(57)【要約】  本発明は、アミノ末端基を含有する式を有するピペリジニル系レニン阻害化合物、ならびに心血管イベントおよび腎不全の治療におけるこれらの使用に関する。2011505388.tif 000026
2011505388.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011505388.tif 000023
を有する化合物または薬学的に許容されるこの塩
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、アリール環、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員ヘテロアリール環、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含有する縮合９員もしくは１０員ヘテロアリール環系であり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であり、または
１）ハロゲン、
２）Ｏ−Ｃ１−５アルキレン−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、
３）Ｃ１−５アルキレン−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、
４）Ｃ１−５アルキレン−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、
５）Ｃ１−５アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキルおよび
６）オキソ
から独立して選択される基で一置換、二置換、三置換もしくは四置換されており；
Ｒ３は、アリール環、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員ヘテロアリール環、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含有する縮合９員もしくは１０員ヘテロアリール環系、またはＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、前記アリール環、ヘテロアリール環またはＣ３−８シクロアルキルは、非置換であり、または
１）ハロゲン、
２）Ｃ１−５アルコキシ、
３）ＣＦ３、
４）ＮＨ２、
５）Ｏ−（Ｃ１−５アルキレン）−アリール、
６）Ｃ１−５アルキルおよび
７）オキソ
から独立して選択される基で一置換、二置換、三置換もしくは四置換されており、
Ｒ４は、
水素、
Ｃ１−５アルキル、
Ｃ１−５アルキレン−アリール、
Ｃ１−５アルキレン−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
Ｃ１−５アルキレンＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、
Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよび
Ｃ１−５アルキレン−ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、アリールは、非置換であり、またはハロゲンで一置換もしくは二置換されており、アルキルは、非置換であり、またはＯＨで一置換もしくは二置換されており、ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員不飽和環である。］。
【請求項２】
Ｒ１がシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項３】
Ｒ２が、非置換であり、または
１）Ｃｌ、
２）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
３）（ＣＨ２）２−３ＯＣＨ３、
４）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３および
５）オキソ
から独立して選択される基で一置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニル、ピリジン、ピリミジンまたはインドールである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項４】
Ｒ３が、非置換であり、または
１）Ｃｌ、
２）Ｆ、
３）Ｃ１−４アルコキシ、
４）ＣＦ３、
５）ＮＨ２、
６）ＯＣＨ２フェニル、
７）Ｃ１−４アルキルおよび
８）オキソ
から独立して選択される基で一置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニル、ピリジニル、チアゾール、イミダゾールまたはベンゾオキサゾールである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項５】
Ｒ４が、
水素、
Ｃ１−５アルキル、
ＣＨ２フルオロフェニル、
（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨおよび
ＣＨ２トリアゾール
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項６】
ジアステレオマー構造
【化２】
2011505388.tif 000024
を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項７】
エナンチオマー構造
【化３】
2011505388.tif 000025
を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項８】
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−ピリジン−３−イルピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−ピリジン−４−イルピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−アミノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（２−チエニル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）Ｎ−シクロプロピル４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−｛［１，３−ビス（３−メトキシプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）−１−オキシドピリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（５−｛［アセチル（メチル）アミノ］メチル｝−２−クロロベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）−１−オキシドピリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（１−ブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ブトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート、
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ブトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、および
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピペリジン−３−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩の有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
高血圧、欝血性心不全、肺高血圧、腎機能障害、腎虚血、腎不全、腎線維症、心機能障害、心肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛、糖尿病に起因する合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害、緑内障、眼圧亢進、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓の術後合併症、勃起不全、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤による治療の合併症に関連する疾患、ならびにレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られている他の疾患を治療または予防する医薬品の製造のための、請求項１に記載の化合物または請求項９に記載の組成物の使用。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物の薬学有効量を患者に投与することを含む、高血圧、欝血性心不全、肺高血圧、腎機能障害、腎虚血、腎不全、腎線維症、心機能障害、心肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛、糖尿病に起因する合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害、緑内障、眼圧亢進、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓の術後合併症、勃起不全、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤による治療の合併症に関連する疾患、ならびにレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られている他の疾患を治療または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
請求にかかる発明は、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，ＩｎｃとＡｃｔｅｌｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．との間の共同研究契約の範囲内で進められた活動の結果としてなされた。本契約は２００３年１２月４日に発効された。本発明の分野を以下に記載する。
【０００２】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規レニン阻害剤に関する。本発明はまた、本化合物を調製する方法、１種または複数の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物、特に心血管イベントおよび腎機能障害におけるレニン阻害剤としてのこれらの使用を含む関連態様に関する。
【背景技術】
【０００３】
レニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）において、生物学的に活性なアンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）は２段階機序により生成される。高度に特異的な酵素であるレニンは、アンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンＩ（Ａｎｇ  Ｉ）に開裂させ、次いで、ＡｎｇＩは、特異性が小さいアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によりＡｎｇＩＩにさらに処理される。ＡｎｇＩＩは、ＡＴ１およびＡＴ２と称される少なくとも２種の受容体サブタイプに作用することが知られている。ＡＴ１はＡｎｇＩＩの既知の機能の大部分を伝達すると考えられている一方、ＡＴ２の役割は依然として不明である。
【０００４】
ＲＡＳの調節は、心血管疾患治療における主要な進歩を表している。ＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断剤は、高血圧の治療に承認されている（Ｗａｅｂｅｒ  Ｂ．ら、「Ｔｈｅ  ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」、Ｂｉｒｋｅｎｈａｇｅｒ  Ｗ．Ｈ．、Ｒｅｉｄ  Ｊ．Ｌ．（編）：Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ、１９８６、４８９−５１９頁；Ｗｅｂｅｒ  Ｍ．Ａ．、Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９９２、５、２４７頁）。さらに、ＡＣＥ阻害剤は、腎臓保護（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  Ｍ．Ｅ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９４、４５、４０３頁；Ｂｒｅｙｅｒ  Ｊ．Ａ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９４、４５、１５６頁）に使用され、欝血性心不全（Ｖａｕｇｈａｎ  Ｄ．Ｅ．ら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．、１９９４、２８、１５９頁；Ｆｏｕａｄ−Ｔａｒａｚｉ  Ｆ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ、１９８８、８４（増補３Ａ）、８３頁）および心筋梗塞（Ｐｆｅｆｆｅｒ  Ｍ．Ａ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９２、３２７、６６９頁）の予防に使用される。
【０００５】
レニン阻害剤を開発する根拠は、レニンの特異性である（Ｋｌｅｉｎｅｒｔ  Ｈ．Ｄ．、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ、１９９５、９、６４５頁）。レニンについて公知の唯一の基質はアンジオテンシノーゲンであり、アンジオテンシノーゲンは（生理学的条件下で）レニンによってのみ処理され得る。これに対し、ＡＣＥはＡｎｇＩの他にブラジキニンを開裂させることもでき、セリンプロテアーゼであるキマーゼにより迂回され得る（Ｈｕｓａｉｎ  Ａ．、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９９３、１１、１１５５頁）。したがって、患者において、ＡＣＥを阻害することによりブラジキニンが蓄積し、咳（５−２０％）および潜在的に重篤な血管神経性浮腫（０．１−０．２％）が惹起される（Ｉｓｒａｉｌｉ  Ｚ．Ｈ．ら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９２、１１７、２３４頁）。キマーゼはＡＣＥ阻害剤によっては阻害されない。したがって、ＡＣＥ阻害剤により治療された患者においてはＡｎｇＩＩの形成が依然として考えられる。一方、（例えば、ロサルタンによって）ＡＴ１受容体を遮断することにより、他のＡＴ受容体サブタイプ（例えば、ＡＴ２）が、ＡＴ１受容体の遮断により濃度が顕著に増大したＡｎｇＩＩに過剰に曝露される。要約すると、レニン阻害剤は、ＲＡＳの遮断および安全性の面における効力に関して、ＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断剤とは異なる薬学的プロファイルを示すことが予期される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｗａｅｂｅｒ  Ｂ．ら、「Ｔｈｅ  ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」、Ｂｉｒｋｅｎｈａｇｅｒ  Ｗ．Ｈ．、Ｒｅｉｄ  Ｊ．Ｌ．（編）：Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ、１９８６、４８９−５１９頁
【非特許文献２】Ｗｅｂｅｒ  Ｍ．Ａ．、Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９９２、５、２４７頁
【非特許文献３】Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  Ｍ．Ｅ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９４、４５、４０３頁
【非特許文献４】Ｂｒｅｙｅｒ  Ｊ．Ａ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９４、４５、１５６頁
【非特許文献５】Ｖａｕｇｈａｎ  Ｄ．Ｅ．ら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．、１９９４、２８、１５９頁
【非特許文献６】Ｆｏｕａｄ−Ｔａｒａｚｉ  Ｆ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ、１９８８、８４（増補３Ａ）、８３頁
【非特許文献７】Ｐｆｅｆｆｅｒ  Ｍ．Ａ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９２、３２７、６６９頁
【非特許文献８】Ｋｌｅｉｎｅｒｔ  Ｈ．Ｄ．、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ、１９９５、９、６４５頁
【非特許文献９】Ｈｕｓａｉｎ  Ａ．、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９９３、１１、１１５５頁
【非特許文献１０】Ｉｓｒａｉｌｉ  Ｚ．Ｈ．ら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９２、１１７、２３４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、非ペプチド性低分子量のレニン阻害剤の同定に関する。組織のレニン−キマーゼ系を活性化し、局所的機能、例えば腎臓、心臓および血管のリモデリング、アテローム性動脈硬化症、ならびにおそらく再狭窄を病態生理学的に変化させることができる、血圧調節を越えた適応症に活性である、長い作用持続時間の経口的に活性なレニン阻害剤を記載する。したがって、本発明は、これらの非ペプチドレニン阻害剤を記載する。
【０００８】
本発明に記載の化合物は、レニン阻害剤の新規構造クラスを表す。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、ある種の化合物およびレニン系に関連することが知られている病態の治療を含む、レニン酵素の阻害におけるこれらの使用を対象とする。本発明は、式Ｉの化合物を含む：
本発明は、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2011505388.tif 000003
の化合物または薬学的に許容されるこれらの塩
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、アリール環、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員ヘテロアリール環、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含有する縮合９員もしくは１０員ヘテロアリール環系であり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であり、または
１）ハロゲン、
２）Ｏ−Ｃ１−５アルキレン−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、
３）Ｃ１−５アルキレン−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、
４）Ｃ１−５アルキレン−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、
５）Ｃ１−５アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキルおよび
６）オキソ
から独立して選択される基で一置換、二置換、三置換もしくは四置換されており；
Ｒ３は、アリール環、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員ヘテロアリール環、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含有する縮合９員もしくは１０員ヘテロアリール環系、またはＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、前記アリール環、ヘテロアリール環またはＣ３−８シクロアルキルは、非置換であり、または
１）ハロゲン、
２）Ｃ１−５アルコキシ、
３）ＣＦ３、
４）ＮＨ２、
５）Ｏ−（Ｃ１−５アルキレン）−アリール、
６）Ｃ１−５アルキル、
７）オキソ
から独立して選択される基で一置換、二置換、三置換もしくは四置換されており、
Ｒ４は、
水素、
Ｃ１−５アルキル、
Ｃ１−５アルキレン−アリール、
Ｃ１−５アルキレン−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
Ｃ１−５アルキレンＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、
Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよび
Ｃ１−５アルキレン−ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、アリールは、非置換であり、またはハロゲンで一置換もしくは二置換されており、アルキルは、非置換であり、またはＯＨで一置換もしくは二置換されており、ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員不飽和環である。］に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
式Ｉの化合物の一実施形態において、
Ｒ１は、シクロプロピルであり、全ての他の可変部は上記定義の通りである。
【００１２】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、
Ｒ２は、非置換であり、または
１）Ｃｌ、
２）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
３）（ＣＨ２）２−３ＯＣＨ３、
４）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３および
５）オキソ
から独立して選択される基で一置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニル、ピリジン、ピリミジンまたはインドールであり；
全ての他の可変部は上記定義の通りである。
【００１３】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、
Ｒ３は、非置換であり、または
１）Ｃｌ、
２）Ｆ、
３）Ｃ１−４アルコキシ、
４）ＣＦ３、
５）ＮＨ２、
６）ＯＣＨ２フェニル、
７）Ｃ１−４アルキル、
８）オキソ
から独立して選択される基で一置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニル、ピリジニル、チアゾール、イミダゾールまたはベンゾオキサゾールであり；
全ての他の可変部は上記定義の通りである。
【００１４】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、
Ｒ４は、
水素、
Ｃ１−５アルキル、
ＣＨ２フルオロフェニル、
（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨおよび
ＣＨ２トリアゾール
からなる群から選択され；
全ての他の可変部は上記定義の通りである。
【００１５】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、化合物は、以下の構造：
【００１６】
【化２】
2011505388.tif 000004
を有するジアステレオマーである。
【００１７】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、化合物は、以下の構造：
【００１８】
【化３】
2011505388.tif 000005
を有するエナンチオマーである。
【００１９】
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるこれらの塩の具体例は、以下の列記のものを含む：
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−ピリジン−３−イルピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−ピリジン−４−イルピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−アミノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（２−チエニル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−｛［１，３−ビス（３−メトキシプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）−１−オキシドピリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（５−｛［アセチル（メチル）アミノ］メチル｝−２−クロロベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキサミド、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）−１−オキシドピリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（１−ブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ブトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート、
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ブトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、および
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピペリジン−３−カルボキサミド。
【００２０】
上記式Ｉの化合物および薬学的に許容されるこれらの塩は、レニン阻害剤である。本化合物は、レニンを阻害し、高血圧などの病態を治療するのに有用である。式（Ｉ）の化合物に対するあらゆる表記はまた、このような化合物の光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ体、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、メソ体および互変異性体、ならびに塩（特に薬学的に許容される塩）および溶媒和物（水和物を含む。）、ならびに形態学的形態を必要に応じて便宜的に意味すると解されるべきである。本発明は、これら全ての形態を包含する。混合物は、自体公知の手段、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または結晶化において分離される。本発明の化合物は、キラル中心を有することができ、例えば１個のキラル中心（２種の立体異性体（Ｒ）および（Ｓ）を提供する。）または２個のキラル中心（最大４種の立体異性体（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）を提供する。）を有することができる。本発明は、これらの光学異性体およびこれらの混合物全てを含む。特に記載のない限り、１種の異性体に対する表記は考えられる異性体のいずれにも当てはまる。異性体組成が明示されていない場合は、考えられる全ての異性体が含まれる。
【００２１】
式Ｉに定義の化合物の互変異性体も、本発明の範囲内に含まれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト体）を含む化合物は、互変異性に供してヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール体）を形成させることができる。ケト体およびエノール体は、両方とも本発明の範囲内に含まれる。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物がＺ体およびＥ体で生じ得、この化合物の全ての異性形態が本発明に含まれる。本発明の化合物は、１個または複数の部位、例えば酸素（ヒドロキシル縮合）、硫黄（スルフィドリル縮合）および／または窒素を介してニトロソ化された式（Ｉ）のニトロソ化化合物をも含む。本発明のニトロソ化化合物は、当業者に公知の慣用の方法を使用して調製することができる。例えば、化合物をニトロソ化する公知の方法は、米国特許第５，３８０，７５８号明細書、米国特許第５，７０３，０７３号明細書、米国特許第５，９９４，２９４号明細書、米国特許第６，２４２，４３２号明細書および米国特許第６，２１８，４１７号明細書；国際公開第９８／１９６７２号パンフレットおよびＯａｅら、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．、１５（３）：１６５−１９８頁（１９８３）に記載されている。
【００２２】
塩は、好ましくは式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩である。表現「薬学的に許容される塩」は、生物体に毒性を示さない無機酸もしくは有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、亜リン酸、亜硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、マンデル酸、桂皮酸、パモ酸、ステアリン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸などとの塩、または式（Ｉ）の化合物が酸性である場合、無機塩基、例えばアルカリもしくはアルカリ土類塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどとの塩を包含する。薬学的に許容される塩の他の例については、特に「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７頁を参照することができる。
【００２３】
本発明はまた、プロドラッグとして作用する式（Ｉ）の化合物の誘導体を含む。これらのプロドラッグは、患者への投与に続き、通常の代謝プロセスにより体内で式Ｉの化合物に変換される。このようなプロドラッグは、式Ｉの化合物の薬物吸収を改善するためのバイオアベイラビリティの向上（以下の表４を参照のこと。）、組織特異性および／または細胞送達を示すプロドラッグを含む。このようなプロドラッグの作用は、物理化学的特性、例えば親油性、分子量、電荷および薬物の浸透特性を決定する他の物理化学的特性の改変から得ることができる。
【００２４】
式Ｉにおいて上記および下記に使用の一般用語は、好ましくは、本開示内で、特に記載のない限り以下の意味を有する。複数の形態が化合物、塩、医薬組成物、疾患などについて使用される場合、この形態は単一の化合物、塩などをも意味するものとする。
【００２５】
用語「アルキル」は、単独で、または他の基との組合せにおいて、特に記載のない限り、１個から６個の炭素原子を有する飽和の直鎖および分枝鎖基（「Ｃ１−６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」により表すことができる。）を意味する。意図される意味がこれ以外の場合、例えば、炭素原子数が１個から４個の炭素原子の範囲内である場合、この意味は、「Ｃ１−４アルキル」または「Ｃ１−Ｃ４アルキル」のような様式で表される。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルである。メチル、エチルおよびイソプロピル基が好ましい。化合物の構造表現は、末端メチル基を「−ＣＨ３」、「Ｍｅ」または
【００２６】
【化４】
2011505388.tif 000006
として示すことができ、すなわち、これらは等価の意味を有する。
【００２７】
用語「アルケニル」は、単独で、または他の基との組合せにおいて、特に記載のない限り、２個から６個の炭素原子を有する不飽和（すなわち、少なくとも１個の二重結合を有する。）の直鎖および分枝鎖基（「Ｃ２−６アルケニル」または「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」により表すことができる。）を意味する。意図される意味がこれ以外の場合、例えば、炭素原子数が２個から４個の炭素原子の範囲内である場合、この意味は、「Ｃ２−４アルケニル」または「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」のような様式で表される。
【００２８】
用語「アルコキシ」は、単独で、または他の基との組合せにおいて、Ｒ−Ｏ−基（式中、Ｒはアルキル基である。）を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００２９】
用語「ヒドロキシ−アルキル」は、単独で、または他の基との組合せにおいて、ＨＯ−Ｒ−基（式中、Ｒはアルキル基である。）を意味する。ヒドロキシ−アルキル基の例は、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−およびＣＨ３ＯＨ（ＯＨ）−である。
【００３０】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、好ましくはフッ素、塩素または臭素を意味し、特にフッ素または塩素を意味する。
【００３１】
用語「シクロアルキル」は、単独で、または他の基との組合せにおいて、特に記載のない限り、３個から８個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを意味する。この飽和環式炭化水素環系は、「Ｃ３−８シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」により表すことができる）。意図される意味がこれ以外の場合、例えば、炭素原子数が３個から６個の炭素原子の範囲内である場合、この意味は、「Ｃ３−６シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」のような様式で表される。
【００３２】
用語「アリール」は、単独で、または組合せにおいて、フェニル、ナフチルまたはインダニル基に関し、好ましくはフェニル基に関する。略語「Ｐｈ」はフェニルを表す。
【００３３】
用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは組合せにおいて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族環を意味し、芳香族環は、例えば、１個の窒素原子を含有する５員環（ピロール）、１個の酸素を含有する５員環（ピラン）または１個の硫黄原子を含有する５員環（チオフェン）、１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５員環（チアゾール）、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する５員環（オキサゾールまたはイソオキサゾール）、２個の窒素原子を含有する５員環（イミダゾールまたはピラゾール）、３個の窒素原子を含有する５員芳香族環、１個の酸素原子、１個の窒素原子または１個の硫黄原子を含有する５員芳香族環、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環、１個の窒素原子を含有する６員環（ピリジン）または１個の酸素原子を含有する６員環（フラン）、２個の窒素原子を含有する６員環（ピラジン、ピリミジンまたはピリダジン）、３個の窒素原子を含有する６員環（トリアジン）、テトラゾリル環；チアジニル環；またはクマリニルである。このような環系の例は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、イミダゾリル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、およびイソオキサゾリルである。
【００３４】
用語「縮合ヘテロアリール」は、単独で、または組合せにおいて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含有し、ベンゼン環に縮合している９員もしくは１０員芳香族環系、例えば、１個から３個の窒素原子を含有するベンゾ縮合６員芳香族環、ならびに１個の酸素、１個の窒素または１個の硫黄原子を含有するベンゾ縮合５員芳香族環を意味する。このような環系の例は、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルおよびキノキサリニルである。
【００３５】
本発明はまた、薬学的に許容される担体および式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこれらの結晶形態もしくは水和物を含む医薬配合物を包含する。好ましい実施形態は、第２の薬剤をさらに含む、式Ｉの化合物の医薬組成物である。
【００３６】
略語リスト：
ＡＢＴＳ  ２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）２ＮＨ３
Ａｇ２ＣＯ３  炭酸銀
ＢＯＣ（Ｂｏｃ）  ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＣ２Ｏ  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ｎ−ＢｕＬｉ  ｎ−ブチルリチウム
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ＣＢｒ４  四臭化炭素
ＣＨ２Ｃｌ２  ジクロロメタン
ＣｕＩ  ヨウ化銅
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＩＢＡＨ  水素化ジイソブチルアルミウム
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＥＩＡ  酵素免疫測定法
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ  塩酸
Ｈｅｘ  ヘキサン
ＨＭＰＡ  ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６  フェリシアン化カリウム
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＩ  ヨードメタン
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｇＢｒ２  臭化マグネシウム
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
ＮａＩ  ヨウ化ナトリウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮａＢＨ４  水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３  炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＢＳ  リン酸緩衝生理食塩水
ｉＰｒＯＨ  イソプロパノール
ＰＰｈ３  トリフェニルホスフィン
ＲＴ（ｒｔ）  室温
ＳｉＯ２  二酸化ケイ素
Ｓ−ＰＨＯＳ  ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−６’−ジメトキシ−１−１’−ビフェニル
ＴＢＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＯ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
Ｔｏｌ          トルエン
【００３７】
特段の記載がない限り、本明細書に引用される全範囲が包括的である。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルと記載されるアルキル基は、このアルキル基が１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含有することができることを意味する。
【００３８】
任意の可変部が本発明の化合物を表現および説明する任意の成分または任意の式において１回以上生じる場合、各出現時のこの定義は、あらゆる他の出現時のこの定義から独立している。また、置換基および／または可変部の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００３９】
用語「置換されている」（例えば、「・・・１個または複数の置換基で場合によって置換されているアルキル」におけるような）は、指定の置換基による一置換および多置換を、このような単一置換および複数置換（同一部位における複数置換を含む。）が化学的に許容される程度に含む。
【００４０】
ピリジル−Ｎ−オキシド部分を有する本発明の化合物において、このピリジル−Ｎ−オキシド部は、等価の意味を有する慣用表示、例えば
【００４１】
【化５】
2011505388.tif 000007
を使用して構造的に表現される。
【００４２】
本発明はまた、上記定義の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、高血圧、欝血性心不全、肺高血圧、収縮期高血圧、腎機能障害、腎虚血、腎不全、腎線維症、心機能障害、心肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛、糖尿病に起因する合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害、緑内障、眼圧亢進、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓の術後合併症、勃起不全、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤による治療の合併症に関連する疾患、ならびにレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られている他の疾患を治療および／または予防する方法に関する。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は、高血圧、欝血性心不全、肺高血圧、腎機能障害、腎虚血、腎不全、腎線維症、心機能障害、心肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糖尿病に起因する合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害に関連する疾患を治療および／または予防する方法に関する。
【００４４】
別の実施形態において、本発明は、レニン−アンジオテンシン系の調節不全に伴う疾患を治療および／または予防する方法、ならびに上記疾患を治療する方法に関する。
【００４５】
本発明はまた、上記疾患を治療および／または予防する医薬品の調製のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物または上記医薬組成物は、ＡＣＥ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張剤、カルシウムアンタゴニスト、カリウム活性化物質、利尿薬、交感神経遮断薬、ベータ−アドレナリンアンタゴニスト、アルファ−アドレナリンアンタゴニストを含む、他の薬理学的に有効な化合物と組み合わせても有用であり、または上記疾患の予防もしくは治療に有益な他の薬物と組み合わせても有用である。
【００４７】
式Ｉの化合物に関する用語「投与」およびこの変形（例えば、化合物を「投与する」）は、治療または予防が必要とされる個体に化合物または該化合物のプロドラッグを提供することを意味する。本発明の化合物またはこのプロドラッグが１種または複数の他の有効薬剤（例えば、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤などの薬剤または血圧を降下させることが知られている他の有効薬剤）と組み合わせて提供される場合、「投与」およびこの変形は、化合物またはプロドラッグおよび他の薬剤を同時に、または異なる時間に提供することを含むとそれぞれ解される。組合せ薬剤が同時投与される場合、組合せ薬剤は単一組成物として一緒に投与することができ、または別個に投与することができる。
【００４８】
本明細書において使用される用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物および特定の成分を特定の量で組み合わせることから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００４９】
「薬学的に許容される」は、医薬組成物の成分が、互いに適合性でなければならず、このレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００５０】
本明細書において使用される用語「対象」は、治療、観察または実験の目的である動物を意味し、好ましくは哺乳動物を意味し、最も好ましくはヒトを意味する。
【００５１】
本明細書において使用される用語「有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家により求められている、組織、系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する有効化合物または医薬剤の量を意味する。一実施形態において、有効量は、治療されている疾患または病態の症状を緩和する「治療有効量」である。別の実施形態において、有効量は、防止されている疾患または病態の症状を予防する「予防有効量」である。この用語は、本明細書において、レニンを阻害し、これにより、求められている応答を誘発させるのに十分な有効化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）をも含む。有効化合物（すなわち、有効成分）が塩として投与される場合、有効成分の量という表記は、化合物の遊離形態（すなわち、非塩形態）に対するものである。
【００５２】
好ましい実施形態において、この量は１日当たり１ｍｇから１０００ｍｇである。特に好ましい実施形態において、この量は１日当たり１ｍｇから５００ｍｇである。さらに特に好ましい実施形態において、この量は１日当たり１ｍｇから２００ｍｇである。
【００５３】
本発明の（すなわち、レニンを阻害する）方法において、場合によって塩の形態である式Ｉの化合物を、有効薬剤を薬剤作用部位と接触させる任意の手段により投与することができる。本発明の化合物は、個々の治療剤として、または治療剤の組合せにおいて、医薬に関連する使用に利用可能な任意の慣用手段により投与することができる。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、典型的には、選択される投与経路および標準的な医薬実務に基づいて選択される医薬担体とともに投与される。本発明の化合物は、化合物の有効量、ならびに慣用の非毒性の薬学的に許容される担体、補助剤およびビヒクルを含有する医薬組成物の単位投与量の形態で、例えば経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または注入技術を含む。）、吸入噴霧投与または直腸投与することができる。経口投与に好適な液体製剤（例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤など）は、当該分野において公知の技術により調製することができ、通常の媒体、例えば水、グリコール、油、アルコールなどのいずれかを使用することができる。経口投与に好適な固体製剤（例えば、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤）は、当該分野で公知の技術により調製することができ、固体賦形剤、例えばデンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。非経口組成物は、当該分野において公知の技術により調製することができ、典型的には、担体として滅菌水を使用し、他の成分、例えば溶解助剤を場合によって使用することができる。注射液剤は、当該分野で公知の方法により調製することができ、ここで、担体は、生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水およびグルコースの混合物を含有する溶液を含む。
【００５４】
本発明に使用される医薬組成物の調製に使用するのに好適な方法および前記組成物に使用するのに適切な成分のさらなる記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９９０に提供されている。
【００５５】
合成方法
本発明の化合物は、下記に示され、記載されている例示の合成反応スキームに表現されている種々の方法により作製することができる。これらの化合物の調製において使用される出発材料および試薬は、一般に、供給業者、例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から入手可能であり、または当業者に公知の方法により、参考文献、例えばＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１−２１巻；Ｒ．Ｃ．ＬａＲｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、増補２版  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂ．ＴｒｏｓｔおよびＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（編）１−９巻  Ｐｅｒｇａｍｏｎ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（編）Ｐｅｒｇａｍｏｎ、Ｏｘｆｏｒｄ  １９８４、１−９巻；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ、Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（編）Ｐｅｒｇａｍｏｎ、Ｏｘｆｏｒｄ  １９９６、１−１１巻；およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１、１−４０巻に記載の手順に従って調製される。以下の合成反応スキームおよび実施例は、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を単に例示するためのものにすぎず、本出願に含まれる開示を参照して、これらの合成反応スキームの種々の改変をなすことができ、当業者に示唆される。
【００５６】
合成反応スキームの出発材料および中間体は、限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む慣用の技術を使用して所望により単離および精製することができる。このような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含め、慣用の手段により特性決定することができる。特に記載のない限り、実験手順を以下の条件下で実施した。溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを使用し、減圧（６００−４０００パスカル：４．５−３０ｍｍＨｇ）下で、最高６０℃の浴温度により実施した。反応は、特に記載のない限り、典型的には窒素雰囲気下で周囲温度で実行する。無水溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＭＥおよびトルエンは、市販グレードである。試薬は市販グレードであり、さらに精製することなく使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０−４００メッシュ）上で実行する。反応過程を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法により追跡し、所与の反応時間は単に例示するためのものにすぎない。全ての最終生成物の構造および純度をＴＬＣ、質量分析法、１Ｈ  ＮＭＲおよび／または高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した。化学記号は、これらの通常の意味を有する。以下の略語も使用した：ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）。特に記載がない限り、下記の全ての可変部は上記の意味を有する。
【００５７】
本発明の化合物は、スキーム１に記載の以下の一般方法により調製することができる。例えば、公知のＮ−ＢＯＣ保護ケトエステル１（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１５（２０）、３２８１−３２８７；２００４；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（４）、７２１−７２６；２００３；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（２２）、３６７３−３６８４；１９９８）を一般構造式２の第二級アミンと熱縮合させることによって、対応するケトアミド３を提供することができる。ハロゲン化アリールまたはヘテロアリールマグネシウム試薬（市販されているものまたは下記の通り調製されたもの）をＬｉＣｌの存在下または不存在下でケトアミド３に添加することにより、所望の異性体４が単離される容易に分離可能なジアステレオマー第三級アルコールの混合物を提供する。この段階において、４のＲ２基は、後続の化学反応によって誘導体化することができ、または誘導体化することはできない。次いで、第三級アルコール４を、標準的なＮ−ＢＯＣ脱保護条件（ＨＣｌまたはＺｎＢｒ２）を使用して脱保護してピペリジン５を得ることができる。脱保護した後、第三級アルコールを分割して活性エナンチオマー６を得ることもできる。第三級アルコール４をアルキル基によって誘導体化し、脱保護してラセミ第三級アルキルエーテル７を得ることもできる。エナンチオ純粋な第三級アルコール４は、ピペリジン６の再保護またはラセミ体４の分割によって直接得ることができる。エナンチオ純粋な第三級アルコール４をアルキル基によって誘導体化し、脱保護してキラル第三級アルキルエーテル８を得ることができる。
【００５８】
【化６】
2011505388.tif 000008
アミン２は、下記の通り調製することができる。
【００５９】
【表１】
2011505388.tif 000009
2011505388.tif 000010
【００６０】
アミン２．１；Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロプロパンアミン
段階１：１，３−ジブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン
３，５−ジブロモフェノール（１当量）および１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１．５当量）のＴＨＦ：ＤＭＦ（４：１、０．１９Ｍ）中混合物に、炭酸セシウム（１．３当量）を添加した。混合物を８０℃に３時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルによって希釈し、有機相をＮＨ４Ｃｌによって洗浄し、水によって洗浄し、次いでブラインによって洗浄した。次いで、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、粗製混合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を得た。
【００６１】
段階２：３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．８当量）のトルエン中（０．８Ｍ）−１５℃溶液（０．８Ｍ）に、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．４当量）を５分間にわたり滴加した。反応混合物を−１５℃において２０分間撹拌してから、段階１からの１，３−ジブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（１当量）のトルエン溶液（０．３Ｍ）を−１５℃において４５分間の時間にわたり滴加した。次いで、得られた懸濁液を０℃に加温し、１．５時間撹拌した。次いで、反応物を−１０℃に再度冷却してからＤＭＦ（３当量）を滴加した。次いで、反応混合物を０℃にゆっくり加温し、０℃において３０分間撹拌しておいた。次いで、反応物を−５℃に冷却し、この温度においてさらに一晩撹拌した。次いで、反応物を酢酸カリウム（５当量）によって慎重にクエンチし、次いでエーテルによって希釈した。有機相を水によって２回洗浄し、次いでブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン中５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物を得た。
【００６２】
段階３：３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンズアルデヒド
アリルメチルエーテル（２．１６当量）を、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．９当量）に室温において直接添加し、１時間撹拌した。次いで、混合物を７０℃に５分間加温し、この混合物に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３ｍｏｌ％）、段階２からの３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド（１当量）およびリン酸三カリウム（２．５当量）のガス抜きしたＤＭＦ中（０．３Ｍ）混合物（Ｎ２によって５分間パージすることによってガス抜きした混合物）を添加した。反応混合物を７０℃において一晩撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで、粗製反応混合物をＥｔ２Ｏによって希釈し、有機相を水によって２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン中２５−３５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物を得た。
【００６３】
段階４：Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロプロパンアミン
段階３からの３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンズアルデヒド（１当量）のジクロロメタン中（０．５Ｍ）溶液に、シクロプロピルアミン（２当量）、次いで硫酸マグネシウム（２．７当量）を添加した。得られた懸濁液を室温において一晩撹拌した。不溶物を濾過を介して除去した。濾液を真空中で濃縮することによって、粗製イミンを得た。次いで、イミンをメタノール中に取り（０．３Ｍ）、０℃に冷却し、このイミンに酢酸カリウム（２．５当量）、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量）を添加した。次いで、反応混合物を０℃において２０分間撹拌し、次いで室温において１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を低温水性ＮａＨＣＯ３中に注ぐことによって逆クエンチし、粗製物をＥｔＯＡｃによって３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を得た。
【００６４】
アミン２．２；５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１，３−ビス（３−メトキシプロピル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
段階１：１，３−ビス（３−メトキシプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルバルデヒド
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルバルデヒド（１当量）および１−ブロモ−３−メトキシプロパン（２．２当量）のＤＭＦ中（０．３６Ｍ）室温溶液に、ＤＢＵ（２．２当量）を添加した。反応混合物を室温において３日間撹拌し、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を得た。
【００６５】
段階２：５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１，３−ビス（３−メトキシプロピル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
段階１からの表題化合物（１当量）およびシクロプロピルアミン（１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．１Ｍ）室温溶液に、ＭｇＳＯ４（１当量）を添加し、得られた混合物を室温において１６時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中に取り（０．１Ｍ）、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１．１当量）を添加し、得られた混合物を室温に１６時間にわたり加温しておいた。混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３（水性飽和）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（水性飽和）、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２中５−１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製して表題化合物を無色油状物として得た。
【００６６】
アミン２．３；Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）シクロプロパンアミン
表題化合物を、特許ＷＯ２００７／００９２５０Ａ１に記載の手順によって調製した。
【００６７】
アミン２．４；Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］シクロプロパンアミン
表題化合物を、特許ＷＯ２００７／００９２５０Ａ１に記載の手順によって調製した。
【００６８】
アミン２．５；Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロプロパンアミン
表題化合物を、特許ＷＯ２００７／００９２５０Ａ１に記載の手順によって調製した。
【００６９】
アミン２．６；Ｎ−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
表題化合物を、特許ＷＯ２００７／００９２５０Ａ１に記載の手順によって調製した。
【００７０】
アミン２．７；Ｎ−｛４−クロロ−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］ベンジル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
表題化合物を、特許ＷＯ２００７／００９２５０Ａ１に記載の手順によって調製した。
【００７１】
アミン２．８；Ｎ−｛［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
表題化合物を、特許ＷＯ２００６／１２５６２１Ａ１に記載の手順によって調製した。
【００７２】
ケトアミド３は、下記の通り調製することができる。
【００７３】
【表２】
2011505388.tif 000011
【００７４】
ケトアミド３．１；ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート１（１．１当量）、アミン２．１（１．０当量）およびジメチルアミノピリジン（０．２当量）を丸底フラスコ中で合わせ、粗製物の１Ｈ  ＮＭＲが反応の完了を示すまでＮ２下で１４０Ｃに加熱した。わずかに冷却し、トルエンを添加した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
【００７５】
ケトアミド３．２；ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［｛［１，３−ビス（３−メトキシプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、表題化合物３．１について記載の通り同様に、アミン２．２を使用して調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３−５％のＭｅＯＨ）によって精製することによって、表題化合物を黄色油状物として得た。
【００７６】
ケトアミド３．３；ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［シクロプロピル（２，３−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、表題化合物３．１について記載の通り同様に、アミン２．３を使用して調製した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物を得た。
【００７７】
ケトアミド３．４；ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、表題化合物３．１について記載の通り同様に、アミン２．４を使用して調製した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物を得た。
【００７８】
ケトアミド３．５；ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、表題化合物３．１について記載の通り同様に、アミン２．５を使用して調製した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物を得た。
【００７９】
ケトアミド３．６；ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、表題化合物３．１について記載の通り同様に、アミン２．６を使用して調製した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−７５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物を黄色固体として得た。
【００８０】
ケトアミド３．７；ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（５−｛［アセチル（メチル）アミノ］メチル｝−２−クロロベンジル）（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、表題化合物３．１について記載の通り同様に、アミン２．７を使用して調製した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０−１０％のＭｅＯＨ）によって精製することによって、表題化合物を黄色泡状物として得た。
【００８１】
ケトアミド３．８；ｔｅｒｔ−ブチル３−［（シクロプロピル｛［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、表題化合物３．１について記載の通り同様に、アミン２．８を使用して調製した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物を得た。
【００８２】
実施例を、ＦＲＥＴ（消光蛍光共鳴エネルギー移動）およびヒト血漿アッセイを使用して得た結果による代表例についてのレニンＩＣ５０（ｎＭ）データとともに以下に示す。
【実施例】
【００８３】
【表３】
2011505388.tif 000012
2011505388.tif 000013
2011505388.tif 000014
2011505388.tif 000015
2011505388.tif 000016
【００８４】
（実施例１）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−フェニルピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
ケトアミド３．１（１．０当量）のＴＨＦ中（０．１Ｍ）室温Ｎ２下溶液に、市販の塩化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、２．０７当量）を添加した。反応物を室温において１５分間撹拌した。次いで、反応物をＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【００８５】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−フェニルピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．１Ｍ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３６当量）を添加した。反応物を室温において４５分間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３／９５％のＣＨ２Ｃｌ２）によって精製することによって、表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ４９７．４（ＭＨ＋）。
【００８６】
（実施例２）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−ピリジン−３−イルピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキシレート
臭化３−ピリジルマグネシウムを以下の通り調製した：３−ブロモピリジン（１当量）のＴＨＦ中（０．１４７Ｍ）室温溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（１当量）を添加した。反応混合物を室温において３０分間撹拌し、即時使用しなければならない臭化３−ピリジルマグネシウムの０．１Ｍ溶液を得た。ケトアミド３．１（１．０当量）のＴＨＦ中（０．１Ｍ）室温Ｎ２下溶液に、臭化３−ピリジルマグネシウム（ＴＨＦ中０．１Ｍ、１．５６当量）を添加した。反応物を室温において５分間撹拌した。次いで、反応物をＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０−１００の％ＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物を得た。
【００８７】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−ピリジン−３−イルピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０２Ｍ）室温溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３６当量）を添加した。反応物を室温において１時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３／９０％のＣＨ２Ｃｌ２）によって精製することによって、表題化合物を得た。ＭＳ：４９８．５ＥＳＩ＋ｖｅ（ＭＨ＋）。
【００８８】
（実施例３）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−ピリジン−４−イルピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−４−ピリジン−４−イルピペリジン−１−カルボキシレート
臭化４−ピリジルマグネシウムを下記の通り調製した：４−ブロモピリジン塩酸塩（１当量）のＴＨＦ中（０．１４６Ｍ）室温溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（２当量）を添加した。反応混合物を室温において３０分間撹拌し、ベンズアルデヒドとの反応によって０．０９Ｍと定量された臭化４−ピリジルマグネシウムの溶液を生じさせた。丸底フラスコ中の塩化リチウムを真空下で１２０℃において一晩乾燥させた。これを真空下でさらに火炎乾燥させてから使用した。Ｎ２下の塩化リチウム（５当量）に、臭化４−ピリジルマグネシウム（ＴＨＦ中０．０９Ｍ、３当量）を添加した。塩化リチウムが全て溶解するまで、混合物を室温において撹拌した（１５分間）。次いで、混合物をケトアミド３．１（１当量）のＴＨＦ中（０．２Ｍ）室温溶液に滴加した。室温において１５分後、反応物をＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物を得た。
【００８９】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−ピリジン−４−イルピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０２Ｍ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３６当量）を添加した。反応物を室温において３５分間撹拌し、次いで０℃において１６時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５−１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製することによって、表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ４９８．０（ＭＨ＋）。
【００９０】
（実施例４）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
丸底フラスコ中の塩化リチウムを、真空下で１２０℃において一晩乾燥させた。これを真空下でさらに火炎乾燥させてから使用した。室温の塩化リチウム（３当量）に、臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３当量）を添加した。混合物を室温において１５分間撹拌し、ケトアミド３．１（１当量）のＴＨＦ中（０．２Ｍ）室温溶液に滴加した。室温において２０分後、反応物をＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【００９１】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０５Ｍ）室温溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３８当量）を添加した。反応物を室温において２５分間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５−１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製することによって、表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ＋ｖｅ５１５．５（ＭＨ＋）。
【００９２】
（実施例５）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
丸底フラスコ中の塩化リチウムを、真空下で１２０℃において一晩乾燥させた。これを真空下でさらに火炎乾燥させてから使用した。Ｎ２下の塩化リチウム（３当量）に、臭化３−フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３当量）を添加した。混合物を室温において１５分間撹拌した。次いで、混合物をケトアミド３．１（１当量）のＴＨＦ中（０．２Ｍ）室温溶液に滴加した。室温において２５分後、反応物をＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【００９３】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０５Ｍ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３６当量）を添加した。反応物を室温において２５分間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５−１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製することによって、表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５１５．１（ＭＨ＋）。
【００９４】
（実施例６）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
丸底フラスコ中の塩化リチウムを、真空下で１２０℃において一晩乾燥させた。これを真空下でさらに火炎乾燥させてから使用した。Ｎ２下の塩化リチウム（３当量）に、臭化３，４−ジフルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３当量）を添加した。混合物を室温において１５分間撹拌した。次いで、混合物を、ケトアミド３．１（１当量）のＴＨＦ中（０．２Ｍ）室温溶液に滴加した。室温において１５分後、反応物をＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物を白色固体として得た。
【００９５】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０４Ｍ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３６当量）を添加した。反応物を室温において２時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５−１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製することによって、表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ＋ｖｅ５３３．５（ＭＨ＋）。
【００９６】
（実施例７）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
丸底フラスコ中の塩化リチウムを、真空下で１２０℃において一晩乾燥させた。これを真空下でさらに火炎乾燥させてから使用した。Ｎ２下の塩化リチウム（３当量）に、臭化３，５−ジフルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３当量）を添加した。混合物を室温において１５分間撹拌した。次いで、混合物を、ケトアミド３．１（１当量）のＴＨＦ中（０．２Ｍ）室温溶液に滴加した。室温において１５分後、反応物をＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【００９７】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
前段階からの表題化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０３Ｍ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３６当量）を添加した。反応物を室温において４５分間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５−１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製することによって、表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５３３．１（ＭＨ＋）。
【００９８】
（実施例８）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
丸底フラスコ中の塩化リチウムを、真空下で１２０℃において一晩乾燥させた。これを真空下でさらに火炎乾燥させてから使用した。Ｎ２下の塩化リチウム（３当量）に、臭化３−クロロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３当量）を添加した。室温において１５分間撹拌した後、次いで、混合物を、ケトアミド３．１（１当量）のＴＨＦ中（０．２Ｍ）室温溶液に滴加した。室温において２０分後、反応物をＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【００９９】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
前段階からの表題化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０５Ｍ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４５当量）を添加した。反応物を室温において２５分間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５−１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製することによって、表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５３１．０（ＭＨ＋）。
【０１００】
（実施例９）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
丸底フラスコ中の塩化リチウムを、真空下で１２０℃において一晩乾燥させた。これを真空下でさらに火炎乾燥させてから使用した。Ｎ２下の塩化リチウム（３当量）に、臭化４−クロロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６当量）を添加した。塩化リチウムの全てが溶解するまで混合物を室温において撹拌した。次いで、混合物を、ケトアミド３．１（１当量）のＴＨＦ中（０．２Ｍ）室温溶液に滴加した。室温において１４分後、反応物をＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【０１０１】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
前段階からの表題化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０３Ｍ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３６当量）を添加した。反応物を室温において２５分間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５−１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製することによって、表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ＋ｖｅ５３１．５（ＭＨ＋）。
【０１０２】
（実施例１０）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
丸底フラスコ中の塩化リチウムを、真空下で１２０℃において一晩乾燥させた。これを真空下でさらに火炎乾燥させてから使用した。Ｎ２下の塩化リチウム（３当量）に、臭化４−クロロ−３−フルオロ−フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３当量）を添加した。塩化リチウムの全てが溶解するまで混合物を室温において撹拌した。次いで、混合物を、ケトアミド３．１（１当量）のＴＨＦ中（０．２Ｍ）室温溶液に滴加した。室温において１５分後、反応物をＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、Ｅｔ２Ｏによって２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【０１０３】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
前段階からの表題化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０６Ｍ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３６当量）を添加した。反応物を室温において２５分間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５−１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製することによって、表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５４９．０（ＭＨ＋）。
【０１０４】
（実施例１１）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
丸底フラスコ中の塩化リチウムを、真空下で１２０℃において一晩乾燥させた。これを真空下でさらに火炎乾燥させてから使用した。Ｎ２下の室温の塩化リチウム（３当量）に、臭化３，４−ジクロロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３当量）を添加した。室温において４５分間撹拌した後、混合物を、ケトアミド３．１（１当量）のＴＨＦ中（０．２Ｍ）室温溶液に滴加した。室温において１５分後、反応物をＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、Ｅｔ２ＯおよびＥｔＯＡｃによって抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物を得た。
【０１０５】
段階２：ｒａｃ：−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０５Ｍ）室温溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３６当量）を添加した。反応物を室温において３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５−１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製することによって、表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５６５．１（ＭＨ＋）。
【０１０６】
（実施例１２）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ケトアミド３．１（１．０当量）のＴＨＦ中（０．１Ｍ）室温Ｎ２下溶液に、市販の塩化２−メトキシフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．０当量）を添加した。反応物を室温において１５分間撹拌した。次いで、反応物をＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物を得た。
【０１０７】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０５Ｍ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３６当量）を添加した。反応物を室温において４５分間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５−１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製することによって、表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５２７．２（ＭＨ＋）。
【０１０８】
（実施例１３）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５０Ｍ、３．０３当量）を、４−ブロモ−１−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．１１当量）のＴＨＦ中（０．４Ｍ）撹拌溶液に−７８℃において添加した。混合物を−７８℃において１５分間撹拌し、次いでＭｇＢｒ２．Ｅｔ２Ｏ（ＴＨＦ中０．４Ｍ、３．１８当量）を滴加した。混合物を−７８℃において３０分間撹拌した。得られた溶液を、ケトアミド３．１（１当量）のＴＨＦ中（０．１５Ｍ）溶液中に−７８℃においてカニューレ添加した。最終反応混合物を−７８℃において１時間撹拌し、次いで撹拌しながら１２時間にわたり室温にゆっくり加温しておいた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、Ｅｔ２Ｏによって希釈した。有機抽出物をブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を油状物として生じさせた。
【０１０９】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０３Ｍ）室温溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３０当量）を添加した。反応物を室温において１時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５−１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製することによって、表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５９９．０（ＭＨ＋）。
【０１１０】
（実施例１４）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５０Ｍ、３．１１当量）を、１−ブロモ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．２４当量）のＴＨＦ中（１．６Ｍ）−７８℃撹拌溶液に添加した。混合物を−７８℃において１５分間撹拌し、次いでＭｇＢｒ２．Ｅｔ２Ｏ（ＴＨＦ中０．４Ｍ、３．３２当量）を滴加した。混合物を−７８℃において３０分間撹拌した。得られた溶液を、ケトアミド３．１（１当量）のＴＨＦ中（０．１５Ｍ）溶液中に−７８℃においてカニューレ添加した。反応混合物を−７８℃において１時間撹拌し、次いで撹拌しながら１２時間にわたり室温にゆっくり加温しておいた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、Ｅｔ２Ｏによって希釈した。有機抽出物をブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−７５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を油状物として生じさせた。
【０１１１】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０３Ｍ）室温溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２９当量）を添加した。反応物を室温において１時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中４％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製することによって、表題化合物を無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５８３．０（ＭＨ＋）。
【０１１２】
（実施例１５）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ケトアミド３．１（１当量）のＴＨＦ中（０．２Ｍ）０℃溶液に、火炎乾燥させた塩化リチウム（５当量）を添加した。次いで、臭化３−メトキシフェニルマグネシウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、３当量）を添加し、混合物を０℃において３０分間撹拌し、次いで室温において１５分間撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏによってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機抽出物をブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン中１０％のアセトン）によって精製することによって、表題化合物を得た。
【０１１３】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボオキサミド
前段階からのｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．１Ｍ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０当量）を添加した。反応物を室温において４時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製することによって、表題化合物を無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５２７．２（ＭＨ＋）。
【０１１４】
（実施例１６）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−アミノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］フェニル｝−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
ケトアミド３．１（１当量）のＴＨＦ中（０．２Ｍ）０Ｃ溶液に、火炎乾燥させた塩化リチウム（５当量）を添加した。次いで、３−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］フェニルマグネシウムブロミド（３当量）の溶液を添加し、混合物を０℃において３０分間撹拌し、次いで室温において１５分間撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏによってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機抽出物をブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン中１０％のアセトン）によって精製することによって、表題化合物を得た。
【０１１５】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−アミノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
前段階からのｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］フェニル｝−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．１Ｍ）室温溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０当量）を添加した。反応物を室温において５時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製することによって、表題化合物を無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５１２．１（ＭＨ＋）。
【０１１６】
（実施例１７）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．４５当量）を、チアゾール（１．４６当量）のＴＨＦ中（０．１４Ｍ）撹拌溶液に−７８℃において添加した。混合物を−７８℃において１５分間撹拌し、次いで臭化マグネシウムジエチルエーテレート（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．５０当量）を滴加した。混合物を−７８℃において１時間撹拌した。次いで、この混合物にカニューレを介してケトアミド３．１（１当量）のＴＨＦ中（０．１Ｍ）溶液を−７８℃において添加した。最終反応混合物を−７８℃において１時間撹拌し、次いで−１０℃において１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機抽出物をブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（トルエン中２５％のアセトン）によって精製して表題化合物を得た。
【０１１７】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０２Ｍ）室温溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４８当量）を添加した。反応物を室温において１時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中４−８％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製することによって、表題化合物を無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５０４．１（ＭＨ＋）。
【０１１８】
（実施例１８）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．９８当量）を、１−メチルイミダゾール（３．０当量）のＴＨＦ中（０．３Ｍ）撹拌溶液に−７８℃において添加した。混合物を−７８℃において１５分間撹拌し、次いで臭化マグネシウムジエチルエーテレート（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３．１１当量）を滴加した。混合物を−７８℃において３０分間撹拌した。得られた溶液を、ケトアミド３．１（１当量）のＴＨＦ中（０．１Ｍ）溶液中に−７８℃においてカニューレ添加した。反応混合物を−７８℃において１時間撹拌し、次いで撹拌しながら１２時間にわたりゆっくり室温に加温させ、飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機抽出物をブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を無色油状物として生じさせた。
【０１１９】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボオキサミド
前段階からのｒａｃ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアルコール（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０３Ｍ）室温溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３０当量）を添加した。反応物を室温において１時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中４％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製することによって、表題化合物を無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５０１．３（ＭＨ＋）。
【０１２０】
（実施例１９）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−エチニル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
ケトアミド３．１（１当量）のＴＨＦ中（０．２Ｍ）０℃溶液に、火炎乾燥させた塩化リチウム（５当量）を添加した。次いで、臭化エチニルマグネシウム溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３当量）を添加し、最終混合物を０℃において３０分間撹拌し、次いで室温において撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏによってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機抽出物をブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン中１０％のアセトン）によって精製することによって、表題化合物を得た。
【０１２１】
段階２：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
段階１からの表題化合物（１当量）、アジ化トリメチルシリル（１．５当量）およびＣｕＩ（０．０５当量）のＤＭＦおよびＭｅＯＨの混合物（それぞれ９：１、０．１８Ｍ溶液）中混合物を、１００℃に１６時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃによって希釈し、水およびブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；トルエン中２０％のアセトン）によって精製して表題化合物を得た。
【０１２２】
段階３：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階２からのｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０６Ｍ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０当量）を添加した。反応物を室温において４時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製することによって、表題化合物を無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ４８８．２（ＭＨ＋）。
【０１２３】
（実施例２０）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（２−チエニル）ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（２−チエニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
丸底フラスコ中の塩化リチウムを、真空下で１２０℃において一晩乾燥させた。これを真空下でさらに火炎乾燥させてから使用した。Ｎ２下の塩化リチウム（５当量）に、臭化２−チエニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、３当量）を添加した。混合物を室温において数分間撹拌して塩化リチウムを溶解させ、次いで０℃に冷却した。次いで、混合物を、ケトアミド３．１（１当量）のＴＨＦ中（０．２Ｍ）溶液に０℃において滴加した。０℃において３０分後、混合物を室温に加温させ、次いでＨ２Ｏによってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機抽出物をブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン中１０％のアセトン）によって精製することによって、表題化合物を得た。
【０１２４】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（２−チエニル）ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からのｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（２−チエニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．１Ｍ）室温溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０当量）を添加した。反応物を室温において４時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製することによって、表題化合物を無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５０３．３（ＭＨ＋）。
【０１２５】
（実施例２１）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
ベンゾオキサゾール（３当量）のＴＨＦ中（０．６Ｍ）−７８℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３当量）を添加した。３０分後、臭化マグネシウムジエチルエーテレート溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３当量）を添加し、混合物を−７８℃において３０分間撹拌した。次いで、この混合物を、ケトアミド３．１（１当量）のＴＨＦ中（０．２Ｍ）溶液に−７８℃において添加した。次いで、反応混合物を１６時間にわたり室温にゆっくり加温しておいた。次いで、反応物をＨ２Ｏによってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機抽出物をブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン中１０％のアセトン）によって精製することによって、表題化合物を得た。
【０１２６】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からのｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０３Ｍ）室温溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０当量）を添加した。反応物を室温において４時間撹拌し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製することによって、表題化合物を無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５３９．７（ＭＨ＋）。
【０１２７】
（実施例２２）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモピリジン
火炎乾燥させた丸底に、４−ブロモピリジン−２−オール（１当量）、ベンゼン（０．１４Ｍ）、Ａｇ２ＣＯ３（０．６当量）および臭化ベンジル（１．２当量）をＮ２下で入れた。反応物を暗所で５５℃に一晩加熱した。次いで、反応物を冷却し、濾過し、ジクロロメタンによって洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中２−４％のＥｔ２Ｏ）によって精製して所望生成物を澄明油状物として生じさせた。
【０１２８】
段階２：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル］−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
前段階からの２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモピリジン（１当量）のＴＨＦ中（０．１Ｍ）−７８℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．１当量）を添加した。混合物を−７８℃において３０分間撹拌した。ＭｇＢｒ２（固体、２．５当量）を添加し、得られた混合物を−７８℃において２０分間撹拌し、０℃において３０分間撹拌した。ケトアミド３．１のＴＨＦ中（０．０４Ｍ）溶液を添加し、得られた混合物を０℃において１時間撹拌し、室温において０．５時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液によってクエンチし、Ｅｔ２Ｏによって２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；トルエン中０−１５％のアセトン）によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【０１２９】
段階３：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階２からのｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル］−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０２Ｍ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３０当量）を添加した。反応物を室温において２時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８；水中５−９５％のＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ）によって精製することによって塩を得、この塩をＮａＨＣＯ３（水性飽和）からＥｔＯＡｃによって抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ６０４．３（ＭＨ＋）。
【０１３０】
（実施例２３）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２２；段階２からのｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル］−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）および酢酸（１．６４当量）のＥｔＯＡｃ中（０．０２Ｍ）溶液を、１０％のＰｄ／Ｃ（０．４当量）上で室温において４．５時間水素化した。触媒をＣＨ２Ｃｌ２によって洗浄しながらセライト上で濾過し、濾液を真空中で濃縮して表題化合物を得た。
【０１３１】
段階２：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
前段階からのｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＭｅＯＨ中（０．０４Ｍ）０℃溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３当量）を添加し、次いで硫酸ジメチル（４．３６当量）を添加した。反応物を一晩室温にゆっくり加温しておいた。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製して表題化合物を得た。
【０１３２】
段階３：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボオキサミド
前段階からのｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０２Ｍ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３０当量）を添加した。反応物を室温において２時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８；水中５−９５％のＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ）によって精製することによって塩を得、この塩をＮａＨＣＯ３（水性飽和）からＥｔＯＡｃによって抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５２７．９（ＭＨ＋）。
【０１３３】
（実施例２４）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン
火炎乾燥させた丸底に、５−ブロモピリジン−２−オール（１当量）、ベンゼン（０．１９Ｍ）、Ａｇ２ＣＯ３（０．６当量）および臭化ベンジル（１．２当量）をＮ２下で入れた。反応物を暗所で５０℃に一晩加熱した。次いで、反応物を冷却し、ジクロロメタンによって洗浄しながら濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２−４％のＥｔ２Ｏ）によって精製して表題化合物を白色固体として得た。
【０１３４】
段階２：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
段階１からの２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジンの（２．２６当量）のＴＨＦ中（０．１Ｍ）−７８℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．３当量）を添加した。混合物を−７８℃において３０分間撹拌し、ＭｇＢｒ２（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、２．５当量）を添加した。−７８℃において３０分後、混合物を、ケトアミド３．１のＴＨＦ中（０．０５Ｍ、１当量）−７８℃溶液にシリンジを介して滴加し、１４時間にわたり０℃に加温した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３によってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、粗製物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を得た。
【０１３５】
段階３：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
段階２から調製されたｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）および酢酸（１．２当量）のＥｔＯＡｃ中（０．０２Ｍ）溶液を、１０％のＰｄ／Ｃ（０．４当量）上で、水素雰囲気下で室温において４．５時間水素化した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって洗浄しながらセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して表題化合物を得た。
【０１３６】
段階４：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
前段階からのｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＭｅＯＨ中（０．０４Ｍ）０℃溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３当量）を添加し、次いで硫酸ジメチル（４．３６当量）を添加した。反応物を一晩室温にゆっくり加温しておいた。メタノールを真空中で蒸発させ、水層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌによってクエンチした。次いで、水相をＥｔＯＡｃによって２回抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで真空中で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２−３％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製して表題化合物を得た。
【０１３７】
段階５：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階４からのｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０４Ｍ）室温溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３０当量）を添加した。反応物を室温において２時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８；５−９５％のＭｅＣＮ／水＋０．１％のＴＦＡ）によって精製し、真空中で濃縮した。残留物を水性ＮａＨＣＯ３からＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５２８．０（ＭＨ＋）。
【０１３８】
（実施例２５）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−｛［１，３−ビス（３−メトキシプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［｛［１，３−ビス（３−メトキシプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
丸底フラスコ中の塩化リチウムを、真空下で１２０℃において一晩乾燥させた。これを真空下でさらに火炎乾燥させてから使用した。Ｎ２下の塩化リチウム（５当量）に、臭化３，４−ジフルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３当量）を添加した。混合物を室温において１５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。次いで、冷却混合物を、ケトアミド３．２（１当量）のＴＨＦ中（９．０Ｍ）溶液に０℃において滴加した。１５分後、反応物をＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）によって精製することによって、表題化合物をいくつかの不純物とともに得た。残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０−１００％のＥｔＯＡｃ）に再度かけて表題化合物を得た。
【０１３９】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−｛［１，３−ビス（３−メトキシプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０６Ｍ）室温溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３５当量）を添加した。反応物を室温において１時間撹拌し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製することによって、表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５６５．１（ＭＨ＋）。
【０１４０】
（実施例２６）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
丸底フラスコ中の塩化リチウムを、真空下で１２０℃において一晩乾燥させた。これを真空下でさらに火炎乾燥させてから使用した。Ｎ２下の塩化リチウム（３当量）に、臭化３，４−フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３当量）を添加した。混合物を室温において１５分間撹拌した。次いで、混合物を、ケトアミド３．４（１当量）のＴＨＦ中（０．２Ｍ）０℃溶液に滴加した。０℃において１５分後、反応物をＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、Ｅｔ２Ｏによって抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物を白色固体として得た。
【０１４１】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］ル−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．１Ｍ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４１当量）を添加した。反応物を室温において２．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、ＮａＯＨ（１Ｍ）、ブラインによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を無色ガラス状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ４７８．８（ＭＨ＋）。
【０１４２】
（実施例２７）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［シクロプロピル（２，３−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
丸底フラスコ中の塩化リチウムを、真空下で１２０℃において一晩乾燥させた。これを真空下でさらに火炎乾燥させてから使用した。Ｎ２下の塩化リチウム（３当量）に、臭化３，４−フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３当量）を添加した。混合物を室温において１５分間撹拌した。次いで、混合物を、ケトアミド３．３（１当量）のＴＨＦ中（０．２Ｍ）０℃溶液に滴加した。０℃において１５分後、反応物をＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、Ｅｔ２Ｏによって抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物を白色固体として得た。
【０１４３】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．１Ｍ）室温溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３４当量）を添加した。反応物を室温において２．５時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、ＮａＯＨ（１Ｍ）によって洗浄し、次いでブラインによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して表題化合物を澄明油状物として生じさせた。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ４５４．９（ＭＨ＋）。
【０１４４】
（実施例２８）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
丸底フラスコ中の塩化リチウムを、真空下で１２０℃において一晩乾燥させた。これを真空下でさらに火炎乾燥させてから使用した。Ｎ２下の塩化リチウム（９．８当量）に、臭化３，４−フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．６当量）を添加した。混合物を室温において３時間撹拌し、この後、塩化リチウムは全て溶解した。次いで、混合物を、ケトアミド３．５（１当量）のＴＨＦ中（０．２Ｍ）０℃溶液に滴加した。０℃において７分後、反応物をＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物を得た。
【０１４５】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．１Ｍ）室温溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３１当量）を添加した。反応物を室温において１．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、ＮａＯＨ（１Ｍ）によって洗浄し、次いでブラインによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して表題化合物を淡黄色泡状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ４９３．１（ＭＨ＋）。
【０１４６】
（実施例２９）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
丸底フラスコ中の塩化リチウムを、真空下で１２０℃において一晩乾燥させた。これを真空下でさらに火炎乾燥させてから使用した。Ｎ２下の塩化リチウム（１０．７当量）に、臭化３，４−フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．８当量）を添加した。混合物を室温において３時間撹拌し、この後、塩化リチウムは全て溶解した。次いで、混合物を、ケトアミド３．６（１当量）のＴＨＦ中（０．２Ｍ）０℃溶液に滴加した。０℃において７分後、反応物をＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物を得た。
【０１４７】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．１Ｍ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３０当量）を添加した。反応物を室温において１．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、ＮａＯＨ（１Ｍ）によって洗浄し、次いでブラインによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して表題化合物を無色泡状物として生じさせた。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ４９４．１（ＭＨ＋）。
【０１４８】
（実施例３０）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）−１−オキシドピリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）−１−オキシドピリジン−４−イル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２９の段階１からの表題化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０８Ｍ）溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（１当量）を添加した。得られた無色溶液を２５℃において６時間撹拌した。溶液を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３によってクエンチし、１Ｎ水性ＮａＯＨによって洗浄した。水性洗液をＣＨ２Ｃｌ２によって逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインによってさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を無色油状物として得た。
【０１４９】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）−１−オキシドピリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０１Ｍ）室温溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３５当量）を添加した。反応物を室温において１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、ＮａＯＨ（１Ｍ）によって洗浄し、次いでブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して表題化合物を無色泡状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５１０．２（ＭＨ＋）。
【０１５０】
（実施例３１）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（５−｛［アセチル（メチル）アミノ］メチル｝−２−クロロベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（５−｛［アセチル（メチル）アミノ］メチル｝−２−クロロベンジル）（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
丸底フラスコ中の塩化リチウムを、真空下で１２０℃において一晩乾燥させた。これを真空下でさらに火炎乾燥させてから使用した。Ｎ２下の塩化リチウム（１２当量）に、臭化３，４−フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３当量）を添加した。混合物を室温において３時間撹拌し、この後、塩化リチウムは全て溶解した。次いで、混合物を、ケトアミド３．７（１当量）のＴＨＦ中（０．２Ｍ）０℃溶液に滴加した。０℃において７分後、反応物をＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物を得た。
【０１５１】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（５−｛［アセチル（メチル）アミノ］メチル｝−２−クロロベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．００６Ｍ）室温溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２３当量）を添加した。反応物を室温において１．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、ＮａＯＨ（１Ｍ）によって洗浄し、次いでブラインによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して表題化合物を無色泡状物として生じさせた。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５０６．１（ＭＨ＋）。
【０１５２】
（実施例３２）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（シクロプロピル｛［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
丸底フラスコ中の塩化リチウムを、真空下で１２０℃において一晩乾燥させた。これを真空下でさらに火炎乾燥させてから使用した。Ｎ２下の塩化リチウム（１２当量）に、臭化３，４−フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３当量）を添加した。混合物を室温において３時間撹拌し、この後、塩化リチウムは全て溶解した。次いで、混合物を、ケトアミド３．８（１当量）のＴＨＦ中（０．２Ｍ）０℃溶液に滴加した。０℃において７分後、反応物をＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、表題化合物を得た。
【０１５３】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０７Ｍ）溶液に、臭化亜鉛（１０当量）を添加した。得られた懸濁液を１分間超音波処理してから、反応物を周期的に超音波処理しながら室温において１８時間撹拌しておいた。反応懸濁液をＮａＯＨ（１Ｍ）によってクエンチし、次いでＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して油状物を生じさせた。自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３−２０％の（ＭｅＯＨ中５％のＮＨ４ＯＨ）によって精製することによって、表題化合物を無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ４９８．２（ＭＨ＋）。
【０１５４】
【表４】
2011505388.tif 000017
【０１５５】
（実施例３３）
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド（実施例６）（１００ｍｇ／ｍＬのヘキサン中４０％のＥｔＯＨ中溶液）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム；ヘキサン中４０％のＥｔＯＨ＋０．１５％のＥｔ３Ｎ）によって分離した。最初に溶出したエナンチオマー（表題化合物）をｅｒ＞９９：１において澄明無色油状物として単離した。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５３３．０（ＭＨ＋）。
【０１５６】
（実施例３４）
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボオキサミド
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボオキサミド（実施例２６）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム；ヘキサン中１５％のＥｔＯＨ、１５％のｉＰｒＯＨ、０．２５％のＴＥＡ）によって分離した。二番目に溶出したエナンチオマー（澄明無色油状物）を表題化合物として単離した。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ４７９．０（ＭＨ＋）。
【０１５７】
【表５】
2011505388.tif 000018
2011505388.tif 000019
【０１５８】
（実施例３５）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート
実施例６の段階１の表題化合物（１当量）およびＮａＨ（１．０５当量）（油中６０％分散液）の混合物に、ＭｅＩ（１０当量）およびＤＭＦ（０．１Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を８０℃に２時間加熱し、水からＥｔ２Ｏによって３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中２０−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【０１５９】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、４０当量）およびジクロロメタン（ＨＣｌの２倍容量）中溶液を、室温において３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２中５−１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５４７．２（ＭＨ＋）。
【０１６０】
（実施例３６）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２６の段階１からの表題化合物（１当量）およびＮａＨ（１．０５当量）（油中６０％分散液）の混合物に、ＭｅＩ（１０当量）およびＤＭＦ（０．１Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を８０℃に２５分間加熱し、水からＥｔ２Ｏによって３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中２０−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【０１６１】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、５９当量）およびジクロロメタン（ＨＣｌと等容量）中溶液を室温において２．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に取り、ＮａＯＨ（水性、１Ｍ）およびブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を澄明ガラス状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ４９３．１（ＭＨ＋）。
【０１６２】
（実施例３７）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［シクロプロピル（２，３−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２７の段階１からの表題化合物（１当量）およびＮａＨ（１．１当量）（油中６０％分散液）の混合物に、ＭｅＩ（１０当量）およびＤＭＦ（０．１Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を８０℃に２５分間加熱し、水からＥｔ２Ｏによって３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中２０−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【０１６３】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、５７当量）およびジクロロメタン（ＨＣｌと等容量）中溶液を室温において１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に取り、ＮａＯＨ（水性、１Ｍ）およびブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．５／５／９５のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して表題化合物を澄明ガラス状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ４６９．１（ＭＨ＋）。
【０１６４】
（実施例３８）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２８の段階１からの表題化合物（１当量）のＤＭＦ中（０．０５６Ｍ溶液）室温溶液を、ＮａＨ（油中６０％分散液、１．１当量）によって処理した。混合物を１分間超音波処理し、室温において１０分間撹拌した。ＭｅＩ（１．１当量）を添加し、溶液を室温において１８分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水性飽和）によってクエンチし、Ｅｔ２Ｏによって抽出した。有機相を水、ブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中２０−８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【０１６５】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、３１当量）およびジクロロメタン（ＨＣｌと等容量）中溶液を室温において１．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に取り、ＮａＯＨ（水性、１Ｍ）、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１／９／９０のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して表題化合物を淡黄色泡状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５０７．２（ＭＨ＋）。
【０１６６】
（実施例３９）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２９の段階１からの表題化合物（１当量）のＤＭＦ中（０．０８４Ｍ溶液）室温溶液を、ＮａＨ（油中６０％分散液、１．１当量）によって処理した。混合物を１分間超音波処理し、室温において４分間撹拌した。ＭｅＩ（１．１当量）を添加し、溶液を室温において１８分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水性飽和）によってクエンチし、Ｅｔ２Ｏによって抽出した。有機相を水、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中３０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【０１６７】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）ピリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、３１当量）およびジクロロメタン（ＨＣｌと等容量）中溶液を室温において１．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に取り、ＮａＯＨ（水性、１Ｍ）およびブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を淡黄色泡状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５０８．２（ＭＨ＋）。
【０１６８】
（実施例４０）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）−１−オキシドピリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）−１−オキシドピリジン−４−イル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシラレート
実施例３９の段階１の表題化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中（０．０７７Ｍ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．０当量）を添加した。反応混合物を室温において６時間撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水性飽和）によってクエンチし、ＮａＯＨ（水性１Ｎ）によって洗浄した。水性洗液をＣＨ２Ｃｌ２によって逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【０１６９】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）−１−オキシドピリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、３６当量）およびジクロロメタン（ＨＣｌと等容量）中溶液を室温において１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に取り、ＮａＯＨ（水性、１Ｍ）およびブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を無色泡状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５２４．２（ＭＨ＋）。
【０１７０】
（実施例４１）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート
実施例７の段階１からの表題化合物（１当量）およびＭｅＩ（１０当量）のＤＭＦ中（０．１Ｍ溶液）混合物に、ＮａＨ（油中６０％分散液、１．０５当量）を添加した。反応混合物を８０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ中に取り、Ｈ２Ｏによって３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中３０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を白色固体として得た。
【０１７１】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、５２当量）およびジクロロメタン（ＨＣｌの２倍容量）中溶液を室温において５０分間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２中５−１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５４７．１（ＭＨ＋）。
【０１７２】
（実施例４２）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−メトキシ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２３の段階２からの表題化合物（１当量）のＤＭＦ中（０．０４Ｍ溶液）溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散液、１．２当量）を添加し、次いでＭｅＩ（５当量）を添加した。反応混合物を８０℃に３０分間加熱し、水によってクエンチし、Ｅｔ２Ｏによって２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【０１７３】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、３０当量）およびジクロロメタン（ＨＣｌの３倍容量）中溶液を室温において２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８；５−９５％のＭｅＣＮ／水＋０．１％のＴＦＡ）によって精製し、真空中で濃縮した。残留物を水性ＮａＨＣＯ３からＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５４２．６（ＭＨ＋）。
【０１７４】
（実施例４３）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−メトキシ−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２４の段階４からの表題化合物（１当量）のＤＭＦ中（０．０４Ｍ溶液）溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散液、１．２当量）を添加し、次いでＭｅＩ（５当量）を添加した。反応混合物を８０℃に３０分間加熱し、水によってクエンチし、Ｅｔ２Ｏによって２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【０１７５】
段階２：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、３０当量）およびジクロロメタン（ＨＣｌの３倍容量）中溶液を室温において２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８；５−９５％のＭｅＣＮ／水＋０．１％のＴＦＡ）によって精製し、真空中で濃縮した。残留物を水性ＮａＨＣＯ３からＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５４２．０（ＭＨ＋）。
【０１７６】
（実施例４４）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（１−ブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモピリジン
火炎乾燥させた丸底フラスコに、４−ブロモ−２−ピリジノール（１当量）ベンゼン（０．１４Ｍ溶液）、Ａｇ２ＣＯ３（０．６当量）および臭化ベンジル（１．２当量）を入れ、暗所で５５℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２によって洗浄しながらセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中２−４％のＥｔ２Ｏ）によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【０１７７】
段階２：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル］−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
段階１からの表題化合物（１．４７当量）のＴＨＦ中（０．３Ｍ）−７８℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．６当量）を添加した。得られた溶液を−７８℃において３０分間撹拌した。ＭｇＢｒ２（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１．９当量）を添加し、得られた溶液を−７８℃において３０分間撹拌した。ケトアミド３．１の溶液（ＴＨＦ中０．１Ｍ、１当量）を添加し、反応混合物を室温に１６時間にわたって加温し、ＮａＨＣＯ３（水性飽和）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって２回抽出した。合わせた有機相をブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中１０−８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【０１７８】
段階３：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル］−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート
段階２からの表題化合物（１当量）のＤＭＦ中（０．０９Ｍ溶液）溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散液、１．４当量）を添加し、次いでＭｅＩ（５当量）を添加した。反応混合物を８０℃に４０分間加熱し、Ｅｔ２Ｏによって希釈し、水によって２回洗浄し、ブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【０１７９】
段階４：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
段階３からの表題化合物（１当量）およびパラジウム（炭素上１０％）のＥｔＯＡｃ中（０．０５Ｍ）溶液をＨ２雰囲気下で４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって洗浄しながらセライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【０１８０】
段階５：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（１−ブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
段階４からの表題化合物（１当量）のＤＭＦ中（０．５３Ｍ）溶液に、ＢｕＩ（３当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５当量）を添加し、得られた混合物を６０℃において１６時間撹拌した。反応混合物を水からＥｔＯＡｃによって２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８；５−９５％のＭｅＣＮ／水＋０．１％のＴＦＡ）によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。副生物としてＯ−アルキル化生成物、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ブトキシピリジン−４−イル）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートも形成され、澄明無色油状物として単離した。
【０１８１】
段階６：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（１−ブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階５からの表題化合物（１当量）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、３０当量）およびジクロロメタン（ＨＣｌの４．５倍容量）中溶液を室温において２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８；５−９５％のＭｅＣＮ／水＋０．１％のＴＦＡ）によって精製し、真空中で濃縮した。残留物を水性ＮａＨＣＯ３からＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５８４．３（ＭＨ＋）。
【０１８２】
（実施例４５）
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ブトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ブトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
実施例４４の段階５からのＯ−アルキル化副生物ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ブトキシピリジン−４−イル）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、３０当量）およびジクロロメタン（ＨＣｌの８倍容量）中溶液を室温において２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８；５−９５％のＭｅＣＮ／水＋０．１％のＴＦＡ）によって精製し、真空中で濃縮した。残留物を水性ＮａＨＣＯ３からＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５８４．３（ＭＨ＋）。
【０１８３】
【表６】
2011505388.tif 000020
2011505388.tif 000021
2011505388.tif 000022
【０１８４】
（実施例４６）
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
実施例３３からの表題化合物（１当量）のＴＨＦ中（０．１４Ｍ）室温溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温において４時間撹拌し、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中１０−７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を白色固体として得た。
【０１８５】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート
段階１からの表題化合物（１当量）およびＮａＨ（１．２当量）（油中６０％分散液）の混合物に、ＭｅＩ（５当量）およびＤＭＦ（０．１Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を８０−９０℃に４０分間加熱し、この時間の後、別のさらなるＮａＨ（１．２５当量）およびＭｅＩ（６．２当量）を添加し、さらに反応しなくなるまで同一温度において加熱し、室温に一晩冷却し、水性ＮＨ４ＣｌからＥｔ２Ｏによって２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中４０−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【０１８６】
段階３：（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階２からの化合物（１当量）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、４０当量）およびジクロロメタン（ＨＣｌの２倍容量）中溶液を室温において４０分間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２中５−１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５４７．５（ＭＨ＋）。
【０１８７】
（実施例４７）
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エトキシピペリジン−１−カルボキシレート
実施例４６の段階１からの表題化合物（１当量）およびＮａＨ（油中６０％分散液、１．２当量）のＤＭＦ中（０．１Ｍ溶液）溶液に、ヨウ化エチル（１１当量）を添加した。溶液を８０℃に３０分間加熱し、室温に冷却し、水からＥｔ２Ｏによって２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中３０−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【０１８８】
段階２：（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの表題化合物（１当量）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、４４当量）およびジクロロメタン（ＨＣｌの２倍容量）中溶液を室温において１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２中５−１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５６１．７（ＭＨ＋）。
【０１８９】
（実施例４８）
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例４６の段階１からの表題化合物（１当量）およびＮａＨ（油中６０％分散液、２当量）のＤＭＦ中（０．１Ｍ溶液）溶液に、臭化４−フルオロベンジル（２０当量）を添加した。溶液を８０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、水からＥｔ２Ｏによって２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中３０−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【０１９０】
段階２：（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの化合物（１当量）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、３６当量）およびジクロロメタン（ＨＣｌの２倍容量）中溶液を室温において２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２中５−１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ６４０．９（ＭＨ＋）。
【０１９１】
（実施例４９）
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例４６の段階１からの表題化合物（１当量）、ＮａＩ（１当量）およびＮａＨ（油中６０％分散液、２当量）のＤＭＦ中（０．１Ｍ溶液）溶液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１１当量）を添加した。溶液を８０℃に３０分間加熱し、室温に冷却し、水からＥｔ２Ｏによって２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中３０−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【０１９２】
段階２：（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１からの化合物（１当量）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、５０当量）およびジクロロメタン（ＨＣｌの２倍容量）中溶液を室温において１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２中５−１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５９１．０（ＭＨ＋）。
【０１９３】
（実施例５０）
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミドトリフルオロアセテート
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（アリルオキシ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例４６の段階１からの表題化合物（１当量）およびＮａＨ（油中６０％分散液、２当量）のＤＭＦ中（０．０９５Ｍ溶液）溶液に、臭化アリル（１４．５当量）を添加した。溶液を８０℃に２．５時間加熱し、室温に冷却し、水からＥｔ２Ｏによって２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中２０−４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【０１９４】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
段階１からの表題化合物（１当量）、ＯｓＣＩ３（０．０１当量）、キヌクリジン（０．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）およびＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６のｔｅｒｔ−ブタノール／水混合物（１：１  ｖ／ｖ、０．１４Ｍ溶液）中混合物を、室温において一晩撹拌した。反応混合物を水からＥｔＯＡｃによって３回抽出し、合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した（乾燥剤不使用）。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中８０−１００％のＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中４％のＭｅＯＨ）によって精製して表題化合物（ジアステレオマーの混合物）を澄明無色油状物として得た。
【０１９５】
段階３：（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミドトリフルオロアセテート
段階２からの化合物（１当量）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、３６．５当量）およびジクロロメタン（ＨＣｌの２倍容量）中溶液を室温において１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８；水中１０−９０％のＭｅＣＮ＋１％のＴＦＡ）によって精製して表題化合物（ジアステレオマーの混合物）を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ＋ｖｅ６０７．４（ＭＨ＋）。
【０１９６】
（実施例５１）
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例４６の段階１からの表題化合物（１当量）およびＮａＨ（油中６０％分散液、１．４当量）のＤＭＦ中（０．１Ｍ溶液）溶液に、臭化プロパルギル（トルエン中８０％溶液、５当量）を添加した。溶液を８０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ中に取り、水によって２回洗浄し、ブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中２０−６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を淡褐色油状物として得た。
【０１９７】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
段階１からの表題化合物（１当量）、アジ化トリメチルシリル（３当量）およびＣｕＩ（０．２当量）のＤＭＦおよびＭｅＯＨの混合物（それぞれ９：１、０．１５Ｍ溶液）中混合物を１００℃に１６時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃによって希釈し、水およびブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２中５−８％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製して表題化合物を暗緑色油状物として得た。
【０１９８】
段階３：（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階２からの表題化合物（１当量）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、４０当量）およびジクロロメタン（ＨＣｌの２倍容量）中溶液を室温において２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２中１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ６１４．２（ＭＨ＋）。
【０１９９】
（実施例５２）
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル］−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２２の段階２からの表題化合物をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；ヘキサン中４０％のＥｔＯＨ）によって分割して表題化合物（最初に溶出したエナンチオマー）を澄明無色油状物として得た。
【０２００】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル］−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート
段階１からの表題化合物（１当量）のＤＭＦ中（０．１４Ｍ）室温溶液に、ＭｅＩ（１．２当量）およびＮａＨ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温において３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃによって希釈し、水によって４回洗浄し、ブラインによって１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【０２０１】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
段階２からの表題化合物（１当量）、酢酸（１当量）およびＰｄ（炭素上１０％）のＥｔＯＡｃ中（０．１Ｍ）混合物を、室温においてＨ２雰囲気下で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃによって洗浄しながらセライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して表題化合物を得た。
【０２０２】
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−メトキシ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
段階３からの表題化合物（１当量）のＭｅＯＨ中（０．０５Ｍ）０℃溶液に、ＮａＯＨ（水性、３Ｍ、３当量）を添加し、次いでＭｅ２ＳＯ４（４．４当量）を添加した。反応混合物を１６時間にわたりゆっくりと室温に加温させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２中５％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【０２０３】
段階５：（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階４からの表題化合物（１当量）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１５当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（ＨＣｌの２．５倍容量）中溶液を、室温において２時間撹拌した。残留物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２中５％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ＋ｖｅ５４２．３（ＭＨ＋）。
【０２０４】
（実施例５３）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ブトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ブトキシピリジン−４−イル）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート
実施例５２の段階３からの表題化合物（１当量）のベンゼン中（０．１Ｍ溶液）溶液に、１−ヨードブタン（１．２当量）およびＡｇ２ＣＯ３（０．６当量）を添加した。反応混合物を５０℃において暗所で一晩撹拌し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２によって洗浄しながらセライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物をこの反応条件に再度供し、次いで同様に後処理した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【０２０５】
段階２：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ブトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階４からの表題化合物（１当量）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１５当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（ＨＣｌの２．５倍容量）中溶液を、室温において５時間撹拌した。残留物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２中５％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ＋ｖｅ５８４．２（ＭＨ＋）。
【０２０６】
（実施例５４）
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
実施例３４からの表題化合物（１当量）のＴＨＦ中（０．１Ｍ溶液）室温溶液に、ＴＨＦ（実施例３４からの表題化合物を溶解させるために使用した容量の２分の１の容量）中の（ＢＯＣ）２Ｏ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温において１時間撹拌し、真空中で濃縮し、残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中１０−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を澄明ガラス状物として得た。
【０２０７】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（アリルオキシ）−３−｛［［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
段階１からの表題化合物（１当量）および臭化アリル（３当量）のＤＭＦ中（０．１Ｍ溶液）室温溶液に、ＮａＨ（２当量）を添加した。溶液を室温において８分間撹拌し、水からＥｔ２Ｏによって２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中１０−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を淡黄色油状物として得た。
【０２０８】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
段階２からの表題化合物（１当量）を、ｔｅｒｔ−ブタノールおよび水の１；１混合物中に取り（０．１Ｍ）、０℃に冷却し、ＡＤ−ｍｉｘ−  （１当量）を添加した。得られた混合物を０℃において４時間撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水性飽和）によってクエンチし、Ｅｔ２Ｏによって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ中２−３％のＭｅＯＨ）によって精製して表題化合物を澄明無色油状物として得た。
【０２０９】
段階４：（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピペリジン−３−カルボオキサミド
段階３からの表題化合物（１当量）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、２９当量）およびジクロロメタン（ＨＣｌと等容量）中溶液を、室温において２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に取り、ＮａＯＨ（水性、１Ｍ）およびブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を澄明ガラス状物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋ｖｅ５５３．１（ＭＨ＋）。
【０２１０】
生物学的活性を実証するアッセイ
ヒト組換えレニンの阻害
酵素的インビトロアッセイを３８４ウェルポリプロピレンプレート（Ｎｕｎｃ）中で実施した。アッセイ緩衝液は、１ｍＭのＥＤＴＡおよび０．１％のＢＳＡを含むＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）からなるものであった。反応混合物は、ＤＭＳＯ中の１ウェル当たり４７．５μＬの酵素混合物および２．５μＬのレニン阻害剤から構成されるものであった。酵素混合物を４℃で予備混合し、酵素混合物は、以下の成分からなる：
・ヒト組換えレニン（４０ｐＭ）
・合成ヒトアンジオテンシン（１−１４）（０．５μＭ）
・硫酸ヒドロキシキノリン（１ｍＭ）
次いで、混合物を３７℃で３時間インキュベートした。酵素反応を、反応プレートを湿潤氷上に配置することにより停止させた。
【０２１１】
酵素的活性およびこの阻害を求めるため、蓄積したＡｎｇＩを３８４ウェルプレート（Ｎｕｎｃ）中で酵素免疫測定法（ＥＩＡ）により検出した。５μＬの反応混合物または標準液を、ＡｎｇＩおよびウシ血清アルブミンの共有結合複合体（ＡｎｇＩ−ＢＳＡ）が事前にコートされている免疫プレートに移した。０．０１％のＴｗｅｅｎ２０を含む７５μＬの上記アッセイ緩衝液中のＡｎｇＩ−抗体を添加し、プレートを４℃で一晩インキュベートした。
【０２１２】
代替プロトコールを、最終濃度０．０２ＮのＨＣｌにより酵素的反応を停止させることにより使用することもできた。５μＬの反応混合物または標準液を免疫プレートに移し、０．０１％のＴｗｅｅｎ２０を含む７５μＬの上記アッセイ緩衝液中のＡｎｇＩ−抗体を添加し、プレートを室温で４時間インキュベートした。
【０２１３】
プレートを、０．０１％のＴｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳで３回洗浄し、次いで抗ウサギ−ペルオキシダーゼ結合抗体（ＷＡ９３４、Ａｍｅｒｓｈａｍ）とともに室温で２時間インキュベートした。プレートを３回洗浄した後、ペルオキシダーゼ基質のＡＢＴＳ（（２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）２ＮＨ３）を添加し、プレートを室温で６０分間インキュベートした。プレートをマイクロプレートリーダーにおいて４０５ｎｍで評価した。阻害率を各濃度点について計算し、酵素活性を５０％だけ阻害するレニン阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。
【０２１４】
ヒト血漿におけるレニンの阻害
酵素的インビトロアッセイを３８４ウェルポリプロピレンプレート（Ｎｕｎｃ）中で実施した。アッセイ緩衝液は、１ｍＭのＥＤＴＡおよび０．１％のＢＳＡを含むＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）からなるものであった。反応混合物は、ＤＭＳＯ中の１ウェル当たり８０μＬのヒト血漿、酵素、ＡｎｇＩ−抗体の混合物および５μＬのレニン阻害剤から構成されるものであった。ヒト血漿混合物を４℃で予備混合し、ヒト血漿混合物は、
・１０名の正常ドナーから得られたヒト血漿
・ヒト組換えレニン（３ｐＭ）
・ＡｎｇＩ−抗体
からなる。
【０２１５】
次いで、混合物を３７℃で２時間インキュベートした。
【０２１６】
酵素的活性およびこの阻害を求めるため、蓄積したＡｎｇＩを３８４ウェルプレート（Ｎｕｎｃ）中で酵素免疫測定法（ＥＩＡ）により検出した。１０μＬの反応混合物または標準液を、ＡｎｇＩおよびウシ血清アルブミンの共有結合複合体（ＡｎｇＩ−ＢＳＡ）が事前にコートされている免疫プレートに移した。７０μＬのアッセイ緩衝液を添加し、プレートを４℃で一晩インキュベートした。プレートを、０．０１％のＴｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳにより３回洗浄し、次いで抗ウサギ−ペルオキシダーゼ結合抗体（ＷＡ９３４、Ａｍｅｒｓｈａｍ）とともに室温で２時間インキュベートした。プレートを３回洗浄した後、ペルオキシダーゼ基質のＡＢＴＳ（（２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）２ＮＨ３）を添加し、プレートを室温で６０分間インキュベートした。プレートをマイクロプレートリーダーにより４０５ｎｍで評価した。インビボ動物モデル−雌性二重トランスジェニックラットをＲＣＣ  Ｌｔｄ、Ｆｕｌｌｉｎｇｓｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入した。全動物を同一条件下で維持し、通常のペレット化ラット飼料および水を自由に摂取させた。ラットを最初にエナラプリル（１ｍｇ／ｋｇ／日）により２ヵ月間処置した。エナラプリル処置を中止して約２週間後、二重トランスジェニックラットは高血圧になり、１６０−１７０ｍｍＨｇの範囲の平均動脈圧に達する。
【０２１７】
送信機移植−ラットを９０ｍｇ／ｋｇのＫｅｔａｍｉｎ−ＨＣｌ（Ｋｅｔａｖｅｔ、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ、Ｂｅｒｌｉｎ  ＦＲＧ）および１０ｍｇ／ｋｇのキシラジン（ｘｙｌａｚｉｎ）（Ｒｏｍｐｕｎ、Ｂａｙｅｒ、Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ、ＦＲＧ）の混合物により腹腔内麻酔した。圧力送信機を無菌条件下で腹腔内に移植し、検出カテーテルを下行大動脈中に腎動脈下で上流に向けて配置した。送信機を腹部筋系に縫合し、皮膚を閉じた。
【０２１８】
遠隔測定システム−遠隔測定装置をＤａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ）から入手した。移植されるセンサは、真空と比較した絶対動脈圧を計測する極めて安定な低コンダクタンスひずみゲージ式圧力変換器に接続された液体充填カテーテル（直径０．７ｍｍ、長さ８ｃｍ；モデルＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０）および無線送信機からなるものであった。カテーテルの先端に、血液逆流を防止する粘稠性ゲルを充填し、血栓形成を阻害する抗血栓性皮膜を被覆した。移植片（長さ＝２．５ｃｍ、直径＝１．２ｃｍ）は重量９ｇであり、典型的な電池寿命は６ヵ月である。受信機プラットフォーム（ＲＰＣ−１、Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）により、無線信号を専用パーソナルコンピュータ（Ｃｏｍｐａｑ、ｄｅｓｋｐｒｏ）に送信されるデジタル化入力に接続した。動脈圧を、周囲圧力基準（ＡＰＲ−１、Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）からの入力を使用して較正した。収縮期血圧、平均血圧および拡張期血圧を水銀柱ミリメートル（ｍｍＨｇ）で表した。
【０２１９】
血行力学的計測−圧力送信機が移植された二重トランスジェニックラットに、ビヒクルまたは１０ｍｇ／ｋｇの試験物質（１群当たりｎ＝６）を強制経口投与し、平均動脈圧を連続的にモニタリングした。試験物質の効果を、対照群に対する処置群における平均動脈圧（ＭＡＰ）の最大減少として表す。
【国際調査報告】
2011505388.tif 000027
2011505388.tif 000028
2011505388.tif 000029