(57)【要約】  本発明は、置換スルホンアミド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する薬剤および薬剤の製造のための置換スルホンアミド誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2011516515.tif 000159
［式中、
ｍおよびｎは、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表し、
ｐは、０、１または２を表し、
Ｑは、単結合、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し、
Ｘは、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、ＳまたはＣＲ８を表し、
Ｙは、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、ＳまたはＣＲ９を表し、
Ｚは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＳまたはＣＲ１０を表し、
Ｒ１は、ＣＨ（アリール）２、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣＨ（アリール）２、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ２およびＲ３は、（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、二環状の８〜１２員カルボシクリル、ＣＨ（アリール）２、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、二環状の８〜１２員カルボシクリル、ＣＨ（アリール）２、アリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、Ｃ１〜６−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、ここで、Ｒ２およびＲ３の両方がＨを表すことはない、または
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ−）−基と一緒に、アリールまたはヘテロアリール基と縮合し得る非置換またはモノ置換またはポリ置換の複素環状環を形成し
（前記複素環状環は、飽和または少なくとも単不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員環であり、基Ｒ２が結合するＮヘテロ原子に加えて、Ｎ、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される少なくとも１つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、前記基Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、Ｒ１５は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す）、
において記載されるように定義され、
Ｒ４およびＲ４ａは、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
前記基Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも１つはＨではなく、
Ｒ１１およびＲ１２は、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）：
（ｉｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す、
または
（ｉｖ）Ｒ１１およびＲ１２は、これらを結合する窒素原子と一緒に、飽和、少なくとも単不飽和または芳香族の非置換またはモノ置換またはポリ置換の環系と縮合し得る非置換またはモノ置換またはポリ置換の複素環状環を形成する
（前記複素環状環は、飽和、または少なくとも単不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員環であり、基Ｒ１１およびＲ１２が結合するＮヘテロ原子に加えて、Ｎ、ＮＲ１６、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される少なくとも１つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
前記環系は、４、５、６または７員環であり、Ｎ、ＮＲ１７、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはＣ３〜８−シクロアルキルからなる群から選択される基を表し、そして
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはＣ３〜８−シクロアルキルからなる群から選択される基を表す）、
において記載されるように定義され、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、
前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ１〜３−アルキレン、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、二環状の８〜１２員カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって１回または数回置換されていてもよく、そして前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ１〜３−アルキレン、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレンおよびＣ２〜６−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよい］
で表され、場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基、これらの生理学的に許容し得る塩および／またはこれらのＮ−オキシドの形態である置換スルホンアミド誘導体。
【請求項２】
ｍおよびｎが、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表し、
ｐが、０、１または２を表し、
Ｑが、単結合、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し、
Ｘが、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、ＳまたはＣＲ８を表し、
Ｙが、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、ＳまたはＣＲ９を表し、
Ｚが、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＳまたはＣＲ１０を表し、
Ｒ１が、ＣＨ（アリール）２、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣＨ（アリール）２、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ２およびＲ３が、（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、二環状の８〜１２員カルボシクリル、ＣＨ（アリール）２、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、二環状の８〜１２員カルボシクリル、ＣＨ（アリール）２、アリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ３が、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、Ｃ１〜６−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、ここで、Ｒ２およびＲ３の両方がＨを表すことはない、または
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ３が、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ−）−基と一緒に、アリールまたはヘテロアリール基と縮合し得る非置換またはモノ置換またはポリ置換の複素環状環を形成し
（前記複素環状環は、飽和または少なくとも単不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員環であり、基Ｒ２が結合するＮヘテロ原子に加えて、Ｎ、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される少なくとも１つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、前記基Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、Ｒ１５は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す）
において記載されるように定義され、
Ｒ４およびＲ４ａが、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
前記基Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも１つがＨではなく、
Ｒ１１およびＲ１２が、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）：
（ｉｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２が、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す、
または
（ｉｖ）Ｒ１１およびＲ１２が、これらを結合する窒素原子と一緒に、飽和、少なくとも単不飽和または芳香族の非置換またはモノ置換またはポリ置換の環系と縮合し得る非置換またはモノ置換またはポリ置換の複素環状環を形成する
（前記複素環状環は、飽和、または少なくとも単不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員環であり、基Ｒ１１およびＲ１２が結合するＮヘテロ原子に加えて、Ｎ、ＮＲ１６、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される少なくとも１つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
前記環系は、４、５、６または７員環であり、Ｎ、ＮＲ１７、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはＣ３〜８−シクロアルキルからなる群から選択される基を表し、そして
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはＣ３〜８−シクロアルキルからなる群から選択される基を表す）、
において記載されるように定義され、
Ｒ１３が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、
前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ１〜３−アルキレン、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、二環状の８〜１２員カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって１回または数回置換されていてもよく、そして前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ１〜３−アルキレン、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレンおよびＣ２〜６−アルキニレンが、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよく、
場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基、これらの生理学的に許容し得る塩および／またはこれらのＮ−オキシドの形態であって、
ここで、
置換アルキル、アルケニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはシクロアルキルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルおよびベンジルからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、
置換ヘテロシクロアルキルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルおよびベンジルからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によって１回または数回置換されているか、あるいは、Ｎヘテロ原子が存在する場合には、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されていてもよく、これらのアルキル、シクロアルキル、アルキレンおよびアリールおよびヘテロアリール基は、非置換であっても、あるいは同一または異なる置換基によって１回または数回置換されていてもよく、
そして置換アリールまたはヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール１、Ｎ（アリール１）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）アリール１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、非置換Ｃ１〜６−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、−Ｃ１〜３−アルキレン−アリール１、ベンジル、チエニルおよびフリル（ここで、アリール１は、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを表す）からなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、
置換複素環状環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルおよびベンジルからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、
Ｒ１１およびＲ１２によって形成される複素環状環と縮合される置換された飽和または少なくとも部分不飽和の環系が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルおよびベンジルからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、そして
Ｒ１１およびＲ１２によって形成される複素環状環と縮合される置換芳香族環系が、アリールまたはヘテロアリールについて上記で定義されたように置換されており、
置換された二環状の８〜１２員カルボシクリルが、同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、カルボシクリルの飽和または部分不飽和環系に結合される置換基が、シクロアルキルについて上記で定義された置換基の群から選択され、そしてカルボシクリルの芳香族環系に結合される置換基が、アリールまたはヘテロアリールについて上記で定義された置換基の群から選択される、
請求項１に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が、ＣＨ（アリール）２、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリル、キノリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）、ベンジルまたは２−フェニルエチルを表し、好ましくはＣＨ（アリール）２、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリルまたはジベンゾフラニルを表し、特に好ましくはフェニルまたはナフチルを表し、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、前記置換基が、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択される、請求項１または２に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、８〜１０員ベンゾ縮合シクロアルキル、ＣＨ（フェニル）２、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜６−シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ＣＨ（フェニル）２、アリールまたはヘテロアリールを示し、前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、アリールおよびヘテロアリールが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは１回または数回置換されており、特にアリールが、非置換であるか、あるいは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる基によって１回または数回置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、Ｃ１〜６−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、前記基Ｃ１〜６−アルキル、アリールおよびヘテロアリールが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは１回または数回置換されており、特にアリールが、非置換であるか、あるいはＣ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる基によって１回または数回置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ−）−基と一緒に、４、５、６または７員の非置換、モノ置換またはポリ置換の複素環状環を形成し、前記複素環状環が、環員として酸素原子を含有してもよく、そして１つまたは２つの６員芳香環（ベンゾ基）と縮合することができる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ４ａが、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、前記置換基が、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項８】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキルまたはフェニルを表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項９】
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる方法で１回または数回置換されており、前記置換基が、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１０】
Ｒ１１およびＲ１２が、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６−アルキルまたはＣ３〜８−シクロアルキルを表すか、あるいは
基−ＮＲ１１Ｒ１２が、一般式ＩＩａａ
【化２】
2011516515.tif 000160
（式中、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１８ＣＨ２、Ｃ（Ｈ）（ハロゲン）またはＣ（ハロゲン）２を表し、ここで、ハロゲンは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを示し、Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、または１もしくは２個のＮヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは５〜６員ヘテロアリール、特にピリジニルを表すか、あるいはＲ１８は、Ｃ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、Ｃ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合された１もしくは２個のＮヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは５〜６員ヘテロアリール、特にピリジニルを表し、そして
ｓおよびｔは、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表すが、ただしｓ＋ｔ＝０、１、２または３であり、
前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜３−アルキレン、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって１回または数回置換されていてもよく、前記置換基は、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択される）
に従うタイプの複素環基を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１１】
Ｒ１３がＨまたはＣ１〜６−アルキルを表すか、あるいはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたフェニルを示す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１２】
ｍおよびｎが、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表し、
ｐが、０、１または２を表し、
Ｑが、単結合、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し、
Ｘが、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、ＳまたはＣＲ８を表し、
Ｙが、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、ＳまたはＣＲ９を表し、
Ｚが、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＳまたはＣＲ１０を表し、
Ｒ１が、ＣＨ（フェニル）２、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリル、キノリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）、ベンジルまたは２−フェニルエチルを表し、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、前記置換基が、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、８〜１０員ベンゾ縮合シクロアルキル、ＣＨ（フェニル）２、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基もしくはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜６−シクロアルキル、８〜１０員ベンゾ縮合シクロアルキル、ＣＨ（フェニル）２、アリールもしくはヘテロアリールを表し、前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレンおよびアリールが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは１回または数回置換されており、特にアリールが、非置換であるか、あるいは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる基によって１回または数回置換されており、
Ｒ３が、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、Ｃ１〜６−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、前記基Ｃ１〜６−アルキル、アリールおよびヘテロアリールが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは１回または数回置換されており、特にアリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、あるいはＣ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる基によって１回または数回置換されており、ここで、Ｒ２およびＲ３の両方がＨを表すことはないか、あるいは、
Ｒ２およびＲ３が、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ−）−基と一緒に、４、５、６または７員の非置換またはモノ置換またはポリ置換の複素環状環を形成し、前記複素環状環が、環員として酸素原子を含有してもよく、そして１つまたは２つの６員芳香環（ベンゾ基）と縮合することができ、
Ｒ４およびＲ４ａが、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、前記置換基が、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキルまたはフェニルを表し、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる方法で１回または数回置換されており、前記置換基が、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
前記基Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも１つがＨを表さず、
Ｒ１１およびＲ１２が、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６−アルキルまたはＣ３〜８−シクロアルキルを表すか、
あるいは
基−ＮＲ１１Ｒ１２が、一般式ＩＩａａ
【化３】
2011516515.tif 000161
（式中、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１８、ＣＨ２、Ｃ（Ｈ）（ハロゲン）またはＣ（ハロゲン）２を表し、ここで、ハロゲンは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを示し、Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、または１もしくは２個のＮヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは５〜６員ヘテロアリール、特にピリジニルを表すか、あるいはＲ１８は、Ｃ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、Ｃ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合された１もしくは２個のＮヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは５〜６員ヘテロアリール、特にピリジニルを表し、前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ１〜３−アルキレン、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって１回または数回置換されていてもよく、前記置換基は、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
ＲａおよびＲａａは、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表し、そして
ｓおよびｔは、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表すが、ただしｓ＋ｔ＝０、１、２または３である）
に従うタイプの複素環状環を表し、
Ｒ１３が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはフェネチルを表す、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１３】
ＸがＣＲ８を表し、
ＹがＣＲ９を表し、そして
ＺがＳを表すか、
あるいは
ＸがＳを表し、
ＹがＣＲ９を表し、そして
ＺがＮを表すか、
あるいは
ＸがＣＲ８を表し、
ＹがＮを表し、そして
ＺがＯを表すか、
あるいは
ＸがＣＲ８を表し、
ＹがＣＲ９を表し、そして
ＺがＮＲ７を表すか、
あるいは
ＸがＳを表し、
ＹがＣＲ９を表し、そして
ＺがＣＲ１０を表すか、
あるいは
ＸがＮを表し、
ＹがＣＲ９を表し、そして
ＺがＮＲ７を表すか、
あるいは
ＸがＯを表し、
ＹがＣＲ９を表し、そして
ＺがＮを表すか、
あるいは
ＸがＮＲ５を表し、
ＹがＮを表し、そして
ＺがＣＲ１０を表すか、
あるいは
ＸがＣＲ８を表し、
ＹがＮを表し、そして
ＺがＮＲ７を表す、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１４】
部分構造
【化４】
2011516515.tif 000162
が、単結合、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）２、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２および−（ＣＨ２）−Ｏ−からなる群から選択されるように、この部分構造中のｍ、ｎおよびＱが選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１５】
ｐが０または１、好ましくは１を表す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１６】
前記スルホンアミド誘導体が、
【表１】
2011516515.tif 000163
2011516515.tif 000164
2011516515.tif 000165
2011516515.tif 000166
2011516515.tif 000167
2011516515.tif 000168
2011516515.tif 000169
2011516515.tif 000170
からなる群から選択され、場合により、これらの生理学的に許容し得る塩の形態である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの置換スルホンアミド誘導体を含有し、場合により、適切な添加剤および／または補助物質および／またはさらなる有効化合物も含有する薬剤。
【請求項１８】
痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経障害痛、慢性痛または炎症痛、片頭痛、糖尿病、呼吸器の疾患、炎症性腸疾患、神経疾患、皮膚の炎症、リウマチ性疾患、敗血性ショック、再灌流症候群、肥満を治療するための薬剤、および血管新生阻害薬としての薬剤の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの置換スルホンアミド誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換スルホンアミド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する薬剤、および薬剤の製造のための置換スルホンアミド誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブラジキニン２受容体（Ｂ２Ｒ）の恒常的発現とは対照的に、ほとんどの組織においてブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）は発現されないか、あるいは弱く発現されるだけである。それにもかかわらず、Ｂ１Ｒの発現は、種々の細胞において誘発され得る。例えば、炎症反応の過程で、神経細胞においてＢ１Ｒの急速で明白な誘発が起こるが、線維芽細胞、内皮細胞、顆粒球、マクロファージおよびリンパ球などの種々の末梢細胞においても起こる。従って、炎症反応の過程で、関連する細胞において、Ｂ２Ｒ優勢からＢ１Ｒ優勢への切り替えが生じる。サイトカインのインターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）は、このＢ１Ｒの上方制御にかなりの程度まで関与する（非特許文献１）。特異的なリガンドによる活性化の後、Ｂ１Ｒ発現細胞は、それ自体が次にＩＬ−６およびＩＬ−８などの炎症促進サイトカインを分泌することができる（非特許文献２）。これは、さらなる炎症細胞、例えば好中性顆粒球の内部移行をもたらす（非特許文献３）。ブラジキニンＢ１Ｒ系は、これらのメカニズムによって、疾患の慢性化の一因になり得る。これは、多数の動物研究によって実証される（非特許文献４および非特許文献５における概説）。ヒトにおいても、例えば、炎症性腸疾患のある患者の患部組織の腸細胞およびマクロファージ（非特許文献６）もしくは多発性硬化症のある患者のＴリンパ球（非特許文献７）におけるＢ１Ｒの発現の増強、またはスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）による感染中のブラジキニンＢ２Ｒ−Ｂ１Ｒ系の活性化（非特許文献８）が見られる。スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）による感染は、皮膚の表在感染から敗血性ショックまでのような症候群の原因となる。
【０００３】
記載される病態生理学的関係に基づいて、急性および特に慢性の炎症性疾患においてＢ１Ｒアンタゴニストを使用する大きな治療可能性が存在する。これらには、呼吸器の疾患（気管支喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症など）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、ＣＤ／クローン病など）、神経疾患（多発性硬化症、神経変性など）、皮膚の炎症（アトピー性皮膚炎、乾癬、細菌感染症など）、粘膜の炎症（ベーチェット病、腎盂炎（ｐｅｌｖｉｔｉｓ）、前立腺炎など）、リウマチ性疾患（関節リウマチ、変形性関節症など）、敗血性ショックおよび再灌流症候群（心筋梗塞、脳卒中の後）が含まれる。
【０００４】
ブラジキニン（受容体）系はさらに血管新生の調節にも関与し（癌症例および目の黄斑変性症における血管新生阻害薬としての可能性）、Ｂ１Ｒノックアウトマウスは、特に高脂肪食による肥満の誘発から保護される（非特許文献５）。従って、Ｂ１Ｒアンタゴニストは肥満の治療にも適している。
【０００５】
特に、Ｂ１Ｒアンタゴニストは、痛み、特に炎症痛および神経障害痛（非特許文献９）、そしてここでは特に、糖尿病性神経障害（非特許文献１０）の治療のために適している。さらに、これらは片頭痛の治療に適している。
【０００６】
しかしながら、Ｂ１Ｒモジュレーターの開発において、ヒトＢ１Ｒ受容体とラットＢ１Ｒ受容体は非常に大きく異なるので、ヒト受容体において良好なＢ１Ｒモジュレーターである多くの化合物は、ラット受容体に対する親和性を不十分にしか、または全く有さないという問題が存在する。多くの研究は通常ラットにおいて行われるので、これは、動物における薬理学的研究をかなり困難にする。しかしながら、ラット受容体において活性がなければ、ラットにおける作用も副作用も調査することができない。このことから、既に、動物における薬理学的研究のためにヒトＢ１受容体による遺伝子導入動物が作られている（非特許文献１１）。しかしながら、遺伝子導入動物による研究は、非改変動物による研究よりも費用がかかる。しかしながら、薬剤の開発においてラットにおける長期の毒性研究はまさに標準的な研究に属するが、受容体における活性がない場合にはこれは不適切なので、このような化合物の開発のために、安全性をチェックするための重要な確立された手段が欠けている。従って、新規のＢ１Ｒモジュレーターが必要とされており、ラット受容体およびヒト受容体の両方に結合するＢ１Ｒモジュレーターは特定の利点を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】欧州特許第１２７０５５７号明細書
【特許文献２】国際公開第２００６／１０５９４５号パンフレット
【特許文献３】米国特許第６２６５４１８号明細書
【特許文献４】米国特許第６５９９８９５号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｐａｓｓｏｓら  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４年，１７２，１８３９−１８４７
【非特許文献２】Ｈａｙａｓｈｉら，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２０００年，１６，４５２−４５８
【非特許文献３】Ｐｅｓｑｕｅｒｏら，ＰＮＡＳ  ２０００年，９７，８１４０−８１４５
【非特許文献４】Ｌｅｅｂ−Ｌｕｎｄｂｅｒｇら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２００５年，５７，２７−７７
【非特許文献５】Ｐｅｓｑｕｅｒｏら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６年，３８７，１１９−１２６
【非特許文献６】Ｓｔａｄｎｉｃｋｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００５年，２８９，Ｇ３６１−３６６
【非特許文献７】Ｐｒａｔｅｔら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．１９９９年，５３，２０８７−２０９２
【非特許文献８】Ｂｅｎｇｔｓｏｎら，Ｂｌｏｏｄ  ２００６年，１０８，２０５５−２０６３
【非特許文献９】Ｃａｌｉｘｔｏら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４年，１−１６
【非特許文献１０】Ｇａｂｒａら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６年，３８７，１２７−１４３
【非特許文献１１】Ｈｅｓｓら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６年；３８７（２）：１９５−２０１
【非特許文献１２】Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，第３版，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，２００５年（ＩＳＢＮ  ３−１３−１３５６０３−０）、特に、１８７−３１４頁、４８７−６３１頁、および３９３−４２５頁
【非特許文献１３】Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００７年（ＩＳＢＮ−１３：９７８−０−４７１−６９７５４−１）、特に、１６−３６６頁、５３３−６４６頁
【非特許文献１４】Ｆｏｇａｓｓｙら，Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２００６年，４，３０１１−３０３０
【非特許文献１５】Ｗ．Ｔ．Ａｓｈｔｏｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１５（２００５年），２２５３−２２５８
【非特許文献１６】Ｖｅｎｋａｔｅｓａｎ，Ａ．Ｍら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６年，４９，１５，４６２３−４６３７
【非特許文献１７】Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｃ．ら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２年，１２，１８，２５４９−２５５２
【非特許文献１８】Ｈａｇｉｎｏｙａ，Ｎ．ら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００４年，６３，７，１５５５−１５６２
【非特許文献１９】β−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｎｕｍｂｅｒ  ６１７：Ｍ．Ｌｉｕ，Ｍ．Ｐ．Ｓｉｂｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５８，（２００２年），７９９１−８０５３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、本発明の１つの目的は、特に、薬剤中、好ましくは、Ｂ１Ｒ受容体によって少なくとも部分的に仲介される障害または疾患を治療するための薬剤中の薬理有効化合物として適切な新規の化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この目的は、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体によって達成される。
【００１１】
従って、本発明は、一般式Ｉ
【化１】
2011516515.tif 000002
［式中、
ｍおよびｎは、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表し、
ｐは、０、１または２を表し、
Ｑは、単結合、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し、
Ｘは、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、ＳまたはＣＲ８を表し、
Ｙは、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、ＳまたはＣＲ９を表し、
Ｚは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＳまたはＣＲ１０を表し、
Ｒ１は、ＣＨ（アリール）２、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣＨ（アリール）２、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ２およびＲ３は、（（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、二環状の８〜１２員カルボシクリル、ＣＨ（アリール）２、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、二環状の８〜１２員カルボシクリル、ＣＨ（アリール）２、アリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、Ｃ１〜６−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、ここで、Ｒ２およびＲ３の両方が同時にＨを表すことはない、または
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ−）−基と一緒に、アリールまたはヘテロアリール基と縮合し得る非置換またはモノ置換またはポリ置換（例えば、ジ置換、トリ置換またはテトラ置換）の複素環状環を形成し
（ここで、複素環状環は、飽和または少なくとも単不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員環であり、基Ｒ２が結合するＮヘテロ原子に加えて、Ｎ、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される少なくとも１つ、例えば１または２つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
基Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、Ｒ１５は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す）、
において記載されるように定義され、
Ｒ４およびＲ４ａは、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６Ｃ−アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
好ましくは、基Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも１つはＨを表さず、
Ｒ１１およびＲ１２は、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）：
（ｉｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す、
または
（ｉｖ）Ｒ１１およびＲ１２は、これらを結合する窒素原子と一緒に、飽和、少なくとも単不飽和または芳香族の非置換またはモノ置換またはポリ置換の環系と縮合し得る非置換またはモノ置換またはポリ置換（例えば、ジ置換、トリ置換またはテトラ置換）の複素環状環を形成する
（ここで、複素環状環は、飽和、少なくとも単不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員環であり、基Ｒ１１およびＲ１２が結合するＮヘテロ原子に加えて、Ｎ、ＮＲ１６、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される少なくとも１つ、例えば１または２つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
環系は、４、５、６または７員環であり、Ｎ、ＮＲ１７、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される少なくとも１つ、例えば１または２つのヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはＣ３〜８−シクロアルキルからなる群から選択される基を表し、そして
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはＣ３〜８−シクロアルキルからなる群から選択される基を表す）、
において記載されるように定義され、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
上記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ１〜３−アルキレン、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、二環状の８〜１２員カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって１回または数回置換されていてもよく、そして上記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ１〜３−アルキレン、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレンおよびＣ２〜６−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよい］
で表され、場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基、これらの生理学的に許容し得る塩および／またはこれらのＮ−オキシドの形態である置換スルホンアミド誘導体を提供する。
【００１２】
本発明との関連では、「ハロゲン」という用語は、好ましくは、基Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、特に好ましくは基Ｆ、ＣｌおよびＢｒを表す。
【００１３】
本発明との関連では、「Ｃ１〜６−アルキル」という語句は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環状の飽和炭化水素基を含み、分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって１回または数回（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよい。アルキル基は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択され得る。特に好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され得る。
【００１４】
本発明との関連では、「Ｃ２〜６−アルケニル」という語句は、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環状の不飽和炭化水素基を含み、分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって１回または数回（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよい。これに関連して、アルケニル基は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を含有する。アルケニル基は、好ましくは、ビニル、プロパ−１−エニル、アリル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１−エン−２−イル、ペンテニルおよびヘキセニルからなる群から選択され得る。特に好ましいアルケニル基は、ビニル、プロパ−１−エニル、アリル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−２−エン−２−イルおよびブタ−１−エン−２−イルからなる群から選択され得る。
【００１５】
本発明との関連では、「Ｃ３〜８−シクロアルキル」という語句は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素を示し、非置換であっても、あるいは１つまたは複数の環員において、例えば２、３、４または５個の同一または異なる基によって１回または数回置換されていてもよい。Ｃ３〜８−シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択され得る。
【００１６】
「３〜８員ヘテロシクロアルキル」という語句は飽和複素環状環を指定し、互いに独立して選択される環員として、好ましくはＮ、ＯまたはＳの群からの１、２、３、４または５個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができる。ヘテロシクロアルキルがヘテロ原子、例えばＮに結合する場合は、ヘテロシクロアルキルへの結合は、好ましくは、ヘテロシクロアルキルの炭素環員の１つを介するものである。
【００１７】
３〜８員ヘテロシクロアルキルは、特に、４員、５員または６員であり得る。３〜８員ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニルおよびジオキソラニルであり、場合により、以下で説明されるように置換されていてもよい。
【００１８】
本発明との関連では、「アリール」という語句は、芳香族炭化水素、特にフェニルおよびナフチルを示す。アリール基は、さらなる飽和、（部分）不飽和または芳香族環系と縮合することもできる。それぞれのアリール基は非置換であっても、あるいは１回または数回（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよく、ここで、アリールの置換基は同一でも異なっていてもよく、アリールの所望される任意の可能性のある位置にあり得る。アリールは、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルからなる群から有利に選択することができ、これらはいずれの場合も、非置換であっても、あるいは例えば２、３、４または５個の基によって１回または数回置換されていてもよい。
【００１９】
本発明との関連では、「ヘテロアリール」という語句は、少なくとも１個、適切な場合には２、３、４または５個のヘテロ原子を含有する５員、６員または７員環状芳香族基を表し、ここで、ヘテロ原子は同一でも異なっていてもよく、ヘテロアリールは、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって１回または数回（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよい。置換基は、ヘテロアリールの所望される任意の可能性のある位置において結合され得る。複素環状環は、二環状または多環状、特に単環状、二環状または三環状系の一部であってもよく、そしてこれらは、全体で７員よりも多く、好ましくは１４員までになり得る。好ましいヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される。ヘテロアリール基は、好ましくは、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾチアゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾイル、ピリジニル（ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびオキサジアゾリルからなる群、特に、チエニル（チオフェニル）、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリルおよびキノリニルからなる群から選択することができ、一般構造Ｉへの結合は、ヘテロアリール基の所望される任意の可能性のある環員を介するものであり得る。ヘテロアリール基は、特に好ましくは、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から選択され得る。
【００２０】
本発明との関連では、「二環状の８〜１２員カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」という語句は、２つの縮合環系を含む環状炭化水素化合物を表し、２つの環系は、合わせて８〜１２個の環員を含有し、ヘテロ原子を含有しない。これに関連して、２つの環系は異なる環サイズおよび異なる飽和度を有することができる。すなわち、２つの環はそれぞれそれ自体が芳香族、飽和または部分不飽和のいずれかであり得る。特に、二環状の８〜１２員カルボシクリルは、飽和環系が縮合した芳香族環系を含む化合物を意味すると理解される。これに関連して、一般構造Ｉへの結合は、カルボシクリル基の所望される任意の可能性のある環員を介するものであり得るが、好ましくは、不飽和環の環員を介するものである。二環状の８〜１２員カルボシクリルは、特に好ましくは、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルからなる群から選択され得る。
【００２１】
本発明との関連では、「Ｃ１〜３−アルキレン基」または「Ｃ１〜６−アルキレン基」という語句は、１、２または３個のＣ原子、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環状の飽和炭化水素基を含み、分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって１回または数回（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよく、対応する基を主要な一般構造に連結する。アルキレン基は、好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−および−ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２−からなる群から選択され得る。アルキレン基は、特に好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択され得る。
【００２２】
本発明との関連では、「Ｃ２〜６−アルケニレン基」という語句は、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環状の炭化水素基を含み、１回または数回（例えば、２、３または４回）不飽和であり、分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって１回または数回（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよく、対応する基を主要な一般構造に連結する。これに関連して、アルケニレン基は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を含有する。アルケニレン基は、好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２−からなる群から選択され得る。
【００２３】
本発明との関連では、「Ｃ２〜６−アルキニレン基」という語句は、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環状の炭化水素基を含み、１回または数回（例えば、２、３または４回）不飽和であり、分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって１回または数回（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよく、対応する基を主要な一般構造に連結する。これに関連して、アルキニレン基は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合を含有する。アルキニレン基は、好ましくは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択され得る。
【００２４】
本発明との関連では、「Ｃ１〜３−アルキレン基、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリール」という語句は、Ｃ１〜３−アルキレン基、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基、Ｃ２〜６−アルキニレン基およびアリールまたはヘテロアリールが上記の意味を有し、アリールまたはヘテロアリールが、Ｃ１〜３−アルキレン基、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して主要な一般構造に結合されていることを意味する。例として、ベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルが言及され得る。
【００２５】
本発明との関連では、「Ｃ１〜３−アルキレン基、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキルおよびヘテロシクリル」という語句は、Ｃ１〜３アルキレン基、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基、Ｃ２〜６−アルキニレン基、Ｃ３〜８−シクロアルキルおよびヘテロシクリルが上記の意味を有し、Ｃ３〜８−シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、Ｃ１〜３−アルキレン基、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して主要な一般構造に結合されていることを意味する。
【００２６】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」および「シクロアルキル」に関連して、本発明との関連では、「置換」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルまたはベンジルによる水素基の置換を意味すると理解され、数回置換される基は、異なるまたは同一の原子において数回（例えば、２回または３回）、例えば、同一のＣ原子において３回（ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３の場合のように）、あるいは異なる場所で３回（ＣＨ（Ｃｌ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように）置換された基を意味すると理解されるべきである。数回の置換は、例えばＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように、同一または異なる置換基によるものであり得る。
【００２７】
「アリール」および「ヘテロアリール」に関して、本発明との関連では、「置換」は、１つまたは種々の原子における、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール１、Ｎ（アリール１）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）アリール１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、非置換Ｃ１〜６−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、−Ｃ１〜３−アルキレン−アリール１、ベンジル、チエニル、フリル（ここで、アリール１は、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを表す）による、対応する環系の１つまたは複数の水素原子の１回または数回（例えば、２、３、４または５回）の置換を意味すると理解され、上記置換基もまた、他に記載されない限り、場合により、言及される置換基によって置換され得る。アリールおよびヘテロアリールの数回の置換は、同一または異なる置換基によるものであり得る。アリールおよびヘテロアリールのための好ましい置換基は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群、特に−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から選択され得る。
【００２８】
「３〜８員ヘテロシクロアルキル」に関連して、「置換」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルまたはベンジルによる、１つまたは複数の環員における水素基の置換を意味すると理解される。数回の置換は、同一または異なる置換基によるものであり得る。Ｎ環員に結合した水素は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されてもよく、ここで、これらのアルキル、シクロアルキル、アルキレンおよびアリールおよびヘテロアリール基は、非置換であっても上記のように置換されていてもよい。置換３〜８員ヘテロシクロアルキル基の例は、１−メチルピペリジン−４−イル、１−フェニルピペリジン−４−イル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−フェニルピロリジン−３−イル、１−ベンジルピロリン−３−イル、１−メチルアゼチジン−３−イル、１−フェニル−アゼチジン−３−イルまたは１−ベンジルアゼチジン−３−イルである。
【００２９】
「複素環状環」に関連して、本発明との関連では、「置換」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルまたはベンジルによる、炭素環原子に結合した水素基の置換を意味すると理解される。複素環基が数回（例えば、１、２、３または４回）置換される場合、置換基は、１つおよび／または複数の炭素環原子上にあり得る。好ましい実施形態では、１つまたは複数の炭素環原子上の１つまたは複数の水素基がＦと交換され、例えば、−（ＣＦ２）−である。
【００３０】
Ｒ１１およびＲ１２によって形成される複素環状環と縮合する「飽和または少なくとも部分不飽和の環系」に関連して、本発明との関連では、「置換」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルまたはベンジルによる、炭素環原子に結合した水素基の置換を意味する。環系が数回置換される場合、置換基は、１つおよび／または複数の炭素環原子上にあり得る。Ｒ１１およびＲ１２によって形成される複素環状環と縮合する「芳香族環系」に関連して、本発明との関連では、「置換」という用語は、アリールおよびヘテロアリールについて定義されたような対応する置換を意味すると理解される。
【００３１】
「二環状の８〜１２員カルボシクリル」に関して、本発明との関連では、「置換」は、二環状カルボシクリルの対応する環系の水素原子の１回または数回の置換を意味すると理解される。これに関連して、カルボシクリルの飽和または部分不飽和の環系に結合される置換基は、上記のシクロアルキルのための置換基の群から、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキル、またはベンジルから互いに独立して選択され、数回の置換の場合、１つの環員の数個の水素原子および／または数個の環員上の１つの水素原子が置換される。カルボシクリルの芳香族環系に結合される置換基は、上記のアリールまたはヘテロアリールのための置換基の群から、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール１、Ｎ（アリール１）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）アリール１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換Ｃ１〜６−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、−Ｃ１〜３−アルキレン−アリール１、ベンジル、チエニル、フリル（ここで、アリール１は、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを表す）から互いに独立して選択される。二環状の８〜１２員カルボシクリルの芳香環の環員のための好ましい置換基は、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群、特に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から選択され得る。
【００３２】
本発明の説明との関連では、式中で使用される記号
【化２】
2011516515.tif 000003
は、特定の主要な一般構造への、対応する基の連結を指定する。
【００３３】
当業者には、異なる置換基の定義のために使用される同一の基、例えば、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２における基Ｒ１１およびＲ１２などはいずれの場合も互いに独立し得ることが理解される。
【００３４】
本発明に従う一般式Ｉに従う化合物の好ましい実施形態では、基Ｒ２およびＲ３は、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ−）−基と一緒に、一般式（Ａ）：
【化３】
2011516515.tif 000004
に従う複素環状環を形成し、式中、
ｒ、ｓおよびｔは、互いに独立してそれぞれ、０または１を表し、
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、互いに独立してそれぞれＨを表すか、あるいはＲ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３からの２つの隣接する基は、非置換であっても同一または異なる基によって１回または数回置換されていてもよい５または６員縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成する。
【００３５】
当業者には、複素環状環（Ａ）によって表される一般式（Ｉ）の部分構造は、添え字ｒ、ｓおよびｔの特定の値０および１に対して以下の形態：
【化４】
2011516515.tif 000005
を取り得ることが理解される。
【００３６】
当業者には、さらに、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３からの２つの隣接する（隣り合った）基が、芳香族であるかあるいは隣接する基に結合された炭素原子の一方または両方において不飽和である（縮合）環を形成する場合、この／これらの炭素原子はもう水素基を有することができないことも理解される。
【００３７】
例えば、添え字ｒ、ｓまたはｔの１つが０であり、他の２つがいずれの場合も１であり、隣接の基Ｒ１９およびＲ２０が縮合ベンゼン環を形成する（Ａ）に従う複素環状環については、従って以下の形態：
【化５】
2011516515.tif 000006
（式中、Ｒは、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３からの対応する基を表す）
が得られ、添え字ｒ、ｓまたはｔの１つが０であり、他の２つがいずれの場合も１であり、隣接の基Ｒ２０およびＲ２１またはＲ２２が縮合ベンゼン環を形成する（Ａ）に従う複素環状環については、以下の形態：
【化６】
2011516515.tif 000007
（式中、Ｒは、Ｒ２２またはＲ２３からの対応する基を表す）
が得られ、そして添え字ｒ、ｓまたはｔの１つが０であり、他の２つがいずれの場合も１であり、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の２つの隣接の基が縮合ベンゼン環を形成する複素環状環（Ａ）については、以下の形態：
【化７】
2011516515.tif 000008
が得られる。
【００３８】
上記の（Ａ）に従う複素環基の環の大きさが許す場合、すなわち、ｒ＋ｓ＋ｔ＝２または３である化合物については、いずれの場合も、隣接する基の２つの対は、縮合環、例えば：
【化８】
2011516515.tif 000009
を形成することもできる。
【００３９】
本発明に従う化合物において、好ましくは、基Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも１つはＨではなく、すなわち、以下の構造（Ｂ）
【化９】
2011516515.tif 000010
は、Ｈとは異なる少なくとも１つの置換基を含有する。例えば、基Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの１、２または３個、特に１または２個は、水素とは異なり得る。
【００４０】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、Ｘ、ＹおよびＺは、これらの変数のうちの１つが、置換された窒素原子（すなわち、ＮＲ５、ＮＲ６またはＮＲ７）を表すか、あるいはどれも置換された窒素原子を表さないように選択される。
【００４１】
本発明との関連では、「生理学的に許容し得る塩」という用語は、好ましくは、生理学的に、特にヒトおよび／または哺乳類において使用する場合に許容可能である、本発明に従う化合物の無機または有機酸との塩を意味すると理解される。適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸および／またはアスパラギン酸である。塩酸の塩（塩酸塩）およびクエン酸の塩（クエン酸塩）が特に好ましい。また、この用語はさらに、構造中に存在する窒素原子の４級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚａｔｉｏｎ）によって得られる化合物（例えば、ピリジル、Ｎ−メチルピペリジニル）を意味すると理解される。このような化合物は、例えば、アルキル化によって得ることができ、例えばＣｌ−およびＦ−などの対イオンと共に対応するカチオンを生じる。
【００４２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基Ｒ１は、ＣＨ（フェニル）２、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリル、キノリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）、ベンジルまたは２−フェニルエチルを表し、好ましくは、ＣＨ（アリール）２、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリルまたはジベンゾフラニルを表し、特に好ましくは、フェニルまたはナフチルを表し、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、置換基は、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択される。
【００４３】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基Ｒ１は、フェニルまたはナフチルを表し、ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択される同一または異なる基によって１回または数回（例えば、２、３、４または５回）置換されている。
【００４４】
さらに好ましい実施形態では、本発明に従うスルホンアミド誘導体中の基Ｒ１は、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−メトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル、２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル、２−メチルナフチル、２−クロロナフチル、２−フルオロナフチル、２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルからなる群から選択される。
【００４５】
さらに好ましい実施形態では、本発明に従うスルホンアミド誘導体中の基Ｒ１は、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルからなる群、好ましくは４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルから選択される。
【００４６】
さらに好ましい実施形態では、本発明に従うスルホンアミド誘導体中の基Ｒ１は、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル基である。
【００４７】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、８〜１０員ベンゾ縮合（ｂｅｎｚｏ−ｆｕｓｅｄ）シクロアルキル、ＣＨ（フェニル）２、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基もしくはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜６−シクロアルキル、８〜１０員ベンゾ縮合シクロアルキル、ＣＨ（フェニル）２、アリールもしくはヘテロアリールを表し、ここで、基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレンおよびアリールは、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは１回または数回置換されており、特にアリールは、非置換であるか、あるいは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる基によって１回または数回置換されている。
【００４８】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、シクロプロピル、ＣＨ（フェニル）２、フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリル、キノリニル、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリルもしくはキノリニルを表し、ここで、フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリルおよびキノリニルは、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる基によって１回または数回置換されており、基は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から互いに独立して選択される。
【００４９】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表す。
【００５０】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表す。
【００５１】
好ましくは、本発明に従うスルホンアミド誘導体中のＲ３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、Ｃ１〜６−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すことができ、ここで、基Ｃ１〜６−アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは１回または数回置換されており、特にアリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはＣ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる基によって１回または数回置換されている。
【００５２】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリルまたはキノリニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリルまたはキノリニルは、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる基によって１回または数回置換されており、基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から互いに独立して選択される。
【００５３】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ３は、Ｈまたは非置換フェニルを表す。
【００５４】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ−）−基と一緒に、非置換またはモノ置換またはポリ置換（例えば、ジ置換、トリ置換またはテトラ置換）の４、５、６または７員、好ましくは５、６または７員複素環状環を形成し、この複素環状環は、環員として酸素原子を含有してもよく、そして１つまたは２つの６員芳香環（ベンゾ基）と縮合することができる。
【００５５】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ−）−基と一緒に５または６員の非置換、一置換または二置換の複素環状環を形成し、この複素環状環は、酸素原子を含有してもよく、そして６員芳香環（ベンゾ基）と縮合することができる。
【００５６】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ４およびＲ４ａは、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルは、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、置換基は、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択される。
【００５７】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ４およびＲ４ａは、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジニル、ベンジルまたはフェネチルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジニル、またはベンジルおよびフェネチルの芳香族部分は、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、置換基は、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択される。
【００５８】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ４およびＲ４ａは、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、フェニルまたはピリジニルを表し、ここで、フェニルおよびピリジニルはいずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、置換基は、好ましくは、メトキシ、メチル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から互いに独立して選択される。
【００５９】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈまたはフェニル、特にＨを表す。
【００６０】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択される基を表し、ここで、フェニルおよびピリジニルはいずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、置換基は、好ましくは、メトキシ、メチル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から互いに独立して選択され、そしてＲ４ａはＨを表す。
【００６１】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはフェニルを表す。
【００６２】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルは、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、置換基は、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択される。
【００６３】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）２−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）３−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、または−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−もしくは−（ＣＨ２）３−基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルは、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、置換基は、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択される。
【００６４】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）２−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）３−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、フェニルもしくはピリジニル、または−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−もしくは−（ＣＨ２）３−基を介して結合されたフェニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニルおよびピリジニルは、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、置換基は、好ましくは、メトキシ、メチル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から互いに独立して選択される。
【００６５】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６−アルキルまたはＣ３〜８−シクロアルキルを表すか、
あるいは
基−ＮＲ１１Ｒ１２は、一般式ＩＩａａ
【化１０】
2011516515.tif 000011
に従うタイプの複素環状環を表し、式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１８ＣＨ２、Ｃ（Ｈ）（ハロゲン）またはＣ（ハロゲン）２を表し、ここで、ハロゲンは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを示し、Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、または１もしくは２個のＮヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは５〜６員ヘテロアリール、特にピリジニルを表すか、あるいはＲ１８は、Ｃ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、Ｃ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合された１もしくは２個のＮヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは５〜６員ヘテロアリール、特にピリジニルを表し、
そして
ＲａおよびＲａａは、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表し、
ｓおよびｔは、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表すが、ただしｓ＋ｔ＝０、１、２または３であり、
上記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ１〜３−アルキレン、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって１回または数回置換されていてもよく、置換基は、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択される。
【００６６】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、
あるいは
基−ＮＲ１１Ｒ１２は、
【化１１】
2011516515.tif 000012
からなる群から選択される複素環状環を表し、式中、ＲａおよびＲａａは、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表し、そしてＲｂは、メチル、フェニルまたはピリジニルを表し、ここで、フェニルまたはピリジニルは、Ｃ１〜６−アルキレン架橋によって結合可能であり、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、ＦおよびＣｌからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によって１回または数回（例えば、２回または３回）置換されている。
【００６７】
−Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２基において、上記の−ＮＲ１１Ｒ１２基は、いずれの場合も、−Ｃ１〜６−アルキレン−架橋によって、特に、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−基によって、基本構造に連結されている。
【００６８】
言及される定義において、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２基は、好ましくは、
【化１２】
2011516515.tif 000013
からなる群から選択される基を表すことができ、式中、ＲａおよびＲａａは、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表し、そしてＲｂは、メチル、フェニルまたはピリジニルを表し、ここで、フェニルまたはピリジニルは、Ｃ１〜６−アルキレン架橋によって結合可能であり、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、ＦおよびＣｌからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によって１回または数回（例えば、２回または３回）置換されている。
【００６９】
言及される−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２の定義において、上記の基は、いずれの場合も、Ｃ１〜６−アルキレン架橋によって、特に、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−基によって、基本構造に連結されている。
【００７０】
本明細書において言及される定義において、−ＮＲ１１Ｒ１２基は、特に、
【化１３】
2011516515.tif 000014
からなる群から選択される基を表すことができる。
【００７１】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはフェネチルを表す。
【００７２】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ１４は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、フェニル、フリル、チオフェニルもしくはピリジニル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたフェニル、フリル、チオフェニルもしくはピリジニルを表す。
【００７３】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ１５は、メチル、エチル、フェニル、フリル、チオフェニルもしくはピリジニル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたフェニル、フリル、チオフェニルもしくはピリジニルを表す。
【００７４】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ１６は、Ｈ、メチル、エチル、フェニル、フリル、チオフェニルもしくはピリジニル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたフェニル、フリル、チオフェニルもしくはピリジニルを表す。
【００７５】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ、メチル、エチル、フェニル、フリル、チオフェニルもしくはピリジニル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたフェニル、フリル、チオフェニルもしくはピリジニルを表す。
【００７６】
本発明に従う好ましいスルホンアミド誘導体は、以下の部分構造
【化１４】
2011516515.tif 000015
が、
【化１５】
2011516515.tif 000016
2011516515.tif 000017
からなる群から選択される化合物でもある。
【００７７】
本発明に従う好ましいスルホンアミド誘導体は、ｐが０を表し、そして、以下の部分構造
【化１６】
2011516515.tif 000018
が、
【化１７】
2011516515.tif 000019
からなる基Ｂ１から選択される基を表すように、Ｘ、ＹおよびＺが選択されたスルホンアミド誘導体である。
【００７８】
本発明に従う好ましいスルホンアミド誘導体は、さらに、ｐが１を表し、そして部分構造（Ｂ）が、
【化１８】
2011516515.tif 000020
からなる基Ｂ２から選択される基を表すように、Ｘ、ＹおよびＺが選択されたスルホンアミド誘導体である。
【００７９】
本発明に従う好ましいスルホンアミド誘導体は、さらに、ｐが２を表し、そして部分構造（Ｂ）が、以下の基：
【化１９】
2011516515.tif 000021
を表すように、Ｘ、ＹおよびＺが選択されたスルホンアミド誘導体である。
【００８０】
本発明に従う好ましいスルホンアミド誘導体は、さらに、
好ましくは、ｐ＝１であり、そして
ＸがＣＲ８を表し、
ＹがＣＲ９を表し、そして
ＺがＳを表すか、
あるいは
ＸがＳを表し、
ＹがＣＲ９を表し、そして
ＺがＮを表すか、
あるいは
ＸがＣＲ８を表し、
ＹがＮを表し、そして
ＺがＯを表すか、
あるいは
ＸがＣＲ８を表し、
ＹがＣＲ９を表し、そして
ＺがＮＲ７を表すか、
あるいは
ＸがＳを表し、
ＹがＣＲ９を表し、そして
ＺがＣＲ１０を表すか、
あるいは
ＸがＮを表し、
ＹがＣＲ９を表し、そして
ＺがＮＲ７を表すか、
あるいは
ＸがＯを表し、
ＹがＣＲ９を表し、そして
ＺがＮを表すか、
あるいは
ＸがＮＲ５を表し、
ＹがＮを表し、そして
ＺがＣＲ１０を表すか、
あるいは
ＸがＣＲ８を表し、
ＹがＮを表し、そして
ＺがＮＲ７を表す、
スルホンアミド誘導体である。
【００８１】
特に本発明に従う好ましいスルホンアミド誘導体は、さらに、ｐが１を表し、そして部分構造（Ｂ）が、
【化２０】
2011516515.tif 000022
からなる群から選択される基を表すように、Ｘ、ＹおよびＺが選択されたスルホンアミド誘導体である。
【００８２】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、部分構造
【化２１】
2011516515.tif 000023
中のｍ、ｎおよびＱは、この部分構造が、単結合、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）２、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２および−（ＣＨ２）−Ｏ−からなる群から選択されるように選択される。
【００８３】
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、ｐは０または１、好ましくは１を表す。
【００８４】
本発明に従う同様に好ましい一般式Ｉの置換スルホンアミド誘導体は、
ｍおよびｎが、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表し、
ｐが、０、１または２を表し、
Ｑが、単結合、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し、
Ｘが、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、ＳまたはＣＲ８を表し、
Ｙが、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、ＳまたはＣＲ９を表し、
Ｚが、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＳまたはＣＲ１０を表し、
Ｒ１が、ＣＨ（フェニル）２、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリル、キノリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）、ベンジルまたは２−フェニルエチルを表し、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、８〜１０員ベンゾ縮合シクロアルキル、ＣＨ（フェニル）２、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基もしくはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜６−シクロアルキル、８〜１０員ベンゾ縮合シクロアルキル、ＣＨ（フェニル）２、アリールもしくはヘテロアリールを表し、基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレンおよびアリールが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは１回または数回置換されており、特にアリールが、非置換であるか、あるいは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる基によって１回または数回置換されており
Ｒ３が、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、Ｃ１〜６−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、基Ｃ１〜６−アルキル、アリールおよびヘテロアリールが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは１回または数回置換されており、特にアリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、あるいはＣ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる基によって１回または数回置換されており、ここで、Ｒ２およびＲ３の両方がＨを表すことはないか、あるいは
Ｒ２およびＲ３が、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ−）−基と一緒に、４、５、６または７員の複素環状環を形成し、この複素環状環が、環員として酸素原子を含有してもよく、そして１つまたは２つの６員芳香環（ベンゾ基）と縮合することができ、
Ｒ４およびＲ４ａが、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキルまたはフェニルを表し、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
好ましくは、基Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも１つがＨを表さず、
Ｒ１１およびＲ１２が、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６−アルキルまたはＣ３〜８−シクロアルキルを表すか、
あるいは
基−ＮＲ１１Ｒ１２が、一般式ＩＩａａ
【化２２】
2011516515.tif 000024
（式中、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１８、ＣＨ２、Ｃ（Ｈ）（ハロゲン）またはＣ（ハロゲン）２を表し、ここで、ハロゲンは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを示し、Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、または１もしくは２個のＮヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは５〜６員ヘテロアリール、特にピリジニルを表すか、あるいはＲ１８は、Ｃ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、Ｃ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合された１もしくは２個のＮヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは５〜６員ヘテロアリール、特にピリジニルを表し、上記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ１〜３−アルキレン、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって１回または数回置換されていてもよく、置換基は、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
ＲａおよびＲａａは、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表し、そして
ｓおよびｔは、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表すが、ただしｓ＋ｔ＝０、１、２または３である）
に従うタイプの複素環状環を表し、
Ｒ１３が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはフェネチルを表し、
場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基、これらの生理学的に許容し得る塩および／またはこれらのＮ−オキシドの形態である、置換スルホンアミド誘導体である。
【００８５】
本発明に従う同様に好ましい一般式Ｉの置換スルホンアミド誘導体は、
ｍおよびｎが、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表し、
ｐが、０、１または２を表し、
Ｑが、単結合、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し、
Ｘが、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、ＳまたはＣＲ８を表し、
Ｙが、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、ＳまたはＣＲ９を表し、
Ｚが、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＳまたはＣＲ１０を表し、
Ｒ１がフェニルまたはナフチルを表し、ここで、フェニルまたはナフチルが、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択される同一または異なる基によって１回または数回（例えば、２、３、４または５回）置換されており、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、シクロプロピル、ＣＨ（フェニル）２、フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリル、キノリニル、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリルもしくはキノリニルを表し、ここで、フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリルおよびキノリニルが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる基によって１回または数回置換されており、基が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から互いに独立して選択され、
Ｒ３が、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリルまたはキノリニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリルまたはキノリニルがいずれの場合も非置換であるか、あるいは同一または異なる基によって１回または数回置換されており、基が、チル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から互いに独立して選択され、ここで、Ｒ２およびＲ３の両方が同時にＨを表すことはないか、あるいは
Ｒ２およびＲ３が、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ−）−基と一緒に、４、５、６または７員、好ましくは５、６または７員の複素環状環を形成し、この複素環状環は酸素原子を含有してもよく、そして１つまたは２つの６員芳香環（ベンゾ基）と縮合することができ、
Ｒ４およびＲ４ａが、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジニル、ベンジルまたはフェネチルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジニル、またはベンジルおよびフェネチルの芳香族部分が、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、置換基が、好ましくは−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはフェニルを表し、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）２−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）３−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、または−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−もしくは−（ＣＨ２）３−基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
基Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも１つがＨを表さず、
Ｒ１１およびＲ１２が、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、
あるいは
基−ＮＲ１１Ｒ１２が、
【化２３】
2011516515.tif 000025
（式中、ＲａおよびＲａａは、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表し、そしてＲｂは、メチル、フェニルまたはピリジニルを表し、ここで、フェニルまたはピリジニルは、Ｃ１〜６−アルキレン架橋によって結合可能であり、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、ＦおよびＣｌからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によって１回または数回（例えば、２回または３回）置換されている）
からなる群から選択される複素環状環を表し、
Ｒ１３が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはフェネチルを表し、
場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基、これらの生理学的に許容し得る塩および／またはこれらのＮ−オキシドの形態である、置換スルホンアミド誘導体である。
【００８６】
本発明に従う同様に好ましい一般式Ｉの置換スルホンアミド誘導体は、
ｍおよびｎが、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表し、
Ｑが、単結合、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し、
以下の部分構造
【化２４】
2011516515.tif 000026
が、上記の基Ｂ１またはＢ２から選択される基を表すように、ｐおよびＸ、Ｙ、Ｚが選択され、
Ｒ１がフェニルまたはナフチルを表し、ここで、フェニルまたはナフチルが、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択される同一または異なる基によって１回または数回（例えば、２、３、４または５回）置換されており、
Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ３がＨまたはフェニルを表し、ここで、フェニルが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる基によって１回または数回置換されており、基が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から互いに独立して選択され、ここで、Ｒ２およびＲ３の両方が同時にＨを示すことはないか、あるいは
Ｒ２およびＲ３が、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ−）−基と一緒に、４、５、６または７員、好ましくは５、６または７員の複素環状環を形成し、この複素環状環が、酸素原子を含有してもよく、そして１つまたは２つの６員芳香環（ベンゾ基）と縮合することができ、
Ｒ４およびＲ４ａが、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジニル、ベンジルまたはフェネチルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジニル、またはベンジルおよびフェネチルの芳香族部分が、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルを表し、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）２−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）３−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、または−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−もしくは−（ＣＨ２）３−基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
基Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも１つがＨを表さず、
Ｒ１１およびＲ１２が、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、あるいは
基−ＮＲ１１Ｒ１２が、
【化２５】
2011516515.tif 000027
（式中、ＲａおよびＲａａは、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表し、そしてＲｂは、メチル、フェニルまたはピリジニルを表し、ここで、フェニルまたはピリジニルは、Ｃ１〜６−アルキレン架橋によって結合可能であり、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、ＦおよびＣｌからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によって１回または数回（例えば、２回または３回）置換されている）
からなる群から選択される複素環状環を表し、
場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基、これらの生理学的に許容し得る塩および／またはこれらのＮ−オキシドの形態である、置換スルホンアミド誘導体である。
【００８７】
本発明に従う一般式Ｉの特に好ましい置換スルホンアミド誘導体は、
ｍおよびｎが、互いに独立してそれぞれ、０、１または２を表し、
ｐが１を表し、
Ｑが、単結合、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し、
以下の部分構造
【化２６】
2011516515.tif 000028
が、
【化２７】
2011516515.tif 000029
からなる群から選択される基を表すように、ｐおよびＸ、ＹおよびＺが選択され、
Ｒ１がフェニルまたはナフチルを表し、ここで、フェニルまたはナフチルが、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択される同一または異なる基によって１回または数回（例えば、２、３、４または５回）置換されており、
Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ３がＨまたはフェニルを表し、ここで、フェニルが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる基によって１回または数回置換されており、基が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から互いに独立して選択され、ここで、Ｒ２およびＲ３の両方が同時にＨを示すことはないか、あるいは
Ｒ２およびＲ３が、これらを結合する−Ｎ−（ＣＨ−）−基と一緒に、１つまたは２つの６員芳香環（ベンゾ基）と縮合し得る４、５、６または７員、好ましくは５、６または７員複素環状環を形成し、
Ｒ４が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジニル、ベンジルまたはフェネチルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジニル、またはベンジルおよびフェネチルの芳香族部分が、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
Ｒ４ａがＨまたはフェニルを表し、ここで、フェニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
Ｒ８およびＲ９が、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）２−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）３−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、または−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−もしくは−（ＣＨ２）３−基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって１回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
基Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つがＨを表さず、
基−ＮＲ１１Ｒ１２が、
【化２８】
2011516515.tif 000030
からなる群から選択される基を表し、
場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基、これらの生理学的に許容し得る塩および／またはこれらのＮ−オキシドの形態の形態である、置換スルホンアミド誘導体である。
【００８８】
本発明に従う非常に特に好ましいスルホンアミド誘導体は、
【００８９】
【表１】
2011516515.tif 000031
2011516515.tif 000032
2011516515.tif 000033
2011516515.tif 000034
2011516515.tif 000035
2011516515.tif 000036
2011516515.tif 000037
2011516515.tif 000038
【００９０】
からなる群から選択され、場合により、これらの生理学的に許容し得る塩の形態である。
【００９１】
上記で使用される本発明に従う化合物の個々の実施形態の番号付けは、本発明の以下の説明において、特に実施例の説明において保持される。
【００９２】
本発明に従う化合物は、ヒトＢ１Ｒ受容体またはラットのＢ１Ｒ受容体においてアンタゴニスト作用を有する。本発明の好ましい実施形態では、本発明に従う化合物は、ヒトＢ１Ｒ受容体（ｈＢ１Ｒ）およびラットのＢ１Ｒ受容体（ｒＢ１Ｒ）の両方においてアンタゴニスト作用を有する。
【００９３】
１０μｍの濃度のＦＬＩＰＲアッセイにおいて、ヒトＢ１Ｒ受容体および／またはラットのＢ１Ｒ受容体に対して少なくとも１５％、２５％、５０％、７０％、８０％または９０％の阻害を示す化合物が特に好ましい。１０μｍの濃度で、少なくとも７０％、特に少なくとも８０％、そして特に好ましくは少なくとも９０％のヒトＢ１Ｒ受容体およびラットのＢ１Ｒ受容体に対する阻害を示す化合物は非常に特に好ましい。
【００９４】
物質のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用は、ヒトおよびラット種のブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）において、異所的に発現する細胞株（ＣＨＯＫ１細胞）により、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）においてＣａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４）を用いて定量化することができる。活性化％における数字は、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（０．５ｎＭ）またはＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（１００ｎＭ）を添加した後のＣａ２＋シグナルに基づく。アンタゴニストは、アゴニストの添加後のＣａ２＋流入の抑制をもたらす。達成可能な最大阻害と比較した阻害％が記載される。
【００９５】
本発明に従う物質は、例えば、種々の疾患に関連するＢ１Ｒに作用するので、これらは、薬剤中の薬学的有効化合物として適している。従って、本発明は、本発明に従う少なくとも１つの置換スルホンアミド誘導体、ならびに場合により適切な添加剤および／または補助物質および／または場合によりさらなる有効化合物を含有する薬剤も提供する。
【００９６】
本発明に従う薬剤は、場合により、本発明に従う少なくとも１つの置換スルホンアミド誘導体に加えて、適切な添加剤および／または補助物質、すなわち、キャリア材料、充填剤、溶媒、希釈剤、色素および／または結合剤も含有し、液体薬剤形態として、注射溶液、ドロップまたはジュースの形態で、あるいは半固体薬剤形態として、顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、膏薬／スプレー式膏薬またはエアロゾルの形態で投与され得る。使用すべき補助物質などの選択およびその量は、薬剤が、口（ｏｒａｌｌｙ）、経口（ｐｅｒｏｒａｌｌｙ）、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、経鼻、経頬、経直腸または局所（例えば、皮膚、粘膜または目に）のどれで投与されるかに依存する。錠剤、被覆錠剤（ｃｏａｔｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）、カプセル、顆粒、ドロップ、ジュースおよびシロップの形態の製剤は経口投与に適しており、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥製剤およびスプレーは、非経口、局所および吸入投与に適している。デポー、溶解形態または膏薬における本発明に従うスルホンアミド誘導体は、場合により皮膚の浸透を促進する薬剤を添加して、経皮投与のために適切な製剤である。経口または経皮的に使用され得る製剤の形態は、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体を遅延させて放出することができる。本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、例えば埋没物または埋め込みポンプなどの非経口長期デポー形態で使用することもできる。原則として、当業者に知られている他のさらなる有効化合物は、本発明に従う薬剤に添加することができる。
【００９７】
患者に投与すべき有効化合物の量は、患者の体重、投与モード、疾患の徴候および重症度に応じて変わる。０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇの本発明に従う少なくとも１つの置換スルホンアミド誘導体が従来どおりに投与される。
【００９８】
薬剤の好ましい形態では、そこに含有される本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーとして、ラセミ体として、あるいはジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの非等モルまたは等モル混合物として存在する。
【００９９】
Ｂ１Ｒは、特に、痛みの事象に関与する。従って、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経障害痛、慢性痛または炎症痛の治療のための薬剤を製造するために使用することができる。
【０１００】
従って、本発明は、痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経障害痛、慢性痛または炎症痛の治療のための薬剤を製造するための、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の使用も提供する。
【０１０１】
また本発明は、糖尿病、呼吸器の疾患（例えば、気管支喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患または嚢胞性線維症）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはＣＤ／クローン病）、神経疾患（例えば、多発性硬化症または神経変性）、皮膚の炎症（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬または細菌感染症）、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチまたは変形性関節症）、敗血性ショック、再灌流症候群（例えば、心筋梗塞または脳卒中の後）、肥満の治療のための薬剤、および血管新生阻害薬としての薬剤を製造するための、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の使用も提供する。
【０１０２】
これに関連して、上記の使用の１つにおいて、使用される置換スルホンアミド誘導体が、純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーとして、ラセミ体として、あるいはジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの非等モルまたは等モル混合物として存在するのが好ましいことがある。
【０１０３】
また本発明は、治療的に活性な用量の本発明に従う置換スルホンアミド誘導体または本発明に従う薬剤を投与することによって、特に上記の徴候の１つにおいて、その治療を必要としている非ヒト哺乳類またはヒトを治療するための方法も提供する。
【０１０４】
また本発明は、治療的に活性な用量の本発明に従う置換スルホンアミド誘導体または本発明に従う薬剤を投与することによって、その治療を必要としている非ヒト哺乳類またはヒトの痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経障害痛、慢性痛または炎症痛を治療するための方法も提供する。
【０１０５】
また本発明は、以下の記載、実施例および特許請求の範囲において記載される本発明に従う置換スルホンアミド誘導体を製造するための方法も提供する。本発明に従う化合物を製造するための一般的な合成方法がまず説明され、以下の略語が使用される：
９−ＢＢＮ＝９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン
ＢＯＰ＝１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
Ｂｕ＝ブチル
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＭＣ＝塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ＝ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ＝エチル
ＨＡＴＵ＝Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジノ−１−イルメチレンメタン−アミニウムヘキサフルオロホスファートＮ−オキシド
ＨＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、適切な場合には水和物として
Ｍｅ＝メチル
Ｍｓ＝メタンスルホニル
ＰＦＰＴＦＡ＝ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセタート
ＰＦＰ＝ペンタフルオロフェノール
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ
ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル
ＴＭＳＯＴｆ＝トリメチルシリルトリフレート
ＰＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸
【０１０６】
保護基（ＰＧ）は、適切な窒素保護基、好ましくは、エチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アセチル（Ａｃ）またはベンジル（Ｂｎ）である。
【０１０７】
カルボン酸のための好ましい保護基は、保護されたヒドロキシ基が、メチルカルボン酸エステル（−ＣＯ２Ｍｅ）、エチルカルボン酸エステル（−ＣＯ２Ｅｔ）またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボン酸エステル（−ＣＯ２ｔｅｒｔＢｕ）を形成するように選択される。
【０１０８】
アルコールのための好ましい保護基は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのシリルベースの保護基である。
【０１０９】
保護基は、例えば、（ａ）非特許文献１２、ならびに（ｂ）非特許文献１３、および６９６−９２６頁に記載されているように、当業者に知られている従来の文献の方法によって、導入および切断することができる。
【０１１０】
場合によっては、適切であれば反応ステップのシーケンスが変更可能であることは当業者に理解され得る。
【０１１１】
ジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの分離は、当業者に知られている従来の方法、例えば、再結晶、クロマトグラフィ、または特に、ＨＰＬＣクロマトグラフィ、または場合によりキラル酸または塩基を用いる結晶化および塩の分離、またはキラルＨＰＬＣクロマトグラフィによって行われる（非特許文献１４）。
【０１１２】
本発明に従うタイプ（Ｉ）の化合物を製造するための方法は、以下の式１において再現される：
【化２９】
2011516515.tif 000039
式１
アミン（ＩＩ）は、好ましくはＴＨＦ、ＭＣ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、硫酸ナトリウムもしくは硫酸マグネシウム、酸化リンなどの脱水剤、または、例えばＣＤＩ、ＤＣＣ（場合により、ポリマーに結合）、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰもしくはＰＦＰＴＦＡなどの試薬の存在下、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔおよび有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミンまたはピリジンも存在させて、カルボン酸（ＩＩＩ）を用いるアミド形成において反応されて、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物を生じる。しかしながら、アミド結合は、特定の酸を対応する酸クロリドまたは酸無水物へ転化させ、それに続いて、特定のアミンと反応させることによって達成することもできる。酸クロリドの製造は、場合により、ＴＨＦ、ＭＣ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの溶媒中、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５または１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミンとの反応によって行うことができる。
【０１１３】
１．アミン単位：
使用されるアミン単位、一般式（ＩＩ）の化合物は市販されているか、文献、例えば、特許文献１２、特許文献１３、および非特許文献１５から知られているか、あるいは以下に記載されるように製造することができる。
【０１１４】
アミン単位を合成するための一般的な方法
一般式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）のアミンの合成
【化３０】
2011516515.tif 000040
式２
ＰＧ＝適切なアミン保護基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、エトキシカルボニル
Ｗ＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｏｍｓまたは別の適切な脱離基
Ｒｉ＝好ましくは、Ｍｅ、Ｅｔ
Ｒｉｉ＝好ましくは、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ（ワインレブアミド）
Ｘ’＝Ｙ’＝Ｚ’＝Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｃ
ｏ＝１〜６
【０１１５】
一般式（ＩＶ）の化合物は、場合により、当業者に知られている方法により適切なアミン保護基を導入することによって、対応する非保護アミンから製造することができる。
【０１１６】
一般式（ＩＶ）の化合物は、好ましくは０℃〜１２０℃の温度で、好ましくは塩化チオニル、塩化アセチル、無水酢酸、硫酸および塩酸からなる群からの少なくとも酸クロリドまたは酸無水物または酸を用いて、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＭＣ、ＤＭＦおよびＤＭＳＯからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒中、アルコールと反応されて、一般式（Ｖ）を有する化合物を生じる。
【０１１７】
一般式（ＶＩ）の化合物は、対応するアミン保護基の導入により、一般式（Ｖ）の化合物から得られる。一般式（Ｖ）の化合物（場合により、対応する塩酸塩の形態）は、好ましくは０℃〜８０℃の温度で、好ましくは炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される過剰の塩基の存在下、好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ＭＣ、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦおよびＤＭＳＯからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒中、好ましくは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミン、炭酸１，２，２，２−テトラクロロエチルｔｅｒｔ−ブチル、Ｓ−ピリジン−２−イルカルボノチオ酸Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボンアジダート、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンゾトリアゾールからなる群から選択される少なくとも１つの適切な試薬と反応されて、一般式（ＶＩ）の化合物を生じる。
【０１１８】
あるいは、Ｒｉｉ＝Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ（ワインレブアミド）である一般式（ＶＩ）の化合物は、好ましくは、好ましくは−７０℃〜１００℃の温度で、適切な反応媒体中、好ましくはジエチルエーテル、ＴＨＦ、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ＤＭＦもしくはＭＣ、または対応する混合物中、場合により、好ましくはＢＯＰ、ＤＣＣ（場合により、固相に結合）、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＡｔからなる群から選択されるカップリング試薬の存在下、場合により、好ましくは炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される少なくとも１つの無機塩基、または好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、４，４−ジメチルアミノピリジンおよびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される有機塩基の存在下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によって一般式（ＩＶ）のカルボン酸から得られる。しかしながら、アミド結合は、酸を対応する酸クロリドまたは酸無水物へ転化させ、それに続いて、特定のアミンと反応させることによって達成することもできる。酸クロリドは、−７８℃〜１００℃の間の温度で、場合により、ＴＨＦ、ＭＣ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの溶媒中、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５または１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミンとの反応によって製造することができる。
【０１１９】
一般式（ＶＩ）の化合物は、好ましくは−７８℃〜５０℃の温度で、好ましくはＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエンまたはＭＣからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒中、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムからなる群から選択される少なくとも１つの還元剤と反応されて、一般式（ＶＩＩ）の化合物を生じる。
【０１２０】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、例えばハロゲンまたはメシラートなどの適切な脱離基の導入によって一般式（ＶＩＩ）の化合物から得られる。
【０１２１】
一般式（ＶＩＩ）の好ましい化合物は、好ましくは０℃〜８０℃の温度で、好ましくはＭＣ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、アセトニトリルおよびＤＭＦからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒中、好ましくは塩化メチルスルホニル、塩化トリフルオロメチルスルホニル、塩化トリルスルホニルからなる群から選択される塩化スルホニル、ならびに好ましくは炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される少なくとも１つの塩基と反応されて、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物（Ｗ＝ＯＭｓ）を生じる。
【０１２２】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、好ましくは０℃〜８０℃の温度で、好ましくは炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される過剰の塩基の存在下、好ましくはＭＣ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエンおよびＤＭＦからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒中、適切なアミンと反応されて、一般式（ＩＸ）の化合物を生じる。
【０１２３】
あるいは、一般式（ＩＸ）の化合物は、一般式（Ｘ）の化合物から得ることができ、一般式（Ｘ）の化合物は同様に一般式（ＶＩ）の化合物から合成される。
【０１２４】
一般式（Ｘ）の化合物を生じさせるアルデヒド官能基の遊離は、化合物（ＶＩ）と適切な還元剤との反応によって行われる。これに関連して、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエンまたはＭＣなどの溶媒中の水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムまたはビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムヒドリドクロリド（シュワルツ試薬）も使用することができる。反応時間は好ましくは５分〜７時間の間であり、反応温度は、好ましくは−７８℃〜５０℃の間で変わり得る。
【０１２５】
さらに、一般式（Ｘ）の化合物は、好ましくは−７８℃〜２００℃の温度で、ＴＥＭＰＯ／ＮａＯＣｌ、酸化マンガン（ＩＶ）、二クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、（ＣＯＣｌ）２／ＤＭＳＯ／トリエチルアミンまたはデス−マーチン・ペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎｏｎｅ）などの適切な酸化剤の存在下、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテルまたはこれらの混合物などの適切な溶媒中、酸化によって一般式（ＶＩＩ）の化合物から得ることができる。
【０１２６】
還元的アミノ化において、一般式（Ｘ）の化合物はアミンと反応され、次に、形成されたイミンが還元されて、アミン（ＩＸ）（ｏ＝１）が生じる。適切な還元剤は、例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＣＮＢＨ３、ＮＨ４ＣＮＢＨ３、ポリマー結合シアノ水素化ホウ素、ボラン−ピリジン錯体またはトリエチルシランである。反応は、例えば、メタノール、エタノール、ＭＣ、ＤＣＥ、アセトニトリル、ＴＨＦ、トルエン、水、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリジン−２−オンなどの溶媒または溶媒の混合物中で実行することができる。例えば、ＨＣｌ（ガスまたは水溶液として）、酢酸、ＴＦＡ、ＺｎＣｌ２、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジン、ＭｇＳＯ４、Ｎａ２ＳＯ４またはモレキュラーシーブなどの補助試薬も使用されることが多い。しかしながら、形成されたイミンは、例えばメタノールまたはエタノールなどの溶媒中、例えばＰｔＯ２またはＰｄ／Ｃなどの触媒における触媒水素化によってアミンに転化させることもできる。
【０１２７】
ｏ＝２〜６である場合、一般式（Ｘ）の化合物は、好ましくは−１０〜４０℃の間の温度で、適切な有機溶媒、好ましくはＴＨＦ中、適切な塩基、好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブチラートの存在下、メトキシ−メチル−トリフェニルホスフィンと反応されて、対応して延長されたアルデヒドを生じる。適切な場合には、アルデヒドが上記のように還元的アミノ化において反応されて一般式（ＩＸ）の化合物（ｏ＝２〜６）を生じる前に、このステップは、多くの場合、対応する方法で繰り返される。
【０１２８】
あるいは、一般式（ＩＸ）の化合物は、一般式（ＸＩ）の化合物から得ることができ、一般式（ＸＩ）の化合物は同様に一般式（ＩＶ）の化合物から合成される。
【０１２９】
一般式（ＩＶ）の化合物は、好ましくは−７０℃〜１００℃の温度で、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＭＣまたは対応する混合物などの反応媒体中、場合により、ＢＯＰ、ＤＣＣ（場合により、固相に結合）、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＡｔおよびＥＤＣＩなどの少なくとも１つのカップリング試薬の存在下、場合により、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの少なくとも１つの無機塩基、またはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、４，４−ジメチルアミノピリジンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下でアミンと反応されて、一般式（ＸＩ）の化合物を生じる。
【０１３０】
あるいは、カルボン酸は、対応する酸クロリドまたは酸無水物に転化させ、そして対応するアミンと反応させることもできる。
【０１３１】
一般式（ＸＩ）の化合物は還元されて、一般式（ＩＸ）の化合物を生じる。適切な還元剤は、場合により、ＢＦ３エーテラート、クロロトリメチルシラン、四塩化チタン、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ塩、塩化亜鉛、ＲｈＨ（ＣＯ）（ＰＰｈ３）３またはＣｐ２ＴｉＦ２の存在下、例えば、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、Ｌ−セレクトリド、スーパーヒドリド、ＮａＢＨ（Ｏａｃ）３、ＮａＣＮＢＨ３、ポリマー結合シアノ水素化ホウ素、ＮＨ４ＣＮＢＨ３、Ｂｕ４ＮＢＨ４、ナトリウム（ジメチルアミノ）トリヒドロボラート、９−ＢＢＮ、ジボラン、ボラン−ＴＨＦ錯体、ボラン−ジエチルエーテル錯体、ボラン−ＤＭＳ錯体、ボラン−ジエチルアニリン錯体、ボラン−ジメチルアミン錯体、ボラン−エチルフェニルプロピルアミン錯体、ボラン−ジイソプロピルアミン錯体、ボラン−ピリジン錯体、水素化アルミニウムリチウム、アラン（ａｌａｎｅ）、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ジフェニルシラン、メチルフェニルシランである。反応は、例えばメタノール、エタノール、ＭＣ、ＤＣＥ、ドデカン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒または溶媒の混合物中、−７８〜１００℃の温度で行うことができる。反応時間は、３０分〜７０時間の間であり得る。
【０１３２】
一般式（ＩＩａ）の化合物は、当業者に知られている方法によって、対応するアミン保護基を切り離すことにより一般式（ＩＸ）の化合物から得られる。
【０１３３】
一般式（ＩＩｂ）の化合物は、当業者に知られている方法によって、対応するアミン保護基を切り離すことにより一般式（ＸＩ）の化合物から得られる。
【０１３４】
好ましい保護基は、以下のように切り離すことができる。
【０１３５】
ＢＯＣ保護基は、好ましくは０℃〜１１０℃の温度で、好ましくはアセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ＭＣ、ジオキサンおよびＤＭＦからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒中、好ましくはトリフルオロ酢酸、塩酸、メタンスルホン酸および硫酸からなる群から選択される酸により切り離すことができる。
【０１３６】
Ｃｂｚ保護基は、酸性条件下で切り離すことができる。この酸性切断は、例えば、ＨＢｒ／氷酢酸混合物、ジオキサン／水中のＴＦＡまたはメタノールもしくはエタノール中のＨＣｌの混合物との反応によって実行することができる。しかしながら、例えば、例えばＭＣ、クロロホルムまたはアセトニトリルなどの溶媒中のＭｅ３Ｓｉｌ、例えばＭＣなどの溶媒中のエタンチオールまたはＭｅ２Ｓを添加したＢＦ３エーテラート、ＭＣおよびニトロメタンの混合物中の塩化アルミニウム／アニソールの混合物、またはトリエチルアミンを添加したメタノール中のトリエチルシラン／ＰｄＣｌ２などの試薬も適切である。さらなる方法は、例えば、木炭上のＰｄ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２、ラネーニッケルまたはＰｔＯ２などの触媒を用いて、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、酢酸、酢酸エチル、クロロホルムなどの溶媒中、場合により、ＨＣｌ、ギ酸またはＴＦＡを添加した、上昇圧力または標準圧力における保護基の水素化分解切断である。
【０１３７】
一般式（ＩＶａ）、（Ｖａ）および（ＶＩａ）のエダクト（ｅｄｕｃｔ）
これらは市販されているか、文献（例えば、特許文献１、特許文献２、非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８）から知られているか、あるいは以下に記載されるように製造することができる（式３）。
【化３１】
2011516515.tif 000041
式３
ＰＧ＝適切なアミン保護基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ
Ｒｉ＝好ましくは、Ｍｅ、Ｅｔ
【０１３８】
一般式（ＸＩＩ）の市販の化合物／文献から知られている化合物は、トルエンまたはベンゼンなどの溶媒中、触媒量の酸の存在下、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸の存在下、水分離器を用いて還流下で、ピロリジンと反応されて、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を生じる。
【０１３９】
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は、好ましくは０〜３０℃の温度で、アセトニトリル、ＭＣ、クロロホルム、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯおよび対応する混合物などの反応媒体中、トリエチルアミン、ピリジン、４，４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの少なくとも１つの塩基の存在下、クロロヒドロキシイミノ酢酸エステルと反応されて、一般式（ＸＩＶ）の化合物を生じる。
【０１４０】
一般式（ＸＩＶ）の化合物は、アセトニトリル、ＭＣ、クロロホルム、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、水、メタノール、エタノールおよび対応する混合物などの溶媒中、適切な酸、好ましくはＴＦＡまたは硫酸の存在下で反応されて（選択されるアミン保護基に依存する）、一般式（Ｖａ）または（ＶＩａ）の化合物を生じる。
【０１４１】
一般式（Ｖａ）の化合物は、当業者に知られている方法によって保護基（ＰＧ−アミン保護基）を切り離すことにより反応されて、一般式（ＶＩａ）の化合物を生じることができる。好ましいアセチル保護基は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、水および対応する混合物などの溶媒中、ＨＣｌおよび／または硫酸などの無機酸の存在下、還流下で切り離すことができる。
【０１４２】
一般式（ＶＩａ）の化合物は、当業者に知られている方法によって保護基（ＰＧ−アミン保護基）を導入することにより反応されて、一般式（Ｖａ）の化合物を生じることができる。好ましいＢｏｃ保護基は、ジオキサン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、水、ＭＣおよび対応する混合物などの反応媒体中、有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、４，４−ジメチルアミノピリジンおよびＮ−メチルモルホリン、ＤＩＰＥＡの存在下、０℃において、その後好ましくは２０〜３０℃において、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルにより導入することができる。
【０１４３】
一般式（ＶＩａ）の化合物は、当業者に知られている方法によって保護基（酸保護基）を切り離すことにより反応されて、一般式（ＩＶａ）の化合物を生じることができる。一般式（ＶＩａ）の化合物の加水分解は、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水および対応する混合物などの適切な溶媒中、好ましくは０〜１５０℃の温度で、無機塩基、好ましくは水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムにより実行することができる。
【０１４４】
一般式（ＩＩｃ）のアミンの合成
【化３２】
2011516515.tif 000042
式４
文献（特許文献３、特許文献４）から知られている一般式（ＸＶ）の化合物は、好ましくは炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される過剰の塩基の存在下、好ましくは０℃〜１２０℃の温度で、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、水およびＤＭＦからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒中、一般式Ｒ９ＣＳＮＨ２（ここで、Ｒ９は上記の意味を有する）のチオアミドと反応されて、一般式（ＸＶＩ）の化合物を生じ、使用されるチオアミドＲ９ＣＳＮＨ２は、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ジオキサン、ジエチルエーテルおよびＴＨＦからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒中、過剰のアンモニアの存在下、および過剰の硫化水素の存在下、好ましくは０℃〜８０℃の温度で、対応するニトリルから得ることが可能である。
【０１４５】
一般式（ＸＶＩ）の化合物は、既知の方法によって保護基（アミン保護基）を切り離すことにより反応されて、一般式（ＩＩｃ）の化合物を生じることができる。
【０１４６】
保護基（ＰＧ）＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）の場合、一般式（ＸＶＩ）の化合物は、好ましくは０℃〜８０℃の温度で、好ましくはメタノール、エタノール、ＭＣ、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサン、ＤＭＦおよびＤＭＳＯからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒中、好ましくはトリフルオロ酢酸、硫酸および塩酸からなる群から選択される酸と反応されて、一般式（ＩＩｂ）を有する化合物を生じる。
【０１４７】
保護基（ＰＧ）＝エチルオキシカルボニルの場合、一般式（ＸＶＩ）の化合物は、好ましくは０℃〜１２０℃の温度で、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、水、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦおよびＤＭＳＯからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒中、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、リチウムプロパンチオラート、ヒドラジン、メチルリチウムおよびカリウムトリメチルシラノラートからなる群から選択される少なくとも１つの塩基と反応されて、一般式（ＩＩｂ）を有する化合物を生じる。
【０１４８】
一般式（ＩＩｄ）のアミンの合成
【化３３】
2011516515.tif 000043
式５
使用されるエダクトの一般式（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩ）の化合物は市販されているか、あるいは文献から知られている方法によって製造することができる。
【０１４９】
一般式（ＩＩｄ）を有する化合物は、エタノール、メタノール、ジエチルエーテル、ＭＣ、酢酸エチル、ピリジン、ベンゼン、トルエンなどの溶媒またはこれらの溶媒の混合物中、場合により、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、トリフルオロ酢酸を添加し、場合により、例えば共沸蒸留またはモレキュラーシーブの添加によって反応中に形成される水を除去して、一般式（ＸＶＩＩ）を有する化合物と、一般式（ＸＶＩ）を有する化合物との反応によって得られる。反応時間は好ましくは１〜７５時間の間であり、反応温度は、好ましくは２０℃〜１１０℃の間で変わり得る。しかしながら、一般式（ＩＩｄ）の化合物を生じさせるための環化は、一般式（ＸＶＩＩ）を有する化合物と、対応するカルボン酸とを反応させ、続いて、主として形成される環状イミンを、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤によって還元することによって達成することもできる。
【０１５０】
一般式（ＩＩｅ）のアミンの合成
【化３４】
2011516515.tif 000044
式６
ＰＧ＝適切なアミン保護基、例えばＢｏｃまたはＡｃ
【０１５１】
一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が市販されていなければ、これらは、適切な還元剤の存在下で対応するカルボン酸から、あるいは適切な酸化剤の存在下で対応するアルコールから製造することができる。
【０１５２】
一般式（ＩＸＸ）の化合物が市販されていなければ、これらは、ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン塩酸塩の存在下、例えば、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＤＭＳＯまたは水および対応する混合物などの適切な反応媒体中、場合により、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、酢酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、あるいはイオン交換体（例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）の存在下、好ましくは０℃〜１５０℃の間の好ましい温度で、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から製造することができる。
【０１５３】
一般式（ＩＸＸ）の化合物は、Ｎ−クロロスクシンイミドまたは代替の適切な試薬の存在下、例えば、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＤＭＳＯまたはクロロホルムおよび対応する混合物などの適切な反応媒体中、好ましくは０℃〜１５０℃の間の好ましい温度で反応されて、一般式（ＸＸ）の化合物を生じることができる。
【０１５４】
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物（式３を参照）は、アセトニトリル、ＭＣ、クロロホルム、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯおよび対応する混合物などの反応媒体中、トリエチルアミン、ピリジン、４，４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの少なくとも１つの塩基の存在下で、好ましくは０〜３０℃の温度で、一般式（ＸＸ）の化合物と反応されて、一般式（ＸＸＩ）の化合物を生じる。
【０１５５】
一般式（ＸＸＩ）の化合物は、アセトニトリル、ＭＣ、クロロホルム、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、水、エタノール、メタノールおよび対応する混合物などの溶媒中、適切な酸、好ましくはＴＦＡまたは硫酸の存在下、還流下で、選択されるアミン保護基に応じて反応されて、一般式（ＸＸＩＩ）または（ＩＩｅ）の化合物を生じる。
【０１５６】
一般式（ＸＸＩＩ）の化合物は、当業者に知られている方法によって保護基（ＰＧ−アミン保護基）を切り離すことにより反応されて、一般式（ＩＩｅ）の化合物を生じることができる。
【０１５７】
好ましいアセチル保護基は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、水および対応する混合物などの溶媒中、ＨＣｌおよび／または硫酸などの無機酸の存在下、還流下で切り離すことができる。
【０１５８】
２．酸単位：
使用される酸単位の一般式（ＩＩＩ）の化合物は、文献（例えば、非特許文献１９）から知られているか、あるいは以下に記載されるように製造することができる。
【０１５９】
Ｂ−アミノ酸は、以下に記載される方法と同様にしてスルホニル基を導入することにより、場合により適切な保護基を用いて、一般式（ＩＩＩ）の酸単位に転化させることができる。
【０１６０】
非環状酸単位（ＩＩＩａ）を製造するための一般的な合成方法
【化３５】
2011516515.tif 000045
式７
Ｒｔ＝好ましくは、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ（または、適切な場合にはＨ）
【０１６１】
方法Ｉにおいて、ラセミ（ＲおよびＳ立体配置）またはエナンチオマー純粋な（ＲまたはＳ立体配置）アミノアルコールＡは、場合により、有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、ＭＣまたはＴＨＦ中、そして０℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ１ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化において反応されて、スルホニル化アミノアルコールＢを生じる。
【０１６２】
スルホニル化アミノアルコールＢは、塩化もしくは臭化テトラブチルアンモニウムまたは硫酸水素テトラブチルアンモニウムを用いて、有機溶媒（ＴＨＦ、トルエン、ベンゼンまたはキシレンなど）および無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）を用いる相間移動反応において、あるいは有機または無機塩基（従来の無機塩基は、金属アルコラート（ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラートなど）、リチウム塩基またはナトリウム塩基（リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ナトリウムメチラートなど）、または金属水素化物（水素化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウムなど）であり、従来の有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンである）の存在下、ＭＣ、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、０℃〜還流温度において、ハロゲン化エステル誘導体によるアルキル化反応において反応されて、一般構造Ｃの生成物を生じる。
【０１６３】
方法ＩＩにおいて、ラセミ（ＲおよびＳ立体配置）またはエナンチオマー純粋な（ＲまたはＳ立体配置）アミノアルコールＥは、場合により、有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは、有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、ＭＣまたはＴＨＦ中、０℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ１ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化において反応されて、スルホニル化アミノアルコールＦを生じる。次に、スルホニル化アミノアルコールＦは、場合により、有機または無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＤＢＵまたはＤＩＰＥＡの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、アセトン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサンまたは混合物としてのこれらの溶媒中、０℃から還流温度までの温度で、ハロゲン化アルキル（ＲＸ、Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ）、メシラート、または代替のアルキル化剤によるアルキル化反応において反応されて、スルホニル化アミノアルコールＢを生じる。これらは、方法Ｉで記載したようにエステル誘導体Ｃに転化される。
【０１６４】
方法Ｉ−ＩＩＩにおいて、エステル誘導体Ｃは、トリフルオロ酢酸などの有機酸、または塩酸などの無機酸水溶液を用いて、あるいは水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基水溶液を用いて、メタノール、ジオキサン、ＭＣ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたは混合物としてのこれらの溶媒などの有機溶媒中、０℃〜室温で、エステル切断において反応されて、一般式（ＩＩＩａ）の酸段階を生じる。
【０１６５】
方法ＩＩＩにおいて、市販のアミンまたは当業者が入手し易いアミンは、エタノール、メタノール、エーテル、ＴＨＦまたはＭＣなどの有機溶媒中、０℃から還流温度までの温度で最長２０時間、２−ブロモエタノールまたは誘導体によりアルキル化される。さらなる工程は他の方法と同様に進行する。
【０１６６】
方法ＩＶにおいて、アミンは、場合により、有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは、有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、ＭＣまたはＴＨＦ中、０℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ１ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化において反応されて、スルホニル化誘導体Ｈを生じる。次に、スルホニル化アミンは、場合により、有機または無機塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＤＢＵまたはＤＩＰＥＡの存在下、好ましくは、有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、アセトン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサンまたは混合物としてのこれらの溶媒中、２−ブロモ酢酸メチルまたは誘導体Ｈによるアルキル化反応において反応されて、スルホニル化アミノエステルＩを生じる。スルホニル化アミノエステルＩは、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＢＨ３×ＤＭＳまたはＮａＢＨ４などの金属水素化物を還元剤として用いて、還元反応において反応されて、スルホニル化アミノアルコールＢを生じる。方法ＩＶのさらなる工程は他の方法と一致する。
【０１６７】
方法Ｖにおいて、アミノ酸またはアミノエステルＤは、場合により、有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、ＭＣまたはＴＨＦ中、０℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ１ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化において反応されて、スルホニル化アミノ酸／エステルＩを生じる。誘導体Ｉは、トリフルオロ酢酸などの有機酸または塩酸などの無機酸水溶液を用いて、あるいは水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基水溶液を用いて、メタノール、ジオキサン、ＭＣ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたは混合物としてのこれらの溶媒などの有機溶媒中、０℃〜室温で、エステル切断において反応されて、一般式（ＩＩＩａ）の酸段階を生じる。
【０１６８】
方法ＶＩにおいて、アミノ酸またはアミノエステル誘導体Ｊは、場合により、有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、ＭＣまたはＴＨＦ中、０℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ１ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化において反応されて、スルホニル化アミノ酸／エステルＫを生じる。スルホニル化アミノ酸／エステルＫは、例えばＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシラート）、ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシラート）またはフッ素化等価物を用いて、トリフェニルホスフィン（またはフッ素化等価物もしくは固体担体上のＰＰｈ３）の存在下、ＴＨＦまたはフッ素化溶媒などの適切な有機溶媒中、光延条件下でアルコールと反応されて、一般式Ｌの化合物を生じる。スルホニル化誘導体Ｌは、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＢＨ３×ＤＭＳまたはＮａＢＨ４などの金属水素化物を還元剤として用いて、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、還元反応において反応されて、スルホニル化アミノアルコールＢを生じる。方法ＩＶのさらなる工程は、他の方法と一致する。
【０１６９】
環状酸単位（ＩＩＩｂ）を製造するための一般的な合成方法
【化３６】
2011516515.tif 000046
式８
Ｒｔ＝好ましくは、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔｅｒｔ−ＢｕまたはＨ
Ａ＝Ｎ、Ｏ、Ｓ
【０１７０】
方法Ｉにおいて、ラセミ（ＲおよびＳ立体配置）またはエナンチオマー純粋な（ＲまたはＳ立体配置）アミノ酸エステルＡまたはアミノ酸Ｌは、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＢＦ３エーテラート、ＢＨ３×ＤＭＳまたはＮａＢＨ４などの金属水素化物を還元剤として用いて、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、０℃から還流温度間での温度で、還元によって反応されて、アミノアルコールＢを生じる。アミノアルコールＢは、場合により、有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、ＭＣまたはＴＨＦ中、０℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ１ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化においてさらに反応されて、スルホニル化アミノアルコールＣを生じる。スルホニル化アミノアルコールＣは、塩化もしくは臭化テトラブチルアンモニウムまたは硫酸水素テトラブチルアンモニウムを用いて、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼンまたはキシレンなどの有機溶媒、および水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基を用いる相間移動反応において、あるいは有機または無機塩基（従来の無機塩基は、金属アルコラート（ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラートなど）、リチウム塩基またはナトリウム塩基（リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ナトリウムメチラートなど）、または金属水素化物（水素化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウムなど）であり、従来の有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンである）の存在下、ＭＣ、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、０℃〜還流温度において、ハロゲン化エステル誘導体（またはカルボン酸）によるアルキル化反応において反応されて、一般構造Ｄの生成物を生じる。
【０１７１】
方法ＩＩにおいて、３−（ピリジン−２−イル）アクリル酸Ｅは、室温から還流温度までの温度で、脱水試薬、例えば、Ｈ２ＳＯ４もしくは酸化リンなどの無機酸、または塩化チオニルなどの有機試薬を用いて、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノールまたはＭＣなどの有機溶媒中でエステル化されて、段階Ｆを生じる。
【０１７２】
方法ＩＩおよびＩＩＩにおいて、エステル段階ＦおよびＧは、当業者に知られている条件下、ＴＨＦ、クロロホルムなどの有機溶媒中、酸化白金などの触媒の存在下、標準圧力下または上昇圧力下で水素による水素化において水素化されて、中間体Ｈを生じる。
【０１７３】
方法ＩＩ〜ＩＩＩにおいて、段階Ｈは、場合により有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばアセトニトリル、ＭＣまたはＴＨＦ中、０℃〜還流温度において、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ１ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化においてさらに反応されて、スルホニル化アミノエステルＩを生じる。
【０１７４】
方法Ｉ〜ＩＩＩにおいて、エステル誘導体ＤおよびＩ（ＲｔはＨではないものとする−ＲｔがＨであれば、ＤおよびＩは（ＩＩＩｂ）と等しく、脱保護する必要はない）は、トリフルオロ酢酸などの有機酸、または塩酸などの無機酸水溶液を用いて、あるいは水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基水溶液を用いて、メタノール、ジオキサン、ＭＣ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたは混合物としてのこれらの溶媒などの有機溶媒中、０℃〜室温で、エステル切断において反応されて、一般式（ＩＩＩｂ）の酸段階を生じる。
【０１７５】
方法ＩＶにおいて、ラセミ（ＲおよびＳ立体配置）またはエナンチオマー純粋な（ＲまたはＳ立体配置）アミノ酸Ｋは、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノールまたはＭＣなどの有機溶媒中、脱水試薬、例えば、Ｈ２ＳＯ４もしくは酸化リンなどの無機酸、または塩化チオニルなどの有機試薬を用いてエステル化されて、アミノエステルＨを生じる。一般的な方法のさらなる過程は方法ＩＩ〜ＩＩＩと一致する。
【０１７６】
アミンまたはアルコールのいずれかが描かれるそれぞれの場合において、適切であれば、適切に保護された誘導体によって置換されてもよいことは、当業者には明らかである。保護基は、問題の官能基の修飾が所望されるステップよりも前（すなわち、一般式Ｃ、ＤおよびＩの化合物を得るための転化の前）に、当業者に知られている適切な標準脱保護手順によって除去されなければならないことに注意すべきである。
【０１７７】
薬理学的研究
１．ブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）の機能性調査
ヒトおよびラット種のブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）における物質のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用は、以下のアッセイによって決定することができる。このアッセイに従って、チャネルを通るＣａ２＋流入は、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＵＳＡ））においてＣａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４型、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ，（Ｌｅｉｄｅｎ，Ｈｏｌｌａｎｄ））を用いて定量化される。
【０１７８】
２  方法：
ヒトＢ１Ｒ遺伝子（ｈＢ１Ｒ細胞）またはラットのＢ１Ｒ遺伝子（ｒＢ１Ｒ細胞）が安定的に形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯＫ１細胞）が使用される。機能性研究のために、これらの細胞は、２０，０００〜３５，０００細胞／ウェルの密度で、透明な底を有する黒色９６ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，ＧｅｒｍａｎｙまたはＧｒｅｉｎｅｒ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）にプレーティングされる。細胞は、培地（ｈＢ１Ｒ細胞：栄養混合物Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，ＧｅｒｍａｎｙまたはＤＭＥＭ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ、ｒＢ１Ｒ細胞：Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）において、１０体積％のＦＢＳ（ウシ胎仔血清、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，ＧｅｒｍａｎｙまたはＰＡＮ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＧｍｂＨ，Ａｉｄｅｎｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）と共に、３７℃および５％ＣＯ２で一晩放置される。
【０１７９】
翌日、細胞は、ＨＢＳＳ緩衝液（Ｈａｎｋ’ｓ緩衝生理食塩水溶液、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ））中、２．５ｍＭのプロベネシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，（Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，（Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））と共に、２．１３μＭのＦｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ，（Ｌｅｉｄｅｎ，Ｈｏｌｌａｎｄ））により３７℃で６０分間負荷される。次に、プレートはＨＢＳＳ緩衝液で２回洗浄され、０．１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，（Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））、５．６ｍＭのグルコースおよび０．０５％のゼラチン（Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ，（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ））をさらに含有するＨＢＳＳ緩衝液が添加される。さらに室温で２０分間のインキュベーションの後、プレートは、Ｃａ２＋測定のためにＦＬＩＰＲに挿入される。
【０１８０】
あるいは、プレートは、緩衝液Ａ（１５ＭのＨＥＰＥＳ、８０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＣａＣｌ２、０．７ｍＭのＭｇＳＯ４、２ｇ／ｌのグルコース、２．５ｍＭのプロベネシド）で洗浄され、緩衝液Ａが添加され、かつプレートは２．５μＭのＦｌｕｏ−４および０．０２５％のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，（Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））により負荷される。その後、細胞が緩衝液Ａで２回洗浄され、０．０５％のＢＳＡおよび０．０５％のゼラチンをさらに含有する緩衝液Ａによる室温での３０分間のインキュベーションの後、Ｃａ２＋測定のためにＦＬＩＰＲに挿入される。
【０１８１】
Ｃａ２＋依存性蛍光は、物質の添加の前および後に測定される（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。定量化は、最高蛍光強度（ＦＣ、蛍光カウント）を経時的に測定することによる。
【０１８２】
３  ＦＬＩＰＲアッセイ：
ＦＬＩＰＲプロトコールは、２回の物質の添加からなる。試験物質（１０μＭ）がまず細胞上にピペットで移され、コントロール（ｈＢ１Ｒ：Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン＞＝５０ｎＭ、ｒＢ１Ｒ：Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン  １０μＭ）と、Ｃａ２＋の流入が比較される。これにより、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（＞＝５０ｎＭ）またはＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（１０μＭ）を添加した後のＣａ２＋シグナルに基づいた活性化％の数字が得られる。
【０１８３】
１０〜２０分間のインキュベーションの後、ＥＣ８０の濃度のＬｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｈＢ１Ｒ）またはＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｒＢ１Ｒ）が適用され、Ｃａ２＋の流入が同様に決定される。
【０１８４】
アンタゴニストは、Ｃａ２＋の流入の抑制をもたらす。達成可能な最大阻害と比較した阻害％が計算される。
【０１８５】
ＩＣ５０値を決定するために、物質は種々の濃度で添加される。二通りまたは三通りの決定（ｎ＝２またはｎ＝３）が行われ、これらは少なくとも１つのさらなる独立実験において繰り返される（Ｎ＞＝２）。
【０１８６】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するために役立つが、一般的な発明の意図を限定しない。
【実施例】
【０１８７】
使用される化学薬品および溶媒は、従来の供給業者（Ａｃｒｏｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、ＴＣＩ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、Ｔｙｇｅｒ、ＡＢＣＲ、Ｆｕｌｃｒｕｍ、ＦｒｏｎｔｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃなど）から商業的に入手するか、あるいは当業者に知られている方法によって合成した。製造した化合物の収率は最適化されていない。
【０１８８】
市販されている材料、例えばＡｌ２Ｏ３またはシリカゲル［例えば、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙから］は、カラムクロマトグラフィの固定相として使用した。薄層クロマトグラフィ調査は、市販のＨＰＴＬＣプレコートプレート（例えば、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔからのシリカゲル６０Ｆ２５４）を用いて行った。
【０１８９】
クロマトグラフィ調査のための溶媒または溶離液の混合比は、他に指示されない限り、常に体積／体積で与えられる。
【０１９０】
他に指示されない限り、分析は、質量分析法（ＥＳＩ−ＭＳ）により行った。
【０１９１】
試薬の当量数、ならびに溶媒量、反応温度および反応時間は、類似方法によって行われた反応については若干異なり得る。類似方法によって合成したそれぞれの化合物の特徴を補償するために、後処理および精製（主に、カラムクロマトグラフィ）を調整した。
【０１９２】
個々の化合物のための分析方法：
分析的研究は、質量分光法によって実行した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析のための装置および方法：
ＨＰＬＣ：ＰＤＡ  Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５、ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＭｉｃｒｏＴＭ  ＡＰＩ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）Ｔ３、３μｍ、１００オングストローム、２．１×３０ｍｍ、温度：４０℃、溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸、勾配：８．８分で０％Ｂから１００％Ｂへ、１００％Ｂで０．４分間、０．０１分で１００％Ｂから０％Ｂへ、０％Ｂで０．８分間、流量：１．０ｍＬ／分、イオン化：ＥＳ＋、２５Ｖ、構成（ｍａｋｅ  ｕｐ）：１００μＬ／分の７０％メタノール＋０．２％ギ酸、ＵＶ：２００〜４００ｎｍ。
【０１９３】
当業者は、個々の物質の合成の範囲内で使用される酸およびアミンの構造単位が、記載される方法に従うパラレル合成においても同様に使用され得ることを理解するであろう。
【０１９４】
Ｉ．  個々の物質
１．酸単位
本発明に従う化合物の合成のために以下の酸単位を合成および使用した：
【０１９５】
【表２】
2011516515.tif 000047
2011516515.tif 000048
【０１９６】
（３Ｒ）−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロピオン酸（ＡＣ１）の合成
段階１．  （３Ｒ）−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化メチレン（ＭＣ、１０ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．８ｍｌ、１３．５５ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを添加した。氷で冷却しながら、ＭＣ（７ｍｌ）中に溶解した２−ナフタレンスルホン酸クロリド（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。氷で冷却しながら１０分間攪拌した後、混合物をゆっくり室温まで温め、一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ３溶液を反応混合物に添加し、混合物を攪拌した。相の分離の後、水相を塩化メチレンで抽出した。この有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮乾固させた。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ（ヘキサン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル  ３／１）によって精製を行った。収率は１．６ｇ（８６％）であった。
【０１９７】
段階２．（３Ｒ）−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロピオン酸（ＡＣ１）
（３Ｒ）−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をＭＣ（４０ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ、６４．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣をトルエンにより２回共蒸留した。収率は１．３ｇ（１００％）であった。
【０１９８】
２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）酢酸（ＡＣ２）の合成
段階１．  ２−（ピペリジニル−２−イル）酢酸塩酸塩
メタノール（２００ｍｌ）中の２−（ピリジン−２−イル）酢酸塩酸塩（２０ｇ）の溶液に、ＰｔＯ２（０．８ｇ、メタノールにより湿潤）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィにより反応を監視し、転化が完了したら混合物をセライトによりろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。収率は２０．５ｇ（定量的）であった。
【０１９９】
段階２．  ２−（ピペリジニル−２−イル）酢酸メチルエステル塩酸塩
２−（ピペリジン−２−イル）酢酸塩酸塩（２０．５ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。この温度において、１０〜１５分間の間に、塩化チオニル（１６．３ｇ）を液滴で添加した。次に、反応混合物を６５℃で２時間、還流下で攪拌し、薄層クロマトグラフィによって反応を観察した。反応が完了したら、混合物を真空中で濃縮した。収率は２２ｇ（定量的）であった。
【０２００】
段階３．  １−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）酢酸メチルエステル
２−（ピペリジン−２−イル）酢酸メチルエステル塩酸塩（１．７ｇ）をＭＣ（６５ｍｌ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２．６６ｇ）を添加した。塩化メチレン（２０ｍｌ）中の塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニル（２．１４ｇ）の溶液を、１０分間の間に、この混合物に液滴で添加した。混合物を室温で８時間攪拌し、薄層クロマトグラフィによって反応を監視した。反応が終了したら、混合物をろ過し、ろ液を水（１００ｍｌ）で洗浄した。相の分離の後、有機相を真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％の酢酸エチル）によって精製を行った。収率は２．８９ｇ（９０％）であった。
【０２０１】
段階４．  ２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）酢酸（ＡＣ２）
メタノール（２６０ｍｌ）中の１−（３−トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）酢酸メチルエステル（２６ｇ）の溶液に、ＫＯＨ（８．１２ｇ）を添加し、混合物を室温で６時間攪拌した。薄層クロマトグラフィによって反応を観察した。反応が終了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を水（２００ｍｌ）中に溶かした。この溶液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌによりｐＨ＝２に調整し、塩化メチレン（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮乾固させた。収率は２３．３２ｇ（９３％）であった。
【０２０２】
３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピオン酸（ＡＣ３）の合成
段階１．  ３−（２−ピリジル）アクリル酸エチルエステル
トルエン（３５０ｍｌ）中のピコリンアルデヒド（３１．１ｍｌ）の溶液に、室温で（エトキシカルボニルメチル）−トリフェニルホスホニウム塩（３４１．５ｇ）を添加し、混合物をさらに９０分攪拌した。薄層クロマトグラフィによって反応を観察した。反応が終了したら、トルエンを留去し、残渣をヘキサン（２００ｍｌ）中に溶かし、混合物を１５分間激しく攪拌した。沈殿した固体をろ過し、ヘキサンで十分に洗浄し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物の精製は、シリカゲルにおけるクロマトグラフィ（ヘキサン）によって行った。収率は５０ｇ（８６％）であった。
【０２０３】
段階２．  ３−（ピペリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル塩酸塩
３−（２−ピリジル）アクリル酸エチルエステル（１６．８８ｇ）をメタノール（１６０ｍｌ）中に溶解し、ＰｔＯ２（０．７１７ｇ、メタノールにより湿潤）を添加し、混合物を、８０ＰＳＩにおいて水素雰囲気下で３時間攪拌した。薄層クロマトグラフィによって反応を監視した。反応が終了したら、混合物をセライトによりろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。収率は１７ｇ（９７％）であった。
【０２０４】
段階３．  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル
塩化メチレン（２１０ｍｌ）中の３−（ピペリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル塩酸塩（３０ｇ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（３０ｇ）を液滴で添加し、次に、混合物を室温で１０分間攪拌した。次に、塩化クロロ−２，５−ジメチルベンゼン−１−スルホニル（３２．３ｇ）をゆっくり添加し、混合物を２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィによって反応を観察した。転化が不完全であったため、混合物をさらに１７時間攪拌してから、水（２００ｍｌ）の添加によって反応を終了させた。相を分離させ、水相をＭＣ（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物の精製は、シリカゲルにおけるクロマトグラフィ（ヘキサン中５％の酢酸エチル）によって行った。収率は４７．２３ｇ（９０％）であった。
【０２０５】
段階４．  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピオン酸（ＡＣ３）
メタノール／水（２３０ｍｌ／１００ｍｌ）中の３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル（３３ｇ）の溶液に、ＫＯＨ（１０．５ｇ）を添加し、混合物を室温で１５時間攪拌した。薄層クロマトグラフィによって反応を観察した。反応が完了したら、メタノールを留去し、水相を酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出した。次に、氷で冷却しながら、水相をＨＣｌでｐＨ＝４に調整し、ＭＣで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。収率は３０．６ｇ（１００％）であった。
【０２０６】
３−（１−（４−メトキシ−２．６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピオン酸（ＡＣ４）の合成
このカルボン酸の合成は、酸単位ＡＣ３と同様にして行った。
【０２０７】
２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（ＡＣ５）の合成
段階１．  塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼン−１−スルホニル
３，５−ジメチルアニソール（１０２．５ｇ、７５３ｍｍｏｌ）をＭＣ（１，０００ｍｌ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。クロロスルホン酸（２５１ｍｌ、３，７６３ｍｍｏｌ、２５０ｍｌのＭＣ中）をこの溶液に液滴でゆっくり添加した。１０分後に、反応混合物を氷（１，０００ｍｌ）中に注ぎ、ＭＣ（１×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（１，０００ｍｌ）およびＮａＣｌ溶液（１，０００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物の精製は、シリカゲルにおけるクロマトグラフィ（ヘプタン／ＭＣ、５：１）によって行った。収率は６３．５０ｇ（３６％）であった。
【０２０８】
段階２．  （１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール
アセトン（３５０ｍｌ）中のピペリジン−２−イルメタノール（８．５０ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（２０．４０ｇ、１４７．６ｍｍｏｌ）および塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼン−１−スルホニル（１９．０５ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）を連続して添加した。次に、反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。収率は２７．２５ｇ（定量的）であった。
【０２０９】
段階３．  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
トルエン／ＭＣ（１５０ｍｌ／１５０ｍｌ）中の（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール（２７．２ｇ、最大７３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（７．５２ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。次に、３５％濃度のＮａＯＨ水溶液（３００ｍｌ）を添加した。次に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７．８ｍｌ、１２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に液滴で添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。有機相を分離し、水（３×３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル  ３：１）によって精製を行った。収率は２６．８ｇ（２段階にわたって８５％）であった。
【０２１０】
段階４．  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（ＡＣ５）
ＴＨＦ（２００ｍｌ）およびメタノール（２００ｍｌ）中の２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．８ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＭのＮａＯＨ水溶液（２００ｍｌ、１，２００ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１時間攪拌した。次に、有機溶媒を留去し、６ＭのＨＣｌ水（２１０ｍｌ）を０℃で残渣に添加した。水相を塩化メチレン（２００ｍｌ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルにより２回共蒸留した。収率は２１．９２ｇ（９４％）であった。
【０２１１】
２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸（ＡＣ６）の合成
段階１．  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
ＭＣ（１，２５０ｍｌ）中の２−（メチルアミノ）エタノール（５３．５ｍｌ、６６５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２１３ｍｌ、１，５１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。次に、ＭＣ（７５０ｍｌ）中の塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼン−１−スルホニル（１４２ｇ、６０５ｍｍｏｌ）［ＡＣ５、段階１を参照］の溶液を液滴でゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次に、有機相を０．５ＭのＨＣｌ水（８００ｍｌ）および水（２×１，０００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル  １：１）によって精製を行った。収率は１１６．３ｇ（７０％）であった。
【０２１２】
段階２．  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ．−ブチル
トルエン（７５０ｍｌ）中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（１１６ｇ、４２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（３９ｇ、１４０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。次に、３５％濃度のＮａＯＨ水溶液（１，０００ｍｌ）を添加した。次に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９３ｍｌ、６３６．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に液滴で添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。有機相を分離し、水（３×７５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル  ４：１）によって精製を行った。収率は１２４．６ｇ（７６％）であった。
【０２１３】
段階３．  ２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸（ＡＣ６）
２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２４．５ｇ、３２１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１，１５０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１，９００ｍｌ）中に溶解し、６ＭのＮａＯＨ水溶液（１，３００ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に、有機溶媒を留去した。残渣を０℃で６ＭのＨＣｌ水（２，０００ｍｌ）中に溶かし、混合物を塩化メチレン（２×１，０００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮乾固させた。収率は１０３．５ｇ（９７％）であった。
【０２１４】
４−（１−（４−メトキシ−２．６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（ＡＣ７）の合成
段階１．  メチル４−（ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチルエステル塩酸塩
メタノール中の塩化水素１．２５ｍｏｌ／ｌ（５８ｍｌ、７２．４３ｍｍｏｌ）を４−ピペリジン−２−イルブタン酸塩酸塩（１．５ｇ、７．２４３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を６時間還流させ、室温まで冷却し、３日間攪拌した。薄層クロマトグラフィコントロールはまだエダクト（ｅｄｕｃｔ）を示し、混合物にメタノール中の塩化水素（４ｍｌ）を追加して、３時間還流させた。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をエタノール／エーテル１／１（５ｍｌ）中に溶かした。溶液を氷冷エーテル（３００ｍｌ）に液滴でゆっくり添加し、形成された懸濁液を氷浴中で１時間攪拌し、固体を吸引によりろ過し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。収率は１．２１ｇ（７５％）であった。
【０２１５】
段階２．  メチル４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチルエステル
メチル４−（ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチルエステル塩酸塩（１．２６ｇ、５．６８３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍｌ）およびトリエチルアミン（４ｍｌ、２８．４１７ｍｍｏｌ）中に溶解し、塩化メチレン（１０ｍｌ）中の４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホン酸クロリド（２．６７ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）［ＡＣ５、段階１を参照）の溶液を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。１ｍｏｌ／ｌのＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）を反応混合物に添加し、相を分離し、塩化メチレン（２×２０ｍｌ）により水相を抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン／塩化メチレン／エーテル（４００／１００／５０）によるカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）によって粗生成物を精製した。収率は１．６５ｇ（７５％）であった。
【０２１６】
段階３．  ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（ＡＣ７）
メチル４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチルエステル（１．６５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）およびメタノール（３５ｍｌ）中に溶解し、水酸化リチウムを添加した（０．３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）。混合物を室温で３日間攪拌し、次に、メタノールを真空中で留去し、酢酸エチル（５０ｍｌ）およびＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／ｌ、１０ｍｌ）を残渣に添加した。次に、相を分離し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）により抽出を行い、合わせた有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。収率は１．５６ｇ（９８％）であった。
【０２１７】
２−（２−（２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸（ＡＣ２７）の合成
ステップ（ｉ）：２−（シクロプロピルアミノ）エタノール
シクロプロピルアミン（５ｇ、１当量）をエタノール（６０ｍｌ）中に溶解し、２−ブロモエタノール（０．５当量）を添加した。得られた反応混合物を６０℃に１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率：７０％
【０２１８】
ステップ（ｉｉ）：２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルベンゼンスルホンアミド
２−（シクロプロピルアミノ）エタノール（２当量）にトリエチルアミン（２．５当量）を添加し、混合物を０℃に冷却した。この冷却反応混合物に、塩化２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホニル（１当量）を添加し、混合物を２５℃で２時間攪拌させた。それをジクロロメタンで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中１０％の酢酸エチル）により精製した。
収率：５０％
【０２１９】
ステップ（ｉｉｉ）：２−（２−（２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルベンゼンスルホンアミド（１当量）の冷却溶液に、塩化テトラブチルアンモニウム（０．１当量）および３５％の水酸化ナトリウム溶液（１５ｍｌ）を０℃で添加した。同じ温度を維持しながら、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２当量）をこの冷却反応混合物に液滴で添加した。添加が完了したら、反応混合物を室温で１６時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。それをジクロロメタンで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％の酢酸エチル）により精製した。収率：７０％。
【０２２０】
ステップ（ｉｖ）：２−（２−（２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸（ＡＣ２７）
２−（２−（２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１３当量）を０℃で添加し、得られた反応混合物を周囲温度で２時間攪拌させた。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させて、トリフルオロ酢酸の痕跡を除去した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
収率：定量的
【０２２１】
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（ＡＣ２８）の合成
ステップ（ｉ）：（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノール
（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に入れ、三フッ化ホウ素エーテラート（２．１ｍｌ、１１７．１ｍｍｏｌ）を添加した後、テトラヒドロフラン中のホウ素ジメチルスルフィド（ｂｏｒｏｎ  ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｄｅ）（液滴状、３ｍｌ、３０．９ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を１６時間還流させた。氷冷メタノール（１０ｍｌ）により反応を停止させ、塩化水素溶液（濃水溶液、３ｍｌ）を液滴で添加し、３０分間還流を行った。冷却した後、混合物を希水酸化ナトリウム溶液（４％）によりアルカリ性にし、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：４４％
【０２２２】
ステップ（ｉｉ）：（Ｓ）−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール
（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノール（１．１当量）をジクロロメタン（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、冷却し、トリエチルアミン（２．５当量）を添加した。ジクロロメタン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニル（１当量）の溶液を０℃において液滴で添加し、次に、室温で９０分間攪拌を行った。塩化水素溶液（ｅｑ．、０．５ｍｏｌ／ｌ、２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１５分間行い、相を分離させた。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：２０％
【０２２３】
ステップ（ｉｉｉ）：（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
トルエン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール（１当量）の冷却溶液に、塩化テトラｎ−ブチルアンモニウム（０．３３当量）および水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ／ｍｍｏｌ、３５％）を０℃で添加した。次に、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量）を０℃でゆっくり添加した。室温で９０分間攪拌した後、相を分離させ、ｐＨ中性になるまで有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：６４％
【０２２４】
ステップ（ｉｖ）：（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（ＡＣ２８）
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、冷却し、トリフルオロ酢酸（１３当量）を０℃でゆっくり添加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、乾燥させた。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：定量的
【０２２５】
（Ｓ）−２−（（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（ＡＣ２９）の合成
この酸単位の合成は、ステップ（ｉｉ）において塩化２−クロロ−６−メチルベンゼン−１−スルホニルを用いて、（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（ＡＣ２８）と同様にして行った。
【０２２６】
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（ＡＣ３０）の合成
ステップ１：（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール
テトラヒドロフラン（２９０ｍｌ）中の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（３ｇ、２６．０５７５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（３．４ｇ、９１．２０１２ｍｍｏｌ）を非常にゆっくり添加した。次に、反応を２時間還流させた。ＴＬＣにより、出発材料の完全な消費が明らかになった。反応混合物を室温まで冷却し、飽和硫酸ナトリウム溶液により過剰のＬｉＡｌＨ４を失活させ、酢酸エチルで希釈し、セライト床によりろ過した。ろ液を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
収率：８３％
【０２２７】
ステップ２：（Ｓ）−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（２．２ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．９ｍｌ、２１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。次に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の塩化４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニル（２ｇ、８．５４７ｍ．ｍｏｌｅ）の溶液を添加し、混合物を室温で２時間攪拌させた。ＴＬＣにより、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物をジクロロメタン中に希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：５５％
【０２２８】
ステップ３：（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（４５ｍｌ）中の（Ｓ）−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（２．７ｇ、９．０３０３ｍｍｏｌ）の溶液に、３５％のＮａＯＨ水溶液（４５ｍｌ）を添加した後、塩化テトラｎ−ブチルアンモニウム（２９０ｍｇ、０．０９３０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌させた。次に、それを０℃に冷却し、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｍｌ、１０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了したら、有機層を分離し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、カラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：８１％
【０２２９】
ステップ４：（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（ＡＣ３０）
ジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を２５℃で２時間攪拌させた。溶媒を蒸発させ、それを真空下で乾燥させて、トリフルオロ酢酸の痕跡を除去した。粗生成物を次のステップのために直接使用した。
収率：定量的
【０２３０】
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）酢酸［ＡＣ３１］の合成
ステップ（ｉ）：（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（５ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中に溶解し、混合物を冷却した。水素化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体（２７ｍｌ、１ｍｏｌ／ｌ  テトラヒドロフラン中）を０℃において液滴で慎重に添加し、次に、混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を再度冷却し、水（８ｍｌ）を０℃において液滴でゆっくり添加した。次に、炭酸カリウム（４．２１ｇ、３０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。相分離の後、水相をジエチルエーテル（２×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル２／１によるカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）によって粗生成物を精製した。
収率：３．９８ｇ（８３％）
【０２３１】
ステップ（ｉｉ）：（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メタノール塩酸塩
（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）に、メタノール中の塩化水素（１．２５ｍｏｌ／ｌ、６０ｍｌ）を添加し、混合物を２時間還流させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をエタノール（５ｍｌ）中に溶かし、混合物を冷却した。ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を添加し、混合物を氷浴中で３０分間攪拌した。沈殿物を吸引によりろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。
収率：２．７２ｇ、９０％
【０２３２】
ステップ（ｉｉｉ）：（Ｓ）−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メタノール
（ａ）ジクロロメタン（１．３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の３，５−ジメチルアニソール（１当量）の冷却した溶液に、ジクロロメタン（０．２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のクロロスルホン酸（２当量）を０℃において液滴で添加した。反応が完了したら（ＴＬＣの監視）、氷−水を添加し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。そのようにして得られた塩化スルホニルを、さらに精製することなく直接さらに反応させた。
収率：７０％
【０２３３】
（ｂ）ジクロロメタン（５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（５．６６ｍｌ、４０．８７ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メタノール塩酸塩（２．７２ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃において、ピリジン（５．５ｍｌ、６８．１１ｍｍｏｌ）を液滴で添加した後、４−ジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ、触媒）を添加した。ジクロロメタン（３５ｍｌ）中に溶解した塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニル（３．８３６ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ、上記の合成を参照）を液滴でゆっくり添加し、次に、混合物を室温まで温め、１５時間攪拌した。反応混合物を飽和硫酸銅溶液（２０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル２／１によるカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）によって粗生成物を精製した。
収率：１．２２ｇ（２４％）
【０２３４】
ステップ（ｉｖ）：（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３５８ｇ、６．９７２ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１１０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム溶液（２６ｍｌ、５０％水溶液）およびトルエン（２０ｍｌ）中で攪拌した。トルエン（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メタノール（１．２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。添加は発熱性であり、氷浴を用いて冷却を行った。室温で１時間攪拌した後、相を分離させ、水相をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル５／１によるカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）によって粗生成物を精製した。
収率：１．０３ｇ（６５％）
【０２３５】
ステップ（ｖ）：（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）酢酸（ＡＣ３１）
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、２．１０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（３．２４ｍｌ、４２．０５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。室温で２時間攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を毎回２０ｍｌのトルエンにより２回以上同時蒸発させた。
収率：０．８４ｇ（９５％）
【０２３６】
２．）チオフェンピペリジンのカルボン酸との反応による実施例化合物の合成：
Ａ．）チオフェンピペリジンのカルボン酸との反応：
【化３７】
2011516515.tif 000049
方法１：
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の特定の酸（１当量）の溶液に、対応するアミン（１．１当量）、ＨＡＴＵ（１当量）およびトリエチルアミン（１．９当量）を添加し、混合物を室温で攪拌した。薄層クロマトグラフィによって反応を監視した。転化が完了したら、反応混合物に酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、いずれの場合も飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回混合物を抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮乾固させた。シリカゲルにおけるクロマトグラフィによって精製を行った。
【０２３７】
方法２：
ポリスチレン結合ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．６８ｇ、２当量、負荷１．３６ｍｍｏｌ／ｇ）を初めに反応容器内に導入し、ＭＣ中に溶解した酸（１．５当量）を添加した。混合物を室温で５分間攪拌した。次に、アミン（１当量）を添加した。混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物をろ過し、塩化メチレンによる洗浄を行った。ろ液を真空中で濃縮乾固させ、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィによって残渣を精製した。
【０２３８】
以下の表に記載される実施例化合物は、方法１または２によって合成した。
【０２３９】
【表３】
2011516515.tif 000050
2011516515.tif 000051
2011516515.tif 000052
【０２４０】
実施例１８
Ｎ−（２−（２−（４−エチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
【化３８】
2011516515.tif 000053
２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸（ＡＣ６）（１２０ｍｇ、３６２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１０３ｍｇ、５４３ｍｍｏｌ）を不活性ガス下でＭＣ（８ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（５３ｍｇ、３９８ｍｍｏｌ）、４−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（１１０ｍｇ、５４３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１９ｍｌ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で３日間攪拌した。それをＭＣ（３０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相をＭＣ（２×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン２００／１０によるカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）によって粗生成物を精製した。収率は１８０ｍｇ（１００％、白色、樹脂）であった。
ＭＳ、Ｒｔ＝５．０分、ｍ／ｚ＝４８１．１［ＭＨ］＋
【０２４１】
実施例２３
１−（４−エチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン−１−オン
【化３９】
2011516515.tif 000054
ＭＣ（１０ｍｌ）中の４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（ＡＣ７）（０．１５ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２１ｍｌ、１．２１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６０ｍｇ、０．４４７ｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１６ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）および４−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（１２３ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を混合物に添加し、次に、水相をＭＣ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル２／１によるカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）によって粗生成物を精製した。収率は２００ｍｇ（９４％、白色、樹脂）であった。
ＭＳ、Ｒｔ＝５．６分、ｍ／ｚ＝５１９．１［ＭＨ］＋
【０２４２】
Ｂ．）チオフェンピペリジン（アミンＴＰ）の合成
【化４０】
2011516515.tif 000055
方法１：
チオフェンエチルアミン（５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）をトルエン（８０ｍｌ）中に溶解し、アルデヒド（３９．３ｍｍｏｌ）を添加し、モレキュラーシーブ（４オングストローム、球形）を添加した。水分離器を用いて混合物を還流下で３日間攪拌した。次に、モレキュラーシーブをろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。トリフルオロ酢酸（１１２ｍｌ）を添加した後、混合物を室温でさらに３日間攪拌した。ロータリーエバポレーターにおいて反応混合物を濃縮し、残渣をエーテル（２００ｍｌ）中に溶解し、溶液を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた化合物の純度をＮＭＲによりチェックし、適切な場合には再結晶を行った。
【０２４３】
方法２：
チオフェンエチルアミン（３９．３ｍｍｏｌ）をエタノール（４１ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（２．４ｍｌ）およびアルデヒド（３９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間攪拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）を残渣に慎重に添加した。混合物を室温でさらに３日間攪拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をエーテル（２００ｍｌ）中に溶解し、溶液を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィにより精製を行った。得られた生成物の純度をＮＭＲによりチェックした。
【０２４４】
以下の表に記載されるチオフェンピペリジンは、方法１または２によって合成した。
【０２４５】
【表４】
2011516515.tif 000056
【０２４６】
３．）アミノメチル化チオフェンピペリジンのカルボン酸との反応による実施例化合物の合成
Ａ．）アミノメチル化チオフェンピペリジンのカルボン酸との反応：
【化４１】
2011516515.tif 000057
ジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のカルボン酸（酸単位ＡＣ）（１当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を０℃で添加した後、ＨＯＢｔ（１当量）およびＥＤＣＩ（１．５当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で１５分間攪拌させた。それを再度０℃に冷却し、ジクロロメタン中に溶解したアミン（アミン単位ＴＰ）（１．３当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、そして最後に再度塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて粗生成物を得た。粗材料をカラムクロマトグラフィにより精製した。
【０２４７】
以下の表に記載される実施例化合物は、上記の一般的な手順に従って、対応するカルボン酸（酸）およびチオフェンピペリジン（アミン）から製造した。
【０２４８】
【表５】
2011516515.tif 000058
【０２４９】
実施例２６
（Ｒ）−Ｎ−（３−オキソ−１−フェニル−３−（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化４２】
2011516515.tif 000059
ＭＣ（１．５ｍｌ）中の（３Ｒ）−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロピオン酸（ＡＣ１）（１７４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｍｌ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。次に、ＨＡＴＵ（１８６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および２−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（ＴＰ１０）（１０５ｍｇ、最大０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、次に、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水相を塩化メチレン（２×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ（ＭＣ／（ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３）、グラジエント  ２．２％の後１．０％（ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３））によって精製を行った。収率は１２１ｍｇ（３段階にわたって５０％）であった。
ＭＳ、Ｒｔ＝３．３分、ｍ／ｚ＝５７４．２［ＭＨ］＋
【０２５０】
実施例２７
２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化４３】
2011516515.tif 000060
ＭＣ（２５ｍｌ）中の２−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（ＴＰ１０）（２７７ｍｇ、最大４２５μｍ）の溶液に、２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（ＡＣ５）（３９６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３７２μｌ、２．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１５ｍｇ、１０７μｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３０６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィ（ＭＣ／（ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３）、９９：１）によって精製した。生成物の画分を合わせ、蒸発乾固させた。残渣を乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）中に溶解し、溶液を凍結乾燥により乾燥させ、次に、固体をＭＣ（１０ｍｌ）中に溶解した。固体ＮａＨＣＯ３（約５００ｍｇ）をこの溶液に添加し、混合物を１時間攪拌した。次に、混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。収率は８８ｍｇ（２段階にわたって３５％）であった。
ＭＳ、Ｒｔ＝３．６分、ｍ／ｚ＝５９０．２［ＭＨ］＋
【０２５１】
実施例２８
４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−（２−（２−オキソ−２−（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エトキシ）エチル）ベンゼンスルホンアミド
【化４４】
2011516515.tif 000061
ＭＣ（２５ｍｌ）中の２−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（ＴＰ１０）（２７７ｍｇ、最大４２５μｍ）の溶液に、２−（２−（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸（ＡＣ６）（３５３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３７２μｌ、２．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１５ｍｇ、１０７μｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３０６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィ（ＭＣ／（ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３）、９８：２および９９：１）によって精製した。生成物の画分を合わせ、蒸発乾固させた。残渣を乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）中に溶解し、溶液を凍結乾燥により乾燥させ、次に、固体を塩化メチレン（１０ｍｌ）中に溶解した。固体ＮａＨＣＯ３（約５００ｍｇ）をこの溶液に添加し、混合物を１時間攪拌した。次に、混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。収率は１０５ｍｇ（２段階にわたって４５％）であった。
ＭＳ、Ｒｔ＝３．０分、ｍ／ｚ＝５５０．１［ＭＨ］＋
【０２５２】
実施例５６
Ｎ−［２−［２−［２−（アゼチジン−１−イル−メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソ−エトキシ］−エチル］−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチル−ベンゼンスルホン酸アミド
【化４５】
2011516515.tif 000062
２−（２−（２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸（ＡＣ２７）（１００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（９２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）中に溶解し、混合物を室温で３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）中の２−（アゼチジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン二塩酸塩（ＴＰ１３）（９７ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（１４６μｌ、０．８６４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し，混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に溶解し、相を分離させた。水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。酢酸エチル／メタノール５／１によるカラムクロマトグラフィ（シリカ）によって粗生成物を精製した。
収率：１００ｍｇ（６４％）
ＭＳ、Ｒｔ＝３．１分、ｍ／ｚ＝５３８．２［ＭＨ］＋
【０２５３】
実施例５７
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−［２−［２−［（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソ−エトキシ］−エチル］−６−メチル−ベンゼンスルホン酸アミド
【化４６】
2011516515.tif 000063
２−（２−（２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸（ＡＣ２７）（１２０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１１０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４８ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中に溶解し、混合物を室温で３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の２−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（ＴＰ１４）（１１６ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（１７５μｌ、１．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に溶解し、相を分離させた。水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン２／１によるカラムクロマトグラフィ（シリカ）によって粗生成物を精製した。
収率：１３０ｍｇ（６６％）
ＭＳ、Ｒｔ＝３．８分、ｍ／ｚ＝５７４．２［ＭＨ］＋
【０２５４】
Ｂ．）アミノメチル化チオフェンピペリジン（アミンＴＰ）の合成：
２−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（ＴＰ１０）の合成
【化４７】
2011516515.tif 000064
段階１．  ２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（９６８ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３３３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）をＭＣ（５０ｍｌ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＨＯＡｔ（４６．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６６ｍｌ、３．７６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（７２０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、０．５ＭのＫＨＳＯ４溶液（１００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３溶液およびＮａＣｌ溶液で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。こうして得られた生成物（１．１３ｇ）をさらに精製することなく次の段階で使用した。
【０２５５】
段階２．  ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド
前駆体（１．０４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の粗生成物を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解し、溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、３．１８ｍｌ、３．１８ｍｍｏｌ）をこの溶液に液滴で添加し、混合物をこの温度で２時間攪拌した。次に、さらなるガスの発生が観察されなくなるまで、Ｎａ２ＳＯ４・１０×Ｈ２Ｏを添加し、混合物をさらに２４時間攪拌した。次に、固体をろ過し、残渣を塩化メチレンで十分に洗浄した。ろ液を真空中で濃縮しシリカゲルにおけるクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル、グラジエント８０：２０から６５：３５へ）によって残渣を精製した。収率は５８０ｍｇ（６８％）であった。
【０２５６】
段階３．  ２−（ピペリジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド（４４０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１８ｍｌ、１．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５２３ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および氷酢酸（９４μｌ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。次に、溶媒を真空中で留去し、残渣を酢酸エチル（２５ｍｌ）中に溶かした。得られた溶液をＮａＨＣＯ３溶液およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物（５８０ｍｇ）をさらに精製することなく次の段階で直接使用した。
【０２５７】
段階４．  ２−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（ＴＰ１０）
得られた前駆体の粗生成物（１４７ｍｇ、最大０．４２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．６８ｍｌ、２１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。次に、混合物を真空中で濃縮乾固させ、塩化メチレンにより再度共蒸留した。このようにして得られた生成物を次の段階で直接使用した。
【０２５８】
［２−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（ＴＰ１０）の合成は、２−（ピロリジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンＴＰ１１と同様にして達成することもできる］
【０２５９】
２−（ピロリジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（ＴＰ１１）の合成
【化４８】
2011516515.tif 000065
ステップ−１：４−クロロ−３−ホルミル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル
ＰＯＣｌ３（２．１８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を０℃において乾燥ＤＭＦ（２．７ｍｌ）に非常にゆっくり添加し、得られた混合物を２５℃で１５分間攪拌させた。反応混合物を再度０℃に冷却し、Ｎ−エトキシカルボニルピペリドン（１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で３時間攪拌させた。次にそれを酢酸ナトリウム（７ｇ）および水（８．５ｍｌ）により攪拌し、ベンゼンで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム、および塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率：６３％
【０２６０】
ステップ−２：６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸ジエチル
ピリジン（３ｍｌ）中の４−クロロ−３−ホルミル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（７．４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（９．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を２５℃で３時間攪拌させた。次に、５０％のＫＯＨ水溶液（５ｍｌ）を添加し、混合物を同じ温度で３時間攪拌した。それを酢酸エチルで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）により精製した。
収率：２５％
【０２６１】
ステップ−３：４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩
３．５ＮのＫＯＨ溶液（３ｍｌ）中の６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸ジエチル（１．７６ｍｍｏｌ）を３時間還流させた（ＴＬＣにより監視）。反応混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌにより酸性化した。ろ過により固体を集め、乾燥させて、所望の生成物を得た。
収率：３０％
【０２６２】
ステップ−４およびステップ−５：６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
メタノール（１０ｍｌ）中の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（１．５当量）を０℃で添加し、得られた反応混合物を１６時間還流させた。溶媒を完全に蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。この冷却混合物にトリエチルアミン（３当量）およびＢｏｃ−無水物（１．２当量）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で１２時間攪拌させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中１０％の酢酸エチル）により精製した。
収率：５０％
【０２６３】
ステップ−６：２−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥トルエン（３０ｍｌ）中の６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（１Ｍ、１１．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応混合物をこの温度で１．５時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。反応をメタノール（１２ｍｌ）により停止させ、ゆっくり２５℃にした。塩水（２５ｍｌ）を添加し、それをセライト床によりろ過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を蒸発させて、粗アルデヒドが得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率：１．４ｇ
【０２６４】
ステップ−７：２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２２ｍｌ）に、トリエチルアミン（２１．２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（７．９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を同じ温度で２時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）反応をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これを次のステップで直接使用した。
収率：定量的
【０２６５】
ステップ−８：２−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３０ｍｌ）に、炭酸カリウム（２６．５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（６．３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物１６時間を還流させた。それを２５℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させて、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中５％のメタノール）により精製した。
収率：３５％
【０２６６】
ステップ−９：２−（ピロリジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（ＴＰ１１）
２−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間攪拌した。溶媒を完全に蒸発させ、高真空下で保持して、所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
収率：定量的
【０２６７】
２−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（ＴＰ１２）の合成
【化４９】
2011516515.tif 000066
このアミンの製造は、ステップ−８において１−メチル−１，４−ジアゼパンを用いて、２−（ピロリジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（ＴＰ１１）について記載されるのと同様にして行った。
【０２６８】
２−（アゼチジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン二塩酸塩（ＴＰ１３）の合成
【化５０】
2011516515.tif 000067
ステップ−１：ピペリジン−４−オン塩酸塩
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（５ｇ）の溶液に、メタノール性ＨＣｌ（５０ｍｌ）を５〜１０分間にわたって液滴で添加し、反応混合物を室温で２〜２．５時間攪拌させた。反応の進行は、ＴＬＣ（３０％の酢酸エチル／ヘキサン）により監視した。反応が完了したら、反応内容物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を次のステップのために直接使用した。
収率：４．４ｇ
【０２６９】
ステップ−２：４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
テトラヒドロフラン（３２０ｍｌ、１０×）中のピペリジン−４−オン塩酸塩（３２ｇ、０．２３ｍｏｌ）の溶液に、室温で、水（１６０ｍｌ）中に溶解したＫ２ＣＯ３（６４．２ｇ）を添加した。混合物を０〜５℃に冷却し、次に、塩化Ｃｂｚ（５０％）（７４．２８ｍｌ、１．１当量）を液滴で添加した。反応混合物を室温まで温め、１〜２時間攪拌させた。反応の進行は、ＴＬＣ（３０％の酢酸エチル／ヘキサン）により監視した。出発材料が消失したら、混合物をろ過し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１２％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。
収率：４０．７ｇ（７４％）
【０２７０】
ステップ−３：４−クロロ−３−ホルミル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル
ＰＯＣｌ３（２６．３５ｇ、１６．０６ｍｌ、１．６当量）を、０〜５℃において、ＤＭＦ（１６．４ｍｌ、２当量）に液滴で添加した。混合物にジクロロメタン（５０ｍｌ）を液滴状で添加し、それを室温で２時間攪拌した。ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２５ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液を混合物に液滴で添加し、それを室温で２時間攪拌させた。反応の進行は、ＴＬＣ（３０％の酢酸エチル／ヘキサン）により監視した。反応が完了したら、混合物を砕いた氷の中に注ぎ、炭酸ナトリウムにより約ｐＨ８まで塩基性にした。次に、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカ、８％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。
収率：１４．５ｇ（４８％）
【０２７１】
ステップ−４：６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸５−ベンジル２−エチル
ジクロロメタン（１４５ｍｌ、１０×）中の４−クロロ−３−ホルミル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１４．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液に、メルカプト酢酸エチル（９．３ｇ、８．５６ｍｌ、１．０９ｍｏｌ、１．５当量）を添加した後、トリエチルアミン（１０．４ｇ、１４．３５ｍｌ、０．７３ｍｏｌ、２当量）を０℃において液滴で添加した。反応混合物を室温まで温め、４時間攪拌させた。反応の進行は、ＴＬＣ（３０％の酢酸エチル／ヘキサン）により監視した。反応が完了したら、混合物を水で希釈した。次に、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１２％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。
収率：９．１２ｇ（５１％）
【０２７２】
ステップ−５：６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル
エタノール（１００ｍｌ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（２ｇ）に、エタノール（４００ｍｌ）中に溶解した６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸５−ベンジル２−エチル（１２．５ｇ、０．０３ｍｏｌ）を添加した。次に、Ｂｏｃ−無水物（１２．４ｍｌ、１．５当量）の後に、トリエチルアミン（７．５ｍｌ、１．５当量）をゆっくり添加し、反応混合物を９０ｐｓｉにおいて１３〜１４時間水素化した。反応の進行は、ＴＬＣ（２０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって監視した。出発材料が完全に消費されていなかったので、攪拌をさらに１４時間続け、進行をＴＬＣによりチェックした。出発材料がまだ存在していたが、水素化を停止させ、反応混合物をセライト床でろ過した。ろ過床をエタノール（２００ｍｌ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。
収率：２．５ｇ（２２％）
（注：７ｇの出発材料を回収した。）
【０２７３】
ステップ−６：６，７−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０℃において水素化アルミニウムリチウム（０．４６ｇ、２当量）にテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を液滴で添加し、混合物を同じ温度で１０〜１５分間攪拌した。次に、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（２ｇ、０．００６ｍｏｌ）の溶液を０℃において混合物に液滴で添加し、得られた反応混合物を同じ温度で１〜２時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣ（３０％の酢酸エチル／ヘキサン）により監視した。反応が完了したら、反応混合物を氷水の中に注ぎ、飽和硫酸ナトリウム溶液により０℃で反応停止させた。混合物をセライト床でろ過し、ろ液を酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を淡黄色の液体として得た。得られた粗生成物を次のステップで直接使用した。
収率：１．６ｇ（９２％）
【０２７４】
ステップ−７：２−ホルミル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（１８ｍｌ）中の６，７−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、０．００６ｍｏｌ）の溶液に、水中に溶解した炭酸水素ナトリウム（１．０６ｇ）を添加し、得られた混合物を０℃に冷却した。次に、触媒量のＴＥＭＰＯの後、ＮａＯＣｌ（１８ｍｌ、１０×）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１〜２時間攪拌させた。反応の進行は、ＴＬＣ（３０％の酢酸エチル／ヘキサン）により監視した。反応が完了したら、反応混合物を水（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈した。次に、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮し、そのようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカ、７％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た。
収率：１．１ｇ（７０％）
【０２７５】
ステップ−８：２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ホルミル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（９６ｍｇ、１．６８３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（７ｍｌ）中に溶解し、室温で１０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３３１ｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、相を分離させた。水相をジエチルエーテル（３×）で抽出し、有機物を飽和塩化ナトリウム溶液（１×）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノール、１０：１）により精製した。
収率：０．２８ｇ（８１％）
【０２７６】
ステップ−９：２−（アゼチジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン二塩酸塩（ＴＰ１３）
２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）中に溶解し、メタノール（１．２５Ｍ、３．６３ｍｌ、４．５４ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを添加した。反応混合物を還流させて１時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をエタノール中に再溶解させ、ジエチルエーテルを添加し、混合物を０℃で２０分間攪拌した。固体をろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。
収率：０．２ｇ（７８％）
【０２７７】
２−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（ＴＰ１４）の合成
【化５１】
2011516515.tif 000068
２−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（ＴＰ１４）の合成は、ステップ−７においてアゼチジンの代わりに３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩および３当量のトリエチルアミンを用いて、２−（アゼチジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン二塩酸塩（ＴＰ１３）の合成と同様にして行った。
【０２７８】
４．）イソオキサゾール誘導体のカルボン酸との反応による実施例化合物の合成：
Ａ．）イソオキサゾール誘導体の酸との反応：
【化５２】
2011516515.tif 000069
方法Ａ
一般的な合成の指示：
ＭＣ（１５ｍｌ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２０９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および特定の酸（１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。トリエチルアミン（２．４６ｍｍｏｌ）およびアミン（イソオキサゾール誘導体）（１．２３ｍｍｏｌ）のＭＣ溶液を第２のフラスコ内で３０分間攪拌し、次に、酸に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次に、塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液およびＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィによって精製を行った。
【０２７９】
以下の表に記載される実施例化合物は、一般的な作業指示に従って、対応するカルボン酸およびアミン（イソオキサゾール誘導体）から製造した。
【０２８０】
【表６】
2011516515.tif 000070
2011516515.tif 000071
【０２８１】
方法Ｂ
実施例０１
３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（３−（ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロパン−１−オン
【化５３】
2011516515.tif 000072
３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピオン酸（ＡＣ４）（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＭＣ（５ｍｌ）中に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌させた後、ＭＣ（５ｍｌ）中の３−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（ＡＭ５）（８４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３日間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を反応混合物に添加し、水相をＭＣ（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン１０／１によるカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）によって精製した。収率は０．１８ｇ（７９％、白色、微結晶性）であった。
ＭＳ、Ｒｔ＝４．０分、ｍ／ｚ＝５３９．３［ＭＨ］＋
【０２８２】
以下の表に記載される実施例化合物は、実施例０１について記載される方法と同様にして、対応する酸単位の反応により３−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（ＡＭ５）から製造した。
【０２８３】
【表７】
2011516515.tif 000073
【０２８４】
以下の表に記載される実施例化合物は、実施例０１について記載される方法と同様にして、対応するアミンとの反応により２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ＡＣ５から製造した。
【０２８５】
【表８】
2011516515.tif 000074
【０２８６】
実施例１２５
２−［［（２Ｓ）−１−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル］−メトキシ］−１−（３−ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン
【化５４】
2011516515.tif 000075
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）酢酸（ＡＣ３１）（０．１３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５３ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌させた後、ジクロロメタン（４ｍｌ）中の３−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（ＡＭ５）（６２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、水相をジクロロメタン（２×）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン  ２０／１によるカラムクロマトグラフィ（シリカ）によって精製した。
収率：０．１３ｇ（７７％）
ＭＳ、Ｒｔ＝４．８分、ｍ／ｚ＝６０３．１［ＭＨ］＋
【０２８７】
実施例１２６
２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（４−フェニル−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化５５】
2011516515.tif 000076
ジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（ＡＣ５）（０．６７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ジ−イソプロピルエチルアミン（５．０当量）を０℃で添加した後、ＨＯＢＴ（１．０当量）およびＥＤＣＩ（１．５当量）を添加した。得られた溶液を室温で１５分間攪拌させた。それを再度０℃に冷却し、ジクロロメタン（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解した４−フェニル−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（ＡＭ７）（１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、塩水、飽和重炭酸ナトリウム、そして最後に再度塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（中性アルミナ）により精製した。
収率：３５％
ＭＳ、Ｒｔ＝３．７分、ｍ／ｚ＝６５１．５［ＭＨ］＋
【０２８８】
Ｂ．）イソオキサゾール誘導体（アミンＡＭ）の合成：
アミンＡＭ１〜ＡＭ３の合成
段階１．  ４−（ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トルエン（１００ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（５ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．９６ｇ、２７．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（０．４７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、水分離器を用いて混合物を還流下で２時間攪拌した。形成された溶液を真空中で濃縮乾固させ、得られた残渣を次の段階で直接使用した。
【０２８９】
段階２．  ７ａ−（ピロリジン−１−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３，５（６Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル
前の段階の粗生成物を塩化メチレン（５０ｍｌ）中に溶解し、２−クロロヒドロキシイミノ酢酸エチルエステル（５．３ｇ、３５．１７ｍｍｏｌ）の溶液、そしてその後にトリエチルアミン（４．８ｍｌ、３５．１７ｍｍｏｌ）を激しく攪拌しながら添加した。反応を室温で１６時間攪拌し、１０％濃度のクエン酸の添加により終了させた。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３溶液およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物の精製は、シリカゲルにおけるクロマトグラフィ（１００−２００メッシュシリカゲル、ヘキサン中８％のアセトン）によって行った。収率は６０％であった。
【０２９０】
段階３．  ４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
ＭＣ（１００ｍｌ）中の７ａ−（ピロリジン−１−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３，５（６Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（５．５ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、トリフルオロ酢酸（６．６７ｍｌ、８９．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１６時間攪拌した。その後、混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。相を分離させ、水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の段階で直接使用した。
［位置化学は、ＮＭＲ実験によって特定した。］
【０２９１】
段階４．  ６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル
ＭＣ（５０ｍｌ）中の５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（２．７ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、トリエチルアミン（２．８ｍｌ、２０．４５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（３．５ｍｌ、１６．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。次に、水を添加し、混合物をＭＣで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ（１００−２００のシリカゲル、ヘキサン中１０％の酢酸エチル）により粗生成物を精製した。粗収率は８０％であった。
【０２９２】
段階５．  ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
エタノール（４８ｍｌ）中の６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（３．２ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、水酸化リチウム水溶液（０．５４ｇ、１２．８ｍｌ中に１２．８８モル）を液滴で添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。次に、混合物を真空中で濃縮し、残渣を１０％濃度のクエン酸により酸性化し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で直接使用した。
【０２９３】
一般的な合成の指示１（例として、アミンＡＭ２について説明される）
段階６．  ３−（ピペリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（３ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１．１ｍｌ、１１．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３．６８ｍｌ、３３．５４ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（６．４２ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次に、溶液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶かし、混合物をＮａＨＣＯ３溶液およびＮａＣｌ溶液で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ（１００−２００メッシュのシリカゲル、ヘキサン中３０％の酢酸エチル）によって精製を行った。収率は（７１％）であった。
【０２９４】
一般的な合成の指示２（例として、アミンＡＭ２について説明される）
段階７．  ３−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（ＡＭ２）
乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３−（ピペリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．ＳＭｅ２（ＴＨＦ中２Ｍ、１１．９２ｍｌ、２３．８５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を還流下で６時間攪拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却した。メタノール（２０ｍｌ）を添加し、混合物を室温でさらに１６時間攪拌した。次に、６ＮのＨＣｌを添加し、混合物を還流下で１時間沸騰させた。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチル中に溶かし、混合物をＮａＨＣＯ３によりｐＨ＝９〜１０に調整した。有機相を分離し、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ（メタノール／酢酸エチル、グラジエント１／１から５／１へ）によって精製を行った。
収率は７７％であった。
【０２９５】
ＡＭ１の場合の段階６ではジメチルアミンを使用し、ＡＭ３の場合にはモルホリンを使用して、記載される合成方法によって、以下のアミンを製造した。
【０２９６】
【表９】
2011516515.tif 000077
【０２９７】
段階８．  ピペリジン−１−イル（４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（アミンＡＭ４）
【化５６】
2011516515.tif 000078
３−（ピペリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）（段階６の生成物）を７ｍｌのメタノール中に溶解し、濃ＨＣｌ（０．５６ｍｌ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次に、溶媒を真空中で留去し、残渣をＮａＨＣＯ３溶液中に溶かし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
【０２９８】
３−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（ＡＭ５）の合成
【化５７】
2011516515.tif 000079
段階（ｉ）：１−（４−（ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
ピリジン−４−カルバルドキシム（１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−クロロスクシンイミド（１．３１ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）の溶液を液滴でゆっくり添加し、反応混合物を室温で攪拌した。反応が完了したら（薄層クロマトグラフィコントロール、ここでは６時間）、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を添加し、相を分離し、ジエチルエーテル（５×３０ｍｌ）により水相を抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。粗生成物（ｃｒｕｄｅ  ｙｉｅｌｄ）をさらに精製および分析することなく反応させた。収率は０．７４ｇ（＞９９％）であった。
【０２９９】
段階（ｉｉ）：１−（３−（ピリジン−４−イル）−７ａ−（ピロリジン−１−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）エタノン
１−（４−（ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１．２ｇ、６．１７６ｍｍｏｌ）（合成：以下を参照）を塩化メチレン（１０ｍｌ）中に溶解し、溶液を不活性ガス下で０℃に冷却した。塩化メチレン（５ｍｌ）中に溶解した塩化（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシイソニコチンイミドイル（１．４５ｇ、９．２６４ｍｍｏｌ）、および塩化メチレン（５ｍｌ）中に溶解したトリエチルアミン（２．１ｍｌ、１４．８２ｍｍｏｌ）を添加し、１５時間攪拌し、この間に、室温まで温めた。混合物を塩化メチレン（３０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）およびクエン酸（１０％、２０ｍｌ）で洗浄した。重炭酸ナトリウムにより水相を中性にし、塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。酢酸エチル／メタノール／アンモニア（２５％当量）１００／１０／１によるカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）によって粗生成物を精製した。収率は０．６４ｇ（３３％）であった。
【０３００】
段階（ｉｉｉ）：３−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（ＡＭ５）
１−（３−（ピリジン−４−イル）−７ａ−（ピロリジン−１−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）エタノン（０．６３ｇ、２ｍｍｏｌ）をまず水（１４ｍｌ）中に導入し、硫酸（９５％、１４ｍｌ）を添加した。反応混合物を５時間還流させ、氷浴で冷却し、水酸化ナトリウム溶液（５ｍｏｌ／ｌ）により中性にし、真空中で濃縮した。酢酸エチル（１０ｍｌ）を残渣に添加し、懸濁液を室温で３０分間攪拌した。沈殿物を吸引によりろ過し、母液を酢酸エチル（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。収率は０．３４ｇ（８４％）であった。
［位置化学は、ＡＭ１〜ＡＭ４と同様にして特定した。］
【０３０１】
１−（４−（ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（段階（ｉｉ）において使用される）の製造
Ｎ−アセチル−４−ピペリジノン（１．３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）中に溶解し、ピロリジン（０．７２ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（触媒）を添加した。水分離器を用いて反応混合物を不活性ガス下で２時間還流させ、不活性ガス下でゆっくり冷却し、真空中で濃縮し、残渣を乾燥させた。粗生成物を精製することなくすぐに使用した。
収率は１．８７ｇ（＞９９％）であった。
【０３０２】
４−フェニル−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（ＡＭ７）の合成
【化５８】
2011516515.tif 000080
ステップ（ｉ）およびステップ（ｉｉ）：１−アセチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリジン−４（１Ｈ）−オン
乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の４−メトキシピリジン（４５．８７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、塩化アセチル（４５．８７１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した後、ＴＭＳＯＴｆ（４５．８７１ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で添加した。反応混合物を−７８℃に冷却し、１時間攪拌した。ＰｈＭｇＣｌ（３．０当量、２ＭのＴＨＦ溶液）を−７８℃において反応混合物に液滴で添加し、混合物を同じ温度でさらに１時間攪拌させた。反応混合物を２ＭのＨＣｌにより反応停止させ、室温まで温めた。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：６５％
【０３０３】
ステップ（ｉｉｉ）：１−アセチル−２−フェニルピペリジン−４−オン
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の化合物１−アセチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリジン−４（１Ｈ）−オン（４．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＨＦ（１１．６２ｍｍｏｌ、２．５当量）中のＬ−セレクトリドの１Ｍ溶液を−７８℃で添加した。混合物を同じ温度で３０分間攪拌し、次に、室温ま温めた。完了したら（ＴＬＣにより進行を監視）、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解した。それを水および塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物が得られ、これをゲルカラムクロマトグラフィ（シリカ）により精製した。
収率：７３％
【０３０４】
ステップ（ｉｖ）：１−（２−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
トルエン（１６ｍｌ）中の１−アセチル−２−フェニルピペリジン−４−オン（３．３６４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピロリジン（３．７ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、ＰＴＳＡ（０．３３６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて反応混合物を５時間加熱還流させた。反応が完了したら、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３０５】
ステップ（ｖ）：５−アセチル−４−フェニル−７ａ−（ピロリジン−１−イル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−（２−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノンの溶液に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（４．７０９ｍｍｏｌ、１．４当量）の溶液を０℃でを添加した。次に、同じ反応条件でトリエチルアミン（１．４当量）を液滴で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１０％のクエン酸溶液により反応停止させ、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮乾固させて所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
収率：８０％（２ステップにわたって）
【０３０６】
ステップ（ｖｉ）：４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
５−アセチル−４−フェニル−７ａ−（ピロリジン−１−イル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（２ｇ）に０℃で濃ＨＣｌ（１２ｍｌ）を添加し、反応混合物を１３０℃に５時間加熱した。塩酸を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解し、炭酸ナトリウム溶液により塩基性化した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
収率：５０％
【０３０７】
ステップ（ｖｉｉ）：４−フェニル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（２．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（３．０当量）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（１．２当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。完了したら（ＴＬＣにより進行を監視）、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカ）により精製した。
収率：６８％
【０３０８】
ステップ（ｖｉｉｉ）：５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
エタノール−水（１０ｍｌ、４：１）中で塩基としてＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．５当量）を用いることによって、４−フェニル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（１．７５ｍｍｏｌ）を対応する酸に加水分解した。
収率：定量的
【０３０９】
ステップ（ｉｘ）：４−フェニル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１．７４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＢＯＰ試薬（２．２７ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＮ−メチルモルホリン（５．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌させた。ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のピペリジン（１．７４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を反応混合物に添加し、それを１２時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、得られた水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカ）により精製した。
収率：２３％
【０３１０】
ステップ（ｘ）：４−フェニル−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
ＴＨＦ（６．５ｍｌ）中の４−フェニル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＢＨ３−ＤＭＳ（１．２ｍｌ、４．０当量）を添加し、反応混合物を１１０℃で６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を０℃において液滴で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌させた。６ＮのＨＣｌ（１．５ｍｌ）を添加し、混合物を再度１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液により塩基性化した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：４０％
［位置化学は、ＮＭＲ実験によって特定した（ＣＯＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）。］
【０３１１】
５．）チアゾロピペリジンのカルボン酸とのの反応による実施例化合物の合成：
Ａ．）チアゾロピペリジン誘導体のカルボン酸との反応：
実施例５８
２−［［（２Ｓ）−１−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−メトキシ］−１−［２−（ピペリジン−１−イル−メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
【化５９】
2011516515.tif 000081
ジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（ＡＣ２８）（０．４４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）を０℃で添加した後、ＨＯＢＴ（１．０当量）およびＥＤＣＩ（１．５当量）を添加した。得られた溶液を室温で１５分間攪拌させた。それを再度０℃に冷却し、２−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（ＡＭ６）（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、塩水、飽和重炭酸ナトリウム、そして最後に塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて粗生成物を得た。粗材料をカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：２０％
ＭＳ、Ｒｔ＝３．２分、ｍ／ｚ＝５９１．４［ＭＨ］＋
【０３１２】
Ｂ．）チアゾロピペリジン（アミンＡＭ６）の合成：
２−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（ＡＭ６）の合成
【化６０】
2011516515.tif 000082
ステップ−１：３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エチル
１：１のクロロホルム−酢酸エチル（２３ｍｌ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エチル（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の還流溶液に、一定の窒素流を反応混合物中でバブリングさせながら、臭化銅（ＩＩ）（５．２ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了したら、反応混合物を、混合物の緑色および暗色固体が消失するまで４５分間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、ろ過した。ろ液を完全に蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解した。酢酸エチル層を水、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
収率：７０％
【０３１３】
ステップ−２：６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸ジエチル
３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エチル（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（６０ｍｌ）に、チオオキサミド酸エチル（１８ｍｍｏｌ）（製造：以下を参照）および炭酸カルシウム（２００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を４８時間還流させた（ＴＬＣにより監視）。反応混合物を２５℃に冷却し、セライト床によりろ過し、残渣を酢酸エチルで繰り返し洗浄した。合わせた有機層を完全に蒸発させ、残渣を再度酢酸エチル中に溶解し、有機物を水および塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）により精製した。
収率：３０％
【０３１４】
チオオキサミド酸エチルの製造：
シアノギ酸エチル（１０ｇ）のトルエン溶液（１５ｍｌ）にＨ２Ｓガスを１０分間通し、トリエチルアミン（２ｍｌ）をそれに添加した。得られた反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌させ、次に、固体をろ過し、エーテルで洗浄し、最後に乾燥させて、粗チオオキサミド酸エチルが得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率：６．２ｇ
【０３１５】
ステップ−３：４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩
３．５ＮのＫＯＨ溶液（３ｍｌ）中の６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸ジエチル（１．７６ｍｍｏｌ）を３時間還流させた（ＴＬＣにより監視）。反応混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌにより酸性化した。ろ過により固体を集め、乾燥させて、所望の生成物を得た。
収率：６０％
【０３１６】
ステップ−４およびステップ−５：６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
メタノール（１０ｍｌ）中の４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（１．５当量）を０℃で添加し、得られた反応混合物を１６時間還流させた。溶媒を完全に蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。この冷却混合物にトリエチルアミン（３当量）およびＢｏｃ−無水物（１．２当量）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で１２時間攪拌させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄し、最後に有機物を硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中１０％の酢酸エチル）により精製した。
収率：４５％
【０３１７】
ステップ−６：２−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（３．９８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（３．２２ｍｍｏｌ）を０℃でを添加し、得られた反応混合物を同じ温度で１時間攪拌させた。それを飽和硫酸ナトリウム水溶液により反応停止させ、酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
収率：６６％
【０３１８】
ステップ−７：２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のジクロロメタン溶液（１５ｍｌ）に、トリエチルアミン（２．５当量）および塩化メタンスルホニル（１．２当量）を０℃で添加し、得られた反応混合物を周囲温度で２時間攪拌させた。反応を氷で停止させ、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水および塩水で連続的に洗浄し、最後に硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率：８０％
【０３１９】
ステップ−８：２−（ピペリジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１４ｍｌ）に、炭酸カリウム（１０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１．１当量）を添加し、得られた反応混合物を１６時間還流させた。それを室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカ）により精製した。
収率：３０％
【０３２０】
ステップ−９：２−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（ＡＭ６）
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の２−（ピペリジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンにより２回共沸させ、次のステップで使用した。
【０３２１】
ＩＩ．パラレル合成
総則：
【化６１】
2011516515.tif 000083
アミン単位ＡＭＮ’は、上記の式に従って、パラレル方法１によりＢｏｃ保護アミンＡＭＮから製造した。このようにして得られたアミントリフルオロ酢酸塩ＡＭＮ’をパラレル方法２によるパラレル合成において酸ＡＣと反応させて、アミド生成物ＣＣを得た。
【０３２２】
パラレル方法１：アミンの遊離
ＭＣ（１０ｍｌ／ｍｏｌ）中の２０％のトリフルオロ酢酸を、対応するＢｏｃ保護アミン（１当量、ＡＭＮ）に０℃で添加した。得られた反応混合物を２５℃で４時間攪拌した、薄層クロマトグラフィによって反応の経過を監視した。次に、溶媒を減圧下で除去し、トリフルオロ酢酸の痕跡を除去するために残渣を十分に乾燥させた。このようにして得られた粗生成物をさらに精製することなくライブラリの合成のために使用した。
【０３２３】
パラレル方法２：アミド形成
ＭＣ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の対応する酸単位（単位ＡＣ、１当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（１．５当量）、ＨＯＢＴ（１当量）およびＤＩＰＥＡ（２．５当量）を連続して添加した。得られた反応混合物を２５℃で１５分間攪拌した。
【０３２４】
追加のフラスコ内で、ＭＣ（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の対応するＢｏｃ脱保護アミン単位（ＡＭＮ、１．５当量）の溶液を氷浴中で冷却し、ＤＩＰＥＡ（４当量）を添加した。
【０３２５】
２つのフラスコからの溶液を合わせた。このようにして得られた反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次に、塩化メチレンで希釈した。有機相を塩化アンモニウム水溶液、炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製した。
【０３２６】
パラレル合成の粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製した。分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ測定（ＨＰＬＣ−ＭＳデータを参照）により生成物の同一性を実証することができた。
【０３２７】
以下の表に記載される実施例化合物は、このようにして、対応する酸単位ＡＣおよび対応するアミンＡＭＮから製造した。
【０３２８】
【表１０】
2011516515.tif 000084
【０３２９】
パラレル方法３
ＣＣアミドを製造するためのパラレル合成方法
【化６２】
2011516515.tif 000085
酸構成要素ＡＣをアミンＡＭＮにより並行して転化させて、アミドＣＣにした。生成物および試薬、構成要素および方法の間の相関関係は、合成マトリックスから得ることができる。
【０３３０】
パラレル合成からの粗生成物をＨＰＬＣ−ＭＳ［１］によって分析した後、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ［２］により精製した。生成物の同定は、分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ［１］［１］測定により実証した。
【０３３１】
パラレル合成：ＣＣアミドの合成のためのプロトコール
１ｍｌのジクロロメタン中の酸ＡＣ（１００μｍｏｌ）の溶液に、１ｍｌのジクロロメタン中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１５０μｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その後、１ｍｌのジクロロメタン中のアミンＡＭＮ（１５０μｍｏｌ）およびヒュニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ）塩基（５００μｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。真空遠心分離機（商標：ＧｅｎｅＶａｃ）において、溶媒を減圧下で蒸発させた。最終的な精製は、ＨＰＬＣ−ＭＳ［２］によって行った。最終的な分析は、ＬＣ−ＭＳ［１］によって行った。
【０３３２】
［１］ＨＰＬＣ−ＭＳ分析のための装置および方法：
パラレル合成方法：ＨＰＬＣ：ＰＤＡ  Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５、ＭＳ：ＺＱ  ２０００  ＭａｓｓＬｙｎｘ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ  ＭＳ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ３０×２、１ｍｍ、３μｍ、カラム温度：４０℃、溶離液Ａ：精製水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：メタノール（グラジエントグレード）＋０．１％ギ酸、グラジエント：２．３分で０％Ｂから１００％Ｂへ、１００％Ｂで０．４分間、０．０１分で１００％Ｂから０％Ｂへ、０％Ｂで０．８分間、流量：１．０ｍＬ／分、イオン化：ＥＳ＋、２５Ｖ、構成（ｍａｋｅ  ｕｐ）：１００μＬ／分の７０％メタノール＋０．２％ギ酸、ＵＶ：２００〜４００ｎｍ。
【０３３３】
［２］ＨＰＬＣ−ＭＳ精製のための装置および方法：
製造ポンプ（Ｐｒｅｐ  Ｐｕｍｐ）：Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５、構成ポンプ（Ｍａｋｅ  Ｕｐ  Ｐｕｍｐ）：Ｗａｔｅｒｓ  ５１５、補助（Ａｕｘｉｌａｒｙ）検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ＤＡＤ  ２４８７、ＭＳ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、インジェクタ／フラクションコレクタ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ  ２７６７、グラジエント：最初：６０％水４０％メタノール→１２〜１４．５分：０％水１００％メタノール→１４．５〜１５分：６０％水４０％メタノール、流量：３５ｍｌ／分、カラム：Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ、Ｃ１８  Ｇｒａｖｉｔｙ、１００×２１ｍｍ、５μ。わずかに変更した方法によって様々な生成物を精製した。
【０３３４】
以下の表に記載される実施例化合物は、このようにして、対応する酸単位および対応するアミンから製造した。
【０３３５】
【表１１】
2011516515.tif 000086
2011516515.tif 000087
2011516515.tif 000088
2011516515.tif 000089
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2011516515.tif 000094
2011516515.tif 000095
【０３３６】
【表１２】
2011516515.tif 000096
2011516515.tif 000097
2011516515.tif 000098
【０３３７】
酸構成要素ＡＣ−０８：４−［メチル−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−アミノ］−酪酸（ＡＣ−０８）合成
【化６３】
2011516515.tif 000099
Ｈ２Ｏ（７５ｍｌ）中のＫＯＨ（１６．５ｇ、２９４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（メチルアミノ）酪酸塩酸塩（１０、１５．１ｇ、９８．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を氷浴で冷却した。ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（９、１２．０ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に液滴で添加し、室温で一晩攪拌を続けた。氷浴で冷却しながら、６ＭのＨＣｌ水（７５ｍｌ）を反応混合物に添加し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、最少量のＥｔ２Ｏにより同時蒸発させた。残渣のＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの結晶化によって、ＡＣ−０８が得られた（１１．３２ｇ、７１％）。
【０３３８】
酸構成要素ＡＣ−１０：２−［２−［［（４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−フェニル）スルホニル］−メチル−アミノ］−エトキシ］−酢酸（ＡＣ−１０）の合成
【化６４】
2011516515.tif 000100
ステップ−１：５００ｍｌのジクロロメタン中の２−メチルアミノエタノール１（１当量、７９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．２当量、９５．９ｍｍｏｌ）と、６０ｍｌのジクロロメタン中の塩化スルホニル２（１．２当量、９５．９ｍｍｏｌ）の溶液とを添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）を添加した。２つの相を分離した後、水相をジクロロメタン（２５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、ジエチルエーテル／ヘキサン  ８：２→９：１）により精製し、アルコール３を得た（６６．３ｍｍｏｌ、８３％収率）。
【０３３９】
【化６５】
2011516515.tif 000101
ステップ−２：アルコール３（１当量、７４．８ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ．−ブチル（２．１当量、１５７ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．１当量、７．４８ｍｍｏｌ）、５０％のＮａＯＨ溶液およびトルエンの混合物を室温で３，５時間激しく攪拌した。２つの相を分離した後、水相をジエチルエーテル（４５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濃縮した。生成物５（６７．３ｍｍｏｌ、９０％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３４０】
【化６６】
2011516515.tif 000102
ステップ−３：生成物５（１当量、６７．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解し、ＴＦＡ（２０当量、１３４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。反応混合物をＭｇＳＯ４により乾燥させ、ろ過し、完全に蒸発させた。残渣をトルエン（３００ｍｌ）により２回同時蒸発させた。次に、残渣をジイソプロピルエーテルで３回洗浄し、ジイソプロピルエーテルを残渣からデカントした。残渣をジクロロメタン中に懸濁させ、蒸発乾固させて、生成物ＡＣ−１０を得た（１０１．９ｍｍｏｌ、「１５１％」）。
【０３４１】
酸構成要素ＡＣ−１１、ＡＣ−１５、ＡＣ−１３：４−（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（ＡＣ−１１）、４−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（ＡＣ−１５）および４−（１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（ＡＣ−１３）の合成
【化６７】
2011516515.tif 000103
ステップ（ｉ）：４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（２）
４−ピペリジン−２−イルブタン酸塩酸塩（１０．０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２６．６ｇ、１９３．１ｍｍｏｌ）を蒸留（ｄｅｓｔ．）水（７０ｍｌ）およびジオキサン（１２４ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、この温度で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．４ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応が完了したら、水および酢酸エチルを添加した。２つの相を分離した。水相を酢酸エチルで１回抽出した。その後、ｐＨ＝２に達するまで、水相を２ＭのＨＣＬ（水）で粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）した。このｐＨにおいて、水相をジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて乾固を完了させ、（２）（１３．１３ｇ、１００％）を得た。
【０３４２】
ステップ（ｉｉ）：２−（４−メトキシ−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３）
４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（２）（２６ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２３．３ｇ、１４３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。続いて、メタノール（１９．４ｍｌ、４７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４ＣＬ（水）溶液で３回および塩水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて、２−（４−メトキシ−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３）（２５．６７ｇ、９４％）が得られた。
【０３４３】
ステップ（ｉｉｉ）：４−（ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル塩酸塩（４）
２−（４−メトキシ−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３）（２５．６７ｇ、８９．９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、塩化アセチルを液滴で添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、反応混合物を真空中で蒸発させて、４−（ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル塩酸塩（４）（２０．１４ｇ、１００％）を得た。
【０３４４】
一般的な手順ＧＰ  Ｉ−スルホニル化（エステル１１、１３および１５）
ステップ（ｉｖ）：
４−（ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル塩酸塩（４）（１当量）のジクロロメタン溶液に、塩化スルホニル（３当量）を添加した。続いて、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（３当量）を液滴で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、反応混合物を１ＭのＨＣｌ（水）で酸性にし、水相を塩水で飽和させ、次に、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（酸化アルミニウム、ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、所望の生成物が得られた。
【０３４５】
【表１３】
2011516515.tif 000104
【０３４６】
一般的な手順ＧＰ  ＩＩＩ−けん化（ＡＣ−１１、ＡＣ−１１およびＡＣ−１５）：
ステップ（ｖ）：
メタノール／水中の（エステル１１、１３および１５）（１当量）の溶液に水酸化リチウムを添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、メタノールを真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで粉砕した。希ＨＣｌを用いて混合物を酸性にした。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、所望の生成物（ＡＣ−１１、ＡＣ−１１およびＡＣ−１５）を得た。
【０３４７】
【表１４】
2011516515.tif 000105
【０３４８】
酸構成要素ＡＣ−１２：４−［１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−ピペリジン−２−イル］−酪酸（ＡＣ−１２）の合成
【化６８】
2011516515.tif 000106
ステップ（ｉ）：４−（ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル塩酸塩（２）
メタノール（１０４ｍｌ）中の４−（２−ピペリジニル）ブタン酸塩酸塩（５．９５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却する。この温度において、塩化チオニル（７．５４ｍｌ、１０４．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。反応混合物を１２時間加熱還流させる。溶媒を真空中で蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に懸濁し、加熱還流させる。懸濁液をまだ熱いうちにろ過する。ろ液中に白色固体が落下し、これをろ過し、真空中で乾燥させて、４−（ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル塩酸塩（２）（３．４９ｇ、４５％）を得た。
【０３４９】
ステップ（ｉｉ）：４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル（エステル−２１）
ジクロロメタン（１４３ｍｌ）中の４−（ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル塩酸塩（２）（３．７４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ナフタレン−１−スルホニル（１３．７ｇ、６０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（１０．２ｍｌ、６０．５５ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、１ＭのＨＣｌ（水）を用いて反応混合物を酸性にし、水相を塩水で飽和させ、次に、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（酸化アルミニウム、ヘキサン／酢酸エチル  ９７：３→９：１）による精製によって、所望の生成物の４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル（エステル１２）（４．９５ｇ、６５％）が得られた。
【０３５０】
ステップ（ｉｉｉ）：４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（ＡＣ−１２）
メタノール／水（５４ｍｌ／３６ｍｌ）中の４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル（エステル−１２）（４．９５ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１．５８ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、メタノールを真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで粉砕した。希ＨＣｌを用いて混合物を酸性にした。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、所望の生成物の４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（ＡＣ−１２）（４．３８ｇ、９１％）を得た。
【０３５１】
酸構成要素ＡＣ−１６：２−［［１−［［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−メトキシ］−酢酸（ＡＣ−１６）の合成
【化６９】
2011516515.tif 000107
８．  アルコール２（４．３ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）をアセトン（１５０ｍｌ）中に懸濁させた。Ｋ２ＣＯ３（１０．２７ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）および塩化２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（７、１０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を次に添加した。混合物を５０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により精製して、８．９５ｇ（７５％）のアルコール８を得た。
【０３５２】
【化７０】
2011516515.tif 000108
９．  トルエン（１００ｍｌ）中のアルコール８（８．９５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（２．５４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、その後、３５％のＮａＯＨ水（１００ｍｌ）を添加してから、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４、６．０５ｍｌ、４１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、ＴＬＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２：１）において出発材料はもう見られなかった。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（４×２００ｍｌ）および塩水（２００ｍｌ）で中性になるまで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）による精製によって、１１．５７ｇ（９６％）のエステル９を得た。
【０３５３】
【化７１】
2011516515.tif 000109
エステル９（１１．５７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、６ＭのＮａＯＨ水（８８ｍｌ、５２８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８５ｍｌ）およびＴＨＦ（８５ｍｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）によると、反応は完了していた。次に、溶液を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。得られた懸濁液を０℃で６ＭのＨＣｌ水（１２０ｍｌ）により酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）を添加し、層の分離の後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発乾固させて、９．８９ｇ（９８％）のカルボン酸ＡＣ−１６を得た。
【０３５４】
酸構成要素ＡＣ−１７：２−［４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］−酢酸（ＡＣ−１７）の合成
【化７２】
2011516515.tif 000110
３．  ＭｅＯＨ（２８０ｍｌ）中の２−アミノフェノール（２、３０．４ｇ、２７９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（１、４５．９ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＨＣＯ３（３５．１ｇ、４１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２日間攪拌した。Ｈ２Ｏ（２８０ｍｌ）を添加した後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（２×）で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、６：１）によって残渣を精製して、３を得た（３３．７１ｇ、５５％）。
【０３５５】
【化７３】
2011516515.tif 000111
４．  ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の３（１６．０ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（約３ｍｌ）中のラネーニッケル５０％スラリーの懸濁液を添加し、９バールの水素雰囲気下、反応混合物を４０℃で２日間攪拌した。反応混合物をセライトによりろ過し、ＴＨＦで溶出させ、合わせたろ液を濃縮した。水（約３ｍｌ）中のラネーニッケル５０％スラリーの懸濁液を、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の残渣に添加し、９バールの水素雰囲気下、反応混合物を４０℃で一晩攪拌した。反応混合物をセライトによりろ過し、ＴＨＦで溶出させ、合わせたろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、６：１→４：１）により精製して、４を得た（１３．７３ｇ、８５％）。
【０３５６】
【化７４】
2011516515.tif 000112
６．  ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）中の４（９．００ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．９３ｍｌ、６１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴で冷却しながら、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中の塩化２−ナフタレンスルホニル（５、９．２２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、追加のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の塩化２−ナフタレンスルホニル（５、０．９２ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）および追加のピリジン（４．９３ｍｌ、６１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、１ＭのＨＣｌ水を添加した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で同時蒸発させ、６を得た（１３．０８ｇ、７５％）。
【０３５７】
【化７５】
2011516515.tif 000113
ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）およびＴＨＦ（６０．０ｍｌ）中の６（１２．７４ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（６０．０ｍｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５．２０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、１ＭのＨＣｌ水により酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２により同時蒸発させて、ＡＣ−１７を得た（１１．６３ｇ、９８％）。
【０３５８】
酸構成要素ＡＣ−１８：２−［２−［１−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−エトキシ］−酢酸（ＡＣ−１８）の合成
【化７６】
2011516515.tif 000114
３．  ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の２−ピペリジンエタノール（２、５．６３ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４．１ｍｌ、１０９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃において、塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニル（１、１０．２３ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間、そして室温で一晩攪拌した。１ＭのＨＣｌ水（１５０ｍｌ）を添加し、層の分離の後、有機層を塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させて、化合物３を得た（１４．８５ｇ、「１０４％」）。
【０３５９】
【化７７】
2011516515.tif 000115
５．  トルエン（２００ｍｌ）中のアルコール３（１４．８ｇ、最大４３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（４．０４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却した後、３５％のＮａＯＨ水溶液（２００ｍｌ）を添加してから、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４、９．５３ｍｌ、６５．４ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（３×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１）による精製によって、化合物５を得た（１２．９０ｇ、６７％、２ステップ）。
【０３６０】
【化７８】
2011516515.tif 000116
ＴＨＦ（９５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（９５ｍｌ）中のエステル５（１２．９０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＭのＮａＯＨ水（９５ｍｌ）を添加した。１時間後に、有機溶媒を蒸発させ、６ＭのＨＣｌ水（９５ｍｌ）を０℃で添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、Ｅｔ２Ｏ（２×）で同時蒸発させて、化合物ＡＣ−１８を得た（１１．０７ｇ、９８％）。
【０３６１】
酸構成要素ＡＣ−１９：３−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）プロパン酸（ＡＣ−１９）の合成
【化７９】
2011516515.tif 000117
３．  ２−ピペリジンメタノール（１、８．１ｇ、７０．１１ｍｍｏｌ）をアセトン（３５０ｍｌ）中に懸濁させた。Ｋ２ＣＯ３（１９．４ｇ、１４０．２２ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化スルホニル２ａ（１８．１ｇ、７７．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）による精製によって、３が白色固体で得られた（１２．９ｇ、５９％）。
【０３６２】
【化８０】
2011516515.tif 000118
５．  トルエン（２００ｍｌ）中のアルコール３（１２．８ｇ、４０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｕ４ＮＣｌ（３．７ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却してから、３５％のＮａＯＨ水（２５０ｍｌ）を添加した後、トルエン（５０ｍｌ）中の３−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４、８．２ｍｌ、４９．０１ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。有機層を分離し、中性になるまでＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で同時蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）による精製によって、黄色の油として５を得た（１１．２ｇ、６２％）。
【０３６３】
【化８１】
2011516515.tif 000119
ｔｅｒｔ−ブチルエステル５（１０．９ｇ、２４．６８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中に溶解した。ＴＦＡ（７５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で同時蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１＋２％のＨＯＡｃ）によって粗生成物を精製した。トルエン（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）による同時蒸発により、黄色の油としてＡＣ−１９を得た（９．２ｇ、９７％）。
【０３６４】
酸構成要素ＡＣ−２０：２−［２−（Ｎ−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−アニリノ）−エトキシ］−酢酸（ＡＣ−２０）の合成
【化８２】
2011516515.tif 000120
１６．  ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）中のアニリン（１５、３．９２ｍｌ、４３．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０．４ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ）の攪拌および冷却（０℃）した溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の塩化スルホニル８（１０．１ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を０．５ＭのＫＨＳＯ４水（１００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させて、粗スルホンアミド１６（１４．８７ｇ、「１１９％」）が得られた。
【０３６５】
【化８３】
2011516515.tif 000121
１７．  ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中のスルホンアミド１６（１４．７２ｇ、最大４３．０ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（１．５０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、３５％のＮａＯＨ水（１５０ｍｌ）を添加した。１０分後に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５、１１．２ｍｌ、７６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させて、粗エステル１７（２２．６ｇ、「１３０％」）が得られた。
【０３６６】
【化８４】
2011516515.tif 000122
１８．  ＴＨＦ（２２５ｍｌ）中のエステル１７（２２．６ｇ、最大４３．０ｍｍｏｌ）の攪拌および冷却（０℃）した溶液に、Ｅｔ２Ｏ（２０．９ｍｌ、８４．０ｍｍｏｌ）中の４ＭのＬｉＡｌＨ４の溶液を液滴で添加した。添加が完了したら、反応混合物を０℃１５分間攪拌し、ガスの発生が終わるまでＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を小さいＮａ２ＳＯ４パッドによりろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２：１）によって粗生成物を精製して、アルコール１８（１１．２５ｇ、３ステップにわたって７８％）が得られた。
【０３６７】
【化８５】
2011516515.tif 000123
１９．  ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）中のアルコール１８（１１．２４ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（９９２ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で３５％のＮａＯＨ（１２０ｍＬ）水を添加した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５、７．４３ｍｌ、５０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次に、反応混合物を室温で攪拌した。３時間後、層を分離し、有機相をＨ２Ｏ（３×２５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３：１）による精製によって、エステル１９（１２．００ｇ、８０％）が黄色の油で得られた。
【０３６８】
【化８６】
2011516515.tif 000124
ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）およびＴＨＦ（２００ｍｌ）中のエステル１９（１２．００ｇ、２６．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＭのＮａＯＨ水（２００ｍｌ、８００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で攪拌した。３時間後に、有機溶媒を蒸発させ、６ＭのＨＣｌ水（２５０ｍｌ）を用いて水層を酸性化した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させて、構成要素２０（１１．２７ｇ、「１０７％」）が得られた。
【０３６９】
酸構成要素ＡＣ−２１：２−［２−［ベンジル−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−アミノ］−エトキシ］−酢酸（ＡＣ−２１）の合成
【化８７】
2011516515.tif 000125
３．  ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中のＮ−ベンジルアミノエタノール（２、１０．０ｍｌ、７０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２２．５ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の化合物１（１５．０ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。１ＭのＨＣｌ水（１５０ｍｌ）を添加した。相分離の後、有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２：１）による精製によって、スルホンアミド３を得た（１４．９３ｇ、６７％）。
【０３７０】
【化８８】
2011516515.tif 000126
５．  トルエン（１００ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の化合物３（１４．９ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（３．９５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却した後、３５％のＮａＯＨ水溶液（１７５ｍｌ）を添加してから、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４、９．３２ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（３×３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３：１）による精製によって、化合物５を得た（１９．４０ｇ、９８％）。
【０３７１】
【化８９】
2011516515.tif 000127
ＴＨＦ（１６５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の化合物５（１９．４ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＭのＮａＯＨ水（１５０ｍｌ、９００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。１時間後に、有機溶媒を蒸発させ、６ＭのＨＣｌ水（１５５ｍｌ）を０℃で添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させた。生成物をＥｔ２Ｏおよびｉ−Ｐｒ２Ｏ（２×）により同時蒸発させ、化合物ＡＣ−２１を得た（１７．０５ｇ、１００％）。
【０３７２】
酸構成要素ＡＣ−２２：２−［［１−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル］−メトキシ］−酢酸（ＡＣ−２２）の合成
【化９０】
2011516515.tif 000128
２．  ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中の３，５−ジメチルアニソール（１、１００．４４ｇ、７３７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）中のクロロスルホン酸（２４７ｍｌ、３６８７ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。１５分後に、反応混合物を氷−水（１．５Ｌ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を氷冷Ｈ２Ｏ（１Ｌ）、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水（１Ｌ）ですぐに洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２、５：１）による精製によって、塩化スルホニル２（７９．６４ｇ、４６％）が黄色の油で得られ、これを冷凍庫において−２０℃一晩結晶化させた。不安定性の問題のために、冷凍庫内において、生成物をアルゴンアルゴン下で貯蔵した。
【０３７３】
【化９１】
2011516515.tif 000129
４．  乾燥ピリジン（１０．５ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ）中のエステル３（８．２４ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化スルホニル２（２０．２３ｇ、８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で一晩攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を添加し、反応混合物を１ＭのＨＣｌ水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、トルエン／ＥｔＯＡｃ、２４：１）による精製によって、スルホンアミド４（１４．３９ｇ、８６％）を得た。
【０３７４】
【化９２】
2011516515.tif 000130
５．  スルホンアミド４（１４．２９ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解した。０℃に冷却した後、ＴＨＦ（３３．０ｍｌ、６６．０ｍｍｏｌ）中の２ＭのＬｉＢＨ４の溶液を液滴でゆっくり添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１）によると、反応は完了しておらず、さらにＴＨＦ（１８．３５ｍｌ、３６．７ｍｍｏｌ）中の２ＭのＬｉＢＨ４を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣによると反応は完了していた。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２ＯおよびＨ２Ｏを添加することによって反応混合物を反応停止させ、追加のＮａ２ＳＯ４を添加して、残留Ｈ２Ｏを除去し、ろ過し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で蒸発乾固させて、アルコール５を得た（１４．０１ｇ、「１０６」％）。
【０３７５】
【化９３】
2011516515.tif 000131
７．  ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）中のアルコール５（１３．２３ｇ、最大３４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（３．３６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、その後、３５％のＮａＯＨ水（８４ｍｌ）を添加してから、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６、６．４０ｍｌ、４３．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間攪拌した後、ＴＬＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１）において出発材料はもう観察されなかった。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（３×１５０ｍｌ）および塩水（１５０ｍｌ）で中性になるまで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗化合物にカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１）を２回受けさせることによって精製を行い、エステル７を得た（１４．９０ｇ、２ステップにわたって９０％）。
【０３７６】
【化９４】
2011516515.tif 000132
エステル７（１４．８２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１１０ｍｌ）、ＴＨＦ（１１０ｍｌ）および４ＭのＮａＯＨ水（１１７ｍｌ、４６７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）によると、反応は完了していた。次に、溶液を減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去した。０℃で冷却しながら、得られた懸濁液を６ＭのＨＣｌ水（１２０ｍｌ）により酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）を添加し、層の分離の後、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発乾固させて、カルボン酸ＡＣ−２２を得た（１２．６４ｇ、９７％）。
【０３７７】
酸構成要素ＡＣ−２３：２−［［４−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］−メトキシ］−酢酸（ＡＣ−２３）の合成
【化９５】
2011516515.tif 000133
２．  ジオキサン（７４６ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５６８ｍｌ）中の１（３７．３ｇ、１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、過塩素酸（３．３０ｍｌ、３８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物をその体積の半分まで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水を添加した。Ｈ２Ｏ層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２：３）による精製によって、２を得た（３０．６ｇ、７５％）。
【０３７８】
【化９６】
2011516515.tif 000134
３．  ピリジン（７５ｍｌ）中の２（３０．６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴で冷却しながら、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２３．８ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後濃縮し、トルエンで同時蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、３を得た（４６．７ｇ、９９％）。
【０３７９】
【化９７】
2011516515.tif 000135
４．  ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）中の塩化オキサリル（１５．０ｍｌ、１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、−６５℃よりも低い内部温度を維持しながら３０分で、ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）中のＤＭＳＯ（２１．２４ｍｌ、２９９ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）中の３（４６．７ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の溶液を、−６５℃よりも低い温度を維持しながら１５分で、液滴で添加した。反応混合物を−７８℃でさらに４５分間攪拌し、その後、Ｅｔ３Ｎ（９９．０ｍｌ、７１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌した後、反応混合物を室温まで温め、さらに１時間攪拌を続けた。反応混合物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解し、ろ過し、ろ液を濃縮し、結晶化（Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン）させて、４が得られた（３０．９ｇ、６７％）。母液を濃縮し、結晶化（Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン）させ、追加の４を得た（２．２７ｇ、５％）。
【０３８０】
【化９８】
2011516515.tif 000136
５．  乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の４（１８ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（１．８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、約３バールの水素雰囲気下で２日間、次に５バールの水素雰囲気下で１日間攪拌した。反応混合物をセライトによりろ過し、ＴＨＦで溶出させた。ろ液を濃縮し、１０％のＰｄ／Ｃ（１．８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の残渣に添加し、得られた反応混合物を約５バールの水素雰囲気下で１日間攪拌した。反応混合物をセライトによりろ過し、ＴＨＦで溶出させた。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／Ｅｔ２Ｏ、９：１）により精製して、５を得た（７．１１ｇ、４６％）
【０３８１】
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の４（１５．０６ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ１０％のＰｄ／Ｃ（１．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の別のバッチを水素雰囲気（約５バール）下で２日間攪拌した。反応混合物をセライトによりろ過し、ＴＨＦで溶出させた。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／Ｅｔ２Ｏ、９：１）により精製して、追加の５を得た（３．２０ｇ、２５％）。
【０３８２】
【化９９】
2011516515.tif 000137
７．  ピリジン（８．４２ｍｌ）中の５（９．７０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スルホニル６（８．９６ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、粗製の７が得られ、これを次のステップで直接使用した。
【０３８３】
【化１００】
2011516515.tif 000138
８．  粗製の７を加熱しながらＥｔＯＨ（約１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（約１００ｍｌ）中に溶解し、一晩放置した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２：１）およびいくらかのＣＨ２Ｃｌ２で凝固させた。得られた沈殿物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２：１）で洗浄し、フィルタ上で乾燥させて、８を得た（９．６８ｇ、２ステップにわたって７７％）。
【０３８４】
【化１０１】
2011516515.tif 000139
１０．  ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍｌ）中の８（９．６８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（２．４４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、３５％のＮａＯＨ水溶液（１３０ｍｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９、１１．６ｍｌ、８０．０ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を室温で４．５時間攪拌し、その後、Ｈ２Ｏを添加した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１→３：１）によって残渣を精製して、１０が得られた（１１．９ｇ、９４％）。
【０３８５】
【化１０２】
2011516515.tif 000140
ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍｌ）中の１０（１１．８０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２５ｍｌ、３２４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×）で同時蒸発させた。残渣を真空下で１日間乾燥させて、ＡＣ−２３が得られた（１０．２６ｇ、９９％）。
【０３８６】
酸構成要素ＡＣ−２４：２−［２−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチル−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−アミノ］−エトキシ］−酢酸（ＡＣ−２４）の合成
【化１０３】
2011516515.tif 000141
３．  ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の２−アミノ酢酸メチル塩酸塩（２、８．８３ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３１．２ｍｌ、２２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の塩化スルホニル１（１５．０ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、１ＭのＨＣｌ水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させて、化合物３を得た（１９．３ｇ、「１０５％」）。
【０３８７】
【化１０４】
2011516515.tif 000142
５．  乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の化合物３（９．５０ｇ、最大３１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール（４、５．０１ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１０．４１ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（７．７１ｍｌ、３９．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で一晩攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３）、９９：１から９８：２へ）によって精製して、化合物５を得た（１０．１７ｇ、８２％、２ステップ）。
【０３８８】
【化１０５】
2011516515.tif 000143
６．  ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２．４Ｍ、３６ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）の攪拌および冷却（０℃）溶液に、乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のエステル５（１０．１７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。１５分後に、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、３６ｍｌ）の混合物を用いて反応混合物を反応停止させた。懸濁液を小さいＮａ２ＳＯ４のパッドによりろ過した。残渣をＴＨＦ（５００ｍｌ）中で１時間還流させ、温かい混合物を小さいＮａ２ＳＯ４のパッドによりろ過した。合わせたろ液を蒸発乾固させて、アルコール６を得た（８．１７ｇ、８６％）。
【０３８９】
【化１０６】
2011516515.tif 000144
８．  ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中のアルコール６（８．１７ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＣｌ（２．０４ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、３５％のＮａＯＨ水（５０．８ｍｌ）を０℃でを添加した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７、６．４８ｍｌ、４４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌し、１時間後に、追加のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２４ｍｌ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に、層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、カラムクロマトグラフィ（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３）、９８：２）によって直接精製して、エステル８を得た（６．５０ｇ、６１％）。
【０３９０】
【化１０７】
2011516515.tif 000145
ＴＨＦ（５０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中のエステル８（６．５０ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＭのＮａＯＨ水（４５．０ｍｌ、２７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で攪拌した。１時間後に、有機溶媒を蒸発させ、残渣を６ＭのＨＣｌ水（５０ｍｌ）により酸性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させた。ｉ−ＰｒＯＨからの結晶化によって、構成要素ＡＣ−２４を得た（４．３０ｇ、７５％）。
【０３９１】
酸構成要素ＡＣ−２５：２−［［４−［［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］−メトキシ］−酢酸（ＡＣ−２５）の合成
【化１０８】
2011516515.tif 000146
１５．  ピリジン（７．６７ｍｌ、９５．０ｍｍｏｌ）中の７（８．８３ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（１４、８．５０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏを反応混合物に添加し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、濃縮して、粗製の１５が得られ、これを次のステップでそのまま直接使用した。
【０３９２】
【化１０９】
2011516515.tif 000147
１６．  ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中の粗製の１５に、１ＭのＨＣｌ水（５０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：２：１）によって残渣を精製して、１６を得た（１０．２９ｇ、７８％、２ステップ）。
【０３９３】
【化１１０】
2011516515.tif 000148
１８．  ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍｌ）中の１６（１０．２９ｇ、２４．８１ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（２．２８ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、３５％のＮａＯＨ水溶液（１２５ｍｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７、１０．８３ｍｌ、７４．４ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、その後、Ｈ２Ｏを添加した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１）によって残渣を精製して、１８が得られた（１１．６５ｇ、９３％）。
【０３９４】
【化１１１】
2011516515.tif 000149
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の１８（１１．５５ｇ、２２．９８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２０ｍｌ、２６０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×）で同時蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２の入った広口ビンに残渣を移し、濃縮し、真空下で一晩乾燥させて、ＡＣ−２５が得られた（１０．１８ｇ、「１０３」％）。
【０３９５】
酸構成要素ＡＣ−２６：２−［２−［４Ｈ−［１，３］ベンゾジオキシン−７−イル−メチル−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−アミノ］−エトキシ］−酢酸（ＡＣ−２６）の合成
【化１１２】
2011516515.tif 000150
３．  ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の２−アミノ酢酸メチル塩酸塩（２、８．８３ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３１．２ｍｌ、２２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の塩化スルホニル１（１５．０ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、１ＭのＨＣｌ水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させて、化合物３を得た（１９．３ｇ、「１０５％」）。
【０３９６】
【化１１３】
2011516515.tif 000151
３．  乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の化合物１（９．０８ｇ、最大３０．１ｍｍｏｌ）、（４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル）メタノール（２、５．２５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（９．９５ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（７．３７ｍｌ、３７．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３：１およびシリカ、トルエン／ＥｔＯＡｃ、２３：２）による２回の精製によって、スルホンアミド３を得た（５．２９ｇ、４０％、２ステップ）。
【０３９７】
【化１１４】
2011516515.tif 000152
４．  乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２．４Ｍ、１５．２ｍｌ、３６．４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）および攪拌した溶液に、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のスルホンアミド３（５．２９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。５分後に、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、１６ｍｌ）の混合物を用いて反応混合物を反応停止させた。混合物を小さいＮａ２ＳＯ４のパッドによりろ過し、ＴＨＦですすいだ。ろ液を蒸発乾固させて、アルコール４を得た（５．０３ｇ、「１０２％」）。
【０３９８】
【化１１５】
2011516515.tif 000153
６．  ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中のアルコール４（５．０３ｇ、最大１２．２ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＣｌ（１．１０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、３５％のＮａＯＨ水（２７．５ｍｌ）を添加した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５、２．６３ｍｌ、１８．０４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を室温で攪拌した。２時間後に、追加のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５、４３８μＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後に、層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、トルエン／ＥｔＯＡｃ、２３：２）による精製によって、エステル６を得た（６．２９ｇ、９９％、２ステップ）。
【０３９９】
【化１１６】
2011516515.tif 000154
ＴＨＦ（４５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（４５ｍｌ）中のエステル６（６．２５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＭのＮａＯＨ水（３９．９ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で攪拌した。１時間後に、有機溶媒を蒸発させた。残渣を６ＭのＨＣｌ水（４５ｍｌ）により酸性化し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２＋１％ＡｃＯＨ）による精製によって、構成要素ＡＣ−２６を得た（４．４０ｇ、７９％）。
【０４００】
【表１５】
2011516515.tif 000155
2011516515.tif 000156
【０４０１】
２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン塩酸塩（ＡＭＮ−０１）
段階１：３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エチル
クロロホルム／エタノール混合物（１：１、２３ｍｌ）中のＮ−エトキシカルボニルピペリドン（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の還流溶液に、不活性ガス雰囲気下で、臭化銅（ＩＩ（５．２ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了したら、緑色および暗色固体が消失するまで反応混合物を４５分間加熱した。その後、反応混合物を２５℃に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。後処理のために、残渣を酢酸エチル中に溶かし、混合物を水、炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。粗収率は７０％であった。
【０４０２】
段階２：２−（ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸エチル
２−プロパノール（６０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エチル（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、チオイソニコチンアミド（１８ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（２００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を還流下で４８時間加熱した。薄層クロマトグラフィによって反応の経過を監視した。次に、反応混合物を２５℃に冷却し、セライトでろ過し、フィルタケーキを酢酸エチルで数回洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶かし、混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）によって精製した。所望の生成物は、２０％の収率で得られた。
【０４０３】
段階３：２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン塩酸塩（ＡＭＮ−０１）
３．５Ｎの水酸化カリウム溶液（３ｍｌ）中の２−（ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸エチル（１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で３時間加熱した。薄層クロマトグラフィによって反応の経過を監視した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、濃塩酸により酸性化した。沈殿した固体をろ過し、乾燥させた。生成物はＨＣｌ塩の形態で得られた。収率は３０％であった。
【０４０４】
２−（ピリジン−４−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン塩酸塩（ＡＭＮ−０２）
段階１：２−（ピリジン−４−イル）エタンチオアミド
３０％濃度のアンモニア性メタノール（１２ｍｌ）中の２−（ピリジン−４−イル）アセトニトリル（２．５ｇ）の溶液に、０℃で３０分間、硫化水素を通した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。沈殿した固体をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。所望の生成物は、７６％の収率で得られた。
【０４０５】
段階２：２−（ピリジン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸エチル
２０ｍｌの２−プロパノール中の３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エチル（１ｇ、４ｍｍｏｌ、ＡＭＮ−０１を参照）の溶液に、２−（ピリジン−４−イル）エタンチオアミド（６ｍｍｏｌ）および２０ｍｍｏｌの炭酸カルシウムを添加した。得られた反応混合物を還流下で２０時間加熱した。薄層クロマトグラフィによって反応の経過を監視した。次に、反応混合物を２５℃に冷却し、セライトでろ過した。フィルタケーキを酢酸エチルで数回洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶かし、混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させてから、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）により精製した。所望の生成物は、７０％の収率で得られた。
【０４０６】
段階３：２−（ピリジン−４−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン塩酸塩
３．５Ｎの水酸化カリウム溶液（７ｍｌ）中の２−（ピリジン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸エチル（３．７ｍｍｏｌ）の溶液を環硫下で３時間加熱した。薄層クロマトグラフィによって反応の経過を監視した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、濃塩酸により酸性化した。沈殿した固体をろ過し、乾燥させた。生成物はＨＣｌ塩の形態で得られた。所望の生成物は、３５％の収率で得られた。
【０４０７】
２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＡＭＮ−０３）
段階１：４−クロロ−３−ホルミル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル
ＰＯＣｌ３（２．１８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を２．７ｍｌの乾燥ＤＭＦに０℃で非常にゆっくり添加した。得られた混合物を２５℃で１５分間攪拌した。反応温度を再度０℃まで低下させてから、Ｎ−エトキシカルボニルピペリドン（１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。その後、酢酸ナトリウム（７ｇ）および水（８．５ｍｌ）を添加し、混合物を攪拌した。反応混合物をベンゼンで抽出した。有機相を水、炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。粗収率は６３％であった。
【０４０８】
段階２：６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸ジエチル
ピリジン（３ｍｌ）中の４−クロロ−３−ホルミル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（７．４ｍｍｏｌ）の℃冷却溶液に、トリエチルアミン（９．６２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。次に、５０％濃度の水酸化カリウム水溶液（５ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で３時間攪拌し、次に、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下で除去してから、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）によって精製した。所望の生成物は、２５％の収率で得られた。
【０４０９】
段階３：４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩
３．５Ｎの水酸化カリウム溶液（３ｍｌ）中の６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸ジエチル（１．７６ｍｍｏｌ）の溶液を環硫下で３時間加熱した。薄層クロマトグラフィによって反応の経過を監視した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、濃塩酸により酸性化した。沈殿した固体をろ過し、乾燥させた。所望の生成物は、３０％の収率で得られた。
【０４１０】
段階４および５：６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
メタノール（１０ｍｌ）中の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（１．９ｍｍｏｌ）の０℃の冷却懸濁液に、塩化チオニル（１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を環硫下で１６時間加熱し、次に、溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩化メチレン（１０ｍｌ）中に溶かし、０℃に冷却した。トリエチルアミン（３当量）およびＢｏｃ無水物（１．２当量）をこの氷冷混合物に添加した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間攪拌し、次に、塩化メチレンで希釈した。反応混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下で除去してから、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中１０％の酢酸エチル）により精製した。所望の生成物は、５０％の収率で得られた。
【０４１１】
段階６：２−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥トルエン（３０ｍｌ）中の６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の−７８℃冷却溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を−７８℃で１．５時間攪拌した。薄層クロマトグラフィによって反応の経過を監視した。次に、メタノール（１２ｍｌ）を反応混合物に添加し、混合物を２５℃までゆっくり温め、その後、飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。反応混合物をセライトによりろ過し、フィルタケーキを酢酸エチルで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。粗収率は１．４ｇであった。
【０４１２】
段階７：２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
塩化メチレン（２２ｍｌ）中の２−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．３ｍｍｏｌ）の０℃冷却溶液に、トリエチルアミン（２１．２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（７．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィによって反応の経過を監視した。次に、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
【０４１３】
段階８：２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＡＭＮ−０３）
トルエン（３０ｍｌ）中の２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２６．５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を環硫下で１６時間加熱した。次に、反応温度を２５℃まで低下させ、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。反応混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下で除去してから、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン中５％のメタノール）により精製した。所望の生成物は、５０％の収率で得られた。
【０４１４】
アミン−０４：２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン［８８５２７２−７３−１］は、例えば、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘにおいて市販されている。アミン−０５：３−（４−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン塩酸塩［ＭＦＣＤ０９７６３６９５］は、例えば、Ｏｔａｖａ−ＢＢにおいて市販されている。アミン−０６：４−ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン［ＭＦＣＤ０９７４９７２２］は、例えば、Ｏｔａｖａ−ＢＢにおいて市販されている。アミン−０７：４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン［４８７５−３９−２］は、例えば、ＢＢＢ−ＳＣＩにおいて市販されている。アミン−０８：１，４，５，６−テトラヒドロ−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピロロ−［３，４−ｃ］−ピラゾール［ＭＦＣＤ０８４４７３８２］は、例えば、ＢＢＢ−ＳＣＩにおいて市販されている。アミン−０９：１，４，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピロロ−［３，４−ｃ］−ピラゾール［ＭＦＣＤ０８４４７３７９］は、例えば、ＢＢＢ−ＳＣＩにおいて市販されている。
【０４１５】
薬理学的研究
ヒトおよびラット種のブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）における本発明に従う化合物のアゴニスト作用およびアンタゴニスト作用は、上記のように決定した。
【０４１６】
アンタゴニストは、Ｃａ２＋流入の抑制をもたらす。達成可能な最大阻害と比較した阻害％を計算した。本発明に従う化合物は、ヒト受容体およびラット受容体において良好な活性を示す。
【０４１７】
【表１６】
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【国際調査報告】
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