(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１及びＲ１は、本明細書に記載したとおりである）で示されるアリールピロリジニル及びピペリジニルケトン化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩及びエステル、及びその使用方法に関する。特に、本発明の化合物は、モノアミン再取込み阻害に関連する疾患の処置に有用である。
2011524396.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３０】
2011524396.tif 000050
［式中：
Ｒ１は：
４−クロロ−３−メチル−フェニル；
２−アミノ−３，４−ジクロロ−フェニル）；
３，４−ジクロロ−フェニル；
４−クロロ−３−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−フェニル；
３−ベンジルオキシ−４−クロロ−フェニル；
７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル；
４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル；
４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル；
４−クロロ−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル；
３−ベンジルオキシ−４−クロロ−フェニル；
４−クロロ−３−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−フェニル；
４−クロロ−２−フェノキシ−フェニル；
４−クロロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−フェニル；
４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル；
４−クロロ−３−フェニルスルファニル−フェニル；
３−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−フェニル；
４−クロロ−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル；
４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル；
４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル；
４−ブロモ−３−フェノキシ−フェニル；
４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル；
４−アミノ−３−クロロ−フェニル；
４−クロロ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル；
３−クロロ−４−メチル−フェニル；
ナフタレン−２−イル；
４−クロロ−２−フェノキシ−フェニル；
フェニル；
３−クロロ−４−メチルアミノ−フェニル；
４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル；
４−クロロ−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル；
４−クロロ−３−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニル；
１Ｈ−インドール−５−イル；
４−クロロ−３−ピリジン−３−イル−フェニル；
３−ブロモ−４−イミダゾール−１−イル−フェニル；又は
４−クロロ−３−イミダゾール−１−イル−フェニルであり；
Ｒ２は：
３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル；
（Ｒ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ブチル−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル；
３−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル；
３−プロピル−ピロリジン−３−イル；
３−イソブチル−ピロリジン−３−イル；
３−エチル−ピロリジン−３−イル；
（Ｒ）−３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル；
（Ｓ）−３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル；
（Ｓ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル；
（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル；
（Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル；
（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル；
（Ｒ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル；
（Ｒ）−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン；
４−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル；
４−イソブチル−ピペリジン−４−イル；
４−プロピル−ピペリジン−４−イル；
４−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル；
４−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル；
４−シクロペンチルメチル−ピペリジン−４−イル；
４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル；
４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル；
４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル；
３−プロピル−ピペリジン−３−イル；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−プロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ブチル−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル；
３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル；
（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル；又は
（Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンである］で示される化合物［ここで、前記化合物は、下記：
（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（２−アミノ−３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｒ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ブチル−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン；
［４−クロロ−３−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−フェニル］−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（３−ベンジルオキシ−４−クロロ−フェニル）−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−［３−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
［４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
［４−クロロ−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（３−ベンジルオキシ−４−クロロ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
［４−クロロ−３−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−フェニル］−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−２−フェノキシ−フェニル）−（３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
［４−クロロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェニルスルファニル−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（３−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
［４−クロロ−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
［４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（３−エチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−ブロモ−３−フェノキシ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−（（Ｒ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（（Ｒ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（（Ｒ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
［４−クロロ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（（Ｒ）−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
ナフタレン−２−イル−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−［４−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（４−シクロペンチルメチル−ピペリジン−４−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン；
（４−クロロ−２−フェノキシ−フェニル）−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
［４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル−メタノン；
（３−クロロ−４−メチルアミノ−フェニル）−（４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−メタノン：
［４−クロロ−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−（３−プロピル−ピペリジン−３−イル）−メタノン；
［４−クロロ−３−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニル］−（３−プロピル−ピペリジン−３−イル）−メタノン；
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−プロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−メタノン；
（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ブチル−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン；
（４−クロロ−３−ピリジン−３−イル−フェニル）−（３−プロピル−ピペリジン−３−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン；
（３−ブロモ−４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−（３−プロピル−ピペリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−（３−プロピル−ピペリジン−３−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン；及び
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンからなる群より選択される］。
【請求項２】
該化合物が、下記：
（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（２−アミノ−３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｒ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−［３−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−クロロ−２−フェノキシ−フェニル）−（３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
［４−クロロ−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
［４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（３−エチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−ブロモ−３−フェノキシ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−（（Ｒ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（（Ｒ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（（Ｒ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（（Ｒ）−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
ナフタレン−２−イル−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−［４−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（４−シクロペンチルメチル−ピペリジン−４−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン；
（４−クロロ−２−フェノキシ−フェニル）−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−４−メチルアミノ−フェニル）−（４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−メタノン；
［４−クロロ−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−（３−プロピル−ピペリジン−３−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン；及び
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
該化合物が、下記：
（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（２−アミノ−３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｒ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−［３−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−ブロモ−３−フェノキシ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−（（Ｒ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（（Ｒ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（（Ｒ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（（Ｒ）−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
ナフタレン−２−イル−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−［４−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（４−シクロペンチルメチル−ピペリジン−４−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−４−メチルアミノ−フェニル）−（４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−メタノン；
［４−クロロ−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−（３−プロピル−ピペリジン−３−イル）−メタノン；及び
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
該化合物が、下記：
（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−［３−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
ナフタレン−２−イル−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（４−シクロペンチルメチル−ピペリジン−４−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；及び
［４−クロロ−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−（３−プロピル−ピペリジン−３−イル）−メタノンからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項６】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
モノアミン再取込み阻害に関連する疾患の治療又は予防のための治療活性物質としての使用のための、請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
モノアミン再取込み阻害に関連する疾患の治療又は予防のための、とりわけ鬱病及び／又は不安症の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜４のいずれか記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項９】
モノアミン再取込み阻害に関連する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項１０】
鬱病及び／又は不安症の治療又は予防のために有用な医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項１１】
先に記載の本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリールピロリジニル化合物及びピペリジニルケトン化合物ならびにそれらの使用方法に関する。特に、本発明の化合物は、モノアミン再取込み阻害に関連する疾患の処置に有用である。
【０００２】
モノアミン欠乏は、長い間、鬱病、不安及び他の障害に結び付けられてきた（例えば、Charney et al., J. Clin. Psychiatry (1998) 59, 1-14; Delgado et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 67, 7-11; Resser et al., Depress. Anxiety (2000) 12（Suppl 1）2-19;及び Hirschfeld et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 61, 4-6を参照されたい）。特に、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）及びノルエピネフリンは、気分の調節において、大切な役割を担う重要な調節的神経伝達物質として認識されている。選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ、例えば、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラム及びエスシタロプラム）が、鬱病障害のための処置を提供してきた（Masand et al., Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7, 69-84）。ノルアドレナリン又はノルエピネフリン再取込み阻害剤（例えば、レボキセチン、アトモキセチン、デシプラミン及びノルトリプチリン）が、鬱病、注意欠陥障害及び多動性障害の有効な処置を提供してきた（Scates et al., Ann Pharmacother. (2000) 34, 1302-1312; Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. （1997）340, 249-258）。
【０００３】
セロトニン及びノルエピネフリン神経伝達の増強は、セロトニン又はノルエピネフリン神経伝達単独のみの増強に比較して、鬱病及び不安障害の薬理療法において、相乗的であると認識されている（Thase et al., Br. J. Psychiatry (2000) 178, 234, 241; Tran et al., J. Clin. Psychopharmacology (2003) 23, 78-86）。セロトニン及びノルエピネフリン両者の二重再取り込み阻害剤（例えば、デュロキセチン、ミルナシプラン及びベンラファキシン）は、現在、鬱病及び不安障害の処置用に上市されている（Mallinckrodt et al., J. Clin. Psychiatry (2003) 5(1)）19-28; Bymaster et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(4) 531-543）。セロトニン及びノルエピネフリンの二重再取り込み阻害剤はまた、統合失調症及び他の精神病、ジスキネジー、薬物依存、認知障害、アルツハイマー病、強迫−強制挙動、注意欠陥障害、パニック発作、対人恐怖症、摂食障害（例えば、肥満、食欲不振、大食及び「過食症」）、ストレス、高血糖症、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病、発作性障害（例えば、てんかん）に対する可能性のある処置法、ならびに卒中、脳傷害、脳虚血、頭部損傷及び出血に起因する神経損傷に関連する状態の処置法を提供する。セロトニン及びノルエピネフリンの二重再取り込み阻害剤はまた、尿管の障害及び疾患状態、ならびに疼痛及び炎症に対する可能性のある処置を提供する。
【０００４】
更に最近になって、ノルエピネフリン、セロトニン、及びドパミンの再取り込みを阻害する「三重再取り込み」阻害剤（「広域抗鬱剤」）が、鬱病及び他のＣＮＳ兆候症の処置に有用であると認識されている（Beer et al., J. Clinical Pharmacology (2004) 44:1360-1367；Skolnick et al., Eur J Pharmacol. (2003) Feb 14; 461(2-3):99-104）。
【０００５】
モノアミン再取込み阻害剤はまた、疼痛の処置に用途を有する。セロトニンは、末梢神経系における疼痛過程に関与し、炎症及び神経損傷における末梢鋭敏化及び痛覚過敏に寄与することが見出されている（Sommer et al., Molecular Neurobiology (2004) 30(2), 117-125）。セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、デュロキセチンは、動物モデルにおける疼痛の処置に有効であることが示されている（Iyengar et al., J. Pharm. Exper. Therapeutics (2004), 311, 576-584）。
【０００６】
したがって、セロトニン再取込み阻害剤、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、ドパミン再取込み阻害剤、及び／又はセロトニン、ノルエピネフリン及び／又はドパミンの二重再取り込み阻害剤、あるいはノルエピネフリン、セロトニン、及びドパミンの三重再取込み阻害剤として有効である化合物、ならびに、鬱病、不安障害、泌尿生殖器障害、疼痛及び他の障害の処置において、そのような化合物を製造及び使用する方法が必要とされている。本発明は、これらの必要を満たすものである。
【０００７】
他に断りがなければ、明細書及び特許請求の範囲を含む、本出願に用いられる以下の用語は、以下に示す定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲において用いられるように、単数形の「a」、「an」及び「the」は、前後関係が明確に他のことを示していなければ、複数形も含むことに留意されなければならない。
【０００８】
「アゴニスト」は、別の化合物又はレセプター部位の活性を増加させる化合物を指す。
【０００９】
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子を有する、一価直鎖状又は分岐状飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例には、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが含まれる。「分岐状アルキル」とは、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチルを意味する。
【００１０】
「アルコキシ」は、式：−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例には、非限定的に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシなどが含まれる。
【００１１】
「アルキルスルホニル」は、式：−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されたアルキルである）の部分を意味する。
【００１２】
「アミノ」は、式：−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、各々独立して、水素又は本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。したがって、アミノには、「アルキルアミノ」（式中、Ｒ及びＲ’の一方は、アルキルであり、そして他方は、水素である）及び「ジアルキルアミノ」（式中、Ｒ及びＲ’は、両方ともアルキルである）が含まれる。
【００１３】
「アンタゴニスト」は、別の化合物又はレセプター部位の作用を減少させる又は妨げる化合物を指す。
【００１４】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香族環からなる一価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書に定義されるように、場合により置換されていてもよい。アリール部分の例には、非限定的に、場合により置換されている、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等が含まれる。好ましいアリールには、場合により置換されているフェニル、及び場合により置換されているナフチルが含まれる。
【００１５】
「シアノアルキル」は、式：−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキレンであり、そしてＲ”は、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００１６】
「シクロアルキル」は、単環又は二環からなる一価飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、１個以上の置換基で、場合により置換されていることができ、ここで、各置換基は、他に断りがなければ、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例には、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれ、それらの部分不飽和誘導体が含まれる。
【００１７】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される、１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の環原子の、単環、二環又は三環基を意味し、ヘテロアリール基の結合点は、芳香族環上にあると理解される。ヘテロアリール環は、本明細書に定義されるとおり、場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例には、非限定的に、場合により置換されている、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどが含まれる。
【００１８】
交換可能に用いられ得る用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、置換基：フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
【００１９】
「ヘテロシクリル」は、１、２、３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を組み込んだ、１〜３個の環からなる、一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義されるとおり、場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例には、非限定的に、場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれる。好ましいヘテロシクリルには、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピロリジニルが含まれる。
【００２０】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」［インドリル（例えば、インドール−１−イル、インドール−２−イル及びインドール−３−イル）、２，３−ジヒドロインドリル（例えば、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２，３−ジヒドロインドール−２−イル及び２，３−ジヒドロインドール−３−イル）、インダゾリル（例えば、インダゾール−１−イル、インダゾール−２−イル及びインダゾール−３−イル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、ベンゾイミダゾール−１−イル及びベンゾイミダゾール−２−イル）、ベンゾチオフェニル（例えば、ベンゾチオフェン−２−イル及びベンゾチオフェン−３−イル）、ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びキノリニルを含む］と共に、又は「ヘテロシクリル」と共に使用される場合、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ベンジルオキシ、場合により置換されているチオフェニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｉ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｉ；又は（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）−ＳＯ２−Ｒｇ（ここで、ｑは、０又は１であり、ｒは、０〜２であり、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、各々独立して、水素又はアルキルであり、各Ｒｉは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシである）から選択される、１〜４個の置換基、好ましくは、１又は２個の置換基で、独立して、場合により置換されている、アリール、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを意味する。「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」に対する、特定の好ましい、場合による置換基には、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ及びアルキルスルホニルが含まれる。より好ましい置換基は、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ及びメタンスルホニルである。
【００２１】
「脱離基」は、合成有機化学において、それに関連する従来の意味を持つ基、すなわち、置換反応条件下で、置き換わり得る原子又は基を意味する。脱離基の例には、非限定的に、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが含まれる。
【００２２】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には、非限定的に、本明細書に定義されるアゴニスト、アンタゴニストなどが含まれる。
【００２３】
「場合による(optinal)」又は「場合により（optionally）」は、その後に記載される事象又は状況が起こり得るが、起こる必要がないこと、及びその記述が、その事象又は状況が起こる例と起こらない例とを含むことを意味する。
【００２４】
「疾患」及び「疾患状態」は、いずれの疾患、状態、徴候、障害又は適応症をも意味する。
【００２５】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、それに関連して記載される反応の条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが含まれる。本発明の反応に用いられる溶媒は、特記のない限り、不活性溶媒である。
【００２６】
「薬学的に許容しうる」は、一般に安全で非毒性であり、生物学的にも他においても望ましくなくはない医薬組成物を製造するのに有用であることを意味し、動物及びヒトの医薬使用に許容しうるものを包含する。
【００２７】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書に定義されるとおり薬学的に許容され得て、親化合物の所望の薬理学的活性を保有する塩を意味する。そのような塩には：
無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）で形成される、酸付加塩；又は有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸など）で形成される、酸付加塩；或いは
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオン）で置き換えられているか；又は有機もしくは無機塩基と配位して形成される塩が挙げられる。許容しうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが含まれる。許容しうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが含まれる。好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。薬学的に許容しうる塩への全ての参照が、同じ酸付加塩の、本明細書に定義される、溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を包含することを理解すべきである。
【００２８】
「保護基」又は「保護する基（protecting group）」は、合成化学において、それに関連する従来的な意味で、別の非保護反応部位で化学反応を選択的に行うことができるよう、多官能性化合物中の一つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定の方法は、反応体に存在する、反応性窒素及び／又は酸素原子をブロックする保護基に依拠する。例えば、本明細書において交換可能に用いられる用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、合成手順の間、窒素原子を望ましくない反応から保護することを意図した有機基を指す。例示的な窒素保護基には、非限定的に、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが含まれる。当業者は、除去が容易で、続く反応に耐えることができる基を選択する方法を知っている。
【００２９】
「溶媒和物」は、化学量論的又は非化学量論的量のいずれかの溶媒を含む、溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶固体状態中に一定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、こうして溶媒和物が形成される。溶媒が水であれば、形成された溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであれば、形成された溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１分子以上の水と１分子の物質との組み合わせにより形成され、ここで、水は、Ｈ2Ｏとして、分子状態を保持し、そのような組み合わせは、一以上の水和物を形成しうる。  
【００３０】
「対象」は、哺乳類及び非哺乳類を意味する。哺乳類は、非限定的に、ヒト；非ヒトの霊長類（例えば、チンパンジー及び他の類人猿及びサル類）；畜産動物（例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ；家庭動物（例えば、ウサギ、イヌ及びネコ）；げっ歯類を含む実験動物（例えば、ラット、マウス及びモルモット）などを含む、哺乳類のいずれかの種類を意味する。非哺乳類の例には、非限定的に、トリなどが含まれる。用語「対象」は、特定の年齢及び性別を示すものではない。
【００３１】
セロトニン、ノルエピネフリン及び／又はドパミン神経伝達に関連する「疾患状態」には、鬱病及び不安障害に加え、統合失調症及び他の精神病、ジスキネジー、薬物依存、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害（例えば、ＡＤＨＤ）、強迫−強制挙動、パニック発作、対人恐怖症、摂食障害（例えば、肥満、食欲不振、大食及び「過食症」）、ストレス、高血糖症、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病、発作性障害（例えば、てんかん）、ならびに卒中、脳傷害、脳虚血、頭部外傷及び出血に起因する神経損傷に関する状態、ならびに尿管の障害及び疾患状態が含まれる。セロトニン、ノルエピネフリン及び／又はドパミン神経伝達に関連する「疾患状態」にはまた、対象における炎症状態が含まれる。本発明の化合物は、リューマチ性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎ならびに他の関節炎状態を非限定的に包含する、関節炎の処置に有用である。
【００３２】
本明細書で用いられる「鬱病」には、非限定的に、大鬱病、長期抑鬱、気分変調症、抑鬱気分の心理状態（悲しみ、絶望、落胆、「憂鬱」、哀愁といった感情、低い自己評価、罪及び自責の感情によって特徴付けられる）、人間同士の交流からの引きこもり、ならびに身体症状（例えば、摂食及び睡眠障害）が含まれる。
【００３３】
本明細書で用いられる「不安」には、非限定的に、非現実的な、想像的な又は過大な危険又は傷害の予想への精神生理的な応答に関連する、喜ばしくない又は望ましくない感情状態、身体的な付帯状況（例えば、心拍数の増加、呼吸数の変化、発汗、震え、衰弱及び疲労、切迫した危機感、無気力、懸念及び緊張感）が含まれる。
【００３４】
「疼痛」は、特定の神経末端を刺激することにより生じる、不快感、苦痛又は苦悶の、おおよそ局所的な感覚を意味する。疼痛には、非限定的に、電撃痛、幻想痛、疼くような痛み、急性痛、炎症痛、神経因性疼痛、複合性局所疼痛、神経痛、神経障害など多くの種類の疼痛が存在する（Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W. B. Saunders Company, Philadelphia, PA）。疼痛の処置のゴールは、処置対象により知覚される痛みの重篤度を和らげることである。
【００３５】
「神経因性疼痛」は、末梢神経系での、機能妨害及び／又は病的変化ならびに非炎症性病変に起因する疼痛を意味する。神経因性疼痛の例には、非限定的に、熱的又は機械的痛覚過敏、熱的又は機械的異痛、糖尿病性疼痛、絞扼性疼痛などが含まれる。
【００３６】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与される場合に、疾患状態のそのような処置を有効にするのに十分である、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び形態、従事する医師又は獣医師の判断、ならびに他の要因に応じて変動する。
【００３７】
用語「上に定義されるもの」及び「本明細書に定義されるもの」は、変化するものを指す場合、その変化するものの広い定義、ならびに、もしあるならば、好ましい、より好ましい及び最も好ましい定義が参照により組み入れられる。
【００３８】
疾患状態の「処置すること」又は「処置」は：
（ｉ）疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態に曝されうるもしくはかかりやすいが、疾患状態の症状を経験していないかもしくは示していない対象において、疾患状態の臨床症状を引き起こさないこと、
（ii）疾患状態を抑制すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床的症状の進行を止めること、又は
（iii）疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床的症状を、一時的又は永久的に後退させること、を包含する。
【００３９】
「処理すること」、「接触させること」及び「反応させること」という用語は、化学反応を参照する場合に、適切な条件で二つ以上の試薬を添加又は混合して、表示及び／又は所望の生成物を生成させることを意味する。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応は、最初に添加された二つの試薬の組み合わせに必ずしも直接起因しないおそれがあること、すなわち、混合物中に生成し、最終的に表示及び／又は所望の生成物の形成を導く一つ以上の中間体がありうることを認識すべきである。
【００４０】
一般に、本出願で用いられる命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的命名法の実行のための、AUTONOM（商標）v.4.0, Beilstein Instituteコンピューター化システムに基づいている。本明細書に示される化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン2.2を用いて作成した。本明細書中の構造における、炭素、酸素、硫黄又は窒素原子に出現する任意の空原子価は、水素原子の存在を意味する。
【００４１】
化学構造にキラル炭素が存在する場合はいつでも、そのキラル炭素に関連する立体異性体は全て、その構造により包含されるものであることを意図する。
【００４２】
本明細書で確認された特許及び刊行物は全て、本明細書に参照により全体として組み入れられる。
【００４３】
本発明の一つの態様は、式（Ｉ）：
【００４４】
【化１】
2011524396.tif 000003
［式中：
Ｒ１は：
４−クロロ−３−メチル−フェニル；
２−アミノ−３，４−ジクロロ−フェニル）；
３，４−ジクロロ−フェニル；
４−クロロ−３−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−フェニル；
３−ベンジルオキシ−４−クロロ−フェニル；
７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル；
４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル；
４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル；
４−クロロ−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル；
３−ベンジルオキシ−４−クロロ−フェニル；
４−クロロ−３−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−フェニル；
４−クロロ−２−フェノキシ−フェニル；
４−クロロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−フェニル；
４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル；
４−クロロ−３−フェニルスルファニル−フェニル；
３−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−フェニル；
４−クロロ−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル；
４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル；
４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル；
４−ブロモ−３−フェノキシ−フェニル；
４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル；
４−アミノ−３−クロロ−フェニル；
４−クロロ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル；
３−クロロ−４−メチル−フェニル；
ナフタレン−２−イル；
４−クロロ−２−フェノキシ−フェニル；
フェニル；
３−クロロ−４−メチルアミノ−フェニル；
４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル；
４−クロロ−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル；
４−クロロ−３−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニル；
１Ｈ−インドール−５−イル；
４−クロロ−３−ピリジン−３−イル−フェニル；
３−ブロモ−４−イミダゾール−１−イル−フェニル；又は
４−クロロ−３−イミダゾール−１−イル−フェニルであり；
Ｒ２は：
３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル；
（Ｒ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ブチル−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル；
３−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル；
３−プロピル−ピロリジン−３−イル；
３−イソブチル−ピロリジン−３−イル；
３−エチル−ピロリジン−３−イル；
（Ｒ）−３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル；
（Ｓ）−３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル；
（Ｓ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル；
（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル；
（Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル；
（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル；
（Ｒ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル；
（Ｒ）−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン；
４−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル；
４−イソブチル−ピペリジン−４−イル；
４−プロピル−ピペリジン−４−イル；
４−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル；
４−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル；
４−シクロペンチルメチル−ピペリジン−４−イル；
４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル；
４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル；
４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル；
３−プロピル−ピペリジン−３−イル；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−プロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ブチル−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル；
３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル；
（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル；又は
（Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンである］で示される化合物［ここで、前記化合物は、下記：
（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（２−アミノ−３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｒ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ブチル−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン；
［４−クロロ−３−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−フェニル］−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（３−ベンジルオキシ−４−クロロ−フェニル）−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−［３−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
［４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
［４−クロロ−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（３−ベンジルオキシ−４−クロロ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
［４−クロロ−３−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−フェニル］−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−２−フェノキシ−フェニル）−（３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
［４−クロロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェニルスルファニル−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（３−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
［４−クロロ−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
［４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（３−エチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−ブロモ−３−フェノキシ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−（（Ｒ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（（Ｒ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（（Ｒ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
［４−クロロ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（（Ｒ）−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
ナフタレン−２−イル−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−［４−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（４−シクロペンチルメチル−ピペリジン−４−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン；
（４−クロロ−２−フェノキシ−フェニル）−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
［４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル−メタノン；
（３−クロロ−４−メチルアミノ−フェニル）−（４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−メタノン：
［４−クロロ−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−（３−プロピル−ピペリジン−３−イル）−メタノン；
［４−クロロ−３−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニル］−（３−プロピル−ピペリジン−３−イル）−メタノン；
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−プロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−メタノン；
（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ブチル−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン；
（４−クロロ−３−ピリジン−３−イル−フェニル）−（３−プロピル−ピペリジン−３−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン；
（３−ブロモ−４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−（３−プロピル−ピペリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−（３−プロピル−ピペリジン−３−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン；及び
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン
からなる群より選択される］を提供する。
【００４５】
本発明のもう一つの態様は、下記：
（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（２−アミノ−３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｒ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−［３−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−クロロ−２−フェノキシ−フェニル）−（３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
［４−クロロ−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
［４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（３−エチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−ブロモ−３−フェノキシ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−（（Ｒ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（（Ｒ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（（Ｒ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（（Ｒ）−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
ナフタレン−２−イル−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−［４−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（４−シクロペンチルメチル−ピペリジン−４−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン；
（４−クロロ−２−フェノキシ−フェニル）−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−４−メチルアミノ−フェニル）−（４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−メタノン；
［４−クロロ−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−（３−プロピル−ピペリジン−３−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン；及び
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンからなる群より選択される化合物を提供する。
【００４６】
本発明のもう一つの態様は、下記：
（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（２−アミノ−３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｒ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−［３−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−ブロモ−３−フェノキシ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−（（Ｒ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（（Ｒ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（（Ｒ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（（Ｒ）−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
ナフタレン−２−イル−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−［４−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（４−シクロペンチルメチル−ピペリジン−４−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−４−メチルアミノ−フェニル）−（４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−メタノン；
［４−クロロ−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−（３−プロピル−ピペリジン−３−イル）−メタノン；及び
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンからなる群より選択される化合物を提供する。
【００４７】
本発明のもう一つの態様は、下記：
（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−［３−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン；
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
ナフタレン−２−イル−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（４−シクロペンチルメチル−ピペリジン−４−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
（４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル）−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；及び
［４−クロロ−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−（３−プロピル−ピペリジン−３−イル）−メタノンからなる群より選択される化合物を提供する。
【００４８】
本発明の化合物は、以下に示され記述される、例示的合成反応スキームに描写される様々な方法により製造することができる。
【００４９】
これらの化合物を製造するために用いる出発原料及び試薬は、一般に、商業的な供給業者、例えば、Aldrich Chemical Co.,から入手するか、又は参考資料、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals；及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40に示された手順に従って、当業者に公知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、単に、本発明の化合物が合成され得る方法のいくつかを例示したに過ぎず、これらの合成反応スキームの様々な改変が可能であり、本出願に含まれる開示を参照する当業者に示唆される。
【００５０】
合成反応スキームの出発原料及び中間体は、所望ならば、従来の技術（非限定的に、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む）を用いて、分離及び精製することができる。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴づけることができる。
【００５１】
特記のない限り、本明細書に記載された反応は、好ましくは約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、最も好ましくそして簡便にはほぼ室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で、大気圧での不活性雰囲気下に実施される。
【００５２】
下記スキームＡは、本発明の化合物を調製するために利用可能な一つの合成手順を図示し、ここでＸは、ハロ又は他の脱離基であり、各出現ごとに同一又は異なっていてよく、ＰＧは、保護基であり、そしてｍ、ｎ、Ａｒ及びＲ１は、本明細書で定義されたとおりである。
【００５３】
【化２】
2011524396.tif 000004
【００５４】
スキームＡの工程１において、アリールハライドなどのアリール化合物ａを、アルキルリチウム試薬などの強塩基の存在下、Ｎ−保護複素環アミド化合物ｂと反応させて、アリール複素環ケトンｃを得る。化合物ｂ中のｍ及びｎの値を選択して、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、アゼピニル、又は複素環部分と同等物を提供することができる。工程２では、アリール複素環ケトンｃとアルキル化剤ｄを反応させることによりアルキル化を実施して、化合物ｅを得る。アルキル化剤ｄには、例えば、ベンジルハライド、アルケニルハライド又は他のアルキル化試薬を含むことができる。次に化合物ｅを工程３で保護して化合物ｆを得ることができ、これが本発明による式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
スキームＡの手順に関しては数多くの変法が可能であり、当業者には容易に理解される。例えば、化合物ｆのＮ−アルキル化により、Ｒ２がアルキルである化合物を得ることができる。工程２で導入されるＲ１基がアルケニル又はアルキニルである場合、水素化反応を実施して、Ｒ１をアルキルに変更することができる。
【００５６】
スキームＢは、本発明の化合物への別の合成経路を示し、ここで、Ｒは、低級アルキルであり、ＰＧは、保護基であり、Ｘは、脱離基であり、そしてｍ、ｎ、Ａｒ及びＲ１は、本明細書で定義されたとおりである。
【００５７】
【化３】
2011524396.tif 000005
【００５８】
スキームＢの工程１において、環状アミンカルボン酸エステルｇを、アルキルリチウム試薬などの強塩基の存在下、アルキル化剤ｈで処理してアルキル化環状アミンｉを得る。環状アミンｇは、上記のように、ｍ及びｎの値に従って、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、アゼピニル、又は同等物であることができる。工程２において、化合物ｉのエステル基を還元して、第一級アルコール化合物ｊを得る。工程２の還元は、例えば、ＬｉＡｌＨ４を使用して達成することができる。次にアルコール化合物ｊは、工程４で部分酸化を受けて、アルデヒド化合物ｋを得る。工程３の酸化は、例えばデス・マーチン・ペルヨージナン（Dess Martin Periodinane）又はクロム酸塩試薬を使用して、実施することができる。工程４で、アルデヒド化合物ｋと臭化アリールマグネシウムｍとの反応によりアルキル化を実施して、アリールアルコール化合物ｎを得る。工程５でアルコールｎを酸化させて、対応するアリールケトン化合物ｅとする。酸化は、例えば、ＭｎＯ２、Swern 薬、又は酸化剤と同等物を使用して実施することができる。工程６において、アリールケトン化合物ｅを脱保護して、化合物ｆを得るが、これが本発明による式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
スキームＢの手順に関しては数多くの変法が可能であり、本発明の範囲内であると考えられる。例えば、アリールリチウム試薬を工程４で使用することができる。本発明の化合物を生成する詳細な記述が、下記実施例の部分に記載されている。
【００６０】
本発明の化合物は、モノアミン再取込み阻害に、特にセロトニン神経伝達、ノルエピネフリン神経伝達及び／又はドパミン神経伝達に関連する疾患又は状態の治療又は予防に使用可能である。そのような疾患及び状態には、鬱病及び不安障害に加え、統合失調症及び他の精神病、ジスキネジー、薬物依存、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害（例えば、ＡＤＨＤ）、強迫−強制挙動、パニック発作、対人恐怖症、摂食障害（例えば肥満、食欲不振、大食及び「過食症」）、ストレス、高血糖症、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病、発作性障害（例えば、てんかん）、ならびに卒中、脳傷害、脳虚血、頭部外傷及び出血に起因する神経損傷に関連する状態が挙げられる。
【００６１】
本発明の化合物はまた、例えば、ストレス性尿失禁、切迫性尿失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、排尿開口部閉塞、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症のなどの尿路の障害及び疾患状態の治療又は予防のために使用可能である。
【００６２】
本発明の化合物はまた、インビボでの抗炎症的及び／又は鎮痛的特質を保持し、したがって、神経因性疼痛、炎症痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経痛、中枢痛、熱傷による疼痛、片頭痛又は群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫もしくは細菌感染、外傷後損傷（骨折及び運動傷害を含む）、及び腸機能障害（例えば、過敏性腸症候群）に関連する疼痛を非限定的に含む、様々な原因に起因する疼痛状態に関連する疾患状態の治療又は予防において有用性が見出されることが期待される。
【００６３】
本発明の化合物はまた、リューマチ性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎ならびに他の関節炎状態を非限定的に包含する、関節炎の治療又は予防のために有用である。
【００６４】
上記のように、本発明の新規な化合物ならびそれらの薬学的に使用可能な塩及びエステル類は、有用な薬理学的特性を保持している。したがって本発明の化合物は、単独で又は他の薬剤と組み合わせてのいずれかで、モノアミン再取込み阻害に関連する疾患の治療又は予防のために使用することができる。これらの疾患には、鬱病及び／又は不安症を非限定的に含む。
【００６５】
したがって、本発明はまた、上記と同義の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
【００６６】
本発明は同様に、治療上活性な物質として、特にモノアミン再取込み阻害に関連する疾患の治療又は予防のための、とりわけ鬱病及び／又は不安症の治療又は予防のための治療上活性な物質としての使用のための上記の化合物を包含する。
【００６７】
別の好ましい実施態様において、本発明は、モノアミン再取込み阻害に関連する疾患の治療又は予防のための、とりわけ鬱病及び／又は不安症の治療又は予防のための方法であって、上記と同義の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００６８】
本発明はまた、モノアミン再取込み阻害に関連する疾患の治療又は予防のための、とりわけ鬱病及び／又は不安症の治療又は予防のための上記と同義の化合物の使用を包含する。
【００６９】
本発明はまた、モノアミン再取込み阻害に関連する疾患の治療又は予防のための、とりわけ鬱病及び／又は不安症の治療又は予防のための、医薬の製造のための上記と同義の化合物の使用に関する。
【００７０】
本発明の方法による代表的な化合物を、質量スペクトル（Ｍ＋１）値ならびに各ＳＥＲＴ、ＮＥＴ及びＤＡＴのｐＩＣ５０と共に、表１に示す。
【００７１】
【表１】
2011524396.tif 000006
2011524396.tif 000007
2011524396.tif 000008
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2011524396.tif 000014
【００７２】
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、又はその各異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも一種の薬学的に許容しうる担体、ならびに場合により他の治療的及び／又は予防的成分と共に含む医薬組成物を包含する。
【００７３】
一般に、本発明の化合物は、同様の用途を与える薬剤について、許容しうる投与様式のいずれかにより、治療有効量において投与される。適切な投与量の範囲は、処置される疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的健康度、用いられる化合物の強さ、投与の経路及び形態、投与が目的とする適応症、関与する医師の好み及び経験など多数の因子に依存するが、典型的には、１日あたり１〜５００mg、好ましくは、１日あたり１〜１００mg、そして最も好ましくは、１日あたり１〜３０mgである。かかる疾患を処置する当業者は、過度の実験なしに、個人の知識と本出願の開示に依拠して、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確認することができるであろう。
【００７４】
本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所、経肺、経膣、もしくは非経口（筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、及び静脈内を含む）投与に適したものを含む医薬製剤として、又は吸入もしくは通気による投与に適した形態で投与されうる。投与の好ましい手法は、一般に、病気の度合いにより調整し得る、都合のよい１日用量レジメンを用いる経口である。
【００７５】
本発明の化合物は、従来の、１種以上の佐剤、担体、又は希釈剤と共に、医薬組成物及び単位用量の形態にしてもよい。医薬組成物及び単位用量形態は、追加の活性化合物又は有効成分を、含むか又はそれを含まずに、従来の成分を従来の割合で含んでいてもよく、そして単位用量形態は、用いられる、意図する１日用量範囲と相応する、適切な有効量の活性成分を含んでいてもよい。医薬組成物は、経口使用の固形（例えば、錠剤又は充填カプセル）、半固形、粉末、徐放性製剤、液剤（例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、又は充填カプセル）として；又は経直腸もしくは経膣投与用の坐剤の形態で；又は非経口使用の滅菌注射溶液の形態で用いられてもよい。したがって、錠剤あたり、活性成分約１ミリグラム、より広範には、約０．０１〜約１００ミリグラムを含む製剤が、適切な代表的単位用量形態である。
【００７６】
本発明の化合物は、様々な経口投与用量形態で調合されてもよい。医薬組成物及び投与形態は、活性成分として、本発明の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を含んでいてもよい。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれであってもよい。固形形態製剤には、粉剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒が含まれる。固形担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又は封入用物質としても作用し得る、１種以上の物質であってもよい。粉剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である、微粉化した固体である。錠剤では、活性成分を、一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状及びサイズに圧縮する。粉剤及び錠剤は、好ましくは、約１〜約７０％の活性化合物を含有する。適切な担体には、非限定的に、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖質、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが包含される。用語「製剤」には、活性化合物と、担体としての封入用物質との調合物が包含されることが意図され、担体を有するか又は有しない活性成分がそれに関係する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤も包含される。錠剤、粉剤、カプセル剤、ピル剤、カシェ剤及びロゼンジ剤は、経口投与に適した固体形態でありうる。
【００７７】
経口投与に適した他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁剤を含む液状製剤、又は使用直前に液状製剤に変換されることが意図される固形製剤が包含される。乳剤は、溶液（例えば、ポリプロピレングリコール水溶液）中で調製してもよく、又は、乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアカシア）を含んでいてもよい。水溶液剤は、活性成分を水に溶解して、適切な着色剤、香料、安定化剤、及び増粘剤を添加することにより調製しうる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を粘性物質（例えば、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁化剤）と共に水に分散させることにより調製されうる。固形製剤には、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてもよい。
【００７８】
本発明の化合物は、非経口投与用に（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は連続点滴による）調合されてもよく、アンプル剤、充填済注射器、小容量注入容器中に単位用量形態で、又は添加された防腐剤を有する頻回投与用容器中に存在してもよい。組成物は、油性又は水性溶剤中の懸濁剤、液剤、又は乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤のような形態をとりうる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が包含され、調合剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤を含んでいてもよい。或いは、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切な溶剤（例えば、滅菌した、発熱物質を含まない水）による使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
【００７９】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために、調合することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤は、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて調合することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて調合することができ、また一般的に、１種以上の、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤をも含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が包含される。
【００８０】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために調合されてもよい。低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物）を最初に融解して、例えば撹拌することにより、活性成分を均質に分散させる。その後、融解した均質混合物を、簡便なサイズの成形型に注いで放冷し、固化させる。
【００８１】
本発明の化合物は、経膣投与用に調合されてもよい。ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレーは、活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが知られている担体を含む。
【００８２】
主題の化合物は、経鼻投与用に調合されてもよい。液剤又は懸濁剤を、従来の方法、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて、直接鼻腔に適用する。製剤は、単回投与又は多回投与形態で提供することができる。滴瓶又はピペットの後者の場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、それを達成することができる。スプレーの場合、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【００８３】
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含む、特に気道へのエアゾール投与用に調合することができる。化合物は、一般的に、例えば、５μ以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば、微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、或いは他の適切なガスのような適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアゾールは、また、レシチンのような界面活性剤を好都合に含有することができる。薬剤の用量は、計量弁により制御されうる。或いは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、又はブリスターパック（例えば、粉剤は吸入器によりそこから投与されうる）中の単位用量形態で存在してもよい。
【００８４】
所望であれば、調合物は、活性成分の持続的又は制御的放出投与用に適合される腸溶性コーティングを用いて調製できる。例えば、本発明の化合物は、経皮剤又は皮下薬剤送達デバイス中に調合されてもよい。これらの送達システムは、化合物の持続性放出が必要となる場合、そして処置レジメンでの患者の服薬遵守が重要な場合に有利となる。経皮送達システム中の化合物は、多くの場合、皮膚接着性固形支持体に付着している。目的の化合物は、浸透増強剤、例えば、エイゾン（Azone）（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続性放出送達システムは、手術又は注入により、皮下層に皮下挿入する。皮下インプラントは、脂質可溶性の膜（例えば、シリコーンゴム）又は生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸）中に化合物を包み込んでいる。
【００８５】
医薬製剤は、好ましくは、単位用量形態である。そのような形態では、製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位用量形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、小包装錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉剤のような製剤の個々の分量を含有する。また、単位用量形態は、それ自体、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができるか、又はパッケージ形態での、適切な数のこれらのいずれかであることができる。
【００８６】
他の適切な医薬担体及びそれらの製剤は、E. W. Martinの編集によるRemington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, Mack Publishing Company, 19版, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含む代表的な医薬製剤を、以下に記載する。
【００８７】
以下の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、単に本発明の例示及び代表例として考えられるべきである。
【００８８】
以下の略語を実施例において使用することができる。
ＡｃＯＨ                酢酸
Ｂｎ                    ベンジル
（ＢＯＣ）２Ｏ           二炭酸ジ−tert−ブチル
ｔ−ＢｕＬｉ            tert−ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＯＨ            tert−ブチルアルコール
ｍ−ＣＰＢＡ            ３−クロロ過安息香酸
ＤＣＭ                  ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＥＡ                  ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ              ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬＨ            水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ                  Dess Martin Periodinane（１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン）
Ｄｐｐｆ                １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ                  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＨＰＬＣ                高圧液体クロマトグラフィー
ＨＯＢｔ                １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ                  水素化アルミニウムリチウム
ＬＨＭＤＳ              リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ                メタノール
ＭｓＣｌ                メタンスルホニルクロリド
ＮＢＳ                  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰＦＢＳＦ              フッ化ペルフルオロブタンスルホニル
ＴＢＡＦ                フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＨＳ              硫酸水素テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ              tert−ブチルジメチルシリル
ＴＭＳＩ                ヨードトリメチルシラン
ＴＥＡ                  トリエチルアミン
ＴＩＰＳ                トリイソプロピルシリル
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＭＡＦ                フッ化テトラメチルアンモニウム
ＴＭＳ                  トリメチルシリル
【００８９】
調製例１
５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール
【００９０】
【化４】
2011524396.tif 000015
【００９１】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０M、２８mL、２８mmol）を、ＴＨＦ（６０mL）中の５−ブロモインドール（５．００ｇ、２５．５mmol）の溶液に−７８℃で、窒素雰囲気下、ゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次にトリイソプロピルシリルクロリド（５．７mL、２６．８mmol）を加えた。得られた混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次に１時間かけて室温に温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、水で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン１００％）により精製して、５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール８．９４ｇ（収率９９％）を無色の油状物として得た。．
【００９２】
同様の方法で、適切な出発物質を使用して、下記化合物を調製した：
５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール（収率８６％、黄色の固体）；
５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（収率８７％、黄色の固体）；
５−ブロモ−２−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール；
５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（収率１００％、白色の固体）；
５−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドール；及び
５−ブロモ−７−フルオロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール。
【００９３】
調製例２
（Ｒ）−２−ベンジル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
（Ｒ）−２−ベンジル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステルの合成を、スキームＣに示された方法に従って実施した。
【００９４】
【化５】
2011524396.tif 000016
【００９５】
工程１  （Ｒ）−２−ベンジル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
アセトニトリル（１００mL）中の（Ｒ）−２−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸（２．０７ｇ、１０．１mmol）と水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物（１．８３ｇ、１０．１mmol）の混合物を、窒素下、９０分間撹拌し、次に（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．３１ｇ、１５．２mmol）を加えた。４８時間後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．１０ｇ、５．０mmol）の２つ目の部分を加えた。２４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次にエーテル（１００mL）と水（５０mL）に分配した。水相をエーテル（５０mL）で洗浄し、次に１０％クエン酸水溶液（２０mL）を用いてｐＨ４に酸性化た。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−２−ベンジル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル（１．２６ｇ、４．１３mmol、４１％）を泡状物として得た。
【００９６】
工程２  （Ｒ）−２−ベンジル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
ＴＨＦ（１０mL）及びメタノール（１０mL）中の（Ｒ）−２−ベンジル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル（１．２３ｇ、４．０mmol）の撹拌した溶液に、窒素下、ＴＭＳ−ジアゾメタン（ヘキサン中２．０M 溶液の５．０mL、５．０mmol）を０℃で滴下した。次に反応混合物を周囲温度に温め、減圧下で濃縮して、油状物（１．３６ｇ）を得た。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ５〜１５％）により精製して、（Ｒ）−２−ベンジル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（１．０３ｇ、３．２３mmol、８１％）を油状物として得た。
【００９７】
調製例３
２−Ｎ−ブチル−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−ブチル−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成を、スキームＤに示した方法に従って実施した。
【００９８】
【化６】
2011524396.tif 000017
【００９９】
工程１  ２−Ｎ−ブチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
ＴＨＦ（５０mL）中のピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（３．００ｇ、１３．１mmol）の撹拌した溶液に、−７８℃で、窒素下、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０M 溶液の１４．４mL、１４．４mmol）を滴下した。３０分後、ＴＨＦ（１mL）中の１−ヨードブタンの溶液（２．２３mL、１９．７mmol）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、周囲温度に９０分間かけて温め、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物（４．５ｇ）とした。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ １０％）により精製して、２−ブチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（２．５７ｇ、９．０１mmol、６９％）を、清澄な無色の油状物として得た。
【０１００】
上記手順及び適切な出発物質を使用して、下記を同様に調製した：
１−ヨードプロパンを使用して、２−プロピル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（無色の油状物、８５％）；
クロロメトキシ−エタンを使用して、２−エトキシメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（無色の油状物、７６％）；
１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパンを使用して、２−（３，３−ジフルオロ−アリル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（無色の油状物、１１％）；
クロロメトキシイソプロピルエーテル及びピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステルから、２−イソプロポキシメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル（無色の油状物、４９％）；
１−ヨード−２−メチルプロパン及びピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステルから、２−イソブチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル（無色の油状物、６７％）；
シクロプロピルメチルブロミド及びピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステルから、２−シクロプロピルメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル（無色の油状物、５０％）；
１−ヨードプロパン及び５，５−ジメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステルから、５，５−ジメチル−２−プロピル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（無色の油状物、７６％）：
１−ヨードプロパン及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステルから、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−プロピル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（無色の油状物、２６％）及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−プロピル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（無色の油状物、３０％）；
１−ヨードプロパン及びアゼチジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステルから、２−プロピル−アゼチジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（無色の油状物、８０％）；
１−ヨードプロパン及びピペリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステルから、２−プロピル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル（無色の油状物、３８％）；ならびに
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル。
【０１０１】
工程２  ２−Ｎ−ブチル−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（３０mL）中の２−ブチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（０．８４２ｇ、２．９５mmol）の撹拌した溶液に、０℃で窒素下、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１．０M 溶液の２．９５mL、２．９５mmol）を滴下した。１５分後、反応混合物を硫酸ナトリウム十水和物（２．５ｇ）の添加によりクエンチし、次に濾過した。フィルターケーキをＤＣＭ（５０mL）で洗浄し、次に合わせた濾液を減圧下で濃縮して、２−ブチル−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７６３ｇ）を清澄な、無色の油状物として得て、これを更に精製しないで直接使用した。
【０１０２】
上記手順及び適切な出発物質を使用して、下記を同様に調製した：
２−ヒドロキシメチル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（黄色の油状物、９４％）；
２−ヒドロキシメチル−２−イソプロポキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、８９％）；
２−ヒドロキシメチル−２−イソブチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（無色の油状物、１００％）；
２−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（無色の油状物、１００％）；
２−ヒドロキシメチル−５，５−ジメチル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（無色の油状物、１００％）；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−２−プロピル−４−（１，１，２，２−テトラメチル−プロポキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（無色の油状物、１００％）及び
２−ヒドロキシメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル。
【０１０３】
工程３  ２−Ｎ−ブチル−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（３０mL）中の２−２−ブチル−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７６３ｇ、およそ２．９５mmol）の撹拌した溶液に、０℃で窒素下、ＤＭＰ（２．５０ｇ、５．９０mmol）を一度に加え、次に反応混合物を周囲温度に温めた。１４時間後、反応混合物をＤＣＭ（７０mL）で、１N ＮａＯＨ（２×３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ １０〜２０％）により精製して、２−ブチル−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３５９ｇ、１．４１mmol、４８％）を淡黄色の油状物として得た。
【０１０４】
上記手順及び適切な出発物質を使用して、下記を同様に調製した：
２−ホルミル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、９２％）；
２−ホルミル−２−イソプロポキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、７７％）；
２−ホルミル−２−イソブチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（無色の油状物、７９％）；
２−シクロプロピルメチル−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（黄色の油状物、８５％）；
２−ホルミル−５，５−ジメチル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（無色の油状物、８５％）：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ホルミル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（無色の油状物、６３％）；及び
２−ホルミル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル。
【０１０５】
調製例４
２−エトキシメチル−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
この調製例の合成手順は、下記スキームＥに概説されている。
【０１０６】
【化７】
2011524396.tif 000018
【０１０７】
ＴＨＦ（４０mL）中の２−エトキシメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（１．００ｇ、３．４８mmol、調製例３の工程１の手順を使用して調製した）の撹拌した溶液に、−７８℃で窒素下、内部温度が−７５℃を超えないように、ＤＩＢＡＬＨ（ＰｈＣＨ３中の１．７M 溶液の４．０９mL、６．９６mmol）を、１５分間かけて滴下した。４．５時間後、反応混合物を、硫酸ナトリウム十水和物（４ｇ）及びＭｅＯＨ（０．５mL）の添加によりクエンチし、次に周囲温度に温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２００mL）で洗浄し、合わせた濾液を、減圧下で濃縮して、無色の油状物とした。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ １０〜３０％）により精製して、２−エトキシメチル−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５２８ｇ、２．０５mmol、５９％）を清澄な無色の油状物として得た。
【０１０８】
上記手順及び適切な出発物質を使用して、下記を同様に調製した：：
２−（３，３−ジフルオロ−アリル）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、１００％）；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ホルミル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（無色の油状物、３６％）；
２−ホルミル−２−プロピル−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（無色の油状物、５３％）；及び
２−ヒドロキシメチル−２−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（無色の油状物、７２％）。
【０１０９】
調製例５
４−ホルミル−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
この調製例の合成手順は、下記スキームＦに概説されている。
【０１１０】
【化８】
2011524396.tif 000019
【０１１１】
工程１  ４−プロピル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル
ＴＨＦ（２００mL）中のカリウムヘキサメチルジシラジド（２９．１ｇ、１４６mmol）の溶液に、−７８℃で、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２５ｇ、９７mmol）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に１−ヨードプロパン（１４．２mL、１４６mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で更に２０分間撹拌し、次に室温に温め、１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０％〜５０％）により精製して、４−プロピル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル４−エチルエステル１９．３ｇ（６６％）を黄色の油状物として得た。
【０１１２】
工程２  ４−ホルミル−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（１２０mL）中４−プロピル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（１９．３ｇ、６４．３mmol）の溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０M、６５mL、６５mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に固体Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏをゆっくりと添加してクエンチし、室温で１時間激しく撹拌した。固体を、Celite（セライト）を通す濾過により除去し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。
【０１１３】
別のフラスコ中で、塩化オキサリル（５．４mL、６４．３mmol）をジクロロメタン（１５０mL）に溶解し、−７８℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（９．１mL、１３０mmol）をゆっくりと加え、反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ジクロロメタン（５０mL）に溶解した上記黄色の油状物をゆっくりと加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（４５mL、３２２mmol）を加えた。反応混合物を１時間かけて室温に温まるにまかせ、次にＨ２Ｏでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０％〜５０％）により精製して、４−ホルミル−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１２．３ｇ（７５％）を無色の油状物として得た。
【０１１４】
実施例１
（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームＧに示した方法に従って実施した。
【０１１５】
【化９】
2011524396.tif 000020
【０１１６】
工程１  ３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ピロリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル（３．００ｇ、１３．９３mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６３ｇ、１６．７２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．９４ｇ、１５．３２mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．０７ｇ、１５．３２mmol）を、１００mLの丸底フラスコに入れ、ＤＭＦ（３０mL）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（６．１mL、３４．８２mmol）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．６０ｇ（収率７２％）を、淡黄色の油状物として得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した。
【０１１７】
工程１の手順を使用して、下記を同様に調製した：
４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；及び
３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル。
【０１１８】
工程２  ３−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル
tert−ブチルリチウム（ペンタン中１．７M、１３mL、２２．１３mmol）を、ＴＨＦ（３５mL）中の５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（３．５４ｇ、１０．０６mmol）の溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下、加えた。淡黄色の反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次にＴＨＦ（５mL）中の３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．６０ｇ、１０．０６mmol）の溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を７８℃で３０分間撹拌し、次に１時間かけて室温に温まるにまかせた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ １０％〜２５％）により精製して、３−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．６６ｇ（収率５６％）を無色の油状物として得た。
【０１１９】
工程３  ３−ベンジル−３−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０M、１２．１mL）を、ＴＨＦ（２５mL）中の３−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．９０ｇ、４．０３mmol）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下、加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に臭化ベンジル（１．９mL、１６．１２mmol）を加えた。得られた混合物を室温に温め、１．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ １０％〜２０％）により精製して、３−ベンジル−３−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．５５ｇ（収率６９％）を、白色の泡状物として得た。．
【０１２０】
工程４  ３−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０M、１．２mL）の溶液を、ＴＨＦ（１５mL）中の３−ベンジル−３−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６７０mg、１．１９mmol）の溶液に、０℃でゆっくりと加えた。得られた鮮黄色の混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に水の添加によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ３０％〜５０％）により精製して、３−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４４７mg（収率９３％）を白色の泡状物として得た。
【０１２１】
工程５  （＋）−３−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び（−）−３−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの分離
３−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの２個の鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（Chiralpak IA カラムを使用、９０／１０ ヘキサン／ＥｔＯＨ、１．４mL／分）により分離した。
鏡像異性体Ａ：  ［α］Ｄ＝＋８．６°（ＥｔＯＨ ５．２mg／１．０mL）。
鏡像異性体Ｂ：  ［α］Ｄ＝−１０．２°（ＥｔＯＨ ５．２mg／１．０mL）。
【０１２２】
工程６  （＋）−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン及び（−）−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
ＨＣｌの溶液（ＭｅＯＨ中１．０M、１２mL）を、ＭｅＯＨ（５mL）中の３−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル 鏡像異性体Ａ（２５７mg、０．６３５mmol）の溶液に加えた。得られた淡黄色の溶液を室温で６時間撹拌し、次に０℃に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（１．０M）の添加によりクエンチした。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ５％〜１０％（ＮＨ４ＯＨを０．５％含む））により精製して、（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン１７９mg（収率９３％）を得て、これを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物に溶解した。ＨＣｌの溶液（Ｅｔ２Ｏ中１M ）を加え，得られた混合物を減圧下で蒸発させて、残留物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン塩酸塩 鏡像異性体Ａ １７３mg、を、白色の粉末として得た。ＭＳ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ＝−２６．３ｏ（ＭｅＯＨ ５．４０mg／１．０mL）。
【０１２３】
同様の方法で、（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン塩酸塩 鏡像異性体Ｂを調製した：［α］Ｄ＝＋２４．４°（ＭｅＯＨ ５．４５mg／１．０mL）。
【０１２４】
適切な出発物質を用いて実施例１の手順を使用して、下記化合物を調製した：
（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン塩酸塩、ピンク色の粉末、ＭＳ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋；
（１Ｈ−インドール−５−イル）−［３−（３−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩、明ピンク色の粉末、ＭＳ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋；
３−［３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ベンゾニトリル塩酸塩、白色の固体、ＭＳ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］＋；
［３−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン塩酸塩、ピンク−橙色の固体、ＭＳ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋；
［３−（４−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン塩酸塩、赤色の粉末、ＭＳ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋；
（１Ｈ−インドール−５−イル）−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩、ＭＳ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋；
［３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン塩酸塩、オフホワイトの粉末、ＭＳ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋；
［３−（２−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン塩酸塩、ピンク色の固体、ＭＳ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋；
（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン塩酸塩、黄色の固体、ＭＳ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋；
（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン塩酸塩、明黄色の粉末、ＭＳ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］＋；
（４−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン、オフホワイトの粉末、ＭＳ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋；
（３−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン、白色の固体、ＭＳ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋：２個の鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（Chiralpak IB カラム、６５／３５ ヘキサン／ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ、１．０ml／分）により分離した：
鏡像異性体Ａ 塩酸塩（白色の粉末）、［α］Ｄ＝−１２６．４°（ＭｅＯＨ ５．１２mg／１．０２４mL）、
鏡像異性体Ｂ 塩酸塩（白色の粉末）、［α］Ｄ＝＋１２９．４°（ＭｅＯＨ ５．２６mg／１．０５２mL）；
（１Ｈ−インドール−５−イル）−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩、淡黄色の粉末、ＭＳ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋；
［３−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン塩酸塩、白色の固体、ＭＳ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
上記手順により調製した更なる化合物は、表１に記載されている。
【０１２６】
実施例２
５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
この実施例に記載されている合成手順を、スキームＨに示した方法に従って実施した。
【０１２７】
【化１０】
2011524396.tif 000021
【０１２８】
工程１  ３−（１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−３−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
粉砕したばかりの水酸化カリウム（３５mg、０．６１７mmol）を、ＤＭＦ（１．５mL）中の３−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．２４７mmol）の溶液に加えた。次にＤＭＦ（０．５mL）中のヨウ素（６３mg、０．２４７mmol）の溶液を滴下し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加によりクエンチし、水で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し；合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。洗浄した。残留物をＤＭＦ（２mL）にすぐに溶解し、ＮａＨ（鉱油中６０％、１２mg、０．２９６mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を２０分間撹拌し、この後、ベンゼンスルホニルクロリド（３８μL、０．２９６mmol）を次に滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、次に水の滴下によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ １０％〜３０％）により精製して、３−（１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−３−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１５０mg（収率９１％）を、白色の泡状物として得た。
【０１２９】
工程２  ３−（１−ベンゼンスルホニル−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−３−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
シアン化銅（Ｉ）（７６mg、０．８５２mmol）を、３−（１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−３−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１４３mg、０．２１３mmol）の入った２５mLの丸底フラスコに加え、続いて１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２４mg、０．０４３mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０mg、０．０１１mmol）を加えた。１，４−ジオキサン（１．５mL）を加え、混合物を窒素雰囲気下、１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、セライトパッドを通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ３０％）により精製して、３−（１−ベンゼンスルホニル−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−３−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１１５mg（収率９５％）を淡黄色の泡状物として得た。
【０１３０】
工程３  ３−ベンジル−３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
水（１mL）を、ＭｅＯＨ（４mL）中の３−（１−ベンゼンスルホニル−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−３−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．１７５mmol）の溶液に加え、続いて炭酸カリウム（７３mg、０．５２５mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１０分間加熱し、次に室温に冷まし、水及びブラインで希釈した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ３０％〜５０％）により精製して、３−ベンジル−３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の泡状固体として得た。
【０１３１】
工程４  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
ＨＣｌの溶液（ＭｅＯＨ中１．０M、８mL）を、ＭｅＯＨ（２mL）中の３−ベンジル−３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１６９mg、０．３９３mmol）の溶液に、０℃でゆっくりと加えた。得られた淡黄色の混合物を室温で４時間撹拌し、次に０℃のＮａＯＨ水溶液（１．０M）の添加によりクエンチした。得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（ＮＨ４ＯＨを０．５％含む））により精製して、５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル４２mgを白色の泡状固体として得た。この生成物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌの溶液（Ｅｔ２Ｏ中１．０M、１当量）を加えた。ＭｅＯＨを加え、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル塩酸塩３２mgを、白色の固体として回収した；ＭＳ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
上記手順により調製した更なる化合物は、表１に記載されている。
【０１３３】
実施例３
（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩
この実施例に記載されている合成手順を、スキームＩに示した方法に従って実施した。
【０１３４】
【化１１】
2011524396.tif 000022
【０１３５】
工程１  ５−（３−プロピル−ピロリジン−３−カルボニル）−インダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
５−（３−アリル−ピロリジン−３−カルボニル）−インダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、実施例１の工程３及び４に記載されたように調製したが、しかし臭化ベンジルをヨウ化アリルに代えた。Ｐｄ／Ｃ（１０％、Degussa触媒タイプ E101 NE/W、１００mg）を、ＭｅＯＨ（１０mL）中の５−（３−アリル−ピロリジン−３−カルボニル）−インダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．５６mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を水素雰囲気（バルーン圧）下、２．５時間撹拌した。次に反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗５−［ヒドロキシ−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メチル］−インダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２０７mgをオフホワイトの泡状物として得た。この物質をトルエン（８mL）に溶解し、活性二酸化マンガン（８５％、２４０mg、２．８０mmol）を加えた。得られた混合物を１００℃で３時間加熱し、次に室温に冷まし、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（３−プロピル−ピロリジン−３−カルボニル）−インダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８６mgを白色の泡状固体として得た。
【０１３６】
工程２  （１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩
５−（３−プロピル−ピロリジン−３−カルボニル）−インダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、実施例２の工程４に記載された手順に従って脱保護して、（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩を、白色の粉末として得た；ＭＳ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
上記手順及び適切な出発物質を使用して、下記化合物を調製した：
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩、ＭＳ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋；
（３−ブチル−ピロリジン−３−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン塩酸塩、ＭＳ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
（１Ｈ−インドール−５−イル）−［３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩、ＭＳ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
上記手順により調製した更なる化合物は、表１に記載されている。
【０１３９】
実施例４
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（３−フェニル−ピロリジン−３−イル）−メタノン
この実施例に記載されている合成手順を、スキームＪに示した方法に従って実施した。
【０１４０】
【化１２】
2011524396.tif 000023
【０１４１】
工程１  ６−フェニル−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸メチルエステル
トリエチルアミン（２．６mL、１９．１５mmol）を、ＤＣＭ（３０mL）中の４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１．５０ｇ、７．６６mmol）の懸濁液に加えた。固体が完全に溶解するまで、得られた混合物を５分間撹拌し、次に０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（０．６５mL、８．４３mmol）を滴下した。高粘度で白色の沈殿物が形成された。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、次に水の添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸メチルエステル１．７５ｇを淡黄色の油状物として得た。この粗生成物（７．６６mmol）をクロロホルム（３０mL）に溶解し、３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、２．２２ｇ、９．９５mmol）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３の水溶液（２０％、３０mL）を加え、得られた混合物を１時間激しく撹拌した。相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、淡黄色の油状物を得た。この粗を油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ １０％〜２０％）により精製して、６−フェニル−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸メチルエステル１．６８ｇ（２工程を経て収率９４％）を無色の油状物として得た。
【０１４２】
工程２  ３−ホルミル−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．８２mL、１４．４０mmol）を、６−フェニル−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸メチルエステル（１．６８ｇ、７．２０mmol）の溶液に、室温でゆっくりと加えた。僅かに発熱反応が観察され、５分後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）をゆっくりと添加することによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、３−ホルミル−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル１．６３ｇ（収率９７％）を淡黄色の油状物として得て、これを更に精製しないで使用した。
【０１４３】
工程３  ３−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メチル］−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
tert−ブチルリチウム（ペンタン中１．７M、８．９mL、１５．１０mmol）を、−７８℃で窒素雰囲気下、ＴＨＦ（２５mL）中の５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（２．４２ｇ、６．８６mmol）の溶液に加えた。得られた淡黄色の溶液を、−７８℃で１５分間撹拌し、次にＴＨＦ（５mL）中の３−ホルミル−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル（１．６０ｇ、６．８６mmol）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に１時間かけて室温に温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、水で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ １０％〜５０％）により精製して、３−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メチル］−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル１．７６ｇ（収率５１％）を白色の泡状固体として得た。
【０１４４】
工程４  ３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
二酸化マンガン（８５％、２５６mg、２．９５mmol）を、トルエン（８mL）中の３−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メチル］−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル（３００mg、０．５９mmol）の溶液に加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、次に室温に冷まし、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、３−フェニル−３−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル３２６mgを無色の泡状油状物として得た。この生成物の一部（２９８mg、０．５９mmol）を、ＴＨＦ（８mL）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０M、０．６０mL、０．５９mmol）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に水の添加によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡ ３０％〜５０％）により精製して、３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル１６７mg（２工程を経て収率８１％）を白色の泡状物として得た。
【０１４５】
４−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、上記手順に従って、４−ホルミル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（調製例５に記載されているように調製した）を使用して調製した。
【０１４６】
工程５  （１Ｈ−インドール−５−イル）−（３−フェニル−ピロリジン−３−イル）−メタノン
ナトリウムエタンチオラート（１１３mg、１．３５mmol）を、ＤＭＦ（３mL）中の３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル（１５７mg、０．４５mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を１００℃で２時間、次に１２０℃で更に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水の添加によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、油状物２３０mgを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、（１Ｈ−インドール−５−イル）−（３−フェニル−ピロリジン−３−イル）−メタノン１５mgを得た；ＭＳ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−メタノンを同様に調製した。ＭＳ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
上記手順により調製した更なる化合物は、表１に記載されている。
【０１４９】
実施例５
（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
この実施例に記載されている合成手順を、スキームＫに示した方法に従って実施した。
【０１５０】
【化１３】
2011524396.tif 000024
【０１５１】
工程１  ３−ベンジル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１２mg、０．２９６mmol）を、ＤＭＦ（３mL）中の３−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．２４７mmol）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、次にヨウ化メチル（１８μL、０．２９６mmol）を加えた。次に反応混合物を３０分間撹拌し、次に水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、３−ベンジル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１０５mgを白色の泡状物として、これを更に精製しないで使用した。
【０１５２】
工程２  （３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
３−ベンジル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、実施例１、工程４に記載されているように脱保護して、（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノンを塩酸塩として得た；ＭＳ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
上記手順により調製した更なる化合物は、表１に記載されている。
【０１５４】
実施例６
（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン
この実施例に記載されている合成手順を、スキームＬに示した方法に従って実施した。
【０１５５】
【化１４】
2011524396.tif 000025
【０１５６】
工程１  ３−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
tert−ブチルリチウム（ペンタン中１．７M、２．５mL、４．２５mmol）を、ＴＨＦ（１０mL）中の４−ブロモ−１，２−ジクロロベンゼン（４３５mg、１．９３mmol）の溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下、加えた。得られた溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次にＴＨＦ（２mL）中の３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５００mg、１．９３mmol）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次に３０分間かけて室温に温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ １０％〜３０％）により精製して、３−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１４３mg（収率２２％）を無色の油状物として得た。
【０１５７】
工程２  ３−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
臭化ベンジル（０．１９mL、１．６０mmol）を、ＴＨＦ（５mL）中の３−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３８mg、０．４０mmol）の溶液に加え、次にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０M、１．２mL、１．２０mmol）をゆっくりと室温で加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ １０％〜２０％）により精製して、３−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４０mg（収率２３％）を無色の油状物として得た。
【０１５８】
工程３  ３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン
トリフルオロ酢酸（０．３mL）を、ＤＣＭ（３mL）中の３−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４０mg、０．０９２mmol）の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にＮａＯＨ水溶液（１．０M）に注ぎ、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ３％〜１０％＋ＮＨ４ＯＨ ０．５％）により精製して、３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン１５mg（収率４８％）を黄色の油状物として得た。この物質をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌの溶液（Ｅｔ２Ｏ中の１．０M、１．１当量）を加え、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン塩酸塩１７mgを白色の固体として得た；ＭＳ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
上記手順により調製した更なる化合物は、表１に記載されている。
【０１６０】
実施例７
５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
この実施例に記載されている合成手順を、スキームＭに示した方法に従って実施した。
【０１６１】
【化１５】
2011524396.tif 000026
【０１６２】
工程１  ３−ベンジル−３−（３，３−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び３−ベンジル−３−（３−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
新たに再結晶化したＮ−ブロモスクシンイミド（２７８mg、１．５６mmol）を、ｔ−ＢｕＯＨ／水の混合物（５％水、８．４０mL）中の３−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２１０mg、０．５２mmol）の溶液に、室温で５分間かけ少しずつ加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水とＤＣＭに分配し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ３０％〜６０％）により精製して、３−ベンジル−３−（３，３−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１２９mg（収率４３％）を淡色の泡状固体として、及び３−ベンジル−３−（３−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル６７mg（収率２６％）を淡黄色の泡状固体として得た。
【０１６３】
工程２  ３−ベンジル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
亜鉛粉末（１３０mg、２．００mmol）を、酢酸（４mL）中の３−ベンジル−３−（３，３−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１５mg、０．２０mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間激しく撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、３−ベンジル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを泡状物として得た。３−ベンジル−３−（３−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用し、同様の手順を繰り返して、更なる３−ベンジル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０１６４】
工程３  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
３−ベンジル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、実施例３に記載されている手順に従って脱保護して、５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た；ＭＳ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
上記手順により調製した更なる化合物は、表１に記載されている。
【０１６６】
実施例８
（２−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
この実施例に記載されている合成手順を、スキームＮに示した方法に従って実施した。
【０１６７】
【化１６】
2011524396.tif 000027
【０１６８】
工程１  ２−ベンジル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（１０mL）中の５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（０．５５ｇ、１．５７mmol）の撹拌した溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下、tert−ブチルリチウム（ペンタン中１．５５M溶液の２．０２mL、３．１３mmol）を滴下した。１時間後、反応混合物を、ＴＨＦ（１０mL）中の（Ｒ）−２−ベンジル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（０．５０ｇ、３．１３mmol）の冷（−７８℃）溶液に迅速に加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０mL）の添加によりクエンチし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物ブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０〜２０％）により精製して、２−ベンジル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１４５ｇ、０．２５９mmol、１６％）を無色のガム状物として得た。
【０１６９】
適切な出発物質を使用して、下記化合物も調製した：
２−ブチル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（黄色の油状物、３１％）。
【０１７０】
工程２  ２−ベンジル−２−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（５mL）中の２−ベンジル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１４５ｇ、０．２５９mmol）の撹拌した溶液に、周囲温度で窒素下、ＴＭＡＦ（０．０２６ｇ、０．２８５mmol）を加えた。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ２５〜５０％）により精製して、２−ベンジル−２−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．０４５ｇ、０．１１１mmol、４３％）を無色の泡状物として得た。
【０１７１】
適切な出発物質を使用して、下記化合物も調製した：
２−ブチル−２−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（黄色の固体、２５％）。
【０１７２】
工程３  （２−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
ＭｅＯＨ中の１N ＨＣｌ（２．２mL）中の２−ベンジル−２−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．０４５ｇ、０．１１１mmol）の溶液を、周囲温度で窒素下、１４時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（４N、０．６mL）を加え、反応混合物をＤＣＭ中に抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の９：１ ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨの溶液 ０〜１０％）により精製して、（２−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン（０．０２１ｇ、０．０６９mmol、６２％）を無色の固体として得た。ＭＳ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
適切な出発物質を使用して、下記化合物も調製した：
（２−ブチル−ピロリジン−２−イル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン（黄色の固体、１００％）、ＭＳ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
上記手順により調製した更なる化合物は、表１に記載されている。．
【０１７５】
実施例９
（２−ブチル−ピロリジン−２−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン
この実施例に記載されている合成手順を、スキームＯに示した方法に従って実施した。
【０１７６】
【化１７】
2011524396.tif 000028
【０１７７】
工程１  ２−ブチル−２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（１２mL）中の２−ブチル−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７５３ｇ、２．９５mmol）の撹拌した溶液に、０℃で窒素下、３，４−ジクロロフェニルマグネシウムブロミド（ペンタン中０．５M溶液の１１．８mL、５．９mmol）を１０分間かけて滴下した。２０分後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０mL）の添加によりクエンチし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物（１．９ｇ）を得た。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ５〜２０％）により精製して、２−ブチル−２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５４８ｇ、１．３６mmol、４６％）を無色のガム状物としてかつ分離できないジアステレオマーの混合物として得た。
【０１７８】
適切な出発物質を使用して、下記化合物も調製した：
２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（淡黄色の油状物、４７％）；
２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、５９％）；
２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−（３，３−ジフルオロ−アリル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色のガム状物、４２％）；
２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−５，５−ジメチル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（無色の泡状物、８１％）；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（無色のガム状物、７０％）；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（無色の油状物、４５％）；
２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−プロピル−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（無色の油状物、２１％）を単一のジアステレオマーとして；
２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、１０％）。
【０１７９】
工程２  ２−ブチル−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（２０mL）中の２−ブチル−２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５２０ｇ、１．２９mmol）の撹拌した溶液に、０℃で窒素下、ＤＭＰ（０．６５８ｇ、１．５５mmol）を一度に加えた。反応混合物を周囲温度に温め、３０分間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、１N ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物（０．６２ｇ）を得た。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ １０〜２０％）により精製して、２−ブチル−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４４１ｇ、１．１０mmol、８５％）を清澄な無色のガム状物として得た。
【０１８０】
適切な出発物質を使用して、下記化合物も調製した：
２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（白色の固体、８８％）；
２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−２−エトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の残留物、７５％）；
２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−２−（３，３−ジフルオロ−アリル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（黄色の油状物、８１％）；
２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−５，５−ジメチル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（無色のガム状物、８３％）；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（無色のガム状物、７３％）；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（無色の油状物、８３％）；
２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−２−プロピル−アゼチジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル、（無色の残留物、５８％）；
２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−２−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル、（無色の油状物、８０％）。
【０１８１】
工程３  （２−ブチル−ピロリジン−２−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン
ＭｅＯＨ中の１N ＨＣｌ（１０．９mL）中の２−ブチル−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４３５ｇ、１．０９mmol）の溶液を、周囲温度で窒素下、１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にＤＣＭに再溶解し、減圧下で濃縮して、過剰量のＨＣｌを除去した。クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０〜１０％）により精製して、（２−ブチル−ピロリジン−２−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（０．２４９ｇ、０．７４０mmol、６８％）を白色の粉末として得た。ＭＳ＝３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
適切な出発物質を使用して、下記化合物を同様な方法で調製した：
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（オフホワイトの固体、８１％）；ＭＳ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２−エトキシメチル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（白色の固体、９９％）；ＭＳ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［２−（３，３−ジフルオロ−アリル）−ピロリジン−２−イル］−メタノン（白色の粉末、９７％）；ＭＳ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］＋；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（５，５−ジメチル−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン、（淡黄色の粉末、９７％）；ＭＳ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］＋；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２−プロピル−アゼチジン−２−イル）−メタノン（白色の粉末、３０％）（分析的ＨＰＬＣ精製の後で）；ＭＳ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２−プロピル−ピペリジン−２−イル）−メタノン、（黄色の固体、９７％）、ＭＳ＝３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
上記手順により調製した更なる化合物は、表１に記載されている。
【０１８４】
実施例１０
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（２−ブチル−ピロリジン−２−イル）−メタノン
この実施例に記載されている合成手順を、スキームＰに示した方法に従って実施した。
【０１８５】
【化１８】
2011524396.tif 000029
【０１８６】
工程１  ２−ブチル−２−｛［３−クロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
エーテル（１４mL）中の２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン（０．４８４ｇ、１．３８mmol）の撹拌した溶液に、−７８℃で窒素下、tert−ブチルリチウム（２．０３mL、ペンタン中１．４３M溶液、２．９１mmol）を滴下した。９０分後、エーテル（３mL）中の２−ブチル−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３５３ｇ、１．３８mmol）の溶液を、反応混合物に滴下した。１時間後、反応混合物を周囲温度に温め、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０mL）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物（０．７５ｇ）を得た。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ５〜２０％）により精製して、２−ブチル−２−｛［３−クロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３５７ｇ、０．６７８mmol、４９％）を無色の油状物として得た。
【０１８７】
適切な出発物質を使用して、下記化合物も調製した：
２−｛［３−クロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の泡状物、４３％）；
２−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（黄色の泡状物、５０％）；
２−｛［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（白色の固体、４９％）；及び
２−シクロプロピルメチル−２−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色のガム状物、６２％）。
【０１８８】
工程２  ２−ブチル−２−［３−クロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（１０mL）中の２−ブチル−２−｛［３−クロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３５７ｇ、０．６７８mmol）の撹拌した溶液に、周囲温度で窒素下、ＤＭＰ（０．５７５ｇ、１．３６mmol）を一度に加えた。１時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１N ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の残留物（０．２９０ｇ）を得た。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ １０％）により精製して、２−ブチル−２−［３−クロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２０８ｇ、０．３９７mmol、５８％）を清澄な無色の残留物として得た。
【０１８９】
適切な出発物質を使用して、下記化合物も調製した：
２−［３−クロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−ベンゾイル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（黄色の油状物、９６％）；
２−プロピル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（黄色の泡状物、７７％）；
２−［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（黄色の油状物、７５％）；
２−シクロプロピルメチル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（無色のガム状物、２７％）。
【０１９０】
工程３  （４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（２−ブチル−ピロリジン−２−イル）−メタノン
１N ＨＣｌメタノール溶液（７．８mL）中の２−ブチル−２−［３−クロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２０５ｇ、０．３９１mmol）の溶液を、５０℃で窒素下、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（２−ブチル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（０．２４９ｇ、定量的収率）を明褐色の粉末としてかつ一塩酸塩として得た。
【０１９１】
適切な出発物質を使用して、下記化合物も上記手順により調製した：
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン、（ベージュ色の固体、８３％）、ＭＳ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋；
（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン、（黄色の固体、５７％）、ＭＳ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］＋；
（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（明褐色の泡状物、６０％）、ＭＳ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］＋；
（２−シクロプロピルメチル−ピロリジン−２−イル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン（白色の粉末、９９％）、ＭＳ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
上記手順により調製した更なる化合物は、表１に記載されている。
【０１９３】
実施例１１
（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン
この実施例に記載されている合成手順を、スキームＱに示した方法に従って実施した。
【０１９４】
【化１９】
2011524396.tif 000030
【０１９５】
工程１  ２−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
エーテル（２０mL）中の５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５８７ｇ、１．６６mmol）の撹拌した溶液に、−７８℃で窒素下、tert−ブチルリチウム（ペンタン中１．５１M 溶液の２．３０mL、３．４９mmol）を滴下した。９０分後、エーテル（１mL）中の２−ホルミル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４００ｇ、１．６６mmol）の溶液を、反応混合物に滴下した。１時間撹拌した後、反応混合物を３０分間かけて周囲温度に温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０mL）の添加によりクエンチし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物（０．９０ｇ）として得た。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ５〜２０％）により精製して、２−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５７６ｇ、１．１２mmol、５３％）を無色のガム状物として得た。
【０１９６】
適切な出発物質を使用して、下記化合物も調製した：
２−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メチル］−２−イソプロポキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（黄色の油状物、７９％）；及び
２−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メチル］−２−イソブチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（無色の油状物、５６％）。
【０１９７】
工程２  ２−プロピル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（１５mL）中の２−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５２８ｇ、１．０３mmol）の撹拌した溶液に、ＤＭＰ（０．６５２ｇ、１．５４mmol）を周囲温度で窒素下、一度に加えた。９０分後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１N ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得た。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ５〜１０％）により精製して、２−プロピル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４１５ｇ、０．８０９mmol、７９％）を黄色のガム状物として得た。
【０１９８】
適切な出発物質を使用して、下記化合物も調製した：
２−イソプロポキシメチル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（黄色の固体、９６％）；及び
２−イソブチル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（無色のガム状物、４９％）。
【０１９９】
工程３  ２−プロピル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（７．５mL）中の２−プロピル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４１５ｇ、０．８０９mmol）の撹拌した溶液に、周囲温度で窒素下、ＴＭＡＦ（０．７５３ｇ、８．０９mmol）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０mL）及び水（１５mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色のガム状物を得た。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ５０〜１００％）により精製して、２−プロピル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２４７ｇ、０．６９２mmol、８６％）を無色の泡状物として得た。
【０２００】
適切な出発物質を使用して、下記化合物も調製した：
２−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−イソプロポキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（白色の泡状物、６８％）；
２−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−イソブチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（黄色の泡状物、３０％）；
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（無色の残留物、７９％）；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、（無色のガム状物、７９％）。
【０２０１】
工程４  （２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン
１N ＨＣｌメタノール溶液（１０．１mL）中の２−プロピル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２４０ｇ、０．６７２mmol）の溶液を、２０℃で窒素下、１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にＤＣＭ（５mL）でトリチュレートし、減圧下で濃縮して、（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン（０．２１５ｇ、０．６５２mmol、９７％）を白色の粉末としてかつ一塩酸塩として得た。ＭＳ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
適切な出発物質を使用して、下記化合物も調製した：
（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（２−イソプロポキシメチル−ピロリジン−２−イル）−メタノン、（白色の固体、９４％）、ＭＳ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋；
（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（２−イソブチル−ピロリジン−２−イル）−メタノン、（黄色の粉末、１００％）、ＭＳ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン、（白色の固体、６１％）、ＭＳ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン、（白色の固体、９７％）、ＭＳ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
上記手順により調製した更なる化合物は、表１に記載されている。
【０２０４】
実施例１２
（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン
この実施例に記載されている合成手順を、スキームＲに示した方法に従って実施した。
【０２０５】
【化２０】
2011524396.tif 000031
【０２０６】
工程１  ２−［（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（６mL）中の２−ブロモ−５，６−ジクロロ−ピリジン（０．５００ｇ、２．２０mmol）の撹拌した溶液に、０℃で窒素下、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の２M 溶液の１．２１mL、２．４２mmol）を滴下した。２時間後、ＴＨＦ（１mL）中の２−ホルミル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３１７ｇ、１．３２mmol）の溶液を、反応混合物に滴下した。３０分後、反応混合物を周囲温度に温め、１時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０mL）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０〜４０％）により精製して、２−［（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２８９ｇ、０．７４５mmol、５６％）を黄色の油状物として、かつ分離できないジアステレオマーの混合物として得た。
【０２０７】
適切な出発物質を使用して、２−［（４，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（橙色の油状物、１９％）も、上記手順を使用して調製した。
【０２０８】
工程２  ２−（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボニル）−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（１２mL）中の２−［（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２８８ｇ、０．７４２mmol）の撹拌した溶液に、０℃で窒素下、ＤＭＰ（０．３１５ｇ、０．７４２mmol）を一度に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次に１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の１：１の混合物（５０mL）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、２−（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボニル）−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２８０ｇ、０．７２５mmol、９８％）を黄色の固体として得て、これを更に精製しないで直接使用した。
【０２０９】
適切な出発物質を使用して、２−（４，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボニル）−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、４３％）も調製した。
【０２１０】
工程３  （５，６−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン
ＭｅＯＨ中の１N ＨＣｌ（３mL）中の２−（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボニル）−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２８０ｇ、０．７２５mmol）の溶液を、周囲温度で窒素下、２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０〜３０％）により精製して、（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（０．１６７ｇ、０．５２２mmol、７２％）を黄色の固体としてかつ一塩酸塩として得た；ＭＳ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
適切な出発物質を使用して、（４，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（黄色のガム状物、３７％）も調製した；ＭＳ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
上記手順により調製した更なる化合物は、表１に記載されている。
【０２１３】
実施例１３
（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン
この実施例に記載されている合成手順を、スキームＳに示した方法に従って実施した。
【０２１４】
【化２１】
2011524396.tif 000032
【０２１５】
工程１  ２−［（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（８mL）中の３，４−ジクロロ−５−フルオロフェニルブロミド（１．３８ｇ、５．６６mmol）とマグネシウムの削りくず（０．１４５ｇ、５．９４mmol）の撹拌した混合物を、窒素下、３０分間加熱還流し、次に０℃に冷却した。反応混合物に、ＴＨＦ（２mL）中の２−ホルミル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．６８２ｇ、２．３８mmol）の溶液を１５分間かけて滴下した。冷反応混合物を１時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０mL）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物（１．７ｇ）を得た。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０〜２０％）により精製して、２−［（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５７１ｇ、１．４１mmol、５０％）を白色の固体として得た。
【０２１６】
工程２  ２−（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（２０mL）中の２−［（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５３３ｇ、１．３１mmol）の撹拌した溶液に、０℃で窒素下、ＤＭＰ（０．５５７ｇ、１．５５mmol）を一度に加えた。反応混合物を周囲温度に温め、９０分間撹拌した。ＤＭＰの２つ目の部分（０．１１０ｇ、０．２６mmol）を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、１N ＮａＯＨ、ブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、清澄な無色の油状物（０．５５ｇ）を得た。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ５〜２０％）により精製して、２−（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３５８ｇ、０．８８６mmol、６８％）を清澄な無色のガム状物として得た。
【０２１７】
工程３  （３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン
１N ＨＣｌメタノール溶液（８．６mL）中の２−（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３４６ｇ、０．８５６mmol）の溶液を、周囲温度で窒素下、１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にＤＣＭに再溶解し、減圧下で再濃縮して過剰量のＨＣｌを除去して、（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（０．２９４ｇ、定量的収率）を白色の粉末として得た；ＭＳ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
上記手順により調製した更なる化合物は、表１に記載されている。
【０２１９】
実施例１４
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン及び（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン
この実施例に記載されている合成手順を、スキームＴに示した方法に従って実施した。
【０２２０】
【化２２】
2011524396.tif 000033
【０２２１】
工程１  （Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−プロピル−２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−プロピル−２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、３，４−ジクロロフェニルマグネシウムブロミドと（Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ホルミル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルとの反応により、実施例１１の工程１の手順に従って調製した。
【０２２２】
工程２  （Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−プロピル−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−プロピル−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−プロピル−２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルのＤＭＰでの酸化により調製した。
【０２２３】
工程３  （Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−プロピル−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルのＴＭＡＦによる処理により、実施例１１の工程３の手順に従って調製した。
【０２２４】
工程４  （Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−４−フルオロ−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（３mL）中の（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２２２ｇ、０．５５４mmol）の撹拌した溶液に、周囲温度で窒素下、フッ化ペルフルオロブタンスルホニル（０．１９５mL、１．１１mmol）、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．１８１mL、１．１１mmol）及びトリエチルアミン（０．４６mL、３．３２mmol）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、次にシリカパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−４−フルオロ−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２２２ｇ、０．５５１mmol、９９％）を黄色の泡状物として得て、これを更に精製しないで次の工程で直接使用した。
【０２２５】
工程５  （３，４−ジクロロ−フェニル）−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン及び（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン
１N ＨＣｌメタノール溶液（３mL）中の（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−４−フルオロ−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２２０ｇ、０．５４５mmol）の溶液を、２０℃で窒素下、１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０〜２０％）により精製して、（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（０．０４８ｇ、０．１５８mmol、２９％）を第１の画分（黄色の油状物）として、次に（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（０．０７２ｇ、０．２３８mmol、４４％）を第２の画分（黄色の油状物）として、かつ各々一塩酸塩として得た；ＭＳ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
上記手順により調製した更なる化合物は、表１に記載されている。
【０２２７】
実施例１５
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン
この実施例に記載されている合成手順を、スキームＵに示した方法に従って実施した。
【０２２８】
【化２３】
2011524396.tif 000034
【０２２９】
工程１  ５−［（１−tert−ブトキシカルボニル−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
エーテル（２０mL）中の５−ブロモ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７００ｇ、２．３７mmol）の撹拌した溶液に、−７８℃で窒素下、tert−ブチルリチウム（ペンタン中の１．４３M 溶液の３．６４mL、５．２１mmol）を滴下した。３０分後、エーテル（５mL）中の２−ホルミル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５６９ｇ、２．３７mmol）の溶液を、反応混合物に滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０〜６０％）により精製して、５−［（１−tert−ブトキシカルボニル−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４６６ｇ、１．０２mmol、４３％）を黄色の油状物として得た。
【０２３０】
工程２  ５−（１−tert−ブトキシカルボニル−２−プロピル−ピロリジン−２−カルボニル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（１０mL）中の５−［（１−tert−ブトキシカルボニル−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４６０ｇ、１．００mmol）の撹拌した溶液に、０℃で窒素下、ＤＭＰ（０．６５２ｇ、１．５４mmol）を一度に加えた。反応混合物を周囲温度に温め、９０分間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ５水溶液とＮａＨＣＯ３の１：１の混合物で、続いてブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０〜８０％）により精製して、５−（１−tert−ブトキシカルボニル−２−プロピル−ピロリジン−２−カルボニル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１３２ｇ、０．２８９mmol、２９％）を黄色の油状物として得た。
【０２３１】
工程３  （１Ｈ−インドール−５−イル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン
ＤＣＭ（３mL）中の５−（１−tert−ブトキシカルボニル−２−プロピル−ピロリジン−２−カルボニル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１３２ｇ、０．２８９mmol）の撹拌した溶液に、２０℃で窒素下、ＴＦＡ（１mL）を加えた。１４時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０〜３０％）により精製して、（１Ｈ−インドール−５−イル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（０．０５３ｇ、０．２０７mmol、７２％）をベージュ色の泡状物として得た；ＭＳ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
上記手順により調製した更なる化合物は、表１に記載されている。
【０２３３】
実施例１６
exo−（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２−プロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−メタノン
この実施例に記載されている合成手順を、スキームＶに示した方法に従って実施した。
【０２３４】
【化２４】
2011524396.tif 000035
【０２３５】
工程１  ３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン塩酸塩（ノルトロピノン塩酸塩、１０．０ｇ、６２mmol）を、１，４−ジオキサン（２００mL）及び水（５０mL）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０．０ｇ、１５５mmol）及び二炭酸ジ−tert−ブチル（２０．３ｇ、９３mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルをオフホワイトの固体、１４ｇ（収率９９％）として得た。
【０２３６】
工程２  ３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２，８−ジカルボン酸８−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
工程１からの３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（１４．１ｇ、６２mmol）を、シクロヘキサン（５５０mL）に溶解し、そこへ、炭酸ジメチル（１２．４ｇ、１３７mmol）を、続いて水素化ナトリウム（５．０ｇ、１２５mmol）及びメタノール（０．２mL）を加えた。反応混合物を、還流下、１５時間撹拌し、次に室温に冷まし、水（２５mL）を加えた。反応混合物を容量５０mLに減圧下で濃縮し、次にこれを酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２，８−ジカルボン酸８−tert−ブチルエステル ２−メチルエステルを明黄色の油状物（１５．４ｇ、収率８７％）として得た。
【０２３７】
工程３  endo−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，８−ジカルボン酸８−tert−ブチルエステル exo−２−メチルエステル
工程２からの３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２，８−ジカルボン酸８−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（１５．４ｇ、５４mmol）を、メタノール（３５０mL）に溶解した。得られた溶液をアセトニトリル／ドライアイス浴（−４５℃）中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（５．１５ｇ、１３６mmol、１０〜４０メッシュ）を加え、反応混合物を−４５℃で１．５時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）を加えた。混合物を室温に温め、次に容量５０mLに減圧下で濃縮し、次にこれをジクロロメタンと塩化アンモニウム水溶液に分配した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、endo−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，８−ジカルボン酸８−tert−ブチルエステル exo−２−メチルエステルを無色の油状物（８．１ｇ、収率５２％）として得た。
【０２３８】
工程４  ８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２，８−ジカルボン酸８−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
工程３からのendo−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，８−ジカルボン酸８−tert−ブチルエステル exo−２−メチルエステル（８．１ｇ、２８mmol）を、１，２−ジクロロエタン（１２０mL）に溶解し、そこにトリエチルアミン（１７．２ｇ、１７０mmol）及びトリフルオロ酢酸無水物（１７．８ｇ、８５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０mL）及びジクロロメタン（２８０mL）を加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２，８−ジカルボン酸８−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル黄色の油状物（６．０ｇ、収率７９％）として得た。
【０２３９】
工程５  ８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，８−ジカルボン酸８−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
工程４からの８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２，８−ジカルボン酸８−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（５．９ｇ、２２mmol）を、エタノール（１００mL）に溶解し、そこにパラジウム（１０％炭持、０．５９ｇ）を加えた。得られた混合物を、水素雰囲気（５０psi）下、室温で２時間振とうし、次にCeliteのベッドを通して濾過し、これを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，８−ジカルボン酸８−tert−ブチルエステル ２−メチルエステルを、endo及びexo異性体の混合物として、無色の油状物（５．８ｇ、収率９７％）として得た。
【０２４０】
工程６  ２−プロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，８−ジカルボン酸８−tert−ブチルエステル
工程５からのendo及びexo異性体の混合物としての８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，８−ジカルボン酸８−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（１．０ｇ、３．７mmol）を、テトラヒドロフラン（３０mL）に溶解し、１−ヨードプロパン（３．２ｇ、１９mmol）を加えた。得られた溶液を−７６℃に冷却し、トルエン中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（０．５M、１１．１mL、５．６mmol）を用いて１５分間かけて滴下して処理した。撹拌を−７６℃で１．５時間続け、次に反応混合物を３時間かけてゆっくり０℃に温まるにまかせた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−プロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，８−ジカルボン酸８−tert−ブチルエステル ２−メチルエステルを、endo及びexo異性体の混合物として、淡黄色の油状物（０．９９ｇ、収率８５％）として得た。
【０２４１】
工程７  ２−ヒドロキシメチル−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−プロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，８−ジカルボン酸 ８−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（工程６からのendo及びexo異性体の混合物、０．９８ｇ、３．１mmol）を、テトラヒドロフラン（１５mL）に溶解し、得られた混合物を０℃に冷却した。トラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの溶液（１M、３．３mL、３．３mmol）を１０分間かけて滴下し、撹拌を０℃で１．５時間続けた。飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１０mL）を加え、混合物を室温に温め、１５時間撹拌した。更なる飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１０mL）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−ヒドロキシメチル−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルを、endo及びexo異性体の分離可能な混合物として、両方とも無色の油状物（それぞれ、０．６８ｇ及び０．１７ｇ、収率７６％及び１９％）として得た。
【０２４２】
工程８  exo−２−ホルミル−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
工程７からのexo−２−ヒドロキシメチル−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．６７ｇ、２．４mmol）を、ジクロロメタン（２５mL）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、Dess-Martin periodinane（１．０ｇ、２．４mmol）を加えた。撹拌を０℃で５分間、次いで室温で１．５時間続けた。反応混合物に、ジエチルエーテル（５０mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１M、２０mL）を加え、続いてジエチルエーテル（３０mL）を添加した。相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、exo−２−ホルミル−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物（０．６１ｇ、収率９０％）として得た。
【０２４３】
工程９  exo−２−［（３，４−ジクロロフェニル）−ヒドロキシメチル］−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  tert−ブチルエステル
工程８からのexo−２−ホルミル−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４５ｇ、１．６mmol）を、テトラヒドロフラン（４mL）に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の３，４−ジクロロフェニルマグネシウムブロミドの溶液（０．５M、６．４mL、３．２mmol）を１０分間かけて滴下した。撹拌を０℃で１．５時間続け、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、exo−２−［（３，４−ジクロロフェニル）−ヒドロキシメチル］−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルを、エピマーの混合物として、白色の固体（０．５７ｇ、収率８３％）として得た。
【０２４４】
工程１０  exo−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
工程９からのエピマーの混合物としてのexo−２−［（３，４−ジクロロフェニル）−ヒドロキシメチル］−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５６ｇ、１．３mmol）を、アセトニトリル（１４mL）に懸濁した。ジクロロメタン（４mL）を加え、得られた均質な溶液に、Dess-Martin periodinane（０．５６ｇ、１．３mmol）を加え、続いて室温で１時間撹拌した。反応混合物に、ジエチルエーテル（８０mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１M、２０mL）を加えた。相を分離し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、exo−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルをオフホワイトの固体（０．５３ｇ、収率９５％）として得た。
【０２４５】
工程１１  exo−（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）メタノン
工程１０からのexo−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１５ｇ、０．３５mmol）を、メタノール中の塩化水素の溶液（１M、３．５mL）に溶解し、得られた溶液を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、exo−（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）メタノン塩酸塩を白色の泡状物（０．１３ｇ、収率９９％）として得た。
【０２４６】
工程７からのendo−２−ヒドロキシメチル−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルから、工程８〜１１に従って、endo−（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）メタノン塩酸塩を同様に調製した；ＭＳ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
上記手順により調製した更なる化合物は、表１に記載されている。
【０２４８】
実施例１７
（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン
この実施例に記載されている合成手順を、スキームＷに示した方法に従って実施した。
【０２４９】
【化２５】
2011524396.tif 000036
【０２５０】
工程１  １−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
トルエン２００mL中の５−フルオロインドール（１０ｇ、７４mmol）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（３．８ｇ、１１mmol）の０℃溶液に、５０％ＮａＯＨ水溶液２００mLを、続いてベンゼンスルホニルクロリド（１４mL、１１１mmol）を加えた。反応混合物を一晩室温に温まるにまかせた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、１M ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残りの残留物を酢酸エチル及びヘキサンから再結晶化して、１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール１９ｇ（収率９６％）を白色の結晶質固体として得た。
【０２５１】
工程２  ４−［（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ ３０mL中の１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（５３９mg、１．９６mmol）の−７８℃の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．５mL、２．５４mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次にＴＨＦ ５mL中の４−ホルミル−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５００mg、１．９６mmol）の溶液を加えた。反応物を−７８℃で２時間撹拌し、次に−２０℃に温め、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、シリカの上で濃縮した。物質を、酢酸エチル２０％：ヘキサン８０％で溶離する２５ｇ−Thomson カラムによるクロマトグラフィーに付して、４−［（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３１９mg、０．６mmol）を、収率５３％でベージュ色の泡状物として得た。
【０２５２】
工程３  ４−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン２０mL中の４−［（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３１９mg、０．６mmol）の溶液に、Dess-Martin periodinane（２５５mg、０．６mmol）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次に５％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液：飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の１：１の混合物でクエンチした。全ての固体が溶解するまで、混合物を撹拌し、次にジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗４−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３００mg、０．５７mmol）をベージュ色の固体として収率９５％で得た。
【０２５３】
工程４  ４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール３０mL中の４−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２９０mg、０．５５mmol）の溶液に、１M ＮａＯＨ １０mLを加えた。反応混合物を８０℃に温め、１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮してメタノールを除去した。残りの残留物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を、酢酸エチル２０％：ヘキサン８０％で溶離する１２ｇ−ＳｉＯ２カラムのクロマトグラフィーに付して、４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１６２mgを白色の固体として収率７６％で得た。
【０２５４】
工程５  （５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１６２mgを、１M ＨＣｌメタノール溶液に溶解し、室温で２４時間撹拌した。溶媒を除去して、油状物を得て、これをジエチルエーテルから沈殿させて、（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；塩酸塩１３２mgを固体として収率９７％で得た。ＭＳ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
上記手順により調製した更なる化合物は、表１に記載されている。
【０２５６】
実施例１８
（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−２−イル−メタノン
この実施例に記載されている合成手順を、スキームＸに示した方法に従って実施した。
【０２５７】
【化２６】
2011524396.tif 000037
【０２５８】
工程１  ２−ヨードキノリン
２−ヨードキノリンを、Kimber, et. al.（Tetrahedron 2000, 56, 3575）の手順に従って調製した。ＣＨ３ＣＮ（１００mL）中の２−クロロキノリン（１０．０ｇ、６１．５mmol）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（１４ｇ、９２．３mmol）及びアセチルクロリド（８．８mL、１２３mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間撹拌し、次に室温に冷まし、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１００mL）及び５％ＮａＨＳＯ３水溶液（５０mL）でクエンチした。水層をジクロロメタンで２回抽出し、次に合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０％〜２０％）により精製して、２−ヨードキノリン９．７ｇ（７０％）を黄色の固体として得た。
【０２５９】
工程２  ４−（ヒドロキシ−キノリン−２−イル−メチル）−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（１０mL）中の２−ヨードキノリン（６７０mg、２．６mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の２．０M、１．６mL、３．２mmol）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（３mL）中の４−ホルミル−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６７０mg、２．６mmol）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０％〜２０％）により精製して、４−（ヒドロキシ−キノリン−２−イル−メチル）−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル１９０mg（１９％）を黄色の油状物として得た。
【０２６０】
工程３  ４−プロピル−４−（キノリン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン（５mL）中の４−（ヒドロキシ−キノリン−２−イル−メチル）−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９０mg、０．５mmol）の溶液に、酸化マンガン（IV）（活性化、２６０mg、３．０mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間加熱し、次に室温に冷まし、Celiteを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０％〜２０％）により精製して、４−プロピル−４−（キノリン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１２４mg（６７％）を無色の油状物として得た。
【０２６１】
工程４  （４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−２−イル−メタノン
４−プロピル−４−（キノリン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２４mg、０．３２mmol）を、ＭｅＯＨ中の無水１．０M ＨＣｌの溶液（５mL）に溶解した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−２−イル−メタノン塩酸塩８２mg（８０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
上記手順により調製した更なる化合物は、表１に記載されている。
【０２６３】
実施例１９
［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノン
この実施例に記載されている合成手順を、スキームＹに示した方法に従って実施した。
【０２６４】
【化２７】
2011524396.tif 000038
【０２６５】
工程１  ３−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−［（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸  tert  ブチルエステル
無水テトラヒドロフラン（１０ml）中の３−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾチオフェン（０．４ｇ、１．７３mmoles）、マグネシウム（０．０５１ｇ、２．１mmoles）及びヨウ素の数個の小片の混合物を、７時間還流し、次に氷浴中で冷却した。反応混合物に、無水テトラヒドロフラン（９ml）中の３−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３９ｇ、１．３８mmoles）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を氷浴温度で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水溶液を酢酸エチル中に抽出し、これをブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を除去した後、有機溶液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル ０〜２０％）により精製して、３−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−［（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tertブチルエステルを黄色の泡状物（０．１３ｇ、２１％）として得た。ＭＳ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
工程２  ３−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、３−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−［（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tertブチルエステルから、ＭｎＯ２での酸化により、実施例１８の工程３の手順を使用して調製した。
【０２６７】
工程３  ［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノン
［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノンを、３−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１８の工程４の手順を使用して調製した。ＭＳ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
上記手順により調製した更なる化合物は、表１に記載されている。
【０２６９】
実施例２０
（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン
この実施例に記載されている合成手順を、スキームＺに示した方法に従って実施した。
【０２７０】
【化２８】
2011524396.tif 000039
【０２７１】
工程１  ３−［（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル
無水テトラヒドロフラン（１０ml）中の７−フルオロ−ベンゾチオフェン（０．２２ｇ、１．４４mmoles）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（１．６M、０．９ml、１．４４mmoles）を−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン（５ml）中の３−ホルミル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３ｇ、１．０１mmoles）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル １０〜４５％）により精製して、３−［（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の半固体（０．１３８ｇ、３０％）として得た。ＭＳ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
工程２  ３−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル
３−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、３−［（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、ＭｎＯ２での酸化により、実施例１８の工程３の手順を使用して調製した。
【０２７３】
工程３  （７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン
（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノンを、３−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１８の工程４の手順を使用して調製した。ＭＳ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
上記手順により調製した更なる化合物は、表１に記載されている。
【０２７５】
実施例２１
（４−クロロ−５−メチル−チオフェン−２−イル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン
この実施例に記載されている合成手順を、スキームＡＡに示した方法に従って実施した。
【０２７６】
【化２９】
2011524396.tif 000040
【０２７７】
工程１  ３−［（４，５−ジクロロ−チオフェン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル
３−［（４，５−ジクロロ−チオフェン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、２，３−ジクロロ−チオフェン及び３−ホルミル−３−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例２０の工程１の手順を使用して調製した。
【０２７８】
工程２  ３−（４，５−ジクロロ−チオフェン−２−カルボニル）−３−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン（２０ml）中の３−［（４，５−ジクロロ−チオフェン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４２３ｇ、１．０７mmoles）と酸化マンガン（IV）（１．３ｇ、１２．７mmoles）の混合物を、２時間還流し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル １０％）により精製して、３−（４，５−ジクロロ−チオフェン−２−カルボニル）−３−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを淡黄色の固体（０．２７ｇ、６４％）として得た。Ｍ＋Ｎａ：４１４．
【０２７９】
工程３  ３−（４−クロロ−５−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−３−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（１０ml）中の３−（４，５−ジクロロ−チオフェン−２−カルボニル）−３−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２ｇ、０．５１２mmoles）、トリメチルボロキシン（０．２４ｇ、１．９１mmoles）、炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．５９mmoles）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６ｇ、０．０５１mmoles）の混合物を、３時間還流し、次に室温に冷ました。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル ０〜１０％）により精製して、３−（４−クロロ−５−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−３−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを固体（０．１６６ｇ、８７％）として得た。Ｍ＋Ｎａ：  ３９４。
【０２８０】
工程４  （４−クロロ−５−メチル−チオフェン−２−イル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン
メタノールとジクロロメタンの混合溶媒（３ml／３ml）中の３−（４−クロロ−５−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−３−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１６ｇ、０．４３mmoles）の溶液に、無水エーテル中の塩酸塩の溶液（１M、１０ml）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン及びジエチルエーテルでトリチュレートして、（４−クロロ−５−メチル−チオフェン−２−イル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩を固体（０．１２９ｇ、９７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：２７２。
【０２８１】
（４，５−ジクロロ−チオフェン−２−イル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノンを、工程３を省略して同様に調製した。ＭＳ＝２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
上記手順により調製した更なる化合物は、表１に記載されている。．
【０２８３】
実施例２２
処方
種々の経路で送達される医薬製剤を以下の表で示されるように製剤化する。表中で使用する「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物を意味する。
【０２８４】
【表２】
2011524396.tif 000041
【０２８５】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに分注する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０２８６】
【表３】
2011524396.tif 000042
【０２８７】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に処方物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０２８８】
【表４】
2011524396.tif 000043
【０２８９】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０２９０】
【表５】
2011524396.tif 000044
【０２９１】
活性成分を注射用水の一部に溶解する。次に十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０２９２】
【表６】
2011524396.tif 000045
【０２９３】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴上で混合し、全重量２．５ｇを含有する鋳型に注ぐ。
【０２９４】
【表７】
2011524396.tif 000046
【０２９５】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加えて成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに適量の水を加える。
【０２９６】
鼻孔スプレー調合物
０．０２５〜０．５％の活性化合物を含む水性懸濁剤の数種を、鼻孔スプレー製剤として調製する。調合物は、場合により、不活性成分、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどを含む。ｐＨを調整するために塩酸を加えてもよい。通常、鼻孔スプレー製剤は、典型的には１回の作動で約５０〜１００マイクロリットルの処方を送達する、鼻内スプレー計量ポンプを介して送達しうる。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０２９７】
実施例２３
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いる、ヒトセロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）アンタゴニストのスクリーニング
この実施例のスクリーニングアッセイは、［３Ｈ］−シタロプラムとの競合によるｈＳＥＲＴトランスポーターでのリガンドの親和性を測定するために使用した。
【０２９８】
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）は、放射性リガンドをビーズシンチラントに非常に接近させて、発光を刺激することにより実行する。このアッセイでは、レセプターを含む膜を、ＳＰＡビーズに予め結合させて、トランスポータへの適切な放射性リガンドの結合を測定した。発光は、結合した放射性リガンドの量に比例した。非結合放射性リガンドは、シンチラントと離れているため、シグナルを発生しなかった（エネルギー移動の欠如）。
【０２９９】
組換えｈＳＥＲＴを安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞（Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を、培地（１０％ ＦＢＳ、３００μg/ml Ｇ４１８及び２mM Ｌ−グルタミンを含むＤＭＥＭ高グルコース）で維持し、５％ＣＯ２、３７℃でインキュベートした。ＰＢＳを用いて、細胞を１〜２分間で培養フラスコから遊離させる。次に、細胞を１０００ｇで５分間遠心分離し、ＰＢＳに再懸濁させた後、膜の調製に用いた。
【０３００】
５０mMトリス（ｐＨ７．４）の膜調製緩衝液を用いて、細胞膜を調製した。細胞膜は、単一キューブ（合計７．５×１０9細胞）から調製した。細胞を、ポリトロン(Polytron)を用いてホモジナイズした（媒体を４秒破裂に設定）。その後、ホモジネートを４８，０００ｘｇで１５分間遠心分離し、次に、上清を除去し、廃棄し、ペレットを新しい緩衝液で再懸濁した。二回目の遠心分離後、ペレットを再度ホモジナイズして、アッセイ時に定められた最終容量にした。典型的には、膜部分は、３mg／ml（w:v）に小分けし、−８０℃で保存した。
【０３０１】
シンチレーション近接アッセイでのＩＣ５０／Ｋｉの決定には、５０mMトリス−ＨＣｌ及び３００mM ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液を使用した。本発明の化合物を、連続希釈プロトコルを利用して、Beckman Biomek 2000を介して、１０mM〜０．１nM ＦＡＣ（１０点曲線、全対数／半対数希釈）に希釈した。その後、試験化合物を移し（２０μL/穴）、［３Ｈ］−シタロプラム放射性リガンドを５０μL／穴で加えた。膜及びビーズは、１穴あたり０．７mgのＰＶＴ−ＷＧＡ Amershamビーズ（Cat# RPQ0282V）を加えて、１０μg：０．７mgの比に調製した。１３０μLの膜：ビーズ混合物をアッセイプレートに加えた。混合物を室温で１時間放置し、次いで、Packard TopCount LCS、一般的なシンチレーション近接アッセイカウントプロトコル設定でカウントした（エネルギー範囲：低い、効率モード：ノーマル、領域Ａ：１．５０〜３５．００、領域Ｂ：１．５０〜２５６．００、カウント時間（分）：０．４０、バックグラウンド減算：なし、半減期補正：なし、クエンチインジケーター：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストーク低減：オフ）。
【０３０２】
試験したそれぞれの化合物について％阻害率を計算した［（最大濃度での化合物の１分あたりのカウント（ＣＰＭ）−非特異的ＣＰＭ）／総ＣＰＭ×１００］。以下の方程式を利用し、活性ベース／Ｘｌｆｉｔでの反復非線形曲線フィッティング法を利用して、５０％阻害をもたらす濃度（ＩＣ５０）を決定した。
【０３０３】
【数１】
2011524396.tif 000047
［式中、max＝総結合、min＝非特異的結合、x＝試験化合物の濃度（M）及びn＝ヒル勾配］。各々の化合物の阻害解離定数（Ｋi）を、Cheng-Prusoffの方法に従って決定し、次いで、そのＫiの負の対数（ｐＫi）に変換した。
【０３０４】
上記手順を用いて、本発明の化合物が、ヒトセロトニントランスポーターに対して親和性を有することが見出された。例えば、上記アッセイを用いると、ナフタレン−２−イル−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノンは、およそ９．８２のｐＫｉを示した。
【０３０５】
実施例２４
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いるヒトノルエピネフリントランスポーター（ｈＮＥＴ）に活性な化合物のスクリーニング
このアッセイを、［3Ｈ］−ニソキセチンとの競合によるｈＮＥＴトランスポーターに対するリガンドの親和性を決定するために使用した。上記の実施例のｈＳＥＲＴアッセイと同様に、レセプター含有膜をＳＰＡビーズに予め結合し、適切な放射性リガンドのトランスポーターへの結合を測定した。発光は、結合した放射性リガンドの量に比例し、非結合放射性リガンドは、シグナルを生じなかった。
【０３０６】
組換えｈＮＥＴを安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞（クローン：ＨＥＫ−ｈＮＥＴ ＃２）（Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を、培地（１０％ＦＢＳ、３００μg/ml Ｇ４１８及び２mM Ｌ−グルタミンを含むＤＭＥＭ高グルコース）で維持し、５％ＣＯ２、３７℃でインキュベートした。ＰＢＳを用いて、細胞を１〜２分間で培養フラスコから遊離させた。次いで、細胞を１０００ｇで５分間遠心分離し、ＰＢＳに再懸濁させた後、膜の調製に用いた。
【０３０７】
５０mMトリス（ｐＨ７．４）の膜調製緩衝液を用いて、細胞膜を調製した。細胞膜は、単一キューブ（合計７．５×１０9細胞）から調製した。細胞を、ポリトロンを用いてホモジナズした（媒体を４秒破裂に設定）。その後、ホモジネートを４８，０００ｘｇで１５分間遠心分離し、次に、上清を除去し、廃棄し、ペレットを新しい緩衝液で再懸濁した。二回目の遠心分離後、ペレットを再度ホモジナイズして、アッセイ時に定められた最終容量にした。典型的には、膜部分は、３〜６mg／ml（w:v）に小分けし、−８０℃で保存した。
【０３０８】
シンチレーション近接アッセイでのＩＣ５０／Ｋｉの決定には、［３Ｈ］−ニソキセチン放射性リガンド（Amersham Cat# TRK942又はPerkin Elmer Cat# NET1084、比活性：７０〜８７ Ｃｉ/mmol、原液濃度：１．２２e-５Ｍ、最終濃度：８．２５e-９Ｍ）及び５０mMトリス−ＨＣｌ、３００mM ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液を使用した。本発明の化合物を、連続希釈プロトコルを利用して、Beckman Biomek 2000を介して、１０mM〜０．１nM ＦＡＣ（１０点曲線、全対数／半対数希釈）に希釈した。その後、試験化合物を移し（２０μL/穴）、放射性リガンドを５０μL／穴で加えた。膜及びビーズは、１穴あたり０．７mgのＰＶＴ−ＷＧＡ Amershamビーズ（Cat# RPQ0282V）を加えて、１０μg：０．７mgの比に調製した。１３０μLの膜：ビーズ混合物をアッセイプレートに加えた。混合物を室温で１時間放置し、次いで、Packard TopCount LCS、一般的なＳＰＡカウンティングプロトコル設定でカウントした（エネルギー範囲：低い、効率モード：ノーマル、領域Ａ：１．５０〜３５．００、領域Ｂ：１．５０〜２５６．００、カウント時間（分）：０．４０、バックグラウンド減算：なし、半減期補正：なし、クエンチインジケーター：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストーク低減：オフ）。
【０３０９】
試験したそれぞれの化合物について％阻害率を計算した［（最大濃度での化合物のＣＰＭ−非特異的ＣＰＭ）／総ＣＰＭ×１００］。以下の方程式を利用し、活性ベース／Ｘｌｆｉｔでの反復非線形曲線フィッティング法を利用して、５０％阻害をもたらす濃度（ＩＣ５０）を決定した。
【０３１０】
【数２】
2011524396.tif 000048
［式中、max＝総結合、min＝非特異的結合、x＝試験化合物の濃度（M）及びn＝ヒル勾配］。各々の化合物の阻害解離定数（Ｋi）を、Cheng-Prusoffの方法に従って決定し、次いで、そのＫiの負の対数（ｐＫi）に変換した。
【０３１１】
上記手順を用いて、本発明の化合物が、ヒトノルエピネフリントランスポーターに対して親和性を有することが見出された。例えば、上記アッセイを用いると、（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−［（Ｓ）−３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノンは、およそ９．２のｐＫｉを示した。
【０３１２】
実施例２５
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いるヒトドパミントランスポーターに活性な化合物のスクリーニング
このアッセイは、［３Ｈ］−バノキセリン（Vanoxerine）との競合によるドパミントランスポーターでのリガンドの親和性を測定するために使用した。
【０３１３】
組換えｈＤＡＴを安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞（（Tatsumi et al.,Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を、培地（１０％ＦＢＳ、３００μg/ml Ｇ４１８及び２mM Ｌ−グルタミンを含むＤＭＥＭ高グルコース）で維持し、５％ＣＯ２、３７℃でインキュベートした。細胞を、実験の４時間前に、白色の、不透明なCell-Takコートされた９６穴プレート上に、１穴あたりおよそ３０，０００細胞（ＰＢＳ中）で接種することにより、塗布した。ELx405プレートウォッシャーを用いて、余分な緩衝液を細胞プレートから吸引した。
【０３１４】
シンチレーション近接アッセイＩＣ５０／Ｋi決定のために、［３Ｈ］−バノキセリン（ＧＢＲ １２９０９）放射性リガンド、比活性：およそ５９ Ｃｉ/mmol、原液濃度：４００nM、及び５０mMトリス−ＨＣｌ、３００mM ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液を使用した。本発明の化合物を、１０点希釈プロトコルを利用して、Beckman Biomek 2000を介して、１０mM〜０．１nM ＦＡＣ（１０点曲線、全対数／半対数希釈）に希釈した。混合物を室温で３０分間放置し、次いで、Packard TopCount LCS、一般的なＳＰＡカウンティングプロトコル設定でカウントした（カウント時間（分）：０．４０、バックグラウンド減算：なし、半減期補正：なし、クエンチインジケーター：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストーク低減：オフ）。
【０３１５】
試験したそれぞれの化合物について、％阻害率を計算した［（最大濃度での化合物のＣＰＭ−非特異的ＣＰＭ）／総ＣＰＭ×１００］。以下の方程式を利用し、活性ベース／Ｘｌｆｉｔでの反復非線形曲線フィッティング法を利用して、５０％阻害をもたらす濃度（ＩＣ５０）を決定した。
【０３１６】
【数３】
2011524396.tif 000049
［式中、max＝総結合、min＝非特異的結合、x＝試験化合物の濃度（M）及びn＝ヒル勾配］。各々の化合物の阻害解離定数（Ｋi）を、Cheng-Prusoffの方法に従って決定し、次いで、そのＫiの負の対数（ｐＫi）に変換した。
【０３１７】
上記手順を用いて、本発明の化合物が、ヒトドパミントランスポーターに対して親和性を有することが見出された。例えば、上記アッセイを用いると、［（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノンは、およそ９．２のｐＫｉを示した。
【０３１８】
実施例２６
ホルマリン疼痛アッセイ
雄のスプラーグドーリー（Sprague Dawley）ラット（１８０〜２２０ｇ）を個々のプレキシグラスシリンダーに入れ、試験環境に３０分間順応させた。ビヒクル、薬物又は陽性対照（モルフィン２mg／kg）を、５ml／kgで皮下投与した。投与の１５分後、ホルマリン（５０μL中５％）を、２６ゲージ針を使用して右後足の足底表面に注射した。ラットを直ちに観察チャンバーに戻した。チャンバーの周りに置いた鏡で、ホルマリンを注射した足の観察が妨げられずに可能であった。各々の動物の痛み防御挙動の持続時間を、自動挙動タイマーを用い、盲検観察者（blinded observer）により記録した。後足をなめること及び振ること／持ち上げることを、５分ずつに分けて、合計６０分間記録した。０〜５分の間に舐めること又は振ることに費やした（秒単位での）時間の合計は、初期段階と考えられ、一方、後期段階は、１５〜４０分に舐めること又は振ることに費やした時間（秒）の合計として解釈した。血漿試料を採取した。
【０３１９】
実施例２７
結腸疼痛アッセイ
成体の雄のスプラーグドーリーラット（３５０〜４２５ｇ；Harlan, Indianapolis, IN）を、動物ケア用設備中に１ケージあたり１〜２匹入れた。ラットを、腹腔内投与したペントバルビタールナトリウム（４５mg／kg）で深く麻酔した。電極を、筋電図（ＥＭＧ）記録のために、斜紋筋中に入れて固定した。今後のアクセス用に、電極リード線を、皮下に潜らせて、首筋で体外に出した。施術後、ラットを別々に住まわせて、試験の前に４〜５日間回復させた。
【０３２０】
柔軟性のある管の周りに縛り付けた７〜８cmの長さの柔軟性のあるラテックスバルーンを圧力の制御をしながら膨らませることにより、下向結腸及び直腸を膨張させた。バルーンを潤滑し、肛門から結腸に挿入し、尾の基部にバルーンカテーテルをテープで貼り付けることにより固定した。結腸直腸膨張（ＣＲＤ）は、ソレノイドゲートを定圧の空気リザーバーに開放して達成した。結腸内圧は、圧力制御装置で制御し、連続的にモニターした。応答は、内臓の働きの応答（ＶＭＲ）、腹筋及び後肢筋の収縮として、定量化した。外部斜紋筋の収縮によりもたらされるＥＭＧ活性は、Spike2 ソフトウエア（Cambridge Electronic Design）を用いて定量化した。各膨張試験は、６０秒継続し、ＥＭＧ活性は、膨張前の２０秒間（ベースライン）、２０秒の膨張中、及び膨張後２０秒間定量化した。ベースラインより上の、膨張中に記録されたカウントの合計数の増加は、応答として定義される。ＣＲＤに対する安定的ベースライン応答（１０、２０、４０及び８０mmHg、２０秒、４分離れて）は、あらゆる処置の前に、意識のある、鎮静化されていないラットで得られた。
【０３２１】
最初に、急性内臓侵害受容のモデル及び約６cmの深さに挿入された針で結腸に点滴されたザイモサン（１mL、２５mg／mL）での結腸内処置により生成された結腸過敏症のモデルにおける結腸膨張への応答に対する効果について、化合物を評価した。実験群は、８匹ずつのラットより構成される。
【０３２２】
急性内臓侵害受容：急性内臓侵害受容に対する薬物の効果を試験するために、薬物、ビヒクル又は陽性対照（モルヒネ、２．５mg／kg）の３つの投与のうちの一つを、ベースライン応答が確立された後に投与し；膨張への応答が、次の６０〜９０分間にわたって続いた。
【０３２３】
内臓過敏症：ザイモサンを用いた結腸内処置後の薬物又はビヒクルの効果を試験するために、結腸内処置を、ベースライン応答が確立された後に施した。４時間での薬物試験の前に、膨張に対する応答を評定して過敏症の存在を確立した。ザイモサン処置ラットにおいて、薬物、ビヒクル又は陽性対照（モルヒネ、２．５mg／kg）の３つの投与のうちの一つを、ザイモサン処置の４時間後に施し、膨張への応答が、次の６０〜９０分間にわたって続いた。
【０３２４】
実施例２８
坐骨神経の慢性緊縮損傷を有するラットにおける寒冷異痛
寒冷異痛に対する本発明の化合物の効果を、ラットにおける神経因性疼痛の慢性緊縮損傷（ＣＣＩ）モデルを用いて決定し、ここでは、寒冷異痛は、金属板の床を有する冷水浴中で、１．５〜２．０cmの深さ及び３〜４℃の温度の水中で測定した（Gogas, K.R. et al., Analgesia, 1997, 3, 1-8）。
【０３２５】
具体的には、ＣＣＩ、ラットを麻酔し；坐骨神経の三叉部の位置を確認し、三叉部近傍の坐骨神経の周りで周方向に４つの結索（４−０又は５−０クローミック腸線）を配置した。次いで、ラットを手術から回復させた。術後４〜７日目に、個々に動物を冷水浴中に置き、１分間に損傷した足を上げた（損傷した足を水から上げた）全回数を記録することにより、ラットを最初に冷たさで誘起される異痛について評定した。移動運動又は体の位置変えに伴う足上げは記録しなかった。術後４〜７日目に１分間に５回以上の足上げを示したラットは、寒冷異痛を示したと考え、以下の検討に使用した。急性の検討において、ビヒクル、参照化合物又は本発明化合物を、試験の３０分前に、皮下投与（s.c.）した。寒冷異痛に対する本発明化合物の反復投与の効果は、以下の投薬計画：７日間、約１２時間間隔（ＢＩＤ）でのビヒクル、参照又は本発明化合物の経口（p.o.）投与、の最後の経口投与の１４、２０又は３８時間後に測定した。
【０３２６】
本発明を、その特定の実施態様を挙げて説明してきたが、当業者は、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の変更を行い得、また均等物で置き換え得ることを理解すべきである。さらに、種々の改変を行って、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセス工程又は複数の工程を、本発明の目的の精神及び範囲に適合させ得る。全てのこのような改変は、本明細書に添付の特許請求の範囲内のものである。
【国際調査報告】
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