(57)【要約】本発明は、ハロフジノンの新しい類似体および誘導体を提供する。本発明はまた、その医薬用および化粧用組成物、ならびに慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、ドライアイ症候群、線維症、瘢痕形成、血管形成、ウイルス感染症、虚血性障害、移植片およびインプラント拒絶反応、神経変性疾患の治療におけるハロフジノン類似体の使用方法、ならびに化粧適用を提供する。本発明のいくつかの実施形態では、炎症性サイトカインの発現または活性を阻害する第２の薬剤が対象に投与される。また、本発明のいくつかの実施形態では、ＩＬ−６またはＩＬ−２１の発現または活性を阻害する薬剤である第２の薬剤が対象に投与される。
2011530596.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化２２０】
2011530596.tif 000225
［式中、
ｊは、両端を含めて０および１０の間の整数であり、
ｐは、両端を含めて０および６の間の整数であり、
ｑは、両端を含めて０および６の間の整数であり、
ｍは、１または２であり、
ｖは、両端を含めて１および３の間の整数であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲＸであり、ＲＸは、水素；ハロゲン；置換または非置換脂肪族；置換または非置換ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲＦ；−ＳＲＦ；−Ｎ（ＲＦ）２；および−Ｃ（ＲＦ）３であり、ＲＦは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｙは、出現するごとに独立に、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲＹまたはＣＲＹであり、ＲＹは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；あるいは−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＴおよびＧは、出現するごとに独立に、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲＥ−またはＣ（ＲＥ）２−であり、ＲＥは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；置換または非置換脂肪族；置換または非置換ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲＧ；−ＳＲＧ；−Ｎ（ＲＧ）２；および−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ１は、水素；保護基；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；あるいは−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ２は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；あるいは−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；あるいは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＤ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ；−ＣＯ２ＲＤ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＤ；−ＳＯＲＤ；−ＳＯ２ＲＤ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＤ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ；あるいは−Ｃ（ＲＤ）３であり、ＲＤは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、任意選択により、一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲＤ、＝Ｎ−ＯＲＤ、＝Ｎ−ＮＨＲＤ、＝Ｎ−Ｎ（ＲＤ）２、＝Ｃ（ＲＤ）２を形成することができ、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、任意選択により、介在する原子と一緒になって、飽和または不飽和の、置換または非置換環式または複素環式構造を形成することができ、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
但し、ＴおよびＧが、それぞれＣＨ２であり、ｐおよびｑがそれぞれ１であり、ＸがＮであり、ｖが２である場合、Ｒ４およびＲ５が、一緒になって＝Ｏまたは＝Ｎ−ＮＨＲＤを形成することはできず、
但し、ＴおよびＧが、それぞれＣＨ２であり、ｐおよびｑがそれぞれ１であり、ＸがＮであり、ｍが２であり、ｖが１である場合、Ｒ４およびＲ５が−ＯＨではあることも、一緒になって＝Ｏを形成することもできない］
の化合物および薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
次式
【化２２１】
2011530596.tif 000226
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
次式
【化２２２】
2011530596.tif 000227
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
次式
【化２２３】
2011530596.tif 000228
の、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
次式
【化２２４】
2011530596.tif 000229
の、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
次式
【化２２５】
2011530596.tif 000230
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
次式
【化２２６】
2011530596.tif 000231
の、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
次式
【化２２７】
2011530596.tif 000232
の、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
次式
【化２２８】
2011530596.tif 000233
の、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
次式
【化２２９】
2011530596.tif 000234
の、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
次式
【化２３０】
2011530596.tif 000235
の、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
次式
【化２３１】
2011530596.tif 000236
の、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
次式
【化２３２】
2011530596.tif 000237
の、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
次式
【化２３３】
2011530596.tif 000238
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
次式
【化２３４】
2011530596.tif 000239
の、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
次式
【化２３５】
2011530596.tif 000240
の、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
次式
【化２３６】
2011530596.tif 000241
の、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
次式
【化２３７】
2011530596.tif 000242
の、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
次式
【化２３８】
2011530596.tif 000243
の、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
次式
【化２３９】
2011530596.tif 000244
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
次式
【化２４０】
2011530596.tif 000245
の、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
次式
【化２４１】
2011530596.tif 000246
の、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
次式
【化２４２】
2011530596.tif 000247
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
次式
【化２４３】
2011530596.tif 000248
の、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
次式
【化２４４】
2011530596.tif 000249
の、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
次式
【化２４５】
2011530596.tif 000250
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
次式
【化２４６】
2011530596.tif 000251
の、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
次式
【化２４７】
2011530596.tif 000252
の、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
次式
【化２４８】
2011530596.tif 000253
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
次式
【化２４９】
2011530596.tif 000254
の、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
次式
【化２５０】
2011530596.tif 000255
の、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
次式
【化２５１】
2011530596.tif 000256
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
次式
【化２５２】
2011530596.tif 000257
の、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
次式
【化２５３】
2011530596.tif 000258
の、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
次式
【化２５４】
2011530596.tif 000259
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
次式
【化２５５】
2011530596.tif 000260
の、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
次式
【化２５６】
2011530596.tif 000261
の、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
次式
【化２５７】
2011530596.tif 000262
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
次式
【化２５８】
2011530596.tif 000263
の、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
次式
【化２５９】
2011530596.tif 000264
の、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
次式
【化２６０】
2011530596.tif 000265
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
次式
【化２６１】
2011530596.tif 000266
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
次式
【化２６２】
2011530596.tif 000267
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
次式
【化２６３】
2011530596.tif 000268
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
式（ＩＩ）
【化２６４】
2011530596.tif 000269
［式中、
ｊは、両端を含めて０および６の間の整数であり、
Ｙは、出現するごとに独立に、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＣＲＹであり、ＲＹは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；あるいは−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ１は、水素；保護基；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；あるいは−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、但しＲ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基ではなく、
Ｒ２は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；あるいは−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；あるいは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、但しＲ３は、−ＯＣＨ２Ｐｈではなく、
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素または−ＯＨであり、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって＝Ｏを形成することができ、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］
の化合物および薬学的に許容されるその塩であって、
但し、次式
【化２６５】
2011530596.tif 000270
ではない化合物。
【請求項４７】
次式
【化２６６】
2011530596.tif 000271
の、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ６が水素である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
次式
【化２６７】
2011530596.tif 000272
の、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５０】
次式
【化２６８】
2011530596.tif 000273
の、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
次式
【化２６９】
2011530596.tif 000274
の、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
次式
【化２７０】
2011530596.tif 000275
の、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５３】
次式
【化２７１】
2011530596.tif 000276
の、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５４】
次式
【化２７２】
2011530596.tif 000277
の、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５５】
次式
【化２７３】
2011530596.tif 000278
の、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５６】
次式
【化２７４】
2011530596.tif 000279
の、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５７】
次式
【化２７５】
2011530596.tif 000280
の、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５８】
次式
【化２７６】
2011530596.tif 000281
の、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５９】
次式
【化２７７】
2011530596.tif 000282
の、請求項４７に記載の化合物。
【請求項６０】
次式
【化２７８】
2011530596.tif 000283
の、請求項４７に記載の化合物。
【請求項６１】
次式
【化２７９】
2011530596.tif 000284
の、請求項４７に記載の化合物。
【請求項６２】
次式
【化２８０】
2011530596.tif 000285
の、請求項４９に記載の化合物。
【請求項６３】
次式
【化２８１】
2011530596.tif 000286
の、請求項４９に記載の化合物。
【請求項６４】
次式
【化２８２】
2011530596.tif 000287
のうちの１つの請求項４７に記載の化合物。
【請求項６５】
式（ＩＩＩ）
【化２８３】
2011530596.tif 000288
［式中、
ｊは、両端を含めて０および８の間の整数であり、
Ｙは、出現するごとに独立に、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲＹまたはＣＲＹであり、ＲＹは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；あるいは−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｚは、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＮＨＲＤであり、ＲＤは、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ１は、水素；保護基；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；あるいは−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ２は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；あるいは−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；あるいは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］の化合物であって、
但し、次の構造を有していない化合物
【化２８４】
2011530596.tif 000289
［式中、Ｒ２Ｂは、水素、塩素または臭素であり、ＲＣ１は、水素またはメチルであり、Ｒ１Ｂは、水素、−ＣＯ２ＣＨ３またはＣＯ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である］。
【請求項６６】
Ｒ６が水素である、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
次式
【化２８５】
2011530596.tif 000290
の、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６８】
次式
【化２８６】
2011530596.tif 000291
の、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６９】
次式
【化２８７】
2011530596.tif 000292
の、請求項６５に記載の化合物。
【請求項７０】
次式
【化２８８】
2011530596.tif 000293
の、請求項６５に記載の化合物。
【請求項７１】
次式
【化２８９】
2011530596.tif 000294
の、請求項６５に記載の化合物。
【請求項７２】
次式
【化２９０】
2011530596.tif 000295
の、請求項６５に記載の化合物。
【請求項７３】
次式
【化２９１】
2011530596.tif 000296
の、請求項６５に記載の化合物。
【請求項７４】
次式
【化２９２】
2011530596.tif 000297
の、請求項６５に記載の化合物。
【請求項７５】
式（ＩＶ）
【化２９３】
2011530596.tif 000298
［式中、
ｊは、両端を含めて０および８の間の整数であり、
ｍは、両端を含めて１および２の間の整数であり、
Ｙは、出現するごとに独立に、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲＹまたはＣＲＹであり、ＲＹは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；あるいは−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｚは、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＮＨＲＤであり、ＲＤは、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ１は、水素；保護基；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；あるいは−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ２は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；あるいは−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ３は、ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；あるいは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］
の化合物および薬学的に許容されるその塩。
【請求項７６】
Ｒ６が水素である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
次式
【化２９４】
2011530596.tif 000299
の、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
次式
【化２９５】
2011530596.tif 000300
の、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
次式
【化２９６】
2011530596.tif 000301
の、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
次式
【化２９７】
2011530596.tif 000302
の、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８１】
次式
【化２９８】
2011530596.tif 000303
の、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
式（Ｖ）
【化２９９】
2011530596.tif 000304
［式中、
ｊは、両端を含めて１および８の間の整数であり、
ｍは、両端を含めて１および２の間の整数であり、
Ｙは、出現するごとに独立に、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲＹまたはＣＲＹであり、ＲＹは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；あるいは−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｚは、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＮＨＲＤであり、ＲＤは、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ１は、水素；保護基；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；あるいは−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ２は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；あるいは−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；あるいは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］
の化合物および薬学的に許容されるその塩。
【請求項８３】
Ｒ６が水素である、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
次式
【化３００】
2011530596.tif 000305
の、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
次式
【化３０１】
2011530596.tif 000306
の、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
次式
【化３０２】
2011530596.tif 000307
を有する、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
式（ＶＩ）：
【化３０３】
2011530596.tif 000308
［式中、
ｊは、両端を含めて０および８の間の整数であり、
Ｙは、出現するごとに、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＣＲＹであり、ＲＹは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；あるいは−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｚは、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＮＨＲＤであり、ＲＤは、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ１は、水素；保護基；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；あるいは−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ２は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；あるいは−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；あるいは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
但し、少なくとも１つの場合のＹは、ＣＲＹではない］
の化合物および薬学的に許容されるその塩。
【請求項８８】
Ｒ６が水素である、請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
次式
【化３０４】
2011530596.tif 000309
の、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
次式
【化３０５】
2011530596.tif 000310
の、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９１】
次式
【化３０６】
2011530596.tif 000311
の、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９２】
次式
【化３０７】
2011530596.tif 000312
の、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９３】
次式
【化３０８】
2011530596.tif 000313
の、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９４】
次式
【化３０９】
2011530596.tif 000314
の、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９５】
式（ＶＩＩ）
【化３１０】
2011530596.tif 000315
［式中、Ｚは、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＮＨＲＤであり、ＲＤは、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ１は、水素；保護基；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；あるいは−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；あるいは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３は、独立に、水素；ハロゲン；置換または非置換脂肪族；置換または非置換ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲＧ；−ＳＲＧ；−Ｎ（ＲＧ）２；および−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＲＡ４は、ハロゲン；置換または非置換脂肪族；置換または非置換ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲＧ；−ＳＲＧ；−Ｎ（ＲＧ）２；および−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］
の化合物および薬学的に許容されるその塩であって、
但し、次式
【化３１１】
2011530596.tif 000316
ではない化合物。
【請求項９６】
Ｒ６が水素である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９７】
式（ＶＩＩＩ）
【化３１２】
2011530596.tif 000317
［式中、Ｚは、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＮＨＲＤであり、ＲＤは、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ１は、水素；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；−ＳＯ２ＲＡ；−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（ＲＡ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡであり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＲＣは、保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２；−Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２；または−Ｃ（ＲＣ１）２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１であり、ＲＣ１は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、但しＲＣは、メチルでもエチルでもアセチルでもなく、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は、独立に、水素；ハロゲン；置換または非置換脂肪族；置換または非置換ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲＧ；−ＳＲＧ；−Ｎ（ＲＧ）２；および−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］
の化合物および薬学的に許容されるその塩。
【請求項９８】
Ｒ６が水素である、請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
次式
【化３１３】
2011530596.tif 000318
の、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１００】
次式
【化３１４】
2011530596.tif 000319
の、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１０１】
次式
【化３１５】
2011530596.tif 000320
の、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
次式
【化３１６】
2011530596.tif 000321
の、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１０３】
次式
【化３１７】
2011530596.tif 000322
の、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１０４】
次式
【化３１８】
2011530596.tif 000323
の、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０５】
次式
【化３１９】
2011530596.tif 000324
の、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０６】
次式
【化３２０】
2011530596.tif 000325
の、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１０７】
次式
【化３２１】
2011530596.tif 000326
の、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
次式
【化３２２】
2011530596.tif 000327
の、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１０９】
次式
【化３２３】
2011530596.tif 000328
の、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１１０】
次式
【化３２４】
2011530596.tif 000329
の、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１１】
次式
【化３２５】
2011530596.tif 000330
の、請求項１１０に記載の化合物。
【請求項１１２】
次式
【化３２６】
2011530596.tif 000331
の、請求項１１１に記載の化合物。
【請求項１１３】
次式
【化３２７】
2011530596.tif 000332
の、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１１４】
次式
【化３２８】
2011530596.tif 000333
の、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１１５】
次式
【化３２９】
2011530596.tif 000334
の、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１１６】
次式
【化３３０】
2011530596.tif 000335
の、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１１７】
式（ＩＸ）
【化３３１】
2011530596.tif 000336
［式中、Ｚは、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＮＨＲＤであり、ＲＤは、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ１は、保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；−ＳＯ２ＲＡ；−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（ＲＡ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡであり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、但しＲ１は、−ＣＯ２ＣＨ３でも−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２でもなく、
ＲＣは、水素；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２；−Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２；または−Ｃ（ＲＣ１）２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１であり、ＲＣ１は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は、独立に、水素；ハロゲン；置換または非置換脂肪族；置換または非置換ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲＧ；−ＳＲＧ；−Ｎ（ＲＧ）２；および−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］
の化合物および薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１８】
Ｒ６が水素である、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１１９】
次式
【化３３２】
2011530596.tif 000337
の、請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２０】
次式
【化３３３】
2011530596.tif 000338
の、請求項１１９に記載の化合物。
【請求項１２１】
次式
【化３３４】
2011530596.tif 000339
の、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１２２】
次式
【化３３５】
2011530596.tif 000340
の、請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２３】
次式
【化３３６】
2011530596.tif 000341
の、請求項１２２に記載の化合物。
【請求項１２４】
次式
【化３３７】
2011530596.tif 000342
の、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２５】
次式
【化３３８】
2011530596.tif 000343
の、請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２６】
次式
【化３３９】
2011530596.tif 000344
の、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２７】
次式
【化３４０】
2011530596.tif 000345
の、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１２８】
次式
【化３４１】
2011530596.tif 000346
の、請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２９】
次式
【化３４２】
2011530596.tif 000347
の、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３０】
次式
【化３４３】
2011530596.tif 000348
の、請求項１２９に記載の化合物。
【請求項１３１】
式（Ｘ）
【化３４４】
2011530596.tif 000349
［式中、
ｊは、両端を含めて０および１０の間の整数であり、
ｐは、両端を含めて０および６の間の整数であり、
ｑは、両端を含めて０および６の間の整数であり、
ｍは、両端を含めて１および２の間の整数であり、
ｖは、両端を含めて１および３の間の整数であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲＸであり、ＲＸは、水素；ハロゲン；置換または非置換脂肪族；置換または非置換ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲＦ；−ＳＲＦ；−Ｎ（ＲＦ）２；および−Ｃ（ＲＦ）３であり、ＲＦは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｙは、出現するごとに、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲＹまたはＣＲＹであり、ＲＹは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；あるいは−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＴおよびＧは、出現するごとに独立に、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲＥ−またはＣ（ＲＥ）２−であり、ＲＥは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；置換または非置換脂肪族；置換または非置換ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲＧ；−ＳＲＧ；−Ｎ（ＲＧ）２；および−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＲＺは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ２は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；あるいは−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；あるいは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＤ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ；−ＣＯ２ＲＤ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＤ；−ＳＯＲＤ；−ＳＯ２ＲＤ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＤ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ；あるいは−Ｃ（ＲＤ）３であり、ＲＤは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、任意選択により、一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲＤ、＝Ｎ−ＯＲＤ、＝Ｎ−ＮＨＲＤ、＝Ｎ−Ｎ（ＲＤ）２、＝Ｃ（ＲＤ）２を形成することができ、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、任意選択により、介在する原子と一緒になって、飽和または不飽和の、置換または非置換環式または複素環式構造を形成することができ、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］
の化合物および薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３２】
Ｒ６が水素である、請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３３】
次式
【化３４５】
2011530596.tif 000350
の、請求項１３２に記載の化合物。
【請求項１３４】
次式
【化３４６】
2011530596.tif 000351
の、請求項１３３に記載の化合物。
【請求項１３５】
次式
【化３４７】
2011530596.tif 000352
の、請求項１３４に記載の化合物。
【請求項１３６】
次式
【化３４８】
2011530596.tif 000353
の、請求項１３２に記載の化合物。
【請求項１３７】
次式
【化３４９】
2011530596.tif 000354
の、請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１３８】
次式
【化３５０】
2011530596.tif 000355
の、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１３９】
次式
【化３５１】
2011530596.tif 000356
の、請求項１３２に記載の化合物。
【請求項１４０】
次式
【化３５２】
2011530596.tif 000357
の、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４１】
次式
【化３５３】
2011530596.tif 000358
の、請求項１４０に記載の化合物。
【請求項１４２】
次式
【化３５４】
2011530596.tif 000359
の、請求項１３２に記載の化合物。
【請求項１４３】
次式
【化３５５】
2011530596.tif 000360
の、請求項１４２に記載の化合物。
【請求項１４４】
次式
【化３５６】
2011530596.tif 000361
の、請求項１４３に記載の化合物。
【請求項１４５】
式（ＸＩ）
【化３５７−１】
2011530596.tif 000362
［式中、
【化３５７−２】
2011530596.tif 000363
は、二重結合または三重結合を表し、
ｎは、両端を含めて０および３の間の整数であり、
ｊは、両端を含めて０および８の間の整数であり、
Ｒ１は、水素；保護基；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；あるいは−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＲＹは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；あるいは−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ２は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；あるいは−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；あるいは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ７は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；−Ｓｉ（ＲＣ）３；あるいは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］
の化合物および薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４６】
Ｒ６が水素である、請求項１４５に記載の化合物。
【請求項１４７】
次式
【化３５８】
2011530596.tif 000364
の、請求項１４６に記載の化合物。
【請求項１４８】
次式
【化３５９】
2011530596.tif 000365
の、請求項１４７に記載の化合物。
【請求項１４９】
次式
【化３６０】
2011530596.tif 000366
の、請求項１４５に記載の化合物。
【請求項１５０】
次式
【化３６１】
2011530596.tif 000367
の、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５１】
次式
【化３６２】
2011530596.tif 000368
の、請求項１４６に記載の化合物。
【請求項１５２】
次式
【化３６３】
2011530596.tif 000369
の、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１５３】
式（ＸＩＩ）
【化３６４】
2011530596.tif 000370
［式中、
Ａｒは、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基を表し、
ｎは、両端を含めて０および３の間の整数であり、
ｊは、両端を含めて０および８の間の整数であり、
Ｒ１は、水素；保護基；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；あるいは−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＲＹは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；あるいは−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ２は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；あるいは−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；あるいは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］
の化合物および薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５４】
Ｒ６が水素である、請求項１３２に記載の化合物。
【請求項１５５】
式（ＸＩＩ）
【化３６５】
2011530596.tif 000371
［式中、
Ａｒは、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基を表し、
ｎは、両端を含めて０および３の間の整数であり、
ｊは、両端を含めて０および８の間の整数であり、
Ｒ１は、水素；保護基；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；あるいは−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＲＹは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；あるいは−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ２は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；あるいは−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；あるいは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］
の化合物および薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５６】
式（ＸＩＩＩ）
【化３６６】
2011530596.tif 000372
［式中、
ｊは、両端を含めて０および６の間の整数であり、
Ｙは、出現するごとに独立に、Ｓ、Ｏ、Ｎ、またはＲＹであり、ＲＹは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；あるいは−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ１は、水素；保護基；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；あるいは−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、但しＲ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基ではなく、
Ｒ２は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；あるいは−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；あるいは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、但しＲ３は、−ＯＣＨ２Ｐｈではなく、
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素または−ＯＨであり、あるいは、
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、＝Ｏを形成することができ、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］
の化合物および薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５７】
式（ＸＩＶ）
【化３６７】
2011530596.tif 000373
［式中、Ｚは、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＮＨＲＤであり、ＲＤは、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ１は、水素；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；−ＳＯ２ＲＡ；−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（ＲＡ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡであり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＲＣは、保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２；−Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２；または−Ｃ（ＲＣ１）２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１であり、ＲＣ１は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、但しＲＣは、メチルでもエチルでもアセチルでもなく、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は、独立に、水素；ハロゲン；置換または非置換脂肪族；置換または非置換ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲＧ；−ＳＲＧ；−Ｎ（ＲＧ）２；および−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］
の化合物および薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５８】
請求項１から１５７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤またはビヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項１５９】
炎症性サイトカインの発現または活性を阻害する第２の薬剤をさらに含む、請求項１５８に記載の組成物。
【請求項１６０】
前記炎症性サイトカインが、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＩＰ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−２３の１つまたは複数から選択される、請求項１５９に記載の組成物。
【請求項１６１】
前記炎症性サイトカインがＴＮＦαである、請求項１６０に記載の組成物。
【請求項１６２】
ＴＮＦαを阻害する薬剤が、抗ＴＮＦα抗体または可溶性ＴＮＦ受容体を含む、請求項１６１に記載の組成物。
【請求項１６３】
前記炎症性サイトカインがＩＬ−６またはＩＬ−２１である、請求項１５９に記載の組成物。
【請求項１６４】
第２の抗炎症剤をさらに含む、請求項１５８に記載の組成物。
【請求項１６５】
前記第２の抗炎症剤が小分子である、請求項１６４に記載の組成物。
【請求項１６６】
前記第２の抗炎症剤が非ステロイド系抗炎症剤である、請求項１６４に記載の組成物。
【請求項１６７】
前記第２の抗炎症剤がステロイド系抗炎症剤である、請求項１６４に記載の組成物。
【請求項１６８】
前記第２の抗炎症剤が、ラパマイシンまたはその誘導体である、請求項１６４に記載の組成物。
【請求項１６９】
前記第２の抗炎症剤が、サリドマイド、レナリドミドまたはその誘導体である、請求項１６４に記載の組成物。
【請求項１７０】
前記第２の抗炎症剤が、メトホルミンまたは別のビグアナイドである、請求項１６４に記載の組成物。
【請求項１７１】
前記第２の抗炎症剤がＨＤＡＣ阻害剤である、請求項１６４に記載の組成物。
【請求項１７２】
請求項１から１５７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、および許容される賦形剤またはビヒクルを含む、化粧用組成物。
【請求項１７３】
グルタミル−プロリルｔＲＮＡ合成酵素を、請求項１から１５７のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む、グルタミル−プロリルｔＲＮＡ合成酵素を阻害する方法。
【請求項１７４】
前記グルタミル−プロリルｔＲＮＡ合成酵素をインビトロで接触させる、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
前記グルタミル−プロリルｔＲＮＡ合成酵素を精製する、請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７６】
前記グルタミル−プロリルｔＲＮＡ合成酵素を細胞中で接触させる、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７７】
請求項１から１５７のいずれか一項に記載の化合物またはその組成物を対象に投与するステップを含む、Ｔｈ１７媒介性状態を治療する方法。
【請求項１７８】
前記Ｔｈ１７媒介性状態が、自己免疫疾患、ドライアイ症候群、線維症、瘢痕形成、血管形成、虚血性障害、炎症性疾患および神経変性疾患からなる群から選択される、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１７９】
前記Ｔｈ１７媒介性状態が、セルライトまたは伸展線から選択される、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１８０】
炎症性サイトカインの発現または活性を阻害する第２の薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１８１】
前記炎症性サイトカインが、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＩＰ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−２３の１つまたは複数から選択される、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８２】
前記炎症性サイトカインがＴＮＦαである、請求項１８１に記載の方法。
【請求項１８３】
ＴＮＦαを阻害する薬剤が、抗ＴＮＦα抗体または可溶性ＴＮＦ受容体を含む、請求項１８２に記載の方法。
【請求項１８４】
前記炎症性サイトカインがＩＬ−６またはＩＬ−２１である、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８５】
第２の抗炎症剤をさらに含む、請求項１７７に記載の組成物。
【請求項１８６】
前記第２の抗炎症剤が小分子である、請求項１８５に記載の組成物。
【請求項１８７】
前記第２の抗炎症剤が非ステロイド系抗炎症剤である、請求項１８５に記載の組成物。
【請求項１８８】
前記第２の抗炎症剤がステロイド系抗炎症剤である、請求項１８５に記載の組成物。
【請求項１８９】
前記第２の抗炎症剤が、ラパマイシンまたはその誘導体である、請求項１８５に記載の組成物。
【請求項１９０】
前記第２の抗炎症剤が、サリドマイド、レナリドミドまたはその誘導体である、請求項１８５に記載の組成物。
【請求項１９１】
前記第２の抗炎症剤が、メトホルミンまたは別のビグアナイドである、請求項１８５に記載の組成物。
【請求項１９２】
前記第２の抗炎症剤がＨＤＡＣ阻害剤である、請求項１８５に記載の組成物。
【請求項１９３】
請求項１から１５７のいずれか一項に記載の化合物または組成物を対象に投与するステップを含む、グルタミル−プロリルｔＲＮＡ合成酵素媒介性状態を治療する方法。
【請求項１９４】
前記グルタミル−プロリルｔＲＮＡ合成酵素媒介性状態がコラーゲン合成を含む、請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９５】
請求項１から１５７のいずれか一項に記載の化合物または組成物を対象に投与するステップを含む、線維症を治療する方法。
【請求項１９６】
移植のためにドナーの器官を保護する方法であって、前記器官を請求項１から１５７のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項１９７】
請求項１から１５７のいずれか一項に記載の化合物または組成物を対象に投与するステップを含む、ＡＡＲ媒介性状態を治療する方法。
【請求項１９８】
前記ＡＡＲ媒介性状態が、線維症、瘢痕形成、自己免疫疾患、ドライアイ症候群、移植片対宿主疾患、血管形成、癌、黄斑変性症、脈絡膜血管新生、喘息、慢性炎症、心血管疾患、糖尿病、ウイルス感染症、原生生物（ｐｒｏｔｏｚｏｌ）感染症、真菌感染症、セルライトおよび伸展線からなる群から選択される、請求項１９７に記載の方法。
【請求項１９９】
前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、狼瘡、乾癬、強皮症またはドライアイ症候群から選択される、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２００】
前記ＡＡＲ媒介性状態がウイルス感染症である、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２０１】
請求項１から１５７のいずれか一項に記載の化合物または組成物を対象に投与するステップを含む、セルライトを治療する方法。
【請求項２０２】
請求項１から１５７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬組成物を対象に投与するステップを含む、原虫症を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下、２００８年８月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／１８８，７４０号、および２００９年２月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／１５３，８６６号への優先権を主張し、これらの米国仮特許出願の各々は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（政府支援）
本発明は、国立衛生研究所により授与されたＨＤ０２９４６８およびＣＡ７８０４８の下、合衆国政府支援により成された。合衆国政府は、本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ハロフジノン（１）は、アジサイ属Ｄｉｃｈｒｏａ  ｆｅｂｒｉｆｕｇａの根から抽出した天然産物であるフェブリフギン（ｆｅｂｒｉｆｕｇｉｎｅ）（３）のハロゲン化誘導体である。Ｄｉｃｈｒｏａ  ｆｅｂｒｉｆｕｇａは、従来の漢方薬の「５０種類の基本的な薬草」の１つであり、元々抗マラリア治療薬として使用された（非特許文献１）。７−ブロモ−６−クロロ−３−［３−（３−ヒドロキシ−２−ピペリジニル）−２−オキソプロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンとしても公知のハロフジノンおよびハロフジノン誘導体は、当初、参照によって本明細書に組み込まれる特許文献１に記載された。フェブリフギンは、Ｄｉｃｈｒｏａ  ｆｅｂｒｉｆｕｇａ抽出物における活性成分であることが示されている。ハロフジノンは、元々、フェブリフギンのより毒性が低い抗マラリア誘導体の研究において合成された。しかし、その抗マラリア特性に加えて、ハロフジノンは、インビボで著しい抗線維特性（ｐｒｏｐｅｒｉｔｉｅｓ）を有する（参照によって本明細書に組み込まれる、非特許文献２；特許文献２）。ハロフジノンは、ヒトにおいて悪心、嘔吐および疲労などのいくらかの毒性、ならびに場合によって出血合併症を示す（非特許文献３）。
【０００４】
【化１】
2011530596.tif 000003
ハロフジノンは有望な生物学的活性を示すので、有用な生物学的活性を有するさらなる関連化合物、特にハロフジノンまたはフェブリフギンよりも毒性の少ない化合物を同定する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第２，６９４，７１１号明細書
【特許文献２】米国特許第６，０２８，０７５号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊｉａｎｇら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２００５年）４９巻：１１６９〜１１７６頁
【非特許文献２】Ｐｉｎｅｓら、Ｂｉｏｌ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ（２００３年）９巻：４１７〜４２５頁
【非特許文献３】ｄｅ  Ｊｏｎｇｅら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ（２００６年）４２巻：１７６８〜１７７４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、キナゾリノンアルカロイドハロフジノンの類似体が、後生動物のグルタミル−プロリルｔＲＮＡ合成酵素（ＥＰＲＳ）、特に哺乳動物ＥＰＲＳ（図２１および２２）、および／または非後生動物のプロリルｔＲＮＡ合成酵素、特に原生動物のｔＲＮＡ合成酵素の阻害剤であるという認識に端を発する。ハロフジノンおよびハロフジノン類似体などのＥＰＲＳの阻害剤は、線維芽細胞の線維性促進挙動を阻害することができ（図１および表１）、したがって、線維症に関連する障害の治療に有用となり得る。さらに、ハロフジノンおよびハロフジノン類似体は、エフェクターＴ細胞分化の修正に有用であり（図２および表２）、したがって炎症性疾患および自己免疫疾患などの疾患の治療に有用となり得る。さらに、ハロフジノンおよびハロフジノン類似体は、血管形成を阻害することができ、腫瘍血管新生ならびに脈絡膜血管新生および網膜浮腫を含む眼疾患の治療に有用となり得る。ハロフジノンおよびハロフジノン類似体はまた、原生動物のプロリルｔＲＮＡ合成酵素を阻害する能力を備えた抗原虫薬として有用となり得る。本発明は、ハロフジノンおよびその類似体の新しい種類のキナゾリノン、キノリノンおよびヘテロアリール誘導体を提供する。本化合物は、ハロフジノンよりも望ましい特性を有することができる。例えば、本化合物はハロフジノンもしくはフェブリフギンよりも毒性が低く、および／または本化合物は、ハロフジノンもしくはフェブリフギンよりも強力であり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では、本化合物は、一般に次式
【０００９】
【化２】
2011530596.tif 000004
［式中、
ｊは、両端を含めて０および１０の間の整数であり、
ｐは、両端を含めて０および６の間の整数であり、
ｑは、両端を含めて０および６の間の整数であり、
ｍは、１または２であり、
ｖは、両端を含めて１および３の間の整数であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲＸであり、ＲＸは、水素；ハロゲン；置換または非置換脂肪族；置換または非置換ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲＦ；−ＳＲＦ；−Ｎ（ＲＦ）２；および−Ｃ（ＲＦ）３であり、ＲＦは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｙは、出現するごとに独立に、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲＹまたはＣＲＹであり、ＲＹは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；あるいは−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＴおよびＧは、出現するごとに独立に、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲＥ−またはＣ（ＲＥ）２−であり、ＲＥは、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＧ、−ＳＲＧ、−Ｎ（ＲＧ）２、および−Ｃ（ＲＧ）３からなる群から選択され、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ１は、水素；保護基；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；あるいは−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ２は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；あるいは−Ｃ（ＲＢ）３からなる群から選択され、ＲＢは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；あるいは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＤ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ；−ＣＯ２ＲＤ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＤ；−ＳＯＲＤ；−ＳＯ２ＲＤ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＤ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ；あるいは−Ｃ（ＲＤ）３であり、ＲＤは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、任意選択により、一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲＤ、＝Ｎ−ＯＲＤ、＝Ｎ−ＮＨＲＤ、＝Ｎ−Ｎ（ＲＤ）２または＝Ｃ（ＲＤ）２を形成することができ、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、任意選択により、介在する原子と一緒になって、飽和または不飽和の、置換または非置換環式または複素環式構造を形成することができ、
Ｒ６は、独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］
の化合物またはその塩である。特定の実施形態では、本化合物は、次式で示される立体化学の化合物である。
【００１０】
【化３】
2011530596.tif 000005
他の実施形態では、本化合物は、次式で示される立体化学の化合物である。
【００１１】
【化４】
2011530596.tif 000006
いかなる特定の理論にも拘泥するものではないが、これらの化合物は、ｔＲＮＡ合成酵素の活性部位において結合し、それによってｔＲＮＡへのプロリンの組込みを阻害することによって作用すると考えられる。本発明はまた、本化合物を調製する方法を提供する。本化合物は、市販の出発材料からの全合成を介して調製することができ、またはハロフジノンもしくはフェブリフギンなどの化合物から出発する半合成法を介して調製することができる。
【００１２】
別の態様では、本発明は、本化合物を対象に投与するステップを含む治療方法を提供する。特定の理論に拘泥するものではないが、本発明の化合物は、グルタミル−プロリルｔＲＮＡ合成酵素（ＥＰＲＳ）またはプロリルｔＲＮＡ合成酵素を阻害することによって作用すると考えられている。図２１および２２参照。本発明の化合物またはその医薬組成物は、多発性硬化症、関節リウマチ、狼瘡、乾癬、強皮症またはドライアイ症候群などの自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、タンパク質凝集障害、ならびに癌、再狭窄、黄斑変性症および脈絡膜血管新生などの血管形成を伴う障害を含む任意の疾患を治療するために使用することができる。本発明の化合物はまた、創傷治癒を促進し、かつ／または瘢痕化を防止するために使用することができ、セルライトまたは伸展線の治療のためなど、化粧上有用となり得る。したがって本化合物は、化粧上ならびに医療上の治療に使用することができる。本発明の化合物は、ヒトおよび家畜動物を含む他の動物における疾患の治療または防止のために使用することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、線維芽細胞の線維性促進挙動を阻害し、またはＴｈ１７細胞の分化を阻害するために使用することができる。したがって本化合物は、線維症の防止に有用となり得る。本化合物はまた、生物学的経路のプローブとして使用することができる。本化合物はまた、Ｔ細胞の分化の試験に使用することができる。
【００１３】
本方法のいくつかの実施形態では、炎症性サイトカインの発現または活性を阻害する第２の薬剤が対象に投与される。いくつかの実施形態では、炎症性サイトカインは、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＩＰ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−２３の１つまたは複数から選択される。本方法のいくつかの実施形態では、ＩＬ−６またはＩＬ−２１の発現または活性を阻害する薬剤である第２の薬剤が対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＮＦαを阻害する薬剤である第２の薬剤が対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＮＦαを阻害する薬剤は、抗ＴＮＦα抗体である。いくつかの実施形態では、ＴＮＦαを阻害する薬剤は、可溶性ＴＮＦ受容体である。本発明の他の実施形態では、免疫調節剤（例えば、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、ラパマイシン、ＦＫ５０６、シクロスポリン、ＨＤＡＣ阻害剤）である第２の薬剤が対象に投与される。
【００１４】
別の態様では、本発明は、本化合物を含む医薬用および化粧用組成物を提供する。本組成物は、Ｔｈ１７の分化を抑制し、かつ／または自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、タンパク質凝集障害、線維症、セルライト、伸展線、もしくは癌、再狭窄、黄斑変性症および脈絡膜血管新生などの血管形成を伴う障害を治療もしくは防止するための治療有効量の本化合物を含むことができる。本医薬組成物は、任意選択により薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。本化粧用組成物は、任意選択により化粧上許容される賦形剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物はさらに、炎症性サイトカインの発現または活性を阻害する第２の薬剤を含む。いくつかの実施形態では、炎症性サイトカインは、ＩＬ−６、Ｉ−２１、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＩＰ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−２３の１つまたは複数から選択される。本化合物またはその医薬組成物の経口、非経口および局所投与を含む任意の投与方法を使用することができる。
【００１５】
本願に引用した参考文献、科学論文、特許出願および特許文書は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００１６】
定義
特定の官能基および化学用語の定義を、より詳細に以下に記載する。本発明の目的では、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、内表紙に従って同定され、特定の官能基は一般に、本明細書に記載の通り定義される。さらに、有機化学ならびに特定の官能性部分および反応性の一般原則は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９９年；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１年；Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９年；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ、Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、１９８７年に記載されている。
【００１７】
本発明の化合物は、特に幾何または立体異性体で存在することができる。本発明は、本発明の範囲に含まれるものとして、シス−およびトランス−異性体、Ｒ−およびＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、ならびに他のその混合物を含むすべてのかかる化合物を企図する。
【００１８】
異性体／鏡像異性体が好ましい場合、いくつかの実施形態では、それは対応する鏡像異性体を実質的に含まない状態で提供することができ、「光学的に富んでいる」と呼ぶこともできる。「光学的に富んでいる」とは、本明細書で使用される場合、その化合物が有意に高い割合のある鏡像異性体で構成されていることを意味する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましい鏡像異性体で構成されている。他の実施形態では、化合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％または９９重量％の好ましい鏡像異性体で構成されている。好ましい鏡像異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の任意の方法によってラセミ混合物から単離することができ、あるいは不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１年）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３巻：２７２５頁（１９７７年）；Ｅｌｉｅｌ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２年）；Ｗｉｌｅｎ、Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ２６８頁（Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ、Ｅｄ．、Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ、ＩＮ  １９７２年）参照。
【００１９】
本明細書に記載の本発明の化合物は、任意の数の置換基または官能性部分で置換されていてもよいことを理解されよう。一般に、用語「任意選択により」が先行しようとすまいと、用語「置換」および本発明の式に含まれる置換基は、特定の置換基の基で所与の構造における水素基が置き換えられていることを指す。任意の所与の構造の２つ以上の位置が特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換されていてもよい場合、その置換基は、位置毎に同じでも異なっていてもよい。本明細書で使用される場合、用語「置換」は、有機化合物の許容できるあらゆる置換基、本明細書に記載の置換基のいずれか（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ等）、ならびに安定な部分を形成するその任意の組合せ（例えば、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ等）による置換を含むことを企図する。本発明は、安定な置換基／部分に達するための任意のかつすべてのかかる組合せを企図する。一般に適用できる置換基のさらなる例は、本明細書に記載の実施例に示した特定の実施形態によって例示される。本発明の目的では、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定な部分を形成する水素置換基および／または本明細書に記載の任意の適切な置換基を有することができる。
【００２０】
本明細書で使用される場合、接尾辞「−エン」で終わる置換基の名称は、置換基から２つの水素原子を除去することによって得られるビラジカルを指す。したがって例えば、アシルはアシレン（ａｃｙｌｅｎｅ）、アルキルはアルキレン、アルケニル（ａｌｋｅｎｅｙｌ）はアルケニレン、アルキニルはアルキニレン、ヘテロアルキルはヘテロアルキレン、ヘテロアルケニルはヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニルはヘテロアルキニレン、アリールはアリーレン、ヘテロアリールはヘテロアリーレンである。
【００２１】
用語「アシル」は、本明細書で使用される場合、一般式−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２および−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１および−Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２を有する基を指し、ＲＸ１は、水素；ハロゲン；置換または非置換ヒドロキシル；置換または非置換チオール；置換または非置換アミノ；置換または非置換アシル、環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のアルキル；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のアルケニル；置換または非置換アルキニル；置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノ−またはジ−脂肪族アミノ、モノ−またはジ−ヘテロ脂肪族アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、モノ−またはジ−ヘテロアルキルアミノ、モノ−またはジ−アリールアミノ、あるいはモノ−またはジ−ヘテロアリールアミノであり、あるいは２つのＲＸ１基が一緒になって、５〜６員の複素環式環を形成する。例示的アシル基には、アルデヒド（−ＣＨＯ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ケトン、ハロゲン化アシル、エステル、アミド、イミン、カーボネート、カルバメートおよび尿素が含まれる。アシル置換基には、それに限定されるものではないが、安定な部分を形成する本明細書に記載の置換基のいずれかが含まれる（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ等。そのそれぞれは、さらに置換されていてもされていなくてもよい）。
【００２２】
用語「アシルオキシ」は、式（−ＯＲｉ）の「置換ヒドロキシル」を指し、Ｒｉは、任意選択により置換されている本明細書に定義のアシル基であり、その酸素部分は、親分子に直接結合している。
【００２３】
用語「脂肪族」は、本明細書で使用される場合、飽和および不飽和両方の、非芳香族、直鎖（即ち、非分岐）、分岐、非環式および環式（即ち、炭素環式）炭化水素を含み、これは、任意選択により１つまたは複数の官能基で置換されている。当業者には理解される通り「脂肪族」は、本明細書ではそれに限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル部分を含むことを企図する。したがって、本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖、分岐および環式アルキル基を含む。「アルケニル」、「アルキニル」などの他の一般用語には、類似の習慣が適用される。さらに、本明細書で使用される場合、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」等は、置換基および非置換基の両方を包含する。特定の実施形態では、本明細書で使用される場合、「脂肪族」は、１〜２０個の炭素原子を有する脂肪族基（環式、非環式、置換、非置換、分岐または非分岐）を示すために使用される。脂肪族基の置換基には、それに限定されるものではないが、安定な部分を形成する本明細書に記載の置換基のいずれかが含まれる（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ等。そのそれぞれは、さらに置換されていてもされていなくてもよい）。
【００２４】
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、単一の水素原子を除去することによって、１〜２０個の炭素原子を含有する炭化水素部分から得られる飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、本発明で使用されるアルキル基は、１〜２０個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、使用されるアルキル基は、１〜１５個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、使用されるアルキル基は、１〜１０個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、使用されるアルキル基は、１〜８個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、使用されるアルキル基は、１〜５個の炭素原子を含有する。アルキル基の例には、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ドデシル等が含まれ、これらは１つまたは複数の置換基を担持することができる。アルキル基の置換基には、それに限定されるものではないが、安定な部分を形成する本明細書に記載の置換基のいずれかが含まれる（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ等。そのそれぞれは、さらに置換されていてもされていなくてもよい）。
【００２５】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、単一の水素原子を除去することによって少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素部分から得られる一価の基を指す。特定の実施形態では、本発明で使用されるアルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、本発明で使用されるアルケニル基は、２〜１５個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、使用されるアルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を含有する。さらなる他の実施形態では、アルケニル基は、２〜５個の炭素を含有する。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル等が含まれ、これらは１つまたは複数の置換基を担持することができる。アルケニル基の置換基には、それに限定されるものではないが、安定な部分を形成する本明細書に記載の置換基のいずれかが含まれる（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ等。そのそれぞれは、さらに置換されていてもされていなくてもよい）。
【００２６】
用語「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、単一の水素原子を除去することによって少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素から得られる一価の基を指す。特定の実施形態では、本発明で使用されるアルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、本発明で使用されるアルキニル基は、２〜１５個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、使用されるアルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基には、それに限定されるものではないが、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニル等が含まれ、これらは１つまたは複数の置換基を担持することができる。アルキニル基の置換基には、それに限定されるものではないが、安定な部分を形成する本明細書に記載の置換基のいずれかが含まれる（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ等。そのそれぞれは、さらに置換されいてもされてなくてもよい）。
【００２７】
用語「アミノ」は、本明細書で使用される場合、式（−ＮＨ２）の基を指す。「置換アミノ」は、二置換アミン（−ＮＲｈ２）の一置換アミン（−ＮＨＲｈ）のいずれかを指し、Ｒｈ置換基は、安定な部分を形成する本明細書に記載の任意の置換基である（例えば、適切なアミノ保護基、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アシル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ等。そのそれぞれは、さらに置換されていてもされていなくてもよい）。特定の実施形態では、二置換アミノ基（−ＮＲｈ２）のＲｈ置換基は、５〜６員の複素環式環を形成する。
【００２８】
用語「アルコキシ」は、式（−ＯＲｉ）の「置換ヒドロキシル」を指し、Ｒｉは、任意選択により置換されている本明細書に定義のアルキル基であり、その酸素部分は、親分子に直接結合している。
【００２９】
用語「アルキルチオキシ」は、式（−ＳＲｒ）の「置換チオール」を指し、Ｒｒは、任意選択により置換されている本明細書に定義のアルキル基であり、その硫黄部分は、親分子に直接結合している。
【００３０】
用語「アルキルアミノ」は、式（−ＮＲｈ２）の「置換アミノ」を指し、Ｒｈは、独立に、水素または任意選択により置換されている本明細書に定義のアルキル基であり、その窒素部分は、親分子に直接結合している。
【００３１】
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、３〜２０個の環原子を有する安定な芳香族単環式または多環式環系を指し、これは置換であっても非置換であってもよく、そのすべての環原子は炭素である。本発明の特定の実施形態では、「アリール」は、１、２または３個の芳香族環を有する一、二または三環式Ｃ４〜Ｃ２０芳香族環系を指し、これには、それに限定されるものではないがフェニル、ビフェニル、ナフチル等が含まれ、これらは１つまたは複数の置換基を担持することができる。アリール置換基には、それに限定されるものではないが、安定な部分を形成する本明細書に記載の置換基のいずれかが含まれる（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ等。そのそれぞれは、さらに置換されていてもされていなくてもよい）。
【００３２】
用語「アリールアルキル」は、本明細書で使用される場合、アリール置換アルキル基を指し、ここで用語「アリール」および「アルキル」は本明細書に定義の通りであり、アリール基はアルキル基に結合しており、それが親分子に結合している。例示的アリールアルキル基には、ベンジルが含まれる。
【００３３】
用語「アリールオキシ」は、式（−ＯＲｉ）の「置換ヒドロキシル」を指し、Ｒｉは、任意選択により置換されている本明細書に定義のアリール基であり、その酸素部分は、親分子に直接結合している。
【００３４】
用語「アリールアミノ」は、式（−ＮＲｈ２）の「置換アミノ」を指し、Ｒｈは、独立に、水素または任意選択により置換されている本明細書に定義のアリール基であり、その窒素部分は、親部分に直接結合している。
【００３５】
用語「アリールチオキシ」は、式（−ＳＲｒ）の「置換チオール」を指し、Ｒｒは、任意選択により置換されている本明細書に定義のアリール基であり、その硫黄部分は、親分子に直接結合している。
【００３６】
用語「アジド」は、本明細書で使用される場合、式（−Ｎ３）の基を指す。
【００３７】
用語「シアノ」は、本明細書で使用される場合、式（−ＣＮ）の基を指す。
【００３８】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子を指す。
【００３９】
用語「ヘテロ脂肪族」は、本明細書で使用される場合、飽和および不飽和両方の、非芳香族、直鎖（即ち、非分岐）、分岐、非環式、環式（即ち、複素環式）または多環式炭化水素を含む、本明細書に定義の脂肪族部分を指し、これは、任意選択により１つまたは複数の官能基で置換されており、例えば炭素原子の代わりに１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素原子を含有する。特定の実施形態では、ヘテロ脂肪族部分は、その上の水素原子の１つまたは複数を１つまたは複数の置換基で独立に置き換えることによって置換されている。当業者には理解される通り「ヘテロ脂肪族」は、本明細書では、それに限定されるものではないが、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロシクロアルキニル部分を含むことを企図する。したがって、用語「ヘテロ脂肪族」には、用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」等が含まれる。さらに、本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」等は、置換および置換基の両方を包含する。特定の実施形態では、本明細書で使用される場合、「ヘテロ脂肪族」は、１〜２０個の炭素原子を有するヘテロ脂肪族基（環式、非環式、置換、非置換、分岐または非分岐）を示すために使用される。ヘテロ脂肪族基の置換基には、それに限定されるものではないが、安定な部分を形成する本明細書に記載の置換基のいずれかが含まれる（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アシル、スルフィニル、スルホニル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ等。そのそれぞれは、さらに置換されていてもされていなくてもよい）。
【００４０】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用される場合、例えば炭素原子の代わりに１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素原子を含有する、本明細書に定義のアルキル部分を指す。
【００４１】
用語「ヘテロアルケニル」は、本明細書で使用される場合、例えば炭素原子の代わりに１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素原子を含有する、本明細書に定義のアルケニル部分を指す。
【００４２】
用語「ヘテロアルキニル」は、本明細書で使用される場合、例えば炭素原子の代わりに１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素原子を含有する、本明細書に定義のアルキニル部分を指す。
【００４３】
用語「ヘテロアルキルアミノ」は、式（−ＮＲｈ２）の「置換アミノ」を指し、Ｒｈは、独立に、水素または任意選択により置換されている本明細書に定義のヘテロアルキル基であり、その窒素部分は、親部分に直接結合している。
【００４４】
用語「ヘテロアルキルオキシ」は、式（−ＯＲｉ）の「置換ヒドロキシル」を指し、Ｒｉは、任意選択により置換されている本明細書に定義のヘテロアルキル基であり、その酸素部分は、親分子に直接結合している。
【００４５】
用語「ヘテロアルキルチオキシ」は、式（−ＳＲｒ）の「置換チオール」を指し、Ｒｒは、任意選択により置換されている本明細書に定義のヘテロアルキル基であり、その硫黄部分は、親分子に直接結合している。
【００４６】
用語「複素環式」、「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、環式ヘテロ脂肪族基を指す。複素環式基は、非芳香族の部分的に不飽和または完全に飽和の３〜１２員の環系を指し、これは、３〜８個の原子の大きさの単一の環、ならびに二環および三環式環系を含み、これは、非芳香族環に縮合した芳香族の５員または６員のアリール基またはヘテロアリール基を含むことができる。これらの複素環式環は、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する環を含み、その窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択により酸化していてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択により四級化されていてもよい。特定の実施形態では、複素環式という用語は、非芳香族の５員、６員または７員の環または多環式基を指し、ここで少なくとも１つの環原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり（窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択により酸化していてもよい）、残りの環原子は炭素であり、この基は、環原子のいずれかを介して分子の残りに結合している。ヘテロシクリル（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）基には、それに限定されるものではないが、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員、６員または７員の縮合環を含む二環または三環式基が含まれ、ここで（ｉ）各５員環は０〜２個の二重結合を有し、各６員環は０〜２個の二重結合を有し、各７員環は０〜３個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択により酸化されていてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は、任意選択により四級化されていてもよく、（ｉｖ）先の複素環式環のいずれかは、アリールまたはヘテロアリール環に縮合していてもよい。例示的複素環には、アザシクロプロパニル、アザシクロブタニル、１，３−ジアザチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゾカニル、チアラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、チアシクロヘキサニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロプラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、モルホリニル、チオキサニル、テトラヒドロナフチル等が含まれ、これらは１つまたは複数の置換基を担持することができる。置換基には、それに限定されるものではないが、安定な部分を形成する本明細書に記載の置換基のいずれかが含まれる（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アシル、スルフィニル、スルホニル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ等。そのそれぞれは、さらに置換されていてもされていなくてもよい）。
【００４７】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、３〜２０個の環原子を有する安定な芳香族の単環式または多環式環系を指し、その１個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから選択され、０、１または２個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから独立に選択されるさらなるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素であり、この基は、環原子のいずれかを介して分子の残りに結合している。例示的ヘテロアリールには、それに限定されるものではないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフトリジニル（ｎａｐｈｔｈｒｉｄｉｎｙｌ）、キノキサリニル、チオフェニル、チアナフテニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル（ｏｘａｄｉａｚｉｏｌｙｌ）、オキサジアジオリル等が含まれ、これらは１つまたは複数の置換基を担持することができる。ヘテロアリール置換基には、それに限定されるものではないが、安定な部分を形成する本明細書に記載の置換基のいずれかが含まれる（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アシル、スルフィニル、スルホニル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ等。そのそれぞれは、さらに置換されていてもされていなくてもよい）。
【００４８】
用語「ヘテロアリーレン」は、本明細書で使用される場合、２個の水素原子を除去することによって本明細書に定義のヘテロアリール基から得られるビラジカルを指す。ヘテロアリーレン基は、置換であっても非置換であってもよい。さらに、ヘテロアリーレン基は、本明細書に定義のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレン基にリンカー基として組み込むことができる。ヘテロアリーレン基の置換基には、それに限定されるものではないが、安定な部分を形成する本明細書に記載の置換基のいずれかが含まれる（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ等。そのそれぞれは、さらに置換されていてもされていなくてもよい）。
【００４９】
用語「ヘテロアリールアミノ」は、（−ＮＲｈ２）の「置換アミノ」を指し、Ｒｈは、独立に、水素または任意選択により置換されている本明細書に定義のヘテロアリール基であり、その窒素部分は、親分子に直接結合している。
【００５０】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、式（−ＯＲｉ）の「置換ヒドロキシル」を指し、Ｒｉは、任意選択により置換されている本明細書に定義のヘテロアリール基であり、その酸素部分は、親分子に直接結合している。
【００５１】
用語「ヘテロアリールチオキシ」は、式（−ＳＲｒ）の「置換チオール」を指し、Ｒｒは、任意選択により置換されている本明細書に定義のヘテロアリール基であり、その硫黄部分は、親分子に直接結合している。
【００５２】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、本明細書で使用される場合、式（−ＯＨ）の基を指す。「置換ヒドロキシル」は、式（−ＯＲｉ）の基を指し、Ｒｉは、安定な部分をもたらす任意の置換基であってよい（例えば、適切なヒドロキシル保護基；脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アシル、ニトロ、アルキルアリール、アリールアルキル等。そのそれぞれは、さらに置換されていてもされていなくてもよい）。
【００５３】
用語「イミノ」は、本明細書で使用される場合、式（＝ＮＲｒ）の基を指し、Ｒｒは、水素または安定な部分を形成する本明細書に記載の任意の置換基に相当する（例えば、適切なアミノ保護基；脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アシル、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアリール、アリールアルキル等。そのそれぞれは、さらに置換されていてもされていなくてもよい）。特定の実施形態では、イミノは＝ＮＨを指し、Ｒｒは水素である。
【００５４】
用語「イソシアノ」は、本明細書で使用される場合、式（−ＮＣ）の基を指す。
【００５５】
用語「ニトロ」は、本明細書で使用される場合、式（−ＮＯ２）の基を指す。
【００５６】
用語「オキソ」は、本明細書で使用される場合、式（＝Ｏ）の基を指す。
【００５７】
用語「安定な部分」は、本明細書で使用される場合、好ましくは、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、その完全性を本明細書に詳説の目的にとって有用になるように、十分な期間維持する部分を指す。
【００５８】
本明細書で使用される「適切なアミノ保護基」は、当技術分野で周知であり、それには、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＧｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｐ  ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００６年に詳説されているものが含まれる。適切なアミノ保護基には、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソ���キサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロ���ンタン付加体（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−またはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アン��ラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが含まれる。
【００５９】
本明細書で使用される「適切なカルボン酸保護基」または「保護されたカルボン酸」は、当技術分野で周知であり、それにはＧｒｅｅｎｅ（１９９９年）に詳説のものが含まれる。さらに、適切に保護されたカルボン酸の例には、それに限定されるものではないが、シリル−、アルキル−、アルケニル−、アリール−およびアリールアルキル−保護されたカルボン酸が含まれる。適切なシリル基の例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル等が含まれる。適切なアルキル基の例には、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラン−２−イルが含まれる。適切なアルケニル基の例には、アリルが含まれる。適切なアリール基の例には、任意選択により置換されているフェニル、ビフェニルまたはナフチルが含まれる。適切なアリールアルキル基の例には、任意選択により置換されているベンジル（例えば、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル）、ならびに２−および４−ピコリルが含まれる。
【００６０】
本明細書で使用される「適切なヒドロキシル保護基」は、当技術分野で周知であり、それにはＧｒｅｅｎｅ（１９９９年）に詳説のものが含まれる。適切なヒドロキシル保護基には、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（���ＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール（ｌｅｖｕｌｉｎｏｙｌｄｉｔｈｉｏａｃｅｔａｌ））、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネートアルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスホノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート（ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｅｎａｔｅ）、サルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレート（Ｔｓ）が含まれる。１，２−または１，３−ジオールの保護に関し��、その保護基には、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリデンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環式カーボネート、環式ボロネート、エチルボロネートおよびフェニルボロネートが含まれる。
【００６１】
本明細書で使用される「適切なチオール保護基」は、当技術分野で周知であり、それには、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳説されているものが含まれる。さらに、適切に保護されたチオール基の例には、それに限定されるものではないが、チオエステル、カーボネート、スルホネートアリルチオエーテル、チオエーテル、シリルチオエーテル、アルキルチオエーテル、アリールアルキルチオエーテルおよびアルキルオキシアルキルチオエーテルが含まれる。適切なエステル基の例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、ペンタン酸エステル、クロトン酸エステルおよび安息香酸エステルが含まれる。適切なエステル基の具体例には、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（トリメチル酢酸エステル）、クロトン酸エステル、４−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−ベンジル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステルが含まれる。適切なカーボネートの例には、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリルおよびｐ−ニトロベンジルカーボネートが含まれる。適切なシリル基の例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルエーテルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが含まれる。適切なアルキル基の例には、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチルおよびアリルエーテルまたはその誘導体が含まれる。適切なアリールアルキル基の例には、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、２−および４−ピコリルエーテルが含まれる。
【００６２】
用語「チオ」または「チオール」は、本明細書で使用される場合、式（−ＳＨ）の基を指す。「置換チオール」は、式（−ＳＲｒ）の基を指し、Ｒｒは、安定な部分を形成する任意の置換基であってよい（例えば、適切なチオール保護基；脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アシル、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アルキルアリール、アリールアルキル等。そのそれぞれは、さらに置換されていてもされていなくてもよい）。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、良好な医学的判断の範囲に含まれ、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、かつ妥当な損益比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は当技術分野で周知である。例えば参照によって本明細書に組み込まれるＢｅｒｇｅらのＪ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁には、薬学的に許容される塩が詳説されている。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機酸および塩基に由来する塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用されている他の方法を使用することによって形成するアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。さらに薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、第４級アンモニアならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが含まれる。
【００６４】
用語「対象」は、本明細書で使用される場合、任意の動物を指す。特定の実施形態では、対象は哺乳動物である。特定の実施形態では、用語「対象」は、本明細書で使用される場合、ヒトを指す（例えば、男性、女性または子ども）。
【００６５】
用語「投与する」、「投与している」または「投与」は、本明細書で使用される場合、本発明の化合物が、埋め込まれ、吸収、摂取、注射または吸入されることを指す。
【００６６】
本明細書で使用される場合、用語「治療」、「治療する」および「治療している」は、本明細書に記載の疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のその症候を回復に向かわせ、緩和し、その発症を遅延し、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態では、治療は、１つまたは複数の症候が生じた後に投与することができる。他の実施形態では、治療は、症候がなくても投与することができる。例えば、治療は症候の発症の前に、それに罹患しやすい個体に投与することができる（例えば、病歴を考慮して、かつ／または遺伝的もしくは他の感受性因子を考慮して）。治療はまた、症候が回復した後も、例えば再発を遅延または防止するために継続することができる。
【００６７】
本明細書で使用される用語「有効量」および「治療有効量」は、対象に投与される場合、その対象が罹患している状態（例えば神経変性疾患）を少なくとも部分的に治療するのに有効な、本発明の化合物の量または濃度を指す。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】図１は、ハロフジノン（ＨＦ）が線維芽細胞系においてアミノ酸反応（ＡＡＲ）を刺激することを示すウエスタンブロット分析の図である。
【図２】図２は、ハロフジノンによるｅｌＦ２αのリン酸化がＧＣＮ２依存性であることを示すウエスタンブロット分析の図である。
【図３】図３は、プロリンが、ハロフジノンによる翻訳阻害を救済（ｒｅｓｃｕｅ）することを示すグラフである。
【図４】図４Ａは、ハロフジノンがｅｌＦ２αリン酸化を誘導したことを示すウエスタンブロット分析の図である。図４Ｂは、ハロフジノンによるＴｈ１７分化の阻害が、添加されたプロリンによって遮断されることを示すグラフである。
【図５Ａ】図５は、ハロフジノンによるＴｈ１７細胞発生の選択的阻害を示す。図５Ａ、左は、ＤＭＳＯ、４０ｎＭの化合物９（ＭＡＺ１３１０）または増加濃度のハロフジノン（ＨＦ）（１．２５〜４０ｎＭ）の存在下、活性化カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）標識化ＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞で実施した用量反応分析を示すグラフである。ＣＦＳＥ希釈および細胞表面のＣＤ２５の発現を、活性化の４８時間後に決定した。細胞内サイトカインの産生を、酢酸ミリスチン酸ホルボール（ＰＭＡ）およびイオノマイシンでの再刺激後、４日目または５日目に決定した。ＣＦＳＥ希釈およびＣＤ２５、ＩＦＮγ＋ＩＬ４−（Ｔｈ１細胞）、ＩＬ−４＋ＩＦＮγ−（Ｔｈ２細胞）またはＩＬ−１７＋ＩＦＮγ−（Ｔｈ１７細胞）細胞を発現する細胞の百分率を示し、その値を４０ｎＭのＭＡＺ１３１０±ＳＤで処理したＴ細胞に対して正規化する。図５Ａ、右は、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＢ細胞機能に対するＨＦの効果の用量反応分析を示すグラフである。細胞を、ＤＭＳＯ、４０ｎＭの化合物９（ＭＡＺ１３１０）または増加濃度のＨＦ（１．２５〜４０ｎＭ）の存在下で活性化した。ＣＦＳＥ希釈、細胞表面のＣＤ２５表現および細胞内サイトカイン産生を、先の通り活性化の２〜５日後に決定した。ＣＦＳＥ希釈およびＣＤ２５、ＩＦＮγ＋グランザイムＢ＋（細胞傷害性Ｔリンパ球）またはＩＬ−６＋Ｂ細胞を発現するＣＤ８＋Ｔ細胞の百分率を示し、その値を４０ｎＭのＭＡＺ１３１０±ＳＤで処理した細胞に対して正規化する。
【００６９】
【化５】
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【図５Ｂ】図５は、ハロフジノンによるＴｈ１７細胞発生の選択的阻害を示す。図５Ｂは、示す通り、ＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞機能に対するハロフジノンの効果に対して算出したＩＣ５０値を示す表である。
【図５Ｃ】図５は、ハロフジノンによるＴｈ１７細胞発生の選択的阻害を示す。図５Ｃは、ハロフジノン（ＨＦ）のラセミ混合物あるいはＨＰＬＣによって精製したハロフジノンのＤ−またはＬ−鏡像異性体（ＨＦ−ＤまたはＨＦ−Ｌ）を、ＴＧＦβとＩＬ−６の存在下で活性化したＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞に添加し、Ｔｈ１７細胞（ＩＬ−１７＋ＩＦＮγ−）の百分率を４日目に細胞内サイトカイン染色によって決定した実験に関するデータを示すグラフである。値を、４０ｎＭの化合物９（ＭＡＺ１３１０）±ＳＤで処理した細胞に対して正規化する。
【図５Ｄ】図５は、ハロフジノンによるＴｈ１７細胞発生の選択的阻害を示す。図５Ｄは、先の通り活性化した４日後に細胞内染色することによって決定したＴｈ１７細胞（ＩＬ−１７＋ＩＦＮγ−）の百分率を示すグラフであり、値はＴｈ１７細胞±ＳＤの平均百分率として表す。ＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞を、示されたサイトカイン条件下で活性化し、１０ｎＭのハロフジノンを、活性化後の指示された時間に添加した。アスタリスクは、活性化時における１０ｎＭの化合物９（ＭＡＺ１３１０）で処理したＴ細胞に対する統計的有意性（ｐ＜．００５）を示す。
【図５Ｅ】図５は、ハロフジノンによるＴｈ１７細胞発生の選択的阻害を示す。図５Ｅは、ＤＭＳＯ、５ｎＭのハロフジノン（ＨＦ）、１０ｎＭのＨＦ、１０ｎＭの化合物９（ＭＡＺ１３１０）、または１０μＭのＳＢ−４３１５４２の存在下、示されたサイトカイン条件下で活性化したＣＦＳＥ標識化Ｔ細胞のＦＡＣＳ分析の一組である。Ｆｏｘｐ３細胞内染色を、Ｔ細胞活性化の３日後に実施し、細胞内サイトカイン染色を４日目に実施した。等価なＣＦＳＥ蛍光を有する細胞を、示した通りにゲーティングし、細胞内Ｆｏｘｐ３またはサイトカインの発現が、ゲーティングした各集団内に示される。
【図５Ｆ】図５は、ハロフジノンによるＴｈ１７細胞発生の選択的阻害を示す。図５Ｆは、ＣＤ１４＋単球との共培養で活性化し、ＤＭＳＯ、１００ｎＭのＨＦまたは１００ｎＭのＭＡＺ１３１０で処理した精製プライマリーヒトメモリーＴ細胞（ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＯ＋）のＦＡＣＳ分析の一組である。Ｔ細胞を６日間増殖させ、細胞内サイトカインの発現を、ＰＭＡとイオノマイシンでの再刺激後に決定した。
【図５Ｇ】図５は、ハロフジノンによるＴｈ１７細胞発生の選択的阻害を示す。図５Ｇは、指示添加物による処理時にＴ細胞を発現するＩＬ−１７−（黒色棒）またはＩＦＮγ−（白色棒）の百分率を示すグラフである。データを、ＭＡＺ１３１０で処理したＴ細胞に対して正規化し、平均値±ＳＤとして示す。アスタリスクは、統計的有意性（ｐ＜．０５）を示す。すべてのデータは、少なくとも３つの類似の実験を表す。
【図６Ａ】図６は、ＳＴＡＴ３リン酸化に対する効果によって、ＨＦがＴｈ１７の分化を阻害する図である。図６Ａは、ハロフジノンを用いて、またはそれなしに処理したＴｈ１７細胞の成長におけるＳＴＡＴ３リン酸化の動態を示す代表的なヒストグラムの一組である。未処理の休止Ｔ細胞（灰色、網掛けのピーク）、１０ｎＭのＭＡＺ１３１０で処理したＴＧＦβとＩＬ−６（ＴＧＦβ／ＩＬ−６）の存在下で活性化したＴ細胞（薄灰色トレース）、５ｎＭのＨＦ（中程度の濃さの灰色トレース）または１０ｎＭのＨＦ（暗灰色トレース）。Ｔ細胞を、指示された時間に固定し、細胞内ホスホ−ＳＴＡＴ３染色を実施した。
【図６Ｂ】図６は、ＳＴＡＴ３リン酸化に対する効果によって、ＨＦがＴｈ１７の分化を阻害する図である。図６Ｂは、１０ｎＭのＨＦまたは１０ｎＭのＭＡＺ１３１０で処理し、ＴＧＦβとＩＬ−６の存在下またはそれなしに活性化したＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞のウエスタンブロット分析の図である。ホールセル溶菌液を、活性化後の指示された時間に作製した。
【図６Ｃ】図６は、ＳＴＡＴ３リン酸化に対する効果によって、ＨＦがＴｈ１７の分化を阻害する図である。図６Ｃは、ＴＧＦβとＩＬ−６の存在下またはそれなしに活性化し、示した通りＤＭＳＯ、５ｎＭのＨＦ、１０ｎＭのＨＦまたは１０ｎＭのＭＡＺ１３１０で処理した組換えＴＡＴ−Ｃｒｅで処理したＹＦＰｆ１／ｆ１またはＳＴＡＴ３Ｃ−ＧＦＰｆ１／ｆ１マウスからのＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞のＦＡＣＳ分析の一組を示す図である。Ｔ細胞を４日後に再び刺激し、細胞内サイトカイン染色を実施した。ＹＦＰまたはＧＦＰを発現するＴ細胞を、示す通りゲーティングした。
【図６Ｄ】図６は、ＳＴＡＴ３リン酸化に対する効果によって、ＨＦがＴｈ１７の分化を阻害する図である。図６Ｄは、ＹＦＰ−細胞（黒色棒）、ＹＦＰ＋細胞（灰色棒）、ＳＴＡＴ３ＣＧＦＰ−細胞（白色棒）またはＳＴＡＴ３Ｃ−ＧＦＰ＋（斜線付き（ｅｔｃｈｅｄ）棒）内のＴｈ１７細胞（ＩＬ−１７＋ＩＦＮγ−）の百分率を示す棒グラフである。データを、ＤＭＳＯ処理した培地に対して正規化し、二重試料（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ  ｓａｍｐｌｅｓ）に対する平均値±ＳＤとして表す。アスタリスクは、ＳＴＡＴ３Ｃ−ＧＦＰ＋細胞とＹＦＰ＋細胞の間の統計的有意差を示す（ｐ＜０．０５）。
【図６Ｅ】図６は、ＳＴＡＴ３リン酸化に対する効果によって、ＨＦがＴｈ１７の分化を阻害する図である。図６Ｅは、培地中またはＴＧＦβとＩＬ−６で活性化し、ＤＭＳＯ、１０ｎＭのＨＦ、１０ｎＭのＭＡＺ１３１０または１０ｎＭのＨＦと１０μＭのＳＢ−４３１５４２で処理したＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞のＦＡＣＳ分析の一組である。Ｆｏｘｐ３の発現を、細胞内染色によって３日目に決定した。すべての実験を少なくとも３回実施し、類似の結果を得た。
【図７Ａ】図７は、ハロフジノンが、Ｔ細胞におけるアミノ酸飢餓応答経路を活性化することを示す。図７Ａは、１０ｎＭのＨＦまたは１０ｎＭのＭＡＺ１３１０で処理し、Ｔｈ１７分極サイトカイン条件下で３時間または６時間活性化したＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞からのマイクロアレイデータのドットプロット分析を示す図である。灰色のドットは、３時間および６時間の両方において、ＨＦ処理によって少なくとも２倍増加した転写物を示す。特徴的なアミノ酸飢餓応答遺伝子を、文字列と矢頭によって同定する。
【図７Ｂ】図７は、ハロフジノンが、Ｔ細胞におけるアミノ酸飢餓応答経路を活性化することを示す。図７Ｂは、図４Ａからのマイクロアレイデータのカイ二乗分析を示すグラフであり、これは、ツニカマイシンで処理したマウス胚線維芽細胞においてＡＴＦ４によって制御されることが予め見出された遺伝子の発現分布を示す（暗色ドット−図１４の表参照）。
【図７Ｃ】図７は、ハロフジノンが、Ｔ細胞におけるアミノ酸飢餓応答経路を活性化することを示す。図７Ｃは、未刺激の未処理Ｔ細胞、あるいは１０ｎＭのＭＡＺ１３１０または１０ｎＭのＨＦの存在下で４時間活性化したＴ細胞から生成したｃＤＮＡに対して実施した定量的リアルタイムＰＣＲの結果を示すグラフである。Ａｓｎｓ、Ｇｐｔ２またはｅＩＦ４Ｅｂｐ１のｍＲＮＡ発現を、Ｈｐｒｔレベルに対して正規化し、データを、二重試料において平均値±ＳＤとして表す。
【図７Ｄ】図７は、ハロフジノンが、Ｔ細胞におけるアミノ酸飢餓応答経路を活性化することを示す。図７Ｄは、未刺激の、あるいは外因性サイトカインなしにＤＭＳＯ、４０ｎＭのＭＡＺ１３１０または滴定濃度のＨＦ（１．２５〜４０ｎＭ）の存在下でＴＣＲにより活性化した精製ＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞のウエスタンブロット分析の図である。ホールセル溶菌液を、ＴＣＲによる活性化の４時間後に調製し、指示抗体で免疫ブロットを実施した。ＡＴＦ４タンパク質を矢頭によって示した。ＮＳ−非特異的バンド。
【図７Ｅ】図７は、ハロフジノンが、Ｔ細胞におけるアミノ酸飢餓応答経路を活性化することを示す。図７Ｅは、示された時間、外因性サイトカインなしに、示した通り１０ｎＭのＭＡＺ１３１０または１０ｎＭのＨＦのいずれかの存在下でＴＣＲによって活性化した精製ＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞のウエスタンブロット分析の図である。ホールセル溶菌液を時間経過中に調製し、免疫ブロットを実施した。
【図７Ｆ】図７は、ハロフジノンが、Ｔ細胞におけるアミノ酸飢餓応答経路を活性化することを示す。図７Ｆは、未刺激のままにした、あるいは示された分極サイトカイン条件および示した通り１０ｎＭのＭＡＺ１３１０または１０ｎＭのＨＦなしにまたはその存在下でＴＣＲによって活性化したＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞のウエスタンブロット分析の図である。ホールセル溶菌液を、活性化の４時間後に作製し、免疫ブロットを実施した。マイクロアレイデータを、３つの独立な実験から作製したが、他のすべてのデータは少なくとも２つの類似の実験を表す。
【図８Ａ】図８は、アミノ酸欠乏がＴｈ１７の分化を阻害することを示す。図８Ａは、未刺激のままにした、あるいは完全培地（完全−２００μＭのＣｙｓ／１００μＭのＭｅｔ）、Ｃｙｓ／Ｍｅｔを欠いた培地（−Ｃｙｓ／Ｍｅｔ）または１μｇ／ｍｌのツニカマイシン、１０ｎＭのＨＦもしくは１０ｎＭのＭＡＺ１３１０を含有する完全培地において、ＴＣＲによって４時間活性化したＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞のウエスタンブロットおよびＸｂｐ１スプライシング分析を示す図である。ウェスタンブロッティングは、指示抗体を用いてホールセル抽出物に対して実施した。Ｘｂｐ−１スプライシングアッセイは、Ｔ細胞培地から合成したｃＤＮＡで実施した。
【図８Ｂ】図８は、アミノ酸欠乏がＴｈ１７の分化を阻害することを示す。図８Ｂは、Ｔ細胞活性化および分化に対する限界Ｃｙｓ／Ｍｅｔ濃度の効果の用量反応分析を示すグラフである。活性化ＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞を、分極サイトカインなしにまたはその存在下で培養して、Ｔｈ１、Ｔｈ２、ｉＴｒｅｇまたはＴｈ１７の分化を誘導した。滴定濃度のＣｙｓ／Ｍｅｔが示される。ＣＤ２５およびＦｏｘｐ３発現を、活性化の３日後に決定し、サイトカインの産生を細胞内染色によって４日目または５日目に決定した。ＣＤ２５、Ｆｏｘｐ３、ＩＦＮγ＋ＩＬ４−（Ｔｈ１細胞）、ＩＬ−４＋ＩＦＮγ−（Ｔｈ２細胞）またはＩＬ−１７＋ＩＦＮγ−（Ｔｈ１７細胞）を発現する細胞の百分率を表示し、その値を完全培地（２００μＭのＣｙｓ／１００μＭのＭｅｔ）で培養したＴ細胞に対して正規化する。
【図８Ｃ】図８は、アミノ酸欠乏がＴｈ１７の分化を阻害することを示す。図８Ｃは、ＴＧＦβとＩＬ−６の存在下で活性化したＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞におけるＳＴＡＴ３リン酸化の動態を示す代表的なヒストグラムの一組を示す。未処理の休止Ｔ細胞（灰色、網掛けのピーク）、完全培地で培養したＴ細胞（２００μＭのＣｙｓ／１００μＭのＭｅｔ−暗灰色トレース）、低Ｃｙｓ／Ｍｅｔ濃縮物（１０μＭのＣｙｓ／５μＭのＭｅｔ−中程度の濃さの灰色トレース）または１０ｎＭのＨＦを含む完全培地（薄灰色トレース）。Ｔ細胞を指示された時間に固定し、細胞内ホスホ−ＳＴＡＴ３染色を実施した。
【図８Ｄ】図８は、アミノ酸欠乏がＴｈ１７の分化を阻害することを示す。図８Ｄは、細胞内ホスホ−ＳＴＡＴ３データの定量化を示すグラフである。データは、平均蛍光強度（ＭＦＩ）を掛けた、各条件におけるホスホ−ＳＴＡＴ３＋Ｔ細胞の百分率として表す。二重試料からの平均値を、±ＳＤ表示した。
【図８Ｅ】図８は、アミノ酸欠乏がＴｈ１７の分化を阻害することを示す。図８Ｅは、示されたサイトカイン条件下で、完全培地（完全−２００μＭのＣｙｓ／１００μＭのＭｅｔ／４ｍＭのロイシン）、０．１×システインおよびメチオニン（Ｃｙｓ／Ｍｅｔ）を含有する培地、０．１×ロイシン（Ｌｅｕ）を含有する培地または完全培地と０．２ｍＭのＬ−トリプトファノールにおいて培養した活性化Ｔ細胞のＦＡＣＳ分析の一組を示すグラフである。細胞を４日間増殖させ、細胞内サイトカイン染色のためにＰＭＡおよびイオノマイシンで再び刺激した。
【図８Ｆ】図８は、アミノ酸欠乏がＴｈ１７の分化を阻害することを示す。図８Ｆは、示した通り、滴定濃度のツニカマイシンの存在下で培養したＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞の分析を示すグラフである。これらの細胞を、ＣＤ２５上方制御またはＴｈ１、Ｔｈ２、ｉＴｒｅｇもしくはＴｈ１７細胞への分化について分析した。すべての実験を３回実施し、類似の結果を得た。
【図９Ａ】図９は、Ｔ細胞活性化およびエフェクター機能に対するハロフジノンの効果を示す。図９Ａは、分極サイトカインなしにまたはその存在下で活性化したＣＦＳＥ標識化ＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞のＦＡＣＳ分析の一組である。ＤＭＳＯ、５ｎＭのＨＦまたは５ｎＭのＭＡＺ１３１０を、Ｔ細胞活性化時に細胞に添加した。細胞内Ｆｏｘｐ３染色を、増殖した細胞で活性化の３日後に実施した。サイトカイン発現を、ＰＭＡおよびイオノマイシンの再刺激後の４〜５日目に細胞内染色によって決定した。
【図９Ｂ】図９は、Ｔ細胞活性化およびエフェクター機能に対するハロフジノンの効果を示す。図９Ｂは、分極サイトカインなしに活性化した、ＤＭＳＯ、５ｎＭのＨＦまたは５ｎＭのＭＡＺ１３１０で処理したＣＦＳＥ標識化ＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞のＦＡＣＳおよび図による分析の一組を示す図である。ＣＦＳＥ希釈およびＣＤ２５細胞表面の発現を、ＦＡＣＳ分析によって２日目に決定した。Ｔ細胞を、外因性サイトカインなしに先の通り活性化し、上清を活性化後の指示された時点に収集した。サイトカイン分泌を、サイトメトリービーズアレイ（ＣＢＡ）を使用して二重試料で決定した。サイトカイン濃度を、標準曲線との比較によって決定し、データを平均サイトカイン濃度±ＳＤとして表す。
【図９Ｃ】図９は、Ｔ細胞活性化およびエフェクター機能に対するハロフジノンの効果を示す。図９Ｃは、Ｔｈ１７細胞におけるＩＬ−１７およびＩＬ−１７ｆのｍＲＮＡ発現に対するＨＦ効果を示すグラフの一組を示す図である。ＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞を、Ｔｈ１７サイトカイン条件下、ＤＭＳＯ、１０ｎＭのＨＦまたは１０ｎＭのＭＡＺ１３１０の存在下で、先の通り４日間分化させた。細胞を回収し、先の通りＰＭＡおよびイオノマイシンで再び刺激し、ｃＤＮＡをＳｙｂｒｇｒｅｅｎリアルタイムＰＣＲ分析のために生成した。データは、Ｈｐｒｔに対して正規化したｍＲＮＡ発現における倍率変化を示すものであり、平均発現±ＳＤとして表される。アスタリスクは、ＭＡＺ１３１０で処理したＴ細胞に対するＨＦで処理したＴ細胞についてのＩｌ１７ｍＲＮＡ（ｐ＜０．００１）およびＩｌ１７ｆｍＲＮＡ（ｐ＜０．０５）の統計的有意性を示す。すべてのデータは、少なくとも３つの独立な実験を表す。
【図１０Ａ】図１０は、ハロフジノンが、ＴおよびＢ細胞におけるＴＧＦβシグナル伝達を制御しないことを示す。図１０Ａは、ＴＧＦβの存在下またはそれなしに、Ｔｈ１またはＴｈ２分極条件下で活性化したＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞のＦＡＣＳ分析の一組を示す図である。ＤＭＳＯ、１０ｎＭのＨＦ、１０ｎＭのＭＡＺ１３１０または１０μＭのＳＢ−４３１５４２を、活性化時に示した通り添加した。細胞内サイトカイン染色を、増殖したＴ細胞で５日目に実施した。
【図１０Ｂ】図１０は、ハロフジノンが、ＴおよびＢ細胞におけるＴＧＦβシグナル伝達を制御しないことを示す。図１０Ｂは、ＴＧＦβの存在下またはそれなしに活性化し、ＤＭＳＯ、１０ｎＭのＨＦ、１０ｎＭのＭＡＺ１３１０または１０μＭのＳＢ−４３１５４２で培養したＣＤ８＋Ｔ細胞のＦＡＣＳ分析の一組を示す図である。増殖した細胞を５日目に再び刺激し、細胞内染色を実施した。
【図１０Ｃ】図１０は、ハロフジノンが、ＴおよびＢ細胞におけるＴＧＦβシグナル伝達を制御しないことを示す。図１０Ｃは、ＴＧＦβとＤＭＳＯ、１０ｎＭのＨＦ、１０ｎＭのＭＡＺ１３１０または１０μＭのＳＢ−４３１５４２の存在下またはそれなしにＬＰＳ刺激によって活性化したＣＦＳＥ標識化Ｂ細胞のＦＡＣＳ分析の一組を示す図である。ＰＭＡとイオノマイシンで再刺激したＢ細胞における細胞内ＩＬ−６の産生、または細胞表面のＩｇＡ発現を、活性化の４日後に決定した。
【図１０Ｄ】図１０は、ハロフジノンが、ＴおよびＢ細胞におけるＴＧＦβシグナル伝達を制御しないことを示す。図１０Ｄは、０．１％ウシ胎児血清を補充した完全培地中、ＤＭＳＯ、４０ｎＭのＭＡＺ１３１０、滴定濃度のＨＦ（２．５〜４０ｎＭ）または１０μＭのＳＢ−４３１５４２で３０分間処理した精製ＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞のウエスタンブロット分析の図である。次いでＴ細胞を、３ｎｇ／ｍｌのＴＧＦβの存在下またはそれなしに活性化した。ホールセル抽出物を刺激の１時間後に調製し、指示抗体を使用してウエスタンブロット分析を実施した。これらのデータは、３つの類似の実験を表す。
【図１１Ａ】図１１は、ハロフジノンがＲＯＲγｔの発現ではなくその機能を阻害することを示す。図１１Ａは、示した通りＤＭＳＯ（指示がない場合）、１０ｎＭのＨＦまたは１０ｎＭのＭＡＺ１３１０で処理し、示した通りサイトカインの存在下で活性化したＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞の分析を示すグラフである。Ｔ細胞を、活性化後の指示された時間に収集し、ＲＮＡを単離し、定量的リアルタイムＰＣＲをｃＤＮＡで実施した。ＲＯＲγｔ発現を、Ｇａｐｄｈレベルに対して正規化し、データを未刺激Ｔ細胞に対する倍率変化として表す。
【図１１Ｂ】図１１は、ハロフジノンがＲＯＲγｔの発現ではなくその機能を阻害することを示す。図１１Ｂは、ＴＧＦβとＩＬ−６の存在下またはそれなしに活性化し、活性化の１２時間後にエンプティ（ＭＩＧ）またはＲＯＲγｔ−発現（ＭＩＧ．ＲＯＲγｔ）レトロウイルスで形質転換したＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞のＦＡＣＳ分析の一組を示す図である。感染したＴ細胞を増殖させ、４日目に細胞内染色のために再び刺激した。ＭＩＧおよびＭＩＧ．ＲＯＲγｔで形質転換した細胞を、ＧＦＰ蛍光を基にゲーティングした。
【図１１Ｃ】図１１は、ハロフジノンがＲＯＲγｔの発現ではなくその機能を阻害することを示す。図１１Ｃは、ＤＭＳＯ処理した培地に対して正規化した、細胞内サイトカイン染色によって決定される通りＭＩＧで形質転換した（黒色棒）またはＭＩＧ．ＲＯＲγｔで形質転換した（白色棒）Ｔ細胞の培地におけるＴｈ１７細胞（ＩＬ−１７＋ＩＦＮγ−）の百分率を示すグラフである。データを、二重試料に対する平均値±ＳＤとして表す。これらのデータは、３つの類似の実験を表す。
【図１２Ａ】図１２は、ハロフジノンによって強化されたＦｏｘｐ３発現が、Ｔｈ１７の分化の阻害には不要であるか、または十分ではないことを示す。図１２Ａは、ＴＧＦβとＩＬ−６の存在下またはそれなしに活性化し、活性化の１２時間後にエンプティ（ｐＲＶ）またはＦＯＸＰ３−発現（ｐＲＶ．ＦＯＸＰ３）レトロウイルスで形質転換したＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞のＦＡＣＳ分析の一組を示す図である。細胞内ＦＯＸＰ３およびサイトカイン発現を、感染の３日後に決定した（活性化の４日後）。ｐＲＶ−およびｐＲＶ．ＦＯＸＰ３で形質転換した細胞におけるＩＦＮγおよびＩＬ−１７の発現を、ＧＦＰ＋細胞でゲーティングした後にＦＡＣＳ分析によって決定した。
【図１２Ｂ】図１２は、ハロフジノンによって強化されたＦｏｘｐ３発現が、Ｔｈ１７の分化の阻害には不要であるか、または十分ではないことを示す。図１２Ｂは、示した通りＤＭＳＯ、１０ｎＭのＨＦまたは１０ｎＭのＭＡＺ１３１０で処理し、ＴＧＦβとＩＬ−６なしにまたはその存在下で活性化した、野生型（ＷＴ）またはＦｏｘｐ３−欠損（Ｆｏｘｐ３ＫＯ）雄性マウスからＦＡＣＳによって分類した未処理のＣＤ４＋Ｔ細胞のＦＡＣＳ分析の一組を示す図である。Ｔ細胞を増殖させ、４日目に細胞内サイトカイン染色のために再び刺激した。これらの結果は、ＷＴおよびＦｏｘｐ３ＫＯマウスの２組の対から精製した細胞を表す。
【図１３】図１３は、ハロフジノンが線維芽細胞においてストレス応答を誘導することを示す。ＳＶ−ＭＥＳメサンギウム細胞を、ＤＭＳＯ、２０ｎＭのＭＡＺ１３１０または２０ｎＭのＨＦで２時間刺激した。ホールセル溶菌液を、リン酸化または全ｅＩＦ２αの発現についてウェスタンブロッティングによって分析した。これらのデータは、少なくとも２つの類似の実験を表す。
【図１４Ａ】図１４は、アミノ酸欠乏が、Ｔ細胞分化に対するハロフジノンの効果を模倣することを示す。図１４Ａは、示された時間、分極サイトカインなしに、システインおよびメチオニン（Ｃｙｓ／Ｍｅｔ）の存在下またはそれなしにＴＣＲによって活性化したＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞のウエスタンブロット分析の図である。ホールセル溶菌液を調製し、免疫ブロットを実施した。
【図１４Ｂ】図１４は、アミノ酸欠乏が、Ｔ細胞分化に対するハロフジノンの効果を模倣することを示す。図１４Ｂは、未刺激のままにした、あるいは外因性サイトカインなしに、示した通りＣｙｓ／Ｍｅｔの存在下またはそれなしにＴＣＲで４時間活性化した、未処理のＴ細胞から生成したｃＤＮＡに対して実施した定量的リアルタイムＰＣＲの結果を示すグラフである。Ａｓｎｓ、Ｇｐｔ２またはｅＩＦ４Ｅｂｐ１のｍＲＮＡ発現を、Ｈｐｒｔレベルに対して正規化し、データを二重試料における平均発現値±ＳＤとして提示する。
【図１４Ｃ】図１４は、アミノ酸欠乏が、Ｔ細胞分化に対するハロフジノンの効果を模倣することを示す。図１４Ｃは、完全培地（２００μＭのＣｙｓ／１００μＭのＭｅｔ）、限界濃度のＣｙｓ／Ｍｅｔを含有する培地（０．１×−２０μＭのＣｙｓ／１０μＭのＭｅｔ）または完全培地と３１．２５ｎｇ／ｍｌのツニカマイシンにおいて培養したＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞のＦＡＣＳ分析の一組を示す図である。細胞を、分極サイトカインなしにまたはその存在下でＴＣＲによって活性化して、Ｔｈ１、Ｔｈ２、ｉＴｒｅｇまたはＴｈ１７の分化を誘導した。Ｆｏｘｐ３細胞内染色を、活性化後の３日目に実施し、細胞内サイトカインの発現を、ＰＭＡとイオノマイシンで再び刺激した細胞で４〜５日目に決定した。
【図１４Ｄ】図１４は、アミノ酸欠乏が、Ｔ細胞分化に対するハロフジノンの効果を模倣することを示す。図１４Ｄは、指示濃度のＣｙｓ／Ｍｅｔを含有する培地で培養し、ＴＧＦβとＩＬ−６なしにまたはその存在下で活性化した、ＣＦＳＥで標識化したＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞のＦＡＣＳ分析の一組を示す図である。細胞を４日目までに増殖させ、それからＣＦＳＥ希釈および細胞内サイトカイン産生を再刺激した細胞で決定した。等価なＣＦＳＥ蛍光を有する細胞を、示した通りゲーティングし、細胞内サイトカインの発現がゲーティングした各集団内に示される。
【図１５】図１５は、Ｔ細胞においてハロフジノン処理によって誘導された遺伝子である。３時間および６時間の両方において、ＨＦ処理によって少なくとも２倍増加した転写物の遺伝子記号および名称を示す。ＨＦで処理したＴ細胞対ＭＡＺ１３１０で処理したＴ細胞の三重試料からの平均倍率増加±ＳＤを、３時間および６時間において示す。
【図１６Ａ】図１６Ａ〜Ｃは、公知のストレス応答遺伝子のプローブＩＤである。マウス胚線維芽細胞におけるツニカマイシンによって誘導されるＥＲストレス中にＡＴＦ４応答性があると予め同定されたアフィメトリクスプローブＩＤおよび遺伝子の名称を示す。
【図１６Ｂ】図１６Ａ〜Ｃは、公知のストレス応答遺伝子のプローブＩＤである。マウス胚線維芽細胞におけるツニカマイシンによって誘導されるＥＲストレス中にＡＴＦ４応答性があると予め同定されたアフィメトリクスプローブＩＤおよび遺伝子の名称を示す。
【図１６Ｃ】図１６Ａ〜Ｃは、公知のストレス応答遺伝子のプローブＩＤである。マウス胚線維芽細胞におけるツニカマイシンによって誘導されるＥＲストレス中にＡＴＦ４応答性があると予め同定されたアフィメトリクスプローブＩＤおよび遺伝子の名称を示す。
【図１７−１】図１７は、アミノ酸の枯渇またはＬ−トリプトファノールによるｔＲＮＡ合成酵素の阻害が、Ｔｈ１７の分化を阻害することを示すＦＡＣＳ分析の一組を示す図である。Ｔ細胞を、０．１×、０．２×および１×システインおよびメチオニン（Ｃｙｓ／Ｍｅｔ）を含有する培地、０．１×、０．２×および１×ロイシン（Ｌｅｕ）を含有する培地、または完全培地と０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、０．４ｍＭもしくは０．８ｍＭのトリプトファノールの存在下で培養した。細胞を活性化し、Ｔｈ１７分化条件下で培養し、再び刺激し、ＩＬ−１７およびＩＦＮγ発現についてアッセイした。
【図１７−２】図１７は、アミノ酸の枯渇またはＬ−トリプトファノールによるｔＲＮＡ合成酵素の阻害が、Ｔｈ１７の分化を阻害することを示すＦＡＣＳ分析の一組を示す図である。Ｔ細胞を、０．１×、０．２×および１×システインおよびメチオニン（Ｃｙｓ／Ｍｅｔ）を含有する培地、０．１×、０．２×および１×ロイシン（Ｌｅｕ）を含有する培地、または完全培地と０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、０．４ｍＭもしくは０．８ｍＭのトリプトファノールの存在下で培養した。細胞を活性化し、Ｔｈ１７分化条件下で培養し、再び刺激し、ＩＬ−１７およびＩＦＮγ発現についてアッセイした。
【図１８Ａ】図１８は、インビボでのＩＬ−１７関連自己免疫性炎症の阻害を示す。図１８Ａは、ＣＮＳ浸潤性単核細胞のＦＡＣＳ分析の一組を示す図であり、この細胞は、活性な疾患（１９日目−臨床スコア＝２）中、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）によって免疫化したマウスから単離し、ＰＭＡおよびイオノマイシンでエクスビボで刺激したものである。ＩＦＮγ（左パネル）およびＩＬ−１７（右パネル）の発現を、ＣＤ４＋ＴＣＲβ＋Ｔ細胞において決定した。
【図１８Ｂ】図１８は、インビボでのＩＬ−１７関連自己免疫性炎症の阻害を示す。図１８Ｂは、アジュバント誘発型の（ａｄｊｕｖａｎｔ−ｄｒｉｖｅｎ）実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に対するＨＦの全身投与の効果を示すグラフである。対照マウスを、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中ＰＢＳのエマルションで免疫化し、ＨＦ２ｍｇで毎日処理した（ＭＯＧなし＋ＨＦ（ｎ＝１０））。他のマウスは、ＣＦＡ中ＭＯＧ３３〜５５で免疫化し、ＤＭＳＯ（ＭＯＧ＋ＤＭＳＯ（ｎ＝１２））またはＨＦ２ｍｇ（ＭＯＧ＋ＨＦ（ｎ＝１４））のいずれかで毎日処理した。疾患を毎日モニタした。
【図１８Ｃ】図１８は、インビボでのＩＬ−１７関連自己免疫性炎症の阻害を示す。図１８Ｃは、ＰＬＰ特異的Ｔ細胞の移入後、活性なＥＡＥを伴うマウスのＣＮＳ組織から単離した白血球のＦＡＣＳ分析の一組を示す図である。細胞を、ＰＭＡおよびイオノマイシンでエクスビボで刺激し、ＩＦＮγ（左パネル）またはＩＬ−１７（右パネル）の発現を、細胞内染色によってＰＬＰ反応性（ゲーティングしたＴＣＲＶβ６）ＣＤ４＋Ｔ細胞において決定した。
【図１８Ｄ】図１８は、インビボでのＩＬ−１７関連自己免疫性炎症の阻害を示す。図１８Ｄは、受動ＥＡＥモデルにおけるＨＦの効果を示すグラフである。ＰＬＰ特異的Ｔ細胞の移入後、レシピエントマウスを、ＨＦ２ｍｇ（ｎ＝６）またはビヒクル対照（ｎ＝５）のいずれかで毎日処理し、疾患を毎日モニタした。データを平均ＥＡＥスコアとして示す。
【図１８Ｅ】図１８は、インビボでのＩＬ−１７関連自己免疫性炎症の阻害を示す。図１８Ｅは、アジュバント誘発型のＥＡＥモデルにおけるＨＦ処理した動物または対照動物のリンパ節またはＣＮＳからの細胞のＦＡＣＳ分析の一組を示す図である。図１８Ｅ、左パネルについて、傍大動脈リンパ節を、６日後にＤＭＳＯまたはＨＦで処理したＭＯＧ免疫化マウスから収集した。細胞を、ＰＭＡおよびイオノマイシンなしに（休止−上パネル）またはその存在下（Ｐ＋Ｉ−下パネル）で培養し、細胞内サイトカインの発現のために染色した。図１８Ｅ、右パネルについて、単核細胞を、ＭＯＧで免疫化した１７日後に、ＤＭＳＯ処理した（臨床スコア＝２）またはＨＦ処理した（臨床スコア＝０）マウスのＣＮＳ組織から単離した。細胞内染色を、先の通りＰＭＡおよびイオノマイシンで刺激した後に細胞で実施した。サイトカイン産生がゲーティングしたＴＣＲβ＋ＣＤ４＋細胞に示され、ＩＬ−１７を発現する細胞の百分率が示される。
【図１８Ｆ】図１８は、インビボでのＩＬ−１７関連自己免疫性炎症の阻害を示す。図１８Ｆ、左パネルは、ビヒクル（ＤＭＳＯ）またはＨＦ２．５ｍｇを腹腔内注射した野生型マウスの細胞からのタンパク質のウエスタンブロット分析を示す。注射の６時間後に脾臓を収集し、赤血液細胞をＮＨ４Ｃｌ溶解バッファーで除去し、リン酸化または全ｅＩＦ２ａについての免疫ブロットを、ホールセル抽出物で実施した。図２０Ｆ、右パネルは、定量的リアルタイムＰＣＲによって、先の通りＤＭＳＯまたはＨＦで処理したマウスの脾細胞からのｃＤＮＡを使用して分析したＡＡＲ関連遺伝子発現（Ａｓｎｓ、Ｇｐｔ２、ｅＩＦ４Ｅｂｐ１）のレベルを示すグラフである。ＡＡＲ関連転写物の発現を、Ｈｐｒｔレベルに対して正規化し、データを二重試料±ＳＤからの平均相対的発現として提示する。すべてのデータは２〜３つの類似の実験を表す。
【図１９Ａ】図１９は、アジュバント誘発型ＥＡＥ中のハロフジノンによるＴ細胞の分化の制御を示す。図１９Ａは、傍大動脈リンパ節からのＴ細胞のＦＡＣＳ分析の一組を示す図である（６日目）。図１９Ｂ、左パネルは、ＣＮＳ組織からのＴ細胞のＦＡＣＳ分析の一組を示す図である（１８日目）。図２１Ａおよび２１Ｂで分析したＴ細胞は、ＥＡＥ誘発後のＣＤ４４およびＣＤ６２Ｌ発現について分析した、対照またはＨＦで処理したマウスからのものである。細胞上に示されたＣＤ４４およびＣＤ６２Ｌの発現を、示す通りＣＤ４およびＴＣＲβの発現についてゲーティングした。図２１Ｂ、右パネルは、活性なＥＡＥ疾患中に決定した（１８日目）、ＤＭＳＯ処理したマウス（臨床スコア＝２）またはＨＦ処理したマウス（臨床スコア＝０）において浸潤するＣＮＳの細胞数を示すグラフである。ＣＮＳ調製物内に存在する全単核細胞、ＣＤ４＋ＴＣＲβ＋Ｔ細胞、Ｔｈ１細胞（ＩＦＮγ＋）またはＴｈ１７細胞（ＩＬ−１７＋）を、ＦＡＣＳ分析後に定量化し、平均数±ＳＤとして表示する。アスタリスクは統計的有意性を示す。これらのデータは、１群につき少なくとも３匹のマウスを分析する少なくとも２つの独立な実験を表す。
【図１９Ｂ】図１９は、アジュバント誘発型ＥＡＥ中のハロフジノンによるＴ細胞の分化の制御を示す。図１９Ａは、傍大動脈リンパ節からのＴ細胞のＦＡＣＳ分析の一組を示す図である（６日目）。図１９Ｂ、左パネルは、ＣＮＳ組織からのＴ細胞のＦＡＣＳ分析の一組を示す図である（１８日目）。図２１Ａおよび２１Ｂで分析したＴ細胞は、ＥＡＥ誘発後のＣＤ４４およびＣＤ６２Ｌ発現について分析した、対照またはＨＦで処理したマウスからのものである。細胞上に示されたＣＤ４４およびＣＤ６２Ｌの発現を、示す通りＣＤ４およびＴＣＲβの発現についてゲーティングした。図２１Ｂ、右パネルは、活性なＥＡＥ疾患中に決定した（１８日目）、ＤＭＳＯ処理したマウス（臨床スコア＝２）またはＨＦ処理したマウス（臨床スコア＝０）において浸潤するＣＮＳの細胞数を示すグラフである。ＣＮＳ調製物内に存在する全単核細胞、ＣＤ４＋ＴＣＲβ＋Ｔ細胞、Ｔｈ１細胞（ＩＦＮγ＋）またはＴｈ１７細胞（ＩＬ−１７＋）を、ＦＡＣＳ分析後に定量化し、平均数±ＳＤとして表示する。アスタリスクは統計的有意性を示す。これらのデータは、１群につき少なくとも３匹のマウスを分析する少なくとも２つの独立な実験を表す。
【図２０−１】図２０は、ＨＦの新しい誘導体がＴｈ１７の分化を選択的に阻害することを示す。ＨＦの２種類の新しい活性な誘導体（ＭＡＺ１３２０およびＭＡＺ１６８６）は、Ｔｈ１の分化を阻害することなく、Ｔｈ１７細胞の分化を選択的に阻害する。
【図２０−２】図２０は、ＨＦの新しい誘導体がＴｈ１７の分化を選択的に阻害することを示す。ＨＦの２種類の新しい活性な誘導体（ＭＡＺ１３２０およびＭＡＺ１６８６）は、Ｔｈ１の分化を阻害することなく、Ｔｈ１７細胞の分化を選択的に阻害する。
【図２１】図２１は、ＨＦが、３５Ｓメチオニンではなく１４ＣプロリンのｔＲＮＡへの組込みを阻害することを示す。この図は、粗インビトロ翻訳系において、異なるｔＲＮＡ合成酵素（メチオニルｔＲＮＡ合成酵素）ではなくプロリル−ｔＲＮＡ合成酵素（ＥＰＲＳ）の阻害剤としてのＨＦの特異性を確立するものである。
【図２２】図２２は、ＨＦが精製ＥＰＲＳを阻害することを示す。これらのデータは、ＨＦが精製した哺乳動物ＥＰＲＳを直接阻害することを確立するものである。
【図２３】図２３は、ＨＦとは構造的に無関係のｔＲＮＡ合成酵素阻害剤が、Ｔｈ１７の分化を選択的に阻害することを示す。ＨＦとは構造的に無関係のスレオニルｔＲＮＡ合成酵素阻害剤としてのボレリジンを、Ｔ細胞分化を変化させるその能力について試験した。ボレリジンは、Ｔｈ１、Ｔｈ２またはＴｒｅｇの分化または細胞数に影響を及ぼすことなくＴｈ１７の分化を阻害し、ＨＦと同一の選択性を有する。したがってｔＲＮＡ合成酵素阻害は、全身性免疫抑制なしにＴｈ１７の分化を選択的に阻害する一般手法を提供する。
【図２４】図２４は、ＨＦが、症候が発症した後でも治療利益を有することを示す。免疫化の１０日後までに動物にＨＦを導入したことを除き、図１８に記載の通り実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）をもたらすために免疫化したマウスにＨＦを注射した。これらのデータは、ＨＦが、ヒトの自己免疫疾患をより正確に表す炎症性病変形成が明らかになった後でも、自己免疫性炎症を制御することを示す。
【図２５】図２５は、ＨＦでの一過的処理によって、ＥＡＥ症候の発症が防止されることを示す。ＨＦ注射を免疫化後の１０日目に終了したことを除き、図１８に記載の通りＥＡＥをもたらすために、免疫化したマウスにＨＦを注射した。これらのデータは、ＨＦが、処理期間を十分に超えて延長する防止効果を発揮することを示しているが、これは炎症促進性のＴｈ１７細胞の分化を防止する、提案されたその役割と一致するものである。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
本発明は、ハロフジノンの新しい類似体を提供する。いくつかの実施形態では、本化合物は、リンカーを介してピペリジン、ピロリジンまたは本明細書に示す他の複素環に結合しているキナゾリノン部分を含む。本発明の化合物は、慢性炎症、線維症、自己免疫疾患、瘢痕化、血管形成、移植片、インプラントまたはデバイス拒絶反応、虚血性障害、ウイルス感染症および神経変性障害などの、グルタミル−プロリルｔＲＮＡ合成酵素（ＥＰＲＳ）の阻害、Ｔｈ１７の分化およびアミノ酸飢餓応答（ＡＡＲ）の誘導に関連する障害の治療に有用である。本化合物はまた、原生動物のプロリルｔＲＮＡ合成酵素を阻害することによって、原虫感染症を治療するために使用することができる。本発明はまた、様々な疾患（例えば、神経変性疾患）の治療のための、本化合物を使用する医薬組成物および方法、ならびにハロフジノン類似体の合成方法を提供する。
【００７１】
化合物
本発明の化合物には、キナゾリノン、キノリノンならびにハロフジノンの類似体および誘導体が含まれる。特に有用な本発明の化合物には、生物学的活性を有する化合物が含まれる。本化合物は、様々な生物学的活性を有することが見出されている。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ｔＲＮＡ合成酵素を阻害する。特に、本発明の化合物は、グルタミル−プロリルｔＲＮＡ合成酵素（ＥＰＲＳ）（例えば、哺乳動物ＥＰＲＳ、ヒトＥＰＲＳ）を阻害する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、非後生動物のプロリルｔＲＮＡ合成酵素（例えば、原生動物のプロリルｔＲＮＡ合成酵素（ｓｙｎｔｈｅａｓｅ））を阻害する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、エフェクターＴ細胞（即ち、Ｔｈ１７細胞）のサブセットの分化を抑制する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＩＬ−１７の産生を抑制する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、アミノ酸飢餓応答（ＡＡＲ）を活性化する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、関節炎、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、狼瘡、喘息、ドライアイ症候群、ならびに他の自己免疫性および／または炎症性疾患などの、ＩＬ−１７の産生に関連する疾患の治療に有用である。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は、線維性を促進する遺伝子発現を抑制し、したがって、線維症の治療または防止に有用である。いくつかの実施形態では、本化合物は、ウイルス遺伝子発現、複製および成熟を阻害する。他の実施形態では、本化合物は、器官をストレスから保護する。特定の実施形態では、本化合物は、ハンチントン病などの神経変性疾患を引き起こすポリグルタミンを含有するタンパク質などの毒性タンパク質の合成を抑制する。いくつかの実施形態では、本化合物は、自己貪食を促進する。特定の実施形態では、本化合物は、コラーゲンなどのプロリンに富んだタンパク質の合成を阻害する。特定の他の実施形態では、本化合物は、血管形成を阻害する。特定の実施形態では、本化合物は、原虫感染症を治療するために使用される。特定の実施形態では、本化合物は、約１０μＭ未満、例えば約１μＭ未満、例えば約０．１μＭ未満または例えば約０．０１μＭ未満のＩＣ５０を有する。本化合物は、様々な疾患の治療に有用である。本発明の特定の化合物は、炎症性腸疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、狼瘡、乾癬、強皮症またはドライアイ症候群などの炎症性疾患または自己免疫疾患の治療に有用である。特定の実施形態では、本化合物は、心血管疾患、血管形成、神経変性疾患またはタンパク質凝集障害を含む疾患の治療に有用である。本発明の特定の化合物は、抗瘢痕化剤としても有用である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ウイルス感染症の治療に有用である。他の実施形態では、本化合物は、再狭窄の治療または防止に有用である。特定の実施形態では、本発明の化合物は、ハロフジノン、フェブリフギン（ｆｅｂｒｉｆｕｇｉｎｏｎｅ）または他の関連天然産物よりも毒性が低い。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は、ハロフジノン、フェブリフギンまたは他の関連天然産物よりも強力である。
【００７２】
本発明の化合物のいくつかの構造は、不斉中心を含むことに留意されたい。したがって、かかる不斉性から生じる異性体は、別段の指定がない限り本発明の範囲に含まれることを理解されたい。かかる異性体は、精製技術によっておよび／または立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で得ることができる。本発明の化合物は、立体異性体で存在することができ、したがって個々の立体異性体として、またはその混合物として生成することができる。
【００７３】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する
【００７４】
【化６】
2011530596.tif 000008
［式中、
ｊは、両端を含めて０および１０の間の整数であり、
ｐは、両端を含めて０および６の間の整数であり、
ｑは、両端を含めて０および６の間の整数であり、
ｍは、１または２であり、
ｖは、両端を含めて１および３の間の整数であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲＸであり、ＲＸは、水素；ハロゲン；置換または非置換脂肪族；置換または非置換ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲＦ；−ＳＲＦ；−Ｎ（ＲＦ）２；および−Ｃ（ＲＦ）３であり、ＲＦは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｙは、出現するごとに独立に、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲＹまたはＣＲＹであり、ＲＹは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；あるいは−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＴおよびＧは、出現するごとに独立に、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲＥ−またはＣ（ＲＥ）２−であり、ＲＥは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；置換または非置換脂肪族；置換または非置換ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲＧ；−ＳＲＧ；−Ｎ（ＲＧ）２；および−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ１は、水素；保護基；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；あるいは−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ２は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；あるいは−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；あるいは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＤ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ；−ＣＯ２ＲＤ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＤ；−ＳＯＲＤ；−ＳＯ２ＲＤ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＤ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ；あるいは−Ｃ（ＲＤ）３であり、ＲＤは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、任意選択により、一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲＤ、＝Ｎ−ＯＲＤ、＝Ｎ−ＮＨＲＤ、＝Ｎ−Ｎ（ＲＤ）２、＝Ｃ（ＲＤ）２を形成することができ、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、任意選択により、介在する原子と一緒になって、飽和または不飽和の、置換または非置換環式または複素環式構造を形成することができ、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］。
【００７５】
いくつかの実施形態では、ＴおよびＧがそれぞれ−ＣＨ２−であり、ｐおよびｑがそれぞれ１であり、ＸがＮであり、ｖが２である場合、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって＝Ｏまたは＝Ｎ−ＮＨＲＤを形成することはない。
【００７６】
いくつかの実施形態では、ＴおよびＧがそれぞれ−ＣＨ２−であり、ｐおよびｑがそれぞれ１であり、ＸがＮであり、ｍが２であり、ｖが１である場合、Ｒ４およびＲ５は、−ＯＨおよび−Ｈではなく、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって＝Ｏを形成することはない。
【００７７】
特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）の立体化学の化合物である。
【００７８】
【化７】
2011530596.tif 000009
特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の立体化学の化合物である。
【００７９】
【化８】
2011530596.tif 000010
特定の実施形態では、化合物は、次式の１つである。
【００８０】
【化９】
2011530596.tif 000011
特定の実施形態では、化合物は、次式の１つである。
【００８１】
【化１０】
2011530596.tif 000012
【００８２】
【化１１】
2011530596.tif 000013
特定の実施形態では、化合物は、次式の１つである。
【００８３】
【化１２】
2011530596.tif 000014
【００８４】
【化１３】
2011530596.tif 000015
特定の実施形態では、化合物は、次式の１つである。
【００８５】
【化１４】
2011530596.tif 000016
特定の実施形態では、化合物は、次式の１つである。
【００８６】
【化１５】
2011530596.tif 000017
特定の実施形態では、化合物は、次式の１つである。
【００８７】
【化１６】
2011530596.tif 000018
特定の実施形態では、化合物は、次式の１つである。
【００８８】
【化１７】
2011530596.tif 000019
特定の実施形態では、化合物は、次式の１つである。
【００８９】
【化１８】
2011530596.tif 000020
特定の実施形態では、化合物は、次式の１つである。
【００９０】
【化１９】
2011530596.tif 000021
特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ１は、水素である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ１は、Ｃ１〜６アルキルである。特定の他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ１は、本明細書に定義の適切なアミノ保護基である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ２は、水素である。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのすべての場合のＲ２は、水素である。他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ２は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ２は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ２は、ヒドロキシル基またはアルコキシル基である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ２は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ２は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ２は、アミノ基である。特定の他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ２は、シアノ基である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ２は、カルボン酸またはエステル基である。
【００９２】
特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ３は、水素である。特定の他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ３は、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ３は、アルコキシである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ３は、保護されたヒドロキシル基である。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ３は、ホスフェートである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ３は、サルフェートである。特定の他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ３は、アセテート（−ＯＡｃ）である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ３は、チオキシ基である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ３は、アミノ基である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ３は、保護されたアミノ基である。
【００９３】
特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ４は、水素である。特定の他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ４は、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ４は、アルコキシである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ４は、保護されたヒドロキシル基である。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ４は、置換または非置換脂肪族基またはヘテロ脂肪族基である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ４は、アミノ基である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ４は、保護されたアミノ基である。
【００９４】
特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ５は、水素である。特定の他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ５は、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ５は、アルコキシである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ５は、保護されたヒドロキシル基である。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ５は、置換または非置換脂肪族基またはヘテロ脂肪族基である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ５は、アミノ基である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ５は、保護されたアミノ基である。
【００９５】
特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ４およびＲ５は、一緒になって＝Ｏを形成する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ４およびＲ５は、一緒になって＝Ｓを形成する。他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ４およびＲ５は、一緒になって＝ＮＲＤを形成し、ＲＤは、本明細書に記載の通りである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ４およびＲ５は、一緒になって＝Ｎ−ＯＲＤを形成する。特定の他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ４およびＲ５は、一緒になって＝Ｎ−ＮＨＲＤを形成する。特定の他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ４およびＲ５は、一緒になって＝Ｎ−Ｎ（ＲＤ）２を形成する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ４およびＲ５は、一緒になって＝Ｃ（ＲＤ）２を形成する。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ４およびＲ５は、一緒になって＝ＣＨ２を形成する。
【００９６】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ４およびＲ５は、介在する炭素と一緒になって環を形成する。いくつかの実施形態では、形成される環は、オキセタン環である。特定の実施形態では、形成される環は、アジリジン環である。特定の実施形態では、形成される環は、アゼチジン環である。特定の実施形態では、形成される環は、エポキシド環である。特定の他の実施形態では、形成される環は、シクロプロピル環である。いくつかの実施形態では、形成される環は、環式アセタールである。他の実施形態では、形成される環は、５員の環式アセタールである。さらなる他の実施形態では、形成される環は、６員の環式アセタールである。
【００９７】
特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ６は、水素である。特定の他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ６は、脂肪族である。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ６は、アルキルである。
【００９８】
特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのｊは、０である。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのｊは、１である。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのｊは、２である。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのｊは、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
【００９９】
特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのｍは、１である。他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのｍは、２である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＸは、Ｎである。他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＸは、ＣＲＸであり、ＲＸは、本明細書に定義の通りである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＸは、ＣＨである。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの少なくとも１つの場合のＹは、ＣＨである。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、本明細書に定義の通りである。他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＹは、Ｓである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＹは、Ｎである。特定の他の実施形態では、ＹはＮＲＹである。他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＹは、Ｏである。さらなる他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＹは、ＣＲＹである。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのすべての場合のＹはＣＲＹである。他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの少なくとも１つの場合のＹは、ＣＲＹではない。さらなる他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの少なくとも２つの場合のＹは、ＣＲＹではない。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲＹは、水素である。他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲＹは、ハロゲンである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲＹは、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲＹは、ヒドロキシルまたはアルコキシ基である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲＹは、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲＹは、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲＹは、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲＹは、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲＹは、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲＹは、アシル基である。他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲＹは、アミノ基である。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲＹは、保護されたアミノ基である。
【０１０３】
特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、水素である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、ブロモである。他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、クロロである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、−ＣＮである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、アルキルである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、アルケニルである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、アルキニルである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、アリールである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、フェニルである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、ベンジリックである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、ヘテロアリールである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、ピリジニルである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、カルボキシリックである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、複素環式である。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、モルホリニルである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、ピペリジニルである。
【０１０４】
特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＴは、−Ｃ（ＲＥ）２−であり、ＲＥは、本明細書に定義の通りである。特定の他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＴは、−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＴは、−Ｏ−である。他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＴは、−Ｓ−である。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＴは、−ＮＲＥ−である。
【０１０５】
特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのｐは、１である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのｐは、２である。他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのｐは、３、４、５または６である。
【０１０６】
特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＧは、−Ｃ（ＲＥ）２−であり、ＲＥは、本明細書に定義の通りである。特定の他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＧは、−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＧは、−Ｏ−である。他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＧは、−Ｓ−である。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＧは、−ＮＲＥ−である。
【０１０７】
特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのｑは、１である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのｑは、２である。他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのｑは、３、４、５または６である。
【０１０８】
特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＴおよびＧの少なくとも一方は、−ＣＨ２−である。他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＴおよびＧの両方が−ＣＨ２−である。特定の他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＴおよびＧの一方のみが、−ＣＨ２−である。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＴおよびＧの少なくとも一方は、−ＮＲＥ−である。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＴおよびＧの少なくとも一方は、−Ｏ−である。
【０１０９】
特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのｖは２であり、ピペリジン環を形成する。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのｖは１であり、ピロリジン環を形成する。他の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂのｖは３であり、ホモピペリジン環を形成する。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１１１】
【化２０】
2011530596.tif 000022
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１１２】
【化２１】
2011530596.tif 000023
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１１３】
【化２２】
2011530596.tif 000024
特定の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１１４】
【化２３】
2011530596.tif 000025
特定の実施形態では、式ＩまたはＩａの化合物は、次式の化合物である。
【０１１５】
【化２４】
2011530596.tif 000026
特定の実施形態では、式ＩまたはＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１１６】
【化２５】
2011530596.tif 000027
【０１１７】
【化２６】
2011530596.tif 000028
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する
【０１１８】
【化２７】
2011530596.tif 000029
［式中、
ｊは、両端を含めて０および６の間の整数であり、
Ｙは、出現するごとに独立に、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＣＲＹであり、ＲＹは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；あるいは−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ１は、水素；保護基；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；あるいは−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、但しＲ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基ではなく、
Ｒ２は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；あるいは−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；あるいは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、但しＲ３は、−ＯＣＨ２Ｐｈではなく、
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素または−ＯＨであり、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって＝Ｏを形成することができ、
Ｒ６は水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、式ＩＩのＲ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基ではない。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、式ＩＩのＲ３は、−ＯＣＨ２Ｐｈではない。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、次式の化合物ではない。
【０１２２】
【化２８】
2011530596.tif 000030
特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＩａ）で示される立体化学を有する。
【０１２３】
【化２９】
2011530596.tif 000031
特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＩｂ）で示される立体化学を有する。
【０１２４】
【化３０】
2011530596.tif 000032
特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は、次式の化合物である。
【０１２５】
【化３１】
2011530596.tif 000033
特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は、次式の化合物である。
【０１２６】
【化３２】
2011530596.tif 000034
特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は、次式の化合物である。
【０１２７】
【化３３】
2011530596.tif 000035
特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ１は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ１は、本明細書に定義の適切なアミノ保護基である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ２は、水素である。他の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ２は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ２は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ２は、ヒドロキシルまたはアルコキシル基である。いくつかの実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ２は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ２は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ２は、アミノ基である。特定の他の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ２は、シアノ基である。いくつかの実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ２は、カルボン酸またはエステル基である。
【０１２９】
特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ３は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ３は、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ３は、アルコキシである。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ３は、保護されたヒドロキシル基である。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ３は、ホスフェートである。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ３は、サルフェートである。特定の他の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ３は、アセテート（−ＯＡｃ）である。いくつかの実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ３は、チオキシ基である。いくつかの実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ３は、アミノ基である。いくつかの実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ３は、保護されたアミノ基である。
【０１３０】
特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ４は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ４は、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ５は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ５は、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ４およびＲ５は、一緒になって＝Ｏを形成する。
【０１３１】
特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ６は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ６は、脂肪族である。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲ６は、アルキルである。
【０１３２】
特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのｊは、０である。特定の実施形態では、ｊは、１である。特定の実施形態では、ｊは、２である。特定の実施形態では、ｊは、３、４、５または６である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂの少なくとも１つの場合のＹは、ＣＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、本明細書に定義の通りである。他の実施形態では、Ｙは、Ｓである。特定の実施形態では、Ｙは、Ｎである。特定の他の実施形態では、Ｙは、ＮＲＹである。他の実施形態では、Ｙは、Ｏである。いくつかの実施形態では、すべての場合のＹは、ＣＲＹである。他の実施形態では、少なくとも１つの場合のＹは、ＣＲＹではない。さらなる他の実施形態では、少なくとも２つの場合のＹは、ＣＲＹではない。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲＹは、水素である。他の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲＹは、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲＹは、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲＹは、ヒドロキシルまたはアルコキシ基である。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲＹは、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲＹは、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲＹは、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲＹは、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲＹは、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲＹは、アシル基である。他の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲＹは、アミノ基である。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＲＹは、保護されたアミノ基である。
【０１３５】
特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、水素である。いくつかの実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、ブロモである。他の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、クロロである。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、−ＣＮである。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、アルキルである。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、アルケニルである。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、アルキニルである。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、アリールである。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、フェニルである。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、ベンジリックである。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、ヘテロアリールである。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、ピリジニルである。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、カルボキシリックである。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、複素環式である。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、モルホリニルである。特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、ピペリジニルである。
【０１３６】
特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１３７】
【化３４】
2011530596.tif 000036
特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１３８】
【化３５】
2011530596.tif 000037
特定の実施形態では、式ＩＩまたはＩＩａの化合物は、次式の化合物である。
【０１３９】
【化３６】
2011530596.tif 000038
特定の実施形態では、式ＩＩまたはＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１４０】
【化３７】
2011530596.tif 000039
特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１４１】
【化３８】
2011530596.tif 000040
特定の実施形態では、式ＩＩまたはＩＩａの化合物は、次式の化合物である。
【０１４２】
【化３９】
2011530596.tif 000041
特定の実施形態では、式ＩＩまたはＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１４３】
【化４０】
2011530596.tif 000042
特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１４４】
【化４１】
2011530596.tif 000043
特定の実施形態では、式ＩＩまたはＩＩａの化合物は、次式の化合物である。
【０１４５】
【化４２】
2011530596.tif 000044
特定の実施形態では、式ＩＩまたはＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１４６】
【化４３】
2011530596.tif 000045
特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１４７】
【化４４】
2011530596.tif 000046
特定の実施形態では、式ＩＩまたはＩＩａの化合物は、次式の化合物である。
【０１４８】
【化４５】
2011530596.tif 000047
特定の実施形態では、式ＩＩまたはＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１４９】
【化４６】
2011530596.tif 000048
特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１５０】
【化４７】
2011530596.tif 000049
特定の実施形態では、式ＩＩまたはＩＩａの化合物は、次式の化合物である。
【０１５１】
【化４８】
2011530596.tif 000050
特定の実施形態では、式ＩＩまたはＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１５２】
【化４９】
2011530596.tif 000051
特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１５３】
【化５０】
2011530596.tif 000052
特定の実施形態では、式ＩＩまたはＩＩａの化合物は、次式の化合物である。
【０１５４】
【化５１】
2011530596.tif 000053
特定の実施形態では、式ＩＩまたはＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１５５】
【化５２】
2011530596.tif 000054
特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１５６】
【化５３】
2011530596.tif 000055
特定の実施形態では、式ＩＩまたはＩＩａの化合物は、次式の化合物である。
【０１５７】
【化５４】
2011530596.tif 000056
特定の実施形態では、式ＩＩまたはＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１５８】
【化５５】
2011530596.tif 000057
特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１５９】
【化５６】
2011530596.tif 000058
特定の実施形態では、式ＩＩまたはＩＩａの化合物は、次式の化合物である。
【０１６０】
【化５７】
2011530596.tif 000059
特定の実施形態では、式ＩＩまたはＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１６１】
【化５８】
2011530596.tif 000060
特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１６２】
【化５９】
2011530596.tif 000061
特定の実施形態では、式ＩＩまたはＩＩａの化合物は、次式の化合物である。
【０１６３】
【化６０】
2011530596.tif 000062
特定の実施形態では、式ＩＩまたはＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１６４】
【化６１】
2011530596.tif 000063
特定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１６５】
【化６２】
2011530596.tif 000064
特定の実施形態では、式ＩＩまたはＩＩａの化合物は、次式の化合物である。
【０１６６】
【化６３】
2011530596.tif 000065
特定の実施形態では、式ＩＩまたはＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１６７】
【化６４】
2011530596.tif 000066
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する
【０１６８】
【化６５】
2011530596.tif 000067
［式中、
ｊは、両端を含めて０および８の間の整数であり、
Ｙは、出現するごとに独立に、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲＹまたはＣＲＹであり、ＲＹは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；あるいは−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｚは、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＮＨＲＤであり、ＲＤは、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ１は、水素；保護基；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；あるいは−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ２は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；あるいは−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；あるいは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、次式の化合物ではない
【０１７０】
【化６６】
2011530596.tif 000068
［式中、Ｒ２Ｂは、水素、塩素または臭素であり、ＲＣ１は、水素またはメチルであり、Ｒ１Ｂは、水素、−ＣＯ２ＣＨ３または−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である］。
【０１７１】
特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）の立体化学の化合物である。
【０１７２】
【化６７】
2011530596.tif 000069
特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩｂ）の立体化学の化合物である。
【０１７３】
【化６８】
2011530596.tif 000070
特定の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲ１は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲ１は、本明細書に定義の適切なアミノ保護基である。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲ２は、水素である。他の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲ２は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲ２は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲ２は、ヒドロキシルまたはアルコキシル基である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲ２は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲ２は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲ２は、アミノ基である。特定の他の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲ２は、シアノ基である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲ２は、カルボン酸またはエステル基である。
【０１７５】
特定の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲ３は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲ３は、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲ３は、アルコキシである。特定の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲ３は、保護されたヒドロキシル基である。特定の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲ３は、ホスフェートである。特定の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲ３は、サルフェートである。特定の他の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲ３は、アセテート（−ＯＡｃ）である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲ３は、チオキシ基である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲ３は、アミノ基である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲ３は、保護されたアミノ基である。
【０１７６】
特定の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲ６は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲ６は、脂肪族である。特定の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲ６は、アルキルである。
【０１７７】
特定の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＺは、＝Ｏである。特定の他の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＺは、＝Ｎ−ＮＨＲＤであり、ＲＤは、本明細書に定義の通りである。
【０１７８】
特定の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのｊは、０である。特定の実施形態では、ｊは、１である。特定の実施形態では、ｊは、２である。特定の実施形態では、ｊは、３、４、５、６、７または８である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの少なくとも１つの場合のＹは、ＣＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、本明細書に定義の通りである。他の実施形態では、Ｙは、Ｓである。特定の実施形態では、Ｙは、Ｎである。特定の他の実施形態では、Ｙは、ＮＲＹである。他の実施形態では、Ｙは、Ｏである。いくつかの実施形態では、すべての場合のＹは、ＣＲＹである。他の実施形態では、少なくとも１つの場合のＹは、ＣＲＹではない。さらなる他の実施形態では、少なくとも２つの場合のＹは、ＣＲＹではない。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲＹは、水素である。他の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲＹは、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲＹは、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲＹは、ヒドロキシルまたはアルコキシル基である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲＹは、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲＹは、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲＹは、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲＹは、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲＹは、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲＹは、アシル基である。他の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲＹは、アミノ基である。特定の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＲＹは、保護されたアミノ基である。
【０１８１】
特定の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、水素である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、ブロモである。他の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、クロロである。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１８３】
【化６９】
2011530596.tif 000071
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０１８４】
【化７０】
2011530596.tif 000072
【０１８５】
【化７１】
2011530596.tif 000073
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する
【０１８６】
【化７２】
2011530596.tif 000074
［式中、
ｊは、両端を含めて０および８の間の整数であり、
ｍは、両端を含めて１および２の間の整数であり、
Ｙは、出現するごとに独立に、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲＹまたはＣＲＹであり、ＲＹは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；あるいは−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｚは、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＮＨＲＤであり、ＲＤは、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ１は、水素；保護基；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；あるいは−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ２は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；あるいは−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ３は、ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；あるいは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］。
【０１８７】
特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＶａ）の立体化学の化合物である。
【０１８８】
【化７３】
2011530596.tif 000075
特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＶｂ）の立体化学の化合物である。
【０１８９】
【化７４】
2011530596.tif 000076
特定の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲ１は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲ１は、本明細書に定義の適切なアミノ保護基である。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲ２は、水素である。他の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲ２は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲ２は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲ２は、ヒドロキシルまたはアルコキシル基である。いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲ２は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲ２は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲ２は、アミノ基である。特定の他の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲ２は、シアノ基である。いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲ２は、カルボン酸またはエステル基である。
【０１９１】
特定の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲ３は、ハロゲンである。特定の他の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲ３は、ヒドロキシメチルである。特定の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲ３は、アルコキシメチルである。特定の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲ３は、アシル基である。特定の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲ３は、シアノである。いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲ３は、チオキシ基である。いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲ３は、アミノ基である。いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲ３は、保護されたアミノ基である。
【０１９２】
特定の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲ６は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲ６は、脂肪族である。特定の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲ６は、アルキルである。
【０１９３】
特定の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＺは、＝Ｏである。特定の他の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＺは、＝Ｎ−ＮＨＲＤであり、ＲＤは、本明細書に定義の通りである。
【０１９４】
特定の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのｊは、０である。特定の実施形態では、ｊは、１である。特定の実施形態では、ｊは、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１９５】
特定の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのｍは、１である。他の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのｍは、２である。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの少なくとも１つの場合のＹは、ＣＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、本明細書に定義の通りである。他の実施形態では、Ｙは、Ｓである。特定の実施形態では、Ｙは、Ｎである。特定の他の実施形態では、Ｙは、ＮＲＹである。他の実施形態では、Ｙは、Ｏである。いくつかの実施形態では、すべての場合のＹは、ＣＲＹである。他の実施形態では、少なくとも１つの場合のＹは、ＣＲＹではない。さらなる他の実施形態では、少なくとも２つの場合のＹは、ＣＲＹではない。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲＹは、水素である。他の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲＹは、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲＹは、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲＹは、ヒドロキシルまたはアルコキシル基である。いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲＹは、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲＹは、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲＹは、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲＹは、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲＹは、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲＹは、アシル基である。他の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲＹは、アミノ基である。特定の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＲＹは、保護されたアミノ基である。
【０１９８】
特定の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、水素である。いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、ブロモである。他の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、クロロである。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物は、次式の化合物である。
【０２００】
【化７５】
2011530596.tif 000077
いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物は、次式の化合物である。
【０２０１】
【化７６】
2011530596.tif 000078
いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＩＶａの化合物は、次式の化合物である。
【０２０２】
【化７７】
2011530596.tif 000079
いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＩＶｂの化合物は、次式の化合物である。
【０２０３】
【化７８】
2011530596.tif 000080
いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物は、次式の化合物である。
【０２０４】
【化７９】
2011530596.tif 000081
いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＩＶａの化合物は、次式の化合物である。
【０２０５】
【化８０】
2011530596.tif 000082
いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＩＶｂの化合物は、次式の化合物である。
【０２０６】
【化８１】
2011530596.tif 000083
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する
【０２０７】
【化８２】
2011530596.tif 000084
［式中、
ｊは、両端を含めて１および８の間の整数であり、
ｍは、両端を含めて１および２の間の整数であり、
Ｙは、出現するごとに独立に、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲＹまたはＣＲＹであり、ＲＹは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；あるいは−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｚは、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＮＨＲＤであり、ＲＤは、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ１は、水素；保護基；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；あるいは−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ２は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；あるいは−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；あるいは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］。
【０２０８】
特定の実施形態では、化合物は、式（Ｖａ）の立体化学の化合物である。
【０２０９】
【化８３】
2011530596.tif 000085
特定の実施形態では、化合物は、式（Ｖｂ）の立体化学の化合物である。
【０２１０】
【化８４】
2011530596.tif 000086
特定の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲ１は、水素である。特定の他の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲ１は、本明細書に定義の適切なアミノ保護基である。
【０２１１】
他の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲ２は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲ２は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲ２は、ヒドロキシルまたはアルコキシル基である。いくつかの実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲ２は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲ２は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲ２は、アミノ基である。特定の他の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲ２は、シアノ基である。いくつかの実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲ２は、カルボン酸またはエステル基である。
【０２１２】
特定の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲ３は、水素である。特定の他の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲ３は、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲ３は、アルコキシである。特定の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲ３は、保護されたヒドロキシル基である。特定の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲ３は、ホスフェートである。特定の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲ３は、サルフェートである。特定の他の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲ３は、アセテート（−ＯＡｃ）である。いくつかの実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲ３は、チオキシ基である。いくつかの実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲ３は、アミノ基である。いくつかの実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲ３は、保護されたアミノ基である。
【０２１３】
特定の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲ６は、水素である。特定の他の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲ６は、脂肪族である。特定の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲ６は、アルキルである。
【０２１４】
特定の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＺは、＝Ｏである。特定の他の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＺは、＝Ｎ−ＮＨＲＤである。
【０２１５】
特定の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのｊは、１である。特定の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのｊは、２である。特定の実施形態では、ｊは、３、４、５、６、７または８である。
【０２１６】
特定の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのｍは、１である。他の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのｍは、２である。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂの少なくとも１つの場合のＹは、ＣＨである。いくつかの実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、本明細書に定義の通りである。他の実施形態では、Ｙは、Ｓである。特定の実施形態では、Ｙは、Ｎである。特定の他の実施形態では、Ｙは、ＮＲＹである。他の実施形態では、Ｙは、Ｏである。いくつかの実施形態では、すべての場合のＹは、ＣＲＹである。他の実施形態では、少なくとも１つの場合のＹは、ＣＲＹではない。さらなる他の実施形態では、少なくとも２つの場合のＹは、ＣＲＹではない。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲＹは、水素である。他の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲＹは、ハロゲンである。特定の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲＹは、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲＹは、ヒドロキシルまたはアルコキシ基である。いくつかの実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲＹは、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲＹは、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲＹは、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲＹは、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲＹは、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲＹは、アシル基である。他の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲＹは、アミノ基である。特定の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＲＹは、保護されたアミノ基である。
【０２１９】
特定の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、水素である。いくつかの実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、ブロモである。他の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、クロロである。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂの化合物は、次式の化合物である。
【０２２１】
【化８５】
2011530596.tif 000087
いくつかの実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂの化合物は、次式の化合物である。
【０２２２】
【化８６】
2011530596.tif 000088
いくつかの実施形態では、式ＶまたはＶａの化合物は、次式の化合物である。
【０２２３】
【化８７】
2011530596.tif 000089
いくつかの実施形態では、式ＶまたはＶｂの化合物は、次式の化合物である。
【０２２４】
【化８８】
2011530596.tif 000090
特定の実施形態では、本発明は、式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する
【０２２５】
【化８９】
2011530596.tif 000091
［式中、
ｊは、両端を含めて０および８の間の整数であり、
Ｙは、出現するごとに、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＣＲＹであり、ＲＹは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；あるいは−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｚは、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＮＨＲＤであり、ＲＤは、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ１は、水素；保護基；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；あるいは−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ２は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；あるいは−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；あるいは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］。
【０２２６】
特定の実施形態では、式ＶＩの少なくとも１つの場合のＹは、ＣＲＹではない。
【０２２７】
特定の実施形態では、化合物は、式（ＶＩａ）の立体化学の化合物である。
【０２２８】
【化９０】
2011530596.tif 000092
特定の実施形態では、化合物は、式（ＶＩｂ）の立体化学の化合物である。
【０２２９】
【化９１】
2011530596.tif 000093
特定の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲ１は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲ１は、本明細書に定義の適切なアミノ保護基である。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲ２は、水素である。他の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲ２は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲ２は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲ２は、ヒドロキシルまたはアルコキシル基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲ２は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲ２は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲ２は、アミノ基である。特定の他の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲ２は、シアノ基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲ２は、カルボン酸またはエステル基である。
【０２３１】
特定の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲ３は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲ３は、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲ３は、アルコキシである。特定の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲ３は、保護されたヒドロキシル基である。特定の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲ３は、ホスフェートである。特定の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲ３は、サルフェートである。特定の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲ３は、アセテート（−ＯＡｃ）である。いくつかの実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲ３は、チオキシ基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲ３は、アミノ基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲ３は、保護されたアミノ基である。
【０２３２】
特定の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲ６は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲ６は、脂肪族である。特定の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲ６は、アルキルである。
【０２３３】
特定の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＺは、＝Ｏである。特定の他の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＺは、＝Ｎ−ＮＨＲＤであり、ＲＤは、本明細書に定義の通りである。
【０２３４】
特定の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのｊは、０である。特定の実施形態では、ｊは、１である。特定の実施形態では、ｊは、２である。特定の実施形態では、ｊは、３、４、５、６、７または８である。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂの少なくとも１つの場合のＹは、ＣＨである。いくつかの実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、本明細書に定義の通りである。特定の実施形態では、Ｙは、Ｎである。他の実施形態では、少なくとも１つの場合のＹは、ＣＲＹではない。さらなる他の実施形態では、少なくとも２つの場合のＹは、ＣＲＹではない。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲＹは、水素である。他の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲＹは、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲＹは、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＶＩまたはＶＩａのＲＹは、ヒドロキシルまたはアルコキシル基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲＹは、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲＹは、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲＹは、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲＹは、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲＹは、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲＹは、アシル基である。他の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲＹは、アミノ基である。特定の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＲＹは、保護されたアミノ基である。
【０２３７】
特定の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、水素である。いくつかの実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、ブロモである。他の実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、クロロである。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０２３９】
【化９２】
2011530596.tif 000094
いくつかの実施形態では、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０２４０】
【化９３】
2011530596.tif 000095
特定の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する
【０２４１】
【化９４】
2011530596.tif 000096
［式中、Ｚは、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＮＨＲＤであり、ＲＤは、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ１は、水素；保護基；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；または−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；または−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３は、独立に、水素；ハロゲン；置換または非置換脂肪族；置換または非置換ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲＧ；−ＳＲＧ；−Ｎ（ＲＧ）２；および−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＲＡ４は、ハロゲン；置換または非置換脂肪族；置換または非置換ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲＧ；−ＳＲＧ；−Ｎ（ＲＧ）２；および−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、次式の化合物ではない。
【０２４３】
【化９５】
2011530596.tif 000097
特定の実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩａ）の立体化学の化合物である。
【０２４４】
【化９６】
2011530596.tif 000098
特定の実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩｂ）の立体化学の化合物である。
【０２４５】
【化９７】
2011530596.tif 000099
特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲ１は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲ１は、本明細書に定義の適切なアミノ保護基である。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ１は、水素である。他の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ１は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ１は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ１は、ヒドロキシルまたはアルコキシ基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ１は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ１は、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ１は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ１は、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ１は、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ１は、アシル基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ１は、アミノ基である。他の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ１は、保護されたアミノ基である。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ２は、水素である。他の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ２は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ２は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ２は、ブロモである。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ２は、ヒドロキシルまたはアルコキシ基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ２は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ２は、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ２は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ２は、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ２は、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ２は、アシル基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ２は、アミノ基である。他の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ２は、保護されたアミノ基である。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ３は、水素である。他の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ３は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ３は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ３は、クロロである。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ３は、ヒドロキシルまたはアルコキシ基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ３は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ３は、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ３は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ３は、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ３は、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ３は、アシル基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ３は、アミノ基である。他の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ３は、保護されたアミノ基である。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ４は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ４は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ４は、クロロである。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ４は、ブロモである。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ４は、ヒドロキシルまたはアルコキシ基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ４は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ４は、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ４は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ４は、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ４は、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ４は、アシル基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ４は、アミノ基である。他の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲＡ４は、保護されたアミノ基である。
【０２５０】
特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲ３は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲ３は、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲ３は、アルコキシである。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲ３は、保護されたヒドロキシル基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲ３は、ホスフェートである。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲ３は、サルフェートである。特定の他の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲ３は、アセテート（−ＯＡｃ）である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲ３は、チオキシ基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲ３は、アミノ基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲ３は、保護されたアミノ基である。
【０２５１】
特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲ６は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲ６は、脂肪族である。特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＲ６は、アルキルである。
【０２５２】
特定の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＺは、＝Ｏである。特定の他の実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＺは、＝Ｎ−ＮＨＲＤであり、ＲＤは、本明細書に定義の通りである。
【０２５３】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する
【０２５４】
【化９８】
2011530596.tif 000100
［式中、Ｚは、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＮＨＲＤであり、ＲＤは、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ１は、水素；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；−ＳＯ２ＲＡ；−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（ＲＡ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡであり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＲＣは、保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２；−Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２；または−Ｃ（ＲＣ１）２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１であり、ＲＣ１は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、但しＲＣは、メチルでもエチルでもアセチルでもなく、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は、独立に、水素；ハロゲン；置換または非置換脂肪族；置換または非置換ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲＧ；−ＳＲＧ；−Ｎ（ＲＧ）２；および−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］。
【０２５５】
特定の実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩａ）の立体化学の化合物である。
【０２５６】
【化９９】
2011530596.tif 000101
特定の実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩｂ）の立体化学の化合物である。
【０２５７】
【化１００】
2011530596.tif 000102
特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲ１は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲ１は、本明細書に定義の適切なアミノ保護基である。
【０２５８】
特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲ６は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲ６は、脂肪族である。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲ６は、アルキルである。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ１は、水素である。他の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ１は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ１は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ１は、ヒドロキシルまたはアルコキシ基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ１は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ１は、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ１は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ１は、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ１は、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ１は、アシル基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ１は、アミノ基である。他の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ１は、保護されたアミノ基である。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ２は、水素である。他の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ２は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ２は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ２は、ブロモである。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ２は、ヒドロキシルまたはアルコキシル基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ２は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ２は、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ２は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ２は、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ２は、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ２は、アシル基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ２は、アミノ基である。他の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ２は、保護されたアミノ基である。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ３は、水素である。他の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ３は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ３は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ３は、クロロである。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ３は、ヒドロキシルまたはアルコキシル基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ３は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ３は、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ３は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ３は、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ３は、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ３は、アシル基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ３は、アミノ基である。他の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ３は、保護されたアミノ基である。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ４は、水素である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ４は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ４は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ４は、クロロである。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ４は、ブロモである。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ４は、ヒドロキシルまたはアルコキシル基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ４は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ４は、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ４は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ４は、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ４は、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ４は、アシル基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ４は、アミノ基である。他の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＡ４は、保護されたアミノ基である。
【０２６３】
特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＣは、本明細書に定義の適切なヒドロキシル保護基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＣは、アシル基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＣは、エステル基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＣは、脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＲＣは、ヘテロ脂肪族基である。
特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂの−ＯＲＣは、ホスフェート基である。特定の他の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂの−ＯＲＣは、サルフェート基である。
【０２６４】
特定の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＺは、＝Ｏである。特定の他の実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＺは、＝Ｎ−ＮＨＲＤであり、ＲＤは、本明細書に定義の通りである。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０２６６】
【化１０１】
2011530596.tif 000103
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０２６７】
【化１０２】
2011530596.tif 000104
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０２６８】
【化１０３】
2011530596.tif 000105
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩａの化合物は、次式の化合物である。
【０２６９】
【化１０４】
2011530596.tif 000106
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０２７０】
【化１０５】
2011530596.tif 000107
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０２７１】
【化１０６】
2011530596.tif 000108
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩａの化合物は、次式の化合物である。
【０２７２】
【化１０７】
2011530596.tif 000109
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０２７３】
【化１０８】
2011530596.tif 000110
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する
【０２７４】
【化１０９】
2011530596.tif 000111
［式中、Ｚは、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＮＨＲＤであり、ＲＤは、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ１は、保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；−ＳＯ２ＲＡ；−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（ＲＡ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡであり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、但しＲ１は、−ＣＯ２ＣＨ３でも−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２でもなく、
ＲＣは、水素；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２；−Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２；または−Ｃ（ＲＣ１）２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１であり、ＲＣ１は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は、独立に、水素；ハロゲン；置換または非置換脂肪族；置換または非置換ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲＧ；−ＳＲＧ；−Ｎ（ＲＧ）２；および−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］。
【０２７５】
特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＸａ）の立体化学の化合物である。
【０２７６】
【化１１０】
2011530596.tif 000112
特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＸｂ）の立体化学の化合物である。
【０２７７】
【化１１１】
2011530596.tif 000113
特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲ１は、本明細書に定義の適切なアミノ保護基である。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲ１は、アシル基である。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲ１は、エステル基である。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲ１は、脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲ１は、ヘテロ脂肪族基である。
【０２７８】
特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲ６は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲ６は、脂肪族である。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲ６は、アルキルである。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ１は、水素である。他の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ１は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ１は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ１は、ヒドロキシルまたはアルコキシ基である。いくつかの実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ１は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ１は、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ１は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ１は、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ１は、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ１は、アシル基である。いくつかの実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ１は、アミノ基である。他の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ１は、保護されたアミノ基である。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ２は、水素である。他の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ２は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ２は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ２は、ブロモである。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ２は、ヒドロキシルまたはアルコキシ基である。いくつかの実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ２は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ２は、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ２は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ２は、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ２は、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ２は、アシル基である。いくつかの実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ２は、アミノ基である。他の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ２は、保護されたアミノ基である。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ３は、水素である。他の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ３は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ３は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ３は、クロロである。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ３は、ヒドロキシルまたはアルコキシ基である。いくつかの実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ３は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ３は、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ３は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ３は、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ３は、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ３は、アシル基である。いくつかの実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ３は、アミノ基である。他の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ３は、保護されたアミノ基である。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ４は、水素である。いくつかの実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ４は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ４は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ４は、クロロである。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ４は、ブロモである。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ４は、ヒドロキシルまたはアルコキシ基である。いくつかの実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ４は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ４は、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ４は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ４は、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ４は、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ４は、アシル基である。いくつかの実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ４は、アミノ基である。他の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＡ４は、保護されたアミノ基である。
【０２８３】
特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＣは、水素である。特定の他の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＣは、本明細書に定義の適切なヒドロキシル保護基である。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＣは、アシル基である。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＣは、エステル基である。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＣは、脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＲＣは、ヘテロ脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂの−ＯＲＣは、ホスフェート基である。特定の他の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂの−ＯＲＣは、サルフェート基である。
【０２８４】
特定の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＺは、＝Ｏである。特定の他の実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂのＺは、＝Ｎ−ＮＨＲＤであり、ＲＤは、本明細書に定義の通りである。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂの化合物は、次式の化合物である。
【０２８６】
【化１１２】
2011530596.tif 000114
いくつかの実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａまたはＩＸｂの化合物は、次式の化合物である。
【０２８７】
【化１１３】
2011530596.tif 000115
いくつかの実施形態では、式ＩＸまたはＩＸａの化合物は、次式の化合物である。
【０２８８】
【化１１４】
2011530596.tif 000116
いくつかの実施形態では、式ＩＸまたはＩＸｂの化合物は、次式の化合物である。
【０２８９】
【化１１５】
2011530596.tif 000117
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｘ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する
【０２９０】
【化１１６】
2011530596.tif 000118
［式中、
ｊは、両端を含めて０および１０の間の整数であり、
ｐは、両端を含めて０および６の間の整数であり、
ｑは、両端を含めて０および６の間の整数であり、
ｍは、両端を含めて１および２の間の整数であり、
ｖは、両端を含めて１および３の間の整数であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲＸであり、ＲＸは、水素；ハロゲン；置換または非置換脂肪族；置換または非置換ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲＦ；−ＳＲＦ；−Ｎ（ＲＦ）２；および−Ｃ（ＲＦ）３であり、ＲＦは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｙは、出現するごとに、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲＹまたはＣＲＹであり、ＲＹは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；あるいは−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＴおよびＧは、出現するごとに独立に、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲＥ−またはＣ（ＲＥ）２−であり、ＲＥは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；置換または非置換脂肪族；置換または非置換ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲＧ；−ＳＲＧ；−Ｎ（ＲＧ）２；および−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＲＺは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ２は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；あるいは−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；あるいは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＤ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ；−ＣＯ２ＲＤ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＤ；−ＳＯＲＤ；−ＳＯ２ＲＤ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＤ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ；あるいは−Ｃ（ＲＤ）３であり、ＲＤは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、任意選択により、一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲＤ、＝Ｎ−ＯＲＤ、＝Ｎ−ＮＨＲＤ、＝Ｎ−Ｎ（ＲＤ）２、＝Ｃ（ＲＤ）２を形成することができ、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、任意選択により、介在する原子と一緒になって、飽和または不飽和の、置換または非置換環式または複素環式構造を形成することができ、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］。
【０２９１】
特定の実施形態では、化合物は、式（Ｘａ）の立体化学の化合物である。
【０２９２】
【化１１７】
2011530596.tif 000119
特定の実施形態では、化合物は、式（Ｘｂ）の立体化学の化合物である。
【０２９３】
【化１１８】
2011530596.tif 000120
特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲＺは、−Ｏ−である。特定の他の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲＺは、−Ｓ−である。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ２は、水素である。他の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ２は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ２は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ２は、ヒドロキシルまたはアルコキシル基である。いくつかの実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ２は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ２は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ２は、アミノ基である。特定の他の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ２は、シアノ基である。いくつかの実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ２は、カルボン酸またはエステル基である。
【０２９５】
特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ３は、水素である。特定の他の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ３は、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ３は、アルコキシである。特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ３は、保護されたヒドロキシル基である。特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ３は、ホスフェートである。特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ３は、サルフェートである。特定の他の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ３は、アセテート（−ＯＡｃ）である。いくつかの実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ３は、チオキシ基である。いくつかの実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ３は、アミノ基である。いくつかの実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ３は、保護されたアミノ基である。
【０２９６】
特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ４は、水素である。特定の他の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ４は、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ４は、アルコキシである。特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ４は、保護されたヒドロキシル基である。特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ４は、置換または非置換脂肪族基またはヘテロ脂肪族基である。いくつかの実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ４は、アミノ基である。いくつかの実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ４は、保護されたアミノ基である。
【０２９７】
特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ５は、水素である。特定の他の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ５は、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ５は、アルコキシである。特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ５は、保護されたヒドロキシル基である。特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ５は、置換または非置換脂肪族基またはヘテロ脂肪族基である。いくつかの実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ５は、アミノ基である。いくつかの実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ５は、保護されたアミノ基である。
【０２９８】
特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ４およびＲ５は、一緒になって＝Ｏを形成する。いくつかの実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ４およびＲ５は、一緒になって＝Ｓを形成する。他の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ４およびＲ５は、一緒になって＝ＮＲＤを形成し、ＲＤは、本明細書に記載の通りである。特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ４およびＲ５は、一緒になって＝Ｎ−ＯＲＤを形成する。特定の他の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ４およびＲ５は、一緒になって＝Ｎ−ＮＨＲＤを形成する。特定の他の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ４およびＲ５は、一緒になって＝Ｎ−Ｎ（ＲＤ）２を形成する。いくつかの実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ４およびＲ５は、一緒になって＝Ｃ（ＲＤ）２を形成する。特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ４およびＲ５は、一緒になって＝ＣＨ２を形成する。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ４およびＲ５は、介在する炭素と一緒になって環を形成する。いくつかの実施形態では、形成される環は、オキセタン環である。特定の実施形態では、形成される環は、アジリジン環である。特定の実施形態では、形成される環は、アゼチジン環である。特定の実施形態では、形成される環は、エポキシド環である。特定の他の実施形態では、形成される環は、シクロプロピル環である。いくつかの実施形態では、形成される環は、環式アセタールである。
【０３００】
特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ６は、水素である。特定の他の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ６は、脂肪族である。特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲ６は、アルキルである。
【０３０１】
特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのｊは、０である。特定の実施形態では、ｊは、１である。特定の実施形態では、ｊは、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのｍは、１である。他の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのｍは、２である。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂの少なくとも１つの場合のＹは、ＣＨである。いくつかの実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、本明細書に定義の通りである。他の実施形態では、Ｙは、Ｓである。特定の実施形態では、Ｙは、Ｎである。特定の他の実施形態では、Ｙは、ＮＲＹである。他の実施形態では、Ｙは、Ｏである。いくつかの実施形態では、すべての場合のＹは、ＣＲＹである。他の実施形態では、少なくとも１つの場合のＹは、ＣＲＹではない。さらなる他の実施形態では、少なくとも２つの場合のＹは、ＣＲＹではない。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲＹは、水素である。他の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲＹは、ハロゲンである。特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲＹは、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲＹは、ヒドロキシルまたはアルコキシ基である。いくつかの実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲＹは、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲＹは、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲＹは、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲＹは、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲＹは、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲＹは、アシル基である。他の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲＹは、アミノ基である。特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＲＹは、保護されたアミノ基である。
【０３０５】
特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、水素である。いくつかの実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、ブロモである。他の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、クロロである。
【０３０６】
特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＴは、−Ｃ（ＲＥ）２−であり、ＲＥは、本明細書に定義の通りである。いくつかの実施形態では、Ｔは、−Ｏ−である。他の実施形態では、Ｔは、−Ｓ−である。特定の実施形態では、Ｔは、−ＮＲＥ−である。特定の実施形態では、ｐは、１である。他の実施形態では、ｐは、２、３、４、５または６である。
【０３０７】
特定の実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂのＧは、−Ｃ（ＲＥ）２−であり、ＲＥは、本明細書に定義の通りである。いくつかの実施形態では、Ｇは、−Ｏ−である。他の実施形態では、Ｇは、−Ｓ−である。特定の実施形態では、Ｇは、−ＮＲＥ−である。特定の実施形態では、ｑは、１である。他の実施形態では、ｑは、２、３、４、５または６である。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂの化合物は、次式の化合物である。
【０３０９】
【化１１９】
2011530596.tif 000121
いくつかの実施形態では、式Ｘ、ＸａまたはＸｂの化合物は、次式の化合物である。
【０３１０】
【化１２０】
2011530596.tif 000122
いくつかの実施形態では、式ＸまたはＸａの化合物は、次式の化合物である。
【０３１１】
【化１２１】
2011530596.tif 000123
いくつかの実施形態では、式ＸまたはＸｂの化合物は、次式の化合物である。
【０３１２】
【化１２２】
2011530596.tif 000124
特定の実施形態では、本発明は、式（ＸＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する
【０３１３】
【化１２３】
2011530596.tif 000125
［式中、
【０３１４】
【化１２４】
2011530596.tif 000126
は、二重結合または三重結合を表し、
ｎは、両端を含めて０および３の間の整数であり、
ｊは、両端を含めて０および８の間の整数であり、
Ｒ１は、水素；保護基；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；あるいは−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＲＹは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；あるいは−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ２は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；あるいは−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；あるいは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ７は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；−Ｓｉ（ＲＣ）３；あるいは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］。
【０３１５】
特定の実施形態では、化合物は、式（ＸＩａ）の立体化学の化合物である。
【０３１６】
【化１２５】
2011530596.tif 000127
特定の実施形態では、化合物は、式（ＸＩｂ）の立体化学の化合物である。
【０３１７】
【化１２６】
2011530596.tif 000128
特定の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂの
【０３１８】
【化１２７】
2011530596.tif 000129
は、三重結合を表す。特定の他の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂの
【０３１９】
【化１２８】
2011530596.tif 000130
は、二重結合を表す。
【０３２０】
特定の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ１は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ１は、本明細書に定義の適切なアミノ保護基である。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ２は、水素である。他の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ２は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ２は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ２は、ヒドロキシルまたはアルコキシル基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ２は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ２は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ２は、アミノ基である。特定の他の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ２は、シアノ基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ２は、カルボン酸またはエステル基である。
【０３２２】
特定の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ３は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ３は、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ３は、アルコキシである。特定の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ３は、保護されたヒドロキシル基である。特定の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ３は、ホスフェートである。特定の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ３は、サルフェートである。特定の他の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ３は、アセテート（−ＯＡｃ）である。いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ３は、チオキシ基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ３は、アミノ基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ３は、保護されたアミノ基である。
【０３２３】
特定の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ６は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ６は、脂肪族である。特定の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ６は、アルキルである。
【０３２４】
特定の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのｊは、０である。特定の実施形態では、ｊは、１である。特定の実施形態では、ｊは、２である。特定の実施形態では、ｊは、３、４、５、６、７または８である。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ７は、水素である。他の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ７は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ７は、シリル基である。特定の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ７は、トリアルキルシリル基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ７は、置換または非置換脂肪族基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ７は、置換または非置換ヘテロ脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ７は、置換または非置換アリール基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ７は、カルボン酸またはエステル基である。他の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲ７は、アミド基である。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲＹは、水素である。他の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲＹは、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲＹは、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲＹは、ヒドロキシルまたはアルコキシル基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲＹは、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲＹは、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲＹは、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲＹは、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲＹは、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲＹは、アシル基である。他の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲＹは、アミノ基である。特定の実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのＲＹは、保護されたアミノ基である。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂのｎは、０、１、２または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。特定の実施形態では、ｎは、１である。特定の他の実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩａまたはＸＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０３２９】
【化１２９】
2011530596.tif 000131
式ＸＩまたはＸＩａの例示的化合物には、以下が含まれる。
【０３３０】
【化１３０】
2011530596.tif 000132
式ＸＩまたはＸＩｂの例示的化合物には、以下が含まれる。
【０３３１】
【化１３１】
2011530596.tif 000133
【０３３２】
【化１３２】
2011530596.tif 000134
特定の実施形態では、本発明は、式（ＸＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する
【０３３３】
【化１３３】
2011530596.tif 000135
［式中、
Ａｒは、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基を表し、
ｎは、両端を含めて０および３の間の整数であり、
ｊは、両端を含めて０および８の間の整数であり、
Ｒ１は、水素；保護基；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；あるいは−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＲＹは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；あるいは−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ２は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；あるいは−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；あるいは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］。
【０３３４】
特定の実施形態では、化合物は、式（ＸＩＩａ）の立体化学の化合物である。
【０３３５】
【化１３４】
2011530596.tif 000136
特定の実施形態では、化合物は、式（ＸＩＩｂ）の立体化学の化合物である。
【０３３６】
【化１３５】
2011530596.tif 000137
特定の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲ１は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲ１は、本明細書に定義の適切なアミノ保護基である。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲ２は、水素である。他の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲ２は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲ２は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲ２は、ヒドロキシルまたはアルコキシル基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲ２は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲ２は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲ２は、アミノ基である。特定の他の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲ２は、シアノ基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲ２は、カルボン酸またはエステル基である。
【０３３８】
特定の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲ３は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲ３は、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲ３は、アルコキシである。特定の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲ３は、保護されたヒドロキシル基である。特定の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲ３は、ホスフェートである。特定の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲ３は、サルフェートである。特定の他の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲ３は、アセテート（−ＯＡｃ）である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲ３は、チオキシ基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲ３は、アミノ基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲ３は、保護されたアミノ基である。
【０３３９】
特定の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲ６は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲ６は、脂肪族である。特定の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲ６は、アルキルである。
【０３４０】
特定の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのｊは、０である。特定の実施形態では、ｊは、１である。特定の実施形態では、ｊは、２である。特定の実施形態では、ｊは、３、４、５、６、７または８である。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲＹは、水素である。他の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲＹは、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲＹは、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲＹは、ヒドロキシルまたはアルコキシル基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲＹは、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲＹは、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲＹは、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲＹは、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲＹは、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲＹは、アシル基である。他の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲＹは、アミノ基である。特定の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＲＹは、保護されたアミノ基である。
【０３４２】
特定の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、水素である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、ブロモである。他の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、クロロである。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＡｒは、フェニルである。他の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＡｒは、窒素含有複素環である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＡｒは、酸素含有複素環である。特定の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＡｒは、ピリジルである。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＡｒは、ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＡｒは、トリアゾリルである。特定の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＡｒは、チアゾリルである。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＡｒは、フリルである。他の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのＡｒは、チエニルである。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂのｎは、０、１、２または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。特定の実施形態では、ｎは、１である。特定の他の実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。
【０３４５】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＸＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する
【０３４６】
【化１３６】
2011530596.tif 000138
［式中、
ｊは、両端を含めて０および６の間の整数であり、
Ｙは、出現するごとに独立に、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＣＲＹであり、ＲＹは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；あるいは−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ１は、水素；保護基；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；あるいは−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、但しＲ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基ではなく、
Ｒ２は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；あるいは−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；あるいは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、但しＲ３は、−ＯＣＨ２Ｐｈではなく、
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素または−ＯＨであり、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって＝Ｏを形成することができ、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］。
【０３４７】
特定の実施形態では、化合物は、式（ＸＩＩＩａ）で示される立体化学を有する。
【０３４８】
【化１３７】
2011530596.tif 000139
特定の実施形態では、化合物は、式（ＸＩＩＩｂ）で示される立体化学を有する。
【０３４９】
【化１３８】
2011530596.tif 000140
特定の実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物は、次式の化合物である。
【０３５０】
【化１３９】
2011530596.tif 000141
特定の実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物は、次式の化合物である。
【０３５１】
【化１４０】
2011530596.tif 000142
特定の実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物は、次式の化合物である。
【０３５２】
【化１４１】
2011530596.tif 000143
特定の実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物は、次式の化合物である。
【０３５３】
【化１４２】
2011530596.tif 000144
特定の実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物は、次式の化合物である。
【０３５４】
【化１４３】
2011530596.tif 000145
特定の実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物は、次式の化合物である。
【０３５５】
【化１４４】
2011530596.tif 000146
特定の実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物は、次式の化合物である。
【０３５６】
【化１４５】
2011530596.tif 000147
特定の実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物は、次式の化合物である。
【０３５７】
【化１４６】
2011530596.tif 000148
特定の実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物は、次式の化合物である。
【０３５８】
【化１４７】
2011530596.tif 000149
特定の実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物は、次式の化合物である。
【０３５９】
【化１４８】
2011530596.tif 000150
特定の実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物は、次式の化合物である。
【０３６０】
【化１４９】
2011530596.tif 000151
特定の実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物は、次式の化合物である。
【０３６１】
【化１５０】
2011530596.tif 000152
特定の実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物は、次式の化合物である。
【０３６２】
【化１５１】
2011530596.tif 000153
特定の実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物は、次式の化合物である。
【０３６３】
【化１５２】
2011530596.tif 000154
特定の実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物は、次式の化合物である。
【０３６４】
【化１５３】
2011530596.tif 000155
特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ１は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ１は、本明細書に定義の適切なアミノ保護基である。
【０３６５】
いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ２は、水素である。他の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ２は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ２は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ２は、ヒドロキシルまたはアルコキシル基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ２は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ２は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ２は、アミノ基である。特定の他の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ２は、シアノ基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ２は、カルボン酸またはエステル基である。
【０３６６】
特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ３は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ３は、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ３は、アルコキシである。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ３は、保護されたヒドロキシル基である。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ３は、ホスフェートである。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ３は、サルフェートである。特定の他の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ３は、アセテート（−ＯＡｃ）である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ３は、チオキシ基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ３は、アミノ基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ３は、保護されたアミノ基である。
【０３６７】
特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ４は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ４は、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ５は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ５は、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ４およびＲ５は、一緒になって＝Ｏを形成する。
【０３６８】
特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ６は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ６は、脂肪族である。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲ６は、アルキルである。
【０３６９】
特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのｊは、０である。特定の実施形態では、ｊは、１である。特定の実施形態では、ｊは、２である。特定の実施形態では、ｊは、３、４、５または６である。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂの少なくとも１つの場合のＹは、ＣＨである。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、本明細書に定義の通りである。他の実施形態では、Ｙは、Ｓである。特定の実施形態では、Ｙは、Ｎである。特定の他の実施形態では、Ｙは、ＮＲＹである。他の実施形態では、Ｙは、Ｏである。いくつかの実施形態では、すべての場合のＹは、ＣＲＹである。他の実施形態では、少なくとも１つの場合のＹは、ＣＲＹではない。さらなる他の実施形態では、少なくとも２つの場合のＹは、ＣＲＹではない。
【０３７１】
いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲＹは、水素である。他の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲＹは、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲＹは、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲＹは、ヒドロキシルまたはアルコキシ基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲＹは、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲＹは、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲＹは、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲＹは、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲＹは、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲＹは、アシル基である。他の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲＹは、アミノ基である。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＲＹは、保護されたアミノ基である。
【０３７２】
特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、水素である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、ブロモである。他の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、クロロである。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、−ＣＮである。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、アルキルである。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、アルケニルである。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、アルキニルである。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、アリールである。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、フェニルである。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、ベンジリックである。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、ヘテロアリールである。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、ピリジニルである。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、カルボキシリックである。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、複素環式である。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、モルホリニルである。特定の実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのＹは、ＣＲＹであり、ＲＹは、ピペリジニルである。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０３７４】
【化１５４】
2011530596.tif 000156
いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０３７５】
【化１５５】
2011530596.tif 000157
いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩまたはＸＩＩＩａの化合物は、次式の化合物である。
【０３７６】
【化１５６】
2011530596.tif 000158
いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩまたはＸＩＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０３７７】
【化１５７】
2011530596.tif 000159
いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩまたはＸＩＩＩａの化合物は、次式の化合物である。
【０３７８】
【化１５８】
2011530596.tif 000160
いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩまたはＸＩＩＩｂの化合物は、次式の化合物である。
【０３７９】
【化１５９】
2011530596.tif 000161
特定の実施形態では、本発明は、式（ＸＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する
【０３８０】
【化１６０】
2011530596.tif 000162
［式中、Ｚは、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＮＨＲＤであり、ＲＤは、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
Ｒ１は、水素；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；−ＳＯ２ＲＡ；−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（ＲＡ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡであり、ＲＡは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＲＣは、保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２；−Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２；または−Ｃ（ＲＣ１）２ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１であり、ＲＣ１は、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、但しＲＣ１は、メチルでもエチルでもアセチルでもなく、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ；−ＣＯ２ＲＫ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ）２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＫ；−ＳＯＲＫ；−ＳＯ２ＲＫ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＫ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＫ；あるいは−Ｃ（ＲＫ）３であり、ＲＫは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分であり、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は、独立に、水素；ハロゲン；置換または非置換脂肪族；置換または非置換ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲＧ；−ＳＲＧ；−Ｎ（ＲＧ）２；および−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧは、出現するごとに独立に、水素；ハロゲン；保護基；脂肪族部分；ヘテロ脂肪族部分；アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオキシ；アリールチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオキシ部分である］。
【０３８１】
特定の実施形態では、化合物は、式（ＸＩＶａ）の立体化学の化合物である。
【０３８２】
【化１６１】
2011530596.tif 000163
特定の実施形態では、化合物は、式（ＸＩＶｂ）の立体化学の化合物である。
【０３８３】
【化１６２】
2011530596.tif 000164
特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲ１は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲ１は、本明細書に定義の適切なアミノ保護基である。
【０３８４】
特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲ６は、水素である。特定の他の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲ６は、脂肪族である。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲ６は、アルキルである。
【０３８５】
いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ１は、水素である。他の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ１は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ１は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ１は、ヒドロキシルまたはアルコキシル基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ１は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ１は、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ１は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ１は、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ１は、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ１は、アシル基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ１は、アミノ基である。他の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ１は、保護されたアミノ基である。
【０３８６】
いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ２は、水素である。他の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ２は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ２は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ２は、ブロモである。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ２は、ヒドロキシルまたはアルコキシル基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ２は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ２は、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ２は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ２は、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ２は、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ２は、アシル基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ２は、アミノ基である。他の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ２は、保護されたアミノ基である。
【０３８７】
いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ３は、水素である。他の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ３は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ３は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ３は、クロロである。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ３は、ヒドロキシルまたはアルコキシル基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ３は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ３は、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ３は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ３は、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ３は、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ３は、アシル基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ３は、アミノ基である。他の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ３は、保護されたアミノ基である。
【０３８８】
いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ４は、水素である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ４は、ハロゲンである。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ４は、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ４は、クロロである。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ４は、ブロモである。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ４は、ヒドロキシルまたはアルコキシル基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ４は、置換または非置換脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ４は、置換または非置換アルキル基である。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ４は、置換または非置換アリール基である。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ４は、置換または非置換アルケニル基である。特定の他の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ４は、置換または非置換アルキニル基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ４は、アシル基である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ４は、アミノ基である。他の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＡ４は、保護されたアミノ基である。
【０３８９】
特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＣは、本明細書に定義の適切なヒドロキシル保護基である。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＣは、アシル基である。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＣは、エステル基である。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＣは、脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＲＣは、ヘテロ脂肪族基である。特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂの−ＯＲＣは、ホスフェート基である。特定の他の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂの−ＯＲＣは、サルフェート基である。
【０３９０】
特定の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＺは、＝Ｏである。特定の他の実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂのＺは、＝Ｎ−ＮＨＲＤであり、ＲＤは、本明細書に定義の通りである。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂの化合物は、次式の化合物である。
【０３９２】
【化１６３】
2011530596.tif 000165
いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂの化合物は、次式の化合物である。
【０３９３】
【化１６４】
2011530596.tif 000166
いくつかの実施形態では、式ＸＩＶまたはＸＩＶａの化合物は、次式の化合物である。
【０３９４】
【化１６５】
2011530596.tif 000167
いくつかの実施形態では、式ＸＩＶまたはＸＩＶｂの化合物は、次式の化合物である。
【０３９５】
【化１６６】
2011530596.tif 000168
いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂの化合物は、次式の化合物である。
【０３９６】
【化１６７】
2011530596.tif 000169
いくつかの実施形態では、式ＸＩＶまたはＸＩＶａの化合物は、次式の化合物である。
【０３９７】
【化１６８】
2011530596.tif 000170
いくつかの実施形態では、式ＸＩＶまたはＸＩＶｂの化合物は、次式の化合物である。
【０３９８】
【化１６９】
2011530596.tif 000171
いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂの化合物は、次式の化合物である。
【０３９９】
【化１７０】
2011530596.tif 000172
いくつかの実施形態では、式ＸＩＶまたはＸＩＶａの化合物は、次式の化合物である。
【０４００】
【化１７１】
2011530596.tif 000173
いくつかの実施形態では、式ＸＩＶまたはＸＩＶｂの化合物は、次式の化合物である。
【０４０１】
【化１７２】
2011530596.tif 000174
本発明の例示的化合物には、以下が含まれる。
【０４０２】
【化１７３】
2011530596.tif 000175
【０４０３】
【化１７４】
2011530596.tif 000176
【０４０４】
【化１７５】
2011530596.tif 000177
本発明の例示的化合物には、以下が含まれる。
【０４０５】
【化１７６】
2011530596.tif 000178
【０４０６】
【化１７７】
2011530596.tif 000179
【０４０７】
【化１７８】
2011530596.tif 000180
本発明の化合物の合成
本発明によって提供される化合物は、当業者に公知の任意の合成経路を介して調製することができる。例えば、本化合物は、簡単な市販の出発材料から調製することができ、または本化合物は、ハロフジノンもしくはフェブリフギンなどのより複雑な出発材料を使用して半合成的に調製することができる。本化合物は、文献の手順から調製することができる。米国特許第４，７６２，８３８号；米国特許出願第２００８／０１８８４９８号；Ｅｍｍａｎｕｖｅｌら、「Ａ  ｃｏｎｃｉｓｅ  ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ（＋）−ｆｅｂｒｉｆｕｇｉｎｅ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２０巻（１号）：８４〜８８頁、２００９年；Ｏｏｉら、「Ａ  Ｃｏｎｃｉｓｅ  Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ  Ｆｅｂｒｉｆｕｇｉｎｅ  Ａｌｋａｌｏｉｄｓ」Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３巻（６号）：９５３〜９５５頁、２００１年；Ａｓｈｏｏｒｚａｄｅｈら、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｅ  ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  Ｎ−ｏｘｉｄｅ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ（＋）−ｆｅｂｒｉｆｕｇｉｎｅ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６５巻（２４号）：４６７１〜４６８０頁、２００９年；Ｓｕｋｅｍｏｔｏら、「Ｃｏｎｃｉｓｅ  ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ（＋）−ｆｅｂｒｉｆｕｇｉｎｅ  ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ  ｔｒａｎｓ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ａｄｄｉｔｉｏｎ」Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９巻）：３０８１〜３０８７頁、２００８年；Ｋｉｋｕｃｈｉら、「Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｗ  Ｔｙｐｅ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｆｅｂｒｉｆｕｇｉｎｅ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４９巻（１５号）：４６９８〜４７０６頁、２００６年；Ｔａｋａｙａら、「Ｎｅｗ  Ｔｙｐｅ  ｏｆ  Ｆｅｂｒｉｆｕｇｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ、Ｂｅａｒｉｎｇ  ａ  Ｑｕｉｎｏｌｉｚｉｄｉｎｅ  Ｍｏｉｅｔｙ、Ｓｈｏｗ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  Ｍａｌａｒｉａ  Ｐａｒａｓｉｔｅ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４２巻（１６号）：３１６３〜３１６６頁、１９９９年。本化合物は、以下の合成スキームを使用して市販の出発材料から調製することもできる。以下は、本化合物の調製のための合成有機化学に利用可能な経路を単に例示することを意味する。当業者には容易に理解される通り、これらの例示的スキームを改変して、様々な出発材料、試薬および／または反応条件を使用することができる。
【０４０８】
シアノ、アルケニル、アルキニル、アリールおよびアミノなどの様々な基は、以下のスキームに示す通り、ハロフジノンまたはその誘導体の臭素を置換することができる。
【０４０９】
【化１７９】
2011530596.tif 000181
出発材料Ｓ１は、密接に関係する化合物に関する文献の手順に従って調製することができる。例えば、Ｋｉｋｕｃｈｉら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４９巻（１５号）：４６９８〜４７０６頁、２００６年；Ｏｏｉら、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ３巻：９５３〜５５頁、２００１年；ＪＰ２００２２０１１９２；ＣＮ１５８３７２９参照。出発材料Ｓ２は、密接に関係する化合物に関する文献の手順に従って調製することができる。例えば、米国特許出願第２００８／０１８８４９８号参照。
【０４１０】
特定の実施形態では、ハロフジノンの二環式キナゾリノン環系のフェニル部分が、チオフェニル、フラニル、ピリジニルまたはピリミジニルなどのヘテロアリール部分で置き換えられている本発明の化合物が調製される。かかる化合物は、以下のスキームによって調製することができる。
【０４１１】
【化１８０】
2011530596.tif 000182
出発材料Ｓ３は、米国特許出願第２００８／０１８８４９８号に従って調製することができる。かかる本発明の化合物を調製するための対応する複素環は市販されており、または文献の手順に従って調製することができる。Ｓｏｎｇ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １３巻（１号）：３３〜３４頁、２００７年；Ｐｅｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ９巻（３号）：４３１〜４３６頁、２００７年；Ｒｏｂｂａら、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ  ３〜４巻（Ｐｔ．２）：５８７〜９１頁、１９７５年；Ｒｅｉｇａｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４巻（２１号）：５２４７〜５２５０頁、２００４年；Ａｌ−Ｓｈａａｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２１巻：２７８９〜８１１頁、１９９２年；Ｈａｎａｍｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４８巻（２２号）：３８０１〜３８０３頁、２００７年；Ｖｏｇｅｌら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ５８巻（３号）：７６１〜７１頁、１９７５年；Ｈｅｉｍ−Ｒｉｅｔｈｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ７０巻（１８号）：７３３１〜７３３７頁、２００５年；Ｐａｔｉｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３１巻（４号）：７８１〜６頁、１９９４年。
【０４１２】
ハロフジノンまたはその誘導体のフェニル部分のアミノ基を有する本発明の化合物は、以下の例示的経路によって調製することができる。
【０４１３】
【化１８１】
2011530596.tif 000183
プロドラッグ（例えば、ヒドロキシプロリンのエステル）は、以下の例示的スキームによって調製することができる。
【０４１４】
【化１８２】
2011530596.tif 000184
以下のスキーム１において、中間体１Ａは市販されており、または文献の手順に記載の通り調製される。Ｓｏｎｇ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １３巻（１号）：３３〜３４頁、２００７年；Ｐｅｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ９巻（３号）：４３１〜４３６頁、２００７年；Ｒｏｂｂａら、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ  ３〜４巻（Ｐｔ．２）：５８７〜９１頁、１９７５年；Ｒｅｉｇａｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４巻（２１号）：５２４７〜５２５０頁、２００４年；Ａｌ−Ｓｈａａｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２１巻：２７８９〜８１１頁、１９９２年。中間体１Ｂは、文献の手順に従って、必要に応じて適度に変更を加えながら調製することができる。米国特許出願第２００８／０１８８４９８号；Ｅｍｍａｎｕｖｅｌら、「Ａ  ｃｏｎｃｉｓｅ  ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ（＋）−ｆｅｂｒｉｆｕｇｉｎｅ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２０巻（１号）：８４〜８８頁、２００９年；Ｏｏｉら、「Ａ  Ｃｏｎｃｉｓｅ  Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ  Ｆｅｂｒｉｆｕｇｉｎｅ  Ａｌｋａｌｏｉｄｓ」Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３巻（６号）：９５３〜９５５頁、２００１年；Ａｓｈｏｏｒｚａｄｅｈら、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｅ  ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  Ｎ−ｏｘｉｄｅ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ（＋）−ｆｅｂｒｉｆｕｇｉｎｅ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６５巻（２４号）：４６７１〜４６８０頁、２００９年；Ｓｕｋｅｍｏｔｏら、「Ｃｏｎｃｉｓｅ  ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ（＋）−ｆｅｂｒｉｆｕｇｉｎｅ  ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ  ｔｒａｎｓ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ａｄｄｉｔｉｏｎ」Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９巻）：３０８１〜３０８７頁、２００８年；Ｋｉｋｕｃｈｉら、「Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｗ  Ｔｙｐｅ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｆｅｂｒｉｆｕｇｉｎｅ」  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４９巻（１５号）：４６９８〜４７０６頁、２００６年；Ｔａｋａｙａら、「Ｎｅｗ  Ｔｙｐｅ  ｏｆ  Ｆｅｂｒｉｆｕｇｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ、Ｂｅａｒｉｎｇ  ａ  Ｑｕｉｎｏｌｉｚｉｄｉｎｅ  Ｍｏｉｅｔｙ、Ｓｈｏｗ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  Ｍａｌａｒｉａ  Ｐａｒａｓｉｔｅ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４２巻（１６号）：３１６３〜３１６６頁、１９９９年。化合物１Ｃは、塩基、例えばＫＨまたはＫ２ＣＯ３の存在下で、求��性１Ａを求電子性１Ｂと反応させることによって調製することができる。
【０４１５】
【化１８３】
2011530596.tif 000185
Ｒ４およびＲ５が一緒になって＝Ｏを形成するか、またはＲ４が水素であり、Ｒ５がヒドロキシルである場合、化合物２Ｃおよび２Ｄは、スキーム２に従って調製することができる。中間体２Ｂは、文献の手順に従って、必要に応じて適度に変更を加えながら調製される。米国特許出願第２００８／０１８８４９８号；Ｋｉｋｕｃｈｉら、「Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｗ  Ｔｙｐｅ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｆｅｂｒｉｆｕｇｉｎｅ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４９巻（１５号）：４６９８〜４７０６頁、２００６年。化合物２Ｃは、塩基、例えばＫＨまたはＫ２ＣＯ３の存在下で、求核性１Ａを求電子性２Ｂと反応させることによって調製される。次いで、化合物２Ｃを酸化して化合物２Ｄを得る。特定の実施形態では、反応条件は、粉砕した分子ふるいの存在下、室温でＴＰＡＰおよびＮＭＯを含む。
【０４１６】
【化１８４】
2011530596.tif 000186
Ｒ４およびＲ５が一緒になって＝ＮＲＤを形成する場合、化合物３Ａは、スキーム３に従って調製される。酸触媒（例えば、ギ酸、酢酸、ＴｉＣｌ４）の存在下で化合物２Ｄを１級アミンＲＤ−ＮＨ２と反応させることによって、化合物３Ａが得られる。
【０４１７】
【化１８５】
2011530596.tif 000187
Ｒ４およびＲ５が一緒になって＝Ｎ−ＮＲＤまたは＝Ｎ−Ｎ（ＲＤ）２を形成する場合、化合物４Ａまたは化合物４Ｂは、スキーム４に従って調製することができる。中間体２Ｄおよび対応するヒドラジンの混合物を、メタノール、エタノールまたは別の適切な溶媒中、任意選択により酸触媒（例えば酢酸）の存在下で還流して、化合物４Ａまたは４Ｂを得る。
【０４１８】
【化１８６】
2011530596.tif 000188
Ｒ４およびＲ５が一緒になって＝Ｎ−ＯＲＤを形成する場合、化合物５Ａは、スキーム５に従って調製することができる。中間体２Ｄおよび対応するヒドロキシルアミンの混合物を、メタノール、エタノールまたは別の適切な溶媒中、任意選択により塩基（例えば、ピリジン、酢酸ナトリウム）の存在下で還流して、化合物５Ａを得る。
【０４１９】
【化１８７】
2011530596.tif 000189
Ｒ４およびＲ５が一緒になって＝Ｓを形成する場合、化合物６Ａは、スキーム６に従って調製することができる。化合物６Ａは、中間体２Ｄをローソン試薬で処理することによって調製することができる。
【０４２０】
【化１８８】
2011530596.tif 000190
Ｒ４およびＲ５が一緒になって＝Ｃ（ＲＤ）２を形成する場合、化合物７Ａは、スキーム７に従って調製することができる。ケトン中間体２Ｄを対応するウィティッヒ試薬と反応させることによって、化合物７Ａを得る。
【０４２１】
【化１８９】
2011530596.tif 000191
Ｒ４およびＲ５が隣接原子と一緒になってシクロプロピル環を形成する場合、化合物８Ａは、スキーム８に従って調製することができる。中間体７Ａは、スキーム７に従って調製することができる。７Ａを対応するカルベン試薬で処理することによって、シクロプロピル化合物８Ａを得る。
【０４２２】
【化１９０】
2011530596.tif 000192
Ｒ４およびＲ５が隣接原子と一緒になってエポキシド環を形成する場合、化合物９Ａは、スキーム９に従って調製することができる。中間体７ＡをＭＣＰＢＡ、過酸化水素またはｔｅｒｔ−ブチルぺルオキシドなどの酸素ドナーと反応させることによって、化合物９Ａを生成物として得る。
【０４２３】
【化１９１】
2011530596.tif 000193
Ｒ４およびＲ５が隣接原子と一緒になってアジリジン環を形成する場合、化合物１０Ａは、スキーム１０に従って調製することができる。化合物１０Ａは、最初にＭｅＣＮ中で７ＡをＩＣｌおよびＮａＮ３と反応させ、次いでＥｔ２Ｏ中でＬｉＡｌＨ４を用いて還元的に閉環することによって調製される。
【０４２４】
【化１９２】
2011530596.tif 000194
スキーム１１では、化合物１１Ａ〜Ｅは、ケトン中間体２Ｄで出発して調製することができる。２Ｄを、ＤＣＥ中、触媒量の酢酸およびＮａＣＮＢＨ３（またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）を用いて対応するアミンＲＤ−ＮＨ２で還元的にアミノ化することによって、化合物１１Ａを得ることができる。その後１１Ａを対応する酸塩化物と反応させることによって化合物１１Ｂを得、１１Ａを対応する塩化スルホニルと反応させることによって化合物１１Ｃを得、１１Ａを対応するクロロギ酸塩と反応させることによって化合物１１Ｄを得、１１Ａを対応するイソシアネートと反応させることによって化合物１１Ｅを得る。
【０４２５】
【化１９３】
2011530596.tif 000195
スキーム１２では、パラジウムまたは白金触媒の存在下、Ｈ２を使用して中間体７Ａを還元することによって、化合物１２Ａを得る。
【０４２６】
【化１９４】
2011530596.tif 000196
スキーム１３では、ジアジリジン化合物１３Ａは、ＭｅＯＨ中で中間体２ＤをＨＯＳＯ２ＯＮＨ２およびＮＨ３で処理することによって調製することができる。次いで、Ｅｔ２Ｏ中で１３ＡをＡｇ２Ｏで酸化することによって、化合物１３Ｂを得る。
【０４２７】
【化１９５】
2011530596.tif 000197
スキーム１４では、還流条件下、トルエンまたは別の適切な溶媒中ｐ−トシル酸の存在下で、中間体２Ｄを対応する１，２−エタンジオールで処理することによって、化合物１４Ａを得る。
【０４２８】
【化１９６】
2011530596.tif 000198
スキーム１５では、トルエンまたは別の適切な溶媒中、中間体２Ｄを対応する２−アミノエタノールで還流することによって、化合物１５Ａを得る。
【０４２９】
【化１９７】
2011530596.tif 000199
スキーム１６では、中間体１Ｃは、スキーム１に従って調製される。１Ｃを対応するクロロギ酸塩、酸塩化物、イソシアネートまたは塩化スルホニルと反応させることによって、それぞれ化合物１６Ａ、１６Ｂ、１６Ｃおよび１６Ｄを得る。
【０４３０】
【化１９８】
2011530596.tif 000200
スキーム１７では、中間体１Ｃを求電子試薬（ＲＡ）３Ｃ−Ｂｒ（脱離基は、Ｉ、Ｃｌ、ＯＭｓまたはＯＴｓであってよい）でアルキル化することによって、化合物１７Ａを得る。あるいは、１Ｃを対応するアルデヒド（またはケトン）で還元的にアミノ化することによって、化合物１７Ｂを得る。
【０４３１】
【化１９９】
2011530596.tif 000201
スキーム１８では、銅またはパラジウム触媒の存在下で１Ｃを臭化アリールとクロスカップリングさせることによって、化合物１８Ａを得る。
【０４３２】
【化２００】
2011530596.tif 000202
スキーム１９では、中間体１Ｃは、スキーム１に従って調製することができる。化合物１Ｃを対応する酸塩化物、クロロギ酸塩、イソシアネートまたはクロロリン酸と反応させることによって、それぞれ化合物１９Ａ、１９Ｂ、１９Ｃまたは１９Ｄを得る。
【０４３３】
【化２０１】
2011530596.tif 000203
グルタミル−プロリルｔＲＮＡ合成酵素（ＥＰＲＳ）の阻害
本明細書に記載のハロフジノン（１）の類似体のいくつかは、後生動物のグルタミル−プロリルｔＲＮＡ合成酵素（ＥＰＲＳ）または非後生動物のプロリルｔＲＮＡ合成酵素として作用する。図２１および２２参照。特定の実施形態では、ＥＰＲＳは真核生物のＥＰＲＳである。特定の実施形態では、ＥＰＲＳはヒトのＥＰＲＳである。特定の実施形態では、プロリルｔＲＮＡ合成酵素は、原生動物のプロリルｔＲＮＡ合成酵素である。これらの阻害剤の構造的特徴は、ピペリジンもしくはピロリジン環、またはその類似体である。特定の理論に拘泥するものではないが、ハロフジノン（１）のピペリジン環は、プロリンのピロリジン環のようにｔＲＮＡ合成酵素の活性部位において結合することによって作用し、したがってｔＲＮＡ合成酵素へのアミノ酸プロリンのチャージを防止すると考えられている。
【０４３４】
ＥＰＲＳまたは他のｔＲＮＡ合成酵素の阻害によって、非荷電プロリルｔＲＮＡが蓄積し、それによってアミノ酸飢餓応答が活性化される（ＡＡＲ、図１）。Ｔ細胞におけるＡＡＲの活性化は、自己免疫を促進するエフェクターＴ細胞（Ｔｈ１７細胞）のサブセットの分化を抑制する。ＡＡＲはまた、線維症促進性遺伝子の発現ならびにウイルス遺伝子の発現、複製および成熟も抑制する。ＡＡＲは、ストレス（例えば、糖尿病の発症中の膵臓におけるＥＲストレス）からの器官の保護に寄与することができる。
【０４３５】
ＥＰＲＳの阻害は、ハンチントン病などの神経変性疾患を引き起こすポリグルタミンを含有するタンパク質などのタンパク質の合成および蓄積を抑制する。この種類のＥＰＲＳ阻害剤はまた、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの疾患のタンパク質凝集を除去する一方法である自己貪食を促進する。したがって、ハロフジノンおよび同様に活性な化合物は、自己貪食のプロモーターとして有用である。
【０４３６】
ＥＰＲＳ（他のｔＲＮＡ合成酵素とは対照的に）の特異的阻害はまた、コラーゲンなどのプロリンに富んだタンパク質の合成を阻害し、過剰コラーゲン沈着による瘢痕化および線維症の阻害に有用となり得る。コラーゲン合成の阻害は、化粧上および治療上の適用に有用となり得る。線維症におけるコラーゲンの役割によって、コラーゲンの蓄積に関連する様々な化粧上および治療上の適用において本化合物が有用となり得る。
【０４３７】
コラーゲンの合成ならびにＥＣＭの分解および再構築は、血管形成、全身性硬化症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、胚および肝臓の線維症ならびに自己免疫疾患を含むいくつかの生理的および病理的状態にも関与する。これらの疾患は、正常な組織構造および機能の破壊をもたらす結合組織成分、特にコラーゲンの過剰生成にしばしば関連している。したがって本化合物は、コラーゲン蓄積またはＥＣＭの分解および再構築に関連するこれらの疾患の治療または防止に有用となり得る。
【０４３８】
ハロフジノンの分子標的
ハロフジノンは、アミノ酸飢餓応答の下流成分であるｅＩＦ２αのリン酸化を活性化する。ｅＩＦ２αの活性化は、上流キナーゼであるＧＣＮ２を刺激するが、その活性化は、そのリン酸化状態を測定することによってモニタされる。図１は、ＧＣＮ２が、ハロフジノンの不活性誘導体ではなくハロフジノンに応答してリン酸化されることを示している。ｅＩＦ２αリン酸化を刺激するハロフジノンの能力は、ｅＩＦ２αを刺激するその能力がＧＣＮ２欠乏細胞においては喪失することから、ＧＣＮ２に依存して決まる（図２）。ＧＣＮ２の活性化は、非荷電ｔＲＮＡの蓄積によって制御されることが十分に確立されている（Ｄｏｎｇら、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．（２０００年）６巻：２６９〜２７９頁）。これらのデータは、ハロフジノンが、ｔＲＮＡ荷電のためのアミノ酸の利用能を制限し、またはｔＲＮＡを荷電する酵素としてのアミノ−アシルｔＲＮＡ合成酵素を阻害するように作用することを示している。以下に詳説のデータは、ハロフジノンがアミノ−アシルｔＲＮＡ合成酵素、特にＥＰＲＳを阻害することを示している。
【０４３９】
これらの可能性を識別するために、タンパク質翻訳に対するハロフジノンの効果を、アミノ酸がタンパク質合成を支持するのに適したレベルで既に存在するインビトロ系（ウサギ網状赤血球溶菌液）において調査した。この系では、４００ｎＭのハロフジノンがルシフェラーゼの翻訳を５〜６桁阻害するが（図３）、これはハロフジノンがアミノ酸の合成または輸送を修正するという可能性を排除し、ハロフジノンがｔＲＮＡ合成酵素活性を遮断することを示すものである。特徴的なｔＲＮＡ合成酵素は、それらの同族アミノ酸で個々のｔＲＮＡ種の荷電を触媒する。ｔＲＮＡ合成酵素がハロフジノンによって阻害されることを決定するために、いくつかのアミノ酸混合物をインビトロ翻訳系に添加して、もしあればハロフジノンによる翻訳阻害を逆転できるかどうかを決定する（図３）。セリン、フェニルアラニンおよびプロリンを含有する混合物がハロフジノンの効果を逆転することが見出された場合（図３、ミックス４）、各アミノ酸の効果を試験した。プロリンのみがハロフジノンによる阻害を救済することができるが、これは、プロリンｔＲＮＡアミノアシル化に関与する酵素であるグルタミル−プロリルｔＲＮＡ合成酵素（ＥＰＲＳ）が、ハロフジノンによって特異的に阻害されることを示している。プロリンが、無傷細胞におけるハロフジノンの効果を特異的に救済し得るかどうかを決定するために、Ｔ細胞におけるｅＩＦ２αリン酸化に対するハロフジノンの効果を逆転し、またはハロフジノンによるＴｈ１７分化の阻害を防止する各アミノ酸の能力を試験した（図４）。プロリンのみがこれらのアッセイにおいて効果を有しており、このことは、ＥＰＲＳが無傷細胞におけるハロフジノンの標的であることを確認するものである。本発明の化合物によるＥＰＲＳの阻害は、Ｔｈ１７の分化を阻害することができる。
【０４４０】
インビトロ法
本発明の化合物は、生物学的活性、例えば対象におけるＥＰＲＳ、例えばＩＬ−１７分泌細胞を阻害することによってＴｈ１７細胞の発生および／または増殖を調節するその能力を同定するためにスクリーニングすることができる。ＩＬ−１７発現エフェクターＴ細胞の発生および／または増殖、例えばＴｈ１７の発生および／または増殖などのＩＬ−１７発現細胞の発生および／または増殖の選択的阻害剤をスクリーニングするためのアッセイは、Ｔ細胞の発生および／または増殖を可能にするのに十分な条件下で、未処理のＴ細胞集団を試験化合物と接触させるステップ、その細胞集団を培養するステップ、ならびに細胞集団におけるＩＬ−１７発現レベルおよび／またはＴｈ１７細胞の数を検出するステップを含み、ここで細胞集団におけるＩＬ−１７の発現レベルに変化がないことまたはその減少は、試験化合物が選択的Ｔｈ１７阻害剤であることを示し、ならびに／あるいは細胞集団におけるＴｈ１７の細胞数に変化がないことまたはその減少は、試験化合物が選択的Ｔｈ１７阻害剤であることを示す。細胞集団におけるＩＬ−１７の発現レベルおよび／またはＴｈ１７細胞の数の決定は、例えば、ＩＬ−１７またはＴｈ１７細胞の他のマーカー、例えばＴｈ１７に特異的な転写因子ＲＯＲγｔ（ＲＯＲγｔ）と結合する検出薬剤を使用することによって達成することができる。検出薬剤は、例えば抗体である。検出薬剤は、放射性同位体または酵素標識と結合することができ、したがって検出薬剤とＩＬ−１７または他のＴｈ１７マーカーとの結合は、標識化合物を検出することによって決定され得る。例えば検出薬剤は、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃまたは３Ｈで直接的または間接的に標識化することができ、その放射性同位体は、電波放射を直接計数することによって、またはシンチレーション計数によって検出される。あるいは検出薬剤は、例えばセイヨウワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼまたはルシフェラーゼで酵素的に標識化することができ、その酵素標識は、生成物への適切な基質の変換を決定することによって検出される。
【０４４１】
ハロフジノン類似体およびその組成物を使用してＴｈ１７細胞の分化および／または増殖ならびに他の細胞機能を調節する方法
ハロフジノンおよびその類似体は、細胞媒介性損傷、持続性炎症および自己免疫に関連する、Ｔｈ１７分化系列から離れたＴ細胞の発生を特異的に変化することが見出されている。
【０４４２】
Ｔｈ１７細胞は、炎症および線維症を促進する役割を有することがある、ＩＬ−１７、ＩＬ−６、ＩＬ−２１およびＧＭ−ＣＳＦを含むいくつかのサイトカインを分泌する。これらのサイトカインの中でも、ＩＬ−１７は、他のＴ細胞ではなくＴｈ１７細胞の特異的な産物である。Ｔｈ１７細胞が炎症反応中のＩＬ−１７の唯一の供給源であるかどうかは明確ではないが、高いＩＬ−１７レベルは一般に、Ｔｈ１７細胞集団の増殖を反映すると考えられている。
【０４４３】
Ｔｈ１７細胞集団の増殖またはＩＬ−１７の産生の増大に関連している疾患には、それに限定されるものではないが、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性腸疾患、ドライアイ症候群、ライム病、気道炎症、移植拒絶反応、移植片対宿主疾患、狼瘡、乾癬、強皮症、歯周炎、全身性硬化症、冠動脈疾患、心筋炎、アテローム性動脈硬化症、糖尿病および微生物感染症（例えば、ウイルス、原生生物（ｐｒｏｔａｚｏａｌ）、真菌または細菌の感染症）に関連する炎症が含まれる。
【０４４４】
ハロフジノン類似体は、ＩＬ−１７発現エフェクターＴ細胞、例えばＴｈ１７細胞などのＩＬ−１７発現細胞の慢性炎症性活性を抑制することによって、これらの疾患のいずれかの治療に有用となり得る。ある場合には、ハロフジノン類似体は、疾患の根本的な原因（例えば関節リウマチにおける自律性（ｓｅｌｆ−ｓｕｓｔａｉｎｉｎｇ）炎症）に対処することができ、他の場合（例えば、糖尿病、歯周炎）には、根本的な原因に対処できなくとも、その疾患に関連する症候を緩和することができる。
【０４４５】
ＩＬ−１７発現エフェクターＴ細胞、例えばＴｈ１７細胞およびそれらの関連サイトカインＩＬ−１７は、ハロフジノン類似体によって潜在的に治療可能な疾患の予測または診断の広範な枠組みを提供する。具体的には、前臨床的な線維症および／または移植／移植片拒絶反応は、ハロフジノン類似体を用いて、またはハロフジノン類似体を他のＴｈ１７拮抗薬と組み合わせて使用することによって同定し、治療することができる。さらに、Ｔｈ１７細胞損傷および炎症の持続に現在は関連していない疾患も、Ｔｈ１７細胞増殖または高いＩＬ−１７レベル（例えば血清または滑液における）を測定することにより同定することができる。あるいはまたはさらに、Ｔｈ１７の分化後に活性化した遺伝子のセットを特徴付ける遺伝子プロファイリングを使用することによって、組織における組織学的／病理学的変化の前にＴｈ１７に影響を受けた組織を検出することができる。
【０４４６】
ハロフジノン類似体は、Ｔｈ１７の発生を抑制するように作用して相乗的治療効果を達成する他の薬剤と併用することができる。潜在的な相乗的薬剤の現在の例には、抗ＩＬ−２１抗体もしくはその抗原結合断片、レチノイン酸、または抗ＩＬ−６抗体もしくはその抗原結合断片が含まれ、そのすべてがＴｈ１７の分化を低減することができる。
【０４４７】
ハロフジノン類似体は、ステロイド（例えば、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロンおよび／またはプレドニゾロン）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ；例えば、イブプロフェン、アセトミノフィン（ａｃｅｔｏｍｉｎｏｐｈｉｎ）、アスピリン、セレコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ニメスリドおよび／またはナプロキセン）、または免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、ラパマイシンおよび／またはＦＫ５０６）などの、炎症および／または免疫反応を抑制するように作用する他の薬剤と併用することができる。特定の実施形態では、ハロフジノン類似体は、免疫調節剤性の薬剤（例えば、ｍＴＯＲ経路の調節因子；レナリドミドおよびアクチミドなどのサリドマイドおよびその誘導体；メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンおよびプログアニルなどのビグアナイド；ならびにトリコスタチンＡ、デプシペプチド、ＳＡＨＡ、ＰＸＤ１０１、ＬＡＱ８２４、ＬＢＨ５８９、ＭＳ２７５、ＣＩ９９４、ＭＧＣＤ０１０３およびバルプロ酸などのＨＤＡＣ阻害剤と併用される。いくつかの実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素を阻害する薬剤は、炎症性サイトカインの阻害剤と併用される。標的とし得る炎症性サイトカイン（前述のＩＬ−６およびＩＬ−２１に加えて）には、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＩＰ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−２３が含まれる。かかる阻害剤の例には、サイトカインと結合するまたはサイトカインの受容体と結合し、その活性を遮断する抗体、サイトカインの発現を低減する薬剤（例えば、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）またはアンチセンス薬剤）、可溶性サイトカイン受容体および小分子阻害剤（例えば、ＷＯ２００７／０５８９９０参照）が含まれる。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素を阻害する薬剤は、ＴＮＦαの阻害剤と併用される。いくつかの実施形態では、ＴＮＦαの阻害剤は、抗ＴＮＦα抗体またはその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体はアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体はインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体はＣＤＰ５７１である。いくつかの実施形態では、ＴＮＦαの阻害剤は、ＴＮＦα受容体を含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））であり、これはヒトＩｇＧ１分子のＦｃ断片によって結合している２つの可溶性ＴＮＦ受容体を有する組換え融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＴＮＦαの阻害剤は、例えばＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）を媒介する核酸分子（例えば、ＴＮＦαに選択的なｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）またはアンチセンスオリゴヌクレオチドなどの、ＴＮＦαの発現を阻害する薬剤を含む。例えば、ＴＮＦα阻害剤には、例えば、短鎖干渉核酸（ｓｉＮＡ）、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）または低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）（例えば、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願第２００５０２２７９３５号参照）が含まれ得る。
【０４４９】
ハロフジノン類似体は、動物モデルにおいて評価することができる。特定のハロフジノン類似体が移植片拒絶反応を抑制するかどうかを決定するために、同種または異種移植（例えば、皮膚移植、臓器移植または細胞インプラント）を、ラット、マウス、ウサギ、モルモット、イヌまたはヒトではない霊長類などの動物で実施することができる。同じ遺伝的背景を有するがＨ−２遺伝子座についてはミスマッチであるＣ５７Ｂ１−１０、Ｂ１０．ＢＲおよびＢ１０．ＡＫＭなどのマウス系（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、メイン州バーハーバー）は、様々な器官の移植片を評価するのに非常に適している。
【０４５０】
別の例では、例えばＯｎｏら、Ｊ．  Ｔｈｏｒａｃ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｓｕｒｇ．  ５７巻：２２５頁、１９６９年によって記載の通り、宿主の腹部における大血管にドナー心臓を吻合することによる移植心を実施することによって、心臓移植が実施される。Ｃｏｒｒｙら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  １６巻：３４３頁、１９７３年も参照。移植した心臓の機能は、腹壁を通して心室収縮を触診することによって評価することができる。拒絶反応は、心筋収縮の休止と定義される。ハロフジノン類似体は、阻害剤で治療を受けた動物が未処理の宿主よりも長期間、ドナー心臓の心筋収縮を経験する場合に、器官の拒絶反応を低減するのに有効であるとみなされ得る。
【０４５１】
別の例では、皮膚移植片拒絶反応の低減におけるハロフジノン類似体の有効性は、動物モデルで評価される。げっ歯類で皮膚移植を実施する場合、ドナー動物に麻酔し、全層皮膚を尾部から除去する。レシピエント動物にも麻酔し、移植床を剪毛した側腹部からの皮膚（例えば、０．５×０．５ｃｍ）のパッチを除去することによって調製する。ドナー皮膚を、移植床に一致するような形にし、それを置き、ガーゼで覆い、包帯を巻く。移植片は、手術後６日目に開始して毎日検査し、移植した上皮の半分以上が生育不能に見える場合に拒絶されたとみなす。宿主に、未処理宿主に見られたよりも長期間生着させるハロフジノン類似体は、この種の実験において有効であるとみなすことができる。
【０４５２】
別の例では、ハロフジノン類似体を、膵臓の島細胞同種移植モデルにおいて評価する。ＤＢＡ／２Ｊ島細胞同種移植を、ストレプトゾトシンの単回腹腔内注射（２２５ｍｇ／ｋｇ；Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、ミズーリ州セントルイス）によって糖尿病性にした６〜８週齢のＢ６ＡＦ１マウスなどのげっ歯類に移植することができる。対照として、同系の島細胞移植片を糖尿病性マウスに移植することができる。島細胞移植を、刊行されているプロトコル（例えば、Ｅｍａｍａｕｌｌｅｅら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５６巻（５号）：１２８９〜９８頁、２００７年参照）に従って実施することができる。同種移植機能は、一連の血液グルコース測定によって追跡調査することができる（Ａｃｃｕ−Ｃｈｅｃｋ  ＩＩＩ（商標）；ドイツ、マンハイム、ベーリンガー）。原発性移植片機能期間後に正常なレベルを超える血液グルコースの上昇（少なくとも２日連続のそれぞれで）は、移植片拒絶反応を示す。ＮＯＤ（非肥満型糖尿病性）マウスモデルは、Ｉ型糖尿病を治療または防止するハロフジノン類似体の能力を評価するために使用できる別のモデルである。
【０４５３】
別の例では、ｔＲＮＡ合成酵素阻害剤は、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）のモデルにおいて評価される。かかる一モデルでは、制御された環境室において、１日４回皮膚にスコポラミン臭化水素酸塩を投与することによってＤＥＤをマウスに誘発する。チャンバー条件は、相対的湿度＜３０％、気流（ａｉｒｌｆｌｏｗ）１５Ｌ／分および一定の温度（２１〜２３℃）を含む。ドライアイの誘発は、角膜フルオレセイン染色で角膜完全性の変化を測定することによって確認することができる（例えば、Ｃｈａｕｈａｎら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １８２巻：１２４７〜１２５２頁、２００９年；Ｂａｒａｂｉｎｏら、Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉ．  ４６巻：２７６６〜２７７１頁、２００５年；およびＲａｓｈｉｄら、Ａｒｃｈ．  Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．  １２６巻：２１９〜２２５頁、２００８年参照）。
【０４５４】
関節リウマチなどのリウマチ性疾患ならびに全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病、ドライアイ症候群ならびに甲状腺、腸および中枢神経系の自己免疫疾患を含む数々の自己免疫疾患が、動物においてモデル化されている。例えば、ＳＬＥの動物モデルには、ＭＲＬマウス、ＢＸＳＢマウスおよびＮＺＢマウスならびにそれらのＦ１ハイブリッドが含まれる。動物の全体的な健康状態ならびに腎臓組織の組織学的外観を使用して、ハロフジノン類似体の投与がこれらの疾患の１つの動物モデルにおける免疫応答を効果的に抑制できるかどうかを決定することができる。
【０４５５】
腸管炎症の動物モデルは、例えばＥｌｌｉｏｔｔらによって記載されている（Ｅｌｌｉｏｔｔら、１９９８年、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃｅｌｉａｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｉｎ：  Ｔｈｅ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｔｈｉｒｄ  ｅｄ．、Ｎ．  Ｒ．  Ｒｏｓｅ  ａｎｄ  Ｉ．  Ｒ．  ＭａｃＫａｙ、ｅｄｓ．  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、カリフォルニア州サンディエゴ）。遺伝子組み換えした遺伝子を欠失した数匹のマウスは、ＩＢＤに類似の腸の慢性炎症を発症する。例えば、Ｅｌｓｏｎら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １０９巻：１３４４頁、１９９５年；Ｌｕｄｖｉｋｓｓｏｎら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １５８巻：１０４頁、１９９７年；およびＭｏｍｂａｅｒｔｓら、Ｃｅｌｌ  ７５巻：２７４頁、１９９３年）参照。また、ＳＬＥ、ＭＲＬ−ｌｐｒ／ｌｐｒを発症するマウスのＭＲＬ系の１つは、ヒトの関節リウマチに類似の形態の関節炎を発症する（Ｔｈｅｏｆｉｌｏｐｏｕｌｏｓら、Ａｄｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３７巻：２６９頁、１９８５年）。
【０４５６】
また、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）などの中枢神経系（ＣＮＳ）における自己免疫疾患のモデルは、例えば、動物の脳または脊髄組織にアジュバントを注射することによって実験的に誘発することができる（例えば、Ｓｔｅｉｎｍａｎ  ａｎｄ  Ｚａｍｖｉｌ、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ６０巻：１２〜２１頁、２００６年参照）。あるＥＡＥモデルでは、Ｃ５７Ｂ／６マウスに、完全フロイントアジュバント中ミエリン塩基性タンパク質の免疫優性ペプチドを注射する。ＥＡＥ疾患は、弱った（ｌｉｍｐ）尾部、歩行の衰弱／変化、後肢麻痺、前肢麻痺などに相関し、その罹患率は、ハロフジノン類似体で治療した動物において対照と比較してモニタされる。
【０４５７】
Ｔ細胞分化過程に加えて、ハロフジノン類似体は、線維症および血管形成などの過程を特異的に変化させることができる。線維症は、線維芽細胞の挙動に対するハロフジノン類似体の効果を観測することによってインビトロでアッセイすることができる。ハロフジノン類似体の評価に使用される一例示的アッセイでは、原発性皮膚線維芽細胞を、真皮および皮下組織の間質性マトリックスを模倣するＩ型コラーゲンのマトリックスにおいて培養し、それによって線維芽細胞が基層に結合し、拡大する。ハロフジノン類似体の存在下での線維芽細胞の結合および拡大の阻害は、ハロフジノン類似体が抗線維性特性を有することを示す。非免疫細胞機能に対するハロフジノン類似体の生物学的効果は、インビボで評価することもできる。いくつかの実施形態では、ハロフジノン類似体は、細胞外マトリックスの沈着を低減する（例えば、創傷治癒の動物モデルにおいて；例えば、Ｐｉｎｅｓら、Ｂｉｏｌ．  Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ９巻：４１７〜４２５頁、２００３年参照）。いくつかの実施形態では、ハロフジノン類似体は、それが細胞増殖またはタンパク質合成などの別の細胞機能を阻害する濃度よりも低い濃度で、細胞外マトリックスの沈着を低減する。
【０４５８】
本発明はさらに、ハロフジノン類似体を使用する疾患の治療方法を提供する。本発明の方法は、対象（それに限定されるものではないが、ヒトまたは他の動物を含む）に治療有効量のハロフジノン類似体を投与することを含む。
【０４５９】
本明細書に記載の化合物および組成物は、グルタミル−プロリルｔＲＮＡ合成酵素（ＥＰＲＳ）の阻害に有用である。ＥＰＲＳの阻害は非荷電ｔＲＮＡを蓄積し、それによってアミノ酸飢餓応答（ＡＡＲ）を活性化する。この応答の活性化は、１）線維症促進性遺伝子の発現、２）自己免疫を促進するＴｈ１７細胞への未処理のＴ細胞の分化、３）ウイルス遺伝子発現、複製および成熟、ならびに／あるいは４）器官に対するストレス（例えば移植中）を抑制する。
【０４６０】
いくつかの実施形態では、ＥＰＲＳを阻害するハロフジノン類似体は、インビボで抗線維特性を有する。例えば、ＥＰＲＳ阻害剤としてのハロフジノンは、皮膚の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）沈着を強力に低減する（Ｐｉｎｅｓら、Ｂｉｏｌ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ９巻：４１７〜４２５頁、２００３年）。ハロフジノンは、Ｉ型コラーゲン、フィブロネクチン、マトリックスメタロペプチダーゼＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９、ならびにメタロプロテアーゼ阻害剤ＴＩＭＰ−２を含む、ＥＣＭ機能のいくつかの成分および調節因子の転写を阻害する（Ｌｉら、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  １１巻：３０４６〜３０５０頁、２００５年；Ｐｉｎｅｓら、Ｂｉｏｌ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ９巻：４１７〜４２５頁、２００３年）。ＥＣＭ沈着変化、組織肥厚および線維症中の収縮に関与する主な細胞型は、線維芽細胞および筋線維芽細胞である。筋線維芽細胞は、しばしば組織損傷および機械的ストレス後にサイトカイン放出に応答して、それらの前駆体線維芽細胞から成熟／分化するものであり、広範な器官および病理的状態における線維芽細胞とは区別され得る（Ｂｏｒｄｅｒら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３３１巻：１２８６〜１２９２頁、１９９４年；Ｂｒａｎｔｏｎら、Ｍｉｃｒｏｂｅｓ  Ｉｎｆｅｃｔ．  １巻：１３４９〜１３６５頁、１９９９年；Ｆｌａｎｄｅｒｓ、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｐａｔｈｏｌ．  ８５巻：４７〜６４頁、２００４年）。ハロフジノンは、潜在的な抗線維治療として広範に研究されており、これらの特性に起因する適用のために第２相臨床試験まで進展してきた。
【０４６１】
創傷治癒および線維症の動物モデルでは、ハロフジノンは、腹腔内に導入され、食物に添加され、また局所適用される場合、過剰な皮膚ＥＣＭ沈着を低減する（Ｐｉｎｅｓら、Ｂｉｏｌ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ９巻：４１７〜４２５頁、２００３年）。ハロフジノンは現在、強皮症（Ｐｉｎｅｓら、Ｂｉｏｌ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ９巻：４１７〜４２５頁、２００３年）、膀胱癌（Ｅｌｋｉｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５９巻：４１１１〜４１１８頁、１９９９年）およびカポジ肉腫中の血管形成の治療として第２相臨床試験下にあり、広範な他の線維症関連障害の臨床調査の初期段階にある（Ｎａｇｌｅｒら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  １５４巻：１０８２〜１０８６頁、１９９６年；Ｎａｇｌｅｒら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．  １７巻：１９４〜２０２頁、１９９７年；Ｎａｇｌｅｒら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ４０巻：１３９７〜１４０３頁、２００４年；Ｏｚｃｅｌｉｋら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｓｕｒｇ．  １８７巻：２５７〜２６０頁、２００４年）。本明細書に提示の結果は、線維症の阻害が、少なくとも部分的にグルタミル−プロリルｔＲＮＡ合成酵素（ＥＰＲＳ）の阻害に起因し得ることを示す。
【０４６２】
いくつかの実施形態では、ハロフジノン類似体は、線維芽細胞の線維症促進活性を阻害する。したがって特定の実施形態では、本発明は、ハロフジノン類似体または薬学的に許容されるその組成物を、それを必要としている患者に投与するステップを含む、線維芽細胞関連障害の治療方法を提供する。
【０４６３】
本明細書で使用される場合、用語「線維芽細胞関連」障害は、線維芽細胞が一役割を担うことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、それに限定されるものではないが線維症を含む、線維芽細胞が一役割を担うことが公知である１つまたは複数の疾患を治療し、あるいはその重症度を低減することに関する。
【０４６４】
高濃度（２０〜４０ｎＭの間）のハロフジノンが、一般にＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＢ２２０＋Ｂ細胞の活性化を阻害すると同時に、ハロフジノンはまた、Ｔｈ１７細胞、即ち低濃度で高レベルの炎症促進性サイトカインインターロイキンＩＬ−１７を排他的に発現するＴヘルパーサブセットの発生を特異的に阻害する（それぞれその全体が参照によって本明細書に組み込まれる、２００７年８月１５日出願のＵＳＳＮ６０／９６４，９３６の優先権を主張する２００８年８月１５日出願のＰＣＴ／ＵＳ０８／０９７７４）。Ｔｈ１７細胞は、それらのＩＬ−１７分泌機能として、マウスにおける２つの重要な自己免疫疾患である実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）およびＩＩ型コラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）の病変形成の因果的役割を担う。ＥＡＥおよびＣＩＡは、ヒト自己免疫性病理、多発性硬化症（ＭＳ）および関節リウマチ（ＲＡ）のマウスモデルである。ハロフジノンは、これらのモデルにおいて活性であることが示されている。ＩＬ−１７発現エフェクターＴ細胞発生、例えばＴｈ１７細胞発生などのＩＬ−１７発現細胞の発生のハロフジノン媒介性特異的阻害は、著しく低い濃度で行われ、５０％阻害は約３ｎＭで達成される。したがってハロフジノン治療は、自己免疫疾患、持続性炎症性疾患および伝染病を含むＴｈ１７媒介性疾患および／またはＩＬ−１７関連疾患の発生を特異的に阻害するが、遅延型過敏症または感染症の状態における深刻なＴ細胞機能障害には至らない。ハロフジノン類似体はまた、Ｔｈ１７媒介性疾患および／またはＩＬ−１７関連疾患の発生を阻害するために使用することができる。
【０４６５】
ハロフジノンおよびその類似体は、ＩＬ−１７を発現するＴｈ１７細胞への未処理のＴ細胞の分化を妨害する。したがって特定の実施形態では、本発明は、ハロフジノン類似体または薬学的に許容されるその組成物を、それを必要としている患者に投与するステップを含む、Ｔｈ１７媒介性またはＩＬ−１７媒介性障害の治療方法を提供する。
【０４６６】
本明細書で使用される場合、用語「Ｔｈ１７媒介性」障害および「ＩＬ−１７媒介性」障害は、Ｔｈ１７またはＩＬ−１７が一役割を担うことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、それに限定されるものではないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、伝染病、血管形成および移植中の器官保護を含む、Ｔｈ１７またはＩＬ−１７が一役割を担うことが公知である１つまたは複数の疾患を治療し、あるいはその重症度を低減することに関する。
【０４６７】
本発明の化合物および医薬組成物は、それに限定されるものではないが、喘息、関節炎、炎症性疾患（例えば、クローン病、関節リウマチ、乾癬、ドライアイ症候群）、増殖性疾患（例えば、癌、良性新生物、糖尿病性網膜症）、心血管疾患、および自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、狼瘡、多発性硬化症、乾癬、強皮症またはドライアイ症候群）を含む疾患または状態の治療または防止に使用することができる。ハロフジノン類似体およびその医薬組成物は、動物、好ましくは哺乳動物（例えば、家畜動物、ネコ、イヌ、マウス、ラット）、より好ましくはヒトに投与することができる。任意の投与方法を使用して、本薬剤または医薬組成物を動物に送達することができる。特定の実施形態では、本薬剤または医薬組成物は経口投与される。他の実施形態では、本薬剤または医薬組成物は非経口投与される。
【０４６８】
特定の実施形態では、本発明は、それに限定されるものではないが、急性播種性脳脊髄炎、全身性脱毛症、円形脱毛症、アジソン病、強直性脊椎症、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、関節炎、副腎の自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、自己免疫性血小板減少症、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー−皮膚炎、セリアック病、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性（ｃｉｃａｔｒｉｃａｌ）類天疱瘡、ＣＲＥＳＴ症候群、寒冷凝集素病、クローン病、円盤状狼瘡、ドライアイ症候群、子宮内膜症、自律神経障害、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛−線維筋炎、糸球体腎炎、特発性肺線維症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本病甲状腺炎、ＩｇＡ神経障害、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、若年性関節炎、扁平苔癬、メニエール病、混合性結合組織病、１型または免疫媒介性糖尿病、若年性関節炎、多発性硬化症、重症筋無力症、神経性筋強直症、オプソクローヌス−ミオクローヌス症候群、視神経炎、オード（Ｏｒｄ’ｓ）甲状腺炎、変形性関節症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎（ｐｏｌｙｃｈｒｏｎｄｒｉｔｉｓ）、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー（Ｒａｙｎａｕｌｄ’ｓ）現象、ライター症候群、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、スチル病、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞動脈炎、特発性血小板減少性紫斑病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、皮膚炎ヘルペス状血管炎などの血管炎、白斑、外陰部痛、温式自己免疫性溶血性貧血ならびにウェゲナー肉芽腫症を含む自己免疫疾患を治療し、またはその重症度を低減する方法を提供する。
【０４６９】
いくつかの実施形態では、本発明は、それに限定されるものではないが、移植片対宿主疾患、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫毒、動物の毛、動物のフケ、イエダニまたはゴキブリ萼に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含む免疫学的状態または疾患から選択される１つまたは複数の疾患および状態を治療し、またはその重症度を低減する方法を提供する。
【０４７０】
いくつかの実施形態では、本発明は、それに限定されるものではないが、喘息、盲腸炎、ブラウ症候群、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、大腸炎、結膜炎、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、ドライアイ症候群、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎（ｅｎｔｅｒｉｔｉｓ）、腸炎（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）、上顆炎、精巣上体炎、家族性感冒自己炎症性症候群、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、メバロン酸キナーゼ欠損症（ＭＫＤ）、マックル−ウェルズ症候群、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、炎症性骨溶解症、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、肺線維症、腎盂腎炎、壊疽性膿皮症および座瘡症候群（ＰＡＰＡ）、化膿性無菌性関節炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、全身性若年性関節リウマチ、腱炎、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、扁桃炎、未分化脊椎関節症、未分化関節症、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎、外陰炎、あるいは慢性ウイルスまたは細菌感染症から生じる慢性炎症、乾癬（例えば、尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、滴状乾癬または逆性乾癬）を含む炎症性疾患を治療し、またはその重症度を低減する方法を提供する。
【０４７１】
特定の実施形態では、本発明は、それに限定されるものではないが、関節リウマチ、変形性関節症（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｔｉｓ）、痛風、多発性関節炎および乾癬性関節炎を含む関節症および骨病理学的疾患を治療し、またはその重症度を低減する方法を提供する。
【０４７２】
特定の実施形態では、本発明は、それに限定されるものではないが、血管増殖性障害、アテローム性動脈硬化症および再狭窄を含む、乾癬または平滑筋細胞増殖を含む過剰増殖性疾患を治療し、またはその重症度を低減する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮内膜増殖症および良性の前立腺肥大を治療し、またはその重症度を低減する方法を提供する。
【０４７３】
特定の実施形態では、本発明は、それに限定されるものではないが、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、ドライアイ症候群、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、嚢胞性線維症、慢性閉塞性気管支炎および喘息を含む急性および慢性炎症性疾患を治療し、またはその重症度を低減する方法を提供する。
【０４７４】
いくつかの実施形態では、本発明は、それに限定されるものではないが、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、深部静脈血栓症、虚血性脳卒中、心肥大および心不全を含む心血管障害を治療し、またはその重症度を低減する方法を提供する。
【０４７５】
本発明はさらに、前述の状態、疾病、障害または疾患の１つに罹患している、ヒトを含む哺乳動物を治療する方法を含む。該方法は、薬理学的に活性なおよび治療有効量の本発明のハロフジノン類似体の１つまたは複数を、かかる治療を必要としている対象に投与することを含む。
【０４７６】
本発明はさらに、本明細書に列挙した疾患、障害、疾病および／または状態の治療および／または防止および／または緩和のために使用される医薬組成物の生成のための、本発明のハロフジノン類似体の使用に関する。
【０４７７】
本発明はさらに、医薬組成物の生成のための本発明のハロフジノン類似体の使用に関する。
【０４７８】
本発明はさらに、線維症を阻害または治療する医薬組成物を生成するための、本発明のハロフジノン類似体の使用に関する。
【０４７９】
本発明はさらに、本明細書に列挙した疾患のいずれかなどの自己免疫性または炎症性疾患などの、ＩＬ−１７の産生の阻害に応答する疾患の治療、防止または緩和に使用できる医薬生成物を生成するための、本発明のハロフジノン類似体の使用に関する。
【０４８０】
必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および全体的な状態、特定の薬剤、その投与方法、その活性機序等により、対象ごとに変わることになる。本発明の化合物は、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、好ましくは投与単位剤形に製剤化される。しかし、本発明の薬剤の１日当たりの総使用量は、担当医によって良好な医学的判断の範囲内で決定されることを理解されよう。任意の特定の患者または有機体に合わせた特定の治療上有効な用量レベルは、治療を受ける障害およびその障害の重症度；使用される特定の薬剤；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；使用される特定の薬剤の投与時間、投与経路および排出速度；治療期間；使用される特定の薬剤と組み合わせて、または同時に使用される薬剤；ならびに医療分野で周知の類似の因子を含む様々な因子によって決まることになる。
【０４８１】
さらに、薬学的に許容される適切な担体と共に所望の投与量で製剤化した後、本発明の医薬組成物は、治療を受ける感染症の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口、直腸内、非経口、嚢内、腟内、腹腔内、局所（散剤、軟膏またはドロップ剤などによって）、口腔内（ｂｕｃａｌｌｙ）により、経口または点鼻薬等として投与することができる。特定の実施形態では、本発明の薬剤は、所望の治療効果を得るために、対象の体重１ｋｇにつき１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを、１日当たり１回または複数回送達するのに十分な投与量レベルで、経口または非経口投与することができる。所望の投与量を、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎、３日毎、毎週、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に送達することができる。特定の実施形態では、所望の投与量を、複数回投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、またはそれを超える回数の投与）を使用して送達することができる。特定の実施形態では、ハロフジノン類似体は、薬剤が非特異的効果を引き起こす用量未満の用量で投与される。特定の実施形態では、ハロフジノン類似体は、対象において全身性免疫抑制を引き起こさない用量で投与される。
【０４８２】
経口および非経口投与用の液体剤形には、それに限定されるものではないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション、溶液、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性剤に加えて、例えば水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤などの当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤を含有することができる。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに賦香剤などのアジュバントを含むこともできる。非経口投与に関する特定の実施形態では、本発明の薬剤は、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（登録商標）（ポリエトキシ化ヒマシ油）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマーおよびそれらの組合せなどの可溶化剤と混合される。
【０４８３】
注射可能な調製物、例えば注射可能な滅菌水性または油性懸濁剤は、公知の技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。注射可能な滅菌調製物はまた、非毒性の非経口に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶剤、懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶剤であってよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として従来使用されている。この目的では、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能な調製物中に使用される。
【０４８４】
注射可能な製剤は、細菌保持フィルターを介して濾過することによって、あるいは使用前に滅菌水または他の注射可能な滅菌媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【０４８５】
薬物効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射により薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶性の低い結晶または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成できる。したがって、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存して決まり、それは結晶の大きさおよび結晶形に応じて決まり得る。あるいは、非経口投与される薬物剤形の遅延吸収は、油ビヒクルにその薬物を溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）などの生分解性ポリマー中の薬物のマイクロ封入（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ）マトリックスを形成することによって製造される。薬物とポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射可能な製剤はまた、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を封入することによって調製される。
【０４８６】
直腸または膣内投与用の組成物は、好ましくは坐剤であり、これは本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが身体温度では液体となり、したがって直腸または膣腔内で溶融し活性剤を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適切な未刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製することができる。
【０４８７】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。かかる固体剤形では、活性剤は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、ならびに／あるいはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニア化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含むこともできる。
【０４８８】
類似の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、ならびに医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよび殻を用いて調製することができる。これらは、任意選択により乳白剤を含有することができ、それらが任意選択により遅延方式で、腸管の特定の部分においてのみ、または優先的に活性成分（複数可）を放出する組成物の剤形であってもよい。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー性物質およびワックスが含まれる。類似の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することができる。
【０４８９】
活性剤は、先に記載の１つまたは複数の賦形剤を伴うマイクロ封入化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングならびに医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよび殻を用いて調製することができる。かかる固体剤形では、活性剤を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合することができる。かかる剤形はまた、通常の慣行通り、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤化用潤滑剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含むこともできる。これらは、任意選択により乳白剤を含有することができ、それらが任意選択により遅延方式で、腸管の特定の部分においてのみ、または優先的に活性成分（複数可）を放出する組成物の剤形であってもよい。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー性物質およびワックスが含まれる。
【０４９０】
局所投与に適した製剤には、リニメント剤、ローション剤、ゲル剤、塗布剤（ａｐｐｌｉｃａｎｔ）、クリーム剤、軟膏またはペースト剤などの水中油または油中水乳剤などの液体または半液体調製物、あるいはドロップ剤などの溶剤または懸濁剤が含まれる。ローション剤、クリーム剤、軟膏またはソープ剤などの、皮膚表面への局所投与用の製剤は、薬物を皮膚科学的に許容される担体を用いて分散させることによって調製できる。有用な担体は、皮膚上にフィルムまたは層を形成して適用を局部に留め、はがれるのを抑制することができるものである。内部組織表面への局所投与については、薬剤は、液体組織接着剤または組織表面への吸着を強化することが公知である他の物質に分散させることができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはフィブリノゲン／トロンビン溶剤を有利に使用することができる。あるいは、ペクチンを含有する製剤などの組織コーティング溶剤を使用することができる。眼科用製剤、点耳薬および点眼薬も、本発明の範囲に含まれるものとして企図される。さらに本発明は、経皮パッチの使用を企図し、これは、身体への薬剤の制御送達をもたらすというさらなる利点を有する。かかる剤形は、薬剤を適切な媒体に溶解または分散させることによって製造できる。吸収促進剤も、皮膚を通して薬剤の流れを増大するために使用することができる。その速度は、速度制御膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に薬剤を分散することによって制御できる。
【０４９１】
さらに、局所製剤用の担体は、含水アルコール系（例えば、液剤（ｑｕｉｄ）およびゲル剤）、無水油またはシリコーンベース系、あるいはそれに限定されるものではないが水中油、油中水、水中油中水（ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ）およびシリコーン中水中油乳剤を含む乳剤系の形態であってよい。乳剤は、薄いローション剤（スプレーまたはエアロゾル送達にも適し得る）、クリーム状ローション剤、軽いクリーム剤、重いクリーム剤等を含む、広範な粘稠度を包含し得る。乳剤は、マイクロエマルション系も含み得る。他の適切な局所用担体には、無水固体および半固体（ゲル剤およびスティックなど）ならびに水性ムース系が含まれる。
【０４９２】
本発明の薬剤および医薬組成物は、併用療法において使用できること、即ち本薬剤および医薬組成物は、１つもしくは複数の他の所望の治療または医療手順と同時、その前、またはその後に投与できることも理解されよう。併用投与計画において使用するための療法（治療または手順）の特定の組合せは、所望の治療および／または手順の適合性、ならびに達成されるべき所望の治療効果が考慮されよう。使用される療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成することができ（例えば、ハロフジノン類似体は別の薬剤と同時に投与することができる）、または異なる効果を達成することができる（例えば、任意の有害作用の制御）ことも理解されよう。
【０４９３】
さらに別の態様では、本発明はまた、本発明の医薬組成物の成分の１つまたは複数を充填した１つまたは複数の容器を含む医薬パッケージまたはキットを提供し、特定の実施形態では、併用療法として使用するためのさらなる承認治療剤を含む。かかる容器の任意選択による関連物（複数可）は、医薬生成物の製造、使用または販売を規制する行政機関によって規定された形態の、ヒトへの投与に関する製造、使用または販売機関による承認を反映する通知であってよい。
【０４９４】
Ｔｈ１７の調節を必要とする対象の同定方法
本発明の様々な実施形態では、ＩＬ−１７発現エフェクターＴ細胞、例えばＴｈ１７細胞などのＩＬ−１７発現細胞の発生を調節する特定の治療の投与が、所与の対象または対象の集団の治療に適応されるかどうかを決定するために、適切なインビトロまたはインビボ研究が実施される。例えば、ＩＬ−１７発現エフェクターＴ細胞の発生、例えばＴｈ１７細胞の発生などのＩＬ−１７発現細胞の発生を調節する化合物を使用する治療を必要としている対象は、ＩＬ−１７発現エフェクターＴ細胞、例えばＴｈ１７細胞などのＩＬ−１７発現細胞の試料を所与の試験対象から得、細胞の試料を増殖させることによって同定される。ＩＬ−１７、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＩＬ−２１、ＩＬ−２およびＴＮＦαを含む様々な炎症性サイトカインマーカーのいずれかの濃度が、細胞集団が増殖するにつれて増大する場合、試験対象は、本明細書に記載の化合物、組成物および方法のいずれかを使用する治療の候補である。
【０４９５】
治療を必要としている対象は、ＩＬ−１７発現エフェクターＴ細胞、例えばＴｈ１７細胞またはＴｈ１７細胞関連サイトカインまたはＴｈ１７細胞によって分泌されるサイトカインなどのＩＬ−１７発現細胞のレベル上昇を検出することによっても同定される。評価されるサイトカインレベルには、ＩＬ−１７、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＩＬ−２１、ＴＮＦαおよびＧＭ−ＣＳＦが含まれる。サイトカインＩＬ−１７、ならびにＩＬ−６、ＩＬ−２１、ＩＬ−２、ＴＮＦαおよびＧＭ−ＣＳＦなどの他のサイトカインは一般に、炎症および／または感染症の最中に誘導される。したがって、正常な対象におけるこれらのサイトカインの発現レベルと比較した、対象または生物学的試料におけるこれらのサイトカインの任意の高い発現レベルは、本発明の化合物を用いる治療が望ましい疾患状態または他の状況の指標として有用である。研究は、健康な患者の血清におけるＩＬ−１７のレベルが２ｐｇ／ｍＬ未満であり（即ち、使用されるアッセイの検出限界未満）、肝臓損傷を有する患者は２〜１８ｐｇ／ｍＬの範囲のＩＬ−１７発現レベルを有し、関節リウマチを有する患者は１００ｐｇ／ｍＬを超えるレベルを有していたことを示している（それぞれ参照によって本明細書に組み込まれる、Ｙａｓｕｍｉら、Ｈｅｐａｔｏｌ  Ｒｅｓ．（２００７年）３７巻：２４８〜２５４頁およびＺｉｏｌｋｏｗｓｋａら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０００年）１６４巻：２８３２〜２８３８頁参照）。したがって、対象または生物学的試料における２ｐｇ／ｍＬを超えるＩＬ−１７発現レベルの検出は、治療が必要な対象の同定に有用である。
【０４９６】
自己免疫疾患、持続性炎症性疾患または感染症などのＴｈ１７関連および／またはＩＬ−１７関連疾患に罹患しているまたはその危険性がある対象は、当技術分野で公知の方法によって同定される。例えば、自己免疫疾患、持続性炎症性疾患または感染症に罹患している対象は、所与の自己免疫性、持続性炎症性または感染症に関連する１つまたは複数の症候の存在を元に診断される。一般的な症候には、例えば炎症、発熱、食欲喪失、体重減少、例えば腹痛、下痢または便秘などの腹部症状、関節痛または痛み（関節痛）、疲労、発疹、貧血、寒冷に対する極度感受性（レイノー現象）、筋力低下、筋疲労、皮膚または組織の色調の変化、息切れまたは他の異常な呼吸パターン、胸痛または胸部筋の収縮、異常な心拍（例えば、増大または減少）、光感受性、かすみ目または他の異常な視覚、ならびに器官機能低下が含まれる。
【０４９７】
例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、クローン病などの自己免疫疾患に罹患している対象は、免疫状態を評価するための身体検査、放射線検査ならびに血液、尿および便の検査などの様々な臨床試験および／または実験上の試験のいずれかを使用して同定される。例えば、ライム病などの感染症に罹患している対象は、症候、客観的な身体的所見（遊走性紅斑、顔面神経麻痺または関節炎など）、および感染したダニへの可能性のある曝露歴を元に同定される。血液検査の結果は、一般に、ライム病の診断を確認するために使用される。
【０４９８】
Ｔｈ１７の調節の生物学的効果の決定
本発明の様々な実施形態では、適切なインビトロまたはインビボ研究を実施して、ＩＬ−１７発現エフェクターＴ細胞、例えばＴｈ１７細胞などのＩＬ−１７発現細胞の発生を調節する特定の治療の効果を決定し、その投与が所与の対象または対象の集団の治療において適応されるかどうかを決定する。例えば、本発明の化合物などの選択的Ｔｈ１７阻害剤治療の生物学的（ｂｉｏｌｏｇｉａｌ）効果は、患者から得られた試料におけるＩＬ−１７の産生レベルおよび／またはＩＬ−１７発現エフェクターＴ細胞、例えばＴｈ１７細胞などのＩＬ−１７発現細胞の数を測定することによってモニタされる。治療剤の生物学的（ｂｉｏｌｇｏｃｉａｌ）効果は、自己免疫疾患、持続性炎症性疾患および／または感染症などのＴｈ１７関連および／またはＩｌ−１７関連疾患に罹患している、またはその危険性がある患者の身体的および／または臨床的観測によっても測定される。例えば、Ｔｈ１７関連疾患および／またはＩＬ−１７関連疾患に罹患している患者への特異的Ｔｈ１７阻害剤の投与は、その障害に関連する症候の１つまたは複数が緩和され、低減され、阻害され、またはさらなる状態、即ちより悪い状態に進行しない場合に成功したとみなされる。
【０４９９】
本発明のこれらおよび他の態様は、本発明の特定の具体的な実施形態を例示することを企図するが、特許請求の範囲によって定義されるその範囲を制限するものではない以下の実施例を考慮して、さらに理解されよう。
【実施例】
【０５００】
（実施例１）
培養した線維芽細胞においてＨＦによって活性化されるアミノ酸飢餓応答（ＡＡＲ）
ＳＶ−ＭＥＳメサンギウム細胞を、ハロフジノン（２０ｎＭ）またはハロフジノン９の不活性誘導体（ＭＡＺ１３１０、２０ｎＭ）もしくは対照バッファーで２時間刺激し、溶解し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ／ウエスタンブロットによって全リン酸化ｅＩＦ２αまたはＳｅｒ５１リン酸化ｅＩＦ２α、および全リン酸化ＧＣＮ２またはＴｈｒ８９８リン酸化ＧＣＮ２について分析した。図１は実験結果を示す。二重細胞試料を示す。Ｔｈｒ８９８におけるＧＣＮ２のリン酸化は、ＡＡＲの活性化を明確に表す特徴であり、したがってＨＦ処理後のこの部位におけるＧＣＮ２リン酸化の活性化は、ＨＦがＡＡＲを活性化することを示す。活性化ＧＣＮ２は、Ｓｅｒ５１におけるｅｉｆ２αをリン酸化するものであり、したがってこれはＡＡＲの活性化の期待される下流転帰である。
【０５０１】
（実施例２）
ハロフジノンによって刺激されたｅＩＦ２αリン酸化のＧＣＮ−２依存性
ＧＣＮ２−／−マウスの野生型から精製されたＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞を、ハロフジノン（１０ｎＭ）または９（ＭＡＺ１３１０、１０ｎＭ）の存在下でＴＣＲにより４時間活性化した。結果を図２に示す。ホールセル溶菌液を、ＳＤＳ  ＰＡＧＥ／ウエスタンブロットおよび指示抗体によって分析した。不活性誘導体９ではなくハロフジノンによる処理によって、ＧＣＮ２−／−細胞ではなく野生型細胞のみにおいてｅｉｆ２αのＳｅｒ５１がリン酸化されるが、これは、ハロフジノン刺激後のｅｉｆ２αリン酸化が、ＡＡＲ／ＧＣＮ２経路の活性化により生じることを確立するものである。
【０５０２】
（実施例３）
ハロフジノンによる翻訳阻害を救済するプロリン
インビトロ翻訳を、ウサギ網状赤血球溶菌液および鋳型としてのルシフェラーゼｍＲＮＡを使用して実施した。翻訳は、ルミノメーターに基づくルミネッセンスアッセイを使用して、ルシフェラーゼ活性の任意の単位として測定した。結果を図３に示す。バックグラウンド減算データのログ目盛り表示を示す。翻訳は、アミノ酸なしで（０）、４００ｎＭのハロフジノンなし（暗色棒）または４００ｎＭのハロフジノンを用いて（明色棒）、あるいは以下の添加剤：ミックス１：１ｍＭのＡｓｎ、１ｍＭのＡｒｇ；ミックス２：１ｍＭのＬｙｓ、１ｍＭのＩｌｅ、１ｍＭのＴｙｒ；ミックス３：１ｍＭのＨｉｓ、１ｍＭのＭｅｔ、１ｍＭのＬｅｕ；ミックス４：１ｍＭのＳｅｒ、１ｍＭのＰｈｅ、１ｍＭのＰｒｏ、Ｐｈｅ：２ｍＭのＰｈｅ；Ｐｒｏ：２ｍＭのＰｒｏ；Ｓｅｒ：２ｍＭのＳｅｒを用いて実施した。プロリンを単独で、またはフェニルアリン（ｐｈｅｎｙｌａｌｉｎｅ）およびセリンと組み合わせて添加することによって、ハロフジノンによる翻訳阻害が救済されるが、これは翻訳に対するプロリンの利用（グルタミルプロリルｔＲＮＡ合成酵素による）が、ハロフジノン作用の非常に重要な標的であることを確立するものである。
【０５０３】
（実施例４）
プロリン添加によって救済されるハロフジノン誘導性ｅＩＦ２αリン酸化
未処理のＴ細胞を処理して、１ｍＭの添加アミノ酸の存在下で１０ｎＭのハロフジノンの存在下またはそれなしにＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を刺激し、次いでＳＤＳ  ＰＡＧＥ／ウエスタンブロットによってｅＩＦ２α活性リン酸化についてアッセイした。結果を図４Ａに示す。ハロフジノンによって誘導されたリン酸化は、添加したプロリンによって遮断される。これらのデータは、プロリンの利用がハロフジノンによって阻害され、ＡＡＲの活性化に至ることを確立するものである。
【０５０４】
（実施例５）
ハロフジノンによって阻害されるＴｈ１７分化のプロリンによる救済
未処理のＴ細胞を、１０ｎＭのハロフジノンの存在下またはそれなしに、培地に添加した１ｍＭの指示アミノ酸で刺激して分化させ、４日目にＴｈ１７分化のために染色した。結果を図４Ｂに示す。未処理のマウスＴ細胞を、示す通りＴＧＦβとＩＬ−６の存在下またはそれなしに活性化し、４日間増殖させ、細胞内サイトカイン染色のためにＰＭＡおよびイオノマイシンで再び刺激した。細胞内サイトカイン染色のために、固定細胞を染色バッファー（ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％ＮａＮ３）で２回洗浄し、次いで氷上で３０分間、ｐｅｒｍ  ｂｕｆｆｅｒ  ＩＩＩ（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）で透過処理した。次いでデータ取得の前に細胞を洗浄し、染色バッファー中で保存した。すべてのＦＡＣＳデータをＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）で取得し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅｓｔａｒ、Ｉｎｃ．、オレゴン州アシュランド）を使用して分析した。ＦＡＣＳ−Ｄｉｖａ血球計数器（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）でＦＡＣＳ選別を実施した。棒は、ＩＬ１７の発現によって示されるＴｈ１７としての細胞分化の百分率を示す。プロリンおよび他の添加アミノ酸は、ハロフジノンによるＴｈ１７分化の阻害を救済するが、これはプロリンの利用が、ハロフジノンのＴｈ１７分化の阻害のための非常に重要な標的であることを確認するものである。
【０５０５】
（実施例６）
線維芽細胞モデルにおけるハロフジノン類似体による細胞伸展の阻害
新しく播いた原発性皮膚線維芽細胞の伸展を阻害するハロフジノンおよびその類似体の能力を調査した。ヒト原発性皮膚線維芽細胞を再び播き、播いた直後にハロフジノンを添加し、細胞の伸展を、化合物の処理の２８時間後に光学顕微鏡によって評価した。「＋＋＋」対「＋＋」対「＋」は、一般に、効力における約４倍の差異を示す。「−」は、試験した任意の用量、最大１０００×ハロフジノンの有効用量において活性がなかったことを示す。これらのデータは、このアッセイではハロフジノンのいくつかの類似体が、ハロフジノンと同様に作用し、これらの活性が、以下の表２および３に記載の活性と十分に相関していることを確立するものである。
【０５０６】
【表１】
2011530596.tif 000204
（実施例７）
ハロフジノン類似体によるＴｈ１７分化の阻害
未処理のＴ細胞の分化に対する様々なハロフジノンおよびその類似体の効果を、先の図４のキャプションに記載の通りアッセイした。Ｔ細胞受容体刺激＋ＩＬ−６＋ＴＧＦｂ後のＴｈ１７細胞への未処理のプライマリーＴ細胞の分化。「＋＋＋」対「＋＋」対「＋」は、一般に、効力における約４倍の差異を示す。「−」は、試験した任意の用量、最大１０００×ハロフジノンの有効用量において活性がなかったことを示す。これらのデータは、このアッセイではハロフジノンのいくつかの類似体が、ハロフジノンと同様に作用することを確立するものである。
【０５０７】
【表２】
2011530596.tif 000205
（実施例８）
ウサギ網状赤血球溶菌液におけるハロフジノン類似体による翻訳阻害
ハロフジノンおよびその類似体によるルシフェラーゼＲＮＡの翻訳阻害を、先の図３に記載の通り測定した。結果は、ウサギ網状赤血球溶菌液におけるルシフェラーゼＲＮＡレポーターの翻訳を示すものである。「＋＋＋」対「＋＋」対「＋」は、一般に、効力における約４倍の差異を示す。「−」は、試験した任意の用量、最大１０００×ハロフジノンの有効用量において活性がなかったことを示す。これらのデータは、このアッセイではハロフジノンのいくつかの類似体が、ハロフジノンと同様に作用し、これらの活性が、先の表１および２に記載の活性と十分に相関していることを確立するものである。
【０５０８】
【表３】
2011530596.tif 000206
（実施例９）
アミノ酸飢餓応答の活性化によるＴｈ１７細胞の発生の阻害
この実施例は、アミノアシルｔＲＮＡ合成酵素阻害剤としてのハロフジノン（ＨＦ）が、ＡＡＲ応答を誘導することによってヒトおよびマウスＴ細胞の両方におけるＴｈ１７分化を選択的に遮断をすることを示すものである。
【０５０９】
ＨＦがＴ細胞分化またはエフェクター機能を調節できるかどうかを調査するために、精製マウスＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞を、ＨＦまたはその不活性誘導体９（ＭＡＺ１３１０）で処理し、分極性サイトカインなしにまたはその存在下で刺激して、Ｔｈ１、Ｔｈ２、ｉＴｒｅｇまたはＴｈ１７分化を誘導した。用量反応実験は、Ｔｈ１７分化に対するＨＦの著しく選択的な効果を明らかにした（ここでは刺激後４〜５日目のＩＬ−１７＋ＩＦＮγ−細胞の百分率と定義した）。ＨＦは、３．６ｎＭ±０．４ｎＭのＩＣ５０を伴ってＴｈ１７分化を用量依存的に抑制した（図５Ａ、５Ｂ）。ＩＬ−１７の産生を強力に低減した低濃度（１〜１０ｎＭ）のＨＦ（図５Ａ、５Ｂ、図９Ａ）は、Ｔ細胞増殖、ＣＤ２５の上方制御、またはＩＬ−２、ＴＮＦもしくはＩＦＮγの産生に影響を及ぼさなかった（図９Ｂ）。低用量ＨＦはまた、それぞれＩＦＮγ、ＩＬ−４またはＦｏｘｐ３の発現によって評価される通り、Ｔｈ１、Ｔｈ２またはｉＴｒｅｇの分化を調節しなかった（図９Ａ）。約１０倍高い濃度（＞２０ｎＭ）では、ＨＦは、ＴおよびＢ細胞の活性化、増殖およびエフェクター機能の全体的な阻害を誘導した（図５Ａ、５Ｂ）。
【０５１０】
低用量ＨＦによるＴｈ１７分化の選択的阻害は立体特異的であり、ＨＰＬＣによって精製したＨＦのＤ−エナンチオマーは、ラセミ混合物よりも強力にＩＬ−１７の発現を阻害したが、Ｌ−エナンチオマーは完全に不活性であった（図５Ｃ）。ＩＬ−１７の発現の阻害は、ＨＦを１２時間枠の間の培養時間の開始時に添加した場合に、最も顕著であり（図５Ｄ）、ＨＦによる処理は、ＩＬ−１７およびＩＬ−１７ｆのｍＲＮＡの両方の発現に障害を与えた（図９Ｃ）。これらの結果は、ＨＦがＴｈ１７細胞の増殖に影響を及ぼすのではなく、または再刺激時に急性サイトカインの発現を防止するのでもなく、Ｔｈ１７分化系列の決定に関与する可能性がある事象を早期に制御することを示唆している。ＨＦによる阻害は、細胞周期の進行または選択的生存の撹乱によるものではなく、ＨＦは、ＣＦＳＥ希釈に基づく等しい数の細胞分化を完了した細胞のみを考慮する場合にも、用量依存的にＩＬ−１７の発現を阻害した（図５Ｅ）。ＨＦはまた、Ｔｈ１７分化を阻害することが公知であるサイトカインとしてのＩＦＮγおよびＩＬ−４（Ｐａｒｋら、Ｎａｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ６巻：１１３３頁、２００５年）が中和抗体の添加によって遮断される培地において、ＩＬ−１７の発現を低減した。したがって、Ｔｈ１７細胞の発生のＨＦ媒介性阻害は、Ｔ細胞増殖または補助的サイトカイン産生に対する効果には続発しない。
【０５１１】
ＩＬ−１７の発現が、マウス対ヒトＴ細胞において異なって制御され得るという報告（Ｍａｎｅｌら、Ｎａｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ９巻：６４１頁、２００８年；Ｗｉｌｓｏｎら、Ｎａｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ８巻：９５０頁、２００７年；Ａｃｏｓｔａ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚら、Ｎａｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ８巻：９４２頁、２００７年）を考慮して、ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞によるＩＬ−１７発現のＨＦの調節を調査した。これらの実験は、ＨＦによる処理が、ＩＬ−１７を発現するヒトＴ細胞の百分率および産生されたＩＬ−１７の量の両方を穏やかに低減したことを示した（図５Ｆ、５Ｇ）。著しく対照的に、ＩＦＮγの発現は、本質的にＨＦ処理によって影響を受けなかった（図５Ｆ、５Ｇ）。したがってＨＦは、選択的にヒトおよびマウスＴ細胞の両方におけるＩＬ−１７の発現を制限する。
【０５１２】
Ｔｈ１７の分化は、ＴＧＦβならびに炎症促進性サイトカインＩＬ−６およびＩＬ−２１によって相乗的に制御される。報告によって、ＨＦは、高濃度（＞５０ｎＭ）においてＴＧＦβシグナル伝達を減衰できることが示されたが（Ｇｎａｉｎｓｋｙら、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｓｓ．  Ｒｅｓ．  ３２８巻：１５３頁、２００；Ｆｌａｎｄｅｒｓ、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｐａｔｈｏｌ．  ８５巻：４７頁、２００４年）、ＴＧＦβに対するすべての応答を無効にする１型ＴＧＦβ受容体キナーゼ阻害剤ＳＢ−４３１５４２とは対照的に、低用量のＨＦは、ＴＧＦβ誘導性Ｓｍａｄリン酸化もＴＧＦβに対する他の様々なリンパ球の応答も阻害しなかったことが発見された（図１０）（Ｌｉら、Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２４巻：９９頁、２００６年；Ｇｌｉｍｃｈｅｒら、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ４巻：９００頁、２００４年；ｖａｎ  Ｖｌａｓｓｅｌａｅｒら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４８巻：２０６２頁、１９９２年）。ＳＴＡＴ３は、ＩＬ−６およびＩＬ−２１シグナル伝達の主なトランスデューサーなので、ＨＦ処理したＴ細胞におけるＳＴＡＴ３リン酸化の動態を調査した。ＨＦは、Ｔｈ１７分化の最初の６時間にはＳＴＡＴ３の活性化を妨害しなかったが、活性化の約１２時間後から、ＳＴＡＴ３リン酸化の維持を低減した（図６Ａ、６Ｂ）。
【０５１３】
次に、ＨＦによるＴｈ１７分化の阻害が、活動亢進性ＳＴＡＴ３タンパク質（ＳＴＡＴ３Ｃ）のトランスジェニック発現によって修復され得るかどうかを調査した（Ｂｒｏｍｂｅｒｇら、Ｃｅｌｌ  ９８巻：２９５頁、１９９９年）。ＲＯＳＡ２６遺伝子座に挿入された、ｌｏｘＰが導入された終止ＳＴＡＴ３Ｃ−ＩＲＥＳ−ＥＧＦＰ（ＳＴＡＴ３Ｃ−ＧＦＰｆ１／ｆ１）または終止ＹＦＰ（ＹＦＰｆ１／ｆ１）カセットを含有するホモ接合マウスから単離したＴ細胞を、細胞浸透性ＴＡＴ−Ｃｒｅ融合タンパク質で形質導入して終止カセットを除去し、これらの細胞を、ＴＧＦβとＩＬ−６の存在下でＨＦまたは９（ＭＡＺ１３１０）のいずれかを用いて活性化した。予想通り、ＨＦは、ＹＦＰを発現する細胞または導入遺伝子を発現しない細胞のＴｈ１７分化に強力に障害を与えたが（図６Ｃ、上の３つのパネル）、それとは対照的にＳＴＡＴ３Ｃを発現するＴ細胞（それらのＧＦＰの同時発現によって定義される）は、１０ｎＭのＨＦの存在下でも依然としてＴｈ１７細胞に分化することができた（図６Ｃ、下のパネル）。いくつかの類似の実験からのデータを定量化し、図６Ｄにまとめる。まとめると、これらの結果は、ＨＦが、ＳＴＡＴ３の活性化の維持を防止するその能力によってＴｈ１７分化を阻害することを示唆している。ＳＴＡＴ３は、オーファン核内受容体ＲＯＲγｔおよびＲＯＲαの誘導によって、Ｔｈ１７分化系列の決定を促進する（Ｙａｎｇら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２８２巻：９３５８頁、２００７年；Ｉｖａｎｏｖら、Ｃｅｌｌ  １２６巻：１１２１頁、２００６年；Ｙａｎｇら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２８巻：２９頁、２００８年）。ＨＦが、刺激の最初の１２時間中にＳＴＡＴ３リン酸化に影響を及ぼさなかった知見と一致して、ＨＦは、Ｔｈ１７分化中のＲＯＲγｔまたはＲＯＲαの上方制御を妨害しなかった（図１１Ａ）。さらにＨＦは、エンプティレトロウイルスで形質導入したＴ細胞と同じように効果的に、ＲＯＲγｔ発現レトロウイルスでレトロウイルス的に形質導入したＴ細胞においてＴｈ１７分化を阻害した（図１１Ｂ、１１Ｃ）。ＨＦの存在下で分化したＴ細胞は、ＨＦがＳＴＡＴ３シグナル伝達およびＴｈ１７分化を阻害するという観測（Ｙａｎｇら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２８２巻：９３５８頁、２００７年）から予想される通りＦｏｘｐ３発現の強化を示した（図６Ｅ）。この結果は、ＨＦがＴｈ１７細胞のエフェクター機能を単に妨害するのではなく、発生するＴｈ１７細胞をｉＴｒｅｇ分化系列に方向転換することを示唆するものであった。しかし、ＨＦによるＦｏｘｐ３の上方制御は、Ｔｈ１７分化を阻害するのに必要でも十分でもなく、Ｔ細胞におけるＦＯＸＰ３のレトロウイルス性の発現は、ＴＧＦβとＩＬ−６によって誘導されるＩＬ−１７の発現を低減しなかったが（図１２Ａ）、非分極化条件下で培養したＴ細胞におけるＩＬ−２およびＩＦＮγの産生を著しく低減した。さらにＨＦは、Ｆｏｘｐ３を欠失しているＴ細胞におけるＩＬ−１７の発現を強力に抑制した（図１２Ｂ）。したがって、Ｔｈ１７分化に対するＨＦの阻害効果は、Ｆｏｘｐ３の上方制御によって間接的には発揮されない。それよりもＨＦは、Ｔｈ１７細胞の発生におけるＳ��ＡＴ３リン酸化の維持に障害を与え、それによってｉＴｒｅｇ細胞発生の相反的な増大をもたらす。
【０５１４】
Ｔ細胞の培地へのＨＦの添加と、ＳＴＡＴ３リン酸化に対するその後の効果の間の１２時間の遅れは、間接的な効果を強力に示唆するものであった。ＨＦ処理のより近位の細胞効果を同定するために、本発明者らはＤＮＡマイクロアレイを使用して、Ｔｈ１７プライミング条件下で３時間または６時間活性化した、ＨＦおよびＭＡＺ１３１０で処理したＴ細胞の転写プロファイルを定義付けた。ＨＦ対ＭＡＺ１３１０で処理した細胞において両方の時点で異なって発現した８１の注釈付き遺伝子を同定し、その大部分をＨＦ処理後に上方制御した（図７Ａ、図１５）。ＨＦ誘導性転写物の中でも、アミノ酸合成および輸送ならびにタンパク質合成に機能的に関連する多数の遺伝子を観測した（図７Ａ、図１５）。類似の遺伝子発現プロファイルが、アミノ酸飢餓に対する細胞応答中に観測されている（Ｆａｆｏｕｒｎｏｕｘら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．  ３５１巻：１頁、２０００年；Ｐｅｎｇら、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２２巻：５５７５頁、２００２年）。アミノ酸の不十分な細胞レベルによって非荷電ｔＲＮＡが蓄積し、タンパク質キナーゼＧＣＮ２によってアミノ酸反応（ＡＡＲ）経路が活性化される。活性化したＧＣＮ２がリン酸化し、真核生物の翻訳開始因子２Ａ（ｅＩＦ２α）を阻害し、それによって全体的なタンパク質翻訳が低減すると同時に、特に転写因子ＡＴＦ４の翻訳が強化される（Ｈａｒｄｉｎｇら、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  １１巻：６１９頁、２００３年；Ｈａｒｄｉｎｇら、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  ６巻：１０９９頁、２０００年）。実際、Ｔ細胞におけるＨＦ処理によって誘導された遺伝子の中でも、マウス胚線維芽細胞においてＡＴＦ４によって制御されることが報告されている（Ｈａｒｄｉｎｇら、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  １１巻：６１９頁、２００３年）多数のストレス誘導性遺伝子が過剰に提示された（図７Ｂ、図１６）。これらの分析は、ＨＦに対する転写応答の少なくとも一部がＡＴＦ４によって媒介されることを示唆している。さらに、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＰＣＲ）実験によって、少なくとも３つの公知のＡＡＲ関連遺伝子（Ａｓｎｓ、Ｇｐｔ２、ｅＩＦ４Ｅｂｐ１）が、Ｔ細胞活性化の４時間以内にＨＦ処理によって誘導されたことが確認された（図７Ｃ）。
【０５１５】
ＨＦがＡＡＲ経路を活性化するかどうかに直接対処するために、ＨＦで処理したＴ細胞におけるｅＩＦ２αリン酸化およびＡＴＦ４タンパク質レベルを調査した。ＨＦは、検出可能なｅＩＦ２αリン酸化を２．５ｎＭにおいて誘導し、この効果は５〜１０ｎＭのＨＦで横ばいであった（図７Ｄ）。ＡＴＦ４の発現レベルは、５〜１０ｎＭのＨＦで処理したＴ細胞において最も高く、より高い濃度のＨＦ（２０〜４０ｎＭ）で処理した細胞では低かったが（図７Ｄ）、これは、ＡＴＦ４発現を誘導するＨＦの濃度と、Ｔｈ１７の分化を選択的に阻害するＨＦの濃度の間に正相関があることを示している（図５Ａ）。動態分析では、ＨＦで処理した細胞のｅＩＦ２αリン酸化は２時間で最大レベルに達し、ＡＴＦ４タンパク質は４時間まで蓄積し続けたが（図７Ｅ）、これは、ＳＴＡＴ３リン酸化またはＩＬ−１７の産生に対する任意の検出可能な効果が観測される前に、ＨＦがＡＡＲ経路を活性化することを示している。ＡＡＲの活性化は、ＨＦ処理の一般的な結果であり、ＨＦは、Ｔｈ１７プライミング条件下で活性化したＴ細胞だけでなく、未処理の休止Ｔ細胞ならびにＴｈＮ、Ｔｈ１、Ｔｈ２およびｉＴｒｅｇ分極化条件下で活性化したＴ細胞においても、ｅＩＦ２αリン酸化を誘導した（図７Ｆ）。ＨＦ処理はまた、培養した線維芽細胞におけるｅＩＦ２αリン酸化を増大し（図１３）、線維芽細胞のマイクロアレイ分析によって、ＨＦが、Ｔ細胞に見られたものと類似の初期の遺伝子誘導のパターンを誘導したことが明らかとなった。これらのデータは、ＨＦによるＡＡＲ経路の活性化が、細胞型に特異的な効果ではないことを示すものである。ＨＦ処理は、未処理のＴ細胞においてではなく、すべての分化したＴ細胞においてＡＴＦ４の発現を誘導した（図７Ｆ）。この結果は、低い代謝率および未処理のＴ細胞の相対的に非効率的な翻訳能力を反映している可能性が最も高い（Ｒａｔｈｍｅｌｌら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３３巻：２２２３頁、２００３年）。したがって、ＨＦによるＡＡＲ経路の急速な活性化は、Ｔｈ１７分化のその選択的阻害および線維芽細胞に対するその効果の両方の基礎をなすことができる（Ｐｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎａｇｌｅｒ、Ｇｅｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３０巻：４４５頁、１９９８年）。
【０５１６】
他の様々な細胞ストレス（ＥＲストレス、酸化ストレス、ウイルス感染症）はまた、ｅＩＦ２αリン酸化およびＡＴＦ４翻訳、統合（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ）ストレス応答（ＩＳＲ）と呼ばれる現象をもたらす（Ｈａｒｄｉｎｇら、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  １１巻：６１９頁、２００３年；Ｈａｒｄｉｎｇら、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  ６巻：１０９９頁、２０００年）。しかし個々のストレッサーは、ストレス型に特異的な経路を活性化することもできる。例えば、ＥＲストレスによって活性化される小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）は、ＩＲＥ−１依存性スプライシング、ならびにタンパク質キナーゼＰｅｒｋによって触媒されるｅＩＦ２αリン酸化に加えて、ＥＲによって隔絶された転写因子ＡＴＦ６の核移行を含む機構を介して、転写因子Ｘｂｐ−１を発現する（Ｒｏｎ  ａｎｄ  Ｗａｌｔｅｒ、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ８巻：５１９頁、２００７年；Ｂｒｕｎｓｉｎｇら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２８３巻、１７９５４頁、２００８年；Ｌｉｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１８巻：９４４頁、２００７年）。同じくＸｂｐ−１およびＡＴＦ６は、その発現がＵＰＲに特異的でありｅＩＦ２α／ＡＴＦ４ＩＳＲ経路とは独立であるＧＲＰ７８／ＢｉＰおよびカルレチキュリンなどのＥＲシャペロンを上方制御する（Ｒｏｎ  ａｎｄ  Ｗａｌｔｅｒ、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ８巻：５１９頁、２００７年；Ｌｅｅら、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２３巻：７４４８頁、２００３年）。しかしＨＦは、これらおよび他の特徴的なＥＲストレス応答遺伝子の発現を誘導しない。
【０５１７】
ＨＦによって活性化されるストレス応答経路を明らかにするために、ツニカマイシン（ＥＲストレスの誘導物質）の効果を伴うアミノ酸飢餓の効果またはＴ細胞活性化中のＨＦ処理の効果を比較した。予想通り、システイン（Ｃｙｓ）およびメチオニン（Ｍｅｔ）が欠乏した細胞は、ｅＩＦ２αリン酸化、ＡＴＦ４発現およびＡＡＲ関連遺伝子の上方制御を示したが、Ｘｂｐ−１スプライシングを誘導しなかった（図８Ａ、図１４Ａ、１４Ｂ）。それとは対照的に、ツニカマイシンによる処理は、ＵＰＲの特徴としてのＸｂｐ−１スプライシングと一緒にｅＩＦ２αリン酸化およびＡＴＦ４発現を誘導した（図８Ａ）。ＨＦ処理の効果は、Ｘｂｐ−１スプライシングを促進することなくｅＩＦ２αリン酸化を誘導するアミノ酸飢餓の効果に非常に類似している（図８Ａ）。まとめると、これらのデータは、ＨＦが、ＡＡＲを特異的に誘導することを示している。
【０５１８】
次に、Ｔｈ１７の分化およびＳＴＡＴ３の活性化に対するアミノ酸飢餓の効果を調査した。Ｃｙｓ／Ｍｅｔ欠乏の機能的結果は、Ｔ細胞におけるＨＦ処理の結果と著しく類似していたことが発見された。Ｃｙｓ／Ｍｅｔ欠乏は、培地におけるこれらのアミノ酸の濃度に直接関係する形で、Ｔｈ１７の分化に非常に大きい障害を選択的に与えた。Ｃｙｓ／Ｍｅｔの限界濃度の下で培養したＴ細胞は、Ｔｈ１７分化の穏やかな減衰を示したが、完全培地で培養したＴ細胞と同じく効果的にＣＤ２５発現を上方制御し、Ｔｈ１、Ｔｈ２およびｉＴｒｅｇサブセットに分化した（図８Ｂ、図１４Ｃ）。ＨＦに関して示した通り（図５Ｅ）、アミノ酸飢餓によるＩＬ−１７の発現の阻害は、細胞の生存または増殖には無関係であった（図１４Ｄ）。ＨＦの効果とさらに類似して、Ｃｙｓ／Ｍｅｔの欠乏は、ＳＴＡＴ３リン酸化の初期段階には影響を及ぼさなかったが、ＳＴＡＴ３リン酸化の維持には障害を与えた（図８Ｃ、８Ｄ）。さらに、トリプトファニル−ｔＲＮＡ負荷を競合的に阻害するトリプトファン誘導体としてのＬ−トリプトファノールまたは異なるアミノ酸としての限界濃度のロイシンもＩＬ−１７の産生に障害を与えるが（図８Ｅ）、これは、Ｔｈ１７の分化の阻害がアミノ酸飢餓の一般的な結果であることを示唆している。ラパマイシン（ｍＴＯＲ）経路の哺乳動物標的は、細胞がそれを介してアミノ酸利用能に応答する第２の相補的な機構を表す（Ｆｉｎｇａｒ  ａｎｄ  Ｂｌｅｎｉｓ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２３巻：３１５１頁、２００４年）。しかしＨＦおよびｍＴＯＲ阻害剤ラパマイシンによって誘導される初期の転写応答は特徴的であり（Ｐｅｎｇら、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２２巻：５５７５頁、２００２年および図１５）、ＨＦは、線維芽細胞におけるｍＴＯＲの下流シグナル伝達を阻害しなかった。
【０５１９】
ＩＬ−１７の発現が、アミノ酸飢餓によって誘導されるストレスに対して特異的かどうかを試験するために、Ｔ細胞の活性化および分化に対するツニカマイシンの影響を試験した。驚くべきことに、低濃度のツニカマイシンは、Ｔ細胞におけるＩＬ−１７の発現に対して殆ど影響を与えなかったが（図８Ｆ、図１４Ｃ）、その代わりにＴｈ１およびＴｈ２分化には優先的に障害を与えた（図８Ｆ、図１４Ｃ）。これらのデータは、個々のストレス応答経路が、Ｔ細胞の分化およびエフェクター機能の特徴的な側面を制御できることを示唆しているが、ｅＩＦ２αリン酸化およびＡＴＦ４翻訳（ＡＡＲおよびＵＰＲ両方の共通の結果）は、ＨＦまたはアミノ酸欠乏によるＴｈ１７の分化の選択的制御を説明するには十分でないことも示している。免疫系に対する細胞ストレスの影響は複雑である。ここで本明細書のデータは、Ｔｈ１７の分化が、アミノ酸欠乏によって誘導されるストレスの影響を特に受けやすいが、ＥＲストレスがＴｈ１およびＴｈ２の分化を鈍化することを示している。Ｔ細胞エフェクター機能に対するこれらの効果に加えて、ＥＲストレス中に誘導されるｅＩＦ２αリン酸化は、自己免疫性脳脊髄炎および糖尿病に関連する急性炎症中のオリゴデンドロサイトおよび膵臓のβ細胞において細胞保護的効果を有することができる（Ｐｕｃｃｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｇｒｏｈｍａｎｎ、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ７巻：８１７頁、２００７年；Ｌｉｎら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １１７巻：４４８頁、２００７年）。ストレスに対する様々な細胞応答は、組織炎症中のＴ細胞機能および炎症性サイトカインシグナル伝達の下流細胞標的の両方を制御することができる。
【０５２０】
ＡＡＲ経路の活性化に対するＴｈ１７細胞の特有の感受性は、インビボでの適応免疫応答中に一役割を担うことができる。例えば、トリプトファンを分解するＩＦＮγ誘導性酵素としてのインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）は、炎症部位におけるトリプトファンの局所的枯渇を引き起こし、常在Ｔ細胞におけるＡＡＲ経路を活性化することが示されている（Ｐｕｃｃｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｇｒｏｈｍａｎｎ、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ７巻：８１７頁、２００７年；Ｍｕｎｎら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２２巻：６３３頁、２００５年）。局所的なＩＤＯの蓄積は、Ｔ細胞における増殖性障害に最もしばしば関連すると同時に、ＩＤＯの上方制御後のＦｏｘｐ３＋Ｔ細胞の増殖または変換も報告されている（Ｐｕｃｃｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｇｒｏｈｍａｎｎ、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ７巻：８１７頁、２００７年；Ｐａｒｋら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．  １０巻：Ｒ１１頁、２００８年）。炎症促進性Ｔｈ１７細胞と組織保護性ｉＴｒｅｇ細胞の発生の間の相互関係を鑑みると、ＩＤＯ媒介性免疫耐性は、Ｔｈ１７の分化の局所的ＡＡＲ媒介性阻害、およびｉＴｒｅｇ細胞に有利なＴｈ１７：ｉＴｒｅｇバランスを傾斜させる結果が伴うことが想定される（Ｒｏｍａｎｉら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １８０巻：５１５７頁、２００８年）。
【０５２１】
材料および方法
マウス
マウスを、特異的病原体を含まないバリア施設内で飼育し、Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ａｎｄ  Ｈａｒｖａｒｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏｌの動物管理および使用委員会によって承認されたプロトコルに従って使用した。野生型Ｃ５７Ｂ／６マウスを、Ｊａｃｋｓｏｎ実験室（メイン州バーハーバー）から購入し、別段の指定がない限り、すべてのインビトロ培養実験で使用した。ＲＯＳＡ２６−ＹＦＰｆ１／ｆ１（Ｓｒｉｎｉｖａｓら、ＢＭＣ  Ｄｅｖ．  Ｂｉｏｌ．  １巻：４頁、２００１年）およびＲＯＳＡ２６−ＳＴＡＴ３Ｃ−ＧＦＰｆ１／ｆ１（Ｍｅｓａｒｏｓら、Ｃｅｌｌ．  Ｍｅｔａｂ．  ７巻：２３６頁、２００８年）マウスを記載した。Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｒｕｄｅｎｓｋｙ博士によって、Ｆｏｘｐ３ｇｆｐおよびＦｏｘｐ３ｋｏマウスからのリンパ器官が提供された（Ｇａｖｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ４４５巻：７７１頁、２００７年）。
【０５２２】
細胞単離
プライマリーマウスＴおよびＢ細胞を、細胞選別によって精製した。ＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞を、ＣＤ４ダイナビーズ（ｄｙｎａｂｅａｄｓ）およびデタッチャビーズ（ｄｅｔａｃｈａｂｅａｄｓ）（Ｄｙｎａｌ、ノルウェーオスロ）を使用して製造者の指示により積極的に選択し、その後ＣＤ２５マイクロビーズキット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  ｂｉｏｔｅｃｈ、カリフォルニア州オーバーン）を使用して、ｎＴｒｅｇを枯渇させた。未処理の（ＣＤ４＋ＣＤ６２Ｌｈｉ  ＣＤ４４ｌｏ  Ｆｏｘｐ３ｇｆｐ−またはＣＤ４＋ＣＤ６２Ｌｈｉ  ＣＤ４４ｌｏ  ＣＤ２５−）Ｔ細胞を、ＦＡＣＳ選別によってそれぞれＦｏｘｐ３ｇｆｐまたはＦｏｘｐ３ｋｏマウスから精製した。ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＢ細胞を、それぞれＣＤ８ネガティブ単離キット（Ｄｙｎａｌ）またはＣＤ４３ネガティブ単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用してＣＤ４−画分から単離した。休止ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞を、過去に記載の通り（Ｓｕｎｄｒｕｄら、Ｂｌｏｏｄ  １０６巻：３４４０頁、２００５年）、Ｄｙｎａｌ  ＣＤ４ポジティブ単離キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールスバッド）を使用して健康なヒトドナーのＰＢＭＣから単離した。さらに、ＰＥ複合抗ヒトＣＤ４５ＲＯ−ＰＥ抗体（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で染色し、ＦＡＣＳＡｒｉａ血球計数器（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で選別することによって、ＣＤ４＋細胞を精製してメモリーＴ細胞を得た。精製後、細胞は９９％を超えるＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＯ＋であった。ＣＤ１４＋単球を、磁気セパレータ（ＡｕｔｏＭＡＣＳ、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用してＭＡＣＳ選別することによって自己ＰＢＭＣから単離すると、単離後に９９％を超える純度になった。
【０５２３】
サイトカイン、抗体および細胞培養
精製したＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞を、過去に記載の通り（Ｄｊｕｒｅｔｉｃら、Ｎａｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ８巻：１４５頁、２００７年）、０．３μｇ／ｍｌハムスター抗マウスＣＤ３（クローン１４５−２Ｃ１１）（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）および０．５μｇ／ｍｌハムスター抗マウスＣＤ２８（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、カリフォルニア州サンホセ）を使用してインビトロで活性化した。活性化細胞培養物を、サイトカインおよび抗体の以下の組合せ：ｉＴｒｅｇ−組換えヒトＴＧＦβ１（３ｎｇ／ｍｌ−Ｒ＆Ｄ系、ミネソタ州ミネアポリス）、Ｔｈ１７−ＴＧＦβ１（３ｎｇ／ｍｌ）と組換えマウスＩＬ−６（３０ｎｇ／ｍｌ−Ｒ＆Ｄ系）を使用して分化させた。Ｔｈ１およびＴｈ２の分化を、過去に記載の通り実施した（Ｄｊｕｒｅｔｉｃら、Ｎａｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ８巻：１４５頁、２００７年）。ヒトＩＬ−２上清（国立癌研究所）を、培地中０．０１Ｕ／ｍｌで使用し、活性化の４８時間後において、外因性ＩＬ−２なしに維持したＴｈ１７培養物を除き、ＣＤ３およびＣＤ２８抗体が欠乏した組織培養ウェルにＴ細胞を分けて入れたときに添加した。ＣＤ８＋Ｔ細胞を、１μｇ／ｍｌ抗ＣＤ３および１μｇ／ｍｌ抗ＣＤ２８で活性化し、活性化後６日目までに０．１Ｕ／ｍｌのＩＬ−２中で増殖させた。ＣＤ４３が枯渇したＢ細胞を、ＴＧＦβの存在下またはそれなしに３〜４日間、２５μｇ／ｍｌのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）で培養することによってインビトロで活性化した。すべての試薬（以下参照）を、別段の指定がない限り、Ｔ細胞活性化時に添加し、活性化の４８時間後に再び添加した。いくつかの実験について、精製したＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＢ細胞を、１μＭのＣＦＳＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で標識化した後、製造者の指示に従って活性化した。ヒトＴ細胞の活性化を、９６ウェル平底プレート中、完全培地において１ウェル当たり２×１０４個の細胞の濃度で、精製した単球を播くことによって終夜実施した。１０５個の精製したヒトメモリーＴ細胞を、可溶性抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８ビーズ（Ｄｙｎａｂｅａｄｓ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の存在下で単球培地に添加した。Ｔ細胞を最大６日間、ＨＦまたは９（ＭＡＺ１３１０）の存在下で増殖させた。
【０５２４】
阻害剤およびアミノ酸飢餓
１０％の純粋なＨＦ１ｋｇが、Ｈａｎｇｐｏｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（韓国ソウル）から贈られ、それをＨＰＬＣによって＞９９％純度までさらに精製し、実験で使用した。化合物９（ＭＡＺ１３１０、Ｋａｍｂｅｒｏｖ、Ｐｈ．Ｄ．Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ、ハーバード大学、２００８年）を、ハロフジノンの化学誘導体化によって生成し、等濃度で陰性対象として使用した。ＨＦおよび９を、ＤＭＳＯ中１００ｍＭの原液として調製し、指示濃度に希釈した。ＳＢ−４３１５４２（Ｉｎｍａｎら、Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ６２巻：６５頁、２００２年）（Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ミズーリ州エリスビル）を、ＤＭＳＯ中１０ｍＭの原液として調製し、培地中１０μＭで使用した。Ｌ−トリプトファノールを、０．１ＭのＮａＯＨ、ｐＨ７．４中２０ｍＭの原液として調製し、０．２ｍＭで使用した。アミノ酸飢餓実験のために、Ｔ細胞を、Ｌ−システインおよびＬ−メチオニンなしのＤ−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールスバッド）またはＬ−ロイシンなしのＤ−ＭＥＭ培地中、先の通り活性化し、分化させた。２０ｍＭのＬ−システイン（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）と１０ｍＭのＬ−メチオニン（Ｓｉｇｍａ）または４００ｍＭのＬ−ロイシン（Ｓｉｇｍａ）を含有する原液を、ｄｄＨ２Ｏ、ｐＨ１．０中で調製し、指示濃度で培地に添加した。
【０５２５】
Ｔａｔ−Ｃｒｅ形質導入
６×Ｈｉｓ−ＴＡＴ−ＮＬＳ−Ｃｒｅ（ＨＴＮＣ−本明細書ではＴＡＴ−Ｃｒｅと呼ぶ）を、過去に記載の通り調製した（Ｐｅｉｔｚら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９９巻：４４８９頁、２００２年）。完全培地で３０分間休止させた精製Ｔ細胞を、ＡＤＣＦ−Ｍａｂ血清を含まない培地（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ユタ州ローガン）で３回洗浄し、５０μｇ／ｍｌのＴＡＴＣｒｅを補充した、血清を含まない予熱した培地に再懸濁した。３７℃で４５分間インキュベートした後、１０％ＦＣＳを含有する培地を使用して形質導入を停止させ、Ｔ細胞を、活性化の前に完全培地で４〜６時間休止させた。
【０５２６】
レトロウイルス形質導入
ＭＩＧおよびＭＩＧ．ＲＯＲγｔレトロウイルスのｃＤＮＡが、Ｄａｎ  Ｌｉｔｔｍａｎ博士から贈られた。ｐＲＶおよびｐＲＶ．ＦＯＸＰ３レトロウイルス構築物は過去に記載されている（Ｗｕら、Ｃｅｌｌ  １２６巻：３７５頁、２００６年）。レトロウイルス粒子を、ナツメヤシ−Ｅｃｏ系（ＡＴＣＣ）を使用して生成した。上清を遠心分離によって濃縮し、培養で使用するまで−８０℃で保存した。解凍したレトロウイルス上清を、Ｔ細胞の活性化の１２時間後に、ポリブレン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ、マサチューセッツ州ナティック）８μｇ／ｍｌの存在下でＴ細胞に添加し、室温で１時間遠心分離にかけて、感染症を亢進した。
【０５２７】
サイトカイン産生の検出
培地の上清に分泌されたサイトカインを、マウスＴｈ１／Ｔｈ２のサイトメトリービーズアレー（ＣＢＡ−ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を使用して、製造者の指示に従って測定した。簡潔には、ＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞を、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８でコーティングした組織培養ウェル（先を参照）中で活性化し、指示された時間に上清を収集した。
【０５２８】
マウスの細胞における細胞内サイトカインの検出のために、培養したＴまたはＢ細胞を、１０ｍＭのｂｒｅｆｅｌｄｉｎ  Ａ（Ｓｉｇｍａ）の存在下で４〜５時間、１０ｎＭのＰＭＡ（Ｓｉｇｍａ）および１ｍＭのイオノマイシン（Ｓｉｇｍａ）で刺激した。刺激した細胞を回収し、ＰＢＳで洗浄し、室温においてＰＢＳと４％パラホルムアルデヒドで２０分間固定した。次いで細胞をＰＢＳで洗浄し、室温において１％ＢＳＡおよび０．５％サポニン（Ｓｉｇｍａ）を補充したＰＢＳで１０分間透過処理した後、サイトカイン特異的抗体を添加し、室温においてさらに２０分間細胞でインキュベートした。ヒトＴ細胞を、ゴルジプラグ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の存在下で６時間、ＰＭＡ（２０ｎｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ）およびイオノマイシン（５００ｎｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ）で再び刺激し、製造者の指示に従ってｃｙｔｏｆｉｘ／ｃｙｔｏｐｅｒｍキット（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、細胞内染色を実施した。すべての染色細胞を、ＦＡＣＳ分析までＰＢＳと１％パラホルムアルデヒド中４℃で保存した。
【０５２９】
ＦＡＣＳ分析および選別
すべての細胞表面染色を、ＦＡＣＳバッファー（ＰＢＳ／２％ＦＢＳ／０．１％ＮａＮ３）中で実施し、抗体を、細胞で氷上において２０〜３０分間インキュベートした。細胞をＦＡＣＳバッファーで洗浄し、ＦＡＣＳバッファーと１％パラホルムアルデヒドで固定した後、データを取得した。ホスホ−ＳＴＡＴ３細胞内染色のために、指示された時間、ＴＧＦβとＩＬ−６で、またはそれなしに培養した、刺激したＴ細胞を氷上で回収し、３７℃においてＰＢＳと２％パラホルムアルデヒド中で１０分間固定した。固定した細胞を、染色バッファー（ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％ＮａＮ３）で２回洗浄し、次いでｐｅｒｍ  ｂｕｆｆｅｒ  ＩＩＩ（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）で氷上において３０分間透過処理した。次いで、細胞を染色バッファーで２回洗浄し、ＰＥ複合抗ＳＴＡＴ３（ｐＹ７０５）（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を製造者の指示により添加し、室温において４５〜６０分間、細胞でインキュベートした。次いで細胞を洗浄し、染色バッファー中で保存した後、データを取得した。Ｆｏｘｐ３細胞内染色を、Ｆｏｘｐ３細胞内染色キット（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して、製造者の指示に従って実施した。ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎから購入した蛍光複合抗体は、ｐｅｒｃｐ−Ｃｙ５．５複合抗ＣＤ４、ＰＥ複合抗ＣＤ２５、ＰＥ複合抗ＩＬ−１７、ＰＥ複合抗ホスホ−ＳＴＡＴ３およびＡＰＣ複合抗ヒトＩＦＮγであった。ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した蛍光複合抗体には、ＦＩＴＣ複合抗ＣＤ８、ＡＰＣ複合抗マウス／ラットＦｏｘｐ３、ＰＥ複合抗ＩＬ−４、ＡＰＣ複合抗ＩＦＮγ、ＰＥ複合抗グランザイムＢ、ＡＰＣ複合ストレプトアビジン、ＰＥ複合抗ＩＬ−６およびＰＥ複合抗ヒトＩＬ−１７が含まれる。ビオチン複合抗ＩｇＡ抗体は、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  ｂｉｏｔｅｃｈ（アラバマ州バーミンガム）から購入した。すべてのＦＡＣＳデータを、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）で取得し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅｓｔａｒ、Ｉｎｃ．、オレゴン州アッシュランド）を使用して分析した。ＦＡＣＳ選別は、ＦＡＣＳ−Ｄｉｖａ血球計数器（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）で実施した。
【０５３０】
定量的リアルタイムＰＣＲ
Ｔ細胞を先に記載の通り活性化し、指示された時間に収集し、ペレットを液体窒素中で急速凍結した。全ＲＮＡを、製造者の指示によりＲＮｅａｓｙ（Ｑｕｉａｇｅｎ、カリフォルニア州バレンシア）カラム精製によって得た。ＲＯＲγｔ発現を、製造者の指示によりメッセージセンサーキット（Ａｍｂｉｏｎ−テキサス州オースチン）、ならびに他所に記載のｔａｑｍａｎプライマーおよびプローブ（Ｉｖａｎｏｖら、Ｃｅｌｌ  １２６巻：１１２１頁、２００６年）を使用して逆転写後に決定した。サイバーグリーン定量的リアルタイムＰＣＲを、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  ＩＩファーストストランドｃＤＮＡ合成キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールスバッド）により、逆転写後にＴ細胞のＲＮＡ試料で実施した。すべてのＰＣＲデータを、ｉＣｙｃｌｅｒサーマルサイクラー（Ｂｉｏｒａｄ、カリフォルニア州Ｈｅｒｃｕｌｅｓ）で収集した。ストレス応答遺伝子を検出するために使用したプライマー配列を以下に列挙する。
【０５３１】
【化２０２】
2011530596.tif 000207
ウェスタンブロッティング
ホールセル溶菌液を、指示された時間、活性化したＴ細胞から生成した。ＳＴＡＴ３およびＳｍａｄ２／３ウエスタンブロットのために、細胞を回収し、ＰＢＳ中で洗浄し、プロテアーゼ阻害剤の錠剤（Ｒｏｃｈｅ、ドイツ）、１ｍＭのＮａＦおよび１ｍＭのＮａ３ＶＯ４を補充した５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．４、０．１％ＳＤＳ、１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、１４０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ中で溶解した。ｅＩＦ２αおよびＡＴＦ４ウエスタンブロットのために、細胞を先の通り回収し、先のプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を補充した、５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．４、２％ＳＤＳ、２０％グリセロールおよび２ｍＭのＥＤＴＡ中で溶解した。すべての溶菌液を遠心分離で清澄にし、タンパク質１５〜３０μｇをＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離した。タンパク質をニトロセルロース膜に移し、ブロックし、特異的抗体を使用してブロットした。ウエスタンブロット分析に使用した抗体は、抗ホスホ−Ｓｍａｄ２、抗ＳＴＡＴ３（ｐＹ７０５）、抗ＳＴＡＴ３、抗ｅＩＦ２αｐＳ５１、抗ｅＩＦ２αであった（すべてマサチューセッツ州ダンバーズ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）。抗ＡＴＦ４／ＣＲＥＢ２および抗βアクチンは、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（カリフォルニア州サンタクルス）から購入した。ＨＲＰ複合二次抗体は、ＨＲＰ複合抗アルメニアンハムスター抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ、ペンシルべニア州ウェストグローブ）を除き、すべてＳｉｇｍａから購入した。
【０５３２】
マイクロアレイ、データ分析および統計値
１０ｎＭのＨＦまたはＭＡＺ１３１０で３時間または６時間処理した活性化Ｔ細胞から調製したＲＮＡを増幅し、ビオチン標識化し（ＭｅｓｓａｇｅＡｍｐ  ＩＩ  Ｂｉｏｔｉｎ−Ｅｎｈａｎｃｅｄキット、Ａｍｂｉｏｎ、テキサス州オースチン）、ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉキット（Ｑｉａｇｅｎ、カリフォルニア州バレンシア）を使用して精製した。得られたｃＲＮＡを、Ｍ４３０  ２．０チップ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ｉｎｃ．）にハイブリダイズした。生データを、ＧｅｎｅＰａｔｔｅｒｎソフトウェアパッケージの「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｆｉｌｅ  Ｃｒｅａｔｏｒ」モジュールで実施されるＲＭＡアルゴリズムを使用して正規化した（Ｒｅｉｃｈら、Ｎａｔ．  Ｇｅｎ．  ３８巻：５００頁、２００６年）（インターネットで以下のアドレス：ｂｒｏａｄ．ｍｉｔ．ｅｄｕ／ｃａｎｃｅｒ／ｓｏｆｔｗａｒｅ／ｇｅｎｅｐａｔｔｅｒｎ／において利用可能）。データは、ＧｅｎｅＰａｔｔｅｒｎ「Ｍｕｌｔｉｐｌｏｔ」モジュールを使用して可視化した。遺伝子発現分布分析を、カイ二乗試験を使用して実施した。他のすべての統計比較について、ｐ値を、二重または三重試料で片側スチューデントＴ試験を使用して得た。
【０５３３】
（実施例１０）
Ｔｈ１７の分化を阻害するアミノ酸の枯渇またはＬ−トリプトファノールによるｔＲＮＡ合成酵素阻害
Ｔ細胞を、完全培地（完全−２００μＭのＣｙｓ／１００μＭのＭｅｔ／４ｍＭのＬｅｕ）、０．１×、０．２×または１×システインおよびメチオニン（Ｃｙｓ／Ｍｅｔ）を含有する培地、０．１×ロイシン（Ｌｅｕ）を含有する培地、または完全培地と０．２ｍＭのＬ−トリプトファノール中で培養した。細胞を、ＴＧＦβとＩＬ−６の存在下またはそれなしに活性化し、４日間増殖させ、細胞内サイトカイン染色のためにＰＭＡおよびイオノマイシンで再び刺激した。細胞内サイトカイン染色のために、固定細胞を染色バッファー（ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％ＮａＮ３）で２回洗浄し、氷上においてｐｅｒｍバッファーＩＩＩ（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）で３０分間透過処理した。次いで細胞を洗浄し、染色バッファー中で保存した後、データを取得した。すべてのＦＡＣＳデータを、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）で取得し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅｓｔａｒ、Ｉｎｃ．、オレゴン州アッシュランド）を使用して分析した。ＦＡＣＳ選別を、ＦＡＣＳ−Ｄｉｖａ血球計数器（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）で実施した。図１７に示した結果は、Ｃｙｓ／Ｍｅｔの枯渇、Ｌｅｕの枯渇およびトリプトファノールでの処理のすべてによってＴｈ１７の分化が阻害されたことを示している。
【０５３４】
（実施例１１）
インビボでのＴｈ１７媒介性効果の調節
ＩＬ−１７の発現および関連の自己免疫性炎症を妨害するための全身性ＨＦ処理のインビボでの能力を、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の２つの特徴的なモデルを使用して調査した。使用した第１のモデルを、アジュバント誘発型ＥＡＥと呼び、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）で乳化した免疫優性ミエリン由来のペプチド抗原ＭＯＧ３３〜５５で野生型マウスを免疫化することによって能動的に誘発する。第２のモデルとしてのＥＡＥ誘発の受動モデルを、ミエリンプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）反応性Ｔ細胞をリンパ球減少性宿主に移入することによって開始する。
【０５３５】
アジュバント誘発型ＥＡＥは、Ｖｅｌｄｈｏｅｎら（Ｎａｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ７巻（１１号）：１１５１〜１１５６頁、２００６年）に記載の通り、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）と熱殺菌した５ｍｇ／ｍｌのＭ．ｔｕｂｕｒｃｕｌｏｓｉｓ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で乳化したＭＯＧ３３〜５５ペプチドを両方の背部側腹（ｄｏｒｓａｌ  ｆｌａｎｋ）に皮下注射することによって、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ実験室（ニューヨーク州キングストン）から購入した８週齢の野生型Ｂ６マウスにおいて誘発した。
【０５３６】
受動ＥＡＥは、ＰＬＰ  ＴＣＲトランスジェニックＢ１０．Ｓマウスから単離した精製ＣＤ３＋脾臓Ｔ細胞を、同系ＲＡＧ２欠損マウス（３×１０６細胞／マウス）に静脈内送達することによって誘発した（Ｗａｌｄｎｅｒら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １１３巻（７号）：９９０〜９９７頁、２００４年）。
【０５３７】
マウスに、ＨＦ（２μｇ／マウス）またはビヒクル対照（ＤＭＳＯ）を毎日腹腔内注射した。ＥＡＥの臨床徴候を、以下のスコアに従って評価した：０、疾患の徴候なし；１、弛緩性尾部；２、歩行の衰弱／後肢運動麻痺；３、後肢麻痺；４、四肢麻痺；５、瀕死。ＥＡＥ中のサイトカイン産生を、疾患発症の前（６〜１０日）に、マウスの脾臓またはリンパ節から単離した末梢Ｔ細胞、あるいは１５〜２０日目の間に、重症の疾患（臨床スコア≧２）を伴うマウスの脳および脊髄から単離した単核細胞のいずれかにおいて決定した。簡潔には、塩化アンモニウムバッファーでの赤血球溶解後に、脾細胞を細胞内サイトカインのために染色した。Ｔ細胞を、冷却ＰＢＳで灌流した後、活性なＥＡＥを伴うマウスの脳および脊髄から単離した。細分化したＣＮＳ組織を、３７℃において３０〜４５分間、ｌｉｂｅｒａｓｅ  Ｃ１（０．３３ｍｇ／ｍｌ、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）またはコラゲナーゼＤ（１０ｍｇ／ｍｌ、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）で消化した。細胞懸濁液を、７０μｍセルストレーナー（ＶＷＲ）に通過させ、７０％／３０％Ｐｅｒｃｏｌｌ勾配遠心分離によって分画した。単核細胞を中間期のものから収集し、洗浄し、細胞内サイトカイン分析に使用した。
【０５３８】
アジュバント誘発型ＥＡＥモデルは、ＣＮＳへのＩＬ−１７およびＩＦＮγ発現ＣＤ４＋Ｔ細胞の両方の浸潤に関連する（図１８Ａ）。低用量のＨＦ処理（１日当たりＨＦ２μｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ）は、アジュバント誘発型ＥＡＥ疾患の重症度および疾患発症の頻度の両方を有意に低減した（図１８Ｂ）。ＥＡＥ誘発の第２の受動モデルは、ＣＮＳ浸潤物内においてＴｈ１７応答ではなく優勢なＴｈ１応答をもたらす（図１８Ｃ）。アジュバント誘発型ＥＡＥモデルとは著しく対照的に、ＨＦで処理した受動ＥＡＥモデルのマウスは、対照処理動物と類似の動態および重症度を伴う疾患の症候を発症した（図１８Ｄ）。ＥＡＥのこれらの２つのモデルにおけるＨＦの対照的な効果は、ＨＦが、全体的なＴ細胞反応性低下を誘発することなく、ＩＬ−１７関連炎症性Ｔ細胞機能を選択的に阻害するという概念を支持するものである。まとめると、これらのデータは、ＨＦがＴｈ１ではなくＴｈ１７の応答に関連する自己免疫性炎症を調節し得ることを示唆している。
【０５３９】
アジュバント誘発型ＥＡＥからのＨＦ媒介性保護は、疾患発症の前の末梢リンパ節および活性な疾患中のＣＮＳ組織の両方におけるＴ細胞誘発型ＩＬ−１７発現の低減（図１８Ｅ）、ならびにＣＮＳへのＣＤ４＋Ｔ細胞浸潤物の全体的な低減（図１９）を伴っていた。インビトロの結果と一致して、ＨＦはＩＬ−１７の産生に障害を与えたが、同じＴ細胞集団におけるＩＦＮγ発現には影響を及ぼさなかった。さらに、ＨＦを注射したマウスからエクスビボで単離した脾細胞は、ｅＩＦ２αリン酸化の増大およびＡＡＲ関連転写物の発現を示した（図１８Ｆ）。したがって、低用量のＨＦの全身投与はＡＡＲを活性化し、Ｔｈ１７の分化の選択的機能障害およびそれに付随するインビボでのＩＬ−１７関連炎症反応の鈍化をもたらす。
【０５４０】
したがってインビトロデータと一致して、ＨＦは、ＡＡＲのインビボ活性化により、アジュバント誘発型ＥＡＥからマウスを保護することが発見された。ＨＦは、インビボでＩＬ−１７の発現Ｔ細胞の数を選択的に低減したが、ＩＦＮγＴ細胞の数には影響を及ぼさなかった。これらのデータは、アジュバント誘発型ＥＡＥ疾患が、特にＩＬ−１７の発現の調節に感応性があることを示す報告と一致する。特にＨＦは、Ｔｈ１７応答なしに発症するＥＡＥの独立な受動モデルに対して影響を及ぼさなかったが、これは、ＨＦが包括的に免疫抑制性でも、ＣＮＳ炎症に対して一般的に保護性でもないことを示すものである。Ｔｈ１およびＴｈ１７細胞の両方が、マウスに移入された場合にＥＡＥ病変形成を誘発し得る。先に記載のアジュバント誘発型ＥＡＥモデルでは、Ｔｈ１およびＴｈ１７細胞のほぼ等しい誘導が観測された一方、ＥＡＥの受動モデルでは、脳炎惹起性Ｔ細胞がＴｈ１応答に対して偏向を示した。したがって、アジュバント誘発型ＥＡＥと比較した受動モデルにおけるＨＦの効果の欠如は、２つのモデルにおける特有の炎症性Ｔ細胞応答による可能性が高い。
【０５４１】
ＥＡＥに対するＨＦの治療利益をさらに決定するために、２つの後続実験を実施した。一方の実験では、ＨＦを免疫化後の１０日目までに動物に導入しなかったことを除き、先に記載の通り、ＥＡＥをもたらすために免疫化したマウスにＨＦを注射した。これらのデータは、ＨＦが、ヒトにおける自己免疫疾患をより正確に表す炎症性病変形成が明らかになった後も自己免疫性炎症を制御することを示している。図２４参照。他の実験では、ＨＦ注射を免疫化後の１０日目に終了したことを除き、先に記載の通り、ＥＡＥをもたらすために免疫化したマウスにＨＦを注射した。これらのデータは図２５に示す通り、ＨＦが、炎症促進性Ｔｈ１７細胞の分化を防止するその提案されている役割と一致して、治療期間を超えて十分延長する保護効果を発揮することを示している。したがってＨＦは、ＥＡＥにおいて症候の発症後に治療利益を有し、ならびにＥＡＥの症候の発生を防止することが示された。
【０５４２】
（実施例１２）
（２Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（７−ブロモ−６−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−オキソプロピル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（９）の合成
【０５４３】
【化２０３】
2011530596.tif 000208
ＤＭＦ１０ｍＬ中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９８２ｍｇ）を、臭化水素酸ハロフジノン１．５ｇおよびジイソプロピルエチルアミン１．３ｍＬの１００ｍＬ溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加した後、水層をジエチルエーテルで３回抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲルでジクロロメタン／メタノールを用いて精製して、所望のＢｏｃ保護された生成物を白色固体として定量的収率で得た。
【０５４４】
（実施例１３）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−ヘキシ−５−インアミドエトキシ（ｙｎａｍｉｄｏｅｔｈｏｘｙ））エトキシ）エチルカルバメートの合成
【０５４５】
【化２０４】
2011530596.tif 000209
ジクロロメタン５ｍＬ中ＰｙＢＯＰ（２．３４ｇ）を、ヘキシ−５−イン（ｙｎｏｉｃ）酸４７６ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン１．１６ｇのジクロロメタン２０ｍＬ中溶液に添加した。２分後、Ｂｏｃ−２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ジエタンアミン７００ｍｇを添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、クエン酸溶液および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲルでジクロロメタンおよびメタノールを用いて精製して、所望の生成物を無色油として得た（８２０ｍｇ）。
【０５４６】
（実施例１４）
（２Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（６−クロロ−７−（２，２−ジメチル−４，１５−ジオキソ−３，８，１１−トリオキサ−５，１４−ジアザイコス（ｄｉａｚａｉｃｏｓ）−１９−イン−２０−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−オキソプロピル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【０５４７】
【化２０５】
2011530596.tif 000210
（２Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（７−ブロモ−６−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−オキソプロピル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−ヘキシ−５−インアミドエトキシ）エトキシ）エチルカルバメート１３０ｍｇを、トリエチルアミン５ｍＬおよびＴＨＦ５ｍＬに溶解した。溶液を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５０ｍｇおよびヨウ化銅４０ｍｇを添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、ジクロロメタンを添加し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカでヘキサンおよび酢酸エチル（５：１）を溶離液として用いて精製して、生成物１３０ｍｇをオフホワイト色固体として得た。
【０５４８】
（実施例１５）
Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−６−（６−クロロ−３−（３−（（２Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）ヘキシ−５−インアミド（８）の合成
【０５４９】
【化２０６】
2011530596.tif 000211
（２Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（６−クロロ−７−（２，２−ジメチル−４，１５−ジオキソ−３，８，１１−トリオキサ−５，１４−ジアザイコス−１９−イン−２０−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−オキソプロピル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（６ｍｇ）を、ジクロロメタン１ｍＬに溶解し、その後ＴＦＡ２００ｕＬを添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、トリフルオロ酢酸塩としてさらなる精製なしに使用した。
【０５５０】
（実施例１６）
（２Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（６−クロロ−４−オキソ−７−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−オキソプロピル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【０５５１】
【化２０７】
2011530596.tif 000212
（２Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（７−ブロモ−６−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−オキソプロピル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５５ｍｇ）およびエチニルトリメチルシラン２４ｍｇを、トリエチルアミン５ｍＬに溶解した。溶液を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１１．５ｍｇおよびヨウ化銅８ｍｇを添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、ジクロロメタンおよび水を添加し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を、塩基性アルミナでジクロロメタンおよびメタノールを溶離液として用いて精製して、所望の生成物２５ｍｇを白色固体として得た。
【０５５２】
（実施例１７）
（２Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（６−クロロ−７−エチニル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−オキソプロピル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【０５５３】
【化２０８】
2011530596.tif 000213
（２Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（６−クロロ−４−オキソ−７−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−オキソプロピル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１１ｍｇ）を、メタノール５００ｕＬに溶解し、その後炭酸カリウム３ｍｇを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、生成物を塩基性アルミナでジクロロメタンおよびメタノールを溶離液として用いて精製して、所望の生成物６ｍｇを白色固体として得た。
【０５５４】
（実施例１８）
６−クロロ−３−（３−（（２Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）−７−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５）の合成
【０５５５】
【化２０９】
2011530596.tif 000214
（２Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（６−クロロ−４−オキソ−７−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−オキソプロピル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｍｇ）を、ジクロロメタン５００ｕＬに溶解し、その後ＴＦＡ５０ｕＬを添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をトリフルオロ酢酸塩としてさらなる精製なしに使用した。
【０５５６】
（実施例１９）
６−クロロ−７−エチニル−３−（３−（（２Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（７）
【０５５７】
【化２１０】
2011530596.tif 000215
（２Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（６−クロロ−７−エチニル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−オキソプロピル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（６ｍｇ）を、ジクロロメタン５００μＬに溶解し、その後ＴＦＡ５０ｕＬを添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をＨＰＬＣ（水／ＭｅＣＮ）によって精製して、所望の生成物３ｍｇを白色固体として得た。
【０５５８】
（実施例２０）
（２Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｚ）−３−（７−ブロモ−６−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−ヒドラゾノプロピル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【０５５９】
【化２１１】
2011530596.tif 000216
（２Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（７−ブロモ−６−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−オキソプロピル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ）およびヒドラジン４０ｕＬを、無水エタノール２ｍＬに溶解し、１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカでジクロロメタンおよびメタノールを使用して精製して、所望のヒドラゾン１５ｍｇを白色固体として得た。
【０５６０】
（実施例２１）
７−ブロモ−６−クロロ−３−（（Ｚ）−２−ヒドラゾノ−３−（（２Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成
【０５６１】
【化２１２】
2011530596.tif 000217
ハロフジノントリフルオロ酢酸塩（２４ｍｇ）およびヒドラジン４０ｕＬを、無水エタノール２ｍＬに溶解した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、それによって所望の生成物が白色固体として沈殿した。生成物を濾別し、エタノールで２回洗浄して、所望のヒドラゾン１６ｍｇをさらなる精製なしに得た。
【０５６２】
（実施例２２）
（Ｚ）−Ｎ’−（１−（７−ブロモ−６−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−（（２Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−イリデン）アセトヒドラジド（１４）の合成
【０５６３】
【化２１３】
2011530596.tif 000218
ハロフジノントリフルオロ酢酸塩（２４ｍｇ）およびアセトヒドラジド１４ｍｇを、無水エタノール２ｍＬに溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を無色油として得た（１６ｍｇ）。
【０５６４】
（実施例２３）
メチル６−（（Ｚ）−２−（１−（７−ブロモ−６−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−（（２Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−イリデン）ヒドラジニル）−６−オキソヘキサノエート（１２）の合成
【０５６５】
【化２１４】
2011530596.tif 000219
ハロフジノントリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ）およびメチル６−ヒドラジニル−６−オキソヘキサノエート５０ｍｇを、無水エタノール２ｍＬに溶解した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。
【０５６６】
（実施例２４）
Ｎ−（６−（（Ｚ）−２−（１−（７−ブロモ−６−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−（（２Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−イリデン）ヒドラジニル）−６−オキソヘキシル）−６−（５−（２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド）ヘキサンアミド（１３）の合成
【０５６７】
【化２１５】
2011530596.tif 000220
ハロフジノントリフルオロ酢酸塩（２５ｍｇ）およびＮ−（６−ヒドラジニル−６−オキソヘキシル）−６−（５−（２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド）ヘキサンアミド２５ｍｇを、無水エタノール２ｍＬに溶解した。反応混合物を６５℃で４８時間撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を無色油として得た（３０ｍｇ）。
【０５６８】
（実施例２５）
（２Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（７−ブロモ−６−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−オキソプロピル）−３−（ジエトキシホスホリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【０５６９】
【化２１６】
2011530596.tif 000221
（２Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（７−ブロモ−６−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−オキソプロピル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５２ｍｇ）、トリエチルアミン１５ｍｇおよびジエチルクロロリン酸１７．２ｍｇを、ジクロロメタン２ｍＬに溶解し、その後チタニウムテトライソプロポキシド４０ｕＬを添加した。室温で１６時間撹拌した後、さらなる０．５当量のホスホクロライドおよび０．２当量のチタニウムテトライソプロポキシドを添加し、反応混合物をさらに２４時間撹拌した。数滴の水およびメタノールを添加した後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、所望のリン酸塩を白色固体として得た（１０ｍｇ）。
【０５７０】
（実施例２６）
（２Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−２−（３−（７−ブロモ−６−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−３−イルジエチルホスフェート（１６）の合成
【０５７１】
【化２１７】
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（２Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（７−ブロモ−６−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−オキソプロピル）−３−（ジエトキシホスホリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６ｍｇ）を、ジクロロメタン２ｍＬに溶解し、その後トリフルオロ酢酸０．１ｍＬを添加した。反応混合物を２時間撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０５７２】
（実施例２７）
Ｔｈ１７の分化を阻害するＭＡＺ１３２０およびＭＡＺ１６８６
ハロフジノンの２種類の新しい誘導体（以下に示すＭＡＺ１３２０およびＭＡＺ１６８６）は、Ｔｈ１分化を阻害することなくＴｈ１７細胞の分化を選択的に阻害する。Ｔｈ１７の分化の決定方法およびＦＡＣＳ分析は先に記載している。図２０には、指定濃度のＨＦまたはその誘導体（ＭＡＺ１３２０、ＭＡＺ１６８５、ＭＡＺ１６８６）の存在下で、分化後のＩＬ１７の発現（Ｔｈ１７の分化をマーキング、ｙ軸）およびＴｈ１（ＩＦＮγ、ｘ軸）に従って分析したＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞のＦＡＣＳ分析が示されている。
【０５７３】
【化２１８】
2011530596.tif 000223
（実施例２８）
ｔＲＮＡへのプロリンの組込みを阻害するＨＦ
ウサギ網状赤血球溶菌液を、ＨＦまたはＭＡＺ１３１０（不活性ＨＦ誘導体）の存在下またはそれなしに、全ウシｔＲＮＡ、０．１μＭピューロマイシン（翻訳を防止するため）および１４Ｃ−標識化プロリンまたは３５Ｓ−標識化メチオニンで数分間インキュベートした。全ＲＮＡを、酸性フェノール−クロロホルムで抽出し、ｍｉＲＶＡＮＡマイクロＲＮＡ単離キットを使用してｔＲＮＡを単離した。ｔＲＮＡへの放射性同位体の組込みを、シンチレーションカウンターで測定した。図２１は、対照（ＨＦまたはＭＡＺ１３１０の添加なし）材料に対して正規化したデータを示す。ＨＦは、粗インビトロ翻訳系の別のｔＲＮＡ合成酵素（メチオニルｔＲＮＡ合成酵素）ではなく、プロリル−ｔＲＮＡ合成酵素（ＥＰＲＳ）の阻害剤である。
【０５７４】
（実施例２９）
精製したＥＰＲＳを阻害するＨＦ
ウサギの肝臓から精製したプロリル−ｔＲＮＡ合成酵素（ＥＰＲＳ）を、指示濃度のＨＦまたはその不活性誘導体としてのＭＡＺ１３１０の存在下でｔＲＮＡに１４Ｃ−標識化プロリンを組み込むその能力に関して試験した。精製した酵素を、１００μｇ／ｍｌウシｔＲＮＡ、５０μＭ１４Ｃ−標識化プロリン、５ｍＭのＡＴＰおよび１０ｍＭのＭｇＣｌ２で２０分間インキュベートした。荷電ｔＲＮＡを、ワットマン紙上に沈殿させ、冷却した５％ＴＣＡで洗浄することによって単離した。ＴＣＡの沈殿計数を、シンチレーション計数によってアッセイした。図２２は、１０μＭのＨＦ、４μＭのＨＦ、１μＭのＨＦおよびＭＡＺ１３１０に関するＴＣＡの沈殿計数を示す。ＨＦは、精製した哺乳動物ＥＰＲＳを直接的に阻害する。
【０５７５】
【化２１９】
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（実施例３０）
Ｔｈ１７の分化を選択的に阻害するＨＦとは構造的に無関係のｔＲＮＡ合成酵素阻害剤
ＨＦとは構造的に無関係のスレオニルｔＲＮＡ合成酵素阻害剤としてのボレリジンを、Ｔ細胞分化を変化させるその能力について試験した。Ｔｈ１７の分化の決定方法およびＦＡＣＳ分析は先に記載している。図２３には、各エフェクターＴ細胞サブタイプの分極化のための条件下において、指示濃度のＨＦ（１０ｎＭ）またはボレリジンの存在下で、分化後のＩＬ１７の発現（Ｔｈ１７の分化をマーキング）、ＩＦＮγ発現（Ｔｈ１分化をマーキング）、ＦｏｘＰ３発現（Ｔｒｅｆ分化をマーキング）またはＩＬ４（Ｔｈ２分化をマーキング）に従って分析したＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞のＦＡＣＳ分析が示されている。ボレリジンは、Ｔｈ１、Ｔｈ２またはＴｒｅｇの分化または細胞数に影響を及ぼすことなくＴｈ１７の分化を阻害し、これはＨＦと同一の選択性を有する。したがってｔＲＮＡ合成酵素の阻害は、全身性免疫抑制なしにＴｈ１７分化の選択的阻害に対する一般手法を提供する。
【０５７６】
他の実施形態
これまで、本発明の特定の非限定的な好ましい実施形態を説明してきた。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義の本発明の精神および範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更形態および改変形態を加え得ることを理解されよう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図５Ｆ】
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【図５Ｇ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図８Ｅ】
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【図８Ｆ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０Ａ】
2011530596.tif 000405
【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
2011530596.tif 000407
【図１０Ｄ】
2011530596.tif 000408
【図１１Ａ】
2011530596.tif 000409
【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１７−１】
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【図１７−２】
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【図１８Ａ】
2011530596.tif 000425
【図１８Ｂ】
2011530596.tif 000426
【図１８Ｃ】
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【図１８Ｄ】
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【図１８Ｅ】
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【図１８Ｆ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０−１】
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【図２０−２】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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