(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：    【化１】2011502154.tif 000053  の特定の新規化合物、並びにその化合物、組成物、中間体及び誘導体の調製方法と、プロキネチシン１又はプロキネチシン１受容体媒介性疾患の治療に関するものである。
2011502154.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2011502154.tif 000046
式中、
Ａ1は水素、Ｃ1〜4アルコキシ、アリール、アリールオキシ、所望によりベンゾ縮合ヘテロシクリル又は所望によりベンゾ縮合されたヘテロアリールであり、
かつアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、Ｃ1〜6アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ1〜6アルキルチオカルボニル、ホルミル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1〜6アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニルからなる群から選択される１個の置換基で置換され、並びに式中、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、但しＡ1は３，５−ジ−ｔ−ブチル−フェニル以外であり、
Ｌ1は−（ＣＨ2）r−、−ＣＨ2Ｃ2〜4アルケニル−、又は−ＣＨ2ＣＨ2Ｘ（ＣＨ2）s−であり、式中、Ｌ1は所望によりＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル及びハロゲンからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、並びにｒは１〜５の整数であり、Ａ1がＣ1〜4アルコキシの場合ｒは４以上であり、
ｓは１〜３の整数であり、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｄは−Ｐ−Ａ2であり、
式中、Ａ2がフェニル、所望によりベンゾ縮合したヘテロシクリル、所望によりベンゾ縮合したヘテロアリール又はＣ3〜8シクロアルキルである場合、Ｐは−（ＣＨ2）1〜2−又は−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−であり、あるいは、Ａ2が水素、Ｃ1〜4アルコキシ又はＣ1〜4アルコキシカルボニルである場合、Ｐは−（ＣＨ2）3〜6−であり、並びに式中、Ｐは所望により、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル及びハロゲンからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、
Ａ2は水素、ジヒドロベンゾフラニル、非置換のピリジン−２−イル以外のヘテロアリール、Ｃ3〜8シクロアルキル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、アリール（Ｃ1〜6）アルコキシ、フェニル、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ1〜6アルキルチオカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、ジヒドロベンゾフラニル、ヘテロアリール及びＣ3〜8シクロアルキルは所望により、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、アリール（Ｃ1〜6）アルコキシ、フェニル、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ1〜6アルキルチオカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
但し、Ａ2上に、アリール（Ｃ1〜6）アルコキシ、フェニル又は非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシ置換基が２つ以上あることはなく、
Ｌ1及びＬ2が両方とも−ＣＨ2−であり、かつＱが式Ｑ1の置換基である場合、Ａ1及びＡ2の両方が４−フルオロ−フェニルではなく、
ＷはＮ又はＣ（ＲW）であり、式中、ＲWはＨ又はＣ1〜2アルキルであり、
Ｌ2は、
式（Ｉ）のＷを含有する環にその窒素原子を介して結合しているピロリジニル又はピペリジニルであって、−（ＣＨ2）0〜2−で炭素原子上に置換されている前記ピロリジニル又はピペリジニルと、
−ＮＨ−Ｃ5〜7シクロアルキル−（ＣＨ2）0〜2−（ここでＣ5〜7シクロアルキルがシクロヘキシルである場合、Ｑは−ＮＨ−の位置に対して２−又はｃｉｓ−４−の位置のいずれかで結合している）と、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲyＲz）2〜5−と、
−ＮＨ−ＣＨ（Ｒx）−（ＣＲyＲz）1〜5−と、
からなる群から選択される二価のラジカルであり、
Ｒx、Ｒy及びＲzは独立してＨ又はＣ1〜4アルキルであり、
但しここで、いかなる場合のＬ2も、長さが７原子を超えることはなく、
上記のようなＱは、Ｌ2が−ＮＨ−ＣＨ（Ｒx）−（ＣＲyＲz）1〜5−以外である場合、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ4及びＱ6からなる群から選択され、
Ｑは、
【化２】
2011502154.tif 000047
であり、
式中、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ4及びＱ6は所望によりＲ1で置換され、
Ｒ1は水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及びＣ1〜4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒa及びＲbは独立して、水素、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ1〜4アルキルカルボニル及びメチルである、式（Ｉ）の化合物、
並びにこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩。
【請求項２】
Ａ1がフェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル（Ｌ1への結合点はベンゾ環にある）又は１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イルであり、式中、フェニルは所望により、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ、フルオロ、クロロ及びＣ1〜2アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換され、並びに式中、フェニルは所望により更に、フルオロ又はクロロ置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ1が４−エチル−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチルチオ−フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル又は１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ1が−（ＣＨ2）r−であり、所望によりメチル及びアリルからなる群から選択される置換基で置換され、但しここでＡ1が水素以外の場合にはｒは１〜３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ1が−ＣＨ2−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｐが−ＣＨ2−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ2が水素、非置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール、ジヒドロベンゾフラニル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、アリール（Ｃ1〜6）アルコキシ、フェニル、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、非置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール及びジヒドロベンゾフラニルは所望により、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、アリール（Ｃ1〜6）アルコキシ、フェニル、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
但し、Ａ2上に、アリール（Ｃ1〜6）アルコキシ、フェニル又は非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシ置換基が２つ以上あることはない、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ2が、フラニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1〜3アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、フラニル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルは所望により、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1〜3アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
但し、Ａ2上に、非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシ置換基が２つ以上あることはない、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ2が、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びメチルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルが所望により、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びメチルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ2が、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びアミノカルボニルからなる群から選択される１個の置換基でパラ位置で置換されたフェニルであるか、又はＡ2が、メトキシで置換されたピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ＷがＮ又はＣ（Ｒw）であり、式中ＲwがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＷがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌ2が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲyＲz）2〜5−及び−ＮＨ−ＣＨ（Ｒx）−（ＣＲyＲz）1〜5−からなる群から選択される二価のラジカルであり、式中、Ｒx、Ｒy及びＲzが独立してＨ又はＣ1〜4アルキルであり、
但しここで、いかなる場合のＬ2も、長さが７原子を超えることはなく、上記のようなＱが、Ｌ2が−ＮＨ−ＣＨ（Ｒx）−（ＣＲyＲz）1〜5−以外である場合、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ4、及びＱ6からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ2が−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−からなる群から選択される二価のラジカルであり、式中、Ｒx、Ｒy及びＲzがそれぞれＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑが、
【化３】
2011502154.tif 000048
であり、
式中、Ｒa及びＲbがそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1が、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1が水素、フルオロ又はクロロから選択される置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒa及びＲbがそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ1がフェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル（Ｌ1への結合点はベンゾ環にある）又はベンゾ縮合ヘテロアリールであり、式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜4）アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ1〜4アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、Ｃ1〜4アルキルチオカルボニル、ホルミル、Ｃ1〜4アルキルスルホニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1〜4アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルからなる群から選択される置換基で置換され、かつ式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、但しここで、Ａ1は３，５−ジ−ｔ−ブチル−フェニル以外であり、
Ｌ1が−（ＣＨ2）r−であり、所望によりＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル及びハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、但しここでＡ1が水素である場合、ｒは４以上であり、
Ｄが−Ｐ−Ａ2であり、
Ｐが−ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ａ2が水素、非置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール、ジヒドロベンゾフラニル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、アリール（Ｃ1〜6）アルコキシ、フェニル、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、非置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール及びＣ3〜8シクロアルキルは所望により、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、アリール（Ｃ1〜6）アルコキシ、フェニル、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
但し、Ａ2上に、アリール（Ｃ1〜6）アルコキシ、フェニル又は非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシ置換基が２つ以上あることはなく、
ＷがＮ又はＣ（Ｒw）であり、式中ＲwがＨであり、
Ｌ2が、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲyＲz）2〜5−及び−ＮＨ−ＣＨ（Ｒx）−（ＣＲyＲz）1〜5−
からなる群から選択される二価のラジカルであり、
式中Ｒx、Ｒy及びＲzが独立してＨ又はＣ1〜4アルキルであり、上記のようなＱが、Ｌ2が−ＮＨ−ＣＨ（Ｒx）−（ＣＲyＲz）1〜5−以外である場合、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ4及びＱ6からなる群から選択され、
但しここで、いかなる場合のＬ2も、長さが７原子を超えることはなく、
Ｑが、
【化４】
2011502154.tif 000049
であり、
Ｒ1が水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒaが水素、トリフルオロメチルカルボニル、メチルカルボニル又はｔ−ブチルカルボニルであり、並びにＲbが水素である、請求項１に記載の化合物、
並びにこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩。
【請求項２０】
Ａ1がフェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル（Ｌ1への結合点はベンゾ環にある）又はベンゾ縮合ヘテロアリールであり、式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜4）アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換され、かつ式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、フルオロ又はクロロ置換基で置換され、
Ｌ1が−（ＣＨ2）r−であり、所望によりＣ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、及びＣ2〜4アルキニルからなる群から選択される置換基で置換され、但しここでＡ1が水素以外の場合、ｒは１〜３であり、Ａ1が水素の場合、ｒは４以上であり、
Ｄが−Ｐ−Ａ2であり、
Ｐが−ＣＨ2−であり、
Ａ2が、フラニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1〜3アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、フラニル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルは所望により、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1〜3アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
但し、Ａ2上に、非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシ置換基が２つ以上あることはなく、
ＷがＮであり、
Ｌ2が、
−ＮＨ−ＣＨ（Ｒx）−（ＣＲyＲz）1〜5−
からなる群から選択される二価のラジカルであり、
式中、Ｒx、Ｒy及びＲzが独立してＨ又はＣ1〜4アルキルであり、
但しここで、いかなる場合のＬ2も、長さが７原子を超えることはなく、
Ｑが、
【化５】
2011502154.tif 000050
であり、
式中、Ｒa及びＲbがそれぞれ水素であり、
Ｒ1が１〜２個の置換基であって、第１の置換基が水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、第２の置換基が水素、フルオロ又はクロロである、請求項１に記載の化合物、
並びにこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩。
【請求項２１】
Ａ1が、フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル（Ｌ1への結合点はベンゾ環にある）又は１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イルであり、式中、フェニルが所望により、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ、フルオロ、クロロ及びＣ1〜2アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換され、並びに式中、フェニルが所望により更に、フルオロ又はクロロ置換基で置換され、
Ｌ1が−（ＣＨ2）r−であり、所望によりメチル及びアリルからなる群から選択される置換基で置換され、但しここでＡ1が水素以外の場合、ｒは１〜３であり、
Ｄが−Ｐ−Ａ2であり、
Ｐが−ＣＨ2−であり、
Ａ2がピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びメチルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルは所望により、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びメチルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、
ＷがＮであり、
Ｌ2が、
−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−からなる群から選択される二価のラジカルであり、式中Ｒx、Ｒy及びＲzがそれぞれＨであり、
Ｑが、
【化６】
2011502154.tif 000051
であり、
式中、Ｒa及びＲbがそれぞれ水素であり、
Ｒ1が水素、フルオロ又はクロロから選択される置換基である、請求項１に記載の化合物、
並びにこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩。
【請求項２２】
以下のものからなる群から選択される式（Ｉａ）の化合物（式中Ｌ1はＣＨ2）、
【化７】
2011502154.tif 000052
式中、Ａ1が３，４−ジクロロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−イミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2がＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨＣＨ2−、及びＱが２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−５−メタンスルホニル−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−４−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−メトキシ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＣＨ、Ｌ2が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−クロロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−ｔ−ブチルカルボニルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−メチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルと２−ジメチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルとの混合物である、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−トリフルオロメチルカルボニルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−ｔ−ブチルカルボニルアミノ−イミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−フルオロ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−イミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−イミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−イミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−メチルカルボニルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが５−フルオロ−２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−４，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６，７−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−４−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−７−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、２−アミノ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−４，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６，７−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−４−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−７−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−５−クロロ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６−クロロ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−７−クロロ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６−フルオロ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−７−フルオロ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−５−クロロ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６−クロロ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−７−クロロ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６−フルオロ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−７−フルオロ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−４−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６−ヒドロキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−７−メトキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−４Ｈ−キナゾリン−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が３，４−ジクロロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−エチル−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−メチルチオ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が３，４−ジクロロ−フェニル、Ｄが２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−メチルチオ−フェニル、Ｄが２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−エチル−フェニル、Ｄが２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、Ｄが２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、Ｄが２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が３，４−ジクロロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−メチルチオ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール（benzimidazol）−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−エチル−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が３，４−ジクロロ−フェニル、Ｄが２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−メチルチオ−フェニル、Ｄが２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−エチル−フェニル、Ｄが２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、Ｄが２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、Ｄが２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が３，４−ジクロロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−メチルチオ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−エチル−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が３，４−ジクロロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−メチルチオ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−エチル−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
及び、
式中、Ａ1が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
並びにこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩。
【請求項２３】
製薬上許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、請求項１に記載の化合物、塩又は溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
製薬上許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、請求項２２に記載の化合物、塩又は溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
哺乳動物における、胃腸（ＧＩ）疾患、ＧＥＲＤ及び分泌性下痢、ＧＩ管及び生殖器官の癌、並びに痛みからなる群から選択される疾患又は病状の、治療又は予防のための方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
機能性腸障害には、胃腸（ＧＩ）管臓器内の異常な運動及び分泌が関与し、腹部の不快感／痛みを特徴とする。この障害の基準は、「ローマ基準ＩＩ」において胃腸科医師によってまとめられている。この基準に基づき、この障害には、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）及び非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）、並びに慢性便秘（結腸無力症、特発性偽性閉塞を含む）が共通して含まれるが、これらに限定されない。ＧＥＲＤは非常によく見られ、通常は非心臓性の胸痛に関係があり、制酸剤及び消化管運動改善薬で治療され得る。ＩＢＳは再発性の便秘及び／又は下痢の存在を特徴とし、ガス性の膨張／腹部膨満及び腹部の不快感／痛みを伴い得る（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｗ．Ｇ．ａｎｄ  Ｈｅａｔｏｎ，Ｋ．Ｗ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９８０，７９，２８３〜２８８）。ＩＢＳの痛みの発症は、便の頻度及び／又は形状の変化に関係があり、排便によって軽減し得る。ＩＢＳは非常によく見られる病気であり、全人口の１０〜１５％に、さまざまな重篤度で生じる（Ｓａｉｔｏ，Ｙ．Ａ．；Ｓｃｈｏｅｎｆｅｌｄ，Ｐ．；ａｎｄ  Ｌｏｃｋｅ，Ｇ．Ｒ．Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００２，９７，１９１０〜１９１５）。痛みは、平滑筋弛緩薬及び抗鬱薬で治療することができる（Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．；Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ，Ｐ．Ｇ．；Ｔｏｍｋｉｎｓ，Ｇ．；Ｂａｌｄｅｎ，Ｅ．；Ｓａｎｔｏｒｏ，Ｊ．；ａｎｄ  Ｋｒｏｅｎｋｅ，Ｋ．；Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０００，１０８，６５〜７２；Ｊａｉｌｗａｌａ，Ｊ．；Ｉｍｐｅｒｉａｌｅ，Ｔ．Ｆ．；ａｎｄ  Ｋｒｏｅｎｋｅ  Ｋ．；Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．２０００，１３３：１３６〜１４７；Ａｋｅｈｕｒｓｔ，Ｒ．ａｎｄ  Ｋａｌｔｅｎｔｈａｌｅｒ，Ｅ．Ｇｕｔ２００１，４８，２７２〜２８２；Ｐｏｙｎａｒｄ，Ｔ．；Ｒｅｇｉｍｂｅａｕ，Ｃ．；ａｎｄ  Ｂｅｎｈａｍｏｕ，Ｙ．；ＡｌｉｍｅｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００１，１５，３５５〜３６１）。重篤な下痢主体のＩＢＳはアロセトロンで治療され、一方便秘主体のＩＢＳはテガセロドで治療される。機能性消化不良は、上部胃腸管の疾患であり、食事によって症状が悪化し、早すぎる満腹感、悪心、及び嘔吐を伴う。病因は不明であるが、消化管運動改善薬がＩＢＳの症状を緩和することがある。一部の患者においては、ＧＥＲＤ／ＮＥＲＤ、機能性消化不良、及びＩＢＳの間の症状重複がある。ＩＢＳなどの機能性腸障害の治療は、有効性が低く、副作用を伴う。例えば、アロセトロンは重篤な副作用である虚血性大腸炎の増加を伴うため、リスク管理プログラムに基づいてＦＤＡにより承認されている。機能性腸障害において痛みを効果的に緩和する治療は存在しない。
【０００２】
機能性腸障害の他に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が一般的に見られ、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）がこれに含まれる。ＣＤには遺伝的要素がある場合もあるが、ＣＤ及びＵＣはいずれも病因は不明である。
【０００３】
ＵＣは結腸のびまん性の粘膜疾患であり、炎症及び潰瘍形成を特徴とし、下痢と腹部の激しい痛みを伴う。粘膜の炎症が直腸部分から最終的には大腸へと広がって進行する。ＣＤは貫壁性の炎症であり、最も多いのは、遠位小腸と結腸が関与するものである。炎症によってさまざまな程度の潰瘍が生じることがあり、重篤な場合は貫壁性の傷及び慢性炎症が生じる。感染と免疫機能調節不全の両方が、疾患発症に寄与し得る。ＩＢＤの治療には、コルチコステロイド、免疫抑制剤（アザチオプリン、メルカプトプリン、及びメトトレキサート）及びアミノサリチル酸塩（５−ＡＳＡ）が挙げられる。これらの治療には、コルチコイドを模倣することによる免疫系の抑制、又は未知の作用機序が関与している。経口コルチコステロイドの使用は重篤な副作用を伴い、一方で免疫抑制剤及びアミノサリチル酸塩は穏やかな効果しかない。インフリキシマブ（キメラモノクローナル抗腫瘍壊死因子抗体）はＣＤに有効だが、この使用には抗体の存在が伴い、これが有効性を低減させる。腸の炎症に伴う運動及び分泌の異常又は痛みの感覚を標的とした治療は存在しない。
【０００４】
プロキネチシン１（ＰＫ１）及びプロキネチシン２（ＰＫ２）として知られるシステインリッチなタンパク質、及びＰＫ活性を有する変異型、断片及び分子が、これまでに同定されている。これらは胃腸平滑筋を収縮させることが示されており（Ｌｉ，Ｍ．；Ｂｕｌｌｏｃｋ，Ｃ．Ｍ．；Ｋｎａｕｅｒ，Ｄ．Ｊ．；Ｅｈｌｅｒｔ，Ｆ．Ｊ．；ａｎｄ  Ｚｈｏｕ，Ｑ．Ｙ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，５９，６９２〜６９８）、送り運動を抑制する（Ｎｅｇｒｉ，Ｌ．；Ｌａｔｔａｎｚｉ  Ｒ．；Ｇｉａｎｎｉｎｉ，Ｅ．；Ｄｅ  Ｆｅｌｉｃｅ，Ｍ．；Ｃｏｌｕｃｃｉ，Ａ．ａｎｄＭｅｌｃｈｉｏｒｒｉ，Ｐ．Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，１４２，１８１〜１９１）。ＰＫ１及びＰＫ２は、ＰＫ１受容体とＰＫ２受容体の両方に作用し、これらの関連するＰＫのＣ末端システインリッチ領域の限定的な構造変化が許容される。例えば、キメラＰＫは、ＰＫ１及びＰＫ２のシステインリッチな領域が、両者の間で交換され、Ｃ末端領域に保持された活動における２１個の残基挿入を含むＰＫ２のスプライスバリアントである（Ｂｕｌｌｏｃｋ，ＣＭ；Ｌｉ  Ｊ．Ｄ．；Ｚｈｏｕ，Ｑ．Ｙ．；Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，６５（３），５８２〜８）。ＰＫバリアントは一次感覚ニューロンの受容体に結合し、温度及び機械的刺激に対する末梢侵害受容器の強力な感作をもたらす（Ｍｏｌｌａｙ，Ｃ．；Ｗｅｓｃｈｅｌｂｅｒｇｅｒ，Ｃ．；Ｍｉｇｎｏｇｎａ，Ｇ．；Ｎｅｇｒｉ，Ｌ．；Ｍｅｌｃｈｉｏｒｒｉ，Ｐ．；Ｂａｒｒａ，Ｄ．；Ｋｒｅｉｌ，Ｇ．；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，３７４，１８９〜１９６；Ｎｅｇｒｉ，Ｌ．；Ｌａｔｔａｎｚｉ，Ｒ．；Ｇｉａｎｎｉｎｉ，Ｅ．；Ｍｅｔｅｒｅ，Ａ．；Ｃｏｌｕｃｃｉ，Ｍ．；Ｂａｒｒａ，Ｄ．；Ｋｒｅｉｌ，Ｇ．；Ｍｅｌｃｈｉｏｒｒｉ，Ｐ．；Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，１３７（８），１１４７〜５４）。
【０００５】
特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０８７０５４（Ａ２）号は、胃酸分泌の１つ以上の兆候を変えるのに有効な、プロキネチシン受容体拮抗物質のある量を投与することによって、胃酸又はペプシノゲンの分泌を調節する方法を提供している。
【０００６】
ＰＫ１は、内分泌腺から誘導された毛細血管内皮細胞において、増殖、移動及び穿孔を引き起こす。ＰＫ  ｍＲＮＡの発現は、ステロイド産生腺、卵巣、精巣、副腎及び胎盤に制限される（ＬｅＣｏｕｔｅｒ，Ｊ．；Ｋｏｗａｌｓｋｉ，Ｊ．；Ｆｏｓｔｅｒ，Ｊ．；Ｈａｓｓ，Ｐ．，Ｚｈａｎｇ，Ｚ．；Ｄｉｌｌａｒｄ−Ｔｅｌｍ，Ｌ．，Ｆｒａｎｔｚ，Ｇ．，Ｒａｎｇｅｌｌ，Ｌ．；ＤｅＧｕｚｍａｎ，Ｌ．；Ｋｅｌｌｅｒ，Ｇ．Ａ．；Ｐｅａｌｅ，Ｆ．；Ｇｕｒｎｅｙ，Ａ．；Ｈｉｌｌａｎ，Ｋ．Ｊ．；Ｆｅｒｒａｒａ，Ｎ．Ｎａｔｕｒｅ  ２００１，４１２（６８５０），８７７〜８４）。２００２年には、ＰＫ１受容体の同定により、内分泌腺における脈管形成の制御に関する新しい分子的機序が提示された（Ｍａｓｕｄａ，Ｙ．；Ｔａｋａｔｓｕ，Ｙ．；Ｔｅｒａｏ，Ｙ．；Ｋｕｍａｎｏ，Ｓ．；Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ，Ｙ．；Ｓｕｅｎａｇａ，Ｍ．；Ａｂｅ，Ｍ．；Ｆｕｋｕｓｕｍｉ，Ｓ．；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｔ．；Ｓｈｉｎｔａｎｉ，Ｙ．；Ｙａｍａｄａ，Ｔ．；Ｈｉｎｕｍａ，Ｓ．；Ｉｎａｔｏｍｉ，Ｎ．；Ｏｈｔａｋｉ，Ｔ．；Ｏｎｄａ，Ｈ．；Ｆｕｊｉｎｏ，Ｍ．；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００２，２９３（１），３９６〜４０２；ＬｅＣｏｕｔｅｒ，Ｊ．；Ｌｉｎ，Ｒ．；Ｆｅｒｒａｒａ，Ｎ．；Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ  Ｓｙｍｐ  Ｑｕａｎｔ  Ｂｉｏｌ．２００２，６７，２１７−２１）。例えば、マウス精巣へのＰＫ１のアデノウイルス送達は、強い脈管形成反応を引き起こした（ＬｅＣｏｕｔｅｒ，Ｊ．；Ｌｉｎ，Ｒ．；Ｔｅｊａｄａ，Ｍ．；Ｆｒａｎｔｚ，Ｇ．；Ｐｅａｌｅ，Ｆ．；Ｈｉｌｌａｎ，Ｋ．Ｊ．；Ｆｅｒｒａｒａ，Ｎ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．２００３，１００，２６８５〜９０）。最近では、ＰＫ１  ｍＲＮＡは、通常は結腸直腸の正常な粘膜では発現されない一方で、結腸直腸癌細胞では検出されることが明らかにされた（Ｇｏｉ，Ｔ．；Ｆｕｊｉｏｋａ，Ｍ．；Ｓａｔｏｈ，Ｙ．；Ｔａｂａｔａ，Ｓ．；Ｋｏｎｅｒｉ，Ｋ．；Ｎａｇａｎｏ，Ｈ．；Ｈｉｒｏｎｏ，Ｙ．；Ｋａｔａｙａｍａ，Ｋ．；Ｈｉｒｏｓｅ，Ｋ．ａｎｄ  Ｙａｍａｇｕｃｈｉ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００４，６４，１９０６〜１９１０）。
【０００７】
プロキネチシン１受容体拮抗物質は、例えば、ＩＢＳ及びＩＢＤに伴う内臓痛などのさまざまな哺乳類疾患の状態の治療及び予防に有用である。更に、ＰＫ１受容体拮抗物質は、ＧＥＲＤ又は他の形態の分泌性下痢の治療に有用である。更に、ＰＫ１受容体拮抗物質は、大腸及び生殖器における癌特異性の脈管形成因子の治療に有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、プロキネチシン１受容体拮抗物質を提供することである。本発明の目的はまた、プロキネチシン１受容体によって媒介される病状の治療又は改善の方法を提供することである。更に、本発明の目的は、プロキネチシン１受容体拮抗物質として有用な本発明の化合物を含む、有用な医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
【００１０】
【化１】
2011502154.tif 000003
【００１１】
Ａ1は水素、Ｃ1〜4アルコキシ、アリール、アリールオキシ、所望によりベンゾ縮合ヘテロシクリル又は所望によりベンゾ縮合ヘテロアリールであり、
かつアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、Ｃ1〜6アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ1〜6アルキルチオカルボニル、ホルミル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1〜6アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニルからなる群から選択される１個の置換基で置換され、
並びに式中、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、但しＡ1は３，５−ジ−ｔ−ブチル−フェニル以外であり、
Ｌ1は−（ＣＨ2）r−、−ＣＨ2Ｃ2〜4アルケニル−、又は−ＣＨ2ＣＨ2Ｘ（ＣＨ2）s−であり、式中Ｌ1はＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル及びハロゲンからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、並びにｒは１〜５の整数であり、Ａ1がＣ1〜4アルコキシの場合ｒは４以上であり、
ｓは１〜３の整数であり、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｄは−Ｐ−Ａ2であり、
式中、Ａ2がフェニル、所望によりベンゾ縮合したヘテロシクリル、所望によりベンゾ縮合したヘテロアリール又はＣ3〜8シクロアルキルである場合、Ｐは−（ＣＨ2）1〜2−又は−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−であり、あるいは、Ａ2が水素、Ｃ1〜4アルコキシ、又はＣ1〜4アルコキシカルボニルである場合、Ｐは−（ＣＨ2）3〜6−であり、並びに式中、Ｐは所望により、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、
Ａ2は水素、ジヒドロベンゾフラニル、非置換のピリジン−２−イル以外のヘテロアリール、Ｃ3〜8シクロアルキル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、アリール（Ｃ1〜6）アルコキシ、フェニル、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ1〜6アルキルチオカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、ジヒドロベンゾフラニル、ヘテロアリール及びＣ3〜8シクロアルキルは所望により、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、アリール（Ｃ1〜6）アルコキシ、フェニル、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ1〜6アルキルチオカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
但し、Ａ2上に、アリール（Ｃ1〜6）アルコキシ、フェニル、又は非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシ置換基が２つ以上あることはなく、
Ｌ1及びＬ2は両方とも−ＣＨ2−であり、かつＱが式Ｑ1の置換基である場合、Ａ1及びＡ2の両方が４−フルオロ−フェニルではなく、
ＷはＮ又はＣ（ＲW）であり、式中、ＲWはＨ又はＣ1〜2アルキルであり、
Ｌ2は、
式（Ｉ）のＷを含有する環にその窒素原子を介して結合しているピロリジニル又はピペリジニルであって、−（ＣＨ2）0〜2−で炭素原子上に置換されているピロリジニル又はピペリジニルと、
−ＮＨ−Ｃ5〜7シクロアルキル−（ＣＨ2）0〜2−（ここでＣ5〜7シクロアルキルがシクロヘキシルである場合、Ｑは−ＮＨ−の位置に対して２−又はｃｉｓ−４−の位置のいずれかで結合している）と、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲyＲz）2〜5−と、
−ＮＨ−ＣＨ（Ｒx）−（ＣＲyＲz）1〜5−と、
からなる群から選択される二価のラジカルであり、
Ｒx、Ｒy、及びＲzは独立してＨ又はＣ1〜4アルキルであり、
但しここで、いかなる場合のＬ2も、長さが７原子を超えることはなく、
上記のようなＱが、Ｌ2が−ＮＨ−ＣＨ（Ｒx）−（ＣＲyＲz）1〜5−以外である場合、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ4及びＱ6からなる群から選択され、
Ｑが、
【００１２】
【化２】
2011502154.tif 000004
であり、
式中、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ4及びＱ6は所望によりＲ1で置換され、
Ｒ1は水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及びＣ1〜4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒa及びＲbは独立して、水素、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ1〜4アルキルカルボニル及びメチルである、式（Ｉ）の化合物、
並びにこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩を目的とする。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】プロキネチシン１リガンド調製混合物のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ解析を示す図。この混合物は、４つのＣ末端残基切頭生成物（ＭＷ＝９１７２）及び完全長プロキネチシン−１リガンド（ＭＷ＝９６６８）を含む。
【図２】アッシング型イオン流チャンバーに取り付けられたラット回腸組織をＰＫ１に曝露させ、ＰＫ１ペプチドに対する短絡電流（Ｉｓｃ）反応に生じた、累積濃度−応答の曲線を示す図。
【図３】本発明の化合物３が、無関係な分泌促進の刺激作用を阻害することなく、ラット回腸における腸分泌のＰＫ１による刺激を抑制していることを示す図。
【図４】本発明の化合物３が、無関係な分泌促進の刺激作用を阻害することなく、ラット回腸における腸分泌のコレラトキシンによる刺激を抑制していることを示す図。
【図５】本発明の化合物３が、筋肉を剥がしたラット回腸粘膜のベースラインＩｓｃにおいて、ビブリオコレラトキシンによって誘発された増加を抑制していることを示す図。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書で使用するとき、以下の用語は以下の意味を有することを意図する。
【００１５】
「Ｃa〜b」（式中、ａ及びｂは整数）は、ａ〜ｂ個の炭素原子を含むラジカルを指す。例えば、Ｃ1〜3は１個、２個又は３個の炭素原子を含むラジカルを意味する。
【００１６】
置換基に関して、用語「独立して」は、１つ超のこのような置換基が可能であるとき、このような置換基は、互いに同じであってもよく、異なってもよいことを意味する。したがって、炭素原子の指定された数（例えばＣ1〜8）は、アルキル又はシクロアルキル部分における炭素原子の数、又はアルキルが接頭辞の語根（root）として現れる大きな置換基のアルキル部分を、独立して指すものとする。
【００１７】
本明細書に使用される「アルキル」は、別途記載がない限り、単独で使用されるか置換基の一部であるかを問わず、１〜８個の炭素原子、又はこの範囲の任意の数を有する、直鎖及び分枝炭素鎖を指す。用語「アルコキシ」は、−Ｏアルキル置換基を指し、ここでアルキルは上記に定義されている。同様に、用語「アルケニル」及び「アルキニル」は２〜８個の炭素原子、又はこの範囲の任意の数を有する、直鎖及び分枝炭素鎖を指し、ここでアルケニル鎖は鎖中に少なくとも１つの二重結合を有し、アルキニル鎖は鎖中に少なくとも１つの三重結合を有する。アルキル及びアルコキシ鎖は、炭素原子上に置換され得る。（Ｃ1〜6アルキル）2アミノ−など複数のアルキル基を有する置換基において、ジアルキルアミノのＣ1〜6アルキル基は同じであってもよく、また異なっていてもよい。
【００１８】
「ハロゲン化アルキル」は、親アルキルから水素原子１つを除去することによって誘導された、分枝状又は直鎖の飽和アルキルラジカルを指し、その親アルキル鎖には、１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換された１〜８個の炭素原子が含まれ、最大で全ての水素原子がハロゲンで置換されているものを含む。好ましいハロゲン化アルキル基には、トリフルオロメチル置換アルキル類及びペルフルオロ化アルキル類が挙げられ、より好ましいフッ素化アルキル類にはトリフルオロメチル及びジフルオロメチルが挙げられる。
【００１９】
「ハロゲン化アルコキシ」はハロゲン化アルキルから誘導されるラジカルを指し、ラジカルが酸素原子に結合しており、その酸素原子には親構造に結合するための空いた価数が１つある。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、飽和又は部分的に不飽和の、３〜２０個の炭素原子員からなる（好ましくは３〜１４個の炭素原子員からなる）単環式又は多環式の炭化水素環を指す。このような環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル又はアダマンチルが挙げられ、これらに限定されない。用語シクロアルキルには、ベンゼン環に縮合したシクロアルキル環、５〜６員のヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮを１つ含み、所望により窒素をもう１つ含む）により形成されたヘテロアリール縮合シクロアルキルが挙げられる。
【００２１】
用語「ヘテロシクリル」は、５〜１０員の非芳香族環でそのうち１〜４員が窒素、又は５〜１０員の非芳香族環でそのうち０、１又は２員が窒素であり、最大２員が酸素又はイオウであり、ここで所望によりこの環には０個、１個又は２個の不飽和結合が含まれる。用語「ヘテロシクリル」には、ベンゼン環に縮合したヘテロシクリル環、５又は６員のヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮを１つ含み、所望により窒素をもう１つ含む）、５〜７員のシクロアルキル又はシクロアルケニル環、５〜７員のヘテロシクリル環（上記と同じ定義だが、更に縮合した環の選択肢がないもの）、あるいはシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル環が結合した炭素と縮合してスピロ部分を形成したものが挙げられる。本発明の本化合物については、ヘテロシクリル環を形成する炭素原子環員は完全に飽和している。本発明の他の化合物は、部分的に飽和したヘテロシクリル環を有し得る。更に、ヘテロシクリルには、架橋され二環が形成されたヘテロシクリル環が含まれる。部分的に飽和したヘテロシクリル環の好ましいものは、１つ〜２つの二重結合を有し得る。このような化合物は完全に芳香族であるとは見なされず、ヘテロアリール化合物を指すものではない。ヘテロシクリル基の例には、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル又は３−ピロリニル）、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
用語「アリール」は、６炭素員の不飽和芳香族単環、又は１０〜１４炭素員の不飽和芳香族多環を指す。このようなアリール環の例としては、フェニル、ナフタレニル又はアントラセニルが挙げられ、これらに限定されない。本発明の実施に好ましいアリール基は、フェニル及びナフタレニルである。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」は、５又は６員の芳香環で、その環が炭素原子を含み、ヘテロ原子員を少なくとも１つ有するものを指す。好適なヘテロ原子には窒素、酸素又はイオウが挙げられる。５員環の場合、ヘテロアリール環には窒素、酸素又はイオウが１員含まれ、これに加えて最大３つの窒素が追加で含まれ得る。６員環の場合、ヘテロアリール環には１〜３個の窒素原子が含まれ得る。６員環が３つの窒素を有する場合については、最大で２つの窒素原子が隣接する。用語「ヘテロアリール」には、ベンゼン環に縮合したヘテロアリール環（ベンゾ縮合ヘテロアリール）、５又は６員のヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮを１つ含み、所望により窒素をもう１つ含む）、５〜７員のシクロアルキル環、あるいは５〜７員のヘテロシクリル環（上記と同じ定義だが、更に縮合した環の選択肢がないもの）が挙げられる。ヘテロアリール基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルが挙げられ、縮合ヘテロアリール基には、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル又はキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２４】
用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する（例えばベンジル、フェネチル）。同様に、用語「アリールアルコキシ」は、アリール基で置換されたアルコキシ基を指す（例えばベンジロキシ）。
【００２５】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。複数のハロゲンで置換される置換基は、化合物を提供する方式で置換され、この化合物は安定である。
【００２６】
単独又は置換基の一部として使用される用語「オキソ」は、炭素又はイオウ原子のどちらかと結合するＯ＝を指す。例えば、フタルイミド及びサッカリンは、オキソ置換基を有する化合物の例である。
【００２７】
用語「アルキル」若しくは「アリール」又はその接頭辞の語根（root）のいずれかが、置換基（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）の名称に現れる場合はいつでも、それは「アルキル」及び「アリール」について上述した限定を含むものとして解釈すべきである。炭素原子（例えば、Ｃ1〜Ｃ6）の指定した数は、独立して、アルキル部分、又はアルキルがその接頭辞の語根として現れる、より大きな置換基のアルキル部分の炭素原子の数を指すべきである。アルキル及びアルコキシ置換基については、炭素原子の指定した数は、個々に特定の範囲に含まれる独立な員の全て、及び特定の範囲内の組み合わせの全てを含む。例えば、Ｃ1〜6アルキルは、個別に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル、並びにこれらの下位の組み合わせ（sub-combinations）（例えば、Ｃ1〜2、Ｃ1〜3、Ｃ1〜4、Ｃ1〜5、Ｃ2〜6、Ｃ3〜6、Ｃ4〜6、Ｃ5〜6、Ｃ2〜5など）を含む。
【００２８】
本明細書で使用するとき、用語「被験体／患者」は、処置、観察又は実験に付されている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００２９】
本明細書で使用するとき、用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む組織系、動物又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は薬学的薬剤の量を意味する。
【００３０】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。
【００３１】
本明細書で使用するとき、用語「アシル」はアルキルカルボニル置換基を指す。
【００３２】
本開示全体にわたって、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニル（Ｃ1〜6）アルキルアミノカルボニル（Ｃ1〜6）アルキル」置換基は、次の式の基を指す：
【００３３】
【化３】
2011502154.tif 000005
【００３４】
本発明の実施形態には、式（Ｉ）の化合物が含まれ、
式中、
ａ）Ａ1がフェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル（Ｌ1への結合点はベンゾ環にある）又はベンゾ縮合ヘテロアリールであり、式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分、及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜4）アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ1〜4アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、Ｃ1〜4アルキルチオカルボニル、ホルミル、Ｃ1〜4アルキルスルホニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1〜4アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルからなる群から選択される置換基で置換され、かつ式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、但しここで、Ａ1は３，５−ジ−ｔ−ブチル−フェニル以外であり、
ｂ）Ａ1がフェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル（Ｌ1への結合点はベンゾ環にある）又はベンゾ縮合ヘテロアリールであり、式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜4）アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換され、かつ式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分、及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、かつ式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、フルオロ又はクロロ置換基で置換され、但しここで、Ａ1は３，５−ジ−ｔ−ブチル−フェニル以外であり、
ｃ）Ａ1がフェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル（Ｌ1への結合点はベンゾ環にある）又はベンゾ縮合ヘテロアリールであり、式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜4）アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換され、かつ式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、フルオロ又はクロロ置換基で置換され、
ｄ）Ａ1が、フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル（Ｌ1への結合点はベンゾ環にある）又は１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イルであり、式中、フェニルが所望により、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ、フルオロ、クロロ及びＣ1〜2アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換され、並びに式中、フェニルが所望により更に、フルオロ又はクロロ置換基で置換され、
ｅ）Ａ1は４−エチル−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチルチオ−フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル又は１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イルであり、
ｆ）Ｌ1が−（ＣＨ2）r−であり、所望によりＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル及びハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、但しここでＡ1が水素である場合、ｒは４以上であり、
ｇ）Ｌ1が−（ＣＨ2）r−であり、所望によりＣ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル及びＣ2〜4アルキニルからなる群から選択される置換基で置換され、但しここでＡ1が水素以外の場合、ｒは１〜３であり、又はＡ1が水素の場合、ｒは４以上であり、
ｈ）Ｌ1が−（ＣＨ2）r−であり、所望によりメチル及びアリルからなる群から選択される置換基で置換され、但しここでＡ1が水素以外である場合、ｒは１〜３であり、
ｉ）Ｌ1が−ＣＨ2−であり、
ｊ）Ｐが−ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−であり、
ｋ）Ｐは−ＣＨ2−であり、
ｌ）Ａ2が水素、非置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール、ジヒドロベンゾフラニル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、アリール（Ｃ1〜6）アルコキシ、フェニル、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、非置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール及びジヒドロベンゾフラニルは所望により、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、アリール（Ｃ1〜6）アルコキシ、フェニル、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
但し、Ａ2上に、アリール（Ｃ1〜6）アルコキシ、フェニル、又は非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシ置換基が２つ以上あることはなく、
ｍ）Ａ2が非置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール、ジヒドロベンゾフラニル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基でメタ及びパラ位置に所望により置換されたフェニルであり、式中、非置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール及びジヒドロベンゾフラニルは所望により、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、但し、Ａ2上に、非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシ置換基が２つ以上あることはなく、
ｎ）Ａ2がフラニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1〜3アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、フラニル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルは所望により、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1〜3アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
但し、Ａ2上に、非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシ置換基が２つ以上あることはなく、
ｏ）Ａ2はピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びメチルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルは所望により、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びメチルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、
ｐ）Ａ2が、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びアミノカルボニルからなる群から選択される１個の置換基でパラ位置で置換されたフェニルであるか、又はＡ2が、メトキシで置換されたピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルであり、
ｑ）ＷがＮ又はＣ（Ｒw）であり、式中ＲwがＨであり、
ｒ）ＷがＮであり、
ｓ）Ｌ2が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲyＲz）2〜5−及び−ＮＨ−ＣＨ（Ｒx）−（ＣＲyＲz）1〜5−からなる群から（form）選択される二価のラジカルであり、
式中、Ｒx、Ｒy及びＲzが独立してＨ又はＣ1〜4アルキルであり、
但しここで、いかなる場合のＬ2も、長さが７原子を超えることはなく、Ｌ2が−ＮＨ−ＣＨ（Ｒx）−（ＣＲyＲz）1〜5−以外のとき、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ4及びＱ6からなる群からＱがそのように選択され、
ｔ）Ｌ2は
−ＮＨ−ＣＨ（Ｒx）−（ＣＲyＲz）1〜5−
から（form）なる群から選択される二価のラジカルであり、
式中、Ｒx、Ｒy及びＲzは独立してＨ又はＣ1〜4アルキルであり、
但しここで、いかなる場合のＬ2も、長さが７原子を超えることはなく、
ｕ）Ｌ2が
−ＮＨ−ＣＨ（Ｒx）−（ＣＲyＲz）−
から（form）なる群から選択される二価のラジカルであり、
式中、Ｒx、Ｒy及びＲzが独立してＨ又はＣ1〜4アルキルであり、
ｖ）Ｌ2が
−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−
から（form）なる群から選択される二価のラジカルであり、式中、Ｒx、Ｒy及びＲzはそれぞれＨであり、
ｗ）Ｑが、
【００３５】
【化４】
2011502154.tif 000006
であり、
ｘ）Ｑが、
【００３６】
【化５】
2011502154.tif 000007
であり、
式中、Ｒa及びＲbがそれぞれ水素であり、
ｙ）Ｒ1が水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
ｚ）Ｒ1が１〜２個の置換基であって、第１の置換基が水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、第２の置換基が水素、フルオロ又はクロロであり、
ａａ）Ｒ1が水素、フルオロ又はクロロから選択される置換基であり、
ｂｂ）Ｒaが水素、トリフルオロメチルカルボニル、メチルカルボニル又はｔ−ブチルカルボニルであり、並びにＲbが水素であり、
ｃｃ）Ｒa及びＲbがそれぞれ水素であり、
並びに、上記ａ）〜ｃｃ）の実施形態の任意の組み合わせであり、但し、同じ置換基で異なる実施形態を組み合わせることによる組み合わせは除外されることが理解される。
【００３７】
本発明の１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ａ1がフェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル（Ｌ1への結合点はベンゾ環にある）又はベンゾ縮合ヘテロアリールであり、式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜4）アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ1〜4アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、Ｃ1〜4アルキルチオカルボニル、ホルミル、Ｃ1〜4アルキルスルホニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1〜4アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルからなる群から選択される置換基で置換され、かつ式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、但しここで、Ａ1は３，５−ジ−ｔ−ブチル−フェニル以外であり、
Ｌ1が−（ＣＨ2）r−であり、所望によりＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、但しＡ1がハロゲンである場合、ｒは４以上であり、
Ｄは−Ｐ−Ａ2であり、
Ｐは−ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ａ2が水素、非置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール、ジヒドロベンゾフラニル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、アリール（Ｃ1〜6）アルコキシ、フェニル、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、非置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール及びジヒドロベンゾフラニルは所望により、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、アリール（Ｃ1〜6）アルコキシ、フェニル、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルアミノ、及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
但し、Ａ2上に、アリール（Ｃ1〜6）アルコキシ、フェニル又は非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシ置換基が２つ以上あることはなく、
ＷがＮ又はＣ（Ｒw）であり、式中ＲwがＨであり、
Ｌ2が
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲyＲz）2〜5−及び−ＮＨ−ＣＨ（Ｒx）−（ＣＲyＲz）1〜5−
から（form）なる群から選択される二価のラジカルであり、
式中Ｒx、Ｒy及びＲzは独立してＨ又はＣ1〜4アルキルであり、上記のようなＱが、Ｌ2が−ＮＨ−ＣＨ（Ｒx）−（ＣＲyＲz）1〜5−以外である場合、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ4及びＱ6からなる群から選択され、
但しここで、いかなる場合のＬ2も、長さが７原子を超えることはなく、
Ｑが、
【００３８】
【化６】
2011502154.tif 000008
であり、
Ｒ1が水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒaが水素、トリフルオロメチルカルボニル、メチルカルボニル又はｔ−ブチルカルボニルであり、並びにＲbが水素である、式（Ｉ）の化合物、
並びにこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩を目的とする。
【００３９】
本発明の１つの更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａ1がフェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル（Ｌ1への結合点はベンゾ環にある）又はベンゾ縮合ヘテロアリールであり、式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜4）アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換され、かつ式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、かつ式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、フルオロ又はクロロ置換基で置換され、但しここで、Ａ1は３，５−ジ−ｔ−ブチル−フェニル以外であり、
Ｌ1が−（ＣＨ2）r−であり、所望によりＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル及びハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、但しここでＡ1が水素である場合、ｒは４以上であり、
Ｄが−Ｐ−Ａ2であり、
Ｐが−ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ａ2が非置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール、ジヒドロベンゾフラニル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルアミノ、及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、非置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール及びジヒドロベンゾフラニルは所望により、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、但し、Ａ2上に、非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシ置換基が２つ以上あることはなく、
ＷがＮ又はＣ（Ｒw）であり、式中ＲwがＨであり、
Ｌ2が、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲyＲz）2〜5−及び−ＮＨ−ＣＨ（Ｒx）−（ＣＲyＲz）1〜5−
から（form）なる群から選択される二価のラジカルであり、
式中、Ｒx、Ｒy及びＲzが独立してＨ又はＣ1〜4アルキルであり、
但しここで、いかなる場合のＬ2も、長さが７原子を超えることはなく、
Ｑが、
【００４０】
【化７】
2011502154.tif 000009
であり、
Ｒ1が水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒaが水素、トリフルオロメチルカルボニル、メチルカルボニル又はｔ−ブチルカルボニルであり、並びにＲbが水素である、式（Ｉ）の化合物、
並びにこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩を目的とする。
【００４１】
本発明の１つの更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａ1がフェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル（Ｌ1への結合点はベンゾ環にある）又はベンゾ縮合ヘテロアリールであり、式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜4）アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換され、かつ式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、フルオロ又はクロロ置換基で置換され、
Ｌ1が−（ＣＨ2）r−であり、所望によりＣ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル及びＣ2〜4アルキニルからなる群から選択される置換基で置換され、但しここでＡ1が水素以外の場合、ｒは１〜３であり、Ａ1が水素の場合、ｒは４以上であり、
Ｄが−Ｐ−Ａ2であり、
Ｐが−ＣＨ2−であり、
Ａ2がフラニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1〜3アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、かつ式中、フラニル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルは所望により、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1〜3アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
但し、Ａ2上に、非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシ置換基が２つ以上あることはなく、
ＷがＮであり、
Ｌ2が
−ＮＨ−ＣＨ（Ｒx）−（ＣＲyＲz）1〜5−
から（form）なる群から選択される二価のラジカルであり、
式中、Ｒx、Ｒy及びＲzは独立してＨ又はＣ1〜4アルキルであり、
但しここで、いかなる場合のＬ2も、長さが７原子を超えることはなく、
Ｑが、
【００４２】
【化８】
2011502154.tif 000010
であり、
式中、Ｒa及びＲbがそれぞれ水素であり、
Ｒ1が１〜２個の置換基であって、第１の置換基が水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、第２の置換基が水素、フルオロ又はクロロである、式（Ｉ）の化合物、
並びにこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩を目的とする。
【００４３】
本発明の１つの更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａ1がフェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル（Ｌ1への結合点はベンゾ環にある）又はベンゾ縮合ヘテロアリールであり、式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜4）アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換され、かつ式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、フルオロ又はクロロ置換基で置換され、
Ｌ1が−（ＣＨ2）r−であり、所望によりＣ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、及びＣ2〜4アルキニルからなる群から選択される置換基で置換され、但しここでＡ1が水素以外の場合、ｒは１〜３であり、Ａ1が水素の場合、ｒは４以上であり、
Ｄが−Ｐ−Ａ2であり、
Ｐが−ＣＨ2−であり、
Ａ2がフラニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1〜3アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、フラニル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルは所望により、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1〜3アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
但し、Ａ2上に、非縮合Ｃ3〜6シクロアルキルオキシ置換基が２つ以上あることはなく、
ＷがＮであり、
Ｌ2が、
−ＮＨ−ＣＨ（Ｒx）−（ＣＲyＲz）−
から（form）なる群から選択される二価のラジカルであり、
式中、Ｒx、Ｒy及びＲzは独立してＨ又はＣ1〜4アルキルであり、
Ｑが、
【００４４】
【化９】
2011502154.tif 000011
であり、
式中、Ｒa及びＲbはそれぞれ水素であり、
Ｒ1が１〜２個の置換基であって、第１の置換基が水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、第２の置換基が水素、フルオロ又はクロロである、式（Ｉ）の化合物、
並びにこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩を目的とする。
【００４５】
本発明の１つの更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａ1がフェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル（Ｌ1への結合点はベンゾ環にある）又は１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イルであり、式中、フェニルは所望により、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ、フルオロ、クロロ及びＣ1〜2アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換され、かつ式中、フェニルは所望により更に、フルオロ又はクロロ置換基で置換され、
Ｌ1が−（ＣＨ2）r−であり、所望によりメチル及びアリルからなる群から選択される置換基で置換され、但しＡ1が水素以外の場合、ｒは１〜３であり、
Ｄが−Ｐ−Ａ2であり、
Ｐが−ＣＨ2−であり、
Ａ2がピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びメチルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されたものであり、式中、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルは所望によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びメチルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、
ＷがＮであり、
Ｌ2が
−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−から（form）なる群から選択される二価のラジカルであり、式中、Ｒx、Ｒy及びＲzはそれぞれＨであり、
Ｑが、
【００４６】
【化１０】
2011502154.tif 000012
であり、
式中、Ｒa及びＲbがそれぞれ水素であり、
Ｒ1が水素、フルオロ又はクロロから選択される置換基である、式（Ｉ）の化合物、
並びにこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩を目的とする。
【００４７】
本発明の１つの更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａ1が４−エチル−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチルチオ−フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル又は１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イルであり、
Ｌ1が−ＣＨ2−であり、
Ｄが−Ｐ−Ａ2であり、
Ｐが−ＣＨ2−であり、
Ａ2が、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される１個の置換基でパラ位置で置換されたフェニルであり、又はＡ2が、メトキシで置換されたピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルであり、
ＷがＮであり、
Ｌ2が
−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−から（form）なる群から選択される二価のラジカルであり、式中、Ｒx、Ｒy及びＲzはそれぞれＨであり、
Ｑが
【００４８】
【化１１】
2011502154.tif 000013
であり、
式中、Ｒa及びＲbはそれぞれ水素であり、
Ｒ1が水素、フルオロ又はクロロから選択される置換基である、式（Ｉ）の化合物、
並びにこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩を目的とする。
【００４９】
本発明の１つの更なる実施形態は、以下のものからなる群から選択される式（Ｉａ）の化合物（式中Ｌ1はＣＨ2）、
【００５０】
【化１２】
2011502154.tif 000014
式中、Ａ1が３，４−ジクロロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−イミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2がＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨＣＨ2−、及びＱが２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−５−メタンスルホニル−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−４−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−メトキシ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＣＨ、Ｌ2が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−クロロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−ｔ−ブチルカルボニルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−メチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルと２−ジメチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルとの混合物である、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−トリフルオロメチルカルボニルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−ｔ−ブチルカルボニルアミノ−イミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−フルオロ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−イミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−イミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−イミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−メチルカルボニルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが５−フルオロ−２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−４，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６，７−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−４−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−７−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、２−アミノ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−４，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６，７−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−４−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−７−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−５−クロロ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６−クロロ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−７−クロロ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６−フルオロ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−７−フルオロ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−５−クロロ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６−クロロ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−７−クロロ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６−フルオロ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−７−フルオロ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−４−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−６−ヒドロキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−７−メトキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−フルオロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−４Ｈ−キナゾリン−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が３，４−ジクロロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−エチル−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−メチルチオ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が３，４−ジクロロ−フェニル、Ｄが２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−メチルチオ−フェニル、Ｄが２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−エチル−フェニル、Ｄが２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、Ｄが２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、Ｄが２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が３，４−ジクロロ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−メチルチオ−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール（benzimidazol）−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−エチル−フェニル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が３，４−ジクロロ−フェニル、Ｄが２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−メチルチオ−フェニル、Ｄが２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−エチル−フェニル、Ｄが２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、Ｄが２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、Ｄが４−メトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、Ｄが２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が３，４−ジクロロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−メチルチオ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−エチル−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が３，４−ジクロロ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−メチルチオ−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
式中、Ａ1が４−エチル−フェニル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
及び、
式中、Ａ1が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、Ｄが４−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、ＷがＮ、Ｌ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2−、及びＱが２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルである、式（Ｉａ）の化合物、
並びにこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩を含む医薬組成物を目的とする。
【００５１】
本発明の追加の実施形態には、本明細書で定義されている変数（すなわちＡ1、Ｌ1、ｓ、Ｘ、Ｐ、Ａ2、Ｗ、Ｌ2、及びＱ）のうち１つ以上から選択された置換基が、本明細書に定義された完全リストから選択された個別の置換基、又は置換基の任意の部分集合であるように独立して選択された化合物が含まれる。
【００５２】
本発明の化合物はまた、薬剤として許容できる塩の形態で存在し得る。医学における使用については、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬剤として許容される塩」を指す（Ｒｅｆ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９８６，３３，２０１〜２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９７（Ｊａｎ），６６，１，１）。しかしながら、当該技術分野において知られている他の塩も、本発明に従った化合物、あるいはその薬剤として許容される塩の調製において、有用であり得る。代表的な有機又は無機の酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、サリチル酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な有機又は無機の塩基には、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛などの塩基性塩又はカチオン性塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
本発明はその範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般にこのようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しないくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば「プロドラッグの設計（Design of Prodrug）」、Ｈ．（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編、エルゼビア（Elsevier）社、１９８５年）に述べられている。
【００５４】
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらはエナンチオマーとして存在する可能性がある。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在する可能性がある。こうした異性体及びそれらの混合物は全て、本発明の範囲に包含されるものである点は理解されるべきである。更に、その化合物の結晶型の中には多形として存在できるものもあり、それ自体本発明に含まれることを意図する。加えて、化合物の中には水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、このような溶媒和物は本発明の範囲に包含されることを意図する。
【００５５】
本発明による化合物の調製プロセスにより立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製してもよく、又は個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成、又は分割のいずれかにより調製してもよい。化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行うような、標準的な技術により、その成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。
【００５６】
本発明の化合物の任意の調製方法中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましいと思われる。これは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，」  ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記述されているように、保護基を用いる従来の手法によって達成することができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されうる。
【００５７】
本発明の化合物（その製薬上許容できる塩及び製薬上許容できる溶媒和物を含む）は、単独で投与することができるにもかかわらず、それらは、一般には、目的とする投与経路及び標準的な薬務又は獣医学診療に関連して選択される、薬剤キャリア、賦形剤又は希釈剤との混合物で投与される。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び、１種又はそれ以上の製薬上許容できるキャリア、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物及び獣医学的組成物を目的とする。
【００５８】
一例として、本発明の医薬組成物及び獣医学的組成物では、本発明の化合物は、任意の好適な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、及び／又は可溶化剤と混合してもよい。
【００５９】
化合物の錠剤又はカプセルを、必要に応じて、１つずつ、又は同時に２つ若しくはそれ以上投与してもよい。徐放性製剤で化合物を投与することも可能である。
【００６０】
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、吸入又は坐薬若しくは膣坐薬の形態で投与することができ、又はそれは、ローション、溶液、クリーム、軟膏又は散布剤の形態で局所的に適用してもよい。経皮投与の代替手段は、皮膚貼付剤の使用によるものである。例えば、それらは、ポリエチレングリコールの水性エマルション又は液体パラフィンから成るクリームに組み込むことができる。それらはまた、必要とされる場合、１〜１０重量％の濃度で、白ろう又は白色ワセリンベースから成る軟膏に、このような安定剤及び防腐剤と共に組み込むことができる。
【００６１】
一部の用途では、好ましくは、組成物は、デンプン若しくはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形態で、又は単独若しくは賦形剤との混合物のいずれかでカプセル若しくはオビュール（ovule）で、又は着香剤若しくは着色剤を含有するエリキシル剤、溶液若しくは懸濁液の形態で、経口的に投与される。
【００６２】
組成物（並びに化合物単独）は、例えば空洞内、静脈内、筋肉内又は皮下などの、非経口で注入することもできる。この場合、組成物は、好適なキャリア又は希釈剤を含む。
【００６３】
非経口投与では、組成物は、血液と等張な溶液を製造するために、例えば十分な塩又は単糖などの他の物質を含有してもよい無菌水溶液の形態で用いられるのが最良である。
【００６４】
口腔投与又は舌下投与では、組成物は、従来の方式で配合できる、錠剤又はトローチ剤の形態で投与されてもよい。
【００６５】
更なる例証として、活性成分として記載されている本発明の１種又はそれ以上の化合物を含有する医薬組成物及び獣医学的組成物は、従来の医薬品配合技術に従って、１種又は複数種の化合物を医薬キャリアと密に混合することにより調製できる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとってよい。したがって、縣濁剤、エリキシル剤及び液剤のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤として、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤等が挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤として、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。この固体経口製剤はまた、糖のような物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調節するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与では、担体は通常、滅菌水からなり、溶解度の上昇又は防腐のために他の成分を添加してよい。注射用の縣濁液又は溶液はまた、水性担体を適切な添加剤と共に用いて調製してもよい。
【００６６】
有利なことに、本発明の化合物は、１回に１日量を投与してもよく、又は全１日量を１日２回、３回又は４回に分割して投与してもよい。更に、本発明の化合物は、当業者に周知な好適な鼻孔内賦形剤の局所的使用を介して、又は経皮的な皮膚貼付剤を介して鼻孔投与形状で投与することができる。経皮送達系の形で投与するために、投薬量の投与は、勿論、投薬レジメン全体にわたって断続的ではなく連続的であろう。
【００６７】
本医薬組成物は一般に、投与単位当たり（例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、小さじなど）約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇを含む。１つの実施形態において、本医薬組成物は、投与単位当たり、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を含む。本医薬組成物の治療的有効量を決定するための方法は、当該技術分野において既知である。例えば、ヒトに対する本医薬組成物の投与に関して、治療上の有効量は動物試験の結果から数学的に決定することができる。
【００６８】
本化合物又はその医薬組成物の使用のための治療上の有効量は、平均的な（７０ｋｇの）ヒトに対して、１日当たり約１〜４回のレジメンで、約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、とりわけ約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、更にとりわけ約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の活性成分の投与量を含むが、本発明の活性化合物の治療上の有効量が、治療されている状態に応じて変化することが当業者には明らかである。
【００６９】
経口投与では、医薬組成物は、好ましくは、治療されるべき被験体への投与量の症状による調節のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。
【００７０】
本発明の活性化合物又はその医薬組成物の治療上の有効量がまた、所望の効果によって変化することは、当業者には明白である。それ故、最適な投与量を容易に決定することができ、これは使用する具体的な化合物、投与様式、製剤の強度及び病状の進行度合によって変わるであろう。更に、被験体の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、治療されている具体的な被験体に関連する因子は、結果として適切な治療用濃度に用量を調節するために必要になる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。無論、より多い又はより少ない投与量がよい場合、個々の例が存在し得、このようなものは、本発明の範囲内である。
【００７１】
本発明の化合物は、本発明の化合物をプロキネチシン受容体拮抗物質として使用することが被検体の必要のために求められている場合にいつでも、前述の組成物及び投与レジメンの任意のものによって、あるいは当該技術分野において確立されている組成物及び投与レジメンの方法によって、投与することができる。
【００７２】
本発明はまた、本発明の薬学的及び獣医学的組成物の１つ以上の成分を、１つ以上の容器に充填したものからなる、薬学的又は獣医学的パッケージ又はキットを提供する。
【００７３】
プロキネチシン１受容体の拮抗物質として、式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物における疾患又は病状（１つ以上のプロキネチシン１受容体の拮抗活性によって影響を受けているもの）の治療又は予防のための方法に有用である。このような方法には、そのような治療又は予防を必要としている哺乳動物に、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物、塩又は溶媒和物を投与することを含む。式（Ｉ）の化合物は、胃腸（ＧＩ）疾患、ＧＩ管及び生殖器官の癌、並びに痛みの予防又は治療のための方法に有用である。本発明の範囲内にあるＧＩ疾患の例としては、過敏性腸症候群（下痢主体のもの、及びＩＢＳの下痢／便秘形態を交互に起こすものを含む、ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む）、並びに病原体によるＧＥＲＤ又は分泌性腸疾患が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の範囲内にある癌の例としては、精巣癌、卵巣癌、ライディッヒ細胞癌、及び小腸又は大腸の癌が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の範囲内でカバーされる痛みの例には、ＩＢＳ及びＩＢＤにしばしば伴う内臓の痛覚過敏が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
本発明は式（Ｉ）の１つ以上の化合物を含む組成物を含む一方、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造に使用される中間体を含む組成物も含む。
【００７５】
本発明の化合物を表わすＩＵＰＡＣ名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社（カナダ・オンタリオ州トロント市）から供給されているＡＣＤ／ＬＡＢＳ  ＳＯＦＴＷＡＲＥ（商標）Ｉｎｄｅｘ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ（バージョン４．５）の命名ソフトウェアプログラムを使用して導かれた。
【００７６】
本明細書、特にスキーム及び実施例で用いられる略称は以下の通りである。
【００７７】
【表１】
2011502154.tif 000015
【００７８】
全般的スキーム
本発明の代表的な化合物は、以下に記載する一般的な合成方法に従って合成でき、以下のスキームに例示される。下記のスキームに使用されている出発物質及び試薬は、市販されているか、又は当該技術分野において既知の方法によって調製されることが理解される。スキームは例示であるため、本発明は、表現された化学反応及び条件によって制限されると解釈すべきではない。
【００７９】
スキームＡは本発明の特定の中間体の一般的な合成を説明するものであり、式中、ＷはＮであり、Ｌ2は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲyＲz）2〜5−以外である。
【００８０】
【化１３】
2011502154.tif 000016
【００８１】
式Ａ１の化合物は、メタノールなどの極性溶媒中で、ヨウ化メチルなどのメチル化剤によってメチル化し、式Ａ２の化合物を得ることができる。式Ａ２の化合物は、ジイソプロピルエチルアミンなどの過剰量の三級アミンの存在下で、Ｎ−クロロカルボニルイソシアネートなどの適切に置換されたイソシアネートと縮合することにより、式Ａ３のトリアジンを得ることができる。式Ａ３の化合物は、当該技術分野において既知の従来の化学を使用して、式Ａ４の化合物でアルキル化することができ、式中ＬＧ1は脱離基である。例えば、ＬＧ1がヒドロキシ基の場合、化合物Ａ４は、ＤＩＡＤなどの結合剤を助剤として用い、ＴＨＦ又は塩化メチレンなどの非アルコール性極性溶媒中のトリフェニルホスフィン存在下で、化合物Ａ３と結合することができる。別の方法としては、ＬＧ1はハロゲン基、トシレートなどであってよく、これによりＬＧ1が化合物Ａ３のアミノ部分で置換され、式Ａ５の化合物を得ることができる。
【００８２】
スキームＢは、本発明の特定の−Ｌ2−Ｑ中間体の合成を説明するものであり、式中、ＷはＮであり、Ｌ2は−ＮＨ−ＣＨ（Ｒx）−（ＣＲyＲz）1〜5−であり、Ｑは式Ｑ3である。
【００８３】
【化１４】
2011502154.tif 000017
【００８４】
市販されている式Ｂ１化合物は、亜硝酸ナトリウムで処理することにより式Ｂ２のジアゾニウム塩を形成することができる。式Ｂ３の化合物（式中ＰＧは通常のアミノ保護基）と式Ｂ２の化合物との反応により、式Ｂ４のジアゾ化合物が得られる。酸化白金（Ｉ）などの遷移金属触媒の存在下における、式Ｂ４の化合物の水素化により、式Ｂ５のアミノ置換イミダゾールが得られる。次にこのアミノ保護基（ＰＧ）を除去することにより式Ｂ６の化合物が得られ、これは式Ａ５の化合物との反応において求核剤として使用することができ、これにより式（Ｉ）−Ｂの化合物が得られる。
【００８５】
スキームＣは、本発明の特定の化合物の合成を説明するものであり、式中、ＷはＮであり、Ｌ2は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲyＲz）2〜5−以外であり、Ｑは式Ｑ2であり、式中ＲaはＨである。
【００８６】
【化１５】
2011502154.tif 000018
【００８７】
式Ａ５の化合物は式Ｃ１のジアミンで処理し、式Ｃ２の化合物を得ることができる。Ｌ2が非対称であるとき、アミノ基間の競合反応を避けるために窒素保護基が必要となり得ることが、当業者には理解されるであろう。式Ｃ２の化合物の末端アミンは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどのような水素化源の存在下で式Ｃ３のアルデヒドによってアルキル化され、式Ｃ４の化合物を得ることができる。酢酸の存在下で金属亜鉛と反応した後、臭化シアンで処理することにより、式（Ｉ）−Ｃの化合物を得る。
【００８８】
スキームＤは、本発明の特定の化合物の合成を説明するものであり、式中、ＷはＮであり、Ｌ2は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲyＲz）2〜5−以外であり、Ｑは式Ｑ1であり、式中ＲaはＨである。
【００８９】
【化１６】
2011502154.tif 000019
【００９０】
式Ｃ２の化合物は、式Ｄ１の化合物と芳香族求核置換反応させて、式Ｄ２の化合物を得ることができる。酢酸の存在下で金属亜鉛とと反応した後、臭化シアンで処理することにより、式（Ｉ）−ＤのＱ1−置換化合物を得る。
【００９１】
スキームＥは、本発明の特定の化合物の合成を説明するものであり、式中、ＷはＮであり、Ｌ2は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲyＲz）2〜5−以外であり、Ｑは式Ｑ5である。
【００９２】
【化１７】
2011502154.tif 000020
【００９３】
式Ｅ１の化合物は塩基で処理し、次に式Ｅ２の化合物でアルキル化することにより、式Ｅ３の化合物を得ることができる。式Ｅ３の化合物は、式Ａ５の化合物との求核置換反応に使用して、本発明の式（Ｉ）−Ｅの化合物を得ることができる。
【００９４】
スキームＦは本発明の化合物の一般的な合成を説明するものであり、式中、ＷはＣ（Ｒw）であり、Ｌ2は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲyＲz）2〜5−以外である。
【００９５】
【化１８】
2011502154.tif 000021
【００９６】
式Ｆ１の化合物は、加熱により式Ｆ２の化合物と縮合し（式中ＬＧ2はＣ1〜4アルコキシ、クロロ、又は同様物）、式Ｆ３の化合物を形成することができる。式Ｆ３の化合物は次に、オキシ塩化リン、五塩化リン、又は同様物で処理を行い、加熱して、式Ｆ４の化合物を得ることができる。別の方法としては、この合成系列に臭素類似体を使用することができ、この場合はオキシ塩化リンの代わりにオキシ臭化リンを使用してＦ３から調製する。式Ｆ５の化合物は、従来のアルキル化手順を経て、−Ｐ−Ａ2を付加するのに使用することができる。式Ｆ６の化合物は式Ｂ６、Ｃ１、Ｅ４、又は同様物のようなアミノ化合物と共に塩素基又は臭素基の求核置換を経て合成され、式（Ｉ）−Ｆの化合物を得ることができる。あくまで説明目的のため、スキームＦには、式Ｆ６の化合物との反応において、式Ｅ４の化合物が求核剤として示されている。
【００９７】
スキームＧは本発明の化合物の一般的な合成を説明するものであり、式中、ＷはＮであり、Ｌ2は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲyＲz）2〜5−である。
【００９８】
【化１９】
2011502154.tif 000022
【００９９】
式Ｇ１の化合物（市販されているものか、又は科学文献に記述されている既知の方法によって調製されたもの）を、塩基で処理し、次に式Ａ４の化合物によるアルキル化を行い、式Ｇ２の化合物を得ることができる。式Ｇ２の化合物を水酸化ナトリウムなどの水性塩基で処理することにより式Ｇ３の化合物が得られ、これはアンモニア又は同等物で処理することにより、式Ｇ４の化合物が得られる。式Ｇ４の化合物は次に式Ｇ５の化合物と共に縮合され、式Ｇ６のトリアジン化合物を形成することができる。式Ｇ６の化合物は、トリメチルシリルジアゾメタンなどのメチル化剤で処理することにより、式Ｇ７のメチルエステルを得ることができる。光延反応の結合条件（Mitsunobu-type coupling conditions）下（結合剤、活性化剤の存在下）において、式Ｇ８のアルコールは、式Ｇ７の二級アミンと結合し、式Ｇ９の化合物を得ることができる。このメチルエステルの標準塩基加水分解により、対応する式Ｇ１０のカルボン酸が得られ、これは式Ｇ１１のアミン（これにはＱ−置換基又はＱ−置換基の前駆体が含まれる）と結合して、式（Ｉ）−Ｇの化合物を得ることができる。
【０１００】
スキームＨは本発明の化合物の一般的な合成を説明するものであり、式中、ＷはＣＨであり、Ｌ2は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲyＲz）2〜5−である。
【０１０１】
【化２０】
2011502154.tif 000023
【０１０２】
式Ｈ１の化合物は、Ｏ−アルキル化イソ尿素と縮合させ、式Ｈ２の環状化合物を得ることができる。このアミンを有機金属塩基で脱プロトン化し、次に式Ａ４の化合物で処理することにより、式（Ｉ）の−Ｌ1Ａ1置換基を付加することができる。Ｈ２のアルキル化化合物のＯ−脱メチル化により、式Ｈ３の化合物を得る。従来の酸化化学を使用して、Ｈ３のメチル置換基を対応するアルデヒドに変換することができ、これにより式Ｈ４の化合物が得られる。
【０１０３】
式Ｈ４の化合物は、光延反応の結合条件（Mitsunobu-type coupling conditions）下（結合剤、活性化剤の存在下）で式Ｇ８のアルコールを用いて処理され、式Ｈ５の化合物を得ることができる。適切な酸化剤の使用によるこのアルデヒド基の酸化により、式Ｈ６の化合物が得られ、ここで対応するカルボン酸は、式Ｈ７のアミン（ＰＧは適切なアミノ保護基）と結合し、式Ｈ８の化合物を得ることができる。このアミノ保護基ＰＧの従来方法による除去によって、式Ｈ９の一級アミンが得られ、これは本明細書に記載されている方法に従ってＱ基に変換することにより、式（Ｉ）−Ｈの化合物を得ることができる。同様に、式Ｈ６の化合物は式Ｇ１１のＱ含有アミンと結合して、式（Ｉ）−Ｈの化合物を得ることができる。
【０１０４】
具体的実施例
本発明の代表的な具体的化合物が、下記の実施例及び反応系列に従って調製された。この実施例及び反応系列を表わすダイアグラムは、本発明の理解の一助となるよう実例として提供されているものであり、後述する請求項において示される本発明を、いかなる意味においても制限すると解釈されるべきではない。本化合物は、本発明の追加の化合物を生成するため、後続の実施例における中間体として使用することもできる。反応のいずれにおいても、得られる収率を最適化する試みは行っていない。当業者は、反応時間、温度、溶媒及び／又は試薬における所定の変動によりこのような収率を上げる方法を知っているであろう。
【０１０５】
試薬は市販供給源から購入された。Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ社のＤＲＸ  ５００（５００ＭＨｚ）又はＤＰＸ  ３００（３００ＭＨｚ）スペクトロメーター上で、（ＴＭＳ）を内部標準に用いて、指定された溶媒中での水素原子の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルが測定された。値は、ＴＭＳからのダウンフィールドがｐｐｍ単位で表わされる。マススペクトル（ＭＳ）は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣスペクトロメーター、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣスペクトロメーター、又はＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴスペクトロメーター上で、エレクトロスプレー技法を用いて測定された。ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波装置を使用してマイクロ波加速反応が実施され、これは別途記載がない限り、密閉された圧力容器内に収容された。立体異性化合物は、Ｘ線結晶解析、及び当業者に既知の他の方法を用いて、ラセミ混合物又は別個のジアステレオマー及びエナンチオマーとして特性付けることができる。別途記載がない限り、実施例に使用される物質は、市販供給元から容易に入手されたか、又は化学合成の当業者に知られる標準的な方法によって合成された。置換基は、実施例により異なるが、別途記載がない限り水素である。
【実施例】
【０１０６】
（実施例１）
３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物１ｆ）
【０１０７】
【化２１】
2011502154.tif 000024
【０１０８】
Ａ．Ｎ−メチルカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（化合物１ａ）。攪拌した、Ｓ−メチルイソチオ尿素硫酸塩（４６ｇ、０．１７ｍｏｌ）の水懸濁液（６０ｍＬ）を６０℃に加熱し、次に氷塩浴を使用して０℃に急冷した。この水性混合物を、冷たいＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬに１３．２ｇ含有；０．３３ｍｏｌ）で１時間以上処理し、この間内部温度は５℃に維持した。得られた濃厚な薄緑色のスラリーを５℃で３０分間攪拌し、０℃に冷却し、冷メチルクロロホルメート（１５．６ｇ、０．１７ｍｏｌ）で１時間以上処理し、この間内部温度を０〜５℃に維持した。０〜５℃で更に１５分間攪拌を継続してから、氷塩浴から外し、この混合物を室温まで温めた。この混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチルで抽出した（２×６０ｍＬ）。水性層を反応フラスコに移し、０〜５℃に冷却し、冷ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬに１９．８ｇ含有；０．１７ｍｏｌ）で処理し、結果として得られた混合物を５℃で３０分間攪拌した。０℃に冷却した後、この混合物をメチルクロロホルメート（７．８ｇ、０．０８ｍｏｌ）で１時間以上処理し、この間温度を０〜５℃に維持した。更に１５分間攪拌した後、この混合物を酢酸エチルで抽出し（２×３０ｍＬ）、次に抽出物を前のものと合わせた。合わせた抽出物を冷食塩水（１５ｍＬ）で１回洗い、Ｎａ2ＳＯ4を入れて乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、結果として得られた残留物をシリカゲルのフラッシュカラムで精製し（ヘプタン中１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）、白色粉末の化合物１ａを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．４７（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）及び７．２８〜８．３５（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１０９】
Ｂ．３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物１ｂ）。４−フルオロベンジルイソシアネート（２．１ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を、５℃の１ａ（２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（１４．１ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に３分間かけて滴下で加えた。冷浴を除去し、反応物を攪拌して室温にした。５０分後、ＬＣ／ＭＳ分析により、化合物１ａの約１０％が残っていることが示された。追加の４−フルオロベンジルイソシアネート（０．２１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌後、ＬＣ／ＭＳ分析によりこの反応が完了したと判定された。攪拌して室温にした混合物に、４−トリフルオロメトキシベンジル臭化物（５．２ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後、水（２０ｍＬ）を加え、結果として得られた溶液を１００ｍＬ  ＳＬＥカートリッジに入れた。ＤＣＭ（５００ｍＬ）で溶出させた後、減圧下で濃縮し、ＤＭＳＯ含有の残留物とした。この残留物を２４時間、＜６７Ｐａ（０．５ｍｍ  Ｈｇ）に保管し、大半のＤＭＳＯを除去してから、シリカゲルフラッシュカラム（２０％ＥｔＯＡｃ〜７５％ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中））で精製し、白色粉末の化合物１ｂを得た。
【０１１０】
（実施例２）
６−［２−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物５４）
【０１１１】
【化２２】
2011502154.tif 000025
【０１１２】
Ａ．Ｎ−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニルアゾ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチル｝−アセトアミド（化合物２ｄ）。３２ｍＬの、水中の亜硝酸ナトリウム（２．３ｇ、０．０３３ｍｏｌ）溶液を０℃に冷却し、１６０ｍＬの２．３Ｎ塩酸中化合物１ａ（５．４ｇ、０．０３１ｍｏｌ）溶液を氷冷し攪拌している中に徐々に加えた。ジアゾニウム塩（２ｂ）溶液を約０℃で４０分間保管し、次いで３２０ｍＬの０．２Ｍ炭酸ナトリウム溶液中の化合物２ｃ（５．０ｇ、０．０３２ｍｏｌ）溶液を氷冷し攪拌している中に徐々に加えた。この混合物を氷冷温度で２時間攪拌してから、３Ｎ  ＮａＯＨ(aq)でｐＨを約１０に調整した。結果として得られた黄橙色の沈殿を回収し、乾燥させた。粗生成物を、最小限量の２０％メタノール／クロロホルムに溶かした溶液を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類であらかじめ平衡させたフラッシュグレードシリカゲルのカラムに加えた。カラムを、２０％まで勾配増加させたメタノール／ＥｔＯＡｃで溶出させた。粗混合物を精製し、後続工程での使用に十分な精製度の化合物２ｄを得た。
【０１１３】
Ｂ．Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アセトアミド（化合物２ｅ）。窒素脱気／窒素ブランケットした、１３０ｍＬ無水エタノール中の化合物２ｄ（３．２ｇ、０．００９６ｍｏｌ）懸濁液に、酸化白金（０．３２ｇ、０．００１４ｍｏｌ）を加えた。結果として得られたスラリーは、周囲温度で触媒水素化を起こし、初期水素圧は３７９ｋＰａ（５５ｐｓｉ）であった（パールシェーカー装置（Parr shaker））。還元プロセスの間、水素圧＞３１０ｋＰａ（４５ｐｓｉ）が維持された。反応混合物を２３時間振盪した後、セライトによる濾過で触媒を除去し、結果として得られた溶液を濃縮した。この化合物２ｅ及びｐ−ブロモアニリンの残留混合物が、更に精製することなく、後続工程で使用された。
【０１１４】
Ｃ．５−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン（化合物２ｆ）。１０ｍＬの６Ｎ塩酸の化合物２ｅ（０．５ｇ）溶液を、１００℃で１６時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、結果として得られた残留物を＜１３３Ｐａ（１ｍｍ  Ｈｇ）で２４時間保管した。結果として得られた、２ｆとｐ−ブロモアニリンの混合物が、更に精製することなく使用された。
【０１１５】
Ｄ．６−［２−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物５４）。化合物２ｆ（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（０．７５ｍＬ）溶液に、化合物１ｂ（７２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０８４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９５℃で１７時間加熱し、濃縮し、結果として得られる残留物を逆相液体クロマトグラフィー（勾配９０：１０（水：アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ）〜９０：１０（水：アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ））によって精製し、標題化合物５４を得た。Ｃ23Ｈ22Ｆ4Ｎ7Ｏ3のＨＲＭＳ計算値：ｍ／ｚ  ５２０．１７２０（Ｍ＋Ｈ）、計測値：５２０．１７４４。
【０１１６】
当業者は、用いる出発物質、試薬及び条件を変更することにより、本発明の他の化合物を調製できる。実施例２の一般的な手順を用いて、以下の化合物を調製した。
【０１１７】
【表２】
2011502154.tif 000026
【０１１８】
（実施例３）
６−［２−（２−アミノ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチルアミノ］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物１２）
【０１１９】
【化２３】
2011502154.tif 000027
【０１２０】
Ａ．（（４−フルオロベンジル）アミノ）カルボニル）カルバムイミドチオ酸メチルエステル（化合物３ａ）。Ｓ−メチルイソチオ尿素硫酸塩（１０．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を、８：２：１のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＨＦ中に溶かし、この混合物を３Ｎ  ＮａＯＨ（１２ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を次に０℃に冷却し、４−フルオロベンジルイソシアネート（５．４３ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下で加えた。反応物を一晩攪拌し、徐々に室温に温めた。この混合物を次にＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物を、Ｉｓｃｏフラッシュカラム（２０％ＥｔＯＡｃ−１００％ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中））で精製し、白色粉末として化合物３ａ（４．１ｇ）を得た。
【０１２１】
Ｂ．５−（メチルチオ）−３，７−ジオキソ−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキサ−４，６，８−トリアザノン−４−エン−９−酸メチルエステル（化合物３ｂ）。ジクロロメタン中の化合物３ａ（４．１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）溶液を、トリエチルアミン（３．０８ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を−１０℃に冷却した。滴下漏斗を使用して、メチルクロロホルメート（２．６２ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴加し、反応物を４時間攪拌し、この間次第に室温まで温めた。この溶液を次にＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた残留物を、Ｉｓｃｏフラッシュカラム（５％ＭｅＯＨ）で精製し、白色固体として化合物３ｂ（３．６３ｇ）を得た。
【０１２２】
Ｃ．３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物３ｃ）。化合物３ｂ（３．６３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、この溶液をＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（４．６Ｍ、２．９０ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌して反応させた。ＮａＯＭｅを加えると、白色の沈殿が生じた。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、結果として得られた沈殿を濾過によって回収した。この固形物を、１６０℃、減圧下でキシレン類で乾燥させ、ＨＣｌ塩としての３ｃ（３．６ｇ）を得た。
【０１２３】
Ｄ．３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物３ｄ）。化合物３ｃ（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、４−メトキシベンジルアルコール（２２７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８６６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３３４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）で処理した。前記反応物を室温で一晩攪拌した。ＨＰＬＣで反応を監視した後、この溶液を水と酢酸エチルの間で分画した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をＩｓｃｏフラッシュカラム（２０％酢酸エチル−１００％酢酸エチル（ヘプタン中）、４０分間）で精製し、白色固体として化合物３ｄを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ6）．δ３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、６．８９〜６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６２）、７．１２〜７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．３８〜７．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０１２４】
Ｅ．４−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３，５］トリアジン−１−イルメチル］−ベンズアミド（化合物３ｄへの別経路）。化合物３ｃ（ジクロロベンジル）（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮに溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）及び４−クロロメチルベンジル塩化物（９６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を８０℃に加熱し、一晩攪拌した。この反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた粗混合物を、Ｉｓｃｏフラッシュカラム（２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ（ヘプタン類中）、４０分間）で精製し、白色粉末として化合物３ｄを得た。
【０１２５】
Ｆ．６−（２−アミノ−エチルアミノ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物３ｅ）。化合物３ｄ（３９０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液を、エチレンジアミン（３０２ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を９０℃に加熱し、一晩攪拌した。この反応混合物を水と酢酸エチルの間に分画した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗混合物として化合物３ｅを得た。この粗化合物を、更に精製することなく、後続工程に使用した。
【０１２６】
Ｇ．３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−［２−（２−ニトロ−ベンジルアミノ）−エチルアミノ］−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物３ｆ）。化合物３ｅ（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（０．５ｍＬ）溶液を入れたフラスコに、２−ニトロベンズアルデヒド（０．０２２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（０．０５５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物にＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）／イソプロピルアルコール（０．５ｍＬ）を加えて反応を止め、濃縮して得た残留物を、＜１３３Ｐａ（１ｍｍ  Ｈｇ）で１５分間保管した。化合物３ｆと、約３０％のジアルキル化副産物を含む残留物が結果として得られ、これを更に精製することなく後続工程で使用した。Ｃ27Ｈ28ＦＮ6Ｏ5のＨＲＭＳ計算値。ｍ／ｚ  ５３５．２１０５（Ｍ＋Ｈ）、計測値：５３５．２１２３。
【０１２７】
Ｈ．６−［２−（２−アミノ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチルアミノ］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物？？）。上記の化合物３ｆの残留物に、イソプロピルアルコール（０．５ｍＬ）、酢酸（０．１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）及び亜鉛（０．０５１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応スラリーを攪拌しながら２０分間５０℃に加熱した。室温に冷ました後、反応混合物に５０％ＮａＯＨ水溶液（０．０５ｍＬ）を加えて反応を止め、５分間攪拌し、１ｇシリカＳＰＥカートリッジに入れた。５分後、９４％ＣＨ2Ｃｌ2／５％ＭｅＯＨ／１％Ｅｔ3Ｎ（１３ｍＬ）溶液で有機生成物を溶出させた。結果として得られた溶液を濃縮し、＜１３３Ｐａ（１ｍｍ  Ｈｇ）に１８時間保管した。結果として得られた残留物を、更に精製することなく後続工程に使用した。Ｃ27Ｈ30ＦＮ6Ｏ3のＨＲＭＳ計算値。ｍ／ｚ  ５０５．２３６３（Ｍ＋Ｈ）、計測値：５０５．２３７４。
【０１２８】
上記の残留物をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に溶かし、ＣＨ2Ｃｌ2（０．１ｍＬ）、及び臭化シアン（０．０６５ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ、ＣＨ2Ｃｌ2中３Ｍ）を加えた。結果として得られた溶液を室温で６．５時間攪拌した。この反応混合物に５０％ＮａＯＨ（０．０５ｍＬ）を加えて反応を止め、５分間攪拌し、１ｇシリカＳＰＥカートリッジに入れた。５分後、９４％ＣＨ2Ｃｌ2／５％ＭｅＯＨ／１％Ｅｔ3Ｎ（１３ｍＬ）の溶液で有機物を溶出させた。結果として得られた溶液を濃縮し、＜１３３Ｐａ（１ｍｍ  Ｈｇ）に１８時間保管した。結果として得られた残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物１２を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．４５〜３．８２（４Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、４．４１（２Ｈ，ｓ）、４．８８（２Ｈ，ｓ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、６．７１〜６．５２（１２Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｂｓ）、８．３９（２Ｈ，ｂｓ）。Ｃ28Ｈ29ＦＮ7Ｏ3のＨＲＭＳ計算値。ｍ／ｚ  ５３０．２３１６（Ｍ＋Ｈ）、計測値：５３０．２３１６。
【０１２９】
当業者は、用いる出発物質、試薬及び条件を変更することにより、本発明の他の化合物を調製できる。実施例３の一般的な手順を用いて、以下の化合物を調製した。
【０１３０】
【表３】
2011502154.tif 000028
【０１３１】
（実施例４）
６−［２−（２−アミノ−６−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチルアミノ］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物３）
【０１３２】
【化２４】
2011502154.tif 000029
【０１３３】
Ａ．３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−［２−（５−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物４ａ）。化合物３ｅ（０．０２５ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液を入れたフラスコに、２−フルオロ−４−メチル−ニトロベンゼン（０．０１１ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を密閉し、混合物をかき混ぜながら１７時間６０℃に加熱した。この混合物を室温に冷まし、更に精製することなく後続工程に使用した。Ｃ27Ｈ28ＦＮ6Ｏ5のＨＲＭＳ計算値。ｍ／ｚ  ５３５．２１０５（Ｍ＋Ｈ）、計測値：５３５．２１１７。
【０１３４】
Ｂ．６−［２−（２−アミノ−６−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチルアミノ］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物３）。粗成化合物４ａの溶液に、イソプロピルアルコール（０．３ｍＬ）、酢酸（０．０５０ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）、及び亜鉛（０．０２６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応スラリーを攪拌しながら３０分間６５℃に加熱した。室温に冷ました後、この反応混合物に５０％ＮａＯＨ（０．０５ｍＬ）を加えて反応を止め、５分間攪拌し、１ｇシリカＳＰＥカートリッジに入れた５分後、９４％ＣＨ2Ｃｌ2／５％ＭｅＯＨ／１％Ｅｔ3Ｎ（１３ｍＬ）溶液で有機物を溶出させた。結果として得られた溶液を濃縮し、＜１３３Ｐａ（１ｍｍ  Ｈｇ）に１８時間保管した。結果として得られた残留物を、更に精製することなく後続工程に使用した。Ｃ27Ｈ30ＦＮ6Ｏ3のＨＲＭＳ計算値。ｍ／ｚ  ５０５．２３６３（Ｍ＋Ｈ）、計測値：５０５．２３６０。
【０１３５】
上記の残留物をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に溶かし、臭化シアン（０．０３５ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ、ＣＨ2Ｃｌ2中３Ｍ）を加えた。結果として得られた溶液を室温で６．５時間攪拌した。この反応混合物に５０％ＮａＯＨ（０．０５ｍＬ）を加えて反応を止め、５分間攪拌し、１ｇシリカＳＰＥカートリッジに入れた５分後、９４％ＣＨ2Ｃｌ2／５％ＭｅＯＨ／１％Ｅｔ3Ｎ（１３ｍＬ）の溶液で有機物を溶出させた。結果として得られた溶液を濃縮し、＜１３３Ｐａ（１ｍｍ  Ｈｇ）に１８時間保管した。結果として得られた残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物３を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、３．６７〜３．８１（２Ｈ，ｍ）、４．１３〜４．２８（２Ｈ，ｍ）、４．８７（２Ｈ，ｓ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、６．７０（２Ｈ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，ｄ）、６．８６〜７．０１（４Ｈ，ｍ）、７．０５〜７．１６（３Ｈ，ｍ）、７．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７２及び３．１６Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｂｓ）、８．７３（２Ｈ，ｂｓ）。Ｃ28Ｈ29ＦＮ7Ｏ3のＨＲＭＳ計算値。ｍ／ｚ  ５３０．２３１６（Ｍ＋Ｈ）、計測値：５３０．２３１６。
【０１３６】
当業者は、用いる出発物質、試薬及び条件を変更することにより、本発明の他の化合物を調製できる。実施例４の一般的な手順を用いて、以下の化合物を調製した。
【０１３７】
【表４】
2011502154.tif 000030
【０１３８】
（実施例５）
６−［２−（２−アミノ−イミダゾール−１−イル）−エチルアミノ］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物２）
【０１３９】
【化２５】
2011502154.tif 000031
【０１４０】
Ａ．［２−（２−アミノ−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物５ｂ）。２−アミノイミダゾール硫酸塩５ａ（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を入れたフラスコに、水素化ナトリウム（０．６５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら少しずつ加えた。加えている間は、氷浴を使用して、温度を３０℃未満に維持した。２５〜３０℃で３０分間攪拌した後、この溶液を０℃に冷却し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。１分間攪拌した後、冷却浴を除去し、溶液を室温にしながら１６時間攪拌した。注意深く水（１０ｍＬ）を加えて反応を止め、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物を＜６７Ｐａ（０．５ｍｍ  Ｈｇ）で２４時間保管して残留ＤＭＦを除去してから、順相クロマトグラフィーで精製し、茶色いガラス状の化合物５ｂ（０．２９ｇ）を得た。Ｃ10Ｈ19Ｎ4Ｏ2のＨＲＭＳ計算値。ｍ／ｚ  ２２７．１５０８（Ｍ＋Ｈ）、計測値：２２７．１５１８。
【０１４１】
Ｂ．１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミンｘＴＦＡ（化合物５ｃ）。５ｂ（０．０５９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を入れたフラスコに、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。結果として得られた溶液を室温で１時間攪拌してから濃縮して残留物を得、これを＜６７Ｐａ（０．５ｍｍ  Ｈｇ）で１時間保管し、更に精製することなく直接使用した。
【０１４２】
Ｃ．６−［２−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物２）。化合物３ｄ（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（０．７５ｍＬ）溶液に、粗化合物５ｃ（０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０６８ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９５℃で１７時間加熱し、濃縮し、結果として得られる残留物を逆相液体クロマトグラフィー（勾配９０：１０（水：アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ）〜９０：１０（水：アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ））によって精製し、標題化合物５４を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ，３．６０〜３．７１（２Ｈ，ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．８８〜３．９７（２Ｈ，ｍ）、４．９７（２Ｈ，ｓ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、６．０３（１Ｈ，ｓ）、６．３１（１Ｈ，ｓ）、６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ）、６．９６（２Ｈ，ａｔ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ）、７．８１（２Ｈ，ｂｓ）、１２．６７（１Ｈ，ｂｓ）．Ｃ23Ｈ25ＦＮ7Ｏ3のＨＲＭＳ計算値。ｍ／ｚ  ４６６．２００３（Ｍ＋Ｈ））、計測値：４６６．２００８。
【０１４３】
当業者は、用いる出発物質、試薬及び条件を変更することにより、本発明の他の化合物を調製できる。実施例５の一般的な手順を用いて、以下の化合物を調製した。
【０１４４】
【表５】
2011502154.tif 000032
【０１４５】
（実施例６）
６−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物１）
【０１４６】
【化２６】
2011502154.tif 000033
【０１４７】
Ａ．メタノール（５０ｍＬ）中に懸濁させた化合物６ａ（５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）に、ヨウ化メチル（４．８ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃に１５分加熱した。反応物を濃縮して残留物にし、化合物６ｂを得た。化合物６ｂは更に精製することなく次の反応で使用した。
【０１４８】
Ｂ．乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶かした化合物６ｂ（２５．５ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（２５ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃に冷却した。１０ｍＬのＴＨＦ中のクロロカルボニル−イソシアネート（２．２ｍＬ）溶液を化合物６ｂに加え、反応物を３時間攪拌しながら室温にし、この時点でフェニルイソシアネートホルメート（２ｍＬ）を加えた。攪拌を２時間継続した。残留物をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中に集め、３，４−ジクロロベンジル臭化物（７．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）をこの反応物に加えた。３０分間攪拌後、水（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、４×５０ｍＬエチルエーテルで水相を抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物を順相カラムクロマトグラフィーで精製し（１０〜７５％ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中））、化合物６ｃを溶出させた。
【０１４９】
Ｃ．マイクロ波用の容器に入れたトルエン（４ｍＬ）中の化合物６ｃ（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、エチレンジアミン（３８２μＬ、５．７ｍＬ）を加え、この混合物を１６０℃で１０分間加熱した。この時点でキシレン（１０ｍＬ）を加え、この混合物を濃縮し、減圧下で約１６時間保管した。化合物６ｄは、更に精製することなく後続の反応に使用した。
【０１５０】
Ｄ．マイクロ波用の容器に入れたエタノール中の化合物６ｄ（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、化合物６ｅ（０．０１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１８０℃で２５分間加熱した。この時点で、混合物を濃縮し、結果として得られる残留物を逆相液体クロマトグラフィー（勾配９０：１０（水：アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ）〜９０：１０（水：アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ））によって精製し、標題化合物１を得た。Ｃ27Ｈ26Ｃｌ2Ｎ7Ｏ3の計算値＝５６６．１５；計測値＝５６６．１６。
【０１５１】
（実施例７）
化合物１６：３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−［２−（２−メチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチルアミノ］−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン、と、
６−［２−（２−ジメチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチルアミノ］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン、との混合物。
【０１５２】
【化２７】
2011502154.tif 000034
【０１５３】
化合物３（０．０２８ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の三塩酸塩のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（３．１μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で攪拌した。４時間後、更に１０μＬのＤＩＥＡを加え、室温での攪拌を継続した。約１２時間後、追加の３．１μＬヨウ化メチル及び１０μＬのＤＩＥＡを加えた。更に４時間後、追加の３．１μＬヨウ化メチルを加えた。約１２時間後、追加の３．１μＬヨウ化メチル及び１０μＬのＤＩＥＡを加えた。最後に、１０μＬのヨウ化メチル及び２０μＬのＤＩＥＡを加え、反応を完了させた。約６日間にわたって、合計４２．４μＬのヨウ化メチル及び９５μＬのＤＩＥＡが加えられた。この反応物を濃縮し、逆相液体クロマトグラフィーで精製し、モノ−メチル化生成物６０％とジメチル化生成物４０％の混合物を得た。
【０１５４】
（実施例８）
【０１５５】
【化２８】
2011502154.tif 000035
【０１５６】
Ａ．化合物８ｃは、実施例４の工程Ａ及びＢに記述された方法に従って調製され、但し工程Ａにおいて、化合物３ｅの代わりに化合物８ａを使用し、２−フルオロ−４−メチル−ニトロベンゼンの代わりに２−フルオロ−ニトロベンゼンを使用した。工程Ｂにおいて、化合物４ａの代わりに化合物８ｂが使用された。
【０１５７】
Ｂ．化合物８ｃに、ＴＦＡと塩化メチレンの１：１混合物を加え、室温で２４時間攪拌した。この時点で、混合物を最初に水で、次に重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、有機相を濃縮して化合物８ｄの残留物を得、これは更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１５８】
（実施例９）
１，３−Ｂｉｓ−（４−メトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１３）
【０１５９】
【化２９】
2011502154.tif 000036
Ａ．ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物９ａ（１．００ｇ、４．７ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（５．０ｇ）及び４−メトキシベンジルアルコール（２．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物にＤＩＡＤ（３．８０ｇ）を一度に加え、反応物を一晩室温で攪拌した。この混合物を次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物を順相クロマトグラフィー（９：１〜３：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物９ｂを得た。
【０１６０】
Ｂ．化合物９ｂをＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（６０ｍＬ、５：１）中に集め、水酸化リチウム一水和物（０．５ｇ）をこの混合物に加えた。反応物を室温で４８時間攪拌した。この混合物を次に濃縮し、逆相液体クロマトグラフィーで精製して化合物９ｃを得た。
【０１６１】
Ｃ．化合物９ｃ（０．０７５ｇ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）にＤＭＦ１滴を加えたものに溶かした。この混合物に、塩化オキサリルを加え、反応物を室温で２時間攪拌し、化合物９ｄを得た。これは更に精製することなく使用した。
【０１６２】
Ｄ．化合物９ｄの反応混合物をジクロロメタン及びＤＩＥＡに溶かしたものに、アミン８ｄ（１．２当量）を加えた。完了次第、反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して化合物１３を得た。
【０１６３】
スキーム及び具体的実施例に記述した方法を使用し、並びにこれらの適用により、表１の化合物１〜８７が調製された。
【０１６４】
【化３０】
2011502154.tif 000037
【０１６５】
【表６−１】
2011502154.tif 000038
【０１６６】
【表６−２】
2011502154.tif 000039
【０１６７】
【表６−３】
2011502154.tif 000040
【０１６８】
【表６−４】
2011502154.tif 000041
【０１６９】
【表６−５】
2011502154.tif 000042
【０１７０】
生物学的実施例
生物学的実施例１
プロキネチシン−１の発現、分離及び精製
組換えＮ−末端ＦＬＡＧタグ付きヒトプロキネチシン−１（配列−ＭＲＧＡＴＲＶＳＩＭＬＬＬＶＴＶＳＤＣＤＹＫＤＤＤＤＫＡＶＩＴＧＡＣＥＲＤＶＱＣＧＡＧＴＣＣＡＩＳＬＷＬＲＧＬＲＭＣＴＰＬＧＲＥＧＥＥＣＨＰＧＳＨＫＶＰＦＦＲＫＲＫＨＨＴＣＰＣＬＰＮＬＬＣＳＲＦＰＤＧＲＹＲＣＳＭＤＬＫＮＩＮＦ）が、安定的に形質移入されたＨＥＫ２９３細胞中で発現された。
【０１７１】
ＨＥＫ２９３細胞は、１０％ＦＢＳ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン及びストレプトマイシン（各５０μｇ／ｍＬ）、並びにＧ４１８（４００ｍｇ／Ｌ）を含むＤＭＥＭ選択性高濃度グルコース培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カリフォルニア州カールスバード）で、１００％コンフルエンスまで培養した。ＨＥＫ２９３細胞の培養に使用したＤＭＥＭ培地は、２週間にわたって１日おきに新しい培地の補充が行われた。ＰＫ−１ペプチドを含む培養培地を回収し、穴サイズ０．２μｍの５００ｍＬフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、ニューヨーク州コーニング市）で濾過した。濾液を濾液瓶に入れ４℃で保存した。培地を含むＰＫ−１ペプチドは、４℃でＭ２アガロースカラム（Sigma Chemical、St. Louis, MO）に重力流れで培地を通すことによって精製された。培地を流した後、アガロースカラムを滅菌１ＸＰＢＳ（ｐＨ７．４）で、ＯＤ２８０でタンパク質が検出されなくなるまで洗った。カラムは次に、ｐＨ２．８の０．１Ｍグリシン−ＨＣｌ溶液で溶出された。溶出された液をすぐに、１Ｍトリス（ｐＨ８）の入った試験管に採取することによって、中和した。ピーク分画がＯＤ２８０で識別され、蓄積された。蓄積された分画に、室温で一晩、Ｆｌａｇエピトープ４単位／ｍＬでエンテロキナーゼ切断を行った。エンテロキナーゼを除去し、サンプルのアリコートを−８０℃で保管した。
【０１７２】
上記精製で得られたプロキネチシン１リガンドのマススペクトル解析結果
サンプルは、Ｍａｌｄｉ  ＴＯＦ−ＭＳ及びＬＣ−エレクトロスプレーマススペクトル解析を使用して解析された。
【０１７３】
望ましいタンパク質配列：
ＡＶＩＴＧＡＣＥＲＤＶＱＣＧＡＧＴＣＣＡＩＳＬＷＬＲＧＬＲＭＣＴＰＬＧＲＥＧＥＥＣＨＰＧＳＨＫＶＰＦ
ＦＲＫＲＫＨＨＴＣＰＣＬＰＮＬＬＣＳＲＦＰＤＧＲＹＲＣＳＭＤＬＫＮＩＮＦ
平均分子量計算値＝９６６７．４。
【０１７４】
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ解析
サンプルの調製
タンパク質サンプル溶液（１０μＬ）は、Ｒｅｖｅｒｓｅｄ−Ｐｈａｓｅ  ＺｉｐＴｉｐ（２００２年、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のユーザーガイドに従って、Ｃ４  Ｚｉｐ  Ｔｉｐを使用して脱塩された。
【０１７５】
マススペクトル解析
分子量を決定するため、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＴＯＦ  Ｓｐｅｃ  Ｅマススペクトロメーターを使用した。システム制御及びデータ収集には、ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェア３．４を用いた。ＭＡＬＤＩ陽イオンマススペクトルが、０〜８０，０００Ｄａの範囲の質量にわたって取得された。ＭＳの生データからベースラインを差し引き、Ｍａｓｓｌｙｎｘソフトウェアを使用して平滑化し、参照標準から得られた質量と比較した。
【０１７６】
溶出成分の質量は、Ａｇｉｌｅｎｔデコンボリューションソフトウェアを使用して計算した。
【０１７７】
マススペクトルデータは、目的のタンパク質（分子量＝９６６７）と、マススペクトル応答に基づきほぼ同じ質量にある、分子量９１７２の測定値を有する追加の関連構成成分とが存在することを示している。この質量は、測定誤差範囲内で、下記に示す最後の４つのＣ末端残基を失った切断産物である可能性と一致する。
【０１７８】
提示された追加のタンパク質構成配列
ＡＶＩＴＧＡＣＥＲＤＶＱＣＧＡＧＴＣＣＡＩＳＬＷＬＲＧＬＲＭＣＴＰＬＧＲＥＧＥＥＣＨＰＧＳＨＫＶＰＦＦＲＫＲＫＨＨＴＣＰＣＬＰＮＬＬＣＳＲＦＰＤＧＲＹＲＣＳＭＤＬＫ
平均分子量計算値＝９１７８．８。
【０１７９】
他の関連するタンパク質性構成成分は検出されなかった。全測定値の質量精度は約０．１％である。
【０１８０】
生物学的実施例２
機能アッセイ
蛍光測定画像解析用プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）でのＰＫ１拮抗物質のスクリーニング手順
アッセイを実施する２４時間前に、細胞培養培地（高濃度グルコース及びＬ−グルタミン、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１％ピルビン酸ナトリウム、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ゼオシン（Zeocin）２００ｍｇ／Ｌを含むＤＭＥＭ）中の、１００μＬの１．３*１０6／ｍＬ  ＨＥＫ２９３  ＧＰＲ７３（プロキネチシン１受容体）発現細胞をポリ−ｄ−リジンをコーティングした９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）中に蒔き、３７℃及び５％ＣＯ2においてインキュベートした。アッセイを行う当日、培地を除去し、２００μＬの５Ｘカルシウムプラス染料（Calcium Plus Dye）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）をあらかじめ２００ｍＬのアッセイ緩衝液［Ｃａ2+とＭｇ2+を含みフェノールレッドを含まないＨＢＳＳ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  ＢＳＡ、１０ｍＬプロベネシド（７１０ｍｇプロベネシドを５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨに溶かし、これに２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含む５ｍＬ  ＨＢＳＳを加えた）］で再懸濁させたものを、９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。このプレートを暗所、３７℃及び５％ＣＯ2で３０分間インキュベートした。プレートを除去し、暗所で１５分間おいて室温にした。ＦＬＩＰＲでアッセイを実施した。簡単に説明すると、ベースライン測定を１分間行い、化合物を加え（２５μＬ）、４分間１５秒インキュベートし、ＰＫ１リガンド調製物（２５μＬ）を加えてあらかじめ決定されているＥＣ50の最終濃度にし、蛍光を１分４５秒間計測した。ベースラインは、緩衝液だけが細胞に加えられた場合の、比較のための蛍光測定値として説明される。ベースラインを全ウェルから差し引いた。対照のパーセンテージは次の式で計算された：
（ベースラインを差し引いたウェルの値を、ベースラインを差し引いた最大値で割ったもの）×１００。阻害パーセンテージは、１００から対照値のパーセンテージを差し引いたものである。
【０１８１】
ＩＣ50は、我々のアッセイに使用されたＰＫ１調製物の濃度によって生成される最大信号の５０％を阻害するのに必要な所定の化合物の量として定義される。ＩＣ50値はＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して計算された。
【０１８２】
表２には、実施例２に記述されたＰＫ１機能アッセイから生成されたデータを挙げる。
【０１８３】
生物学的データ
【０１８４】
【表７−１】
2011502154.tif 000043
【０１８５】
【表７−２】
2011502154.tif 000044
【０１８６】
【表７−３】
2011502154.tif 000045
*化合物１６は前述の表１に示すように、２つの化合物の混合物として試験された。
【０１８７】
生物学的実施例３
哺乳動物における分泌及び腸粘膜イオン移送に対するＰＫ１の影響
方法。回腸盲腸接合部から２ｃｍ近位側を開始点として、近位側に１０ｃｍ延びた部分の回腸の新鮮な摘出切片を、クレブス・リンゲル重炭酸（ＫＲＢ）溶液に入れ、プラスチック製ロッドを静かに、傷のない切片部分に挿入し、内容物を空にした。回腸切片の、腸間膜との境界全体に沿って、外科用メスの刃の背側を使って傷をつけ、筋層間神経叢を含む無傷の筋層を、フラットヘッドピンセットを使って注意深く除去した。長さ約１．５ｃｍの長方形の組織片３枚を、筋肉を除去した残りの粘膜−粘膜下組織から調製し、パイエル板を避けるよう注意して切り出した。無傷の粘膜下神経節を含む各組織片を、アクリル製取り付けカセットの両半分の間にある長方形の入口（露出する粘膜の合計断面積＝０．５０ｃｍ2）を覆ってピンで止め、このカセットを、改良アッシング型フラックスチャンバー（modified Ussing-type flux chamber）（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）の組織浸漬リザーバーに挿入した。
【０１８８】
各組織の頂上側（すなわち粘膜側）表面及び基底膜（すなわち漿膜側）表面を、３６℃に維持した酸素化したＫＲＢ溶液６ｍＬに浸した。取り付けた組織は、電場刺激及び分泌促進剤又は薬剤の追加を行う前に、０．５〜１時間おいて平衡化させた。ＫＲＢ溶液には、（単位ｍＭ）１２０ＮａＣｌ、６ＫＣｌ、１．２ＭｇＣｌ2、１．２ＮａＨ2ＰＯ4、１４．４ＮａＨＣＯ3、２．５ＣａＣｌ2、及び１１．５グルコース又は１１．５マンニトールが含まれていた。ＫＲＢ溶液は継続的に９５％Ｏ2：５％ＣＯ2で曝気され、ｐＨ７．３に維持された。各チャンバーには、組織の貫壁性電位差（ＰＤ）の測定のための一組の飽和ＫＣｌ−寒天橋と、自動電圧クランプ装置（モデルＶＣＣ  ＭＣ６又はモデルＶＣＣ  ＭＣ８、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）に接続された一組のＡｇ−ＡｇＣｌ寒天電極が備えられた。この自動電圧クランプ装置は、ＰＤ検出柱の間の溶液抵抗について、及び０ｍＶでクランプされた組織の貫壁性電位差（ＰＤ）から検出された偏差について、補正を行った。組織コンダクタンス（Ｇ）は、パルスジェネレーターからの双極性パルスを使用して１ｍＶのＰＤの変化に必要な電流を測定することにより、計算した（単位ｍＳ）。実質の活性イオン輸送の指標である短絡電流（Ｉｓｃ（単位μＡ））は、継続的に測定した。イオンの受動的流れのバリア機能の指標である組織コンダクタンス（Ｇｔ（単位ｍＳ））は、各組織のＩｓｃ及び経上皮電位差の変化から算出した。
【０１８９】
各組織の短絡電流（Ｉｓｃ）及びＧのベースライン記録を取得し、実験プロトコルの開始の１５分前から追加で記録を行った。Ｉｓｃの刺激変化を測定し、コンピュータ化データ取得システムで継続的に記録した（ＰｏｗｅｒＬａｂ  ８ＳＰ、ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｌｏｒａｄｏ  Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＣＯ）。Ｉｓｃにおける神経によって誘発された変化は、各組織の相対する極で、粘膜表面に直接接触して配置されたアルミニウムホイル電極を経て接続された電子スティミュレーター（Ｓ−４８  Ｇｒａｓｓ−Ｔｅｌｅｆａｃｔｏｒ、Ａｓｔｒｏ−Ｍｅｄ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｗａｒｗｉｃｋ，ＲＩ）の出力からの電場刺激（８０Ｖ、０．５ｍｓ、１０Ｈｚ、５ｓ）によって取得した。薬剤及び分泌刺激剤は基底面側のリザーバーに定期的に追加した。作動薬又は分泌刺激剤のＩｓｃに対する効果は、基底面側に追加された後、継続的に記録した。作動薬又は分泌刺激剤の所定の漸増量を累積的的、段階的に加え、それ以前の低い濃度に対するピークのＩｓｃ反応で、又はピーク近くで加えることにより、濃度−反応曲線を構築した。分泌の拮抗物質又は阻害物質の効果は、１０〜２０分間の曝露後に評価を行い、その次に特定の作動薬又は分泌刺激剤を投与した。
【０１９０】
統計分析。全ての値は平均＋ＳＥとして報告される。アッシングフラックス型チャンバーで得られた電気生理学的データは、組織表面積に対して正規化し、ｃｍ2当たりの値で表わした。イオン輸送における刺激変化は、刺激前のベースライン値と、所定の刺激又は分泌刺激剤によって生じた最大反応（ΔＩｓｃ）との間の差の絶対値として決定した。上皮分泌におけるＰＫ１の刺激作用に関するＥＣ50予測値は、ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）におけるコンピュータ算出曲線フィッティング機能を使用して、７点の累積濃度反応から決定した。任意の２つの群（例えば対照と実験組織）の統計的有意性を判定するには、独立両側スチューデントｔ検定を使用した。複数の群の間の有意差の判定には、ニューマン−クールズ（Neuman-Keuls）多重比較検定と共にＡＮＯＶＡを使用した。Ｐ＜０．０５であれば、統計的に有意であると見なされた。
【０１９１】
結果の要約。基底Ｉｓｃは３５．２±２．４μＡ／ｃｍ2であり、組織コンダクタンス（Ｇ）は３３．７±０．９ｍＳ／ｃｍ2であった（ｎ＝７９組織（３４匹のラットから））。基底面組織表面を浸漬しているクレブス溶液にＰＫ１を単回投与で加えた後、Ｉｓｃは次第に増加し、２〜４分でピーク値に達し、次に１０〜１５分以内にベースラインに向かって減少した。ＰＫ１によるＩｓｃ増加は、累積濃度−応答の研究から決定された、約８．２ｎＭのＥＣ50に関して濃度依存性であった（図２を参照）。ＰＫ１による応答について、最大応答は１００ｎＭで生じ、１００ｎＭ  ＰＫ１は、Ｉｓｃに対してベースラインから２８．７±２．９μＡ／ｃｍ2の増加をもたらし（ｎ＝４２組織（２９匹のラットから）、１０ｎＭ  ＰＫ１は１３．５±２μＡ／ｃｍ2の増加をもたらした（ｎ＝３３組織（２２匹のラット））。濃度１０ｎＭ及び１００ｎＭを、この後のすべての研究で使用した。ＰＫ１は、我々のいずれの研究においてもＧに対する有意な影響がなかった。神経伝導における毒素であるテトロドトキシン（ＴＴＸ）の存在下でも、又は抗コリン性薬のアトロピンによる、粘膜腸細胞上に存在するムスカリン受容体の遮断下でも、ＰＫ１の分泌前効果が遮断されないことは、この作用が組織に内在する神経活動に依存するものではないことを示している。ＰＫ１受容体ノックアウトマウス由来の回腸粘膜組織に加えられた外因性ＰＫ１ペプチドは、野生型の同腹仔に比べ、Ｉｓｃに有意な変化を誘発できなかったことから、ＰＫ１のＩｓｃにおける増加は、内因性ＰＫ１受容体の存在を必要とする。
【０１９２】
生物学的実施例４
低分子ＰＫ１受容体拮抗物質は、ラット回腸における腸分泌を刺激された、ＰＫ１とコレラトキシンの両方を抑制するのに有効である。
【０１９３】
方法。これらの研究に使用されたアッシング型イオン流チャンバーの基本的な方法は、上記に説明したものと同様であり、但し実験プロトコルに次の変更を加えた。３０〜４５分間の平衡化期間の後、ベースラインが安定な組織に対し、電子矩形パルススティミュレーターからの分極した分離出力に対し、組織と相対する極のホイル電極に接続している接触から印加された一連の電場刺激（ＥＦＳ；８０Ｖ、０．５ｍｓ、１０Ｈｚ、５ｓ）を与えた。２つの連続ＥＦＳに対する応答を使用して、各ラットの及びラット間の、個々の組織の応答に関しての組織生存率と比較性を測定した。オームの法則を用いて、パルスジェネレーターからの１ｍＶ振幅双極パルスを印加することによって生じた短い短絡電流応答の振幅における変化として、一定間隔で組織コンダクタンスを測定した。各ラットについて３〜４つの組織を調べた。所与の動物から得た組織は、次のようにグループ分けをし、割り当てた：対照用の１つの組織には、溶媒だけを与え、続いて組織の基底面側に、累積様式でＰＫ−１リガンドを２回連続投与した。同じ動物から得た残りの２〜３つの組織は、所与のＰＫ−１受容体拮抗物質に曝されるよう割り当てた（例えば、１匹のラットから得た３〜４つの組織：対照、拮抗物質1、拮抗物質2、及び／又は拮抗物質3）。試験化合物を最終濃度が１μＭとなるように基底面組織側のリザーバーに加え、１５分間のインキュベーション期間をおいてから、ＰＫ１ペプチドを投与した。この１５分間の曝露期間が終了した時点で、ＰＫ１リガンドを１０ｎＭ及び１００ｎＭで累積様式に各組織に加え、試験化合物の阻害効果の特性づけを行った。実験の最後にＥＦＳを再び印加し、組織の生存率と、応答の安定性を測定した。
【０１９４】
コレラトキシンの研究については、一組の粘膜組織を各ラットから得て、これをアッシング型チャンバーに取り付けた。組織の平衡化の後、ベースラインの安定な及びコンダクタンスの安定な組織を、ＤＭＳＯ溶媒を加えるのと同時に粘膜に対して一緒に加えられた１μｇ／ｍＬコレラトキシン（すなわち各組から組織１つ）に曝し、あるいは実験開始時に最終濃度が１０μＭとなるように、本発明の化合物３に（すなわち各組から組織１つ）漿膜を曝した。この時点から、ベースラインＩｓｃ及び組織コンダクタンスの定期的評価をモニターし、４時間まで記録した。
【０１９５】
結果の要約。ＰＫ１拮抗物質のみで前処理した組織には、ベースラインＩｓｃ及び組織コンダクタンス（Ｇ）に対して測定可能な影響はなかった。この結果、分離されたラット回腸粘膜におけるＩｓｃの、ＰＫ１による増大の抑制を、本発明の化合物３の存在下で首尾良く達成し、これを機能的細胞スクリーニングアッセイ（すなわち、細胞内Ｃａ2+の移動性）の使用により、ＰＫ１受容体に対する推定上の拮抗物質として同定した。この化合物での試験において、観測された、ＰＫ１の２つの上昇累積濃度によって生じたＩｓｃ応答の抑制から、拮抗作用を顕著に克服できるという特性が示された（図３参照）。これらのデータは、ＰＫ１受容体の選択的な機能遮断において、かかる低分子阻害物質により良好な有効性が達成されることで、腸上皮におけるＰＫ１の分泌促進効果が調節され得ることを強く示唆している。化合物３によるＰＫ１受容体の機能的遮断の選択性は、無関係のコリン作用性の分泌促進剤であるカルバコールに対するこの化合物の試験により確認された。アッシング型フラックスチャンバーを用いて、各組織の漿膜側に上昇する累積濃度様式で追加された２つの異なる濃度において試験を行った際、化合物３はカルバコールの分泌促進効果を抑制しなかった（図４参照）。
【０１９６】
選択性低分子ＰＫ１受容体拮抗物質の潜在的な抗分泌効果を調べるため、我々は、コレラトキシンに曝露した粘膜で、アッシング型フラックスチャンバーにおいて、生体外の分泌性下痢のモデルを確立した。コレラトキシンの粘膜適用は、動物及びヒトにおけるこの病原物質の曝露経路を模倣している。分離したラット回腸粘膜に化合物３で前処理を行ったところ（漿膜側に１０μＭを加えた）、粘膜に１μｇ／ｍＬコレラトキシンを加えて経時的に生じさせたベースラインＩｓｃの持続的な増加を、約５０〜６０％と顕著に抑制した（図５参照）。これらのデータは、顕著な分泌性下痢要素を有する腸疾患状態において、この化学種のＰＫ１受容体拮抗物質の有効な使用可能性を示唆している。
【０１９７】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例とともに、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの均等物の範囲内に含まれるすべての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
【図１】
2011502154.tif 000054
【図２】
2011502154.tif 000055
【図３】
2011502154.tif 000056
【図４】
2011502154.tif 000057
【図５】
2011502154.tif 000058
【国際調査報告】
2011502154.tif 000059
2011502154.tif 000060