(57)【要約】結晶性Ｒ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド、ならびに、その調製方法および使用を開示する。2011509934.tif 000009
2011509934.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θにおいて１１．５°および１９．０°＋／−０．１°のピークを含むＣｕＫα源（λ＝１．５４０５６Å）から得られた粉末Ｘ線回析パターンを特徴とする、結晶形態のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド。
【請求項２】
２θにおいて１７．１°および２６．６°＋／−０．１°のピークを更に含むＣｕＫα源（λ＝１．５４０５６Å）から得られた粉末Ｘ線回析パターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド。
【請求項３】
２θにおいて２９．４°，１５．０，１６．５°，および２０．７°＋／−０．１°のピークを更に含むＣｕＫα源（λ＝１．５４０５６Å）から得られた粉末Ｘ線回析パターンを特徴とする、請求項１または２に記載の結晶形態のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド。
【請求項４】
アダマンティン（δ＝２９．５ｐｐｍ）を基準としたδ１７２．８，４９．７，および４３．５＋／１０．１ｐｐｍのピークを含む固体ＮＭＲパターンを特徴とする、結晶形態のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド。
【請求項５】
アダマンティン（δ＝２９．５ｐｐｍ）を基準としたδ１４４．７および１４０．２＋／−０．１ｐｐｍのピークを更に含む固体ＮＭＲパターンを特徴とする、請求項４に記載の結晶形態のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド。
【請求項６】
アダマンティン（δ＝２９．５ｐｐｍ）を基準としたδ６．５および５．６＋／−０．１ｐｐｍのピークを更に含む固体ＮＭＲパターンを特徴とする、請求項４または５に記載の結晶形態のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド。
【請求項７】
ａ）２θにおいて１１．５°および１９．０°＋／−０．１°の強いピークを含むＣｕＫα源（λ＝１．５４０５６Å）から得られた粉末Ｘ線回析パターン、または、
ｂ）１５６＋／−３°Ｃの示差走査熱量測定を用いる融解の発現、または
ｃ）アダマンティン（δ＝２９．５ｐｐｍ）を基準としたδ１７２．８，４９．７，および４３．５＋／１０．１ｐｐｍのピークを有する固体ＮＭＲパターン、
のうち少なくとも１つを特徴とする、結晶形態のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド。
【請求項８】
実質的に純粋な結晶である、請求項１から７のうちいずれか一項に記載のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドを含む、Ｒ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド。
【請求項９】
請求項１から８のうちいずれか一項に記載の結晶性Ｒ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドを９５％より多く含む、Ｒ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド。
【請求項１０】
請求項１から８のうちいずれか一項に記載のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド、および、少なくとも一つの他の抗糖尿病薬または抗高血糖薬を含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から８のうちいずれか一項に記載のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド、および、医薬的に許容できる担体、賦形剤、または、希釈剤のうちの少なくとも一つを含む医薬組成物。
【請求項１２】
高血糖を予防する薬剤を製造するための、請求項１から８のうちいずれか一項に記載のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドの使用。
【請求項１３】
糖尿病または高血糖を処置する薬剤を製造するための、請求項１から８のうちいずれか一項に記載のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドの使用。
【請求項１４】
治療に用いるための、請求項１から８のうちいずれか一項に記載のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド。
【請求項１５】
糖尿病または高血糖の処置に用いるための、請求項１から８のうちいずれか一項に記載のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶形態のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド、および、その結晶化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は世界中で驚くべき割合で増加している。グルコースを代謝するためのインスリンを十分量生成し、効果的に使用する身体の能力に、多くの不利な状態をもたらす。グルコキナーゼは、血漿グルコースレベルの調製において重要である。グルコキナーゼ活性化因子（ＧＫ活性化因子）は、グルコースに対する身体の感度を向上させると考えられている。従って、ＧＫ活性化因子は、高血糖、インスリン抵抗性、および、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病における処置に有効であると考えられている。
【０００３】
下記に示す化合物、Ｒ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド（以後、ＣＰＴＰ）は、特許文献１に開示されるようなグルコキナーゼ（ＧＫ）活性化因子として有用である。
【０００４】
【化１】
2011509934.tif 000003
【０００５】
非晶質ＣＰＴＰは、公開されたＰＣＴ出願および特許文献２において開示された手順に従って調製され得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００４／０７２０３１号
【特許文献２】国際公開第２００６／０１６１７８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、非晶質遊離塩基形態の物理的性質は、薬学的に洗練された薬物製品の商用的な加工および生成において大変望ましくないものである。非晶質遊離塩基は、制限された熱安定性を示し、分解を抑制するために冷却保存しなければならない。さらに、非晶質遊離塩基物質は、常温において吸湿性であり、湿気の偶発的な導入を最小限に抑えるために密封された容器に保管する必要がある。さらに、非晶質遊離塩基は、自由に流動する粉末（ｆｒｅｅ  ｆｌｏｗｉｎｇ  ｐｏｗｄｅｒ）ではないが、よくて「粘着性」固体として特徴付けられる。この「粘着性」固体は、溶媒および他の不純物を取り込み得、薬物の加工および処方を妨げる凝集する傾向がある。
【０００８】
これらの性質は、固体の経口処方において非晶質物質の使用を制限する。同様に、液体処方が要求される場合、調剤または投与の直前に、医薬的に許容できる希釈剤に非晶質物質を溶解または懸濁する必要があり得る。これらの手順は、コストがかかり、特定の処方について適用性または実用性を制限する。
【０００９】
ＣＰＴＰの酸付加塩の調製もまた、化合物においてアミンの比較的低い塩基性があるため、困難なものになる。これは、時間とともに起こるＣＰＴＰの分解を生じ得るより酸性の酸に対する適切な酸の選択を制限する。このことやＣＰＴＰの他の物理学的性質は、単離された安定な結晶物質を調製する試みを阻んできた。
【００１０】
高血糖、インスリン抵抗性、および、糖尿病のより効果的な処置および制御が大いに必要とされている。さらに、より安定で、より速く精製でき、かつ／または、より簡単に薬物製品に生成できる、ＧＫ活性化化合物を提供する必要がある。本発明は、これらの必要性に対して取り組み、関連する利点もまた提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一つの形態において、本発明は、（ａ）２θにおいて１１．５°および１９．０°＋／−０．１°、または、（ｂ）２θにおいて１１．５°，１７．１°，１９．０°，および２６．６°＋／−０．１°、または、（ｃ）２θにおいて１１．５°，１７．１°，１９．０°，２６．６°，９．４°，１５．０＋／−０．１°，１６．５°＋／−０．１°，および２０．７°＋／−０．１°のピークを含むＣｕＫα源（λ＝１．５４０５６Å）から得られた粉末Ｘ線回析パターンを特徴とする、結晶形態のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドを提供する。
【００１２】
一つの形態において、本発明は、２θにおいて１１．５°および１９．０°＋／−０．１°のピークを含むＣｕＫα源（λ＝１．５４０５６Å）から得られた粉末Ｘ線回析パターンを特徴とする、結晶形態のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドを提供する。別の形態において、本発明は、２θにおいて１７．１°および２６．６°＋／−０．１°のピークを更に含み、かつ／または、２θにおいて２９．４°，１５．０，１６．５°，および２０．７°＋／−０．１°のピークを更に含む、Ｒ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドを提供する。
【００１３】
一つの形態において、本発明は、アダマンタン（δ＝２９．５ｐｐｍ）を基準としたδ１７２．８，４９．７，および４３．５＋／１０．１ｐｐｍのピークを含む固体ＮＭＲパターンを特徴とする、結晶形態のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドを提供する。別の形態において、本発明は、δ１４４．７および１４０．２＋／−０．１ｐｐｍ、ならびに／または、δ６．５および５．６＋／−０．１ｐｐｍのピークを更に含む、Ｒ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドを提供する。
【００１４】
一つの形態において、本発明は、アダマンタン（δ＝２９．５ｐｐｍ）を基準としたδ１７２．８，４９．７，および４３．５＋／１０．１ｐｐｍのピークを含む固体ＮＭＲパターンを特徴とする、結晶形態のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドを提供する。別の形態において、本発明は、アダマンタン（δ＝２９．５ｐｐｍ）を基準としたδ１４４．７および１４０．２＋／−０．１ｐｐｍ、ならびに／またはδ６．５および５．６＋／−０．１ｐｐｍのピークをさらに含む固体ＮＭＲパターンを特徴とする、結晶形態のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドを提供する。
【００１５】
別の形態において、本発明は、ａ）２θにおいて１１．５°および１９．０°の強いピークを含むＣｕＫα源（λ＝１．５４０５６Å）から得られた粉末Ｘ線回析パターン、または、ｂ）１５６±３°Ｃの示差走査熱量測定を用いる融解の発現、またはｃ）アダマンティン（δ＝２９．５ｐｐｍ）を基準とした１７２．８，４９．７，および４３．５ｐｐｍのピークを有する固体ＮＭＲパターン、のうち少なくとも一つを特徴とする、結晶形態のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドを提供する。
【００１６】
別の形態において、本発明は、実質的に純粋な結晶である、Ｒ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドを含む、Ｒ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドを提供する。
【００１７】
別の形態において、本発明は、結晶性Ｒ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド、および、少なくとも一つの他の抗糖尿病薬または抗高血糖薬を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
別の形態において、本発明は、本発明におけるＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドを、医薬的に許容できる担体、賦形剤、または、希釈剤に含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
更に別の形態において、本発明は、高血糖を予防する薬剤を製造するための、本発明におけるＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドの使用を提供する。
【００２０】
別の形態において、本発明は、糖尿病または高血糖を処置する薬剤を製造するための、本発明におけるＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドの使用を提供する。
【００２１】
別の形態において、本発明は、治療に用いるための、本発明におけるＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドを提供する。
【００２２】
別の形態において、本発明は、糖尿病または高血糖の処置に用いるための、本発明におけるＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドを提供する。
【００２３】
なお更に別の形態において、本発明は、処置を必要としているヒト含む哺乳類における高血糖を予防または処置する方法を提供する。この方法は、処置を必要としている患者に対して、本発明における有効量のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドを投与することを含む。この患者は、処置を必要としているヒトおよび非ヒトの哺乳類を含む。
【００２４】
別の形態において、本発明は、処置を必要としているヒト含む哺乳類における糖尿病を処置する方法を提供する。この方法は、本発明における有効量のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドを投与することを含む。選択的に、この方法は、少なくとも一つの他の抗糖尿病薬または抗高血糖薬の投与もまた含み得る。
【００２５】
結晶性Ｒ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドは、非晶質ＣＰＴＰ物質を、極性溶媒（例えば、イソプロピルアルコール、エタノール、酢酸エチルが挙げられるが、これらに限定されない）内で溶解する（またはインサイチュでＣＰＴＰ物質を生成する）ことにより調製され得、また、得られた溶液／混合物を冷却するか、または、抗溶媒（例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、または、ヘプタン等）を追加するかのうちいずれかにより、調製され得る。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、結晶性ＣＰＴＰについての代表的なＸＲＤパターンのスペクトログラムである。ＸＲＤ  スペクトログラムは、以下の実験の項に記載されるように取得された。
【図２】図２は、非晶質ＣＰＴＰについての代表的なＸＲＤパターンのスペクトログラムである。ＸＲＤ  スペクトログラムは、以下の実験の項において結晶性ＣＰＴＰについて記載された手順に従って取得された。
【図３】図３は、結晶性ＣＰＴＰについての代表的な固体ＮＭＲパターンのスペクトログラムである。固体ＮＭＲスペクトログラムは、以下の実験の項に記載された手順に従って取得された。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
グルコキナーゼは、血漿グルコースレベルの調節において重要である。ＧＫ活性化因子がグルコースに対する身体の感度を向上させると考えられている。したがって、ＧＫ活性化因子は、高血糖、インスリン抵抗性、および、糖尿病、特に、２型糖尿病の処置において有効である。非晶質ＣＰＴＰは、インビトロおよびインビボの両方のＧＫアッセイにおいて活性であることが証明されている（国際公開第２００４／０７２０３１号）。しかしながら、非晶質ＣＰＴＰは、薬学的に洗練された薬物製品に適していない。非晶質物質は、非晶質物質の低いガラス遷移温度（Ｔｇ（°Ｃ）：６８から７７°Ｃ、熱および溶媒履歴の影響を受ける）からも明らかなように、制限された熱安定性を示し、吸湿性であり、そして、自由に流動する粉末を提供しない。
【００２８】
より安定かつ適切な形態を見出す試みは、幅広く研究されている。以下の表１は、種々の異なる溶媒から非晶質ＣＰＴＰを結晶化する代表的な試みを列挙して提示する。この溶媒は、エタノール、メチルｔ−ブチルエーテル、アセトン、イソプロパノール、酢酸エチルを含む。抗溶媒、例えば、ヘプタン、トルエン、および、水は含んでも含まなくてもよい。表１に示すように、これらの試みは、結晶性ＣＰＴＰを提供できていない。
【００２９】
【表１】
2011509934.tif 000004
【００３０】
塩の生成もまた、幅広く研究された。しかしながら、分離可能なＣＰＲＰ塩の生成は、ＣＰＴＰの低いｐＫ（ｐＫａ１  ＝０．１７、光度滴定により決定された）によって阻まれる。以下の表２は、結晶性ＣＰＴＰ塩を形成する代表的な試みを列挙して提示する。
【００３１】
【表２】
2011509934.tif 000005
【００３２】
予想外に、今回、結晶性ＣＰＴＰを調製し得ることが発見された。もとは、結晶性ＣＰＴＰは、種々の異なる塩基（例えば、他の塩基の中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および、ジエチルアミンなど）の追加によるＣＰＴＰアニオンの形成後に、塩基付加塩を（酸付加塩の代わりに）調製する試みである、塩スクリーニング中に発見された。塩基付加塩は同定されなかったが、白色結晶性物質が反応培地から沈殿した。白色結晶性物質は、結晶性ＣＰＴＰ（遊離塩基）として同定された。この手順を後でラージスケールにて繰り返し、同様の結晶性ＣＰＴＰを再度産出した。
【００３３】
結晶性ＣＰＴＰは、種晶の有無に関わらず適切な条件下で、非晶質ＣＰＴＰから調製され得る。通常は、ＣＰＴＰは、最初、極性溶媒中に非晶質ＣＰＴＰを溶解し、そして抗溶媒（または非極性溶媒）を追加することにより調製された、単一のまたは混合した溶媒システムから結晶化され得る。結晶粒子サイズを修正するための加熱と冷却のサイクルを繰り返す代替手順もまた行われ得る。本発明において用いられる極性溶媒の一例としては、酢酸エチル、ケトン、例えば、アセトンまたはメチルエチルケトン（ＭＥＫ）、エーテル、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルコールは、例えば、エタノールおよびイソプロピルアルコールが用いられ得る。本発明において用いられる通常の非極性溶媒の一例としては、アルカンおよびシクロアルカン、例えば、ｎ−ヘプタンまたはシクロヘプタンが挙げられる。アルカンの混合物としては、例えば、好ましいわけではないが、ヘキサンまたはヘプタンの混合物を用いることができる。好ましい溶媒としては、抗溶媒を含むかまたは含まない、イソプロピルアルコールおよび酢酸エチルが挙げられる。加えて、溶媒システムは無水であることが好ましい。
【００３４】
通常の結晶化プロセスは、溶解に影響する攪拌またはソニケーションの有無に関わらず、約５０℃と約７０℃との間に、単一または混合された溶媒システム内に懸濁されたＣＰＴＰを加熱し、その後、周囲温度と約０℃との間の温度レベルに、得られた溶液を冷却し、結晶を形成するために所定の時間攪拌することを含み得る。結晶が形成されない場合、種晶を加えることができる。必要に応じて、溶液は、結晶粒子サイズを修正するために加熱／冷却サイクルの繰り返しに供され得る。
【００３５】
一つの好ましい手順において、非晶質ＣＰＴＰ中で発見された不純物および／または湿気が結晶化を妨げることは見出されている。不純物は、結晶化の前に、混合された溶媒システムから、必要に応じて繰り返し、酸／塩基抽出、クロマトグラフィー、または、沈殿を行うことより除去され得る。
【００３６】
一つの手順において、結晶性ＣＰＴＰは、温かいイソプロピルアルコールに非晶質ＣＰＴＰを再溶解して、ＣＰＴＰの結晶化を生じさせるために得られた溶液を冷却する、非晶質ＣＰＴＰを合成するための精製手順において用いられる溶媒を除去することにより調製され得る。事前に精製されたＣＰＴＰの種晶を、結晶化プロセスを促進するために冷却された溶液中に加えることができる。
【００３７】
上述の結晶化プロセスは、実質的に純粋な結晶性ＣＰＴＰを提供する。本明細書において用いられる用語「実質的に純粋な」とは、８０％（ｗ／ｗ）より多くの結晶性ＣＰＴＰ、好ましくは、９５％（ｗ／ｗ）より多く、さらにより好ましくは、９８％（ｗ／ｗ）より多くの結晶性ＣＰＴＰを含む組成物を意味する。
【００３８】
結晶性ＣＰＴＰは、非晶質ＣＰＴＰの性質よりも優れた性質を示す。この優れた性質としては、とりわけ、より優れた熱安定性、化学的安定性、および、加工可能性が挙げられる。結晶性ＣＰＴＰは、分解が少し起こるかまたは起こらない状態で、周囲温度にて保管することができる。結晶性ＣＰＴＰは、製粉などの標準的な工業プロセスに対しても許容できるように、１５６°Ｃの示差走査熱量測定により測定された融解の発現を有する。更に、結晶性ＣＰＴＰは無水であり、周囲温度にて保管された際に吸湿性ではない。以下の表３は、結晶性ＣＰＴＰ物質の安定性データのリストである。
【００３９】
【表３】
2011509934.tif 000006
【００４０】
結晶性ＣＰＴＰは、薬物製品または医薬組成物を生成するのに適した自由に流動する粉末である。結晶性ＣＰＴＰから、例えば、錠剤、固体またはゲルを充填したカプセル、粉末、懸濁液、または、溶液などの医薬組成物を容易に生成することができる。医薬組成物は、１％から７５％（ｗ／ｗ）の間の量、より好ましくは、１０％から６５％（ｗ／ｗ）の間の量の結晶性ＣＰＴＰを含み得る。組成物はまたは、一つ以上の医薬的に許容できる担体、賦形剤、および、希釈剤を含み得る。医薬的に許容できる担体、賦形剤、および、希釈剤の非限定的な一例として、澱粉、糖、マニトール、および、シリカ誘導体、結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、および、ポリビニル−ピロリドン、保湿剤、例えば、グリセロール、崩壊剤、例えば、炭酸カルシウム、および、重炭酸ナトリウム、分解を遅延させる因子、例えば、パラフィン、吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物、表面活性化剤、例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、吸着性担体、例えば、カオリン、および、ベントナイト、ならびに、滑剤、例えば、タルク、カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、および、固体ポリエチレングリコールを含むような組成物が好ましい。
【００４１】
好ましい医薬組成物としては、経口投与用の錠剤またはカプセルとして生成された結晶性ＣＰＴＰを含む。錠剤またはカプセルとしては、１錠剤当り約４ｍｇから約３００ｍｇの間の量、より好ましくは約４０ｍｇから約２６０ｍｇの間の量の結晶性ＣＰＴＰを含み得る。一つの実施形態において、錠剤またはカプセルは、患者に対してＣＰＴＰの持続放出を提供するために生成され得、１日に１回または２回の投与計画を可能にする。
【００４２】
医薬組成物は、高血糖、インスリン抵抗性、または、糖尿病を処置または予防に有効な量で患者に対し投与される。患者を処置する適当量または有効量は、ヘルスケアプロバイダによって決定され得る。一つの形態において、医薬組成物は、ＣＰＴＰを１から２０ｍｇ／ｋｇ（患者／日）の間、より好ましくは、２．５から１５ｍｇ／ｋｇ（患者／日）の間の、患者に提供するのに十分な量で投与され得る。
【００４３】
本発明の結晶化合物および組成物は、１つ以上の他の抗糖尿病薬または抗高血糖薬と組み合わせて用いられ得る。これらの因子の一例として、スルホニル尿素（例えば、グリブリド、グリメピリド、グリピリド（ｇｌｉｐｙｒｉｄｅ）、グリピジド、クロロプロパミド、グリクラジド、グリソキセピド（ｇｌｉｓｏｘｅｐｉｄ）、アセトヘキサミド、グリボルヌリド（ｇｌｉｂｏｒｎｕｒｉｄｅ）、トルブタミド、トラザミド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド（ｐｈｅｎｂｕｔａｍｉｄｅ）、トルシクラミド（ｔｏｌｃｙｃｌａｍｉｄｅ）など）、ビグアニド（例えば、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンなど）、グルカゴン拮抗剤（例えば、ペプチドグルカゴン拮抗剤または非ペプチドグルカゴン拮抗剤など）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトールなど）、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンなど）等、または、抗高血糖薬（例えば、シブトラミン、オルリスタットなど）等が挙げられる。本発明の化合物および組成物ならびに他の抗糖尿病薬または抗高血糖薬は、単一の送達システム（すなわち、単一の錠剤、カプセル、または、溶液）で同時に投与され得るか、または、別個の送達システムで同様に、連続的にもしくは別の時間間隔で投与され得る。
【００４４】
化合物ＣＰＴＰは、以下のスキーム１に示した手順に従って、より具体的には、以下の調製および実施例に記載されるように、調製され得る。
【００４５】
（スキーム１）
【化２】
2011509934.tif 000007
【００４６】
（調製１．４−（シクロプロピルスルフォニル）フェニルグリオキシル酸エチル）
機械的攪拌器、温度計、塩化カルシウム乾燥チューブ、および圧力平衡添加漏斗を備えた２Ｌの三つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（１４９０ｍＬ）と塩化アルミニウム（１９０．０ｇ、１．４２０ｍｏｌ）との混合物を入れ；得られた混合物を、塩氷浴を用いて−５℃に冷却する。−５℃で１時間にわたって黄色の懸濁液としてクロロオキソ酢酸エチル（１２４．３ｍＬ、１．４２０ｍｏｌ）を滴下する。得られた茶色の溶液を０℃で３０分間、攪拌する。冷却浴を取り除き、１８〜２０℃で２時間にわたってシクロプロピルフェニルスルフィド（１４８．３ｍＬ、１．０３０ｍｏｌ）を加える（茶色の溶液は、シクロプロピルフェニルスルフィドの４〜５滴の滴下後、紫色に変わり、滴下の最後の１０分で、ガスは反応混合物から放出する）。２０℃で４時間、反応混合物を攪拌する。その反応混合物は、ＧＣおよびＴＬＣ（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）によって完了をモニターすることができる。氷冷しながら１０〜１５℃で純水（２Ｌ）に、得られた反応混合物を加える。有機相を分離し、ジクロロメタン（３５０ｍＬ）で水相を抽出する。有機層を合わせ、その合わせた有機層を５００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄する。減圧下でジクロロメタンを除去して、暗褐色の油状物として２３１．５ｇ（９０％収率）の標題化合物を得る。
【００４７】
（調製２．４−（シクロプロピルスルフォニル）フェニルグリコキシル酸エチル）
機械的攪拌器、添加漏斗、および温度計を備えた２Ｌの三つ口丸底フラスコに、４−（シクロプロピルチオ）フェニルグリオキシル酸エチル（８０．０ｇ、３２０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（６４０ｍＬ）との混合物を入れる。この溶液を＋５℃まで冷却し、＋５℃〜＋２０℃で１時間にわたってＭＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）（１４４．０ｇ、６４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６２０ｍＬ）を加える。室温で１時間、得られた反応混合物を攪拌する。反応の完了は、ＧＣおよびＴＬＣ（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）によってモニターすることができる。反応が完了したとみなした後、ガスの発生を観測できる時間の間、２０℃で２０分にわたって１Ｌの２Ｍ  ＮａＨＣＯ３を加える。有機層および水層を分離する。１００ｍＬのジクロロメタンで水層を抽出する。有機層を合わせ、その合わせた有機層を３００ｍＬおよび２００ｍＬの水で連続して洗浄する。減圧下でジクロロメタンを蒸発させて、８８．１ｇ（ＧＣにより９７．５％収率、９５％純粋）の標題化合物を得る。
【００４８】
（調製３．２−（４−シクロプロパンスルフォニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリル酸エチル）
２−（４−シクロプロパンスルフォニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリル酸エチルは、米国特許第７，２１４，６８１号の調製２３に記載されるように調製することができる。
【００４９】
（調製４．（Ｅ）−２−（４−シクロプロパンスルフォニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリル酸）
１６００リットルの反応器に、２００±５ｋｇの純水、１６．５±２ｋｇの水酸化ナトリウムを入れ、固体が溶解するまで得られた混合物を攪拌する。溶解後、２５５±５ｋｇ（３３０Ｌ）のメタノールおよび５５±２ｋｇの２−（４−シクロプロパンスルフォニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリル酸エチルを加える。得られた混合物を６５〜７０℃まで加温し、温度レベルを６５〜７０℃の間に維持しながら、１時間、その混合物を攪拌する。その後、その混合物を３０℃まで冷却し、まだ存在している出発物質である２−（４−シクロプロパンスルフォニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリル酸エチルの量を測定する（ＨＰＬＣ）ために反応物をサンプリングする。その出発物質が１％未満（ＨＰＬＣにより測定した面積の割合）になるまで、その混合物を攪拌し続ける。３０〜３５℃にて真空（０．８〜０．９バール）で溶媒を除去する（３３０〜３５０Ｌの蒸留物）。次いで、３５０±１０ｋｇの純水を加え、１時間、攪拌する。濾過および／または遠心分離により、得られた固体のトリフェニルホスフィン副産物を除去する。５０±１ｋｇの純水に溶解した１．５±０．１ｋｇの水酸化ナトリウム、次に３０±１ｋｇの純水で、その固体を連続して洗浄する。水性の洗浄物を回収し、ジクロロメタン（２×７５Ｌ）で抽出する。３７０±１０ｋｇの純水で希釈した４６±１ｋｇの塩酸で水層を酸性化する（ｐＨ＝１）。その酸性化した水層を、メチルｔｅｒｔブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（３６０Ｌで１回、次に１７０Ｌで２回）で抽出する。ＭＴＢＥ抽出物を合わせ、純水（９０±５ｋｇ）で洗浄する。得られたＭＴＢＥ溶液を４０〜４５℃まで加温し、活性炭（１．５±０．２ｋｇ）を加える。約１時間後、炭を濾過し、その炭を２５±１ｋｇのＭＴＢＥで洗浄する。約８０Ｌの体積まで真空（０．８〜０．９バール）でＭＴＢＥ溶媒を除去する。０〜５℃でその溶媒から標題化合物を結晶化する。メタノールからその化合物を再結晶し、加熱せずに真空でその結晶化合物を乾燥して、１５〜２０ｋｇの間の標題化合物を得る。
【００５０】
（調製５．（Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルフォニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸）
５０Ｌのスチール製オートクレーブに、２３．８Ｌのメタノール／トルエン（５／１）の溶媒混合物に溶解した２．９ｋｇの（Ｅ）−２−（４−シクロプロパンスルフォニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリル酸を入れる。オートクレーブを閉め、不活性化する（Ｎ２で１０バールまで１０回加圧する）。８００ｒｐｍで１分間、溶液を攪拌する。別の０．５Ｌのガラス容器に、０．２Ｌのメタノール／トルエン５／１の溶媒混合物を入れる。３回の連続したアルゴン／真空サイクルを適用することにより、そのガラス容器を不活性化する。その後、不活性化したガラス容器に、アルゴン下で、６．１４ｇの［Ｒｈ（ＮＢＤ）２］ＢＦ４（１７．２ｍｍｏｌ、０．２１ｍｏｌ％、ｓ／ｃ＝５００、ここで、ＮＢＤはノルボルナジエンである）および１８．２ｇの（αＲ，αＲ）−１，１’−ビス［α−（ジメチルアミノ）ベンジル］−（Ｓ，Ｓ）−，２’−ビス｛ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ｝フェロセン（（Ｒ）−（Ｓ）−ＭＯＤ−マンディフォス、１８．１ｍｍｏｌ、０．２１ｍｏｌ％）を入れる（国際公開第０６／１６１１７８号を参照のこと）。３回の連続したアルゴン／真空サイクルを適用することにより、そのガラス容器を１回以上、不活性化する。アルゴン下で、その溶液を３０分間、攪拌する。窒素下で、カニューレワイヤを介してそのガラス容器の内容物をオートクレーブに移す。そのオートクレーブを閉め、Ｎ２（１０バール）およびもう一度Ｈ２（１０バール）で不活性化する。オートクレーブでの加圧を５０バールに設定し、漏れを調べる。その後、３０℃で２０時間、攪拌（１０００ｒｐｍ）しながら、Ｈ２、５０バール下で水素化を行う。その後、攪拌を停止し、オートクレーブ中の圧力を解放し、反応の完了を確実にするために反応混合物をサンプリングする。オートクレーブから反応溶液を１００Ｌの容器に取り出し、Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ製の１．４ｋｇ（５０ｗ／ｗ％）の吸収体ＭＳＡ  ＦＣ  Ｃ−１（以前はＷ−ＨＰ−０４−６９Ｐ）を加える。室温で２時間、得られた懸濁液を攪拌する。約５００ｇのセライトパッドで溶液を濾過する。その濾液を回収し、４Ｌのメタノールで２回、セライトパッドを洗浄する。メタノール洗浄物と濾液を合わせる。減圧下で、合わせた濾液およびメタノール洗浄物から溶媒を除去して、標題化合物（２．２９９ｇ、８９％収率、８６％ｅｅ）を得る。ＭＳＡ  ＦＣ  Ｃ１の代わりに、モンモリロナイト（Ｍｏｎｍｏｒｒｉｌｌｏｎｉｔ）Ｋ１０またはＤｅｇｕｓｓａ  Ｃｈａｒｃｏａｌ  １０９を含む、代替の触媒吸収体もまた、使用されてもよい。
【００５１】
（調製６．ＣＰＴＰの調製）
Ｎ２でパージした１０Ｌの反応容器に、ジクロロメタン（２Ｌ）およびＤＭＦ（５４．７ｍＬ、０．７０９ｍｏｌ）を入れて、−１０℃まで冷却する。１５分にわたって、オキサリルクロリド（６０．０ｍＬ、０．７０９ｍｏｌ）をゆっくりと加える。激しいガスの発生が観測でき、白い懸濁液が形成する。さらなるガスの発生が観測されなくなるまで、混合物を攪拌し続け、次いで得られた懸濁液を−２０℃まで冷却する。１時間にわたってアクリル酸（１Ｌのジクロロメタン中に２００ｇ、０．５９０ｍｏｌ）の懸濁液を加える。さらに０．５時間、得られた黄色の溶液を攪拌し、次いで−４５℃まで冷却する。２０分にわたって、冷却した溶液に、ジクロロメタン（０．２５Ｌ）中のピリジン（５１．０ｍＬ、０．５９０ｍｏｌ）を加える。−４５℃以下の温度を維持しながら、１．２５時間にわたって並行して、ＴＨＦ（１．１Ｌ）中の２−アミノピラジン（１１２．４ｇ、１．１８０ｍｏｌ）の懸濁液およびジクロロメタン（０．９Ｌ）中のピリジン（１５４ｍＬ、１．７７０ｍｏｌ）の溶液を加える。その後、冷却浴を取り除き、得られた橙色の懸濁液を、さらに１６時間、攪拌する。減圧下で溶液を濃縮し、酢酸エチルを８００ｍＬずつ３回加え、減圧下で溶媒を除去し、茶色の油状物を得る。酢酸エチル（２Ｌ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２Ｌ）を加える。有機相および水相を分離し、酢酸エチル（２Ｌ）で有機相を抽出する。有機相を回収し、合わせた有機相を水（２Ｌ）およびＮａＨＳＯ３の飽和水溶液（２×１Ｌ）で連続して洗浄する。水相をＨＰＬＣにより分析し、さらに生成物が含まれているかを測定できる。含まれる場合、さらなる量の標題化合物を、水相をさらに酢酸エチル（２Ｌ）で再び抽出することにより得ることができる。全ての有機画分を回収し、その回収した画分を水（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、得られた画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。その濾液を回収し、減圧下で溶媒を除去し、エタノールを少量ずつ（３×０．５Ｌ）加え、減圧下にするごとに有機溶媒を除去して、茶色の油状物として標題化合物を得る（２４８ｇ、ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲにより９６．５％純粋、８４％の回収率および９８．０％より多いｅｅ）。図２は、この調製で記載されるように調製された非晶質ＣＰＴＰについての代表的なＸＲＤパターンのスペクトログラムである。
【００５２】
生じる反応は、その反応から水分を厳密に維持することによって向上させることができる。水分の１つの源は、２−アミノピリジン試薬であり得る。トルエンからの再結晶によるこの試薬の精製および乾燥は、その水分含有量をほぼ０％ｗ／ｗまで減少させる。
【００５３】
（調製７．ＣＰＴＰの代替の調製）
Ｎ２でパージした１０Ｌの反応容器に、ジクロロメタン（２Ｌ）およびＤＭＦ（５４．７ｍＬ、０．７０９ｍｏｌ）を入れて、−１０℃まで冷却する。１５分にわたって、オキサリルクロリド（６０．０ｍＬ、０．７０９ｍｏｌ）をゆっくりと加える。激しいガスの発生が観測でき、白い懸濁液が形成する。さらなるガスの発生が観測されなくなるまで、混合物を攪拌し続け、次いで得られた懸濁液を−２０℃まで冷却する。１時間にわたってアクリル酸（１Ｌのジクロロメタン中に２００ｇ、０．５９０ｍｏｌ）の懸濁液を加える。さらに０．５時間、得られた黄色の溶液を攪拌し、次いで−４５℃まで冷却する。２０分にわたって、冷却した溶液に、ジクロロメタン（０．２５Ｌ）中のピリジン（５１．０ｍＬ、０．５９０ｍｏｌ）を加える。−４５℃以下の温度を維持しながら、１．２５時間にわたって並行して、ＴＨＦ（１．１Ｌ）中の２−アミノピラジン（１１２．４ｇ、１．１８０ｍｏｌ）の懸濁液およびジクロロメタン（０．９Ｌ）中のピリジン（１５４ｍＬ、１．７７０ｍｏｌ）の溶液を加える。その後、冷却浴を取り除き、得られた橙色の懸濁液を、さらに１６時間、攪拌する。減圧下で溶液を濃縮し、酢酸エチルを８００ｍＬずつ３回加え、減圧下で溶媒を除去し、茶色の油状物を得る。酢酸エチル（２Ｌ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２Ｌ）を加える。有機相および水相を分離し、酢酸エチル（２Ｌ）で有機相を抽出する。有機相を回収し、合わせた有機相を水（２Ｌ）およびＮａＨＳＯ３の飽和水溶液（２×１Ｌ）で連続して洗浄する。水相をＨＰＬＣにより分析し、さらに生成物が含まれているかを測定できる。含まれる場合、さらなる量の標題化合物を、水相をさらに酢酸エチル（２Ｌ）で再び抽出することにより得ることができる。全ての有機画分を回収し、その回収した画分を水（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、得られた画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。その濾液を回収し、減圧下で溶媒を除去し、エタノールを少量ずつ（３×０．５Ｌ）加え、減圧下にするごとに有機溶媒を除去して、茶色の油状物として標題化合物を得る（２４８ｇ、ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲにより９６．５％純粋、８４％の回収率および９８．０％より多いｅｅ）。図２は、この調製で記載されるように調製された非晶質ＣＰＴＰについての代表的なＸＲＤパターンのスペクトログラムである。
【００５４】
生じる反応は、その反応から水分を厳密に維持することによって向上させることができる。水分の１つの源は、２−アミノピリジン試薬であり得る。トルエンからの再結晶によるこの試薬の精製および乾燥は、その水分含有量をほぼ０％ｗ／ｗまで減少させる。
【実施例】
【００５５】
（実施例１．ＣＰＴＰの結晶形態の初期調製）
最初に、結晶性ＣＰＴＰを、塩のスクリーニングから有望なヒットのうちの１つをスケールアップすることにより単離し、リジン塩を調製するための試みを行った。ＣＰＴＰの量（１２０．６ｍｇ）をバイアル中で秤量し、次いで１ｍＬのアセトンをそのバイアルに加えた。その試料を撹拌しながら約５０℃まで加熱した。等モル量のＬ−リジンを最小限の水に溶解し、ＣＰＴＰ溶液に加えた。数時間後、その試料を約２５℃まで冷却した。その試料を窒素ストリーム下で蒸発させて、油状物を得た。メチルエチルケトン（ＭＥＫ、約３ｍＬ）を超音波処理しながら油状物に加え、次いで約６０℃で撹拌した。油状物はそのまま残存した。変化せずに約２時間後、その試料を約２５℃まで冷却し、室温でキャップをはずしたままにした。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、約３ｍＬ）を、約６０℃で撹拌しながら油状物に加えた。その試料を約２５℃まで冷却した。その透明な溶液を窒素ストリーム下で蒸発させて油状物を得た。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、約３ｍＬ）を超音波処理しながら油状物に加え、次いで約６０℃で撹拌した。油状物はそのまま残存した。変化せずに約２時間後、その試料を約２５℃まで冷却し、室温で一晩キャップをはずしたままにし、結晶性固体物質を得て、それを粉末Ｘ線回折により結晶性遊離塩基ＣＰＴＰとして特徴付けた。
【００５６】
（実施例２．結晶形態ＣＰＴＰの調製）
バイアルに５２９ｍｇの非晶質ＣＰＴＰを入れ、振とうしながら３×２００μＬのエタノール（ＥｔＯＨ）のアリコートに加える。白色固体がその試料から沈殿する。その後、全量２ｍＬを得るためにさらにＥｔＯＨを加える。その白色固体は溶解しないままである。得られた混合物を室温で数時間、撹拌する。真空濾過により固体を単離して、元の非晶質物質の量に基づいて７３％の収率を回収する。固体の検査により、針状の結晶が現れる。これらの結晶は、後の結晶化工程のための種晶として使用され得る。
【００５７】
（実施例３．酢酸エチルおよびヘキサンからの結晶形態ＣＰＴＰの調製）
Ｘ線回折に適切な単一の結晶は、約２５ｍｇｓの非晶質ＣＰＴＰを２ｍＬの酢酸エチルに溶解し、次いで大きな結晶がバイアルの底に現れるまで室温でヘキサン蒸気を拡散することにより成長させることができる。
【００５８】
（実施例４．イソプロピルアルコールからの結晶形態ＣＰＴＰの調製）
調製６に従ったアミドカップリング反応からの粗物質を４容量のイソプロピルアルコールに懸濁し、固体が溶解するまでその混合物を８０℃まで加熱する。その混合物を２０℃までゆっくりと冷却して結晶化を誘導する。あるいは、粗物質を４容量のイソプロピルアルコールに懸濁し、その懸濁液を７０℃まで加熱し、得られた混合物を２０℃までゆっくりと冷却してＣＰＴＰの結晶化を誘導する。
【００５９】
（実施例５．熱サイクルを用いるイソプロピルアルコールからの結晶形態ＣＰＴＰの調製）
調製６に従ったアミドカップリング反応からの粗物質を４容量のイソプロピルアルコールに懸濁し、その混合物を７５℃まで加熱する。その混合物を４０℃までゆっくりと冷却して結晶化を誘導する。得られた懸濁液を６５℃まで再加熱して、４０℃までゆっくり冷却する。再び、得られた懸濁液を６０℃まで再加熱して、２０℃までゆっくり冷却する。結晶性ＣＰＴＰを回収する。
【００６０】
（実施例６．ＣＰＴＰ）
オーバーヘッド撹拌器、サーモカップルおよび窒素注入ラインを備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルフォニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラ−４−イル）プロピオン酸ＨＮベンジル−α−メチルベンジルアミン（１０ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、およびＤＭＦ（１００μＬ）を入れて、かすんだ黄色溶液を得る。数分間、反応混合物を窒素ガスでスイープする。その後、約２０℃に温度を維持しながら、塩化オキサリルをその混合物に加える。ＣＰＴＰの酸塩化物の形成が完了したかどうかを決定するために約１時間後、その反応混合物をアッセイする。オーバーヘッド撹拌器、サーモカップルおよび窒素注入ラインを備えた第２の２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノピラジン（３．０９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、およびピリジン（２４ｍＬ）を加える。この溶液を水について分析する。水含有量は好ましくは０．０３％以下であるべきである。水を溶液から除去することが必要な場合、４Ａ分子篩に加える。溶液が十分に乾燥すると、１２５添加漏斗を丸底フラスコに取り付け、ＣＰＴＰ酸塩化物溶液をその漏斗に入れる。反応混合物を２０℃に維持しながら、ＣＰＴＰ酸塩化物溶液を第２の丸底フラスコに滴下して、黄色のスラリーを得る。そのスラリーを濾過して、透明な濾液を回収する。その濾液をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で３回洗浄する。次いで、その濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）水溶液で洗浄する。真空下で溶媒を除去して、橙色の油状物を得る。ＥｔＯＡｃ１００ｍＬ中に橙色の油状物を再溶解する。水層が、得られた混合物中に見える場合、真空下でＥｔＯＡｃを除去する。必要な場合、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、４０℃）で残留物が溶解するまで繰り返し、透明な均一の溶液を得る。必要な場合、いくらかの固体を濾過する。温かい４０℃のＥｔＯＡｃ溶液をＣＰＴＰの種晶で播種する。その混合物を撹拌しながら冷却して、標題化合物を結晶化させる。さらなる結晶性ＣＰＴＰは、母液から回収できる（収量：７ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ、５６．８％）。
【００６１】
（粉末Ｘ線回折）
粉末Ｘ線回折解析を、４０ｋＶおよび５０ｍＡで作動するＣｕＫα源（λ＝１．５４０５６Å）を備えたＤ４  Ｅｎｄｅａｖｅｒ回折計を用いて実施する。試料を、２θにおいて０．００９°のステップサイズおよび１ステップあたり１．５秒以上の走査速度で２θにおいて３°から４０°まで走査する。試料変位誤差を、ＮＩＳＴ標準ＳＲＭ６７５（２θにおいて８．８°での標準ピーク）を用いて補正する。任意の所定の結晶形に関して、回折ピークの相対強度が、結晶形態および晶癖などの要因から生じる好適な配向に起因して変化し得ることは結晶学分野において周知である。好適な配向の影響が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特性ピーク位置は変化しない。例えば、Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ＃２３，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ＃１８，１８４３−１８４４ページ，１９９５を参照のこと。さらに、任意の所定の結晶形に関して、角度ピーク位置はわずかに変化し得ることもまた、結晶学分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析され、試料が置換される温度の変化に起因して変化し得る。この場合において、２θにおいて±０．３、好ましくは０．２、より好ましくは０．１のピーク位置の変化は、示された結晶形の明確な同定を妨げずに、それらの電位変化を考慮に入れる。
【００６２】
結晶形の確認は、（°２θの単位において）特徴的なピーク、典型的により突出したピークのいくらかの固有の組み合わせに基づいてなされ得る。結晶性ＣＰＴＰは、１１．５°および１９．０°の２θ値の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。文献中の結晶形を検索するための周知で認容されている方法は、「Ｆｉｎｋ」法である。例えば、Ｂｉｇｅｌｏｗ，Ｗ．およびＳｍｉｔｈ，Ｊ．Ｖ．（１９６５）．ＡＳＴＭ  Ｓｐｅｃ．Ｔｅｃｈ．Ｐｕｂｌ．ＳＴＰ，３７２，５４−８９を参照のこと。Ｆｉｎｋ法は、初期の検索のために４つの最も強いラインを使用し、その後、次の４つの最も強いラインを使用する。本明細書で使用する場合、「強いピーク」とは、ベースラインより５％より高い、好ましくは１０％より高いスペクトルで観測されるピークを指す。Ｆｉｎｋ法をふまえて、ピーク強度および１０ピーク位置に基づいて、Ｒ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドの所望の結晶形は、そのパターンが銅放射線源から得られる場合、２θにおいて１１．５＋／−０．１°、１７．１°＋／−０．１°、１９．０°＋／−０．１°、および２６．６°＋／−０．１°のピークの存在によって同定され得る。所望のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド結晶形の存在は、そのパターンが銅放射線源から得られる場合、２θにおいて９．４°＋／−０．１°、１５．０＋／−０．１°、１６．５°＋／−０．１°、および２０．７°＋／−０．１°のさらなるピークによってさらに確認されてもよい。上記の手順を用いて得られ得るＣＰＴＰの粉末Ｘ線回折の代表的な例を図１に示す。以下の表４は、上記の粉末ｘ線回折分析において観測された１４のピークのリストである。
【００６３】
【表４】
2011509934.tif 000008
【００６４】
（固体ＮＭＲ）
１３Ｃ交差偏波／マジック角スピニング（ＣＰ／ＭＡＳ）ＮＭＲ（固体ＮＭＲまたはＳＳＮＭＲ）スペクトルは、１００．６２２ＭＨｚの炭素周波数で作動し、Ｂｒｕｋｅｒ  ４ｍｍ二重共振プローブ（Ｋ２９９５５２）を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計を用いて得られる。ＴＯＳＳ側波帯抑圧を、ＳＰＩＮＡＬ６４デカップリング（９５．４ワット）およびＲＡＭＰ１００形状Ｈ核ＣＰパルスを使用する交差偏波とともに使用する。獲得パラメーターは以下の通りである：３．０μｓの９０°プロトンｒ．ｆ．パルス幅、接触時間は３．０ｍｓであり、２５ｓのパルス繰り返し時間、１０ｋＨｚのＭＡＳ周波数、３０ｋＨｚのスペクトル幅、獲得時間は３４ｍｓであり、走査数は２，１８７であった。化学シフトは、別の実験においてアダマンタン（δ＝２９．５ｐｐｍ）を基準とする。結晶性ＣＰＴＰについての代表的な固体ＮＭＲスペクトログラムを図３に与える。結晶性ＣＰＴＰの固体ＮＭＲからの代表的な共鳴としては、１７２．８、１４８．１、１４４．７、１４３．１、１４０．２、１３８．１、１３３．０、１３０．７、１２８．２、１２６．０、６９．３、６８．７、４９．７、４３．５、３５．２、３４．３、３２．１、３１．５、６．５、および５．６ｐｐｍの化学シフトが含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成22年7月22日(2010.7.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）２θにおいて１１．５°および１９．０°＋／−０．１°、または、
ｂ）２θにおいて１１．５°，１７．１°，１９．０°，および２６．６°＋／−０．１°、または、
ｃ）２θにおいて１１．５°，１７．１°，１９．０°，２６．６°，９．４°，１５．０＋／−０．１°，１６．５°＋／−０．１°，および２０．７°＋／−０．１°
のピークを含むＣｕＫα源（λ＝１．５４０５６Å）から得られた粉末Ｘ線回析パターンを特徴とする、結晶形態のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド。
【請求項２】
アダマンティン（δ＝２９．５ｐｐｍ）を基準とした
ａ）δ１７２．８，４９．７，および４３．５＋／−０．１ｐｐｍ、または、
ｂ）δ１７２．８，４９．７，４３．５，１４４．７および１４０．２＋／−０．１ｐｐｍ、または、
ｃ）δ１７２．８，４９．７，４３．５，１４４．７，１４０．２，６．５および５．６＋／−０．１ｐｐｍ
のピークを含む固体ＮＭＲパターンを特徴とする、結晶形態のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド。
【請求項３】
ａ）２θにおいて１１．５°および１９．０°＋／−０．１°のピークを含むＣｕＫα源（λ＝１．５４０５６Å）から得られた粉末Ｘ線回析パターン、または、
ｂ）１５６＋／−３°Ｃの示差走査熱量測定を用いる融解の発現、または
ｃ）アダマンティン（δ＝２９．５ｐｐｍ）を基準としたδ１７２．８，４９．７，および４３．５＋／−０．１ｐｐｍのピークを有する固体ＮＭＲパターン、
のうち少なくとも１つを特徴とする、結晶形態のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド。
【請求項４】
実質的に純粋な結晶である、請求項１から３のうちいずれか一項に記載のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドを含む、Ｒ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド。
【請求項５】
請求項１から４のうちいずれか一項に記載の結晶性Ｒ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドを９５％（ｗ／ｗ）より多く含む、Ｒ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド。
【請求項６】
請求項１から４のうちいずれか一項に記載のR−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド、および、少なくとも一つの他の抗糖尿病薬または抗高血糖薬を含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項１から４のうちいずれか一項に記載のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド、および、医薬的に許容できる担体、賦形剤、または、希釈剤のうちの少なくとも一つを含む医薬組成物。
【請求項８】
高血糖を予防する薬剤を製造するための、請求項１から４のうちいずれか一項に記載のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドの使用。
【請求項９】
糖尿病または高血糖を処置する薬剤を製造するための、請求項１から４のうちいずれか一項に記載のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドの使用。
【請求項１０】
糖尿病または高血糖の処置に用いるための、請求項１から４のうちいずれか一項に記載のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
一つの形態において、本発明は、アダマンタン（δ＝２９．５ｐｐｍ）を基準としたδ１７２．８，４９．７，および４３．５＋／−０．１ｐｐｍのピークを含む固体ＮＭＲパターンを特徴とする、結晶形態のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドを提供する。別の形態において、本発明は、δ１４４．７および１４０．２＋／−０．１ｐｐｍ、ならびに／または、δ６．５および５．６＋／−０．１ｐｐｍのピークを更に含む、Ｒ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドを提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
一つの形態において、本発明は、アダマンタン（δ＝２９．５ｐｐｍ）を基準としたδ１７２．８，４９．７，および４３．５＋／−０．１ｐｐｍのピークを含む固体ＮＭＲパターンを特徴とする、結晶形態のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドを提供する。別の形態において、本発明は、アダマンタン（δ＝２９．５ｐｐｍ）を基準としたδ１４４．７および１４０．２＋／−０．１ｐｐｍ、ならびに／またはδ６．５および５．６＋／−０．１ｐｐｍのピークをさらに含む固体ＮＭＲパターンを特徴とする、結晶形態のＲ−２−（４−シクロプロパンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドを提供する。
【国際調査報告】
2011509934.tif 000015
2011509934.tif 000016