(57)【要約】【課題】上皮関連症状を治療する方法を提供する。【解決手段】プロスタグランジン類似体及び担体を含む組成物を用いる。いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、毛髪の成長を促進させるために用いられる。いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、脱色素化毛髪に対して髪の色を回復させるために用いられる。本発明は、更に、眼圧を低下させるプロスタグランジン類似体の製剤及び送達に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
上皮関連症状を治療する局所用組成物であって、
(a)少なくとも1つの式Iの化合物又は式Iの塩:
【化１】
2011502152.tif 000032
（式I)
{式中、Xは、NHR4(ここで、R4は、OH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである);
-N(R4)2として示される窒素が環の部分である環状置換基(ここで、(R4)2は、-(CH2)k-であり、ここで、kは2〜10である); 又は
OR5(ここで、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである)であり;
R1、R2及びR3は、各々独立してH、C1-C6アルキル、ホスフェート基、単糖、二糖又は多糖であり;
実線は、ほぼ平面にある結合を示し; 破線の結合は、シス又はトランス配置であり得る単結合又は二重結合を示し、ここで、少なくとも1つの二重結合がある; くさび形の結合は、平面の前方を向き; 斜線の結合は、平面の後方に向いている;
Bは、-O-、-S-、-(CH2)a-(ここで、aは0、1、又は2である)、又は-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)、-SO-又はS(O)2であり、キラル中心が存在するときには光学活性異性体が含まれ;
Wm(ここで、mは、0以上である)は、アリール環上の炭素のいずれもがN、S及びOからなる群より選ばれる少なくとも2つのヘテロ原子によって置き換えられてもよいものであり;
nは、0〜5の整数であり;
Yは、1つ以上のC1-C5アルキル基、C1-C5ハロアルキル基、C1-C5アルコキシ基、C1-C5ハロアルコキシ基、C1-C5脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、環原子5-6個を有し且つ少なくとも1つのヘテロ原子を有する芳香族複素環基、ヘテロ原子は、N、O又はSである; C1-C5アルキル基で置換されていてもよいC3-C7シクロアルカン又はC3-C7シクロアルケンである}; 及び
(b)担体
を含み、組成物が適用された上皮表面上の毛髪の成長を促進させる、前記局所用組成物。
【請求項２】
XがNHR4である場合、R4が、OH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである、請求項1に記載の局所用組成物。
【請求項３】
XがNHR4である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-(CH2)a-(ここで、aは、0、1、又は2である)であり、m及びnが、0である、請求項2に記載の局所用組成物。
【請求項４】
XがNHR4である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-O-であり、m及びnが、0である、請求項2に記載の局所用組成物。
【請求項５】
XがNHR4である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-S-であり、m及びnが、0である、請求項2に記載の局所用組成物。
【請求項６】
XがNHR4である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-SO-であり、m及びnが、0である、請求項2に記載の局所用組成物。
【請求項７】
XがNHR4である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-S(O2)-であり、m及びnが、0である、請求項2に記載の局所用組成物。
【請求項８】
XがNHR4である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnが、0である、請求項2に記載の局所用組成物。
【請求項９】
Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、(CH2)a(aは、0、１、又は2である)であり、m及びnが、0である、請求項1に記載の局所用組成物。
【請求項１０】
Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-O-であり、m及びnが、0である、請求項1に記載の局所用組成物。
【請求項１１】
Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-S-であり、m及びnが、0である、請求項1に記載の局所用組成物。
【請求項１２】
Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-SO-であり、m及びnが、0である、請求項1に記載の局所用組成物。
【請求項１３】
Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-S(O)2-であり、m及びnが、0である、請求項1に記載の局所用組成物。
【請求項１４】
Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnが、0である、請求項1に記載の局所用組成物。
【請求項１５】
XがOR5である場合、R5が、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである、請求項1に記載の局所用組成物。
【請求項１６】
Xが-OR5である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-(CH2)a-(ここで、aは、0、1又は2である)であり、m及びnが、0である、請求項15に記載の局所用組成物。
【請求項１７】
Xが-OR5である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-O-であり、m及びnが、0である、請求項15に記載の局所用組成物。
【請求項１８】
Xが-OR5である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-S-であり、m及びnが、0である、請求項15に記載の局所用組成物。
【請求項１９】
Xが-OR5である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-SO-であり、m及びnが、0である、請求項15に記載の局所用組成物。
【請求項２０】
Xが-OR5である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-SO2-であり、m及びnが、0である、請求項15に記載の局所用組成物。
【請求項２１】
Xが-OR5である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnが、0である、請求項15に記載の局所用組成物。
【請求項２２】
組成物が、眼科用組成物である、請求項1に記載の局所用組成物。
【請求項２３】
組成物が、脱色素化毛髪に対して色素沈着を回復させる、請求項1に記載の局所用組成物。
【請求項２４】
組成物が、16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルアミド、17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルアミド; 16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルメチルアミド; 17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルメチルアミド; (16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルアミド及び(16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルメチルアミドからなる群より選ばれる少なくとも1つの化合物を含む、請求項1に記載の局所用組成物。
【請求項２５】
少なくとも1つの式Iの化合物が、16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルアミドである、請求項24に記載の局所用組成物。
【請求項２６】
少なくとも1つの式Iの化合物が、17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルアミドである、請求項24に記載の局所用組成物。
【請求項２７】
少なくとも1つの式Iの化合物が、16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドである、請求項24に記載の局所用組成物。
【請求項２８】
少なくとも1つの式Iの化合物が、17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドである、請求項24に記載の局所用組成物。
【請求項２９】
少なくとも1つの式Iの化合物が、(16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルアミドである、請求項24に記載の局所用組成物。
【請求項３０】
少なくとも1つの式Iの化合物が、(16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルメチルアミドである、請求項24に記載の局所用組成物。
【請求項３１】
眼圧を低下させる眼科用組成物であって、
(a)少なくとも1つの式Iの化合物又は式Iの塩:
【化２】
2011502152.tif 000033
（式I)
{式中、Xは、NHR4(ここで、R4は、OH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである);
-N(R4)2として示される窒素が環の部分である環状置換基(ここで、(R4)2は、-(CH2)k-であり、ここで、kは2〜10である); 又は
OR5(ここで、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである)であり;
R1、R2及びR3は、各々独立してH、C1-C6アルキル、ホスフェート基、単糖、二糖又は多糖であり;
実線は、ほぼ平面にある結合を示し; 破線の結合は、シス又はトランス配置であり得る単結合又は二重結合を示し、ここで、少なくとも1つの二重結合がある; くさび形の結合は、平面の前方を向き; 斜線の結合は、平面の後方に向いている;
Bは、-O-、-S-、-(CH2)a-(ここで、aは0、1、又は2である)、又は-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)、-SO-又はS(O)2であり、キラル中心が存在するときには光学活性異性体が含まれ;
Wm(ここで、mは、0以上である)は、アリール環上の炭素のいずれもがN、S及びOからなる群より選ばれる少なくとも2つのヘテロ原子によって置き換えられてもよいものであり;
nは、0〜5の整数であり;
Yは、1つ以上のC1-C5アルキル基、C1-C5ハロアルキル基、C1-C5アルコキシ基、C1-C5ハロアルコキシ基、C1-C5脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、環原子5-6個を有し且つ少なくとも1つのヘテロ原子を有する芳香族複素環基、ヘテロ原子は、N、O又はSである; C1-C5アルキル基で置換されていてもよいC3-C7シクロアルカン又はC3-C7シクロアルケンである}; 及び
(b)担体
を含む、前記眼科用組成物。
【請求項３２】
XがNHR4である場合、R4が、OH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである、請求項31に記載の眼科用組成物。
【請求項３３】
XがNHR4である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-(CH2)a-(ここで、aは、0、1、又は2である)であり、m及びnが、0である、請求項32に記載の眼科用組成物。
【請求項３４】
XがNHR4である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-O-であり、m及びnが、0である、請求項32に記載の眼科用組成物。
【請求項３５】
XがNHR4である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-S-であり、m及びnが、0である、請求項32に記載の眼科用組成物。
【請求項３６】
XがNHR4である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-SO-であり、m及びnが、0である、請求項32に記載の眼科用組成物。
【請求項３７】
XがNHR4である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-S(O2)-であり、m及びnが0である、請求項32に記載の眼科用組成物。
【請求項３８】
XがNHR4である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnが、0である、請求項32に記載の眼科用組成物。
【請求項３９】
Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、(CH2)a(aは、0、１、又は2である)であり、m及びnが、0である、請求項31に記載の眼科用組成物。
【請求項４０】
Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-O-であり、m及びnが、0である、請求項31に記載の眼科用組成物。
【請求項４１】
Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-S-であり、m及びnが、0である、請求項31に記載の眼科用組成物。
【請求項４２】
Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-SO-であり、m及びnが、0である、請求項31に記載の眼科用組成物。
【請求項４３】
Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kが2〜10である)である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-S(O)2-であり、m及びnが、0である、請求項31に記載の眼科用組成物。
【請求項４４】
Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-NR6-(ここで、R6はH又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnが、0である、請求項31に記載の眼科用組成物。
【請求項４５】
XがOR5である場合、R5が、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである、請求項31に記載の眼科用組成物。
【請求項４６】
Xが-OR5である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-(CH2)a-(ここで、aは、0、1又は2である)であり、m及びnが、0である、請求項45に記載の眼科用組成物。
【請求項４７】
Xが-OR5である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-O-であり、m及びnが、0である、請求項45に記載の眼科用組成物。
【請求項４８】
Xが-OR5である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-S-であり、m及びnが、0である、請求項45に記載の眼科用組成物。
【請求項４９】
Xが-OR5である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-SO-であり、m及びnが、0である、請求項45に記載の眼科用組成物。
【請求項５０】
Xが-OR5である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-SO2-であり、m及びnが、0である、請求項45に記載の眼科用組成物。
【請求項５１】
Xが-OR5である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnが、0である、請求項45に記載の眼科用組成物。
【請求項５２】
組成物が、16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルアミド、17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルアミド; 16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルメチルアミド; 17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルメチルアミド; (16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルアミド及び(16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルメチルアミドからなる群より選ばれる少なくとも1つの化合物を含む、請求項31に記載の眼科用組成物。
【請求項５３】
少なくとも1つの式Iの化合物が、16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルアミドである、請求項31に記載の眼科用組成物。
【請求項５４】
少なくとも1つの式Iの化合物が、17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルアミドである、請求項31に記載の眼科用組成物。
【請求項５５】
少なくとも1つの式Iの化合物が、16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドである、請求項31に記載の眼科用組成物。
【請求項５６】
少なくとも1つの式Iの化合物が、17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドである、請求項31に記載の眼科用組成物。
【請求項５７】
少なくとも1つの式Iの化合物が、(16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルアミドである、請求項31に記載の眼科用組成物。
【請求項５８】
少なくとも1つの式Iの化合物が、(16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルメチルアミドである、請求項31に記載の眼科用組成物。
【請求項５９】
上皮関連症状を治療する方法であって、
(a)少なくとも1つの式Iの化合物又は式Iの塩を調製する段階:
【化３】
2011502152.tif 000034
（式I)
{式中、Xは、NHR4(ここで、R4は、OH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである);
-N(R4)2として示される窒素が環の部分である環状置換基(ここで、(R4)2は、-(CH2)k-であり、ここで、kは2〜10である); 又は
OR5(ここで、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである)であり;
R1、R2及びR3は、各々独立してH、C1-C6アルキル、ホスフェート基、単糖、二糖又は多糖であり;
実線は、ほぼ平面にある結合を示し; 破線の結合は、シス又はトランス配置であり得る単結合又は二重結合を示し、ここで、少なくとも1つの二重結合がある; くさび形の結合は、平面の前方を向き; 斜線の結合は、平面の後方に向いている;
Bは、-O-、-S-、-(CH2)a-(ここで、aは0、1、又は2である)、又は-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)、-SO-又はS(O)2であり、キラル中心が存在するときには光学活性異性体が含まれ;
Wm(ここで、mは、0以上である)は、アリール環上の炭素のいずれもがN、S及びOからなる群より選ばれる少なくとも2つのヘテロ原子によって置き換えられてもよいものであり;
nは、0〜5の整数であり;
Yは、1つ以上のC1-C5アルキル基、C1-C5ハロアルキル基、C1-C5アルコキシ基、C1-C5ハロアルコキシ基、C1-C5脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、環原子5-6個を有し且つ少なくとも1つのヘテロ原子を有する芳香族複素環基、ヘテロ原子は、N、O又はSである; C1-C5アルキル基で置換されていてもよいC3-C7シクロアルカン又はC3-C7シクロアルケンである};
(b)段階(a)の少なくとも1つの化合物及び担体を含む組成物を配合する段階; 及び
(c)化粧品的に有効な量の組成物をそれを必要としているヒトを含む被検者の上皮表面に局所適用する段階
を含む、前記方法。
【請求項６０】
XがNHR4である場合、R4が、OH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである、請求項59に記載の方法。
【請求項６１】
XがNHR4である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-(CH2)a-(ここで、aは、0、1、又は2である)であり、m及びnが、0である、請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
XがNHR4である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-O-であり、m及びnが、0である、請求項60に記載の方法。
【請求項６３】
XがNHR4である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-S-であり、m及びnが、0である、請求項60に記載の方法。
【請求項６４】
XがNHR4である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-SO-であり、m及びnが、0である、請求項60に記載の方法。
【請求項６５】
XがNHR4である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-(SO2)-であり、m及びnが0である、請求項60に記載の方法。
【請求項６６】
XがNHR4である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnが、0である、請求項60に記載の方法。
【請求項６７】
Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、(CH2)a(aは、0、１、又は2である)であり、m及びnが、0である、請求項59に記載の方法。
【請求項６８】
Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-O-であり、m及びnが、0である、請求項59に記載の方法。
【請求項６９】
Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-S-であり、m及びnが、0である、請求項59に記載の方法。
【請求項７０】
Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-SO-であり、m及びnが、0である、請求項59に記載の方法。
【請求項７１】
Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kが2〜10である)である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-SO2-であり、m及びnが、0である、請求項59に記載の方法。
【請求項７２】
Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-NR6-(ここで、R6はH又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnが、0である、請求項59に記載の方法。
【請求項７３】
XがOR5である場合、R5が、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである、請求項59に記載の方法。
【請求項７４】
Xが-OR5である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-(CH2)a-(ここで、aは、0、1又は2である)であり、m及びnが、0である、請求項73に記載の方法。
【請求項７５】
Xが-OR5である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-O-であり、m及びnが、0である、請求項73に記載の方法。
【請求項７６】
Xが-OR5である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-S-であり、m及びnが、0である、請求項73に記載の方法。
【請求項７７】
Xが-OR5である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-SO-であり、m及びnが、0である、請求項73に記載の方法。
【請求項７８】
Xが-OR5である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-SO2-であり、m及びnが、0である、請求項73に記載の方法。
【請求項７９】
Xが-OR5である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnが、0である、請求項73に記載の方法。
【請求項８０】
組成物が、16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルアミド、17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルアミド; 16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルメチルアミド; 17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルメチルアミド; (16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルアミド及び(16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルメチルアミドからなる群より選ばれる少なくとも1つの化合物を含む、請求項59に記載の方法。
【請求項８１】
少なくとも1つの式Iの化合物が、16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルアミドである、請求項59に記載の方法。
【請求項８２】
少なくとも1つの式Iの化合物が、17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルアミドである、請求項59に記載の方法。
【請求項８３】
少なくとも1つの式Iの化合物が、16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドである、請求項59に記載の方法。
【請求項８４】
少なくとも1つの式Iの化合物が、17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドである、請求項59に記載の方法。
【請求項８５】
少なくとも1つの式Iの化合物が、(16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルアミドである、請求項59に記載の方法。
【請求項８６】
少なくとも1つの式Iの化合物が、(16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルメチルアミドである、請求項59に記載の方法。
【請求項８７】
上皮関連症状が、脱毛症である、請求項59に記載の方法。
【請求項８８】
組成物が局所適用される上皮表面が、眼瞼である、請求項59に記載の方法。
【請求項８９】
上皮関連症状が、少なくとも1つのまつ毛の脱毛症である、請求項59に記載の方法。
【請求項９０】
組成物が局所適用される上皮表面が、顔である、請求項59に記載の方法。
【請求項９１】
症状が、少なくとも一方の眉毛の脱毛症である、請求項59に記載の方法。
【請求項９２】
組成物が局所適用される上皮表面は、頭皮である、請求項59に記載の方法。
【請求項９３】
組成物が局所適用される上皮表面が、口唇より上である、請求項59に記載の方法。
【請求項９４】
脱色素化毛髪に髪の色を回復させる段階を更に含む、請求項59に記載の方法。
【請求項９５】
毛髪の成長を促進させる段階を更に含む、請求項59に記載の方法。
【請求項９６】
眼圧を低下させる方法であって、
(a)少なくとも1つの式Iの化合物又は式Iの塩を調製する段階:
【化４】
2011502152.tif 000035
（式I)
{式中、Xは、NHR4(ここで、R4は、OH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである);
-N(R4)2として示される窒素が環の部分である環状置換基(ここで、(R4)2は、-(CH2)k-であり、ここで、kは2〜10である); 又は
OR5(ここで、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである)であり;
R1、R2及びR3は、各々独立してH、C1-C6アルキル、ホスフェート基、単糖、二糖又は多糖であり;
実線は、ほぼ平面にある結合を示し; 破線の結合は、シス又はトランス配置であり得る単結合又は二重結合を示し、ここで、少なくとも1つの二重結合がある; くさび形の結合は、平面の前方を向き; 斜線の結合は、平面の後方に向いている;
Bは、-O-、-S-、-(CH2)a-(ここで、aは0、1、又は2である)、又は-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)、-SO-又はS(O)2であり、キラル中心が存在するときには光学活性異性体が含まれ;
Wm(ここで、mは、0以上である)は、アリール環上の炭素のいずれもがN、S及びOからなる群より選ばれる少なくとも2つのヘテロ原子によって置き換えられてもよいものであり;
nは、0〜5の整数であり;
Yは、1つ以上のC1-C5アルキル基、C1-C5ハロアルキル基、C1-C5アルコキシ基、C1-C5ハロアルコキシ基、C1-C5脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、環原子5-6個を有し且つ少なくとも1つのヘテロ原子を有する芳香族複素環基、ヘテロ原子は、N、O又はSである; C1-C5アルキル基で置換されていてもよいC3-C7シクロアルカン又はC3-C7シクロアルケンである};
(b)段階(a)の少なくとも1つの化合物及び担体を含む眼科用組成物を配合する段階; 及び
(c)眼圧低下量の眼科用組成物をそれを必要としている被検者の眼に投与する段階
を含む、前記方法。
【請求項９７】
XがNHR4である場合、R4が、OH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである、請求項96に記載の方法。
【請求項９８】
XがNHR4である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-(CH2)a-(ここで、aは、0、1、又は2である)であり、m及びnが、0である、請求項97に記載の方法。
【請求項９９】
XがNHR4である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-O-であり、m及びnが、0である、請求項97に記載の方法。
【請求項１００】
XがNHR4である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-S-であり、m及びnが、0である、請求項97に記載の方法。
【請求項１０１】
XがNHR4である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-SO-であり、m及びnが、0である、請求項97に記載の方法。
【請求項１０２】
XがNHR4である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-(SO2)-であり、m及びnが0である、請求項97に記載の方法。
【請求項１０３】
XがNHR4である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnが、0である、請求項97に記載の方法。
【請求項１０４】
Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、(CH2)a(aは、0、１、又は2である)であり、m及びnが、0である、請求項97に記載の方法。
【請求項１０５】
Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-O-であり、m及びnが、0である、請求項97に記載の方法。
【請求項１０６】
Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-S-であり、m及びnが、0である、請求項97に記載の方法。
【請求項１０７】
Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-SO-であり、m及びnが、0である、請求項97に記載の方法。
【請求項１０８】
Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kが2〜10である)である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-SO2-であり、m及びnが、0である、請求項97に記載の方法。
【請求項１０９】
Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-NR6-(ここで、R6はH又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnが、0である、請求項97に記載の方法。
【請求項１１０】
XがOR5である場合、R5が、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである、請求項97に記載の方法。
【請求項１１１】
Xが-OR5である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-(CH2)a-(ここで、aは、0、1又は2である)であり、m及びnが、0である、請求項110に記載の方法。
【請求項１１２】
Xが-OR5である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-O-であり、m及びnが、0である、請求項110に記載の方法。
【請求項１１３】
Xが-OR5である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-S-であり、m及びnが、0である、請求項110に記載の方法。
【請求項１１４】
Xが-OR5である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-SO-であり、m及びnが、0である、請求項110に記載の方法。
【請求項１１５】
Xが-OR5である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-SO2-であり、m及びnが、0である、請求項110に記載の方法。
【請求項１１６】
Xが-OR5である場合、R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnが、0である、請求項110に記載の方法。
【請求項１１７】
組成物が、16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルアミド、17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルアミド; 16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルメチルアミド; 17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルメチルアミド; (16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルアミド及び(16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルメチルアミドからなる群より選ばれる少なくとも1つの化合物を含む、請求項96に記載の方法。
【請求項１１８】
少なくとも1つの式Iの化合物が、16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルアミドである、請求項96に記載の方法。
【請求項１１９】
少なくとも1つの式Iの化合物が、17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルアミドである、請求項96に記載の方法。
【請求項１２０】
少なくとも1つの式Iの化合物が、16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドである、請求項96に記載の方法。
【請求項１２１】
少なくとも1つの式Iの化合物が、17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドである、請求項96に記載の方法。
【請求項１２２】
少なくとも1つの式Iの化合物が、(16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルアミドである、請求項96に記載の方法。
【請求項１２３】
少なくとも1つの式Iの化合物が、(16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルメチルアミドである、請求項96に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2007年10月31日に出願の米国仮出願第60/984,198号の恩典を主張し、この明細書の記載は本願明細書に全体で含まれるものとする。
発明の分野
本発明は、上皮関連症状を治療するプロスタグランジン類似体の製剤及び送達に関する。いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、毛髪の成長を促進させるために用いられる。いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、脱色素化毛髪に対して髪の色を回復させるために用いられる。本発明は、更に、眼圧を低下させるためにプロスタグランジン類似体の製剤及び送達に関する。
【背景技術】
【０００２】
毛髪、哺乳動物だけに見いだされるタンパク質の繊維状に伸び出たものは、我々の身体イメージにとって不可欠であり、我々の自尊心や自負心に対して深い影響をもち得るものである。人間以外の哺乳動物種の毛髪は、一般に毛皮と呼ばれる。いくつかの種では、毛髪は、一生涯の特定の段階において存在しない。
【０００３】
毛髪は、真皮中の深い毛包から成長し、皮膚の表皮から突出する。ヒト皮膚は、2種類の毛髪: 軟毛と硬毛を有する。ヒト毛髪の多くは、硬毛よりもむしろ色素化が不充分な短い軟毛である。ヒト毛髪で最も顕著な部分は頭部の毛髪であり、これはほとんどの哺乳動物より長く成長することができ且つ身体の他の所に見られるほとんどの毛髪より密度が高い。用語“頭皮”は、通常は関連する皮下構造を含む頭の上部の外皮を意味する。頭皮は、前方の顔と両側面と後方の首が接している解剖学的領域である。
【０００４】
軟毛は、短く微細な“産毛”体毛である。それは、いずれの性別においても人体のほとんどの場所に生えている非常に軟らかく、通常は薄い色で、短い毛髪である。それは通常は長さが2cm未満であり、小胞は脂腺に接続していない。女性と小児には、硬毛が少なくはっきりしないので、最も容易に見られる。それは、青年前と男性型脱毛症にも見られる。
【０００５】
硬毛は発達した毛髪であり、一般的には、短く微細な軟毛より長く、粗く、濃く且つ黒い。硬毛の成長相は、軟毛より明らかである; 一般的には成長期が長い。それは関連する脂腺を有するが、軟毛は有することがありえない。ある条件、例えば思春期のもとでは、ある軟毛は、アンドロゲン毛髪になることができる。他の条件、例えば男性型はげ頭症のもとでは、それは、軟毛のような状態に戻ることがありえる。
【０００６】
いずれの毛髪も、2つの構造: 皮膚の中の小胞と我々が見える毛幹を含む。小胞は、数層を含有する。小胞の底に、毛細管を含有する乳頭、又は細胞を与える小血管と呼ばれる突出部がある。毛髪の生きている部分、球部と呼ばれる乳頭を取り囲んでいる領域は、毛細管によって与えられる唯一の部分である。球部における細胞は、23〜72時間毎に、体内の他のいかなる細胞よりも急速に分裂する。小胞は、2つの鞘-内側の鞘と外側の鞘-が取り囲んでいる。これらの鞘は、成長する毛幹を保護し、成形する。内側の鞘は、毛幹に続き、皮脂、ナチュラルコンディショナを生じる皮脂(油)腺、しばしばアポクリン(臭い)腺の開口部の下で終わる。外側の鞘は、腺までずっと続く。立毛筋は、外側の鞘周辺で線維層に腺の下で結合する。この筋が収縮する場合には、毛髪を立たせる。
【０００７】
毛髪繊維の主成分は、ケラチンである。ケラチンは、タンパク質、アミノ酸の長鎖(ポリマー)である。毛幹は、3層のケラチンを含有する。髄質と呼ばれる内層は、存在しえない。次の層は皮質であり、これは毛幹の大部分を占める。外層は表皮であり、これは屋根板に似た重なり構造できつく詰まった鱗片によって形成されている。ほとんどの毛髪調整製品は、表皮に影響するように試みられている。色素細胞は、皮質と髄質全体に配分され、毛髪に特徴的な色を与える。
【０００８】
用語“眉毛”は、眉隆線の形状に続く眼より上の粗い皮膚毛髪の領域を意味する。眉毛の主な機能は、水分、大部分は塩分を含んだ汗及び雨が眼、視力に重要な器官に流れ込むことを阻止することである。眉毛の典型的な曲がった形状(片側に傾斜している)及び眉毛の毛が向いている方向は、水分が眼の回りに、頭の側に沿って、また、鼻に沿って、横に流れる傾向があることを確実にする。眉毛は、また、フケや他の小さな物体のような破片が眼に落ちることを阻止するだけでなく、小さな昆虫のような眼の近くにある物体を見つけるためにより過敏な感覚を与える。眉毛は、また、伝達の面では重要な促進機能を有し、驚き、錯乱、又は怒りのような表情を強化する。
【０００９】
用語“まつ毛”及び“睫毛”は、眼瞼の端にはえる毛髪の一方を意味するように同じ意味で用いられる。まつ毛は、眼を破片から保護し、物体(例えば昆虫又はイエダニ)が眼(これは、次に反射的に閉じられる)に近いという警告を与える。
【００１０】
鼻の内部は、線毛と呼ばれる小さな毛を含有する。これらの線毛と鼻汁は、肺へ最終的に通過させるために、塵、花粉、汚染物質を含む、我々が吸息する顕微鏡的粒子の鼻に吸い込まれる空気をきれいにする。
【００１１】
毛髪生物学
毛髪の成長には3つの段階: 退行期、休止期、及び成長期がある。
成長期は、毛髪の根元の細胞が急速に分裂する毛髪の活性成長期である。成長期毛髪は、皮下脂肪に深く固定され、容易に引き抜くことができない。新しい毛髪が形成された場合には、棍毛を小胞の上に押し上げ、最終的には押し出す。この段階の間、毛髪は、28日毎に約1cm成長する。頭毛は、この成長活性期に2-6年間とどまる。ある長さを超えて毛髪をのばすことが困難なヒト被検者は、短い成長活性期を有する。非常に長い毛髪を有するヒト被検者は、長い成長活性期を有する。腕、下肢、まつ毛及び眉毛についての毛髪は、約30-45日間の非常に短い活性成長期を有し、これが頭毛より非常に短い理由である。
【００１２】
成長期の次に退行期が続く。退行期は、約2-3週間続く移行段階である。すべての毛髪の約3%は、いつでもこの段階にある。この間に、成長が停止し、外毛根鞘が縮小し、毛髪の根元に結合する。これが棍毛として知られるものの形成である。
【００１３】
退行期後、毛髪は、休止期に入る。休止期は静止期であり、これはすべての毛髪の10-15%を占めている。これは、頭皮についての毛髪には約100日間続き、眉毛、まつ毛、腕及び下肢についての毛髪には非常に長く続く。この段階の間、毛包は完全に静止し、棍毛は完全に形成される。成長期毛髪と比較して、休止期毛髪は、皮膚のより高い位置にあり、比較的容易に抜くことができる。この段階で毛髪を抜くと、根元に固体の硬い乾燥した白色の材料がみられる。通常、約25-100の休止期の毛髪が毎日落ちる。
【００１４】
正常な頭皮において、小胞の約80〜90パーセントは成長し(成長期)、約5〜10パーセントは静止し(休止期)、1〜3パーセントは退行する(退行期)。毎日、休止期の75までの毛髪は、頭皮から落ち、ほぼ同じ数の小胞が成長期に入る。
【００１５】
用語“脱毛症”は、病気、機能障害、又は遺伝気質の結果として、まつ毛、眉毛、及び頭毛を含む毛髪の欠如又は喪失に対する医学用語である。例えば、用語“先天性脱毛症”は、まつ毛の発育不全を意味する。脱毛症は、細胞死滅、又は細胞毒性の薬剤が用いられる、癌の治療を受けているか又は他の疾患、例えばAIDS、に罹っている患者でしばしば生じる。
【００１６】
毛髪喪失は、典型的には、瘢痕性又は非瘢痕性として分類される。“瘢痕脱毛症”としても知られる瘢痕性脱毛症は、毛髪喪失患者の3%までに診断することができる毛髪喪失障害の集合を意味する。これは、世界中であらゆる年齢の健康的な男性と女性に生じる。瘢痕性脱毛症には多くの型があるが、共通のテーマは毛包の潜在的に永続的で不可逆的な破壊と瘢痕組織との置き換えである。例としては、水疱性疾患、化学的脱毛症、円板状紅斑性狼瘡、毛包炎(ひどい)、毛孔性扁平苔癬、解離性蜂巣炎、腫瘍が挙げられる。
【００１７】
用語“非瘢痕性脱毛症”は、毛包の永続的な破壊を含まない毛髪喪失を意味する。例としては、成長期臭気、アンドロゲン性脱毛症、化学的脱毛症、毛包炎(穏やかな)、毛幹の遺伝性疾患、休止期臭気、円形脱毛、傷害性脱毛症が挙げられる。
【００１８】
用語“成長期臭気”は、成長期毛髪の即時の破壊と放出を引き起こす化学療法剤と関連する毛髪喪失を意味する。
【００１９】
用語“男性ホルモン性脱毛症”は、発育した髪から軟毛に変換した成人の頭毛密度の段階的な減少を意味し、軟毛は思春期後の男性ホルモン分泌に対する毛包の家系性感受性増大の結果として失われる。男性ホルモン性脱毛症で最も共通の形は、男性型はげ頭症である。女性における男性ホルモン性脱毛症の最も共通の形は、前頭部と側頭部の毛髪際が保持された女性型脱毛症、頭皮の頭頂中央部のびまん性部分的毛髪喪失である。これが女性に生じる場合には、過剰な男性ホルモン活性の他の証拠、例えば多毛症と関連している。
【００２０】
用語“休止期臭気”は、成長期毛髪と休止期毛髪の比が90:10の正常な比から70:30への変化に対応した頭皮について多数の成長期毛髪の休止期毛髪への急激な変化から得られた状態を意味する。この型の脱毛症は、一般に、重病又は他のストレス(例えば、手術、出産、急速な体重低下、栄養失調、高熱、又は出血)又はホルモンの乱れの約3ヶ月後に開始する; これは、また、ある薬剤による治療の開始後に報告されている。
【００２１】
用語“円形脱毛症”は、頭皮、眉毛及び顔の数珠状部分について禿頭の限局性、非瘢痕性、通常は非対称領域を特徴とする不確定の病因の一般の状態を意味する。有毛皮膚は、体のどこでも影響を受けることがありえる。これは人の免疫系が毛包を攻撃する体の領域(最も一般的には頭皮)に生じる自己免疫疾患であると考えられ、それによって、毛髪の成長が抑制され、停止する。
【００２２】
毛髪喪失に罹っているものは、彼等が異なるように見えるので、しばしば当惑と他のものによって嘲笑されている恐れを感じる。まつ毛及び/又は眉毛の欠如を隠そうとして何人かは特大の眼鏡を着用する場合がある。鼻の線毛の喪失によって、一部が呼吸器疾患により感受性になる場合がある。
【００２３】
毛髪喪失のための現在の治療法は、主に頭皮適用のために設計される。これらは、アンドロゲン受容体阻害剤スピロノラクトン、シプロテロンアセテート、フルタミドを含む局所用ミノキシジル(Rogain(登録商標))、5α-レダクターゼ阻害剤フィナステリド(Propecia(登録商標)、Merck & Co.)、プログレステロン及び/又はエストロゲンの製剤、植毛術を含んでいる。
【００２４】
プロスタグランジンは、必須脂肪酸から体内に酵素で誘導される一群の脂質化合物のファミリーである。いずれのプロスタグランジンも5-炭素環を含む炭素原子20個を含有する。プロスタグランジンは、筋肉の収縮、仲介炎症、カルシウム移動、ホルモン調節、細胞増殖制御を含むがこれに限定されない、様々な作用を有する。プロスタグランジンは、血管平滑筋細胞(収縮又は拡張を引き起こす)、血小板(凝集又は脱凝集を引き起こす)、脊髄ニューロン(疼痛を引き起こす)を含む、種々の細胞に作用する。
【００２５】
緑内障や高眼圧症をもつ患者に用いられる眼圧(IOP)-低下薬剤としての使用を研究しつつ、科学者はプロスタグランジンF2α類似体の毛髪を濃くする特性に遭遇した。
【００２６】
プロスタグランジンF2α類似体は、以下の一般化学的構造(ここで、実線はほぼ平面にある結合を示す)を有し; 破線の結合は、シス又はトランス配置であり得る単結合又は二重結合を示し、ここで、少なくとも1つの二重結合があり; くさび形の結合は、平面の前方を向き(見る人に向かって太い端); 斜線の結合は、平面の後方に向いている(見る人から離れている):
【００２７】
【化１】
2011502152.tif 000002
【００２８】
例えば、ファイザーからXalatan(登録商標)として販売されているラタノプロスト[(1R, 2R, 3R, 5S)3,5-ジヒドロキシ-2-[(3R)-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル]シクロペンチル]-5-ヘプテノエート]は、プロスタグランジン類似体であり、ここで、RはHであり、Bは-CH2-であり、nは0であり、XはOCH(CH3)2であり、破線結合は二重結合を示す。Johnstoneに発行された米国特許第6,262,105号を参照のこと。Johnstoneは眉毛とまつ毛の毛髪の成長と色素沈着についてこの薬剤の刺激作用を報告したが、ラタノプロストはまつ毛には作用が不充分である。
【００２９】
他の例は、Lumigan(登録商標)、緑内障を治療するための0.03%点眼剤としてアーヴィン、カリフォルニアのAllergan, Inc.から販売されているビマトプロスト(シクロペンタンN-エチルヘプテンアミド-5-シス-2-(3α-ヒドロキシ-5-フェニル-1-トランス-ペンテニル)-3,4-ジヒドロキシ[lα、2β、3α、5α]である。ビマトプロストは、プロスタグランジン類似体であり、ここで、RはHであり、Bは-CH2-であり、nは0であり、XはNHC2H5であり、破線結合は二重結合を示す(米国公開出願第2003/0147823号)。FDAに認可された方法で適用される場合にまつ毛の成長を増加させるのに有効であると見いだされたビマトプロストは、まつ毛に用いるのに最も良く溶解するが、負の副作用、例えば、眼周囲の皮膚に沿った発赤や変色; 目への刺激; 及び異物感を有する。更に、ビマトプロストは、充血の最高発生率を有する。
【００３０】
緑内障の治療に用いられる他の合成プロスタグランジン類似体は、イソプロピル(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-[(1E,3R)-3-ヒドロキシ-4-[(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)オキシ]-l-ブテニル]シクロペンチル]-5-ヘプテノエート、又はトラバプロスト(TRAVATAN(登録商標)Alcon)であり、これは0.004%点眼剤として利用可能である。トラバプロストは、プロスタグランジン類似体であり、ここで、RはHであり、BはOであり、YはCF3であり、XはOCH(CH3)2であり、破線結合は二重結合を示す。トラバプロストは、まつ毛の成長にはほとんど機能せず、他の類似製品より長くかかる。
【００３１】
緑内障
緑内障は、視神経症の特徴的パターンにおいて網膜神経節細胞の喪失を含む視神経の一群の疾病である。用語“眼圧”及び“IOP”は、本明細書に同じ意味で用いられ、眼内部の液圧を意味する。IOPは、眼の毛様体による液体の房水の産生及び小柱網による排液の関数である。房水は、レンズと毛様小帯によって後方に、虹彩によって前方に制限された、毛様体から後眼房に流れる。次に、虹彩によって後方に、角膜によって前方に制限された、虹彩の瞳孔を通って前眼房に流れる。ここから、小柱網が房水をシュレム管を経て強膜神経叢と全身血液循環へ排出する。開放性隅角緑内障では、小柱網を通る流れが減少し; 隅角閉鎖緑内障では、虹彩が小柱網に対して押され、液が流出することを遮断する。IOPは、昼夜全体で変動する。IOPの平均値は、15.5mmHgであり、約2.75mmHg上下する。正常な眼の日変化は、3mmHg〜6mmHgである。夜の間、房水の産生がより緩慢なためにIOPは通常は減少する。緑内障の眼において変動が増加する場合がある。IOPは、また、心拍数、呼吸、運動、水分摂取量、全身性薬剤、局所用薬剤を含む、多くの他の因子によって変動する。アルコール消費は、IOPの一過性の減少につながる; カフェインは、IOPを増加させることになる。式: IOP = F/C + PV (式中、F = 房水形成速度、C = 流出量、PV = 上強膜静脈圧)は、IOPを動かす因子の定量的関係を与える。
【００３２】
IOPの上昇が緑内障を発症する重要な危険因子であるが、緑内障を引き起こすIOPの閾値は設定されない。一人が比較的低いIOPで神経損傷を発症することがありえるが、他の人は長い間IOPが高いが、決して損傷を発症することがない。緑内障が治療されないと、視神経の永続的な損傷及び失明に進行することになる結果として生じた視野欠損につながる。視野欠損は、しばしば長期間にわたって徐々に生じる; 視野損傷は、決して回復することができない。世界的に、緑内障は、失明の第2の主な原因であり、50歳以下の人々の0.5%、及び80歳を超える人々の10%に影響する。
【００３３】
高眼圧症は、緑内障に重要な危険因子である。視神経損傷又は視野欠損がない場合、高眼圧症(OHT)は、正常(ほぼ10mmHg〜20mmHg)より高いIOPによって定義される。2つの眼の間の圧力の差は、しばしば臨床的に重要であり、ある種の緑内障、虹彩炎、又は網膜剥離と潜在的に関連している。実際にIOPの測定値に対して角膜の厚さと強直の影響があることから圧力が異常に高くなる場合、屈折矯正手術のいくつかの形により従来のIOP測定が正常に見えることがありえる。IOPは、通常、年齢と共に上昇し、遺伝的に影響される場合がある。緊張低下、或いは低眼圧症は、典型的には5mmHg以下のIOPとして定義される。このような低IOPは、眼球の液漏れと収縮を示す場合がある。
【００３４】
眼の標準検査の間に日常的に行われる緑内障のためのスクリーニングには、眼圧測定によるIOPの測定、眼のサイズと形状の変化、前眼房隅角検査(又は隅角鏡検査法)、及び目に見える損傷、視神経乳頭陥凹比の変化、リム外観及び血管変化を求める視神経の検査が含まれる。網膜の神経線維層は、例えば、光コヒーレンストモグラフィ(OCT)、走査レーザ偏光測定(GDx)、走査レーザ検眼鏡、又は視神経乳頭解析装置(HRT3)を含む統計的画像技術を用いて評価することができる。
【００３５】
IOPが緑内障の唯一の主な危険因子であるが、種々の薬剤及び/又は外科治療によってIOPを低下させることが現在緑内障治療の中心である。通常は点眼による、緑内障を治療する薬剤のいくつかの種類が用いられている。これらの薬剤の各々は、局所と全身性の副作用を有することがありえる。更に、薬剤用法に対する順守は、厄介であり且つ費用がかかることになる。副作用が生じる場合には、患者はこれらを許容するか、又は薬剤用法を改善するために治療している医師と通じる用意がなければならない。薬剤による不充分な服薬遵守と引き続いての通院は、緑内障患者の失明のための主な誘因である。
【００３６】
プロスタグランジン類似体(例えばラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト)に加えて、いくつかの他の薬剤が緑内障を治療するために一般に用いられている。チモロール、レボブノロール(Betagen)、ベタキソロールのような局所用β受容体拮抗薬は、毛様体によって房水産生を減少させることができる。ブリモニジン(Alphagan)のようなα2-アドレナリン作動薬は、水産生を減少させることができ且つぶどう膜強膜流出を増加させることができる。エピネフリン、ジピベフリン(Propine)のようなより選択的でない交感神経様作用薬は、小柱網を通って、おそらくぶどう膜強膜流出経路を通って房水の流出を増加させることができる。ピロカルピンのような有糸分裂剤(副交感神経作動薬)は、毛様筋を収縮させ、小柱網をきつく締め、房水の流出増加を可能にすることができる。ドルゾラミド(Trusopt)、ブリンゾラミド(Azopt)、アセタゾラミド(Diamox)のような炭酸脱水酵素(CA)阻害剤は、毛様体のCAを阻止することによって、房水の分泌を低下させることができる。魚油及びω-3脂肪酸、ビルベリー、ビタミンE、カンナビノイド、カルニチン、コエンザイムQ10、クルクミン、サルウィア・ミルティオリザ(Salvia miltiorrhiza)、ダークチョコレート、エリスロポイエチン、ギンゴ・ビロバ(Ginkgo biloba)、ジンセン(Ginseng)、L-グルタチオン、ブドウ種子エキス、緑茶、マグネシウム、メラトニン、メチルコバラミン、N-アセチル-L-システイン、ピクノジェノール、レズベラトロール、クエルセチン及び塩を含むIOPを低下させるための追加の化合物が研究されている。
レーザも従来の手術もいずれも、先天性緑内障をもつものに対する一次療法である。一般に、これらの手術は、緑内障が治癒しないので、一時的な解決である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３７】
それ故、本発明の目的は、望ましくない副作用をほとんど引き起こさずにそれを必要としている被検者に局所適用される場合に適切な毛髪の成長を促進させるプロスタグランジン類似体を提供することである。更に、本発明は、眼圧を低下させるプロスタグランジン類似体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００３８】
一態様において、本発明は、上皮関連症状を治療する局所用組成物であって、(a)少なくとも1つの式Iの化合物又は式Iの塩 {式中、Xは、NHR4(ここで、R4は、OH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである); -N(R4)2として示される窒素が環の部分である環状置換基(ここで、(R4)2は、-(CH2)k-であり、ここで、kは2〜10である); 又はOR5(ここで、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである)であり; R1、R2及びR3は、各々独立してH、C1-C6アルキル、ホスフェート基、単糖、二糖又は多糖であり; 実線は、ほぼ平面にある結合を示し; 破線の結合は、シス又はトランス配置であり得る単結合又は二重結合を示し、ここで、少なくとも1つの二重結合がある; くさび形の結合は、平面の前方を向き; 斜線の結合は、平面の後方に向いている; Bは、-O-、-S-、-(CH2)a-(ここで、aは0、1、又は2である)、又は-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)、-SO-又はS(O)2であり、キラルの中心が存在するときには光学活性異性体が含まれ; Wm(ここで、mは、0以上である)は、アリール環上の炭素がN、S及びOからなる群より選ばれる少なくとも2つのヘテロ原子によって置き換えられてもよいことを示し; nは、0〜5の整数であり; Yは、1つ以上のC1-C5アルキル基、C1-C5ハロアルキル基、C1-C5アルコキシ基、C1-C5ハロアルコキシ基、C1-C5脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、環原子5-6個を有し且つ少なくとも1つのヘテロ原子を有する芳香族複素環基、ヘテロ原子は、N、O又はSである; C1-C5アルキル基で置換されていてもよいC3-C7シクロアルカン又はC3-C7シクロアルケンである}; 及び(b)担体を含み、組成物が適用された上皮表面上の毛髪の成長を促進させる、前記局所用組成物を提供する。局所用組成物の一実施態様よれば、XがNHR4である場合、R4は、OH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである。このような一実施態様において、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-(CH2)a-(ここで、aは、0、1、又は2である)であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-O-であり、m及びnは、0である。
【００３９】
他の実施態様によれば、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-S-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-SO-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-S(O2)-であり、m及びnは0である。他の実施態様によれば、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnは0である。他の実施態様によれば、Xが、-N(R4)2として示される、窒素が環の一部である環状置換基である場合、(R4)2は、-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)であり、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、(CH2)aであり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-O-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは-S-であり、m及びnは0である。他の実施態様によれば、Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-SO-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kが2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-S(O)2-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-NR6-(ここで、R6はH又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがOR5である場合、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである。他の実施態様によれば、XがOR5である場合、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートであり、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-(CH2)a-(ここで、aは、0、1又は2である)であり、m及びnは0である。他の実施態様によれば、XがOR5である場合、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートであり、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-O-であり、m及びnは、0である。
【００４０】
他の実施態様によれば、XがOR5である場合、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートであり、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-S-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがOR5である場合、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートであり、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-SO-であり、m及びnは0である。他の実施態様によれば、XがOR5である場合、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートであり、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-SO2-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがOR5である場合、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートであり、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、組成物は、16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルアミド、17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルアミド; 16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルメチルアミド及び17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドをからなる群より選ばれる少なくとも1つの化合物を含む。他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物は、16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルアミドである。他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物は、17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルアミドである。他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物は、16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドである。他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物は、17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドである。他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物は、(16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルアミドである。他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物は、(16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルメチルアミドである。他の実施態様によれば、組成物は、眼科用組成物である。他の実施態様によれば、組成物は、脱色素化毛髪に色素沈着を回復させる。
【００４１】
他の態様において、本発明は、眼圧を低下させる眼科用組成物であって、(a)少なくとも1つの式Iの化合物又は式Iの塩 {式中、Xは、NHR4(ここで、R4は、OH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又はカルバメートである); -N(R4)2として示される窒素が環の一部である環状置換基(ここで、(R4)2は、-(CH2)k-であり、ここで、kは2〜10である); 又はOR5(ここで、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである)であり; R1、R2及びR3は、各々独立してH、C1-C6アルキル、ホスフェート基、単糖、二糖又は多糖であり; 実線は、ほぼ平面にある結合を示し; 破線の結合は、シス又はトランス配置であり得る単結合又は二重結合を示し、ここで、少なくとも1つの二重結合がある; くさび形の結合は、平面の前方を向き; 斜線の結合は、平面の後方に向いている; Bは、-O-、-S-、-(CH2)a-(ここで、aは0、1、又は2である)、又は-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)、-SO-又はS(O)2であり、キラルの中心が存在するときには光学活性異性体が含まれ; Wm(ここで、mは、0以上である)は、アリール環上の炭素がN、S及びOからなる群より選ばれる少なくとも2つのヘテロ原子によって置き換えられてもよいことを示し; nは、0〜5の整数であり; Yは、1つ以上のC1-C5アルキル基、C1-C5ハロアルキル基、C1-C5アルコキシ基、C1-C5ハロアルコキシ基、C1-C5脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、環原子5-6個を有し且つ少なくとも1つのヘテロ原子を有する芳香族複素環基、ヘテロ原子は、N、O又はSである; C1-C5アルキル基で置換されていてもよいC3-C7シクロアルカン又はC3-C7シクロアルケンである}; 及び(b)担体を含む、前記眼科用組成物を提供する。眼科用組成物の一実施態様よれば、XがNHR4である場合、R4は、OH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである。一実施態様によれば、XがNHR4であり、RがOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-(CH2)a-であり、ここで、aは、0、1、又は2であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-O-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-S-であり、m及びnは、0である。
【００４２】
他の実施態様によれば、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-SO-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-S(O2)-であり、m及びnは0である。他の実施態様によれば、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnは0である。他の実施態様によれば、Xが、-N(R4)2として示される、窒素が環の一部である環状置換基であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、(CH2)a(ここで、aは、0、1、又は2である)であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、Xが、-N(R4)2として示される、窒素が環の一部である環状置換基であり、(R4)2が-(CH2)k-(kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-O-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、Xが、-N(R4)2として示される、窒素が環の一部である環状置換基であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-S-であり、m及びnは、0である。このような他の実施態様によれば、Xが、-N(R4)2として示される、窒素が環の一部である環状置換基であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-SO-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、Xが、-N(R4)2として示される、窒素が環の一部である環状置換基であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-S(O)2-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、Xが、-N(R4)2として示される、窒素が環の一部である環状置換基であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnは、0である。
【００４３】
他の実施態様によれば、XがOR5である場合、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである。他の実施態様によれば、XがOR5(ここで、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-(CH2)a-(ここで、aは、0、1又は2である)であり、m及びnは0である。他の実施態様によれば、XがOR5(ここで、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-O-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがOR5(ここで、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-S-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがOR5(ここで、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-SO-であり、m及びnは0である。他の実施態様によれば、XがOR5(ここで、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-SO2-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがOR5(ここで、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、組成物は、16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルアミド、17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルアミド; 16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルメチルアミド及び17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドをからなる群より選ばれる少なくとも1つの化合物を含む。他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物は、16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルアミドである。他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物は、17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルアミドである。他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物は、16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドである。他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物は、17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドである。他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物は、(16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルアミドである。他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物は、(16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルメチルアミドである。
【００４４】
他の態様において、本発明は、上皮関連症状を治療する方法であって、(a)少なくとも1つの式Iの化合物又は式Iの塩 {式中、Xは、NHR4(ここで、R4は、OH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである); -N(R4)2として示される窒素が環の一部である環状置換基(ここで、(R4)2は、-(CH2)k-であり、ここで、kは2〜10である); 又はOR5(ここで、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである)であり; R1、R2及びR3は、各々独立してH、C1-C6アルキル、ホスフェート基、単糖、二糖又は多糖であり; 実線は、ほぼ平面にある結合を示し; 破線の結合は、シス又はトランス配置であり得る単結合又は二重結合を示し、ここで、少なくとも1つの二重結合がある; くさび形の結合は、平面の前方を向き; 斜線の結合は、平面の後方に向いている; Bは、-O-、-S-、-(CH2)a-(ここで、aは0、1、又は2である)、又は-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)、-SO-又はS(O)2であり、キラルの中心が存在するときには光学活性異性体が含まれ; Wm(ここで、mは、0以上である)は、アリール環上の炭素がN、S及びOからなる群より選ばれる少なくとも2つのヘテロ原子によって置き換えられてもよいことを示し; nは、0〜5の整数であり; Yは、1つ以上のC1-C5アルキル基、C1-C5ハロアルキル基、C1-C5アルコキシ基、C1-C5ハロアルコキシ基、C1-C5脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、環原子5-6個を有し且つ少なくとも1つのヘテロ原子を有する芳香族複素環基、ヘテロ原子は、N、O又はSである; C1-C5アルキル基で置換されていてもよいC3-C7シクロアルカン又はC3-C7シクロアルケンである}を調製する段階; (b)段階(a)の少なくとも1つの化合物及び担体を含む組成物を配合する段階; 及び(c)化粧品的に有効な量の組成物をそれを必要としているヒトを含む被検者の上皮表面に局所適用する段階を含む、前記方法を提供する。方法の一実施態様よれば、XがNHR4である場合、R4は、OH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである。
【００４５】
一実施態様によれば、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-(CH2)a-であり、ここで、aは、0、1、又は2であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-O-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-S-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-SO-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-S(O2)-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、Xが、-N(R4)2として示される、窒素が環の一部である環状置換基であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、(CH2)a(ここで、aは、0、1、又は2である)であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、Xが、-N(R4)2として示される、窒素が環の一部である環状置換基であり、(R4)2が-(CH2)k-(kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-O-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、Xが、-N(R4)2として示される、窒素が環の一部である環状置換基であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは-S-であり、m及びnは0である。他の実施態様によれば、Xが、-N(R4)2として示される、窒素が環の一部である環状置換基であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-SO-であり、m及びnは、0である。
【００４６】
他の実施態様によれば、Xが、-N(R4)2として示される、窒素が環の一部である環状置換基であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-(SO2)-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、Xが、-N(R4)2として示される、窒素が環の一部である環状置換基であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがOR5である場合、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである。他の実施態様によれば、XがOR5であり、R5がアルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-(CH2)a-(ここで、aは、0、1又は2である)であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがOR5であり、R5がアルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-O-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがOR5であり、R5がアルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-S-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがOR5であり、R5がアルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-SO-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがOR5であり、R5がアルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-SO2-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがOR5であり、R5がアルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnは、0である。
【００４７】
他の実施態様によれば、組成物は、16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルアミド、17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルアミド; 16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルメチルアミド及び17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドからなる群より選ばれる少なくとも1つの化合物を含む。他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物は、16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルアミドである。他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物は、17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルアミドである。他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物は、16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドである。他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物は、17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドである。他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物は、(16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルアミドである。他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物は、(16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルメチルアミドである。他の実施態様によれば、上皮関連症状は、脱毛症である。他の実施態様によれば、組成物が局所適用される上皮表面は、眼瞼である。他の実施態様によれば、上皮関連症状は、少なくとも1つのまつ毛の脱毛症である。他の実施態様によれば、組成物が局所適用される上皮表面は、顔である。他の実施態様によれば、症状は、少なくとも一方の眉毛の脱毛症である。他の実施態様によれば、組成物が局所適用される上皮表面は、頭皮である。他の実施態様によれば、組成物が局所適用される上皮表面は、口唇より上である。他の実施態様によれば、方法は、更に、脱色素化毛髪に髪の色を回復させる段階を含む。他の実施態様によれば、方法は、更に、毛髪の成長を促進させる段階を含む。
【００４８】
他の態様において、本発明は、眼圧を低下させる方法であって、(a)少なくとも1つの式Iの化合物又は式Iの塩 {式中、Xは、NHR4(ここで、R4は、OH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである); -N(R4)2として示される窒素が環の一部である環状置換基(ここで、(R4)2は、-(CH2)k-であり、ここで、kは2〜10である); 又はOR5(ここで、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである)であり; R1、R2及びR3は、各々独立してH、C1-C6アルキル、ホスフェート基、単糖、二糖又は多糖であり; 実線は、ほぼ平面にある結合を示し; 破線の結合は、シス又はトランス配置であり得る単結合又は二重結合を示し、ここで、少なくとも1つの二重結合がある; くさび形の結合は、平面の前方を向き; 斜線の結合は、平面の後方に向いている; Bは、-O-、-S-、-(CH2)a-(ここで、aは0、1、又は2である)、又は-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)、-SO-又はS(O)2であり、キラルの中心が存在するときには光学活性異性体が含まれ; Wm(ここで、mは、0以上である)は、アリール環上の炭素がN、S及びOからなる群より選ばれる少なくとも2つのヘテロ原子によって置き換えられてもよいことを示し; nは、0〜5の整数であり; Yは、1つ以上のC1-C5アルキル基、C1-C5ハロアルキル基、C1-C5アルコキシ基、C1-C5ハロアルコキシ基、C1-C5脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、環原子5-6個を有し且つ少なくとも1つのヘテロ原子を有する芳香族複素環基、ヘテロ原子は、N、O又はSである; C1-C5アルキル基で置換されていてもよいC3-C7シクロアルカン又はC3-C7シクロアルケンである} を調製する段階、(b)段階(a)の少なくとも1つの化合物及び担体を含む眼科用組成物を配合する段階; 及び(c)眼圧を低下させる量の眼科用組成物をそれを必要としている被検者の眼に投与する段階を含む、前記方法を提供する。方法の一実施態様よれば、XがNHR4である場合、R4は、OH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである。一実施態様によれば、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-(CH2)a-であり、ここで、aは、0、1、又は2であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-O-であり、m及びnは、0である。
【００４９】
他の実施態様によれば、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-S-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-SO-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-S(O2)-であり、m及びnは0である。他の実施態様によれば、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnは0である。他の実施態様によれば、Xが、-N(R4)2として示される、窒素が環の一部である環状置換基であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、(CH2)a(ここで、aは、0、1、又は2である)であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、Xが、-N(R4)2として示される、窒素が環の一部である環状置換基であり、(R4)2が-(CH2)k-(kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-O-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、Xが、-N(R4)2として示される、窒素が環の一部である環状置換基であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-S-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、Xが、-N(R4)2として示される、窒素が環の一部である環状置換基であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-SO-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、Xが、-N(R4)2として示される、窒素が環の一部である環状置換基であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-SO2-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、Xが-N(R4)2として示される、窒素が環の一部である環状置換基であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがOR5である場合、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである。
【００５０】
他の実施態様によれば、XがOR5(ここで、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-(CH2)a-(ここで、aは、0、1又は2である)であり、m及びnは0である。他の実施態様によれば、XがOR5であり、R5がアルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-O-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがOR5であり、R5がアルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-S-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがOR5であり、R5がアルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-SO-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがOR5であり、R5がアルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-SO2-であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、XがOR5であり、R5がアルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnは、0である。他の実施態様によれば、組成物は、16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルアミド、17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルアミド; 16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルメチルアミド及び17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドからなる群より選ばれる少なくとも1つの化合物を含む。他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物は、16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルアミドである。他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物は、17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルアミドである。他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物は、16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドである。他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物は、17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドである。他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物は、(16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルアミドである。他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物は、(16-(3-クロロフェノキシ)-17, 18,19,20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルメチルアミドである。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本発明は、プロスタグランジンF2αの合成類似体に関する。
本明細書に用いられる“脂肪族”は、飽和であるパラフィン(アルカン)、不飽和であるオレフィン(アルケン又はアルカジエン)、及び三重結合を含有するアセチレン(アルキン)が挙げられるがこれらに限定されない、構成要素炭素原子の直鎖又は分枝鎖の配置を意味する。複雑な構造において、鎖は、分枝鎖であっても架橋されていてもよい。
【００５２】
本明細書に用いられる“アルキル”は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、デシル、ウンデシル、ドデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘネイコシル、デコシル、トリコシル、テトラコシル、ペンタコシル、その分枝鎖(非直鎖)異性体を含み、複数の置換度が可能である、炭素原子約1〜約25個の一価の直鎖(非分枝鎖)又は分枝鎖脂肪族基を意味する。本発明のいくつかの実施態様において、プロスタグランジン類似体は、炭素原子1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12個のアルキルを有する。
【００５３】
本明細書に用いられる“アルケニル”は、その中に1つ以上の二重結合を有し、二重結合が非共役か又は他の不飽和基に対して共役であり得(例えば、ポリ不飽和アルケニル)且つ無置換又は置換であり得、複数の置換度が可能である、一価の直鎖(非分枝鎖)又は分枝鎖炭化水素鎖を意味する。例えば、これらに限定されずに、アルケニルは、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2-エチルヘキセニル、2-プロピル-2-ブテニル、4-(2-メチル-3-ブテン)ペンテニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニル、ヘンエイコセニル、ドコセニル、トリコセニル、テトラシセニル、ペンタコセニル、フィチル、これらの分枝鎖異性体、及びオクタデカ-9,12-ジエニル、コクタデカ-9,12,15-トリエニル、及びエイコサ-5,8,11,14-テトラエニルを含むポリ不飽和アルケンであり得る。
【００５４】
本明細書に用いられる用語“アリール”は、ベンゼン環又は1つ以上の置換されていてもよいベンゼン環に縮合された置換されていてもよいベンゼン環系を意味し、複数の置換度が可能である。アリールの例としては、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチル、1-アントラセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
用語“アルキル”又は“アリール”又はこれらの接頭接尾のどちらかが置換基の名称で出てくる場合には、アルキルとアリールに対して上で示した制限を含むものとして解釈されるべきことは理解しなければならない。
【００５６】
本明細書に用いられる用語“カルバメート”又は“ウレタン”は、一般構造-NH(CO)O-を有する共通の官能基を共有する有機化合物群を意味する。
【００５７】
本明細書に用いられる用語“シクロアルキル”又は“脂肪族環状”は、1つ以上の不飽和度を有していてもよく、炭素原子3〜12個を有し、置換基で置換されていてもよく、複数の置換度が可能である脂環炭化水素基を意味するように同じ意味で用いられる。“シクロアルキル”としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書に用いられる用語“複素環”及び“複素環式”は、1つ以上の不飽和度を有していてもよく、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、又は-N-より選ばれる1つ以上のヘテロ原子置換を含有し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルによって置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルによって置換されていてもよいカルバモイル、アルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルによって置換されていてもよいアミノスルホニルが挙げられるがこれらに限定されず、複数の置換度が可能である、置換基で置換されていてもよい3〜12員複素環を意味するように同じ意味で用いられる。このような環は、他の1つ又は複数の“複素環式”環の1つ以上に縮合されていてもよい。“複素環式”の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、3-ピロリン、ピロリジン、ピリジン、ピリミジン、プリン、キノリン、イソキノリン、カルバゾール等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５９】
用語“C結合複素環”は、炭素原子を介して結合される複素環、例えば-(CH2)n-複素環(ここで、nは、1、2又は3である)又は-C<複素環(ここで、C<は、複素環内の炭素原子を示す)を意味する。同様に、N結合複素環であるR部分は、複素環の窒素原子を介して結合される複素環、例えば-N<複素環(ここで、N<は、複素環内の窒素原子を示す)を意味する。式I化合物に結合されるR部分のような可変基は、C結合複素環又はN-結合複素環であり得る。これらの複素環には、以下に記載されるもの又は本明細書に他で記載されるものを含む。
【００６０】
複素環の例としては、例として、ピリジル、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6H-l,2,5-チアジアジニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H-ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、1H-インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニル及びイサチノイルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６１】
例として、炭素結合複素環は、ピリジンの2、3、4、5、又は6位、ピリダジンの3、4、5、又は6位、ピリミジンの2、4、5、又は6位、ピラジンの2、3、5、又は6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの2、3、4、又は5位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの2、4、又は5位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの3、4、又は5位、アジリジンの2又は3位、アゼチジンの2、3、又は4位、キノリンの2、3、4、5、6、7、又は8位又はイソキノリンの1、3、4、5、6、7、又は8位に結合されるがこれらに限定されない。炭素結合複素環としては、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル、6-ピリジル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル、6-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピラジニル、5-ピラジニル、6-ピラジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、又は5-チアゾリルが挙げられる。
【００６２】
例として、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾロン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H-インダゾールの窒素原子又は1位、イソインドール、又はイソインドリンの2位、モルホリンの4位、カルバゾール、又はβ-カルボリンの9位に結合されるが、これらに限定されない。典型的には、窒素結合複素環は、1-アジリジル、1-アゼテジル、1-ピロリル、1-イミダゾリル、1-ピラゾリル、及び1-ピペリジニル及びこれらのいずれかの互変異性体のような構造が挙げられる。
【００６３】
“ヘテロアリール”は、芳香環又は1つ以上の芳香環を含有する2つ以上の縮合環を意味し、ここで、環又は縮合環は、1、2、3以上のヘテロ原子、通常は酸素(--O--)、窒素(--NX--)又はイオウ(--S--)を含み、ここで、Xは、--H、保護基又は置換されていてもよいアルキルである。例は、複素環に対して記載された通りである。
【００６４】
本明細書に用いられる用語“異性体”は、同じ数と種類の原子、つまり同じ分子量を有するが、原子の配置又は構成に関して異なる2つ以上の分子の1つを意味する。一般に、同一の分子式と化学式を有するが、これらの原子が空間において三次元的に配置される点で異なる化合物の差により、光学活性異性体又はエナンチオマーが生成する。これらのエナンチオマーは、(それらが平面偏光を回転させる方向に対してD-(右旋性、右回り又は+)又はL-(左旋性、左回り、又は-)と呼ばれる。化合物の光学形態の同じ部分の混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体として知られる。ラセミ混合物は光学不活性である。即ち、これはD-エナンチオマーとL-エナンチオマーの同じ部分からなる。すべてのアミノ酸(グリシンを除く)のα炭素原子は、不斉中心である。この不斉は、同様に、空間において原子の空間的配向の差を有する異性体を生成する。アミノ酸は、アミノ酸の旋光度の符号と大きさが測定される溶液のpH及び側鎖の種類の関数であるような光学活性であるが、ここでのD又はLの呼称は、光学活性を意味しない。その代わりに、関連化合物グリセルアルデヒドに相対する絶対配置を示す。
【００６５】
用語“O-結合部分”は、酸素原子を介して結合される部分を意味する。従って、R基がO-結合部分である場合、そのRは酸素を介して結合されるので、エーテル、エステル(例えば、--O--C(O)-置換されていてもよいアルキル)、カーボネート又はカルバメート(例えば、--0--C(O)--NH2又は--O--C(O)--NH-置換されていてもよいアルキル)であり得る。同様に、用語“S-結合部分”は、イオウ原子を介して結合される部分を意味する。従って、R基がS-結合部分である場合、そのRは、イオウを介して結合されるので、チオエーテル(例えば、--S-置換されていてもよいアルキル)、チオエステル(--S--C(O)-置換されていてもよいアルキル)又はジスルフィド(例えば、--S--S-置換されていてもよいアルキル)であり得る。用語“N-結合部分”は、窒素原子を介して結合される部分を意味する。従って、R基がN-結合部分である場合、R基は、窒素を介して結合されるので、及び、これらの1つ以上は、--NH--CH2--COOHのようなN-結合アミノ酸、--NH--C(O)--O-置換されていてもよいアルキルのようなカルバメート、--NH-置換されていてもよいアルキルのようなアミン、--NH-C(O)-置換されていてもよいアルキルのようなアミド又は--N3であり得る。用語“C-結合部分”は、炭素原子を介して結合される部分を意味する。1つ以上のR基が炭素を介して結合される場合、従って、これらの1つ以上は、--CH2--CH2--O--CH3、--C(O)-置換されていてもよいアルキルヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル又は=CH-置換されていてもよいアルキルのような-置換されていてもよいアルキルであり得る。
【００６６】
本明細書に用いられる用語“エトキシ”は、置換基-0-CH2CH3を意味する。
本明細書に用いられる用語“メトキシ”は、置換基-O-CH3を意味する。本明細書に用いられる用語“していてもよい”は、1つ又は複数のその後に記載された事象が起っても起こらなくてもよく、起こる1つ又は複数の事象も起こらない事象も双方を含むことをる。
【００６７】
本明細書に用いられる用語“炭水化物”は、複数のヒドロキシル基を有するアルデヒド又はケトン化合物を意味する。用語“単糖”又は“ショ糖”は、加水分解しない炭水化物を意味する。単糖類の例としては、グルコース(デキストロース)、フルクトース、ガラクトース、キシロース及びリボースが挙げられる。単糖類は、スクロース(ショ糖)のような二糖類及び多糖類(例えばセルロースやデンプン)の構造ブロックである。更に、ヒドロキシル基(最初と最後を除く)を支持する各炭素原子は、キラルであり、すべて同じ化学式を有する多くの異性体が生じる。
【００６８】
本明細書に用いられる用語“配置”は、分子の三次元形状を意味する。この形状は、2つ以上の結合パートナーを有する原子に対する共有結合の好ましい空間的配向に左右される。二次元表面上に三次元構造を示すために、結合の方向が結合した原子を接続している線によって指定されている斜視図が用いられる。下記式XIIlは、例示的斜視図を示すものである:
【００６９】
【化２】
2011502152.tif 000003
[式XIII]
【００７０】
式XIIIにおいて、結合方向を指定しているラインがそこで由来するように、配置の中心は炭素(C)原子である。置換基“A”に対して2つの結合によって示されるように、実線がほぼ平面にある結合を示す。置換基“B”に対する結合によって示されるように、くさび形の結合はこの平面の前方に向いている(見る人に向かって太い端)。斜線の結合は、置換基“D”に対する結合によって示されるように、平面の後方に向いている(見る人から離れている)。破線の結合は、シス又はトランス配置であり得る単結合又は二重結合を示す。
本発明のプロスタグランジンF2α類似体は、下記式(I)又は式(I)の塩の化合物である:
【００７１】
【化３】
2011502152.tif 000004
(式I)
【００７２】
{式中、
R1、R2及びR3は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、ホスフェート基、単糖、二糖又は多糖であり;
実線は、ほぼ平面にある結合を示し; 破線の結合は、シス又はトランス配置であり得る単結合又は二重結合を示し、ここで、少なくとも1つの二重結合がある; くさび形の結合は、平面の前方を向き(見る人に向かって太い端); 斜線の結合は、平面の後方に向いている(見る人から離れている);
Bは、-O-、-S-、-SO-、S(O2)-、-(CH2)a-(ここで、aは0、1、又は2である)、又は-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)であり;
Xは、NHR4(ここで、R4は、OH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである)であるか; Xは、-N(R4)2として示される窒素が環の部分である環状置換基(ここで、(R4)2は、-(CH2)k-であり、ここで、kは2〜10である)であるか; 又はOR5(ここで、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである)であり;
Wm(ここで、mは、0以上である)は、アリール環上の炭素がN、S及びOからなる群より選ばれる少なくとも2つのヘテロ原子によって置き換えられてもよいことを示し;
nは、0〜5の整数であり;
Yは、1つ以上のC1-C5アルキル基、C1-C5ハロアルキル基、C1-C5アルコキシ基、C1-C5ハロアルコキシ基、C1-C5脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、環原子5-6個を有し且つ少なくとも1つのヘテロ原子を有する芳香族複素環基、ヘテロ原子は、N、O又はSである; C1-C5アルキル基で置換されていてもよいC3-C7シクロアルカン又はC3-C7シクロアルケンである}。
【００７３】
好ましい実施態様において、
Xは、
NHR4(ここで、R4は、OH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又はカルバメートである);
-N(R4)2として示される窒素が環の一部である環状置換基(ここで、(R4)2は、-(CH2)k-であり、ここで、kは2〜10である); 又は
OR5(ここで、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである)であり;
R1、R2及びR3は、各々独立してH、C1-C6アルキル、ホスフェート基、単糖、二糖又は多糖であり;
実線は、ほぼ平面にある結合を示し; 破線の結合は、シス又はトランス配置であり得る単結合又は二重結合を示し、ここで、少なくとも1つの二重結合がある; くさび形の結合は、平面の前方を向き(見る人に向かって太い端); 斜線の結合は、平面の後方に向いている(見る人から離れている);
Bは、-O-、-S-、-(CH2)a-(ここで、aは0、1、又は2である)、又は-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)、-SO-又はS(O)2であり、キラルの中心が存在するときには光学活性異性体が含まれ;
Wm(ここで、mは、0以上である)は、アリール環上の炭素がN、S及びOからなる群より選ばれる少なくとも2つのヘテロ原子によって置き換えられてもよいことを示し;
nは、0〜5の整数であり; 
Yは、1つ以上のC1-C5アルキル基、C1-C5ハロアルキル基、C1-C5アルコキシ基、C1-C5ハロアルコキシ基、C1-C5脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、環原子5-6個を有し且つ少なくとも1つのヘテロ原子を有する芳香族複素環基、ヘテロ原子は、N、O又はSである; C1-C5アルキル基で置換されていてもよいC3-C7シクロアルカン又はC3-C7シクロアルケンである}。
【００７４】
いくつかの実施態様において、XがNHR4(ここで、R4は、OH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-(CH2)a-(ここで、aは、0、1又は2である)、m及びnは、0である。いくつかの実施態様において、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-O-であり、m及びnは、0である。いくつかの実施態様において、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-S-であり、m及びnは、0である。いくつかの実施態様において、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-SO-であり、m及びnは0である。いくつかの実施態様において、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-S(O)2-であり、m及びnは、0である。いくつかの実施態様において、XがNHR4であり、R4がOH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又はカルバメートである場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnは、0である。
【００７５】
いくつかの実施態様において、Xが、窒素が-N(R4)2として示される環の一部である環状置換基であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-(CH2)a-(ここで、aは、0、1、又は2である)であり、m及びnは、0である。いくつかの実施態様において、Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-O-であり、m及びnは、0である。いくつかの実施態様において、Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-S-であり、m及びnは、0である。いくつかの実施態様において、Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-SO-であり、m及びnは、0である。いくつかの実施態様において、Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-SO2-であり、m及びnは、0である。いくつかの実施態様において、Xが-N(R4)2であり、(R4)2が-(CH2)k-(ここで、kは、2〜10である)である場合、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルであり、m及びnは、0である。
【００７６】
いくつかの実施態様において、XがOR5である場合、R5は、アルケニル、アリール、アルキルシクロアルキル、複素環又はカルバメートである。このようないくつかの実施態様において、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-(CH2)a-(ここで、aは、0、1、又は2である)であり、m及びnは、0である。このようないくつかの実施態様において、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-O-であり、m及びnは、0である。このようないくつかの実施態様において、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-S-であり、m及びnは、0である。このようないくつかの実施態様において、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-SO-であり、m及びnは、0である。このようないくつかの実施態様において、R1、R2及びR3は、各々独立してHであり、Bは、-SO2-であり、m及びnは、0である。いくつかの実施態様において、Bは、-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnは、0である。
【００７７】
一実施態様において、R1、R2、及びR3は、Hであり、Xは、窒素結合シクロプロピル基であり、Bは、-CH2-であり、aは、1であり、m及びnは共に0である。この式Iの化合物は、17フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルアミドであり、下記構造を有する:
【００７８】
【化４】
2011502152.tif 000005
(式II)
【００７９】
他の実施態様において、R1、R2、及びR3は、Hであり、Xは、窒素結合メチルシクロプロピル基であり、Bは、-CH2-であり、aは、1であり、m及びnは共に0である。この化合物は、17フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドであり、下記構造を有する:
【００８０】
【化５】
2011502152.tif 000006
(式III)
【００８１】
式中、実線は、ほぼ平面にある結合を示し; くさび形の結合は、平面の前方を向き(見る人に向かって太い端); 斜線の結合は、平面の後方に向いている(見る人から離れている)。
更に他の実施態様において、R1は、ホスフェート基であり、R2は、Hであり、R3は、Hであり、Bは、Oであり、m及びnは、0であり、Xは、酸素結合シクロプロピル基である。この式Iの化合物は、下記構造を有する:
【００８２】
【化６】
2011502152.tif 000007
(式IV)
【００８３】
他の実施態様において、R1、R2、及びR3は、各々Hであり、Xは、窒素結合シクロプロピル基であり、Bは、-O-であり、m及びnは、0である。この式Iの化合物は、下記構造を有する:
【００８４】
【化７】
2011502152.tif 000008
(式V)
【００８５】
この化合物は、16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルアミドである。
他の実施態様において、R1、R2、及びR3は、各々Hであり、Xは、窒素結合メチルシクロプロピル基であり、Bは、-O-であり、m及びnは、0である。この化合物は、16-フェノキシテトラノルPGF2α、シクロプロピルメチルアミドであり、下記構造を有する:
【００８６】
【化８】
2011502152.tif 000009
(式VI)
【００８７】
他の実施態様において、R1、R2及びR3は、各々Hであり、Xは、窒素結合シクロプロピル基であり、Bは、CH2(ここで、aは1である)、nは、0であり、mは、2である。この式Iの化合物は、下記構造を有する:
【００８８】
【化９】
2011502152.tif 000010
(式VII)
【００８９】
他の実施態様において、R1は、ホスフェート基であり、R2は、Hであり、R3は、Hであり、Bは、SOであり、m及びnは、0であり、Xは、酸素結合シクロプロピル基である。この式Iの化合物は、下記構造を有する:
【００９０】
【化１０】
2011502152.tif 000011
(式VIII)
【００９１】
更に他の実施態様において、R1は、単糖(例えば、グルコース)であり、R2及びR3は、Hであり、Xは、窒素結合エチル基であり; Bは、-CH2(ここで、aは、1である)であり、m及びnは、0である。この式Iの化合物は、下記構造を有する:
【００９２】
【化１１】
2011502152.tif 000012
(式IX)
【００９３】
更に他の実施態様において、R1は、単糖(例えば、グルコース)であり、R2及びR3は、Hであり、Xは、窒素結合エチル基でありる; Bは、-CH2(aは、1である)であり、nは、2であり、Yは、窒素ヘテロ原子に結合されるシクロプロピル基である。この式Iの化合物は、下記構造を有する:
【００９４】
【化１２】
2011502152.tif 000013
(式X)
【００９５】
他の実施態様において、R1、R2及びR3は、各々-OHであり; XはNHR4(ここで、R4は、シクロプロピルである)であり; Bは、-Oであり; m = 0; Yは、Clであり; n = 1。この式Iの化合物は、下記構造を有する:
【００９６】
【化１３】
2011502152.tif 000014
(式XI)
【００９７】
式中、実線は、ほぼ平面にある結合を示し; くさび形の結合は、平面の前方を向き(見る人に向かって太い端); 斜線の結合は、平面の後方に向いている(見る人から離れている)。この化合物は、(16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルアミドである。
他の実施態様において、R1、R2及びR3は、各々-OHであり; Xは、NHR4(ここで、R4は、シクロプロピルメチルアミドである)であり; Bは、-Oであり; m = 0; Yは、Clであり; n = 1。この式Iの化合物は、下記構造を有する:
【００９８】
【化１４】
2011502152.tif 000015
(式XII)
【００９９】
式中、実線は、ほぼ平面にある結合を示し; くさび形の結合は、平面の前方を向き(見る人に向かって太い端); 斜線の結合は、平面の後方に向いている(見る人から離れている)。この化合物は、(16-(3-クロロフェノキシ)-17、18、19、20-テトラノルPGF2α)シクロプロピルメチルアミドである。
本発明の化合物は、医薬組成物に配合することができる。本明細書に用いられる“医薬的に許容され得る塩”は、塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸等に由来するもののような遊離アミノ基と形成されたもの、及びナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、2-エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等に由来するものが挙げられるがこれらに限定されない遊離カルボキシル基と形成されたものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１００】
本発明の化合物は、上皮関連症状を治療する方法であって、(a)本発明の少なくとも1つの化合物を調製する段階; (b)少なくとも1つの化合物で組成物を配合する段階; (c)組成物をそれを必要としている被検者に投与する段階を含む、前記方法に用いることができる。
本発明は、本発明の化合物及び担体を含む、ヒトを含むその治療を必要としている被検者において毛髪喪失を含む上皮関連症状を治療するための局所用組成物を提供する。
本明細書に用いられる語句“上皮”又は“上皮の”又は“上皮組織”は、皮膚及び粘膜を含むことを意味する。従って、本発明は、鼻、眼、顔、及び頭皮のような限定されない皮膚又は粘膜の症状を治療するのに有効な組成物を与える。
用語“局所用”は、本発明の組成物を適用点に、又はすぐ下に、投与することを意味する。
【０１０１】
語句“局所適用”は、上皮表面を含む1つ以上の表面(に適用することを記載している。局所適用は、影響を受ける表面の領域に直接適用することを意味する。組成物は、液体である場合には、注入、滴下、又は噴霧; 軟膏、ローション、クリーム、ゲル等である場合には、すり込むこと; 粉末である場合には、散布; 液体又はエアゾール組成物である場合には、噴霧によって; 又は他の適切な任意の手段によって適用することができる。
【０１０２】
他の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも1つの化合物及び担体を含む、その治療を必要としているヒトを含む被検者において毛髪喪失を含む上皮関連症状を治療するための局所用医薬組成物を提供する。
更に実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも1つの化合物及び担体を含む、その治療を必要としているヒトを含む被検者において毛髪喪失を含む上皮関連症状を治療するための局所用化粧品組成物を提供する。
【０１０３】
他の実施態様において、毛髪喪失を含む上皮関連症状を治療する方法であって、本発明の少なくとも1つの化合物及び担体を含む医薬的に有効な量の組成物をそれを必要としているヒトを含む哺乳動物の上皮表面に局所用に適用する段階を含む、前記方法が本明細書に提供される。
更に実施態様において、本発明は、毛髪喪失を含む上皮関連症状を治療する方法であって、本発明の少なくとも1つの化合物及び担体を含む化粧品的に有効な量の組成物をそれを必要としているヒトを含む被検者の表面に局所適用する段階を含む、前記方法を提供する。
更に実施態様において、本発明は、局所用組成物を調製する方法であって、本発明の少なくとも1つの化合物及び担体を混合する段階を含む、前記方法を提供する。
【０１０４】
本発明者らは、本発明の化合物を含有する本発明の組成物が美容症状を治療するために局所適用で効果的に使用し得ることを認識した。これらの本発明の組成物は、局所適用の場合に全身的作用を示さない。
本発明の組成物は、化粧品、薬用化粧品及び全身スキンケアの組成物だけでなく医薬組成物に有効に使うことができる。
一実施態様において、本発明の組成物は、医薬組成物である。本明細書に用いられる“医薬組成物”は、標的症状を阻止、強度の低下、治癒或いは治療するために使われる組成物を意味する。
他の実施態様において、本発明の組成物は、化粧品組成物である。本明細書に用いられる“化粧品組成物”は、洗滌するため、美しくするため、魅力を上げるため、又は外観を変えるために被検者又はその任意の一部にすり込むか、注入するか、撒くか、もしくは噴霧するか、導入するか、又は別の方法で適用することを意図する組成物、又はこのような任意の製品の成分として用いることを意図するが、このような用語が石鹸を含まないことを除く製品を意味する。
【０１０５】
他の実施態様において、本発明の組成物は、薬用化粧品組成物である。本明細書に用いられる用語“薬用化粧品組成物”は、化粧品組成物としても医薬組成物としても使われる組成物を意味する。
他の実施態様において、本発明の組成物は、脱色素化毛髪に毛髪色素沈着を回復させる化粧品組成物である。
【０１０６】
髪の色は、毛髪の色素沈着の結果である。毛包の底の幹細胞は、メラノサイト、毛髪と皮膚の色素を生成し保存する細胞を産生することに関与する。老化過程のある点で、毛髪の色素がほとんどなくなるまで、これらの細胞は色素がだんだん少なくなる。白髪は色素がなく、灰色の毛髪は多少色素がある。
灰色になる過程は、通常は段階的である。しかしながら、喫煙が早期の灰色になることを引き起こすことになることがわかった。更に、毛の色に影響する多くの病状がある。例えば、白皮症は、遺伝的異常であり、ヒトの毛髪、眼又は皮膚に色素が見いだされない。白斑は、自己免疫疾患の結果として生じる場合がある毛髪と皮膚の色の斑状消失である。適当な栄養と可逆的である栄養失調は、毛髪をより軽く、より薄く、且つより脆くさせることが知られている。ウェルナー症候群、老化促進に似ているまれな常染色体劣性疾患に罹患している患者は、毛髪が灰色になることや喪失を含む、若年成人として老化と関連している変化の多くを生じる。B12欠乏による悪性貧血もまた、早期に灰色になることを引き起こし得る。
【０１０７】
本発明の他の態様において、本発明の組成物は、担体を含む。本明細書に用いられる“担体”は、生物体にほとんど刺激を引き起こさず且つ本発明の組成物の化合物の生物活性及び特性を排除しない材料を記載する。担体は、治療される哺乳動物に投与するに適切にするために、充分に高純度で且つ充分に低毒性でなければならない。担体は、不活性であり得るか、又は医薬品の利点、化粧品の利点又はこれらの双方を有し得る。
担体のいくつかの限定されない代表例としては、保湿剤或いは湿潤剤、pH調整剤、毛髪コンディショニング剤、キレート化剤、防腐剤、乳化剤、増粘剤、溶解剤、浸透促進剤、抗刺激剤、着色剤及び界面活性剤が挙げられる。
【０１０８】
本明細書に用いられる“保湿剤”は、皮膚に水分を加えるか又は回復させる物質である。本発明において使用できる保湿剤或いは湿潤剤の代表例としては、グアニジン、グリコール酸及びグリコレート塩(例えばアンモニウム塩、第四級アルキルアンモニウム塩)、様々な形のいずれかのアロエ(例えば、アロエゲル)、アラントイン、ウラゾール、ポリヒドロキシアルコール(例えばソルビトール、グリセロール、ヘキサントリオール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール等、ポリエチレングリコール、糖、デンプン、糖誘導体、デンプン誘導体(例えば、アルコキシル化グルコース)、ヒアルロン酸、ラクトアミドモノエタノールアミン、アセトアミドモノエタノールアミン及びこれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０９】
当該技術において広く認識されるように、皮膚のpHが5.5であるので、局所用皮膚適用(刺激を避ける)のための組成物のpH値は、約pH 4.0〜約pH 7.0、又は約pH 5.0〜約pH 6.0、又は約pH 5.5又は本質的にpH 5.5であり得る。つまり、pH調整組成物は、典型的には、組成物のpHを望ましい値にするために添加される。それ故、本発明の組成物は、pH値が約7.2であるように配合される。適切なpH調整剤としては、例えば、1つ以上のアジピン酸、グリシン、クエン酸、水酸化カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、緩衝液又はこれらの任意の組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
本発明に関連して使用し得る適切な毛髪コンディショニング剤としては、例えば、1つ以上のコラーゲン、カチオン界面活性剤、変性シリコーン、タンパク質、ケラチン、ジメチコーンポリオール、第四級アンモニウム化合物、ハロゲン化第四級アンモニウム化合物、アルコキシル化カルボン酸、アルコキシル化アルコール、アルコキシル化アミド、ソルビタン誘導体、エステル、ポリマーエーテル、グリセリルエステル、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１１０】
毛髪刺激剤は、本発明の組成物に添加することができる。例えば、Procapil(登録商標)(FR 2 791 684、WO0058347)は、より濃くより充分な毛髪の目に見える外観を促進させ、毛髪が皮膚に固定する場合に表皮の接合部で成分の合成を高めることによって早期に髪が薄くなることや毛髪喪失を防止し、これは毛包をよりしっかりと頭皮に固定するのを助ける。米国特許第6,861,077号には、少なくとも1つの植物抽出物を含む組成物の適用を含むケラチン繊維を外因性損傷から保護する方法が記載されている。例えば、ジャガイモ(ソラナム・ツベロサム(Solanum tuberosum) L.)から得られる精製された糖タンパク質から構成される植物抽出物は、Dermolectine(登録商標)及びCapilectine(登録商標)としてSEDERMA, Inc.(フランス)から市販されている。ANCRIN(登録商標)(Sederma)、オクチルブチレートとグルタミンペプチドを含有するハイドログリコール溶液は、植物基質をトランスグルタミナーゼ、頭皮におけるタンパク質細網化を増加させるとともに毛髪を頭皮に固定するのを助けることが知られる酵素群に供給することによって毛髪喪失を減少させる。CapisomeTM(Sederma)は、ホモタウリン(3-アミノプロパンスルホン酸)、高レベルのペプチド及び含硫アミノ酸メチオニン及びシステイン; 及びマリンスルホポリサッカライドを含有する腸内細菌からバイオテクノロジー由来の細菌ろ液を含むリポソームである。(米国特許第6,376,557号を参照のこと、この明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする)。CapigenTM(Sederma)は、ホモタウリン(3-アミノプロパンスルホン酸)、選択されたペプチドを含む培地において培養された微生物の菌株から得られる細菌ろ液、このろ液は高レベルのペプチドを含有する、及び水に可溶であり且つ結合組織や滑液に見いだされる硫酸化多糖類の複合体であるマリン由来のスルホポリサッカライドを含む複合体である。Follicusan(登録商標)(Chemlishes Laboratorium Dr. Kurt Richter GmbH)は、水性アルコール溶媒中の牛乳、エチルパンテノール、イノシトール及び含硫アミノ酸(N-アセチルシステイン及びN-アセチルメチオニン)由来の画分から構成される。Anageline(登録商標)(Silab)は、ホワイトスイートルーピンからの抽出物を含有する。Cprillisil(モナコのExsymol S. A.M.)は、トリエタノールアミンを有するブチレングリコール中のジメチルシランジオールサリシレートの20%溶液である。Mahanimbaは、ニームの木(メディア・アザディラクタ(Melia azadirachta))の花と花序の抽出物であり、カロチノイド、アミノ酸、植物ステロール、ムチン、ポリアセチレン、及びセスキテルペンを含有する。Malkagniは、知性木(セラストルス・パニクラタ(Celastrus paniculata))の種子、葉及び花の抽出物であり、タンニン、無機塩、サポニン類、及び虹彩のグリコシドを含有する。Fitopur Bは、Sederma, Inc.から入手し得る複合体であり、3つの植物: ブークー(Buc hu barosma)、ヘンナ(ローソニア・イネルミス(Lawsonia inermis))及びヴィーナスヘアー(カピルス・ベネリス(Adiatium capillus-veneris))の抽出物を含む。ブークーの精油は、テルペン油ジオスフェノールとイオウ化合物を含有する。ヘンナの葉は、ルテオリン及びラキサントン、主にローソンを含むフラボン色素を含有する。ヴィーナスヘアーは、南フランスに自生の小さなモミである; これは利尿活性とエモリエント活性を有する。銅にキレート化されるジペプチド又��トリペプチドを含有するペプチド-銅複合体は、毛髪の成長を促進させる(米国特許第5,538,945号、米国特許第6,017,888号を参照のこと、これらの明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする)。微粒状プロゲステロン丸剤又はクリーム剤やエストロゲン丸剤又はクリーム剤の投与を含む、ホルモン補充療法(HRT)は、女性のアンドロゲン性脱毛症を治療するために用いられる。このような他の薬剤は、当業者よって知られている。
【０１１１】
キレート化剤は、場合により、防腐剤又は防腐剤系を増強するように本発明の組成物に添加されてもよい。穏やかな薬剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、EDTA誘導体、又はこれらの任意の組み合わせであるキレート化剤が特に有効である。
限定されるものではないが、本発明の組成物に用いられる適切な防腐剤としては、1つ以上のアルカノール、EDTA(エチレンジアミン四酢酸)二ナトリウム、EDTA塩、EDTA脂肪酸結合体、イソチアゾリノン、パラベン、例えばメチルパラベンやプロピルパラベン 、プロピレングリコール、ソルバート、尿素誘導体、例えばジアゾリンジニル尿素、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
本明細書に用いられる“乳化剤”は、乳剤の形成及び安定化を促進させる。適切な乳化剤は、天然材料、微細に分けられた固形物、又は合成材料でありえる。天然乳化剤は、動物源に由来しても植物源に由来してもよい。動物源からのものとしては、ゼラチン、卵黄、カゼイ、羊毛脂、又はコレステロールが挙げられる。植物の源からのものとしては、アラビアゴム、トラガカントゴム、コンドルス(chondrus)、又はペクチンが挙げられる。詳しくはセルロース誘導体からの植物源としては、粘度を増加させるためにメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。微細に分けられた乳化剤としては、ベントナイト、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、又は三ケイ酸マグネシウムが挙げられる。合成乳化剤としては、アニオン乳化剤、カチオン乳化剤又は非イオン乳化剤が挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンズアルコニウム又はポリエチレングリコール400モノステアラート、又はこれらの任意の組み合わせが特に有効である。
本明細書に用いられる“増粘剤”は、密度が高く粘稠度が粘着性の本発明の組成物を生成する薬剤を意味する。本発明の関連において使用し得る適切な増粘剤としては、例えば、ヒドロキシエチルセルロース(商標Natrosol(登録商標) 250又は350として市販されている)のような非イオン水溶性ポリマー、Polyquat 37(商標Synthalen(登録商標) CNとして市販されている)のようなカチオン水溶性ポリマー、脂肪アルコール、脂肪酸、アニオンポリマー、及びこれらのアルカリ塩及びこれらの混合物が挙げられる。
【０１１３】
本明細書に用いられる用語“可溶化剤”は、溶質を溶解することを可能にする物質を意味する。本発明に関連して使用できる可溶化剤の代表例としては、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸塩、メタリン酸ナトリウム、コハク酸、尿素、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、ジエチルアンモニウム-オルト-ベンゾエートのような複合体形成可溶化剤、及びTWEEN(登録商標)のようなミセル形成可溶化剤及びスパン、例えば、TWEEN 80(登録商標)が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物に使用できる他の可溶化剤は、実施例、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンn-アルキルエーテル、n-アルキルアミンn-オキシド、ポリオキサマー、アセトンのような有機溶媒、リン脂質及びシクロデキストリンである。
【０１１４】
本明細書に用いられる用語“浸透促進剤”は、皮膚を通って物質の送達を加速することが知られる薬剤を意味する。本発明に使用できる適切な浸透促進剤には、植物油が含まれるが、これに限定されない。このような油としては、例えば、ベニバナ油、綿実油、コーン油が挙げられる。
追加の増粘剤、浸透促進剤及び他の補助剤は、一般的には、イーストン、ペンシルバニアのMack Publishing社から出版されたレミントの製薬科学、第18版又は第19版に見いだされることができ、この文献の記載は、本願明細書に含まれるものとする。
【０１１５】
本明細書に用いられる“抗刺激剤”は、身体の一部の痛み、ざらつき又は炎症を防止するか又は低下させる薬剤を意味する。本発明の関連に使用し得る適切な抗刺激剤としては、例えば、ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症剤又はアロエベラ、カモミール、α-ビサボロール、コーラ・ニチダ抽出物、緑茶抽出物、ティーツリー油、甘草エキス、アラントイン、カフェイン又は他のキサンチン、グリチルリジン酸及び誘導体その誘導体が挙げられる。
現在知られている抗刺激剤は、水溶性抗刺激剤及び水不溶性抗刺激剤に分けることができる。このような組成物の代表例は、例えば、米国特許第5,482,710号に記載され、この明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。
【０１１６】
着色剤は、本発明の組成物にも用いることができる。着色剤には、化粧品の利点が必要とする色素又は染料又はこれらの組み合わせが含まれる。好適な顔料としては、酸化鉄及び酸化チタンが挙げられるが、これらに限定されない。適切な色素としては、FD&C認可着色剤、D&C認可着色剤、及び欧州及び日本に用いられるために認可されたものが挙げられる(Marmion, D. M., Handbook of US Colorants for Food, Drugs, Cosmetics, and Medical Devices, 3rd ed, 1991を参照のこと、この文献の記載は本願明細書に含まれるものとする)。本明細書に用いられる用語“色”は、物体又は物質によって反射されるか又は吸収される光に関する物質又は物体の品質を意味する。色の3つの特性は、色相、強度及び明度である。“色相”は、色のぼかし、色合い又は種類を意味する。“強度”、“彩度”及び“飽和”は、色の強度又は鋭さを意味するように同じ意味で用いられる。純粋で混ざり物がないときにだけ、色は強度が最大である。“明度”は、色の明るさ又は暗さの程度を意味する。
【０１１７】
本明細書に用いられる用語“界面活性剤”は、清浄剤のような表面活性物質を意味する。本発明の組成物と用いられる適切な界面活性剤としては、サルコシネート、グルタミネート、ナトリウムアルキルスルフェート、アンモニウムアルキルスルフェート、ナトリウムアルキルエススルフェート、アンモニウムアルキルエススルフェート、アンモニウムラウレス-n-スルフェート、ナトリウムラウレス-n-スルフェート、イソチオネート、グリセリルエーテルスルホネート、スルホスクシネート及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。より好ましくは、アニオン界面活性剤は、ナトリウムラウロイルサルコシネート、モノナトリウムラウロイルグルタメート、ナトリウムアルキルスルフェート、アンモニウムアルキルスルフェート、ナトリウムアルキルエススルフェート、アンモニウムアルキルエススルフェート、及びこれらの組み合わせからなる群より選ばれる。
いくつかの実施態様において、医薬的に許容され得る担体が組成物に含まれる。本明細書に用いられる用語“医薬的に許容され得る担体”は、皮膚或いは粘膜面に直接適用される場合、化合物が安定で且つ生物学的に利用可能なままである医薬品の局所投与に通例使用できる実質的に非毒性の任意の担体を意味する。
【０１１８】
他の実施態様において、本発明の組成物は、化粧品的に許容され得る担体を含む。本明細書に用いられる語句“化粧品的に許容され得る担体”は、化合物が安定で生物学的に利用可能なままである、化粧品の局所投与に通例使用できる実質的に非毒性の担体を意味する。化粧品的に許容され得る担体と医薬的に許容され得る担体は、しばしば同一でないとしても、実際は類似していることが理解される。
適切な医薬的に許容され得る担体としては、水、ワセリン(ワセリンTM)、石油、鉱油、植物油、動物油、有機及び無機のワックス、例えばミクロクリスタリン、パラフィン又はオゾケライトワックス、天然ポリマー、例えばキサンタン、ゼラチン、セルロース、コラーゲン、デンプン、又はアラビアゴム、アルコール、ポリオール等が挙げられる。また、上文に記載した担体も含まれる。
【０１１９】
他の実施態様において、本発明の組成物の医薬的に許容され得る担体には、徐放性又は遅延放出担体が含まれる。担体は、投薬頻度の低い更に/又は投薬量の減少した化合物、取扱いの容易さ、及び上皮関連症状に対する長期或いは又は遅延作用が得られるより効率的な投与を与えるように化合物の徐放性或いは遅延放出が可能な任意の材料であり得る。このような担体の限定されない例としては、天然ポリマー及び合成ポリマー等のリポソーム、マイクロスポンジ、マイクロスフェア、又はマイクロカプセルが挙げられる。皮膚層内に本発明の組成物の化合物の局在的送達を増強することができるリポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから形成することができる。
【０１２０】
適切な化粧品的に許容され得る担体は、CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, 8th edit., Wenninger & Canterbery, (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association, Inc., Washington, D. C, 2000)に記載され、この文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。また、上文に記載した担体も含まれる。
他の実施態様において、本発明の組成物は、本発明の組成物の化合物によって提供されるものに加えて、他の医薬品、薬用化粧品又は化粧品の作用を有する組成物を与えることを目標とする、1つ以上の追加の適合できる有効成分を更に含むことができる。本明細書に用いられる“適用できる”は、このような組成物の成分が、通常の使用状態の下で組成物の効力を実質的に低下させる相互作用がないように相互に組み合わせることが可能であることを意味する。
【０１２１】
一実施態様において、本発明の組成物の化合物は、有効成分である。
本明細書に用いられる語句“追加の有効成分”は、薬理学的、皮膚科的又は他の有益な任意の活性を及ぼす本発明の組成物の化合物以外の薬剤を意味する。“他の有益な活性”が本発明の組成物を用いて被検者によってこのように認められるだけのものでありえることは理解されるべきである。
【０１２２】
他の実施態様において、本発明の組成物の化合物は、新規な賦形剤である。本明細書に用いられる“新規な賦形剤”は、本発明の組成物に意図的に添加され且つ意図された投薬で治療作用を及ぼすことが意図されないが、製品の送達を改善するように作用することができる不活性成分を意味する。新規な賦形剤は、現在提案されたレベルの曝露、曝露の持続期間又は投与経路に関する既存の安全性データによって完全に認定されていない。新規な賦形剤の追加の特性は、2005年5月に医薬品評価研究の米国食品医薬品局センターによって発行された医薬賦形剤の安全評価のための産業非臨床試験のガイダンスに見いだすることができ、この文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。
【０１２３】
それ故、1つ以上の追加の有効成分を更に含む本発明の組成物は、上皮関連症状の治療としての使用に加えて、追加の有効成分を適用することが有益である任意の病状、美容上の症状及び/又は薬用化粧品の症状の治療において、更に効率的に用いることができる。
上皮関連症状を治療するために用いられる本発明の組成物に含まれる追加の有効成分には、保護剤、皮膚軟化剤、収斂剤、刺激剤、角質溶解剤、日焼け止め剤、日焼け剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原虫剤、にきび抑制剤、麻酔剤、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、かゆみ止め剤、抗酸化剤、化学療法剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン、ホルモン、ふけ抑制剤、皺取り剤、抗皮膚萎縮剤、皮膚硬化薬、洗滌剤、腐蝕剤及び色素沈着低下剤の1つ以上がいずれの組み合わせでも含まれるがこれらに限定されない。
【０１２４】
最も広い薬理学的意味において、“保護剤”は、有害な或いは不快な刺激から皮膚又は他の膜の露出面を分離する任意の薬剤である。本明細書に記載される保護剤は、散布粉末、吸着剤、機械的保護剤、及び硬膏剤の形を用いることができる。散布粉末は、上皮表面、潰瘍及び創傷を覆い保護するために用いられる比較的不活性で不溶性の材料である。通常、これらの物質は、水分を吸収し、乾燥剤として作用することができる微細に細分された粉末である。皮膚水分の吸収は、摩擦を減少させ、 ある種の細菌増殖を阻止する。保護吸着剤として用いられる材料の一部としては、ベントナイト、ビスマスの不溶性塩、ホウ酸、炭酸カルシウム(沈降)、セルロース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化チタン、酸化亜鉛及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。
【０１２５】
保護剤は、また、皮膚に投与して、材料及び製剤だけでなく適用される方法によっては可撓性又は半硬質でありえる粘着性の連続膜を形成することができる。この材料は、外部環境から閉鎖すること、化学的に助けること、及び他の薬剤のための賦形剤として役に立つことを含むいくつかのために役に立つことができる。機械的保護剤は、一般的に、コロジオン又は硬膏剤である。例としては、水酸化アルミニウムゲル、コロジオン、ジメチコーン、ワセリンガーゼ、吸収性ゼラチン膜、吸収性ゼラチンスポンジ、ゼラチン亜鉛、カオリン、ラノリン、無水ラノリン、鉱油、鉱油乳剤、鉱油ライト、オリーブ油、落花生油、ワセリン、シリコーン、親水コロイド等が挙げられる。
【０１２６】
いくつかの実施態様において、本発明の組成物に含まれる保護剤は、粘滑剤である。粘滑剤は、刺激、特に粘膜又は擦過組織を緩和するために主に使われる保護物質である。これらは、しばしば、領域を容易に覆い、薬を加えることができる粘着性のべたべたした製剤で表面に適用される。多くの化学物質は、鎮痛特性を有する。これらの物質としては、アルギン酸塩、粘質物、ゴム、デキストリン、デンプン、ある種の糖、及びポリマー多価グリコールが挙げられる。他のものとしては、アラビアゴム、寒天、ベンゾイン、カルボマー、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、トラガカントゴム、ヒドロゲル等が挙げられる。
【０１２７】
“皮膚軟化剤”は、一般的には、局所に、特に皮膚に適用し得る穏やかな脂肪様物質或いは油性物質である。皮膚軟化剤は、組織水分を増加させ、それによって、皮膚をより軟らかくより柔軟にする。皮膚の水分増加は、水と混ざらない閉塞性バリヤによって水分損失を防止することによって、湿潤剤によって皮膚の保水能力を増加させることによって、又は最も外部の皮膚層、角質層の落屑を変えることによって達成され得る。有効な皮膚軟化剤としては、ラノリン、鯨蝋、鉱油、パラフィン、ワセリン、白色軟膏剤、白色ワセリン、黄色軟膏剤が挙げられる。また、植物油、ワックス、セチルアルコール、グリセリン、親水性ワセリン、イソプロピルミリステート、ミリスチルアルコール、及びオレイルアルコールが挙げられる。
【０１２８】
“収斂剤”、作用が細胞表面と間質空間に本質的に制限されるような低細胞浸透性を有する、一般的にはタンパク沈殿剤が局所適用される。収斂作用は、組織の収縮としわて、また、青白化が随伴する。収斂剤は、血液を凝固することによって出血を抑えるか、治癒を促進させるか、皮膚を堅くするか又は発汗を減少させるように治療的に用いられる。収斂剤の主成分は、アルミニウム、亜鉛、マンガン、鉄又はビスマスの塩である。
【０１２９】
“刺激剤”は、刺激剤濃度、充血(通常は領域の発赤、紅潮した色又は熱によって示される領域又は体の一部における血液の過剰を意味する)、炎症、及び乾燥に基づいて、誘導する皮膚に局所作用する材料である。刺激剤としては、アルコール、芳香族アンモニア蒸留酒、ベンゾインチンキ、カンフルトウガラシ、及びコールタール抽出物が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、刺激剤は、発赤剤である。本明細書に用いられる“発赤剤”は、充血を誘導する物質であり、ここで、充血は、体の一部又は器官における血液量の増加を意味する。発赤剤によって誘導される発赤作用は、負傷した領域への循環増加から生じ、快適さ、温かさ、かゆみ及び知覚過敏の感情が随伴する。
【０１３０】
“角質溶解剤”(剥離剤)は、角質層の外部層を除去するように作用する。これは、角質増殖領域に特に有効である。角質溶解剤としては、過酸化ベンゾイル、フルオロウラシル、レゾルシノール、サリチル酸、トレチノイン等が挙げられる。
本発明の関連において使用できる日焼け止め物質の代表例としては、パラアミノ安息香酸及びその塩及びこれらの誘導体(エチル、イソブチル、グリセリルエステル; p-ジメチルアミノ安息香酸); アントラニレート(即ち、o-アミノベンゾエート; メチル、メンチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、リナリル、テルピニル、及びシクロヘキセニルエステル); サリチレート(アミル、フェニル、オクチル、ベンジル、メンチル、グリセリル、及びジプロピレングリコールエステル); ケイ皮酸誘導体(メンチル及びベンジルエステル、a-フェニルシンナモニトリル; ブチルシンナモイルピルベート); ジヒドロキシケイ皮酸誘導体(ウンベリフェロン、メチルウンベリフェロン、メチルアセトウンベリフェロン); トリヒドロキシケイ皮酸誘導体(エスクレチン、メチルエスクレチン、ダフネチン、及びグルコシド、エスクリン及びダフニン); 炭化水素(ジフェニルブタジエン、スチルベン); ジベンジルアセトン及びベンジルアセトフェノン; ナフトールスルホネート(2-ナフトール-3,6-ジスルホン酸及び2-ナフトール-6,8-ジスルホン酸のナトリウム塩); ジヒドロキシナフトエ酸及びその塩; o-及びp-ヒドロキシビフェニルジスルホネート; クマリン誘導体(7-ヒドロキシ、7-メチル、3-フェニル); ジアゾール(2-アセチル-3-ブロモインダゾール、フェニルベンゾキサゾール、メチルナフトキサゾール、種々のアリールベンゾチアゾール); キニン塩(重硫酸塩、硫酸塩、塩化物、オレイン酸塩及びタンニン酸塩); キノリン誘導体(8-ヒドロキシキノリン塩、2-フェニルキノリン); ヒドロキシ-又はメトキシ-置換ベンゾフェノン; 尿酸及びビオルル酸; タンニン酸及びその誘導体(例えば、ヘキサエチルエーテル); (ブチルカルボトール)(6-プロピルピペロニル)エーテル; ヒドロキノン; ベンゾフェノン(オキシベンゼン、スリソベンゾン、ジオキシベンゾン、ベンゾレゾルシノール、2,2',4,4'-テトラヒドロキシベンゾフェノン、2,2'-ジヒドロキシ-4,4'-ジメトキシベンゾフェノン、オクタベンゾン; 4-イソプロピルジベンゾイルメタン; ブチルメトキシジベンゾイルメタン; エトクリレン; オクトクリレン; [3-(4'-メチルベンジリデンボマノ-2-オン)及び4-イソプロピルジベンゾイルメタン、及びこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
本発明において使用できる太陽光線を浴びない日焼け剤の代表例としては、ジヒドロキシアセトン、グリセルアルデヒド、インドール及びこれらの誘導体が挙げられる、これらに限定されない。太陽光線を浴びない日焼け剤は、日焼け止め剤と組み合わせて使用し得る。
【０１３２】
本明細書に用いられる用語“抗生物質”は、主に感染症の治療に用いられる、細菌、及び他の微生物の増殖を阻止するか、又は破壊する能力を有する化学物質群のいずれもを意味する。抗生物質の例としては、ペニシリンG; メチシリン; ナフシリン; オキサシリン; クロキサシリン; ジクロキサシリン; アンピシリン; アモキシシリン; チカルシリン; カルベニシリン; メズロシリン; アズロシリン; ピペラシリン; イミペネム; アズトレオナム; セファロチン; セファクロル; セホキシチン; セフロキシム; セフォニシド; セフィネタゾール; セホテタン; セフプロジル; ロラカルベフ; セフェタメト; セホペラゾン; セホタキシム; セフチゾキシム; セフトリアキソン; セフタジジム; セフェピム; セフィキシム; セフポドキシム; セフスロジン; フレロキサシン; ナリジキシン酸; ノルフロキサシン; シプロフロキサシン; オフロキサシン; エノキサシン; ロメフロキサシン; シノキサシン; ドキシサイクリン; ミノサイクリン; テトラサイクリン; アミカシン; ゲンタマイシン; カナマイシン; ネチルマイシン; トブラマイシン; ストレプトマイシン; アジスロマイシン; クラリスロマイシン; エリスロマイシン; エリスロマイシンエストレート; エリスロマイシンエチルスクシネート; エリスロマイシングルコヘプトネート; エリスロマイシンラクトビオネート; エリスロマイシンステアレート; バンコマイシン; テイコプラニン; クロラムフェニコール; クリンダマイシン; トリメトプリム; スルファメトキサゾール; ニトロフラントイン; リファンピン; ムピロシン; メトロニダゾール; セファレキシン; ロキシスロマイシン; コ-アモキシクラブアネート; ピペラシリンとタゾバクタムの組み合わせ; 及びこれらの種々の塩、酸、塩基、及び他の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。抗菌抗生物質としては、ペニシリン、セファロスポリン、カルバセフェム、セファマイシン、カルバペネム、モノバクタム、アミノグリコシド、グリコペプチド、キノロン、テトラサイクリン、マクロライド、及びフルオロキノロンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
本明細書に用いられる用語“抗真菌剤”は、真菌の増殖を阻止するか又は死滅させる能力を有する化学物質群のいずれをも意味する。抗真菌剤としては、アンホテリシンB、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンジクロミン、ハチマイシン、ハミシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ニスタチン、ペシロシン、ペリマイシン、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ネオマイシン、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、トルシクレート、トリンダート、トルナフテート、フルコナウル、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロラニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロクス、クロキシキン、コパラフィネート、ジアムタゾール、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン、ウンデシレニン酸、及びプロピオン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
本明細書に用いられる用語“抗ウイルス剤”は、主にウイルス性疾患の治療に用いられるウイルスの複製を阻止するか又は死滅させる能力を有する化学物質群のいずれをも意味する。抗ウイルス剤としては、アシクロビル、シドフォビル、シタラビン、ジデオキシアデノシン、ジダノシン、エドクスジン、ファムシクロビル、フロキシウリジン、ガンシクロビル、イドキシウリジン、 イノシンプラノベクス、ラミブジン、MADU、ペンシクロビル、ソリブジン、スタブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ザルシタビン、ジドブジン、アセマンナン、アセチルロイシン、アマンタジン、アミジノマイシン、デラビルジン、ホスカメット、インジナビル、インターフェロン(例えば、IFN-α)、ケトキサル、リゾチーム、メチサゾン、モロキシジン、ネビラピン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、リトナビル2、サキナビル、スタイリマイシン、スタトロン、トロマンタジン、ジドブジン(AZT)及びキサゾン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
本明細書に用いられる用語“抗原虫剤”は、主に原虫感染症の治療に用いられる原生動物の増殖を阻止するか又は死滅させる能力を有する化学物質群のいずれをも意味する。抗原虫剤の例としては、ピリメタミン(Daraprim(登録商標))スルファジアジン、及びロイコボリンが挙げられるが、これらに限定されない。
にきび抑制剤の例としては、サリチル酸、イオウ、グリコール、ピルビン酸酸、レゾルシノール、N-アセチルシステインのような表皮剥離剤; 及びレチノイン酸のようなレチノイド及びその誘導体(例えば、シス及びトランス、エステル)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
“麻酔剤”は、感覚の低下又は消失を生じる薬剤を意味する。本発明の関連において用いるのに適切である麻酔剤の限定されない例としては、リドカイン、ブピバカイン、クロルプロカイン、ジブカイン、エチドカイン、メピバカイン、テトラカイン、ダイクロニン、ヘキシルカイン、プロカイン、コカイン、ケタミン、プラモキシン及びフェノールの医薬的に許容され得る塩が挙げられる。
【０１３７】
本明細書に用いられる“ステロイド系抗炎症剤”は、17-炭素4-環系を含有する多くの化合物のいずれか1つを意味し、ステロール、種々のホルモン(同化ステロイドとして)、及びグリコシドが挙げられる。ステロイド系抗炎症剤の代表例としては、コルチコステロイド、例えばヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、α-メチルデキサメタゾン、デキサメタゾンホスフェート、ベクロメタゾンジプロピオネート、クロベタゾールバレレート、デソニド、デソキシメタゾン、デソキシコルチコステロンアセテート、デキサメタゾン、ジクロリゾン、ジフロラゾンジアセテート、ジフルコルトロンバレレート、フルアドレノロン、フルクロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、フルメタゾンピバレート、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、フルプレドニデン(フルプレドニリデン)アセテート、フルランドレノロン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンブチレート、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、ジフルオロゾンジアセテート、フルラドレノロン、フルドロコルチゾン、ジフルロゾンアセテート、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾン及びそのエステルの残り、クロロプレドニゾン、クロルプレドニゾンアセテート、クロコルテロン、クレスシノロン、ジクロリゾン、ジフルルプレドネート、フルクロロニド、フルニゾリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンバレレート、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオネート、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、トリアムシノロン、及びこれらのの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
“非ステロイド系抗炎症剤”は、これらの作用においてアスピリン様である大きな薬剤群を意味し、イブプロフェン(Advil)(登録商標)、ナプロキセンナトリウム(Aleve)(登録商標)及びアセトアミノフェン(Tylenol)(登録商標)が挙げられる。本発明の関連において使用できる非ステロイド系抗炎症剤の追加の例としては、オキシカム、例えばピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカム、CP-14,304; ジサリシド、ベノリレート、トリリセート、サファピリン、ソルピリン、ジフルニサル、フェンドサル; 酢酸誘導体、例えばジクロフェナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセマタシン、フェンチアザク、ゾメピラク、クリンダナク、オキセピナク、フェルビナク、ケトロラク; フェナム酸、例えばメフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸; プロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロプフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン; ピラゾール、例えばフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、トリメタゾンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの非ステロイド系抗炎症剤の混合物だけでなく、これらの薬剤の皮膚科的に許容され得る塩及びエステルが使われてもよい。例えば、エトフェナム酸、フルフェナム酸誘導体が、局所適用に特に有効である。
【０１３９】
本明細書に用いられる“かゆみ止め剤”は、かゆみを低下させるか、取り除くか又は予防する物質を意味する。適切なかゆみ止め剤としては、メチジラジン及びトリメプラジンの医薬的に許容され得る塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
本明細書に用いられる“抗酸化剤”は、酸素又は過酸化物によって促進される酸化又は反応を阻止する物質を意味する。本発明の関連において使用できる抗酸化剤の限定されない例としては、アスコルビン酸(ビタミンC)及びその塩、脂肪酸のアスコルビルエステル、アスコルビン酸誘導体(例えば、マグネシウムアスコルビルホスフェート、ナトリウムアスコルビルホスフェート、アスコルビルソルベート)、トコフェロール(ビタミンE)、トコフェロールソルベート、トコフェロールアセテート、トコフェロールの他エステル、ブチル化ヒドロキシ安息香酸及びこれらの塩、6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸(商品名Trolox(登録商標)として市販されている)、没食子酸及びこのアルキルエステル、特にプロピルガレート、尿酸及びその塩及びアルキルエステル、ソルビン酸及びその塩、リポ酸、アミン(例えば、N,N-ジエチルヒドロキシルアミン、アミノグアニジン)、スルフヒドリル化合物(例えば、グルタチオン)、ジヒドロキシフマル酸及びその塩、グリシンピドレート、アルギニンピロレート、ノルジヒドログアイアレチン酸、ビオフラボノイド、クルクミン、リシン、メチオニン、プロリン、スーパーオキシドジスムターゼ、シリマリン、茶抽出物、ブドウの皮/種の抽出物、メラニン、及びローズマリー抽出物が挙げられる。
【０１４１】
“化学療法剤”は、疾患の治療又は制御に用いられる薬品を意味する。本発明の関連において使用できる化学療法剤の限定されない例としては、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、マイトマイシンC、5-FU、パクリタキセル、ドセタキセル、アクチノマイシンD、コルヒチン、トポテカン、イリノテカン、ゲムシタビンシクロスポリン、ベラパミル、バルスポドル、プロベネシド、MK571、GF120918、LY335979、ビリコダル、テルフェナジン、キニジン、ペルビレインA及びXR9576が挙げられる。
【０１４２】
本明細書に用いられる"抗ヒスタミン剤"は、体内のヒスタミンを妨げ且つアレルギー反応(例えば枯草熱)及び風邪の症状を治療するために用いられる種々の化合物のいずれもを意味する。本発明の関連において使用できる抗ヒスタミン剤の限定されない例としては、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、デキシクロルフェニラミン、トリポリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、ピペラジン、ピペリジン、アステミゾール、ロラタジン及びテルフェナジンが挙げられる。
【０１４３】
本明細書に用いられる“ビタミン”は、ほとんどの動物の栄養に対してごく少量で不可欠な種々の有機物質のいずれもを意味する; ビタミンは、代謝過程の調節において特にコエンザイム及びコエンザイム前駆物質として作用する。本発明の関連において使用できるビタミンの限定されない例としては、ビタミンA及びその類似体及び誘導体: レチノール、レチナール、レチニイルパルミテート、レチノイン酸、トレチノイン、イソトレチノイン(まとめてレチノイドとして知られる)、ビタミンE(トコフェロール及びその誘導体)、ビタミンC(L-アスコルビン酸及びそのエステル及び他の誘導体)、ビタミンB3(ナイアシンアミド及びその誘導体)、αヒドロキシ酸(例えばグリコール酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸等)及びβヒドロキシ酸(例えばサリチル酸等)が挙げられる。
【０１４４】
本明細書に用いられる“ホルモン”は、他の部位において活性の引き金を引くように血液によって進行する体の器官が生じる天然物質又はこれらの合成類似体を意味する。本発明の関連において用いるのに適切なホルモンとしては、カルシフェロール(ビタミンD3)及びその製品、アンドロゲン、エストロゲン及びプロゲステロン が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４５】
本明細書に用いられる“ふけ防止剤”は、特に頭皮の頭垢が小さな白色の又は灰色がかった鱗屑ではがれ落ちる皮膚上に形成されることを低下させるか、排除するか又は予防する薬剤を意味する。本発明の関連において使用できる例示的なふけ防止成分は、亜鉛ピリチオン、シェール油、スルホン化シェール油のようなその誘導体、硫化セレン、イオウ; サリチル酸、コールタール、ポビドンヨード、ケトコナゾールのようなイミダゾール、ジクロロフェニルイミダゾロジオキサラン、クロトリマゾール、イトラコナゾール、ミコナゾール、クリムバゾール、チオコナゾール、スルコナゾール、ブトコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾールニトライト及び可能なあらゆる立体異性体及びアントラリン、ピロクトンオラミン(Octopirox)、硫化セレン、シクロピロキシオラミンのようなその誘導体、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
“抗皮膚萎縮活性剤”は、落屑の自然過程を促進するか又は維持することによって表皮層を補充するか又は若返らせるのに有効な物質を意味する。本発明の関連において使用し得る抗しわ活性剤及び抗皮膚萎縮活性剤の例としては、レチノイン酸、そのプロドラッグ及びその誘導体(例えば、シス及びトランス)及び類似体; サリチル酸及びその誘導体、D及びL含硫アミノ酸及びこれらの誘導体及び塩、特にN-アセチル誘導体、好ましい例はN-アセチルL-システインである; チオール、例えばエタンチオール; α-ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸、及び乳酸; フィチン酸、リポ酸; リゾホスファチジン酸、及び表皮剥脱剤(例えば、フェノール等)が挙げられる。皮膚硬化剤又は硬化剤も使うことができる。“硬化剤”は、硬化療法において静脈に注入される化学的刺激剤として用いられる薬剤を意味する。最も一般的なものは、モルイン酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ラウレス9及びエタノールアミンオレエートである。
【０１４７】
本発明に用いることができる洗滌剤は、界面活性剤ベースの洗滌剤を含み、その例は上文に記載されている。当業者に知られる他の界面活性剤ベースでない洗滌物質も使うことができる。
“腐蝕剤”は、化学作用によって上皮組織を破壊するか又は侵食することができる物質を意味する。腐蝕剤は、死んだ皮膚細胞を除去するために使用し得る。例えば、β-ヒドロキシ酸、角質溶解作用の強い天然由来の酸は、問題の皮膚、座瘡又は剥離に有効である。
【０１４８】
“低色素沈着剤”は、皮膚の色素を除去することができる物質を意味する。好適な低色素沈着剤としては、ヒドロキノン、メキノール、及びセリンプロテアーゼ阻害剤を含む、活性大豆及びレチノイン酸を含む種々のプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。
本発明の局所用組成物は、皮膚に局所適用することができ、溶液、油、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、乳液、クレンザ、モイスチャライザ、スプレー、皮膚貼付剤等を含むいかなる形でもよい。
他の実施態様において、本発明の化合物、担体及び、場合により追加されてもよい有効成分は、溶液、エマルション又はゲル懸濁液を含む組成物に形成される。
【０１４９】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物、医薬担体又は化粧用担体及び、場合により1つ以上の追加されてもよい有効成分は、溶液の形である。溶液は、溶質又は溶解した物質(例えば本発明の化合物及び、場合により1つ以上であってもよい有効成分)を水又は有機溶媒、例えば、アルコール(例えばエタノール又はイソプロパノール、アセトン)のような溶媒担体全体にわたって一様に混合することによって調製することができる。
【０１５０】
他の好ましい態様において、本発明の化合物、担体及び選択できる他の成分を含む組成物は、エマルジョンに分散させることができる。エマルジョンは、一方がもう一方の全体にわたって一様に分散され且つ最も大きなコロイド状粒子に同じか又はそれより大きい直径を有する小球からなる2つの混ざらない液体担体を組み合わせることによって調製される二相系である。球状サイズは、重要であり、系が最大安定性を達成するようでなければならない。通常、第3物質、乳化剤が配合されない限り、二相の分離は生じない。従って、基本エマルジョンは、少なくとも3つの成分、2つの混ざらない液体担体及び乳化剤並びに本発明の化合物を含有する。ほとんどのエマルジョンは、水相を非水相に配合する(又はその逆)。しかしながら、非水溶非混和系グリセリンとオリーブ油の基本的に非水性の、例えば、アニオン界面活性剤とカチオン界面活性剤であるエマルジョンを調製することは可能である。
本発明に用いられる乳化剤担体は、上文に記載されている。
本発明の組成物が本発明の化合物を含むエマルジョンである場合、非脂質ベースの賦形剤は化合物の性質が親油性のために特に有効である。
他の実施態様において、本発明の化合物を含有する組成物は、ゲル懸濁液、 (半固体担体)又は固体担体と混合されて、ペースト、粉末、軟膏剤、クリーム、ローション、ヒドロゲル等を形成することができる。
【０１５１】
例えば、ゲル-懸濁液の形である軟膏を調製することができる。これらは、上皮への外用に意図された半固体製剤である。一般に、軟膏基剤は、基剤として白色ワセリンを用いることができる炭化水素基剤(油脂性); 親水性ワセリン又は無水ラノリンを用いることができる吸着基剤(無水); エマルジョン基剤(水と油のタイプ); エマルジョン基剤(油と水のタイプ); 及び軟膏基剤としてポリエチレングリコールをしばしば用いる水溶性基剤に分類される。
【０１５２】
本発明の追加の組成物は、イーストン、ペンシルバニアのMack Publishing社から出版されたレミントンの製薬科学、第18版又は第19版に記載されているような当該技術において既知である技術を用いて容易に調製することができ、この文献の記載は本願明細書に全体として含まれるものとする。
いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、約0.001%〜約10.0%w/wの本発明の化合物を含む。
【０１５３】
本発明の他の態様において、上文に記載される組成物を調製する方法が提供される。プロセスには、一般的には、上文に記載されるように、本発明の少なくとも1つの化合物及び医薬的に、化粧品的に又は薬用化粧品的に許容され得る担体を混合することが含まれる。上で詳述される追加の有効成分が組成物中に存在する場合、プロセスには、これらの成分を有効成分と担体と一緒に混合することが含まれる。本発明のプロセスにおいて用いられる混合技術は、局所用組成物を処方するための既知の技術のいずれか1つを含むことができる。本発明のプロセスにおいて使用できる様々な例示的な製剤技術は、例えば、Harry's Cosmeticology, 7th Edit., J B Wilkinson & RJ Moore, Longmann Scientific & Technical, 1982に記載されており、この文献の記載は本願明細書に全体として含まれるものとする。
本発明の他の態様においては、毛髪喪失を含む上皮組織と関連している病状、化粧状態及び/又は薬用化粧状態を治療する方法が提供される。前記方法は、医薬的に、化粧品的に又は薬用化粧品的に有効な量の上記の本発明の組成物を表面に適用することにより行われる。
【０１５４】
本明細書に用いられる用語“医薬的に有効な量”、“化粧品的に有効な量”、“薬用化粧品的に有効な量”、又は“眼圧を低下させる量”は、被検者に投与した後に治療効果或いは有益な効果が得られる量の本発明の組成物のいずれもを意味する。医薬品、薬用化粧品又は化粧品の効果は、疾患又は障害を治癒するか、最小限にするか、予防するか又は改善させることができるか、物理的外観と審美感を改善させることができるか、又は他のいかなる医薬品、薬用化粧品又は化粧品の有益効果を有しえる。物質の濃度は、医薬品、薬用化粧品又は化粧品の効果を及ぼすように選ばれるが、当業者の範囲及び健全な判断の範囲内で有意な副作用を避けるのに充分に低い濃度である。組成物の有効な量は、治療している具体的な上皮組織、治療している生体被検者の年齢及び物理的状態、衆症状の重症度、治療の期間、併行治療法の種類、使われる個々の化合物、組成物又は他の有効成分、用いられる具体的な担体、及び類似の要因により変動してもよい。
【０１５５】
当業者は、単位投与量を決定することによって本発明の組成物の医薬的に有効な量を決定することができる。本明細書に用いられる“単位投与量”は、最大作用の50%の応答を生じるのに必要とされる本発明の組成物の量(即ち、ED50)を意味する。単位投与量は、試験管内又は動物モデル試験システムに由来する用量反応曲線から推定することによって評価することができる。
【０１５６】
本発明のいくつかの実施態様によれば、本発明の組成物は、必要であるように局所適用される。いくつかの実施態様によれば、本発明の組成物は、1日1〜4回局所適用される。いくつかの実施態様によれば、本発明の組成物は、1日に2回(例えば、朝の1回と晩に1回)局所適用される。いくつかの実施態様によれば、本発明の組成物の局所適用は、好ましくは毎日行われる。いくつかの症状は、不確定の時間の局所適用を必要とすることがありえる。
【０１５７】
一実施態様において、本発明の組成物は、被検者の上皮表面に局所投与される。本発明の組成物が局所適用され得る上皮表面の限定されない例としては、前腕の外側面、脚、肘、足、手の甲、背中、頭皮、顔、眉毛、まぶた、口唇、及び他の皮膚表面の外側面、及び本明細書に記載されるあらゆる粘膜が挙げられる。
【０１５８】
或はまた、組成物は、例えば、包帯、絆創膏、又は経皮貼布剤の成分として上皮症状に投与することができる。これらの場合において、組成物は、包帯、絆創膏、又は経皮貼付剤の一体的な成分であってもよく、それによって上皮表面に適用される。
本明細書に用いられる用語“治療する”は、症状の進行を止めるか、実質的に阻止するか、遅らせるか又は後退させること、症状の臨床症状又は審美的症状を実質的に改善させること、症状の臨床症状又は審美的症状の外観を実質的に予防すること、有害な又は不快な刺激から保護すること、又はほとんどの場合健康的な上皮組織を促進させることが含まれる。
【０１５９】
用語“症状”には、皮膚又は粘膜に関連した種々の症状が含まれる。この用語は、障害又は疾病、健康的な上皮の増進; ドライスキン; 及び基礎にある機序又は障害によって引き起こされる炎症を含むことを意味する。
いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、脱毛症のような限定されないすでに存在する皮膚症状を治療するために投与される。
局所用治療組成物は、まつ毛の脱毛症及び眉毛の脱毛症を治療する眼科用製剤として処方することができる。局所投与のための眼科用製剤は、(医薬)担体、例えば滅菌及び非滅菌水溶液、アルコールのような共通溶媒中の非水溶液、又は液体油又は固体油の基剤中の式Iの化合物を含む溶液を含むことができる。このような製剤は、例えば、ワシントンD. CのAmerican Pharmaceutical Associationから出版された“The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding," Sec. Edit., V. Allen, Jr., Ph.D.、イーストン、ペンシルバニアのMack Publishing社から出版された“レミントンの製薬科学”、第18版又は第19版に記載されるように、当該技術において知られる技術を用いて容易に調製することができ、こられの文献の記載は本願明細書に全体として含まれるものとする。眼科用製品を調製する際に、当業者は、無菌性、緩衝能とpH、等張性、粘性、安定性、添加剤、粒径、包装及び防腐剤を含む多くの全般的な考察を配慮する。
【０１６０】
適切に保存される滅菌等張溶液は、眼科用溶液を調製するのに適切である。ほとんどの場合、有効成分の濃度が低い、即ち、約2.5%〜約3.0%より低い場合、有効成分は等張賦形剤に直接溶解することができる。いくつかの実施態様において、適合できる賦形剤、例えば防腐剤、抗酸化剤、粘度増強剤が添加される場合がある。投与の間の快適さのために、眼科用溶液や点鼻液の剤形は、体液と“等張”でなければならない。
【０１６１】
眼科用懸濁液は、適切な懸濁剤や分散剤を含有する水性賦形剤中の微細に分けられた、比較的不溶の成分の分散液である。用量の一様性は、懸濁された物質を分配させるように懸濁液の活発な振盪をしばしば必要とする。眼科用懸濁液中の粒子のサイズは、粒子が眼を刺激しないほど充分に小さいように微粒状にされなければならない。
眼科用軟膏は、より長い接触時間とより大きい全バイオアべイラビリティの利点を与える。単位時間に放出される固体の量は、濃度、軟膏基剤の溶解性、及び基剤における物質の拡散率の関数である。眼科用軟膏は、眼を刺激せず、有効成分の拡散を可能にし、且つ適切に保存される場合に有効成分の活性をかなりの期間保持するように調製される。白色のワセリンは、主に眼科用軟膏に用いられる基剤である。製剤に配合される粉末は、最終製品がざらざらしていないので、非刺激性であることを確実にするように微粒状にされ且つ滅菌されなければならない。
他の態様において、本発明の組成物は、眼圧を低下させる眼科用組成物である。
他の態様によれば、本発明は、眼圧を低下させるための眼科用組成物であって、少なくとも1つの式Iの化合物又は式Iの塩を含む、前記組成物を提供する。
一実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物、又は式Iの塩は、下記構造を有する:
【０１６２】
【化１５】
2011502152.tif 000016
【０１６３】
他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物、又は式Iの塩は、下記構造を有する: 
【０１６４】
【化１６】
2011502152.tif 000017
【０１６５】
他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物、又は式Iの塩は、下記構造を有する:
【０１６６】
【化１７】
2011502152.tif 000018
【０１６７】
他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物、又は式Iの塩は、下記構造を有する:
【０１６８】
【化１８】
2011502152.tif 000019
【０１６９】
他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物、又は式Iの塩は、下記構造を有する:
【０１７０】
【化１９】
2011502152.tif 000020
【０１７１】
他の実施態様によれば、少なくとも1つの式Iの化合物、又は式Iの塩は、下記構造を有する:
【０１７２】
【化２０】
2011502152.tif 000021
【０１７３】
他の態様において、本発明は、眼圧を低下させる方法であって、(a)少なくとも1つの式Iの化合物、又は式Iの塩を調製する段階; (b)段階(a)の少なくとも1つの化合物及び担体を含む眼科用組成物を配合する段階; 及び(c)眼圧を低下させる量の眼科用組成物をそれを必要としている被検者の眼に投与する段階を含む、前記方法を提供する。
一実施態様において、少なくとも1つの式Iの化合物、又は式Iの塩は、下記構造を有する:
【０１７４】
【化２１】
2011502152.tif 000022
【０１７５】
式中、実線は、ほぼ平面にある結合を示し; くさび形の結合は、平面の前方を向き(見る人に向かって太い端); 斜線の結合は、平面の後方に向いている(見る人から離れている)。
他の実施態様において、少なくとも1つの式Iの化合物、又は式Iの塩は、下記構造を有する:
【０１７６】
【化２２】
2011502152.tif 000023
【０１７７】
式中、実線は、ほぼ平面にある結合を示し; くさび形の結合は、平面の前方を向き(見る人に向かって太い端); 斜線の結合は、平面の後方に向いている(見る人から離れている)。
他の実施態様において、少なくとも1つの式Iの化合物、又は式Iの塩は、下記構造を有する: 
【０１７８】
【化２３】
2011502152.tif 000024
【０１７９】
式中、実線は、ほぼ平面にある結合を示し; くさび形の結合は、平面の前方を向き(見る人に向かって太い端); 斜線の結合は、平面の後方に向いている(見る人から離れている)。
他の実施態様において、少なくとも1つの式Iの化合物、又は式Iの塩は、下記構造を有する:
【０１８０】
【化２４】
2011502152.tif 000025
【０１８１】
式中、実線は、ほぼ平面にある結合を示し; くさび形の結合は、平面の前方を向き(見る人に向かって太い端); 斜線の結合は、平面の後方に向いている(見る人から離れている)。
他の実施態様において、少なくとも1つの式Iの化合物、又は式Iの塩は、下記構造を有する:
【０１８２】
【化２５】
2011502152.tif 000026
【０１８３】
式中、実線は、ほぼ平面にある結合を示し; くさび形の結合は、平面の前方を向き(見る人に向かって太い端); 斜線の結合は、平面の後方に向いている(見る人から離れている)。
他の実施態様において、少なくとも1つの式Iの化合物、又は式Iの塩は、下記構造を有する:
【０１８４】
【化２６】
2011502152.tif 000027
【０１８５】
式中、実線は、ほぼ平面にある結合を示し; くさび形の結合は、平面の前方を向き(見る人に向かって太い端); 斜線の結合は、平面の後方に向いている(見る人から離れている)。
上文に記載される本発明は、ヒト及び動物双方に有用である。本明細書に用いられる用語“被検者”には、哺乳類由来の動物が含まれる。本発明は、ヒト被検者に有用である。
ある範囲の数値が示される場合、特にことわらない限り、その範囲の上下限とその明示された範囲における他の明示された数値又は間にある数値との間のそれぞれの間にある数値は、下限の単位の1/10まで、本発明の範囲内に包含されることは理解される。これらのより小さな範囲の上下限もまた、これは独立してより小さな範囲に含まれていてもよく、明示された範囲内で特に除外された限度に従う、本発明の範囲内に包含される。明示された範囲が限度の一方又は双方を含む場合、含まれる限度の双方を除外する範囲もまた、本発明に含まれる。
【０１８６】
特に定義されない限り、本明細書に用いられるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似した又は等価な方法及び材料が本発明の実施又は試験に用いることができるが、好ましい方法及び材料をここで記載する。本明細書に言及されるすべての文献は、開示することによって本願明細書に含まれ、方法及び/又は材料が文献が引用しているものと関連して記載されている。
本明細書に用いられ、また、添付の特許請求の範囲の単数形は、特にことわらない限り、複数形も含まれる。本明細書に用いられるすべての技術的及び科学的な用語は、同じ意味を有する。
本明細書に述べられる文献は、本出願の出願日の前に開示されたものだけが示されている。本明細書においては、本発明が以前の発明によってこのような文献に先だつ権利を与えられないことを容認するものとして解釈されるべきではない。更に、示された発行日は、独立して確認されることを必要とすることになる実際の発行日と異なることがありえる。
【実施例】
【０１８７】
以下の実施例は、当業者に本発明をどのように製造し使用するかの完全な開示と説明を示すように進められ、本発明者らが本発明とみなすことの範囲を制限することを意図せず、以下の実験がすべてか或いは行われた実験のみであることを示すことを意図しない。用いられる数(例えば量、温度等)に関して正確さを確実にする努力がなされてきたが、いくつかの実験誤差と偏差は考慮されなければならない。特にことわらない限り、部は質量部であり、分子量は質量平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は常圧又はほぼ常圧である。
【０１８８】
本発明の組成物は、イーストン、ペンシルバニアのMack Publishing社から出版されたレミントンの製薬科学、第18版又は第19版に記載されているような技術を用いて容易に調製することができ、この文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。
実施例1. ウシ角膜加水分解分析
PGF2αの生体内細胞作用は、FP受容体と示されるＧタンパク質結合膜貫通の受容体によって仲介される(O. Saito et al, Am J. Physiol. Renal Physiol. 284(6): Fl 164-70 (2003))。Woodward et. alは、プロスタグランジン-エタノールアミド(プロスタミド)がプロスタグランジン受容体とは別の受容性標的と相互に作用することによってこれらの作用を生じることを示す試験システムとして、プロスタノイドFP受容体とプロスタミド受容体が共存する単離されたネコの虹彩括約筋を用いた(David F. Woodward, et al.,“ネコの虹彩におけるプロスタミド(プロスタグランジン-エタノールアミドの活性を選択的に阻止する拮抗薬の同定、Br. J. Pharmacol. 150(3):352-52 (2007))。
【０１８９】
ウシ角膜加水分解試験システム(K.M. Maxey, et al.、“角膜組織においてビマトプロストを加水分解することにより潜在的プロスタノイドFP受容体作動薬が生成する”、Survey of Ophthalmology, 47 (Suppl 1): S34-40 (2002))は、本発明の4つの試験化合物、即ち、16-フェノキシPGF2αシクロプロピルアミド; 17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルアミド; 16-フェノキシPGF2αシクロプロピルメチルアミド; 及び17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドが同様にこの試験システムにおいてビマトプロストに反応するかを求めるために用いた。
【０１９０】
方法
ウシ角膜を死亡の1-2時間以内に切除する。各々の試験化合物に対して、1つの角膜(0.6g)をpH 7.4の10mlのリン酸緩衝食塩水(“PBS”)を含有する18mm×150mmのガラス試験管に入れる。対象の化合物(約120μlエタノール中250μg)を、角膜を含有する各々の試験管と、負の対照として役に立つ10mlのPBSのみを含有する(角膜を含まない)管に添加する。試験管パラフィルムで覆い、振盪しながら37℃でインキューベートする。
最初の時点後、5mlのアリコートを、各試験管から取り出し、他の印をつけた試験管に移す。残りの材料は、1つ又は複数の次の試験時点に達するまで370℃でインキューベートし続ける。各々の試験管に対して、pH約3にするために1.0mlの5% KHSO4を添加し、この溶液を飽和するのに充分なNaClを添加する; 次に、この溶液をその80%酢酸エチル-ヘキサンで3回抽出する。溶媒を窒素下で蒸発させ、200μlの80%酢酸エチル-ヘキサンに溶解し、次に、200μlの試料を2mlのねじ蓋のバイアルに移す。HPLCカラムで処理されるまで試料を-2O℃で保存する。
【０１９１】
第2の時点後、各実験試験管から角膜を取り出す。各々の試験管に対して、pH約3にするために1.0mlの5% KHSO4を添加し、この溶液を飽和するのに充分なNaClを添加する; 次に、この溶液を80%酢酸エチル-ヘキサンで3回抽出する。溶媒を窒素下で蒸発させ、200μlの80%酢酸エチル-ヘキサンに溶解し、次に、200μlの試料を2mlのねじ蓋バイアルに移す。HPLCカラムで処理されるまで試料を-20℃で保存する。
HPLCに対して、試料を、溶媒として60:40:0.1又は70:30:0.1のメタノール:水:酢酸:を用いてベックマンウルトラスフェアODS分析用C18 HPLCカラム(5μ、4.6mm×25cm)により1ml/分で処理する。吸光度を210nmでモニタする。
【０１９２】
結果
本発明の4つの試験化合物、即ち、16-フェノキシPGF2αシクロプロピルメチルアミド; 17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルアミド; 16-フェノキシPGF2αシクロプロピルメチルアミド; 及び17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドの加水分解データを、表1に示す。
【０１９３】
表1: ウシ角膜加水分解
2011502152.tif 000028
2011502152.tif 000029
【０１９４】
結論
これらの4つの試験化合物の加水分解実験から得られたHPLCプロファイルがビマトプロストに対して発表されたプロファイルと異なることは明らかである。
【０１９５】
実施例2. まつ毛を回復させるための使用
一実施態様において、本発明の組成物は、表2に従って処方される透明なゲルである。製剤は、水、本発明の少なくとも1つのプロスタグランジン類似体(濃度約0.001%〜約0.05% w/w の組成物); 増粘剤、場合により毛髪刺激剤であってもよい; カフェイン、及び少なくとも1つの浸透剤及び7.2まで調整されるpHを含む。ゲルは、きれいな乾燥眼上の毎晩、皮膚-まつ毛辺縁の微細なラインとして適用される。ゲルは、毛包に拡散するのに充分水性であるが、点滴するほど粘度が高くない。
【０１９６】
表2. 透明なゲル製剤I
2011502152.tif 000030
【０１９７】
他の実施態様において、組成物は、少なくとも1つの16-フェノキシPGF2α、シクロプロピルアミド; 17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルアミド; 16-フェノキシPGF2αシクロプロピルメチルアミド; 又は17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルメチルアミド(濃度約0.001%〜約0.05% w/w の組成物)と以下の成分(表3)を含むように配合された透明なゲルである:
【０１９８】
表3.
2011502152.tif 000031
【０１９９】
試験製剤は、0.025%又は0.05%の16-フェノキシPGF2αシクロプロピルアミドを含有した。0.025%の16-フェノキシPGF2αシクロプロピルアミドを含有する製剤を左側に用い、0.05%の16-フェノキシPGF2αシクロプロピルアミドを含有する製剤を右側に用いた。試験製剤は、まつ毛の色、血統、民族性又は性別を考慮せずに志願者にランダムに投与した。特にことわらない限り、左側と右側でほとんど差がなかった。
被検者K.M.は、最初のまつ毛の色が薄い50歳の女性であった。若干濃くなることが、10日以内に見られた。長さの伸びは、約3週間で明らかであった。長さの増加は、約55%と算出された。まつ毛は、より黒く、よりそろっており、上向きにカーブしている角度の成長を示した。
被検者B.J. Hは、最初のまつ毛の色が薄い42歳の女性年齢であった。まつ毛は、約3週間で成長が明らかであった。まつ毛は、使用前より非常に濃くなり、よりそろっており、より長く、より曲がった。長さの伸びは、ほぼ80%であり、まつ毛の濃さはほぼ二倍になった。
被検者K.Y.は、最初のまつ毛の色が黒い37歳の女性であった。まつ毛は、まつ毛があまりに長かったことから4週間で試験が中断されたほど非常に成長した。1週間で顕著な結果。
被検者S.V.は、31歳の女性であった。1週間で、濃さが顕著に増加した。4週間で、まつ毛の長さの50%の伸びが見られた。まつ毛は、より黒く、よりそろっており、より長く見えた。その後まゆ毛は幾分改善したが、いくつかのまゆ毛が100%長いピークの結果は、6週間であった。
被検者T.D.は、51歳の女性であり、最初のまつ毛の色は黒かったが、まつ毛の長さ、カーブ及び濃さが不十分であった。被検者は、1週間程度で改善に気がついた。3週間で、まゆ毛は、40%長くなり、濃く黒くなり、上向きにカールした。生成物は、まつ毛の状態を改善し続けた。2ヶ月後に、長さの伸びは、ほぼ55%であった。右側の方が成長するのが速かった。
【０２００】
被検者J.P.は、59歳の女性であった。まつ毛は、1週間以内に目にみえて黒く濃くなった。長さの伸びは、2週間で顕著であった。改善は約6週間でピークに達し、長さがほぼ45%伸び、まつ毛の数が60%増加した。
被検者M. M.は、59歳の女性であった。被検者の全般的な改善は、わずか1週間で見られた。2週間で一定の顕著な改善が見られた。4週間で長さの推定された伸びは50%であった。被検者の右側がより良好であると思われた。
被検者R. W.は、まつ毛が黒い59歳の女性であった。まつ毛は、2週間後に非常に濃くなった。5週間で最大長さのほぼ60%が伸びた。
被検者J. T.は、まつ毛が薄い38歳の女性であった。まつ毛は、4週間以内に非常に黒く、濃く、ほぼ60%長くなった。約2週間で全般的な改善が見られた。
被検者L.H.は、まつ毛が薄い55歳の女性であった。まつ毛の品質の改善は、3週間で見られた。5週間でまつ毛は、ベースラインより約100%長くなり、黒くなり、上向きにカーブした。
被検者A.E.は、ドライアイの症状をもつ42歳の女性であった。被検者は、よく製品に耐えた。目に見える結果は、1週間ほどで始まったようである。試験終了後(6週間)、まつ毛が長くなり(50%の伸び)、黒くなり、濃くなった。
被検者F.P.、48歳女性は、長期間つけまつ毛をつけていた。彼女のまつ毛は、ひどく損傷し、非常に短くて切れていた。被検者は、レーシック手術を受けており、ドライアイであった。被検者は、製品に耐えた。顕著な改善は、2-3週間で見られなかった。突然、まゆ毛が長く、濃く、黒くなり始めた。最後の改善は、最初の長さのほぼ45%で、ほぼ60%濃くなった。
被検者J.M.、男性、51歳は、短く黒いまつ毛を有した。2週間後、改善が見られた。4週間で、まつ毛は毛深く、非常に濃く、黒く、長さが50%伸びた。
【０２０１】
被検者D.T.、女性31歳は、非常にまばらで、細く、黒く、短いまつ毛を有した。改善は、2週間で見られた。5週間の最終結果は、長さがほぼ45%だけ伸び、数が30%は増え、まつ毛は上にカールした。被検者は、左側がより良好であると思われた。
被検者D.C.、アジアの女性、31歳は、眼瞼の下に出ないまつ毛を有した。3-4週間後、まつ毛は、眼瞼の下に明らかに目に見える点まで成長した。長さの伸びが50%、濃さの増加が100%に推定され、まつ毛が上にカールした。
被検者B.R.、男性、60歳は、薄いまつ毛を有した。製品を一方の側だけに適用した。2週間で両側に明らかな違いがあった。最終的な長さの伸びは45%で、より黒く、より濃く、まつ毛は上にカールした。
被検者V.M.、女性55歳。まつ毛は、長さ、濃さ及びカーブに関して2週間で顕著な改善を示した。また、特に端でまばらな眉毛に適用した。最終結果は、長さの伸びがほぼ60%で、数の増加が、50%であった。
被検者G.F.、女性、55歳は、短く細いまつ毛を有した。2週間で正の改善が始まるのが見られた。まつ毛は、長さが二倍に伸び(100%)、ほとんど100%濃くなり、黒くなり、上向きにカールした。
被検者S.M.、女性45歳は、1週間で改善が見られた。3週間で、まつ毛は、30%長くなり、濃くなり、カールした。6週間で、長さは、50%だけ改善した。
被検者J.Z、女性、60歳は、2週間で顕著な改善を示した。最終結果は、45-50%だけ長さが伸びた。まつ毛は、より黒くなり、より上に向けられた。
被検者A.T.、女性、50歳は、2週間後に改善を示した。4週間後にマスカラをつけなくても顕著な改善。被検者は、左側がより良好であると思われた。
【０２０２】
実施例3. 眉毛を回復させるための使用
実施例2の2つの記載された実施態様に記載されるように、本発明に従って調製される組成物は透明なゲルとして配合される。製剤は、水、本発明の少なくとも1つのプロスタグランジン類似体(濃度約0.001%〜約0.05%の組成物); 増粘剤、場合により毛髪刺激剤でもよい; カフェイン、及び少なくとも1つの浸透剤及び7.2に調整されるpHを含む。ゲルは、メイキャップをしていないときに清浄な油分を使っていない眉に毎晩まゆ骨のラインとしてブラシで適用される。ゲルは、毛包に拡散するのに充分に水性であるが点滴するほど粘度が高くない。
試験製剤は、0.025%又は0.05%の16-フェノキシPGF2αシクロプロピルアミドを含有した。0.025%の16-フェノキシPGF2αシクロプロピルアミドを含有する製剤を左側に用い、0.05%の16-フェノキシPGF2αシクロプロピルアミドを含有する製剤を右側に用いた。試験製剤は、まつ毛の色、血統、民族性又は性別を考慮せずに志願者にランダムに投与した。特にことわらない限り、左側と右側にほとんど差がなかった。
被検者K.P.: 眉は、2週間後に毛髪の数と色が顕著に増加した。
被検者G.F. 女性、55歳。40年間なかったまゆのはげたスポットに製品を適用した。毛髪がはえ始めた。
【０２０３】
実施例4. 頭髪を回復させるための使用
本発明に従って調製される組成物は、エアゾールスプレー、局所用クリーム、軟膏又は溶液として配合することができる。
約0.005%〜約5.0%(w/w)の本発明の少なくとも1つのプロスタグランジン類似体を含有するエアゾールは、類似体を絶対アルコールに溶解することによって調製される。得られた溶液をろ過し、-30℃に冷却する。この溶液にジクロロジフルオロメタンとジクロロテトラフルオロエタンの冷却混合物を添加する。プラスチックが被覆された黄色のびんを得られた溶液で充填冷却し、キャップする。約1ccの製剤を頭皮に毎日夜に噴霧する。
局所用クリームは、以下の通り調製される。tegacidと鯨蝋を7O℃〜80℃の温度で一緒に溶融する。メチルパラベンを水に溶解し、プロピレングリコール、ポリソルベート80、及び少なくとも1つのプロスタグランジン類似体(約0.005%〜約5.0%(w/w))を順次添加し、温度を約75℃〜8O℃に維持する。tegacidと鯨蝋の溶融物にメチルパラベン混合物を少なくとも30分間一定に撹拌しながらゆっくりと添加し、温度が40-45℃に下がるまで、更に撹拌する。最後に、充分な水を添加して、最終質量を10000gmにし、製剤を撹拌して、冷却し凝固するまで均一性を維持する。製剤を毎晩適用する。
少なくとも1つのプロスタグランジン類似体(約0.001%〜約5.0%(w/w))を含有する局所用軟膏を以下のように調製する: 白色ワセリンと羊毛脂を溶融し、こし取り、液体ワセリンを添加する。本発明の少なくとも1つのプロスタグランジン類似体を添加する; 場合により、酸化亜鉛とカラミンが添加されてもよい。粉末が微細に分けられ一様に分散されるまで混合物を粉にする。混合物を白色ワセリンの中に撹拌し、溶融し、軟膏が凝固するまで撹拌しながら冷却する。製剤を毎晩適用する。
被検者B. R.、男性、60歳: 実施例1及び実施例2の透明なゲル製剤を1%の濃度で頭皮に適用した。黒い毛髪が両側からはえて且つ特定の灰色の領域が黒くなった、はげた領域の改善が見られた。
【０２０４】
実施例5. 髪の色を回復させるための使用
本発明に従って調製される組成物は、エアゾールスプレー、局所用クリーム、軟膏又は溶液として配合される。用いられる全容積は、1適用当たり約1ccである。製剤は、毎晩適用する。組成物中のプロスタグランジン類似体の濃度は、約0.001%〜約5.0%(w/w)である。
被検者B.R.、男性、60歳: 実施例1及び実施例2の透明なゲル製剤を、1%濃度で頭皮に適用した。はげた領域の改善は、黒い毛髪が両側からはえて且つ特定の灰色の領域が黒くなった、はげた領域の改善が見られた。
【０２０５】
実施例6: より低い眼圧に対する本発明の化合物の使用.
眼圧の上昇した患者を、眼圧低下量の16-フェノキシテトラノルPGF2αシクロプロピルアミド; 17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルアミド; 16-フェノキシテトラノルPGF2α: シクロプロピルメチルアミド及び17-フェニルトリノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドの少なくとも1つを含む眼科学用組成物で治療する。組成物を、１日少なくとも１回か又は医師が指示したように投与する。IOPが低下する。
本発明をその個々の実施態様によって記載してきたが、本発明の真意及び範囲から逸脱することなく種々の変更が行われてもよく且つ等価物が置換されてもよいことは当業者によって理解されるべきである。更に、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセス工程又は段階を本発明の目的、真意及び範囲に適合させるために多くの修正がなされてもよい。すべてのこのような修正は、これに添付される特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成22年8月26日(2010.8.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
まばらな毛の成長、短毛の成長、細毛の成長、脱毛症及び脱色素化毛髪からなる群から選ばれる上皮関連症状を治療する局所用組成物であって、
(a)少なくとも1つの式Iの化合物又は式Iの塩:
【化１】
2011502152.tif 000036
（式I)
{式中、Xは、NHR4(ここで、R4は、OH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである)であり;
R1、R2及びR3は、各々独立してH、C1-C6アルキル、ホスフェート基、単糖、二糖又は多糖であり;
実線は、ほぼ平面にある結合を示し; 破線の結合は、シス又はトランス配置であり得る単結合又は二重結合を示し、ここで、少なくとも1つの二重結合がある; くさび形の結合は、平面の前方を向き; 斜線の結合は、平面の後方に向いている;
Bは、-O-、-S-、-(CH2)a-(ここで、aは0、1、又は2である)、又は-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)、-SO-又はS(O)2であり、キラル中心が存在するときには光学活性異性体が含まれ;
Wm(ここで、mは、0以上である)は、アリール環上の炭素のいずれもがN、S及びOからなる群より選ばれる少なくとも2つのヘテロ原子によって置き換えられてもよいものであり;
nは、0〜5の整数であり;
Yは、1つ以上のC1-C5アルキル基、C1-C5ハロアルキル基、C1-C5アルコキシ基、C1-C5ハロアルコキシ基、C1-C5脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、環原子5-6個を有し且つ少なくとも1つのヘテロ原子を有する芳香族複素環基、ヘテロ原子は、N、O又はSである; C1-C5アルキル基で置換されていてもよいC3-C7シクロアルカン又はC3-C7シクロアルケンである}; 及び
(b)担体
を含み、組成物が適用された上皮表面上の毛髪の成長を促進させる、前記局所用組成物。
【請求項２】
R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-(CH2)a-(ここで、aは、0、1、又は2である)であり、m及びnが、0である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項３】
R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-O-であり、m及びnが、0である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項４】
R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-S-であり、m及びnが、0である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項５】
R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-SO-であり、m及びnが、0である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項６】
R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-S(O2)-であり、m及びnが、0である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項７】
R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnが、0である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項８】
組成物が、16-フェノキシ-17,18,19,20-テトラノルPGF2α N-シクロプロピルアミド、
17-フェニル-18,19,20-トリノルPGF2α N-シクロプロピルアミド; 
16-フェノキシ-17,18,19,20-テトラノルPGF2α N-シクロプロピルメチルアミド; 
17-フェニル-18,19,20-トリノルPGF2α N-シクロプロピルメチルアミド; 
(16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α) N-シクロプロピルアミド、及び
(16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α) N-シクロプロピルメチルアミドからなる群より選ばれる少なくとも1つの化合物を含む、請求項1に記載の局所用組成物。
【請求項９】
少なくとも1つの式Iの化合物が、下記式Ｖで表される化合物又はその塩であり、式Ｖの化合物が16-フェノキシ-17,18,19,20-テトラノルPGF2αN-シクロプロピルアミドである、請求項１に記載の局所用組成物：
【化２】
2011502152.tif 000037
(式V)
（式中、実線は、ほぼ平面にある結合を示し; くさび形の結合は、平面の前方を向き; 斜線の結合は、平面の後方に向いている）。
【請求項１０】
少なくとも1つの式Iの化合物が、下記式IIで表される化合物又はその塩であり、式IIの化合物が17-フェニル-18,19,20-トリノルPGF2αN-シクロプロピルアミドである、請求項１に記載の局所用組成物：
【化３】
2011502152.tif 000038
(式II)
（式中、実線は、ほぼ平面にある結合を示し; くさび形の結合は、平面の前方を向き; 斜線の結合は、平面の後方に向いている）。
【請求項１１】
少なくとも1つの式Iの化合物が、下記式VIで表される化合物又はその塩であり、式VIの化合物が16-フェノキシ-17,18,19,20-テトラノルPGF2αN-シクロプロピルメチルアミドである、請求項１に記載の局所用組成物：
【化４】
2011502152.tif 000039
(式VI)
（式中、実線は、ほぼ平面にある結合を示し; くさび形の結合は、平面の前方を向き; 斜線の結合は、平面の後方に向いている）。
【請求項１２】
少なくとも1つの式Iの化合物が、下記式IIIで表される化合物又はその塩であり、式IIIの化合物が17-フェニル-18,19,20-トリノルPGF2αN-シクロプロピルメチルアミドである、請求項１に記載の局所用組成物。
【化５】
2011502152.tif 000040
(式III)
（式中、実線は、ほぼ平面にある結合を示し; くさび形の結合は、平面の前方を向き; 斜線の結合は、平面の後方に向いている）。
【請求項１３】
少なくとも1つの式Iの化合物が、下記式XIで表される化合物又はその塩であり、式XIの化合物が16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2αシクロプロピルアミドである、請求項１に記載の局所用組成物。
【化６】
2011502152.tif 000041
(式XI)
（式中、実線は、ほぼ平面にある結合を示し; くさび形の結合は、平面の前方を向き; 斜線の結合は、平面の後方に向いている）
【請求項１４】
少なくとも1つの式Iの化合物が、下記式XIIで表される化合物又はその塩であり、式XIIの化合物が16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドである、請求項１に記載の局所用組成物。
【化７】
2011502152.tif 000042
(式XII)
（式中、実線は、ほぼ平面にある結合を示し; くさび形の結合は、平面の前方を向き; 斜線の結合は、平面の後方に向いている）
【請求項１５】
組成物が、眼科用組成物である、請求項1に記載の局所用組成物。
【請求項１６】
組成物が、脱色素化毛髪に対して色素沈着を回復させる、請求項1に記載の局所用組成物。
【請求項１７】
上皮関連症状が、少なくとも１のまつ毛の脱毛症である、請求項1に記載の局所用組成物。
【請求項１８】
上皮関連症状が、少なくとも１の眉毛の脱毛症である、請求項1に記載の局所用組成物。
【請求項１９】
前記化合物（ａ）が、医薬的に有効な量で存在する請求項1に記載の局所用組成物。
【請求項２０】
組成物が、化粧品的に有効な量で存在する、請求項1に記載の局所用組成物。
【請求項２１】
組成物が、薬用化粧品的に有効な量で存在する、請求項1に記載の局所用組成物。
【請求項２２】
化粧品的に有効な量の請求項１〜１４のいずれか１項記載の組成物を投与することを含む、まばらな毛の成長、短毛の成長、細毛の成長、脱毛症及び脱色素化毛髪からなる群から選ばれる上皮関連症状の処置方法において使用するための組成物を製造するためのプロスタグランジンＦ２α類縁体の使用。
【請求項２３】
眼圧を低下させるための組成物であって、
(a)少なくとも1つの式Iの化合物又は式Iの塩:
【化８】
2011502152.tif 000043
（式I)
{式中、Xは、NHR4(ここで、R4は、OH、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はカルバメートである)であり;
R1、R2及びR3は、各々独立してH、C1-C6アルキル、ホスフェート基、単糖、二糖又は多糖であり;
実線は、ほぼ平面にある結合を示し; 破線の結合は、シス又はトランス配置であり得る単結合又は二重結合を示し、ここで、少なくとも1つの二重結合がある; くさび形の結合は、平面の前方を向き; 斜線の結合は、平面の後方に向いている;
Bは、-O-、-S-、-(CH2)a-(ここで、aは0、1、又は2である)、又は-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)、-SO-又はS(O)2であり、キラル中心が存在するときには光学活性異性体が含まれ;
Wm(ここで、mは、0以上である)は、アリール環上の炭素のいずれもがN、S及びOからなる群より選ばれる少なくとも2つのヘテロ原子によって置き換えられてもよいものであり;
nは、0〜5の整数であり;
Yは、1つ以上のC1-C5アルキル基、C1-C5ハロアルキル基、C1-C5アルコキシ基、C1-C5ハロアルコキシ基、C1-C5脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、環原子5-6個を有し且つ少なくとも1つのヘテロ原子を有する芳香族複素環基、ヘテロ原子は、N、O又はSである; C1-C5アルキル基で置換されていてもよいC3-C7シクロアルカン又はC3-C7シクロアルケンである};及び
(b)担体を含み、
眼圧を低下させる量で投与したときに眼圧を低下させる、前記組成物。
【請求項２４】
R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-(CH2)a-(ここで、aは、0、1、又は2である)であり、m及びnが、0である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-O-であり、m及びnが、0である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-S-であり、m及びnが、0である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-SO-であり、m及びnが、0である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-(SO2)-であり、m及びnが0である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２９】
R1、R2及びR3が、各々独立してHであり、Bが、-NR6-(ここで、R6は、H又はC1-C6アルキルである)であり、m及びnが、0である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３０】
組成物が、16-フェノキシ-17,18,19,20-テトラノルPGF2α N-シクロプロピルアミド、
17-フェニル-18,19,20-トリノルPGF2α N-シクロプロピルアミド; 
16-フェノキシ-17,18,19,20-テトラノルPGF2α N-シクロプロピルメチルアミド; 
17-フェニル-18,19,20-トリノルPGF2α N-シクロプロピルメチルアミド; 
(16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α) N-シクロプロピルアミド、及び
(16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α) N-シクロプロピルメチルアミドからなる群より選ばれる少なくとも1つの化合物を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３１】
少なくとも1つの式Iの化合物が、下記式Vで表される化合物又はその塩であり、式Vの化合物が16-フェノキシ-17,18,19,20-テトラノルPGF2α N-シクロプロピルアミドである、請求項２３に記載の組成物。
【化９】
2011502152.tif 000044
(式V)
（式中、実線は、ほぼ平面にある結合を示し; くさび形の結合は、平面の前方を向き; 斜線の結合は、平面の後方に向いている）。
【請求項３２】
少なくとも1つの式Iの化合物が、下記式IIで表される化合物又はその塩であり、式IIの化合物が17-フェニル-18,19,20-トリノルPGF2α N-シクロプロピルアミドである、請求項２３に記載の組成物。
【化１０】
2011502152.tif 000045
(式II)
（式中、実線は、ほぼ平面にある結合を示し; くさび形の結合は、平面の前方を向き; 斜線の結合は、平面の後方に向いている）
【請求項３３】
少なくとも1つの式Iの化合物が、下記式VIで表される化合物又はその塩であり、式VIの化合物が16-フェノキシ-17,18,19,20-テトラノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドである、請求項96に記載の組成物。
【化１１】
2011502152.tif 000046
(式VI)
（式中、実線は、ほぼ平面にある結合を示し; くさび形の結合は、平面の前方を向き; 斜線の結合は、平面の後方に向いている）
【請求項３４】
少なくとも1つの式Iの化合物が、下記式IIIで表される化合物又はその塩であり、式IIIの化合物が17-フェニル-18,19,20-トリノルPGF2αシクロプロピルメチルアミドである、請求項２３に記載の組成物。
【化１２】
2011502152.tif 000047
(式III)
（式中、実線は、ほぼ平面にある結合を示し; くさび形の結合は、平面の前方を向き; 斜線の結合は、平面の後方に向いている）
【請求項３５】
少なくとも1つの式Iの化合物が、下記式XIで表される化合物又はその塩であり、式XIの化合物が16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α N-シクロプロピルアミドである、請求項２３に記載の組成物。
【化１３】
2011502152.tif 000048
(式XI)
（式中、実線は、ほぼ平面にある結合を示し; くさび形の結合は、平面の前方を向き; 斜線の結合は、平面の後方に向いている）
【請求項３６】
少なくとも1つの式Iの化合物が、下記式XIIで表される化合物又はその塩であり、式XIIの化合物が16-(3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノルPGF2α N-シクロプロピルメチルアミドである、請求項２３に記載の組成物。
【化１４】
2011502152.tif 000049
(式XII)
（式中、実線は、ほぼ平面にある結合を示し; くさび形の結合は、平面の前方を向き; 斜線の結合は、平面の後方に向いている）
【請求項３７】
組成物が、眼科用組成物である、請求項２３に記載の組成物。
【国際調査報告】
2011502152.tif 000050
2011502152.tif 000051
2011502152.tif 000052