(57)【要約】癌および他の増殖性障害の治療に有用な、抗有糸分裂活性を有するインドリン化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１３７】
2011524855.tif 000151
（式中、
Ｒ１は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、もしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；
Ｒ２は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが付いている原子と一緒になって、場合によっては置換されている５〜７員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し；
Ｒ４は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニル、もしくはアリールスルホニル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；あるいはＲ５は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり、ここでのＲ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；あるいは、
Ｒ４およびＲ５は、窒素と一緒になって、場合によっては置換されている３〜８員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し；
Ｒ６は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ６〜Ｃ１２アロイル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、場合によっては置換されているＣ６〜Ｃ１２アリール、場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９２であり；
Ｒ８は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；および、
それぞれのＲ９は、独立して、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；または同じＮ上の２つのＲ９が環化して、場合によっては置換されている３〜８員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し；
ｍは、０〜４であり；
ｍ’は、０〜３であり；ならびに
ＹおよびＹ’それぞれが、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）である）
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはコンジュゲート。
【請求項２】
式：
【化１３８】
2011524855.tif 000152
（式中、
Ｒ１は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、もしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；
Ｒ２は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが付いている原子と一緒になって、場合によっては置換されている５〜７員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；
Ｒ６は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ６〜Ｃ１２アロイル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、場合によっては置換されているＣ６〜Ｃ１２アリール、場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９２であり；
Ｒ８は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；および、
それぞれのＲ９は、独立して、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；または同じＮ上の２つのＲ９が環化して、場合によっては置換されている３〜８員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し；
ｍは、０〜４であり；ならびに
それぞれのＹは、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）である）
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはコンジュゲート。
【請求項３】
Ｒ７が、場合によっては置換されているＣ６〜Ｃ１２アリール、場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、または場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロシクリル環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｖ）または式（ＶＩ）：
【化１３９】
2011524855.tif 000153
（式中、
Ｒ１は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、もしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；
Ｒ２は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが付いている原子と一緒になって、場合によっては置換されている５〜７員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、場合によっては置換されているＣ６〜Ｃ１２アリール、場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９２であり；
Ｒ８は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；および、
それぞれのＲ９は、独立して、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；または同じＮ上の２つのＲ９が環化して、場合によっては置換されている３〜８員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し；
ｍは、０〜４であり；ならびに、
それぞれのＹは、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；
Ｚは、ＯＨ、ＯＲ、ＣＨ２ＯＲ、ＳＲ、およびＮＲ２であり、ここでのそれぞれのＲは、独立して、Ｈ、場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルキル、または場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アシルであり；ならびに、
Ｒ１０、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、もしくはこれらのうちの１つについてのヘテロ形であり、それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがあり；または
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが付いている炭素と一緒になって、場合によっては置換されていることがあるＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル環を形成することがある）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはコンジュゲート。
【請求項５】
Ｒ７が、場合によっては置換されているオキサゾール、オキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピロール、ピロリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、もしくはテトラゾール環；または場合によっては置換されているフェニル、ナフチル、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル環である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が、式：
【化１４０】
2011524855.tif 000154
（式中、
Ｑは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１３であり、ここでのＲ１３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
それぞれのＲ１４は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、または場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルキル、場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＲ８’、ＣＯＮＲ９’２、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがあり；
ここでのＲ８’は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；および、
それぞれのＲ９’は、独立して、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；または同じＮ上の２つのＲ９’が環化して、場合によっては置換されている３〜８員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し；
ｐは、０〜３であり；ならびに
ｑは、０〜４である）
の場合によっては置換されている複素環式またはヘテロ芳香族環である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化１４１】
2011524855.tif 000155
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、または場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルキル、場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＲ８’、ＣＯＮＲ９’２、Ｃ６〜Ｃ１２アリールもしくはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；
ここでのＲ８’は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；ならびに
それぞれのＲ９’は、独立して、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；または同じＮ上の２つのＲ９’が環化して、場合によっては置換されている３〜８員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有する）
を有する、請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはコンジュゲート。
【請求項８】
Ｒ１２が、Ｈである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１が、ＣＯＯＲ８’もしくはＣＯＮＲ９’２であり；またはＣ６〜Ｃ１２アリールもしくはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
医薬的に許容される塩の形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
コンジュゲートの形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
抗体もしくはその免疫活性フラグメント、またはポリエチレングリコール部分にコンジュゲートしている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物と少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物の治療有効量をその必要がある患者に投与することを含む、細胞増殖性疾患を治療、または改善するための方法。
【請求項１５】
前記細胞増殖性疾患が癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも１つの抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
【化１４２】
2011524855.tif 000156
2011524855.tif 000157
2011524855.tif 000158
2011524855.tif 000159
から成る群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはコンジュゲート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００８年４月２９日出願の米国特許仮出願第６１／０４８，８６９号；および２００８年１１月６日出願の米国特許仮出願第６１／１１２，０６２号の優先権の恩典を主張するものである。これらの文献の内容は、それら全体が参照により本明細書に援用されている。
本発明は、式（Ｉ）のインドリン化合物ならびにそれらの塩、医薬組成物およびコンジュゲートに関し、これらは、抗増殖剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
ジアゾンアミドＡは、構造：
【化１】
2011524855.tif 000002
を有する、海洋生物ジアゾナ・アングラータ（Ｄｉａｚｏｎａ  ａｎｇuｌａｔａ）から初めて単離された紡錘体破壊剤である。
【０００３】
カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）またはｏ−ニトロフェニルスルホニル保護アミノ基を有する大環状インドリン中間体経由のジアゾンアミド類似体の調製は、以前に記載されている。特許文献１には、ジアゾンアミドＡの構造が正確に開示されており、さらに幾つかのその類似体についての合成が記載されている。特許文献２（現在は特許文献１）の一部係属出願である特許文献３は、２００５年１０月３１日に出願され、特許文献４として公開されている。特許文献３の一部係属出願である、特許文献５は、２００６年１０月３１日に出願され、特許文献６として公開されている。２００８年６月６日に出願され、特許文献７として公開されている特許文献８には、インドリン中間体経由でジアゾンアミド類似体を調製するための合成方法が記載されている。
【０００４】
ジアゾンアミド骨格のＡ環とＥ環を架橋する剛性大環状構造を欠く、式（Ｉ）のインドリン化合物は、強力な細胞傷害活性を有し、細胞増殖疾患の治療に有用であることが、驚くべきことに、判明した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第７，０２２，７２０号
【特許文献２】米国出願第１０／２２７，５０９号
【特許文献３】米国出願第１１／２６４，５０２号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００６／００８９３９７号
【特許文献５】米国特許出願第１１／５９１，０１６号
【特許文献６】米国特許出願公開第２００７／０１４９５８３号
【特許文献７】米国特許出願公開第２００９／０００５５７２号
【特許文献８】米国特許出願第１２／１３４，９８４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2011524855.tif 000003
の化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびコンジュゲートに関する。本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに／またはその塩もしくはコンジュゲートを含む医薬組成物にも、安定剤またはターゲッティング剤にコンジュゲートしたそのような化合物の修飾形態にも、ならびにこれらの化合物および製剤を使用して細胞増殖性疾患を治療または改善する方法にも関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2011524855.tif 000004
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはコンジュゲートを提供し、この式中、
Ｒ１は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリールもしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；
Ｒ２は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが付いている原子と一緒になって、場合によっては置換されている５〜７員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し；
Ｒ４は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニル、もしくはアリールスルホニル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；あるいは、
Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり、ここでのＲ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；あるいは、
Ｒ４およびＲ５は、窒素と一緒になって、場合によっては置換されている３〜８員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し；
Ｒ６は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ６〜Ｃ１２アロイル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、場合によっては置換されているＣ６〜Ｃ１２アリール、場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９２であり；
Ｒ８は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；および、
それぞれのＲ９は、独立して、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；または同じＮ上の２つのＲ９が環化して、場合によっては置換されている３〜８員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し；
ｍは、０〜４であり；
ｍ’は、０〜３であり；ならびに
ＹおよびＹ’それぞれが、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）である。
【０００８】
もう１つの態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化４】
2011524855.tif 000005
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはコンジュゲートを提供し、この式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、Ｙ’、ｍおよびｍ’は、式（Ｉ）について定義したとおりである。
【０００９】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2011524855.tif 000006
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはコンジュゲートを提供し、この式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｙおよびｍは、式（Ｉ）について定義したとおりである。
【００１０】
もう１つの態様において、本発明は、式（ＩＶ）：
【化６】
2011524855.tif 000007
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはコンジュゲートを提供し、この式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’’または（ＣＨ２）ｎであり、ここでのｎは、０〜２であり、およびＲ’’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ５〜Ｃ８アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ６〜Ｃ１２アロイル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルであり；ならびに
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、Ｙ’、ｍおよびｍ’は、式（Ｉ）について定義したとおりである。
【００１１】
もう１つの態様において、本発明は、式（Ｖ）または式（ＶＩ）：
【化７】
2011524855.tif 000008
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはコンジュゲートを提供し、この式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｙおよびｍは、式（Ｉ）について定義したとおりであり；
Ｚは、ＯＨ、ＯＲ、ＣＨ２ＯＲ、ＳＲ、およびＮＲ２であり、ここでのそれぞれのＲは、独立して、Ｈ、場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルキル、または場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アシルであり；ならびに、
Ｒ１０、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、もしくはこれらのうちの１つについてのヘテロ形であり、それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがあり；または
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが付いている炭素と一緒になって、場合によっては置換されていることがあるＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル環を形成することがある。
【００１２】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のうちのいずれかの少なくとも１つの化合物と医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
もう１つの態様において、本発明は、細胞増殖性疾患を治療、または改善するための方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）の少なくとも１つの化合物またはその塩、コンジュゲートもしくは医薬組成物の治療有効量をその必要がある患者に投与することを含む。一部の実施形態において、投与する量は、細胞増殖を阻害するために十分な量である。他の実施形態において、この量は、腫瘍成長を遅速させるか、または腫瘍サイズを減少させるために十分な量である。一部の実施形態では、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物を別の化学療法薬またはアプローチと併用する。
【００１４】
細胞において細胞増殖を阻害するための方法も提供し、この方法は、細胞増殖を阻害するために有効な量の本明細書に記載するいずれかの式の化合物またはその塩もしくはコンジュゲートと細胞とを接触させることを含む。一部の実施形態において、この細胞は、癌細胞株（例えば、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌または造血癌などから得られる細胞株）などの細胞株におけるものである。一部の実施形態において、この細胞は、組織内に存在するものであり、一部の実施形態において、この組織は、患者の体内に存在するものであり得る。他の実施形態において、この細胞は、腫瘍内に存在するものであり、患者の体内の腫瘍におけるものであることもある。
【００１５】
治療が必要な患者の体内の癌を治療する方法も提供し、この方法は、本明細書に記載するとおりの式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物またはその塩もしくはコンジュゲートを、前記癌を治療または改善するために有効である量で、この患者に投与することを含む。
【００１６】
一部の実施形態において、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、本明細書に提供する表の１つにおける化合物、またはこれらの化合物の１つについての医薬的に許容される塩もしくはコンジュゲートである。
【００１７】
本発明は、異常細胞増殖に関連した状態を治療または改善するための方法をさらに提供する。例えば、患者における細胞増殖性疾患を治療または改善する方法を提供し、この方法は、本明細書に記載するとおりの式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物またはその塩もしくはコンジュゲートを、この状態を治療または改善するために有効な量で、その必要がある患者に投与することを含む。
【００１８】
本明細書に記載する方法において、患者は、例えばヒト腫瘍などの異種移植腫瘍を場合によっては有する研究動物（例えば、齧歯動物、イヌ、ネコ、サル）であることもあり、またはヒトであることもある。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】マウスのＨＣＴ１１６ヒト結腸癌異種移植モデルにおける実施例７３の化合物についてのデータを示す図である。実施例７３の化合物を１回につき２０ｍｇ／ｋｇで投与した。腫瘍細胞注射後、第９、１１、１４、１６、１８および２１日の時点で注射を施した。第２５日の時点で、治療動物の腫瘍サイズは、対照の３４．５％であり、７．９％の最大体重減少が観察された。
【００２０】
【図２】マウスのＭｉａｐａｃａ膵臓癌異種移植モデルにおける実施例７３の化合物についてのデータを示す図である。実施例７３の化合物を１回につき２０ｍｇ／ｋｇで投与した。腫瘍細胞注射後、第６、８、１１、１３、１５および１８日の時点で注射を施した。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書に含まれている本発明の好ましい実施形態についての以下の詳細な説明および実施例への参照により、本発明をより容易に理解することができる。本明細書において用いる専門用語が、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、限定する意図がないことは理解されたい。本明細書中で特に定義しない限り、本明細書において用いる専門用語が、当該技術分野において公知であるようなその従来の意味を与えられているはずであることも理解されたい。
【００２２】
本明細書において用いる場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、別様に示していない限り、複数の指示を含む。
【００２３】
本明細書において用いる場合、用語「患者」は、ヒトまたは動物患者を指す。好ましい実施形態において、患者はヒトである。
【００２４】
特定の疾患または障害に関しての用語「治療する」、「治療すること」または「治療」は、その疾患もしくは障害の予防、ならびに／またはその疾患もしくは障害の症状および／もしくは病状の軽減、向上、改善、緩和もしくは除去を含む。
【００２５】
用語「治療有効量」または「有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が求める、細胞、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起するであろう薬物または医薬の量を意味すると解釈される。この用語は、細胞増殖速度を低下もしくは停止させること（例えば、腫瘍成長を遅速もしくは休止させること）または増殖性癌細胞の数を減少させること（例えば、腫瘍の一部もしくはすべてを除去すること）を指す場合もある。時には、細胞増殖速度を１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％以上、低下させる。時には、増殖細胞数を１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％以上、減少させる。
【００２６】
本明細書において用いる場合、用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、不飽和であるときにはＣおよびＨしか含有しない、直鎖、分岐鎖および環式一価ヒドロカルビルラジカル、ならびにこれらの組み合わせを含む。例としては、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブチニル、およびこれらに類するものが挙げられる。それぞれのそのような基内の炭素原子の総数を本明細書に記載することがあり、例えば、その基が炭素原子を１２個まで含有できるとき、それを１〜１２Ｃ、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜１２、またはＣ１〜１２と記載することがある。例えばヘテロアルキル基の場合のように、ヘテロ原子（概してＮ、ＯおよびＳ）でアルキル、アルケニルまたはアルキニル基内の炭素原子を置換することができるとき、その基を表現する数は、例えばＣ１〜Ｃ６と記載されていたとしても、その基内の炭素原子の数と、記載されている環または鎖内に炭素原子の代わりのものとして含まれているようなヘテロ原子の数との合計を表す。
【００２７】
概して、本発明のアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、１〜１２Ｃ（アルキル）または２〜１２Ｃ（アルケニルもしくはアルキニル）を含有する。好ましくは、それらは、１〜８Ｃ（アルキル）または２〜８Ｃ（アルケニルもしくはアルキニル）を含有する。時には、それらは、１〜４Ｃ（アルキル）または２〜４Ｃ（アルケニルもしくはアルキニル）を含有する。単一の基が、多重結合の１つより多くのタイプ、または１つより多くの多重結合を含む場合があり；そのような基は、それらが少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有するときは用語「アルケニル」の定義の中に含まれ、およびそれらが少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有するときは用語「アルキニル」の中に含まれる。
【００２８】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」、ならびにこれらに類するものは、対応するヒドロカルビル（アルキル、アルケニルおよびアルキニル）基と同様に定義されるが、「ヘテロ」という用語は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個以上のヘテロ原子およびそれらの組み合わせを主鎖残基内に含有する基を指し；従って、対応するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基の少なくとも１個の炭素原子が、指定したヘテロ原子のうちの１つによって置き換えられて、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニル基を形成する。好ましくは、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニル基それぞれは、そのヘテロアルキル基の主鎖の骨格の一部として、すなわち存在することがある置換基を含めず、１〜２個のヘテロ原子しか含有しない。例示的ヘテロアルキルとしては、アルコキシル、例えばＯ−アルキル、アルキルエーテル、第二級および第三級アルキルアミン、硫化アルキル、ならびにこれらに類するものが挙げられる。
【００２９】
アルキル、アルケニルおよびアルキニル基の典型的な好ましいサイズは、一般に、対応するヒドロカルビル基についてのものと同じであり、ならびにそれらのヘテロ形上に存在することがある置換基は、ヒドロカルビル基について上で説明したものと同じである。そのような基がＮを含有する場合、その窒素原子は、ＮＨとして存在することがあり、またはそれは、そのヘテロアルキルもしくは類似の基が、場合によっては置換されていると記載されている場合には、置換されていることがある。そのような基がＳを含有する場合、その硫黄原子は、別の指示がない限り、場合によってはＳＯまたはＳＯ２に酸化されていることがある。化学的安定性の理由で、別の指定がない限りそのような基がそのヘテロアルキル鎖の一部として３個より多くの隣接するヘテロ原子を含むことはないが、ニトロまたはスルホニル基の場合のようにオキソ基がＮまたはＳ上に存在することはあることも理解される。従って、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、＝Ｏで置換されているＣ２ヘテロアルキル基であり得；および−ＳＯ２ＮＨ−は、Ｓが１個の炭素に置き換わり、Ｎが１個の炭素に置き換わり、およびＳが２つの＝Ｏ基で置換されている、Ｃ２ヘテロアルキレンであり得る。
【００３０】
本明細書において用いる場合の「アルキル」は、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基を含むが、環炭素原子によって接続されている飽和または部分飽和、単環式または縮合もしくはスピロ多環式炭素環を特に記述するために本明細書では用語「シクロアルキル」を用いることがあり、およびアルキルリンカーによって基礎分子に接続される炭素環式非芳香族基を記述するために「シクロアルキルアルキル」を用いることがある。類似して、少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有する非芳香族環式の基であって、ＣまたはＮであり得るその環式の基の環原子により分子に接続される基を記述するために「ヘテロシクリル」を用いることがあり；およびアルキルリンカーによって別の分子に接続されるそのような基を記述するために「ヘテロシクリルアルキル」を用いることがある。シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル基に適しているサイズおよび置換基は、アルキル基について上で説明したものと同じである。多くの場合、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、Ｃ３〜Ｃ８であり、ならびにシクロアルキルアルキルまたはヘテロシクリルアルキル基は、Ｃ４〜Ｃ１２である。シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクリルアルキル基のサイズは、炭素原子の総数、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル部分の炭素原子に置き換わるヘテロ原子を加えた炭素原子の総数を表す。本明細書において用いる場合、これらの用語は、その環が芳香族でない限り、１つの二重結合または２つの二重結合を含有する環も含む。
【００３１】
本明細書において用いる場合、「アシル」は、カルボニル炭素原子の２箇所の利用可能な原子価位置のうちの一方に付いているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルラジカルを含む基（これは、本明細書では−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、またはＣＯＲと表現されることがある）を包含し、ここでのＲは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキル基であり、ならびにヘテロアシルは、カルボニル炭素以外の少なくとも１個の炭素が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子によって置き換えられた、対応する基を指す。従って、ヘテロアシルは、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ならびに−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールを含む。チオアシル置換基、例えば−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、およびイミン基、例えば−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒも、ヘテロアシル基の定義の中に含まれる。
【００３２】
アシルおよびヘテロアシル基は、任意の基または分子に結合され、それらアシルおよびヘテロアシル基は、その任意の基または分子にカルボニル炭素原子の開いた原子価を介して付けられる。概して、それらは、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルを含むＣ１〜Ｃ８アシル基、ならびにメトキシアセチル、エトキシカルボニルおよび４−ピリジノイルを含むＣ２〜Ｃ８ヘテロアシル基である。このヒドロカルビル基、アリール基、ならびにアシルまたはヘテロアシル基を含むような基のヘテロ形は、アシルまたはヘテロアシル基の対応する成分のそれぞれに一般に適する置換基として本明細書に記載する置換基で置換されている場合がある。
【００３３】
「芳香族」部分または「アリール」部分は、芳香族性の周知の特徴を有する単環式または縮合二環式部分を指し；例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。炭素環式アリール環および環構造は、概して６〜１２個の炭素環原子を含有し、ならびに芳香族環に縮合している飽和または部分不飽和炭素環式の環、例えば、テトラヒドロナフタレン、インダンまたはインデン環構造を含むことがある。類似して、「ヘテロ芳香族」および「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個以上のヘテロ原子を環員として含有する、そのような単環式または縮合二環式環構造を指す。ヘテロ原子を含めることにより、６員環と同様に５員環における芳香族性が可能となる。典型的なヘテロ原子系としては、単環式Ｃ５〜Ｃ６芳香族基、例えばピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルおよびテトラゾリル環、ならびにこれらの単環式の基のうちの１つとフェニル環とを、またはヘテロ芳香族単環式の基のいずれかとを、Ｃ８〜Ｃ１０二環式の基を形成するように縮合させることによって形成された縮合二環式部分、例えばインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイソオキサゾリル、ピラゾロピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、およびこれらに類するものが挙げられる。環構造全体にわたる電子分布の点から見て芳香族性の特徴を有する単環式または縮合環二環式構造はいずれもこの定義の中に含まれる。それは、非芳香族環と縮合していたとしても、少なくとも一方の環が芳香族性の特徴を有する場合の二環式の基も含む。概して、この環構造は、５〜１２個の環員原子を含有する。好ましくは、この単環式アリールおよびヘテロアリール基は、５〜６個の環員を含有し、ならびにこの二環式アリールおよびヘテロアリール基は、８〜１０個の環員を含有する。
【００３４】
類似して、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は、置換または非置換、飽和または不飽和、環式または非環式リンカーを含む連結器、例えばアルキレンによってそれらの結合点に結合する、芳香族およびヘテロ芳香族環構造を指す。概して、このリンカーは、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはそのヘテロ形、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルである。これらのリンカーは、カルボニル基を含むこともあり、その結果、アシルまたはヘテロアシル部分のような置換基を提供できるようになる。
【００３５】
本明細書において用いる場合の「アリールアルキル」基は、それらが不飽和である場合にはヒドロカルビル基であり、ならびにその環およびアルキレンまたは類似のリンカーの中の炭素原子の総数によって表される。従って、ベンジル基は、Ｃ７−アリールアルキル基であり、フェニルエチルは、Ｃ８−アリールアルキルである。好ましくは、アリールアルキル基は、１つまたは２つの場合によっては置換されているフェニル環と、非置換であるまたは１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基もしくはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル基で置換されているＣ１−Ｃ４アルキレンとを含み、ここでのアルキルまたはヘテロアルキル基は、場合によっては環化して、シクロプロパン、ジオキソラン、またはオキサシクロペンタンなどの環を形成することがあり、ならびにこのアルキルまたはヘテロアルキル基は、場合によってはフッ素化されていることがある。アリールアルキル基の例としては、場合によっては置換されているベンジル、フェニルエチル、ジフェニルメチル、およびトリフェニルメチル基が挙げられる。アリールアルキル基のアリール環上に存在する任意の置換基は、本明細書にアリール環について記載するものと同じである。アリールアルキル基は、概して７〜２０個の原子、好ましくは７〜１４個の原子を含有する。
【００３６】
上で説明したような「ヘテロアリールアルキル」は、連結基によって付けられているアリール基を含む部分を指し、ならびにアリール部分の少なくとも１個の環原子または連結基内の１個の原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である点で、「アリールアルキル」とは異なる。ヘテロアリールアルキル基は、本明細書では環内の原子とリンカー内の原子を併せた総数に従って表され、ならびにそれらは、ヘテロアルキルリンカーによって連結されたアリール基；アルキレンなどのヒドロカルビルリンカーによって連結されたヘテロアリール基；およびヘテロアルキルリンカーによって連結されたヘテロアリール基を含む。例えば、ヘテロアリール基としては、ピリジルメチル、ピリジルエチル、−Ｏ−ベンジル、およびこれらに類するものが挙げられる。ヘテロアリールアルキル基は、概して６〜２０個の原子、好ましくは６〜１４個の原子を含有する。
【００３７】
本明細書において用いる場合の「アルキレン」は、二価ヒドロカルビル基を指し；それは、二価であるため、２つの他の基を互いに連結することができる。概して、それは、−（ＣＨ２）ｎ−（ここでのｎは、１〜８であり、および好ましくは、ｎは、１〜４である）を指し、これにより、アルキレンが、他の基によって置換されている場合もあり、かつ他の長さのものである場合もあること、ならびに開いた原子価が、鎖の反対端にある必要はないことが指定される。従って、−ＣＨ（Ｍｅ）−および−Ｃ（Ｍｅ）２−は、アルキレンを指すこともあり、シクロプロパン−１，１−ジイルなどの環式の基を指す場合もある。しかし、明確にするために、アルキレン基である３原子リンカーは、例えば、他の基への結合のために利用できる原子価が３個の原子によって隔てられている二価の基、例えば、−（ＣＨ２）３−を指し、すなわち、指定されている長さは、ヒドロカルビル基内の原子の総数ではなく結合点を連結する原子の数を表す：従って、−Ｃ（Ｍｅ）２−は、利用できる原子価が１個だけの原子によって隔てられるので、１原子リンカーとなる。アルキレン基が置換されている場合、それらの置換基は、本明細書に記載するようなアルキル基上に概して存在するものを含み、従って、−Ｃ（＝Ｏ）は、１炭素置換アルキレンの一例である。不飽和と記載されている場合、そのアルキレンは、１つ以上の二重または三重結合を含有し得る。
【００３８】
本明細書において用いる場合の「ヘテロアルキレン」は、対応するアルキレン基と同様に定義されるが、「ヘテロ」という用語は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個以上のヘテロ原子およびそれらの組み合わせを主鎖残基内に含む基を指し；従って、対応するアルキレン基の少なくとも１個の炭素原子が、指定したヘテロ原子のうちの１つによって置き換えられて、ヘテロアルキレン基を形成している。従って、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−は、Ｎが１個の炭素に置き換わり、Ｃが＝Ｏ基で置換されている、２炭素置換ヘテロアルキレンの一例である。
【００３９】
本明細書において用いる場合の「ヘテロ形」は、示されている炭素環式の環の少なくとも１個の炭素原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子によって置き換えられた、アルキル、アリールまたはアシルなどの基の誘導体を指す。従って、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アシル、アリール、およびアリールアルキルのヘテロ形は、それぞれ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルである。ヘテロ原子を含めることによって５員環における芳香族性が可能となるので、アリールまたはアリールアルキル部分のヘテロ形が、対応するすべての炭素系より１個少ない「Ｃ」原子を含有し得ることは、理解されるであろう。例えば、Ｃ６〜Ｃ１２アリールのヘテロ形は、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｃ７〜Ｃ２０アリールアルキルのヘテロ形は、Ｃ６〜Ｃ２０ヘテロアリールアルキルである。オキソ基をＮもしくはＳに付けてニトロもしくはスルホニル基を形成する場合を除き、または一定のヘテロ芳香族環、例えば、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびこれらに類するものの場合には、通常、２個より多くのＮ、ＯまたはＳ原子が連続して接続されないことは理解される。
【００４０】
別の指示がない限り、用語「オキソ」は、＝Ｏを指す。
【００４１】
「ハロ」は、本明細書において用いる場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。フルオロ、クロロ、およびブロモが、多くの場合、好ましい。
【００４２】
本明細書において用いる場合の「アミノ」は、ＮＨ２を指すが、アミノが「置換されている」または「場合によっては置換されている」と記載されている場合、この用語は、ＮＲ２を含み、この場合のそれぞれのＲは、独立して、Ｈであるか、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリールもしくはアリールアルキル基またはこれらの基のうちの１つについての、本明細書中でさらに定義されているとおりの、ヘテロ形（それらのそれぞれは、対応する基のタイプに適すると本明細書に記載する置換基で、場合によっては置換されていることがある）である。この用語は、１個の窒素原子上の２つのＲ基（すなわち、ＮＲ２）が互いに連結されて、３〜８員単環式アザ環式の環構造または８〜１２員二環式縮合アザ環式の環構造を形成している形態も含み；この環構造のそれぞれは、飽和されている、不飽和である、または芳香族であることがあり；ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるアザ環式環窒素原子を含む１〜３個のヘテロ原子（すなわち、アザ環式の環の窒素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子）を環員として含有することがあり；ならびにアルキル基に適すると記載する置換基で、場合によっては置換されていることがあり；またはＮＲ２が芳香族基を含む場合には、アリールもしくはヘテロアリール基に典型的であると記載する置換基で、場合によっては置換されていることがある。
【００４３】
アミノ基は、場合により、保護された形態であることもあり、または未保護の形態であることもある。適切なアミン保護基が、個々の分子内に存在する官能基、およびそのアミノ基の性質に依存して変わり得ることは、当業者には理解されるであろう。適切に保護されたアミンとしては、例えば、カルバマート（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシ−カルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）または（トリアルキルシリル）エトキシカルボニル）、カルボキサミド（例えば、ホルミル、アシルまたはトリフルオロアセチル、ベンゾイル）、スルホンアミド、フタルイミド、スクシンイミド、シッフ塩基誘導体、およびこれらに類するものとして保護されたアミンを挙げることができる。アルキルまたはアリルアミン、ならびにトリアルキルシリル保護アミンも含まれる。
【００４４】
アミンが保護形態で存在する場合、保護基を除去することが望ましいことがある。従って、本発明の方法は、アミンまたはアミノアルキル基上の任意の保護基を除去する段階も、場合によっては含む。
【００４５】
本明細書において用いる場合の用語「アルキルスルホニル」および「アリールスルホニル」は、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２アリールの形の部分を指し、ここでのアルキルおよびアリールは、上で定義したとおりである。場合によりフッ素化されているＣ１〜４アルキル、および場合によっては置換されているフェニル基が、スルホニル部分に好ましい。アリールスルホニル部分のフェニル基は、アリール基に適する１つ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり；例えば、それらは、ハロ、メチル、ニトロ、アルコキシ、アミノ、またはこれらに類するものによって置換されていることがある。そのようなスルホニル部分は、酸素上に存在するとスルホナートになる。そのようなスルホニル部分は、窒素上に存在するとスルホンアミドになり、炭素上に存在するとスルホンになる。代表的なスルホンとしては、例えば、−ＯＳＯ２Ｍｅ（メシレート）、−ＯＳＯ２ＣＦ３（トリフレート）、−ＯＳＯ２トリル（トシレート）、およびこれらに類するものが挙げられる。
【００４６】
本明細書において用いる場合の用語「アルコキシカルボニル」は、−ＣＯＯＲ’の形の部分を指し、ここでのＲ’は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、またはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、トリアルキルシリル、またはこれらに類するものであり、これらのそれぞれは、場合によっては置換されていることがある。窒素上に存在すると、そのようなアルコキシカルボニル部分はカルバマートとなり、これらは、多くの場合、窒素保護基として使用される。一部のそのような実施形態において、Ｒ’は、場合によってはハロゲン化されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、ｔ−ブチル、メチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル）、アリル、場合によっては置換されているベンジル、フルオレニルメチル、またはトリアルキルシリル（例えば、トリイソプロピルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル）であり得る。炭素上に存在するとき、そのような部分は、カルボン酸エステル、カルボアルコキシ基、またはこれらに類するものと呼ばれることもある。カルボン酸エステル官能基を含有する一部の実施形態において、Ｒ’は、好ましくは、Ｃ１〜４アルキル基である。一部のそのような実施形態において、Ｒ’は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチルである。
【００４７】
用語「置換されている」は、指定の基または部分が１つ以上の非水素置換基を有することを意味する。用語「非置換の」は、指定の基がそのような置換基を有さないことを意味する。
【００４８】
本明細書において用いる場合の「場合によっては置換されている」は、記載されている特定の基（単数もしくは複数）が、非水素置換基を有さないこともあり、またはその基（単数もしくは複数）が、１つ以上の非水素置換基を有することもあること（すなわち、その基が置換されていることもあり、または非置換であることもある）ことを示す。別の指定がない場合、存在し得るそのような置換基の総数は、記載されている非置換形の基の上に存在するＨ原子の数に等しい。任意の置換基が二重結合、例えばカルボニル酸素（＝Ｏ）、によって付いている場合、その基が２つの利用可能な原子価をとるので、含めることができる置換基の総数は、利用可能な原子価の数に従って低減される。
【００４９】
アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、多くの場合、そのような置換が化学的に道理にかなう程度に置換される。典型的な置換基としては、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、およびＮＯ２が挙げられるが、これらに限定されず、この場合、それぞれのＲは、独立して、Ｈ、場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアルキル、またはＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリールアルキルであり、およびそれぞれのＲは、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つ以上の基で場合によっては置換されており、この場合、それぞれのＲ’は、独立して、Ｈ、場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアルキル、またはＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリールアルキルである。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜１２アリールまたはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール（これらのそれぞれは、個々の基に適切である置換基によって置換されている場合がある）によって置換されている場合もある。
【００５０】
アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形の上に存在するとき好ましい置換基としては、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＲ、ＳＲ、およびＮＲ２が挙げられ、ここでのＲは、上で定義したとおりであり；時として、Ｒは、Ｈ、場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルキル、または場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アシルである。Ｒ３上に存在するとき特に好ましい置換基としては、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＡｃ、ＮＨＡｃ、ＮＨ２、およびＮＨＭｅが挙げられる。時として、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形の上に存在する任意の置換基としては、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＣＯＯＲ、またはＣＯＮＲ２が挙げられ、ここでのＲは、上で定義したとおりであり；好ましくは、それぞれのＲは、独立して、Ｈ、場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、またはＣ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ２０アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ２０ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）である。
【００５１】
アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、およびこれらのヘテロ形、Ｃ６〜Ｃ１２アリール（ヘテロアリールについてはＣ５〜Ｃ１２）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル（ヘテロアリールアルキルについてはＣ５〜Ｃ２０）をはじめとする様々な置換基で置換されていることがあり、これらの置換基のそれぞれが、それ自体、さらに置換されている場合があり；アリールおよびヘテロアリール部分についての他の置換基としては、ハロ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、およびＮＯ２が挙げられ、この場合、それぞれのＲは、独立して、Ｈ、場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ２０アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ２０ヘテロアリールアルキルであり、およびそれぞれのＲは、アルキル基について上に記載したように場合によっては置換されている。勿論、アリールまたはヘテロアリール基上の置換基は、その置換基を含む基のそれぞれのタイプに適すると本明細書に記載する基でさらに置換されていることがある。アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分上に存在するとき好ましい置換基としては、ハロ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＳＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、およびＮＯ２が挙げられ、ここでのＲは、上で定義したとおりであり、または場合によっては置換されているＣ６〜Ｃ１２アリールもしくはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール環である。
【００５２】
アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基が場合によっては置換されていると記載されている場合、それらの置換基は、その基のアルキルもしくはヘテロアルキル部分の上にあることもあり、またはアリールもしくはヘテロアリール部分の上にあることもある。アルキルまたはヘテロアルキル部分の上に場合によっては存在する置換基は、アルキル基について一般に上に記載したものと同じであり；アリールまたはヘテロアリール部分の上に場合によっては存在する置換基は、アリール基について一般に上に記載したものと同じである。
【００５３】
一定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）中の置換基Ｒ１を有する炭素原子、または式（ＩＶ）中の対応する原子は、（Ｓ）配置を有する。式（Ｉ）〜（ＶＩ）の一定の実施形態において、置換基ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｚ）Ｒ１０またはＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｚ）Ｒ１０ａＲ１０ｂを有する炭素原子は、（Ｓ）配置を有する。
【００５４】
本発明は、増殖性疾患、特に癌の治療または改善に有用である、式（Ｉ）の新規インドリン類似体を提供する。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれは、場合によっては置換されていることがある）である。一定の好ましい実施形態において、Ｒ１は、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり；一部のそのような実施形態において、Ｒ１は、イソプロピルである。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれは、場合によっては置換されていることがある）である。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。一定の好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
【００５７】
他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが付いている原子と一緒になって、場合によっては置換されている５〜７員アザ環式の環を形成し、この環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有する。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、追加のヘテロ原子を含有しない、場合によっては置換されている５〜７員アザ環式の環、すなわち場合によっては置換されているピロリジン、ピペリジンまたはホモピペリジン環を形成する。他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有する、場合によっては置換されている５〜７員アザ環式の環を形成する。一部のそのような実施形態において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合によっては置換されているモルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、またはホモピペラジン環を形成する。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。好ましい実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。
【００５９】
式（Ｉ）の一定の実施形態において、Ｒ５は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、アルキルスルホニル、もしくはアリールスルホニル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）である。
【００６０】
本発明の化合物において、Ｒ５がアリールスルホニル基であるとき、それは、好ましくは、ｏ−ニトロフェニルスルホニル基ではない。詳細には、本発明は、式：
【化８】
2011524855.tif 000009
の化合物を特に除外する。
【００６１】
式（Ｉ）の他の実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり、ここでのＲ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある。
【００６２】
一定の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり、ここでのＲ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、またはＣ６〜Ｃ８アリールアルキルであり、これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある。好ましい実施形態において、Ｒ３のアルキル基構成部は、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅおよびＮＨＡｃから成る群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。
【００６３】
他の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり、ここでのＲ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキルアルキル、またはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキルであり、これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある。好ましい実施形態において、Ｒ３のアルキル基構成部分は、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＯＨおよびＮＨＡｃから成る群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。
【００６４】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８直鎖、分岐、またはシクロアルキル基であり、これらのそれぞれが、Ｒ５の一部であるカルボニル基に隣接する炭素原子においてＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＯＨまたはＮＨＡｃで置換されている。
【００６５】
式（Ｉ）の他の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は窒素と一緒になって、場合によっては置換されている３〜８員アザ環式の環を形成し、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有する。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル、場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ６アシル、Ｃ６〜Ｃ１２アロイル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）である。式（Ｉ）の好ましい実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ６での置換基は、保護基として機能することがある。本明細書に記載する方法が、分子上に存在する任意の保護基を除去する任意の脱保護段階を含むことは理解されるであろう。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、場合によっては置換されているＣ６〜Ｃ１２アリール、場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９２であり、ここでのＲ８は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり、およびそれぞれのＲ９は、独立して、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；または同じＮ上の２つのＲ９が環化して、場合によっては置換されている３〜８員アザ環式の環を形成する場合があり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有する。
【００６８】
一定の実施形態において、Ｒ７は、ＣＯＮＲ９２であり、ここでのそれぞれのＲ９は、上記のとおり定義される。よくある実施形態において、少なくとも１つのＲ９は、Ｈであり、他のＲ９は、Ｈまたは場合によっては置換されているＣ７〜Ｃ１４アリールアルキルもしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル基であり；好ましくは、そのような基のアルキル部分は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ９は、場合によっては置換されているベンジル、ジフェニルメチル、フェネチル、テトラヒドロナフチル、またはヘテロアリールアルキル基、例えば、インドリルアルキルもしくはピリジニルアルキルである。一部の実施形態において、同じ窒素原子上の２つのＲ９基が環化して、場合によっては置換されている３〜８員アザ環式の環を形成する場合があり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有する。特定の実施形態において、同じ窒素原子上の２つのＲ９基が環化されて、場合によっては置換されているピロリジン環を形成する。
【００６９】
他の実施形態において、Ｒ７は、場合によっては置換されているＣ６〜Ｃ１２アリール、場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール環、または場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロシクリル環である。一部のそのような実施形態において、Ｒ７は、場合によっては置換されているフェニル、ナフチル、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環である。他のそのような実施形態において、Ｒ７は、場合によっては置換されているオキサゾール、オキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピロール、ピロリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾールまたはテトラゾール環である。
【００７０】
Ｒ７における場合によっては置換されているＣ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリールまたはＣ５〜Ｃ１２ヘテロシクリル環上に存在するとき好ましい置換基としては、ハロ、ニトロ、シアノ、または場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルキル、場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＲ８’、ＣＯＮＲ９’２、Ｃ６〜Ｃ１２アリールもしくはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）が挙げられ；ここでのＲ８’は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；およびそれぞれのＲ９’は、独立して、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；または同じＮ上の２つのＲ９’が環化して、場合によっては置換されている３〜８員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有する。
【００７１】
一定の好ましい実施形態において、Ｒ７は、場合によっては置換されているオキサゾールまたはチアゾール環である。一部のそのような実施形態において、Ｒ７は、場合によっては置換されているＣ６〜Ｃ１２アリールまたはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール環で置換されている、オキサゾール環である。一部の実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のアルキル、ハロ、カルボン酸、エステルまたはアミド置換基で置換されている、オキサゾール環である。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物において、ｍは、０〜４の整数であり、およびｍ’は、０〜３の整数である。一定の実施形態において、ｍは、０、１または２であり、およびｍ’は、０または１である。よくある実施形態において、ｍ’は、０である。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物において、ＹおよびＹ’それぞれは、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であるか、ハロ、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【００７４】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、Ｙ’、ｍおよびｍ’は、式（Ｉ）について定義したとおりである。式（ＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ６は、Ｈであり、ｍ’は、０であり、およびｍは、０または１である。よくある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；好ましくは、Ｒ２は、Ｈである。
【００７５】
式（Ｉ）の実施形態に有用であると本明細書において記載した同じ基が、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物にも適する。
【００７６】
式（ＩＩ）の一定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、またはＣ６〜Ｃ８アリールアルキルであり、これらのそれぞれが場合によっては置換されていることがある。他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキルアルキル、またはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキルであり、これらのそれぞれが場合によっては置換されていることがある。好ましい実施形態において、Ｒ３のアルキル基構成部は、ＯＨ、ＯＲ、ＣＨ２ＯＲ、ＳＲ、およびＮＲ２から成る群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、ここでのそれぞれのＲは、独立して、Ｈ、場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルキル、または場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アシルである。時として、Ｒ３は、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＯＨおよびＮＨＡｃから成る群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。
【００７７】
式（ＩＩ）の一定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ（Ｚ）Ｒ１０の形の基であり、ここでのＺは、ＯＨ、ＯＲ、ＣＨ２ＯＲ、ＳＲおよびＮＲ２であり、ここでのそれぞれのＲは、独立して、Ｈ、場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルキル、または場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アシルであり、およびＲ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ２０アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形であり、それらのそれぞれが場合によっては置換されていることがある。一部のそのような実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＣＨ２ＯＨ、ＳＨ、ＳＭｅ、ＳＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＡｃである。時として、Ｚは、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、またはＮＨＡｃである。一定の好ましい実施形態において、Ｚは、ＯＨである。
【００７８】
式（ＩＩ）の他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｚ）Ｒ１０ａＲ１０ｂの形の基であり、ここでのＺは、ＯＨ、ＯＲ、ＣＨ２ＯＲ、ＳＲ、およびＮＲ２であり、ここでのそれぞれのＲは、独立して、Ｈ、場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルキル、または場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アシルであり、およびＲ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ２０アリールアルキル、もしくはこれらのうちの１つのヘテロ形であり、それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがあり；またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが付いている炭素と一緒になって、場合によっては置換されていることがあるＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル環を形成することがある。一部のそのような実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＣＨ２ＯＨ、ＳＨ、ＳＭｅ、ＳＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＡｃである。時として、Ｚは、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、またはＮＨＡｃである。一定の好ましい実施形態において、Ｚは、ＯＨである。
【００７９】
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、およびｍは、式（Ｉ）について定義したとおりである。式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ６は、Ｈであり、ｍ’は、０であり、およびｍは、０または１である。よくある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；好ましくは、Ｒ２は、Ｈである。
【００８０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）について説明した実施形態は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物にも適する。
【００８１】
式（ＩＩＩ）の一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、時としてＣ１〜Ｃ４アルキルであり、これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある。一定の好ましい実施形態において、Ｒ１は、イソプロピルである。式（ＩＩＩ）の一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；一定の好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合によっては置換されている５〜７員アザ環式の環を形成し、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する。
【００８２】
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある。式（ＩＩＩ）の一部の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキルアルキル、またはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキルであり、これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある。好ましい実施形態において、Ｒ３のアルキル基構成部は、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＯＨおよびＮＨＡｃから成る群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。
【００８３】
式（ＩＩＩ）の一定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ（Ｚ）Ｒ１０の形の基であり、ここでのＺは、ＯＨ、ＯＲ、ＣＨ２ＯＲ、ＳＲおよびＮＲ２であり、ここでのそれぞれのＲは、独立して、Ｈ、場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルキル、または場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アシルであり、およびＲ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ２０アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形であり、それらのそれぞれが場合によっては置換されていることがある。一部のそのような実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＣＨ２ＯＨ、ＳＨ、ＳＭｅ、ＳＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＡｃである。好ましい実施形態において、Ｚは、ＯＨである。他の実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、またはＮＨＡｃであり、およびＲ１０は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合によっては置換されているフェニルである。
【００８４】
式（ＩＩＩ）の他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｚ）Ｒ１０ａＲ１０ｂの形の基であり、ここでのＺは、ＯＨ、ＯＲ、ＣＨ２ＯＲ、ＳＲ、およびＮＲ２であり、ここでのそれぞれのＲは、独立して、Ｈ、場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルキル、または場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アシルであり、およびＲ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ２０アリールアルキル、もしくはこれらのうちの１つのヘテロ形であり、それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがあり；またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが付いている炭素と一緒になって、場合によっては置換されていることがあるＣ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル環を形成することがある。一部のそのような実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＣＨ２ＯＨ、ＳＨ、ＳＭｅ、ＳＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＡｃである。時として、Ｚは、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、またはＮＨＡｃである。一定の好ましい実施形態において、Ｚは、ＯＨである。
【００８５】
式（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、化合物は、式：
【化９】
2011524855.tif 000010
（またはその医薬的に許容される塩もしくはコンジュゲート）
を有する。式（ＩＩＩ）の化合物および実施形態に対して行う言及が、式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）および（ＩＩＩ−Ｄ）の化合物を含むことは、理解されるであろう。
【００８６】
式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の一部の実施形態において、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９２であり、ここでのＲ９は、式（Ｉ）において定義したとおりである。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ７は、場合によっては置換されているＣ６〜Ｃ１２アリール、場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、または場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロシクリル環である。一部のそのような実施形態において、Ｒ７は、場合によっては置換されているフェニル、ナフチル、ベンゾイミダゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環である。他のそのような実施形態において、Ｒ７は、場合によっては置換されているオキサゾール、オキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピロール、ピロリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾールまたはテトラゾール環である。
【００８７】
式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、Ｙ’、ｍおよびｍ’は、式（Ｉ）について定義したとおりである。式（ＩＶ）の化合物において、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’’または（ＣＨ２）ｎであり、ここでのｎは、０〜２であり、およびＲ’’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ５〜Ｃ８アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ６〜Ｃ１２アロイル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルである。一定の好ましい実施形態において、Ｘは、（ＣＨ２）ｎであり、ここでのｎは、０〜２である。
【００８８】
式（ＩＶ）の一部の実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり、およびＲ５は、Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、ここでのＲ３は、式（Ｉ）について定義したとおりである。一部のそのような実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ（Ｚ）Ｒ１０または−Ｃ（Ｚ）Ｒ１０ａＲ１０ｂの形の基であり、ここでのＺは、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅまたはＮＨＡｃであり、およびＲ１０、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ２０アリールアルキル、もしくはこれらのうちの１つについてのヘテロ形であり、それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがあり；またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが付いている炭素と一緒になって、場合によっては置換されていることがあるＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル環を形成することがある。
【００８９】
式（ＩＶ）の特定の実施形態において、化合物は、式：
【化１０】
2011524855.tif 000011
（またはその医薬的に許容される塩もしくはコンジュゲート）
を有し、式中のＲ３、Ｘ、Ｒ７、Ｙおよびｍは、式（ＩＶ）について定義したとおりである。
【００９０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）について説明した特定の実施形態は、式（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物にも適する。
【００９１】
一定の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｖ）または式（ＶＩ）：
【化１１】
2011524855.tif 000012
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはコンジュゲートを提供し、式中、
Ｒ１は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、もしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；
Ｒ２は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが付いている原子と一緒になって、場合によっては置換されている５〜７員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、場合によっては置換されているＣ６〜Ｃ１２アリール、場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９２であり；
Ｒ８は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；および、
それぞれのＲ９は、独立して、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；または同じＮ上の２つのＲ９が環化して、場合によっては置換されている３〜８員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し；
ｍは、０〜４であり；および、
それぞれのＹは、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；
Ｚは、ＯＨ、ＯＲ、ＣＨ２ＯＲ、ＳＲ、およびＮＲ２であり、ここでのそれぞれのＲは、独立して、Ｈ、場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルキル、または場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アシルであり；ならびに、
Ｒ１０、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ２０アリールアルキル、もしくはこれらのうちの１つについてのヘテロ形であり、それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがあり；または
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが付いている炭素と一緒になって、場合によっては置換されていることがあるＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル環を形成することがある。
【００９２】
式（Ｖ）および式（ＶＩ）の一定の実施形態において、Ｒ１は、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニルであり、一部のそのような実施形態において、Ｒ１は、イソプロピルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；時として、Ｒ１は、Ｈまたはメチルである。一定の好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
【００９３】
式（Ｖ）および式（ＶＩ）の他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが付いている原子と一緒になって、場合によっては置換されている５〜７員アザ環式の環を形成し、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有する。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、追加のヘテロ原子を含有しない、場合によっては置換されている５〜７員アザ環式の環、すなわち場合によっては置換されているピロリジン、ピペリジンまたはホモピペリジン環を形成する。他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有する、場合によっては置換されている５〜７員アザ環式の環を形成する。一部のそのような実施形態において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合によっては置換されているモルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、またはホモピペラジン環を形成する。
【００９４】
式（Ｖ）および式（ＶＩ）の化合物において、ｍは、０〜４の整数である。好ましい実施形態において、ｍは、０または１である。式（Ｖ）および式（ＶＩ）の化合物において、それぞれのＹは、独立して、ハロ、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）である。一定の実施形態において、ｍは、１であり、およびＹは、ハロ、好ましくはクロロである。他の実施形態において、ｍは、０である。
【００９５】
式（Ｖ）および式（ＶＩ）の化合物において、Ｚは、ＯＨ、ＯＲ、ＣＨ２ＯＲ、ＳＲ、およびＮＲ２であり、ここでのＲは、独立して、Ｈ、場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルキル、または場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アシルである。一定の実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＣＨ２ＯＨ、ＳＨ、ＳＭｅ、ＳＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＡｃである。一定の好ましい実施形態において、Ｚは、ＯＨである。
【００９６】
式（Ｖ）の化合物において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ２０アリールアルキル、もしくはこれらのうちの１つのヘテロ形であり、それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある。
【００９７】
式（Ｖ）の一部の実施形態において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、同じである。他の実施形態において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、異なる。一定の好ましい実施形態において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、少なくとも２個の炭素原子を含む。例えば、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、独立して、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、プロパルギル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、およびこれらに類するものであり得；一部のそのような実施形態において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、同じである。好ましい実施形態において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれがエチルである。
【００９８】
他の実施形態において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが付いている炭素と一緒になって、場合によっては置換されていることがあるＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル環を形成する。例えば、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは一緒になって、場合によっては置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフラン、テトラヒドロチオピラン、ピロリジン、またはピペリジン環、およびこれらに類するものを形成することがある。好ましい実施形態において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれが一緒になって、シクロヘキシルまたはシクロペンチル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂによって形成される環を置換または非置換フェニル環と縮合させて、例えば、インデニルまたはテトラヒドロナフチル環系を生じさせることができる。
【００９９】
式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ２０アリールアルキル、もしくはこれらのうちの１つについてのヘテロ形であり、それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある。
【０１００】
式（Ｖ）および式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、場合によっては置換されているＣ６〜Ｃ１２アリール、場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９２である。
【０１０１】
一部の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９２であり、ここでのＲ９は、式（Ｉ）について定義したとおりである。好ましい実施形態において、Ｒ７は、場合によっては置換されている芳香族、ヘテロ芳香族または複素環式の環を含む。一部のそのような実施形態において、Ｒ７は、場合によっては置換されているフェニル、ナフチル、ベンゾイミダゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環である。他のそのような実施形態において、Ｒ７は、場合によっては置換されているオキサゾール、オキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピロール、ピロリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾールまたはテトラゾール環である。
【０１０２】
式（Ｖ）または式（ＶＩ）の特定の実施形態において、化合物は、それぞれ、式（Ｖ−Ａ）または（ＩＶ−Ａ）：
【化１２】
2011524855.tif 000013
（またはその医薬的に許容される塩もしくはコンジュゲート）
を有し、式中のＲ１、Ｒ２、Ｚ、Ｙ、ｍ、Ｒ１０、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、式（Ｖ）および式（ＶＩ）について定義したとおりであり；ならびに、
Ｒ１１およびＲ１２それぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、または場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルキル、場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＲ８’、ＣＯＮＲ９’２、Ｃ６〜Ｃ１２アリールもしくはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；
ここでのＲ８’は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；および
それぞれのＲ９’は、独立して、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；または同じＮ上の２つのＲ９’が環化して、場合によっては置換されている３〜８員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有する。
【０１０３】
一部のそのような実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２それぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＯＲ８’、もしくはＣＯＮＲ９’２であり；またはＣ６〜Ｃ１２アリールもしくはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）である。
【０１０４】
式（Ｉ）〜（ＶＩ）の特定の実施形態において、Ｒ７は、式：
【化１３】
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の場合によっては置換されている複素環式またはヘテロ芳香族環であり、これらの式中のＱは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１３であり、ここでのＲ１３は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
それぞれのＲ１４は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、または場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルキル、場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＲ８’、ＣＯＮＲ９’２、Ｃ６〜Ｃ１２アリールもしくはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；
ここでのＲ８’は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；および、
それぞれのＲ９’は、独立して、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；または同じＮ上の２つのＲ９’が環化して、場合によっては置換されている３〜８員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し；
ｐは、０〜３であり；ならびに
ｑは、０〜４である。
【０１０５】
式（Ｉ）〜（ＶＩ）の一定の好ましい実施形態において、Ｒ７は、
【化１４】
2011524855.tif 000015
であり、これらの式中、
Ｒ１１およびＲ１２それぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、または場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルキル、場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＲ８’、ＣＯＮＲ９’２、Ｃ６〜Ｃ１２アリールもしくはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；
ここでのＲ８’は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；および
それぞれのＲ９’は、独立して、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；または同じＮ上の２つのＲ９’が環化して、場合によっては置換されている３〜８員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有する。一部のそのような実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２それぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＯＲ８’、またはＣＯＮＲ９’２であるか、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）である。
【０１０６】
化学構造にキラル炭素が含まれる場合、特定の配向が描かれていない限り、両方の立体異性体形が包含されると解釈される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、例えば、２つ以上の不斉中心を有することがあり、従って、異なるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー形で存在することがある。ラセミ体、１つ以上のエナンチオマー形、１つ以上のジアステレオマー形、またはそれらの混合物を含めて、本明細書に記載する化合物のすべての光学異性体および立体異性体、ならびにそれらの混合物が、本発明の範囲内であると考える。詳細には、記載するものなどの個々のジアステレオマーのラセミ混合物、９０％より高いまたは約９５％より高いジアステレオマー過剰度（ｄ．ｅ．）を有するジアステレオマー、および９０％より高いまたは約９５％より高いエナンチオマー過剰度（ｅ．ｅ．）を有するエナンチオマー。類似して、二重結合が存在する場合、それらの化合物は、場合により、シス異性体として存在することもあり、またはトランス異性体として存在することもあり；本発明は、それぞれの異性体を個々に含み、かつ異性体の混合物も含む。記載する化合物が、互変異性体形でも存在し得る場合、本発明は、すべてのそのような互変異性体およびそれらの混合物の使用に関する。
【０１０７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物を遊離塩基形で供給することができ、または医薬的に許容される塩として、もしくは遊離塩基形とその対応する塩の混合物として供給することができる。本発明の化合物は、塩基性アミンまたはカルボン酸などのイオン化可能な基が存在する場合、塩として単離することができる。本発明は、医薬的に許容される対イオンを有するこれらの化合物の塩を含む。そのような塩は、当該技術分野において周知であり、ならびに、例えば、有機または無機塩基との反応によって形成される酸性基の塩、および有機または無機酸との反応によって形成される塩基性基の塩を含むが、その反応によって導入される対イオンが薬学的使用に許容されることを条件とする。無機塩基の例には、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、カルシウム、マグネシウムなどの）、およびアルミニウム、アンモニウムなどの水酸化物がある。使用することができる有機塩基の例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどが挙げられる。
【０１０８】
適する塩としては、無機酸のもの、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫化水素塩、およびこれらに類するもの、または有機酸付加塩が挙げられる。使用することができる無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などが挙げられる。有機酸の例としては、ギ酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。塩基性アミノ酸、例えばアルギニン、リシン、オルニチンなどとの塩、および酸性アミノ酸、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩も挙げられる。
【０１０９】
加えて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物をターゲッティング剤などの部分とカップリングさせることができる。そのようなターゲッティング剤には、抗体またはそれらの免疫活性フラグメント（腫瘍抗原または腫瘍に関連した受容体もしくはインテグリンに対する一本鎖抗体形、これらの部分に対するペプチドミメティック、およびそれらに類するものを含む）がある。加えて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物を、薬物動態を改変するために、ポリエチレングルコールなどの賦形剤にカップリングさせることができる。選択されるＰＥＧは、任意の従来の分子量のものであり得、および線状であってもよく、または分岐していてもよく、かつ場合によってはリンカーによりコンジュゲートされていてもよい。ＰＥＧの平均分子量は、好ましくは、約２キロダルトン（ｋＤａ）〜約１００ｋＤａ、さらに好ましくは、約５ｋＤ〜約４０ｋＤａである。
【０１１０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、細胞増殖性疾患の治療または改善の際に有用である。詳細には、本明細書に記載する化合物および方法は、乳房、卵巣、肺（ＳＣＬＣおよびＮＳＣＬＣ）、結腸、直腸、前立腺、精巣、皮膚（例えば、黒色腫、基底細胞癌、および扁平上皮癌）、膵臓、肝臓、腎臓、脳（例えば、神経膠腫、髄膜腫、シュワン細胞腫、および髄芽種）ならびに血液および造血系（例えば、白血病、非ホジキンリンパ腫、および多発性骨髄腫を含む）に関連した腫瘍および悪性病変の治療または改善に有用である。
【０１１１】
本明細書に記載する方法において、例えば、細胞増殖を減少させることができ、および／または細胞死、例えばアポトーシスもしくはアポトーシス細胞死を誘導することができる。細胞増殖性疾患は、ヒトまたは動物患者における腫瘍または非腫瘍癌であり得る。
【０１１２】
細胞増殖を減少させるおよび／または細胞死を誘導するための、本明細書に提供する化合物および方法は、単独で使用することができ、あるいは外科手術、放射線、化学療法、免疫療法、ならびに骨髄および／もしくは幹細胞移植法と、または他の緩和剤、例えば、栄養または全身の健康状態を補助する化合物、制吐剤、およびこれらに類するものと共に使用、または併用することができる。
【０１１３】
一部の実施形態では、本発明の化合物を化学療法薬と併用で投与し、ならびに本発明の化合物を使用して、細胞増殖を減少させる、細胞死を誘導する、および／または細胞増殖性障害を治療または改善する。
【０１１４】
本明細書に記載する化合物は、一定の薬物耐性腫瘍および癌細胞株に対しても、詳細には、ＴＡＸＯＬ（登録商標）および／またはビンカアルカロイド抗癌剤に耐性である癌に対しても、有用である。
【０１１５】
追加の化学療法薬を投与する場合、それは、概して、細胞増殖抑制活性、細胞傷害活性または抗腫瘍活性を有することが知られているものである。これらの薬剤としては、限定ではないが、代謝拮抗物質（例えば、シタラビン、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｇｉｎｅ）、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート）；ＤＮＡ活性剤（例えば、ブレオマイシン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド）；インターカレート剤（例えば、アドリアマイシンおよびミトキサントロン）；タンパク質合成阻害剤（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ、シクロヘキシミド、ピューロマイシン）；トポイソメラーゼＩ型阻害剤（例えば、カンプトテシン、トポテカンまたはイリノテカン）；トポイソメラーゼＩＩ型阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシドアントラキノン、アントラサイクリンおよびポドフィロトキシン）；微小管阻害剤（例えば、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、コルセミド、コルヒチン、またはビンカアルカロイド、例えばビンブラスチンおよびビンクリスチン）；キナーゼ阻害剤（例えば、フラボピリドール、スタウロスポリンおよびヒドロキシスタウロスポリン）、Ｈｓｐ９０に影響を及ぼす薬物（例えば、ゲルダナマイシンおよびゲルダナマイシン誘導体、ラディシコール、プリン誘導体、およびＨｓｐ９０に選択的に結合する抗体または抗体フラグメント）、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＩＬ受容体抗体、ＴＮＦ−αもしくはＴＮＦ−β、および／または放射線療法薬が挙げられる。
【０１１６】
一部の好ましい実施形態において、この追加の癌療法薬は、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＩＬ受容体抗体、ＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−βである。他の好ましい実施形態において、本発明の化合物との共同投与のためのこの追加の薬物は、Ｈｓｐ９０（熱ショックタンパク質９０）に影響を及ぼす。
【０１１７】
適するＨｓｐ９０阻害剤としては、米国特許第４，２６１，９８９号、同第５，３８７，５８４号および同第５，９３２，５６６号（これらのそれぞれが参照により本明細書に援用されている）に開示されているアンサマイシン誘導体、例えば、ゲルダナマイシンおよびゲルダナマイシン誘導体［１７−（アリルアミノ）−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、そのジヒドロ誘導体、１７−ＡＡＧＨ２、およびゲルダナマイシンの１７−アミノ誘導体、例えば１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン（１７−ＤＭＡＧ）、１１−オキソゲルダナマイシン、ならびに５，６−ジヒドロゲルダナマイシンを含む］が挙げられる。他の適するＨｓｐ９０阻害剤としては、Ｓｏｇａら，Ｃｕｒｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，３，３５９−６９（２００３）に、およびＹａｍａｍｏｔｏら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，４２，１２８０−８４（２００３）に、およびＭｏｕｌｉｎら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ｖｏｌ  １２７，６９９９−７００４（２００５）に開示されている、ラディシコールおよびオキシムならびにそれらの他の類似体；プリン誘導体、例えばＰＵ３、ＰＵ２４ＦＣＩおよびＰＵＨ６４（Ｃｈｉｏｓｉｓら，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｖｏｌ．１（５），２７９−２８４（２００６）参照）ならびにＰＣＴ出願国際公開第２００２／０２３６０７５号に開示されているもの；ＰＣＴ出願国際公開第２００５／０２８４３４号に開示されている関連複素環式誘導体；ならびにＣｈｅｕｎｇら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，ｖｏｌ．１５，３３３８−４３  （２００５）に開示されている３，４−ジアリールピラゾール化合物が挙げられる。Ｈｓｐ９０に選択的に結合する抗体または抗体フラグメントも、Ｈｓｐ９０の阻害を生じさせる薬物として投与することができ；および本発明の化合物と併用することができる。
【０１１８】
本明細書に記載する化合物を別の治療薬と共に利用、または併用する場合、それら２つの薬剤を共同投与することができ、またはそれらを別々に投与する（この場合、２つの薬剤が同時にもしくは逐次的に作用するように、それらの投与時間を合わせる）ことができる。
【０１１９】
従って、本明細書に記載する方法において使用する組成物は、本発明の化合物を少なくとも１つ含み、および場合によっては、１つ以上の追加の細胞傷害性または細胞増殖抑制性治療薬、例えば上に開示したもの（しかし、それらに限定されない）を含むことができる。類似して、本発明の方法は、癌の治療が必要な状態にあると診断された患者を本発明の少なくとも１つの化合物または組成物で治療する、ならびに上に記載した追加の治療薬の１つ以上で同時または併用治療する方法を含む。
【０１２０】
製剤および投与
本発明において有用な製剤は、参照により本明細書に援用されているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｌａｔｅｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡにおいて述べられているものなどの標準的な製剤を含む。そのような製剤は、経口送達、徐放、局所投与、非経口投与、または担当する医師もしくは獣医によって投与されるような任意の他の適する経路のために設計されたものを含む。従って、投与は、全身的である場合もあり、または局所的である場合もある。適するビヒクルまたは賦形剤は、リポソーム、ミセル、ナノ粒子、ポリマー材料、緩衝剤、および現場の人間に公知の製剤の全範囲を含む。
【０１２１】
全身用製剤としては、注射（例えば、筋肉内、静脈内または皮下注射）のために設計されたものおよび経皮、経粘膜または経口投与のために調製されたものが挙げられる。この製剤は、一般に、希釈剤、ならびに場合によってはアジュバント、緩衝剤、保存薬およびこれらに類するものを含むであろう。この化合物をリポソーム組成物に入れて投与することもでき、またはマイクロエマルジョンとして投与することもできる。
【０１２２】
注射方法は、全身治療のために適する化合物投与経路である場合があり、および局限治療のために適する化合物投与経路である場合もある。これらとしては、静脈内、筋肉内、皮下送達のための方法、ならびに粘膜および皮膚バリアを迂回して患者の生組織に組成物を直接送達する他の体内送達方法が挙げられる。
【０１２３】
注射のために、従来の形態で、溶液もしくは懸濁液として、または注射の前に液体に溶解もしくは懸濁させるのに適する固体形態として、またはエマルジョンとして、製剤を調製することができる。適する賦形剤としては、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロールおよびこれらに類するものが挙げられる。そのような組成物は、非毒性補助物質、例えば湿潤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤およびこれらに類するもの、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレートなどの量も含有することがある。
【０１２４】
薬物のための様々な持続放出システムも考案されており、本発明の化合物と共に用いることができる。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号参照。本発明の組成物は、適する場合にはそのような制御放出送達システムで用いることができる。
【０１２５】
全身投与は、比較的非侵襲的な方法、例えば、坐剤、経皮パッチ、経粘膜送達および鼻腔内投与の使用も含むことがある。経口投与も本発明の化合物に適する。適する形態としては、当該技術分野において理解されているようなシロップ、カプセル、錠剤、およびこれらに類するものが挙げられる。
【０１２６】
所与の患者および適応症のための個々の投与経路の選択は、当該技術分野における通常技能レベルの十分に範囲内である。例えば、患者が、有効な経口送達を妨げる悪心および嘔吐を経験している場合、坐剤としての直腸送達が適することが多い。経皮パッチは、制御放出投薬量を数日間にわたって、または特定の位置に送達することが一般にでき、従って、これらの効果が望まれる患者に適する。
【０１２７】
経粘膜送達も本発明の一部の組成物および方法に適する。従って、当該技術分野において公知である技術および調合方法を用いて本発明の組成物を経粘膜投与することができる。
【０１２８】
選択する投与経路にかかわらず、適する水和形態で使用することができる本明細書に記載する化合物、および／または本発明の組成物を、当業者に公知の従来の方法によって医薬的に許容される剤形に調合する。
【０１２９】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬レベルを変えて、患者に有毒ではなく、個々の患者、組成物および投与形式に対して望ましい治療応答を達成するために有効である量の活性成分を得ることができる。
【０１３０】
選択する投薬レベルは、利用する本発明の特定の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与の回数、利用することとなる個々の化合物の排泄または代謝の速度、吸収の速度および程度、治療継続期間、利用する個々の化合物と併用する他の薬物、化合物および／または材料、治療することとなる患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康状態および以前の病歴、ならびに医学技術分野において周知のこれらに類する要因をはじめとする様々な要因に依存するであろう。
【０１３１】
動物またはヒト患者への投与の場合、本発明の化合物の投薬量は、概して、１投与あたり１０〜２４００ｍｇである。しかし、投薬レベルは、状態の性質、患者の状態、現場の人間の判断、ならびに投与の頻度および方式に大きく依存する。そのような化合物の投薬量の選択は、通常の当業者の技術の範囲内であり、ならびに比較的低い投薬量で始めて、許容される効果が達成されるまでその投薬量を増加させることによって達成することができる。
【０１３２】
本発明の化合物の投与頻度も、当業者は周知の技術を用いて容易に決定することができる。例えば、本発明の化合物または組成物の低い投薬量を低い頻度、例えば多くの場合、１日１回以下で投与することができ；そしてその投薬量および／または投与頻度を、その患者において所望の効果が達成されるまで、系統的に増加させることができる。
【０１３３】
合成プロセス
スキーム１に示すような新規で効率的な多段階プロセスによって式（Ｉ）のインドリンを調製した。このプロセスの重要な段階は、式（Ｉ）のインドリン化合物を生じさせるためのフェノール系中間体の電気化学的酸化的環化を含み、そのインドリン化合物を、本明細書に記載する化合物によって例示されるようにさらに官能化することができる。この酸化的環化は、２００８年６月６日に出願され、米国特許出願公開第２００９／０００５５７２号として公開された米国特許出願第１２／１３４，９８４号に記載されており、この内容は、それら全体が参照により本明細書に援用されている。式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、類似に調製される。
【０１３４】
スキーム１に示すように、ジペプチド出発原料を、当該技術分野において公知の標準的な条件下で、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルまたは保護アミノ酸の別の活性化エステルとセリンとをカップリングさせることによって調製した。ペプチドおよびペプチドミメティックの合成を説明する文献の広範囲の本論を含めて、多種多様に適する条件を、このジペプチド出発原料を形成するために利用できることは、当業者には理解されるであろう。
【０１３５】
そのジペプチドを、場合によっては置換されているインドールおよび活性化剤と、場合によってはプロトン酸の存在下で、反応させてインドール含有ジペプチドを生じさせた。適する活性化剤としては、例えば、カルボン酸無水物、混合無水物、またはハロゲン化アシル（例えば、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化アセチル、塩化オキサリル）、スルホン酸無水物またはハロゲン化物（例えば、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、塩化メタンスルホニル）、無機酸ハロゲン化物（例えば、塩化チオニル、または塩化ホスホリル）、およびこれらに類するものが挙げられる。
【０１３６】
好ましい実施形態において、この活性化剤は無水酢酸であり、かつその反応をプロトン性溶媒としての酢酸中で行った。特に好ましい実施形態では、ジペプチドおよび場合によっては置換されているインドールを酢酸中、約８０℃で無水酢酸と反応させて、所望の化合物を生じさせた。
【０１３７】
無水酢酸および酢酸中でのセリンまたはＮ−アセチルセリンと場合によっては置換されているインドールとの反応によるＮ−アセチルトリプトファン誘導体の調製は、以前に報告されている。Ｙ．Ｙｏｋｏｙａｍａら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９９），４０：７８０３；Ｙ．Ｙｏｋｏｙａｍａら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００４），１２４４；Ｙ．Ｋｏｎｄａ−Ｙａｍａｄａら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００２），５８：７８５１；Ｍ．Ｗ．Ｏｒｍｅら，米国特許第６，８７２，７２１号。しかし、これらの条件下での他のアシル化トリプトファン、例えば、本発明のジペプチド類似体の調製は、本発明者らが知る限り、以前に記載されていない。
【０１３８】
遊離カルボン酸のエステル化、続いて、酸化剤、例えばＤＤＱでのジペプチド中間体の酸化的環化によって、オキサゾール中間体が得られた。例えば、７，７，８，８−テトラシアノキノジメタン（ＴＣＮＱ）、硝酸第二セリウムアンモニウム、多価ヨウ化物試薬、およびこれらに類するものなどの使用のような、他の酸化的条件を利用することができることは、当業者には理解されるであろう。
【０１３９】
存在する場合には保護アミノ基の脱保護、およびアミド結合形成によって、フェノール系中間体が得られた。そのフェノール系中間体の電気化化学的酸化的環化によって、大環状インドリン化合物が得られた。一連の直接的な化学的変換によってそのような化合物を式（Ｉ）の化合物へとさらに解明した。例えば、カルボン酸エステルの脱保護、続いてアミド結合の形成により、Ｒ７がＣ（Ｏ）ＮＲ９２である実施形態が得られた。Ｃｂｚ基の除去およびアシル化またはアミド結合形成を用いて、Ｒ５がアシル置換基、例えば−Ｃ（Ｏ）Ｒ３である式（Ｉ）の化合物を生じさせた。同じアミンのスルホニル化、還元的アルキル化、またはＮ−アルキル化を用いて、Ｒ５がスルホニル（すなわち、−ＳＯ２Ｒもしくは−ＳＯ２Ａｒ）またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、もしくはこれらの基のうちの１つのヘテロ形である化合物を生じさせることができた。Ｒ５に置換基を取り付けるための他の変換、例えば、カルバモイル化または尿素形成も考えられる。取り付けることとなる官能基の性質および用いる保護基に依存して、これらの段階の順序を逆にすることができることは、当業者には理解されるであろう。
【０１４０】
スキーム１は、式（Ｉ）の大環状インドリン化合物の調製に有用な一般合成経路を提供するものである。本発明の本質を改変することなく一定の反応条件を変えることができることは、当業者には理解されるであろう。例えば、カップリング反応は、様々な活性化エステル、例えば、単なる例として、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、過フルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、カルボン酸とカルボジイミドの反応によって生じた活性化エステル、およびアミンをアシル化してアミド結合を形成するために従来から用いられている他の活性化エステルを用いて遂行することができる。加えて、アミノ基は、従来的には、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）基として保護されるが、他の適する保護基を利用できることは当業者には理解されるであろう。適する保護基ならびにそれらを付けるおよび除去する方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，２ｎｄｅｄ．に記載されている。
スキーム１
【化１５】
2011524855.tif 000016
【０１４１】
スキーム１に記載したプロセスは、式（Ｉ）のインドリンの高収率および高純度での調製に有用である。詳細には、本発明の化合物を良好な収率および高いジアステレオマー純度、好ましくは９５％より高いジアステレオマー過剰度、時として９８％のジアステレオマー過剰度で入手することができる。
【０１４２】
以下の実施例は、本発明を限定するためではなく例証するために提供するものである。
［実施例１］
段階Ａ：
【化１６】
2011524855.tif 000017
【０１４３】
Ｌ−セリン（１０４．１９ｇ、９９１ｍｍｏｌ）を４Ｌエルレンマイヤーフラスコの中で水（１４４０ｍＬ）に溶解した。固体ＮａＨＣＯ３（８３．２５ｇ、９９１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で攪拌して透明な溶液を得た。Ｃｂｚ−Ｖａｌ−ＯＳｕ（３００．０ｇ、８６１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５００ｍＬ）中の溶液として添加し、追加の１，４−ジオキサン（２２０ｍＬ）を用いてすすいだ。得られた濁った混合物は、２５℃での１．５時間の攪拌後、透明になった。４４時間後、その混合物を二等分に分けた。メタノール（７００ｍＬ）および１２ＮのＨＣｌ水溶液（４２ｍＬ、５０４ｍｍｏｌ）をそれぞれの部分に添加し、その後、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）と水（６００ｍＬ）に溶解したＮａＣｌ（１００ｇ）の溶液とを添加した。層を分離し、有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（３５０ｍＬ）で洗浄した。引き続き、水性層をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で抽出した。反応の両方の部分の処理の結果として得られた有機層を併せ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて３５１ｇの白色の固体を得た。この材料をＣＨ２Ｃｌ２（１５００ｍＬ）に懸濁させ、２時間攪拌した。その混合物を濾過し、結晶をＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）で洗浄して、Ｃｂｚ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−ＯＨを２６２．３ｇの白色の結晶として得た（収率９０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３９．１（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：
【化１７】
2011524855.tif 000018
【０１４４】
メカニカルスターラーと還流凝縮器と内部温度計とを取り付けた丸底フラスコの中の上の段階ＡからのＣｂｚ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−ＯＨ（４２．８９ｇ、１２７ｍｍｏｌ）および７−ブロモインドール（３０．９６ｇ、１５８ｍｍｏｌ）に酢酸（１８０ｍＬ）を添加した。無水酢酸（４０ｍＬ、４３ｇ、４２０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を４０分にわたって８０℃に加熱した。この温度で４時間、加熱を継続した。室温に冷却し、一晩放置した後、その混合物をエチルエーテル（１８０ｍＬ）で希釈し、３０分間攪拌した。その混合物を濾過し、結晶をエチルエーテル（２５０ｍＬ）で洗浄した。それらの結晶の乾燥により、４２．４９ｇの生成物を生じさせた（収率６５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１６．０（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：
【化１８】
2011524855.tif 000019
【０１４５】
２，２−ジメトキシプロパン（１２００ｍＬ、１０２０ｇ、９．８ｍｏｌ）中の上の段階Ｂにおいて合成した化合物（３２．５３ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に濃ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ、７２０ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間、２５℃で攪拌した後、溶媒の大部分を蒸発させて、湿潤結晶を得た。ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を、時々渦流攪拌しながら３時間にわたって放置した。結晶を濾過し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄することによって、３０．３１ｇの生成物を得た（収率９１％）：ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３０．１（Ｍ＋１）。
段階Ｄ：
【化１９】
2011524855.tif 000020
【０１４６】
ＴＨＦ（２５１ｇ、２８２ｍＬ）中のＤＤＱ（２８．４１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（８４８ｇ、９５４ｍＬ）中の上の段階Ｃにおいて合成した化合物（３０．２０ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）に添加し、その暗色溶液を８５℃の油浴内で６時間加熱して穏やかに還流させた。冷却し、室温で一晩放置した後、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。メタノール（２００ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させて９１ｇの褐色皮殻質固体を残した。メタノール（２００ｍＬ）を添加し、固体をスパチュラでほぐした。その混合物を、黄色の沈殿物を含有する赤色の液体に外観が変わるまで、渦流攪拌した。その混合物を濾過し、沈殿をメタノール（６０ｍＬ）で洗浄した。薄灰色の結晶を空気乾燥させ、その後、真空下で乾燥させて、１７．９８ｇの生成物を得た（収率６０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６．０（Ｍ＋１）。
段階Ｅ：
【化２０】
2011524855.tif 000021
【０１４７】
メカニカルスターラーを取り付けた５００ｍＬ丸底フラスコの中の上の段階Ｄにおいて合成したＣｂｚ誘導体（９．９９ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）に氷酢酸（２５ｍＬ）を添加した。その懸濁液を２５℃で攪拌し、酢酸中３３％のＨＢｒ（５０ｍＬ）を１回で添加した。その混合物は均質になり、その後、５〜１０分のうちに沈殿が形成した。１時間後、ＭＴＢＥ（２３５ｍＬ）を添加し、２５℃でさらに１時間２０分間攪拌した。その混合物を濾過し、沈殿をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で洗浄した。そのクリーム色の粉末を真空下で８．９１ｇの重量まで乾燥させた（収率９９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．０（Ｍ＋１）。
段階Ｆ：
【化２１】
2011524855.tif 000022
【０１４８】
丸底フラスコの中の上の段階Ｅにおいて合成したアミン塩（９．１６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．１７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）およびＣＢＺ−Ｔｙｒ−ＯＨ（６．４４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１００ｍＬ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．２２ｍＬ、３．１３ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＥＤＣ（４．１５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間、２５℃で攪拌した後、その溶液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、その混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５０ｍＬ）そして塩化ナトリウム飽和水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。その溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、蒸発させて黄褐色の固体を得た。この材料を９０℃の２−ＰｒＯＨ（１８０ｍＬ）に溶解した。ヘキサン（８５ｍＬ）を添加し、その溶液を放置して室温に冷却した。一晩攪拌した後、その混合物を４時間、５℃に冷却した。固体を濾過によって分離し、１：１の２−ＰｒＯＨ／ヘキサン（１４０ｍＬ）で洗浄した。この時点では残留溶媒を保持していたこの材料を真空マニホールドで乾燥させて、１１．５８ｇの生成物を得た（収率８７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８９．０（Ｍ＋１）。
段階Ｇ：
【化２２】
2011524855.tif 000023
【０１４９】
ポリエチレンシリンダー（直径１５ｃｍ×高さ３０ｃｍ）と４８本の垂直なグラファイト棒（直径６．１５ｃｍ×長さ３０ｃｍ）を支持する外注ラック（ポリプロピレンおよびナイロン）とを使用して、電気化学的電池を組み立てた。それらの棒を、内側の環および外側の環の中にそれぞれ１２および２４のアノードを有する３つの同心環のパターンに配列した。中間の環は、隣接アノードからおよそ７ｍｍ離れた１２のカソードを有した。電極を２４ｃｍの深さに埋めた。上の段階Ｆで合成したフェノール系材料（２０．００ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ４ＮＢＦ４（７０．００ｇ、３２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０００ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（約８６％、１．６８ｇ、２６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水に添加した。単一軸上の２つの四枚羽根タービン（直径５０ｍｍ、４５°の羽根、およそ６８０ｒｐｍ）によってその溶液を激しく攪拌した。１．５〜１．６ボルトの電位で電気化学的反応を行った。第３、５、８および１０日にそれぞれ水（５．０ｍＬ、５．０ｍＬ、５．０ｍＬ、および２．０ｍＬ）中のＫＯＨ（約８６％、１．６０ｇ、１．６３ｇ、１．５３ｇ、および０．６５ｇ）と共に、追加のフェノール系出発原料（２０．００ｇ、２０．００ｇ、２０．００ｇ、および７．９４ｇ）を固体として添加した。１３日後、およそ２７．７アンペア時の電流を通し、２２０ｎＭでのＨＰＬＣ積分によって判定すると原ＳＭの５．８％が残存した。その反応混合物をロータリーエバポレーター（浴温≦３５℃）で濃縮し、真空マニホールドでさらに乾燥させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１２００ｍＬ）と０．５ＮのＨＣｌ水溶液（６００ｍＬ）とで分配した。有機層をＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）そしてその後、ＮａＣｌ飽和水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。引き続き、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、蒸発させて、７０．１ｇの粗製生成物を得た。この材料を３回に分けてフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製した。それぞれの分にシリカゲル（２８３ｇ）とＣＨ２Ｃｌ２中２５％のＥｔＯＡｃ（カラム充填および溶離のためにおよそ２．４Ｌ）を用いた。これにより、３５．６ｇ（収率４１％）の生成物を立体異性体の混合物（２２０ｎＭでのＨＰＬＣ積分によって測定して８３．５：１３．６）として生じさせた。ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で２時間攪拌した。さらに３時間放置した後、混合物を濾過し、固体をＭＴＢＥ（３回分、合計１００ｍＬ）で洗浄した。濾液のＨＰＬＣは、純度９４．８％（２２０ｎｍでの積分によって測定して９４．８：２．１の立体異性体比）を示した。その濾液を蒸発させ、得られた残留物を真空下で乾燥させて、３１．９９ｇの生成物（収率３６％）を薄黄色の固体として生じさせた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８７．０（Ｍ＋１）。
［実施例２］
【化２３】
2011524855.tif 000024
【０１５０】
温度計と添加漏斗と磁気攪拌棒とを装備した三つ口丸底フラスコに、実施例１の段階Ｇにおいて合成したメチルエステル（５３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびメタノール（１８ｍＬ）を添加した。その溶液を氷水浴内で０℃に冷却し、その後、０℃で攪拌しながら水中のＬｉＯＨ（３２４ｍｇ／５ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。添加後、その反応混合物はスラリーになった。冷却浴を取り外し、混合物を放置して室温に温めた。沈殿が徐々に消失した。室温で４．５時間攪拌した後、ＬＣＭＳによって判定すると２％未満のＳＭが残存した。氷（４０ｇ）をその反応混合物に添加し、激しく攪拌しながら添加漏斗から１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を一滴ずつ添加してその０℃反応混合物を酸性にした。混合物のｐＨを２．５〜３．０に調整した。薄黄色の固体が沈殿し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を使用してそれを抽出した。水性相を濃縮してメタノールの大部分を除去し、その後、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製生成物（５１６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、純度約９６％、および水和副生成物含有）を得、それをさらに精製せずに次の段階で直接使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７３．２（Ｍ＋１）。
［実施例３］
【化２４】
2011524855.tif 000025
【０１５１】
実施例１の段階Ｇにおいて合成した化合物（２００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１００ｍＬ、７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および炭素担持１０％パラジウム（４０ｍｇ）を添加し、その混合物を３時間、水素雰囲気下で攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、触媒を追加のメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）とで分配した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、蒸発させてアミン生成物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５．１（Ｍ＋１）。
［実施例４］
【化２５】
2011524855.tif 000026
【０１５２】
実施例３において合成した化合物（１３８ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．５ｍＬ）に溶解し、その溶液を室温で攪拌した。４−メチルモルホリン（０．０５２ｍＬ、４４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、クロロギ酸ベンジル（０．０４６ｍＬ、５５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、そしてＮａＣｌ飽和水溶液（それぞれの１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中３０％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルでのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製して、１４８ｍｇのＣｂｚ保護生成物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０９．１（Ｍ＋１）。
［実施例５］
【化２６】
2011524855.tif 000027
【０１５３】
実施例４において合成した化合物（６４１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（２２ｍＬ）に溶解し、その溶液を氷浴内で冷却した。水（４．０ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４４０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて添加した。氷浴を取り外し、その混合物を５時間攪拌した。その混合物を氷浴内で冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、その後、反応温度を１０℃未満に保ちながら１ＮのＨＣｌ水溶液（１１ｍＬ）を添加した。その混合物を水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分配し、有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。引き続き、水性層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、蒸発させて、酸生成物を微細白色結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９５．２（Ｍ＋１）。
［実施例６］
【化２７】
2011524855.tif 000028
【０１５４】
実施例３において合成したアミン（２３ｍｇ、０．０４８５ｍｍｏｌ）が入っている乾いた１５ｍＬフラスコに、室温、Ｎ２下で無水ＴＨＦ（１ｍＬ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１２．５ｍｇ、０．０５８２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応溶液を３時間攪拌した。ＳＭの１０％未満が残存した。すべての溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）そしてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（６／９４）で溶離するＰＴＬＣによってその粗製生成物を精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（２５ｍｇ、０．０４３５ｍｍｏｌ、９０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５．１（Ｍ＋１）。
［実施例７］
【化２８】
2011524855.tif 000029
【０１５５】
実施例３において合成した化合物（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−マンデル酸（７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ（０．８０ｍＬ）に溶解した。３Ａモレキュラー・シーブ・ペレットを添加し、その後、ＥＤＣ（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２．５時間攪拌した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）、そしてＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、蒸発させた。１：１  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２中２％のメタノールで溶離するシリカゲルでのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによってその粗製生成物を精製して、１７ｍｇのアミド生成物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０９．０（Ｍ＋１）。
［実施例８〜１０］
【０１５６】
実施例８および９の生成物は、実施例７のために用いた条件下で、実施例３からのアミンと（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フロ酸および（Ｓ）−２−ヒドロキシイソカプロン酸とをそれぞれカップリングさせることによって調製した。実施例１０の場合は、塩化３，４，５−トリメトキシベンゾイルと実施例３からのアミンの反応によって生成物を調製した。
【表１】
2011524855.tif 000030
［実施例１１］
段階Ａ：
【化２９】
2011524855.tif 000031
【０１５７】
磁気攪拌棒が入っている乾いた１５ｍＬフラスコに、実施例２からのカルボン酸（２２ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）、トリプタミン（５．２ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢｔ（４．４ｍｇ、０．０３２７、１．０当量）、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００５７ｍＬ、０．０３２７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。その反応混合物を０℃に冷却し、その後、ＥＤＣ（６．３ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。その反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）によって抽出した。併せた有機層を水（２０ｍＬ）、１０％ＮａＨＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、そしてブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（６／９４）で溶離するＰＴＬＣによってその粗製生成物を精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（１５ｍｇ、０．０１８４ｍｍｏｌ、５６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝８１５．１（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：
【化３０】
2011524855.tif 000032
【０１５８】
上の段階Ａにおいて合成した材料（１５ｍｇ、０．０１８４ｍｍｏｌ）が入っている１５ｍＬフラスコに、Ｎ２下で、メタノール（１ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（９．８ｍｇ、０．００９２ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。Ｈ２バルーンを付加し、そのフラスコを４時間、Ｈ２でパージした。その後、Ｈ２バルーンを反応系に解放した。３時間攪拌後、出発原料は、ほぼ残存しなかった。反応を停止させた。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、黒色のケークをメタノール（３×１ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をさらに精製せずに次の段階で直接使用した。
段階Ｃ：
【化３１】
2011524855.tif 000033
【０１５９】
上の段階Ｂにおいて合成したアミン（０．０１８４ｍｍｏｌ）が入っている乾いた１５ｍＬフラスコに、室温、Ｎ２下で無水ＴＨＦ（１ｍＬ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（７．９ｍｇ、０．０３６８ｍｍｏｌ、２当量）およびＮａＨＣＯ３（４．６ｍｇ、０．０５５２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた反応溶液を２０時間攪拌した。すべての溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）そしてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（７／９３）で溶離するＰＴＬＣによってその粗製物を精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（３．５ｍｇ、０．００４９８ｍｍｏｌ、２７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０３．２（Ｍ＋１）。
［実施例１２］
【化３２】
2011524855.tif 000034
【０１６０】
磁気攪拌棒を装備した１５ｍＬフラスコに、実施例６において合成したメチルエステル（７．２ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ）を添加した。その溶液を氷水浴内で０℃に冷却し、その後、攪拌しながら０〜５℃で水中のＬｉＯＨ（３．０ｍｇ／０．２ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。添加後、その反応混合物はスラリーになった。冷却浴を取り外し、混合物を放置して室温に温めた。沈殿が徐々に消失した。室温で４．５時間攪拌した後、ＬＣＭＳによって判定するとＳＭの２％未満が残存した。氷（５ｇ）をその反応混合物に添加し、激しく攪拌しながら注射器からＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１Ｎ、０．１３ｍＬ）を一滴ずつ添加して、その０℃反応混合物を酸性にした。その混合物のｐＨを２．５〜３．０に調整した。薄黄色の固体が沈殿し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を使用してそれを抽出した。水性相を濃縮してメタノールの大部分を除去し、その後、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得た（６ｍｇ、０．０１０７ｍｍｏｌ、収率８６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６１．２（Ｍ＋１）。
［実施例１３〜３０］
【０１６１】
実施例１３〜３０における化合物は、実施例１１の段階Ａ〜Ｃにおいて説明したものに類似した条件を用いて調製した。実施例２において合成したカルボン酸が実施例１３〜３０のための出発原料として役立ち、それを一連のアミンとのカップリング反応において使用した。
【表２】
2011524855.tif 000035
2011524855.tif 000036
［実施例３１］
段階Ａ：
【化３３】
2011524855.tif 000037
【０１６２】
乾いた１５ｍＬフラスコに、実施例５において合成したカルボン酸（１１ｍｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）および無水ＴＨＦ（０．１ｍＬ）を添加した。その反応溶液を氷水浴内で０℃に冷却した。攪拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００３２ｍＬ、０．０１８５ｍｍｏｌ、１当量）およびクロロギ酸イソブチル（０．００２４ｍＬ、０．０１８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。その混合物を０℃、Ｎ２下で２０分間攪拌し、その後、１，４−ジオキサン中のアンモニアの溶液（０．５Ｍ、０．１８５ｍＬ、０．０９２５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。その後、その得られた反応溶液を０℃でさらに１時間、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０／９０）で溶離するＰＴＬＣによってその粗製生成物を精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（６ｍｇ、０．０１０１ｍｍｏｌ、５５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９４．０（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：
【化３４】
2011524855.tif 000038
【０１６３】
この反応のための条件は、実施例１１の段階Ｂのために用いたものに類似している。上の段階Ａにおいて合成した化合物が出発原料として役立った。その粗製物をさらに精製せずに次の段階で直接使用した。
段階Ｃ：
【化３５】
2011524855.tif 000039
【０１６４】
この反応のための条件は、実施例１１の段階Ｃのために用いたものに類似している。上の段階Ｂにおいて合成した化合物が出発原料として役立った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０．１（Ｍ＋１）。
［実施例３２］
段階Ａ：
【化３６】
2011524855.tif 000040
【０１６５】
丸底フラスコの中の実施例２において合成したカルボン酸（１５７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、純度約９６％）、ＨＯＢｔ（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）および塩酸２−アミノ−１−（７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（６６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）にＤＭＦ（７ｍＬ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５１ｍＬ、３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加し、その後、ＥＤＣ（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。１２時間、２５℃で攪拌した後、ＤＭＦの大部分を真空下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）そして塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。その溶液を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、その粗製生成物（１８６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、９４％）を得、それをさらに精製せずに次の段階で直接使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝８４５．１（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：
【化３７】
2011524855.tif 000041
【０１６６】
この反応のための条件は、実施例３のために用いたものに類似している。上の段階Ａにおいて合成した化合物が出発原料として役立った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３３．２（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：
【化３８】
2011524855.tif 000042
【０１６７】
この反応のためのカップリング条件は、実施例７のために用いたものに類似している。上の段階Ｂにおいて合成した化合物がアミン反応体として役立ち、および（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸を（Ｓ）−マンデル酸の代わりに使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７３３．０（Ｍ＋１）。
［実施例３３］
【化３９】
2011524855.tif 000043
【０１６８】
この化合物は、実施例３２の段階Ｃから副生成物として単離した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝８１１．０（Ｍ＋１）。
［実施例３４］
段階Ａ：
【化４０】
2011524855.tif 000044
【０１６９】
この反応のための条件は、実施例９１の段階Ａのために用いたものに類似している。実施例３２の段階Ａにおいて合成した化合物が出発原料として役立った。
段階Ｂ：
【化４１】
2011524855.tif 000045
【０１７０】
この反応のための条件は、実施例９１の段階Ｂのために用いたものに類似している。上の段階Ａにおいて合成した化合物が出発原料として役立った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１７．１（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：
【化４２】
2011524855.tif 000046
【０１７１】
この反応についてのカップリング条件は、実施例７において説明したものに類似している。上の段階Ｂにおいて合成した化合物をアミン反応体として役立て、および（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸を（Ｓ）−マンデル酸の代わりに使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７１７．２（Ｍ＋１）。
［実施例３５］
【化４３】
2011524855.tif 000047
【０１７２】
実施例３５の化合物は、実施例７について説明したものに類似したカップリング条件を用いて実施例３からのアミンの反応によって調製した。Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンを（Ｓ）−マンデル酸の代わりに使用した。カップリング生成物の単離後、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌでの処理によってＢｏｃ保護基を除去した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７２．１（Ｍ＋１）。
［実施例３６］
【化４４】
2011524855.tif 000048
【０１７３】
実施例３６の生成物は、実施例７について説明したものに類似したカップリング条件を用いて実施例３からのアミンの反応によって調製した。トランス−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを（Ｓ）−マンデル酸の代わりに使用した。カップリング生成物の単離後、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌでの処理によってＢｏｃ保護基を除去した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８８．２（Ｍ＋１）。
［実施例３７］
段階Ａ：
【化４５】
2011524855.tif 000049
【０１７４】
乾いた１５ｍＬフラスコに、実施例４において合成した材料（５５ｍｇ、０．０９０４ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を添加した。その反応溶液を氷水浴内で０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．４０９ｍｍｏｌ、４．５当量）とＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（０．０２３ｍＬ、０．２９６ｍｍｏｌ、３．３当量）の保存溶液とを添加した。その反応混合物を放置して室温に温め、２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、その粗製生成物をさらに精製せずに次の段階で使用した。
段階Ｂ：
【化４６】
2011524855.tif 000050
【０１７５】
この反応のための条件は、実施例１１の段階Ｂのために用いたものに類似している。上の段階Ａにおいて合成した化合物が出発原料として役立った。その粗製生成物をさらに精製せずに次の段階で直接使用した。
段階Ｃ：
【化４７】
2011524855.tif 000051
【０１７６】
この反応のための条件は、実施例１１の段階Ｃのために用いたものに類似している。上の段階Ｂにおいて合成した化合物が出発原料として役立った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５３．１（Ｍ＋１）。
［実施例３８］
段階Ａ：
【化４８】
2011524855.tif 000052
【０１７７】
１５ｍＬフラスコに、実施例１の段階Ｇにおいて合成した化合物（２５ｍｇ、０．０３６４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸ピナコールエステル（８．９ｍｇ、０．０４３７ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（２３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．２ｍｇ、０．００３６４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。２０分間、窒素ガス流を通すことによってその混合物を脱気し、その後、予め脱気しておいたジオキサン／水（５／１、３ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を７０℃に加熱し、Ｎ２下で５時間攪拌した。反応を停止させた。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、ＥｔＯＡｃ／トルエン（４０／６０）で溶離するＰＴＬＣによってその粗製生成物を精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（６ｍｇ、０．００８７６ｍｍｏｌ、２４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８５．０（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：
【化４９】
2011524855.tif 000053
【０１７８】
この反応のための条件は、実施例１１の段階Ｂのために用いたものに類似している。上の段階Ａにおいて合成した化合物が出発原料として役立った。その粗製生成物をさらに精製せずに次の段階で直接使用した。
段階Ｃ：
【化５０】
2011524855.tif 000054
【０１７９】
この反応のための条件は、実施例１１の段階Ｃのために用いたものに類似している。上の段階Ｂにおいて合成した化合物が出発原料として役立った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５１．２（Ｍ＋１）。
［実施例３９〜４２］
【０１８０】
実施例３９〜４２における化合物は、実施例３８の段階Ａ〜Ｃにおいて説明したものに類似した条件を用いて調製した。実施例１の段階Ｇにおいて合成したカルボン酸が実施例３９〜４２のための出発原料として役立ち、４つの異なる芳香族ボロン酸を段階Ａにおいて用いた。
【表３】
2011524855.tif 000055
［実施例４３］
段階Ａ：
【化５１】
2011524855.tif 000056
【０１８１】
磁気攪拌棒を有する乾いた１５ｍＬフラスコに、実施例５において合成したカルボン酸（５０ｍｇ、０．０８４１ｍｍｏｌ）、塩酸エタノールアミン（９．０ｍｇ、０．０９２５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＢｔ（１２．５ｍｇ、０．０９２５ｍｍｏｌ、１．１当量）、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．１８５ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。その反応混合物を０℃に冷却し、その後、ＥＤＣ（１７．７ｍｇ、０．０９２５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。その反応をＬＣＭＳによってモニターした。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を水（２０ｍＬ）、１０％ＮａＨＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、そしてブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、その粗製物を次の段階で直接使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３８．１（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：
【化５２】
2011524855.tif 000057
【０１８２】
乾いたフラスコに、上の段階Ａからの粗製生成物（１３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．９ｍＬ）を添加した。この反応溶液は、それをドライアイス／アセトン浴内で−７８℃に冷却すると濁ってきた。ＣＨ２Ｃｌ２（０．２５ｍＬ）中の三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．００７４ｍＬ、０．０２２ｍｍｏｌ、２．８当量）の新たに作った保存溶液を一滴ずつ添加した。得られた反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、一晩、室温に温めた。その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｍＬ）の添加によって失活させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）そしてまたブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０／９０）で溶離するＰＴＬＣによってその残留物を精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（４ｍｇ、０．００６４６ｍｍｏｌ、３２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２０．１（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：
【化５３】
2011524855.tif 000058
【０１８３】
この反応のための条件は、実施例１１の段階Ｂのために用いたものに類似している。上の段階Ｂにおいて合成したオキサゾリンが出発原料として役立った。その粗製生成物を精製せずに次の段階で直接使用した。
段階Ｄ：
【化５４】
2011524855.tif 000059
【０１８４】
この反応のための条件は、実施例１１の段階Ｃのために用いたものに類似している。上の段階Ｃにおいて合成したアミンが出発原料として役立った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８０．０（Ｍ＋１）。
［実施例４４］
段階Ａ：
【化５５】
2011524855.tif 000060
【０１８５】
磁気攪拌棒を有する乾いた１５ｍＬフラスコに、実施例５において合成した材料（５０ｍｇ、０．０８４１ｍｍｏｌ）、塩酸Ｌ−セリンメチルエステル（１４．４ｍｇ、０．０９２５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＢｔ（１２．５ｍｇ、０．０９２５、１．１当量）、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．１８５ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。その反応混合物を０℃に冷却し、その後、ＥＤＣ（１７．７ｍｇ、０．０９２５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。その反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）によって抽出した。併せた有機層を水（２０ｍＬ）、１０％ＮａＨＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、そしてブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、その粗製生成物をさらに精製せずに次の段階で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９６．２（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：
【化５６】
2011524855.tif 000061
【０１８６】
この反応のための条件は、実施例４３の段階Ｂのために用いたものに類似している。上の段階Ａにおいて合成したアミドが出発原料として役立った。
段階Ｃ：
【化５７】
2011524855.tif 000062
【０１８７】
この反応のための条件は、実施例１１の段階Ｂのために用いたものに類似している。上の段階Ｂにおいて合成したオキサゾリンが出発原料として役立った。
段階Ｄ：
【化５８】
2011524855.tif 000063
【０１８８】
この反応のための条件は、実施例１１の段階Ｃのために用いたものに類似している。上の段階Ｃにおいて合成したアミンが出発原料として役立った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４４．１（Ｍ＋１）。
［実施例４５］
【化５９】
2011524855.tif 000064
【０１８９】
この合成のための条件は、実施例４４の段階Ａ〜Ｄのために用いたものに類似している。実施例５において合成した材料および塩酸Ｄ−セリンメチルエステルが出発原料として役立った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４４．２（Ｍ＋１）。
［実施例４６］
段階Ａ：
【化６０】
2011524855.tif 000065
【０１９０】
乾いたフラスコに、実施例４４の段階Ａにおいて合成した化合物（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．９ｍＬ）を添加した。その反応溶液をドライアイス／アセトン浴内で−７８℃に冷却すると濁った。ＣＨ２Ｃｌ２（０．１０ｍＬ）中の三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．００７９ｍＬ、０．０６０ｍｍｏｌ、３．０当量）の新たに作った保存溶液を一滴ずつ添加した。得られた反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、１０分間、室温に温めた。その混合物を冷却して−７８℃に戻し、ＤＢＵ（０．０１５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、５当量）およびＣＢｒＣｌ３（０．０１０ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。得られた混合物を一晩放置してゆっくりと室温に温めた。その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｍＬ）の添加によって失活させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）そしてまたブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０／９０）で溶離するＰＴＬＣによってその残留物を精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（５ｍｇ、０．００７４ｍｍｏｌ、３７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７６．０（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：
【化６１】
2011524855.tif 000066
【０１９１】
この反応のための条件は、実施例１１の段階Ｂのために用いたものに類似している。上の段階Ａにおいて合成したオキサゾ−ルが出発原料として役立った。その粗製生成物を精製せずに次の段階で直接使用した。
段階Ｃ：
【化６２】
2011524855.tif 000067
【０１９２】
上の段階Ｂにおいて合成したアミン（０．００７４ｍｍｏｌ）が入っている乾いた１５ｍＬフラスコに、室温、Ｎ２下で、無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（３．２ｍｇ、０．０１４８ｍｍｏｌ、２当量）およびＮａＨＣＯ３（１．９ｍｇ、０．０２２２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた反応溶液を２０時間攪拌した。すべの溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解した。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）そしてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０／９０）で溶離するＰＴＬＣによってその粗製物を精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（２．０ｍｇ、０．００３１１ｍｍｏｌ、４２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４２．２（Ｍ＋１）。
［実施例４７〜５３］
【０１９３】
実施例４７〜５３における化合物は、実施例７において用いたものに類似したカップリング条件を用いて調製した。実施例４６の段階Ｂにおいて合成したアミンが出発原料として役立った。このアミンと一連のカルボン酸のカップリングによってアミド誘導体を生じさせた。
【表４】
2011524855.tif 000068
［実施例５４］
段階Ａ：
【化６３】
2011524855.tif 000069
【０１９４】
乾いた１５ｍＬフラスコに、実施例１の段階Ｇにおいて合成した材料（４５ｍｇ、０．０６５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（２．３ｍｇ、０．００３２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＣｕＩ（０．６ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、予め脱気しておいたＤＭＦ（２ｍＬ）およびＴＥＡ（０．０９１ｍＬ、０．６５３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。その反応混合物にＮ２流を３０分間通した。その後、１−ヘキシン（０．０３６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ、４．９当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応を停止させ、混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（６／９４）で溶離するＰＴＬＣによってその粗製生成物を精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（７ｍｇ、０．０１０１ｍｍｏｌ、１５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８９．３（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：
【化６４】
2011524855.tif 000070
【０１９５】
この反応のための条件は、実施例１２のために用いたものに類似している。上の段階Ａにおいて合成した材料が出発原料として役立った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７５．３（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：
【化６５】
2011524855.tif 000071
【０１９６】
この反応のための条件は、実施例４４の段階Ａのために用いたものに類似している。上の段階Ｂにおいて合成した材料が出発原料として役立った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７７６．２（Ｍ＋１）。
段階Ｄ：
【化６６】
2011524855.tif 000072
【０１９７】
この反応のための条件は、実施例４６の段階Ａのために用いたものに類似している。上の段階Ｃにおいて合成した材料が出発原料として役立った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７５６．３（Ｍ＋１）。
段階Ｅ：
【化６７】
2011524855.tif 000073
【０１９８】
この反応のための条件は、実施例１１の段階Ｂのために用いたものに類似している。上の段階Ｄにおいて合成した材料が出発原料として役立った。その粗製生成物をさらに精製せずに次の段階で直接使用した。
段階Ｆ：
【化６８】
2011524855.tif 000074
【０１９９】
この反応のための条件は、実施例１１の段階Ｃのために用いたものに類似している。上の段階Ｅにおいて合成した材料が出発原料として役立った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２６．３（Ｍ＋１）。
［実施例５５］
【化６９】
2011524855.tif 000075
【０２００】
磁気攪拌棒を装備した１５ｍＬフラスコに、実施例４７において合成したメチルエステル（１４ｍｇ、０．０２１３ｍｍｏｌ）およびメタノール（１．４ｍＬ）を添加した。その溶液を氷水浴内で０℃に冷却し、その後、攪拌しながら、０〜５℃で、水中のＬｉＯＨ（５．１ｍｇ／０．３ｍＬ、０．２１３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。添加後、その反応混合物は、スラリーになった。冷却浴を取り外し、混合物を放置して室温に温めた。沈殿が徐々に消失した。室温で１８時間攪拌した後、ＬＣＭＳによって判定するとＳＭの２％未満が残存した。氷（１０ｇ）をその反応混合物に添加し、激しく攪拌しながら注射器からＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１Ｎ、０．２１８ｍＬ）を一滴ずつ添加して、その０℃反応混合物を酸性にした。その混合物のｐＨを２．５〜３．０に調整した。オフホワイトの固体が沈殿し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を使用してそれを抽出した。水性相を濃縮してメタノールの大部分を除去し、その後、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得た（１３ｍｇ、０．０２０３ｍｍｏｌ、収率９５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４２．０（Ｍ＋１）。
［実施例５６］
【化７０】
2011524855.tif 000076
【０２０１】
この反応のための条件は、実施例５５のために用いたものに類似している。実施例４６の段階Ｃにおいて合成したメチルエステルが出発原料として役立った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２８．０（Ｍ＋１）。
［実施例５７］
段階Ａ：
【化７１】
2011524855.tif 000077
【０２０２】
磁気攪拌棒を有する乾いた１５ｍＬフラスコに、実施例４６の段階Ｂにおいて合成したアミン（５ｍｇ、０．００９３２ｍｍｏｌ）と、Ｃｂｚ−（Ｎ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｖａｌ）−ＯＨ（３．７ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ、１．５当量）と、ＤＭＦ（０．０５０ｍＬ）中のＨＯＢｔ（１．８６ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ、１．５当量）の保存溶液と、無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）と、ＤＭＦ（０．０５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００３２ｍＬ、０．０１８５ｍｍｏｌ、２．０当量）の保存溶液とを添加した。その反応混合物を０℃に冷却し、その後、ＤＭＦ中のＥＤＣの保存溶液（２．６５ｍｇ、０．０１３８、１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。その反応をＬＣＭＳによってモニターした。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を水（２０ｍＬ）、１０％ＮａＨＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）、そしてブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（７／９３）で溶離するＰＴＬＣによってその粗製生成物を精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（３．５ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ、４８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８９．２（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：
【化７２】
2011524855.tif 000078
【０２０３】
上の段階Ａにおいて合成した材料（３．５ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）が入っている１５ｍＬフラスコに、Ｎ２下で、メタノール（２ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．４ｍｇ、０．００１３ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ２バルーンを付加し、そのフラスコを４時間、Ｈ２でパージした。その後、Ｈ２バルーンを反応系に解放した。５時間攪拌後、出発原料は、ほぼ残存しなかった。反応を停止させた。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通し、その黒色のケークをメタノール（３×１ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（２．８ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ、９６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５５．２（Ｍ＋１）。
［実施例５８］
【化７３】
2011524855.tif 000079
【０２０４】
磁気攪拌棒を有する乾いた１５ｍＬフラスコに、実施例５６において合成した材料（３．０ｍｇ、０．００４７８ｍｍｏｌ）と、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）と、ＤＭＦ（０．０５０ｍＬ）中の塩酸メチルアミンの保存溶液（０．４８ｍｇ、０．００７２ｍｍｏｌ、１．５当量）と、ＤＭＦ（０．０５０ｍＬ）中のＨＯＢｔ（０．０９７ｍｇ、０．００７２ｍｍｏｌ、１．５当量）の保存溶液と、ＤＭＦ（０．０５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００２１ｍＬ、０．０１２ｍｍｏｌ、２．５当量）の保存溶液とを添加した。その反応混合物を０℃に冷却し、その後、ＤＭＦ（０．１００ｍＬ）中のＥＤＣ（１．４ｍｇ、０．００７２、１．５当量）の保存溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。その反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）によって抽出した。併せた有機層を水（２０ｍＬ）、１０％ＮａＨＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、そしてブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１２／８８）で溶離するＰＴＬＣによってその粗製生成物を精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（２．１ｍｇ、０．００３２８ｍｍｏｌ、６９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４１．１（Ｍ＋１）。
［実施例５９〜６５］
【０２０５】
実施例４６の段階Ａにおいて合成したオキサゾールエステルが実施例５９〜６５のための出発原料として役立った。実施例５５において説明したものに類似した条件を用いて、この材料をオキサゾール酸に転化させた。その後、実施例１１の段階Ａ〜Ｃにおいて説明したものに類似した条件を用いて、このカルボン酸を一連のアミンとのカップリング反応、Ｃｂｚ基の除去、および結果として生じたアミンと（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸とのカップリングに用いた。
【表５】
2011524855.tif 000080
［実施例６６］
段階Ａ：
【化７４】
2011524855.tif 000081
【０２０６】
この反応のための条件は、実施例４４の段階Ａのために用いたものに類似している。実施例２において合成したカルボン酸および塩酸Ｌ−セリンメチルエステルが出発原料として役立った。
段階Ｂ：
【化７５】
2011524855.tif 000082
【０２０７】
この反応のための条件は、実施例４６の段階Ａのために用いたものに類似している。上の段階Ａにおいて合成した材料が出発原料として役立った。
段階Ｃ：
【化７６】
2011524855.tif 000083
【０２０８】
マイクロ波反応管に、上の段階Ｂにおいて合成した材料（１１ｍｇ、０．０１４６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水酸化アンモニウム水溶液（２８％、２ｍＬ）を添加し、その管を封止した。得られた反応溶液に８０℃で９０分間、マイクロ波を照射した。室温に冷却した後、その管を注意深く開けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を水（２０ｍＬ）、１０％ＮａＨＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）、そしてブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（９／９１）で溶離するＰＴＬＣによってその粗製生成物を精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（９ｍｇ、０．０１２２ｍｍｏｌ、８３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７３９．０（Ｍ＋１）。
段階Ｄ：
【化７７】
2011524855.tif 000084
【０２０９】
この反応のための条件は、実施例１１の段階Ｂのために用いたものに類似している。上の段階Ｃにおいて合成した材料が出発原料として役立った。
段階Ｅ：
【化７８】
2011524855.tif 000085
【０２１０】
この反応のための条件は、実施例１１の段階Ｃのために用いたものに類似している。上の段階Ｄにおいて合成した材料が出発原料として役立った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２７．０（Ｍ＋１）。
［実施例６７］
段階Ａ：
【化７９】
2011524855.tif 000086
【０２１１】
磁気攪拌棒を有する乾いた１５ｍＬフラスコに、実施例２において合成したカルボン酸（１０５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、塩酸Ｌ−トレオニンメチルエステル（３２ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＢｔ（２５ｍｇ、０．１８７、１．２当量）、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．３７４ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加した。その反応混合物を０℃に冷却し、その後、ＥＤＣ（３６ｍｇ、０．１８７、１．２当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。その反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）によって抽出した。併せた有機層を水（２０ｍＬ）、１０％ＮａＨＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、そしてブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、その粗製生成物をさらに精製せずに次の段階で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８８．１（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：
【化８０】
2011524855.tif 000087
【０２１２】
乾いたフラスコに、上の段階Ａにおいて合成した材料（１１４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。その反応溶液をドライアイス／アセトン−水浴内で−２０℃に冷却すると濁ってきた。三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（０．０４１、０．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）を一滴ずつ添加した。得られた反応混合物を１時間、−２０℃で攪拌し、１０分間、室温に温めた。その混合物を冷却して０℃に戻し、ＤＵＢ（０．１５５ｍＬ、１．０３６ｍｍｏｌ、７当量）およびＣＢｒＣｌ３（０．１０２ｍＬ、１．０３６ｍｍｏｌ、７当量）を添加した。得られた混合物を一晩放置してゆっくりと室温に温めた。その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｍＬ）の添加によって失活させ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）そしてまたブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（７／９３）で溶離するＰＴＬＣによってその残留物を精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（８５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２段階で７８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７６８．０（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：
【化８１】
2011524855.tif 000088
【０２１３】
この反応のための条件は、実施例１１の段階Ｂのために用いたものに類似している。上の段階Ｂにおいて合成したオキサゾールが出発原料として役立った。その粗製生成物を精製せずに次の段階で直接使用した。
段階Ｄ：
【化８２】
2011524855.tif 000089
【０２１４】
この反応のための条件は、実施例１１の段階Ｃのために用いたものに類似している。上の段階Ｃにおいて合成したアミンが出発原料として役立った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５６．１（Ｍ＋１）。
［実施例６８〜７０］
【０２１５】
実施例６８〜７０における化合物は、実施例７において用いたものに類似したカップリング条件を用いて調製した。実施例６７の段階Ｃにおいて合成したアミンが出発原料として役立った。このアミンと一連のカルボン酸のカップリングによってアミド誘導体を生じさせた。
【表６】
2011524855.tif 000090
［実施例７１］
段階Ａ：
【化８３】
2011524855.tif 000091
【０２１６】
磁気攪拌棒を有する乾いた１５ｍＬフラスコに、実施例５において合成したカルボン酸（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、塩酸２−アミノ−４’−メトキシアセトフェノン（１０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＢｔ（６．２ｍｇ、０．０４６、１．１当量）、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１６ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。その反応混合物を０℃に冷却し、その後、ＥＤＣ（８．９ｍｇ、０．０４６、１．１当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。その反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を水（２０ｍＬ）、１０％ＮａＨＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、そしてブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、その粗製生成物をさらに精製せずに次の段階で使用した。
段階Ｂ：
【化８４】
2011524855.tif 000092
【０２１７】
温度計および磁気攪拌棒を装備した乾いた１５ｍＬフラスコに、トリフェニルホスフィン（５７ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、１０当量）およびヘキサクロロエタン（５１ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加し、得られた溶液をＮ２下、氷水浴内で１０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３０２ｍｍｏｌ、１４当量）をその溶液にゆっくりと添加し、その後、１０分間、１０℃で攪拌した。無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の上の段階Ａからの材料（１６ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２分間かけて一滴ずつ添加し、温度を１０〜１２℃で保持した。その反応混合物を１０℃でさらに１０分間攪拌した。ＴＬＣは、ＳＭが残っていないことを示した。その反応混合物を−３０℃に冷却し、その後、リン酸緩衝液（３０ｍＬ、ｐＨ＝６．９、０．５Ｍ）を添加して、過剰試薬を消費した。得られた反応混合物を冷蔵室（４℃）で４８時間攪拌した。ＬＣＭＳによって判定すると、トリフェニルホスフィンの大部分が消費された。有機相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）によって抽出した。併せた有機相を水（１０ｍＬ）そしてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（８／９２）で溶離するＰＴＬＣによってその残留物を精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（３ｍｇ、０．００４１５ｍｍｏｌ、２段階で２０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２３．７（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：
【化８５】
2011524855.tif 000093
【０２１８】
この反応のための条件は実施例１１の段階Ｂのために用いたものに類似している。上の段階Ｂにおいて合成した材料が出発原料として役立った。その粗製生成物をさらに精製せずに次の段階で直接使用した。
段階Ｄ：
【化８６】
2011524855.tif 000094
【０２１９】
この反応のための条件は実施例１１の段階Ｃのために用いたものに類似している。上の段階Ｃにおいて合成した材料が出発原料として役立った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８９．８（Ｍ＋１）。
［実施例７２］
【化８７】
2011524855.tif 000095
【０２２０】
この化合物の合成のための条件は、実施例７１（段階Ａ〜Ｄ）において用いたものに類似している。段階Ａにおいて塩酸２−アミノ−４’−メトキシアセトフェノンを塩酸２−アミノアセトフェノンで置き換えた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５９．８（Ｍ＋１）。
［実施例７３］
段階Ａ：
【化８８】
2011524855.tif 000096
【０２２１】
乾いたフラスコに、実施例４６の段階Ａにおいて合成した粗製材料（２１０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）および２−プロパノール（１２ｍＬ）を添加した。この溶液を０℃に冷却し、その後、水素化ホウ素ナトリウムリチウム（６７．７ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。得られた混合物を放置して室温に温め、１８時間攪拌した。その反応をＬＣＭＳでモニターした。出発原料はほぼ残存しなかった。その反応混合物を０℃に冷却し、重硫酸ナトリウム水溶液（１０％、１０ｍＬ）の添加によって失活させた。その後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）／水（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、そしてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（９／９１）で溶離するＰＴＬＣによってその残留物を精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（７０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、２段階で３５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４８．２（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：
【化８９】
2011524855.tif 000097
【０２２２】
この反応のための条件は実施例１１の段階Ｂのために用いたものに類似している。上の段階Ａにおいて合成した材料を出発原料として役立てた。その粗製生成物をさらに精製せずに次の段階で直接使用した。
段階Ｃ：
【化９０】
2011524855.tif 000098
【０２２３】
この反応のための条件は実施例１１の段階Ｃのために用いたものに類似している。上の段階Ｂにおいて合成した材料を出発原料として役立てた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１４．２（Ｍ＋１）。
［実施例７４］
【化９１】
2011524855.tif 000099
【０２２４】
磁気攪拌棒を有する乾いた１５ｍＬフラスコに、実施例７３の段階Ｂにおいて合成したアミン（２．７ｍｇ、０．００５２５ｍｍｏｌ）と、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）と、ＤＭＦ（０．０５０ｍＬ）中の２−エチル−２−ヒドロキシ酪酸（１．０４ｇ、０．００７８７ｍｍｏｌ、１．５当量）の保存溶液と、ＤＭＦ（０．０５０ｍＬ）中のＨＯＢｔ（１．４ｍｇ、０．０１０５ｍｍｏｌ、２．０当量）の保存溶液と、ＤＭＦ（０．０５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００１８ｍＬ、０．０１０５ｍｍｏｌ、２．０当量）の保存溶液とを添加した。その反応混合物を０℃に冷却し、その後、ＤＭＦ（０．１００ｍＬ）中のＥＤＣ（２．０ｍｇ、０．０１０５、２．０当量）の保存溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。その反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）によって抽出した。併せた有機層を水（２０ｍＬ）、１０％ＮａＨＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、そしてブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１３／８７）で溶離するＰＴＬＣによってその粗製生成物を精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（１．７ｍｇ、０．００２７１ｍｍｏｌ、５２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２７．５（Ｍ＋１）。
［実施例７５］
段階Ａ：
【化９２】
2011524855.tif 000100
【０２２５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の実施例４６の段階Ａにおいて合成したエステル（４８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ、０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ、４．０当量）を−７８℃で一滴ずつ添加した。得られた混合物をその温度で１時間攪拌し、その後、メタノール（０．１ｍＬ）で失活させた。酒石酸カリウムナトリウム溶液（２５％、１０ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で１時間攪拌した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＰＴＬＣによってアルデヒド生成物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４５．５（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：
【化９３】
2011524855.tif 000101
【０２２６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の上の段階Ａにおいて合成したアルデヒド（３９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、臭化エチルマグネシウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、２０当量）を−７８℃で一滴ずつ添加した。その反応物を−３０℃まで温め、３０分間攪拌した。反応を塩化アンモニウム溶液で失活させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その粗製生成物をＰＴＬＣによって精製して、１５ｍｇのアルコール生成物を得た。
段階Ｃ：
【化９４】
2011524855.tif 000102
【０２２７】
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の上の段階Ｂにおいて合成したＣｂｚ誘導体の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７．５ｍｇ）を添加した。その反応フラスコをＨ２でパージし、Ｈ２バルーンを装着した。その反応物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。その粗製材料をさらに精製せずに次の段階で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２．３（Ｍ＋１）。
段階Ｄ：
【化９５】
2011524855.tif 000103
【０２２８】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の上の段階Ｃにおいて合成した粗製アミン（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）および（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸（４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＨＯＢｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００７６ｍＬ、０．０４４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＥＤＣ（６．３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物にＥｔＯＡｃを添加し、有機層を水、１ＮのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、そしてブラインで洗浄した。その粗製生成物をＰＴＬＣによって精製して、３ｍｇのカップリング生成物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４２．３（Ｍ＋１）。
［実施例７６］
段階Ａ：
【化９６】
2011524855.tif 000104
【０２２９】
乾いた１５ｍＬフラスコに、実施例７３の段階Ａにおいて合成した材料（１０ｍｇ、０．０１５４ｍｍｏｌ）、プロトンスポンジ（６．６ｍｇ、０．０３０８ｍｍｏｌ、２．０当量）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。その反応溶液をドライアイス／アセトン−水浴内で−２０℃に冷却した。テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２．７ｍｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を１時間、Ｎ２下、−２０℃で攪拌し、その後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）で失活させた。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（８／９２）で溶離するＰＴＬＣによってその粗製生成物を精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（３．０ｍｇ、０．００４５４ｍｍｏｌ、２９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６２．３（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：
【化９７】
2011524855.tif 000105
【０２３０】
この反応のための条件は実施例１１の段階Ｂのために用いたものに類似している。上の段階Ａにおいて合成した材料が出発原料として役立った。その粗製生成物をさらに精製せずに次の段階で直接使用した。
段階Ｃ：
【化９８】
2011524855.tif 000106
【０２３１】
この反応のための条件は実施例１１の段階Ｃのために用いたものに類似している。上の段階Ｂにおいて合成した材料が出発原料として役立った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２８．２（Ｍ＋１）。
［実施例７７］
段階Ａ：
【化９９】
2011524855.tif 000107
【０２３２】
この反応のための条件は、実施例４４の段階Ａのために用いたものに類似している。塩酸Ｌ−セリンメチルエステルを（２，Ｓ）−アミノ−（３，Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシノナン酸メチルのトリフルオロ酢酸塩で置き換えた。（２，Ｓ）−アミノ−（３，Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシノナン酸メチルは、Ｕ．Ｓｃｈｏｅｌｌｋｏｐｆら（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８３，１１３３−１１５１）の手順を適応させることによって合成した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８０．４（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：
【化１００】
2011524855.tif 000108
【０２３３】
この反応のための条件は実施例４６の段階Ａのために用いたものに類似している。上の段階Ａにおいて合成した化合物が出発原料として役立った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７６０．３（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：
【化１０１】
2011524855.tif 000109
【０２３４】
この反応のための条件は実施例４６の段階Ｂのために用いたものに類似している。上の段階Ｂにおいて合成した化合物が出発原料として役立った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２６．３（Ｍ＋１）。
段階Ｄ：
【化１０２】
2011524855.tif 000110
【０２３５】
この反応のための条件は実施例４６の段階Ｃのために用いたものに類似している。上の段階Ｃにおいて合成した化合物が出発原料として役立った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２６．３（Ｍ＋１）。
［実施例７８］
段階Ａ：
【化１０３】
2011524855.tif 000111
【０２３６】
実施例２において合成した化合物（６０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．１ｍＬ）に溶解した。３−アミノ−１，２−プロパンジオール（９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および追加のＤＭＦ（０．１ｍＬ）を添加し、その後、少量の３Ａモレキュラー・シーブ・ペレットを添加した。その後、ＥＤＣ（２１ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、その溶液を１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）そしてＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、蒸発させて、６６ｍｇのアミド誘導体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７４６．１（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：
【化１０４】
2011524855.tif 000112
【０２３７】
上の段階Ａにおいて合成した化合物（６３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．７ｍＬ）に溶解し、水（０．２０ｍＬ）中のＮａＩＯ４（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その後、すすぐために追加の水（０．１０ｍＬ）を添加した。２．２５時間後、水（０．１０ｍＬ）中の追加のＮａＩＯ４（９ｍｇ、０．０４２）。さらに２時間後、その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に入れて希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）そしてＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、蒸発させて、６３ｍｇの中間体アルデヒドを無色の脆性ガラスとして得た。この材料をＣＨ２Ｃｌ２（２．４ｍＬ）に溶解し、少量の３Ａモレキュラー・シーブ・ペレットを添加した。Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，４１３７−４１３９）の一般的な方法に従って、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４．２ｍＬ）中のＮ−ジフェニルホスフィニル−Ｎ’−メチルピペラジン（３４４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴内で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０９１ｍＬ、１５３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、このアルデヒドの溶液を添加した。さらに１．５時間後、１ＮのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）の添加によって反応を失活させ、その混合物を追加のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と共に分液漏斗に移した。有機層を１ＮのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、そしてＮａＣｌ飽和水溶液（それぞれ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２中２５％または３０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルでのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって、１３ｍｇのビス−オキサゾール誘導体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９６．２（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：
【化１０５】
2011524855.tif 000113
【０２３８】
上の段階Ｂにおいて合成した化合物（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、炭素担持１０％パラジウム（４ｍｇ）を添加し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１０ｍＬ、７．４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１．２５時間、水素雰囲気下で攪拌した。その後、その混合物を０．４５マイクロメートルの膜に通して濾過し、追加のメタノールでフィルターおよび触媒をすすいだ。濾液を蒸発させ、残留物をＨＯＢｔ（３．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＬ−α−ヒドロキシイソ吉草酸（Ｌ−α−ｈｙｄｒｏｘｙｉｓｏｖａｌｅｒｅｒｉｃ  ａｃｉｄ）（３．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（０．５０ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００４ｍＬ、３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＥＤＣ（４．４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を一晩、室温で攪拌した。その後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）、そしてＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、蒸発させた。４：１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルでのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによってその粗製生成物を精製して、８．１ｍｇのアミド生成物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４．２（Ｍ＋１）。
［実施例７９］
段階Ａ：
【化１０６】
2011524855.tif 000114
【０２３９】
実施例２において合成した化合物を、実施例７８の段階Ａについて説明した同じ条件を用いて、（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノールとカップリングさせた。これによりアミド誘導体を生じさせた。
段階Ｂ：
【化１０７】
2011524855.tif 000115
【０２４０】
上の段階Ａにおいて合成した化合物（６２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（０．６０ｍＬ）中のデス・マーチン・ペルヨージナン（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１時間後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（０．３２ｍＬ）と水（０．１０ｍＬ）の混合物中のＮａ２Ｓ２Ｏ３（１５５ｍｇ）の溶液を添加し、その混合物を室温で３０分間攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×５ｍＬ）そしてＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、蒸発させて、６４ｍｇの中間体アルデヒドを得た。この材料をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、実施例７８の段階Ｂにおいて説明したようなトリフルオロ酢酸無水物で活性化したＮ−ジフェニルホスフィニル−Ｎ’−メチルピペラジンの溶液で処理した。これにより２６ｍｇのビス−オキサゾール誘導体を生じさせた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７１０．１（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：
【化１０８】
2011524855.tif 000116
【０２４１】
上の段階Ｂにおいて合成した化合物を、メタノールの代わりに無水エタノールを使用して、実施例７８の段階Ｃにおいて説明したように水素化した。より長い反応時間を必要とした。その後、その粗製中間体アミンをＬ−α−ヒドロキシイソ吉草酸とカップリングさせ、実施例７８の段階Ｃにおいて説明したように単離して、１６ｍｇのアミド誘導体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８．２（Ｍ＋１）。
［実施例８０］
【化１０９】
2011524855.tif 000117
【０２４２】
乾いたフラスコに、実施例４６の段階Ｃにおいて合成した材料（５ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）と、無水エタノール（１ｍＬ）中のナトリウムｔ−ブトキシド（０．７５ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の保存溶液とを添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。その反応をＬＣＭＳによってモニターした。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水中の塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍＬ）そしてまたブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（８／９２）で溶離するＰＴＬＣによってその粗製生成物を精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（５．０ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ、９８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５６．２（Ｍ＋１）。
［実施例８１］
【化１１０】
2011524855.tif 000118
【０２４３】
乾いたフラスコに、実施例４６の段階Ｃにおいて合成した材料（５ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）と、無水２−プロパノール（２ｍＬ）中のナトリウムｔ−ブトキシド（０．７５ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の保存溶液とを添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。その反応をＬＣＭＳによってモニターした。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水中の塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍＬ）そしてまたブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（８／９２）で溶離するＰＴＬＣによってその粗製生成物を精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（２．９ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ、５５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７０．２（Ｍ＋１）。
［実施例８２］
【化１１１】
2011524855.tif 000119
【０２４４】
４Ａモレキュラーシーブ（２０ｍｇ）が入っている乾いたフラスコに、実施例４６の段階Ｃにおいて合成した材料（５ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）と、無水ｔ−ブタノール（２ｍＬ）中のナトリウムｔ−ブトキシド（０．７５ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の保存溶液とを添加した。得られた混合物を２８℃で４時間攪拌した。その反応をＬＣＭＳによってモニターした。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水中の塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍＬ）そしてまたブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（８／９２）で溶離するＰＴＬＣによってその粗製生成物を精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（１．５ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ、２８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８４．３（Ｍ＋１）。
［実施例８３］
段階Ａ：
【化１１２】
2011524855.tif 000120
【０２４５】
乾いた１５ｍＬフラスコに、実施例４において合成した材料（５０ｍｇ、０．０８２２ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。その溶液をドライアイス／アセトン浴内で−７８℃に冷却し、その後、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（１Ｍ、０．２８８ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加した。得られた反応混合物を−７８℃、Ｎ２下で１時間攪拌した。メタノール（０．５ｍＬ）をゆっくりと添加して−７８℃で反応を失活させ、その後、水中の酒石酸カリウムナトリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｓｏｄｉｕｍ  ｔａｒｔｒａｔ）の溶液（２０％、２ｍＬ）を添加した。その混合物を室温に温めた。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水中の塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍＬ）そしてまたブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（８／９２）で溶離するＰＴＬＣによってその粗製生成物を精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（２０ｍｇ、０．０３４６ｍｍｏｌ、４２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７９．２（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：
【化１１３】
2011524855.tif 000121
【０２４６】
乾いた１５ｍＬフラスコに、上の段階Ａにおいて合成した材料（８ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）、イソシアン酸ｐ−トルエンスルホニルメチル（３．０ｍｇ、０．０１５２ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（４．２ｍｇ、０．０３０４ｍｍｏｌ、２．２当量）およびメタノール（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間還流させた。その反応をＬＣＭＳによってモニターした。溶媒の大部分を減圧下で除去した後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（８／９２）で溶離するＰＴＬＣによってその残留物を精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（５ｍｇ、０．００８１ｍｍｏｌ、５９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１８．２（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：
【化１１４】
2011524855.tif 000122
【０２４７】
この反応のための条件は実施例１１の段階Ｂのために用いたものに類似している。上の段階Ｂにおいて合成した材料が出発原料として役立った。その粗製生成物をさらに精製せずに次の段階で直接使用した。
段階Ｄ：
【化１１５】
2011524855.tif 000123
【０２４８】
この反応のための条件は実施例１１の段階Ｃのために用いたものに類似している。上の段階Ｃにおいて合成した材料が出発原料として役立った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８３．５（Ｍ＋１）。
［実施例８４］
【化１１６】
2011524855.tif 000124
【０２４９】
この反応のための条件は、実施例７４のために用いたものに類似している。２−エチル−２−ヒドロキシ酪酸および実施例８３の段階Ｃにおいて合成した化合物が出発原料として役立った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９７．６（Ｍ＋１）。
［実施例８５］
段階Ａ：
【化１１７】
2011524855.tif 000125
【０２５０】
この反応のための条件は実施例８３の段階Ａのために用いたものに類似している。実施例６において合成した化合物が出発原料として役立った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５．３（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：
【化１１８】
2011524855.tif 000126
【０２５１】
小規模反応管に、上の段階Ａにおいて合成した材料（８ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏｌ）、メタノール（０．２ｍＬ）、水酸化アンモニウム水溶液（３０％、０．５ｍＬ）およびグリオキサール（水中４０％、０．０１３４ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。その管を封止し、反応溶液を室温で２０時間攪拌した。その反応をＬＣＭＳによってモニターした。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１２／８８）で溶離するＰＴＬＣによってその粗製生成物を精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（２．８ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ、３３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８３．２（Ｍ＋１）。
［実施例８６］
【化１１９】
2011524855.tif 000127
【０２５２】
乾いた１５ｍＬフラスコに、実施例１２において合成した材料（３７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸アミノマロノニトリル（１７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．０当量）、無水ピリジン（２ｍＬ）、およびＥＤＣ（１３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、得られた反応物を室温で２２時間攪拌した。その反応混合物をクロロホルム（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１２／８８）で溶離するＰＴＬＣによってその粗製生成物を精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（５．６ｍｇ、０．００９０ｍｍｏｌ、１４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２３．７（Ｍ＋１）。
［実施例８７］
【化１２０】
2011524855.tif 000128
【０２５３】
Ｇ．ＬｉａｎｇおよびＤ．Ｄ．Ｆｅｎｇ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９６，３７，６６２７−６６３０）によって記載された一般手順を用いて、オキサジサゾール環を導入した。実施例１２において合成した化合物（０．０１８ｍｍｏｌ）を、アセトアミドオキシム（０．０１８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．０２２ｍｍｏｌ）と共に、一晩、５０℃で、ジエチレングリコールジメチルエーテル中で加熱した。その後、その反応混合物を３時間、１１０℃でさらに加熱した。標準的な抽出処理後、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより、所望の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９９．３。
［実施例８８］
【化１２１】
2011524855.tif 000129
【０２５４】
実施例８８における化合物は、アセトアミドオキシムを２−オキシイミノオキサミド酸エチルで置き換えて、実施例８７に類似した仕方で合成した。この反応は、実施例８７において説明したような３時間ではなく１１０℃で９時間の加熱を必要とした。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５７．３。
［実施例８９］
段階Ａ：
【化１２２】
2011524855.tif 000130
【０２５５】
この反応のための条件は実施例１１の段階Ｂのために用いたものに類似している。実施例１の段階Ｆにおいて合成した材料が出発原料として役立った。
段階Ｂ：
【化１２３】
2011524855.tif 000131
【０２５６】
この反応のためのカップリング条件は実施例７において説明したものに類似している。上の段階Ａにおいて合成した化合物をアミン反応体として役立て、および（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸を（Ｓ）−マンデル酸の代わりに使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７．０（Ｍ＋１）。
［実施例９０］
段階Ａ：
【化１２４】
2011524855.tif 000132
【０２５７】
実施例３２の段階Ａの粗製生成物（７８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）が入っている乾いた５０ｍＬフラスコに、無水ＴＨＦ（０．４ｍＬ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ）を添加した。得られた溶液を氷水浴内で０℃に冷却した。０℃で無水酢酸（０．０２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）そしてピリジン（０．０１２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を順次添加した。その後、その混合物を放置して室温に温め、Ｎ２下で攪拌した。３．５時間後、その反応溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、その後、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗製生成物（８２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率９９％）を得、それをさらに精製せずに次の段階で直接使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝８８７．２（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：
【化１２５】
2011524855.tif 000133
【０２５８】
温度計と添加漏斗と磁気攪拌棒とを装備した乾いた１Ｌ三つ口丸底フラスコに、トリフェニルホスフィン（１３．４８ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、１０当量）およびヘキサクロロエタン（１２．１７ｇ、５１．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。無水ＣＨ２Ｃｌ２（３２０ｍＬ）を添加し、得られた溶液をＮ２下、氷水浴内で１０℃に冷却した。その溶液にトリエチルアミン（１０．０３ｍＬ、７１．９６ｍｍｏｌ、１４当量）をゆっくりと添加し、その後、１０分間、１０℃で攪拌した。無水ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）中の上の段階Ａにおいて合成した化合物（４．５６ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を５分間かけて一滴ずつ添加し、温度を１０〜１２℃に保った。その反応混合物を１０℃でさらに１０分間攪拌した。ＴＬＣは、ＳＭが残っていないことを示した。反応混合物を−３０℃に冷却し、その後、リン酸緩衝液（２００ｍＬ、ｐＨ＝６．９、０．５Ｍ）を添加して、過剰試薬を消費した。得られた反応混合物を冷蔵室（４℃）で４８時間攪拌した。ＬＣＭＳによって判定すると、トリフェニルホスフィンの大部分が消費された。有機相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）によって抽出した。併せた有機相を水（１００ｍＬ）そしてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ロータリーエバポレーターを用いて減圧下ですべての溶媒を除去し、その後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加してトリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させた。濾過してＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、濾液を濃縮した。ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（６０／４０；カラム  ４×２８ｃｍ）によってその粗製生成物を精製して、所望の生成物を得た（３．４１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、収率７６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝８６９．１（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：
【化１２６】
2011524855.tif 000134
【０２５９】
上の段階Ｂにおいて合成した化合物（１．５０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、その溶液を氷浴内で冷却した。水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１時間後、その反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）で酸性にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃの２回分（６０ｍＬおよび３０ｍＬ）で抽出した。引き続き、有機層をＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、蒸発させて、１．４８ｇの脆性黄褐色フォームを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝８２６．７（Ｍ＋１）。
段階Ｄ：
【化１２７】
2011524855.tif 000135
【０２６０】
上の段階Ｃにおいて合成した化合物（２５０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、炭素担持１０％パラジウム（４９ｍｇ）を添加した。その混合物を水素雰囲気下で５時間攪拌した。その混合物を０．４５マイクロメートルの膜に通して濾過し、触媒を追加のメタノールですすいだ。濾液を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液とで分配してＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を添加した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、蒸発させて、１８５ｍｇの薄黄褐色の固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１４．８（Ｍ＋１）。
段階Ｅ：
【化１２８】
2011524855.tif 000136
【０２６１】
この反応のためのカップリング条件は実施例７において説明したものに類似している。上の段階Ｄにおいて合成した化合物をアミン反応体として役立て、および（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸を（Ｓ）−マンデル酸の代わりに使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７１５．０（Ｍ＋１）。
［実施例９１］
段階Ａ：
【化１２９】
2011524855.tif 000137
【０２６２】
実施例９０の段階Ｃにおいて合成した化合物（９８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、多少の３Ａモレキュラー・シーブ・ペレットを含有するＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）とＴＨＦ（６ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍＬ、４６０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を氷浴内で冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸無水物（０．２２ｍＬ、３７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その溶液を氷浴内で２時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、そしてＮａＣｌ飽和水溶液（それぞれ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２中７〜６０％のＥｔＯＡｃで溶離する、シリカゲルでのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによってその粗製生成物を精製して、７８６ｍｇの生成物を薄黄褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝９５８．５（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：
【化１３０】
2011524855.tif 000138
【０２６３】
上の段階Ａにおいて合成した化合物（７８６ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）をメタノール（３３ｍＬ）および炭素担持１０％パラジウム（７８ｍｇ）と共に攪拌し、その後、ジエチルアミン（０．４００ｍＬ、２８３ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。多くの溶けていない出発原料を含有する、得られた懸濁液を、水素雰囲気下で一晩攪拌した。その後、その混合物をＣｅｌｉｔｅのプラグに通して濾過し、触媒をエタノールですすぎ、濾液を蒸発させた。その粗製生成物を、５４ｍｇの出発原料から同様に得た材料と併せ、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）とで分配した。有機層は、追加のＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×２０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、蒸発させて、５０３ｍｇの薄黄褐色の脆性ガラスを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８．８（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：
【化１３１】
2011524855.tif 000139
【０２６４】
この反応のためのカップリング条件は実施例７において説明したものに類似している。上の段階Ｂにおいて合成した化合物がアミン反応体として役立ち、および（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸を（Ｓ）−マンデル酸の代わりに使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９９．２（Ｍ＋１）。
［実施例９２］
【化１３２】
2011524855.tif 000140
【０２６５】
実施例９１の段階Ｂにおいて合成した化合物（３１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢｔ（８．１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および２−エチル−２−ヒドロキシ酪酸（７．９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。多少の３Ａモレキュラー・シーブ・ペレットを添加し、その後、ＥＤＣ（１３．５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。その後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に入れて希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、そしてＮａＣｌ飽和水溶液（それぞれ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２中２０％のＥｔＯＡｃで溶離する、シリカゲルでのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによる精製によって、生成物を１６ｍｇの淡黄褐色の粉末として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７１３．２（Ｍ＋１）。
［実施例９３］
【化１３３】
2011524855.tif 000141
【０２６６】
化学式：Ｃ３１Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ７
【０２６７】
正確な質量：６０８．２０；分子量：６０９．０７
［実施例９４］
【化１３４】
2011524855.tif 000142
【０２６８】
化学式：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｏ６
【０２６９】
正確な質量：５６０．２６；分子量：５６０．６４
［実施例９５］
【化１３５】
2011524855.tif 000143
【０２７０】
この化合物は、実施例７１の段階Ｄからの副生成物として単離した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８９．８（Ｍ＋１）。
［実施例９６］
追加の化合物
【０２７１】
構造的に類似した化合物について本明細書に記載する方法により、表１に示す化合物を調製する。
【表７】
2011524855.tif 000144
2011524855.tif 000145
2011524855.tif 000146
［実施例９７］
細胞生存率アッセイプロトコル
【０２７２】
当業者に公知の標準的なプロトコルを用いて、細胞生存率アッセイを実行した。細胞を９６ウエルプレートに、１ウエルにつき３，０００〜１０，０００細胞の密度でプレーティングした。２４時間後、細胞を漸増濃度（１ｎＭ〜１μＭ）の試験化合物で処理した。さらに４８時間後、ＣＥＬＬ−ＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、その製造業者によって提供されたプロトコルに従って使用して、細胞生存を測定した。ＩＣ５０値を、細胞集団の５０％を死滅させる試験化合物の濃度として決定した。
［実施例９８］
代表的生物学的データ
【０２７３】
実施例９７において説明したプロトコルに従って生成される細胞生存率データを、Ａ２０５８およびＵ９３７細胞において代表化合物について生成させた。データを下の表２に提供する。
【０２７４】
合成ジアゾンアミド類似体（「化合物Ｊ」）を参照化合物として使用した。化合物Ｊは、構造：
【化１３６】
2011524855.tif 000147
を有する。
【表８】
2011524855.tif 000148
2011524855.tif 000149
［実施例９９］
細胞プロファイリングデータ
【０２７５】
実施例４６の化合物を、様々な起源に由来する腫瘍細胞株においてプロファイルした。データを表３に提供する。
【表９】
2011524855.tif 000150
［実施例１００］
異種移植腫瘍モデル
【０２７６】
実施例７３の化合物を、週齢５〜６のＨａｒｌａｎ  Ａｔｈｙｍｉｃ  Ｎｕｄｅ−ＦｏｘｎｌｎｕマウスのＨＣＴ１１６ヒト結腸癌異種移植腫瘍モデルおよびＭｉａｐａｃａ膵臓癌異種移植腫瘍モデルにおいて試験した。
【０２７７】
プロトコル：
【０２７８】
腫瘍細胞の調製
１．腫瘍細胞を完全ＰＲＭＩ培地で培養し、一切の汚染を排除した。
２．細胞が７０〜８０％集密になったら、培地を除去し、無血清培地で洗浄し、トリプシン処理し、回収し、遠心分離機によって３回、無血清培地で洗浄した。最終洗浄後、細胞をカウントし、容量での比率１：１でマトリゲルと混合した。２００μＬが注射１回あたりの必要細胞数を含有する量に細胞を懸濁させた。
【０２７９】
注射の準備
１．マウスの接種領域をヨード溶液およびエタノールで清浄にし、滅菌する。
２．１ｃｃ注射器に細胞をとる。
３．腫瘍細胞（１×１０７）をマウスの下側腹部に皮下（ｓ．ｃ．）注射する。
４．腫瘍のサイズが２００〜３００ｍｍ３に達したら、１群あたりマウス５匹の治療群にマウスをランダムに割り当てる。
５．週２回、マウスの計量し、ノギスを使用して腫瘍を測定する。式：
体積（ｍｍ３）＝（長さ×幅２）／２
により、ｍｍ３での腫瘍体積を計算する。
【０２８０】
処置
【０２８１】
実施例７３の化合物を保存溶液としてクレモホール／エタノール（１：１）に２０ｍｇ／ｍＬで溶解し、その後、食塩水で２．５ｍｇ／ｍＬに希釈した。その化合物およびビヒクル（食塩水中の６．２５％クレモホール／６．２５％エタノール）を、合計６回の治療のために、週３回、０．２ｍＬの総量で静脈内投与した。
【０２８２】
ＨＣＴ１１６結腸癌異種移植モデルでは、腫瘍細胞注射後、第９、１１、１４、１６、１８および２１日に、動物に注射した。
【０２８３】
Ｍｉａｐａｃａ膵臓癌異種移植モデルでは、腫瘍細胞注射後、第６、８、１１、１３、１５および１８日に、動物に注射した。
【０２８４】
結果
【０２８５】
ＨＣＴ１１６結腸癌異種移植モデルにおける２０ｍｐｋでの実施例７３の活性を図１に提供する。
【０２８６】
Ｍｉａｐａｃａ膵臓癌異種移植モデルにおける２０ｍｐｋでの実施例７３の活性を図２に提供する。
【０２８７】
本明細書において参照したそれぞれの特許、特許出願、公報および文献の全体が、参照により本明細書に援用されている。上記特許、特許出願、公報および文献の引用は、上記のもののいずれかが該当先行技術であるという承認ではなく、これらの公報または文献の内容または日付に関してのいかなる承認にもならない。
【０２８８】
本発明の基本的態様を逸脱することなく、上述したことに修飾を施すことができる。１つ以上の具体的な実施形態を参照して相当詳細に本発明を説明したが、本出願に具体的に開示する実施形態に変更を施すことができながらも、これらの修飾および改善が本発明の範囲および精神の範囲内であることは、通常の当業者には理解されるであろう。
【図１】
2011524855.tif 000160
【図２】
2011524855.tif 000161
【手続補正書】
【提出日】平成23年1月5日(2011.1.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011524855.tif 000162
（式中、
Ｒ１は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、もしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；
Ｒ２は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが付いている原子と一緒になって、場合によっては置換されている５〜７員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し；
Ｒ４は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニル、もしくはアリールスルホニル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；あるいはＲ５は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり、ここでのＲ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；あるいは、
Ｒ４およびＲ５は、窒素と一緒になって、場合によっては置換されている３〜８員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し；
Ｒ６は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ６〜Ｃ１２アロイル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；
Ｒ７は、場合によっては置換されているＣ６〜Ｃ１２アリール、場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、または場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロシクリル環であり；
Ｒ８は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；および、
それぞれのＲ９は、独立して、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；または同じＮ上の２つのＲ９が環化して、場合によっては置換されている３〜８員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し；
ｍは、０〜４であり；
ｍ’は、０〜３であり；ならびに
ＹおよびＹ’それぞれが、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）である）
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはコンジュゲート。
【請求項２】
式：
【化２】
2011524855.tif 000163
（式中、
Ｒ１は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、もしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；
Ｒ２は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが付いている原子と一緒になって、場合によっては置換されている５〜７員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；
Ｒ６は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ６〜Ｃ１２アロイル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；
Ｒ７は、場合によっては置換されているＣ６〜Ｃ１２アリール、場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、または場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロシクリル環であり；
Ｒ８は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；および、
それぞれのＲ９は、独立して、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；または同じＮ上の２つのＲ９が環化して、場合によっては置換されている３〜８員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し；
ｍは、０〜４であり；ならびに
それぞれのＹは、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）である）
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはコンジュゲート。
【請求項３】
Ｒ７が、場合によっては置換されているオキサゾール、オキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピロール、ピロリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾールまたはテトラゾール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｖ）または式（ＶＩ）：
【化３】
2011524855.tif 000164
（式中、
Ｒ１は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、もしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；
Ｒ２は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが付いている原子と一緒になって、場合によっては置換されている５〜７員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し；
Ｒ７は、場合によっては置換されているＣ６〜Ｃ１２アリール、場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、または場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ１２ヘテロシクリル環であり；
Ｒ８は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；および、
それぞれのＲ９は、独立して、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；または同じＮ上の２つのＲ９が環化して、場合によっては置換されている３〜８員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し；
ｍは、０〜４であり；ならびに、
それぞれのＹは、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；
Ｚは、ＯＨ、ＯＲ、ＣＨ２ＯＲ、ＳＲ、およびＮＲ２であり、ここでのそれぞれのＲは、独立して、Ｈ、場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルキル、または場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アシルであり；ならびに、
Ｒ１０、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、もしくはこれらのうちの１つについてのヘテロ形であり、それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがあり；または
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが付いている炭素と一緒になって、場合によっては置換されていることがあるＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル環を形成することがある）
の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはコンジュゲート。
【請求項５】
Ｒ７が、場合によっては置換されているオキサゾール、オキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピロール、ピロリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、もしくはテトラゾール環；または場合によっては置換されているフェニル、ナフチル、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル環である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が、式：
【化４】
2011524855.tif 000165
（式中、
Ｑは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１３であり、ここでのＲ１３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
それぞれのＲ１４は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、または場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルキル、場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＲ８’、ＣＯＮＲ９’２、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがあり；
ここでのＲ８’は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；および、
それぞれのＲ９’は、独立して、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；または同じＮ上の２つのＲ９’が環化して、場合によっては置換されている３〜８員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し；
ｐは、０〜３であり；ならびに
ｑは、０〜４である）
の場合によっては置換されている複素環式またはヘテロ芳香族環である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化５】
2011524855.tif 000166
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、または場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルキル、場合によってはフッ素化されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＲ８’、ＣＯＮＲ９’２、Ｃ６〜Ｃ１２アリールもしくはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；
ここでのＲ８’は、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ７〜Ｃ１４アリールアルキル、またはこれらのうちの１つについてのヘテロ形（それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；ならびに
それぞれのＲ９’は、独立して、Ｈであるか、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）であり；または同じＮ上の２つのＲ９’が環化して、場合によっては置換されている３〜８員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有する）
を有する、請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはコンジュゲート。
【請求項８】
Ｒ１２が、Ｈである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１が、ＣＯＯＲ８’もしくはＣＯＮＲ９’２であり；またはＣ６〜Ｃ１２アリールもしくはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール（これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある）である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
医薬的に許容される塩の形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
コンジュゲートの形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
抗体もしくはその免疫活性フラグメント、またはポリエチレングリコール部分にコンジュゲートしている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物と少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項２または４に記載の化合物と少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
【化６】
2011524855.tif 000167
2011524855.tif 000168
2011524855.tif 000169
2011524855.tif 000170
から成る群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはコンジュゲート。
【国際調査報告】
2011524855.tif 000171