(57)【要約】  本出願により、ゲムシタビン塩基のいくつかの結晶形とその製造方法とを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約27.6及び9.4±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、ゲムシタビン塩基結晶形Ａ。
【請求項２】
約16.1及び20.7±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする、請求項１記載の結晶形Ａ。
【請求項３】
約6.8、15.7、16.7及び24.3±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする、請求項１記載の結晶形Ａ。
【請求項４】
図１（Ａ）に示す粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする、請求項１記載の結晶形Ａ。
【請求項５】
約20.8及び23.5±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、ゲムシタビン塩基結晶形Ｂ。
【請求項６】
約11.8、27.8及び30.1±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする、請求項５記載の結晶形Ｂ。
【請求項７】
約10.5、15.8、22.0及び33.0±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする、請求項５記載の結晶形Ｂ。
【請求項８】
図２（Ａ）に示す粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする、請求項５記載の結晶形Ｂ。
【請求項９】
約15.6及び22.3±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、ゲムシタビン塩基結晶形Ｃ。
【請求項１０】
約14.4、23.6及び24.4±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする、請求項９記載の結晶形Ｃ。
【請求項１１】
約12.1、18.8、23.0、29.1、34.5及び34.8±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンに更に特徴とする、請求項９記載の結晶形Ｃ。
【請求項１２】
図３（Ａ）に示す粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする、請求項９記載の結晶形Ｃ。
【請求項１３】
約14.1及び20.7±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、ゲムシタビン塩基結晶形Ｄ。
【請求項１４】
約10.6、14.9、24.4、27.8及び30.3±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンに更に特徴とする、請求項１３記載の結晶形Ｄ。
【請求項１５】
約10.1、17.3、19.0、19.7、22.2、23.0、12.1、18.8、23.0及び32.2±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする、請求項１３記載の結晶形Ｄ。
【請求項１６】
図４（Ａ）に示す粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする、請求項１３記載の結晶形Ｄ。
【請求項１７】
約20.8及び23.5±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、ゲムシタビン塩基結晶形Ｅ。
【請求項１８】
更に約10.3、11.8、27.5及び30.0±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする、請求項１７記載の結晶形Ｅ。
【請求項１９】
約10.5、15.8、22.0、23.0、24.7、28.1及び33.0±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする、請求項１７記載の結晶形Ｅ。
【請求項２０】
図５（Ａ）に示す粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする、請求項１７記載の結晶形Ｅ。
【請求項２１】
約20.8及び27.6±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、ゲムシタビン塩基結晶形Ｆ。
【請求項２２】
約9.4、11.8、15.8、24.3及び30.1±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする、請求項２１記載の結晶形Ｆ。
【請求項２３】
約16.1、16.8、22.0、28.2及び33.0±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする、請求項２１記載の結晶形Ｆ。
【請求項２４】
図６（Ａ）に示す粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする、請求項２１記載の結晶形Ｆ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はゲムシタビン塩基の結晶形、及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ゲムシタビンとは、化学療法で使用するヌクレオシド類似体の１つである。ゲムシタビンは以下の構造を有する。
【０００３】
【化１】
2011524369.tif 000002
【０００４】
この化学名は4-アミノ-1-[3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ピリミジン-2-オン、化学式はC9H11F2N3O4、分子量は263.198g/molである。
医薬的に有用な化合物は、新規な同質異像体が見つかることにより医薬品の性能特性を改善する機会が新たにできる。例えば、目的とする放出挙動又は他の所望の特性を有する剤形に医薬品を設計する際に、製剤研究者（formulation scientist）が利用できる手持ちの材料のレパートリーが増えることになる。  
この分野では、ゲムシタビンの様々な多形体が必要である。  
【発明の概要】
【０００５】
本願はゲムシタビン塩基のいくつかの結晶形、即ち、結晶形Ａ〜Ｆを提供する。
実施形態の１つによると、結晶形Ａのゲムシタビン塩基は、約27.6及び9.4±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。好ましくは、結晶形Ａは、約16.1及び20.7±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする。 更に好ましくは、結晶形Ａは、約6.8、15.7、16.7及び24.3±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。好適な実施形態の１つとして、結晶形Ａは、図１（Ａ）に示す粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。 
好ましくは、請求項１の結晶形Ａは更に図１（Ｂ）記載のＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる。
好ましくは、結晶形Ａは、約781、1094、1523、1660、1696及び3404（cm-1）の赤外スペクトル吸収バンドにより特徴づけられる。更に好ましくは、結晶形Ａは、図１（Ｃ）に示す赤外スペクトルを特徴とする。
別の実施形態によると、結晶形Ｂのゲムシタビン塩基は、約20.8及び23.5±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。好ましくは、結晶形Ｂは、約11.8、27.8及び30.1±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって更に特徴づけられる。 更に好ましくは、結晶形Ｂは、約10.5、15.8、22.0及び33.0±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする。好適な実施形態の１つとして、結晶形Ｂは、図２（Ａ）に示す粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。 
好ましくは、結晶形Ｂは図２（Ｂ）に示すＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
好ましくは、結晶形Ｂは、約547、661、715、781、1065、1196、1296、1514、1656及び3217（cm-1）の赤外スペクトル吸収バンドにより特徴づけられる。更に好ましくは、結晶形Ｂは、図２（Ｃ）に示す赤外スペクトルを特徴とする。
【０００６】
更に別の実施形態によると、結晶形Ｃのゲムシタビン塩基は、約15.6及び22.3±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。好ましくは、結晶形Ｃは、約14.4、23.6及び24.4±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって更に特徴づけられる。 更に好ましくは、結晶形Ｃは、約12.1、18.8、23.0、29.1、34.5及び34.8±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。好適な実施形態の１つとして、結晶形Ｃは、図３（Ａ）に示す粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。 
好ましくは、結晶形Ｃは、約221.61〜223.73℃にシャープな吸熱ピークが見られるＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる。更に好ましくは、結晶形Ｃは、図３（Ｂ）に示すＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる。
好ましくは、結晶形Ｃは、約523、781、1086、1199、1297、1492、1656及び3199（cm-1）の赤外スペクトル吸収バンドにより特徴づけられる。更に好ましくは、結晶形Ｃは、図３（Ｃ）に示す赤外スペクトルを特徴とする。
更に別の実施形態によると、結晶形Ｄのゲムシタビン塩基は、約14.1及び20.7±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。好ましくは、結晶形Ｄは、約10.6、14.9、24.4、27.8及び30.3±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって更に特徴づけられる。 更に好ましくは、結晶形Ｄは、約10.1、17.3、19.0、19.7、22.2、23.0、12.1、18.8、23.0及び32.2±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。好適な実施形態の１つとして、結晶形Ｄは、図４（Ａ）に示す粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。 
好ましくは、結晶形Ｄは図４（Ｂ）に示すＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
好ましくは、結晶形Ｄは、約598、784、1097、1523、1654及び3407（cm-1）の赤外スペクトル吸収バンドを更に特徴とする。更に好ましくは、結晶形Ｄは、図４（Ｃ）に示す赤外スペクトルを特徴とする。
【０００７】
更に別の実施形態によると、結晶形Ｅのゲムシタビン塩基は、約20.8及び23.5±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。好ましくは、結晶形Ｅは、約10.3、11.8、27.5及び30.0±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって更に特徴づけられる。 更に好ましくは、結晶形Ｅは、約10.5、15.8、22.0、23.0、24.7、28.1及び33.0±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。好適な実施形態の１つとして、結晶形Ｅは、図５（Ａ）に示す粉末Ｘ線回折パターンを更に特徴とする。 
好ましくは、結晶形Ｅは、図５（Ｂ）に記載のごとく更に特徴づけられる。
好ましくは、結晶形Ｅは、約577、782、1096、1523、1662及び3406（cm-1）の赤外スペクトル吸収バンドを特徴とする。更に好ましくは、結晶形Ｅは、図５（Ｃ）に示す赤外スペクトルを特徴とする。
更に別の実施形態によると、結晶形Ｆのゲムシタビン塩基は、約20.8及び27.6±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。好ましくは、結晶形Ｆは、約9.4、11.8、15.8、24.3及び30.1±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって更に特徴づけられる。 更に好ましくは、結晶形Ｆは、約16.1、16.8、22.0、28.2及び33.0±0.2度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。好適な実施形態の１つとして、結晶形Ｆは、図６（Ａ）に示す粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。 
好ましくは、結晶形Ｆは、図６（Ｂ）に示すＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
好ましくは、結晶形Ｆは、約781、1059、1094、1523、1660及び3404（cm-1）の赤外スペクトル吸収バンドにより特徴づけられる。更に好ましくは、結晶形Ｆは、図６（Ｃ）に示す赤外スペクトルを特徴とする。
本発明を特徴づける新規性の様々な特徴については、本開示に添付した開示の一部を構成するクレームに具体的に指摘する。本発明、本発明の作用効果、本発明を使用することによる具体的な到達目的をより理解するために、本発明の好適な実施形態が説明、記載されている図面及び説明箇所を参照すべきものとする。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、結晶形Ａのゲムシタビン塩基についての粉末Ｘ線回折パターン（Ａ）、ＤＳＣパターン（Ｂ）、及び赤外スペクトル（Ｃ）である。
【図２】図２は、結晶形Ｂのゲムシタビン塩基についての粉末Ｘ線回折パターン（Ａ）、ＤＳＣパターン（Ｂ）、及び赤外スペクトル（Ｃ）である。
【図３】図３は、結晶形Ｃのゲムシタビン塩基についての粉末Ｘ線回折パターン（Ａ）、ＤＳＣパターン（Ｂ）、及び赤外スペクトル（Ｃ）である。
【図４】図４は、結晶形Ｄのゲムシタビン塩基についての粉末Ｘ線回折パターン（Ａ）、ＤＳＣパターン（Ｂ）、及び赤外スペクトル（Ｃ）である。
【図５】図５は、結晶形Ｅのゲムシタビン塩基についての粉末Ｘ線回折パターン（Ａ）、ＤＳＣパターン（Ｂ）、及び赤外スペクトル（Ｃ）である。
【図６】図６は、結晶形Ｆのゲムシタビン塩基についての粉末Ｘ線回折パターン（Ａ）、ＤＳＣパターン（Ｂ）、及び赤外スペクトル（Ｃ）である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００１０】
実施例１
室温（20〜30℃）で１ｇのゲムシタビンを５ｍＬのＭｅＯＨに溶解する。この反応混合物に10ｍＬのトルエンを添加すると、固形物が析出し始める。反応混合物を０〜10℃に冷却し濾過を行う。この固形物はゲムシタビンの結晶形Ａである。
実施例２
室温（20〜30℃）で１ｇのゲムシタビンを５ｍＬのＭｅＯＨに溶解する。この反応混合物に10ｍＬのＥＡを添加すると、固形物が析出し始める。反応混合物を０〜10℃に冷却し濾過を行う。この固形物はゲムシタビンの結晶形Ａである。
実施例３
温度40℃で水５ｍＬとＥｔＯＨ５ｍＬに１ｇのゲムシタビンを溶解する。この反応混合物に10ｍＬのＭＴＢＥを添加すると、固形物が析出し始める。反応混合物を０〜10℃に冷却し濾過を行う。この固形物はゲムシタビンの結晶形Ｂである。
実施例４
室温（20〜30℃）で１ｇのゲムシタビンを５ｍＬのＭｅＯＨに溶解する。この反応混合物に10ｍＬのCH2Cl2を添加すると、固形物が析出し始める。反応混合物を０〜10℃に冷却し濾過を行う。この固形物はゲムシタビンの結晶形Ａである。
実施例５
還流温度で１ｇのゲムシタビンを10ｍＬのＥｔＯＨに溶解する。この反応混合物を０〜10℃に冷却し濾過を行う。この固形物はゲムシタビンの結晶形Ａである。
実施例６
温度70℃でＭｅＯＨ18ｍＬと水１ｍＬとに１ｇのゲムシタビンを溶解する。この反応混合物に54ｍＬのＥＡを添加すると、固形物が析出し始める。反応混合物を０〜10℃に冷却し濾過を行う。この固形物はゲムシタビンの結晶形Ａである。
【００１１】
実施例７
室温（20〜30℃）でＭｅＯＨ５ｍＬとＡＣＮ25ｍＬとに１ｇのゲムシタビンを溶解する。この反応混合物に25ｍＬのn-ヘプタンを添加すると、固形物が析出し始める。反応混合物を０〜10℃に冷却し濾過を行う。この固形物はゲムシタビンの結晶形Ａである。
実施例８
１ｇのゲムシタビンを30ｍＬのアセトンに溶解する。この反応混合物に30ｍＬのCH2Cl2を添加すると、固形物が析出し始める。反応混合物を０〜10℃に冷却し濾過を行う。この固形物はゲムシタビンの結晶形Ｅである。
実施例９
温度50〜60℃でＴＨＦ30ｍＬと水30ｍＬとに１ｇのゲムシタビンを溶解する。この反応混合物を０〜10℃に冷却し濾過を行う。この固形物はゲムシタビンの結晶形Ｂである。
実施例１０
温度70℃で水２ｍＬとＩＰＡ36ｍＬとに１ｇのゲムシタビンを溶解する。この反応混合物を０〜10℃に冷却し濾過を行う。この固形物はゲムシタビンの結晶形Ａである。
実施例１１
温度70℃で水６ｍＬとＡＣＮ60ｍＬとに１ｇのゲムシタビンを溶解する。この反応混合物を０〜10℃に冷却し濾過を行う。この固形物はゲムシタビンの結晶形Ｆである。
実施例１２
温度50〜60℃で１ｇのゲムシタビンを16ｍＬの水に溶解する。この反応混合物を０〜10℃に冷却し濾過を行う。この固形物はゲムシタビンの結晶形Ｂである。
実施例１３
室温（20〜30℃）で１ｇのゲムシタビンを５ｍＬのＭｅＯＨに溶解する。この反応混合物に15ｍＬのＭＩＢＫを添加すると、固形物が析出し始める。反応混合物を０〜10℃に冷却し濾過を行う。この固形物はゲムシタビンの結晶形Ａである。
【００１２】
実施例１４
温度70℃で水２ｍＬとn-ブタノール20ｍＬとに１ｇのゲムシタビンを溶解する。この反応混合物を０〜10℃に冷却し濾過を行う。この固形物はゲムシタビンの結晶形Ａである。
実施例１５
温度70℃で水２ｍＬとＩＰＡ20ｍＬとに１ｇのゲムシタビンを溶解する。この反応混合物を０〜10℃に冷却し濾過を行う。この固形物はゲムシタビンの結晶形Ｂである。
実施例１６
温度70℃で１ｇのゲムシタビンを、水／ＩＰＡの混合比率９５／５、９０／１０に溶解する。この反応混合物を０〜10℃に冷却し濾過を行い、真空下、60℃で２時間ゲムシタビンを乾燥させることにより、ゲムシタビンの結晶形Ｄが得られる。
実施例１７
温度70℃で１ｇのゲムシタビンを、水／ＩＰＡの混合比率９５／５又は９０／１０に溶解する。この反応混合物を０〜10℃に冷却し濾過を行う。この固形物はゲムシタビンの結晶形Ｂである。真空下、60℃で２時間乾燥を行うことにより、ゲムシタビン結晶形Ｂが結晶形Ａに変換される。
実施例１８
温度70℃で１ｇのゲムシタビンを、水／ＩＰＡの混合比率８５／１５に溶解する。この反応混合物を０〜10℃に冷却し濾過を行う。この固形物はゲムシタビンの結晶形Ａ＋Ｂである。真空下、60℃で２時間乾燥を行うことにより、ゲムシタビン結晶形Ｂが結晶形Ａに変換される。
実施例１９
結晶形Ｃは、結晶形Ａを温度200℃に加熱して得られる無水物である。
表１は、前記の実施形態によるゲムシタビンの様々な結晶形の製造をまとめたものである。
【００１３】
【表１】
2011524369.tif 000003
【００１４】
下記表２は、結晶形Ａの異なる溶媒における溶解度を示す。
【表２】
2011524369.tif 000004
【００１５】
本発明は上記の実施形態に限定されるものではない。上記実施形態は例として挙げているにすぎず、添付の特許クレームにより定義されている保護の範囲内であれば様々に修正することができる。
【図１−１】
2011524369.tif 000005
【図１−２】
2011524369.tif 000006
【図１−３】
2011524369.tif 000007
【図１−４】
2011524369.tif 000008
【図１−５】
2011524369.tif 000009
【図１−６】
2011524369.tif 000010
【図１−７】
2011524369.tif 000011
【図２−１】
2011524369.tif 000012
【図２−２】
2011524369.tif 000013
【図２−３】
2011524369.tif 000014
【図２−４】
2011524369.tif 000015
【図２−５】
2011524369.tif 000016
【図３−１】
2011524369.tif 000017
【図３−２】
2011524369.tif 000018
【図３−３】
2011524369.tif 000019
【図３−４】
2011524369.tif 000020
【図４−１】
2011524369.tif 000021
【図４−２】
2011524369.tif 000022
【図４−３】
2011524369.tif 000023
【図５−１】
2011524369.tif 000024
【図５−２】
2011524369.tif 000025
【図５−３】
2011524369.tif 000026
【図５−４】
2011524369.tif 000027
【図５−５】
2011524369.tif 000028
【図５−６】
2011524369.tif 000029
【図５−７】
2011524369.tif 000030
【図６−１】
2011524369.tif 000031
【図６−２】
2011524369.tif 000032
【図６−３】
2011524369.tif 000033
【図６−４】
2011524369.tif 000034
【図６−５】
2011524369.tif 000035
【図６−６】
2011524369.tif 000036
【国際調査報告】
2011524369.tif 000037