(57)【要約】下記：2011509296.tif 000078によって表される式を有する化合物が開示される。これらの化合物は、薬学的組成物として調製されてもよいし、非限定的に、疼痛、炎症、外傷性損傷などを含む、ヒトを含む哺乳動物の種々の状態の予防および治療のために使用されてもよい。本発明の化合物またはその薬学的組成物によって治療される疾患としては、例えば、関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳傷害、急性脊髄損傷、脱毛症（毛髪の喪失）、炎症性腸疾患および自己免疫障害などが挙げられる。
2011509296.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化６３】
2011509296.tif 000070
の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびにその同位体改変体、その立体異性体および互変異性体であって、ここで：
ＣＹはビシクロヘテロアリールであり；
ＷはＯ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、またはＮＲ８ｃを表し；
ＸはＮ、Ｏ、ＣＲ８ａ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、またはＮＲ８ｃを表し；
ＹはＣＲ８ｄＲ８ｅを表し；
Ｗ’、Ｘ’、およびＹ’の３つすべてが同時にＮになることはあり得ないという条件で、Ｗ’、Ｘ’、およびＹ’は、各々独立して、ＣＲ８またはＮを表し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または置換もしくは非置換３〜８員シクロアルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素または置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ｍは０または１であり；
各Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、シアノ、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；またはＲ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；ｎは１、２、３、４または５であり；
各Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または置換もしくは非置換３〜８員シクロアルキルを表し；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの各々は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換もしくは非置換３〜８員シクロアルキルを表し；
Ｒ８ｃは、水素、または置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ならびに
点線の結合は単結合または二重結合を表し；
ただし：
ｉ）点線の結合が二重結合である場合、Ｒ８ｆは存在せず；
ｉｉ）ＸがＮまたはＯである場合；Ｒ８ｆは水素、または置換もしくは非置換アルキルであり；
ｉｉｉ）ＸがＯである場合；ＷはＯまたはＮＲ８ｃであり；ならびに
ｉｖ）ＷがＯであり；かつ点線の結合が単結合である場合；ＸはＯまたはＮＲ８ｃである、
化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびにその同位体改変体、その立体異性体および互変異性体。
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅまたはＲ８ｆが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＣＹが、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、ピラノピリジル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ピラゾロピリジン、ピラゾロオキサジニル、またはチアゾロピリジンである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、またはＩＩｈ：
【化６４】
2011509296.tif 000071
に従う、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、
ここで、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８ｆは請求項１と同様であり、；Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、非置換であるかもしくはハロ、ヒドロキシ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または非置換であるかもしくはハロ、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；ｍは０または１であり；ｎは１、２、３、または４であり；ならびに点線の結合は単結合または二重結合を表す、
化合物。
【請求項５】
ＷおよびＸが、各々独立して、ＣＲ８ａＲ８ｂを表し；ならびに点線の結合が単結合である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ＷがＣＲ８ａＲ８ｂを表し；ＸがＣＲ８ａを表し；および点線の結合が二重結合である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＷがＯを表し；点線の結合が二重結合であり；およびＸがＣＲ８ａである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＯを表し；および点線の結合が単結合である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＷがＣＲ８ａＲ８ｂを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＷがＮＲ８ｃを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＷがＯを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８ｆが水素、またはＭｅである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、またはＩＩＩｅ：
【化６５】
2011509296.tif 000072
に従うか、またはその薬学的に許容される塩、ならびにその同位体改変体、その立体異性体および互変異性体である、請求項１に記載の化合物であって、
ここで、ＣＹ、Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’、ｍ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８ａ、およびＲ８ｃは請求項１と同様であり；およびＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、非置換であるかもしくはハロ、ヒドロキシ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または非置換であるかもしくはハロ、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである、化合物。
【請求項１５】
Ｘ’およびＹ’が各々独立してＣＲ８を表す、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ’およびＹ’が各々独立してＣＨを表す、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ’、およびＹ’の一方がＮを表し、かつ残りが各々独立してＣＲ８を表す、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙ’がＣＨであり、かつＸ’がＣＲ８である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＣＹが、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、チアゾロピリジニル、テトラヒドロピラノピリジル、またはジヒドロインドリルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、またはＩＶｅ：
【化６６】
2011509296.tif 000073
に従うか、またはその薬学的に許容される塩、ならびにその同位体改変体、その立体異性体および互変異性体である、請求項１に記載の化合物であって、
ここで、ｍ、ｎ、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ８ａ、およびＲ８ｃは請求項１と同様であり；Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、非置換であるかもしくはハロ、ヒドロキシ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または非置換であるかもしくはハロ、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、Ｗ’はＣＨまたはＮであり；ならびにＣＹは
【化６７】
2011509296.tif 000074
である、化合物。
【請求項２１】
Ｒ７が水素である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７がＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであり；かつｎが１である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｗ’がＮである、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｗ’がＣＨである、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、またはＣＦ３である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル、または１−メチル−１−ヒドロキシエチルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ８が、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、またはＣＦ３である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ８が、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル、または１−メチル−１−ヒドロキシエチルである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３およびＲ８の一方が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、１−メチル−１−ヒドロキシエチル、１−メチル−１−トリフルオロメチルエチルであり、かつ他方が水素である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３およびＲ８の一方がＣＦ３であり；かつ他方がＨである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が１−メチル−１−ヒドロキシエチルであり、かつＲ８がＨである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が１−メチル−１−トリフルオロメチルエチルであり、かつＲ８がＨである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ８ａが水素である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ８ａがＭｅである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ８ｃがＭｅである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
ｍが０である、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
ｍが１である、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
ｍが１であり；かつＲ４が水素またはＭｅである、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
ＣＹが
【化６８】
2011509296.tif 000075
である、請求項２０〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
ＣＹが
【化６９】
2011509296.tif 000076
である、請求項２０〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
点線の結合が単結合である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
点線の結合が二重結合である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
以下：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（キノリン−４−イルメチル）−アミド；
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（キノリン−４−イルメチル）−アミド；
６−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（キノリン−４−イルメチル）−アミド；
６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（キノリン−４−イルメチル）−アミド；
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド；
７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシメチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミド；
４−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド；
２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｓ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシメチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミド；
（Ｒ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシメチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミド；
（Ｒ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミド；
（Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミド；
（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミド；
（Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸  キノリン−３−イルアミド；
（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−アミド；
６−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシメチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド；および
（Ｒ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド
またはその薬学的に許容される塩、ならびにその同位体改変体、その立体異性体および互変異性体から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
薬学的に許容されるキャリアおよび薬学的有効量の請求項１〜４４のいずれかに記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項４６】
前記キャリアが非経口キャリア、経口キャリア、または局所的キャリアである、請求項４５に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
治療有効量の請求項１〜４４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項４５もしくは４６のいずれかに記載の薬学的組成物を、その必要がある患者に投与する工程を包含する、疾患または状態を治療するための方法。
【請求項４８】
前記疾患または状態が疼痛の状態である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記疾患または状態が自己免疫疾患である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記疾患または状態が炎症性の疾患または状態である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記疾患または状態が神経学的または神経変性の疾患または状態である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
治療的に許容される量の請求項１〜４４のいずれかに記載の化合物、または請求項４５もしくは４６のいずれかに記載の薬学的組成物を、その必要がある患者に投与する工程を包含する、疾患または状態を治療するための方法であって、該疾患が：急性、炎症性、および神経障害性の疼痛を含む疼痛；慢性の疼痛；歯痛；片頭痛、群発性頭痛、および緊張性頭痛を含む頭痛；パーキンソン病；アルツハイマー病；多発性硬化症；神経炎症によって媒介されるかまたは神経炎症を生じる疾患および障害、外傷性脳傷害、脳卒中、または脳炎；うつ病、躁病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、および認知障害を含む、中枢媒介性−神経精神性の疾患および障害；てんかんおよびてんかん発作障害；前立腺、膀胱、および腸の機能不全、尿失禁、排尿困難、直腸の過敏症、大便失禁、良性前立腺肥大症、および炎症性腸疾患；アレルギー性鼻炎、喘息、および反応性気道疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患を含む、呼吸器および気道の疾患および障害；関節炎、関節リウマチ、および変形性関節症を含む、炎症によって媒介されるかまたは炎症を生じる疾患および障害；心筋梗塞；自己免疫疾患および自己免疫障害；ブドウ膜炎およびアテローム性硬化症；かゆみ／そう痒症、乾癬；脱毛症（毛髪の喪失）；肥満；脂質障害；癌；高血圧；脊髄損傷；過敏性腸症候群；過活動膀胱；または腎障害、である、方法。
【請求項５３】
前記疾患または状態が尿失禁である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記疾患または状態が慢性閉塞性肺疾患である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記疾患または状態が過敏性腸症候群である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
前記疾患または状態が過活動膀胱である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
前記疾患または状態が疼痛である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５８】
前記疾患または状態が神経障害性の疼痛である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
請求項１〜４４のいずれかに記載の化合物を形成するために十分な条件下で、式Ａのアミンおよび式Ｂの酸：
【化７０】
2011509296.tif 000077
を接触させる工程を包含し；ここで、ＣＹ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’、ｍ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８ｆは請求項１と同様である、請求項１〜４４のいずれかに記載の化合物を調製するための方法。
【請求項６０】
カプサイシンへの曝露の症状、熱への曝露に起因する火傷または刺激の症状、光への曝露に起因する火傷または刺激の症状、催涙ガスへの曝露に起因する火傷、気管支収縮または刺激の症状、および酸への曝露に起因する火傷または曝露刺激の症状、からなる群より選択される少なくとも１つの症状に罹患している哺乳動物を治療する方法であって、有効な疾患治療量または状態治療量の、請求項１〜４４のいずれかに記載の化合物または請求項４５もしくは４６のいずれかの薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６１】
前記疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔神経障害性疼痛、シャルコー疼痛、歯痛、毒ヘビの咬傷、クモの咬傷、昆虫の刺傷、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィ、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、ギラン−バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢神経障害、カウザルギー、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頸肩腕神経痛、頭部神経痛（ｃｒａｎｉａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、膝神経痛（ｅｇｎｉｃｕｌａｔｅ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、舌咽神経痛、片頭痛性神経痛（ｍｉｇｒａｎｏｕｓ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛（ｒｅｄ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、スルダー神経痛、蝶口蓋神経痛（ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、眼窩上神経痛、ビディアン神経痛（ｖｉｄｉａｎ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、副鼻腔炎頭痛（ｓｉｎｕｓ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、緊張性頭痛、陣痛（ｌａｂｏｒ）、分娩、腸内ガス、月経、癌、および外傷からなる群より選択される状態と関連する、請求項５７に記載の方法
【請求項６２】
薬剤としての使用のための請求項１〜４４のいずれかに記載される化合物。
【請求項６３】
請求項４７〜５８および６０〜６１のいずれかに示される疾患または状態の治療における使用のための請求項１〜４４のいずれかに記載される化合物。
【請求項６４】
請求項４７〜５８および６０〜６１のいずれかに示される疾患または状態の治療のための医薬の調製のための請求項１〜４４のいずれかに記載される化合物の使用。
【請求項６５】
請求項４７〜５８および６０〜６１のいずれかに示される疾患または状態の治療のための、請求項１〜４４のいずれかに記載される化合物または請求項４５〜４６のいずれかに記載される薬学的組成物の使用。
【請求項６６】
前記疾患が、急性、炎症性、および神経障害性の疼痛を含む疼痛；慢性の疼痛；歯痛；片頭痛、群発性頭痛、および緊張性頭痛を含む頭痛；パーキンソン病；アルツハイマー病；多発性硬化症；神経炎症によって媒介されるかまたは神経炎症を生じる疾患および障害、外傷性脳傷害、脳卒中、または脳炎；うつ病、躁病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、および認知障害を含む、中枢媒介性−神経精神性の疾患および障害；てんかんおよびてんかん発作障害；前立腺、膀胱、および腸の機能不全、尿失禁、排尿困難、直腸の過敏症、大便失禁、良性前立腺肥大症、および炎症性腸疾患；アレルギー性鼻炎、喘息、および反応性気道疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患を含む、呼吸器および気道の疾患および障害；関節炎、関節リウマチ、および変形性関節症を含む、炎症によって媒介されるかまたは炎症を生じる疾患および障害；心筋梗塞；自己免疫疾患および自己免疫障害；ブドウ膜炎およびアテローム性硬化症；かゆみ／そう痒症、乾癬；脱毛症（毛髪の喪失）；肥満；脂質障害；癌；高血圧；脊髄損傷；過敏性腸症候群；過活動膀胱；または腎障害である、請求項６２もしくは６３のいずれかに記載される化合物、または請求項６４もしくは６５のいずれかに記載される使用。
【請求項６７】
前記状態が：カプサイシンへの曝露の症状、熱への曝露に起因する火傷または刺激の症状、光への曝露に起因する火傷または刺激の症状、催涙ガスへの曝露に起因する火傷、気管支収縮または刺激の症状、および酸への曝露に起因する火傷または曝露刺激の症状からなる群より選択される症状である、請求項６２もしくは６３のいずれかに記載される化合物、または請求項６４もしくは６５のいずれかに記載される使用。
【請求項６８】
前記疼痛が：乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔神経障害性疼痛、シャルコー疼痛、歯痛、毒ヘビの咬傷、クモの咬傷、昆虫の刺傷、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィ、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、ギラン−バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢神経障害、カウザルギー、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頸肩腕神経痛、頭部神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、片頭痛性神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルダー神経痛、蝶口蓋神経痛、眼窩上神経痛、ビディアン神経痛、副鼻腔炎頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、腸内ガス、月経、癌、および外傷、からなる群より選択される状態に関連する、請求項６６において記載される化合物および／または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規化合物およびそのような化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物および薬学的組成物を用いて、哺乳動物における疼痛および炎症関連状態、例えば（これらに限定するものではないが）関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞などの状態を予防および／または処置するため、疼痛症候群（急性および慢性または神経障害性）、外傷性脳傷害、急性脊髄損傷、神経変性性障害、脱毛症（毛髪の喪失）、炎症性腸疾患、尿失禁、慢性閉塞性肺疾患、過敏性腸疾患、変形性関節症および自己免疫障害の処置および予防のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
身体のシグナル伝達経路の研究によってイオンチャネルの存在が明らかになり、それらの役割を説明することが試みられた。イオンチャネルは２つの異なる特性を有する膜内在性タンパク質である：それらは特定のシグナル、例えば膜電圧または化学的リガンドの直接結合によりゲーティング（開閉）し、一旦、それらが開けば細胞膜を横切って極めて高速でイオンを伝達する。
【０００３】
多数のタイプのイオンチャネルがある。それらのイオン選択性に基づいて、それらをカルシウムチャネル、カリウムチャネル、ナトリウムチャネルなどに分けることができる。カルシウムチャネルは他のタイプのイオンよりカルシウムイオンに対してより透過性であり、カリウムチャネルは他のイオンよりカリウムイオンを選択し、他も同様である。イオンチャネルはそれらのゲーティング機序に従って分類することもできる。電位型イオンチャネルの場合は、開口確率は膜電圧に依存し、これに対しリガンド依存性イオンチャネルの場合は、開放確率は低分子（リガンド）の結合により調節される。リガンド依存性イオンチャネルはリガンドからシグナルを受容するので、それらはリガンドに対する「受容体」とみなすこともできる。
【０００４】
リガンド依存性イオンチャネルの例としては、ｎＡＣｈＲ（ニコチン性アセチルコリン受容体）チャネル、ＧｌｕＲ（グルタミン酸受容体）チャネル、ＡＴＰ感受性カリウムチャネル、Ｇタンパク質活性化チャネル、サイクリックヌクレオチドゲート型チャネルなどが挙げられる。
【０００５】
一過性受容体電位（ＴＲＰ）チャネルタンパク質は、多くの組織および細胞タイプで発現する大きくかつ種々のタンパク質ファミリーを構成する。このファミリーのチャネルは神経成長因子、フェロモン、嗅覚、血管の緊張および代謝ストレスなどに対する応答を媒介し、これらのチャネルは、非興奮性平滑筋および神経細胞を含む種々の生物、組織および細胞タイプに見出される。さらに、ＴＲＰ関連のチャネルタンパク質は、いくつかの腫瘍および神経変性性障害などのいくつかの疾患に関係する。例えば、非特許文献１を参照のこと。
【０００６】
侵害受容器は特殊な一次求心性ニューロンであり、痛覚を生じる一連のニューロンの最初の細胞である。これらの細胞における受容体は、種々の有害な化学的または物理的刺激によって活性化される可能性がある。侵害受容器の本質的な機能としては、有害刺激を脱分極に変換してこれにより活動電位を誘発すること、活動電位を一次感覚部位から中枢神経系のシナプスへ伝導すること、および活動電位をシナプス前終末における神経伝達物質放出に変換することが挙げられ、これらはすべてイオンチャネルに依存する。
【０００７】
特に関心のあるＴＲＰチャネルタンパク質のひとつは、バニロイド受容体である。ＶＲ１としても知られるこのバニロイド受容体は非選択性カチオンチャネルであり、カプサイシン、熱および酸刺激、ならびに脂質二重層代謝産物（アナンダミド）およびリポキシゲナーゼ代謝産物を含めた一連のさまざまな刺激により活性化または増感される。例えば、非特許文献２を参照のこと。ＶＲ１は一価カチオンを識別しないが、二価カチオンに対しては顕著な優先性を示し、透過性の順でＣａ２＋＞Ｍｇ２＋＞Ｎａ＋＝Ｋ＋＝Ｃｓ＋である。細胞外Ｃａ２＋は、ニューロンが特定の化学的または物理的シグナルに対する全般的な応答を低下させることにより特定の刺激に適応できるようになるプロセスである脱感作を媒介するので、Ｃａ２＋はＶＲ１機能にとって特に重要である。ＶＲ１はラット、マウスおよびヒトの一次感覚ニューロンに高度に発現し、真皮、骨、膀胱、消化管および肺を含めた多くの内臓を神経支配している。これは、ＣＮＳ、核、腎臓、胃およびＴ細胞を含めた他の神経組織および神経以外の組織にも発現する。ＶＲ１チャネルは６つの膜貫通ドメインを有するイオンチャネルのスーパーファミリーのメンバーであり、ＴＲＰファミリーのイオンチャネルに対する相同性が最も高い。
【０００８】
ＶＲ１遺伝子ノックアウトマウスは熱および酸刺激に対する感覚感受性が低下していることが示された。例えば、非特許文献３を参照のこと。これは、ＶＲ１が疼痛応答の発生だけでなく感覚神経の基礎活性の維持にも関与するという概念を支持する。ＶＲ１アゴニストおよびアンタゴニストは、種々の発生源または病因の疼痛、例えば急性、炎症性および神経障害性の疼痛、歯痛ならびに頭痛（例えば片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛）の処置のための鎮痛薬として有用性がある。それらはまた、抗炎症薬として関節炎の処置に、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞の処置に、疼痛症候群（急性および慢性［神経障害性］）、外傷性脳傷害、脊髄損傷、神経変性性障害、脱毛症（毛髪の喪失）、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患および自己免疫障害、腎障害、肥満、摂食障害、癌、統合失調症、てんかん、睡眠障害、認知、うつ病、不安、血圧、脂質障害、変形性関節症ならびにアテローム性硬化症の処置および予防にも有用である。
【０００９】
従って、バニロイド受容体と相互作用する化合物、例えば本発明の化合物は、これらの状態の処置または予防または改善に役割を果たすことができる。
【００１０】
異なる構造の広範な種々のバニロイド化合物が当技術分野で公知である。例えば、特許文献１および特許文献２、特許文献３、ならびに特許文献４。バニロイド化合物、すなわちバニロイド受容体調節物質の特に注目すべき例は、コショウ属植物から単離されたカプサイシン、すなわちトランス８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド、カプサゼピン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５３、１９９７、４７９１）およびオルバニル、すなわちＮ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）オレアミド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３６、１９９３、２５９５）である。
【００１１】
特許文献５には、バニロイド受容体、特にＩ型バニロイド受容体（カプサイシン受容体またはＶＲ１受容体としても知られる）に高い選択性および高い親和性で結合する、ジアリールピペラジンおよび関連化合物が開示されている。この化合物は慢性および急性の疼痛状態、痒みならびに尿失禁の処置に有用であると述べられている。
【００１２】
特許文献６、特許文献７および特許文献８には、バニロイド受容体に対して高い親和性を有する化合物は胃−十二指腸潰瘍の処置に有用であると示唆されている。
【００１３】
特許文献９（２００５年５月２６日公開、共有）には、ＶＲ−１アンタゴニストとして証明された活性を有する一連の化合物が開示され、それらはＶＲ−１活性に関連する状態の処置に有用であると示唆されている。
【００１４】
特許文献１０および特許文献１１の両方に、鎮痛活性、中枢神経系活性および精神薬理活性を示すとされる一連の３−ウレイドピロリジンが記載されている。これらの特許は、それぞれ具体的には化合物１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−フェニル尿素および１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素を開示している。特許文献１２および特許文献１３には、ＮＰＹ受容体サブタイプＹ５に関連する障害および疾患、例えば肥満の処置に有用であるとされる一連のピラゾール誘導体が開示されている。特許文献１２は、具体的には化合物５−アミノ−Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを開示している。特許文献１３は、具体的には下記の化合物を開示している：５−メチル−Ｎ−キノリン−８−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−１−［３−トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−５−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｎ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｎ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド。
【００１５】
ドイツ特許出願番号２５０２５８８には、一連のピペラジン誘導体が記載されている。この出願は、具体的には化合物Ｎ−［３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル］−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミドを開示している。
【００１６】
国際特許出願公開番号ＷＯ０５／００３０８４には、バニロイドアンタゴニストとしての４−（メチルスルホニルアミノ）フェニルアナログおよび鎮痛薬としてのそれらの使用が開示されており、特許文献７には、バニロイド受容体の調節物質としてのチオ尿素誘導体および鎮痛薬としてのそれらの使用が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０３４７０００号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第０４０１９０３号明細書
【特許文献３】英国特許出願公開第２２２６３１３号明細書
【特許文献４】国際公開第９２／０９２８５号
【特許文献５】国際公開第０２／０８２２１号
【特許文献６】国際公開第０２／１６３１７号
【特許文献７】国際公開第０２／１６３１８号
【特許文献８】国際公開第０２／１６３１９号
【特許文献９】国際公開第２００５／０４６６８３号
【特許文献１０】米国特許第３，４２４，７６０号明細書
【特許文献１１】米国特許第３，４２４，７６１号明細書
【特許文献１２】国際公開第０１／６２７３７号
【特許文献１３】国際公開第００／６９８４９号
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｍｉｎｋｅら、ＡＰＳｔｒａｃｔｓ（２００２）９：０００６Ｐ
【非特許文献２】Ｓｍｉｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ（２００２）４１８：１８６〜１９０
【非特許文献３】Ｃａｔｅｒｉｎａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）１４：３０６〜３１３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
特定の化合物が、ＶＲ−１アンタゴニストとしての驚くべき潜在能力および選択性を有することが今回発見された。本発明の化合物は、ＶＲ−１アンタゴニストとして特に有益であると見なされている。特定の化合物が改善された水溶性および代謝安定性を示すからである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
発明の概要
本明細書に示されるような化合物が、ＶＲ１カチオンチャネルなどの哺乳動物イオンチャネルを修飾可能であることが今回見い出された。従って、本発明の化合物は、全身投与によって鎮痛作用を有する潜在的なＶＲ１アンタゴニストである。本発明の化合物は、より少ない毒性、良好な吸収、良好な半減期、良好な溶解性、低いタンパク質結合親和性、より少ない薬物−薬物相互作用、ＨＥＲＧチャネルにおける阻害活性の減少、ＱＴ延長の減少、および良好な代謝安定性を示す可能性がある。この知見は、治療的価値を有する新規な化合物に導く。これはまた、活性成分として本発明の化合物を有する薬学的組成物、ならびに、起源または病因が様々な疼痛、例えば、急性、慢性、炎症性、および神経障害性の疼痛、歯痛、ならびに頭痛（片頭痛、群発性頭痛、および緊張性頭痛など）などであるがこれらに限定されない、哺乳動物における広範な状態を治療、予防、または改善するためのそれらの薬学的組成物の使用に導く。
【００２１】
従って、本発明の第１の局面において、インビボでイオンチャネルを修飾することが可能である、式Ｉ：
【００２２】
【化１】
2011509296.tif 000003
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびにその同位体改変体、その立体異性体および互変異性体であって、ここで：
ＣＹはビシクロヘテロアリールであり；
ＷはＯ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、またはＮＲ８ｃを表し；
ＸはＮ、Ｏ、ＣＲ８ａ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、またはＮＲ８ｃを表し；
ＹはＣＲ８ｄＲ８ｅを表し；
Ｗ’、Ｘ’、およびＹ’の３つすべてが同時にＮであることはあり得ないという条件で、Ｗ’、Ｘ’、およびＹ’は、各々独立して、ＣＲ８またはＮを表し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または置換もしくは非置換３〜８員シクロアルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素または置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ｍは０または１であり；
各Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、シアノ、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；またはＲ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；ｎは１、２、３、４または５であり；
各Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または置換もしくは非置換３〜８員シクロアルキルを表し；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの各々は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換もしくは非置換３〜８員シクロアルキルを表し；
Ｒ８ｃは、水素、または置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ならびに
点線の結合は単結合または二重結合を表し；
ただし：
ｉ）点線の結合が二重結合である場合、Ｒ８ｆは存在せず；
ｉｉ）ＸがＮまたはＯである場合；Ｒ８ｆはＨ、または置換もしくは非置換アルキルであり；
ｉｉｉ）ＸがＯである場合；ＷはＯまたはＮＲ８ｃであり；ならびに
ｉｖ）ＷがＯである場合；かつ点線の結合が単結合である場合；ＸはＯまたはＮＲ８ｃである
。
【００２３】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、点線の結合は単結合である。
【００２４】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、点線の結合は二重結合である。
【００２５】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、ｍは０である。
【００２６】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、ｍは１である。
【００２７】
本発明の化合物は、炎症性の疼痛、ならびに関連する痛覚過敏症および異痛症の治療のために有用である。これらはまた、神経障害性の疼痛、ならびに関連する痛覚過敏症および異痛症（例えば、三叉神経痛またはヘルペス性神経痛、糖尿病性神経障害、カウザルギー、交感神経依存性疼痛、および腕神経叢裂離などの求心路遮断症候群）の治療のために有用である。本発明の化合物はまた、関節炎を治療するための抗炎症剤として、ならびにパーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳傷害、脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症（毛髪の喪失）、炎症性腸疾患、および自己免疫障害、腎障害、肥満、摂食障害、癌、統合失調症、てんかん、睡眠障害、認知、うつ病、不安、血圧、脂質障害、およびアテローム性硬化症を治療するための薬剤としてもまた有用である。
【００２８】
１つの局面において、本発明は、インビボでイオンチャネルを修飾することが可能である化合物を提供する。このように修飾される代表的なイオンチャネルには、電位依存性イオンチャネルおよびリガンド依存性イオンチャネルが含まれ、これには、バニロイドチャネルなどのカチオンチャネルが含まれる。
【００２９】
さらなる局面において、本発明は、本発明の化合物、および薬学的なキャリア、賦形剤、または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。本発明のこの局面において、薬学的組成物は、本明細書に記載された１種以上の化合物を含むことができる。
【００３０】
本発明のさらなる局面において、本明細書に列挙されたものの中からの状態、特に、例えば、関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳傷害、急性脊髄損傷、脱毛症（毛髪の喪失）、炎症性腸疾患、および自己免疫障害と関連付けられ得るような状態に感受性であるか、またはこのような状態に罹患した、ヒトならびにより低級な哺乳動物種を含む哺乳動物を治療するための方法が開示され、この方法は、有効量の上記および本明細書に記載の１種以上の化合物または薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００３１】
さらに別の治療方法の局面において、本発明は、疼痛応答を生じるか、または感覚神経の基礎活性の維持における不均衡に関連する状態に感受性であるか、またはその状態に罹患している哺乳動物を治療する方法を提供する。化合物は、起源（ｇｅｎｅｓｅｓ）または病因が様々な疼痛、例えば、急性、炎症性の疼痛（変形性関節症および関節リウマチに関連する疼痛など）；種々の神経障害性の疼痛症候群（ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、糖尿病性神経障害、ギラン−バレー症候群、線維筋痛、幻肢痛、乳房切除術後の（ｐｏｓｔ−ｍａｓｅｃｔｏｍｙ）疼痛、末梢神経障害、ＨＩＶ神経障害、ならびに化学療法で誘導される神経障害および医原性神経障害など）；内臓痛（胃食道逆流疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、ならびに種々の婦人科系障害および泌尿器系障害と関連するものなど）、歯痛、ならびに頭痛（片頭痛、群発性頭痛、および緊張性頭痛など）の治療のための鎮痛剤としての用途を有する。
【００３２】
治療の局面のさらなる方法において、本発明は、以下に感受性であるか、または罹患している哺乳動物を治療する方法を提供する：例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症などの神経変性疾患および障害；例えば、外傷性脳傷害、脳卒中、および脳炎などの神経炎症によって媒介されるか、またはそれらを生じる疾患または障害；例えば、うつ病、躁病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、および認知障害などの中枢媒介性−神経精神性の疾患および障害；てんかんおよびてんかん発作障害；例えば、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、大便失禁、良性前立腺肥大、および炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、過活動膀胱などの前立腺、膀胱、および腸の機能不全；例えば、アレルギー性鼻炎、喘息、および反応性気道疾患などの呼吸器および気道の疾患および障害、ならびに慢性閉塞性肺疾患；例えば、関節リウマチおよび変形性関節症、心筋梗塞、種々の自己免疫疾患および自己免疫障害、ブドウ膜炎、およびアテローム性硬化症などの炎症によって媒介されるかまたは炎症を生じる疾患および障害；例えば、乾癬などのかゆみ／掻痒；脱毛症（毛髪の喪失）；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；および腎障害。この方法は、状態を有効に治療する量または状態を有効に予防する量の、記載された１種以上の薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００３３】
上記に示される治療の方法に加えて、本発明は、このような治療のために投与され得る医薬の調製のための本発明の化合物のいずれかの使用、ならびに開示されかつ特定される治療における使用のためのこのような化合物に拡張される。
【００３４】
さらなる局面において、本発明は、本明細書において後で開示される代表的な合成プロトコールおよび経路を用いて、本発明の化合物を合成するための方法を提供する。
【００３５】
他の目的および利点は、詳細な説明の保証を考慮することから、当業者には明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
好ましい実施形態の詳細な説明
定義
以下の用語は、以下に用語とともに提示される意味を有することが意図され、本発明の説明および意図される範囲を理解する際に有用である。
【００３７】
化合物、このような化合物を含む薬学的組成物、ならびにこのような化合物および組成物を使用する方法を含み得る、本発明を説明する際に、以下の用語は、存在する場合、他が示されない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、以後、以下に定義される部分のいずれかが種々の置換基で置換されてもよいこと、およびそれぞれの定義に、以下に示されるそれらの範囲内にあるこのような置換された部分が含まれることが意図されることもまた理解されるべきである。他に言及されない限り、「置換された」という用語は、以下に示されるように定義される。「基（ｇｒｏｕｐ）」および「基（ｒａｄｉｃａｌ）」という用語は、本明細書で使用される場合、交換可能であると考慮され得ることもさらに理解されるべきである。
【００３８】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書において、冠詞の文法的な対象の１つまたは１つより多く（すなわち、少なくとも１つ）をいうために使用されてもよい。例として、「アナログ（ａｎ  ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つのアナログまたは１つより多くのアナログを意味する。
【００３９】
「アシル」または「アルカノイル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０基をいい、ここで、Ｒ２０は、本明細書に定義されるような、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、５−１０員ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。代表的な例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、およびベンジルカルボニルが含まれるがこれらに限定されない。例示的な「アシル」基は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０  アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５−１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４−１０員ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ｔは０〜４の整数である。
【００４０】
「置換アシル」または「置換アルカノイル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１基をいい、ここで、Ｒ２１は、独立して、
・ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル；または
・その各々が非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換された、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５−１０員ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル
である。
【００４１】
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３基をいい、ここで、本明細書に定義されるように、Ｒ２２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５−１０員ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、およびＲ２３は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５−１０員ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。例示的な「アシルアミノ」には、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、およびベンジルカルボニルアミノが含まれるがこれらに限定されない。例示的な「アシルアミノ」基は、−ＮＲ２１’Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＮＲ２１’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−ＮＲ２１’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５−１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ２１’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、および−ＮＲ２１’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４−１０員ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ｔは０〜４の整数であり、各Ｒ２１’は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルを表す。
【００４２】
「置換アシルアミノ」とは、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５基をいい、ここで：
Ｒ２４は、独立して、
・Ｈ、またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり；あるいは
・Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５−１０員ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、その各々が、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシで置換され；ならびに
Ｒ２５は、独立して、
・Ｈ、またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり；あるいは
・Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５−１０員ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、その各々が、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシルで置換され；
ただし、Ｒ２４およびＲ２５の少なくとも一方がＨ以外である。
【００４３】
「アルコキシ」とは、−ＯＲ２６基をいい、ここで、Ｒ２６はＣ１−Ｃ８アルキルである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち、１個から６個の間の炭素原子を有するものである。さらなる特定のアルコキシ基は、１個から４個の間の炭素原子を有する。
【００４４】
「置換アルコキシ」とは、本明細書における「置換された」の定義の中に列挙される１つ以上の基で置換されたアルコキシ基をいい、特に、１つ以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基、特に１個の置換基を有するアルコキシ基をいい、この置換基は以下からなる群より選択される：アミノ、置換アミノ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、−Ｏ−アリール、カルボキシル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、５−１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオ−Ｏ−アリール、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−。例示的な「置換アルコキシ」基は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５−１０員ヘテロアリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４−１０員ヘテロシクロアルキル）、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、それ自体が、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシで置換されてもよい。特定の例示的な「置換アルコキシ」基は、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
【００４５】
「アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２７基をいい、ここで、Ｒ２７は、本明細書で定義されるような、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、または５−１０員ヘテロアリールアルキルを表す。例示的な「アルコキシカルボニル」基は、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５−１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４−１０員ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ｔは１〜４の整数である。
【００４６】
「置換アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２８基をいい、ここで、Ｒ２８は以下を表す：
・Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、または４−１０員ヘテロシクロアルキルアルキル、これらの各々は、ハロ、置換もしくは非置換アミノ、またはヒドロキシで置換される；あるいは
・Ｃ６−Ｃ１０アラルキル、または５−１０員ヘテロアリールアルキル、これらの各々は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシルで置換される。
【００４７】
「Ｏ−アリール−カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２９基をいい、ここで、Ｒ２９は、本明細書で定義されるようなＣ６−Ｃ１０アリールを表す。例示的な「Ｏ−アリール−カルボニル」基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）である。
【００４８】
「置換Ｏ−アリール−カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３０基をいい、ここで、Ｒ３０は以下を表す：
・非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシルで置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。
【００４９】
「ヘテロ−Ｏ−アリール−カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３１基をいい、ここで、Ｒ３１は、本明細書に定義されるような５−１０員ヘテロアリールを表す。
【００５０】
「置換ヘテロ−Ｏ−アリール−カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３２基をいい、ここで、Ｒ３２は、
・非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシルで置換された５−１０員ヘテロアリールを表す。
【００５１】
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素を意味する。特定のアルキルは１〜１２個の炭素原子を有する。より特定のアルキルは、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルである。さらなる特定の基は、１〜４個の炭素原子を有する。例示的な直鎖基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルが含まれる。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルが、直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味し、例示的な分枝鎖基には、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびイソアミルが含まれる。
【００５２】
「置換アルキル」とは、本明細書における「置換された」の定義の中に列挙される１つ以上のこれらの基で置換された上記に定義されたようなアルキル基をいい、特に、１つ以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基、特に１個の置換基を有するアルキル基をいい、この置換基は以下からなる群より選択される：アシル、アシルアミノ、アシルオキシ（−Ｏ−アシルまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０）、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ（−ＮＲ”−アルコキシカルボニルまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２７）、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（カルバモイルまたはアミドまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”２）、アミノカルボニルアミノ（−ＮＲ”−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”２）、アミノカルボニルオキシ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”２）、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２−アリール。特定の実施形態において、「置換アルキル」とは、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ”’ＳＯ２Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ”’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ”’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｒ”’、または−（ＣＲ”’Ｒ””）ｍＯＲ”’で置換されたＣ１−Ｃ８アルキル基をいい；ここで、各Ｒ”は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５−１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｔ（４−１０員ヘテロシクロアルキル）から選択され、ここで、ｔは０〜４の整数であり、そして存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基は、それ自体、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシによって置換されてもよい。Ｒ”’およびＲ””の各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルを表す。
【００５３】
「アミノ」とは、−ＮＨ２基をいう。
【００５４】
「置換アミノ」とは、本明細書における「置換された」の定義の中に列挙される１つ以上のこれらの基で置換されたアミノ基をいい、特に、−Ｎ（Ｒ３３）２基をいい、ここで、各Ｒ３３は、独立して、以下から選択される：
・水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５−１０員ヘテロアリール、４−１０員ヘテロシクロアルキル、もしくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；または
・ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル；または
・−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５−１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、もしくは−（ＣＨ２）ｔ（４−１０員ヘテロシクロアルキル）、ここで、ｔは０〜８の間の整数であり、これらの各々は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、もしくはヒドロキシによって置換され；または
・両方のＲ３３基は結合してアルキレン基を形成する。
【００５５】
両方のＲ３３基が水素である場合、−Ｎ（Ｒ３３）２はアミノ基である。例示的な「置換アミノ」基は、−ＮＲ３３’−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＮＲ３３’−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−ＮＲ３３’−（ＣＨ２）ｔ（５−１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ３３’−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、および−ＮＲ３３’−（ＣＨ２）ｔ（４−１０員ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ｔは０〜４の整数であり、各Ｒ３３’は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルを表し；および存在する任意のアルキル基は、それ自体、ハロ、置換もしくは非置換アミノ、またはヒドロキシによって置換されてもよく；および存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基は、それ自体、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシによって置換されてもよい。疑念を回避するために、「置換アミノ」という用語には、以下に定義されるような、アルキルアミノ基、置換アルキルアミノ基、アルキルアリールアミノ基、置換アルキルアリールアミノ基、アリールアミノ基、置換アリールアミノ基、ジアルキルアミノ基、および置換ジアルキルアミノ基が含まれる。
【００５６】
「アルキルアミノ」とは、−ＮＨＲ３４基をいい、ここで、Ｒ３４はＣ１−Ｃ８アルキルである。「置換アルキルアミノ」とは、−ＮＨＲ３５基をいい、ここで、Ｒ３５はＣ１−Ｃ８アルキルであり；およびこのアルキル基は、ハロ、置換もしくは非置換アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５−１０員ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルで置換され；および存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基は、それ自体、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシによって置換されてもよい。
【００５７】
「アルキルアリールアミノ」とは、−ＮＲ３６Ｒ３７基をいい、ここで、Ｒ３６はＣ６−Ｃ１０アリールであり、かつＲ３７はＣ１−Ｃ８アルキルである。
【００５８】
「置換アルキルアリールアミノ」とは、−ＮＲ３８Ｒ３９基をいい、ここで、Ｒ３８はＣ６−Ｃ１０アリールであり、かつＲ３９はＣ１−Ｃ８アルキルであり；およびアルキル基は、ハロ、置換もしくは非置換アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５−１０員ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルで置換され；および存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基は、それ自体、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシによって置換されてもよい。
【００５９】
「アリールアミノ」とは、−ＮＨＲ４０基を意味し、ここで、Ｒ４０は、本明細書に定義されるようなＣ６−Ｃ１０アリールおよび５−１０員ヘテロアリールから選択される。
【００６０】
「置換アリールアミノ」とは、−ＮＨＲ４１基をいい、ここで、Ｒ４１は、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５−１０員ヘテロアリールから選択され；および存在する任意のアリール基またはヘテロアリール基は、それ自体、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシによって置換されてもよい。
【００６１】
「ジアルキルアミノ」とは、−ＮＲ４２Ｒ４３基をいい、ここで、Ｒ４２およびＲ４３の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルから選択される。
【００６２】
「置換ジアルキルアミノ」とは、−ＮＲ４４Ｒ４５基をいい、ここで、Ｒ４４およびＲ４５の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルから選択され；およびこのアルキル基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５−１０員ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルで置換され；および存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基は、それ自体、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシによって置換されてもよい。
【００６３】
「ジアリールアミノ」とは、−ＮＲ４６Ｒ４７基をいい、ここで、Ｒ４６およびＲ４７の各々は、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリールから選択される。
【００６４】
「アミノスルホニル」または「スルホンアミド」とは、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基をいう。
【００６５】
「置換アミノスルホニル」または「置換スルホンアミド」とは、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ４８）２などの基をいい、ここで、各Ｒ４８は、独立して、以下から選択される：
・Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５−１０員ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル；または
・ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル；または
・非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、もしくはヒドロキシによって置換された、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５−１０員ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキル；
ただし、少なくとも１つのＲ４８がＨ以外である。
【００６６】
例示的な「置換アミノスルホニル」基または「置換スルホンアミド」基は、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ４８’）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ４８’）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ４８’）−（ＣＨ２）ｔ（５−１０員ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ４８’）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ４８’）−（ＣＨ２）ｔ（４−１０員ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ｔは０〜４の整数であり；各Ｒ４８’は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルを表し；および存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基は、それ自体、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシによって置換されてもよい。
【００６７】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、上記に定義されたような１つ以上のアリール基で置換された、上記に定義されたようなアルキル基をいう。特定のアラルキル基またはアリールアルキル基は、１個のアリール基で置換されたアルキル基である。
【００６８】
「置換アラルキル」または「置換アリールアルキル」とは、１つ以上のアリール基で置換された、上記に定義されたようなアルキル基をいい；存在する任意のアリール基の少なくとも１つが、それ自体、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシによって置換されてもよい。
【００６９】
「アリール」とは、親の芳香族環系の単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される一価の芳香族性炭化水素基をいう。特に、アリールは、５〜１２個の環メンバー、より通常には、６〜１０個を含む、芳香族環構造、単環、または多環をいう。アリール基が単環系である場合、これは、優先的には、６個の炭素原子を含む。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、およびトリナフタレンから誘導される基が含まれるがこれらに限定されない。特に、アリール基には、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチルが含まれる。
【００７０】
「置換アリール」とは、本明細書における「置換された」の定義の中に列挙される１つ以上の基で置換されたアリール基をいい、特に、１つ以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基、特に１個の置換基で任意に置換されてもよいアリール基をいう。特に、「置換アリール」とは、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、およびアミノから選択された１つ以上の基で置換されたアリール基をいう。
代表的な置換アリールの例には以下が含まれる
【００７１】
【化２】
2011509296.tif 000004
これらの式において、Ｒ４９およびＲ５０の一方は水素であってもよく、Ｒ４９およびＲ５０の少なくとも一方は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、アルカノイル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヘテロＯ−アリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５１ＣＯＲ５２、ＮＲ５１ＳＯＲ５２ ＮＲ５１ＳＯ２Ｒ５２、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、ＣＯＮＲ５１ＯＲ５２、ＮＲ５１Ｒ５２、ＳＯ２ＮＲ５１Ｒ５２、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択され；またはＲ４９およびＲ５０は、結合して、Ｎ、ＯまたはＳからなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、５〜８個の原子の環（飽和または不飽和）を形成してもよい。Ｒ５１およびＲ５２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、置換アリール、５−１０員ヘテロアリールである。
【００７２】
「アリールアルキルオキシ」とは、アルキルアリールが本明細書に定義される通りである、−Ｏ−アルキルアリール基をいう。「置換アリールアルキルオキシ」とは、アルキルアリールが本明細書に定義される通りである、−Ｏ−アルキルアリール基をいい；および存在する任意のアリール基は、それ自体、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシによって置換されてもよい。
【００７３】
「アジド」とは−Ｎ３基をいう。
【００７４】
「カルバモイルまたはアミド」とは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基をいう。
【００７５】
「置換カルバモイルまたは置換アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５３）２基をいい、ここで、各Ｒ５３は、独立して、
・Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５−１０員ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル；または
・ハロまたはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル；または
・Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５−１０員ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル、これらの各々は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシによって置換される；
ただし、少なくとも１つのＲ５３がＨ以外である。
【００７６】
例示的な「置換アミド／カルバモイル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３’−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３’−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ５３’−（ＣＨ２）ｔ（５−１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３’−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３’−（ＣＨ２）ｔ（４−１０員ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ｔは０〜４の整数であり、各Ｒ５３’は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルを表し、および存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基は、それ自体、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシによって置換されてもよい。
【００７７】
「カルボキシ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基をいう。
【００７８】
「シクロアルキル」とは、３〜１０個の炭素原子を有する環状非芳香族性ヒドロカルビル基をいう。このようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルなどの単環構造が含まれる
「置換シクロアルキル」とは、本明細書における「置換された」の定義の中に列挙される１つ以上の基で置換された、上記に定義のようなシクロアルキル基をいい、特に、１つ以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、および、特に、１〜３個の置換基、特に１個の置換基を有するシクロアルキル基をいう。
【００７９】
「シアノ」とは、−ＣＮ基をいう。
【００８０】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、およびヨード（Ｉ）をいう。特定のハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
【００８１】
「ヘテロ」は、化合物または化合物上に存在する基を説明するために使用される場合、化合物または基における１つ以上の炭素原子が、窒素、酸素、または硫黄のヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。ヘテロは、上記に定義したいずれかのヒドロカルビル基に適用されてもよく、１〜５個、および特に、１〜３個のヘテロ原子を有する、アルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、ヘテロシクロアルキル、アリール、例えば、ヘテロアリール、シクロアルケニル、例えば、シクロヘテロアルケニルなどである。
【００８２】
「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子、および５〜１２個の環メンバー、より通常には５〜１０個の環メンバーを含む、芳香族環構造、単環、または多環を意味する。ヘテロアリール基は、例えば、５員環もしくは６員環の単環であるか、または縮合した５員環もしくは６員環から形成される二環構造、または２つの縮合した６員環、またはさらなる例として、２つの縮合した５員環であり得る。各環は、窒素、硫黄、および酸素から典型的に選択される４個までのヘテロ原子を含んでもよい。典型的には、ヘテロアリール環は、４個までのヘテロ原子、より典型的には、３個までのヘテロ原子、より通常には２個まで、例えば、１個のヘテロ原子を含む。１つの実施形態において、ヘテロアリール環は、少なくとも１つの環窒素原子を含む。ヘテロアリール環における窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように、塩基性であり得、または、インドールもしくはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性であり得る。一般的に、環の任意のアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、５未満である。５員環単環式ヘテロアリール基の例には以下が含まれるがこれらに限定されない：ピロール基、フラン基、チオフェン基、イミダゾール基、フラザン基、オキサゾール基、オキサジアゾール基、オキサトリアゾール基、イソキサゾール基、チアゾール基、イソチアゾール基、ピラゾール基、トリアゾール基、およびテトラゾール基。６員環単環式ヘテロアリール基の例には、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、およびトリアジンが含まれるがこれらに限定されない。別の５員環に縮合した５員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例には、イミダゾチアゾールおよびイミダゾイミダゾールが含まれるがこれらに限定されない。５員環に縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例には以下が含まれるがこれらに限定されない：ベンズフラン基、ベンズチオフェン基、ベンズイミダゾール基、ベンズオキサゾール基、イソベンズオキサゾール基、ベンズイソキサゾール基、ベンズチアゾール基、ベンズイソチアゾール基、イソベンゾフラン基、インドール基、イソインドール基、イソインドロン基、インドリジン基、インドリン基、イソインドリン基、プリン基（例えば、アデニン、グアニン基）、インダゾール基、ピラゾロピリミジン基、トリアゾロピリミジン基、ベンゾジオキソール基、およびピラゾロピリジン基。２つの縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例には以下が含まれるがこれらに限定されない：キノリン基、イソキノリン基、クロマン基、チオクロマン基、クロメン基、イソクロメン基、クロマン基、イソクロマン基、ベンゾジオキサン基、キノリジン基、ベンゾキサジン基、ベンゾジアジン基、ピリドピリジン基、キノキサリン基、キナゾリン基、シンノリン基、フタラジン基、ナフチリジン基、およびプテリジン基。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、およびピラジンから誘導された基である。
【００８３】
置換を含む、ヘテロ原子を有する代表的なアリールの例には
【００８４】
【化３】
2011509296.tif 000005
が含まれ、ここで、各Ｗは、Ｃ（Ｒ５４）２、ＮＲ５４、Ｏ、およびＳから選択され；ならびに各Ｙは、カルボニル、ＮＲ５４、Ｏ、およびＳから選択され；ならびにＲ５４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５−１０員ヘテロアリールである。
【００８５】
代表的なヘテロアリールの例には以下が含まれる：
【００８６】
【化４】
2011509296.tif 000006
ここで、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ５５、Ｏ、およびＳから選択され；ならびにＲ５５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５−１０員ヘテロアリールである。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、４−１０員環の安定な複素環式非芳香族性環をいい、および／またはそこに縮合した、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む環が含まれる。縮合複素環式環系は、炭素環を含んでもよく、１個の複素環を含むことのみが必要である。複素環の例には以下が含まれるがこれらに限定されない：モルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、および４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、および３−ピロリジニル）、ピロリドン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジン。さらなる例には、チオモルホリンならびにそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド（特に、チオモルホリン）が含まれる。なおさらなる例には、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾン、およびＮ−アルキルピペリジン、例えば、Ｎ−メチルピペリジンが含まれる。ヘテロシクロアルキル基の特定の例は、以下の具体例に示される：
【００８８】
【化５】
2011509296.tif 000007
ここで、各Ｗは、ＣＲ５６、Ｃ（Ｒ５６）２、ＮＲ５６、Ｏ、およびＳから選択され；ならびに各Ｙは、ＮＲ５６、Ｏ、およびＳから選択され；ならびにＲ５６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５−１０員ヘテロアリールであり、これらのヘテロシクロアルキル環は、以下からなる群より選択される１つ以上の基で任意に置換されてもよい：アシル、アシルアミノ、アシルオキシ（−Ｏ−アシルまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０）、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ（−ＮＲ”−アルコキシカルボニルまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２７）、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（アミドまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”２）、アミノカルボニルアミノ（−ＮＲ”−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”２）、アミノカルボニルオキシ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”２）、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、−Ｏ−アリール、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２−アリール。置換基はカルボニルまたはチオカルボニルを含み、これは、例えば、ラクタムおよびウレア誘導体を提供する。
【００８９】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基をいう。
【００９０】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基をいう。
【００９１】
「置換」とは、１つ以上の水素原子が、各々独立して、同じかまたは異なる置換基で置き換えられている基をいう。代表的な置換基は、以下からなる群より選択され得る：ハロゲン、−Ｒ５７、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ５７、−ＳＲ５７、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ５７Ｒ５８、＝ＮＲ５７、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５７、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５７）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５７）（ＯＲ５８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５７、−ＮＲ５９Ｃ（Ｏ）ＮＲ５７Ｒ５８、−ＮＲ５９Ｃ（Ｓ）ＮＲ５７Ｒ５８、−ＮＲ６０Ｃ（ＮＲ５９）ＮＲ５７Ｒ５８、および−Ｃ（ＮＲ５９）ＮＲ５７Ｒ５８；
ここで、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９およびＲ６０の各々は、独立して、
・水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、５−１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル；または
・ハロまたはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル；または
・非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、もしくヒドロキシによって置換された、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５−１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１０シクロアルキルもしくは４−１０員ヘテロシクロアルキル
である。
【００９２】
特定の実施形態において、置換基は、１つ以上の置換基、特に、１〜３個の置換基、特に１個の置換基で置換されている。
【００９３】
さらなる特定の実施形態において、置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ”’ＳＯ２Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ”’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ”’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｒ”’、−（ＣＲ”’Ｒ”’）ｍＯＲ”’から選択され、ここで、各Ｒ”は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５−１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｔ（４−１０員ヘテロシクロアルキル）から選択され、ここで、ｔは０〜４の整数であり、そして
・存在する任意のアルキル基は、それ自体、ハロまたはヒドロキシによって置換されてもよく；および
・存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基は、それ自体、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシによって置換されてもよい。各Ｒ”は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表す。
【００９４】
「置換スルファニル」とは、−ＳＲ６１基をいい、ここで、Ｒ６１は以下から選択される：
・Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５−１０員ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル；あるいは
・ハロ、置換もしくは非置換アミノ、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル；あるいは
・Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５−１０員ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル、これらの各々は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシによって置換される。
【００９５】
例示的な「置換スルファニル」基は、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）および−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ（５−１０員ヘテロアリール）、−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ（４−１０員ヘテロシクロアルキル）であり、ここでｔは０〜４の整数であり、存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基は、それ自体、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシによって置換されてもよい。「置換スルファニル」という用語には、以下に定義されるような、「アルキルスルファニル」基または「アルキルチオ」基、「置換アルキルチオ」基または「置換アルキルスルファニル」基、「シクロアルキルスルファニル」基または「シクロアルキルチオ」基、「置換シクロアルキルスルファニル」基または「置換シクロアルキルチオ」基、「アリールスルファニル」基または「アリールチオ」基、および「ヘテロアリールスルファニル」基または「ヘテロアリールチオ」基が含まれる。
【００９６】
「アルキルチオ」または「アルキルスルファニル」とは、Ｒ６２が本明細書に定義されるようなＣ１−Ｃ８アルキルまたは基である、−ＳＲ６２基をいう。代表的な例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオが含まれるがこれらに限定されない。
【００９７】
「置換アルキルチオ」または「置換アルキルスルファニル」とは、Ｒ６３が、ハロ、置換もしくは非置換アミノ、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである、−ＳＲ６３基をいう。
「シクロアルキルチオ」または「シクロアルキルスルファニル」とは、Ｒ６４が本明細書に定義されるようなＣ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは基である、−ＳＲ６４基をいう。代表的な例には、シクロプロピルチオ、シクロヘキシルチオ、およびシクロペンチルチオが含まれるがこれらに限定されない。
【００９８】
「置換シクロアルキルチオ」または「置換シクロアルキルスルファニル」とは、Ｒ６５が、ハロ、置換もしくは非置換アミノ、またはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである、−ＳＲ６５基をいう。
【００９９】
「アリールチオ」または「アリールスルファニル」とは、Ｒ６６が、本明細書に定義されるようなＣ６−Ｃ１０アリール基である、−ＳＲ６６基をいう。
【０１００】
「ヘテロアリールチオ」または「ヘテロアリールスルファニル」とは、Ｒ６７が、本明細書に定義されるような５−１０員ヘテロアリール基である、−ＳＲ６７基をいう。
【０１０１】
「置換スルフィニル」とは、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６８基をいい、ここで、Ｒ６８は以下から選択される：
・Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５−１０員ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル；または
・ハロ、置換もしくは非置換アミノ、もしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル；または
・非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシで置換された、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５−１０員ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル。
【０１０２】
例示的な「置換スルフィニル」基は、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）および−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５−１０員ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４−１０員ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ｔは０〜４の整数であり、存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基は、それ自体、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシによって置換されてもよい。置換スルフィニルという用語は、本明細書に定義されるような「アルキルスルフィニル」基、「置換アルキルスルフィニル」基、「シクロアルキルスルフィニル」基、「置換シクロアルキルスルフィニル」基、「アリールスルフィニル」基、および「ヘテロアリールスルフィニル」基を含む。
【０１０３】
「アルキルスルフィニル」とは、Ｒ６９が本明細書に定義されるようなＣ１−Ｃ８アルキル基である、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６９基をいう。代表的な例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、およびブチルスルフィニルが含まれるがこれらに限定されない。
【０１０４】
「置換アルキルスルフィニル」とは、Ｒ７０がハロ、置換もしくは非置換アミノ、またはヒドロキシで置換された本明細書に定義されるようなＣ１−Ｃ８アルキル基である、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７０基をいう。
【０１０５】
「シクロアルキルスルフィニル」とは、Ｒ７１がＣ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは本明細書に定義されるような基である、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７１基をいう。代表的な例には、シクロプロピルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル、およびシクロペンチルスルフィニルが含まれるがこれらに限定されない。
【０１０６】
「置換シクロアルキルスルフィニル」とは、Ｒ７２がハロ、置換もしくは非置換アミノ、またはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７２基をいう。
【０１０７】
「アリールスルフィニル」とは、Ｒ７３が本明細書に定義されるようなＣ６−Ｃ１０アリール基である、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７３基をいう。
【０１０８】
「ヘテロアリールスルフィニル」とは、Ｒ７４が本明細書に定義されるような５−１０員ヘテロアリール基である、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７４基をいう。
【０１０９】
「置換スルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７５基をいい、ここで、Ｒ７５は以下から選択される：
・Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５−１０員ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル；または
・ハロ、置換もしくは非置換アミノ、もしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル；または
・Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５−１０員ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル、これらの各々は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、もしくはヒドロキシで置換される。
【０１１０】
例示的な「置換スルホニル」基は、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｔ（５−１０員ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｔ（４−１０員ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ｔは０〜４の整数であり、存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基は、それ自体、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシによって置換されてもよい。置換スルホニルという用語は、アルキルスルホニル基、置換アルキルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、置換シクロアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびヘテロアリールスルホニル基を含む。
【０１１１】
「アルキルスルホニル」とは、Ｒ７６が本明細書に定義されるようなＣ１−Ｃ８アルキル基である、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７６基をいう。代表的な例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、およびブチルスルホニルが含まれるがこれらに限定されない。
【０１１２】
「置換アルキルスルホニル」とは、Ｒ７７がハロ、置換もしくは非置換アミノ、またはヒドロキシで置換された本明細書に定義されるようなＣ１−Ｃ８アルキル基である、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７７基をいう。
【０１１３】
「シクロアルキルスルホニル」とは、Ｒ７８がＣ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは本明細書に定義されるような基である、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７８基をいう。代表的な例には、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、およびシクロペンチルスルホニルが含まれるがこれらに限定されない。
【０１１４】
「置換シクロアルキルスルホニル」とは、Ｒ７９がハロ、置換もしくは非置換アミノ、またはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７９基をいう。
【０１１５】
「アリールスルホニル」とは、Ｒ８０が本明細書に定義されるようなＣ６−Ｃ１０アリール基である、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８０基をいう。
【０１１６】
「ヘテロアリールスルホニル」とは、Ｒ８１が本明細書に定義されるような５−１０員ヘテロアリール基である、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８１基をいう。
【０１１７】
「スルホ」または「スルホン酸」とは、−ＳＯ３Ｈのような基をいう。
【０１１８】
「置換スルホ」または「スルホン酸エステル」とは、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ８２基をいい、ここで、Ｒ８２は以下から選択される：
・Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５−１０員ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル；または
・ハロ、置換もしくは非置換アミノ、もしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル；または
・Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５−１０員ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル、これらの各々は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシで置換される。
【０１１９】
例示的な「置換スルホ」基または「スルホン酸エステル」基は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５−１０員ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４−１０員ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ｔは０〜４の整数であり、存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基は、それ自体、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシによって置換されてもよい。
【０１２０】
「チオール」とは−ＳＨ基をいう。
【０１２１】
有機合成の分野の当業者は、安定な、化学的に実行可能な複素環中のヘテロ原子の最大数が、その環が芳香族または非芳香族であるかに関わらず、環のサイズ、不飽和の程度、およびヘテロ原子の原子価によって決定されることを認識している。一般的に、複素環は、複素芳香族環が化学的に実行可能かつ安定である限り、１個から４個のヘテロ原子を有してもよい。
【０１２２】
「薬学的に許容される」とは、動物、より特定には、ヒトにおける使用のために、連邦政府もしくは州政府の監督官庁または米国以外の国における対応する官庁によって認可されたかまたは認可可能であること、あるいは米国薬局方または他の一般的に認知されている薬局方に列挙されていることを意味する。
【０１２３】
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、かつ親の化合物の所望の薬理学的活性を有する、本発明の化合物の塩をいう。特に、このような塩は、非毒性で、無機または有機の酸付加塩および塩基付加塩であってもよい。具体的には、このような塩には以下が含まれる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸とともに形成されるか；または以下の有機酸とともに形成された酸付加塩：酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など；または（２）親の化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩。塩には、単なる例として、さらに以下が含まれる：ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩など；および化合物が塩基性官能基を含む場合には、非毒性の有機酸または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩など。「薬学的に許容されるカチオン」という用語は、酸性官能基の許容されるカチオン性カウンターイオンをいう。このようなカチオンは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。
【０１２４】
「薬学的に許容されるビヒクル」とは、本発明の化合物がそれとともに投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはキャリアをいう。
【０１２５】
「予防する」または「予防」とは、疾患または障害のリスクの減少をいう（すなわち、疾患に曝露されるかまたは疾患の素因があり得るが、その疾患をまだ経験していないか、またはその症状を示していない被験体において、その疾患の少なくとも１つの臨床的症状を発症させない）。この用語は、疾患の予防のために取られる手段を意味する用語「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」を包含する。
【０１２６】
「プロドラッグ」とは、切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解または生理学的条件下で、インビボで薬学的に活性な本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体を含む化合物をいう。このような例には、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０１２７】
「溶媒和物」とは、通常は加溶媒分解反応によって、溶媒と結合した化合物の型をいう。この物理的結合には水素結合が含まれる。従来的な溶媒には、水、エタノール、酢酸などが含まれる。本発明の化合物は、例えば、結晶型で調製されてもよく、溶媒和または水和されてもよい。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物、例えば、水和物であり、さらに化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物の両方が含まれる。特定の例において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合に、単離が可能である。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノール溶媒和物、およびメタノール溶媒和物が含まれる。
【０１２８】
「被験体」はヒトを含む。「ヒト」、「患者」、および「被験体」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。
【０１２９】
「治療有効量」とは、疾患を治療するために被験体に投与されたときに、その疾患のためのそのような治療をもたらすために十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに治療される被験体の年齢、体重などに依存して変動し得る。
【０１３０】
任意の疾患または障害を「治療する」またはその「治療」とは、１つの実施形態において、疾患または障害を改善することをいう（すなわち、疾患またはその臨床的症状の少なくとも１つの発症を停止させるかまたは減少させる）。別の実施形態において、「治療する」または「治療」とは、被験体によって認識可能ではないかもしれない、少なくとも１つの身体的パラメーターを改善することをいう。なお別の実施形態において、「治療する」または「治療」とは、身体的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）、またはその両方のいずれかで、疾患または障害を調節することをいう。さらに別の実施形態において、「治療する」または「治療」とは、疾患または障害の始まりを遅らせることをいう。
【０１３１】
「本発明の化合物」および等価な表現は、本明細書において以前に記載されたような式の化合物を含むことを意味する。この表現は、文脈がそのように許容される場合には、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、および溶媒和物、例えば、水和物を含む。同様に、中間体への言及は、中間体それ自体が特許請求されようと、またはされまいと、文脈がそのように許容される場合には、中間体の塩および溶媒和物を包含することを意味する。
【０１３２】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸と、それらの酸誘導体の両方の型において活性を有するが、酸感受性型は、しばしば、哺乳動物生物における溶解度、組織適合性、または放出の遅延の利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，７−９頁，２１−２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照のこと）。プロドラッグには、当該分野の実務者に周知である酸誘導体が含まれ、これは例えば、親の酸の、適切なアルコールとの反応によって調製されたエステル、または親の酸化合物の、置換もしくは非置換アミンとの反応によって調製されたアミド、または酸無水物、または混合無水物などである。本発明の化合物上の酸性基ペンダントに由来する、単純な脂肪族または芳香族エステル、アミド、および無水物は、特に有用なプロドラッグである。ある場合において、二重エステル型プロドラッグ、例えば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが望ましくあり得る。特定のこのようなプロドラッグは、本発明の化合物のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換アリール、およびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルのエステルである。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、「同位体改変体」とは、このような化合物を構成する原子の１つ以上において天然とは違う比率の同位体を含む化合物をいう。例えば、化合物の「同位体改変体」は、１つ以上の非放射性同位体、例えば、重水素（２ＨまたはＤ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）などを含むことができる。このような同位体置換が行われる化合物において、以下の原子が、存在する場合、変更されてもよく、その結果、例えば、任意の水素が２Ｈ／Ｄであり得、任意の炭素が１３Ｃであり得、または任意の窒素が１５Ｎ、であり得、そしてこのような原子の存在および配置は、当該分野の技術の範囲内で決定され得ることが理解される。同様に、本発明は、例えば、得られる化合物が、薬物および／または基質の組織分布研究のために使用されてもよい場合において、放射性同位元素を有する同位体改変体の調製を含んでもよい。放射性同位元素であるトリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、取り込みの容易さおよび検出の即時手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。さらに、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放射同位元素で置換された化合物が調製されてもよく、基質受容体の収容状態を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用である。
【０１３４】
本明細書において提供される化合物のすべての同位体改変体は、放射性であるかまたは放射性でないかに関わらず、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０１３５】
同じ分子式を有するが、しかしそれらの原子の結合の性質もしくは順序、または空間中でのそれらの原子の配置が異なる化合物が「異性体」と呼ばれることもまた理解される。空間中でのそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【０１３６】
互いの鏡像にはならない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わすことができない鏡像は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なる基に結合されている場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−順序付け規則によって、または分子が偏光面を回転させ、右旋性もしくは左旋性として（すなわち、それぞれ、（＋）または（−）−異性体として）示される様式によって記述される。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１３７】
「互変異性体」とは、特定の化合物構造の交換可能な型であり、かつ水素原子および電子の置き換えが異なる、化合物をいう。従って、π電子および原子（通常はＨ）の移動を通して、２つの構造が平衡状態にある。例えば、エノールおよびケトンは、これらが、酸または塩基のいずれかによる処理によって急速に相互変換するので、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンのａｃｉ型およびニトロ型であり、これは、同様に、酸または塩基を用いる処理によって形成される。
【０１３８】
互変異性型は、目的の化合物の最適な化学的反応性および生物学的活性の到達に関連する可能性がある。
【０１３９】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有してもよい；それゆえに、このような化合物は、個々の（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体またはその混合物として製造することができる。他に示されない限り、明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の説明または命名は、その個々のエナンチオマーと混合物の両方、ラセミ体その他を含むことが意図される。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当該分野において周知である。
【０１４０】
化合物
本明細書で先に示された通り、本発明の化合物は、哺乳動物における、広範な状態、とりわけ、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞を予防および／または治療するため、疼痛症候群（急性および慢性または神経障害性）、外傷性脳傷害、急性脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症（毛髪の喪失）、炎症性腸疾患、および自己免疫障害または状態の治療および予防のために有用である。
【０１４１】
本明細書に記載される方法がより十分に理解され得るために、本発明に典型的な化合物表す以下の構造が示される。これらの例は、例示目的のみのためであって、いかなる様式においても、本発明を限定するものとは解釈されないことが理解されるべきである。
【０１４２】
従って、本発明の第１の局面において、インビボでイオンチャネルを修飾することが可能である、式Ｉ：
【０１４３】
【化６】
2011509296.tif 000008
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびにその同位体改変体、その立体異性体および互変異性体が開示され、ここで：
ＣＹはビシクロヘテロアリールであり；
ＷはＯ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、またはＮＲ８ｃを表し；
ＸはＮ、Ｏ、ＣＲ８ａ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、またはＮＲ８ｃを表し；
ＹはＣＲ８ｄＲ８ｅを表し；
Ｗ’、Ｘ’、およびＹ’の３つすべてが同時にＮであることはあり得ないという条件で、Ｗ’、Ｘ’、およびＹ’は、各々独立して、ＣＲ８またはＮを表し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または置換もしくは非置換３〜８員シクロアルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素または置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ｍは０または１であり；
各Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、シアノ、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；またはＲ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；ｎは１、２、３、４または５であり；
各Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または置換もしくは非置換３〜８員シクロアルキルを表し；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの各々は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換もしくは非置換３〜８員シクロアルキルを表し；
Ｒ８ｃは、水素、または置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ならびに
点線の結合は単結合または二重結合を表し；
ただし：
ｉ）点線の結合が二重結合である場合、Ｒ８ｆは存在せず；
ｉｉ）ＸがＮまたはＯである場合；Ｒ８ｆはＨ、または置換もしくは非置換アルキルであり；
ｉｉｉ）ＸがＯである場合；ＷはＯまたはＮＲ８ｃであり；ならびに
ｉｖ）ＷがＯである場合；かつ点線の結合が単結合である場合；ＸはＯまたはＮＲ８ｃである
。
【０１４４】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、点線の結合は単結合である。
【０１４５】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、点線の結合は二重結合である。
【０１４６】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅまたはＲ８ｆが置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合；置換は１つ以上のハロ、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される。
【０１４７】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅまたはＲ８ｆは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１４８】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅまたはＲ８ｆは水素である。
【０１４９】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅまたはＲ８ｆは水素以外である。
【０１５０】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ８ｃは水素である。
【０１５１】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ８ｃは水素以外である。
【０１５２】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅまたはＲ８ｆが置換３〜６員シクロアルキルである場合；置換は１つ以上のハロ、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される。
【０１５３】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ３、Ｒ７、またはＲ８が置換（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである場合；置換は１つ以上のハロ、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される。
【０１５４】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０１５５】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ７はアシル、またはヒドロキシメチルである。
【０１５６】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０１５７】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ３はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはトリハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１５８】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ３はフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはトリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１５９】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ３はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはトリハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０１６０】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ３はフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはトリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０１６１】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０１６２】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ８はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはトリハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１６３】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ８はフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはトリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１６４】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ８はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはトリハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０１６５】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ８はフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはトリフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０１６６】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、ＣＹは、非置換キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、ピラノピリジル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ピラゾロピリジン、ピラゾロオキサジニル、またはチアゾロピリジンである。
【０１６７】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、ＣＹは、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、ピラノピリジル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ピラゾロピリジン、ピラゾロオキサジニル、またはチアゾロピリジンであり；ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換される。
【０１６８】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、ＣＹは、置換キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、ピラノピリジル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ピラゾロピリジン、ピラゾロオキサジニル、またはチアゾロピリジンであり；そして置換は、ハロゲン、ヒドロキシ、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される。
【０１６９】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、ＣＹは、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、ピラノピリジル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ピラゾロピリジン、ピラゾロオキサジニル、またはチアゾロピリジンであり；置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および置換（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換され；そしてアルキルまたはアルコキシ上の置換は、１つ以上のハロ、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される。
【０１７０】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、ＣＹは、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、ピラノピリジル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ピラゾロピリジン、またはチアゾロピリジンであり；Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、およびＣＦ３から選択される１つ以上の基で置換される。
【０１７１】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、化合物は式ＩＩａ−ＩＩｈに従い：
【０１７２】
【化７】
2011509296.tif 000009
ここで、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８ｆは、式Ｉについて記載された通りであり；Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、非置換であるかもしくはハロ、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または非置換であるかもしくはハロ、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；ｍは０または１であり；ｎは１、２、３または４であり；ならびに点線の結合は単結合または二重結合を表す。
【０１７３】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、ＷおよびＸは、各々独立して、ＣＲ８ａＲ８ｂであり；および点線の結合は単結合である。
【０１７４】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、ＷはＣＲ８ａＲ８ｂを表し；ＸはＣＲ８ａを表し；および点線の結合は二重結合である。
【０１７５】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、ＷはＯを表し；点線の結合は二重結合であり；およびＸはＣＲ８ａである。
【０１７６】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、ＸはＯを表し；および点線の結合は単結合である。
【０１７７】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、ＷはＣＲ８ａＲ８ｂを表す。
【０１７８】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、ＷはＮＲ８ｃを表す。
【０１７９】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、ＷはＮＲ８ｃを表し；およびＲ８ｃは水素である。
【０１８０】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、ＷはＮＲ８ｃを表し；およびＲ８ｃは水素以外である。
【０１８１】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、ＷはＯを表す。
【０１８２】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、ＸはＮＲ８ｃを表す。
【０１８３】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、ＸはＮＲ８ｃを表し；およびＲ８ｃは水素である。
【０１８４】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、ＸはＮＲ８ｃを表し；およびＲ８ｃは水素以外である。
【０１８５】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、ＸはＯを表す。
【０１８６】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、Ｒ５は水素である。
【０１８７】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、Ｒ５はＭｅである。
【０１８８】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、Ｒ８ｆはＨまたはＭｅである。
【０１８９】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、Ｒ７はＨである。
【０１９０】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、ｎは１または２であり；およびＲ７はアルキルまたはヒドロキシアルキルである。
【０１９１】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、ｎは１または２であり；およびＲ７はＭｅ、Ｅｔ、またはＣＨ２ＯＨである。
【０１９２】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、ｍは１である。
【０１９３】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、ｍは０である。
【０１９４】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、この化合物は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、またはＩＩＩｅ：
【０１９５】
【化８】
2011509296.tif 000010
に従う化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびにその同位体改変体、その立体異性体および互変異性体であって、ここで、ＣＹ、Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’、ｍ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８ａ、およびＲ８ｃは式Ｉについて記載された通りであり；ならびにＲ７は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、非置換であるかもしくはハロ、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または非置換であるかもしくはハロ、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０１９６】
１つの特定の実施形態において、式ＩＩＩａ−ＩＩＩｃの化合物に関して、点線の結合は単結合である。
【０１９７】
１つの特定の実施形態において、式ＩＩＩａ−ＩＩＩｃの化合物に関して、点線の結合は二重結合である。
【０１９８】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｘ’はＣＲ８である。
【０１９９】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｙ’はＣＲ８である。
【０２００】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｘ’およびＹ’は、各々独立して、ＣＲ８を表す。
【０２０１】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｘ’はＣＨである。
【０２０２】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｙ’はＣＨである。
【０２０３】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｘ’およびＹ’は、各々独立して、ＣＨを表す。
【０２０４】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｘ’およびＹ’の一方はＮを表し、そして他方はＣＲ８を表す。
【０２０５】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｘ’はＮである。
【０２０６】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｙ’はＮである。
【０２０７】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｘ’はＮであり、Ｙ’はＣＨである。
【０２０８】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ’はＮである。
【０２０９】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｙ’はＣＨであり、Ｘ’はＣＲ８である。
【０２１０】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、ＣＹは、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、チアゾロピリジニル、テトラヒドロピラノピリジル、またはジヒドロインドリルである。
【０２１１】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、ＣＹはキノリニル、またはインダゾリルである。
【０２１２】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、ＣＹはチアゾロピリジニルである。
【０２１３】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、ＣＹはテトラヒドロピラノピリジルである。
【０２１４】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、ＣＹはジヒドロインドリルである。
【０２１５】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、ＣＹはインドリニルである。
【０２１６】
１つの特定の実施形態において、式ＩＩＩａ−ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｒ５は水素である。
【０２１７】
１つの特定の実施形態において、式ＩＩＩａ−ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｒ５はＭｅである。
【０２１８】
１つの特定の実施形態において、式ＩＩＩａ−ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｒ８ｆはＨまたはＭｅである。
【０２１９】
１つの特定の実施形態において、式ＩＩＩａ−ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｒ７はＨである。
【０２２０】
１つの特定の実施形態において、式ＩＩＩａ−ＩＩＩｅの化合物に関して、ｎは１または２であり；およびＲ７はアルキルまたはヒドロキシアルキルである。
【０２２１】
１つの特定の実施形態において、式ＩＩＩａ−ＩＩＩｅの化合物に関して、ｎは１または２であり；およびＲ７はＭｅ、Ｅｔ、またはＣＨ２ＯＨである。
【０２２２】
１つの特定の実施形態において、式ＩＩＩａ−ＩＩＩｅの化合物に関して、ｍは１である。
【０２２３】
１つの特定の実施形態において、式ＩＩＩａ−ＩＩＩｅの化合物に関して、ｍは０である。
【０２２４】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｘ’はＣＨであり；およびＹ’はＣＲ８である。
【０２２５】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｘ’はＣＨであり；Ｙ’はＣＲ８であり；およびＲ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０２２６】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｘ’はＣＨであり；Ｙ’はＣＲ８であり；およびＲ８はＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、またはＣＦ３である。
【０２２７】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｘ’はＣＨであり；Ｙ’はＣＲ８であり；およびＲ８はＣｌ、ＯＣＦ３、またはＣＦ３である。
【０２２８】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｒ８ａはＨである。
【０２２９】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｒ８ａはＭｅである。
【０２３０】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｒ８ｃはＭｅである。
【０２３１】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｒ４はＨである。
【０２３２】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｒ４はＭｅである。
【０２３３】
１つの特定の実施形態において、式ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｒ８ｃは水素である。
【０２３４】
１つの特定の実施形態において、式ＩＩＩｅの化合物に関して、Ｒ８ｃは水素以外である。
【０２３５】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、この化合物は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、またはＩＶｅ：
【０２３６】
【化９】
2011509296.tif 000011
に従い、またはその薬学的に許容される塩、ならびにその同位体改変体、その立体異性体および互変異性体であって、ここで、ｍ、ｎ、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ８ａ、およびＲ８ｃは式Ｉについて記載された通りであり；Ｒ７はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、非置換もしくはハロ、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または非置換もしくはハロ、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；Ｗ’はＣＨまたはＮであり；およびＣＹは
【０２３７】
【化１０】
2011509296.tif 000012
である。
【０２３８】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ７はＨである。
【０２３９】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ７はＭｅ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであり；およびｎは１である。
【０２４０】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｗ’はＮである。
【０２４１】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｗ’はＣＨである。
【０２４２】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ３はＨ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルである。
【０２４３】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０２４４】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ３はＨである。
【０２４５】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、またはＣＦ３である。
【０２４６】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ３はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル、または１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
【０２４７】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ３はＨまたはＣＦ３である。
【０２４８】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ８はＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０２４９】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２５０】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ８はＨである。
【０２５１】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、またはＣＦ３である。
【０２５２】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ８は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル、または１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
【０２５３】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ８はＨまたはＣＦ３である。
【０２５４】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ３はＣＦ３であり、およびＲ８はＨである。
【０２５５】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ３は１−メチル−１−ヒドロキシエチルであり、およびＲ８はＨである。
【０２５６】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ３は１−メチル−１−トリフルオロメチルエチルであり、およびＲ８はＨである。
【０２５７】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ８はＣＦ３であり、およびＲ３はＨである。
【０２５８】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ８は１−メチル−１−ヒドロキシエチルであり、およびＲ３はＨである。
【０２５９】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ８は１−メチル−１−トリフルオロメチルエチルであり、およびＲ３はＨである。
【０２６０】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ８ａはＨである。
【０２６１】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ８ａはＭｅである。
【０２６２】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ８ｃはＭｅである。
【０２６３】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ８ｃはＭｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである。
【０２６４】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、ｍは０である。
【０２６５】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、ｍは１であり；およびＲ４はＨである。
【０２６６】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、ｍは１であり；およびＲ４はＭｅである。
【０２６７】
１つの特定の実施形態において、式ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ８ｃは水素である。
【０２６８】
１つの特定の実施形態において、式ＩＶｅの化合物に関して、Ｒ８ｃは水素以外である。
【０２６９】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、ＣＹは
【０２７０】
【化１１】
2011509296.tif 000013
である。
【０２７１】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、ＣＹは
【０２７２】
【化１２】
2011509296.tif 000014
である。
【０２７３】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、点線の結合は単結合である。
【０２７４】
１つの特定の実施形態において、式Ｉ−ＩＶｅの化合物に関して、点線の結合は二重結合である。
【０２７５】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、ＣＹは、キノリニル、イソキノリニル、１，５−ナフチリジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、ピラノピリジル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ピラゾロピリジン、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、またはチアゾロピリジンである。１つの実施形態において、ＣＹ上の置換（Ｒ７）は、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからの１つ以上の基より選択される。別の実施形態において、ＣＹ上の置換（Ｒ７）は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからの１つ以上の基より選択される。
【０２７６】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、ＣＹは、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、ピラノピリジル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ピラゾロピリジン、またはチアゾロピリジンであり；ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換される。
【０２７７】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｗ’、Ｘ’、およびＹ’は、各々独立して、ＣＲ８を表す。
【０２７８】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｗ’、Ｘ’、およびＹ’の１つはＮであり、残りは各々独立して、ＣＲ８である。別の実施形態において、Ｗ’はＮであり、および残りは各々独立して、ＣＲ８である。
【０２７９】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｗ’、Ｘ’およびＹ’のうちの２つがＮであり、および残りは各々独立して、ＣＲ８である。別の実施形態において、Ｗ’はＮであり；Ｙ’はＮであり；およびＸ’はＣＲ８である。
【０２８０】
１つの実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、Ｗ’はＮであり、およびＹ’はＣＲ８である。
【０２８１】
１つの実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、Ｗ’はＣＲ８であり、およびＹ’はＮである。
【０２８２】
１つの実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、Ｗ’およびＹ’の各々はＮである。
【０２８３】
１つの実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、ｎは１、２、または３である。別の実施形態において、ｎは１または２である。さらに別の実施形態において、ｎは１である。
【０２８４】
１つの実施形態において、式Ｉ−ＩＩｈの化合物に関して、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される。別の実施形態において、各Ｒ７は、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＣＦ３から選択される。
【０２８５】
特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅまたはＲ８ｆは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；別の実施形態において、アルキル基はＣ１−Ｃ５アルキルである。さらなる実施形態において、アルキル基はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０２８６】
１つの実施形態において、アルキル基は、任意に、１つ以上の基（例えば、１〜３個の置換基、特に１つの置換基）によって置換され、この置換基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍＯＲ１０から独立して選択されてもよく、ここで、ｍは１〜５の整数である。
【０２８７】
１つの実施形態において、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１つ以上のハロゲンによって任意に置換される。
【０２８８】
１つの実施形態において、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１つ以上のＦによって任意に置換される。
【０２８９】
１つの実施形態において、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、ＯＨによって任意に置換される。
【０２９０】
１つの実施形態において、各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）から選択され、ここで、ｔは０〜４の整数である。
【０２９１】
１つの実施形態において、各Ｒ９は、上記に記載された通りであり、存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基は、それ自体、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシによって置換されてもよい。
【０２９２】
１つの実施形態において、各Ｒ９は、上記に記載された通りであり、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表す。
【０２９３】
１つの実施形態において、各Ｒ９は、上記に記載された通りであり、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルを表す。
【０２９４】
１つの実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表す。
【０２９５】
１つの実施形態において、各Ｒ９はＨ以外である。
【０２９６】
特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ７またはＲ８がアルコキシである場合；そのアルコキシ基は−ＯＲ９であり；およびＲ９は上記の実施形態に記載されている通りであり；ただし、Ｒ９はＨ以外である。
【０２９７】
特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅまたはＲ８ｆがシクロアルキルである場合；シクロアルキル基はＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。別の実施形態において、シクロアルキル基はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。さらなる実施形態において、シクロアルキル基はＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。
【０２９８】
１つの実施形態において、シクロアルキル基は、任意に、１つ以上の基、例えば、１〜３個の置換基、特に、１個の置換基によって置換され、この置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびトリフルオロメチルから独立して選択され得る。
【０２９９】
別の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、この化合物は以下から選択されるか：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（キノリン−４−イルメチル）−アミド；
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（キノリン−４−イルメチル）−アミド；
６−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（キノリン−４−イルメチル）−アミド；
６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（キノリン−４−イルメチル）−アミド；
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド；
７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシメチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミド；
４−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド；
２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｓ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシメチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミド；
（Ｒ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシメチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミド；
（Ｒ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミド；
（Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミド；
（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミド；
（Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸  キノリン−３−イルアミド；
（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−アミド；
６−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシメチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド；および
（Ｒ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド；またはその薬学的に許容される塩、ならびにその同位体改変体、その立体異性体および互変異性体である。
【０３００】
なおさらに特定の実施形態において、本発明の化合物は、表１において本明細書に後で示されるこのような化合物の包括的なリストに示され、かつこれから選択され得る。この表は、合成されたか、または合成可能であり、かつ１つのグループとして、インビボでイオンチャネルを修飾するそれらの能力における活性を実証している、１０種を超える化合物を含み、それによって、カプサイシンおよびバニロイド受容体に関連して本明細書に記載される治療的適用において機能する。
【０３０１】
上記に議論したように、インビボでイオンチャネルを修飾可能である適切な化合物は、下記、表１に列挙される化合物から選択されてもよく、示されるように、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；ならびにその立体異性体および互変異性体の型で調製されてもよい。すべてのこのような改変体が本明細書で意図され、本発明の範囲内にある。
【０３０２】
特定の局面において、本発明は、上記の式に従う化合物のプロドラッグおよび誘導体を提供する。プロドラッグは、本発明の化合物の誘導体であり、これは、切断可能な基を有し、加溶媒分解または生理学的条件下で、インビボで薬学的に活性な本発明の化合物になる。このような例には、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０３０３】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸と、それらの酸派生物の両方の型において活性を有するが、酸感受性型は、しばしば、哺乳動物生物における溶解度、組織適合性、または放出の遅延の利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，７−９頁，２１−２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照のこと）。プロドラッグには、当該分野の実務者に周知である酸誘導体が含まれ、これは例えば、親の酸の、適切なアルコールとの反応によって調製されたエステル、または親の酸化合物の、置換もしくは非置換アミンとの反応によって調製されたアミド、または酸無水物、または混合無水物などである。特定のプロドラッグには、本発明の化合物上の酸性基ペンダントに由来する、単純な脂肪族または芳香族エステル、アミド、および無水物が含まれる。ある場合において、二重エステル型プロドラッグ、例えば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが望ましくあり得る。特定のエステルは、本発明の化合物のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換アリール、およびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルのエステルである。
【０３０４】
アッセイ方法
慢性絞傷モデル（ＣＣＩモデル）：
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２７０−３００ｇ；Ｂ．Ｗ．，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｔｓｕｋｕｂａ，Ｊａｐａｎ）が使用される。慢性絞傷（ＣＣＩ）手術は、ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．およびＸｉｅ，Ｙ．Ｋ．Ｐａｉｎ，３３：８７−１０７，１９８８）によって記載された方法に従って実施される。手短に述べると、動物は、フェノバルビタールナトリウム（６４．８ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、大腿二頭筋を通した鈍的切開によって、大腿部の中央のレベルで左総坐骨神経を露出させる。坐骨神経の三叉部分に近位である一部を接着組織に解放し、その周りに４本の結紮糸（４−０絹）を約１ｍｍ間隔でゆるく結ぶ。坐骨神経結紮を除いた偽手術をＣＣＩ手術と同様に行われる。手術の２週間後、機械的異痛は、後肢の足底面へのフォン  フライ毛（ＶＦＨ）の適用によって評価される。応答を誘発するために必要とされるＶＦＨの力の最低量は、後肢引っ込め閾値（ＰＷＴ）として記録される。ＶＦＨ試験は、投薬の０．５時間後、１時間後、および２時間後に実施される。実験データは、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定を使用して、続いて、多重比較のためのＤｕｎｎ検定、または一対比較のためのＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ−検定を使用して分析される。
【０３０５】
Ｃａｃｏ−２透過性
Ｃａｃｏ−２透過性は、Ｓｈｉｙｉｎ  Ｙｅｅ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７６３（１９９７）に記載されている方法に従って測定される。
【０３０６】
Ｃａｃｏ−２細胞は、フィルター支持体（Ｆａｌｃｏｎ  ＨＴＳマルチウェルインサート系）上で１４日間増殖される。培養培地は、尖端と側底の両方の区画から取り出し、単層を、あらかじめ温めた０．３ｍｌ尖端緩衝液および１．０ｍｌ側底緩衝液とともに０．７５時間、３７℃にて、シェーカー−ウォーターバス中で、５０サイクル／分でプレインキュベートされる。尖端緩衝液は、Ｈａｎｋｓ平衡塩類溶液、２５ｍＭ  Ｄ−グルコース一水和物、２０ｍＭ  ＭＥＳ生物学的緩衝液、１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ２、および０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ｐＨ  ６．５）からなる。側底緩衝液は、Ｈａｎｋｓ平衡塩類溶液、２５ｍＭ  Ｄ−グルコース一水和物、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ生物学的緩衝液、１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ２、および０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ｐＨ  ７．４）からなる。プレインキュベーションの最後に、培地は除去され、緩衝液中の試験化合物溶液（１０μＭ）を尖端区画に加える。挿入物を、新鮮な側底緩衝液を含むウェルに移し、１時間インキュベートされる。緩衝液中の薬物濃度はＬＣ／ＭＳ分析によって測定される。
【０３０７】
流動速度（Ｆ、質量／時間）は、受け取り側での物質の出現の累積の傾きから計算され、見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）は以下の式から計算される：
Ｐａｐｐ（ｃｍ／秒）＝（Ｆ＊ＶＤ）／（ＳＡ＊ＭＤ）
ここで、ＳＡは輸送の表面積（０．３ｃｍ２）であり、ＶＤはドナー体積（０．３ｍｌ）であり、ＭＤはｔ＝０におけるドナー側の薬物の総量である。すべてのデータは、２回のインサートの平均を示す。単層の完全性はＬｕｃｉｆｅｒ  Ｙｅｌｌｏｗ輸送によって決定される。
【０３０８】
ヒトドフェチリド結合
ＨＥＲＧ産物を発現するＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストは、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＫＣｌを含む２Ｍ  ＨＣｌで２５℃においてｐＨ  ７．５に調整した１０倍量の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液に懸濁することができる。細胞はＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを使用して均質化し（最大出力で２０秒間）、４８，０００ｇで２０分間、４℃にて遠心分離を行う。ペレットを再懸濁し、均質化し、そして同じ様式でもう一度遠心分離する。得られる上清を廃棄し、最終ペレットを再懸濁し（１０倍量の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液）、そして最大出力で２０秒間均質化される。膜ホモジネートはアリコートとされ、使用するまで−８０℃で保存される。１つのアリコートは、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｒａｐｉｄ  ＫｉｔおよびＡＲＶＯ  ＳＸプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を使用するタンパク質濃度決定のために使用される。すべての操作、保存溶液、および装置は常に氷上に維持される。飽和アッセイのために、総量２００μｌで実験を行う。飽和は、それぞれ、全結合または非特異的結合のために、最終濃度（２０μｌ）の１０μＭ  ドフェチリドの非存在下または存在下で、室温にて６０分間、２０μｌの［３Ｈ］−ドフェチリドおよび１６０μｌ  膜ホモジネート（２０〜３０μｇ  タンパク質／ウェル）をインキュベートすることによって決定される。すべてのインキュベーションは、Ｓｋａｔｒｏｎ細胞収集装置を使用する、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）に浸漬したガラス繊維濾紙上での迅速真空濾過、続いて、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ  ７．５、２５℃）を用いる２回の洗浄によって終結される。受容体に結合した放射能は、Ｐａｃｋａｒｄ  ＬＳカウンターを使用する液体シンチレーションカウンターによって定量される。
【０３０９】
競合アッセイのために、化合物は、片対数形式で、４点希釈として、９６ウェルポリプロピレンプレート中で希釈される。すべての希釈は、最初にＤＭＳＯ中で行われ、次いで、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＫＣｌを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ  ７．５、２５℃）に移され、その結果、最終ＤＭＳＯ濃度は１％に等しくなる。化合物は、アッセイプレート中、３連で分注される（４μｌ）。全結合ウェルおよび非特異的結合ウェルは、それぞれ、ビヒクルおよび最終濃度１０μＭ  ドフェチリドとして、６ウェル中に設定される。放射性リガンドは、５．６×最終濃度で調製され、この溶液を各ウェルに加えられる（３６μｌ）。アッセイは、ＹＳｉ  ポリ−Ｌ−リジン  シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（５０μｌ、１ｍｇ／ウェル）および膜（１１０μｌ、２０μｇ／ウェル）の添加によって開始される。インキュベーションは、室温で６０分間継続する。ビーズが定着するように、プレートは、室温でさらに３時間インキュベートされる。受容体に結合した放射能は、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンターを計数することによって定量される。
【０３１０】
ＨＥＲＧアッセイ
ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定に発現するＨＥＫ  ２９３細胞は、電気生理学的研究のために使用される。ＨＥＫ細胞におけるこのチャネルの安定なトランスフェクションのための方法論は、別の箇所で見い出すことができる（Ｚ．Ｚｈｏｕら、１９９８，Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，７４、２３０−２４１頁）。実験日より前に、細胞は培養フラスコから収集し、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含む標準的な最小必須培地（ＭＥＭ）中のカバーガラスにプレートする。プレートした細胞は、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の雰囲気中に維持した３７℃のインキュベーター中で保存する。細胞は、収集後１５時間から２８時間の間に研究される。
【０３１１】
ＨＥＲＧ電流は、全細胞モードの標準パッチクランプ技術を使用して研究される。実験の間、細胞は、以下の組成（ｍＭ）の標準外部溶液で灌流される；ＮａＣｌ、１３０；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ２、２；ＭｇＣｌ２、１；グルコース、１０；ＨＥＰＥＳ、５；ＮａＯＨによりｐＨ  ７．４。全細胞記録は、パッチクランプ増幅装置、および以下の組成（ｍＭ）；ＫＣｌ、１３０；ＭｇＡＴＰ、５；ＭｇＣｌ２、１．０；ＨＥＰＥＳ、１０；ＥＧＴＡ  ５、ＫＯＨによりｐＨ  ７．２の標準内部溶液を満たしたときに１〜３Ｍオームの抵抗を有するパッチピペットを使用して行われる。１５ＭΩより下のアクセス抵抗およびシール抵抗＞１ＧΩである細胞のみが、さらなる実験のために受容される。直列抵抗補償は、最大８０％まで適用される。漏出の差し引きは行われない。しかし、受容可能なアクセス抵抗は、記録された電流のサイズ、および安全に使用できる直列抵抗補償のレベルに依存する。全細胞配置およびピペット溶液を使用する細胞透析のために十分な時間（＞５分間）の達成後、標準電位プロトコールが、膜電流を引き起こすために細胞に適用される。電位プロトコールは以下の通りである。膜は、−８０ｍＶの保持電圧から＋４０ｍＶまで、１０００ｍ秒の間、脱分極させる。これに続いて、下降（０．５ｍＶ  ｍ秒−１の速度）電圧ランプにより、保持電圧に戻される。電位プロトコールは、４秒ごとに実験を通して連続的に細胞に適用される（０．２５Ｈｚ）。ランプの間、−４０ｍＶ周辺で引き起こされたピーク電流の振幅が測定される。一旦、安定な、誘発された電流応答が外部溶液中で得られると、ビヒクル（標準外部溶液中０．５％  ＤＭＳＯ）がペリスターポンプによって１０〜２０分間適用される。ビヒクル対照条件において誘発された電流応答の振幅の最小限の変化が存在するならば、０．３、１、３、または１０ｍＭの試験化合物が１０分間の時間適用される。この１０分間の時間には、供給溶液が、ポンプを介して、チューブを通って、溶液リザーバーから記録チャンバーまで通過する時間が含まれる。化合物溶液への細胞の露出時間は、チャンバーウェル中の薬物濃度が意図した濃度に達した後、５分間より長い。可逆性を評価するために、１０〜２０分間の引き続く洗浄時間が存在する。最後に、細胞は、特異的ＩＫｒブロッカーである高用量のドフェチリド（５ｍＭ）に露出されて、非感受性内因性電流を評価する。
【０３１２】
すべての実験は室温にて実施される（２３±１℃）。誘発された膜電流は、オンラインでコンピュータに記録され、５００〜１ＫＨｚ（Ｂｅｓｓｅｌ  −３ｄＢ）でフィルターにかけ、そしてパッチクランプ増幅装置および特定のデータ分析ソフトウェアを使用して、１〜２ＫＨｚでサンプリングされる。通常は−４０ｍＶ周辺で起こるピーク電流振幅は、オフラインでコンピュータ上で測定される。
【０３１３】
振幅の１０個の値の算術平均は、ビヒクル対照条件下で、かつ薬物の存在下で、計算される。ＩＮの減少パーセントは、以下の式：ＩＮ  ＝（１−ＩＤ／ＩＣ）×１００を使用して、標準化電流値によって得られ、ここで、ＩＤは薬物の存在下における平均電流値であり、ＩＣは対照条件下での平均電流値である。別々の実験が、各薬物濃度または時間の一致した対照について実施され、各実験における算術平均が研究の結果として規定される。
【０３１４】
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）中での半減期
試験化合物（１μＭ）は、１００ｍＭ  リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ  ７．４）中の３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬ  ＨＬＭ（ＨＬ１０１）とともに、９６ウェル深型プレート上で、３７℃にてインキュベートされる。この反応混液は、２つの群、非Ｐ４５０群およびＰ４５０群に分けられる。ＮＡＤＰＨは、Ｐ４５０群の反応混液のみに加えられる。Ｐ４５０群のサンプルのアリコートは、０分、１０分、３０分、および６０分の時点で収集され、ここで、０分の時点は、ＮＡＤＰＨがＰ４５０群の反応混液に加えられた時点を示す。非Ｐ４５０群のサンプルのアリコートは、−１０分および６５分の時点で収集される。収集されたアリコートは、内部標準を含むアセトニトリル溶液で抽出される。沈殿したタンパク質は遠心分離で沈殿される（２０００ｒｐｍ、１５分間）。上清中の化合物濃度はＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムによって測定される。
【０３１５】
半減期の値は、化合物／内部標準  対  時間のピーク面積比率の自然対数をプロットすることによって得られる。これらの点全体を通して最良にフィットする線の傾きは、代謝の速度（ｋ）を生じる。これは、以下の式：
半減期＝ｌｎ  ２／ｋ
を使用して半減期に変換される。
【０３１６】
モノヨード酢酸（ＭＩＡ）誘導ＯＡモデル
雄性６週齢Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ、Ｊａｐａｎ  ＳＬＣまたはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ）ラットは、ペントバルビタールで麻酔される。ＭＩＡの注射部位（膝）は、剃毛され、７０％エタノールで洗浄される。２５ｍｌのＭＩＡ溶液または生理食塩水は、２９Ｇ針を使用して、右膝関節に注射される。右（損傷）および左（未処置）の膝を通した体重分配に対する関節損傷の効果は、無能力化テスター（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｆｏｌｋ，ＵＫ）を使用して評価される。各後肢によって発揮される力はグラムで測定される。体重負荷（ＷＢ）欠損は、各肢に負荷された重量の違いによって決定される。ラットは、ＭＩＡ注射の２０日後まで、週に一度、ＷＢを測定するよう訓練付けられている。化合物の鎮痛効果は、ＭＩＡ注射の２１日後に測定される。化合物投与の前に、ＷＢ欠損の「前値」が測定される。化合物の投与後、ＷＢ欠損の減弱が鎮痛効果として決定される。
【０３１７】
ラットにおける完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）誘導温熱性痛覚過敏および機械的痛覚過敏
温熱性痛覚過敏
雄性６週齢ＳＤラットが使用される。１００μＬの流動パラフィン（Ｗａｋｏ，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）中の完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ、３００ｍｇのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７ＲＡ（Ｄｉｆｃｏ，ＭＩ））は、ラットの後肢の足底面に注射される。ＣＦＡ注射の２日後、温熱性痛覚過敏は、足底試験装置（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ，Ｖａｒｅｓｅ，Ｉｔａｌｙ）を使用して、以前に記載された方法（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、１９８８）によって決定される。ラットは任意の刺激前の少なくとも１５分間、試験環境に適応される。輻射熱は、後肢の足底に適用され、肢を引っ込める待ち時間（ＰＷＬ、秒）が決定される。輻射熱の強度は、１０〜１５秒の安定なＰＷＬを生じるように調整される。試験化合物は、１００ｇ体重あたり０．５ｍＬの量で投与される。ＰＷＬは、薬物投与の１、３、または５時間後に測定される。
【０３１８】
機械的痛覚過敏
雄性４週齢ＳＤラットが使用される。１００μＬの流動パラフィン（Ｗａｋｏ，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）中のＣＦＡ（３００ｍｇのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７ＲＡ（Ｄｉｆｃｏ，ＭＩ））は、ラットの後肢の足底面に注射される。ＣＦＡ注射の２日後、機械的痛覚過敏は、鎮痛メーター（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌ，Ｖａｒｅｓｅ，Ｉｔａｌｙ）を使用して、圧力に対する肢引っ込め閾値（ＰＷＴ、グラム）を測定することによって試験される。動物は、軽く拘束し、徐々に増加する圧力が、プラスチックチップを介して、後肢の足底面に適用される。肢引っ込めを誘発するために必要とされる圧力が決定される。試験化合物は、１００ｇ体重当たり０．５ｍＬの量で投与される。ＰＷＴは、薬物投与の１、３、または５時間後に測定される。
【０３１９】
薬学的組成物
医薬として利用される場合、本発明のアミド化合物は、典型的には、薬学的組成物の型で投与される。このような組成物は、薬学分野において周知である様式で投与可能であり、少なくとも１種の活性化合物を含む。
【０３２０】
一般的に本発明の化合物は、薬学的有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、治療される状態、選択された投与の経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重篤度などを含む、関連する状況に照らして、医師によって決定される。
【０３２１】
本発明の薬学的組成物は、非限定的な例として、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻内を含む、種々の経路によって投与可能である。送達の意図される経路に依存して、本発明の化合物は、好ましくは、注射用もしくは経口用の組成物として、または、すべて経皮投与のための軟膏として、もしくはローションとして、もしくはパッチとしてのいずれかで、製剤化される。
【０３２２】
経口投与のための組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、またはバルク粉末の型をとることができる。しかし、より一般的には、組成物は、正確な投薬を容易にするために、単位剤型で提供される。「単位剤型」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単位となる用量として適切である物理的に別個の単位をいい、各単位は、適切な薬学的賦形剤とともに、所望の治療効果を生じるために計算された活性物質の所定量を含む。典型的な単位剤型には、事前に充填され、事前に測定された、液体組成物のアンプルもしくはシリンジ、または固体組成物の場合には、丸薬、錠剤、カプセル剤などが含まれる。このような組成物において、フランスルホン酸化合物は微量成分であり（約０．１〜約５０重量％、または好ましくは、約１〜約４０重量％）、残りは種々のビヒクルもしくはキャリア、および所望の剤型を形成するために有益な加工助剤である、
経口投与のために適切な液体剤型は、緩衝剤を伴う適切な水性もしくは非水性ビヒクル、懸濁剤および分配剤、着色剤、香料などを含んでもよい。固体剤型には、例えば、以下の成分、または同様の性質の化合物のいずれかが含まれてもよい：微結晶セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、もしくはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味料；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料などの香料。
【０３２３】
注射用組成物は、典型的には、注射可能な滅菌生理食塩水、またはリン酸緩衝化生理食塩水、または当該分野で公知である他の注射用キャリアに基づいている。上記と同様に、このような組成物中の活性化合物は、典型的には、微量成分であり、しばしば、約０．０５〜１０重量％であり、残りは注射用キャリアなどである。
【０３２４】
経皮組成物は、一般的に、約０．０１〜約２０重量％、好ましくは、約０．１〜約２０重量％、好ましくは、約０．１〜約１０重量％、より好ましくは、約０．５〜約１５重量％の範囲の量である活性成分を含む、局所軟膏またはクリームとして、典型的に製剤化される。軟膏として製剤化される場合、活性成分は、典型的には、パラフィン性または水混和性のいずれかの軟膏ベースと合わせられる。あるいは、活性成分は、例えば、水中油クリームベースとともに、クリーム中に製剤化されてもよい。このような経皮製剤は当該分野において周知であり、一般的には、活性成分または製剤の皮膚透過の安定性を高めるために、さらなる成分を含む。すべてのこのような公知の経皮製剤および成分が本発明の範囲に含まれる。
【０３２５】
本発明の化合物はまた、経皮デバイスによって投与可能である。従って、経皮投与は、リザーバーもしくは多孔性メンブレン型、または固体マトリックスの種類のいずれかのパッチを使用して達成可能である。
【０３２６】
経口的に投与可能であるか、注射可能であるか、または局所的に投与可能である組成物の上記の成分は、単に代表的なものである。他の物質は、プロセス技術などと同様に、参照により本明細書に援用される、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版、２００５、出版社：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓの第８部に示されている。
【０３２７】
本発明の化合物はまた、持続放出型でまたは持続放出薬物送達系から投与可能である。代表的な持続放出物質の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見い出すことができる。
【０３２８】
以下の製剤例は、本発明に従って調製され得る代表的な薬学的組成物を例証する。しかし、本発明は、以下の薬学的組成物に限定されない。
【０３２９】
製剤１−錠剤
本発明の化合物は、約１：２の重量比率で、乾燥ゼラチン結合剤とともに、乾燥粉末として混合する。微量のステアリン酸マグネシウムは滑剤として加える。この混合物は、打錠機で２４０〜２７０ｍｇ錠剤に成型する（錠剤あたり８０〜９０ｍｇの活性化合物）。
【０３３０】
製剤２−カプセル
本発明の化合物は、約１：１の重量比率で、デンプン希釈剤とともに、乾燥粉末として混合する。この混合物は２５０ｍｇカプセルに充填する（カプセルあたり１２５ｍｇの活性化合物）。
【０３３１】
製剤３−液体
本発明の化合物（１２５ｍｇ）は、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）とともに混合し得、得られる混合物は、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．ふるいを通してブレンドし得、次いで、事前に調製した水中の微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）の溶液と混合し得る。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料、および色素を水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで、十分な水を加えて、総量５ｍＬを生じ得る。
【０３３２】
製剤４−錠剤
本発明の化合物は、約１：２の重量比率で、乾燥ゼラチン結合剤とともに、乾燥粉末として混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムが滑剤として加えられる。この混合物は、打錠機で４５０〜９００ｍｇ錠剤として成型する（錠剤あたり１５０〜３００ｍｇの活性化合物）。
【０３３３】
製剤５−注射液
本発明の化合物は、緩衝化滅菌生理食塩水注射用水性媒体に、約５ｍｇ／ｍＬの濃度まで、溶解または懸濁する。
【０３３４】
製剤６−局所用
ステアリルアルコール（２５０ｇ）および白色ワセリン（２５０ｇ）は約７５℃で融解し、次いで、水（約３７０ｇ）中に溶解した、本発明の化合物（５０ｇ）メチルパラベン（０．２５ｇ）、プロピルパラベン（０．１５ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１０ｇ）、およびプロピレングリコール（１２０ｇ）の混合物を加え、得られた混合物は、凝固するまで攪拌する。
【０３３５】
治療の方法
本発明の化合物は、哺乳動物における状態の治療のための治療剤として使用される。従って、本発明の化合物および薬学的組成物は、ヒトを含む哺乳動物における神経変性状態、自己免疫状態、および炎症性状態を予防および／または治療するための治療剤としての用途を見い出す。従って、そしてより以前に言及したように、本発明は、列挙される治療の方法、ならびにこのような方法における使用のため、およびこのような方法のために有用である医薬の調製のための化合物をその範囲内に含み、かつこのような方法ならびに化合物に拡張される。
【０３３６】
治療方法の局面において、本発明は、関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳傷害、急性脊髄損傷、脱毛症（毛髪の喪失）、炎症性腸疾患、および自己免疫障害と関連付けられ得るような状態に感受性であるか、または罹患した哺乳動物を治療するための方法を提供し、この方法は、有効量の記載された１種以上の薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０３３７】
さらに別の治療方法の局面において、本発明は、疼痛応答を生じるか、または感覚神経の基礎活性の維持における不均衡に関連する状態に感受性であるか、またはその状態に罹患している哺乳動物を治療する方法を提供する。化合物は、起源または病因が様々な疼痛、例えば、急性、炎症性の疼痛（変形性関節症および関節リウマチに関連する疼痛など）；種々の神経障害性症候群（ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、糖尿病性神経障害、ギラン−バレー症候群、線維筋痛、幻肢痛、乳房切除術後の（ｐｏｓｔ−ｍａｓｅｃｔｏｍｙ）疼痛）、末梢神経障害、ＨＩＶ神経障害、ならびに化学療法で誘導される神経障害および医原性神経障害）；内臓痛（胃食道逆流疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、ならびに種々の婦人科系障害および泌尿器系障害と関連するものなど）、歯痛、ならびに頭痛（片頭痛、群発性頭痛、および緊張性頭痛など）の治療のための鎮痛剤としての用途を有する。
【０３３８】
治療の局面のさらなる方法において、本発明は、以下に感受性であるか、または罹患している哺乳動物を治療する方法を提供する：例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症などの神経変性疾患および障害；例えば、外傷性脳傷害、脳卒中、および脳炎などの神経炎症によって媒介されるか、またはそれらを生じる疾患または障害；例えば、うつ病、躁病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、および認知障害などの中枢媒介性−神経精神性の疾患および障害；てんかんおよびてんかん発作障害；例えば、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、大便失禁、良性前立腺肥大、および炎症性腸疾患などの前立腺、膀胱、および腸の機能不全；例えば、アレルギー性鼻炎、喘息、および反応性気道疾患などの呼吸器および気道の疾患および障害、ならびに慢性閉塞性肺疾患；例えば、関節リウマチおよび変形性関節症、心筋梗塞、種々の自己免疫疾患および自己免疫障害、ブドウ膜炎、およびアテローム性硬化症などの炎症によって媒介されるかまたは炎症を生じる疾患および障害；例えば、乾癬などのかゆみ／掻痒；脱毛症（毛髪の喪失）；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；および腎障害。この方法は、状態を治療するための有効量または状態を予防するための有効量の記載された１種以上の薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０３３９】
注射用量レベルは、全体で約１時間から１２０時間まで、とりわけ、２４時間から９６時間までの間、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間から少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間までの範囲である。約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ以上のプレローディングボーラスが、十分な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者で、約２ｇ／日を超えないことが期待される。
【０３４０】
神経変性状態および自己免疫状態などの長期間状態の予防および／または治療のために、治療のための投薬計画は、通常、数ヶ月または数年に延長されるので、経口投薬が患者の利便性および忍耐のために好ましい。経口投薬のために、１日あたり、１〜５回、とりわけ、２〜４回、典型的には３回の経口用量が代表的な投薬計画である。これらの投薬パターンを使用して、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの化合物またはその誘導体を提供し、好ましい用量は、各々が約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ、約１〜約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
【０３４１】
経皮用量は、一般的に、注射用量を使用して達成されるのと同様か、またはそれより低い血液レベルを提供するように選択される。
【０３４２】
神経変性性、自己免疫性、または炎症性の状態の発症を予防するために使用される場合、本発明の化合物またはそれらの誘導体は、その状態を発症するリスクがある患者に、典型的には、医師の助言に従い、かつその監督下で、上記の投薬量レベルで投与される。特定の状態を発症するリスクがある患者には、一般的に、その状態の家族歴を有する患者、または遺伝的試験もしくはスクリーニングによって、その状態を発症することに対して特に感受性があると同定された患者が含まれる。
【０３４３】
本発明の化合物は、単独の活性剤として投与可能であり、または本発明の化合物は、他の活性誘導体を含む他の薬剤と組み合わせて投与可能である。ＶＲ１アンタゴニストは、特に、疼痛の治療において、薬理学的に活性な化合物と、または２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わされてもよい。例えば、ＶＲ１アンタゴニスト、特に、上記に定義されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、または溶媒和物は、同時に、連続的に、または別々に、以下から選択される１種以上の薬剤と組み合わせて投与されてもよい：
・オピオイド鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン；
・非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク；
・バルビツール系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール、またはチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム；
・鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン；
・グルテチミド、メプロバメート、メタクアロン、またはジクロラルフェナゾンなどの鎮静剤；
・骨格筋弛緩剤、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフレナジン；
・ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン、（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチモルフィナン）またはその代謝物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリン  キニン、ｃｉｓ−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組み合わせ製剤）、トピラマート、ネラメキサン、またはペルジンフォテル、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを含む；
・αアドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン；
・抗けいれん薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート、またはバルプロ酸；
・タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・ムスカリン性拮抗薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム；
・ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブまたはルミラコキシブ；
・コールタール鎮痛剤、特に、パラセタモール；
・神経遮断薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、パーフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラジドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプライド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、ミラキシオン（Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標））、またはサリゾタン；
・βアドレナリン作動薬、例えば、プロプラノロール；
・局所麻酔薬、例えば、メキシレチン；
・コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；
・５−ＨＴ受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタン；
・５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、例えば、Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）；
・コリン作動性（ニコチン性）鎮痛剤、例えば、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）、またはニコチン；
・トラマドール（Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標））；
・ＰＤＥＶ阻害剤、例えば、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
・α２δリガンド、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１ａ，３ａ，５ａ）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸；
・カンナビノイド；
・セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、セルトラリン、セルトラリンの代謝物であるデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンのデスメチル代謝物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラムの代謝物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドン；
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオンの代謝物であるヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、およびビロキサジン（ビバラン（Ｖｉｖａｌａｎ）（登録商標））、とりわけ、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン。
・セロトニン−ノルアドレナリン二重再取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシンの代謝物であるＯ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミンの代謝物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミン；
・誘導性一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤、例えば、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−  ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、
・２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３  ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド；
・アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル；
・プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、例えば、Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
・ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、例えば、１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）、またはＤＰＣ−１１８７０、
・５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジロイトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）；
・ナトリウムチャネルブロッカー、例えば、リドカイン；
・５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン。
【０３４４】
活性化合物の組み合わせを投与することが所望され得るのと同程度において、例えば、特定の疾患および状態を治療する目的のために、少なくともその１種が本発明に従う化合物を含む、２種以上の薬学的組成物が、本発明の組成物の同時投与のために適切なキットの型で首尾よく合わせられ得ることは、本発明の範囲内にある。
【０３４５】
化合物の調製
本発明の化合物は、以下の一般的方法および手順を使用して、容易に利用可能な出発物質から調製可能である。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他のプロセス条件もまた、他に言及されない限り、使用可能であることが認識される。最適反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒とともに変化する可能性があるが、しかし、このような条件は、日常的な最適化手順によって、当業者によって決定可能である。
【０３４６】
さらに、当業者に明らかであるように、従来的な保護基が、所望されない反応を実行することから特定の官能基を保護するために必要であり得る。特定の官能基のための適切な保護基、ならびに保護および脱保護のための適切な条件の選択は、当該分野において周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１、ならびにそこに引用されている文献に記載されている。
【０３４７】
標的化合物は、以下のスキームに概説されている既知の反応によって合成される。生成物は、公知の標準的な手順に従って、単離および精製される。このような手順には、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣが含まれる（がこれらに限定されない）。
【０３４８】
本明細書において、とりわけ、「一般的な合成」および「実施例」において、以下の略語が使用でき、使用されてもよい：
ＢＥＰ  ２−ブロモ−１−エチルピリジニウム  テトラフルオロボレート
ＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＤＩ  ２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド
Ｃｏ（ＴＰＰ）  ５，１０，１５，２０  テトラフェニル−２１Ｈ，２３Ｈ  ポルフィン（ｐｏｒｐｈｉｎｅ）Ｃｏ（ＩＩ）
ＤＣＣ  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン、ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ  １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド水素クロリド）
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＢＴＵ  Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ  メタノール
ＮＭＰ  Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２  パラジウムジクロロ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロメタン錯体
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
一般的な合成
本発明の化合物は、例えば、以下の反応スキームに示されるように、この型の化合物の調製のために周知である種々のプロセスによって調製されてもよい。「保護基」という用語は、以下で使用されるように、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅらによって編集されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載されている典型的なヒドロキシ保護基またはアミノ保護基から選択される、ヒドロキシ保護基またはアミノ保護基を意味する。
【０３４９】
中間体の合成
中間体１
２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸：
【０３５０】
【化１３】
2011509296.tif 000015
Ａ．メチル  ２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）キノリン−６−カルボキシレートおよびメチル  ２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート：
メタノール（８ｍＬ）および塩化アセチル（１．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、３当量）を、２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−キノリン−６−カルボン酸（１．４２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を含む３０ｍＬ圧力容器に仕込み、この混合物をオイルバス中に配置した。１．６時間後、この混合物を熱から取り外し、濃縮してキノリンメチルエステル（５．０ｍｍｏｌと推定）を固形物として得、これを直接次の工程において使用した。
【０３５１】
２５０ｍＬフラスコに、粗メチルエステル（５．００ｍｍｏｌと推定）、二酸化白金一水和物（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１０モル％）、およびトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を仕込み、次いで、空気を抜き、水素を３回流した。この混合物を６０℃のオイルバス上に置き、１４．５時間、水素付加した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１７０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして油状物まで濃縮し、これをシリカ上に吸着させた。シリカ上のクロマトグラフィー（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、ピリジルエステルを油状物として与えた（０．９８ｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d ９．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８−２．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８２−２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ６Ｈ）．  ｍ／ｚ  ＝  ３０２．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５２】
【化１４】
2011509296.tif 000016
Ｂ．２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸：
メタノール（２０ｍＬ）中のメチル  ２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート（０．９７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液は、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ、２当量）で処理し、この混合物は加熱して還流した。１．５時間後、冷却した混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ６に調整し、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして固形物まで濃縮した（０．７６ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d  １２．３４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９−２．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７７−２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ６Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ２８８．４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
エステル前駆体の代替的合成
以下は、中間体１の調製において前駆体として役立ち得る、エステル（エチル  ４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘクス−３−エンカルボキシレートおよびエチル  ２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート）の調製を説明する。
【０３５４】
【化１５】
2011509296.tif 000017
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド：
１００ｍＬフラスコに、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸（１．００ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２５ｍＬ）、およびＤＭＦ（１滴）を仕込んだ。この系に窒素をパージし、０℃まで冷却した。塩化オキサリル（０．６５０ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）を、約１分間にわたって滴下して加え、反応物を０℃で２分間攪拌し、次いで、室温まで温めた。４時間後、塩化メチレン（５ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９３７ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３５ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、得られる酸塩化物に加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４（２×１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、アミドを油状物として得（１．３８ｇ、当量）、これをさらなる精製なしで次の工程において使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ６Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ２００．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５５】
【化１６】
2011509296.tif 000018
（Ｚ）−１−エトキシ−５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチルペント−１−エン−３−オン：
乾燥２５０ｍＬフラスコに窒素をパージし、β−ブロモビニルエチルエーテル（３．５２、２３．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４６ｍＬ）を仕込み、この混合物を−７８℃に冷却した。ペンタン（２３．３ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）中の１．２Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチルリチウムを、１５分間にわたって滴下して加え、この混合物を−７８℃で１．５時間攪拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド（０．９３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、３分間にわたって滴下して加え、この混合物を−７８℃で２．５時間攪拌し、次いで、１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４（５０ｍＬ）で注意深くクエンチした。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、エーテル（１００ｍＬ）で抽出した。水層をさらなる水（１００ｍＬ）で希釈し、エーテル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％  ＤＣＭ）によって精製して、Ｚ−エノンを油状物として得（７７０ｍｇ、７８％）、これを一晩静置して、Ｅ−エノンにエピマー化した。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｅ−エノン）  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ６Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ２１１．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５６】
【化１７】
2011509296.tif 000019
エチル  ４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘクス−３−エンカルボキシレートおよびエチル  ２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート：
エチル  ４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（２．３５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１．２７ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）およびベンゼン（３４ｍＬ）の混合物を、１．５時間、共沸により水を除去しながら、還流下で加熱し、次いで、真空中で濃縮して、粗エナミンを得、これを直接的に次の工程において使用した。
【０３５７】
この粗エナミン（１３．８ｍｍｏｌと推定）を乾燥１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、この混合物にＮ２をパージし、６℃に冷却した。１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の（Ｅ）−１−エトキシ−５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチルペント−１−エン−３−オン（２．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を７０℃で２０時間加熱した。酢酸アンモニウム（２．１３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を加熱して還流した。１時間後、さらなる酢酸アンモニウム（２．１３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間、還流を継続した。この混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水洗浄液を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、明赤色油状物を得、これをシリカに吸着させた。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、ピリジンを油状物として得た（１．８８ｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８８−３．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７０−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ｍ／ｚ  ＝  ３１６．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
中間体２Ａおよび２Ｂ
（Ｒ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸、および（Ｓ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【０３５９】
【化１８】
2011509296.tif 000020
キラルＨＰＬＣによる分離：２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（０．７２０ｇ）を、１／１  ＩＰＡ／ヘキサン（８ｍＬ）に溶解した。１１００μＬ注入物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ  ＩＤ上、０℃にて、２０ｍＬ／分の９６／４  ヘキサン／ＩＰＡ中０．１％  ＴＦＡで溶出して分離した。ピークは、２３０ｎｍのＵＶでモニターして、６．３分および７．９分に溶出した。キラル分離からの溶液を濃縮し、各固形物を２０／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ｐＨ６  リン酸緩衝液（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、分割された酸を各々それぞれの固形物として得た（暫定的に、（Ｒ）−（３０３ｍｇ、８４％）および（Ｓ）−（２９２ｍｇ、８１％）として同定された）。ｅｅの分析的決定：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ  ＩＤ、５μｍ、９６／４  ヘキサン／ＩＰＡ中０．１％  ＴＦＡ、１ｍＬ／分、大気温度、２４０ｎｍでのＵＶ分析を用いる。５．７分および６．４分で溶出したエナンチオマーは、各々、＞９９．５％  ｅｅであり、最初に溶出する酸の４−ブロモフェニルアニリド誘導体のＸ線構造に基づいて、それぞれ、（Ｒ）−および（Ｓ）−に割り当てた。
【０３６０】
中間体３Ａおよび３Ｂ
【０３６１】
【化１９】
2011509296.tif 000021
Ａ．６−メチル−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸：
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３５８μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）、ヘキサン（１．７４ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の１．４７Ｍのブチルリチウムから調製したＴＨＦ（０．６４Ｍ、４ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）中のＬＤＡの溶液を、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（２９４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下して加えた。０℃で２分間後、暗赤混合物を室温まで温め、１時間エージングし、その後、０℃に再冷却した。純ヨウ化メチル（１５９μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物は急速に明るい色に変化し、淡赤色になった。０℃で２分間後、この混合物を室温まで温めた。１時間後、反応物を水（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４（３０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）の間で分配した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして黄色の半固形物まで濃縮して、これを逆相ＨＰＬＣ（０．１％  ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ中、４０〜７５％  ＡＣＮ）によって精製した。合わせた精製画分を濃縮してＡＣＮを除去し、この混合物を１Ｍ  ｐＨ６  リン酸緩衝液（３０ｍＬ）で緩衝化し、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、固形物として酸を得た（１０４ｍｇ、３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d  １０．７６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９  （微細なｓｔｒを伴うｂｒ（ｂｒ  ｓ  ｗｉｔｈ  ｆｉｎｅ  ｓｔｒ），  ２Ｈ），  ２．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７  （ａｐｐ  ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９０  （ａｐｐ  ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ７；１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ６ＪＨ），  １．３６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ３０２．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
Ｂ．（Ｒ）−６−メチル−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸および（Ｓ）−６−メチル−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸：
【０３６２】
【化２０】
2011509296.tif 000022
キラルＨＰＬＣによる分離：６−メチル−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（９６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、１／１  ＩＰＡ／ヘキサン（４ｍＬ）に溶解した。１０００μＬ注入物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ  ＩＤ上、０℃にて、２０ｍＬ／分の９６／４  ヘキサン／ＩＰＡ中０．１％  ＴＦＡで溶出して分離した。ピークは、２５４ｎｍのＵＶでモニターして、７．８分および１０．０分に溶出した。キラル分離からの溶液を濃縮し、各残基を２０／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ｐＨ６  リン酸緩衝液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、分割された酸を各々それぞれの固形物として得た（暫定的に、（Ｒ）−（２９ｍｇ、６０％）エナンチオマーおよび（Ｓ）−（４３ｍｇ、９０％）エナンチオマーとしてそれぞれ割り当てた）。
【０３６３】
中間体４Ａ
（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタンアミンジヒドロクロライド
【０３６４】
【化２１】
2011509296.tif 000023
Ａ．１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル：
１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（４．２９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、ジヒドロピラン（１１ｍＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中で合わせ、そして加熱して還流した。１９時間後、この混合物を室温まで冷却させ、茶色油状物に濃縮し、これをシリカ上に吸着させた。シリカ上のクロマトグラフィー（０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、純粋でないニトリルを油状物として与え、これを、さらなる精製なしで、次の工程に進めた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d ８．１４−８．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ２２８．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６５】
【化２２】
2011509296.tif 000024
Ｂ．１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノンおよび１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノン：
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（４．８４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を仕込んだ２５０ｍＬフラスコを、窒素下で０℃に冷却し、そしてエーテル（２５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍ  メチルマグネシウムブロミドを、２分間にわたって滴下して加えた。添加の完了後、この混合物を５分間、室温まで温め、次いで、加熱して還流した。この混合物を３．５時間後、熱から取り外し、氷上で冷却し、水（２０ｍＬ）、次いて１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を滴下して加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、中間体メチルケトンを油状物として得（粗５．２０ｇ）、これをさらなる精製なしで先に進めた。
【０３６６】
濃塩酸（６ｍＬ）を、メタノール（５０ｍＬ）中のケトン（５．２０ｇ）の溶液に滴下して加え、これにより、色が暗くなり、黄色から暗緑色になった。３時間後、２Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃のオイルバス中に配置した。５．５時間後、この混合物を熱から取り外し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（８０ｍＬ）に注いだ。濁った茶色懸濁物（ｐＨ１０）を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）で濃縮した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、固形物まで濃縮した（７．６ｇ）。ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）を用いる粉砕は、固形物としてのケトンを与えた（０．７３ｇ、３０％）。濾液をシリカ上に吸着させた。シリカ上のクロマトグラフィー（１０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、さらなるケトンを固形物として与えた（１．２９ｇ、５４％）。正味の回収重量（２．０２ｇ、８５％；３工程に対して４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d ８．４６  （微細なｓｔｒを伴うｓ（ｓ，  ｗｉｔｈ  ｆｉｎｅ  ｓｔｒ），  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  １６１．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６７】
【化２３】
2011509296.tif 000025
Ｃ．（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：
２５０ｍＬフラスコに、１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノン（１．２９ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０７ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）、テトラエトキシチタニウム（３．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（４０ｍＬ）を仕込み、この混合物を一晩加熱して還流した。１７．５時間後、さらなる（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５０ｇ、０．５当量）およびテトラエトキシチタニウム（３．３ｍＬ、２．０当量）を加え、そして還流をさらに３０時間継続した。この混合物を−４０℃に冷却し、次いで、カニューレを介して、２０分間にわたって、−４０℃（ＭｅＣＮ／ＣＯ２スラッシュ）で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の粉末テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加えた。この混合物は、少なくともさらに２時間、−４０℃で攪拌し、一晩、室温まで温められた。１４時間後、この混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４をクエンチするために、メタノール（１０ｍＬ）を加え、その後、溶液を、攪拌ブライン（８０ｍＬ）に滴下して加えた。得られる懸濁液をセライトと混合し、セライトを通して濾過し、そしてフィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄した。二相の濾液を、１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４（４０ｍＬ）でｐＨ６に調整し、この混合物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濁った黄色ガム状物まで濃縮し、これをシリカ上に吸着させた。シリカ上のクロマトグラフィー（２０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、粗スルフィンアミドをガム状物として与え（１．８２ｇ）、これは、静置すると部分的に固化する。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０ｍＬ／１８ｍＬ）からの再結晶化は、所望のスルフィンアミドを固形物として与えた（０．８７ｇ、２工程に対して４１％、１Ｈ  ＮＭＲによって９４％  ｄｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d １３．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ａｐｐ  五重線，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  −  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ９Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ２６６．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６８】
【化２４】
2011509296.tif 000026
Ｄ．（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタンアミンジヒドロクロリド：
５０ｍＬフラスコに、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．８３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびメタノール（２．４ｍＬ）を仕込んだ。得られた溶液に、１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍの塩化水素を加え、これは、高粘度の沈殿物を急速に沈殿した。２０分後、この混合物をエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、フィルターケーキをエーテルで洗浄し、そしてアミン二塩酸塩を固形物として得た（７０８ｍｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d ８．８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ａｐｐ  七重線，  Ｊ  ＝  ｚ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  １６２．６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
中間体４Ｂ
【０３７０】
【化２５】
2011509296.tif 000027
１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタンアミン
Ｅｔ２Ｏ（１５．２ｍＬ；４当量）中のＭｅＭｇＢｒの溶液を、窒素下で、テトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（２．５９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で滴下して加えた。添加の完了後、この混合物を加熱して還流し、２時間攪拌した。この混合物を０℃に冷却し、メタノール（９０ｍＬ）を加え、続いて、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（６５０ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で約２時間攪拌し、次いで、固体ＮＨ４Ｃｌ（２．５ｇ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の添加により加水分解した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨで粉砕し、濾過し、フィルターケーキを少量のＭｅＯＨで洗浄した（フィルターケーキはＮＨ４Ｃｌである）。シリカゲルを濾液に加えて、これを真空下で濃縮し（すなわち、シリカ上に負荷した化合物を乾燥する）、次いで、溶離液として０〜１０％のＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９７：３）／ＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、約５０モル％のＮＨ４Ｃｌを含む生成物（１．８ｇ）を得た。この化合物は、調製用高速液体クロマトグラフィーによってさらに精製して、生成物を油状物として得た（１．１ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３）  d  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８−３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２−２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．６１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３７１】
中間体５
６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
【０３７２】
【化２６】
2011509296.tif 000028
ａ．６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（１０９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ベンジルクロロホルメート（３１１μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物は２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。ＤＣＭ／ヘキサンを使用する粉砕は、標題の化合物を淡茶固形物として与えた（３３０ｍｇ、７０％）。ｍ／ｚ  ＝  ２４５．７  （Ｍ  −  １），  ｒ．ｔ．  ＝  ２．７８分．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３）  d ７．０１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ４．９４  （１Ｈ，  ｔ），  ３．６６  （２Ｈ，  ｄｄ）。
【０３７３】
中間体６
４−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
【０３７４】
【化２７】
2011509296.tif 000029
ａ．４−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中の６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル（６５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８１６ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ヨードメタン（２９４μＬ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波で１時間加熱した３００Ｗ、１５０℃）。冷却後、この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１２％  ＭｅＯＨ）により、標題の化合物をベージュ色固形物として得た（９０ｍｇ、１０％）。ｍ／ｚ  ＝  ２６２．１  （Ｍ  ＋  １），  ｒ．ｔ．  ＝  ３．２８分．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ｄ６−ＤＭＳＯ）  d  ６．９３  -  ６．８６  （３Ｈ，  ｍ），  ４．８５  （１Ｈ，  ｓ），  ３．４５  -  ３．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８６  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３７５】
中間体７
６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
【０３７６】
【化２８】
2011509296.tif 000030
６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
マイクロ波管に、２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、２−プロペンニトリル（１．６ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）およびトリエチレンジアミン（１３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、マイクロ波で、１時間、１３０℃に加熱した。冷却後、得られた溶液をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１時間にわたるヘキサン中の０〜１５％  ＥｔＯＡｃ）は、生成物を固形物として与えた（６００ｍｇ）。ｍ／ｚ  ＝  ２４２．４  （Ｍ  ＋  １），  ｒ．ｔ．  ＝  ３．７２分．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３）  d ７．１４  −７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄ），  ４．８５  （２Ｈ，  ｓ）。
【０３７７】
６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
マイクロ波バイアルに、６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および水中の１０Ｍ  水酸化ナトリウム（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、マイクロ波で１０分間、１５０℃に加熱した。この反応混合物を、濃ＨＣｌで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、生成物を固形物として得た（４２ｍｇ）。ｍ／ｚ  ＝  ２５８．９  （Ｍ  −  １），  ｒ．ｔ．  ＝  ３．４３分．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３）  d ７．５０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８４  （１Ｈ，  ｄ），  ５．０２  （２Ｈ，  ｄ）。
【０３７８】
中間体８
【０３７９】
【化２９】
2011509296.tif 000031
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル：
エタノール（４００ｍＬ）中のナトリウムエトキシシド（２０．８ｇ、０．３１ｍｏｌ）およびジエチルエトキシメチレンマロネート（２０ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）の溶液に、氷冷ウォータバス中で冷却しながら、ヒドラジン一水和物（１０．０ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を８０℃で３時間加熱した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ６になるまで１０Ｍ  ＨＣｌ溶液で中和した。この混合物をクロロホルムで数回抽出した。水層をｐＨ２まで酸性化し、再度クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして固形物まで濃縮して、これをメタノールおよびエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、生成物を固形物として得た（１３．２ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ７．１２  Ｈｚ），  １．２３  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝  ７．１１  Ｈｚ）．
【０３８０】
【化３０】
2011509296.tif 000032
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−カルボン酸エチルエステル：
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１３．２ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０ｇ、０．３ｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）を、２５０ｍＬ丸底フラスコ中で合わせ、そしてこの混合物を１３０℃に加熱した。１，２−ジブロモ−プロパン（１０．４ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）を加えた。３０分後、この混合物はＤＣＭと水の間で分配した。水層はＤＣＭで抽出し、合わせた有機物はブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。黄色固形物は、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製し、エステルを固形物として得た（９．６７ｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４１−４．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ６．０３  Ｈｚ），  ２．２１−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝  ７．０９  Ｈｚ）．
【０３８１】
【化３１】
2011509296.tif 000033
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−カルボン酸エチルエステル（９．６７ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍＬ）、および水中の１Ｍ  水酸化リチウム（１４８ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２日間攪拌した。冷却後、揮発性物質を除去した。残渣をエーレンマイヤーフラスコに移し、氷を加えた。反応物を１０Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。水層を、３／１  クロロホルム／ＩＰＡで数回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、酸を固形物として与えた（８．１４ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ５．２９  Ｈｚ），  ４．０７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ６．１１  Ｈｚ），  ２．２０−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３８２】
【化３２】
2011509296.tif 000034
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド：
無水アセトニトリル（２００ｍＬ）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−カルボン酸（８．１４ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０．２１ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８．１６ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１６．５ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、無水アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．４４ｇ、９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６．５ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を室温で３日間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％  ＭｅＯＨ）は、アミドを固形物として与えた（９．０２ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  d  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ５．２４  Ｈｚ），  ４．０８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ６．２０  Ｈｚ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３８３】
【化３３】
2011509296.tif 000035
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）−エタノン：
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−カルボン酸メトキシメチルアミド（９．０２ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。エーテル中の３Ｍ  メチルマグネシウムブロミド（１５．３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温まで温めた。さらなるエーテル中の３Ｍ  メチルマグネシウムブロミド（１５．３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を１時間後に加え、この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜４％  ＭｅＯＨ）は、ケトンを固形物として与えた（５．７９ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ５．２５Ｈｚ），  ４．０９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ６．１０  Ｈｚ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３８４】
【化３４】
2011509296.tif 000036
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）−エト−（Ｅ）−イリデン］−アミドおよび２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）−エチル］−アミド：
４５ｍＬ圧力容器に、１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）−エタノン（０．１４８ｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびテトラエトキシチタニウム（３．５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を仕込み、この混合物を、１１０℃のオイルバス中に配置した。１６時間後、この混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（１７ｍＬ；１ｍＬ／ｍｍｏｌ  Ｔｉ）にゆっくりと注いだ。得られた懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗ケタミンを油状物として得（３０６ｍｇ）、これを静置して固化させた。生成物は、さらなる精製なしで次の工程に進めた。
ｍ／ｚ  ＝  ２７０．５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
５０ｍＬフラスコに、窒素をパージしながら、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）−エト−（Ｅ）−イリデン］−アミド（０．２４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を仕込み、そしてテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、１．０Ｍ  テトラヒドロフラン中のＬ−セレクトリド（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、４分間にわたって滴下して加えた。１時間後、水（０．３ｍＬ）水を加え、そしてこの混合物を濃縮し、残渣をシリカに吸着させた（１．５ｇ）。シリカ上のクロマトグラフィー（０〜２５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）は、スルフィンアミドを油状物として与えた（１５１ｍｇ、２工程に対して６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４８−４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３−４．２３  （ｍ，  ２Ｈ），４．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２，２９−２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ９Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ２７２．５  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８６】
【化３５】
2011509296.tif 000037
（Ｒ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）エタンアミンジヒドロクロリド：
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）−エチル］−アミド（１５１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．４ｍＬ）の攪拌溶液を、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ  塩化水素（０．４２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物はすぐに濁り、次いで透明になった。１０分後、二層混合物をエーテル（１５ｍＬ）で希釈し、そしてこの混合物は、沈殿したガム状物の固化を促進するために超音波処理を行った。この懸濁液は、さらに１０分間攪拌し、そこでこれは透明になった。溶液をデカントし、残渣を真空下で乾燥させて、アミン塩酸塩を固形泡状物として得た（１５８ｍｇ、１１８％）。この材料は、さらなる精製なしで、次の段階に進めた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d  ８．２１  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ａｐｐ  五重線，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  １６８．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．    
中間体９
【０３８７】
【化３６】
2011509296.tif 000038
（６−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メチルピバレート
ＷＯ２００７１００７５８に記録されているような手順を使用して調製する。
【０３８８】
中間体１０および１１
【０３８９】
【化３７】
2011509296.tif 000039
２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−テトラヒドロピラン  Ｂ
乾燥ＤＣＭ中の３−トリフルオロメチルフェノールＡ（３７．０ｇ、２２８．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で、窒素雰囲気下で、ＴＨＰ（４７．９６ｇ、５７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物に、ジオキサン中の触媒量の４Ｍ  ＨＣｌを加え、この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシュ、石油エーテル中２％  ＥｔＯＡｃ）による精製は、標題の化合物Ｂを淡黄色液体として与えた（４８ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３；  ３００ＭＨｚ）  δ  １．５５−１．７６  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．８５−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４４−５．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１−７．４０  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３９０】
２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドＣ
ｎ−ＢｕＬｉ（４０ｍＬ、１．６Ｍ）を、−１０℃で、窒素雰囲気下で、ＴＭＥＤＡ（１１．８８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）に滴下して加え、３０分間攪拌し、次いで、反応を−１０℃に維持することにより、化合物Ｂをゆっくりと加えた。２時間後、ＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、そして、得られた反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ（２１ｍＬの水中３２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間攪拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシュ、石油エーテル中２％  ＥｔＯＡｃ）による精製は、標題の化合物Ｃを淡黄色液体として与えた（６．７ｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３；  ３００ＭＨｚ）  δ  ７．２０−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９−７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ９．９９  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０  （ｓ，  １Ｈ）；  ＭＳ：  ［Ｍ−１］＋  ＝  １８９。
【０３９１】
２−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメチル−フェノールＤ
工程１：２−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド
乾燥ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の化合物Ｃ（１０．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．８４ｇ、６３ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（７．４５ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物はＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブライン溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０メッシュ、石油エーテル中の１％  ＥｔＯＡｃ）による精製は、標題の化合物を固形物として与えた（７．３ｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３；  ３００ＭＨｚ）  δ  ５．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．４６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  １０．５５  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３９２】
工程２：２−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメチル−フェノールＤ
乾燥ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（４０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で、窒素雰囲気下にて、ｍ−ＣＰＢＡ（６０％、９８．２ｇ、５７１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を１６時間、加熱して還流した。反応の完了後、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０メッシュ、石油エーテル中５％  ＥｔＯＡｃ）による精製は、標題の化合物Ｄを固形物として与えた（１１．４０ｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３；  ３００ＭＨｚ）  δ  ５．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  １Ｈ；  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ７．１７−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．４７  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ［Ｍ−１］＋  ＝  ２６７。
【０３９３】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−トリフルオロメチルフェノールＥ
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物Ｄ（１５．０ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で、イミダゾール（１１．４ｇ、１６７．０ｍｍｏｌ）を加え、そして３０分後に、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２５．３ｇ、１６７．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ）、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１３．５ｇの粗生成物を得た。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の上記の粗生成物の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１．３５ｇ）を加え、得られた反応混合物を水素雰囲気下にて、室温で１時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物はセライトベッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物Ｅを固形物として得た（６．７ｇ、４１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３；  ３００ＭＨｚ）  δ  ０．１７  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９６  （ｓ，  ９Ｈ），  ６．９２−７．２０  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０３９４】
（Ｓ）−（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノールＦ
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ｅ（５．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１．９８ｇ、８５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−グリシジル−ｐ−トルエン  スルホネート（Ａ’）（３．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）（２．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、６０℃で１６時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシュ、石油エーテル中３％  ＥｔＯＡｃ）による精製は、化合物Ｆを固形物として与えた（２．１ｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３；  ３００ＭＨｚ）  δ  １．８９  （ｔ，  １Ｈ；  Ｊ＝６．３  ＭＨｚ），  ３．８６−３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８−４．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５−６．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３９５】
（Ｒ）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸１０
ベンゼン（１７ｍＬ）中の化合物Ｆ（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０℃で、水性ＫＭｎＯ４（３．３７ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（３４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、この反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濃ＨＣｌで濾液のｐＨを２に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、標題の化合物１０を固形物として得た（１．１ｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ；  ３００ＭＨｚ）  δ  ４．３１−４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５１−４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１７−５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  １３．５１  （ｓ，  １Ｈ）
【０３９６】
【化３８】
2011509296.tif 000040
（Ｒ）−（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール１１
標題の化合物は、化合物Ｅおよび（Ｓ）−グリシジル−ｐ−トルエン  スルホネートＡ’’から、化合物Ｆの調製のために使用される手順（上記）を利用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３；  ３００ＭＨｚ）  δ  １．９１  （ｔ，  ２Ｈ；  Ｊ＝６  ＭＨｚ），  ３．８３−３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０−４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−４．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５−６．９９  （ｍ，  Ｈ），  ７．１２−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３９７】
（Ｓ）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸１１
標題の化合物は、上記の化合物１０の調製のために使用される手順を利用して、化合物Ｆ’から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ；  ３００ＭＨｚ）  δ  ４．３１−４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５１−４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１７−５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  １３．５１  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３９８】
本発明のアミドの調製のための一般的方法
本発明のアミドは以下の合成方法を使用して調製することができる。
【０３９９】
【化３９】
2011509296.tif 000041
ここで、ｎ、ＣＹ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８ｆは上記に記載された通りであり、点線の結合は単結合または二重結合である。
【０４００】
適切なバイアルまたは丸底フラスコに、ＮＭＰ（０．２ｍＬ）中のアミン、アミン塩酸塩、またはアミン二塩酸塩（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液、酸（０．１３ｍｍｏｌ）の溶液、およびＮＭＰ（０．１ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍｍｏｌ）を連続的に仕込む。ＮＭＰ（０．３ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を加える。得られる混合物を室温で３０分間から１５時間攪拌する。次いで、この混合物を濾過し、クロマトグラフィーによって精製して、アミドを固形物として得る。
【０４０１】
１つの実施形態において、ＮＭＰはＤＭＦで置き換えられる。別の実施形態において、ＮＭＰはＣＨ２Ｃｌ２で置き換えられる。さらに別の実施形態において、ＮＭＰはＴＨＦで置き換えられる。
【０４０２】
１つの実施形態において、反応混合物は３０分間攪拌される。別の実施形態において、反応混合物は１５時間攪拌される。
【０４０３】
１つの実施形態において、反応は室温で実行される。別の実施形態において、反応は５０℃で実行される。
【０４０４】
１つの実施形態において、反応混合物はフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製される。別の実施形態において、反応混合物はＨＰＬＣを使用して精製される。さらに別の実施形態において、反応混合物は逆相ＨＰＬＣを使用して精製される。
【０４０５】
化合物１
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（キノリン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの調製
【０４０６】
【化４０】
2011509296.tif 000042
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、キノリン−４−イル−メタンアミン（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８２μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）を加えて溶液を希釈した。この反応物を一晩攪拌しながら放置し、次いで、濃縮して、２０〜８０％  アセトニトリル／水を使用するＨＰＬＣによる精製を試みた。単離した生成物は純度９５％未満であった。これを、３０〜６０％  アセトニトリル／水を使用して再度精製して、生成物を固形物として得た（２３ｍｇ、６４％）。ｍ／ｚ  ＝  ３７６．８  （Ｍ  ＋１）＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８９−８．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７６−８．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１６−８．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０４−８．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ４．６３  Ｈｚ），  ６．９３−６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９９−４．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９３−４．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１−４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２４  （ｄ，  ９Ｈ，  Ｊ＝  １．９４  Ｈｚ）。
【０４０７】
化合物２
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（キノリン−４−イルメチル）−アミド
【０４０８】
【化４１】
2011509296.tif 000043
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４３．７４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．４当量）、および４−ジメチルアミノピリジン（２．１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。５分間の攪拌後、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のキノリン−４−イル−メチルアミン二塩酸塩（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４当量）の溶液を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０分間にわたる、ＤＣＭ中０〜４％  ＭｅＯＨ）は、生成物を固形物として得た（２６．４ｍｇ）。ｍ／ｚ  ＝  ３５０．８  （Ｍ  ＋  １），  ｒ．ｔ．  ＝  ２．２６分．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d ８．９９  （１Ｈ，  ｔ），  ８．８６  （１Ｈ，  ｄ），  ８．２０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｔ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｔ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３４  （２Ｈ，  ｄ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ），  ５．００  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９０  （２Ｈ，  ｄ）。
【０４０９】
化合物４
６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（キノリン−４−イルメチル）−アミド
【０４１０】
【化４２】
2011509296.tif 000044
６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、無水ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．４当量）、および４−ジメチルアミノピリジン（１．９７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。５分間の攪拌後、無水ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のキノリン−４−イル−メチルアミン二塩酸塩（４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４当量）の溶液を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０分間にわたる、ＤＣＭ中０〜３％  ＭｅＯＨ）は、生成物を固形物として与えた（６．３ｍｇ）。ｍ／ｚ  ＝  ４０１．４  （Ｍ  ＋  １），  ｒ．ｔ．  ＝  ２．７６分．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d ９．００  （１Ｈ，  ｔ），  ８．８６  （１Ｈ，  ｄ），  ８．２１  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｔ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｔ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｄ），  ５．０３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９０  （２Ｈ，  ｄ）。
【０４１１】
化合物５
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド
【０４１２】
【化４３】
2011509296.tif 000045
工程１：塩化オキサリル（６９μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を、２〜３滴のＤＭＦを含むＤＣＭ（５ｍＬ）中の６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（９０．１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、０℃、窒素下にて、一度に加えた。０℃で１５分間の攪拌後、混合物を室温まで温め、９０分間攪拌した。ＴＬＣは、微量の酸が残っていることを示したので（ＴＬＣスケールでＭｅＯＨクエンチを使用）、さらなる塩化オキサリル（３５μＬ）を室温で加え、この混合物をさらに９０分間攪拌した。ＴＬＣは完全な酸塩化物の形成を示したので、この混合物を真空下で濃縮し、粗固形物を残した。この固形物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、窒素下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（１１４μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタンアミン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物は０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温まで温め、一晩攪拌した。次いで、この混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して、固形物を残した。この固形物を、さらなる精製なしで次の工程において直接的に使用した。推定量の収率＝１７８ｍｇ。
【０４１３】
工程２：メタノール（５ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中の６−クロロ−Ｎ−（１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の室温の攪拌溶液に、濃塩酸（１ｍＬ）を加えた。この混合物を５０℃に加熱し、１時間攪拌した。ＴＬＣは完全な反応を示したので、冷却させた後、この混合物を真空下で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ−注意：過度の酸との反応として、初期に気体の発生が起こる）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配させた。有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空下で除去し、粗固形物を残した。この固形物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とともに粉砕し、そして濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で洗浄して、生成物を得た（３５ｍｇ）。ｍ／ｚ  ＝  ３５４．３  （Ｍ  ＋１）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d  １３．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１−５．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９７−４．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４１４】
化合物６および７
（２Ｓ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドおよび（２Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミドの調製
【０４１５】
【化４４】
2011509296.tif 000046
２０ｍｌバイアル中で、１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタンアミン（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。反応物は５０℃で１時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）をバイアルに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（４０ｍＬ）で１回洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、茶色油状物を生じた。この油状物はメタノール（８ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌ（０．８ｍＬ、３．０ｍｏｌ）を加えた。この反応物を５０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨＰＬＣによって精製した。２つのジアステレオマー（２６ｍｇ、２０％；４８ｍｇ、４０％）を単離した。ｍ／ｚ  ＝  ３７９．７  および  ３８０．２  （Ｍ＋１）＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d １２．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１−８．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．１３  Ｈｚ），  ７．５１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２１．８０  Ｈｚ），  ７．４２−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．３１  Ｈｚ），  ６．９０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．２２  Ｈｚ），  ６．８６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  １７．７８  Ｈｚ），  ６．７７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４９  Ｈｚ），  ５．１３−５．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０−４．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４−４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｄｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０１  Ｈｚ），  １．２３  （ｄ，  ９Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．８４  Ｈｚ）．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３７  Ｈｚ），  ８．０４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．０６  Ｈｚ），  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．１５  Ｈｚ），  ７．５０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８２  Ｈｚ），  ７．３８−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．２６  Ｈｚ），  ６．９１−６．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．５２  Ｈｚ），  ５．１３−５．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７４−４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．８８  Ｈｚ），  ４．１８−４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５−１．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２２  （ｄ，  ９Ｈ，  Ｊ＝  ６．６７  Ｈｚ）．    
化合物８
７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシメチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミド
【０４１６】
【化４５】
2011509296.tif 000047
この化合物は、化合物１５について概説された方法を使用して、７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸から出発して調製する。ｍ／ｚ  ＝  ４００．５  （Ｍ  ＋  １）＋．  ＨＰＬＣ：  ９．９１６分．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １０．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ８．６２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ６．９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ６．９３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．３  Ｈｚ），  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．３７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ５．０５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．８，  ２．６  Ｈｚ），  ４．８６  （ｄ，  ２Ｈ  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  ４．４６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ２．６  Ｈｚ），．  ４．４０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ５．８  Ｈｚ），  １．２３  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４１７】
化合物９
４−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸［１−（１Ｈ−インダゾール−５イル）エチル］アミド
【０４１８】
【化４６】
2011509296.tif 000048
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（７３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６７μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタンアミン（４３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。得られた生成物はＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に再溶解し、そして２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。５０℃で一晩の攪拌後、メタノールをエバポレーションによって除去し、そして水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３．５％  ＭｅＯＨ）は、標題の化合物（２２ｍｇ、３１％）をジアステレオマーの混合物を含む固形物として与えた。ｍ／ｚ  ＝  ４０５．５  （Ｍ  ＋  １），  ｒ．ｔ．  ＝  ３．３６，  ３．４２分．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ｄ６−ＤＭＳＯ）  d １３．００  （１Ｈ，  ｓ），  １２．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５１  （１Ｈ，  ｄ），  ８．４４  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５４  -  ７．５１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０３  -  ６．８９  （６Ｈ，  ｍ），  ５．１２  -  ５．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．８７  -  ４．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４８  -  ３．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３４  -  ３．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８８  （６Ｈ，  ｄ），  １．４７  -  １．４３  （６Ｈ，  ｍ）。
【０４１９】
化合物１１
Ｎ−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド
【０４２０】
【化４７】
2011509296.tif 000049
２ｍＬバイアルに、ＮＭＰ（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタンアミン二塩酸塩（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液、（Ｒ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液、およびＮＭＰ（０．１ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９３μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を連続的に仕込んだ。得られた溶液に、ＮＭＰ（０．３ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この溶液を室温で攪拌した。３０分後、この混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ中の２０〜７５％  ＭｅＣＮ）によって精製して、アミドを固形物として得た（４４ｍｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d １２．９８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  （ａｐｐ  五重線，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９４−２．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６８−２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４３１．３  （Ｍ  ＋  １）＋。
【０４２１】
化合物１２
Ｎ−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド
【０４２２】
【化４８】
2011509296.tif 000050
２ｍＬバイアルに、ＮＭＰ（０．２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタンアミン二塩酸塩（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液、（Ｓ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液、およびＮＭＰ（０．１ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９３μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を連続的に仕込んだ。得られた溶液に、ＮＭＰ（０．３ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この溶液を室温で攪拌した。３０分後、この混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ中の２０〜７５％  ＭｅＣＮ）によって精製して、アミドを固形物として得た（４１ｍｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d １２．９９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０５  （ａｐｐ  五重線，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６−２．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６８−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４３１．２  （Ｍ  ＋  １）＋。
【０４２３】
化合物１３
（Ｒ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド
【０４２４】
【化４９】
2011509296.tif 000051
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタンアミン（６６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（６０．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５３μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで冷却し、そして真空下でメタノールを除去した。残渣の水性生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０分間にわたる、ＤＣＭ中０〜３％  ＭｅＯＨ）は、生成物を固形物として与えた（４３ｍｇ）。ｍ／ｚ  ＝  ３９１．８  （Ｍ  ＋  １），  ｒ．ｔ．  ＝  ２．９６  および  ３．０４分．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d １２．９９  （１Ｈ，  ｄ），  ８．６８  -  ８．６０  （１Ｈ，  ｍ），  ８．０４  （０．５Ｈ，  ｓ），  ７．９４  -  ７．８７  （０．５Ｈ，  ｍ），  ７．６９  （０．５Ｈ，  ｓ），  ７．５３  -  ７．１６  （５Ｈ，  ｍ），  ７．０８  -  ７．０４  （０．５Ｈ，  ｍ），  ５．１２  -  ４．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４７  -  ４．３０  （２Ｈ，  ｍ），  １．４６  -  １．４１  （３Ｈ，  ｍ）。
【０４２５】
化合物１４
（Ｓ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド
【０４２６】
【化５０】
2011509296.tif 000052
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタンアミン（６６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（６０．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５３μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで冷却し、そして真空下でメタノールを除去した。残渣の水性生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０分間にわたる、ＤＣＭ中０〜３％  ＭｅＯＨ）は、生成物を固形物として与えた（２３ｍｇ）。ｍ／ｚ  ＝  ３９２．３  （Ｍ  ＋  １），  ｒ．ｔ．  ＝  ２．９６  および  ３．０５分．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d １２．９９  （１Ｈ，  ｄ），  ８．６８  -  ８．６０  （１Ｈ，  ｍ），  ８．０４  （０．５Ｈ，  ｓ），  ７．９３  -  ７．９１  （０．５Ｈ，  ｍ），  ７．６９  （０．５Ｈ，  ｓ），  ７．５１  -  ７．１７  （５Ｈ，  ｍ），  ７．０８  -  ７．０４  （０．５Ｈ，  ｍ），  ５．１２  -  ４．９１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４７  -  ４．３１  （２Ｈ，  ｍ），  １．４６  -  １．４１  （３Ｈ，  ｍ）。
【０４２７】
化合物１５
２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシメチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミド
【０４２８】
【化５１】
2011509296.tif 000053
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（６−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メチルピバレート（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８２μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、温度を６０℃に上昇させ、この混合物を一晩加熱した。２５時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４×２０ｍＬ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、茶色油状物を得て、これをさらなる精製なしで次の工程において使用した。
【０４２９】
室温で、ナトリウム（２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）に加えた。ナトリウムの完全な溶解後、メタノール（３ｍＬ）に溶解したピバレート（推定０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、そして残渣をシリカに吸着させた。シリカ上のクロマトグラフィー（溶離液として、２０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、続いて、逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ中、２０〜８０％  ＡＣＮ）によるさらなる精製は、アミドを固形物として与えた（３６ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０７−２．８４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２７−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ６Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４５１．０  （Ｍ  ＋  １）＋。
【０４３０】
化合物１６
（Ｒ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アミドの調製
【０４３１】
【化５２】
2011509296.tif 000054
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の６−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メチルピバレート（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５１μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、メタノール（４ｍＬ）中のナトリウム（３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で１０分間の攪拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４ｍＬ）を加え、そしてメタノールをエバポレーションによって除去した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜４％  ＭｅＯＨ）は、標題の化合物を固形物として与えた（３６ｍｇ、３０％）。ｍ／ｚ  ＝  ４１２．３  （Ｍ  ＋  １），  ｒ．ｔ．  ＝  ２．８８分．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ｄ６−ＤＭＳＯ）  d６１０．６５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７７  （１Ｈ，  ｔ），  ８．６０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４０  -  ７．  １１  （３Ｈ，  ｍ），  ６．３８  （１Ｈ，  ｔ），  ５．２４  -  ５．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８６  （２Ｈ，  ｄ），  ４．６０  -  ４．５５  （２Ｈ，  ｓ）。
【０４３２】
化合物１７
（Ｒ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミド
【０４３３】
【化５３】
2011509296.tif 000055
この化合物は、（Ｒ）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（４２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とともに１６時間、縮合することによって化合物１８と同様の様式で調製され、そして半調製用ＨＰＬＣ（５５〜７５勾配）によって精製され、標題のアミドが得られた（５２ｍｇ、８９％）。ｍ／ｚ  ＝  ３８１．１  （Ｍ  ＋  １）＋．  ＨＰＬＣ：  ９．６２分．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １０．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ７．７７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．２６−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ５．１７−５．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２−４．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），  ２．８２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ）．  
化合物１８
２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミド
【０４３４】
【化５４】
2011509296.tif 000056
７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）［Ｔａｋａｄａ、Ｓｕｓｕｍｕ；Ｓａｓａｔａｎｉ，Ｔａｋａｓｈｉ；Ｃｈｏｍｅｉ，Ｎｏｂｕｏ；Ａｄａｃｈｉ，Ｍａｋｏｔｏ；Ｆｕｊｉｓｈｉｔａ，Ｔｏｓｈｉｏ；Ｅｉｇｙｏ，Ｍａｓａｍｉ；Ｍｕｒａｔａ，Ｓｈｕｎｊｉ；Ｋａｗａｓａｋｉ，Ｋａｚｕｏ；Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ，Ａｋｉｒａ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９６，３９，２８４４−２８５１］、（Ｒ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳは主としてＳＭを示す。
【０４３５】
さらに７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、さらにＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびさらにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を６０℃で１６時間攪拌した。粗生成物を半調製用ＨＰＬＣ（５５〜７５勾配）によって精製して、アミドを固形物として得た（３０ｍｇ、５０％）。ｍ／ｚ  ＝  ４２０．１  （Ｍ  ＋  １）＋．  ＨＰＬＣ：  １０．２９分．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ），  ７．８２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ７．５６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．３７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ４．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  ２．９７−２．８０  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．１９−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），１．９５−１．８５  （ｍ，  １Ｈ）．      
化合物１９
２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミド
【０４３６】
【化５５】
2011509296.tif 000057
７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６０℃で一晩加熱した。粗生成物を半調製用ＨＰＬＣ（５５〜７５勾配）によって精製して、標題のアミドを得た（４１ｍｇ、７４％）。ｍ／ｚ  ＝  ４２０．２  （Ｍ  ＋  １）＋．  ＨＰＬＣ：  １０．３１分．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ），  ７．８２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ７．５６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．３７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ４．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  ２．９７−２．８０  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．１９−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），１．９５−１．８５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４３７】
化合物２０
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）エチル）−６−メチル−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド
【０４３８】
【化５６】
2011509296.tif 000058
２ｍＬバイアルに（Ｒ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）エタンアミン二塩酸塩（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９３μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルピロリジノン（０．２ｍＬ）を仕込んだ。Ｎ−メチルピロリジノン（０．３ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この溶液を室温で攪拌した。３０分後、この混合液を濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ中２０〜７５％  ＭｅＣＮ；次に、０．１％  ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ中２０〜７５％  ＭｅＣＮ）によって精製し、ＭＰ炭酸樹脂で中和後、ガラス状物質としてアミドを得た（２９．５ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２１Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７８  （ａｐｐ  五重線，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９１−２．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２，５９−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  （ａｐｐ  五重線，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０５−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４３７．１  （Ｍ  ＋  １）＋。
【０４３９】
化合物２１
（Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸  キノリン−３−イルアミド
【０４４０】
【化５７】
2011509296.tif 000059
Ｎ−メチルピロリジノン（０．７ｍＬ）中の３−キノリンアミン（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１４）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合液に、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。２分後のアリコートでは：ＬＣＭＳはＨＯＡｔおよびＭｅエステル、および何らかのアミドの形成を示した。１．３時間後、反応物を６０℃に加熱した。２５時間後のアリコートでは：ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した−すべてのＨＯＡｔエステルは消費されていた。材料を濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ中２０〜８０％  ＡＣＮ；各４００μＬの３回の注入）によって精製して、アミドを固形物として得た（４３ｍｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d  １０．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．１，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８−７．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝    ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８−３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９−２．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２９−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−１．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ６Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４１４．１  （Ｍ  ＋  １）＋。
【０４４１】
化合物２２
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）エチル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド
【０４４２】
【化５８】
2011509296.tif 000060
２ｍＬバイアルに（Ｒ）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）エタンアミン二塩酸塩（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリジノン（２００μＬ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９３μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）、を仕込んだ。Ｎ−メチルピロリジノン（３００μＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この溶液を室温で２時間攪拌した。この混合液を濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ中２０〜７５％  ＭｅＣＮ）によって精製し、泡状物として生成物を得た（３１．０ｍｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７８  （ａｐｐ  五重線，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ａｐｐ  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９３−２．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６１−２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３−１．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４３７．４  （Ｍ  ＋  １）＋。
【０４４３】
化合物２３
２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−アミド
【０４４４】
【化５９】
2011509296.tif 000061
１−アセチル−６−アミノ−インドリン（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＰ（０．７ｍＬ）中のＨＡＴＵ（７９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１．３時間後、反応物を６０℃に加熱した。２５時間後、材料を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％  ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ中４０〜７５％  ＡＣＮ）によって精製した。画分をＭＰ炭酸樹脂（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ／ｇ）とともに一晩攪拌し、濾過し、そして濃縮して、アミドを固形泡状物として得た（４０ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d  １０．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０２−２．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８５−２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ６Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４４６．５  （Ｍ  ＋  １）＋。
【０４４５】
化合物２４
６−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシメチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミド
【０４４６】
【化６０】
2011509296.tif 000062
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の塩化オキサリル（５．６μｌ、０．０６６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１μｌ）の溶液を、（Ｓ）−６−メチル−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）に加え、この混合液を室温で攪拌した。２．７時間後、この混合液を乾燥まで濃縮し、残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に再溶解した。ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中の（６−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メチルピバレート（７．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２μＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｍｇ、０．８μｍｏｌ）の溶液を加え、この混合液を室温で攪拌した。２．５時間後、反応をメタノール（０．１ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮し、そして次の工程において直接的に使用した。
【０４４７】
メタノール（０．５ｍＬ）中の粗ピバレートの溶液を、メタノール中の４．４Ｍ  ナトリウムメトキシド（５０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で熟成した。１５分後、この混合液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）の間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ中の４０〜７５％  ＡＣＮ）によって精製して、アミドを固形物として得た（２．６ｍｇ、４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  d  ８．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９２  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＤ３ＯＨシグナルによって隠れた），  ３．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．６  Ｈ，  １Ｈ），  ３．０７−２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４８−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４６５．０  （Ｍ  ＋  １）＋．  
化合物２５
（Ｓ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド
【０４４８】
【化６１】
2011509296.tif 000063
無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を０℃に冷却した。ＤＭＦ（１滴）を加え、続いて、塩化オキサリル（２６μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、３０分間攪拌し、次いで、乾燥するまでエバポレートした。アセトニトリル（６ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチルアミン塩酸塩（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１時間攪拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（３０分間にわたる、ＤＣＭ中の０〜４％  ＭｅＯＨ）により、生成物を固形物として得た（３３ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）  １３．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６２  （１Ｈ，  ｔ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４７  −  ７．３６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２６  −  ７．１８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄ），５．１０  −  ５．０５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｔ），  ４．４１  −  ４．３８  （２Ｈ，  ｍ），  １．４５  （３Ｈ，  ｄ）．    
化合物２６
（Ｒ）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−アミド
【０４４９】
【化６２】
2011509296.tif 000064
無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を０℃に冷却した。ＤＭＦ（１滴）を加え、続いて、塩化オキサリル（２６μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、３０分間攪拌し、次いで、乾燥するまでエバポレートした。アセトニトリル（６ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチルアミン塩酸塩（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１時間攪拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（３０分間にわたる、ＤＣＭ中の０〜４％  ＭｅＯＨ）により、生成物を固形物として得た（３５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）  １３．０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３７  −  ７．３３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２３  −  ７．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｄ），  ５．０９  −  ５．０５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．９３  −  ４．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４７  −  ４．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３５  −  ４．３２  （１Ｈ，  ｍ），  １．４３  （３Ｈ，  ｄ）．    
ライブラリーの自動パラレルＬＣ−ＭＳ精製のための一般的方法
ライブラリーは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣポンプに接続されたＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡＰＩ１００質量分析装置を使用して精製した。利用したクロマトグラフィーの方法は、６ｍｌ／分の流速で、８分間にわたるアセトニトリル：水の１０〜１００％勾配であった。使用したカラムは、１０×５０ｍｍ  ＹＭＣ  Ｃ１８であり、化合物はＧｉｌｓｏｎ  ２０４フラクションコレクターを使用して収集した。
【０４５０】
上記の方法ならびに当該分野において公知である適切な試薬、出発材料、および精製方法に従って、本発明のアミドは調製されたか、または調製が可能である。
【０４５１】
本明細書に提示される合成例および生物学的な例が、本発明を例証するために提供され、かつ、いかなる方法においても、本発明の範囲を限定するものとしては解釈されない。以下の例において、すべての温度は摂氏温度である（他に示されない限り）。
【０４５２】
本発明に従って調製された化合物は、以下の表１において提示される。これらの代表的な化合物の合成は、上記に示す方法に従って実行され、化合物の活性は、カルシウム取り込みアッセイにおける阻害パーセントによって測定された。その詳細は以下に記載される。
【０４５３】
カルシウム取り込みアッセイ
ＶＲ１受容体に対する化合物の機能的活性は、ｈＶＲ１を発現するＨＥＫ２９３細胞中での細胞内カルシウムの変化を測定することによって決定された。化合物は、アゴニストによって誘導されるカルシウム流入を阻害するそれらの能力について試験された。相対レベルの［Ｃａ２＋］は、カルシウム感受性蛍光色素およびＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓを使用して、９６ウェル形式でモニターした。
【０４５４】
細胞株および培養条件
高レベルのＶＲ１を発現する細胞は、誘導性プロモーターの制御下でのＶＲ１の異種発現を伴う、ヒトケラチノサイトからの細胞株の生成によって得られた。具体的には、ヒトサイトメガロウイルス最初期（ＣＭＶ）プロモーターおよび２つのテトラサイクリンオペレーター２（ＴｅｔＯ２）部位の制御下でヒトＶＲ１を発現する細胞を、Ｔ−ＲＥｘ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して作製した。このシステムに関する詳細および方法は公開されている（Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．９，ｐｐ．１９３９−１９５０，１９９８；Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４８，ｐｐ．３４５−３６９、１９９４；Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６９，ｐｐ．７０７−７２１、１９８３）。ヒトＶＲ１はＴ−ＲＥｘ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｐｃＤＮＡ５／ＴＯベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ＃  Ｖ１０３３−２０）にサブクローニングし、これはＴ−ＲＥｘ  Ｓｙｓｔｅｍヒトケラチノサイト細胞株（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ＃  Ｒ７１０−０７）にトランスフェクトし、これから、テトラサイクリンまたはドキシサイクリンへの曝露による誘導後にＶＲ１を発現する安定な細胞株が樹立された（Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．９，ｐｐ．１９３９−１９５０、１９９８；上述の製品の購入に伴って得られる説明書）。細胞は、ＣＯ２インキュベーター中で（５％  ＣＯ２）、３７℃で、１０％  熱不活化胎仔ウシ血清、５％  ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈカタログ番号：３０−００２−ＣＩ）、５％  Ｇｌｕｔａｍａｘ（登録商標）（Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン、Ｍｅｄｉａｔｅａｃｈカタログ番号：２５−０１５−ＣＩ）、２００μｇ／ｍｌ  ハイグロマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  番号：３０−２４０−ＣＲ）、０．５μｇ／ｍｌブラスチシジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  番号４６−１１２０）を補充した、フェノールレッド（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｃａｔ  ＃：  １５−０１７−ＣＶ）とともにＤＭＥＭを含む培養培地中で維持した。
【０４５５】
アゴニスト刺激に対するＩＣ５０値の決定
アッセイ準備のために、上記のようなヒトＶＲ１を発現する細胞は、１μｇ／ｍｌ  ドキシサイクリンもまた含んだ培養培地（上記）中で、ウェルあたり５５，０００細胞で、９６ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ［ＢＤ］ポリ−Ｄ−リジンコート済み９６ウェルプレート、カタログ番号３５６６９２）にプレートした。プレートした細胞は、次にインキュベーター（５％  ＣＯ２）中に配置し、細胞がコンフルエント近くまで増殖するまで、３７℃で２０〜２６時間培養した。次いで、培地を細胞から吸引して除き、５０μＬの色素含有緩衝液（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｕｉｍ  ４  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ、カタログ番号Ｒ８１４１より）を各ウェルに加えた。次いで、細胞を暗所にて、室温で１．５〜２時間静置した。次いで、細胞プレートを、ＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＣＡ、ＵＳＡ）に配置した。ＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡの液体ハンドリングキャパシティーを使用して、試験化合物およびアゴニストをウェルに加えた。細胞のカルシウム応答を、色素シグナルの蛍光読み取りによってモニターした。生理食塩水（１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、１７ｇ／Ｌ  スクロース、１．８ｇ／Ｌ  グルコース、８．８ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、３ｍＭ  ＫＣｌ、０．６０ｍＭ  ＭｇＣｌ、１．０ｍＭ  ＣａＣｌ２；ＮａＯＨを使用してｐＨ７．４に調整；０．０３％  ＢＳＡ、実験の当日に添加）中の試験化合物、または生理食塩水中のビヒクル対照は、暗所にて、２または３０分間、室温にて、所望の最終濃度で、上述の色素緩衝液（色素溶液は、培養ウェル中で、試験化合物の最終濃度の２倍を含む生理食塩水で、１：１に希釈された）をすでに含む細胞とともにプレインキュベートした。化合物の実験ＩＣ５０は、アゴニストのＥＣ５０またはその近くの濃度のアゴニストを使用して実行した。使用した１つのアゴニストは、最終濃度が１０ｎＭのカプサイシンであり、またはカプサイシンのＥＣ５０は、実験の当日にカプサイシンの用量応答曲線（これは、実験日に依存して、２．５ｎＭから１１ｎＭまでの間の範囲のＥＣ５０値を生じる）を実行することによって決定されるかのいずれかである。別のアゴニストは、低ｐＨ溶液を介してのプロトンである（通常の生理食塩水で行われるようにＮａＯＨにより中性ｐＨに緩衝化する変わりに、上記の生理食塩水溶液プラス１０ｍＭクエン酸、ＨＣｌによりｐＨ５．７に緩衝化）。化合物は、化合物の抗力に依存して、様々な濃度範囲で試験された。化合物前処理の２分間または３０分間後、次に、前処理溶液に等しい量の処理溶液を細胞に事前に加えることによって、処理溶液を細胞に加えた。処理溶液は、アゴニストに加えて、前処理におけるのと同じ標的濃度の試験化合物からなった。カプサイシンなしにウェル中または処理溶液中の事前の溶液と希釈したときに１×最終濃度を生じるために、生理食塩水中の最終的な所望の濃度の２倍のカプサイシンを作製し、またはその代わりに、化合物は、低ｐＨ作動のために、上記に生理食塩水緩衝液に適切に希釈した。記録は、蛍光シグナル（λｅｘ＝４７０〜４９５ｎｍ、λｅｍ＝５１５〜５７５ｎｍ）を測定するために、アゴニスト添加後、少なくとも２分間���った（蛍光応答が到達し、次いで、絶対最大値から減少し、アゴニスト誘導性のシグナルが達成されるために十分な時間である）。試験した所定の濃度の試験化合物の阻害パーセント値は以下のように計算される：
【０４５６】
【数１】
2011509296.tif 000065
ここで、応答は、アゴニスト添加後に得られた最大蛍光シグナルと、アゴニスト添加前であるがアンタゴニスト添加後ベースラインで見られるシグナルレベルの間の違いとして計算される（アゴニスト添加の１０秒前に観察される、蛍光シグナルの絶対最小レベル）。ＩＣ５０値は、カーブフィッティングの見積もりによって計算した。試験した化合物濃度にわたる阻害パーセントデータは、アゴニストに対する試験化合物の用量−応答曲線を作製するために使用した。次いで、これらのデータは、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡより）を使用して、４パラメーターのシグモイド型曲線（変動勾配）式にフィットされる：ｙ＝下端＋（上端−下端）／（１−１０＾（（ｌｏｇＩＣ５０−ｘ）＊Ｈｉｌｌ勾配）、ここで、×＝ｌｏｇ（濃度）。本明細書に記載された方法または何らかのその改変に従って調製した、本発明の代表的な化合物を用いて得られた結果は、以下の表１に示される。
【０４５７】
上記に例示された化合物に加えて、種々の他の本発明のアミド化合物が、上記の手順および合成方法を使用して、または本明細書に記載した方法の日常的な改変を介して、ならびに当業者に公知である、対応する出発物質、適切な試薬、および精製方法を使用して調製されてきた。従って、調製した化合物は、それらの分析データとともに、以下の表１に列挙される
【０４５８】
【表１−１】
2011509296.tif 000066
【０４５９】
【表１−２】
2011509296.tif 000067
【０４６０】
【表１−３】
2011509296.tif 000068
【０４６１】
【表１−４】
2011509296.tif 000069
‡  阻害は１μＭにおいて５４％である。より高い濃度は試験していない。
＊異性体は当業者に公知である手段を使用して精製し、単離された異性体の立体化学は任意に割り当てており、確認していない。
【０４６２】
カプサイシン刺激に対するｐＡ２値の決定
カプサイシンアゴニストの用量−応答に対するｐＡ２値は、高レベルのヒトＶＲ１を発現する細胞を用いるＣａ２＋イメージングアッセイを使用して決定される（ｐＡ２決定の背後にある理論の説明については、Ａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｉｍｅｒ：Ｔｈｅｏｒｙ、Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  第２版、Ｔｅｒｒｙ  Ｐ．Ｋｅｎａｋｉｎ編、１０２〜１０８頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６を参照のこと）。
【０４６３】
細胞調製、試験化合物の添加、およびカプサイシン添加は、すべて、ＩＣ５０決定のために上述のように実施されるが、しかし、１つの濃度のアゴニストに対する試験化合物の用量範囲が実行される代わりに、ビヒクルおよび数通りの試験化合物の濃度に対してカプサイシンの用量範囲が実行される。試験化合物の添加後、カプサイシンプラス生理食塩水中の適切な濃度のアンタゴニストが、様々な濃度で加えられ、１７ｐＭ〜３μＭの最終カプサイシンの範囲を網羅する最終濃度が達成され、これは、上記のアゴニストのプレインキュベーション工程からウェル中にすでに存在している、アゴニストまたはビヒクル対照の同じ最終濃度である。蛍光シグナルの変化（λｅｘ＝４７０〜４９５ｎｍ、λｅｍ＝５１５〜５７５ｎｍ）は、アゴニスト添加前およびアゴニスト添加後少なくとも２分間の間（蛍光応答が到達し、次いで、絶対最大値から減少し、アゴニスト誘導性のシグナルが達成されるために十分な時間）の実験を通してモニターされる。各ウェルについて、最終相対蛍光単位（ＲＦＵ）は、アゴニスト添加後の実験において得られた最大蛍光シグナルと、アゴニスト添加前であるがアンタゴニスト添加後ベースラインで見られるシグナルレベルの間の違いとして計算される（アゴニスト添加の１０秒前に観察される、蛍光シグナルの絶対最小レベル）。これらの最終ＲＦＵレベルは対応するカプサイシン濃度に対してプロットされ、試験したカプサイシン用量範囲にわたる用量応答曲線が得られる；１つの用量応答曲線は、試験したアンタゴニストの各濃度についてであり、１つは、いかなるアンタゴニストもないカプサイシン用量−応答についてである（ビヒクル対照）。データは、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（バージョン４、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）の４パラメーターのシグモイド型曲線フィット関数を利用して、理想曲線にフィットされ、そこからＥＣ５０値を得る。次いで、試験したアンタゴニストの各濃度について、アンタゴニストなしでのカプサイシンの用量−応答曲線のＥＣ５０値（ビヒクル対照）によって除算した、所定の濃度のアンタゴニストの存在下でのカプサイシンの用量−応答曲線のＥＣ５０値の比率として、用量比率（ＤＲ）が計算される。各アンタゴニストについて、少なくとも３通りの濃度が試験される。次いで、用量比率の値が、ｌｏｇ［ＤＲ−１］に対してプロットされた標準Ｓｃｈｉｌｄプロット−ｌｏｇ［アンタゴニスト濃度］を作成するために使用される。理論的な背景および方法については上記のＫｅｎａｋｉｎ文献を参照のこと。次いで、直線回帰カーブフィットが、これらのプロットされた点の上で実施される。直線回帰がＲ２値≧０．８を提供し、かつ１よりも大きなＤＲ値を提供する、試験したアンタゴニストの少なくとも２通りの濃度が存在する場合、ｐＡ２値が計算され、（ＤＲ−１）＞０となるような試験したアンタゴニストの最低濃度について、ｐＡ２＝Ｌｏｇ（ＤＲ−１）−Ｌｏｇ［アンタゴニスト］と報告される。これらの条件が満たされない場合には、アンタゴニストは、上記の条件が満たされるまで、異なるアンタゴニスト濃度を使用して、ｐＡ２アッセイを再実行される。
【０４６４】
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）における半減期
本発明の例示的な化合物が試験され（１μＭ）、そして９６ウェル深型ウェルプレート上で、３７℃で、１００ｍＭ  リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬ  ＨＬＭ（ＨＬ１０１）とともにインキュベートされる。この反応混合液は２つの群、非Ｐ４５０群とＰ４５０群に分けられる。ＮＡＤＰＨは、Ｐ４５０群の反応混合液のみに加えられる。Ｐ４５０群のサンプルのアリコートは、０分、１０分、３０分、および６０分の時点で収集され、ここで、０分の時点は、ＮＡＤＰＨがＰ４５０群の反応混合液に加えられた時点を示す。非Ｐ４５０群のサンプルのアリコートは、−１０分および６５分の時点で収集される。収集されたアリコートは、内部標準を含むアセトニトリル溶液で抽出される。沈殿したタンパク質は遠心分離で沈殿される（２０００ｒｐｍ、１５分間）。上清中の化合物濃度はＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムによって測定される。半減期の値（Ｔ１／２）は、化合物／内部標準対時間の、ピーク面積比率の自然対数をプロットすることによって得られる。これらの点全体を通して最良にフィットする線の傾きは、代謝の速度（ｋ）を生じる。これは、式：半減期＝ｌｎ２／ｋを使用して、半減期の値に変換される。
【０４６５】
ラットにおける静脈内および経口投与後の化合物の薬物動態学的評価
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、実験開始の少なくとも２４時間前に馴化させる。馴化時間の間、すべての動物は食餌および水を自由に摂取する。しかし、食餌は、実験開始の少なくとも１２時間前に動物のケージから撤去されるが、水は撤去されない。実験の最初の３０分間の間、動物は自由に水を摂取する。少なくとも各３匹の動物が、静脈内および経口の投薬のために試験される。静脈内製剤のために、化合物は、水中（ｗ／ｖ）、３％  ジメチルスルホキシド、４０％  ＰＥＧ  ４００、および残りの割合である４０％  カプチソールの混合液中に溶解される（０．２５〜１ｍｇ／ｍＬ）。経口製剤のために、本発明の化合物は、水中（ｗ／ｖ）５％の１０％  Ｔｗｅｅｎ８０、および水中（ｗ／ｖ）９５％の０．５％  メチルセルロースの混合液中に溶解される（２ｍｇ／ｍＬ）。動物は、投薬前に秤量する。決定した体重は、各動物の用量を計算するために使用される。
【０４６６】
静脈内投薬のために：用量（ｍＬ／ｋｇ）＝１ｍｇ／ｋｇ／製剤濃度（ｍｇ／ｍＬ）。
【０４６７】
製剤濃度が０．５ｍＬ／ｍＬ未満である場合において、用量は２ｍＬ／ｋｇである。ＰＯラットは、典型的には、５ｍｇ／ｋｇの用量レベルを達成するために、２．５ｍＬ／ｋｇの経口胃管栄養法を通して投薬される。ＩＶ投薬のために、投薬の２分後、５分後、１５分後、３０分後、６０分後、１２０分後、１８０分後、３００分後、４８０分後、および１４４０分後に、頸静脈カテーテルを介して、血液試料が収集される（事前にヘパリン化されたシリンジを使用する）。ＰＯ投薬のために、投薬の５分後、１５分後、３０分後、６０分後、１２０分後、１８０分後、３００分後、４８０分後、および１４４０分後に、頸静脈カテーテルを介して、血液試料が収集される（事前にヘパリン化されたシリンジを使用する）。約２５０μＬの血液が、動物からの各時点で得られる。脱水を予防するために、等量の０．９％通常生理食塩水を置き換える。全血サンプルは、遠心分離するまで、氷上に維持される。次いで、血液サンプルは、１４，０００ｒｐｍ、１０分間、４℃で遠心分離され、上部の血漿層を清澄なバイアルに移し、−８０℃で保存する。次いで、得られた血漿サンプルは、液体クロマトグラフィー−タンデム型質量分析装置によって分析される。血漿サンプルおよび投薬溶液の測定後、血漿濃度−時間曲線がプロットされる。血漿曝露は、無限時間まで外挿した濃度−時間曲線の下の面積として計算される（ＡＵＣｉｎｆ）。ＡＵＣｉｎｆは平均され、個々の動物についての経口バイオアベイラビリティー（％Ｆ）は、以下のように計算される：
ＡＵＣｉｎｆ（ＩＶ、平均）／ＡＵＣｉｎｆ（ＰＯ）、これらのそれぞれの用量レベルに標準化。
【０４６８】
％Ｆは、すべての経口投与された動物の平均％Ｆとして報告される。
【実施例】
【０４６９】
実施例１
カルシウムイメージングアッセイ
ＶＲ１タンパク質は、神経細胞の膜脱分極および細胞内カルシウムレベルの上昇を生じるあらゆるナトリウムイオンについて、約１０個のカルシウムイオンを交換する、熱依存性カチオンチャネルである。それゆえに、ＶＲ１受容体における化合物の機能的活性は、後根神経節などのニューロンにおける細胞内カルシウムレベルの変化を測定することによって決定されてもよい。
【０４７０】
ＤＲＧニューロンは、ＰＤＬコートした９６ウェル黒色壁プレート上で、５％  Ｐｅｎｓｔｒｅｐ、５％  Ｇｌｕｔａｍａｘ、２００μｇ／ｍｌ  ハイグロマイシン、５μｇ／ｍｌ  ブラスチシド、および１０％  熱不活化ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地の存在下で増殖される。アッセイの前に、細胞に、３７℃で４０分間、生理食塩水溶液中の５μｇ／ｍｌ  Ｆｕｒａ２をロードさせる。次いで、細胞を生理食塩水で洗浄し、実験の開始前に色素を除去する。
【０４７１】
プレートしたニューロンを、Ｎｉｋｏｎ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ＴＥ３００顕微鏡のステージ上のチャンバーに移した。そこからニューロンは、実験の開始前の約１０分間の間、安定な蛍光を達成される。このアッセイは、前治療フェーズ、続いて治療フェーズの２つの段階からなる。最初に、試験化合物の溶液が、約１分間、マルチバルブ灌流システムから、細胞に加えられる（前処理）。その直後に、カプサイシン（２５０ｎＭ）が、２０秒から６０秒の間の特定の時間、試験化合物の存在下で加えられる（処理）。
【０４７２】
Ｆｕｒａ２は３４０および３８０ｎＭで励起され、相対的なカルシウムイオン濃度を示す。波長測定の変化が、実験の過程を通して行われる。蛍光比率は、３４０ｎＭにおいて測定された蛍光を、３８０ｎＭにおいて測定された蛍光で減算することによって計算される。データは、Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ  ＩｍａｇｉｎｇのＳｌｉｄｅｂｏｏｋソフトウェアを使用して収集される。カプサイシン誘導性カルシウム流入を７５％より多く阻害するすべての化合物が陽性であると見なされる。
【０４７３】
実施例２
カルシウムイメージングアッセイを使用する、インビトロ効力の決定のためのＶＲ１アンタゴニストの高スループット分析
試験化合物の存在下および非存在下でのカプサイシン応答の阻害は、表１において提示されたデータに関して本明細書中上記に記載されたカルシウム取り込みアッセイのための方法を使用して、測定および評価された。このような応答の減少は、試験化合物の非存在下においては観察されない。
【０４７４】
実施例３
全細胞パッチクランプ電気生理学
後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンは、新生仔ラットまたは成体ラットのいずれかから回収し、ポリ−Ｄ−リジンコートしたスライドガラスにプレートする。プレートしたニューロンをチャンバーに移し、コンピューター制御されたセレノイドバルブベースの灌流システムを使用して、薬物溶液が細胞に加えられることを可能にする。細胞は標準ＤＩＣ光学を使用して可視化する。細胞は、微細に引っ張るガラス電極を使用してパッチを形成する。電位クランプ電気生理学実験は、ｐＣＬＡＭＰ８ソフトウェアによって制御される、増幅されたＡｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐを使用して実行される。
【０４７５】
細胞は、全細胞電位クランプに配置し、ギャップのない記録モードで膜電流をモニターしながら、−８０ｍＶの電圧で保持される。対照として、５００ｎＭ  カプサイシンを３０秒間加える。種々の濃度の試験化合物が、カプサイシン適用前の１分間または３０秒間の間細胞に加えられる。対照実験と薬物陽性カプサイシン実験の間の違いが、各試験化合物の効力を決定するために使用される。カプサイシン誘導性電流を５０％より大きく阻害するすべての化合物を陽性であると見なされる。
【０４７６】
本明細書において引用されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各々の個々の刊行物または特許出願が、具体的かつ個別に参照により本明細書に援用されることが示されるように、参照により本明細書に援用される。
【０４７７】
前述の本発明は、理解の明確化の目的のために、例証および実例によっていくぶん詳細に記載されてきたが、添付の特許請求の範囲の技術思想および範囲から逸脱することなく、特定の変更および改変がなされ得ることは、本発明の教示に鑑みて、当業者には容易に明らかである。添付の特許請求の範囲に含まれるこのようなすべての改変は、本発明に含まれることが意図される。
【０４７８】
一般的に、本願発明において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的命名法の生成のための、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  ＩｎｔｉｔｕｔｅのコンピュータシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づいている。本明細書に示された化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）／ＤＲＡＷバージョン２．５を使用して準備された。その中の構造における炭素原子、酸素原子、または窒素原子上に出現する任意の明示されていない価数は、水素原子の存在を示す。構造中にキラル中心が存在するが、そのキラル中心について特定の立体化学が示されていない場合、キラル構造に関連する両方のエナンチオマーがその構造によって含まれる。
【０４７９】
本願において与えられる化合物の化学名は、Ｏｐｅｎ  Ｅｙｅ  ＳｏｆｔｗａｒｅのＬｅｘｉｃｈｅｍ命名ツール、Ｓｙｍｙｘ  Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ  ＳｏｆｔｗａｒｅのＲｅａｃｔｉｏｎ  Ｐｌａｎｎｅｒ、またはＭＤＬのＩＳＩＳ  Ｄｒａｗ  Ａｕｔｏｎｏｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅツールを使用して生成し、検証していない。好ましくは、矛盾がある場合には、描写された構造が優先する。
【国際調査報告】
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