(57)【要約】【課題】本発明は、末梢動脈疾患の治療のための漸増によるＩＩＩ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ３）阻害剤の投与方法に関する。【解決手段】本発明は、漸増によるＩＩＩ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ３）阻害剤の投与方法を含む。例えば、本方法は、ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を哺乳動物に投与することを含み、１または複数の用量が初期投与量で投与され、続いて１または複数の用量が最終投与量で投与され、初期投与量が最終投与量より少量である。好ましくは、ＰＤＥ３阻害剤がＴＸＡ２合成酵素阻害剤でもある。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ３）阻害剤の投与方法であって、ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を哺乳動物に投与することを含み、１または複数の用量が初期投与量で投与され、続いて１または複数の用量が最終投与量で投与され、初期投与量が最終投与量より少量である方法。
【請求項２】
ＰＤＥ３阻害剤がトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）合成酵素阻害剤でもある、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
初期投与量が最終投与量の約７５％以下である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
初期投与量が最終投与量の約５０％以下である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
初期投与量が最終投与量の約２５％以下である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量の少なくとも１つを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である中間投与量で投与する、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量のいくつかを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である多数の中間投与量で投与し、多数の中間投与量が、量を次第に増大させる方式で適用される、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
初期投与量が約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．０３５ｍｇ／ｋｇである、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
初期投与量が約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．０３ｍｇ／ｋｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
初期投与量が約０．０１５ｎｇ／ｋｇ〜約０．０２５ｍｇ／ｋｇである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
初期投与量が約１ｍｇ〜約７ｍｇである、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
初期投与量が約１．５ｍｇ〜約６．５ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
初期投与量が約２ｍｇ〜約６ｍｇである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を、１用量当たり約８時間以上の時間間隔で投与する、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
時間間隔が１用量当たり約１２時間以上である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
時間間隔が１用量当たり約２４時間以上である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を約１週間以上の期間投与する、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を約２週間以上の期間投与する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を約４週間以上の期間投与する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＰＤＥ３阻害剤が、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2011510994.tif 000030
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグであり、式中、
Ｒ１は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル基、または（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５であり（式中、ｎは１〜４の整数であり、Ｒ５は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基である）、
Ｒ２はＡ１−Ｙ１であり、式中、Ａ１は直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ１２アルキレン基であり、Ｙ１はＣ（Ｏ）２Ｒ５、シアノ基、ＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基またはフェニル基である）、チエニル基またはピリジル基、Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｎ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素原子、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、フェニル基、チアゾリル基またはチアジアゾリル基であり、あるいはＲ７とＲ８は一緒になって、置換されていないか直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ３アルキル基またはフェニル基で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキレン基を形成し、または窒素原子と共に、モルホリン環を形成する）、Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ５は上記に定義した通りであり、Ｒ９は、直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基またはフェニル基であり、置換されていないか直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基またはハロゲン原子で置換されている）、
【化２】
2011510994.tif 000031
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アシルアミノ基、ＯＲ５、ＮＨＳＯ２Ｒ９、またはＳ（Ｏ）ｍ−Ｒ１２（式中、ｍは０〜２の整数であり、Ｒ１２は直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基である）であり、ただし、Ｒ１０とＲ１１は同時に水素原子ではない）、Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４（式中、Ｒ１３は、水素原子であり、Ｒ１４はフェニル基であり、あるいはＲ１３とＲ１４は一緒になって、置換されていないか直鎖状Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキレン基を形成する）、Ｎ（Ｒ１５）−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１６（式中、Ｒ１５は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ１６は直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、あるいはＲ１５とＲ１６は一緒になって、置換されていないか直鎖状Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキレン基を形成する）、ＮＲ１７Ｒ１８（式中、Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、あるいはＲ１７とＲ１８は一緒になって、置換されていないか直鎖状Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキレン基を形成する）、
【化３】
2011510994.tif 000032
（式中、ｌは１または２であり、ｋは０〜３の整数であり、Ｒ１９は、水素原子またはハロゲン原子である）、またはＯＣ（Ｏ）−ＮＨＰｈであり；あるいは、Ｒ２はＡ２−Ｙ２であり、式中、Ａ２は、Ｙ２と酸素原子を結合している炭素鎖が炭素１個を有している場合を除いて、置換されていないか直鎖状Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルキレン基であり、Ｙ２はフェニル基であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；Ｘは、塩素原子、臭素原子、水素原子、またはシアノ基であり；Ａｒは
【化４】
2011510994.tif 000033
（式中、ｊは０または１であり、Ｒ２０は、水素原子、ハロゲン原子、またはＯＲ１２（式中、Ｒ１２は上記に定義した通りである）である）、
【化５】
2011510994.tif 000034
（式中、Ｚｉは酸素原子または硫黄原子である）である；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグである、請求項１〜１９に記載のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
ＰＤＥ３阻害剤が式（Ｉａ）の化合物：
【化６】
2011510994.tif 000035
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および／またはプロドラッグであり、式中、
Ｒ１、Ｒ２ａ、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素原子または低級アルキル基であり、
Ｘは、ハロゲン原子、シアノ基、または、水素原子であり、
Ｙａは、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、または、水素原子であり、Ａは、ヒドロキシル基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン基である、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式（Ｉａ）の化合物が、
４−ブロモ−６−（３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−（３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−（２，２−ジメチル−３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−（２，２−ジメチル−３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、および
４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＴＸＡ２媒介疾患の治療を必要とする哺乳動物におけるＴＸＡ２媒介疾患の治療方法であって、ＰＤＥ３阻害剤をＰＤＥ３阻害剤の多数の用量で哺乳動物に投与することを含み、１または複数の用量が初期投与量で投与され、続いて１または複数の用量が最終投与量で投与され、初期投与量が最終投与量より少量である方法。
【請求項２４】
ＰＤＥ３阻害剤がＴＸＡ２阻害剤でもある、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＴＸＡ２媒介疾患が、閉塞性動脈硬化、閉塞性動脈硬化に関連する間欠性跛行、糖尿病によって引き起こされる高トリグリセリド血症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＰＤＥ３阻害剤が、請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および／またはプロドラッグである、請求項２３〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
ＰＤＥ３阻害剤が、請求項２１に記載の式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および／またはプロドラッグである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項２１に記載の式（Ｉｂ）の化合物が、
４−ブロモ−６−（３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−（３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−（２，２−ジメチル−３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−（２，２−ジメチル−３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、および
４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および／またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量の少なくとも１つを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である中間投与量で投与する、請求項２３〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量のいくつかを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である多数の中間投与量で投与し、多数の中間投与量が、量を次第に増大させる方式で適用される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
末梢動脈疾患の治療方法であって、ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を哺乳動物に投与することを含み、１または複数の用量が初期投与量で投与され、続いて１または複数の用量が最終投与量で投与され、初期投与量が最終投与量より少量である方法。
【請求項３２】
ＰＤＥ３阻害剤がＴＸＡ２阻害剤でもある、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
末梢動脈疾患が、閉塞性動脈硬化、間欠性跛行、またはそれらの組合せを含む、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３４】
ＰＤＥ３阻害剤が、請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および／またはプロドラッグである、請求項３１〜３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
ＰＤＥ３阻害剤が、請求項２１に記載の式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および／またはプロドラッグである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
請求項２１に記載の式（Ｉｂ）の化合物が、
４−ブロモ−６−（３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−（３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−（２，２−ジメチル−３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−（２，２−ジメチル−３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、および
４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および／またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量の少なくとも１つを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である中間投与量で投与する、請求項３１〜３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量のいくつかを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である多数の中間投与量で投与し、多数の中間投与量が、量を次第に増大させる方式で適用される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
閉塞性動脈硬化の治療方法であって、ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を哺乳動物に投与することを含み、１または複数の用量が初期投与量で投与され、続いて１または複数の用量が最終投与量で投与され、初期投与量が最終投与量より少量である方法。
【請求項４０】
ＰＤＥ３阻害剤がＴＸＡ２阻害剤でもある、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ＰＤＥ３阻害剤が、請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および／またはプロドラッグである、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４２】
ＰＤＥ３阻害剤が、請求項２１に記載の式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および／またはプロドラッグである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
請求項２１に記載の式（Ｉｂ）の化合物が、
４−ブロモ−６−（３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−（３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−（２，２−ジメチル−３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−（２，２−ジメチル−３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、および
４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および／またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量の少なくとも１つを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である中間投与量で投与する、請求項３９〜４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量のいくつかを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である多数の中間投与量で投与し、多数の中間投与量が、量を次第に増大させる方式で適用される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
間欠性跛行の治療方法であって、ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を哺乳動物に投与することを含み、１または複数の用量が初期投与量で投与され、続いて１または複数の用量が最終投与量で投与され、初期投与量が最終投与量より少量である方法。
【請求項４７】
ＰＤＥ３阻害剤がＴＸＡ２阻害剤でもある、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
間欠性跛行が閉塞性動脈硬化に関連する、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項４９】
ＰＤＥ３阻害剤が、請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および／またはプロドラッグである、請求項４６〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
ＰＤＥ３阻害剤が、請求項２１に記載の式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および／またはプロドラッグである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
請求項２１に記載の式（Ｉｂ）の化合物が、
４−ブロモ−６−（３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−（３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−（２，２−ジメチル−３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−（２，２−ジメチル−３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、および
４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および／またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量の少なくとも１つを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である中間投与量で投与する、請求項４６〜５２のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量のいくつかを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である多数の中間投与量で投与し、多数の中間投与量が、量を次第に増大させる方式で適用される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
哺乳動物における末梢動脈疾患の治療用医薬の製造におけるＩＩＩ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ３）阻害剤の使用であって、ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を哺乳動物に投与することを含み、１または複数の用量が初期投与量で投与され、続いて１または複数の用量が最終投与量で投与され、初期投与量が最終投与量より少量である使用。
【請求項５５】
ＰＤＥ３阻害剤がトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）合成酵素阻害剤でもある、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
ＰＤＥ３阻害剤が、請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および／またはプロドラッグである、請求項５４または５５に記載の使用。
【請求項５７】
末梢動脈疾患が、閉塞性動脈硬化、間欠性跛行、またはそれらの組合せを含む、請求項５４〜５６のいずれかに記載の使用。
【請求項５８】
哺乳動物における閉塞性動脈硬化の治療用医薬の製造におけるＩＩＩ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ３）阻害剤の使用であって、ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を哺乳動物に投与することを含み、１または複数の用量が初期投与量で投与され、続いて１または複数の用量が最終投与量で投与され、初期投与量が最終投与量より少量である使用。
【請求項５９】
ＰＤＥ３阻害剤がトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）合成酵素阻害剤でもある、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
ＰＤＥ３阻害剤が、請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および／またはプロドラッグである、請求項５８または５９に記載の使用。
【請求項６１】
哺乳動物における間欠性跛行の治療用医薬の製造におけるＩＩＩ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ３）阻害剤の使用であって、ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を哺乳動物に投与することを含み、１または複数の用量が初期投与量で投与され、続いて１または複数の用量が最終投与量で投与され、初期投与量が最終投与量より少量である使用。
【請求項６２】
ＰＤＥ３阻害剤がトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）合成酵素阻害剤でもある、請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
ＰＤＥ３阻害剤が、請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および／またはプロドラッグである、請求項６１または６２に記載の使用。
【請求項６４】
間欠性跛行が閉塞性動脈硬化に関連する、請求項６１〜６３のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、「末梢動脈疾患の治療のためのＰＤＥ３の増減投与方法（A METHOD OF ADMINISTERING A PDE3 VIA TITRATION FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL ARTERIAL DISEASE）」という名称で２００８年１月２９日出願の米国特許仮出願第６１／０２４，４４５号の優先権を主張するものであり、その内容は、すべての目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれている。本出願は、米国特許第５，３１４，８８３号；第５，７９８，３５７号；第５，９４２，２４９号；第６，２８４，７５８号；第６，３６９，０６１号；および第６，４０７，２９８号；米国特許出願公開第２００７／０１１７８０６号および第２００７／０１６１６４２号；ならびに国際公開第２００７／０２３７２９号にも関連し、それらの内容は、すべての目的でそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、末梢動脈疾患の治療のためのＩＩＩ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ３）阻害剤の増減投与方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）または末梢血管疾患（ＰＶＤ）とも呼ばれる末梢動脈疾患（ＰＡＤ）は、末梢大動脈閉塞によって引き起こされるすべての疾患の総称であり、アテローム硬化、狭窄を招く炎症過程、塞栓、または血栓形成によって起こり得る。例えば、ＰＡＤには、慢性閉塞性動脈硬化とも呼ばれる、間欠性跛行を伴う末梢動脈閉塞性疾患が含まれる（Burnsら、「Management of PAD in primary care」 British Medical Journal, 2003, 326, 584-588およびMedline-plus Medical Encyclopediaを参照）。すなわち、四肢の動脈硬化とも呼ばれる閉塞性動脈硬化は、ＰＡＤの１タイプである。ＰＡＤ患者は、患肢における激痛、または感覚消失さえも被ることがあり、心血管罹患および死亡のリスクが高い。ＰＡＤは、閉塞性動脈硬化に関連した間欠性跛行を含めて間欠性跛行と一般に呼ばれる、歩行能力障害による実質的機能障害と関連付けられる。ＰＡＤは、急性または慢性の虚血も引き起こす恐れがある。５５歳を超える人々においてＰＡＤの有病率は、約１０％〜約２５％である。症候性ＰＡＤの発生率は、４０〜５５歳の男性の場合の１年当たり約０．３％から、７５歳を超える男性の場合の１年当たり約１％までと、年齢と共に増加する。米国では、末梢動脈疾患は、６５歳以上の米国人の１２〜２０％に影響を及ぼしている。
【０００４】
疾患の重症度に応じて、ＰＡＤ治療には、運動リハビリテーションや禁煙などの穏やかな処置と、血管形成術、バイパス移植術、交感神経切除術などの侵襲性方法とが含まれる。足指の壊疽が始まると、切断は、死につつある感染組織が敗血症を引き起こすのを止める最後の手段となることが多い。一般に、全身の心血管リスクを低減するための戦略が、ＰＡＤ治療の基礎である。その有病率と心血管リスクの関係にもかかわらず、耐えられる副作用を有する有効な医薬が欠如していることもあって、治療を受けているのはＰＡＤ患者のわずか２５％である。したがって、新規ＰＡＤ治療法を研究および開発する必要性が依然として強い。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様において、本発明は、ＰＤＥ３阻害剤の投与方法を提供する。本方法は、ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を哺乳動物に投与することを含み、１または複数の用量が初期投与量で投与され、続いて１または複数の用量が最終投与量で投与され、初期投与量が最終投与量より少量である。好ましくは、ＰＤＥ３阻害剤は、ヒト血小板トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）合成酵素の阻害剤でもある。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明は、ＰＤＥ３阻害剤の投与方法であって、最初に、低減された投与量を患者に一定期間投与し、続いて用量を増大（漸増）する方法を含む。後に増大させた投与量に対する患者の反応および忍容性に応じて、後に増大させた投与量を再び低減（漸減）させてもよい。本投与方法の目的は、患者において薬物製剤の機序に基づいた副作用を緩和し、薬物の忍容性を増大させることである。ＰＤＥ３阻害剤の推奨用量を現在服用している患者の中には、機序に基づいた副作用が耐えられないとわかり、薬物療法を中止する人もいる。用量投与を一定期間にわたって増大し、したがって認められる副作用を低減することによって、有効治療の推奨用量を耐え得る患者の百分率が増加する。
【０００７】
本方法の一実施形態において、ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を哺乳動物に投与し、１または複数の用量が初期投与量で投与され、続いて１または複数の用量が最終投与量で投与され、初期投与量が最終投与量より少量である。ＰＤＥ３阻害剤はＴＸＡ２合成酵素阻害剤でもあることが好ましい。哺乳動物はヒトであることも好ましい。本発明の一実施形態において、初期投与量は最終投与量の約７５％以下である。本発明の別の実施形態において、初期投与量は最終投与量の約５０％以下である。本発明の別の実施形態において、初期投与量は最終投与量の約２５％以下である。
【０００８】
本方法の一実施形態において、ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量の少なくとも１つを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である少なくとも１つの中間投与量で投与する。本方法の別の実施形態において、ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量のいくつかを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である多数の中間投与量で投与し、多数の中間投与量が、量を次第に増大させる方式で適用される。
【０００９】
中間投与量に対する患者の反応および忍容性に応じて、次の中間投与量または最終投与量が元の中間量より少量であってもよい。例えば、中間投与量が患者に耐えられない副作用を引き起こす場合、次の中間投与量または最終投与量を低減することができる。言い換えれば、本発明の増減投与方法は、漸増または漸減とすることができる。好ましくは、患者は哺乳動物である。より好ましくは、患者はヒトである。
【００１０】
ＰＤＥ３阻害剤に対する患者の反応および忍容性に加えて、患者の年齢、体重、および疾患の重症度に応じて、初期投与、１または複数の中間投与、および最終投与の投与量を医師が調整することができる。漸増または漸減は、患者の病態が有効に治療され、しかも連続または長期治療の患者に対して忍容性が高くなり得る最終投与量を見つけるためのものである。
【００１１】
本発明の一実施形態において、初期投与量は約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．０３５ｎｇ／ｋｇである。本発明の別の実施形態において、初期投与量は約０．０１ｎｇ／ｋｇ〜約０．０３ｎｇ／ｋｇである。本発明の別の実施形態において、初期投与量は約０．０１５ｎｇ／ｋｇ〜約０．０２５ｎｇ／ｋｇである。本発明のさらに別の実施形態において、初期投与量は約１ｍｇ〜約７ｍｇである。本発明のさらに別の実施形態において、初期投与量は約１．５ｍｇ〜約６．５ｍｇである。本発明のさらに別の実施形態において、初期投与量は約２ｍｇ〜約６ｍｇである。
【００１２】
ＰＤＥ３阻害剤に対する患者の反応および忍容性に加えて、患者の年齢、体重、および疾患の重症度に応じて、投与間隔および治療期間を医師が調整することができる。本方法の一実施形態において、ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を、１用量当たり約８時間以上の時間間隔で投与する。本方法の別の実施形態において、ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を、１用量当たり約１２時間以上の時間間隔で投与する。本方法の一実施形態において、ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を、１用量当たり約２４時間以上の時間間隔で投与する。本方法の一実施形態において、ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を、約１週間以上の期間投与する。本方法の一実施形態において、ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を、約２週間以上の期間投与する。本方法の一実施形態において、ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を、約４週間以上の期間投与する。本方法の他の実施形態において、ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を、何か月にもわたるまたは何年にもわたる期間投与する。
【００１３】
本方法は、いずれのＰＤＥ３阻害剤にも適用可能である。本方法の一実施形態において、ＰＤＥ阻害剤はＴＸＡ２合成酵素阻害剤でもある。ＴＸＡ２は、主に血小板から生成および放出され、強い血小板凝集作用および昇圧作用を示す。その病態生理学的役割に関して多くの報告がある。ＴＸＡ２の生成は、動脈硬化、糖尿病、虚血性心疾患、肺疾患、高血圧、ショック、川崎病、およびアルコール性肝疾患などの疾患において加速されることがわかり、したがってＴＸＡ２がこれらの疾患の発症および悪化に関与している可能性が高いことが示唆される。これらの疾患の改善のため、イミダゾール誘導体、ピリジン誘導体、およびイミダゾピリジン誘導体などのＴＸＡ２合成酵素阻害剤およびＴＸＡ２アンタゴニストが開発されている。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、上述されたようにＰＤＥ３阻害剤の投与方法により、ＴＸＡ２媒介疾患の治療を必要とする哺乳動物におけるＴＸＡ２媒介疾患の治療方法を提供する。好ましい実施形態において、ＰＤＥ３阻害剤はＴＸＡ２阻害剤でもある。ＴＸＡ２媒介疾患の例としては、閉塞性動脈硬化、閉塞性動脈硬化に関連した間欠性跛行、糖尿病によって引き起こされる高トリグリセリド血症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、上述されたようなＰＤＥ３阻害剤の投与方法による、ＰＡＤ疾患の治療を必要とする哺乳動物におけるＰＡＤ疾患の治療方法を提供する。好ましい実施形態において、ＰＤＥ３阻害剤はＴＸＡ２阻害剤でもある。ＰＡＤの例としては、閉塞性動脈硬化、間欠性跛行、およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、上述されたようなＰＤＥ３阻害剤の投与方法による、閉塞性動脈硬化に関連した症状を含む閉塞性動脈硬化の治療を必要とする哺乳動物における閉塞性動脈硬化に関連した症状を含む閉塞性動脈硬化の治療方法を提供する。好ましい実施形態において、ＰＤＥ３阻害剤はＴＸＡ２阻害剤でもある。一般的なタイプのＰＡＤとして、閉塞性動脈硬化には多くの原因がある。一般に、心疾患（冠動脈疾患）、高血圧（血圧上昇）、血液透析を必要とする腎臓疾患、喫煙、発作（脳血管疾患）、またはそれらの組合せの個人歴または家族歴を有する人の場合、リスクが高くなる。症状は、１肢または両肢に影響を及ぼし、衰弱させる恐れがある。本発明によって治療することができる症状としては、歩行または歩調障害、１肢における虚脈または脈欠損、両脚の変色、冷たい両脚または両足、下肢痛（間欠性跛行とも呼ばれる）、両脚および／または両足の脱毛、両大腿、両ふくらはぎまたは両足の筋痛、安静時の両脚または両足のしびれ、蒼白または青さ（チアノーゼ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、上述されたようなＰＤＥ３阻害剤の投与方法による、間欠性跛行の治療を必要とする哺乳動物における間欠性跛行の治療方法を提供する。好ましい実施形態において、ＰＤＥ３阻害剤はＴＸＡ２阻害剤でもある。特定の一実施形態において、間欠性跛行は閉塞性動脈硬化に関連する。
【００１８】
いくつかの３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体、およびそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および／またはプロドラッグは、ＰＤＥ３阻害剤でもあり、ＴＸＡ２合成酵素阻害剤でもある。これらの３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体は、抗血栓剤、強心剤、血管拡張薬、および／または抗ＳＲＳ−Ａ（アナフィラキシー遅延反応性物質）剤として優れた化合物であり、上記の様々な血栓性疾患、うっ血性心不全、高血圧、および／または喘息もしくは即時型アレルギー疾患の予防薬または治療薬の活性成分であり得る。例えば、ＮＭ−７０２またはパログレリル塩酸塩とも呼ばれるＩＮＤＩ−７０２は、４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン塩酸塩という化学名を有する。ＩＮＤＩ−７０２は、ＰＤＥ３およびＰＤＥ５に対して選択的阻害を示すピリダジノン誘導体である。ＩＮＤＩ−７０２はＴＸＡ２合成酵素も阻害する。臨床試験から、ＮＭ−７０２は忍容性が良好であり、跛行患者（claudicant）においてトレッドミル運動能力を改善する可能性があることが示唆される。
【００１９】
前述の３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体は、上述された投与方法および治療方法を含む本発明のために好適なＰＤＥ３阻害剤である。一実施形態において、これらの３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体は、慢性閉塞性動脈硬化とも呼ばれる、間欠性跛行を伴う末梢動脈閉塞性疾患の治療に適応し、歩行距離、階段の昇降、および歩行時間の改善および延長を実証した。
【００２０】
上記の３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体は、典型的には式（Ｉ）で表される構造：
【化１】
2011510994.tif 000002
【００２１】
を有し、
式中、Ｒ１は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル基、または（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５（ｎは１〜４の整数であり、Ｒ５は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基である）であり、
Ｒ２はＡ１−Ｙ１であり、式中、Ａ１は直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ１２アルキレン基であり、Ｙ１はＣＯ２Ｒ５（Ｒ５は上記に定義した通りである）、シアノ基、ＯＲ６（Ｒ６は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、またはフェニル基である）、またはいずれの位置が置換されていてもよいチエニル基もしくはピリジル基、
【化２】
2011510994.tif 000003
【００２２】
（Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、フェニル基、またはいずれの位置が置換されていてもよいチアゾリル基もしくはチアジアゾリル基であり、あるいはＲ７とＲ８は一緒になって、直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ３アルキル基もしくはフェニル基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキレン基を形成し、または窒素原子と共に、モルホリン環を形成する）、
【化３】
2011510994.tif 000004
【００２３】
（Ｒ５は上記に定義した通りであり、Ｒ９は、直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基またはフェニル基であり、直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい）、
【化４】
2011510994.tif 000005
【００２４】
（Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アシルアミノ基、ＯＲ５（Ｒ５は上記に定義した通りである）、ＮＨＳＯ２Ｒ９（Ｒ９は上記に定義した通りである）、またはＳ（Ｏ）ｍ−−Ｒ１２（ｍは０〜２の整数であり、Ｒ１２は直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基である）であり、ただし、Ｒ１０とＲ１１は同時に水素原子ではない）、
【化５】
2011510994.tif 000006
【００２５】
（Ｒ１３は、水素原子であり、Ｒ１４はフェニル基であり、またはＲ１３とＲ１４は一緒になって、直鎖状Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキレン基を形成する）、
【化６】
2011510994.tif 000007
【００２６】
（Ｒ１５は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ１６は直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、あるいはＲ１５とＲ１６は一緒になって、直鎖状Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキレン基を形成する）、
【化７】
2011510994.tif 000008
【００２７】
（Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立に、直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、またはＲ１７とＲ１８は一緒になって、直鎖状Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキレン基を形成する）、
【化８】
2011510994.tif 000009
【００２８】
（ｌは１または２であり、ｘは０〜３の整数であり、Ｒ１９は、水素原子またはハロゲン原子である）、
【化９】
2011510994.tif 000010
であり、
【００２９】
あるいは、Ｒ２はＡ２−Ｙ２であり、式中、Ｙ２と酸素原子を結合している炭素鎖が炭素１個を有している場合を除いて、Ａ２は、直鎖状Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１０アルキレン基であり、Ｙ２はフェニル基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
Ｘは、塩素原子、臭素原子、水素原子、またはシアノ基であり；
Ａｒは、
【化１０】
2011510994.tif 000011
【００３０】
（ｊは０または１であり、Ｒ２０は、水素原子、ハロゲン原子、またはＯＲ１２（Ｒ１２は上記に定義した通りである）である）、
【化１１】
2011510994.tif 000012
【００３１】
（Ｚ１は酸素原子または硫黄原子である）、
【化１２】
2011510994.tif 000013
【００３２】
（Ｒ２１は、水素原子またはＯＲ５（Ｒ５は上記に定義した通りである）である）、または
【化１３】
2011510994.tif 000014
【００３３】
Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、ＯＲ２２（Ｒ２２は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキル基である）、またはＯ−Ａ１−Ｙ３（Ａ１は上記に定義した通りであり、Ｙ３は、直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、ＣＯ２Ｒ５）、または
【化１４】
2011510994.tif 000015
【００３４】
（Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は上記に定義した通りである）である）であり、あるいはＺ２とＺ３はベンゼン環と共に、
【化１５】
2011510994.tif 000016
【００３５】
を形成し、Ｗは、直鎖状Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレン基を形成する；およびその薬学的に許容される塩である。
【００３６】
以下に、本発明の化合物を表す上記一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、およびＡｒを説明する。
【００３７】
Ｒ１の例としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシルブチル基、メトキシカルボニルメチル基、２−メトキシカルボニルエチル基、３−メトキシカルボニルプロピル基、４−メトキシカルボニルブチル基、エトキシカルボニルメチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、３−エトキシカルボニルプロピル基、４−エトキシカルボニルブチル基、ｎ−プロポキシカルボニルメチル基、ｉ−プロポキシカルボニルメチル基、２−ｎ−プロポキシカルボニルエチル、２−ｉ−プロポキシカルボニルエチル基、３−ｎ−プロポキシカルボニルプロピル基、３−ｉ−プロポキシカルボニルプロピル基、４−ｎ−プロポキシカルボニルブチル基、４−ｉ−プロポキシカルボニルブチル基、ｎ−ブトキシカルボニルメチル基、ｉ−ブトキシカルボニルメチル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルメチル基、ｔ−ブトキシカルボニルメチル基、２−ｎ−ブトキシカルボニルエチル基、２−ｉ−ブトキシカルボニルエチル基、２−ｓｅｃ−ブトキシカルボニルエチル基、２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル基、３−ｎ−ブトキシカルボニルプロピル基、３−ｉ−ブトキシカルボニルプロピル基、３−ｓｅｃ−ブトキシカルボニルプロピル基、３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピル基、４−ｎ−ブトキシカルボニルブチル基、４−ｉ−ブトキシカルボニルブチル基、４−ｓｅｃ−ブトキシカルボニルブチル基、４−ｔ−ブトキシカルボニルブチル基などが挙げられ、好ましくは、水素原子、エチル基、およびｉ−プロピル基、より好ましくは、水素原子が挙げられる。
【００３８】
Ｒ２の例としては、Ａ１−Ｙ１またはＡ２−Ｙ２が挙げられ、式中、Ａ１は直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ１２アルキレン基であり、Ａ２は、Ｙ２と酸素原子を結合している炭素鎖が炭素原子１個を有している場合を除いて、直鎖状Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１０アルキレン基である。
【００３９】
Ｙ１の例としては、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、シアノ基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、フェノキシ基、カルバモイル基、Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチルアミノカルボニル基、Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−ｉ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−ｎ−ブチルアミノカルボニル基、Ｎ−ｉ−ブチルアミノカルボニル基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル基、Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル基、Ｎ−シクロプロピルアミノカルボニル基、Ｎ−シクロブチルアミノカルボニル基、Ｎ−シクロペンチルアミノカルボニル基、Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル基、Ｎ−シクロヘプチルアミノカルボニル基、Ｎ−シクロオクチルアミノカルボニル基、Ｎ−フェニルアミノカルボニル基、Ｎ−２−チアゾリルアミノカルボニル基、Ｎ−４−チアゾリルアミノカルボニル基、Ｎ−５−チアゾリルアミノカルボニル基、Ｎ−２−チアジアゾリルアミノカルボニル基、Ｎ−５−チアジアゾリルアミノカルボニル基、１−アジリジノカルボニル基、１−アゼチジノカルボニル基、１−ピロリジノカルボニル基、１−ピペリジノカルボニル基、１−ホモピペリジノカルボニル基、１−（２，５−ジメチル）ピロリジノカルボニル基、１−（２，６−ジメチル）ピペリジノカルボニル基、１−（３−フェニル）ピロリジノカルボニル基、１−（４−フェニル）ピペリジノカルボニル基、Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピルスルホニル基、Ｎ−ｉ−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｉ−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｔ−ブチルスルホニルアミノ基、１−モルホリノカルボニル基、Ｎ−フェニルスルホニルアミノ基、Ｎ−置換フェニルスルホニルアミノ基（ベンゼン環のオルト位、メタ位、またはパラ位がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子で置換されている）、置換フェニル基（ベンゼン環のオルト位、メタ位、またはパラ位がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｉ−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｉ−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｔ−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−フェニルスルホニルアミノ基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、Ｎ−置換フェニルスルホニルアミノ基（ベンゼン環のオルト位、メタ位、またはパラ位がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子で置換されている）、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、メチルスルホキシ基、エチルスルホキシ基、ｎ−プロピルスルホキシ基、ｉ−プロピルスルホキシ基、ｎ−ブチルスルホキシ基、ｉ−ブチルスルホキシ基、ｓｅｃ−ブチルスルホキシ基、ｔ−ブチルスルホキシ基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉ−プロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｉ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、またはｔ−ブチルスルホニル基で置換されている）、Ｎ−フェニルカルボニルアミノ基、１−（２−オキソ）アゼチジニル基、１−（２−オキソ）ピロリジニル基、１−（２−オキソ）ピペリジニル基、１−（２−オキソ）ホモピペリジニル基、１−（２−オキソ−３，３−ジメチル）ピロリジニル基、１−（２−オキソ−５，５−ジメチル）ピロリジニル基、Ｎ−メトキシカルボニルアミノ基、Ｎ−エトキシカルボニルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロポキシカルボニルアミノ基、Ｎ−ｉ−プロポキシカルボニルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブトキシカルボニルアミノ基、Ｎ−ｉ−ブトキシカルボニルアミノ基、Ｎ−ｓｅｃ−ブトキシカルボニルアムノ基、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、３−（２−オキソ）オキサゾリジニル基、３−（２−オキソ−５，５−ジメチル）オキサゾリジニル基、３−（２−オキソ−４，４−ジエチル）オキサゾリジニル基、３−（２−オキソ−５，５−ジエチル）オキサゾリジニル基、Ｎ，Ｎ−二置換アミノ基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、およびｔ−ブチル基の任意の組合せを有する）、１−アゼチジノ基、１−ピロリジノ基、１−ピペリジノ基、１−（２，５−ジメチル）ピロリジノ基、１−（３，４−ジメチル）ピロリジノ基、１−（４，４−ジメチル）ピペリジノ基、１−（４−フェニルメチル）ピペラジノ基、１−（４−ジフェニルメチル）ピペラジノ基、１−（４−置換フェニルメチル）ピペラジニルもしくは１−（４−二置換フェニルメチル）ピペラジニル基（ベンゼン環のオルト位、メタ位、またはパラ位がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子で置換されている）、フェニルアミノカルボキシル基、Ｎ、Ｎ−二置換アミノカルボニル基（上記のＮ−置換アミノカルボニル基上に直鎖状または環状のアルキル基、フェニル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基の任意の組合せを有する）、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルスルホニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルホニルアミノ基、もしくはＮ−アルキル−Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ基（上記のＮ−フェニルスルホニルアミノ基、Ｎ−アルキルスルホニルアミノ基、もしくはＮ−アルコキシカルボニルアミノ基の窒素原子上に直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル置換基を有する）、二置換フェニル基（上記の置換フェニル基のベンゼン環のオルト位、メタ位、またはパラ位がハロゲン原子、直鎖状アルキル基、アシルアミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、Ｎ−フェニルスルホニルアミノ基、Ｎ−アルキルスルホニルアミノ基、直鎖状アルキルチオ基、および直鎖状アルキルスルホニル基の任意の組合せで置換されている）などが挙げられる。
【００４０】
Ｙ２の例としては、フェニル基が挙げられる。
【００４１】
Ｒ３およびＲ４の例としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、およびｉ−プロピル基が挙げられ、好ましくは、水素原子が挙げられる。
【００４２】
Ｘの例としては、水素原子、塩素原子、臭素原子、およびシアノ基が挙げられ、好ましくは、水素原子以外の置換基がそれぞれ挙げられる。
【００４３】
Ａｒの例としては、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、置換２−ピリジル基、３−ピリジル基、もしくは４−ピリジル基（ピリジン環の２位、３位、４位、５位、または６位がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、またはｔ−ブトキシ基で置換されている）、上記のピリジル基もしくは置換ピリジル基に対応するＮ−オキシドピリジル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−ナフチル基もしくは２−ナフチル基（ナフタレン環の任意の位置がヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、またはｔ−ブトキシ基で置換されている）、または任意の位置に以下の置換基を１個もしくは任意の組合せで２個を有する置換フェニル基が挙げられる。置換基の例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基（直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキル基を有する）、ジオキシメチレン基、１，２−ジオキシエチレン基、もしくは１，３−ジオキシプロピレン基（一緒に結合している隣接した２個の置換基を含む）、またはＯ−−Ａ１−−Ｙ３基が挙げられる。Ａ１は直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキレン基であり、Ｙ３は、フェニル基、置換フェニル基（ベンゼン環のオルト位、メタ位、またはパラ位がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子で置換されている）、あるいは（Ｙ１に関して）上述されたカルボキシル、アルコキシカルボニル、１−シクロアミノカルボニル、１−モルホリノカルボニル、またはカルバモイル、Ｎ−置換もしくはＮ，Ｎ−二置換アミノカルボニル基（窒素原子上に、水素原子、直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキル基、フェニル基、チアゾリル基、およびチアジアゾリル基の置換基２個を任意の組合せで有する）である。好ましい例としては、３−ピリジル基または３−置換−４−メトキシフェニルタイプの基が挙げられるが、本発明はこれらの例に限定されるべきでない。
【００４４】
上記の説明において、「ｎ」、「ｉ」、「ｓｅｃ」、および「ｔ」はそれぞれ、「ノルマル」、「イソ」、「第二級」、および「第三級」を表す。
【００４５】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の好ましい化合物は、次の一般式（Ｉａ）で表される。
【化１６】
2011510994.tif 000017
【００４６】
式中、Ｒ１ｃは、水素原子であり、
Ｒ２’はＡ１−Ｙ３’であり、式中、Ａ１は直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ１２アルキレン基であり、Ｙ３はＣＯ２Ｒ５’（式中、Ｒ５’は直鎖状または分枝状のＣ１−４アルキル基である）、
【化１７】
2011510994.tif 000018
【００４７】
（Ｒ７’およびＲ８’は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、またはフェニル基であり、Ｒ７’とＲ８’は一緒になって、直鎖状Ｃ１〜Ｃ３アルキル基もしくはフェニル基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキレン基を形成し、または窒素原子と共に、モルホリン環を形成する）、
【化１８】
2011510994.tif 000019
【００４８】
（Ｒ５は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ９’は、直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基である）、
【化１９】
2011510994.tif 000020
【００４９】
（Ｒ１０’およびＲ１１’は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アシルアミノ基、ＯＲ５（Ｒ５は上記に定義した通りである）、ＮＨＳＯ２Ｒ９’’（Ｒ９’’は直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基である）、またはＳ（Ｏ）ｍ−−Ｒ１２（ｍは０または２であり、Ｒ１２は直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基である）であり、ただし、Ｒ１０’とＲ１１’は同時に水素原子ではない）、
【化２０】
2011510994.tif 000021
【００５０】
（Ｒ１３’は、水素原子であり、Ｒ１４’はフェニル基であり、またはＲ１３’とＲ１４’は一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレン基を形成する）、
【化２１】
2011510994.tif 000022
【００５１】
（Ｒ１５’は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ１６’は直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、あるいはＲ１５’とＲ１６’は一緒になって、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン基を形成する）、
【化２２】
2011510994.tif 000023
【００５２】
（Ｒ１７’およびＲ１８’は、それぞれ独立に、直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、またはＲ１７’とＲ１８’は一緒になって、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン基を形成する）、
【化２３】
2011510994.tif 000024
【００５３】
（ｌは１または２であり、Ｒ１９は、水素原子またはハロゲン原子である）、または
【化２４】
2011510994.tif 000025
【００５４】
であり、
あるいはＲ２はＡ２−Ｙ２であり、式中、Ａ２は、Ｙ２と酸素原子を結合している炭素鎖が炭素１個を有している場合を除いて、直鎖状Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキレン基であり、Ｙ２はフェニル基であり、
Ｘｃ’は、塩素原子、臭素原子、またはシアノ基であり、
Ａｒ’は３−ピリジル基または
【化２５】
2011510994.tif 000026
【００５５】
であり、
Ｚ１は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、ＯＲ２２（Ｒ２２は、水素原子または直鎖状または分枝状のＣ１−８アルキル基）、またはＯ−−Ａ３−−Ｙ３（Ａ３はＣ１〜Ｃ４アルキレン基であり、Ｙ３はフェニル基、ＣＯ２Ｒ５’）、
【化２６】
2011510994.tif 000027
【００５６】
であり、
Ｒ５’、Ｒ７’、およびＲ８’は上記に定義する通りである。
【００５７】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物には、１個〜６個の不斉炭素原子に基づく光学異性体および立体異性体が含まれる。
【００５８】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）のピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩は、式（Ｉｂ）の構造：
【化２７】
2011510994.tif 000028
【００５９】
を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素原子または低級アルキルであり、Ｘはハロゲン原子、シアノ、または、水素原子であり、Ｙａはハロゲン原子、トリフルオロメチル、または、水素原子であり、Ａはヒドロキシルで任意に置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンである。
【００６０】
本明細書で使用される記号を以下に説明する。
【００６１】
Ｒ１、Ｒ２ａ、およびＲ３の低級アルキルは、直鎖状でも、分枝状でもよく、１個〜６個の炭素原子を有し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルなどを含む。
【００６２】
好ましいＲ１およびＲ３はそれぞれ、水素原子であり、好ましいＲ２ａは、水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００６３】
Ｒ２ａについて、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルによって例示される。
【００６４】
ＸおよびＹａについて、ハロゲン原子は、例えばフルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、またはヨード原子であり、Ｘについてはハロゲン原子が好ましく、Ｙａについてはハロゲン原子または、水素原子が好ましい。
【００６５】
Ａについて、ヒドロキシルで任意に置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンは、直鎖状でも、分枝状でもよく、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、２，２−ジメチルエチレン、２，２−ジエチルエチレン、２，２−ジ−ｎ−プロピルエチレン、ヒドロキシメチレン、１−ヒドロキシエチレン、２−ヒドロキシエチレン、および３−ヒドロキシプロピレンによって例示される。ヒドロキシルで任意に置換されているＣ１〜Ｃ５アルキレンが好ましい。
【００６６】
式（Ｉｂ）において、メチレンとピリジン環の結合部位には特に制限はない。好ましい部位は、ピリジン環の窒素原子に対して３位である。
【００６７】
Ｙａは、ベンゼン環の任意の位置が置換されていてもよいが、４位が好ましい。
【００６８】
特に、ピリダジノン化合物（式（Ｉｂ）において、Ｒ１およびＲ３は、水素原子であり、Ｒ２ａは、水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｘはハロゲン原子であり、Ｙａはハロゲン原子または、水素原子であり、Ａはヒドロキシルで任意に置換されているＣ１〜Ｃ５アルキレンである）が好ましい。
【００６９】
式（Ｉｂ）のより好ましいピリダジノン化合物の例としては、４−ブロモ−６−（３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−クロロ−６−（３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−ブロモ−６−（２，２−ジメチル−３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−クロロ−６−（２，２−ジメチル−３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンが挙げられる。上記に挙げた化学名が他の変形名を有することがあることを当業者は理解するはずである。例えば、上記の４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンは、４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−５−［（ピリジン−３−イル−メチル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オンと呼ばれることもある。
【００７０】
最も好ましい式（Ｉｂ）のピリダジノン化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグは、下記に示す構造を含む。
【００７１】
【化２８】
2011510994.tif 000029
【００７２】
式（Ｉ）のピリダジノン化合物の薬理学的に許容される塩は、例えば無機酸との塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、および硫酸塩）および有機酸との塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、および酒石酸塩）である。
【００７３】
周知の方法で、式（Ｉ）のピリダジノン化合物を上記の塩に変換することができる。
【００７４】
本発明において使用される式（Ｉ）の化合物の作用を確認する方法は、特定の制限を受けず、周知の方法で作用を確認することができる。
【００７５】
式（Ｉ）のピリダジノン化合物は、それに包含される任意の亜種および特定の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および／またはプロドラッグを含めて、本発明において活性成分であり、毒性が極めて低く、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ウサギ、マウス、およびラットなどの哺乳動物におけるＰＡＤおよびＴＸＡ２媒介疾患、特にＴＸＡ２合成酵素阻害作用に対して予防活性および治療活性を有する。すなわち、これらはＰＡＤおよびＴＸＡ２媒介疾患に対して予防効果および治療効果を有する。予防、改善、または治療することができる疾患の例としては、脳梗塞、脳血栓、気管支喘息、脳卒中、心筋梗塞、急性心不全、狭心症、高血圧、閉塞性動脈硬化、閉塞性動脈硬化に関連した間欠性跛行を含む間欠性跛行、閉塞性血栓性血管炎、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、および糖尿病によって引き起こされる高トリグリセリド血症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
式（Ｉ）のピリダジノン化合物およびその薬理学的に許容される塩の剤形は、例えば注射剤（皮下注射剤、静脈注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、軟膏剤、坐剤、またはエアゾール剤の非経口投与、および例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、または懸濁剤の経口投与によって例示される。
【００７７】
式（Ｉ）のピリダジノン化合物およびその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグは、薬剤を製造するために通常に使用される方法で製剤に製剤化される。
【００７８】
経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、および丸剤は、例えば賦形剤（例えばスクロース、ラクトース、グルコース、デンプン、およびマンニトール）、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースまたはそのカルシウム塩、微結晶セルロース、およびポリエチレングリコール）、および滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカ、ラウリン酸ナトリウム、およびグリセロール）を使用することによって調製される。
【００７９】
注射剤、エアゾール剤、シロップ剤、液剤、乳剤、および懸濁剤は、活性成分用の溶媒（例えば、水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、およびポリエチレングリコール）、界面活性剤（例えば、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水添ヒマシ油ポリオキシエチレンエーテル、およびレシチン）、懸濁剤（例えば、メチルセルロースやカルボキシメチルセルロースナトリウム塩などのセルロース誘導体、およびトラガカントやアラビアゴムなどの天然ゴム）、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾアート、ベンザルコニウムクロリド、およびソルビン酸塩）などを使用して調製される。坐剤は、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、およびココナッツ油を使用して調製される。
【００８０】
式（Ｉ）のピリダジノン化合物およびその薬理学的に許容される塩の用量は、患者の年齢、体重、症状の重症度などに応じて適切に決定され、一般に０．００１〜５００ｍｇ／日、好ましくは０．００５〜１００ｍｇ／日を単回投与から複数回の分割投与でヒト成人に投与される。
【００８１】
式（Ｉ）のピリダジノン化合物は、有機酸を用いて製剤化することもできる。本発明において使用される有機酸としては、例えばクエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸などが挙げられ、クエン酸が特に好ましい。有機酸は、ピリダジノン化合物の１重量部当たり０．０５〜２０重量部の割合で添加されることが好ましい。
【００８２】
有機酸を添加する時期には特に制限はなく、有機酸を、圧縮前を除いて造粒前でも、造粒後でも添加してよい。ピリダジノン化合物の吸収を考慮すると、有機酸を造粒前に添加することが好ましい。
【００８３】
有機酸をピリダジノン化合物に添加することによって、ピリダジノン化合物の溶解および吸収を改善することができ、熱、光、水分などに対して安定な経口投与用組成物を提供することができる。
【００８４】
本発明の経口投与用組成物を製剤化するとき、ピリダジノン化合物を微粒子化することが好ましい。原薬粉末としてのピリダジノン化合物は、平均粒径が約２０μｍである。周知の方法による微粒子化によって、平均粒径を約７〜１０μｍにすることができる。ピリダジノン化合物の微粒子化は、溶解および吸収の改善に寄与する。
【００８５】
賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などを使用して、本発明の経口投与用組成物を、通常の方法で錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤などの剤形に製剤化することができる。使用される賦形剤などには特に制限はない。賦形剤の例としては、ラクトース、トウモロコシデンプン、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが挙げられる。結合剤の例としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の例としては、デンプン、寒天、ゼラチン粉末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、部分α化デンプンなどが挙げられる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、水素化植物油などが挙げられる。賦形剤としてのラクトースの使用または結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロースの使用によって、予想外に製剤の望ましくない着色を招くことがある。したがって、他の賦形剤および他の結合剤の使用が好ましい。好ましい賦形剤は、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、マンニトールなどとすることができる。好ましい結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどとすることができる。
【００８６】
賦形剤、結合剤、崩壊剤、および滑沢剤はそれぞれ、ピリダジノン化合物の１重量部当たり、好ましくは１０〜１５０重量部、０．５〜１０重量部、１〜２０重量部、および０．１〜１．５重量部の割合で含まれる。
【００８７】
本発明の医薬組成物の剤形には制限はないが、好ましくは錠剤である。例えば、錠剤を調製するとき、水を材料の混合物に約５〜７０％（ｗ／ｗ）の割合で添加し、得られた混合物を、高速ミキサーなどを使用して撹拌造粒法で造粒し、続いて圧縮（湿式顆粒圧縮法）を行い、または各材料を均質に混合し、続いて圧縮成形（直接圧縮法）を行い、または他の方法で調製する。市販の「Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢ」（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  Ｉｎｃ．製造）などのコーティング基材を錠剤にコーティングして、耐湿性を増大させることが好ましい。
【００８８】
「ａ」および「ａｎ」という用語は、量の限定を示すのではなく、記載のアイテムが少なくとも１つ存在していることを示す。「または」または「および／または」という用語は、２つの単語または表現が一緒にまたは個別に考慮されることを示す機能語として使用される。「含む（comprising）」、「有する（having）」、「含む（including）」、および「含有する（containing）」という用語は、オープンエンドの用語（すなわち、「〜を含むが、〜に限定されない」ことを意味する）として解釈されるべきである。同じ成分または特性を対象としたすべての範囲の項目を包含し、かつ独立に組合せ可能である。
【００８９】
本明細書中のすべての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願がそれぞれ、参照により組み込まれているように具体的にかつ個別に示されているのと同じ程度に、参照により組み込まれている。
【００９０】
本発明を、その好ましい実施形態に関して具体的に図示し、説明してきたが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、形態および細部の前述の変更および他の変更を行うことができることを当業者なら理解するであろう。したがって、本発明は、説明され、図示されたまさにその形態および細部に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲内に入るものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成22年9月30日(2010.9.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＸＡ２媒介疾患の治療を必要とする哺乳動物におけるＴＸＡ２媒介疾患の治療のための、ＰＤＥ３阻害剤を含む医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量で哺乳動物に投与され、ここで、１または複数の用量が初期投与量で投与され、続いて１または複数の用量が最終投与量で投与され、初期投与量が最終投与量より少量であり、ＰＤＥ３阻害剤がトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）合成酵素の阻害剤でもある医薬組成物。
【請求項２】
ＴＸＡ２媒介疾患が、末梢動脈疾患、糖尿病によって引き起こされる高トリグリセリド血症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
末梢動脈疾患が、閉塞性動脈硬化、間欠性跛行、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
初期投与量が最終投与量の約７５％以下である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
初期投与量が最終投与量の約５０％以下である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
初期投与量が最終投与量の約２５％以下である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量の少なくとも１つを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である中間投与量で投与する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量のいくつかを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である多数の中間投与量で投与し、多数の中間投与量が、量を次第に増大させる方式で適用される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
初期投与量が約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．０３５ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
初期投与量が約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．０３ｍｇ／ｋｇである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
初期投与量が約０．０１５ｎｇ／ｋｇ〜約０．０２５ｍｇ／ｋｇである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
初期投与量が約１ｍｇ〜約７ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
初期投与量が約１．５ｍｇ〜約６．５ｍｇである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
初期投与量が約２ｍｇ〜約６ｍｇである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を、１用量当たり約８時間以上の時間間隔で投与する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を、１用量当たり約１２時間以上の時間間隔で投与する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を、１用量当たり約２４時間以上の時間間隔で投与する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を約１週間以上の期間投与する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を約２週間以上の期間投与する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ＰＤＥ３阻害剤の多数の用量を約４週間以上の期間投与する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＰＤＥ３阻害剤が、構造式（Ｉ）：
【化１】
2011510994.tif 000036
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および／またはプロドラッグを有し、式中：
Ｒ１は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル基、または（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５であり（式中、ｎは１〜４の整数であり、Ｒ５は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基である）；
Ｒ２はＡ１−Ｙ１であり、式中、Ａ１は直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ１２アルキレン基であり、Ｙ１はＣ（Ｏ）２Ｒ５、シアノ基、ＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基またはフェニル基である）、チエニル基またはピリジル基、Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｎ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素原子、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、フェニル基、チアゾリル基またはチアジアゾリル基であり、あるいはＲ７とＲ８は一緒になって、置換されていないか直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ３アルキル基またはフェニル基で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキレン基を形成し、または窒素原子と共に、モルホリン環を形成する）、Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ５は上記に定義した通りであり、Ｒ９は、直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基またはフェニル基であり、置換されていないか直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基またはハロゲン原子で置換されている）、
【化２】
2011510994.tif 000037
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アシルアミノ基、ＯＲ５、ＮＨＳＯ２Ｒ９、またはＳ（Ｏ）ｍ−Ｒ１２（式中、ｍは０〜２の整数であり、Ｒ１２は直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基である）であり、ただし、Ｒ１０とＲ１１は同時に水素原子ではない）、Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４（式中、Ｒ１３は、水素原子であり、Ｒ１４はフェニル基であり、あるいはＲ１３とＲ１４は一緒になって、置換されていないか直鎖状Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキレン基を形成する）、Ｎ（Ｒ１５）−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１６（式中、Ｒ１５は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ１６は直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、あるいはＲ１５とＲ１６は一緒になって、置換されていないか直鎖状Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキレン基を形成する）、ＮＲ１７Ｒ１８（式中、Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、あるいはＲ１７とＲ１８は一緒になって、置換されていないか直鎖状Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキレン基を形成する）、
【化３】
2011510994.tif 000038
（式中、ｌは１または２であり、ｋは０〜３の整数であり、Ｒ１９は、水素原子またはハロゲン原子である）、またはＯＣ（Ｏ）−ＮＨＰｈであり；あるいは、Ｒ２はＡ２−Ｙ２であり、式中、Ａ２は、Ｙ２と酸素原子を結合している炭素鎖が炭素１個を有している場合を除いて、置換されていないか直鎖状Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルキレン基であり、Ｙ２はフェニル基であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；Ｘは、塩素原子、臭素原子、水素原子、またはシアノ基であり；Ａｒは
【化４】
2011510994.tif 000039
（式中、ｊは０または１であり、Ｒ２０は、水素原子、ハロゲン原子、またはＯＲ１２（式中、Ｒ１２は上記に定義した通りである）である）、
【化５】
2011510994.tif 000040
（式中、Ｚｉは酸素原子または硫黄原子である）である；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ＰＤＥ３阻害剤が式（Ｉａ）の化合物：
【化６】
2011510994.tif 000041
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および／またはプロドラッグであり、式中、
Ｒ１、Ｒ２ａ、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素原子または低級アルキル基であり、
Ｘは、ハロゲン原子、シアノ基、または、水素原子であり、
Ｙａは、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、または、水素原子であり、Ａは、ヒドロキシル基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン基である、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
式（Ｉａ）の化合物が、
４−ブロモ−６−（３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−（３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−（２，２−ジメチル−３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−（２，２−ジメチル−３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
４−ブロモ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、および
４−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2011510994.tif 000042
2011510994.tif 000043