(57)【要約】    右心室および左心室の心臓ペーシングに適した道具および方法であって、該心臓ペーシングは、同期収縮を促進するために、前記右心室内のリードから行なわれる。本発明の態様は、ＱＲＳ幅、断片化、遅いＬＶ活性化タイミング、自由壁および中隔壁の機械的同時性、あるいは有効スループット／圧力によって判断される機能を改善するために、心臓の部位にパルスを送達することによってペーシングを行うことを含む。本発明の態様は、心機能を改善するために、捕捉閾値を越えるペーシング閾値を決定することと、異極性のパルスを送達することと、前記右心室内のリードから両心室ペーシングを行うことと、ヒス束近傍の部位に異極性のパルスを送達することと、心筋を貫通することなく電極式ヒスペーシングを行うことと、異極性のパルスおよび別のペーシングプロファイルを含む複数のペーシングプロファイルを発生させることと、ＬＶの中隔壁および自由壁の同期収縮を発生させるためにペーシングプロファイルを送達することと、前記ヒス束近傍にペーシングを行うことによってＬＢＢＢを扱うこととを含む。
2011502552.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓の左心室および右心室のペーシングを行う方法であって、前記右心室および前記左心室のペーシングを行い、かつ前記両心室のうち少なくとも一つを再同期させるために、前記右心室に配置されたリードを経由して少なくとも一つのペーシングプロファイルを送達する工程を含む方法。
【請求項２】
前記送達する工程は、ＱＲＳ幅、断片化、遅いＬＶ活性化タイミング、自由壁と中隔壁との機械的同時性、および有効スループット／圧力のうちの一つ以上によって示される心機能を改善するために、心臓の部位にパルスを送達する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも一つのペーシングプロファイルを送達する工程は、時間的に重なる複数のパルスを送達する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも一つのペーシングプロファイルを送達する工程は、時間的に重ならない複数のパルスを送達する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも一つのペーシングプロファイルを送達する工程は、タイミングおよび継続時間がほぼ同一であるパルスを送達する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
電極は約５〜６ミリメートル未満の距離だけ離間して配置される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記少なくとも一つのペーシングプロファイルは互いに位相が異なるパルスを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも一つのペーシングプロファイルは時間的に重ならない複数のパルスを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ペーシング電圧閾値を用いて、ペーシング電圧閾値未満の電圧における捕捉に対して心機能を改善する工程と、
前記心機能の改善を実現するために極性が反対のパルスを送達する工程と、
改善した心機能のために右心室中のリードから両心室ペーシングを行う工程と、
ヒス束近傍の部位に極性が反対のパルスを送達する工程と、
極性が反対のパルスを送達するために用いる電極で心筋を貫通することなく、電極によるヒスペーシングを行う工程と、
極性の異なるパルスを送達するペーシングプロファイルと別のペーシングプロファイルとを含む複数のペーシングプロファイルの発生および送達のうちの少なくとも一方を行う工程と、
ＲＶ（右心室）ペーシング位置から、中隔壁およびＬＶの自由壁の同期収縮を生じさせるペーシングプロファイルを送達する工程と、
ヒス束近傍の部位にペーシングを行うことによって、先端側ＬＢＢＢ（左脚ブロック）および広汎性ＬＢＢＢのうちの一つ以上を処置する工程と、のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ＱＲＳ幅、断片化、遅いＬＶ活性化タイミング、自由壁および中隔壁の機械的同時性、有効スループット／圧力、およびそれらの任意の組合せのうちの一つ以上によって示される心機能を改善するのに有用な心臓の部位にパルスを送達することによって、ペーシングおよびマッピングのうちの１つ以上を行う方法。
【請求項１１】
心機能を改善する、前記捕捉閾値を越えるペーシング（電圧）閾値を決定する工程と、前記心機能の改善を実現するために極性が反対のパルスを送達する工程と、改善した心機能のために右心室中のリードから両心室ペーシングを行う工程と、ヒス束近傍の部位に極性が反対のパルスを送達する工程と、極性が反対のパルスを送達するために用いる電極で心筋を貫通することなく、電極によるヒスペーシングを行う工程と、極性の異なるパルスを送達するペーシングプロファイルと別のペーシングプロファイルとを含む複数のペーシングプロファイルの発生および送達のうちの少なくとも一方を行う工程と、ＲＶ（右心室）ペーシング位置から、中隔壁およびＬＶの自由壁の同期収縮を生じさせるペーシングプロファイルを送達する工程と、ヒス束近傍の部位にペーシングを行うことによって、先端側ＬＢＢＢ（左脚ブロック）および広汎性ＬＢＢＢのうちの一つ以上を処置する工程と、のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
患者のＱＲＳ幅を改善するための方法であって、患者のＱＲＳ幅を改善するように、右心室において、右心室の心尖部から先端側の位置に電気信号を供給する工程を含む方法。
【請求項１３】
左心室の左脚ブロックを示す患者を治療するための方法であって、右心室および左心室の同期収縮を生じるように、右心室において、右心室の心尖部から先端側の位置に電気信号を供給する工程を含む方法。
【請求項１４】
前記左脚ブロックは先端側ブロックおよび広汎性ブロックのいずれか一つである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
患者の断片化を改善するための方法であって、
患者の断片化を改善するように、右心室において、右心室の心尖部から先端側の位置に電気信号を供給する工程を含む方法。
【請求項１６】
ＱＲＳに対する左心室の遅い活性化部位の電気刺激のタイミングを改善するための方法であって、
ＱＲＳに対する左心室の遅い活性化部位の電気刺激のタイミングを改善するように、右心室において、右心室の心尖部から先端側の位置に電気信号を供給する工程を含む方法。
【請求項１７】
心臓の拍動をそれぞれ捕捉する極性が反対の２つのパルスの組を含むペーシングプロファイルを用いる低電力ペーシングのための方法であって、
ペーシングの閾電圧が増大したとの判定に応じて、前記二つのパルスの間の位相関係を修正する工程を含む方法。
【請求項１８】
ヒス束近傍にペーシングプロファイルを送達するためのペーシング装置であって、
心臓の右心室中のヒス束近傍に電極を提供するように設計されたペーシングリードと、
前記電極へ送達されるペーシングプロファイル信号を発生するためのペーシングプロファイル発生器とを備え、前記ペーシングプロファイルは患者のＱＲＳ幅を改善する、ペーシング装置。
【請求項１９】
ヒス束近傍にペーシングプロファイルを送達するためのペーシング装置であって、
心臓の右心室中のヒス束近傍に電極を提供するように設計されたペーシングリードと、
前記電極へ送達されるペーシングプロファイル信号を発生するためのペーシングプロファイル発生器とを備え、前記ペーシングプロファイルは患者の断片化を改善する、ペーシング装置。
【請求項２０】
ヒス束近傍にペーシングプロファイルを送達するためのペーシング装置であって、
心臓の右心室中のヒス束近傍に電極を提供するように設計されたペーシングリードと、
前記電極へ送達されるペーシングプロファイル信号を発生するためのペーシングプロファイル発生器とを備え、前記ペーシングプロファイルはＱＲＳに対する左心室の遅い活性化部位の電気刺激のタイミングを改善する、ペーシング装置。
【請求項２１】
右心室内のペーシング位置を決定するための方法であって、
右心室中の位置へペーシング信号を送達することによって、ペーシング位置を評価する工程と、
ＱＲＳ幅、断片化、およびＱＲＳに対する左心室の遅い活性化部位の電気刺激のタイミングのうちの少なくとも一つに応じて、送達したペーシング信号の有効性を評価する工程とを含む方法。
【請求項２２】
ヒス束近傍にペーシングプロファイルを送達するためのペーシング装置であって、
心臓の右心室中のヒス束近傍に電極を提供するように設計されたＲＶペーシングリードと、
心臓の左心室に電極を提供するように設計されたＬＶペーシングリードと、
少なくとも二つのペーシングプロファイルを発生するためのプロファイル発生器とからなり、第一ペーシングプロファイルはペーシング信号をＲＶペーシングリードに送達し、かつ、ＬＶペーシングリードには送達せず、第二ペーシングプロファイルはＲＶペーシングリードおよびＬＶペーシングリードの両方にペーシング信号を送達する、ペーシング装置。
【請求項２３】
感知位置を決定するための方法であって、
心臓の冠状洞を通じて感知リードを進行させる工程と、感知リードは冠状洞への前記リードの進入点に対して先端側に１つの端部を有することと、感知リードは複数の感知電極を有することと、各電極は空間的に異なっており、かつ電気的に異なっていることと、
心臓の特定の拍動について、先端側の電極と冠状洞への前記リードの進入点との間に配置された複数の感知電極のうちの１つの電極が電気的な心臓の活性化を感知するより早く、先端側の電極が電気的な心臓の活性化を感知することに応じて、感知位置を決定する工程と、を含む方法。
【請求項２４】
心臓にペーシング信号を送達することによって心臓の心筋を捕捉するためのカテーテルであって、
電気的なペーシング信号源とのインタフェースを行うための基端と、
先端と、
を備え、前記先端は、
心臓組織にカテーテルを取付ける固定機構と、
心臓組織にペーシング信号を提供するように各々個別にアドレス可能であり、固定機構が心臓組織に取付けられているとき、物理的に心臓組織と接触するように構成された、第１の電極および第２の電極と、を備える、カテーテル。
【請求項２５】
第１の電極および第２の電極のうちの一方は、導電性の有孔突起接触部を含む請求項２４に記載のカテーテル。
【請求項２６】
第１の電極および第２の電極のうちの一方は、導電性の有孔コーティングを含む請求項２４に記載のカテーテル。
【請求項２７】
固定機構は前記先端から延びる歯部を含む請求項２４に記載のカテーテル。
【請求項２８】
第１の電極は固定機構であり、前記先端から延びる導電性歯部を含む請求項２４に記載のカテーテル。
【請求項２９】
先端と基端との間に配置された第３の電極をさらに備える請求項２４に記載のカテーテル。
【請求項３０】
先端近傍に配置された抗炎症性の送達デバイスをさらに含む請求項２４に記載のカテーテル。
【請求項３１】
患者の心臓の非同期症状を治療するための方法であって、
心臓の右心室中の位置に少なくとも第１の電極を配置する工程と、
右心室中の前記位置の少なくとも第１の電極を用いて、心臓の右心室および左心室の同期収縮のために右心室および左心室のペーシングを行う工程と、
前記配置は、内因性の活動に対する、患者のＱＲＳ幅、患者の断片化、およびＱＲＳに対する左心室の遅い活性化部位の電気刺激のタイミングのうちの１つ向上することによって決定されることと、を含む方法。
【請求項３２】
右心室から心臓のペーシングを行う方法であって、
右心室の心尖から先端側の、隔膜壁に沿った位置に正のパルスおよび負のパルスを送達する工程と、前記パルスは左右心室の収縮を捕捉することと、を含む方法。
【請求項３３】
右心室から心臓のペーシングを行う方法であって、
２つの電極の各々へ１つのパルスを送達するように、２つのパルスを送達する工程と、前記電極は空間的に互いに異なっていることと、各電極は右心室の心尖に、隔膜壁に沿って配置されていることと、前記パルスは左右心室の収縮を捕捉することと、を含む方法。
【請求項３４】
患者にペーシング装置を移植するためのシステムであって、
患者の心臓の右心室に配置するためのペーシングリードと、
ペーシングリードによって送達されるペーシングに対し、感知した心機能を一致させるためのプロセッサと、を含むシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心室ペーシングなど、心臓の監視および処置に関係したシステム、装置および方法に関する。より詳細には、本発明は、特に患者の右心室に位置する１つ以上の電極によって左右心室のペーシングを行っている最中に機械的および／または電気的に同期収縮を達成するためのカテーテル様電極構成の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペースメーカーは、心臓リズムの管理など長期の電気的な刺激を提供する、恐らく最もよく知られた装置である。ペースメーカーは、医学的な治療のために移植されている。他の心臓の刺激器の例には、移植型心臓除細動器（ＩＣＤ）や、ペーシング機能および除細動機能を実行可能な移植型装置が含まれる。そうした移植型装置は、心臓リズムの障害を治療するために、心臓の選択された部分へ電気的な刺激を提供する。埋込型ペースメーカーは、決まった時間のペーシングパルスによって心臓のペーシングを行う。ペーシングパルスの時間は、他のペーシングパルスまたは感知される電気活動に基づき決定することが可能である。適切に機能する場合、ペースメーカーは、最小心拍数を高めることによって代謝的な要求を満たすために、心臓が適切なリズムで自身のペーシングを行えないことを埋め合わせる。ペーシング装置には、収縮を調整するために、心臓の異なる領域へ送達された複数のペーシングパルスを同期させるものもある。調整された収縮によって、心臓をポンプとして有効に機能させるとともに、充分な心拍出量を提供することが可能となる。臨床データは、同期した両心室ペーシングによって得られる心臓の再同期により、心機能が有意に改良されることを示している。心臓再同期療法によって、心不全患者の心機能は向上する。心不全患者では自律神経の平衡が低下するが、これはＬＶ（左心室）の機能不全および死亡率の増加に関連する。
【０００３】
一般的な治療される症状は、心臓の鼓動が速すぎること、または遅すぎることである。心臓の鼓動が遅すぎる（徐脈と呼ばれる症状である）とき、内因性心拍数を上昇させるためにペーシングが用いられることがある。心臓の鼓動が速すぎる（頻脈と呼ばれる症状）とき、例えば、心臓を収縮させるために用いられる電気信号を阻害することによって内因性の心拍数を低下させるために、ペーシングが用いられることがある。
【０００４】
徐脈に対するペーシングでは、経皮的に配置されるペーシング電極は、一般に、心臓の右側の心腔（右心房または右心室）に配置される。そうした心腔へのアクセスは、上位の静脈腔を通じて、右心房、次いで右心室へと、容易に得られる。左心室における電極配置は、通常、忌避される（アクセスが右心室における配置ほど直接的ではないので）。さらに、左心室における塞栓のリスクは、右心室におけるリスクより大きい。電極配置の理由によって左心室に塞栓が生じた場合、左心室から大動脈を介して脳への直接的なアクセスを有することになる。これによって、（脳）卒中の相当なリスクが生じる。右心房および右心室の両方のペーシングは開発されている。そのような両心腔ペーシングでは、右心室のみのペーシングより良好な血行動態の出力が得られた。徐脈の治療に加えて、両心腔ペーシングでは、心腔（心房および心室）間の同期が維持された。
【０００５】
最近の臨床上のエビデンスは、従来的な右心室からの心室ペーシングでは左右心室が非同期に収縮し、それによって非効率的な機械的収縮が生じ、血行動態の性能が低下することを示唆している。長期的な右心室ペーシングが、心不全の発生または悪化のリスクの増大と関連することも見出された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，２３０，０６１号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０１２５０４１号明細書
【特許文献３】米国特許第６，６４３，５４６号明細書
【特許文献４】米国特許第６，９０７，２８５号明細書
【特許文献５】米国特許第２００４／０１５３１２７号明細書
【特許文献６】米国特許第５，２９９，５６９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は上述の問題ならびに上述のおよび他の実施形態の用具の種類および方法に関連する問題の克服に関する。本発明を様々な実施および用途の例により示すが、その多くには、右心室中のリードからの左右心室の心室ペーシングによる利点を有する特定の心疾患に有用な（または特に適切な）用具および方法が伴う。一般に、そのような心室ペーシングは、再同期のための機械的および／または電気的な同期収縮を行うために用いられる
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一部の態様は、限定ではなく単なる例として本明細書に提示されるものであるが、測定される（例えば、ＱＲＳ幅、断片化（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）、遅いＬＶ活性化タイミング、自由壁および中隔壁の機械的同時性、有効スループット／圧力によって、およびそれらの組み合わせによって測定される）心機能を向上させるのに有用な心臓の部位へパルスを送達することによるペーシングおよび／またはマッピングが含まれる。他の特定の態様（単独で、または組み合わせて実施可能である）には、次のものが含まれる。すなわち、捕捉閾値を越えて、ペーシング（電圧）閾値を決定し、心機能を向上させること；そうした心機能向上を達成するために反対の極性のパルスを送達すること；そうした向上した心機能のために、右心室中のリードから両心室ペーシングを行うこと；ヒス束近傍の部位で反対の極性の複数のパルスを送達すること；心筋を貫くことなく、ペーシング電極を用いてヒスペーシングを行うこと；複数のペーシングプロファイルを生成および／または送達すること（例えば、反対の極性のパルスを送達するペーシングプロファイルおよび別のペーシングプロファイルを含む、異なるペーシングプロファイルを反復することによって）；ＲＶ（右心室）ペーシング位置からＬＶの中隔壁および自由壁の同期収縮を生成するようにペーシングプロファイルを送達すること；および、ヒス束近傍の部位でのペーシングによって１つ以上の先端側ＬＢＢＢ（左脚ブロック）および／または広汎性のＬＢＢＢを治療すること、
当業者には、ヒス束が房室（ＡＶ）束の継続部であり、以前には、ＡＶ結節（心房と心室との間に位置する）近傍の領域から電気的インパルスを送るための電気伝導を提供する心臓筋細胞の領域であると同定されていたことが認識される。本発明の実施に関連して、ヒス束の、およびヒス束の周囲の一定の細胞を、一定の電気的な刺激へ予期しない手法により応答するように操作可能であることを発見した。
【０００９】
本発明の実施は、例えば、装置、システム、そうした装置およびシステムの使用方法ならびに製造方法から、そうした方法、装置およびシステムの実施に有用なコンピュータ利用可能なデータ（コンピュータ実行可能命令および他の入出力データ）まで、様々な形態を取る。それらの実施の多くには、上述の態様に関係する用具および工程が含まれる。
【００１０】
他のそうした実施の特定の例として、本発明は、（例えば、心臓の処置のために）心臓の動作を監視し、心臓の動作を変更するための方法、装置および装置の構成の形態により、実施することが可能である。そうした特定の例の一実施形態では、上述の態様のうちの１つ以上には、左右心室の再同期を行うために心筋を捕捉するための、心臓のＲＶ中への電極構成（１つ以上の電極を含む）の配置が含まれる。これは、それぞれの電極上に反対の極性を有する第１および第２の信号成分を提供することによって達成される。心臓の収縮は監視され、電極の位置を決定する際に用いられる。より詳細な実施形態では、電極構成は、ＲＶ心内膜の中隔部分において、再同期を達成するためにスイートスポット（ローカス；ｌｏｃｕｓ）に配置される。心臓のペーシング中に再同期または同期収縮を達成するために、患者の身体における参照電圧に対して、電極のうちの１つのアノードペーシングを用いることが可能である。極性は、アノード性ブロック（アノード電極における連続的なアノード刺激後に発生する刺激閾値の上昇）を忌避するために、適切に（例えば、数時間毎に）切り替えられてよい。
【００１１】
他の特定の例では、実施には、右心室からペーシングを行って、ＬＢＢＢ、すなわち、大きなＱＲＳ幅（例えば、ＱＲＳ＞１２０ｍｓ）と断片化したＥＣＧ（心電計図または心電図）信号とによって同定される広汎性の先端側ブロック、を治療することが含まれる。これについて、特定の方法には、心臓の捕捉（外部源からの電気的な刺激信号に対する直接応答による心臓における収縮の存在として定義される）のために送達される、反対の極性パルス（身体共通に対して）を有するペーシングプロファイルの使用が含まれる。様々な文脈において、本明細書では、そうしたペーシングプロファイルを、「Ｘｓｔｉｍ」ペーシングプロファイルまたは単にＸｓｔｉｍと呼ぶ。
【００１２】
１つのそうしたＸｓｔｉｍペーシングプロファイルには、参照電極に対して反対に電荷の与えられる２つの電極の使用が含まれる。様々な実施では、電極の空間は異なっている。パルスは、互いに対し、同相で、異相で、離間しかつ重なるように、離間しかつ重ならずパルス間に遅延がないように、離間しかつ重ならずパルス間に遅延があるように、またはヒス束近傍の１つの電極を用いて二相で提供可能である。
【００１３】
さらに他の特定の例では、実施には、右心室中でヒス束近傍の位置にてペーシングおよび／またはマッピングを行うための装置および方法が含まれる。上述の通り、この位置は、ＱＲＳ幅の向上、断片化の向上（ＥＣＧを用いる）、または遅い活性化されたＬＶ位置がＱＲＳの前方に移動することのうちの１つ以上によって同定される。一例では、ペーシングは１つのペーシングリードを用いて送達され、両心室が捕捉される。一部の例では、ペーシングにはＸｓｔｉｍペーシングプロファイルが用いられる。
【００１４】
さらに他の実施形態では、本発明には、次のように決定される位置にてペーシングを行うことが含まれる。内因性すなわちベースラインのＥＣＧ読取が行われる。ペーシングリードがヒス束近傍のＲＶに配置される。ペーシング信号がペーシングリードへ送達される。特定の一例では、ペーシング信号はＸｓｔｉｍペーシングプロファイルである。ペーシングＥＣＧ信号が取得される。ＱＲＳ幅、断片化されたＱＲＳ、およびＱＲＳに対するＬＶの遅い活性化された領域のタイミングのうちの１つ以上の間で、比較が行われる。プローブの位置が変えられ、必要に応じて、ペーシングおよび比較の工程が繰り返される。こうして、リードが適切な位置に固定されることが可能である。
【００１５】
他の実施形態では、本発明には、ペーシングプロファイルを選択し、ヒス束、またはヒス束近傍にてＲＶにリードを配置して、複数のペーシングプロファイルを送達することが含まれる。心機能が記録され（例えば、ＥＣＧを用いて）、治療に適切なペーシングプロファイルが選択される。
【００１６】
別の実施形態では、ペーシング装置およびそうした装置を用いる方法には、２つの電極を有するリードを送達するカテーテルが含まれる。その一定の実施では、カテーテルはヒス束近傍に接触するように適合されている。ペーシングプロファイル（身体共通に対して２つの反対の電圧を有する）が電極へ送達される。電極は個別にアドレス可能であり、その空間は異なっている。特定の一例では、１つの電極はリードの先端チップに、または先端チップ近傍に配置され、他方は先端チップとリードの基端との間に配置される。幾つかの実施形態では、３つ以上の電極の使用が可能である。また、１つ以上の電極が心機能を感知するために用いられてもよい。
【００１７】
別の実施形態では、カテーテルは、右心室の中隔壁に沿って位置の調整を行うように適合されており、またそのように用いられる。このカテーテルは、ペーシングプロファイルを送達するように、また続いてペーシングプロファイルの送達部位を調整するように設計されている。この実施形態は、ペーシング−感知−調整の手順（一部の例では、向上した心機能の得られる位置が決定されるまで反復される）に有用である。特定の一例では、カテーテルは除去可能な外側シースを含む。内側部分を外側シースから延ばすことが可能である。外側シースを用いて内側部分の方向を決定することが可能である。一例では、外側シースは、シースの湾曲の調整を可能とする。適切に配置されると、この適切な位置を固定するように内側部分を延ばすことが可能である。シースの内側部分からの延長部分に関連して歯部またはねじを用いることが可能である。
【００１８】
本発明の態様は、１つのリードからの左右心室の同期ペーシングに適している。特定の一例では、リードは２つの電極しか有しない。
本発明の一実施形態では、本明細書に開示の装置を製造する方法と、本明細書に記載の方法を実装するための装置を実施する。
【００１９】
本発明の一実施形態ではシステムを実施する。このシステムは、移植型ペーシング装置と、ペーシングリードを配置するために用いられるカテーテルと、移植型デバイスを用いてペーシングの結果を評価するための心機能フィードバック機構とを含むことが可能である。
【００２０】
本発明の一実施形態では、Ｘｓｔｉｍペーシングおよび両心室ペーシングを選択的に実施することを可能とするための装置および／または方法を実施する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】関連する解剖学的特徴とを示すとともに、右心室中のペーシング電極を備えたカテーテルおよび皮下に配置された移植型パルス発生器を概略的に示す、心臓の概略的な断面図。
【図２】図１において中隔壁に接触している電極を示す図。
【図２Ａ】中隔壁へ電極を取付けるための機構を示す、電極リードの断面図。
【図３】図１において、中隔壁に対し電極を付勢するための部分的に形状記憶合金から形成された電極リードを示す図。
【図４】図１において、中隔壁に対し電極を付勢する電極リードのさらなる一実施形態を示す図。
【図５】図１において、中隔壁上の、無線伝送によってエネルギーの与えられる電極を示す図。
【図６】図５において、中隔壁内に埋め込まれた電極を示す図。
【図７】図４において、中隔壁に対し複数の電極が付勢された図４のリードを示す図。
【図７Ａ】図１において、中隔壁へチップ電極を取付けるための螺旋部を備えた従来のアクティブ固定リードを示す図。
【図７Ｂ】図１において、ショック電極を示す図。
【図８】電磁場を形成するようにエネルギーの与えられた（リード本体は示していない）図１の電極を示す心臓の右左心室の断面図。
【図９】図８において、リードの再配置に応答して左心室の方へ変位した場を示す図。
【図１０】図８において、外部参照電極の影響によって左心室の自由壁の方へ歪められた場を示す図。
【図１１】図９において、左心室内に参照電極が配置された図。
【図１２】図１４において心臓の心外膜表面上に外部電極が配置された図。
【図１３】冠状洞内に外部電極が配置された図。
【図１４】図９において、図９の電極の１つの側に誘電体材料を付加することによって、左心室の方へバイアスが生じるように場が歪められた図。
【図１５】第１の位置の参照電極に応答して自由壁の上端部の方へ歪められた場を示す図。
【図１６】図１５において、参照電極が第２の位置へ切り替えられた図。
【図１７】図１５において、参照電極が２つの分極電極で置換された図。
【図１８】様々な実施形態において第１および第２の電極によって印可されるパルス波形のグラフ。
【図１８Ａ】交互の波形を示す図１８と同様の図。
【図１８Ｂ】参照電極に対し２つの別個の場を形成する２つの電極を示す、図１８と同様の図。
【図１９】プログラム可能なペーシング構成を備えたパルス発生器において所望されるペーシング出力の一部の電気的な概略図。
【図２０】迷走神経へペーシング信号を印可することへの本発明の適用を示す、患者の頭部および頚部の側面図。
【図２１】電極の最適な配置を決定するためのシステムの図。
【図２２】２つの電極の間隔を示す図。
【図２３Ａ】様々な実施形態の電極によって印可されるパルスのグラフ。
【図２３Ｂ】様々な実施形態の電極によって印可されるパルスのグラフ。
【図２３Ｃ】様々な実施形態の電極によって印可されるパルスのグラフ。
【図２３Ｄ】様々な実施形態の電極によって印可されるパルスのグラフ。
【図２４】一定のパルス波形を送達するのに有用である方向決定可能／調整可能なカテーテル型装置の図。
【図２４Ａ】様々な実施形態の電極によって印加されるパルス波形のグラフ。
【図２４Ｂ】様々な実施形態の電極によって印加されるパルス波形のグラフ。
【図２４Ｃ】様々な実施形態の電極によって印加されるパルス波形のグラフ。
【図２４Ｄ】様々な実施形態の電極によって印加されるパルス波形のグラフ。
【図２５】ＥＣＧによって測定される活動により形成されるＸｓｔｉｍと比べた内因性活動を示す図。
【図２６】１２ＥＣＧ読取値によって測定される活動により形成されるＸｓｔｉｍと比べた内因性活動を示す図。
【図２７】ＥＣＧ読取値によって測定される活動により形成されるＸｓｔｉｍと比べた内因性活動を示す図。
【図２８】Ｘｓｔｉｍペーシングと内因性のペーシングとの比較を示す図。
【図２９】ＣＳ（冠状洞）活性化時間に対するベースラインおよびＸｓｔｉｍの結果の組を示す図。
【図３０】ベースラインとＸｓｔｉｍのペーシングに関する複数の患者のエコー画像を介して取得される非同時性の測定値を示す図。
【図３１Ａ】ｄｐ／ｄｔ（圧力の変化／時間の変化）により測定される単位時間当たりの圧力による変化によって定義される全体的な左心室機能に対するＸｓｔｉｍペーシングの比較を示す際に有用なグラフ。
【図３１Ｂ】ｄｐ／ｄｔ（圧力の変化／時間の変化）により測定される単位時間当たりの圧力による変化によって定義される全体的な左心室機能に対するＸｓｔｉｍペーシングの比較を示す際に有用なグラフ。
【図３２】ベースラインＱＲＳ幅に応じた両心室ペーシング中の圧力変化率の変化を示す図。
【図３３】Ｘｓｔｉｍペーシングおよび内因性のペーシングのバーストならびに得られる左心室の心室内圧を示す図。
【図３４】Ｘｓｔｉｍペーシング中の左心室の圧力の変化率の安定性を示す図。
【図３５】Ｘｓｔｉｍペーシング中の左心室の圧力の変化率の安定性を示す図。
【図３６】Ｘｓｔｉｍペーシングが停止されるときに見られる圧力の変化率の減少を表す図。
【図３７】Ｘｓｔｉｍペーシングが停止されるときに見られる圧力の変化率の減少を表す図。
【図３８】Ｘｓｔｉｍペーシングが停止されるときに見られる圧力の変化率の減少を表す図。
【図３９】Ｘｓｔｉｍペーシングが停止されるときに見られる圧力の変化率の減少を表す図。
【図４０】ベースラインおよびＸｓｔｉｍペーシングに対するＱＲＳ群に対するＣＳ活性化時間の変化を示す図。
【図４１】３．５ＶでのＸＳＴＩＭペーシング中のＱＲＳの改善および圧力上昇を示す図。
【図４２】図４１と同じ患者のための狭くなることのＱＲＳ進歩、および５ＶのＸｓｔｉｍペーシングに対する圧力進歩を示す；
【図４３】Ｘｓｔｉｍペーシングとベースラインとの間の最小および最大の圧力変化率（ｄｐ／ｄｔ）を示す図。
【図４４】心臓の拍動の間のＲ−Ｒ間隔（ＱＲＳ群の）に関連付けられる圧力変化率を示す図。
【図４５Ａ】ペーシングリード配置を決定するための手順の例を示す図。
【図４５Ｂ】ペーシングリード配置を決定するための手順の例を示す図。
【図４５Ｃ】ペーシングリード配置を決定するための手順の例を示す図。
【図４５Ｄ】ペーシングリード配置を決定するための手順の例を示す図。
【図４６】本発明の一実施形態における心臓ならびにヒス領域および傍ヒス領域の断面図。
【図４７】ペーシング部位の印の付けられた心臓の断面図。
【図４８】ＡＶ結節、傍ヒス領域およびヒス領域の連合部の三次元描写上にペーシング部位の位置を示す図。
【図４９】心臓の断面上にペーシング部位の位置を示す図。
【図５０】様々な刺激プロファイルを提供するための回路の一例を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
上述の通り、上述の態様および例は、本明細書に開示の範囲または教示を限定するものとして扱われるものではない。当業者には、部分的には本明細書に識別される様々な発見に基づき、上述の態様および例を含むがそれらに限定されない多くの手法により、本発明を実施可能であることが認められる。
【００２３】
本発明は、本発明に沿った添付の各図に関連して以下に与えられる本発明にしたがって記載された様々な実施形態の例に関する詳細な説明を考慮して、より完全に理解される。
本発明は様々な修飾形態および代替形態に適用可能であるが、様々な実施形態を図面に例として示すとともに、詳細に説明する。しかしながら、記載の特定の実施形態へ本発明を限定する意図ではないことが理解される。むしろ、全ての修飾形態、均等物、および代替形態が本発明の精神および範囲の内にあることが意図される。
【００２４】
本発明は様々な異なる種類の装置および手法に適用可能であると考えられ、本発明は特に右心室中のリードから左右心室のペーシングを行う手法に適切であることが見出されている。一定の実施では、本発明は、再同期のための機械的および／または電気的な同期収縮を行うために用いられ、ＬＢＢＢなどの伝導異常による左心室の急速に収縮する能力が回復する。本発明は必ずしもそうした用途へ限定されるものではないが、この文脈を用いて様々な実施例について説明することによって、本発明の様々な態様が認識される。
【００２５】
本発明に関連して理解される特定の実施形態および様々な発見では、心機能は、心臓の部位へパルスを送達することによりペーシングおよび／またはマッピングを行うことによって向上される。ここで、心機能は、例えば、ＱＲＳ幅によって、断片化、遅いＬＶ活性化タイミング、自由壁および中隔壁の機械的同時性、有効スループット／圧力、および／またはそれらの組み合わせによって、指示または測定される。
【００２６】
本発明のそのような実施形態と矛盾しない一定の方法および特定の態様は、捕捉閾値を越えて、ペーシング（電圧）閾値を決定し、心機能を向上させること；そうした心機能向上を達成するために反対の極性のパルスを送達すること；そうした向上した心機能のために、右心室中のリードから両心室ペーシングを行うこと；ヒス束近傍の部位で反対の極性の複数のパルスを送達すること；心筋を貫くことなく、（ペーシング電極を用いて）ヒスペーシングを行うこと；複数のペーシングプロファイルを生成および／または送達すること（例えば、反対の極性のパルスを送達するペーシングプロファイルおよび別のペーシングプロファイルを含む、異なるペーシングプロファイルを反復することによって）；ＲＶ（右心室）ペーシング位置からＬＶの中隔壁および自由壁の同期収縮を生成するようにペーシングプロファイルを送達すること；およびヒス束近傍の部位でのペーシングによって１つ以上の先端側ＬＢＢＢ（左脚ブロック）および／または広汎性のＬＢＢＢを治療すること、を含む。
【００２７】
予想外の結果の特定の一例として、ヒス束ペーシングおよび／または傍ヒス束ペーシングを用いて、以前にはヒス束ペーシングに適切でないと考えられていた様々な心臓の異常（例えば、先端側左束ブロックまたは広汎性左束ブロックによる大きなＱＲＳ群）を示す患者を治療することが可能であることが発見されている。また、移植の複雑性（例えば、持続時間および／または侵襲性）は、特定の装置、システムおよび配置方法の使用によって有益な影響を受けることがあることも発見されている。
【００２８】
本発明の一例の実施形態では、特殊な刺激プロファイルを用いて、左右心室の同期収縮を捕捉する。この刺激プロファイルは右心室中のリードへ提供される。このリード配置および刺激プロファイルは、ペーシング中の感知される心機能に応じて選択される。詳細には、リード配置および刺激プロファイルは、その配置／プロファイルにより捕捉が得られるか否か（例えば、ＱＲＳ幅または遅い活性化部位タイミング）により基づき決定される。一定の例では、これによって、他の場合には望ましいと考えられないペーシング電圧／プロファイルが生じることがある（例えば、捕捉閾値以外の基準に由来した電圧、および／またはペーシングリードが周囲の（繊維）組織を貫くことのないヒス束ペーシング）。
【００２９】
本発明の様々な実施は、既存のペーシング、移植、ならびに関連する手順および装置の説明によって理解される。本発明の様々な実施形態とそうした既存のペーシングとの間には相当数の差が存在しているが、本発明は既存のペーシングの態様を含む実施を除外するものではない。むしろ、本発明の態様は、既存のペーシング方法および装置と共に実施するのに特に有用である。したがって、本発明の複数の実施形態では、既存の実施と組み合わせられるときに有用である柔軟性が提供される。それらのうちの一部について以下に説明する。
【００３０】
右心室および右心房の組み合わせペーシングは、右心房への上大静脈を通じて２つの電極リードを進行させることによって実行される。これらのうちの第１のものは、心房の心内膜へ取付けられた１つ以上の電極にて終端されている。第２のリード（やはり１つ以上の電極を有する）は右心室へと進行され、電極は右心室の心内膜へ取付けられる。
【００３１】
そうした両心腔ペーシングは、合併症がないわけではなかった。２つのリードを使用することによって、そうしたリードに占有される血管（例えば、上大静脈および頚静脈）の体積は２倍となった。さらに、心房壁へ電極を取付けることの信頼性は低かった。
【００３２】
両心腔ペーシングの問題によって、いわゆる「単一パス（ｓｉｎｇｌｅ  ｐａｓｓ）」リードの開発が行われた。そうしたリードは、１つの共通のリード上に心房電極および心室電極を有する。
【００３３】
右心室および右心房の両方のペーシングを行うための単一パスリードの一例は、Ｈａｒｔｕｎｇによる２００１年５月８日発行の特許文献１により教示されている。特許文献１のリードは、リードと電極が心臓の壁へ取付けられていない、フローティング（浮遊）リードとして記載されている。特許文献１の一実施形態（図４Ａ）では、右心房中の２つの電極が右心房のペーシングを行う。第２の実施形態（図４Ｂ）では、右心室のペーシングを追加するために、電極は右心室中に存在する。記載されるように、特許文献１には、反対に分極した電極が記載されている（皮下配置された移植型パルス発生器上に露出されている場合もある）。
【００３４】
特許文献１の設計では、大きな市場的成功が得られていないと考えられる。これは、少なくとも部分的には、より小さなプロファイルのリードや、より信頼性の高い心房取付技術の開発のためであると考えられる。特許文献１によって対処される両心腔ペーシングの問題は、これらの両方の開発によって対処される。
【００３５】
頻脈（速い心拍数）の治療時には、電気的なパルスを用いて心臓の収縮を中断させる。これは、心臓の機能不全組織によって生じる異常に速いパルスを中断させることによって心拍数を低下させるには、有効な場合がある。
【００３６】
鬱血性心不全（ＣＨＦ）の患者は左心室の出力が低い。ＣＨＦは極めて重篤な進行性の疾病である。薬物治療は存在するが、疾病を遅らせることはできても、進行を止めることや反転させることはできない。
【００３７】
ＣＨＦ患者は、劇的に生活様式を変更する衰弱症状の進行に直面し、心臓移植を欠く場合には最終的に死に至る。残念な
ことに、多くの患者はそうした移植の適格を有しておらず、また利用可能なドナー心臓の数は適格を有する人を治療するのに十分でない。
【００３８】
多くのＣＨＦ患者では、左右心室の自由壁（左右心室の外部の壁）と対向した中隔（左右心室を分割する壁）との筋肉の生成する収縮力間のミスマッチのため、左心室出力が低い。理想的には、大動脈弁を通じて血液を推進するために、心収縮中、自由壁および中隔は同時に収縮する。同時でない場合、中隔壁が収縮しているときに、自由壁は弛緩する。血流を推進する代りに、中隔の収縮エネルギーのうちの少なくとも一部が浪費される。
【００３９】
自由壁および中隔の収縮性のミスマッチは、心臓の電気伝導システムにおける疾患によると考えられる。この伝導システムには、ＡＶ結節（心房から心室へ収縮インパルスを伝達する、心房と心室との間の心臓組織）、ヒス束、およびプルキンエ線維が含まれる。
【００４０】
中隔の上端部時に位置する、洞結節は、心臓ペーシングのための同期した神経性の信号を生成する。これらの信号は、房室結節およびヒス束を含む特別な繊維（中隔の長さ方向に沿って延びている）によって伝達され、さらに、プルキンエ線維を通じて心臓の筋肉まで伝達される。プルキンエ線維は中隔から生じ、心臓の心尖を通じて、左右心室の自由壁の中および上を含め、心臓の外部の壁まで延びている。
【００４１】
健康な心臓では、ＡＶ結節から左右心室の自由壁への信号の流れは急速であり、自由壁および中隔が同時に収縮することを保証する。例えば、刺激信号は約７０〜９０ミリ秒で自由壁まで流れることができる。伝導異常のある患者では、このタイミングは有意に遅く（１５０ミリ秒以上）、非同期収縮が生じる。
【００４２】
幾人かの患者では、プルキンエ線維を通る伝導経路がブロックされる場合がある。ブロックの位置は極めて局所的な場合もあり（いわゆる「左脚ブロック」、すなわち、ＬＢＢＢの場合のように）、拡大した機能障害組織（梗塞によることがある）の領域を含む場合もある。そのような場合、中隔の収縮中、または左心室および／または右心室の自由壁のうちの一部または全部が柔らかくなっている。非同期収縮への寄与に加えて、自由壁の収縮力は、早い隔膜の収縮による前伸縮によって形成される前負荷（Ｓｔａｒｌｉｎｇの法則）による上昇のために上昇することが可能である。これは全体的な機能に対する否定的な全体的な効果が存在することがあるありえる。遅い活性化領域のそのような連続的な過負荷によって、再モデル化および心腔拡大、さらに全体的な機能の悪化を引き起こす不適応性な過程の終了を通じて、成長の遺伝子プログラムのトリガを行うことが可能である。
【００４３】
非同期収縮に対処するために、ＣＨＦ患者が左心室の心臓ペーシングによって治療されることがある。そのようなペーシングには、中隔の複数の筋肉へ同時に刺激を印加することが含まれ、刺激は左心室の自由壁の筋肉へ印加される。梗塞組織はそうした刺激に反応しないが、梗塞のない組織は収縮し、それによって収縮の再同期を行うことにより左心室の出力を高める。したがって、ＣＨＦの治療は心筋の再同期に関する場合が多いのに対し、頻脈および徐脈など、他の心室ペーシングの解決策では心拍数の問題が扱われる。両房室ペーシング（左右心室）は、特別なヒス／プルキンエ系ではなく細胞間伝導を用いて伝搬するとき、完全には調整されないため、正常な心臓においても無視できないレベルの非同時性が生じる。
【００４４】
様々な理由で、左心室刺激を行うための技術は理想的ではない場合がある。例えば、そうしたペーシングによって広いＱＲＳ群または塞栓形成が生じる場合がある。したがって、左心室における心臓内配置電極は忌避される。しかしながら、外科的な配置によって心臓の心外膜表面上に電極を配置することが可能である。心外膜の電極は左心室の自由壁上に配置され、右心室中の中隔近傍に配置された電極によって同時にペーシングが行われる。心外膜の電極には外科的な配置が必要であるので、患者は２つの手順にさらされる。すなわち、右心室電極の経皮的配置（通常、カテーテル研究所において電気生理学者によって実行される）と、左心室上の心外膜電極の外科的配置（通常、手術室において心臓外科医によって配置される）とである。そうした二重の手順は、医療資源に対する負担であり、有意な関連する余分の物病的状態および死亡数を運ぶ場合がある．．
心外膜の電極には外科的な配置が必要であるので、患者は２つの手順にさらされる。すなわち、右心室電極の経皮的配置（通常、カテーテル研究所において電気生理学者によって実行される）と、左心室上の心外膜電極の外科的配置（通常、手術室において心臓外科医によって配置される）とである。そうした二重の手順は、医療資源に対する負担である。
【００４５】
左心室の自由壁を刺激するための電極配置について、経皮的手順が開発されている。そうした手順では、電極リードは冠状洞を通じて進行される。静脈系の一部である冠状洞は右心房から延びており、心外膜の表面上またはその表面近傍にて、心臓の周囲を包囲するとともに、左心室の自由壁の上に部分的に重なっている。この経皮的な手順では、電極は左心室の自由壁の上に位置する冠状洞に配置されたままであり、リードは冠状洞を通過し、右心房を通じて移植型パルス発生器まで到る。
【００４６】
残念なことに、多くの場合、冠状洞電極は最適でない。最も直接的に電極による影響を受ける自由壁の部分は、電極の位置にて冠状静脈の直下に位置する組織である。多くの患者の場合、これは刺激療法から最大の利益を得る自由壁の位置ではない。したがって、得られる療法は最適以下であり、また、これによって形成された非同時性が従来技術の両心室ペーシングの形態によって非同時性が形成される場合、患者をさらに悪化させることがある。また、一部の患者の冠状洞の直径は極めて小さい場合があり、あるいは、冠状洞の形状が屈曲しており、冠状洞内の電極の経皮的配置が不可能であるか、または非常に困難である場合もある。右心房から冠状洞へリードを進行させることに非常に時間を要することも、稀ではない。成功した場合にも、そのような手順は、成功したインプラントが高度に訓練された極めて専門的な医師の小集団によってのみ行われる移植を行う医師の厳密な訓練を含む、有意なヘルスケア資源（貴重なカテーテル研究所時間を含む）を消費する。これによって、全世界の患者に対し、この治療が利用可能となる。最後に、今日では、３つまでのリードが上大静脈の空間を通過し、占有している（すなわち、右心室、右心房および冠状洞の電極に対するリード）。２００５年６月９日公開の特許文献２には、上大静脈を通過する３つのリード、すなわち、右心房中に存在する１つと、右心室中の１つと、冠状洞を通じて左心室へ到る１つとが示されている（図１）。
【００４７】
右心室におけるペーシング刺激によって左心室のペーシングを行う試みが示唆されている。Ｍａｔｈｉｓらによる２００３年１１月４日付けの特許文献３には、その長さ方向に沿った複数の電極のアレイを備えたリードについて記載されている。リードは右心房中に配置され、右心室を通じ、中隔壁に沿って、肺動脈へと延びている。この概念には、ＬＶ中隔を刺激するのに適切な電界を生成するように、アレイの複数の電極が相当高い電圧で同時にパルス化されることが必要である。パルス発生器およびバッテリから出力される電流は、電極が多数あることと、ペーシング電圧が高いこととにより、非常に大きくなる。そうした大きな出力によって、製品寿命は臨床的に許容不能なものとなり、電極の腐食および／または融解の問題が生じる場合もある。そうした治療送達機構を実施するには多数の電極や支持電子機器が必要であるので、実際に実行可能であるか否かについてはまだ分かっていない。装置設計／製造および臨床実践の両方の点から非常に複雑になることは、述べるまでもない。今日知られている公開された報告には、右心室におけるこの多電極刺激手法の機能的および臨床的な利益を実証したものは存在しない。
【００４８】
一実施形態に関連して記載するように、本発明は、冠状洞または冠状静脈における心外膜ペーシング電極またはペーシング電極を必要としない、左心室ペーシングのシステムおよび方法に関する。記載されるように、本発明には、中隔壁近傍の右心室中の電極が含まれる。それらの電極は、中隔と左右心室の自由壁の少なくとも一部との両方を刺激する、パルス電界を形成する。本発明では、過度のエネルギー要求または電力消費を必要とすることなく、それらの目的を達成する。
【００４９】
一般に、本発明の態様は、右心室刺激を提供して左右心室の中隔および自由壁の筋肉組織の収縮を再同期させ、中隔と自由壁との調整された収縮を生じさせるための方法および装置に関する。右心室中の刺激電極の入念な配置は、左右心室の同期収縮を生成するために用いられる。特定の一例では、右心室は１つの刺激点からの左右心室の再同期と共に（または、左右心室の活性化および収縮の同時性が維持されているときに）捕捉される（患者がペーシングを必要とし、かつペーシングなしで非同期収縮がなかった場合）。本発明の様々な実施形態を用いると、心臓の非同期収縮（左右心室のいずれかまたは両方）のある患者を再同期させることが可能である。
【００５０】
理論によって拘束されるものではないが、再同期は、ヒス束のレベルのＸＳＴＩＭペーシングを通じてブロックされた伝導をバイパスすることによって、心臓の正常な伝導系を用いて達成され、このように達成される収縮は、治療された心臓の正常な伝導と同様であり、患者が以前に有していたレベルより悪い非同時性のレベルを形成する可能性を減少または除去すると考えられる。
【００５１】
一実施形態では、Ｘｓｔｉｍの両心室の再同期は、比較的低レベルの非同時性を有する患者に対する心臓再同期療法の拡張を可能とする。Ｘｓｔｉｍペーシング中の最小のｄｐ／ｄｔ（図４３に観察される）の向上によって、Ｘｓｔｉｍペーシングが心拡張期の機能不全および心不全（全心不全患者の約５０％）を有する患者も向上させることができることが示唆されている。
【００５２】
別の例では、徐脈、頻脈または他のリズム管理を有する患者のためのペーシングは、心臓の正常な伝導システム（ヒス−プルキンエ系）を通じて伝播しない人為的に導入される電気インパルスのために発生する場合の多い非同期収縮に対する向上によって向上される。
【００５３】
本発明の複数の実施形態および用途では、電極は、電極を束自体の中へ、または束の側にねじ込むことによって、または、束が心内膜表面（ＥＮとして上述した）に到る部位に電極を配置することによって、ヒス束部位に入念に配置される（「ヒスペーシング」）。従来のヒスペーシングにおける（レート支持用の従来のＲＶペーシングのため失われる場合のある同期収縮を維持するための）労力は、右心室においてこの極めて小さな領域を見出すことが非常に困難であったため、概して非常に厄介であった。また、その労力は一般に時間を消費するものであり、高価であるとともに、最新の用具およびイメージング技術を用いても極めて複雑である。さらに、そうした手順が複雑であるので、この位置にリードを配置することの長期間安定性に関する知識が欠如している。また、ヒス束の末節のペーシングも、束の基端側に病変のある患者では、左束ブロック（ＬＢＢＢ）を除去するように示されていた。ヒスペーシングは、しかしながら、現在、ヒス束の先端側に病変のある患者もしくは心室内伝導欠損（ＩＶＣＤ）のある患者、広汎性の周辺ブロック（先端側のヒスまたはプルキンエ繊維における広汎性）のある患者、進行性ＨＦ（ＮＹＨＡクラスＩＩ〜ＩＶ）および伝導欠損を有する患者では禁忌されている。したがって、ヒスペーシングは、洞不全症候群、ＡＶブロックまたは極めて小さな医師集団による他の徐脈性不整脈指示のいずれかのために心室ペーシングを必要とする患者のうちの、非常に小さな部分集合（＜０．０１％）にしか用いられていない。
【００５４】
また、中隔に沿って刺激電極を正しく配置することによって、比較的低い電圧を用いた左心室心筋の収縮の再同期が可能であることや、ＱＲＳ幅の向上、断片化の低下、および／またはＬＶの遅い活性化部位のタイミングの向上が生じ得ることも発見されている。また、特定の方法が用いられるとき、この効果が生じる中隔における領域がより大きく、発見がより容易となることも発見されている。そうした一方法には、反対の極性の２つのパルスが印加される、本明細書においてＸｓｔｉｍ波形と呼ばれる波形の使用が含まれる。Ｘｓｔｉｍ波形は、概して言えば、両方のパルスが心臓の同じ捕捉（拍動）に関連するように、反対の極性の２つのパルスを同時またはほぼ同時に印可することである。
【００５５】
多くの患者では、ペーシング領域は、ヒス束が右心室の心内膜表面の近くを通過する場所の近傍に位置する。しかし、より広汎性のブロックおよび心不全のある患者では、ペーシング領域は中隔において右心室の心尖に向かって下方に移動している場合がある。また、波形を入念に選択することによって、より低い電圧を用いる有効なペーシングを可能とすることで、ペースメーカーおよび送達電極における出力回路の設計が単純化されることも発見されている。さらに、所望のペーシング効果は充分な振幅（通常、Ｘｓｔｉｍ波形に必要な振幅よりも充分に大きいため、横隔膜および／または横隔神経の刺激に充分により大きなリスクを生じる）の単一のパルスによっても達成可能であることも発見されている。さらに、この効果を得るのに必要な振幅は、そのパルスが負のパルス（身体を参照して）に対してアノード性であるとき、より小さい場合が多いことも発見されている。
【００５６】
一実施形態では、各電極は、同期収縮を刺激するために選択的かつ独立に用いられてもよい。各電極の電圧を変化させて、心室捕捉を生成するのに必要な電圧閾値が決定される。様々な実施では、より詳細に以下に説明するように、心室捕捉が生成されるか否かに代えて（または加えて）ある基準（例えば、向上した心機能）を用いて、電圧閾値を決定することが可能である。低い平均刺激電圧および電流は、最低の効果閾値を有する電極を選択することによって得られる（効果とは、再同期効果を、またはペーシング効果中の収縮の同時性を維持することを指す）。
【００５７】
様々な図および関連する説明と共に、引用によって以下の開示の全体を本明細書に援用する。刺激パルスの局在化した心臓ペースメーカーの詳細に関する、Ｈａｒｔｕｎｇによる２００１年５月８日発行の特許文献１、無線除細動システムの詳細に関する、Ｄｅｎｋｅｒらによる２００４年６月１４日付けの特許文献４、筋肉を収縮させるための１つ以上の解剖学的構造付近の微小刺激器の使用の詳細に関する、２００４年８月５日公開の特許文献５、鬱血性心不全の治療の詳細に関する、Ｍａｔｈｉｓらによる２００３年１１月４日付けの特許文献３。
【００５８】
上述のように、本発明の態様は、幾つかの測定可能な特性のうちの１つ以上によって指示されるような心機能を向上させることに関する。図２１乃至５０に関連して示す説明および例示では、本発明のこれらのおよび他の態様のうちの１つ以上に関する実施例および関連する結果を提供する。これらの態様を様々に組み合わせて実施することが可能である。これらの態様および関連する発見のうちの一部の完全な認識のために、図１〜２０に関する以下の説明によって、関連する説明や、図２１乃至５０に関連して説明および例示されるものなど他の実施形態に随意で存在する様々な機構を提供する。
【００５９】
本発明は、現在市販されている電極リードを用いて実施できるが、特別に設計されたリードを用いて改良することもできる。図１には、１つのそうしたリードを有する実用における本発明を示す。相対的な方向を参照するために従来的に用いられるように、本明細書における用語「左」および「右」は患者の観点に関連して用いられる。用語「高」および「低」ならびに同様の用語「上」および「下」は、心臓の基部Ｂが高く、心臓Ｈの心尖Ａが低い端にあるように参照される。
【００６０】
本発明の様々な実施形態に関連して、図１には、上述の態様と一致するように右心室中のリードから左右心室のペーシングを行うための手法を示す。そうした一例では、Ｘｓｔｉｍペーシングプロファイルが電極Ｅ１，Ｅ２上に送達され、心機能は、心臓の部位へそうしたパルスを送達することにペーシングおよび／またはマッピングを行うことによって向上される。また、そうしたペーシング／マッピングを用いて、捕捉閾値を越えて、ペーシング（電圧）閾値を決定し、心臓の機能を向上させることが可能である。また、そうした一手法を用いて、そうした向上した心機能のために、右心室中のリードから両心室ペーシングを行うことも可能である。
【００６１】
図１では、患者の心臓Ｈを断面により概略的に示す。心臓Ｈは、右心房ＲＡおよび左心房ＬＡの上側の心腔を含む。下側の心腔は右心室ＲＶおよび左心室ＬＶである。右心房ＲＡへ開いている様々な静脈管のうち、上大静脈ＳＶＣのみを示している。また、様々な心臓弁のうち、僧帽弁ＭＶ（左心室ＬＶから左心房ＬＡを分離している）および三尖弁ＴＶ（右心室ＲＶから右心房ＲＡを分離している）のみを示す。中隔Ｓは左右心室ＲＶ、ＬＶを隔てており、左心室ＬＶの自由壁ＦＷには別にラベルを付す。心腔に対向する心臓壁組織の表面は心内膜であり、ＥＮとラベルを付す。心臓の外面は心外膜であり、ＥＰとラベルを付す。心臓Ｈを取り囲む心臓の冠動脈管または心膜は図示していない。
【００６２】
特定の実施形態として、図１には、信号が二重（内側および外側）シースカテーテルを介して送達され、リード本体ＬＢ１および露出した電極Ｅ１，Ｅ２を有するように示す一実施形態の電極リードが含まれる。第１の電極Ｅ１は、リード本体ＬＢ１の先端チップ近傍に配置されている。第２の電極Ｅ２は、リード本体ＬＢ１上の、より基端側に配置されている。先端には、第１の電極Ｅ１を心臓Ｈの筋肉組織へ固定するための取付け機構ＡＭ（歯部を備えたパッシブ固定設計または金属性の螺旋部を備えたアクティブ固定設計など）を示す。電極Ｅ１，Ｅ２の間隔は、従来のペーシング電極より大きくても小さくてもよく、右心室ＲＶの心尖に第１の電極Ｅ１を配置し、三尖弁ＴＶの近傍の右心室ＲＶ中に第２の電極Ｅ２を配置することを可能とする。なお、従来の間隔を有する従来のリードが、中隔に取付けられた第１の（すなわち、先端側の）電極と共に用いられている（例えば、図７Ａに示すような螺旋取付部ＨＡによって）。
【００６３】
本発明の様々な実施形態では、電極Ｅ１，Ｅ２の位置は、ペーシングの有効性の監視および解析を行うことによって決定される。一例では、心電図（ＥＣＧ）を用いて心臓の波形が監視される。電極位置は漸増的に調整されてもよく、ＥＣＧからのフィードバックは各位置について比較することが可能である。特定の一例では、そうした比較にＱＲＳ幅が用いられる。考慮され得る別のパラメータには、ベクトル心電図の角度が含まれる。例えば、ベクトル心電図の解析結果は、ベクトル心電図の正規化の点から考察され得る。ベクトル心電図の測定および正規化についてのさらなる情報については、ソトバタ．Ｉ、オクムラ．Ｍ、イシカワ．Ｈ，ヤマウチ．Ｋによる、「健康な日本人男性のフランク（Ｆｒａｎｋ）法ベクトル心電図測定結果の人口分布」、Ｊｐｎ  Ｃｉｒｃ  Ｊ．、１９７５年８月、３９（８）：８９５−９０３、に参照される。この文献を引用によって本明細書に完全に援用する。別の例では、断層心エコー法を用いて収縮の同時性を監視することによって、収縮の効率を確認することが可能である。さらに別の例では、冠状洞電位図を監視して、左心室の活性化が冠状洞または左心室の他の（遅い活性化）構造において検出されるまでのペーシング刺激（または生じたＱＲＳ群）間において活性化波面が有する時間遅延を決定することによって、収縮の効率を確認することが可能である。これは、電気生理学式カテーテルまたはそのチップ近くに１つ以上の電極を備えた他のカテーテルを用いて、行うことができる。一例では、目標は時間遅延を最小化することである。
【００６４】
一実施形態では、リード本体ＬＢ１は可撓性であり、第１、第２の電極Ｅ１，Ｅ２へ個別に接続された第１、第２の導体Ｃ１，Ｃ２を包囲する、生体適合性の電気絶縁性コーティングを備える。様々な図では、移植型パルス発生器ＩＰＧへ延びている内部の導体Ｃ１，Ｃ２を明らかにするように、リード本体はＳＶＣの線で分解されている。実際には、導体Ｃ１，Ｃ２は、それらの長さに沿ってリード本体ＬＢ１の材料内に含まれている。用語「移植型パルス発生器ＩＰＧ」は、ペースメーカー、移植型除細動器（ＩＣＤ）、および心臓再同期療法（ＣＲＴ）を含むことが意図される（いずれも当技術分野において知られている）。
【００６５】
リード本体の基端は、通例の通り、ピンコネクタ（図示せず）にて終端する。ピンコネクタは、導体Ｃ１，Ｃ２の各々へユニークに接続されている露出した電気接点を有する。このピンコネクタは解放可能であるようにパルス発生器ＩＰＧへ接続されてもよく、パルス発生器ＩＰＧの回路のユニークな接点に電気的に接続される露出した接点を備えてもよい。
【００６６】
従来技術には、心臓の心腔に配置され、上述のように、リードの長さに沿って離間された２つ以上の電極と、パッシブまたはアクティブ固定部などの取付け機構と、導体と、記載したようなコネクタピンとを有する心臓リードの多数の例が含まれていることが認められる。本発明はペーシングリードのみに限定されるものではなく、むしろ、従来技術のＩＣＤリード（通例、ＲＶ中に２つ以上の電極を含む）と共に同等に配備可能である。そうしたリードは生体適合性の材料から選択されており、患者における長期の配置のために処置（滅菌など）される。
【００６７】
移植型パルス発生器ＩＰＧは、患者への移植および内部回路の保護のために封止された、小さな金属コンテナである。一般に、そうしたパルス発生器は、皮下に（例えば、患者の皮膚層と筋肉層との間の切開された空間に）配置される。心臓ペーシングでは、そうしたパルス発生器は、肩近傍の患者の左右前面側のいずれかの上において、上側の胸腔に配置される。しかしながら、配置がそのように限定される必要はなく、医師によって選択される任意の簡便な位置にそうしたパルス発生器を配置することができる。
【００６８】
パルス発生器には、リードがパルス発生器へ接続された後に電極へ印加される電気インパルスを形成するための内部回路が含まれる。また、そうした回路には、電極Ｅ１，Ｅ２を感知電極として用いて患者の電気生理学を感知し、それについてのＩＰＧ報告を得るために、感知および増幅回路が含まれてよい。
【００６９】
リードは小さな切開部を通じて血管へ導入され、血管を通じて右心房ＲＡおよび右心室の中へ、図１に示す位置まで進行されてよい。そうした進行は、通常、リードの進行が蛍光透視法を通じて視覚化されることの可能な、電気生理学研究所において行われる。
【００７０】
パルス発生器には、電源としてバッテリが含まれる。皮下配置では、バッテリの交換が可能である。しかしながら、バッテリ設計の向上によって、バッテリ交換の頻度を低下させる利益を有する、より長寿命の永続的なバッテリが得られている。これに代えて、そうしたバッテリは系中で再充電可能であってもよい。
【００７１】
パルス発生器回路は、電極Ｅ１，Ｅ２へ接続された信号のパラメータを制御する。これらのパラメータには、例として、パルス振幅、タイミングおよびパルス持続時間が含まれる。内部回路には、さらに、パルス発生器の再プログラミングを可能として、特定の患者の必要に適切であるように医師がペーシングパラメータを変更することを可能とする、回路ロジックが含まれる。そうしたプログラミングには、外部のプログラマから無線伝送を介してパルス発生器へプログラム命令を入力することによって、影響を与えることが可能である。パルス発生器は、一般に、その発生器の筐体の外部上に、露出した接点を備える。また、そうしたパルス発生器は、部分的に絶縁体（シリコーンなど）で覆われており、いわゆる単極性ペーシングにおけるリターン電極として機能する金属性の筐体の一部を露出するようにその絶縁体に形成された窓を有してもよい。双極性ペーシングでは、この窓は不要である。最も一般的には、電極は筐体の回路によって電気的なグランドに接地されている。
【００７２】
一実施形態では移植型パルス発生器について記載しているが、パルス発生器が外部にあり、経皮的なリードまたは無線伝送によって電極へ接続されてもよい。例えば、横隔神経刺激については、移植された電極の制御が知られており、「ＡＴＲＯＳＴＩＭ  ＰＨＲＥＮＩＣ  ＮＥＲＶＥ  ＳＴＩＭＵＬＡＴＯＲ」（２００４年６月、ＡｔｒｏＴｅｃｈ  Ｏｙ、Ｐ．Ｏ．  Ｂｏｘ  ２８、ＦＩＮ−３３７２１、Ｔａｍｐｅｒｅ、Ｆｉｎｌａｎｄ）の製品パンフレットにおいて、より完全に記載されている。Ａｔｒｏｓｔｉｍ装置は、外部のコントローラから、移植されたアンテナへ信号を送る。
【００７３】
無線制御される刺激器の特定の実施には、圧電性結晶の使用が含まれる。この結晶は、電極において電気信号を生成するように遠隔的に（例えば、超音波によって）励起される。複数の結晶を直列および／または並列に接続することが可能である。一例では、結晶はグランド（例えば、身体に共通）へ接続され、正負の電圧をそれぞれ生成する。生成した電圧は、電極へ印加されることが可能である。そのような実施は、電極および結晶の配置を容易にする、および／または合併症（例えば、三尖弁に交差するリード本体の存在による）を低下させるのに有用なことがある。
【００７４】
一実施形態では、結晶は、ヒス領域において左心房の近くに配置され、心房の活性化の感知を可能とするあらかじめプログラムされたＡＶ遅延の後に、内部回路は感知した心房の活性化に応答し、心室のヒスペーシングを実行する。これは、心房のリードのない心房の同期の心室ペーシングを達成するのに特に有用なことがある。
【００７５】
外部のペーシング装置は、通常、一時的なペーシング療法を提供するために用いられる。また、緊急に一時的なペーシングを必要とする危篤状態の患者には、さらに従来のＲＶペーシングに関連した非同期心臓収縮が生じる場合もあるので、本発明の態様はこの用途においても利点を有すると考えられる。所望の場合、外部ユニットを用いて、この処置に患者が適しているかを試験することが可能である。この療法から利益を得る患者は、次いで、より長期的な使用のための移植型パルス発生器を受け入れることが可能である。
【００７６】
図２には、右心室ＲＶ中のリード本体ＬＢ２を示す。電極Ｅ１，Ｅ２は中隔壁Ｓ上に直接配置されており、任意の適切な手段によって中隔壁に対して適所に保持されている。例えば、図２Ａには、中隔壁に対する電極の取付についての一実施形態を示す。リード本体ＬＢ２は、電極（例えば、電極Ｅ２）近傍にポートＰＯを備えた内管ＬＵを有するように示されている。任意の適切な取付け機構（ピッグテイルガイドワイヤまたは注入された生体接着剤など）を内管ＬＵおよびポートＰＯに通し、電極Ｅ２を中隔壁Ｓに対して接合するように固定することが可能である。さらに、中隔の最適位置のマッピングを補助するように移植型リードを移動させる際、案内カテーテルを用いることもできる。
【００７７】
図３には、中隔壁Ｓに対する電極Ｅ１，Ｅ２（取付け機構は必要でない）を示す。代りに、リード本体ＬＢ３の中間領域（ＩＲ）は形状記憶材料（ニチノールなど）から形成されており、Ｓ字形の構成を仮定して中隔壁Ｓに対し電極Ｅ１，Ｅ２を付勢する。
【００７８】
図４では、リード本体ＬＢ４は、任意のエラストマー材料（形状記憶材料など）から形成されてよい中間部ＩＳによって結合された、２つの構成要素ＬＢａ，ＬＢｂを有する。この中間部（ＩＳ）は、２つの構成要素ＬＢａ，ＬＢｂが同一直線上に整合するように付勢すべく、偏向されている。中間部ＩＳが右心室（ＲＶ）の心尖に対して配置されている場合、中間部ＩＳの偏向によって、電極Ｅ１，Ｅ２は中隔壁Ｓに対して付勢される。
【００７９】
図５には、中隔壁Ｓ上に個別に配置されており、リード本体上に保持されていない電極Ｅ１，Ｅ２を示す。そうした一実施形態では、電極Ｅ１，Ｅ２は、移植型パルス発生器（ＩＰＧ）からの無線伝送信号Ｔ１，Ｔ２によるペーシング波形により、エネルギーを与えられてよい。コントローラから電極への無線伝送については、Ｄｅｎｋｅｒらによる２００４年６月１４日付けの特許文献４に示されている。これに代えて、電極Ｅ１，Ｅ２は、図６に示すように、中隔壁Ｓの組織中へ微小刺激器として直接埋込まれてもよい。人体組織への移植用の微小刺激器については、２００４年８月５日公開の特許文献５に示されている。
【００８０】
上述と同様の文脈において、図１乃至２０には、図１に関連して上述において説明したのと同様の本発明の態様を示しており、それらのうちの一定の図には共通の特徴が示されている。図１，７Ｂ，８には、リードの例および関連する電界を示す。両電極は右心室内に存在し、先端側の電極は右心室の心尖へ固定されている。図８には、心室ＲＶ，ＬＶ、およびリード本体ＬＢ１の一部を示す。そうした双極性のリードは本発明と共に使用可能であり、電極Ｅ１，Ｅ２間の間隔をより広くすると、場は増大するものの一部の感知性能が犠牲となることがある。このトレードオフは、右心室ＲＶ中に３つの電極リードを使用することによって軽減され得る。そうした１つのリードはチップ電極および２つのリング電極を有する。リング電極の１つはＲＶ心尖のチップ近傍に位置し、また１つは三尖弁近傍の心房の高い部分に位置する。感知は、チップおよびより近くの電極との間で実行される。これによって、良好ないわゆる「近接場（ｎｅａｒ  ｆｉｅｌｄ）」感知が提供され、心房または骨格筋の活性のいわゆる「遠方場（ｆａｒ  ｆｉｅｌｄ）」感知が回避される。ペーシングは、心臓に対して先端側に配置されるリターン電極に対し、リング電極間で生じ得る（記載するように）。リターン電極に対する一方の電極としてチップおよび最も近いリングを結合させ、リターン電極に対する他方のリング電極は反対の極性にあってもよい。特定の一実施形態では、幅４ｍｍのリングは、幅４ｍｍのチップから、４ｍｍの距離だけ分離される。
【００８１】
別の特徴は、図１乃至７ｂに共通しているパルス発生器ＩＰＧである。パルス発生器ＩＰＧは、第１、第２の電極Ｅ１，Ｅ２へそれぞれ適用される、第１、第２のパルス波形Ｗ１，Ｗ２を生成する。図１８には、この示したＩＰＧによって生成される信号を示す、そうした波形Ｗ１，Ｗ２を示す。例として、また限定することを意図するものではなく、パルス持続時間（ＰＤ）は約０．１〜２．０ミリ秒であり、振幅Ａは０．１ボルト〜１０または２０ボルトであり、パルス間の時間遅延ＴＤは目標とする心拍数（例えば、５０〜２００拍毎分）である。
【００８２】
図１〜１８Ｂに示した構成は、中隔に沿ったまたは中隔近傍の様々な位置における電極配置（例えば、電極Ｅ１）の例を示している。図７Ａでは、例えば、第１の電極Ｅ１は中隔の中部または上部へ取付けられている。
【００８３】
参照電極ＲＥ（本発明のそうした実施形態の全部ではなく一部において用いられる）は、ＩＰＧの筐体上にあり、右または左の肩の近傍に皮下的に配置されている。場の再配向は、図７Ｂに示すのと同様の構成において除細動閾値を低下させる際に有用な場合がある。図７Ｂには、心房ＲＡ近傍の上大静脈ＳＶＣにおいて、および右心室において、患者の除細動を行うショック電極として働く、大きく区分された（柔軟性のため）電極Ｅ２，Ｅ３を示す。
【００８４】
向上した心機能についての上述の態様に関係する別の特徴は、中隔壁を有効に刺激するための電極配置に関する。そうした配置を示す一例として、図９には、そうした刺激に有用であり、電極Ｅ１，Ｅ２を右心室ＲＶの内部から中隔壁Ｓへ移動させること（図１および８）によって得られる場の線を示す。そうした移動によって、中隔壁Ｓおよび左心室ＬＶの自由壁ＦＷの両方へ向かう場の線を変位させる。
【００８５】
参照電極ＲＥを右心室中の電極Ｅ１，Ｅ２と組み合わせて用いる一定の実施形態では、左右心室ＬＶの有効なペーシングが提供される。作用機序の物理学および生理学が完全に理解されている訳ではないが、参照電極ＲＥは、他の場合に右心室の電極Ｅ１，Ｅ２の間に形成される電磁場を歪めて、左心室ＬＶの中隔壁Ｓのより深くへとある強度の電磁場を付勢することが考えられる。これは、空間および時間を同じくして電極Ｅ１と参照電極ＲＥとの間および電極Ｅ２と参照電極ＲＥとの間に電流が流れる点において、壁の２つの電極から離れて参照電極に向かう第３の高電流密度の１つ以上のスポットが生成されるためであることが考えられる。これを、例えば、図１０に示す。そうした現象が発生すると仮定すると、ヒスの左脚および右脚ならびにプルキンエ線維における残存する伝導繊維の活性化が起こり、左右心室のより急速かつ一様な活性化が生じ、伝導欠陥のない患者に存在する正常な活性化と同様のパターンが続く。
【００８６】
参照電極は、移植型パルス発生器ＩＰＧの筐体へ物理的に取付けられて（それによって電荷が中性となって）もよい。そうした電極ＲＥを図１〜７Ｂに示す。参照電極ＲＥは導体によって移植型パルス発生器ＩＰＧへ接続可能であることが認識される。参照電極は、心房中の電極、またはＳＶＣ、ＲＡもしくはＲＶ中に配置される除細動コイル電極など、従来のペーシングまたはＩＣＤシステムに存在する別の一般的な電極であってもよい。
【００８７】
図１０に示すように、参照電極ＲＥには、第１、第２の電極（Ｅ１，Ｅ２）間に生成される電磁場に対する変形の効果が存在し得る。これを図１０に示す。図１０では、中隔壁Ｓおよび左心室ＬＶの自由壁ＦＷの方へ向かう左の場の線ＬＦＬが歪められている。また、右の場の線（ＲＦＬ）は軸ＦＡの方へ向けて圧縮され、図８，図９の対称的な表現から図１０の非対称な表現へと場が変化し、中隔壁Ｓおよび左心室ＬＶの自由壁ＦＷの方へ向かって場が偏向する。
【００８８】
また、利用可能な移植型パルス発生器に関連したエネルギーレベル内（一部の例では、〜１０または２０ボルト）において、ペーシングリードを適切に配置することによって、左右心室ＬＶの有効な活性化が得られることも見出されている。
【００８９】
アノード電極を用いる長期のペーシングでは出口（アノード）ブロックが生じると報告されており、これは、心臓組織の捕捉閾値がパルス発生器の電圧範囲を越える可能性があることを意味する。これが起こると、刺激の有益な効果は失われる。捕捉が失われることがあるので、患者の生命は、そうしたイベント（例えば、第３度のＡＶブロック患者の場合には）によって危険な状態にある場合がある。
【００９０】
本発明の一実施形態では、電極Ｅ１，Ｅ２に見られる荷電パルスの極性が交代されてもよい。これは、アノード性ブロック（心筋の捕捉および再同期を行うのに必要な閾値電圧の緩やかな上昇）の回避に特に有用なことがある。そのような極性の交換は、適切な周期性を用いて実施されてよい。特定の一例では、電極の極性は動作の数時間後に切り替えられる。別の例では、この極性は拍毎に交代されるので、２拍を通じて組織へ送達される正味の電荷は０である（電極組織インタフェースに可逆な反応が起こると仮定する）。交代の頻度は非常に広い範囲で変化することができるが、依然として送達される電荷を均衡させるという目標を達成し、送達された正味の電荷を平均してほぼ０とする。これは、アノード性ブロックの問題を回避し、電極の融解および／または腐食のリスクを最小とするのに有用である。
【００９１】
一部の例では、中隔に沿ってリードを適切に配置することによって予想外に小さなＱＲＳ幅が生じることが発見されている。さらに、適切な配置によって、電圧閾値がより低くなる場合もある。最適なリード位置は、表面のＥＣＧパラメータ（例えば、ＱＲＳ幅および／または活性化ベクトル）の支援により決定可能である。
【００９２】
参照電極は、上述の通り、移植型パルス発生器ＩＰＧの筐体上に直接配置されてもよく、内部的なパルス発生器から分離して配置されてもよい。一例では、参照電極ＲＥは左心室中（図１１）（または図１１に想像線で示すように自由壁ＦＷの組織中）、心外膜表面ＥＰ上（図１２）、または冠状洞ＣＳ中（図１３）に配置される。
【００９３】
心臓に対する参照電極ＲＥの配置は、ペーシングの対象となる左心室の自由壁ＦＷの領域における場の歪みに影響を与えることがある。特に、皮下に配置される参照電極（手順の侵襲性を最小化するのに好適である）では、右心室ＲＶから参照電極への電気伝導経路は患者によって相当変化する。
【００９４】
また、場の歪みの方向によって、ペーシングの対象となる左心室ＬＶの領域が変化する場合がある。例えば、図１５には、心臓に対して参照電極ＲＥ１を高く配置した場合を示す。この場合、左心室の中隔および自由壁ＦＷの上端部に向かって場の歪みが生じる。図１６には、心臓に対して低く参照電極ＲＥ２を配置した場合を示す。この場合、左心室の中隔および自由壁ＦＷの下端部に向かって場の強度が偏向する。
【００９５】
参照電極は単一の電極であることもあるが、図１５および図１６に示すように、皮下配置用に複数の電極を提供し、移植型パルス発生器のスイッチ回路ＳＷによって各電極を接続することもできる。患者の反応は、グランドまたは移植型パルス発生器の筐体へ別個に接続された幾つかの参照電極ＲＥ１，ＲＥ２の各々によって記録される。患者は、次いで、特定の患者に対して最大の有効性を示す電極を用いて治療される。さらに、時間を通じて、患者の反応が変化する場合があるので、移植型パルス発生器の再プログラミングを行って、他の参照電極のうちの１つを切り替えられた電極として選択することも可能である。
【００９６】
加えて、右心室内のカテーテルＬＢ５は、その長さに沿って複数の電極を有することが可能である（図７に示すように）。これらの電極の個々の対（Ｅ１〜Ｅ４）は時間を通じてオンまたはオフに切り替えることが可能であるので、右心室内の電極対のうち最適化された左心室ペーシングに適切な対が選択される。
【００９７】
図１４には、中隔壁Ｓに対向する電極Ｅ１，Ｅ２の一側面上に配置された誘電体材料ＤＭによっても場が歪められることを示す。誘電体材料ＤＭによって、中隔壁Ｓおよび自由壁ＦＷの方へ左の場の線ＬＦＬを偏向させる電場の歪みが生じる。当然のことながら、この構成は、利益を強化する参照電極によって、さらによく機能する。
【００９８】
電極Ｅ１，Ｅ２を参照電極ＲＥと組み合わせて右心室ＲＶの容積内に配置することは有効であるが（図１０）、電極Ｅ１，Ｅ２を中隔壁Ｓに対して直接的に移動させることによって、上述の理由により、本発明の治療の利益がさらに向上する場合がある。電極Ｅ１，Ｅ２を中隔壁Ｓに対して移動させるための様々な技術を開示する。
【００９９】
様々な実施形態では、参照電極は移植型パルス発生器の筐体へ接地される。図１７には、参照電極が心臓外の２つの活性電極ＡＥ１，ＡＥ２を備える、代替の実施形態を示す。活性電極ＡＥ１，ＡＥ２では、電極Ｅ１，Ｅ２上の波形とは反対の極性のパルス波形でペーシングが行われる。これによって、上述の左の場の線ＬＦＬに加えて二重の単極性場が形成される。
【０１００】
図では、図１８の波形（または記載の他の波形）の振幅を、図１９の左側の４つの極に対し印加されて２つのペーシングキャパシタＣ１，Ｃ２に電荷を与えるバッテリ電圧として想像線により示す。ペーシングおよび感知用のチャージ回路ならびに制御回路の詳細については、図示を簡単にするために省略する。一例では、キャパシタＣ１のみがペーシング出力用の電荷を与えられ、Ｃ２には電荷が与えられない。キャパシタＣ３，Ｃ４は、ペーシング出力を患者まで接続するために随意で実装される。図示および説明を簡単にするために、図１９の設計概略について、図１８の出力波形は振幅が同じでタイミングが同時であると仮定する。スイッチＳ１は、単極性のペーシングおよびペーシングＸｓｔｉｍもしくは同様のペーシング（スイッチ極Ａ１との接触による）または両極性のペーシング（スイッチ極Ａ２との接触による）の間の選択を可能とする。両極性ペーシングとＸｓｔｉｍペーシングとの間の選択は、図１８に示すようなタイミング情報を有するデジタル信号をＴ１に、またはＴ１およびＴ２に対し印加すること、すなわち、スイッチＳ５を、または同時にＳ２，Ｓ５をトグルすることによって、行われる。ＡＮＤゲートを用いて、ＸｓｔｉｍによるペーシングについてのみスイッチＳ２を閉とすることが可能である。スイッチＳ３，Ｓ４によって、患者−電極間インタフェースにおいて、ペーシング電荷を再中性化することが可能となる。
【０１０１】
移植型パルス発生器には通例であるように、この装置は、外部のプログラマによって従来の双極性刺激および単極性刺激のいずれかを達成するように、またはＸｓｔｉｍ刺激を達成するようにプログラムされていてもよく、この装置によって自動的に制御されてもよい。この選択はユーザのプリファレンスに基づいてもよく、患者のＱＲＳ群の幅、心臓の遠く離れた領域に対する刺激間の伝導間隔など、生理学的な因子によって行われてもよい。加えて、Ｘｓｔｉｍペーシングと他のペーシングとの間の切替も、本発明のペーシングのより高い割合に対するプリファレンスのペーシングの割合によって決定されてもよい。さらに、第１の種類のペーシングからＸｓｔｉｍペーシングへの切替は、出口ブロックが存在するか、ペーシング電極が梗塞した心筋に配置されているとき、第１の種類ペーシングが高い出力レベルで心筋（の脱分極の効果）を捕捉しないときに用いられてよい。自動的な決定は、次に限定されないが、心臓の電気的な感知を含む任意の自動捕捉検出技術の配備による影響を受けることが可能である。これに加えて、本発明では、治療最適化のための無線ネットワーク対応切替機能も実装可能である。そのような場合、一定の患者の生理学的データが移植型装置によって収集され、無線通信ネットワークを通じてリモートサーバ／モニタへ送信される。
【０１０２】
他の実施形態に関連して、また図１８に示す波形に関連して、刺激電圧は図２３Ａによって示すＲＣ回路の放電と矛盾しない。これは、充電されたキャパシタのアノード（および／またはカソード）へ電極を接続することによって行うことができる。
【０１０３】
本発明の別の実施形態では、図２３Ｂに示すように、刺激電圧は、２組の連続した２つのキャパシタの放電と矛盾しない。これは、第１の充電されたキャパシタの、次いで第２の充電されたキャパシタのアノード（および／またはカソード）へ電極を接続することによって行うことができる。この実施形態は、パルスの電圧振動を減少させることによって、活性な刺激期間のエネルギーの送達を変化させ、場合によっては所望の効果を達成するのに必要な電圧を最小化することに有用な場合がある。特定の一例では、キャパシタの第１の組は電極Ｅ１へ接続され、第２の組は電極Ｅ２へ接続される。電極に対して提供される電圧は、標準的なＸｓｔｉｍ波形におけるように反対の極性であってもよく、上述のように、電極に対し送達される正味の電荷を０に等しくするように交代されてもよい。
【０１０４】
他の実施形態では、図２３Ｃに示すような２組の３つ以上のキャパシタの使用が可能であってもよい。さらに、図２３Ｄに示すように、様々な電圧制御技術を用いて、一定な電圧（すなわち、方形の波形）を提供してもよい。これは、活性な刺激期間において、より一定な電圧を提供するのに有用な場合がある。一部の例では、そのような波形によって、所望の効果を達成するのに必要な電圧閾値を低下させることができる。本発明の一実施形態では、これらの３つ以上のキャパシタのグループのうちの１つが電極Ｅ１へ接続され、他方が電極Ｅ２へ接続されてよい。２つのグループは、標準的なＸｓｔｉｍ波形におけるように、反対の極性に充電されてよい。これに代えて、それらのグループは、電極によって刺激点へ送達される正味の電荷を０に等しくするように、電極Ｅ１，Ｅ２の間で交代されてもよい。
【０１０５】
さらに、単一のキャパシタ要素（または並列配置された複数のキャパシタ）、独立にアドレス可能な２つのキャパシタの１つの組、または各々独立にアドレス可能な３つ以上のキャパシタの組を用いるそれほど高価でない装置では、１、２、３、または４以上のキャパシタの容量性放電を通じ、より大きな振幅電圧を有する電極のうちの１つへ送達されるアノード性パルスを用いることによって、同じ効果が得られることがある。このアノード性パルスは、１つの拍において刺激電極のうちの１つへと、次の拍では次の電極へと、交代に接続される。さらに別の装置では、交代の頻度が低下し得る。例えば、アノード性の容量性放電が、２〜１００００拍毎に、電極Ｅ１へ、次いでＥ２へと交代に接続されてよい。交互の充電が等しく分散される場合、送達される正味の電荷は、０に極めて近く保持される。そのような装置の移植中、医師は、電極のいずれかがアノード電極であるとき（上述の方法のうちの１つを用いて、各電極を交代にアノードとして）効果を維持する好適な位置（ローカス）に、心室内ペーシングリードを配置することができる。
【０１０６】
様々な実施形態のパルス幅は、所望の処置にしたがって、および／または特定の患者の反応にしたがって変化する。パルス幅の例は、０．０５ミリ秒〜５．０ミリ秒の範囲である。
【０１０７】
本発明の一定の例の実施形態では、パルス信号（波形）をスイートスポット（例えば、ＲＶ心内膜の中隔の部分のローカス）へ与えることによって、場合によっては、信号を調整すること（その極性を変えることなど）によって、再同期が達成される。パルス信号を与えるためにアノードおよびカソードの両方が用いられる、そうした実施形態では、信号を調整する１つの方式は、アノードおよびカソードに対して信号の極性を反転させることによる。パルス信号が電極および基準電圧によって与えられる場合（例えば、容器（ｃａｎ）、および／または治療下の身体における節）、パルスの追加および／または省略（ｓｋｉｐ）により同様に信号を調整することが可能である。
【０１０８】
以下に説明するように、ペーシング装置の電力消費を考慮することが重要な場合がある。理論によって拘束されるものではないが、ペーシング出力の制御には異なる複数のペーシングプロファイルが特に有利であると考えられる。例えば、各電極に対し印可されるパルスが重なっている時間には、それらの電極間に見られる実効電圧はそれらの振幅の和に等しいと考えられる。
【０１０９】
別の実施形態では、図に示すパルスは、図２２により示すものなど、リング電極およびチップ電極へ印加される。電圧の極性は、互いに対しおよび／または参照電圧に対し、定期的に（例えば、拍毎またはＮパルス毎に）交代されてよい。上述のように、そのよう交代は、アノード性ブロックを軽減するのに特に有用な場合がある。さらに、パルスの交代は電極の腐食も軽減する場合がある。
【０１１０】
図１８に戻って参照すると、そのようなパルスは、方形波形として示したが、実際には、任意の様々な形状であり得る。図１８以前の図を参照すると、第１の電極Ｅ１は正に帯電したパルスのみを有する。第２の電極Ｅ２は、正の電極Ｅ１の正に帯電したパルスと一致するように時間の設定された、負に帯電したパルスを有する。直流（ＤＣ）パルスが好適であるが、電極Ｅ１，Ｅ２には、第１の電極Ｅ１に対する正のパルスが第２の電極Ｅ２に対する負のパルスと一致し、第１の電極Ｅ１に対する負のパルスが第２の電極Ｅ２に対する正のパルスと一致するように、電極Ｅ１，Ｅ２に対する異相の信号の交流パルスによってエネルギーを与えることも可能である。
【０１１１】
電極Ｅ１，Ｅ２が反対のパルスによって電荷を与えられる場合、出願人らの現在の理解では、電極Ｅ１，Ｅ２の間には、電極Ｅ１，Ｅ２の間に線状に延びる場の軸ＦＡ（図８）を有する電場が形成される。歪みの影響（外部磁場、外部の電極、または血液、組織骨などの伝導率の変化による一様でない伝導率など）が存在しない場合、場は場の軸ＦＡの回りに対称であり、軸ＦＡの左側（患者の観点から左）の左の場の線ＬＦＬおよび右の場の線ＲＦＬとして図面に示すような場の線によって表現される。この場の線が電場の強度を表す。強度は、場の軸ＦＡからの距離の関数として急速に減少する。
【０１１２】
上述において電極Ｅ１，Ｅ２を含む様々な実施形態に関連して説明したように、電極Ｅ１，Ｅ２によって生じる場が中隔壁と左心室ＬＶの自由壁ＦＷとの両方に対し有意な影響を有するように、それらの電極間の電位は相当高いレベルに設定される。しかしながら、そのような高い電圧はペーシング電極においては実用的でなく、より標準的には除細動治療に関連している。また、そのような電圧は横隔神経および／または横隔膜の刺激を生じる場合や、バッテリを相当消耗させて実用的でない頻度でのバッテリ交換が必要となる場合がある。
【０１１３】
図１８には、電極Ｅ１，Ｅ２が反対の極性によって同時にパルス化されている、一例の波形を示す。図１８Ａには、図１８の波形と同様の構造であるが位相が異なる、波形Ｗ１’，Ｗ２’を示す。波形Ｗ１’，Ｗ２’により示す第１の組のパルスは、部分的に重なった持続時間ＯＤを与える（ＯＤは正の値である）。第２の組のパルスは、１つのパルスの開始部分が別のパルスの終了部分と一致するように（ＯＤ＝０）、さらに位相が異なっている。第３の組のパルスは、第１のパルスの組の終了部分の後に１つのパルスの立ち上がり区間が生じるように、位相の異なるパルスを含む（ＯＤは負の値を有する）。図１８Ａでは、少なくとも一部の時間には、電極Ｅ１，Ｅ２のうちのそれぞれから参照電極ＲＥへの単極性ペーシングが含まれる。このペーシングによって、図１８Ｂに示す異相の単極性場Ｆ１，Ｆ２が形成される。ＯＤの値としては、全パルス長（例えば、約２ミリ秒）からマイナス数ミリ秒の値（例えば、約マイナス２ミリ秒）の範囲が可能である。図１８Ａには明示的に示していないが、正負のいずれかのパルスがそれぞれ他方のパルスを導くことが可能である。また、２つの波形の振幅が等しいように示しているが、それらは実際には等しい必要はなく、厳密な方形波として実施される必要もない。非方形波パルスまたは比較的立ち上がりまたは立ち下がりの遅いパルスでは、それにしたがってＯＤを算出することができる。一例では、ＯＤは、各パルスの立ち上がり／立ち下がりの開始部分または終了部分からそれぞれ算出される。別の例では、各パルスがそれぞれ一定の電圧レベルに達する時間から、またはパルスが一定の期間、一定の電圧レベルを維持した時間から、ＯＤが算出される。
【０１１４】
図１９には、従来の波形または本明細書におけるＸｓｔｉｍ波形のいずれかに対するペーシング出力を提供することの可能な心臓刺激パルス発生器の一部の代表的な回路を概略的な形式で示す。図１９の回路は、移植型ペースメーカーまたは診断もしくは治療用の任意の外部刺激システムについてのものである。
【０１１５】
この刺激装置は、身体の３つの電極Ｅ１，Ｅ２，ＲＥへ接続される３つの出力端子を有する。電極Ｅ１，Ｅ２は、右心室ＲＶ中に配置されており、それらの電極のうちの１つ以上が中隔Ｓと直接接触していることが好適である。
【０１１６】
参照電極ＲＥは、移植型パルス発生器ＩＰＧの筐体へ電子工学的に接続可能な不関電極である。参照電極ＲＥは、移植型パルス発生器上に直接ある電極であってもよく、上述のような心臓の内側または外側に配置するための任意の他の電極であってもよい。
【０１１７】
また、本発明は、頻脈および細動（心房および心室の両方）を治療するための電極システムを通じて様々な波形の高エネルギーパルスが送達される除細動治療まで拡張されることも可能である。本発明は、電場の分布がより良好であるために除細動閾値を低下させることができ、図７Ｂに見られるような従来の除細動構成によるものと比較して、少なくとも心臓の一定の部分においてより高い電圧勾配を生じさせると考えられる。これに加えて、本発明を用いて、一定の不整頻拍を停止するために従来のペーシングパルスシーケンスが用いられるのよりも速い、抗頻拍ペーシングを実行することが可能である。本発明による態様では、より広い範囲を覆う電場と、心臓（心房および心室の両方）における特別な伝導系を捕捉する性能とが提供されると考えられる。
【０１１８】
特定の一実施形態では、電極Ｅ１，Ｅ２は、図２２に示すように互いに対し近接して配置される。これは、（上述の構成のうちの１つを用いる）電気刺激によって所望の同期または再同期効果の達成される領域を局所化するのに特に有用である。例えば、電極の幅は約４ｍｍであり、互いから約５ｍｍの距離Ｄ以内に配置される。別の例では、電極は約２ｍｍ以下の距離Ｄ以内に配置される。
【０１１９】
この選択的な配置は、特定の機能不全および／または特定の患者について変更されてもよい。例えば、電極がヒス束近傍に配置されてもよい。ヒス束近傍に電極を配置することによって、有利には、左右心室の両方の捕捉が可能となる場合がある。さらに、ＬＢＢＢ（またはＲＢＢＢ）の場合であっても、左（または右）心室の再同期が可能な場合がある。
【０１２０】
図２１には、選択的に電極を配置するための１つのシステムを示す。特定の一実施形態では、図２２に関連して説明したリードが用いられてもよい。リードの位置は概念ブロック１０４を介して様々な方法によって調整される。所望の場合、リード位置が監視され、位置情報が心筋捕捉解析ブロック１０２へ提供されてもよい。心筋捕捉監視ブロック１０６は、左右心室の心筋の収縮の捕捉および再同期を行う際、現在のリード位置の有効性を監視する。この監視情報は心筋捕捉解析ブロック１０２へ提供され、心筋捕捉解析ブロック１０２は受信した情報を電極を配置する目的で処理する。
【０１２１】
特定の一例では、監視ブロック１０６は、ＥＣＧ測定値を用いて心筋捕捉および再同期を監視する。解析ブロック１０２は、次に限定されないが、ＱＲＳ幅（例えば、ベクトル心電図から決定される）を含む遠方場測定の様々な因子を解析してよい。ＥＣＧ測定値は、次に限定されないが、除細動コイル、移植型装置の容器、ペーシングもしくは感知リードの電極、または外部のＥＣＧ（または同様の）装置を含む、複数の異なる入力から供給されてよい。
【０１２２】
別の例では、監視ブロック１０６は、心筋の収縮から生じる血流量を測定してもよい。
図２１のシステムは、他の再同期パラメータを調整するためにも用いることができる。例えば、監視ブロック１０６からのフィードバックおよび解析ブロック１０２からの解析結果にしたがって、電圧レベルおよび波形を調整することができる。詳細には、入念な配置によって低電圧が電極へ印加されることが可能となることが発見された。一実施形態では、リードおよび電極のペーシングインピーダンスは低く、ペーシング電圧の有効な送達が可能である。これは、装置の電力消費量を削減するのに、また刺激の送達に必要な電圧を低下させるのに有用な場合がある。このように進行すること（例えば、低インピーダンスを用い、低電圧を維持すること）によって、横隔神経刺激または横隔膜刺激（いずれも高ペーシングの極めて望ましくない副作用である）を回避できる。
【０１２３】
特定の一実施形態では、リードは、左心室またはヒス束へ到達するために用いられるねじに比べてねじの短いねじを有する。これによって、包埋まのでリードの固定が可能となり、そのような取付に関連した機械的な問題の低減が補助される。一例では、このねじは非導電性の材料から製造され、それによって、取付点を電気的に絶縁することができる。別の例では、このねじは、導体材料からねじが製造される場合であっても、ペーシング電圧を送達するための電極から電気的に絶縁されてよい。
【０１２４】
別の実施形態では、フックが取付け機構として用いられる。さらに別の実施形態では、取付け機構としてのＴ字形バーの使用が含まれる。
これらのおよび他の態様のために、当業者には、本明細書に説明するように、有効な再同期を提供するために随意に参照電極が使用されてよいことが認識される。１つのそのような例では、参照電極を用いて、特定の位置の生体内電圧に由来する参照電圧を提供する。この参照が、その特定の位置に対する刺激位置に提供される電圧を参照するために用いられてもよい。例えば、この参照位置は、容器の位置に、または刺激位置近傍に配置された参照電極に取られてもよい。別の例では、参照電極は用いられない。
【０１２５】
電極を選択的に配置することによって数々の予想外の利点が提供され得ることが発見されている。より詳細には、中隔に沿って電極を選択的に配置すると、束の病変が基端側にあると考えられないＬＢＢＢの場合にも、左右心室の再同期が提供されると考えられる。さらに、多くの例では、ＬＢＢＢのある患者において、またＬＢＢＢ、ＲＢＢＢ、およびＩＶＣＤを含む、中等または進行性のＨＦおよび伝導欠陥のある患者においても、同時性のレベルに大きな向上が見られた。例えば、中隔上の最適位置近傍に電極を配置することによって、期待されるＱＲＳ幅未満の幅が生じることが示されている。さらに、左右心室の心筋を捕捉するためまたは予想されるＱＲＳ幅（すなわち、向上した心機能の指示）未満の幅を生成するのに必要な閾値電圧が、比較的小さい場合がある。
【０１２６】
図２４には、心臓の右心室１６６内で使用するためのシースの一例を示す。外側シース１５６は、僧帽弁１５８を通じて心室１６６へ挿入されるように設計されている。外側シース１５６は、図に示すようにＪ字型の屈曲を含むことができる。様々な用途では、これによって、有利には、隔膜および／または三尖弁１６２の近傍における、電極１６０，１６４の配置が容易となる。一実施形態では、外側シースと内側シース１５４とのうちの１つ以上は、シース位置の方向制御を可能とするように構成されている（例えば、その湾曲の調整を可能とすることによって）。内側シースおよび／または外側シースは、そのチップ部分に配置された、ローカスをペーシングによりマッピングする（例えば、図４５の手順に従う）ために用いる電極を有してよい。これは、長期ペーシングリードの挿入を容易とするのに有用である。内側および外側シースは剥離可能であるので、ペースメーカーのリードはシースが除去されても適所に保持される。
【０１２７】
特定の一実施形態では、内側シース１５４は外側シース１５６内に配置されている。内側シース１５４は、調整機構１５２を用いて、外側シース１５６に対し調整されてよい。一例では、調整機構１５２は、調整可能な軌道車輪または別の同様の機構を含む。これに加えて、内側シース１５４は、安定性を追加するために、ペーシングリードおよび／またはガイドワイヤを含んでもよい。内側シース１５４の調整は数々の様々な技術を通じて行われる。１つのそのような技術では、内側シースには、外側シースを通じて進行し、隔膜に沿って移動することが自由とされている。別の例の技術では、内側シースはリード配置を決定するように構成される（例えば、その湾曲の調整を可能とすることによって）。内側シースおよび／または外側シースは、そのチップ部分に、Ｘｓｔｉｍ用のローカスをペーシングによりマッピングする（本明細書に記載の手順に従う）ために用いる電極を有してよい。このため、長期のペーシングリードの挿入が容易となる。内側および外側シースは剥離可能であるので、ペースメーカーのリードはシースが除去されても適所に保持される。
【０１２８】
外部のペーシング装置１５０は、電極１６０，１６４へ電気パルスを提供する。電極１６０，１６４の配置が調整され、各々の位置の有効性が監視されてよい。適切な監視技術の様々な例について、より詳細に本明細書において説明する。一部の変形形態では、調整機構は再生可能な複数の固定設定を含む。これによって、各々の位置の有効性と相関付けられるように、容易に回復可能な電極１６０，１６４の配置が可能となる。例えば、内側シースが位置設定１〜１０に沿って進行され、対応する監視入力を用いて、いずれの設定が好適であるかが決定されてもよい。内側シースは、次いで、試験済みの設定の各々に対応する結果の間での比較の後、好適な設定へと設定されてよい。
【０１２９】
一実施形態では、各電極は、同期収縮を刺激するために選択的かつ独立に用いられてもよい。各電極の電圧を変化させて、心室捕捉を生成するのに必要な、または向上した心機能を生じるのに必要な電圧閾値が決定される。低い平均刺激電圧および電流は、最低の効果閾値を有する電極を選択することによって得られる（効果とは、再同期効果を、またはペーシング効果中の収縮の同時性を維持することを指す）。
【０１３０】
一実施形態では、次いで、外側および内側シースが除去される。数々の技術を、そのような除去のために用いることができる。１つのそのような技術を用いて、ガイドワイヤはシースを通じて進行され、シースが除去されても、ペーシングリードを適所に保持するために用いられる。別の技術では、シースは、有意な力をそのペーシングリードへ印加することなくペーシングリードから除去されることを可能とするスリットによって構築される。
【０１３１】
一実施形態では、内側シースは、外部のペーシング源へ接続された一時的なペーシング装置として機能する（例えば、内側シースのチップに配置された電極を用いて）。外部のペーシング源は、有利には、適切な配置場所場所の特定を補助するための追加の処理および表示性能（バッテリ寿命および物理的な寸法の制約のために限定されている場合の多い移植型装置に比べて）を備えることができる。内側および外側シースは、ペーシングリードが取付けられると、除去される。また、ペーシングリードも移植型装置へ接続されてよい。
【０１３２】
一実施形態では、電極は外側シース上に配置されてよく、内側シースは全く利用されない。他の実施では、形成されたシースは、ペーシングによるマッピングのためのチップの電極と共に用いられる。このシースの形状は、ヒス束の領域へ、特定の患者の上位の静脈洞からのアクセス軌跡の形状を模倣ように設計されることが可能であり、操縦できるシースの必要を緩和する場合がある。
【０１３３】
特定の一例では、外部の装置は、様々な異なる電圧波形および／または刺激タイミングを刺激場所に提供するように動作する。ＥＣＧまたは他の装置からのフィードバックは、好適な波形を識別するために用いられてよい。移植型装置は、次いで、刺激の提供に用いられる対応する情報とともにアップロードされてよい。１つのそのような例では、ペースメーカーは、外部のインタフェースがペーシング機能を監視および／または調整することを可能とする、無線ポートを含む。このようにすると、外部の装置が外部シースを通じて刺激を提供する必要はない。代わりに、移植型装置が無線インタフェースを用いて、同じ刺激の集合を送達してもよい。
【０１３４】
別の例では、外側シースは、外部のペーシング装置および移植型ペーシング装置の両方との互換性を有する、除去可能なインタフェースによって設計される。これによって、外部のペーシング装置を電極の配置中に使用することと、移植型ペーシングと同じ外側シースを使用することとが可能となる。これは、シースの寸法、装置の費用を減少させるため、または外側シースを除去する工程を回避することによって手順を単純化するために、特に有用な場合がある。
【０１３５】
様々な図および関連する説明と共に、引用によって以下の開示の全体を本明細書に援用する。刺激パルスの局在化した心臓ペースメーカーの詳細に関する、Ｈａｒｔｕｎｇによる２００１年５月８日発行の特許文献１、無線除細動システムの詳細に関する、Ｄｅｎｋｅｒらによる２００４年６月１４日付けの特許文献４、筋肉を収縮させるための１つ以上の解剖学的構造付近の微小刺激器の使用の詳細に関する、２００４年８月５日公開の特許文献５、鬱血性心不全の治療の詳細に関する、Ｍａｔｈｉｓらによる２００３年１１月４日付けの特許文献３。
【０１３６】
本発明のこれらのおよび他の例の実施形態により、図２４Ａ〜Ｄに、電子回路によって提供され得る追加の波形パターンを示す。例えば、図２４Ａには、第１の電極へ印加された電圧（例えば、チップと容器との間の電圧差）を表す、パルスＡ１，Ａ２，Ａ５、第２の電極へ印加された電圧（例えば、リングと容器との間の電圧差）を表す、パルスＡ３，Ａ４を示す。ペースメーカー装置における制御論理は、様々なパルスの電圧振幅を個別に調整することと、パルス幅または持続時間を調整することとを可能とする。特定のパラメータは、反復的に波形を変化させ、パルスの有効性を監視することによって実装される。例えば、理想的な波形の選択は、ＥＣＧによる測定において最小ＱＲＳ幅を生成する波形を選択することによって行われる。図２４Ａには拍毎に交代するパルス極性を示しているが、本明細書における説明および図２４Ｂ〜Ｃから、これが可能なパルス変調方式の一例に過ぎないことは明らかである。
【０１３７】
特定の一実施形態では、チップ上のパルスＡ５に相当するリング電極上のパルスの欠如によって示すように、１つ以上のパルスが差し控えられる。この意味において、リング電極のパルスが有効に差し控えられる、すなわち、省略される。一定の実施形態では、一方または両方のパルスが差し控えられてよい。そのようにパルスを差し控えることが定期的に行われてもよい（例えば、内因性の心拍数が一定の許容可能なレート（５０拍／分など）を越える場合、心臓がそれ自身の内因性収縮によって調整されることを可能とするように、Ｎパルス毎に１回、２４時間毎に２０分間）。別の例では、パルスを差し控えることは、感知電極またはＥＣＧの入力からのフィードバックに応答してもよい。
【０１３８】
文献では、従来のＲＶ心尖ペーシングは、心機能に有害であることが示されているが、その小さな割合では、ＲＶペーシングに関連した散発性の心臓のストレスによって導かれる健全な交感神経・副交感神経の運動のために、全体的な患者の健康に対し利益が与えられることが報告されている。本明細書に開示の（Ｘｓｔｉｍペーシングを含む）ペーシングでは、ＬＶ心室を再同期させ、病気の心臓のストレスレベルを低下させることが示されているので、定期的または散発的に（Ｘｓｔｉｍの）ペーシング信号を差し控えることは、全体的な患者の健康を向上させるのに有用である。
【０１３９】
これらのおよび他の利点は、図２５〜４５に与えられた実験結果および関連する記載によって支持される。本発明が任意の特定の利点に限定されるものではなく、様々な結果、利点、および他のデータは、本明細書に開示の様々な結果を指示する。
【０１４０】
本発明を実施するのに有用な方法の様々な態様に関連して本明細書に説明したように、ペーシング用のリードの配置を決定するための一例の手順には、ペーシングプロファイルを送達するのに適合した１つ以上のリードを用いて、ペーシング、感知、および再配置を１回以上反復することが含まれる。様々な図に示すデータの全部が本明細書に記載の実験的試験の部分として実施されたものではないが、示したデータは正確であると考えられる。この手順の特定の一実施例では、心臓のペーシングは、右心室中およびヒス束近傍に配置されたリードを用いて行われる。例えば、このリードは、反対に帯電したパルス送達するための２つ（一部の例では１つ）の電極を含むことが可能である。次いで、ペーシングに関連した心臓機能が監視される。監視には、次の例、すなわち、ＥＣＧ読取（例えば、ＱＲＳ幅または断片化）、左心室における遅い活性化部位の電気活動、心臓の機械的収縮、または血流の測定値（例えば、圧力の変化率）のうちの１つ以上が含まれてよい。リードが再配置され、ペーシングおよび監視が反復されることが可能である。
【０１４１】
所望のリード配置が選択されると、様々な手法によりペーシングを実施することが可能である。例えば、ＤＤＤ（両心腔）ペーシングを、低心房レート（例えば、約５０拍毎分）や、ベースラインまたは内因性ＡＶ間隔の約半分のＡＶ遅延を用いて、または用いずに、実施することが可能である。ＤＤＤペーシングは、様々な異なるＸｓｔｉｍペーシングプロファイル、Ｘｓｔｉｍ以外のペーシングプロファイル、およびそれらの組み合わせを用いるように変更可能である。
【０１４２】
また、本発明の一実施形態では、改善した心機能を評価するための一手法には、左心室における遅い活性化部位を感知するためのリードの配置を決定することが含まれる。リードは、近くの心臓組織における電気活動を感知することが可能であり、リードから得られる監視結果が遅い活性化領域の活性化を表すまで、ＣＳ（冠状洞）を通じて進行される。リードは、もはやリード上の先端側電極の活性化がリード上の他の電極より先に生じなくなるまで、連続的に進行させることが可能である。そこで、その時点のリード位置が維持されるか、リードをわずかに後退させることが可能である。
【０１４３】
図２５は、ＥＣＧによって測定されたベースライン活動対Ｘｓｔｉｍ活動の比較を示す。一般的に言うと、図２５には、図４５に関して説明される方法論に従ってペーシングリードの配置された患者の１２リードＥＣＧ読取値を示す。右側には、患者のＸｓｔｉｍペーシングが停止されたときの内因性／ベースライン活動を示す。左側は、Ｘｓｔｉｍパルスによって生じたペーシングが、患者の１２リードＥＣＧに与える効果を示す。
【０１４４】
波形２５０２の部分は、心臓のＸｓｔｉｍ捕捉拍動に応答して生じる、幅の狭い、かつあまり断片化していない１２リード表面ＥＣＧの結果を表す。波形２５０４の部分は、これらの患者におけるベースラインの内因性の心臓電気活動中に生じる、広く、かつ、より断片化した１２リード表面ＥＣＧのいくつかを表しており、Ｘｓｔｉｍペーシングと比較して不良な心機能の指標となる。
【０１４５】
図２６には、１２リード表面ＥＣＧにより測定されたベースライン活動対Ｘｓｔｉｍ活動の比較を示す。波形２６０１対２６０２の比較は、ＱＲＳ群の幅における改善を表す。特に、２６０２は内因性の患者の活動に対応する幅の広いＱＲＳ群を示す。２６０１はそれぞれ、Ｘｓｔｉｍを用いた捕捉／ペーシングに対応する幅の狭いＱＲＳ群を示す。２６０３及び２６０４は、Ｘｓｔｉｍを用いた捕捉／ペーシングに起因して断片化が減少していることを示す。２６０４は内因性の断片化パルスを示し、一方、２６０３はＸｓｔｉｍペーシングにより改善されたパルスを示す。
【０１４６】
図２７には１２リード表面ＥＣＧにより測定されたベースライン活動対Ｘｓｔｉｍ活動の比較を示す。図２７にはＬＶ１及びＥＣＧ（リードＩＩＩ及びＡＶＲ）から得られる測定結果を示す。ＬＶ１はＣＳリードから得られる読取値を表す。ＣＳリードは左心室の最も遅い活性化領域付近に配置される（心大静脈を経由して到達される）。この場合、ＬＶ１の波形は左心室の基底部に近い後外側壁の活性化を表す。
【０１４７】
波形２７０１，２７０２はＸｓｔｉｍペーシングに対応する。最初の活性化２７０１は左心房の活性化を表す。次の活性化２７０２は、左心室の後外側基底部領域の活性化を表す。２７０３，２７０４，２７０５は内因性の心機能に相当する。２７０３，２７０４は、それぞれベースライン（Ｘｓｔｉｍのない）ペーシング中の心房及び左心室の活性化を示す。心房において感知される活動は、ＬＶ１電極が配置されている心大静脈の上部にある左心房全体の活性化を表し、左心室において感知される活動は、左心室の後外側壁の基底部の活性化を表す。２７０５は、２７０４とともに、心臓の（Ｘｓｔｉｍペーシングのない）ベースライン活動におけるＱＲＳ群の終期又は活性化サイクルの非常に遅い時期に生じる左心室の活動を示す。２７０６は、２７０２とともに、Ｘｓｔｉｍペーシング中にＱＲＳ群の前半に移動した活性化を示す。
【０１４８】
図２８にはＸｓｔｉｍペーシングと内因性ペーシングとの比較を示す。上側のグラフには複数の患者からの結果を示す。２本の縦棒からなる組がそれぞれの患者に当てられている。各組の第１の縦棒はベースラインＱＲＳ幅（即ち、Ｘｓｔｉｍなし）を示す。各組の第２の縦棒はＸｓｔｉｍペーシングの場合を示す。このグラフから明らかなように、Ｘｓｔｉｍペーシングはほぼ全ての患者においてＱＲＳ幅の減少を示している。既に幅の狭いＱＲＳを示す患者（従って、心室における活性化波の伝導は正常であると期待される）については、ＱＲＳ幅がさらに狭められることは期待されず、また必ずしも好ましくない。この図からは、これらの患者におけるＱＲＳ幅の変化が顕著ではないことが認められ、さらに場合によってはＱＲＳの幅が広くなることも期待されることがある。しかしながら、全体のＱＲＳ幅はやはり一般的に狭く、従って、Ｘｓｔｉｍはほぼ正常な電気伝導特性を提供することが示唆される。
【０１４９】
第２の下側のグラフには、患者間の平均のＱＲＳ幅に対するＸｓｔｉｍ電圧の大きさを示す（全ての患者が全ての電圧におけるデータポイントを有するわけではない）。このグラフから分かるように、ＸｓｔｉｍペーシングはＱＲＳ幅を減少させる。さらに、Ｘｓｔｉｍペーシングの電圧の増加に伴い、平均ＱＲＳ幅の減少も大きくなる。理論に拘束されるものではないが、平均ＱＲＳ幅とＸｓｔｉｍペーシングの電圧との関係は、ＱＲＳ幅の減少を生じさせるために必要な閾値電圧が異なる患者にある程度関連し得る。このことは、従来の教示とは逆に、捕捉閾値以外の基準を用いてペーシング電圧を決定可能であることを示唆している。
【０１５０】
図２９は、ＣＳ活性化時間についてのベースライン及びＸｓｔｉｍペーシング結果のそれぞれの組を示す。上側のグラフに関し、各組における第１の棒はベースラインでのＣＳ活性化時間を示し（即ち、Ｘｓｔｉｍペーシングなし）、第２の棒はＸｓｔｉｍでのＣＳ活性化時間を示す。時間は、ＱＲＳ群波のＱからＬＶ１活性化まで測定されている。ここで、ＬＶ１は２７０４又は２７０２に相当し、かつＱ活性化は２７０７に相当する（図２７）。下側のグラフはＸｓｔｉｍパルスの大きさに対するＣＳ活性化時間を示す。最初の棒はＸｓｔｉｍパルスを全く用いていないベースラインを表す。
【０１５１】
図３０は、ベースライン及びＸｓｔｉｍペーシングに関する複数の患者（患者６は記録なし）のエコー画像により得られた非同期性の測定結果を示す。組織ドップラーイメージング法（ＴＤＩ）を用いて、基底中隔、基底外側壁及び基底後壁の機械的活性化時間の平均差を測定した。このグラフは、｛｜（後壁−外側壁）｜＋｜（中隔−外側壁）｜＋｜（中隔−後壁）｜｝／３の式で表される３つの活性化時間の間における差の絶対値の平均を表す。各値は、基底中隔、基底外側壁又は基底後壁の活性化のそれぞれの時間を表す。機械的活性時間はエコー画像（ＴＤＩ）に基づいて決定した。非同期性が高い場合には、グラフは非同期性活動において有意な低下を示している。しかし、非同期性活動が正常に近い場合には、Ｘｓｔｉｍペーシングの使用は非同期性活動を有意に低下させないことがあり、わずかに非同期性活動を高めることさえある。他のペーシング形態と比較すると、これらの比較的正常な患者でも、最適部位でＸｓｔｉｍペーシングを用い、比較的同期性の活動でペーシングすることができる。
【０１５２】
図３１Ａ及び３１Ｂには、左心室内圧の最大増加率の変化ｄｐ／ｄｔ（圧力の変化／時間の変化）によって定められる広範囲の左心室機能に対するＸｓｔｉｍペーシングの比較を示す。上のグラフ（図３１Ａ）は複数の患者の左心腔、特に左心室の内圧の最大増加率を表しており、（より）濃い棒はベースラインの結果を表し、（より）薄い棒はＸｓｔｉｍペーシング中に得られた結果を表す。
【０１５３】
上記各図によって示された結果は概して一貫性のあるものであるが、それらの結果は各患者について厳密に一致するわけではない。図３０の結果は、心臓の３点のみについての同期性を示すのに対し、図３１Ａ及び３１Ｂは左心室の圧力における広範囲な変化を表すことに留意すべきである。そのようなものとして、図３１Ａ及び３１Ｂは全体的な心室機能に対する有効性を表し、一般的に正確性が高く誤差が生じにくいと考えられる。図３１Ａ及び３１Ｂは、ベースライン機能における変化率の低い患者がＸｓｔｉｍによりペーシングされると、一般的に改善することを示す。既に正常又は正常に近い変化率である患者では、一般的に機能性には殆ど変化が見られない。下のグラフは、左心室の圧力の変化率に関するベースラインとＸｓｔｉｍペーシング波形の相対的な大きさとの比較を示す。
【０１５４】
理論に拘束されるものではないが、このグラフにおいてＸｓｔｉｍ回帰線が二心室の回帰線の上にあることは（二心室ペーシングは現在、心臓再同期療法（ＣＲＴ）を行うために使用されている）、Ｘｓｔｉｍペーシングにより得られる結果が二心室ペーシングよりも優れたＣＲＴの実施方法を提供し得ることを示唆する。
【０１５５】
図３２は、ベースラインＱＲＳ幅の機能としてのベースラインに関する二心室ペーシング中の最大圧力変化率を、Ｘｓｔｉｍペーシングに対する反応と比較して示す。上側の線はＸｓｔｉｍペーシング結果の線形表示を表し、データポイントを下側の線に用いられている対応するＰＡＴＨ  ＣＨＦデータと区別するために円で囲んでいる。下側の線はＰＡＴＨ  ＣＨＦデータを示し、Ａｕｒｉｃｃｈｉｏ  Ａ．，・・・，Ｓｐｉｎｅｌｌｉ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９９；９９：２９９３−３００１によって（表形式で）公開された二心室ペーシングの線形表示を示している。
【０１５６】
図３３は、Ｘｓｔｉｍペーシング及び内因性／ベースラインペーシングのバースト、及びその結果生じた左心室の心室内圧を示す。上側の波形は、Ｘｓｔｉｍペーシングを与えている部位に相当する心内電位図のＲＶ１におけるＥＣＧ読取値を示す。下の波形は左心室の心室内圧を表す。ペーシング３３０４の５回の拍動の間に、圧力を生じさせる心室の能力は内因性の位相３３０２に対して増加している。
【０１５７】
図３４及び３５は、Ｘｓｔｉｍペーシング中の左心室の圧力における変化率の安定性を示す。ベースラインの圧力における変化率も経時的に示されている。上側の線は、Ｘｓｔｉｍによるペーシング中の左心室における圧力の最大変化率の絶対値を表し、一方、下側の線はベースライン中（Ｘｓｔｉｍペーシングなし）の同じ変数を表す。
【０１５８】
図３６，３７，３８及び３９は、Ｘｓｔｉｍペーシングが停止された時に見られる圧力の最大変化率における減少を示す。グラフは連続的な時間枠を表し、最初の内因性収縮は除外されている。左側について、Ｘｓｔｉｍペーシングが実施され、その後ポイント３６０２，３７０２，３８０２及び３９０２でそれぞれ停止された。ベースライン圧力の最大変化率が右側に示された。図から明らかなように、Ｘｓｔｉｍペーシングにおける最大変化率よりも、ベースラインにおけるものの方が小さい。図３６，３７，３８及び３９は、それぞれ５Ｖ，３．５Ｖ，３Ｖ及び２．５Ｖの電圧でのＸｓｔｉｍペーシングを表す。
【０１５９】
図４０は、ベースライン及びＸｓｔｉｍペーシングの両方のＱＲＳ群に関するＣＳ活性化時間の変化を示す。左側はベースラインを示し、右側はＸｓｔｉｍペーシングを示す。ともに、縦線並びに波形４００１及び４００２はＣＳ活性化時間を示す。ベースライン（左側）ではＣＳ活性化時間はＱＲＳ群の後期を経過するのに対し、Ｘｓｔｉｍ（右側）ではＣＳ活性化時間はＱＲＳ群の初期（又は少なくともより早い時期）を経過する。波形領域４００３は、Ｘｓｔｉｍペーシングシグナルに起因して存在するペーシングアーチファクトを表す。波形領域４００４は、恐らく左心房からのシグナルを表している。
【０１６０】
図４１は、３．５ＶでのＸｓｔｉｍペーシングによる断続的ＱＲＳの幅が狭くなることに対する改善及び圧力の改善を示す。波形領域４１０１は幅の狭いＱＲＳパルスを表し、波形領域４１０２はより広い／断片化したパルスを示す１リード（Ｖ１）を表しているが、他のリードは幅の狭いパルスを示す。領域４１０３は、全てのリードが幅の狭いパルスを示した場合の圧力の増加を表す。波形の前半（左側）はＸｓｔｉｍペーシングを表し、一方、後半（右側）はベースライン機能を表す。ＲＡ１は右心房チャネルを表す。ＲＶ１はＸｓｔｉｍリードに接続されたＸｓｔｉｍ適用チャネルを表す。ＬＶ１は左心室の後外側領域に配置されたリードを表す。ＬＶＰはミラーカテーテルを用いて得られた左心室の心室内圧を表す。下の３つの波形は、１２リードＥＣＧのリードＩＩ、ＡＶＲ及びＶ１を表す。
【０１６１】
図４２は、図４１と同じ患者における５ＶでのＸｓｔｉｍペーシングによるＱＲＳの幅が狭くなることに対する改善及び圧力の改善を示す。この図は、５Ｖでペーシングされた場合に、ＱＲＳ幅が一貫して狭くなること、及び圧力が増加することを示す。波形の前半（左側）はＸｓｔｉｍペーシングを表し、一方、後半（右側）はベースライン機能を表す。セクション４２０２は、Ｘｓｔｉｍペーシングのない領域４２０４に対するＸｓｔｉｍペーシングによる増加した圧力を示す。ＲＡ１は右心房チャネルを表す。ＲＶ１はＸｓｔｉｍリードに接続されたＸｓｔｉｍ適用チャネルを表す。ＬＶ１は左心室の後外側領域に配置されたリードを表す。ＬＶＰはミラーカテーテルを用いて得られた左心室の心室内圧を表す。下の３つの波形は、１２リードＥＣＧのリードＩＩ、ＡＶＲ及びＶ１を表す。
【０１６２】
図４３は、Ｘｓｔｉｍペーシングとベースライン／内因性ペーシングとの間の最小及び最大圧力変化率（ｄｐ／ｄｔ）を示す。Ｘｓｔｉｍペーシングは、拍動０回から約４０回の間与えられ、その後、Ｘｓｔｉｍペーシングは用いられなかった。この図は、最小ｄｐ／ｄｔの絶対値における最低値の減少を示しており、Ｘｓｔｉｍペーシングが、最大ｄｐ／ｄｔで表される収縮機能だけでなく、ここで最小ｄｐ／ｄｔにより評価される拡張機能も助長することを強く示唆している。
【０１６３】
図４４は心拍の間のＲ−Ｒ間隔と関連付けられた最大圧力変化率を示す。Ｘｓｔｉｍ最大圧力変化率はベースラインよりも高く、かつ特に心房細動患者について、心拍数とは無関係である。Ｒ−Ｒ間隔の機能としての最大圧力変化率の分析は、心房細動患者の理解のために特に重要となり得る。
【０１６４】
理論によって拘束されるものではないが、実験データからは、本発明の態様によって提供される心機能に対する有益な効果が少なくとも部分的にはヒス束刺激のためであることが強く支持される。このデータからは、さらに、予想外にも、電気刺激に対する反応性に関してヒス束が筋細胞よりもむしろ神経のように反応することが支持される。これは、部分的にはヒス束が繊維に包まれているためである可能性がある。Ｘｓｔｉｍペーシングの成功は、部分的には、方向異方性の高い組織におけるアノード性の開放刺激の現象に起因している可能性がある。
【０１６５】
Ｘｓｔｉｍペーシングの成功は、部分的には、馴化（ａｃｃｏｍｏｄａｔｉｏｎ）と呼ばれることもある現象に起因している可能性がある。馴化とは、神経細胞の脱分極（神経が閾値電圧未満の０でない電圧に晒されると発生する）を生じるのに必要な電圧閾値の上昇である。
【０１６６】
図４５Ａには、本発明の一実施形態によるペーシング用のリードの配置を決定するための一例の手順を示す。この手順を実施して、以下に提供する実験結果に関連するペーシングリードを配置した。
【０１６７】
ステップ４５２６では、心臓のペーシングは、右心室中およびヒス束近傍に配置されたリードを用いて行われる。特定の一例では、リードは、Ｘｓｔｉｍペーシングの場合のように、反対に帯電したパルスを送達するために用いられる２つの電極を含む。ステップ４５２８では、ペーシングに関連した心臓機能が監視される。監視には、次の非限定的な例、すなわち、ＥＣＧ読取（例えば、ＱＲＳ幅または断片化）、左心室における遅い活性化部位の電気活動、心臓の機械的収縮、または血流の測定値（例えば、左心室圧力の最大変化率）のうちの１つ以上が含まれてよい。一実施形態では、向上した心機能は、ペーシングのない心機能の比較に基づく。上述のように、捕捉閾値よりも充分に高い電圧は、捕捉閾値に近い電圧に対して向上した心機能を導くことが発見されている。したがって、ペーシングの１つの実施では、リードの場所を決定するためにペーシングを行うとき、比較的高い電圧（例えば、±５Ｖ）が用いられる。これは、向上した心機能が見られることを保証するのに有用であることがある。リードがまだ適切に配置されていないとき、心機能の有意な向上を示すことなく、依然としてペーシング捕捉が得られることがある。したがって、この向上した心機能は、ベースラインおよび／またはペーシングの行われていない心機能に代えて（または加えて）ペーシングリードおよびペーシングプロファイルの使用から得られる心機能に対する向上であることがある。
【０１６８】
ステップ４５３０では、リードが再配置され、所望の通りにペーシング、監視のステップ４５２６，４５２８が反復されることが可能である。監視ステップの結果は保存され、対応するリード位置へ関連付けられることが可能である。ステップ４５３２では、監視ステップ４５２８の結果を用いてリードに対する適切な配置が決定される。監視ステップの結果の幾つかの例を、４５３４（ＱＲＳ狭化）、４５３６（断片化の向上）、４５３８（遅い活性化部位の早期化）、および４５４０（機械的機能の向上）によって示す。リードは、次いで、監視結果に応じて選択されるリード位置へ移動される（戻される）ことが可能である。
【０１６９】
別の実施では、ステップ４５３０，４５３２が入れ替えられ、リードの再配置は監視ステップ４５２８の結果の評価後に行われる。このようにして、満足な結果が検出されるまで、リードの再配置を行うことが可能である。これは、以前にペーシングを行ったリード位置を記録し休養させる必要がない場合に特に有用となる。代わりに、満足な監視結果が見出されると、その時点のリード配置を用いることが可能である。
【０１７０】
図４５Ｂには、本発明の一実施形態によるペーシング用のリードの配置を決定するための一例の手順を示す。ステップ４５０２では、ベースライン心機能が記録される（例えば、Ｘｓｔｉｍペーシングなしで）。ステップ４５０４では、Ｘｓｔｉｍペーシングを送達可能なリードが、ヒス束近傍（すなわち、右心室中の三尖弁の中隔尖の付け根の近傍）に配置される。ステップ４５０６では、配置されたリードへＸｓｔｉｍペーシングが送達される。特定の一実施形態では、Ｘｓｔｉｍペーシングは、図１８に関連して図示および説明した波形に一致する。ステップ４５０８では、Ｘｓｔｉｍペーシングに関連した心機能が記録される。ステップ４５１０にて、Ｘｓｔｉｍペーシングが心機能を向上させる（例えば、ＱＲＳの狭化、ＱＲＳの断片化の減少、遅い活性化部位のタイミングの向上、機械的機能の向上、または圧力機能の向上）と判定される場合、ステップ４５１２にて、リードの配置を選択（および固定）することが可能である。他の場合には、ステップ４５１４にて、配置されたリードの位置を調整することが可能であり、必要に応じてステップ４５０６〜４５１０を反復することが可能である。
【０１７１】
特定の一実施形態では、決定ステップ４５１０は、多リードＥＣＧ読取値と、左心室の遅い活性化部位時に配置されたプローブとを用いて実施される（例えば、冠状洞を通じて挿入されたカテーテルを介して左心室の後部側面壁近傍にリードを配置する）。
【０１７２】
所望のリード配置が選択されると、ＤＤＤペーシングはステップ４５１６に示すように実施されることが可能である。特定の一実施では、ＤＤＤペーシングは、（完全な捕捉および心房トラッキングならびに心室ペーシングを可能とするように）低心房レート（例えば、約５０拍毎分）や、ベースラインまたは内因性ＡＶ間隔の約半分のＡＶ遅延を用いて、実施することが可能である。許容可能な（または最適化）ペーシング手法を見出すため、ステップ４５１８に示すように、ＤＤＤペーシングは様々な異なるＸｓｔｉｍペーシングプロファイルを用いるように変更される。ステップ４５２０に例示するように、これらのプロファイルのうちの１つ以上を次の非限定的な例、すなわち、チップへ正の電圧が印可され、リングへ負の電圧が印加される同相のパルス、チップへ負の電圧が印可され、リングへ正の電圧が印加される同相のパルス、チップおよびリング電極へそれぞれ反対の極性が印加される異相のパルス、から選択することが可能である（簡単のため、チップおよびリング電極を備えたリードに関して説明する）。
【０１７３】
一部の例では、決定ステップ４５２２によって示すように、ペーシングプロファイルを調整することが有益な場合がある。そのように決定される場合、ステップ４５２４においてペーシングプロファイルが調整可能である。例えば、長期の刺激によるポケット刺激効果、ドライポケット効果、または他の効果によって、閾値電圧の上昇が生じることがある。パルスの重なり持続時間（ＯＤ）を変化させることによって、そのような問題の補償が補助されることが、発見されている。別の例では、ドライポケットまたは他の原因が存在しない場合であっても、ＯＤを変化させ、ペーシング電圧を低下させることが可能である。
【０１７４】
図４５Ｃには、本発明の一実施形態による、左心室における遅い活性化部位の感知用のリードの配置を決定するための一例の手順を示す。本明細書に記載の通り、左心室の遅い活性化部位を監視することは、ペーシングリードの配置および／またはペーシングの有効性の評価に有用なことがある。この方法には、近くの心臓組織における電気活動を感知可能なリードの使用が含まれる。リードは、リードから得られる監視結果が遅い活性化する領域の活性化を表すまで、冠状洞を通じて進行される。一実施形態では、リードは冠状洞内の所望の空間位置まで進行可能である。リード配置は、リードの進行距離の蛍光透視法による測定または物理的測定など、複数の異なる機構を用いて決定可能である。各患者が、しかしながら、異なる組織形態および／または電気伝導／活性化を示す場合がある。伝導異常を有する患者は、伝導の正常な患者と異なる部位において、遅い活性化を示す場合がある。したがって、図４５Ｃによって示した方法では、進行するリードから得られる電気的な測定値を用いて、所望の感知位置を決定する。
【０１７５】
ステップ４５４２には、リードが複数の感知電極を含むことを示す。これらの感知電極は、リードの長さに沿って空間的に異なっている。このように、最も先端側の電極は、最も遠くに進行した電極を表す。残りの電極が続く。図４５Ｄには、一例のリードの簡易版を、リード４５００によって示す。先端側の感知電極４５５０に、感知電極４５５２、４５５４、４５５６が続く。
【０１７６】
ステップ４５４２にて感知読取値が得られると、ステップ４５４４では、感知電極において感知された活性化時間の間の関係について決定が行われる。詳細には、先端側の電極４５５０の活性化が他の電極の活性化の後に生じる場合、ステップ４５４６によって示すように、リードがさらに進行されることが可能である。リードは、もはや先端側の電極４５５０の活性化が他の電極の全てより前に生じなくなるまで、連続的に進行されることが可能である。そこでステップ４５４８に示すように、その時点のリード位置が維持されるか、リードをわずかに後退させることが可能である。
【０１７７】
多数の異なるセンサを用いるものなど、他の実施が可能である。リードが冠状洞の中へ有意な距離だけ進行されてもよく、特定のセンサが選択されてもよい（例えば、他のセンサに対して遅い活性化を示すセンサを選択することによって）。
【０１７８】
本発明の特定の一実施形態では、電極のうちの一方に対し与えられる電圧の振幅の絶対値は、他方の電極に対し与えられる電圧の振幅の絶対値未満であることが可能である。この「平衡でない」ペーシングプロファイルによって、ペーシング出力の制御を補助しつつ、適切なペーシングを提供することができる。
【０１７９】
ペーシング装置の電力消費を考慮することが重要な場合がある。理論によって拘束されるものではないが、ペーシング出力の制御には異なる複数のペーシングプロファイルが特に有利であると考えられる。例えば、各電極に対し印可されるパルスが重なっている時間には、それらの電極間に見られる実効電圧はそれらの振幅の和に等しいと考えられる。パルスが重ならない時間では、実効電圧は活性電極の振幅にほぼ等しいと考えられる。反対の極性のパルスの電圧の絶対値（Ａ）は等しいと仮定すると、重なったパルスの瞬間消費電力は、４Ａ２に比例する。重なっていないパルスの瞬間消費電力は、Ａ２に比例する。完全に重なったパルスでは、各々が持続時間Ｔを有する（したがって、総持続時間はＴ）とき、消費電力は４ＴＡ２に比例する。全く重なっていないパルスでは、各々が持続時間Ｔを有する（したがって、総持続時間は２Ｔ）とき、消費電力は２ＴＡ２に比例する。重なっていないペーシングプロファイルは、重なったペーシングプロファイルのものより約０．５ボルト高いペーシング閾値を示す場合があることが観察されているが、依然として、重なったパルスの代わりに重なっていないパルスを用いる省電力化が可能であると考えられる。
【０１８０】
図４６には、心臓ならびにヒスおよび傍ヒス領域の断面図を示す。詳細には、図４６は心臓の右側の図であり、ヒスおよび傍ヒスのペーシング領域を点線によって示している。これらの領域は、実験データを収集したペーシング部位の一般的な領域を表す。
【０１８１】
図４７には、本発明の一例の実施形態による、ペーシング部位の印の付けられた心臓の断面図を示す。様々なペーシング領域における代表的な波形を、図の側方に沿って示す。上部左の波形は１人の患者についてのペーシング部位を表しており、有意な心房（Ａ）、ヒスおよび心室（Ｖ）信号を示している。中央左の波形は１３人の患者についてのペーシング部位を表しており、微弱な心房信号と、比較的強いヒスおよび心室信号を示している。下部左の波形は１人の患者を表しており、比較的強い心房および心室信号と、小さなヒス信号とを示している。右の２つの波形はそれぞれ、主として心室信号のみを各々示す、１人の患者および２人の患者を表している。
【０１８２】
図４８には、ＡＶ結節、傍ヒス領域およびヒス領域の連合部の三次元描写上にペーシング部位の位置を示す。
図４９には、心臓の幾つかの断面上にペーシング部位の位置を示す。上側の図は、ＡＶ節、ヒス束および右脚を含む伝導系の一部分を含む断面図である。下側の２つの図では、上側の図の伝導系のそれぞれの部分で得られるそれぞれの垂直図を示す。
【０１８３】
図５０には、本発明の一例の実施形態による、様々な刺激プロファイルを提供するための回路の一例を示す。スイッチ５００２，５００８によって、ペーシングイベントを生じることが可能である。スイッチ５００４，５００６，５０１０，５０１２，５０１４は、様々なペーシングプロファイルを提供するように設定されている。スイッチ５００４，５００６，５０１４は、両−心室ペーシングと単−心室ペーシング（例えば、Ｘｓｔｉｍ）との間で切替を行う性能を提供する。スイッチ５０１０，５０１２は、様々な電極へ印加されるパルスの極性を変更する性能を提供する。
【０１８４】
第１の構成では、スイッチ５００４，５００６，５０１４は、Ｘｓｔｉｍペーシングを行うように設定される。スイッチ５００４，５０１４はグランド（例えば、容器または参照電極）へ接続される。スイッチ５１０６はスイッチ５０１２へ接続される。このようにして、スイッチ５０１０，５０１２によって決定されるように、リング電極およびチップ電極へ正負の電圧が送達される。用語「リング」および「チップ」は図５０の回路に関連して用いられているが、電極がそのように限定される必要はない。例えば、チップ電極はリードの先端に近いが、先端チップ上にチップ電極を配置する必要はない。さらに、リング電極はリング以外の何であってもよく、様々な他の電極構成が可能である。
【０１８５】
第２の構成では、スイッチ５１０４，５１０６，５１１４は、両心室ペーシングを行うように設定される。スイッチ５１０４はスイッチ５１１２へ接続される。スイッチ５１０６はグランドへ接続される。スイッチ５１１４は左心室リードへ接続される。このようにして、両心室に配置されたリードへペーシングが送達されることが可能である。
【０１８６】
別の構成は、図に示していないが、ＬＶのペーシングが従来の負のパルスで行われ、ＲＶのペーシングがＸｓｔｉｍで行われる、ＢｉＶペーシングプロファイルを行うための３つの出力チャネル構成である。
【０１８７】
スイッチ５１１０，５１１２は、右心室ペーシングリードのリング電極とチップ電極との間に見られる電圧の極性を変更する性能を提供する。
本明細書における様々な説明から明らかであるように、ペーシングプロファイルには、例えば、電圧レベル、パルス持続時間、およびパルス間の位相差における変化が含まれる。
【０１８８】
ペーシングプロファイルの変化によって、数々の異なる用途に対する実施が可能となる。そのような一用途では、ペーシングの結果（例えば、ＱＲＳ幅、圧力測定値、収縮の同時性など）が異なるプロファイルの間で比較される。それらの結果は、次いで、患者に対し用いられるペーシングプロファイル（例えば、Ｘｓｔｉｍまたは両心室）を選択するために用いられることが可能である。
【０１８９】
別の用途では、装置は、左心室の機能を検出する感知機能を含む。感知した機能を用いて、現在のペーシングプロファイルが適切であるか否か、および／または左心室の収縮を捕捉しているか否かを判定することが可能である。特定の一例では、左心室における心機能を感知しつつ、Ｘｓｔｉｍペーシングが用いられる。感知した機能が潜在的な問題（例えば、捕捉なし、広いＱＲＳ、または他の問題）を示すとき、それにしたがってペーシングプロファイルが調整されることが可能である。ペーシングプロファイルの調整には、電圧の調整が含まれる。例えば、捕捉の部分的または完全な欠如が検出されるとき、ペーシング電圧を上昇させることが可能である。他の変化の例には、リング電極およびチップ電極の極性の変化、または印加電圧の位相の調整が含まれる。特定の一例では、不十分な左心室機能が検出されるとき、装置は両心室ペーシングプロファイルへと変更することが可能である。一部の例では、装置は、Ｘｓｔｉｍペーシングプロファイルを実施することを定期的に試みることが可能である。試行中、適切な左心室機能が検出される場合、Ｘｓｔｉｍペーシングが再開されることが可能である。他の場合には、両心室ペーシングの実施を続行することが可能である。
【０１９０】
さらに別の用途では、装置は心房機能を感知する。この感知した機能を用いて、例えば、心室ペーシングプロファイルに対するタイミングを決定することが可能である。心房機能は、心房中の電極を用いて、またはヒス束近傍の感知（例えば、Ｘｓｔｉｍペーシングリード）を用いて感知されることが可能である。ヒス束近傍の感知のとき、感知した機能は、リングリード、チップリードおよび／または専用の感知電極を用いて検出可能である。特定の一例では、リードは、リング電極およびチップ電極よりもリードの先端に近い感知電極を含む。一般的には、そのような配置によって、感知した心房信号がより強くなると期待されるように（例えば、心房により近い配置のために）、感知電極の位置が決定されることが可能となる。
【０１９１】
心臓の用途は、本発明の特定の一実施形態を表す。しかしながら、本発明は、電極から離れた電流密度の高い１つ以上のスポットが、次に限定されないが、神経、筋肉、胃腸系、および皮質を含む目標を刺激するために有益である、他の治療へも適用可能である。例えば、Ｗｅｒｎｉｃｋｅらによる１９９４年４月５日発行の特許文献６（引用によって本明細書に援用する）は、Ｃｙｂｅｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．に譲り渡された数々の特許のうちの１つであり、種々様々な障害を治療するために迷走神経のペーシングを行うことについて記載されている。ペーシング電極は、例えば、頚部の迷走神経に直接的に適用される。迷走神経に電極を直接適用すると、神経に対する機械的な損傷（例えば、圧力壊死）のリスクを生じる。図２０には、そのような用途における本発明の使用を示す。電極Ｅ１，Ｅ２は、頚部の迷走神経（ＶＮ）近傍（しかしながら迷走神経上ではない）に、皮下的に配置（経皮的または経静脈的に接続）される。参照電極ＲＥは、神経ＶＮの反対側に対し、皮下的に配置（経皮的または経静脈的に接続）される。電極Ｅ１，Ｅ２およびＲＥは、パルス発生器ＩＰＧへ接続される。上述のような信号により、生じる場Ｆによって迷走神経が捕捉される。この信号は、振幅、周波数その他、特許文献６により完全に記載されているパラメータを有するように選択されてよい。本発明の教示の利益によって、当業者には、本発明を用いた器官または神経のペーシングに関する他の代替例が生じることが認識される。
【０１９２】
当業者には、本発明に関連して説明した様々な態様が様々な組み合わせおよび手法により実施可能であることが認識される。さらに、本明細書の始めに示した参照文献を含め、本明細書に開示して援用した様々な参照文献に関連して説明した態様は、本発明の態様と組み合わせて用いることが可能である。詳細には、本明細書の始めに示した参照文献が数々の類似の図および関連する説明を含んでいることから、当業者には、文献間で共通していない図についても、その開示の態様における相互性が認識される。それらの文献によって、本発明の実施形態と組み合わせて用いることの可能である態様を教示する有意な開示が提供されるので、それらの文献の全体を引用によって援用する。例えば、米国特許仮出願第６１／０２０，５１１号には、様々なペーシング電極および関連する回路を示す図を含む付録が含まれており、そのような実施形態は本発明の態様と組み合わせて用いられることが可能である。
【０１９３】
上述の様々な実施形態は単に例示として提供されるものであり、本発明を限定するように解釈されるものではない。上述の説明および例示に基づき、当業者には、本明細書に図示および説明した例示的な実施形態および用途に厳密は従わずとも、様々な修正および変更が行われ得ることが容易に認識される。そのような修正および変更は本発明の精神および範囲から逸脱するものではない。
【図１】
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【図２】
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【図２Ａ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２３Ｃ】
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【図２３Ｄ】
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【図２４】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２４Ｃ】
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【図２４Ｄ】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１Ａ】
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【図３１Ｂ】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４４】
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【図４５Ａ】
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【図４５Ｂ】
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【図４５Ｃ】
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【図４５Ｄ】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図４３】
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【図４６】
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【国際調査報告】
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