(57)【要約】  本発明は、式Ｉの新規スルホンアミド（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、ｎ、ｏおよびｐは、明細書および特許請求の範囲に記載のとおりである）に関する。これらの化合物は、オレキシン受容体アンタゴニストであり、オレキシン経路が関与する障害の処置において有用であり得る。
2011524398.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２２８】
2011524398.tif 000232
［式中、ｉ）
Ａｒ１は、ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、フェニルであり、そして
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであるか；
またはｉｉ）
Ａｒ１は、フェニルであり；
Ａｒ２は、ヘテロアリールであり、そして
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであるか；
またはｉｉｉ）
Ａｒ１は、ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、ヘテロアリールであり、そして
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ３は、ｏから独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、シクロアルキルにより置換されている低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、シアノ、ＳＯ２−低級アルキル、シクロアルキルであるか；
あるいは、（ｉ）について、Ａｒ２がフェニルであり且つｏが２である場合、Ｒ３は、また、Ｒ３とＲ３’に分割されてもよく、これらは、対応する炭素原子と一緒になって、基−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、または−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−を含む非芳香族環を形成してもよく；
Ｒ４／Ｒ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＮＲＲ’であるか、またはＲ４とＲ５は、一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ／Ｒ’は、互いに独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−フェニル、場合によりＣＨ２ＮＨ２により置換されている、オキセタン−３−イルであるか、または−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキルであるか、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合により、そのＮ原子に加えて、Ｎ、ＳもしくはＯよりなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよい、ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
ｎは、１、２または３であり；
ｏは、１、２または３であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２である］
の化合物、またはそれらの薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはジアステレオマー混合物。
【請求項２】
請求項１記載の、式ＩＡ：
【化２２９】
2011524398.tif 000233
［式中、
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、シクロアルキルにより置換されている低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、シアノ、ＳＯ２−低級アルキル、シクロアルキルであってもよく、
あるいは、Ｒ３／Ｒ３’は、対応する炭素原子と一緒になって、基−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、または−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−を含む非芳香族環を形成してもよく；
Ｒ４／Ｒ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＮＲＲ’であるか、またはＲ４とＲ５は、一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ／Ｒ’は、互いに独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−フェニル、場合によりＣＨ２ＮＨ２により置換されている、オキセタン−３−イルであるか、または−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキルであるか、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合により、そのＮ原子に加えて、Ｎ、ＳもしくはＯよりなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよい、ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
ｎは、１、２または３であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２である］
の化合物、またはそれらの薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはジアステレオマー混合物。
【請求項３】
請求項１記載の、式ＩＢ：
【化２３０】
2011524398.tif 000234
［式中、
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであり；
Ｒ３は、ｏから独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、シクロアルキルにより置換されている低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、シアノ、ＳＯ２−低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ４／Ｒ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、−ＮＲＲ’であるか、またはＲ４とＲ５は、一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ／Ｒ’は、互いに独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−フェニル、場合によりＣＨ２ＮＨ２により置換されている、オキセタン−３−イルであるか、または−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキルであるか、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合により、そのＮ原子に加えて、Ｎ、ＳもしくはＯよりなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよい、ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
ｎは、１、２または３であり；
ｏは、１、２または３であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２である］
の化合物、またはそれらの薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはジアステレオマー混合物。
【請求項４】
請求項１記載の、式ＩＣ：
【化２３１】
2011524398.tif 000235
［式中、
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ３は、ｏから独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、シクロアルキルにより置換されている低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、シアノ、ＳＯ２−低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ４／Ｒ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＮＲＲ’であるか、またはＲ４とＲ５は、一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ／Ｒ’は、互いに独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−フェニル、場合によりＣＨ２ＮＨ２により置換されている、オキセタン−３−イルであるか、または−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキルであるか、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合により、Ｎ原子に加えて、Ｎ、ＳもしくはＯよりなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよい、ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
ｎは、１、２または３であり；
ｏは、１、２または３であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２である］
の化合物、またはそれらの薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはジアステレオマー混合物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、低級アルキルまたはフルオロにより置換されている低級アルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、メチル、トリフルオロメチル、フルオロまたはクロロである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、水素、ハロゲンまたは低級アルコキシである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、水素、フルオロまたはクロロである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、シアノ  低級アルキル、フルオロにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロにより置換されている低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキルまたはシクロアルキルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロにより置換されている低級アルコキシまたはＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシメチル、ジフルオロメトキシまたはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、水素または低級アルキルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、水素またはメチルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、水素、ＮＨ２、ヒドロキシ、低級アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−フェニル、ＮＨ（オキセタン−３−イル）、ＮＨ（３−（ＣＨ２ＮＨ２）−オキセタン−３−イル）、ＮＨ−ＳＯ２−低級アルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキルまたはＣＨ２ＮＨ２である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、水素、ＮＨ２、ヒドロキシ、ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−フェニル、ＮＨ（オキセタン−３−イル）、ＮＨ（３−（ＣＨ２ＮＨ２）−オキセタン−３−イル）またはＯＣ（Ｏ）−ＣＨ３である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４とＲ５が、一緒になって＝Ｏである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒ１がヘテロアリールである場合、該ヘテロアリールが、ピリジニル、チアゾリル、チエニルまたはイソオキサゾリルである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒ１がヘテロアリールである場合、該ヘテロアリールが、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、チアゾール−２−イルまたはイソオキサゾール−５−イルである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ａｒ２がヘテロアリールである場合、該ヘテロアリールが、ピリジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、キノリニル、ベンゾオキサゾリルまたはインドリルである、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ａｒ２がヘテロアリールである場合、該ヘテロアリールが、ピリジン−３−イル、チアゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、インダゾール−５−イル、キノリン−３−イルまたはインドール−３−イルである、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ａｒがヘテロアリールである場合、該ヘテロアリールが、ピリジニルまたはベンゾイミダゾリルである、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ａｒがフェニルである、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
ｎが１である、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
ｐが１である、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
ｏが１または２である、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
化合物が、
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−アセチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−（３−アミノメチル−オキセタン−３−イルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−ｐ−トリル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フェニル−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−プロピオンアミド
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−（オキセタン−３−イルアミノ）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−クロマン−６−イル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
酢酸 （Ｓ）−｛（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−フェニル−メチルエステル
（Ｓ）−Ｎ−［２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミド
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−２−フェニル−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−エチル］−２−フェニル−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−インダン−５−イル−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−インダン−５−イル−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−２−クロロ−５−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチル］−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ又はＳ）−４−ヒドロキシ−クロマン−６−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ又はＲ）−４−ヒドロキシ−クロマン−６−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド又は
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−シクロプロポキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
である、請求項２記載の式ＩＡの化合物。
【請求項２７】
化合物が、
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ｐ−トリル−エチル）−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド又は
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
である、請求項３記載の式ＩＢの化合物。
【請求項２８】
化合物が、
（Ｓ）−Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−キノリン−３−イル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド又は
（Ｓ）−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
である、請求項４記載の式ＩＣの化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれかに記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
式ＩＩＡ、ＩＩＢまたはＩＩＣ：
【化２３２】
2011524398.tif 000236
の化合物を、カップリング剤（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）の存在下で、式ＩＩＩ：
【化２３３】
2011524398.tif 000237
の化合物と反応させて、式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣ：
【化２３４】
2011524398.tif 000238
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、ｎ、ｏおよびｐは、請求項１〜２８のいずれかに記載のとおりである）
の化合物を得、
さらに、所望であれば、式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物を薬学的に許容される塩に変換することを含む方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載された方法によるかまたは同等の方法により製造される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３１】
請求項１〜２８のいずれかに記載の式Ｉの１個または複数個の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。
【請求項３２】
睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む、睡眠障害；不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、情動性神経症、抑鬱性神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ジスキネジア、例えばハンチントン病およびトゥレット症候群、中毒、薬物乱用に関連する欲求、発作性障害、癲癇を含む、精神、神経性および神経変性障害；代謝疾患、例えば肥満症、糖尿病、拒食症および過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、頭痛疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性および神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、疼痛に対する亢進したまたは過剰な感受性、例えば痛覚過敏症、灼熱痛、および異痛症、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群ＩおよびII、関節炎痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、抗精神病薬により惹起される錐体外路症状または過敏性腸症候群の処置用の、請求項３１に記載された医薬。
【請求項３３】
睡眠障害が、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群および神経性疾患に関連する睡眠障害である、睡眠障害の処置用の、請求項３２に記載された医薬。
【請求項３４】
睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む、睡眠障害；不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、情動性神経症、抑鬱性神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ジスキネジア、例えばハンチントン病およびトゥレット症候群、中毒、薬物乱用に関連する欲求、発作性障害、癲癇を含む、精神、神経性および神経変性障害；代謝疾患、例えば肥満症、糖尿病、拒食症および過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、頭痛疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性および神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、疼痛に対する亢進したまたは過剰な感受性、例えば痛覚過敏症、灼熱痛、および異痛症、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群ＩおよびII、関節炎痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、抗精神病薬により惹起される錐体外路症状または過敏性腸症候群の処置用の医薬の調製のための、請求項１〜２８のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３５】
睡眠障害が、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害または神経性疾患に関連する睡眠障害である、請求項３４記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３６】
本明細書中に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１】
2011524398.tif 000003
［式中、ｉ）
Ａｒ１は、ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、フェニルであり、そして
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであるか；
またはｉｉ）
Ａｒ１は、フェニルであり；
Ａｒ２は、ヘテロアリールであり、そして
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであるか；
またはｉｉｉ）
Ａｒ１は、ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、ヘテロアリールであり、そして
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ３は、ｏから独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、シクロアルキルにより置換されている低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、シアノ、ＳＯ２−低級アルキル、シクロアルキルであるか；
あるいは、（ｉ）について、Ａｒ２がフェニルであり且つｏが２である場合、Ｒ３は、また、Ｒ３とＲ３’に分割されてもよく、これらは、対応する炭素原子と一緒になって、基−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、または−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−を含む非芳香族環を形成してもよく；
Ｒ４／Ｒ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＮＲＲ’であるか、またはＲ４とＲ５は、一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ／Ｒ’は、互いに独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−フェニル、場合によりＣＨ２ＮＨ２により置換されている、オキセタン−３−イルであるか、または−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキルであるか、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合により、そのＮ原子に加えて、Ｎ、ＳもしくはＯよりなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよい、ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
ｎは、１、２または３であり；
ｏは、１、２または３であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２である］
の化合物、またはそれらの薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはジアステレオマー混合物に関する。
【０００３】
式Ｉの化合物は、オレキシン受容体アンタゴニストであり、そして関連化合物が、オレキシン経路が関与する、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む、睡眠障害；不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、情動性神経症、抑鬱性神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ジスキネジア、例えばハンチントン病およびトゥレット症候群、中毒、薬物乱用に関連する欲求、発作性障害、癲癇を含む、精神、神経性および神経変性障害；代謝疾患、例えば肥満症、糖尿病、拒食症および過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、頭痛疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性および神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、疼痛に対する亢進したまたは過剰な感受性、例えば痛覚過敏症、灼熱痛、および異痛症、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群ＩおよびII、関節炎痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、過敏性腸症候群、抗精神病薬により惹起される錐体外路症状ならびに一般的なオレキシン系機能不全に関係した他の疾患のような障害の処置において有用であり得ることが見出されている。
【０００４】
オレキシン（ヒポクレチン）は、視床下部神経ペプチドファミリーであり、摂食行動、エネルギー恒常性および睡眠−覚醒サイクルの調節において重要な役割を果たす（Siegel, Annu. Rev. Psychol., 55, 125-148, 2004）。オレキシン−Ａ／ヒポクレチン１（ＯＸ−Ａ、３３個のアミノ酸）およびオレキシン−Ｂ／ヒポクレチン２（ＯＸ−Ｂ、２８個のアミノ酸）は、１３０個のアミノ酸のプレプロ−オレキシンのタンパク分解過程によって、同じ前駆物質から誘導される（de Lecea et al., Proc Natl Acad Sci U S A、95、322-327、1998; Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998）。オレキシンレベルは日内変動を示し、活動サイクルの間に最も高くなる。オレキシン−１受容体（ＯＸ１Ｒ）およびオレキシン−２受容体（ＯＸ２Ｒ）と呼ばれる二種類の受容体サブタイプが同定されている。結合および機能分析における両受容体の特性は、ＯＸ２Ｒが、ＯＸ−ＡおよびＢの両方に対して非選択的受容体である一方、ＯＸ１Ｒは、ＯＸ−Ａに対して選択的であることを示しており、反対に、ＯＸ−Ａは、非選択的神経ペプチドであり、そしてＯＸ１ＲおよびＯＸ２Ｒに対して同等の親和性で結合する一方、ＯＸ−Ｂは選択的であり、ＯＸ２Ｒに対してより高い親和性を有することを示している（Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998）。両受容体は、Ｇ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のクラスＡファミリーに属し、これらは、Ｇｑ／１１を介して共役し、ホスホリパーゼＣを活性化して、ホスホイノシチド（ＰＩ）の加水分解および細胞内Ｃａ２＋レベルの上昇を引き起こす。しかしながら、ＯＸ２Ｒもまた、Ｇｉ／ｏを介してｃＡＭＰ経路に対して共役することもできることが示されている（Sakurai, Regulatory Peptides, 126, 3-10, 2005）。成体ラット組織のノーザンブロット解析は、プレプロ−オレキシンｍＲＮＡが脳において独占的に検出されることを示し（精巣における少量を除いて）、そしてＯＸ１ＲおよびＯＸ２Ｒ転写物も、脳において独占的に検出されることを示した（Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998）。同様の結果が、ヒト多組織ノーザンブロットを使用して得られた。インシトゥ（in situ）ハイブリダイゼーションおよび免疫組織化学を使用するラット脳における分布研究は、オレキシンニューロンがＣＮＳ全体に突出して視床下部外側野でのみ見られることを示している（Peyron et al., J Neurosci, 18, 9996-10015, 1998; Nambu et al., Brain Res., 827, 243-60, 1999）。加えて、ＯＸ１およびＯＸ２の両受容体は、睡眠／覚醒の調節に関して重要な脳の領域に存在している。
【０００５】
オレキシン系の破壊は、以下の一連の証拠に基づくナルコレプシーの原因であると提唱されている：（ａ）プレプロ−オレキシンノックアウトマウスは、ナルコレプシーと酷似している特性を有する表現型を保持していた（Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999）、（ｂ）ＯＸ２Ｒをコードする遺伝子を破壊する突然変異（canarc-1）は、イヌのナルコレプシーに関与することが見出された（Lin et al., Cell, 98, 365-376, 1999）、（ｃ）ＯＸ−ＡおよびＯＸ−Ｂの欠損がヒトのナルコレプシー患者において認められた（Nishino et al., Lancet, 355, 39-40, 2000; Peyron et al., Nature Medicine, 6, 991-997, 2000）、（ｄ）未知の作用機序を有する抗ナルコレプシー薬であるモダフィニルが、オレキシンニューロンを活性化することが示されている（Mignot et al., Sleep, 11, 1012-1020, 1997; Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999）。ＯＸ−Ａの脳室内（ｉｃｖ）投与は、用量依存的にラットにおける覚醒を増加させ、また、総ＲＥＭ睡眠を８４％減少させる（Piper et al., Eur. J. Neuroscience, 12, 726-730, 2000）。総合すれば、これらの観察は、睡眠／覚醒サイクルの調節におけるオレキシン系の極めて重要な役割と一致している。
【０００６】
オレキシンは、視床下部において、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）系との相互作用を介して、ストレスおよび不安において重要な役割を担っている（Sakamoto et al., Regul Pept., 118, 183-91, 2004）。ＯＸ−Ａのｉｃｖ注射は、毛づくろい（ストレス応答）を誘発し、これは、ＣＲＦアンタゴニストにより一部妨げられる（Ida et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 270, 318-323, 2000）。ＯＸ２Ｒが、副腎髄質において高度に発現される一方で、ＯＸ１Ｒは、副腎皮質において高度に発現される。ＯＸ−ＡおよびＯＸ−Ｂの両方が、血漿中のコルチコステロン放出を刺激して、視床下部中の傍室核（ＰＶＮ）においてｃ−Ｆｏｓを誘導する（Kuru et al., Neuroreport, 11, 1977-1980, 2000）。さらに、ＣＲＦニューロンに突き出たオレキシンニューロンは、主にＯＸ２Ｒを発現する（Winsky-Sommerer et al., J. Neuroscience, 24, 11439-11448, 2004）。したがって、ＯＸ２Ｒ刺激は、視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）系を活性化する。興味深いことに、これに関連して、オレキシンＡに誘発される血漿ＡＣＴＨの増加は、ＯＸ−２Ｒ（Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−｛４−ピリジニルメチル｝アミンに選択的なアンタゴニストにより弱まることが報告されている（Chang et al., Neurosci Res., 21 Dec 2006）。最近の前臨床報告（Suzuki et al., Brain Research, 1044, 116-121, 2005）は、ＯＸ−Ａの不安惹起効果を示唆した。ＯＸ−Ａのｉｃｖ注射は、マウスにおいて不安様行動を引き起こした。効果は、比較のために同時に試験された副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）のものと同様であった。最近の研究はまた、ヒト脂肪組織における機能性ＯＸ１およびＯＸ２受容体の存在ならびに脂肪組織代謝および脂肪生成におけるそれらの役割を実証した（Digby et al., J. Endocrinol., 191, 129-36, 2006）。
【０００７】
要約すると、覚醒度、睡眠／覚醒、食欲調節においてオレキシン系により果たされる非常に多様な機能、ならびに不安およびストレス応答などにおけるそれらの役割を考慮すると、オレキシン系を標的とする薬物（または化合物）が、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む、睡眠障害；不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、情動性神経症、抑鬱性神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ジスキネジア、例えばハンチントン病およびトゥレット症候群、中毒、薬物乱用に関連する欲求、発作性障害、癲癇を含む、精神、神経性および神経変性障害；代謝疾患、例えば肥満症、糖尿病、拒食症および過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、頭痛疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性および神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、疼痛に対する亢進したまたは過剰な感受性、例えば痛覚過敏症、灼熱痛、および異痛症、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群ＩおよびII、関節炎痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、過敏性腸症候群、抗精神病薬により惹起される錐体外路症状ならびに一般的なオレキシン系機能不全に関係した他の疾患のような疾患の処置に有益な治療的効果を有することが期待される。
【０００８】
数多くの文献が、オレキシン経路に関する最近の情報を記載しており、例えば、以下の文献がある：
- Expert Opin. Ther. Patents (2006), 16(5), 631-646
- Current Opinion in Drug Discovery & Development, 2006, 9(5), 551-559
- J. Neurosci (2000), 20(20), 7760 - 7765
- Neurosci Lett, (2003), 341(3), 256-258
【０００９】
式Ｉで示される化合物は、新規である。
【００１０】
本明細書において使用されている一般的な用語の以下の定義は、問題となっている用語が単独で、または組み合わされているかどうかに関係なく適用される。
【００１１】
本明細書において使用されている、用語「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等を示す。用語「アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。
【００１２】
用語「低級アルコキシ」は、酸素原子を介して結合している、上記で定義されているような低級アルキル残基を示す。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を示す。
【００１４】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含む飽和炭素環基を示す。
【００１５】
用語「アリール」は、１個または複数個の縮合環からなり、少なくとも一個の環が芳香族の性質である、一価の環状芳香族炭化水素基を意味する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレニル、ビフェニル、インダニル、アントラキノリル等を含むが、これらに限定されない。好ましいアリール基は、フェニルである。
【００１６】
「ヘテロアリール」は、環の中に１、２または３個のヘテロ原子（窒素、酸素、または硫黄から選択される）を組み込んでいる１個または複数個の環を有し、少なくとも一個の環が性質として芳香族である、炭素環基を意味する。ヘテロアリール基の例は、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、クロマニル、ナフチリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１．４］ジオキセピニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジニル、インダニル、ベンゾ［１．３］ジオキソール、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１．４］ジオキシニル等を含むが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書において使用されている、用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、少なくとも一個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられている、上記で定義されているようなアルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等を示す。好ましいハロゲンにより置換されている低級アルキルは、フルオロにより置換されている低級アルキルである。
【００１８】
本明細書において使用されている、用語「ヒドロキシにより置換されている低級アルキル」は、少なくとも一個の水素原子が、ヒドロキシにより置き換えられている、上記で定義されているようなアルキル基、例えば、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨを示す。
【００１９】
本明細書において使用されている、用語「シクロアルキルにより置換されている低級アルキル」は、一個の水素原子が、シクロアルキルにより置き換えられている、上記で定義されているようなアルキル基、例えばＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−シクロペンチルまたはＣＨ２−シクロヘキシルを示す。
【００２０】
本明細書で使用されている、用語「ハロゲンで置換されている低級アルコキシ」は、酸素原子を介して結合している、上記で定義されているようなハロゲン残基により置換されている低級アルキル基であって、例えばＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等を示す。好ましいハロゲンにより置換されている低級アルコキシは、フルオロにより置換されている低級アルコキシである。
【００２１】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、無機酸および有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００２２】
式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの以下の構造が、式Ｉに包含される：
【００２３】
【化２】
2011524398.tif 000004
［式中、
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、シクロアルキルにより置換されている低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、シアノ、ＳＯ２−低級アルキル、シクロアルキルであってもよく、
あるいは、Ｒ３／Ｒ３’は、対応する炭素原子と一緒になって、基−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、または−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−を含む非芳香族環を形成してもよく；
Ｒ４／Ｒ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＮＲＲ’であるか、またはＲ４とＲ５は、一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ／Ｒ’は、互いに独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−フェニル、場合によりＣＨ２ＮＨ２により置換されている、オキセタン−３−イルであるか、または−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキルであるか、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合により、そのＮ原子に加えて、Ｎ、ＳもしくはＯよりなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよい、ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
ｎは、１、２または３であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２である］
の化合物、またはそれらの薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはジアステレオマー混合物。
【００２４】
式ＩＢ：
【００２５】
【化３】
2011524398.tif 000005
［式中、
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであり；
Ｒ３は、ｏから独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、シクロアルキルにより置換されている低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、シアノ、ＳＯ２−低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ４／Ｒ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、−ＮＲＲ’であるか、またはＲ４とＲ５は、一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ／Ｒ’は、互いに独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−フェニル、場合によりＣＨ２ＮＨ２により置換されている、オキセタン−３−イルであるか、または−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキルであるか、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合により、そのＮ原子に加えて、Ｎ、ＳもしくはＯよりなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよい、ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
ｎは、１、２または３であり；
ｏは、１、２または３であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２である］
の化合物、またはそれらの薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはジアステレオマー混合物。
【００２６】
式ＩＣ：
【００２７】
【化４】
2011524398.tif 000006
［式中、
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ３は、ｏから独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、シクロアルキルにより置換されている低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、シアノ、ＳＯ２−低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ４／Ｒ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＮＲＲ’であるか、またはＲ４とＲ５は、一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ／Ｒ’は、互いに独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−フェニル、場合によりＣＨ２ＮＨ２により置換されている、オキセタン−３−イルであるか、または−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキルであるか、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合により、そのＮ原子に加えて、Ｎ、ＳもしくはＯよりなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよい、ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
ｎは、１、２または３であり；
ｏは、１、２または３であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２である］
の化合物、またはそれらの薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはジアステレオマー混合物。
【００２８】
好ましい上記で定義された化合物は、Ｒ１が、水素、ハロゲン、低級アルキルまたはフルオロにより置換されている低級アルキルである化合物であり、より好ましくは、Ｒ１が、メチル、トリフルオロメチル、フルオロまたはクロロである化合物である。
【００２９】
別の好ましい化合物は、Ｒ２が、水素、ハロゲンまたは低級アルキルである化合物であり、より好ましくは、Ｒ２が、水素、フルオロまたはクロロである化合物である。
【００３０】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、フルオロにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロにより置換されている低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキルまたはシクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロにより置換されている低級アルコキシまたはＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルである。さらにより好ましくは、Ｒ３は、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシメチル、ジフルオロメトキシまたはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【００３１】
さらに別の好ましい化合物は、Ｒ４が、水素または低級アルキルである化合物であり、特には、Ｒ４が、水素またはメチルであるものである。
【００３２】
好ましくは、Ｒ５は、水素、ＮＨ２、ヒドロキシ、低級アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−フェニル、ＮＨ（オキセタン−３−イル）、ＮＨ（３−（ＣＨ２ＮＨ２）−オキセタン−３−イル）２、ＮＨ−ＳＯ２−低級アルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキルまたはＣＨ２ＮＨ２である。より好ましくは、Ｒ５は、水素、ＮＨ２、ヒドロキシ、ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−フェニル、ＮＨ（オキセタン−３−イル）、ＮＨ（３−（ＣＨ２ＮＨ２）−オキセタン−３−イル）またはＯＣ（Ｏ）−ＣＨ３である。さらには、Ｒ４とＲ５が、一緒になって＝Ｏであることが好ましい。
【００３３】
Ａｒ１がヘテロアリールである場合、該ヘテロアリールは、好ましくは、ピリジニル、チアゾリル、チエニルまたはイソオキサゾリルである。より好ましくは、該ヘテロアリールは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、チアゾール−２−イルまたはイソオキサゾール−５−イルである。
【００３４】
Ａｒ２がヘテロアリールである場合、該ヘテロアリールは、好ましくは、ピリジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、キノリニル、ベンゾオキサゾリルまたはインドリルである。より好ましくは、該ヘテロアリールは、ピリジン−３−イル、チアゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、インダゾール−５−イル、キノリン−３−イルまたはインドール−３−イルである。
【００３５】
Ａｒがヘテロアリールである場合、該ヘテロアリールは、好ましくは、ピリジニルまたはベンゾイミダゾリルである。別の好ましい態様において、Ａｒはフェニルである。
【００３６】
また、ｎは、好ましくは１である。さらに、ｐは、好ましくは１である。さらには、ｏは、好ましくは１または２である。
【００３７】
式ＩＡの好ましい化合物は、以下のものである：
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−アセチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−（３−アミノメチル−オキセタン−３−イルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−ｐ−トリル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フェニル−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−プロピオンアミド
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−（オキセタン−３−イルアミノ）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−クロマン−６−イル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
酢酸 （Ｓ）−｛（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−フェニル−メチルエステル
（Ｓ）−Ｎ−［２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミド
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−２−フェニル−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−エチル］−２−フェニル−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−インダン−５−イル−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−インダン−５−イル−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−２−クロロ−５−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチル］−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ又はＳ）−４−ヒドロキシ−クロマン−６−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ又はＲ）−４−ヒドロキシ−クロマン−６−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド又は
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−シクロプロポキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
式ＩＢの好ましい化合物は、以下のものである：
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ｐ−トリル−エチル）−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド又は
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【００３８】
式ＩＣの好ましい化合物は、以下のものである：
（Ｓ）−Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−キノリン−３−イル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド又は
（Ｓ）−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド。
【００３９】
式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの本化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、当業者に公知の方法、例えば、下記に記載される方法により調製することができ、該方法は、
【００４０】
式ＩＩＡ、ＩＩＢまたはＩＩＣ：
【００４１】
【化５】
2011524398.tif 000007
の化合物を、カップリング剤（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）の存在下で、式ＩＩＩ：
【００４２】
【化６】
2011524398.tif 000008
の化合物と反応させて、式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣ：
【００４３】
【化７】
2011524398.tif 000009
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、ｎ、ｏおよびｐは、上記に記載のとおりである）
の化合物を得て、
さらに、所望であれば、式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物を薬学的に許容される塩に変換することを含む。
【００４４】
以下のスキームは、式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの化合物の製造方法をより詳細に説明する。
【００４５】
式ＩＡの化合物の製造
スキーム１に従って（式ＩＶ〜ＩＸの出発原料は、公知化合物であるか、または当技術分野において公知の方法に従って調製し得る）、式ＩＩＡの化合物は、以下のように製造し得る：
【００４６】
【化８】
2011524398.tif 000010
【００４７】
カルボン酸ＩＶとアニリンＶとを、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、周囲温度また昇温温度で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）と共に攪拌する。次いで、反応混合物を濃縮し、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、昇温温度で、ボラン−テトラヒドロフラン錯体と共に加熱して、ＩＩＡを得る。または、アニリンＩＩＡは、適切な溶媒、例えばメタノール中、酢酸アンモニウムおよびパラジウム担持炭と共に、周囲温度または昇温温度で、ニトリルＶＩとアニリンＶを攪拌することにより得ることができる。または、適切な溶媒、例えばＮ−メチルピロリジン中、水酸化セシウムの存在下で、アニリンＶをビニル化合物ＶＩＩと共に加熱すると、所望のアニリンＩＩＡを与える。または、ＩＩＡは、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ヨウ化銅（Ｉ）および２−アセチルシクロヘキサンの存在下で、アミンＶＩＩとハロゲン化アリールＩＸとを加熱することにより得ることができる。
【００４８】
【化９】
2011524398.tif 000011
【００４９】
スキーム２に従って、式ＩＡの化合物は、以下のように製造し得る：
アニリンＩＩＡとカルボン酸ＩＩＩとを、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、周囲温度または昇温温度で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）と共に攪拌する。
【００５０】
【化１０】
2011524398.tif 000012
【００５１】
スキーム３に従って、式ＩＡの化合物は、以下のように製造し得る：
アニリンＩＩＡとカルボン酸ＩＩＩとを、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、周囲温度または昇温温度で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）と共に攪拌する。最終化合物ＩＡは、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理することにより得られる。
【００５２】
【化１１】
2011524398.tif 000013
【００５３】
スキーム４に従って、式ＩＡの化合物は、以下のように製造し得る：
アニリンＩＩＡとカルボン酸ＩＩＩとを、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、周囲温度または昇温温度で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）と共に攪拌する。最終化合物ＩＡは、適切な混合溶媒、例えばテトラヒドロフランと水中、低い温度または周囲温度で、水酸化リチウムで処理することにより得られる。
【００５４】
【化１２】
2011524398.tif 000014
【００５５】
スキーム５に従って、式ＩＡの化合物は、以下のように製造し得る：
アニリンＩＩＡとカルボン酸ＩＩＩとを、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、周囲温度または昇温温度で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）と共に攪拌して、ケト−アミドＩＡ−１を得る。化合物ＩＡは、適切な溶媒、例えばメタノール中、低い温度または周囲温度で、ＩＡ−１を水素化ホウ素ナトリウムで処理するか、または適切な溶媒、例えばジエチルエーテル中、低い温度または周囲温度で、臭化メチルマグネシウムのようなグリニャール試薬で処理するかのいずれかにより得られる。
【００５６】
【化１３】
2011524398.tif 000015
【００５７】
スキーム６に従って、式ＩＡの化合物は、以下のように製造し得る：
アニリンＩＩＡとブロモアセチルクロリドＸとを、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えばジエチルエーテル中、低い温度または周囲温度で攪拌して化合物ＸＩを得る。最終化合物ＩＡは、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中、適切な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、昇温温度で、ＸＩを２−メチルベンゾイミダゾールで処理することにより得られる。
【００５８】
【化１４】
2011524398.tif 000016
【００５９】
スキーム７に従って、式ＩＡの化合物は、以下のように製造し得る：
アミンＩＡとニトロアルケンＸＩＩとを、トリエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、周囲温度で攪拌する。濃縮し、次いで適切な混合溶媒、例えばメタノールと水に溶解した後、最終化合物ＩＡ−２は、周囲温度で、ギ酸アンモニウムとパラジウム担持炭で処理することにより得られる。
【００６０】
【化１５】
2011524398.tif 000017
【００６１】
スキーム８に従って、式ＩＡの化合物は、以下のように製造し得る：
アミンＩＡを、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、周囲温度で、塩化メタンスルホニルと共に攪拌して、最終化合物ＩＡ−３を得る。
【００６２】
【化１６】
2011524398.tif 000018
【００６３】
スキーム９に従って、式ＩＡの化合物は、以下のように製造し得る：
アミンＩＡを、トリエチルアミンおよび４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジンの存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、周囲温度でメタンスルホン酸無水物と共に攪拌して対応するメシレートを中間体として得、これを、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下で、昇温温度で、アミンＸＩＩＩで処理して、ＩＡ−４を得る。
【００６４】
式ＩＢの化合物の製造
スキーム１０に従って（式ＸＩＶ〜ＸＶＩＩの出発原料は、公知化合物であるか、または当技術分野において公知の方法に従って調製し得る）、式ＩＩＡの化合物は、以下のように製造し得る：
【００６５】
【化１７】
2011524398.tif 000019
【００６６】
カルボン酸ＸＩＶとアミンＸＶとを、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、周囲温度または昇温温度で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）と共に攪拌する。次いで、反応混合物を濃縮し、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、昇温温度で、ボラン−テトラヒドロフラン錯体と共に加熱して、ＩＩＢを得る。または、ＩＩＢは、適切な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、アミンＸＩＩとハロゲン化ヘテロアリールＸＶＩＩとを加熱することにより得ることができる。
【００６７】
【化１８】
2011524398.tif 000020
【００６８】
スキーム１１に従って、式ＩＢの化合物は、以下のように製造し得る：
アミンＩＩＢとカルボン酸ＩＩＩとを、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、周囲温度または昇温温度で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）と共に攪拌する。最終化合物ＩＢは、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理することにより得られる。
【００６９】
【化１９】
2011524398.tif 000021
【００７０】
スキーム１２に従って、式ＩＢの化合物は、以下のように製造し得る：
アミンＩＩＢとカルボン酸ＩＩＩとを、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、周囲温度または昇温温度で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）と共に攪拌して、ケト−アミドＩＢ−１を得る。化合物ＩＢは、適切な塩基、例えば２，６−ルチジンの存在下、適切な溶媒、例えばエタノール中で、周囲温度で、ＩＢ−１をヒドロキシルアミン塩酸塩で処理し、続いて、適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で、適切な溶媒、例えばエタノール中、周囲温度で、適切な触媒、例えばパラジウム担持炭で水素化することにより得られる。
【００７１】
【化２０】
2011524398.tif 000022
【００７２】
スキーム１４に従って、式ＩＢの化合物は、以下のように製造し得る：
アミンＸＶとカルボン酸ＩＩＩとを、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、周囲温度または昇温温度で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）と共に攪拌して、ケト−アミドＸＶＩＩＩを得、これをさらに、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、周囲温度で、適切な塩基、例えばＫＨＭＤＳおよびアリールエチルアミンＸＩＸで処理することによりアルキル化して、ケト−アミドＩＢ−１を得る。化合物ＩＢは、適切な溶媒、例えばメタノール中、低い温度または周囲温度で、ＩＢ−１を水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより得られる。
【００７３】
【化２１】
2011524398.tif 000023
【００７４】
スキーム１４に従って、式ＩＢの化合物は、以下のように製造し得る：
アミンＸＶとカルボン酸ＩＩＩとを、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、周囲温度または昇温温度で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）と共に攪拌して、アミドＸＸを得、これをさらに、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、周囲温度または昇温温度で、適切な塩基、例えば炭酸カリウムおよびアリールエチルアミンＸＩＸで処理することによりアルキル化し、続いて、適切な溶媒、例えば酢酸エチル中、周囲温度で、適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護して、化合物ＩＢを得る。
【００７５】
式ＩＣの化合物の製造
スキーム１５に従って（式ＶＩおよびＸＶの出発原料は、公知化合物であるか、または当技術分野において公知の方法に従って調製し得る）、式ＩＩＣの化合物は、以下のように製造し得る：
【００７６】
【化２２】
2011524398.tif 000024
【００７７】
アミンＩＩＣは、適切な溶媒、例えばメタノール中、周囲温度または昇温温度で、酢酸アンモニウムとパラジウム担持炭と共に、ニトリルＶＩとアミンＸＶを攪拌することにより得ることができる（スキーム１５に従って）。
【００７８】
【化２３】
2011524398.tif 000025
【００７９】
スキーム１６に従って、式ＩＣの化合物は、以下のように製造し得る：
アミンＩＩＣとカルボン酸ＩＩＩとを、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、周囲温度または昇温温度で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）と共に攪拌して、ケト−アミドＩＣ−１を得る。化合物ＩＣは、適切な溶媒、例えばメタノール中、低い温度または周囲温度で、ＩＣ−１を水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより得られる。
【００８０】
化合物を、以下に示される試験に従って調べた。
【００８１】
細胞内Ｃａ２＋動員アッセイ
ヒトオレキシン−１（ｈＯＸ１）またはヒトオレキシン−２（ｈＯＸ２）受容体を安定に発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ｄＨＦｒ−）変異細胞株を、GlutaMax（商標）１、４５００mg/L Ｄ−グルコースおよびピルビン酸ナトリウム（Catalog No. 31966-021, Invitrogen, Carlsbad, CA）、５％透析ウシ胎仔血清（Catalog No. 26400-044）、１００μg/mlペニシリンおよび１００μg/mlストレプトマイシンを含むダルベッコイ変法ーグル培地（１Ｘ）中で維持した。細胞を、ポリ−Ｄ−リシンで処理された９６−ウェルの黒色／透明底プレート（Catalog No. BD356640, BD Biosciences, Palo Alto, CA）中に５×１０４細胞／ウェルで蒔いた。２４時間後、細胞を、ＦＬＩＰＲ緩衝液（１×ＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ、２．５mMプロベネシド）中、４μM Ｆｌｕｏ−４ アセトキシメチルエステル（Catalog No. F-14202, Molecular Probes, Eugene, OR）を用いて、３７℃で１時間ロードする。ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（１０Ｘ）（catalog No. 14065-049）およびＨＥＰＥＳ（１M）（catalog No. 15630-056）は、Invitrogen, Carlsbad, CAから購入した。プロベネシド（２５０mM）（catalog No. P8761）は、Sigma, Buchs, Switzerlandから購入した。細胞を、ＦＬＩＰＲ緩衝液で５回洗浄して、過剰の染料を除去し、細胞内カルシウム動員［Ｃａ２＋］ｉを、Fluorometric Imaging Plate Reader（FLIPR-96, Molecular Devices, Menlo Park, CA）を使用して、前に記述されているように測定した（Malherbe et al., Mol. Pharmacol., 64, 823-832, 2003）。オレキシンＡ（catalog No. 1455, Toris Cookson Ltd, Bristol, UK）を、アゴニストとして使用した。オレキシンＡ（５０mM ＤＭＳＯ原液）を、ＦＬＩＰＲ緩衝液＋０．１％ ＢＳＡで希釈した。オレキシン−ＡのＥＣ５０およびＥＣ８０の値を、ＣＨＯ（ｄＨＦｒ−）−ＯＸ１ＲおよびＯＸ２Ｒ細胞株中で、標準アゴニスト濃度−応答曲線から毎日測定した。すべての化合物を１００％ ＤＭＳＯに溶解させた。１１種の濃度（０．０００１〜１０μM）の阻害化合物を添加し、そしてアゴニストとしてオレキシン−ＡのＥＣ８０値（最大アゴニスト応答の８０％を与えた濃度であり、毎日測定した）を使用することにより、阻害曲線を決定した。アンタゴニストを、アゴニストを用いる２５分前に用いた（３７℃でインキュベーション）。応答を、オレキシン−Ａまたはオレキシン−ＢのＥＣ８０値により誘導される最大刺激効果に対して標準化された基底値を差し引いた蛍光におけるピークの増加として測定した。阻害曲線は、ヒルの式：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）（ここで、ｎＨ＝Excel-fit 4 software（Microsoft）を使用する傾斜係数）に従って当てはめた。Ｋｂ値は、以下の式：Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋［Ａ］／ＥＣ５０）（ここで、Ａは、添加されたアゴニストの濃度であり、アゴニストのＥＣ８０値に非常に近い、そしてＩＣ５０およびＥＣ５０値はアンタゴニスト阻害およびオレキシン−ＡもしくはＢアゴニスト曲線からそれぞれ導かれた）に従って算出した。
【００８２】
好ましい化合物は、下記の表に示されるように、ヒトのオレキシン受容体におけるＫｂ値（μM）を示した。
【００８３】
【表１】
2011524398.tif 000026
2011524398.tif 000027
【００８４】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００８５】
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬剤学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセロール、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【００８６】
医薬製剤は、さらに、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００８７】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容しうる酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有用な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。本発明の別の目的は、上記のとおり、下記の疾患の治療用の医薬の調製のための化合物の使用である。
【００８８】
本発明による最も好ましい適応症は、睡眠障害、例えば、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群、精神、神経性及び神経変性障害、例えば、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、情動性神経症、抑鬱性神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、癲癇、肥満、糖尿病などの代謝疾患、拒食症及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ、関節炎痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、過敏性腸症候群ならびに一般的なオレキシン系機能不全に関連する他の疾患を含むものである。更に好ましい適応症は、睡眠障害、特に睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群および神経性疾患に関連する睡眠障害である。
【００８９】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量を、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容しうるその塩を対応する量で変えることができる。１日投与量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００９０】
錠剤の処方（湿式造粒）
品目 成分 mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５        ３０      １５０
３．Sta-Rx 1500                 ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【００９１】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００９２】
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３      １４８      −−−
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【００９３】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００９４】
実施例１
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【００９５】
【化２４】
2011524398.tif 000028
【００９６】
ａ）  工程１：
（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル
【００９７】
【化２５】
2011524398.tif 000029
【００９８】
ＴＨＦ（５０mL）中の（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノール（４．９３ｇ、２７．８mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．７mL、３３mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１７mg、０．１４mmol）を加えた。０℃に冷却した後、塩化チオニル（４．８mL、５６mmol）を１０分間かけて滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、氷浴を水浴に代えて、周囲温度で２時間撹拌した。得られた褐色の反応混合物を減圧下で濃縮し、ＴＢＭＥ（５０mL）で希釈し、０℃に冷却して、その後ＮａＨＣＯ３水溶液（１M、１００mL）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、水層をＴＢＭＥ（５０mL）で抽出し、そして合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１M、５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、続いて濃縮した。得られた油状物（６．４４ｇ）をＤＭＳＯ（１５mL）に溶解し、シアン化ナトリウム（１．３６ｇ、２７．８mmol）を加えた。得られた暗色の反応混合物を、窒素雰囲気下、周囲温度で１８時間撹拌した。それをＴＢＭＥ（５０mL）で希釈し、氷（３０ｇ）及び水（５０mL）で処理した。水層を分離し、ＴＢＭＥ（５０mL）で抽出した。有機層を水（５０mL）及びブライン（３０mL）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５→５０：５０）により精製して、標記化合物（３．５９ｇ、５９％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１８５．３［Ｍ−Ｈ］−。
【００９９】
ｂ）  工程２：
（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−酢酸
【０１００】
【化２６】
2011524398.tif 000030
【０１０１】
ジオキサン（０．５mL）中の（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（２１７mg、１．１７mmol）の溶液に、塩酸水溶液（６M、９７１μl、５．８３mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波で１３０℃にて３０分間照射した。得られた溶液を濃縮して、標記化合物（２６７mg、９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
ｃ）  工程３：
（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン
【０１０３】
【化２７】
2011524398.tif 000031
【０１０４】
ジクロロメタン（２mL）中の（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−酢酸（２５７mg、１．２５mmol）、３，４−ジメチルアニリン（１６７mg、１．３８mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの懸濁液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６４mg、１．３７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２２μl、１．８８mmol）を窒素雰囲気下で加えた。周囲温度で３時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１M、５mL、５mmol）の溶液を加え、そして反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。さらに別のボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１M、５mL、５mmol）を加え、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。塩酸水溶液（１M、２mL）を注意深く加え、撹拌を還流下で１５分間続けた。冷却後、それを酢酸エチル（１５mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（飽和、１５mL）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１５mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５→６０：４０）により精製して、標記化合物（２１８mg、６４％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
ｄ）  工程４：
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン（１００mg、０．３４mmol）の溶液に、ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルグリシン（１０５mg、０．７０mmol）、ＥＤＣ（７１mg、０．３７４mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。３時間撹拌した後、混合物をＴＦＡ（１０当量、３．４mmol）で処理し、撹拌を周囲温度で５時間続けた。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（飽和、１５mL）及び水（１５mL）で洗浄した後、合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５mL）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：０→９０：１０）により精製して、標記化合物（７０mg、４８％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
実施例２
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０１０７】
【化２８】
2011524398.tif 000032
【０１０８】
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン（８００mg、０．２７mmol、実施例１、工程３に記載のように調製した）の溶液に、ベンゾイルギ酸（６１mg、０．４１mmol）、ＥＤＣ（１３０mg、０．６８mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（３mL）に再溶解し、ＮａＢＨ４（２０６mg、５．４４mmol）で処理し、そして撹拌を周囲温度で３時間続けた。それをＴＢＭＥ（１５mL）及びＫ２ＣＯ３水溶液（２M、１５mL）で希釈し、さらに２０分間撹拌し、層を分離し、そして有機層を水（１５mL）で洗浄した。合わせた水層をＴＢＭＥ（１５mL）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５→６０：４０）により精製して、ラセミ化合物（７８mg、６７％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。次にこれをキラルＨＰＬＣにより分離して、標記化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
実施例３
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０１１０】
【化２９】
2011524398.tif 000033
【０１１１】
実施例２のラセミ混合物をキラルＨＰＬＣにより分離して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
実施例４
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−アセチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０１１３】
【化３０】
2011524398.tif 000034
【０１１４】
ａ）  工程１：
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン
【０１１５】
【化３１】
2011524398.tif 000035
【０１１６】
ＭｅＯＨ（１０mL）中の（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（１８６mg、１．００mmol、実施例１、工程１により調製した）及び３，４−ジメトキシアニリン（３０６mg、２．００mmol）の溶液を、ＮＨ４ＯＡｃ（１２．００mmol）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００mg）で処理し、周囲温度で７２時間撹拌した。濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５→６０：４０）により精製して、標記化合物（１４７mg、４５％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
ｂ）  工程２：
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−アセチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン（１４７mg、０．４５mmol）の溶液に、ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルグリシン（２２６mg、０．９０mmol）及びＥＤＣ（１７２mg、０．９０１mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。１．５時間撹拌した後、混合物をＴＦＡ（１０当量、４．５０mmol）で処理し、撹拌を周囲温度で８時間続けた。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（飽和、１５mL）及び水（１５mL）で洗浄した後、合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５mL）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：０→９０：１０）により精製して、標記化合物（３１mg、１２％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
実施例５
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０１１９】
【化３２】
2011524398.tif 000036
【０１２０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン（２７mg、０．０８３mmol、実施例４、工程１のように調製した）の溶液に、ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルグリシン（２８mg、０．１１mmol）及びＥＤＣ（８０mg、０．４２mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。１．５時間撹拌した後、混合物をＴＦＡ（１０当量、０．８３mmol）で処理し、そして撹拌を周囲温度で８時間続けた。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（飽和、１５mL）及び水（１５mL）で洗浄した後、合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５mL）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：０→９０：１０）により精製して、標記化合物（２７mg、７１％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
実施例６
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０１２２】
【化３３】
2011524398.tif 000037
【０１２３】
ａ）  工程１：
１，３−ジメチル−５−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン
【０１２４】
【化３４】
2011524398.tif 000038
【０１２５】
ＭｅＯＨ（１０mL）中の（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（２２３mg、１．２１mmol、実施例１、工程１により調製した）及び１，３−ジメチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（２４０mg、２．４１mmol、市販）の溶液を、ＮＨ４ＯＡｃ（１３．００mmol）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００mg）で処理し、６０℃で７２時間撹拌した。濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５→６０：４０）により精製して、標記化合物（２１６mg、２５％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
ｂ）  工程２：
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
実施例５、工程２と同様にして、１，３−ジメチル−５−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン（８０mg、０．２２８mmol）をｔ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルグリシン（８０mg、０．３２mmol）とカップリングして、標記化合物（５８mg、５３％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
実施例７
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０１２８】
【化３５】
2011524398.tif 000039
【０１２９】
ａ）  工程１：
Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０１３０】
【化３６】
2011524398.tif 000040
【０１３１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５mL）中の（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン（５００mg、１．７０mmol、実施例１、工程３に記載のように）の溶液に、（４−フルオロ−フェニル）−オキソ−酢酸（３００mg、１．７８mmol、市販）及びＥＤＣ（３４２mg、１．７８mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。周囲温度で１２時間撹拌した後、混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（飽和、１５mL）及び水（１５mL）で洗浄し、合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５mL）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５→６０：４０）により精製して、標記化合物（５２７mg、７０％）を明黄色の油状物として得た。
【０１３２】
ｂ）  工程２：
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド（５１５mg、１．１６mmol）の溶液をＭｅＯＨ（８mL）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（８８mg、２．３３mmol）で処理し、そして周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３水溶液（２M、１mL）でクエンチし、濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（１５mL）に再溶解し、そしてＫ２ＣＯ３水溶液（２M、３×１５mL）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５→６０：４０）により精製して、ラセミ化合物（５０１mg、９７％）を明黄色の油状物として得た。キラルカラムクロマトグラフィーにより分離して、標記化合物を無色の油状物として得、これを放置して結晶化した。ＭＳ  ｍ／ｅ：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例８
（Ｓ）−２−（３−アミノメチル−オキセタン−３−イルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］アセトアミド
【０１３４】
【化３７】
2011524398.tif 000041
【０１３５】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５mL）中の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド（５０mg、０．１１mmol、実施例１のように調製した）及び３−ニトロメチレン−オキセタン（１２mg、０．１０４mmol、［CAS No. 922500-95-6］）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１１mg、０．１１mmol）を用いて０℃で処理した。周囲温度で３０分間撹拌した後、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（１mL）に溶解し、Ｈ２Ｏ（０．５mL）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００mg）中のＨＣＯ２ＮＨ４（３００mg、４．７６mmol）の溶液で処理し、そして混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。１N Ｎａ２ＣＯ３（１５mL）の添加後、水層を濾過し、次にＣＨ２Ｃｌ２（３×１５mL）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：０→９０：１０）により精製して、標記化合物（２６mg、４６％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
実施例９
（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０１３７】
【化３８】
2011524398.tif 000042
【０１３８】
ａ）  工程１：
（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン
【０１３９】
【化３９】
2011524398.tif 000043
【０１４０】
ＭｅＯＨ（１０mL）中の５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン（１．１３２ｇ、６．０８mmol、市販）及び（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（１６６〜１７５℃／２mbで、蒸留、０．９８５ｇ、６．６９mmol、実施例１、工程１により調製した）の溶液を、ＨＣＯ２ＮＨ４（２．３０１ｇ、３６．５mmol）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５０mg）で処理し、８０℃で１．５時間撹拌した。濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５→６０：４０）により精製して、標記化合物（１．３３３ｇ、６８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
ｂ）  工程２：
（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン（１５０mg、０．４６８mmol）及びｔ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルグリシン（１４１mg、０．５６１mmol）を、実施例５のように一緒にカップリングして、標記化合物（８１mg、３８％）を淡黄色の油状物として得、これを放置して結晶化させた。ＭＳ  ｍ／ｅ：４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
実施例１０
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０１４３】
【化４０】
2011524398.tif 000044
【０１４４】
実施例１と同様にして、（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン（２５０mg、０．８５mmol、実施例１、工程３により調製した）及びtert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸（３４３mg、１．２７mmol、市販）を一緒にカップリングし、キラルカラムクロマトグラフィーにより分割して、標記化合物（４８mg、１３％）を淡黄色の油状物として得、これを放置して結晶化させた。ＭＳ  ｍ／ｅ：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
実施例１１
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０１４６】
【化４１】
2011524398.tif 000045
【０１４７】
実施例１０のラセミアミンを、キラルカラムクロマトグラフィーにより分割して、標記化合物（５１mg、１４％）を淡黄色の油状物として得、これを放置して結晶化させた。ＭＳ  ｍ／ｅ：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
実施例１２
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０１４９】
【化４２】
2011524398.tif 000046
【０１５０】
ａ）  工程１：
２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド：
【０１５１】
【化４３】
2011524398.tif 000047
【０１５２】
実施例７、工程１と同様にして、（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン（２５０mg、０．７８mmol、実施例９、工程１に記載のように調製した）及びベンゾイルギ酸（１４１mg、０．９３９mmol）をカップリングして、標記化合物（３５５mg、１００％）を黄色の油状物として得、これを更に精製することなしに次の工程において使用した。
【０１５３】
ｂ）  工程２：
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０１５４】
【化４４】
2011524398.tif 000048
【０１５５】
２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド（３５５mg、０．７９mmol）を、実施例７、工程２と同様にして還元して、標記化合物を淡黄色の油状物として得、これを放置して結晶化させた（６３mg、１８％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
実施例１３
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０１５７】
【化４５】
2011524398.tif 000049
【０１５８】
実施例７と同様にして、（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン（２５０mg、０．８５mmol）及びオキソ−ピリジン−３−イル−酢酸（３４３mg、１．２７mmol、CAS 39684-37-2）を一緒にカップリングして、標記化合物（４８mg、２７％）を無色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
実施例１４
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−ｐ−トリル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０１６０】
【化４６】
2011524398.tif 000050
ａ）  工程１：
ｐ−トリル−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン：
【０１６１】
【化４７】
2011524398.tif 000051
【０１６２】
実施例９、工程１と同様にして、４−メチルアニリン（２９８mg、２．７８mmol）を（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（７５０mg、４．０３mmol）とカップリングして、標記化合物を淡黄色の油状物（３９２mg、３５％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
ｂ）  工程２
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−ｐ−トリル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
実施例７、工程１及び２と同様にして、ｐ−トリル−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン（２００mg、０．７１４mmol）をベンゾイルギ酸（１１２mg、０．７４６mmol）とカップリングし、還元して、キラルカラムで分離後、標記化合物（９７mg、３２．２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
実施例１５
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−ｐ−トリル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０１６５】
【化４８】
2011524398.tif 000052
【０１６６】
実施例１４、工程２のラセミアルコールを、キラルカラムクロマトグラフィーにより分離して、標記化合物を無色の油状物として得、これを放置して結晶化させた（９５mg、３１．５％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
実施例１６
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−Ｎ−ｐ−トリル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０１６８】
【化４９】
2011524398.tif 000053
【０１６９】
実施例１３と同様にして、ｐ−トリル−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン（９５mg、０．３４mmol、実施例１４、工程１のように調製した）を、オキソ−ピリジン−３−イル−酢酸（５４mg、０．３６mmol）とカップリングし、還元して、標記化合物を無色の油状物（３７mg、２５％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例１７
Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０１７１】
【化５０】
2011524398.tif 000054
【０１７２】
実施例１、工程４（ＴＦＡ添加せず）と同様にして、（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン（実施例１、工程３で調製した）を、フェニル酢酸とカップリングして、標記化合物を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
実施例１８
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メタンスルホニルアミノ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）エチル］アセトアミド
【０１７４】
【化５１】
2011524398.tif 000055
【０１７５】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．５mL）中の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド塩酸塩（４０mg、０．０８６mmol、実施例１から得た）の溶液を、アルゴン下、メタンスルホニルクロリド（１０mg、０．０８７mmol）で処理し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した、次にＮａ２ＣＯ３水溶液（２M、１mL）でクエンチし、濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（１５mL）に再溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３水溶液（２M、３×１５mL）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１５mL）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５→６０：４０）により精製して、標記化合物（４２mg、９６％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
実施例１９
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０１７７】
【化５２】
2011524398.tif 000056
【０１７８】
工程１：
（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン
【０１７９】
【化５３】
2011524398.tif 000057
【０１８０】
実施例６、工程１と同様にして、２−メトキシ−１−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（９８８mg、５．９１mmol）を、（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（１．０ｇ、５．３７mmol、実施例１、工程１で調製した）とカップリングして、標記化合物（５２１mg、３１％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
ｂ）  工程２：
酢酸（Ｓ）−｛（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバモイル｝−フェニル−メチルエステル
【０１８２】
【化５４】
2011524398.tif 000058
【０１８３】
ジクロロメタン３mL中の（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン１００mg（０．３３mmol）及び（Ｓ）−（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸６６mg（０．３４mmol）の０℃溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩６５mg（０．３４mmol）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回、及び水で１回洗浄した。洗浄液をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗油状物（１８５mg）を、次の工程にそのまま使用した。
【０１８４】
ｃ）  工程３：
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
テトラヒドロフラン（２．０mL）中の酢酸（Ｓ）−｛（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバモイル｝−フェニル−メチルエステル（１５５mg、０．３２mmol）の溶液に、水１．０mL及び水酸化リチウム一水和物２０．０mg（０．８４mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗油状物を、ヘプタン及び酢酸エチルから形成された勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１３mg（９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
実施例２０
Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０１８６】
【化５５】
2011524398.tif 000059
【０１８７】
ａ）  工程１：
（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル
【０１８８】
【化５６】
2011524398.tif 000060
【０１８９】
ＴＨＦ（５０mL）中の（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノール（４．９３ｇ、２７．８mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．７mL、３３mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１７mg、０．１４mmol）を加えた。０℃に冷却した後、塩化チオニル（４．８mL、５６mmol）を１０分間かけて滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、氷浴を水浴に代えて、周囲温度で２時間撹拌した。得られた褐色の反応混合物を真空下で濃縮し、ＴＢＭＥ（５０mL）で希釈し、そして０℃に冷却し、その後ＮａＨＣＯ３水溶液（１M、１００mL）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、水層をＴＢＭＥ（５０mL）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１M、５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、続いて濃縮した。得られた油状物（６．４４ｇ）をＤＭＳＯ（１５mL）に溶解し、シアン化ナトリウム（１．３６ｇ、２７．８mmol）を加えた。得られた暗色の反応混合物を、窒素雰囲気下、周囲温度で１８時間撹拌した。それをＴＢＭＥ（５０mL）で希釈し、氷（３０ｇ）及び水（５０mL）で処理した。水層を分離し、ＴＢＭＥ（５０mL）で抽出した。有機層を水（５０mL）及びブライン（３０mL）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５→５０：５０）により精製して、標記化合物（３．５９ｇ、５９％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１８５．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９０】
ｂ）  工程２：
（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−酢酸
【０１９１】
【化５７】
2011524398.tif 000061
【０１９２】
ジオキサン（０．５mL）中の（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（２１７mg、１．１７mmol）の溶液に、塩酸水溶液（６M、９７１μl、５．８３mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波で１３０℃にて３０分間照射した。得られた溶液を濃縮して、標記化合物（２６７mg、９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
ｃ）  工程３：
（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン
【０１９４】
【化５８】
2011524398.tif 000062
【０１９５】
ジクロロメタン（２mL）中の（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−酢酸（２５７mg、１．２５mmol）、３，４−ジメチルアニリン（１６７mg、１．３８mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの懸濁液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６４mg、１．３７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２２μl、１．８８mmol）を窒素雰囲気下で加えた。周囲温度で３時間撹拌した後、それを濃縮し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１M、５mL、５mmol）溶液を加え、そして反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。さらに、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１M、５mL、５mmol）溶液を加え、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。塩酸水溶液（１M、２mL）を注意深く加え、撹拌を還流下で１５分間続けた。冷却した後、それを酢酸エチル（１５mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（飽和、１５mL）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１５mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５→６０：４０）により精製して、標記化合物（２１８mg、６４％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
ｄ）  工程４：
Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
ＤＭＦ（４mL）中の（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン（１７２mg、０．５８mmol）の溶液に、ベンゾイルギ酸（１０５mg、０．７０mmol）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（２８０mg、０．８８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９９μl、１．７５mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。それをＴＢＭＥ（１５mL）で希釈し、塩酸水溶液（１M、１５mL）、水（１５mL）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（飽和、１５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄した。合わせた水層をＴＢＭＥ（１５mL）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５→６０：４０）により精製して、標記化合物（１３２mg、５３％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
実施例２１
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フェニル−アセトアミド塩酸塩
【０１９８】
【化５９】
2011524398.tif 000063
【０１９９】
ａ）  工程１：
Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【０２００】
【化６０】
2011524398.tif 000064
【０２０１】
ジクロロメタン７．５mL中の（５−メチル−ピリジン−２−イル）−酢酸塩酸塩（CAS:848093-05-0）４００mg（２．１２mmol）の０℃溶液に、３，４−ジメチルアニリン２５０mg（２．０２mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩４１５．４mg（２．１２mmol）を連続して加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、２N ＮａＯＨ及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗固体を、ヘプタン及び酢酸エチルから形成された勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．４０ｇ（７７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
ｂ）  工程２：
（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン
【０２０３】
【化６１】
2011524398.tif 000065
【０２０４】
ＴＨＦ ８mL中のＮ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド３９０mg（１．５mmol）の溶液に、１M ボラン−テトラヒドロフラン溶液３．１mL（３．１mmol）をアルゴン下、周囲温度で滴下した。溶液を５時間還流し、０℃に冷却し、そして２０％ ＮＨ４Ｃｌ溶液７mLでクエンチした。溶液を５N ＨＣｌで酸性化し、周囲温度で１．５時間撹拌した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗油状物を、ヘプタン及び酢酸エチルから形成された勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．０３８  ｇ（１０％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
ｃ）  工程３：
（（Ｓ）−｛（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−フェニル−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２０６】
【化６２】
2011524398.tif 000066
【０２０７】
ジクロロメタン５４０uL中の（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン３５mg（０．１５mmol）及びＢｏｃ−Ｌ−α−フェニルグリシン４０．４mg（０．１６mmol）の０℃溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３１．４mg（０．１６mmol）をアルゴン下で加えた。混合物を０℃で３時間撹拌し、次に周囲温度で一晩撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３mL）で１回及び水（３mL）で１回洗浄した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗油状物を、ヘプタン及び酢酸エチルから形成された勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．０５２ｇ（７５％）を油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
ｄ）  工程４：
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フェニル−アセトアミドジヒドロクロリド
ジオキサン０．２mL中の（（Ｓ）−｛（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−フェニル−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル５０mg（０．１１mmol）の溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ溶液２６５uL（１．０６mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。酢酸エチルを加え、混合物を周囲温度でゆっくり撹拌した。固体を濾過し、エーテルですすぎ、そして真空下で乾燥させて、標記化合物０．０４４ｇ（９４％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例２２
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アセトアミド塩酸塩
【０２１０】
【化６３】
2011524398.tif 000067
【０２１１】
ａ）  工程１：
（３，４−ジメチル−フェニル）−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン
【０２１２】
【化６４】
2011524398.tif 000068
【０２１３】
乾燥させたフラスコに、アルゴン下、ＣｕＩ ２１mg（０．１１mmol）及び炭酸セシウム１．４ｇ（４．３mmol）を入れた。２−ピリジン−２−イル−エチルアミン（CAS:2706-56-1）０．３１ｇ（２．６mmol）、乾燥ＤＭＦ １mL中の溶液の４−ヨード−Ｏ−キシレン０．５ｇ（２．１mmol）を、そして最後に２−アセチルシクロヘキサノン０．０５８mL（０．４３mmol）を連続して加えた。混合物を室温で１７時間撹拌し、次に６５℃の油浴中で７時間撹拌した。混合物を水で希釈した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗油状物を、ヘプタン及び酢酸エチルから形成された勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．１５ｇ（３１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
ｂ）  工程２：
｛（Ｓ）−［（３，４−ジメチル−フェニル）−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル］−フェニル−メチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２１５】
【化６５】
2011524398.tif 000069
【０２１６】
実施例２１、工程３の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、（３，４−ジメチル−フェニル）−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン及びｂｏｃ−Ｌ−α−フェニルグリシンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
ｃ）  工程３：
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アセトアミド；ジヒドロクロリド
実施例２１、工程４の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、｛（Ｓ）−［（３，４−ジメチル−フェニル）−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル］−フェニル−メチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例２３
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アセトアミド塩酸塩
【０２１９】
【化６６】
2011524398.tif 000070
【０２２０】
ａ）  工程１：
（３，４−ジメチル−フェニル）−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン
【０２２１】
【化６７】
2011524398.tif 000071
【０２２２】
実施例２２、工程１の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、４−ヨード−ｏ−キシレン及び２−ピリジン−３−イル−エチルアミン（CAS: 20173-24-4）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
ｂ）  工程２：
｛（Ｓ）−［（３，４−ジメチル−フェニル）−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバモイル］−フェニル−メチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２２４】
【化６８】
2011524398.tif 000072
【０２２５】
実施例２１、工程３の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、（３，４−ジメチル−フェニル）−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン及びｂｏｃ−Ｌ−α−フェニルグリシンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
ｃ）  工程３：
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アセトアミド塩酸塩
実施例２１、工程４の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、｛（Ｓ）−［（３，４−ジメチル−フェニル）−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバモイル］−フェニル−メチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例２４
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−プロピオンアミド
【０２２８】
【化６９】
2011524398.tif 000073
【０２２９】
実施例２１、工程３の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン（実施例２０、工程３）及び（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
実施例２５
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド塩酸塩
【０２３１】
【化７０】
2011524398.tif 000074
【０２３２】
ａ）  工程１：
（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン
【０２３３】
【化７１】
2011524398.tif 000075
【０２３４】
ＮＭＰ ２mL中の５−トリフルオロメチル−２−ビニル−ピリジン（CAS:204569-89-1）２００mg（０．９２mmol）、３，４−ジメチルアニリン５７０mg（４．６２mmol）及び水酸化セシウム一水和物３３mg（０．１８mmol）の混合物を、１２０℃の油浴中で２２時間加熱した。混合物を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈した。溶液を水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗油状物を、ヘプタン及び酢酸エチルから形成された勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．１７ｇ（６３％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ｂ）  工程２：
（（Ｓ）−｛（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−フェニル−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２３６】
【化７２】
2011524398.tif 000076
【０２３７】
実施例２１、工程３の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン及びｂｏｃ−Ｌ−α−フェニルグリシンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
ｃ）  工程３：
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド塩酸塩
実施例２１、工程４の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、（（Ｓ）−｛（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−フェニル−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
実施例２６
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０２４０】
【化７３】
2011524398.tif 000077
【０２４１】
ａ）  工程１：
酢酸（Ｓ）−｛（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−フェニル−メチルエステル
【０２４２】
【化７４】
2011524398.tif 000078
【０２４３】
ジクロロメタン１．８mL中の（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（実施例２５、工程１）９０mg（０．３１mmol）及び（Ｓ）−（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸６５mg（０．３３７mmol）の０℃溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩６６mg（０．３４mmol）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回、及び水で１回洗浄した。洗浄液をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗油状物を、ヘプタン及び酢酸エチルから形成された勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．１２ｇ（８１％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
ｂ）  工程２：
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
テトラヒドロフラン１．２mL中の酢酸（Ｓ）−｛（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−フェニル−メチルエステル１１６mg（０．２５mmol）の溶液に、水０．６mL及び水酸化リチウム一水和物１１．４mg（０．２７mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗油状物を、ヘプタン及び酢酸エチルから形成された勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．０９８ｇ（９３％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
実施例２７
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−プロピオンアミド
【０２４６】
【化７５】
2011524398.tif 000079
【０２４７】
ジエチルエーテル（２mL）中のＮ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド（実施例２０、１１０mg、０．２６mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３M、１３０μl、０．３９mmol）を０℃で滴下した。氷浴を取り外し、撹拌を周囲温度で１．５時間続けた。ＴＢＭＥ（１５mL）で希釈した後、塩化アンモニウム水溶液（２０％（w/w）、５mL）を加え、有機層を分離し、そしてブライン（１５mL）で洗浄した。水層をＴＢＭＥ（１５mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５→６０：４０）により精製して、標記化合物（１１１mg、９７％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
実施例２８
（Ｒ，Ｓ）−２−シクロプロピルアミノ−２−フェニル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０２４９】
【化７６】
2011524398.tif 000080
【０２５０】
ａ）  工程１：
（Ｒ，Ｓ）−メタンスルホン酸 フェニル−｛（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバモイル｝−メチルエステル
【０２５１】
【化７７】
2011524398.tif 000081
【０２５２】
ＤＭＡＰ １２mg（０．０９３mmol）及びトリエチルアミン０．１９mL（１．４mmol）を含有するジクロロメタン４．２mL中の（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド（実施例１２、工程２）４２０mg（０．９２mmol）の溶液に、ジクロロメタン１．４３mL中のメタンスルホン酸無水物２５２mg（１．４mmol）の溶液を室温で滴下した。混合物を４時間撹拌した。溶液を水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗油状物を、ヘプタン及び酢酸エチルから形成された勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．４３ｇ（８７％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−２−シクロプロピルアミノ−２−フェニル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
ＤＭＦ １mL中の（Ｒ，Ｓ）−メタンスルホン酸  フェニル−｛（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバモイル｝−メチルエステル５０mg（０．０９mmol）の溶液に、テトラブチルアンモニウムヨージド７．１mg（０．０１９mmol）、そして最後にシクロプロピルアミン０．０５５mL（０．９４mmol）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で１００℃にて１５分間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗油状物を、ヘプタン及び酢酸エチルから形成された勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物９mg（１９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
実施例２９
（Ｒ，Ｓ）−２−シクロブチルアミノ−２−フェニル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０２５５】
【化７８】
2011524398.tif 000082
【０２５６】
実施例２８、工程２の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、（Ｒ，Ｓ）−メタンスルホン酸  フェニル−｛（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバモイル｝−メチルエステル及びシクロブチルアミンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例３０
Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０２５８】
【化７９】
2011524398.tif 000083
【０２５９】
ａ）  工程１：
２−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０２６０】
【化８０】
2011524398.tif 000084
【０２６１】
ジエチルエーテル（２mL）中の（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン（２２０mg、０．７５mmol）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１１４μL、０．８２mmol）及びブロモアセチルクロリド（８１μL、０．９７mmol）を加えた。この温度で１５分間撹拌した後、氷浴を取り外し、懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。さらにブロモアセチルクロリド（１６μL、０．２mmol）を加え、得られた懸濁液をこの温度で１時間撹拌した。それをＴＢＭＥ（１０mL）で希釈し、水（１５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄した。合わせた水層をＴＢＭＥ（１５mL）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５→７０：３０）により精製して、標記化合物（１３４mg、４３％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
ｂ）  工程２：
Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
アセトニトリル（１mL）中の２−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド（１３４mg、０．３２mmol）、２−メチルベンゾイミダゾール（８５mg、０．６５mmol）及び炭酸カリウム（６７mg、０．４８mmol）の懸濁液を、マイクロ波で１４０℃にて２０分間照射した。反応混合物をＴＢＭＥ（１５mL）で希釈し、水（１５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄した。水層をtert−ブチルメチルエーテル（１５mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝５０：５０：０→０：９５：５）により精製して、標記化合物（８６mg、５７％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例３１
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−ｐ−トリル−エチル）−アセトアミド塩酸塩
【０２６４】
【化８１】
2011524398.tif 000085
【０２６５】
ａ）  工程１：
Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−２−ｐ−トリル−アセトアミド
【０２６６】
【化８２】
2011524398.tif 000086
【０２６７】
ジクロロメタン（１０mL）中のｐ−トリル酢酸（１．００ｇ、６．６６mmol）及び２−アミノ−５−メチルチアゾール（０．７６０ｇ、６．６６mmol）の懸濁液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４０ｇ、７．３２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９０mg、０．６７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８mL、１０mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。氷浴を取り外し、得られた溶液を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（半濃縮、２０mL）及び水（２０mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を濃縮し、残留物をＴＢＭＥ（２０mL）に懸濁し、そして濾過した。ＴＢＭＥ（１０mL）で洗浄して、標記化合物（１．４８ｇ、９０％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
ｂ）  工程２：
（５−メチル−チアゾール−２−イル）−（２−ｐ−トリル−エチル）−アミン
【０２６９】
【化８３】
2011524398.tif 000087
【０２７０】
ＴＨＦ（１１mL）中のＮ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−２−ｐ−トリル−アセトアミド（１．３１ｇ、５．３３mmol）の懸濁液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１M、１１mL、１１mmol）を窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。溶液に塩酸水溶液（１M、１０mL）を注意深く加え、８０℃で３０分間撹拌した。冷却後、それをＴＢＭＥ（２５mL）、水（２０mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３の添加により塩基性化した。水層をＴＢＭＥ（２５mL）で抽出し、有機層をブライン（１５mL）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝９０：１０：０→４０：５０：１０）により精製して、標記化合物（６３０mg、５１％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
ｃ）  工程３：
（Ｒ，Ｓ）−｛（４−クロロ−フェニル）−［（５−メチル−チアゾール−２−イル）−（２−ｐ−トリル−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２７２】
【化８４】
2011524398.tif 000088
【０２７３】
ＴＨＦ（４mL）中の（５−メチル−チアゾール−２−イル）−（２−ｐ−トリル−エチル）−アミン（３７０mg、１．５９mmol）の溶液に、Ｎ−ＢＯＣ−（４’−クロロフェニル）グリシン（４７８mg、１．６７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４５μl、３．１８mmol）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（８４５mg、１．９１mmol）を窒素雰囲気下で加えた。溶液を周囲温度で４時間撹拌した。それをＴＢＭＥ（２０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（半濃縮、２０mL）、水（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。水層をＴＢＭＥ（２０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０→３０：７０）により精製して、標記化合物（７４４mg、９３％）を明褐色の液体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
ｄ）  工程４：
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−ｐ−トリル−エチル）−アセトアミド塩酸塩
ＴＢＭＥ（５mL）中の（Ｒ，Ｓ）−｛（４−クロロ−フェニル）−［（５−メチル−チアゾール−２−イル）−（２−ｐ−トリル−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７０１mg、１．４０mmol）の溶液に、塩酸（ジオキサン中４M、４．２mL、１７mmol）を周囲温度で加え、この温度で２時間撹拌した後、５０℃で４時間加熱した。得られた白色の懸濁液を濾過し、ＴＢＭＥ（５mL）で洗浄して、標記化合物（５０６mg、８３％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３９８．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７５】
実施例３２
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ｐ−トリル−エチル）−アセトアミド
【０２７６】
【化８５】
2011524398.tif 000089
【０２７７】
ａ）  工程１：
（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−（２−ｐ−トリル−エチル）−アミン
【０２７８】
【化８６】
2011524398.tif 000090
【０２７９】
ＤＭＳＯ（５mL）中の５−ブロモ−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール（１．００ｇ、５．２１mmol）の溶液に、２−（ｐ−トリル）エチルアミン（１．０６ｇ、７．８１mmol）及び炭酸カリウム（１．１ｇ、７．９mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で６日間、及び窒素雰囲気下で１６０℃にて２日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、をれを酢酸エチル（２０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（飽和、２０mL）及び水（２０mL）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝７０：３０→０：１００）により精製して、標記化合物（１７０mg、１３％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−｛（４−クロロ−フェニル）−［（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−（２−ｐ−トリル−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２８１】
【化８７】
2011524398.tif 000091
【０２８２】
ＴＨＦ（３mL）中のＮ−ＢＯＣ−（４’−クロロフェニル）グリシン（２８６mg、０．８７mmol）の溶液に、１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（１３６mg、０．８４mmol）を加え、周囲温度で２時間撹拌した。ＴＨＦ（１mL）中の（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−（２−ｐ−トリル−エチル）−アミン（１６５mg、０．６７mmol）の溶液の添加後、反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、それを酢酸エチル（１０mL）で希釈し、そして炭酸ナトリウム水溶液（飽和、１５mL）、水（１５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（１５mL）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５→３０：７０）により精製して、標記化合物（１５８mg、４６％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
ｃ）  工程３：
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ｐ−トリル−エチル）−アセトアミド
ＴＢＭＥ（１．５mL）中の（Ｒ，Ｓ）−｛（４−クロロ−フェニル）−［（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−（２−ｐ−トリル−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１５０mg、０．２９mmol）の溶液に、塩酸（ジオキサン中４M、８７５μl、３．５０mmol）を加え、５０℃で４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、それを酢酸エチル（１５mL）で希釈し、そして炭酸ナトリウム水溶液（飽和、１５mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝８０：２０→０：１００）により精製して、標記化合物（６８mg、５６％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
実施例３３
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−２−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【０２８５】
【化８８】
2011524398.tif 000092
【０２８６】
ａ）  工程１：
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン
【０２８７】
【化８９】
2011524398.tif 000093
【０２８８】
ジクロロメタン（２mL）中の（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸（１００mg、市販）、６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（１．１当量、市販）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１当量）の懸濁液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量）を窒素雰囲気下で加えた。周囲温度で３時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１M、３当量）溶液を加え、そして反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。さらに別のボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１M、３当量）を加え、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。塩酸水溶液（１M、２mL）を注意深く加え、撹拌を還流下で１５分間続けた。冷却後、それを酢酸エチル（１５mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（飽和、１５mL）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１５mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５→６０：４０）により精製して、標記化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−２−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
乾燥ＤＭＦ（２mL）中の（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン（５０mg、０．１７mmol）及びＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート）（１．０５当量）の溶液を、tert−ブトキシカルボニルアミノ−（２−メトキシ−フェニル）−酢酸（１．０５当量、市販）で処理し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）に再溶解し、ＴＦＡ（１０当量）で処理し、そして撹拌を周囲温度で３時間続けた。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（飽和、１．５mL）及び水（１．５mL）で洗浄した後、合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１．５mL）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をラセミ体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
実施例３４
２−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【０２９１】
【化９０】
2011524398.tif 000094
【０２９２】
実施例３３、工程２と同様にして、ＴＦＡを添加せずに、（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン（実施例３３、工程１で調製した）を（２−メトキシ−フェニル）−酢酸（市販）とカップリングして、標記化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
実施例３５
Ｎ−ベンゾチアゾール−６−イル−２−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【０２９４】
【化９１】
2011524398.tif 000095
【０２９５】
ａ）  工程１：
ベンゾチアゾール−６−イル−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン：
【０２９６】
【化９２】
2011524398.tif 000096
【０２９７】
実施例３３、工程１と同様にして、（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸（市販）をベンゾチアゾール−６−イルアミン（市販）とカップリングして、標記化合物を得た。
【０２９８】
ｂ）  工程２：
Ｎ−ベンゾチアゾール−６−イル−２−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
実施例３３、工程２と同様にして、ＴＦＡを添加せずに、ベンゾチアゾール−６−イル−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミンを（２−メトキシ−フェニル）−酢酸（市販）とカップリングして、標記化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例３６
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【０３００】
【化９３】
2011524398.tif 000097
【０３０１】
ＥｔＯＡｃ（１mL）中の（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン（５２mg、０．１８mmol）（実施例３３、工程１により）及びtert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル−酢酸（１当量、市販）の溶液を、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１．１当量）、及びＮ−メチルモルホリン（１．５当量）を用いて０℃で処理した。周囲温度で１５分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中のＴＦＡ（１５mmol）の溶液を加え、そして混合物を４時間撹拌した。濾過及び濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃ（１５mL）で希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１０mL）、Ｈ２Ｏ（２×１５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして精製して、ラセミ体の標記化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
実施例３７
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
【０３０３】
【化９４】
2011524398.tif 000098
【０３０４】
ａ）  工程１：
［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン
【０３０５】
【化９５】
2011524398.tif 000099
【０３０６】
実施例３３、工程１と同様にして、（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸（市販）を６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン（市販）とカップリングして、標記化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
ｂ）  工程２：
２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
【０３０８】
【化９６】
2011524398.tif 000100
【０３０９】
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン（５０mg）の溶液に、ベンゾイルギ酸（１．１当量、市販）及びＥＤＣ（１．１当量）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。周囲温度で１２時間撹拌した後、混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（飽和、２．５mL）及び水（２．５mL）で洗浄し、合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２．５mL）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５→６０：４０）により精製して、標記化合物（４６mg、６６％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
ｃ）  工程３：
２−ヒドロキシイミノ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
【０３１１】
【化９７】
2011524398.tif 000101
【０３１２】
ＥｔＯＨ（２mL）中の２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド（４６mg、０．１mmol）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４mg、０．２mmol）及び２，６−ルチジン（３２mg、０．３mmol）を加え、混合物を周囲温度で３６時間撹拌し、次に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５mL）に再溶解し、１０％クエン酸水溶液（３×５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次にクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５→５０：５０）により精製して、標記化合物（２２mg、４６％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
ｄ）  工程４：
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
ＥｔＯＨ（２mL）中の２−ヒドロキシイミノ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド（２２mg、０．０４６mmol）の溶液を、１０％  Ｐｄ／Ｃ（５mg）及びＴＦＡ（１０mg）で処理し、混合物を水素雰囲気下で１２時間撹拌した。水素をアルゴンと換えて、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５mL）で希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１０mL）、Ｈ２Ｏ（２×１５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次にクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５→５：９５）により精製して、標記化合物（１０mg、４７％）を無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例３８
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【０３１５】
【化９８】
2011524398.tif 000102
【０３１６】
ａ）  工程１：
（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン
【０３１７】
【化９９】
2011524398.tif 000103
【０３１８】
実施例３３、工程１と同様にして、（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸（市販）を２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（市販）とカップリングして、標記化合物を得た。
【０３１９】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
ＥｔＯＡｃ（３mL）中のtert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル−酢酸（２５１mg、１mmol、市販）の溶液を、（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン（２９６mg、１mmol）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１８４mg、１．１mmol）、及びＮ−メチルモルホリン（１５２mg、１．５mmol）を用いて周囲温度で処理した。１５分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中のＴＦＡ（１５mmol）の溶液を加え、そして混合物を４時間撹拌した。濾過及び濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃ（１５mL）で希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１０mL）、Ｈ２Ｏ（２×１５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：０→９０：１０）により精製して、標記化合物（３３mg、７７％）を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
実施例３９
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【０３２１】
【化１００】
2011524398.tif 000104
【０３２２】
ａ）  工程１：
（Ｒ，Ｓ）−［（４−クロロ−フェニル）−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０３２３】
【化１０１】
2011524398.tif 000105
【０３２４】
ジクロロメタン（３mL）中の５−アミノ−１，３−ジメチルピラゾール（３００mg、２．７０mmol）の溶液に、Ｎ−ＢＯＣ−（４’−クロロフェニル）グリシン（７７１mg、２．７０mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５６９mg、２．９７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６mg、０．２７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９３μl、４．０５mmol）を窒素雰囲気下、周囲温度で加えた。得られた反応混合物を、この温度で１８時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（半飽和、２０mL）、水（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（２０mL）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝８０：２０→０：１００）により精製して、標記化合物（６５６mg、６４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
ＤＭＦ（４mL）中の（Ｒ，Ｓ）−［（４−クロロ−フェニル）−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６００mg、１．５８mmol）と炭酸カリウム（１．０９ｇ、７．９１mmol）の懸濁液に、ＤＭＦ（２mL）中の１−（２−ブロモ−エチル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（WO2005123748に従って調製することができるであろう、６００mg、２．３８mmol）の溶液を９０℃で１時間かけて激しく撹拌しながら加え、撹拌を９０℃でさらに３０分間続けた。さらに、ＤＭＦ（２mL）中の１−（２−ブロモ−エチル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（６００mg、２．３８mmol）を１時間かけて加え、撹拌を９０℃でさらに１８時間続けた。周囲温度に冷却後、溶液を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（半飽和、２０mL）、及びブライン（２０mL）で２回洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（２０mL）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した濾液をＴＦＡ（１mL、１３mmol）で処理し、周囲温度で３時間撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝９０：１０：０→５０：４５：５）により精製して、標記化合物（４３mg、６％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
実施例４０
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ｐ−トリル−エチル）−アセトアミド
【０３２７】
【化１０２】
2011524398.tif 000106
【０３２８】
ａ）  工程１：
（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−（２−ｐ−トリル−エチル）−アミン
【０３２９】
【化１０３】
2011524398.tif 000107
【０３３０】
実施例３２（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−（２−ｐ−トリル−エチル）−アミン（ＭＳ  ｍ／ｅ：２４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋）を、５−ブロモ−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール及び２−（ｐ−トリル）エチルアミンから調製した。
【０３３１】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−｛（４−クロロ−フェニル）−［（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−（２−ｐ−トリル−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０３３２】
【化１０４】
2011524398.tif 000108
【０３３３】
実施例３２（工程２）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−｛（４−クロロ−フェニル）−［（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−（２−ｐ−トリル−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（ＭＳ  ｍ／ｅ：５１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋）を、（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−（２−ｐ−トリル−エチル）−アミン及びＮ−ＢＯＣ−（４’−クロロフェニル）グリシンから調製した。
【０３３４】
ｃ）  工程３：
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ｐ−トリル−エチル）−アセトアミド
【０３３５】
【化１０５】
2011524398.tif 000109
【０３３６】
実施例３２（工程３）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ｐ−トリル−エチル）−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋）を、（Ｒ，Ｓ）−｛（４−クロロ−フェニル）−［（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−（２−ｐ−トリル−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。
【０３３７】
ｄ）  工程４：
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ｐ−トリル−エチル）−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ｐ−トリル−エチル）−アセトアミドを、キラル相ＨＰＬＣ（Chiralpak ADカラム）分離して、標記化合物（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ｐ−トリル−エチル）−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を明褐色の油状物として得た。
【０３３８】
実施例４１
Ｎ−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【０３３９】
【化１０６】
2011524398.tif 000110
【０３４０】
ａ）  工程１：
Ｎ−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２−フェニル−アセトアミド
【０３４１】
【化１０７】
2011524398.tif 000111
【０３４２】
ＴＨＦ（２０mL）中の５−アミノ−１，３−ジメチルピラゾール（２．００ｇ、１８．０mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．６２mL、２７．０mmol）を周囲温度で、及びベンゾイルギ酸クロリド（Synlett (11) 1763-1765, 1999に従って調製することができるであろう、３．６４ｇ、２１．６mmol）を５分間かけて加え、反応混合物をこの温度で１８時間撹拌した。それをＴＢＭＥ（５０mL）で希釈し、水（５０mL）及びブライン（５０mL）で２回洗浄した。合わせた水層をＴＢＭＥ（５０mL）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）により精製して、標記化合物（２．１１ｇ、４８％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
ｂ）  工程２：
Ｎ−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
ＤＭＦ（２mL）中のＮ−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２−フェニル−アセトアミド（２００mg、０．８２mmol）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中０．９１M、１．１mL、０．９９mmol）を０℃で５分間かけて加えた。氷浴を取り外し、溶液を周囲温度で１時間撹拌した。１−（２−ブロモ−エチル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（WO2005123748に従って調製することができるであろう、２５０mg、０．９９mmol）の添加後、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。炭酸セシウム（１．４０ｇ、４．１１mmol）及びさらなる１−（２−ブロモ−エチル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（９９６mg、３．９５mmol）の添加後、周囲温度で２０時間撹拌した。得られた混合物をＴＢＭＥ（１５mL）で希釈し、水（１０mL）及びブライン（１０mL）で２回洗浄した。合わせた水層をＴＢＭＥ（１５mL）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５→６０：４０）により精製して、標記化合物（１１３mg、３３％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
実施例４２
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【０３４５】
【化１０８】
2011524398.tif 000112
【０３４６】
メタノール（１mL）中のＮ−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド（実施例４３、８５mg、０．２１mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１２mg、０．３１mmol）を加え、周囲温度で３時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝８０：２０→０：１００）により精製して、標記化合物（５９mg、６９％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
実施例４３
（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【０３４８】
【化１０９】
2011524398.tif 000113
【０３４９】
ａ）  工程１：
Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２−フェニル−アセトアミド
【０３５０】
【化１１０】
2011524398.tif 000114
【０３５１】
実施例４１（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物 Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２−フェニル−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：２４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、６−クロロ−ピリジン−３−イルアミン及びベンゾイルギ酸クロリドから調製した。
【０３５２】
ｂ）  工程２：
Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【０３５３】
【化１１１】
2011524398.tif 000115
【０３５４】
ＴＨＦ（５mL）中のＮ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２−フェニル−アセトアミド（０．３９ｇ、１．６４mmol）及び炭酸セシウム（２．６ｇ、８．２mmol）の懸濁液に、１−（２−ブロモ−エチル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（WO2005123748に従って調製することができるであろう、１．２０ｇ、４．９mmol）を窒素雰囲気下、３時間かけて加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０→３０：７０）により精製して、標記化合物（１２０mg、１８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
ｃ）  工程３：
（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
実施例４２の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋）を、Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミドから調製した。
【０３５６】
実施例４４
（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【０３５７】
【化１１２】
2011524398.tif 000116
【０３５８】
ａ）  工程１：
Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２−フェニル−アセトアミド
【０３５９】
【化１１３】
2011524398.tif 000117
【０３６０】
実施例４１（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物 Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２−フェニル−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：２４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、６−メチル−ピリジン−３−イルアミン及びベンゾイルギ酸クロリドから調製した。
【０３６１】
ｂ）  工程２：
Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【０３６２】
【化１１４】
2011524398.tif 000118
【０３６３】
実施例４３（工程２）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物 Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２−フェニル−アセトアミド及び１−（２−ブロモ−エチル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。
【０３６４】
ｃ）  工程３：
（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
実施例４２の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミドから調製した。
【０３６５】
実施例４５
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【０３６６】
【化１１５】
2011524398.tif 000119
【０３６７】
ａ）  工程１：
Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２−フェニル−アセトアミド
【０３６８】
【化１１６】
2011524398.tif 000120
【０３６９】
実施例４１（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物 Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２−フェニル−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：２６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋）を、６−クロロ−ピリジン−３−イルアミン及びベンゾイルギ酸クロリドから調製した。
【０３７０】
ｂ）  工程２：
Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【０３７１】
【化１１７】
2011524398.tif 000121
【０３７２】
実施例４３（工程２）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物 Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２−フェニル−アセトアミド及び１−（２−ブロモ−エチル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。
【０３７３】
ｃ）  工程３：
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
実施例４２の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミドから調製した。
【０３７４】
実施例４６
（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【０３７５】
【化１１８】
2011524398.tif 000122
【０３７６】
ａ）  工程１：
Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−オキソ−２−フェニル−アセトアミド
【０３７７】
【化１１９】
2011524398.tif 000123
【０３７８】
実施例４１（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物 Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−オキソ−２−フェニル−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：２４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、４−アミノ−２−ピコリン及びベンゾイルギ酸クロリドから調製した。
【０３７９】
ｂ）  工程２：
Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【０３８０】
【化１２０】
2011524398.tif 000124
【０３８１】
実施例４３（工程２）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物 Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−オキソ−２−フェニル−アセトアミド及び１−（２−ブロモ−エチル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。
【０３８２】
ｃ）  工程３：
（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
実施例４２の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミドから調製した。
【０３８３】
実施例４７
（Ｓ）−Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０３８４】
【化１２１】
2011524398.tif 000125
【０３８５】
ａ）  工程１：
（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル
【０３８６】
【化１２２】
2011524398.tif 000126
【０３８７】
ＴＨＦ（５０mL）中の（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノール（４．９３ｇ、２７．８mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．７mL、３３mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１７mg、０．１４mmol）を加えた。０℃に冷却した後、塩化チオニル（４．８mL、５６mmol）を１０分間かけて滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、氷浴を水浴に代えて、周囲温度で２時間撹拌した。得られた褐色の反応混合物を真空下で濃縮し、ＴＢＭＥ（５０mL）で希釈し、そして０℃に冷却し、その後ＮａＨＣＯ３水溶液（１M、１００mL）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、水層をＴＢＭＥ（５０mL）で抽出し、そして合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１M、５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて濃縮した。得られた油状物（６．４４ｇ）をＤＭＳＯ（１５mL）に溶解し、シアン化ナトリウム（１．３６ｇ、２７．８mmol）を加えた。得られた暗色の反応混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で１８時間撹拌した。それをＴＢＭＥ（５０mL）で希釈し、氷（３０ｇ）及び水（５０mL）で処理した。水層を分離し、ＴＢＭＥ（５０mL）で抽出した。有機層を水（５０mL）及びブライン（３０mL）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５→５０：５０）により精製して、標記化合物（３．５９ｇ、５９％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１８５．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８８】
ｂ）  工程２：
（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン
【０３８９】
【化１２３】
2011524398.tif 000127
【０３９０】
ＭｅＯＨ（１０mL）中の１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（１．３４５ｇ、１０．７５mmol、市販）及び（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（１６６〜１７５℃／２mbで、蒸留、１．０ｇ、５．４mmol）の溶液を、ＨＣＯ２ＮＨ４（１．６９４ｇ、２６．８６mmol）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００mg）で処理し、８０℃で１．５時間撹拌した。濾過し、濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（０．２１３ｇ、１３％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
ｃ）  工程３：
Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０３９２】
【化１２４】
2011524398.tif 000128
【０３９３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン（１００mg）の溶液に、ベンゾイルギ酸（１．１当量、市販）及びＥＤＣ（１．１当量）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（飽和、２．５mL）及び水（２．５mL）で洗浄し、合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２．５mL）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して、標記化合物（１６１mg、＞１００％）を明黄色の油状物として得、これを更に精製することなしに次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｅ：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
ｄ）  工程４：
（Ｓ）−Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド（１４５mg、０．３４mmol）の溶液をＭｅＯＨ（４mL）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（３８mg、１mmol）で処理し、そして周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３水溶液（２M、１mL）でクエンチし、濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（１５mL）に再溶解し、そしてＫ２ＣＯ３水溶液（２M、３×１５mL）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、ラセミ化合物（１７０mg、＞１００％）を明黄色の油状物として得た。キラルカラムクロマトグラフィーにより分離して、標記化合物を無色の油状物（３８mg、２６％）として得、これを放置して結晶化させた。ＭＳ  ｍ／ｅ：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
実施例４８
（Ｓ）−Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０３９６】
【化１２５】
2011524398.tif 000129
【０３９７】
ａ）  工程１：
１−エチル−３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
【０３９８】
【化１２６】
2011524398.tif 000130
【０３９９】
乾燥ＤＭＦ（３０mL）中の３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．５０ｇ、８．４４mmol、市販）の溶液に、ＮａＨ（０．４３ｇ、１７．７９mmol）をアルゴン下、０℃で滴下した。３０分後、ヨウ化エチル（１．９８ｇ、１．０３mL、１２．７mmol）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（２mL）を加えてクエンチし、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０mL）に再溶解し、次にＨ２Ｏ（３×１５mL）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５→５０：５０）により精製して、標記化合物（１．１７ｇ、６７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０６．０［Ｍ＋Ｈ］−。
【０４００】
ｂ）  工程２：
（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン
【０４０１】
【化１２７】
2011524398.tif 000131
【０４０２】
ＭｅＯＨ（１０mL）中の（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（８４９mg、４．１４mmol、実施例４７、工程１により調製した）及び１−エチル−３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（７００mg、３．７６mmol）の溶液を、ギ酸アンモニウム（５当量）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１４０mg）で処理し、８０℃で２時間撹拌した。濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５→６０：４０）により精製して、標記化合物（７９４mg、６１％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
ｃ）  工程３：
酢酸（Ｓ）−｛（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバモイル｝−フェニル−メチルエステル
【０４０４】
【化１２８】
2011524398.tif 000132
【０４０５】
実施例４７、工程３と同様にして、（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン（１００mg、０．２８７mmol）を（Ｓ）−（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸（５９mg、０．３０４mmol）とカップリングして、標記化合物（１７９mg、＞１００％）を得、これを更に精製することなしに次の工程で使用した。
【０４０６】
ｄ）  工程４：
（Ｓ）−Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
テトラヒドロフラン（２．０mL）中の酢酸（Ｓ）−｛（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバモイル｝−フェニル−メチルエステル（１５０mg、０．２８６mmol）の溶液に、水１．０mL及び水酸化リチウム一水和物２０．０mg（０．８４mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗油状物を、ヘプタン及び酢酸エチルから形成された勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物８９mg（６５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
実施例４９
（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−キノリン−３−イル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０４０８】
【化１２９】
2011524398.tif 000133
【０４０９】
実施例４７（工程２）及び実施例４８（工程３及び４）と同様にして、キノリン−３−イルアミン、（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル及び（Ｓ）−（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸を連続してカップリングし、加水分解して、目的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
実施例５０
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０４１１】
【化１３０】
2011524398.tif 000134
【０４１２】
実施例４９と同様にして、６−メチル−ピリジン−３−イルアミン、（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル及び（Ｓ）−（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸を連続してカップリングし、加水分解して、目的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
実施例５１
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０４１４】
【化１３１】
2011524398.tif 000135
【０４１５】
実施例４９と同様にして、２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イルアミン，（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル及び（Ｓ）−（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸を連続してカップリングし、加水分解して、目的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
実施例５２
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０４１７】
【化１３２】
2011524398.tif 000136
【０４１８】
実施例４９と同様にして、２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルアミン、（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル及び（Ｓ）−（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸を連続してカップリングし、加水分解して、目的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
実施例５３
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０４２０】
【化１３３】
2011524398.tif 000137
【０４２１】
実施例４７、工程２、３及び４と同様にして、６−メチル−ピリジン−３−イルアミン、（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル及び（４−フルオロ−フェニル）−オキソ−酢酸を連続してカップリングし、還元して、キラルカラムクロマトグラフィー（＋ｖｅ回転）により分離した後、目的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
実施例５４
（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０４２３】
【化１３４】
2011524398.tif 000138
【０４２４】
ａ）  工程１：
（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン
【０４２５】
【化１３５】
2011524398.tif 000139
【０４２６】
２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミン（２００mg、１．０５mmol）に、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール（６８５mg、２．１０mmol）、ヨウ化第一銅（１０mg、０．０５mmol）及び炭酸セシウム（６８５mg、２．１mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。次に、ＤＭＦ（４００μl）及び２−アセチルシクロヘキサノン（２８μl、０．２１mmol）を加え、反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル（２×２０ml）と水（１５ml）に分離した。合わせた有機層をブライン（１５ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０→６７：３３）により精製して、標記化合物（１１４mg、３４％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
ジクロロメタン（２．１ml）中の（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（１０５mg、０．３３mmol）及び（Ｒ，Ｓ）−アセトキシ−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸（７７mg、０．３６mmol）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６９mg、０．３６mmol）を０℃で加えた。０℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液（飽和、２０ml）及び水（２０ml）で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタン（２×３０ml）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた残留物を水酸化リチウム一水和物（１５mg、０．３６mmol）、ＴＨＦ（１．５６ml）及び水（７８０μl）で処理し、周囲温度で１８時間撹拌した。それを水（２０ml）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０→２５：７５）により精製して、標記化合物（１２４mg、８０％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
実施例５５
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０４２９】
【化１３６】
2011524398.tif 000140
【０４３０】
ａ）  工程１：
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン
【０４３１】
【化１３７】
2011524398.tif 000141
【０４３２】
ＭｅＯＨ（２０mL）中の（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（実施例４７、工程１により調製した）５mmol及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミン１．１当量の溶液を、ギ酸アンモニウム（５当量）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００mg）で処理し、８０℃で２時間撹拌した。濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５→６０：４０）により精製して、標記化合物（２４％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
ｂ）  工程２：
酢酸（Ｓ）−｛（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバモイル｝−フェニル−メチルエステル
【０４３４】
【化１３８】
2011524398.tif 000142
【０４３５】
ジクロロメタン４mL中の（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン１００mg及び（Ｓ）−（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸６３mgの０℃溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩６２mgを加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回、及び水で１回洗浄した。洗浄液をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗油状物（１３９mg）を次の工程にそのまま使用した。
【０４３６】
ｃ）  工程３：
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
テトラヒドロフラン（３．０mL）中の酢酸（Ｓ）−｛（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバモイル｝−フェニル−メチルエステル１３９mgの酢酸溶液に、水１．０mL及び水酸化リチウム一水和物１３mgを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗油状物を、ヘプタン及び酢酸エチルから形成された勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
実施例５６
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０４３８】
【化１３９】
2011524398.tif 000143
【０４３９】
実施例５５と同様にして、３−メトキシ−フェニルアミン、（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル及び（Ｓ）−（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸を連続してカップリングし、次に加水分解して、目的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
実施例５７
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−（オキセタン−３−イルアミノ）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０４４１】
【化１４０】
2011524398.tif 000144
【０４４２】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２ １．５ml中の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド（実施例１から）２５mgの溶液に、密閉管中でアルゴン下、オキセタン−３−オン１．１当量を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム３．０当量を加え、そして反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２ １０mlで希釈し、２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液２Mで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、次にシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配溶離）に付して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
実施例５８
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０４４４】
【化１４１】
2011524398.tif 000145
【０４４５】
実施例５５と同様にして、６−アミノ−クロマン−４−オール（WO 2005037830に記載のように）。（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル及び（Ｓ）−（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸を連続してカップリングし、次に加水分解して、目的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
実施例５９
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０４４７】
【化１４２】
2011524398.tif 000146
【０４４８】
実施例５５と同様にして、２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミン，（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル  ＆（Ｓ）−（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸を連続してカップリングし、次に加水分解して、目的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
実施例６０
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０４５０】
【化１４３】
2011524398.tif 000147
【０４５１】
実施例４７（工程３及び４）と同様にして、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン、（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル及び（４−フルオロ−フェニル）−オキソ−酢酸を連続してカップリングし、次に還元して、キラルクロマトグラフィー（＋ｖｅ回転）に付した後、目的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
実施例６１
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０４５３】
【化１４４】
2011524398.tif 000148
【０４５４】
実施例４７（工程３及び４）と同様にして、３−メトキシ−４−メチル−フェニルアミン、（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル及び（４−フルオロ−フェニル）−オキソ−酢酸を連続してカップリングし、次に還元して、キラルクロマトグラフィー（＋ｖｅ回転）に付した後、目的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
実施例６２
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０４５６】
【化１４５】
2011524398.tif 000149
【０４５７】
実施例５５と同様にして、クロマン−６−イルアミン（WO 2000000489に記載）、（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル及び（Ｓ）−（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸を連続してカップリングし、次に加水分解して、目的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
実施例６３
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−クロマン−６−イル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０４５９】
【化１４６】
2011524398.tif 000150
【０４６０】
実施例５５と同様にして、６−アミノ−クロマン−４−オール（WO 2003063794）、（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル及び（Ｓ）−（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸を連続してカップリングし、次に加水分解して、シリカゲルクロマトグラフィーに付した後、目的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
実施例６４
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−クロマン−６−イル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０４６２】
【化１４７】
2011524398.tif 000151
【０４６３】
実施例５５と同様にして、６−アミノ−クロマン−４−オール（WO 2003063794）、（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル及び（Ｓ）−（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸を連続してカップリングし、次に加水分解して、シリカゲルクロマトグラフィーに付した後、目的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
実施例６５
酢酸（Ｓ）−｛（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−フェニル−メチルエステル
【０４６５】
【化１４８】
2011524398.tif 000152
【０４６６】
実施例２６、工程１の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（実施例２５、工程１）及び（Ｓ）−（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
実施例６６
（Ｓ）−Ｎ−［２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミド
【０４６８】
【化１４９】
2011524398.tif 000153
【０４６９】
実施例２５ 工程１及び実施例２６ 工程１〜２と同様にして、５−クロロ−２−ビニル−ピリジン（CAS:223445-06-5）を３，４−ジメチルアニリンと反応させて得た［２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−（３，４−ジメチル−フェニル）−アミンを、（Ｓ）−（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸とカップリングし、次に加水分解して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
実施例６７
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−２−フェニル−アセトアミド塩酸塩
【０４７１】
【化１５０】
2011524398.tif 000154
【０４７２】
実施例２１ 工程１〜４と同様にして、標記化合物を、３，４−ジメチルアニリン及び（４−メチルチアゾール−２−イル）−酢酸（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
実施例６８
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミド
【０４７４】
【化１５１】
2011524398.tif 000155
【０４７５】
実施例２５ 工程１及び実施例２６ 工程１〜２と同様にして、５−フルオロ−２−ビニル−ピリジン（CAS: 869108-71-4）を３，４−ジメチルアニリンと反応させて得た（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンを、（Ｓ）−（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸とカップリングし、次に加水分解して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
実施例６９
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−アセトアミド
【０４７７】
【化１５２】
2011524398.tif 000156
【０４７８】
実施例２２ 工程１及び実施例２６ 工程１〜２と同様にして、２−チオフェン−３−イル−エチルアミン（市販）を４−ヨード−ｏ−キシレン（市販）と反応させて得た（３，４−ジメチル−フェニル）−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−アミンを（Ｓ）−（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸とカップリングし、次に加水分解して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
実施例７０
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−エチル］−２−フェニル−アセトアミド
【０４８０】
【化１５３】
2011524398.tif 000157
【０４８１】
実施例２１ 工程１〜２及び実施例２６ 工程１〜２と同様にして、標記化合物を、３，４−ジメチルアニリン及び３−メチル−５−イソオキサゾール酢酸（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
実施例７１
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０４８３】
【化１５４】
2011524398.tif 000158
【０４８４】
ａ）  工程１：
（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン
【０４８５】
【化１５５】
2011524398.tif 000159
【０４８６】
２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミン（９５５mg、５．０mmol）に、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（１．００ｇ、５．０mmol）、ヨウ化第一銅（４８mg、０．２５mmol）及び炭酸セシウム（３．２７ｇ、１０．０mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。次に、ＤＭＦ（２．０ml）及び２−アセチルシクロヘキサノン（１３３μl、０．１０mmol）を加え、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。それを周囲温度に冷却し、ＴＢＭＥ（４０ml）と水（１５ml）で分離した。有機層をブライン（１５ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０→６７：３３）により精製して、標記化合物（８０３mg、５２％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
ｂ）  工程２：
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０４８８】
【化１５６】
2011524398.tif 000160
【０４８９】
実施例７（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物 Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミンの代わりに（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミンから調製した。
【０４９０】
ｃ）  工程３：
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
実施例７（工程２）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋）を、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミドから調製した（キラルカラムクロマトグラフィーによる分離工程を省いた）。
【０４９１】
実施例７２
（Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−プロピオンアミド塩酸塩
【０４９２】
【化１５７】
2011524398.tif 000161
【０４９３】
ａ）  工程１：
（Ｒ，Ｓ）−（２−｛（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０４９４】
【化１５８】
2011524398.tif 000162
【０４９５】
実施例７（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−（２−｛（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（ＭＳ  ｍ／ｅ：４５６．２［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］＋）を、（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミンの代わりに（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン、及び（４−フルオロ−フェニル）−オキソ−酢酸の代わりに（Ｒ，Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−プロピオン酸から調製した。
【０４９６】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−プロピオンアミド塩酸塩
（Ｒ，Ｓ）−（２−｛（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４７mg、０．０９mmol）を、塩化水素溶液（ジオキサン中４M、１．５ml、６．０mmol）に取り、周囲温度で２時間撹拌した。濃縮して、標記化合物（４６mg、９９％）を明褐色の半固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４５６．２［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０４９７】
実施例７３
（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−インダン−５−イル−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０４９８】
【化１５９】
2011524398.tif 000163
【０４９９】
ａ）  工程１：
インダン−５−イル−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン
【０５００】
【化１６０】
2011524398.tif 000164
【０５０１】
実施例２５（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物 インダン−５−イル−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（ＭＳ  ｍ／ｅ：３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、３，４−ジメチルアニリン及び５−トリフルオロメチル−２−ビニル−ピリジンの代わりに５−アミノ−インダンから調製した。
【０５０２】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−酢酸（４−フルオロ−フェニル）−｛インダン−５−イル−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−メチルエステル
【０５０３】
【化１６１】
2011524398.tif 000165
【０５０４】
実施例７（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−酢酸（４−フルオロ−フェニル）−｛インダン−５−イル−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−メチルエステル（ＭＳ  ｍ／ｅ：５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を、（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミンの代わりにインダン−５−イル−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン、及び（４−フルオロ−フェニル）−オキソ−酢酸の代わりに（Ｒ，Ｓ）−アセトキシ−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸から調製した。
【０５０５】
ｂ）  工程３：
（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−インダン−５−イル−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−酢酸（４−フルオロ−フェニル）−｛インダン−５−イル−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−メチルエステル（１５０mg、０．３０mmol）を、ＴＨＦ（１．５mL）及び水（０．８mL）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（１４mg、０．３３mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。水（８mL）を加え、酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０→６０：４０）により精製して、標記化合物（９１mg、６６％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
実施例７４
（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０５０７】
【化１６２】
2011524398.tif 000166
【０５０８】
ａ）  工程１：
（４−イソプロピル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン
【０５０９】
【化１６３】
2011524398.tif 000167
【０５１０】
実施例２５（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（４−イソプロピル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（ＭＳ  ｍ／ｅ：３０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、３，４−ジメチルアニリン及び５−トリフルオロメチル−２−ビニル−ピリジンの代わりに４−イソプロピルアニリンから調製した。
【０５１１】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−酢酸（４−フルオロ−フェニル）−｛（４−イソプロピル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−メチルエステル
【０５１２】
【化１６４】
2011524398.tif 000168
【０５１３】
実施例７（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−酢酸（４−フルオロ−フェニル）−｛（４−イソプロピル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−メチルエステル（ＭＳ  ｍ／ｅ：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミンの代わりに（４−イソプロピル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン、及び（４−フルオロ−フェニル）−オキソ−酢酸の代わりに（Ｒ，Ｓ）−アセトキシ−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸から調製した。
【０５１４】
ｃ）  工程３：
（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
実施例７３（工程３）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、（Ｒ，Ｓ）−酢酸（４−フルオロ−フェニル）−｛インダン−５−イル−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−メチルエステルの代わりに（Ｒ，Ｓ）−酢酸（４−フルオロ−フェニル）−｛（４−イソプロピル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−メチルエステルから調製した。
【０５１５】
実施例７５
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０５１６】
【化１６５】
2011524398.tif 000169
【０５１７】
ａ）  工程１：
（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン
【０５１８】
【化１６６】
2011524398.tif 000170
【０５１９】
実施例７１（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（ＭＳ  ｍ／ｅ：３０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋）を、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランの代わりに５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン、及び２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンの代わりに２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミンから調製した。
【０５２０】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−酢酸 ｛（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メチルエステル
【０５２１】
【化１６７】
2011524398.tif 000171
【０５２２】
実施例７（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−酢酸 ｛（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メチルエステル（ＭＳ  ｍ／ｅ：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミンの代わりに（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン、及び（４−フルオロ−フェニル）−オキソ−酢酸の代わりに（Ｒ，Ｓ）−アセトキシ−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸から調製した。
【０５２３】
ｃ）  工程３：
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
実施例７３（工程３）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋）を、（Ｒ，Ｓ）−酢酸（４−フルオロ−フェニル）−｛インダン−５−イル−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−メチルエステルの代わりに（Ｒ，Ｓ）−酢酸 ｛（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メチルエステルから調製した。
【０５２４】
実施例７６
（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０５２５】
【化１６８】
2011524398.tif 000172
【０５２６】
ａ）  工程１：
（３−メトキシ−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン
【０５２７】
【化１６９】
2011524398.tif 000173
【０５２８】
実施例７１（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（３−メトキシ−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（ＭＳ  ｍ／ｅ：２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランの代わりに３−ブロモ−アニソール、及び２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンの代わりに２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミンから調製した。
【０５２９】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−酢酸（４−フルオロ−フェニル）−｛（３−メトキシ−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−メチルエステル
【０５３０】
【化１７０】
2011524398.tif 000174
【０５３１】
実施例７（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−酢酸（４−フルオロ−フェニル）−｛（３−メトキシ−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−メチルエステル（ＭＳ  ｍ／ｅ：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミンの代わりに（３−メトキシ−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン、及び（４−フルオロ−フェニル）−オキソ−酢酸の代わりに（Ｒ，Ｓ）−アセトキシ−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸から調製した。
【０５３２】
ｃ）  工程３：
（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
実施例７３（工程３）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、（Ｒ，Ｓ）−酢酸（４−フルオロ−フェニル）−｛インダン−５−イル−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−メチルエステルの代わりに（Ｒ，Ｓ）−酢酸（４−フルオロ−フェニル）−｛（３−メトキシ−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−メチルエステルから調製した。
【０５３３】
実施例７７
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０５３４】
【化１７１】
2011524398.tif 000175
【０５３５】
ａ）  工程１：
（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン
【０５３６】
【化１７２】
2011524398.tif 000176
【０５３７】
実施例７１（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（ＭＳ  ｍ／ｅ：２９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋）を、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランの代わりに５−ブロモ−２−フルオロトルエン、及び２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンの代わりに２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミンから調製した。
【０５３８】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
ジクロロメタン（４mL）中の（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（１９３mg、０．６５mmol）及び（Ｒ，Ｓ）−アセトキシ−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸（１５１mg、０．７１mmol）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３６mg、０．７１mmol）を０℃で加えた。０℃で３．５時間撹拌した後、反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液（飽和、２０ml）及び水（２０ml）で洗浄した。水層をジクロロメタン（３０ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。この中間体を、水酸化リチウム一水和物（３０mg、０．７１mmol）、ＴＨＦ（３．０ml）及び水（１．５ml）で処理し、周囲温度で１８時間撹拌した。それを水（２０ml）で希釈し、酢酸エチル（４０ml）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０→６７：３３）により精製して、標記化合物（２６８mg、９２％）を無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
実施例７８
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０５４０】
【化１７３】
2011524398.tif 000177
【０５４１】
ａ）  工程１：
（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン
【０５４２】
【化１７４】
2011524398.tif 000178
【０５４３】
実施例７１（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（ＭＳ  ｍ／ｅ：２９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋）を、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランの代わりに４−ブロモ−２−フルオロトルエン、及び２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンの代わりに２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミンから調製した。
【０５４４】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
実施例７７（工程２）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンの代わりに（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンから調製した。
【０５４５】
実施例７９
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０５４６】
【化１７５】
2011524398.tif 000179
【０５４７】
ａ）  工程１：
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン
【０５４８】
【化１７６】
2011524398.tif 000180
【０５４９】
実施例７１（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（ＭＳ  ｍ／ｅ：３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランの代わりに５−ブロモ−２−クロロ−アニソール、及び２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンの代わりに２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミンから調製した。
【０５５０】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
実施例７７（工程２）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を、（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンの代わりに（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンから調製した。
【０５５１】
実施例８０
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０５５２】
【化１７７】
2011524398.tif 000181
【０５５３】
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミドを、キラル相ＨＰＬＣ（Chiralpak ADカラム）で分離して、標記化合物（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を無色の油状物として得た。
【０５５４】
実施例８１
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０５５５】
【化１７８】
2011524398.tif 000182
【０５５６】
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミドを、キラル相ＨＰＬＣ（Chiralpak ADカラム）で分離して、標記化合物（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を無色の油状物として得た。
【０５５７】
実施例８２
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−エチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０５５８】
【化１７９】
2011524398.tif 000183
【０５５９】
ａ）  工程１：
（４−エチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン
【０５６０】
【化１８０】
2011524398.tif 000184
【０５６１】
実施例７１（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（４−エチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（ＭＳ  ｍ／ｅ：２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランの代わりに１−ブロモ−４−エチル−ベンゼン、及び２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンの代わりに２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミンから調製した。
【０５６２】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−エチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
実施例７７（工程２）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−エチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンの代わりに（４−エチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンから調製した。
【０５６３】
実施例８３
（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０５６４】
【化１８１】
2011524398.tif 000185
【０５６５】
ａ）  工程１：
４−メチル−６−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【０５６６】
【化１８２】
2011524398.tif 000186
【０５６７】
実施例７１（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物 ４−メチル−６−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（ＭＳ  ｍ／ｅ：３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランの代わりに６−ブロモ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、及び２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンの代わりに２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミンから調製した。
【０５６８】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
実施例７７（工程２）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を、（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンの代わりに４−メチル−６−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンから調製した。
【０５６９】
実施例８４
（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０５７０】
【化１８３】
2011524398.tif 000187
【０５７１】
ａ）  工程１：
１−メチル−６−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０５７２】
【化１８４】
2011524398.tif 000188
【０５７３】
実施例７１（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物 １−メチル−６−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（ＭＳ  ｍ／ｅ：３５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋）を、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランの代わりに６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、及び２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンの代わりに２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミンから調製した。
【０５７４】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−  ２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
実施例７７（工程２）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を、（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンの代わりに１−メチル−６−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンから調製した。
【０５７５】
実施例８５
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０５７６】
【化１８５】
2011524398.tif 000189
【０５７７】
（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミドを、キラル相ＨＰＬＣ（Chiralpak ADカラム）で分離して、標記化合物（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を無色の油状物として得た。
【０５７８】
実施例８６
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−インダン−５−イル−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０５７９】
【化１８６】
2011524398.tif 000190
【０５８０】
（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−インダン−５−イル−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミドを、キラル相ＨＰＬＣ（Chiralpak ADカラム）で分離して、標記化合物（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−インダン−５−イル−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を無色の油状物として得た。
【０５８１】
実施例８７
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０５８２】
【化１８７】
2011524398.tif 000191
【０５８３】
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミドを、キラル相ＨＰＬＣ（Chiralpak ADカラム）で分離して、標記化合物（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を無色の油状物として得た。
【０５８４】
実施例８８
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０５８５】
【化１８８】
2011524398.tif 000192
【０５８６】
ａ）  工程１：
（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン
【０５８７】
【化１８９】
2011524398.tif 000193
【０５８８】
実施例７１（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（ＭＳ  ｍ／ｅ：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランの代わりに５−ブロモ−２−フルオロ−アニソール、及び２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンの代わりに２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミンから調製した。
【０５８９】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
実施例７７（工程２）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンの代わりに（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンから調製した。
【０５９０】
実施例８９
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロピル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０５９１】
【化１９０】
2011524398.tif 000194
【０５９２】
ａ）  工程１：
（４−シクロプロピル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン
【０５９３】
【化１９１】
2011524398.tif 000195
【０５９４】
実施例７１（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（４−シクロプロピル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（ＭＳ  ｍ／ｅ：３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランの代わりに１−ブロモ−４−シクロプロピル−ベンゼン、及び２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンの代わりに２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミンから調製した。
【０５９５】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロピル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
実施例７７（工程２）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロピル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンの代わりに（４−シクロプロピル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンから調製した。
【０５９６】
実施例９０
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０５９７】
【化１９２】
2011524398.tif 000196
【０５９８】
ａ）  工程１：
｛２−フルオロ−５−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−フェニル｝−メタノール
【０５９９】
【化１９３】
2011524398.tif 000197
【０６００】
実施例７１（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物 ｛２−フルオロ−５−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−フェニル｝−メタノール（ＭＳ  ｍ／ｅ：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランの代わりに（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−メタノール、及び２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンの代わりに２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミンから調製した。
【０６０１】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
実施例７７（工程２）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンの代わりに（｛２−フルオロ−５−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−フェニル｝−メタノールから調製した。
【０６０２】
実施例９１
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０６０３】
【化１９４】
2011524398.tif 000198
【０６０４】
ａ）  工程１：
（４−ブロモ−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン
【０６０５】
【化１９５】
2011524398.tif 000199
【０６０６】
実施例７１（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（４−ブロモ−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（ＭＳ  ｍ／ｅ：３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋）を、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランの代わりに１−ブロモ−４−ヨード−ベンゼン、及び２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンの代わりに２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミンから調製した。
【０６０７】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−酢酸 ｛（４−ブロモ−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メチルエステル
【０６０８】
【化１９６】
2011524398.tif 000200
【０６０９】
実施例７（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−酢酸 ｛（４−ブロモ−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メチルエステル（ＭＳ  ｍ／ｅ：５４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を、（３，４−ジメチル−フェニル）−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミンの代わりに（４−ブロモ−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン、及び（４−フルオロ−フェニル）−オキソ−酢酸の代わりに（Ｒ，Ｓ）−アセトキシ−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸から調製した。
【０６１０】
ｃ）  工程３：
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
窒素雰囲気下で、ＮＭＰ（２mL）中の（Ｒ，Ｓ）−酢酸 ｛（４−ブロモ−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メチルエステル（１９０mg、０．３５２mmol）の溶液に、シアン化銅（Ｉ）（３８mg、０．４２mmol）を加え、反応混合物を１５０℃で３０分間撹拌した。さらにシアン化銅（Ｉ）（８８mg、０．９８９mmol）を加え、撹拌を１５０℃で１８時間続けた。得られた混合物を周囲温度に冷却し、水（１mL）及び水酸化リチウム一水和物（３０mg、０．７０mmol）で処理し、そして周囲温度で２４時間撹拌した。得られた暗褐色の混合物をＴＢＭＥ（１５mL）で希釈し、水（１５mL）及び炭酸ナトリウム水溶液（飽和、１５mL）で洗浄した。水層をＴＢＭＥ（１５mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）により精製して、標記化合物（３３mg、２１％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１１】
実施例９２
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０６１２】
【化１９７】
2011524398.tif 000201
【０６１３】
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミドを、キラル相ＨＰＬＣ（Chiralpak ADカラム）で分離して、標記化合物（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を無色の粘性油状物として得た。
【０６１４】
実施例９３
（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０６１５】
【化１９８】
2011524398.tif 000202
【０６１６】
ａ）  工程１：
（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン
【０６１７】
【化１９９】
2011524398.tif 000203
【０６１８】
実施例７１（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（ＭＳ  ｍ／ｅ：３１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋）を、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランの代わりに４−ブロモ−２−メチル−アニソール、及び２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンの代わりに２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミンから調製した。
【０６１９】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
実施例７７（工程２）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンの代わりに（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンから調製した。
【０６２０】
実施例９４
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ（６）−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０６２１】
【化２００】
2011524398.tif 000204
【０６２２】
ａ）  工程１：
（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ（６）−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン
【０６２３】
【化２０１】
2011524398.tif 000205
【０６２４】
実施例２５（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ（６）−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（ＭＳ  ｍ／ｅ：３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を、３，４−ジメチルアニリン及び５−トリフルオロメチル−２−ビニル−ピリジンの代わりに５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ（６）−ベンゾ［ｃ］チオフェン−２，２−ジオンから調製した。
【０６２５】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ（６）−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド  
実施例７７（工程２）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ（６）−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を、（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンの代わりに（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンから調製した。
【０６２６】
実施例９５
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０６２７】
【化２０２】
2011524398.tif 000206
【０６２８】
ａ）  工程１：
（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン
【０６２９】
【化２０３】
2011524398.tif 000207
【０６３０】
実施例７１（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（ＭＳ  ｍ／ｅ：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランの代わりに４−ヨード−２−ジフルオロメトキシ−トルエン、及び２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンの代わりに２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミンから調製した。
【０６３１】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
実施例７７（工程２）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンの代わりに（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンから調製した。
【０６３２】
実施例９６
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０６３３】
【化２０４】
2011524398.tif 000208
【０６３４】
ａ）  工程１：
（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン
【０６３５】
【化２０５】
2011524398.tif 000209
【０６３６】
実施例７１（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（ＭＳ  ｍ／ｅ：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランの代わりに１，２−ビス−ジフルオロメトキシ−４−ヨード−ベンゼン、及び２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンの代わりに２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミンから調製した。
【０６３７】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
実施例７７（工程２）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンの代わりに（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンから調製した。
【０６３８】
実施例９７
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０６３９】
【化２０６】
2011524398.tif 000210
【０６４０】
ａ）  工程１：
（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン
【０６４１】
【化２０７】
2011524398.tif 000211
【０６４２】
実施例７１（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（ＭＳ  ｍ／ｅ：３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランの代わりに４−ブロモ−１−クロロ−２−エチルベンゼン、及び２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンの代わりに２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミンから調製した。
【０６４３】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
実施例７７（工程２）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンの代わりに（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンから調製した。
【０６４４】
実施例９８
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０６４５】
【化２０８】
2011524398.tif 000212
【０６４６】
ａ）  工程１：
（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン
【０６４７】
【化２０９】
2011524398.tif 000213
【０６４８】
ＤＭＦ（１０ml）中の５−ブロモ−２−クロロベンジルアルコール（３．００ｇ、１３．６mmol）の溶液に、イミダゾール（２．８９ｇ、４２．０mmol）を窒素雰囲気下で加えた。０℃に冷却した後、tert−ブチルジメチルクロルシラン（３．３７ｇ、２２．３mmol）を加え、反応混合物を解凍氷浴中で１８時間撹拌した。それを水（２０ml）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ml）で抽出した。水層を酢酸エチル（２０ml）で抽出し、有機層を水（２０ml）及びブライン（２０ml）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）により精製して、標記化合物（４．３５ｇ、９６％）を無色の液体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２７９．０［Ｍ−ｔＢｕ］＋。
【０６４９】
ｂ）  工程２：
［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−クロロ−フェニル］−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン
【０６５０】
【化２１０】
2011524398.tif 000214
【０６５１】
実施例７１（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−クロロ−フェニル］−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（ＭＳ  ｍ／ｅ：４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋）を、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランの代わりに（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン、及び２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンの代わりに２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミンから調製した。
【０６５２】
ｃ）  工程３：
（Ｒ，Ｓ）−酢酸 ｛（４−クロロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メチルエステル
【０６５３】
【化２１１】
2011524398.tif 000215
【０６５４】
ジクロロメタン（４ml）中の［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−クロロ−フェニル］−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（４００mg、０．８９４mmol）の溶液を、０℃に冷却した後、（Ｒ，Ｓ）−アセトキシ−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸（２０９mg、０．９８４mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８９mg、０．９８４mmol）を加え、そして０℃で１時間及び周囲温度で２時間反応させた。反応混合物を塩酸（ジオキサン中４M、２．２ml、８．９mmol）で処理し、周囲温度で１８時間撹拌した。得られた明褐色の溶液をＴＢＭＥ（１０ml）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（飽和、１５ml）の添加により塩基性化した。水層をＴＢＭＥ（１５ml）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝７０：３０→４０：６０）により精製して、標記化合物（４５２mg、９６％）を白色の半固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６５５】
ｄ）  工程４：
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
ＴＨＦ（１ml）及び水（０．５ml）中の（Ｒ，Ｓ）−酢酸 ｛（４−クロロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メチルエステル（１３７mg、０．２６１mmol）溶液に、水酸化リチウム一水和物（１２mg、０．２９mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。明褐色の溶液をＴＢＭＥ（１０ml）で希釈し、ブライン（１０ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝７０：３０→４０：６０）により精製して、標記化合物（７２mg、５７％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６５６】
実施例９９
（Ｒ，Ｓ）−２−クロロ−５−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチル］−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル
【０６５７】
【化２１２】
2011524398.tif 000216
【０６５８】
ａ）  工程１：
２−クロロ−５−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−安息香酸メチルエステル
【０６５９】
【化２１３】
2011524398.tif 000217
【０６６０】
アルミニウム箔で保護したフラスコ中に、（Ｒ，Ｓ）−酢酸  ｛（４−クロロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メチルエステル（３３７mg、０．６４２mmol）、次亜塩素酸カルシウム（４５９mg、３．２１mmol）、酢酸（３６７μl、６．４２mmol）、メタノール（８５９μl、２１．２mmol）そして最後に粉末モレキュラーシーブ（９００mg）を入れた。反応混合物を周囲温度で３日間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム五水和物（５００mg）の添加後、それを周囲温度で１５分間撹拌した後、それをＴＢＭＥ（１５ml）で希釈し、そして水（１５ml）及びブライン（１５ml）で洗浄した。水層をＴＢＭＥ（１５ml）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残留物をメタノール（３ml）に溶解し、シアン化ナトリウム（１１５mg、２．３４mmol）を加えた。反応混合物を、シアン化ナトリウムが溶解するまで１５分間撹拌した。酸化マンガン（ＩＶ）（６１１mg、７．０３mmol）の添加後、それを周囲温度で１８時間撹拌した。それをＨｙｆｌｏ（登録商標）で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝７０：３０→４０：６０）により精製して、標記化合物（６１mg、２７％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６６１】
ｂ）  工程２：
（Ｒ，Ｓ）−２−クロロ−５−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチル］−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル
ジクロロメタン（１ml）中の２−クロロ−５−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−安息香酸メチルエステル（６１mg、０．１７０mmol）の溶液を、０℃に冷却後、（Ｒ，Ｓ）−アセトキシ−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸（４０mg、０．１９mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３６mg、０．１９mmol）を加え、０℃で１時間及び周囲温度で２時間反応させた。反応混合物をメチルアミン（４１％水溶液、２８７μl、３．４０mmol）で処理し、周囲温度で３日間撹拌した。明褐色の溶液を酢酸エチル（１０ml）で希釈し、ブライン（１５ml）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝８０：２０→０：１００）により精製して、標記化合物（３４mg、３９％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６６２】
実施例１００
２−クロロ−５−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−アセチル］−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミノ｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０６６３】
【化２１４】
2011524398.tif 000218
【０６６４】
ジクロロメタン（１ml）中の２−クロロ−５−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−安息香酸メチルエステル（６１mg、０．１７０mmol）の溶液を、０℃に冷却後、（Ｒ，Ｓ）−アセトキシ−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸（４０mg、０．１９mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３６mg、０．１９mmol）を加え、０℃で１時間及び周囲温度で２時間反応させた。反応混合物をメチルアミン（４１％水溶液、２８７μl、３．４０mmol）で処理し、周囲温度で３日間撹拌した。明褐色の溶液を酢酸エチル（１０ml）で希釈し、ブライン（１５ml）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝８０：２０→０：１００）により精製して、標記化合物（１８mg、２１％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６６５】
実施例１０１
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ又はＳ）−４−ヒドロキシ−クロマン−６−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０６６６】
【化２１５】
2011524398.tif 000219
【０６６７】
実施例７（工程１及び２）と同様にして、６−アミノ−クロマン−４−オール（WO 2003063794）、（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル及び（４−フルオロ−フェニル）−オキソ−酢酸を連続してカップリングし、次に還元して、シリカゲル及びキラルクロマトグラフィーに付した後、目的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６８】
実施例１０２
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ又はＲ）−４−ヒドロキシ−クロマン−６−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０６６９】
【化２１６】
2011524398.tif 000220
【０６７０】
実施例７（工程１及び２）と同様にして、６−アミノ−クロマン−４−オール（WO 2003063794）、（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル及び（４−フルオロ−フェニル）−オキソ−酢酸を連続してカップリングし、次に還元して、シリカゲル及びキラルクロマトグラフィーに付した後、目的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７１】
実施例１０３
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−シクロプロポキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【０６７２】
【化２１７】
2011524398.tif 000221
【０６７３】
ａ）  工程１：
４−ブロモ−１−クロロ−２−シクロプロポキシ−ベンゼン
【０６７４】
【化２１８】
2011524398.tif 000222
【０６７５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７．５ml）中の５−ブロモ−２−クロロフェノール（５４３mg、２．６２mmol）、ブロモシクロプロパン（８３６μl、１０．４７mmol）及び炭酸セシウム（１．７０１ｇ、５．２４mmol）の混合物を、１５０℃で４７時間撹拌した。２５．２５時間後、さらにブロモシクロプロパン（８３６μl、１０．４７mmol）を加えた。反応混合物を氷水（４０ml）に注ぎ、ＨＣｌ水溶液（１N、９．５ml）でｐＨ＝２にした。この混合物をＴＢＭＥ（５０ml ２回）で抽出した。有機層をブライン（４０ml）で洗浄し、合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０→６７：３３）により精製して、標記化合物（５７０mg、８７％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６７６】
ｂ）  工程２：
（４−クロロ−３−シクロプロポキシ−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン
【０６７７】
【化２１９】
2011524398.tif 000223
【０６７８】
実施例７１（工程１）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（４−クロロ−３−シクロプロポキシ−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（ＭＳ  ｍ／ｅ：３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランの代わりに（４−ブロモ−１−クロロ−２−シクロプロポキシ−ベンゼン、及び２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンの代わりに２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミンから調製した。
【０６７９】
ｃ）  工程３：
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−シクロプロポキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
実施例７７（工程２）の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−シクロプロポキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（ＭＳ  ｍ／ｅ：５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を、（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンの代わりに（４−クロロ−３−シクロプロポキシ−フェニル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミンから調製した。
【０６８０】
実施例１０４（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−キノリン−３−イル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【０６８１】
【化２２０】
2011524398.tif 000224
【０６８２】
ａ）  工程１：
キノリン−３−イル−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン
【０６８３】
【化２２１】
2011524398.tif 000225
【０６８４】
ＭｅＯＨ（１０mL）中の４−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル（市販）１０．４mmol及びアミノキノリン３．５当量の溶液を、ギ酸アンモニウム（５当量）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００mg）で処理し、８０℃で２時間撹拌した。濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（７３％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８５】
ｂ）  工程２：
酢酸（Ｓ）−フェニル−｛キノリン−３−イル−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−カルバモイル｝−メチルエステル
【０６８６】
【化２２２】
2011524398.tif 000226
【０６８７】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中のキノリン−３−イル−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン０．３２mmolの溶液に、（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸０．３５mmol、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド０．３５mmol及びＥｔ３Ｎ ０．６３mmolを加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回及び水で１回洗浄した。洗浄液を、ジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗油状物（１５５mg）を次の工程にそのまま使用した。
【０６８８】
ｃ）  工程３：
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−キノリン−３−イル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
テトラヒドロフラン（６．０mL）中の酢酸（Ｓ）−フェニル−｛キノリン−３−イル−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−カルバモイル｝−メチルエステル１５５mgの溶液に、水３．０mL及び水酸化リチウム一水和物２０mgを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗油状物を、ヘプタン及び酢酸エチルから形成された勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８９】
実施例１０５
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−キノリン−６−イル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【０６９０】
【化２２３】
2011524398.tif 000227
【０６９１】
実施例１０４と同様にして、キノリン−６−イルアミン、４−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル及び（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸を連続してカップリングし、次に加水分解して、シリカゲルクロマトグラフィーに付した後、目的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９２】
実施例１０６
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０６９３】
【化２２４】
2011524398.tif 000228
【０６９４】
実施例４７と同様にして、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン，（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル及び（４−フルオロ−フェニル）−オキソ−酢酸を連続してカップリングし、次に還元して、シリカゲル及びキラルクロマトグラフィーに付した後、目的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９５】
実施例１０７
（Ｓ）−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０６９６】
【化２２５】
2011524398.tif 000229
【０６９７】
ａ）  工程１
２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソ−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０６９８】
【化２２６】
2011524398.tif 000230
【０６９９】
実施例４７（工程１〜３）と同様にして、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン、（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル及び（４−フルオロ−フェニル）−オキソ−酢酸を連続してカップリングして、シリカゲルクロマトグラフィーに付した後、目的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７００】
ｂ）  工程２
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０７０１】
【化２２７】
2011524398.tif 000231
【０７０２】
乾燥ＤＭＦ ５ml中の２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソ−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド（工程１）０．３２mmolの溶液に、ＮａＨ １．１当量を加え、ＲＭを室温で３０分間撹拌した。ＭｅＩ ５当量を加え、撹拌を５時間続けた。Ｈ２Ｏ ５mlを加え、濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに再分配して、層の分離及び濃縮後、目的化合物（１５７mg） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋を得、これを次の工程にそのまま使用した。
【０７０３】
ｃ）  工程３：
（Ｓ）−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
実施例４７（工程４）と同様にして、Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−Ｎ−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミドを還元して、シリカゲル及びキラルクロマトグラフィーに付した後、目的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【国際調査報告】
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