(57)【要約】    本発明は、式（Ｉ）（式中、ＵはＣＨ又はＮを表し；ＷはＣＨ又はＮを表し；Ｒ１は、アルコキシ、ハロゲン又はＣＮを表し；環Ａは、ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル又はモルホリン−２，４−ジイル基を表し、かつＢはＣＨ２を表すか；又は環Ａは、下記の基：式（ＩＩ）（式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ又はヒドロキシメチルを表す。）から選択され、かつＢは存在せず；Ｇは、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｅ、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＺは独立にＣＨ又はＮを表し；Ｑは、Ｏ又はＳを表し；そしてＥは、１又は２個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基は、それぞれ独立にハロゲンである。）から成る群より選択される基を表す。）の抗菌化合物、及びそのような化合物の薬学的に許容される塩に関する。【化１】2011518149.tif 000057【選択図】  なし
2011518149.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩：
【化１】
2011518149.tif 000051
式中、
Ｕは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｗは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１は、アルコキシ、ハロゲン又はＣＮを表し；
環Ａは、ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル又はモルホリン−２，４−ジイル基を表し、かつＢはＣＨ２を表すか；又は
環Ａは、下記の基、Ａ１、Ａ２及びＡ３から成る群より選択され：
【化２】
2011518149.tif 000052
（式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ又はヒドロキシメチルを表す。）、かつＢは存在せず；
Ｇは、
【化３】
2011518149.tif 000053
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＺは独立にＣＨ又はＮを表し；
Ｑは、Ｏ又はＳを表し；そして
Ｅは、１又は２個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基は、それぞれ独立にハロゲンである。）から成る群より選択される基を表す。
【請求項２】
Ｕ及びＷの１つがＣＨ又はＮを表し、かつ他方がＮを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項３】
式（ＩＰ）の化合物でもある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩：
【化４】
2011518149.tif 000054
式中、
ＵはＮを表し；
Ｗは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はＣＮを表し；
環Ａは、ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル又はモルホリン−２，４−ジイル基を表し、かつＢはＣＨ２を表すか；又は環Ａは、ピペリジン−１，４−ジイル基を表し、かつＢは存在せず；
Ｇは、
【化５】
2011518149.tif 000055
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＺは、独立にＣＨ又はＮを表し；
Ｑは、Ｏ又はＳを表し；そして
Ｅは、１又は２個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基は、それぞれ独立にハロゲンである。）から成る群より選択される基を表す。
【請求項４】
Ｒ１がアルコキシを表す、請求項１〜３の１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
−環Ａがピロリジン−１，３−ジイル基を表し、かつＢがＣＨ２を表すか；又は
−環Ａがピペリジン−１，４−ジイル基を表し、かつＢが存在しない、
請求項１〜４の１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
環Ａが、基Ａ１、Ａ２及びＡ３から成る群より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
Ｇが、
【化６】
2011518149.tif 000056
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＺは、独立にＣＨ又はＮを表し；そして
Ｑは、Ｏ又はＳを表す。）から成る群より選択される基を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
Ｇが、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル及び６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルから成る群より選択される基を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項９】
Ｇが、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルから成る群より選択される基を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項１０】
下記の化合物から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩：
［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
６−｛［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛［１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛［１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−［１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−［１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［（３Ｓ）−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン；
［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−［（３Ｓ）−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン；
６−（｛［（３Ｓ）−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛［１−（（１Ｒ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛［１−（（１Ｓ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−フルオロ−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−フルオロ−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−フルオロ−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［（３−ｅｘｏ）−８−（（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−アミン；
［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−［（３−ｅｘｏ）−８−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−アミン；
６−｛［（３−ｅｘｏ）−８−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛［（３−ｅｘｏ）−８−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛［（２Ｓ）−４−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−モルホリン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛［（２Ｓ）−４−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−モルホリン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［（２Ｓ）−４−（（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−モルホリン−２−イルメチル］−アミン；
６−（｛［（３Ｓ）−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛［（３Ｓ）−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［（３Ｓ）−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミン；
［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−［（３Ｓ）−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミン；
６−（｛［（３Ｓ）−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛［（１α，５α，６α）−３−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［（１α，５α，６α）−３−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］−アミン；
６−｛［（１α，５α，６α）−３−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛［１−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−［３−ヒドロキシメチル−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−［３−ヒドロキシメチル−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−［４−［（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール；
（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−［（３Ｓ）−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミン；及び
［４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−（（Ｓ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール。
【請求項１１】
医薬としての、請求項１〜１０の１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１０の１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、活性成分として、そして少なくとも１つの治療上不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
細菌感染症の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項１〜１０の１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１〜１０の１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なジヒドロフロキノリン及びジヒドロフロナフチリジン抗生物質誘導体、それらを含有する医薬抗菌組成物、及び感染症（例、細菌感染症）の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、中でもグラム陽性及びグラム陰性、好気性及び嫌気性菌、並びにマイコバクテリアを含む多様なヒト及び動物の病原体に対して有効な、有用な抗菌剤である。
【背景技術】
【０００２】
抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内で、病原菌の遅延した増殖状態を形成し、また例えば免疫障害を有する患者における長期間宿主保有の支持により、耐性の発達の問題を悪化させている。
【０００３】
病院の環境では、主な感染源である、益々多数のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株が多剤耐性となっており、従って治療が不可能ではなくとも困難である：
−Ｓ．ａｕｒｅｕｓは、β−ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である；
−Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている；
−Ｅｎｔｅｒｏｃｃｏｃｃｉは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β−ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった；
−Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａは、セファロスポリン及びキノロン耐性である；
−Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは、β−ラクタム及びキノロン耐性である。
【０００４】
さらに、現在使用されている抗生剤を用いた治療中に選択されたＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐｐ．  Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ又はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅのような新たに出現した生物が、実際に病院環境内で問題となっている。
【０００５】
加えて、持続性感染症の原因となる微生物は、消化性潰瘍又は心疾病のような重篤な慢性疾病の原因物質又は補助因子として益々認識されている。
【０００６】
２−（アミノメチル）−モルホリン−４−イルエチル−由来の部分を含む特定のヘテロシクリル化合物が、国際公開公報第２００４／０３５５６９号、国際公開公報第２００６／０１４５８０号、国際公開公報第２００６／０２１４４８号及び国際公開公報第２００８／００６６４８号より、抗菌剤として知られている。
【０００７】
３−（アミノメチル）−ピロリジン−１−イルエチル−由来の部分を含む特定のヘテロシクリル化合物が、国際公開公報第２００６／００２０４７号及び国際公開公報第２００８／００６６４８号より、抗菌剤として知られている。
【０００８】
３−（アミノメチル）−ピペリジン−１−イルエチル−由来の部分を含む特定のヘテロシクリル化合物が、国際公開公報第２００４／０３５５６９号、国際公開公報第２００６／０１４５８０号及び国際公開公報第２００６／０２１４４８号より、抗菌剤として知られている。
【０００９】
４−アミノ−ピペリジン−１−イルエチル−由来の部分を含む特定のヘテロシクリル化合物が、国際公開公報第０１／０７４３２号、国際公開公報第０１／０７４３３号、国際公開公報第０２／０８２２４号、国際公開公報第０２／２４６８４号、国際公開公報第０２／０５６８８２号、国際公開公報第２００３／０６４４２１号、国際公開公報第２００４／００２４９０号、国際公開公報第２００４／０５８１４４号、国際公開公報第２００６／０４６５５２号、国際公開公報第２００６／１３４３７８号、国際公開公報第２００７／０４２３２５号、国際公開公報第２００７／１１８１３０号及び国際公開公報第２００８／００６６４８号より、抗菌剤として知られている。
【００１０】
８−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ（８−ｅｔｈｙｌ−８−ａｚａ−ｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔ−３−ｙｌａｍｉｎｏ）−由来の部分を含む特定のヘテロシクリル化合物が、国際公開公報第２００４／０３５５６９号及び国際公開公報第２００６／０２１４４８より、抗菌剤として知られている。
【００１１】
さらに、３−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イルアミノ（３−ｅｔｈｙｌ−３−ａｚａ−ｂｉｃｙｃｌｏ［３．１．０］ｈｅｘ−６−ｙｌａｍｉｎｏ）−由来の部分を含む特定のヘテロシクリル化合物が、国際公開公報第２００６／０１００４０号及び国際公開公報第２００６／０３２４６６号より、抗菌剤として知られている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の種々の態様を以下に示す：
１）  本発明の第一の態様は、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１３】
【化１】
2011518149.tif 000003
【００１４】
式中、
Ｕは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｗは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１は、アルコキシ、ハロゲン又はＣＮ（特に、アルコキシ又はハロゲン）を表し；
環Ａは、ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル又はモルホリン−２，４−ジイル基を表し、かつＢはＣＨ２を表すか；又は環Ａは、下記の基、Ａ１、Ａ２及びＡ３から成る群より選択され：
【００１５】
【化２】
2011518149.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ又はヒドロキシメチル，を表す。）、かつＢは存在せず；
Ｇは、
【００１７】
【化３】
2011518149.tif 000005
【００１８】
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＺは独立にＣＨ又はＮを表し（そして特に、式中、ＺはＣＨ又はＮを表し、かつＹ１、Ｙ２及びＹ３はそれぞれＣＨを表すか、又は、Ｙ１及びＹ３はそれぞれＣＨを表し、かつＹ２はＮを表すか、又は、Ｙ１はＮを表し、Ｙ２はＣＨ又はＮを表し、かつＹ３はＣＨを表すか、又は、Ｙ１及びＹ２はそれぞれＣＨを表し、かつＹ３はＮを表し）；
Ｑは、Ｏ又はＳを表し；そして
Ｅは、１又は２個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基は、それぞれ独立にハロゲンである。）から成る群より選択される基を表す。
【００１９】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用される。
【００２０】
本特許出願において、波線によって中断された結合は、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基
【００２１】
【化４】
2011518149.tif 000006
【００２２】
は、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル又は３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル基である。
【００２３】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、特に、フッ素、塩素又は臭素を、好ましくは、フッ素又は塩素を、もっとも好ましくはフッ素を意味する。
【００２４】
「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」という用語（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、本明細書で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルである。最も好ましくは、メチルである。
【００２５】
「アルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、アルキル基が本明細書において定義した通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」という用語（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、本明細書において定義した通りのアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。好ましくは、エトキシ又はメトキシである。最も好ましくは、メトキシである。
【００２６】
Ｇが基「−ＣＨ＝ＣＨ−Ｅ」を表す場合には、当該基の二重結合は、Ｚ−若しくはＥ−配置、又はＥ及びＺの混合で存在してもよく、好ましくは、二重結合はＥ−配置である。基「−ＣＨ＝ＣＨ−Ｅ」を表すＧにおいて使用される基Ｅは、好ましくは、２個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基は、それぞれ独立にハロゲン（特に、フッ素）である。「−ＣＨ＝ＣＨ−Ｅ」を表す基Ｇの例は、２−（２，５−ジフルオロフェニル）−エテニル（特に、（Ｅ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−エテニル）である。
【００２７】
Ｇが、態様１）に従う式（Ｉ）について定義した基
【００２８】
【化５】
2011518149.tif 000007
【００２９】
を表す場合には、そのような基の例は、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル及び６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルである。
【００３０】
Ｇが、態様１）に従う式（Ｉ）について定義した基
【００３１】
【化６】
2011518149.tif 000008
【００３２】
を表す場合には、そのような基の例は、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルである。
【００３３】
「環Ａが、ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル又はモルホリン−２，４−ジイル基を表し、かつＢがＣＨ２を表す」場合においては、そのような基−Ａ−Ｂ−は：
【００３４】
【化７】
2011518149.tif 000009
【００３５】
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）の化合物の−ＮＨ−ＣＨ２−Ｇ基に結合する結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示す。）である。好ましくは、当該基−Ａ−Ｂ−は、この場合、
【００３６】
【化８】
2011518149.tif 000010
【００３７】
である。
【００３８】
亜態様において、上記基の環Ａのキラル中心は、絶対（Ｒ）−配置にある。別の亜態様において、上記基の環Ａのキラル中心は、絶対（Ｓ）−配置にある。
【００３９】
「環Ａが基Ａ１
【００４０】
【化９】
2011518149.tif 000011
【００４１】
（式中、Ｒ２はＨを表し、かつＢは存在しない。）を表す」場合には、そのような基−Ａ−Ｂ−は、ピペリジン−１，４−ジイル基である：
【００４２】
【化１０】
2011518149.tif 000012
【００４３】
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）の化合物の−ＮＨ−ＣＨ２−Ｇ基に結合する結合を示す。）。
【００４４】
「環Ａが基Ａ１
【００４５】
【化１１】
2011518149.tif 000013
【００４６】
（式中、Ｒ２は、Ｆ又はヒドロキシメチルを表し、かつＢは存在しない。）を表す」場合には、そのような基−Ａ−Ｂ−は、それぞれ、下記の３−フルオロ−ピペリジン−１，４−ジイル又は３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１，４−ジイル基である：
【００４７】
【化１２】
2011518149.tif 000014
【００４８】
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）の化合物の−ＮＨ−ＣＨ２−Ｇ基に結合する結合を示し、かつ、フッ素又はヒドロキシメチル基を保持する炭素は、絶対（Ｓ）−配置にあっても、絶対（Ｒ）−配置にあってもよい。）
「環Ａが、基Ａ１
【００４９】
【化１３】
2011518149.tif 000015
【００５０】
（式中、Ｒ２は、Ｆ又はヒドロキシメチルを表し、かつＢは存在しない。）を表す」場合には、基−Ａ−Ｂ−は、好ましくは、その立体化学が下記のようである：
【００５１】
【化１４】
2011518149.tif 000016
【００５２】
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）の化合物の−ＮＨ−ＣＨ２−Ｇ基に結合する結合を示す。）、すなわち、基Ｒ２と−ＮＨ−ＣＨ２−Ｇが相対的シス配置にある。
【００５３】
「環Ａが、基Ａ２
【００５４】
【化１５】
2011518149.tif 000017
【００５５】
を表し、かつＢが存在しない」場合には、そのような基−Ａ−Ｂ−は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジイル基である：
【００５６】
【化１６】
2011518149.tif 000018
【００５７】
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）の化合物の−ＮＨ−ＣＨ２−Ｇ基に結合する結合を示す。）。
【００５８】
「環Ａが、基Ａ３
【００５９】
【化１７】
2011518149.tif 000019
【００６０】
を表し、かつＢが存在しない」場合には、そのような基−Ａ−Ｂ−は、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６−ジイル基である：
【００６１】
【化１８】
2011518149.tif 000020
【００６２】
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）の化合物の−ＮＨ−ＣＨ２−Ｇ基に結合する結合を示す。）。
【００６３】
本発明のさらなる態様を以下に記載する。
【００６４】
２）  特に、本発明は、式（ＩＰ）の化合物でもある、上記態様１）に記載した式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６５】
【化１９】
2011518149.tif 000021
【００６６】
式中、
ＵはＮを表し；
Ｗは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はＣＮを表し；
環Ａは、ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル又はモルホリン−２，４−ジイル基を表し、かつＢはＣＨ２を表すか；又は環Ａは、ピペリジン−１，４−ジイル基を表し、かつＢは存在せず；
Ｇは、
【００６７】
【化２０】
2011518149.tif 000022
【００６８】
（Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＺは、独立にＣＨ又はＮを表し；
Ｑは、Ｏ又はＳを表し；そして
Ｅは、１又は２個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基は、それぞれ独立にハロゲンである。）から成る群より選択される基を表す。
【００６９】
態様２）において、Ｇが基「−ＣＨ＝ＣＨ−Ｅ」を表す場合には、当該基の二重結合は、Ｚ−若しくはＥ−配置、又はＥ及びＺの混合で存在してもよく、好ましくは、二重結合は、Ｅ−配置である。基「−ＣＨ＝ＣＨ−Ｅ」を表すＧにおいて使用される基Ｅは、好ましくは、２個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基は、それぞれ独立にハロゲン（特に、フッ素）である。「−ＣＨ＝ＣＨ−Ｅ」を表すそのような基Ｇの例は、２−（２，５−ジフルオロフェニル）−エテニル（特に、（Ｅ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−エテニル）である。
【００７０】
態様２）において、Ｇが、態様１）に従う式（Ｉ）について定義した基
【００７１】
【化２１】
2011518149.tif 000023
【００７２】
を表す場合には、そのような基の例は、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル及び６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルである。
【００７３】
態様２）において、Ｇが、態様１）に従う式（Ｉ）について定義した基
【００７４】
【化２２】
2011518149.tif 000024
【００７５】
を表す場合には、そのような基の例は、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルである。
【００７６】
態様２）において、「環Ａが、ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル又はモルホリン−２，４−ジイル基を表し；かつＢがＣＨ２を表す」場合には、そのような基−Ａ−Ｂ−は：
【００７７】
【化２３】
2011518149.tif 000025
【００７８】
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）の化合物の−ＮＨ−ＣＨ２−Ｇ基に結合する結合を示す。）である。この場合、当該基−Ａ−Ｂ−は、特に
【００７９】
【化２４】
2011518149.tif 000026
【００８０】
である。
【００８１】
態様２）の亜態様において、上記基の環Ａのキラル中心は、絶対（Ｒ）−配置にある。態様２）の別の亜態様において、上記基の環Ａのキラル中心は、絶対（Ｓ）−配置にある。
【００８２】
態様２）において、「環Ａがピペリジン−１，４−ジイル基を表し、かつＢが存在しない」場合には、そのような基−Ａ−Ｂ−は、ピペリジン−１，４−ジイル基である：
【００８３】
【化２５】
2011518149.tif 000027
【００８４】
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）の化合物の−ＮＨ−ＣＨ２−Ｇ基に結合する結合を示す。）。
【００８５】
３）  本発明のさらなる態様は、８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル基の９位の立体中心又は１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル基の１位の立体中心が、（Ｒ）−配置にある、態様１）又は２）に従う化合物に関する：
【００８６】
【化２６】
2011518149.tif 000028
【００８７】
４）  本発明のさらなる態様は、８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル基の９位の立体中心又は１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル基の１位の立体中心が、（Ｓ）−配置にある、態様１）又は２）に従う化合物に関する：
【００８８】
【化２７】
2011518149.tif 000029
【００８９】
５）  本発明のさらなる態様は、ＷがＮである、態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９０】
６）  本発明のさらなる態様は、ＷがＣＨである、態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９１】
７）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、アルコキシ又はハロゲン（特に、メトキシ又はフッ素）を表す、態様１）、又は態様３）〜６）と組み合わせた態様１）に従う化合物に関する。
【００９２】
８）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１がアルコキシ（特に、メトキシ）を表す、態様１）〜７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９３】
９）  本発明のさらなる態様は、環Ａが、ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル又はモルホリン−２，４−ジイル基を表し、かつＢがＣＨ２を表す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９４】
１０）  本発明のさらなる態様は、環Ａが、下記の基Ａ１、Ａ２及びＡ３：
【００９５】
【化２８】
2011518149.tif 000030
【００９６】
（式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ又はヒドロキシメチル（そして特に、Ｈ）を表し、かつＢは存在しない。）から成る群より選択される、態様１）、又は態様３）〜８）と組み合わせた態様１）に従う化合物に関する。
【００９７】
１１）  態様１０）の変形によれば、態様１０）に従う化合物は、環Ａが基Ａ１であり、式中、Ｒ２はＨ、Ｆ又はヒドロキシメチル（そして特にＨ）を表し、かつＢは存在せず、Ｒ２がＦ又はヒドロキシメチルを表す場合には、基Ａ１は、好ましくは、その立体化学が下記のようである：
【００９８】
【化２９】
2011518149.tif 000031
【００９９】
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）の化合物の−ＮＨ−ＣＨ２−Ｇ基に結合する結合を示す。）、すなわち、基Ｒ２及び−ＮＨ−ＣＨ２−Ｇが、相対的シス配置を有するような化合物である。
【０１００】
１２）  態様１０）の別の変形によれば、態様１０）に従う化合物は、環Ａが基Ａ２であり、かつＢが存在しなような化合物である。
【０１０１】
１３）  態様１０）のさらに別の変形によれば、態様１０）に従う化合物は、環Ａが基Ａ３であり、かつＢが存在しないような化合物である。
【０１０２】
１４）  本発明のさらなる態様は
−環Ａがピロリジン−１，３−ジイル基を表し、かつＢがＣＨ２を表すか；又は
−環Ａがピペリジン−１，４−ジイル基を表し、かつＢが存在しない、
態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１０３】
１５）  本発明のさらなる態様は、環Ａがピロリジン−１，３−ジイル基を表し、かつＢがＣＨ２を表す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１０４】
１６）  本発明のさらなる態様は、環Ａがピペリジン−１，４−ジイル基を表し、かつＢが存在しない、態様１）〜８）、１０）及び１１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１０５】
１７）  本発明のさらなる態様は、Ｇが、
【０１０６】
【化３０】
2011518149.tif 000032
【０１０７】
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＺは、独立にＣＨ又はＮを表し（そして特に、式中、ＺはＣＨ又はＮを表し、かつＹ１、Ｙ２及びＹ３はそれぞれＣＨを表すか、又は、Ｙ１及びＹ３は、それぞれＣＨを表し、かつＹ２はＮを表すか、又は、Ｙ１はＮを表し、Ｙ２はＣＨ又はＮを表し、かつＹ３はＣＨを表すか、又は、Ｙ１及びＹ２は、それぞれＣＨを表し、かつＹ３はＮを表す。）；そして
Ｑは、Ｏ又はＳである。）、から成る群より選択される基を表す、態様１）〜１６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１０８】
１８）  本発明のさらなる態様は、Ｇが、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルから成る群より選択される基を表す、態様１）〜１７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１０９】
１９）  本発明のさらなる態様は、Ｇが、
【０１１０】
【化３１】
2011518149.tif 000033
【０１１１】
（Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、独立にＣＨ又はＮを表す（そして特に、式中、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれＣＨを表すか、又は、Ｙ１及びＹ３は、それぞれＣＨを表し、かつＹ２はＮを表すか、又は、Ｙ１はＮを表し、Ｙ２はＣＨ又はＮを表し、かつＹ３はＣＨを表すか、又は、Ｙ１及びＹ２は、それぞれＣＨを表し、かつＹ３はＮを表す。））を表す、態様１）〜１７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１１２】
２０）  本発明のさらなる態様は、Ｇが、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル及び６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルから成る群より選択される基を表す、態様１）〜１９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１１３】
２１）  本発明のさらなる態様は、Ｇが、
【０１１４】
【化３２】
2011518149.tif 000034
【０１１５】
（式中、ＺはＣＨ又はＮを表し、かつＱはＯ又はＳを表す。）を表す、態様１）〜１７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１１６】
２２）  本発明のさらなる態様は、Ｇが、
【０１１７】
【化３３】
2011518149.tif 000035
【０１１８】
（式中、ＺはＣＨを表す。）を表す、態様１）〜１７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１１９】
２３）  本発明のさらなる態様は、Ｇが、
【０１２０】
【化３４】
2011518149.tif 000036
【０１２１】
（ＺはＮを表す。）を表す、態様１）〜１７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１２２】
２４）  本発明のさらなる態様は、Ｇが、
【０１２３】
【化３５】
2011518149.tif 000037
【０１２４】
（式中、ＱはＳを表す。）を表す、態様１）〜１７）、２２）及び２３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１２５】
２５）  本発明のさらなる態様は、Ｇが、
【０１２６】
【化３６】
2011518149.tif 000038
【０１２７】
（式中、ＱはＯを表す。）を表す、態様１）〜１４）、２２）及び２３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１２８】
２６）  本発明のさらなる態様は、Ｇが、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルから成る群より選択される基を表す、態様１）〜１８）及び２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１２９】
２７）  本発明のさらなる態様は、Ｇが−ＣＨ＝ＣＨ−Ｅを表し、かつＥが、１又は２個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基は、それぞれ独立にハロゲンである、態様１）〜１６）のいずれ１つに記載の化合物に関する。
【０１３０】
２８）  本発明のさらなる態様は、Ｅが、２個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基が、それぞれ独立にハロゲン（特に、フッ素）であり、そして特に、Ｅが２，５−ジフルオロ−フェニルを表す、態様１）〜１６）又は２７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１３１】
２９）  本発明のさらなる態様は、ＵがＣＨを表す、態様１）、又は態様３）〜２８）と組み合わせた態様１）に従う化合物に関する。
【０１３２】
３０）  本発明のさらなる態様は、ＵがＮを表す、態様１）、又は態様３）〜２８）と組み合わせた態様１）に従う化合物に関する。
【０１３３】
３１）  本発明の、なおさらなる態様は、Ｕ及びＷの１つがＣＨ又はＮを表し、かつ他方がＮを表す（すなわち、ＵがＣＨを表しかつＷがＮを表し、ＵがＮを表しかつＷがＣＨを表し、又はＵとＷのそれぞれがＮを表す）、態様１）、又は態様３）〜２８）と組み合わせた態様１）に従う化合物に関する。
【０１３４】
３２）  本発明の、なおさらなる態様は、ＵがＣＨを表し、かつＷがＮを表す、態様３１）に従う化合物に関する。
【０１３５】
３３）  本発明の、なおさらなる態様は、ＵがＮを表し、かつＷがＣＨを表す、態様３１）に従う化合物に関する。
【０１３６】
３４）  本発明の、なおさらなる態様は、Ｕ及びＷのそれぞれがＮを表す、態様３１）に従う化合物に関する。
【０１３７】
３５）  態様１）又は２）に従う、式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下の化合物から成る群より選択される：
［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
６−｛［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛［１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛［１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−［１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−［１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［（３Ｓ）−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン（そして特に、（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［（３Ｓ）−１−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン）；
［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−［（３Ｓ）−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン；
６−（｛［（３Ｓ）−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；及び
６−｛［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
ここで、上記の化合物の８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル又は１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル部分は、絶対（Ｒ）配置にあっても、（Ｓ）配置にあってもよい。
【０１３８】
３６）  さらに、態様１）に従う、式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下の化合物から成る群より選択される：
６−｛［１−（（１Ｒ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛［１−（（１Ｓ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−フルオロ−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−フルオロ−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−フルオロ−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［（３−ｅｘｏ）−８−（（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−アミン；
［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−［（３−ｅｘｏ）−８−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−アミン；
６−｛［（３−ｅｘｏ）−８−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛［（３−ｅｘｏ）−８−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛［（２Ｓ）−４−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−モルホリン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛［（２Ｓ）−４−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−モルホリン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［（２Ｓ）−４−（（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−モルホリン−２−イルメチル］−アミン；
６−（｛［（３Ｓ）−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛［（３Ｓ）−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［（３Ｓ）−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミン；
［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−［（３Ｓ）−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミン；
６−（｛［（３Ｓ）−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛［（１α，５α，６α）−３−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［（１α，５α，６α）−３−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］−アミン；
６−｛［（１α，５α，６α）−３−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛［１−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−［３−ヒドロキシメチル−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−［３−ヒドロキシメチル−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−［４−［（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール；
（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−［（３Ｓ）−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミン；及び
［４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−（（Ｓ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール；
ここで、特に記載がない場合は、上記の化合物の８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル、１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル又は１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−１−イルメチル部分は、絶対（Ｒ）配置にあっても、（Ｓ）配置にあってもよい。
【０１３９】
３７）  本発明はさらに、態様３５）に挙げた化合物及び態様３６）に挙げた化合物から成る群より選択される、態様１）に定義した式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４０】
態様１）に従う式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【０１４１】
本発明はまた、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩及び組成物若しくは製剤にも関する。
【０１４２】
態様１）〜３７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。
【０１４３】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
【０１４４】
本発明の医薬組成物は、活性薬剤として態様１）〜３７）の１つに従う式（Ｉ）の化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）の少なくとも一つと、任意に担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含み、さらなる公知の抗生物質を含んでいてもよい。
【０１４５】
上記のように、態様１）〜３７）の１つに従う式（Ｉ）の化合物、それらの塩及びその製剤を含む治療上有用な薬剤もまた、本発明の範囲に含まれる。
【０１４６】
態様１）〜３７）の１つに従う式（Ｉ）の化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【０１４７】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ］を参照されたい。）、記述された式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【０１４８】
態様１）〜３７）の１つに従う式（Ｉ）の化合物は、ヒト及び動物医療における、化学療法に有効な化合物として、及び無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質としての使用に適切である。
【０１４９】
本発明のこれらの化合物は、特に細菌及び細菌様生物に対して活性である。従って、それらは、ヒト及び動物における、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｃａｓｓｅｌｉｆｌａｖｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、又はＰｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳突炎；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｇｒｏｕｐｓ  Ｃ及びＧ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、又はＡｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、又はＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染に関連した気道感染症；例えば非限定的にβ−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロランフェニコール、テトラサイクリン及びマクロライド等の公知の抗菌剤に耐性の株を含む、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｄｕｒａｎｓを原因とする心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ（即ち、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ等）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ群Ｃ−Ｆ（ｍｉｎｕｔｅ  ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．、又はＢａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅによる感染に関連した非併発性皮膚及び軟組織感染症及び膿瘍、並びに産褥熱；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ種、又はＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．による感染に関連した非併発性急性尿路感染症；尿道炎及び子宮頚管炎；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  Ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ、又はＮｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅによる感染に関連した性感染症；Ｓ．ａｕｒｅｕｓによる感染に関連した毒素疾患（食中毒及び毒素ショック症候群）、又はＡ、Ｂ、及びＣ群ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉによる感染に関連した潰瘍；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓによる感染に関連した全身性熱性症候群；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉによる感染に関連したライム病；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、又はＬｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、又はＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅによる感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）病；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ｌｅｐｒａｅ、Ｍ．ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、又はＭ．ｃｈｅｌｏｎｅｉを原因とする感染症；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉによる感染に関連した胃腸炎；Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．による感染に関連した消化管内原虫；ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉによる感染に関連した歯性感染症；Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによる感染に関連した持続性の咳；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．による感染に関連したガス壊疽；並びにＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ又はＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症又は心血管系疾病を含む、これら病原体を原因とする局所及び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した疾患の予防及び化学療法に特に適切である。
【０１５０】
態様１）〜３７）の１つに従う式（Ｉ）の化合物は、さらに、例えばＥ．ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及び他のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｈｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ並びにｂａｃｔｅｒｏｉｄｅ  ｓｐｐ等の細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用である。
【０１５１】
態様１）〜３７）の１つに従う式（Ｉ）の化合物は、さらに、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ及びＬｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｓｐｐを原因とする原虫感染症の治療に有用である。
【０１５２】
上記した病原体のリストは、単なる例として解釈するべきであり、限定を意図するものでは全くない。
【０１５３】
従って、本発明の一側面は、態様１）〜３７）の１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩の、細菌感染の予防又は治療のための医薬の製造のための使用に関する。本発明の別の側面は、細菌感染の予防又は治療のための、態様１）〜３７）の１つに従う式（Ｉ）化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩に関する。
【０１５４】
従って、態様１）〜３７）の１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下からなる群より選択される細菌感染症の予防又は治療のための医薬の製造のために使用してもよく、そしてそのような細菌感染症の予防又は治療に適切である：気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染（複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。）、（院内感染性肺炎を含む）肺炎、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染症、消化器系感染症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症、尿路感染症、性感染症、異物感染症、骨髄炎、ライム病、局所感染症、眼感染症、結核及び熱帯病（例えば、マラリア）。そして、特に、以下からなる群より選択される細菌感染症の予防又は治療のための医薬の製造のために使用してもよく、そしてそのような細菌感染症の予防又は治療に適切である：気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染（複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。）、（院内感染性肺炎を含む）肺炎及び菌血症。
【０１５５】
ヒトと同様、細菌感染症は、態様１）〜３７）の１つに従う式（Ｉ）の化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。
【０１５６】
本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の態様１）〜３７）の１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者における細菌感染症の予防又は治療方法に関する。
【０１５７】
さらに、態様１）〜５０）の１つに従う式（Ｉ）の化合物は、例えば外科器具、カテーテル及び人工インプラントから病原菌及び細菌を除去し、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。
【０１５８】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、疾病等をも意味することが意図されている。
【０１５９】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（又はその代わりの「付近」）の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、ここで使用される「室温」（ｒｔ）という用語は、２５℃の温度を意味する。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物は、下記の手順を用いて、本発明に従って製造することができる。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使われる：
Ａｃ                    アセチル（ＯＡｃ＝アセトキシにおけるように）
ＡｃＯＨ                酢酸
Ａｌｌｏｃ              アリルオキシカルボニル
aq．                    水性
Ｂｏｃ                  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｔ−Ｂｕ                ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｂｚ                  ベンジルオキシカルボニル
ＣＣ                    シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
ＤＣＥ                  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＩＢＡＨ              水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ                ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ＥＡ                    酢酸エチル
ＥＳＩ                  電子スプレーイオン化
ｅｑ．                  当量
エーテル                ジエチルエーテル
Ｅｔ                    エチル
ＥｔＯＨ                エタノール
Ｆｍｏｃ                ９−フルオレニルメトキシカルボニル
Ｈｅｐｔ                ヘプタン
Ｈｅｘ                  ヘキサン
Ｍｅ                    メチル
ＭｅＣＮ                アセトニトリル
ＭｅＯＨ                メタノール
ｍ．ｐ．                融点
ＭＳ                    質量分析法
Ｍｓ                    メタンスルホニル、メシル
ｏｒｇ．                有機
Ｐｄ／Ｃ                木炭上パラジウム
Ｐｈ                    フェニル
ｒａｃ．                ラセミ
ｒｔ                    室温
ｓａｔ．                飽和した
ｔ−ＢｕＯＫ            カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＥＡ                  トリエチルアミン
Ｔｆ                    トリフルオロメタンスルホニル、トリフリル
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＭＧ                  １，１，３，３−テトラメチルグアニジン
Ｔｓ                    パラ−トルエンスルホニル、トシル
ｐ−ＴｓＣｌ            パラ−トルエンスルホニルクロリド
【０１６２】
一般的反応技術：
一般的反応技術１：アミン保護：
アミンは、通常、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ又はＦｍｏｃのようなカーバメートとして保護される。これらは、アミンを、ＮａＯＨ、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ又はイミダゾール等の塩基の存在下、クロロギ酸アリル若しくはベンジル、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル又はＦｍｏｃ−Ｃｌと反応させることにより得られる。これらはまた、Ｎａ２ＣＯ３又はＴＥＡ等の塩基の存在下における、臭化又は塩化ベンジルとの反応により、Ｎ−ベンジル誘導体として保護することもできる。あるいは、Ｎ−ベンジル誘導体は、ベンズアルデヒド及びＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等のボロヒドリド試薬の存在下、ＥｔＯＨ等の溶媒中において、還元的アミノ化を通じて得ることができる。他のアミン保護基を導入するさらなる戦略は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄＥｄ（１９９９）、４９４−６５３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ；（出版社：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【０１６３】
一般反応技術２：還元的アミノ化
アミンとアルデヒド又はケトンとの反応は、生成した水を、物理的又は化学的手段（例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留、又はモレキュラー・シーヴ、ＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４等の乾燥剤の存在）にて除去できる溶媒系内で行われる。そのような溶媒の代表は、トルエン、Ｈｅｘ、ＴＨＦ、ＤＣＭ若しくはＤＣＥ、又はＭｅＯＨ−ＤＣＥ等の溶媒の混合物である。反応は、微量の酸（通常、ＡｃＯＨ）により触媒することができる。中間体イミンは、適切な還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨＣＮ３，又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３で、又はＰｄ／Ｃ等の貴触媒上での水素化を通じて還元される。反応は、−１０℃と１１０℃の間、好ましくは０℃と６０℃の間にて行われる。反応はまた、ワンポットで行うこともできる。反応はまた、ＭｅＯＨ又は水等のプロトン性溶媒中で、ピコリン−ボラン錯体の存在下で行うこともできる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００４）、６０、７８９９−７９０６）。
【０１６４】
一般的反応技術３：アルキル化
アミン誘導体を、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基又はＴＥＡ等の有機塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、０℃と＋８０℃の間で、式Ｇ−ＣＨ２Ｘの化合物（式中、ＸはＭｓ−Ｏ−、Ｔｆ−Ｏ−、Ｔｓ−Ｏ−、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す。）、又はアリルハロゲン化物と反応させる。さらなる詳細は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ。Ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、（１９９９）。Ｓｅｃｔｉｏｎ  アミンｓ、ｐ．７７９に記載されている。
【０１６５】
一般的反応技術４：エステルの、対応するアルコールへの還元：
エステルは、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  Ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ（１９９９）、Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  Ｐｈｅｎｏｌｓ；ｐ．１１１４〜１１２０においてＬａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．により概説されているように、種々の還元剤を用いて対応するアルコールへ還元することができる。これらの中で、ＬｉＡｌＨ４又はＤＩＢＡＨが最も好ましい。
【０１６６】
一般的反応技術５：アミノ脱保護：
ベンジルカーバメートは、貴金属触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ）上での水素化分解により、脱保護される。Ｂｏｃ基は、ＨＣｌ等の酸性条件下で、ＭｅＯＨ又はジオキサン等の有機溶媒中、又はＴＦＡニート、若しくはＤＣＭ等の溶媒で希釈したＴＦＡ中で、除去することができる。アミン保護基を除くための、さらなる一般的方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、４９４−６５３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ；（出版社：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【０１６７】
一般的反応技術６：アルデヒドの対応するアルコールへの還元：
アルデヒドは、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  Ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ（１９９９）、Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  Ｐｈｅｎｏｌｓ；ｐ．１０７５〜１１１０においてＬａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．により概説されているように、種々の還元剤を用いて、対応するアルコールに還元することができる。これらの中で、ＬｉＡｌＨ４及びＮａＢＨ４が最も好ましい。
【０１６８】
一般的反応技術７：アルコールの活性化：
アルコールを、ＴＥＡ等の塩基の存在下、ピリジン、ＴＨＦ又はＤＣＭ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−３０℃と＋５０℃の間にて、Ｍｓ−Ｃｌ、Ｔｆ−Ｃｌ又はＴｓ−Ｃｌと反応させる。トリフルオロメタンスルフォネート又はメタンスルフォネートの場合には、Ｔｆ２Ｏ又はＭｓ２Ｏを用いることもできる。これらのスルフォネートは、アセトン中、＋４０℃と＋８０℃の間にて、ＮａＩと反応させることができ、対応するヨウ化誘導体を与える。
【０１６９】
一般的反応技術８：アルコールのアルデヒドへの酸化：
アルコールは、それぞれＳｗｅｒｎ（Ｄ．Ｓｗｅｒｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７８）、４３、２４８０−２４８２を見よ。）又はＤｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ（Ｄ．Ｂ．Ｄｅｓｓ及びＪ．Ｃ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８３）、４８、４１５５を見よ。）条件下での酸化を通じて、対応するアルデヒドに変換することができる。あるいは、エステルは、ＤＩＢＡＨ等のバルキーなヒドリド試薬を用いた、制御した還元により、対応するアルデヒドに変換することができる。
【０１７０】
一般的製造方法：
式（Ｉ）の化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者のルーティンの最適化手順により決定することができる。
【０１７１】
以下のセクションａ）〜ｅ）に、式（Ｉ）の化合物を製造するための一般的な方法を記載する。完成した中間体及び基本的な構成要素の製造は、その後に記載する。下記のスキームを通じて繰り返し使用される一般的合成方法については、言及され、そして本セクションの最後に記載される。特に断らない限り、包括的な基、Ｕ、Ｗ、Ｒ１、Ａ、Ｂ及びＧは、式（Ｉ）において定義された通りである。
【０１７２】
ａ）  式（Ｉ）の化合物は、式ＩＩの化合物
【０１７３】
【化３７】
2011518149.tif 000039
【０１７４】
（式中、ＰＧ１は、Ｃｂｚ又はＢｏｃ等のアミノ保護機である。）の、一般的反応技術５に従う脱保護により得ることができる。
【０１７５】
ｂ）  式（Ｉ）の化合物は、式ＩＩＩの化合物
【０１７６】
【化３８】
2011518149.tif 000040
【０１７７】
を、式Ｇ−ＣＨＯのアルデヒドと一般的反応技術２に従って、又は、式Ｇ−ＣＨ２−Ｘ（式中、Ｘは、ハロゲン又はＭｓ−Ｏ−、Ｔｆ−Ｏ−若しくはＴｓ−Ｏ−である。）の誘導体と、一般的反応技術３に従って反応させることにより得ることができる。
【０１７８】
ｃ）  式（Ｉ）の化合物は、式ＩＶの化合物
【０１７９】
【化３９】
2011518149.tif 000041
【０１８０】
（式中、Ｔは、フッ素等のハロゲンを表し、そしてＰＧ１は、Ｃｂｚ又はＢｏｃ等のアミノ保護基を表す。）の閉環により得ることができる。Ｔ＝Ｆがの場合には、閉環は、ｔ−ＢｕＯＫ等の塩基を用いて行われる；Ｔ＝Ｃｌの場合には、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００１）、１２３、１２２０２に記載のように、パラジウム触媒エーテル化反応が用いられる。アミノ保護基、ＰＧ１は、一般的反応技術５に従って除去される。
【０１８１】
ｄ）  式（Ｉ）の化合物は、式Ｖの化合物
【０１８２】
【化４０】
2011518149.tif 000042
【０１８３】
（式中、Ｖは、ハロゲン又はＭｓ−Ｏ−、Ｔｆ−Ｏ−若しくはＴｓ−Ｏ−である。）を、式ＶＩの化合物
【０１８４】
【化４１】
2011518149.tif 000043
【０１８５】
（式中、ＰＧ１は、Ｃｂｚ又はＢｏｃ等のアミノ保護基を表す。）と、一般的反応技術３に記載の通りに反応させ、次いで、一般的反応技術５に従って、アミノ保護基ＰＧ１を除去することにより得ることができる。
【０１８６】
ｅ）  式（Ｉ）の化合物は、式ＶＩＩの化合物
【０１８７】
【化４２】
2011518149.tif 000044
【０１８８】
を、式ＶＩの化合物と、還元的アミノ化条件下で、一般的反応技術２に記載の通りに反応させ、次いで、一般的反応技術５に従って、アミノ保護基ＰＧ１を除去することにより得ることができる。
【０１８９】
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＴＥＡ又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（Ｈｅｘ）の無勾配混合物である。
【０１９０】
上記の一般的な製造方法に従って得られた式（Ｉ）の化合物は、次いで、必要に応じ、それらの塩、及び特にそれらの薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【０１９１】
式ＩＩ〜ＶＩＩの化合物の製造
式ＩＩ及びＩＶの化合物は、下記のスキーム１に記載の通りに製造することができる。
【０１９２】
【化４３】
2011518149.tif 000045
【０１９３】
スキーム１において、Ｒはアルキルを表し、ＰＧ１及びＰＧ２は、互いに独立に、Ｃｂｚ又はＢｏｃ等のアミノ保護基を表す。
【０１９４】
式Ｉａのアクリル酸誘導体は、式Ｉｂの脂環式アミン誘導体と反応させ、そして一般的反応技術４に従って対応するアルコールに還元することができ、式Ｉｃの中間体を与える。アミノ保護基は、一般的反応技術５に従って除去することができる。得られる式Ｉｄの第一アミンは、式Ｇ−ＣＨＯのアルデヒドと、還元的アミノ化条件下で、一般的反応技術２に従って反応させることができ、そして中間体第二アミンは、一般的反応技術１に従って保護することができ、式ＩＶの化合物を与える。式ＩＩの化合物は、上記セクションｃ）に記載の通りに得ることができる。
【０１９５】
式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム２に記載の通りに製造することができる。
【０１９６】
【化４４】
2011518149.tif 000046
【０１９７】
スキーム２において、ＰＧ１及びＰＧ２は、互いに独立に、Ｃｂｚ又はＢｏｃ等のアミノ保護基を表す。
【０１９８】
式Ｉｃの中間体は、一般的反応技術１を用いて保護することができ、そして式ＩＩａの中間体は、上記セクションｃ）に記載の通りに閉環することができる。次いで、式ＩＩｂの化合物上の保護基は、一般的反応技術５に従って除去することができる。
【０１９９】
式Ｖ及びＶＩＩの化合物は、下記スキーム３に記載の通りに得ることができる。
【０２００】
【化４５】
2011518149.tif 000047
【０２０１】
スキーム３において、Ｒはアルキルを表す。
【０２０２】
式ＩＩＩａの中間体は、一般的反応技術４に従って対応する式ＩＩＩｂのジオールに還元し、そして、上記のように、ｔ−ＢｕＯＫ等の強塩基の存在下で環化することができる。Ｖが、ハロゲン、−Ｏ−Ｍｓ、−Ｏ−Ｔｆ又は−Ｏ−Ｔｓを表す式Ｖの化合物は、ＶがＯＨである式Ｖの誘導体から、一般的反応技術７に従って得ることができる。式ＶＩＩの化合物は、一般的反応技術８に従う、式Ｖのアルコールの酸化により得ることができる。
【０２０３】
式ＶＩの化合物は、下記スキーム４に記載の通りに得ることができる。
【０２０４】
【化４６】
2011518149.tif 000048
【０２０５】
スキーム４において、ＰＧ２及びＰＧ３は、ベンジル、Ｃｂｚ又はＢｏｃ等のアミノ保護基を表す。
【０２０６】
購入可能な式Ｉｖａのアミン（例えば、２−アミノメチルモルフォリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−アミノメチルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル又は４−アミノピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル）は、一般的反応技術２に従い、対応する式ＩＶｂの第二アミン誘導体に変換し、そして一般的反応技術１に従って保護してもよい。次いで、脂環式環上のアミノ保護基は、一般的反応技術５に従って除去することができ、式ＶＩの化合物を与える。
【０２０７】
出発物質の製造
式Ｉａの化合物は、国際公開公報第２００７／１２２２５８号、国際公開公報第２００４／０５８１４４ごう及び国際公開公報第２００７／０８１５９７号に記載の通りに得ることができる。
【０２０８】
環Ａが基Ａ１を表し、Ｒ２がＨを表し、Ｂが存在せず、かつＰＧ２がＣｂｚ又はＢｏｃである式Ｉｂの化合物、並びに、環Ａが基Ａ１を表し、Ｒ２がＦを表し、Ｂが存在せず、かつＰＧ２がＣｂｚである式Ｉｂの化合物は、購入可能である。環Ａが基Ａ２又はＡ３を表し、Ｒ２がＨを表し、Ｂが存在せず、かつＰＧ２がＢｏｃである式Ｉｂの化合物もまた、購入可能である。Ａが、ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル又はモルホリン−２，４−ジイル基を表し、ＢがＣＨ２を表し、かつＰＧ２がＣｂｚ又はＢｏｃを表す式Ｉｂの化合物は購入可能であるか（ＰＧ２＝Ｂｏｃ）、又は、実験の部に記載の手順に従って、若しくはそれと類似の手順にて合成することができる。
【０２０９】
環Ａが基Ａ１を表し、Ｒ２がＣＨ２ＯＨを表し、Ｂが存在せず、かつＰＧ２がＣｂｚである式Ｉｂの化合物は、下記スキーム５に示すように製造することができる。
【０２１０】
【化４７】
2011518149.tif 000049
【０２１１】
購入可能な式Ｖａの化合物を、ベンジルアミンと反応させて、中間体エナミンを得、それをＰｄ／Ｃ上で水素化して、式Ｖｂの誘導体を得た。白金上で還元した後、ベンジル保護基を除去し、そして遊離アミンをＣｂｚ基として保護した。式Ｖｃの中間体を、一般的反応技術４に従って、対応する式Ｖｄのアルコールに変換した。式Ｖｄの中間体アルコールを、一般的反応技術５に従う、アミノ保護基の選択的脱保護により、式Ｉｖａ及びＩｂの誘導体に変換した。必要に応じ、遊離アルコール官能基を、（例えば、イミダゾール又はＴＥＡ等の塩基の存在下での、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ又はＴＢＤＰＳ−Ｃｌとの反応による）シリルエーテルの形成により一時的に保護し、そして後で脱保護（例えば、ＨＦ又はＴＢＡＦによる処理。）することができる。
【０２１２】
式ＩＩＩａの化合物は、国際公開公報第２００７／１２２２５８号に従って、又はそれと類似の方法で得ることができる。
【０２１３】
環Ａが基Ａ１を表し、Ｒ２がＣＨ２ＯＨを表し、Ｂが存在せず、かつＰＧ３がＢｏｃである式Ｉｖａの化合物は、一般的反応技術５を用いた、式Ｖｄの化合物の脱保護により製造することができる。
【０２１４】
式Ｇ−ＣＨＯの化合物は、購入可能であるか、又は、国際公開公報第０２／０５６８８２号に記載の通りに製造することができる（例えば、Ｙ１＝ＣＨ、かつＹ２＝Ｎである構造、又は、Ｚ＝ＣＨ、かつＱ＝Ｓである構造、又はＺ＝Ｎ、かつＱ＝Ｓ又はＯである構造）。（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペナルは、国際公開公報第２００６／０１０８３１号に従って製造された。
【０２１５】
Ｘが−Ｏ−Ｍｓ、−Ｏ−Ｔｆ又は−Ｏ−Ｔｓである、式Ｇ−ＣＨ２Ｘの化合物は、式Ｇ−ＣＨＯの化合物の、一般的反応技術６に従う還元、そして第一アルコールの一般的反応技術７に従う活性化により得ることができる。Ｘがハロゲンである式Ｇ−ＣＨ２Ｘの化合物は、アセトン等の溶媒中での、４０℃と７０℃の間における、Ｘが−Ｏ−Ｍｓ、−Ｏ−Ｔｆ又は−Ｏ−Ｔｓである対応する化合物の、ＮａＩ等の所望のナトリウム又はカリウムハライドとの反応により得ることができる。
【０２１６】
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
【実施例】
【０２１７】
温度はすべて℃で示す。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ）又は１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００）によって特徴付けてある。化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、ａｐｐ．＝みかけの、結合定数はＨｚで示してある。）。あるいは、化合物は、ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＲＰ−Ｃ１８ベースのカラムを用いたＤＡＤとを備えた、Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ２０００）によって；ＴＬＣ（ＭｅｒｃｋのＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４）によって；又は融点によって特徴付けてある。化合物は、シリカゲル６０Ａ上のクロマトグラフィーによって精製される。ＣＣに用いるＮＨ４ＯＨは２５％水溶液である。ラセミ体は、前記した通りに、それらのエナンチオマーに分離することができる。キラルＨＰＬＣの好ましい条件は、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ、例えば、０．１％の量のジエチルアミンの存在下で。）及び溶出液Ｂ（Ｈｅｘ）の無勾配混合物（例えば、１０／９０の割合で）を、ｒｔにて、０．８ｍＬ／分の流速で用いる、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）カラムである。
【０２１８】
実施例１：ｒａｃ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン：
１．ｉ．  ｒａｃ−３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−プロパン−１−オール：
ｒａｃ−｛１−［２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（国際公開公報第２００７／０８１５９７号、１．４２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（１５ｍｌ）とＤＣＭ（９ｍｌ）の混合物中の溶液を、ｒｔにて２０ｍｉｎ攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残渣をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）中に希釈した。６Ｍ  ＮａＯＨの添加して、ｐＨを１２に調整した。水層を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、３ｘ２５ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水（２０ｍｌ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で洗浄し、ろ過し、そして濃縮乾固して、表題のアミンを黄色がかったガム（１．１ｇ、収率１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．２２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｄｄ、Ｊ＝６．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．７９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；４．２７（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；４．０３（重複ｍ、１Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；３．８３（ｍ、１Ｈ）；２．７０−３．００（ｍ、４Ｈ）；２．４３（ｍ、１Ｈ）；１．８６−１．９８（ｍ、２Ｈ）；１．５４−１．６４（ｍ、２Ｈ）；１．２６−１．４８（ｍ、２Ｈ）；０．９８−１．１６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１９】
１．ｉｉ．  ｒａｃ−３−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−プロパン−１−オール：
中間体１．ｉ（０．４６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（７ｍｌ）とＤＣＥ（２４ｍｌ）中の溶液に、３Åモレキュラー・シーヴ（４ｇ）と（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペナール（国際公開公報第２００６／０１０８３１号；０．２３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を添加した。混合物を５０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そしてＮａＢＨ４（０．４４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応をこの温度にて４０ｍｉｎ進行させた。反応混合物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１、３０ｍｌ）で希釈し、ろ過し、そして固形物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で洗浄した。ろ液をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）で洗浄し、そして水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（３ｘ１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で洗浄し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製して、表題の化合物を白色のフォーム（０．５６ｇ、収率８３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．２２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｄｄ、Ｊ＝６．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４３（ｄｄｄ、Ｊ＝３．３、６．３、９．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０（重複ｍ、１Ｈ）；７．０８（ｍ、１Ｈ）；６．９７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．５７（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．４６（ｔｄ、Ｊ＝５．４、１５．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．７９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；４．２８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；４．０１（重複ｍ、１Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；３．８４（ｍ、１Ｈ）；３．３２（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）；２．７０−３．００（ｍ  ４Ｈ）；２．３４（ｍ、１Ｈ）；１．８８−２．００（ｍ、２Ｈ）；１．６８−１．７８（ｍ、２Ｈ）；１．６６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；１．０４−１．２０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２０】
１．ｉｉｉ．  ｒａｃ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−｛１−［２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．ｉｉ（０．５５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３６ｍｌ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．４９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を添加した。混合物を、ｒｔにて３ｈ攪拌した。粗製混合物を直接ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９８：２から９７：３へ）に付し、表題の化合物をベージュ色のフォーム（０．６６４ｇ、収率８６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２１】
１．ｉｖ．  ｒａｃ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．ｉｉｉ（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．０８４ｇ、４．２ｅｑ．）を添加した。混合物を７０℃にて１ｈ攪拌した。水を添加し（５ｍｌ）、そして混合物をＥＡ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（０．２％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、４９：１）で精製して、表題の化合物を黄色の油状物（０．０３０ｇ、収率３１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２２】
１．ｖ．  ｒａｃ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン：
中間体１．ｉｖ（０．０２５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を出発物質として、工程１．ｉに記載の手順に従い、表題の化合物を無色の油状物（０．０１１ｇ、収率５５％）として得た。粗製物質をＣＣ（０．５％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、１９：１）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．１２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（ｄｄｄ、Ｊ＝３．３、６．３、９．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．２３（ｍ、１Ｈ）；７．０９（ｍ、１Ｈ）；６．９９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．７６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．６１（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．５１（ｔｄ、Ｊ＝５．４、１６．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．７１（ａｐｐ．  ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．５１（ｄｄ、Ｊ＝５．１、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．０６（ｍ、１Ｈ）；３．９５（ｓ、３Ｈ）；３．３５（ｂｒ．  ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．１５（ｍ、１Ｈ）；３．１０（重複ｍ、１Ｈ）；２．７２（ｍ，１Ｈ）；２．４６−２．３５（ｍ、２Ｈ）；２．１３（ｍ、１Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．７２−１．９０（ｍ、３Ｈ）；１．１８−１．３４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２３】
実施例２：ｒａｃ−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン：
中間体１．ｉ（０．２９０ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（購入可能、０．１５０ｇ、１．０５ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉ（還元的アミノ化、収率６７％）、１．ｉｉｉ（Ｎ−Ｂｏｃ形成、収率８９％）、１．ｉｖ（環化、収率８３％）及び１．ｖ（Ｂｏｃ脱保護、収率８１％）に記載の手順に従い、表題の化合物を白色のフォーム（０．１６ｇ）として得た。粗製反応混合物を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ａｑ．ＮＨ４ＯＨ（１９：１：０．１から９：１：０．１へ）を溶出液として用いて、ＣＣで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．１１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．００（ｓ、１Ｈ）；７．６７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．９４（ｓ、１Ｈ）；６．７７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．７２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．５９（ｄｄ、Ｊ＝５．１、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．２５−４．３５（ｍ、４Ｈ）；４．０６（ｍ、１Ｈ）；３．９６（ｓ、３Ｈ）；３．６７（ｓ、２Ｈ）；３．１６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．１０（重複ｍ、１Ｈ）；２．７２（ｍ、１Ｈ）；２．３６−２．４６（ｍ、２Ｈ）；２．１０−２．２２（ｍ、２Ｈ）；１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．７２−１．８８（ｍ、２Ｈ）；１．２２−１．３８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２４】
実施例３：ｒａｃ−（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン：
３．ｉ．  ｒａｃ−ベンジル−［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン：
中間体１．ｉ（０．８５２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（０．２５６ｍＬ、１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉ（還元的アミノ化、収率８６％）、１．ｉｉｉ（Ｎ−Ｂｏｃ形成、収率９４％）、１．ｉｖ（環化、収率９７％）及び１．ｖ（Ｂｏｃ脱保護、収率１００％）に記載の手順に従い、表題の化合物を黄色がかった油状物（０．８０５ｇ）として得た。粗製反応混合物を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ａｑ．ＮＨ４ＯＨ（１９：１：０．１から９：１：０．１へ）を溶出液として用いて、ＣＣで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２５】
３．ｉｉ．  ｒａｃ−１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミン：
中間体３．ｉ（０．８ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）を添加した。混合物を２回排気し、そして窒素で、次いで水素で再充填した。反応液を４０℃にて２ｈ攪拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、そしてＥＡ（１００ｍｌ）で希釈した。触媒をろ過により除き、そしてＥＡで洗浄した。ろ液を濃縮乾固した。残渣を、ＣＣ（１％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９：１、次いで１％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、６：１）で精製して、表題のアミンを黄色がかった油状物（０．４８ｇ、収率７７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２６】
３．ｉｉｉ．  ｒａｃ−（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン：
中間体３．ｉｉ（０．０６５ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及び６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（国際公開公報第２００７／０７１９３６号；０．０３４ｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を白色のフォーム（０．０３７ｇ、収率３７％）として得た。粗製混合物を、ＣＣ（１％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９：１）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．１１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．１７（ｓ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．７６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．７２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．９、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．４５−４．４９（ｍ、２Ｈ）；４．３４−４．３８（ｍ、２Ｈ）；４．０６（ｍ、１Ｈ）；３．９５（ｓ、３Ｈ）；３．８４（ｓ、２Ｈ）；３．１６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．１０（重複ｍ、１Ｈ）；２．７３（ｍ、１Ｈ）；２．３０−２．４５（ｍ、３Ｈ）；２．０９（ｍ、１Ｈ）；１．９３（ｍ、１Ｈ）；１．７１−１．８８（ｍ、２Ｈ）；１．２０−１．３８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２７】
実施例４：ｒａｃ−６−｛［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
４．ｉ．  ６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸  メチルエステル（国際公開公報第０２／０５６８８２号；３６．０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４０ｍｌ）中の懸濁液に、水素化トリエチルホウ素リチウムのＴＨＦ（１Ｍ、４３０ｇ、３ｅｑ．）中の溶液を、５−１０℃にて７０ｍｉｎに渡って添加した。酢酸（８７ｇ、９ｅｑ．）を、茶色の溶液に１０−２５℃にて滴下した。ＭｅＯＨ（１８０ｍｌ）を、懸濁液に２０℃にて添加した。次いで、反応容器を、外部から２１−３７℃にて常に冷却しつつ、５％ｗ／ｗの過酸化水素溶液（３００ｍＬ、３ｅｑ．）を３５ｍｉｎに渡って添加し、そして１０％ｗ／ｗの過酸化水素溶液（３００ｍＬ、６ｅｑ．）をさらに３５ｍｉｎに渡って添加した。飽和ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液（１４７ｇ）を２４−３６℃にて添加した。反応混合物を減圧下で５０℃にて濃縮すると、生成物が結晶し始めた。ＭｅＯＨを懸濁液に３回に分けて添加し（３ｘ１８０ｍｌ）、次いで、それぞれの添加の後に、約１８０ｍＬの溶媒を減圧下で除去した。固形物をろ過し、水（２ｘ１５０ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍｌ）で洗浄した。湿ったケークに、トルエンを２回に分けて添加し（２ｘ５０ｍｌ）、次いで５０ｍＬの溶媒を減圧下、５０℃にて除去した。表題の化合物を、明黄色の固体（２２．８６ｇ、収率７３％；ｍ．ｐ．１２０−１３５℃）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１０．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）。
【０２２８】
４．ｉｉ．  ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド：
中間体４．ｉ（１５．９ｇ、８１．０２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１Ｌ）とＴＨＦ（１Ｌ）中の溶液に、二酸化マンガン（５０ｇ）を添加した。２ｈ後、二酸化マンガン（５０ｇ）をさらに添加した。反応をさらに６ｈ進行させた。反応混合物を、セライトのパッドを通してろ過した。ケークをＤＣＭ−ＴＨＦ混合物（１：１、８００ｍｌ）でさらに洗浄し、そしてろ液を濃縮乾固した。残渣をＨｅｐｔ（５００ｍｌ）で粉砕し、そして固形物をろ過し、そして高真空下で乾燥して、表題のアルデヒドをベージュ色の固体（９．８５ｇ、収率６２％）として残した。１３Ｃ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１９２．５１、１６６．２７、１５０．１６、１４８．９９、１３６．８１、１２３．２９、１１７．６７、２８．８０。
【０２２９】
４．ｉｉｉ．  ｒａｃ−６−｛［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体３．ｉｉ（０．０９０ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）及び中間体４．ｉｉ（０．０５９ｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を白色のフォーム（０．０９５ｇ、収率６７％）として得た。粗製混合物を、ＣＣ（１％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９：１）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．８３（ｓ、１Ｈ）；８．１１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．７７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．７２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．５８（重複  ｄｄ、Ｊ＝５．１、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．０８（ｍ、１Ｈ）；３．９６（ｓ、３Ｈ）；３．７２（ｓ、２Ｈ）；３．５２（ｓ、２Ｈ）；３．１５（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．１１（重複ｍ、１Ｈ）；２．７３（ｍ、１Ｈ）；２．３６−２．４４（ｍ、２Ｈ）；２．２０（ｍ、１Ｈ）；２．１３（ｍ、１Ｈ）；１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．７４−１．８８（ｍ、２Ｈ）；１．２０−１．４０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３０】
実施例５：ｒａｃ−６−｛［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体３．ｉｉ（０．０９０ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（国際公開公報第０２／０５６８８２号；０．０５９ｇ、１．０５ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を白色のフォーム（０．０８１ｇ、収率５４％）として得た。粗製混合物を、ＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．１３（ｓ、１Ｈ）；８．１１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．０１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．７７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．７２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．６０（ｓ、２Ｈ）；４．５９（重複  ｄｄ、Ｊ＝５．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．０６（ｍ、１Ｈ）；３．９６（ｓ、３Ｈ）；３．６９（ｓ、２Ｈ）；３．１５（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．１１（重複ｍ、１Ｈ）；２．７２（ｍ、１Ｈ）；２．３６−２．４６（ｍ、２Ｈ）；２．１３（ｍ、１Ｈ）；２．０６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．７４−１．８８（ｍ、２Ｈ）；１．２０−１．４０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３１】
実施例６：ｒａｃ−６−｛［１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
６．ｉ．  ｒａｃ−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミン：
ｒａｃ−｛１−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（国際公開公報第２００４／５８１４４号；２．６０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を出発物質として、表題のアミン（０．４ｇ）を、実施例１、工程１．ｉ（Ｂｏｃ脱保護、収率９７％）及び実施例３、工程３．ｉ（還元的アミノ化、収率７１％；Ｎ−Ｂｏｃ形成、収率９６％；ｒｔでの１ｅｑ．のｔ−ＢｕＯＫを用いた環化、収率７３％；Ｂｏｃ脱保護、収率８０％）及び３．ｉｉ（水素化分解、収率６８％）に記載の手順を用いて、灰白色のフォームとして得た。粗製混合物を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ａｑ．ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．１）を溶出液として用いて、ＣＣで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３２】
６．ｉｉ．  ｒａｃ−６−｛［１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体６．ｉ（０．０９０ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．０５７ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を白色のフォーム（０．０８８ｇ、収率６５％）として得た。粗製混合物を、ＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．１３（ｓ、１Ｈ）；８．４８（ｓ、１Ｈ）；８．１７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．８２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．６６（重複  ｄｄ、Ｊ＝６．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．６０（ｓ、２Ｈ）；４．１６（ｍ、１Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；３．６９（ｓ、２Ｈ）；３．１８（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．０７（重複ｍ、１Ｈ）；２．７２（ｍ、１Ｈ）；２．５５（重複ｍ、１Ｈ）；２．４０（ｍ、１Ｈ）；２．１４（ｍ、１Ｈ）；２．０８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．７２−１．８８（ｍ、２Ｈ）；１．２０−１．４０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７７．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３３】
実施例７：ｒａｃ−６−｛［１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体６．ｉ（０．０９０ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（０．０６１ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を灰白色のフォーム（０．０８０ｇ、収率５７％）として得た。粗製混合物を、ＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．８３（ｓ、１Ｈ）；８．４８（ｓ、１Ｈ）；８．１７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．８２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．１７（ｍ、１Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；３．７２（ｓ、２Ｈ）；３．５２（ｓ、２Ｈ）；３．１８（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．０７（ｍ、１Ｈ）；２．７３（ｍ、１Ｈ）；２．５０（重複ｍ、１Ｈ）；２．４０（ｍ、１Ｈ）；２．０８−２．２０（ｍ、２Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．７２−１．８８（ｍ、２Ｈ）；１．２１−１．３８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３４】
実施例８：ｒａｃ−（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−［１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン：
中間体６．ｉ（０．０３０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及び６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（０．０１７ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を灰白色のフォーム（０．０１２ｇ、収率２７％）として得た。粗製混合物を、ＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製した。化合物の純度は８０％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．４５（ｓ、１Ｈ）；８．１６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１８（ｓ、１Ｈ）；７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．８１（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．６５（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．４５−４．５１（ｍ、２Ｈ）；４．３３−４．４０（ｍ、２Ｈ）；４．１６（ｍ、１Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；３．８３（ｓ、２Ｈ）；３．１７（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．０５（ｍ、１Ｈ）；２．７０（ｍ、１Ｈ）；２．５４（ｍ、１Ｈ）；２．３５（ｍ、１Ｈ）；２．１２（ｍ、１Ｈ）；１．９３（ｍ、１Ｈ）；１．７１−１．８４（ｍ、２Ｈ）；１．２０−１．３８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３５】
実施例９：ｒａｃ−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン：
中間体６．ｉ（０．１ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．０５７ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を白色のフォーム（０．０９０ｇ、収率６１％）として得た。粗製混合物を、ＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．４６（ｓ、１Ｈ）；８．１６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．９８（ｓ、１Ｈ）；７．０１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．９２（ｓ、１Ｈ）；４．８１（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．７、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．２２−４．３４（ｍ、４Ｈ）；４．１５（ｍ、１Ｈ）；３．９８（ｓ、３Ｈ）；３．６５（ｓ、２Ｈ）；３．１７（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．０４（ｍ、１Ｈ）；２．７０（ｍ、１Ｈ）；２．５０（重複ｍ、１Ｈ）；２．３６（ｍ、１Ｈ）；２．０２−２．１８（ｍ、２Ｈ）；１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．７０−１．８４（ｍ、２Ｈ）；１．２０−１．４０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３６】
実施例１０：ｒａｃ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−［１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン：
中間体６．ｉ（０．０４９ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド（０．０２７ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を灰白色のフォーム（０．０４３ｇ、収率６１％）として得た。粗製混合物を、ＣＣ（１％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９：１）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．４５（ｓ、１Ｈ）；８．１３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．９２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．８０−６．８６（ｍ、３Ｈ）；４．７７−４．８５（ｍ、２Ｈ）；４．２５（ｓ、４Ｈ）；４．１５（ｍ、１Ｈ）；４．０５（ｓ、３Ｈ）；３．７２（ｓ、２Ｈ）；３．２９（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．１２（ｍ、１Ｈ）；２．７８（ｍ、１Ｈ）；２．４８−２．６０（ｍ、２Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；２．０７（ｍ、１Ｈ）；１．８４−２．００（ｍ、２Ｈ）；１．４０−１．５６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３７】
実施例１１：ｒａｃ−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン：
中間体３．ｉｉ（０．０９２ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド（国際公開公報第２００３／０８７０９８号；０．０５１ｇ、１．０５ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題化合物（０．０３５ｇ）を白色のフォームとして得た。粗製混合物を、ＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．０９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．９７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．７４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．７１（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．５７（ｄｄ、Ｊ＝５．４、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．３４−４．３８（ｍ、２Ｈ）；４．１８−４．２２（ｍ、２Ｈ）；４．０６（ｍ、１Ｈ）；３．９４（ｓ、３Ｈ）；３．６１（ｓ、２Ｈ）；３．１４（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．０９（重複ｍ、１Ｈ）；２．７１（ｍ、１Ｈ）；２．３４−２．４４（ｍ、２Ｈ）；２．１１（ｍ、１Ｈ）；２．０２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；１．９２（ｍ、１Ｈ）；１．７２−１．８１（ｍ、２Ｈ）；１．２０−１．３６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６３．６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３８】
実施例１２：（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［（３Ｓ）−１−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン：
１２．ｉ．  ２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アクリル酸  エチルエステル：
８−ブロモ−７−フルオロ−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジン（１０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（１７．９ｍＬ、１１６．７ｍｍｏｌ）を出発物質として、表題の化合物（４．８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を、同様のメチルエステルについて国際公開公報第２００７／１２２２５８号に記載の通りに製造した。物質の純度は約８０％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．７２（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．１８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．６８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；６．０４（ａｐｐ．  ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．２１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．９７（ｓ、３Ｈ）；１．１７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３９】
１２．ｉｉ．（３ＲＳ）−３−［（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロピオン酸  エチルエステル：
中間体１２．ｉ（８０％、３．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１４ｍｌ）中の混合物に、ＴＭＧ（０．１９ｍＬ、０．１５ｅｑ．）を添加した。混合物を８０℃に８ｈ加熱した。冷却後、溶媒を真空除去し、そして残渣を、ＣＣ（０．３％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９７：３）で精製して、表題の化合物を無色のフォーム（３．０ｇ）として得た。物質は、約１０％のＤＭＦを含んでいた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７７．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４０】
１２．ｉｉｉ．  （３Ｓ）−｛１−［（２ＲＳ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１２．ｉｉ（３．０ｇ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．５ｇ）を添加した。混合物を同じ温度にて９０ｍｉｎ攪拌した。水（１ｍｌ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（２．０５ｍｌ）及び水（２．０５ｍｌ）を添加した。混合物を３０ｍｉｎ攪拌し、ＥＡ（１００ｍｌ）で希釈し、そしてろ過した。固形物をＥＡ（１００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、そして残渣を、ＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製して、表題の化合物を黄色がかったフォーム（２．１ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３５．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４１】
１２．ｉｖ．  （２ＲＳ）−３−（（３Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロパン−１−オール：
中間体１２．ｉｉｉ（２．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を出発物質として；実施例１、工程１．ｉの手順を用いて、表題のアミンを黄色がかった油状物（１．２ｇ、収率７８％）として得た。粗製物質をさらに精製することなく、工程を続けた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４２】
１２．ｖ．（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［（３Ｓ）−１−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン：
中間体１２．ｉｖ（０．４０７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．２０１ｇ、１．０ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉ（還元的アミノ化、収率５８％）、１．ｉｉｉ（Ｎ−Ｂｏｃ形成、収率８８％）、１．ｉｖ（ｒｔでの１．２ｅｑ．のｔ−ＢｕＯＫを用いた環化、収率５８％）及び１．ｖ（Ｂｏｃ脱保護、収率９１％）の手順を用いて、表題の化合物を白色のフォーム（０．１５ｇ）として得た。粗製反応混合物を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ａｑ．ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．１）を溶出液として用いて、ＣＣで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４３】
実施例１３：［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−［（３Ｓ）−１−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン：
１３．ｉ．（３Ｓ）−［（１ＲＳ）−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１２．ｉｖ（０．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．５２ｇ、２．２ｅｑ．）を添加した。混合物を、ｒｔにて４ｈ攪拌した。水（１ｍｌ）とＥＡ（５０ｍｌ）を添加した。混合物をｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（登録商標）を通してろ過し、そしてろ液を濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（１５ｍｌ）中に取り、そして二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）（０．９５ｇ）を一度に添加した。混合物をｒｔにて９０ｍｉｎ攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、ＣＣ（０．５％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、１９：１）で精製して、表題のカーバメートを黄色がかったフォーム（０．４ｇ、収率４６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４４】
１３．ｉｉ．（３Ｓ）−［（１ＲＳ）−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−メチルアミン：
中間体１３．ｉ（０．４ｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を出発物質として；実施例１、工程１．ｉの手順を用いて、表題のアミンを黄色がかった油状物（０．２４５ｇ、収率８１％）として得た。粗製物質を、ＣＣ（１％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９：１）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４５】
１３．ｉｉｉ．  ［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−［（３Ｓ）−１−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン：
中間体１３．ｉｉ（０．１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペナール（０．０５８ｇ、１．０ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を黄色がかった油状物（０．０８ｇ、収率４９％）として得た。粗製物質を、ＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．４５（ｓ、１Ｈ）；８．１２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．１４（ｍ、１Ｈ）；６．９９（ｍ、１Ｈ）；６．９２（重複  ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．８９（ｍ、１Ｈ）；６．６５（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）；６．３６（ｔｄ、Ｊ＝６．０、１６．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．７８−４．８６（ｍ、２Ｈ）；４．１２（ｍ、１Ｈ）；４．０６（ｓ、３Ｈ）；３．４５（ｄｄ、Ｊ＝１．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝３．６、８．４、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．５２−２．８４（ｍ、５Ｈ）；２．２６−２．４８（ｍ、２Ｈ）；２．０３（ｍ、１Ｈ）；１．３６−１．５８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４６】
実施例１４：６−（｛［（３Ｓ）−１−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１３．ｉｉ（０．１３５ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（０．０８３ｇ、１．０ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を黄色がかった油状物（０．１１５ｇ、収率５４％）として得た。粗製物質を、ＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．８４（ｓ、１Ｈ）；８．４８（ｓ、１Ｈ）；８．１７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．０６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．０３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．８４（ｔｄ、Ｊ＝３．６、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．６６（ｍ、１Ｈ）；４．１２（ｍ、１Ｈ）；４．００（ｓ、３Ｈ）；３．６７（ｓ、２Ｈ）；３．５２（ｓ、２Ｈ）；３．１７（ｍ、１Ｈ）；２．５５−２．７８（ｍ、３Ｈ）；２．０５−２．５０（ｍ、６Ｈ）；１．８６（ｍ、１Ｈ）；１．４０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４７】
実施例１５：ｒａｃ−６−｛［１−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−フロ［２，３−ｈ］キノリン−９−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体３．ｉｉ（０．０７５ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（購入可能；０．０４２ｇ、１．０ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を灰白色の固体（０．０７４ｇ、収率６５％）として得た。粗製混合物を、ＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．６２（ｓ、１Ｈ）；８．１２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．９０（ｓ、１Ｈ）；６．８５−６．８７（ｍ、２Ｈ）；６．７７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．７２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．５９（重複  ｄｄ、Ｊ＝５．１、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．５１（ｓ、２Ｈ）；４．０７（ｍ、１Ｈ）；３．９６（ｓ、３Ｈ）；３．６２（ｓ、２Ｈ）；３．１５（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．１０（重複ｍ、１Ｈ）；２．７２（ｍ、１Ｈ）；２．３２−２．４６（ｍ、２Ｈ）；２．１１（ｍ、１Ｈ）；１．９９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；１．９３（ｍ、１Ｈ）；１．６４−１．８８（ｍ、２Ｈ）；１．２０−１．３６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７５．６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４８】
実施例１６Ａ及び１６Ｂ：６−｛［１−（（１Ｒ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン及び６−｛［１−（（１Ｓ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
２種の表題エナンチオマー（各０．１６０ｇ）を、セミ−分取用ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム（２０ｘ２５０ｍｍ）上でのｒａｃ−６−｛［１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン（実施例７、０．４８０ｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離により得た。溶出は、ＭｅＣＮ−ＥｔＯＨ−ジエチルアミン（６５−３４．９６５−０．０３５）混合物を用いて行った。それぞれの保持時間は９．９８及び１２．７９ｍｉｎであった。
【０２４９】
分析用Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ）を用いた場合、実施例１６Ａ及び１６Ｂの化合物に対するそれぞれの保持時間（溶出液：ＭｅＣＮ−ＥｔＯＨ−ジエチルアミン、６５−３４．９６５−０．０３５）は、１１．６及び２１．３ｍｉｎであった。両エナンチオマーの絶対立体化学は決定しなかった。
【０２５０】
実施例１７：６−｛［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−フルオロ−１−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
１７．ｉ．（２ＲＳ）−３−（（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロピオン酸  エチルエステル：
中間体１２．ｉ（１．９ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−（３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸  ベンジルエステル（国際公開公報第２００４／００２４９０号に記載の通りに製造；１．５ｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１２、工程１２．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を無色のフォーム（３．１ｇ、収率８５％）として製造した。粗製混合物を、１％ｖ／ｖのＴＥＡを含むＨｅｐｔ−ＥＡ（１−３）を用いて、ＣＣで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５１】
１７．ｉｉ．  （２ＲＳ）−３−（（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−アミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロピオン酸  エチルエステル：
中間体１７．ｉ（３．１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）のＥＡ（５０ｍｌ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．７５ｇ）を添加した。反応容器を窒素で２回、次いで水素で２回フラッシュした。反応液を、水素雰囲気下で３ｈ攪拌した。触媒をろ過により除き、そしてろ液を濃縮乾固して、表題のアミンを無色の油状物（２．３１ｇ、収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５２】
１７．ｉｉｉ．（２ＲＳ）−３−（（３Ｓ＊．４Ｒ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロピオン酸  エチルエステル：
中間体１７．ｉｉ（２．３１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．６ｇ）を添加した。混合物をｒｔにて２ｈ攪拌した。濃縮乾固の後、残渣を、１％ｖ／ｖのＴＥＡを含むＨｅｐｔ−ＥＡ（１：１）を用いて、クロマトグラフに付して、表題の化合物を白色のフォーム（２．３０ｇ、収率７９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５３】
１７．ｉｖ．  ｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−フルオロ−１−［（２ＲＳ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１７．ｉｉｉ（２．３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５５ｍｌ）中の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０．３６ｇ）を添加した。混合物を同じ温度にて４５ｍｉｎ攪拌し、水（０．７５ｍｌ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（１．５ｍｌ）及び水（０．７５ｍｌ）を添加した。混合物を３０ｍｉｎ攪拌し、ＥＡで希釈し、そしてセライトを通してろ過した。固形物をＥＡ（１００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、そして残渣を、１％ｖ／ｖのＴＥＡを含むＨｅｐｔ−ＥＡ（１：３）を用いて、ＣＣで精製して、表題の化合物を黄色がかったフォーム（１．９３ｇ、収率９３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５４】
１７．ｖ．  （２ＲＳ）−３−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−アミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロパン−１−オール：
中間体１７．ｉｖ（１．９３ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉの手順を用いて、表題の化合物を無色のフォーム（１．５９ｇ、収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５５】
１７．ｖｉ．  （３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−フルオロ−１−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミン：
中間体１７．ｉｖ（１．５９ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．１ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した。水（１０ｍｌ）と１０％のａｑ．ＮａＨＳＯ４（５ｍｌ）を添加した。揮発物質を真空除去し、そして残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、５ｘ５０ｍｌ）で５回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で洗浄し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフに付して（０．７％ｖ／ｖのａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３−７、次いで１％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９：１）、表題の化合物を黄色がかったフォーム（０．７ｇ、収率４７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、ジアステレオマーの混合物δ：８．４５（ｓ、１Ｈ）；８．１２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．９２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．８５−４．７５（ｍ、２Ｈ）；４．６８（ｍ、０．５Ｈ）；４．５１（ｍ、０．５Ｈ）；４．１５（ｍ、１Ｈ）；４．０３（ｓ、３Ｈ）；３．２６−３．４０（ｍ、１．５Ｈ）；２．７０−３．１０（ｍ、２．５Ｈ）；２．２８−２．６４（ｍ、２．５Ｈ）；２．１９（ｍ、０．５Ｈ）；１．６８−１．８８（ｍ、２Ｈ）；１．４４６（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５６】
１７．ｖｉｉ．  ６−｛［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−フルオロ−１−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１７．ｖｉ（０．１ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（０．０６２ｇ、１．０１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を灰白色のフォーム（０．０９０ｇ、収率５５％）として得た。粗製混合物を、０．５％ｖ／ｖのａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１９−１）を溶出液として用いて、ＣＣで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、ジアステレオマーの混合物δ：１０．８５（ｓ、１Ｈ）；８．４８（ｓ、１Ｈ）；８．１８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．７８−４．８８（ｍ、１．５Ｈ）；４．６４−４．７２（ｍ、１．５Ｈ）；４．１８（ｍ、１Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；３．７７（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）；３．５２（ｓ、２Ｈ）；３．２６（ｍ、１Ｈ）；３．０４（ｍ、１Ｈ）；２．０２−２．８０（ｍ、６Ｈ）；１．５７−１．７７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５７】
実施例１８：６−｛［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−フルオロ−１−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体１７．ｖｉ（０．１ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．０５７ｇ、１．０１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を灰白色のフォーム（０．０７０ｇ、収率４４％）として得た。粗製混合物を、０．５％ｖ／ｖのａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１９−１）を用いて、ＣＣで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、ジアステレオマーの混合物δ：１１．１６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．４８（ｓ、１Ｈ）；８．１７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．７８−４．８８（ｍ、１．５Ｈ）；４．６４−４．７２（ｍ、１．５Ｈ）；４．６０（ｓ、２Ｈ）；４．１８（ｍ、１Ｈ）；４．００（ｓ、３Ｈ）；３．７４（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）；３．２６（ｍ、１Ｈ）；３．０４（ｍ、１Ｈ）；２．００−２．７８（ｍ、６Ｈ）；１．５６−１．７８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５８】
実施例１９：（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−フルオロ−１−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン：
中間体１７．ｖｉ（０．１ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．０５３ｇ、１．０１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を灰白色のフォーム（０．０３０ｇ、収率２０％）として得た。粗製混合物を、０．５％ｖ／ｖのａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１９：１）を用いて、ＣＣで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．４８（ｓ、１Ｈ）；８．１７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．００（ｓ、１Ｈ）；７．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．９５（ｓ、１Ｈ）；４．７７−４．８５（ｍ、１．５Ｈ）；４．６２−４．７１（ｍ、１．５Ｈ）；４．３１−４．３６（ｍ、２Ｈ）；４．２９−４．２５（ｍ、２Ｈ）；４．１８（ｍ、１Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；３．７２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；３．２６（ｍ、１Ｈ）；３．０２（ｍ、１Ｈ）；１．９６−２．７８（ｍ、６Ｈ）；１．５５−１．７３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５９】
実施例２０：（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［（３−ｅｘｏ）−８−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−アミン：
２０．ｉ．  ｒａｃ−（３−ｅｘｏ）−８−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミン：
中間体１２．ｉ（１．９７ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）及び（（３−ｅｘｏ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１２、工程１２．ｉｉ及び１２．ｉｉｉ（Ｍｉｃｈａｅｌ付加、収率３６％及びエステル還元、収率６８％）、実施例１、工程１．ｉ（Ｂｏｃ脱保護、収率８０％）及び実施例１２、工程１２．ｉｖ（環化、収率４５％）の手順を用いて、表題の化合物を無色のガム（０．１４２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．４４（ｓ、１Ｈ）；８．１１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．９２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．９２（ｍ、１Ｈ）；４．８２（ｍ、１Ｈ）；４．０３（ｓ、３Ｈ）；４．０２（重複ｍ、１Ｈ）；３．３４−３．４４（ｍ、２Ｈ）；３．１４（ｍ、１Ｈ）；２．９４（ｍ、１Ｈ）；２．４２（ｍ、１Ｈ）；２．０６−１．３６（ｍ、１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６０】
２０．ｉｉ．（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［（３−ｅｘｏ）−８−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−アミン：
中間体２０．ｉ（０．０７１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．０３５ｇ、１．０１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を灰白色のフォーム（０．０４１ｇ、収率４０％）として得た。粗製混合物を、０．７％ｖ／ｖのａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９３：７）を用いて、ＣＣで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６１】
実施例２１：［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−［（３−ｅｘｏ）−８−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−アミン：
中間体２０．ｉ（０．０７１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペナル（０．０３５ｇ、１．０１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を灰白色のフォーム（０．０５３ｇ、収率５１％）として得た。粗製混合物を、０．７％ｖ／ｖのａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９３：７）を用いて、ＣＣで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６２】
実施例２２：６−｛［（３−ｅｘｏ）−８−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体２０．ｉ（０．０５４６ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．０３１ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を白色の固体（０．０４４ｇ、収率５５％）として得た。粗製混合物を、０．７％ｖ／ｖのａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９３：７）を用いて、ＣＣで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．１３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．４８（ｓ、１Ｈ）；８．１６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．９６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．７４−４．８８（ｍ、２Ｈ）；４．６０（ｓ、２Ｈ）；４．０６（ｍ、１Ｈ）；３．９８（ｓ、３Ｈ）；３．６２（ｓ、２Ｈ）；３．３０−３．４２（ｍ、２Ｈ）；３．１２（ｍ、１Ｈ）；２．７２（ｍ、１Ｈ）；２．４６（重複ｍ、１Ｈ）；１．３０−１．９６（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０３．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６３】
実施例２３：６−｛［（３−ｅｘｏ）−８−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体２０．ｉ（０．０５４６ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（０．０３４ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を黄色がかったフォーム（０．０４９ｇ、収率５９％）として得た。粗製混合物を、０．７％ｖ／ｖのａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９３：７）を用いて、ＣＣで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．８１（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．４８（ｓ、１Ｈ）；８．１７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．０５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．０３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．７４−４．８７（ｍ、２Ｈ）；４．０４（ｍ、１Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；３．６５（ｓ、２Ｈ）；３．５１（ｓ、２Ｈ）；３．３０−３．４２（ｍ、２Ｈ）；３．１２（ｍ、１Ｈ）；２．７２（ｍ、１Ｈ）；２．５１（重複ｍ、１Ｈ）；１．３２−１．９４（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６４】
実施例２４：６−（｛［（２Ｓ）−４−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−モルホリン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
２４．ｉ．  Ｃ−［４−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−モルホリン−２−イル］−メチルアミン：
中間体１２．ｉ（０．７８２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）−モルホリン−２−イルメチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６３７ｇ、１．０４ｅｑ．）を出発物質として、実施例１２、工程１２．ｉｉ及び１２．ｉｉｉ（Ｍｉｃｈａｅｌ付加、収率８１％及びエステル還元、収率８９％）、実施例１、工程１．ｉ（Ｂｏｃ脱保護、収率６５％）及び実施例１２、工程１２．ｉｖ（環化、収率３２％）の手順を用いて、表題の化合物を黄色がかったフォーム（０．１４２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）として得た。必要に応じて、粗製反応混合物を、適宜な溶出系を用いてＣＣにより精製した。化合物を、エピマーの等モル混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．４６（ｓ、１Ｈ）；８．１２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．９３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．７６−４．８４（ｍ、２Ｈ）；４．１８（ｍ、１Ｈ）；４．０５（ｓ、３Ｈ）；３．９７（ｍ、０．５Ｈ）；３．８８（ｍ、０．５Ｈ）；３．７０（ａｐｐ．  ｔｄ、Ｊ＝２．１、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．５２（ｍ、１Ｈ）；３．３１（ｍ、１Ｈ）；２．９８（ｍ、１Ｈ）；２．５０−２．８２（ｍ、４Ｈ）；２．３６（ａｐｐ．  ｔｄ、Ｊ＝３．３、１１．１Ｈｚ、０．５Ｈ）；２．２２（ａｐｐ．  ｔｄ、Ｊ＝３．０、１１．１Ｈｚ、０．５Ｈ）；２．１０（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、０．５Ｈ）；１．９６（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、０．５Ｈ）；１．４７（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６５】
２４．ｉｉ．  ６−（｛［（２Ｓ）−４−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−モルホリン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体２４．ｉ（０．０４５ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．０２７ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を黄色がかったフォーム（０．０２０ｇ、収率３０％）として得た。粗製混合物を、０．７％ｖ／ｖのａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９３：７）を用いて、ＣＣで精製した。化合物を、エピマーの等モル混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６６】
実施例２５：６−（｛［（２Ｓ）−４−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−モルホリン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体２４．ｉ（０．０４５ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（０．０２９ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を黄色がかったフォーム（０．０５０ｇ、収率７２％）として得た。粗製混合物を、０．７％ｖ／ｖのａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９３：７）を用いて、ＣＣで精製した。化合物を、エピマーの等モル混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６７】
実施例２６：（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［（２Ｓ）−４−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−モルホリン−２−イルメチル］−アミン：
中間体２４．ｉ（０．０４５ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．０２５ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を白色のフォーム（０．０３７ｇ、収率５７％）として得た。粗製混合物を、０．７％ｖ／ｖのａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９３：７）を用いて、ＣＣで精製した。化合物を、エピマーの等モル混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８０．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６８】
実施例２７：６−（｛［（３Ｓ）−１−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
２７．ｉ．  ２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アクリル酸  エチルエステル：
８−ブロモ−７−クロロ−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジン（４１．７５ｇ、１５２．６ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（７０．２ｍＬ、３ｅｑ．）を出発物質として、同様のメチルエステルについて、国際公開公報第２００７／０７１９３６号に報告された手順を用いて、表題の化合物を白色の固体（３１．３５ｇ、１０７．２ｍｍｏｌ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）  δ：８．９０（ｓ、１Ｈ）；８．３３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．７９（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）；６．１２（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．１５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．８９（ｓ、３Ｈ）；１．１０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６９】
２７．ｉｉ．  ベンジル−｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２７．ｉ（４ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２ｇ、１．４３ｅｑ．）を出発物質として、実施例１２、工程１２．ｉｉ（Ｍｉｃｈａｅｌ付加、収率９１％）及び１２．ｉｉｉ（エステル還元、収率８４％）、実施例１、工程１．ｉ（Ｂｏｃ除去、収率９７％）、１．ｉｉ（ベンズアルデヒドを用いた還元的アミノ化、収率６６％）及び１．ｉｉｉ．（Ｎ−Ｂｏｃ形成、収率８８％）の手順を用いて、表題の化合物を灰白色のフォーム（３．２５ｇ）として得た。それぞれの粗製反応混合物を、必要に応じて、適宜な溶出系を用いてＣＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７０】
２７．ｉｉｉ．  ベンジル−［１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２７．ｉｉ（２．４０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１２ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０９７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．２０６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１５ｍｉｎパージし、そしてトルエン（８．５ｍｌ）を導入した。次いで、混合物を７０℃に２３ｈ加熱した。反応混合物を、水（３０ｍｌ）とＥＡ（７０ｍｌ）の間で分画した。２層を分離し、そして水層をＥＡ（４０ｍｌ）で１回抽出した。合わせた有機相を塩水（８０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で洗浄し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣を、ＣＣ（１％ＴＥＡを含むＥＡ−Ｈｅｐｔ、１：１）で精製して、表題の化合物を黄色のフォーム（０．８３９ｇ、収率３８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１９．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７１】
２７．ｉｖ．  Ｃ−［（１ＲＳ）−１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−メチルアミン：
中間体２７．ｉｉｉ（０．８３９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉ（Ｂｏｃ脱保護、収率９３％）及び実施例３、工程３．ｉｉ（水素化分解、収率８４％）の手順を用いて、表題の化合物を無色の油状物（０．４１７ｇ）として得た。それぞれの粗製反応混合物を、必要に応じて、適宜な溶出系を用いてＣＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７２】
２７．ｖ．  ６−（｛［（３Ｓ）−１−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体２７．ｉｖ（０．０６１ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．０３７ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を灰白色のフォーム（０．０５１ｇ、収率５７％）として得た。粗製混合物を、０．７％ｖ／ｖのａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９３：７）を用いて、ＣＣで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７３】
実施例２８：６−（｛［（３Ｓ）−１−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体２７．ｉｖ（０．１ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（０．０６５ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物をベージュ色のフォーム（０．１１４ｇ、収率５７％）として得た。粗製混合物を、０．７％ｖ／ｖのａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９３：７）を用いて、ＣＣで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７４】
実施例２９：（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［（３Ｓ）−１−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミン：
中間体２７．ｉｖ（０．１ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．０５５ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を灰白色のフォーム（０．０９１ｇ、収率６３％）として得た。粗製混合物を、０．７％ｖ／ｖのａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９３：７）を用いて、ＣＣで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７５】
実施例３０：［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−［（３Ｓ）−１−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミン：
中間体２７．ｉｖ（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペナル（０．０３９ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を灰白色のフォーム（０．０８３ｇ、収率８１％）として得た。粗製混合物を、０．５％ｖ／ｖのａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１９：１）を用いて、ＣＣで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．４８（ｓ、１Ｈ）；８．１７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４（ｍ、１Ｈ）；７．２２（ｍ、１Ｈ）；７．０９（ｍ、１Ｈ）；７．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１６．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．４８（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ａｐｐ．  ｔｄ、Ｊ＝３．６、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．６６（ｍ、１Ｈ）；４．１９（ｍ、１Ｈ）；３．９９（ｍ、３ｘ０．５Ｈ）；３．９９（３ｘ０．５Ｈ）；３．２７−３．３５（ｍ、４Ｈ）；３．１３−３．２５（ｍ、１．５Ｈ）；２．９９（ｍ、０．５Ｈ）；２．７９（ｍ、０．５Ｈ）；２．６９（ｍ、０．５Ｈ）；２．５４（重複ｍ、１Ｈ）；２．３６−２．４６（ｍ、２Ｈ）；２．１４（ｍ、０．５Ｈ）；１．４０−２．００（ｍ、４．５Ｈ）；０．９４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７６】
実施例３１：６−（｛［（３Ｓ）−１−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体２７．ｉｖ（０．０７５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．０４１ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を灰白色のフォーム（０．０８４ｇ、収率８０％）として得た。粗製混合物を、０．５％ｖ／ｖのａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１９：１）を用いて、ＣＣで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．６３（ｓ、１Ｈ）；８．４８（ｓ、１Ｈ）；８．１７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．８２−６．８９（ｍ、３Ｈ）；４．８１（ａｐｐ．  ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．６５（ｄｄ、Ｊ＝５．７、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．５１（ｓ、２ｘ０．５Ｈ）；４．５０（ｓ、２ｘ０．５Ｈ）；４．１９（ｍ、１Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；３．５７（ｓ、２ｘ０．５Ｈ）；３．２４−３．１４（ｍ、２ｘ０．５Ｈ）；３．１１（ｍ、０．５Ｈ）；２．９９（ｍ、０．５Ｈ）；２．７９（ｍ、０．５Ｈ）；２．６４（ｍ、０．５Ｈ）；２．５３（重複ｍ、１Ｈ）；２．３０−２．４０（ｍ、２．５Ｈ）；２．１３（ｍ、０．５Ｈ）；１．８４−２．０２（ｍ、２Ｈ）；１．３６−１．７４（ｍ、５Ｈ）；０．９２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７７】
実施例３２：６−｛［（１α，５α，６α）−３−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
３２．ｉ．  （１α，５α，６α）−３−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イルアミン：
中間体２７．ｉ（３ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）及び（１α，５α，６α）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４３ｇ、１．２ｅｑ．）を出発物質として、実施例１２、工程１２．ｉｉ（Ｍｉｃｈａｅｌ付加、収率９４％）及び１２．ｉｉｉ（エステル還元、収率７０％）、実施例１、工程１．ｉ（Ｂｏｃ除去、収率９０％）、１．ｉｉ．（ベンズアルデヒドを用いた還元的アミノ化、収率９９％）及び１．ｉｉｉ（Ｎ−Ｂｏｃ形成、収率８７％）、実施例２５、工程２５．ｉｉｉ（環化、収率５４％）、実施例１、工程１．ｉ（Ｂｏｃ脱保護、収率１００％）及び実施例３、工程３．ｉｉ（水素化分解、収率６２％）の手順を順番に用いて、表題の化合物（０．４８ｇ）をろう状の固体として得た。それぞれの粗製反応混合物を、必要に応じて、適宜な溶出系を用いてＣＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７８】
３２．ｉｉ．  ６−｛［（１α，５α，６α）−３−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体３２．ｉ（０．０９０ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．０５１ｇ、１．０１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を白色の固体（０．０１７ｇ、収率１３％）として得た。粗製混合物を、０．７％ｖ／ｖのａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９３：７）を用いて、ＣＣで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７５．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７９】
実施例３３：（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［（１α，５α，６α）−３−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］−アミン：
中間体３２．ｉ（０．０９０ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．０４７ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を灰白色のフォーム（０．０３６ｇ、収率２７％）として得た。粗製混合物を、０．７％ｖ／ｖのａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９３：７）を用いて、ＣＣで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．４６（ｓ、１Ｈ）；８．１７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；８．００（ｓ、１Ｈ）；７．０３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．８７（ｓ、１Ｈ）；４．７８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．５６（ｔｄ、Ｊ＝５．９、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．３２−４．３６（ｍ、２Ｈ）；４．２６−４．３０（ｍ、２Ｈ）；４．０３（ｍ、１Ｈ）；４．００（ｓ、３Ｈ）；３．６２（ｓ、２Ｈ）；３．１５（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．０８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．３４−２．４１（ｍ、２Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；１．２８−１．３９（ｍ、２Ｈ）；１．２３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８０】
実施例３４：６−｛［（１α，５α，６α）−３−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体３２．ｉ（０．０９０ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（０．０５６ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を灰白色のフォーム（０．０１１ｇ、収率８％）として得た。粗製混合物を、０．７％ｖ／ｖのａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９３：７）を用いて、ＣＣで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８１】
実施例３５：ｒａｃ−６−｛［１−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
３５．ｉ．  ２−（６−フルオロ−キノリン−４−イル）−マロン酸  ジエチルエステル：
ＮａＨ（６０％の油中分散体、２．２ｇ、５４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２６ｍｌ）中の懸濁液に、マロン酸ジエチル（９ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて５ｍｉｎ攪拌し、そして８０℃にて１ｈ加熱した。Ｒｔに冷却した後、ＣｕＢｒ（１．０ｇ）と、ジオキサン（８ｍｌ）中４−ブロモ−３−クロロ−６−フルオロ−キノリン（５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、順番に添加した。混合物を１００℃にて一晩攪拌した。冷却後、１０％のａｑ．ＮａＨＳＯ４（１００ｍｌ）を添加した。混合物を３０ｍｉｎ攪拌した。２層をデカントし、そして水層をＥＡ（３ｘ１５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で洗浄し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ中で粉砕し、表題の化合物を黄色の固体（６．７１ｇ、収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８２】
３５．ｉｉ．（３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−４−イル）−酢酸  エチルエステル：
中間体３５．ｉ（６．４２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中の溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（６．６１ｍｌ）を添加した。混合物を１００℃にて２ｈ攪拌した。混合物を０℃に冷却し、そしてａｑ．ＮａＨＣＯ３（４４ｍｌ）を添加した。得られた混合物を、この温度にて１０ｍｉｎ攪拌した。固形物をろ過し、水で洗浄し、空気乾燥し、そしてＨＶ下で乾燥して、表題のエステルをベージュ色の固体（３．８７ｇ、収率７６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８３】
３５．ｉｉｉ．  ２−（３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−４−イル）−アクリル酸  エチルエステル：
中間体３５．ｉｉ（３．７４ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（１１５ｍｌ）中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（９８％、６．３２ｇ、２７．２１ｍｍｏｌ、１．９５ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（３．４７ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ．）及びパラホルムアルデヒド（３．７３ｇ、１２０ｍｍｏｌ、８．６ｅｑ．）を添加した。混合物を８０℃に一晩加熱した。冷却後、反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈した。分離後、水層をＥＡ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で洗浄し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、１：４）で精製して、表題のアルケンを無色の油状物（３．１５ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８０．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８４】
３５．ｉｖ．  １−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミン：
中間体３５．ｉｉｉ（３．２４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びピペリジン−４−イル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４８ｇ、１．５ｅｑ．）を出発物質として、実施例１２、工程１２．ｉｉ（Ｍｉｃｈａｅｌ付加、収率６５％）及び１２．ｉｉｉ（エステル還元、収率７３％）、実施例１、工程１．ｉ（Ｂｏｃ除去、収率９１％）、１．ｉｉ（ベンズアルデヒドを用いた還元的アミノ化、収率９９％）及び１．ｉｉｉ（Ｎ−Ｂｏｃ形成、収率８３％）、実施例２５、工程２５．ｉｉｉ（環化、収率２５％）、実施例１、工程１．ｉ（Ｂｏｃ脱保護、収率５２％）及び実施例３、工程３．ｉｉ（水素化分解、収率９０％）の手順を順番に用いて、表題の化合物を黄色がかったろう状の固体（０．０８７ｇ）として得た。それぞれの粗製反応混合物を、必要に応じて、適宜な溶出系を用いてＣＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８５】
３５．ｖ．  ｒａｃ−６−｛［１−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体３５．ｉｖ（０．０８２０ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．０４９６ｇ、１．０１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物をベージュ色の固体（０．０６１ｇ、収率４８％）として得た。粗製混合物を、０．７％ｖ／ｖのａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９３：７）を用いて、ＣＣで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８６】
実施例３６：６−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−［３−ヒドロキシメチル−１−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
３６．ｉ．（１ＲＳ）−３−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロパン−１−オール：
中間体１２．ｉ（１．６６ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸  エチルエステル（１．９３ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１２、工程１２．ｉｉ．及び１２．ｉｉｉ（Ｍｉｃｈａｅｌ付加、収率９１％及びエステル還元、収率６８％）及び実施例３、工程３．ｉｉ（水素化分解、収率７９％）の手順を順番に用いて、表題の化合物を灰白色のフォーム（１．０４ｇ）として得た。必要に応じて、粗製反応混合物を、適宜な溶出系を用いてＣＣにより精製した。４種のジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８７】
３６．ｉｉ．  ［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−１−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール：
中間体３６．ｉ（０．７３５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のアセトン（８ｍｌ）中の溶液に、２−メトキシプロペン（１．７０８ｍＬ、１８．１４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をｒｔにて１００ｍｉｎ攪拌した。２−メトキシプロペン（１ｍｌ）をさらに添加し、そして反応を４０ｍｉｎさらに進行させた。溶媒を真空下で除き、灰白色のフォームを得た。後者をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に取り、そしてｔ−ＢｕＯＫ（０．４９７ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をｒｔにて２ｈ攪拌した。ＥＡ（２０ｍＬ）とｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）を添加した。相を分離した。水層のｐＨを２Ｍ  ＮａＯＨの添加により１２に調整し、そして水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１、４ｘ１５ｍｌ）で４回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を、ＣＣ（１％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９：１）で精製して、表題の化合物を白色のフォーム（０．３９６ｇ、収率５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．４５（ｓ、１Ｈ）；８．１１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．６９−４．８５（ｍ、２Ｈ）；４．１６（ｍ、１Ｈ）；４．０４（ｓ、３Ｈ）；４．０１（重複ｍ、１Ｈ）；３．８８（ｔｄ、Ｊ＝３．０、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．４９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；３．１５−３．２７（ｍ、１Ｈ）；３．００（ｍ、１Ｈ）；１．７０−２．７０（ｍ、１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８８】
３６．ｉｉｉ．  ６−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−［３−ヒドロキシメチル−１−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体３６．ｉｉｉ（０．０９５ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（０．０６０ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物をベージュ色のフォーム（０．０２２ｇ、収率１５％）として得た。粗製混合物を、０．７％ｖ／ｖのａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９３：７）を用いて、ＣＣで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）  δ：１０．８５（ｓ、１Ｈ）；８．４８（ｓ、１Ｈ）；８．１７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．８２（ｔｄ、Ｊ＝４．８、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝５．７、９．０、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．１８（ｍ、１Ｈ）；４．００（ｓ、３Ｈ）；３．７０−３．７５（ｍ、２Ｈ）；３．６３（ｍ、１Ｈ）；３．５７（ｍ、１Ｈ）；３．５３（ｓ、２Ｈ）；３．１８（ｔｄ、Ｊ＝３．６、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．９２（ｍ、１Ｈ）；２．７０（ｍ、１Ｈ）；  ２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．５０（重複ｍ、１Ｈ）；２．２２−２．４２（ｍ、２Ｈ）；２．１１（ｍ、１Ｈ）；１．８９（ｍ、１Ｈ）；１．５０−１．６９（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８９】
実施例３７：６−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−［３−ヒドロキシメチル−１−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体３６．ｉｉｉ（０．１０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．０６０ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物をベージュ色のフォーム（０．０２４ｇ、収率１６％）として得た。粗製混合物を、０．７％ｖ／ｖのａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９３：７）を用いて、ＣＣで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）  δ：８．４６（ｓ、１Ｈ）；８．１６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２９（ｄｄ、Ｊ＝０．９、７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．００（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．８４（ｍ、１Ｈ）；４．６８（ｍ、１Ｈ）；４．６０（ｓ、２Ｈ）；４．１６（ｍ、１Ｈ）；３．９８（ｓ、３Ｈ）；３．６０−３．６７（ｍ、３Ｈ）；３．５５（ｍ、１Ｈ）；３．１６（ｍ、１Ｈ）；２．９２（ｍ、１Ｈ）；２．４４−２．６８（ｍ、３Ｈ）；２．３２（ｍ、１Ｈ）；２．０９（ｍ、１Ｈ）；１．８８（ｍ、１Ｈ）；１．４８−１．６０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９０】
実施例３８：（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−［４−［（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール：
中間体３６．ｉｉｉ（０．１０６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（０．０５６ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を白色のフォーム（０．０２３ｇ、収率１５％）として得た。粗製混合物を、０．７％ｖ／ｖのａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９３：７）を用いて、ＣＣで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９１】
実施例３９：（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−［（３Ｓ）−１−（（１ＲＳ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミン：
中間体２７．ｉｖ（０．０７７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（０．０４３ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物（０．０３４ｇ、収率３０％）を灰白色のフォームとして得た。粗製混合物を、０．５％ｖ／ｖのａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１９：１）を用いて、ＣＣで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９２】
実施例４０：［４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−（（Ｓ）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール：
中間体３６．ｉｉｉ（０．１０８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．０５６ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉの手順を用いて、表題の化合物を白色のフォーム（０．０２３ｇ、収率１５％）として得た。粗製混合物を、０．７％ｖ／ｖのａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９３：７）を用いて、ＣＣで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９３】
発明化合物の薬理学的特性
イン  ヴィトロアッセイ
実験方法：
これらのアッセイは、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ、４ｔｈ  ｅｄ．；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ：ＮＣＣＬＳ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ４；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ：Ｖｉｌｌａｎｏｖａ，  ＰＡ，  ＵＳＡ、１９９７」の記載に従って行われた。最小阻害濃度（ＭＩＣ；ｍｇ／ｌ）は、ＮＣＣＬＳガイドライン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ。Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ）に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ中で測定した。試験培地のｐＨは７．２〜７．３であった。
【０２９４】
結果：
全実施例化合物を、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ又はＥ．ｃｏｌｉ等の数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。抗菌試験の結果を下記の表に示す（ＭＩＣはｍｇ／ｌで表す。）。
【０２９５】
【表１】
2011518149.tif 000050
【国際調査報告】
2011518149.tif 000058
2011518149.tif 000059