(57)【要約】ナイアシンは、大量摂取した場合、総コレステロール（ＴＣ）、ＬＤＬ、およびＴＧのレベルを下げることが示されている。ナイアシンはまた、報告された心血管疾患患者の循環血中のＨＤＬレベルを上げて、心血管リスクを軽減することが示されている。しかし、文献およびレポートは、ナイアシン治療に起因する紅潮を最小にすることの差し迫った必要性を示している。紅潮の発生を軽減する一方で、市販の処方物に等価な利点が得られ、且つ肝毒性がほとんどまたは全く無いナイアシン含有処方物が必要である。本発明は非膨潤性コア中にナイアシンを含む調節放出性薬学的処方物およびこの処方物の調製プロセスを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的処方物であって、
（ａ）治療有効量のナイアシン、その塩、またはナイアシンプロドラッグ、薬学的に許容可能な放出制御剤、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含むナイアシン含有非膨潤性固体コア、
（ｂ）任意選択的に、該ナイアシン含有コア上のバリアコーティング、および
（ｃ）任意選択的に、（ａ）または（ｂ）のいずれかの表面上に施された腸溶コーティング
を含む薬学的処方物。
【請求項２】
放出制御剤がメタクリル酸コポリマーを含む、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項３】
放出制御剤が繰り返し単位（Ａ）：
【化４】
2011521977.tif 000013
を有するメタクリル酸コポリマーを含む、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項４】
メタクリル酸コポリマーの分子量が約６００，０００である、請求項３に記載の薬学的処方物。
【請求項５】
メタクリル酸コポリマーの分子量が約８００，０００である、請求項３に記載の薬学的処方物。
【請求項６】
コアがナイアシン、その塩、またはナイアシンプロドラッグ、および希釈剤を含み、薬学的に許容可能な放出制御剤を使用して造粒した、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項７】
バリアコーティングが存在し、親水性ポリマーを含む、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項８】
バリアコーティングが存在し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項９】
含有ナイアシンの約５０％未満がｐＨ約４未満の水性媒体への浸漬から約２時間後以内に放出される、請求項１から８のいずれか１項に記載の薬学的処方物。
【請求項１０】
含有ナイアシンの約２５％未満がｐＨ約４未満の水性媒体への浸漬から約２時間後以内に放出される、請求項１から８のいずれか１項に記載の薬学的処方物。
【請求項１１】
含有ナイアシンの約１０％未満がｐＨ約４未満の水性媒体への浸漬から約２時間後以内に放出される、請求項１から８のいずれか１項に記載の薬学的処方物。
【請求項１２】
薬学的処方物であって、
（ａ）治療有効量のナイアシン、その塩、またはナイアシンプロドラッグ、および薬学的に許容可能な賦形剤を含み、薬学的に許容可能な放出制御剤を使用して造粒したナイアシン含有コア、
（ｂ）任意選択的に、該コア上に層状に重ねたバリアコーティング、および
（ｃ）（ｂ）が存在しない場合に該コア上に直接施されたか、該バリアコーティング上に適用された腸溶コーティング
を含む薬学的処方物。
【請求項１３】
放出制御剤がメタクリル酸コポリマーを含む、請求項１２に記載の薬学的処方物。
【請求項１４】
放出制御剤が繰り返し単位（Ａ）：
【化５】
2011521977.tif 000014
を有するメタクリル酸コポリマーを含む、請求項１２に記載の薬学的処方物。
【請求項１５】
メタクリル酸コポリマーの分子量が約６００，０００である、請求項１４に記載の薬学的処方物。
【請求項１６】
メタクリル酸コポリマーの分子量が約８００，０００である、請求項１４に記載の薬学的処方物。
【請求項１７】
バリアコーティングが存在し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１２から１６のいずれか１項に記載の薬学的処方物。
【請求項１８】
含有ナイアシンの約５０％未満がｐＨ約４未満の水性媒体への浸漬から約２時間後以内に放出される、コア中のナイアシンおよび前記コア上のポリマーコーティングを含む薬学的処方物。
【請求項１９】
含有ナイアシンの約２５％未満がｐＨ約４未満の水性媒体への浸漬から約２時間後以内に放出される、請求項１８に記載の薬学的処方物。
【請求項２０】
含有ナイアシンの約１０％未満がｐＨ約４未満の水性媒体への浸漬から約２時間後以内に放出される、請求項１８に記載の薬学的処方物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（緒言）
本発明の態様は、経口投与のための調節（延長、遅延、および遅延−延長が含まれる）された放出形態でナイアシンを含む薬学的処方物に関する。ナイアシン誘導性の紅潮および肝毒性を調整するための本発明の処方物の使用方法も含まれる。
【背景技術】
【０００２】
脂質異常症は、アテローム性動脈硬化症の発症に寄与する血漿コレステロールおよび／またはトリグリセリド（ＴＧ）の上昇であり、且つ高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルが低い。原因は、原発性（遺伝性）または続発性であり得る。総コレステロール、ＴＧ、および各リポタンパク質の血漿レベルの測定によって診断する。治療は、食事の変更、運動、および脂質低下薬である。糖尿病患者には、高いＴＧ、高いｓｍａｌｌ，ｄｅｎｓｅＬＤＬ分画、および低ＨＤＬのアテローム生成性の組み合わせを持つ傾向があるので、糖尿病は特に重大な二次的原因である（糖尿病性脂質異常症、高トリグリセリド血症性高アポＢ血症）。ＩＩ型糖尿病患者では特にリスクが高い。この組み合わせは、肥満および／または糖尿病コントロール不良の結果であり得、これが循環する遊離脂肪酸（ＦＦＡ）を増加させ、それにより、肝臓での超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）コレステロール産生を増加させ得る。次いで、ＴＧに富んだＶＬＤＬはＴＧおよびコレステロールを低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）およびＨＤＬに輸送し、ＴＧに富んだｓｍａｌｌ，ｄｅｎｓｅＬＤＬの形成およびＴＧに富んだＨＤＬのクリアランスを促進する。糖尿病性脂質異常症は、一部の２型糖尿病患者の生活様式を特徴付けるカロリー摂取の増加および身体活動の減少によってしばしば増悪する。糖尿病を有する女性では、この形態由来の心疾患のリスクが特に高い場合がある。
【０００３】
ナイアシン（ニコチン酸または３−ピリジンカルボン酸とも呼ばれる）は、白色の結晶性粉末であり、水溶性が非常に高く、式Ｉの構造を有する
【０００４】
【化１】
2011521977.tif 000002
ナイアシンは、大量摂取した場合、総コレステロール（ＴＣ）、ＬＤＬ、およびＴＧのレベルを下げることが示されている。ナイアシンはまた、報告された心血管疾患患者の循環血中のＨＤＬレベルを上げて、心血管リスクを軽減することが示されている。ナイアシンの脂質調整効果について複数の機構が提案されている。ナイアシンは、脂肪組織中の脂肪分解を遮断または阻害し、それにより、血漿中の遊離脂肪酸を減少させる。ナイアシンは、ＨＤＬに関連するコレステロールのクリアランスに影響を及ぼすことなく、肝臓によるアポリポタンパク質Ａ１（アポＡ１）の取り込みを阻害する。
【０００５】
商業的には、ナイアシンは、即時放出性（ＩＲ）処方物ならびに徐放性（ＳＲ）処方物および中間放出性処方物で利用可能である。ナイアシンＩＲは、一般に、ＨＤＬ−Ｃ（高密度リポタンパク質−コレステロール）を増加させるための他のナイアシン製剤よりも有効である。脂質減少範囲は、ベースラインレベルの相違によって異なる。ナイアシンＩＲ治療は、ゆっくり開始されるべきであり、最大１日量は３ｇである。以下の説明は、脂質異常症処置におけるその用量および有効性と共に、市販の種々のＩＲ製剤およびＳＲ製剤を強調している。この情報は、１９９９年８月３１日付の米国退役軍人局、退役軍人健康管理における「Ｖｅｔｅｒａｎｓ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｎｉａｃｉｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ」というタイトルのナイアシン製剤選択作業グループの報告（ウェブサイトｗｗｗ．ｐｂｍ．ｖａ．ｇｏｖで入手）に基づく。
【０００６】
用量２〜３ｇ／日のナイアシン（非処方箋ＩＲ製剤（Ｒｕｇｂｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用）により、ＬＤＬ−Ｃが１６〜２２％減少し、ＴＧが３９〜４２％減少し、ＨＤＬ−Ｃが３１〜３５％増加した。
【０００７】
最大３ｇ／日の用量のナイアシン（処方箋ＩＲ製剤ＮＩＣＯＬＡＲ（商標）（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ）を使用）により、ＬＤＬ−Ｃが２８％減少し、ＴＧが３８％減少し、ＨＤＬ−Ｃが２２％増加した。さらなる研究では、最大３ｇ／日の用量のＮＩＣＯＬＡＲにより、ＬＤＬ−Ｃが２５％減少し、ＴＧが２６％減少し、ＨＤＬ−Ｃが３６％増加した。第３の研究では、平均用量２．２５ｇ／日のＮＩＣＯＬＡＲにより、ＬＤＬ−Ｃが１６％減少し、ＴＧが２９％減少し、ＨＤＬ−Ｃが２７％増加した。
【０００８】
用量３ｇ／日のナイアシン（非処方箋ＩＲ製剤（Ｇｏｌｄｌｉｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用）により、ＬＤＬ−Ｃが２％減少し、ＴＧが２９％減少し、ＨＤＬ−Ｃが２５％増加した。
【０００９】
用量１．５〜３ｇ／日のナイアシン（研究用に製造されたＫｏｓ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＩＲ製剤を使用）により、ＬＤＬ−Ｃが１３〜２１％減少し、ＴＧが１９〜２４％減少し、ＨＤＬ−Ｃが１０〜２４％増加した。
【００１０】
市販のナイアシンＳＲ製剤は、非処方箋製剤および処方箋製剤として利用可能である。
【００１１】
ナイアシンＳＲは、一般に、ナイアシンＩＲよりもＨＤＬ−Ｃ増加に対する有効性は低いが、ＬＤＬ−Ｃの減少に有効である。ナイアシンＳＲは、ナイアシンＩＲの用量のおよそ半分で効き始めるはずである。最大１日量は２ｇである。
【００１２】
用量１．５〜２ｇ／日のナイアシン（非処方箋ＳＲ製剤（Ｇｏｌｄｌｉｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用）により、ＬＤＬ−Ｃが２２％〜３３％減少し、ＴＧが２５〜３０％減少し、ＨＤＬ−Ｃが１３％〜１７％増加した。
【００１３】
用量３ｇ／日のナイアシン（非処方箋ＳＲ製剤ＮＩＣＯＢＩＤ（商標）（Ａｒｍｏｕｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を使用）により、ＬＤＬＣが１７％減少し、ＴＧが２％減少し、ＨＤＬ−Ｃが８％増加した。別の研究では、用量１〜２ｇナイアシン／日のＮＩＣＯＢＩＤにより、ＬＤＬ−Ｃが１６％減少し、ＴＧが１１％減少し、ＨＤＬ−Ｃが１２％増加した。
【００１４】
用量ｇ／日のナイアシン（非処方箋ＳＲ製剤ＳＬＯ−ＮＩＡＣＩＮ（商標）（Ｕｐｓｈｅｒ−Ｓｍｉｔｈ）を使用）により、ＬＤＬ−Ｃが１８％減少し、ＴＧが２９％減少し、ＨＤＬ−Ｃが１６％増加した。後ろ向き研究では、平均１日量１．５ｇナイアシンのＳＬＯ−ＮＩＡＣＩＮにより、ＬＤＬ−Ｃが２４％減少し、ＴＧが３３％減少し、ＨＤＬ−Ｃが６％増加した。
【００１５】
用量１．５ｇ／日のナイアシン（非処方箋ＳＲ製剤ＥＮＤＵＲ−ＡＣＩＮ（商標）（Ｅｎｄｕｒａｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用）により、ＬＤＬが１６％減少し、ＴＧが４％増加し、ＨＤＬ−Ｃが１％未満増加した。別の研究では、用量１．５〜２ｇ／日のＥＮＤＵＲ−ＡＣＩＮにより、ＬＤＬ−Ｃが１５〜２２％減少し、ＴＧが１０〜２５％減少し、ＨＤＬ−Ｃが９〜１６％増加した。同一の研究により、若年患者（２０〜４９歳）と高齢患者（５０〜７０歳）との間の相違を試験した。用量１．５〜２ｇ／日では、高齢患者では、ＬＤＬ−Ｃが２９％減少し、ＴＧが２１％減少し、ＨＤＬ−Ｃが８％増加した。若年患者では、ＬＤＬ−Ｃが１６％減少し、ＴＧが１％未満増加し、ＨＤＬＣが７％増加した。第３の研究では、用量１．５〜２ｇ／日のＥＮＤＵＲ−ＡＣＩＮにより、ＬＤＬ−Ｃが２０〜２６％減少し、ＴＧが９〜１１％減少し、ＨＤＬ−Ｃが４〜９％増加した。
【００１６】
用量１．２ｇ／日のナイアシン（非処方箋ＳＲ製剤（Ｒｕｇｂｙ  Ｉｎｃ．）を使用）により、ＬＤＬ−Ｃが６％減少し、ＴＧが１１％増加し、ＨＤＬ−Ｃが２％増加した。
【００１７】
処方箋中間放出性製剤ＮＩＡＳＰＡＮ（商標）（Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の形態のナイアシンは、ナイアシンＩＲと等価な１日量および類似の有効性を有する。投与開始パック（ＮＩＡＳＰＡＮ３７５ｍｇ錠、５００ｍｇ錠、および７５０ｍｇ錠を、それぞれ就寝時に１週間投与し、４週間で５００ｍｇ以下増加させる）を使用して患者の治療を開始すべきである。
【００１８】
就寝時の用量１．５ｇナイアシンのＮＩＡＳＰＡＮにより、ＬＤＬ−Ｃが１３％減少し、ＴＧが１０％減少し、ＨＤＬ−Ｃが１９％増加した。第２の研究では、就寝時の最大３ｇのナイアシンでのＮＩＡＳＰＡＮにより、ＬＤＬ−Ｃが１８％減少し、ＴＧが２６％減少し、ＨＤＬ−Ｃが３２％増加した。第３の研究は、就寝時の用量１〜２ｇのナイアシン／日でのＮＩＡＳＰＡＮを試験し、ＬＤＬ−Ｃが６〜１５％減少し、ＴＧが２１〜２８％減少し、ＨＤＬ−Ｃが１７〜２３％増加した。
【００１９】
ＮＩＡＳＰＡＮは、原発性高コレステロール血症および混合型脂質異常症患者において、上昇したＴＣ、ＬＤＬ−Ｃ、アポリポタンパク質ＢおよびＴＧを減少させるために食事制限するための、およびＨＤＬを増加させるための添加物として必要とされる。ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）はまた、再発性非致死性心筋梗塞のリスクを軽減し、進行を遅延させるか、またはアテローム硬化性疾患の寛解を促進するために必要とされる。ＮＩＡＳＰＡＮは、就寝時、低脂肪の軽食後に投与されるべきであり、用量は、患者の応答に応じて個別化される。
【００２０】
ＶＬＤＬレベルの低下により、ナイアシンはまた血中ＨＤＬレベルを増加させ、その結果、心臓発作リスクも高い低ＨＤＬ患者にしばしば処方される。
【００２１】
高用量のナイアシンは、空腹時血糖値を上昇させ、それにより２型糖尿病が悪化することが示されている。したがって、ナイアシンは２型糖尿病患者には禁忌である。ナイアシン誘導性インスリン抵抗性および糖尿病の背景となる機構は現在わかっていない。
【００２２】
特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、および特許文献１０は、ニコチン酸の徐放性処方物を開示している。特許文献１１、特許文献１２および特許文献１３ならびに特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、および特許文献１８は、ナイアシン誘導性紅潮の軽減方法を記載している。
【００２３】
文献中で利用可能なほとんどの文献およびレポートは、ナイアシン治療に起因する紅潮を最小にすることの差し迫った必要性を示している。ＮＩＡＳＰＡＮの市場への導入によって、ＮＩＡＳＰＡＮについてのプラセボ対照臨床試験における事前のナイアシン治療に関するいくつかの懸念に取り組んでいたにもかかわらず、紅潮エピソード（すなわち、温感、発赤、掻痒、および／または刺痛）は、８８％もの患者で報告された最も一般的な治療中に発生した有害事象であり、４７％の患者が紅潮のため、研究に参加しなかった（出典−ＮＩＡＳＰＡＮの医薬品承認審査概要）。
【００２４】
紅潮の発生を軽減する一方で、市販の処方物に等価な利点が得られ、且つ肝毒性がほとんどまたは全く無いナイアシン含有処方物が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】米国特許第５，１２６，１４５号明細書
【特許文献２】米国特許第５，２６８，１８１号明細書
【特許文献３】米国特許第６，０８０，４２８号明細書
【特許文献４】米国特許第６，１２９，９３０号明細書
【特許文献５】米国特許第６，４０６，７１５号明細書
【特許文献６】米国特許第６，４６９，０３５号明細書
【特許文献７】米国特許第６，６７６，９６７号明細書
【特許文献８】米国特許第６，７４６，６９１号明細書
【特許文献９】米国特許第６，８１８，２２９号明細書
【特許文献１０】米国特許第７，０１１，８４８号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，９８１，５５５号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００４／００５３９７５号明細書
【特許文献１３】米国特許出願公開第２００５／０１４８５５６号明細書
【特許文献１４】国際出願公開第２００４／１０３３７０号
【特許文献１５】国際出願公開第２００６／０１７３５４号
【特許文献１６】国際出願公開第２００７／０４１４９９号
【特許文献１７】国際出願公開第２００４／１１１０４７号
【特許文献１８】国際出願公開第２００９／００５８０３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
概要
本発明の態様は、経口投与のための調節（例えば、遅延、延長、および遅延−延長）放出ナイアシンを含む薬学的処方物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
１つの実施形態では、本発明は、
（ａ）治療有効量のナイアシン、その塩、またはナイアシンプロドラッグ、薬学的に許容可能な放出制御剤、および別の薬学的に許容可能な賦形剤を含むナイアシン含有コア、
（ｂ）任意選択的に、ナイアシン含有コア上に層状に重ねたバリアコーティング、および
（ｃ）任意選択的に、（ｂ）が存在しない場合にいずれかのコア上に直接施されたか、またはバリアコーティング上に施された腸溶コーティング
を含む、ナイアシンの調節放出のための薬学的処方物を提供する。
【００２８】
１つの実施形態では、本発明は、治療有効量のナイアシン、その塩、またはナイアシンプロドラッグ、薬学的に許容可能な放出制御剤、および別の薬学的に許容可能な賦形剤を含むナイアシン含有コアを含むナイアシンの調節放出のための薬学的処方物を提供する。
【００２９】
１つの実施形態では、本発明は、
（ａ）治療有効量のナイアシン、その塩、またはナイアシンプロドラッグ、および薬学的に許容可能な賦形剤を含むナイアシン含有コア、
（ｂ）任意選択的に、コア上に層状に重ねたバリアコーティング、および
（ｃ）任意選択的に、（ｂ）が存在しない場合にコア上に直接施されたか、またはバリアコーティング上に施された腸溶コーティング
を含む、ナイアシンの調節放出のための薬学的処方物を含む。
【００３０】
１つの実施形態では、調節放出性ナイアシンを含む処方物であって、市販のＮＩＡＳＰＡＮ中間放出性ナイアシン製剤由来の類似の量のナイアシンの経口投与後に得られた血漿ナイアシンレベル（すなわち、Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣ）と比較して、血漿ナイアシンレベルが統計的に有意に増加する、処方物を提供する。
【００３１】
１つの実施形態では、調節放出性ナイアシンを含む処方物であって、市販のＮＩＡＳＰＡＮ中間放出性ナイアシン製剤由来の類似の量のナイアシンの経口投与後に得られたＣｍａｘおよびＡＵＣと比較して、ＣｍａｘおよびＡＵＣが少なくとも２倍に増加する処方物を提供する。
【００３２】
１つの実施形態では、調節放出性ナイアシンを含む処方物であって、市販のＮＩＡＳＰＡＮ中間放出性ナイアシン製剤由来の類似の量のナイアシンの経口投与後に生じた紅潮と比較して、紅潮が統計的に軽減する処方物を提供する。
【００３３】
ナイアシン含有コアと腸溶コーティングとの間に施したバリアコーティングの存在は、ナイアシン投与を必要とする哺乳動物への投与の際にナイアシンの全身曝露を有意により高くすることができる本発明の１つの実施形態である。
【００３４】
ある実施形態では、調節放出性処方物は、類似の溶解条件下で試験した場合、その含有ナイアシンを、即時放出性処方物を使用して得た速度よりも遅い速度であるが、当該分野で公知の中間放出性処方物および徐放性処方物を使用して得た速度より速く水性流動物に放出する。
【００３５】
他の実施形態では、調節放出性処方物は、類似の溶解条件下で試験した場合、その含有ナイアシンを、先行技術の処方物と実質的に等価な速度でｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する。
【００３６】
ある実施形態では、調節放出性処方物は、ナイアシンをより遅い速度で放出し、そして／または一定期間（経口投与から最初の約６０分後または１２０分後など）遅延して放出し、この処方物は、ナイアシンに起因する紅潮の調節を補助するための抗紅潮薬と同時投与することが可能である。例えば、本発明の組成物により、紅潮阻害薬（非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、ＰＧＤ２−アンタゴニスト、類似の活性を有する他の化合物など）を調節放出性ナイアシン処方物と同時投与することが可能である。即時放出性紅潮阻害薬の共投与または同時投与を使用したナイアシンの持続放出および／または遅延放出により、ナイアシンのピーク濃度が得られる前に紅潮阻害薬レベルを体内で増加させることができる。ナイアシン含有コア中の調節放出性物質によるその後の延長放出により、体内の高ナイアシンレベルを持続可能である。
【００３７】
実施形態では、約５０％未満、約２５％未満、または約１０％未満の含有ナイアシンが、媒質中の投薬形態の浸漬２時間後以内にｐＨ約４未満の水性媒体に放出されるであろう。
【００３８】
本発明の処方物の製造プロセスおよび種々の病状の処置のための処方物の使用方法も本発明に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、実施例１および２由来の生成物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールを例示するグラフである。
【図２】図２は、実施例３、４、５、６、７、および８由来の生成物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールを例示するグラフである。
【図３】図３は、実施例９由来の生成物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールを例示するグラフである。
【図４】図４は、実施例１０および１１由来の生成物、ＮＩＡＣＯＲ５００ｍｇ錠、およびＮＩＡＳＰＡＮ５００ｍｇ錠のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールを例示するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
（詳細な説明）
本発明は、経口投与のための調節（遅延、延長、または遅延−延長）放出ナイアシンを含む薬学的処方物に関する。
【００４１】
固有のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロフィールを有する本発明の薬学的処方物は、以前のナイアシン処方物と比較した場合、紅潮を軽減する利点を有する有効なナイアシン治療を提供することができる。
【００４２】
用語「ナイアシン」は、ナイアシン遊離酸、ならびに任意のその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、ナイアシンプロドラッグ、および混合物が含まれることを意図する。本明細書中で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、ナイアシン以外の化合物を含み、この化合物が体内で代謝されてナイアシンを生成し、それにより、本明細書中に記載の効果と同一の効果が得られる。プロドラッグ化合物には、特に、ニコチンアミド、酒石酸ニコチニルアルコール、ｄ−グルシトールヘキサニコチナート、ニコチン酸アルミニウム、ニセリトロール、およびｄ，１−α−トコフェリルニコチナートが含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
本発明の文脈中の「処方物」は、固体投薬形態であるナイアシンを含む単位投与薬学的処方物をいう。固体投薬形態の例には、一体型錠剤、二層または多層の錠剤、カプセル、タブレット・イン・カプセル、およびペレット、顆粒、またはカプセル内に充填するか、または打錠した粒子が含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
「調節放出」は、ナイアシンを持続、遅延、延長、または遅延−延長放出する処方物を意味することを意図するが、これに制限されない。遅延、延長、または遅延−延長放出する任意の機構は、本発明の基本原理を満たす限り、本発明の範囲内に含まれる。
【００４５】
本明細書中に記載のナイアシンを含む処方物は、先行技術の処方物を超える１つまたは複数の以下の利点を提供することができる：
ａ）即時放出性ナイアシン処方物と比較して。ナイアシン誘導性紅潮が有意に軽減されること。
【００４６】
ｂ）公知の徐放性処方物と比較した場合にナイアシン誘導性肝毒性が等価または減少するか、類似の強度のＮＩＡＳＰＡＮ錠と同程度であること。
【００４７】
ｃ）他の処方物と比較した場合に脂質異常症または抗アテローム硬化性プロフィールが改善されること。
【００４８】
本明細書中に記載のナイアシンを含む処方物は、即時放出性ナイアシン処方物を超える１つまたは複数の以下の利点を提供することができる：
ａ）同一用量の即時放出性組成物と比較した場合にナイアシン誘導性紅潮が有意に軽減されること。
【００４９】
ｂ）長期間にわたる薬物レベルの持続および１日１回または２回の投与が可能なこと。
【００５０】
ｃ）同一用量の現在市販されている組成物と比較した場合に脂質異常症患者に対する有効性が改善されるか同程度である。
【００５１】
本明細書中に記載のナイアシンを含む処方物は、徐放性ナイアシン処方物を超える１つまたは複数の以下の利点を提供することができる：
ａ）同一用量の現在市販されている徐放性組成物と比較した場合にナイアシン誘導性肝毒性が有意に軽減されること。
【００５２】
ｂ）同一用量の現在市販されている徐放性および即時放出性組成物と比較した場合に脂質異常症患者に対する有効性が改善されること。
【００５３】
本明細書中に記載のナイアシンを含む処方物は、ＮＩＡＳＰＡＮ製剤などの中間放出性処方物を超える１つまたは複数の以下の利点を提供することができる：
ａ）同程度の用量の投与後に血漿ナイアシン濃度（ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘ）が改善されること。
【００５４】
ｂ）同程度の血漿ナイアシン濃度（Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣ）での紅潮が同程度であるか、または軽減されること。
【００５５】
ｃ）類似用量での有効性が同程度であるか、または増強されること。
【００５６】
用語「調節放出」は、持続放出、延長放出、遅延放出、制御放出、プログラム化放出、パルス放出、遅延放出と延長放出との組み合わせ、およびＡｂｂｏｔｔによって販売されているＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）の中間放出プロフィールを除く２つ以上の上記放出型の任意の他の組み合わせが含まれることが意図される。
【００５７】
本発明の１つの実施形態では、ナイアシンの調節放出のための薬学的処方物は、以下を含む：
（ａ）治療有効量のナイアシン、その塩、またはナイアシンプロドラッグ、薬学的に許容可能な放出制御剤、および１つまたは複数の他の薬学的に許容可能な賦形剤を含むナイアシン含有コア、
（ｂ）任意選択的に、コア上に施されたバリアコーティング、および
（ｃ）任意選択的に、（ｂ）が存在しない場合にコア上に直接施されたか、バリアコーティング上に施された腸溶コーティング。
【００５８】
１つの実施形態では、本発明は、治療有効量のナイアシン、その塩、またはナイアシンプロドラッグ、薬学的に許容可能な放出制御剤、および１つまたは複数の他の薬学的に許容可能な賦形剤を含むナイアシン含有コアを含むナイアシンの調節放出のための薬学的処方物を提供する。
【００５９】
１つの実施形態では、本発明は、
（ａ）治療有効量のナイアシン、その塩、またはナイアシンプロドラッグ、および１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含むナイアシン含有コア、
（ｂ）任意選択的に、コア上に施されたバリアコーティング、および
（ｃ）任意選択的に、（ｂ）が存在しない場合にコア上に直接施されたか、バリアコーティング上に施された腸溶コーティング
を含むナイアシンの調節放出のための薬学的処方物を提供する。
【００６０】
本発明の態様では、ナイアシン、その塩、またはナイアシンプロドラッグ、および薬学的に許容可能な賦形剤を含むナイアシン含有コアを提供する。即時放出性コアが望ましい場合、固体経口投薬形態の調製のための従来の薬学的賦形剤（希釈剤、結合剤、および潤滑剤など）を使用するであろう。加工に必要な他のかかる成分も本発明の範囲内である。
【００６１】
制御放出または延長放出ナイアシン含有コアが望ましい場合、薬学的に許容可能な放出制御材料を添加するであろう。かかる材料には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルアミド、メタクリル酸カリウムジビニルベンゼンコポリマー、ポリメチルメタクリラート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、キサンタンガム、カルボマー、ポリオックス、ハイドロコロイド（天然ゴムまたは合成ゴムなど）、上記以外のセルロース誘導体、炭水化物ベースの物質（アカシア、トラガカントゴム、ローカストビーンガム、グアールガム、寒天、ペクチン、カラギーン、可溶性アルギン酸塩、およびカルボキシポリメチレンなど）などの親水性材料が含まれ得るが、これらに限定されない。
【００６２】
使用することができる疎水性材料には、エチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、水素化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリル、グリセリルベヘナート、タルクなどが含まれるが、これらに限定されない。親水性材料と疎水性材料との混合物も使用することができる。
【００６３】
ナイアシン含有コアは、薬学的に許容可能な賦形剤および放出制御材料などを含む、種々のサイズおよび形状のナイアシン含有錠剤、ミニ錠剤、ナイアシンがコーティングされたノンパレイルシード材料、造粒または押し出し成形によって調製したナイアシンペレットの形態であり得る。かかる薬物含有コアの調製は、当業者の理解の範囲内である。放出制御材料の型および量により、ナイアシン含有コアによって得られるナイアシンの放出持続時間（例えば、数分にわたるナイアシンの即時放出性、ＮＩＡＳＰＡＮ製剤に類似する放出、または任意の所望の中間溶解プロフィールなど）が決定されるであろう。
【００６４】
実施形態では、ナイアシン含有コアは、コア上に直接施された腸溶コーティングを有する即時放出性コアである。他の実施形態では、ナイアシン含有コアは延長放出コアである。１つの実施形態では、延長放出ナイアシンコアからのナイアシンの放出を、疎水性材料のみを使用して調節する。１つの実施形態では、疎水性材料は、ｐＨ非依存性高分子材料（例えば、メタクリル酸ポリマーまたは材料（エチルセルロースなど）、ワックス（カルナウバ蝋など）、およびモノステアリン酸グリセリルなど）である。ナイアシン含有コアを、腸溶コーティングでさらにコーティングする。腸溶コーティングによって即時放出性または調節放出コアからのナイアシン放出が遅延されて、即時放出性処方物および延長放出処方物の中間の時点でナイアシンを送達させることが可能になる。腸溶コーティングおよび賦形剤により、それらを必要とする哺乳動物への投与の際に、公知のナイアシン処方物の任意の薬物動態プロフィールと異なるナイアシンの薬物動態プロフィールを体内に生じる処方物が得られる。哺乳動物（例えば、イヌまたはヒト）への本発明の処方物の投与後に得られた血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）によって測定した場合の体内に達成されたナイアシン曝露は、当該分野で公知であり、且つ市販の徐放性処方物または延長放出処方物のいずれかの投与の際に達成されるナイアシン曝露より有意に高い。これは、本発明の処方物の固有の特徴に起因する。
【００６５】
本発明の１つの態様によれば、ナイアシン含有コアと腸溶コーティングとの間に挿入されたバリアコーティングを含む本発明の処方物によって有意な薬物動態学的利点が得られる。理論に拘束されないが、バリアコーティングによってコア由来のナイアシンと腸溶コーティング材料との間の化学的相互作用を防止し、それにより、処方物からのナイアシンの放出を有意に軽減することができることが可能である。
【００６６】
したがって、さらに別の実施形態によれば、類似の強度の現在市販されている中間放出性製剤ＮＩＡＳＰＡＮと比較した場合、哺乳動物への処方物の投与の際にＣｍａｘおよび／またはＡＵＣが統計的に有意に増加する、本明細書中に記載の調節放出性ナイアシンを含む低用量ナイアシン処方物を提供する。
【００６７】
本発明の実施形態では、処方物により、治療効果を得るために必要なナイアシンの用量が有意に軽減される。
【００６８】
本発明の調節放出性薬学的処方物は、即時放出性処方物と比較して低速の薬物放出を示す（ｐＨ５を超える媒質（ｐＨ６．８リン酸緩衝液、ｐＨ７．５リン酸緩衝液など）を使用した習慣的な溶解試験法を使用して試験した場合、処方物は約２時間以内または約１時間で含有ナイアシンの約７５％超をｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出する）。
【００６９】
本明細書中で使用する場合、「治療有効量」は、処置を必要とする被験体における特定の疾患を処置するための許容可能なリスク対効果比を有する量である。本発明の文脈における「治療有効量のナイアシン」には、１日あたり約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２５００ｍｇ、または約３０００ｍｇのナイアシンが含まれる。
【００７０】
ナイアシンは、広範に代謝されて異なる代謝産物を産生し、代謝は以下の２つの経路を含む：経路１および経路２。
【００７１】
経路１は、ニコチン尿酸（ＮＵＡ）代謝産物を産生する。紅潮は、この代謝産物に起因する有意な有害作用である。ＮＵＡレベルが高いほど皮膚紅潮の程度が高くなる。
【００７２】
経路２は、ニコチンアミド（ＮＭＡ）、６−ヒドロキシニコチンアミド（６ＮＨ）、ニコチンアミド−Ｎ−オキシド（ＭＮＯ）、Ｎ−メチルニコチンアミド（ＭＮＡ）、およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）代謝産物を産生する。肝毒性は、これらの代謝産物の結果として生じる主な有害作用である。
【００７３】
ｉｎ  ｖｉｖｏ条件下で、経路２は、高親和性の容量の低い経路であり、第１相反応によって代謝産物を生成する。経路１代謝産物は、低親和性の高容量抱合経路によって生成される。本発明の処方物により、異なる血漿および尿の代謝産物プロフィールを得ることができる。
【００７４】
実施形態では、調節放出性処方物由来のナイアシンは、投薬形態が水性媒体に侵入してから約１０分間、約２０分間、約３０分間、約１時間、またはそれ以上の遅延後に放出される。特定の処方物に依存して、ナイアシン放出はｐＨ非依存様式で起こり得るか、少なくとも約ｐＨ５または少なくとも約ｐＨ６の環境下のみで起こり得る。処方物を水性媒体に浸漬し、経口投与後にｉｎ  ｖｉｖｏで得られる放出をシミュレートしたｉｎ  ｖｉｔｒｏ手順を使用して放出特性を決定する。ある場合に、最初の水性媒体は胃環境をシミュレートした酸性であり、一定の期間後、胃内容物排出後の胃腸管環境をシミュレートするためにより高いｐＨの媒質に処方物を浸漬する。胃内容物の排出は食物および他の要因の存在または非存在に起因して種々の時点で起こるので、最初に酸性媒質を使用したｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験ではｉｎ  ｖｉｖｏの結果を正確に予想することができない。
【００７５】
本発明の文脈における放出制御ポリマーには、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、遅延放出（例えば、腸溶性）ポリマー、生体接着性（または粘膜接着性）ポリマー、ワックスおよび脂肪のような疎水性物質、ならびにその組み合わせが含まれる。本発明の処方物中の放出制御ポリマーの含有量は、処方物の総重量の約１％〜約９０％または約５％〜約８０％で変化し得る。
【００７６】
種々の等級の有用な親水性ポリマーには、以下が含まれるが、これらに限定されない：セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースまたはＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、および架橋ヒドロキシプロピルセルロースなど）、カルボキシメチルアミド、メタクリル酸カリウム／ジビニルベンゼンコポリマー、ポリヒドロキシアルキルメタクリラート、ポリビニルピロリドン（ポビドンまたはＰＶＰ）、および架橋ポリビニルピロリドン、高分子量ポリビニルアルコール、ゴム（天然ゴム、グアールガム、寒天、アガロース、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、フコイダン、フルセララン（ｆｕｒｃｅｌｌａｒａｎ）、ラミナラン、イバラノリ、キリンサイ、アラビアゴム、ガッチゴム、カラヤゴム、トラガカントゴム、およびローカストビーンガム）、親水コロイド（アルギナートなど）、カルボマーおよびポリアクリルアミド、他の物質（アルビノガラクタン、ペクチン、アミロペクチン、ゼラチン、Ｎ−ビニルラクタム、ポリサッカリドなど）など。任意の２つ以上のこれらのポリマーおよび必要な性質を有する他のポリマーの組み合わせは本発明の範囲内である。
【００７７】
種々の比で使用される有用な疎水性ポリマーまたはその組み合わせには、以下が含まれるが、これらに限定されない：セルロース（メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセタート、およびその誘導体、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、セルロースアクリラート、セルロースジアシラート、セルローストリアシラート、セルロースアセタート、セルロースジアセタタート、セルローストリアセタート、モノ、ジ、およびトリセルロースアルカニラート、モノ、ジ、およびトリセルロースアリーラート、およびモノ、ジ、およびトリセルロースアルケニラートなど）、架橋ビニルピロリドンポリマー（クロスポビドン）、ポリメタクリル酸ベースのポリマーおよびコポリマー（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧ，Ｅｓｓｅｎ，ＧｅｒｍａｎｙからＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬおよびＲＳ、ＮＥ３０Ｄ、およびＮＭ３０Ｄを含む）として販売されているものなど）、ゼイン、および脂肪族ポリエステル。ポリマーの他のクラス、これらのポリマーのコポリマー、または種々の比および比率のその混合物は、本発明の範囲内であるが、これらに制限されない。
【００７８】
ＥＵＤＲＡＧＩＴのＮＥ３０Ｄ製剤およびＮＭ３０Ｄ製剤は、繰り返し単位（Ａ）を有するポリマーの３０％水分散液であり、欧州薬局方では、「３０％ポリアクリラート分散液」と呼ばれている。ＮＥ３０Ｄポリマーの平均分子量は約８００，０００であり、ＮＭ３０Ｄポリマーの平均分子量は約６００，０００である。
【００７９】
【化２】
2011521977.tif 000003
腸溶コーティングは、投薬形態が胃より高いｐＨ環境に到達するまで活性薬剤の放出を防止するコーティングである。遅延放出投薬形態はナイアシンを含み、腸溶性ポリマーでコーティングされている。腸溶性ポリマーは非毒性であるべきであり、主に腸液中に溶解性を示すが、胃液に実質的に不溶である。かかる遅延放出（腸溶性）ポリマーの例には、ポリビニルアセタートフタラート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート、セルロースアセタートスクシナート、セルロースアセタートヘキサヒドロフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースプロピオナートフタラート、セルロースアセタートマレアート、セルロースアセタートトリメリタート、セルロースアセタートブチラート、セルロースアセタートプロピオナート、メタクリル酸／メタクリラートポリマー（酸価３００〜３３０、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌとしても公知）（メタクリラートに基づいたアニオン性コポリマーであり、粉末として市販されている）（メタクリル酸コポリマー、Ａ  ＮＦ型、メタクリル酸−メチルメタクリラートコポリマー、およびエチルメタクリラート−メチルメタクリラート−クロロトリメチルアンモニウムエチルメタクリラートコポリマーなどとしても公知）、および１つまたは複数の上記腸溶性ポリマーを含む組み合わせが含まれる。他の例には、天然樹脂（シェラック、コーパルコロホリウム、および１つまたは複数の上記ポリマーを含む組み合わせなど）が含まれる。腸溶性ポリマーのさらなる他の例には、カルボキシル基を保有する合成樹脂が含まれる。商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ  １００−５５で販売されているメタクリル酸−アクリル酸エチルエステル１：１コポリマーが適切である。このポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ  ３０  Ｄ−５５として販売されている水分散液中に存在する固体である。
【００８０】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ  １００−５５は、欧州薬局方で「メタクリル酸−エチルアクリラートコポリマー（１：１）、Ａ型」と命名されている。これは（Ｂ）の繰り返し単位を有し、平均分子量は約２５０，０００である。
【００８１】
【化３】
2011521977.tif 000004
薬物と腸溶コーティングとの間の相互作用を防止するためにコア処方物にバリアコーティングを施することができる。これは、コア処方物が湿気を帯びるのを防止することもできる。バリアコーティング材料の非限定的な例には、親水性および疎水性の賦形剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースまたはＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、糖、アミノ酸、ゼイン、ポリビニルピロリドン、グアールガムなど）が含まれる。ナイアシンと腸溶性ポリマーまたは機能的ポリマーとの間の任意の相互作用を防止するためのバリアとして作用することができる他の不活性材料は本発明の範囲内であるが、これらに制限されない。使用する場合、バリアコーティングの厚さおよびポリマー材料の粘度等級の決定は、当業者の理解の範囲内である。したがって、ＨＰＭＣなどのポリマー材料を使用する場合、適切な等級には、水性媒体との接触の際にナイアシンの溶解および放出に影響を及ぼさないナイアシンと腸溶コーティング材料との間のバリアとして作用することができる低粘度等級が含まれ得る。糖をバリアコーティングとして使用する場合、コーティングの厚さは、かかるコーティングから得られる防御の程度を決定づけ、糖の型も同様であろう。バリアコーティング選択のかかるおよび他の態様は、固体経口投薬形態の調製分野の当業者の理解の範囲内である。
【００８２】
ナイアシン含有コアと腸溶コーティングとの間の望ましくない相互作用を防止するために使用することができる他の材料には、酸性材料（例えば、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、安息香酸、およびアミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸など）など）が含まれる。ナイアシンと腸溶コーティングとの間に酸性環境を提供し、且つ相互作用を防止することができる他の材料も、本発明の範囲内であるが、これらに制限されない。酸性安定化材料をナイアシン含有コアを圧縮する前に成分とブレンドすることができるか、ナイアシン含有コアと腸溶コーティングとの間の相互作用を防止するために材料をナイアシン含有コア上に層状に重ねることができる。酸性材料を、０．０１：１〜０．５：１の酸性材料：ナイアシンの重量比でナイアシンと共に使用することができる。
【００８３】
使用される任意のバリア材料（ナイアシン含有コアと腸溶性コートとの間の望ましくない相互作用を防止するようにバリアコートが作用する機構がどのようなものであり得るとしても）は、本発明の処方物によって得られる驚くほど高い曝露レベルを伴うであろう。したがって、任意のかかるバリアコーティングは、本発明の範囲内であるが、これらに制限されない。
【００８４】
投薬形態と胃腸管の薬物吸収区分の粘膜との間の接触時間を増加させるために経口投薬形態に生体接着性ポリマーを含めることができる。生体接着剤の非限定的な例には、カルボマー（種々の等級）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリカルボフィル（例えば、ＮＯＶＥＯＮ（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、および上記の二つ以上を含む組み合わせが含まれる。
【００８５】
疎水性物質（ワックスおよび脂肪など）の融点は、約３０℃〜約２００℃または約４５℃〜約９０℃であり得る。有用な疎水性物質には、中性または合成のワックス、脂肪アルコール（ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、またはセトステアリルアルコールなど）、脂肪酸（脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノ、ジ、およびトリグリセリド）が含まれる）、水素化脂肪、炭化水素、通常のワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、炭化水素骨格を有する疎水性材料および親水性材料、および２つ以上の上記材料を含む組み合わせが含まれ得る。適切なワックスには、蜜蝋、パラフィンワックス、カルナウバ蝋などが含まれ、合成ワックス（例えば、微結晶性ワックスおよび他の市販のワックス、ヒマシ油ワックス、およびワックス様物質（例えば、通常は室温で固体であり、且つ融点が約３０℃〜約１００℃の材料）など）、および２つ以上の上記ワックスを含む組み合わせも含まれる。
【００８６】
勿論、類似の特徴が証明された任意の他の放出制御ポリマーも本発明の実施において許容可能である。
【００８７】
本発明のいくつかの実施形態では、薬学的に不活性なコアとしての機能を果たす薬学的に許容可能な賦形剤は、以下を含む：不溶性不活性材料（ガラス粒子／ビーズまたは二酸化ケイ素、リン酸カルシウム二水和物、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、またはセルロース誘導体など）、可溶性コア（酒石酸のような酸性コアおよびデキストロース、ラクトース、無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、デンプン、ソルビトール、スクロースのような糖の球体など）、および不溶性不活性高分子材料（ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、または任意の他の薬学的に許容可能な不溶性合成高分子材料の球体またはほぼ球体のコアビーズなどなど）、ならびにその混合物。
【００８８】
ナイアシンおよび放出制御ポリマーを含む調節放出性処方物を、任意の適切な技術（下記の技術が含まれる）によって調製することができる。活性薬剤および放出制御ポリマーを、例えば、湿式造粒技術、溶融押し出し技術などによって調製することができる。調節放出性処方物中の活性薬剤には、有効成分を含む複数の基質が含まれ得る。この基質を、放出制御ポリマーを含む徐放性コーティングでコーティングする。したがって、調節放出性処方物を、活性薬剤の所望の調節（遅延−延長）放出を得るための多粒子系（ビーズ、イオン交換樹脂ビーズ、スフェロイド、ミクロスフィア、シード、ペレット、顆粒、および他の多粒子系など）と併せて作製することができる。多粒子系は、錠剤、カプセル、または他の適切な単位投薬形態で存在することができる。ある場合、１つを超える多粒子系を使用することができ、この多粒子系はそれぞれ、異なる特徴（放出のｐＨ依存性、種々の媒質（例えば、酸性、塩基性、疑似腸液）中の放出時間、ｉｎ  ｖｉｖｏでの放出、サイズ、および処方など）を示す。
【００８９】
場合によっては、有効成分と共に球形化剤によって球形化して、スフェロイドを形成することができる。微結晶性セルロースおよび含水ラクトース微細粉末は、かかる薬剤の例である。さらに（またはあるいは）、スフェロイドは、不水溶性ポリマー（アクリルポリマー、アクリルコポリマー（メタクリル酸−エチルアクリラートコポリマーなど）、またはエチルセルロースなど）を含むことができる。この処方物では、調節放出性コーティングには、一般に、不水溶性材料（ワックス（単独または脂肪アルコールとの混合物のいずれか）、シェラック、またはゼインなど）が含まれるであろう。有効成分でコーティングされたスフェロイドまたはビーズを、例えば、溶媒への有効成分の溶解または分散およびその後のＷｕｒｓｔｅｒインサートを使用した基質（例えば、糖の球体ＮＦ−２１、１８／２０メッシュ）への溶液の噴霧によって調製することができる。任意選択的に、基質への有効成分の結合を増強し、そして／または得られたビーズなどを着色するために、ビーズのコーティング前にさらなる成分も添加する。得られた基質−活性材料を、任意選択的に、バリア材料で上塗りして治療活性薬剤を材料の次のコーティング（例えば、放出制御ポリマー）と分離することができる。
【００９０】
本発明の薬学的処方物を、所望のｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出プロフィールを達成するために当業者に公知の種々の他の方法および技術によって調製することができる。プロセスの特定の実施形態は、以下のいずれかを含む。
【００９１】
１．適切なパンチおよび金型を使用した直接圧縮。パンチおよび金型を適切な回転式打錠プレスに取りつける。
【００９２】
２．圧縮ユニットに取りつけた適切な鋳型を使用した注入または圧縮成形。
【００９３】
３．造粒およびその後の圧縮。
【００９４】
４．ペーストの形状での所望の長さに切断される鋳型または押し出し物への押し出し。
【００９５】
粒子を直接圧縮によって作製する場合、潤滑剤の添加は有益であり得、時折、これは粉体流を促進し、圧縮圧力を軽減した場合の圧縮粒子のキャッピング（粒子の一部の欠け）を防止するために重要である。典型的には、潤滑剤を０．２５重量％〜３重量％の濃度で添加する。さらなる賦形剤を添加して、粉体の流動性を増強し、接着を軽減することができる。
【００９６】
カプセル内に有効量の多粒子形態の溶融押し出しサブユニットが含められるように経口投薬形態を調製することができる。例えば、複数の溶融押し出しされた多粒子を、摂取されて胃液と接触した場合に、有効な放出用量を得るのに十分な量でゼラチンカプセル中に配置することができる。例えば、多粒子形態のサブユニットを、標準的技術を使用した従来の打錠装置を使用して経口用錠剤に打錠することができる。
【００９７】
処方物は、カプセル（例えば、ゼラチンカプセル）内に封入されたマイクロタブレットの形態であり得る。これのために、薬学的処方物分野で使用される任意のゼラチンカプセル（Ｐｆｉｚｅｒから販売されているＣＡＰＳＵＧＥＬ（商標）として公知の硬ゼラチンカプセルなど）を使用することができる。
【００９８】
１つの実施形態では、本発明の薬学的処方物を、
ａ）任意選択的に結合剤および／または可溶化剤と共に溶媒中に有効成分を溶解または分散させる工程、
ｂ）有効成分を含む溶液との薬学的に許容可能な賦形剤ブレンドを造粒する工程、
ｃ）顆粒を乾燥させ、なめらかにする工程、
ｄ）顆粒を打錠するか、カプセルに充填する工程
を含む、造粒プロセスを使用して調製することができる。
【００９９】
別の実施形態では、本発明の薬学的処方物を、
ａ）有効成分と放出制御ポリマーとを任意選択的に他の薬学的に許容可能な賦形剤と共に混合する工程、および
ｂ）ａ）のブレンドを打錠するか、カプセルに充填する工程
を含む直接圧縮プロセスを使用して調製することができる。
【０１００】
あるいは、本発明の処方物を、適切な溶媒への有効成分の溶解、および任意選択的に他の賦形剤と共に溶解した有効成分を不活性コア（上記の酒石酸など）の表面上に層状に重ねることによって調製することができる。かかる薬物を層状に重ねたコアまたはペレットを、さらに造粒するか、放出制御ポリマーでコーティングして、本発明の薬学的処方物を生成することができる。
【０１０１】
顆粒／ビーズまたは錠剤またはカプセルを、任意選択的に他の賦形剤と共に放出制御ポリマーでさらにコーティングすることができる。かかるコーティングを、種々の公知の技術（浸漬コーティング、パンコーティング、および流動床コーティングなど）を使用して行うことができる。
【０１０２】
薬学的処方物の残存溶媒含有量を、本明細書中に記載のように、低くすることができる（約５０００重量ｐｐｍ未満など）。残存溶媒の濃度を、乾燥工程などを使用して所望の限度（規制当局によって許容される限度など）にさらに軽減することができる。
【０１０３】
本発明の処方物で有用であり得る界面活性剤／可溶化剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない：陰イオン性界面活性剤（ラウリン酸カリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンスルファート、アルギン酸ナトリウム、ジオクチルナトリウムスルホスクシナート、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、およびその塩、グリセリルエステル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コール酸および他の胆汁酸（例えば、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、およびグリコデオキシコール酸）およびその塩（例えば、デオキシコール酸ナトリウム）など）、陽イオン性界面活性剤（第四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、アシルカルニチンヒドロクロリド、およびアルキルピリジニウムハライド）など）、非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル（ＭＡＣＲＯＧＯＬ（商標）およびＢＲＩＪ（商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベートまたはＴＷＥＥＮ（商標））、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（ＭＹＲＪ（商標））、ソルビタンエステル（ＳＰＡＮ（商標））、グリセロールモノステアラート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロクサマー）、およびポロキサミンなど）、およびその混合物。
【０１０４】
本発明の文脈では、薬学的処方物の完成した投薬形態への加工中に、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を任意選択的に使用することができ、この賦形剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない：希釈剤（微結晶性セルロース（「ＭＣＣ」）、ケイ化ＭＣＣ（例えば、ＰＲＯＳＯＬＶ（商標））、超微粒セルロース、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストラート、デキストリン、マルトデキストリン、デキストロース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、炭酸マグネシウム、および酸化マグネシウムなど）、コア／ビーズ（不溶性不活性材料（ガラス粒子／ビーズまたは二酸化ケイ素、リン酸カルシウム二水和物、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、微結晶性セルロース、セルロース誘導体など）など）、溶解性コア（糖（デキストロース、ラクトース、マンニトール、デンプン、ソルビトール、またはスクロースなど）の球体など）、不溶性不活性高分子材料（ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、または任意の他の薬学的に許容可能な不溶性合成高分子材料などまたはその混合物の球体またはほぼ球体のコアビーズなど）、結合剤または接着剤（アカシア、グアールガム、アルギン酸、デキストリン、マルトデキストリン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＫＬＵＣＥＬ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標））、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポビドン（種々の等級のＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標））、およびデンプンなど）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ（登録商標））、クロスポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標））、ポビドンＫ−３０、ポラクリンカリウム、デンプン、アルファ化デンプン、およびグリコール酸デンプンナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））など）、可塑剤（クエン酸アセチルトリブチル、リン酸エステル、フタル酸エステル、アミド、鉱物油、脂肪酸、およびエステル、グリセリン、トリアセチン、または糖、脂肪アルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールのエーテル、脂肪アルコール（セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、およびミリスチルアルコールなど）など）。処方物加工で使用することができる溶媒には、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、塩化メチレン、およびジクロロメタンなど、ならびにその混合物が含まれる。
【０１０５】
本発明の薬学的処方物は、１つまたは複数の薬学的に許容可能な流動促進剤、潤滑剤（ナトリウムステアリルフマラート、乳白剤、着色剤など）、および他の一般的に使用されている賦形剤のいずれかをさらに含むことができる。
【０１０６】
本発明の薬学的処方物は、送達される薬物に望ましいｉｎ  ｖｉｖｏ吸収プロフィールを示す。経口投与後に薬学的処方物を評価するために頻繁に使用されるｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態パラメーターには、最大血漿濃度（「Ｃｍａｘ」）、最大血漿濃度までの投与後の時間「（「Ｔｍａｘ」）、および血漿濃度−時間プロット曲線下面積（「ＡＵＣ」）などが含まれる。
【０１０７】
本発明の薬学的処方物は、ナイアシンに加えて１つまたは複数の有効成分を含むことができる。かかるさらなる有効成分の非限定的な例には、脂質低下薬、抗糖尿病化合物、ＮＳＡＩＤ、ｃｏｘ−２インヒビター、紅潮を制御するためのＰＧＤ２アンタゴニスト、抗不整脈薬、抗凝血薬、抗うつ薬、抗高血圧薬、α−グルコシダーゼインヒビター、免疫抑制薬、鎮静剤、睡眠薬、β遮断薬、強心薬（ｃａｒｄｉａｃ  ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ  ａｇｅｎｔ）、コルチコステロイド、利尿薬、抗狭心症薬、筋弛緩薬、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、筋弛緩薬、認知増強剤、コレステロール吸収インヒビター、胆汁酸封鎖剤などが含まれる。典型的には、脂質低下化合物には、スタチン、フィブラートおよびＰＰＡＲアゴニストが含まれる。例示的スタチンには、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン（ｃｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチンが含まれる一方で、フィブラートはフェノフィブラート、ゲムフィブロジル、およびベザフィブラートを含む。ＤＰＰ  ＩＶインヒビターの非限定的な例には、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔａｎ）、ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔａｎ）、サキサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔａｎ）が含まれる。典型的な抗糖尿病化合物には、スルホニル尿素、メグリチニド、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、ビグアニド、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（「ＰＰＡＲ」）アゴニスト、グルコース取り込み調製物質が含まれる。コレステロール吸収インヒビターには、エゼチミブなどが含まれる。胆汁酸封鎖剤には、オルリスタットなどが含まれる。
【０１０８】
本明細書中に開示の薬学的処方物を、高脂血症、高コレステロール血症および混合型脂質異常症、心筋梗塞、アテローム硬化性疾患、およびナイアシンでの処置に応答する他のかかる容態の処置のために有利に使用することができる。
【０１０９】
以下の実施例は、本発明の一定の特定の態様および実施形態を例示し、その実施および利点を証明するために提供する。実施例は例示のみを目的として示し、本発明の範囲を制限することを決して意図しないと理解すべきである。
【実施例】
【０１１０】
【表１】
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製造プロセス：
１．ナイアシン、微結晶性セルロース、および無水ラクトースを共に混合し、ＢＳＳ＃６０メッシュ篩に通す。
２．１由来の混合物を均一になるようにブレンダー中で再度ブレンドする。
３．２のブレンドを、ＥｕｄｒａｇｉｔＮＭ３０Ｄ分散液を使用して回転混合造粒機（ＲＭＧ）中で造粒する。
４．３由来の湿った顆粒を乾燥させ、ＢＳＳ＃２４メッシュ篩に通す。
５．クロスカルメロースナトリウムをＢＳＳ＃６０メッシュ篩に通し、４由来の顆粒と混合する。
６．ステアリン酸をＢＳＳ＃６０メッシュ篩に通し、５由来の顆粒と混合する。
７．６のブレンドした顆粒を、１９×８ｍｍパンチを使用して打錠する。
実施例２のバリアコーティング
８．ＨＰＭＣ６  ｃｐｓを、撹拌しながらイソプロピルアルコールと水との混合物中に分散させる。
９．８の分散液を７で生成された錠剤上にコーティングする。
腸溶性の最終コーティング：
１０．ＥｕｄｒａｇｉｔＬ  １００−５５溶液を、撹拌しながらイソプロピルアルコール中に調製する。
１１．実施例１のコア錠剤および実施例２のバリアコーティングした錠剤を、工程１０のＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００−５５溶液でコーティングして、重量を８％増加させる。
１２．ＨＰＭＣ６  ｃｐｓをイソプロピルアルコールと水との混合物に溶解し、１１由来の腸溶コーティングした実施例１の錠剤上にコーティングして重量を２％増加させる。
１３．メロキシカムおよびＨＰＭＣ６  ｃｐｓをイソプロピルアルコールと水との混合物に溶解し、工程１２の錠剤上にコーティングする。
１４．ＨＰＭＣ６  ｃｐｓ（最終量）をイソプロピルアルコールと水との混合物に溶解し、１３由来の錠剤にコーティングする。
【０１１１】
実施例１および２の処方物由来のナイアシンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロフィールを、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ２９，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，２００５（"ＵＳＰ"）中の試験７１１「溶解」手順にて、装置２（パドル）および７５ｒｐｍ撹拌において最初の２時間は０．１Ｎ塩酸を使用し、その後はリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を使用して決定する。溶解プロフィールの結果を図１に示す。図中、縦軸は溶解した含有ナイアシンの累積率であり、横軸は時間である。実施例１のデータポイントを菱形を使用して示し、実施例２のデータポイントを四角を使用して示す。
【０１１２】
実施例１および２にしたがって調製した処方物を、ナイアシンの薬物動態パラメーターを評価するための絶食条件下にて４匹の健康な雄のビーグル犬に経口投与する。血液サンプルを投与後７２時間にわたって定期的に採取し、血漿中のナイアシン濃度を分析する。結果は以下である。
【０１１３】
【表２】
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結果は、バリアコーティングの存在が哺乳動物に投与した場合に、処方物によって得られるナイアシンの全身曝露に影響を及ぼすことを示す。
【０１１４】
【表３−１】
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【０１１５】
【表３−２】
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実施例３の製造プロセス：
１．ナイアシン、微結晶性セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムのブレンドをＢＳＳ＃６０メッシュ篩に通し、ブレンダー中で混合し、次いで、１９×８ｍｍパンチを使用して打錠する。
コーティング
２．ＥｕｄｒａｇｉｔＬ  １００−５５溶液を、撹拌しながらイソプロピルアルコールおよび水中で調製する。クエン酸トリエチルおよびタルクを撹拌しながら添加する。
３．１のコア錠剤を２の溶液でコーティングして、重量を８％増加させる。
実施例４〜８の製造プロセス：
１．ナイアシン、微結晶性セルロース、および無水ラクトースを共に混合し、ＢＳＳ#６０メッシュ篩に通す。
２．粉末混合物をブレンダー中で再度ブレンドして均一にする。
３．２のブレンドを、ＥｕｄｒａｇｉｔＮＭ３０Ｄ分散液を使用した急速混合造粒機（ＲＭＧ）中で造粒する。
４．３由来の湿った顆粒を乾燥させ、ＢＳＳ＃２４メッシュ篩に通す。
５．ステアリン酸をＢＳＳ＃６０メッシュ篩に通し、４由来の顆粒と混合する。
６．５のブレンドした顆粒を、１９×８ｍｍパンチを使用して打錠する。
コーティング
７．ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００−５５溶液を、撹拌しながらイソプロピルアルコール中に調製する。必要に応じてクエン酸トリエチルを添加する。
８．６のコア錠剤を７の溶液でコーティングして、重量を８％増加させる。
９．ＨＰＭＣ６  ｃｐｓをイソプロピルアルコールと水との混合物に溶解し、８由来の錠剤にコーティングして、重量を２％増加させる。
１０．実施例５のために、メロキシカムおよびＨＰＭＣ６  ｃｐｓ（第２の量）をイソプロピルアルコールおよび水に溶解し、９由来の錠剤にコーティングする。
１１．実施例５のために、ＨＰＭＣ６  ｃｐｓ（第３の量）をイソプロピルアルコールおよび水に溶解し、１０由来の錠剤にコーティングして重量を２％増加させる。
【０１１６】
実施例３、５、および７の処方物由来のナイアシンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロフィールを、実施例１および２に記載の条件および手順を使用して決定する。実施例４、６、および８の処方物由来のナイアシンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロフィールを、使用媒質が０．００１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ３．０）のみであることを除いて実施例１および２に記載の条件および手順を使用して決定する。結果を図２に示す。図中、縦軸は溶解した含有ナイアシンの累積率であり、横軸は分である。実施例３のデータポイントを菱形を使用して示し、実施例４のデータポイントを四角を使用して示し、実施例５のデータポイントを三角を使用して示し、実施例６のデータポイントを「ｘ」を使用して示し、実施例７のデータポイントをアスタリスクを使用して示し、実施例８のデータポイントをドットを使用して示す。
【０１１７】
【表４−１】
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【０１１８】
【表４−２】
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製造プロセス：
１．ナイアシン、微結晶性セルロース、およびラクトース一水和物を共に混合し、ＢＳＳ＃６０メッシュ篩に通す。
２．粉末混合物をブレンダー中で再度ブレンドして均一にする。
３．２のブレンドを、ＥｕｄｒａｇｉｔＮＭ３０Ｄ分散液を使用してＲＭＧ中で造粒する。
４．３由来の湿った顆粒を乾燥させ、ＢＳＳ＃２４メッシュ篩に通す。
５．クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸をＢＳＳ＃６０メッシュ篩に通し、４由来の顆粒と混合する。
６．５のブレンドした顆粒を、１９×８ｍｍパンチを使用して打錠する。
コーティング
７．透明な溶液が形成されるまで撹拌しながらイソプロピルアルコールおよび水にＨＰＭＣ６  ｃｐｓ（第１の量）を分散させることによって、サブコーティング液を調製する。
８．７から得たコーティング液を６で調製した錠剤にコーティングする。
９．腸溶コーティング溶液を、撹拌しながらＨＰＭＣフタラート、クエン酸トリエチル、および重炭酸ナトリウムをイソプロピルアルコールと水との混合物に分散させることによって調製する。
１０．８由来のサブコーティングした錠剤を、９のコーティング溶液でコーティングする。
１１．ＨＰＭＣ６  ｃｐｓ（第２の量）をイソプロピルアルコールおよび水に溶解し、１１の腸溶性コーティングした錠剤にコーティングして、重量を２％増加させる。
【０１１９】
実施例９の処方物由来のナイアシンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロフィールを、実施例１および２に類似の条件を使用して決定する。結果を図３に示す。図中、縦軸は溶解した含有ナイアシンの累積率であり、横軸は時間である。
【０１２０】
【表５】
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製造プロセスは、実施例９の製造プロセスに記載の工程７、８、および１１中のＨＰＭＣの代わりにコーティングのためにオパドライイエローを使用することを除き実施例９に類似する。
【０１２１】
実施例１０および１１の生成物、市販のＮＩＡＣＯＲ製剤、および市販のＮＩＡＳＰＡＮ製剤（それぞれ５００ｍｇのナイアシンを含む）由来のナイアシンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロフィールを、実施例１および２に類似の条件を使用して決定する。結果を以下に示し、プロフィールを図４に示す。図中、縦軸は溶解した含有ナイアシンの累積率であり、横軸は分である。実施例１０のデータポイントを菱形を使用して示し、実施例１１のデータポイントを四角を使用して示し、ＮＩＡＣＯＲのデータポイントを三角を使用して示し、ＮＩＡＳＰＡＮのデータポイントを「ｘ」を使用して示す。
【０１２２】
【表６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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