(57)【要約】本発明は、微生物感染症、免疫系の低下、細胞が偏性嫌気性となっている疾患、および癌を含む細胞増殖性疾患の治療および予防において有用な新規な免疫療法組成物および方法を提供する。本明細書の免疫療法は、免疫系を刺激し、かつ細胞増殖を阻害するために、ベンズアルデヒド誘導体、前駆体および中間体を単独で、あるいはさらなる治療薬を併用して用いる。本発明の免疫療法は、抗生物質および化学療法などの従来の治療方法に耐性のある微生物感染および細胞増殖性疾患の治療に特に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類対象における細胞増殖性疾患の予防または治療方法であって、
発酵阻害に有効な量の式Ｉ：
【化１】
2011516478.tif 000007
（式中、当該グルコースは、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトースから選択されるα型もしくはβ型のヘキソース、または２つ以上のヘキソースから生成されるビオース（ここで、前記ヘキソースは同一であっても異なっていてもよい）である）のベンズアルデヒド系または誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、前駆体、多形体もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法。
【請求項２】
式Ｉが４，６−０−ベンジリジン−Ｄ−グルコピラノシルオキシである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象における細胞増殖性疾患を治療または予防するために、前記式Ｉのベンズアルデヒド誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調治療計画において有効な二次的細胞増殖抑制剤もしくは他の補助的治療薬を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬を、協調投与プロトコルにおいて、前記式Ｉのベンズアルデヒド誘導体の前記対象への投与と同時または投与前もしくは投与後に前記対象に投与する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬が、アザシチジン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、カペシタビン、セツキシマブ、クロファラビン、ダサチニブ、デシタビン、ドセタキセル、エメンド、エルロチニブ塩酸塩、エキセメスタン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、メシル酸イマチニブ、イミキモド、レナリドマイド、レトロゾール、ネララビン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセル・アルブミン安定化小粒子製剤、パリフェルミン、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド二ナトリウム、リツキシマブ、トシル酸ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、クエン酸タモキシフェン、タルグレチン、テモゾロミド、サリドマイド、トポテカン塩酸塩、トラスツズマブ、ＢＣＧワクチン、インターロイキン−２、インターフェロンα、リツキシマブ、トラスツズマブ、フィルグラスチム、Ｇ−ＣＳＦ、エポエチンアルファ、エリスロポエチン、ＩＬ−１１、オプレルベキン、ボリノスタット、コエンザイムＱ、パラジウム−リポ酸錯体、抗新生物薬、軟骨、硫酸ヒドラジン、ミルクシスル、電解質、グルタチオン、アルカリ水、ブドウ種子抽出物、免疫グロブリン、初乳、酸化剤およびヤドリギからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬がポリＭＶＡ（登録商標）である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬がアルカリ水である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬が電解質である、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬がグルタチオンである、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
放射線療法、インスリン増強療法、ゴンザレスレジメン、食事療法、鍼治療および外科手術から選択される補助的療法をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記発酵阻害に有効な量が、１日あたり約５００〜約４０００ｍｇの前記式Ｉのベンズアルデヒド誘導体化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記発酵阻害に有効な量の前記式Ｉのベンズアルデヒド誘導体化合物を、１日に１回、２回、３回または４回投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記発酵阻害に有効な量の前記式Ｉのベンズアルデヒド誘導体化合物の投与が、前記対象における腫瘍サイズを約１０％〜約９０％減少させるのに有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記細胞増殖性疾患がステージＩＶの癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記細胞増殖性疾患が化学療法薬に耐性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
哺乳類対象における細胞増殖性疾患を制御して腫瘍増殖を減少または予防するための方法であって、
発酵阻害に有効な量の式Ｉ：
【化２】
2011516478.tif 000008
（式中、当該グルコースは、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトースから選択されるα型もしくはβ型のヘキソース、または２つ以上のヘキソースから生成されるビオース（ここで、前記ヘキソースは同一であっても異なっていてもよい）である）のベンズアルデヒド系または誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、前駆体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１７】
前記ベンズアルデヒド誘導体が４，６−０−ベンジリジン−Ｄ−グルコピラノシルオキシである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
哺乳類対象における細胞増殖性疾患を予防または緩和するための組成物であって、
前記対象に対する発酵阻害に有効な量の式Ｉ：
【化３】
2011516478.tif 000009
（式中、当該グルコースは、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトースから選択されるα型もしくはβ型のヘキソース、または２つ以上のヘキソースから生成されるビオース（ここで、前記ヘキソースは同一であっても異なっていてもよい）である）のベンズアルデヒド系または誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、前駆体、多形体もしくはプロドラッグと、
前記細胞増殖性疾患の治療において有用な二次的細胞増殖抑制剤もしくは他の補助的治療薬と、
を含む組成物。
【請求項１９】
前記ベンズアルデヒド誘導体が４，６−０−ベンジリジン−Ｄ−グルコピラノシルオキシである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬が、アザシチジン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、カペシタビン、セツキシマブ、クロファラビン、ダサチニブ、デシタビン、ドセタキセル、エメンド、エルロチニブ塩酸塩、エキセメスタン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、メシル酸イマチニブ、イミキモド、レナリドマイド、レトロゾール、ネララビン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセル・アルブミン安定化小粒子製剤、パリフェルミン、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド二ナトリウム、リツキシマブ、トシル酸ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、クエン酸タモキシフェン、タルグレチン、テモゾロミド、サリドマイド、トポテカン塩酸塩、トラスツズマブ、ＢＣＧワクチン、インターロイキン−２、インターフェロンα、リツキシマブ、トラスツズマブ、フィルグラスチム、Ｇ−ＣＳＦ、エポエチンアルファ、エリスロポエチン、ＩＬ−１１、オプレルベキン、ボリノスタット、コエンザイムＱ、パラジウム−リポ酸錯体、抗新生物薬、軟骨、硫酸ヒドラジン、ミルクシスル、電解質、グルタチオン、アルカリ水、ブドウ種子抽出物、免疫グロブリン、初乳、酸化剤およびDwarf mistletoeからなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬がポリＭＶＡ（登録商標）である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬がアルカリ水である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２３】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬が電解質である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２４】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬がグルタチオンである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２５】
放射線療法、インスリン増強療法、ゴンザレスレジメン、食事療法、鍼治療および外科手術から選択される補助的療法をさらに含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２６】
前記発酵阻害に有効な量が、１日あたり約５００〜約４０００ｍｇの前記式Ｉのベンズアルデヒド誘導体化合物を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２７】
前記発酵阻害に有効な量の前記式Ｉのベンズアルデヒド誘導体化合物が、１日に１回、２回、３回または４回投与される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２８】
前記発酵阻害に有効な量の前記式Ｉのベンズアルデヒド誘導体化合物の投与が、前記対象における腫瘍サイズを約１０％〜約９０％減少させるのに有効である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２９】
前記細胞増殖性疾患がステージＩＶの癌である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記細胞増殖性疾患が化学療法薬に耐性を有する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項３１】
哺乳類対象における癌の予防または治療方法であって、
細胞増殖性疾患の阻害に有効な量の式Ｉ：
【化４】
2011516478.tif 000010
（式中、当該グルコースは、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトースから選択されるα型もしくはβ型のヘキソース、または２つ以上のヘキソースから生成されるビオース（ここで、前記ヘキソースは同一であっても異なっていてもよい）である）のベンズアルデヒド系または誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、前駆体、多形体もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法。
【請求項３２】
式Ｉが４，６−０−ベンジリジン−Ｄ−グルコピラノシルオキシである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記対象における癌を治療または予防するために、前記式Ｉのベンズアルデヒド誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調治療計画において有効な二次的細胞増殖抑制剤もしくは他の補助的治療薬を投与することをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬を、協調投与プロトコルにおいて、前記式Ｉのベンズアルデヒド誘導体の前記対象への投与と同時または投与前もしくは投与後に前記対象に投与する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬が、アザシチジン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、カペシタビン、セツキシマブ、クロファラビン、ダサチニブ、デシタビン、ドセタキセル、エメンド、エルロチニブ塩酸塩、エキセメスタン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、メシル酸イマチニブ、イミキモド、レナリドマイド、レトロゾール、ネララビン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセル・アルブミン安定化小粒子製剤、パリフェルミン、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド二ナトリウム、リツキシマブ、トシル酸ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、クエン酸タモキシフェン、タルグレチン、テモゾロミド、サリドマイド、トポテカン塩酸塩、トラスツズマブ、ＢＣＧワクチン、インターロイキン−２、インターフェロンα、リツキシマブ、トラスツズマブ、フィルグラスチム、Ｇ−ＣＳＦ、エポエチンアルファ、エリスロポエチン、ＩＬ−１１、オプレルベキン、ボリノスタット、コエンザイムＱ、パラジウム−リポ酸錯体、抗新生物薬、軟骨、硫酸ヒドラジン、ミルクシスル、電解質、グルタチオン、アルカリ水、ポリＭＶＡ（登録商標）、ブドウ種子抽出物、免疫グロブリン、初乳、酸化剤およびDwarf mistletoeからなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
放射線療法、インスリン増強療法、ゴンザレスレジメン、食事療法、鍼治療および外科手術から選択される補助的療法をさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
前記細胞増殖阻害に有効な量が、１日あたり約５００〜約４０００ｍｇの前記式Ｉのベンズアルデヒド誘導体化合物を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
前記細胞増殖阻害に有効な量の前記式Ｉのベンズアルデヒド誘導体化合物を、１日に１回、２回、３回または４回投与する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
前記細胞増殖阻害に有効な量の前記式Ｉのベンズアルデヒド誘導体化合物の投与が、前記対象における腫瘍サイズを約１０％〜約９０％減少させるのに有効である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
前記癌がステージＩＶの癌である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
前記癌が化学療法薬に耐性を有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
哺乳類対象における癌を制御して腫瘍増殖を減少または予防するための方法であって、
細胞増殖阻害に有効な量の式Ｉ：
【化５】
2011516478.tif 000011
（式中、当該グルコースは、α型もしくはβ型のグルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、または２つ以上のヘキソースから生成されるビオース（ここで、前記ヘキソースは同一であっても異なっていてもよい）である）ベンズアルデヒド系または誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、前駆体、水和物、多形体もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法。
【請求項４３】
前記ベンズアルデヒド誘導体が４，６−０−ベンジリジン−Ｄ−グルコピラノシルオキシである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
哺乳類対象における癌を予防または緩和するための組成物であって、
前記対象に対する細胞増殖阻害に有効な量の式Ｉ：
【化６】
2011516478.tif 000012
（式中、当該グルコースは、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトースから選択されるα型もしくはβ型のヘキソース、または２つ以上のヘキソースから生成されるビオース（ここで、前記ヘキソースは同一であっても異なっていてもよい）である）のベンズアルデヒド系または誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、前駆体、多形体もしくはプロドラッグと、
二次的細胞増殖抑制剤または癌の治療において有用な他の補助的治療薬と、
を含む組成物。
【請求項４５】
前記ベンズアルデヒド誘導体が４，６−０−ベンジリジン−Ｄ−グルコピラノシルオキシである、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬が、アザシチジン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、カペシタビン、セツキシマブ、クロファラビン、ダサチニブ、デシタビン、ドセタキセル、エメンド、エルロチニブ塩酸塩、エキセメスタン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、メシル酸イマチニブ、イミキモド、レナリドマイド、レトロゾール、ネララビン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセル・アルブミン安定化小粒子製剤、パリフェルミン、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド二ナトリウム、リツキシマブ、トシル酸ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、クエン酸タモキシフェン、タルグレチン、テモゾロミド、サリドマイド、トポテカン塩酸塩、トラスツズマブ、ＢＣＧワクチン、インターロイキン−２、インターフェロンα、リツキシマブ、トラスツズマブ、フィルグラスチム、Ｇ−ＣＳＦ、エポエチンアルファ、エリスロポエチン、ＩＬ−１１、オプレルベキン、ボリノスタット、コエンザイムＱ、パラジウム−リポ酸錯体、抗新生物薬、軟骨、硫酸ヒドラジン、ミルクシスル、電解質、グルタチオン、アルカリ水、ポリＭＶＡ（登録商標）、ブドウ種子抽出物、免疫グロブリン、初乳、酸化剤およびヤドリギからなる群から選択される、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４７】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬がポリＭＶＡである、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４８】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬がアルカリ水である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４９】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬が電解質である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５０】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬がグルタチオンである、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５１】
放射線療法、インスリン増強療法、ゴンザレスレジメン、食事療法、鍼治療および外科手術から選択される補助的療法をさらに含む、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５２】
前記発酵阻害に有効な量が、１日あたり約５００〜約４０００ｍｇの前記式Ｉのベンズアルデヒド誘導体化合物を含む、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５３】
前記発酵阻害に有効な量の前記式Ｉのベンズアルデヒド誘導体化合物が、１日に１回、２回、３回または４回投与される、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５４】
前記発酵阻害に有効な量の前記式Ｉのベンズアルデヒド誘導体化合物の投与が、前記対象における腫瘍サイズを約１０％〜約９０％減少させるのに有効である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５５】
前記癌がステージＩＶの癌である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５６】
前記癌が化学療法薬に耐性を有する、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５７】
哺乳類対象における細胞増殖性疾患の予防または治療方法であって、
発酵阻害に有効な量の式ＩＩ：
【化７】
2011516478.tif 000013
（式中、当該グライコームは、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトースから選択されるα型もしくはβ型のヘキソース、または２つ以上のヘキソースから生成されるビオース（ここで、前記ヘキソースは同一であっても異なっていてもよい）である）のベンズアルデヒド系または誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、前駆体、多形体もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法。
【請求項５８】
式ＩＩが２−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒドである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記対象における細胞増殖性疾患を治療または予防するために、前記式ＩＩのベンズアルデヒド誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調治療計画において有効な二次的細胞増殖抑制剤もしくは他の補助的治療薬を投与することをさらに含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬を、協調投与プロトコルにおいて、前記式ＩＩのベンズアルデヒド誘導体の前記対象への投与と同時または投与前もしくは投与後に前記対象に投与する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬が、アザシチジン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、カペシタビン、セツキシマブ、クロファラビン、ダサチニブ、デシタビン、ドセタキセル、エメンド、エルロチニブ塩酸塩、エキセメスタン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、メシル酸イマチニブ、イミキモド、レナリドマイド、レトロゾール、ネララビン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセル・アルブミン安定化小粒子製剤、パリフェルミン、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド二ナトリウム、リツキシマブ、トシル酸ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、クエン酸タモキシフェン、タルグレチン、テモゾロミド、サリドマイド、トポテカン塩酸塩、トラスツズマブ、ＢＣＧワクチン、インターロイキン−２、インターフェロンα、リツキシマブ、トラスツズマブ、フィルグラスチム、Ｇ−ＣＳＦ、エポエチンアルファ、エリスロポエチン、ＩＬ−１１、オプレルベキン、ボリノスタット、コエンザイムＱ、パラジウム−リポ酸錯体、抗新生物薬、ポリＭＶＡ（登録商標）、軟骨、硫酸ヒドラジン、ミルクシスル、電解質、グルタチオン、アルカリ水、ポリＭＶＡ（登録商標）、ブドウ種子抽出物、免疫グロブリン、初乳、酸化剤およびDwarf mistletoeからなる群から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
放射線療法、インスリン増強療法、ゴンザレスレジメン、食事療法、鍼治療および外科手術から選択される補助的療法をさらに含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
前記発酵阻害に有効な量が、１日あたり約５００〜約４０００ｍｇの前記式ＩＩのベンズアルデヒド誘導体化合物を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６４】
前記発酵阻害に有効な量の前記式ＩＩのベンズアルデヒド誘導体化合物を、１日に１回、２回、３回または４回投与する、請求項５７に記載の方法。
【請求項６５】
前記発酵阻害に有効な量の前記式ＩＩのベンズアルデヒド誘導体化合物の投与が、前記対象における腫瘍サイズを約１０％〜約９０％減少させるのに有効である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６６】
前記細胞増殖性疾患がステージＩＶの癌である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６７】
前記細胞増殖性疾患が化学療法薬に耐性を有する、請求項５７に記載の方法。
【請求項６８】
哺乳類対象における細胞増殖性疾患を制御して腫瘍増殖を減少または予防するための方法であって、
発酵阻害に有効な量の式ＩＩ：
【化８】
2011516478.tif 000014
（式中、当該グライコームは、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトースから選択されるα型もしくはβ型のヘキソース、または２つ以上のヘキソースから生成されるビオース（ここで、前記ヘキソースは同一であっても異なっていてもよい）である）のベンズアルデヒド系または誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、前駆体、多形体もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法。
【請求項６９】
前記ベンズアルデヒド誘導体が２−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒドである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
哺乳類対象における細胞増殖性疾患を予防または緩和するための組成物であって、
前記対象に対する発酵阻害に有効な量の式ＩＩ：
【化９】
2011516478.tif 000015
（式中、当該グライコームは、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトースから選択されるα型もしくはβ型のヘキソース、または２つ以上のヘキソースから生成されるビオース（ここで、前記ヘキソースは同一であっても異なっていてもよい）である）のベンズアルデヒド系または誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体もしくはプロドラッグと、
前記細胞増殖性疾患の治療において有用な二次的細胞増殖抑制剤もしくは他の補助的治療薬と、
を含む組成物。
【請求項７１】
前記ベンズアルデヒド誘導体が２−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒドである、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬が、アザシチジン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、カペシタビン、セツキシマブ、クロファラビン、ダサチニブ、デシタビン、ドセタキセル、エメンド、エルロチニブ塩酸塩、エキセメスタン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、メシル酸イマチニブ、イミキモド、レナリドマイド、レトロゾール、ネララビン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセル・アルブミン安定化小粒子製剤、パリフェルミン、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド二ナトリウム、リツキシマブ、トシル酸ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、クエン酸タモキシフェン、タルグレチン、テモゾロミド、サリドマイド、トポテカン塩酸塩、トラスツズマブ、ＢＣＧワクチン、インターロイキン−２、インターフェロンα、リツキシマブ、トラスツズマブ、フィルグラスチム、Ｇ−ＣＳＦ、エポエチンアルファ、エリスロポエチン、ＩＬ−１１、オプレルベキン、ボリノスタット、コエンザイムＱ、パラジウム−リポ酸錯体、抗新生物薬、軟骨、硫酸ヒドラジン、ミルクシスル、電解質、グルタチオン、アルカリ水、ポリＭＶＡ（登録商標）、ブドウ種子抽出物、免疫グロブリン、初乳、酸化剤およびヤドリギからなる群から選択される、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７３】
放射線療法、インスリン増強療法、ゴンザレスレジメン、食事療法、鍼治療および外科手術から選択される補助的療法をさらに含む、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７４】
前記発酵阻害に有効な量が、１日あたり約５００〜約４０００ｍｇの前記式ＩＩのベンズアルデヒド誘導体化合物を含む、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７５】
前記発酵阻害に有効な量の前記式ＩＩのベンズアルデヒド誘導体化合物が、１日に１回、２回、３回または４回投与される、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７６】
前記発酵阻害に有効な量の前記式ＩＩのベンズアルデヒド誘導体化合物の投与が、前記対象における腫瘍サイズを約１０％〜約９０％減少させるのに有効である、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７７】
前記細胞増殖性疾患がステージＩＶの癌である、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７８】
前記細胞増殖性疾患が化学療法薬に耐性を有する、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７９】
哺乳類対象における細胞増殖性疾患の予防または治療方法であって、
発酵阻害に有効な量の式ＩＩＩ：
【化１０】
2011516478.tif 000016
（式中、当該グライコームは、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトースから選択されるα型もしくはβ型のヘキソース、または２つ以上のヘキソースから生成されるビオース（ここで、前記ヘキソースは同一であっても異なっていてもよい）である）のベンズアルデヒド系または誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、前駆体、多形体もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法。
【請求項８０】
式ＩＩＩが３−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒドである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記対象における細胞増殖性疾患を治療または予防するために、前記式ＩＩＩのベンズアルデヒド誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調治療計画において有効である二次的細胞増殖抑制剤もしくは他の補助的治療薬を投与することをさらに含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬を、協調投与プロトコルにおいて、前記式ＩＩのベンズアルデヒド誘導体の前記対象への投与と同時または投与前もしくは投与後に前記対象に投与する、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬が、アザシチジン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、カペシタビン、セツキシマブ、クロファラビン、ダサチニブ、デシタビン、ドセタキセル、エメンド、エルロチニブ塩酸塩、エキセメスタン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、メシル酸イマチニブ、イミキモド、レナリドマイド、レトロゾール、ネララビン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセル・アルブミン安定化小粒子製剤、パリフェルミン、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド二ナトリウム、リツキシマブ、トシル酸ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、クエン酸タモキシフェン、タルグレチン、テモゾロミド、サリドマイド、トポテカン塩酸塩、トラスツズマブ、ＢＣＧワクチン、インターロイキン−２、インターフェロンα、リツキシマブ、トラスツズマブ、フィルグラスチム、Ｇ−ＣＳＦ、エポエチンアルファ、エリスロポエチン、ＩＬ−１１、オプレルベキン、ボリノスタット、コエンザイムＱ、パラジウム−リポ酸錯体、抗新生物薬、軟骨、硫酸ヒドラジン、ミルクシスル、電解質、グルタチオン、アルカリ水、ポリＭＶＡ（登録商標）、ブドウ種子抽出物、免疫グロブリン、初乳、酸化剤およびヤドリギからなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
放射線療法、インスリン増強療法、ゴンザレスレジメン、食事療法、鍼治療および外科手術から選択される補助的療法をさらに含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８５】
前記発酵阻害に有効な量が、１日あたり約５００〜約４０００ｍｇの前記式ＩＩＩのベンズアルデヒド誘導体化合物を含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８６】
前記発酵阻害に有効な量の前記式ＩＩＩのベンズアルデヒド誘導体化合物を、１日に１回、２回、３回または４回投与する、請求項７９に記載の方法。
【請求項８７】
前記発酵阻害に有効な量の前記式ＩＩＩのベンズアルデヒド誘導体化合物の投与が、前記対象における腫瘍サイズを約１０％〜約９０％減少させるのに有効である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８８】
前記細胞増殖性疾患がステージＩＶの癌である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８９】
前記細胞増殖性疾患が化学療法薬に耐性を有する、請求項７９に記載の方法。
【請求項９０】
哺乳類対象における細胞増殖性疾患を制御して腫瘍増殖を減少または予防するための方法であって、
発酵阻害に有効な量の式ＩＩＩ：
【化１１】
2011516478.tif 000017
（式中、当該グライコームは、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトースから選択されるα型もしくはβ型のヘキソース、または２つ以上のヘキソースから生成されるビオース（ここで、前記ヘキソースは同一であっても異なっていてもよい）である）のベンズアルデヒド系または誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、前駆体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法。
【請求項９１】
前記ベンズアルデヒド誘導体が３−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒドである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
哺乳類対象における細胞増殖性疾患を予防または緩和するための組成物であって、
前記対象に対する発酵阻害に有効な量の式ＩＩＩ：
【化１２】
2011516478.tif 000018
（式中、当該グライコームは、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトースから選択されるα型もしくはβ型のヘキソース、または２つ以上のヘキソースから生成されるビオース（ここで、前記ヘキソースは同一であっても異なっていてもよい）である）のベンズアルデヒド系または誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、前駆体、多形体、前駆体もしくはプロドラッグと、
前記細胞増殖性疾患の治療において有用な二次的細胞増殖抑制剤もしくは他の補助的治療薬と、
を含む組成物。
【請求項９３】
前記ベンズアルデヒド誘導体が３−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒドである、請求項９２に記載の組成物。
【請求項９４】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬が、アザシチジン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、カペシタビン、セツキシマブ、クロファラビン、ダサチニブ、デシタビン、ドセタキセル、エメンド、エルロチニブ塩酸塩、エキセメスタン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、メシル酸イマチニブ、イミキモド、レナリドマイド、レトロゾール、ネララビン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセル・アルブミン安定化小粒子製剤、パリフェルミン、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド二ナトリウム、リツキシマブ、トシル酸ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、クエン酸タモキシフェン、タルグレチン、テモゾロミド、サリドマイド、トポテカン塩酸塩、トラスツズマブ、ＢＣＧワクチン、インターロイキン−２、インターフェロンα、リツキシマブ、トラスツズマブ、フィルグラスチム、Ｇ−ＣＳＦ、エポエチンアルファ、エリスロポエチン、ＩＬ−１１、オプレルベキン、ボリノスタット、コエンザイムＱ、パラジウム−リポ酸錯体、抗新生物薬、軟骨、硫酸ヒドラジン、ミルクシスル、電解質、グルタチオン、アルカリ水、ポリＭＶＡ（登録商標）、ブドウ種子抽出物、免疫グロブリン、初乳、酸化剤およびDwarf mistletoeからなる群から選択される、請求項９２に記載の組成物。
【請求項９５】
放射線療法、インスリン増強療法、ゴンザレスレジメン、食事療法、鍼治療および外科手術から選択される補助的療法をさらに含む、請求項９２に記載の組成物。
【請求項９６】
前記発酵阻害に有効な量が、１日あたり約５００〜約４０００ｍｇの前記式ＩＩＩのベンズアルデヒド誘導体化合物を含む、請求項９２に記載の組成物。
【請求項９７】
前記発酵阻害に有効な量の前記式ＩＩＩのベンズアルデヒド誘導体化合物が、１日に１回、２回、３回または４回投与される、請求項９２に記載の組成物。
【請求項９８】
前記発酵阻害に有効な量の前記式ＩＩＩのベンズアルデヒド誘導体化合物の投与が、前記対象における腫瘍サイズを約１０％〜約９０％減少させるのに有効である、請求項９２に記載の組成物。
【請求項９９】
前記細胞増殖性疾患がステージＩＶの癌である、請求項９２に記載の組成物。
【請求項１００】
前記細胞増殖性疾患が化学療法薬に耐性を有する、請求項９２に記載の組成物。
【請求項１０１】
哺乳類対象における細胞増殖性疾患の予防または治療方法であって、
発酵阻害に有効な量の式ＩＶ：
【化１３】
2011516478.tif 000019
（式中、当該グライコームは、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトースから選択されるα型もしくはβ型のヘキソース、または２つ以上のヘキソースから生成されるビオース（ここで、前記ヘキソースは同一であっても異なっていてもよい）である）のベンズアルデヒド系または誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、前駆体、多形体、前駆体もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１０２】
式ＩＶが４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒドである、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記対象における細胞増殖性疾患を治療または予防するために、前記式ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調治療計画において有効な二次的細胞増殖抑制剤もしくは他の補助的治療薬を投与することをさらに含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０４】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬を、協調投与プロトコルにおいて、前記式ＩＶのベンズアルデヒド誘導体の前記対象への投与と同時または投与前もしくは投与後に前記対象に投与する、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬が、アザシチジン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、カペシタビン、セツキシマブ、クロファラビン、ダサチニブ、デシタビン、ドセタキセル、エメンド、エルロチニブ塩酸塩、エキセメスタン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、メシル酸イマチニブ、イミキモド、レナリドマイド、レトロゾール、ネララビン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセル・アルブミン安定化小粒子製剤、パリフェルミン、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド二ナトリウム、リツキシマブ、トシル酸ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、クエン酸タモキシフェン、タルグレチン、テモゾロミド、サリドマイド、トポテカン塩酸塩、トラスツズマブ、ＢＣＧワクチン、インターロイキン−２、インターフェロンα、リツキシマブ、トラスツズマブ、フィルグラスチム、Ｇ−ＣＳＦ、エポエチンアルファ、エリスロポエチン、ＩＬ−１１、オプレルベキン、ボリノスタット、コエンザイムＱ、パラジウム−リポ酸錯体、抗新生物薬、軟骨、硫酸ヒドラジン、ミルクシスル、電解質、グルタチオン、アルカリ水、ポリＭＶＡ（登録商標）、ブドウ種子抽出物、免疫グロブリン、初乳、酸化剤およびDwarf mistletoeからなる群から選択される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０６】
放射線療法、インスリン増強療法、ゴンザレスレジメン、食事療法、鍼治療および外科手術から選択される補助的療法をさらに含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０７】
前記発酵阻害に有効な量が、１日あたり約５００〜約４０００ｍｇの前記式ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物を含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０８】
前記発酵阻害に有効な量の前記式ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物を、１日に１回、２回、３回または４回投与する、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０９】
前記発酵阻害に有効な量の前記式ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物の投与が、前記対象における腫瘍サイズを約１０％〜約９０％減少させるのに有効である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１１０】
前記細胞増殖性疾患がステージＩＶの癌である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１１１】
前記細胞増殖性疾患が化学療法薬に耐性を有する、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１１２】
哺乳類対象における細胞増殖性疾患を制御して腫瘍増殖を減少または予防するための方法であって、
発酵阻害に有効な量の式ＩＶ：
【化１４】
2011516478.tif 000020
（式中、当該グライコームは、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトースから選択されるα型もしくはβ型のヘキソース、または２つ以上のヘキソースから生成されるビオース（ここで、前記ヘキソースは同一であっても異なっていてもよい）である）のベンズアルデヒド系または誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、前駆体もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１１３】
前記ベンズアルデヒド誘導体が４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒドである、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
哺乳類対象における細胞増殖性疾患を予防または緩和するための組成物であって、
前記対象に対する発酵阻害に有効な量の式ＩＶ：
【化１５】
2011516478.tif 000021
（式中、当該グライコームは、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトースから選択されるα型もしくはβ型のヘキソース、または２つ以上のヘキソースから生成されるビオース（ここで、前記ヘキソースは同一であっても異なっていてもよい）である）のベンズアルデヒド系または誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、前駆体、多形体もしくはプロドラッグと、
前記細胞増殖性疾患の治療において有用な二次的細胞増殖抑制剤もしくは他の補助的治療薬と、
を含む組成物。
【請求項１１５】
前記ベンズアルデヒド誘導体が４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒドである、請求項１１４に記載の組成物。
【請求項１１６】
前記二次的細胞増殖抑制剤もしくは補助的治療薬が、アザシチジン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、カペシタビン、セツキシマブ、クロファラビン、ダサチニブ、デシタビン、ドセタキセル、エメンド、エルロチニブ塩酸塩、エキセメスタン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、メシル酸イマチニブ、イミキモド、レナリドマイド、レトロゾール、ネララビン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセル・アルブミン安定化小粒子製剤、パリフェルミン、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド二ナトリウム、リツキシマブ、トシル酸ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、クエン酸タモキシフェン、タルグレチン、テモゾロミド、サリドマイド、トポテカン塩酸塩、トラスツズマブ、ＢＣＧワクチン、インターロイキン−２、インターフェロンα、リツキシマブ、トラスツズマブ、フィルグラスチム、Ｇ−ＣＳＦ、エポエチンアルファ、エリスロポエチン、ＩＬ−１１、オプレルベキン、ボリノスタット、コエンザイムＱ、パラジウム−リポ酸錯体、抗新生物薬、軟骨、硫酸ヒドラジン、ミルクシスル、電解質、グルタチオン、アルカリ水、ポリＭＶＡ（登録商標）、ブドウ種子抽出物、免疫グロブリン、初乳、酸化剤およびDwarf mistletoeからなる群から選択される、請求項１１４に記載の組成物。
【請求項１１７】
放射線療法、インスリン増強療法、ゴンザレスレジメン、食事療法、鍼治療および外科手術から選択される補助的療法をさらに含む、請求項１１４に記載の組成物。
【請求項１１８】
前記発酵阻害に有効な量が、１日あたり約５００〜約４０００ｍｇの前記式ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物を含む、請求項１１４に記載の組成物。
【請求項１１９】
前記発酵阻害に有効な量の前記式ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物が、１日に１回、２回、３回または４回投与される、請求項１１４に記載の組成物。
【請求項１２０】
前記発酵阻害に有効な量の前記式ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物の投与が、前記対象における腫瘍サイズを約１０％〜約９０％減少させるのに有効である、請求項１１４に記載の組成物。
【請求項１２１】
前記細胞増殖性疾患がステージＩＶの癌である、請求項１１４に記載の組成物。
【請求項１２２】
前記細胞増殖性疾患が化学療法薬に耐性を有する、請求項１１４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、２００８年４月３日に出願された米国仮特許出願第６１／０４２，２１０号の優先権を主張するものであり、その内容全体が全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
癌は米国では依然として第２位の死亡原因であり、毎年５６０，０００人を超える癌による死者が出ている（米国疾病管理センター(Centers for Disease Control and Prevention), FastStats 2005）。癌などの細胞増殖性疾患の従来の治療では、患者における新生細胞を根絶するために、外科手術、化学療法、ホルモン療法および／または放射線療法が併用される。しかし、これらのアプローチは全て、重大な欠点や、感染に対する感受性を増加させるなどの副次的リスクを示す。さらに、検出および治療での進歩に関わらず、化学療法などの多くの治療の生存率に対する貢献はごく僅かであり、死亡率に変化はなく、そのような治療の費用対効果および生活の質に対する影響への疑問が提起されている(Morganら, Clinical
Oncology 16:549-560 (2004))。そのため、癌を含む細胞増殖性疾患のための代替療法の開発が切実に求められている。
【０００３】
免疫療法は、免疫応答を誘発、増強または抑制することによる疾患の治療である。疾患と闘うように体の自己免疫系を刺激する能動免疫療法と、疾患と闘うように体外で生成された免疫系の成分（例えば、抗体）を使用する受動免疫療法の２種類の免疫療法がある。
【０００４】
免疫療法は、アレルギーから、癌などの細胞増殖性疾患までの様々な病気の治療で使用されている。アレルゲン免疫療法では、アレルゲンに対する感受性を低下させる、すなわち免疫応答を抑制することを試みる。ワクチン接種を含む抗菌(anti-microbial)免疫療法では、免疫系を活性化させて感染性因子に応答させる。癌免疫療法では、免疫系を刺激して腫瘍を拒絶し、かつ破壊することを試みる。
【０００５】
免疫療法は微生物感染を治療するためにも使用される。微生物疾患は抗生物質などの標準的な治療に対する耐性を増加させている。抗生物質耐性微生物は、深刻な罹患率および死亡率との関連性が高まっており、治療の選択肢の範囲が限られているため、抗生物質耐性株によって引き起こされる致死的な感染への対応は特に難しい。
【０００６】
癌などの細胞増殖性疾患を治療するために使用される現在の生物学的療法および免疫療法は、発疹または腫脹、熱、悪寒およびけん怠感を含むインフルエンザに似た症状、消化管異常またはアレルギー反応などの副作用を生じさせることがある。さらに、特定の腫瘍が正常な免疫監視・応答を抑制し、悪性細胞の除去を妨げ、かつワクチンの有効性を低下させる機構を発現させるため、癌ワクチンを開発する努力の成果は非常に限られている。
【０００７】
そのため、感染症、細胞増殖性疾患および細胞増殖性疾患に関連する病気の安全かつ有効な治療および予防方法、またはこれらの疾患の治療が大いに求められている。特に、従来の治療法に伴う毒性および／または副作用を減少または回避すると共に、標準的な治療に耐性のある感染症および細胞増殖性疾患を治療する安全かつ有効な方法が求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、癌を含む細胞増殖性疾患の治療のための新規な方法および組成物を提供することにある。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、免疫刺激のための新規な方法および組成物を提供することにある。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、免疫増強のための新規な方法および組成物を提供することにある。
【００１１】
本発明のさらに別の目的は、免疫療法のための新規な方法および組成物を提供することにある。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、免疫監視の有効性を増加させる新規な方法および組成物を提供することにある。
【００１３】
本発明の別の目的は、細胞における嫌気呼吸を阻害するための新規な方法および組成物を提供することにある。
【００１４】
本発明のさらなる目的は、細胞における発酵を阻害するための新規な方法および組成物を提供することにある。
【００１５】
本発明のさらに別の目的は、腫瘍部位の痛みを軽減するための新規な方法および組成物を提供することにある。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、免疫系を強化するための新規な方法および組成物を提供することにある。
【００１７】
本発明のさらに別の目的は、細菌感染症、ウイルス感染症および真菌感染症を含む微生物感染症の治療のための新規な方法および組成物を提供することにある。
【００１８】
本発明のさらなる目的は、ステージＩＶすなわち末期癌（これに限定されない）を含む耐性細胞増殖性疾患の治療のための新規な方法および組成物を提供することにある。
【００１９】
本発明のさらに別の目的は、輸送剤としてのグライコームを用いて細胞内に細胞増殖抑制剤を輸送する手段を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、以下の式Ｉ〜ＩＶで表わされるベンズアルデヒド誘導体（これらに限定されない）を含むベンズアルデヒド誘導体、式Ｉ〜ＩＶの中間体および式Ｖ〜ＶＩＩで表わされるベンズアルデヒド誘導体の前駆体を含む、哺乳類対象において使用される新規かつ驚くほど有効な免疫治療方法および組成物を提供することによって、これらの目的を達成し、かつさらなる目的および利点を達成する。
【化１】
2011516478.tif 000002
式中、グライコームまたは式Ｉに示されている代表的なグルコースは、以下に限定されないが、α型もしくはβ型のグルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース（これらに限定されない）を含むヘキソースのいずれか１つ、またはこれらのヘキソースのいずれか２つからなるビオース（ここで上記２つのヘキソースは同一であっても、異なっていてもよい）を含む炭水化物または糖である。
【００２１】
本発明の製剤および方法において有用なベンズアルデヒド誘導体としては、４，６−０−ベンジリジン−Ｄ−グルコピラノシルオキシ、２−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒド、３−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒド、および４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒドが挙げられるが、これらに限定されない。本発明で使用される誘導体の他の有用な形態としては、前記化合物の他の薬学的に許容される活性塩、ならびに、前記化合物の活性異性体、エナンチオマー、多形体、中間体、前駆体、溶媒和物、水和物および／またはプロドラッグが挙げられる。また、本発明の方法および組成物で使用され得る４，６−０−ベンジリジン−Ｄ−グルコピラノシルオキシ、２−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒド、３−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒド、および４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒドの有用な前駆体および中間体としては、以下の式Ｖに示されるような２−（ヒドロキシメチル）フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド、以下の式ＶＩに示されるような３−（ヒドロキシメチル）フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド、および以下の式ＶＩＩに示されるような４−（ヒドロキシメチル）フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドなどの前駆体、ならびにサリチル酸、３−ヒドロキシサリチル酸および４−ヒドロキシサリチル酸にそれぞれが変換される２−ヒドロキシベンズアルデヒド、３−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび４−ヒドロキシベンズアルデヒド（これらに限定されない）などの中間体化合物、または前記化合物の任意の他の薬学的に許容される活性塩、ならびに前記化合物の活性異性体、エナンチオマー、多形体、中間体、前駆体、溶媒和物、水和物および／またはプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【化２】
2011516478.tif 000003
式中、グライコームは、以下に限定されないが、α型もしくはβ型のグルコース、マンノース、ガラクトースおよびフルクトースを含む任意の形態のヘキソース、またはこれらのヘキソースのいずれか２つからなるビオース（ここで、上記ヘキソースは同一であっても、異なっていてもよい）を含む任意の炭水化物または糖であってもよい。
【００２２】
代表的な実施形態では、本発明の組成物および方法は、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物、式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物または中間体化合物を単独で用いるか、免疫療法などと併用する。さらなる実施形態では、癌を含む細胞増殖性疾患、または癌に関連する他の疾患および病気の症状を治療および／または防止するために、本発明の組成物および方法を用いてもよい。さらなる実施形態では、本発明の組成物および方法を抗菌剤として用いてもよい。さらに他の実施形態では、本発明の組成物および方法を発酵阻害化合物として用いてもよい。
【００２３】
本発明の方法に従ってベンズアルデヒド誘導体および前駆体によって治療可能な哺乳類対象としては、黒色腫（これに限定されない）を含む皮膚癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、食道癌、肉腫、脳腫瘍、前立腺癌、大腸癌、胃癌(gastric cancer)、膀胱癌、結腸癌、卵巣癌、リンパ腫、中皮腫、膵臓癌、ホジキン病、精巣癌、胆嚢癌、ワルデンストローム病、胃癌(stomach cancer)、腹膜偽粘液腫、結腸の癌腫、胃癌(cancer of the stomach)、舌癌、癌性腹膜炎、肝臓癌、ＳＶ４０ウイルスによって誘発された悪性腫瘍（これらに限定されない）を含む細胞増殖性疾患、ならびに乾癬などのさらなる細胞増殖性疾患に罹患している対象が挙げられるが、これらに限定されない。治療可能な対象は、ステージＩＶすなわち末期癌などの耐性細胞増殖性疾患、そうでなければ化学療法などの従来の治療に応答しないかごく僅かにしか応答しない細胞増殖性疾患（これらに限定されない）を含む、任意の進行段階にある細胞増殖性疾患に罹患していてもよい。治療可能な対象としては、細胞が偏性嫌気性となる細胞分解(cellular degradation)によって引き起こされる疾患に罹患しているヒトおよび他の哺乳類対象がさらに挙げられる。治療可能な対象としては、免疫系が低下しているヒトおよび他の哺乳類対象がさらに挙げられる。
【００２４】
細胞増殖性疾患に罹患している個体は、細菌感染症、ウイルス感染症および真菌感染症を含む微生物感染症、例えば、ライム病、カンジダ症、ＥＢウイルス感染症およびメチシリン耐性ブドウ球菌感染症（これらに限定されない）を含む二次感染症に罹患することが多い。本発明の組み合わせおよび協調(coordinate)治療プロトコルは、例えば、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物、式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物または中間体化合物と併用され得る抗菌剤を用いてそのような二次感染症を治療するために使用してもよい。
【００２５】
また、微生物感染症は、単独で（すなわち細胞増殖性疾患に罹患せずに）生じている一次感染症の場合もある。細菌感染症、ウイルス感染症および真菌感染症を含むそのような微生物感染症としては、ライム病、カンジダ症、ＥＢウイルス感染症およびメチシリン耐性ブドウ球菌感染症（これらに限定されない）などの感染症が挙げられる。本発明の組み合わせおよび協調治療プロトコルは、例えば、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物、式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物または中間体化合物と併用され得る抗菌剤を用いて、そのような感染症を治療するために使用してもよい。
【００２６】
これらの対象および他の対象は、免疫賦活（免疫監視促進、発酵阻害、細胞増殖性疾患治療、免疫強化、嫌気呼吸阻害、抗菌、鎮痛）に有効な量の式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体、中間体または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体を単独で、あるいは抗菌剤または化学療法薬などの他の治療薬を併用して対象に投与することによって、予防および／または治療のために有効に治療される。本発明の治療的に有用な方法および製剤は、上述のとおり、前記化合物の薬学的に許容される任意の活性塩、ならびにその活性異性体、エナンチオマー、多形体、中間体、前駆体、溶媒和物、水和物、プロドラッグおよび／またはそれらの組み合わせを含む様々な形態の、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド系誘導体、中間体化合物および式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物を有効に使用する。従って、４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒドは、以下の実施例では本発明の例示的な実施形態として用いられる。
【００２７】
本発明のさらなる態様では、対象において免疫賦活（免疫監視促進、発酵阻害、細胞増殖性疾患治療、免疫強化、嫌気呼吸阻害、鎮痛）に有効な応答を生じさせるように、有効な量のベンズアルデヒド誘導体化合物または前駆体化合物を、ベンズアルデヒド誘導体化合物と共に製剤化されかつ／またはベンズアルデヒド誘導体化合物と協調投与される１つまたは複数の二次的もしくは補助的活性剤と併用する、組み合わせ製剤および方法が提供される。代表的な組み合わせ製剤および協調治療方法は、この場合、ベンズアルデヒド誘導体化合物を、１つまたは複数のさらなる化学療法薬または他の表示されている二次的もしくは補助的治療薬と併用する。これらの実施形態では、例えば、４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒドと併用される二次的もしくは補助的治療薬は、単独で、あるいは、例えば、４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒドとの併用で、直接または間接的な免疫賦活（免疫監視促進、発酵阻害、細胞増殖性疾患治療、免疫強化、嫌気呼吸阻害、抗菌、鎮痛）活性を有してもよいし、例えば、４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒドとの併用で他の有用な補助的治療活性を示してもよい。
【００２８】
これらの組み合わせ製剤および協調治療方法において有用な補助的治療薬としては、例えば、アザシチジン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、カペシタビン、セツキシマブ、クロファラビン、ダサチニブ、デシタビン、ドセタキセル、エメンド、エルロチニブ塩酸塩、エキセメスタン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、メシル酸イマチニブ、イミキモド、レナリドマイド、レトロゾール、ネララビン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセル・アルブミン安定化小粒子製剤、パリフェルミン、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド二ナトリウム、リツキシマブ、トシル酸ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、クエン酸タモキシフェン、タルグレチン、テモゾロミド、サリドマイド、トポテカン塩酸塩、ＢＣＧワクチン、インターロイキン−２、インターフェロンα、
フィルグラスチム、Ｇ−ＣＳＦ、エポエチンアルファ、エリスロポエチン、ＩＬ−１１、オプレルベキン、トラスツズマブ、ボリノスタット；抗生物質；コエンザイムＱ；例えば、ポリＭＶＡ（登録商標）を含むパラジウム−リポ酸錯体(palladium lipoic complexes)；アンチネオプラスト；軟骨；硫酸ヒドラジン；ミルクシスル；炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどの電解質；免疫グロブリン；初乳；Lomatium Disectumから抽出されたcolumbianitin；塩化セシウム、塩化カリウム、オロチン酸カリウムおよびアスパラギン酸カリウム（これらに限定されない）を含む酸化剤、グルタチオン；抗酸化剤；レスベラトロール；ヨーロッパブドウ(vitis vinifera L.)；ミリセチン３−０ガラクトシド；ケルセチン３−０ガラクトシド；塩化マグネシウム、ピリドキシン、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ群、葉酸、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−リシンおよび塩化亜鉛（これらに限定されない）を含むビタミンおよびミネラルサプリメント；アルカリ水；ブドウ種子抽出物；Arceuthobium campylopodum；およびヤドリギエキス（これらに限定されない）を含む化学療法薬が挙げられる。いくつかの実施形態では、複数の治療薬、例えば、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物および／または中間体化合物または式ＶＩ〜ＶＩＩの前駆体化合物、酸化剤、免疫グロブリンおよび担体媒体の組み合わせを投与してもよい。一実施形態では、担体媒体は、２００７年７月２日に出願された米国仮特許出願第６０／９４７，６３３号および２００８年７月２日に出願された米国特許出願第１２／１６７，１２３号（これらの各開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているアルカリ水などの非腐食性塩基溶液である。当該担体媒体は、本明細書に開示されている治療適応の範囲にわたって、本発明の製剤および方法の治療的または予防的効果を補助的に強化するように機能してもよい。さらなる実施形態では、担体媒体は存在していなくてもよい。また、インスリン増強療法、放射線療法、ゴンザレスレジメン、食事療法、鍼治療および冷凍手術を含む外科手術（これらに限定されない）を含む補助的療法を使用してもよい。
【００２９】
本発明の上記目的ならびにさらなる目的、特徴、態様および利点は、以下の発明を実施するための形態から明らからになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明は、免疫系を刺激および強化し、かつ個体およびin vitro、ex vivoおよびin vivo哺乳類細胞、組織および器官を含む哺乳類対象における免疫監視の有効性を増加させるための新規な方法および組成物を提供する。そのような免疫系の刺激は、癌などの細胞増殖性疾患ならびに微生物感染を含む無数の疾患の治療で有効である。
【００３１】
ヒトの対象を含む幅広い哺乳類対象が、本発明の製剤および方法を用いる治療で治療可能である。これらの対象としては、黒色腫（これらに限定されない）を含む皮膚癌；乳癌；肺癌；甲状腺癌；食道癌；肉腫；脳腫瘍；前立腺癌；大腸癌；胃癌；膀胱癌；結腸癌；卵巣癌；リンパ腫；中皮腫；膵臓癌；ホジキン病；精巣癌；胆嚢癌；癌腫；肉腫；白血病；リンパ腫；神経膠腫；ワルデンストローム病；腹膜偽粘液腫；結腸の癌腫；胃癌、舌癌；癌性腹膜炎；肝臓癌；ＳＶ４０ウイルスによって誘発された悪性腫瘍などの癌種（これらに限定されない）を含む細胞増殖性疾患ならびに乾癬などのさらなる細胞増殖性疾患を呈するヒトおよび他の哺乳類対象が挙げられるが、これらに限定されない。治療可能な対象は、ステージＩＶすなわち末期癌などの耐性細胞増殖性疾患、そうでなければ化学療法などの従来の治療に応答しないかごく僅かにしか応答しない細胞増殖性疾患（これらに限定されない）を含む任意の進行段階にある細胞増殖性疾患に罹患していてもよい。治療可能な対象としては、細胞が偏性嫌気性となる細胞分解によって引き起こされる疾患に罹患しているヒトおよび他の哺乳類対象がさらに挙げられる。さらなる治療可能な対象としては、疾患によるか、癌などの疾患の治療によるかに関わらず免疫系が悪化または低下している対象が挙げられる。
【００３２】
さらなる治療可能な対象としては、細菌感染症、ウイルス感染症および真菌感染症を含む微生物感染症、例えば、ライム病、カンジダ症、ＥＢウイルス感染症およびメチシリン耐性ブドウ球菌感染症（これらに限定されない）に罹患しているヒトおよび他の哺乳類対象が挙げられる。
【００３３】
本発明は、上記ベンズアルデヒド誘導体または式Ｉ〜ＩＶの誘導体化合物、中間体化合物または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物（これらの薬学的に許容される活性化合物を含む）、ならびに、これらの化合物の様々な予測されかつ容易に提供される複合体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、中間体、多形体、前駆体およびプロドラッグおよびそれらの組み合わせを用いる、免疫賦活（免疫監視促進、発酵阻害、細胞増殖性疾患治療、免疫強化、嫌気呼吸阻害、抗菌、鎮痛）製剤および方法をさらに提供する。そのような製剤および方法は、例えば、免疫賦活組成物として、例えば、細胞増殖性疾患および／または微生物感染症の予防および治療で使用してもよい。
【００３４】
本発明の方法および組成物では、１つまたは複数の変性ベンズアルデヒドすなわち本明細書に開示されているような式Ｉ〜ＩＶの誘導体化合物、または式Ｖ〜ＶＩＩのその前駆体は、癌を含む細胞増殖性疾患および／または関連疾患を治療するのに有効な治療薬として有効に製剤化または投与される。代表的な実施形態では、４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒドが、医薬製剤および治療方法において、単独で、あるいは１つまたは複数の補助的治療薬との併用で、免疫賦活（免疫監視促進、発酵阻害、細胞増殖性疾患治療、免疫強化、嫌気呼吸阻害、抗菌および鎮痛）に有効な薬剤であるということを例示するために具体的に示されている。本開示は、本発明の方法および組成物において免疫賦活治療薬として有効な、本明細書に開示されている化合物の複合体、誘導体、前駆体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、中間体、多形体およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む、さらなる式Ｉ〜ＩＶの薬学的に許容されるベンズアルデヒド誘導体化合物をさらに提供する。
【００３５】
本発明の全ての態様において、本発明の実施に関するさらなる記載および関連する技術的詳細は、２００４年１月６日に出願された米国仮特許出願第６０／５３４，７０２号および２００３年１１月１２日に出願された米国仮特許出願第６０／５１９，６５７号の優先権を主張する、２００４年１１月１２日に出願された米国特許出願第１０／９８８，２０１号を参照することができ、その開示内容全体が全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【００３６】
細胞増殖性疾患は、制御されない細胞分裂と関連している。正常細胞とは異なり、これらの細胞は、分裂停止、特定化または死亡および脱落といった信号を無視する。細胞増殖性疾患に伴う細胞の欠損によって、細胞が分裂し、周囲組織に浸潤し、血管系および／またはリンパ系によって拡がることができる。
【００３７】
微生物増殖を含む細胞増殖は、代謝過程によって加速される。ヒトでは、炭水化物の代謝は、単糖が血流に吸収される小腸での消化によって開始する。肝臓および筋肉では、グルコースの大部分は、グルコース濃度が低下して暫くした後に、必要とされるまでグリコーゲンに変化する。エネルギーがすぐに必要とされる場合には、多くの細菌および真菌細胞を含む細胞は、解糖を開始する。
【００３８】
解糖は、６炭素グルコース分子が２分子のピルビン酸に酸化される代謝経路である。酸素が存在する場合、細胞は好気呼吸を始める。好気呼吸の間、酸素を用いる有機化合物の完全な酸化を介して、細胞によってＡＴＰが生成される。酸素は、最終電子受容体として機能し、哺乳類が消費する高エネルギーの有機化合物から最終的に生じる電子を受容する。酸素が存在しない場合には、多くの細胞はなお解糖を使用して発酵および嫌気呼吸によってＡＴＰを生成することができる。
【００３９】
低酸素（すなわち部分的に嫌気性）条件下では、例えば、酸素が不足した酷使された筋肉では、ピルビン酸は、嫌気呼吸（発酵としても知られている）によって乳酸に変換される。多くの組織では、これはエネルギーを得るための最後の手段であり、ほとんどの動物組織は、長時間にわたって嫌気呼吸を維持することができない。乳酸発酵時は、ピルビン酸およびＮＡＤＨは乳酸およびＮＡＤ＋に変換される。ＮＡＤ＋は、ＡＴＰを生成するために（Ｃ６Ｈ１２Ｏ６＋２ＡＴＰ＋２ＮＡＤ＋⇒２ピルビン酸＋４ＡＴＰ＋２ＮＡＤＨ）解糖でも使用される。
【００４０】
癌幹細胞は、正常な好気性細胞を発酵性細胞(fermenting cell)に変性させる酸性環境を創り出す。正常細胞が慢性的に酸素不足の状態にあると、好気呼吸を再開することができない場合があり、いつまでも嫌気呼吸すなわち発酵を続ける場合がある。発酵は、温度、媒質のｐＨ反応、酵素および基質の濃度によって制御される。酸化過程の存在以外のこれらの性質の生理的制御は知られていない。
【００４１】
ベンズアルデヒドは、ＮＡＤ＋の不活性化剤である。細胞質ゾルに輸送されると、ベンズアルデヒドは、ＮＡＤ＋をＮＡＤＨ＋Ｈに還元し、その結果、ＮＡＤ＋を静電的歪み作用によって閉状態にし、それにより正常な酸解毒過程を妨害し、結果として、ピルビン酸を乳酸に変換しかつ細胞から除去することによってピルビン酸を解毒不可能にしてｐＨを低下させる。本発明は、グライコームすなわち糖に付着したベンズアルデヒドを使用して、嫌気性呼吸細胞中のベンズアルデヒドの存在を増加させる。束縛されたくはないが、現在では、ベンズアルデヒドの増加によって発酵性細胞における解糖を妨害し、制御されない細胞増殖を停止させると信じられている。
【００４２】
現在では、腫瘍細胞または他の発酵性細胞の嫌気呼吸の妨害によって、それらの細胞を免疫監視によって検出されやすくし、かつ細胞媒介免疫応答にさらすと考えられている。腫瘍は、典型的なＴｈ−１応答を回避する複数の方法を有している。例えば、形質転換成長因子β、ＩＬ１０およびプロスタグランジンＥ−２を含む腫瘍分泌物質(tumor secrete agent)は、Ｔｈ−１免疫応答を抑制しながらもＴｈ−２免疫応答を促進することを示している。実際、幾人かの癌患者は、局所的な腫瘍微環境におけるＴｈ−２サイトカインの発現の増加、またはＴｈ−１サイトカインの発現の減少を示している。悪性腫瘍がＴｈ−１応答を回避する多くの方法を有しているという事実は、この応答を回避可能であることによって悪性細胞に延命効果を与えることを示唆している(Ichim, CV. J Transl Med. Feb 8;3(1):8. (2005))。さらに、複数の研究では、Ｔｈ−１サイトカインの発現は癌患者における好ましい臨床転帰と関連付けられており、Ｔｈ−２サイトカインの発現は好ましくない臨床転帰と関連付けられていることを示している。免疫監視の有効性の増加によって腫瘍細胞が減少し、細胞増殖性疾患に罹患している患者の臨床転帰を改善させる。
【００４３】
本発明は、以下の式Ｉ〜ＩＶで表わされるベンズアルデヒド誘導体（これらに限定されない）を含むベンズアルデヒド誘導体を用いて、哺乳類対象におけるステージＩＶの癌などの耐性細胞増殖性疾患を含む、癌などの細胞増殖性疾患を治療するための新規かつ驚くほど有効な免疫賦活方法および組成物を提供することによってこれらの目的を達成し、かつさらなる目的および利点を達成する。
【化３】
2011516478.tif 000004
式中、グライコームまたは式Ｉに示されている代表的なグルコースは、以下に限定されないが、α型もしくはβ型のグルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース（これらに限定されない）を含むヘキソースのうちのいずれか１つ、またはこれらヘキソースのいずれか２つからなるビオース（ここで、上記２つのヘキソースは同一であっても異なっていてもよい）を含む任意の炭水化物または糖であってもよい。
【００４４】
本発明の製剤および方法において有用なベンズアルデヒド誘導体としては、４，６−０−ベンジリジン−Ｄ−グルコピラノシルオキシ、２−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒド、３−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒドおよび４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒドが挙げられるが、これらに限定されない。本発明で使用されるベンズアルデヒド誘導体の他の有用な形態としては、前記化合物の他の薬学的に許容される活性塩、ならびに前記化合物の活性異性体、エナンチオマー、中間体、多形体、前駆体、溶媒和物、水和物および／またはプロドラッグが挙げられる。
【００４５】
有用な化合物としては、４，６−０−ベンジリジン−Ｄ−グルコピラノシルオキシ、２−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒド、３−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒドおよび４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒドの前駆体、例えば、以下の式Ｖに示されるような２−（ヒドロキシメチル）フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド；以下の式ＶＩに示されるような３−（ヒドロキシメチル）フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド、および以下の式ＶＩＩに示されるような４−（ヒドロキシメチル）フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（これらに限定されない）、または前記化合物の任意の他の薬学的に許容される活性塩、ならびに前記化合物の活性異性体、エナンチオマー、多形体、中間体、前駆体、溶媒和物、水和物および／またはプロドラッグがさらに挙げられる。
【化４】
2011516478.tif 000005
式中、グライコームは、以下に限定されないが、α型もしくはβ型のグルコース、マンノース、ガラクトースおよびフルクトースを含む任意の形態のヘキソース、またはこれらのヘキソースのうちのいずれか２つからなるビオース（ここで、上記ヘキソースは同一であっても、異なっていてもよい）を含む任意の炭水化物または糖であってもよい。
【００４６】
有用な化合物としては、サリチル酸、３−ヒドロキシサリチル酸および４−ヒドロキシサリチル酸にそれぞれが変換される２−ヒドロキシベンズアルデヒド、３−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび４−ヒドロキシベンズアルデヒド（これらに限定されない）を含む中間分子がさらに挙げられる。
【００４７】
本発明の医薬製剤を含む、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体および式Ｖ〜ＶＩＩで例示されるような前駆体ならびに中間体化合物を含む免疫療法組成物は、細胞増殖性疾患、細胞増殖性疾患に関連する病気、および微生物疾患の予防および／または治療に有効な、免疫賦活量の式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体、中間体化合物または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物を含む。通常、有効な量は、対象における細胞増殖性疾患または微生物感染症の１つまたは複数の症状をある程度緩和し、かつ／または対象における細胞増殖性疾患、微生物感染症または関連疾患の１つまたは複数の症状を緩和するために、特定の治療的介入期間にわたって、単回または複数回投与形態で治療的に有効な活性化合物の量を含む。代表的な実施形態では、これらの組成物は、癌を緩和するためのin vivo治療方法で有効である。
【００４８】
本発明の医薬製剤を含む、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体、中間体化合物および式Ｖ〜ＶＩＩで例示されるような前駆体化合物を含む発酵阻害組成物は、細胞増殖性疾患、微生物感染症または関連疾患の予防および／または治療において有効な、発酵阻害に有効な量の式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物、中間体化合物または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物を含む。通常、有効な量は、対象における細胞増殖性疾患および／または微生物感染症の１つまたは複数の症状をある程度緩和し、かつ／または対象における細胞増殖性疾患、微生物感染症または関連疾患の１つまたは複数の症状を緩和するために、特定の治療的介入期間にわたって、単回または複数回投与形態で治療的に有効な活性化合物の量を含む。代表的な実施形態では、これらの組成物は、癌を緩和するためのin vivo治療方法で有効である。
【００４９】
本発明の医薬製剤を含む、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体、中間体化合物および式Ｖ〜ＶＩＩで例示されるような前駆体化合物を含む免疫系強化組成物は、免疫系の低下の予防および／または治療において有効な、免疫強化に有効な量の式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物および／または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物を含む。通常、有効な量は、対象における免疫不全の１つまたは複数の症状をある程度緩和し、かつ／または対象における免疫不全の１つまたは複数の症状を緩和するために、特定の治療的介入期間にわたって、単回または複数回投与形態で治療的に有効な活性化合物の量を含む。代表的な実施形態では、これらの組成物は、免疫不全を治療するためのin vivo治療方法で有効である。
【００５０】
医薬製剤を含む、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体、中間体化合物および式Ｖ〜ＶＩＩで例示されるような前駆体化合物を含む本発明の免疫監視促進組成物は、免疫監視促進において有効な、免疫監視促進に有効な量の式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物、中間体化合物および／または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物を含む。通常、有効な量は、対象における微生物感染症および細胞増殖性疾患を含む疾患の１つまたは複数の症状をある程度緩和するために、特定の治療的介入期間にわたって、単回または複数回投与形態で治療的に有効な活性化合物の量を含む。代表的な実施形態では、これらの組成物は、免疫監視を増強するためのin vivo治療方法で有効である。
【００５１】
医薬製剤を含む、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体、中間体化合物および式Ｖ〜ＶＩＩで例示されるような前駆体化合物を含む本発明の鎮痛組成物は、鎮痛において有効な、鎮痛に有効な量の式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物、中間体化合物および式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物を含む。通常、有効な量は、痛みをある程度緩和するために、特定の治療的介入期間にわたって、単回または複数回投与形態で治療的に有効な活性化合物の量を含む。代表的な実施形態では、これらの組成物は、痛みを緩和するためのin vivo治療方法で有効である。
【００５２】
本発明の細胞増殖性疾患の治療および／または抗菌組成物は通常、安定性、送達、吸収、半減期、有効性、薬物動態および／または薬理効果を向上させる、副作用を軽減する、あるいは医薬用途にとって他の利点を与え得る１つまたは複数の薬学的に許容される、担体、賦形剤、媒体、乳化剤、安定剤、防腐剤、緩衝剤および／または他の添加剤と共に製剤化され得る、有効な量または単位投与量の式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物、中間体化合物または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物を含む。細胞増殖阻害に有効な量の式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物、中間体化合物および／または前駆体化合物（例えば、有効な濃度／量の式Ｖ〜ＶＩＩの化合物またはベンズアルデヒド誘導体の選択される薬学的に許容される、塩、異性体、エナンチオマー、中間体、溶媒和物、多形体および／またはプロドラッグを含む単位投与量）は、臨床学的因子および患者特異的因子に応じて、当業者によって容易に決定される。ヒトを含む哺乳類対象に投与するのに適した活性化合物の有効な単位投与量は、１０〜１０，０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０，０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜３０００ｍｇ、２０〜１０００ｍｇ、２５〜７５０ｍｇ、５０〜６００ｍｇ、１５０〜５５０ｍｇ、または２００〜５００ｍｇの範囲であってもよい。特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物の免疫賦活（免疫監視促進、発酵阻害、細胞増殖性疾患治療、免疫強化、嫌気呼吸阻害、鎮痛）に有効な投与量は、例えば、１０〜２５ｍｇ、３０〜５０ｍｇ、７５〜１００ｍｇ、１００〜２５０ｍｇ、２５０〜５００ｍｇ、５００〜２５００ｍｇ、５００〜４０００ｍｇ、５５０〜２０００ｍｇ、１０００〜４０００または２０００〜３０００ｍｇの狭い範囲で選択してもよい。これらおよび他の有効な単位投与量は、単回投与、または１日、１週間もしくは１ヶ月間に複数回の投与の形態、例えば、１日、１週間もしくは１月当たりの投与回数が１〜５回または２〜３回である投与計画で投与してもよい。代表的な一実施形態では、１０〜２５ｍｇ、３０〜５０ｍｇ、７５〜１００ｍｇ、１００〜２５０ｍｇ、２５０〜５００ｍｇ、５５０〜７００ｍｇ、５００〜１０００ｍｇ、または１０００〜３０００ｍｇの投与量を、１日に１回、２回、４回または５回投与する。より詳細な実施形態では、５０〜７５ｍｇ、１００〜２００ｍｇ、２５０〜４００ｍｇ、４００〜６００ｍｇ、６００〜２０００ｍｇ、または２０００〜６０００ｍｇの投与量を１日に１回または２回投与する。他の実施形態では、投与量は体重に基づいて計算され、例えば、１日当たり、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの量で投与してもよい。いくつかの実施形態では、当該化合物を溶液に溶解して、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物および／または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物の０．１〜５％溶液、より好ましくは０．９〜３％溶液、より好ましくは１％〜２％溶液を生成してもよい。
【００５３】
免疫賦活（免疫監視促進、発酵阻害、細胞増殖性疾患治療、免疫強化、嫌気呼吸阻害、抗菌、鎮痛）に有効な量の式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物、中間体化合物および式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物を含む本発明の組成物の送達の量、タイミングおよび様式は、投与が予防のためであるか治療のためであるかに関わらず、個体の体重、年齢、性別、状態、細胞増殖性疾患および／または関連症状の進行度などの因子に応じて、かつ薬物送達、吸収、半減期を含む薬物動態、および有効性に影響を与えることが知られている他の因子に基づいて個体ごとに定期的に調整される。
【００５４】
当該免疫賦活製剤の有効な１回または複数回投与治療計画は、対象における微生物感染症および／または癌を含む細胞増殖性疾患を実質的に予防または緩和し、かつ／または対象における微生物感染症および／または細胞増殖性疾患に関連する１つまたは複数の症状を実質的に予防または緩和するのに必要かつ十分な最小の投与計画に近づくように通常選択される。投与量および投与プロトコルは、多くの場合、数日または１週間もしくは数週間または１年もしくは数年間にわたる反復投与療法を含む。有効な治療計画は、数日、数週間、数ヶ月、さらには数年にわたって続く、１日に１回または１日に複数回の投与を基本に投与される予防的投与を含んでいてもよい。さらなる実施形態が、２００４年１月６日に出願された米国仮特許出願第６０／５３４，７０２号および２００３年１１月１２日に出願された米国仮特許出願第６０／５１９，６５７号の優先権を主張する２００４年１１月１２日に出願された米国特許出願第１０／９８８，２０１号に開示されており、これらの各開示内容全体が全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【００５５】
症状の軽減、循環内皮細胞の減少、腫瘍サイズの減少、腫瘍の崩壊、腫瘍の軟化、腫瘍の液化および循環腫瘍細胞の数の減少（これらに限定されない）を含む免疫賦活治療の治療的有効性を決定するために、各種アッセイおよびモデルシステムを容易に用いることができる。
【００５６】
本発明の組成物および方法の有効性は、微生物感染症の症状の低下によって実証してもよい。そのような低下は、５％、１０％、２５％、３０％、５０％、７５％、９０％またはそれ以上の低下であってもよい。低下は、当業者に知られている任意の方法、例えば、感染の消散、微生物の増殖の減少、ＥＬＩＳＡ試験、ウイルスの数の減少、または微生物の増殖／負荷を測定するために一般に使用される任意の他の方法によって決定してもよい。
【００５７】
本発明の組成物および方法の有効性は、細胞増殖の減少、痛みの低下、感染に対する感受性の低下、または細胞増殖性疾患に関連する任意の他の症状を含む細胞増殖性疾患の症状の低下によって実証してもよい。そのような低下は、５％、１０％、２５％、３０％、５０％、７５％、９０％またはそれ以上であってもよい。
【００５８】
治療の有効性は、循環内皮細胞の数を計算することによって観察してもよい。循環内皮細胞は、健康な個体の血液には通常存在しておらず、癌などの血管損傷の存在を顕著な特徴とする疾患に罹患している個体では上昇している。循環内皮細胞の数は、フローサイトメトリー、イムノビーズ捕獲(immunobead capture)、蛍光顕微鏡検査法、標準的遠心分離および密度遠心分離、またはフィブロネクチン被覆プレート上での単核細胞培養および免疫細胞化学などの任意の適用可能な手段によって決定してもよい。有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物によって、循環内皮細胞の数は５％、１０％、２５％、３０％、５０％、７５％、９０％またはそれ以上で減少する。
【００５９】
治療の有効性は、腫瘍サイズが減少したか否を決定するためにＸ線またはＭＲＩなどの画像化によってさらに観察してもよい。さらに、有効性は、腫瘍サイズの減少の目視観察によって決定してもよい。いくつかの実施形態では、腫瘍サイズの減少前に腫瘍の液化による腫瘍サイズの明らかな増加が生じることがある。式Ｉ〜ＶＩＩの化合物を含有する有効な量の組成物によって、５％、１０％、２５％、３０％、５０％、７５％、９０％またはそれ以上の腫瘍サイズの減少が生じる。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物を含有する有効な量の組成物によって、約１％〜約１００％の腫瘍サイズの減少、約５％〜約９５％の腫瘍サイズの減少、約１０％〜約９０％の腫瘍サイズの減少、約１５％〜約８０％の腫瘍サイズの減少、約１５％〜約５０％の腫瘍サイズの減少が生じる。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物を含有する有効な量の組成物によって、腫瘍の根絶が生じる。
【００６０】
さらに、血液試料中の循環腫瘍細胞の数を測定することによって有効性を決定してもよい。循環腫瘍細胞の数の測定は、免疫磁気選択、フローサイトメトリー、イムノビーズ捕獲、蛍光顕微鏡検査法、細胞形態分析または細胞分離法（これらに限定されない）を含む適用可能な任意の手段を用いて行なってもよい。血液試料中の循環腫瘍細胞の濃度は、有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物を投与すると低下する。
【００６１】
さらに、治療の有効性は、細胞増殖性疾患と関連する痛みの低下によって実証してもよい。痛みは、視覚的アナログスケール、マクギル疼痛質問表、疼痛記述子差判別法(Descriptor Differential Scale)、フェイススケール、口頭式評価スケール、単純な記述的疼痛スケール、数値的疼痛スケール（ＮＰＳ）、痛覚計疼痛指数(Dolorimeter Pain Index)、または痛みを評価する際に一般に使用される任意の他の手段（これらに限定されない）を含む様々な痛みスケールのいずれかを用いて測定してもよい。
【００６２】
さらに、治療の有効性は、免疫系の強さの上昇によって実証してもよい。そのような有効性は、例えば、細胞増殖性疾患または微生物感染症とは無関係の二次感染症の減少によって実証してもよい。
【００６３】
本明細書に記載されている表示の病気のそれぞれに対して、被験対象は、プラセボ治療対象または他の好適なコントロール対象と比較して、対象における細胞増殖性疾患、または病気によって引き起こされたか、それらに関連する１つまたは複数の症状の１０％、２０％、３０％、５０％またはそれ以上、最大７５〜９０％または９５％以上の低下を示す。本発明のさらなる態様では、多活性な細胞増殖抑制組成物および／または抗菌組成物の組み合わせまたは協調治療方法を創出するために、有効な量の式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物およびベンズアルデヒド誘導体または前駆体化合物と共に製剤化されるか、協調投与されるか、その両方である１つまたは複数の二次的もしくは補助的薬剤を用いる、細胞増殖阻害製剤および／または抗菌製剤の組み合わせおよび協調投与方法が提供される。代表的な組み合わせ製剤および協調治療方法は、この場合、選択される組み合わせ製剤または協調治療計画において、１つまたは複数の二次的免疫賦活（免疫監視促進、発酵阻害、細胞増殖性疾患治療、免疫強化、嫌気呼吸阻害、鎮痛）薬剤、あるいは標的（もしくは関連）疾患、病気および／または症状の治療または予防に有用な１つまたは複数の補助的治療薬を併用してベンズアルデヒド誘導体化合物または前駆体化合物を用いる。本発明の組み合わせ製剤および協調治療方法の大部分において、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物は、免疫賦活（免疫監視促進、発酵阻害、細胞増殖性疾患治療、免疫強化、嫌気呼吸阻害、抗菌、鎮痛）薬剤として、対象において組み合わせにより有効または協調により有用な組み合わせ製剤または協調治療方法を創出するために、１つまたは複数の二次的もしくは補助的治療薬と共に製剤化されるか協調投与される。代表的な組み合わせ製剤および協調治療方法は、この場合、例えば、化学療法薬、アザシチジン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、カペシタビン、セツキシマブ、クロファラビン、ダサチニブ、デシタビン、ドセタキセル、エメンド、エルロチニブ塩酸塩、エキセメスタン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、メシル酸イマチニブ、イミキモド、レナリドマイド、レトロゾール、ネララビン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセル・アルブミン安定化小粒子製剤、パリフェルミン、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド二ナトリウム、リツキシマブ、トシル酸ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、クエン酸タモキシフェン、タルグレチン、テモゾロミド、サリドマイド、トポテカン塩酸塩、ＢＣＧワクチン、インターロイキン−２、インターフェロンα、フィルグラスチム、Ｇ−ＣＳＦ、エポエチンアルファ、エリスロポエチン、ＩＬ−１１、オプレルベキン、トラスツズマブ、ボリノスタット；抗生物質、コエンザイムＱ；例えば、ポリＭＶＡ（登録商標）を含むパラジウム−リポ酸錯体；抗新生物薬；軟骨；硫酸ヒドラジン；ミルクシスル；炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどの電解質；塩化セシウム、塩化カリウム、オロチン酸カリウムおよびアスパラギン酸カリウム（これらに限定されない）���含む酸化剤；免疫グロブリン；初乳；塩化亜鉛、塩化マグネシウム、ピリドキシン、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ群、葉酸、アスコルビン酸ナトリウムおよびＬ−リシン（これらに限定されない）を含むビタミンおよびミネラルサプリメント；プロバイオティック化合物；２００７年７月２日に出願された米国仮特許出願第６０／９４７，６３３号および２００８年７月２日に出願された米国特許出願第１２／１６７，１２３号（これらの各開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている非腐食性塩基溶液すなわちアルカリ水；グルタチオン；ブドウ種子抽出物；Lomatium Disectumから抽出されたcolumbianitin；Arceuthobium campylopodum；およびヤドリギエキスから選択される１つまたは複数の二次的もしくは補助的治療薬を併用して、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物、中間体化合物または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物を用いる。また、インスリン増強療法、放射線療法、ゴンザレスレジメン、食事療法、鍼治療および外科手術（これらに限定されない）を含む補助的療法を使用してもよい。いくつかの実施形態では、複数の薬剤、例えば、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物、酸化剤、免疫グロブリンおよび担体媒体の組み合わせを投与してもよい。一実施形態では、担体媒体はアルカリ水である。他の実施形態では、担体媒体は存在しなくてもよい。補助的療法としては、アルカリ水、すなわち先に参照した米国仮特許出願第６０／９４７，６３３号および米国特許出願第１２／１６７，１２３号に記載されている水酸化カルシウムを用いて生成される生理的ｐＨの変更のための非腐食性塩基溶液の使用などの免疫賦活治療がさらに挙げられる。
【００６４】
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体、中間体化合物または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物および増殖抑制作用を有する１つまたは複数の補助的薬剤を含む、免疫賦活（免疫監視促進、発酵阻害、細胞増殖性疾患治療、免疫強化、嫌気呼吸阻害、鎮痛）組み合わせ製剤を提供する。そのような組み合わせ製剤では、ベンズアルデヒド誘導体、および増殖抑制作用を有する補助的薬剤は、増殖抑制に有効な量の複合製剤の形態で、単独または組み合わせで存在する。代表的な実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物、中間体化合物または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物およびベンズアルデヒドでない薬剤はそれぞれ、免疫賦活量（すなわち、対象において検出可能な細胞増殖抑制、抗癌、抗悪性腫瘍、発酵応答抑制を単独で誘発する単一投与量）で存在する。あるいは、組み合わせ製剤は、副治療的単一投与量で、１つまたは複数の式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物、中間体化合物および式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物およびベンズアルデヒドでない薬剤を含んでいてもよく、ここで両薬剤を含む組み合わせ製剤は、一緒になって免疫賦活応答を誘発するのに有効な両薬剤の複合投与を特徴とする。従って、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物、中間体化合物または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物およびベンズアルデヒドでない薬剤のうちの１つまたは両方が製剤中に存在していてもよいし、副治療的投与量で協調投与プロトコルにおいて投与してもよいが、それらは製剤または方法において一緒になって対象における検出可能な免疫賦活応答を誘発する。
【００６５】
本発明の協調投与方法を実施するために、ベンズアルデヒド誘導体化合物を、協調治療プロトコルにおいて、本明細書で想定される１つまたは複数の二次的もしくは補助的治療薬と同時または連続的に投与してもよい。従って、特定の実施形態では、化合物を、別個の製剤または上記組み合わせ製剤（すなわち、ベンズアルデヒド誘導体、中間体化合物および／または前駆体化合物、およびベンズアルデヒドでない治療薬を含む製剤）を用いて、ベンズアルデヒドでない薬剤または本明細書で想定される任意の他の二次的もしくは補助的治療薬と協調投与する。この協調投与は、いずれかの順番で同時または連続的に行なってもよく、活性治療薬のうちの１つのみまたは両方（すなわち全て）が個別および／または一緒になってそれらの生物活性に作用する時間帯があってもよい。全てのそのような協調治療方法の特徴的な態様は、ベンズアルデヒド誘導体化合物、前駆体化合物または中間体化合物が、少なくともいくつかの免疫賦活活性に作用し、二次的もしくは補助的治療薬によって提供される相補的または別々の臨床的応答と共に好ましい臨床的応答を生じさせることである。多くの場合、ベンズアルデヒド誘導体化合物の二次的もしくは補助的治療薬との協調投与は、単独で投与されるベンズアルデヒド誘導体化合物、前駆体化合物もしくは中間体化合物または二次的もしくは補助的治療薬によって誘発される治療的効果よりも向上した治療的または予防的結果を対象において生じさせる。この資質は、直接的な効果ならびに間接的な効果の両方を想定している。
【００６６】
代表的な実施形態では、ベンズアルデヒド誘導体化合物、前駆体化合物または中間体化合物を、１つまたは複数の二次的ベンズアルデヒド薬剤、あるいは、例えば、化学療法薬、アザシチジン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、カペシタビン、セツキシマブ、クロファラビン、ダサチニブ、デシタビン、ドセタキセル、エメンド、エルロチニブ塩酸塩、エキセメスタン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、メシル酸イマチニブ、イミキモド、レナリドマイド、レトロゾール、ネララビン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセル・アルブミン安定化小粒子製剤、パリフェルミン、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド二ナトリウム、リツキシマブ、トシル酸ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、クエン酸タモキシフェン、タルグレチン、テモゾロミド、サリドマイド、トポテカン塩酸塩、ＢＣＧワクチン、インターロイキン−２、インターフェロンα、フィルグラスチム、Ｇ−ＣＳＦ、エポエチンアルファ、エリスロポエチン、ＩＬ−１１、オプレルベキン、トラスツズマブおよびボリノスタットから選択される他の表示されている治療薬と共に、協調投与する（複合製剤または別個の製剤で同時または連続的に投与する）。
【００６７】
細胞増殖性疾患の治療を受けている個体は、二次的感染症に罹患している場合が多い。本発明のいくつかの実施形態では、抗生物質；コエンザイムＱ；例えば、ポリＭＶＡ（登録商標）を含むパラジウム−リポ酸錯体；抗新生物薬；軟骨；硫酸ヒドラジン；ミルクシスル；炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどの電解質；抗酸化剤；レスベラトロール；ヨーロッパブドウ(vitis vinifera L.)；ミリセチン３−０ガラクトシド；ケルセチン３−０ガラクトシド；塩化マグネシウム、ピリドキシン、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ群、葉酸、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−リシンおよび塩化亜鉛（これらに限定されない）を含むビタミンおよびミネラルサプリメント；グルタチオン；ヤドリギエキス；Arceuthobium campylopodum；ブドウ種子抽出物；塩化カリウム、オロチン酸カリウムおよびアスパラギン酸カリウム（これらに限定されない）を含む酸化剤；免疫グロブリン；初乳；Lomatium Disectumから抽出されたcolumbianitinおよび先に参照した米国仮特許出願第６０／９４７，６３３号および第１２／１６７，１２３号に記載されているアルカリ水などの補助的治療薬を、組み合わせまたは協調治療プロトコルの一部として投与してもよい。いくつかの実施形態では、複数の薬剤、例えば、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物、中間体化合物または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物、酸化剤、免疫グロブリンおよび担体媒体の組み合わせを投与してもよい。また、一実施形態では、担体媒体はアルカリ水である。また、放射線療法、インスリン増強療法、ゴンザレスレジメン、食事療法、鍼治療および外科手術（これらに限定されない）を含む補助的療法を使用してもよい。
【００６８】
いくつかの実施形態では、投与計画は、組み合わせ製剤および協調投与の両方を含んでいてもよい。投与計画は、各単位内に同一または異なる治療薬を合わせた複数の単位を含んでいてもよい。例えば、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物、中間体化合物または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物をArceuthobium campylopodum;およびブドウ種子抽出物と組み合わせて１つのカプセルにしてもよい。プロバイオティックおよび免疫グロブリンを組み合わせて第２のカプセルにしてもよい。個体にはベンズアルデヒド誘導体化合物の組み合わせのカプセルを１つまたは複数、およびプロバイオティックと免疫グロブリンとの組み合わせのカプセルを１つまたは複数与えてもよい。一実施形態では、投与は、ベンズアルデヒド誘導体化合物の組み合わせのカプセルを２つ、およびプロバイオティックと免疫グロブリンの組み合わせのカプセルを１つ含む。治療薬の任意の組み合わせを、個々または所望の効果を達成するように設計された組み合わせで投与してもよい。
【００６９】
上記のとおり、本明細書で想定される本発明の様々な実施形態の全てにおいて、悪性腫瘍の治療方法および製剤は、標記化合物の薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、中間体、多形体、前駆体、溶媒和物、水和物および／またはプロドラッグのうちのいずれか一つまたは組み合わせを含む、様々な任意の形態のベンズアルデヒド誘導体化合物を用いてもよい。本発明の代表的な実施形態では、４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンズアルデヒドが例示のための治療的製剤および方法において用いられている。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、それらの意図する治療的または予防的目的を達成する任意の手段によって投与してもよい。本発明の組成物に適した投与経路としては、経口、口腔、経鼻、エアロゾル、局所、経皮、粘膜、注射可能な経路、徐放経路、制御放出経路、イオン導入法、超音波導入法、ならびに全ての他の従来の送達経路、装置および方法が挙げられるが、これらに限定されない。注射可能な方法としては、静脈、筋肉内、腹腔内、髄腔内、くも膜下腔、脳室内、動脈内、皮下および鼻腔内経路が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
本発明の組成物は、使用されている特定の投与様式に適した薬学的に許容される担体をさらに含んでいてもよい。本発明の組成物の投与形態としては、上記投与単位の調製に適しているものとして医薬配合技術で知られている賦形剤が挙げられる。そのような賦形剤としては、結合剤、充填剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、防腐剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤ならびに他の従来の賦形剤および添加剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
所望であれば、本発明の組成物は、親水性徐放性ポリマーなどの徐放性担体の使用によって制御放出形態で投与することができる。代表的な制御放出薬剤は、この場合、約１００ｃｐｓ〜約１００，０００ｃｐｓの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはコレステロールなどの他の生体適合性マトリックスが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
本発明の組成物は、場合により担体または他の１つまたは複数の添加剤と共に経口投与形態で製剤化および投与される場合が多い。医薬製剤技術に共通している好適な担体としては、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、フルクトース、グルコース、デキストロースもしくは他の糖類、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、セルロース誘導体、カオリン、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトールもしくは他の糖アルコール類、乾燥デンプン、デキストリン、マルトデキストリンもしくは他の多糖類、イノシトールまたはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明で使用される代表的な経口単位投与形態としては、経口単位投与形態の調製で利用することができる、医薬用経口単位投与形態の従来の任意の調製方法によって調製され得る錠剤が挙げられる。錠剤などの経口単位投与形態は、放出修正剤、流動促進剤、圧縮補助剤(compression aides)、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、香料、風味増強剤、甘味料および／または防腐剤（これらに限定されない）を含む、１つまたは複数の従来のさらなる製剤成分を含有していてもよい。好適な潤滑剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、水素添加植物油、安息香酸ナトリウム、ロイシン、カーボワックス、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素およびモノステアリン酸グリセリンが挙げられる。好適な流動促進剤としては、コロイド状シリカ、ヒュームド二酸化ケイ素、シリカ、タルク、ヒュームドシリカ、石膏およびモノステアリン酸グリセリンが挙げられる。被覆に使用され得る物質としては、ヒドロキシプロピルセルロース、酸化チタン、タルク、甘味料および着色剤が挙げられる。経口投与形態としては、胃液に強く、かつ腸溶コーティングを有する経口投与形態が胃を通過した後に溶解する腸溶コーティングがさらに挙げられ、例えば、ポリマー剤、メタクリル酸塩共重合体、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、セルロースアセテートススクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、セルロースアセテートマレレート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸およびメタクリル酸メチルの共重合体、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸の共重合体、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸（Gantrez ESシリーズ）の共重合体、メタクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−クロロトリメチルクロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレート共重合体、ならびにゼイン、シェラックおよびコパールコロホリウム(copal collophorium)などの天然樹脂が挙げられる。いくつかの実施形態では、当該組成物は粉末として調製してもよい。
【００７４】
本発明のさらなる組成物は、当業界で公知の様々な吸入または経鼻送達の形態のいずれかで調製および投与することができる。エアロゾル化された精製ベンズアルデヒド誘導体製剤を患者の副鼻腔(sinus cavity)または肺胞に送達することができる装置としては、定量吸入器、ネブライザ、噴霧器などが挙げられる。全身的作用のための薬物の肺送達に適した方法および組成物が当業界で知られている。さらなる可能な送達方法としては、吸入による肺深くへの送達が挙げられる。担体が液体である場合に、例えば、鼻腔用スプレイまたは点鼻薬として、あるいは経口投与形態での投与に適した製剤としては、ベンズアルデヒド誘導体組成物および任意のさらなる活性または不活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。
【００７５】
本発明のさらなる組成物および方法は、悪性腫瘍などの細胞増殖性疾患の治療のための式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド化合物、中間体化合物または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物の局所投与のために提供される。局所用組成物は、例えば、エアロゾルスプレイ、粉末、皮膚パッチ、スティック、顆粒、クリーム、ペースト、ゲル、ローション、シロップ、軟膏、含浸スポンジ、綿棒の形態で、あるいは、水性液体、非水性液体、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンの溶液または懸濁液として、皮膚または粘膜に許容される担体に組み込まれる１つまたは複数のさらなる活性または不活性成分と共に、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド誘導体化合物、中間体化合物または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物を含んでいてもよい。これらの局所用組成物は、局所用組成物または送達装置に組み込まれる水または他の溶媒もしくは液体の一部に溶解または分散された式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド化合物、中間体化合物または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物を含んでいてもよい。当業界で公知の皮膚浸透促進剤の使用によって皮膚投与経路が強化され得ることは容易に理解することができる。そのような投与形態に適した製剤には、長時間、例えば２４時間にわたって薬物の吸収を維持するために、その中（特に構造体またはマトリックスなどの手段）に通常使用される賦形剤が組み込まれている。また、経皮送達は、超音波導入などの技術によって強化してもよい。
【００７６】
多くの他の想定される本発明の組成物のように、場合により哺乳類対象の血と等張の製剤を提供する抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬および／または溶質を含み得る注射可能な水性および非水性無菌溶液、ならびに懸濁剤および／または増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液を含む、本発明のなおさらなるベンズアルデヒド誘導体組成物が、非経口投与のために、例えば、静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与されるように設計されている。当該製剤は、単位投与または複数回投与容器で提供してもよい。本発明のさらなる組成物および製剤は、非経口投与後の持続放出のためにポリマーを含んでいてもよい。非経口調製物は、そのような投与に適した溶液、分散液または乳濁液であってもよい。また、標記薬剤は、非経口投与後の持続放出のためにポリマー内に製剤化してもよい。薬学的に許容される製剤および成分は、無菌であるか容易に殺菌可能であり、生物学的に不活性であり、かつ容易に投与される。そのようなポリマー材料は、医薬配合技術の通常の知識を有する者には良く知られている。非経口調製物は通常、緩衝剤および防腐剤、ならびに、水、生理食塩水、平衡塩類溶液、水性デキストロース、グリセリンなどの薬学的および生理学的に許容される注射可能な流体を含有する。即時注射液、乳濁液および懸濁液は、先に記載した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。好ましい単位投与製剤は、本明細書に記載されている上記１日投与量すなわち単位投与量、１日副投与量、またはその適当な割合の活性成分を含有する製剤である。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド化合物、中間体化合物または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物の局所送達を所望してもよい。そのような局所送達は、細胞の悪性腫瘍の周囲領域または細胞の悪性腫瘍自体に直接化合物を注射して達成してもよい。
【００７７】
より詳細な実施形態では、本発明の組成物は、送達のためにコアセルベーション法または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、微粒子またはマイクロスフェア（それぞれ、例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ（メタクリル酸メチル）マイクロカプセル）、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）、またはマクロエマルジョン内に封入された、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド化合物、中間体化合物または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物を含んでいてもよい。
【００７８】
上述のとおり、特定の実施形態では、本発明の方法および組成物は、上記ベンズアルデヒド誘導体化合物の薬学的に許容される塩、例えば、酸付加塩または塩基性塩を用いてもよい。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、無機および有機酸付加塩が挙げられる。好適な酸付加塩は、非毒性塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩およびリン酸水素塩を構成する酸で構成されている。さらなる薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩およびギ酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；ならびにアルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、酒石酸塩およびグルコン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な塩基性塩は、非毒性塩、例えば、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩を構成する塩基で構成されている。
【００７９】
他の詳細な実施形態では、本発明の方法および組成物は、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド化合物、中間体化合物または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物のプロドラッグを用いてもよい。プロドラッグは、活性親薬物をin vivoで放出する任意の共有結合した担体であると考えられている。本発明で有用なプロドラッグの例としては、置換基としてのヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルを有するエステル類またはアミド類が挙げられ、これらは、そのような上記化合物を無水コハク酸などの無水物と反応させることによって調製してもよい。
【００８０】
また、本明細書に開示されている発明は、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド化合物、中間体化合物または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物を含み、かつ（標記前駆体化合物の投与後にin vivoで産生されるか、代謝産物それ自体の形態で直接投与される）前記化合物のin vivo代謝産物を用いる方法および組成物を包含するように理解される。そのような産物は、主として酵素過程による、投与される化合物の例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などによって生じたものであってもよい。従って、本発明は、その代謝産物を生成するのに十分な時間にわたって、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド化合物、中間体化合物または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物を哺乳類対象と接触させることを含む過程によって生成される化合物を用いる本発明の方法および組成物を含む。そのような産物は通常、放射標識された本発明の化合物を調製し、それをラット、マウス、モルモット、サルまたはヒトに検出可能な投与量で非経口投与し、代謝が生じるのに十分に時間だけ放置し、かつ尿、血または他の生体試料からのその変換産物を単離して同定される。
【００８１】
また、本明細書に開示されている発明は、哺乳類対象における悪性疾患または病気のリスクレベル、存在、重症度または治療兆候を診断するため、あるいはそれらの疾患または病気を管理するための診断用組成物を包含し、標識された（従来の方法を用いて標識された化合物の検出を可能にするために、例えば、同位体標識、蛍光標識またはそれ以外の方法で標識された）式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド化合物、中間体化合物または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物を、危険な状態にあるか悪性腫瘍の１つまたは複数の症状を呈している哺乳類対象（例えば、細胞、組織、器官または個体）と接触させた後、多くの公知のアッセイおよび標識／検出方法のいずれかを用いて、標識された化合物の存在、位置、代謝および／または結合状態を検出する（例えば、ベンズアルデヒド受容体の生理／代謝に関わる標識されていない結合相手との結合を検出する）ことを含むように理解される。代表的な実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのベンズアルデヒド化合物、中間体化合物または式Ｖ〜ＶＩＩの前駆体化合物は、異なる原子質量または質量を有する原子で置換された１つまたは複数の原子を有することによって同位体で標識されている。開示されている化合物に組み込み可能な同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン酸、フッ素および塩素の各同位体が挙げられる。次いで、同位体標識された化合物を個体または他の対象に投与し、続いて、上記のとおり検出し、従来の技術に従って有用な診断用および／または治療用管理データを得る。
【実施例】
【００８２】
本発明のベンズアルデヒド誘導体化合物は、腫瘍増殖を低下させ、腫瘍の縮小を誘発し、かつヒトを含む哺乳類における寛解を誘発するのに有効なものとして実証されている。ステージＩＶの癌に罹患しているヒトおよび他の動物のベンズアルデヒド誘導体を用いる治療の症例研究、ならびにライム病、ＥＢウイルス感染症、カンジダ症およびＭＲＳＡなどの微生物感染症に罹患している個体のLomatium Disectumから抽出されたcolumbianitinによる治療の研究を以下に例として示す。
【００８３】
（実施例１）
未精製グライコーム粉末の精製
パラ−ヒドロキシル−ベンズアルデヒド−Ｏ−Ｂ−Ｄ−アロピラノシドの未精製抽出物をHelicia nilagirica Beed（helicid hilgirica beedとしても知られている）の種子から抽出した。次いで、粉末抽出物（未精製）２２０ｇを２Ｌのビーカーに入れ、アセトンｌ０００ｍＬを添加した。次いで、この混合物を撹拌し、混合物がその沸点に到達するまで、ビーカーの上部で冷水凝縮コイルで温めた。次いで、この混合物を５分間沸騰させ、取り扱い可能な程度に冷却した。次いで、得られた温かい混合物を、１Ｌの受けフラスコおよびフィルタと共にＷｈａｔｍａｎ＃１濾紙（英国Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ社製）を用いて濾過した。次いで、濾過ケーキを２５０ｍＬの量のアセトンで２回洗浄し、真空乾燥した。次いで、濾過ケーキを立方体に切断し、アセトンが蒸発するまで温乾燥器（６０〜７０℃）に入れた。
【００８４】
抽出物の純度は、その粉末の融点を測定して決定した。この抽出物の融点は１９５／１９９℃であることが分かった。
【００８５】
次いで、精製した粉末２００ｇを６００ｍＬのビーカーに入れた後、９９％ＤＭＳＯ３００ｍＬを添加し、この溶液を約７０℃まで温めた。粉末を溶液に入れてすぐに、真空フィルタを用いて、９ｃｍのガラス製ブフナー漏斗（Ｗｈａｔｍａｎ社製ＧＦ／Ｂフィルタ）を通して５００ｍＬのフィルタフラスコ内に濾過した。次いで、ＤＭＳＯ／粉末溶液を６０〜７０℃の蒸留水３２００ｍＬを含む４Ｌのビーカーに入れ、撹拌した。次いで、混合物を、結晶化が始まり終了するまで２〜５℃の冷蔵庫で約１８〜２４時間冷却した。冷却した混合物をＷｈａｔｍａｎ＃１濾紙で濾過し、真空乾燥した。次いで、濾過ケーキを濾過空気を送りながら乾燥器（７０℃）内で乾燥した。次いで、乾燥した濾過ケーキを７８０００分の１インチの開口サイズを有する米国シリーズ＃１０ステンレス鋼製スクリーンで濾過した。
【００８６】
（実施例２）
静脈投与用のグライコーム溶液
免疫系を強化するための点滴溶液を調製するために、実施例１で精製した粉末４ｇを９９．９％ＤＭＳＯ１０ｍＬと混合した。得られた溶液９ｍＬを以下の物質からなる溶液に注入した。
【表１】
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適切に混合するために、混合物の温度を１０２°Ｆに維持した。次いで、この溶液を２時間かけて患者に点滴した。
【００８７】
（実施例３）
注射用溶液の調製
実施例１の精製粉末の１％溶液を１０２°Ｆの温度の無菌水に溶解した。次いで、得られた溶液を腫瘍、腫瘍の栄養血管(intake vein)、胸腔または腹腔に直接注射してもよい。
【００８８】
（実施例４）
投与カプセルの調製
Arceuthobium
campylopodum(Dwarf Mistletoe)３５ｍｇ、ヨーロッパブドウ(Vitis vinifera L.)１０ｍｇ、４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンズアルデヒド５００ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｍｇを合わせて、ゼラチンカプセル６００ｍｇを調製した。
【００８９】
（実施例５）
さらなる投与カプセルの調製
さらなるサプリメントとして、５０／５０（容量）混合で初乳およびプロバイオティックを合わせてゼラチンカプセル６００ｍｇを調製した。
【００９０】
（実施例６）
４−Ｏ−ｂ−Ｄ−グルコピラノシルベンズアルデヒドの合成方法
ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド５ｇおよびテトラ−Ｏ−アセチル−ａ−Ｄ−グルコピラノシルブロミド１６．８７ｇを、キノリン４１ｍＬ（アセトニトリルをより多い量で使用してもよい）に溶解し、酸化銀５．４ｇを撹拌しながらゆっくりと添加した。発熱反応が治まった後、その撹拌を２５分間維持しながら、氷酢酸２７．５ｍＬを添加した。次いで、得られた混合物を氷水１．２Ｌに入れた。次いで、得られた微結晶性沈殿物を珪藻土濾過助剤で濾過し、得られた濾過ケーキを水で洗浄した。洗浄した濾過ケーキを熱いエタノールで３回（２５０ｍＬ／回）抽出した。エタノール抽出物を部分真空下で濃縮し、冷却および放置するとすぐに微結晶（融点：１４３℃）が得られた。得られた化合物（Ａ）を僅かにモル過剰のナトリウムメトキシドの無水メチルアルコール溶液によって脱アセチル化して４−Ｏ−ｂ−Ｄ−グルコピラノシルベンズアルデヒドを得た。
【００９１】
（実施例７）
精製グライコームから局所用ゲルを製造する方法
乾燥したArceuthobium
Campylopodum７２０ｇを適当なガラス製またはステンレス鋼製容器に入れ、ＤＭＳＯ２７００ｍＬを添加した。次いで、その内容物を撹拌し、覆いをし、室温で２４時間放置した。次いで、混合物を４０メッシュのスクリーンで濾し、流出したＤＭＳＯを保存した。新しいＤＭＳＯ２７００ｍＬを、部分的に抽出したArceuthobium Campylopodumに再び添加した。得られた混合物を再び撹拌し、覆いをし、２４時間放置した後、４０メッシュのスクリーンで濾し、流出したＤＭＳＯを保存した。次いで、蒸留水３０００ｍＬを、部分的に抽出したArceuthobium campylopodumに添加し、十分に混合した。次いで、混合物を２４時間放置した後、４０メッシュのスクリーンで濾し、蒸留水を保存した。新しい蒸留水３０００ｍＬを、部分的に抽出したArceuthobium campylopodumに再び添加し、十分に混合した。次いで、混合物を２４時間放置した後、４０メッシュのスクリーンで慎重に濾し、蒸留水を保存した。
【００９２】
次いで、珪藻土１５ｇを、合わせたＤＭＳＯ抽出物に撹拌しながら添加した。次いで、得られた混合物をＷｈａｔｍａｎ＃１フィルタ（英国Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ社製）で真空濾過し、濾過物を保存した。
【００９３】
濾過したＤＭＳＯ抽出物を４Ｌのビーカーに入れ、精製グライコーム粉末１８０ｇを添加した。次いで、粉末が完全に溶けるまで混合物を撹拌した。
【００９４】
珪藻土１５ｇを保存しておいた蒸留水に添加した。次いで、得られた混合物を、ＤＭＳＯ抽出物を濾過するために使用される同じＷｈａｔｍａｎ＃１フィルタ（英国Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ社製）で真空濾過した。次いで、濾過した抽出物を１５Ｌのステンレス鋼製混合容器に入れ、水８００ｍＬを添加し、混合物をゆっくりと撹拌した。Argemone Munita６０ｍｇ／ｍＬの標準混合物２０００ｍＬを抽出し、４０メッシュのスクリーンで濾した後、混合物に添加した。次いで、ヒドロキシエチルセルロース１９０〜２３０ｇ（所望の粘度に応じる）をゆっくりと添加し、ゲルの粘度が増すにつれて撹拌力を上げた。次いで、加熱テープ(heating tape)を容器の周りに配置し、塊が除去されるまで、混合物を絶えず撹拌しながら６５℃まで加熱した。次いで、混合物を冷却し、濾過し、残っている塊を全て除去した。
【００９５】
（実施例８）
治療プロトコル
ステージ４の癌に罹患している１７０人の患者（ＡＭＬ／ＡＬＬ／ＣＭＬが４人、黒色腫が５人；膀胱癌が１人；骨髄腫が１人；脳腫瘍が４人；卵巣癌が１５人；乳癌が４３人；膵臓癌が５人；大腸癌が１２人；前立腺癌が２１人；食道癌が４人；腎臓癌が４人；胃癌が３人；肉腫が７人；頭頸部癌が９人；精巣癌が１人；肺癌が２１人；甲状腺癌が２人；非ホジキンリンパ腫／ホジキン病が６人および胆膵管膨大部癌(gall bladder/ampulla)が２人）を４つの群に分けた。４つの群の各患者に実施例２の配合によるパラ−ヒドロキシル−ベンズアルデヒド−Ｏ−Ｂ−Ｄ−アロピラノシドを５日間静脈投与した後、全部で３ｇ／日のパラ−ヒドロキシル−ベンズアルデヒド−Ｏ−Ｂ−Ｄ−アロピラノシドを含有する、実施例４の配合に従って調製されたカプセルを６つ、および実施例５の配合を有するカプセル２つを２日間投与し、これを４週間繰り返した。次いで、これらの患者に、寛解状態になるまで、１日当たり、全部で３ｇ／日のパラ−ヒドロキシル−ベンズアルデヒド−Ｏ−Ｂ−Ｄ−アロピラノシドを含有する、実施例４に従って製剤化されたカプセルを６つ、および実施例５の配合を有するカプセル２つを経口投与した。
【００９６】
上記群には、パラ−ヒドロキシル−ベンズアルデヒド−Ｏ−Ｂ−Ｄ−アロピラノシド以外は、さらなる治療、従来の化学療法は行なわず、かつポリＭＶＡ（登録商標）（カリフォルニア州スプリングバレーのAMARC Enterprises社製）（パラジウムおよびα−リポ酸、ビタミンＢ１、Ｂ２およびＢ１２、ホルミルメチオニン、アセチルシステインおよび微量のモリブデン、ロジウムおよびルテニウムの混合物）またはそれらの組み合わせも投与しなかった。
【００９７】
３５人からなる１つの群にはさらなる治療は行なわなかった。１３人からなる第２の群には従来の化学療法をさらに行なった。５５人からなる第３の群には、さらに従来の化学療法を行ない、かつポリＭＶＡ（登録商標）（カリフォルニア州スプリングバレーのAMARC Enterprises社製）（パラジウムおよびα−リポ酸、ビタミンＢ１、Ｂ２およびＢ１２、ホルミルメチオニン、アセチルシステインおよび微量のモリブデン、ロジウムおよびルテニウムの混合物）をさらに投与した。６７人からなる残りの群には、ポリＭＶＡ（登録商標）（カリフォルニア州スプリングバレーのAMARC Enterprises社製）をさらに投与した。グライコーム溶液を投与する患者には、実施例２の溶液を５日間静脈投与した後、全部で３ｇ／日のパラ−ヒドロキシル−ベンズアルデヒド−Ｏ−Ｂ−Ｄ−アロピラノシドを含有する実施例４のカプセルを６つ、および実施例５の配合を有するカプセル２つを２日間投与し、これを４週間繰り返した。次いで、これらの患者に、寛解状態になるまで、１日当たり、全部で３ｇ／日のパラ−ヒドロキシル−ベンズアルデヒド−Ｏ−Ｂ−Ｄ−アロピラノシドを含有する実施例４に従って製剤化されたカプセルを６つ、および実施例５の配合を有するカプセル２つを経口投与した。実施例２のグライコーム溶液のみを投与した（すなわち従来の化学療法薬は投与しない）３５人の患者のうち、１３人が完全な寛解状態となり、１７人が部分的な寛解状態すなわち安定な状態になり、５人が死亡した。実施例２のパラ−ヒドロキシル−ベンズアルデヒド−Ｏ−Ｂ−Ｄ−アロピラノシド溶液および低用量の従来の化学療法薬を投与した１３人の患者のうち、８人が生存し、５人が死亡した。化学療法およびポリＭＶＡ（登録商標）（カリフォルニア州スプリングバレーのAMARC Enterprises社製）を併用して、実施例２のパラ−ヒドロキシル−ベンズアルデヒド−Ｏ−Ｂ−Ｄ−アロピラノシド溶液を投与した５５人の患者のうち、３９人が生存し、１６人が死亡した。化学療法は行なわずに、ポリＭＶＡ（登録商標）（カリフォルニア州スプリングバレーのAMARC Enterprises社製）と共に、実施例２のパラ−ヒドロキシル−ベンズアルデヒド−Ｏ−Ｂ−Ｄ−アロピラノシド溶液を投与した６７人の患者のうち、４６人が生存し、２１人が死亡した。本明細書で使用される「生存」は、１ヶ月の安定な寛解として定義される。化学療法およびポリＭＶＡ（登録商標）（カリフォルニア州スプリングバレーのAMARC Enterprises社製）を併用して実施例２のパラ−ヒドロキシル−ベンズアルデヒド−Ｏ−Ｂ−Ｄ−アロピラノシド溶液で治療した患者の２年の生存率は７２％であった。
【００９８】
（実施例９）
乳癌の治療
実施例８の研究では４３人の患者が乳癌に罹患していた。これらの４３人を４つの群に分けた。７人からなる群には実施例２のグライコーム溶液を投与し、５人からなる群には化学療法を併用して実施例２のグライコーム溶液を投与し、１３人からなる群には、化学療法およびポリＭＶＡ（登録商標）（カリフォルニア州スプリングバレーのAMARC Enterprises社製）（パラジウムおよびα−リポ酸、ビタミンＢ１、Ｂ２およびＢ１２、ホルミルメチオニン、アセチルシステインおよび微量のモリブデン、ロジウムおよびルテニウムの混合物）を併用して実施例２のグライコーム溶液を投与し、残りの１８人には、化学療法を行なわずに実施例２のグライコーム溶液およびポリＭＶＡ（登録商標）（カリフォルニア州スプリングバレーのAMARC Enterprises社製）の組み合わせを投与した。グライコーム溶液を投与する患者には、実施例１で単離した粉末３ｇ／日を含有する溶液を５日間静脈投与した後、実施例４に従って製剤化された全部で３ｇ／日のパラ−ヒドロキシル−ベンズアルデヒド−Ｏ−Ｂ−Ｄ−アロピラノシドを含有するカプセルを６つ、および実施例５の配合を有するカプセル２つを２日間経口投与し、これを４週間繰り返した。次いで、上記患者には、寛解状態となるまで、１日当たり、実施例４に従って製剤化された全部で３ｇ／日のパラ−ヒドロキシル−ベンズアルデヒド−Ｏ−Ｂ−Ｄ−アロピラノシドを含有するカプセルを６つ、および実施例５の配合を有するカプセル２つを経口投与した。
【００９９】
全体として、乳癌患者の７９％が少なくとも２年間生存した。グライコーム−ベンズアルデヒド組成物で治療した患者の８６％が生存した。パラ−ヒドロキシル−ベンズアルデヒド−Ｏ−Ｂ−Ｄ−アロピラノシドと化学療法との併用で治療した患者の１００％が生存した。化学療法およびポリＭＶＡ（登録商標）（カリフォルニア州スプリングバレーのAMARC Enterprises社製）を併用してパラ−ヒドロキシル−ベンズアルデヒド−Ｏ−Ｂ−Ｄ−アロピラノシド組成物を投与した患者の６９％が生存し、パラ−ヒドロキシル−ベンズアルデヒド−Ｏ−Ｂ−Ｄ−アロピラノシドおよびポリＭＶＡ（登録商標）（カリフォルニア州スプリングバレーのAMARC Enterprises社製）の組み合わせを投与した患者の７８％が生存した。
【０１００】
（実施例１０）
イヌの治療
神経内分泌癌、鼻腺癌、脳幹部腫瘍、胸腺腫および組織球腫を含む異なる悪性腫瘍を有する体重が６０〜８０ポンドの８匹のイヌを、生理食塩水２００ｃｃで希釈した実施例２のＤＭＳＯ溶液６ｃｃを３週間にわたって１週間に５日間静脈投与して処置した。次いで、これらのイヌに、寛解状態になるまで、１週間に７日間パラ−ヒドロキシル−ベンズアルデヒド−Ｏ−Ｂ−Ｄ−アロピラノシドで被覆したメタクリ酸塩１〜２ｇを餌に入れて投与した。また、これらのイヌのうち６匹には鍼治療も行ない、１匹には鍼治療を行ないかつアルカリ水を与えた。全てのイヌが腫瘍の顕著な縮小または消失を示した。
【０１０１】
（実施例１１）
アルカリ水の調製
Ｃａ（ＯＨ）２５０，０００ｇを、強力な単極磁石で囲まれたポリウレタンタンクに入れた水５００ガロン（１００ｇ／ガロン）に添加した。この混合物を最大の解離が達成されるまで撹拌する。次いで、この溶液を１０ミクロンのフィルタに通して、微粒子を全て除去する。１ガロン当たり７８ｍＬの濃硫酸（１２°Ｂｅ）（計３９０００ｍＬ）を純水５００ガロンを含む第２のポリウレタンタンクに添加する。この酸性溶液を、溶液のｐＨが７．０を超えるまでオゾン発生器を循環させた。希釈した硫酸を濾過したＣａ（ＯＨ）２溶液に添加し、反応を最後まで進行させた。得られた溶液を１０ミクロンのフィルタに通して無水硫酸カルシウムを全て除去した。次いで、得られた混合物をｐＨが８．５〜１２．５に達するまで、無漂白水で摂取のために希釈してもよい。
【０１０２】
（実施例１２）
ライム病の治療
ライム病に陽性の５人の患者に、実施例１１に記載したように調製し、無漂白飲料水で希釈してｐＨを１１にし、かつLomatium Disectumから抽出したcolumbianitin２００ｍｇと混合した１Ｌのアルカリ水を含む溶液を３ヶ月にわたって１日に２回投与した。３週間後、５人全員がライム病の検査で陰性であった。
【０１０３】
（実施例１３）
ＥＢウイルス感染症の治療
ＥＢウイルス感染症に罹患した３５人の患者に、実施例１１に記載したように調製し、無漂白飲料水で希釈してｐＨを１１にし、かつLomatium Disectumから抽出したcolumbianitin２００ｍｇと混合した１Ｌのアルカリ水を含む溶液を３ヶ月にわたって１日に２回投与した。３週間後、３５人全員がＥＢウイルス感染症の検査で陰性であった。
【０１０４】
（実施例１４）
カンジダ症の治療
カンジダ症に罹患した２５人の患者に、実施例１１に記載したように調製し、無漂白飲料水で希釈してｐＨを１１にし、かつLomatium Disectumから抽出したcolumbianitin２００ｍｇと混合した１Ｌのアルカリ水を含む溶液を３ヶ月にわたって１日に２回投与した。３週間後、皮膚感染症は消散していたが、膣感染症に変化はなかった。
【０１０５】
（実施例１５）
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）の治療
ＭＲＳＡに罹患した３人の患者に、実施例１１に記載したように調製し、無漂白飲料水で希釈してｐＨを１１にし、かつLomatium Disectumから抽出したcolumbianitin２００ｍｇと混合した１Ｌのアルカリ水を含む溶液を３ヶ月にわたって１日に２回投与した。３週間後、３人全員にかなりの改善が見られ、１人が仕事に復帰することができた。
【０１０６】
（実施例１６）
免疫グロブリンの単離
分娩前〜分娩後までの３日間に一頭のウシから初乳を搾った。初乳に凝固剤を混合し、初乳の脂肪成分から所望の免疫グロブリンを分離した。次いで、液体免疫グロブリンを０．８ミクロンのフィルタに通し、１５７°Ｆ未満の温度でスプレイ乾燥した。
【０１０７】
（実施例１７）
Dwarf Mistletoe抽出物の調製
Dwarf Mistletoe（Arceuthobium campylopodum）のアルコール抽出物を、抽出物抗酸化剤のミリセチン−３−０−ガラクトシドおよびケルシチン(quercitin)−３−０−ガラクトシドに調整した。Dwarf Mistletoeを回収した後、砕いて粗い粉末にした。次いで、この粉末を８０％の冷たいメタノールを含むＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコに入れた。２４時間後、メタノールを別の容器に移して保存し、第２の水性抽出をさらに２４時間行なった。合わせたメタノール溶出物を真空下で蒸発させて水性溶液を得た。
【０１０８】
（実施例１８）
インスリン増強療法
癌患者に、グルコース値が４０〜５０ｍｇ／ｄＬに下がるまで、ヒトの組み換えインスリン（０．３Ｕ／ｋｇ体重）を投与した。次いで、患者に４，６−０−ベンジリジン−Ｄ−グルコピラノシルオキシ３ｇを含む０．９％生理食塩水５００ｍＬを投与した。また、遅延性低血糖症状を予防するために経口用グルコースサプリメントも必要に応じて投与してもよい。
【０１０９】
理解を明確にするために上記発明を例として詳細に記載してきたが、限定としてではなく例示として示す添付の特許請求の範囲内において特定の変形および修正が行なわれ得ることは当業者には明らかであろう。本明細書では、記載を省くために様々な公開公報および他の参考文献が上記開示と共に引用されている。これらの参考文献はいずれも、その内容全体が全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。但し、本明細書で論じられている様々な公開公報は、本願の出願日より前の開示内容のみが組み込まれ、本発明者らは、先行発明により、そのような開示に先行する権利を有することに留意されたい。
【０１１０】
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