(57)【要約】本発明は、ケトロラクもしくは薬学的に受容可能な塩を、単独で、またはリドカインもしくはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて含む治療用組成物、特に、スプレー可能な水性組成物、および単位用量処方物に関する。上記組成物は、疼痛もしくは炎症を処置するために、その必要がある被験体に鼻投与される。本発明は、薬学的組成物および鼻内投与に適した上記薬学的組成物の単位用量処方物に関し、上記薬学的組成物は、ケトロラクもしくはその薬学的に受容可能な塩を活性鎮痛成分および抗炎症成分として、および必要に応じて、ヒリヒリ感を軽減し、効力を改善するためのリドカインを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体への鼻投与に適した水溶液であって、該水溶液は、
（ａ）２２．５％  ｗ／ｖより高く、約３８％  ｗ／ｖまでのケトロラク、
（ｂ）水、および
（ｃ）該溶液をｐＨ約４．５〜８に維持するための薬学的に受容可能なｐＨ調節剤、
を含む、水溶液。
【請求項２】
ケトロラクは、ラセミ混合物として存在する、請求項１に記載の溶液。
【請求項３】
約２５％  ｗ／ｖ〜約３５％  ｗ／ｖのケトロラクトロメタミンを含む、請求項１に記載の溶液。
【請求項４】
約２８％  ｗ／ｖ〜約３２％  ｗ／ｖのケトロラクトロメタミンを含む、請求項１に記載の溶液。
【請求項５】
約３０％  ｗ／ｖのケトロラクトロメタミンを含む、請求項１に記載の溶液。
【請求項６】
約４％  ｗ／ｖ〜約１０％  ｗ／ｖのリドカインをさらに含む、請求項１に記載の溶液。
【請求項７】
約４％  ｗ／ｖ〜約７．５％  ｗ／ｖのリドカインを含む、請求項６に記載の溶液。
【請求項８】
約５〜約６％  ｗ／ｖ  塩酸リドカインを含む、請求項７に記載の溶液。
【請求項９】
前記ｐＨは、約７．２である、請求項１に記載の溶液。
【請求項１０】
前記ｐＨは、薬学的に受容可能な塩基によって調節される、請求項１に記載の溶液。
【請求項１１】
キレート化剤をさらに含む、請求項１に記載の溶液。
【請求項１２】
前記キレート化剤は、エデト酸二ナトリウムである、請求項１１に記載の溶液。
【請求項１３】
約２５〜３５％  ｗ／ｖのケトロラクトロメタミンおよび約４〜１０％  ｗ／ｖの塩酸リドカインを含み、前記ｐＨは、約７．２である、請求項１に記載の溶液。
【請求項１４】
約２８〜３２％  ｗ／ｖのケトロラクトロメタミンおよび約４〜７．５％  ｗ／ｖの塩酸リドカインを含む、請求項１３に記載の溶液。
【請求項１５】
約３０％  ｗ／ｖのケトロラクトロメタミンおよび約５〜６％  ｗ／ｖの塩酸リドカインを含む、請求項１３に記載の溶液。
【請求項１６】
前記溶液を被験体の外鼻孔にスプレーするに適切な容器中に含まれる、請求項１に記載の溶液。
【請求項１７】
前記容器は、約０．１〜４ｍＬの前記溶液を含むに適した大きさである、請求項１６に記載の溶液。
【請求項１８】
前記容器は、約０．２〜２．４ｍＬの前記溶液を含むに適した大きさである、請求項１６に記載の溶液。
【請求項１９】
外鼻孔片方あたり５０〜約１００μｌの前記溶液の投与を提供するラベル説明書と組み合わされた、請求項１６に記載の溶液。
【請求項２０】
前記ラベル説明書は、外鼻孔片方あたり約１００μｌの前記溶液の投与を提供する、請求項１９に記載の溶液。
【請求項２１】
前記ラベル説明書は、外鼻孔片方あたり約５０μｌの前記溶液の投与を提供する、請求項１９に記載の溶液。
【請求項２２】
被験体への鼻投与に適した溶液であって、該溶液は、
（ａ）約３０％  ｗ／ｖのラセミのケトロラクトロメタミン、
（ｂ）約０．０２％  ｗ／ｖのエデト酸二ナトリウム、
（ｃ）約０．６８％  ｗ／ｖのリン酸二水素カリウム、
（ｄ）ｐＨを７．２に調節するための水酸化ナトリウム、および
（ｅ）１００％  ｗ／ｖにするための水、
を含む、溶液。
【請求項２３】
被験体への鼻投与に適した溶液であって、該溶液は、
（ａ）約３０％  ｗ／ｖのラセミのケトロラクトロメタミン、
（ｂ）約５％  ｗ／ｖ〜約６％  ｗ／ｖの塩酸リドカイン、
（ｃ）約０．０２％  ｗ／ｖのエデト酸二ナトリウム、
（ｄ）約０．６８％  ｗ／ｖのリン酸二水素カリウム、
（ｅ）ｐＨを７．２に調節するための水酸化ナトリウム、および
（ｆ）１００％  ｗ／ｖにするための水、
を含む、溶液。
【請求項２４】
約６％  ｗ／ｖの塩酸リドカインを含む、請求項２３に記載の溶液。
【請求項２５】
疼痛もしくは炎症を処置する必要がある被験体において疼痛もしくは炎症を処置するための方法であって、該方法は、請求項１、２２または２３に記載の溶液を被験体に鼻内投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
前記方法は、疼痛を処置するためのものである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記疼痛は、前記被験体が負った外傷の結果である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記疼痛は、前記被験体に対して行われた手術の結果である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記疼痛は、病気に伴うものである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記疼痛は、神経障害によるものである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記疼痛は、片頭痛もしくは他の頭痛による疼痛である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
被験体の片方もしくは両方の外鼻孔への鼻投与のための単位用量処方物であって、該処方物は、
（ａ）外鼻孔片方あたり約１２〜約３８ｍｇのケトロラク、および
（ｂ）水、
を含み、ここで該単位用量は、外鼻孔片方あたり１００μｌ以下の体積を有し、ケトロラクの濃度は、２２．５％  ｗ／ｖより高い、単位用量処方物。
【請求項３３】
前記体積は、外鼻孔片方あたり約５０μｌ〜約１００μｌである、請求項３２に記載の単位用量処方物。
【請求項３４】
前記体積は、外鼻孔片方あたり約１００μｌである、請求項３２に記載の単位用量処方物。
【請求項３５】
外鼻孔片方あたり３０ｍｇを含む、請求項３４に記載の単位用量処方物。
【請求項３６】
外鼻孔片方あたり約３０ｍｇのケトロラクトロメタミンを含み、前記単位用量は、外鼻孔片方あたり約１００μｌの体積を有する、両方の外鼻孔への投与のための請求項３３に記載の単位用量処方物。
【請求項３７】
前記体積は、外鼻孔片方あたり約５０μｌである、請求項３２に記載の単位用量処方物。
【請求項３８】
外鼻孔片方あたり１５ｍｇを含む、請求項３７に記載の単位用量処方物。
【請求項３９】
外鼻孔片方あたり約１５ｍｇのケトロラクトロメタミンを含み、前記単位用量は、外鼻孔片方あたり約５０μｌの体積を有する、両方の外鼻孔に投与するための請求項３７に記載の単位用量処方物。
【請求項４０】
外鼻孔片方あたり約４〜約１０ｍｇのリドカインをさらに含み、リドカインの濃度は、約１０％  ｗ／ｖ以下である、請求項３２に記載の単位用量処方物。
【請求項４１】
外鼻孔片方あたり約５ｍｇ〜約６ｍｇの塩酸リドカインを含む、請求項４０に記載の単位用量処方物。
【請求項４２】
キレート化剤をさらに含む、請求項３２に記載の単位用量処方物。
【請求項４３】
前記キレート化剤は、エデト酸二ナトリウムである、請求項４２に記載の単位用量処方物。
【請求項４４】
ｐＨ約４．５〜８を有する請求項３２に記載の単位用量処方物。
【請求項４５】
前記単位用量処方物は、該単位用量処方物を、前記被験体の外鼻孔へスプレーするためのデバイスを備えた容器に含まれる、請求項３２に記載の単位用量処方物。
【請求項４６】
前記容器は、計量チャンバをさらに含み、該計量チャンバは、約５０μｌ〜約１００μｌを保持する、請求項４５に記載の単位用量処方物。
【請求項４７】
外鼻孔片方あたり約１５ｍｇ〜約３０ｍｇのケトロラクの投与を提供するラベル説明書と組み合わされた、請求項３２に記載の単位用量処方物。
【請求項４８】
１用量あたり約２５ｍｇ〜約６０ｍｇのケトロラクの投与を提供するラベル説明書と組み合わされた、請求項３２に記載の単位用量処方物。
【請求項４９】
１用量あたり約３０ｍｇもしくは約６０ｍｇのケトロラクの投与を提供するラベル説明書と組み合わされた、請求項３２に記載の単位用量処方物。
【請求項５０】
被験体の片方もしくは両方の外鼻孔への鼻投与のための単位用量処方物であって、該単位用量処方物は、外鼻孔片方あたり、約３０ｍｇのケトロラクトロメタミン、約６ｍｇの塩酸リドカイン、約０．０２ｍｇのエデト酸二ナトリウム、約０．６８ｍｇのリン酸二水素カリウム、ｐＨを約７．２へ調節するための水酸化ナトリウム、および約１００μｌにするための水を含む、単位用量処方物。
【請求項５１】
被験体の片方もしくは両方の外鼻孔への鼻投与のための単位用量処方物であって、該単位用量処方物は、外鼻孔片方あたり、約１５ｍｇのケトロラクトロメタミン、約３ｍｇの塩酸リドカイン、約０．０１ｍｇのエデト酸二ナトリウム、約０．３４ｍｇのリン酸二水素カリウム、ｐＨを約７．２へ調節するための水酸化ナトリウム、および約５０μｌにするための水を含む、単位用量処方物。
【請求項５２】
疼痛もしくは炎症を処置する必要のある被験体において、疼痛もしくは炎症を処置するための方法であって、該方法は、請求項３２、５０、または５１のいずれか１項に記載の単位用量処方物を鼻内投与する工程を包含する、方法。
【請求項５３】
前記単位用量は、前記被験体の片方の外鼻孔に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記単位用量は、前記被験体の両方の外鼻孔へ投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記単位用量処方物は、１日に１〜４回投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
前記方法は、疼痛を処置するためのものである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
前記疼痛は、前記被験体が負った外傷の結果である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５８】
前記疼痛は、前記被験体に対して行われた手術の結果である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
前記疼痛は、病気に伴うものである、請求項５２に記載の方法。
【請求項６０】
前記疼痛は、神経障害によるものである、請求項５２に記載の方法。
【請求項６１】
前記疼痛は、片頭痛もしくは他の頭痛による疼痛である、請求項５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２００８年６月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／０６１，５２２号および２００９年３月１３日に出願された同第６１／１６０，２５４号の利益を主張し、これらの両仮特許出願は、その全体が本明細書に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、薬学的組成物および鼻内投与に適した上記薬学的組成物の単位用量処方物に関し、上記薬学的組成物は、ケトロラクもしくはその薬学的に受容可能な塩を活性鎮痛成分および抗炎症成分として、および必要に応じて、ヒリヒリ感を軽減し、効力を改善するためのリドカインを含む。本発明はまた、疼痛もしくは炎症を処置するために、被験体への上記組成物の鼻内投与を提供する治療法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ケトロラクもしくは５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸は、以下の式（Ｉ）を有する：
【０００４】
【化１】
2011524366.tif 000002
。数年間にわたって公知であり（特許文献１）、鎮痛剤および抗炎症剤として、トロメタミン塩としてヒト治療において使用されている。特許文献１は、その全体が本明細書に参考として援用される。
【０００５】
この化合物のラセミ形態および右旋性異性体および左旋性異性体の各々の両方は、公知である。多くの薬学的に受容可能な塩（その最も一般に使用されるものは、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）塩である）はまた、公知である。
【０００６】
非常に多くの文献が、ケトロラク（例えば、非特許文献１）に関して入手可能である。ケトロラクは、多くの他の非ステロイド性抗炎症薬物よりかなり高い鎮痛活性を有する薬物として記載されている。最も顕著なことには、ケトロラクは、アヘン剤の周知の副作用なしに、上記アヘン剤（例えば、モルフィン）に匹敵する鎮痛活性を有する。
【０００７】
ケトロラクが鼻投与可能な組成物として処方され得ることは、公知である。特許文献２（Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ）（これは、その全体が本明細書に参考として援用される）を参照のこと。特許文献３（その内容は、その全体が本明細書に参考として援用される）は、ヒリヒリ感を軽減する、鼻投与のためのケトロラクおよび局所麻酔剤の組み合わせである組成物を記載している。具体的には、特許文献３に開示される組成物は、有効量のケトロラクを、薬学的に受容可能な希釈剤および４％〜１０％重量／体積（ｗ／ｖ）の局所麻酔剤（例えば、塩酸リドカイン）（好ましくは、５〜６％  ｗ／ｖ）と組み合わせて含む。好ましくは、上記組成物は、約２．５〜２２．５％  ｗ／ｖのレベルで存在するケトロラクトロメタミン、および４％〜１０％  ｗ／ｖのレベルで存在する塩酸リドカインを含むスプレー可能な水溶液である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第４，０８９，９６９号明細書
【特許文献２】米国特許第６，３３３，０４４号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００９／００４２９６８号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】「Ｋｅｔｏｒｏｌａｃ−Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ」，Ｄｒｕｇｓ  ３９（１）：８６−１０９，１９９０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明の一局面は、片方もしくは両方の外鼻孔への鼻投与のための単位用量処方物であり、上記処方物は、
（ａ）２２．５％  ｗ／ｖより高い濃度で、外鼻孔片方あたり１２ｍｇより多く約３８ｍｇまでのケトロラク；および
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア；
を含み、ここで上記単位用量は、外鼻孔片方あたり１００μｌ以下の体積を有する。
【００１１】
別の局面において、上記組成物１００μｌは、４％〜１０％  ｗ／ｖの濃度で、約１０ｍｇまでのリドカインをさらに含む。いくつかの実施形態において、上記単位用量は、外鼻孔片方あたり、約３８ｍｇまでの、および好ましくは、約３０ｍｇのケトロラクトロメタミン、および約６ｍｇの塩酸リドカインを含み、その体積は、外鼻孔片方あたり約１００μｌである。いくつかの実施形態において、上記単位用量は、外鼻孔片方あたり、約１７ｍｇまで、および好ましくは、約１５ｍｇのケトロラクトロメタミン、および約３ｍｇの塩酸リドカインを含み、その体積は、外鼻孔片方あたり約５０μｌである。
【００１２】
本発明の別の局面は、ヒト被験体の鼻経路へスプレーするための組成物であり、上記組成物は、
（ａ）薬学的に受容可能なキャリア；
（ｂ）２２．５％  ｗ／ｖより高く約３８％  ｗ／ｖまでのケトロラク、もしくは薬学的に受容可能な塩（例えば、トロメタミン）；および
（ｃ）必要に応じて、他の薬学的に受容可能な賦形剤
を含む。
【００１３】
本発明の別の局面は、ヒト被験体の鼻経路にスプレーするための組成物であり、上記組成物は、
（ａ）薬学的に受容可能なキャリア；
（ｂ）２２．５％  ｗ／ｖより高く約３８％  ｗ／ｖまでのケトロラク、もしくは薬学的に受容可能な塩（例えば、トロメタミン）；
（ｃ）約４〜１０％  ｗ／ｖのリドカイン、もしくは薬学的に受容可能な塩（例えば、塩酸塩）；および
（ｄ）必要に応じて、他の薬学的に受容可能な賦形剤
を含む。
【００１４】
本発明の別の局面は、疼痛もしくは炎症を処置する必要性のある被験体において、疼痛もしくは炎症を処置するための方法であり、上記方法は、上記被験体に本発明の組成物を鼻内投与する工程を包含する。
【００１５】
本発明の別の局面は、疼痛もしくは炎症を処置する必要性のある被験体において、疼痛もしくは炎症を処置するための方法であり、上記方法は、上記患者の片方の外鼻孔に本発明の単位用量処方物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記方法は、上記患者の各外鼻孔に本発明の単位用量処方物を投与する工程を包含する。
【００１６】
本発明の別の局面は、患者の鼻経路に本発明の組成物をスプレーするためのデバイスを装備した容器中にある、上記組成物である。
【００１７】
本発明の別の局面は、患者の鼻経路に本発明の組成物をスプレーするためのデバイスを備えた単回使用の容器中にある、上記単位用量処方物である。本発明の別の局面は、患者の鼻経路に本発明の組成物をスプレーするためのデバイスを備えた容器中にある、上記単位用量処方物である。ここで上記容器は、上記通常の大気中酸素含有量より低い酸素含有量を有する上部空間を含む。
【００１８】
本発明の別の局面は、疼痛もしくは炎症の処置のために、被験体への鼻投与のための組成物を調製するための、必要に応じて、約４％〜約１０％  ｗ／ｖのリドカインもしくはその薬学的に受容可能な塩と組み合わされた、約２２．５％より高く３８％  ｗ／ｖまでのケトロラクもしくはその薬学的に受容可能な塩の使用である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、上記疼痛は、上記被験体が負った外傷の結果である。いくつかの実施形態において、上記疼痛は、上記被験体に対して行われた手術（ｍｅｄｉｃａｌ  ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）の結果である。いくつかの実施形態において、上記疼痛は、病気に伴うものである。いくつかの実施形態において、上記疼痛は、神経障害によるものである。いくつかの実施形態において、上記疼痛は、偏頭痛もしくは他の頭痛による疼痛である。
【００２０】
これらおよび他の実施形態は、以下に詳細に記載される。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
（発明の詳細な説明）
（定義）
上記組成物および方法を記載する前に、本発明が、記載される特定の方法論、プロトコルおよび試薬に限定されず、これらは変動し得ることが理解されるべきである。本発明において使用される用語は、本発明の特定の実施形態を記載することが意図され、添付の特許請求の範囲に記載されるような本発明の範囲を限定することは決して意図されないことも理解されるべきである。
【００２２】
別段定義されなければ、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似もしくは等価な、任意の方法および材料が、本発明の実施もしくは試験において使用され得るが、好ましい方法、デバイスおよび材料が、ここで記載される。本明細書で引用される全ての技術的刊行物および特許公開は、それらの全体が本明細書に参考として援用される。本発明が、本明細書において以前の発明によってこのような開示に先立つ権利がないという自白として解釈されるべきではない。
【００２３】
本発明に従って、および本明細書で使用される場合、以下の用語は、別段明示的に示されなければ、以下の意味で定義される。
【００２４】
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの、ある（ａ）、「１つの、ある（ａｎ）」および「上記、この、その（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかに別のことを示さなければ、複数形への言及を含む。例えば、用語「薬学的に受容可能な塩」は、複数の薬学的に受容可能な塩（その混合物を含む）を含む。
【００２５】
本明細書で使用される場合、用語「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇもしくはｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、上記組成物および方法が、記載される要素を含むが、他のものを排除しないことを意味することが意図される。組成物および方法を定義するために使用される場合に「〜から本質的になる」とは、示された目的のための組み合わせに対して任意の本質的な意味のある他の要素を排除することを意味するものとする。従って、本明細書で定義されるように上記要素から本質的になる組成物は、特許請求された発明の基本的かつ新規な特徴に本質的に影響を及ぼさない他の材料も工程も、排除しない。「〜からなる」とは、他の成分の微量の要素および実質的な方法工程の要素をも排除することを意味するものとする。これら接続語の各々によって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
【００２６】
数値の指定（例えば、ｐＨ、温度、量、濃度、および分子量（範囲を含む））の前に使用される場合に、用語「約」とは、（＋）５％、１％もしくは０．１％、もしくは（−）５％、１％もしくは０．１％だけ変動し得る近似値を示す。
【００２７】
数字の後に使用される用語「〜より高い、〜より大きい、〜より多い」とは、上記数字を含まない範囲に言及する。例えば、「２２．５％より高い」とは、２２．５％を含まない。
【００２８】
「ケトロラク」とは、５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸の化合物に言及し、以下の式（Ｉ）を有する：
【００２９】
【化２】
2011524366.tif 000003
。名称ケトロラクは、そのラセミ混合物、スカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）（もしくは鏡像異性的に富化された）混合物、光学的に活性な化合物、または上記のうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩を個々にもしくはまとめて包含する。ケトロラクの多くの薬学的に受容可能な塩（例えば、ケトロラクトロメタミン）は、公知である。本明細書で使用される場合、ケトロラクのラセミ混合物は、式（Ｉ）の２つの鏡像異性体を等量有する混合物である。ケトロラクのスカレミックもしくは鏡像異性的に富化された混合物は、式（Ｉ）の鏡像異性体のうちの一方の量が、他方の鏡像異性体より多い混合物である。光学的に活性な化合物は、鏡像異性的に富化されたかもしくは鏡像異性的に純粋な化合物を含み得る。鏡像異性的に純粋な化合物とは、ケトロラクの全量に対して、上記鏡像異性体のうちの一方が９９％より多い、好ましくは、９９．５％、もしくは９９．９％であるケトロラクをいう。
【００３０】
「リドカイン」とは、２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミドの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩をいい、以下の式（ＩＩ）を有する：
【００３１】
【化３】
2011524366.tif 000004
。リドカインの多くの薬学的に受容可能な塩は公知である。このような塩の非限定的な例は、塩酸リドカインおよびメタンスルホン酸リドカインである。本明細書で使用される場合、用語「リドカイン」とは、別段示されなければ、上記化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩のうちのいずれかをいう。
【００３２】
用語「被験体」、「個体」、もしくは「患者」とは、ヒトに言及する。
【００３３】
用語「総１日用量（ａｇｇｒｅｇａｔｅ  ｄａｉｌｙ  ｄｏｓｅ）」とは、２４時間の期間で患者に投与される薬物もしくは化合物の総量をいう。上記総１日用量は、直接関連する規制当局（例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）もしくは欧州医薬品庁（ＥＭＥＡ）によって許可される最大投与量を超えるべきではない。
【００３４】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、当該分野で周知の種々の有機対イオンもしくは無機対イオンから得られる薬学的に受容可能な塩に言及し、例示に過ぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミン、およびテトラアルキルアンモニウム、ならびに上記分子が塩基性官能基を含む場合には、有機酸もしくは無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート（メタンスルホン酸塩としても公知）、酢酸塩、マレイン酸塩、およびシュウ酸塩）が挙げられる。適切な塩としては、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ；２００２に記載されるものが挙げられる。
【００３５】
（単位用量）
ケトロラクトロメタミンの鼻投与は、上記化合物を注射もしくは経口による投与を上回る特定の利点を有する。これら利点は、先行技術文献の米国特許第６，３３３，０４４号（「‘０４４特許」）および米国特許出願公開第２００９／００４２９６８号（「‘９６８公開」）において議論されている。後者の参考文献は、ケトロラクトロメタミンを局所麻酔剤（例えば、塩酸リドカイン）と首尾よく組み合わせて、いくらかの患者がケトロラクトロメタミン単独の鼻投与で経験する、ヒリヒリする効果を軽減することを教示する。上記‘０４４特許および上記‘９６８公開は、鼻投与のためのケトロラクトロメタミンの最大濃度が２２．５％  ｗ／ｖであることを教示しているので、上記化合物のより高い濃度が、達成され得ないことを教示した。実際に、上記溶液中の４〜６％  リドカインでは、ケトロラクトロメタミンの濃度を増大させると、沈殿する可能性が高まり、おそらく上記溶液の不安定性が、上記生成物の貯蔵寿命を低下させることが予測された。
【００３６】
いくつかの場合において、上記活性剤のうちの多くを、必要に応じて、上記塩酸リドカインとともに、単位用量で患者に送達することは有利であり得ることを十分に理解したので、外鼻孔片方あたりの上記溶液の体積を増やすことによって、より多くの薬物を上記患者に送達しようと試みた。２００μｌまでが、片方の外鼻孔に投与され得るが、この大きさの体積は、上記外鼻孔の制限された能力および鼻粘膜の表面積に起因して、上記外鼻孔から上記溶液の顕著な排出および上記活性成分の喪失をもたらし得る。従って、外鼻孔に投与される薬物の量が、投与される体積を単に増大させることによって、効率的に増大されるわけではないことが見いだされた。外鼻孔により吸収され得る最大体積が約１２５μｌであることがさらに見いだされた。過剰な量は、上記外鼻孔から流れでてしまい、治療効果の望ましくない低下および／もしくは上記流れ出る流体が接触した領域への副作用を生じ得る。これは、患者のコンプライアンスの低下をもたらし得る。好ましくは、上記単位用量の体積は、約１００μｌを超えない；患者の外鼻孔片方あたり７５μｌ、５０μｌ、もしくは２５μｌが、良好な患者の受容およびコンプライアンスという最高の可能性を提供する。
【００３７】
驚くべきことに、本発明者らは、ヒト被験体における疼痛および／もしくは炎症の処置のために、高濃度の活性成分ケトロラクを含む、鎮痛／抗炎症性の鼻内処方物を調製することが可能であることをここで見いだした。以前に記載されていたケトロラクの鼻内処方物によって得られるものより強い治療効果を得るために、上記高濃度のケトロラクを含む処方物が、鼻内投与に適切であるが、上記投与される体積を、排出を回避するために上記外鼻孔の能力にもしくはそれより低く制限し、患者の受容、よってコンプライアンスの可能性を増大させ、バイオアベイラビリティーを増大させ、そして／またはより再現性の高い薬物動態プロフィールを提供することが企図される。上記高濃度はまた、片方の外鼻孔もしくは各外鼻孔への１回のスプレーで高い単位用量のケトロラクがその必要性がある患者に投与されることを可能にする。さらに、リドカイン、もしくはその塩の濃度は、ケトロラクの濃度の増大とともに増大される必要はなく、ケトロラクの濃度の増大によって引き起こされるヒリヒリ感をなお効率的に軽減し得ることが企図される。
【００３８】
この発見は、本発明の種々の局面をもたらし、このことは、これ以降で議論される。これら局面は、単位投薬における使用に特に適した新規な組成物、鼻送達のための組成物を使用する新規なデバイス、上記組成物を使用して疼痛もしくは炎症を処置するための方法、および使用説明書とともに上記デバイス中に上記組成物を含む、上記組成物を送達するためのシステムを含む。
【００３９】
その局面のうちの１つにおいて、本発明の組成物は、ヒト被験体への鼻送達に適したｐＨにおいて、２２．５％  ｗ／ｖより高いケトロラクトロメタミンを、必要に応じて、薬学的に受容可能な塩として約４〜１０％  ｗ／ｖのリドカインと組み合わせて含む、ケトロラクトロメタミンの溶液を含む。
【００４０】
従って、一実施形態において、本発明は、片方もしくは両方の外鼻孔へ鼻投与するための単位用量処方物に関し、上記処方物は、
（ａ）２２．５％  ｗ／ｖより高い濃度で外鼻孔片方あたり、１２ｍｇより多く、約３８ｍｇまでのケトロラク；および
（ｂ）水；
を含み、ここで上記単位用量は、外鼻孔片方あたり１００μｌ以下の体積を有する。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、鼻投与のための単位用量処方物に関し、上記処方物は、
（ａ）２２．５％  ｗ／ｖより高い濃度で外鼻孔片方あたり、１２ｍｇより多く、約１７ｍｇまでのケトロラク；および
（ｂ）水；
を含み、ここで上記単位用量は、外鼻孔片方あたり約５０μｌ以下の体積を有する。
【００４２】
いくつかの実施形態において、ケトロラクは、ケトロラクトロメタミンである。
【００４３】
いくつかの実施形態において、上記外鼻孔片方あたりの体積は、約１００μｌを超えない。いくつかの実施形態において、外鼻孔片方あたりの体積は、約５０μｌである。いくつかの実施形態において、上記ケトロラクの量は、１ｍｇ増分もしくはその一部の単位で増大させられ得る。例えば、いくつかの実施形態において、上記単位用量処方物は、外鼻孔片方あたり、１２ｍｇより多くの、約１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、もしくは３８ｍｇのケトロラクトロメタミンを含む。
【００４４】
いくつかの実施形態において、上記単位用量は、リドカインの量が、約１０％  ｗ／ｖを超えずかつ約４％  ｗ／ｖより高ければ、約２〜約１０ｍｇのリドカインもしくはその薬学的に受容可能な塩（例えば、塩酸リドカイン）をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記単位用量処方物は、約２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、もしくは１０ｍｇの塩酸リドカインをさらに含む。
【００４５】
いくつかの実施形態において、被験体は、片方もしくは両方の外鼻孔に、外鼻孔片方あたり約５０〜１００μｌを投与される。例えば、片頭痛の発作の急性エピソードについては、約１００μｌの２つの単一スプレー（各々、約３０ｍｇのケトロラクを含む）が、各外鼻孔に投与されて、約６０ｍｇのケトロラクの単位用量を提供し得る。この単位用量は、上記疼痛の迅速な軽減を提供し、そして／または上記疼痛の悪化を停止し、片頭痛と関連する他の症状（例えば、悪心、ならびに光および音への敏感性）を予防もしくは排除すると予測される。いくつかの実施形態において、約３０ｍｇの単位用量は、約１５ｍｇのケトロラクを含む約５０μｌの２回のスプレーによって、各外鼻孔の片方に投与され得る。その結果、全ての薬物が、前記外鼻孔中に保持され得る。この低下した体積は、増大されたバイオアベイラビリティーおよび／もしくは良好な薬物動態を提供するが、上記治療効果を維持すると予測される。
【００４６】
このような高用量のケトロラクは、より高い鎮痛効力もしくは抗炎症効力を送達し得るが、その副作用を顕著に増大させないことが企図される。本発明の処方物中の上記より高用量のケトロラクにも関わらず、上記処方物中に存在するリドカインの量は、適用の間の刺激（ｓｔｉｎｇｉｎｇ）を阻害すると同時に、鼻粘膜および／もしくは咽喉における麻痺を最小限にするかもしくは除去することがさらに企図される。
【００４７】
いくつかの実施形態において、上記単位用量は、水溶液の形態である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、上記単位用量は、ケトロラクトロメタミンを含む。いくつかの実施形態において、上記単位用量は、約３０ｍｇのケトロラクトロメタミンを含み、外鼻孔片方あたり約１００μｌの体積を有する。いくつかの実施形態において、上記単位用量は、約１５ｍｇのケトロラクトロメタミンを含み、外鼻孔片方あたり約５０μｌの体積を有する。いくつかの実施形態において、上記単位用量は、両方の外鼻孔への投与のためのものであり、その単位用量は、約１５ｍｇのケトロラクトロメタミンを含み、外鼻孔片方あたり約５０μｌの体積を有する。いくつかの実施形態において、上記単位用量は、片方の外鼻孔への投与のためのものであり、その単位用量は、約１５ｍｇのケトロラクトロメタミンを含み、約５０μｌの体積を有する。いくつかの実施形態において、上記単位用量は、両方の外鼻孔への投与のためのものであり、その単位用量は、約３０ｍｇのケトロラクトロメタミンを含み、外鼻孔片方あたり約１００μｌの体積を有する。いくつかの実施形態において、上記単位用量は、片方の外鼻孔への投与のためのものであり、その単位用量は、約３０ｍｇのケトロラクトロメタミンを含み、約１００μｌの体積を有する。
【００４９】
いくつかの実施形態において、上記単位用量は、塩酸リドカインをさらに含む。いくつかの実施形態において、上記単位用量は、外鼻孔片方あたり約６ｍｇの塩酸リドカインを含む。いくつかの実施形態において、上記単位用量は、外鼻孔片方あたり約３ｍｇの塩酸リドカインを含む。
【００５０】
任意の特定の患者のための上記単位用量は、当該分野で公知の種々の要因（処置されるべき疼痛もしくは炎症のタイプおよび重篤度、上記患者の年齢、体重、全身的な健康状態、性別および食事、腎機能および肝機能、ならびに投与の時間が挙げられる）に依存し、一般に、主治医の助言に従い得る。上記に記載されるように、上記単位用量は、ある体積の上記薬学的組成物を保持するように設計された単一の容器中に含まれ得、その結果、１回もしくは複数回の投与が、その容器から投与され得る。
【００５１】
いくつかの実施形態において、上記単位用量処方物は、上記活性成分の安定性もしくは活性に干渉し得るキレート化剤（すなわち、主に２価もしくは３価の金属イオン（例えば、カルシウム）を結合する物質）をさらに含み得る。キレート化剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」の最新版に言及すれば、当業者に公知である。好ましいキレート化剤は、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム（ＥＤＴＡナトリウム）、米国局方である。いくつかの実施形態において、上記単位用量は、約０．００１〜約１ｍｇのエデト酸二ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、上記単位用量は、約０．０１〜約０．１ｍｇのエデト酸二ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、上記単位用量は、約０．０２ｍｇのエデト酸二ナトリウムを含む。
【００５２】
いくつかの実施形態において、上記単位用量のｐＨは、約４．５〜約８、もしくは約４．８〜約７．５である。いくつかの実施形態において、上記単位用量のｐＨは、約７．２である。いくつかの実施形態において、上記ｐＨは、薬学的に受容可能な塩基（例えば、水酸化ナトリウム）によって調節される。
【００５３】
いくつかの実施形態において、上記単位用量のｐＨは、ｐＨ緩衝化剤（例えば、リン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）、リン酸水素二カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４）もしくはリン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）の十分量によって、必要に応じて、水酸化ナトリウムと組み合わせて、さらに調節されるか、そして／もしくは維持される。いくつかの実施形態において、上記単位用量は、約０．６８ｍｇのリン酸二水素カリウムを含む。
【００５４】
いくつかの実施形態において、上記単位用量処方物は、外鼻孔片方あたり、約３０ｍｇのケトロラクトロメタミン、約０．０２ｍｇのエデト酸二ナトリウム、約０．６８ｍｇのリン酸二水素カリウム、ｐＨを７．２に調節するための水酸化ナトリウムおよび約１００μｌにするための水を含む。
【００５５】
いくつかの実施形態において、上記単位用量処方物は、外鼻孔片方あたり、約３０ｍｇのケトロラクトロメタミン、約６ｍｇの塩酸リドカイン、約０．０２ｍｇのエデト酸二ナトリウム、約０．６８ｍｇのリン酸二水素カリウム、ｐＨを７．２に調節するための水酸化ナトリウムおよび約１００μｌにするための水を含む。
【００５６】
いくつかの実施形態において、上記単位用量処方物は、外鼻孔片方あたり、約１５ｍｇのケトロラクトロメタミン、約０．０１ｍｇのエデト酸二ナトリウム、約０．３４ｍｇのリン酸二水素カリウム、ｐＨを７．２に調節するための水酸化ナトリウムおよび約５０μｌにするための水を含む。
【００５７】
いくつかの実施形態において、上記単位用量処方物は、外鼻孔片方あたり、約１５ｍｇのケトロラクトロメタミン、約３ｍｇの塩酸リドカイン、約０．０１ｍｇのエデト酸二ナトリウム、約０．３４ｍｇのリン酸二水素カリウム、ｐＨを７．２に調節するための水酸化ナトリウム、および約５０μｌにするための水を含む。
【００５８】
いくつかの実施形態において、上記単位用量処方物は、被験体の鼻経路へ上記組成物をスプレーするためのデバイスを装備した容器中に含まれる。ここで上記組成物は、水溶液である。いくつかの実施形態において、上記容器は、計量チャンバをさらに含む。いくつかの実施形態において、上記計量チャンバは、スプレーデバイスと連結され得る。上記組成物を上記被験体の鼻経路にスプレーするために使用され得るデバイスの例は、米国特許出願第１２／４０４，２５０号（２００９年３月１３日出願、発明の名称「Ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ」、その全体が本明細書に参考として援用される）に開示されている。いくつかの実施形態において、上記容器は、酸素含有量が減少した上部空間を含む。いくつかの実施形態において、上記上部空間は、１０％以下の、８％以下の、もしくは５％  ｖ／ｖ以下の酸素を含む。
【００５９】
いくつかの実施形態において、上記計量チャンバは、１回のスプレーのために約５０μｌを保持する。別の実施形態において、上記計量チャンバは、１回のスプレーのために約１００μｌを保持する。いくつかの実施形態において、上記計量チャンバによって測定される体積は、調節可能である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、上記単位用量処方物は、外鼻孔片方あたり約１５〜約３０ｍｇのケトロラクの投与を提供するラベル説明書との組み合わせで存在する。いくつかの実施形態において、上記単位用量処方物は、１用量あたり約２５〜約６０ｍｇのケトロラクの投与を提供するラベル説明書との組み合わせで存在する。いくつかの実施形態において、上記単位用量処方物は、１用量あたり約３０ｍｇもしくは約６０ｍｇのケトロラクの投与を提供するラベル説明書との組み合わせで存在する。
【００６１】
（組成物）
本発明の別の局面において、外鼻孔の吸収能を超えずに、上記望ましい高い単位用量のケトロラクを適用して、より良好な鎮痛治療効果／抗炎症治療効果を達成するために適した鼻内処方物が提供される。本発明の処方物は、高濃度の上記活性成分であるケトロラクを使用するために設計される。
【００６２】
いくつかの実施形態において、本発明の鼻内処方物は、最終処方物に基づいて、２２．５％より高く約３８％  ｗ／ｖまでの範囲に及ぶ（例えば、約２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、もしくは３８％  ｗ／ｖ）濃度のケトロラクもしくは薬学的に受容可能な塩を含む。いくつかの実施形態において、ケトロラクは、ケトロラクトロメタミンである。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約４％〜１０％の範囲に及ぶ（例えば、約４％、５％、６％、７％、８％、９％、もしくは１０％  ｗ／ｖ）リドカイン、もしくは薬学的に受容可能な塩をさらに含む。いくつかの実施形態において、リドカインは、塩酸リドカインである。
【００６３】
本発明の組成物は、患者に、多量のケトロラクを、最大１００μｌの上記組成物を含むたった１回のスプレーで、上記外鼻孔の片方もしくは各々に投与することを可能にする。好ましい実施形態において、本発明の組成物は、３０％  ｗ／ｖのケトロラクを含み、そして３０ｍｇのケトロラクを含む１００μｌの溶液が上記患者の各外鼻孔に与えられる場合、６０ｍｇのケトロラクを患者に提供する。患者に投与されるより多量のケトロラクは、より効率的な鎮痛緩和および／もしくは抗炎症緩和を生じ、そして／または顕著な漏れなしに、より重篤な疼痛を処置することにおいて有用であることが企図される。これは、片頭痛の疼痛を処置するか、そして／または急性の片頭痛の発作による悪化を予防するために有益であり得る。別の好ましい実施形態において、３０％  ｗ／ｖのケトロラクを含む上記組成物は、１５ｍｇのケトロラクを含む溶液５０μｌの溶液が上記患者の各外鼻孔に与えられる場合、患者に３０ｍｇのケトロラクを提供する。より小さい体積が漏れをさらに最小化し、改善されたバイオアベイラビリティーおよび／もしくは薬物動態を提供する。
【００６４】
ケトロラクが、いくつかの分解生成物（例えば、式（ＩＩＩ）および化学名５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−オンを有する１−ケトアナログ）を、溶液中に生じることが見いだされた。
【００６５】
【化４】
2011524366.tif 000005
。生成された１−ケトアナログの量は、溶液中のケトロラクおよび利用可能な酸素（例えば、上記容器（例えば、米国特許出願第１２／４０４，２５０号（２００９年３月１３日出願、発明の名称「Ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ」）に記載されるもの）の上部空間中の）の量に概して比例する。より高い濃度のケトロラクは、受容可能なレベル以外の上記１−ケトアナログの濃度（これは、安全性の懸念を引き起こし得る）を生じ得ることが見いだされた。本発明の処方物が、高用量のケトロラクが、安全性の必要性を損なわずに、患者に鼻内投与されることを可能にするために、冷蔵条件下でもしくは酸素含有量が低下した空気の下で（例えば、１０％  ｖ／ｖ以下）貯蔵され得ることがさらに見いだされた。
【００６６】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、ケトロラクとリドカインとの組み合わせを含む。米国特許出願公開第２００９／００４２９６８号に詳細に記載されるように、リドカインを上記１５％  ｗ／ｖ  ケトロラク組成物へ添加すると、いくつかの予測外の有利な相乗効果を提供することが見いだされた。第１に、上記組み合わせは、ケトロラクによって引き起こされるヒリヒリ感を実質的に軽減する。第２に、リドカインは、麻痺を引き起こすことが公知の局所麻酔である一方で、このような麻痺は、リドカインがケトロラクと合わせられる場合に、実質的に存在しないかまたは軽減される。第３に、５〜６％  ｗ／ｖのリドカインとケトロラクとの組み合わせは、ケトロラクが被験体の血漿中のそのＣｍａｘに達する時間（「Ｔｍａｘ」）を低下させ、より迅速でかつより良好な疼痛軽減を被験体に提供することが見いだされた。驚くべきことには、上記ケトロラクの濃度が３８％まで増大させられる場合、上記リドカインの量は、４〜１０％もしくは好ましくは、５〜６％のレベルで維持され得、さらになおケトロラクのヒリヒリ感を阻害する。上記ケトロラクの濃度が上記リドカインに対して増大させられるが、減少したＴｍａｘの利益が、リドカインとケトロラクとの組み合わせによってなお達成されることが企図される。
【００６７】
リドカインおよびその薬学的に受容可能な塩（例えば、塩酸リドカイン）は、４．５〜７．２の生理的ｐＨ範囲下で、水中で不十分な溶解度を有するが、２．５〜４．５の低いｐＨ範囲で６％  ｗ／ｖより高くまで可溶性である。特定の他の局所麻酔剤（例えば、ベンゾカイン）はまた、生理学的ｐＨにおいて低い溶解度を有するが、低いｐＨでも可溶性である。例えば、塩酸ベンゾカインは、水中で可溶性であり、上記溶液は、約１．５のｐＨを有する。しかし、１５％  ケトロラクの存在下では、６％  ベンゾカイン溶液および１０％  ベンゾカイン溶液の両方について沈殿が観察された。このような沈殿は、加熱しても、そのｐＨを調節しても、再分散されなかった。驚くべきことに、リドカインは、ｐＨ７．２を有する１５％もしくは３０％のケトロラクトロメタミン溶液中に可溶性であることが見いだされている。いかなる理論にも限定されないが、上記ケトロラクが、リドカイントロメタミンの溶解を相乗効果的に補助し、このような相乗効果が、上記ケトロラクの量が増大させられる場合になお継続するようである。このことは、リドカインをケトロラクの鼻内投与と関連するヒリヒリ感を軽減するために特有に適したものにする。
【００６８】
いくつかの実施形態において、本発明は、被験体への鼻投与に適した水溶液である組成物を提供し、上記溶液は、
（ａ）２２．５％  ｗ／ｖより高く約３８％  ｗ／ｖまでのケトロラク、
（ｂ）水、および
（ｃ）約４．５〜８のｐＨにおいて上記溶液を維持するための薬学的に受容可能なｐＨ調節剤
を含む。
【００６９】
いくつかの実施形態において、本発明は、被験体の鼻投与に適した水溶液である組成物を提供し、上記溶液は、
（ａ）２２．５％  ｗ／ｖより高く約３８％  ｗ／ｖまでのケトロラクもしくはその薬学的に受容可能な塩、
（ｂ）約４％  ｗ／ｖ〜約１０％  ｗ／ｖのリドカインもしくはその薬学的に受容可能な塩、
（ｃ）水、および
（ｄ）上記溶液を約４．５〜８のｐＨに維持するための薬学的に受容可能なｐＨ調節剤、
を含む。
【００７０】
いくつかの実施形態において、ケトロラクは、ラセミ混合物として存在する。
【００７１】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、約２５〜３５％  ｗ／ｖのケトロラクもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約２８〜３２％  ｗ／ｖのケトロラクもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約３０％  ｗ／ｖのケトロラクもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ケトロラクトロメタミンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約３０％  ｗ／ｖのケトロラクトロメタミンを含む。
【００７２】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、塩酸リドカインを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約４％  ｗ／ｖ〜約７．５％  ｗ／ｖの塩酸リドカインを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約５〜６％  ｗ／ｖ  塩酸リドカインを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約６％  ｗ／ｖ  塩酸リドカインを含む。
【００７３】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、キレート化剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記キレート化剤は、エデト酸二ナトリウムである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、上記組成物のｐＨは、約４．５〜８である。いくつかの実施形態において、上記ｐＨは、約４．８〜７．５である。いくつかの実施形態において、上記ｐＨは、約７．２である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、上記ｐＨは、薬学的に受容可能な塩基によって調節される。いくつかの実施形態において、上記薬学的に受容可能な塩基は、水酸化ナトリウムである。
【００７６】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、生成物の安定性および許容量の両方について至適ｐＨ条件を作り出すために、ｐＨ緩衝化剤をさらに含む（ｐＨ範囲約４〜約８；好ましくは、約６．０〜７．５）。適切な緩衝化剤としては、トリス（トロメタミン）緩衝化剤、リン酸緩衝化剤などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、リン酸カリウム  ＮＦ、リン酸二水素カリウム、もしくはリン酸二カリウム、またはこれらの組み合わせは、上記ｐＨを７．２に維持するために使用される。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約２％  ｗ／ｖまでのリン酸二水素カリウムを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．６８％  ｗ／ｖのリン酸二水素カリウムを含む。
【００７７】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、被験体の外鼻孔へと上記溶液をスプレーするために適した容器に含まれる。いくつかの実施形態において、上記容器は、約０．１〜４ｍＬの上記溶液を含むように適したサイズを有し、いくつかの実施形態において、上記容器は、約０．２〜２．４ｍＬの上記溶液を含むように適したサイズを有する。
【００７８】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、外鼻孔片方あたり５０〜約１００μｌの上記溶液の投与を提供するラベル説明書と組み合わせで存在する。いくつかの実施形態において、上記ラベル説明書は、外鼻孔片方あたり約１００μｌの上記溶液の投与を提供する。いくつかの実施形態において、上記ラベル説明書は、外鼻孔片方あたり約５０μｌの上記溶液の投与を提供する。
【００７９】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、
（ａ）約３０％  ｗ／ｖのラセミのケトロラクトロメタミン，
（ｂ）約０．０１％  ｗ／ｖ〜約０．１％  ｗ／ｖのエデト酸二ナトリウム、
（ｃ）約２％  ｗ／ｖまでのリン酸二水素カリウム、
（ｄ）ｐＨを７．２に調節するための水酸化ナトリウム、および
（ｅ）１００％  ｗ／ｖにするための水、
を含む。
【００８０】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、
（ａ）約３０％  ｗ／ｖのラセミのケトロラクトロメタミン、
（ｂ）約５％  ｗ／ｖ〜約６％  ｗ／ｖ  塩酸リドカイン、
（ｃ）約０．０１％  ｗ／ｖ〜約０．１％  ｗ／ｖのエデト酸二ナトリウム、
（ｄ）約２％  ｗ／ｖまでのリン酸二水素カリウム、
（ｅ）ｐＨを７．２に調節するための水酸化ナトリウム、および
（ｆ）１００％  ｗ／ｖにするための水、
を含む。
【００８１】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、約５％  ｗ／ｖの塩酸リドカインを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約６％  ｗ／ｖの塩酸リドカインを含む。
【００８２】
本発明の別の局面は、上記組成物を患者の鼻経路にスプレーするためのデバイスを装備した容器中の、本発明の組成物である。いくつかの実施形態において、上記容器は、上記患者の鼻経路にスプレーされるべき上記組成物の所望の量を測定するために、計量チャンバをさらに備えている。いくつかの実施形態において、上記計量チャンバは、患者が上記組成物の所望の量（例えば、単位用量）を同時に測定し、スプレーし得るように、上記スプレーデバイスと組み合わされる。いくつかの実施形態において、上記計量チャンバは、約５０〜約１２５μｌの液体を測定し得る。いくつかの実施形態において、上記計量チャンバは、約５０〜約１００μｌの液体を測定し得る。いくつかの実施形態において、上記計量チャンバは調節可能である。いくつかの実施形態において、上記計量チャンバは、約５０μｌの液体を測定し得る。いくつかの実施形態において、上記計量チャンバは、約１００μｌの液体を測定し得る。
【００８３】
本発明の組成物の上記単位用量は、通常、１日に１回、２回、３回もしくは４回投与され、病気が元であろうと、神経障害が元であろうと（例えば、外傷により負った疼痛、手術後疼痛、片頭痛など）、軽度から重篤な疼痛を処置することにおいて概して有効な量を提供する。概して、１８〜６５歳齢の被験体は、最大の許容される１日用量まで受容し得る。例えば、上記用量は、外鼻孔片方あたり１００μｌ以下の３０％  ｗ／ｖ  ケトロラク溶液の１日あたりのケトロラクの鼻内投与であり得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１日に４回まで与えられ得る。
【００８４】
急性の片頭痛の発作の場合において、本発明の組成物によって可能にされる高い単位用量は、疼痛の軽減を可能にし、そして／または片頭痛の疼痛および他の症状の進行を阻害することが企図される。その結果、好ましくは、上記患者は、上記組成物が１回もしくは２回投与された後に、顕著な片頭痛の疼痛もしくは関連症状を経験せず、１回の片頭痛エピソードの間の、ケトロラクの反復投与の必要性を回避する。
【００８５】
青年期もしくは６５歳より高齢の被験体は、より少ないケトロラクを、例えば、外鼻孔片方あたり５０μｌの３０％  ｗ／ｖの鼻内投与によって、または片方のみの外鼻孔への１００μｌの３０％  ｗ／ｖ  ケトロラク処方物、もしくは各外鼻孔への５０μｌの３０％  ｗ／ｖ  ケトロラク処方物の鼻内投与によって受容し得る。１２歳以下の小児は、適切により少ない量を受容する。小児の鼻吸収能力は、成人のものより低いので、片方もしくは各外鼻孔へのより小さな体積（例えば、５０μｌ）が、排出（ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）を回避するために小児に投与されるべきであることが企図される。
【００８６】
正確な量が、主治医の助言に依存し、上記患者の年齢もしくは体重、上記疼痛の重篤度および当該分野で公知の他の要因に基づくことが理解される。
【００８７】
本発明の薬学的組成物および単位用量処方物は、必要に応じて、１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤（薬学的に受容可能なキャリア（もしくは希釈剤）を含む）を含み得る。当然のことながら、特定の賦形剤の選択は、所望される処方物投与形態（すなわち、溶液が滴剤中で使用されるのか、またはスプレーとして所望されるのか、または懸濁物、軟膏、もしくはゲルが鼻腔へ直接適用されるのが望ましいのか）に依存する。任意の場合において、本発明は、単一用量もしくは複数用量の投与形態の調製を可能にし、このことは、薬物の至適量の適用を確実にする。
【００８８】
本発明に従う処方物のための好ましいキャリアは、水、好ましくは、滅菌水であり、他の賦形剤も、望ましい場合には、添加され得る。
【００８９】
水性希釈剤、油性希釈剤もしくはゲル希釈剤に加えて、本発明に従う組成物において使用され得る他の希釈剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、これらの混合物、もしくは前述のうちの１種以上と水との混合物を含む溶媒系を含む。
【００９０】
他の賦形剤としては、化学増強剤（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）（例えば、吸収促進剤）が挙げられる。これらとしては、脂肪酸、胆汁酸塩および他の界面活性剤、フシジン酸、リゾホスファチド（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｅ）、環式ペプチド抗生物質、保存剤、カルボン酸（アスコルビン酸、アミノ酸）、グリチルレチン酸、ｏ−アシルカルニチンが挙げられる。好ましい促進剤は、ジイソプロピルアジペート、ＰＯＥ（９）ラウリルアルコール、グリココール酸ナトリウムおよびリゾホスファチジル−コリンである。これらは、特に活性であることが判明した。
【００９１】
存在する場合、賦形剤（例えば、油、ゲル、吸収促進剤を含む化学増強剤など）は、上記溶液の均質性およびスプレーできることに有害な影響を与えない量であるべきである。
【００９２】
本発明の組成物はまた、上記活性成分の微生物学的安定性を確実にする適合性の保存剤を含み得る。適切な保存剤としては、メチルパラオキシベンゾエート（メチルパラベン）、プロピルパラオキシベンゾエート（プロピルパラベン）、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、およびクロロブタノールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、上記ケトロラクの鼻内組成物は、保存剤を含まない。
【００９３】
本発明の組成物中の細菌負荷は、好ましくは、１００コロニー形成単位（ＣＦＵ）を超えず、より好ましくは、約５０ＣＦＵを超えない。
【００９４】
例示的処方物は、ケトロラク、リドカインおよび水に加えて、以下の成分および量（ｗ／ｖ）を含み得る。
【００９５】
【表１Ａ】
2011524366.tif 000006
（１）例えば、ＥＤＴＡナトリウム
（２）例えば、メチルパラオキシベンゾエートもしくはプロピルパラオキシベンゾエートまたはこれらの混合物
（３）例えば、グリココール酸ナトリウム
（４）例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣナトリウム）
（５）例えば、グリセロール。
【００９６】
ＣＭＣナトリウムおよびＣＡＲＢＯＰＯＬと称されるポリマーのような成分が、粘性の異なる多くのタイプで存在することは、当業者によって認識される。それらの量は、状況に応じて調節されるべきである。各処方物に対する異なる調節がまた、いくつかの任意の成分の省略および他の成分の添加を含め、必要であり得る。従って、各成分についての全てを包含する量範囲を与えることは可能でないが、本発明に従う各調製物の最適化は、当該分野の技術範囲内である。上記賦形剤の存在は、上記溶液の均質性およびスプレーできることに悪影響を及ぼさない量で存在すべきである。
【００９７】
（方法）
本発明の組成物は、上記患者の鼻経路と、単位用量もしくは上記患者によるケトロラクの吸収を生じるに十分な量の上記組成物とを接触させて、上記患者が経験する上記疼痛および／もしくは炎症を軽減することによって、これを必要とする患者に投与される。このことは、好ましくは、本明細書に記載されるように、上記患者の鼻経路へ、スプレー（例えば、噴霧される粒子）を生成するためのデバイス（例えば、アトマイザー）を備えた容器から、溶液をスプレーすることによって行われる。上記デバイスは、上記患者によって、彼女もしくは彼の鼻経路（そこから、上記粒子が血流へと迅速に吸収されて、その鎮痛作用および抗炎症作用をもたらす）へと吸収される微細な液体粒子の噴霧もしくは懸濁物を生じる。上記投与される体積は、排出を介する薬物損失を回避するために、上記外鼻孔の最大吸収能を超えるべきではない。適切な容器およびスプレーデバイスは、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」を参照することによって、当業者に利用可能である。このような容器の１つの供給元は、Ｉｎｇ．Ｅｒｉｃｈ  Ｐｆｅｉｆｆｅｒ  ＧｍｂＨ，Ｒａｄｏｌｆｚｅｌｌ，Ｇｅｒｍａｎｙである。別の供給元は、Ｖａｌｏｉｓ，５０  ａｖｅｎｕｅ  ｄｅ  ｌ’Ｅｕｒｏｐｅ，７８１６４  ＭＡＲＬＹ−ＬＥ−ＲＯＩ，Ｆｒａｎｃｅである。
【００９８】
別の局面において、本発明は、疼痛もしくは炎症の処置を必要とする被験体において、疼痛もしくは炎症を処置するための方法を提供し、上記方法は、上記のように、本発明の薬学的組成物もしくは単位用量処方物を、患者の片方もしくは各々の外鼻孔に鼻内投与する工程を包含する。
【００９９】
いくつかの実施形態において、上記単位用量処方物は、１日に１回、２回、３回もしくは４回投与される。
【０１００】
いくつかの実施形態において、上記方法は、疼痛を処置するためのものである。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、上記疼痛は、上記被験体が負った外傷の結果である。いくつかの実施形態において、上記疼痛は、上記被験体に対して行われた手術の結果である。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、上記疼痛は、病気に伴うものである。いくつかの実施形態において、上記疼痛は、神経障害によるものである。いくつかの実施形態において、上記疼痛は、片頭痛もしくは他の頭痛による疼痛である。
【０１０３】
ケトロラクの鼻内投与のための処方物の以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を例示するのに役立つ。
【実施例】
【０１０４】
（実施例１）
この実施例は、本発明に従う鼻投与のための組成物を作製するための記載を提供する。溶液を、表１に示される割合に従って調製した。
【０１０５】
【表１】
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製品名および業者の例の付表
ケトロラクトロメタミン：Ｕｎｉｏｎ  Ｑｕｉｍｉｃｏ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｏ，Ｓ．Ａ．，Ｓｐａｉｎ
ヒドロキシプロピルセルロース（ＫＬＵＣＥＬ（登録商標））：Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ，Ｍｉｄｌａｎｄ  ＭＩ  ＵＳＡ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標））：Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍ．Ｃｏ，Ｍｉｄｌａｎｄ  ＭＩ
ヒドロキシエチルセルロース（ＮＡＴＲＯＳＯＬ（登録商標））：Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  ＤＥ  ＵＳＡ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＢＬＡＮＯＳＥ（登録商標））：Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  ＤＥ
ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）：ＢＦ  Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ，ＵＳＡ
ポリカルボフィル（ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ）：ＢＦ  Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ，ＵＳＡ
エチルアルコール：Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ．，Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，ＴＮ，ＵＳＡ
イソプロピルアルコール：Ｂａｋｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，ＵＳＡ
プロピレングリコール：Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ＭＩＤＬＡＮＤ，ＭＩ，ＵＳＡ
ポリエチレングリコール：ＢＡＳＦ  Ｗｙｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ，ＵＳＡ
ジイソプロピルアジペート：Ｃｒｏｄａ，Ｇｏｏｌｅ，Ｎｏｒｔｈ  Ｈｕｍｅｒｓｉｄｅ，ＵＫ
グリココール酸ナトリウム：Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ
リゾホスファチジルコリン：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｅｃｉｔｈｉｎ，Ｌｏｎｇ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ
メチルパラオキシベンゾエート（ＮＩＰＡＧＩＮ）：ＢＤＨ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｔｄ，Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ
プロピルパラオキシベンゾエート：ＢＤＨ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｔｄ，Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ
安息香酸ナトリウム：Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，ＵＳＡ．
ベンジルアルコール：ＢＤＨ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｔｄ，Ｐｏｏｌｅ  Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ
塩化ベンザルコニウム：ＩＯＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｖｉｎａ，ＣＡ，ＵＳＡ
ＥＤＴＡナトリウム：Ｇｒａｃｅ  Ａｎｄ  Ｃｏ．，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ．
ＰＯＥ（９）ラウリルアルコール：ＢＡＳＦ  Ｗｙｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ，ＵＳＡ
グリセロール：Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ，ＵＳＡ
塩化ナトリウム：Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｓｔａｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ
グルコース：Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｌｔｄ，Ｔｕｎｂｒｉｄｇｅ  Ｗｅｌｌｓ，Ｋｅｎｔ，ＵＫ
【国際調査報告】
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