(57)【要約】  以下の式（I）で表わされるジメチル置換されたレボドパジエステルのプロドラッグ、ジメチル置換されたレボドパジエステルのプロドラッグを含む医薬組成物、及びパーキンソン病のような疾患を治療するため前記プロドラッグ及び医薬組成物を用いる方法を提供する。【化１】2011502953.tif 000015
2011502953.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2011502953.tif 000014
[式中、R1は、C1-8アルキル、置換されたC1-8アルキル、C1-8アルコキシ、置換されたC1-8アルコキシ、C3-7シクロアルキル、置換されたC3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルコキシ、置換されたC3-7シクロアルコキシ、C6-12アリール及びC6-12アリールオキシから選択され；及び
各置換基は、独立にハロゲン、-OH、-COOH、-CN、-CF3、=O、-NO2、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル及び-NR22から選択され、ここで各R2は、独立に水素及びC1-3アルキルから選択される]
の化合物、該化合物のいずれかの製薬上許容可能な塩又はこれらのいずれかの製薬上許容可能な溶媒和物。
【請求項２】
R1がC1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C6-12アリール、C6-12アリールオキシ、C3-7シクロアルキル及びC3-7シクロアルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、
(1R,2R)-2-アセチルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-プロパノイルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-プロピルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-(1-メチルプロピルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロピルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-(1,1-ジメチルプロピルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-(1,2-ジメチルプロピルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-(2,2-ジメチルプロピルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-ブチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-(1-メチルブチルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-(2-メチルブチルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-(3-メチルブチルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-ヘキシルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-シクロプロピルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-シクロブチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-シクロペンチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-シクロヘキシルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-シクロヘプチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-フェニルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-メトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-エトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-(イソプロキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-プロポキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-(1-メチルプロポキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロポキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-(1,1-ジメチルプロポキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-(1,2-ジメチルプロポキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-(2,2-ジメチルプロポキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-ブトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-(1-メチルブトキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルブトキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-(3-メチルブトキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-ペンチルオキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-シクロプロポキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-シクロブトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-シクロペンチルオキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-シクロヘプチルオキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルオキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
前記いずれかの化合物の製薬上許容可能な塩及び前記いずれかの化合物の製薬上許容可能な溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、
(1S,2R)-2-アセチルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-プロパノイルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-プロピルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-(1-メチルプロピルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロピルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-(1,1-ジメチルプロピルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-(1,2-ジメチルプロピルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-(2,2-ジメチルプロピルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-ブチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-(1-メチルブチルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-(2-メチルブチルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-(3-メチルブチルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-ヘキシルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-シクロプロピルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-シクロブチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-シクロペンチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-シクロヘキシルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-シクロヘプチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-フェニルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-メトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-エトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-(イソプロキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-プロポキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-(1-メチルプロポキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロポキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-(1,1-ジメチルプロポキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-(1,2-ジメチルプロポキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-(2,2-ジメチルプロポキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-ブトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-(1-メチルブトキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-(2-メチルブトキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-(3-メチルブトキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-ペンチルオキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-シクロプロポキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-シクロブトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-シクロペンチルオキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-シクロヘプチルオキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-フェニルオキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
前記いずれかの化合物の製薬上許容可能な塩及び前記いずれかの化合物の製薬上許容可能な溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、
(1R,2S)-2-アセチルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-プロパノイルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-プロピルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-(1-メチルプロピルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-(2-メチルプロピルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-(1,1-ジメチルプロピルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-(1,2-ジメチルプロピルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-(2,2-ジメチルプロピルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-ブチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-(1-メチルブチルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-(2-メチルブチルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-(3-メチルブチルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-ヘキシルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-シクロプロピルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-シクロブチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-シクロペンチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-シクロヘキシルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-シクロヘプチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-フェニルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-メトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-エトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-(イソプロキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-プロポキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-(1-メチルプロポキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-(2-メチルプロポキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-(1,1-ジメチルプロポキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-(1,2-ジメチルプロポキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-(2,2-ジメチルプロポキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-ブトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-(1-メチルブトキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-(2-メチルブトキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-(3-メチルブトキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-ペンチルオキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-シクロプロポキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-シクロブトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-シクロペンチルオキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-シクロヘプチルオキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-フェニルオキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
前記いずれかの化合物の製薬上許容可能な塩及び前記いずれかの化合物の製薬上許容可能な溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が、
(1S,2S)-2-アセチルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-プロパノイルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-プロピルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-(1-メチルプロピルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-(2-メチルプロピルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-(1,1-ジメチルプロピルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-(1,2-ジメチルプロピルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-(2,2-ジメチルプロピルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-ブチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-(1-メチルブチルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-(2-メチルブチルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-(3-メチルブチルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-ヘキシルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-シクロプロピルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-シクロブチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-シクロペンチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-シクロヘキシルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-シクロヘプチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-フェニルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-メトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-エトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-(イソプロキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-プロポキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-(1-メチルプロポキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-(2-メチルプロポキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-(1,1-ジメチルプロポキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-(1,2-ジメチルプロポキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-(2,2-ジメチルプロポキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-ブトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-(1-メチルブトキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-(2-メチルブトキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-(3-メチルブトキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-ペンチルオキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-シクロプロポキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-シクロブトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-シクロペンチルオキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-シクロヘプチルオキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-フェニルオキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
前記いずれかの化合物の製薬上許容可能な塩及び前記いずれかの化合物の製薬上許容可能な溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、
(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートヒドロクロライド；
(1S,2S)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートヒドロクロライド；
(1R,2R)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートヒドロクロライド；
(1S,2S)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートヒドロクロライド；
(1R,2R)-2-アセチルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートヒドロクロライド；
(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートヒドロクロライド；
(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートメシラート；
(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートヒドロクロライド；
(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートメシラート；
(1R,2R)-2-エトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートヒドロクロライド；
(1R,2R)-2-イソプロポキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートヒドロクロライド；
(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロポキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートヒドロクロライド；及び
(1R,2R)-1-メチル-2-ペンチルオキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートヒドロクロライドから選択される、請求項１に記載の化合物
【請求項８】
ヒドロクロライド塩及びメシラート塩から選択される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、
(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートメシラート；及び
(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートヒドロクロライドから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
少なくとも一の製薬上許容可能なビヒクル及び患者の疾患を治療するための少なくとも一の請求項１に記載の化合物の治療上有効な量を含む医薬組成物。
【請求項１１】
疾患が鬱病、注意欠陥障害、統合失調症、躁鬱病、認識機能障害、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、遅発性ジスキネジー、ハンチントン病、トゥーレット症候群、高血圧、嗜癖障害、うっ血性心不全、脳卒中、日中過眠症、ジストニア、及び記憶・学習障害又はその喪失から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
疾患がパーキンソン病である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬組成物が徐放性経口投与剤である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
デカルボキシラーゼ阻害剤、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤、及びそれらの組み合わせから選択される医薬品をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
治療を要する患者に少なくとも一の請求項１に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含む、患者の疾患治療方法。
【請求項１６】
治療を要する患者に請求項１０に記載の医薬組成物を投与することを含む、患者の疾患治療方法。
【請求項１７】
医薬組成物が徐放性経口投与剤である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
疾患が鬱病、注意欠陥障害、統合失調症、躁鬱病、認識機能障害、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、遅発性ジスキネジー、ハンチントン病、トゥーレット症候群、高血圧、嗜癖障害、うっ血性心不全、脳卒中、日中過眠症、ジストニア、及び記憶・学習障害又はその喪失から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
疾患がパーキンソン病である、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、2006年12月21日に出願した米国仮出願第60/876,144号及び2007年9月7日に出願した米国仮出願第60/967,773号の米国特許法35 U.S.C. § 119(e)に基づく利益を主張し、各仮出願は、参照によりその全てを本願に組み込む。
【０００２】
分野
本明細書においては、パーキンソン病のような疾患を治療するのに有用なジメチル置換されたレボドパジエステルのプロドラッグ及びジメチル置換されたレボドパジエステルのプロドラッグを含む医薬組成物が開示される。
【背景技術】
【０００３】
パーキンソン病は、1000人に一人が罹患する障害性進行性疾患で、通常50歳を越えた人に発症する。パーキンソン病に罹患した患者では、黒質の変性に起因する黒質線条体路の崩壊の結果、脳内神経伝達物質ドーパミンの欠乏が見られる。ドーパミンの直近の前駆体であるレボドパ（L-ド―パ又はL-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン）は、この疾患の治療で最も一般的な処方薬である。
【０００４】
経口投与後、レボドパは、上部小腸に存在するアミノ酸トランスポーターを介して速やかに吸収される。このトランスポーターシステムの局所的分布のため、レボドパを吸収できる窓口は限られており、吸収量は薬剤が上部消化管(胃腸管)を通り過ぎる速度に依存し得る。
【０００５】
レボドパの腸代謝は、薬剤の初回通過損失の主な原因となる。レボドパの投薬量の約35％が、患者の経口投与後に完全なレボドパとして体循環に到達する(Sasahara, J. Pharm. Sci 1990, 69, 261)。一度吸収されると、レボドパは、芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ(AADC)酵素によって末梢組織（例えば、腸及び肝臓）内で速やかにドーパミンに代謝される。したがって、レボドパは、通常、カルビドパ又はベンセラジドのようなデカルボキシラーゼ阻害剤と共投与される。カルビドパと共に投与された場合、完全なレボドパの血漿濃度が上昇し、より多くのレボドパが利用可能となり、レボドパがドーパミンに変換される中枢神経系中に輸送される。カルビドパ及びベンセラジドは、ほとんど血液脳関門を横断しないため、脳内でレボドパからドーパミンへの必要な変換を阻害しない。
【０００６】
レボドパの薬理動態を改善するためレボドパのプロドラッグの使用が、提唱されている。これらのプロドラッグの多くは、レボドパの単純エステルである（例えば、Chiesiの米国特許第5,017,607号及び第4,826,87号；Reptaの米国特許第4,873,263号、第4,771,073号及び第4,663,349号；Bodorらの米国特許第4,311,706号；Konishi及びIenagaの日本特許第JP58024547号；Juncosら, Neurology （1987）37, 1242；及びCooperら, J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39, 627-635を参照されたい）。レボドパメチルエステルの経口製剤（Levomet（登録商標）, CHF 1301）が記載されている（Chiesi Pharmaceuticals社）。レボドパのエチルエステル（TV-1203）は、カルビドパと共投与する場合のパーキンソン病の有効な治療として臨床試験下にある（Milmanら米国特許第5,607,969号）。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びカルボキシビニルポリマーの混合物中のレボドパエチルエステルの徐放性セルロース製剤も記載されている（Cohenら,米国特許第5,840,756号）。しかし、カルビドパで前処理した健常な成人へこの製剤を経口投与しても、Sinemet（登録商標）CRに相当する、わずか２時間の血漿レボドパの消失半減期を生じるに過ぎない。
【０００７】
レボドパのピバロイルエステル(NB-355)が記載されている（Tsuchiya及びHayashi, 欧州特許第0 309 827号)。NB-355の経口投与後、レボドパの血漿濃度は低かったが、レボドパの血漿濃度又は排出における急速な上昇は見られずに、レボドパの循環時間が延びた。レボドパのエステルプロドラッグを使用して薬剤の直腸吸収を増強する可能性も、記載されている（Reptaの米国特許第4,663,349号、第4,771,073号及び第4,873,263号）。特に、レボドパの単純アルキルエステルの吸収は、直腸吸収後の方が経口投与後よりも大きいことが明らかとなっている（Fixら, Pharm. Res. 1989, 6, 501-5；及びFixら, Pharm. Res. 1990, 4, 384-7）。この効果は、小腸に対して大腸内のエステラーゼ量が少ない事に起因する。それ故、徐放性製剤におけるレボドパのプロドラッグの大腸への選択的送達は、より大きな経口生物学的利用率及び薬剤の長期にわたる全身曝露を提供することが期待され得る。
【０００８】
レボドパのプロドラッグを含む一連のグリコール酸エステルが記載されている（Wermuthの米国特許第4,134,991号）。レボドパの細胞及び組織内への取り込みを促進するためのレボドパ複合脂質もまた、記載されている（Yatvinの米国特許第5,827,819号）。レボドパのグリセロール誘導体は、Dumontによる国際出願公開第WO 86/04579号に記載されている。持続的で臨床上効果的なレボドパの血液濃度を提供することを目的としてカテコール基保護されたレボドパ誘導体がTsuchiyaらの米国特許第4,966,915号に記載されている。
【０００９】
したがって、結腸を含む消化管を介して効果的に吸収され、かつレボドパの初回通過損失を低減し得るレボドパプロドラッグを開発することが、非常に望ましい。
【００１０】
人の消化管は、小腸及び大腸を含む。ヒトの小腸は、胃から大腸間に及ぶ長さ約20フィートの回旋状の管である。小腸は、十二指腸、空腸及び回腸に細分される。大腸は、長さ約５フィートで、回腸から肛門に及ぶ。大腸は、盲腸、結腸及び直腸に分けられる。結腸は、上行結腸、横行結腸、下行結腸、及びＳ状結腸曲を含む４つの部分に分けられる。一般に、経口摂取した化合物は、胃に約１〜６時間、小腸に約２〜７時間、そして結腸に約８〜１８時間滞在する。したがって、化合物が結腸を通過しているときに、化合物の徐放の最大期間が生じる。
【００１１】
いくつかの活性トランスポータータンパク質が消化管の至る所で発現していることが知られている。活性トランスポーターとは、基質を認識し、かつその基質が担体介在輸送又は受容体介在輸送により細胞内に入るか又は細胞から出る際に影響を及ぼす膜結合タンパク質を言う。活性トランスポーターは、エネルギー介在工程、例えば、ATP加水分解によって、又は変調溶質チャネルを介して特定のトランスポータータンパク質との相互作用により仲介される促進拡散により生じるイオン勾配によって、駆動する工程により、直接的又は間接的に依存した細胞膜を横断する分子の運動を包含する。溶質介在トランスポーターの例として、ヒト結腸内上皮細胞と小腸で発現するOCTN1やOCTN2のような有機カチオントランスポーターが挙げられる。
【００１２】
近年、小腸及び大腸の両方で吸収されるように設計されたレボドパプロドラッグがXiangらの米国出願公開第2005/0282891号及び第2006/0020028号に記載されており、いずれも参照によりその全てを本願に組み込む。これらのレボドパプロドラッグは、結腸内投与したときのレボドパの生物学的利用率よりもモル等量基準で少なくとも２倍大きいレボドパの生物学的利用率を達成できる。これらのプロドラッグの一つのメシラート塩である(2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル (2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートメシラート及びその結晶形態が、Xiangらの米国特許出願公開第2007/0225366号に記載されている。Xiangらによって記載されたプロドラッグは、患者に経口投与したときに、レボドパの継続的な全身曝露を提供する浸透性送達装置を含む徐放性製剤中に有効な状態で取り込むことができる。
【発明の概要】
【００１３】
したがって、製剤過程及び医薬組成物で有利に使用することのできる、また特にレボドパプロドラッグが経口で投与されたときに、生理学的条件下で十分に変化して治療上の効果のあるレボドパの血漿濃度を供給する物理化学特性を示すレボドパプロドラッグ及びその結晶形態が必要である。
【００１４】
第一の態様において、式(I)：
【化１】
2011502953.tif 000003
【００１５】
[式中、R1は、C1-8アルキル、置換されたC1-8アルキル、C1-8アルコキシ、置換されたC1-8アルコキシ、C3-7シクロアルキル、置換されたC3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルコキシ、置換されたC3-7シクロアルコキシ、フェニル及び置換されたフェニルから選択され；
各置換基は、独立にハロゲン、-OH、-COOH、-CN、-CF3、=O、-NO2、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル及び-NR22から選択され、ここで各R2は、独立に水素及びC1-3アルキルから選択される]
を有する化合物、その立体構造異性体、前記いずれかの化合物の製薬上許容可能な塩、又は前記いずれかの化合物の製薬上許容可能な溶媒和物を提供する。
【００１６】
第二の態様において、少なくとも１つの製薬上許容可能なビヒクル(vehicle)及び患者の疾患治療のための少なくとも１つの式(I)の化合物の治療上有効な量を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
第三の態様において、治療を必要としている患者に式(I)の化合物を少なくとも一つ含む医薬組成物を投与することを含む、患者における疾患の治療方法を提供する。
【００１８】
当業者であれば、ここで説明する図面が単なる例示目的に過ぎないことは、おわかりであろう。本図面は、本開示の範囲を制限することを目的とするものではない。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】25mgのカルビドパを腹腔内共投与した摂食又は絶食したサルに、レボドパプロドラッグ(9)を含む錠剤を経口投与した後の血漿中のレボドパレベルを示す。
【図２】25mgのカルビドパを腹腔内共投与した絶食したサルにレボドパプロドラッグ(9)を含む錠剤を経口投与した後の、血漿中のレボドパレベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
定義
２つの文字又は記号の間にないダッシュ(「-」)は、置換基の接続位置を示すのに使用される。例えば、-CONH2は、炭素原子を介して接続している。
【００２１】
単独の又は他の置換基の一部としての「アルキル」は、親アルカン、アルケン又はアルキンの一つの炭素原子から、一つの水素原子を除去することによって誘導される、飽和した又は不飽和の、分岐した又は直鎖状の１価の炭化水素基をいう。アルキル基の例として、限定はしないが、メチル；エタニル、エテニル及びエチニルのようなエチル；プロパン-1-イル、プロパン-2-イル、プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル、プロパ-2-エン-1-イル（アリル）、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イルのようなプロピル；ブタン-1-イル、ブタン-2-イル、2-メチル-プロパン-1-イル、2-メチル-プロパン-2-イル、ブト-1-エン-1-イル、ブト-1-エン-2-イル、2-メチル-プロパ-1-エン-1-イル、ブト-2-エン-1-イル、ブト-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、ブト-1-イン-1-イル、ブト-1-イン-3-イル、ブト-3-イン-1-イルのようなブチル等が挙げられる。
【００２２】
用語「アルキル」とは、具体的にはあらゆる飽和度又は飽和水準を有する基、すなわち、専ら単一の炭素−炭素結合だけを有する基、二以上の二重炭素−炭素結合を有する基、一以上の三重炭素−炭素結合を有する基、及び単一、二重、及び三重炭素−炭素結合の混合を有する基を含むことを意味する。飽和の特定水準を意味する場合、用語用語「アルカニル」、「アルケニル」及び「アルキニル」が使用される。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を持ち、いくつかの実施形態では１〜１０個の炭素原子を持ち、またいくつかの実施形態では１〜８個の炭素、１〜５個の炭素原子又は１〜３個の炭素原子を持つ。
【００２３】
単独の又は他の置換基の一部としての「アルコキシ」は、-OR31基をいう。ここでR31は、本明細書で記載のように、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及び置換することができるアリールアルキルから選択される。いくつかの実施形態で、アルコキシ基は、１〜８個の炭素、１〜５個の炭素原子又は１〜３個の炭素原子を持つ。アルコキシ基の例として、限定はしないが、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２４】
単独の又は他の置換基の一部としての「アリール」は、親芳香族環系の１つの炭素原子から１つの水素原子が除かれることによって誘導される１価の芳香族炭化水素基をいう。アリールは、5及び6員の炭素環式芳香族環、例えば、ベンゼン；少なくとも１つの環が炭素環式及び芳香族である二環系（例えば、ナフタリン、インダン及びテトラリン）；及び少なくとも１つの環が炭素環式及び芳香族である三環系（例えば、フルオレン）を包含する。アリールは、少なくとも一つの炭素環式芳香族環、シクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環と融合した少なくとも１つの炭素環式芳香族環を有する多環系を包含する。例えば、アリールは、N、O及びSから選択される一以上のヘテロ原子を包含する５〜７員のヘテロシクロアルキル環と融合した５及び６員の炭素環式芳香族環を含む。二環のうち１つだけが炭素環式芳香族環である前記融合二環系に関して、接着点を炭素環式芳香族環又はヘテロシクロアルキル環とすることができる。アリール基の例としては、限定はしないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等から誘導される基が挙げられる。いくつかの実施形態で、アリール基は５〜２０個の炭素原子をもち、いくつかの実施形態では５〜１２個の炭素原子をもつ。しかしながら、アリールは、本明細書で定義したヘテロアリールとは別個のものであり、それらを決して包含せず又は重複もしない。それ故、一以上の炭素環式芳香族環がヘテロシクロアルキル芳香族環と融合した多環系は、本明細書で定義するように、ヘテロアリールであって、アリールではない。いくつかの実施形態で、アリール基は、フェニルである。
【００２５】
「AUC」とは、患者に化合物投与後の時間関数としての患者の生物学的流動体中の化合物又はその代謝物の濃度を表す濃度曲線下面積をいう。いくつかの実施形態で、前記化合物は、プロドラッグとすることが可能であり、かつその代謝産物が薬剤となり得る。生物学的流体物の例としては、血液及び血漿が挙げられる。AUCは、血漿又は血液のような生物学的流体物中の化合物の又はその代謝産物の濃度を、液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析(LC/MS/MS)を用いて、様々な時間間隔で測定し、時間曲線に対する血漿濃度曲線下面積を算出することによって決定することができる。時間曲線に対する薬剤濃度からAUCを算出するのに好適な方法は、当該分野で周知である。本明細書の開示に関連するものとして、レボドパのAUCは、式（I）の化合物又はその結晶形態を含む剤形を経口投与した後、患者の血漿又は血液中のレボドパ濃度を測定することによって決定できる。
【００２６】
「生物学的利用率(生物学的利用能)」とは、患者に薬剤又はそのプロドラッグを投与後、患者の体循環に到達する薬剤の量をいい、例えば、血漿又は血液濃度に対する薬剤の時間プロファイルを評価することによって測定することができる。血漿又は血液濃度に対する時間曲線を特徴付けるのに有用なパラメータとして、濃度曲線下面積(AUC)、最高血中濃度到達時間(Tmax)、及び最高血中濃度(Cmax)がある。ここで、Cmaxは、薬剤又はそのプロドラッグ投薬後における患者の血漿又は血液中の薬剤の最大濃度であり、かつTmaxは薬剤又はそのプロドラッグを患者に投薬した後の患者の血漿又は血液中の薬剤の最大濃度(Cmax)に対する時間である。
【００２７】
「化合物」とは、本明細書で開示された構造式（I）に包含される化合物、及び本明細書で開示された構造式の範囲内のあらゆる具体的な化合物をいう。化合物は、それらの化学構造及び／又は化学名のいずれかよって同定することができる。化学構造及び化学名が一致しない場合、化学構造が化合物の同定の決定要因となる。
【００２８】
本明細書に記載の化合物は、一以上のキラル中心及び／又は二重結合を含んでいてもよく、それ故、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体、又はジアステレオマーのような立体構造異性体として存在し得る。したがって、全部又は一部において、関連する構造で表現された本明細書の範囲内のあらゆる化学構造は、立体構造異性体的に純粋な（例えば、幾何異性体的に純粋な、鏡像異性体的に純粋な、又はジアステレオマー的に純粋な）形態の立体構造異性体、及び鏡像異性体と立体構造異性体の混合物を含む例示の化合物の全ての可能な鏡像異性体及び立体構造異性体を包含する。鏡像異性体及び立体構造異性体の混合物は、当業者に周知の分離技術又はキラル合成技術を使用してそれらの構成成分である鏡像異性体及び立体構造異性体に分解することができる。
【００２９】
式（I）の化合物の例としては、限定はしないが、式（I）の化合物の光学異性体、そのラセミ化合物、及びそれらの他の組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態で、単一の鏡像異性体又はジアステレオマー、すなわち光学的に活性な形態は、非対称合成によって、又はラセミ化合物の分解によって得ることができる。ラセミ化合物の分解は、例えば、分解試薬の存在下での結晶化又は、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）カラムを用いるクロマトグラフィーのような従来の方法によって達成することができる。さらに、式（I）の化合物は、二重結合をもったZ及びE型（例えば、シス及びトランス型）の化合物を含む。式（I）の化合物が多様な互変異性型で存在する実施形態では、本発明の化合物は、その化合物の全ての互変異性型を包含する。
【００３０】
式（I）の化合物は、エノール型、ケト型およびそれらの混合物を含むいくつかの互変異性型で存在することができる。したがって、本明細書で表現される化学構造は、図示した化合物の全ての可能な互変異性型を包含する。式（I）の化合物は、一以上の原子が自然界で通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する同位体標識された化合物であってもよい。本明細書で開示される化合物に組み込むことができる同位体の例としては、限定はしないが、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O等が挙げられる。化合物は、水和形態を含んだ及びN-オキシドとしての、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在することができる。通常、化合物は、水和、溶媒和又はN-オキシド化することができる。いくつかの化合物は、単一の又は複数の結晶形態又は非晶形態で存在することができる。一般に、全ての物理的形状は、本明細書で意図された使用について同等であり、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００３１】
さらに、化合物の部分構造を説明する際、星印(＊)は、その部分構造が他の分子に結合する箇所を示す。
【００３２】
単独の又は他の置換基の一部としての「シクロアルキル」とは、部分的に飽和又は不飽和な環状アルキル基をいう。飽和の特定レベルを対象とする場合には、「シクロアルカニル」又は「シクロアルケニル」の名が用いられる。シクロアルキル基の例としては、限定はしないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等から誘導される基が挙げられる。いくつかの実施形態ではシクロアルキル基は、C3-15シクロアルキルであり、いくつかの実施形態ではC5-12シクロアルキル又はC3-7シクロアルキルである。いくつかの実施形態で、シクロアルキルは、シクロヘキシルである。
【００３３】
単独の又は他の置換基の一部としての「シクロアルコキシ」とは、部分的に飽和又は不飽和な環状アルコキシ基をいう。シクロアルコキシ基の例としては、限定はしないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等から誘導される基が挙げられる。いくつかの実施形態で、シクロアルコキシ基は、C3-15シクロアルキルであり、また、いくつかの実施形態で、C5-12シクロアルキル又はC3-7シクロアルコキシである。いくつかの実施形態で、シクロアルコキシは、シクロヘキシルオキシである。
【００３４】
「ジメチル置換された」とは、式（I）の化合物の２つのカルボン酸エステル基間で独立に炭素原子と結合した２つのメチル基をいう。
【００３５】
「疾患」とは、病気、疾病、病態、病徴又は兆候をいう。
【００３６】
「ジアステレオマー純度」とは、１の化合物の一以上のジアステレオマーを含む組成物において、その化合物の他の全てのジアステレオマーに対する１のジアステレオマーのパーセンテージをいう。例えば、組成物において式（I）の化合物の約97％が(1S,2S)-立体構造異性体であり、かつ組成物中の約3％の式（I）の化合物が一以上の他の立体構造異性体を含む場合、組成物は、式（I）の化合物の(1S,2S)-立体構造異性体を97％の純度で有することとなる。いくつかの実施形態で、ジアステレオマー純度は、例えば、少なくとも90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約 94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%又は少なくとも約99%以上である。
【００３７】
「ハロゲン」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、又はヨード基をいう。
【００３８】
「親芳香族環系」とは、共役π（パイ）電子系を有する非飽和環状又は多環式の環系をいう。「親芳香族環系」の定義には、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレンのような一以上の環が芳香族であり、かつ一以上の環が飽和又は不飽和である融合環系が含まれる。親芳香族環系の例としては、限定はしないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等が挙げられる。
【００３９】
「パーキンソン病」は、運動緩慢（動作の遅延及び欠如）、筋固縮、安静時振戦（随意運動時の間は、通常治まる）並びに歩行障害及び転倒を引き起こす姿勢平衡障害を含む臨床症候群である。他の徴候として、足の引きずり、腕振りの減退、「全身での」回転、前かがみ、前方屈曲姿勢、加速歩行、すくみ足、及びジストニア（筋失調症）のような歩行及び姿勢障害；発生不全、早口、よだれ垂らし、表現及び受容言語の双方における会話言語障害の非運動要因、及び嚥下障害のような言語及び嚥下障害；並びに、倦怠、仮面顔、小字症、微細運動上の機敏性及び協調性の障害、粗大運動上の協調性の欠損、及び運動欠如を含む。パーキンソン病に関連した非運動型障害は、鬱病のような感情障害、遅延反応時間、実行機能不全、認知症、記憶喪失及び薬物の影響のような認知障害、日中過眠症、不眠及びREM睡眠時障害のような睡眠障害、視覚障害、眩暈及び失神、固有受容感覚障害、嗅覚の減少または喪失、及び痛みのような感覚障害、並びに油性肌及び脂漏性皮膚炎、尿失禁、便秘及び胃の運動障害、性変換機能、及び減量のような自律神経障害を含む。
【００４０】
統一パーキンソン病評価尺度は、パーキンソン病の診断に使用される初期臨床手段である（例えば、Gelbら, Arch Neurol 1999, 56(1), 33-9；及びGoetz, Mov Disord 2003, 18(7), 738-50を参照されたい）。
【００４１】
「製薬上許容可能な塩」とは、親化合物の所望の薬理活性を保有する化合物の塩をいう。  前記塩は、(1)酸付加塩、すなわち、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸で形成される塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、4-メチルバイシクロ[2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコペプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、３級ブチル酢酸、ラウリルスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸のような有機酸で形成される塩；及び(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又は、アルミニウムイオン）で置換された塩；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミンのような有機塩基で調整する塩、を含む。
【００４２】
「患者」は、例えばヒトのような哺乳動物を含む。
【００４３】
「医薬組成物」とは、本発明で提供される少なくとも一の化合物及び化合物が患者に投与される際に共に投与される少なくとも一の製薬上許容可能なビヒクルを含む組成物をいう。
【００４４】
「製薬上許容可能な」とは、連邦政府又は州政府の監督官庁によって承認済又は承認見込みであって、ヒトを含む哺乳動物への使用に関して米国薬局方にリストアップされている、又は他の一般的に認めらた薬局方にリストアップされていることをいう。
【００４５】
「製薬上許容可能なビヒクル」とは、本発明の化合物と共に患者に投与可能であり、その薬理活性を損なうことなく、化合物の治療上有効な量の化合物を供与するのに十分な薬剤を投与したときに無毒である製薬上許容可能な希釈剤、製薬上許容可能なアジュバント、製薬上許容可能な賦形剤、製薬上許容可能な担体、又は前記いずれかの組合せをいう。
【００４６】
「プロドラッグ」とは、活性薬を放出するのに体内での転換を必要とする薬剤分子の誘導体をいう。プロドラッグは、必ずしもそうではないが、しばしば親薬剤に変換されるまで薬理学的に不活性である。例えば、式（I）の化合物は、治療活性を示すレボドパ又は式（I）の化合物の活性代謝物のプロドラッグである。
【００４７】
「プロモエティー（Promoiety）」とは、薬剤に（通常はその薬剤の官能基に）特定の使用条件下で切断可能な結合を介して結合した基をいう。薬剤とプロモエティー間の結合は、酵素的又は非酵素的手段によって切断することができる。例えば、使用条件下で、患者に投与した後、薬剤とプロモエティー間の結合を切断して親薬剤を放出することができる。プロモエティーの切断は、例えば、加水分解反応を介して自発的に進行することができ、又は他の薬剤によって、例えば、酵素によって、光によって、酸によって、又は温度やpH等の変化のような物理学的若しくは環境パラメータの変化又はそれらに対する曝露によって、触媒する若しくは誘発することができる。薬剤は、プロドラッグが投与される体循環中に存在する酵素、又は胃の酸性条件のような使用条件に対して内在性であってもよく、あるいは外因的に供給することもできる。
【００４８】
「保護基」とは、分子中の反応性官能基に取り付けたときに、その官能基の活性を覆い隠す、低減する又は阻害する原子の基をいう。保護機の例として、例えば、Wuts及びGreeneの「Protective Groups in Organic Synthesis」（John Wiley & Sons, 4th ed. 2006）；Harrisonらの「Compendium of Organic Synthetic Methods」（Vols. 1-11, John Wiley & Sons 1971-2003）；Larock の「Comprehensive Organic Transformations」 John Wiley & Sons, 2nd ed. 2000；及び Paquetteの「Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis」John Wiley & Sons, 11th ed. 2003に詳しい。アミノ保護基の例としては、限定はしないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、tert-ブトキシカルボニル(Boc)、トリメチルシリル(TMS)、2-(トリメチルシリル)エタンスルホニル(SES)、トリチル及び置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)、6-ニトロベラトリルオキシカルボニル(NVOC)等が挙げられる。ヒドロキシ保護基の例としては、限定はしないが、ヒドロキシ基がベンジルのようにアシル化若しくはアルキル化されたもの、及びトリチルエーテル及びアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、並びにアリルエーテルが挙げられる。
【００４９】
「溶媒和物」とは、化学量論量又は非化学量論量において一以上の溶媒分子と化合物の分子複合体をいう。このような溶媒分子は、薬学分野で普通に使用されており、例えば、水、エタノールのように受容者に無害であることが知られている。化合物又は化合物の一部と溶媒との分子複合体は、例えば、静電気力、ファン・デル・ワールス力、又は水素結合のような非共有結合の分子間力により安定化させることができる。用語「水和物」とは、一以上の溶媒分子が一水和物及び半水和物を含んだ水である複合体をいう。
【００５０】
「実質的に一つのジアステレオマー」とは、化合物のジアステレオマー過剰比(d.e.)が90％以上又は少なくとも約90％あるような２以上の立体中心含む化合物をいう。いくつかの実施形態で、d.e.は、例えば、少なくとも約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、又は約99%以上である。
【００５１】
「置換された」とは、一以上の水素原子が独立に同一の又は異なる置換基で置き換えられた基をいう。いくつかの実施形態で、各置換基は、独立に、ハロゲン、-NO2、-OH、=O、-COOH、-NH2、-CN、-CF3、-OCF3、C1-8アルキル、置換されたC1-8アルキル、C1-8アルコキシ及び置換されたC1-8アルコキシから選択することができる。いくつかの実施形態で、各置換基は、独立に、ハロゲン、-OH、-COOH、-CN、-CF3、=O、-NO2、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル及び-NR102（各R10は、独立に水素及びC1-3アルキルから選択される）から選択することができる。
【００５２】
「徐放（持続性放出）」とは、その薬剤の標準的処方の期間よりも長い期間にわたって薬剤又はその活性代謝物の治療量又は予防量を放出することをいう。経口処方について、用語「徐放」は、通常、約２時間〜約３０時間に及ぶ期間、また、いくつかの実施形態で、約４時間〜約４０時間に及ぶ期間にわたる消化管内腔内での薬剤の放出を意味する。徐放性製剤は、体循環において薬剤の治療上有効な濃度を、従来の薬剤処方で経口投与することで達成される場合と比較してより長い期間にわたり達成できる。「遅延放出」とは、遅延期間（例えば、従来の処方での薬剤の経口投与によって達成される時間に対して、約１〜約１２時間の遅延）後における消化管内腔内での薬剤又はその活性代謝物の放出をいう。
【００５３】
あらゆる疾患又は病気を「治療する」又はその「治療」とは、疾患、病気、又は疾患又は病気の少なくとも一の臨床症状を抑えるか又は改善すること、疾患、病気、又は疾患又は病気の少なくとも一の臨床症状の進行を弱めること、あるいは疾患、病気、又は疾患又は病気の少なくとも一の臨床症状の進行リスクを減らすことをいう。また、「治療する」又は「治療」とは、疾患又は病気を、物理的に（例えば、認識できる病徴の安定化）、生理的に（例えば、物理的パラメータの安定化）又はその両方のいずれかで抑制すること、及び患者において認識できる又は認識できない少なくとも一つの物理的パラメータを抑制することをいう。いくつかの実施形態で、「治療する」又は「治療」とは、疾患又は病気に曝露された又はかかりやすくなっている患者において、たとえ、まだ疾患又は病気が発症していないかその徴候が見られない場合であっても、その疾患又は病気の発症、又は少なくとも一以上のそれらの病徴の進行を抑制することをいう。「治療上有効な量」とは、疾患又は病気、又は疾患又は病気の少なくとも一つの臨床病状を治療するために被検体に投与した際に、そのような疾患、病気又は病徴の治療に影響を及ぼすのに十分な化合物の量をいう。「治療上有効な量」は、例えば、化合物、疾患、病気、及び／又は疾患又は病気の徴候、疾患、病気、及び／又は疾患又は病気の徴候の重篤性、治療すべき患者の年齢、体重及び／又は健康状態、並びに処方医師の判断によって変化し得る。所与されたいかなる場合にも、適切量は、当業者によって容易に突き止められるし、又は通常の実験によって決定することもできる。
【００５４】
「治療上有効な投与量」とは、患者に疾患又は病気の効果的な治療を付与する投与量をいう。治療上有効な量は、化合物ごとに、患者ごとに変化し、かつ患者の状態及び送達経路といった要素に依存する。治療上有効な量は、当該分野で公知の通常の薬理学的方法に従って、決定することができる。
【００５５】
化合物
いくつかの実施形態で、本開示の化合物は、式(I):
【化２】
2011502953.tif 000004
【００５６】
[式中、R1は、C1-8アルキル、置換されたC1-8アルキル、C1-8アルコキシ、置換されたC1-8アルコキシ、C3-7シクロアルキル、置換されたC3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルコキシ、置換されたC3-7シクロアルコキシ、C6-12アリール、置換されたC6-12アリール、C6-12アリールオキシ、及び置換されたC6-12アリールオキシから選択され；及び
各置換基は、独立にハロゲン、-OH、-COOH、-CN、-CF3、=O、-NO2、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル及び-NR22から選択され、ここで各R2は、独立に水素及びC1-3アルキルから選択される]
の化合物、その立体構造異性体、前記いずれかの化合物の製薬上許容可能な塩、又は前記いずれかの化合物の製薬上許容可能な溶媒和物である。
【００５７】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態で、R1は、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C6-12アリール、C6-12アリールオキシ、C3-7シクロアルキル、及びC3-7シクロアルコキシから選択される。
【００５８】
いくつかの実施形態で、式(I)の化合物は、
(1R,2R)-2-アセチルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-プロパノイルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-プロピルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-(1-メチルプロピルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロピルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-(1,1-ジメチルプロピルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-(1,2-ジメチルプロピルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-(2,2-ジメチルプロピルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-ブチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-(1-メチルブチルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-(2-メチルブチルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-(3-メチルブチルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-ヘキシルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-シクロプロピルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-シクロブチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-シクロペンチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-シクロヘキシルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-シクロヘプチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-フェニルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-メトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-エトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-(イソプロキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-プロポキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-(1-メチルプロポキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロポキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-(1,1-ジメチルプロポキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-(1,2-ジメチルプロポキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-(2,2-ジメチルプロポキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-ブトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-(1-メチルブトキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルブトキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-(3-メチルブトキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-ペンチルオキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-シクロプロポキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-シクロブトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-シクロペンチルオキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-2-シクロヘプチルオキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルオキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
前記いずれかの化合物の製薬上許容可能な塩、及び前記いずれかの化合物の製薬上許容可能な溶媒和物から選択される。
【００５９】
いくつかの実施形態で、式(I)の化合物は、
(1S,2R)-2-アセチルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-プロパノイルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-プロピルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-(1-メチルプロピルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロピルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-(1,1-ジメチルプロピルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-(1,2-ジメチルプロピルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-(2,2-ジメチルプロピルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-ブチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-(1-メチルブチルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-(2-メチルブチルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-(3-メチルブチルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-ヘキシルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-シクロプロピルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-シクロブチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-シクロペンチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-シクロヘキシルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-シクロヘプチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-フェニルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-メトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-エトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-(イソプロキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-プロポキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-(1-メチルプロポキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロポキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-(1,1-ジメチルプロポキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-(1,2-ジメチルプロポキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピ(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-(2,2-ジメチルプロポキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-ブトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-(1-メチルブトキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-(2-メチルブトキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-(3-メチルブトキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-ペンチルオキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-シクロプロポキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-シクロブトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-シクロペンチルオキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-2-シクロヘプチルオキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2R)-1-メチル-2-フェニルオキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
前記いずれかの化合物の製薬上許容可能な塩、及び前記いずれかの化合物の製薬上許容可能な溶媒和物から選択される。
【００６０】
いくつかの実施形態で、式(I)の化合物は、
(1R,2S)-2-アセチルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-プロパノイルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-プロピルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-(1-メチルプロピルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-(2-メチルプロピルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-(1,1-ジメチルプロピルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-(1,2-ジメチルプロピルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-(2,2-ジメチルプロピルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-ブチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-(1-メチルブチルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-(2-メチルブチルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-(3-メチルブチルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-ヘキシルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-シクロプロピルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-シクロブチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-シクロペンチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-シクロヘキシルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-シクロヘプチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-フェニルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-メトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-エトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-(イソプロキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-プロポキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-(1-メチルプロポキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-(2-メチルプロポキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-(1,1-ジメチルプロポキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-(1,2-ジメチルプロポキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-(2,2-ジメチルプロポキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-ブトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-(1-メチルブトキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-(2-メチルブトキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-(3-メチルブトキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-ペンチルオキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-シクロプロポキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-シクロブトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-シクロペンチルオキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-2-シクロヘプチルオキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2S)-1-メチル-2-フェニルオキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
前記いずれかの化合物の製薬上許容可能な塩、及び前記いずれかの化合物の製薬上許容可能な溶媒和物から選択される。
【００６１】
いくつかの実施形態で、式(I)の化合物は、
(1S,2S)-2-アセチルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-プロパノイルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-プロピルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-(1-メチルプロピルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-(2-メチルプロピルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-(1,1-ジメチルプロピルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-(1,2-ジメチルプロピルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-(2,2-ジメチルプロピルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-ブチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-(1-メチルブチルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-(2-メチルブチルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-(3-メチルブチルカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-ヘキシルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-シクロプロピルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-シクロブチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-シクロペンチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-シクロヘキシルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-シクロヘプチルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-フェニルカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-メトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-エトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-(イソプロキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-プロポキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-(1-メチルプロポキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-(2-メチルプロポキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-(1,1-ジメチルプロポキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-(1,2-ジメチルプロポキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-(2,2-ジメチルプロポキシカルボニルオキシ)-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-ブトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-(1-メチルブトキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-(2-メチルブトキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-(3-メチルブトキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-ペンチルオキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-シクロプロポキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-シクロブトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-シクロペンチルオキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-2-シクロヘプチルオキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-フェニルオキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
前記いずれかの化合物の製薬上許容可能な塩及び前記いずれかの化合物の製薬上許容可能な溶媒和物から選択される。
【００６２】
いくつかの実施形態で、式(I)の化合物は、
(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートヒドロクロライド；
(1S,2S)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートヒドロクロライド；
(1R,2R)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートヒドロクロライド；
(1S,2S)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートヒドロクロライド；
(1R,2R)-2-アセチルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートヒドロクロライド；
(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートヒドロクロライド；
(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートメシラート；
(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートヒドロクロライド；
(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートメシラート；
(1R,2R)-2-エトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートヒドロクロライド；
(1R,2R)-2-イソプロポキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートヒドロクロライド；
(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロポキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートヒドロクロライド；及び
(1R,2R)-1-メチル-2-ペンチルオキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートヒドロクロライドから選択される。
【００６３】
いくつかの実施形態で、式（I）の化合物は、
(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートメシラート；及び
(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートヒドロクロライドから選択される。
【００６４】
式（I）の化合物のいくつかの実施形態において、該化合物は、ヒドロクロライド塩(塩酸塩)及びメシラート塩(メシレート塩)から選択される塩である。
【００６５】
合成
式(I)のジメチル置換されたレボドパジエステルのプロドラッグの合成は、Xiangらの米国特許出願公開第2005/0282891号に開示されている。本公開は、参照によりその内容の全てを本明細書に援用する。
【００６６】
式(I)の化合物は、当該分野で周知の方法によって調製することができる。いくつかの実施形態で、式(I)の化合物は、利用可能な出発物質から以下の一般的な方法及び手順を使用して容易に調製することができる。言うまでもなく、標準の又は好適な工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力）が開示される場合、特に指定のない限りは、他の工程条件も使用することができる。最適な反応条件は、特定の反応物又は使用する溶媒によって変わり、また当業者が通常の最適化法によって決定することができる。したがって、当業者には明らかなように、従来の保護基を使用して、いくつかの官能基が望ましくない反応を受けることから防ぐことができる。種々の官能基の適切な保護基及び特定の官能基を保護及び脱保護するための適切な条件は、当該分野では周知である。さらに、いくつかの実施形態で、式(I)の化合物は、一以上のキラル中心を含むことができる。したがって、前記化合物は、純粋な立体構造異性体として、すなわち、単一の光学異性体又はジアステレオマーとして、又は立体構造異性体に富む混合物として、調製又は単離することができる。前記全ての立体構造異性体（及びそれに富む混合物）は、特に断りのない限り、本実施形態の範囲に包含される。純粋な立体構造異性体（又はそれに富む混合物）は、例えば、当該分野で公知の光学活性出発物質又は立体選択的試薬を用いて調製することができる。あるいは、前記化合物のラセミ混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分解試薬等を用いて分離することができる。
【００６７】
いくつかの実施形態で、式(I)の化合物は、当該技術分野において周知の方法によって調製することができる（例えば、Wuts及びGreeneの「Protective Groups in Organic Synthesis」（John Wiley & Sons, 4th ed. 2006）；Harrisonらの「Compendium of Organic Synthetic Methods」（Vols. 1-11, John Wiley & Sons 1971-2003）；Larock の「Comprehensive Organic Transformations」 John Wiley & Sons, 2nd ed. 2000；及び Paquetteの「Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis」John Wiley & Sons, 11th ed. 2003を参照されたい）。
【００６８】
有用な調製方法の例として、Gallopらの米国特許第7,144,877号が挙げられる。本特許は、参照によりその内容の全てを本発明に援用する。
【００６９】
式(I)の化合物は、例えば、ジオール(スキーム1)から、2−ヒドロキシエチルハライド(スキーム2)から、又はエチレンジハライド(スキーム3)から調製することができる。スキーム1に示したように、ジオール（１）を、Boc-L-レボドパ(OBn)2と結合させて、レボドパ誘導体（３）を得ることができる。さらに、適当な条件（例えば、DCC/DMAP又はTEA）下で（３）を酸と共役することで、カテコール保護されたレボドパ誘導体中間産物（４）が得られる。この中間産物を脱保護して、式（I）の化合物（６）を得ることができる。
【化３】
2011502953.tif 000005
【００７０】
スキーム2に示すように、中間産物（５）は、アルコールハライド（７）とカルボン酸とを、TEA/DMAP/DCMのような適当な溶媒中で反応させて、対応するエステル（８）を得ることによっても調製できる。エステル（８）を、BOC-保護されたレボドパと反応させて、中間産物（５）を得ることができる。この中間産物を脱保護して、式（I）の化合物を得ることができる。
【化４】
2011502953.tif 000006
【００７１】
スキーム３に示すように、中間産物（５）は、ジハライド（９）をカルボン酸と反応させて、対応するエステル（１０）を形成させることによっても調製することができる。エステル（１０）を、N-Boc-保護されたレボドパと反応させて、中間産物（５）を得ることができる。その後、アミンを脱保護して式（I）の化合物を得ることができる。
【化５】
2011502953.tif 000007
【００７２】
あるいは、式(I)の化合物は、スキーム4で示したように調製することもできる。スキーム４で示すように、ジオール（１１）を酸塩化物（１２）と反応させて、対応するモノエステル（１３）を得ることができる。Boc-L-dopa（１４）のカテコール基を、環状カーボネートへの変換時に保護して、中間産物（１５）を形成することができる。中間産物（１５）をモノエステル（１３）と反応させて、対応するカテコール保護されたレボドパ中間産物（１６）が形成される。カテコール基を脱保護することで、非カテコール保護された中間産物（１７）が形成され、続いて、アミンを脱保護して式（I）のレボドパプロドラッグ（１８）を得ることができる。
【化６】
2011502953.tif 000008
【００７３】
適当な操作及び化学官能基の保護を用いて、上記及び実施例の項と類似の方法により、式(I)の化合物の合成が達成される。
【００７４】
使用
式(I)のレボドパプロドラッグは、ドーパミンの前駆体である。故に、本発明によって提供される式(I)の化合物は、親薬剤であるレボドパが治療上有効であることが現在知られている又は今後明らかとなるあらゆる疾患又は病気に罹患している患者に投与することができる。式(I)の化合物は、ヒトのような患者に投与して、パーキンソン病のような疾患又は病気を治療することができる。本方法は、前記治療を必要とする患者に少なくとも一つの式(I)の化合物を治療上有効な量で投与することを含む。本発明で提供される治療方法において、少なくとも一つの式(I)の化合物における治療上有効な量は、パーキンソン病、鬱病、注意欠陥障害、統合失調症(精神分裂病)、躁鬱病、認識機能障害、下肢静止不能症候群(不穏下肢症候群)、周期性四肢運動障害、遅発性ジスキネジー、ハンチントン病、トゥーレット(ツレット)症候群、高血圧、嗜癖障害、脳卒中、うっ血性心不全、日中過眠症、ジストニア(失調症)、記憶学習障害又はその喪失、又はレヴィー小体病のような疾患に罹患している患者に投与することができる。いくつかの実施形態で、少なくとも一つの式(I)の化合物における治療上有効な量を、鬱病、注意欠陥障害、統合失調症、躁鬱病、認識機能障害、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、遅発性ジスキネジー、ハンチントン病、トゥーレット症候群、高血圧、嗜癖障害、うっ血性心不全、脳卒中、日中過眠症、ジストニア及び記憶学習障害又はその喪失を治療するために患者に投与することができる。
【００７５】
いくつかの実施形態で、式(I)の化合物又はその医薬組成物は、他の治療薬又は薬剤と共投与することができる。例えば、保護剤として作用し、式(I)の化合物及び／又はレボドパ代謝産物の早期デカルボキシル化を阻害又は抑制することができるデカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、カルビドパ若しくはベンセラジド、又はそれらのプロドラッグ）が挙げられる。式(I)の化合物は、L-芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤と同一の剤形で又は異なる剤形で送達することができる。式(I)の化合物は、デカルボキシラーゼ阻害剤の投与と同時に、投与前に、又は投与後に投与することができる。式(I)の化合物をデカルボキシラーゼ阻害又はデカルボキシラーゼ阻害剤プロドラッグ又は誘導体と共に患者に投与して、パーキンソン病のような疾患または病気を治療することができる。さらに、上記組み合わせの治療有効性を、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤（例えば、エンタカポン、エンタカポンプロドラッグ、トレカポン、及び／又はトレカポンプロドラッグ）のような他の医薬活性剤との共投与によって増強することができる。さらに、いくつかの実施形態で、式(I)の化合物又はその医薬組成物を、ヒト等の患者に（ｉ）カルビドパ、カルビドパプロドラッグ、ベンセラジド、又はベンセラジドプロドラッグのようなデカルボキシラーゼ阻害剤、及び（ｉｉ）COMT阻害剤又はそのプロドラッグのような医薬活性剤と共に投与して、パーキンソン病のような疾患又は病気を治療することができる。
【００７６】
式(I)の化合物は、経口投与に適した医薬組成物及び／又は剤形を包含することができる。もちろん、式(I)の化合物をその他従来の経路（例えば、注射、点滴、吸入、経皮、又は上皮若しくは粘膜（例えば、口頭粘膜、直腸粘膜、及び／又は腸粘膜））によって投与することも可能である。
【００７７】
式(I)の化合物又はその医薬組成物は、患者に経口投与した後、レボドパの治療又は予防のための血漿及び／又は血液濃度を供与することができる。式(I)の化合物のプロモエティーを化学的に及び／又は酵素的にインビボで分解して、親薬剤であるレボドパを放出することができる。患者の胃内、腸内腔内、腸組織中、血液中、肝臓内、脳内または他の適切な組織内に存在する一以上の酵素は、投与された化合物のプロモエティーを酵素的に分解することができる。例えば、式(I)の化合物のカルボキシルエステルプロモエティーは、消化管から吸収された後、例えば、腸組織、血液、肝臓、または哺乳動物の他の適当な組織において分解することができる。いくつかの実施形態で、式(I)の化合物は、小腸及び結腸を含む消化管の至るところで発現する能動輸送体（アクティブトランスポーター）によって小腸内皮を横断して、積極的に輸送され得る。レボドパが腸粘膜障壁を横断する際に、カルボキシルエステルプロモエティーと結合したままにすることで、前全身性代謝（presystemic metabolism）を抑制又は最小化することができる。いくつかの実施形態で、式(I)の化合物は、必ずしも胃腸細胞内でレボドパに代謝されなくてもよいが、体循環内（例えば、血漿中）ではレボドパに代謝される。前記実施形態において、式(I)の化合物は、小腸及び大腸から、能動輸送、受動拡散、又は能動及び受動作用の両方のいずれかによって、体循環内に吸収される。式(I)の化合物のプロモエティーは、式(I)の化合物が能動輸送、受動拡散、又は能動及び受動作用の両方のいずれかによって、体循環内に吸収されるのを可能にする。
【００７８】
式(I)の化合物は、レボドパに関して当該分野で記述されているものと同様の量で、同様のスケジュールを用いて投与することができる。例えば、式(I)の化合物は、式(I)の化合物をカルビドパ又はカルビドパのプロドラッグのようなデカルボキシラーゼ阻害剤と共に、いくつかの実施形態では経口経路で、治療を必要とする哺乳動物被験体に投与することにより、パーキンソン病を治療するのに有用である。体重約70kgの被験者では、式(I)の化合物を、1日あたり約10mg〜約10gのレボドパ当量を有する用量で、またいくつかの実施形態では1日あたり約100 mg〜約3gのレボドパ等量を、時間をかけて投与することができる。服用された式(I)の化合物の一服中には、常に約10mg〜約3gのレボドパ等量がある。投与量は、当業者により、いくつかの因子（例えば、治療される被験体の体重及び／又は状態、投与されるデカルボキシラーゼ阻害剤又はデカルボキシラーゼ阻害剤プロドラッグの量、治療すべき疾患の重篤度、副作用の発生率、投与方法、及び処方医師の判断を含む）に基づいて調整することができる。投与量及び投薬計画は、当業者に公知の方法によって決定することができる。
【００７９】
式(I)の化合物は、ヒトに使用する前に所望の治療活性又は予防活性についてインビトロ及びインビボでアッセイすることができる。例えば、インビトロアッセイを使用して、式(I)の化合物の投与が、OCTN1及びOCTN2のような有機カチオントランスポーターを含む、トランスポータータンパク質の基質であるかどうかを決定することができる。トランスポータータンパク質の基質として働くための式(I)の化合物能の解析に適用可能ないくつかのアッセイ法の例が、Zerangueらの米国特許出願公開第2003/0158254号に開示されている。本公開は、参照によってそのすべてを本明細書中に組み込む。また、インビボアッセイを使用して、式(I)の化合物が治療上有効かどうかを決定することもできる。また、式(I)の化合物は、動物モデル系を使用して有効性及び安全性について決定することもできる。
【００８０】
いくつかの実施形態で、式(I)の化合物の治療上有効な量は、実質的に毒性を生じない治療的有効性を提供することができる。式(I)の化合物の毒性は、標準的な製剤法を用いて測定することができ、また当業者によって確認され得る。毒性効果と治療効果の用量比率が、治療指数となる。式(I)の化合物の用量は、毒性を示さないか、又はほとんどなく、治療上効果のあるレボドパの血漿及び／又は血中濃度を樹立し、かつ維持できる範囲内であればよい。
【００８１】
パーキンソン病を治療するため本発明によって提供される式(I)の化合物及び式(I)の化合物を含む医薬組成物の使用に加えて、式(I)の化合物及びその組成物を他のドーパミン関連疾患を治療するために利用することもできる。ドーパミン関連疾患は、中枢神経系における機能性ドーパミン作動活性の不足又は過剰のいずれかによって特徴付けることができる。他のドーパミン関連疾患の例としては、限定はしないが、鬱病及び注意欠陥障害のような情動障害、統合失調症及び躁鬱病のような精神異常、軽度認識障害のような認識機能障害、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、遅発性ジスキネジー、高血圧、ハンチントン病及びトゥーレット症候群のような運動障害、アルコール依存症若しくはアルコール乱用、ニコチン依存症若しくはニコチン乱用及び薬物依存症及び薬物乱用のような嗜癖障害、うっ血性心不全、並びに日中過眠症が挙げられる。これらの及び他のドーパミン関連疾患の治療について、式(I)の化合物は、付加的な活性剤（例えば、デカルボキシラーゼ阻害剤及び／又はCOMT阻害剤のような）と共投与することができる。ドーパミン関連疾患を治療するための治療上有効な量は、パーキンソン病の治療用に本明細書中に開示した方法によって及び／又は当該分野で公知の方法によって決定することができる。
【００８２】
パーキンソン病
パーキンソン病(PD)は、５５歳を超える人の約1％に見られる進行性神経変性疾患である。PDの病理学的徴候として、黒質緻密部におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失及びレヴィー小体と呼ばれ、主としてα-シヌクレイン及びユビキチンによって形成される細胞質内封入体の存在がある。PDの主な病徴は、震え、動作緩慢、運動機能低下、並びにバランス及び協調運動障害である。ドーパミン補充療法は、PDの病徴を軽減できるが、病気の進行時に、薬剤に関連した副作用が治療応答性のない障害性徴候と同じように現れる。PDの原因は未知であるが、ドーパミン作動性細胞の喪失は、興奮毒性、カルシウム恒常性の障害、炎症、アポトーシス、エネルギー代謝異常、及びタンパク質凝集を含む細胞傷害のいくつかの機構と関係している。PDに罹患した患者は、通常の寿命を有するため、彼らは不自由な症状に長期間耐えねばならず、生活の質（クオリティー・オブ・ライフ）に重大な影響を与える。それ故、ドーパミン作動性ニューロンの連続的喪失を阻止する又は低減することができる神経防護作用療法が必要である。
【００８３】
レボドパは、脳血管性パーキンソニズムを治療するのに有効であることが知られている (Zijlmansら., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004, 75, 545-547)。
【００８４】
パーキンソン病の治療における式(I)の化合物の有効性は、パーキンソ病の動物モデルを用いて、及び臨床研究で評価することができる。PD動物モデルは、公知である（例えば、O’Neilら, CNS Drug Rev. 2005, 11(1), 77-96；Faulknerら, Ann. Pharmacother. 2003, 37(2), 282-6；Olsonら, Am. J. Med. 1997, 102(1), 60-6；Van Blerco mら, Clin Neuropharmacol. 2004, 27(3), 124-8；Choら, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006, 341, 6-12；Emborg, J. Neuro. Meth. 2004, 139, 121-143；Tolwaniら, Lab Anim Sci 1999, 49(4), 363-71；Hirschら, J Neural Transm Suppl 2003, 65, 89-100；OrthとTabrizi, Mov Disord 2003, 18(7), 729-37；及びBetarbetら, Bioessays 2002, 24(4), 308-18を参照されたい）。
【００８５】
統合失調症
統合失調症は、妄想、幻覚及び患者の他人に対する関心度の著しい減退といったような思考プロセス機能障害によって特徴付けられる一群の精神神経疾患を包含する。統合失調症は、妄想又は幻聴に没頭する特徴をもった妄想型統合失調症；支離滅裂な会話、でたらめな行動及び落ち着いた若しくは不穏当な感情を特徴とする破瓜型又は解体型統合失調症；不動性、過度の運動活動若しくは奇態の仮定のような身体症状を中心とする緊張型統合失調症；他のサブタイプの特徴的な症状の組み合わせを特徴とする分類不能型統合失調症；及び現在は陽性症状が見られず、統合失調症の陰性及び／又は認知症状が現れている残遺型統合失調症のサブタイプを含む（DSM-IV-TR分類295.30(妄想型)、295.10 (解体型), 295.20(緊張型)、295.90 (分類不能型)、及び295.60 (残遺型) (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, American Psychiatric Association, pp. 297-319, 2005を参照されたい)。統合失調症は、それら及び他の密接に関連した精神異常、例えば、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神異常、二人組精神病、全身病状に起因する精神病、物質誘発精神病、及び／又は詳細不明の精神病等を含む(DSM-IV-TR, 4th Edition, pp. 297-344, American Psychiatric Association, 2005)。統合統合失調症状、及び大鬱、双極性鬱病若しくは混合鬱病のような気分障害によって特徴付けられる失調性感情障害は、統合失調症のサブタイプとして包含される。
【００８６】
統合失調症の症状は、陽性、陰性、又は認知に分類することができる。統合失調症の陽性症状は、妄想及び幻覚を包含する。これは、例えば、陽性陰性症状評価尺度(PANSS)（Kayら, Schizophrenia Bulletin 1987, 13, 261-276を参照）を用いて測定することができる。統合失調症の陰性症状は、情動鈍化、アネルギー、失語症及び引きこもりを包含する。これは、例えば、陰性症状評価尺度(SANS) (Andreasen, 1983, Scales for the Assessment of Negative Symptoms (SANS), Iowa City, Iowa参照)を用いて測定することができる。統合失調症の認知症状は、理知的な知識の獲得、体系化及び使用の障害を包含する。これは、陽性陰性−認知症状評価尺度(PANSS-cognitive subscale) (Lindenmayerら, J Nerv Ment Dis 1994, 182, 631-638)を使用して、又は認知作業の実行能力（例えば、ウィスコンシンカード分類検査）を用いて、評価することによって(例えば、Greenら, Am J Psychiatry 1992, 149, 162-67；及びKorenら., Schizophr Bull 2006, 32(2), 310-26を参照)測定することができる。
【００８７】
統合失調症の治療は、統合失調症の一以上の症状、陽性、陰性、認知、及び他の関連する特徴を包含する。統合失調症の症例は、妄想、幻覚、支離滅裂な会話、落ち着いた感情、失語、無快感症、不穏当な感情、不快な気分（例えば、鬱病、不安、及び／又は怒りの形での）、及び認知機能障害のいくつかの徴候を含む。
【００８８】
単独又は抗精神病剤との併用のいずれかでドーパミンD2受容体アゴニスト又はレボドパのようなその前駆体の高用量投与は、精神病を悪化させ、又は非精神病患者に精神病を誘発することを示した（LehrmanとSharar, J. Ment Health Admin, 1997, 24, 227-250；Yaryura-Tobiasら, Curr Ther Res Clin Exp 1970, 12, 528-31；及びYaryura-Tobiasら, Dis Nerv Syst 1970, 31, 60-63）。しかしながら、通常の抗精神病剤を用いた補助療法として所与される比較的低用量のレボドパは、統合失調症の臨床転帰を改善する（JaskiwとPopli, Psychopharmacology 2004, 171, 365-374を参照）。これは、精神病症状の悪化を伴わない陰性症状及び認識機能障害における増強効果を示唆している（AlpertとFriedhoff, Am J Psychiatry 1980, 135, 1329-32；BrunoとBruno, Acta Psychiatr Scand, 1966, 42, 264-71；Buchananら, Aust N Z J Psychiatry 1975, 9, 269-71；GerlachとLuhdorf, Psychopharmacologia 1975, 44, 105-110；Inanagaら, Folia Psychiatr Neurol Jpn 1975, 29, 123-43；及びKayとOpler, Int J Psychiat Med 1985-86, 15, 293-98）。これらの研究結果は、補助的な低用量のレボドパと低用量の従来の抗精神病剤が非典型的精神病剤の治療プロファイルに類似した治療効果を生じることを期待できる。これは陽性症状における保持するとともにESP不安定性を同時増大することなしに、統合失調症における陰性症状と認識機能障害に対する増強された治療効果を含む。認識機能障害の重篤性は、治療効果上、重要な影響を有するので（Green, Am J Psychiatry 1996, 153, 321-330；及びHarveyら, Am J Psychiatry 1998, 155, 1080-1086）、補助的な低用量のレボドパと選択的なドーパミンD2アンタゴニストは、統合失調症の陽性及び陰性症状、又は認知症状の両方を治療する上でも効果がみられるかもしれない（Tran, 米国出願第11/855,641号を参照されたい。本出願は、参照をもって本明細書にそのすべてを組み込む）。
【００８９】
式(I)の化合物及びその医薬組成物を用いて、患者の統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性又は認知症状、統合失調症の陽性症状及び陰性又は認知症状の両方、及び／又は密接に関連した精神異常(例えば、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神異常、二人組精神病、全身病状に起因する精神病、物質誘発精神病、及び／又は詳細不明の精神病等)を治療することができる(DSM-IV-TR, 4th Edition, pp. 297-344, American Psychiatric Association, 2005)。統合失調症の陽性症状は、妄想及び幻覚を包含する。統合失調症の陰性症状は、情動鈍化、アネルギー、失語症及び引きこもりを包含する。統合失調症の認知症状は、理知的な知識を獲得、体系化及び使用の障害を包含する。いくつかの実施形態で、式(I)の化合物及びその医薬組成物を使用して、式(I)の化合物又はその医薬組成物を、前記治療を必要とする患者に経口的に投与することによって、統合失調症の陽性症状及び陰性又は認知症状の両方を治療することができる。
【００９０】
統合失調症の治療における式(I)の化合物及びその医薬組成物の有効性は、当業者に公知の方法で測定することができる。例えば、統合失調症の陰性、陽性及び／又は認知症状は、患者の治療前後を測定すればよい。このような症状の軽減は、患者の状態が改善したことを意味している。統合失調症の症状の改善は、例えば、陰性症状評価尺度(SANS)、陽性陰性症状評価尺度(PANSS) （例えば、Andreasen, 1983, Scales for the Assessment of Negative Symptoms (SANS), Iowa City, Iowa；and Kay ら., 統合失調症 Bulletin 1987, 13, 261- 276)を用いて、及びウィスコンシンカード分類検査(WCST)のような認知障害検査及び他の認知機能測定を用いて評価することができる（例えば、Keshavanら, Schizophr Res 2004, 70(2-3), 187-194；Rush, Handbook of Psychiatric Measures, American Psychiatric Publishing 2000；SajatovicとRamirez, Rating Scales in Mental Health, 2nd ed, Lexi-Comp, 2003；Keefeら, Schizophr Res. 2004, 68(2-3), 283-97；及びKeefeら, Neuropsychopharmacology 2006, 31(9), 2033-46を参照されたい）。
【００９１】
式(I)の化合物及びその医薬組成物の有効性は、統合失調症の動物モデルを用いて評価することもできる(例えば、GeyerとMoghaddam,「Neuropsychopharmacology」Davisら編集, Chapter 50, pp. 689-701, American College of Neuropsychopharmacology, 2002を参照されたい)。例えば、ラットにおける条件回避反応行動（conditioned avoidance response behavior：CAR）及びカタレプシー試験が、それぞれ抗精神病活性及びEPS効果不安定性（EPS effect liability）において有用であることが明らかとなっている(Wadenbergら, Neuropsychopharmacology 2001, 25, 633-641)。
【００９２】
下肢静止不能症候群
下肢静止不能症候群(RLS)は、一般集団の5〜10%を苦しめている。RLSの臨床原因はわかっていないが、RLSの特徴的な症状は、下肢感覚異常若しくは知覚異常、運動性不穏状態、知覚異常と運動不穏状態の夜間増加、及び安静時、すなわち、座っている時や横になっている時に強くなる症状を含む。一般的に、症状は、夜に深刻化する（Garcia-Borregueroら, Neurol. 2002, 11(2), 1573-79）。RLSは、通常は成人で見られるが、幼少期を含むあらゆる年齢層で発症する。臨床経過は、通常、時間とともに変化するが、年齢とともにより顕著になる傾向にあり、その疾患に罹患している６５歳を超えるヒトの最大28%で見られる（Clark, J. Am. Fam. Prac. 2001, 14(3), 368-374）。
【００９３】
RLSは、激しい苦痛を伴う感覚運動障害である。しびれ、うずき、灼熱感又は痛みといった錯感覚のような感覚症状以外に、患者は、四肢を動かす衝動を伴う運動症状にも悩む。覚醒しているか、座っているか又は横になっているときに、患者は、脚部の律動的又は準律動的運動（すなわち、感覚異常）を有する。一方、睡眠時には、患者は、しはしば、睡眠時周期的脚運動障害（PLMS）と呼ばれている同様の準律動的脚運動を示す。これらの痙攣様の脚動作は反復的で、非常に型に嵌まっており、かつ足首、ひざ及びしばしば腰の屈曲に伴った足親指の動き（すなわち、バビンスキー様動作）を特徴とする（Clark, 上述）。RLSの約85〜90%の患者は、PLMSも示し、またこれらの患者は、日中の疲労及び眠気又は不眠を訴える。これらは、日中の疲労、職務遂行能力の低下及び社会生活及び／又は家族生活の途絶を含む、クオリティー・オブ・ライフにおける深刻なマイナス効果となる（National Institutes of Health, 2003 National Sleep Disorders Research Plan, pp. 76-79）。
【００９４】
RLS及びPLMSの原因は、未知であり、ほとんどの原因は、突発性として分類される。臨床及び実験結果は、ドーパミン作動性の神経伝達物質系が関与しているかもしれないことを示唆している。また、オピオイド及びセロトニン系における欠陥も関与しているかもしれない（Adler, Clin. Neuropharm. 1997, 20(2), 148-151）。RLSは、男性よりも女性で、かつ北欧系の人間で、より一般的である。RLSの遺伝パターンは、常染色体優性形式を示唆しているが、この所見の原因となる遺伝子は知られていない。
【００９５】
ある患者集団は、一般集団より頻繁にRLSを示した。特に、鉄の欠乏は、マグネシウム及び葉酸のレベルの減少時にRLSと関連していた。透析患者は、関連貧血に罹患のため、しばしば、RLSの症状を有する20％〜57％が苦しんでいる。さらに、症状は、通常、分娩後に軽減するか又は消失するが、妊婦はよくRLSを訴える（Clark, 上記）。
【００９６】
RLSの診断基準は、知覚障害、又は脚部における若しくは頻度は低いが身体の一部における自発的な動き、安静時におけるこれらの症状の悪化、運動活動による一時的軽快、及び晩から夜間にかけての症状の悪化のため、四肢を動かしたいという苦痛を伴う衝動を含む（例えば、Mathis, Swiss Med Wkly 2005, 135, 687-96；及びAllenら, Sleep Med 2003, 4, 101-19を参照されたい）。
【００９７】
レボドパは、RLSの治療に有効なことが示されている（OndoとJankovic, Neurology 1996, 47, 1435-41；von Scheele, Lancet 1986, 2(8504), 426-7；及びContiら, Mot Disord 2007, 22(13), 1943-1951）。
【００９８】
RLS治療におけるレボドパプロドラッグの化合物の有効性は、RLSの動物モデルを用いて、及び臨床研究で評価することができる。
【００９９】
ハンチントン病
ハンチントン病は、常染色体優性の神経変性疾患であり、特定の細胞死が新線条体及び皮質で起こる（Martin, N Engl J Med 1999, 340, 1970-80）。発症は、通常、４０代又は５０代の間で起こり、発症から平均１４〜２０年の生存率を有する。ハンチントン病は、通常、致命的で、効果的な治療法はない。その症状は、特徴的な運動障害（ハンチントン舞踏病）、認知機能障害及び精神症状を示す。本疾患は、ハンチンチンタンパク質においてCAGにコードされたポリグルタミンリピートの異常伸長をコードした変異を原因とする。多くの研究は、エネルギー代謝の進行障害によってフリーラジカルが産生される結果、酸化ストレスを原因とするミトコンドリア損傷を引き起こしている可能性があることを示唆している。
【０１００】
レボドパは、ハンチントン病に関連する硬直の治療において有効性を示した（BonelliとWenning, Current Pharmaceutical Design 2006, 12(21), 2701-2720を参照）。
【０１０１】
ハンチントン病治療用レボドパプロドラッグの有効性は、ハンチントン病の動物モデル及び臨床研究を用いて評価することができる。ハンチントン病の動物モデルは、例えば RiessとHoerstenの米国特許出願公開第2007/0044162号；Rubinsztein, Trends in Genetics, 2002, 18(4), 202-209；Matthewsら, J. Neuroscience 1998, 18(1), 156-63；Tadrosら, Pharmacol Biochem Behav 2005, 82(3), 574-82；及びKaddurah-Daoukら,米国特許第6,706,764号及び米国特許出願公開第2007/0044162号に開示されている。ハンチントン病を治療するため化合物の有効量を評価するプラセボ対照臨床試験の例は、Verbessemら, Neurology 2003, 61, 925-230に開示されている。
【０１０２】
ジストニア
ジストニアは、不随意性、遅行性、反復性、持続性の筋収縮であり、動作の最中に動けなくなったり、胴体、全身、又は体の一部をねじったり又は回転する原因となり得る。
【０１０３】
ジストニアは、対立筋の不随意性、パターン性、持続性、又は反復性の筋収縮によって、ねじれ運動及び姿勢異常を生じる特徴をもった神経学的症候群である。ジストニアの原因には、出生時又は以後の人生で生じる重度の脳酸素欠乏、パーキンソン病、多発性硬化症、ウィルソン病における銅のようないくつかの金属の蓄積による毒性、脳梗塞、及び抗精神剤の副作用が含まれる。慢性ジストニアは、通常遺伝性である。ジストニアのタイプや症状は、眼瞼痙攣のような特定の筋肉又は筋群に限定される局所的ジストニア、顎口腔ジストニア、痙攣性発声障害、頸部ジストニア、作業特異的ジストニア、身体のいくつかの部分が影響を受ける部分性ジストニア、及び全身にわたる筋肉が影響を受ける全身性ジストニアを含む。幼少時の発症、パーキンソン病様の特徴、歩行及び姿勢異常、日内変動、及び常染色体優性遺伝の特徴を有するドーパ反応性ジストニアは、小児期ジストニアの最大約5%でみられる遺伝病である。レボドパは、このタイプのジストニアを実質的に改善し、又は完全に解決することができる（Jankovic, Lancet Neurol 2006, 5, 864-72；及びSchneiderら, Neurology 2006, 66(4), 599-601）。
【０１０４】
ジストニアの治療におけるレボドパプロドラッグの化合物の有効性は、ジストニアのモデル動物を用いて、及び臨床研究で評価することができる。
【０１０５】
自発性ジスキネジー
遅発性ジスキネジーは、抗精神病薬のようなドーパミンアンタゴニストの長期又は高用量の使用によって生じる神経障害である（Rascol及びFabre, Clinical Neuropharmacology 2001, 24(6), 313-323)）。遅発性ジスキネジーは、反復性、不随意性、顔面の歪み、挺舌、唇のパッカリング及びすぼめ、素早い瞬きのような無駄な動作といった特徴があり、腕、足、及び胴体の素早い動きも伴い得る。
【０１０６】
研究論文は、レボドパが神経弛緩薬によって誘発される遅発性ジスキネジーのような運動障害の治療に使用できることを示唆している（RascolとFabre, Clinical Neuropharmacology 2001, 24(6), 313-323；SoaresとMcGrath, Schizophr Res 1999, 39(1), 1-16；及びEbadiとSrnivasan, Pharmacological Reviews 1996, 47(4), 575-604）。
【０１０７】
遅発性ジスキネジー治療の有効性は、動物モデルを用いて（Takeuchiら, Prog Neuro-Psychopharmacol & Biol Psychiat 1998, 22, 679-691；Abilio ら,Psychopharmacology 2002, 161, 340-347；QueirozとFrussa-Filho, Prog Neuro-Psychopharmacol & Biol Psychiat 1999, 23, 1405-1418；Andreassenら, Br J Pharmacol 1996, 119(4), 751-7；Dutraら, Prog Neuro-Psychopharmacology & Biol Psychiatry 2002, 26, 487-495；及びShoham, Brain Res 2004, 1004, 142-147)、及び臨床研究で評価することができる。
【０１０８】
脳卒中
理学療法と併用したレボドパは、脳卒中後の運動回復を改善することが知られている（Scheidtmannら, The Lancet, 2001, 358, 787-790；及びFloelら, Neurology 2005, 65(3), 472-4)）。
【０１０９】
脳卒中の治療におけるレボドパプロドラッグ化合物の有効性は、脳卒中の動物モデルを用いて、及び臨床研究で評価することができる。
【０１１０】
記憶学習障害及びその喪失
レボドパは、パーキンソン病に罹患した患者において認知機能障害を治療し（Cools, Neuroscience Biobehavioral Rev 2006, 30, 1-23；及びKulisevsky, Drugs Aging 2000, 16(5), 365-79）、高齢者の運動記憶形成におけるトレーニング効果を増強し（Floelら, Neurobiology of Aging 2006, PMID 17098331）、健康な患者の単語学習を改善する(Knechtら, Ann. Neurol 2004, 56(1), 20-6)のに有効であることが示されている。
【０１１１】
記憶学習障害の治療におけるレボドパプロドラッグの化合物の有効性は、記憶学習障害の動物モデルを用いて、及び臨床研究で評価することができる。
【０１１２】
日中過眠症
日中過眠症(EDS)（睡眠過剰とも呼ばれる）は、日中の過剰な睡眠又は長期夜間睡眠の再発エピソードの特徴を有する。睡眠過剰は、遺伝的性質、脳損傷、及び臨床的鬱及び線維筋痛のような疾患によって引き起こされ、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症、下肢静止不能症候群のような及び他の睡眠障害の症状も認めることができる。睡眠過剰は、エプワース睡眠検査（Epworth sleepiness test）を用いて診断することができる。レボドパは、過剰睡眠の治療に有効性を示した（Silber, Neurologic Clinics 2001, 19(1), 173-86；Pausら, Movement Disorders 2003, 18(6), 659-667；Hoglら, Movement Disorders 2003, 18(3), 319-323；及びO’SuilleabhainとDewey, Arch Neurol 2002, 59, 986-989）。
【０１１３】
日中過眠症の治療におけるレボドパプロドラッグ化合物の有効性は、日中過眠症の動物モデルを用いて、及び臨床研究で評価することができる。
【０１１４】
鬱病
鬱病は、大鬱病性障害、気分変調性障害、月経前不快気分障害、小鬱病性障害、反復性鬱病性障害及び統合失調症の精神病後抑鬱性障害（DSM IVを参照）を含む。
【０１１５】
鬱病を治療するための本発明によって提供される化合物の有効性は、強制水泳試験（Porsoltら, Nature 1977, 266, 525-532；及びPorsoltら, Arch Int Pharmacodyn 1997, 229, 327-336）尾懸垂試験（Cryanら, Trends Pharmacol Sci 2002, 23, 238-245；及びCryanとMombereau, Mol Psychiatr 2004, 9, 1050-1062）及びその他のもの（Porsolt, Rev. Neurosci 2000, 11, 53-58）のような鬱病の動物モデルで評価することができる。
【０１１６】
医薬組成物
本開示により提供される医薬組成物は、患者への適切な投与のための組成物を提供すべく、好適な量の1以上の製薬上許容可能なビヒクルと共に、治療上有効な量の式(I)の化合物を(特定の実施形態では精製された形態で)含むことができる。また、好適な医薬ビヒクルとしては、賦形剤、例えばスターチ、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、ライス、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等が挙げられる。また、本組成物は湿潤剤、乳化剤及び/又はpH緩衝剤を含んでもよい。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤及び/又は着色剤を使用してもよい。特定の実施形態において、医薬組成物はカプセルの形態であってよい。好適な医薬ビヒクルの他の例は、当該技術分野において説明されている。
【０１１７】
式(I)の化合物を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、糊状化、乳化、カプセル化、エントラッピング(entrapping)又は凍結乾燥方法によって製造することができる。医薬組成物は、1以上の生理学上許容可能な担体、希釈剤、賦形剤又は補助剤を用いた従来の方法により製剤化でき、これらは式(I)の化合物又はその結晶形態と1以上の製薬上許容可能なビヒクルの製薬上使用できる製剤への加工を容易にする。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。特定の実施形態において、式(I)の化合物又はその結晶形態を含む医薬組成物は、経口投与用に製剤化することができ、また特定の実施形態において、徐放性経口投与用に製剤化することができる。本開示によって提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、粉末剤、徐放性製剤、座薬、エマルション、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態又は他の使用に適した形態をとることができる。
【０１１８】
特定の実施形態において、式(I)の化合物を経口投与する医薬組成物に組み込むことができる。このような医薬組成物の経口投与により、腸を通じた式(I)の化合物の取込み及び全身循環に入ることが可能となる。このような組成物は、製薬業界において公知の方法により調製でき、少なくとも1つの式(I)の化合物と少なくとも1つの製薬上許容可能なビヒクルとを含む。医薬組成物は、治療上有効な量の少なくとも1つの式(I)の化合物(幾つかの実施形態では精製された形態)を、カルビドパ、カルビドパプロドラッグ、ベンセラジド又はベンセラジドプロドラッグ等のデカルボキシラーゼインヒビター及び好適な量の製薬上許容可能なビヒクルと共に含むことで、患者への投与に適した形態を提供することができる。
【０１１９】
本開示の組成物は、当該技術分野において周知の従来の医薬ビヒクルを用いた従来の方法により取得することができる。
【０１２０】
経口送達用の医薬組成物は、例えば錠剤、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、顆粒剤、粉末剤、エマルション、カプセル、シロップ又はエリキシル剤の形態であってよい。経口投与用医薬組成物は、1以上の任意の薬剤、例えばフルクトース、アスパルテーム若しくはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、ウインターグリーン油若しくはチェリー着色剤等の風味剤及び保存剤を含有することで、製薬上口に合う製剤を提供することができる。さらに、錠剤又はピルの形態では、医薬組成物は胃腸管における分解及び吸収を遅延するためにコーティングすることができ、それによって長時間に渡って持続作用を提供することができる。また、浸透作用駆動化合物を囲む選択透過性膜は、経口投与用化合物及び医薬組成物にとって好適である。これらの後者のプラットホームでは、カプセルを囲む環境からの液体が駆動化合物によって吸収され、膨張し、開口を通じて薬剤又は薬剤組成物を移す。これらの送達プラットホームは、即時放出製剤のスパイクプロフィールとは対照的に本質的にゼロオーダー送達プロフィールを提供できる。モノステアリン酸グリセロール又はステアリン酸グリセロール等の時間遅延材料を使用することもできる。経口医薬組成物は、マンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準ビヒクルを含むことができる。このようなビヒクルは、医薬グレードのものであってよい。
【０１２１】
懸濁液、エリキシル剤及び溶液等の経口液体製剤は、好適な担体、賦形剤又は希釈剤を含むことでき、好適な担体、賦形剤又は希釈剤としては、水、生理食塩水、アルキレングリコール(例えば、プロピレングリコール)、ポリアルキレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール)油、アルコール、約pH4〜約pH6のわずかに酸性のバッファー(例えば、約5mM〜約50mMのアセテート、シトレート、アスコルベート)等が挙げられる。さらに、風味剤、保存剤、着色剤、胆汁酸塩、アシルカルニチン等を加えることができる。
【０１２２】
特定の実施形態は、また有効成分として少なくとも1つの式(I)の化合物と共に、賦形剤、担体、希釈剤及び/又はアジュバントを含めた少なくとも1つの製薬上許容可能なビヒクルを含んでなる組成物を含む。組成物の形成においては、式(I)の化合物を賦形剤と混合し、希釈剤で希釈し、又は担体内に封入し、カプセル、サシェ、紙若しくは他の容器の形態とすることができる。賦形剤が希釈剤として役立つ場合には、当該賦形剤は固体、半固体又は液体材料であってよく、式(I)の化合物のためのビヒクル、担体又は媒体として役立つことができる。このように、組成物は、錠剤、ピル、粉末剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルション、溶液及びシロップの形態であってよく、例えば軟性及び硬性ゼラチンカプセルを用いて最高約90重量％の式(I)の化合物を含有することができる。
【０１２３】
組成物の調製において、他の成分と組み合わせる前に適切な粒径とすべく式(I)の化合物を粉にすることが有用な場合がある。粉にした式(I)の化合物の粒径は、水可溶性に応じて調整することができ、特定の実施形態では約200メッシュ未満、また特定の実施形態では約40メッシュであってよい。好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ及びメチルセルロースが挙げられる。さらに、組成物は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の滑沢剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、メチル-及びプロピルヒドロキシ-ベンゾエート等の保存剤、甘味剤、pH調整剤及び緩衝化剤、毒性調整剤、風味剤等を含むことができる。組成物は、当該技術分野において公知の方法を使用して、患者への投与後に式(I)の化合物の迅速な、持続した又は遅延した放出を提供すべく製剤化することができる。
【０１２４】
組成物は単位(unit)剤形で製剤化でき、各剤形は約1mg〜約1gの範囲のレボドパの等価重量を含む。単位剤形とは、ヒト及び他の哺乳動物にとっての単位用量として好適な物理的に別々の単位を指し、各単位は、意図した治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質と共に、好適な医薬賦形剤、希釈剤、担体及び/又はアジュバントを含有する。
【０１２５】
式(I)の化合物を治療上有効な量で患者に投与することができる。しかしながら、実際に投与される式(I)の化合物の量は、治療すべき症状、選択した投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び応答、治療される疾患、患者の症状の重篤度等の関係する状況を考慮して医師によって決定されることが理解されよう。
【０１２６】
錠剤等の固体組成物の調製においては、式(I)の化合物を医薬賦形剤、希釈剤、担体及び/又はアジュバントと混合し、式(I)の化合物を含有する均一な混合物を含む固体の製剤化前組成物を形成することができる。これらの製剤化前組成物が均一という場合には、式(I)の化合物が組成物を通して均一に分散され、当該組成物が錠剤、ピル又はカプセル等の均等に効果的な単位剤形に容易に分割できることを意味する。次いで、この固形製剤化前組成物を、例えば約1mg〜約1gの範囲のレボドパの等価重量を含む本明細書に記載の型の単位剤形に分割することができる。
【０１２７】
式(I)の化合物を含む錠剤又はピルはコーティングするか、さもなければ調合して徐放性の利点を供与する剤形を提供することができる。例えば、錠剤又はピルは、内部用量成分及び外部用量成分を含み、後者は前者を覆うか及び/又は封入する形態であってよい。2つの成分を、溶腸性層によって分離していてもよい。溶腸性層は、胃における分解を阻止するのに役立ち、内部成分が無傷のまま通過して十二指腸に到達するか、又は放出を遅延することが可能である。様々な材料を溶腸性層やコーティングに使用することができる。例えば、このような材料としては、数多くの重合酸及び重合酸とシェラック、セチルアルコール又は酢酸セルロース等の材料との混合物が挙げられる。
【０１２８】
経口投与又は注射用に式(I)の化合物が組み込まれた組成物の液体剤形は、水溶液(好ましくは風味シロップ)、水性若しくは油性懸濁液、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、ピーナッツ油等の食用油を有する風味エマルション、並びにエリキシル剤及び類似の医薬ビヒクルを含む。
【０１２９】
特定の実施形態において、1日当たりわずか2回、特定の実施形態では1日当たり1回のみ患者に投与すべく剤形を適合させることができる。投与は、単独で又は他の薬剤と共に行うことができ、疾患、障害又は症状の効果的な治療に必要な限り継続することができる。
【０１３０】
少なくとも1つの式(I)の化合物を含む医薬組成物は、非経口投与の即時放出、経口投与又は他の適切な投与経路のために製剤化することができる。
【０１３１】
制御薬剤送達系は、薬剤レベルを治療ウインドウ内に維持し、当該系が薬剤を特定の速度で送達し続ける限り、一定の時間に渡り効果的で且つ安全な血液レベルを維持するように、薬剤を送達すべく設計することができる。制御薬剤送達は、即時放出剤形で観察される変化と比較して、持続的な一定の薬剤血液レベルを生じることができる。幾つかの薬剤については、治療経過を通じた一定の血流及び組織濃度の維持が最も望ましい治療モードである。これら薬剤の即時放出により、血液レベルが望ましい応答を引き出すのように必要なレベルを超えてピークに達し、薬剤を無駄にし、また毒性の副作用を引き起こすか又は悪化させる場合がある。制御薬剤送達によれば、最適な治療を行うことができ、また投薬頻度を低減できるだけでなく、副作用の重篤度を低減することもできる。制御放出剤形の例としては、溶解制御系、拡散制御系、イオン交換樹脂、浸透制御系、浸食マトリックス系、pH非依存製剤、胃貯留系等が挙げられる。
【０１３２】
特定の実施形態において、本開示の経口剤形は、制御放出剤形であってよい。制御送達技術は、胃腸管の特定の領域における薬剤の吸収を改善することができる。
【０１３３】
本開示の特定の医薬組成物の適切な経口剤形は、少なくとも一部において、式(I)の化合物の胃腸吸収特性、胃腸管における式(I)の化合物の安定性、式(I)の化合物の薬物動態及び意図した治療プロフィールに依存する。適切な制御放出経口剤形は、特定の式(I)の化合物について選択することができる。例えば、胃貯留経口剤形は、上部胃腸管から主に吸収される化合物にとって適当であり、また徐放性経口剤形は、下部胃腸管から主に吸収される化合物にとって適当である。
【０１３４】
特定の化合物は、主に小腸から吸収される。一般的に、化合物は、約3〜5時間で小腸の長さを横断する。小腸で容易に吸収されないか又は容易に溶解しない化合物については、小腸における有効成分吸収のウインドウは短すぎて、所望の治療効果を提供できない場合がある。
【０１３５】
胃貯留剤形(すなわち、長時間に渡って胃に保持されるように設計された剤形)は、薬剤の生物学的利用能を増加させ、上部胃腸管により最も容易に吸収される。胃における従来の剤形の滞留時間は、約1〜約3時間である。胃の通過後、剤形が大腸に到達する前には約3〜5時間の生物学的利用能ウインドウがある。しかしながら、剤形が胃に保持される場合、薬剤は小腸に到達する前に放出され、溶液の状態で腸に入り、より容易に吸収されるされる場合がある。胃貯留剤形の別の用途は、腸の塩基性条件で不安定な薬剤の生物学的利用能を改善することである(例えば、Hwangら, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1998, 15, 243-284を参照されたい)。
【０１３６】
上部胃腸管からの薬剤吸収を増大させるために、幾つかの胃貯留剤形が開発されている。例としては、ハイドロゲル(例えば、Gutierrez-Roccaら, 米国特許出願公開第2003/0008007号参照)、浮遊マトリックス(buoyant matrices)(例えば、Lohrayら, 特許出願公開第2006/0013876号参照)、ポリマーシート(例えばMohammad, 特許出願公開第2005/0249798号参照)、ミクロセルラーフォーム(microcellular foams)(例えば、Clarkeら, 特許出願公開第2005/0202090号参照)及び膨張性(swellable)剤形(例えば、Edgrenら, 米国特許出願公開第2005/0019409号; Edgrenら, 米国特許第6,797,283号; Jacobら, 米国特許出願公開第2006/0045865号; Ayres, 米国特許出願公開第2004/0219186号; Guslerら, 米国特許第6,723,340号; Flashner-Barakら, 米国特許第6,476,006号; Wongら, 米国特許第6,120,803号及び第6,548,083号; Shellら, 米国特許第6,635,280号;及びConteら, 米国特許第5,780,057号参照)が挙げられる。
【０１３７】
膨張及び拡張系においては、周囲胃内容物との関係で膨張し、密度を変化させる剤形を、従来の剤形より長く胃において保持することができる。剤形は水を吸収し、膨張することで、ゼリー状外表面を形成し、胃内容物表面の表面上で浮遊し、一方で薬剤放出前には完全な状態を維持することができる。脂肪材料を添加することで、湿潤を遅らせることができ、また水和及び膨張のみでは不十分である場合には、浮力を増大させることができる。また、ガスを放出する材料を組み込むことで、胃貯留剤形の密度を低減することができる。また、膨張は、剤形のサイズを有意に増加させ、それによって、幽門から小腸を通じて分解されていない膨張した固体剤形の放出を妨げることができる。膨張可能な剤形は、薬剤含有コア及び膨張剤をカプセルに封入することによって、又は薬剤、膨張剤及び1以上の侵食性ポリマーを組合せることによって形成することができる。
【０１３８】
また、胃貯留剤形は、胃において開き、元のサイズ及び形状になる薬剤及び水不溶性の拡散性ポリマーを含有する折り畳まれた薄いシートの形態であってよく、これは幽門括約筋からの拡張された剤形の通過を妨げるか又は阻害するのに十分に大きい。
【０１３９】
浮流及び浮遊胃貯留剤形は、胃内容物上で浮遊できる密閉されたカプセル化コア内にガスを取り込むように設計し、それによってより長時間(例えば、9〜12時間)に渡り胃に保持することができる。浮遊効果に起因して、これらの系は、食道領域への胃内容物の逆流を妨げる保護層を提供でき、また制御放出装置に使用できる。浮流系は、例えば保護膜でコーティングされた薬剤を含有する中空コアを含んでもよい。コア中に取り込まれたガスは、可溶性成分が放出され、系が崩壊するまで剤形を胃内容物上に浮遊させる。他の浮流系においては、コアは薬剤と活性化された場合にガスを生成することができる化学物質を含有する。例えば、炭酸塩及び/又は重炭酸塩を含有するコーティングされたコアは、系における胃酸又は取り込まれた有機酸中の塩酸と反応して二酸化炭素を生成することができる。反応によって生成されたガスは保持され、剤形を浮遊させる。生成したガスが保護的なコーティングを通じて徐々に通過する場合には、膨張した剤形は後に崩壊し、胃からなくなる。
【０１４０】
また、生体接着ポリマーは、胃粘膜に加えて多数の粘膜表面への薬剤の制御送達用のビヒクルを提供できる(例えば、Mathiowitzら, 米国特許第6,235,313号;及びIllumら, 米国特許第6,207,197号参照)。生体接着系を、薬剤及び他の賦形剤を生体接着ポリマー内に組み込むことによって設計することができる。摂取の際には、当該ポリマーは水和し、胃腸管の粘膜に接着する。胃腸管の所望の領域に接着する生体接着ポリマーを選択することができる。生体接着ポリマーは、胃及び小腸を含めた胃腸管の標的とする領域への最適送達のために選択してもよい。接着の機構は、ポリマー-粘膜境界における静電気及び水素結合の形成によるものと考えられている。Jacobら(米国特許出願公開第2006/0045865号及び第2005/0064027号)は、上部及び下部胃腸管の双方への薬剤送達に有用な生体接着送達系を開示する。
【０１４１】
また、イオン交換樹脂は潜在的に接着により胃貯留を延長することが示されている。
【０１４２】
胃貯留経口剤形は、上部胃腸管から主に吸収される薬剤の送達に適当に使用することができる。例えば、特定の式(I)の化合物は、制限された大腸吸収性を示し、上部胃腸管から主に吸収され得る。このように、上部胃腸管において式(I)の化合物を放出するか及び/又は上部胃腸管を通じた剤形の通過を遅らせる剤形は、式(I)の化合物の経口生物学的利用能を増大させる傾向がある。本明細書に開示の式(I)の化合物を含む他の剤形は、胃貯留剤形と共に適当に使用することができる。
【０１４３】
また、ポリマーマトリックスを用いて長時間に渡る薬剤の制御放出を達成することができる。このような徐放性又は制御放出は、周囲胃液がマトリックスを通じて拡散し、薬物に到達し、薬剤を溶解し、溶解した薬剤と共に再度拡散する速度を制限することによって、又は徐々に侵食するマトリックスを使用し、周囲の体液に新たな薬剤を連続的に曝すことによって達成することができる。これらの方法で機能するポリマーマトリックスの例は、例えば、Skinner, 米国特許第6,210,710号及び第6,217,903号; Rencherら, 米国特許第5,451,409号; Kim, 米国特許第5,945,125号; Kim, PCT国際公開第WO 96/26718号; Ayerら, 米国特許第4,915,952号; Akhtarら, 米国特許第5,328,942号; Fassihiら, 米国特許第5,783,212号; Wongら, 米国特許第6,120,803号;並びにPillayら, 米国特許第6,090,411号に開示されている。
【０１４４】
拡大した時間に渡って胃に留まる他の薬剤送達装置としては、例えば粒子を含有するハイドロゲルレザバー(Edgrenら, 米国特許第4,871,548号); 膨張性ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー(Edgrenら, 米国特許第4,871,548号); 平らな生体侵食性ポリマー(planar bioerodible polymers)(Caldwellら, 米国特許第4,767,627号); 多数の圧縮貯留アーム(Curatoloら, 米国特許第5,443,843号); 親水性水膨張性架橋ポリマー粒子(Shell, 米国特許第5,007,790号); 及びアルブミン架橋ポリビニルピロリドンハイドロゲル(Parkら, J. Controlled Release 1992, 19, 131-134)が挙げられる。
【０１４５】
特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、多数の様々な剤形で実施でき、経口投与の際に式(I)の化合物の徐放性を提供するように適合させることができる。徐放性経口剤形を用いて、拡大した時間に渡って薬剤を放出でき、薬剤又は剤形が下部胃腸管に送達されることが望ましい場合に有用である。徐放性経口剤形としては、レザバー装置及びマトリックス装置等の拡散制御系、溶解制御系、浸透系、及び浸食制御系が挙げられる。徐放性経口剤形及び当該剤形の調製方法は、当該技術分野において周知である(例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」, Lippincott, Williams & Wilkins, 第21編, 2005, 第46及び47章; Langer, Science 1990, 249, 1527-1533;及びRosoff, 「Controlled Release of Drugs」, 1989, 第2章参照)。
【０１４６】
拡散制御系においては、水不溶性ポリマーは液体の流れ及び後続の剤形から溶解した薬剤の放出を制御する。拡散及び溶解工程には、剤形からの薬剤の放出が含まれる。レザバー装置では、薬剤を含むコアをポリマーでコーティングし、またマトリックス系では、薬剤をマトリックスの全体に渡って分散させる。エチルセルロースや酢酸セルロース等のセルロースポリマーをリザバー装置に使用することができる。マトリックス系に有用な材料の例としては、メタクリレート、アクリレート、ポリエチレン、アクリル酸コポリマー、ポリビニルクロリド、高分子量ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、脂肪酸等の脂肪化合物、グリセリド及びカルナウバ蝋が挙げられる。
【０１４７】
溶解制御系においては、薬剤の溶解速度を徐々に溶解するポリマー又はマイクロカプセル化によって制御する。コーティングが一旦溶解されると、薬剤は溶解可能となる。コーティングの厚さ及び/又は組成を変化させることで、薬剤放出速度を制御できる。幾つかの溶解制御系では、全用量の一部は、即時放出成分を含むことができる。溶解制御系としては、カプセル化/リザバー溶解系及びマトリックス溶解系が挙げられる。カプセル化溶解系は、薬剤の粒子又は顆粒を様々な厚さを有する徐々に溶解するポリマーでコーティングすることによって、又はマイクロカプセル化によって調製することができる。溶解制御系において有用なコーティング材料の例としては、ゼラチン、カルナウバ蝋、セラック、酢酸フタル酸セルロース及び酢酸酪酸セルロースが挙げられる。マトリックス溶解装置を、例えば薬剤を徐々に溶解するポリマー担体と共に圧縮し、錠剤形態にすることによって調製することができる。
【０１４８】
浸透ポンプ系からの薬剤の放出速度は、半透過性膜を横切り浸透剤を含有するリザバーへの液体の流入によって決定される。薬剤は、浸透剤と混合するか、又はリザバーに配置される。剤形は、1以上の小開口部を有し、そこから溶解した薬剤が、浸透圧に起因して水の入出速度によって決定される速度でくみ出される。剤形内の浸透圧が増加すると、薬剤が開口部を通じて放出される。放出速度は一定であり、薬剤の比較的一定の血漿及び/又は血液濃度を生じる統制された制限内で制御することができる。浸透ポンプ系は、胃腸管の環境から独立して薬剤の一定放出を提供することができる。薬剤放出速度は、浸透剤及び1以上の開口部の大きさを変えることによって改変することができる。
【０１４９】
侵食制御系からの薬剤放出は、担体マトリックスの侵食速度によって決定される。薬剤は、ポリマーを通じて分散され、薬剤放出速度は、ポリマーの侵食速度に依存する。薬剤含有ポリマーは、バルク及び/又は剤形表面から分解し得る。
【０１５０】
徐放性経口剤形は、経口投与に適した任意の形態であってよく、例えば、錠剤、ピル、又は顆粒剤の形態が挙げられる。顆粒をカプセルに充填し、錠剤に圧縮し、又は液体懸濁液に含有させることができる。さらに、徐放性経口剤形は、外部コーティングを含むことで、例えば酸保護、飲み込み易さ、風味、認識等を提供することができる。
【０１５１】
特定の実施形態において、徐放性経口剤形は、治療上有効な量の式(I)の化合物及び製薬上許容可能なビヒクルを含むことができる。特定の実施形態において、徐放性経口剤形は、治療上有効な量未満の式(I)の化合物及び製薬上有効なビヒクルを含むことができる。治療上有効な量未満の式(I)の化合物を含む多数の徐放性経口剤形を、各々単一の時間で、又は一定の時間に渡って投与することで患者の嘔吐を治療するための治療上有効な用量又はレジメンを提供することができる。
【０１５２】
本開示の徐放性経口剤形は、当該剤形から式(I)の化合物を放出し、胃腸管の適切な領域(例えば、小腸又は大腸)からの式(I)の化合物の吸収を容易にすることができる。特定の実施形態において、徐放性経口剤形は、少なくとも約4時間、少なくとも約8時間、少なくとも約12時間、少なくとも約16時間、少なくとも約20時間、特定の実施形態においては少なくとも約24時間に渡って当該剤形から式(I)の化合物を放出することができる。特定の実施形態において、徐放性経口剤形は、約0〜約4時間において約0重量％〜約20重量％、約0〜約8時間において約20重量％〜約50重量％、約0〜約14時間において約55重量％〜約85重量％、及び約0〜約24時間において約80重量％〜約100重量％の送達パターンで当該剤形から式(I)の化合物を放出することができる。特定の実施形態において、徐放性経口剤形は、約0〜約4時間において約0重量％〜約20重量％、約0〜約8時間において約20重量％〜約50重量％、約0〜約14時間において約55重量％〜約85重量％、及び約0〜約20時間において約80重量％〜約100重量％の送達パターンで当該剤形から式(I)の化合物を放出することができる。特定の実施形態において、徐放性経口剤形は、約0〜約2時間において約0重量％〜約20重量％、約0〜約4時間において約20重量％〜約50重量％、約0〜約7時間において約55重量％〜約85重量％、及び約0〜約8時間において約80重量％〜約100重量％の送達パターンで当該剤形から式(I)の化合物を放出することができる。
【０１５３】
式(I)の化合物を含む徐放性経口剤形は、患者への経口投与の結果、一定の時間に渡り患者の血漿、血液又は組織におけるレボドパ濃度を提供することができる。レボドパの濃度プロフィールは、対応の式(I)の化合物の用量に比例したAUSを示し得る。
【０１５４】
使用する制御放出経口剤形の特定の形態に関係なく、患者の血漿及び/又は血液における式(I)の化合物の拡張された治療濃度を提供するのに十分な時間に渡って、式(I)の化合物を経口投与剤形から放出することができる。経口投与後、式(I)の化合物を含む剤形は、少なくとも約4時間、少なくとも約8時間、少なくとも約12時間、少なくとも約16時間、特定の実施形態では患者への剤形の経口投与後少なくとも約20時間の連続した時間に渡って患者の血漿及び/又は血液における治療上有効なレボドパ濃度を提供することができる。レボドパの治療上有効な濃度が維持される連続した期間は、同じであっても異なっていてもよい。レボドパの治療上有効な血漿濃度が維持される連続した期間は、経口投与後間もなく、又はその後間隔をおいて開始することができる。
【０１５５】
特定の実施形態において、患者の疾患、障害又は症状を治療又は予防するための経口投与は、式(I)の化合物を含むことができ、経口剤形は、患者への当該経口剤形の単一投与後、少なくとも約4時間、少なくとも約8時間、少なくとも約12時間、及び少なくとも約16時間、並びに少なくとも約20時間から選択される第1の連続した時間に渡って患者の血漿における治療上有効なレボドパ濃度を提供するように適合させる。
【０１５６】
医薬組成物の適当な用量は、幾つかの十分に確立されたプロトコールのいずれか1つに従い決定することができる。例えば、マウス又はラットを用いた研究等の動物研究を使用して、医薬化合物の適当な用量を決定することができる。動物研究からの結果を外挿し、他の種(例えば、ヒト等)における使用用量を決定することができる。例えば、パーキンソン病治療のための式(I)の化合物及びその組成物の効能をパーキンソン病の動物モデル及び臨床研究を用いて評価することができる。
【０１５７】
式(I)の化合物又はその医薬組成物は、徐放系(特定の実施形態では経口投与徐放系)として投与することができる。特定の実施形態では、化合物を経口徐放性投与により送達することができる。特定の実施形態では、式(I)の化合物又はその医薬組成物を、1日当たり2回、特定の実施形態では1日当たり1回、さらに特定の実施形態では1日当たり1回以上の間隔で投与することができる。
【０１５８】
併用療法
特定の実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの他の治療剤との併用療法で使用することができる。本開示によって提供される医薬組成物は、少なくとも1つの式(I)の化合物に加えて、同じ又は異なる疾患、障害又は症状の治療に効果的な1以上の治療剤を含むことができる。
【０１５９】
本開示によって提供される方法は、併用投与が、少なくとも1つの式(I)の化合物若しくはレボドパの治療的効能を阻害しないか及び/又は有害な組合せ効果を生じない限り、少なくとも1つの式(I)の化合物又はその医薬組成物と1以上の他の治療剤の投与を含む。
【０１６０】
式(I)の化合物及び別の治療剤は、付加的に又は相乗的に作用し得る。特定の実施形態において、本開示によって提供される医薬組成物は、別の治療剤の投与と同時に投与でき、当該別の治療剤は、少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する同じ医薬組成物中に、又は異なる組成物に含有させることができる。特定の実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を、別の治療剤の投与の前に又は後に続いて投与することができる。併用療法の特定の実施形態において、併用療法は、例えば特定の薬剤に関連した有害な副作用を最小限にすべく、本開示により提供される組成物の投与と別の治療剤を含む組成物の投与とを交互にすることを含んでもよい。式(I)の化合物を、有害な副作用(限定されるものではないが、例えば毒性等)を潜在的に生じ得る別の治療剤と同時に投与する場合には、当該治療剤は、当該有害な副作用が誘起される閾値以下の用量で投与することが有利であり得る。
【０１６１】
特定の実施形態において、さらに、少なくとも1つの式(I)の化合物を、当該少なくとも1つの式(I)の化合物若しくはその結晶形態及び/又はレボドパの放出、生物学的利用能、治療的効能、治療的効力及び/又は安定性を増強、調節及び/又は制御する1以上の化合物と共に投与することができる。例えば、治療的効能を増強するために、式(I)の化合物を、胃腸管を通じた式(I)の化合物及び/又はレボドパの吸収又は拡散を増大させるか又は全身循環における式(I)の化合物及び/又はレボドパの分解を改変するための1以上の活性剤と共に同時投与することができる。特定の実施形態において、式(I)の化合物を、当該式(I)の化合物から放出された後にレボドパの治療的効能を増強する医薬効果を有する活性剤と共に同時投与することができる。特定の実施形態において、式(I)の化合物を、レボドパから放出された後にドーパミンの治療的効能を増強する医薬効果を有する活性剤と共に同時投与することができる。
【０１６２】
特定の実施形態において、式(I)の化合物又は式(I)の化合物を含む医薬組成物を、パーキンソン病、鬱病、注意欠陥障害、統合失調症、躁鬱病、認知機能障害、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、遅発性ジスキネジー、ハンチントン病、トゥーレット症候群、高血圧、嗜癖障害、うっ血性心不全、脳卒中、日中過眠症、ジストニア、記憶学習障害又はその喪失、並びにレヴィー小体病の治療用の別の化合物と共に患者に投与することができる。
【０１６３】
特定の実施形態において、式(I)の化合物又はその医薬組成物を、パーキンソン病の治療に効果的であると知られているか又は信じられている療法又は別の治療剤と併用して、パーキンソン病を治療する患者に投与することができる。パーキンソン病の治療に有用な薬剤の例としては、アマンタジン、バクロフェン、ビペリデン、ベンズトロピン、オルフェナドリン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル、レボドパ、カルビドパ、アンドロピニロール、アポモルフィン、ベンゼラジド、ブロモクリプチン、ブジピン、カベルゴリン、エリプロジル、エプタスチグミン、エルゴリン、ガランタミン、ラザベミド、リスリド、マジンドール、メマンチン、モフェジリン、ペルゴリド、ピリベジル、プラミペキソール、プロペントフィリン、ラサジリン、レマセミド、ロピニロール、セレジリン、スフェラミン、テルグリド、エンタカポン及びトルカポンが挙げられる。
【０１６４】
特定の実施形態において、式(I)の化合物又はその医薬組成物を、鬱病の治療に効果的であると知られているか又は信じられている療法又は別の治療剤と併用して、鬱病を治療する患者に投与することができる。鬱病等の気分障害の治療に有用な薬剤の例としては、三環系抗鬱薬、例えばアミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン及びトリミプラミン；選択的セロトニン再利用インヒビター、例えばシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン；セロトニン-ノルアドレナリン再利用インヒビター、例えばベンラファキシン、ドロキセチン、シブトラミン及びミルナシプラン；モノアミンオキシダーゼインヒビター、例えばフェネルジン及びトラニルシプロミン；並びに精神刺激薬、例えばデキシトロアムフェタミン及びメチルフェニデートが挙げられる。他の抗鬱薬としては、ベンモキシン、ブトリプチリン、ドスレピン、イミプラミン、キタンセリン、ロフェプラミン、メジフォキサミン、ミアンセリン、ミルタザピン、ビロキサジン、コチニン、ニソキセチン、レボキセチン、チアネプチン、アセタフェナジン、ビネダリン、ブロファロミン、セリクラミン、クロボキサミン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェニヒドラジン、セレジリン、シブトラミン、アデメチオニン、アドラフィニル、アメセルジド、アミスルプリド、アムペロジド、ベナクチジン、ブプロピオン、カロキサゾン、ゲピロン、イダゾキサン、メトラリンドール、ミナプリン、ネファゾドン、ノミフェンシン、リタンセリン、ロキシンドール、S-アデノシルメチオニン、エスシタロプラム、トフェナシン、トラゾドン、トリプトファン、ザロスピロン及びセントジョーンズウワート(Saint John's wort)が挙げられる。式(I)の化合物又はその結晶形態及びその医薬組成物を、鬱病等の気分障害を治療するための心理療法又は電気ショック療法と併用して使用することもできる。
【０１６５】
特定の実施形態において、式(I)の化合物又はその医薬組成物を、注意欠陥障害の治療に効果的であると知られているか又は信じられている療法又は別の治療剤と併用して、注意欠陥障害を治療する患者に投与することができる。注意欠陥障害の治療に有用な薬剤の例としては、アトモキセチン、ブプロピオン、デキシメチルフェニデート、デキシトロアムフェタミン、メタムフェタミン、メチルフェニデート及びペモリンが挙げられる。
【０１６６】
特定の実施形態において、式(I)の化合物又はその医薬組成物を、統合失調症の治療に効果的であると知られているか又は信じられている療法又は別の治療剤と併用して、統合失調症を治療する患者に投与することができる。統合失調症治療用の薬剤の例としては、アリピプラゾール、ロキサピン、メゾリダジン、クエチアピン、レセルピン、チオリダジン、トリフルオペラジン及びジプラジドンが挙げられる。
【０１６７】
特定の実施形態において、式(I)の化合物又はその医薬組成物を、躁鬱病の治療に効果的であると知られているか又は信じられている療法又は別の治療剤と併用して、躁鬱病を治療する患者に投与することができる。躁鬱病の治療に有用な薬剤の例としては、カルバマゼピン、クロナゼパム、クロニジン、バルプロ酸、ベラパミル、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラメート、リチウム、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラジドン、クロナゼパム、ロラゼパム、ゾリピデム、セントジョーンズウワート及びω-3脂肪酸が挙げられる。
【０１６８】
特定の実施形態において、式(I)の化合物又はその医薬組成物を、認識及び記憶障害の治療に効果的であると知られているか又は信じられている療法又は別の治療剤と併用して、認識及び記憶障害を治療する患者に投与することができる。認識又は記憶障害の治療に有用な薬剤の例としては、抗精神病薬、例えばクロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、メゾリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン及びジプラジドン；鎮静薬、例えばジアゼパム及びロラゼパム；ベンゾジアゼピン類、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ロラゼパム及びオキサゼパム；非ステロイド系抗炎症薬、例えばアセクロフェナク、アセタミノフェン、アルミノプロフェン、アムフェナク、アミノプロピロン、アミキセトリン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、ブフェキサマク、カルプロフェン、セレコキシブ、コリン、サリシレート、シンコフェン、シンメタチン、クロプリアク、クロメタチン、ジクロフェナク、ジフルニザール、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、マジプレドン、メクロフェナメート、ナブメトン、ナプロキセン、パレコキシブ、ピロキシカム、ピルプロフェン、ロフェコキシブ、スリンダク、トルフェナメート、トルメチン及びバルデコキシブ；アセチルコリンエステラーゼインヒビター、例えばドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、フィゾスチグミン及びタクリン；並びにN-メチル-D-アスパルテート(NMDA)受容体ブロッカー、例えばメマンチンが挙げられる。
【０１６９】
特定の実施形態において、式(I)の化合物又はその医薬組成物を、下肢静止不能症候群の治療に効果的であると知られているか又は信じられている療法又は別の治療剤と併用して、下肢静止不能症候群を治療する患者に投与することができる。下肢静止不能症候群の治療に有用な薬剤の例としては、ドーパミン作用薬、例えばレボドパ、ペルゴリドメシレート、プラミペキソール及びリニロール塩酸塩、ベンゾジアゼピン類、例えばクロナゼパム及びジアゼパム、オピオイド類、例えばコデイン、プロポキシフェン及びオキシコドン、並びに鎮痙薬、例えばガバペンチン、プレガバリン及びカルバマゼピンが挙げられる。
【０１７０】
特定の実施形態において、式(I)の化合物及びその医薬組成物を、運動障害の治療に効果的であると知られているか又は信じられている療法又は別の治療剤と併用して、運動障害を治療する患者に投与することができる。特定の実施形態において、運動障害は遅発性ジスキネジーである。運動障害の治療に有用な薬剤の例としては、軽い鎮静薬、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ロラゼパム及びオキサゼパム等のベンゾジアゼピン類；筋肉弛緩剤、例えばバクロフェン、抗コリン作用薬、例えばトリヘキシフェニジル及びジフェンヒドラミン；抗精神病薬、例えばクロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、メゾリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン及びジプラジドン；並びに抗鬱薬、例えばアミトリプチリンが挙げられる。遅発性ジスキネジーの治療に有用な薬剤の例としては、ビタミンE、ジゾシルピン、メマンチン、シルザピン、ロラゼパム、ジアゼパム、クロナゼパム、グリシン、D-シクロセリンバルプロ酸、アマンタジン、イフェンプロジル、レセルピン及びテトラベナジンが挙げられる。
【０１７１】
特定の実施形態において、式(I)の化合物又はその医薬組成物を、ハンチントン病の治療に効果的であると知られているか又は信じられている療法又は別の治療剤と併用して、ハンチントン病を治療する患者に投与することができる。ハンチントン病の治療に有用な薬剤の例としては、抗精神病薬、例えばハロペリドール、クロルプロマジン及びオランザピン；抗鬱薬、例えばフルオキセチン、セルトラリン塩酸塩及びノルトリプチリン；精神安定薬、例えばベンゾジアゼピン、パロキセチン、ベンラファキシン及びβ-ブロッカー；気分安定剤、例えばリチウム、バルプロエート及びカルバマゼピン；並びにボツリヌス毒素が挙げられる。
【０１７２】
特定の実施形態において、式(I)の化合物又はその医薬組成物を、トゥーレット症候群の治療に効果的であると知られているか又は信じられている療法又は別の治療剤と併用して、トゥーレット症候群を治療する患者に投与することができる。トゥーレット症候群の治療に有用な薬剤の例としては、ハロペリドール、ペルゴリド及びピモジドが挙げられる。
【０１７３】
特定の実施形態において、式(I)の化合物又はその医薬組成物を、高血圧の治療に効果的であると知られているか又は信じられている療法又は別の治療剤と併用して、高血圧を治療する患者に投与することができる。高血圧の治療に有用な薬剤の例としては、アセブトロール、アミロリド、アムロジピン、アテノロール、ベナゼプリル、ベタキソロール、ビソプロロール、カンデサルタンカプトプリル、カレオロール、カルベジロール、クロロチアジド、クロルサリドン、クロニジン、ジルチアゼム、ドキサゾシン、エナラプリル、エプレレノン、エプロサルタン、フェロジピン、フォシノプリル、フロセミド、グアナベンズ、グアネチジン、グアンファシン、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、イルベサルタン、イスラジピン、ラベタロール、リシノプリル、ロサルタン、メチルドパ、メトラゾン、メトプロロール、ミノキシジル、モエキシプリル、ナドロール、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、オルメサルタン、ペリンドプリル、ピンドロール、プラゾシン、プロプラノロール、キナプリル、ラミプリル、レセルピン、スピロノラクトン、テルミサルタン、テラゾシン、チモロール、トルセミド、トランドラプリル、バルサルタン及びベラパミルが挙げられる。
【０１７４】
特定の実施形態において、式(I)の化合物又はその医薬組成物を、アルコール嗜癖及び飲酒癖の治療に効果的であると知られているか又は信じられている療法又は別の治療剤と併用して、アルコール嗜癖及び飲酒癖を治療する患者に投与することができる。アルコール嗜癖又は飲酒癖の治療に有用な薬剤の例としては、ジスルフィラム、ナルトレキゾン、クロニジン、メタドン、1-α-アセチルメタドール、ブプレノルフィン及びブプロピオンが挙げられる。
【０１７５】
特定の実施形態において、式(I)の化合物又はその医薬組成物を、麻薬常用癖及び乱用の治療に効果的であると知られているか又は信じられている療法又は別の治療剤と併用して、麻薬常用癖及び乱用を治療する患者に投与することができる。麻薬常用癖又は乱用の治療に有用な薬剤の例としては、ブプレノルフィン、トラマドール、メタドン及びナルトレキゾンが挙げられる。
【０１７６】
特定の実施形態において、式(I)の化合物又はその医薬組成物を、ニコチン常用癖及び乱用の治療に効果的であると知られているか又は信じられている療法又は別の治療剤と併用して、ニコチン常用癖及び乱用を治療する患者に投与することができる。ニコチン常用癖又は乱用の治療に有用な薬剤の例としては、ブプロピオン、クロニジン及びニコチンが挙げられる。
【０１７７】
特定の実施形態において、式(I)の化合物又はその医薬組成物を、うっ血性心不全の治療に効果的であると知られているか又は信じられている療法又は別の治療剤と併用して、うっ血性心不全を治療する患者に投与することができる。うっ血性心不全の治療に有用な薬剤の例としては、アロプリノール、アミロリド、アムロジピン、ベナゼプリル、ビソプロロール、カルベジロール、ジゴキシン、エナラプリル、エプレレノン、フォシノプリル、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドララジン、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、リシノプリル、メトプロロール、モエキシプリル、ネシリチド、ニカルジピン、ニフェジピン、ニトログリセリン、ペリンドプリル、プラゾシン、キナプリル、ラミプリル、スピロノラクトン、トルセミド、トランドラプリル、トリアムシノロン及びバルサルタンが挙げられる。
【０１７８】
特定の実施形態において、式(I)の化合物又はその医薬組成物を、日中過眠症の治療に効果的であると知られているか又は信じられている療法又は別の治療剤と併用して、日中過眠症を治療する患者に投与することができる。日中過眠症の治療に有用な薬剤の例としては、デキシトロアムフェタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、ナトリウムオキシレート、クロニジン、ブロモクリプチン、抗鬱薬、及びモノアミンオキシダーゼインヒビターが挙げられる。
【０１７９】
特定の実施形態において、式(I)の化合物又はその医薬組成物を、ジストニアの治療に効果的であると知られているか又は信じられている療法又は別の治療剤と併用して、ジストニアを治療する患者に投与することができる。ジストニアの治療に有用な薬剤の例としては、ボツリヌス毒素、クロナゼパム、ロラゼパム、トリヘキシフェニジル、バクロフェン、ジアゼパム、テトラベナジン、シクロベンザプリン、カルバマゼピン、及びベンザトロピンが挙げられる。
【実施例】
【０１８０】
本発明を、式(I)のレボドパジメチル置換ジエステルプロドラッグの合成、特性および使用を記載する、以下の実施例によりさらに詳述する。本明細書の開示の範囲を逸脱することなく、材料および方法の両方に対して多数の改変を加えられることは当業者に明らかである。
【０１８１】
実施例１
(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸 (1)
工程A: (1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート
N-Boc-L-DOPA(OBn)2COOH (4.3 g, 9 mmol)を無水ジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン(3 mL, 22 mmol)および2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド(1.7mL, 11mmol)を添加し、溶液を30分攪拌した。ジクロロメタン中の(2R,3R)-(-)-2,3-ブタンジオール(1.0mL, 11mmol)の溶液を徐々に反応混合物に加え、次いで触媒量の4-(ジメチルアミノ)ピリジンを加えた。この混合物を室温で16時間攪拌し、次いで10%クエン酸、5%NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除いた後、残留物のクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンでの20%〜30%酢酸エチルという濃度勾配)から、3.4 g(収率69%)の(1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエートが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 2.96 (m, 2H), 3.66 (s, br, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.10 (s, 4H), 6.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.26-7.41 (m, 10H)。
【０１８２】
工程B: (1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート
無水ジクロロメタン中の安息香酸 (0.57 g, 4.8 mmol)の溶液にトリエチルアミン(1.7 mL, 12 mmol)および2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド(0.9 mL, 5.76 mmol)を加えた。この混合物を30分攪拌し、ジクロロメタン中の(1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート(2.4 g, 4.4 mmol)の溶液を徐々に反応混合物に加え、次いで触媒量の4-(ジメチルアミノ)ピリジンを添加した。この混合物を室温で16時間攪拌し、10%クエン酸で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物のクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の20%酢酸エチル)から、2.6 g (収率90%)の(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエートが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.39 (s, 9H), 2.78 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 5.10 (s, 4H), 5.15 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25-7.43 (m, 12H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H)。
【０１８３】
工程C: (1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエート
10 mLのメタノールと予め混合された200 mgの10% Pd-Cを、40 mLのテトラヒドロフラン中の(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート(2.6 g, 3.9 mmol)の溶液に窒素雰囲気下で加えた。窒素を水素で置き換え、混合物を水素雰囲気下で室温にて2時間攪拌した。濾過とメタノールでの洗浄後に、濾液を濃縮し、残留物のクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中30%酢酸エチル)から1.8 g (収率95%)の(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエートを得た。MS (ESI) m/z 474.31 (M+H)＋および472.18 (M-H)-。
【０１８４】
工程D: (1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸 (1)
(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエート(1.8 g、2.7 mmol)を40 mLのジオキサン中4M HClに溶解した。この混合物を室温で30分攪拌した。ジオキサンを減圧下で完全に蒸発させた。得られた白色固形物をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、溶液がわずかに曇るまでエーテルを加えた。溶液を一晩冷蔵し、生成物を結晶化させた。白色の結晶性固体を回収し、真空下で乾燥して1.0 g (収率87%)の表題の化合物(1)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.12 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6 Hz, 3H), 2.85 (dd, J = 14, 8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 14, 5.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.06 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H). MS (ESI) m/z 374.11 (M+H)＋および372.08 (M-H)-。
【０１８５】
実施例２
(1S,2S)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸 (2)
実施例1に記載の手法を用い、工程Aにおける(2R,3R)-(-)-2,3-ブタノールジオールを(2S,3S)-(+)-2,3-ブタンジオールで置き換えることにより、表題の化合物(2) を白色の固形物として得た(収率34%、4工程にわたり)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.30 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6 Hz, 3H), 2.68 (dd, J = 14.4, 8 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 14.4, 6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 8, 5.6 Hz, 1H), 5.20 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (m, 2H). MS (ESI) m/z 374.16 (M+H)＋および372.08 (M-H)-。
【０１８６】
実施例３
(1R,2R)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸 (3)
実施例1に記載の手法を用い、工程Bにおける安息香酸を4-フルオロ安息香酸で置き換えることにより、表題の化合物(3)を白色の固形物として得た(収率42%、4工程にわたり)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.19 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 8.02 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 392.20 (M+H)＋および390.15 (M-H)-。
【０１８７】
実施例４
(1S,2S)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸 (4)
実施例1に記載の手法に従い、工程Bにおける安息香酸を4-フルオロ安息香酸で置き換え、また、工程Aにおける(2R,3R)-(-)-2,3-ブタンジオールを (2S,3S)-(+)-2,3-ブタンジオールで置き換え、表題の化合物(4)を白色の固形物として得た(収率47%、4工程にわたり)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.32 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6 Hz, 3H), 2.75 (dd, J = 14.4, 8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 8, 6 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 392.15 (M+H)＋および390.10 (M-H)-。
【０１８８】
実施例５
(1R,2R)-2-アセチルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸 (5)
工程A: (1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート (6)
N-Boc-L-DOPA(OBn)2COOH (21.8 g, 45.8 mmol), (2R,3R)-(-)-2,3-ブタンジオール (5 g, 55 mmol)、およびジシクロヘキシルカルボジイミド (DCC)を無水ジクロロメタンに溶解した。触媒量の4-(ジメチルアミノ)ピリジンを溶液に加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。濾過の後に、濾液を10%クエン酸、5% 重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。有機層を回収し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の10%酢酸エチル)より、16.7 g (収率67%)の表題の化合物(6)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.68 (s, 1H, br), 2.94 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 14, 6.8 Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 4.34 (dd, 1H, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H, NH), 5.13 (s, 4H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.43 (m, 10H)。
【０１８９】
工程B: (1R,2R)-2-アセチルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート (7)
アセチルクロリド(0.39 mL, 5.5 mmol)および(1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート (6) (2.0 g, 3.6 mmol)を25 mLの無水ジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン中のピリジン(0.5 mL, 5.5 mmol)の溶液を0℃にて滴下した。この混合物を室温で2時間攪拌した。生成物をジクロロメタンで抽出し、5% NaHCO3、10%クエン酸で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下での濃縮と乾燥の後に、粗生成物(7) (2.0 g, 収率95%)を分離し、さらに精製することなく次の反応に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.05 (s, 3H), 2.95 (dd, J =13.6, 6.4 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 4.50 (dd, J =13.6, 6.4 Hz, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.98 (d, 1H, NH), 5.12 (s, 4H), 6.66 (dd, J = 8.0, 2..0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.45 (m, 10H)。
【０１９０】
工程C: (1R,2R)-2-アセチルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエート (8)
20 mLのメタノール中の(1R,2R)-2-アセチルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート (7) (2.0 g, 3.4 mmol)の溶液に、10 mLのメタノールと予め混合した10% Pd-C (100 mg)を窒素雰囲気下で加えた。窒素を水素で置き換え、混合物を水素雰囲気下で室温にて4時間攪拌した。濾過とメタノールでの洗浄後に、濾液を濃縮して1.4 g (収率100%)の表題の化合物(8)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.06 (s, 3H), 2.92 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 4.95 (m, 2H), 5.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H, NH), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 434.1 (M＋Na)＋および410.1 (M-H)-。
【０１９１】
工程D: (1R,2R)-2-アセチルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸(5)
(1R,2R)-2-アセチルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエート (8) (0.4 g, 0.97 mmol)を8 mLの1,4-ジオキサン中4M HClに溶解した。得られた混合物を室温で60分攪拌した。ジオキサンを除いた後に、アセトニトリル (5 mL)を加えた。表題の化合物(5) (0.16 g, 収率53%)を結晶化し濾過により回収した。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 312.2 (M＋H)＋および310.2 (M-H)-。
【０１９２】
実施例６
(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸 (9)
実施例5の手法に従い、工程Bにおけるアセチルクロリドをiso-ブチリルクロリドで置き換えることにより、表題の化合物(9)を白色の固形物として得た(収率45.6%、4工程にわたり)。融点: 164.9-166.4 ℃。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.55 (m, 1H, J = 6.8 Hz), 3.03 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 340.1 (M＋H)＋および338.1 (M-H)-。C17H26NO6Clの計算値: C, 54.33; H, 6.97; N, 3.73. 実測値: C, 54.42; H, 6.77, N, 3.66。
【０１９３】
実施例７
(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートメシレート (10)
(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-プロパノエート塩酸塩(9)の結晶化に用いた母液を油状物へと濃縮し飽和NaHCO3 (50 mL)と酢酸エチル(200 mL)とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をアセトニトリル(25 mL)に溶解した。メタンスルホン酸(1.0 mL)を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。白色固形物を濾過により回収し高真空下で乾燥して表題の化合物(10) (1.1 g)を得た。融点: 181.2-186.0 ℃。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 340.1 (M＋H)＋および338.1 (M-H)-。
【０１９４】
実施例８
(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエートメシレート (11)
(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸 (1) (0.3 g, 0.7 mmol)を約0℃にて5% 重炭酸ナトリウムで中和した。生成物を酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥した。濾過の後に、メタンスルホン酸 (47.0μＬ, 0.7 mmol)を濾液に添加した。この混合物を室温で攪拌し、表題の化合物(12) (0.3 g, 収率97%)を結晶化し濾過により回収した。融点: 94.4 ℃ (dec.)。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.12 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (m, 2H). MS (ESI) m/z 374.1 (M＋H)＋および372.1 (M-H)-。
【０１９５】
実施例９
(1R,2R)-2-エトキシカルボニルオキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸 (12)
実施例５の手法に従い、工程Bにおけるアセチルクロリドをエチルクロロギ酸で置き換えることにより、表題の化合物(12)を白色の固形物として得た(収率48%、4工程にわたり)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24-1.34 (m, 9H), 3.02-3.13 (m, 2H), 4.16-4.25 (m, 3H), 4.84 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.77 (m, 1H)。
【０１９６】
実施例１０
(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロポキシカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸 (13)
実施例５の手法に従い、工程Bにおけるアセチルクロリドをイソブチルクロロギ酸で置き換えることにより表題の化合物(13)を白色の固形物としてとして得た(収率45%、4工程にわたり)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3 にCD3ODを数滴添加): δ 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.94 (hept. J = 6.8 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 14.4, 5.0 Hz, 1H), 3.89 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 6.8, 5.2 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.49 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。
【０１９７】
実施例１１
(1R,2R)-1-メチル-2-ペンチルオキシカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸 (14)
実施例５の手法に従い、工程Bにおけるアセチルクロリドをペンチルクロロギ酸で置き換えることにより、表題の化合物(14)を白色の固形物として得た (収率40%、4工程にわたり)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.93 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.37 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.4, 6.4 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.20 (m., 1H), 4.82 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
【０１９８】
実施例１２
(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート (9)を合成する別法
工程A: (1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル2-メチルプロパノエート (15) 
無水ジクロロメタン(350mL)中のイソブチリルクロリド(5.03mL, 47.5mmol)と(2R,3R)-(-) 2,3-ブタンジオール(4.5g, 50mmol)の混合物に、無水ジクロロメタン(150mL)中のピリジン(4.86mL, 60mmol)の溶液を−10℃にて滴下した。得られた反応混合物を−10℃から室温へと16時間にわたり攪拌した。生成物をジクロロメタンで抽出し、10%クエン酸(200mL × 2)、5% 重炭酸ナトリウム(200mL × 2)、およびブライン(200mL)で洗浄した。有機層を回収しMgSO4で乾燥した。濃縮により7.6 gの粗生成物が得られ、これは副生成物として18%のジエステルを含有した。粗生成物(15)をさらに精製することなく次の反応に使用した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.14-1.21 (m, 12H), 1.98 (s, br, 1H, OH), 2.56 (m, 1H, J = 6.8 Hz), 3.74 (m, 1H, J = 6.8 Hz), 4.74 (m, 1H, J = 6.8 Hz)。
【０１９９】
工程B: (2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-(2-オキソベンゾ[3,4-d]1,3-ジオキソレン-5-イル)プロパン酸(16)
Boc-L-DOPA (22.3g, 75mmol)およびジスクシンイミジルカルボネート(DSC, 純度80%, 24g, 75mmol)を無水ジクロロメタン(500mL)に懸濁し、トリエチルアミン(21mL, 150mmol)を0℃にて添加した。得られた反応混合物を0℃にて30分攪拌した。懸濁液は清明な溶液となった。HPLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を10%クエン酸(200mL)および水(200mL × 5)で洗浄して、トリエチルアミンおよびN-ヒドロキシスクシンアミドを除いた。有機層を回収しMgSO4で乾燥し、濃縮して表題の化合物(16)を得た(22g, 収率91%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.43 (s, 9H), 3.11 (dd, 1H, J = 14, 6.8 Hz), 3.27 (dd, 1H, J = 14, 6.8 Hz), 4.59 (dd, 1H, J = 14, 6.8 Hz), 5.03 (d, 1H, NH, J = 8.0 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8 Hz). MS (ESI) m/z 321.9 (M-H)-。
【０２００】
工程C: (1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピル(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-(2-オキソベンゾ[3,4-d]1,3-ジオキソレン-5-イル)プロパノエート (17)
無水ジクロロメタン(40mL)中の(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-(2-オキソベンゾ[3,4-d]1,3-ジオキソレン-5-イル)プロパン酸(16) (5.86g, 18.1mmol)および(1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル2-メチルプロパノエート (15) (4.15 g, 21.84 mmol)の混合物に、無水ジクロロメタン(10 mL)中のジシクロヘキシルカルボジイミド(5.62g, 27.3mmol)の溶液を0℃にて滴下した。この溶液に、触媒量の4-(ジメチルアミノ)ピリジンを加えた。得られた混合物を0℃にて30分攪拌し、次いで室温にて2時間攪拌した。TLCは反応の完了を示した。副生成物であるジシクロヘキシルウレアは濾過により除去した。濾液をジクロロメタン(100mL)で洗浄し、10%クエン酸および水で洗浄した。有機層を回収し、MgSO4で乾燥し、濃縮して表題の化合物(17)を得た(6.4g, 収率76%)。MS (ESI) m/z 465.9 (M+H)+。
【０２０１】
工程D: (1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピル(2S)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエート (18)
(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピル(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-(2-オキソベンゾ[3,4-d]1,3-ジオキソレン-5-イル)プロパノエート (17) (6.4 g, 13.83 mmol)を50 mLの飽和重炭酸ナトリウムおよびアセトニトリルの(1:1)混合物に溶解した。得られた混合物を60℃にて窒素雰囲気下で60分攪拌した。TLCは反応が完了したことを示した。減圧下でアセトニトリルを除去した。生成物をメチルtert-ブチルエーテルで抽出した。有機層を回収し、10%クエン酸で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、表題の化合物(18)を得た(6.7 g, 収率100%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13-1.16 (m, 12H), 1.42 (s, 9H), 2.54 (m, 1H, J = 7.2 Hz), 2.94 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.47 (dd, 1H, J = 6.8, 14 Hz), 4.91 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.02 (d, 1H, NH, J = 8.4 Hz), 6.53 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8 Hz). MS (ESI) m/z 439.9 (M+H)+。
【０２０２】
工程E: (1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート (9) 
(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピル(2S)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエート (18) (6.7g, 15mmol)を20mlの1,4-ジオキサン中4M HClに溶解した。得られた混合物を室温にて60分攪拌した。次いでジオキサンを減圧下で完全に蒸発させた。残留物をアセトニトリル (20mL)に溶解した。この溶液を室温で攪拌した。生成物を塩酸塩として結晶化し、これを濾過により回収し、真空下で乾燥して表題の化合物(9)を得た (4.1g, 収率75%)。融点: 164.7-166.2℃。 1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ 1.15 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.18 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.19 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 2.55 (m, 1H, J = 6.8 Hz), 3.03 (dd, 1H, J = 12.4, 6.8 Hz), 3.07 (dd, 1H, J = 14.4, 6.8 Hz), 4.20 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 4.96 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8 Hz). MS (ESI) m/z 340.1 (M+H)+ および338.1 (M-H), de>98% (Chiralpakカラムを用いたHPLCより)。
【０２０３】
実施例１３
(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸(9)の結晶化
(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピルの結晶化
(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸(9)を80 mgスケールにて表１に記載の溶媒を用いて結晶化した。示差走査熱量測定法 (DSC)および粉末X線回折(XRPD)分析からは、こうした溶媒から調製した結晶性(1R,2R)-1-メチル-2-(2-メチルプロパノイルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩が同じ多形であることが示された。特性を表１にまとめた。
【表１】
2011502953.tif 000009
2011502953.tif 000010
【０２０４】
実施例１４
ラットにおけるレボドパプロドラッグの結腸内バイオアベイラビリティ
徐放性経口投与剤形は、約6〜約24時間に渡り治療剤を徐々に放出するものであり、一般に結腸内で用量の大部分を放出する。したがって徐放性剤形に使用するのに適当な治療剤は結腸から吸収されるべきである。この実験は、式(I)の化合物の結腸内投与をカルビドパと共に(結腸内、腹腔内、または経口)投与した後の、レボドパの取込と生じる血漿/血液レベルを評価し、そのことにより経口徐放性剤形に用いたときの式(I)の化合物の適性を判定するために行った。式(I)の化合物とカルビドパの共投与の後のレボドパのバイオアベイラビリティは、カルビドパ(i.p.投与)との共投与されたレボドパの結腸内投与と比較して計算した。
【０２０５】
レボドパはSigma-Aldrich社(St. Louis, MO)から入手した。カルビドパはSpectrum Laboratory Products社(Gardena, CA)から入手した。式(I)のレボドパプロドラッグおよびレボドパ塩酸塩は、実施例１〜１３に記載のように市販のレボドパから合成した。結腸内投与のためには、レボドパHCl塩を水に溶解し、レボドパプロドラッグはリン酸ナトリウムバッファー中でpH 6.2にて溶解するか、またはリン酸ナトリウムバッファー中の0.5% メチルセルロース/0.1% Tween 80中にpH 7.02にて懸濁した。
【０２０６】
留置頸静脈カニューレを挿入された雄スプラーグ−ドーリーラット(約250 g)は、Charles River社(Hollister, CA)から入手した。該ラットの盲腸のすぐ遠位の結腸にさらにカニューレを挿入した。すべての動物は48時間かけて搬送前に手術から回復させ、試験の前に試験現場で少なくとも48時間環境順応させた。ラットを、一晩および試験の最初の4時間絶食させた。水は不断給餌した。
【０２０７】
２つの群の雄スプラーグ−ドーリーラット(１群当たり4〜6匹のラット)に、レボドパHCl塩またはレボドパプロドラッグの静脈内ボーラス注射を5 mg当量レボドパ/kg (mg当量LD/kg)にて施した。レボドパおよびレボドパプロドラッグの結腸吸収を測定するために、４つの異なる群のラットに、レボドパHCl塩を75 mg当量レボドパ/kgにて、またはレボドパプロドラッグを25 mg当量レボドパ/kgにて結腸内投与した。すべての試験において、レボドパまたはレボドパプロドラッグと共に、カルビドパ(カルビドパ一水和物またはカルビドパHCl塩として投与)を10 mg/kgにて腹腔内より共投与した。血液サンプルは、間隔を置いて最大で投与の24時間後まで採血した。その後、すべての血液サンプルを、LC-MS/MSを用いて完全なプロドラッグおよび／またはレボドパについて分析した。
【０２０８】
反応停止（クエンチ）させた血液サンプルは分析するまで−80℃で冷凍し保存した。サンプルは、レボドパプロドラッグおよびレボドパの同時測定のための高感度でかつ特異的なLC-MS/MS手法を用いて分析した。レボドパの定量の下限は約0.004 μg/mL〜約0.02 μg/mLの範囲であり、定量の上限は約5 μg/mL〜約15 μg/mLの範囲であった。
【０２０９】
血液中のレボドパおよびレボドパプロドラッグの濃度データは、WinNonlinＴＭ ソフトウェア (バージョン3.3. Pharsight Corp.社, Mountain View, CA)を用いた非コンパートメント型手法により分析した。非コンパートメント型分析は、個別の分析結果に対して行った。薬物動態分析では、評価法の下限(BLQ)を下回る全ての濃度値は、0 (ゼロ)として扱った。投与前の時点での低濃度値はBLQ として扱った。薬物動態パラメータの計算には、名目上のサンプルを回収した時間点を用いた。すべての濃度データはSigmaPlotTM (バージョン9.0, Systat Software Inc.社, Point Richmond, CA)を用いてプロットした。
【０２１０】
最大濃度(Cmax)および時間対Cmax (Tmax)を観察結果から導いた。見かけ上の排出半減期 (T1/2)は、終末期における３点以上の対数変換データ点の線形回帰法から導いた。濃度対時間曲線の下の面積(AUC)は、線形台形手法により、投与間隔に対する濃度データを用いて、取得した。無限に対して外挿したAUC値 (AUCinf)は次のように計算した。 
AUCinf = AUC(0-tlast) + Clast/λz
[式中、tlastは最後の定量可能濃度の時間(Clast)であり、λzは見かけ上の末期排出フェーズの速度定数である]。
【０２１１】
レボドパまたはそのプロドラッグの血管外投与の後のレボドパのバイオアベイラビリティ(F)は、レボドパの静脈内投与の後のデータと以下のように比較することにより計算した。すなわち、
F (%) = 100 x (AUCex / 用量ex)/( AUCi.v. / 用量i.v.)
[式中、AUCexは、レボドパまたはそのプロドラッグの血管外投与の後のμg・hr/mLで表したレボドパ濃度対時間曲線の下の面積であり、用量ex はmg当量のレボドパ/kg体重として表した血管外用量であり、AUCi.v.は、レボドパの静脈内投与後のμg・hr/mLで表したレボドパ濃度対時間曲線の下の面積であり、用量i.v.はmg当量のレボドパ/kg体重として表した静脈内用量である]。
【０２１２】
ラットへのレボドパの結腸内投与とカルビドパの腹腔内投与は、レボドパの非常に低い相対結腸バイオアベイラビリティ (すなわち結腸内投与されたレボドパの僅か3.4%)をもたらす。比較すると、カルビドパの腹腔内投与を伴う式(I)の化合物の結腸内投与は、レボドパの相対結腸内バイオアベイラビリティを少なくとも2倍改善させた。例えば、ラットへの25 mg/kgというレボドパ当量での化合物(9)または(11)の結腸内投与、ならびに10 mg/kgでのカルビドパの腹腔内投与の後のレボドパの結腸内バイオアベイラビリティは、これと等量の用量のレボドパ自身の結腸内バイオアベイラビリティよりも少なくとも３倍のレボドパの結腸内バイオアベイラビリティをもたらした。このデータは、特定のレボドパプロドラッグを、結腸からの式(I)の化合物および／またはレボドパの効果的で持続する経口放出および取込に適した組成物として製剤化することができることを実証している。
【０２１３】
実施例１５
サルにおけるレボドパプロドラッグの結腸内バイオアベイラビリティ
約3.0 kgの体重の雄カニクイザルを実験に使用した。サルは実験の前の晩から投与の４時間後まで絶食させた。水は不断給餌した。
【０２１４】
カルビドパは酢酸ナトリウムバッファーpH 5.16を用いて、溶液として調製した(0.72 mg/mL)。レボドパプロドラッグ (9)は、NaH2PO4 pH 7.02中の0.5%メチルセルロース/0.1% Tween-80を用いて懸濁物(19.1 mg/mL)として調製した。
【０２１５】
カルビドパ(5mL/kg; 3.33mg当量カルビドパ/kg)を4匹のサルにIP投与し、レボドパプロドラッグ(9) (1mL/kg; 10 mg当量レボドパ/kg)を4匹のサルに結腸内投与した。血液サンプルは、投与前および投与の0.17、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8、12、および24時間後に採血した。約0.3mLの血液を、100μＬの10%メタ重亜硫酸ナトリウムの入った氷冷K2EDTAチューブに回収した。内容物を穏やかに低速でボルテックス混合することで、採取した血液がメタ重亜硫酸ナトリウムと接触しなおかつサンプルが常に氷上に保たれるようにした。約0.1mLの抗凝固処理血液を、それぞれに約0.3mLのクエンチ(反応停止)媒体(89.3v/v%メタノールおよび10.7v/v% 4N過塩素酸)の入った予め氷冷された２つの冷凍バイアルに、採血から５分以内に加えた。採血から30分以内に、サンプルを約3,000 rpm、4℃にて10分遠心分離した。ついでサンプルを−70℃で保存した。
【０２１６】
血液サンプルを実施例14に記載のように分析した。レボドパプロドラッグ(9)の結腸内投与の後のレボドパについての薬物動態パラメータを表２に示す。
【表２】
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【０２１７】
実施例１６
サルへの経口投与後のレボドパプロドラッグの薬物動態
市販のレボドパはSigma-Aldrich社 (St. Louis, MO)から入手した (95.8 %w/w〜97.3 %w/w 純度、HPLV/UVアッセイにより測定)。市販のカルビドパはSpectrum Laboratory Products社(Gardena, CA)から入手した。レボドパプロドラッグは、実施例１〜１３に記載のように合成した。試験には、市販の中間体を放出するSinemet IR(登録商標)および制御放出のSinemet CR(登録商標)錠剤(それぞれ100 mg レボドパおよび25 mgカルビドパを含有する)を用いた。
【０２１８】
レボドパプロドラッグを含む経口マトリックス錠剤を調製するために、レボドパプロドラッグ(9)、微晶質セルロース(Avicel(登録商標) MCC PH 200 FMC Biopolymer, Newark, DE)、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース (Methocel(登録商標) HPMC K4M, Dow Chemical社, Midland, MI)を、表3に示す量にて、100cc HDPEの瓶で5分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウム(NF, Mallinckrodt, Phillipsburg, NJ)をこの瓶に加え、さらに4分ブレンドした。このブレンドを計量し、材料を、0.3インチ×0.657インチのカプセル形状ツールを嵌め込んだ装置(卓上型ロータリー打錠機, Minipress-IIBD, GlobePharma社, New Brunswick, NJ)で打錠して、約565 mgまたは466mgの重量の錠剤を調製した。各錠剤は約108mg当量のレボドパを含有した。
【表３】
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【０２１９】
４〜５匹の雄カニクイザルの群を研究に使用した(平均体重は約3.1kgであった)。サルを一晩、および各試験製剤の投与後の実験の最初の4時間絶食させた。水は不断給餌した。
【０２２０】
全ての製剤は、４〜５匹の絶食させた雄カニクイザルの単一の群において評価し、このとき処置の間には少なくとも３日間をウォッシュアウト用に設けた。Sinemet IR(登録商標)およびSinemet CR(登録商標)の錠剤（それぞれ錠剤当たり100 mg当量のレボドパおよび25 mgのカルビドパを含有する）を、１動物当たり１錠としてサルに経口投与した。２種の異なるレボドパプロドラッグ徐放性錠剤配合物を、それぞれ108 mg当量のレボドパ(１錠)にて、１つの25mgカルビドパ錠剤(市販のLodosyn(登録商標)錠剤、Merck & Co.社)と共に経口投与した。
【０２２１】
血液サンプルは全ての動物から12時間にわたり間隔をおいて取得した。各時間点で、約0.4 mLの血液を、50μＬの10%メタ重亜硫酸ナトリウムの入った氷冷K2EDTAチューブに回収した。採血から30分以内に、血液サンプルを遠心分離し血漿を得るために分離させた。血漿サンプルは少なくとも-70℃またはそれ以下で保存した。血漿サンプルは、分析するまで-80℃で冷凍保存した。分析の前に、メタノールと過塩素酸の添加によりサンプルをクエンチ(反応停止)させた。血液サンプルは、実施例14に記載のように分析した。
【０２２２】
市販のSinemet(登録商標)錠剤またはレボドパプロドラッグ製剤の経口投与後の、サルの血漿におけるレボドパの平均薬物動態パラメータを表4にまとめる。Sinemet IR(登録商標)、またはSinemet CR(登録商標)、およびレボドパプロドラッグ製剤の経口投与後の、血漿中のレボドパの濃度−時間プロファイルを図１および図２に示す。
【表４】
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【０２２３】
実施例１７
パーキンソン病の治療における、式(I)の化合物の効力を評価するための臨床試験の利用
パーキンソン病の治療における式(I)の化合物の効力を評価するために、以下の臨床試験を行うことができる。
【０２２４】
Queen Square Brain Bank 基準(Gibb ら, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988, 51, 745-752)を満たし、運動変動があり、規定された短い持続時間のレボドパ応答(1.5〜4時間)を有する特発性PDの患者は試験に加えることができる。現在の薬物治療における毎朝の投薬後の、臨床上有意な最高投与量での運動異常(ジスキネジー)はさらなる必要条件である。患者はまた、試験を開始する前に、少なくとも１ヶ月間にわたり、固定用量の治療において安定している必要がある。現在の薬物レジメンに、レボドパ、COMT阻害剤、セレギリン、抗コリン薬、または胃の吸収を妨害する可能性のある他の薬物(例えば胃の制酸薬)の徐放性製剤が含まれる場合には、その患者を除外する。他の除外基準としては、精神病症状の患者または抗精神病薬投与を受けている患者、MMS (Mini Mental State)スコアが24未満と定義される臨床上有意な認知障害の患者(Folstein ら, J Psychiatr Res 1975, 12, 189-198)、妊娠のリスク、オフ状態でHoehn & Yahr第5段階、重症の不安定真性糖尿病、および不安定心血管疾患または中程度〜重度の腎臓もしくは肝臓の機能障害などの症状を有する患者が挙げられる。全血球計算、肝臓および腎臓機能血液検査を、ベースライン時および試験の完了後に行う。
【０２２５】
無作為化された二重盲検のクロスオーバー試験設計を用いる。各患者は、どのような順番でレボドパ、プラセボ、または試験化合物のいずれかを、３連続の期間にてダブルダミー様式で、単一用量チャレンジとして投与するかについて無作為化する。
【０２２６】
患者を病院に一晩入院させた後、翌朝に式(I)の化合物を投与するが、これを３回の異なる施行として、隔週的に行う。前日の真夜中から全ての抗パーキンソン病投薬治療を中断した後、絶食状態にある各患者に正確に朝の同じ時刻に式(I)の化合物を投与する。
【０２２７】
患者を、どの日にプラセボまたは式(I)の化合物を受容するかについて無作為化する。式(I)の化合物の薬物動態は、経時的な血漿レボドパ濃度をモニタリングすることで評価する。投与の前に、22 G静脈内カテーテルを患者の前腕に挿入する。各5 mLの血液サンプルを、ベースライン時ならびに式(I)の化合物の投与の15、30、45、60、75、90、105、120、140、160、180、210、および240分後に、または薬物摂取の240分後より以前に完全なオフ状態に到達した場合はその時点まで、採取する。サンプルは、各評価の直後に遠心分離し、アッセイまで低温の冷凍状態で保存する。血漿のレボドパ、プロドラッグ、および3-O-メチル-dopa レベルを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により評価する。最後の評価のときに、追加の血液を、通常行われる血液学、血糖、肝臓および腎臓機能のために採血することができる。
【０２２８】
臨床評価のために、UPDRS(統合パーキンソン病評価尺度)運動スコアおよびBrainTest (Giovanni ら, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999, 67, 624-629.)（これはラップトップ型コンピュータのキーボードで患者のより影響を受けている手で実施するタイピング試験である）を用いて運動機能を評価する。こうした試験は、ベースライン時に、ついで各血液サンプル採取の直後に、患者がその完全なオン状態に到達するまで、ならびにその後20分間隔で３回、ならびに患者がそのベースラインオフ状態に達するまで30分間隔で実施する。患者がその完全なオン状態に到達したならば、ビデオ録画を20分間隔で３回行う。運動異常を増大させることが示されている、以下の知的および運動的課題(Duriff ら, Mov Disord 1999, 14, 242-245)を、各ビデオ録画期間中にモニタリングする。すなわち、(1) 1分静止して座ること、(2)知的計算を行うこと、(3)コートを着てボタンを嵌めること、(4)コップを取り、そこから水を飲むこと、ならびに(5)歩行すること。ビデオテープは、例えば、Goetz Rating ScaleおよびAbnormal Involuntary Movements Scaleのバージョンを用いてスコア化し、試験化合物により誘発された運動異常の増大の可能性を実証する。
【０２２９】
運動異常の実際の発生と重症度は、運動異常モニター(Manson ら, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000, 68, 196-201)を用いて測定する。装置は、患者のより冒された側の肩にテーピングする。モニターはあるチャレンジ期間の全期間を記録し、生じている運動異常の頻度と重症度の評価基準を提供する。
【０２３０】
結果は適当な統計的手法を用いて分析することができる。
【０２３１】
実施例１８
下肢静止不能症候群の治療のための式(I)の化合物の投与
プラセボ対照化された、クロスオーバー臨床試験を行うことにより、下肢静止不能症候群の患者における感覚症状および運動症状に対する式(I)の化合物の影響を評価する (Garcia- Borreguero ら, Neurology 2002, 11(2), 1573-79)する。簡潔には、RLS (特発性または続発性のいずれか)の２０人の患者を無作為化し、プロドラッグまたはプラセボのいずれかで６週間治療する。式(I)の化合物を、治療上有効量のプロドラッグを含有する浸透性の徐放性カプセルとして製剤化し(徐放性カプセルの調製は上記第5.1章に記載)、適切に投与する。1週間のウォッシュアウト後に、患者を6週間にわたる別の治療へとクロスオーバーさせる。患者をベースライン時でおよびRLS Rating Scale、Clinical Global Impression、疼痛アナログスケール、およびPittsburgh Sleep Quality Indexによる計画された間隔で評価する。さらに、薬剤治療期間の前および後に、夜通しの睡眠ポリグラフ計測(Foldvary-Schaeferら, Epilepsia 2002, 43(12), 1493-1497)を行う。式(I)の化合物の陽性の結果は、プラセボと比較したときのすべての評価スケールでの症状の低減と結びつけられる。
【０２３２】
実施例１９
遅発性ジスキネジーの治療におけるレボドパプロドラッグの治療効果の評価のための動物モデル
無為の咀嚼運動(VCM)は遅発性ジスキネジーの齧歯類モデルである(Andreassen ら, Br J Pharmacol 1996, 119(4), 751-7; およびShoham ら, Brain Res 2004, 1004(1-2), 142-147)。このモデルでは、動物を慢性的に抗精神病薬で治療し、その無為の咀嚼運動を観察により評価する。このモデルは、典型的なおよび典型的ではない抗精神病薬ならびに抗運動異常薬物となりうる薬物の差次的効果に敏感であることが示されている。
【０２３３】
ラットを管理された環境で飼育し、試験の前に環境に慣れさせる。精神安定薬により誘発される体重増加を制限するために、摂取する餌を動物当たり１日あたり15 gに制限する。ラットの体重を、実験の全期間にわたり、週２回、測定する。
【０２３４】
試験化合物投与の前の２週間にわたり、動物に毎日手で触れ、動物コロニーに、ならびに薬物投与に伴う処置およびビデオ録画に慣れさせる。その後(第0集)、ラットに行動ビデオ録画期間を設け、その後、該ラットをハロペリドール処置および対照群として無作為化する。治療群のラットには大腿筋にハロペリドールデカノエートの筋肉内注射を施す。対照ラットに等しい容量のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を同様に注射する。ハロペリドールデカノエートおよび食塩水注射を４週間毎に、20週間にわたり反復する。追加の行動ビデオ録画期間を第12週、20週および24週 (すなわち最後(第５)の注射から4週間後)に設ける。注射処置をする間、ラットは最小限の拘束で処置する。
【０２３５】
最初のハロペリドール注射(すなわちベースライン日)の24週間後に行われる行動評価の結果に基づいて、ハロペリドール処置されたラットを、観察されたVCMエピソードの平均頻度が等しい、それぞれ１０被験体の処置群に割り当てる。１週間後(すなわち試験日)に、これらのグループを無作為化して、ビヒクルまたはビヒクル中のレボドパプロドラッグのいずれかの単一の腹腔内注射を施す。注射後にラットを30〜150分のビデオ録画された行動評価期間に供する。試験日の２週間後(すなわち試験日の後に)、行動評価期間のビデオ録画を反復して、実験処置の長期的影響を調べる。
【０２３６】
ビデオテープをスコア化する。VCMエピソードの定義は、下顎の垂直偏向の発作とするが、これは顎筋肉組織の収縮を伴いうるものである。
【０２３７】
実施例２０
統合失調症の治療における治療効果の評価のための動物モデル
モリス水迷路
モリス水迷路(MWM)は、十分に立証された、視空間記憶の海馬依存的試験として使用される。MWMは、動物が、実験環境からの迷路外の手掛かりを利用して、水面下に沈んだ隠されたプラットフォームの位置を発見する能力を試す。ラットを、直径1.8 m、高さ0.6 mの、約26℃の水の入ったプールで訓練する。10cm平方の透明なプラットフォームが、プールの水面下1cmの定位置に隠されている。水面下のプラットフォームの位置を発見するためにラットに与えられるのは遠位の空間視覚の手掛かりのみである。隠されたプラットフォームを発見するためにラットに試行をさせる。脱出にかかった時間、すなわちラットがプラットフォームを発見しそれに乗るのにかかった時間を、最大で120秒記録する。各ラットは、30秒間プラットフォーム上に待機させ、その後、元の檻に移す。ラットが120秒以内にプラットフォームを発見しなかった場合には、手でラットをプラットフォームに乗せ、30秒後にその元の檻に戻す。
【０２３８】
150〜200gの体重の雄スプラーグ−ドーリーラットを用いる。実験によるストレスを低減するために、実験の開始の１０日前からラットに一日一回手で触れる。本明細書の開示により提供される組成物または対照を行動実験の前に３日連続でラットに投与する。行動実験のそれぞれの日に、ラットに行動評価の30分前にハロペリドールまたは生理食塩水のいずれかを注射する。
【０２３９】
PCP-誘発型多動モデル
雄C57Bl/6Jマウスを使用する。６週齢のマウスを受け取る。受け取ったら、マウスに固有の識別番号を割り当て(尾部にマーキングする)、換気される檻の中で、１つの檻当たり4匹のマウスを集団飼育する。すべての動物は、実験の間、４匹の群として飼育する。すべてのマウスは試験前の少なくとも２週間にわたりコロニー部屋に慣れさせ、その後平均8週齢の平均年齢にて試験する。環境順応の期間中に、マウスとラットを、定期的に検査し、手で触れ、計量することで、適切な健康状態と適性を保証する。動物は12/12明/暗周期に保つ。室温を20℃〜23℃に維持し、相対湿度を30%〜70%の間に保つ。実験の期間中は、餌と水を不断給餌にて提供した。各試験において、動物は処置群に対して無作為に割り当てる。
【０２４０】
試験化合物は以下の手法に従って調製し投与する。本明細書の開示により提供される組成物を、投与のために適当なビヒクルに溶解または懸濁する。投与されるレボドパプロドラッグの量は、例えば、0.01mg/kg〜100mg/kgであり得る。陽性対照として、クロザピン(1 mg/kg)を10% DMSOに溶解し、PCP (フェンシクリジン)注射の30分前に10mL/kgの投与用量にてi.p.投与する。PCP (5mg/kg)は無菌性の注射用の水に溶解させ、10mL/kgの用量容積にてi.p.投与する。
【０２４１】
オープンフィールド(OF)試験を用いて、不安および運動行動の両方を評価する。オープンフィールドチャンバーは、水平および垂直の活動を測定するための、赤外光線に取り囲まれたPlexiglas正方形チャンバーである(16×16×16)。分析は、オープンフィールドを中央および周辺領域に分けるように設定する。移動距離は、マウスが動くに従う水平ビームの遮断から測定し、後ろ脚で立つ活動は垂直ビームの遮断から測定する。
【０２４２】
マウスを試験の前に、少なくとも1時間、行動実験室に慣れさせる。各施行では８匹の動物を試験する。マウスに水またはレボドパプロドラッグを注射し、30分間飼育用の檻に入れ、次いで30分間 OFチャンバーに入れ、次いでOFチャンバーから移し、水またはPCPのいずれかを注射し、60分間にわたりOFチャンバーに戻す。異なる群のマウスに、10% DMSOまたはクロザピンのいずれかを注射し、OFチャンバーに30分間入れ、OFチャンバーから移して、PCP (5 mg/kg)を注射し、次いで60分間にわたりOFチャンバーに戻す。
【０２４３】
データは、分散分析(ANOVA)および適当であればそれに続くFisher Testsとの事後比較により分析する。ベースライン活動はPCP注射前の試験の最初の30分の間に測定する。PCP誘発活動はPCP注射後の60分間の間に測定する。平均から2標準偏差よりも上または下に位置する統計的異常値は、最終的な分析から除外する。p < 0.05であれば、その効果を有意と見なす。
【０２４４】
聴覚性驚愕および驚愕のプレパルス抑制(PPI)
この試験には若齢の、成体雄C57Bl/6Jマウスを用いる。マウスは6週齢のものを受け取る。受け取ったら、マウスに固有の識別番号を割り当て(尾部にマーキングする)、標準マウス檻に集団飼育する。すべての動物は試験の間中、４匹の群として飼育する。すべてのマウスは、試験の前に少なくとも２週間にわたりコロニー部屋に慣れさせ、その後平均8〜9週齢で試験に供する。環境順応の期間中にマウスを、定期的に検査し、手で触れ、計量することで、適切な健康状態と適性を保証する。マウスは12時間/12時間の明/暗周期に保つ。室温を20℃〜23℃に維持し、相対湿度を30%〜70%の間に保つ。実験の期間中は餌と水を不断給餌する。試験のために、動物を各処置群に無作為に割り当て、PPIチャンバーによりバランスする。
【０２４５】
試験化合物は以下の手法にしたがい調製し投与する。本明細書の開示により提供される組成物を、投与に適した溶媒に溶解する。実験における正常マウス-PPI群を試験する30分前に、適当な量のレボドパプロドラッグをi.p.投与する。陽性対照として、クロザピン(3 mg/kg)を1% Tweenに溶解し、実験におけるPCP-PPI群を試験する60分前にi.p.投与した。PCP (8 mg/kg フェンシクリジン)を無菌注射可能水に溶解し、試験の30分前に投与する。PCPは10 mL/kgの用量容積にて送達する。
【０２４６】
聴覚性驚愕では、外部の聴覚刺激に対する無条件反射反応を測定する。弱い聴覚刺激またはプレパルスを施した後の聴覚刺激に対する抑制された驚愕応答(大きさの減少)からなるPPIが、感覚−運動ゲーティングの欠陥(例えば統合失調症に見られるもの)の評価のためのツールとして使用されてきた。5分間の白色雑音(70 dB)馴化のために、マウスをPPIチャンバー(Med Associates)に入れる。試験期間は5分の順応期間の直後に開始される。期間の最初に、驚愕刺激単独が6回施される馴化ブロックがあり、その後10 PPIブロックの6の異なる種類の試行がある。試行の種類は次のとおりである：無(刺激なし)、驚愕(120 dB)、驚愕とプレパルスの両方(バックグラウンド雑音よりも4、8および12 dB上、すなわち74、78または82 dB)およびプレパルス単独(82 dB)。試行の種類は、各ブロック内で無作為に施す。各試行の最初には50 msの空白期間があり、この間にベースライン動作を記録する。その後20 msの期間があり、この期間にプレパルス刺激を与え、プレパルスに対する応答を測定する。100 msの小休止の後に、驚愕刺激を40 msにて施し、応答を驚愕開始から100 msにわたり記録する。応答は各ms毎にサンプリングする。試行間の間隔は可変であり、平均15秒である(10〜20秒の範囲)。驚愕のみの試行では、基底的聴覚性驚愕を測定し、プレパルスと驚愕の両方を施す試行では、正常な驚愕の抑制量を測定し、(驚愕のみの試行からの)基底的驚愕応答（最初の馴化ブロックの驚愕応答は除外する）のパーセンテージとして表す。
【０２４７】
実験における正常マウスPPI群については、C57BL/6Jマウスに、ビヒクル、ハロペリドール、またはレボドパプロドラッグを含む組成物を処置し、次いでその飼育檻に戻す。ビヒクルまたはハロペリドールの注射の30分後に、およびビヒクルまたはレボドパプロドラッグの注射の60分後に、正常マウスPPI試験を開始する。
【０２４８】
実験におけるPCP-PPI群については、C57BL/6Jマウスに、ビヒクル、クロザピン、またはレボドパプロドラッグを処置し、その飼育檻に戻す。30分後に、すべての処置群にビヒクルまたはPCPを注射する。ビヒクルまたはPCP注射の30分後に、PPI試験を開始する。
【０２４９】
データは適当な統計手法を用いて分析する。PPI分析については、100未満の驚愕応答を有するすべてのマウスを分析から除外する。
【０２５０】
実施例２１
ハンチントン病を治療するためのレボドパプロドラッグの治療効果の評価のための動物モデル
ハンチントン病のトランスジェニックマウスモデルにおける神経保護作用
N171-82Q系統のトランスジェニックHDマウスおよび非トランスジェニックな同腹仔を、10週齢からレボドパプロドラッグまたはビヒクルで処置する。マウスを回転するロッド(ロータロッド)に乗せる。マウスがロータロッドから転落する時間の長さを、運動協調性の測定単位として記録する。またマウスが移動した合計距離を全体としての運動の測定単位として記録する。N171-82QトランスジェニックHDマウスモデルにおいて神経保護性であるレボドパプロドラッグを投与されたマウスは、ビヒクルを投与されたマウスよりも長い時間ロータロッド上に留まり、遠くまで移動した。
【０２５１】
ハンチントン病のマロン酸モデル
エネルギー生成経路に関与する酵素の一連の可逆的および不可逆的阻害剤が、パーキンソン病やハンチントン病などといった神経変性性疾患の動物モデルを生成するために使用されている。特に、細胞エネルギーホメオスタシスに影響を与える酵素であるコハク酸デヒドロゲナーゼの阻害剤が、ハンチントン病のモデルを発生させるために使用されてきた(Brouillet ら, J. Neurochem. 1993, 60, 356-359; Beal ら, J. Neurosci. 1993, 13, 4181-4192; Henshaw ら, Brain Research 1994, 647, 161-166; およびBeal ら, J. Neurochem. 1993, 61, 1147-1150)。酵素のコハク酸デヒドロゲナーゼは、ミトコンドリアにおけるトリカルボン酸回路および電子伝達鎖の両方において中心的な役割を果たす。マロン酸はコハク酸デヒドロゲナーゼの可逆的な阻害剤である。ラットにおけるマロン酸の線条体内注射は、競合性および非競合性のNMDAアンタゴニストの両方により軽減される、用量依存的線条体興奮毒性障害を生じることが示されている(Henshaw ら, Brain Research 1994, 647, 161-166)。例えば、グルタミン酸放出阻害剤であるラモトリジンも、該障害を軽減する。コハク酸との共注射は該障害を遮断し、これはコハク酸デヒドロゲナーゼに対する影響と一致する。この障害にはATPレベルの顕著な低下ならびにin vivoでの乳酸レベルの顕著な増大(化学シフト共鳴画像法により示される)が伴う (Beal ら, J. Neurochem. 1993, 61, 1147-1150)。この障害は、ハンチントン病に見られる細胞不足と同じパターンを生じ、マロン酸チャレンジがハンチントン病の神経病理学的および神経化学的特性についての有用なモデルであることを支持する。
【０２５２】
このハンチントン病のためのマロン酸モデルにおけるレボドパプロドラッグの効果を評価するために、レボドパプロドラッグを、雄スプラーグ−ドーリーラットに適当な用量、投与間隔および経路で投与する。プロドラッグは、マロン酸投与の前に２週間投与し、次いで犠牲にする前にさらに１週間投与する。マロン酸は蒸留した脱イオン水に溶解させ、0.1 M HClを用いてpHを7.4に調整する。1.5μＬの3μmolマロン酸の線条体内注射を、左の線条体に、ブレグマのレベルで、正中線に対して2.4 mm側方にかつ硬膜に対して4.5 mm前方に行う。7日目に頭蓋切除術により動物を犠牲にし、脳を迅速に摘出し氷冷0.9%生理食塩水溶液に浸す。脳は脳鋳型(brain mold)内で2 mmの間隔で断片化する。次いで切断片を、後部側を下にして2%の2,3,5-トリフェニルテトラゾリウムクロリドに浸す。切断片は室温で30分、暗所で染色し、次いで移して4% パラホルムアルデヒドpH 7.3に浸す。青白い染色により明らかとなる病変を、各切断片の後部側表面について評価する。測定は近隣のニッスル染色断面により得られる測定と比較することにより有効性を立証する。神経保護作用を示し、したがってハンチントン病治療に有用である可能性のある化合物は、マロン酸誘発障害の低減を示す。
【０２５３】
実施例２２
鬱病の動物モデル
ラットの強制水泳試験
実験の前に、230〜270 gの体重の雄ウィスターラットを、少なくとも1週間、コロニー部屋に環境順応させ、少なくとも4日は毎日手で触れ、2日にわたり食塩水注射に慣れさせる。
【０２５４】
２つのシリンダーガラス(直径20cm×高さ40cm)を黒い不透明の区画で区切り、30cmの深さまで約24℃の水を充填する。この深さではラットはシリンダーの底に立つことができない。水のレベルは頂端から10cmである。水のタンクにそれぞれの動物を入れる前に水を取り替える。実験期間は２つの試行からなる。条件化する試行では、ラットを15分にわたりシリンダーにそっと入れる。試行後、ペーパータオルを用いてラットを乾かし10〜15分間、暖かい檻に入れ、その後、飼育檻に戻す。２４時間後に、試験試行のために、動物を5分にわたる試験期間のためにシリンダーに再度入れる。後の定量的行動分析のために、試験をビデオ録画する。頻度および／または合計持続時間を以下のカテゴリーについて計算する。すなわち、受動的/不動的行動(動物が、水没を防止し頭部／鼻部を水面上に保つために必要な肢および尾部の不定期の交互の動作を除き、四肢のいずれも動かさずに水中にいるときに浮遊をスコアリングする)；能動的/活動的行動(すべての四肢での厳密な動作を特徴とする遊泳；律動的な同時の蹴りによる浮遊、および漂流に速度と方向性を付与するために不定期に壁面を押して離れる動作を特徴とする犬かき)、これには脱出しようとする行動(すべての四肢を激しく動かし、２つの前肢が水面を割ってシリンダーの壁面に向けられることを特徴とする登る動作）も含まれる；ラットの頭部がその後肢よりも低い位置にあり、シリンダーの底部に向かう動作を特徴とするダイビング)、および自分の体に向けられた動作(頭を横に振る動作、鼻および目から水を落とすための勢いよく頭を横に振る動作；鼻から水を拭い取ることや擦り取る動作)。さらに、各試験試行の最後に、糞便の食物塊をカウントする。試験化合物、対照、または陽性対照(例えばイミプラミン)を試験前に投与する。
【０２５５】
マウスの尾部繋留試験
マウスを標準実験用檻で飼育し、環境順応させる。マウスをその飼育檻ごと飼育室から試験用領域に移し試験の前に少なくとも１時間にわたり新しい環境に順応させる。不動性は、Steruら, Psychopharmacology 1985, 85, 367-370の手法にしたがい尾部繋留によりもたらす。マウスは、卓上の65cm上の、紙製の粘着テープの上に個別の横たわっている。テープは尾部の端から約1cmに配置する。動物を6分間ぶら下げ、不動性の持続時間を記録する。マウスは受動的にぶらさがり、完全に静止している場合にのみ不動と見なす。これらの実験からのマウスを１週間後に自発運動実験に用いる。試験化合物、対照、または陽性対照(例えばイミプラミン)を試験前に投与する。
【０２５６】
自発運動
マウスの自発運動を光抵抗器アクトメーター(photoresistor actometer) (円形の檻、直径25cm、高さ15cm、抗原２つ、光抵抗器２つ)を用いて測定するが、このとき動物は試験化合物の注射の1時間後に個別に配置する。実験期間の最初の30分間における光線の横断の数を測定する。最初の測定は、動物をアクトメーター内に配置した6分後に行う。
【０２５７】
ラットの自発的な運動活動を、光抵抗器アクトメーター(40cm×40cm×25cm, 光源２つ、光抵抗器２つ)を用いて測定するが、このとき動物は、試験化合物の投与後に配置される。実験期間中の最初の30分での、光線の横断の数を測定する。最初の測定は、動物をアクトメーター内に配置した5分後に行う。
【０２５８】
最後に、本明細書に開示する実施形態を実行する他の方法があることに留意すべきである。したがって、本明細書の実施形態は、制限的なものではなく例示的なものと見なすべきである。さらに、特許請求の範囲は本明細書に記載の詳細に限定されるものではなく、その全範囲および等価物に対する権利を有する。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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