(57)【要約】  Ｎ−及びＯ−置換型の［２−ジアロマティックメトキシ及びメチルアミノ）アルキル］ピペリジンは、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）及びセロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）に対し高いＣＮＳ活性を示す。好適な化合物は、ＤＡＴとＳＥＲＴとの間で、及びＤＡＴ及びノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）との間で大きく異なる行動を示す。化合物はＣＮＳ障害を治療する場合に有用性があり、限定しないがコカイン中毒、抑うつ状態、及びパーキンソン病を含む。【選択図】  図１
2011510022.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
2011510022.tif 000040
を有する化合物であって、Ａが、
2011510022.tif 000041
であり、Ｂが、
2011510022.tif 000042
であり、Ｘが−ＮＨ−、−ＮＲ４−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ４がＣ１−４アルキル、ＮＨ２、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ハロゲン化されたＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４ヒドロキシアルケニル、ハロゲン化されたＣ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、及びハロゲン化されたＣ２−４アルキニルであり、
Ｙが−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、＝Ｏ、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５であり、
ｌが０、１、又は２であり、
ｎが１又は２であり、
ｍが１、２、３、又は４であり、
ｏが０、１、２、３、又は４であり、
ｐが０、１、２、３、又は４であり、
ｑは０、１、２、又は３であり、
Ｒ、Ｒ１、及びＲ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＥｔ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＲ５からなる群から選択され、Ｒ５がＣ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、又はＣ２−８アルケニルであるか、あるいは、Ｒ２が５又は６員環のヘテロ環であり、
−（ＣＨ２）ｍ−の１又はそれ以上のＣＨ２基が、ＣＲ７Ｒ’７によって選択的に置換され、
Ｒ７がＨ、−ＯＲ１１、又は−ＮＲ１１であり、
Ｒ’７がＨ、又は−Ｃ１−８アルキルであるか、あるいはＲ７Ｒ’７が＝Ｏとして相互に結合され、
Ｒ１１がＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルキレン、Ｃ６−１８アルキルアリール、又は−ＣＯＯＲ１２であり、
Ｒ１２がＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルキレン、又はＣ６−１８アルキルアリールであり；あるいは、
その薬学的に許容可能な塩又は誘導体であることを特徴とする化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物が、式：
2011510022.tif 000043
を有し、Ｚ１が−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５であり、ｗが１又はそれ以上のメチレン基の１又はそれ以上の水素原子がＺ１によって置換されることを表わす数値であることを特徴とする化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物が、式：
2011510022.tif 000044
を有することを特徴とする化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物において、Ｂが、
2011510022.tif 000045
であることを特徴とする化合物。
【請求項５】
請求項２に記載の化合物において、Ｚ１がＨであることを特徴とする化合物。
【請求項６】
請求項２に記載の化合物において、Ｚ１がＯＨであることを特徴とする化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物において、ｍが２であることを特徴とする化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物が、式：
2011510022.tif 000046
を有することを特徴とする化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物が、式：
2011510022.tif 000047
を有することを特徴とする化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物が、式：
2011510022.tif 000048
を有することを特徴とする化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物が、式：
2011510022.tif 000049
を有することを特徴とする化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物が、式：
2011510022.tif 000050
を有することを特徴とする化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ２が、
2011510022.tif 000051
からなる群から選択されるヘテロ環であり、Ｒ６はＣ１−４アルキル、あるいは置換型又は非置換型のフェニル又はナフチルであることを特徴とする化合物。
【請求項１４】
式：
2011510022.tif 000052
を有する化合物であって、Ａが、
2011510022.tif 000053
であり、Ｂが、
2011510022.tif 000054
であり、
ｌが０、１、又は２であり、
ｍが１、２、３、又は４であり、
ｏが０、１、２、３、又は４であり、
ｐが０、１、２、３、又は４であり、
ｑが０、１、２、又は３であり、
Ｒ、Ｒ１、及びＲ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＥｔ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＲ５からなる群から選択され、Ｒ５がＣ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、又はＣ２−８アルケニルであるか、あるいは、Ｒ２が５又は６員環のヘテロ環であり、
−（ＣＨ２）ｍ−の１又はそれ以上のＣＨ２基が、ＣＲ７Ｒ’７によって選択的に置換され、
Ｒ７がＨ、−ＯＲ１１、又は−ＮＲ１１であり、
Ｒ’７がＨ、又は−Ｃ１−８アルキルであるか、あるいはＲ７Ｒ’７が＝Ｏとして相互に結合され、
Ｒ１１がＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルキレン、Ｃ６−１８アルキルアリール、又は−ＣＯＯＲ１２であり、
Ｒ１２がＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルキレン、又はＣ６−１８アルキルアリールであり、
Ｒ２０及びＲ２１がそれぞれ独立に、水素又は置換型又は非置換型の炭化水素基であるか、あるいは環を形成するように相互に結合されることを特徴とする化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物が、式：
2011510022.tif 000055
を有し、ｕが１、２、又は３であることを特徴とする化合物。
【請求項１６】
請求項１４に記載の化合物が、式：
2011510022.tif 000056
を有することを特徴とする化合物。
【請求項１７】
請求項１４に記載の化合物が、式：
2011510022.tif 000057
を有することを特徴とする化合物。
【請求項１８】
請求項１４に記載の化合物が、式：
2011510022.tif 000058
を有することを特徴とする化合物。
【請求項１９】
請求項１４に記載の化合物において、前記（ＣＨ２）ｍの１又はそれ以上の水素原子がＺ１によって置換され、Ｚ１が−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５であることを特徴とする化合物。
【請求項２０】
請求項１４に記載の化合物において、Ｒ２が、
2011510022.tif 000059
からなる群から選択されるヘテロ環であり、Ｒ６はＣ１−４アルキル、あるいは置換型又は非置換型のフェニル又はナフチルであることを特徴とする化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２００４年１２月８日提出の米国特許出願第１１／００７，４８４号の一部継続出願であり、２００３年３月２８日提出の米国特許出願第１０／３１１，７９６号の継続出願であり、２００１年６月１４日提出のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／４０９６４の利益を主張し、２０００年６月２０日の米国仮特許出願第６０／２１２，９２１号の利益を主張する。これによって、これらの出願の開示全体は引用によって組み込まれる。
【０００２】
［技術分野］
本発明はモノアミン輸送系、特にドーパミン輸送体（ＤＡＴ）、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）、及びノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）に対し活性を示す、薬理学的に能動的な化合物に関する。新規の化合物はＳＥＲＴと比較して、ＤＡＴに対する活性で大きな差異を示す。
【背景技術】
【０００３】
ドーパミン輸送体は中枢神経系（ＣＮＳ）中の病態生理学的（ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｃｏｌｏｇｉｃａｌ）プロセスで重要な役割を果たすシナプス前性に配置される高分子である。ＤＡＴは放出されたドーパミンのシナプス前ニューロンへの再蓄積によって、ドーパミン作動性の神経伝達を終結する。Ｍ．Ｊ．Ｋｕｈａｒ，“Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ  Ｕｐｔａｋｅ：Ａ  Ｔｏｏｌ  ｉｎ  Ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｐａｔｈｗａｙｓ”，ＬＩＦＥ  ＳＣＩ．，１３，１６２３−３４，１９７３。コカイン中毒において、コカインのＤＡＴへの結合、ドーパミンの取り込みの結果的な遮断は、薬物の強化特性と関連するように思われる。Ｍ．Ｅ．Ａ．Ｒｅｉｔｈら，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｃａｉｎｅ  Ｃｏｎｇｅｎｅｒｓ  ｔｏ  Ｉｎｔｅｒａｃｔ  Ｗｉｔｈ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｎｄ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｕｐｔａｋｅ  Ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  Ｍｏｕｓｅ  Ｂｒａｉｎ  ａｎｄ  ｔｏ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｅｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ”，ＢＩＯＣＨＥＭ．ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．，１９８６，３５，１１２３−１１２９；Ｍ．Ｃ．Ｒｉｔｚら，“Ｃｏｃａｉｎｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｉｇａｎｄ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｔ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ，Ｎｏｒｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ａｎｄ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ：Ａ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｔｕｄｙ”，ＬＩＦＥ．ＳＣＩ．，１９９０，４６，６３５−６４５；Ｍ．Ｃ．Ｒｉｔｚら，“Ｃｏｃａｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｏｎ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  Ａｒｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  Ｓｅｌｆ−Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｃａｉｎｅ”，ＳＣＩＥＮＣＥ，１９８７，２３７．１２１９−１２２３；Ｂ．Ｇｉｒｏｓら，“Ｈｙｐｅｒｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｏ  Ｃｏｃａｉｎｅ  ａｎｄ  Ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  Ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ”，ＮＡＴＵＲＥ，１９９６，３７９，６０６−６１２。輸送機能と更に関連づけられるのは、パーキンソン病に関連するドーパミン作動性ニューロン中の神経毒性物質の濃度である。輸送体高分子は、パーキンソン病の被殻の組織部分に輸送体高分子がないことによって明らかなように、パーキンソン病用のマーカ：Ｈ．Ｓｈｏｅｍａｋｅｒら，ＮＡＵＮＹＮ  ＳＣＨＭＩＥＤＥＢＥＲＧＳ  ＡＲＣＨ．ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．，１９８５，３２９，２２７−２３５、及びＪ．−Ｍ．Ｍａｌｏｔｅａｕｘら，ＥＵＲ．Ｊ．ＰＨＡＲＭ．，１９８８，１５６，３３１−３４０；となりうる。Ｈ．Ｂ．Ｎｉｚｎｉｋら，ＡＲＣＨ．ＢＩＯＣＨＥＭ．ＢＩＯＰＨＹＳ．，１９９０，２７６，４２４−４３２及びＭ．Ｊ．Ｋａｕｆｍａｎら，ＳＹＮＡＰＳＥ，１９９１，９，４３−４９。従って、ＤＡＴに対し強力で、かつ選択的な結合基は、脳内のコカインの主標的の生体内モニタリングと、コカイン結合部位の特徴づけと、コカイン中毒の治療のための薬物療法薬と、パーキンソン病のモニタリンに対し有望である。
【０００４】
コカインは脳内の様々な神経細胞輸送系に結合することが知られる：Ｍ．Ｅ．Ａ．Ｒｅｉｔｈら，前掲；が、コカイン中毒での因子であるコカインの増強作用は、ＤＡＴへの結合によって開始すると考えられ、ドーパミン輸送の阻害を引き起こす。不正使用の向精神薬であるフェンシクリジン（ＰＣＰ）は更に、ＤＡＴへの結合を通じてその行動的影響の少なくとも一部を示すと知られている。Ｋ．Ｍ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，“Ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ：Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ  ａ  Ｒｏｌｅ  Ｆｏｒ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ”，ＦＥＤ．ＰＲＯＣ，１９８３，４２，２５７９−２５８３；Ｅ．Ｄ．Ｆｒｅｎｃｈら，“Ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  Ａｃｃｕｍｂｅｎｓ  ａｎｄ  Ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｒｅ  Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  Ｌｅｓｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ”，ＥＵＲ．Ｊ．ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．，１９８５，１１６，１−９。ＤＡＴは更に、ヒトで突発性パーキンソン症候群を誘発する、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）の神経毒性作用に決定的な役割を果たす。Ｊ．Ｌａｎｇｓｔｏｎら，“ＭＰＴＰ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ”，ＣＬＩＮ．ＮＥＵＲＯＰＨＡＲＭＡＣ，１９８６，９，４８５−５０７；Ｈ．Ｋｉｎｅｍｕｃｈｉら，“Ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  １−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｈｅｎｙｌ−１，２，３，６−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ（ＭＰＴＰ）ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｔｏ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ”，ＮＥＵＲＯＣＨＥＭ．ＩＮＴ．，１９８７，１１，３５９−３７３。セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）は更に、多数の神経学的プロセスと関連する。例えば、ＳＥＲＴは抑うつ状態及び薬物中毒と強く関連する。
【発明の概要】
【０００５】
いくつかのクラスの化合物は、ＤＡＴでのコカイン及びＰＣＰ結合部位を特徴づけるために開発されてきた。Ｍ．Ｅ．Ａ．Ｒｅｉｔｈら，前掲；Ｆ．Ｉ．Ｃａｒｒｏｌｌら，“Ｃｏｃａｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  Ｃｏｃａｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ”，Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．，１９９２，３５，９６９−９８１；Ｒ．Ａ．Ｍｉｌｌｉｕｓら，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｔｒｏｐａｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”，“Ｈｉｇｈ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｌｉｇａｎｄｓ  Ｆｏｒ  Ｃｏｃａｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ”，Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．，１９９１，３４，１７２８−１７３１；Ｉ．Ｃｈａｕｄｉｅｕら，“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｕｐｔａｋｅ  ｂｙ  ＰＣＰ  Ａｎａｌｏｇｓ”，ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．ＢＩＯＣＨＥＭ．ＢＥＨＡＶ．，１９８９，３２，６９９−７０５。コカインアナログの広範な構造活性相関（ＳＡＲ）の研究が、ＤＡＴに結合する強力かつ選択的なトロパン誘導体の開発となった。このクラスのいくつかの周知の化合物はＣＦＴ（Ｗｉｎ３５，４２８）及びＲＴＩ−５５を含む。これらのトロパン誘導体及びコカインの構造の類似性は容易に明らかである。
【０００６】
2011510022.tif 000003
【０００７】
更に最近の報告は、更により強力かつ選択的なトロパンについて述べている：Ｐ．Ｃ．Ｍｅｌｔｚｅｒら，“Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ３−ｐｈｅｎｙｌｔｒｏｐａｎｅ  Ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ  Ｃｏｃａｉｎｅ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｔ  Ｃｏｃａｉｎｅ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  Ｓｉｔｅｓ，ａｎｄ  Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  Ｉｍａｇｉｎｇ”，Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．，１９９３，３６，８５５−８６２；Ｆ．Ｉ．Ｃａｒｒｏｌｌら，“Ｃｏｃａｉｎｅ  ａｎｄ  ３β−（４’−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｐｈｅｎｙｌ）ｔｒｏｐａｎｅ−２β−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒ  ａｎｄ  ａｍｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ．Ｎｅｗ  Ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ”，Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．，１９９５，３８，３７９−３８８。同様の方法で、ＰＣＰの修飾はより強力なアナログの開発に導いた：Ｉ．Ｃｈａｕｄｉｅｕら，“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｕｐｔａｋｅ  Ｂｙ  ＰＣＰ  Ａｎａｌｏｇｓ”，ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．ＢＩＯＣＨＥＭ．ＢＥＨＡＶ．，１９８９，３２，６９９−７０５；Ｊ．Ｖｉｇｎｏｎら，“［３Ｈ］Ｎ−［１−（２−Ｂｅｎｚｏ（ｂ）ｔｈｉｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ（［３Ｈ］ＢＴＣＰ）：Ａ  Ｎｅｗ  Ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｕｐｔａｋｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘ”，ＥＵＲ．Ｊ．ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．，１９８８，１４８，４２７−４３６。
【０００８】
2011510022.tif 000004
【０００９】
「ＧＢＲ」クラスの化合物：Ｐ．Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｚｅｅら，“Ａｒｙｌ  １，４−ｄｉａｌｋ（ｅｎ）ｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｓ  ａｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｖｅｒｙ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｕｐｔａｋｅ”，ＥＵＲ．Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ，１９８０，１５，３６３−３７０；は、ＤＡＴに対する選択性及び効能が著しく高いことで知られている。
【００１０】
2011510022.tif 000005
【００１１】
これらの２つは、Ｒ＝Ｆ及びＲ＝Ｈであり、低ナノモルの範囲で高親和性を有する。Ｐ．Ｈ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ［３Ｈ］ＧＢＲ１２９３５  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ｔｏ  Ｒａｔ  Ｓｔｒｉａｔａｌ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ：Ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｕｐｔａｋｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘ”，Ｊ．ＮＥＵＲＯＣＨＥＭ．，１９８７，４８，１８８７−１８９６；Ｐ．Ｈ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，“Ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｕｐｔａｋｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＧＢＲ１２９０９：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ａｃｔｉｏｎ”，ＥＵＲ．Ｊ．ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．，１９８９，１６６，４９３−５０４。広範な構造／活性相関（ＳＡＲ）の研究によって、ＤＡＴに対する、非常に強力ないくつかの化合物が生成された。Ｃ．ＤｅＶｒｉｅｓら，“Ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ  Ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ  １−［２−（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ］−  ａｎｄ  １−［２−［ｂｉｓ（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｅｔｈｙｌ］−４−（３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｓ（ＧＢＲ１２９３５  ａｎｄ  ＧＢＲ１２９０９）ａｓ  Ｈｉｇｈ−Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｒｅｕｐｔａｋｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．，１９９７，４０，７０５−７１６；Ｄ．Ｍａｔｅｃｋａら，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ，Ｐｏｔｅｎｔ，ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｒｅｕｐｔａｋｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ  Ｒｉｎｇ  ｏｆ  １−［２−（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ］−  ａｎｄ  １−［２−［Ｂｉｓ（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｅｔｈｙｌ］−４−（３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｓ（ＧＢＲ１２９３５  ａｎｄ  ＧＢＲ１２９０９）”，Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．，１９９６  ３９，４７０４−４７１６。これらの化合物の放射標識は神経薬理学的活性の解明を促進してきた。Ｒ＝ＦであるＧＢＲはＤＡＴから非常にゆっくりと解離し：Ｒ．Ｂ．Ｒｏｔｈｍａｎ，“Ｔｉｇｈｔ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｒｅｕｐｔａｋｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  Ｃｏｃａｉｎｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ”，ＦＥＢＳ  ＬＥＴＴ．，１９８９，２５７．３４１−３４４、微小透析によって測定されるように、コカインによって誘発される、細胞外ドーパミンレベルの増加を減衰させる。Ｒ．Ｂ．Ｒｏｔｈｍａｎ，前掲；Ｕ．Ｓｏｇａａｒｄら，“Ａ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｓｉｎｇｌｅ  ａｎｄ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｄｏｓｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｕｐｔａｋｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＧＢＲ１２９０９  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ”，ＩＮＴ．ＣＬＩＮ．ＰＳＹＣＨＯＰＨＡＲＭ．，１９９０，５，２３７−２５１。この化合物はヒトで非刺激性であり：Ｊ．Ｒ．Ｇｌｏｗａら，“Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＧＢＲ１２９０９  ｏｎ  Ｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｒｈｅｓｕｓ  Ｍｏｎｋｅｙｓ  Ｍａｉｎｔａｉｎｅｄ  Ｕｎｄｅｒ  Ｓｃｈｅｄｕｌｅｓ  ｏｆ  Ｃｏｃａｉｎｅ−  ａｎｄ  Ｆｏｏｄ−Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，ＮＩＤＡ．ＲＥＳ．ＭＯＮＯＧＲ．，１９９４，１４１．１２、アカゲザルでコカインの自己投与行動を遮断することを近頃示してきた。Ａ．Ｋ．Ｄｕｔｔａら，“Ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ａｔｏｍ  ｉｎ  Ｎｏｖｅｌ  Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ  ＧＢＲ１２９０９：Ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ”，ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．ＲＥＳ．，１９９３，３，２０９−２２２。このような研究は、好適な化合物が常習性なくコカイン拮抗薬として作用しうる可能性を上昇させる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明はＤＡＴ、ＳＥＲＴ、及び／又はＮＥＴに対して神経薬理学的活性を示すＮ−及びＯ−型の４−［２−ジアリールアミノ又はオキソアルキル］ピペリジンの誘導体に関する。このクラスの好適な化合物は、ＤＡＴに対して低ナノモルの活性を、かつ、ＳＥＲＴ及びＮＥＴと比較して、ＤＡＴに対して差異の大きな結合活性を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、一の合成スキームと、本発明の化合物に特有の構造とを例示する。
【図２】図２は、更なる合成スキームと、本発明の化合物に特有の構造とを例示する。
【図３】図３は、更なる合成スキームと、本発明の化合物に特有の構造とを例示する。
【図４】図４は、更なる合成スキームと、本発明の化合物に特有の構造とを例示する。
【図５Ａ】図５Ａは、別の合成スキームと、本発明の化合物に特有の構造とを例示する。
【図５Ｂ】図５Ｂは、別の合成スキームと、本発明の化合物に特有の構造とを例示する。
【図６】図６は、別の合成スキームと、本発明の化合物に特有の構造とを例示する。
【図７】図７は、別の合成スキームと、本発明の化合物に特有の構造とを例示する。
【図８】図８は、別の合成スキームと、本発明の化合物に特有の構造とを例示する。
【図９】図９は、別の合成スキームと、本発明の化合物に特有の構造とを例示する。
【図１０】図１０は、別の合成スキームと、本発明の化合物に特有の構造とを例示する。
【図１１】図１１は、別の合成スキームと、本発明の化合物に特有の構造とを例示する。
【図１２】図１２は、別の合成スキームと、本発明の化合物に特有の構造とを例示する。
【図１３】図１３は、表６の表示に供する。
【図１４】図１４は、本発明の実施形態に適切な化合物の化学構造を提供する。
【図１５】図１５は、表７の表示に供する。
【図１６】図１６は、表８の表示に供する。
【図１７】図１７は、表９の表示に供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の化合物は、式
2011510022.tif 000006
に対応し、Ａは
2011510022.tif 000007
であり、Ｂは
2011510022.tif 000008
であり、Ｘは−ＮＨ−、−ＮＲ４−、−Ｓ−、及び−Ｏ−からなる群から選択され、Ｒ４はＣ１−４アルキル、ＮＨ２、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ハロゲン化されたＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４ヒドロキシアルケニル、ハロゲン化されたＣ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、及びハロゲン化されたＣ２−４アルキニルであり、
Ｙは−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、＝Ｏ、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５であり、
ｌは０、１、又は２、好ましくは０又は１、より好ましくは０であり、
ｎは１又は２、好ましくは２であり、
ｍは１、２、３、又は４、好ましくは１であり、
ｏは０、１、２、３、又は４、好ましくは０、１、又は２、最も好ましくは０又は１であり、
ｐは０、１、２、３、又は４、好ましくは０、１、又は２、最も好ましくは０又は１であり、
ｑは０、１、２、又は３、好ましくは０又は１であり、
Ｒ、Ｒ１、及びＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＥｔ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＲ５からなる群から選択され、Ｒ５はＣ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、又はＣ２−８アルケニルであるか、あるいは、Ｒ２は５又は６員環のヘテロ環、好適には、
2011510022.tif 000009
からなる群から選択されるヘテロ環であり、Ｒ６はＣ１−４アルキル、あるいは置換型又は非置換型のフェニル又はナフチルであってもよく、ヒドロキシル基はエチレン炭素で置換されないと理解すべきであり、
−（ＣＨ２）ｍ−の１又はそれ以上のＣＨ２基は、ＣＲ７Ｒ’７によって選択的に置換され、
Ｒ７はＨ、−ＯＲ１１、又は−ＮＲ１１であり、
Ｒ’７はＨ、又は−Ｃ１−８アルキルであるか、あるいはＲ７Ｒ’７は＝Ｏとして相互に結合され、
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルキレン、Ｃ６−１８アルキルアリール、又は−ＣＯＯＲ１２であり、
Ｒ１２はＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルキレン、又はＣ６−１８アルキルアリールであり、あるいはその薬学的に許容可能な塩又は誘導体である。
【００１５】
本発明の化合物は更に、式：
2011510022.tif 000010
の化合物を含む。ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ、及びｏは上述のように規定される。
【００１６】
上式において、Ａ及びＢは、
2011510022.tif 000011
であることが好ましい。ここでｐは１又は２である。上式において、ｍが２又は３である場合、メチレン水素のうちの１つはＯＲ７によって置換されてもよく、Ｒ７はアルキル、好ましくはＣ１−１６アルキル、より好ましくはＣ１−４低級アルキル、又はＣ２−１８アルキレン、又は
2011510022.tif 000012
であり、Ｒ８はＣ１−１８アルキル、又はＣ２−１８アルキレンである。
【００１７】
好適には、式（Ａ）の化合物は、
2011510022.tif 000013
に対応する。
【００１８】
変形物において、本発明は、以下の条件に合致する場合に、構造式Ｉ又はその好適なサブセット内の化合物を含まない：
Ａがフェニルであり、ＸがＯであり、ＹがＨであり、ｌが０であり、ｍ＝１であり、ｎが１である場合、
Ｂがフェニルである場合、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２の総てがＨではない；
Ｂがフェニルである場合、Ｒ及びＲ１は双方がＦではない化合物；
Ａがフェニルであり、ＸがＯであり、ＹがＨであり、ｌが０であり、ｍ＝１であり、ｎ＝ｚである場合、
Ｒ２及びＲ１が双方ともＨでＢがフェニルである場合、Ｒ２は、
ｑが１である場合にハロ、メトキシ、メチル、ニトロ、又はアミノではなく、
ｑが２である場合に３−クロロ−４−フルオロではなく；
Ｒ及びＲ１が４−フルオロである場合、Ｂは非置換型のフェニルではなく；
Ｒが４−ハロであり、Ｂがフェニルであり、ｑが１である場合、Ｒ２はＦではない化合物；
Ａがフェニルであり、ＸがＯであり、ＹがＨであり、ｌが０であり、ｎが２であり、ｍが２であり、Ｂが非置換型のフェニルである場合、
ｏ及びｐが双方とも１である場合、Ｒ及びＲ１は双方がハロではなく；
Ａがフェニルであり、ｌが０であり、ｎが２であり、ｍが２である場合、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２のうちの少なくとも１つがＨ以外である化合物；
Ａがフェニルであり、Ｂがフェニルであり、ＸがＯであり、ＹがＨであり、ｌが０であり、ｍが２であり、ｌが２であり、ｑが０である場合、Ｒ及びＲ１が双方ともメチルではない化合物；
Ａがフェニルであり、ＸがＯであり、ＹがＨであり、Ｂがフェニルであり、ｌが０であり、ｍが２であり、ｎが１である場合、
Ｒ、Ｒ１、及びＲ２がＨであり；
ｒが０であり、ｏ及びｐが１である場合、Ｒ及びＲ１が双方とも４−フルオロではない化合物；
Ａがフェニルであり、ＸがＯであり、ＹがＨであり、ｌが０であり、ｍが３であり、ｎが２である場合、
Ｂがフェニルであり、ｑが１であり、Ｒ２がＨである場合、ｏ及びｐは双方とも０ではなく；
Ｂがフェニルである場合、ｏ及びｐは、Ｒ及びＲ１が双方とも４−ハロであるか、あるいは双方ともメトキシである場合に、双方とも１ではない化合物；
ＸがＯであり、ＹがＨであり、ｏが０であり、Ａが非置換型のフェニルであり、ｌが０であり、ｍが３であり、ｎが２である場合、Ｂが４−フルオロフェニル、あるいは、環の３位で（ＣＨ２）ｍに結合される６員環のヘテロアリール環ではない化合物；
ＸがＯであり、ＹがＨであり、Ａが非置換型のチオフェニルであり、ｌが０であり、ｍが３であり、ｎが２であり、ＹがＨであり、Ｂが非置換型のフェニルである場合、ｏはＲが４−フルオロである場合に、０以外であるが１ではない化合物；
ＸがＯであり、ＹがＨであり、Ａが非置換型のチオフェニルであり、ｏが０であり、ｌがＯであり、ｍが１であり、ｌが２である場合、Ｂはフェニル、３−ピリジル、又は４−（フルオロフェニル）ではない化合物；
ＸがＯであり、ＹがＨであり、Ａが非置換型のフェニルであり、ｌが０であり、ｍが１であり、ｎが２である場合、Ｂは非置換型のチオフェニル、又は非置換型の２，３−ベンゾチオフェニルではない化合物；
ＸがＮＨであり、ＹがＨであり、Ａがフェニルであり、ｌが０であり、ｍが１であり、ｎが２である場合、
ｑが０であり、ｏが１であり、ｐが１である場合、Ｒ及びＲ１は双方とも４−フルオロではなく、
ｑが１であり、ｏが０であり、ｐが０である場合、Ｂは４−（フルオロフェニル）ではない化合物。
【００１９】
本発明の化合物は更に、構造：
2011510022.tif 000014
を有する化合物を含み、Ａは前述のように規定され、ＣＯＯＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３、Ｆ、又はＯＨであってもよく、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ９、又はＮ−であり、Ｚを有するＮの残りの原子価は環構造を形成し、ｒは０ないし８、好ましくは０ないし４、より好ましくは０、１、又は２であり、ＺはＨ又はＣ１−４アルキレン、好ましくはＨ又はＣ１−２アルキレンであり、アルキレン基が存在する場合で、ＸがＮ−である場合にＸと環構造を形成し、Ｂは前に規定したとおり、あるいはＨ、ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ９は、
2011510022.tif 000015
であり、Ｒ１０はＣ６−２０アルキルである。この構造の好適な化合物は、Ａが置換型のフェニルであり、ＸがＮＨであり、ＺがＨであり、Ｂが置換型のフェニルである化合物と、ＸがＮ−であり、ｒが０であり、Ｚが−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である化合物とを含み、双方が窒素を含む６又は７員環を形成する。
【００２０】
本発明の化合物は更に、構造：
2011510022.tif 000016
を有する化合物を含み、総ての記号は異なることを明確に述べられない限り、上で説明したものと同一である。例えば、Ｒ、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ｌ、ｍ、ｏ、及びｑは上に規定されたものである。ｗは１又はそれ以上のメチレン基の１又はそれ以上の水素原子がＺ１によって置換されることを表わす数値である。Ｚ１は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−アルキル（例えば、Ｃ１−８）、−Ｏ−アリール（例えば、Ｃ６−１６）、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５である。上式において、ＺはＣＨ２基の少なくとも１の水素を置換すると理解すべきである。この変形物において、上に説明した条件は更に、この構造に適用可能である。特に有用な変形物は、式：
2011510022.tif 000017
によって提供される。特に有用な変形物において、Ｚ１はＨ又はＯＨである。
【００２１】
上述の定義によって包含される構造式の例は、
2011510022.tif 000018
2011510022.tif 000019
であり、示されたＲ２基は１又はそれ以上のＲ２、好ましくは１又は２のＲ２基を示し、任意の環位置を占有してもよい。後方の２の化合物においては、ＸはＮＨ又はＯであることが好ましい。
【００２２】
好適な化合物は、Ｎ−アリールアルキル部分の置換基が電気陰性及び電子吸引性の官能基である化合物である。特に、構造式：
2011510022.tif 000020
を有する化合物は、ナノモル範囲で予想外の低活性、ならびにＤＡＴ及びＳＥＲＴに対する結合親和性の差異によって示されるような高選択性を提供することを示してきた。前述の式において、各々の変形物は別個に規定されるとみなされる。Ｘ及びＲないしＲ５に対する様々な置換基は、このような置換のうちのいずれか１つ又はそれ以上の排除に用いてもよい。
【００２３】
更に好適なクラスの活性化合物は、Ｂが４−シアノ、４−ヨード、又は３，４−ジフルオロの官能基を有するフェニル基である構造式Ｉの化合物、特に構造式Ｉ又はその好適な亜種の一般式の範囲内にあり、構造：
2011510022.tif 000021
に対応する化合物を含む。
【００２４】
最も好適には、本発明の活性化合物は式：
2011510022.tif 000022
の化合物に対応し、Ｂ１は４−シアノフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、又は４−ヨードフェニルである。−（ＣＨ２）ｍ−基を有する、上の更に一般的な構造の各々において、ｍが２又は３である場合、−（ＣＨ２）ｍ−部分の炭素のうちのいずれかは上に規定したように、−ＯＲ７によって置換してもよい。
【００２５】
好適な化合物の更なる例は、
2011510022.tif 000023
を含み、Ｒ’’’はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲ９、又はＮＨＲ９であり、Ｒ９は、
2011510022.tif 000024
であり、Ｒ１０はＣ６−２０アルキル、及び、
2011510022.tif 000025
である。更に有用な化合物は式Ｄ−８４、Ｄ−２２５、Ｄ−２３２、Ｄ−２３３、及びＤ−２７６：
2011510022.tif 000026
2011510022.tif 000027
によって提供される。
【００２６】
式Ｄ−８４、Ｄ−２２５、Ｄ−２３２、Ｄ−２３３、及びＤ−２７６を有する化合物は、図５Ａ、５Ｂ、６、７、８、及び９に説明される合成スキームを介して生成する。
【００２７】
本発明の更に別の変形物において、式：
2011510022.tif 000028
を有する化合物が提供され、総ての記号は異なることを明確に述べられない限り、上で説明したものと同一である。特に、Ａは、
2011510022.tif 000029
であり、Ｂは、
2011510022.tif 000030
であり、
ｌは０、１、又は２、好ましくは０又は１、より好ましくは０であり、
ｍは１又は２、好ましくは１であり、
ｏは０、１、２、３、又は４、好ましくは０、１、又は２、最も好ましくは０又は１であり、
ｐは０、１、２、３、又は４、好ましくは０、１、又は２、最も好ましくは０又は１であり、
ｑは０、１、２、又は３、好ましくは０又は１であり、
Ｚ１は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−アルキル（例えば、Ｃ１−８）、−Ｏ−アリール（例えば、Ｃ６−１６）、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５であり、
ｗは１又はそれ以上のメチレン基の１又はそれ以上の水素原子がＺ１によって置換されることを表わす数値である。上式において、ＺはＣＨ２基の少なくとも１の水素を置換すると理解すべきである。Ｒ、Ｒ１、及びＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＥｔ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＲ５からなる群から選択され、Ｒ５はＣ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、又はＣ２−８アルケニルであるか、あるいは、Ｒ２は５又は６員環のヘテロ環、好適には、
2011510022.tif 000031
からなる群から選択されるヘテロ環であり、Ｒ６はＣ１−４アルキル、あるいは置換型又は非置換型のフェニル又はナフチルであってもよく、ヒドロキシル基はエチレン炭素で置換されないと理解すべきであり、
−（ＣＨ２）ｍ−の１又はそれ以上のＣＨ２基は、ＣＲ７Ｒ’７によって選択的に置換され、
Ｒ７はＨ、−ＯＲ１１、又は−ＮＲ１１であり、
Ｒ’７はＨ、又は−Ｃ１−８アルキルであるか、あるいはＲ７Ｒ’７は＝Ｏとして相互に結合され、
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルキレン、Ｃ６−１８アルキルアリール、又は−ＣＯＯＲ１２であり、
Ｒ１２はＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルキレン、又はＣ６−１８アルキルアリールであり、Ｒ２０及びＲ２１はそれぞれ独立に、水素又はＣ１−１０アルキルといった置換型又は非置換型の炭化水素基である。あるいはその薬学的に許容可能な塩又は誘導体である。変形物において、Ｒ２０及びＲ２１は、例えば式：
2011510022.tif 000032
に記載のような環を形成するように結合され、ｕは１、２、又は３、好ましくは２である。本実施形態の更に特異的な化合物は、式：
2011510022.tif 000033
によって表わされる化合物を含む。
【００２８】
本実施形態の標的化合物の合成は、図１０、１１、及び１２に示される。図１０は標的４ａないし４ｄの合成について記載する。既出の刊行物に記載のように、光学活性のシス型のアミンは、アミンをジアステレオマの中間体に変換し、その後に、所望の異性体を対応するアミンであるシス−（−）−３に分離及び加水分解することによって、ラセミ１から合成される（Ｋｏｌｈａｔｋａｒ，Ｒ．Ｂ．；Ｇｈｏｒａｉ，Ｓ．Ｋ．；Ｇｅｏｒｇｅ，Ｃ；Ｒｅｉｔｈ，Ｍ．Ｅ．；Ｄｕｔｔａ，Ａ．Ｋ．  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｉｓ−（６−ｂｅｎｚｈｙｄｒｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｗｉｔｈ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ  ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ  ３，６−ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｏｆ  （２，２−ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）−［１−（４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−４−ｙｌｍｅｔｈｙｌ］ａｍｉｎｅ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００３，４６，２２０５−１５）。光学活性のエポキシドを有する（−）−３の処理によって、良好な収量で最終的なヒドロキシ標的４ａないし４ｄが得られた。光学活性のエポキシドは、公表されている手順によって合成された（Ｓｃｈａｕｓ，Ｓ．Ｅ．；Ｂｒａｎｄｅｓ，Ｂ．Ｄ．；Ｌａｒｒｏｗ，Ｊ．Ｆ．；Ｔｏｋｕｎａｇａ，Ｍ．；Ｈａｎｓｅｎ，Ｋ．Ｂ．；Ｇｏｕｌｄ，Ａ．Ｅ．；Ｆｕｒｒｏｗ，Ｍ．Ｅ．；Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．Ｎ．Ｈｉｇｈｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｅｐｏｘｉｄｅｓ  ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｂｙ  ｃｈｉｒａｌ（ｓａｌｅｎ）Ｃｏ（ＩＩＩ）  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ．Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｅｎａｎｔｉｏｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｅｐｏｘｉｄｅｓ  ａｎｄ  １，２−ｄｉｏｌｓ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  ２００２，１２４，１３０７−１５）。
【００２９】
図１１は標的７ａないし７ｄの合成について記載する。光学活性のアミンである（−）−５は以下の既存の手順によって合成された（Ｋｏｌｈａｔｋａｒ，Ｒ．；Ｃｏｏｋ，Ｃ．Ｄ．；Ｇｈｏｒａｉ，Ｓ．Ｋ．；Ｄｅｓｃｈａｍｐｓ，Ｊ．；Ｂｅａｒｄｓｌｅｙ，Ｐ．Ｍ．；Ｒｅｉｔｈ，Ｍ．Ｅ．；Ｄｕｔｔａ，Ａ．Ｋ．  Ｆｕｒｔｈｅｒ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ  ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｏｆ  ｃｉｓ−（６−ｂｅｎｚｈｙｄｒｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ｅｌｕｃｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ：ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  １，４−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．３．１］ｎｏｎａｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００４，４７，５１０１−１３）。このアミンはラセミの２，３−エポキシプロピルベンゼンとともに処理され、２のジアステレオマ６ａ及び６ｂを生成し、カラムクロマトグラフィによって分離された。アミンのシス−（−）−５は更に、エタノール中で別々に、エナンチオマ（Ｒ及びＳ型の）２−フェニルオキシラン及び２−（４−フルオロフェニル）オキシランで処理されて、適度に良好な収量で標的化合物７ａないし７ｄを提供した。
【００３０】
図１２は標的１１ａ及び１１ｂの合成について説明する。塩基性条件下における、アミンのシス−（−）−５の、３−クロロ−４’−フルオロプロピオフェノンでのＮ−アルキル化は、水素化ホウ素ナトリウムによって還元される符号８を生成して、Ｒ型及びＳ型のアルコール９の双方の混合物を生成した。アルコール９は次いで、ジアステレオマのカンファン酸エステルに変換され、半調製用ＨＰＬＣ（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ）プロセスによって分離された。最終的な標的１１ａ及び１１ｂは、エステルを加水分解した後に生成された。
【００３１】
本発明の化合物の様々な幾何及び立体異性体は総て有用である。しかしながら、一部の幾何及び立体異性体は予想外の高活性又は差異のある活性を有する。後者の一例は２−ジフェニルメチル−５−（４−フルオロベンジルアミノ）ピペリジンのシス異性体及びトランス異性体によって表わされ、ラセミ体に調製される。シス異性体はＤＡＴに対し９３．７のＳＥＲＴの選択率を示す一方、トランス異性体は６．２８の選択率を示した。個々の鏡像異性体は更に高い活性及び選択性を示すことが期待される。
【００３２】
本発明について一般的に記載されてきたように、更なる理解が、特に明記されない限り、例示目的でのみ本明細書中に提供され、かつ、限定することを意図しない、特定の特異的な実施例によって得ることができる。
【００３３】
標的化合物は、遊離塩基、あるいは例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩といった塩として調製される。化合物の特徴は、標準的な高磁場ＮＭＲ、質量スペクトル、旋光度等を用いて得られる。化合物の純度は元素分析、ＴＬＣ、又はＨＰＬＣによって測定される。９８％より高い純度は、これらの化合物の生物学的分析に好適である。
【００３４】
ラットのＤＡＴは［３Ｈ］Ｗｉｎ３５，４２８で標識され、ラットのＳＥＲＴは［３Ｈ］シタロプラムで標識される。双方の結合アッセイは、Ｍ．Ｅ．Ａ．Ｒｅｉｔｈら，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｃａｉｎｅ  Ｃｏｎｇｅｎｅｒｓ  ｔｏ  Ｉｎｔｅｒａｃｔ  Ｗｉｔｈ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｎｄ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｕｐｔａｋｅ  Ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  Ｍｏｕｓｅ  Ｂｒａｉｎ  ａｎｄ  ｔｏ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｅｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ”，ＢＩＯＣＨＥＭ．ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．，１９８６，３５，１１２３−１１２９、及び、Ａ．Ｋ．Ｄｕｔｔａら，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  ４−［２−［Ｂｉｓ（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｅｔｈｙｌ］−１−（３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｎｄ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  Ｓｉｔｅｓ”，Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．，１９９６，３９，７４９−７５６に記載のように、オスの若成体期のスプラーグドーリーラットからの線条体組織を用いて同一条件下で実行された。簡単に言うと、ラットの線条体膜は、室温で３０ｎＭの最終Ｎａ＋濃度、ｐＨ７．４のリン酸ナトリウムバッファ中で、氷上で２時間、放射性リガンド及び阻害剤とともにインキュベートされた。アッセイはガラス繊維のフィルタマット（メリーランド州ゲーサーズバーグのＷａｌｌａｃ社）を通した濾過によって終結し、ＭＡＣＨ３−９６  Ｔｏｍｔｅｃハーベスタ（Ｗａｌｌａｃ社）で０．０５％（ｖ／ｖ）のポリエチレンイミンに予浸された。フィルタはＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｐｌｕｓ液体シンチレーションカウンタ（Ｗａｌｌａｃ社）中で放射活性についてアッセイされた。
【００３５】
［３Ｈ］ドーパミンのＨＥＫ−２９３−ｈＤＡＴ細胞への取り込みは、前述の一般的な技術によって懸濁された無傷細胞中で測定された。Ｍ．Ｃ．Ｒｉｔｚら，“Ｃｏｃａｉｎｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｉｇａｎｄ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｔ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ，Ｎｏｒｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ａｎｄ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ：Ａ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｔｕｄｙ”，ＬＩＦＥ．ＳＣＩ，１９９０，４６，６３５−６４５；ＭＪ．Ｋａｕｆｍａｎら，ＳＹＮＡＰＳＥ，１９９１，９，４３−４９。簡単に言うと、細胞は上述と同一のトロポロン含有バッファで、室温で１５分間、阻害剤とともにプレインキュベートされ、［３Ｈ］ドーパミンが添加され、インキュベーションは更に８分間継続した。アッセイの終結は低温バッファの添加と、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルタを通した急速濾過とからなり、Ｂｒａｎｄｅｌ  ２４ピンハーベスタ（メリーランド州ゲーサーズバーグのＢｒａｎｄｅｌ社）を用いて０．０５％（ｗ／ｖ）のポリ−Ｌ−リジンに予浸された。フィルタ上の放射活性は液体シンチレーション計数（Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ６０００ＩＣ、カリフォルニア州フラートンのＢｅｃｋｍａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）によって測定された。
【００３６】
総ての化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解され、１０％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯに希釈された。後者のストックからの添加により、ＤＭＳＯの最終濃度０．５％を得て、それ自体により、放射性リガンドの結合又は取り込みを妨げなかった。初期の距離測定実験後に、試験化合物の少なくとも５の濃度が調査され、ＩＣ５０値前後に均等に分布された。後者は前述のように非線形計算機の曲線適合手順によって測定された。
【００３７】
これらの化合物に対するＤＡＴ、ＳＥＲＴ、及びＮＥＴの活性は、多数の手段において有用になりうる。例えば、放射性リガンド型のこれらの開示された化合物は、ＳＰＥＣＴ及びＰＥＴの造影研究用に、ＣＮＳ中でのＤＡＴ用の造影剤としての適用を見出すであろう。このような造影はパーキンソン病を診断するのに有用となりうる。
【００３８】
更に化合物は、新しい候補のＣＮＳ作用薬を試験する場合に、比較リガンド又は塩基リガンド用途の、ＤＡＴ、ＳＥＲＴ、及びＮＥＴ用のリガンドとして作用しうる。しかしながら、最も重要なことには、本発明の化合物は低濃度での結合親和性によって示されるように、薬物中毒のようなＣＮＳ障害、特にコカイン及びＰＣＰの投与の影響、場合によっては、合法及び違法の双方の、他の向精神薬の投与の影響を治療する場合に有用性がある。化合物は例えば、コカイン中毒を治療するのに用いてもよい。本発明の化合物は更に、本明細書中に記載のインビトロ研究に基づき、パーキンソン病及び他の関連する障害を罹患した患者への投与に対する有用性を示す。化合物は更に抗うつ剤として、及び上述に関連する他の神経障害を治療する場合に、有用性がある。
【００３９】
従って、今日までに実行され、本明細書中に開示された研究は、哺乳類種、特にヒトでのＣＮＳ障害の治療にける、本発明で主張される化合物の使用を支持する。有効用量は治療中の特定の障害に依存して変化する。一般的に、投与は、脳組織及び／又は体液がＤＡＴ、ＳＥＲＴ、又はＮＥＴへの測定可能な結合を引き起こす場合に存在する濃度の程度となる。この結合は、本発明の放射標識された化合物を用いるステップを具える従来技術によって、あるいは、他の放射標識されたリガンドを置換するように本発明の化合物を用いることによって評価できる。ＳＰＥＣＴ及びＰＥＴといった従来技術は結合を評価するのに用いてもよい。
【００４０】
一般的に、血液又は血漿中の化合物の濃度は、本明細書中で測定されるように、各々の輸送体について約１％ないし約１０００％のＩＣ５０濃度、より好適には５％ないし４００％、更により好適には１０％ないし２００％の範囲にすべきである。
【００４１】
投与は、例えば、好適な溶媒中に溶解、又は液体中に分散若しくは乳化される活性化合物を含む液体として、静脈内に、錠剤又はカプセル形状の固体として、注入される液体として非経口的に、あるいは経皮貼布によって経皮的に、といった薬学的に許容可能な形態にしてもよい。各々の製剤は通常の薬学的に許容可能な添加剤を含んでもよく、限定しないが、香味剤、臭気剤、錠剤化助剤（ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ  ａｉｄ）、溶解度賦活剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）、透過性賦活剤（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）、界面活性剤、賦形剤等を含んでもよい。更に化合物は、薬学的に許容可能な塩の好適な塩形成剤と反応させてもよく、限定しないが酢酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩等を含んでもよい。
【００４２】
経口投与の場合の推定される有用な用量は、体重１ｋｇにつき０．０１ｍｇないし１００ｍｇ、より好適には０．１ｍｇないし５０ｍｇ、更により好適には０．２ｍｇないし３０ｍｇである。平均的な成体の全用量は５ｍｇないし５００ｍｇ、好適には１０ｍｇないし２５０ｍｇ、最も好適には１０ｍｇないし１５０ｍｇの範囲であってもよい。実際の用量は従来の方法論によって簡単に定量できる。
【００４３】
標的化合物は、遊離塩基、あるいは例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、又はシュウ酸塩といった塩として調製される。化合物の特徴は、標準的な高磁場ＮＭＲ、質量スペクトル、旋光度等を用いて得られる。化合物の純度は元素分析、ＴＬＣ、又はＨＰＬＣによって測定される。９８％より高い純度は、これらの化合物の生物学的分析に好適である。いくつかの一般的な合成経路は本明細書中で用いられてきた。合成有機化学者に周知の他の合成方法は、本発明の化合物を調製するのに、あるいはこれらの化合物を誘導体化するのに用いてもよい。
【００４４】
［Ｉ．中間体の合成］
《１−（メトキシカルボニル）−４−［（２−ジフェニルメトキシ）エチル］ピペリジン》
ベンゼン（６０ｍｌ）中の、４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−１−（フェニルメチル）ピペリジン（４．６２ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（２．６０ｇ、２３．５３ｍｍｏｌ）の溶液は６時間還流された。Ｔ．Ｌ．Ｃ．が反応の完了を示した後に、溶媒は減圧下で除去されて、粘稠液体の１−（メトキシカルボニル）−４−［（２−ジフェニルメトキシ）エチル］ピペリジン４．１７ｇ（９９％の収率）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ７．３４−７．１８（１０Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、５．３０（１Ｈ、ｓ、Ｐｈ２ＣＨＯ）、３．６７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．５０−３．４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＯＣＨ２）、２．７７−２．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、２．６２−２．５４（２Ｈ、ｔ、Ｊ−１２．０Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、１．６７−１．５７（５Ｈ、ｍ）、１．２６−１．０７（２Ｈ、ｍ）。
【００４５】
《４−［（２−ジフェニルメトキシ）エチル］ピペリジン》
１−（メトキシカルボニル）−４−［（２−ジフェニルメトキシ）エチル］ピペリジン（４．１７ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）はエタノール（１００ｍｌ）中に溶解され、ＫＯＨ（２．５ｇ）は溶液中に添加された。反応溶液は３日間還流された。溶媒は蒸発させ、ＥｔＯＡｃが添加された。ＥｔＯＡｃ溶液は鹹水によって洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を提供し、粗生成物はクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ＝１００／５／２）によって精製されて、白色固体の４−［（２−ジフェニルメトキシ）エチル］ピペリジン２．８０ｇ（８０％の収率）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ７．３５−７．１９（１０Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、５．３１（１Ｈ、ｓ、Ｐｈ２ＣＨＯ）、３．５０−３，４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＯＣＨ２）、３．０８−３．０４（２Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、２．７７−２．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、２．６２−２．５４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、１．８２−１．５７（５Ｈ、ｍ）、１．１４−１．０２（２Ｈ、ｍ）。分析：［Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ・２．０Ｈ２Ｏ］、計算値：Ｃ  ７９．９０；Ｈ  ８．５８；Ｎ  ４．６６、実測値：Ｃ  ７９．８６；Ｈ  ８．５９；Ｎ  ４．７０。
【００４６】
《Ｎ−ベンズヒドリルオキシフタルイミド》
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の、１−クロロ−１，１−ジフェニルメタン（３．４２ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（２．３０ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（３．０ｍｌ）の溶液は、Ｎ２下で８時間、６０℃で攪拌された。反応混合物が室温に冷却された後に、水（１００ｍｌ）が添加された。混合物はＥｔ２Ｏで抽出された。混合有機相はＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗生成物はクロマトグラフィ（ヘキサン／ベンゼン／ＥｔＯＡｃ＝２０／１０／３）によって精製されて、白色固体３．９５ｇ（８５％の収率）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ７．７２−７．６３（１Ｈ、ｍ）、７．５６−７．５３（１Ｈ、ｍ）、７．４０−７．２４（１２Ｈ、ｍ）、５．８５（１Ｈ、ｓ、Ｐｈ２ＣＨ）。
【００４７】
《Ｏ−ベンズヒドリルヒドロキシルアミン》
Ｎ−ベンズヒドリルオキシフタルイミド（１．０３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）はＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解された。ＮＨ２ＮＨ２（０．３ｍｌ）はＥｔＯＨ溶液に添加された。反応混合物が０．５時間室温で攪拌された後、ＥｔＯＨは減圧下で除去され、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）が添加された。混合物は濾過された。溶液は収集され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗生成物はクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって調製されて、粘性油０．３１ｇ（５０％の収率）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ７．３４−７．２６（１０Ｈ、ｍ、ＡＲ−Ｈ）、５．６５（１Ｈ、ｓ、Ｐｈ２ＣＨ）。
【００４８】
《１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジンメタノール》
乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）は、氷浴中のＮ２下の水素化アルミニウムリチウム（０．７ｇ）に液滴添加された。乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン（１．２１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）はＬＡＨ懸濁溶液に液滴添加された。反応混合物は２時間還流された。飽和ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍｌ）は液滴添加され、反応は氷浴によって冷却した。混合物は濾過された。溶液はＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、０．９８ｇ（９８％の収率）の符号１１を生成するように蒸発させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ７．３６−７．２６（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．０７−６．９６（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、４．６６（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、３．５０−３．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＣＨ２ＯＨ）、３．４６（２Ｈ、ｓ、Ｆ−ＰｈＣＨ２）、２．９０−２．８７（２Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、１．９９−１．９１（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．８、１１．８Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、１．７３−１．６８（３Ｈ、ｍ）、１．３４−１．２２（２Ｈ、ｍ）。
【００４９】
《１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジンカルボアルデヒド》
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の、オキシリルクロリド（ｏｘｙｌｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ：０．５９ｍｌ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液は−７８℃に冷却された。ＤＭＳＯ（０．９５ｍｌ、１３．３８ｍｍｏｌ）は、オキシリルクロリド溶液に液滴添加された。反応混合物は５分間攪拌され、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジンメタノール（０．９９ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）は反応溶液に液滴添加された。攪拌は更に２０分間継続された。Ｅｔ３Ｎ８．０ｍｌが添加され、反応混合物は１０分間攪拌され、その後室温に温められた。水（５０ｍｌ）が添加され、混合物はＣＨ２Ｃｌ２で抽出された。混合したＣＨ２Ｃｌ２溶液はＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発によって油０．７７ｇ（７９％の収率）が提供された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ９．６５（１Ｈ、ｓ、ＣＨＯ）、７．３０−７．２４（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．００−６．９７（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、３．４６（２Ｈ、ｓ、ｐ−ＦＰｈＣＨ２）、２．８１−２．７６（２Ｈ、ｍ、Ｎ（ＣＨ）２）、２．３０−２．２０（１Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨＯ）、２．１４−２．０６（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．１、１１．３Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、１．９２−１．８６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、１３．５Ｈｚ）、１．７４−１．６２（２Ｈ、ｍ）。
【００５０】
《４−［（２−ジフェニルエチル）アミノカルボニル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン》
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン（０．６８ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）はカルボン酸に変換され、次いで、２，２−ジフェニルエチルアミン（０．６７ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．７６ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（０．６２ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）と反応させて、４−［（２−ジフェニルエチル）アミノカルボニル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン０．８４ｇ（７５％の収率）を生成した（手順Ｄ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ７．３６−７．２０（１２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．０１−６．９５（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、５．３９（１Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）、４．２１−４．１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｐｈ２ＣＨ）、３．９１−３．８６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、３．４１（２Ｈ、ｓ、ｐ−ＦＰｈＣＨ２）、２．８４−２．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、１．９６−１．８７（３Ｈ、ｍ、ＮＨＣＯＣＨ、ＮＨ（ＣＨ）２）、１．６５−１．５８（４Ｈ、ｍ）。
【００５１】
《４−［（ビス（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）カルボニル−１−（フェニルエチル）ピペリジン》
１−（フェニルエチル）−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン（０．２５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）はカルボン酸に変換され、次いで、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中のビス（４−フルオロフェニル）メチルアミン（０．２５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と反応させて、４−［（ビス（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）カルボニル−１−（フェニルエチル）ピペリジン０．３２ｇ（７４％の収率）を生成した（手順Ｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ７．２９−７．０３（１０Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．０５−６．９９（３Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、６．２２−６．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、ｐ−ＦＰｈ２ＣＨ）、６．００−５．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＮＨ）、３．０８−３．０４（２Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、２．８３−２．７８（２Ｈ、ｄ）、２．６２−２．５７（２Ｈ、ｍ）、２．２５−２．１５（１Ｈ、ｍ、ＮＣＯＣＨ）、２．１０−２．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、１．９６−１．８１（４Ｈ、ｍ）。
【００５２】
《４−［（１−フェニルエチル）アミノカルボニル］メチル−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン》
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［（エトキシカルボニル）メチル］ピペリジン（０．５５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）は、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）１０ｍｌに還流されて、対応する酸を提供し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の１−フェニルエチルアミン（０．２９ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．５６ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（０．４０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）と反応させて、固体０．３３ｇ（５０％の収率）を生成した（手順Ｄ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ７．３５−７．２３（７Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．００−６．９４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、５．８３−５．８０（１Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＮＨ）、５．１５−５．１０（ｍ、１Ｈ、ＰｈＣＨＭｅ）、３．４２（ｓ、２Ｈ、ｐ−ＰｈＣＨ２Ｎ）、２．８３−２．７８（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ）２）、２．０７−２．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ２ＣＯ）、１．９９−１．８９（２Ｈ、ｍ）、１．８６−１．７８（１Ｈ、ｍ）、１．７１−１．６１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、１．４８−１．４５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｍｅ）、１．３３−１．２１（２Ｈ、ｍ）。
【００５３】
《２−（ジフェニルシアノメチル）−５−ニトロピリジンの合成》
３ｍＬのトルエン中の、１．０ｇの２−クロロ−５−ニトロピリジン（６．３ｍｍｏｌ）、１．３３ｇのジフェニルアセトニトリル（６．９ｍｍｏｌ、１．１当量）及び７００ｍｇのフッ化テトラブチルアンモニウム（３．１５ｍｍｏｌ、０．５当量）の混合物に対し、１．５ｍＬの５０％のＮａＯＨ水溶液が液滴添加された。３０分後、ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）は出発物質を残さなかった。混合物はタールを除去するために、シリカのショートプラグを通して濾過され、蒸発させ、色相分析された（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。粗生成物はＭｅＯＨから再結晶化されたわずかに黄色い油であり、融点９４ないし９９℃の呈色のないプレートとして表題の化合物（１．７ｇ、８６％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：３００ＭＨｚ）７．２０−７．２９（５Ｈ、ｍ）、７．３５−７．４２（５Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ｈ−３）、８．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３及び９Ｈｚ、Ｈ−４）、９．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｈ−６）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；３００ＭＨｚ）６０．１９、１２１．６５、１２３．７７、１２８．８７、１２９．０９、１２９．３３、１３２．５２、１３８．４６、１４３．４９、１４５．３１、１６４．９９。元素分析はＣ１９Ｈ１３Ｎ３Ｏ２について計算された：Ｃ  ７２．３８；Ｈ  ４．１３；Ｎ  １３．３３。実測値：Ｃ  ７２．３５；Ｈ  ４．０８；Ｎ  １３．２５。
【００５４】
《２−（ジフェニルアセトアミドメチル）−５−ニトロピリジンの合成》
５．０ｇの２−（ジフェニルシアノメチル）−５−ニトロピリジン（１５．８ｍｍｏｌ）の混合物は、１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈された、４０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４の磁気攪拌された室温溶液に添加された。混合物は次いで、総ての出発物質がＴＬＣ（〜２時間）によって消費されるまで、９０℃に加熱された。濃い溶液は更に、粉砕した氷及び水に注入され、１時間攪拌され、表題の未精製の化合物が沈殿する。混合物はＥｔＯＡｃで三回抽出され、貯蔵され、乾燥させ（ＭｇＳＯ４、セライトのショートプラグを通した濾過を伴う）、蒸発させた。乾式カラムクロマトグラフィ（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）は、融点１６０ないし１６４℃の非結晶型の黄褐色の固体として、表題の化合物（４．７４ｇ、９０％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；３００ＭＨｚ）５．９（１Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）、７．０５−７．１（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４及び６．３Ｈｚ、Ｈ−４）、９．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｈ−６）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）１２６．７８、１２８．０２、１２８．６４、１３０．２５、１３１．６８、１４２．０９、１４３．４３、１６９．４４、１７３．９９。元素分析はＣ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ３について計算された：Ｃ  ６８．４７；Ｈ  ４．５０；Ｎ  １２．６１。実測値：Ｃ  ６８．４９；Ｈ  ４．５５；Ｎ  １２．６０。
【００５５】
《ジフェニル−（５−アミノ−２−ピリジル）アセトアミドの合成》
５０％のＥｔＯＨ／氷ＡｃＯＨ中の８．８６ｇのジフェニル−（５−ニトロ−２−ピリジル）アセトアミド（２６．５ｍｍｏｌ）の、１００ｍｇの酸化白金（ＩＶ）との混合物は、Ｐａｒｒ社の水素化装置（Ｐａｒｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ：３０ｐｓｉ  Ｈ２）で３時間振盪された。混合物はセライト層を通して濾過され、エタノールは減圧下で蒸発させた。混合物は次いでＫ２ＣＯ３で塩基性にされ、ＥｔＯＡｃ（４倍）で抽出され、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、再度セライトを通して濾過され、蒸発させた。残りの固体はヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから再結晶化させて、黄褐色結晶としての表題の化合物（７．９ｇ、９８％）を提供した。融点は２１５ないし２２０℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；３００ＭＨｚ）δ３．８５（２Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）、５．８８（１Ｈ、ｂｓ、ＣＯＮＨ）、６．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３及び８．７Ｈｚ）、７．０１−７．０６（４Ｈ、ｍ）、７．２４−７．３２（６Ｈ、ｍ）、８．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｈ−６）、９．５７（１Ｈ、ｂｓ、ＣＯＮＨ）。元素分析はＣ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏについて計算された：Ｃ  ７４．１５；Ｈ  ５．６９；Ｎ  １３．６７。実測値：Ｃ  ７４．０６；Ｎ  ５．６９；Ｈ  １３．７８。
【００５６】
《２−ジフェニルメチル−５−アミノピリジンの合成》
Ｎ２雰囲気下で５．２８ｇのジフェニルメチル−（５−アミノ−２−ピリジル）アセトアミド（１７．４ｍｍｏｌ）と１５０ｍＬの３７％ＨＣｌとの混合物は、総ての出発物質がＴＬＣ（〜１８時間）によって消費されるまで還流された。混合物は次いで３００ｇの氷及びＨ２Ｏで冷却及び注入され、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にされた。混合物はＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で３回抽出され、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、凝固したグリーンオイルに蒸発させた。これは色相分析され（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、融点１３０ないし１３４℃の黄褐色結晶性固体としての表題の化合物（４．０９ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；３００ＭＨｚ）δ３．５２（２Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）、５．６１（１Ｈ、ｓ、ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）２）、６．８３−６．９１（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．１５−７．３２（１０Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｈ−６）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；３００ＭＨｚ）５８．６１、１２２．３８、１２３．９８、１２６．５５、１２８．５７、１２９．５６、１３７．３１、１４０．７７、１４３．６４、１５３．３９。元素分析はＣ１８Ｈ１６Ｎ２について計算された：Ｃ  ８３．０８；Ｈ  ６．１５；Ｎ  １０．７７。実測値：Ｃ  ８２．８２；Ｈ  ６．３０；Ｎ  １０．８１。
【００５７】
《ラセミのシス−及びトランス−２−ジフェニルメチル−５−アミノピペリジンの合成》
４５４ｍｇの２−ジフェニルメチル−５−アミノピリジンの二塩化水素化物の塩（３．８３ｍｍｏｌ）と２０ｍＬのＭｅＯＨの溶液に、５０ｍｇの酸化白金（ＩＶ）が添加され、混合物はＨ２雰囲気（６０ｐｓｉ）下で１０時間、室温で振盪された。混合物は次いでセライトを通して濾過され、ＭｅＯＨは蒸発させた。残りの残留物は飽和Ｋ２ＣＯ３で希釈され、ＣＨ２Ｃｌ２（５倍）で抽出された。抽出物は貯蔵され、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、無色油に蒸発させた。油は色相分析され（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン）、無色油として３００ｍｇ（８２％）の表題の化合物を得た。油はＥｔＯ２の添加で凝固された。ジアステレオマのこの混合物のサンプルはＰＴＬＣ（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって分離された。第１の溶出：ラセミのシス−２−ジフェニルメチル−５−アミノピペリジン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ１．３５−１．４５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、１．５５−１．６５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−４）、２．０８（３Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）、２．７７−２．８２（２Ｈ、ｓ、Ｈ−６）３．０（１Ｈ、ｍ、Σ３Ｊ＝１３Ｈｚ、Ｈ−５ｅｑ）、３．２５（１Ｈ、ｄｔ、３Ｊ＝４．０及び８．８Ｈｚ、Ｈ−２ａｘ）、３．８１（１Ｈ、ｄ、３Ｊ＝１０．４Ｈｚ、ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）２）、７．１−７．４（１０Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。第２の溶出：ラセミのトランス−２−ジフェニルメチル−５−アミノピペリジン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ１．１−１．２５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−３ａｘ、Ｈ−４ａｘ）、１．５５−１．６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３ｅｑ）、１．９−１．９６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４ｅｑ）、２．１３（３Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）、２．３５（１Ｈ、ｔ、２Ｊ及び３Ｊ＝１０．８Ｈｚ、Ｈ−６ａｘ）、２．８５（１Ｈ、ｍ、Σ３Ｊ＝３８Ｈｚ、Ｈ−５ａｘ）、３．１１（１Ｈ、ｄ、２Ｊ＝９．２Ｈｚ、Ｈ−６ｅｑ）、３．１９（１Ｈ、ｔ、３Ｊ＝１０．８Ｈｚ、Ｈ−２ａｘ）、３．６９（１Ｈ、ｄ、３Ｊ＝１０Ｈｚ、ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）２）、７．１５−７．４（１０Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。表題の化合物の精製され、分離されない混合物の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）は、複合化により６０のシス型：４０のトランス型の比率を示した（ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）２）。
【実施例１】
【００５８】
［ＩＩ．図１ないし４の実施例］
《４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン》
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の、４−［（２−ジフェニルメトキシ）エチル］ピペリジン４（５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンジルクロリド（５１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍｌ）、及び無水Ｋ２ＣＯ３の混合物は、６５℃で一晩攪拌された。反応混合物は３０ｍｌの水で希釈され、Ｅｔ２Ｏで抽出された。混合有機相はＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を提供し、粗生成物はクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／３）によって精製されて、４−［２−（ジフェニルメトキシエチル］−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピペリジンの粘稠液体６２ｍｇ（７９％の収率）を提供した（手順Ａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ７．３４−７．２０（１０Ｈ、ｍ、２Ｐｈ）、７．１１−７．０３（３Ｈ、ｍ、ｍ−ＦＰｈ）、６．９５（１Ｈ、ｍ、ｍ−ＦＰｈ）、５．３１（１Ｈ、ｓ、Ｐｈ２ＣＨ）、３．４５−３．４４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＯＣＨ２）、３．４４（２Ｈ、ｓ、ｍ−ＦＰｈＣＨ２）、２．８４−２．８０（２Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、１．９７−１．８９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、１．６３−１．５１（４Ｈ、ｍ）、１．４９−１．４４（１Ｈ、ｍ）、１．２９−１．２１（２Ｈ、ｍ）。遊離塩基は融点＝１５０ないし１５１℃のシュウ酸塩に変換された。分析：［Ｃ２７Ｈ３０ＮＯＦ・（ＣＯＯＨ）２・０．３Ｈ２Ｏ］、計算値：Ｃ  ６９．７９；Ｈ  ６．５８；Ｎ  ２．８０、実測値：Ｃ  ６９．８７；Ｈ  ６．８０；Ｎ  ２．７６。
【実施例２】
【００５９】
《４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン》
４−［（２−ジフェニルメトキシ）エチル］ピペリジン４（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）は乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で（３，４−ジフルオロ）ベンジルブロミド（ｂｒｏｍｏｄｅ）（０．１７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．６ｇ）と反応させて、粘稠液体として４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン０．１５ｇ（８６％の収率）を提供した（手順Ａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ７．３４−６．９９（１３Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、５．３１（１Ｈ、ｓ、Ｐｈ２ＣＨ）、３．４９−３．４５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、ＯＣＨ２）、３．８５（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、２．８０−２．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、１．９５−１．８７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、１．６３−１．５５（４Ｈ、ｍ）、１．５０−１．４２（１Ｈ、ｍ）、１．２８−１．１５（２Ｈ、ｍ）。遊離塩基は融点＝１５８ないし１５９℃のシュウ酸塩に変換された。分析：［Ｃ２７Ｈ２９ＮＯＦ２・（ＣＯＯＨ）２］、計算値：Ｃ  ６８．０７；Ｈ  ６．１１；Ｎ  ２．７３、実測値：Ｃ  ６８．１８；Ｈ  ６．１３；Ｎ  ２．７３。
【実施例３】
【００６０】
《４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−１−［（（４−トリフルオロメチル）フェニル）メチル］ピペリジン》
４−［（２−ジフェニルメトキシ）エチル］ピペリジン４（０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）は、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で（４−トリフルオロメチル）ベンジルクロリド（０．１４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．５ｇ）と反応させて、粘稠液体として４−［（ジフェニルメトキシ）エチル］−１−［（（４−トリフルオロメチル）フェニル）メチル］ピペリジン０．１５ｇ（９２％の収率）を提供した（手順Ａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ７．６４−７．４７（４Ｈ、ｍ、ＣＦ３Ｐｈ）、７．３４−７．２３（１０Ｈ、ｍ、２Ｐｈ）、５．３１（ｓ、Ｐｈ２ＣＨ）、３．５２（２Ｈ、ｓ、ｐ−ＦＰｈＣＨ２）、３．４９−３．４５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、ＯＣＨ２）、２．８４−２．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、２．００−１．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ−１１．１Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、１．６３−１．５５（４Ｈ、ｍ）、１．４９−１．４２（１Ｈ、ｍ）、１．２７−１．１５（２Ｈ、ｍ）。遊離塩基は融点＝１４９ないし１５０℃のシュウ酸塩に変換された。分析：［Ｃ２７Ｈ３０ＮＯＦ３・（ＣＯＯＨ）２・０．７０Ｈ２Ｏ］、計算値：Ｃ  ６４．７７；Ｈ  ６．０５；Ｎ  ２．５１、実測値：Ｃ  ６５．１５；Ｈ  ６．４６；Ｎ  ２．４０。
【実施例４】
【００６１】
《４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−１−［（４−シアノフェニル）メチル］ピペリジン》
４−［（２−ジフェニルメトキシ）エチル］ピペリジン４（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）は、ＤＭＦ１０ｍｌ中で４−シアノベンジルブロミド（０．１８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．７ｇ）と反応させて、白色固体として４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル−１−［（４−シアノフェニル）メチル］ピペリジン０．１７ｇ（８４％の収率）を提供した（手順Ａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ７．６１＝７．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．４５−７．４２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．３３−７．２２（１０Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、５．３１（１Ｈ、ｓ、Ｐｈ２ＣＨＯ）、３５１（２Ｈ、ｓ、Ｐ−ＣＮＰｈＣＨ２）、３．５０−３．４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ２）、２．８１−２．７７（２Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、２．００−１．９３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、１．６５−１．５６（４Ｈ、ｍ）、１．５２−１．４６（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ）、１．３０−１．１８（２Ｈ、ｍ）。遊離塩基は融点＝１２０ないし１２１℃のシュウ酸塩に変換された。分析：［Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ）・（ＣＯ２Ｈ）２・０．２６Ｈ２Ｏ］、計算値：Ｃ  ７１．３２；Ｈ  ６．４８；Ｎ  ５．５４、実測値：Ｃ  ７１．３２；Ｈ  ６．６９；Ｎ  ５．３９。
【実施例５】
【００６２】
《４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−１−［（フェニルメチル）カルボニル］ピペリジン》
Ｅｔ３Ｎ（１ｍｌ）及び乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中で、フェニル酢酸（０．１１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）（０．１７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．１１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液が１時間室温で攪拌された。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中で４−［（２−ジフェニルメトキシ）エチル］ピペリジン４（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）が添加された。溶液は室温で一晩攪拌された。溶媒は減圧中で除去され、残留物はＥｔＯＡｃに溶解された。有機相は５％のクエン酸水溶液、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機抽出物は蒸発させて粗生成物を提供し、粗生成物はクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／３）によって精製されて、粘稠液体である４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−１−［（フェニルメチル）カルボニル］ピペリジン（５ｅ）０．２７ｇ（９６％の収率）を収集した（手順Ｂ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ７．３２−７．２５（１５Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、５．２９（１Ｈ、ｓ、Ｐｈ２ＣＨＯ）、４．６２−４．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、ＮＣＨ）、３．８４−３．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、ＮＣＨ）、３．７２（２Ｈ、ｓ、ＰｈＣＨ２）、３．４７−３．４３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、ＯＣＨ２）、２．９６−２．８８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、ＮＣＨ）、２．５８−２．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、ＮＣＨ）、１．６８−１．５２（３Ｈ、ｍ）、１．２７−１．１９（２Ｈ、ｍ）、１．１０−１．０３（１Ｈ、ｍ）、０．８９−０．０８１（１Ｈ、ｍ）。分析：［Ｃ２８Ｈ３１Ｏ２Ｎ・０．１２Ｈ２Ｏ］、計算値：Ｃ  ８０．９０；Ｈ  ７．５１；Ｎ  ３．３７、実測値：Ｃ  ８０．８７；Ｈ  ７．５０；Ｎ  ３．２７。
【実施例６】
【００６３】
《４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−１−［（（４−メチルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］ピペリジン》
４−［（２−ジフェニルメトキシ）エチル］−１−［（（４−アミノ）フェニル）メチル］ピペリジン（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）はＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解させた。ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（０．０４ｇ）及びＥｔ３Ｎ（０．１ｍｌ）が添加された。反応混合物は室温で一晩攪拌された。溶媒は蒸発させ、ＥｔＯＡｃ６０ｍｌが添加された。有機相は飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ及び鹹水によって洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発後、粗生成物がクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製されて、純粋化合物である、４−［（２−ジフェニルメトキシ）エチル］−１−［（（４−メチルスルホニルアミノ）フェニル）メチル］ピペリジン２６ｍｇ（２０％の収率）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ７．４１−７．１４（１４Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、５．３１（１Ｈ、ｓ、Ｐｈ２ＣＨＯ）、３．４９−３．３４（４Ｈ、ｍ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．４０（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、２．９８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３ＳＯ２）、２．８５−２．８１（２Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、１．９７−１．９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、１．６４−１．５１（４Ｈ、ｍ）、１．５０−１．４５（１Ｈ、ｍ、Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ）、１．２８−１．１７（２Ｈ、ｍ）。遊離塩基は融点＝１２２ないし１２４℃のシュウ酸塩に変換された。分析：［Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓ・（ＣＯＯＨ）・１．１５Ｈ２Ｏ］、計算値：Ｃ  ６１．１４；Ｈ  ６．５５；Ｎ  ４．７５、実測値：Ｃ  ６１．１４；Ｈ  ６．４２；Ｎ  ４．７１。
【実施例７】
【００６４】
《４−［（（２−ジフェニルメトキシ）アミノ）メチル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン》
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２０ｍｌ）中の、Ｏ−ベンズヒドリルヒドロキシルアミン９（０．２５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びアルデヒドの１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジンカルボアルデヒド（０．２８ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．５４ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は室温で一晩攪拌された。ＥｔＯＡｃ８０ｍｌが添加され、溶液は飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ及び鹹水によって洗浄された。有機相はＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を提供し、粗生成物はクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２）によって精製されて、無色油０．４３ｇ（８４％の収率）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ７．３６−７．２３（１２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．０１−６．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、３．４１（２Ｈ、ｓ、ｐ−Ｆ−ＰｈＣＨ２）、２．８２−２．７８（２Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、２．２５−２．２１（１Ｈ、ｍ、ＮＨ）、２．００−１．９３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、１．７１−１．４７（７Ｈ、ｍ）。遊離塩基は融点＝１５４ないし１５５℃のシュウ酸塩に変換された。分析：［Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ２Ｏ・（ＣＯＯＨ）・０．１０Ｈ２Ｏ］、計算値：Ｃ  ６７．８８；Ｈ  ６．３２；Ｎ  ５．６５、実測値：Ｃ  ６７．６２；Ｈ  ５．９０；Ｎ  ５．５１。
【実施例８】
【００６５】
《４−［２−（（ジフェニルメチル）アミノ）エチル］−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン》
乾燥ＴＨＦ２０ｍｌ中の、４−［２−ジフェニルメチル）アミノカルボニル］メチル−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＢＨ３／ＴＨＦ（１．０ｍｌ）が添加された。反応溶液は６時間還流された。溶液が室温まで冷却された後に、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）がゆっくりと添加された。溶媒は減圧下で除去された。１０％のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）が残留物に添加され、溶液は１時間還流された。固体のＮａＨＣＯ３は、ＭｅＯＨが蒸発された後に添加させた。混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。混合有機相はＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を提供し、クロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ＝１／２／１％）によって、白色固体０．１１ｇ（９０％の収率）に精製された（手順Ｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ７．３９−６．９９（１３Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、４．７９（１Ｈ、ｓ、Ｐｈ２ＣＨ）、３．３９（２Ｈ、ｓ、Ｆ２ＰｈＣＨ２）、２．８０−２．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、２．６０−２．５５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＮＣＨ２）、１．９３−１．８６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、１．６２−１．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、１．４９−１．４２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２）、１．３５−１．３１（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２）２）、１．２６−１．１９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）。遊離塩基は融点＝２８０ないし２８１℃のＨＣｌ塩に変換された。分析：（Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｆ２・２ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏ）、計算値：Ｃ  ６５．１２；Ｈ  ６．８５；Ｎ  ５．６２、実測値：Ｃ  ６５．１３；Ｈ  ６．８０；Ｎ  ５．２８。
【実施例９】
【００６６】
《４−［２−（（ジフェニルメチル）アミノ）エチル］−１−（フェニルメチルピペリジン》
化合物４−［２−（ジフェニルメチル）アミノカルボニル）メチル−１−（フェニルメチル）ピペリジン（０．５４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）はＴＨＦ（１０ｍｌ）中で１ＭのＢＨ３／ＴＨＦ（５．０ｍｌ）と反応させて、４−［２−（ジフェニルメチル）アミノ］エチル−１−（フェニルメチルピペリジン０．４４ｇ（８４％の収率）を生成した（手順Ｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ７．３９−７．１９（１５Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、４．７９（１Ｈ、ｓ、ＰｈＣＨ）、３．４７（２Ｈ、ｓ、ＰｈＣＨ２）、２．８６−２．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、２．５９−２．５５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＮＣＨ２）、１．９４−１．８７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、１．６１−１．５８（２Ｈ、ｍ）、１．４８−１．４２（２Ｈ、ｍ）、１．３４−１．２０（３Ｈ、ｍ）。遊離塩基は融点−１７２ないし１７４℃のＨＣｌ塩に変換された。分析：（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２・２ＨＣｌ・１０６Ｈ２Ｏ）、計算値：Ｃ  ６８．０５；Ｈ  ７．６４；Ｎ  ５．８８、実測値：Ｃ  ６８．０６；Ｈ  ７．８２；Ｎ  ５．９０。
【実施例１０】
【００６７】
《４−［２−（（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−１−（４−フェニルメチル）ピペリジン》
４−［（２−ジフェニルエチル）アミノメチル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン（０．２３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１．０ｇ、３７％／Ｈ２Ｏ）、及びギ酸（２．０ｇ、８８％／Ｈ２Ｏ）の溶液は３時間還流された。反応溶液が室温まで冷却された後、溶媒は減圧下で除去された。粗生成物はクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝ｌ／２）によって精製されて、白色固体０．１７ｇ（７１％の収率）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ７．４０−７．１６（１２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．０５−６．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、４．３１（１Ｈ、ｓ、Ｐｈ２ＣＨＮ）、３．４１（２Ｈ、ｓ、ｐ−ＦＰｈＣＨ２Ｎ）、２．８０−２．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、２．３６−２．３０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＮＣＨ２）、２．１１（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ３）、１．９１−１．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、１．５４−１．５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、１．４７−１．４０（３Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ）、１．３２−１．１０（２Ｈ、ｍ）。遊離塩基は融点＝２６０ないし２６１℃のＨＣｌ塩に変換された。分析：［Ｃ２８Ｈ３３Ｎ２Ｆ・２ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏ］］、計算値：Ｃ  ６７．４６；Ｈ  ７．２９；Ｎ  ５．６１、実測値：Ｃ  ６７．３３；Ｈ  ７．１９；Ｎ  ５．５６。
【実施例１１】
【００６８】
《４−［［２−（ジフェニル）エチル］アミノメチル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン》
化合物４−［（２−ジフェニルエチル）アミノカルボニル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン（０．３２ｇ、１３ｍｍｏｌ）はＴＨＦ（２０ｍｌ）中で１ＭのＢＨ３／ＴＨＦ（４．０ｍｌ）と反応させて、４−［（２−ジフェニルエチル）アミノメチル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン０．２５ｇ（８１％の収率）を生成した（手順Ｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ７．３２−７．１９（１２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．００−６９５（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、４．２１−４．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ−７．７Ｈｚ、（Ｐｈ２ＣＨ）、３．６７（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、３．４１（２Ｈ、ｓ、ｐ−ＦＰｈＣＨ２）、３．２２−３．１９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＮＨＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）２）、２．８３−２．７９（２Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、２．５２−２．５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＮＨＣＨ２ＣＨ）、１．９１−１．８４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１．５８−１．５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ−１２Ｈｚ）、１．４５−１．３９（１Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨ２ＣＨ）、１．２１−１．１４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ）。遊離塩基は融点＝１２６ないし１２７℃のＨＣｌ塩に変換された。分析：［Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ２Ｏ・２ＨＣｌ］、計算値：Ｃ  ６２．９６；Ｈ  ７．３１；Ｎ  ５．４３、実測値：Ｃ  ６２．９３；Ｈ  ７．１９；Ｎ  ５．４１。
【実施例１２】
【００６９】
《４−［（ビス（４−フルオロフェニル）メチルアミノ）メチル］−１−［２−（フェニル）エチル］ピペリジン》
化合物４−［（２−ジフェニルエチル）アミノメチル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン（０．３０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）はＮＭＲ（２５ｍｌ）中で１ＭのＢＨ３／ＴＨＦ（４．ｍｌ）と反応させて、白色固体である４−［（ビス（４−フルオロフェニル）メチルアミノ）メチル］−１−（フェニルエチル）ピペリジン０．２８ｇ（９６％の収率）を生成した（手順Ｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ７．３５−７．１８（１０Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ０、７．００−６．９５（３Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、４．７４（１Ｈ、Ｓ、Ｐ−ＦＰｈ）２ＣＨ）、３．０２−２．９９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、２．８３−２．７８（２Ｈ、Ｍ）、２．６０−２．５５（２Ｈ、ｍ）、２．４５−２．４３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、ＮＨＣＨ２ＣＨ）、２．０４−１．９６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、１．７８−１．２６（５Ｈ、ｍ）。遊離塩基は融点＝２１４ないし２１５℃のＨＣｌ塩に変換された。分析：（Ｃ２７Ｈ３０Ｆ２Ｎ２・２ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏ）、計算値：Ｃ  ６４．５８；Ｈ  ６．６１；Ｎ  ５．５７、実測値：Ｃ  ６４．６１；Ｈ  ６．６５；Ｎ  ５．４３。
【実施例１３】
【００７０】
《［［（２−（ジフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノメチル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン》
４−［（２−ジフェニルエチル）アミノメチル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）は、ホルムアルデヒド（１．０ｇ）及びギ酸（２．０ｇ、３７％／Ｈ２Ｏ）中に還流されて、４−［（２−ジフェニルエチル）−Ｎ＝メチルアミノメチル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン４４ｍｇ（８８％の収率）を生成した（手順Ｆ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ７．２８−７．１３（１２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．０２−６．９６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、４．１５−４１０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｐｈ２ＣＨ）、３．４６（２Ｈ、ｓ、Ｆ−ＰｈＣＨ２）、２．９１−２．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｐｈ２ＣＨＣＨ２Ｎ）、２．８１−２．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、２．２０（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２．２０−２．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ）、１．９０−１．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、１．５２−１．４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、１．５４−１．２８（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ）、１．１４−１．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）。遊離塩基は融点＝１４４ないし１４５℃のシュウ酸塩に変換された。分析：［Ｃ２８Ｈ３３Ｎ２Ｆ・２（ＣＯＯＨ）２・１．４７Ｈ２Ｏ］］、計算値：Ｃ  ６１．６８；Ｈ  ５．９９；Ｎ  ４．４９、実測値：Ｃ  ６１．６５；Ｈ  ５．９９；Ｎ  ４．３５。
【実施例１４】
【００７１】
《４［２−［（１−（フェニル）エチル）アミノ］エチル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン》
化合物４−［（１−フェニルエチル）アミノカルボニル］メチル−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン（０．３３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）は１ＭのＢＨ３／ＴＨＦ（５．０ｍｌ）と反応させて、粘性油０．２３ｇ（９５％の収率）を生成した（手順Ｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ７．３４−＝７．２１（５Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．０１−６．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、４．０９−４．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＮＨ）、３．７７−３．７１（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、ＰｈＣＨＭｅ）、３．４２（２Ｈ、ｓ、ｐ−ＦＰｈＣＨ２）、２．８２−２．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、２．５５−２．３７（２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２）、１．９１−１．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ）２）、１．５９−１．５３（４Ｈ、ｍ）、１．４４−１．３８（１Ｈ、ｍ）、１．３６−１．３４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＣＨ３）、１．２５−１．１４（２Ｈ、ｍ）。遊離塩基は融点＝１７２ないし１７３℃のシュウ酸塩に変換された。分析：［Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ２・２（ＣＯＯＨ）２］、計算値：Ｃ  ５９．９９；Ｈ  ６．３９；Ｎ  ５．３８、実測値：Ｃ  ５９．８４；Ｈ  ６．４６；Ｎ  ５．２９。
【実施例１５】
【００７２】
《ラセミのシス−及びトランス−２−ジフェニルメチル−５−（４−フルオロベンジルアミノ）ピペリジンの合成》
３０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の、４２０ｍｇのラセミのシス−及びトランス−２−ジフェニルメチル−５−アミノピペリジン（１．５８ｍｍｏｌ）、１５６ｍｇの４−フルオロベンズアルデヒド（０．８当量）、９４ｍｇの氷ＨＯＡｃ（１当量）の室温溶液に、一部ずつ１１９ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量）が添加された。混合物は１８時間攪拌された。次いで、Ｈ２Ｏが添加され、混合物は３０分間攪拌され、その後濃ＨＣｌで酸性にし、更に３０分攪拌した。その後混合物は濃ＮａＯＨで塩基性にされ、３回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された。有機相は収集され、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物は色相分析されて（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２；ＭｅＯＨ）、双方のジアステレオマの組合せの混合物（２４０ｍｇ、４０％）を精製した。次いで、この混合物は更に色相分析されて（ＳｉＯ２；１のヘキサン；１のＥｔＯＡｃ：０．０６のトリエチルアミン）、ジアステレオマを分離した。第１の溶出：１Ｈ、ＮＭＲ、（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ１．３−１．４（２Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、１．４９（１Ｈ、ｔｔ、２Ｊ及び３Ｊ３ａ＝１３．６Ｈｚ、３Ｊ３ｅ及び３Ｊ５ｅ＝４．０Ｈｚ、Ｈ−４ａｘ）、１．６５−１．８５（３Ｈ、ｍ、Ｈ−４ａｘ  ２ＮＨ）、２．６５−２．７２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５ｅｑ、Ｈ−６ａｘ）、２．９９（１Ｈ、ｄ、２Ｊ＝１０．４Ｈｚ、Ｈ−６ｅｑ）、３．２８（１Ｈ、ｄｔ、３Ｊ＝４．４及び１０．８Ｈｚ、Ｈ−２ａｘ）、３．７１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｆ）、３．８１（１Ｈ、ｄ、３Ｊ＝９．６Ｈｚ、ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）２）、６．９９（２Ｈ、ｔ、３Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ  オルト位のＦ）、７．１２−７．３９（１２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。ビス−塩酸塩として沈殿された。融点６０ないし１０５℃。元素分析はＣ２５Ｈ２９Ｎ２ＦＣｌ２・０．５Ｈ２Ｏについて計算された：Ｃ  ６５．９３；Ｈ  ６．５９；Ｎ  ６．１５。実測値：Ｃ  ６５．２６；Ｈ  ６．７８；Ｎ  ６．４９。
【００７３】
第２の溶出：ラセミのトランス−２−ジフェニルメチル−５−（４−フルオロベンジルアミノ）ピペリジン（９６ｍｇ、３８．５％）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ１．１７（２Ｈ、ｑｍ、３Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｈ−３ａｘ及びＨ−４ａｘ）、１．５７−１．６５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３ｅｑ）、１．４−１．７（ｂｓ、ＮＨ）、１．９−１．９６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４ｅｑ）、２．３３（１Ｈ、ｔ、２Ｊ及び３Ｊ＝１０．４Ｈｚ、Ｈ−６ａｘ）、２．６５（１Ｈ、ｍ、Σ３Ｊ＝３６Ｈｚ、Ｈ−５ａｘ）、３．１５−３．２５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２ａｘ、Ｈ−６ｅｑ）、３．６８（１Ｈ、ｄ、２Ｊ＝０．６Ｈｚ、ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）２）、３．７５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｆ）、６．９７（２Ｈ、ｔ、３Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＡｒＨ  オルト位のＦ）、７．１−７．３（１０Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．３６（２Ｈ、ｄ、３Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＡｒＨ  メタ位のＦ）。ビス−塩酸塩として沈殿された。元素分析はＣ２５Ｈ２９Ｎ２ＦＣｌ２・０．５Ｈ２Ｏについて計算された：Ｃ  ６５．９３；Ｈ  ６．５９；Ｎ  ６．１５。実測値：Ｃ  ６５．５６；Ｈ  ６．８９；Ｎ  ６．１４。
【実施例１６】
【００７４】
《ラセミのトランス−３−ヒドロキシ−４−［２−ジフェニルメトキシ）エチル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジンの合成》
０℃に冷却されたＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、
2011510022.tif 000034
（０．９２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁液に、液滴で１ＭのＢＨ３テトラヒドロフラン錯体（７．７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ、４当量）が添加された。その後、冷浴は除去され、溶液はＲＴに温められた。混合物はその後、１２時間還流された。０℃に冷却後、Ｈ２Ｏ（５．７６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５．７６ｍＬ）、及び３ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）が添加され、その後、３０％のＨ２Ｏ２（１８ｍＬ）が液滴添加された。反応物は５５℃で１２時間攪拌され、その後ＲＴに冷却され、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出された。抽出物は貯蔵され、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、透明な油に蒸発させた。粗生成物は色相分析されて（ＳｉＯ２；５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、遊離塩基（０．５５３ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）∂１．３４−１．３９（２Ｈ、ｍ）、１．５９−１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．８１−１．９５（３Ｈ、ｍ）、２．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、２．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．４２−３．６３（５Ｈ、ｍ）、５．３７（１Ｈ、ｓ）、６．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．２２−７．３５（１２Ｈ、ｍ）。その後、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中でシュウ酸二水和物（０．１６９ｇ、１．１当量）と反応させて、表題の化合物（４６８ｍｇ、７７％）を得た。融点１４３ないし１５０℃。元素分析はＣ２８Ｈ３１ＮＯ６Ｆについて計算された：Ｃ  ６８．３７；Ｈ  ６．２９；Ｎ  ２．７５。実測値：Ｃ  ６７．９６；Ｈ  ６．４３；Ｎ  ２．６３。
【実施例１７】
【００７５】
《ラセミのトランス−３−プロピオニル−４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジンの合成》
氷浴で冷却された２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の６１ｍｇの３−ヒドロキシ−４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン（０．１５ｍｍｏｌ）と、２１ｍｇのトリエチルアミン（０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）との溶液に、１８ｍｇのプロピオン酸クロリド（０．１９ｍｍｏｌ、１．３当量）が液滴添加され、反応はＲＴに温められた。１時間後、同量のトリエチルアミン及びプロピオン酸クロリドが添加された。１時間後、Ｈ２Ｏが添加され、有機層は分離され、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残りの残留物は色相分析されて（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）、遊離塩基（５３ｍｇ、７７％）として表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３∂１．１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１．２６−１．９５（７Ｈ、ｍ）、２．２６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２及び７．５Ｈｚ）、２．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．４１−３．５２（４Ｈ、ｍ）、４．６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、５．３１（１Ｈ、ｓ）、６．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．２−７．４（１２Ｈ、ｍ）。その後、２ｍＬの５０％ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏの混合物中でシュウ酸二水和物（１５．４ｍｇ、１．１当量）と反応させて、融点  ℃の表題の化合物を得た。元素分析はＣ３２Ｈ３６ＮＯ７Ｆ・０．５Ｈ２Ｏについて計算された：Ｃ  ６７．４３；Ｈ  ６．４１；Ｎ  ２．４６。実測値：Ｃ  ６７．３４；Ｈ  ６．４３；Ｎ  ２．４４。
【実施例１８】
【００７６】
《ラセミの３−ケト−４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジンの合成》
−７８℃に冷却されたＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．４ｍｍｏｌ、０．８７当量）の溶液に、１０８ｍｇのジメチルスルホキシド（１．３８ｍｍｏｌ、３当量）が液滴添加された。混合物は１０分間攪拌され、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の、２３６ｍｇのラセミのトランス−３−ヒドロキシ−４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン（０．４６ｍｍｏｌ）が液滴添加された。１５分の攪拌後、トリエチルアミン（８２５ｍｇ、１７．６当量）が添加され、混合物は室温まで温められた。総ての揮発性物質は室温で蒸発させ、残りの残留物は色相分析されて（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）、遊離塩基（１１６ｍｇ、６０％）を得たが、これは室温で分解し、冷気中で保存されなれけばならない。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣｄＣｌ３）∂１．４５−１．６５（２Ｈ、ｍ）、２．０−２．１（１Ｈ、ｍ）、２．２−２．３（１Ｈ、ｍ）、２．３８−２．６（２Ｈ、ｍ）、２．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、２．９（１Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．４５−３．５５（４Ｈ、ｍ）、５．３０（１Ｈ、ｓ）、６．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、７．１９−７．３９（１２Ｈ、ｍ）。表題の化合物（１２５ｍｇ、５０％）は遊離塩基（２０５ｍｇ）をシュウ酸二水和物（６２ｍｇ、１当量）と反応させることによって得られた。融点１０４ないし１０９℃。元素分析はＣ２９Ｈ３０ＮＯ６Ｆについて計算された：Ｃ  ６８．６４；Ｈ  ５．９２；Ｎ  ２．７６。実測値：Ｃ  ６８．３４；Ｈ  ５．９３；  Ｎ  ２．６８。
【実施例１９】
【００７７】
《４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−１−［（４−ヨードフェニル）メチル］ピペリジンの合成》
４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］ピペリジン（０．２３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）は、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で４−ヨードベンジルブロミド（０．７６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．００ｇ、７ｍｍｏｌ）と反応させて、濃い油０．１７ｇ（％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．２１−１．６３（７Ｈ、ｍ）、１．８７−１．９３（ｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２）−）、２．７９−２．８３（ｂｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２）−）、３．４１−３．４９（４Ｈ、ｍ）、５．３１（ｓ、１Ｈ、Ｐｈ２ＣＨＯ−）、７．０５−７．６３（１４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。遊離塩基は融点＝１６０ないし１６１℃のシュウ酸塩に変換された。分析：Ｃ２７Ｈ３０ＩＮＯ．（ＣＯＯＨ）２。
【００７８】
［生物学的試験］
我々は意外にも、ピペリジン誘導体中の長い芳香族アルキル鎖がセロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）との更なる相互作用、ひいては低い選択性を生じることを発見した（参照、Ａ．Ｋ．Ｄｕｔｔａら，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  ４−［２−［Ｂｉｓ（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｅｔｈｙｌ］−１−（３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｎｄ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  Ｓｉｔｅｓ”，Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．，１９９６，３９，７４９−７５６；Ａ．Ｋ．Ｄｕｔｔａら，“Ｈｉｇｈｌｙ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，Ｎｏｖｅｌ  Ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ  ４−［２−（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ］−１−ｂｅｎｚｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  Ｆｏｒ  Ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ：Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｔｈｅｉｒ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ”，Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．，１９９７，４０，３５−４３；Ａ．Ｋ．Ｄｕｔｔａら，Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ（ＤＡＴ）：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  ４−［２−（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ］−１−（３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇｓ”，Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．，１９９８，４１，６９９−７０５）。電気陰性のフッ素原子、及び強い電子吸引性の官能基ＣＮの効果を調査するために、実施例１ないし４の化合物が設計及び合成された。電気陰性及び電子吸引性の官能基の存在が、これらのアナログの活性及び選択性を向上させた。これらの新規の化合物は、ピペリジンのＮ原子とアリール環との間にメチレン基のみを有し、かつ、電気陰性のアリール置換基を有し、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）に対し完全な選択性及び効能を呈した。従って、フェニル環中にある強い電子吸引性のシアノ基を有する実施例４の化合物は、ドーパミン輸送体に対し顕著な効能及び選択性を示した（ＩＣ５０、３．７ｎＭ、ＳＥＲＴ／ＤＡＴ＝６１５、表１）。これは、標準的な基準化合物ＧＢＲ１２９０９（ＩＣ５０、１４ｎＭ、ＳＥＲＴ／ＤＡＴ＝６）を超える顕著な改善である。実施例２の化合物は更に、ＤＡＴについてＧＢＲ１２９０９よりも良好な効能及び大きな選択性を示した（ＳＥＲＴ／ＤＡＴ＝１２２）。
【００７９】
実施例８、９、１１、及び１２の化合物（表１）は、オキシアルキル結合ではなく、ピペリジン環と、分子のビス芳香族メタン部分との間の４−（アミノアルキル）結合を用いる。実施例８及び９の双方が標準的なＧＢＲ１２９０９分子よりも更に強力及び選択的である（それぞれ、ＩＣ５０、７．０及び４．５ｎＭ、ＳＥＲＴ／ＤＡＴ＝２２７及び３４７）。化合物４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−１−［（４−ヨードフェニル）メチル］ピペリジンは、新規の標準的な活性を設定する。
【００８０】
Ｎ原子が隣接する位置へ再配置される実施例１１の化合物において、ＤＡＴに対する強い親和性と、ＳＥＲＴに対する中程度の親和性とからなる、興味深い効果が観察された。このような二重の活性を有する化合物は、薬物乱用に対する、及び、他の神経障害における薬剤の開発において、特有の適用を見出すことができ、それは抑うつ状態の治療を含んでいる。
【００８１】
本発明の系で開発されたこれらの化合物のいずれも、ノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）に対して感知可能な活性を示さず、ＤＡＴに対する選択性を示す。
【００８２】
本発明の新規化合物は更に、これらの新規化合物による細胞質ゾル中のドーパミン再取り込みの阻害を測定する、ドーパミン再取り込みの阻害アッセイで評価された。この点で、コカイン及びＧＢＲ１２９０９は強力なＤＡ取り込み阻害剤である。理想的には、薬物中毒の治療用の所望の薬剤は、わずかなドーパミン取り込み阻害効能しか有するべきではなく、その点でＧＢＲ１２９０９より低い効能にすべきであり、このことがコカイン拮抗薬として作用する薬剤の確率を増加させる。表２の本発明の化合物系において、総ての列挙された結果は、コカイン拮抗薬として作用するこれらの新規化合物の潜在力の増加を、ＧＢＲ１２９０９よりも反映する。
【００８３】
【表１】
2011510022.tif 000035
１  ４−［（（１−フェニルエトキシ）エチル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン
２  ４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン
３  ４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−１−［（４−ヨードフェニル）メチル］ピペリジン
【００８４】
【表２】
2011510022.tif 000036
【００８５】
実施例１５の化合物のラセミのシス異性体及びトランス異性体の活性が測定された。結果は以下の表３に示される。ＳＥＲＴ／ＤＡＴ、ＮＥＴ／ＤＡＴ、及び［３Ｈ］ＤＡ／ＤＴの結合比率に対する選択性は、コカイン及び本発明の実施例１１に対する同様のデータとともに、表４に示される。示されるように、シス異性体とトランス異性体との間で選択性の顕著な変化がある。幾何異性体の各対の個々の立体異性体は更に、まったく異なる活性を示す。
【００８６】
【表３】
2011510022.tif 000037
【００８７】
【表４】
2011510022.tif 000038
【００８８】
【表５】
2011510022.tif 000039
【００８９】
［ＩＩＩ．図７ないし９の実施例］
試薬及び溶媒は民間の納入業者から得られ、他に示されない限りにおいては元のままで用いられた。乾燥溶媒は標準的な手順によって得られた。総ての反応は、他に断りのない限りにおいては不活性雰囲気（Ｎ２）下で行われた。分析用のシリカゲル６０Ｆ２５４でコーティングされたＴＬＣプレートは、ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から購入され、ＵＶ光で、又はリンモリブデン酸（ＰＭＡ）での処理によって可視化された。フラッシュクロマトグラフィはＢａｋｅｒ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ４０ｍｍで行われた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ  ＦＴ  ＮＭＲで常に得られた。用いられたＮＭＲの溶媒は、示されるようにＣＤＣｌ３であった。ＴＭＳは内部標準として用いられた。元素分析はＡｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ社で行われ、理論値の±０．４％内であった。
【００９０】
《４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）ピリジン（３）の合成》
図７について、４−ビニルピリジン１（１０ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）と、ベンズヒドロール２（３５．０４ｇ、１９０ｍｍｏｌ）との攪拌溶液に、ナトリウムメトキシド（１．５４１ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は１３０ないし１４０℃で２０時間加熱され、ＲＴに冷却され、１ＮのＨＣｌ（１５０ｍｌ）で酸性にされた。溶液は酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出されて、未反応のベンズヒドロールと副生成物のジベンズヒドリルエーテルとを除去した。水溶液は更に、１０％のＮａＯＨ溶液（ｐＨ１０）で塩基性にされ、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出された。混合有機層は水（２×２０ｍｌ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒は減圧中で蒸発させた。油性残留物は減圧蒸留を受けて、未反応の４−ビニルピリジン（３．９ｇ）を除去した。生成物は減圧下で乾燥させて、微量の４−ビニルピリジンを除去して、８．７ｇ（５２％）の表題の化合物３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：２．９０−２．９３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ２）、３．６６−３．６７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ２）、５．３２（ｓ、１Ｈ、ＰｈＣＨ（Ｏ）Ｐｈ）、７．１３−７．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３，５−Ｐｙｒ−Ｈ）、７．１７−７．３３（ｍ、１０Ｈ、ＡｒＨ）、８．４７−８．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２，６−Ｐｙｒ−Ｈ）。
【００９１】
《４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（４）の合成》
図７について、４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）ピリジン３（４．０ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド（２．８６ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）は２０ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解され、６時間還流された。溶媒は減圧下で除去された。高減圧下で２時間、残留物を乾燥させた後に、３０ｍｌの乾燥メタノールで溶解され、氷浴中で冷却された。水素化ホウ素ナトリウム（０．７６ｇ、２０．０５ｍｍｏｌ）は次いで、１．５時間の期間にわたって非常にゆっくりと一部ずつ添加され、溶液は徐々に室温に戻された。反応は４時間の攪拌後、水で急冷され、メタノールは減圧下で除去された。残留生成物は酢酸エチルで溶解され、水で洗浄され、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、かつ濃縮された。粗生成物はシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル  ５：１）によって精製されて、無色油として符号４（５．０ｇ、９４％）を生成した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：２．０８６（ｂｒｓ、２Ｈ、Ｈ−３）、２．３２−２．３５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ２）、２．５２−２．５４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｈ−２）、２．９４−２．９４（ｂｒｍ、２Ｈ、Ｈ−６）３．５２−３．５５（ｍ、４Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２）、５．３４（ｓ、１Ｈ、ＰｈＣＨ（Ｏ）Ｐｈ）、５．４１−５．４２（ｂｒｓ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｃ）、７．１２−７．３７（ｍ、１５Ｈ、ＡｒＨ）。
【００９２】
《４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（５）の合成》
図７について、ベンゼン（４０ｍｌ）中の４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン４（１２．４４ｇ、０．０３２４ｍｏｌ）と、クロロギ酸メチル（５．０ｍｌ、０．０６４８ｍｏｌ）との溶液は６時間還流された。反応の完了後（ＴＬＣによってモニタリングされる）、溶媒は減圧下で除去されて、粘性油の形態で４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸メチルを提供した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９：１）によって精製されて、６．７ｇ（５９％）の純生成物を得た。
【００９３】
エタノール（２５ｍｌ）中の４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（６．５ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、クライゼンアルカリ液（５ｍｌの水及び２０ｍｌのメタノールに溶解された６．４５７ｇのＫＯＨ）が添加された。溶液は一晩還流され、減圧下で濃縮され、水（４０ｍｌ）で冷却及び希釈され、エーテル（３×３０ｍｌ）で抽出された。混合されたエーテル抽出物は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）及び蒸発させて、粘稠液体を提供した。生成物はシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン  ２０：１０：２．５）によって精製されて、黄色を帯びた粘稠液体として化合物５を得た（４．８ｇ、８８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：２．０３（ｂｒｍ、２Ｈ、Ｈ−３）、２．２９−２．３２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ２）、２．９２−２．９５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｈ−２）、３．３１（ｂｒｓ、２Ｈ、Ｈ−６）、３．４９−３．５３（ｔ、２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２）、５．３２（ｓ、１Ｈ、ＰｈＣＨ（Ｏ）Ｐｈ）、５．４１（ｂｒｓ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｃ）、５．７６（ｂｒｓ、１Ｈ、−ＮＨ）、７．１７−７．３３（ｍ、１０Ｈ、ＡｒＨ）。
【００９４】
［通常手順Ｉ］
図８について、エタノール中の４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン５（１当量）と、スチレンオキシド６（１当量）との溶液は一晩還流された。反応混合物はＲＴに冷却され、溶媒は減圧下で蒸発させた。茶色を帯びた油性残留物は、任意の未反応の出発物質が存在する場合に除去するためにシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル  １：１）によって精製されて、ピリジン及び無水酢酸を用いてアセチル化を後に受ける位置異性体（化合物７ａの場合においては、（Ｒ）−２−（４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−フェニル−エタノール、所望の生成物、及び（Ｒ）−２−（４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−５，６−ジヒドロ−ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニルエタノール）の混合物であると知られる無色油を得た。反応混合物はＲＴに維持し、時折振盪した。４時間後、溶媒は減圧下で除去され、残留物はジクロロメタン（１５ｍｌ）に吸収され、水（１０ｍｌ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒は減圧下で除去された。シリカゲルでの粗生成物のカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル  ８：２）は、アセチル化生成物を提供した。
【００９５】
《（Ｒ）−２−（４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−フェニルエチルアセタート（７ａ）》
図８について、４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン５（０．５ｇ、１．７０４ｍｍｏｌ）、Ｒ−スチレンオキシド６ａ（０．２０５ｇ、１．７０４ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍｌ）。収量（精製後）＝０．７ｇ。アセチル化については、位置異性体（０．７ｇ、１．６９３ｍｍｏｌ）と、ピリジン（１０ｍｌ）と、無水酢酸（０．２０８ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ、１．３当量）との混合物。収量（精製後）＝０．２６ｇ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：２．０３−２．０７（ｂｒｓ、５Ｈ、Ｈ−３、ＣＯＣＨ３）、２．３１−２．３４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ２）、２．５４−２．７１（ｍ、３Ｈ、Ｈ−２、ＮＣＨＨＣＨＯＡｃ）、２．９１−２．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＮＣＨＨＣＨＯＡｃ）、３．０４（ｂｒｓ、２Ｈ、Ｈ−６）、３．５１−３．５４（ｔ、２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２）、５．３４（ｓ、１Ｈ、ＰｈＣＨ（Ｏ）Ｐｈ）、５．３９（ｂｒｓ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｃ）、５．９５−５．９８（ｄｄ、１Ｈ、ＣＨＯＡｃ）、７．０３−７．３４（ｍ、１５Ｈ、ＡｒＨ）。［ａ］２５Ｄ＝−２０．２２°（ｃ＝１．０５、ＣＨＣｌ３）。
【００９６】
《（Ｓ）−２−（４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−フェニルエチルアセタート（７ｂ）》
図８について、４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン５（０．５ｇ、１．７０４ｍｍｏｌ）、Ｓ−スチレンオキシド６ｂ（０．２０５ｇ、１．７０４ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍｌ）。収量（精製後）＝０．６５ｇ。アセチル化については、位置異性体（０．５ｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）と、ピリジン（１０ｍｌ）と、無水酢酸（０．１４８ｍｌ、１．５７１ｍｍｏｌ、１．３当量）との混合物。収量（精製後）＝０．２ｇ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：２．０３−２．０７（ｂｒｓ、５Ｈ、Ｈ−３、ＣＯＣＨ３）、２．３１−２．３４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ２）、２．５９−２．７４（ｍ、３Ｈ、Ｈ−２、ＮＣＨＨＣＨＯＡｃ）、２．９５−２．３０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、ＮＣＨＨＣＨＯＡｃ）、３．０４（ｂｒｓ、２Ｈ、Ｈ−６）、３．５１−３．５４（ｔ、２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２）、５．３３（ｓ、１Ｈ、ＰｈＣＨ（Ｏ）Ｐｈ）、５．３９（ｂｒｓ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｃ）、５．９６−６．００（ｄｄ、１Ｈ、ＣＨＯＡｃ）、７．２１−７．３７（ｍ、１５Ｈ、ＡｒＨ）。［ａ］２５Ｄ＝＋２１．１７°（ｃ＝１．０２、ＣＨＣｌ３）。
【００９７】
《（Ｒ）−２−（４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−エチルアセタート（７ｃ）》
図８について、４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン５（０．４９３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｒ−４−フルオロスチレンオキシド６ｃ（０．２３２ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍｌ）。収量（精製後）＝０．３８０ｇ。アセチル化については、位置異性体（０．３８ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）と、ピリジン（１０ｍｌ）と、無水酢酸（０．１１０ｍｌ、１．１４５ｍｍｏｌ、１．３当量）との混合物。収量（精製後）＝０．１８ｇ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：２．０２−２．０６（ｂｒｓ、５Ｈ、Ｈ−３、ＣＯＣＨ３）、２．３０−２．３８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ２）、２．５２−２．６９（ｍ、３Ｈ、Ｈ−２、ＮＣＨＨＣＨＯＡｃ）、２．９１−２．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＮＣＨＨＣＨＯＡｃ）、３．０４（ｂｒｓ、２Ｈ、Ｈ−６）、３．５１−３．５５（ｔ、２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２）、５．３７（ｓ、１Ｈ、ＰｈＣＨ（Ｏ）Ｐｈ）、５．３９（ｂｒｓ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｃ）、５．９５−５．９８（ｄｄ、１Ｈ、ＣＨＯＡｃ）、６．９９−７．０４（ｔ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．２１−７．３３（ｍ、１２Ｈ、ＡｒＨ）。［ａ］２５Ｄ＝−２４．２４０（ｃ＝０．７７、ＣＨＣｌ３）。
【００９８】
《（Ｓ）−２−（４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−エチルアセタート（７ｄ）》
図８について、４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン５（０．４７７ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｓ−４−フルオロスチレンオキシド６ｄ（０．２２５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍｌ）。収量（精製後）＝０．４２ｇ。アセチル化については、位置異性体（０．４２ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）と、ピリジン（１０ｍｌ）と、無水酢酸（０．１１９ｍｌ、１．２６５ｍｍｏｌ、１．３当量）との混合物。収量（精製後）＝０．２５ｇ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：２．０３−２．０６（ｂｒｓ、５Ｈ、Ｈ−３、ＣＯＣＨ３）、２．３０５−２．３３８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ２）、２．５７９−２．７３（ｍ、３Ｈ、Ｈ−２、ＮＣＨＨＣＨＯＡｃ）、２．９５−３．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＮＣＨＨＣＨＯＡｃ）、３．０４（ｂｒｓ、２Ｈ、Ｈ−６）、３．５１−３．５４（ｔ、２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２）、５．３３（ｓ、１Ｈ、ＰｈＣＨ（Ｏ）Ｐｈ）、５．３９（ｂｒｓ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｃ）、５．９６−５．９９（ｄｄ、１Ｈ、ＣＨＯＡｃ）、６．９９−７．０３（ｔ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．２３−７．３３（ｍ、１２Ｈ、ＡｒＨ）。［ａ］２５Ｄ＝＋２４．８９°（ｃ＝０．８３、ＣＨＣｌ３）。
【００９９】
［通常手順ＩＩ］
《符号８Ａないし８Ｄの合成》
図８について、０℃、Ｎ２下で、乾燥ＴＨＦ中のＮａＢＨ４の攪拌溶液に、４８％の質量濃度（ｗ／ｗ）のＢＦ３−エーテル錯体が液滴添加された。氷浴は除去され、溶液は１時間室温（ＲＴ）で攪拌された。混合物は次いで氷浴中で冷却された。冷却溶液内に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の符号８の溶液が液滴添加された。溶液はＲＴに戻されて、更に２時間攪拌された。溶液は再度０℃に冷却され、水、エタノール、及び３ＮのＮａＯＨ溶液が添加され、その後３０％のＨ２Ｏ２が液滴添加された。反応混合物は５５℃で一晩攪拌され、ＲＴに冷却され、溶媒は減圧下で蒸発させた。生成物は水と酢酸エチルとの間に分割された。水層は酢酸エチルで抽出され、混合有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮されて、シリカゲルで色相分析される未精製のジアステレオマ混合物を提供し、淡黄色の粘性油を提供した。
【０１００】
《ジアステレオマ８Ａないし８Ｄの分離》
ジアステレオマ混合物８Ａないし８Ｄは、順相カラム（Ｎｏｖａ−Ｐａｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  ６ｍＭ）を用いて、半調製用ＨＰＬＣによって分離された。用いられた移動相は１５ｍｌ／分の流速でのヘキサン中の４又は５％のいずれかの２−プロパノールであった。分離されたジアステレオマの最終純度は、１ｍｌ／分の流速で同一の移動層を用いて分析用順相カラム（Ｎｏｖａ−Ｐａｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  ６０Å  ４ｍＭ）によって点検された。
【０１０１】
《（１Ｒ）−２−（４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−フェニル−エチルアセタート（８Ａ）の合成》
図８について、通常手順ＩＩが用いられた。化学物質の量は添加の順に下記の通りである：ＮａＢＨ４（０．１１６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）、ＢＦ３−エーテル錯体（０．４ｍｌ、３．２６５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−フェニルエチルアセタート７ａ（０．７ｇ、１．５３６ｍｍｏｌ）、水（２ｍｌ）、エタノール（２ｍｌ）、３ＮのＮａＯＨ（１．１ｍｌ）、及び３０％のＨ２Ｏ２（０．８ｍｌ、７．６８ｍｍｏｌ）。
【０１０２】
《ジアステレオマ８Ａの分離》
半調製用ＨＰＬＣの実行時に、移動相として４％の２−プロパノールを用いた場合、符号８ａ及び８ａ’の保持時間がそれぞれ、１４．３１及び１７．９６分であることが観察された。分析用ＨＰＬＣの場合においては、符号８ａ及び８ａ’に対する各保持時間は４．７１及び５．５２分であった。符号８ａの収量＝０．１８３ｇ。符号８ａ’の収量＝０．１２ｇ。
【０１０３】
《（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−フェニルエチルアセタート（８ａ）》
図８について、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．３４−１．３９（２Ｈ、ｍ、Ｈ−４、Ｈ−５ａｘ）、１．５５−１．６６（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５ｅｑ、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、１．８５−１．９１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−６ａｘ）、１．９８−２．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、Ｈ−２ａｘ）、２．０８（ｓ、３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３）、２．１３−２．１９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、ＣＨＨＣＨ２Ｏ）、２．５６−２．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．６、４．４Ｈｚ、ＮＣＨＨＣＨＡｒ）、２．７１−２．７３（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、Ｈ−６ｅｑ）、２．８２−２．８８（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨＨＣＨＡｒ）、３．０５−３．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４、３．２Ｈｚ、Ｈ−２ｅｑ）、３．３３−３．３８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３ａｘ）、３．４８−３．５４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、３．５５−３．６０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、５．３６（ｓ、１Ｈ、ＰｈＣＨ（Ｏ）Ｐｈ）、５．９１−５．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、４．４Ｈｚ、ＣＨＯＣＯＣＨ３）、７．２２−７．３５（１５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。［ａ］２５Ｄ＝−１２．７２°（ｃ＝０．９９、ＭｅＯＨ）。
【０１０４】
《（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−フェニルエチルアセタート（８ａ’）》
図８について、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．３４−１．４０（ｍ、２Ｈ、Ｈ−４、Ｈ−５ａｘ）、１．５４−１．６６（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５ｅｑ、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、１．８２−１．９１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−６ａｘ）、２．０２−２．１３（ｍ、５Ｈ、Ｈ−２ａｘ、ＯＣＯＣＨ３、ＣＨＨＣＨ２Ｏ）、２．５３−２．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．６、４Ｈｚ  ＮＣＨＨＣＨＡｒ）、２．８０−２．８７（ｍ、２Ｈ、Ｈ−６ｅｑ、ＮＣＨＨＣＨＡｒ）、２．９７−３．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８、３．６Ｈｚ、Ｈ−２ｅｑ）、３．３７−３．４２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３ａｘ）、３．４８−３．５３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、３．５６−３．６０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、５．３７（ｓ、１Ｈ、ＰｈＣＨ（Ｏ）Ｐｈ）、５．９３−５．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、４Ｈｚ、ＣＨＯＣＯＣＨ３）、７．２２−７．３５（ｍ、１５Ｈ、ＡｒＨ）。［ａ］２５Ｄ＝−４８．７６°（ｃ＝１．０５、ＭｅＯＨ）。
【０１０５】
《（１Ｓ）−２−（４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−フェニル−エチルアセタート（８Ｂ）の合成》
図８について、通常手順ＩＩが用いられた。化学物質の量は添加の順に以下の通りである：ＮａＢＨ４（０．０１９１ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、ＢＦ３−エーテル錯体（０．０６６ｍｌ、０．５３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−フェニルエチルアセタート７ｂ（０．１１５ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、水（０．３ｍｌ）、エタノール（０．５ｍｌ）、３ＮのＮａＯＨ（０．２ｍｌ）、及び３０％のＨ２Ｏ２（０．２ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）。
【０１０６】
《ジアステレオマ８Ｂの分離》
半調製用ＨＰＬＣの実行時に、移動相としてヘキサン中の５％の２−プロパノールを用いる場合、符号８ｂ’及び８ｂの保持時間がそれぞれ、１３．５７及び１８．１５分であることが観察された。分析用ＨＰＬＣの場合においては、符号８ｂ’及び８ｂに対する各保持時間は３．７１及び４．３７分であった。符号８ｂ’の収量＝０．０３ｇ。符号８ｂの収量＝０．０３ｇ。（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−フェニルエチルアセタート（８ｂ’）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．３０−１．３８（ｍ、２Ｈ、Ｈ−４、Ｈ−５ａｘ）、１．５４−１．６６（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５ｅｑ、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、１．８４−１．９１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−６ａｘ）、１．９８−２．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、Ｈ−２ａｘ）、２．０８（ｓ、３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３）、２．１３−２．１９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、ＣＨＨＣＨ２Ｏ）、２．５６−２．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２、４Ｈｚ  ＮＣＨＨＣＨＡｒ）、２．７１−２．７４（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、Ｈ−６ｅｑ）、２．８２−２．８８（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨＨＣＨＡｒ）、３．０５−３．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４、２．８Ｈｚ、Ｈ−２ｅｑ）、３．３３−３．３８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３ａｘ）、３．４８−３．５３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、３．５５−３．６０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、５．３６（ｓ、１Ｈ、ＰｈＣＨ（Ｏ）Ｐｈ）、５．９１−５．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、４．４Ｈｚ、ＣＨＯＣＯＣＨ３）、７．２２−７．３５（ｍ、１５Ｈ、ＡｒＨ）。［ａ］２５Ｄ＝＋１２．９８°（ｃ＝１．４７、ＣＨＣｌ３）。
【０１０７】
《（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−フェニルエチルアセタート（８ｂ）》
この調製は図８によって実行された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．３０−１．３９（ｍ、２Ｈ、Ｈ−４、Ｈ−５ａｘ）、１．５５−１．６６（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５ｅｑ、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、１．８２−１．９２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−６ａｘ）、２．０２−２．１３（ｍ、５Ｈ、Ｈ−２ａｘ、ＯＣＯＣＨ３、ＣＨＨＣＨ２Ｏ）、２．５４−２．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．６、４Ｈｚ  ＮＣＨＨＣＨＡｒ）、２．８０−２．８７（ｍ、２Ｈ、Ｈ−６ｅｑ、ＮＣＨＨＣＨＡｒ）、２．９７−３．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８、３．２Ｈｚ、Ｈ−２ｅｑ）、３．３７−３．４２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３ａｘ）、３．４８−３．５３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、３．５６−３．６１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、５．３７（ｓ、１Ｈ、ＰｈＣＨ（Ｏ）Ｐｈ）、５．９３−５．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、４Ｈｚ、ＣＨＯＣＯＣＨ３）、７．２２−７．３５（ｍ、１５Ｈ、ＡｒＨ）。［ａ］２５Ｄ＝−４８．７６°（ｃ＝１．０５、ＭｅＯＨ）。
【０１０８】
《（１Ｒ）−２−（４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアセタート（８Ｃ）の合成》
図８について、通常手順ＩＩが用いられた。化学物質の量は添加の順に以下の通りである：ＮａＢＨ４（０．０２９ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、ＢＦ３−エーテル錯体（０．１ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアセタート７ｃ（０．１８０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、水（０．３ｍｌ）、エタノール（０．４ｍｌ）、３ＮのＮａＯＨ（０．３ｍｌ）、及び３０％のＨ２Ｏ２（０．２ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）。
【０１０９】
《ジアステレオマ８Ｃの分離》
図８について、半調製用ＨＰＬＣの実行時に、移動相としてヘキサン中の５％の２−プロパノールを用いる場合、符号８ｃ及び８ｃ’の保持時間がそれぞれ、１３．３５及び１８．４９分であることが観察された。分析用ＨＰＬＣの場合においては、符号８ｃ及び８ｃ’に対する各保持時間は３．９２及び４．４１分であった。符号８ｃの収量＝０．０２６ｇ。符号８ｃ’の収量＝０．０２３ｇ。
【０１１０】
《（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアセタート（８ｃ）》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．２８−１．３８（ｍ、２Ｈ、Ｈ−４、Ｈ−５ａｘ）、１．５４−１．６５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５ｅｑ、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、１．８３−１．９２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−６ａｘ）、１．９７−２．０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｈ−２ａｘ）、２．０７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３）、２．１２−２．１７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、ＣＨＨＣＨ２Ｏ）、２．５４−２．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．６、４．４Ｈｚ、ＮＣＨＨＣＨＡｒ）、２．７１−２．７３（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、Ｈ−６ｅｑ）、２．８０−２．８５（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨＨＣＨＡｒ）、３．０１−３．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４、３．６Ｈｚ、Ｈ−２ｅｑ）、３．３１−３．３７（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３ａｘ）、３．４８−３．５４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、３．５７−３．６１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、５．３７（ｓ、１Ｈ、ＰｈＣＨ（Ｏ）Ｐｈ）、５．８７−５．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、４．８Ｈｚ、ＣＨＯＣＯＣＨ３）、７．００−７．０４（ｔ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．２３−７．３３（ｍ、１２Ｈ、ＡｒＨ）。［ａ］２５Ｄ＝−１２．９５°（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）。
【０１１１】
《（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアセタート（８ｃ’）》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．３１−１．４０（ｍ、２Ｈ、Ｈ−４、Ｈ−５ａｘ）、１．５５−１．６５（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５ｅｑ、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、１．８２−１．９１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−６ａｘ）、２．０１−２．１４（ｍ、５Ｈ、Ｈ−２ａｘ、ＯＣＯＣＨ３、ＣＨＨＣＨ２Ｏ）、２．５１−２．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．６、３．６Ｈｚ、ＮＣＨＨＣＨＡｒ）、２．７６−２．８４（ｍ、２Ｈ、Ｈ−６ｅｑ、ＮＣＨＨＣＨＡｒ）、２．９８−３．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８、３．２Ｈｚ、Ｈ−２ｅｑ）、３．３６−３．４１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３ａｘ）、３．４８−３．５３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、３．５６−３．６１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、５．３７（ｓ、１Ｈ、ＰｈＣＨ（Ｏ）Ｐｈ）、５．８９−５．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、４．４Ｈｚ、ＣＨＯＣＯＣＨ３）、６．９７−７．０５（ｔ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．２３−７．３３（ｍ、１２Ｈ、ＡｒＨ）。［？］２５Ｄ＝−３６．３３°（ｃ＝０．９、ＣＨＣｌ３）。
【０１１２】
《（１Ｓ）−２−（４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアセタート（８Ｄ）の合成》
図８について、通常手順ＩＩが用いられた。化学物質の量は添加の順に以下の通りである：ＮａＢＨ４（０．０４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、ＢＦ３−エーテル錯体（０．１４ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアセタート７ｄ（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、水（０．４ｍｌ）、エタノール（０．６ｍｌ）、３ＮのＮａＯＨ（０．４ｍｌ）、及び３０％のＨ２Ｏ２（０．４ｍｌ、４．１１ｍｍｏｌ）。
【０１１３】
《ジアステレオマ８Ｄの分離》
半調製用ＨＰＬＣの実行時に、移動相としてヘキサン中の５％の２−プロパノールを用いる場合、符号８ｄ’及び８ｄの保持時間がそれぞれ、１３．４及び１７．６９であることが観察された。分析用ＨＰＬＣの場合においては、符号８ｄ’及び８ｂに対する各保持時間は３．４１及び４．２３分であった。符号８ｄ’の収量＝０．０２ｇ。符号８ｄの収量＝０．０２ｇ。
【０１１４】
《（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアセタート（８ｄ’）》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．２８−１．３８（ｍ、２Ｈ、Ｈ−４、Ｈ−５ａｘ）、１．５４−１．６５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５ｅｑ、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、１．８３−１．９２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−６ａｘ）、１．９７−１．９９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、Ｈ−２ａｘ）、２．０７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３）、２．１１−２．１４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＣＨＨＣＨ２Ｏ）、２．５４−２．５８（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨＨＣＨＡｒ）、２．７０−２．７３（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、Ｈ−６ｅｑ）、２．７９−２．８５（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨＨＣＨＡｒ）、３．０１−３．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４、２．８Ｈｚ、Ｈ−２ｅｑ）、３．３１−３．３６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３ａｘ）、３．４８−３．５３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、３．５５−３．６０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、５．３６（ｓ、１Ｈ、ＰｈＣＨ（Ｏ）Ｐｈ）、５．８７−５．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、４．８Ｈｚ、ＣＨＯＣＯＣＨ３）、６．９９−７．０４（ｔ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．２２−７．３３（ｍ、１２Ｈ、ＡｒＨ）。［ａ］２５Ｄ＝＋１３．３０°（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）。
【０１１５】
《（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアセタート（８ｄ）》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．３１−１．４０（ｍ、２Ｈ、Ｈ−４、Ｈ−５ａｘ）、１．５４−１．６４（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５ｅｑ、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、１．８２−１．９１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−６ａｘ）、２．０１−２．１２（ｍ、５Ｈ、Ｈ−２ａｘ、ＯＣＯＣＨ３、ＣＨＨＣＨ２Ｏ）、２．５１−２．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２、４．４Ｈｚ、ＮＣＨＨＣＨＡｒ）、２．７６−２．８４（ｍ、２Ｈ、Ｈ−６ｅｑ、ＮＣＨＨＣＨＡｒ）、２．９７−３．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８、３．２Ｈｚ、Ｈ−２ｅｑ）、３．３５−３．４０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３ａｘ）、３．４８−３．５３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、３．５６−３．６１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、５．３７（ｓ、１Ｈ、ＰｈＣＨ（Ｏ）Ｐｈ）、５．８９−５．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、４．４Ｈｚ、ＣＨＯＣＯＣＨ３）、６．９９−７．０３（ｔ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．２２−７．３３（ｍ、１２Ｈ、ＡｒＨ）。［ａ］２５Ｄ＝＋３６．５°（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）。
【０１１６】
［通常手順ＩＩＩ］
《符号９ａないし９ｄ、９ａ’ないし９ｄ’の合成》
図９について、ＨＰＬＣ分離で得られる留分Ｉ及びＩＩは、室温で４時間、メタノール（１５ｍｌ）中の無水Ｋ２ＣＯ３（０．５６当量）で別個に脱アセチル化された。メタノールは減圧下で除去され、残留物はジクロロメタンと水との間に分割された。有機層は分離され、水層は更にジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出された。混合有機層は、無水Ｎａ２ＣＯ３で乾燥させ、濃縮された。粗生成物はシリカゲルで色相分析された（酢酸エチル、酢酸エチル：メタノール  ９：１、メタノール）。
【０１１７】
《（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−ピペリジン−３−オール（９ａ）（Ｄ−２２５）の合成》
図９について、留分Ｉ、すなわち、ジアステレオマ混合物８ＡのＨＰＬＣ分離による符号８ａ（０．１８３ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）は、メタノール中の無水Ｋ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）で処理されて、符号９ａを生成した（０．１５ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．３９−１．４６（ｍ、２Ｈ、Ｈ−４、Ｈ−５ａｘ）、１．５９−１．６６（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５ｅｑ、ＣＨＨＣＨ２Ｏ）、１．８７−１．９４（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２ａｘ、ＣＨＨＣＨ２Ｏ）、２．２２−２．３１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、Ｈ６−ａｘ）、２．４４−２．５３（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２ＣＨＡｒ）、２．７０−２．７３（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、Ｈ−６ｅｑ）、３．３０−３．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８、３．２Ｈｚ、Ｈ−２ｅｑ）、３．４０−３．４６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３ａｘ）、３．５１−３．５７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、３．６０−３．６５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、４．７２−４．７６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０，４Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ）、５．３９（ｓ、１Ｈ、ＰｈＣＨ（Ｏ）Ｐｈ）、７．２４−７．３５（ｍ、１５Ｈ、ＡｒＨ）。［ａ］２５Ｄ＝−１２．４８°（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）。遊離塩基は融点１５４ないし１５６℃のシュウ酸塩に変換された。分析はＣ２８Ｈ３３ＮＯ３・（ＣＯＯＨ）２・０．９Ｈ２Ｏ）のＣ、Ｈ、Ｎについて計算された。
【０１１８】
《（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−ピペリジン−３−オール（９ａ’）（Ｄ−２２６）の合成》
図９について、留分ＩＩ、すなわち、ジアステレオマ混合物８ＡのＨＰＬＣ分離による符号８ａ’（０．１２ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）は、メタノール中の無水Ｋ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）で処理されて、符号９ａ’を生成した（０．０８ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．３２−１．４３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−４、Ｈ−５ａｘ）、１．６０−１．７１（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５ｅｑ、ＣＨＨＣＨ２Ｏ）、１．８８−２．０１（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２ａｘ、ＣＨＨＣＨ２Ｏ）、２．１２−２．１８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、Ｈ６−ａｘ）、２．４３−２．５５（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２ＣＨＡｒ）、２．９８−３．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２、３．２Ｈｚ、Ｈ−２ｅｑ）、３．０４−３．０７（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、Ｈ−６ｅｑ）、３．４３−３．４８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３ａｘ）、３．５２−３．５７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、３．６０−３．６５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、４．７０−４．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４、３．６Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ）、５．３９（ｓ、１Ｈ、ＰｈＣＨ（Ｏ）Ｐｈ）、７．２４−７．３６（ｍ、１５Ｈ、ＡｒＨ）。［ａ］２５Ｄ＝−５０．７３°（ｃ＝０．９５、ＣＨＣｌ３）。遊離塩基は融点８４ないし８６℃のシュウ酸塩に変換された。分析は（Ｃ２８Ｈ３３ＮＯ３・（ＣＯＯＨ）２・０．４Ｈ２Ｏ）のＣ、Ｈ、Ｎについて計算された。
【０１１９】
《（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−ピペリジン−３−オール（９ｂ’）（Ｄ−２７５）の合成》
図９について、留分Ｉ、すなわち、ジアステレオマ混合物８ＢのＨＰＬＣ分離による符号８ｂ’（０．０３ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）は、メタノール中の無水Ｋ２ＣＯ３（５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）で処理されて、符号９ｂ’を生成した（０．０２５ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．３８−１．４４（ｍ、２Ｈ、Ｈ−４、Ｈ−５ａｘ）、１．６０−１．６７（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５ｅｑ、ＣＨＨＣＨ２Ｏ）、１．８７−１．９４（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２ａｘ、ＣＨＨＣＨ２Ｏ）、２．２２−２．２７（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、Ｈ６−ａｘ）、２．４３−２．５３（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２ＣＨＡｒ）、２．６９−２．７２（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、Ｈ−６ｅｑ）、３．３０−３．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８、３．２Ｈｚ、Ｈ−２ｅｑ）、３．４０−３．４６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３ａｘ）、３．５１−３．５７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、３．６０−３．６４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、４．７２−４．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６、４Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ）、５．３９（ｓ、１Ｈ、ＰｈＣＨ（Ｏ）Ｐｈ）、７．２４−７．３４（ｍ、１５Ｈ、ＡｒＨ）。［ａ］２５Ｄ＝＋１３．３３°（ｃ＝０．９６、ＣＨＣｌ３）。遊離塩基は融点１５２ないし１５４℃のシュウ酸塩に変換された。分析は（Ｃ２８Ｈ３３ＮＯ３・（ＣＯＯＨ）２）のＣ、Ｈ、Ｎについて計算された。
【０１２０】
《（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−ピペリジン−３−オール（９ｂ）（Ｄ−２７６）の合成》
図９について、留分ＩＩ、すなわち、ジアステレオマ混合物８ＢのＨＰＬＣ分離による符号８ｂ（０．０３ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）は、メタノール中の無水Ｋ２ＣＯ３（５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）で処理されて、符号９ｂを生成した（０．０２５ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．３２−１．４３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−４、Ｈ−５ａｘ）、１．６０−１．７１（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５ｅｑ、ＣＨＨＣＨ２Ｏ）、１．８７−２．０１（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２ａｘ、ＣＨＨＣＨ２Ｏ）、２．１２−２．１７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、Ｈ６−ａｘ）、２．４３−２．５４（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２ＣＨＡｒ）、２．９８−３．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８、３．２Ｈｚ、Ｈ−２ｅｑ）、３．０４−３．０７（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、Ｈ−６ｅｑ）、３．４３−３．４８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３ａｘ）、３．５１−３．５７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、３．６０−３．６４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、４．７０−４．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４、３．６Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ）、５．３９（ｓ、１Ｈ、ＰｈＣＨ（Ｏ）Ｐｈ）、７．２３−７．３７（ｍ、１５Ｈ、ＡｒＨ）。［ａ］２５Ｄ＝＋５０．６４°（ｃ＝０．９５、ＣＨＣｌ３）。遊離塩基は融点８２ないし８４℃のシュウ酸塩に変換された。分析は（Ｃ２８Ｈ３３ＮＯ３・（ＣＯＯＨ）２・０．７Ｈ２Ｏ）のＣ、Ｈ、Ｎについて計算された。
【０１２１】
《（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−オール（９ｃ）（Ｄ−２３１）の合成》
図９について、留分Ｉ、すなわち、ジアステレオマ混合物８ＣのＨＰＬＣ分離による符号８ｃ（０．０２６ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）は、メタノール中の無水Ｋ２ＣＯ３（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理されて、符号９ａを生成した（０．０２ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．３９−１．４２（ｍ、２Ｈ、Ｈ−４、Ｈ−５ａｘ）、１．６１−１．６７（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５ｅｑ、ＣＨＨＣＨ２Ｏ）、１．８７−１．９５（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２ａｘ、ＣＨＨＣＨ２Ｏ）、２．２３−２．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、Ｈ６−ａｘ）、２．４０−２．５０（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２ＣＨＡｒ）、２．７０−２．７３（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、Ｈ−６ｅｑ）、３．２９−３．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４、３．２Ｈｚ、Ｈ−２ｅｑ）、３．４０−３．４６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３ａｘ）、３．５２−３．５７（ｍ、１Ｈ、Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、３．６０−３．６５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、４．７０−４．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４、３．６Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ）、５．３９（ｓ、１Ｈ、ＰｈＣＨ（Ｏ）Ｐｈ）、７．００−７．０４（ｔ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．２３−７．３４（ｍ、１２Ｈ、ＡｒＨ）。［ａ］２５Ｄ＝−１３．８４°（ｃ＝０．６５、ＣＨＣｌ３）。遊離塩基は融点１６０ないし１６２℃のシュウ酸塩に変換された。分析はＣ２８Ｈ３２ＦＮＯ３・（ＣＯＯＨ）２・０．１Ｈ２Ｏ）のＣ、Ｈ、Ｎについて計算された。
【０１２２】
《（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−オール（９ｃ’）（Ｄ−２３０）の合成》
図９について、留分ＩＩ、すなわち、ジアステレオマ混合物８ＣのＨＰＬＣ分離による符号８ｃ’（０．０２３ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）は、メタノール中の無水Ｋ２ＣＯ３（３．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）で処理されて、符号９ｃ’を生成した（０．０２ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．３４−１．４１（ｍ、２Ｈ、Ｈ−４、Ｈ−５ａｘ）、１．６１−１．７１（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５ｅｑ、ＣＨＨＣＨ２Ｏ）、１．８８−２．００（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２ａｘ、ＣＨＨＣＨ２Ｏ）、２．１３−２．１８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｈ６−ａｘ）、２．３８−２．５２（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２ＣＨＡｒ）、２．９７−３．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２、３．６Ｈｚ、Ｈ−２ｅｑ）、３．０２−３．０５（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、Ｈ−６ｅｑ）、３．４３−３．４９（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３ａｘ）、３．５２−３．５７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、３．６０−３．６５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、４．６７−４．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４、３．２Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ）、５．３９（ｓ、１Ｈ、ＰｈＣＨ（Ｏ）Ｐｈ）、７．００−７．０４（ｔ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．２４−７．３６（ｍ、１２Ｈ、ＡｒＨ）。［ａ］２５Ｄ＝−４５．７８°（ｃ＝０．９５、ＣＨＣｌ３）。遊離塩基は融点８２ないし８４℃のシュウ酸塩に変換された。分析はＣ２８Ｈ３２ＦＮＯ３・（ＣＯＯＨ）２・０．７Ｈ２Ｏ）のＣ、Ｈ、Ｎについて計算された。
【０１２３】
《（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−１−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−オール（９ｄ’）（Ｄ−２３３）の合成》
図９について、留分Ｉ、すなわち、ジアステレオマ混合物８ＤのＨＰＬＣ分離による符号８ｄ’（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）はメタノール中の無水Ｋ２ＣＯ３（３．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）で処理されて、符号９ｄ’を生成した（０．０１７ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．４０−１．５１（ｍ、２Ｈ、Ｈ−４、Ｈ−５ａｘ）、１．６０−１．７０（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５ｅｑ、ＣＨＨＣＨ２Ｏ）、１．８７−１．９８（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２ａｘ、ＣＨＨＣＨ２Ｏ）、２．２６−２．３１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、Ｈ６−ａｘ）、２．４６−２．５１（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２ＣＨＡｒ）、２．７７−２．８０（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｈ−６ｅｑ）、３．３３−３．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４、３．２Ｈｚ、Ｈ−２ｅｑ）、３．４４−３．５０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３ａｘ）、３．５２−３．５７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、３．６１−３．６５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、４．７４−４．７８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ）、５．３９（ｓ、１Ｈ、ＰｈＣＨ（Ｏ）Ｐｈ）、７．００−７．０４（ｔ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．２４−７．３５（ｍ、１２Ｈ、ＡｒＨ）。［ａ］２５Ｄ＝＋１４．３（ｃ＝０．６５、ＣＨＣｌ３）。遊離塩基は融点１６４ないし１６６℃のシュウ酸塩に変換された。分析はＣ２８Ｈ３２ＦＮＯ３・（ＣＯＯＨ）２・０．１Ｈ２Ｏ）のＣ、Ｈ、Ｎについて計算された。
【０１２４】
《（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（ベンズヒドリルオキシ）エチル）−１−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−オール（９ｄ）（Ｄ−２３２）の合成》
図９について、留分ＩＩ、すなわち、ジアステレオマ混合物８ＤのＨＰＬＣ分離による符号８ｄ（０．０２ｇ、０．０４）は、メタノール中の無水Ｋ２ＣＯ３（３．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）で処理されて、符号９ｃ’を生成した（０．０１７ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．３３−１．３９（ｍ、２Ｈ、Ｈ−４、Ｈ−５ａｘ）、１．６１−１．７１（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５ｅｑ、ＣＨＨＣＨ２Ｏ）、１．８８−２．００（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２ａｘ、ＣＨＨＣＨ２Ｏ）、２．１２−２．１７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、Ｈ６−ａｘ）、２．３８−２．５１（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２ＣＨＡｒ）、２．９７−３．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２、４Ｈｚ、Ｈ−２ｅｑ）、３．０２−３．０５（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、Ｈ−６ｅｑ）、３．４２−３．４８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３ａｘ）、３．５２−３．５７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、３．６０−３．６５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨＨＯ）、４．６７−４．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４、３．２Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ）、５．３９（ｓ、１Ｈ、ＰｈＣＨ（Ｏ）Ｐｈ）、７．００−７．０４（ｔ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．２３−７．３４（ｍ、１２Ｈ、ＡｒＨ）。［ａ］２５Ｄ＝＋４３．１３°（ｃ＝０．８、ＣＨＣｌ３）。遊離塩基は融点８４ないし８６℃のシュウ酸塩に変換された。分析はＣ２８Ｈ３２ＦＮＯ３・（ＣＯＯＨ）２・０．７Ｈ２Ｏ）のＣ、Ｈ、Ｎについて計算された。
【０１２５】
表６（図１３）は、ラットの脳の中のＤＡＴ、ＳＥＲＴ、及びＮＥＴでの、図７、８、及び９で記載されるヒドロキシピペリジン誘導体の親和性を提供する。図１４はＧＢＲ１２９０９の構造を提供する。
【０１２６】
［ＩＶ．図１０ないし１２の化合物の合成］
分析用のシリカゲルでコーティングされたＴＬＣプレート（Ｓｉ  ２５０Ｆ）はＢａｋｅｒ社から購入され、ＵＶ光で、あるいはリンモリブデン酸（ＰＭＡ）での処理によって可視化された。フラッシュクロマトグラフィはＢａｋｅｒ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ４０ｍＭで行われた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ  ４００  ＭＨｚ  ＦＴ  ＮＭＲで常に得られた。用いられたＮＭＲの溶媒は、示されるようにＣＤＣｌ３であった。ＴＭＳは内部標準として用いられた。元素分析はＡｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ社で行われ、理論値の±０．４％内であった。旋光度はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４１旋光計で測定された。
【０１２７】
［３Ｈ］ＷＩＮ３５，４２８（８３．６Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、［３Ｈ］ドーパミン（５５．１Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、［３Ｈ］セロトニン（３０．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、及び［３Ｈ］ノルエピネフリン（５４．６Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、Ｄｕｐｏｎｔ−Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ社（米国マサチューセッツ州ボストン）から入手された。ＷＩＮ３５，４２８のナフタレンスルホン酸は、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社（米国マサチューセッツ州ネーティック）から購入された。（−）−コカインＨＣｌは国立薬物乱用研究所から入手した。ＧＢＲ１２９０９のジヒドロクロリド（１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−［３−フェニルプロピル］ピペラジン）はＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社（品番Ｄ−０５２；ミズーリ州セントルイス）から購入された。
【０１２８】
《Ｎ−（６−ベンズヒドリルピペリジン−３−イル）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキサミド（２ａ及び２ｂ）の合成》
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中のラセミのシス−６−ベンズヒドリルピペリジン−３−イルアミン１（１．１０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０８ｇ、２０．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解された（１Ｓ）−（−）−カンファン酸クロリド（１．０７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）が窒素下で液滴添加された。反応混合物は０℃で３０分間、窒素雰囲気下、室温で更に３時間、攪拌された。反応混合物は次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈され、水（２０ｍｌ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒は減圧下で蒸発させて、２のジアステレオマ２ａ及び２ｂの混合物を提供した。各ジアステレオマは移動相としてヘキサン／ジエチルエーテル（１２：８８）を用いてシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離された。
【０１２９】
第１の溶出は符号２ａ（０．５１ｇ、５５％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．０９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．１１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．３７−１．４１（１Ｈ、ｍ、Ｈ−５）、１．４８−１．５６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−５）、１．６５−１．７２（２Ｈ、ｍ、ＣＣＨ２Ｃ）、１．８２−１．９７（３Ｈ、ｍ、ＣＣＨ２Ｃ及びＨ−４）、２．４８−２．５６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４）、２．７８−２．８４（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２）、３．２３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、Ｈ−６）、３．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、（Ｐｈ）２ＣＨ）、４．０９−４．１２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、７．１３−７．３７（８Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．３９−７．４１（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。
【０１３０】
第２の溶出は符号２ｂ（０．４５ｇ、４９％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．０２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．０５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．３２−１．３５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−５）、１．４３−１．５２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−５）、１．５７−１．６４（２Ｈ、ｍ、ＣＣＨ２Ｃ）、１．７１−１．９０（３Ｈ、ｍ、ＣＣＨ２Ｃ及びＨ−４）、２．４１−２．５０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４）、２．７１−２．８０（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２）、３．１６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、Ｈ−６）、３．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、（Ｐｈ）２ＣＨ）、４．０１−４．０７（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、７．０７−７．３０（８Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．３３−７．３５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。
【０１３１】
《（−）−シス−６−ベンズヒドリルピペリジン−３−イルアミン（３）の合成》
濃ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ、体積／体積の比率  １：４）中の符号２ｂ（０．５５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）が７２時間還流された。メタノールは次いで減圧下で５０℃で乾燥され、残りの水溶液は飽和ＮａＨＣＯ３溶液によって中和された。溶液はＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出された。総ての有機層は結合され、鹹水（５０ｍｌ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（８０：１５：５）を用いて、シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィによって濃縮及び精製されて、白色固体（０．２６ｇ、７９％）として符号３を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３５−１．４３（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５）、１．５９−１．６４（２Ｈ、ｍ、Ｈ−４）、２．１８（２Ｈ、広範な一重線、ＮＨ）、２．７９−２．８１（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２）、２．９８−３．０４（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、３．２５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｈ−６ａｘ）、３．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、（Ｐｈ）２ＣＨ）、７．１２−７．４０（１０Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。［α］２５Ｄ＝（−）４１．９°（ｃ１、ＭｅＯＨ）。
【０１３２】
［手順Ａ］
《（Ｒ）−２−［（３Ｓ，６Ｓ）−６−ベンズヒドリルピペリジン−３−イルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）エタノール（４ａ）の合成》
乾燥エタノール（２０ｍｌ）中の（−）−シス−６−ベンズヒドリルピペリジン−３−イルアミン３（０．０５８ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｒ−（−）−４−フルオロスチレンオキシド（０．０４５ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は窒素雰囲気下で一晩還流された。溶媒は蒸発させて、生成物はジエチルエーテル／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９２：８：０．２）を用いて、シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製されて、符号４ａ（０．０２３ｇ、２６％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３０−１．３８（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５）、１．４８−１．５５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４ａｘ）、１．７５−１．７９（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４ｅｑ）、２．４４−２．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、２．７１−２．７８（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２）、２．８６−２．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、２．９７−３．００（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３ｅｑ）、３．２５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、Ｈ−６ａｘ）、３．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、（Ｐｈ）２ＣＨ）、４．６０−４．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、ＣＨ−ＯＨ）、７．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．１３−７．３７（１２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。遊離塩基は融点２０２ないし２０４℃のシュウ酸塩に変換された。［α］２５Ｄ（シュウ酸塩）＝（−）２１．５°（ｃ０．２６、ＭｅＯＨ）。分析は（Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ２Ｏ．２（ＣＯＯＨ）２、０．５Ｈ２Ｏ）のＣ、Ｈ、Ｎについて計算された。
【０１３３】
《（Ｓ）−２−［（３Ｓ，６Ｓ）−６−ベンズヒドリルピペリジン−３−イルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）エタノール（４ｂ）の合成》
化合物３（０．０７６ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）はＳ−（＋）−４−フルオロスチレンオキシド（０．０５９ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）で還流されて（手順Ａ）、符号４ｂ（０．０２９ｇ、２５％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２５−１．３８（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５）、１．４７−１．５３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４ａｘ）、１．７９−１．８３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４ｅｑ）、２．４３−２．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、２．７１−２．７４（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２）、２．８７−２．９７（２Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨ２及びＨ−３ｅｑ）、３．２５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、Ｈ−６ａｘ）、３．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、（Ｐｈ）２ＣＨ）、４．６０−４．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＣＨ−ＯＨ）、７．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．１６−７．３７（１２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。［α］２５Ｄ（シュウ酸塩）＝（＋）１９．２°（ｃ０．３８、ＭｅＯＨ）。遊離塩基は２０３ないし２０５℃のシュウ酸塩に変換された。分析は（Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ２Ｏ．２（ＣＯＯＨ）２、０．９Ｈ２Ｏ）のＣ、Ｈ、Ｎについて計算された。
【０１３４】
《（Ｒ）−１−［（３Ｓ，６Ｓ）−６−ベンズヒドリルピペリジン−３−イルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−オール（４ｃ）の合成》
化合物３（０．０７６ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）はＲ−（＋）−２，３−エポキシプロピルベンゼン（０．０５７ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）と反応させた（手順Ａ）。粗生成物はジエチルエーテル／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９０：１０：０．２）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製され、符号４ｃ（０．０３５ｇ、３０％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２５−１．３４（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５）、１．４４−１．５２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４ａｘ）、１．７２−１．７５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４ｅｑ）、２．３２−２．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、２．６４−２．８３（５Ｈ、ｍ、Ｈ−２、ＮＨＣＨ２、Ｐｈ−ＣＨ２）、２．９０−２．９３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３ｅｑ）、３．２３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、Ｈ−６ａｘ）、３．７３−３．８３（２Ｈ、ｍ、（Ｐｈ）２ＣＨ及びＣＨ−ＯＨ）、７．１２−７．３１（１３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．３５−７．３６（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。遊離塩基の旋光度［α］２５Ｄ＝（−）３８．９°（ｃ０．５７、ＭｅＯＨ）。遊離塩基は２０５ないし２０７℃のシュウ酸塩に変換された。分析は（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ．２（ＣＯＯＨ）２、０．５Ｈ２Ｏ）のＣ、Ｈ、Ｎについて計算された。
【０１３５】
《（Ｓ）−１−［（３Ｓ，６Ｓ）−６−ベンズヒドリルピペリジン−３−イルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−オール（４ｄ）の合成》
化合物３（０．０７５ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）はＳ−（−）−２，３−エポキシプロピルベンゼン（０．０５６ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）と反応させ（手順Ａ）、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９０：１０：０．２）を用いてシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製されて、符号４ｄ（０．０３７ｇ、３３％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２３−１．３５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５）、１．４１−１．４９（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４ａｘ）、１．７５−１．７８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４ｅｑ）、２．３６−２．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、２．６６−２．８４（５Ｈ、ｍ、Ｈ−２、ＮＨＣＨ２、Ｐｈ−ＣＨ２）、２．８９−２．９２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３ｅｑ）、３．２３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、Ｈ−６ａｘ）、３．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、（Ｐｈ）２ＣＨ）３．７８−３．８５（１Ｈ、ｍ、及びＣＨ−ＯＨ）、７．１２−７．３１（１３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．３５−７．３６（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。旋光度［α］２５Ｄ＝（−）４９．３°（ｃ０．９６、ＭｅＯＨ）。遊離塩基は２０６ないし２０９℃のシュウ酸塩に変換された。分析は（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ．２（ＣＯＯＨ）２、０．３Ｈ２Ｏ）のＣ、Ｈ、Ｎについて計算された。
【０１３６】
《１−（（５Ｓ，８Ｓ）−８−ベンズヒドリル−１，４−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−イル）−３−フェニルプロパン−２−オール（６ａ及び６ｂ）の合成》
乾燥エタノール中のシス−（−）−８−ベンズヒドリル−１，４−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン５（０．１００ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２，３−エポキシプロピルベンゼン（０．０６８ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は６５℃で一晩攪拌された（手順Ａ）。ジアステレオマは移動相としてアセトン／ジエチルエーテル（２０：８０）を用いて、調製用ＴＬＣによって分離されて、符号６ａ及び６ｂを提供した。上方の留分は符号６ａ（０．０２６ｇ、１８％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２４−１．４３（２Ｈ、ｍ、Ｈ−７）、１．５４−１．６６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６ａｘ）、２．０３−２．０６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６ｅｑ）、２．２８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ）、２．３９（１Ｈ、ｂｓ、Ｈ−５）、２．５７−２．８７（６Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ、Ｐｈ−ＣＨ２）、２．９８−３．０１（１Ｈ、ｍ、Ｈ−９ａｘ）、３．１０（１Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３．２２−３．２５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−９ｅｑ）３．７７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、Ｈ−８ａｘ）、３．８４−３．９１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ−ＯＨ、（Ｐｈ）２ＣＨ）、７．１１−７．１５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．１９−７．３１（１１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．３５−７．３８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。［α］２５Ｄ（シュウ酸塩）＝（−）２４．７°（ｃ０．４２、ＭｅＯＨ）。分析は（Ｃ２９Ｈ３４Ｎ２Ｏ．２（ＣＯＯＨ）２）のＣ、Ｈ、Ｎについて計算された。
【０１３７】
下方の留分は符号６ｂ（０．０２４ｇ、１６％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２２−１．２９（１Ｈ、ｍ、Ｈ−７ａｘ）、１．３４−１．４２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−７ｅｑ）、１．４７−１．５６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６ａｘ）、２．０２−２．０７（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６ｅｑ）、２．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ）、２．４８（１Ｈ、ｂｍ、Ｈ−５）、２．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ）、２．７５−３．１０（７Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ、Ｐｈ−ＣＨ２、Ｈ−９ａｘ）、３．１７−３．２０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−９ｅｑ）３．７５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、Ｈ−８ａｘ）、３．８３−３．９０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ−ＯＨ、（Ｐｈ）２ＣＨ）、７．１２−７．１５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．１９−７．３０（１１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．３３−７．３８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。［α］２５Ｄ（シュウ酸塩）＝（−）３１．２°（ｃ０．４０、ＭｅＯＨ）。分析は（Ｃ２９Ｈ３４Ｎ２Ｏ．２（ＣＯＯＨ）２）のＣ、Ｈ、Ｎについて計算された。
【０１３８】
《（Ｒ）−２−（（５Ｓ，８Ｓ）−８−ベンズヒドリル−１，４−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−イル）−１−フェニルエタノール（７ａ）の合成》
乾燥エタノール中のシス−（−）−８−ベンズヒドリル−１，４−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン５（０．０６５ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｒ−（＋）−２−フェニルオキシラン（０．０４ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）が添加された（手順Ａ）。化合物はジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（９：１）を用いることによってフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製されて、符号７ａ（０．０５１ｇ、５６％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２６−１．３３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−７ａｘ）、１．３８−１．４７（１Ｈ、ｍ、Ｈ−７ｅｑ）、１．５４−１．６３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６ａｘ）、２．００−２．０３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６ｅｑ）、２．３８−２．４７（２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ、Ｈ−５）、２．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ）、２．８２−２．９９（３Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）３．０３−３．０６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−９ａｘ）、３．１７−３．１９（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３．２９−３．３３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−９ｅｑ）３．８０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、Ｈ−８ａｘ）、３．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、（Ｐｈ）２ＣＨ）、４．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、ＣＨＯＨ）、７．１０−７．３８（１５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。［α］２５Ｄ＝（−）５２．３°（ｃ０．５２、ＭｅＯＨ）。遊離塩基は１９４ないし１９７℃のシュウ酸塩に変換された。分析は（Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ．２（ＣＯＯＨ）２）のＣ、Ｈ、Ｎについて計算された。
【０１３９】
《（Ｓ）−２−（（５Ｓ，８Ｓ）−８−ベンズヒドリル−１，４−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−イル）−１−フェニルエタノール（７ｂ）の合成》
化合物５（０．０６０ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）はＳ−（−）−２−フェニルオキシラン（０．０３６ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）と反応させて（手順Ａ）、符号７ｂ（０．０４５ｇ、５３％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２５−１．３４（１Ｈ、ｍ、Ｈ−７ａｘ）、１．３８−１．４９（１Ｈ、ｍ、Ｈ−７ｅｑ）、１．５４−１．６５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６ａｘ）、２．２２−２．２７（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６ｅｑ）、２．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ）、２．４６−２．４９（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２．６４（１Ｈ、ｂｓ、Ｈ−５）、２．９１−３．１１（６Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ、ＮＣＨ２ＣＨ、Ｈ−９ａｘ）、３．２４−３．２７（１Ｈ、ｍ、Ｈ−９ｅｑ）３．７２−３．８３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−８ａｘ）、３．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、（Ｐｈ）２ＣＨ）、４．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、ＣＨＯＨ）、７．１０−７．３７（１５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。［α］２５Ｄ＝（−）４５．８°（ｃ０．５２、ＭｅＯＨ）。遊離塩基は１９３ないし１９５℃のシュウ酸塩に変換された。分析は（Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ．２（ＣＯＯＨ）２、０．３Ｈ２Ｏ）のＣ、Ｈ、Ｎについて計算された。
【０１４０】
《（Ｒ）−２−（（５Ｓ，８Ｓ）−８−ベンズヒドリル−１，４−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−イル）−１−４−フルオロフェニル）エタノール（７ｃ）の合成》
化合物５（０．０６０ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）はＲ−（−）−２−（４−フルオロフェニル）オキシラン（０．０４２ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）（手順Ａ）と反応させて、符号７ｃ（０．０３４ｇ、３９％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２５−１．３２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−７ａｘ）、１．３５−１．４７（１Ｈ、ｍ、Ｈ−７ｅｑ）、１．５４−１．６４（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６ａｘ）、２．００−２．０３（２Ｈ、ｍ、Ｈ−６ｅｑ）、２．３２−２．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ）、２．４４（１Ｈ、ｂｓ、Ｈ−５）、２．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ）、２．７９−２．９６（３Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３．０２−３．０６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−９ａｘ）、３．１６−３．１９（１Ｈ、ｂｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３．２７−３．３１（１Ｈ、ｍ、Ｈ−９ｅｑ）、３．７５−３．８６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−８ａｘ）、３．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、（Ｐｈ）２ＣＨ）、４．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、ＣＨＯＨ）、７．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．１０−７．３８（１２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。［α］２５Ｄ（遊離塩基）＝（−）４５．５°（ｃ０．５７、ＭｅＯＨ）。遊離塩基は１８９ないし１９１℃のシュウ酸塩に変換された。分析は（Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ２Ｏ．２（ＣＯＯＨ）２、０．２Ｈ２Ｏ）のＣ、Ｈ、Ｎについて計算された。
【０１４１】
《（Ｓ）−２−（（５Ｓ，８Ｓ）−８−ベンズヒドリル−１，４−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−イル）−１−４−フルオロフェニル）エタノール（７ｄ）の合成》
化合物５（０．０７０ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）はＳ−（＋）−２−（４−フルオロフェニル）オキシラン（０．０４９ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）と反応させて（手順Ａ）、符号７ｄ（０．０４０ｇ、３９％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２７−１．３４（１Ｈ、ｍ、Ｈ−７ａｘ）、１．３７−１．４９（１Ｈ、ｍ、Ｈ−７ｅｑ）、１．５９−１．６８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６ａｘ）、２．２０−２．３２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−６ｅｑ、ＮＣＨ２ＣＨ）、２．４５−２．４９（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２．６２（１Ｈ、ｂｓ、Ｈ−５）、２．９１−３．１１（５Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ、ＮＣＨ２ＣＨ、Ｈ−９ａｘ）、３．２３−３．２８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−９ｅｑ）、３．７５−３．８２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−８ａｘ）、３．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、（Ｐｈ）２ＣＨ）、４．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、ＣＨＯＨ）、６．９９−７．０４（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．１０−７．３７（１２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。［α］２５Ｄ（遊離塩基）＝（−）４４．０°（ｃ０．５６、ＭｅＯＨ）。遊離塩基は１９１−１９３℃のシュウ酸塩に変換された。分析は（Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ２Ｏ．２（ＣＯＯＨ）２、０．３Ｈ２Ｏ）のＣ、Ｈ、Ｎについて計算された。
【０１４２】
《３−（（１Ｓ，６Ｓ）−６−ベンズヒドリル−２，５−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（８）の合成》
乾燥アセトニトリル中のシス−（−）−８−ベンズヒドリル−１，４−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン５（０．２５０ｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３５４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、次いで３−クロロ−４’−フルオロプロピオフェノン（０．２０７ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）が添加された。触媒量のヨウ化カリウムが添加され、反応混合物は窒素雰囲気下で３時間還流された。溶媒の蒸発後、残留物は水に溶解され、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。化合物はジエチルエーテル／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９３：７：０．２）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製されて、符号８（０．２６０ｇ、６８％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２５−１．３４（１Ｈ、ｍ、Ｈ−７ａｘ）、１．３４−１．４５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−７ｅｑ）、１．４８−１．５８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６ａｘ）、２．２０−２．２３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６ｅｑ）、２．５２（１Ｈ、ｂｓ、Ｈ−５）、２．６２−２．６５（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２）、２．８０−３．１６（８Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ、ＮＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＯ、Ｈ−９ａｘ）、３．２０−３．２３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−９ｅｑ）３．７７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、Ｈ−８ａｘ）、３．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、（Ｐｈ）２ＣＨ）、７．０８−７．１５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．２０−７．２８（６Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．９５−７．９９（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、ＡｒＨ）。
【０１４３】
《３−（（１Ｓ，６Ｓ）−６−ベンズヒドリル−２，５−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１（Ｒ及びＳ）−オール（９）の合成》
２５ｍｌのＴＨＦに溶解された化合物８（０．２５０ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．０２５ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）が添加され、次いで０．５ｍｌの水が添加された。反応混合物はＲＴで３時間、窒素雰囲気下で攪拌された。水（５ｍｌ）は次いで反応混合物に添加された。溶媒は蒸発させ、残留物は水で溶解され、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍｌ）で抽出され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物はジエチルエーテル／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９３：８：０．２）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製されて、符号９（０．１９５ｇ、７９％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２５−１．４１（２Ｈ、ｍ、Ｈ−７ａｘ、Ｈ−７ｅｑ）、１．４７−１．９５（３Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、Ｈ−６ａｘ）、２．０９−２．１８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６ｅｑ）、２．５９−２．９６（６Ｈ、ｍ、Ｈ−５、ＮＣＨ２ＣＨ２、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、Ｈ−９ａｘ）、３．１２−３．２５（２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ、Ｈ−９ｅｑ）、３．７３−３．８２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−８ａｘ）、３．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、（Ｐｈ）２ＣＨ）、４．８４−４．９５（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＨ）、７．００（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．１０−７．１６（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．１９−７．３７（１０Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。
【０１４４】
《３−（（１Ｓ，６Ｓ）−６−ベンズヒドリル−２，５−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピル−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシラート（１０ａ及び１０ｂ）の合成》
０℃、窒素雰囲気下で、１００ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の３−（（１Ｓ，６Ｓ）−６−ベンズヒドリル−２，５−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１（Ｒ及びＳ）−オール９（０．１９５ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０８８ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ）の攪拌溶液に、１０ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解された（１Ｓ）−（−）−カンファン酸クロリド（０．１２３ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は０℃で３０分間、室温で３時間、窒素下で攪拌された。反応混合物は水（２０ｍｌ）で急冷され、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈された。有機層は分離されて、水層はＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍｌ）で抽出され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物はジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いて、シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製されて、２のジアステレオマ１０ａ及び１０ｂの混合物（０．２５０ｇ、９１％）を提供した。ジアステレオマは順相カラム（Ｎｏｖａ−ｐａｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  ６μｍ）を用いて半調製用ＨＰＬＣによって分離された。ヘキサン／２−プロパノール／Ｅｔ３Ｎ（９２：８：０．３）は、１２ｍＬ／分の流速を有する移動相として用いられた。２の留分は符号１０ａ及び１０ｂについてそれぞれ、保持時間２．８３分及び３．３０分で溶出された。
【０１４５】
第１の溶出は符号１０ａ（０．１１５ｇ、４２％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．７９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、０．９７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．０７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．２４−１．４９（２Ｈ、ｍ、Ｈ−７ａｘ、Ｈ−７ｅｑ）、１．６２−１．６８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６ａｘ）、１．８４−２．０７（３Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨＯ、Ｈ−６ｅｑ）、２．１６−２．４９（５Ｈ、ｍ、Ｈ−５、ＣＣＨ２Ｃ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２．５９−２．６３（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２．６８−２．７５（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２）、２．８６−２．９８（２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２、Ｈ−９ａｘ）、３．０９−３．１２（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３．１８−３．２１（１Ｈ、ｍ、Ｈ−９ｅｑ）、３．７５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、Ｈ−８ａｘ）、３．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、（Ｐｈ）２ＣＨ）、５．９４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨＯＣＯ）、６．９７−７．０３（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．０９−７．１４（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．１９−７．２７（６Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．３０−７．３７（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。第２の溶出は符号１０ｂ（０．１０５ｇ、３８％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、０．９８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．０９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．２３−１．５２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−７ａｘ、Ｈ−７ｅｑ）、１．６２−１．６８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６ａｘ）、１．８４−１．９９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨＯ）、２．０４−２．０７（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６ｅｑ）、２．１２−２．５２（５Ｈ、ｍ、Ｈ−５、ＣＣＨ２Ｃ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２．６８−２．７５（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２）、２．８４−２．９２（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２）、２．９５−２．９９（１Ｈ、ｍ、Ｈ−９ａｘ）、３．０８−３．１１（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３．１８−３．２２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−９ｅｑ）、３．７６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、Ｈ−８ａｘ）、３．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、（Ｐｈ）２ＣＨ）、５．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨＯＣＯ）、６．９８−７．０３（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．０９−７．１５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．１９−７．３７（１０Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。
【０１４６】
［手順Ｂ］
《（−）１１ａの合成》
第１の溶出するカンファン酸エステルの留分１０ａ（０．０７５ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）は、室温で１２時間、メタノール（２０ｍｌ）中でＫ２ＣＯ３（２０ｍｇ）で加水分解された。メタノールは蒸発させ、水（２０ｍｌ）は添加され、生成物は酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出された。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物はジエチルエーテル／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９３：８：０．２）を用いて、シリカでフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製されて、符号１１ａ（０．０４８ｇ、９０％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２５−１．４４（２Ｈ、ｍ、Ｈ−７ａｘ、Ｈ−７ｅｑ）、１．５４−１．６９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、Ｈ−６ａｘ）、１．８０−１．９０（１Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨＯＨ）、２．１５−２．１８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６ｅｑ）、２．６３（１Ｈ、ｂｓ、Ｈ−５）、２．６７−２．９７４（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２）、２．７９−２．９５（４Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、Ｈ−９ａｘ）、３．１３−３．１８（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３．２２−３．２５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−９ｅｑ）、３．７９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、Ｈ−８ａｘ）、３．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、（Ｐｈ）２ＣＨ）、４．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、ＣＨＯＨ）、７．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．１１−７．１６（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．１９−７．３７（１０Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。［α］２５Ｄ＝（−）３８．７°（ｃ１．０８、ＭｅＯＨ）。遊離塩基は１９１ないし１９３℃のシュウ酸塩に変換された。分析は（Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ２Ｏ．２（ＣＯＯＨ）２、１．５Ｈ２Ｏ）のＣ、Ｈ、Ｎについて計算された。
【０１４７】
《（−）１１ｂの合成》
第２の溶出する留分１０ｂ（０．１０５ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）はメタノール（２０ｍｌ）中でＫ２ＣＯ３（２０ｍｇ）で加水分解されて、符号１１ｂ（０．０７１ｇ、９４％）を提供した（手順Ｂ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２４−１．４３（２Ｈ、ｍ、Ｈ−７ａｘ、Ｈ−７ｅｑ）、１．４８−１．５４（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６ａｘ）、１．７１−１．７９（１Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨＯＨ）、１．８８−１．９５（１Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨＯＨ）、２．０９−２．１２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６ｅｑ）、２．６０−２．６６（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５、ＮＣＨ２ＣＨ２）、２．７６−２．９７（４Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、Ｈ−９ａｘ）、３．１２−３．１５（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３．２１−３．２４（１Ｈ、ｍ、Ｈ−９ｅｑ）、３．７８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、Ｈ−８ａｘ）、３．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、（Ｐｈ）２ＣＨ）、４．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨＯＨ）、７．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．１０−７．１６（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．２０−７．３７（１０Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。［α］２５Ｄ＝（−）５６．８°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。遊離塩基は１９３−１９５℃のシュウ酸塩に変換された。分析は（Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ２Ｏ．２（ＣＯＯＨ）２、０．５Ｈ２Ｏ）のＣ、Ｈ、Ｎについて計算された。
【０１４８】
［輸送体アッセイ］
ラットＤＡＴへの結合における、及びモノアミンの取り込みの阻害における試験化合物の親和性は、既述のようにモニタリングされた。簡潔に言うと、ラット線条体はＤＡＴによる［３Ｈ］ＷＩＮ３５，４２８の結合と、ＤＡＴによる［３Ｈ］ＤＡの取り込みとを測定するのに用いられた。ラットの大脳皮質は、ＳＥＲＴによる［３Ｈ］セロトニンの取り込みを評価するために用いられ、海馬はＮＥＴによる［３Ｈ］ＮＥの取り込みを評価するために用いられた。ＤＡＴでの非特異的な結合は１００ｕＭのコカインで規定され、ＤＡＴ、ＳＥＲＴ、及びＮＥＴでの非特異的な取り込みは、それぞれ１００ｕＭのコカイン、１０ｕＭのシタロプラム、及び１０ｕＭのデシプラミンで規定された。試験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解され、１０％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯに希釈され、それ自身によってアッセイと干渉されない、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得てアッセイに添加された。各試験化合物の少なくとも５の三組の濃度が調査され、ＩＣ５０値前後に均等に分布された。後者は非線形計算機の曲線適合手順によって測定され、チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）の式でＫｉに変換された。
【０１４９】
［図１０ないし１２の化合物に対する結果及び考察］
化合物４ａないしｂ及び４ｃないしｄの設計は、環外ヒドロキシル基の、３，６−二置換型の鋳型に導入することに関連した。化合物４ａと４ｂとの間で、化合物４ｂはＳ−エポキシドから合成されるため、Ｓ型立体構造内にヒドロキシル基を有する。化合物４ｂは４ａと比較して、ＤＡＴ及びＮＥＴそれぞれによる、放射標識されるＤＡ及びＮＥの取り込みの阻害についてより強力であった（符号４ａ及び４ｂについて、それぞれＫｉ（ＤＡＴ）＝２３６ｎＭ、１５２ｎＭ、及び符号４ａ及び４ｂについて、それぞれＫｉ（ＮＥＴ）＝１４３５、３０６ｎＭ）。従って、２の化合物間のＮＥ取り込みの阻害活性における差異は、ＤＡ取り込みの阻害活性よりも大きかった。
【０１５０】
更なる化合物の設計において、更なるメチレン単位がフェニル部分と、ヒドロキシルの中心との間に導入された。この変換によって、符号４ｃないしｄは、符号４ａないしｂと比較して、より強力なＤＡＴ取り込み阻害剤となった（図１５中の表７）。符号４ｃ及び４ｄの双方は、ＤＡ取り込み活性の阻害に対し低いナノモル活性を示し（符号４ｃ及び４ｄについてそれぞれ、Ｋｉ（ＤＡＴ）＝２５ｎＭ、２５．３ｎＭ）、更に、同一の相対効能が、放射標識されるトロパンリガンドであるＣＦＴを有する結合アッセイで示された。双方の化合物が互角の阻害活性を示し、ヒドロキシルの中心のキラリティためのいかなる選択も示さないことに留意すべきことは興味深いことである。このように、分子構造中の微小な変化によって、符号４ａないしｂと比較して、符号４ｃないしｄにおいてＤＡＴ阻害の効能のほぼ１０倍の増加が得られた。
【０１５１】
更なるアナログの設計において、二環式の（−）−ジアミンの鋳型が環外ヒドロキシル基の導入用に選択された。このように化合物６ａ及び６ｂにおいて、符号４ｃ及び４ｄの二環型を表わし、ヒドロキシル官能基はＲ型及びＳ型の立体中心とともに導入された。これらの分子はＤＡ取り込みの阻害のための異なる効能を示し、ヒドロキシルのＳ型の立体中心はＲ型の立体中心よりも大きな効能を示した（符号６ｂ、６ａについて、それぞれＫｉ（ＤＡＴ）＝１６．８ｎＭ、８２．９ｎＭ）。このように、この結果は、その３，６−二置換型の対応物４ｃないしｄと比較して、ある程度異なっていた。化合物６ｂは６ａよりもＤＡ取り込みの阻害において５倍強力であった（表７）。このことによって、より限定的な二環構造の、ＤＡＴに対するより大きな選択性及び親和性による効果が示された。次の系列の化合物７ａないしｄは、符号４ａないしｂのより限定的な二環型を表わし、ＤＡＴに対し弱い効能から強い効能までの結果を提供した。しかしながら、環外ヒドロキシル基はＲ型の立体中心であり、これらの分子は先の誘導体とは逆に、ＤＡＴと優先的な相互作用を生じた。符号７の系列で同定される最も強力な化合物は、フルオロ誘導体７ｃであり、ＤＡＴに対し最大の効能を示した（Ｋｉ＝６６．５ｎＭ）。一般的に、フルオロ誘導体は、非置換型と比較して強力であった。一般的には、化合物７ａないしｄは６ａないしｂよりも効能が更に小さく、輸送体の相互作用におけるＮ−アルキル鎖の長さの重要性を示した。
【０１５２】
更なる２の二環式のアミンアナログ１１ａ及び１１ｂにおいて、ヒドロキシル基はベンジル位にプロピル鎖の終端で導入された。従って、これらの２の化合物において、ヒドロキシル基は先のアナログと比較すると、Ｎ原子から最も離れて配置された。ヒドロキシル基のこのような配置によって、ジアステレオマ１１ｂのうちの１つにおけるＤＡ取り込みの最大の阻害が生じたことは、取り込み阻害のデータから明らかである（Ｋｉ＝８．６３ｎＭ）。従って、化合物１１ｂはセロトニン及びノルエピネフリンの双方の阻害と比較して、ドーパミン取り込みの阻害に対し最大の効能及び選択性を示した（ＳＥＲＴ／ＤＡＴ及びＮＥＴ／ＤＡＴ；１７２及び４８．４、図１６の表８）。実際に、化合物１１ｂは、この分子の系の中で最も強力かつ選択的な化合物となった。他方、ジアステレオマ１１ａは、効能が系中の３番目に最良の化合物４ｄに匹敵するが（符号１１ａ及び４ｄについてそれぞれ、Ｋｉ（ＤＡＴ）＝４１．８ｎＭ及び２５．３ｎＭ）、１１ｂと比較して効能が小さかった。芳香環及びＮ原子に対するヒドロキシル基の位置が取り込み阻害活性に重要な役割を果たすことはこの結果から明らかである。図１７は、図１０ないし１２の化合物に対する元素分析を提供する。
【０１５３】
本実施形態の化合物は、ＤＡＴとの相互作用に最適なＮ−プロピルリンカの長さを含む。Ｎ−プロピル終端のベンジル位における環外のヒドロキシル基の位置は、本発明の系において最も能動的かつ選択的なＤＡＴ化合物１１ｂを生成する。多くの場合においては、立体化学的な選択はヒドロキシルの立体中心で示された。一般的に、より制限的な二環式アミンから得られたヒドロキシル化合物は、３，６−二置換型のアミン誘導体よりもＤＡＴに対し大きな選択性を生じた。
【０１５４】
本発明の実施形態は例示及び記載されてきたが、これらの実施形態は本発明の総ての可能な形態を例示及び記載することを意図していない。逆に、本明細書中で用いられた用語は、限定ではなく説明の用語であり、様々な変更が本発明の精神及び範囲を逸脱することなくなされうることは理解されよう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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