(57)【要約】  本発明は、人間または動物の体の管内に挿入され、視野領域に光を当てるための光源を有さない自己完結型検出カプセルに関し、このカプセルは、生物ルミネッセンス反応または化学ルミネッセンス反応により生じた光を検出するように構成された光検出器であって、その視野領域をカプセルにより光励起しない光検出器と、光検出器で検出した光に関するデータを記録し、処理し、そして／または送信する手段とを備えるものである。
2011530360.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
人間または動物の体内に挿入され、視野領域に光を当てるための光源を有さない自己完結型検出カプセルであって、
・生物ルミネッセンス反応または化学ルミネッセンス反応により生じた光を検出するように構成された光検出器（４）であって、その視野領域をカプセルにより光励起しない光検出器（４）と、
・光検出器（４）で検出した光に関するデータを記録し、処理し、そして／または送信する手段（３）とを備えることを特徴とするカプセル。
【請求項２】
請求項１に記載のカプセルであって、
光検出器（４）は近赤外線光を検出するように構成されていることを特徴とするカプセル。
【請求項３】
請求項１または２に記載のカプセルであって、
カプセルの軸の周りにおいて、ほぼ１８０°の視野領域を視認するように構成されていることを特徴とするカプセル。
【請求項４】
請求項１または２に記載のカプセルであって、
光検出器は、カプセルの表面全体をカバーする複数のセンサを有することを特徴とするカプセル。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１に記載のカプセルであって、
光検出器は、光増幅器を含む少なくとも１つのセンサを有することを特徴とするカプセル。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１に記載のカプセルであって、
人間または動物の体外に設置された、検出が行われる外部受信器と通信するための無線発振器（３）を有することを特徴とするカプセル。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１に記載のカプセルであって、
カプセルのコンパートメントに収容される薬剤を放出できることを特徴とするカプセル。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１に記載のカプセルであって、
光検出器は、カプセルに対する光の放出を限定するように構成された複数の光検出器を有することを特徴とするカプセル。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１に記載のカプセルであって、
カプセルの外側表面の少なくとも一部を４０℃以上に加熱する加熱手段を有することを特徴とするカプセル。
【請求項１０】
請求項９に記載のカプセルであって、
加熱手段は、短絡回路リングを有することを特徴とするカプセル。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１に記載のカプセルであって、
アクチュエータをさらに有することを特徴とするカプセル。
【請求項１２】
請求項１１に記載のカプセルであって、
アクチュエータは、作動時において、カプセルの外径を増大させることを特徴とするカプセル。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１に記載のカプセルであって、
平坦な形状を有することを特徴とするカプセル。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１に記載のカプセルであって、
検出データを記録するための電子メモリと、外部からの要求に応じてデータを遠隔的に送信する発信器と、検出段階の周期的な起動を自動的に行う手段とを有することを特徴とするカプセル。
【請求項１５】
一組の自己完結型検出カプセルであって、
請求項１〜１４のいずれか１に記載の第１のカプセルと、
第１のカプセルとは異なる第２のカプセルであって、所定の標的が存在するところで化学ルミネッセンス反応または生物ルミネッセンス反応により発光させるための薬剤を放出するように構成された第２のカプセルとを有し、この光は第１のカプセルにより検出可能であることを特徴とする一組のカプセル。
【請求項１６】
人間または動物の体を視認する方法であって、
・体内において生物ルミネッセンス反応または化学ルミネッセンス反応を引き起こすステップと、
・生物ルミネッセンス反応または化学ルミネッセンス反応で生じた光を、とりわけ体の管内である体内に挿入された請求項１〜１５のいずれか１に記載のカプセルを用いて、または体内に挿入され、光を光検出器に伝播させるカテーテル、あるいは端部に光検出器を有するカテーテルを用いて検出するステップとを有することを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、
カテーテル（１）が管内に挿入され、管壁が視認され、
検出された光は、管から発せられることを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１６に記載の方法であって、
カプセルまたはカテーテルはが管内に挿入され、
検出された光は、管を越えた位置に配置された臓器から発せられ、とりわけ腸管内に挿入されたとき膵臓から発せられることを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１６〜１８のいずれか１に記載の方法であって、
カプセルは、体内に、とりわけ歩哨リンパ節内に挿入され、化学ルミネッセンス反応または生物ルミネッセンス反応で生じた光を検出するために周期的に作動させることができることを特徴とする方法。
【請求項２０】
自己完結型検出カプセルであって、
・人間または動物の体内に挿入可能なケーシングと、
・光増幅構造体を含む光検出器と、
・光検出器で検出した光に関するデータを記録し、処理し、そして／または送信する手段とを備えることを特徴とするカプセル。
【請求項２１】
請求項２０に記載のカプセルであって、
光検出器は近赤外線光を感知することを特徴とするカプセル。
【請求項２２】
人間または動物の体内におけるルミネッセンス発光を検出する方法であって、
請求項２０または２１に記載の検出器を用いて、その視野領域を光励起することなく、生物ルミネッセンス反応または化学ルミネッセンス反応で生じた光を視認することを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法であって、
動物に対して実施されることを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、
動物を犠牲にする前または後において、光を視認することを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項２２〜２４のいずれか１に記載の方法であって、
処置の治療的効果、とりわけ腫瘍処置の治療的効果を評価するために視認することを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項２２〜２５のいずれか１に記載の方法であって、
カプセルを用いて治療的処置を行うことを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項２２〜２６のいずれか１に記載の方法であって、
撮像技術を採用して、ルミネッセンス発光が検出された瞬間において、少なくとも１つの体の画像を得ることを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項２２〜２７のいずれか１に記載の方法であって、
カプセルがルミネッセンス発光を検出した体の一部領域に、このルミネッセンス発光の原因となる細胞を破壊するために、熱エネルギ、電磁波エネルギ、イオン粒子ビームエネルギ、中性子線エネルギ、γ線エネルギ、Ｘ線エネルギなどのエネルギを送ることを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項２２〜２７のいずれか１に記載の方法であって、
カプセルがルミネッセンス発光を検出した体の一部領域に、このルミネッセンス発光の原因となる細胞、またはルミネッセンス発光の原因と関連性のある組織領域を破壊または標的とするために、毒性または非毒性の薬剤、毒性または非毒性の分子、そして／または特定のマーカを送ることを特徴とする方法。
【請求項３０】
人間または動物の体を処置する方法であって、
・自己完結型検出カプセルが体内に挿入され、このカプセルは、少なくとも１つの光検出器と、電磁誘導により送られたエネルギを熱に変換する少なくとも１つの手段とを有し、
・ルミネッセンス発光を検出したことを信号出力する情報をカプセルから受け、
・カプセルは、ルミネッセンス発光の原因となる細胞を破壊するために、カプセルの温度を上昇させることができる電磁場に曝されることを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、
動物に対して実施された後、その動物を犠牲にすることを特徴とする方法。
【請求項３２】
治療的処置の効果をチェックする方法であって、
・光検出器を含む自己完結型検出カプセルを体内に挿入し、
・マーカを投与し、
・マーカに対する体の反応を、カプセルを用いて検出することを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載の方法であって、
動物に対して実施された後、その動物を犠牲にすることを特徴とする方法。
【請求項３４】
人間または動物の体を視認する方法であって、
生物ルミネッセンス反応または化学ルミネッセンス反応により生じた光を、体内に挿入された光検出器を用いて検出することを特徴とする方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法であって、
体内において、生物ルミネッセンス反応または化学ルミネッセンス反応を引き起こすことを特徴とする方法。
【請求項３６】
請求項３４または３５に記載の方法であって、
光検出器は、請求項１〜１４，２０〜２１のいずれか１に記載のカプセルに内臓されることを特徴とする方法。
【請求項３７】
請求項３４〜３６のいずれか１に記載の方法であって、
カプセルを人間または動物の体の管たとえば腸管に挿入し、管壁たとえば腸管壁から生じる光を視認可能にし、あるいは管壁を越えたところにある臓器たとえば膵臓、肝臓、脾臓、腎臓または卵巣から生じる光を視認可能にすることを特徴とする方法。
【請求項３８】
請求項３４〜３７のいずれか１に記載の方法であって、
カプセルは、長期間ベースで体内に移植されることにより挿入されることを特徴とする方法。
【請求項３９】
請求項３４〜３８のいずれか１に記載の方法であって、
カプセルは、これを挿入した体を検査する期間において断続的に操作されることを特徴とする方法。
【請求項４０】
請求項３４〜３９のいずれか１に記載の方法であって、
とりわけ視認した後、その動物を犠牲にすることを特徴とする方法。
【請求項４１】
請求項３４〜４０のいずれか１に記載の方法であって、
管の後方にあって、生物ルミネッセンス反応または化学ルミネッセンス反応により生じた光を発する管壁または臓器の一部が切除されることを特徴とする方法。
【請求項４２】
たとえば当初同一のパッケージに含まれる一組の自己完結型カプセルであって、
・蛍光反応を励起する光源を有し、蛍光反応により生じた光を検出するように構成された第１のカプセルと、
・標的細胞と化学結合する蛍光マーカを放出するように構成された第２のカプセルとを有することを特徴とする一組のカプセル。
【請求項４３】
人間または動物の体を視認する方法であって、
生物ルミネッセンス反応または化学ルミネッセンス反応により生じた光を、体の管内に挿入されたカテーテルを用いて視認することを特徴とする方法。
【請求項４４】
請求項４３に記載の方法であって、
動物に対して実施された後、その動物を犠牲にすることを特徴とする方法。
【請求項４５】
人間または動物の体の病的状態をスクリーニングする方法であって、
・体内に挿入された上述の少なくとも１つのカプセル、または光検出器を含む少なくとも１つのカテーテルを用いて、化学ルミネッセンス反応または生物ルミネッセンス反応により生じる光を検出するステップと、
・検出された光を分析するステップと、
・人間または動物の体が病的状態にあるか否かを診断するステップとを有することを特徴とする方法。
【請求項４６】
膵臓を視認する方法であって、
光検出器を腸管内に挿入し、膵臓における化学ルミネッセンス反応または生物ルミネッセンス反応により生じた光であって、腸管の壁を通して視認される光を、光検出を用いて検出することを特徴とする方法。
【請求項４７】
請求項４６に記載の方法であって、
動物に対して実施された後、その動物を犠牲にすることを特徴とする方法。
【請求項４８】
癌細胞の出現を検出する方法であって、
光検出器を含む自己完結型検出カプセルを体内に挿入し、カプセルは癌細胞の出現に付随する現象を検出する検出器を有し、
上記現象を検出するために検出器を定期的に作動させることを特徴とする方法。
【請求項４９】
請求項４８に記載の方法であって、
上記現象は、マーカの使用により生じるルミネッセンス発光であることを特徴とする方法。
【請求項５０】
請求項４９に記載の方法であって、
ルミネッセンス発光は、外因性のものであることを特徴とする方法。
【請求項５１】
請求項４９に記載の方法であって、
ルミネッセンス発光は、自発性のものであることを特徴とする方法。
【請求項５２】
請求項４８に記載の方法であって、
検出器はバイオセンサを含むことを特徴とする方法。
【請求項５３】
請求項４８に記載の方法であって、
検出器は光増幅器を有するセンサを含むことを特徴とする方法。
【請求項５４】
請求項４８に記載の方法であって、
検出器はマイクロカメラを含むことを特徴とする方法。
【請求項５５】
請求項３４〜３８のいずれか１に記載の方法であって、
検出器で得られたデータの分析は、体外で行うことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、人間または動物のルミネッセンス発光反応に関連するデバイスおよび方法に関する。とりわけ本発明は、化学ルミネッセンス発光もしくは生物ルミネッセンス発光、または他の自発光プロセスにより生じた光を視認することに関する。
【背景技術】
【０００２】
生物ルミネッセンス発光（bioluminescence）とは、細胞内外にある酵素が関与する化学反応により生じる（可視または非可視の）光の生成および放出であり、このとき化学エネルギが光エネルギに変換される。
【０００３】
化学ルミネッセンス発光（chemiluminescence）とは、化学反応により生じる（可視または非可視の）光の生成および放出であり、このとき化学エネルギが光エネルギに変換される。
【０００４】
さらに蛍光発光（fluorescence）とは、蛍光体の励起により生じる（可視または非可視の）光の生成および放出である。
【０００５】
感染免疫学の学術論文（「シトロバクタ属ネズミ目のネズミ病原体の生体内生物ルミネッセンス発光画像（In vivo bioluminescence imaging of the murine pathogen Citrobacter rodentium）」と題する学術論文、Wiles S, Pickard KM, Peng K, MacDonald TT, Frankel G著、74(9):5391-5396頁、２００６年９月）には、マウスに発光酵素を有する生物ルミネッセンス発光バクテリアを強制的に与えた実験について教示している。こうしたバクテリアが胃腸管内で発する光は、Xenogen社から市販されたＩＶＩＳ５０を用いてマウスの体外から検出されてきた。
【０００６】
別の学術論文（「遺伝子組み換えマウスに膵臓β細胞の生体モニタ（In vivo monitoring of pancreatic β-cells in a transgenic mouse model）」と題する学術論文、Smith ST, Zhang H, Clermont AO, Powers AC, Kaufman DB, Purchio AF, West DB. 著、Molecular Imaging、5(2):65-75頁、２００６年）は、インスリンプロモータ因子により誘導される発光酵素遺伝子を有する遺伝子組み換えマウスの動物モデル、およびXenogen社から市販されたＩＶＩＳ１００を用いてマウスの膵臓で生じた光を測定することについて教示している。
【０００７】
学術論文（「ヒトCYP3A4遺伝子の生体内転写制御を研究するための発光酵素レポータ（ルシフェラーゼレポータ）を有する遺伝子組み換えマウスモデル（A transgenic mouse model with a luciferase reporter for studying in vivo transcriptional regulation of the human CYP3A4 gene）」と題する学術論文、Zhang W, Purchio AF, Chen K, Wu J, Lu L, Coffee R, Contag PR, West DB, Metab Dispos著、31:1054-1064頁、２００３年）は、CYP3A4遺伝子により制御される発光酵素遺伝子を有する遺伝子組み換え動物モデル、およびXenogen社から市販されたＩＶＩＳの光学式撮像装置を用いて肝臓で生じる光を測定することについて教示している。
【０００８】
学術論文（「体外または体内におけるヒトＥＳ細胞から肝細胞様細胞の分離および濃縮」と題する学術論文、Duan Y, Catana A, Meng Yn Yamamoto N, he S, Gupta S, Gambhir SS, Zern MA著、Stem cells、25(12):3058-3056頁、２００７年）は、発光酵素を有するウィルスで感染させたヒトＥＳ細胞をマウスの肝臓に注射して得た動物モデル、および光学式撮像装置を用いてマウスの肝臓から生じた光を測定することについて教示している。
【０００９】
学術論文（「マウス神経膠腫モデルにおける細胞増殖の生物ルミネッセンス画像を用いた腫瘍分離維持条件（Dissecting tumor maintenance requirements using bioluminescence imaging of cell proliferation in a mouse glioma model）」と題する学術論文、Nature Medicine、10:1257-1260頁、２００４年）は、生物ルミネッセンス性の頸部腫瘍を有する遺伝子組み換えマウスの動物モデル、および光学式撮像装置を用いてマウスの頸部腫瘍から生じる光を測定することについて教示している。
【００１０】
学術論文（「腎臓アンドロゲン誘導タンパク質（ＫＡＰ）−発光酵素の遺伝子組み換えマウスの特性およびホルモン調整（The characterization and hormonal regulation of kidney androgen-regulated protein (KAP)-luciferase transgenic mice）」と題する学術論文、Toxicological Sciences、46:266-277、２００４年）は、ＫＡＰプロモータで誘導される発光酵素遺伝子を有する遺伝子組み換えマウスの動物モデル、およびXenogen社から市販されたＩＶＩＳ１００の光学式撮像装置を用いてマウスの腎臓から生じる光を測定することについて教示している。
【００１１】
学術論文（「自然に形質転換した正常なマウスの前立腺細胞の非侵襲性生物ルミネッセンス画像（Noninvasive bioluminescence imaging of normal and spontaneously transformed prostate tissue in mice）」と題する学術論文、Lyons SK, Lim E, Clermont AO, Dusich J, Zhu L, Campbell KD, Coffee RJ, Grasse DS, Hunter J, purchio T, Jenkins D著、Cancer Res、66(9):4701、２００６年）は、前立腺固有の抗原遺伝子のヒトプロモータにより誘導される発光酵素遺伝子を有する遺伝子組み換えマウスの動物モデル、およびXenogen社から市販されたＩＶＩＳ１００−２００の光学式撮像装置を用いてマウスの前立腺で生じた光を測定することについて教示している。
【００１２】
光学式撮像装置を用いて動物の体の外側から視認するとき、内部で生じた光は、組織により直ちに吸収されるので、研究対象が小動物に限定され、十分に満足できるものではなかった。
【００１３】
また、組織は光を強く散乱するので、光源を正確に特定することが困難となる。
【００１４】
さらに、学術論文（「微小分子プローブによる細胞内の死んだ細胞の分子画像」と題する学術論文、Aloya R, Shirvan A, Grimberg H, Reshef A, Levin G, Kidron D, Cohen A, Ziv I著、Apoptosis、11:2089-2101、２００６年）、および学術論文（「カスパーゼ１の近赤外蛍光プローブを用いた、アポトーシスを撮像するための新規な手法（A novel method for imaging apoptosis using a caspase-1 near-infrared fluorescent probe）」と題する学術論文、Messerli SM, Prabhakar S, Tang Y, Shah K, Cortes ML, Murthy V, Weissleder R, Breakefield XO, Tung CH著、Neoplasia、6(2): 95-105、２００４年）に記載されているように、アポトーシスを可視化するために、アポセンス社およびＩＣＥ−ＮＩＲＦ社の蛍光プローブを用いられてきた。ViSen社から市販されている別の蛍光プローブ（Prosense 680）は、数多くの腫瘍が有するカテプシンＢを標的とするものである。
【００１５】
これらの蛍光プローブは蛍光により生成することができ、この蛍光は内視鏡カプセルを用いて視認するために用いられることが知られている。
【００１６】
生体色素内視鏡検査における「カプセル内視鏡を用いた胃腸管腺腫を検出するための分子撮像（molecular imaging with capsule endoscopy for detection of adenomas of the GI tract）」と題した２００８年５月２０日付けの胃腸内視鏡のインターネットで公開された刊行物（Zhang H, Morgan D, Cecil G, Burkholder A, Ramocki N, Scull B, Lund PK著）の要約によれば、マウスの腸の腺腫を検出することを教示している。ViSen社から市販されている蛍光プローブ（Prosense 680）を用いる。このプローブは、腺腫で発現するカテプシンＢにより誘導されるが、カプセル内視鏡を用いて、腫瘍を視覚化することができる。この実験は切除された腸で行われた。
【００１７】
また、特に人間の消化管の腫瘍を診断するための数多くの経口吸収されるカプセルが知られている。
【００１８】
メディサイエンス・テクノロジー社（登録商標）が提案するカプセルは、前面において、いくつかの発光ダイオード（ＬＥＤ）およびＣＭＯＳセンサを有する。また、このカプセルは受信器と遠隔通信するマイクロコントローラを有する。
【００１９】
ギブン・イメージング社（登録商標）が提案するカプセルは、カメラを有し、消化管内を移動する間、患者の腰回りに設置された受信器と通信するように構成されている。
【００２０】
オリンパス社（登録商標）が提案するカプセルは、前面において、６つのＬＥＤおよび１つのＣＣＤセンサを有し、腸の内部画像を離れたモニタに送信して、たとえば出血などの異常の可能性を検知するものである。
【００２１】
ＲＦシステムラボ社は、SAYAKAの登録商標で二重構造カプセルを提案し、これはカメラを有し、腸内を視認するためのものであり、その内部構造は磁石システムを用いて回転するものである。
【００２２】
SAYAKAに関するウェブサイト（http://www.popsci.com/how-it-works/article/2008-03/how-it-works-endoscope-camera-pill）によれば、このカプセルは、消化管内を移動するためのモータを必要としないが、カメラ、光源、およびプロセッサを駆動するために５０ミリワットの電力を必要とする。電池はあまりにも嵩張るため、カメラは誘導帯電を介して電源供給される。患者が着用するベストには、継続的に電力供給するためのコイルが配設されている。
【００２３】
前掲のＲＦシステムラボ社（登録商標）は、NORIKAの登録商標で、電源を有さず、４つのＬＥＤおよび人間の体の内部画像を得るための１つのＣＣＤを有するカプセルを提案している。これらのＬＥＤおよびＣＣＤは、無線により電源供給する。
【００２４】
スマートピル社（登録商標）は、飲み込むことを意図したカプセルを提案し、このカプセルは、消化管内部における測定を行うためのｐＨセンサ、圧力センサ、および温度センサを有するものである。
【００２５】
インテリジェントマイクロシステムセンタ（登録商標）は、１つまたはそれ以上のＬＥＤと、レンズおよび撮像センサを有する画像形成システムとを備えるカプセルを提案している。
【００２６】
「生物医学的カプセルのための低電力無線センサマイクロシステム概説（A review of low-power wireless sensor microsystems for biomedical capsule diagnosis）」と題する刊行物は、生物医学的カプセルに応用される無線通信システムについて説明するものであり、その開示内容はここに参考として一体のものとして統合される。
【００２７】
国際特許出願公開第2004/032621号にもあるように、標的とする細胞が存在するか否か確認するために消化管内に案内されたカプセルを用いて管を視認することは知られた技術である。このカプセルは、管に光を当てる光源と、光を当てた細胞から生じる蛍光を検出するＣＭＯＳセンサとを有する。
【００２８】
上述のカプセルを用いて、所定の波長範囲を有する光で視認したい領域を照明し、すなわち励起する。光源から発せられた光は、照明領域にある標的とされる有機化合物からの呼応した蛍光と重ね合わされるため、有用な信号ノイズ比が小さくなり、画像品位に悪影響を与える。
【００２９】
さらに、こうした既知のカプセルは、人間の管の表面を視認する上で好適なものであるが、管の向こう側にある組織を視認するためには好ましいものではない。
【００３０】
国際特許出願公開第2004/045374号によれば、放射性マーカ、磁気マーカ、蛍光マーカ、または超音波マーカが発する信号を、患者が飲み込んだカプセルが有する適当な検出器で検出する方法が教示されている。
【００３１】
国際特許出願公開第97/01986号によれば、血液成分レベルを測定し、管理し、監視し、送信する移植可能なデバイスが開示され、このデバイスは、哺乳類の血管組織内に留置され、少なくとも１つの血液成分レベルを体内で検出するものであり、赤外線光から可視光までの範囲の光源を有する。この光源は、光を当てると組織と相互作用して変化するようなところに向けて光を照射する。この刊行物には、センサの測定結果に基づく制御信号に呼応して、所定用量の薬剤を送達し、または有機機能を調節することが記載されている。
【００３２】
米国特許第7,033,322号には、インスリンポンプを制御するために、血管内に移植されるセンサが開示されている。
【００３３】
とりわけ疾患を研究し、スクリーニングし、治療するための有効な手段の利点を享受する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３４】
【特許文献１】国際特許出願公開第2004/032621号パンフレット
【特許文献２】国際特許出願公開第2004/045374号パンフレット
【特許文献３】国際特許出願公開第97/01986号パンフレット
【特許文献４】米国特許第7,033,322号明細書
【非特許文献】
【００３５】
【非特許文献１】「シトロバクタ属ネズミ目のネズミ病原体の生体内生物ルミネッセンス発光画像（In vivo bioluminescence imaging of the murine pathogen Citrobacter rodentium）」と題する学術論文、Wiles S, Pickard KM, Peng K, MacDonald TT, Frankel G著、74(9):5391-5396頁、２００６年９月
【非特許文献２】「遺伝子組み換えマウスに膵臓β細胞の生体モニタ（In vivo monitoring of pancreatic β-cells in a transgenic mouse model）」と題する学術論文、Smith ST, Zhang H, Clermont AO, Powers AC, Kaufman DB, Purchio AF, West DB. 著、Molecular imaging、5(2):65-75頁、２００６年
【非特許文献３】「ヒトCYP3A4遺伝子の生体内転写制御を研究するための発光酵素レポータ（ルシフェラーゼレポータ）を有する遺伝子組み換えマウスモデル（A transgenic mouse model with a luciferase reporter for studying in vivo transcriptional regulation of the human CYP3A4 gene）」と題する学術論文、Zhang W, Purchio AF, Chen K, Wu J, Lu L, Coffee R, Contag PR, West DB, Metab Dispos著、31:1054-1064頁、２００３年
【非特許文献４】「体外または体内におけるヒトＥＳ細胞から肝細胞様細胞の分離および濃縮」と題する学術論文、Duan Y, Catana A, Meng Yn Yamamoto N, he S, Gupta S, Gambhir SS, Zern MA著、Stem cells、25(12):3058-3056頁、２００７年
【非特許文献５】「マウス神経膠腫モデルにおける細胞増殖の生物ルミネッセンス画像を用いた腫瘍分離維持条件（Dissecting tumor maintenance requirements using bioluminescence imaging of cell proliferation in a mouse glioma model）」と題する学術論文、Nature Medicine、10:1257-1260頁、２００４年、
【非特許文献６】「腎臓アンドロゲン誘導タンパク質（ＫＡＰ）−発光酵素の遺伝子組み換えマウスの特性およびホルモン調整（The characterization and hormonal regulation of kidney androgen-regulated protein (KAP)-luciferase transgenic mice）」と題する学術論文、Toxicological Sciences、46:266-277、２００４年
【非特許文献７】「自然に形質転換した正常なマウスの前立腺細胞の非侵襲性生物ルミネッセンス画像（Noninvasive bioluminescence imaging of normal and spontaneously transformed prostate tissue in mice）」と題する学術論文、Lyons SK, Lim E, Clermont AO, Dusich J, Zhu L, Campbell KD, Coffee RJ, Grasse DS, Hunter J, purchio T, Jenkins D著、Cancer Res、66(9):4701、２００６年
【非特許文献８】「微小分子プローブによる細胞内の死んだ細胞の分子画像」と題する学術論文、Aloya R, Shirvan A, Grimberg H, Reshef A, Levin G, Kidron D, Cohen A, Ziv I著、Apoptosis、11:2089-2101、２００６年
【非特許文献９】「カスパーゼ１の近赤外蛍光プローブを用いた、アポトーシスを撮像するための新規な手法（A novel method for imaging apoptosis using a caspase-1 near-infrared fluorescent probe）」と題する学術論文、Messerli SM, Prabhakar S, Tang Y, Shah K, Cortes ML, Murthy V, Weissleder R, Breakefield XO, Tung CH著、Neoplasia、6(2): 95-105、２００４年
【非特許文献１０】「カプセル内視鏡を用いた胃腸管腺腫を検出するための分子撮像（molecular imaging with capsule endoscopy for detection of adenomas of the GI tract）」と題した２００８年５月２０日付けの胃腸内視鏡のインターネットで公開された刊行物（Zhang H, Morgan D, Cecil G, Burkholder A, Ramocki N, Scull B, Lund PK著）の要約
【非特許文献１１】ウェブサイト（http://www.popsci.com/how-it-works/article/2008-03/how-it-works-endoscope-camera-pill）
【非特許文献１２】「生物医学的カプセルのための低電力無線センサマイクロシステム概説（A review of low-power wireless sensor microsystems for biomedical capsule diagnosis）」と題する刊行物
【発明の概要】
【００３６】
本発明は、人間または動物の体内に挿入できる新規なカプセル、および診断または治療などの数多くの目的ために、このカプセルの利用することについて提案するものである。
【００３７】
カプセルを飲み込んで利用する場合には、カプセルは、たとえば腸内を移動する間の短期間における使用を意図する場合がある。
【００３８】
たとえば個人の生理的状態に対する情報を周期的に提供するために、カプセルが体内に維持される場合がある。
【００３９】
カプセルは、たとえば小腸管などの管または組織もしくは臓器の内部に挿入する場合がある。
【００４０】
「カプセル」の用語は、限定的に解釈すべきではなく、体内に挿入された後、所望の機能が得られるような任意の固定式または移動式のデバイスを包含するものである。また、「カプセル」の用語は、より長い期間、より短い期間、または取り外されることなく体内に固定的に保持される移植物を包含するものである。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】本発明に係るカプセルの好適な実施例を簡略的に示す図である。
【図２】本発明に係る膵臓視認の用途における具体例を示す図である。
【図３】２つの電極を含むカプセルを示す図である。
【図４】短絡回路リングを含むカプセルを示す図である。
【図５】アクチュエータおよびリザーバを含むカプセルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
［カプセル］
本発明に係るカプセル１の好適な実施例を極めて簡略化した図１に示す。
【００４３】
このカプセルは、とりわけ移動させることを意図したものであるか否かにより、さまざまな形状を有し得る。実質的に平坦な形状にすれば、固定して配置しやすくなり、回転体の形状にすれば移動させやすくなる。
【００４４】
本発明の主題は、その第１の態様によれば、実際のところ、人間または動物の体内に挿入できる自己完結型検出カプセルを提供することにあり、このカプセルは、とりわけ体の管内に挿入され、とりわけ検出時において視野領域に光を当てるための光源を有さないものである。このカプセルは、図１に示すように、
・視野領域を有する光検出器４であって、カプセルが光検出器の視野領域を光励起することなく、生物ルミネッセンスまたは化学ルミネッセンスにより生じた光を検出するように構成された光検出器４と、
・光検出器で検出した光に関するデータを記録し、処理し、そして／または送信する手段３とを備える。
【００４５】
自己完結型カプセル（self-contained capsule）とは、人間または動物の体内に挿入されたとき、有線により体外と接続されていないカプセルを意味する。
【００４６】
自己完結型カプセルは、人間または動物の体内に挿入されたとき、たとえば不活性のものである。「不活性（inert）」とは、カプセルが人間または動物の体内に挿入されたとき、これらと相互作用しないということを意味する。
【００４７】
カプセルは電源手段２を有するものであってもよい。
【００４８】
光源とは、検出のために用いられる可視光、紫外線光、または近赤外線光の範囲の実質的な光を発することができるソースを意味するものである。たとえばＬＥＤ等である。
【００４９】
光励起させないため、生物ルミネッセンスまたは化学ルミネッセンスにより生じる光に対応する有用な信号の光検出器による検出が、光検出器の視野における直前または同時の光励起に起因して阻害されるのを防止することができる。よって信号ノイズ比が改善される。信号ノイズ比が改善されると、利用可能な情報から検出データを抽出するためのプロセスを簡略化し、検出精度を改善することができる。
【００５０】
また、光源を省略することにより、自己完結性または等価独立性を改善し、適当ならば基板上に配置される電源の容量だけ寸法を小さくして、カプセルの容量を低減するとともに、移動させやすくすることができる。カプセルが必要とする電力がより小さいほど、より離れたところから誘導による電力供給を行うことができる。
【００５１】
光源を省略すると、カプセルの容積を低減することに貢献し、同一容積ならば、より高精度の光検出器、あるいはより広視野領域を有する光検出器を用いることができる。より高い精度を実現するために、そして／または検出された光の起源をより正確に特定するために、たとえば光軸の周りに、より数多くのセンサをカプセルに搭載することができる。
【００５２】
さらに自発光ルミネッセンスにより生じる光を検出することで、検出により得られたデータの解釈を支援することができる。カプセルは、たとえば診断のために用いられる場合、自発光ルミネッセンスであるか否かについて検出することができるので、特定の既知のカプセルである場合には、検出データを分析するために、専門家にカプセルに搭載されたカメラで撮像されたビデオを見せる必要がない。自発光ルミネッセンスを検出した場合のみ、追加的な調査が行われる場合があり、カプセルは１つまたはそれ以上の所定の動作を行う。
【００５３】
［カプセルケーシング］
意図した用途によれば、カプセルケーシングは、１つまたはそれ以上の異なる材料を用いて形成される。たとえばカプセルが飲み込むものである場合、カプセルケーシングは、毒性がなく、腸内を移動する際に耐えるものであれば十分である。カプセルを数年間にわたってずっと体内に放置することが意図される場合、カプセルは、十分な生体適合性を有する必要がある。
【００５４】
カプセルの外側表面は、たとえばポリエーテルエーテルケトン樹脂といった樹脂等の１つまたはそれ以上の生体適合性材料を用いて形成される。
【００５５】
カプセルは、消化管の特定の生理的パラメータに対して、とりわけ酸性媒質に対して耐性を有するケーシングを有していてもよい。
【００５６】
カプセルは、より容易に、かつより速やかに消化管内を移動できるように、下剤効果を得るための二酸化マンガン（ＭｎＯ２）のコーティングを有していてもよい。二酸化マンガンコーティングの具体例は、国際特許出願公開第2004/045374号に開示されている。
【００５７】
光検出器がケーシングの後方に配置されるとき、カプセルケーシングは光検出器による受光を妨げるものであってはならない。カプセルケーシングは、たとえば近赤外線光などの自発光ルミネッセンスの発光波長に対して透明な１つまたはそれ以上の材料で形成してもよい。カプセルケーシングは、たとえばカプセルの内部部品の上方でモールド成形されたプラスティックまたは樹脂で成形してもよく、このプラスティックまたは樹脂は、十分な生体適合性を有し、かつ近赤外線光または別の赤外線光あるいは可視ルミネッセンス光に対して十分な透過性を有する。適当な場合には、ケーシングの外側表面は、光検出器の１つまたそれ以上のセンサに光を集光させて、たとえば視野領域を増大させるように計算された形状を有していてもよい。
【００５８】
カプセルの外側表面の一部を、たとえば１つまたはそれ以上の光検出器のレンズなどの光検出器の窓部で構成してもよい。外側表面の残りの部分は、所定位置に固定し、カプセルを確実に液密封止するために、たとえばレンズに当接するモールド成形材料で構成してもよい。
【００５９】
カプセルは、検出により得られたデータを再生できるように構成する必要がある。カプセルケーシングは、接触があってもなくても、このデータ再生を阻害しないように製造される。
【００６０】
カプセルケーシングは、周囲環境に対して完全に生理的に不活性であってもよい。カプセルケーシングは、診断または治療のために、たとえばプログラムまたは誘導されて、周囲環境と相互作用できるように構成してもよい。カプセルケーシングは、たとえば図３に示すように、たとえば導電率の測定または周囲環境における電場の形成のために少なくとも２つの電極１０を有する。カプセルは、活性腫瘍を示す検出結果に呼応して、たとえば細胞を死滅させる目的で無線周波数エネルギを照射するものであってもよい。無線周波数エネルギの照射するために必要なエネルギは、任意ではあるが、カプセルを適当な電場内に配置して電磁誘導により得ることができる。
【００６１】
またカプセルケーシングは、治療目的で周囲環境に熱を与えるように製造してもよい。カプセルの外側表面またはカプセルケーシングの内部で熱を発生させるように構成することができる。カプセルは、その外側表面の少なくとも一部領域を４０℃以上に加熱するための加熱手段を有していてもよい
【００６２】
図４に示す例示的な実施形態によれば、加熱手段は短絡回路リング１１を有し、短絡回路リングは、体の外部からの変動磁場に曝され、電磁誘導によりエネルギを受け、ジュール効果として熱を発するものである。カプセルは、温度センサ１２を有し、カプセルの表面温度を示す情報を外部磁場発生装置に送信して、磁場を制御し、体の部位の温度を治療する上での最適値に維持するようにしてもよい。短絡回路リング１１は、カプセルの外側または内側にある金属リングであってもよい。
【００６３】
カプセルは、１つまたはそれ以上のアクチュエータを有していてもよく、アクチュエータは、作動したとき、その寸法をたとえば大きく、または小さくなるように、寸法を変化させることができるものである。これにより、カプセルを用いて、たとえば活性腫瘍が検出された所定領域を圧迫することができる。カプセルを拡張させることにより、たとえば外科手術または放射線治療を待機している間、腫瘍細胞を封じ込め、出血量を抑制しやすくすることができる。
【００６４】
カプセルケーシングは、たとえば包含された抗癌剤など、包含された活性剤を有するものであってもよく、たとえばカプセルの温度を上げることにより、活性剤を放出することができる。この場合、カプセルは、たとえば上述の短絡回路リング１１を有し、カプセルを加熱して、活性剤を送達すべき標的にできるだけ接近させたときに、活性剤を放出することができる。
【００６５】
１つの変形例として、カプセルは、送達すべき標的に対し、超音波エネルギ、または無線周波数エネルギを送り、あるいは中性子、γ線、およびＸ線のイオン粒子ビームを与えるものであってもよい。
【００６６】
［カプセルに電源供給する手段］
カプセルは、基板に実装された電源を有するものであってもよい。電源容量はたとえば５０ｍＡｈ〜４００ｍＡｈであり、これは、送達されるカプセルの構成部品の寸法および部品点数、ならびに所望の自立性（持続時間）に依存する。
【００６７】
基板実装電源は、たとえばセル電池、たとえばボタン電池であり、またはバッテリ、たとえばリチウムポリマタイプのものである。
【００６８】
カプセルは、電磁誘導により電力供給され、外部本体部が形成する交流磁場に曝されるコアを有する。電磁場を形成して、カプセルに電源供給するデバイスを、カプセルを呑み込んだ患者は、たとえば腰回りに装着してもよい。
【００６９】
カプセルに電池と、電磁場に曝されて、電池を充電する電流を生成するように構成されたコイルとを設けることにより、電池式および電磁誘導式のハイブリッド型の電源を用いて、カプセルに電力供給してもよい。カプセル内に光源を設けていないので、所定の大きさにおいて、こうしたハイブリッド型電源システムをカプセル内に配設しやすい。
【００７０】
カプセルは、その構成部品に電源供給するために用いられる電流を生成するコアを有する。カプセルが配置された体内からデータを送信する目的で、たとえばコアを短絡させることにより、コアと電磁場を形成するシステムとの間の誘導結合をカプセルにより変化させることができる。
【００７１】
また適当ならば、運動エネルギを電気エネルギに変換して、あるいは体温を電気エネルギに変換することにより、カプセルに電力を供給してもよい。
【００７２】
［光検出器］
光検出器は、たとえば可視光（３８０〜７８０ｎｍ）または非可視光を検出するものである。
【００７３】
光検出器は、たとえば近赤外光を検出するものである。「近赤外光」とは６００〜９００ｎｍ、特に６５０〜８５０ｎｍの波長を有する電磁波である。
【００７４】
光検出器は、一方向のみの視野を視認するように構成され、あるいは変形例として複数方向の視野を視認するように構成してもよく、後者の場合、マルチ軸の光検出器という。
【００７５】
光検出器は、１つまたは複数のセンサ、たとえば１つまたはそれ以上のフォトダイオードもしくはフォトトランジスタを用いて構成してもよい。光検出器は、カプセルに対する光の放出を限定するように構成された複数の光検出器を有していてもよい。
【００７６】
光検出器は、さまざまな手法でカプセルのコアまたはカプセルの表面に配置された複数のセンサを有していてもよい。
【００７７】
用いられるセンサは、たとえば凸状または半球状の検出表面に沿って配置される。
【００７８】
変形例として、センサは、平坦な検出表面に沿って配置される。
【００７９】
特定のマイクロセンサにおいては、カプセルの表面全体が複数のセンサで覆われる。
【００８０】
レンズおよび／または反射板からなる適当なシステムは、平坦な検出表面を有する一方、マルチ軸方向を視認して、たとえば１８０°より大きい角度の視野領域を得ることができる。光検出器は、光検出器内に光増幅手段を有するために、たとえば単一光子をも検出できる感度を実現するように構成されている。光検出器は、たとえば１つまたはそれ以上の光電陰極である光増幅器に付随する少なくとも１つのセンサを有し、入射光に応じて電子を放出し、その電子がアバランシェ現象により増幅される。
【００８１】
光検出器は、たとえば１つまたはそれ以上のＥＭＣＣＤ、ＩＣＣＤ、ＥＢＣＣＤ、またはＣＭＯＳを含む。
【００８２】
光検出器は、適当ならば、自発光ルミネッセンスで生じた光の波長に応じて選択されたバンド幅を有する１つまたはそれ以上の選択フィルタを有していてもよい。選択フィルタは、適当ならば、カプセルケーシング上に積層された複数の層からなる積層体を用いて構成してもよい。
【００８３】
光検出器は、マトリックスセンサ、１つまたはそれ以上のリニアセンサアレイまたはリングセンサであってもよい。
【００８４】
［データを記録し、処理し、そして／または送信する手段］
光検出器で得られたデータは、光検出器が信号を処理し、センサを読み取るための１つまたはそれ以上の集積回路を有するか否かに依存するが、アナログ形式またはデジタル形式であってもよい。
【００８５】
カプセルは、適当ならば、アナログ／デジタル変換器を有する。
【００８６】
検出データについては、適当ならば、たとえば積分処理などのアナログ処理を行ってもよい。たとえば、光検出器は、フォトダイオードを有し、フォトダイオードから得られた電流は受光した光量に比例するが、信号を積分するコンデンサを充電することができる。
【００８７】
カプセルは、光検出器で検出された光に関するデータを処理し、記憶するために、たとえばマイクロコントローラまたはマイクロプロセッサなどの演算ユニットを有していてもよい。
【００８８】
カプセルは、これに内蔵された光検出器または演算ユニットで処理したデータを、人間または動物の体の外部にあって検出が行われる外部受信器に通信するために、たとえば無線発信器などの発信器を有していてもよい。
【００８９】
変形例として、カプセルは処理ユニットを有さず、光検出器により検出された光に関するデータは、直接的にリアルタイムで外部受信器に送信され、このとき外部受信器がデータ処理する。カプセルは、検出データを記録するための電子メモリを有していてもよい。こうした検出データは、外部からの要求に応じて、遠隔的に送信することができる。カプセルは、周期的な位相で検出するよう自動的に作動させる手段を有する。
【００９０】
カプセルで行われる処理は、アナログまたはデジタル信号として外部受信器に送信するために、光検出器で得られた信号を増幅し、そして／または定形化することであってもよい。
【００９１】
こうした処理は、相当に複雑であるが、たとえば光検出器で得られた信号を積分し、そして／またはフィルタリング処理を行い、そして／またはさまざまな数学的変換を行うことである。
【００９２】
こうした処理をカプセル、および／または外部受信器、および／または外部受信器が光検出器で検出されたデータに関する信号が送信されたコンピュータで行うかによらず、こうした処理には、光検出器で得られた信号の全体量を知るために、長時間にわたって信号を集積するステップを含むものであってもよい。
【００９３】
カプセルは、カプセル内で行われる処理に用いることができる起動時に情報を受信するものであってもよい。
【００９４】
この処理は、たとえば移動センサまたは配向センサなどの光検出器に内蔵されない補助的なセンサにより送信された情報を考慮するものであってもよい。
【００９５】
カプセルは、図５に示すように、少なくとも１つの実装されたアクチュエータ１３を制御するものであってもよい。所定の条件に合致するとき、アクチュエータを自動的にまたは指令により起動するように、カプセル内でデータ処理することができる。アクチュエータ１３は、たとえばリザーバ（容器）１４を開口してカプセルから薬剤を拡散させるため、またはカプセルを拡張させるためのものである。
【００９６】
［データ送信］
カプセルは、無線発信器を有していてもよい。無線発信器を用いて、検出データをリアルタイムに送信するか、択一的にはカプセルを回収した後に、検出データが記録されたメモリの内容をダウンロードするようにしてもよい。
【００９７】
カプセルからのデータ送信はパケット通信モードで行ってもよく、この通信モードはエネルギ消費の観点からより経済的である。
【００９８】
無線発信器は、たとえば２０ＭＨｚ〜４０ＭＨｚの周波数帯域で発信するが、他の周波数帯域を用いてもよい。
【００９９】
体内の検査過程を終えて回収したとき、たとえば赤外線通信、またはカプセルと読取装置との間の電気接続を確立した後の電気的回線を介した電気信号により、検査に関する情報を無線通信以外の手法で読取装置に送信してもよい。
【０１００】
カプセルはデータ受信器を有していてもよい。
【０１０１】
受信データは、たとえば検出パラメータに関するものであってもよく、光検出器から得られたデータに対して行われる処理に関するものであってもよい。受信器は、たとえば所定の臓器の前を通過する時だけ光を測定するように、光検出器の起動を制御するデータを受信してもよい。
【０１０２】
カプセルは、長い期間、体内に移植される場合、検出が行われる頻度（回数）に関するデータを受信してもよい。
【０１０３】
カプセルが電磁誘導により給電される場合、誘導電磁場を変調することにより、カプセルにデータ送信するようにしてもよい。
【０１０４】
［他のセンサ］
カプセルは、１つまたはそれ以上の光学的でないセンサを有していてもよい。
【０１０５】
カプセルは、たとえばこれが挿入される管に関する生理的パラメータを測定するための、たとえばｐＨセンサ、導電性センサ、温度センサ、または圧力センサなどのセンサを有していてもよい。カプセルは、たとえばＤＮＡチップ型のバイオセンサを有していてもよい。
【０１０６】
カプセルは、自発光ルミネッセンスを検出している際にはオフ状態にした光源と一体化したセンサを有していてもよい。
【０１０７】
［カプセルにより放出される薬剤］
体内にあるカプセルから１つまたはそれ以上の薬剤を放出させることができるという利点が得られる。こうした薬剤は、治療または診断のために放出させることができる。こうした薬剤放出は、時間によりプログラムしてもよいし、ルミネッセンスの検出に呼応して自動的に行ってもよいし、そして／またはたとえば無線信号を用いて、体の外部から制御するようにしてもよい。
【０１０８】
カプセルは、人間または動物の体内にあるときに放出するための薬剤を含む小部屋（コンパートメント）を有していてもよい。このコンパートメントは、たとえばマイクロバルブを介してカプセルの外部と連通してもよい。
【０１０９】
カプセルは、たとえば検出のために用いられ、標的細胞に化学反応させて、標的細胞に生物ルミネッセンス発光させるような薬剤を放出してもよく、このとき生じる光を検出するようにしてもよい。こうした薬剤は、たとえばウミシイタケルシフェラーゼ（発光酵素）／セレンテラジン（発光基質）のペアリングであってもよい。
【０１１０】
カプセルが検出できる光が化学ルミネッセンス発光によるものである具体例において、検出のために用いられる薬剤は、たとえば本願と同一の出願人による国際特許出願公開第2006/129036号で教示されたものの中から選択される。
【０１１１】
カプセルが放出する薬剤は、治療薬としての特性を有するものであってもよい。たとえば抗ガン剤であってもよい。
【０１１２】
カプセルは、光を検出したときにカプセル内に含まれる薬剤を自動的に放出するように構成してもよい。変形例として、カプセルは外部から受信した指令に基づいて薬剤を放出してもよい。カプセルを含む体の画像を、たとえば医療用撮像手法を用いて撮像し、カプセルがチャンネルの所定領域に到達したときに、薬剤を放出する指示をカプセルに送信する。
【０１１３】
カプセルは、非光学的センサで検出された所定条件に基づいて、薬剤を放出するように構成してもよい。
【０１１４】
カプセルは、たとえばｐＨ検出センサを有していてもよく、カプセルが所定の領域に達したことを示すような一定のｐＨ閾値に測定されたｐＨ値が達したときに薬剤を放出する。
【０１１５】
別の変形例によれば、カプセルは特定の酵素の存在を検出するセンサを有し、所定閾値より多くの量または少ない量の酵素を検出したときに薬剤を放出する。
【０１１６】
［治療支援としてのカプセルの使用］
カプセルを取り込んだ体の外部から行う精密な治療を改善するためにカプセルを用いることができる。たとえば転移活性は体の経路に沿った所定の位置に存在するが、カプセルは、その転移活性を示す自発光の検出信号を出力することができる。信号が出力された時点におけるカプセルの位置を知ることにより、カプセルを用いて、その座標位置を正確に特定し、超音波ビーム、電磁波ビーム、衝撃波、Ｘ線、γ線、中性子線、陽子、またはハドロンを標的に照射する。
【０１１７】
本発明の例示的な実施形態において、カプセルは、体の外部から高エネルギ粒子線照射する効果により、カプセルのある位置レベルに放射性同位体を形成できるような物質を含んでいてもよい。
【０１１８】
［検出方法］
本発明に係る別の態様による主題は、人間または動物の体を視認する方法であって、
・生物ルミネッセンス反応または化学ルミネッセンス反応で生じた光を、体内に挿入した光検出器を用いて検出するステップを有する。
【０１１９】
この方法は、体内において、生物ルミネッセンス反応または化学ルミネッセンス反応を引き起こす事前ステップを有する。
【０１２０】
光検出器は、上述のカプセルに内蔵されるものである。
【０１２１】
カプセルは、たとえば人間または動物の消化管などの管に挿入されるものであり、管壁から生じる光、または管壁を越えたところにある膵臓、肝臓、脾臓、腎臓または卵巣などの臓器から生じる光を視認することを可能にするものである。変形例として、カプセルは、呼吸管、膣管、または他の動脈血管に挿入される。
【０１２２】
カプセルは、長期間ベースで体内に移植することにより、挿入されるものであってもよい。この場合、カプセルは、これを挿入した体を検査する期間に断続的に操作されるものであってもよい。たとえばカプセルは、電力を供給して、光検出器を作動させる電磁場に曝される。
【０１２３】
この方法は、たとえば視認後、動物を犠牲にするステップを有していてもよい。生物ルミネッセンス反応または化学ルミネッセンス反応により光を生じた管または管の後方にある臓器の一部は、適当ならば切除してもよい。カプセルは、動物を犠牲にする前または後に回収してもよい。
【０１２４】
［前立腺治療］
先に吸収したマーカに関与する可能性のある光を周期的にまたは要求により検出するために、カプセルを恒久的に留置してもよい。
【０１２５】
こうしたマーカは、たとえばHumbletらの2005 Molecular Imagingの刊行物に記載されたＰＭＳＡ蛍光マーカである。
【０１２６】
［一組の二段カプセル］
本発明に係る別の態様による主題は、複数の自己完結型カプセルからなる一組のカプセルであって、これは、
・上述のような第１のカプセルと、
・第１のカプセルとは異なる第２のカプセルであって、所定の標的が存在するところで化学ルミネッセンス反応または生物ルミネッセンス反応により発光させるための薬剤を放出するように構成された第２のカプセルとを有し、この光は第１のカプセルにより検出することができる。
【０１２７】
第２のカプセルは、たとえば第１のカプセルより前に呑み込んで、第１のカプセルにより検出される光を生成する薬剤を、所定の位置において放出するものである。第２のカプセルが放出する薬剤は、任意ではあるが、肝臓治療を担うものであってもよい。
【０１２８】
本発明に係る別の態様による主題は、たとえば当初同一のパッケージに含まれる複数の自己完結型カプセルからなる一組のカプセルであって、これは、
・蛍光反応を励起する光源を有し、蛍光反応により生じた光を検出するように構成された第１のカプセルと、
・標的細胞と化学結合する蛍光マーカを放出するように構成された第２のカプセルとを有する。
【０１２９】
蛍光マーカは、たとえば前掲の先行技術文献に記載されたものである。
【０１３０】
第２のカプセルは、放出すべき薬剤を収容するコンパートメントを有し、このコンパートメントは、体外から受信した指令に呼応して開口するものであってもよいし、あるいはたとえばｐＨセンサなどの第２のカプセルに設けた少なくとも１つのセンサにより、カプセルの環境パラメータが所定値となったことを検出して開口するものであってもよい。
【０１３１】
また選択的な検出を実現するために、異なる波長で発光する複数のマーカを任意に用いることができる。
【０１３２】
［カテーテルを用いた視認方法］
本発明に係る別の態様による主題は、人間または動物の体を視認する方法であって、この方法は、
・体の管内に挿入されたカテーテルを用いて、化学ルミネッセンス反応による生物ルミネッセンス発光を視認するステップを有する方法である。
【０１３３】
この方法は、体内で化学ルミネッセンス反応または生物ルミネッセンス反応をもたらすステップを有していてもよい。
【０１３４】
この方法は、動物に対して実施された後、その動物を犠牲にするステップを有するものであってもよい。
【０１３５】
カテーテルは、たとえば上述の光検出器の端部に取り付けられたチューブを有する。チューブの直径は、検査すべき領域への挿入に適したものである。
【０１３６】
カテーテルは、体が発する光を、体の外部に設置された光検出器に伝える１つまたはそれ以上の光ファイバを有していてもよい。
【０１３７】
［病的状態のスクリーニング方法］
本発明に係る別の態様による主題は、人間または動物の体の病的状態をスクリーニングする方法であり、この方法は、
・体内に挿入された上述の少なくとも１つのカプセル、または光検出器を含む少なくとも１つのカテーテルを用いて、化学ルミネッセンス反応または生物ルミネッセンス反応により生じる光を検出するステップと、
・検出された光を分析するステップと、
・人間または動物の体が病的状態にあるか否かを診断するステップとを有する。
【０１３８】
病的状態とは、たとえば糖尿病、消化管の臓器の１つの腫瘍、または消化管の近くにある臓器の腫瘍である。
【０１３９】
ルシフェリン（発光素）／ルシフェラーゼ（発光酵素）のいくつかのペアリングの発光波長を調整することができる、たとえば異なる置換基を有する２つの１，２−ジオキセタン等の２つの薬剤を体内に導入することにより、異なる波長で発光させる２つの化学ルミネッセンス反応または生物ルミネッセンス反応を引き起こすことができる。
【０１４０】
カプセルまたはカテーテルを用いて、さまざまな波長に対応する光を検出することにより、より小さい誤診リスクで病的状態を検出することができる。
【０１４１】
本発明に係る別の態様による主題は、人間または動物の体の化学ルミネッセンス反応または生物ルミネッセンス反応を視認する方法であり、
−上述のような自己完結型カプセルは、たとえば消化管などの体の管の内部に挿入され、このカプセルは、
・体の化学ルミネッセンス反応または生物ルミネッセンス反応により生じた光を検出するように構成された光検出器と、
・光検出器で検出された光に関連するデータを記録し、処理し、そして／または操作する手段とを有し、
−カプセルの光検出器で検出された光に関連するデータが体外にある受信器により受信されるものである。
【０１４２】
この方法において、カプセルを含む体の画像を、臨床撮像技術で得るようにしてもよい。
【０１４３】
とりわけカプセルは、光検出器が検出すると考えられる光を検出していることを示す信号をリアルタイムで出力する。このとき、その位置において、体の画像を、たとえばＸ線トモグラフィ、ＭＲＩまたは超音波検査法で撮像して、カプセルの位置を特定し、光が発せられている領域をより精緻に判断することができる。
【０１４４】
これは、たとえば自発光または蛍光である。腫瘍の存在または存在の可能性を示す検出結果が得られた場合、カプセルは、たとえば活性剤を放出することにより直接的に、たとえば外部から電磁場を作用させて加熱することにより間接的に、治療または予防のための処置を行ってもよい。
【０１４５】
［管壁を通した臓器視認の具体例］
本発明に係る膵臓視認の用途における具体例を図２に示す。
【０１４６】
この具体例において、カプセル１は、腸内に挿入され、十二指腸Ｄ内を移動する。図２に示すように、膵臓Ｐの相当の部分が、人間および数多くの動物の場合、十二指腸Ｄと隣接している。
【０１４７】
この具体例において、光検出器４は、膵臓細胞Ｃにおける化学ルミネッセンス反応または生物ルミネッセンス反応により生じた光を検出する。カプセルで検出した信号に対する曲線の下方にある面積により特定できる受光量は、たとえば膵臓β細胞の質量に比例するものであり、糖尿病に対する有用な情報を提供するものである。
【０１４８】
［外科手術後のカプセル挿入］
本発明に係るカプセルは、たとえば特定の薬剤の治療効果をモニタし検出し、癌細胞の出現を検出するために、人間または動物の体に移植されるものである。
【０１４９】
乳癌の具体例において、カプセルを歩哨リンパ節内に移植して、有用な情報を得るために、周期的に作動させるようにしてもよい。
【０１５０】
カプセルは、たとえば上述のように自発的ルミネッセンス反応により生じた光を検出するように構成される。変形例として、本発明に係る態様によれば、光は外因性（励起）蛍光により生じるものであってもよく、カプセルは蛍光を励起する光源を有していてもよい。
【０１５１】
カプセルは、光を検出するために必要な時には電磁誘導により電源供給され、検出時には停止状態として休止するものであってもよい。
【０１５２】
カプセルは、所定の年齢を超えると、個人のリスクで移植するようにしてもよい。
【０１５３】
［治療後の検出］
本発明に係るカプセルは、治療後の検出や、たとえば処置後に癌細胞が存在しないことなどをチェックするために用いることができる。カプセルは、治療後に所定位置に留置して病巣が再発するか否かをチェックするために、周期的に作動させるようにしてもよい。
【０１５４】
［変形例］
本発明に係る別の態様による主題は、自己完結型検出カプセルであって、
・人間または動物の体に挿入することができるケーシングと、
・光増幅構造体を有する光検出器と、
・光検出器が検出した光に関連するデータを記録し、処理し、そして／または送信する手段とを備えるものである。
【０１５５】
光検出器は、近赤外線を検出するものであってもよい。
【０１５６】
本発明に係る別の態様による主題は、人間または動物の体の中でルミネッセンス発光を検出する方法であって、視野領域において光励起することなく、上記カプセルの光検出器を用いて、化学ルミネッセンス発光または生物ルミネッセンス発光を視認するステップを有する。この方法は、動物に応用することができる。適当ならば、生物ルミネッセンス発光または化学ルミネッセンス発光の視認する前に、またはその後に、動物を犠牲にするステップを有する。
【０１５７】
とりわけ腫瘍処置といった処置の治療的効果を評価するために視認を行ってもよい。
【０１５８】
カプセルを用いて治療的処置を行ってもよい。
【０１５９】
撮像技術を採用して、ルミネッセンス発光が検出された瞬間において、少なくとも１つの体の画像を得るようにしてもよい。
【０１６０】
この方法は、カプセルがルミネッセンス発光を検出した体の一部領域に、このルミネッセンス発光の原因となる細胞を破壊するために、熱エネルギ、電磁波エネルギ、イオン粒子ビームエネルギ、中性子線エネルギ、γ線エネルギ、Ｘ線エネルギなどのエネルギを送るステップを有するものであってもよい。
【０１６１】
この方法は、カプセルがルミネッセンス発光を検出した体の一部領域に、このルミネッセンス発光の原因となる細胞、またはルミネッセンス発光の原因と関連性のある組織領域を破壊または標的とするために、毒性または非毒性の薬剤、毒性または非毒性の分子、そして／または特定のマーカを送るステップを有するものであってもよい。
【０１６２】
薬剤、分子、および／マーカを送るステップの後に、任意的には、カプセルから人間または動物の体外に配置された検出が実施される受信器へデータを送信するステップを続いて行ってもよい。
【０１６３】
本発明に係る別の態様による主題は、人間または動物の体を処置する方法であって、この方法は、
・自己完結型検出カプセルが体内に挿入され、このカプセルは、少なくとも１つの光検出器と、電磁誘導により送られたエネルギを熱に変換する少なくとも１つの手段とを有し、
・ルミネッセンス発光を検出したことを信号出力する情報をカプセルから受け、
・カプセルは、ルミネッセンス発光の原因となる細胞を破壊するために、カプセルの温度を上昇させることができる電磁場に曝されるものである。
【０１６４】
この方法は、動物に対して実施された後、その動物を犠牲にするものであってもよい。
【０１６５】
本発明に係る別の態様による主題は、治療的処置の効果をチェックする方法であって、
・光検出器を含む自己完結型検出カプセルを体内に挿入し、
・マーカを投与し、
・マーカに対する体の反応を、カプセルを用いて検出するものである。
【０１６６】
この方法は、動物に対して実施された後、その動物を犠牲にするものであってもよい。
【０１６７】
本発明に係る別の態様による主題は、膵臓を視認する方法であって、光検出器を腸管内に挿入し、膵臓における化学ルミネッセンス反応または生物ルミネッセンス反応により生じた光であって、腸管の壁を通して視認される光を、光検出を用いて検出する。
【０１６８】
この方法は、動物に対して実施された後、その動物を犠牲にするものであってもよい。
【０１６９】
本発明に係る別の態様による主題は、癌細胞の出現を検出する方法であって、光検出器を含む自己完結型検出カプセルを体内に挿入し、カプセルは癌細胞の出現に付随する現象を検出する検出器を有し、この方法は、上記現象を検出するために検出器を定期的に作動させるものである。
【０１７０】
上記現象は、マーカの使用により生じるルミネッセンス発光であってもよい。またルミネッセンス発光は、自発性のものであってもよいし、あるいは外因性のものであってもよい。
【０１７１】
検出器はバイオセンサを含むものであってもよい。
【０１７２】
検出器は光増幅器を有するセンサであってもよい。
【０１７３】
検出器はマイクロカメラであってもよい。
【０１７４】
検出器で得られたデータの分析は、体外で行ってもよい。
【０１７５】
当然に、本発明は、上記実施例に限定されるものではない。
【０１７６】
「１つを備える（comprising a）」との記載は、「少なくとも１つを備える（comprising at least one）」と同義である。
【符号の説明】
【０１７７】
１…自己完結型カプセル、２…電源手段、３…送信手段、４…光検出器、１０…電極、１１…短絡回路リング、１２…温度センサ、１３…アクチュエータ、１４…リザーバ、Ｐ…膵臓、Ｄ…十二指腸、Ｃ…膵臓細胞。
【図１】
2011530360.tif 000003
【図２】
2011530360.tif 000004
【図３】
2011530360.tif 000005
【図４】
2011530360.tif 000006
【図５】
2011530360.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成23年4月19日(2011.4.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
人間または動物の体内に挿入され、視野領域に光を当てるための光源を有さない自己完結型検出カプセルであって、
・生物ルミネッセンス反応または化学ルミネッセンス反応により生じた光を検出するように構成された光検出器（４）であって、その視野領域をカプセルにより光励起しない光検出器（４）と、
・光検出器（４）で検出した光に関するデータを記録し、処理し、そして／または送信する手段（３）とを備えることを特徴とするカプセル。
【請求項２】
請求項１に記載のカプセルであって、
光検出器（４）は近赤外線光を検出するように構成されていることを特徴とするカプセル。
【請求項３】
請求項１または２に記載のカプセルであって、
カプセルの軸の周りにおいて、ほぼ１８０°の視野領域を視認するように構成されていることを特徴とするカプセル。
【請求項４】
請求項１または２に記載のカプセルであって、
光検出器は、カプセルの表面全体をカバーする複数のセンサを有することを特徴とするカプセル。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１に記載のカプセルであって、
光検出器は、光増幅器を含む少なくとも１つのセンサを有することを特徴とするカプセル。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１に記載のカプセルであって、
人間または動物の体外に設置された、検出が行われる外部受信器と通信するための無線発振器（３）を有することを特徴とするカプセル。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１に記載のカプセルであって、
カプセルのコンパートメントに収容される薬剤を放出できることを特徴とするカプセル。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１に記載のカプセルであって、
光検出器は、カプセルに対する光の放出を限定するように構成された複数の光検出器を有することを特徴とするカプセル。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１に記載のカプセルであって、
カプセルの外側表面の少なくとも一部を４０℃以上に加熱する加熱手段を有することを特徴とするカプセル。
【請求項１０】
一組の自己完結型検出カプセルであって、
請求項１〜９のいずれか１に記載の第１のカプセルと、
第１のカプセルとは異なる第２のカプセルであって、所定の標的が存在するところで化学ルミネッセンス反応または生物ルミネッセンス反応により発光させるための薬剤を放出するように構成された第２のカプセルとを有し、この光は第１のカプセルにより検出可能であることを特徴とする一組のカプセル。
【国際調査報告】
2011530360.tif 000008
2011530360.tif 000009
2011530360.tif 000010
2011530360.tif 000011
2011530360.tif 000012
2011530360.tif 000013
2011530360.tif 000014
2011530360.tif 000015
2011530360.tif 000016