＋）（約４ｍｌ／ｍｍｏｌ ＶＩ）を添加した。混合物を５分間にわたって攪拌した後に、樹脂を濾過により除去して、メタノールで洗浄した。濾過物を減圧条件下で濃縮して、ＶＩＩを得た。
【０１０６】
【化５】
2011519372.tif 000010
【０１０７】
以下の表では、実施例１６から２０、２６、及び３４から３６の構造式が示されている。全て式ＶＩＩのものである。
【０１０８】
【表４】
2011519372.tif 000011
【０１０９】
加水分解（ＶＩＩＩ）の一般的手法
一般構造ＶＩＩのピラゾールをＴＨＦ：メタノール ３：７に溶解した（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ ＶＩＩ）。０．１Ｍ ＬｉＯＨ（水溶液）（１．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。氷浴を除いて、混合物を室温で一晩にわたって攪拌した。必要である場合には、追加の０．１Ｍ ＬｉＯＨ（水溶液）を添加して、混合物を更に６時間攪拌した後に、減圧条件下で濃縮させた。残留物をメタノールに溶解して、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ−１２０（Ｈ＋）（約７ｍｌ／ｍｍｏｌ ＶＩＩ）を添加した。混合物を５分間にわたって攪拌した後に、樹脂を濾過して除去し、メタノールで洗浄した。濾過物を減圧条件下で濃縮して、ＶＩＩＩを得た。
【０１１０】
【化６】
2011519372.tif 000012
【０１１１】
以下の表では、実施例２１から２５、２７から２８、及び３７の構造式が示されている。全て式ＶＩＩＩのものである。
【０１１２】
【表５】
2011519372.tif 000013
【０１１３】
実施例２９は、実施例２８の対応するフェニルスルホンアミドである。
【０１１４】
ＩＸを製造するための化合物Ｅの鈴木カップリングのための一般的な手法
３．６ｍｌのメタノールを７３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の化合物Ｅ、４．０ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、１１ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、２０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）ＫＦ、及び０．３６ｍｍｏｌ（２．０当量）のボロン酸に添加して、カップリングされる。密封した管の中でマイクロウェーブにより混合物を５０℃に３分間にわたって加熱し、次いで、１４０℃に２０分間にわたって加熱した（化合物１０ｅは更に４０分間にわたって１４０℃で加熱した）。得られた混合物を減圧条件下で濃縮させた。残留物を少量のピリジン中に取り、次いで、トルエン：ＭｅＣＮ：ピリジン ９５：５：２→９０：１０：２を溶出液として使用したシリカゲルカラムを通過させた。減圧条件下における濃縮後に、残留物を３．６ｍｌのメタノール：ピリジン ３：１に溶解し、１．８ｍｌ ０．１Ｍ ＬｉＯＨ（水溶液）を添加した。溶液を室温で一晩にわたって攪拌した。追加の０．９ｍｌの０．１ Ｍ ＬｉＯＨ（水溶液）を添加して、反応物を更に６から７時間にわたって攪拌した後に、減圧条件下で濃縮させた。粗生成物をＨＣＯ２Ｈ：ＤＭＳＯ １：１に溶解し、Ｃ８−カラムを使用する予備ＨＰＣＬで精製した。１％ギ酸を添加したメタノール：水 １：１を移動相として使用した。精製後に、メタノールを減圧条件下で除去して、残留物を５％酢酸水溶液から凍結乾燥させ、ＩＸを粉末として得た。
【０１１５】
【化７】
2011519372.tif 000014
【０１１６】
以下の表では、実施例３８から４２の構造式が示されている。全て式ＩＸのものである。
【０１１７】
【表６】
2011519372.tif 000015
【０１１８】
実施例１から５
上述のように、これらの実施例は、J Org. Chem. 2001, 66(20), 6756-6761に過去に開示されている手法と同様にして調製した。
【０１１９】
実施例６
ニトロ化の一般的な手法にしたがって、７５１ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）の実施例１を５３６ｍｇの実施例６に変換した（６４％）。[α]D -206 (c 0.5, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.72-7.67 (m, 1H), 7.64-7.45 (m, 3H), 5.79-5.73 (m, 1H), 3.83 (s (splitted), 3H), 3.82-3.75 (dd, J= 11.9, 8.8 Hz, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 2.36-2.15 (m, 2H), 1.31-1.09 (m, 3H), 0.59-0.51 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 167.6 (splitted), 153.5 (splitted), 151.7 (splitted), 148.7 (splitted), 138.4 (splitted), 135.7 (splitted), 134.0 (splitted), 131.6 (q (splitted), J = 32.4 Hz), 129.9 (splitted), 127.5-127.1 (m), 125.9 (m), 123.8 (q, J = 272.5 Hz), 112.7, 64.4 (splitted), 53.7 (splitted), 38.0 (splitted), 32.1 (splitted), 28.1, 27.7, 21.3, 21.5 (splitted).
【０１２０】
実施例７
ニトロ化の一般的な手法にしたがって、７３１ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）の実施例２を５８６ｍｇの実施例７に変換した（７２％）。[α]D -215 (c 0.5, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.70 (d, 1H), 7.64-7.45 (m, 3H), 5.78-5.73 (m, 1H), 3.83 (s (splitted), 3H), 3.78 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.36-2.18 (m, 2H), 1.39-1.18 (m, 2H), 1.12- 0.99 (m, 2H), 0.59 (t (splitted), J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 167.7 (splitted), 153.6, 151.8, 148.6, 138.5, 135.9 (splitted), 134.1, 133.9, 131.7 (q (splitted), J = 32.6 Hz), 130.0 (splitted), 127.6-127.1 (m), 126.1 (m), 123.8 (q, J = 272.4 Hz), 112.8, 64.5 (splitted), 53.8 (splitted), 32.2 (splitted), 31.2 (splitted), 29.4, 22.7, 13.2 (splitted).
【０１２１】
実施例８
ニトロ化の一般的な手法にしたがって、７７６ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）の実施例３を５５７ｍｇの実施例８に変換した（６５％）。[α]D -203 (c 0.5, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.72-7.68 (m, 1H), 7.64-7.45 (m, 3H), 5.78-5.74 (m, 1H), 3.83 (s (splitted), 3H), 3.78 (dd, J= 8.8, 11.9 Hz, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 2.36-2.16 (m, 2H), 1.39-1.20 (m, 2H), 1.10-0.98 (m, 4H), 0.98-0.88 (m, 2H), 0.72 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 167.6 (splitted), 153.6, 151.8 (splitted), 148.5, 138.4 (splitted), 135.8 (splitted), 133.9 (d, J = 25.0 Hz), 131.6 (dq, J = 32.5, 8.5 Hz), 129.9 (splitted), 127.3 (dq, J = 26.1, 3.5 Hz), 126.0 (broad, splitted), 123.7 (q, J = 272.5 Hz), 112.7, 64.4 (splitted), 53.7 (splitted), 32.1 (broad), 30.7, 29.6 (broad), 29.1, 29.0, 22.1, 13.8.
【０１２２】
実施例９
ニトロ化の一般的な手法にしたがって、２０６２ｍｇ（５．５８ｍｍｏｌ）の実施例４を１３２０ｍｇの実施例９に変換した（５７％）。[α]D -223 (c 0.5, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.72-7.65 (m, 1H), 7.65-7.42 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 1.98 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 167.5, 153.3, 151.6, 144.7, 138.7, 135.9 (splitted), 133.7 (splitted), 131.7 (q, J = 32.6 Hz), 130.0, 127.0 (m), 126.0 (splitted), 123.8 (q, J = 272.7 Hz), 113.1, 64.4 (splitted), 53.7 (splitted), 32.1, 16.7.
【０１２３】
実施例１０
ニトロ化の一般的な手法にしたがって、１１７８ｍｇ（２．６０ｍｍｏｌ）の実施例５を７９６ｍｇの実施例１０に変換した（６１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.67-7.61 (m, 1H), 7.60-7.40 (m, 3H), 5.76-5.71 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.29-2.10 (m, 2H), 1.34-1.13 (m, 2H), 1.11-1.00 (m, 2H), 1.00-0.83 (m, 6H), 0.69 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 167.5 (splitted), 153.3 (splitted), 152.1 (broad), 148.2, 138.0, 135.7 (splitted), 133.8 (d, J = 14.5 Hz), 131.2 (q (splitted), J = 32.6 Hz), 129.7 (splitted), 127.0 (m), 125.6 (m), 123.5 (q, J = 272.7 Hz), 112.4, 64.3 (splitted), 53.3 (splitted), 31.9 (splitted), 31.0, 29.3, 29.1, 28.8, 27.9, 22.2, 13.6.
【０１２４】
実施例１１
還元の一般的な手法にしたがって、４０８ｍｇ（０．８６７ｍｍｏｌ）の実施例６を３２３ｍｇの実施例１１に変換した（８６％）。[α]D -105 (c 0.5, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 5.61 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.05 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.37-1.25 (m, 1H), 1.25-1.12 (m, 2H), 0.64 (d, J= 6.3 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 168.5, 156.7, 138.3, 133.8, 133.4, 131.2 (d, J = 12.3 Hz), 130.9 (q (splitted), J = 32.5), 129.1 (splitted), 128.3 (broad), 124.7 (m), 123.8 (q (splitted), J = 272.3), 115.4 (splitted), 63.8 (splitted), 53.2 (splitted), 36.0, 31.9 (splitted), 28.2, 26.3 (splitted), 21.9 (2C).
【０１２５】
実施例１２
還元の一般的な手法にしたがって、４２９ｍｇ（０．９４０ｍｍｏｌ）の実施例７を３５９ｍｇの実施例１２に変換した（９０％）。[α]D -112 (c 0.5, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.57 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 5.60 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.00 (bs, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.13 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.37-1.20 (m, 2H), 1.16-1.04 (m, 2H), 0.65 (t, J= 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 167.3, 155.5, 137.2 (splitted), 132.5, 132.2, 130.2, 129.9, 129.6 (q (splitted), J = 32.5 Hz), 127.9 (splitted), 126.0-125.4 (m), 123.4 (m), 122.7 (q (splitted), J = 272.4 Hz), 114.2, 62.6, 52.0, 30.7, 28.0, 26.8, 21.4.
【０１２６】
実施例１３
還元の一般的な手法にしたがって、４０５ｍｇ（０．８３６ｍｍｏｌ）の実施例８を３５１ｍｇの実施例１３に変換した（９２％）。[α]D -107 (c 0.5, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.56-7.51 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 1H), 5.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.04 (bs, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.35- 1.19 (m, 2H), 1.11-0.92 (m, 6H), 0.72-0.64 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 168.4, 156.5, 138.3 (splitted), 133.5 (d, J = 33.8 Hz), 131.3, 130.8, 130.7 (dq, J = 31.9, 8.8 Hz), 128.9 (splitted), 127.8, 126.9 (broad, splitted), 124.4 (broad, splitted), 123.8 (dq, J = 272.2, 3.2 Hz), 115.2, 63.7 (splitted), 52.9 (splitted), 31.7 (broad), 30.9, 29.0, 28.1, 26.8, 22.1, 13.6.
【０１２７】
実施例１４
還元の一般的な手法にしたがって、１１６５ｍｇ（２．８１ｍｍｏｌ）の実施例９を８９１ｍｇの実施例１４に変換した（８２％）。[α]D -125 (c 0.5, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.61 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.42 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 3.98 (bs, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (dd, J= 11.6, 2.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 167.7 (splitted), 153.6, 151.8, 148.6, 138.5, 135.9 (splitted), 134.1, 133.9, 131.7 (q (splitted), J = 32.6 Hz), 130.0 (splitted), 127.6-127.1 (m), 126.1 (m), 123.8 (q, J = 272.4 Hz), 112.8, 64.5 (splitted), 53.8 (splitted), 32.2 (splitted), 31.2 (splitted), 29.4, 22.7, 13.2 (splitted).
【０１２８】
実施例１５
還元の一般的な手法にしたがって、７５８ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）の実施例１０を６３４ｍｇの実施例１５に変換した（８９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.54-7.49 (m, 1H), 7.47-7.30 (m, 3H), 5.55 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.05 (bs, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.31 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.33-1.17 (m, 2H), 1.12-0.93 (m, 8H), 0.69 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 168.3, 156.4, 138.2 (splitted), 133.4 (d, J = 32.2 Hz), 131.3, 130.7, 130.6 (q (splitted), J = 32.3 Hz), 128.9 (splitted), 127.6, 126.7 (m), 124.3, 123.6 (q (splitted), J = 272.6 Hz), 115.12, 63.6 (splitted), 52.8 (splitted), 31.6, 31.2, 29.2, 28.3, 28.1, 26, 22.2, 13.6.
【０１２９】
実施例１６
ピラゾール形成の一般的な手法にしたがって、２００ｍｇ（０．４５４ｍｍｏｌ）の実施例１１を１８０ｍｇの実施例１６に変換した（８８％）。[α]D -145 (c 0.5, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 12.87 (bs, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.62-7.53 (m, 2H), 5.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (dd, J= 11.7, 7.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 2.28-2.16 (m, 2H), 1.37-1.23 (m, 1H), 0.63-0.47 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 168.5, 153.5, 145.0, 136.9, 135.3, 133.5 (splitted), 132.0 (broad), 131.0 (q (splitted), J = 32.5 Hz), 129.2 (splitted), 127.3-126.8 (m), 125.0 (m), 123.9 (m), 124.0 (q, J = 272.1 Hz), 108.6 (splitted), 62.5, 53.4, 36.2, 32.6, 29.0 (splitted), 22.1 (splitted), 21.9 (splitted).
【０１３０】
実施例１７
ピラゾール形成の一般的な手法にしたがって、２４９ｍｇ（０．５８４ｍｍｏｌ）の実施例１２を２１８ｍｇの実施例１７に変換した（８５％）。[α]D -163 (c 0.5, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 13.04 (bs, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 2H), 5.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (dd, J= 11.6, 7.6 Hz, 1H), 3.55 (d, br, J= 11.6 Hz, 1H), 2.36-2.19 (m, 2H), 1.33-1.17 (m, 2H), 0.58 (t, J= 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 168.5, 153.5, 145.6, 136.9, 135.3, 133.3 (splitted), 132.0 (broad), 131.0 (q (splitted), 32.3 Hz), 129.2 (splitted), 126.8 (m), 125.0 (m), 124.0 (q, J = 272.6 Hz), 123.7 (m), 108.5 (splitted), 62.5 (splitted), 53.4, 32.6, 29.3 (splitted), 22.9, 13.6.
【０１３１】
実施例１８
ピラゾール形成の一般的な手法にしたがって、２０９ｍｇ（０．４６０ｍｍｏｌ）の実施例１３を１５９ｍｇの実施例１８に変換した（７４％）。[α]D -154 (c 0.5, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 12.27 (bs, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 2H), 5.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (dd, J= 11.6, 7.7 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.41-2.22 (m, 2H), 1.30-1.12 (m, 2H), 1.09-0.97 (m, 2H), 0.97-0.85 (m, 2H), 0.75-0.66 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 168.5, 153.5, 146.1, 137.0 (splitted), 135.3, 133.3 (splitted), 131.9 (broad), 131.1 (q (splitted), J = 32.5 Hz), 129.2 (splitted), 126.8 (m), 125.1 (m), 124.0 (q, J = 272.5 Hz), 123.7, 108.6 (splitted), 62.5 (splitted), 53.5 (splitted), 32.7, 31.5, 29.4 (splitted), 27.6, 22.2, 13.8.
【０１３２】
実施例１９
ピラゾール形成の一般的な手法にしたがって、２９７ｍｇ（０．７７３ｍｍｏｌ）の実施例１４を８３ｍｇの実施例１９に変換した（２７％）。[α]D -237 (c 0.5, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 13.27 (bs, 1H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.71 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.67- 7.56 (m, 2H), 5.90 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (dd, J= 11.7, 7.6 Hz, 1H), 3.66- 3.61 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 168.5, 153.3, 136.9, 135.6, 132.2 (broad), 132.0, 131.4 (q, J = 32.5 Hz), 131.2 (broad), 129.6, 127.1 (broad), 125.5 (m), 124.8 (m), 124.0 (q, J = 272.5 Hz), 108.1, 62.4, 53.6, 32.3.
【０１３３】
実施例２０
ピラゾール形成の一般的な手法にしたがって、４７０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の実施例１５を３８８ｍｇの実施例２０に変換した（８１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 13.60 (bs, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.60-7.52 (m, 2H), 5.84 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76- 3.68 (m, 1H), 3.53 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 2.39-2.22 (m, 2H), 1.25-1.12 (m, 2H), 1.12-1.20 (m, 2H), 1.00-0.87 (m, 4H), 0.74 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 168.6, 153.5, 146.3 (broad), 137.1 (splitted), 135.3 (splitted), 133.4 (splitted), 131.8 (broad), 131.0 (q (splitted), J = 32.6 Hz), 129.2 (splitted), 126.9 (m), 125.1 (m), 123.7 (broad), 124.0 (q, J = 272.5 Hz), 108.6 (splitted), 62.6 (splitted), 53.4, 32.7, 31.4, 29.8 (splitted), 29.1, 27.7 (broad), 22.5, 14.0.
【０１３４】
実施例２１  −  (7R)-3-イソブチル-9-オキソ-4- [3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6,7,9- テトラヒドロピラゾロ[4,3-d][1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-7-カルボン酸
全体で１．６当量のＬｉＯＨを使用する加水分解の一般的な手法にしたがって、６３ｍｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）の実施例１６を６１ｍｇの実施例２１に変換した（当量）。[α]D -110 (c 0.5, MeOH); 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) 7.78-7.73 (m, 1H), 7.73-7.62 (m, 3H), 5.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.7, 8.1 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.25-2.19 (m, 2H), 1.30-1.18 (m, 1H), 0.59-0.49 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, MeOD-d4) 171.3 (splitted), 156.1, 143.0, 138.7, 137.5, 136.3, 135.2 (splitted), 132.1 (dq, J = 32.4, 7.2 = Hz), 130.8 (splitted), 128.1 (m), 126.0 (m), 125.4 (q, J = 271.6 Hz), 123.9 (splitted), 108.8, 63.6, 36.3 (splitted), 33.3, 30.3 (splitted), 22.4 (splitted), 22.2 (splitted).
【０１３５】
実施例２２  −  (7R)-9-オキソ-3-プロピル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6,7,9- テトラヒドロピラゾロ[4,3-d][1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-7-カルボン酸
全体で１．６当量のＬｉＯＨを使用する加水分解の一般的な手法にしたがって、６１ｍｇ（０．１３９ｍｍｏｌ）の実施例１７を５９ｍｇの実施例２２に変換した（当量）。[α]D -119 (c 0.5, MeOH); 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) 7.78-7.62 (m, 4H), 5.77-5.72 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 11.8, 8.2 Hz, 1H), 3.60 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 2.34-2.19 (m, 2H), 1.26-1.15 (m, 2H), 0.58 (t, J= 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, MeOD-d4) 171.3, 156.0, 143.9, 138.7, 137.4, 135.9, 135.0, 132.0, 130.7, 127.9, 126.1, 125.4, 123.8, 108.8, 63.8, 33.3, 29.4, 24.1, 13.9.
【０１３６】
実施例２３  −  (7R)-9-オキソ-3-ペンチル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6,7,9- テトラヒドロピラゾロ[4,3-d][1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-7-カルボン酸
全体で１．７当量のＬｉＯＨを使用する加水分解の一般的な手法にしたがって、６５ｍｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）の実施例１８を６３ｍｇの実施例２３に変換した（当量）。[α]D -113 (c 0.5, MeOH); 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) 7.77-7.63 (m, 4H), 5.74.5-71 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 3.59 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 2.39-2.23 (m, 2H), 1.21-1.10 (m, 2H), 1.10- 0.98 (m, 2H), 0.97-0.84 (m, 2H), 0.73 (t, J= 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, MeOD-d4) 171.3 (splitted), 156.0, 144.1, 138.8, 137.5, 135.9, 135.1 (splitted), 132.1 (q (splitted), J = 32.6 Hz), 130.7 (splitted), 127.9 (m), 127.1 (m), 125.4 (q, J = 271.7 Hz), 123.8, 108.8, 68.8, 63.8, 33.3, 32.6, 30.7, 27.6, 23.1.
【０１３７】
実施例２４  −  (7R)-9-オキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6,7,9- テトラヒドロピラゾロ[4,3-d][1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-7-カルボン酸
全体で１．８当量のＬｉＯＨを使用する加水分解の一般的な手法にしたがって、５５ｍｇ（０．１３９ｍｍｏｌ）の実施例１９を５３ｍｇの実施例２４に変換した（当量）。[α]D -214 (c 0.5, DMSO); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 14.25 (bs, 1H), 7.86-7.72 (m, 5H), 5.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.87 (dd, J= 11.7, 8.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J= 11.7 Hz, 1H).
【０１３８】
実施例２５  −  (7R)-3-ヘキシル-9-オキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6,7,9- テトラヒドロピラゾロ[4,3-d][1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-7-カルボン酸
全体で２．０当量のＬｉＯＨを使用する加水分解の一般的な手法にしたがって、３３６ｍｇ（０．７０１ｍｍｏｌ）の実施例２０を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（１００：１：１→１００：２：１）を溶出液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後に、２５１ｍｇの実施例２５に変換した（当量）。[α]D -117 (c 0.5, MeOH); 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) 7.74-7.60 (m, 4H), 5.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.84 (dd, J= 11.6, 8.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.39-2.21 (m, 2H), 1.19-1.04 (m, 4H), 1.01-0.86 (m, 4H), 0.77 (t, J= 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, MeOD-d4) 171.3 (splitted), 155.8, 144.2, 138.6, 137.4, 135.7 (splitted), 134.8 (splitted), 132.0 (q (splitted), J = 32.3 Hz), 130.7 (splitted), 127.8 (m), 126.0 (m), 125.2 (q (splitted), J = 272.1 Hz), 123.7 (splitted), 108.7, 63.8, 33.3, 32.3, 30.9, 30.0, 27.7, 23.4, 14.3.
【０１３９】
実施例２６
８２ｍｇのＰＰｈ３を０．１５ｍｌのＴＨＦ及び０．１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃まで冷却した。２７μｌのＤＥＡＤを添加し、溶液を１時間にわたって攪拌した。次いで、これを５５ｍｇ（０．１２２ｍｍｏｌ）の実施例１６及び９μｌのエタノールの０．１５ｍｌＴＨＦ及び０．１５ｍｌ ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に室温で移した。次いで、溶液を４時間にわたって攪拌した後に、減圧条件下において濃縮させた。ヘプタン：酢酸エチル ２：１→１：１を溶出液として使用するシリカゲルカラムに粗生成物を通過させた。ＤＥＡＤ−Ｈ２を除去するために、生成物をジエチルエーテルに溶解し、１０％ＮａＯＨ（水溶液）で５回洗浄した。組み合わせた水相をジエチルエーテルで一度抽出して、組み合わせた有機相をシリカプラグ（ｓｉｌｉｃａ ｐｌｕｇ）に通過させて、減圧条件下で濃縮し、２３ｍｇの実施例２６を得た（２６％）。[α]D -102 (c 0.5, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.71-7.54 (m, 4H), 5.72-5.66 (m, 1H), 4.82-4.61 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.71 (dd, br, J= 11.7, 8.0 Hz, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.52-1.42 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.33-1.21 (m, 1H), 0.61-0.48 (m, 6H).
【０１４０】
実施例２７  −  (7R)-1-エチル-3-イソブチル-9-オキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6,7,9- テトラヒドロピラゾロ[4,3-d][1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-7-カルボン酸
全体で１．０当量のＬｉＯＨ及び追加の０．２５ｍｌ ＴＨＦを使用する加水分解の一般的な手法にしたがって、１５ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ）の実施例２６を１４ｍｇの実施例２７に変換した（当量）。[α]D -84 (c 0.5, MeOH); 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) 7.79-7.72 (m, 1H), 7.72-7.62 (m, 3H), 5.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.75-4.62 (m, 2H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.60 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.48-1.38 (m, 3H), 1.35-1.17 (m, 3H), 0.60-0.45 (m, 6H).
【０１４１】
実施例２８  −  (7R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-ヘキシル-9-オキソ-1,6,7,9-テトラヒドロピラゾロ[4,3-d][1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-7-カルボン酸
実施例２８は、以下のように実施されたピラゾール形成工程以外は、実施例２５と同様に合成した：７２ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）ＶＩ（Ｒ１＝３，４−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝１−ヘキシル）及び１２．５ｍｇ ＮａＮＯ２（０．１８ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌのメタノール及び０．５ｍｌの酢酸に溶解し、室温で１時間にわたって攪拌した。溶媒を減圧条件下で除去し、ヘプタン：酢酸エチル（１：１）を溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、３９ｍｇのＶＩＩ（Ｒ１＝３，４−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝１−ヘキシル）を得た（５３％）。全体で１．７当量のＬｉＯＨを使用する一般的な手法にしたがった加水分解（ＶＩＩ）の後に、実施例２８を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH- d4) 7.49-7.30 (m, 2H), 7.30-7.15 (m, 1H), 5.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.84 (dd, J= 11.7, 8.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 2.49-2.28 (m, 2H), 1.31-1.12 (m, 4H), 1.12-0.97 (m, 4H), 0.84 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
【０１４２】
実施例２９  −  (7R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-ヘキシル-9-オキソ-N-(フェニルスルホニル)-1,6,7,9- テトラヒドロピラゾロ[4,3-d][1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド
３４ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを、１．５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した３０ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）実施例２８の溶液に室温で添加した。一時間攪拌した後に、４４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のベンゼンスルホンアミドを添加して、マイクロウェーブ加熱を使用して８０℃で７時間にわたって密封した管の中で混合物を攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２を使用して希釈し、５％酢酸水溶液を使用して洗浄して、ＣＨ２Ｃｌ２を使用して抽出し、次いで、濃縮した。酢酸エチル：メタノール（９：１）を溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製し、１６ｍｇの実施例２９を得た（４０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 323 K) 13.53 (bs, 1H), 7.79-7.31 (m, 8H), 5.32 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 11.1, 8.2 Hz, 1H), 3.53 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.32-2.20 (m, 2H), 1.24-1.06 (m, 4H), 1.06-0.91 (m, 4H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０１４３】
実施例３２  −  (3R)-6-アミノ-2,3-ジヒドロ-7-メチル-8-フェニル-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン-3-カルボン酸メチルエステル
実施例３２は、ニトロ化の一般的手法に初めは従ったが、次いで、２つの工程の間のカラム精製なしで還元の一般的手法にしたがって直接還元して調製した。３．０１ｇ（９．９９ｍｍｏｌ）の実施例３０から出発して、２．２６ｇの実施例３２を白色の発泡体として得た（７１％）。[α]D -169 (c 0.5, CHCl3); IR λ 1745, 1637, 1577, 1311, 1209, 1176, 707 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.30 (m, 3H), 7.24-7.17 (m, 2H), 5.67-5.62 (m, 1H), 3.89 (bs, 2H), 3.82-3.78 (m, 3H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.44-3.48 (m, 1H), 1.85-1.83 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.8, 156.4, 137.6, 131.7, 130.9, 130.1, 129.8, 128.7, 128.6, 127.9, 124.6, 117.3, 63.8, 53.3, 32.0, 14.9; ); HRMS (FAB+) calcd [M+H]+ C16H17N2O3S+ 317.0954, obsd 317.0961.
【０１４４】
実施例３３  −  (3R)-6-アミノ-2,3-ジヒドロ-7-(3-メチル-ブチル)-8-フェニル-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン-3-カルボン酸メチルエステル
実施例３３は、ニトロ化の一般的手法に初めは従ったが、次いで、２つの工程の間のカラム精製なしで還元の一般的手法に従って直接還元して調製した。１５８ｍｇ（０．４４２ｍｍｏｌ）の実施例３１から出発して、１１０ｍｇ（６７％）の実施例３３を僅かに灰色の発泡体として得た（６７％）。[α]D -149 (c 0.5, CHCl3); IR λ 1745, 1635, 1571, 1309, 1207, 1168, 701 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.30 (m, 3H), 7.24-7.18 (m, 2H), 5.61 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 3.91 (bs, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 11.7, 8.3 Hz, 1H), 3.39 (dd, J= 11.7, 2.3 Hz, 1H), 2.19 (dd, J= 9.7, 7.1 Hz, 2H), 1.41-1.29 (m, 1H), 1.28-1.16 (m, 2H), 0.68 (d, J= 6.5 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.7, 156.8, 137.5, 131.1, 131.0, 130.3, 129.8, 129.5, 128.6, 128.5, 128.0, 117.0, 63.9, 53.2, 36.1, 31.9, 28.3, 26.4, 22.1 (2C); HRMS (FAB+) calcd [M+H]+ C20H25N2O3S+ 373.1580, obsd 373.1587.
【０１４５】
実施例３４  −  (7R)-6,7-ジヒドロ-4-フェニル-ピラゾロ[4,5-d]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-9- オン-7-カルボン酸メチルエステル
実施例３４は、ピラゾール形成の一般的手法に従ったが、カラム精製にメタノールを添加しなかった。アンバーライトを使用して未反応の出発物質を補足する必要はなかった。５９８ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）の実施例３２を１９０ｍｇ（３１％）の実施例３４に変換した。[α]D (c 0.5, CHCl3); IR λ 1743, 1654, 1211, 1180, 698 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.79 (s, 1H), 7.55-7.43 (m, 4H), 7.42- 7.35 (m, 1H), 5.87 (dd, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (dd, J= 11.6, 7.7 Hz, 1H), 3.60 (dd, J= 11.6, 1.3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.6, 153.3, 136.0, 134.6, 132.9 (broad), 130.9 (broad), 128.9 (2C), 128.6 (2C), 128.1, 127.6, 109.7, 62.3, 53.5, 32.6; HRMS (FAB+) calcd [M+H]+ C16H14N3O3S+ 328.0750, obsd 328.0757.
【０１４６】
実施例３５  −  (7R)-6,7-ジヒドロ-3-イソブチル-4-フェニル-ピラゾロ[4,5-d]-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-9-オン-7-カルボン酸メチルエステル
実施例３５は、ピラゾール形成の一般的手法に従ったが、カラム精製にメタノールを添加しなかった。アンバーライトを使用して未反応の出発物質を補足する必要はなかった。１５０ｍｇ（０．４０３ｍｍｏｌ）の実施例３３を８４ｍｇ（５４％）のＤに変換した。[α]D -224 (c 0.5, CHCl3); IR λ 1747, 1654, 1565, 1205, 1170, 700 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.40 (m, 3H), 7.40-7.33 (m, 2H), 5.84 (dd, J= 7.8, 1.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (dd, J= 11.6, 7.8 Hz, 1H), 3.54 (dd, J= 11.6, 1.5 Hz, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 1.42-1.31 (m, 1H), 0.59 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.55 (d, J= 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.8, 153.5, 145.9 (broad), 136.1, 134.7, 131.8 (broad), 130.2, 129.9, 128.7, 128.6, 128.4, 124.5, 110.3, 62.5, 53.5, 36.3, 32.7, 29.0, 22.3, 22.1; HRMS (FAB+) calcd [M+H]+ C20H22N3O3S+ 384.1376, obsd 384.1378.
【０１４７】
実施例３４の臭素化
実施例３６  −  (7R)-3-ブロモ-6,7-ジヒドロ-4-フェニル-ピラゾロ[4,5-d]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-9-オン-7-カルボン酸メチルエステル
６０２ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）の実施例３４及び１９９ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）のＫＯＡｃの混合物に、９．２ｍｌのＴＨＦを添加した。実施例３４が溶解した際に、９９μｌ（１．９３ｍｍｏｌ）のＢｒ２を室温で攪拌しながら滴下して加えた。混合物を１時間にわたって攪拌し、次いで、１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ５（水溶液）を添加して反応を停止させた。酢酸エチルを添加し、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出して、組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮させた。残留物を少量のＴＨＦに溶解し（生成物が大量のＴＨＦから濃縮させて、カラムクロマトグラフィーの間の沈殿を避ける必要がある場合がある）、次いで、ヘプタン：酢酸エチル（２：１→１：２）を溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製した。６２２ｍｇの実施例３６が薄黄色の発泡体として得られた（８３％）。[α]D -183 (c 0.5, DMSO); IR λ 1745, 1652, 1562, 1149, 698 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.60 (bs, 1H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.40-7.27 (m, 2H), 5.79-5.75 (m, 1H), 3.85 (dd, J= 11.9, 8.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.57 (dd, J= 11.9, 1.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.7, 151.2, 137.7, 133.7, 131.2, 130.6 (broad), 130.1 (broad), 128.3 (2C), 128.2, 123.7, 118.5, 106.2, 62.1, 53.1, 31.7; HRMS (FAB+) calcd [M+H]+ C16H13BrN3O3S+ 405.9855, obsd 405.9857.
【０１４８】
実施例３７  −  (7R)-6,7-ジヒドロ-3-イソブチル-4-フェニル-ピラゾロ[4,5-d]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-9-オン-7-カルボン酸
加水分解の一般的手法に従って、全部で１．５ｍｌの０．１M ＬｉＯＨ（水溶液）を使用して、３８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の実施例３５を３６ｍｇの実施例３７に変換した（９７％）。[α]D - 179 (c 0.25, HCO2H); IR λ 1648, 1565, 1365, 1166, 700 cm-1; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.49-7.40 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 2H), 5.64 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 3.55 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 2.32-2.17 (m, 2H), 1.33-1.21 (m, 1H), 0.54 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.51 (d, J= 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, MeOH-d4) δ 172.6, 156.0, 143.6 (broad), 137.8, 137.1, 136.0 (broad), 131.4, 131.2, 129.7, 129.5, 129.2, 124.5 (broad), 110.3, 64.9, 36.4, 33.6, 30.2, 22.6, 22.2; HRMS (FAB+) calcd [M+H]+ C19H20N3O3S+ 370.1220, obsd 370.1229.
【０１４９】
実施例３８  −  (7R)-6,7-ジヒドロ-3,4-ジフェニル-ピラゾロ[4,5-d]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-9-オン-7-カルボキシレート
実施例３６の鈴木カップリングの一般的手法に従って、カップリングパートナーとして４４ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸を使用して、４３ｍｇ（６１％）の実施例３８をＨＰＬＣ精製後に得た。２０分間にわたる５０から９０％のメタノールグラジエント（水に対して、添加物として１％ギ酸を含む）を予備ＨＰＬＣ精製の間に移動相として使用した。[α]D -142 (c 0.25, HCO2H); IR λ 1656, 1565, 1488, 1440, 1367, 698 cm-1; 1H NMR (400 MHz, AcOH-d4) δ 7.29-7.08 (m, 4H), 7.08-7.89 (m, 6H), 5.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J= 11.7, 8.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J= 11.7 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, AcOH-d4) δ 172.5, 154.9, 146.0, 137.8, 136.4, 133.5, 132.1, 130.7 (broad), 130.5 (broad), 130.1 (2C), 129.0 (2C, broad), 128.8, 128.6, 128.4 (2C), 124.6, 111.3, 63.8, 32.9; HRMS (FAB+) calcd [M+H]+ C21H16N3O3S+ 390.0907, obsd 390.0912.
【０１５０】
実施例３９  −  (7R)-6,7-ジヒドロ-3-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-ピラゾロ[4,5-d]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-9-オン-7-カルボン酸
実施例３６の鈴木カップリングの一般的手法に従って、カップリングパートナーとして５５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の４−メトキシフェニルボロン酸を使用して、４０ｍｇ（５５％）の実施例３９をＨＰＬＣ精製後に得た。２０分間にわたる５０から９０％のメタノールグラジエント（水に対して、添加物として１％ギ酸を含む）を予備ＨＰＬＣ精製の間に移動相として使用した。[α]D -87 (c 0.25, HCO2H); IR λ 1656, 1558, 1468, 1247, 1172, 1031, 829, 781, 698 cm-1; 1Ｈ NMR (400 MHz, AcOH-d4) δ 7.31-7.14 (m, 3H), 7.14- 6.96 (m, 2H), 6.94 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.57 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.96 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.86 (dd, J= 11.9, 8.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (d, J= 11.9 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, AcOH-d4) δ 172.7, 160.4, 155.1, 145.8, 137.6, 136.5, 133.6, 131.4 (2C), 130.9 (broad), 130.5 (broad), 129.1 (2C, broad), 128.7, 124.5, 124.5, 114.0 (2C), 111.4, 63.8, 55.6, 32.9; HRMS (FAB+) calcd [M+H]+ C22H18N3O4S+ 420.1013, obsd 420.1008.
【０１５１】
実施例４０  −  (7R)-6,7-ジヒドロ-3-(3-ニトロフェニル)-4-フェニル-ピラゾロ[4,5-d]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-9-オン-7-カルボン酸
実施例３６の鈴木カップリングの一般的手法に従って、カップリングパートナーとして６０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルボロン酸を使用して、２９ｍｇ（３７％）の実施例４０をＨＰＬＣ精製後に得た。３０分間にわたる５０から９０％のメタノールグラジエント（水に対して、添加物として１％ギ酸を含む）を予備ＨＰＬＣ精製の間に移動相として使用した。[α]D -157 (c 0.25, HCO2H); IR λ 1658, 1529, 1348, 698, 686 cm-1; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.99-7.94 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.48- 7.43 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.21-7.05 (m, 3H), 7.02-6.86 (m, 2H), 5.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J= 11.5, 8.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J= 11.5 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHZ, MeOH-d4) δ 171.3 (broad), 154.7 (broad), 148.7, 143.6 (broad), 138.7, 136.9, 135.9, 134.9 (broad), 134.3 (broad), 130.8 (2C, broad), 129.8, 129.6 (broad), 129.2 (broad), 128.7, 125.1, 124.8, 123.1, 109.5, 64.0 (broad), 33.3; HRMS (FAB+) calcd [M+H]+ C21H15N4O5S+ 435.0758, obsd 435.0757.
【０１５２】
実施例４１  −  (7R)- 3-(3-フリル)-6,7-ジヒドロ-4-フェニル-ピラゾロ[4,5-d]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-9-オン-7-カルボン酸
実施例３６の鈴木カップリングの一般的手法に従って、カップリングパートナーとして４０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の３−フリルボロン酸を使用して、３６ｍｇ（５３％）の実施例４１をＨＰＬＣ精製後に得た。２０分間にわたる５０から７５％のメタノールグラジエント（水に対して、添加物として１％ギ酸を含む）を予備ＨＰＬＣ精製の間に移動相として使用した。[α]D -144 (c 0.25, HCO2H); IR λ 1658, 1554, 1164, 796, 698 cm-1; 1H NMR (400 MHz, AcOH-d4) δ 7.50-7.31 (m, 4H), 7.31-7.22 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.29- 6.27 (m, 1H), 5.99 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.91 (dd, J= 11.9, 8.1 Hz, 1H), 3.70 (d, J= 11.9 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, AcOH-d4) δ 172.6, 154.8, 143.3, 124.6, 138.3, 138.0, 136.8, 133.4, 131.3 (broad), 131.0 (broad), 129.5 (3C, broad), 124.7, 117.8, 111.3, 111.1, 63.9, 33.0; HRMS (FAB+) calcd [M+H]+ C19H14N3O4S+ 380.0700, obsd 380.0697.
【０１５３】
実施例４２  −  (7R)-6,7-ジヒドロ-4-フェニル-3-(2-トリル) -ピラゾロ[4,5-d]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-9-オン-7-カルボン酸
実施例３６の鈴木カップリングの一般的手法に従って、カップリングパートナーとして４９ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の２−トリルボロン酸及び１４０℃の長期加熱（全部で６０分）を使用して、２３ｍｇ（３２％）の実施例４２をＨＰＬＣ精製後に得た。２０分間にわたる５０から９０％のメタノールグラジエント（水に対して、添加物として１％ギ酸を含む）を予備ＨＰＬＣ精製の間に移動相として使用した。[α]D -40 (c 0.25, HCO2H); IR λ 1654, 1560, 759, 725, 698 cm-1; 1H NMR (400 MHz, AcOH-d4) δ 7.13-6.86 (m, 9H), 5.96 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.86 (dd, J= 12.0, 8.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, AcOH-d4) δ 172.6, 155.1, 145.2, 138.3, 137.5, 135.3, 133.2, 132.1, 131.6, 130.4 (3C, broad), 129.4, 128.5 (3C, broad), 126.0, 125.7, 111.6, 63.8, 32.9, 20.2; HRMS (FAB+) calcd [M+H]+ C22H18N3O3S+ 404.1063, obsd 404.1075
【０１５４】
アミロイド線維形成阻害の試験のためのＡβ凝集アッセイ
凍結乾燥したＡβ１−４０を５００μＭに４ｍＭ ＮａＯＨに溶解し、２つに分けた。１つを２０μＭまでＰＢＳ（１００ｍＭ ＮａＣｌを含有する５０ｍＭ リン酸緩衝液 ｐＨ ７．４）に希釈し、ＥＬＩＳＡ ９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）を１時間にわたって室温で被覆した。プレートをＰＢＳで洗浄して、未結合のＡβ１−４０を除去した。Ａβ１−４０被覆ＥＬＩＳＡプレート中で、薬物（ＤＭＳＯ中）をＰＢＳで各種の異なる濃度に希釈した。ＮａＯＨ可溶化Ａβ１−４０のもう１つを、その後に、各ウェルに添加して、１００μＭ Ａβ１−４０及び５％ＤＭＳOの最終濃度を得た。プレートを３７℃で攪拌（６００ｒｐｍ）しながら２４時間にわたってインキュベートし、Ａβ１−４０を凝集させた。凝集後にＡβ−薬物混合物を、ＰＢＳ中の２５μＭチオフラビンＴ（ＴｈＴ）で１０倍に希釈した。ＴｈＴ−蛍光を４５０ｎｍでの励起及び４８２ｎｍでの吸収によりに直ぐに検出した。薬物と凝集したＡβ１−４０のＴｈＴ−蛍光を、５％ＤＭＳＯの存在下で凝集したＡβ１−４０のＴｈＴ−蛍光と比較した。
【０１５５】
実施例２１、３７、及び３９を用いて実施したＡβ凝集アッセイからの結果を図１に示す。前記化合物は、アミロイド線維の形成を妨げることが認められる。
【０１５６】
ＰＡＩ−１インヒビターの試験のための血漿凝血塊溶解アッセイ
材料
２鎖ｔＰＡ
ＣａＣｌ２、ｐ．ａ．０．１Ｍのストック水溶液
クエン酸塩、０．１３Ｍ
組換えヒトＰＡＩ−１
１００％ＤＭＳＯに溶解したＰＡＩ−１インヒビター
【０１５７】
実験手法
血小板に乏しい血漿における凝血塊溶解
健康な脂肪を断ったボランティアに由来する血液を、９部の血液に対して１部の抗凝固剤で、０．１３Ｍのトリナトリウムクエン酸中に回収した。その管を２０００×ｇ、２０分間、室温で遠心分離した。上清、すなわち、血小板に乏しい血漿をため、分取し、−８５℃で使用時まで凍結した。実験の日に血漿を水浴中で融解し、３７℃まで温めた。ｔ−ＰＡ以外の全ての他の成分は事前に３７℃まで温めた。マイクロタイタープレートの各ウェルに対して、２５μＬ ＣａＣｌ２、２５μＬ ＰＡＩ−１又は２５μＬＰＡＩ−１ビヒクル、２０μＬ生理食塩水、及び５μＬ 薬剤又は５μＬのビヒクル（１００％ＤＭＳＯ）を添加した。４部の血漿と１部のｔ−ＰＡとの関係で血漿を冷ｔ−ＰＡ溶液と混合し、直後に１２５μＬの混合物を各ウェルに添加した。終濃度は、１２．５ｍＭのＣａＣｌ２、１０から１３ｎｇ／ｍＬのＰＡＩ−１、３４ｎｇ／ｍＬのｔ−ＰＡであり、化合物を０．１ｎＭから０．２５ｍＭの終濃度の範囲で試験した。各種の異なる添加剤により、最終的な血漿濃度は５０％であった。プラスチックのふたで覆ったプレートをマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＵＳ）に置いて、やさしく振動させた。３７℃における４０５ｎｍの吸収の変化により、濁りの変化が直ぐに観察された。１０時間の間にデータポイントを２分間隔で得た。読み取りを終えた後に、吸光度のデータを各ウェルの時間と吸光度の値を含有するファイルに変換した。凝血塊の寿命、すなわち、凝血塊が存在している時間を、凝血塊の形成、すなわち、陽性Ｖｍａｘと凝血塊溶解、すなわち、陰性Ｖｍａｘとの間の時間として測定した。薬剤の効果、すなわち、凝血塊の寿命を短くすることを、凝血塊溶解時間が半減するまでの時点の濃度、すなわち、ＩＣ５０（ｐＩＣ５０＝−ｌｏｇＩＣ５０）として表した。１００％に設定される対照の凝血塊溶解時間をＰＡＩ−１の存在下で測定し、最大の効果、すなわち、ＰＡＩ−１の非存在下において、この系において規定の条件下で達成され得るもっとも短い溶解時間を０％に設定した。
【０１５８】
４よりも大きいｐＩＣ５０を有する化合物は、活性があるものとみなした。以下にｐＩＣ５０値を示す。
【０１５９】
【表７】
2011519372.tif 000016
【図１】
2011519372.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成22年6月7日(2010.6.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）
【化１】
2011519372.tif 000019
［式中、
Ｗは、Ｓ, ＳＯ, ＳＯ２, Ｏ, Ｐ, ＰＯ, ＰＯ２, ＣＨ２, ＮＲ１, ＮＣ（Ｏ）Ｒ１, 及びＮＳＯ２Ｒ１から選択され；
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｍＤ［式中、ｍは０、１、２、３、４、又は５の自然数であり、Ｄは水素、非置換若しくは置換のアルキル、非置換若しくは置換のアルケニル、非置換若しくは置換のアルキニル、非置換若しくは置換のシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のヘテロアリールを含む］を含み；
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＡ［式中、ｎは０、１、２、３、４、又は５の自然数であり、Ａは水素、非置換若しくは置換のアルキル、非置換若しくは置換のアルケニル、非置換若しくは置換のアルキニル、非置換若しくは置換のシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のアリールオキシ、非置換若しくは置換のヘテロアリールを含む］を含み；
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎＡ［式中、ｎは０、１、２、３、４、又は５の自然数であり、Ａは水素、非置換若しくは置換のアルキル、非置換若しくは置換のアルケニル、非置換若しくは置換のアルキニル、非置換若しくは置換のシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のヘテロアリールを含む］を含み；
Ｒ４は、ＣＯ２Ｙ, Ｂ（ＯＹ）２, ＣＨＯ, ＣＨ２ＯＹ, ＣＨ（ＣＯ２Ｙ）２, ＰＯ（ＯＹ）２［式中、Ｙは、水素、非置換若しくは置換のアルキル、非置換若しくは置換のアルケニル、非置換若しくは置換のアルキニル、非置換若しくは置換のシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のヘテロアリールを含む］を含み；又は
Ｒ４は、テトラゾリルを含み；又は
Ｒ４は、ＣＯＮＨＺ［式中、Ｚは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、又はシアノアルキルを含む］を含み；
Ｒ５は、水素、非置換若しくは置換のアルキル、非置換若しくは置換のアルコキシ、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のヘテロアリールを含む］
の化合物、並びにその製薬学的に許容される塩及びエナンチオマー。
【請求項２】
Ｗが、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＨ２、ＮＣ（Ｏ）Ｒ６、及びＮＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ１が、（ＣＨ２）ｍＤ［式中、ｍが０であり、Ｄが、非置換若しくは置換のシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、及び非置換若しくは置換のヘテロアリールから選択される］であり；
Ｒ２が、（ＣＨ２）ｎＡ［式中、ｎが０、１、２、３、４、又は５の自然数であり、Ａが、水素、非置換若しくは置換のアルキル、非置換若しくは置換のシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のアリールオキシ、非置換若しくは置換のヘテロアリールを含む］を含み；
Ｒ３が、（ＣＨ２）ｎＡ［式中、ｎが０、１、２、３、４、又は５の自然数であり、Ａが、水素、非置換若しくは置換のアルキルを含む］を含み；
Ｒ４が、ＣＯ２Ｙ［式中、Ｙは水素又はアルキルから選択される］、テトラゾリル、及びＣＯＮＨＺ［式中、Ｚは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及びシアノアルキルから選択される］から選択され；
Ｒ５が、水素、非置換若しくは置換のアルキル、非置換若しくは置換のアルコキシ、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のヘテロアリールから選択され；
Ｒ６が、水素、アルキル、及びアリールから選択される、
式（Ｉ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＷがＳ及びＳＯ２から選択され；
Ｒ１が、（ＣＨ２）ｍＤ［式中、ｍが０であり、Ｄが、非置換若しくは置換のシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、及び非置換若しくは置換のヘテロアリールから選択される］であり；
Ｒ２が、（ＣＨ２）ｎＡ［式中、ｎが０、１、２、３、４、又は５の自然数であり、Ａが、水素、非置換若しくは置換のアルキル、非置換若しくは置換のアリール、又は非置換若しくは置換のヘテロアリールを含む］を含み；
Ｒ３が、（ＣＨ２）ｎＡ［式中、ｎが０、１、２、３、４、又は５の自然数であり、Ａが、水素、非置換若しくは置換のアルキルを含む］を含み；
Ｒ４が、ＣＯ２Ｙ［式中、Ｙは水素又はアルキルから選択される］、テトラゾリル、及びＣＯＮＨＺ［式中、Ｚは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及びシアノアルキルから選択される］から選択され；
Ｒ５が、水素、アルキル、アルコキシ、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換のヘテロアリールから選択される、
式（Ｉ）の、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＷがＳであり；
Ｒ１が、（ＣＨ２）ｍＤ［式中、ｍが０であり、Ｄが、非置換若しくは置換のシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリールから選択される］であり；
Ｒ４が、ＣＯ２Ｙ［式中、Ｙは水素から選択される］、テトラゾリル、及びＣＯＮＨＺ［式中、Ｚは、アルキルスルホニル及びアリールスルホニルから選択される］から選択され；
Ｒ５が、水素、メチル、メトキシ、及びフェニルから選択される、
式（Ｉ）の、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
アリールはＣ６−１５アリールであり、アリールオキシはＣ６−１５アリールオキシであり、アルケニルはＣ１−１５アルケニルであり、アルキニルはＣ１−１５アルキニルであり、シクロアルキルはＣ３−６アルキルであり、及びヘテロアリールはＣ５−１５ヘテロアリールである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
置換アリールは、１つ又は複数のフルオロで置換されたアリールである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
置換アリールは、１つ又は複数のトリフルオロメチルによって置換されたアリールである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
置換アリールは、１つ又は複数のニトロによって置換されたアリールである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
置換アリールは、１つ又は複数のメトキシによって置換されたアリールである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４に共有結合している炭素の周りの立体化学的配置は（Ｒ）である、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４に共有結合している炭素の周りの立体化学的配置は（Ｓ）である、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
(7R)-3-イソブチル-9-オキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6,7,9-テトラヒドロピラゾロ[4,3-d][1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-7-カルボン酸；
(7R)-9-オキソ-3-プロピル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6,7,9-テトラヒドロピラゾロ[4,3-d][1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-7-カルボン酸；
(7R)-9-オキソ-3-ペンチル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6,7,9-テトラヒドロピラゾロ[4,3-d][1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-7-カルボン酸；
(7R)-9-オキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6,7,9-テトラヒドロピラゾロ[4,3-d][1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-7-カルボン酸；
(7R)-3-ヘキシル-9-オキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6,7,9-テトラヒドロピラゾロ[4,3-d][1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-7-カルボン酸；
(7R)-1-エチル-3-イソブチル-9-オキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6,7,9-テトラヒドロピラゾロ[4,3-d][1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-7-カルボン酸；
(7R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-ヘキシル-9-オキソ-1,6,7,9-テトラヒドロピラゾロ[4,3-d][1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-7-カルボン酸；及び
(7R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-ヘキシル-9-オキソ-N-(フェニルスルホニル)-1,6,7,9- テトラヒドロピラゾロ[4,3-d][1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド
から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
(7R)-6,7-ジヒドロ-3-イソブチル-4-フェニル-ピラゾロ[4,5-d]-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-9-オン-7-カルボン酸；
(7R)-6,7-ジヒドロ-3,4-ジフェニル-ピラゾロ[4,5-d]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-9-オン-7-カルボキシレート；
(7R)-6,7-ジヒドロ-3-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-ピラゾロ[4,5-d]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-9-オン-7-カルボン酸；
(7R)-6,7-ジヒドロ-3-(3-ニトロフェニル)-4-フェニル-ピラゾロ[4,5-d]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-9-オン-7-カルボン酸；
(7R)-3-(3-フリル)-6,7-ジヒドロ-4-フェニル-ピラゾロ[4,5-d]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-9-オン-7-カルボン酸；及び
(7R)-6,7-ジヒドロ-4-フェニル-3-(2-トリル)-ピラゾロ[4,5-d]チアゾロ[3,2-a]ピリジン-9-オン-7-カルボン酸
から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
医薬で使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
製薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、及び／又は担体とともに、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬製剤。
【請求項１６】
アルツハイマー病、ダウン症候群、拳闘家認知症、多系統萎縮症、封入体筋炎、Ｄｕｔｃｈタイプのアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、Ｃ型ニーマン・ピック病、脳βアミロイド血管症、大脳皮質基底核変性症と関連する認知症、２型糖尿病のアミロイドーシス、慢性炎症のアミロイドーシス、悪性腫瘍及び家族性地中海熱のアミロイドーシス、多発性骨髄腫及びＢ細胞悪液質のアミロイドーシス、プリオン病のアミロイドーシス、クロイツフェルトヤコブ病、Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ症候群、クールー、スクレイピー、手根管症候群に関連するアミロイドーシス、老人性心アミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー、並びに内分泌腫瘍と関連するアミロイドーシスから選択される、アミロイド症の治療、予防、及び／又は防止のための医薬の製造における、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
アルツハイマー病、ダウン症候群、拳闘家認知症、多系統萎縮症、封入体筋炎、Ｄｕｔｃｈタイプのアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、Ｃ型ニーマン・ピック病、脳βアミロイド血管症、大脳皮質基底核変性症と関連する認知症、２型糖尿病のアミロイドーシス、慢性炎症のアミロイドーシス、悪性腫瘍及び家族性地中海熱のアミロイドーシス、多発性骨髄腫及びＢ細胞悪液質のアミロイドーシス、プリオン病のアミロイドーシス、クロイツフェルトヤコブ病、Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ症候群、クールー、スクレイピー、手根管症候群に関連するアミロイドーシス、老人性心アミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー、並びに内分泌腫瘍と関連するアミロイドーシスから選択される、アミロイド症の治療、予防、及び／又は防止のための方法。
【請求項１８】
大腸菌、インフルエンザ菌、腸炎菌、ネズミチフス菌、百日咳菌、エルシニア・ペスチス、腸炎エルシニア、ヘリコバクター・ピロリ、及び肺炎桿菌からなる群から選択されるグラム陰性細菌によって生じる感染症から選択される、グラム陰性細菌によって生じる感染症の治療、予防、及び／又は防止のための医薬の製造における、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
大腸菌、インフルエンザ菌、腸炎菌、ネズミチフス菌、百日咳菌、エルシニア・ペスチス、腸炎エルシニア、ヘリコバクター・ピロリ、及び肺炎桿菌からなる群から選択されるグラム陰性細菌によって生じる感染症から選択される、グラム陰性細菌によって生じる感染症の治療、予防、及び／又は防止のための方法。
【請求項２０】
血栓症、冠状動脈性心臓病、腎線維症、アテローム斑形成、肺疾患、心筋虚血、心房性細動、凝固症候群、手術の血栓塞栓性合併症、末梢動脈閉塞、肺線維症、癌、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病、肥満症、及びアルツハイマー病から選択される、ＰＡＩ−１の阻害が有益であり得る疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の哺乳動物への投与による、血栓症、冠状動脈性心臓病、腎線維症、アテローム斑形成、肺疾患、心筋虚血、心房性細動、凝固症候群、手術の血栓塞栓性合併症、末梢動脈閉塞、肺線維症、癌、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病、肥満症、及びアルツハイマー病から選択される、ＰＡＩ−１の阻害が有益であり得る疾患の治療方法。
【国際調査報告】
2011519372.tif 000020
2011519372.tif 000021
2011519372.tif 000022
2011519372.tif 000023
2011519372.tif 000024
2011519372.tif 000025
2011519372.tif 000026