(57)【要約】  本明細書で規定する式（Ｉ）の構造を有する化合物およびその化合物の薬学的に許容できる塩が開示される。対応する医薬組成物、治療方法、合成方法、および中間体も開示される。    【化１】2011519913.tif 000072
2011519913.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2011519913.tif 000071
［式中、式Ｉにおいて、Ｒ２に結合した炭素の箇所およびスピロ環炭素の箇所に示す立体化学は、絶対立体化学であり、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、０〜３個のＲ４基で置換されていてもよく、
Ｚは、（ＣＨ２）ｎ−Ｏｐ−（ＣＨ２）ｑまたはシクロアルキレン部分であり、但し、Ｚが（ＣＨ２）ｎ−Ｏｐ−（ＣＨ２）ｑであるとき、（ＣＨ２）ｎ鎖の末端メチレンは、ピペリジニル環の窒素に結合しており、
Ａは、それぞれ独立に、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、前記アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、１個〜３個のＲ１で置換されていてもよく、
各Ｒ１は、それぞれ独立に、アルキル、ハロゲン、シアノ、ＳＯ２ＮＨＲ９、ＣＯＮ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ８）２、または（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ６であり、各Ｒ１アルキル、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、シアノ、アルキル、ハロゲン、またはＯＲ６でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、またはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、それぞれ独立に、水素、アリール、ヘテロアリール、またはＲ１で置換されていてもよいアルキルであり、
またはＲ３ＡおよびＲ３Ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ８、シクロアルキレン部分、ヘテロシクロアルキレン部分を形成しており、
各Ｒ４は、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）２、アルキル、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、前記Ｒ４アルキル、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、Ｒ１で置換されていてもよく、
各Ｒ５は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールＲ５置換基は、１個または複数のヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ８ＣＯＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、またはＮ（Ｒ８）２で置換されていてもよく、前記アリール、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリール置換基は、１個または複数のハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、または−Ｏ−アルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ６は、それぞれ独立に、水素、アルキル、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、前記（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、１個〜３個のＲ７で置換されていてもよく、
各Ｒ７は、それぞれ独立に、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、それぞれ独立に、水素、アルキル、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、前記（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、またはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ９は、水素またはアルキルであり、
ｎは、１、２および３から選択される整数であり、
ｐは、０および１から選択される整数であり、但し、ｐが１である場合、ｎは２または３であり、
ｑは、０および１から選択される整数であり、但し、ｐが０である場合、ｑは０であり、
各ｔは、０、１、２および３からそれぞれ独立に選択される整数である］
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ａが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ａが、１個のＲ１置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ａが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ａが、２個のＲ１置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ａがアリールであり、２個のＲ１置換基で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ａがヘテロアリールであり、２個のＲ１置換基で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、それぞれ独立に、アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−ＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ８）２、または−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ６であり、各Ｒ１アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、シアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ６でそれぞれ独立に置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｂがアリールであり、１個だけのＲ４置換基で置換されており、Ｒ４はハロゲンである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｚが、（ＣＨ２）ｎ−Ｏｐ−（ＣＨ２）ｑであり、ｐは０である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ｒ２がアルキルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂがそれぞれ水素である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ５が、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−（ピリジン−２−イルメチル）−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
５−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−２’−メチルビフェニル−２−オール；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［３−（４−メチルピリジン−３−イル）ベンジル］−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
２−クロロ−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝フェノール；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−［（２’−クロロビフェニル−３−イル）メチル］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
２−エトキシ−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝フェノール；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−［（２’−エチルビフェニル−３−イル）メチル］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−（３−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンジル）−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−２−イソプロポキシフェノール；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−｛［４−（シクロプロピルメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［（４−イソブチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−３，７−ジメチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−｛［４−（シクロブチルメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−８−｛３−［（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）オキシ］ベンジル｝−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−［（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−８−｛［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
２’−エチル−５−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝ビフェニル−２−オール；
２’−フルオロ−５−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝ビフェニル−２−オール；
５’−フルオロ−５−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−２’−メチルビフェニル−２−オール；
４’−フルオロ−５−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−２’−メチルビフェニル−２−オール；
２’−クロロ−５−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝ビフェニル−２−オール；
６−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−４−イソプロポキシピリジン−３−オール；
２−シクロペンチル−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−２−イソブチルフェノール；
２−シクロヘキシル−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝フェノール；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−ピリミジン−２−イル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−（イソオキサゾール−３−イルメチル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシドからなる群から選択される式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む、神経障害および精神障害からなる群から選択される疾患または状態の治療方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、ジメボン（ｄｉｍｅｂｏｎ）、またはＮＭＤＡ受容体拮抗薬をさらに含む、請求項１４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物におけるアルツハイマー病ならびに他の神経変性障害および／または神経障害の治療に関する。本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において、アミロイドタンパク質の神経沈着物が生成する一因となり得る、Ａβペプチドの産生を抑制することに関する。より詳細には、本発明は、アルツハイマー病やダウン症候群などの、Ａβペプチド産生に関連する神経変性障害および／または神経障害の治療に有用なスピロ−ピペリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、多種多様な特有の病理学的経過の結果として生じる。認知症を引き起こす最も一般的な病理学的経過は、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症（ＣＭ）、およびプリオン媒介疾患である（たとえば、Ｈａａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９０、９２（４）：３０５〜３１０；Ｇｌｅｎｎｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１９８９、９４：１〜２８を参照されたい）。ＡＤには、米国人口の最も急速に増加している部分である、８５才過ぎの人々の半数近くが罹患している。したがって、米国におけるＡＤ患者の数は、次の世紀の半ばまでに約４００万人から約１４００万人に増加することが予想される。
【０００３】
ＡＤの治療は通常、付き添いの家族によってなされる支援である。定期的に記憶の行使が刺激されると、記憶の喪失が止まりはしないが緩慢になることがわかっている。いくつかの薬物、たとえばＡｒｉｃｅｐｔ（商標）は、ＡＤの治療になる。
【０００４】
アルツハイマー病は、脳における２つの主要な病理学的所見、すなわち、神経原線維変化と、（時にβＡ４とも呼ばれる）Ａβとして知られるペプチド断片の凝集物から主として構成されるβアミロイド（または老人）斑を特徴とする。ＡＤの個体は、脳（βアミロイド斑）および脳血管（βアミロイド血管症）における特徴的なβアミロイド沈着、ならびに神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、アルツハイマー病だけでなく、認知症を引き起こす他の障害にも存在する。剖検すると、これらの病変は、記憶および認知にとって重要なヒト脳領域で一般に多数見出される。これら病変は、臨床上ＡＤに罹患していない大部分の老齢のヒトの脳では、より限定された解剖学的分布でより少数見出される。アミロイドによって形成される斑および血管のアミロイド血管症は、トリソミー２１（ダウン症候群）、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（オランダ型）（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障害の個体の脳の特徴でもある。
【０００５】
βアミロイド斑は、主としてアミロイドβペプチドによって構成される。いく通りかの証拠は、β−アミロイドペプチド（Ａβ）の脳への漸進的な沈着が、ＡＤの病因において重要な役割を果たし、数年または数十年後に認知症状が現れる場合もあることを示唆している。たとえば、Ｓｅｌｋｏｅ、１９９１、Ｎｅｕｒｏｎ  ６：４８７を参照されたい。培地中で増殖させた神経細胞からＡβが遊離したこと、および正常な個体とＡＤ患者の両方の脳脊髄液（ＣＳＦ）中にＡβが存在したことも実証されている。たとえば、Ｓｅｕｂｅｒｔら、１９９２、Ｎａｔｕｒｅ  ３５９：３２５〜３２７を参照されたい。Ａβペプチドは、ＡＰＰのβ−セクレターゼによるプロセシングの結果として蓄積され、したがって、この酵素の活性を阻害することがＡＤの治療のために望ましいと提唱されている。ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位でのｉｎ  ｖｉｖｏプロセシングは、Ａβ産生における律速段階であると考えられ、したがって、ＡＤ治療の治療ターゲットである。たとえば、Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．ら、１９９７、Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．３、１〜１９を参照されたい。
【０００６】
β部位ＡＰＰ切断酵素１（ＢＡＣＥ１）ノックアウトマウスは、Ａβを産生せず、正常な表現型を示す。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交雑させると、その子孫では、脳抽出物中のＡβの量が対照動物と比べて減少している（Ｌｕｏら、２００１  Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ４：２３１〜２３２）。この証拠は、β−セクレターゼ活性を阻害し、脳中のＡβを減少させることが、ＡＤおよび他のβアミロイド障害を治療する治療法になるという提言をさらに裏打ちするものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
現在のところ、アルツハイマー病の進行を停止させ、予防し、または逆転させる有効な治療はない。したがって、アルツハイマー病の進行を緩慢にし、かつ／またはそれを最初の段階で予防することのできる医薬品が火急に求められている。
【０００８】
β−セクレターゼの有効な阻害剤であり、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断を阻害し、Ａβ産生の有効な阻害剤であり、さらに／またはアミロイドβ沈着または斑を減少させるのに有効である化合物が、アミロイドβ沈着または斑を特徴とする、ＡＤなどの疾患の治療および予防のために必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、薬学的に許容できるその塩を含めて、式Ｉの構造を有する化合物
【００１０】
【化１】
2011519913.tif 000003
［式中、式Ｉにおいて、Ｒ２に結合した炭素の箇所およびスピロ環炭素の箇所に示す立体化学は、絶対立体化学であり、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｂは、０〜３個のＲ４基で置換されていてもよく、
Ｚは、（ＣＨ２）ｎ−Ｏｐ−（ＣＨ２）ｑ、またはシクロアルキレン部分であり、但し、Ｚが（ＣＨ２）ｎ−Ｏｐ−（ＣＨ２）ｑであるとき、（ＣＨ２）ｎ鎖の末端メチレンは、ピペリジニル環の窒素に結合しており、
Ａは、それぞれ独立に、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、前記アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、１個〜３個のＲ１で置換されていてもよく、
各Ｒ１は、それぞれ独立に、アルキル、ハロゲン、シアノ、ＳＯ２ＮＨＲ９、ＣＯＮ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ８）２、または（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ６であり、各Ｒ１アルキル、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、シアノ、アルキル、ハロゲン、またはＯＲ６でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、またはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、それぞれ独立に、水素、アリール、ヘテロアリール、またはＲ１で置換されていてもよいアルキルであり、
またはＲ３ＡおよびＲ３Ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ８、シクロアルキレン部分、ヘテロシクロアルキレン部分を形成しており、
各Ｒ４は、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）２、アルキル、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、前記Ｒ４アルキル、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、Ｒ１で置換されていてもよく、
各Ｒ５は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールＲ５置換基は、１個または複数のヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ８ＣＯＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、またはＮ（Ｒ８）２で置換されていてもよく、前記アリール、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリール置換基は、１個または複数のハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、または−Ｏ−アルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ６は、それぞれ独立に、水素、アルキル、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、前記（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、１個〜３個のＲ７で置換されていてもよく、
各Ｒ７は、それぞれ独立に、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、それぞれ独立に、水素、アルキル、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、前記（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、またはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ９は、水素またはアルキルであり、
ｎは、１、２および３から選択される整数であり、
ｐは、０および１から選択される整数であり、但し、ｐが１である場合、ｎは２または３であり、
ｑは、０および１から選択される整数であり、但し、ｐが０である場合、ｑは０であり、
各ｔは、０、１、２および３からそれぞれ独立に選択される整数である］
または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１１】
本発明の一実施形態では、ｎは１である。
【００１２】
本発明の別の実施形態では、ｎは２である。
【００１３】
本発明の別の実施形態では、ｎは３である。
【００１４】
本発明の一実施形態では、ｐは０である。
【００１５】
本発明の一実施形態では、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ｔは０であり、ヘテロシクロアルキルは、含窒素ヘテロシクロアルキルであり、窒素はＡに直接結合しており、ヘテロシクロアルキルは、シアノ、アルキル、ハロゲン、またはＯＲ６によってそれぞれ独立に置換されていてもよい。この実施形態の一例では、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルであり、シアノ、アルキル、ハロゲン、またはＯＲ６によってそれぞれ独立に置換されていてもよい。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、ＣＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルであり、ｔは０であり、ヘテロシクロアルキルは窒素を含んでおり、窒素は、ＣＯＲ８のカルボニル炭素に直接結合しており、前記ヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロ、またはシアノで置換されていてもよい。この実施形態の一例では、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルであり、アルキル、ハロ、またはシアノで置換されていてもよい。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、ＳＯ２Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルであり、ｔは０であり、ヘテロシクロアルキルは窒素を含んでおり、窒素は、ＳＯ２Ｒ８のスルホニル硫黄に直接結合しており、前記ヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロ、またはシアノで置換されていてもよい。この実施形態の一例では、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルであり、アルキル、ハロ、またはシアノで置換されていてもよい。
【００１８】
本発明の一実施形態では、Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、またＡは、１個のＲ１置換基で置換されていてもよい。この実施形態の一例では、Ｒ１は、それぞれ独立に、アルキル、ハロゲン、シアノ、ＳＯ２ＮＨＲ９、ＣＯＮ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ８）２、または（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ６であり、各Ｒ１アルキル、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、シアノ、アルキル、ハロゲン、またはＯＲ６によってそれぞれ独立に置換されていてもよい。この実施形態の別の例では、Ｒ１は、ハロゲン、アルキル、ＯＲ６、シアノ、トリフルオロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、各Ｒ１（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、ＯＲ６、アルキル、シアノ、またはハロゲンによってそれぞれ独立に置換されていてもよい。この実施形態の別の例では、Ｒ１は、それぞれ独立に、アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−ＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ８）２、または−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ６であり、各Ｒ１アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、シアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ６によってそれぞれ独立に置換されていてもよい。この実施形態の別の例では、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ｔは０であり、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルであり、シアノ、アルキル、ハロゲン、またはＯＲ６で置換されていてもよい。この実施形態のさらに別の例では、Ｒ１は、ＣＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルであり、ｔは０であり、ヘテロシクロアルキルは窒素を含んでおり、窒素は、ＣＯＲ８のカルボニル炭素に直接結合しており、前記ヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロ、またはシアノで置換されていてもよい。この特定の実施形態の一例では、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルであり、アルキル、ハロ、またはシアノで置換されていてもよい。この実施形態の別の例では、Ｒ１は、ＳＯ２Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルであり、ｔは０であり、ヘテロシクロアルキルは窒素を含んでおり、窒素は、ＳＯ２Ｒ８のスルホニル硫黄に直接結合しており、前記ヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロ、またはシアノで置換されていてもよい。この特定の実施形態の一例では、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルであり、アルキル、ハロ、またはシアノで置換されていてもよい。
【００１９】
本発明の別の実施形態では、Ａは、アリールであり、１個のＲ１置換基で置換されていてもよい。この実施形態の一例では、Ｒ１は、それぞれ独立に、アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−ＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ８）２、または−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ６であり、各Ｒ１アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、シアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ６によってそれぞれ独立に置換されていてもよい。本発明の別の実施形態では、Ａは、ヘテロアリールであり、１個のＲ１置換基で置換されていてもよい。この実施形態の一例では、Ｒ１は、それぞれ独立に、アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−ＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ８）２、または−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ６であり、各Ｒ１アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、シアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ６によってそれぞれ独立に置換されていてもよい。
【００２０】
本発明の別の実施形態では、Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、またＡは、２個のＲ１置換基で置換されていてもよい。この実施形態の一例では、各Ｒ１は、それぞれ独立に、アルキル、ハロゲン、シアノ、ＳＯ２ＮＨＲ９、ＣＯＮ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ８）２、または（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ６であり、各Ｒ１アルキル、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、シアノ、アルキル、ハロゲン、またはＯＲ６によってそれぞれ独立に置換されていてもよい。この実施形態の別の例では、各Ｒ１は、それぞれ独立に、アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−ＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ８）２、または−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ６であり、各Ｒ１アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、シアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ６によってそれぞれ独立に置換されていてもよい。この実施形態の別の例では、各Ｒ１は、シアノ、アルキル、ハロゲン、またはＯＲ６によってそれぞれ独立に置換されていてもよいアルキルである。この実施形態の別の例では、各Ｒ１は、それぞれ独立に、アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、各Ｒ１（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、シアノ、アルキル、ハロゲン、またはＯＲ６によってそれぞれ独立に置換されていてもよい。この実施形態の別の例では、少なくとも一方のＲ１は、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ｔは０であり、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルであり、シアノ、アルキル、ハロゲン、またはＯＲ６で置換されていてもよい。この実施形態の別の例では、少なくとも一方のＲ１は、ＣＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルであり、ｔは０であり、ヘテロシクロアルキルは窒素を含んでおり、窒素は、ＣＯＲ８のカルボニル炭素に直接結合しており、前記ヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロ、またはシアノで置換されていてもよい。この特定の実施形態の一例では、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルであり、アルキル、ハロ、またはシアノで置換されていてもよい。この実施形態の別の例では、少なくとも一方のＲ１は、ＳＯ２Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルであり、ｔは０であり、ヘテロシクロアルキルは窒素を含んでおり、窒素は、ＳＯ２Ｒ８のスルホニル硫黄に直接結合しており、前記ヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロ、またはシアノで置換されていてもよい。この特定の実施形態の一例では、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルであり、アルキル、ハロ、またはシアノで置換されていてもよい。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、Ａは、アリールであり、２個のＲ１置換基で置換されていてもよい。この実施形態の一例では、各Ｒ１は、それぞれ独立に、アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−ＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ８）２、または−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ６であり、各Ｒ１アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、シアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ６によってそれぞれ独立に置換されていてもよい。本発明の一実施形態では、一方のＲ１が、アルキル、ハロゲン、または−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ６であり、他方のＲ１が、それぞれ独立に、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ８）２、または−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ６であり、各Ｒ１アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、シアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ６によってそれぞれ独立に置換されていてもよい。
【００２２】
本発明の別の実施形態では、Ａは、ヘテロアリールであり、２個のＲ１置換基で置換されていてもよい。この実施形態の一例では、各Ｒ１は、それぞれ独立に、アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−ＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ８）２、または−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ６であり、各Ｒ１アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、シアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ６によってそれぞれ独立に置換されていてもよい。本発明の一実施形態では、一方のＲ１が、アルキル、ハロゲン、または−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ６であり、他方のＲ１が、それぞれ独立に、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ８）２、または−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ６であり、ここで、各Ｒ１アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、シアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ６によってそれぞれ独立に置換されていてもよい。
【００２３】
本発明の別の実施形態では、Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ａは、３個のＲ１置換基で置換されていてもよい。この実施形態の一例では、各Ｒ１は、それぞれ独立に、アルキル、ハロゲン、シアノ、ＳＯ２ＮＨＲ９、ＣＯＮ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ８）２、または（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ６であり、各Ｒ１アルキル、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、シアノ、アルキル、ハロゲン、またはＯＲ６によってそれぞれ独立に置換されていてもよい。この実施形態の別の例では、各Ｒ１は、それぞれ独立に、アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−ＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ８）２、または−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ６であり、各Ｒ１アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、シアノ、アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ６によってそれぞれ独立に置換されていてもよい。この実施形態の別の例では、各Ｒ１は、シアノ、アルキル、ハロゲン、またはＯＲ６でそれぞれ独立に置換されていてもよいアルキルである。この実施形態の別の例では、各Ｒ１は、それぞれ独立に、ハロゲン、ＯＲ６、シアノ、トリフルオロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、各Ｒ１（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、シアノ、アルキル、ハロゲン、またはＯＲ６によってそれぞれ独立に置換されていてもよい。この実施形態の別の例では、少なくとも１個のＲ１は、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ｔは０であり、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルであり、シアノ、アルキル、ハロゲン、またはＯＲ６によってそれぞれ独立に置換されていてもよい。この実施形態のさらに別の例では、少なくとも１個のＲ１は、ＣＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルであり、ｔは０であり、ヘテロシクロアルキルは窒素を含んでおり、窒素は、ＣＯＲ８のカルボニル炭素に直接結合しており、前記ヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロ、またはシアノで置換されていてもよい。この特定の実施形態の一例では、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルであり、アルキル、ハロ、またはシアノで置換されていてもよい。この実施形態の別の例では、少なくとも１個のＲ１は、ＳＯ２Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルであり、ｔは０であり、ヘテロシクロアルキルは窒素を含んでおり、窒素は、ＳＯ２Ｒ８のスルホニル硫黄に直接結合しており、前記ヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロ、またはシアノで置換されていてもよい。この特定の実施形態の一例では、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルであり、アルキル、ハロ、またはシアノで置換されていてもよい。
【００２４】
本発明の一実施形態では、Ｂは、アリールである。この実施形態の一例では、Ｂは、１個だけのＲ４置換基で置換されており、Ｒ４はハロゲンである。この例の別の実施形態では、Ｂは、２個のＲ４置換基で置換されており、各Ｒ４はハロゲンである。
【００２５】
本発明の別の実施形態では、Ｚは、シクロアルキレン部分である。
【００２６】
本発明の別の実施形態では、Ｚは、（ＣＨ２）ｎ−Ｏｐ−（ＣＨ２）ｑである。この実施形態の一例では、ｐは０である。
【００２７】
本発明の一実施形態では、Ｒ２は、アルキルである。
【００２８】
本発明の一実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルである。
【００２９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、それぞれ独立に、水素またはアルキルである。この実施形態の一例では、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、それぞれが水素である。
【００３０】
本発明の別の実施形態では、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ８、シクロアルキレン部分、またはヘテロシクロアルキレン部分を形成している。この実施形態の一例では、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成している。この実施形態の別の例では、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ＝ＮＲ８を形成している。この実施形態のさらに別の例では、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキレン部分またはヘテロシクロアルキレン部分を形成している。
【００３１】
本発明の一実施形態では、Ｒ４は、ＣＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルであり、ｔは０であり、ヘテロシクロアルキルは窒素を含んでおり、窒素は、ＣＯＲ８のカルボニル炭素に直接結合しており、前記ヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロ、またはシアノで置換されていてもよい。この特定の実施形態の一例では、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルであり、アルキル、ハロ、またはシアノで置換されていてもよい。
【００３２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４は、ＳＯ２Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルであり、ｔは０であり、ヘテロシクロアルキルは窒素を含んでおり、窒素は、ＳＯ２Ｒ８のスルホニル硫黄に直接結合しており、前記ヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロ、またはシアノで置換されていてもよい。この特定の実施形態の一例では、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルであり、アルキル、ハロ、またはシアノで置換されていてもよい。
【００３３】
本発明のさらに別の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンおよびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される。
【００３４】
本発明の一実施形態では、各Ｒ５は、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、Ｒ５は、ＣＯＲ８で置換されており、ここで、Ｒ８は、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルであり、ｔは０であり、ヘテロシクロアルキルは窒素を含んでおり、窒素は、ＣＯＲ８のカルボニル炭素に直接結合しており、ヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロ、またはシアノで置換されていてもよい。
【００３５】
本発明の別の実施形態では、各Ｒ５は、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ−アリール、または（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、またＲ５は、ＳＯ２Ｒ８で置換されており、ここで、Ｒ８は、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルであり、ｔは０であり、ヘテロシクロアルキルは窒素を含んでおり、窒素は、ＳＯ２Ｒ８のスルホニル硫黄に直接結合しており、ヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロ、またはシアノで置換されていてもよい。
【００３６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ｔは０であり、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルであり、１個または複数のヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ８ＣＯＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、Ｎ（Ｒ８）２で置換されていてもよく、前記アリール、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリール置換基は、１個または複数のハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、または−Ｏ−アルキルで置換されていてもよい。
【００３７】
本発明のさらに別の実施形態では、Ｒ５は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される。
【００３８】
本発明の別の実施形態では、
Ｂは、アリールであり、
Ｂは、１個だけのＲ４で置換されており、Ｒ４はハロゲンであり、
Ｒ２は、アルキルであり、
Ｚは、（ＣＨ２）ｎ−Ｏｐ−（ＣＨ２）ｑであり、ここで、ｎは１であり、ｐは０であり、
Ａは、１個のＲ１で置換されているアリールであり、Ｒ１はＯＲ６であり、Ｒ６はアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、それぞれ独立にＨである。
【００３９】
本発明の別の実施形態では、
Ｂは、アリールであり、
Ｂは、１個だけのＲ４で置換されており、Ｒ４はハロゲンであり、
Ｒ２は、アルキルであり、
Ｚは、（ＣＨ２）ｎ−Ｏｐ−（ＣＨ２）ｑであり、ここで、ｎは１であり、ｐは０であり、
Ａは、１個のＲ１で置換されているアリールであり、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、ｔは０であり、
前記Ｒ１（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、アルキルで置換されており、
Ｒ５、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、それぞれ独立にＨである。
【００４０】
本発明の別の実施形態では、
Ｂは、アリールであり、
Ｂは、１個だけのＲ４で置換されており、Ｒ４はハロゲンであり、
Ｒ２は、アルキルであり、
Ｚは、（ＣＨ２）ｎ−Ｏｐ−（ＣＨ２）ｑであり、ここで、ｎは１であり、ｐは０であり、
Ａは、１個のＲ１で置換されているアリールであり、Ｒ１はヘテロアリールであり、
Ｒ５は、アルキルであり、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、それぞれ独立にＨである。
【００４１】
本発明の別の実施形態では、
Ｂは、アリールであり、
Ｂは、１個だけのＲ４で置換されており、Ｒ４はハロゲンであり、
Ｒ２は、アルキルであり、
Ｚは、（ＣＨ２）ｎ−Ｏｐ−（ＣＨ２）ｑであり、ここで、ｎは１であり、ｐは０であり、
Ａは、１個のＲ１で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ１はＯＲ６であり、Ｒ６はアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、それぞれ独立にＨである。
【００４２】
本発明による例示的化合物として、以下の化合物、すなわち、
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［（６−イソプロポキシピリジン−２−イル）メチル］−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［３−（４−メチルピリジン−３−イル）ベンジル］−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３，７−ジメチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−（ピリジン−２−イルメチル）−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
５−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−２’−メチルビフェニル−２−オール；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［３−（４−メチルピリジン−３−イル）ベンジル］−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
２−クロロ−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝フェノール；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−［（２’−クロロビフェニル−３−イル）メチル］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
２−エトキシ−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝フェノール；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−［（２’−エチルビフェニル−３−イル）メチル］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−（３−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンジル）−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−２−イソプロポキシフェノール；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−｛［４−（シクロプロピルメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［（４−イソブチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−３，７−ジメチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−｛［４−（シクロブチルメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−８−｛３−［（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）オキシ］ベンジル｝−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−［（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−８−｛［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
２’−エチル−５−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝ビフェニル−２−オール；
２’−フルオロ−５−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝ビフェニル−２−オール；
５’−フルオロ−５−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−２’−メチルビフェニル−２−オール；
４’−フルオロ−５−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−２’−メチルビフェニル−２−オール；
２’−クロロ−５−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝ビフェニル−２−オール；
６−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−４−イソプロポキシピリジン−３−オール；
２−シクロペンチル−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−２−イソブチルフェノール；
２−シクロヘキシル−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝フェノール；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−ピリミジン−２−イル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；および
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３−（イソオキサゾール−３−イルメチル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；またはこれらの薬学的に許容できる塩が挙げられる。
【００４３】
一実施形態では、本発明はまた、本出願の実施例の項目で実施例１〜１３１として記載する個々の化合物それぞれ（遊離塩基または薬学的に許容できるその塩を含める）に関する。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、以下のものからなる群から選択される化合物
４−（シクロプロピルオキシ）−６−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝ピリジン−３−オール；
４−（シクロプロピルオキシ）−２−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝ピリミジン−５−オール；
２−（シクロプロピルオキシ）−６−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝ピリジン−３−オール；
６−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−オール；
６−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール；
６−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−４−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−オール；
４−（５−クロロ−２−チエニル）−６−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝ピリジン−３−オール；
２−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−オール；
６−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール；
２−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ピリミジン−５−オール；
６−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−２−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−オール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−イソオキサゾール−４−イル−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−２−イソプロポキシフェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−２−イソプロポキシフェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−２−イソプロポキシフェノール；
６’−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−３−メチル−２，４’−ビピリジン−３’−オール；
６−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−４−（３−メチル−２−チエニル）ピリジン−３−オール；
４−（２−フルオロフェニル）−６−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝ピリジン−３−オール；
４−（２−クロロフェニル）−６−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝ピリジン−３−オール；
６’−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−４−メチル−３，４’−ビピリジン−３’−オール；
４−シクロブチル−６−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝ピリジン−３−オール；
６−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−４−オキセタン−３−イルピリジン−３−オール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８  トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−２−イソプロポキシフェノール；
４−フルオロ−２−［（５Ｒ，７Ｓ）−８−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンジル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−１−イル］ベンゾニトリル；
５−フルオロ−３−［（５Ｒ，７Ｓ）−８−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンジル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−２−イソプロポキシフェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−２−イソプロポキシフェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−エチルイソオキサゾール−４−イル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−２−イソプロポキシフェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−３，７−ジメチル−１−（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−２−イソプロポキシフェノール；
Ｎ−シクロブチル−５−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−アミン；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−｛［４−（シクロブチルオキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−８−｛［４−（オキセタン−３−イルメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−｛５−フルオロ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル］メチル｝−２−イソプロポキシフェノール；
３−｛（５Ｒ，７Ｓ）−３，７−ジメチル−８−［（２−メチルシクロブチル）メチル］−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−１−イル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボニトリル；
５−フルオロ−３−｛（５Ｒ，７Ｓ）−８−［（２−イソプロポキシシクロブチル）メチル］−３，７−ジメチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−１−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル；および
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−８−［（イソプロポキシシクロブチル）メチル］−３，７−ジメチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、神経障害および精神障害の治療方法であって、その必要のある患者に、そのような障害の治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。神経障害および精神障害としては、哺乳動物における急性の神経障害および精神障害、たとえば、心臓バイパス術および移植術後に生じる脳障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖神経損傷、認知症、ＡＩＤＳによる認知症、血管性認知症、混合型認知症、年齢に関連する記憶障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼傷害、網膜症、統合失調症および双極性障害に関連する認知障害を含めた認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋痙縮ならびに振戦、てんかん、けいれん、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）、偏頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、尿失禁、物質耐性、物質離脱、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、および催眠剤からの離脱を含めた筋肉の痙縮を伴う障害、精神病、軽度認知障害、健忘性認知障害、多領域型認知障害、肥満、統合失調症、不安、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、気分障害、うつ病、躁病、双極性障害、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性痛および慢性痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥／多動性障害、自閉症、アスペルガー病、および行為障害が挙げられるがこれに限らず、哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。したがって、一実施形態では、本発明は、ヒトなどの哺乳動物において、上記状態から選択される状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。哺乳動物は、そのような治療を必要とする哺乳動物であることが好ましい。例として、本発明は、注意欠陥／多動性障害、統合失調症、およびアルツハイマー病の治療方法を提供する。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、神経障害および精神障害の治療方法であって、その必要のある患者に、そのような障害の治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。式Ｉの化合物は、場合により別の活性薬剤と組み合わせて使用する。そのような活性薬剤は、たとえば、非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、またはＮＭＤＡ受容体拮抗薬でよい。そうした非定型抗精神病薬としては、限定はしないが、ジプラシドン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、パリペリドンが挙げられ、そうしたＮＭＤＡ受容体拮抗薬としては、限定はしないがメマンチンが挙げられ、そうしたコリンエステラーゼ阻害剤としては、限定はしないが、ドネペジルおよびガランタミンが挙げられる。追加の活性薬剤は、Ｐ糖タンパク質阻害剤（Ｐｇｐ阻害剤）、多剤耐性抑制剤（ＭＤＲ抑制剤）、またはチトクロムＰ４５０阻害剤（ＣＹＰ阻害剤）（より詳細にはチトクロムＰ４５０３Ａ４阻害剤を含める）でもよい。
【００４７】
本発明はまた、式Ｉの化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物も対象とする。組成物は、たとえば、限定はしないが、急性の神経障害および精神障害、たとえば、心臓バイパス術および移植術後に生じる脳障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖神経損傷、認知症、ＡＩＤＳによる認知症、血管性認知症、混合型認知症、年齢に関連する記憶障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼傷害、網膜症、統合失調症および双極性障害に関連する認知障害を含めた認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋痙縮ならびに振戦、てんかん、けいれん、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）、偏頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、尿失禁、物質耐性、物質離脱、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、および催眠剤からの離脱を含めた筋肉の痙縮を伴う障害、精神病、軽度認知障害、健忘性認知障害、多領域型認知障害、肥満、統合失調症、不安、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、気分障害、うつ病、躁病、双極性障害、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性痛および慢性痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥／多動性障害、自閉症、アスペルガー病、および行為障害を含めた神経傷害および精神障害からなる群から選択される状態を哺乳動物において治療するための組成物でよく、有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを投与することを含む。組成物は、場合により、非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、またはＮＭＤＡ受容体拮抗薬をさらに含む。そうした非定型抗精神病薬としては、限定はしないが、ジプラシドン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、パリペリドンが挙げられ、そうしたＮＭＤＡ受容体拮抗薬としては、限定はしないがメマンチンが挙げられ、そうしたコリンエステラーゼ阻害剤としては、限定はしないが、ドネペジルおよびガランタミンが挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
【表１−１】
2011519913.tif 000004
【００４９】
【表１−２】
2011519913.tif 000005
【００５０】
用語「アルキル」とは、１個〜２０個の炭素原子、一実施形態では１個〜１２個の炭素原子、別の実施形態では１個〜１０個の炭素原子、別の実施形態では１個〜６個の炭素原子、別の実施形態では１個〜４個の炭素原子を含んでいる、直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、水素の除去によって炭化水素から得られる置換基）を指す。そのような置換基の例として、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含める）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含める）、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００５１】
用語「ベンジル」とは、フェニルで置換されているメチルラジカル、すなわち、以下の構造：
【００５２】
【化２】
2011519913.tif 000006
を指す。
【００５３】
用語「シクロアルキル」とは、飽和炭素環分子から水素を除去することにより得られ、３個〜１４個の炭素原子を有する炭素環置換基を指す。一実施形態では、シクロアルキル置換基は、３個〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００５４】
用語「シクロアルキレン部分」とは、飽和炭素環分子から２個の水素原子を除去することにより得られ、３個〜１４個の炭素原子を有する炭素環置換基を指す。一実施形態では、シクロアルキレン置換基は、３個〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキレンの例として、以下のものが挙げられる。
【００５５】
【化３】
2011519913.tif 000007
【００５６】
用語「シクロアルキル」は、Ｃ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香環に縮合した置換基も包含し、そのような縮合シクロアルキル基を置換基として有する基は、そのシクロアルキル基の炭素原子に結合している。そうした縮合シクロアルキル基は、１個または複数の置換基で置換されており、その１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、それぞれがシクロアルキル基の炭素原子に結合している。縮合しているＣ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００５７】
シクロアルキルは、３〜６個の環原子を通常含んでいる単環でよい。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。一方、ビシクロデカニルやデカリニルなどの、２個または３個の環が互いに縮合したものでもよい。
【００５８】
用語「アリール」とは、１個の環または２個もしくは３個の縮合した環を含んでいる芳香族置換基を指す。アリール置換基は、６個〜１８個の炭素原子を有するものでよい。例として、アリール置換基は、６個〜１４個の炭素原子を有するものでよい。用語「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの置換基を指すといえる。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの置換基が、Ｃ５もしくはＣ６炭素環などのＣ４〜Ｃ１０炭素環、または４〜１０員複素環に縮合したものも包含し、そのような縮合アリール基を置換基として有する基は、アリール基の芳香族炭素に結合している。このような縮合アリール基が、１個または複数の置換基で置換されているとき、その１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、それぞれがその縮合アリール基の芳香族炭素に結合している。縮合しているＣ４〜Ｃ１０炭素環または４〜１０員複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。したがって、アリール基の例としては、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（「テトラリニル」としても知られる）、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル（「フェナレニル」としても知られる）、およびフルオレニルが挙げられる。
【００５９】
ある例では、ヒドロカルビル置換基（すなわち、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールなど）中の炭素原子の数を、接頭辞「Ｃｘ〜Ｃｙ」によって表記するが、ｘは、その置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、たとえば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含んでいるアルキル置換基を指す。さらに例示すると、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、３〜６個の炭素環原子を含んでいる飽和シクロアルキルを指す。
【００６０】
ある例では、１個または複数のヘテロ原子を含んでいる環式置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）中の原子の数を、接頭辞「Ｘ〜Ｙ員」によって表記するが、ｘは、その置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、たとえば、５〜８員ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルの環式部分中に、１個または複数のヘテロ原子を含めて５〜８個の原子を含んでいるヘテロシクロアルキルを指す。
【００６１】
用語「水素」とは、水素置換基を指し、−Ｈと示すこともできる。
【００６２】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨを指す。別の（１つまたは複数の）用語と組み合わせて使用するとき、接頭辞「ヒドロキシ」は、接頭辞が付いている置換基が、１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。ヒドロキシ置換基が結合している炭素を有する化合物として、たとえば、アルコール、エノール、およびフェノールが挙げられる。
【００６３】
用語「ヒドロキシアルキル」とは、少なくとも１個のヒドロキシ置換基で置換されているアルキルを指す。ヒドロキシアルキルの例として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびヒドロキシブチルが挙げられる。
【００６４】
用語「シアノ」（「ニトリル」とも呼ばれる）は、−ＣＮを意味し、以下のように示すこともできる。
【００６５】
【化４】
2011519913.tif 000008
【００６６】
用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を意味し、以下のように示すこともできる。
【００６７】
【化５】
2011519913.tif 000009
【００６８】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２を指す。
【００６９】
用語「アルキルアミノ」とは、少なくとも１本のアルキル鎖が水素原子に代わってアミノ窒素に結合しているアミノ基を指す。アルキルアミノ置換基の例として、モノアルキルアミノ、たとえば、
【００７０】
【化６】
2011519913.tif 000010
と図示することもできる（式−ＮＨ（ＣＨ３）によって例示される）メチルアミノ、およびジアルキルアミノ、たとえば、
【００７１】
【化７】
2011519913.tif 000011
と図示することもできる（式−Ｎ（ＣＨ３）２によって例示される）ジメチルアミノが挙げられる。
【００７２】
用語「ハロゲン」とは、フッ素（−Ｆと示すこともできる）、塩素（−Ｃｌと示すこともできる）、臭素（−Ｂｒと示すこともできる）、またはヨウ素（−Ｉと示すこともできる）を指す。一実施形態では、ハロゲンは塩素である。別の実施形態では、ハロゲンはフッ素である。
【００７３】
接頭辞「ハロ」は、この接頭辞が付いている置換基が、それぞれ独立に選択される１個または複数のハロゲン置換基で置換されていることを示す。たとえば、ハロアルキルは、少なくとも１個のハロゲン置換基で置換されているアルキルを指す。２個以上の水素がハロゲンと交換される場合、ハロゲンは、同じでも異なってもよい。ハロアルキルの例として、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロプロピル、およびヘプタフルオロプロピルが挙げられる。さらに例示すると、「ハロアルコキシ」とは、少なくとも１個のハロゲン置換基で置換されているアルコキシを指す。ハロアルコキシ置換基の例としては、クロロメトキシ、１−ブロモエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ（「ペルフルオロメチルオキシ」としても知られる）、および２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。置換基が２個以上のハロゲン置換基で置換されている場合、（別段記述しない限り）そうしたハロゲン置換基は、同じでも異なってもよいことを理解されたい。
【００７４】
用語「オキソ」は、＝Ｏを指す。
【００７５】
用語「オキシ」は、エーテル置換基を指し、−Ｏ−と示す場合もある。
【００７６】
用語「アルコキシ」とは、酸素に結合したアルキルを指し、−Ｏ−Ｒ（Ｒはアルキル基を表す）として表すこともできる。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが挙げられる。
【００７７】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、合計３〜１４個の環原子を含んでいる飽和または部分的に飽和した環構造から水素を除去することにより得られる置換基を指す。環原子の少なくとも１個は、ヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群からそれぞれ独立に選択される。ヘテロシクロアルキルは一方、互いに縮合した２個または３個の環を含むものでもよく、少なくとも１個のその環は、ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素、または硫黄）を環原子として含んでいる。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基において、その基に結合している、ヘテロシクロアルキル置換基環原子は、その少なくとも１個のヘテロ原子でもよいし、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。同様に、今度はヘテロシクロアルキル置換基が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、その少なくとも１個のヘテロ原子に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。
【００７８】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｃ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香環に縮合した置換基も包含し、そのような縮合ヘテロシクロアルキル基を置換基として有する基は、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合している。このような縮合ヘテロシクロアルキル基が１個または複数の置換基で置換されているとき、その１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、それぞれがそのヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはそのヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合している。縮合しているＣ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００７９】
用語「ヘテロシクロアルキレン部分」とは、合計３〜１４個の環原子を含んでおり、その環原子の少なくとも１個がヘテロ原子である、飽和または部分的に飽和した環構造から２個の水素原子を除去することにより得られる置換基を指す。一実施形態では、ヘテロシクロアルキレン置換基は、３個〜１０個の環原子を有する。ヘテロシクロアルキレンの例としては、以下のものが挙げられる。
【００８０】
【化８】
2011519913.tif 000012
【００８１】
用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４個の環原子を含んでおり、その環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群からそれぞれ独立に選択されたものである芳香環構造を指す。ヘテロアリールは、単環でも、２個または３個の縮合した環でもよい。ヘテロアリール置換基の例として、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルなどの６員環置換基；トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリルなどの５員環置換基；ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、アントラニリルなどの６／５員縮合環置換基；およびキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、１，４−ベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環が挙げられる。ヘテロアリール置換基を有する基において、その基に結合しているヘテロアリール置換基環原子は、その少なくとも１個のヘテロ原子でもよいし、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。同様に、今度はヘテロアリール置換基が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、その少なくとも１個のヘテロ原子に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。用語「ヘテロアリール」は、ピリジルＮ−オキシド、およびピリジンＮ−オキシド環を含んでいる基も包含する。
【００８２】
単環ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラジドロフラニル、チオフェニル（「チオフラニル」としても知られる）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（「アゾキシミル」としても知られる）、１，２，５−オキサジアゾリル（「フラザニル」としても知られる）、または１，３，４−オキサジアゾリルを含める）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルまたは１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含める）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、または１，３，４−ジオキサゾリルを含める）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを含める）、ジヒドロピラニル、ピリジニル（「アジニル」としても知られる）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（「１，２−ジアジニル」としても知られる）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」または「ピリミジル」としても知られる）、またはピラジニル（「１，４−ジアジニル」としても知られる）を含める）、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル（「１，３，５−トリアジニル」としても知られる）、ａｓ−トリアジニル（１，２，４−トリアジニルとしても知られる）、およびｖ−トリアジニル（「１，２，３−トリアジニル」としても知られる）を含める）、オキサジニル（１，２，３−オキサジニル、１，３，２−オキサジニル、１，３，６−オキサジニル（「ペントキサゾリル」としても知られる）、１，２，６−オキサジニル、または１，４−オキサジニルを含める）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニルまたはｐ−イソオキサジニルを含める）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含める）、オキサジアジニル（１，４，２−オキサジアジニルまたは１，３，５，２−オキサジアジニルを含める）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニルが挙げられる。
【００８３】
２縮合環ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例としては、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル、またはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含める）、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソキサジニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【００８４】
３縮合環ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの例としては、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン、４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｈｉ］インドール、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン、およびジベンゾフラニルが挙げられる。
【００８５】
縮合環ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの他の例として、ベンゾ縮合ヘテロアリール、たとえば、インドリル、イソインドリル（「イソベンゾアゾリル」または「プソイドイソインドリル」としても知られる）、インドレニニル（「プソイドインドリル」としても知られる）、イソインダゾリル（「ベンズピラゾリル」としても知られる）、ベンゾアジニル（キノリニル（「１−ベンゾアジニル」としても知られる）またはイソキノリニル（「２−ベンゾアジニル」としても知られる）を含める）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（「１，２−ベンゾジアジニル」としても知られる）またはキナゾリニル（「１，３−ベンゾジアジニル」としても知られる）を含める）、ベンゾピラニル（「クロマニル」または「イソクロマニル」を含める）、ベンゾチオピラニル（「チオクロマニル」としても知られる）、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル（「ベンゾイソオキサゾリル」としても知られる）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（「クマロニル」としても知られる）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」または「ベンゾチオフラニル」としても知られる）、イソベンゾチエニル（「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」、または「イソベンゾチオフラニル」としても知られる）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル、または３，１，４−ベンゾオキサジニルを含める）、ベンゾイソキサジニル（１，２−ベンゾイソキサジニルまたは１，４−ベンゾイソキサジニルを含める）、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、およびアクリジニルが挙げられる。
【００８６】
用語「ヘテロアリール」は、ピリジルやキノリニルなどの置換基がＣ５もしくはＣ６炭素環などのＣ４〜Ｃ１０炭素環、または４〜１０員複素環に縮合したものも包含し、そのような縮合アリール基を置換基として有する基は、ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している。このような縮合ヘテロアリール基が１個または複数の置換基で置換されているとき、その１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、それぞれがそのヘテロアリール基の芳香族炭素またはそのヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している。縮合しているＣ４〜Ｃ１０炭素環または４〜１０員複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００８７】
ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの追加の例として、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾ［１，３］ジオキシン、ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾール［１，５−α］ピリジン、ベンゾチアニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。前述の基は、上で列挙した基から派生するものであるので、可能である場合、Ｃ結合型でもＮ結合型でもよい。たとえば、ピロール由来の基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）でもピロール−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。さらに、イミダゾール由来の基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合型）でもイミダゾール−２−イル（Ｃ結合型）でもよい。
【００８８】
置換基は、１個または複数の水素原子に結合している少なくとも１個の炭素、硫黄、酸素、または窒素原子を含む場合、「置換可能」である。したがって、たとえば、水素、ハロゲン、およびシアノは、この定義に含まれない。
【００８９】
置換基について「置換されている」と述べる場合、その置換基の炭素、酸素、硫黄、または窒素上の水素置換基の代わりに非水素置換基が存在する。したがって、たとえば、置換されているアルキル置換基とは、そのアルキル置換基上の水素置換基の代わりに、少なくとも１個の非水素置換基が存在するアルキル置換基である。例示すると、モノフルオロアルキルは、１個のフルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２個のフルオロ置換基で置換されているアルキルである。（別段記載しない限り）置換基に２つ以上の置換が存在する場合、各非水素置換基は、同一でも異なってもよいことを理解されたい。
【００９０】
置換基について「置換されていてもよい」と述べる場合、その置換基は、（１）置換されていない、または（２）置換されているのどちらでもよい。置換基の炭素について、置換基のリストのうちの１個または複数で置換されていてもよいと述べる場合、炭素上の水素の１個または複数（あるだけの数まで）が、それぞれ独立に選択されるオプションの置換基で別個にかつ／または一緒に交換されていてよい。置換基の窒素について、置換基のリストのうちの１個または複数で置換されていてもよいと述べる場合、窒素上の水素の１個または複数（あるだけの数まで）が、それぞれ独立に選択されるオプションの置換基でそれぞれ交換されていてよい。一例となる置換基は、−ＮＲ’Ｒ”と示すことができ、ここで、Ｒ’およびＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成していてもよい。Ｒ’およびＲ”から、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成される複素環は、部分的に飽和していても完全に飽和していてもよい。一実施形態では、複素環は、４〜７個の原子からなる。別の実施形態では、複素環は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、およびチアゾリルからなる群から選択される。
【００９１】
本出願では、用語「置換基」、「ラジカル」、および「基」を区別なく使用する。
【００９２】
置換基の群について、置換基のリストのうちの１個または複数で置換されていてもよいことを一まとめにして記載する場合、その群は、（１）置換不可能な置換基、（２）オプションの置換基で置換されていない置換可能な置換基、および／または（３）オプションの置換基の１個または複数で置換されている置換可能な置換基を包含し得る。
【００９３】
置換基について、特定の個数までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載する場合、置換基は、（１）置換されていないか、または（２）非水素置換基のその特定の個数、もしくは置換基上の置換可能な位置の最大数までのどちらか少ない方で置換されている場合がある。したがって、たとえば、置換基が、３個までの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであると記載されている場合、３個未満しか置換可能な位置をもたないヘテロアリールならば、ヘテロアリールが有する置換可能な位置と同じ個数までの非水素置換基のみによって置換されていてもよいことになる。例示すると、（置換可能な位置を１箇所しかもたない）テトラゾリルならば、１個までの非水素置換基で置換されていてもよいことになる。さらに例示すると、アミノ窒素について、２個までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載する場合、その窒素は、アミノ窒素が第一級窒素であるなら２個までの非水素置換基で置換されていてもよいが、アミノ窒素が第二級窒素であるなら１個までの非水素置換基によってのみ置換されていてもよいことになる。
【００９４】
多部分置換基に付いている接頭辞は、最初の部分だけに適用される。例示すると、用語「アルキルシクロアルキル」は、２つの部分、すなわちアルキルとシクロアルキルを含んでいる。したがって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキルのＣ１〜Ｃ６接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含んでいることを意味しており、Ｃ１〜Ｃ６接頭辞は、シクロアルキル部分について述べるのものではない。さらに例示すると、ハロアルコキシアルキルの接頭辞「ハロ」は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ部分だけが１個または複数のハロゲン置換基で置換されていることを示す。ハロゲン置換がアルキル部分にだけ存在し得る場合、その置換基は、「アルコキシハロアルキル」と記載されることになる。ハロゲン置換がアルキル部分とアルコキシ部分の両方に存在し得る場合、その置換基は、「ハロアルコキシハロアルキル」と記載されることになる。
【００９５】
置換基がいくつもの部分からなる場合、別段表記しない限り、最後の部分が分子の残部への結合点になるものとする。たとえば、置換基Ａ−Ｂ−Ｃでは、部分Ｃが分子の残部に結合している。置換基Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄでは、部分Ｄが分子の残部に結合している。同様に、置換基アミノカルボニルメチルでは、メチル部分が分子の残部に結合しており、この置換基は以下のように示すこともできる。
【００９６】
【化９】
2011519913.tif 000013
【００９７】
置換基トリフルオロメチルアミノカルボニルでは、カルボニル部分が分子の残部に結合しており、この置換基は以下のように示すこともできる。
【００９８】
【化１０】
2011519913.tif 000014
【００９９】
置換基について、群から「それぞれ独立に選択される」と記載する場合、各置換基は、他の置換基とは無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の（１個または複数の）置換基と同一でも異なってもよい。
【０１００】
異性体
以下では本発明の化合物と呼ぶ式Ｉの化合物に不斉中心が存在する場合、化合物は、光学異性体（鏡像異性体）の形で存在する場合がある。一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物のラセミ混合物を含めて、鏡像異性体および混合物を含む。別の実施形態では、２箇所以上の不斉中心を含んでいる式Ｉの化合物について、本発明は、ジアステレオ異性体形態（個々のジアステレオ異性体およびその混合物）の化合物を含む。式Ｉの化合物がアルキル基またはアルキル部分を含んでいるとき、幾何異性体が生じる場合もある。
【０１０１】
互変異性体形態
本発明は、互変異性体形態の式Ｉの化合物を含む。構造異性体が、低いエネルギー障壁で相互変換可能である場合、互変異性体の異性（「互変異性体」）が生じ得る。互変異性は、たとえばイミノ、ケト、もしくはオキシム基を含んでいる式Ｉの化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含んでいる化合物ではいわゆる原子価互変異性体の形をとり得る。これは、単一の化合物が１種類に留まらない異性を示す場合もあるということである。固体形態および液体形態での互変異性体の様々な比率は、分子上の様々な置換基、ならびに化合物の単離に使用される特定の結晶化技術に応じて決まる。
【０１０２】
塩
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から得られる塩の形で使用することもできる。特定の化合物によりけりであるが、化合物の塩は、塩の１つまたは複数の物理的性質、たとえば、異なる温度および湿度における薬学的安定性が向上していることや、水または油への望ましい溶解性のために有利な場合がある。ある例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割の補助手段として使用する場合もある。
【０１０３】
塩を（たとえば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用するのとは対照的に）患者に投与しようとする場合、その塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語「薬学的に許容できる塩」とは、式Ｉの化合物を、ヒトが摂取するのに適すると一般にみなされるアニオンまたはカチオンを有する酸または塩基と化合させることにより調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、水への溶解度が親化合物より高いので、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬への使用では、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。用語「薬学的に許容できる塩」の範囲内にある塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることにより一般に調製される、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
【０１０４】
本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩としては、可能である場合、無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸、ならびに有機酸、たとえば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸から得られる塩が挙げられる。適切な有機酸としては、たとえば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環、炭素環、およびスルホン酸クラスの有機酸が一般に挙げられる。
【０１０５】
適切な有機酸の詳細な例として、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【０１０６】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合では、適切な薬学的に許容できるその塩として、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機配位子と共に形成される塩、たとえば、第四級アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施形態では、塩基の塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を含めて、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。
【０１０７】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインなどの、第二級、第三級、または第四級アミンから生成されるものでもよい。塩基性窒素を含んでいる基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（たとえば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（すなわち、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（すなわち、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（すなわち、ベンジルおよびフェネチル臭化物）他などの物質で四級化することができる。
【０１０８】
一実施形態では、酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成することもできる。
【０１０９】
プロドラッグ
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内にある。すなわち、本発明の化合物の特定の誘導体は、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたないが、身体または身体上に投与されたとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換される場合もある。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ編）で見ることができる。本発明によるプロドラッグは、たとえば、式Ｉのいずれかの化合物中に存在する適切な官能基を、たとえばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているように、当業者に「プロ部分」として知られている特定の部分と交換することにより生成できる。
【０１１０】
同位体
本発明は、１個または複数の原子が、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられていること以外は、式Ｉとして列挙した化合物と同一である、同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含んでいる本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識された化合物、たとえば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（ｔｒｉｔｉａｔｅｄ）、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製しやすく、検出可能であるので、特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じる特定の治療上の優位性、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少をもたらす場合があり、したがって、状況によっては好ましい場合もある。本発明の同位体標識された式Ｉの化合物およびそのプロドラッグは、スキームおよび／または以下の実施例および調製例で開示する手順を、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いて実施することによって一般に調製できる。
【０１１１】
投与および投薬（ｄｏｓｉｎｇ）
通常、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態の治療に有効な量で投与する。本発明の化合物は、適切な経路によって、その経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与する。医学的状態の進行に対する処置に必要となる、化合物の治療上有効な用量は、医学分野でよく知られている前臨床および臨床の手法を使用して、当業者の手で容易に突き止められる。
【０１１２】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、または化合物が口から血流に直接入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適するデバイスとして、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸投与または経膣投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与することもできる。
【０１１５】
化合物および／または化合物を含有する組成物の投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態；医学的状態の重症度；投与経路；ならびに用いる特定の化合物の活性を含めた様々な要素に基づくものである。したがって、投与計画は多種多様となり得る。体重１キログラムあたり１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の投与量レベルが、上で示した状態の治療では有用である。一実施形態では、（１回量または分割した用量で投与される）本発明の化合物の合計１日量は通常、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計１日量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投薬量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投薬量は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投与量単位組成物は、そのような量または１日量を構成するその約数を含有するものでよい。多くの事例では、化合物の投与は、１日に複数回（通常は４回以下）繰り返される。所望なら、通常は、１日あたり複数回の用量を使用して、合計１日量を増やすこともできる。
【０１１６】
経口投与では、組成物は、患者への投与量を症状によって調整するために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形で提供することができる。医薬は通常、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態では、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内について、定速注入の際の用量は、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲をとり得る。
【０１１７】
本発明による適切な対象として、哺乳動物対象が挙げられる。本発明による哺乳動物には、限定はしないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ、霊長類などが含まれ、子宮内の哺乳動物も包含される。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、どちらの性の者でも、どの発育段階にある者でもよい。
【０１１８】
医薬の調製における使用
別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態を治療する医薬を調製するための、１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【０１１９】
医薬組成物
上で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。一方、薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも水への溶解性が高いので、医学的な適用に適する。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体でも、液体でも、または両方でもよく、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有し得る単位用量組成物、たとえば錠剤としての化合物に配合することができる。本発明の化合物は、ターゲット指向性薬物担体としての適切なポリマーと結合させることもできる。他の薬理活性物質が存在してもよい。
【０１２１】
本発明の化合物は、適切な任意の経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与することができる。活性化合物および組成物は、たとえば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。
【０１２２】
固体投与形態の経口投与は、たとえば、少なくとも１種の予め決められた量の本発明の化合物をそれぞれが含有する別個の単位、たとえば、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤の体裁にすることができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態にしてもよい。別の実施形態では、経口投与形態は、たとえばロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、式Ｉの化合物に、１種または複数の佐剤が配合されているのが普通である。そうしたカプセル剤または錠剤は、徐放製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤も含んでよく、または腸溶コーティングを施して調製することもできる。
【０１２３】
別の実施形態では、経口投与は、液体投与形態にすることができる。経口投与用の液体剤形としては、たとえば、当業界で一般に使用される不活性希釈剤（すなわち水）を含有する薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（たとえば甘味剤）、および／または着香剤などの佐剤も含んでよい。
【０１２４】
別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」は、たとえば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用製剤（すなわち、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液）は、適切な分散剤もしくは湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用し、知られている技術に従って製剤することができる。
【０１２５】
別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」は、たとえば、経皮パッチやイオン導入デバイスを介してなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与用の組成物として、たとえば、局所用のゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所用製剤は、皮膚または他の患部を通しての活性成分の吸収または通過を強化する化合物を含有してもよい。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与されるとき、投与は、貯蔵部および多孔膜型または固体基材型のいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用することができる。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１２６】
眼への局所投与に適する製剤としては、たとえば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させてある点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の超微粒子化懸濁液または溶液からなる滴剤の形でよい。眼および耳への投与に適する他の製剤として、軟膏、生分解性（すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばジェランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【０１２７】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者によって圧搾もしくはポンプによる汲み出しがなされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧容器もしくはネブライザーから適切な噴射剤を使用しながらエアロゾルスプレー体裁として送達することが好都合である。鼻腔内投与に適する製剤は通常、（単独、またはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずにエアロゾルスプレーとして投与する。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０１２８】
別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、たとえば、坐剤の形でよい。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用してよい。
【０１２９】
製薬の分野で知られている他の担体材料および投与方式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤手順や投与手順などの、よく知られた薬学の技術のいずれかによって準備することができる。有効な製剤手順および投与手順に関する上記の考慮事項は、当業界でよく知られており、標準の教本に記載されている。薬物の製剤は、たとえば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントン、１９９９で論述されている。
【０１３０】
共投与
本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の（１種または複数の）化合物および他の（１種または複数の）治療薬は、（同じ剤形または別々の剤形のいずれかで）同時に、または順次投与することができる。例となる治療薬は、たとえば、代謝型グルタミン酸受容体作動薬でよい。
【０１３１】
２種以上の化合物を「組み合わせて」の投与とは、２種の化合物を、一方の存在が他方の生物学的効果を変更するのに十分な近い時期に投与することを意味する。２種以上の化合物は、同時に、並行して、または順次投与することができる。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合して実施することもでき、または同時点であるが、異なる解剖学的部位で、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより実施することもできる。
【０１３２】
語句「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与」とは、化合物を組み合わせて投与することを意味する。
【０１３３】
キット
本発明は、上述の治療方法を実施する際に使用するのに適するキットもさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の１種または複数を含む第一の剤形と、その剤形の容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で含んでいる。
【０１３４】
別の実施形態では、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
【０１３５】
中間体
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な新規な中間体に関する。
【０１３６】
一般合成スキーム
式Ｉの化合物は、以下に記載の方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者によく知られている変更形態および派生形態によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されているか、または当業界で知られているごく普通の方法（たとえば、「ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ」、第Ｉ巻〜第ＶＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊）などの標準の参考書に記載の方法）によって調製することができる。好ましい方法として、限定はしないが、以下に記載の方法が挙げられる。
【０１３７】
以下の合成順序のいずれかの際、問題のいずれかの分子上の高感度または反応性の基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい場合もある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に記載のものなどの従来の保護基によって実現することができ、これらの文献を参照により本明細書に援用する。
【０１３８】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、以下本明細書で論述する反応スキームに従って調製することができる。別段表記しない限り、スキーム中の置換基は、上で定義したとおりである。生成物の単離および精製は、通常の化学者に知られている標準の手順によって実現される。
【０１３９】
当業者には、スキーム、方法、および実施例で使用する様々な記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の都合上、かつ／またはこれらがスキームに導入される順序を反映させるために使用しており、付属の請求項における記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応するものではないことを理解されたい。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法を代表するものである。スキームは、本発明の範囲に決して制約を課さない。
【０１４０】
作業例
以下では、本発明の様々な化合物の合成を例示する。本発明の範囲内にある追加の化合物は、そうした実施例で例示する方法を、単独で、または当業界で一般に知られている技術と組み合わせて使用し、調製することができる。
【０１４１】
【化１１】
2011519913.tif 000015
【０１４２】
スキーム１は、式Ｉによって示される環式スルファミド誘導体の、当業者によく知られている方法を用いての合成を例示するものである。出発ピペリジノンは、文献（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６、１６、６２４１〜６２４５）に記載の方法と類似の方法に従って調製し、キラルなＨＰＬＣを使用して分離する。スキーム１に関して、適切に保護されたピペリジノンとアミンＮＨ２−Ｂとを、酢酸中にてシアン化亜鉛を用い、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応にかけると、キラルＨＰＬＣでの分離の後、化合物２が得られる。ニトリル基をラネーニッケルおよび水素供給源で還元すると、中間体３が得られる。中間体３を、適切な試薬、たとえば、アセトニトリル中の３−（イミダゾール−１−スルホニル）−１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフレート（Ｓ．Ｂｅａｕｄｏｉｎ、Ｊ．Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．２００３、６８、１１５〜１１９）、またはピリジン中のスルファミド、またはＤＭＦ中の適切なカテコールスルフェートで処理して、４を得ることにより、環式スルファミドを生成することができる。４を、適切なハロゲン化アルキル、および水素化ナトリウムや炭酸セシウムなどの塩基で処理すると、中間体５を得ることができ、別法として、４を、アリール／ヘテロアリールハロゲン化物またはトリフレート、ＣｕＩで処理し、加熱すると、中間体５が得られる。パラジウム担持炭素などの適切な触媒を用いる水素化を使用して、４または５を脱保護すると、それぞれ中間体６または７が得られる。６もしくは７を、アルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元的アミノ化にかけるか、または６もしくは７を、Ａ−Ｚ−Ｘ（ここで、Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆである）、および炭酸カリウムや炭酸セシウムなどの塩基を用いてアルキル化すると、式Ｉの化合物が得られる。キラルな式Ｉの化合物（Ｒ５は上で規定したとおり）は、当業者に知られている方法を使用して、たとえば、適切な基Ｒ５−Ｘ（Ｘは上で規定したとおり）を用いてＤＭＦ中にてＮａＨを使用し、またはアリール／ヘテロアリールハロゲン化物もしくはトリフレート、ＣｕＩでの処理および加熱を使用して、式Ｉの化合物（Ｒ５は上で規定したとおり）を得る、１のアルキル化（Ｒ５＝Ｈである）によって調製することができる。
【０１４３】
【化１２】
2011519913.tif 000016
【０１４４】
スキーム２は、式Ｉによって示される環式スルファミド誘導体の、当業者によく知られている方法を用いての合成を例示するものである。中間体４Ａおよび４Ｂは、スキーム１に記載したのと同様にして調製し、キラル分離は、異なるステップにおいて行う。式Ｉによって示されるキラル化合物は、スキーム１に記載したのと似たようにして調製する。
【０１４５】
【化１３】
2011519913.tif 000017
【０１４６】
スキーム３は、式Ｉによって示される環式スルファミド誘導体の、当業者によく知られている方法を用いての合成を例示するものである。６もしくは７を、アルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元的アミノ化にかけるか、または６もしくは７を、Ａ−Ｚ−Ｘ（Ｘは上で規定したとおり）、および炭酸カリウムや炭酸セシウムなどの塩基を用いてアルキル化すると、中間体８または１０（Ｘ＝ハロゲンまたはトリフレートであり、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｑ、Ｓは、窒素または炭素原子であると規定する）が得られる。８または１０の鈴木カップリングによる誘導体化は、アリールまたはヘテロアリールボロン酸、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム（０）供給源、および炭酸セシウムなどの塩基を、ＤＭＦ中で使用して実現することができる。別法として、８または１０のＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる誘導体化が、適切なアミン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム（０）供給源、ＢＩＮＡＰなどの配位子、および炭酸セシウムなどの塩基を、トルエン／ＤＭＡ中で使用して実現される。別法として、８または１０のエーテルを生成する変換が、適切なアルコール、ＣｕＣｌ、ＮＭＰ、炭酸セシウムなどの塩基、および２、２、６、６−テトラメチル−ヘプタン−３，５−ジオン（ＴＭＨＤ）での処理によって実現される。９の式Ｉへの変換は、上述の方法と類似した方法によって実現される。
【０１４７】
【化１４】
2011519913.tif 000018
【０１４８】
スキーム５は、式Ｉによって示される環式スルファミド誘導体の、当業者によく知られている方法を用いての合成を例示するものである。中間体１２は、中間体２から、上述の方法と類似した方法を使用して調製する。１２をトルエン中にてＤＩＢＡＬを使用して還元すると、中間体１３が得られる。別法として、中間体１２は、適切なグリニャール試薬で処理した後、酸加水分解にかけることにより、ケトン１５に変換することができる。１３または１５を還元的アミノ化にかけると、化合物１４が得られる。上述したのと似たようにして処理することにより環式スルファミドを生成すると、式Ｉによって示される化合物を得ることができる。
【０１４９】
【化１５】
2011519913.tif 000019
【０１５０】
スキーム６は、式Ｉによって示される環式スルファミド誘導体の、当業者によく知られている方法を用いての合成を例示するものである。出発物質である適切に保護されたピペリジノン１６（ＰＧ＝保護基）は、上述の方法と類似した方法に従って調製する。ニトリル１７のエステル１８への変換は、酸で処理した後、リン酸緩衝液中にてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートで処理することにより実現される。１８をＢｕｒｇｅｓｓ試薬１９などの適切な試薬で処理すると、環式スルファミド２０が得られる。パラジウム担持炭素などの適切な触媒を用いる水素化を使用して脱保護すると、式２１の化合物が得られる。２１をアルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元的アミノ化にかけるか、または２１を、Ｒ−Ｚ−Ｘ（Ｘは上で規定したとおりである）、および炭酸カリウムや炭酸セシウムなどの塩基を用いてアルキル化すると、式Ｉの化合物が得られる。別法として、リン酸緩衝液中にてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートなどの適切なアルキル化剤を使用して、環式スルファミド２０を２２に変換する。２２を適切なアミンで処理すると２３が得られ、これを、上述した方法と類似した方法に従って式Ｉの化合物に変換する。
【０１５１】
実験の部
調製例
調製例１：（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（Ｐ１）
【０１５２】
【化１６】
2011519913.tif 000020
ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０１５３】
【化１７】
2011519913.tif 000021
実施例１のように調製したジアステレオ異性体混合物のベンジル（２Ｓ）−４−シアノ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（３６ｇ）をクロマトグラフィーにかけて、ジアステレオ異性体生成物を分離した（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、溶離液：８０：２０  ＣＯ２：ＭｅＯＨ）。（２Ｓ，４Ｓ）異性体が溶出された後、表題生成物（１７ｇ、４７％）が溶出された。LCMS m/z 368.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.49 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.70 (ddd,
J=13.1, 13.2, 4.4 Hz, 1H), 1.89 (dd, J=13.9, 6.5 Hz, 1H), 2.42-2.49 (m, 2H),
3.35 (ddd, J=14.6, 13.0, 2.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.63 (m, 1H),
5.14 (d, AB四重線の半分, J=12.3 Hz, 1H), 5.18 (d, AB四重線の半分, J=12.3 Hz, 1H), 6.60-6.68 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.32-7.41 (m,
5H).これら生成物中の置換基の相対立体化学は、２種のジアステレオ異性体のＮＯＥＳＹ  ＮＭＲスペクトル、特にメチル基と他の水素のＮＯＥ相関を調べることにより確認した。
【０１５４】
ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０１５５】
【化１８】
2011519913.tif 000022
実施例１のベンジル（２Ｓ）−４−シアノ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートからベンジル（２Ｓ）−４−（アミノメチル）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを合成する一般手順に従い、ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを表題生成物に変換した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１％→４％のＭｅＯＨジクロロメタン溶液）によって精製すると、生成物（７．８ｇ、７７％）が得られた。LCMS m/z 372.1 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.17 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.56 (dd,
J=14.4, 8.3 Hz, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.85 (ddd, J=13.9, 11.3, 6.2 Hz, 1H), 2.04
(dd, J=14.4, 6.3 Hz, 1H), 2.87 (d, AB四重線の半分, J=14 Hz,
1H), 2.91 (d, AB四重線の半分, J=14 Hz, 1H), 3.05 (ddd,
J=13.9, 11.5, 4.7 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J=14.0, 6.0, 2.8 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H),
5.08 (s, 2H), 6.31-6.40 (m, 3H), 6.99 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 5H).
【０１５６】
ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−（｛［（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェノキシ）スルホニル］アミノ｝メチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０１５７】
【化１９】
2011519913.tif 000023
５−メトキシ−１，３，２−ベンゾジオキサチオール２，２−ジオキシド（Ａ．Ｍ．Ｔｉｃｋｎｅｒら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９９４、２４、１６３１〜７の方法に従って調製したもの、５９９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．８ｍＬ）溶液を、ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３．５ｍＬ）に溶かした氷冷溶液に滴下し、得られる溶液を室温で終夜撹拌した。反応液をＨＣｌ水溶液（１％、２０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題生成物を油状物（１．５０ｇ、９７％）として得、これを精製せずに次のステップで使用した。LCMS m/z 574.0 (M+1).
【０１５８】
ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（化合物１）
【０１５９】
【化２０】
2011519913.tif 000024
ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−（｛［（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェノキシ）スルホニル］アミノ｝メチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、前のステップからのもの、２．６１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２６．２ｍＬ）溶液を６６時間還流温度に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ、２０ｍＬ）中に注ぎ、次いで酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％→３５％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製して、生成物を白色の固体（４４０ｍｇ、３９％）として得た。LCMS m/z 434.4 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.16 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.58 (m,
1H), 1.66-1.75 (m, 2H), 2.02 (br d, J=12 Hz, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.60 (dd,
J=11.6, 9.2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=12.0, 6.9 Hz, 1H), 4.08 (v br s, 1H), 4.50 (v
br s, 1H), 5.05 (d, AB四重線の半分, J=12.5 Hz, 1H), 5.09 (d,
AB四重線の半分, J=12.8 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=8.7, 7.2 Hz, 1H),
7.07-7.18 (m, 3H), 7.29-7.37 (m, 5H), 7.39 (ddd, J=8.2, 8.2, 6.5 Hz, 1H).
【０１６０】
ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド
【０１６１】
【化２１】
2011519913.tif 000025
実施例２の（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２−チア−１，３，８トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシドから（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３，７−ジメチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシドを合成する一般手順に従い、ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（化合物１）を表題生成物に変換した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％→１００％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製すると、生成物が白色の固体（５６０．４ｍｇ、８９％）として得られた。
LCMS m/z 448.0 (M+1).  1H
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm
1.21 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.73-1.82 (m, 2H), 2.10 (br d, J=13 Hz,
1H), 2.85 (s, 3H), 3.03 (v br dd, J=14, 14 Hz, 1H), 3.38 (br d, J=9.3 Hz, 1H),
3.62 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.16 (v br s, 1H), 4.53 (v br s, 1H), 5.06 (br s, 2H),
7.10 (ddd, J=9.3, 2.2, 2.2 Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.41
(ddd, J=8.2, 8.2, 6.4 Hz, 1H).
【０１６２】
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（Ｐ１）
【０１６３】
【化２２】
2011519913.tif 000026
実施例１のベンジル（７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシドから（７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシドを合成する一般手順に従い、ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，７−ジメチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシドをＰ１に変換した。表題生成物を白色の泡沫（４０５ｍｇ、定量的）として得た。LCMS m/z 314.0 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.00 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.41 (dd,
J=14.0, 10.0 Hz, 1H), 1.76 (ddd, J=14.1, 11.2, 4.6 Hz, 1H), 2.22-2.31 (m, 2H),
2.55 (ddd, J=12.8, 11.3, 3.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.80-2.86 (m, 1H), 2.83 (s,
3H), 3.21 (d, AB四重線の半分, J=9.3 Hz, 1H), 3.28 (d, AB四重線の半分, J=9.3 Hz, 1H), 7.13-7.22 (m, 2H), 7.27 (ddd, J=8.0, 1.9, 1.1 Hz,
1H), 7.40 (ddd, J=8.1, 8.1, 6.4 Hz, 1H).
【０１６４】
調製例２：（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（Ｐ２）
【０１６５】
【化２３】
2011519913.tif 000027
実施例１のベンジル（７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシドから（７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシドを合成する一般手順に従い、ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（化合物１）をＰ２に変換した。表題生成物を無色の油状物（１．０５５ｇ、９９％）として得た。LCMS m/z 299.37 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.98 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.37 (dd,
J=14.3, 10.9 Hz, 1H), 1.69 (ddd, J=14.4, 12.2, 4.7 Hz, 1H), 2.17-2.22 (m, 2H),
2.46 (ddd, J=12.5, 12.5, 2.8 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.80 (ddd, J=12.8, 4.6, 3.5
Hz, 1H), 3.29 (d, AB四重線の半分, J=11.9 Hz, 1H), 3.34 (d, AB四重線の半分, J=12.0 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.19 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.0 Hz,
1H), 7.36 (dddd, J=8.0, 8.0, 6.4, 0.8 Hz, 1H).
【０１６６】
調製例３：（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−ヨードベンジル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（Ｐ３）
【０１６７】
【化２４】
2011519913.tif 000028
実施例１の（７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシドから（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２−チア−１，３，８トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（１ａ）を合成する一般手順に従い、（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（Ｐ２）をＰ３に変換した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％→５％のＭｅＯＨジクロロメタン溶液）によって精製すると、Ｐ３が固体（２３０ｍｇ、４８％）として得られた。LCMS m/z 516.1 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.01 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.60 (ddd,
J=13.6, 6.1, 1.0 Hz, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.99 (dd, J=13.6, 4.6 Hz,
1H), 2.19 (ddd, J=12.6, 7.0, 3.8 Hz, 1H), 2.46 (ddd, J=12.6, 8.1, 3.5 Hz, 1H),
2.67 (m, 1H), 3.23 (d, J=13.8, 1H), 3.43-3.53 (m, 2H), 3.54 (d, J=13.7 Hz, 1H),
5.40 (br s, 1H), 6.99 (dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.11-7.19 (m, 4H), 7.37 (m, 1H),
7.53-7.56 (m, 2H).
【０１６８】
調製例４：（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（Ｐ４）
【０１６９】
【化２５】
2011519913.tif 000029
表題化合物は、３−フルオロアニリンの代わりに３，５−ジフルオロアニリンを使用したことを除き、（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（Ｐ２）のために用いたのと同様にして調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１％→１５％のＭｅＯＨジクロロメタン溶液）によって精製すると、Ｐ４が油状物として得られた。LCMS m/z 318.0 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.34 (dd,
J=14.0, 10.4 Hz, 1H), 1.69 (ddd, J=14.0, 11.7, 4.8 Hz, 1H), 2.17-2.25 (m, 2H),
2.56 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.86 (ddd, J=12.8, 4, 4 Hz, 1H), 3.38 (d, AB四重線の半分, J=12.1 Hz, 1H), 3.43 (d, AB四重線の半分, J=12.1
Hz, 1H), 6.93 (tt, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.99-7.05 (m, 2H).
【実施例】
【０１７０】
【化２６】
2011519913.tif 000030
（実施例１）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（１ａ）
【０１７１】
【化２７】
2011519913.tif 000031
ベンジル（２Ｓ）−４−シアノ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル（２Ｓ）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ．Ｃｏｂｕｒｎら、ＰＣＴ国際出願２００７、ＷＯ２００７０１１８１０を参照のこと；２０．０ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）の酢酸（１６２ｍＬ）溶液に、３−フルオロアニリン（１８．０ｇ、１６２ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（２３．７ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を０℃に冷却し、混合物が塩基性になるまで水酸化アンモニウムで失活させた。反応液を濾過して、黄色の固体を得、これを別の塩化メチレン抽出物と合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。この材料を、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、表題化合物（２９．７ｇ、７２％）を得た。MS m/z 368.1 (M+1).
【０１７２】
【化２８】
2011519913.tif 000032
ベンジル（２Ｓ）−４−（アミノメチル）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル（２Ｓ）−４−シアノ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（８．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）をＮＨ３（１０９ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）に溶かした溶液に、水中ラネーニッケル（１．８７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２時間水素化し（５０ｐｓｉ）、セライトで濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８．０ｇ、７２％）を得た。MS m/z 372.1 (M+1).
【０１７３】
【化２９】
2011519913.tif 000033
ベンジル（７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド
３−（イミダゾール−１−スルホニル）−１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフレート（Ｓ．Ｂｅａｕｄｏｉｎ、Ｊ．Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．２００３、６８、１１５〜１１９）（１．４７ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、ベンジル（２Ｓ）−４−（アミノメチル）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（７５０ｍｇ、６４％）が得られた。MS m/z 434.1 (M+1).
【０１７４】
【化３０】
2011519913.tif 000034
（７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド
ベンジル（７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０ｐｓｉで終夜水素化した。反応液を濾過し、濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、９６％）を得た。MS m/z 300.1 (M+1).
【０１７５】
【化３１】
2011519913.tif 000035
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（１ａ）
（７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および３−イソプロポキシベンズアルデヒド（３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２．０ｍＬ）に溶かした溶液に、酢酸（１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を装入し、終夜撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で失活させ、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。２０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、第一の溶離液（９．７ｍｇ、１１％）である（５Ｓ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（１ｂ）1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.17 (d, J=6.22 Hz, 3H) 1.30 (dd,
J=6.01, 3.52 Hz, 6H) 1.41 - 1.54 (m, 1H) 1.61 (dt, J=12.86, 4.15 Hz, 1H) 1.69 -
1.77 (m, 1H) 1.82 - 1.98 (m, 2H) 2.24 - 2.36 (m, 1H) 2.77 (td, J=12.34, 4.46,
3.11 Hz, 1H) 2.97 (d, J=13.27 Hz, 1H) 3.49 - 3.61 (m, 2H) 4.00 (d, J=13.27 Hz,
1H) 4.45 - 4.56 (m, 1H) 4.67 (t, J=7.46 Hz, 1H) 6.71 - 6.80 (m, 3H) 7.07 - 7.20
(m, 4H) 7.40 (ddd, J=8.09, 6.22 Hz, 1H), MS m/z 448.1 (M+1)および第二の溶離液（１４．５ｍｇ、１６％）である（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（１ａ）が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.03 (d, J=6.64 Hz, 3H) 1.30 (d,
J=6.22 Hz, 6H) 1.60 (dd, J=14.10, 5.39 Hz, 1H) 1.78 - 1.86 (m, 1H) 1.92 - 2.05
(m, 2H) 2.22 - 2.30 (m, 1H) 2.47 - 2.56 (m, 1H) 2.67 - 2.75 (m, 1H) 3.26 (d,
J=13.69 Hz, 1H) 3.44 - 3.56 (m, 2H) 3.59 (d, J=13.69 Hz, 1H) 4.44 - 4.55 (m,
1H) 4.85 (t, J=7.67 Hz, 1H) 6.74 (d, 2H) 6.73 (d, J=4.98 Hz, 1H) 7.07 - 7.19
(m, 4H) 7.33 - 7.41 (m, 1H), MS m/z 448.1 (M+1).
【０１７６】
【化３２】
2011519913.tif 000036
（実施例２）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−３，７−ジメチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２−チア−１，３，８トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（１ａ）（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、ＮａＨ（３．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）中スラリーに０℃で加えた。反応液を０℃で２時間撹拌し、次いでヨウ化メチル（８．７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液を加えた。反応液を徐々に室温に温め、終夜撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、６７％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.04 (d, J=6.64 Hz, 3H) 1.30 (d,
J=5.81 Hz, 6H) 1.64 (dd, J=13.69, 4.98 Hz, 1H) 1.89 - 1.96 (m, 2H) 2.04 (dd,
J=13.48, 4.77 Hz, 1H) 2.28 - 2.37 (m, 1H) 2.49 - 2.58 (m, 1H) 2.75 - 2.80 (m,
1H) 2.82 (s, 3H) 3.26 (d, J=9.13 Hz, 1H) 3.31 (d, J=13.69 Hz, 1H) 3.44 (d,
J=9.13 Hz, 1H) 3.56 (d, J=13.27 Hz, 1H) 4.44 - 4.54 (m, 1H) 6.73 (d, J=2.07 Hz,
1H) 6.75 (s, 2H) 7.09 - 7.21 (m, 4H) 7.34 - 7.43 (m, 1H); MS m/z 462.3 
(M+1).
【０１７７】
（実施例３）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−（ピリジン−２−イルメチル）−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（３）
【０１７８】
【化３３】
2011519913.tif 000037
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（化合物２、実施例１ａとも記載する）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（Ｐ２、３１２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６８０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、１−（ブロモメチル）−３−イソプロポキシベンゼン（２３９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下し、得られる懸濁液を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％→５％のＭｅＯＨジクロロメタン溶液）によって精製して、生成物を白色の固体（１８５ｍｇ、４０％）として得た。LCMS m/z 448.1 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.06 (br s, 3H), 1.32 (d, J=6.1
Hz, 6H), 1.61 (br m, 1H), 1.85 (br s, 1H), 1.96-2.09 (br m, 2H), 2.29 (m, 1H),
2.55 (br s, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.28 (br d, J=13 Hz, 1H), 3.50 (dd, ABX系の半分, J=12.0, 9.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, ABX系の半分,
J=12.1, 7.4 Hz, 1H), 3.62 (br d, J=13 Hz, 1H), 4.51 (七重線, J=6.0 Hz, 1H), 4.68 (br dd, J=8, 8 Hz, 1H), 6.74-6.77 (m, 3H),
7.10-7.19 (m, 4H), 7.38 (m, 1H).
【０１７９】
【化３４】
2011519913.tif 000038
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−（ピリジン−２−イルメチル）−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（３）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（化合物２、２８．３ｍｇ、０．０６３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０３ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に混ぜた混合物に、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（４０．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加え、得られる懸濁液を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配  ０％→５％のＭｅＯＨジクロロメタン溶液）によって精製した。表題生成物を白色の固体（２２ｍｇ、６５％）として得た。LCMS m/z 539.0 (M+1).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.97 (br s, 3H), 1.30 (br d, J=6 Hz,
6H), 1.63 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.93-2.06 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.45 (m, 1H),
2.77 (m, 1H), 3.27 (br d, J=13 Hz, 1H), 3.40 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.49-3.56 (m,
2H), 4.36 (d, J=14.9 Hz, 1H), 4.47-4.54 (m, 2H), 6.72-6.75 (m, 3H), 7.13-7.24
(m, 4H), 7.28 (m, 1H, 推定, 溶媒ピークで一部不明確), 7.40 (m, 1H), 7.56 (br d, J= 7 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J=7.7, 7.7,
1.8 Hz, 1H), 8.60 (m, 1H).
【０１８０】
（実施例４）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−３−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（４）
【０１８１】
【化３５】
2011519913.tif 000039
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（化合物２、３３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）、３−ブロモ−５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（Ｐ．Ｃａｌｄｉｒｏｌａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９８６、２７、４６４７〜４６５０に従って調製したもの；５０．２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４２．５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３０．７ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を、乾燥した密封可能なフラスコの中で合わせ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜１０５℃で加熱し、次いで室温に冷却し、セライトで濾過した。フィルターパッドを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％→１００％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製して、表題生成物をオフホワイトの固体（２１．８ｍｇ、５０％）として得た。LCMS m/z 593.1 (M+1).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.09 (m, 3H), 1.32 (br d, J=6 Hz, 6H),
1.70 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.34
(br d, J=13 Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.90 (m, 1H),
4.10 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 6.75-6.78 (m, 3H), 7.12-7.23 (m, 4H),
7.33-7.45 (m, 6H).
【０１８２】
追加の実施例の構造は、表１、２および３に示す。表１〜３には、そうした追加実施例の物性データおよび調製に関する情報を示し、表４は、すべての実施例に関係のある生物学的データを含んでいる。データは、遊離塩基としての化合物、または化合物の薬学的に許容できる塩のどちらかで得たものである。
【０１８３】
方法
方法Ａ：還元的アミノ化による８−置換（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド類似体の調製
【０１８４】
【化３６】
2011519913.tif 000040
３位が置換されていてもよい（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（１当量）および適切なアルデヒド（１〜２当量）をジクロロエタンに溶かした溶液（一般に、基体中０．１Ｍ）に、酢酸（２当量）を加える。反応液を室温で５時間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を装入し、終夜撹拌する。反応液を炭酸水素ナトリウム溶液で失活させ、塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することができる。必要となるアルデヒドが市販されていないか、または市販されている同様の化合物から容易に得られる場合、調製に関する情報を表１の脚注で示す。
【０１８５】
方法Ｂ：アルキル化による３−置換（５Ｒ，７Ｓ）−１−アリール−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド類似体の調製
【０１８６】
【化３７】
2011519913.tif 000041
方法ＢおよびＣでは、必要となるアルキル化剤または関連する化合物（アルコール、アルデヒド、カルボン酸誘導体）が市販されていない場合、調製に関する情報を表１〜３の脚注で示す。８−置換（５Ｒ，７Ｓ）−１−アリール−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（１当量）のＤＭＦ溶液（一般に、基体中０．１Ｍ）を、少量のＤＭＦ中のＮａＨ（２当量）のスラリーに０℃で加える。反応液を０℃で２時間撹拌し、次いで、アルキル化剤（１〜１．４当量）を少量のＤＭＦに溶かした溶液で処理する。反応液を徐々に室温に温める。別法として、基体（１当量）およびアルキル化剤（１〜３当量）をＤＭＦ中で合わせ（基体中０．１Ｍ）、室温にて炭酸セシウム（１．５〜５当量）で処理することができる。反応液を終夜撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物を得る。
【０１８７】
方法Ｃ：アルキル化による８−置換（５Ｒ，７Ｓ）−１−アリール−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド類似体の調製
【０１８８】
【化３８】
2011519913.tif 000042
３位が置換されていてもよい（５Ｒ，７Ｓ）−１−アリール−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（１当量）およびアルキル化剤（１〜２当量）をＤＭＦ中で合わせ（一般に、基体中０．１Ｍ）、室温にて炭酸セシウム（１．５〜３当量）で処理する。反応液を終夜撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物を得る。
【０１８９】
方法Ｄ：１−置換−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドの調製
【０１９０】
【化３９】
2011519913.tif 000043
ステップ１．１−置換５−（ジエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
（３Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブト−３−エン−２−オン（２．５ｍｍｏｌ）および適切な置換ヒドラジン（２．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）中で合わせ、反応が進んで完了するまで８５℃に加熱する。真空中で溶媒を除去すると、粗生成物が得られ、これを精製せずに用いてもよいし、またはシリカゲルクロマトグラフィーにかけてもよい。
【０１９１】
ステップ２．１−置換−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドの調製
前のステップからの１−置換５−（ジエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールをＨＣｌ水溶液（０．４〜１．５Ｎ、１０ｍＬ）に溶解させる。エタノールを加えて溶解性を高めてもよい。反応混合物を室温で反応させ、または反応が完了するまで６０℃に加熱する。炭酸水素ナトリウムで中和した後、ジクロロメタンで抽出する。溶媒を除去すると残渣が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望のピラゾールアルデヒドを得る。
【０１９２】
方法Ｅ：鈴木反応による８−（３−アリールベンジル）−置換（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド類似体の調製
【０１９３】
【化４０】
2011519913.tif 000044
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−ヨードベンジル）−７−メチル−２−チア−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（Ｐ３）（１当量）、適切なボロン酸（２〜３当量）、炭酸ナトリウム（５当量）、および水（１００当量）をエタノール中で合わせ（基体中０．１Ｍ）、窒素で脱気する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）を加え、反応混合物を終夜４０℃で加熱する。反応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーによって表題生成物を精製する。
【０１９４】
【表２−１】
2011519913.tif 000045
【０１９５】
【表２−２】
2011519913.tif 000046
【０１９６】
【表２−３】
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【０１９７】
【表２−４】
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【０１９８】
【表２−５】
2011519913.tif 000049
【０１９９】
【表２−６】
2011519913.tif 000050
【０２００】
【表２−７】
2011519913.tif 000051
【０２０１】
【表２−８】
2011519913.tif 000052
【０２０２】
【表２−９】
2011519913.tif 000053
【０２０３】
【表２−１０】
2011519913.tif 000054
【０２０４】
【表２−１１】
2011519913.tif 000055
【０２０５】
【表２−１２】
2011519913.tif 000056
【０２０６】
【表２−１３】
2011519913.tif 000057
【０２０７】
【表２−１４】
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【０２０８】
【表２−１５】
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【０２０９】
【表２−１６】
2011519913.tif 000060
【０２１０】
【表２−１７】
2011519913.tif 000061
【０２１１】
【表２−１８】
2011519913.tif 000062
【０２１２】
【表２−１９】
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【０２１３】
【表２−２０】
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【０２１４】
【表２−２１】
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【０２１５】
【表３】
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【０２１６】
【表４−１】
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【０２１７】
【表４−２】
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【０２１８】
【表４−３】
2011519913.tif 000069
【０２１９】
β−セクレターゼによって切断することができ、Ｎ末端ビオチンを有する合成ＡＰＰ基質を使用して、阻害性化合物の存在下または非存在下でβ−セクレターゼ活性を検定する。基質は、ＢＡＣＥ切断部位周囲の野生型配列またはスウェーデン変異のどちらかを含んでいるものでよい（Ｖａｓｓａｒ，Ｒ．、Ｂ．Ｄ．Ｂｅｎｎｅｔｔら（１９９９）、「Ｂｅｔａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｓｐａｒｔｉｃ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ＢＡＣＥ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ．２８６（５４４０）：７３５〜７４１）。基質および試験化合物を３８４ウェルポリプロピレンプレートに加える。可溶性ＢＡＣＥ酵素を加えて最終体積をウェルあたり１２．５μＬにすることにより、反応を開始する。最終アッセイ条件は、以下のとおりである。０．００１〜３００μＭの化合物阻害剤、０．０５Ｍの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）、３μＭの基質、可溶性ヒトＢＡＣＥ、および２％のＤＭＳＯ。ヒト組換え型可溶性ＢＡＣＥを分泌する細胞からの濃縮された条件培地を滴定して、ＢＡＣＥ酵素供給源とした。細胞培地は、未精製ＢＡＣＥ調製物として使用してもよいし、または固定化ＢＡＣＥ阻害剤精製カラムを含めた技術の幾種類かを使用してＢＡＣＥを精製してもよい。アッセイ混合物を３７℃で１時間インキュベートし、等体積の０．１Ｍトリス、ｐＨ８を加えて反応を失活させる。失活させた混合物の半分をストレプトアビジンコートされた透明な３８４ウェルポリスチレンプレートで１時間インキュベートする。次いで、ＢＡＣＥによる切断後に生じる新しいＣ末端を特異的に認識する組織内部の抗体を使用して、ＥＬＩＳＡを実施する。２種の組織内部の抗体が利用可能であり、それぞれが切断特異的であるが、一方は野生型配列（ＡＰＰ５９１〜５９６）に対して産生されるものであり、他方は、スウェーデン変異（ＡＰＰ５９０〜５９６）に対して産生されるものである。（これらのポリクローナル抗体は、野生型可溶性ＡＰＰβ配列のカルボキシ末端に存在する６アミノ酸残基（ＮＨ２−ＩＳＥＶＫＭ−ＣＯＯＨ）、またはβ切断部位にあるスウェーデン変異のカルボキシ末端に存在する７アミノ酸残基（ＮＨ２−ＥＩＳＥＶＮＬ−ＣＯＯＨ）をキーホールリンペットヘモシアニンに結合させたものからなる抗原を用い、当業者に知られている方法によって免疫化することにより、ウサギにおいて産生させた。）次いで、抗種西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合二次抗体を利用する。読み出し情報は、ＴＭＢ基質でアッセイを展開し、０．０９Ｍ硫酸で失活させた後の、４５０ｎｍでの吸光度である。
【０２２０】
【表５】
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【国際調査報告】
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