(57)【要約】    本発明は、式（Ｉ）のピペリジン及びピロリジン化合物、【化１】2011519849.tif 000037（式中、Ａ、Ｂ、ｎ及びＸは明細書中に記載の通りである。）；その薬学的に許容される塩、及びそのような化合物の医薬、特にオレキシン受容体拮抗薬としての使用に関する。【選択図】    なし
2011519849.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
2011519849.tif 000032
式中、
Ａは、フェニル−基を表し、当該フェニルは、未置換であるか、又は、１個の（Ｃ１−４）アルキルで置換され；又は、Ａは、
【化２】
2011519849.tif 000033
を表し；
Ｂは、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及びハロゲンから成る群より独立に選択され；
ｎは、整数の０又は１を表し；
Ｘは、−ＮＨ−Ｒ１又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２を表し；
Ｒ１はヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールは、ピリミジニルであって、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）アルキル−チオ−及び（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−から独立に選択されるか、又は、２個の置換基により置換され、一方の置換基がメチルであり、かつ他方の置換基が、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）アルキル−チオ−及び（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルから選択されるピリミジニル；ピリジニルであって、未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル−カルボニル−及びニトロから独立に選択されるピリジニル；ベンゾチアゾリル；ベンズイミダゾリル；及びキノキサリニルであって、未置換であるか、又は、２個の置換基により置換され、両置換基が独立にハロゲンであるキノキサリニルから成る群より選択され；
Ｒ２は、（特に、２及び３位において）２個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル及びハロゲンから独立に選択され；又は
Ｒ２は、ヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールは、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、１Ｈ−ピロロピリジル及び２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニルから成る群より選択され、当該基は、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択され；又は
Ｒ２はヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルは、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル、２Ｈ−クロメニル及びクロマニルから成る群より選択される。
【請求項２】
ピペリジン又はピロリジン環の３位における立体中心が絶対（Ｒ）−配置にある、式（Ｉａ）の化合物でもある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
【化３】
2011519849.tif 000034
。
【請求項３】
Ａがフェニル−基を表し、当該フェニルが、未置換であるか、又は、１個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換された、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａが、
【化４】
2011519849.tif 000035
を表す、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｂが、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるフェニルを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘが−ＮＨ−Ｒ１を表し；かつ
Ｒ１が：
【化５】
2011519849.tif 000036
から成る群より選択される、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２を表し；かつ
Ｒ２が、ヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールは、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、１Ｈ−ピロロピリジル及び２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニルから成る群より選択され、これらの基は、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、独立に（Ｃ１−４）アルキルから選択され；又は
Ｒ２が、ヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル、２Ｈ−クロメニル及びクロマニルから成る群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩：
（Ｒ）−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−［３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−［３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−［３−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−２−［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸  メチルエステル；
（Ｒ）−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−［２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル］−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−［３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−［３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−２−メチル−ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−３−フルオロ−２−メチル−ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−２，３−ジメチル−ベンズアミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−キノリン−８−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−イソキノリン−１−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−アミド；
（Ｒ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−アミド；
（Ｒ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−アミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−アミド；
（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−アミド；
（Ｒ）−イソキノリン−１−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−アミド；
（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［１−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ［１−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ［１−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［１−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−キノリン−８−カルボン酸  ［１−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸  ［１−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−キノリン−８−カルボン酸  ［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸  ［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸  ［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−［３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ［１−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；及び
（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［１−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド。
【請求項９】
活性成分として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、そして少なくとも一種の治療上不活性な賦型剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用及び乱用、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水障害からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用及び乱用、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水障害からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピペリジン及びピロリジン化合物及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明はまた上記化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２以上含有する医薬組成物、及び特にオレキシン受容体拮抗薬としてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン類（オレキシンＡ又はＯＸ−Ａ及びオレキシンＢ又はＯＸ−Ｂ）は、二つの研究グループによって１９９８年に発見された新規な神経ペプチド類であり、オレキシンＡは、３３個のアミノ酸ペプチドであり、オレキシンＢは、２８個のアミノ酸ペプチドである（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３−５８５）。オレキシン類は、外側視床下部の離散性神経細胞内で産生され、Ｇ蛋白質共役型受容体（ＯＸ１及びＯＸ２受容体）に結合する。オレキシン−１受容体（ＯＸ１）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２）はＯＸ−Ｂと同様にＯＸ−Ａにも結合することができる。オレキシン類は、ラットにおいて食物消費を刺激し、食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるこれらペプチド類のメディエーターとしての生理学的役割を示唆している（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３−５８５）。他方、オレキシン類は睡眠状態及び覚醒状態を調節しており、ナルコレプシー（睡眠発作）患者に対する潜在的な新規治療への道を開くものであるとも提唱されている（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９９、９８、４３７−４５１）。
【０００３】
オレキシン受容体は哺乳動物の脳に見出され、気分変調性、気分、精神及び不安障害；糖尿病及び食欲、味覚、摂食又は摂水（Ｄｒｉｎｋｉｎｇ）障害；視床下部疾患；生物及び概日リズム障害；神経障害、神経障害性疼痛及び下肢静止不能症候群等の疾患に関連した睡眠障害；精神障害に関連する不眠症；睡眠時無呼吸症；ナルコレプシー；突発性不眠症；錯眠；良性前立腺肥大；健常者並びに精神及び神経障害におけるすべての痴呆及び認知機能障害；並びに一般のオレキシン系機能障害に関連するその他の疾患等の病理学に多くの密接な関係をもっている可能性がある。
【０００４】
本発明は、ピペリジン及びピロリジン誘導体を提供し、これらはヒトオレキシン受容体の非ペプチド性拮抗薬である。これらの化合物は、特に、例えば摂食障害、摂水障害（ｄｒｉｎｋｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、睡眠障害又は精神及び神経障害における認知障害の治療における利用可能性を有している。
【０００５】
これまでに、ＯＸ１か又はＯＸ２のどちらか、あるいは同時に両方の受容体に拮抗する能力を有するいくつかの低分子量化合物が知られている。オレキシン受容体拮抗薬として有用なピペリジン誘導体が国際公開公報第０１／０９６３０２号に開示されている。
ナトリウムチャンネルの阻害が効果的な疾病に有用な含窒素ヘテロシクリル化合物が、ＥＰ１４８４３２７に開示されている。ヒスタミン−３受容体拮抗剤としての１，３−置換シクロアミノ誘導体が、ＷＯ２００６／０１１０４２に開示されている。
【発明の概要】
【０００６】
ｉ）  本発明は式（Ｉ）の化合物から成る：
【化１】
2011519849.tif 000003
【０００７】
式中、
Ａは、フェニル−基を表し、当該フェニルは、未置換であるか、又は、１個の（Ｃ１−４）アルキルで置換され；又は、Ａは、
【化２】
2011519849.tif 000004
を表し；
【０００８】
Ｂは、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及びハロゲンから成る群より独立に選択され；
ｎは、整数の０又は１を表し；
Ｘは、−ＮＨ−Ｒ１又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２を表し；
Ｒ１はヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールは、ピリミジニルであって、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）アルキル−チオ−及び（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−から独立に選択されるか、又は、２個の置換基により置換され、一方の置換基がメチルであり、かつ他方の置換基が、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）アルキル−チオ−及び（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルから選択されるピリミジニル；ピリジニルであって、未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル−カルボニル−及びニトロから独立に選択されるピリジニル；ベンゾチアゾリル；ベンズイミダゾリル；及びキノキサリニルであって、未置換であるか、又は、２個の置換基により置換され、両置換基が独立にハロゲンであるキノキサリニルから成る群より選択され；
Ｒ２は、（特に、２及び３位において）２個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル及びハロゲンから独立に選択され、又は
Ｒ２は、ヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールは、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、１Ｈ−ピロロピリジル（特に、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル及び１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル）及び２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニルから成る群より選択され、当該基は、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択され；又は
Ｒ２はヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルは、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル、２Ｈ−クロメニル及びクロマニルから成る群より選択される。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００１０】
本特許出願において、矢印は、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基、
2011519849.tif 000005
は、３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル基である。
【００１１】
「Ａ」が「フェニル−基であって、未置換であるか、又は、１個の（Ｃ１−４）アルキルで置換されたフェニル基」を表す場合には、当該フェニル−基は、好ましくは未置換である。上記の置換基に加え、基「Ａ」はまた置換基「Ｂ」によっても置換され、Ｂは、好ましくはＡを分子の残りの部分に結合させるカルボニル基の結合点に対しオルト位に結合する。
【００１２】
好ましくは、置換基「Ｂ」に対して使用されるフェニル基は、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される。さらに好ましい態様において、置換基は、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択される。例は、フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、３，４−ジメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル及び４−シアノフェニルである。特に、例は、３−メチル−フェニル、３，４−ジメチルフェニル及び４−フルオロフェニルである。
【００１３】
別の態様において、「Ａ」及び「Ｂ」が共に「フェニル」を表す場合には、組み合わせ「Ａ−Ｂ」は、好ましくは、「Ａ」が未置換であり、「Ｂ」が未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換された（好ましくは、１又は２個の置換基により置換された）ビフェニル基（特に、ビフェン−２−イル（ｂｉｐｈｅｎ−２−ｙｌ）基）を表し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲン、特に（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される。「Ｂ」の置換基のさらに好ましい例は、メチル及びメトキシ（特に、メチル）である。
【００１４】
そのようなビフェニル基「Ａ−Ｂ」の例は：
【化４】
2011519849.tif 000006
である。
【００１５】
そのようなビフェニル基「Ａ−Ｂ」の好ましい例は：
【化５】
2011519849.tif 000007
である。
【００１６】
基「Ａ」に対して定義した２−シクロプロピル−チアゾリル−基はまた、置換基「Ｂ」により置換され、Ｂは、Ａを分子の残りの部分に結合させるカルボニル基の結合点に対しオルト位に結合する。
【００１７】
「Ａ」が２−シクロプロピル−チアゾリル−基を表す、基「Ａ−Ｂ」の例は：
【化６】
2011519849.tif 000008
である。
【００１８】
特に、そのような基の例は：
【化７】
2011519849.tif 000009
である。
【００１９】
「Ｒ１」が「ヘテロアリール」を表す例は、１又は２個の置換基により置換されたピリミジン−２−イルであって、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）アルキル−チオ−及び（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−から（特に、（Ｃ１−４）アルコキシ及びトリフルオロメチルから）独立に選択されるピリミジン−２−イル、若しくは、２個の置換基により置換されたピリミジン−２−イルであって、一方の置換基がメチルであり、かつ他方の置換基が、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）アルキル−チオ−及び（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−から（特に、（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−から）選択されるピリミジン−２−イル；未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換されたピリジン−２−イル及びピリジン−３−イルであって、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル−カルボニル−及びニトロから（特に、トリフルオロメチル及びニトロから）独立に選択されるピリジン−２−イル及びピリジン−３−イル；ベンゾチアゾール−２−イル；ベンズイミダゾール−２−イル；並びに未置換であるか、又は、２個の置換基により置換されたキノキサリン−２−イルであって、両置換基が独立にハロゲンである（特に、両方がフッ素である）キノキサリン−２−イルである。
【００２０】
Ｒ１が「ヘテロアリール」を表す特定の例は：
【化８】
2011519849.tif 000010
から選択される。
【００２１】
特に、Ｒ１が「ヘテロアリール」を表すそのような例は：
【化９】
2011519849.tif 000011
から選択される。
【００２２】
「Ｒ２」が「ヘテロアリール」を表す例は、ピラゾール−３−イル、インドール−３−イル、インダゾール−３−イル、ベンズイソキサゾール−３−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−１−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル及び２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イルであり、上記の基は、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は独立に（Ｃ１−４）アルキルから選択される。
【００２３】
特に、置換基「Ｒ２」に対して使用される上記の「ヘテロアリール」基は、好ましくは下記のように置換される：ピラゾリル基は、２個の置換基により置換され、両置換基は、独立に（Ｃ１−４）アルキルから選択され；インドリル及びインダゾリル基は、１個の（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル）により、（特に、窒素原子上で）置換され；ベンズイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ピロロピリジル及び２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル基は未置換である。
【００２４】
Ｒ２が「ヘテロアリール」を表す特定の例は：
【化１０】
2011519849.tif 000012
から選択される。
【００２５】
Ｒ２が「２個の置換基により置換され、当該置換基が、独立に（Ｃ１−４）アルキル及びハロゲンから選択されるフェニル」を表す例は、３−クロロ−２−メチル−フェニル、３−フルオロ−２−メチルフェニル及び２，３−ジメチルフェニルである。
【００２６】
「ヘテロシクリル」という用語は、単独の場合も、組み合わせの場合も、酸素及び窒素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、飽和の、又は部分的に不飽和の５−〜６−員環と縮合したフェニル環を意味する；このフェニル環は、分子の他の部分との結合点を保持する。置換基「Ｒ２」に対して使用される「ヘテロシクリル」の例は、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル、２Ｈ−クロメニル及びクロマニルである。好ましい例は、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、特に２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルである。
【００２７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００２８】
「（Ｃ１−４）アルキル」という用語は、単独の場合も、組み合わせの場合も、１〜４個の炭素原子を持つ、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。（Ｃ１−４）アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル又はｔｅｒｔ．−ブチルである。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくは、メチルである。
【００２９】
「（Ｃ１−４）アルコキシ」という用語は、単独の場合も、組み合わせの場合も、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ又はｔｅｒｔ．−ブトキシ等の、用語「（Ｃ１−４）アルキル」が前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。好ましくはメトキシ及びエトキシである。最も好ましくは、メトキシである。
【００３０】
ｉｉ）  本発明のさらなる態様は、ピペリジン又はピロリジン環の３位における立体中心が、絶対（Ｒ）−配置にある：
【００３１】
【化１１】
2011519849.tif 000013
【００３２】
式（Ｉａ）の化合物でもある、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３３】
ｉｉｉ）  本発明のさらなる態様は、Ａがフェニル−基を表し、当該フェニルが、未置換であるか（好ましい）、又は、１個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換された、態様ｉ）又はｉｉ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３４】
ｉｖ）  本発明のさらなる態様は、Ａが、
【化１２】
2011519849.tif 000014
を表す、態様ｉ）又はｉｉ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３５】
ｖ）  本発明のさらなる態様は、Ｂが、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるフェニルを表す、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３６】
ｖｉ）  本発明のさらなる態様は、Ｂが、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル及びメトキシ（特に、メチル）から成る群より独立に選択されるフェニルを表す、態様ｉｉｉ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３７】
ｖｉｉ）  本発明のさらなる態様は、Ｂが、未置換であるか、又は（好ましくは）１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フッ素及び塩素（特に、メチル及びフッ素）から成る群より独立に選択されるフェニルを表す、態様ｉｖ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３８】
ｖｉｉｉ）  本発明のさらなる態様は、ｎが整数の０でを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３９】
ｉｘ）  本発明のさらなる態様は、ｎが整数の１を表す、態様ｉ）〜ｖｉｉ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４０】
ｘ）  本発明のさらなる態様は、Ｘが−ＮＨ−Ｒ１を表す、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４１】
ｘｉ）  本発明のさらなる態様は、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２を表す、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４２】
ｘｉｉ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が：
【化１３】
2011519849.tif 000015
から成る群より選択される、態様ｘ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４３】
ｘｉｉｉ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が：
【化１４】
2011519849.tif 000016
から成る群より選択される、態様ｘ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４４】
ｘｉｖ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２が、（特に、２及び３位において）２個の置換基により置換され、当該置換基が、独立に（Ｃ１−４）アルキル及びハロゲンから選択されるフェニルを表す、態様ｘｉ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４５】
ｘｖ）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、ヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールは、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、１Ｈ−ピロロピリジル（特に、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル及び１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル）及び２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニルから成る群より選択され、これらの基は、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、独立に（Ｃ１−４）アルキルから選択され；又は
Ｒ２が、ヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルは、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル、２Ｈ−クロメニル及びクロマニル（特に、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群より選択される、態様ｘｉ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４６】
ｘｖｉ）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２がヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル、２Ｈ−クロメニル及びクロマニル（特に、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群より選択される、態様ｘｉ）又はｘｖ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４７】
ｘｖｉｉ）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、ヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、１Ｈ−ピロロピリジル（特に、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル及び１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル）及び２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニルから成る群より選択され、当該基が、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、独立に（Ｃ１−４）アルキルから選択される、態様ｘｉ）又はｘｖ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４８】
ｘｖｉｉｉ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２が：
【化１５】
2011519849.tif 000017
から成る群より選択される、態様ｉｖ）と組み合わせた態様ｘｉ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４９】
ｘｉｘ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２が：
【化１６】
2011519849.tif 000018
から成る群より選択される、態様ｉｉｉ）と組み合わせた態様ｘｉ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５０】
ｘｘ）  本発明のさらなる態様は、以下の化合物から成る群より選択される態様ｉ）に従う式（Ｉ）化合物に関する：
（Ｒ）−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−［３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−［３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−［３−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−２−［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸  メチルエステル；
（Ｒ）−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−［２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル］−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−［３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−［３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミドの合成；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−２−メチル−ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−３−フルオロ−２−メチル−ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−２，３−ジメチル−ベンズアミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−キノリン−８−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−イソキノリン−１−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−アミド；
（Ｒ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−アミド；
（Ｒ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−アミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−アミド；
（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−アミド；
（Ｒ）−イソキノリン−１−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−アミド；
（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［１−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ［１−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ［１−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［１−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−キノリン−８−カルボン酸  ［１−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸  ［１−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−キノリン−８−カルボン酸  ［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸  ［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸  ［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
（Ｒ）−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−［３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ［１−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；及び
（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［１−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド。
【００５１】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物及びその塩、特に薬学的に許容される塩も、本発明の一部である。
【００５２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
【００５３】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、疾病等をも意味することが意図されている。
【００５４】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００５５】
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）に従う少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体物質を含む、医薬組成物である。
【００５６】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００５７】
式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物は、医薬の製造のために使用されてもよく、下記の群より選択される疾病の予防又は治療に特に適切である：
大うつ病性障害及び気分循環症を含む気分変調性障害、情動神経症、すべてのタイプの躁鬱病、譫妄、精神病性障害、精神分裂病、緊張型分裂病、妄想性偏執病、適応障害及びすべての群の人格障害；分裂感情障害；全般性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、パニック発作、すべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害を含む不安障害；分離不安；向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃；すべてのタイプの心理的又は身体依存、多重人格症候群及び心因性健忘を含む解離性障害；性及び生殖機能障害、心理性的障害及び依存；麻薬耐性又は麻薬離脱症状；麻酔リスク、麻酔応答性の増大；視床下部・副腎機能不全；生物リズム及び概日リズム障害；神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群を含む神経障害等の疾患に関連した睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；慢性疲労症候群；精神障害に関連する不眠症；すべてのタイプの突発性不眠症及び錯眠；時差ぼけを含む睡眠−覚醒スケジュール障害；健常者並びに精神及び神経障害におけるすべての痴呆及び認知機能障害；加齢に伴う精神機能障害；すべてのタイプの健忘；重度知的障害；ジスキネジア及び筋疾患；筋痙縮、振戦、運動障害；自発性及び薬剤誘発ジスキネジア；ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、アルツハイマー病及びトウレット症候群を含む神経変性障害；筋萎縮性側索硬化症；パーキンソン病；クッシング症候群；外傷性病変；脊髄外傷；頭部外傷；周産期低酸素症；難聴；耳鳴り；脱髄疾患；脊髄及び脳神経疾患；眼損傷；網膜症；癲癇；発作障害；欠神発作、複雑部分及び全般発作；レノックスガストー症候群；偏頭痛及び頭痛；疼痛性障害；感覚脱失及び痛覚脱失；痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強又は過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合局所性疼痛症候群Ｉ及びＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；歯痛；感染、たとえばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；発作後疼痛；術後痛；神経痛；骨関節炎；過敏腸管症候群などの内臓痛に関連した状態；摂食障害；糖尿病；無酸素脳症、糖尿病性神経障害及びアルコール依存症を含む中毒性及び代謝異常疾患；食欲、味覚障害、摂食又は摂水（Ｄｒｉｎｋｉｎｇ）障害；心気症を含む身体表現性障害；嘔吐／悪心；嘔吐症；胃運動機能異常（ジスキネジア）；胃潰瘍；カルマン症候群（嗅覚脱失）；耐糖能障害；腸運動機能異常；視床下部疾患；下垂体疾患；高熱症候群、発熱、熱性痙攣、特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症；好塩基性細胞腺腫、プロラクチノーマ、高プロラクチン血症；脳腫瘍、腺腫；良性前立腺肥大、前立腺癌；子宮体癌、乳癌、大腸癌；すべてのタイプの精巣機能障害、避妊法；生殖ホルモン異常；閉経期一過性熱感；視床下部性生殖機能低下、機能性又は心因性無月経；膀胱尿失禁；喘息；アレルギー；すべてのタイプの皮膚炎、面皰及び嚢胞、皮脂腺機能障害；心臓血管疾患；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全；低血圧；高血圧；脂質異常症、高脂血症、インスリン抵抗性；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；不整脈、冠動脈疾患、左室肥大；虚血性又は出血性発作；クモ膜下出血；クモ膜下出血、虚血性及び出血性発作並びに血管性痴呆を含むすべてのタイプの脳血管障害；慢性腎不全及びその他の腎疾患；痛風；腎臓癌；尿失禁；並びに一般のオレキシン系機能障害に関連するその他の疾患。
【００５８】
式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物は、下記の群より選択される疾病又は障害の治療における使用に特に好適である：
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用及び乱用、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害並びに摂食又は摂水（Ｄｒｉｎｋｉｎｇ）障害。
【００５９】
摂食障害は代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食又は神経性食欲不振症を含むものとして定義できる。この摂食の病理学的変形は、食欲障害（食物に対する誘惑又は嫌悪）；エネルギーバランスの変調（摂取／消費）、食品品質についての知覚障害（高脂肪又は高炭水化物、良味覚）；食物入手可能性障害（無制限節食又は遮断）又は水分平衡障害から生じるかもしれない。摂水障害（Ｄｒｉｎｋｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）は、精神障害における多飲症及びすべての他のタイプの過剰液体摂取を含む。睡眠障害は、すべてのタイプの錯眠、不眠症、ナルコレプシー及び過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症を含む。不眠症は、加齢と関係付けられる睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）又はストレス；悲嘆；疼痛又は病気による短期間の不眠症を含むものとして定義される。不眠症は、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作並びにすべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害等の他のタイプ及びサブタイプの不安障害のみならず心的外傷後ストレス障害を含むストレス関連症候群をも包含する；向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃は、すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子と定義される。認知機能障害は、正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む。
【００６０】
本発明のさらに好ましい態様において、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物は、下記の群より選択される疾病又は障害の治療における使用に特に好適である：すべてのタイプの不眠、ナルコレプシー及び過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症の他の障害を含む睡眠障害。
【００６１】
本発明の別の好ましい態様において、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物は、下記の群より選択される疾病又は障害の治療における使用に特に好適である：正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む認知機能障害。
【００６２】
本発明の別の好ましい態様において、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物は、下記の群より選択される疾病又は障害の治療における使用に特に好適である：代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食又は神経性食欲不振症を含む摂食障害。
【００６３】
本発明の別の好ましい態様において、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物は、下記の群より選択される疾病又は障害の治療における使用に特に好適である：すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子を含む向精神薬の使用及び乱用。
【００６４】
式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物は、本明細書に記載した疾患の治療及び／又は予防に有用である。
【００６５】
１つの態様において、本発明は、薬剤的に活性な量の式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物を患者に投与することを含む、本明細書に記載した疾患又は障害の治療及び／又は予防方法に関する。
【００６６】
さらに、式（Ｉ）の化合物（化合物自体、それらの塩、当該化合物又はそれらの塩を含む組成物、当該化合物又はそれらの塩の使用、その他であるかを問わない）に対して示されたいかなる好適性も、式（Ｉａ）の化合物に準用される。
【００６７】
温度に関して使用されていない場合、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、本明細書で用いられる「室温」（ＲＴ）という用語は、２５℃の温度を意味する。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物の製造：
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物の製造のための方法である。本発明の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物は、下記のスキームに概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができ、該スキーム中、Ａ、Ｂ、Ｘ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）及び（Ｉａ）に対しての記載において定義した通りである。下記のスキームにおいて使用されるさらなる包括的な基は、以下のように定義される：Ｒは、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；そしてＲ’は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲンを表す。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、その塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【００６９】
Ｘが−ＮＨ−Ｒ１を表す式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物は、（＋／−）−３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン若しくは−ピロリジンを出発物質として、又は、光学的に純粋な（Ｒ）−３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン若しくは−ピロリジン（（１）、すべて購入可能）から、Ｋ２ＣＯ３等の塩基性条件下、ＤＩＥＡの存在下での、キシレン等の溶媒中における、還流下での、対応する購入可能な、又は周知の２−クロロ−ヘテロアリール、２−ブロモ−ヘテロアリール又は２−トリフルオロメタンスルフォニル−ヘテロアリール誘導体との反応により製造してもよい。これらの反応条件は、好ましくは電子吸引性置換基で置換された、２−クロロ−ピリミジン又は２−クロロ−ピリジン等の反応性ヘテロアリール−クロリドの場合において、特に成功裏である。あるいは、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ法を、上記のカップリング反応に用いてもよい（反応条件に関しては、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００７、５０、３４９７−３５１４；Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ、「Ｍｏｄｅｒｎ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」、Ａ．Ｒｉｃｃｉ（Ｅｄ）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ、Ｄ−６９４６９  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２０００；ＩＳＢＮ  ３−５２７−２９９７６−９；Ｃｈａｐｔｅｒ  ７、ｐ．１９５−２６２に記載された手順を見よ。）。得られたアミン（２）は、ＤＣＭ中ＴＦＡ等の酸性条件下でのＢｏｃ保護基の開裂、続く、ＤＭＦ等の溶媒中、ＤＩＥＡ存在下でのＰｙＢＯＰ、又はＭｅＣＮ等の溶媒中、ＤＩＥＡ存在下でのＴＢＴＵ等の標準的なアミドカップリング技術を用いた、それぞれのカルボン酸Ｂ−Ａ−ＣＯ２Ｈとのアミド形成により、化合物（３）に変換することができる（スキーム１）。
【００７０】
【化１７】
2011519849.tif 000019
【００７１】
Ｘが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２を表す式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物は、（１）より、上記のような標準的なアミドカップリング技術を用いて、それぞれのカルボン酸誘導体Ｒ２−ＣＯ２Ｈとの反応により製造してもよい。得られたアミド中間体（４）は、上記したようなＢｏｃ保護基の開裂、続くそれぞれのカルボン酸Ｂ−Ａ−ＣＯ２Ｈとの上記のようなアミド形成により、化合物（５）に変換される（スキーム２）。
【００７２】
【化１８】
2011519849.tif 000020
【００７３】
カルボン酸Ｂ−Ａ−ＣＯ２Ｈ及びＲ２−ＣＯ２Ｈの製造
Ａが２−シクロプロピル−チアゾリル誘導体を表すカルボン酸誘導体Ｂ−Ａ−ＣＯ２Ｈは、スキーム３に従って合成できる。
【００７４】
【化１９】
2011519849.tif 000021
【００７５】
ＲＴにおける、ＴＨＦ等の非プロトン性極性溶媒中での、ＫＯｔＢｕ等の塩基の存在下における、メチルジクロロアセテート（６）の、購入可能なベンズアルデヒド誘導体Ｂ−ＣＨＯとの反応により、３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体（７）が得られる（Ｈａｍａｍｏｔｏ  Ｈ．ら  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２０００、１１、４４８５−４４９７）。構造（７）の化合物は、ＲＴでの、ＭｅＣＮ等の溶媒中における、シクロプロピルチオアミドとの反応により変換され、２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸エステル誘導体（８）を与える（ＵＳ３２８２９２７）。ＭｅＯＨ等の溶媒中におけるＮａＯＨ等の塩基での処理のような、標準的な方法を用いたエステル官能基のけん化により、対応する２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸誘導体（９）が得られる。それぞれのベンズアルデヒドは、購入可能であるか、又はベンジルアルコール若しくは安息香酸等の前駆体から標準的な方法を介して容易に製造できる。シクロプロピル−チオアミドは、購入可能なシクロプロピル−カルボキサミドからＬａｗｅｓｓｏｎの試薬で合成することができる。
【００７６】
Ｂ−Ａが、ビフェン−２−イル（ｂｉｐｈｅｎ−２−ｙｌ）誘導体を表すカルボン酸誘導体Ｂ−Ａ−ＣＯ２Ｈは、購入可能であるか、又はスキーム４に従って合成される。
【００７７】
【化２０】
2011519849.tif 000022
【００７８】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等の触媒及びＮａ２ＣＯ３等の塩基の存在下での、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ等の溶媒中における加熱下での、購入可能な（２−カルボキシフェニル）−ボロン酸誘導体（１０）又はそのエステルの、購入可能な臭化フェニル又はヨウ化フェニルとの反応により、必要であれば、よく知られた方法を用いたエステルのけん化の後、対応するビフェニル−２−カルボン酸誘導体（１１）が得られる。また、前記の条件を用いた、購入可能な２−ブロモ−若しくは２−ヨウ化−安息香酸誘導体（１２）、又はそれらのエステルの、購入可能なフェニル−ボロン酸誘導体との反応により、対応するビフェニル−２−カルボン酸誘導体（１１）が得られる。
【００７９】
式Ｒ２−ＣＯ２Ｈのカルボン酸は、購入可能であるか、又は当該技術分野においてよく知られている（文献、例えば、ＷＯ２００１／０９６３０２；Ｔ．Ｅｉｃｈｅｒ、Ｓ．Ｈａｕｐｔｍａｎｎ「Ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００３、Ｗｉｌｅｙ、ＩＳＢＮ９７８−３−５２７−３０７２０−３）。
【００８０】
Ｒ２が２Ｈ−クロメニル又はクロマニルである式Ｒ２−ＣＯ２Ｈの誘導体は、例えば、スキーム５に従って合成してもよい。
【００８１】
【化２１】
2011519849.tif 000023
【００８２】
クロマン−５−カルボン酸誘導体の合成は、Ｋ２ＣＯ３の存在下における、３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１３；購入可能）のプロパルギルブロミドによるアルキル化により、フェニルエーテル（１４）を得ることから出発してもよい。フェニルエーテル（１４）を、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン中で加熱還流することにより環化して、クロメン誘導体（１５）を得てもよい。カルボキシルエステルは、（１５）をＭｅＯＨ及び水中のＮａＯＨで処理することによりけん化してもよく、得られたクロメン誘導体（１６）の水素添加により所望の酸（１７）を得てもよい。対応するクロマン−８−カルボン酸誘導体は、４−クロマノン（１８；購入可能）を、酢酸中で亜鉛により還元し、続いて、所望の酸（２０）を得るために、中間体クロマン誘導体（１９）をｎ−ＢｕＬｉでオルト−メタル化し、そして二酸化炭素でトラップすることにより合成してもよい。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。トリエチルアミン、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。
【００８４】
実験の部
（ここで、そして本明細書の前記の部分でも使用される）略語：
ａｑ            水性
Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ          ウシ血清アルブミン
ＣＨＯ          チャイニーズハムスター卵巣
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルフォキシド
ＥＡ            酢酸エチル
ｅｑ            当量
ＥＳ            電子スプレー
エーテル        ジエチルエーテル
ＦＣ            シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
ＦＣＳ          ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ      蛍光イメージングプレートリーダー
ｈ              時間
ＨＢＳＳ        ハンクス平衡塩溶液
ＨＥＰＥＳ      ４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−エタンスルホン酸
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＫＯｔＢｕ      カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣ            液体クロマトグラフィー
Ｍ              モル（濃度）
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
ＭｅＯＨ        メタノール
ｍｉｎ          分
ＭＳ            質量分析
ｎ−ＢｕＬｉ    ｎ−ブチルリチウム
Ｐｈ            フェニル
ＰｙＢＯＰ      （ベンゾトリアゾール−１イルオキシ）−
トリピロリジノホスフォニウム−ヘキサフルオロホスファート
ｉ−ＰｒＯＨ    イソプロパノール
ＲＴ            室温
ＴＢＴＵ        ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート
ｔｅｒｔ        第三
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ｔＲ            保持時間
【００８５】
Ｉ−化学
以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性を有する化合物の製造を説明するが、本発明の範囲をまったく限定するものではない。
【００８６】
温度はすべて℃で示す。
【００８７】
化合物は、
ＬＣ−ＭＳ：ＤＡＤとＭＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  シングル四重極）；カラム（４．６ｘ５０ｍｍ、５μｍ）：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ、Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８又は水ｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８；条件：（他の記載が無ければ、酸性勾配を使用。）：酸性：溶出液Ａ：ＭｅＣＮ、溶出液Ｂ：ＴＦＡ水溶液濃（０．４ｍＬ／Ｌ）、５％〜９５％のＣＨ３ＣＮ、流速４．５ｍＬ／ｍｉｎ；ｔＲは、分で示してある；
化合物は、ＦＣ、ＴＬＣ又はＭｅＣＮ／水勾配を用い、ギ酸又はアンモニアを添加した、ＲＰ−Ｃ１８ベースのカラムを用いて、分取用ＨＰＬＣにより精製される。
【００８８】
Ａ．    前駆体と中間体の製造：
Ａ．１    ２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸誘導体の合成
Ａ．１．１  ３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体の合成
（一般的手順）
各アルデヒドＢ−ＣＨＯ（３３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とジクロロ酢酸メチル（３３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を、ＫＯｔＢｕ（３３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の、ＴＨＦ（４２０ｍＬ）中の冷（−６０℃）懸濁液に滴下した。４ｈ後、混合物をＲＴに到達させ、一晩攪拌し、そして真空濃縮した。ＤＣＭと氷冷水を添加し、層を分離し、そして水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を氷冷水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、所望の２−オキソ−プロピオン酸エステルを得、それをさら精製することなく使用した。
【００８９】
３−クロロ−２−オキソ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸  メチルエステル
３−メチル−ベンズアルデヒドのジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００９０】
３−クロロ−２−オキソ−３−ｐ−トリル−プロピオン酸  メチルエステル
４−メチル−ベンズアルデヒドのジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００９１】
３−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
３−フルオロ−ベンズアルデヒドのジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００９２】
３−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
４−フルオロ−ベンズアルデヒドのジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００９３】
３−クロロ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドのジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００９４】
３−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
２−フルオロ−ベンズアルデヒドのジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００９５】
３−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
３−メトキシ−ベンズアルデヒドのジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００９６】
３−クロロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
３，４−ジメチル−ベンズアルデヒドのジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００９７】
３−クロロ−３−フェニル−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
ベンズアルデヒドのジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００９８】
３−クロロ−３−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
３−ブロモ−ベンズアルデヒドのジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００９９】
３−クロロ−３−（４−シアノ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
４−シアノ−ベンズアルデヒドのジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１００】
３−クロロ−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドのジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１０１】
Ａ．１．２  ２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル誘導体の合成
（一般的手順）
シクロプロパンカルボチオアミド（１３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の、ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中の溶液を、各２−オキソ−プロピオン酸エステル（１３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とモレキュラー・シーヴ（４Å、１２ｇ）の、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の混合物に添加する。５ｈ攪拌した後、混合物を氷浴中で冷却し、そして得られた沈殿をろ過する。残渣を冷ＭｅＣＮで洗浄し、乾燥し、ＭｅＯＨ（２８０ｍＬ）に溶解し、そして５０℃にて６ｈ攪拌する。溶媒を真空除去し、所望のチアゾール誘導体を白色の固体として得る。
【０１０２】
２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸  メチルエステルのシクロプロパンカルボチオアミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．２７。
【０１０３】
２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−ｐ−トリル−プロピオン酸  メチルエステルのシクロプロパンカルボチオアミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．３６。
【０１０４】
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルのシクロプロパンカルボチオアミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．０４。
【０１０５】
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルのシクロプロパンカルボチオアミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．３２。
【０１０６】
２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルのシクロプロパンカルボチオアミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．２３。
【０１０７】
２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルのシクロプロパンカルボチオアミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．２７。
【０１０８】
２−シクロプロピル−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルのシクロプロパンカルボチオアミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．３０。
【０１０９】
５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルのシクロプロパンカルボチオアミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．０７。
【０１１０】
５−フェニル−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３  −フェニル−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルのシクロプロパンカルボチオアミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．４５。
【０１１１】
５−（３−ブロモ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルのシクロプロパンカルボチオアミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．９１。
【０１１２】
５−（４−シアノ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（４−シアノ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルのシクロプロパンカルボチオアミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．０２。
【０１１３】
５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルのシクロプロパンカルボチオアミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．９９。
【０１１４】
Ａ．１．３    チアゾール−４−カルボン酸誘導体の合成（一般的手順）
各チアゾール−４−カルボン酸エステル誘導体（９６．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）とｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）の混合物中の溶液を、ａｑ．ＮａＯＨ溶液（１．０Ｍ、１９２ｍＬ）で処理する。数時間攪拌した後、白色の懸濁液が形成され、そして有機性揮発物を真空除去する。残った混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却し、そしてａｑ．ＨＣｌ溶液（１．０Ｍ）の添加により酸性化（ｐＨ＝３−４）する。懸濁液をろ過し、そして残渣を冷水で洗浄する。乾燥後、所望の酸を白色の固体として得る。
【０１１５】
２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの加水分解により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．０２。  ２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの加水分解により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．０３。  ５−（３−フルオロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸
【０１１６】
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの加水分解により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．０１。  ５−（４−フルオロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの加水分解により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．９９。
【０１１７】
２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの加水分解により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．２７。
【０１１８】
２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの加水分解により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．２７。
【０１１９】
２−シクロプロピル−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの加水分解により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．２７。
【０１２０】
５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの加水分解により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．０６。
【０１２１】
５−フェニル−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン
５−フェニル−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの加水分解により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．３９。  ５−（３−ブロモ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−ブロモ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの加水分解により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．８０。
【０１２２】
５−（４−シアノ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（４−シアノ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの加水分解により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．９９。
【０１２３】
５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの加水分解により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．０３。
【０１２４】
実施例の製造
Ｂ．  実施例１：（Ｒ）−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
Ｂ．１．１  （Ｒ）−［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【０１２５】
【化２２】
2011519849.tif 000024
【０１２６】
３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１．１３ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＴＢＴＵ（１．７６ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．９７ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌をＲＴにて１５ｍｉｎ続け、次いで、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１．０２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌をＲＴにて１ｈ続けた。反応混合物を、１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（２００ｍＬ）上に注いだ。有機層を分離し、溶媒を減圧下で蒸発させて、そして残渣ＨＶ下で乾燥して、１．８ｇの（Ｒ）−［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粘着性の糊状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．０８。
【０１２７】
Ｂ．１．２  （Ｒ）−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノンの合成
【０１２８】
【化２３】
2011519849.tif 000025
【０１２９】
（Ｒ）−［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ジオキサン（１２ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＨＣｌのジオキサン（４Ｍ、１２ｍＬ）中の溶液を添加した。攪拌をＲＴにて１ｈ続けた。溶媒を減圧下で蒸発させて、そして残渣をＨＶ下で乾燥して、１．８ｇの（Ｒ）−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン  二塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．１４。
【０１３０】
Ｂ．１．３  （Ｒ）−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノンの合成
【０１３１】
【化２４】
2011519849.tif 000026
【０１３２】
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン（３１．６ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１３０．５ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン  二塩酸塩（６０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を、ｏ−キシレン（１ｍＬ）とＤＩＥＡ（０．０８１ｍＬ）中に溶解し、そして、不活性雰囲気下で１４５℃に１２ｈ加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、次いで、２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（３ｍＬ）を注意深く添加した。生成物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を分取用ＴＬＣ（シリカゲル、０．５ｍｍ；ＥＡ／ヘプタン＝３／２）で精製して、４２ｍｇの（Ｒ）−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．０８。
【０１３３】
実施例２〜１０を、実施例１の製造についての記載に従って製造した：
実施例２：（Ｒ）−［３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．０６。
【０１３４】
実施例３：（Ｒ）−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．１４。
【０１３５】
実施例４：（Ｒ）−［３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．１７。
【０１３６】
実施例５：（Ｒ）−［３−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．３８。
【０１３７】
実施例６：（Ｒ）−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．４２。
【０１３８】
実施例７：（Ｒ）−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．３５。
【０１３９】
実施例８：（Ｒ）−２−［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸  メチルエステル。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．４８。
【０１４０】
実施例９：（Ｒ）−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．４０。
【０１４１】
実施例１０：（Ｒ）−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２６。
【０１４２】
Ｃ．  実施例１１：（Ｒ）−［２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル］−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
Ｃ．１．１．  （Ｒ）−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【０１４３】
【化２５】
2011519849.tif 000027
【０１４４】
２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸（１．６２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中に溶解し、次いで、ＴＢＴＵ（１．７６ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（３．２３ｇ、２４．９６ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌をＲＴにて１５ｍｉｎ続けた。（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１．０２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、そして攪拌をＲＴにて２ｈ続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）を残渣に添加した。生成物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＦＣ（酢酸エチル）で精製して、１．９４ｇの（Ｒ）−｛１−［２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．０５。
【０１４５】
Ｃ．１．２．  （Ｒ）−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの合成
【０１４６】
【化２６】
2011519849.tif 000028
【０１４７】
（Ｒ）−｛１−［２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９４ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＨＣｌのジオキサン中の溶液（４Ｍ、１１．２ｍＬ）を添加した。攪拌をＲＴにて１ｈ続けた。溶媒を減圧下で蒸発させて、そして残渣をＨＶ下で乾燥して、１．８８ｇの（Ｒ）−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−［２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル］−メタノン  二塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．０８。
【０１４８】
Ｃ．１．３．  （Ｒ）−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノンの合成
【０１４９】
【化２７】
2011519849.tif 000029
【０１５０】
（Ｒ）−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−［２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル］−メタノン  二塩酸塩（８０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を、ｏ−キシレン（０．５ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＥＡ（８７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン（１０７ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４５℃に１６ｈ加熱した。ＲＴに冷却後、エーテル（２ｍＬ）と１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ−溶液（２ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、そして水層を再びエーテルで抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、残渣をＴＬＣ（シリカゲル、０．５ｍｍ；ＥＡ１００％）で精製して、２９ｍｇの（Ｒ）−［２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル］−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．５１。
【０１５１】
実施例１２〜１４を、実施例１１の製造についての記載に従って製造した：
実施例１２：（Ｒ）−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−［３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．０５。
【０１５２】
実施例１３：（Ｒ）−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．３５。
【０１５３】
実施例１４：（Ｒ）−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−［３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．４３。
【０１５４】
Ｄ．  実施例１５：  （Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミドの合成
Ｄ．１．１．  （Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド
【０１５５】
【化２８】
2011519849.tif 000030
【０１５６】
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２１．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、次いでＴＢＴＵ（４２．４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（７７．６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌をＲＴにて１５ｍｉｎ続けた。（Ｒ）−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌をＲＴにて１６ｈ続け、次いで、ギ酸（０．２５ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を分取用ＨＰＬＣで直接精製して、１７．５ｍｇの（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミドを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．９９。
【０１５７】
（前駆体は、上記の手順に従って製造した。）
実施例１６〜４６を、実施例１５の製造についての記載に従って製造した：
実施例１６：（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．０２。
【０１５８】
実施例１７：（Ｒ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．０２。
【０１５９】
実施例１８：（Ｒ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．９４。
【０１６０】
実施例１９：（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−２−メチル−ベンズアミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．９５。
【０１６１】
実施例２０：（Ｒ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−３−フルオロ−２−メチル−ベンズアミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．９８。
【０１６２】
実施例２１：（Ｒ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−２，３−ジメチル−ベンズアミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．０２。
【０１６３】
実施例２２：（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．９７。
【０１６４】
実施例２３：（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．０１。
【０１６５】
実施例２４：（Ｒ）−２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．０３。
【０１６６】
実施例２５：（Ｒ）−キノリン−８−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．９９。
【０１６７】
実施例２６：（Ｒ）−イソキノリン−１−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．０２。
【０１６８】
実施例２７：（Ｒ）−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．０３。
【０１６９】
実施例２８：（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．８６。
【０１７０】
実施例２９：（Ｒ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．９５。
【０１７１】
実施例３０：（Ｒ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．９５。
【０１７２】
実施例３１：（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．９５。
【０１７３】
実施例３２：（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．９８。
【０１７４】
実施例３３：（Ｒ）−イソキノリン−１−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．９６。
【０１７５】
実施例３４：（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［１−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．４６。
【０１７６】
実施例３５：（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ［１−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．５６。
【０１７７】
実施例３６：（Ｒ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ［１−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．３１。
【０１７８】
実施例３７：（Ｒ）−２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［１−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．４７。
【０１７９】
実施例３８：（Ｒ）−キノリン−８−カルボン酸  ［１−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．５０。
【０１８０】
実施例３９：（Ｒ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸  ［１−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．３７。
【０１８１】
実施例４０：（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．５９。
【０１８２】
実施例４１：（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．４９。
【０１８３】
実施例４２：（Ｒ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．４９。
【０１８４】
実施例４３：（Ｒ）−２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．５３。
【０１８５】
実施例４４：（Ｒ）−キノリン−８−カルボン酸  ［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．５９。
【０１８６】
実施例４５：（Ｒ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸  ［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．４７。
【０１８７】
実施例４６：（Ｒ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸  ［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．７９。
【０１８８】
実施例４７及び４８を、実施例１１の製造について記載した方法を適用し、そして２−ブロモピリジン誘導体をアリール化剤として用いることにより製造した：
実施例４７：（Ｒ）−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．４８。
【０１８９】
実施例４８：（Ｒ）−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．６６。
【０１９０】
実施例４９〜５４を、最後のアリール化工程においてＲ−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−メタノンをアミンとして用いることにより、実施例１１の製造について記載した手順に従って製造した。
【０１９１】
実施例４９：（Ｒ）−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．５５。
【０１９２】
実施例５０：（Ｒ）−［３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．５２。
【０１９３】
実施例５１：（Ｒ）−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．３６。
【０１９４】
実施例５２：（Ｒ）−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．５８。
【０１９５】
実施例５３：（Ｒ）−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．４２。
【０１９６】
実施例５４：（Ｒ）−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．４１。
【０１９７】
実施例５５及び５６を、最後のアシル化工程においてＲ−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−メタノンをアミンとして用いることにより、実施例１５の製造について記載した手順に従って製造した。
【０１９８】
実施例５５：（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ［１−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．４５。
【０１９９】
実施例５６：（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［１−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．０９。
【０２００】
ＩＩ．    生物学的アッセイ
イン  ヴィトロ  アッセイ
式（Ｉ）の化合物のオレキシン受容体拮抗活性を、下記の実験方法に従って測定する。
【０２０１】
実験方法：
細胞内カルシウムの測定：
ヒトオレキシン−１受容体及びヒトオレキシン−２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をそれぞれ３００μｇ／ｍｌのＧ４１８、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン及び１０％熱不活性化牛胎児血清（ＦＣＳ）を含む培地（Ｌ−グルタミン含有ＨＡＭ  Ｆ−１２）で培養する。予め、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に溶解した１％ゼラチンで被覆した３８４穴の黒色の透明底の滅菌プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に１穴当り２０、０００個の細胞を播種する。播種したプレートは、５％のＣＯ２下、３７℃で一晩インキュベートする。
【０２０２】
作働薬のヒトオレキシン−Ａを、ＭｅＯＨ：水（１：１）中の１ｍＭ保存溶液として調製し、アッセイでの使用に際しては、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳに、３ｎＭの最終濃度に希釈する。
【０２０３】
拮抗薬はＤＭＳＯに１０ｍＭの保存溶液として調製したのち、３８４穴のプレート中で、ＤＭＳＯを用いて、次いで、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ中に希釈液を移すことにより希釈する。アッセイの日に、染色バッファー５０ｍｌ（１％のＦＣＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３、５ｍＭのプロベネシド（シグマ）及び３μＭの蛍光カルシウム指示薬のｆｌｕｏ−４ＡＭ（１０％のプルロン酸を含むＤＭＳＯ中の１ｍＭ保存溶液）（モルキュラープローブス社製）を含むＨＢＳＳ）を各ウェルに添加する。その３８４穴セルプレートを３７℃で５０分間、５％ＣＯ２下でインキュベートし、続いて、測定前に、３０〜１２０分間、ｒｔにて平衡化する。
【０２０４】
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、各ウェル１０μｌの容量の拮抗薬をプレートに添加し、１０分間インキュベートし、最後に各ウェル１０μｌの作働薬を加える。各ウェルの蛍光を１秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗薬をビークルに代えた３ｎＭのオレキシン−Ａによって誘発される蛍光ピークの高さと比較する。各拮抗薬に対して、ＩＣ５０値（作働薬による反応を５０％抑制するために必要とされる化合物の濃度）を測定する。
【０２０５】
４７個の例示化合物のＩＣ５０値は、ＯＸ１受容体に関して、６−８０３６ｎＭの範囲内であり、平均は１３８８ｎＭである；９化合物のＩＣ５０値は＞１００００ｎＭであった。すべての例示化合物のＩＣ５０値は、ＯＸ２受容体に関して、８−４５４７ｎＭの範囲内であり、平均は６０１ｎＭである。選択した化合物の拮抗活性を表１に示す。
【０２０６】
【表１】
2011519849.tif 000031
【国際調査報告】
2011519849.tif 000038
2011519849.tif 000039