(57)【要約】  ネブライザー製剤が、超音波の存在下でのジプロピオン酸ベクロメタゾン一水和物の結晶化によって得られた、０．５〜３ミクロンの大きさの粒子を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ネブライザー製剤であって、超音波の存在下でのベクロメタゾンの結晶化によって得られた、０．５〜１０ミクロンの大きさの結晶化されたベクロメタゾン粒子を含む、製剤。
【請求項２】
０．５〜５ミクロンの大きさのベクロメタゾン粒子を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
０．５〜３ミクロンの大きさのベクロメタゾン粒子を含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
前記ベクロメタゾン粒子の少なくとも５０％が、０．５〜３ミクロンの大きさである、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項５】
前記ベクロメタゾン粒子の少なくとも７５％が、０．５〜３ミクロンの大きさである、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記ベクロメタゾン粒子の少なくとも８０％が、０．５〜３ミクロンの大きさである、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
前記ベクロメタゾンがベクロメタゾン水和物である、請求項１から６のいずれかに記載の製剤。
【請求項８】
前記ベクロメタゾン水和物がベクロメタゾン一水和物である、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
前記ベクロメタゾン水和物がジプロピオン酸ベクロメタゾンである、請求項７または８に記載の製剤。
【請求項１０】
ベクロメタゾンが、２０ｋＨｚ〜５ＭＨｚの周波数を有する超音波の存在下で結晶化される、請求項１から９のいずれかに記載の製剤。
【請求項１１】
ベクロメタゾンが、０．２Ｗ／ｃｍ２以上の強度を有する超音波の存在下で結晶化される、請求項１から１０のいずれかに記載の製剤。
【請求項１２】
ベクロメタゾンが、０．３Ｗ／ｃｍ２以上の強度を有する超音波の存在下で結晶化される、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
１ｍｌ〜３ｍｌの薬学的に許容可能なキャリアー中に、０．４ｍｇ〜０．８ｍｇのベクロメタゾンと、界面活性剤とを含む、前記請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項１４】
前記製剤が、無菌であり、そして塩化ナトリウムおよび／またはバッファーをさらに含む、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
無菌ネブライザー製剤であって、超音波の存在下でのベクロメタゾンの結晶化によって得られた、２〜３ミクロンの大きさのベクロメタゾン粒子を含み、１ｍｌ〜３ｍｌの薬学的に許容可能なキャリアー中に、０．４ｍｇ〜０．８ｍｇのベクロメタゾンと、界面活性剤と、塩化ナトリウムと、任意でバッファーとを含む、製剤。
【請求項１６】
ベクロメタゾンのネブライザー製剤の調製方法であって、（Ｉ）超音波の存在下で結晶化されたベクロメタゾン粒子を、（ＩＩ）薬学的に許容可能なキャリアーと組み合わせる工程を含む、方法。
【請求項１７】
超音波を前記ベクロメタゾンに当てて、結晶化を開始するまたは結晶化を生じさせる工程を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
（Ｉ）溶媒中に溶解したベクロメタゾンを含む液滴の（ＩＩ）ベクロメタゾンの非溶媒中の懸濁液を形成する工程、および超音波を該液滴に当てる工程を含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
溶媒中のベクロメタゾンの溶液を形成する工程、該溶液の液滴のベクロメタゾンの非溶媒中の懸濁液を形成する工程、および超音波を該液滴に当てる工程を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記非溶媒が水である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ベクロメタゾンを、２０ｋＨｚ〜５ＭＨｚの周波数の超音波中で結晶化させる工程を含む、請求項１６から２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
ベクロメタゾンを、０．２Ｗ／ｃｍ２以上の強度を有する超音波中で結晶化させる工程を含む、請求項１６から２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
ベクロメタゾンを、０．３Ｗ／ｃｍ２以上の強度を有する超音波中で結晶化させる工程を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記結晶化されたベクロメタゾン粒子が、０．５〜１０ミクロンの範囲内の大きさを有する、請求項１６から２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記結晶化されたベクロメタゾン粒子が、０．５〜５ミクロンの範囲内の大きさを有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記結晶化されたベクロメタゾン粒子が、０．５〜３ミクロンの範囲内の大きさを有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
無菌条件下で、結晶化されたベクロメタゾン粒子を界面活性剤と組み合わせて、１〜３ｍｌの容量の無菌ネブライザー製剤を得る工程を含む、請求項１６から２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
請求項１６から２７のいずれかに記載の方法に従って得られた、ネブライザー製剤。
【請求項２９】
実施例を参照して実質的に上文に記載されたベクロメタゾンを含むネブライザー製剤。
【請求項３０】
実施例を参照して実質的に上文に記載されたベクロメタゾンを含むネブライザー製剤の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステロイドのネブライザー製剤に関し、特に、ベクロメタゾンのネブライザー製剤に関する。本発明の好ましい製剤は、ベクロメタゾン水和物を含む。
【背景技術】
【０００２】
エアロゾルを介した肺へのステロイド送達が周知であり、喘息、気道疾患および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む多くの疾患の治療に用いられている。製剤は、通常、ドライパウダー吸入器（ｄｐｉ）、定量吸入器（ｍｄｉ）、および、それほどではないが、ネブライザーを介して投与される。
【０００３】
２〜５ミクロンの大きさの範囲内のジプロピオン酸ベクロメタゾン粒子の懸濁液を含む、ベクロメタゾンのネブライザー製剤が知られている。この製剤は、一見したところ適切な粒径および粒度分布で、ベクロメタゾンの投与に首尾よく用いられている。しかし、本発明の発明者らは、製剤に関する問題を特定した。すなわち、製剤をうまく貯蔵することができないという問題であり、いくらかの貯蔵期間によってコンテナー内（たとえばアンプルの底部、または逆さであればアンプルの頭部など）に定着し、たとえかなりの攪拌の後であっても、再懸濁させるのが難しい生成物が生じる傾向がある。この再懸濁は、発明者らにとって、ネブライザー製剤に用いられる他のステロイドの再懸濁よりも、著しく困難である。さらに、患者への送達点でのベクロメタゾンの有効量は、製剤に含まれる有効量よりもかなり低く、送達中に生成物の若干の損失が生じることが認識されているが、ここでも、発明者らにとって、この損失量は、他のステロイドよりも高い。この損失は、製剤に含まれる活性物の量で相殺され、これは、容認できると見なされている解決策である。それでもやはり、この損失を減らすことが所望される。いくらかの損失は、ある程度制御不能であるので、投与の信頼性に影響を及ぼすからである。
【０００４】
国際公開第０２／０８９９４２号には、超音波の存在下で結晶化が起こる、小結晶の調製方法が記載されている。国際公開第２００４／０７３８２７号は、ｍｄｉおよびｄｐｉでの使用のためのエアロゾル製剤の調製を記載しており、そこでも活性成分の結晶化中に超音波を用いている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、代替の、好ましくは改良された、ベクロメタゾンのネブライザー製剤およびその製造方法、特に、再懸濁がより容易であり、および／または使用時にアンプルと送達点との間で生成物の損失がより少ない、ベクロメタゾン製剤、を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ベクロメタゾン含有ネブライザー製剤の調製およびその使用における具体的な困難の、発明者らによる実現に基づいている。
【０００７】
したがって、本発明は、ネブライザー製剤であって、超音波の存在下でのベクロメタゾンの結晶化によって得られた、０．５〜１０ミクロンの大きさのベクロメタゾン粒子を含む製剤を提供する。本発明はまた、ベクロメタゾンのネブライザー製剤の調製方法であって、（ｉ）超音波の存在下で結晶化されたベクロメタゾン粒子を、（ｉｉ）薬学的に許容可能なキャリアーと組み合わせる工程を含む方法を提供する。好ましくは、ベクロメタゾンはベクロメタゾン水和物であり、好ましくはベクロメタゾン一水和物である。ジプロピオン酸ベクロメタゾン一水和物および吉草酸ベクロメタゾン一水和物が、本発明の製剤における使用に特に適している。
【発明の効果】
【０００８】
超音波の使用が、貯蔵中にプラグをそれほど簡単に定着および形成させず、または仮にそうなったとしても、より容易に再懸濁できる製剤を生成することがわかった。さらに、初期の兆候として、ネブライザー装置における生成物の損失が少ないため、アンプル内の所与の用量について、より高い用量が患者にもたらされる。したがって、投与はより信頼できる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
好ましい製剤は、２〜５ミクロンの、より好ましくは２〜３ミクロンの大きさのベクロメタゾン粒子の懸濁液を含む。さらに、かなりの割合が患者の肺に達するように、かなりの割合の生成物が、これらの規定した大きさの範囲内にあることが好ましい。好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９０％のベクロメタゾンが、規定した大きさの範囲内にある。さらに、１００％の（数の）粒子が直径１０ミクロン以下であり、９５％以上が直径５ミクロン以下であり、そして８０％以上が直径３ミクロン以下であることが好ましい。８０％以上の粒子が直径２〜３ミクロンであることが、特に好ましい。
【００１０】
本発明の特に好ましい製剤は、０．５〜５ミクロン、より好ましくは０．５〜３ミクロンの大きさのベクロメタゾン水和物粒子の懸濁液を含む。さらに、かなりの割合が患者の肺に達するように、かなりの割合の生成物が、これらの規定した大きさの範囲内にあることが好ましい。好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％のベクロメタゾン水和物が、規定した大きさの範囲内にある。さらに、１００％の（数の）粒子が直径１０ミクロン以下であり、９５％以上が直径５ミクロン以下であり、そして８０％以上が直径３ミクロン以下であることが好ましい。８０％以上の粒子が直径０．５〜３ミクロンであることが、特に好ましい。
【００１１】
本明細書で使用される粒径または粒子の直径は、たとえばＩＳＯ規格１３３２０−１に記載されるような、レーザー解析に基づく方法によって、適切に決定され得る。Malvern社のMastersizer 2000ＴＭなどのレーザー回折粒径測定装置が使用され得る。
【００１２】
ベクロメタゾンの量は、有効量を患者へ与えられるのに充分な量であるが、予想される噴霧時間、ならびに患者の年齢、体重および病状に応じる。本発明のネブライザー製剤は、公知の噴霧装置における使用のための、水性キャリアー中の結晶性ベクロメタゾン粒子の懸濁液を含む。概して、本発明の製剤は、１ｍｌ〜３ｍｌの、特に約２ｍｌの、薬学的に許容可能なキャリアー中に、０．４ｍｇ〜０．８ｍｇのベクロメタゾンと、界面活性剤とを含む。特定の実施形態は、約１ｍｌの製剤中にベクロメタゾンを含む。具体的な実施形態は、約１ｍｌの製剤中に約０．８ｍｇのベクロメタゾンを含む。製剤は、好ましくは無菌であり、そして塩化ナトリウムおよび／またはバッファーをさらに含み得る。
【００１３】
好ましくは、本発明の製剤は、１ｍｌ〜３ｍｌの、特に約２ｍｌの、薬学的に許容可能なキャリアー中に、０．４ｍｇ〜０．８ｍｇのベクロメタゾン水和物と、界面活性剤とを含む。特定の実施形態は、約１ｍｌの製剤にベクロメタゾン水和物を含む。製剤は、好ましくは無菌であり、そして塩化ナトリウムおよび／またはバッファーをさらに含み得る。
【００１４】
本発明の具体的な実施形態は、無菌ネブライザー製剤であって、超音波の存在下でのベクロメタゾンの結晶化によって得られた、２〜３ミクロンの大きさのベクロメタゾン粒子を含み、１ｍｌ〜３ｍｌの薬学的に許容可能なキャリアー中に、０．４ｍｇ〜０．８ｍｇのベクロメタゾンと、界面活性剤と、塩化ナトリウムと、任意でバッファーとを含む、製剤を提供する。
【００１５】
本発明のさらに具体的な実施形態は、無菌ネブライザー製剤であって、超音波の存在下でのベクロメタゾンの結晶化によって得られた、２〜３ミクロンの大きさのベクロメタゾン水和物粒子を含み、１ｍｌ〜３ｍｌの薬学的に許容可能なキャリアー中に、０．４ｍｇ〜０．８ｍｇのベクロメタゾン水和物と、界面活性剤と、塩化ナトリウムと、任意でバッファーとを含む、製剤を提供する。
【００１６】
本発明を用いると、これまで知られている針状ではなく、より丸く縁取られた球状粒子を形成するベクロメタゾンが得られる。本発明によって得られたベクロメタゾン水和物粒子は、規則的形状および平滑な表面形態によって特徴付けられる。述べたように、これらは、既存の製剤のように定着することはないが、仮に本方法を用いて得られたベクロメタゾンの調製物が定着しても、容易に再懸濁されることがわかっている。
【００１７】
ベクロメタゾンは、溶媒中のベクロメタゾンの溶液を形成し、この溶液の液滴のベクロメタゾンの非溶媒中の懸濁液を形成し、そして超音波をこの液滴に当てることによって、適切に結晶化される。懸濁した液滴中のベクロメタゾンは、主にまたは完全にベクロメタゾンであり得るが、結晶化して略球状型の粒子を形成する。より具体的には、ベクロメタゾンを溶媒に溶解させ、溶液の液滴を形成し（たとえばこの溶液からエアロゾルを生成することによって）、この液滴のベクロメタゾンの非溶媒中の分散系を形成し、そしてこの液滴を超音波に曝露して、ベクロメタゾンの結晶化を開始するまたは結晶化を生じさせることによって、ベクロメタゾンは結晶化される。
【００１８】
水をベクロメタゾンの非溶媒として用いる場合、水和物が形成され、そして超音波によって結晶化が開始されるまたは結晶化が生じる場合、略平滑な表面形態を有する規則的形状の粒子が形成される。これらの規則的形状の粒子は、丸く縁取られ、より球状であり得る。他の形状が形成されてもよい。
【００１９】
液滴は、電気流体力学的噴霧、高圧を用いる噴霧、噴霧ノズル、ネブライザー、圧電トランスデューサーもしくは超音波トランスデューサーなどのトランスデューサー、または他のエアロゾルジェネレーターによって、調製され得る。
【００２０】
結晶性ベクロメタゾンの所望の粒径を得るために、液滴の大きさおよび溶媒中のベクロメタゾンの量が、変更および制御される。処理は、ある程度は経験に基づく。これは、同様の条件下で操作しても系が異なれば、異なる最終粒径がもたらされるからである。しかし、液滴は通常、ミクロンサイズであり、たとえば１〜１００ミクロン、好ましくは３〜３０ミクロンの範囲の大きさで、０．５〜１０ミクロンの範囲の大きさの結晶を生成する。
【００２１】
より略球状の結晶を得るために、溶媒の液滴は、高い割合のベクロメタゾンを含むことが好ましい。溶媒は、エアロゾル内の溶媒液滴から蒸発し、この蒸発は、液滴がベクロメタゾンの非溶媒中に集められる、またはベクロメタゾンの非溶媒と組み合わせられる場合に、この液滴が、液滴の少なくとも８０質量％、より好ましくは少なくとも９０質量％、さらに好ましくは少なくとも９５質量％のベクロメタゾンを含むように、制御および最適化され得る。
【００２２】
したがって、液滴中の生成物の割合（％）および液滴の大きさを含む、多くのパラメーターの変動によって、最終的な結晶粒子径は、０．５〜１０ミクロン、好ましくは２〜５ミクロン、より好ましくは２〜３ミクロンの範囲内の粒子が得られるように、制御され得る。粒子数の８０％が直径２ミクロン〜３ミクロンであることが、特に好ましい。
【００２３】
ベクロメタゾンに適した溶媒は、アルコールおよびケトン、特に低分子量のケトン、アルコールおよびハロゲン化アルカンであり、具体的な例は、アセトン、エタノール、メタノールおよびジクロロメタンである。
【００２４】
非溶媒は、ベクロメタゾンを非常に少ない量で、好ましくは０．１％（ｗ／ｗ）以下で溶解する。非溶媒は、溶媒と混和性であってもよく、液滴の懸濁の安定性を補助するために、乳化剤または他の試薬が加えられてもよい。ベクロメタゾンに適した非溶媒は、水、ならびに水、ケトンおよび／またはアルコールの混合物である。
【００２５】
したがって、本方法は、（ｉ）溶媒中に溶解されたベクロメタゾンを含む液滴の（ｉｉ）ベクロメタゾンの非溶媒中の懸濁液を形成する工程、および超音波をこれらの液滴に当てる工程を含む。これらの液滴中のベクロメタゾンに超音波が当てられて、その結晶化を引き起こす。本方法は、薬学的に許容可能なキャリアー中でベクロメタゾンを結晶化させる工程、または薬物結晶を形成する工程およびこれらをキャリアーと組み合わせる工程、を含み得る。
【００２６】
本方法の具体的な実施形態は、（ｉ）溶媒中に溶解されたベクロメタゾンを含む液滴の（ｉｉ）水中の懸濁液を形成する工程、および超音波をこの懸濁液に当てる工程を含む。この懸濁液中のベクロメタゾン水和物に超音波が当てられて、その結晶化を引き起こす。本方法は、薬学的に許容可能なキャリアー中でベクロメタゾン水和物を結晶化させる工程、または薬物結晶を形成する工程およびこれらをキャリアーと組み合わせる工程、を含み得る。
【００２７】
超音波をベクロメタゾンに当てることによって、結晶化が生じる、または結晶化が開始される。結晶化はまた、超音波をベクロメタゾン水和物に当てることによって、生じる、または開始される。超音波は、連続的に、またはパルスのように断続的に、当てられ得る。超音波は、懸濁液内に挿入されるプローブのような種々の装置を用いて、当てられ得る。
【００２８】
周波数および振幅は変動し得るが、２０ｋＨｚ〜５ＭＨｚの周波数を有する超音波の存在下で、ベクロメタゾンは結晶化され得る。それとは別に、超音波は０．２Ｗ／ｃｍ２以上、または０．３Ｗ／ｃｍ２以上の強度を有し得る。
【００２９】
本発明の特に好ましい実施形態は、喘息またはＣＯＰＤの治療に用いるネブライザー製剤を製造する。このような製剤の製造方法は、無菌条件下で、超音波で結晶化されたベクロメタゾン粒子を界面活性剤と組み合わせて、１〜３ｍｌの容量の無菌ネブライザー製剤を得る工程を含む。特定の製剤は約２ｍｌの製剤を含む。
【００３０】
このような製剤のさらに好ましい製造方法は、無菌条件下で、超音波で結晶化されたベクロメタゾン水和物粒子を界面活性剤と組み合わせて、１〜３ｍｌの容量の無菌ネブライザー製剤を得る工程を含む。特定の製剤は約２ｍｌの製剤を含む。
【００３１】
本明細書中でベクロメタゾンという場合、その適切かつ利用可能な形態のいずれかの薬物物質をいい、その塩および他の誘導体を含み、例えばジプロピオン酸ベクロメタゾンおよび吉草酸ベクロメタゾンなどがあるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００３２】
実施例１
ベクロメタゾン製剤
国際公開第２００４／０７３８２７号に記載されるように、ベクロメタゾンをエタノールに溶解して、その後ベクロメタゾン溶液の水中の懸濁液を形成し、そして超音波を当ててベクロメタゾンを結晶化させることによって、ベクロメタゾンのネブライザー製剤を調製する。
【００３３】
粒径が実質的に２〜３ミクロンの範囲内の大きさの結晶化ベクロメタゾンを得るように、流量および超音波出力を含む操作パラメーターを変更する。
【００３４】
以下の組成を有する最終製剤を生成するように、得られたベクロメタゾン水和物を界面活性剤およびキャリアーとともに製剤し、次いで照射による最終殺菌に曝露する：
【００３５】
１
ベクロメタゾン                ０．４ｍｇ
ポリソルベート２０            ２．０ｇ
塩化ナトリウム                １８．０ｇ
ソルビタンモノラウラート      ０．４ｇ
無菌水                        充分量、総容量２ｍｌ
２
ベクロメタゾン                ０．８ｍｇ
ポリソルベート８０            ２．０ｇ
ソルビタンモノラウラート      １８．０ｇ
ソルビタンモノラウラート      ０．４ｇ
塩化ナトリウム                １８．０ｇ
無菌水                        充分量、総容量２ｍｌ
３
ベクロメタゾン                ０．４ｍｇ
ポリソルベート２０            ２．０ｇ
塩化ナトリウム                ９．０ｇ
ソルビタンモノラウラート      ０．４ｇ
無菌水                        充分量、総容量１ｍｌ
４
ベクロメタゾン                ０．８ｍｇ
ポリソルベート８０            ２．０ｇ
ソルビタンモノラウラート      １８．０ｇ
ソルビタンモノラウラート      ０．４ｇ
塩化ナトリウム                ９．０ｇ
無菌水                        充分量、総容量１ｍｌ
【００３６】
実施例２
Prosonix Ltd.（英国、オックスフォード）により提供されたＳＡＸ＋ＴＭ処理を用いてベクロメタゾンを結晶化させた。手短に言えば、この方法は、薬物溶液を形成した後、それを噴霧し、制御しながら溶媒を蒸発させ、非溶媒を含む容器内にこの予備濃縮した粘性液滴を回収し、そして超音波力で核生成を介して結晶化すること、を含んだ。その後、噴霧乾燥または超臨界二酸化炭素乾燥によって、生成物スラリーを固型単離物にした。この方法のさらなる詳細は、国際公開第２００４／０７３８２７号に記載の通りである。
【００３７】
ＳＡＸ＋ＴＭ処理によって得たベクロメタゾン水和物
プロトコール：
投入：６ｇの無水ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）
３％（ｗ／ｖ）の無水ＢＤＰのメタノール溶液を水中に噴霧し、ソノプロセスを施した
温度：０℃
粒子を噴霧乾燥によって単離した
【００３８】
噴霧乾燥による単離後の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＴＧＡは、高度に結晶性のＢＤＰ水和物を示した。
【００３９】
ＳＥＭは、平滑な表面および均質な形態の粒子を示した。乾燥下でのSympatec社ＰＳＤ分析は、粒度分布が充分に吸入範囲内にあることを確認した。
【００４０】
表１は、乾燥下でのSympatec社ＰＳＤ分析の結果を示す。
【００４１】
【表１】
2011518141.tif 000002
【００４２】
長期貯蔵に及ぼす湿度の影響を評価するために、処理したＢＤＰ水和物を２０％の相対湿度（ＲＨ）に４８時間曝露した。
【００４３】
処理したＢＤＰ水和物のＤＶＳマスプロットは、貯蔵中、試料が最初、部分脱水による顕著な重量損失を経験したことを示した。試料は、約１，５００分後、定常状態に達した。試料からの水分損失は、噴霧乾燥後の試料中に残存する自由水の損失を反映しているようである。これは、この乾燥技術が通常、１００％の効率ではないからである。
【００４４】
これらの結果は、ＢＤＰが非常に低い水分含量の水和物を形成し、長期貯蔵にて安定性を保つことが見込まれることを示す。
【００４５】
貯蔵後に回収した試料を、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＰＳＤおよびＳＥＭで分析した。
【００４６】
貯蔵した試料のＤＳＣトレースは、試料の湿度処理後の熱挙動における変動を示さなかった。水和した試料は、長期貯蔵にて無水ＢＤＰよりも高い安定性を示した（比較例３参照）。
【００４７】
ＰＳＤは、粒径の有意な変動を示さず、ＳＥＭ分析は、貯蔵前の試料と同じ形態を示した。
【００４８】
表２は、貯蔵後試料の乾燥下でのSympatec社ＰＳＤ分析の結果を示す。
【００４９】
【表２】
2011518141.tif 000003
【００５０】
比較例
ＳＡＸ＋ＴＭ処理を上記実施例２に記載したように実行した。
【００５１】
比較例１
ｎ−ヘプタンを用いるＳＡＸ＋ＴＭ処理
プロトコール：
投入：２ｇの無水ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）
１．２５％（ｗ／ｖ）の１：４−ＳＳ：ＢＤＰのメタノール溶液をｎ−ヘプタン中に噴霧した
温度：０℃
粒子を超臨界ＣＯ２によって単離した
【００５２】
単離前の懸濁液の顕微イメージングは、最大５μｍの部分的に凝集した粒子を示した。
【００５３】
超臨界ＣＯ２による単離後の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、供給した材料と少なくとも同じ純度の高度に結晶性の無水ＢＤＰの証拠を示した。この結果は、超臨界ＣＯ２抽出による単離がＢＤＰ  ｎ−ヘプタン溶媒和物の脱溶媒和に影響を及ぼすことを確認した。
【００５４】
顕微イメージングおよびＳＥＭは、最大１００μｍの粒子を観察し、顕著な結晶成長が超臨界ＣＯ２単離中に生じることを示した。このことは、二峰性分布および最大１５０μｍの粒子を示す乾燥下でのSympatec社ＰＳＤ分析によって確認された。
【００５５】
表３は、乾燥下でのSympatec社ＰＳＤ分析の結果を示す。
【００５６】
【表３】
2011518141.tif 000004
【００５７】
比較例２
シクロペンタンを用いるＳＡＸ＋ＴＭ処理
プロトコール：
投入：２ｇの無水ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）
１．２５％（ｗ／ｖ）の１：４のＳＳ：ＢＤＰのメタノール溶液をシクロペンタン中に噴霧した
温度：０℃
粒子を超臨界ＣＯ２によって単離した
【００５８】
単離前の懸濁液の顕微イメージングは、最大５μｍの部分的に凝集した粒子を示した。
【００５９】
超臨界ＣＯ２による単離後の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、非晶質ＢＤＰの証拠を示したが、ＢＤＰ溶媒和物の証拠を示さなかった。
【００６０】
ＳＥＭは、平滑な表面および均質な形態の粒子を示したが、大きさが最大１０μｍの大きな塊も示した。乾燥下でのSympatec社ＰＳＤ分析は、大部分がほぼ４μｍの粒子の存在とともに、２０μｍを越えるより大きな塊または凝集体を確認した。
【００６１】
表４は、乾燥下でのSympatec社ＰＳＤ分析の結果を示す。
【００６２】
【表４】
2011518141.tif 000005
【００６３】
比較例３
無水ＢＤＰの貯蔵安定性
長期貯蔵に及ぼす湿度の影響を評価するために、無水ＢＤＰを２０％の相対湿度（ＲＨ）に４８時間曝露した。貯蔵前試料を、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＰＳＤおよびＳＥＭ分析で特徴付けた。
【００６４】
貯蔵前材料は、無水であり、高度に結晶性であることが示された。
【００６５】
表５は、貯蔵前試料の乾燥下でのSympatec社ＰＳＤ分析の結果を示す。
【００６６】
【表５】
2011518141.tif 000006
【００６７】
貯蔵中の無水ＢＤＰのＤＶＳマスプロットは、水分の存在下での無水材料の遷移におそらく起因する、顕著な重量変化を示した。
【００６８】
貯蔵後に回収した試料を、ＤＳＣ、ＰＳＤおよびＳＥＭで分析した。
【００６９】
貯蔵した試料のＤＳＣトレースは、ＢＤＰ水和物の形成を示した。貯蔵後試料は、無水ＢＤＰの溶解事象前に顕著な吸熱事象を見せ、このことは貯蔵中の不安定性を示している。
【００７０】
ＰＳＤは、粒径の顕著な変動を示さず、ＳＥＭ分析は、形態の顕著な変化を示さなかった。
【００７１】
表６は、貯蔵後試料の乾燥下でのSympatec社ＰＳＤ分析の結果を示す。
【００７２】
【表６】
2011518141.tif 000007
【００７３】
したがって、本発明は、ベクロメタゾン含有ネブライザー製剤、およびその製造を提供する。
【手続補正書】
【提出日】平成22年2月19日(2010.2.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ネブライザー製剤であって、０．５〜１０ミクロンの大きさの結晶化されたベクロメタゾン水和物粒子を含み、該粒子が、溶媒中のベクロメタゾンの溶液を形成し、該溶液からエアロゾルを生成することによって該溶液の液滴を形成し、該液滴の水中の分散系を形成し、そして超音波を該液滴に当てて該ベクロメタゾンの結晶化を開始するまたは結晶化を生じさせることによって得られ得る、製剤。
【請求項２】
０．５〜５ミクロンの大きさのベクロメタゾン粒子を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
０．５〜３ミクロンの大きさのベクロメタゾン粒子を含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
前記ベクロメタゾン粒子の少なくとも５０％が、０．５〜３ミクロンの大きさである、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項５】
前記ベクロメタゾン粒子の少なくとも７５％が、０．５〜３ミクロンの大きさである、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記ベクロメタゾン粒子の少なくとも８０％が、０．５〜３ミクロンの大きさである、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
前記ベクロメタゾン水和物がベクロメタゾン一水和物である、請求項１から６のいずれかに記載の製剤。
【請求項８】
前記ベクロメタゾン水和物がジプロピオン酸ベクロメタゾンである、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
ベクロメタゾンが、２０ｋＨｚ〜５ＭＨｚの周波数を有する超音波の存在下で結晶化される、請求項１から８のいずれかに記載の製剤。
【請求項１０】
ベクロメタゾンが、０．２Ｗ／ｃｍ２以上の強度を有する超音波の存在下で結晶化される、請求項１から９のいずれかに記載の製剤。
【請求項１１】
ベクロメタゾンが、０．３Ｗ／ｃｍ２以上の強度を有する超音波の存在下で結晶化される、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
１ｍｌ〜３ｍｌの薬学的に許容可能なキャリアー中に、０．４ｍｇ〜０．８ｍｇのベクロメタゾンと、界面活性剤とを含む、前記請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３】
前記製剤が、無菌であり、そして塩化ナトリウムおよび／またはバッファーをさらに含む、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
無菌ネブライザー製剤であって、溶媒中のベクロメタゾンの溶液を形成し、該溶液からエアロゾルを生成することによって該溶液の液滴を形成し、該液滴の水中の分散系を形成し、そして超音波を該液滴に当てて該ベクロメタゾンの結晶化を開始するまたは結晶化を生じさせることによって得られた、２〜３ミクロンの大きさのベクロメタゾン水和物粒子を含み、１ｍｌ〜３ｍｌの薬学的に許容可能なキャリアー中に、０．４ｍｇ〜０．８ｍｇのベクロメタゾンと、界面活性剤と、塩化ナトリウムと、任意でバッファーとを含む、製剤。
【請求項１５】
ベクロメタゾン水和物のネブライザー製剤の調製方法であって、（Ｉ）超音波の存在下で結晶化されたベクロメタゾン水和物粒子を、（ＩＩ）薬学的に許容可能なキャリアーと組み合わせる工程を含み、該粒子が、溶媒中のベクロメタゾンの溶液を形成し、該溶液からエアロゾルを生成することによって該溶液の液滴を形成し、該液滴の水中の分散系を形成し、そして超音波を該液滴に当てて該ベクロメタゾンの結晶化を開始するまたは結晶化を生じさせることによって得られる、方法。
【請求項１６】
前記液滴が１〜１００ミクロンの大きさである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記液滴が３〜３０ミクロンの大きさである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶媒が、前記エアロゾル内の前記液滴から、該液滴が前記水中に集められる、または前記水と組み合わせられる場合に、該液滴が、液滴の少なくとも８０質量％のベクロメタゾンを含むように、蒸発される、請求項１５から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
ベクロメタゾンを、２０ｋＨｚ〜５ＭＨｚの周波数の超音波中で結晶化させる工程を含む、請求項１５から１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
ベクロメタゾンを、０．２Ｗ／ｃｍ２以上の強度を有する超音波中で結晶化させる工程を含む、請求項１５から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
ベクロメタゾンを、０．３Ｗ／ｃｍ２以上の強度を有する超音波中で結晶化させる工程を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記結晶化されたベクロメタゾン粒子が、０．５〜１０ミクロンの範囲内の大きさを有する、請求項１５から２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記結晶化されたベクロメタゾン粒子が、０．５〜５ミクロンの範囲内の大きさを有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記結晶化されたベクロメタゾン粒子が、０．５〜３ミクロンの範囲内の大きさを有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
無菌条件下で、結晶化されたベクロメタゾン粒子を界面活性剤と組み合わせて、１〜３ｍｌの容量の無菌ネブライザー製剤を得る工程を含む、請求項１５から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記溶媒が、アセトン、エタノール、メタノールおよびジクロロメタンから選ばれる、請求項１５から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
請求項１５から２６のいずれかに記載の方法に従って得られた、ネブライザー製剤。
【国際調査報告】
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