(57)【要約】本発明は、以下の式ＩＡおよびＩＢの化合物（それらのプロドラッグおよび医薬的に許容される塩も含む）であって、ＭＣＨＲ１アンタゴニストとして有用であるものを提供する：2011521962.tif 000111
2011521962.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式ＩＡ：
【化１】
2011521962.tif 000084
の化合物（そのあらゆる立体異性体を含む）、またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容される塩。
【請求項２】
アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート、ホスフェート、およびアミノ酸エステルからなる群より選択される、プロドラッグエステルまたはその塩の形態であるか；あるいは、ホスフェートアセタールおよびＯ−グルコシドからなる群より選択される、プロドラッグエーテルまたはその塩の形態である、請求項１の化合物。
【請求項３】
プロドラッグエステルが
【化２】
2011521962.tif 000085
［式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、ベンジル、または
【化３】
2011521962.tif 000086
（ｙは１〜４）である］
であり、並びにプロドラッグエーテルが
【化４】
2011521962.tif 000087
［式中、Ｒは、アルキルまたは水素であり、並びにＲａは、Ｈ、アルキル、またはベンジルである］
である、請求項１の化合物。
【請求項４】
以下の構造：
【化５】
2011521962.tif 000088
【化６】
2011521962.tif 000089
【化７】
2011521962.tif 000090
【化８】
2011521962.tif 000091
【化９】
2011521962.tif 000092
を有する請求項１の化合物（その立体異性体を含む）、または前記構造のいずれかの医薬的に許容される塩。
【請求項５】
以下の式ＩＢ：
【化１０】
2011521962.tif 000093
の化合物（そのあらゆる立体異性体を含む）、またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容される塩。
【請求項６】
アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート、ホスフェート、およびアミノ酸エステルからなる群より選択される、プロドラッグエステルまたはその塩の形態であるか；あるいは、ホスフェートアセタールおよびＯ−グルコシドからなる群より選択される、プロドラッグエーテルまたはその塩の形態である、請求項５の化合物。
【請求項７】
プロドラッグエステルが
【化１１】
2011521962.tif 000094
［式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、ベンジル、または
【化１２】
2011521962.tif 000095
（ｙは１〜４）である］
であり、並びにプロドラッグエーテルが
【化１３】
2011521962.tif 000096
［式中、Ｒは、アルキルまたは水素であり、並びにＲａは、Ｈ、アルキル、またはベンジルである］
である、請求項６の化合物。
【請求項８】
以下の構造：
【化１４】
2011521962.tif 000097
【化１５】
2011521962.tif 000098
【化１６】
2011521962.tif 000099
【化１７】
2011521962.tif 000100
を有する請求項５の化合物（その立体異性体を含む）、または前記構造のいずれかの医薬的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１または請求項５の化合物を少なくとも１つ含み、適宜、抗肥満薬；抗糖尿病薬、食欲抑制薬；コレステロール／脂質低下薬、およびＨＤＬ増加薬からなる群より選択される、別の治療剤を少なくとも１つ含み、また、一緒に、医薬的に許容される希釈剤または担体を少なくとも１つ含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１または請求項５の化合物を少なくとも１つ含み、また抗肥満薬；抗糖尿病薬、食欲抑制薬；コレステロール／脂質低下薬、およびＨＤＬ増加薬からなる群より選択される、別の治療剤を少なくとも１つ含む、組み合わせ医薬。
【請求項１１】
別の治療剤が抗糖尿病薬または抗肥満薬である、請求項１０の組み合わせ医薬。
【請求項１２】
肥満症、糖尿病、不安症、うつ病、または炎症性腸疾患の治療に有用な薬剤の製造における、請求項１または請求項５の化合物の使用。
【請求項１３】
以下の構造：
【化１８】
2011521962.tif 000101
【化１９】
2011521962.tif 000102
【化２０】
2011521962.tif 000103
【化２１】
2011521962.tif 000104
の化合物。
【請求項１４】
構造：
【化２２】
2011521962.tif 000105
のケトンを酵素的還元によって、構造：
【化２３】
2011521962.tif 000106
のアルコールにするプロセスであって；
該ケトンをケトレダクターゼ酵素と反応させて、該アルコールに変換する反応を特徴とするプロセス。
【請求項１５】
ケトレダクターゼ酵素が、ケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）−１１２またはケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）−１１３であるか、あるいはキャンディダ・ソノレンシス（Candida sonorensis）ＳＣ１６１１７［ＡＴＣＣ（登録商標）＃５６５１１］から産生されるケトレダクターゼである、請求項１４のプロセス。
【請求項１６】
式ＩＡ：
【化２４】
2011521962.tif 000107
の化合物の製法であって；
ケトレダクターゼ−１１２またはケトレダクターゼ−１１３あるいは微生物菌株キャンディダ・ソノレンシス（Candida sonorensis）ＳＣ１６１１７［ＡＴＣＣ（登録商標）＃５６５１１］を用いて、構造：
【化２５】
2011521962.tif 000108
の化合物を酵素的に還元し、構造：
【化２６】
2011521962.tif 000109
の（Ｒ）−アルコールを形成させ；有機溶媒の存在下で、該（Ｒ）−アルコールを構造：
【化２７】
2011521962.tif 000110
の化合物と縮合して、式ＩＡの化合物を形成することを特徴とする製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チエノピリミジノン非塩基性メラニン凝集ホルモン受容体−１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニスト、ＭＣＨＲ１アンタゴニストを含有する医薬組成物、そのようなＭＣＨＲ１アンタゴニストの製法、並びにそのようなＭＣＨＲ１を用いた糖尿病、肥満症、および関連疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかの系の薬理学的および遺伝学的証拠により、食物摂取および体重のモジュレーターとしてのメラニン凝集ホルモン受容体−１（以降「ＭＣＨＲ１」）の役割が裏付けられる。メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）の中枢投与は、ラットおよびマウスの両者において食物摂取および体重を増加させる。ＭＣＨの慢性的なＩＣＶ注入は、マウスにおいて食物摂取の増大および最終的には肥満を引き起こす一方、ＭＣＨペプチドアンタゴニストの注入は、ＭＣＨ−誘導性食物摂取を阻止し、食餌誘導性肥満マウスにおいて体重減少および摂食減少をもたらす。
【０００３】
ＭＣＨペプチドと受容体の両方の発現は、栄養状態によって調節される。ＭＣＨ ｍＲＮＡは、食欲過剰の肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）、および絶食動物の両者において上方制御される。ＭＣＨペプチド遺伝子の標的破壊は、食欲の減退および痩せをもたらす。ＭＣＨＲ１遺伝子の破壊は、痩せ、代謝変化、および軽度の過食を伴った過剰運動を引き起こす。反対に、ＭＣＨペプチドの過剰発現は、過食症、肥満症および糖尿病をもたらす。小分子ＭＣＨＲ１アンタゴニストは、経口投与および腹腔内投与の両方の後に、げっ歯類の体重および摂食のモデルにおいて体重減少を引き起こすことが示されている。Eur. J. Pharmacol., 438:129-135 (2002); Nat. Med., 8:825-830 (2002); Eur. J. Pharmacol., 497:41-47 (2004).
【０００４】
また、ＭＣＨＲ１は、急性実験的大腸炎およびおそらくヒトＩＢＤ（炎症性腸疾患）の病理発生においても、重要な役割を担っていることが報告されている。免疫中和は、ＴＮＢＳによって誘発された大腸炎の効果的な治療であることが示されている。Kokkotou, E. et al., “Melanin-concentrating hormone as a mediator of intestinal inflammation”, PNAS, 105(30):10613-10618 （２００８年７月２９日）。
【０００５】
また、ＭＣＨおよびＭＣＨＲ１には、内分泌および行動反応を緊張させる働きがあるということも報告されている。ラットおよびマウスをＭＣＨＲアンタゴニストで処理すると、強い、抗うつおよび抗不安作用をもたらす（JPETDOI:10.1124/jpet.108.143362）。
【０００６】
多くの非ペプチドＭＣＨＲ１アンタゴニストが開示されている。各々についての属の範囲は、ＭＣＨＲ１アゴニストとしてのリガント認識に必要とされる基準に関する共通の認識を表している。ＭＣＨＲ１の特許公開による最近の概説によって、以下の記載によるこれらの構造の共通性が強調された［T.J. Kowalski, T.J. et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 13:1113-1122 (2004)］。これらの属のファルマコフォアモデルは、アンタゴニストリガンドの塩基性アミン中心と、受容体のアスパラギン酸１２３との間で推定される予め必要な静電相互作用を常に想定しており、おそらくそれは、ＭＣＨペプチドアゴニストのアルギニン１４とＭＣＨＲ１受容体のアスパラギン酸１２３の間の必須な相互作用を模倣すると考えられる［Ulven, T. et al., J. Med. Chem., 48:5684-5697 (2005)］。しかしながら、この塩基性アミンをＭＣＨＲ１アンタゴニストに組み入れることにより、オフターゲットのイオンチャンネルおよび生体アミン受容体への結合の可能性が実質的に増大する。
【０００７】
２００７年４月２６日に発行された米国特許公開第２００７／００９３５０９号 Ａ１は、式Ａ：
【化１】
2011521962.tif 000003
［式中、
Ａは、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；
Ｄは、ＣＨ２または直接の結合であり；
Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＲ６またはＳＲ６から選択され；
Ｒ２は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシルまたはＧ−Ｄ２−Ｚｎであり；
ｎは、１〜３の整数であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ＣＦ３、ＳＲ６、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、ヘテロアリール、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、またはＣＯＲ６であり；
Ｇは、Ｏ、ＳまたはＣＲ７Ｒ７であり；
Ｄ２は、直接の結合、低級アルキル、低級シクロアルキル、または４〜６員非塩基性のヘテロ環であり；
Ｚは、水素、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、ＯＣＯＮＲ７Ｒ７、ＣＮ、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、ヘテロアリール、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６またはＣＯＲ６であり；
Ｒ６は、独立して、低級アルキルまたは低級シクロアルキルから選択され；並びに
Ｒ７は、独立して、水素、低級アルキルまたは低級シクロアルキルから選択され；ここで、２つのＲ７およびそれらが結合している原子は適宜、４〜７原子の環を形成してもよい］
の新規な、高親和性の選択的ＭＣＨＲ１アンタゴニストをシリーズで開示する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、驚くほど優れた、薬力学的プロフィール、薬物動態的プロフィール、および安全性プロフィールを有するＭＣＨＲ１アンタゴニストに関する。それは、以下の式ＩＡまたはＩＢ：
【化２】
2011521962.tif 000004
【化３】
2011521962.tif 000005
の化合物（そのあらゆる立体異性体を含む）、またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容される塩である。式ＩＡの好ましいプロドラッグは、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート、ホスフェート、およびアミノ酸エステルからなる群より選択される、プロドラッグエステルまたはその塩の形態であるか；あるいは、ホスフェートアセタールおよびＯ−グルコシドからなる群より選択される、プロドラッグエーテルまたはその塩の形態である。
【０００９】
いくつかの好ましいプロドラッグエステル基は、以下の式：
【化４】
2011521962.tif 000006
［式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、ベンジル、または
【化５】
2011521962.tif 000007
（ｙは１〜４）である］
を有し、並びにプロドラッグエーテルは
【化６】
2011521962.tif 000008
［式中、Ｒは、アルキルまたは水素であり、並びにＲａは、Ｈ、アルキル、またはベンジルである］
である。
【００１０】
本発明の１つの態様において、以下の構造：
【化７】
2011521962.tif 000009
【化８】
2011521962.tif 000010
【化９】
2011521962.tif 000011
【化１０】
2011521962.tif 000012
【化１１】
2011521962.tif 000013
を有する化合物（その立体異性体を含む）が提供されており、前記構造のいずれかの医薬的に許容される塩も含まれる。
【００１１】
本発明の１つの態様において、以下の式ＩＢ：
【化１２】
2011521962.tif 000014
を有する化合物（その立体異性体を含む）、またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容される塩が提供されている。
【００１２】
式ＩＢの化合物の好ましいプロドラッグは、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート、ホスフェート、およびアミノ酸エステルからなる群より選択される、エステルまたはその塩の形態であるか；あるいは、ホスフェートアセタールおよびＯ−グルコシドからなる群より選択される、プロドラッグエーテルまたはその塩の形態である。
【００１３】
本発明の１つの態様において、式ＩＢのプロドラッグエステルは、以下： 
【化１３−１】
2011521962.tif 000015
［式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、ベンジル、または
【化１３−２】
2011521962.tif 000016
（ｙは１〜４）である］
のいずれかであり、並びにプロドラッグエーテルは
【化１４】
2011521962.tif 000017
［式中、Ｒは、アルキルまたは水素であり、並びにＲａは、Ｈ、アルキル、またはベンジルである］
である。
【００１４】
好ましい、式ＩＢの化合物は以下の構造：
【化１５】
2011521962.tif 000018
【化１６】
2011521962.tif 000019
【化１７】
2011521962.tif 000020
【化１８】
2011521962.tif 000021
のいずれかの化合物（その立体異性体を含む）であるか、または前記構造のいずれかの医薬的に許容される塩であるかもしれない。
【００１５】
本発明の１つの態様において、式ＩＡまたはＩＢの化合物を少なくとも１つ含み：適宜、抗肥満薬；抗糖尿病薬、食欲抑制薬；コレステロール／脂質低下薬、およびＨＤＬ増加薬からなる群より選択される、別の治療剤を少なくとも１つ含んでもよく：また、一緒に、医薬的に許容される希釈剤または担体を少なくとも１つ含む医薬組成物が提供される。
【００１６】
本発明の１つの態様において、式ＩＡまたはＩＢの化合物を少なくとも１つ、並びに抗肥満薬；抗糖尿病薬、食欲抑制薬；コレステロール／脂質低下薬、およびＨＤＬ増加薬からなる群より選択される別の治療剤を少なくとも１つ含む、医薬的組み合わせが提供される。
【００１７】
本発明の好ましい医薬的組み合わせには、式ＩＡまたはＩＢの化合物あるいはそのプロドラッグまたはその塩、並びに抗糖尿病薬または抗肥満薬が含まれる。
【００１８】
肥満症、糖尿病、不安症、うつ病、または炎症性腸疾患の治療に有用な薬剤の製造における、式ＩＡまたはＩＢを有する化合物（またはそのプロドラッグ）の使用にも関する。
【００１９】
本発明はさらに、以下の構造：
【化１９】
2011521962.tif 000022
【化２０】
2011521962.tif 000023
【化２１】
2011521962.tif 000024
【化２２】
2011521962.tif 000025
の１つを有する化合物に関する。
【００２０】
本発明さらに、構造：
【化２３】
2011521962.tif 000026
のケトンを酵素的還元によって、構造：
【化２４】
2011521962.tif 000027
のアルコールにするプロセスであって；
該ケトンをケトレダクターゼ酵素と反応させて、該ケトンを該アルコールに変換する反応を特徴とするプロセスに関する。
【００２１】
１つの好ましい態様において、ケトレダクターゼ酵素は、ケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）−１１２またはケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）−１１３であり、あるいはキャンディダ・ソノレンシス（Candidasonorensis）ＳＣ１６１１７［ＡＴＣＣ（登録商標）＃５６５１１］から産生されるケトレダクターゼである。
【００２２】
本発明の１つの態様において、式ＩＡ：
【化２５】
2011521962.tif 000028
の化合物の製法であって；
ケトレダクターゼ−１１２またはケトレダクターゼ−１１３あるいは微生物菌株キャンディダ・ソノレンシス（Candida sonorensis）ＳＣ１６１１７［ＡＴＣＣ（登録商標）＃５６５１１］を用いて、構造：
【化２６】
2011521962.tif 000029
の化合物を酵素的に還元し、構造：
【化２７】
2011521962.tif 000030
の（Ｒ）−アルコールを形成させ；有機溶媒の存在下で、該（Ｒ）−アルコールを構造：
【化２８】
2011521962.tif 000031
の化合物と縮合して、式ＩＡの化合物を形成することを特徴とする製法が提供される。
【００２３】
（発明の詳細な説明）
（定義）
他に断りのない限り、単独または別の基の一部として本明細書で用いられる用語「低級アルキル」は、１から８個の炭素を含む直鎖および分枝鎖の両方の炭化水素を含み、単独または別の基の一部として本明細書で用いられ得る用語「アルキル」および「アルカ（alk）」は、ノルマル鎖（normal chain）中に１から２０個の炭素、好ましくは１から１０個の炭素、より好ましくは１から８個の炭素を含む直鎖および分枝鎖の両方の炭化水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、その様々な分枝鎖異性体など、並びに、１から４個の置換基、例えばハロ（例えばＦ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＩ）またはＣＦ３、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオを含む基を包含する。
【００２４】
他に断りのない限り、単独または別の基の一部として本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、１から３個の環（そのいずれか１つは適宜、スピロ置換シクロアルキルであってよい）を含有する飽和または部分飽和（１または２個の二重結合を有する）環状炭化水素基（環を形成する計３から２０個の炭素、好ましくは環を形成する計３から１０個の炭素を含有し、単環式シクロアルキル、二環式シクロアルキルおよび三環式シクロアルキルなどが含まれる）を含み、これはアリールについて記載したように１または２個の芳香環に縮合していてよく、これにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化２９】
2011521962.tif 000032
が挙げられ、その基のいずれも、１から４個の置換基、例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオ、並びに／あるいはいずれかのアルキル置換基で適宜置換され得る。
【００２５】
単独または別の基の一部として本明細書で用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素、並びにＣＦ３を指し、塩素またはフッ素が好ましい。
【００２６】
用語「金属イオン」は、アルカリ金属イオン（例えば、ナトリウム、カリウム、およびリチウム）、アルカリ土類金属イオン（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）、並びに亜鉛およびアルミニウムを指す。
【００２７】
用語「プロドラッグ」は、用語「プロドラッグエステル」および用語「プロドラッグエーテル」の両方を包含し、それらの医薬的に許容される塩も含むことができる。本明細書で用いられる用語「プロドラッグエステル」には、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート、アミノ酸エステル、ホスフェートなどを製造する、当業者に公知の手順を用いて、本願化合物の１個以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、もしくはアリール置換したアシル化剤もしくはリン酸化剤のいずれかと反応させることにより形成したエステルおよびカーボネートが含まれる。
【００２８】
そのようなプロドラッグエステルの例には、以下：
【化３０】
2011521962.tif 000033
が含まれる。
【００２９】
該用語「プロドラッグエーテル」には、ホスフェートアセタールおよびＯ−グルコシドの両方が含まれる。そのようなプロドラッグエーテルの代表的な例には、
【化３１】
2011521962.tif 000034
が含まれる。
【００３０】
上記のそれぞれの式において、ＲはアルキルまたはＨであり、並びにＲａはＨ、アルキル、またはベンジルである。
【００３１】
（塩および立体異性体）
プロドラッグの形態にある場合、本願化合物（化合物ＩＡおよびＩＢを含む）は塩として存在することができ、それもまた本発明の範囲内である。医薬的に許容される（すなわち、無毒性で、生理学的に許容される）塩が好ましい。本願化合物が、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、それらは酸付加塩を形成することができる。これらは、例えば：
鉱酸（例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸）などの強無機酸によってか；
１から４個の炭素原子のアルカンカルボン酸（例えば、無置換であるかまたは例えばクロロ酢酸のようなハロゲンにより置換されている酢酸）、飽和または不飽和のジカルボン酸（例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸もしくはテレフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸（例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはクエン酸）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、もしくはアルギニン）、または安息香酸といった有機カルボン酸によってか；あるいは
無置換であるか例えばハロゲンにより置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはアリールスルホン酸（例えばメチル−もしくはｐ−トルエン−スルホン酸）などの有機スルホン酸によって
形成される。対応する酸付加塩はまた、必要に応じ、さらなる塩基性中心を存在させて形成することができる。少なくとも１つの酸性基（例えばＣＯＯＨ）を有する本願化合物もまた、塩基と塩を形成することができる。塩基との適切な塩は、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの金属塩（例えばナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩）、あるいはアンモニアまたはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジもしくはトリ−低級アルキルアミン（例えばエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルもしくはジメチル−プロピルアミン）、またはモノ、ジもしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えばモノ、ジもしくはトリエタノールアミン）などの有機アミンとの塩である。対応する内部塩がさらに形成されてもよい。医薬的な使用には適切でないが、例えば、本願化合物の遊離形またはそれらの医薬的に許容される塩の、単離または精製に用いることができる塩も含まれる。
【００３２】
塩基性基を含む本願化合物の好ましい塩としては、一塩酸塩（monohydrochloride）、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、硝酸塩または酢酸塩が挙げられる。
【００３３】
酸性基を含む本願化合物の好ましい塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩およびマグネシウム塩、並びに医薬的に許容される有機アミン塩が挙げられる。
【００３４】
本願化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかで考慮される。本願化合物は、置換基のいずれか１つを含有するいずれかの炭素原子に、不斉中心を有することができる。従って、本願化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態、またはそれらの混合物として存在することができる。該製造方法には、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを用いることができる。ジアステレオマーもしくはエナンチオマーの生成物を製造する場合、それらは、通常の方法、例えばクロマトグラフィーもしくは分別結晶により分離することができる。
【００３５】
（医薬組成物および組み合わせ）
本発明のいくつかの実施態様では、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、および少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤または単体を含有する医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は適宜、本明細書に記載の、抗肥満薬；抗糖尿病薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗炎症薬、食欲抑制薬；コレステロール／脂質低下薬、およびＨＤＬ増加薬（HDL−raising agent）並びに他の治療剤からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を含んでよい。
【００３６】
本発明はまた、少なくとも１つの本願化合物と、本明細書に記載の抗肥満薬；抗糖尿病薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗炎症薬、食欲抑制薬；コレステロール／脂質低下薬、およびＨＤＬ増加薬並びに他の治療剤からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を含む、医薬の組み合わせを提供する。
【００３７】
本発明の一実施態様によると、該抗糖尿病薬は、インスリン分泌促進薬、インスリン抵抗性改善薬（insulin sensitizer）、グルコキナーゼ阻害剤、グルココルチコイドアンタゴニスト、フルクトース１,６−ビスホスファターゼ阻害剤、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、インクレチンモジュレーター、グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲδアンタゴニストもしくはアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン）、インスリン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１アゴニスト、およびＰＴＰ−１Ｂ阻害剤からなる群より選択される。
【００３８】
本発明の一実施態様によると、さらなる治療剤は抗肥満薬である。本願化合物と組み合わせて用いるのに適した抗肥満薬の例には、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、カンナビノイド受容体モジュレーター、エンドカンナビノイド合成モジュレーター、ＧＰＲ１１９アゴニスト、脂肪吸収阻害剤、成長ホルモン分泌促進因子受容体（ＧＨＳＲ）アンタゴニスト、ガラニン受容体モジュレーター、オレキシンアンタゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰＰ４阻害剤、トリプルモノアミン再取り込み阻害剤、ＣＣＫアゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、および他のプレ−プログルカゴン−由来ペプチド；ＮＰＹ１もしくはＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２およびＮＰＹ４モジュレーター、コルチコトロピン放出因子モジュレーター、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲγモジュレーター、ＰＰＡＲλモジュレーター、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ステアロイルＣｏＡ不飽和酵素（ＳＣＤ−１）阻害剤、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、アディノペクチン受容体モジュレーター；β３アドレナリン作動性アゴニスト、甲状腺受容体βモジュレーター、リパーゼ阻害剤、セロトニン受容体アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤もしくは放出剤、食欲低下薬、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、レプチンおよびレプチン受容体モジュレーター、カンナビノイド−１受容体インバースアゴニスト／ニュートラルアンタゴニスト、ＤＧＡＴ阻害剤、オピエートアンタゴニスト、並びにアミリン受容体モジュレーターが含まれる。
【００３９】
好ましい抗肥満薬には、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、米国特許第６，４１４，１２６号に記載されたもの）が含まれる。最も好ましい抗肥満薬には、ダパグリフロジンおよびリパーゼ阻害剤（例えば、オーリスタット）、またはモノアミン再取り込み阻害剤もしくは放出剤（例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロホレックス、クロルテルミン、ピシロレキス、シブトラミン、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドール）が含まれる。
【００４０】
（使用方法）
本発明の一実施態様では、治療上有効な量の少なくとも１つの本願化合物を単独で、あるいは本明細書に記載のものから選択される１つ以上のさらなる抗肥満薬と組み合わせて投与することを特徴とする、治療を必要とする患者における肥満症の治療方法を提供する。
【００４１】
本発明の一実施態様では、治療上有効な量の少なくとも１つの本願化合物を単独で、あるいは本明細書に記載されている１つ以上のさらなる抗糖尿病薬と組み合わせて投与することを特徴とする、治療を必要とする患者における糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の治療方法を提供する。
【００４２】
本発明の一実施態様では、治療上有効な量の少なくとも１つの本願化合物を投与することを特徴とする、患者におけるうつ病の治療方法を提供する。
【００４３】
本発明の一実施態様では、治療上有効な量の本願化合物を投与することを特徴とする、治療を必要とする患者における不安症の治療方法を提供する。
【００４４】
本発明の一実施態様では、治療上有効な量の本願化合物を少なくとも１つ投与することを特徴とする、炎症性腸疾患の治療方法を提供する。
【００４５】
（有用性）
本願化合物は、限定はされないが、代謝障害および摂食障害並びに代謝障害に関連する症状［例えば、肥満症、糖尿病、動脈硬化症、高血圧症、多嚢胞性卵巣疾患、循環器疾患、変形性関節症、皮膚科疾患、グルコース止血障害（impaired glucose hemostasis）、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症（choletithiasis）、脂質異常症の症状（dislipidemic conditions）、神経性過食症および心因性摂食障害］；睡眠障害；並びに精神疾患［例えばうつ病、不安症、統合失調症、薬物乱用、認知亢進（cognition−enhancement）およびパーキンソン病］を含む、様々な症状および障害の治療のために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【００４６】
本願化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン）、ムスカリン受容体−１アゴニスト（例えば、ミラメリン）、ニコチンアゴニスト、グルタミン酸受容体（ＡＭＰＡおよびＮＭＤＡ）モジュレーター、および向知性薬（例えば、ピラセタム、レベチラセタム）のような認知増強薬（cognition−enhancing agent）の効果を高めるために用いることができる。本願化合物と組み合わせて用いるアルツハイマー病および認知障害のための適切な治療薬の例としては、ドネペジル、タクリン、レバスチグライン（revastigraine）、５ＨＴ６、γセクレターゼ阻害剤、βセクレターゼ阻害剤、ＳＫチャネル遮断薬、Ｍａｘｉ−Ｋ遮断薬、およびＫＣＮＱ遮断薬が挙げられる。
【００４７】
本願化合物は、パーキンソン病の治療に用いられる薬剤の効果を高めるために用いることができる。パーキンソン病の治療に用いられる薬剤の例としては：ＯＭＴ阻害剤を伴うもしくは伴わないレバドパ（levadopa）、抗グルタミン酸薬（アマンタジン、リルゾール）、α−２アドレナリンアンタゴニスト（例えばイダゾキサン）、オピエートアンタゴニスト（例えばナルトレキソン）、他のドーパミンアゴニストまたはトランスポーターモジュレーター（例えばロピニロール、またはプラミペキソール）、あるいは神経栄養因子［例えばグリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）］が挙げられる。
【００４８】
（剤形）
本願化合物は、経口剤形で投与することができる。該医薬組成物の剤形には、顆粒剤、粉末剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、エマルジョン剤、懸濁剤などのような経口剤形、並びに、注射剤（例えば、皮下、静脈内、筋肉内および腹腔内注射剤）、点滴、外用剤形（例えば、点鼻薬製剤、経皮製剤、軟膏剤など）、および坐薬（例えば、直腸坐薬および膣坐薬）などのような非経口剤形が含まれる。
【００４９】
これらの剤形は、製薬過程で通常用いられる公知の技術により製造することができる。具体的な製造方法は以下のとおりである。
【００５０】
例えば、賦形剤（例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、マンニトールなど）、崩壊剤（例えば、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、結合剤（例えば、α−デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、および滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）を活性成分に添加し、得られた組成物を圧縮して、経口剤形を製造する。味の遮蔽または腸での崩壊もしくは徐放のために、必要であれば、圧縮した生成物を公知の技術によりコーティングする。用いることができるコーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Rohm & Haas, Germany, メタクリル−アクリル共重合体）が挙げられる。
【００５１】
注射剤は一般的に、以下の方法により製造することができる。活性成分を水性ベヒクル（例えば、蒸留水、生理食塩水、リンガー溶液など）または油性ベヒクル（例えば、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などのような植物油、もしくはプロピレングリコール）に、分散剤［例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０（Atlas Powder, U.S.A.）、ＨＣＯ ６０（日光ケミカルズ）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチル、p−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノールなど］、等張化剤（isotonizing agent）（例えば、塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビトール、グルコース、転化糖など）および他の添加剤とともに溶解、懸濁、または乳化させる。必要に応じて、可溶化剤（例えば、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、クロロプロカイン塩酸塩など）および他の添加剤もまた加えることができる。
【００５２】
外用剤形は、活性成分を、固体、半固体もしくは液体組成物に加工することにより製造することができる。例えば、そのままか、あるいは賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、デンプン、微結晶セルロース、スクロースなど）、増粘剤（例えば、天然ガム、セルロース誘導体、アクリルポリマーなど）などとの混合物のいずれかの形態の活性成分を粉末に加工して、固体組成物を製造する。液体組成物は、上記の注射剤と実質的に同様の方法で製造することができる。半固体組成物は、好ましくは含水（hydrous）もしくは油性のゲル形態または軟膏剤形態で提供される。これらの組成物は適宜、ｐＨ調整剤（例えば、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、および保存剤（例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）、その他の添加剤を含み得る。
【００５３】
坐薬は、活性成分を、固体、半固体または液体にかかわらず、油性または水性の組成物に加工することにより製造することができる。用いることができる油脂性基材（oleaginous base）としては、例えば、高級脂肪酸グリセリド［例えば、カカオバター、Ｗｉｔｅｐｓｏｌｓ（Dinamit−Nobel）など]、中鎖脂肪酸［例えば、Ｍｉｇｒｉｏｌｓ（Dinamit−Nobel）など]、植物油（例えば、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。水溶性基材としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどが挙げられる。親水性基材としては、例えば、天然ガム、セルロース誘導体、ビニルポリマー、およびアクリルポリマーなどが挙げられる。
【００５４】
（用量）
本発明の医薬組成物の用量は、それぞれの活性成分に推奨される用量を基準にして適切に決定され、また、レシピエント、レシピエントの年齢および体重、現在の臨床状態、投与時間、剤形、投与方法、および活性成分の組み合わせ、他の因子に応じて適切に選択することができる。例えば、大人に対するインスリン感度増強剤（sensitivity enhance）の用量は、０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ体重）の範囲の臨床経口用量、または０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重）の範囲の臨床非経口用量から選択することができる。組み合わせて用いるための異なる作用機序を有する他の活性成分もまた、それぞれの推奨される臨床用量範囲により選択される範囲で用いることができる。
【００５５】
本発明の医薬組成物における活性成分の比率は、レシピエント、レシピエントの年齢および体重、現在の臨床状態、投与時間、剤形、投与方法、および活性成分の組み合わせ、他の因子に応じて適切に選択することができる。
【００５６】
（医薬の組み合わせ）
本発明は、治療上有効な量の本願化合物のうち少なくとも１つを、単独でまたは医薬担体もしくは希釈剤と組み合わせて、活性成分として含有する医薬組成物をその範囲に含む。適宜、本願化合物を、単独で、前述の疾患の治療において有用な他の適切な治療薬：抗肥満薬；抗糖尿病薬、食欲抑制薬；コレステロール／脂質低下薬、ＨＤＬ増加薬、認知増強薬、神経変性の治療に用いられる薬剤、呼吸器疾患の治療に用いられる薬剤、腸疾患の治療に用いられる薬剤、抗炎症薬；抗不安薬；抗うつ薬；抗高血圧薬；強心配糖体；および抗腫瘍薬などと組み合わせて用いることができる。
【００５７】
本発明の医薬的組み合わせは、組み合わせで、あるいは医薬的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などともに、それぞれの活性成分を別々に混合して別々で製剤化することができる。活性成分を別々で製剤化する場合、それぞれの製剤を希釈剤などで即座に混合して投与することができるか、あるいは、それぞれを同じ患者に対して、同時にもしくは異なる時に独立に投与することもできる。したがって、そのような他の治療剤は、本発明のメラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）アンタゴニストの投与の前に、同時に、または後に投与してもよい。
【００５８】
本願化合物と組み合わせて用いるのに適した抗肥満薬の例としては、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、カンナビノイド受容体モジュレーター、成長ホルモン分泌促進因子受容体（ＧＨＳＲ）アンタゴニスト、ガラニン受容体モジュレーター、オレキシンアンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、および他のプレ−プログルカゴン−由来ペプチド：ＮＰＹ１もしくはＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２およびＮＰＹ４モジュレーター、コルチコトロピン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲγモジュレーター、ＰＰＡＲλモジュレーター、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、アディノペクチン受容体モジュレーター；β３アドレナリンアゴニスト、例えばＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（Merck）、またはＣＰ３３１６４８（Pfizer）あるいは米国特許第５,５４１,２０４号、第５,７７０,６１５号、第５,４９１,１３４号、第５,７７６,９８３号および第５,４８８,０６４号に開示の他の公知のβ３アゴニスト、甲状腺受容体βモジュレーター、例えばＷＯ９７／２１９９３（U. Cal SF）、ＷＯ９９／００３５３（KaroBio）およびＷＯ００／０３９０７７（KaroBio）に開示の甲状腺受容体リガンド、リパーゼ阻害剤、例えばオーリスタットまたはＡＴＬ−９６２（Alizyme）、セロトニン受容体アゴニスト［例えば、ＢＶＴ−９３３（Biovitrum）またはロカルセリン（Arena）］、モノアミン再取り込み阻害剤もしくは放出剤、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロホレックス（クロホレックス）、クロルテルミン（クロルテルミン）、ピシロレクス（ピシロレキス）、シブトラミン、デキサンフェタミン（dexamphetamine）、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドール、食欲低下薬、例えばトピラメート（Johnson & Johnson）、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）／アクソカイン（ＡＸＯＫＩＮＥ）（登録商標）（Regeneron）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、レプチンおよびレプチン受容体モジュレーター、あるいはカンナビノイド−１受容体インバースアゴニスト／ニュートラルアンタゴニスト、例えばＳＲ−１４１７１６（Sanofi）またはＳＬＶ−３１９（Solvay）、並びにＷＯ２００６／１３４３１７（Ａ１）（Astra Zeneca）、ＷＯ２００６／０４４７７５（Ａ２）（Bayer）、ＷＯ２００６／０６０１９０２０（Ａ１）（三共）、ＷＯ２００６／０８２０１０（Ａ１）（Roche）、ＷＯ２００４／０４７７５５（Ａ２）（日本たばこ、Tularik）、およびＷＯ２００５／０７２７４０１（Ａ２）（Amgen、日本たばこ）などで記載されたＤＧＡＴ阻害剤が挙げられる。
【００５９】
本願化合物と組み合わせて用いるのに適した抗糖尿病薬の例としては：インスリン分泌促進薬またはインスリン抵抗性改善薬が挙げられ、それには、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えばチアゾリジンジオン）、ＰＰＡＲαアゴニスト（例えばフィブリン酸誘導体）、ＰＰＡＲδアンタゴニストもしくはアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤（サクサグリプチン、ビルダグリプチンおよびシタグリプチンなど）、ＳＧＬＴ２阻害剤［ダパグリフロジンおよびセルグリフロジン（serglifozin）など］、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、および／またはメリグリチニド、並びにインスリン、および／またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＳＩＲＴ活性化薬（リスベラトロール）および／またはＰＴＰ−１Ｂ阻害剤（タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤）が含まれ得る。
【００６０】
該抗糖尿病薬は、経口抗高血糖薬、好ましくはメトホルミンまたはフェンホルミンのようなビグアナイド、またはその塩、好ましくはメトホルミンＨＣｌであり得る。該抗糖尿病薬がビグアナイドである場合、本願化合物は、ビグアナイドに対して約０.００１：１〜約１０：１、好ましくは約０.０１：１〜約５：１の範囲内の重量比で用いられ得る。
【００６１】
該抗糖尿病薬はまた、好ましくは、グリブリド（グリベンクラミドとしても知られる）、グリメピリド（米国特許第４,３７９,７８５号に開示）、グリピジド、グリクラジドまたはクロルプロパミドのようなスルホニル尿素、β−細胞のATP依存性チャネルに作用する他の公知のスルホニル尿素または他の抗高血糖薬であってもよく、グリブリドおよびグリピジドが好ましく、それらは同一または別個の経口剤形で投与され得る。該経口抗糖尿病薬はまた、アカルボース（米国特許第４,９０４,７６９号に開示）またはミグリトール（米国特許第４,６３９,４３６号に開示）のようなグルコシダーゼ阻害剤であってもよく、それらは同一または別個の経口剤形で投与され得る。
【００６２】
本願化合物は、チアゾリジンジオン経口抗糖尿病薬のようなＰＰＡＲγアゴニスト、または他のインスリン抵抗性改善薬（ＮＩＤＤＭ患者においてインスリン感受性効果を有する）、例えばロシグリタゾン（SKB）、ピオグリタゾン（武田）、三菱のＭＣＣ−５５５（米国特許第５,５９４,０１６号に開示）、Ｇｌａｘｏ−ＷｅｌｌｃｏｍｅのＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２,Pfizer）もしくはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５,Pfizer）、イサグリタゾン（MIT／J&J）、ＪＴＴ−５０１（JPNT／P&U）、Ｌ−８９５６４５（Merck）、Ｒ−１１９７０２（三共／WL）、ＮＮ−２３４４（Dr. Reddy／NN）、またはＹＭ−４４０（山之内）と組み合わせて用いてもよく、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンが好ましい。
【００６３】
本願化合物はまた、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、例えばＭＫ−７６７／ＫＲＰ−２９７［Merck／キョーリン；Yajima, K. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 284：E966-E971 (2003)に記載］、ＡＺ−２４２［テサグリタザル；Astra−Zeneca；Ljung, B. et al., J. Lipid Res., 43:1855-1863 (2002)に記載］；マルグリタザー（muraglitazar）；または米国特許第６,４１４,００２号に記載の化合物とともに用いてもよい。
【００６４】
本願化合物は、抗高脂血症薬、または動脈硬化症の治療に用いる薬剤と組み合わせて用いてもよい。抗高脂血症薬（hypolipidemic agent）の例はＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり、これには、限定はされないが、米国特許第３,９８３,１４０号に開示のメバスタチンと関連化合物、米国特許第４,２３１,９３８号に開示のロバスタチン（メビノリン）と関連化合物、米国特許第４,３４６,２２７号に開示のようなプラバスタチンと関連化合物、米国特許第４,４４８,７８４号および第４,４５０,１７１号に開示のシンバスタチンと関連化合物が含まれる。本明細書で用いられ得る他のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、限定はされないが、米国特許第５,３５４,７７２号に開示のフルバスタチン、米国特許第５,００６,５３０号および第５,１７７,０８０号に開示のセリバスタチン、米国特許第４,６８１,８９３号、第５,２７３,９９５号、第５,３８５,９２９号および第５,６８６,１０４号に開示のアトルバスタチン、米国特許第５,０１１,９３０号に開示のピタバスタチン［日産／三共のニスバスタチン（NK−１０４）またはイタバスタチン（itavastatin）］、米国特許第５,２６０,４４０号に開示の塩野義−Astra／Zeneca ロスバスタチン［visastatin（ZD−４５２２）］、および米国特許第５,７５３,６７５号に開示の関連するスタチン化合物、米国特許第４,６１３,６１０号に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾールアナログ、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に開示のメバロノラクトン誘導体のインデンアナログ、米国特許第４,６４７,５７６号に開示の６−[２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル）ピラン−２−オンとその誘導体、ＳｅａｒｌｅのＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示のメバロノラクトンのイミダゾールアナログ、フランス特許第２,５９６,３９３号に開示の３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第０２２１０２５号に開示の２,３−二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第４,６８６,２３７号に開示のメバロノラクトンのナフチルアナログ、米国特許第４,４９９,２８９号に開示のようなオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願第０１４２１４６ Ａ２号に開示のメビノリン（ロバスタチン）のケトアナログ、並びに米国特許第５,５０６,２１９号および第５,６９１,３２２号に開示のキノリンおよびピリジン誘導体が挙げられる。さらに、本明細書における使用に適しており、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素の阻害に有用なホスフィン酸化合物は、ＧＢ ２２０５８３７に開示されている。
【００６５】
本願における使用に適したスクアレン合成酵素阻害剤としては、限定はされないが、米国特許第５,７１２,３９６号に開示のα−ホスホノ−スルホネート、Biller et al., J. Med. Chem., 31, 1869-1871 (1998) により開示のもの（イソプレノイド（ホスフィニル−メチル）ホスホネートを含む）、並びに、例えば米国特許第４,８７１,７２１号および第４,９２４,０２４号および Biller S.A. et al., Curr. Pharm. Des., 2:1-40 (1996) に開示の他の公知のスクアレン合成酵素阻害剤が挙げられる。
【００６６】
さらに、本明細書における使用に適した他のスクアレン合成酵素阻害剤として、Ortiz de Montellano, P. et al., J. Med. Chem., 20:243-249 (1977)により開示のテルペノイドピロホスフェート、Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 98:1291-1293 (1976)により開示のファルネシルジホスフェートアナログAおよびプレスクアレンピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）アナログ、McClard, R.W. et al., J. Am. Chem. Soc., 109:5544 (1987)により報告されたホスフィニルホスホネート、およびCapson, T.L., Ph.D., dissertation, Dept. Med. Chem., Univ. Utah, Abstract, Table of Contents, pp. 16, 17, 40-43, 48-51, Summary (June 1987) により報告されたシクロプロパンが挙げられる。
【００６７】
本明細書における使用に適した他の抗高脂血症薬として、限定はされないが、フィブリン酸誘導体、例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなど、プロブコールおよび米国特許第３,６７４,８３６号に開示の関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい）、胆汁酸捕捉剤（sequestrant）、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス［ＳＥＣＨＯＬＥＸ（登録商標）, Policexide］およびコレスタゲル（cholestagel）（三共／Geltex）、並びにＬＩＰＯＳＴＡＢＩＬ（登録商標）（Rhone−Poulenc）、ＥＩＳＡＩ（登録商標）Ｅ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（istigmastanylphosphorylcholine）（ＳＰＣ, Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Ｓａｎｄｏｚ ５８−０３５、American Cyanamid ＣＬ−２７７,０８２およびＣＬ−２８３,５４６（二置換ウレア誘導体）、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、p−アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許第４,７５９,９２３号に開示のようなポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、四級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）および米国特許第４,０２７,００９号に開示のようなイオネン、並びに他の公知の血清コレステロール低下薬が挙げられる。
【００６８】
他の抗高脂血症薬は、例えば、Drugs of the Future, 24:9-15 (1999), (Avasimibe); Nicolosi et al., “The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters”, Atherosclerosis (Shannon, Irel.), 137(1):77-85 (1998); Ghiselli, G., “The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein”, Cardiovasc. Drug Rev., 16(1):16-30 (1998); Smith, C. et al., “RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(1):47-50 (1996); Krause, B.R. et al., Chapter 6: “ACAT Inhibitors: Physiologic Mechanisms for Hypolipidemic and Anti-Atherosclerotic Activities in Experimental Animals”, Inflammation: Mediators and Pathways, CRC Press, Inc., publ., Ruffolo, Jr., R.R. et al., eds., pp. 173-198 (1995); Sliskovic et al., “ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents”, Curr. Med. Chem., 1(3):204-225 (1994); Stout et al., “Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N- phenyl -N'-[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity”, Chemtracts: Org. Chem., 8(6):359-362 (1995) に開示のもの、またはＴＳ−９６２（大正製薬株式会社）、並びにＦ−１３９４、ＣＳ−５０５、Ｆ−１２５１１、ＨＬ−００４、Ｋ−１００８５およびＹＩＣ−Ｃ８−４３４などといったＡＣＡＴ阻害剤（抗アテローム性動脈硬化活性も有する）であってよい。
【００６９】
抗高脂血症薬は、ＭＤ−７００（大正製薬株式会社）およびＬＹ２９５４２７（Eli Lilly）のようなＬＤＬ受容体活性の上方制御剤であり得る。該抗高脂血症薬は、コレステロール吸収阻害剤、好ましくはSchering−PloughのＳＣＨ４８４６１（エゼチミブ）並びにAtherosclerosis, 115:45-63 (1995)およびJ. Med. Chem., 41:973 (1998) に開示のものであり得る。
【００７０】
他の脂質薬（lipid agent）または脂質調節薬は、コレステリル転送タンパク阻害剤（CETP）、例えば、PfizerのＣＰ−５２９,４１４、並びにＷＯ／００３８７２２とＥＰ８１８４４８（Bayer）およびＥＰ９９２４９６に開示のもの、およびPharmaciaのＳＣ−７４４とＳＣ−７９５、並びにＣＥＴｉ−１およびＪＴＴ−７０５であり得る。
【００７１】
該抗高脂血症薬は、Drugs of the Future, 24:425-430 (1999) に開示のような回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤であり得る。本発明の組み合わせで用いられ得るＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤としては、例えば米国特許第５,４４７,９５４号に開示のものが挙げられ得る。
【００７２】
他の脂質薬としてはまた、ＷＯ００／３０６６５に開示のようなフィトエストロゲン化合物（単離された大豆タンパク質、大豆タンパク質濃縮物または大豆粉を含む）、並びに、イソフラボン（ゲニステイン、ダイゼイン、グリシテインもしくはエコールなど）、またはＷＯ００／０１５２０１に開示のフィトステロール、フィトスタノールもしくはトコトリエノール）；ＥＰ ６７５７１４に開示のようなβ−ラクタムコレステロール吸収阻害剤；ＨＤＬ上方制御剤、例えばＬＸＲアゴニスト、ＰＰＡＲα−アゴニストおよび／またはＦＸＲアゴニスト；ＥＰ １０２２２７２に開示のようなＬＤＬ異化促進剤；ＤＥ １９６２２２２２に開示のようなナトリウム−プロトン交換阻害剤；米国特許第５,６９８,５２７号およびＧＢ ２３０４１０６に開示のようなＬＤＬ受容体インデューサーまたはステロイド配糖体；ＷＯ ９４／１５５９２に開示の、β−カロテン、アスコルビン酸、α−トコフェロールまたはレチノール並びにビタミンＣのような抗酸化剤、および葉酸、葉酸塩（folate）、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２およびビタミンＥなどの抗ホモシステイン剤；ＷＯ ９７／３５５７６に開示のイソニアジド；ＷＯ ９７／４８７０１に開示のコレステロール吸収阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、またはラノステロールデメチラーゼ阻害剤；脂質異常症の治療のためのＰＰＡＲδアゴニスト；あるいはＷＯ ２０００／０５０５７４に開示のステロール調節エレメント結合タンパク質−Ｉ（ＳＲＥＢＰ−１）、例えば、セラミドのようなスフィンゴ脂質、または中性スフィンゴミエリナーゼ（neutral sphingomyelenase）（Ｎ−ＳＭａｓｅ）もしくはそのフラグメントが挙げられる。好ましい抗高脂血症薬はプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、およびエゼチミブ並びにナイアシンおよび／またはコレスタゲル（cholestagel）である。
【００７３】
本願化合物は、抗高血圧薬と組み合わせて用いてもよい。本願化合物と組み合わせて用いるのに適した抗高血圧薬の例としては、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬［Ｌ−型および／またはＴ−型；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル（mybefradil）］、利尿薬［例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン（musolimine）、ブメタニド、トリアムトレン（triamtrenene）、アミロライド、スピノロラクトン］、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤［例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ceranopril）、シラゾプリル（cilazopril）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル］、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト［例えば、シタクスセンタン、アトルセンタン（atrsentan）および米国特許第５,６１２,３５９号および第６,０４３,２６５号に開示の化合物］、デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、ＷＯ ００／０１３８９に開示の化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプシダーゼ（vasopepsidase）阻害剤（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト）、および硝酸薬（nitrate）が挙げられる。
【００７４】
ＭＣＨＲ１アンタゴニストは、肥満に関連する他の疾患（睡眠障害など）の治療に有用でもあり得る。従って、本発明に記載の化合物は、睡眠障害の治療のための治療薬（therapeutics）と組み合わせて用いることができる。本願化合物と組み合わせて用いられる睡眠障害の治療のための適切な治療薬の例としては、メラトニンアナログ、メラトニン受容体アンタゴニスト、ＭＬ １ Ｂアゴニスト、ＧＡＢＡ受容体モジュレーター；ＮＭＤＡ受容体モジュレーター、ヒスタミン−３（Ｈ３）受容体モジュレーター、ドーパミンアゴニストおよびオレキシン受容体モジュレーターが挙げられる。
【００７５】
ＭＣＨＲ１アンタゴニストは、薬物乱用または嗜癖障害を軽減または改善し得る。従って、カンナビノイド受容体モジュレーターと嗜癖障害の治療に用いられる薬剤との組み合わせは、必要用量を減らし得るか、あるいは現在の嗜癖障害治療薬の効果を向上させ得る。薬物乱用または嗜癖障害の治療に用いられる薬剤の例は：選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、メサドン、ブプレノルフィン、ニコチンおよびブプロピオンである。
【００７６】
ＭＣＨＲ１アンタゴニストは、不安症またはうつ病を軽減し得る；従って、本発明に記載の化合物は、抗不安薬または抗うつ薬と組み合わせて用いられ得る。本願化合物と組み合わせて用いるのに適した抗不安薬の例としては、ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ハラゼパムおよびプラゼパム）、５ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト（例えば、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン）、およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられる。
【００７７】
本願化合物と組み合わせて用いるのに適した抗うつ薬の類の例としては、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（第三級アミンおよび第二級アミンの三環系）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）（イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）（モクロベミド）、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI）（ベンラファキシン）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体アンタゴニスト、α−アドレノセプターアンタゴニスト、および非定型抗うつ薬（ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン）が挙げられる。
【００７８】
ＭＣＨＲ１アンタゴニストと通常の抗精神病薬の組み合わせはまた、精神病または躁病の治療において、症状の軽減を強め得る。さらに、そのような組み合わせは、迅速な症状の軽減を可能にし、抗精神病薬を用いた長期的な治療の必要性を減少させ得る。そのような組み合わせはまた、有効な抗精神病薬の必要用量を減少させ、結果的に、長期的な抗精神病治療の典型的な運動機能障害の発現の可能性を減少させ得る。
【００７９】
本願化合物と組み合わせて用いるのに適した抗精神病薬の例としては、フェノチアジン（クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジン）、チオキサンチン（クロルプロチキセン、チオチキセン）、ヘテロ環ジベンゾアゼピン［クロザピン、オランゼピン（olanzepine）およびアリピプラゾール］、ブチロフェノン（ハロペリドール）、ジフェニルブチルピペリジン（ピモジド）およびインドロン（indolone）［モリンドロン（molindolone）］などの抗精神病薬の類が挙げられる。本願化合物との組み合わせにおいて治療価値の可能性を有する他の抗精神病薬としては、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンが挙げられる。
【００８０】
本願化合物と通常の抗精神病薬との組み合わせはまた、躁病についての上記のとおり、統合失調症の治療に対する治療効果を高め得る。ここで用いられる統合失調症には、妄想型、解体型、緊張型、非定型型（undifferentiated）および残遺型統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期の精神病障害および特定されない精神障害が含まれる。本願化合物と組み合わせて用いるのに適した抗精神病薬の例としては、上記の抗精神病薬、並びにドーパミン受容体アンタゴニスト、ムスカリン受容体アゴニスト、５ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストおよび５ＨＴ２Ａ／ドーパミン受容体アンタゴニストもしくは部分的アゴニスト（例えば、オランゼピン、アリピプラゾール、リスペリドン、ジプラシドン）が挙げられる。
【００８１】
（製造方法）
スキーム１で要約されるように、式１Ａおよび１Ｂの構造で表される本願化合物は、有機溶媒（例えば、熱ＥｔＯＨ、または好ましくは、融解したフェノール）中で、式２の化合物と式３の化合物を縮合させることで、１回のステップで本願化合物を生成することができる。
【化３２】
2011521962.tif 000035
【００８２】
式２の化合物は、式４の化合物をジメチルホルムアミドジメチルアセタールと加熱することによって、ＷＯ２００３／０３３４７６（本明細書でその全てを援用）で記載されているように製造することができる。
【００８３】
式４の化合物の製造は、ＷＯ１９９８／４９８９９に記載されており、それは本明細書で参照によって全て援用される。
【００８４】
式３のアニリンは、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨなどの溶媒中または酢酸エチル−アルコール共溶媒中、触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）を用いる触媒的水素化で、式５ａまたは５ｂのニトロ芳香族を還元させることによって製造してもよい（スキーム１）。
【００８５】
あるいは、Ｒ１がシクロアルキル環であり、点線並びにＲ２およびＲ３が存在しない、式５ｂの化合物は；例えばケトレダクターゼ［例えば、ケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）１１２またはケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）１１３（Ｂｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）］を用いる、ケトン８の酵素的還元によってか、または例えばキャンディダ・ソノレンシス（Candida sonorensis）ＳＣ１６１１７［ＡＴＣＣ（登録商標）＃５６５１１］を用いる、アルコール５ｂを生成するための、ケトン８の微生物変換によって、製造することができる。
【００８６】
あるいは、溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ）中、ＳｎＣｌ２で式５ａまたは５ｂの化合物を還元することによって、式３のアニリンを生成することができる。
【００８７】
Ｒ１がシクロアルキル環であり、点線並びにＲ２およびＲ３が存在しない、式５ｂの化合物は；最も簡単な方法であるが、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）の存在下で、式（７）に図示したような適したアルキル化剤（例えば、α−ハロケトン）を用いて、６のアルキル化を伴う連続的なアルキル化および連続的還元をし、続いて中間ケトン８の還元によって、式６の化合物から製造することができる。還元は、アキラル条件下で、溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中、試薬（例えば、ＮａＢＨ４）を用い、続いて分割するか、あるいは、キラル条件下で、酵素またはキラル試薬を用いて、当業者によく知られた手順で行うことによって達成できる。
【００８８】
あるいは、Ｒ１が存在せず、点線で示された置換炭素環並びにＲ２およびＲ３が存在する、式５ａの化合物は；溶媒（例えば、反応が進むにつれてｐＨを中和するために十分なＮａＨ２ＰＯ４を含む８５％ＭｅＣＮ／Ｈ２０）中、式９のエポキシドと式６の化合物のアルカリ金属塩（ＮａまたはＫ）を熱またはマイクロ波を用いて、１００〜１８０℃で加熱することによって直接製造することができる。
【００８９】
式９のエポキシドは、市販品として入手可能であるか、または当業者によく知られた手順を用いて容易に製造できる。
【００９０】
当該発明は、以下に詳しく記載する具体的な態様の用語を用いて上記で説明したものの、そのような態様は本発明の一般的な思想を図示するために提供されるのであって、本発明はそのような態様に限定されないことが理解される。いずれの物質、製法、または化学式における、特定の修飾およびバリエーションも、当業者には、本願における真の精神および範囲から逸脱することなく、容易に明らかであるし；また、そのような修飾およびバリエーションは添付の特許請求の範囲に基づいて熟考されるべきである。
【００９１】
（略語）
本明細書で用いられる略語は以下： 
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ｔ−Ｂｕ＝第三級ブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｉ−ＰＲ２ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
Ａｒ＝アルゴン
Ｎ２＝窒素
ｍｉｎ＝分
ｈまたはｈｒ＝時間
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝マイクロリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ＲＴ＝室温
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ａｑ．＝水性
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＳまたはＭａｓｓ Ｓｐｅｃ＝質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｍｐ＝融点
【発明を実施するための形態】
【００９２】
（実施例）
以下の実施例は、本発明の好ましい態様のいくつかを例示するためのものであって、限定するためのものではない。
【００９３】
可能であれば、モジュラー収束近似（convergent approach）を利用して、適したアニリンの合成、生理活性チエノピリミドンを生成するためのホルムアミドとの縮合、そしてアルコール部位をプロドラッグに変換するための生成を伴う以下の実施例を製造した。
【００９４】
（実施例１）
【化３３】
2011521962.tif 000036
Ａ．２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノン
【化３４】
2011521962.tif 000037
Calverley, M.J. et al., Tetrahedron Lett., 43:4609 (1987) によって記載された手順に従い、Ｂｒ２（２１.７２ｍＬ、４２２ｍｍｏｌ）を、１−シクロプロピルエタノン（３５.４４ｇ、４２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２５０ｍＬ）に０℃で５分かけて加えた。得られた濃い橙色の溶液を１０℃未満で５０分間攪拌して、脱色が起こった。氷浴を除去した後、混合液を２０℃でさらに０.５時間攪拌して、すぐに３０ｍＬの水を加えた。さらに１５分間攪拌した後、反応液を９０ｍＬの水で希釈し、２００ｍＬのＥｔ２Ｏで４回抽出した。有機層を合わせて、連続的に１ＭのＮａ２ＣＯ３（１５０ｍｌ）および食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した後、粗生成物を無色の油状物として得た。１３ｍｍＨｇで連続蒸留して、４０.９ｇの２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノンを無色の油状物として得た（沸点５８〜６２℃）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95-1.03 (m, 2H), 1.08-1.15 (m, 2H), 2.13-2.21 (m, 1H), 4.00 (s, 2H).
【００９５】
Ｂ．１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノン
【化３５】
2011521962.tif 000038
４−ニトログアヤコールカリウム塩水和物（３１.７ｇ、１５３ｍｍｏｌ）およびパートＡで得た２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノン（２９.４ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の、橙色のＤＭＦ懸濁液（３１０ｍＬ）を８０℃で１時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析は、生成物への変換が完了したことを示した。生じた黄色の反応混合液を水（９３２ｍｌ）で希釈し、４時間撹拌し、混合液を２０℃に冷却した。連続して濾過して、黄色の濾過ケーキを得て、１５０ｍＬのＨ２０で３回洗浄し、空気乾燥して、３４.６ｇの１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノンを淡黄色の固形物として得た（融点１１２〜１１３℃）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.95-1.03 (m, 2H), 1.13-1.18 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, 1H), 3.95 (s, 3H),  4.86 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm 205.2, 152.7, 149.1, 117.3, 111.6, 106.9, 73.5, 56.3, 17.1, 12.0.  ＨＰＬＣ：５.８分 保持時間、９８.７％ＡＰＩ；ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）カラム ＳＢ Ｃ１８ ４.６×７５ｍｍ；流速２.５ｍｌ／分；グラジエント溶媒系＝１００％Ａ：０％Ｂ〜０％Ａ：１００％Ｂを８分間（溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２０＝０.２％Ｈ３ＰＯ４；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２０＋０.２％Ｈ３ＰＯ４）；２２０ｎｍで検出。LC/MS: m/e 252.3 (M+H)；４分グラジエント；２.３５分 保持。
【００９６】
Ｃ．（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノール［パートＣの（Ｒ）−アルコール］
【化３６】
2011521962.tif 000039
Ｃ．製造（１）
パートＢで得た１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノン（３４.６ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の、黄色のＥｔＯＨ懸濁液（３５６ｍＬ）に、０℃でＮａＢＨ４（３.１ｇ、８２ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。氷浴を除去した後、反応液をさらに３５分間攪拌している間、温度が２０℃を超えないようにした。この期間の間、色は連続的に、濃い黄色の色相へ変わった。氷浴を用いて攪拌反応液を〜１０℃に冷却し、ＨＯＡｃ（１２ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと注意深く添加し、Ｈ２ガスの放出速度を最小化した。０.５時間攪拌した後、気体放出が止まり、黄色の懸濁液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮して、〜３００ｍＬのＥｔＯＨを除去した。濾過して、Ｈ２０で洗浄し、空気乾燥して、淡黄色の固形物（２８.７ｇ）を得た。連続的にさらに濾液を濃縮し、ほとんどのＥｔＯＨを除去したところ、より沈殿の形成が多く生じ、その後、前述のように濾過して、４.９ｇの目的生成物をさらに得た。２つのフラクションを合わせて、３３.６ｇのラセミ体の１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノールを得た。
【００９７】
ラセミ体の１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノール（４５.１ｇ、ｍｍｏｌ）の２／１ ＭｅＣＮ／ｉ−ＰｒＯＨ溶液（４５１ｍＬ）を、キラルＳＦＣ条件下、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（３×２５ｃｍ、５μｍ）カラムを用いて、キラルクロマトグラフィー分離によって分離した。クロマトグラフィー条件は、１３０ｍＬ／分の流速、３５℃で、１００バールで維持したＢＰＲ圧で、２３４ｎｍで検出した波長で、８５／１５のＣＯ２／ｉ−ＰｒＯＨ混合を移動溶媒として用いた。０.７ｍＬインジェクションはそれぞれ、７分のランタイムを必要とした。Ｒエナンチオマーのキラル純度は、分析ＳＦＣ条件を用いるＳＦＣ／ＵＶ面積％に基づいて、２３４ｎｍで測定して９９.９％以上であった。ロータリーエバポレーターを用いて、残った溶離液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノールを黄色の油状物として得た。連続的に１５０ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解し、再濃縮して、表題化合物を黄色の油状物の形で得た。それを凝固させて、高減圧下で終夜、乾燥して、淡黄色の固形物を得た（２０.９ｇ）。融点７７℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.30-0.37 (m, 1H), 0.42-0.50 (m, 1H), 0.55-0.69 (m, 2H), 0.97-1.08 (m, 1H), 2.40-2.70 (bs, 1H), 3.41 (ddd, J = 8.3, 8.3, 2.7 Hz, 1H),  3.93 (s, 3H), 4.10 (dd, J = 9.3, 8.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H),  6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) ppm 153.7, 149.2, 141.7, 117.6, 111.5, 106.7, 74.4, 73.5, 56.2, 13.4, 2.7, 2.0.  ＨＰＬＣ：６.２６分 保持時間、９８.７％ ＡＰＩ；ＺＯＲＢＡＸ（登録商標） カラム ＳＢ Ｃ１８ ４.６×７５ｍｍ；流速２.５ｍｌ／分；グラジエント溶媒系＝１００％Ａ：０％Ｂ〜０％Ａ：１００％Ｂを８分間（溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２０＝０.２％Ｈ３ＰＯ４；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２０＋０.２％Ｈ３ＰＯ４）；２２０ｎｍで検出。LC/MS: m/e = 254.3 (M+H).
【００９８】
キラルＨＰＬＣ：ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって光学純度を３５℃、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、２５×４.６ｍｍ ＩＤ；５μｍカラム、移動相が８０／２０のＣＯ２／イソプロパノール混合、１００バール、２ｍＬ／分の流速の条件を用いて評価した。これらの条件下で、目的のＲエナンチオマーが７分で溶離し、続いてＳエナンチオマーが８.５分で溶離した。
【００９９】
Ｃ．製造（２）
【化３７】
2011521962.tif 000040
Ｂｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．から市販品として入手可能な２つのケトレダクターゼ（すなわち、ＫＲＥＤ−１１２およびＫＲＥＤ−１１３）を用いて、パートＢのケトンを還元して、対応するパートＣの（Ｒ）−アルコールを得た。反応は３０℃、１００ｍＭのリン酸緩衝液中、ｐＨ７.５で行い、４〜１０ｍｇ／ｍＬの基質および２〜５ｍｇ／ｍＬの酵素を投入した。イソプロパノールおよびＮＡＤＰを用いて、還元プロセスに必要な補助因子ＮＡＤＰＨを再生させた。この還元に必要な再生補助因子ＮＡＤＰＨの再生にあたって、グルコースデヒドロゲナーゼ、ＮＡＤＰおよびグルコースも用いた。逆相およびキラルＨＰＬＣ方法のいずれも、基質および生成物濃度並びに生成物のエナンチオマー過剰の測定のために確立された方法である。
【０１００】
２つのケトレダクターゼであるＫＲＥＤ１１２およびＫＲＥＤ１１３は、目的のパートＣの（Ｒ）−アルコールに関して、収率９７〜９９％および９９.５％エナンチオマー過剰であった。結果を以下の表に示す：
【表１】
2011521962.tif 000041
【０１０１】
上記の手順を用いて、Ｊｕｌｉｃｈ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｃ．の２つのケトレダクターゼ（すなわち、ＡＤＨキットパート５／９およびＡＤＨキットパート６／９）から、（Ｓ）−アルコールを、収率４４〜４８％および１００％エナンチオマー過剰で得た。
【０１０２】
（ＨＰＬＣ方法）
エナンチオマー過剰の測定のための逆相キラルＨＰＬＣは：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＣ ５μｍ、２５０×４.６ｍｍ
溶媒：溶媒ＡおよびＢのグラジエント
Ａ：０.０５％ＴＦＡの水−メタノール溶液（８０：２０）
Ｂ：０.０５％ＴＦＡのアセトニトリル−メタノール溶液（８０：２０）
出発 ３０％Ｂ、２５分 ５５％Ｂ、３０分 １００％Ｂ、４０分 １００％Ｂ
合計時間 ４０分、流速：０.５ｍｌ／分、室温
ＵＶ検出２４０および３４０ｎｍ．０２.２２
【０１０３】
保持時間は：
（Ｓ）−アルコール保持時間：２６.７４分
（Ｒ）−アルコール保持時間：２４.９分
パートＢのケトンピーク：３２.７４分
【０１０４】
Ｃ．製造（３）：選択的酵素還元プロセス
キャンディダ・ソノレンシス（Candida sonorensis）（ＳＣ１６１１７）を使用した、パートＢのケトンの還元：
キャンディダ・ソノレンシス（Candida sonorensis）（ＳＣ１６１１７）［ＡＴＣＣ（登録商標）＃５６５１１］を用いて、パートＢのケトンを還元して、対応するパートＣの（Ｒ）−アルコールを得た。培養物を４８時間、２８℃で、２％グルコース、２％麦芽エキス、１％酵母エキス、および０.５％ペプトンを含む培地に生育させた。細胞を遠心分離により回収して、細胞を５０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液中、細胞濃度１０％（ｗ／ｖ）、ｐＨ７.０で懸濁した。細胞を５ｍｇ／ｍＬの基質、５０ｍｇ／ｍＬグルコース、５ｍｇ／ｍＬのＮＡＤＰおよび５単位（unit）グルコースデヒドロゲナーゼで補充し、この還元に必要なＮＡＤＰＨを再生させた。反応は、２８℃で２４時間、行った。生成物濃度および生成物のエナンチオマー過剰は、ＨＰＬＣで測定した。
【０１０５】
キャンディダ・ソノレンシス（Candida sonorensis）ＳＣ１６１１７［ＡＴＣＣ（登録商標）＃５６５１１］を用いて、目的の（Ｒ）−アルコールが、収率６７％、９７％エナンチオマー過剰で生成した。キャンディダ・ソノレンシス（Candida sonorensis）ＳＣ１６１１７からのケトレダクターゼ酵素を精製して、細胞抽出物と均一化した。精製したタンパク質は、パートＢのケトンを、１００％エナンチオマー過剰で、対応するパートＣの（Ｒ）−アルコールに還元した。グルコース、グルコースデヒドロゲナーゼおよびＮＡＤＰを用いて、還元プロセスに必要な補助因子ＮＡＤＰＨを再生した。
【０１０６】
Ｄ．（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエタノール
【化３８】
2011521962.tif 000042
パートＣで得た（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノール（２０.９０ｇ、８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（５４６ｍｌ）に、５％Ｐｄ／Ｃ、乾燥塩基、デグッサ（Degussa）タイプ５０％含水（３.０ｇ、０.７０５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を２０℃で２.５時間、水素化したところ（１気圧、Ｈ２、バルーン）、ＬＣ／ＭＳ分析は反応が完了したことを示した。反応混合液をセライト（登録商標）パッドに通して濾過した後、ＥｔＯＨでケーキを連続的に洗浄して、濾液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエタノールを褐色の固形物として得た（融点７１℃、１８.３４ｇ、１００％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.18-0.27 (m, 1H),  0.38-0.43 (m, 1H), 0.45-0.61 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 1H), 3.21 (ddd, J = 8.8, 8.8, 2.6 Hz, 1H),  3.80 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 10.1, 8.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H). 6.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm 151.2, 142.1, 140.8, 118.7, 106.9, 100.5, 76.5, 74.4, 55.7, 12.9, 2.5, 1.6.  ＨＰＬＣ：６.２８分 保持時間、９８.５％ ＡＰＩ；ＺＯＲＢＡＸ（登録商標） カラム ＳＢ Ｃ１８ ４.６×７５ｍｍ；流速２.５ｍｌ／分；グラジエント溶媒系＝１００％Ａ：０％Ｂ〜０％Ａ：１００％Ｂを８分間（溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２０＝０.２％Ｈ３ＰＯ４；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２０＋０.２％Ｈ３ＰＯ４）；２２０ｎｍで検出。 LC/MS: m/e  224.5 (M+H)；４分グラジエント。
【０１０７】
Ｅ．（Ｅ）−メチル ５−（４−クロロフェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）チオフェン−２−カルボキシレート
【化３９】
2011521962.tif 000043
市販品として入手可能な、メチル ３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（７５ｇ、２７９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ混合液（４５０ｍＬ）に、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（５６ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌した反応混合液を環流で加熱したところ、３０分以内に、懸濁液は清澄な溶液になった。ＬＣ／ＭＳ分析が示したのは、４時間後に反応が完了したことである。混合液を室温に冷却し、次いでロータリーエバポレーターを用いて減圧濃縮して、黄緑色の油状物を得た。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）の添加後、種晶を加え、それにあたって混合液を撹拌した。攪拌を継続した結果、沈殿が急速に形成し、それを濾過により回収した。終夜減圧下で乾燥した後、７４.９ｇの淡黄色の固形物を得た。濾液を濃縮して、さらに４.５ｇを得て、合わせて７９.４ｇ（収率８８％）のメチル ５−（４−クロロフェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）チオフェン−２−カルボキシレートを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.06 (s, 3H),  3.08 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.68 (s, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm 163.2, 159.1, 156.0, 145.7, 134.4, 132.2, 129.1, 126.9, 122.3, 112.4, 51.4, 40.2, 34.3.  ＨＰＬＣ：６.１４分 保持時間、８５.１％ ＡＰＩ；ＺＯＲＢＡＸ（登録商標） カラム ＳＢ Ｃ１８ ４.６×７５ｍｍ；流速２.５ｍｌ／分；グラジエント溶媒系＝１００％Ａ：０％Ｂ〜０％Ａ：１００％Ｂを８分間（溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２０＝０.２％Ｈ３ＰＯ４；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２０＋０.２％Ｈ３ＰＯ４）；２２０ｎｍで検出。 LC/MS: m/e  323.3 (M+H)；４分グラジエント。
【０１０８】
Ｆ．（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化４０】
2011521962.tif 000044
パートＥで製造したメチル ５−（４−クロロフェニル）−３−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（８５ｇ、２６３ｍｍｏｌ）、パートＤで製造したアニリン（５２ｇ、２３３ｍｍｏｌ）、およびフェノール（２３０ｇ、２４４４ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で３０分間、加熱した。生じた黒色の粘着性シロップを室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。生じた混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで濾過した。濾過ケーキをＥｔ２Ｏ（６００ｍＬ）で洗浄した後のＨＰＬＣ分析は、生成物が６％のフェノールを含むことを示した。なお、生成物の一部は黒色の濾液に留まった。濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解し、橙色の溶液が生成し、Ｅｔ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈した後に攪拌して、沈殿が生じた。生じた固形物を濾過により回収し、４０℃の乾燥器で乾燥し、目的の表題化合物をオフホワイトの固形物として得た（８１ｇ、収率７４.２％）。融点１７８〜１７９℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.29 - 0.45 (m, 4 H), 0.91 - 1.01 (m, 1 H), 3.34 - 3.39 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.96 - 4.05 (m, 2 H), 7.04 (dd, 1 H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33, 1.66, 14.11, 55.79, 71.16, 73.18, 111.86, 112.81, 119.61, 121.71, 122.04, 127.84, 129.27, 129.68, 131.22, 134.27, 148.61, 148.99, 149.48, 149.78, 156.09, 157.40.  ＨＰＬＣ：８.２９分 保持時間、＞９９％ ＡＰＩ；ＺＯＲＢＡＸ（登録商標） カラム ＳＢ Ｃ１８ ４.６×７５ｍｍ；流速２.５ｍｌ／分；グラジエント溶媒系＝１００％Ａ：０％Ｂ〜０％Ａ：１００％Ｂを８分間（溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２０＝０.２％Ｈ３ＰＯ４；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２０＋０.２％Ｈ３ＰＯ４）；２２０ｎｍで検出。LC/MS: m/e  469.3 (M+H)；４分グラジエント。
【０１０９】
キラルＨＰＬＣ：ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって光学純度を２５℃、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＤ、２５０×４.６ｍｍ ＩＤ；１０μｍカラム、移動相が４０％ヘプタンを含む６０％イソプロパノール、３ｍＬ／分の流速の条件を用いて評価した。これらの条件下で、目的のＲエナンチオマーが１３.２分で溶離し、続いてＳエナンチオマーが１９.７分で溶離した。
【０１１０】
（実施例２）
６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化４１】
2011521962.tif 000045
Ａ．３，３−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンカルボキサミド
【化４２】
2011521962.tif 000046
シュウ酸クロリド（２１.７４ｍＬ、２４８ｍｍｏｌ）を、３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸［２６ｇ、１９１ｍｍｏｌ；以下に記載されているように製造：Elend, D. et al., Syn. Comm., 35:657 (2005)］のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）およびＤＭＦ（０.５ｍＬ）溶液に０℃で滴下して加えた。反応混合液を室温にし、室温で１時間攪拌し、ロータリーエバポレーターを用いて約５０ｍｍＨｇの室温で減圧濃縮した。生じた残渣にＴＨＦ（３００ｍＬ）を加えた後、攪拌溶液を０℃に冷却し、Ｍｅ２ＮＨ（４７８ｍＬ、９５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２Ｍ）を添加した。反応混合液を室温で０.５時間攪拌した後、混合液をエーテルおよび５％Ｎａ２ＣＯ３水で分液処理した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、室温で減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および水で分けた後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、室温で減圧濃縮し、３，３−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンカルボキサミドを褐色の半固形物として得た（２４ｇ、１４７ｍｍｏｌ、収率７７％）。それをそのまま次の工程で用いた。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.82 - 3.13 (9 H, m), 2.62 - 2.79 (2 H, m). 
【０１１１】
Ｂ．１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【化４３】
2011521962.tif 000047
パートＡで製造した３，３−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンカルボキサミド（２４ｇ、１４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）を、水素化アルミニウムリチウム（７.５ｇ、１９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌懸濁液（５００ｍＬ）に０℃で加えた。混合物を室温にした。反応混合液を室温で１８時間攪拌した後、ＮａＯＨ（１０ｍＬ、６Ｎ）および水（５ｍＬ）を５℃で攪拌しながら、ゆっくり加えて、クエンチした。反応混合液を室温で０.５時間攪拌し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。ｖｉｇｒｅｕｘカラムを用いて、ほとんどのＴＨＦを注意深く蒸留して、濾液を約３０ｍＬに濃縮した。残った物質をわずかに減圧した条件下（約１００〜２００ｍｍＨｇ）で蒸留したところ、フラクション（２０ｍＬ、沸点７０〜９０℃）にはＴＨＦの混入した表題化合物が含まれていた。残ったＴＨＦを注意深く、窒素の穏やかなストリームでパージして、１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを得た（１２ｇ、８０ｍｍｏｌ、収率５４.７％）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.46 - 2.94 (2 H, m), 2.38 (2 H, d, J=6.55 Hz), 2.16 - 2.28 (9 H, m).
【０１１２】
Ｃ．１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンオキシド水和物
【化４４】
2011521962.tif 000048
以下を参照： Cope, A.C. et al., Org. Syn. Coll., IV:612-615;  Doering et al., J. Am. Chem. Soc., 89(17):4534 (1967).
【０１１３】
３０％Ｈ２０２水（１８ｍＬ）を、パートＢで製造した１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１２ｇ、８０ｍｍｏｌ）のメタノール攪拌溶液（１００ｍＬ）に、５〜２２℃で２時間、滴下して加えた。室温で２０時間攪拌した後、さらなる３０％Ｈ２０２（１８ｍＬ）を加えた。３時間後、Ｐｄブラックスラリー（１５０ｍｇ）の水溶液（３ｍＬ）を攪拌した反応混合液に冷却槽で、温度が５〜２５℃で維持できるように少量ずつ加えた。反応混合液を室温で１時間、攪拌し、Ｏ２放出が止まった。濾過した後、濾液を減圧中で濃縮して、１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンオキシド水和物を濃い、無色の油状物として得た（１５ｇ、半固形物）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 3.47 (2 H, d, J=5.29 Hz), 3.16 (6 H, s), 2.75 - 2.92 (3 H, m), 2.42 - 2.58 (2 H, m).
【０１１４】
Ｄ．１，１−ジフルオロ−３−メチレンシクロブタン
【化４５】
2011521962.tif 000049
サンプルからほとんどの水を除去するために、パートＣで製造した１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン オキシド水和物 （１５ｇ、 ９１ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した受け入れ（receiving）フラスコを有する蒸留装置を用いて、減圧下（１０ｍｍ）、１００℃で加熱した。水を除去して、温度を徐々に１６５℃に上げた。約１時間後、ほどんどの出発物質が熱分解した（少量の濃い褐色物質が、蒸留フラスコに残った）。次いで、受け入れフラスコの内容物を、連続的に５％ＨＣｌ水（３×３ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄した。有機層（オレフィン）をＮａ２ＳＯ４で濾過し、１，１−ジフルオロ−３−メチレンシクロブタン（５.５ｇ、５２.８ｍｍｏｌ、収率５８.２％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 5.10 (2 H, quin, J=2.52 Hz), 2.77 - 3.57 (4 H, m).
【０１１５】
Ｅ．５，５−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２.３］ヘキサン
【化４６】
2011521962.tif 000050
メタクロロ過安息香酸（７４.６ｇ、３０３ｍｍｏｌ）を、パートＤで製造した１，１−ジフルオロ−３−メチレンシクロブタン（２１.０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２攪拌溶液（６００ｍＬ）に室温で少量ずつ加えた。添加の間、反応混合液を水浴で冷却した。約１時間後、氷水混合物を用いてさらに冷却して、わずかな発熱を生じるのが開始した。反応混合液を３時間かけて室温にした。室温で１６時間攪拌した後、さらなるｍ−ＣＰＢＡ（１０ｇ）を加えた。反応混合液を室温で２４時間攪拌し、冷蔵庫に４℃で終夜貯蔵し、いくらかの酸が沈殿した。濾過した後、濾液を１０％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、Ｖｉｇｒｅｕｘカラムを用いて約１７０ｍＬに濃縮した。この物質を約１０ｍｍ、−７８℃トラップ（traps）（損失を最小にするために、２つのトラップを連続して使用）でフラッシュ蒸留した。ｖｉｇｒｅｕｘカラムを用いて、留出物を約５０ｍＬの体積に濃縮して、ＮＭＲによれば、３：１の混合でＣＨ２Ｃｌ２：５，５−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２.３］ヘキサンを得た（８０ｇ、２００ｍｍｏｌ、収率９９％）。この物質は、さらなる精製をせずに次の工程で用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ ppm 2.91 - 3.16 (4 H, m), 2.88 (2 H, s).
【０１１６】
Ｆ．３，３−ジフルオロ−１−（（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）メチル）シクロブタノール
【化４７】
2011521962.tif 000051
５，５−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２.３］ヘキサン＋３当量のＣＨ２Ｃｌ２（２２.５２ｇ、０.０６ｍｏｌ）、パートＥで製造したカリウム ２−メトキシ−４−ニトロフェノラート（１２.４３ｇ、０.０６０ｍｏｌ）、およびＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２０（７.４５ｇ、０.０５４ｍｏｌ）を混合した５０ｍＬのＭｅＣＮ−水（８５：１５）を、スチールボム（steelbomb）中で３.５時間、１３０℃で加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を約１５０ｍＬのＭＴＢＥから再結晶して、３，３−ジフルオロ−１−（（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）メチル）シクロ−ブタノールを淡黄色の固形物として得た（１１.２ｇ、０.０３９ｍｏｌ、収率６４.５％）。母液を約５０ｍＬに濃縮して、さらに１.２ｇのわずかに不純な目的生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 (1 H, dd, J=8.94, 2.64 Hz), 7.76 (1 H, d, J=2.77 Hz), 6.95 (1 H, d, J=9.06 Hz), 4.16 (2 H, s), 3.94 (3 H, s), 3.36 (1 H, s), 2.73 - 2.92 (4 H, m).
【０１１７】
Ｇ．１−（（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブタノール
【化４８】
2011521962.tif 000052
パートＦで製造した３，３−ジフルオロ−１−（（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）メチル）シクロブタノール（３２.０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２.０ｇ、１.８７９ｍｍｏｌ）を混合した７００ｍＬのＭｅＯＨ溶液を、Ｈ２下５０ｐｓｉで１.５時間、攪拌した。濾過した後、濾液を濃縮し、１−（（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブタノール（２８.９ｇ、１１１ｍｍｏｌ、一定収率）を淡い紫色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.68 (1 H, d, J=8.56 Hz), 6.35 (1 H, d, J=2.52 Hz), 6.16 (1 H, dd, J=8.31, 2.52 Hz), 4.77 (3 H, br. s.), 3.78 (2 H, s), 3.68 (3 H, s), 2.68 - 2.82 (2 H, m), 2.38 - 2.56 (2 H, m).
【０１１８】
Ｈ．６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化４９】
2011521962.tif 000053
攪拌した、実施例１のパートＥで製造した（Ｅ）−メチル ５−（４−クロロフェニル）−３−（（ジメチルアミノ）メチレン−アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（３３.９ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびパートＧで製造した１−（（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブタノール（２７.２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の混合物並びにフェノール（２００ｇ）を、１３５〜１４０℃で４５分間、加熱し、その間の反応をＬＣによってモニターした。混合液をメタノール（７００ｍＬ）で希釈し、室温で１５分間攪拌し、室温で終夜静置した。沈殿生成物を濾過により単離し、冷メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥し、６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを白色の固形物として得た（３７ｇ、７３.３ｍｍｏｌ、収率６９.８％）。母液をＥｔ２Ｏおよびヘキサンで希釈し、より多くの固形物を沈殿させ、それをＭｅＯＨでトリチュレートし、１.８ｇの目的性生物を第２の収穫として得た。融点１９８〜１９９℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.14 (1 H, s), 7.66 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.54 (1 H, s), 7.45 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.08 (1 H, d, J=8.56 Hz), 6.99 (1 H, d, J=2.27 Hz), 6.95 (1 H, dd, J=8.31, 2.27 Hz), 4.14 (2 H, s), 3.89 (3 H, s), 2.72 - 2.93 (4 H, m).  13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm 157.3, 156.7, 151.8, 150.4, 148.60 (1 C, s), 148.0, 135.7, 131.4, 131.4, 129.4, 127.6, 123.1, 120. 8, 119.4, 115.7, 117.6 (dd, J=282, 269. Hz), 111.4, 75.5, 64.6 (dd, J=18, 8 Hz), 56.0, 46.0 (t, J=22.89 Hz).
【０１１９】
（実施例３〜１１）
実施例１および２の化合物のプロドラッグを、溶解度および曝露を改善するために製造した。標準的な条件を用いて、それぞれの、アルコールのアミノ酸エステルを産生した。二塩基酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、およびグルタル酸）の、それぞれの半エステルの製造を実施例７および１１に例示する。実施例３および８は、リン酸モノエステルの製造を例示する。
【０１２０】
（実施例３）
（Ｒ）−２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエチル ジハイドロジェン ホスフェート
【化５０】
2011521962.tif 000054
Ａ．ビス（２−（トリメチルシリル）エチル） ジイソプロピルホスホラミダイト
【化５１】
2011521962.tif 000055
温度プローブおよび滴下ロートを備えた三首フラスコ（２５０ｍＬ）中に入れたジイソプロピルホスホラミド（diisopropylphosphoramidous）ジクロリド（１０.８ｇ５０.７８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（５３ｍＬ）をＮ２下、０から−２℃で冷却した。２−（トリメチルシリル）エタノール（１２.６g；１０６.５５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５.４g；１５２.１９ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（８４ｍＬ）を、２７〜２８分かけて、攪拌したジイソプロピルホスホラミド ジクロリド溶液に滴下して加えた。穏やかな発熱（＋１〜２℃）を伴って、濃い白色の懸濁液が形成した。２０℃で終夜攪拌した後、混合液を濾過した。残ったケーキを２回、それぞれ３０ｍＬのＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液を合わせて、２×１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、続いて４０ｍＬの食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、室温で減圧濃縮し、ビス（２−（トリメチルシリル）エチル） ジイソプロピルホスホラミダイトを清澄な無色の液状物として得た（１８.１２ｇ；４９.５６ｍｍｏｌ；収率９７.６０％）。1H NMR δ (400 MHz, CDCl3): 3.90-3.78 (m, 4H), 3.77-3.68 (m, 2H), 1.31 (d, J= 6.6 Hz, 12H), 1.17-1.12 (m, 4H), 0.15 (s, 18H).  13C NMR δ (100 MHz, CDCl3): 60.7 (2, d, JC-P = 19.1 Hz, 2C), 42.7 (1, d, JC-P = 12.7 Hz, 2C), 24.6 (3, d, JC-P = 7.6 Hz, 4C), 20.1 (2, d, JC-P = 7.6 Hz, 2C), -1.4 (3, 6C).  31P NMR δ (162 MHz, CDCl3): 143.5 (s).  LC/MS: m/e  (M+H)；４分 グラジエント； 分保持。
【０１２１】
Ｂ．（Ｒ）−２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエチル ビス（２−（トリメチルシリル）エチル）ホスフェート
【化５２】
2011521962.tif 000056
還流冷却器および温度プローブを備え、Ｎ２でフラッシュした、３首丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（６.３３ｇ；１３.５０ｍｍｏｌ）（実施例１で製造）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１.８９ｇ；２７.０２ｍｍｏｌ）、および無水ＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍＬ）を２０℃で加えた。得られた濃い白い懸濁液に、パートＡで製造したビス（２−（トリメチルシリル）エチル） ジイソプロピルホスホラミダイト（９.８ｇ；２６.８０ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌反応液をＮ２下で、１８時間、加熱還流した（内部：４０℃）。１８.２５時間後（１７.５時間後に、ＨＰＬＣは明確な変換を示した）、反応混合液を−３から−４℃に冷却した。連続してＨ２０２（８.８ｍＬ；１００.１４ｍｍｏｌ）を滴下添加したところ、高い発熱が起こり、それは添加を止めない限り鎮まらなかった。注意すべきことは、発熱は添加の最初の１.３〜１.５ｍＬの間にのみ生じ；残りのＨ２０２を添加する１５分ほどは、発熱が全く起こらなかったことである。添加の完了後、反応液を２時間、０〜５℃で攪拌したところ；ＨＰＬＣ分析は、反応が完了し、またかなりきれいであることを示した（〜９２.９〜９３ＡＰ）。反応液を、１２〜１５分かけて冷Ｎａ２Ｓ２Ｏ５水（６０ｍＬ、１Ｎ）の滴下添加によりクエンチした。注意すべきことは、冷却槽が必要なのは、最初の１５〜２０ｍＬのクエンチが発熱を生じ、結果的に温度が上昇して１７〜１８℃になるからであり；他の添加は吸熱性であった。反応混合液を２０分間、１０〜１５℃で攪拌し、相を分離した（有機層において、ペルオキシドは検出されなかった）。有機層を連続的に、ＨＣｌ（７０ｍＬ、１Ｎ）、Ｈ２０（６５ｍＬ）、および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４（４.５ｇ）で乾燥した。濾過により乾燥剤を除去した後、ロータリーエバポレーターを用いて２５トルおよび３０℃以下の浴で、体積を約３０ｍＬに減少させた。残渣を、６５ｍＬのＭＴＢＥ中に再び溶解し；〜３０〜３５ｍＬに再濃縮して、わずかに曇った残渣が生じた。さらなるＭＴＢＥ（３５ｍＬ）およびヘキサン（４５ｍＬ）を１５ｍＬずつ用いて希釈し、固形物が生成した。４０ｍＬに濃縮する間、回旋によって白い半透明の粒子が形成するのを促進した。残渣を乾固するまでさらに濃縮して、ＭＴＢＥが混入した白色の固形物を得た（２４.５ｇ）。固形物を４０ｍＬのヘキサン溶液中で滴定したところ、かなり均一な懸濁液であると考えられ、それをさらに、４０ｍＬヘキサン＋５ｍＬのＭＴＢＥで希釈し、濾過により回収した。ケーキを２回、それぞれ２１ｍＬの、９５：５のヘキサン／ＭＴＢＥで洗浄し、真空吸引フィルターで１時間、空気乾燥した。室温の減圧下で乾燥した後、（Ｒ）−２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエチルビス（２−（トリメチルシリル）エチル）ホスフェート（９.６４ｇ；１２.８６ｍｍｏｌ；収率９５.３０％）を純粋な白い結晶生成物として得た��９６.６４ＡＰ）。1H NMR δ (400 MHz, CDCl3): 8.10 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 4.31-4.20 (m, 2H), 4.21-4.08 (m, 4H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.30-1.18 (m, 1H), 1.13-1.04 (m, 4H), 0.70-0.60 (m, 3H), 0.47-0.38 (m, 1H), 0.02 (2s, 18 H).  13C NMR δ (C100 MHz, DCl3): 157.4, 156.8, 151.7, 150.3, 149.1, 148.2, 135.7, 131.6, 130.5, 129.5, 127.7, 123.2, 120.1, 119.2, 114.3, 111.4, 81.1 (d, JC-P = 5.1 Hz), 71.8 (d, JC-P = 5.1 Hz), 66.1 (d, JC-P = 6.4 Hz, 2C), 56.2, 19.6 (2d, JC-P = 6.4 Hz), 13.1 (d, JC-P = 5.1 Hz), 3.6, 3.0, -1.5 .  31P NMR δ (162 MHz, CDCl3): -1.11 (m, JP-H = 7.4 Hz).  HPLC:96.64% API.  MS （エレクトロスプレー、＋イオン） m/z 749, 751.
【０１２２】
Ｃ．（Ｒ）−２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエチル ジハイドロジェン ホスフェート
【化５３】
2011521962.tif 000057
メカニカル攪拌機、温度入り口（temperature inlet）、窒素／真空スイッチ入り口（inlet）、滴下ロート、および還流冷却器を備えた５００ｍＬのＣＨＥＭＧＬＡＳＳ（登録商標）ジャケット反応器（jacketed reactor）（グリコール）の中で、パートＢで得た（Ｒ）−２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピル−エチル ビス（２−（トリメチルシリル）エチル）ホスフェート（３５.２７ｇ、４７.０６ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（３１５ｍＬ）の混合を、２０℃で攪拌し、溶解を完了させた（そのときの内部温度は−２℃まで下がっていた）。温度がいったん安定したら、ＴＦＡ（３０.２ｍＬ；３９９.４０ｍｍｏｌ）を攪拌溶液に滴下して加え、結果的に温度が１.６℃上昇した。反応温度を−０.５℃および１℃（内部）の間で維持しながら一定分量を定期的に取り除いて、ＨＰＬＣ分析により反応の進行をモニターした。ＴＦＡ添加が完了したすぐ後の組成物のＨＰＬＣ分析が示したのは、９.２９％の出発ビスエステル、４４.７８％のモノ脱保護（monodeprotection）、４２.２％の目的生成物、１.２１％の（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、および１.２５％の主要な副生物。６４分後、組成物は、０.０％の出発エステル、０.６２％のモノ脱保護、９４.３６％の目的生成物、１.５２％の（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、および２.６９％の主要な副生物。９５分後、反応液を−３℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２８.５ｍＬ）を５分かけて添加した。３０分間攪拌した後、反応液を５０ｍｍＨｇおよび１５℃で濃縮して、残った体積を〜１３４ｍＬにした。溶液温度を１９℃に上げて、１２０ｍＬのＭＴＢＥをゆっくり添加した（約１２分）。〜３０ｍＬを添加した後に播種が始まったものの、白色の沈殿形成が開始する前に、約４２〜４５ｍＬのＭＴＢＥを加えた。１９〜２０℃で２時間攪拌した後、固形物を濾過により回収した。反応器および濾過ケーキのいずれもを、１２０ｍＬのＭＴＢＥ／ＣＨ２Ｃｌ２（２.５：１ ｖ／ｖ）で２回洗浄した。砂のように白い（sandy white）／オフホワイト物質を真空吸引で１５分間空気乾燥し、４５℃の真空乾燥器で終夜乾燥し、２５.５８ｇの粗生成物を得た。Ｆ ＮＭＲによるといくらかのＴＦＡを含むこの物質は、粗生成物（２４.３ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（１６ｍＬ）の溶液をＣＨＥＭＧＬＡＳＳ（登録商標）ジャケット反応器中で攪拌しながら、５５〜５７℃で加熱することにより再結晶化して、溶解を完了した。溶液をさらに１５分間、６０℃で加熱し、１０分かけて４５℃に冷却し、アセトン（５０ｍＬ）を約５分かけて加えた（添加の間は、温度を４４℃より高く維持した）。添加の完了後、かすかに曇った溶液に、先に結晶化した生成物を播種した。いったん急速な結晶化が始まると、添加の間の温度を４２.５℃より高く維持しながら、さらなる���セトン（２４５ｍＬ）を３０分かけて加えた。得られた濃いスラリーを２２℃（ジャケット）で、約６０分冷却し、２０〜２１℃で９０分間攪拌し、固形物を濾過により回収した。反応器および濾過ケーキの両方を、最初は１２０ｍＬのアセトン／ＴＨＦ（３：１ ｖ／ｖ）で、次いでアセトン（１１０ｍＬ）で洗浄した。真空吸引で４０分間空気乾燥した後、固形物を５０℃で１８時間、真空乾燥器中で乾燥して、１８.９６ｇの（Ｒ）−２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエチル ジハイドロジェン ホスフェートを得た（９９.２％ｅｅ、収率７３％で純度９９.４％）。融点１６６℃。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.41 (m, 2H), 0.52 (m, 2H), 1.26 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.20 (d, 2H, J = 4.29 Hz), 3.80 (s, 3H),7.06 (dd, 1H, J = 8,57, J = 2.34 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8.57Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.34 Hz),  7.58 (d, 2H, J = 8.57 Hz), 7.93 (2H, J = 8.57 Hz), 7.98 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).  13H NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.4, 3.1, 13.1, 56.0, 71.0, 77.9, 112.2, 113.1, 119.8, 121.9, 122.1, 128.0, 129.4, 130.1, 131.3, 134.4, 148.4, 149.1, 149.6, 149.9, 156.2, 157.5.  31P NMR δ (162 MHz, DMSO-d6): -0.75.  HPLC:95.4% API; 0.69%.  LC/MS: m/e  549.1 (M+H); ４分 グラジエント。高分解能質量分析：Ｃ２４Ｈ２３Ｏ７Ｎ２、ＣｌＰＳ計算値：５４９.０６５２２；実験値：５４９.０６５３１。 
【０１２３】
キラルＨＰＬＣ：光学純度をＨＰＬＣクロマトグラフィーにより２０℃で評価し、以下を用いた：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−ＲＨ、１５０×４.６ｍｍ ＩＤ；５μｍカラムであり、移動相は０.１％ リン酸を含む１００ ％ メタノール、流速は０.５ ｍＬ／分。これらの条件下で、Ｓエナンチオマーは８分で溶離し、続いて目的のＲエナンチオマーが１０分で溶離した。
【０１２４】
（実施例４）
（Ｓ）−（（Ｒ）−２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエチル） ２−アミノ−３−メチルブタノアート
【化５４】
2011521962.tif 000058
実施例１に記載された（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１.３ｇ、２.３３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド（０.８８ｇ、６.９９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１４２ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）、およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（１.５２ｇ、６.９９ｍｍｏｌ）を混合したＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）を室温で１９時間、攪拌した。ＬＣＭＳ分析によって、出発アルコールは全く残っていなかった。懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３水で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機層を合わせて、水および食塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル、ＥｔＯＡＣ／ヘキサン０〜４０％グラジエント）、表題化合物を白色の固形物として得た（１.１２ｇ）。1H NMR (CDCl3) δ 0.41-0.46 (m, 1H), 0.49-0.53 (m, 1H), 0.58-0.63 (m, 1H), 0.64-0.68 (m, 1H), 0.925 (d, J = 7Hz), 3H), 0.99 (d, J = 7Hz), 1.16-1.19 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 2.19-2.23 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.23-4.32 (m, 3H), 4.67-4.71 (m, 1H), 5.06 (d, J = 2Hz, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 7.04 (d, J = 2Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.45 (d, J= 2Hz), 7.54 (s, 1H), 7.66 (d, J= 2Hz, 2H), 8.16 (s, 1H).  LCMS (ES): m/z 669 [M+H].
【０１２５】
【化５５】
2011521962.tif 000059
パートＡで得たＢＯＣバリンエステル（１.１２ｇ、１.６７ｍｍｏｌ）を、１：２のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液（１７ｍＬ）に溶解した。１時間後、２０℃でＨＰＬＣ分析を行ったところ、反応は完了し、その後すぐに揮発物を減圧下で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した残渣をＮａＨＣＯ３／Ｎａ２ＣＯ３水で２回洗浄し、続いて食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮して、９００ｍｇ（９４％）の表題化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１０％グラジエント）によってさらなる精製をして、表題化合物を白色の固形物として得た（０.８７ｇ）。1H NMR (CDCl3) δ 0.41-0.45 (m, 1H), 0.50-0.54 (m, 1H), 0.58-0.63 (m, 1H), 0.64-0.67 (m, 1H), 0.94 (d, J = 7Hz), 3H), 1.01 (d, J = 7Hz), 1.16-1.19 (m, 1H), 2.07-2.10 (m, 1H), 3.36 (d, J=1Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.24-4.31 (m, 2H), 4.68-4.72 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.44 (d, J= 2Hz), 7.53 (s, 1H), 7.66 (d, J= 2Hz, 2H), 8.14 (s, 1H).  LCMS (ES): m/z 569 [M+H]+.
【０１２６】
（実施例５）
（Ｒ）−２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシ−フェノキシ）−１−シクロプロピルエチル ２−アミノアセテート、塩酸塩
【化５６】
2011521962.tif 000060
実施例１に記載された（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０.６４０ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（１６８ｍｇ、０.９６０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（６５ｍｇ、０.５３２ｍｍｏｌ）を混合したＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）に、ジイソプロピルカルボジイミド（１５０μＬ、０.９６３ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下して加えた。生じた混合物を２時間、２５℃で攪拌した。蒸発させ、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を行い、目的のＮ−Ｂｏｃグリシンエステルを無色の、１５ｍｏｌ％のジイソプロピルウレアを含む固形物として得た（４７７ｍｇ、０.７６２ｍｍｏｌ、収率１１９％）。ＨＰＬＣ方法：グラジエント溶媒系は１００％Ａ：０％Ｂ〜０％Ａ：１００％Ｂ（Ａ＝９０％Ｈ２０／１０％ＭｅＯＨ＋０.２％Ｈ３ＰＯ４；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２０＋０.２％Ｈ３ＰＯ４）、４分間；２２０ｎｍで検出。ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃカラム；保持時間＝３.６１分、１００％。
【０１２７】
さらなる精製をせずに、Ｎ−Ｂｏｃグリシンエステル（３７９ｍｇ、０.６０５ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬ、４０.０ｍｍｏｌ）中に加えた。３時間攪拌した後、混合液をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキをＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物のＨＣｌ塩をオフホワイトの固形物として得た（２９１ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ、収率８５％）。融点２１８〜２２０℃。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.38-0.48 (m, 1H), 0.49-0.64 (m, 3H), 1.18-1.30 (m, 1H), 3.3-3.42 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.78-4.0 (m, 2H), 4.2-4.32 (m, 2H), 4.65-4.74 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 8.85, 2.64 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.35 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H).  LC-MS: 526.1 [M + H]+.  ＨＰＬＣ：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ３.５ μＭ、４.６×１５０ｍｍ、１０分かけて１０％〜１００％ および次の５分かけて１００〜１００％；流速＝１ｍＬ／分；溶媒Ａ＝０.０５％ＴＦＡのＨ２０溶液：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）、溶媒Ｂ＝０.０５％ＴＦＡのＨ２０：ＣＨ３ＣＮ（５：９５）溶液。保持時間＝ ７.４６分、純度＞９９％。
【０１２８】
（実施例６）
（Ｓ）−（（Ｒ）−２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエチル） ２−アミノプロパノアート、塩酸塩
【化５７】
2011521962.tif 000061
表題化合物を、実施例５に記載されたのと類似の方法で製造したが、ただしＢｏｃ−グリシンの代わりにＢｏｃ−Ｌ−アラニンを用いた。1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz): δ 0.45-0.58 (m, 2H), 0.6-0.75 (m, 2H), 1.22-1.34 (m, 1H), 1.58 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.07 (br q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.35-4.42 (m, 2H), 4.72-4.80 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.35 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.35 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H).  LC-MS: 540.4 [M + H]+.  ＨＰＬＣ：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ３.５ μＭ、４.６×１５０ ｍｍ、１０分かけて１０％〜１００％および次の５分かけて１００〜１００％；流速＝１ｍＬ／分；溶媒Ａ＝０.０５％ＴＦＡのＨ２０：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）溶液、溶媒Ｂ＝０.０５％ＴＦＡのＨ２０：ＣＨ３ＣＮ（５：９５）溶液。保持時間＝７.６２分、純度＝９８.７％（検出Ｉ）。
【０１２９】
（実施例７）
（Ｒ）−５−（２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエトキシ）−５−オキソペンタン酸
【化５８】
2011521962.tif 000062
グルタル酸無水物（７３.０ｍｇ、０.６４０ｍｍｏｌ）、実施例１で製造した（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０.１２８ｍｍｏｌ）、および４−ピロリジノピリジン（１８.９６ｍｇ、０.１２８ｍｍｏｌ）を混合したＣＨ２Ｃｌ２溶液（４ｍＬ）を４０℃で２５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、約３５％が変換したことを示した。さらなる量のグルタル酸無水物（１３０ｍｇ）および４−ピロリジノピリジン（２０ｍｇ）を加えた。４０℃でさらに１６時間、攪拌した後、ＨＰＬＣによれば変換が完了した。混合液を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、白色の固形物を得た。それを、プレパラティブＨＰＬＣによって精製し［ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ；１０分グラジエントで、４０％Ａ：６０％Ｂ〜０％Ａ：１００％Ｂ（Ａ＝９０％Ｈ２０／１０％ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２０＋０.１％ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出］、不純な表題化合物を白色の固形物として得た（５８ｍｇ、７８％）。生成物をさらにＣＨ３ＣＮシステムを用いるプレパラティブＨＰＬＣによって精製し［ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ；１０分グラジエントで、４０％Ａ：６０％Ｂ〜０％Ａ：１００％Ｂ（Ａ＝９０％Ｈ２０／１０％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＣＨ３ＣＮ／１０％Ｈ２０＋０.１％ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出］、表題化合物を白色の固形物として得た（４０ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ、収率５３.６％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.33-0.43 (m, 1H), 0.45-0.55 (m, 1H), 0.55-0.68 (m, 2H), 1.06-1.18 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.30-2.45 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 4.23-4.35 (m, 2H), 4.64-4.73 (m, 1H), 6.87-6.96 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.35 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.35 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H).  LC-MS, [M + H]+ = 583.5.  ＨＰＬＣ方法：グラジエント溶媒系が、１００％Ａ：０％Ｂ〜０％Ａ：１００％Ｂ（Ａ＝９０％Ｈ２０／１０％ＭｅＯＨ＋０.２％Ｈ３ＰＯ４；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２０＋０.２％Ｈ３ＰＯ４）、４分間；２２０ｎｍで検出。ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃカラム；保持時間＝４.３５分。
【０１３０】
（実施例８）
１−（（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル ジハイドロジェン ホスフェート
【化５９】
2011521962.tif 000063
Ａ．ジベンジル １−（（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル ホスフェート
【化６０】
2011521962.tif 000064
実施例２に記載された６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１.０１ｇ、２.０００ｍｍｏｌ）、ジベンジル ジイソプロピルホスホラミダイト（２.０７３ｇ、６.００ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０.４１４ｇ、６.００ｍｍｏｌ）を混合した１，２−ジクロロエタン溶液（３０ｍＬ）を還流温度で加熱した。１時間後、混合液を室温に冷却し、その後すぐに、２ｍＬの５０％Ｈ２０２を加えた。１５分間室温で攪拌した後、混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、５％チオ硫酸ナトリウム水、および水で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーして（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １００：０〜０：１００グラジエント）、ジベンジル １−（（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル ホスフェートを得た（１.３ｇ、１.６９９ｍｍｏｌ、収率８５％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.10 (1 H, s), 7.66 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.54 (1 H, s), 7.45 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.28 - 7.40 (10 H, m), 6.95 (1 H, d, J=8.56 Hz), 6.92 (1 H, d, J=2.27 Hz), 6.87 (1 H, dd, J=8.31, 2.27 Hz), 5.08 (4 H, dd, J=7.81, 1.26 Hz), 4.32 (2 H, s), 3.76 (3 H, s), 2.89 - 3.30 (4 H, m). 
【０１３１】
Ｂ．１−（（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル ジハイドロジェン ホスフェート
【化６１】
2011521962.tif 000065
パートＡで製造したジベンジル １−（（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル ホスフェート（１.３ｇ、１.６９９ｍｍｏｌ）を５ｍＬの純粋なＴＦＡに溶解した。室温で３時間後、反応液を濃縮し、ロータリーエバポレーターを用いてＭｅＯＨから再び濃縮した（３×）。残渣をＥｔＯＨからトリチュレートし、白色の固形物１−（（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル ジハイドロジェン ホスフェートを得た（０.９８５ｇ、１.６８４ｍｍｏｌ、収率９９％）。融点２１９℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 7.92 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.57 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.23 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.15 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.07 (1 H, d, J=8.1 Hz), 4.27 (2 H, s), 3.79 (3 H, s), 3.21 (2 H, q, J=14.4 Hz), 2.94 - 3.10 (2 H, m).  13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm 157.41, 156.05, 149.81, 149.42, 149.30, 148.08, 131.2, 130.63, 129.27, 127.83, 122.0, 121.72, 119.73, 118.21 (t, J=270.9 Hz), 114.1, 112.28, 72.2 (m), 69.32 (ddd, J=18.5, 12.0, 6.9 Hz), 56.0, 44.32 (m)LCMS: 585 (M+H). 
【０１３２】
（実施例９）
１−（（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル ２−アミノアセテート
【化６２】
2011521962.tif 000066
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３.８０ｇ、１９.８０ｍｍｏｌ）を、実施例２で製造した６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）−メトキシ）−３−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２.０ｇ、３.９６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−グリシン（３.４７ｇ、１９.８０ｍｍｏｌ）および４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（２.９４ｇ、１９.８０ｍｍｏｌ）を混合したＣＨ２Ｃｌ２溶液（５０ｍＬ）に加えた。混合液を１５分間攪拌しながら還流し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、冷１０％Ｈ２ＳＯ４水および飽和ＮａＨＣＯ３で連続的に洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、白色の固形物を得た（３.８ｇ）。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解した後、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加し、溶液を室温で１５分間そのままにした。反応混合液を次いで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２および５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で分液処理した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーして（シリカゲル／ＣＨ２Ｃｌ２−ｉＰｒＯＨ１００：０〜８０：２０グラジエント）、１−（（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル ２−アミノアセテートを得た（２.２ｇ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.13 (1 H, s), 7.66 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.53 (1 H, s), 7.45 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.03 (1 H, d, J=8.56 Hz), 6.97 (1 H, d, J=2.52 Hz), 6.92 (1 H, dd, J=8.31, 2.27 Hz), 4.44 (2 H, s), 3.88 (3 H, s), 3.43 (2 H, s), 3.06 - 3.36 (2 H, m), 2.85 - 3.07 (2 H, m).  LCMS: 562 (M+H).
【０１３３】
（実施例１０）
（Ｓ）−１−（（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル ２−アミノプロパノアート、塩酸塩
【化６３】
2011521962.tif 000067
Ａ．（Ｓ）−１−（（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロパノアート
【化６４】
2011521962.tif 000068
Ｂｏｃ−アラニン（９４ｍｇ、０.４９５ｍｍｏｌ）、実施例２の６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０.０９９ｍｍｏｌ）、４−ピロリジノピリデン（１４.６８ｍｇ、０.０９９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（０.０７７ｍＬ、０.４９５ｍｍｏｌ）を混合したＣＨ２Ｃｌ２溶液（４ｍＬ）を、４０℃の密封管で１８時間攪拌した。室温に冷却後、揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をグラジエントクロマトグラフィーして（シリカゲル／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜３０％）、（Ｓ）−１−（（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノアートをオフホワイトの固形物として得た（５９ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ、収率８８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 (1 H, s), 7.66 (2 H, d), 7.54 (1 H, s), 7.46 (2 H, d), 6.87 - 7.06 (3 H, m), 4.96 (1 H, br. s.), 4.34 - 4.48 (2 H, m), 4.20 - 4.34 (1 H, m), 3.87 (3 H, s), 3.09 - 3.24 (2 H, m), 2.97 (2 H, ブロード s.), 1.45 (9 H, s), 1.38 (3 H, d, J=7.30 Hz).  LC-MS : 2.72分 677 (M+H).  Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８ ３０×４.６ｍｍ ＩＤ、流速＝４ｍｌ／分、グラジエント＝０％Ａ〜１００％Ｂを２分、Ａ＝９０％Ｈ２０／１０％ＭｅＯＨ／０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％Ｈ２０／９０％ＭｅＯＨ／０.１％ＴＦＡ）。
【０１３４】
Ｂ．（Ｓ）−１−（（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル ２−アミノプロパノアート、塩酸塩
【化６５】
2011521962.tif 000069
パートＡの（Ｓ）−１−（（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロパノアート（５９ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）を混合した２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（４ｍＬ）を室温で３０分間、攪拌した。揮発物を減圧下で除去した後、粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した［ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ、Ｌｕｎａ ５ミクロン ３０×１００ｍｍ、流速＝４０ｍｌ／分、グラジエント＝０％Ａ〜１００％Ｂを１０分、Ａ＝９０％Ｈ２０／１０％ＭｅＯＨ／０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％Ｈ２０／９０％ＭｅＯＨ／０.１％ＴＦＡ］。目的のフラクションを濃縮して、高減圧下で乾燥して、飽和ＮａＨＣＯ３水（６ｍｌ）を添加して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×１０ｍｌ）。ＣＨ２Ｃｌ２層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中に溶解させて１.０ＭのＨＣｌ（０.０７９ｍＬ、０.０７９ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を−３０℃で添加することによって、遊離塩基（４２ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ塩に変換した。ＨＣｌ塩を次いで濃縮し、高減圧下で乾燥して、（Ｓ）−１−（（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル ２−アミノプロパノアート（４１.９４ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.27 (1 H, s), 7.73 (2 H, d), 7.63 (1 H, s), 7.43 (2 H, d), 7.02 - 7.15 (2 H, m), 6.94 (1 H, dd, J=8.56, 2.52 Hz), 4.41 (2 H, d, J=3.02 Hz), 3.91 - 4.02 (1 H, m), 3.78 (3 H, s), 2.87 - 3.18 (4 H, m), 1.44 (3 H, d, J=7.30 Hz).  LC-MS : 2.33分 576 (M+H).  Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８ ３０×４.６ｍｍ ＩＤ、流速＝４ｍｌ／分、グラジエント＝０％Ａ〜１００％Ｂを２分、Ａ＝９０％Ｈ２０／１０％ＭｅＯＨ／０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％Ｈ２０／９０％ＭｅＯＨ／０.１％ＴＦＡ。
【０１３５】
（実施例１１）
５−（１−（（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−オキソペンタン酸、ナトリウム塩
【化６６】
2011521962.tif 000070
グルタル酸無水物 （５６.５ｍｇ、 ０.４９５ｍｍｏｌ）、実施例２の６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０.０９９ｍｍｏｌ）、および４−ピロリジノピリジン（１４.６８ｍｇ、０.０９９ｍｍｏｌ）を混合したＣＨ２Ｃｌ２溶液（４ｍＬ）を４０℃で１８時間攪拌した。冷却して、揮発物を減圧下で除去した後、粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した［ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ａｘｉａ、Ｌｕｎａ ５ ミクロン ３０×１００ｍｍ、流速＝４０ｍｌ／分、グラジエント＝０％Ａ〜１００％Ｂを１０分、溶媒Ａ＝９０％Ｈ２０／１０％ＭｅＣＮ／.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝１０％Ｈ２０／９０％ＭｅＣＮ／.１％ＴＦＡ］。目的のフラクションを合わせて、濃縮して、高減圧下で乾燥して、純粋な遊離酸を得た（３７ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）。
【０１３６】
必要であれば、０.５ＭのＮａＨＣＯ３水（０.１３１ｍＬ、０.０６５ｍｍｏｌ）を、酸（３７ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に添加することにより、対応するナトリウム塩を生成することもできる。溶液を次いで濃縮し、高減圧下で乾燥して、ナトリウム ５−（１−（（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−オキソペンタノアート（３７.５９ｍｇ、０.０６１ｍｍｏｌ、収率６１.３％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.28 (1 H, s), 7.67 - 7.81 (2 H, m), 7.62 (1 H, s), 7.37 - 7.47 (2 H, m), 7.01 - 7.11 (2 H, m), 6.92 (1 H, dd, J=8.44, 2.39 Hz), 4.33 (2 H, s), 3.78 (3 H, s), 2.94 - 3.11 (2 H, m), 2.78 - 2.95 (2 H, m), 2.27 (2 H, t, J=7.55 Hz), 2.13 (2 H, t, J=7.43 Hz), 1.68 - 1.84 (2 H, m).  LC-MS : 2.59分 619 (M+H).  Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８ ３０×４.６ｍｍ ＩＤ、流速＝４ｍｌ／分、グラジエント＝０％Ａ〜１００％Ｂを２分、Ａ＝９０％Ｈ２０／１０％ＭｅＯＨ／０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％Ｈ２０／９０％ＭｅＯＨ／０.１％ＴＦＡ。
【０１３７】
（アッセイおよび生物学的評価）
本願化合物、すなわち本発明の化合物ＩＡおよびＩＢ、並びに化合物ａ〜ｆ（２００７年４月２６日に発行された米国特許公開第２００７／００９３５０９号 Ａ１の記載のように製造）は、それらのＫｉまたはペプチドアゴニストとヒトメラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨＲ１）の結合を拮抗する能力を測定するために、まずはインビトロ結合アッセイで分析した。
【０１３８】
（ＭＣＨＲ１活性を評価するための放射リガンド結合アッセイ）
変異型（Ｅ４Ｑ、Ａ５Ｔ）ｈＭＣＨＲ１受容体を発現する、安定に導入されたＨＥＫ−２９３細胞からの細胞膜を、加圧型細胞破砕装置(dounce homogenization)および分画遠心によって作成した。ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（２ｍＭ）、およびＢＳＡ（０．１％）（結合緩衝液）を有するＨＥＰＥＳ（２５ｍＭ、ｐＨ７．４）の合計０．２ｍＬ中で９０分間インキュベートした膜タンパク質（０．５〜１．０μｇ）を用いて結合実験を行った。競合結合アッセイについては、０．０６〜０．１ｎＭ［Ｐｈｅ１３、［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１９］−ＭＣＨの存在下、標識していない試験分子の濃度を増大させて反応を行った。ＢＳＡ（１％）を含む結合緩衝液（０．０７５ｍＬ）でプレコートした(pre−coated)９６ウェル−ＧＦＣ ユニフィルタープレート(Unifilter plate)で、すばやく減圧濾過することによって反応を終了し、ＴＸ−１００（０．０１％）を含むリン酸緩衝生理食塩水（０．４ｍＬ、ｐＨ ７．４）で３回洗浄した。フィルターを乾燥し、マイクロシント２０(Microscint 20)（０．０５ｍＬ）を各ウェルに加え、続いてトップカウント(TopCount)（登録商標）マイクロプレートシンチレーションカウンター（パッカード）でシンチレーション測定することによって、放射活性を定量化した。４つのパラメータのロジスティック方程式(logistic equation)を用いた非線形最小二乗法によって、阻害定数を決定した。
【０１３９】
Ｋｉ値が２０ｎｍ以下を示す化合物を選択して、チトクロムＰ４５０酵素を介在する、ラットのミクロソーム酸化的分解反応に対する代謝安定性をさらに分析した。１０％以下の分解を示す化合物をラットＰＫモデルにおいてさらに評価して、経口バイオアベイラビリティおよびＣＮＳアクセス能力（ability to access the CNS）を解析した。本願化合物ＩＡおよびＩＢ並びにａからｆの化合物に関して、化合物（ＩＡおよびＩＢ並びにａからｆ）をプロドラッグ（この評価では、アミノ酸エステル、すなわちそれぞれバリンおよびグリシン）として投与しない限り、溶解度が吸収を激しく制限し、経口暴露を削減した。比較のインビボ研究のために、ＩＡ、ｃ、ｄ、およびｅを含むサブセットではＬ−バリンエステルプロドラッグを用い；ＩＢ、ａ、ｂ、およびｆを含むサブセットではグリシンエステルプロドラッグを用いた。１０ｍｇ／Ｋｇ用量のプロドラッグエステルをラットに経口投与した後の、さらなる評価のための判断基準は、０.２〜３の脳対血漿比および生物活性物質の３マイクロモル＊時間よりも大きい８時間ＡＵＣ。この判断基準に適合した化合物のサブセットは、次に、４日間有効性モデルで評価し、それはプロドラッグエステルを若い成長期のオスラットに連日投与することを伴った。３０ｍｇ／Ｋｇまたはそれ未満で投与したとき、用量依存的に体重減少（５％を超える体重減少）をもたらす化合物は、ラット、イヌ、霊長類、およびヒトからの肝細胞を用いてさらに分析して、相対的なクリアランス速度を決定するとともに、どの種がヒトクリアランスに最もよく似ているかを確かめた。ヒトＰＫに関してイヌが最も適していることが確認されたので、イヌの半減期を用いて、活性化合物の臨床半減期を調べた。
試験化合物
【化６７】
2011521962.tif 000071
【化６８】
2011521962.tif 000072
【化６９】
2011521962.tif 000073
【化７０】
2011521962.tif 000074
【化７１】
2011521962.tif 000075
【化７２】
2011521962.tif 000076
【化７３】
2011521962.tif 000077
【化７４】
2011521962.tif 000078
【０１４０】
（ＭＣＨＲ１アンタゴニスト評価のためのフロー図）
【化７５】
2011521962.tif 000079
化合物ＩＡおよびＩＢ（本願化合物）と構造が類似しているにも関わらず、上で図示した化合物ａ〜ｆは全ての判断基準から外れた。
【０１４１】
本発明の化合物ＩＡおよびＩＢのみが、これらのアッセイの選択的な判断基準を満足した。化合物ｆの場合、イヌおよびヒトのいずれについても、肝細胞クリアランスが非常に遅かった。後の、イヌにおける完全なＰＫ研究では、イヌの半減期が２００時間を超えることを示した。ヒト半減期がイヌのそれに近いこと踏まえると、ヒト半減期も同じように長く（イヌよりは長くないかもしれない）、化合物ｆを用いることは望ましくないと考えられる。というのも、半減期が１週間を超える化合物は、非常に複雑であり、また臨床研究において費用が増大するとともに安全性の問題も生じるからである。
【０１４２】
また、その後の研究で、ラットに対して１ヶ月間、３０ｍｇ／Ｋｇで化合物ｆを投与したところ、ラットは閉塞性の肝胆管病変（hepatic biliary lesion）に罹った。さらなる調査で、毒物は、インビボにおいて、化合物ｆの第三級カルボニル部位を含むアルキル鎖の酸化的ヒドロキシル化によって生じた代謝物であることが証明された。ラットに対して１ヶ月間、３００ｍｇ／Ｋｇにまで及ぶ投与量を投与した場合であっても、化合物ＩＡおよび化合物ＩＢでは、化合物ｆに類似する代謝変換が起こり得ないから、いずれも胆管病変形成が見られなかった。
【表２】
2011521962.tif 000080
【０１４３】
化合物ＩＡおよびＩＢは、ヒト肝細胞クリアランス速度においても、イヌのそれと類似しており、ところがイヌの半減期は２０時間以下であった。結果的に、これらの２つの化合物で予想されるヒト半減期は２０〜４０時間である。してみると、化合物ＩＡおよびＩＢは、驚くほど優れた、薬力学的プロフィール、薬物動態的プロフィール、および安全性プロフィールを示す。
【０１４４】
（プロドラッグの評価）
曝露（バイオアベイラビリティ）を高めるためのプロドラッグの相対的能力を、カニューレ処理したＳＰＲＡＧＵＥ ＤＡＷＬＥＹ（登録商標）(CD, Charles River Breeding Laboratory)ラットを用いて、８時間のＰＫ試験により評価した。該化合物（親およびプロドラッグエステル）を、経口１０ｍｇ／ｋｇでの０．５％メチルセルロース、０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０／水の懸濁液として、２．０ｍｌ／ｋｇで経口投与した。１、２、４および８時間の時点で血液サンプルを採取した。親の濃度を決定した後、８時間の試験に対するＡＵＣを計算した。
【表３】
2011521962.tif 000081
【０１４５】
（若い成長期のラットにおける、インビボのＭＣＨＲ活性評価）
約２４０グラムの、オスのＳＰＲＡＧＵＥ ＤＡＷＬＥＹ（登録商標）（CD， Charles River Breeding Laboratory）ラットを、それぞれ、プラスチック・ケージにＡＬＰＨＡＤＲＩ（登録商標）寝具とともに入れた。部屋は７２°Ｆおよび湿度５０％で維持し、１６００時間で光を消す１２／１２明暗サイクルであった。ラットは、食物の選択を自由にさせる研究の開始前に、５日間、適当な状態に置いた。１８％タンパク質、５％脂肪、および７３％炭水化物を含む、通常の固形飼料［ＨＡＲＬＡＮ ＴＥＫＬＡＤ（登録商標）、２０１８］、並びに２０％タンパク質、４０％脂肪、および４０％炭水化物を含む高脂肪多糖食［Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ（Ｄ２３２７）］であって、ここで炭水化物は全てショ糖であり、脂肪は大豆およびココナツオイルである。研究によれば、ラットは、高脂肪のココナツオイルに対して高い嗜好性を示した。また、ラットは、高脂肪／多ショ糖食に対して高い嗜好性を示した（８０％の嗜好性）。体重、両方の種類の食物の消費量、水の摂取量を毎日計測した。研究の間、水はいつでも自由に摂ることができる。食物消費量は１日のカロリー消費量として表され、その計算は、固形飼料のグラムに対してそのグラム当たりのＫｃａｌ（３.５）を乗じたものおよび高脂肪多糖のグラムに対してそのグラム当たりのＫｃａｌ（４.５９）を乗じたものの和である。
【０１４６】
基線（baseline）体重は、研究の０日目の薬物処理前に測定した。基線食物消費量は、 最初の薬物処理前の３日間の平均を用いた。薬剤は毎日、１５００時間に、経口投与によって２.０ｍｌ／Ｋｇで第０日から開始し、毎日第４日まで続け；薬剤は３.０、１０、および３０ｍｇ／Ｋｇ経口で、０.５％メチルセルロース、０.１％Ｔｗｅｅｎ８０水の懸濁液として投与した。全てのデータは、ＡＮＯＶＡおよびＦｉｓｈｅｒｓ ＰＬＳＤ統計学を用いて評価した。
【表４】
2011521962.tif 000082
【０１４７】
（成熟した肥満ラットにおけるＭＣＨＲインビボ活性の評価）
オスのラット（Charles River Laboratories から入手し、体重は２５０〜３００ｇ）を単独で、１２時間は明るく、１２時間は暗くし、１ｐｍで光を消すという周期で、プラスチック・ケージに収容した。動物の部屋は、７２°Ｆおよび湿度５０％で維持した。ラットに同時に入手できる２つの異なる食餌である、ＨＡＲＬＡＮ ＴＥＫＬＡＤ（登録商標）ラット固形飼料（標準的な固形飼料）およびＲｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｄ１２３２７（高脂肪、高炭水化物、大変美味な食餌）を与えることによって、ラットを肥満にした。Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ固形飼料には、４０％植物性脂肪、４０％炭水化物（ショ糖）、および２０％タンパク質が含まれる。Ｈａｒｌａｎ食餌には、５％脂肪（大豆油）、６７％炭水化物（デンプン）、および２２％タンパク質が含まれる。通常のＨａｒｌａｎラット食餌には３.４ｋｃａｌ／グラムの食餌が含まれ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔ＃１２３２７には４.５９ｋｃａｌ／グラムが含まれる。肥満症を引き起こさせるために、ラットは食餌を選択できる体制に１０週間おいた。食餌を選択できる体制がいったん開始すると、研究の間、ラットはその状態で維持された。基線摂取（feeding）および体重を記録し、それを用いて動物をいくつかの処理群に分けた。食餌を選択できる体制の開始時の、ラットの平均体重は２５０グラムであった。慢性的な投与開始時のラットの平均体重は、６６１.７±６.３（平均±ＳＥＭ）グラムであった。
【０１４８】
ラットに対して、暗周期が開始する１時間前に経口投与した。投与時に毎日、体重および食物消費量を測定した。食物消費量をＫｃａｌ消費量に変換した。総Ｋｃａｌ消費量は、それぞれの食餌のＫｃａｌ消費量（これは、それぞれの食餌消費グラムとＫｃａｌ／グラムとの積によって決定）を加えることによって決定した。
【０１４９】
動物の自発運動活性は、Ｏｐｔｏ−Ｍ３システム（Columbus Instruments, Columbus, Ohio）を用いて、研究の第２日に測定した。この測定は、第２日の、間接的な熱量測定評価のすぐ後に行った。活性は夕方にモニターし、それは３ｐｍに開始し、１６時間続けた。経時的なフォトビーム（Photobeam）中断（break）は、６０分ビン（bin）に崩壊した（collapsed）。
【０１５０】
呼吸商（ＲＱ）および酸素消費量（ｖＯ２）は、Ｏｘｙｍａｘシステム（Columbus Instruments, Columbus, Ohio）を用いて、間接的な熱量測定によって測定した。測定は、研究の第２日および第１５日に行った。ラットは、別々のチャンバー（chamber）に入れて投与がされた。各動物について、６回の測定を行い、測定の間隔は４５分とした。測定は１０：００ＡＭに開始し、また１ＰＭに暗周期を開始した。データは、体表面積に規格化した（ｋｇ０.７５）。酸素消費量および呼吸商の統計的有意性は、反復測定ＡＮＯＶＡ、続いて簡単な有効性分析を用いて分析した。エコーＭＲＩ（EchoMedical Systems, Houston, Texas）を用いて、身体組成を測定した。体脂肪率は、研究の第２９日に測定した。体脂肪率の変化を測定し；統計的有意性はＦｉｓｃｈｅｒｓ ＰＬＳＤによるｐｏｓｔｈｏｃ比較（comparison）でＡＮＯＶＡを用いて決定した。
【表５】
2011521962.tif 000083
【手続補正書】
【提出日】平成23年2月8日(2011.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式ＩＡ：
【化１】
2011521962.tif 000112
の化合物（そのあらゆる立体異性体を含む）、またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容される塩。
【請求項２】
アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート、ホスフェート、およびアミノ酸エステルからなる群より選択される、プロドラッグエステルまたはその塩の形態であるか；あるいは、ホスフェートアセタールおよびＯ−グルコシドからなる群より選択される、プロドラッグエーテルまたはその塩の形態である、請求項１の化合物。
【請求項３】
プロドラッグエステルが
【化２】
2011521962.tif 000113
［式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、ベンジル、または
【化３】
2011521962.tif 000114
（ｙは１〜４）である］
であり、並びにプロドラッグエーテルが
【化４】
2011521962.tif 000115
［式中、Ｒは、アルキルまたは水素であり、並びにＲａは、Ｈ、アルキル、またはベンジルである］
である、請求項２の化合物。
【請求項４】
以下の構造：
【化５】
2011521962.tif 000116
【化６】
2011521962.tif 000117
【化７】
2011521962.tif 000118
【化８】
2011521962.tif 000119
【化９】
2011521962.tif 000120
を有する請求項１の化合物（その立体異性体を含む）、または前記構造のいずれかの医薬的に許容される塩。
【請求項５】
以下の式ＩＡ：
2011521962.tif 000121
の化合物。
【請求項６】
以下の式ＩＡ１：
2011521962.tif 000122
の化合物。
【請求項７】
以下の式ＩＢ：
【化１０】
2011521962.tif 000123
の化合物（そのあらゆる立体異性体を含む）、またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容される塩。
【請求項８】
アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート、ホスフェート、およびアミノ酸エステルからなる群より選択される、プロドラッグエステルまたはその塩の形態であるか；あるいは、ホスフェートアセタールおよびＯ−グルコシドからなる群より選択される、プロドラッグエーテルまたはその塩の形態である、請求項７の化合物。
【請求項９】
プロドラッグエステルが
【化１１】
2011521962.tif 000124
［式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、ベンジル、または
【化１２】
2011521962.tif 000125
（ｙは１〜４）である］
であり、並びにプロドラッグエーテルが
【化１３】
2011521962.tif 000126
［式中、Ｒは、アルキルまたは水素であり、並びにＲａは、Ｈ、アルキル、またはベンジルである］
である、請求項８の化合物。
【請求項１０】
以下の構造：
【化１４】
2011521962.tif 000127
【化１５】
2011521962.tif 000128
【化１６】
2011521962.tif 000129
【化１７】
2011521962.tif 000130
を有する請求項７の化合物（その立体異性体を含む）、または前記構造のいずれかの医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１または請求項７の化合物を少なくとも１つ含み、適宜、抗肥満薬；抗糖尿病薬、食欲抑制薬；コレステロール／脂質低下薬、およびＨＤＬ増加薬からなる群より選択される、別の治療剤を少なくとも１つ含み、また、一緒に、医薬的に許容される希釈剤または担体を少なくとも１つ含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１または請求項７の化合物を少なくとも１つ含み、また抗肥満薬；抗糖尿病薬、食欲抑制薬；コレステロール／脂質低下薬、およびＨＤＬ増加薬からなる群より選択される、別の治療剤を少なくとも１つ含む、組み合わせ医薬。
【請求項１３】
別の治療剤が抗糖尿病薬または抗肥満薬である、請求項１２の組み合わせ医薬。
【請求項１４】
肥満症、糖尿病、不安症、うつ病、または炎症性腸疾患の治療に有用な薬剤の製造における、請求項１または請求項７の化合物の使用。
【請求項１５】
以下の構造：
【化１８】
2011521962.tif 000131
【化１９】
2011521962.tif 000132
【化２０】
2011521962.tif 000133
【化２１】
2011521962.tif 000134
の化合物。
【請求項１６】
構造：
【化２２】
2011521962.tif 000135
のケトンを酵素的還元によって、構造：
【化２３】
2011521962.tif 000136
のアルコールにするプロセスであって；
該ケトンをケトレダクターゼ酵素と反応させて、該アルコールに変換する反応を特徴とするプロセス。
【請求項１７】
ケトレダクターゼ酵素が、ケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）−１１２またはケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）−１１３であるか、あるいはキャンディダ・ソノレンシス（Candida sonorensis）ＳＣ１６１１７［ＡＴＣＣ（登録商標）＃５６５１１］から産生されるケトレダクターゼである、請求項１６のプロセス。
【請求項１８】
式ＩＡ：
【化２４】
2011521962.tif 000137
の化合物の製法であって；
ケトレダクターゼ−１１２またはケトレダクターゼ−１１３あるいは微生物菌株キャンディダ・ソノレンシス（Candida sonorensis）ＳＣ１６１１７［ＡＴＣＣ（登録商標）＃５６５１１］を用いて、構造：
【化２５】
2011521962.tif 000138
の化合物を酵素的に還元し、構造：
【化２６】
2011521962.tif 000139
の（Ｒ）−アルコールを形成させ；有機溶媒の存在下で、該（Ｒ）−アルコールを構造：
【化２７】
2011521962.tif 000140
の化合物と縮合して、式ＩＡの化合物を形成することを特徴とする製法。
【手続補正書】
【提出日】平成23年4月12日(2011.4.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式ＩＡ：
2011521962.tif 000141
の化合物（そのあらゆる立体異性体を含む）、またはそのプロドラッグ
［ここでプロドラッグは、プロドラッグエステルまたはプロドラッグエーテルの形態であって、
該プロドラッグエステルは
2011521962.tif 000142
（式中、
Ｒは、アルキルまたは水素であり；
Ｒａは、Ｈ、アルキル、またはベンジルであり；および
ｙは、１〜４である）
であり、並びに
該プロドラッグエーテルは
2011521962.tif 000143
（式中、
Ｒは、アルキルまたは水素であり；および
Ｒａは、Ｈ、アルキル、またはベンジルである）
である］
もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項２】
以下の構造：
2011521962.tif 000144
2011521962.tif 000145
2011521962.tif 000146
2011521962.tif 000147
2011521962.tif 000148
のいずれかを有する請求項１の化合物（その立体異性体を含む）、または前記構造のいずれかの医薬的に許容される塩。
【請求項３】
以下の式ＩＢ：
2011521962.tif 000149
の化合物（そのあらゆる立体異性体を含む）、またはそのプロドラッグ
［ここでプロドラッグは、プロドラッグエステルまたはプロドラッグエーテルの形態であって、
該プロドラッグエステルは
2011521962.tif 000150
（式中、
Ｒは、アルキルまたは水素であり；
Ｒａは、Ｈ、アルキル、またはベンジルであり；および
ｙは、１〜４である）
であり、並びに
該プロドラッグエーテルは
2011521962.tif 000151
（式中、
Ｒは、アルキルまたは水素であり；および
Ｒａは、Ｈ、アルキル、またはベンジルである）
である］
もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項４】
以下の構造：
2011521962.tif 000152
2011521962.tif 000153
2011521962.tif 000154
2011521962.tif 000155
のいずれかを有する請求項３の化合物（その立体異性体を含む）、または前記構造のいずれかの医薬的に許容される塩。
【請求項５】
以下の構造：
2011521962.tif 000156
2011521962.tif 000157
2011521962.tif 000158
2011521962.tif 000159
の化合物。
【請求項６】
以下の式ＩＡ：
2011521962.tif 000160
の化合物。
【請求項７】
以下の式ＩＡ１：
2011521962.tif 000161
の化合物。
【請求項８】
治療に用いるための、請求項１〜７のいずれか１つの化合物。
【請求項９】
請求項１〜請求項７のいずれかの化合物を少なくとも１つ含み、適宜、抗肥満薬；抗糖尿病薬、食欲抑制薬；コレステロール／脂質低下薬、およびＨＤＬ増加薬からなる群より選択される、別の治療剤を少なくとも１つ含み、また、一緒に、医薬的に許容される希釈剤または担体を少なくとも１つ含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜請求項７のいずれかの化合物を少なくとも１つ含み、また抗肥満薬；抗糖尿病薬、食欲抑制薬；コレステロール／脂質低下薬、およびＨＤＬ増加薬からなる群より選択される、別の治療剤を少なくとも１つ含む、組み合わせ医薬。
【請求項１１】
別の治療剤が抗糖尿病薬または抗肥満薬である、請求項１０の組み合わせ医薬。
【請求項１２】
肥満症、糖尿病、不安症、うつ病、または炎症性腸疾患の治療に用いるための、請求項１〜請求項８のいずれかの化合物。
【請求項１３】
構造：
2011521962.tif 000162
のケトンを酵素的還元によって、構造：
2011521962.tif 000163
のアルコールにし、ここで；
該ケトンをケトレダクターゼ酵素と反応させて、該アルコールに変換することを特徴とする、請求項１の式ＩＡの化合物の製法。
【請求項１４】
ケトレダクターゼ酵素が、ケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）−１１２またはケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）−１１３であるか、あるいはキャンディダ・ソノレンシス（Candida sonorensis）ＳＣ１６１１７［ＡＴＣＣ（登録商標）＃５６５１１］から産生されるケトレダクターゼである、請求項１３の製法。
【請求項１５】
請求項１の式ＩＡ：
2011521962.tif 000164
の化合物を製造するめの、請求項１３または請求項１４の製法であって；
ケトレダクターゼ−１１２またはケトレダクターゼ−１１３あるいは微生物菌株キャンディダ・ソノレンシス（Candida sonorensis）ＳＣ１６１１７［ＡＴＣＣ（登録商標）＃５６５１１］を用いて、構造：
2011521962.tif 000165
の化合物を酵素的に還元し、構造：
2011521962.tif 000166
の（Ｒ）−アルコールを形成させ；有機溶媒の存在下で、該（Ｒ）−アルコールを構造：
2011521962.tif 000167
の化合物と縮合して、式ＩＡの化合物を形成することを特徴とする製法。
【国際調査報告】
2011521962.tif 000168
2011521962.tif 000169