(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａ１、Ｒ１、ｍ及びｎは、本明細書及び請求項中に定義されたとおりである］の新規な４−トリメチルアンモニオブチラート類、更にはその薬学的に許容しうる塩に関する。これらの化合物は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）活性、特にＣＰＴ２活性を阻害し、そして医薬として使用することができる。
2011518853.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２０】
2011518853.tif 000028
［式中、
Ａ１は、Ｏ又は結合であり、
ｍは、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
ｎは、１、２、３、４及び５から選択され、
Ｒ１は、フェニル及びナフチルから選択されるアリール（前記アリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルよりなる群から選択される、１個、２個、３個、４個若しくは５個の基により置換されている）、又は
ピリジル、チエニル及びチアゾリルよりなる群から選択されるヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルから選択される、１個、２個若しくは３個の基により置換されている）である］で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ａ１が、Ｏである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａ１が、結合である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
ｍが、６、７、８、９及び１０から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
ｍが、７である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
ｎが、１、２、３及び４よりなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
ｎが、１又は２である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
ｎが、１である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、フェニル及びナフチルから選択されるアリール（前記アリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルよりなる群から選択される、１個、２個、３個、４個若しくは５個の基により置換されている）である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、フェニル（低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルよりなる群から選択される、１個、２個、３個、４個又は５個の基により置換されているが、ただし、置換基の少なくとも１個は、ハロゲン又は低級ハロゲンアルキルである）である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、ピリジル、チエニル及びチアゾリルよりなる群から選択される選択されるヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルから選択される、１個、２個若しくは３個の基により置換されている）である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、チエニルである、請求項１〜８及び１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ−Ａ）：
【化２１】
2011518853.tif 000029
を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
下記：
（Ｒ）−３−［８−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート
（Ｒ）−３−［８−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（ペンタフルオロフェニルメトキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（８−ベンジルオキシ−オクタノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（１０−フェニル−デカノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｓ）−３−（１０−フェニル−デカノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［１０−（２，５−ジメチル−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［１０−（２，６−ジメチル−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［１０−（４−メトキシ−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（１０−ナフタレン−１−イル−デカノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［１０−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−デカノイルアミノ］−ブチラート、
（Ｒ）−３−［１０−（３−フルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［１０−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（１０−チオフェン−３−イル−デカノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（６−フェニル−ヘキサノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（８−フェニル−オクタノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（９−フェニル−ノナノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（１１−フェニル−ウンデカノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（１２−フェニル−ドデカノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
よりなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
下記：
（Ｒ）−３−［８−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（１０−フェニル−デカノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｓ）−３−（１０−フェニル−デカノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［１０−（２，５−ジメチル−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［１０−（２，６−ジメチル−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［１０−（４−メトキシ−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（１０−ナフタレン−１−イル−デカノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［１０−（３−フルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［１０−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（１０−チオフェン−３−イル−デカノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（１２−フェニル−ドデカノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
よりなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（II）：
【化２２】
2011518853.tif 000030
［式中、Ａ１、ｍ、ｎ及びＲ１は、本明細書に定義されたとおりである］で示される第３級アミンをメチル化剤と、極性溶媒中で塩基の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）：
【化２３】
2011518853.tif 000031
で示される化合物を得ることを含む方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法により製造される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
ＣＰＴ２インヒビターにより調節される疾患の治療又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
ＣＰＴ２インヒビターにより調節される疾患の治療又は予防処置の、とりわけ高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連病態、インスリン非依存型糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗症候群、メタボリック症候群、脂質異常症、高コレステロール血症、脂肪肝、アテローム動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療又は予防処置の方法であって、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項２２】
ＣＰＴ２インヒビターにより調節される疾患の治療又は予防処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２３】
高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連病態、インスリン非依存型糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗症候群、メタボリック症候群、脂質異常症、高コレステロール血症、脂肪肝、アテローム動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療及び／又は予防処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２４】
高血糖及びインスリン非依存型糖尿病の予防及び／又は治療用の医薬の製造のための、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
本明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＰＴ２インヒビターとしての新規な４−トリメチルアンモニオブチラート類、これらの化合物の製造方法、このような化合物を含有する製剤、更には医薬の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2011518853.tif 000003
［式中、
Ａ１は、Ｏ又は結合であり、
ｍは、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
ｎは、１、２、３、４及び５から選択され、
Ｒ１は、フェニル及びナフチルから選択されるアリール（前記アリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルよりなる群から選択される、１個、２個、３個、４個若しくは５個の基により置換されている）、又は
ピリジル、チエニル及びチアゾリルよりなる群から選択されるヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルから選択される、１個、２個若しくは３個の基により置換されている）である］で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００４】
遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の血漿レベルの上昇は、急性及び長期の末梢及び肝臓のインスリン抵抗性を引き起こす。血漿ＦＦＡレベルの増大及びＦＦＡ酸化の増大は、２型糖尿病に関連する。一晩絶食後の高血糖は、糖尿病の主要な特徴及び重要な診断基準であり、そして過剰な糖新生が、主として糖尿病患者における吸収後高血糖の原因である。高レベルの遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、肝臓のミトコンドリアβ酸化の増大を招き、そしてこれがアセチルＣｏＡ濃度の増大をもたらす。これによって糖新生のエネルギー（ＡＴＰ）及び還元力（ＮＡＤＨ）の増大が起こる。アセチルＣｏＡレベルの増大はまた、ピルビン酸カルボキシラーゼのアロステリック活性化によって糖新生を促進する。ここで、効率的な糖新生を推進するのに決定的に重要な、過剰な肝臓のβ酸化の低減は、糖尿病患者における空腹時高血糖の低減をもたらすはずである。長鎖ＦＦＡのミトコンドリア酸化には、２種の膜結合カルニチン依存性パルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）の介入が必要である。ミトコンドリア外膜酵素のＣＰＴ１は、長鎖アシルカルニチンの形成を触媒する。肝臓（Ｌ−ＣＰＴ１）及び筋肉（Ｍ−ＣＰＴ１）ＣＰＴ１アイソホームは、２種の異なる遺伝子によりコードされ、マロニル−ＣｏＡにより阻害される。Ｌ−ＣＰＴ１のＮ末端ドメインは、マロニル−ＣｏＡに対するそれの低い感受性をもたらしている。ミトコンドリア内膜酵素のＣＰＴ２は、長鎖アシルカルニチンを長鎖アシルＣｏＡエステルへと戻す。次に長鎖アシル−ＣｏＡは、アセチル−ＣｏＡにβ酸化され、そしてこれが、ピルビン酸カルボキシラーゼ及び糖新生を活性化する。上述の作用機序により、ＣＰＴの阻害を介して長鎖ＦＦＡの輸送を阻害する医薬活性物質は、肝臓のβ−酸化を減少させ、結果として糖新生を阻害し、よって高血糖を防ぐ。
【０００５】
本発明は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）活性、特に／優先的にＣＰＴ２活性を阻害する新規な化合物に関する。本発明の化合物は、医薬活性物質として使用することができるが、これらは、ＣＰＴインヒビター、特に／優先的にＣＰＴ２インヒビターにより調節される疾患、特に高血糖及び／又は耐糖能障害に関連する疾患の予防及び／又は治療に有用である。このような疾患は、例えば、糖尿病及び関連病態、インスリン非依存型糖尿病（II型糖尿病とも呼ばれる）、肥満、高血圧、インスリン抵抗症候群、メタボリック症候群、脂質異常症、高コレステロール血症、脂肪肝、アテローム動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全を包含する。
【０００６】
本発明の新規な化合物は、特に又は優先的にＣＰＴ２活性を阻害するため、当該分野において既知の化合物に勝る。したがってこれらは、当該分野において既に知られている化合物に比較して治療能力が強化されていることが期待される。
【０００７】
特に断りない限り、以下の定義は、ここで本発明を説明するために使用される種々の用語の意味及び範囲を例証及び規定するために明記される。
【０００８】
本明細書において「低級」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子よりなる基を意味するために使用される。
【０００９】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことをいい、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１０】
「アルキル」という用語は、単独で又は他の基と組合せて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルのことをいう。「Ｃ１−Ｃ１０−アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、１，１，３，３−テトラメチル−ブチルなどのことをいう。後述の低級アルキル基もまた、好ましいアルキル基である。
【００１１】
「低級アルキル」又は「Ｃ１−Ｃ７−アルキル」という用語は、単独で又は他の基と組合せて、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価アルキルラジカルのことをいう。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのようなラジカルを典型例とする。
【００１２】
「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−Ｃ７−アルキル」という用語は、上記と同義の低級アルキル基であって、この低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換されている基のことをいう。好ましい低級ハロゲンアルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００１３】
「アルコキシ」又は「低級アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、前述の意味を有する）のことをいう。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びtert−ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、そして最も好ましくはメトキシである。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる塩を形成することができる。式（Ｉ）の化合物は、塩基との塩を形成することができる。このような塩の例は、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩のような、アルカリ、アルカリ土類金属及びアンモニウム塩である。式（Ｉ）の化合物はまた、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。このような薬学的に許容しうる塩の例は、生理学的に適合性の鉱酸（塩酸、硫酸又はリン酸など）；又は有機酸（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸など）との式（Ｉ）の化合物の塩である。「薬学的に許容しうる塩」という用語は、これら全ての塩のことをいう。
【００１５】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００１６】
【化２】
2011518853.tif 000004
［式中、
Ａ１は、Ｏ又は結合であり、
ｍは、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
ｎは、１、２、３、４及び５から選択され、
Ｒ１は、フェニル及びナフチルから選択されるアリール（前記アリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルよりなる群から選択される、１個、２個、３個、４個若しくは５個の基により置換されている）、又は
ピリジル、チエニル及びチアゾリルよりなる群から選択されるヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルから選択される、１個、２個若しくは３個の基により置換されている）である］で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は個々に好ましく、そしてその薬学的に許容しうる塩は個々に好ましく、式（Ｉ）の化合物は特に好ましい。
【００１８】
好ましいのは、Ａ１が、Ｏ（酸素）である、本発明の式（Ｉ）の更なる化合物である。
【００１９】
好ましいのは、ｍが、６、７、８、９及び１０から選択される、本発明の式（Ｉ）の更なる化合物である。特に好ましいのは、ｍが、７である、式（Ｉ）の化合物である。
【００２０】
更に好ましいのは、ｎが、１、２、３及び４から選択される、本発明の式（Ｉ）の化合物であり、ｎが１又は２である、これらの化合物が更に好ましく、そしてｎが１である、これらの化合物が特に好ましい。
【００２１】
特に好ましいのは、ｍとｎとの合計が、８、９、１０及び１１から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００２２】
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物の一群は、Ｒ１が、フェニル及びナフチルから選択されるアリール（前記アリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルよりなる群から選択される、１個、２個、３個、４個若しくは５個の基により置換されている）である、更なるこれらである。
【００２３】
特に好ましいのは、Ｒ１が、フェニル（低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルよりなる群から選択される、１個、２個、３個、４個又は５個の基により置換されている）である、本発明の式（Ｉ）の化合物である。更に好ましいのは、Ｒ１が、フェニル（低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルよりなる群から選択される、１個、２個、３個、４個又は５個の基により置換されているが、ただし、置換基の少なくとも１個は、ハロゲン又は低級ハロゲンアルキルである）である、式（Ｉ）のこれらの化合物である。特に好ましいＲ１は、フェニル（ハロゲン及び低級ハロゲンアルキルから選択される、１個、２個、３個、４個又は５個の基により置換されている）である。
【００２４】
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物の別の群は、Ｒ１が、ピリジル、チエニル及びチアゾリルよりなる群から選択される選択されるヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルから選択される、１個、２個若しくは３個の基により置換されている）である、これらである。
【００２５】
特に好ましいのは、Ｒ１がチエニルである、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
更に、（Ｒ）立体配置を有する式（Ｉ）の化合物が特に好ましいが、即ち、これらは、式（Ｉ−Ａ）：
【００２７】
【化３】
2011518853.tif 000005
を有する化合物である。
【００２８】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下：
（Ｒ）−３−［８−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート
（Ｒ）−３−［８−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（ペンタフルオロフェニルメトキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（８−ベンジルオキシ−オクタノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−−３−［８−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（１０−フェニル−デカノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｓ）−３−（１０−フェニル−デカノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［１０−（２，５−ジメチル−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［１０−（２，６−ジメチル−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［１０−（４−メトキシ−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（１０−ナフタレン−１−イル−デカノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−４−トリメチルアンモニオ−３−［１０−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−デカノイルアミノ］−ブチラート、
（Ｒ）−３−［１０−（３−フルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［１０−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（１０−チオフェン−３−イル−デカノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（６−フェニル−ヘキサノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（８−フェニル−オクタノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（９−フェニル−ノナノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（１１−フェニル−ウンデカノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（１２−フェニル−ドデカノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
よりなる群から選択されるこれらの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００２９】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、以下：
（Ｒ）−３−［８−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（１０−フェニル−デカノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｓ）−３−（１０−フェニル−デカノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［１０−（２，５−ジメチル−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［１０−（２，６−ジメチル−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［１０−（４−メトキシ−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（１０−ナフタレン−１−イル−デカノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［１０−（３−フルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−［１０−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（１０−チオフェン−３−イル−デカノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
（Ｒ）−３−（１２−フェニル−ドデカノイルアミノ）−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート、
よりなる群から選択されるこれらの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００３０】
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を与えることができる。
【００３１】
本発明はまた、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、そしてこの方法は、
式（II）：
【００３２】
【化４】
2011518853.tif 000006
［式中、Ａ１、ｍ、ｎ及びＲ１は、本明細書に定義されたとおりである］で示される第３級アミンをメチル化剤と、極性溶媒中で塩基の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）：
【００３３】
【化５】
2011518853.tif 000007
で示される化合物を得ることを特徴とする。
【００３４】
メチル化剤は、好ましくはヨードメタン又はトリフルオロメタンスルホン酸メチルエステルから選択される。「塩基の存在下」とは、好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムの存在下を意味する。極性溶媒は、好ましくはメタノール又はアセトニトリルから選択される。好ましくは、反応は、０℃〜６０℃の間の温度で実施される。
【００３５】
（Ｒ）立体配置を有する式（Ｉ）の化合物が好ましいため、式（II−Ａ）：
【００３６】
【化６】
2011518853.tif 000008
で示される第３級アミンが、好ましくは本発明の製造法に使用される。
【００３７】
本発明はまた、上述の製造法により調製される、上記に定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３８】
更に詳細には、本発明の式（Ｉ）の化合物は、対応する第３級アミン（II）から合成される。（II）の（Ｉ）への変換は、ヨードメタン又はトリフルオロメタンスルホン酸メチルエステルのようなメチル化試薬を、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム）の存在下で、メタノール又はアセトニトリルのような溶媒中で、０℃〜６０℃の間の温度で使用することにより達成される。
【００３９】
【化７】
2011518853.tif 000009
【００４０】
式（II）の化合物は、対応するエステル（１）（Ｒｐ＝メチル、エチル、ベンジル）から当該分野において既知の方法を用いて合成される。特に好ましいのは、Ｒｐ＝ベンジルである化合物（１）であり、これは、メタノール又はエタノールのような溶媒中で、０℃〜５０℃の間の温度で、適切な触媒（例えば、パラジウム担持活性炭）を用いて、１〜１０barの圧力での水素化により（II）に変換することができる。あるいは、エステル（１）は、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合物のような溶媒中で、０℃〜１００℃の間の温度で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような試薬を用いる塩基触媒加水分解により（II）へと転換することができる。
【００４１】
【化８】
2011518853.tif 000010
【００４２】
あるいは、Ａ１が結合であり、そしてｎが２である、式（II）の化合物はまた、上述のような水素化によりエステル（２）（Ｒｐがベンジルである場合）から合成することができるが、ここで、使用される合成プロトコール（下記を参照のこと）の結果として場合によりＲ１に近接する二重結合もまた、還元される。Ｒｐが、メチル、エチル、又はベンジルである場合には、（２）の（II）への転換はまた、以下のとおり２段階で達成することができる：第１の工程では、トルエン又はジクロロメタンのような不活性溶媒中でトリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸を用いて、前述の二重結合が還元される。第２の工程では、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合物のような溶媒中で、０℃〜１００℃の間の温度で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような試薬を用いて、エステル基が加水分解される。
【００４３】
【化９】
2011518853.tif 000011
【００４４】
式（１）の化合物は、式（３）：
【００４５】
【化１０】
2011518853.tif 000012
で示される３−アミノ−４−ジメチルアミノ−ブチラート及び式（４）：
【００４６】
【化１１】
2011518853.tif 000013
で示されるカルボン酸から合成される。
【００４７】
これは、当業者には周知の条件下で実施することができる。例えば、本反応は、便利にはカルボン酸（４）をアミン（３）と、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びこれらの混合物のような非プロトン性溶媒中で、０℃〜６０℃の間の温度で、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基、及び縮合剤の存在下又は非存在下で混合することにより実施できる。適切な縮合剤は、例えば、テトラフルオロホウ酸Ｏ−（７−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム、ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリスピロリジノホスホニウム又は当業者には周知の他の剤から選択される。
【００４８】
あるいは、このような反応は、最初の（４）のハロゲン化アシル誘導体の形成と、続いての塩基の存在下でのアミン（３）とのカップリング反応を伴う、２段階で実行することができる。塩化アシルの形成に典型的に使用される試薬は、塩化チオニル、五塩化リン、塩化オキサリル又は塩化シアヌルであり、そして本反応は、一般には溶媒の非存在下で、又はジクロロメタン、トルエン若しくはアセトンのような非プロトン性溶媒の存在下で行われる。場合により、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−メチルモルホリンのような塩基を加えることができる。得られる塩化アシルは、単離することができるか、又はそのままジクロロメタン、テトラヒドロフラン若しくはアセトンのような非プロトン性溶媒中で、塩基の存在下でアミン（３）と反応させることができる。典型的な塩基は、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはジメチルアミノピリジン、又はこれらの混合物である。
【００４９】
あるいは、このような反応は、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又は無水酢酸のような試薬との反応による、最初の（４）の混合無水物誘導体の形成と、続いての上述のとおりのアミン（３）との反応を伴う、２段階で実行することができる。
【００５０】
式（２）の化合物は、３−アミノ−４−ジメチルアミノブチラート（３）及びカルボン酸（５）から、（１）と同様に合成される。
【００５１】
【化１２】
2011518853.tif 000014
【００５２】
３−アミノ−４−ジメチルアミノブチラート（３）の合成は、スキーム１に強調されるが、市販のＮ−保護アスパラギン酸モノエステル（７）から出発する。Ｒｐは、メチル、エチル、又はベンジルであり、ベンジルが特に好ましい。
【００５３】
【化１３】
2011518853.tif 000015
【００５４】
スキーム１の工程ａ）において、カルボン酸（６）は、カルボン酸（４）とアミン（３）との反応について記述されるような試薬及び方法を用いて、ジメチルアミンと反応させることにより、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド誘導体（７）にする。
【００５５】
スキーム１の工程ｂ）において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド（７）は、還元と、続くtert−ブトキシカルボニル保護基の脱離により、ジメチルアミン誘導体（３）に変換する。還元に好ましい試薬は、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中の、−２０℃〜８０℃の間の温度での、ボラン−テトラヒドロフラン錯体又はボラン−硫化ジメチル錯体である。tert−ブトキシカルボニル基の脱離は、エタノール、メタノール、水又はこれらの混合物のような溶媒中で、０℃〜２０℃の間の温度で塩酸又は硫酸を用いて、酸性環境で達成される。
【００５６】
カルボン酸（４）は、市販されているか、又はスキーム２〜７に略述されるように製造することができるかのいずれかである。
【００５７】
Ｒ１が、上述のとおりであり、そしてＡ２が、酸素であるとき、カルボン酸（５）は、スキーム２に記載されるように製造することができる［ここで、Ｘは、臭素、ヨウ素、又はメタンスルホニルオキシのような脱離基であり、そしてＰＧは、オプションの保護基、例えば、テトラヒドロピラン−２−イルである］。
【００５８】
【化１４】
2011518853.tif 000016
【００５９】
スキーム２の工程ａ）において、化合物（９）は、場合により保護されたω−ハロ−又はω−スルホニルオキシ−アルコール（８）でアルキル化することにより、（１０）が生じる。反応は、エタノール、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、塩基（例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムtert−ブチラート、又は水素化ナトリウム）の存在下で、０℃〜１００℃の間の温度で実行される。
【００６０】
オプションの工程ｂ）（即ち、ＰＧ≠Ｈである場合）において、（１０）の保護基を脱離することにより、アルコール（１１）になる。ＰＧ＝テトラヒドロピラン−２−イルの場合には、この反応は、塩酸、トルエン−４−スルホン酸、又はトルエン−４−スルホン酸ピリジニウムのような酸触媒を用いて、水、メタノール、又はエタノールのような溶媒中で、０℃〜１００℃の間の温度で達成される。
【００６１】
スキーム２の工程ｃ）において、アルコール（１１）は、酸化されてカルボン酸（４）になる。アルコール（１１）の酸化のために典型的に使用される試薬及び条件は、二クロム酸ピリジニウム、酸化クロム（VI）、又は過マンガン酸カリウムを包含する。（４）への（１１）のこの酸化はまた、Ａ１が結合であるアルコール（１１）にも可能である。
【００６２】
あるいは、アルコール（１１）は、スキーム３に略述されるように合成することができる。Ａ２は、酸素であり、そしてＲ１、ｍ及びｎは、上記に定義されたとおりである。この経路では、ジオール（１２）及び化合物（１３）は、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）及びアゾジカルボン酸ジエステル（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピル）を、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はトルエンのような溶媒中で、０℃〜５０℃の間の温度で用いる、光延条件下で反応させることにより、（１１）が生じる。
【００６３】
【化１５】
2011518853.tif 000017
【００６４】
あるいは、アルコール（１１）は、スキーム４に略述されるように合成することができる。Ａ１は、酸素であり、そしてＲ１、ｍ及びｎは、上記に定義されたとおりであり、Ｘは、臭素、ヨウ素、又はメタンスルホニルオキシのような脱離基である。即ち、化合物（１４）は、ハロゲン化物又はスルホナート（１５）でアルキル化される。本反応は、エタノール、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、塩基（例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムtert−ブチラート、又は水素化ナトリウム）の存在下で、０℃〜１００℃の間の温度で実行される。
【００６５】
【化１６】
2011518853.tif 000018
【００６６】
酸（４）はまた、スキーム５に略述されるように合成することができる。Ａ１は、酸素であり、そしてＲ１、ｍ及びｎは、上記に定義されたとおりであり、Ｘは、臭素、ヨウ素、又はメタンスルホニルオキシのような脱離基である。ハロゲン化物又はスルホナート（１５）でのカルボン酸（１６）のアルキル化は、（１５）での（１４）のアルキル化と同様に実行される（スキーム４）。
【００６７】
【化１７】
2011518853.tif 000019
【００６８】
一般式（５）の不飽和酸は、スキーム６に略述されるように合成することができる。Ｒ１及びｍは、上記に定義されたとおりであり、Ｒａは、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルである。
【００６９】
【化１８】
2011518853.tif 000020
【００７０】
スキーム６の工程ａ）において、不飽和エステル（１７）は、アルケン交差メタセシス反応においてスチレン誘導体（１８）と反応させることにより、（１９）が生じる。この反応は、ジクロロメタン又はトルエンのような不活性溶媒中で実施され、そして適切な触媒、例えば、ジクロロ（１，３−ジメシチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン）（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシル−ホスフィン）ルテニウムを、２０℃〜１００℃の間の温度で必要とする。
【００７１】
スキーム６の工程ｂ）において、エステル（１９）は、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合物のような溶媒中で、０℃〜１００℃の間の温度で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような試薬を用いる塩基触媒加水分解により、酸（５）に変換される。
【００７２】
あるいは、式（５）の不飽和酸は、スキーム７に略述されるように合成することができる。Ｒ１及びｍは、上記に定義されたとおりである。
【００７３】
【化１９】
2011518853.tif 000021
【００７４】
スキーム７の工程ａ）において、ω−ブロモ酸（２０）は、トリフェニルホスフィンと反応させることにより、ホスホニウム塩（２１）が生じる。この反応は、トルエンのような不活性溶媒中で、２０℃〜１１０℃の間の温度で実施される。
【００７５】
スキーム７の工程ｂ）において、ホスホニウム塩（２１）は、アルデヒド（２２）と反応させることにより、（５）が生じる。この反応は、塩基、例えば、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、又はカリウムtert−ブチラートの存在下で、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、−２０℃〜５０℃の間の温度で実施される。
【００７６】
上述のとおり、本発明の式（Ｉ）の新規化合物は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ２（ＣＰＴ２）活性を阻害することが見い出された。よって本発明の化合物は、ＣＰＴ２インヒビターにより調節される疾患、特に高血糖及び／又は耐糖能障害に関連する疾患の治療及び／又は予防に使用することができる。このような疾患は、例えば、糖尿病及び関連病態、インスリン非依存型糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗症候群、メタボリック症候群、脂質異常症、高コレステロール血症、脂肪肝、アテローム動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全を包含する。
【００７７】
よって本発明はまた、上記に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物に関する。
【００７８】
本発明はまた、治療活性物質として、特にＣＰＴ２インヒビターにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、とりわけ高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連病態、インスリン非依存型糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗症候群、メタボリック症候群、脂質異常症、高コレステロール血症、脂肪肝、アテローム動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、上述のような式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００７９】
別の好ましい実施態様において、本発明は、ＣＰＴ２インヒビターにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置の、とりわけ高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連病態、インスリン非依存型糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗症候群、メタボリック症候群、脂質異常症、高コレステロール血症、脂肪肝、アテローム動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療及び／又は予防処置の方法であって、上記に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００８０】
本発明はまた、ＣＰＴ２インヒビターにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置用の、とりわけ高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連病態、インスリン非依存型糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗症候群、メタボリック症候群、脂質異常症、高コレステロール血症、脂肪肝、アテローム動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療及び／又は予防処置用の医薬の製造のための上述のような式（Ｉ）の化合物の使用に関する。このような医薬は、上述のような式（Ｉ）の化合物を含む。
【００８１】
高血糖及びインスリン非依存型糖尿病の予防及び／又は治療は、好ましい使用である。
【００８２】
以下の試験は、本発明の化合物の活性を求めるために実施した。実施したアッセイに関する背景情報は、Jackson et al., 1999, Biochem. J. 341, 483-489及びJackson et al., 2000, J. Biol. Chem. 275, 19560-19566に見い出すことができる。
【００８３】
ヒト及びラットＣＰＴ２−及び肝臓ＣＰＴ１  ｃＤＮＡ、並びにヒト筋肉ＣＰＴ１  ｃＤＮＡは、それぞれｐＧＡＰＺＢ又はｐＧＡＰＺＡにサブクローン化した。これらのプラスミドは、エレクトロコンピテント細胞の調製後に電気穿孔法を介してP. pastorisのＸ−３３株を形質転換させるために使用した。必要に応じて０．５又は１mg/mlのZeocinを用いて、高コピー数のクローンを選択した。活性測定用の培養液は、ＹＰＤ培地（１％酵母エキス、２％ペプトン、２％ブドウ糖）で１６時間誘導した。粗細胞抽出物は、発酵槽サイズに応じて、ガラスビーズ又はFrench Pressで細胞を破砕することにより調製した。遠心分離後、無細胞抽出物は、細胞破壊緩衝液（５０mMトリス、ｐＨ７．４、１００mM  ＫＣｌ、１mM  ＥＤＴＡ）にプロテアーゼインヒビターカクテルの存在下で再懸濁して、次に等分して−２０℃で凍結した。
【００８４】
ＣＰＴ活性は、Ellman試薬とも呼ばれる５，５’−ジチオ−ビス−（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）を用いる分光光度法を利用して測定した。カルニチン（５００μM）及びパルミトイル−ＣｏＡ（８０μM）からのアシルカルニチンの形成に際して放出されるＨＳ−ＣｏＡは、ＤＴＮＢ（３００μM）を還元して、５−メルカプト−２−ニトロ安息香酸を生成し、そしてこれは１３６００M−１cm−１のモル吸光係数で４１０nmで吸光した。アッセイ緩衝液は、１２０mM  ＫＣｌ、２５mMトリス、ｐＨ７．４、１mM  ＥＤＴＡを含有するものとした。本アッセイ法は、ＣＰＴインヒビター、特に／優先的に肝臓及び筋肉ＣＰＴ１アイソホームに対するＣＰＴ２選択的インヒビターの同定のために利用した。
【００８５】
好ましくは式（Ｉ）の化合物は、１０μM未満、好ましくは１nM〜１０μM、更に好ましくは１nM〜１μMのＩＣ５０値（ＣＰＴ２）を有する。下記の表は、幾つかの例に関するデータを示す。
【００８６】
【表１】
2011518853.tif 000022
【００８７】
式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤又は輸液の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【００８８】
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉ及び／又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上価値のある物質と組み合わせて、適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知である方法により実施できる。
【００８９】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００９０】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【００９１】
式Ｉの化合物の用量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜２０００mg、特に約１〜５００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、単回または複数回の一日投与量、例えば、１〜３の投与単位で投与することができる。
【００９２】
式Ｉの化合物の用量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜２０００mg、特に約１〜５００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、単回または複数回の一日投与量、例えば、１〜３の投与単位で投与することができる。
【００９３】
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜２００mg含有する。
【００９４】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【００９５】
実施例
略語：
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー、ｍ／ｅ＝質量分析（ＭＳ）により測定される質量対電荷比
【００９６】
中間体１
（Ｒ）−３−［８−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸
工程１：  テトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ２：１（３mL）中の１，８−オクタンジオール（３００mg、２．０５mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、９０mg、２．３mmol）の懸濁液に０℃で滴下し、２時間後、３，４−ジフルオロベンジルブロミド（４４５mg、２．１５mmol）を加えた。４時間後、反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、８−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オール（２５８mg、４６％）を得た。無色の油状物、ｍ／ｅ＝２７３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９７】
工程２：  二クロム酸ピリジニウム（１．２３ｇ、３．２７mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム−アミド（２mL）中の８−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オール（２５４mg、０．９３mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を１６時間かけて室温に達するにまかせ、次に水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−［酢酸エチル／ギ酸  １００：１］勾配）により、８−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン酸（１６２mg、６１％）を得た。無色の油状物、ｍ／ｅ＝２８５．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【００９８】
工程３：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の８−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン酸（１５３mg、０．５３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１４mg、３．２１mmol）、及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロリン酸（２４４mg、０，６４mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩（１９８mg、０．６４mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン−［ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  １１０：１０：１］勾配）により、（Ｒ）−３−［８−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル（１３６mg、５０％）を生成した。明黄色の油状物、ｍ／ｅ＝５０５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９９】
工程４：  （Ｒ）−３−［８−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル（１２５mg、０．２５mmol）の溶液を大気圧下、パラジウム（１０％担持活性炭、３０mg）の存在下で水素化した。３０分後、触媒を濾別し、濾液を濃縮し、乾燥させて、（Ｒ）−３−［８−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸（９６mg、８９％）を得た。明黄色の油状物、ｍ／ｅ＝４１３．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１００】
（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩の調製
ａ）  トリエチルアミン（２．８mL、２０．０mmol）を、ジクロロメタン中のＢｏｃ−Ｄ−アスパラギン酸４−ベンジルエステル（５．００ｇ、１５．０mmol）の溶液に０℃で加え、次にクロロギ酸エチル（１．９１mL、２０．０mmol）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次にジクロロメタン（１００mL）中のジメチルアミン塩酸塩（２．６５ｇ、３２．０mmol）及びトリエチルアミン（４．５３mL、３２．０mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を１６時間かけて室温に達するにまかせ、次にブラインで洗浄し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、（Ｒ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スクシンアミド酸ベンジルエステル（３．７７ｇ、７０％）を生成した。無色の油状物、ｍ／ｅ＝３５１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０１】
ｂ）  ボラン−ジメチルスルフィド錯体（１．５７mL、３．１４mmol）を、（Ｒ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スクシンアミド酸ベンジルエステル（５００mg、１．４３mmol）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を室温に温め、３時間加熱還流し、次に０℃に冷却し、６M塩酸水溶液（０．６８mL、４．１mmol）で滴下処理した。反応混合物を室温に温まるにまかせ、減圧下で濃縮した。残留水をトルエンと共沸し、高真空下で濃縮して、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩（３８４mg、８７％）を得た。白色の固体、ｍ／ｅ＝２３７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０２】
中間体２
（Ｒ）−３−［８−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４１３．３（［Ｍ−Ｈ］−）を、中間体１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって、工程１で１，８−オクタンジオールを、２，５−ジフルオロベンジルブロミドでアルキル化して、８−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得て、それを工程２で酸化させ、８−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングし、（Ｒ）−３−［８−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを得て、それを工程４で水素化した。
【０１０３】
中間体３
（Ｒ）−３−［８−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４１３．１（［Ｍ−Ｈ］−）を、中間体１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって、工程１で１，８−オクタンジオールを、２，４−ジフルオロベンジルブロミドでアルキル化して、８−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得て、それを工程２で酸化させ、８−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを生成し、それを工程４で水素化した。
【０１０４】
中間体４
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４３２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、中間体１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって、工程１で１，８−オクタンジオールを、２，３，４−トリフルオロベンジルブロミドでアルキル化して、８−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得て、それを工程２で酸化させ、８−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを生成し、それを工程４で水素化した。
【０１０５】
中間体５
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（８−ペンタフルオロフェニルメトキシ−オクタノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４６７．５（［Ｍ−Ｈ］−）を、中間体１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって、工程１で１，８−オクタンジオールを、ペンタフルオロベンジルブロミドでアルキル化して、８−（ペンタフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得て、それを工程２で酸化させ、８−（ペンタフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（ペンタフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを生成し、それを工程４で水素化した。
【０１０６】
中間体６
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４４５．６（［Ｍ−Ｈ］−）を、中間体１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって、工程１で１，８−オクタンジオールを、４−トリフルオロメチル−ベンジルブロミドでアルキル化して、８−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得て、それを工程２で酸化させ、８−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを生成し、それを工程４で水素化した。
【０１０７】
中間体７
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４６３．５（［Ｍ−Ｈ］−）を、中間体１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって、工程１で１，８−オクタンジオールを、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルブロミドでアルキル化して、８−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得て、それを工程２で酸化させ、８−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを生成し、それを工程４で水素化した。
【０１０８】
中間体８
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４０７．６（［Ｍ−Ｈ］−）を、中間体１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって、工程１で１，８−オクタンジオールを、４−メトキシ−ベンジルブロミドでアルキル化して、８−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得て、それを工程２で酸化させ、８−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを生成し、それを工程４で水素化した。
【０１０９】
中間体９
（Ｒ）−３−［８−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４５５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、中間体１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって、工程１で１，８−オクタンジオールを、４−（ブロモメチル）−ビフェニルでアルキル化して、８−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−オクタン−１−オールを得て、それを工程２で酸化させ、８−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを生成し、それを工程４で水素化した。
【０１１０】
中間体１０
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４６３．１（［Ｍ−Ｈ］−）を、中間体１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって、工程１で１，８−オクタンジオールを、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルブロミドでアルキル化して、８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得て、それを工程２で酸化させ、８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを生成し、それを工程４で水素化した。
【０１１１】
中間体１１
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４７９．４（［Ｍ−Ｈ］−）を、中間体１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって、工程１で１，８−オクタンジオールを、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシ−ベンジルブロミドでアルキル化して、８−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得て、それを工程２で酸化させ、８−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを生成し、それを工程４で水素化した。
【０１１２】
中間体１２
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４２７．１（［Ｍ‐Ｈ］−）を、中間体１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって、工程１で１，８−オクタンジオールを、１−ブロモメチル−ナフタレンでアルキル化して、８−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−オクタン−１−オールを得て、それを工程２で酸化させ、８−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを生成し、それを工程４で水素化した。
【０１１３】
中間体１３
（Ｒ）−３−（８−ベンジルオキシ−オクタノイルアミノ）−４−ジメチルアミノ−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３７７．６（［Ｍ−Ｈ］−）を、中間体１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって、工程１で１，８−オクタンジオールを、臭化ベンジルでアルキル化して、８−ベンジルオキシ−オクタン−１−オールを得て、それを工程２で酸化させ、８−ベンジルオキシ−オクタン酸とした。これを工程３で（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを生成し、それを工程４で水素化した。
【０１１４】
中間体１４
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３９７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、中間体１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって、工程１で１，８−オクタンジオールを、２−フルオロベンジルブロミドでアルキル化して、８−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得て、それを工程２で酸化させ、８−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを生成し、それを工程４で水素化した。
【０１１５】
中間体１５
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３９７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、中間体１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって、工程１で１，８−オクタンジオールを、３−フルオロベンジルブロミドでアルキル化して、８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得て、それを工程２で酸化させ、８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを生成し、それを工程４で水素化した。
【０１１６】
中間体１６
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３９７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、中間体１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって、工程１で１，８−オクタンジオールを、４−フルオロベンジルブロミドでアルキル化して、８−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得て、それを工程２で酸化させ、８−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを得て、それを工程４で水素化した。
【０１１７】
中間体１７
（Ｒ）−３−［８−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４１５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、中間体１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって、工程１で１，８−オクタンジオールを、２，３−ジフルオロベンジルブロミドでアルキル化して、８−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得て、それを工程２で酸化させ、８−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを生成し、それを工程４で水素化した。
【０１１８】
中間体１８
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−フェニル−デカノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３７７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、中間体１、工程３及び４と同様にして生成した。したがって、工程３で市販の１０−フェニルデカン酸を、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−フェニル−デカノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステルを生成し、それを工程４で水素化した。
【０１１９】
中間体１９
（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−フェニル−デカノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３７７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、中間体１、工程３及び４と同様にして生成した。したがって、工程３で市販の１０−フェニルデカン酸を、（Ｓ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−フェニル−デカノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステルを生成し、それを工程４で水素化した。
【０１２０】
（Ｓ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩を、Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸４−ベンジルエステルから出発して、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩（中間体１）と同様にして調製した。
【０１２１】
中間体２０
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸
工程１：  ジクロロメタン（１２．５mL）中の９−デセン酸エチルエステル（Tetrahedron 2003, 59, 7973；５００mg、２．５３mmol）及び２−フルオロスチレン（６１７mg、５．０５mmol）の溶液に、ジクロロ（１，３−ジメシチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン）（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（１０７mg、０．１３mmol）を加えた。混合物を窒素でフラッシュし、圧力管中で密閉し、次に４０℃で１８時間加熱した。冷まし、溶媒を蒸発させた後、生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−ジクロロメタン  ３：１）により精製し、１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エン酸エチルエステル（４２０mg、５７％）を得た。
【０１２２】
工程２：  テトラヒドロフラン（２mL）中の１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エン酸エチルエステル（４２０mg、１．４４mmol）の溶液に、２M水酸化リチウム水溶液（２mL、４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に１M塩酸水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エン酸（２５０mg、６６％）を得た。
【０１２３】
工程３：  中間体２２、工程３と同様にして、１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エン酸を、１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エノイルクロリドに変換し、次に（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩と反応させ、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得た。
【０１２４】
工程４：  中間体１、工程４と同様にして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを水素化することにより、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸、ｍ／ｅ＝３９５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）を生成した。
【０１２５】
中間体２１
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２，５−ジメチル−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４０５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、中間体２０、工程１〜４と同様にして生成した。したがって、工程１で９−デセン酸エチルエステルを、２，５−ジメチルスチレンと反応させて、１０−（２，５−ジメチル−フェニル）−デカ−９−エン酸エチルエステルを得て、それを工程２で加水分解し、１０−（２，５−ジメチル−フェニル）−デカ−９−エン酸とした。工程３で、これを１０−（２，５−ジメチル−フェニル）−デカ−９−エノイルクロリドに変換し、次に（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩と反応させて、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２，５−ジメチル−フェニル）−デカ−９−エノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得て、それを工程４で水素化した。
【０１２６】
中間体２２
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２，６−ジメチル−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸
工程１：  トルエン（１０mL）中の９−ブロモ−ノナン酸（７．００ｇ、２９．５mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（７．７４ｇ、２９．５mmol）を加えた。溶液を圧力管中で窒素下にて密閉し、１１０℃で１８時間加熱した。反応が完了し、二つの相を観測した。トルエン上層を粗生成物からデカントし、それをトルエンで洗浄した。（８−カルボキシ−オクチル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（１４．９ｇ）を得て、それを次の工程で直接使用した。白色の半固体、ｍ／ｅ＝４１９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２７】
工程２：  水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散；０．６５ｇ、１６mmol）を、テトラヒドロフラン（３０mL）中の（８−カルボキシ−オクチル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（２．８ｇ、５．６mmol）の室温で撹拌した溶液に室温で少量ずつ加え、１時間後、２，６−ジメチルベンズアルデヒド（７５７mg、５．６４mmol）を反応混合物に少量ずつ加え、溶液を室温で２日間撹拌した。反応が完了し、水（１０ml）を加え、溶液を濃塩酸でｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチル  ４：１）により、１０−（２，６−ジメチル−フェニル）−デカ−９−エン酸を無色の油状物として得た。
【０１２８】
工程３：  ジクロロメタン（３mL）中の１０−（２，６−ジメチル−フェニル）−デカ−９−エン酸（２３９mg、０．８７mmol）、塩化オキサリル（０．１１mL、１．３mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）の溶液を、室温で２時間撹拌し、次に揮発性物質を蒸留により除去して、１０−（２，６−ジメチル−フェニル）−デカ−９−エノイルクロリドを得た。これをジクロロメタンに再溶解し、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４０mg、１．０４mmol）を、続いて（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水で洗浄した。有機層を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２，６−ジメチル−フェニル）−デカ−９−エノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得た。
【０１２９】
工程４：  中間体１、工程４と同様にして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２，５−ジメチル−フェニル）−デカ−９−エノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを水素化することにより、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２，６−ジメチル−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸、ｍ／ｅ＝４０５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）を生成した。
【０１３０】
中間体２３
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（４−メトキシ−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４０７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、中間体２０、工程１〜４と同様にして生成した。したがって、工程１で９−デセン酸エチルエステルを、４−メトキシスチレンと反応させて、１０−（４−メトキシ−フェニル）−デカ−９−エン酸エチルエステルを得て、それを工程２で加水分解し、１０−（４−メトキシ−フェニル）−デカ−９−エン酸とした。工程３で、これを１０−（４−メトキシ−フェニル）−デカ−９−エノイルクロリドに変換し、次に（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩と反応させて、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（４−メトキシ−フェニル）−デカ−９−エノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得て、それを工程４で水素化した。
【０１３１】
中間体２４
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−ナフタレン−１−イル−デカノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４２７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、中間体２０、工程１〜４と同様にして生成した。したがって、工程１で９−デセン酸エチルエステルを、１−ビニルナフタレンと反応させて、１０−（ナフタレン−１−イル）−デカ−９−エン酸エチルエステルを得て、それを工程２で加水分解し、１０−（ナフタレン−１−イル）−デカ−９−エン酸とした。工程３で、これを１０−（ナフタレン−１−イル）−デカ−９−エノイルクロリドに変換し、次に（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩と反応させ、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（ナフタレン−１−イル）−デカ−９−エノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得て、それを工程４で水素化した。
【０１３２】
中間体２５
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４４５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、中間体２０、工程１〜４と同様にして生成した。したがって、工程１で９−デセン酸エチルエステルを、４−トリフルオロメチルスチレンと反応させて、１０−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−デカ−９−エン酸エチルエステルを得て、それを工程２で加水分解し、１０−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−デカ−９−エン酸とした。工程３で、これを１０−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−デカ−９−エノイルクロリドに変換し、次に（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩と反応させて、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−デカ−９−エノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得て、それを工程４で水素化した。
【０１３３】
中間体２６
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（３−フルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３９５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、中間体２０、工程１〜４と同様にして生成した。したがって、工程１で９−デセン酸エチルエステルを、３−フルオロスチレンと反応させて、１０−（３−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エン酸エチルエステルを得て、それを工程２で加水分解し、１０−（３−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エン酸とした。工程３で、これを１０−（３−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エノイルクロリドに変換し、次に（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩と反応させ、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（３−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得て、それを工程４で水素化した。
【０１３４】
中間体２７
（Ｒ）−３−［１０−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４１３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、中間体２２、工程２〜４と同様にして生成した。したがって、工程２で２，３−ジフルオロベンズアルデヒドを、（８−カルボキシ−オクチル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミドと反応させ、１０−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−デカ−９−エン酸を得た。工程３で、これを１０−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−デカ−９−エノイルクロリドに変換し、次に（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩と反応させ、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−デカ−９−エノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得て、それを工程４で水素化した。
【０１３５】
中間体２８
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−チオフェン−３−イル−デカノイルアミノ）−酪酸
工程１：  中間体２２、工程２と同様にして、３−チオフェンカルボキサルデヒドを、（８−カルボキシ−オクチル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミドと反応させることにより、１０−（チオフェン−３−イル）−デカ−９−エン酸を生成した。
【０１３６】
工程２：  中間体２２、工程３と同様にして、１０−（チオフェン−３−イル）−デカ−９−エン酸を、１０−（チオフェン−３−イル）−デカ−９−エノイルクロリドに変換し、次に（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩と反応させて、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（チオフェン−３−イル）−デカ−９−エノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得た。
【０１３７】
工程３：  トリエチルシラン（０．２３mL、１．４３mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．２１mL、２．９mmol）を、トルエン（８mL）中の４−ジメチルアミノ−３−（１０−チオフェン−３−イル−デカ−９−エノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステル（６７mg、０．１４mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、その後、溶液を冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液に加えた。水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−ジメチルアミノ−３−（１０−チオフェン−３−イル−デカノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステル（７４mg）、ｍ／ｅ＝４７３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０１３８】
工程４：  中間体２０、工程２と同様にして、４−ジメチルアミノ−３−（１０−チオフェン−３−イル−デカノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステルを加水分解することにより、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−チオフェン−３−イル−デカノイルアミノ）−酪酸、ｍ／ｅ＝３８３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）を生成した。
【０１３９】
中間体２９
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（６−フェニル−ヘキサノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３２１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、中間体１、工程３及び４と同様にして生成した。したがって、工程３で市販の６−フェニルヘキサン酸を、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングすることにより、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（６−フェニル−ヘキサノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステルを生成し、それを工程４で水素化した。
【０１４０】
中間体３０
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３３５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、中間体１、工程３及び４と同様にして生成した。したがって、工程３で市販の７−フェニルヘプタン酸を、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステルを生成し、それを工程４で水素化した。
【０１４１】
中間体３１
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（８−フェニル−オクタノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３４７．４（［Ｍ−Ｈ］−）を、中間体１、工程３及び４と同様にして生成した。したがって、工程３で市販の８−フェニルオクタン酸を、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（８−フェニル−オクタノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステルを生成し、それを工程４で水素化した。
【０１４２】
中間体３２
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（９−フェニル−ノナノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３６１．５（［Ｍ−Ｈ］−）を、中間体１、工程３及び４と同様にして生成した。したがって、工程３で市販の９−フェニルノナン酸を、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（９−フェニル−ノナノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステルを生成し、それを工程４で水素化した。
【０１４３】
中間体３３
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１１−フェニル−ウンデカノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３９１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、中間体１、工程３及び４と同様にして生成した。したがって、工程３で市販の１１−フェニルウンデカン酸を、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１１−フェニル−ウンデカノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステルを生成し、それを工程４で水素化した。
【０１４４】
中間体３４
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１２−フェニル−ドデカノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４０３．６（［Ｍ−Ｈ］−）を、中間体１、工程３及び４と同様にして生成した。したがって、工程３で市販の１２−フェニルドデカン酸を、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１２−フェニル−ドデカノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステルを生成し、それを工程４で水素化した。
【０１４５】
実施例１
（Ｒ）−３−［８−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラート
炭酸水素カリウム（２４mg、０．２４mmol）及びヨードメタン（１０６mg、０．７４mmol）を、メタノール（２．５mL）中の（Ｒ）−３−［８−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸（７７mg、０．１９mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次にクロロホルム（５mL）で希釈した。不溶性物質を濾過により除去して、（Ｒ）−３−［８−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−トリメチルアンモニオ−ブチラートを明黄色の固体、ｍ／ｅ＝４２９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）として得た。
【０１４６】
実施例１と同様にして以下の実施例を調製した：
【０１４７】
【表２】
2011518853.tif 000023
2011518853.tif 000024
2011518853.tif 000025
2011518853.tif 000026
2011518853.tif 000027
【０１４８】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポリビニルピロリドン K30            １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０１４９】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１５０】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０１５１】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０１５２】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                      ３．０mg
ポリエチレングリコール400           ５０．０mg
酢酸                                  ４．７mg
炭酸ナトリウム                        ｐＨ５．０を得るのに適切な量
注射用水                              １．０mlまで
【０１５３】
活性成分をポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１５４】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分硬化植物油                        ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
黄酸化鉄                                １．１mg
【０１５５】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１５６】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
香味添加剤                                  １．０mg
【０１５７】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【国際調査報告】
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