(57)【要約】  式(I)の化合物(但し、X、L1、R1、L2、R2、R3、及びR4は、本明細書に定義された通りである。)は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、又は悪液質の治療又は予防に有用である。【選択図】  なし【化１】2011516442.tif 000291
2011516442.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物:
【化１】
2011516442.tif 000288
又はその互変異体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体、若しくはプロドラッグの使用であって
(式中、
Xは、CRx又はNであり;
Rxは、H又はC1〜C6アルキルであり;
L1は、結合、-(CR5R5)n-、-NR5-、-O-、-S-、-(CR5R5)nNR5-、-C(O)NR5-、-C(O)NR5O-、-C(S)NR5-、-NR5C(O)-、-NR5C(S)-、-NR5C(NH)-、-SO2NR5-、-NR5SO2-、-C(O)-、-C(S)-、-SO-、-SO2-、-CR5=CR5-、-C≡C-、-NR5C(O)NR5-、-NR5C(S)NR5-、-NR5C(NH)NR5-、-NR5C(O)O-、又は-OC(O)NR5-であり;
R1は、C1〜C10アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルであって、そのそれぞれは、1つ以上のOR5、N(R5)2、R6、又はOR6で任意に置換されており;又は
R1は、任意に置換された5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系であり;
L2は、-(CR5R5)n、-(CR5R5)nO-、-C(O)-、-C(NR5)-、-SO2-、-C(O)NR5-、又は-SO2NR5-であり;
R2は、C1〜C10アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルであって、そのそれぞれは、任意に置換された5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系で、任意に置換されており;又は
R2は、任意に置換された5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系であり;
R3及びR4のそれぞれは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、OH、-O(C1〜C6アルキル)、ハロ、SOmR5、又はNR5R5であり;又は
R3及びR4は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、5〜6員芳香族又は5〜7員非芳香族炭素環式又は複素環式の環系を形成し、そのそれぞれは、1つ以上のC1〜C6アルキル、OH、-O(C1〜C6アルキル)、ハロ、SOmR5、C(O)R5、又はNR5R5で任意に置換され;
mは、O、1、又は2であり;
nは、1又は2であり;
各R5は、独立して、H、又は1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R6は、任意に置換された5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系である。)、
(a)XがNの場合には、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、又は悪液質を;又は
(b)XがCRxの場合には、デュシェンヌ型筋ジストロフィー又はベッカー型筋ジストロフィーを
治療又は予防する医薬の製造における、前記使用。
【請求項２】
L1が、結合、-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)NR5-、-C(S)NR5-、-NR5-C(O)-NR5-、-NR5C(O)-、-C(O)-、-NR5-SO2-、-C(O)NR5-O-、-S-、-SO2-、又は-CH2NR5-であり;R5がH又はC1〜C4アルキルである、請求項1記載の使用。
【請求項３】
L1が、結合、-CH2-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-C(S)NH-、-C(S)NCH3-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-、-CO-、-NHSO2-、-C(O)NH-O-、又は-CH2NH-である、請求項2記載の使用。
【請求項４】
L1が、結合、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、又は-CH2NH-である、請求項3記載の使用。
【請求項５】
R1が、5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系であり、そのそれぞれが、非置換であるか、又は1つ以上のR5、R6、-C(O)NR5R5、C(O)NHR6、-NR5C(O)R5、-NR5C(O)R6、-C(O)OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)R6、-(CH2)qOR5、-(CH2)qOR6、-SO2R5、-SO2R6、ハロ、又はCNで置換されており、但しqがO、1、又は2である、請求項1から4のいずれか一項記載の使用。
【請求項６】
R1が、任意に置換されたフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキシル、ベンゾジオキサン、チアジアゾール、イソキサゾール、シクロプロピル、シクロブチル、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チアゾール、ナフタレン、キノキサリン、キノリン、ベンゾキサゾール、インダン、又はテトラヒドロナフタレンである、請求項5記載の使用。
【請求項７】
R1が、1つ以上のCONH2、CON(CH3)2、CONH(C1〜C3アルキル)、CO(C1〜C3アルキル)、C(O)ヘテロシクリル、COOH、COO(C1〜C3アルキル)、SO2CH3、CH2CH2OH、0(C1〜C3アルキル)、-NHC(O)(C1〜C3アルキル)、ヘテロシクリル、フェノキシ、C1〜C3アルキル、(CH2)qOH、(CH2)qO-フェニル、シアノ、又はハロで、任意に置換されている、請求項5又は6記載の使用。
【請求項８】
R1が、
【化２】
2011516442.tif 000289
である、請求項5から7のいずれか一項記載の使用。
【請求項９】
R1が、-(CH2)-R6又は-(CH2)2-R6であり、R6が、フェニル、フラン、又はテトラヒドロフランであり、そのそれぞれが、1つ以上のC1〜C3アルキル、O(C1〜C3アルキル)、又はハロで任意に置換されている、請求項1から4のいずれか一項記載の使用。
【請求項１０】
L2が、-(CH2)r-、-(CH2)rO-、-C(O)-、又はSO2-であり、但しrは1、2、又は3である、請求項1から9のいずれか一項記載の使用。
【請求項１１】
L2が、-CH2-、-(CH2)2-、又は-C(O)-である、請求項10記載の使用。
【請求項１２】
L2が、-(CH2)O-又は-(CH2)2O-である、請求項10記載の使用。
【請求項１３】
R2が、任意に置換された5又は6員芳香族又は非芳香族環基である、請求項1から12のいずれか一項記載の使用。
【請求項１４】
R2が、任意に置換されたフェニル、ピリジン、ピペリジン、シクロヘキシル、ピリミジン、チオフェン、イソキサゾール、又はオキサジアゾールである、請求項13記載の使用。
【請求項１５】
R2が、任意に置換されたナフタレン又はベンゾジオキソランである、請求項1から12のいずれか一項記載の使用。
【請求項１６】
R2が、1つ以上のハロ、シアノ、R7、C(O)NR5R7、-C(O)R7、-SO2NR5R7、-SO2N(R5)(OR7)、-(CR5R5)qR7、-SO2R7、-(CR5R5)qOR7、又は-O(CR5R5)qR7で任意に置換されており;
R7は、H、又はC1〜C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、又はヘテロアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、及びヘテロアリールは、それぞれ、1つ以上のハロ又は-O(C1〜C6アルキル)で任意に置換されており;該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、及びヘテロアリールは、それぞれ、1つ以上のC1〜C6アルキルで任意に置換されており;
R5及びR7が同じ窒素原子に結合している場合、R5及びR7は該窒素原子と一緒になって、1個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい4から7員飽和又は不飽和環系を形成する、請求項13から15のいずれか一項記載の使用。
【請求項１７】
R5が、H又はC1〜C4アルキルである、請求項16記載の使用。
【請求項１８】
R7が、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はC1〜C4アルキニルである、請求項16記載の使用。
【請求項１９】
R7が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、2-プロペニル、又は2-プロピニルである、請求項18記載の使用。
【請求項２０】
R7が、フェニル、ベンゾジオキソラン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、又はピロリジンジオンである、請求項16記載の使用。
【請求項２１】
XがNである、請求項1から20のいずれか一項記載の使用。
【請求項２２】
R3及びR4が、独立して、水素又はC1〜C4アルキルである、請求項1から21のいずれか一項記載の使用。
【請求項２３】
R3及びR4が、結合して、任意に置換された縮合環系を形成する、請求項1から21のいずれか一項記載の使用。
【請求項２４】
R3及びR4が、結合して、任意に置換されたベンゼン、シクロヘキセニル、又はシクロペンテニル環を形成する、請求項23記載の使用。
【請求項２５】
XがNであり、R3及びR4が結合して、任意に置換されている縮合ベンゼン環を形成する、請求項24記載の使用。
【請求項２６】
式(Ia)を有する
【化３】
2011516442.tif 000290
(式中、
R11及びR12は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、-O(C1〜C6アルキル)、又はハロである。)、  、又はその互変異体、鏡像異性体、若しくは医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体、若しくはプロドラッグの請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
R11がHであり、R12がHである、請求項26記載の使用。
【請求項２８】
R11がHであり、R12がFである、請求項26記載の使用。
【請求項２９】
R12がHであり、R11がF、CF3、OMe、又はメチルである、請求項26記載の使用。
【請求項３０】
前記化合物が、
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-(N-メトキシ-N-メチルスルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(1-(4-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)メチル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)尿素;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(4-メトキシフェニル)-1-(3-フェノキシプロピル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(N-メチル-N-(プロプ-2-イニル)スルファモイル)ベンジル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-(N,N-ジエチルスルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
5-メトキシ-1-(4-(N-メトキシ-N-メチルスルファモイル)ベンジル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(1-(4-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)メチル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素;
1-(4-(N,N-ジエチルスルファモイル)ベンジル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
メチル4-(3-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ウレイド)ベンゾエート;
1-(2,6-ジメトキシフェニル)-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-5-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)尿素;
1-(3-フェノキシプロピル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-m-トリル-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
1-(3-フェノキシプロピル)-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(4-イソプロピルフェニル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(ベンジル(メチル)カルバモイル)ベンジル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(N-メチル-N-(プロプ-2-イニル)スルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(ベンジル(メチル)カルバモイル)ベンジル)-N-(4-イソプロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-1-(4-(N-メチル-N-フェニルスルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(4-イソプロピルフェニル)-1-(2-フェノキシエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(ビフェニル-4-イルメチル)-N-(4-イソプロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(2-フルオロベンジル)-3-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
1-(1-(4-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)メチル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
1-(1-(4-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)メチル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)尿素;
1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(3-メチルベンジル)尿素;
N-(1-(4-((2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)キノキサリン-2-カルボキサミド;
N-(4-メトキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(N-メトキシ-N-メチルスルファモイル)ベンジル)-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(4-メトキシフェネチル)尿素;
N-(4-カルバモイルフェニル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(N,N-ジエチルスルファモイル)ベンジル)-N-(ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
1-(4-(N,N-ジエチルスルファモイル)ベンジル)-N-(2-メチル-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-tert-ブチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(2-メトキシベンジル)-3-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3-フェノキシプロピル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2-フルオロベンジル)尿素;
1-(4-tert-ブチルベンジル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(N-メトキシ-N-メチルスルファモイル)ベンジル)-N-(ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ビフェニル-4-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(1-(4-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)メチル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-m-トリル尿素;
1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)尿素;
1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(フラン-2-イルメチル)尿素;
N-(4-メトキシフェニル)-1-(2-フェノキシエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(1-(4-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)メチル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-p-トリル尿素;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(2-フェノキシエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-p-トリル-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
1-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-N-(4-イソプロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(4-イソプロピルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(4-カルバモイルフェニル)-1-(4-(モルホリノスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-tert-ブチルベンジル)-N-(4-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(4-イソプロピルフェニル)-1-(4-(N-メチル-N-(プロプ-2-イニル)スルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-N-(ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)尿素;
1-(ビフェニル-4-イルメチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-tert-ブチルベンジル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(2-フェノキシエチル)-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(3,4-ジメトキシフェネチル)-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
1-(ビフェニル-4-イルメチル)-N-(4-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(2-フェノキシエチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(4-カルバモイルフェニル)-1-(4-(N-メチル-N-(プロプ-2-イニル)スルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2-メトキシベンジル)尿素;
1-(4-tert-ブチルベンジル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-メトキシフェネチル)-3-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
N-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-フェニル-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(4-エチルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(2-イソプロピルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(3-メトキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-ベンジル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(4-クロロフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-((1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン;
1-(4-イソプロピルベンジル)-N-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェネチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ピペリジン-1-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(4-フルオロフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
6-クロロ-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール;
N-(3-イソプロピルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(3-イソプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(キノリン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボチオアミド;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(キノリン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(3,4-ジメチルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(4-アセトアミドフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-p-トリル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(4-アセトアミドフェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(キノキサリン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-プロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(1,3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン-2,2-ジオキシ-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-3-(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-イソプロピルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾフラン-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(4-シクロヘキシルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-tert-ブチルベンゾイル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(チオフェン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-メチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-エチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(6-メチルピリジン-3-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(5-メチルピリジン-2-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-2-(3-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(2-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(モルホリノスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-N-p-トリル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-N-(4-イソプロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンゾイル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ナフタレン-2-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(4-メトキシフェニル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(イソオキサゾール-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-(2,4-ジクロロフェニル)-1-エチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ジエチルカルバモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(イソプロピルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-((5-エチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸;
N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-エチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-エチルベンジル)-N-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-フルオロ-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-N-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-6-フルオロ-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;又は
N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
又はその互変異体、鏡像異性体、若しくは医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体、若しくはプロドラッグである、請求項1記載の使用。
【請求項３１】
1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(4-メトキシフェニル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;又は
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルボキサミド
である化合物、又はその互変異体、鏡像異性体、若しくは医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体、若しくはプロドラッグ。
【請求項３２】
請求項31記載の化合物、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、又は悪液質を治療するための医薬の製造における、請求項31記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2008年4月4日出願の英国特許出願No. GB0806130.1及び2009年2月5日出願の英国特許出願No.GB0901794.8の優先権を主張するものであり、これらのそれぞれの内容は、その全体が、引用により本明細書中に組み込まれている。
【０００２】
(分野)
本明細書には、筋ジストロフィー、及びデュシェンヌ型筋ジストロフィーを含めた関連状態を治療するための化合物と、その化合物を含む組成物と、その使用方法とが提供される。本明細書には、筋ジストロフィー、及びデュシェンヌ型筋ジストロフィーを含めた関連状態を治療するための方法も提供される。
【背景技術】
【０００３】
(背景)
デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy)(DMD)は、筋機能の進行的悪化を伴う一般的な遺伝性神経筋疾患であり、これは150年以上も前にフランスの神経学者Duchenne de Boulogneによって明らかにされ、その名前にちなんで命名されたものである。DMDは、ジストロフィン遺伝子の変異によって引き起こされる、男性3500名のうち1名が罹患する伴性劣性遺伝障害と位置付けられている。この遺伝子はヒトゲノムで最大であり、260万塩基対のDNAを包含し、79エキソンを含有する。ジストロフィン変異の約60%は、フレームシフトエラーを下流で引き起こす大きな挿入又は欠失であるのに対し、約40%は、点変異又は小さなフレームシフト再配列である。DMD患者の大多数は、ジストロフィンタンパク質が不足している。ベッカー型筋ジストロフィーは、ジストロフィンタンパク質の量の減少又はサイズの変化によって引き起こされる、さらに軽症の形のDMDである。DMDの発症率が高い(精子又は卵子10000個のうち1個)状態は、遺伝子検査が決して疾患を排除するものではないことを意味し、したがって効果的な療法が非常に求められている。
【０００４】
いくつかの天然の及び設計製作されたDMD動物モデルが存在し、前臨床試験の中心となっている(Allamandaらの論文、筋ジストロフィーの動物モデル:治療の開発に価値のあるツール(Animal models for muscular dystrophy: valuable tools for the development of therapies)、Hum. Mol Genet. 9、2459-2467 (2000))。マウス、ネコ、及びイヌのモデルは全て、DMD遺伝子に変異があり、且つヒトに見られたものと同様の生化学的ジストロフィン異常症を示すが、これらはその表現型に関し、驚くべき且つ著しい変化を示す。ヒトと同様に、イヌ(ゴールデンレトリーバー筋ジストロフィー及びジャーマンショートヘアー)モデルは、重症の表現型を有しており;これらのイヌは、典型的には心不全で死亡する。イヌは、ヒト疾患に関して最良の表現型模写を提供し、前臨床試験の高水準のベンチマークと見なされる。残念ながら、これらの動物の繁殖には費用がかかり且つ困難であり、臨床的な時間経過に、同腹子間でばらつきがある可能性がある。
【０００５】
mdxマウスは、その入手可能性、短い妊娠期間、成熟までの時間、及び比較的低いコストにより、最も広く使用される(Bulfieldらの論文、マウスにおけるX染色体結合筋ジストロフィー(mdx)(X chromosome-linked muscular dystrophy (mdx) in the mouse.) Proc. Natl Acad. Sci. USA 81、1189-1192 (1984))。
【０００６】
約20年前のDMD遺伝子の発見以来、前臨床動物試験では、DMD治療の成功が様々な程度で実現されており、そのいくつかは、ヒトにおいて追跡調査されている。現在の治療戦略は、大きく3つのグループに分けることができ:その第1は、遺伝子治療のアプローチであり;第2は、細胞治療であり;最後に、薬理学的治療である。遺伝子及び細胞ベースの治療は、特に疾患の過程で早期に開始した場合、2次的な欠陥/病状(例えば、痙縮)を別々に正す必要性が無くなるという基本的な利点をもたらす。残念ながら、これらの手法は、いくつかの技術的な障害に直面している。ウイルスベクター、筋芽細胞、及び新たに合成されたジストロフィンに対する免疫学的応答が、毒性、安定した発現の欠如、及び送達の困難性に加えて報告されている。
【０００７】
筋ジストロフィーを治療するための薬理学的手法は、失われた遺伝子及び/又はタンパク質を生み出すように設計されていない点が、遺伝子及び細胞ベースの手法とは異なる。一般に、薬理学的戦略では、炎症の低減、カルシウムホメオスタシスの改善、及び筋肉前駆細胞の増殖又は拘束の増加などの手段によって表現型を改善しようとする際に、薬物/分子を使用する。これらの戦略は、全身に送達するのを容易にし、且つベクター及び細胞ベースの療法に関連した免疫学的及び/又は毒性の問題の多くを回避することができる、という利点をもたらす。炎症を低減するためのコルチコステロイド及びクロモグリク酸ナトリウム、カルシウムホメオスタシスを維持するためのダントロレン、及び筋肉強度を増大させるためのクレンブテロールに関する調査は、将来有望な結果をもたらしたが、これらの可能性ある療法の中で、DMDの治療に効果的であることを示すものは未だ無い。
【０００８】
代替の薬理学的手法は、上方制御療法である。上方制御療法は、欠損遺伝子に取って代わる代替遺伝子の発現の増加をベースにし、以前には存在していないタンパク質に対して免疫応答が生じる場合に特に有益である。ウトロフィン、即ちジストロフィンの常染色体パラログの上方制御は、DMDに対する可能性ある療法として提示されている(Perkinsらの論文、Neuromuscul. Disord.、Sl : S78-S89 (2002); Khuranaらの論文、Nat. Rev. Drug Discov. 2:379-390 (2003))。ウトロフィンが、トランスジェニックmdxマウスで過発現した場合、ウトロフィンは、筋肉細胞の筋細胞膜に対して局在化し、ジストロフィン関連タンパク質複合体(dystrophin-associated protein complex)(DAPC)成分を回復させ、それによって、ジストロフィーの発症を予防し、骨格筋の機能改善をもたらす。イヌにおけるウトフィンのアデノウイルス送達は、病状を予防することが示された。マウスモデルでは、出生直後での多量のウトロフィン発現の開始は、効果的である可能性があり、ウトロフィンが遍在的に発現する場合に毒性は観察されず、したがってこの療法をヒトに転用することが有望である。病状を低減させるのに十分なレベルまで、内因性ウトロフィンを上方制御することは、小さな拡散性化合物を送達することによって実現することができる。
【０００９】
以前の出願、PCT/GB2007/050055、PCT/GB2007/050056、英国特許出願第0617739.8号、英国特許出願第0619282.7号、英国特許出願第0623985.9号、英国特許出願第0617740.6号、英国特許出願第0619283.5号、英国特許出願第0714303.5号、及び英国特許出願第0803906.7号において、本発明者らは、予測スクリーンで内因性ウトロフィンを上方制御し、したがってDMDの治療に有用である化合物を開示した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
(要旨)
本明細書では、DMDを含めた筋ジストロフィー及び関連する状態を治療するための化合物と、この化合物を含む組成物と、それを使用する方法とが提供される。
【００１１】
一実施態様では、内因性ウトロフィンを上方制御し、且つDMDを含めた筋ジストロフィーの治療に有用な化合物が、本明細書で提供される。一実施態様では、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、又は悪液質の治療又は予防に使用される、式(I)の化合物、又はその互変異性体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体、若しくはプロドラッグが、本明細書で提供される。
【化１】
2011516442.tif 000003
(式中、X、L1、L2、R1、R2、R3、及びR4は、本明細書の他の箇所で定義される。)。
【００１２】
鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、又は2つ以上のジアステレオマーの混合物を含めた式(I)の化合物;又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを、1つ以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物も、本明細書で提供される。
【００１３】
デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、又は悪液質を治療し又は予防するための方法も本明細書で提供される。一実施態様では、この方法は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、又は悪液質の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は改善する。一実施態様では、この方法は、式(I)の化合物の有効量を、その必要がある患者に投与することを含む。別の実施態様では、この方法は、式(I)の化合物の、医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグの有効量を、その必要がある患者に投与することを含む。
【００１４】
一実施態様では、式(I)の化合物は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、又は悪液質を治療し又は予防するのに使用される。別の実施態様では、式(I)の化合物は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー又はベッカー型筋ジストロフィーの治療又は予防で使用される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
(詳細な説明)
(A.  定義)
他に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、一般に、この開示が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記述される開示の理解を促進させるため、いくつかの用語について以下に定義する。
【００１６】
本明細書で使用される「C1〜C6アルキル」と言う用語は、他に指示しない限り、1から6個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖又は分岐状の飽和炭化水素鎖を指す。一実施態様では、任意の置換基は、ハロである。その例には、限定するものではないがメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、t-ブチル、n-ヘキシル、トリフルオロメチル、及び1,2-ジクロロエチルが含まれる。
【００１７】
本明細書で使用される「C1〜C4アルキル」及び「C1〜C10アルキル」と言う用語は、他に指示しない限り、これらがそれぞれ1から4個及び1から10個の炭素原子を含有すること以外、同様の意味を有する。
【００１８】
本明細書で使用される「C2〜C6アルケニル」と言う用語は、他に指示しない限り、2から6個の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素間二重結合を含有する、任意に置換された直鎖又は分岐状炭化水素鎖を指す。一実施態様では、任意の置換基は、ハロである。その例には、限定するものではないがエテニル、クロロエテニル、2-プロペニル、及び3-ヘキセニルが含まれる。
【００１９】
本明細書で使用される「C2〜C6アルキニル」と言う用語は、他に指示しない限り、2から6個の炭素原子を有し少なくとも1つの炭素間三重結合を含有する、任意に置換された直鎖又は分岐状炭化水素鎖を指す。一実施態様では、任意の置換基は、ハロである。その例には、限定するものではないがエチニル、クロロエチニル、2-プロピニル、及び3-ヘキシニルが含まれる。
【００２０】
本明細書で使用される「炭素環式」と言う用語は、他に指示しない限り、全ての環原子が炭素原子である任意に置換された環系を指す。
【００２１】
本明細書で使用される「複素環式」と言う用語は、他に指示しない限り、環原子の1個以上がN、O、及びSから選択されたヘテロ原子である、任意に置換された環系を指す。
【００２２】
本明細書で使用されるように、且つ他に指示しない限り、炭素環式及び複素環式の環系では、1個以上の環上CH2基をC=Oで置換して、環状ケトンを形成することができる。ある実施態様では、1個以上の環上CH2基をC=Oで置換して、環状アミドを形成することができる。
【００２３】
本明細書で使用される「芳香族」と言う用語は、他に特に指示しない限り、芳香族の特性を有する任意に置換された炭素環式又は複素環式の環系を指す。一実施態様では、芳香環は、1個又は2個の環と、5から10個の環原子を有する。二環式の系では、環の1つが芳香族の特性を有していてもよい。芳香環系の例には、限定するものではないがフェニル、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンズミダゾール、ベンズイミダゾリン、ベンゾジオキシル、ベンゾジオキサン、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、チアゾール、ベンズチアゾール、ベンゾキサゾール、インダゾール、及びイミダゾール環系が含まれる。
【００２４】
本明細書で使用される「非芳香族」と言う用語は、他に指示しない限り、全体又は部分的に飽和していてもよい任意に置換された炭素環式又は複素環式の環系を指す。一実施態様では、非芳香環は、単環式であり、4から7個の環原子を有する。非芳香環系の例には、限定するものではないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、及びピロリジンが含まれる。
【００２５】
本明細書で使用されるように、且つ他に指示しない限り、炭素環式又は複素環式の環系は、1個以上の-X4R7で任意に置換され、但し:
X4は、結合、-NR5-、-S-、-(CR5R5)q-、-(CR5R5)qO-、-O(CR5R5)q-NR5C(O)-、-NR5C(S)-、-NR5C(O)O-、-NR5SO2-、-NR5C(O)NR5-、-NR5C(S)NR5-、-NR5C(NH)NR5-、-NR5C(NH)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NR5-、-C(S)NR5-、-SO-、-SO2-、-SO2NR5-、-OC(O)NR5-、又は-P(O)OR5-であり;
R5は、本明細書の他の箇所で定義された通りであり;
qは、O、1、又は2であり;
R7は、H、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、これらのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールはそれぞれ、1個以上のハロ又は-O(C1〜C6アルキル)で任意に置換されており;又は
R7は、1個以上のハロ、-O(C1〜C6アルキル)、又はC1〜C6アルキルで任意に置換されたアラルキルであり;又は
X4が結合である場合、R7は、ハロ、NO2、又はCNであってもよい。
【００２６】
本明細書で使用される芳香又は非芳香環系は、他に指示しない限り、1個以上の-X4R7で任意に置換され、但しX4及びR7は、本明細書の他の箇所で定義される。
【００２７】
本明細書で使用される「シクロアルキル」と言う用語は、他に指示しない限り、1個以上の-X4R7で任意に置換された環式の飽和架橋及び/又は非架橋型の1価の炭化水素基を指し、但しX4及びR7は、本明細書の他の箇所で定義される。ある実施態様では、シクロアルキルは、3から20個(C3〜20)、3から15個(C3〜15)、3から10個(C3〜10)、又は3から7個(C3〜7)の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例には、限定するものではないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、デカリニル、及びアダマンチルが含まれる。
【００２８】
本明細書で使用される「アリール」と言う用語は、他に指示しない限り、単環式芳香族基、及び/又は多環式の1価の芳香族基であって、少なくとも1個の芳香族炭化水素環を含有する基を指す。ある実施態様では、アリールは、6から20個(C6〜20)、6から15個(C6〜15)、又は6から10個(C6〜10)の環原子を有する。アリール基の例には、限定するものではないがフェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルが含まれる。アリールは、二環式又は三環式炭素環も指し、これらの環の1つは芳香族であり、その他は飽和しており、部分飽和しており、又は芳香族であってもよく、例えばジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラヒドロナフチル(テトラニル)であってもよい。ある実施態様では、アリールは、1個以上の-X4R7で任意に置換されていてもよく、但しX4及びR7は、本明細書の他の箇所で定義される。
【００２９】
本明細書で使用される「アラルキル」又は「アリール-アルキル」と言う用語は、他に指示しない限り、アリールで置換された1価のアルキル基を指す。ある実施態様では、アルキル及びアリール部分は、1個以上の置換基で任意に置換された。
【００３０】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」と言う用語は、他に指示しない限り、単環式芳香族基及び/又は多環式芳香族基であって、O、S、及びNから独立して選択された1個以上のヘテロ原子を含有する少なくとも1個の芳香環を含有する基を指す。ヘテロアリール基の各環は、各環のヘテロ原子の総数が4個以下であり、各環が少なくとも1個の炭素原子を含有することを前提に、1個又は2個のO原子、1個又は2個のS原子、及び/又は1から4個のN原子を含有することができる。ある実施態様では、ヘテロアリールは、5から20個、5から15個、又は5から10個の環原子を有する。単環式ヘテロアリールキの例には、限定するものではないがフラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルが含まれる。二環式ヘテロアリール基の例には、限定するものではないがベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアゾロピリミジル、及びチエノピリジルが含まれる。三環式ヘテロアリールキの例には、限定するものではないがアクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びキサンテニルが含まれる。ある実施態様では、ヘテロアリールは、1個以上の-X4R7(但しX4及びR7は、本明細書の他の箇所で定義される。)で、任意に置換されていてもよい。
【００３１】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」又は「複素環式」と言う用語は、他に指示しない限り、単環式非芳香環系及び/又は多環式環系であって、少なくとも1個の非芳香環を含有する環系を指し、この非芳香環の原子の1個以上は、O、S、又はNから独立して選択されたヘテロ原子であり;残りの環原子は炭素原子である。ある実施態様では、ヘテロシクリル又は複素環式基は、3から20個、3から15個、3から10個、3から8個、4から7個、又は5から6個の環原子を有する。ある実施態様では、ヘテロシクリルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系であり、縮合又は架橋環系を含めてもよく、その中で窒素又は硫黄原子は任意選択で酸化されていてもよく、窒素原子は任意選択で四級化されていてもよく、いくつかの環は、部分的に若しくは全体が飽和され又は芳香族であってもよい。ヘテロシクリルは、任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合されていてもよく、それが安定な化合物の生成をもたらす。そのような複素環式基の例には、限定するものではないがアゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキサジニル、β-カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチジアニル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、及び1,3,5-トリチアニルが含まれる。ある実施態様では、複素環は、複素環式は、1個以上の-X4R7(但しX4及びR7は、本明細書の他の箇所で定義される。)で、任意に置換されていてもよい。
【００３２】
本明細書で使用される「ハロ」という用語は、他に指示しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
【００３３】
本明細書で使用されるように、且つ他に指示しない限り、本明細書の他の箇所で定義されるリンカー基L1及びL2では、記載されたL1リンカー基の右手側はR1部分に接合し、記載されたL2リンカー基の右手側は、R2部分に接合される。
【００３４】
本明細書で使用されるように、且つ他に指示しない限り、適切な医薬として及び獣医学的に許容し得る塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、マグネシウム、及びその他の金属塩などの塩基性付加塩、並びにコリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、及びその他の知られている塩基性付加塩が含まれる。
【００３５】
適切な場合、医薬として又は獣医学的に許容し得る塩には、有機酸の塩、特に、限定するものではないが酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、パントテン酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸、酪酸、ジグルコン酸、シクロペンタン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、シュウ酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、フマル酸、ニコチン酸、パモン酸、ペクチン酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、酒石酸、ラクトビオン酸、ピボリン酸、ショウノウ酸、ウンデカン酸、及びコハク酸を含めたカルボン酸の塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、カンファスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-クロロベンゼンスルホン酸、及びp-トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸の塩;及び塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、ヘミ硫酸、チオシアン酸、過硫酸、リン酸、及びスルホン酸などの無機酸の塩を含めてもよい。
【００３６】
医薬として又は獣医学的に許容しきない塩は、中間体として依然、価値がある可能性がある。
【００３７】
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、他に指示しない限り、生体内で式(I)による活性親薬物を放出する、任意の共有結合した化合物を指す。
【００３８】
キラル中心又は別の形の異性体中心が、本明細書に示される化合物中に存在する場合、鏡像異性体及びジアステレオマーを含めたそのような(1つ以上の)異性体の全ての形は、本発明の開示の範囲内にあるものとする。キラル中心を含有する本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に豊富な混合物として使用してもよく、又はラセミ混合物は、知られている技法を使用して分離してもよく、個々の鏡像異性体を単独で使用してもよい。
【００３９】
本明細書で使用される「対象」という用語は、他に指示しない限り、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、又はマウスを含むがこれらに限定するものではない動物を指す。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では、例えば、ヒト対象などの哺乳類の対象に関して同義に使用され、一実施態様ではヒトである。
【００４０】
本明細書で使用される「治療する」、「治療している」、及び「治療」という用語は、他に指示しない限り、障害、疾患、若しくは状態、又はこれらの障害、疾患、若しくは状態に関連した症状の1つ以上を緩和し又は抑制すること;或いは障害、疾患、又は状態そのものの(1つ以上の)原因を緩和し又は根絶することを含むものとする。
【００４１】
本明細書で使用される「予防する」、「予防している」、及び「予防」という用語は、他に指示しない限り、障害、疾患、若しくは状態、及び/又はそれに付随する症状の発症を遅延させ及び/又は防止すること;障害、疾患、又は状態を対象が獲得しないようにすること;又は障害、疾患、若しくは状態を得るという対象の危険性を低減させることを含むものとする。
【００４２】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、他に指示しない限り、投与したときに、治療がなされる障害、疾患、又は状態の症状の1つ以上の発症を予防し又はある程度まで緩和するのに十分な、化合物の量を含むことを意味する。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、又は臨床医によって探し求められている生体分子(例えば、タンパク質、酵素、RNA、又はDNA)、細胞、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分な、化合物の量も指す。
【００４３】
本明細書で使用される「医薬として許容し得る担体」、「医薬として許容し得る賦形剤」、「生理学的に許容し得る担体」、又は「生理学的に許容し得る賦形剤」という用語は、他に指示しない限り、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、溶媒和物、又は被包材料などの、医薬として許容し得る材料、組成物、又はビヒクルを指す。一実施態様では、各成分は、医薬製剤のその他の成分と適合性があるという意味で、また、妥当な利益/危険の比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、免疫源性、又はその他の問題若しくは合併症がない状態で、ヒト及び動物の組織又は器官との接触で使用するのに適しているという意味で、「医薬として許容し得る」。Remingtonの論文:薬の化学及び実用(The science and Practice of Pharmacy)、第21版、Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia、PA、2005;  医薬賦形剤のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Excipients)、第5版、Roweら編、The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005;及び医薬添加剤のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Additives)、第3版、Ash and Ash編、Gower Publishing Company: 2007;  医薬予備配合及び配合(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)、第2版、Gibson編、CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009を参照されたい。
【００４４】
本明細書で使用される「約」又は「およそ」という用語は、他に指示しない限り、当業者によって決定された特定の値に関して許容し得る誤差を意味し、これは一部には、値をどのように測定し又は決定するのかに依存する。ある実施態様では、「約」又は「およそ」という用語は、1、2、3、又は4標準偏差以内であることを意味する。ある実施態様では、「約」又は「およそ」という用語は、所与の値又は範囲の50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、又は0.05%以内を意味する。
【００４５】
本明細書で使用される「有効成分」及び「有効物質」という用語は、他に指示しない限り、状態、障害、又は疾患の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は回復させるために、対象に、単独で又は1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤と組み合わせて投与される化合物を指す。本明細書で使用される「有効成分」及び「有効物質」は、本明細書に記述される化合物の光学的に活性な異性体であってもよい。
【００４６】
本明細書で使用される「薬物」、「治療薬」、及び「化学療法薬」という用語は、他に指示しない限り、状態、障害、又は疾患の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は回復させるために対象に投与される、化合物又はその医薬組成物を指す。
【００４７】
ある実施態様では、「光学的に活性」及び「鏡像異性的に活性」は、鏡像異性体が約50%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、約91%以上、約92%以上、約93%以上、約94%以上、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上、約99%以上、約99.5%以上、又は約99.8%以上過剰な分子の集合体を指す。ある実施態様では、化合物は、問題になっているラセミ化合物の全重量に対して、所望の鏡像異性体を約95%以上、及びそれほど好ましくない鏡像異性体を約5%以下を含む。
【００４８】
光学的に活性な化合物について記述する際、接頭部のR及びSは、分子のキラル中心を中心とした絶対配置を示すのに使用される。(+)及び(-)は、化合物の旋光度、即ち、偏光平面が光学的に活性な化合物によって回転される方向を示すのに使用される。(-)という接頭語は、化合物が左旋性であること、即ち化合物が、偏光平面を左に又は反時計回りに回転させることを示す。(+)という接頭語は、化合物が右旋性であること、即ち化合物が、偏光平面を右に又は時計回りに回転させることを示す。しかし、旋光度のサイン、(+)及び(-)は、分子R及びSの絶対配置に関係していない。
【００４９】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、他に指示しない限り、非共有分子間力によって結合された溶媒和物の化学量論的な又は非化学量論的な量をさらに含む、本明細書に示される化合物又はその塩を指す。溶媒が水の場合、溶媒和物は水和物である。
【００５０】
(B.  化合物)
本明細書では、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、又は悪液質の治療又は予防に使用される、式(I)の化合物、又はその互変異体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体、若しくはプロドラッグが提供される
【化２】
2011516442.tif 000004
(式中、
Xは、CRx又はNであり;
Rxは、H又はC1〜C6アルキルであり;
L1は、結合、-(CR5R5)n-、-NR5-、-O-、-S-、-(CR5R5)nNR5-、-C(O)NR5-、-C(O)NR5O-、-C(S)NR5-、-NR5C(O)-、-NR5C(S)-、-NR5C(NH)-、-SO2NR5-、-NR5SO2-、-C(O)-、-C(S)-、-SO-、-SO2-、-CR5=CR5-、-C≡C-、-NR5C(O)NR5-、-NR5C(S)NR5-、-NR5C(NH)NR5-、-NR5C(O)O-、又は-OC(O)NR5-であり;
R1は、C1〜C10アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルであって、そのそれぞれは、1つ以上のOR5、N(R5)2、R6、又はOR6で任意に置換されており;又は
R1は、任意に置換された5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系であり;
L2は、-(CR5R5)n、-(CR5R5)nO-、-C(O)-、-C(NR5)-、-SO2-、-C(O)NR5-、又は-SO2NR5-であり;
R2は、C1〜C10アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルであって、そのそれぞれは、任意に置換された5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系で、任意に置換されており;又は
R2は、任意に置換された5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系であり;
R3及びR4のそれぞれは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、OH、-O(C1〜C6アルキル)、ハロ、SOmR5、又はNR5R5であり;又は
R3及びR4は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、5〜6員芳香族又は5〜7員非芳香族炭素環式又は複素環式の環系を形成し、そのそれぞれは、1つ以上のC1〜C6アルキル、OH、-O(C1〜C6アルキル)、ハロ、SOmR5、C(O)R5、又はNR5R5で任意に置換されており;
mは、O、1、又は2であり;
nは、1又は2であり;
各R5は、独立して、H、又は1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R6は、任意に置換された5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系である。)。
【００５１】
ある実施態様では、本明細書には、式(I)の化合物、又はその互変異体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体、若しくはプロドラッグが提供される。
【００５２】
一実施態様では、L1は、結合、-(CR5R5)n-、-NR5-、-O-、-S-、-(CR5R5)nNR5-、-C(O)NR5-、-C(S)NR5-、-NR5C(O)-、-NR5C(S)、-NR5C(NH)-、-SO2NR5-、-NR5SO2-、-C(O)-、-C(S)-、-SO-、-SO2-、-CR5=CR5-、-C≡C-、-NR5C(O)NR5-、-NR5C(S)NR5-、-NR5C(NH)NR5-、-NR5C(O)O-、又は-OC(O)NR5-であり;但しR5及びnは、本明細書の他の箇所で定義される。
【００５３】
一実施態様では、L1は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)NR5-、-C(S)NR5-、-NR5-C(O)-NR5-、-NR5C(O)-、-C(O)-、-NR5-SO2-、-C(O)NR5-O-、-S-、-SO2-、又は-CH2NR5-であり;但しR5はH又はC1〜C4アルキルである。
【００５４】
別の実施態様では、L1は、結合、-CH2-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-C(S)NH-、-C(S)NCH3-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-、-CO-、-NHSO2-、-C(O)NH-O-、又は-CH2NH-である。
【００５５】
別の実施態様では、L1は、結合、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、又は-CH2NH-である。
【００５６】
一実施態様では、L1は結合である。別の実施態様では、L1は-(CR5R5)n-である。別の実施態様では、L1は-NR5-である。別の実施態様では、L1は-O-である。別の実施態様では、L1は-S-である。別の実施態様では、L1は-(CR5R5)nNR5-である。別の実施態様では、L1は-C(O)NR5-である。別の実施態様では、L1は-C(O)NR5O-である。別の実施態様では、L1は-C(S)NR5-である。別の実施態様では、L1は-NR5C(O)-である。別の実施態様では、L1は-NR5C(S)-である。別の実施態様では、L1は-NR5C(NH)-である。別の実施態様では、L1は-SO2NR5-である。別の実施態様では、L1は-NR5SO2-である。別の実施態様では、L1は-C(O)-である。別の実施態様では、L1は-C(S)-である。別の実施態様では、L1は-SO-である。別の実施態様ではL1は-SO2-である。別の実施態様では、L1は-CR5=CR5-である。別の実施態様では、L1は-C≡C-である。別の実施態様では、L1は-NR5C(O)NR5-である。別の実施態様では、L1は-NR5C(S)NR5-である。別の実施態様では、L1は-NR5C(NH)NR5-である。別の実施態様では、L1は-NR5C(O)O-である。別の実施態様では、L1は-OC(O)NR5-である。別の実施態様では、L1は-CH2-である。別の実施態様では、L1は-CH2CH2-である。別の実施態様では、L1は-CH2NR5-である。別の実施態様では、L1は-C(O)NH-である。別の実施態様では、L1は-C(O)NCH3-である。別の実施態様では、L1は-C(S)NH-である。別の実施態様では、L1は-C(S)NCH3-である。別の実施態様では、L1は-NHC(O)NH-である。別の実施態様では、L1は-NHC(O)-である。別の実施態様では、L1は-NHSO2-である。別の実施態様では、L1は-C(O)NH-O-である。別の実施態様では、L1は-CH2NH-である。R5及びnは、本明細書の他の箇所で定義される。
【００５７】
一実施態様では、R1は、C1〜C10アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルであり、そのいずれかは、1つ以上のOR5、R6、又はOR6で任意に置換されている。R5及びR6は、本明細書の他の箇所で定義される。
【００５８】
別の実施態様では、R1は、5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系であって、そのそれぞれは非置換であるか、又は1つ以上のR5、R6、-C(O)NR5R5、-C(O)NHR6、-NR5C(O)R5、-NR5C(O)R6、-C(O)OR5、-C(O)OR6、-C(O)R5、-C(O)R6、-(CH2)qOR5、-(CH2)qOR6、-SO2R5、-SO2R6、ハロ、又はCNで置換されている。R5、R6、及びqは、本明細書の他の箇所で定義される。
【００５９】
別の実施態様では、R1は、5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系であって、そのそれぞれは、非置換であるか、又は1つ以上のR5、R6、-C(O)NR5R5、-C(O)NHR6、-C(O)OR5、-C(O)OR6、-C(O)R5、-C(O)R6、-(CH2)qOR5、-(CH2)qOR6、-SO2R5、-SO2R6、ハロ、又はCNで置換されている。R5、R6、及びqは、本明細書の他の箇所で定義される。
【００６０】
別の実施態様では、R1は、任意に置換されたフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキシル、ベンゾジオキサン、チアジアゾール、イソキサゾール、シクロプロピル、シクロブチル、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チアゾール、ナフタレン、キノキサリン、キノリン、ベンゾキサゾール、インダン、又はテトラヒドロナフタレンである。環系の任意の置換基は、本明細書の他の箇所で定義される。
【００６１】
別の実施態様では、R1は、任意に置換されたフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキシル、ベンゾジオキサン、チアジアゾール、イソキサゾール、シクロプロピル、シクロブチル、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペラジン、又はモルホリンである。環系の任意の置換基は、本明細書の他の箇所で定義される。
【００６２】
別の実施態様では、R1は、任意に置換されたフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソラン、チアジアゾール、イソキサゾール、シクロプロピル、シクロブチル、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペラジン、又はモルホリンである。環系の任意の置換基は、本明細書の他の箇所で定義される。
【００６３】
別の実施態様では、R1は、5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系であって、そのそれぞれが、1つ以上のCONH2、CON(CH3)2、CONH(C1〜C3アルキル)、CO(C1〜C3アルキル)、C(O)ヘテロシクリル、COOH、COO(C1〜C3アルキル)、SO2CH3、CH2CH2OH、O(C1〜C3アルキル)、NHC(O)(C1〜C3アルキル)、ヘテロシクリル、フェノキシ、C1〜C3アルキル、(CH2)qOH、(CH2)qO-フェニル、シアノ、及びハロで任意に置換されており;但しqは、本明細書の他の箇所で定義される。C1〜C3アルキルには、限定するものではないがメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びイソプロピルが含まれる。ある実施態様では、C1〜C3アルキルには、限定するものではないがメチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びイソプロピルが含まれる。
【００６４】
別の実施態様では、R1は、5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系であって、そのそれぞれが、1つ以上のCONH2、CON(CH3)2、CONH(C1〜C3アルキル)、CO(C1〜C3アルキル)、C(O)ヘテロシクリル、COOH、COO(C1〜C3アルキル)、SO2CH3、CH2CH2OH、O(C1〜C3アルキル)、フェノキシ、C1〜C3アルキル、(CH2)qOH、(CH2)qO-フェニル、シアノ、及びハロで任意に置換されており;但しqは、本明細書の他の箇所で定義される。C1〜C3アルキルには、限定するものではないがメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びイソプロピルが含まれる。ある実施態様では、C1〜C3アルキルには、限定するものではないが、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びイソプロピルが含まれる。
【００６５】
一実施態様では、R1は、OR5、N(R5)2、R6、又はOR6で任意に置換された、C1〜C10アルキルである。一実施態様では、R1は、OR5、R6、又はOR6で任意に置換されたC1〜C10アルキルである。別の実施態様では、R1は、-(CH2)-R6又は-(CH2)2-R6であって、R6がフェニル、フラン、又はテトラヒドロフランあるものであり、そのそれぞれは、1つ以上のC1〜C3アルキル、O(C1〜C3アルキル)、又はハロで任意に置換されているものである。
【００６６】
一実施態様では、R1は、1つ以上のOR5、N(R5)2、R6、又はOR6で任意に置換されたC1〜C10アルキルである。別の実施態様では、R1は、1つ以上のOR5、N(R5)2、R6、又はOR6で任意に置換されたC2〜C6アルケニルである。別の実施態様では、R1は、1つ以上のOR5、N(R5)2、R6、又はOR6で任意に置換されたC2〜C6アルキニルである。別の実施態様では、R1は、1つ以上のOR5、R6、又はOR6で任意に置換されたC1〜C10アルキルである。別の実施態様形態では、R1は、1つ以上のOR5、R6、又はOR6で任意に置換されたC2〜C6アルケニルである。別の実施態様では、R1は、1つ以上のOR5、R6、又はOR6で任意に置換されたC2〜C6アルキニルである。
【００６７】
別の実施態様では、R1は、任意に置換された単環式芳香族である。別の実施態様では、R1は、任意に置換された二環式芳香族である。別の実施態様では、R1は、任意に置換された4〜7員非芳香族炭素環系である。別の別の実施態様では、R1は、任意に置換された4〜7員非芳香族複素環系である。環系の任意の置換基は、本明細書の他の箇所で定義される。
【００６８】
一実施態様では、R1は、任意に置換されたフェニルである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたピリジンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたピリミジンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたピリダジンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたピロールである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたフランである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたチオフェンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたベンゾフランである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたベンゾチアゾールである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたベンゾジオキソランである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたベンゾジオキシルである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたベンゾジオキサンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたチアジアゾールである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたイソキサゾールである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたシクロプロピルである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたシクロブチルである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたピペラジンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたピロリジンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたピロリジノンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたピペリジンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたピペラジンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたモルホリンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたチアゾールである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたナフタレンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたキノキサリンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたキノリンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたベンゾキサゾールである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたインダンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたテトラヒドロナフタレンである。環系の任意の置換基は、本明細書の他の箇所で定義される。
【００６９】
一実施態様では、R1は、下式の通りである。
【化３】
2011516442.tif 000005
【００７０】
一実施態様では、L2は、-(CH2)r-、-(CH2)rO-、-C(O)-、又はSO2-であり;但しrは1、2、又は3である。別の実施態様では、L2は-CH2-、-(CH2)2-、又は-C(O)-である。別の実施態様では、L2は-(CH2)O-又は-(CH2)2O-である。
【００７１】
別の実施態様では、L2は-(CR5R5)n-である。別の実施多様では、L2は-(CR5R5)nO-である。別の実施態様では、L2は-C(O)-である。別の実施態様では、L2は-C(NR5)-である。別の実施態様では、L2は-SO2-である。別の実施態様では、L2は-C(O)NR5-である。別の実施態様では、L2は-SO2NR5-である。別の実施態様では、L2は-(CH2)r-である。別の実施態様では、L2は-(CH2)rO-である。別の実施態様では、L2はCH2-である。別の実施態様では、L2は-(CH2)2-である。別の実施態様では、L2は-(CH2)O-である。別の実施態様では、L2は-(CH2)2O-である。R5、n、及びrは、本明細書の他の箇所で定義される。
【００７２】
一実施態様では、R2は、フェニル、ピリジン、ピペリジン、シクロヘキシル、ピリミジンを含むがこれらに限定するものではない任意に置換された5又は6員芳香又は非芳香環系である。別の実施態様では、R2は、任意に置換されたチオフェン、イソキサゾール、又はオキサジザゾールである。別の実施態様では、R2は、任意に置換されたナフタレン又はベンゾジオキソランである。環系の任意の置換基は、本明細書の他の箇所で定義される。
【００７３】
一実施態様では、R2は、任意に置換されたフェニルである。別の実施態様では、R2は、任意に置換されたピリジンである。別の実施態様では、R2は、任意に置換されたピペリジンである。別の実施態様では、R2は、任意に置換されたシクロヘキシルである。別の実施態様では、R2は、任意に置換されたピリミジンである。別の実施態様では、R2は、任意に置換されたチオフェンである。別の実施態様では、R2は、任意に置換されたイソキサゾールである。別の実施態様では、R2は、任意に置換されたオキサジアゾールである。別の実施態様では、R2は、任意に置換されたナフタレンである。別の実施態様では、R2は、任意に置換されたベンゾジオキソランである。環系の任意の置換基は、本明細書の他の箇所で定義される。
【００７４】
一実施態様では、R2は、1つ以上のハロ、シアノ、R7、C(O)NR5R7、-C(O)R7、-SO2NR5R7、-SO2N(R5)(OR7)、-(CR5R5)qR7、-SO2R7、-(CR5R5)qOR7、又は-O(CR5R5)qR7で、任意に置換されており;但しR5、R7、及びqは、本明細書の他の箇所で定義されており;R5及びR7が同じ窒素原子に結合している場合には、R5及びR7は、その窒素原子と一緒になって、1個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい4から7員飽和又は不飽和環系を形成することができる。
【００７５】
一実施態様では、R2は、1つ以上のハロ、シアノ、R7、C(O)NR5R7、-C(O)R7、-SO2NR5R7、-(CR5R5)qR7、-SO2R7、-(CR5R5)qOR7、又は-O(CR5R5)qR7で、任意に置換されており;但しR5、R7、及びqは、本明細書の他の箇所で定義されており;R5及びR7が同じ窒素原子に結合している場合には、R5及びR7は、その窒素原子と一緒になって、1個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい4から7員飽和又は不飽和環系を形成することができる。
【００７６】
一実施態様では、R5は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、及びt-ブチルを含むがこれらに限定するものではないC1〜C4アルキルである。別の実施態様では、R5はHである。別の実施態様では、R5はメチルである。別の実施態様では、R5はエチルである。別の実施態様では、R5はトリフルオロメチルである。別の実施態様では、R5はt-ブチルである。別の実施態様では、R5はプロピルである。別の実施態様では、R5はイソプロピルである。
【００７７】
一実施態様では、R7は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、t-ブチル、2-プロペニル、及び2-プロピニルを含むがこれらに限定するものではないC1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はC1〜C4アルキニルである。別の実施態様では、R7はC1〜C4アルキルである。別の実施態様では、R7はトリフルオロメチルである。別の実施態様では、R7はメチルである。別の実施態様では、R7はエチルである。別の実施態様では、R7はt-ブチルである。別の実施態様では、R7は2-プロペニルである。別の実施態様では、R7は2-プロピニルである。別の実施態様では、R7はプロピルである。別の実施態様では、R7はイソプロピルである。別の実施態様では、R7はフェニルである。別の実施態様では、R7はベンゾジオキソランである。別の実施態様では、R7はピロリジンである。別の実施態様では、R7はモルホリンである。別の実施態様では、R7はピペリジンである。別の実施態様では、R7はピロリジンジオンである。
【００７８】
一実施態様では、XはNである。別の実施態様では、XはCRXである。
【００７９】
一実施態様では、R3及びR4が結合して縮合環系を形成する。一実施態様では、R3及びR4が結合して、任意に置換されたベンゼン環を形成する。別の実施態様では、R3及びR4が結合して、任意に置換されたシクロヘキセニル又はチクロペンテニル環を形成する。別の実施態様では、R3及びR4は、それぞれ水素又はC1〜C4アルキルである。
【００８０】
一実施態様では、R3及びR4が結合して、任意に置換されたベンゼン環を形成し、XがNであり;式(I)の化合物はインダゾール誘導体である。別の実施態様では、R3及びR4が結合して、任意に置換されたベンゼン環を形成し、XがCRxであり;式(I)の化合物は、インドール誘導体である。
【００８１】
一実施態様では、式(Ia)の化合物、又はその互変異体、鏡像異性体、又は医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体、又はプロドラッグが、本明細書で提供される
【化４】
2011516442.tif 000006
(式中、
R11及びR12は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、-O(C1〜C6アルキル)、又はハロであり;
L1、L2、R1、及びR2は、本明細書の他の箇所で定義される。)。
【００８２】
一実施態様では、R11はHである。別の実施態様では、R11は、メチル及びCF3を含むがこれらに限定するものではないC1〜C6アルキルである。別の実施態様では、R11は-O(C1〜C6アルキル)である。別の実施態様では、R11はハロである。
【００８３】
一実施態様では、R12はHである。別の実施態様では、R12は、メチル及びCF3を含むがこれらに限定するものではないC1〜C6アルキルである。別の実施態様では、R12は-O(C1〜C6アルキル)である。別の実施態様では、R12はハロである。
【００８４】
一実施態様では、R11はHであり、R12はHである。別の実施態様では、R11はHであり、R12はFである。別の実施態様では、R12はHであり、R11はFである。別の実施態様では、R12はHであり、R11はCF3である。別の実施態様では、R12はHであり、R11はOMeである。別の実施態様では、R12はHであり、R11はメチルである。
【００８５】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11、R12、Rx、X、X4、L1、L2、m、n、q、及びrの任意の組合せは、本発明の開示に包含され、本明細書で特に提供される。
【００８６】
一実施態様では、式(I)の化合物の特定の例には、限定するものではないが下記の化合物:
1. N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-(N-メトキシ-N-メチルスルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化５】
2011516442.tif 000007
2. 1-(1-(4-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)メチル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)尿素;
【化６】
2011516442.tif 000008
3. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化７】
2011516442.tif 000009
4. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化８】
2011516442.tif 000010
5. N-(4-メトキシフェニル)-1-(3-フェノキシプロピル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化９】
2011516442.tif 000011
6. 1-(4-(N-メチル-N-(プロプ-2-イニル)スルファモイル)ベンジル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１０】
2011516442.tif 000012
7. N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-(N,N-ジエチルスルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１１】
2011516442.tif 000013
8. 5-メトキシ-1-(4-(N-メトキシ-N-メチルスルファモイル)ベンジル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１２】
2011516442.tif 000014
9. 1-(1-(4-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)メチル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素;
【化１３】
2011516442.tif 000015
10. 1-(4-(N,N-ジエチルスルファモイル)ベンジル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１４】
2011516442.tif 000016
11. メチル4-(3-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ウレイド)ベンゾエート;
【化１５】
2011516442.tif 000017
12. 1-(2,6-ジメトキシフェニル)-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
【化１６】
2011516442.tif 000018
13. 1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-5-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)尿素;
【化１７】
2011516442.tif 000019
14. 1-(3-フェノキシプロピル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１８】
2011516442.tif 000020
15. 1-m-トリル-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
【化１９】
2011516442.tif 000021
16. 1-(3-フェノキシプロピル)-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化２０】
2011516442.tif 000022
17. N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化２１】
2011516442.tif 000023
18. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化２２】
2011516442.tif 000024
19. N-(4-イソプロピルフェニル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化２３】
2011516442.tif 000025
20. 1-(4-(ベンジル(メチル)カルバモイル)ベンジル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化２４】
2011516442.tif 000026
21. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(N-メチル-N-(プロプ-2-イニル)スルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化２５】
2011516442.tif 000027
22. 1-(4-(ベンジル(メチル)カルバモイル)ベンジル)-N-(4-イソプロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化２６】
2011516442.tif 000028
23. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化２７】
2011516442.tif 000029
24. N-(ベンジルオキシ)-1-(4-(N-メチル-N-フェニルスルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化２８】
2011516442.tif 000030
25. N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化２９】
2011516442.tif 000031
26. N-(4-イソプロピルフェニル)-1-(2-フェノキシエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化３０】
2011516442.tif 000032
27. 1-(ビフェニル-4-イルメチル)-N-(4-イソプロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化３１】
2011516442.tif 000033
28. 1-(2-フルオロベンジル)-3-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
【化３２】
2011516442.tif 000034
29. 1-(1-(4-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)メチル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
【化３３】
2011516442.tif 000035
30. 1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
【化３４】
2011516442.tif 000036
31. 1-(1-(4-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)メチル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)尿素;
【化３５】
2011516442.tif 000037
32. 1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(3-メチルベンジル)尿素;
【化３６】
2011516442.tif 000038
33. N-(1-(4-((2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)キノキサリン-2-カルボキサミド;
【化３７】
2011516442.tif 000039
34. N-(4-メトキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化３８】
2011516442.tif 000040
35. N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化３９】
2011516442.tif 000041
36. 1-(4-(N-メトキシ-N-メチルスルファモイル)ベンジル)-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化４０】
2011516442.tif 000042
37. 1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(4-メトキシフェネチル)尿素;
【化４１】
2011516442.tif 000043
38. N-(4-カルバモイルフェニル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化４２】
2011516442.tif 000044
39. 1-(4-(N,N-ジエチルスルファモイル)ベンジル)-N-(ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化４３】
2011516442.tif 000045
40. 1-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
【化４４】
2011516442.tif 000046
41. 1-(4-(N,N-ジエチルスルファモイル)ベンジル)-N-(2-メチル-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化４５】
2011516442.tif 000047
42. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-tert-ブチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化４６】
2011516442.tif 000048
43. 1-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化４７】
2011516442.tif 000049
44. 1-(2-メトキシベンジル)-3-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
【化４８】
2011516442.tif 000050
45. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3-フェノキシプロピル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化４９】
2011516442.tif 000051
46. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化５０】
2011516442.tif 000052
47. 1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2-フルオロベンジル)尿素;
【化５１】
2011516442.tif 000053
48. 1-(4-tert-ブチルベンジル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化５２】
2011516442.tif 000054
49. 1-(4-(N-メトキシ-N-メチルスルファモイル)ベンジル)-N-(ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化５３】
2011516442.tif 000055
50. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ビフェニル-4-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化５４】
2011516442.tif 000056
51. 1-(1-(4-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)メチル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-m-トリル尿素;
【化５５】
2011516442.tif 000057
52. 1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)尿素;
【化５６】
2011516442.tif 000058
53. 1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
【化５７】
2011516442.tif 000059
54. 1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
【化５８】
2011516442.tif 000060
55. 1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(フラン-2-イルメチル)尿素;
【化５９】
2011516442.tif 000061
56. N-(4-メトキシフェニル)-1-(2-フェノキシエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化６０】
2011516442.tif 000062
57. 1-(1-(4-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)メチル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-p-トリル尿素;
【化６１】
2011516442.tif 000063
58. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(2-フェノキシエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化６２】
2011516442.tif 000064
59. 1-p-トリル-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
【化６３】
2011516442.tif 000065
60. 1-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-N-(4-イソプロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化６４】
2011516442.tif 000066
61. 1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化６５】
2011516442.tif 000067
62. N-(4-イソプロピルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化６６】
2011516442.tif 000068
63. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化６７】
2011516442.tif 000069
64. N-(4-カルバモイルフェニル)-1-(4-(モルホリノスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化６８】
2011516442.tif 000070
65. 1-(4-tert-ブチルベンジル)-N-(4-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化６９】
2011516442.tif 000071
66. N-(4-イソプロピルフェニル)-1-(4-(N-メチル-N-(プロプ-2-イニル)スルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化７０】
2011516442.tif 000072
67. 1-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-N-(ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化７１】
2011516442.tif 000073
68. 1-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)尿素;
【化７２】
2011516442.tif 000074
69. 1-(ビフェニル-4-イルメチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化７３】
2011516442.tif 000075
70. 1-(4-tert-ブチルベンジル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化７４】
2011516442.tif 000076
71. 1-(2-フェノキシエチル)-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化７５】
2011516442.tif 000077
72. 1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化７６】
2011516442.tif 000078
73. 1-(3,4-ジメトキシフェネチル)-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
【化７７】
2011516442.tif 000079
74. 1-(ビフェニル-4-イルメチル)-N-(4-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化７８】
2011516442.tif 000080
75. 1-(2-フェノキシエチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化７９】
2011516442.tif 000081
76. N-(4-カルバモイルフェニル)-1-(4-(N-メチル-N-(プロプ-2-イニル)スルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化８０】
2011516442.tif 000082
77. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化８１】
2011516442.tif 000083
78. 1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2-メトキシベンジル)尿素;
【化８２】
2011516442.tif 000084
79. 1-(4-tert-ブチルベンジル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化８３】
2011516442.tif 000085
80. 1-(4-メトキシフェネチル)-3-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
【化８４】
2011516442.tif 000086
81. N-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化８５】
2011516442.tif 000087
82. N-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化８６】
2011516442.tif 000088
83. N-フェニル-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化８７】
2011516442.tif 000089
84. N-(4-エチルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化８８】
2011516442.tif 000090
85. N-(2-イソプロピルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化８９】
2011516442.tif 000091
86. N-(3-メトキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化９０】
2011516442.tif 000092
87. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-ベンジル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化９１】
2011516442.tif 000093
88. N-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化９２】
2011516442.tif 000094
89. N-(4-クロロフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化９３】
2011516442.tif 000095
90. N-((1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン;
【化９４】
2011516442.tif 000096
91. 1-(4-イソプロピルベンジル)-N-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化９５】
2011516442.tif 000097
92. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェネチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化９６】
2011516442.tif 000098
93. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ピペリジン-1-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化９７】
2011516442.tif 000099
94. N-(4-フルオロフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化９８】
2011516442.tif 000100
95. 6-クロロ-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール;
【化９９】
2011516442.tif 000101
96. N-(3-イソプロピルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１００】
2011516442.tif 000102
97. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１０１】
2011516442.tif 000103
98. N-(3-イソプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１０２】
2011516442.tif 000104
99. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(キノリン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１０３】
2011516442.tif 000105
100. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１０４】
2011516442.tif 000106
101. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１０５】
2011516442.tif 000107
102. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボチオアミド;
【化１０６】
2011516442.tif 000108
103. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(キノリン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１０７】
2011516442.tif 000109
104. N-(3,4-ジメチルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１０８】
2011516442.tif 000110
105. N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１０９】
2011516442.tif 000111
106. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１１０】
2011516442.tif 000112
107. N-(4-アセトアミドフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１１１】
2011516442.tif 000113
108. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-p-トリル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１１２】
2011516442.tif 000114
109. N-(4-アセトアミドフェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１１３】
2011516442.tif 000115
110. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(キノキサリン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１１４】
2011516442.tif 000116
111. N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１１５】
2011516442.tif 000117
112. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-プロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１１６】
2011516442.tif 000118
113. N-(1,3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン-2,2-ジオキシ-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１１７】
2011516442.tif 000119
114. N-(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキサミド;
【化１１８】
2011516442.tif 000120
115. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１１９】
2011516442.tif 000121
116. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１２０】
2011516442.tif 000122
117. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１２１】
2011516442.tif 000123
118. 1-(4-クロロフェニル)-3-(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
【化１２２】
2011516442.tif 000124
119. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-イソプロピルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１２３】
2011516442.tif 000125
120. N-(ベンゾフラン-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１２４】
2011516442.tif 000126
121. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１２５】
2011516442.tif 000127
122. N-(4-シクロヘキシルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１２６】
2011516442.tif 000128
123. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１２７】
2011516442.tif 000129
124. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-tert-ブチルベンゾイル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１２８】
2011516442.tif 000130
125. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１２９】
2011516442.tif 000131
126. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１３０】
2011516442.tif 000132
127. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１３１】
2011516442.tif 000133
128. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１３２】
2011516442.tif 000134
129. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(チオフェン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１３３】
2011516442.tif 000135
130. N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１３４】
2011516442.tif 000136
131. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-メチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１３５】
2011516442.tif 000137
132. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-エチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１３６】
2011516442.tif 000138
133. N-(6-メチルピリジン-3-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１３７】
2011516442.tif 000139
134. N-(5-メチルピリジン-2-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１３８】
2011516442.tif 000140
135. N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-2-(3-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１３９】
2011516442.tif 000141
136. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(2-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１４０】
2011516442.tif 000142
137. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(モルホリノスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１４１】
2011516442.tif 000143
138. 1-(4-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-N-p-トリル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１４２】
2011516442.tif 000144
139. 1-(4-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-N-(4-イソプロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１４３】
2011516442.tif 000145
140. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンゾイル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１４４】
2011516442.tif 000146
141. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ナフタレン-2-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１４５】
2011516442.tif 000147
142. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１４６】
2011516442.tif 000148
143. N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１４７】
2011516442.tif 000149
144. N-(4-メトキシフェニル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１４８】
2011516442.tif 000150
145. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(イソオキサゾール-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１４９】
2011516442.tif 000151
146. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
【化１５０】
2011516442.tif 000152
147. N-(2,4-ジクロロフェニル)-1-エチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
【化１５１】
2011516442.tif 000153
148. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
【化１５２】
2011516442.tif 000154
149. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１５３】
2011516442.tif 000155
150. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルボキサミド;
【化１５４】
2011516442.tif 000156
151. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ジエチルカルバモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１５５】
2011516442.tif 000157
152. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(イソプロピルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１５６】
2011516442.tif 000158
153. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-((5-エチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１５７】
2011516442.tif 000159
154. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１５８】
2011516442.tif 000160
155. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１５９】
2011516442.tif 000161
156. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１６０】
2011516442.tif 000162
157. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸;
【化１６１】
2011516442.tif 000163
158. N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-エチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１６２】
2011516442.tif 000164
159. 1-(4-エチルベンジル)-N-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１６３】
2011516442.tif 000165
160. N-(2,3-ジヒドロベンゾ[d][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-フルオロ-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１６４】
2011516442.tif 000166
161. 1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-N-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１６５】
2011516442.tif 000167
162. N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-6-フルオロ-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１６６】
2011516442.tif 000168
163. N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
【化１６７】
2011516442.tif 000169
又はその互変異体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体、又はプロドラッグが含まれる。
【００８７】
別の実施態様では、式(I)の化合物の特定の例には、限定するものではないが下記の化合物:
N-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-フェニル-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(4-エチルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(2-イソプロピルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(3-メトキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-ベンジル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(4-クロロフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-((1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン;
1-(4-イソプロピルベンジル)-N-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェネチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ピペリジン-1-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(4-フルオロフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
6-クロロ-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール;
N-(3-イソプロピルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(3-イソプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(キノリン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボチオアミド;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(キノリン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(3,4-ジメチルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(4-アセトアミドフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-p-トリル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(4-アセトアミドフェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(キノキサリン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-プロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(1,3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン-2,2-ジオキシ-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-クロロフェニル)-3-(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-イソプロピルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾフラン-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(4-シクロヘキシルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-tert-ブチルベンゾイル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(チオフェン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-メチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-エチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(6-メチルピリジン-3-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(5-メチルピリジン-2-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-2-(3-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(2-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(モルホリノスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-N-p-トリル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-N-(4-イソプロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンゾイル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ナフタレン-2-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(4-メトキシフェニル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(イソオキサゾール-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-(2,4-ジクロロフェニル)-1-エチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ジエチルカルバモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(イソプロピルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-((5-エチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸;
N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-エチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-エチルベンジル)-N-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-フルオロ-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-N-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-6-フルオロ-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;又は
N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
又はその互変異体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体、又はプロドラッグが含まれる。
【００８８】
別の実施態様では、式(I)の化合物の特定の例には、下記の化合物:
1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物61);
N-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物82);
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルボキサミド(化合物150);
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物146);及び
N-(4-メトキシフェニル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物144)
が含まれる。
【００８９】
本明細書では、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、又は悪液質を治療し又は予防するための薬剤の調製における、式(I)の化合物の使用も提供される。
【００９０】
式(I)の化合物の例のいくつかは、市販されている。例えば、化合物1〜80は、Biofocus Discovery Limited、Chesterford Park、Saffron Walden、Essex、及びCBlO IXLから得た。式(I)の化合物のその他の例、例えば化合物81から163は、下記の方法を使用して、市販の出発材料から合成することができる。
【００９１】
(C.  化合物の合成)
一実施態様では、式(I)の化合物を作製する方法が、本明細書で提供される。
【００９２】
L1がCONHである式(I)の化合物は、下記の式(II)の化合物
【化１６８】
2011516442.tif 000170
(式中、R2、R3、R4、L2、及びXは、本明細書の他の箇所で定義した通りである。)
と、下記の式(III)の化合物
R1-NH2  (III)
(式中、R1は、本明細書の他の箇所で定義した通りである。)
とを反応させることによって、調製することができる。
【００９３】
反応は、N,N-ジメチルホルムアミドなどの極性有機溶媒中で、又は塩基性の条件下で実施してもよい。この反応は、実施例中の手順D、J、N、及びPで具体化されている。
【００９４】
式(III)の化合物は知られており、市販されており、又は当業者に馴染みのある方法によって調製してもよい。
【００９５】
式(II)の化合物は、下記の式(IV)のエステルの加水分解によって、調製してもよい
【化１６９】
2011516442.tif 000171
(式中、R2、R3、R4、L2、及びXは、本明細書の他の箇所で定義した通りであり、R8は、メチル又はエチル、又はベンジルを含むがこれらの限定するものではないC1〜C6アルキルである。)。
【００９６】
加水分解は、エステルと、水性水酸化ナトリウムなどの塩基との有機溶媒中での反応によって実現される、アルカリ加水分解であってもよく、このプロセスは、実施例の手順Cで具体化されている。
【００９７】
式(IV)のエステルは、下記の式(V)の化合物
【化１７０】
2011516442.tif 000172
(式中、R3、R4、及びXは、本明細書の他の箇所で定義された通りであり、R8は、式(IV)に関して定義した通りである。)
から、下記の式(VI)の化合物
Cl-L2-R2 (VI)
(式中、L2及びR2は、本明細書の他の箇所で定義した通りである。)
と反応させることによって、調製することができる。
【００９８】
反応は、塩基性条件下、及び例えば100から150℃などの高温で実施してもよい。反応は、N,N-ジメチルホルムアミドなどの極性有機溶媒中で実施してもよく、加熱は、マイクロ波放射によって実現してもよい。このプロセスは、実施例の手順Bで具体化されている。
【００９９】
式(V)のエステルは、下記の式(VII)の酸
【化１７１】
2011516442.tif 000173
(式中、R3、R4、及びXは、本明細書の他の箇所で定義した通りである。)
と、下記の式(VIII)の適切なアルコール
R8-OH (VIII)
(式中、R8は、本明細書の他の箇所で定義した通りである。)
とを反応させることによって、調製してもよい。このプロセスは、実施例の手順Aで具体化されている。
【０１００】
式(VII)の化合物及び式(VIII)のアルコールは、当業者に知られており、且つ市販されており、又は知られている方法によって調製することができる。
【０１０１】
或いは、式(I)の化合物は、本明細書の他の箇所で定義された式(II)の化合物と、下記の式(IX)のカルバメート
【化１７２】
2011516442.tif 000174
(式中、R1は、本明細書の他の箇所で定義した通りであり、R9は、tブチル又はベンジルなどの基である。)
とを反応させることによって調製することができる。この反応では、カルバメート(IX)を最初に酸で、例えばトリフルオロ酢酸で、ジクロロメタンなどの極性有機溶媒中で処理し、その後、式(II)の化合物を添加する。このプロセスは、実施例の手順Fで具体化されている。
【０１０２】
式(IX)のカルバメートは、下記の式(X)のカルボン酸
【化１７３】
2011516442.tif 000175
(式中、R1は、本明細書の他の箇所で定義した通りである。)
と、ジフェニルホスホリルアジドとを反応させ、その後、トリエチルアミン及び下記の式(XIV)のアルコール
R9-OH (XIV)
(式中、R9は、式(IX)に関して定義した通りである。)
と反応させることによって調製してもよい。このプロセスは、実施例の手順Eで具体化されている。
【０１０３】
式(X)のカルボン酸は、市販されており、又は当業者に知られている方法によって調製することができる。
【０１０４】
L1がC(O)NHであり、L2 is C(O)である式(I)の化合物は、下記の式(XI)の化合物
【化１７４】
2011516442.tif 000176
(式中、X、R1、R3、及びR4は、本明細書の他の箇所で定義した通りである。)
と、下記の式(XII)の化合物
【化１７５】
2011516442.tif 000177
(式中、R2は、本明細書の他の箇所で定義した通りである。)
とを反応させることによって、調製してもよい。
【０１０５】
反応は、N,N-ジメチルホルムアミドなどの極性有機溶媒中で、また水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で実施してもよい。例えば反応混合物を、最初に例えば0℃まで冷却し、引き続きそのまま室温まで温めてもよい。この反応は、化合物124の合成で具体化されている。
【０１０６】
式(XI)の化合物は、本明細書の他の箇所で定義された式(VII)の化合物と、本明細書の他の箇所で定義された式(III)の化合物と、以下の実施例で記述される手順Dを使用して反応させることによって、調製してもよい。
【０１０７】
L1がNHC(O)である式(I)の化合物は、下記の式(XIII)の化合物
【化１７６】
2011516442.tif 000178
(式中、R2、R3、R4、L2、及びXは、本明細書の他の箇所で定義された通りであり、R9は、式(IX)に関して定義された通りである。)
と、上記にて定義された式(IX)のカルバメートとを反応させることによって、調製してもよい。このプロセスは、実施例に記述される手順Fに従い実施してもよく、化合物114の調製で例示されている。
【０１０８】
式(XIII)の化合物は、式(II)の化合物と、ジフェニルホスホリルアジドとを反応させ、その後、トリエチルアミン及び式(XIV)のアルコール
R9-OH (XIV)
(式中、R9は、式(IX)に関して定義した通りである。)
と反応させることによって、調製してもよい。このプロセスは、実施例の手順Eで具体化されている。
【０１０９】
L1が結合である式(I)の化合物は、様々な環化反応によって調製してもよい。例えば、R1が2-ベンゾ[d]オキサゾール誘導体である場合、式(I)の化合物は、本明細書の他の箇所で定義された式(II)のカルボン酸誘導体と、任意に置換された2-アミノフェノールとを反応させることによって、調製することができる。出発材料は、脱離及び環化反応を介して反応することにより、必要とされる式(I)の化合物をもたらす。反応は、酸性条件下及び高温で、例えば100から150℃で実施してもよい。そのような反応の例は、手順Hの実施例に記述されている。
【０１１０】
L1がNHC(O)NHである式(I)の化合物は、本明細書の他の箇所で定義される式(XIII)の化合物から、下記の式(XV)の化合物
R1-N=C=O (XV)
(式中、R1は、本明細書の他の箇所で定義される通りである。)
と反応させることによって調製してもよい。反応は、室温で及び塩基性条件下で実施することができる。このプロセスの例は、実施例の手順Lに記述される。
【０１１１】
式(I)の化合物は、式(I)のその他の化合物に変換することができる。例えば、L1がCH2NHである式(I)の化合物は、L1がC(O)NHである式(I)の化合物から、ボラン、例えばボランテトラヒドロフラン錯体の形をとるボランによる還元によって、調製してもよい。この反応は、実施例の手順Gで具体化されている。
【０１１２】
L1がC(S)NHである式(I)の化合物は、L1がC(O)NHである式(I)の化合物から、Lawesson試薬と反応させることによって調製してもよい。反応は、有機溶媒中で、例えばトルエンと1,4-ジオキサンとの混合物中で実施してもよい。この反応は、実施例の手順Kで具体化されている。
【０１１３】
本明細書に記述される合成では、当業者に知られている適切な保護基を使用してもよい。当業者なら、適切な保護基と、そのような保護基を導入し除去するのに適切な条件を、選択することができるであろう。保護基に関する情報は、「有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)」、Theodora W. Greene及びPeter G. M. Wuts、John Wiley & Sons Inc.版において入手可能である。
【０１１４】
(D.  医薬組成物)
一実施態様では、DMDの治療で用いるための式(I)の化合物は、医薬組成物の形で投与される。式(I)の化合物又はその互変異性体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体若しくはプロドラッグ;及び1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。
【０１１５】
一実施態様では、医薬組成物は、80w/w%未満、50w/w%未満、20w/w%未満、又は0.1〜20w/w%の式(I)の化合物又は医薬として許容し得るその塩を、医薬として許容し得る希釈剤又は担体に混合されて含む。
【０１１６】
一実施態様では、そのような医薬組成物の生産のための、成分を混合することを含む方法が本明細書で提供される。
【０１１７】
一実施態様では、医薬製剤、組成物及び適する希釈剤又は担体の例には、それらに限定されないが以下のものが含まれる:
静脈内注射又は注入については、精製水又は生理食塩水;
吸入組成物については、粗乳糖;
錠剤、カプセル及び糖衣錠については、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、珪藻土、乳糖、デキストロース若しくはマンニトールなどの糖、タルク、ステアリン酸、デンプン、炭酸水素ナトリウム及び/又はゼラチン;
座剤については、天然油若しくは硬化油又はワックス。
【０１１８】
一実施態様では、化合物は水溶液で、例えば静脈内注入で用いられ、化合物を含む医薬組成物は1つ以上の賦形剤をさらに含むことができる。ある実施態様では、賦形剤には、それらに限定されないが、キレート化若しくは金属イオン封鎖剤、抗酸化剤、張性調節剤、pH修正剤又は緩衝剤が含まれる。
【０１１９】
一実施態様では、式(I)の化合物を含む溶液は、所望により、例えば凍結乾燥又は噴霧乾燥によって蒸発させて固体組成物を与えることができ、それは、使用時に再構成することができる。
【０１２０】
一実施態様では、式(I)の化合物は、溶液として用いられない。一実施態様では、式(I)の化合物は、0.01〜10μmの質量中位径を有する形態である。ある実施態様では、式(I)の化合物を含む医薬組成物は、保存剤、安定剤及び湿潤剤、可溶化剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性セルロース重合体、若しくはプロピレングリコールなどの水溶性グリコール、甘味料及び着色剤及び着香料をさらに含むことができる。一実施態様では、組成物は、徐放剤形で製剤化することができる。
【０１２１】
一実施態様では、医薬組成物は、製剤全体に対して約0.01w/w%〜約99.9w/w%の量で式(I)の化合物を含む。ある実施態様では、医薬組成物は、製剤全体に対して約0.1w/w%〜約50w/w%の量で式(I)の化合物を含む。
【０１２２】
式(I)の化合物、及び医薬として許容し得る賦形剤、アジュバント、担体、緩衝液又は安定剤を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。
【０１２３】
一実施態様では、医薬として許容し得る賦形剤、アジュバント、担体、緩衝液又は安定剤は無毒性であり、有効成分の効果を妨害しない。担体又は他の物質の正確な性質は投与経路によって決まり、投与経路は、経口又は注射、例えば皮膚、皮下若しくは静脈内の注射によることができる。
【０１２４】
一実施態様では、医薬組成物は、経口投与のための剤形で提供され、それは、本明細書で提供される化合物、及び1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。経口投与用に製剤化される本明細書で提供される医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末又は液体の剤形であってもよい。錠剤は、固体担体又はアジュバントを含むことができる。液体医薬組成物は、水、石油、動物若しくは植物油、又は鉱油又は合成油などの液体担体を一般に含む。生理食塩水、デキストロース又は他の糖溶液、又はグリコール類、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールが含まれてもよい。カプセルは、ゼラチンなどの固体担体を含むことができる。
【０１２５】
別の実施態様では、医薬組成物は、非経口投与のための剤形で提供され、1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。医薬組成物を静脈内、皮膚又は皮下注射のために製剤化することができる場合、有効成分は非経口的に許容される水溶液の形であり、それは発熱物質を含まず、適するpH、等張性及び安定性を有する。当業者は、例えば、等張性の媒体、例えば塩化ナトリウム注射液、リンゲル液又は乳酸加リンゲル液を用いて、適する溶液を製造することが十分できる。必要に応じて、防腐剤、安定剤、緩衝液、抗酸化剤及び/又は他の添加剤が含まれてもよい。
【０１２６】
さらに別の実施態様では、医薬組成物は、局所投与のための剤形で提供され、それは、本明細書で提供される化合物、及び1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。
【０１２７】
医薬組成物は、遅延型、徐放型、延長型、持続型、波動型、制御型、促進型及び速効型、標的型、プログラム型の放出、並びに胃残留型の剤形を含む修飾放出剤形として製剤化することもできる。これらの剤形は、当業者に公知である従来の方法及び技術によって製造することができる(レミントン:薬学の科学及び実際(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、上記;修飾放出薬剤送達技術(Modified-Release Drug Delivery Technology)、2版、Rathboneら編、Marcel Dekker社: New York、NY(ニューヨーク)州、2008を参照)。
【０１２８】
本明細書で提供される医薬組成物は、単位用量剤形又は多回用量剤形で提供することができる。当技術分野で周知のように、本明細書で用いる単位用量剤形とは、ヒト及び動物対象への投与に適し、個々に包装される物理的に別々の単位を指す。各単位用量は、必要な医薬担体又は賦形剤と連携して所望の治療効果を生じるのに十分な、所定量の有効成分(複数可)を含有する。単位用量剤形の例には、アンプル、注射器並びに個々に包装された錠剤及びカプセルが含まれる。単位用量剤形は、分割して、又はその複数個を投与することができる。多回用量剤形は、分離した単位用量剤形で投与されるべき、単一の容器に包装されている複数個の同一の単位用量剤形である。多回用量剤形の例には、バイアル、錠剤若しくはカプセルのビン、又は数パイント若しくは数ガロンのビンが含まれる。
【０１２９】
本明細書で提供される医薬組成物は、一度に、又は間隔を置いて複数回で投与することができる。治療の正確な投薬量及び期間は、治療する患者の年齢、体重及び状態によって変更することができ、公知の試験プロトコルを用いて経験的に、又は、インビボ若しくはインビトロの試験又は診断データからの外挿によって決定することができるものと理解される。さらに、任意の特定の個体に関して、個々の必要及び製剤を投与する者又は投与を管理監督する者の専門的判断に従って、特定の投薬計画を経時的に調節すべきことが理解される。
【０１３０】
別の実施態様では、本明細書で提供される医薬組成物は、デュシェンヌ筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー又は悪液質の治療のための1つ以上の治療剤をさらに含む。
【０１３１】
さらに別の実施態様では、デュシェンヌ筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー又は悪液質の治療のための医薬の製造における、式(I)の化合物の使用が、本明細書で提供される。ある実施態様では、医薬は錠剤、カプセル、粉末又は液体の剤形である。ある実施態様では、医薬は本明細書で記載されるように製剤化される。
【０１３２】
(1.  経口投与)
経口投与のための本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与のための固体、半固体又は液体の剤形で提供することができる。本明細書で用いるように、経口投与には、口内、舌、及び舌下の投与も含まれる。適する経口剤形には、それらに限定されないが、錠剤、速溶剤(fastmelt)、咀嚼錠、カプセル、ピル、ストリップ、トローチ、ロゼンジ、パステル剤、カシェ剤、ペレット、医薬用チューインガム、バルク粉剤、起沸性若しくは非起沸性粉末又は粒剤、経口ミスト、溶液、乳剤、懸濁液、ウエハー、スプリンクル、エリキシル及びシロップ剤が含まれる。有効成分(複数可)に加えて、医薬組成物は1つ以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含むことができ、例としては、それらに限定されないが、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、滑走剤、着色剤、色素移動阻害剤、甘味料、着香料、乳化剤、懸濁及び分散剤、防腐剤、溶媒、非水性液体、有機酸及び二酸化炭素源が含まれる。
【０１３３】
結合剤又は造粒剤は錠剤に粘着性を付与し、圧縮後も錠剤が元のままになっているようにする。適する結合剤又は造粒剤には、それらに限定されないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン及びアルファ化デンプン(例えば、STARCH 1500)などのデンプン;ゼラチン;ショ糖、グルコース、デキストロース、モラセス及び乳糖などの糖;アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸塩、アイルランドコケの抽出物、パンワー(panwar)ゴム、ガッチ(ghatti)ゴム、イサブゴール(isabgol)外皮の粘質物、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン(polyvinylpyrrolidone)(PVP)、Veegum、カラマツアラボガラクタン、トラガント末及びグアールゴムなどの天然及び合成ゴム;エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(hydroxyethylcellulose)(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(hydroxypropylcellulose)(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxypropyl methyl cellulose)(HPMC)などのセルロース; AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105 (FMC社、Marcus Hook、PA(ペンシルバニア)州)などの微結晶性セルロース;並びに、それらの混合物が含まれる。適する充填剤には、それらに限定されないが、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン及びそれらの混合物が含まれる。本明細書で提供される医薬組成物中の結合剤又は充填剤の量は、製剤の型に応じて異なり、当業者には容易に見当がつく。結合剤又は充填剤は、本明細書で提供される医薬組成物に、約50〜約99重量%で存在することができる。
【０１３４】
適する希釈剤には、それらに限定されないが、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、ソルビトール、ショ糖、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン及び粉糖が含まれる。マンニトール、乳糖、ソルビトール、ショ糖及びイノシトールなどのある希釈剤は、十分な量で存在する場合、噛むことによって口内での崩壊を可能にする特性を一部の圧縮錠剤に付与することができる。そのような圧縮錠剤は、咀嚼錠として用いることができる。本明細書で提供される医薬組成物中の希釈剤の量は、製剤の型に応じて異なり、当業者には容易に見当がつく。
【０１３５】
適する崩壊剤には、それらに限定されないが、寒天;ベントナイト;メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースなどのセルロース;木製品;天然の海綿;カチオン交換樹脂;アルギン酸;グアールゴム及びVeegum HVなどのゴム;柑橘類のパルプ;クロスカルメロースなどの架橋セルロース;クロスポピドンなどの架橋重合体;架橋デンプン;炭酸カルシウム;デンプングリコール酸ナトリウムなどの微結晶性セルロース;ポラクリリン(polacrilin)カリウム;トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン及びアルファ化デンプンなどのデンプン;粘土;アライン(align);並びにそれらの混合物が含まれる。本明細書で提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は、製剤の型に応じて異なり、当業者には容易に見当がつく。本明細書で提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は、製剤の型に応じて異なり、当業者には容易に見当がつく。本明細書で提供される医薬組成物は、約0.5〜約15重量%、又は約1〜約5重量%の崩壊剤を含有することができる。
【０１３６】
適する滑沢剤には、それらに限定されないが、ステアリン酸カルシウム;ステアリン酸マグネシウム;鉱油;軽油;グリセリン;ソルビトール;マンニトール;グリセロールベヘネート及びポリエチレングリコール(polyethylene glycol)(PEG)などのグリコール;ステアリン酸;ラウリル硫酸ナトリウム;タルク;落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油を含む水素化植物油;ステアリン酸亜鉛;オレイン酸エチル;ラウリン酸(laureate)エチル;寒天;デンプン;セキショウシ;シリカ若しくはシリカゲル、例えばAEROSIL(登録商標)200(W.R. Grace社、Baltimore、MD(メリーランド)州)及びCAB-O-SIL(登録商標) (Cabot社、Boston、MA(マサチューセッツ)州);並びに、それらの混合物が含まれる。本明細書で提供される医薬組成物は、約0.1〜約5重量%の滑沢剤を含むことができる。
【０１３７】
適する滑走剤には、それらに限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、CAB-O-SIL(登録商標) (Cabot社、Boston、MA(マサチューセッツ)州)及びアスベストを含まないタルクが含まれる。適する着色剤には、それらに限定されないが、承認、認定された水溶性FD&C色素、及びアルミナ水和物上で懸濁された水不溶性FD&C色素、並びに染色レーキ及びそれらの混合物のいずれかが含まれる。染色レーキは、重金属の水和酸化物へ水溶性色素が吸着して、不溶性形態の色素をもたらすことによる組合せである。適する着香剤には、それらに限定されないが、果実などの植物から抽出された天然の香料、及びハッカ及びサリチル酸メチルなどの、愉快な味覚を起こさせる化合物の合成混合物が含まれる。適する甘味料には、それらに限定されないが、ショ糖、乳糖、マンニトール、シロップ剤、グリセリン及びサッカリン及びアスパルテームなどの人工甘味料が含まれる。適する乳化剤には、それらに限定されないが、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、ベントナイト及び、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(TWEEN(登録商標)20)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート80(TWEEN(登録商標)80)及びトリエタノールアミンオレエートなどの界面活性剤が含まれる。適する懸濁及び分散剤には、それらに限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカントゴム、Veegum、アラビアゴム、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが含まれる。適する防腐剤には、それらに限定されないが、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム及びアルコールが含まれる。適する湿潤剤には、それらに限定されないが、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。適する溶媒には、それらに限定されないが、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが含まれる。乳剤で利用される好適非水性液体には、それらに限定されないが、鉱油及び綿実油が含まれる。適する有機酸には、それらに限定されないが、クエン酸及び酒石酸が含まれる。適する二酸化炭素源には、それらに限定されないが、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムが含まれる。
【０１３８】
多くの担体及び賦形剤は、同じ製剤の中でさえ、いくつかの機能を果たすことができることを理解すべきである。
【０１３９】
経口投与のために本明細書で提供される医薬組成物は、圧縮錠剤、湿製錠剤、咀嚼ロゼンジ、速溶性錠剤、多重圧縮錠剤、又は腸溶錠剤、糖衣錠若しくはフィルムコート錠として提供することができる。腸溶錠は、胃酸の作用に抵抗するが腸で溶解又は崩壊し、このように、有効成分を胃の酸性環境から保護する物質で塗布された圧縮錠剤である。腸溶コーティングには、それらに限定されないが、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、シェラック、アンモニア付加シェラック及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる。糖衣錠は、好ましくない風味又は匂いを覆うこと、及び錠剤を酸化から保護することで役立つことができる、糖コーティングによって囲まれた圧縮錠剤である。フィルムコート錠は、水溶性物質の薄い層又は膜で覆われた圧縮錠剤である。フィルムコーティングには、それらに限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる。フィルムコーティングは、糖コーティングと同じ一般特性を付与する。多重圧縮錠剤は、複数の圧縮サイクルによって作製される圧縮錠剤であり、例には、層状錠剤及びプレスコート若しくは乾燥コート錠剤が含まれる。
【０１４０】
錠剤剤形は、粉末状、結晶状又は粒状の有効成分から単独で、又は、結合剤、崩壊剤、制御放出重合体、滑沢剤、希釈剤及び/又は着色剤を含む、本明細書記載の1つ以上の担体又は賦形剤と組み合わせて製造することができる。着香料及び甘味料は、咀嚼錠及びロゼンジの形成で特に有益である。
【０１４１】
経口投与のために本明細書で提供される医薬組成物は、軟カプセル又は硬カプセルとして提供することができ、それらは、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン又はアルギン酸カルシウムから作製することができる。硬質ゼラチンカプセル、別名乾燥充填カプセル(dry-filled capsule)(DFC)は、2つの部分からなり、1つが他の上に沿って重なり、このように有効成分を完全に封入する。軟質弾性カプセル(soft elastic capsule)(SEC)は、ゼラチンシェルなどの軟質球状シェルであり、それはグリセリン、ソルビトール又は類似したポリオールの添加によって可塑化される。軟質ゼラチンシェルは、微生物の増殖を予防するために、防腐剤を含むことができる。適する防腐剤は本明細書で記載のものであり、例には、メチルパラベン及びプロピルパラベン、及びソルビン酸が含まれる。本明細書で提供される液体、半固体及び固体の剤形は、カプセルに封入することができる。適する液体及び半固体の剤形には、炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリド中の溶液及び懸濁液が含まれる。そのような溶液を含むカプセルは、米国特許第4,328,245号;4,409,239号;及び4,410,545号に記載されている通りに製造することができる。有効成分の溶解を修飾又は持続させるために、当業者に公知の通りにカプセルを被覆することもできる。
【０１４２】
経口投与のために本明細書で提供される医薬組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、エリキシル及びシロップを含む、液体及び半固体の剤形で提供することができる。乳剤は2相系であり、そこでは、1つの液体は別の液体全体に小球の形で分散し、それは水中油又は油中水でもよい。乳剤は、医薬として許容し得る非水性液体又は溶媒、乳化剤及び防腐剤を含むことができる。懸濁液は、医薬として許容し得る懸濁剤及び防腐剤を含むことができる。水性アルコール溶液には、医薬として許容し得るアセタール、例えば、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタール;並びに、1つ以上のヒドロキシル基を有する水溶性溶媒、例えばプロピレングリコール及びエタノールを含めることができる。エリキシルは、透明な加糖水アルコール溶液である。シロップは、糖、例えばショ糖の濃縮水溶液であり、防腐剤を含有することもできる。液体剤形については、例えば、投与のために都合よく測定できるように、ポリエチレングリコール中の溶液を、十分な量の医薬として許容し得る液体担体、例えば水で希釈することができる。
【０１４３】
他の有用な液体及び半固体剤形には、それらに限定されないが、本明細書で提供される有効成分(複数可)、並びに、ジアルキル化モノ-又はポリ-アルキレングリコール、例えば1,2-ジメトキシメタン、ダイグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテルを含むものが含まれ、上式で、350、550及び750は、ポリエチレングリコールの近似の平均分子量を指す。これらの製剤は、1つ以上の抗酸化剤、例えばブチルヒドロキシトルエン(butylated hydroxytoluene)(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(butylated hydroxyanisole)(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ハイドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジチオカルバメートをさらに含むことができる。
【０１４４】
経口投与のために本明細書で提供される医薬組成物は、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア又はナノシステムの形態で提供することもできる。ミセル剤形は、米国特許第6,350,458号に記載されている通りに製造することができる。
【０１４５】
経口投与のために本明細書で提供される医薬組成物は、液体剤形に再構成できる、非起沸性又は起沸性の粒剤及び粉末として提供することができる。非起沸性の粒剤又は粉末で用いられる医薬として許容し得る担体及び賦形剤には、希釈剤、甘味料及び湿潤剤を含めることができる。起沸性の粒剤又は粉末で用いられる医薬として許容し得る担体及び賦形剤には、有機酸及び二酸化炭素源を含めることができる。
【０１４６】
着色剤及び着香料は、本明細書で提供される剤形のすべてにおいて用いることができる。
【０１４７】
本明細書で提供される経口投与のための医薬組成物は、遅延型、持続型、波動型、制御型、標的型及びプログラム型の放出形態を含む、即時型又は修飾された放出の剤形として製剤化することができる。
【０１４８】
(2.  非経口投与)
本明細書で提供される医薬組成物は、局所又は全身性の投与のために、注射、注入又は植込みによって非経口的に投与することができる。非経口投与には、本明細書で用いるように、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、関節滑液嚢内、膀胱内、及び皮下投与が含まれる。
【０１４９】
本明細書で提供される非経口投与のための医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、ミセル、リポソーム、マイクロスフェア、ナノシステム、及び注射前に液状の溶液又は懸濁液にするのに適する固体の形を含む、非経口投与に適する任意の剤形で製剤化することができる。そのような剤形は、当薬学分野の技術者に公知である従来の方法によって製造することができる(レミントン:薬学の科学及び実際(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、上記を参照)。
【０１５０】
非経口投与のための医薬組成物は、1つ以上の医薬として許容し得る担体及び賦形剤、例えばそれらに限定されないが、水性媒体、水溶性媒体、非水性媒体、微生物の増殖に対する抗微生物剤若しくは防腐剤、安定剤、溶解性強化剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁及び分散剤、湿潤若しくは乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖若しくはキレート剤、凍結保護剤、溶解保護剤、増粘剤、pH調節剤及び希ガスを含むことができる。
【０１５１】
適する水性媒体には、水、食塩水、生理的食塩水若しくはリン酸緩衝食塩水(phosphate buffered saline)(PBS)、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌注射水、デキストロース及び加乳リンゲル注射液が含まれるが、これらに限定されない。適する非水性媒体には、植物起源の不揮発性油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ハッカ油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、水素化植物油、水素化ダイズ油、並びにヤシ油及びパーム核油の中等度鎖トリグリセリドが含まれるが、これらに限定されない。適する水溶性媒体には、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール300及びポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５２】
適する抗微生物剤又は防腐剤には、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルp-ヒドロキシベンゾアート、チメロサール、塩化ベンザルコニウム(例えば、塩化ベンゼトニウム)、メチルパラベン及びプロピルパラベン、並びにソルビン酸が含まれるが、これらに限定されない。適する等張剤には、塩化ナトリウム、グリセリン及びデキストロースが含まれるが、これらに限定されない。適する緩衝剤には、リン酸及びクエン酸が含まれるが、これらに限定されない。適する抗酸化剤は本明細書で記載のものであり、例えば、重亜硫酸塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。適する局所麻酔薬には、塩酸プロカインが含まれるが、これに限定されない。適する懸濁剤及び分散剤は本明細書に記載のものであり、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが含まれる。適する乳化剤は本明細書で記載のものであり、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート80及びトリエタノールアミンオレエートが含まれる。適する隔離又はキレート剤には、EDTAが含まれるが、これに限定されない。適するpH調節剤には、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸及び乳酸が含まれるが、これらに限定されない。適する錯化剤には、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル7-β-シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標)、CyDex、Lenexa、KS(カンザス)州)を含むシクロデキストリンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５３】
本明細書で提供される医薬組成物が多回投薬のために製剤化される場合、多回投薬非経口製剤は、静菌濃度又は静真菌濃度の抗微生物剤を含まなければならない。当技術分野において周知であり、実践されているように、すべての非経口製剤は無菌でなければならない。
【０１５４】
一実施態様では、非経口投与のための医薬組成物は、直ちに使用可能な無菌溶液として提供される。別の実施態様では、医薬組成物は、使用時媒体で再構成される、凍結乾燥粉末及び皮下注射用錠剤を含む無菌乾燥可溶製品として提供される。さらに別の実施態様では、医薬組成物は、直ちに使用可能な滅菌懸濁液として提供される。さらに別の実施態様では、医薬組成物は、使用時媒体で再構成される、滅菌乾燥不溶製品として提供される。さらに別の実施態様では、医薬組成物は、直ちに使用可能な滅菌乳剤として提供される。
【０１５５】
本明細書で提供される非経口投与のための医薬組成物は、遅延型、持続型、波動型、制御型、標的型及びプログラム型の放出形態を含む、即時型又は修飾された放出の剤形として製剤化することができる。
【０１５６】
埋め込まれたデポとして投与するために、本明細書で提供される非経口投与のための医薬組成物を、懸濁液、固体、半固体又は揺変性の液体として製剤化することができる。一実施態様では、本明細書で提供される医薬組成物は、体液には不溶性であるが、医薬組成物中の有効成分の拡散を可能にする外側の重合体膜に囲まれている、固体の内部マトリックス中に分散される。
【０１５７】
適する内部マトリックスには、それらに限定されないが、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化若しくは非可塑化のポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネート共重合体、親水性重合体、例えばアクリル及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール並びに架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルが含まれる。
【０１５８】
適する外側の重合体膜には、それらに限定されないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、エチレン/酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとの塩化ビニル共重合体、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三元共重合体、並びにエチレン/ビニルオキシエタノール共重合体が含まれる。
【０１５９】
(3.  局所投与)
本明細書で提供される医薬組成物は、皮膚、開口部又は粘膜に局所投与することができる。局所投与には、本明細書で用いるように、真皮(内)、結膜、角膜内、眼内、眼、耳、経皮、鼻、膣、尿道、呼吸器及び直腸による投与が含まれる。
【０１６０】
本明細書で提供される医薬組成物は、局所又は全身性の効果のために局所投与に適する任意の剤形で、例えば、乳剤、溶液、懸濁液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、粉剤、ドレッシング、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、泡沫、フィルム、エアゾール、潅注剤、噴霧剤、坐薬、包帯及び皮膚パッチで製剤化することができる。本明細書で提供される医薬組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、ナノシステム及びそれらの混合物を含むこともできる。
【０１６１】
本明細書で提供される局所製剤での使用に適する医薬として許容し得る担体及び賦形剤には、それらに限定されないが、水性媒体、水溶性媒体、非水性媒体、微生物の増殖に対する抗微生物剤若しくは防腐剤、安定剤、溶解性強化剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁及び分散剤、湿潤若しくは乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖若しくはキレート剤、浸透促進剤、凍結保護剤、溶解保護剤、増粘剤及び希ガスが含まれる。
【０１６２】
医薬組成物は、エレクトロポレーション、イオン導入法、音導入法、超音波導入法又は顕微針若しくは無針注射、例えばPOWDERJECT(商標)(Chiron社、Emeryville、CA(カリフォルニア)州)及びBIOJECT(商標)(Bioject Medical Technologies社、Tualatin、OR(オレゴン)州)によって局所投与することもできる。
【０１６３】
本明細書で提供される医薬組成物は、軟膏、クリーム及びゲルの形態で提供することができる。適する軟膏媒体には、豚脂、安息香豚脂、オリーブ油、綿実油及び他の油、白色のペトロラタムを含む油性若しくは炭化水素の媒体;乳化性若しくは吸収性の媒体、例えば親水性のペトロラタム、硫酸ヒドロキシステアリン及び無水ラノリン;水除去可能な媒体、例えば親水性の軟膏;様々な分子量のポリエチレングリコールを含む、水溶性軟膏媒体;セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン及びステアリン酸を含む、油中水型(water-in-oil)(W/O)又は水中油型(oil-in-water)(O/W)の乳剤媒体が含まれる(レミントン:薬学の科学及び実際(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、上記を参照)。これらの媒体は緩和性であるが、抗酸化剤及び防腐剤の添加を一般に必要とする。
【０１６４】
適するクリーム基材は、水中油型又は油中水型であってもよい。適するクリーム媒体は水可洗性であってもよく、油相、乳化剤及び水相を含むことができる。油相は「内部」相とも呼ばれ、それは、ペトロラタム及びセチル若しくはステアリルアルコールなどの脂肪族アルコールを一般に含む。水相は、必ずしも必要ではないが、通常、容量で油相を超え、湿潤剤を一般に含む。クリーム製剤中の乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性又は両性界面活性剤であることができる。
【０１６５】
ゲルは、半固体、懸濁液型の系である。単相ゲルは、液体担体全体に実質的に一様に分散される、有機巨大分子を含む。適するゲル化剤には、それらに限定されないが、カルボマー、カルボキシポリアルキレン及びCARBOPOL(登録商標)などの架橋アクリル酸ポリマー;ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体及びポリビニルアルコールなどの親水性ポリマー;ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメチルセルロースなどのセルロースポリマー;トラガカントゴム及びキサンタンガムなどのゴム;アルギン酸ナトリウム;並びにゼラチンが含まれる。均一なゲルを製造するために、アルコール又はグリセリンなどの分散剤を加えることができ、或いは、ゲル化剤を粉砕、機械混合及び/又は撹拌によって分散させることができる。
【０１６６】
本明細書で提供される医薬組成物は、坐薬、ペッサリー、ブジー、湿布薬若しくはパップ剤、ペースト、粉末、ドレッシング、クリーム、絆創膏、避妊薬、軟膏、溶液、乳剤、懸濁液、タンポン、ゲル、泡沫、噴霧剤又は浣腸の形態で、直腸、尿道、膣又は膣周囲に投与することができる。これらの剤形は、上記のレミントン:薬学の科学及び実際(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)に記載の従来の方法を用いて製造することができる。
【０１６７】
直腸、尿道及び膣の坐薬は体開口部への挿入のための固体であり、それらは常温で固体であるが、体温で溶けるか柔らかくなり、開口部の中に有効成分(複数可)を放出する。本明細書で提供される医薬組成物で製剤化される場合、直腸及び膣の坐薬で利用される医薬として許容し得る担体には、体温の近くに融点を有する硬化剤などの基材又は媒体;並びに、重亜硫酸塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む本明細書で記載の抗酸化剤が含まれる。適する媒体には、それらに限定されないが、カカオバター(カカオ脂)、グリセリン-ゼラチン、カルボワックス(ポリオキシエチレングリコール)、鯨蝋、パラフィン、白色及び黄色のワックス、並びに、脂肪酸のモノ-、ジ-及びトリグリセリドの適当な混合物、及びヒドロゲル、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリラート及びポリアクリル酸が含まれる。様々な媒体の組合せを、用いることもできる。直腸及び膣の坐薬は、圧縮又は成形によって製造することができる。直腸及び膣の坐薬の一般的な重量は、約2〜約3gである。
【０１６８】
本明細書で提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、乳剤、ゲル形成溶液、溶液のための粉末、ゲル、眼への挿入剤及び植込み剤の形態で、眼科で投与することができる。
【０１６９】
本明細書で提供される医薬組成物は、鼻腔内に、又は呼吸器官に対して吸入によって投与することができる。医薬組成物は、加圧された容器、ポンプ、噴霧器、霧化器、例えば微細な霧を生成するために電気水力学を用いる霧化器、又はネブライザーを単独で若しくは適する噴射剤、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタン又は1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンと併用して用いる送達のための、エアゾール又は溶液の形で提供することができる。医薬組成物は、ガス注入のための乾燥粉末として単独で、又は乳糖又はリン脂質などの不活性担体と併用して;及び、点鼻薬として提供することもできる。鼻腔内使用のために、粉末は、キトサン又はシクロデキストリンを含む生体粘着性の剤を含むことができる。
【０１７０】
加圧された容器、ポンプ、噴霧剤、霧化器又はネブライザーに用いる溶液又は懸濁液は、エタノール、水性エタノール、又は、本明細書で提供される有効成分を分散、可溶化、又はその放出を延長するのに適する代わりの剤;溶媒としての噴射剤;及び/又はソルビタントリオレエート、オレイン酸又はオリゴ乳酸などの界面活性剤を含むように製剤化することができる。
【０１７１】
本明細書で提供される医薬組成物は、吸入による送達に適するサイズ、例えば約50マイクロメートル未満又は約10マイクロメートル未満に超微粉砕することができる。そのようなサイズの粒子は、当業者に公知である微粉砕方法、例えば螺旋ジェットミリング、流動層ジェットミリング、ナノ粒子を形成する超臨界流体加工、高圧ホモジナイゼーション又は噴霧乾燥を用いて製造することができる。
【０１７２】
吸入器又は吹入器に用いられるカプセル、ブリスター及びカートリッジは、本明細書で提供される医薬組成物の粉末混合;乳糖又はデンプンなどの適する粉末基材;及び、l-ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤を含むように製剤化することができる。乳糖は、無水又は一水和物の形であることができる。他の適する賦形剤又は担体には、それらに限定されないが、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ショ糖及びトレハロースが含まれる。本明細書で提供される吸入/鼻腔内投与のための医薬組成物は、メントール及びレボメントールなどの適する香料;並びに/又はサッカリン及びサッカリンナトリウムなどの甘味料をさらに含むことができる。
【０１７３】
本明細書で提供される局所投与のための医薬組成物は、遅延型、持続型、波動型、制御型、標的型及びプログラム型の放出を含む、即時型放出又は修飾された放出であるように製剤化することができる。
【０１７４】
(4.  修飾放出)
本明細書で提供される医薬組成物は、修飾放出剤形として製剤化することができる。本明細書で用いるように、用語「修飾放出」は、有効成分(複数可)の放出の速度又は場所が、同じ経路によって投与される場合の即時型剤形のそれと異なる剤形を指す。修飾放出剤形には、それらに限定されないが、遅延型、徐放型、延長型、持続型、波動型、制御型、促進型、及び速効型、標的型、プログラム型の放出、及び胃残留型の剤形が含まれる。修飾放出剤形の医薬組成物は、当業者に公知である、それらに限定されないがマトリックス制御放出デバイス、浸透圧制御放出デバイス、多重粒子制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、マイクロスフェア、リポソーム及びそれらの組合せを含む、様々な修飾放出デバイス及び方法を用いて製造することができる。有効成分(複数可)の放出速度は、有効成分の粒径及び多形性を変えることによって修飾することもできる。
【０１７５】
修飾放出の例には、それらに限定されないが、以下に記載のものが含まれる米国特許第3,845,770号;同第3,916,899号;同第3,536,809号;同第3,598,123号;同第4,008,719号;同第5,674,533号;同第5,059,595号;同第5,591,767号;同第5,120,548号;同第5,073,543号;同第5,639,476号;同第5,354,556号;同第5,639,480号;同第5,733,566号;同第5,739,108号;同第5,891,474号;同第5,922,356号;同第5,972,891号;同第5,980,945号;同第5,993,855号;同第6,045,830号;同第6,087,324号;同第6,113,943号;同第6,197,350号;同第6,248,363号;同第6,264,970号;同第6,267,981号;同第6,376,461号;同第6,419,961号;同第6,589,548号;同第6,613,358;及び6,699,500号。
【０１７６】
((a) マトリックス制御放出デバイス)
本明細書で提供される修飾放出剤形の医薬組成物は、当業者に公知であるマトリックス制御放出デバイスを用いて作ることができる(Takadaら、「制御された薬剤送達の百科事典(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery)」、第2巻、Mathiowitz編、Wiley、1999を参照)。
【０１７７】
ある実施態様では、本明細書で提供される修飾放出剤形の医薬組成物は、それらに限定されないが、合成重合体及び天然重合体及び誘導体、例えば多糖類及びタンパク質を含む、水に膨潤性、浸食性又は溶解性の重合体である浸食性マトリックス装置を用いて製剤化される。
【０１７８】
浸食性マトリックスの形成に役立つ物質には、それらに限定されないが、キチン、キトサン、デキストラン及びプルラン;寒天ゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、イナゴマメガム、トラガカントゴム、カラゲナン、ガッチゴム、グアールゴム、キサンタンガム及びスクレログルカン;デキストリン及びマルトデキストリンなどのデンプン;ペクチンなどの親水性コロイド;レシチンなどのホスファチド;アルギン酸塩;アルギン酸プロピレングリコール;ゼラチン;コラーゲン;セルロース化合物、例えばエチルセルロース(ethyl cellulose)(EC)、メチルエチルセルロース(methylethyl cellulose)(MEC)、カルボキシメチルセルロース(carboxymethyl cellulose)(CMC)、CMEC、ヒドロキシエチルセルロース(hydroxyethyl cellulose)(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(hydroxypropyl cellulose)(HPC)、酢酸セルロース(cellulose acetate)(CA)、プロピオン酸セルロース(cellulose propionate)(CP)、酪酸セルロース(cellulose butyrate)(CB)、酢酸酪酸セルロース(cellulose acetate butyrate)(CAB)、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxypropyl methyl cellulose)(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxypropyl methyl cellulose acetate trimellitate)(HPMCAT)及びエチルヒドロキシエチルセルロース(ethyl hydroxyethyl cellulose)(EHEC);ポリビニルピロリドン;ポリビニルアルコール;ポリ酢酸ビニル;グリセロール脂肪酸エステル;ポリアクリルアミド;ポリアクリル酸;エタクリル酸又はメタクリル酸の共重合体(EUDRAGIT(登録商標)、Rohm America社、Piscataway、NJ(ニュージャージー)州);ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート);ポリ乳酸; L-グルタミン酸及びエチル-L-グルタメートの共重合体;分解可能な乳酸-グリコール酸共重合体;ポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸;並びに、他のアクリル酸誘導体、例えばメタクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、(2-ジメチルアミノエチル)メタクリレート及び(トリメチルアミノエチル)メタクリレートクロリドが含まれる。
【０１７９】
ある実施態様では、本明細書で提供される医薬組成物は、非浸食性のマトリックス装置で製剤化される。有効成分(複数可)は不活性マトリックス中に溶解又は分散され、投与されると、主に、不活性マトリックスを通して拡散によって放出される。非浸食性のマトリックス装置としての使用に適する物質には、それらに限定されないが、不溶性プラスチック、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル-メタクリル酸メチル共重合体、エチレン-酢酸ビニル共重合体、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンによる塩化ビニル共重合体、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三元共重合体、エチレン/ビニルオキシエタノール共重合体、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン及びシリコーンカーボネート共重合体;親水性重合体、例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポピドン及び架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニル;並びに、脂肪族化合物、例えばカルナバワックス、微結晶ワックス及びトリグリセリドが含まれる。
【０１８０】
マトリックス制御放出系では、所望の放出動態は、例えば、使用する重合体型、重合体粘度、重合体及び/又は有効成分(複数可)の粒径、有効成分(複数可)対重合体の比、並びに組成物中の他の賦形剤又は担体を通して制御することができる。
【０１８１】
本明細書で提供される修飾放出剤形の医薬組成物は、直接圧縮、乾式又は湿式造粒と続く圧縮、及び溶融-造粒と続く圧縮を含む、当業者に公知である方法によって製造することができる。
【０１８２】
((b) 浸透圧制御放出デバイス)
本明細書で提供される修飾放出剤形の医薬組成物は、それらに限定されないが、1チャンバ系、2チャンバ系、非対称膜技術(asymmetric membrane technology)(AMT)及び押し出しコア系(extruding core system)(ECS)を含む浸透圧制御放出デバイスを用いて作ることができる。一般に、そのような装置は、少なくとも2つの成分を有する。(a)有効成分を含むコア;及び(b)コアを封入する、少なくとも1つの送達ポートを有する半透膜。半透膜は、送達ポート(複数可)を通しての押し出しによる薬剤放出を引き起こすために、使用水性環境からコアへの水の流入を制御する。
【０１８３】
有効成分(複数可)に加えて、浸透圧装置のコアは、使用環境から装置のコアへの水の輸送の推進力を発生する浸透圧剤を、任意選択で含む。浸透圧剤の1つの群は水膨潤性親水性重合体であり、それらは「浸透重合体」及び「ヒドロゲル」とも呼ばれる。浸透圧剤として適する水膨潤性親水性重合体には、それらに限定されないが、親水性のビニル及びアクリル重合体、多糖類、例えばアルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシド(polyethylene oxide)(PEO)、ポリエチレングリコール(polyethylene glycol)(PEG)、ポリプロピレングリコール(polypropylene glycol)(PPG)、ポリ(メタクリル酸-2-ヒドロキシエチル)、ポリ(アクリル)酸、ポリ(メタクリル)酸、ポリビニルピロリドン(polyvinylpyrrolidone)(PVP)、架橋PVP、ポリビニルアルコール(polyvinyl alcohol)(PVA)、PVA/PVP共重合体、メタクリル酸メチル及び酢酸ビニルなどの疎水性の単量体を有するPVA/PVP共重合体、大きなPEOブロックを含む親水性のポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース(hydroxyethyl cellulose)(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(hydroxypropyl cellulose)(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxypropyl methyl cellulose)(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(carboxymethyl cellulose)(CMC)及びカルボキシエチルセルロース(carboxyethyl cellulose)(CEC)、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム及びデンプングリコール酸ナトリウムが含まれる。
【０１８４】
浸透圧剤の他の群はオスモゲン(osmogen)であり、それらは水を吸収し、周囲のコーティングのバリアを越える浸透圧勾配に影響を及ぼすことができる。適するオスモゲンには、それらに限定されないが、無機の塩、例えば硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム及び硫酸ナトリウム;糖、例えばデキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、乳糖、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、ショ糖、トレハロース及びキシリトール;有機酸、例えばアスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、p-トルエンスルホン酸、コハク酸及び酒石酸;尿素;並びにそれらの混合物が含まれる。
【０１８５】
有効成分がどれくらい速やかに当初剤形から送達されるかについて影響を与えるために、異なる溶解速度の浸透圧剤を使用することができる。例えば、MANNOGEM(商標)EZ(SPI Pharma、Lewes、DE(デラウェア)州)などの非晶質の糖を用いて、所望の治療効果を直ちに生成するために最初の2時間より速い送達を提供し、長期間所望のレベルの治療的又は予防的効果を維持するために、残りの量を徐々に且つ連続的に放出することができる。この場合、代謝され、排出される有効成分の量を置換するような速度で、有効成分は放出される。
【０１８６】
剤形の性能を高めるか、安定性又は処理を促進するために、コアは、本明細書で記載される多種多様の他の賦形剤及び担体を含むこともできる。
【０１８７】
半透膜の形成に役立つ物質には、様々な等級のアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、及び、生理的に関連するpHで水透過性及び水不溶性であるか、架橋などの化学変化によって水不溶性にすることができるセルロース誘導体が含まれる。コーティングの形成に役立つ、適する重合体の例には、可塑化、非可塑化、及び強化された酢酸セルロース(cellulose acetate)(CA)、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、CAプロピオネート、ニトロセルロース、酢酸酪酸セルロース(CAB)、CAエチルカルバメート、CAP、CAメチルカルバメート、CAスクシネート、酢酸トリメリット酸セルロース(CAT)、CAジメチルアミノアセテート、CAエチルカーボネート、CAクロロアセテート、CAエチルオキサレート、CAメチルスルホネート、CAブチルスルホネート、CA p-トルエンスルホネート、酢酸寒天、三酢酸アミロース、βグルカンアセテート、βグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、イナゴマメガムの三酢酸塩、ヒドロキシル化エチレン-ビニルアセテート、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共重合体、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、ポリ(アクリル)酸及びエステル及びポリ-(メタクリル)酸及びエステル及びそれらの共重合体、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス及び合成ワックスが含まれる。
【０１８８】
米国特許第5,798,119号に開示されるように、半透膜は、孔がガスで実質的に満たされて水性媒体によって濡れないが、水蒸気には透過性である疎水性の微細孔膜であることもできる。そのような疎水性であるが、水蒸気透過性の膜は、一般的に、疎水性の重合体、例えばポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス及び合成ワックスで構成される。
【０１８９】
半透膜上の送達ポート(複数可)は、機械的又はレーザーによるドリリングによってコーティング後に形成することができる。送達ポート(複数可)は、水溶性物質のプラグの浸食によって、又は、コアの窪み上の膜のより薄い部分の破裂によって、in situで形成することもできる。さらに、米国特許第5,612,059号及び5,698,220号で開示される型の非対称膜コーティングの場合のように、送達ポートは、コーティング工程で形成することができる。
【０１９０】
放出される有効成分(複数可)の総量及び放出速度は、半透膜の厚み及び空隙率、コアの組成並びに送達ポートの数、サイズ及び位置を通して、実質的に調節することができる。
【０１９１】
浸透圧制御放出剤形の医薬組成物は、製剤の能力又は処理を促進するために、本明細書で記載される追加の従来の賦形剤又は担体をさらに含むことができる。
【０１９２】
浸透圧制御放出剤形は、当業者に公知である従来の方法及び技術によって製造することができる(レミントン:薬学の科学及び実際(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、上記;Santus及びBaker、J. Controlled Release 1995, 35, 1-21;Vermaら、Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708;Vermaら、J. Controlled Release 2002, 79, 7-27を参照)。
【０１９３】
ある実施態様では、本明細書で提供される医薬組成物は、有効成分(複数可)及び他の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含むコアをコーティングする非対称浸透圧膜を含む、AMT制御放出剤形として製剤化される。米国特許第5,612,059号及び国際公開第2002/17918号を参照。AMT制御放出剤形は、直接圧縮法、乾燥造粒法、湿式造粒法及び浸漬コーティング法を含む、当業者に公知である従来の方法及び技術によって製造することができる。
【０１９４】
ある実施態様では、本明細書で提供される医薬組成物は、有効成分(複数可)、ヒドロキシルエチルセルロース及び他の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含むコアをコーティングする浸透圧膜を含む、ESC制御放出剤形として製剤化される。
【０１９５】
((c) 多粒子制御放出デバイス)
本明細書で提供される修飾放出剤形の医薬組成物は、直径が約10μm〜約3mm、約50μm〜約2.5mm、又は約100μm〜約1mmの複数の粒子、粒剤又はペレットを含む、多粒子制御放出デバイスとして作ることができる。そのような多粒子は、湿式及び乾式造粒、押し出し/球状化、転圧、溶融凝固、並びに種子コア噴霧コーティングを含む、当業者に公知である方法によって作製することができる。例えば、多粒子経口薬剤送達(Multiparticulate Oral Drug Delivery);Marcel Dekker: 1994;及び、医薬ペプチゼーション技術(Pharmaceutical Peptization Technology);Marcel Dekker: 1989を参照。
【０１９６】
多粒子の処理及び形成を助けるために、本明細書で記載される他の賦形剤又は担体を医薬組成物と混合することができる。生じた粒子はそれ自身で多粒子装置を構成することができるか、又は、様々な膜形成物質、例えば腸溶性重合体、水膨潤性及び水溶性重合体によってコーティングすることができる。多粒子は、カプセル又は錠剤としてさらに処理することができる。
【０１９７】
((d) 標的送達)
本明細書で提供される医薬組成物は、リポソーム、再封鎖赤血球及び抗体ベースの送達系を含め、治療対象の体の特定の組織、受容体又は他の領域を標的にするように製剤化することもできる。例には、それらに限定されないが、以下に開示のものが含まれる。米国特許第6,316,652号;同第6,274,552号;同第6,271,359号;同第6,253,872号;同第6,139,865号;同第6,131,570号;同第6,120,751号;同第6,071,495号;同第6,060,082号;同第6,048,736号;同第6,039,975号;同第6,004,534号;同第5,985,307号;同第5,972,366号;同第5,900,252号;同第5,840,674号;同第5,759,542;及び5,709,874号。
【０１９８】
(E. 使用方法)
デュシェンヌ筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー又は悪液質の治療又は予防の方法であって、それを必要とする患者に、式(I)の化合物、又はその互変異性体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体若しくはプロドラッグの有効な量を投与することを含む方法が、本明細書で提供される。
【０１９９】
一実施態様では、式(I)の化合物の用量は、年齢、体重、一般健康状態、食事、投与時間、投与方法、クリアランス速度、薬剤の組合せ、患者がそのために治療を受けている疾患のレベル、及び他の要素を考慮して決定される。用量は、標的疾患、状態、投与の対象、投与方法などによって異なる。
【０２００】
一実施態様では、式(I)の化合物を含む医薬組成物は、そのような疾患を有する患者でのデュシェンヌ筋ジストロフィーの治療のための治療剤として、経口投与される。一実施態様では、約0.01mg〜約10gの化合物が投与される。別の実施態様では、約0.1mg〜約100mgの化合物が投与される。一実施態様では、化合物は単一用量で投与される。別の実施態様では、化合物は1日に2つ又は3つに分割されて投与される。
【０２０１】
一実施態様では、デュシェンヌ筋ジストロフィー又はベッカー筋ジストロフィーの治療又は予防の方法であって、それを必要とする患者に、式(I)の化合物、又はその互変異性体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体若しくはプロドラッグの有効な量を投与することを含む方法が、本明細書で提供される。
【０２０２】
一実施態様では、デュシェンヌ筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー又は悪液質に関係する障害又は症状の治療、予防及び/又は管理の方法であって、それを必要とする患者に、式(I)の化合物、又はその互変異性体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体若しくはプロドラッグの有効な量を投与することを含む方法が、本明細書で提供される。
【０２０３】
別の実施態様では、デュシェンヌ筋ジストロフィー又はベッカー筋ジストロフィーに関係する障害又は症状の治療、予防及び/又は管理の方法であって、それを必要とする患者に、式(I)の化合物、又はその互変異性体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体若しくはプロドラッグの有効な量を投与することを含む方法が、本明細書で提供される。
【０２０４】
一実施態様では、デュシェンヌ筋ジストロフィーの治療、予防及び/又は管理の方法が、本明細書で提供される。別の実施態様では、ベッカー筋ジストロフィーの治療、予防及び/又は管理の方法が、本明細書で提供される。別の実施態様では、悪液質の治療、予防及び/又は管理の方法が、本明細書で提供される。
【０２０５】
一実施態様では、デュシェンヌ筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー又は悪液質の治療のための医薬の製造における、式(I)の化合物、又はその互変異性体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体若しくはプロドラッグの使用が、本明細書で提供される。別の実施態様では、デュシェンヌ筋ジストロフィー又はベッカー筋ジストロフィーの治療のための医薬の製造における、式(I)の化合物、又はその互変異性体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体若しくはプロドラッグの使用が、本明細書で提供される。別の実施態様では、デュシェンヌ筋ジストロフィーの治療のための医薬の製造における、式(I)の化合物、又はその互変異性体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体若しくはプロドラッグの使用が、本明細書で提供される。別の実施態様では、ベッカー筋ジストロフィーの治療のための医薬の製造における、式(I)の化合物、又はその互変異性体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体若しくはプロドラッグの使用が、本明細書で提供される。別の実施態様では、悪液質の治療のための医薬の製造における、式(I)の化合物、又はその互変異性体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体若しくはプロドラッグの使用が、本明細書で提供される。
【０２０６】
一実施態様では、方法は、対象(例えば、ヒト)に、式(I)の化合物の組成物の治療的又は予防的に有効な量を投与することを含む。一実施態様では、対象はヒトである。別の実施態様では、対象は哺乳動物である。さらに別の実施態様では、対象はヒト以外の霊長類、畜産動物、例えばウシ、競技動物、又はペット、例えばウマ、イヌ若しくはネコである。
【０２０７】
一部の実施態様では、化合物活性は、本明細書中の他で記載される機能アッセイによって評価することができる。ある実施態様では、本明細書で提供される化合物の有効濃度は、0.1nM未満、1nM未満、10nM未満、100nM未満、1μM未満、10μM未満、100μM未満、又は1mM未満である。他の実施態様では、化合物の活性は、本明細書中の他で記載される、当技術分野で認められている様々な動物モデルで評価することができる。
【０２０８】
一部の実施態様では、本明細書で提供される化合物は、化合物の活性を測定して、デュシェンヌ筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー又は悪液質の治療におけるそれらの効果を推定するために用いることができる、少なくとも1つのモデルで活性である。例えば、モデルがデュシェンヌ筋ジストロフィー用の場合、媒体と比較して、化合物は、例えばmdxマウスモデルで活性である。一部の実施態様では、本明細書で提供される化合物は、用量依存的に活性である。一部の実施態様では、本明細書で提供される化合物は、治療した動物と媒体で処置した動物との間で、測定エンドポイントの類似した差を生む。
【０２０９】
治療する障害、疾患又は状態、及び対象の状態により、本明細書で提供される化合物又は医薬組成物は、経口、非経口(例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、嚢内注射若しくは注入、皮下注射、又は埋め込み剤)、吸入、鼻、膣、直腸、舌下又は局所(例えば経皮か局所)の投与経路で投与することができ、それらは単独で、又は適する投薬単位中で、各投与経路に適当である医薬として許容し得る賦形剤、担体、アジュバント及び媒体と一緒に製剤化することができる。また、有効成分が既定の期間放出されるデポ製剤による、本明細書で提供される化合物又は医薬組成物の投与が提供される。
【０２１０】
本明細書で記載される障害、疾患又は状態の1つ以上の症状の治療、予防又は改善では、適当な投薬量レベルは、1日につき、対象体重1kgにつき約0.001〜約1000mg(1日につきmg/kg)、1日につき約0.001〜約300mg/kg、1日につき約0.001〜約100mg/kg、1日につき約0.01〜約75mg/kg、1日につき約0.1〜約50mg/kg、1日につき約0.5〜約25mg/kg、又は1日につき約1〜約20mg/kgの範囲であり、それらは単一用量又は複数回用量で投与することができる。この範囲内で、投薬量は約0.005〜約0.05、約0.05〜約0.5、約0.5〜約5.0、約1〜約15、約1〜約20又は約1〜約50mg/kgの範囲であってもよい。
【０２１１】
一実施態様では、デュシェンヌ筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー又は悪液質の1つ以上の症状の治療、予防又は改善では、適当な投薬量レベルは、1日につき0.001mg/kg未満、1日につき0.01mg/kg未満、1日につき0.1mg/kg未満、1日につき0.5mg/kg未満、1日につき1mg/kg未満、1日につき5mg/kg未満、1日につき10mg/kg未満、1日につき15mg/kg未満、1日につき20mg/kg未満、1日につき25mg/kg未満、1日につき50mg/kg未満、1日につき75mg/kg未満、1日につき100mg/kg未満、1日につき200mg/kg未満、1日につき500mg/kg未満又は1日につき1g/kg未満である。
【０２１２】
経口投与については、本明細書で提供される医薬組成物は、治療患者への投薬量の徴候的調整のために、約1.0〜約1,000mgの有効成分、一実施態様では約1、約5、約10、約15、約20、約25、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約300、約400、約500、約600、約750、約800、約900及び約1,000mgの有効成分を含む錠剤の形で製剤化することができる。医薬組成物は、1日につき1回、2回、3回及び4回を含む、1日につき1〜4回の投薬計画に則って投与することができる。
【０２１３】
しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベル及び投薬頻度を変更することができ、それらは、使用する特定の化合物、その化合物の代謝安定性及び活性の長さ、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬剤組合せ、特定の状態の重症度、並びに治療を受ける宿主を含む様々な因子によることは、理解されよう。
【０２１４】
別の実施態様では、本明細書で提供される化合物、例えば、式(I)の化合物、又はその互変異性体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体若しくはプロドラッグは、デュシェンヌ筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー又は悪液質の治療、予防又は改善に役立つ他の剤又は療法と組み合わせること又は併用することができる。適する他の治療剤には、それらに限定されないが、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン及びデフラザコルトが含まれる。ある実施態様では、本明細書で提供される化合物と併用することができる他の療法には、それらに限定されないが、物理療法、遺伝子治療又は整形用具、例えばブレース及び車椅子が含まれる。
【０２１５】
そのような他の剤又は薬剤は、本明細書で提供される化合物、又はその互変異性体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体若しくはプロドラッグと同時又は逐次的に、そのために通常用いられる経路及び量で投与することができる。本明細書で提供される化合物を1つ以上の他の薬剤と同時に用いる場合、本明細書で提供される化合物に加えてそのような他の薬剤を含む医薬組成物を利用することができるが、必要とされているわけではない。したがって、本明細書で提供される医薬組成物には、本明細書で提供される化合物に加えて、1つ以上の他の有効成分又は治療剤も含むものが含まれる。
【０２１６】
第二の有効成分に対する本発明で提供される化合物の重量比は異なってもよく、各成分の有効用量によって決まる。一般に、各々の有効用量が用いられる。したがって、例えば、本明細書で提供される化合物をコルチコステロイドと組み合わせる場合、コルチコステロイドに対する化合物の重量比は、約1,000:1〜約1:1,000、約200:1〜約1:200、約100:1〜約1:100又は約10:1〜約1:10の範囲でよい。本明細書で提供される化合物及び他の有効成分の組合せも、一般に前記の範囲にあるが、それぞれの場合で、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【０２１７】
本明細書で提供される化合物は、当業者に公知である包装材料を用いて、製造品として提供することもできる。例えば、米国特許第5,323,907号;5,052,558号;及び5,033,252号を参照。医薬用の包装材料の例には、それらに限定されないが、ブリスターパック、ビン、試験管、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、並びに選択された製剤及び意図する投与、治療の様式に適する任意の包装材料が含まれる。
【０２１８】
医師が用いる場合に、対象への適量の有効成分の投与を容易にすることができるキットも、本明細書で提供される。ある実施態様では、本明細書で提供されるキットは、容器及び本明細書で提供される化合物の剤形を含む。
【０２１９】
ある実施態様では、キットは、本明細書で提供される化合物、又はその互変異性体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体若しくはプロドラッグの剤形を含む容器を、本明細書で記載される1つ以上の他の治療剤を含む容器内に含む。
【０２２０】
本明細書で提供されるキットは、有効成分を投与するために用いられる装置をさらに含むことができる。そのような装置の例には、注射器、無針注射器点滴バッグ、パッチ及び吸入器が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２１】
本明細書で提供されるキットは、1つ以上の有効成分を投与するために用いることができる、医薬として許容し得る媒体をさらに含むことができる。例えば、有効成分が非経口投与のために再構成されなければならない固体の形態で提供される場合、キットは、有効成分を溶解して非経口投与に適する無粒子状物質無菌溶液を作ることができる、適する媒体の密封容器を含むことができる。医薬として許容し得る媒体の例には、それらに限定されないが:それらに限定されないが注射用蒸留水USP、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液及び乳酸加リンゲル液を含む水性媒体;それらに限定されないがエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールを含む水溶性媒体;並びに、それらに限定されないがトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルを含む非水性媒体が含まれる。
【実施例】
【０２２２】
ある実施態様は、以下の非限定的実施例で例示される。
HPLC-UV-MSをGilson 321 HPLCで実施し、検出は、エレクトロスプレーイオン化モードで作動するGilson 170 DAD及びFinnigan AQA質量分析計で実施した。用いたHPLCカラムは、Phenomenex Gemini C18 150×4.6mmである。
【０２２３】
実施例1〜15では、分取HPLCをGilson 321で実施し、検出をGilson 170 DADで実施した。分画は、Gilson 215分画捕集器を用いて収集した。用いた分取HPLCカラムは、Phenomenex Gemini C18 150×10mmであり、移動相はアセトニトリル/水である。
【０２２４】
実施例16〜21では、Foxy Jr.分画捕集器を組み込んだDionex Ultimate 3000システムで分取HPLCを実施した。分取スケールカラムは、Phenomenex Gemini C18 100×30mmであり、移動相はギ酸の0.1%水溶液及びギ酸の0.1%アセトニトリル溶液からなる。
【０２２５】
1H NMRスペクトルは、300MHzで作動するBruker装置で記録した。NMRスペクトルは、標準品としてクロロホルム(7.25 ppm)又はDMSO-D6(2.50ppm)を用いて、CDCl3溶液として得た(ppmで報告する)。ピークの多重度が報告される場合、以下の略記号を用いるs(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、m(多重項)、br(広幅)、dd(二重項の二重項)、dt(三重項の二重項)、td(二重項の三重項)。与えられる場合、結合定数はHertz(Hz)で報告する。
【０２２６】
カラムクロマトグラフィーは、フラッシュクロマトグラフィー(40〜65μmシリカゲル)、又は自動精製システム(Biotage(登録商標)又はISCO CompanionからのSP1(商標)精製システム)を用いて実施した。マイクロ波の反応は、Initiator 8(商標)(Biotage)又はExplore 48(CEM)で実施した。
【０２２７】
用いた略記号は、DMSO(ジメチルスルホキシド(dimethylsulfoxide))、HATU(O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)、HCl(塩酸)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、NaOH(水酸化ナトリウム)、Na2CO3(炭酸ナトリウム)、NaHCO3(重炭酸ナトリウム)、STAB(ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(sodium triacetoxyborohydride))、THF(テトラヒドロフラン(tetrahydrofuran))である。
【０２２８】
(実施例1)
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物4)の調製)
(メチル2H-インダゾール-3-カルボキシレート)
手順A:2H-インダゾール-3-カルボン酸(5.00g、30.8mmol)及び濃硫酸(0.16mL、3.08mmol)のメタノール(100mL)溶液を、16時間加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで酢酸エチル及び水に分配し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(水溶液)で洗浄し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、2.02g(93%)の表題化合物を得た。
【０２２９】
(メチル1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキシレート及びメチル2-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2H-インダゾール-3-カルボキシレート)
手順B:1H-インダゾール-3-カルボキシレート(200mg、1.14mmol)、1-(クロロメチル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン(233mg、1.14mmol)及び炭酸カリウム(0.47g、3.41mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液を、130℃で10分間マイクロ波にかけた。反応混合物を酢酸エチル及び水に分配し、有機相を水(2×)で洗浄し、水相を酢酸エチル(1×)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空中で濃縮した。残渣を、勾配(石油エーテル40/60/酢酸エチル、1:0v/v2:8)を使用して溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、216mg(55%)のメチル1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキシレート、
【化１７７】
2011516442.tif 000179
、及び101mg(25%)のメチル2-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2H-インダゾール-3-カルボキシレートを得た。
【化１７８】
2011516442.tif 000180
【０２３０】
(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸)
手順C:メチル1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(1.96g、5.7mmol)及び水酸化ナトリウム(6.84mL、1M溶液、6.84mmol)のジオキサン(30mL)溶液を、室温で撹拌した。反応混合物をアンバーライト-H+で中和し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を定量的収率で得て、それをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
【０２３１】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物4))
手順D:1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(300mg、0.91mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(150mg、1.09mmol)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(567mg、1.09mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.47mL、2.73mmol)を加え、このように得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に分配し、有機相を水(2×)で洗浄し、水相を酢酸エチル(1×)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、勾配(石油エーテル40/60/酢酸エチル、1:0v/v3:7)を使用して溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、続いて石油エーテル40/60/酢酸エチルによる再結晶によって、317mg(78%)を得た。
【化１７９】
2011516442.tif 000181
【０２３２】
下記の化合物を、上記の手順Dによって調製し、後処理した。必要とされる純度規格への生成物の精製は、カラムクロマトグラフィー及び/又は粉砕(複数可)/再結晶(複数可)によって行われた。
【０２３３】
(N-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物82))
表題化合物を手順Dによって調製し、272mg(99%)を得た。
【化１８０】
2011516442.tif 000182
【０２３４】
(N-(3-メトキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物86))
表題化合物を手順Dによって調製し、56mg(88%)を得た。
【化１８１】
2011516442.tif 000183
【０２３５】
(N-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物88))
表題化合物を手順Dによって調製し、64mg(51%)を得た。
【化１８２】
2011516442.tif 000184
【０２３６】
(N-(4-イソプロピルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物62))
表題化合物を手順Dによって調製し、154mg(56%)を得た。
【化１８３】
2011516442.tif 000185
【０２３７】
(N-(4-エチルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物84))
表題化合物を手順Dによって調製し、244mg(92%)を得た。
【化１８４】
2011516442.tif 000186
【０２３８】
(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-p-トリル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物108))
表題化合物を手順Dによって調製し、124mg(88%)を得た。
【化１８５】
2011516442.tif 000187
【０２３９】
(N-(3,4-ジメチルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物104))
表題化合物を手順Dによって調製し、125mg(93%)を得た。
【化１８６】
2011516442.tif 000188
【０２４０】
(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-プロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物112))
表題化合物を手順Dによって調製し、95mg(70%)を得た。
【化１８７】
2011516442.tif 000189
【０２４１】
(N-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物81))
表題化合物を手順Dによって調製し、207mg(99%)を得た。
【化１８８】
2011516442.tif 000190
【０２４２】
(N-(2-イソプロピルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物85))
表題化合物を手順Dによって調製し、248mg(91%)を得た。
【化１８９】
2011516442.tif 000191
【０２４３】
(N-(3-イソプロピルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物96))
表題化合物を手順Dによって調製し、120mg(89%)を得た。
【化１９０】
2011516442.tif 000192
【０２４４】
(N-フェニル-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物83))
表題化合物を手順Dによって調製し、181mg(78%)を得た。
【化１９１】
2011516442.tif 000193
【０２４５】
(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物18))
表題化合物を手順Dによって調製し、431mg(58%)を得た。
【化１９２】
2011516442.tif 000194
【０２４６】
(N-(4-クロロフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物89))
表題化合物を手順Dによって調製し、101mg(77%)を得た。
【化１９３】
2011516442.tif 000195
【０２４７】
(N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物111))
表題化合物を手順Dによって調製し、87mg(61%)を得た。
【化１９４】
2011516442.tif 000196
【０２４８】
(N-(4-フルオロフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物94))
表題化合物を手順Dによって調製し、117mg(92%)を得た。
【化１９５】
2011516442.tif 000197
【０２４９】
(N-(4-アセトアミドフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物107))
表題化合物を手順Dによって調製し、60mg(43%)を得た。
【化１９６】
2011516442.tif 000198
【０２５０】
(N-(3-イソプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物98))
表題化合物を手順Dによって調製し、69mg(39%)を得た。
【化１９７】
2011516442.tif 000199
【０２５１】
(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(キノリン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物99))
表題化合物を手順Dによって調製し、64mg(47%)を得た。
【化１９８】
2011516442.tif 000200
【０２５２】
(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(キノリン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物103))
表題化合物を手順Dによって調製し、27mg(20%)を得た。
【化１９９】
2011516442.tif 000201
【０２５３】
(N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物105))
表題化合物を手順Dによって調製し、146mg(90%)を得た。
【化２００】
2011516442.tif 000202
【０２５４】
(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(キノキサリン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物110))
表題化合物を手順Dによって調製し、58mg(42%)を得た。
【化２０１】
2011516442.tif 000203
【０２５５】
(N-(1,3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン-2,2-ジオキシ-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物113))
表題化合物を手順Dによって調製し、83mg(56%)を得た。
【化２０２】
2011516442.tif 000204
【０２５６】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(イソオキサゾール-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物145))
メチル1-(イソオキサゾール-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキシレートから出発し、手順C〜Dに従って上記の化合物を合成し、30mg(100%ステップC、41%ステップD)を得た。
【化２０３】
2011516442.tif 000205
【０２５７】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ナフタレン-2-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物141))
表題化合物を手順Dによって調製し、92mg(23%)を得た。
【化２０４】
2011516442.tif 000206
【０２５８】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物123))
手順Dに従って表題化合物を調製し、24mg(22%)を得た。
【化２０５】
2011516442.tif 000207
【０２５９】
(N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物135))
表題化合物を手順Dによって調製し、100mg(22%)を得た。
【化２０６】
2011516442.tif 000208
【０２６０】
(1-(4-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-N-p-トリル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物138))
表題化合物を手順Dによって調製し、111mg(57%)を得た。
【化２０７】
2011516442.tif 000209
【０２６１】
(1-(4-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-N-(4-イソプロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物139))
表題化合物を手順Dによって調製し、151mg(37%)を得た。
【化２０８】
2011516442.tif 000210
【０２６２】
(実施例2)
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-tert-ブチルベンゾイル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物124)の調製)
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-tert-ブチルベンゾイル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物124))
プロトコルDに従って表題化合物を調製し、次いでN-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(350mg、1.3mmol)を乾燥DMF(5ml)に溶解し、NaH(55mg、1.4mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、1時間撹拌し、4-イソプロピルベンゾイルクロリド(0.25ml、1.4mmol)を加えた。混合物を室温に暖め、18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に分配し、1MのHCl溶液(1×)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(水溶液)で洗浄し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、次いで濃縮した。化合物を、勾配(石油エーテル40/60/酢酸エチル、1:0v/v8:2)でカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いてメタノールにより粉砕し、270mg(49%)の表題化合物を得た。
【化２０９】
2011516442.tif 000211
【０２６３】
この化合物の位置化学を、X線結晶構造解析によって確認した。
【０２６４】
(実施例3)
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンゾイル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物140)の調製)
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(300mg、1.1mmol)をDMF(5mL)に溶解し、4-(メチルスルホニル)安息香酸(260mg、1.2mmol)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(690mg、1.2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.57mL、3.3mmol)を加え、このように得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に分配し、有機相を水(2×)で洗浄し、水相を酢酸エチル(1×)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、勾配(石油エーテル40/60/酢酸エチル、1:0v/v9:1)を使用して溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、51mg(10%)の表題化合物を得た。
【０２６５】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンゾイル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド)
【化２１０】
2011516442.tif 000212
【０２６６】
(実施例4)
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物146)の調製)
(メチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート)
手順A(1H-ピラゾール-3-カルボン酸から)に従って表題化合物を調製し、1.514g(68%)の表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3): 7.88 (1H, d, J 2.4), 6.87 (1H, d, J 2.3), 3.98 (3H, s).
【０２６７】
(メチル1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インドール-3-カルボキシレート)
手順Bに従ってこの化合物を調製した。
【０２６８】
(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インドール-3-カルボン酸)
メチル1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(300mg、0.87mmol、1当量)のTHF/H2O(3.5mL、1/1)及びNaOH(1N、V=7mL)溶液を、室温で18時間撹拌した。次いで、さらなる7mlのNaOH(2N)を混合物に加え、16時間還流させた。HCl(2N)をpH=2になるまで加え、白色固体が析出するまで反応混合物を冷たい氷中に入れた。固体を濾過し、真空中で乾燥させ、200mgを白色固体(69%)として得た。
【化２１１】
2011516442.tif 000213
【０２６９】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インドール-3-カルボキサミド)
手順B:1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インドール-3-カルボン酸(100mg、0.30mmol)を乏しい溶解性のために数滴のDMFと共にDCM(2.5mL)に溶解し、3,4(メチレンジオキシ)アニリン(63mg、1.5当量)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(200mg、1.5当量)及びジイソプロピルエチルアミン(0.08mL、1.5当量)を加え、このように得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をDCM及び水に分配し、有機相を水(2×)で洗浄し、水相をDCM(1×)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、勾配(石油エーテル30/70/酢酸エチル、1:0v/v3:7)を使用して溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、続いてメタノールによる再結晶により、50mgの表題化合物を白色固体として得た。
【化２１２】
2011516442.tif 000214
【０２７０】
類似の方法によって下記の化合物を調製した。
【０２７１】
(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物125))
手順Bに従って上記の化合物を合成した。
【化２１３】
2011516442.tif 000215
【０２７２】
(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物126))
手順Bに従って上記の化合物を合成した。
【化２１４】
2011516442.tif 000216
【０２７３】
(N-(5-メチルピリジン-2-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物134))
手順Bに従って上記の化合物を合成した。
【化２１５】
2011516442.tif 000217
【０２７４】
(N-(6-メチルピリジン-3-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物133))
手順Bに従って上記の化合物を合成した。
【化２１６】
2011516442.tif 000218
【０２７５】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(化合物148))
表題化合物を、引き続いて下記の手順B(1-(クロロメチル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン及びメチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレートによる、57%収率)、C及びPによって調製し、284mg(78%、最後の2ステップに亘る収率)を得た。
【化２１７】
2011516442.tif 000219
【０２７６】
(N-(ベンゾフラン-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物120))
上記の化合物を手順A〜Dによって合成し、98mg(73%最後のステップ)を得た。
【化２１８】
2011516442.tif 000220
【０２７７】
(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物121))
上記の化合物を手順A〜Dによって合成し、93mg(67%最後のステップ)を得た。
【化２１９】
2011516442.tif 000221
【０２７８】
(N-(4-シクロヘキシルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物122))
上記の化合物を手順A〜Dによって合成し、82mg(56%最後のステップ)を得た。
【化２２０】
2011516442.tif 000222
【０２７９】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物149))
上記の化合物を手順A〜Dによって合成し、18mg(16%ステップA、24%ステップB、92%ステップC、36%ステップD)を得た。
【化２２１】
2011516442.tif 000223
【０２８０】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルボキサミド(化合物150))
上記の化合物を手順A〜Dによって合成し、43mg(20%ステップA、48%ステップB、100%ステップC、34%ステップD)を得た。
【化２２２】
2011516442.tif 000224
【０２８１】
(N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物130))
上記の化合物を手順A〜Dによって合成し、95mg(71%最後のステップ)を得た。
【化２２３】
2011516442.tif 000225
【０２８２】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-メチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物131))
上記の化合物を手順A〜Dによって合成し、85mgを得た(84%ステップB、76%ステップC、30%ステップD)。
【化２２４】
2011516442.tif 000226
【０２８３】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-エチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物132))
上記の化合物を手順A〜Dによって合成し、33mg(75%ステップB、100%ステップC、10%ステップD)を得た。
【化２２５】
2011516442.tif 000227
【０２８４】
(実施例5)
(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル-N-(ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物116)の調製))
(Tert-ブチルナフタレン-2-イルカルバメート)
手順E:2-ナフトエ酸(100mg、0.58mmol)のt-ブタノール(4ml)溶液を、4A分子ふるい(粉砕し及び活性化した)の存在下で30分間撹拌した。次いで、ジフェニルホスホリルアジド(0.124mL、0.58mmol)及びトリエチルアミン(0.081mL、0.58mmol)を加え、このように得られた混合物を80℃で16時間加熱した。真空中での反応混合物の濃縮後、残渣を、勾配(石油エーテル40/60/酢酸エチル、1:0v/v1:1v/v)を使用して溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、それによって129mg(91%)の表題化合物を得た。
【化２２６】
2011516442.tif 000228
【０２８５】
(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物116))
手順F:Tert-ブチルナフタレン-2-イルカルバメート(128mg、0.53mmol)を、ジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸(各1ml)の1:1混合物中で室温にて30分間撹拌した。次いで、反応混合物をトルエンで希釈し、濃縮し、トルエンと同時蒸発(2度)することによって微量のトリフルオロ酢酸を除去した。残渣1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(132mg、0.40mmol)に、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(250mg、0.48mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.20mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)を加え、このように得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に分配し、有機相を水(2×)で洗浄し、水相を酢酸エチル(1×)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。勾配(石油エーテル40/60/酢酸エチル、1:0v/v〜3:7v/v)を使用して溶離するカラムクロマトグラフィーによる精製によって、149mg(77%)の表題化合物を得た。
【化２２７】
2011516442.tif 000229
【０２８６】
(実施例6)
(N-((1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(化合物90)の調製)
手順G:N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(87mg、0.19mmol)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液を、アルゴン雰囲気下にて0℃に冷却した。ボランテトラヒドロフラン錯体(0.97mlの1M溶液、0.97mmol)を加え、このように得られた混合物を16時間加熱還流した。室温に冷却した後、水酸化ナトリウム(水溶液、1M、2ml)を加え、反応混合物を2時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル及び水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空中で濃縮した。分取HPLCによる精製によって、52mg(63%)の表題化合物を得た。
【化２２８】
2011516442.tif 000230
【０２８７】
(実施例7)
(6-クロロ-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール(化合物95)の調製)
手順H:1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(200mg、0.605mmol)、2-アミノ-5-クロロフェノール(87mg、0.605mg)及びポリリン酸(5ml)の混合物を、120℃で3時間加熱した。次いで、反応混合物を氷水中に注ぎ、炭酸カリウムで中和し、濾過した。勾配(石油エーテル40/60/酢酸エチル、1:0v/v〜1:9v/v)を使用して溶離するカラムクロマトグラフィーによる精製、続いて酢酸エチルによる2度の再結晶によって、32mg(12%)の表題化合物を得た。
【化２２９】
2011516442.tif 000231
【０２８８】
(実施例8)
(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物101)の調製)
手順J:ジクロロメタン(2mL)中の1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(100mg、0.30mmol)及び塩化オキサリル(0.045mL、0.36mmol)の撹拌した混合物に、一滴のN,N-ジメチルホルムアミドを加え、このように得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、4-(メチルスルホニル)アニリン(62mg、0.36mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.104mL、0.60mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。真空濃縮、及び勾配(石油エーテル40/60/酢酸エチル、1:0v/v〜2:8v/v)を使用して溶離するカラムクロマトグラフィーによる精製によって、100mg(69%)の表題化合物を得た。
【化２３０】
2011516442.tif 000232
【０２８９】
(実施例9)
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボチオアミド(化合物102)の調製)
手順K:N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(130mg、0.29mmol)及びローソン試薬(70mg、0.174mmol)の混合物を、トルエン(2.5mL)及び1,4-ジオキサン(0.5mL)の混合物中で110℃にて16時間加熱した。真空濃縮、勾配(石油エーテル40/60/酢酸エチル、1:0v/v〜3:7v/v)を使用して溶離するカラムクロマトグラフィーによる精製、続いて分取HPLCによるさらなる精製によって、17mg(13%)の表題化合物を得た。
【化２３１】
2011516442.tif 000233
【０２９０】
(実施例10)
(N-(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキサミド(化合物114)の調製)
(Tert-ブチル1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イルカルバメート)
手順Eに従って表題化合物を合成した。真空中での反応混合物の濃縮後、残渣を勾配(40/60石油エーテル/酢酸エチル、1:0v/v3:7v/v)を使用して溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、94mg(78%)の相当するBoc保護アミンを得た。
【化２３２】
2011516442.tif 000234
【０２９１】
(N-(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキサミド(化合物114))
手順Fに従って表題化合物を合成した。勾配(石油エーテル/酢酸エチル、1:0v/v〜3:7v/v)を使用して溶離するカラムクロマトグラフィーによる精製、続いて石油エーテル/酢酸エチルによる粉砕によって、56mg(54%)の表題化合物を得た。
【化２３３】
2011516442.tif 000235
【０２９２】
(実施例11)
(1-(4-クロロフェニル)-3-(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素(化合物118)の調製)
手順L:Tert-ブチル1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イルカルバメート(0.30mmol)を、ジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸(各1ml)の1:1混合物中で室温にて撹拌した。次いで、反応混合物をトルエンで希釈し、濃縮し、トルエン(2度)による同時蒸発によって微量のトリフルオロ酢酸を除去した。ジクロロメタン(2ml)に再溶解した残渣に、1-クロロ-4-イソシアナトベンゼン(55mg、0.36mmol)及びトリエチルアミン(0.42mL、0.30mmol)を加え、このように得られた混合物を室温で16時間撹拌した。固体を濾過により集め、酢酸エチルによる繰り返しの再結晶によって52mg(38%)の表題化合物を得た。
【化２３４】
2011516442.tif 000236
【０２９３】
(実施例12)
(N-(4-イソプロピルフェニル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物19)の調製)
((4-(クロロメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン)
手順M:ジクロロメタン(5mL)中の4-ブロモメチル安息香酸(0.5mL、2.3mmol)及び塩化オキサリル(0.344mL、2.76mmol)の撹拌した混合物に、一滴のN,N-ジメチルホルムアミドを加え、このように得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、モルホリン(0.46mL、4.6mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.80mL、4.6mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。真空濃縮、及び勾配(40/60石油エーテル/酢酸エチル、1:0v/v〜0:1v/v)を使用して溶離するカラムクロマトグラフィーによる精製の後、467mg(85%)の表題化合物を得た。
【化２３５】
2011516442.tif 000237
【０２９４】
(メチル1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1-インダゾール-3-カルボキシレート)
手順Bに従って、72mg(42%)の表題化合物を得た(精製は勾配(40/60石油、エーテル/酢酸エチル、1:0v/v〜2:8v/v)を使用して溶離するカラムクロマトグラフィーによって行った)。
【化２３６】
2011516442.tif 000238
【０２９５】
(1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸)
手順Cに従って、(メチル1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキシレートから出発して)表題化合物を定量的収率で単離し、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
【０２９６】
(N-(4-イソプロピルフェニル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物19))
手順N:1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(0.19mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)に溶解し、4-イソプロピルアニリン(31mL、0.23mmol)、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(87mg、0.23mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.57mmol)を加え、このように得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に分配し、有機相を水(2×)で洗浄し、水相を酢酸エチル(1×)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、勾配(石油エーテル40/60/酢酸エチル、1:0v/v〜0:1v/v)を使用して溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、50mg(55%)の表題化合物を得た。
【化２３７】
2011516442.tif 000239
【０２９７】
(実施例13)
(N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物25)の調製)
手順P:1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(0.30mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(62mg、0.36mmol)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(187mg、0.36mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.157mL、0.90mmol)を加え、このように得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に分配し、有機相を水(2×)で洗浄し、水相を酢酸エチル(1×)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。勾配(40/60石油エーテル/1:0v/v〜0:1v/v)を使用して溶離するカラムクロマトグラフィーによる精製、続いて分取HPLCによって、20mg(13%)を得た。
【化２３８】
2011516442.tif 000240
【０２９８】
最後のステップとして手順Pに従って下記の化合物を調製した。必要とされる純度規格への最終生成物の精製を、カラムクロマトグラフィー及び/又は粉砕(複数可)/再結晶(複数可)によって行った。
【０２９９】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(モルホリン-カルボニル)フェネチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物92))
表題化合物を、引き続いて下記の手順M(92%収率)、B(収率30%)、C及びPによって調製し、116mg(78%)を得た。
【化２３９】
2011516442.tif 000241
【０３００】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ピペリジン-1-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物93))
表題化合物を、引き続いて下記の手順M(64%収率でピペリジンから)、B(78%収率)、C及びPによって調製し、161mg(最後の2つのステップに亘り39%)を得た。
【化２４０】
2011516442.tif 000242
【０３０１】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物100))
表題化合物を、引き続いて下記の手順M(72%収率で3-(クロロメチル)安息香酸から)、B(54%収率)、C及びPによって調製し、181mg(最後の2つのステップに亘り61%)を得た。
【化２４１】
2011516442.tif 000243
【０３０２】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-1-(4-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物117))
表題化合物を、引き続いて下記の手順M(41%収率でジメチルアミンから)、B(30%収率)、C及びPによって調製し、85mg(最後の2つのステップに亘り25%)を得た。
【化２４２】
2011516442.tif 000244
【０３０３】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-ベンジル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物87))
表題化合物を、引き続いて下記の手順B(臭化ベンジルによる)、C及びPによって調製し、112mg(75%、最後の2ステップに亘る収率)を得た。
【化２４３】
2011516442.tif 000245
【０３０４】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物97))
表題化合物を、引き続いて下記の手順B(4-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩による)、C及びPによって調製し、53mg(36%、最後の2ステップに亘る収率)を得た。
【化２４４】
2011516442.tif 000246
【０３０５】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物106))
表題化合物を、引き続いて下記の手順B(3-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩による)、C及びPによって調製し、218mg(71%、最後の2ステップに亘る収率)を得た。
【化２４５】
2011516442.tif 000247
【０３０６】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物115))
表題化合物を、引き続いて下記の手順B(1-(クロロメチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンによる)、C及びPによって調製し、138mg(57%、最後の2ステップに亘る収率)を得た。
【化２４６】
2011516442.tif 000248
【０３０７】
(N-(4-アセトアミドフェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物109))
表題化合物を、引き続いて下記の手順B(1-(クロロメチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンによる)、C及びPによって調製し、72mg(51%、最後の2ステップに亘る収率)を得た。
【化２４７】
2011516442.tif 000249
【０３０８】
(1-(4-イソプロピルベンジル)-N-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物91))
表題化合物を、引き続いて下記の手順B(1-(クロロメチル)-4-イソプロピルベンゼンによる)、C及びPによって調製し、30mg(19%、最後の2ステップに亘る収率)を得た。
【化２４８】
2011516442.tif 000250
【０３０９】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-イソプロピルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物119))
表題化合物を、引き続いて下記の手順B(1-(クロロメチル)-4-イソプロピルベンゼンによる、71%収率)、C及びPによって調製し、193mg(58%、最後の2ステップに亘る収率)を得た。
【化２４９】
2011516442.tif 000251
【０３１０】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-tert-ブチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物42))
表題化合物を、引き続いて下記の手順B(1-(ブロモメチル)-4-tert-ブチルベンゼンによる、68%収率)、C及びPによって調製し、182mg(55%、最後の2ステップに亘る収率)を得た。
【化２５０】
2011516442.tif 000252
【０３１１】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(2-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物136))
引き続いて下記の手順B(収率77%)、C及びPによって1-(クロロメチル)-2-(メチルスルホニル)ベンゼンから表題化合物を調製し、90mg(64%)を得た。
【化２５１】
2011516442.tif 000253
【０３１２】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(モルホリノスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物137))
引き続いて下記の手順B(収率48%)、C及びPによって4-{[4-(ブロモメチル)フェニル]スルホニル}モルホリンから表題化合物を調製し、90mg(67%)を得た。
【化２５２】
2011516442.tif 000254
【０３１３】
(実施例13)
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(チオフェン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物129)の調製)
手順R:撹拌したチオフェン-3-イルメタノール(2mmol、0.29g)の乾燥DCM(20mL)溶液に、不活性雰囲気下で三臭化リン(4mmol、0.38mL)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びDCMに分配した。層を分離し、水層をDCMでさらに2度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、定量的収率の3-(ブロモメチル)チオフェンを得た。
1H NMR (CDCl3): 7.09 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J 4.9, 1.3 Hz), 4.33 (2H, s).
【０３１４】
一般手順に従って引き続いてステップを行い、61mg(69%ステップB、100%ステップC、ステップDにおける精製後に69%粗収率が14%に下がる)を得た。
【化２５３】
2011516442.tif 000255
【０３１５】
上記の実施例に提示した手順によって下記の化合物を調製した。
【０３１６】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ベンジル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物142))
手順M(ピロリジンによる)、B、C、次いでDに従って上記の化合物を合成し、46mg(29%ステップM、44%ステップB、64%ステップC、及び52%ステップD)を得た。
【化２５４】
2011516442.tif 000256
【０３１７】
(N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物143))
手順M、B、C、次いでDに従って上記の化合物を合成し、75mg(91%ステップM、31%ステップB、98%ステップC、56%ステップD)を得た。
【化２５５】
2011516442.tif 000257
【０３１８】
(N-(4-メトキシフェニル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物144))
手順M、B、C、次いでDに従って上記の化合物を合成し、84mg(66%収率、最終ステップ)を得た。
【化２５６】
2011516442.tif 000258
【０３１９】
(1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物61))
手順M、B、C、次いでDに従って上記の化合物を合成し、73mg(52%収率、最終ステップ)を得た。
【化２５７】
2011516442.tif 000259
【０３２０】
(実施例14)
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物127)の調製)
(1-(クロロメチル)-3-(メチルスルホニル)ベンゼン)
ボラン溶液(THF中1M)を、無水THF(2ml)中の3-メチルスルホニル)安息香酸(400mg、2.00mmol)の撹拌した混合物に0℃で滴下した。次いで、このように得られた混合物を室温に暖め、3時間撹拌した。反応混合物を水/1MのHCl(水溶液)でクエンチし、酢酸エチル(3回)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮し、粗(3-(メチルスルホニル)フェニル)メタノールを油として得て、それをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。アルコールをジクロロメタン(6ml)及びトリエチルアミン(0.418mL、3.0mmol)に溶解した。次いで、メタンスルホニルクロリド(第1のバッチ(0.186mL、2.4mmol))を加え、続いて第2のバッチ(0.039mL、0.5mmol)を加え、このように得られた混合物を16時間撹拌した。次いで、1NのHCl溶液(水溶液)を加え、反応混合物をジエチルエーテル(3回)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮した。残渣を、勾配(石油エーテル40/60/酢酸エチル、1:0v/v0:1)を使用して溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、212mg(2つのステップに亘って52%)の表題化合物を油として得た。
【化２５８】
2011516442.tif 000260
【０３２１】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物127))
引き続いて下記の手順B(収率42%)、C及びPによって1-(クロロメチル)-3-(メチルスルホニル)ベンゼンから表題化合物を調製し、90mg(46%)を得た。
【化２５９】
2011516442.tif 000261
【０３２２】
(実施例15)
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物128)の調製)
(4-(ブロモメチル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド/4-(クロロメチル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド)
ジメチルアミン(1ml、THF中の2M)及びDIPEA(0.265mL、2.1mmol)のDCM(5ml)溶液を、撹拌した4-(ブロモメチル)ベンゼン-1-塩化スルホニル(539mg、2.00mmol)のDCM(5ml)溶液に0℃で滴下した。添加が完了した後、このように得られた混合物を、室温に暖める間に16時間撹拌した。次いで、反応を完了させるためにさらなるTHF中の2Mジメチルアミン(0.2ml)を加え、反応混合物をさらに4時間撹拌した。溶液を水で希釈し、水層をDCMで逆抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空中で濃縮した。CHCl3(不溶性不純物を除去)で残渣を再結晶させ、190mgの生成物(ブロモ生成物に基づいて34%)を得た。
【化２６０】
2011516442.tif 000262
【０３２３】
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物128))
引き続いて下記の手順B(収率35%)、C及びPによって4-(ブロモメチル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド/4-(クロロメチル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミドから表題化合物を調製し、69mg(42%)を得た。
【化２６１】
2011516442.tif 000263
【０３２４】
(実施例16)
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-ジエチルカルバモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物151)の調製)
手順M(ジエチルアミンを使用)、B、C、次いでDを使用して、69mgの表題化合物(39%ステップM、44%ステップB、100%ステップC、37%ステップD)を得た。
【化２６２】
2011516442.tif 000264
【０３２５】
(実施例17)
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物156)の調製)
手順S:撹拌したエタンチオール(1.31mL、17.7mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液に、炭酸カリウム(4.45g、32.2mmol)及び4-フルオロベンズアルデヒド(2g、16.1mmol)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水中に注いだ。水相を酢酸エチル(×3)で抽出し、次いで合わせた有機層を洗浄し(水、次いで、ブラインで2度)、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、2.46g(92%)の4-(エチルチオ)ベンズアルデヒドを得た。
【化２６３】
2011516442.tif 000265
【０３２６】
手順T:撹拌した4-(エチルチオ)ベンズアルデヒド(2.46g、14.8mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、0℃でm-CPBA(7g、31.1mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いで1Mの水酸化ナトリウム(35mL)を加え、さらに10分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。1H NMRはm-CPBAが残っていることを示唆した。そのため粗生成物を酢酸エチルに溶解し、1Mの水酸化ナトリウムで5度洗浄し、次いで真空中で濃縮し、2.16g(74%)の4-(エチルスルホニル)ベンズアルデヒドを得た。
【化２６４】
2011516442.tif 000266
【０３２７】
手順U:撹拌した4-(エチルスルホニル)ベンズアルデヒド(1.7g、8.6mmol)のIMS(40mL)溶液に、水素化テトラホウ素ナトリウム(650mg、17.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでアンバーライト-H+樹脂で中和し、濾過し、真空中で濃縮し、定量的収率の(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールを得た。
【化２６５】
2011516442.tif 000267
【０３２８】
1.26g(55%)の1-(ブロモメチル)-4-(エチルスルホニル)ベンゼンを手順Rによって得た。
【０３２９】
手順V:撹拌したメチル1H-インダゾール-3-カルボキシレート(0.92g、5.2mmol)、1-(ブロモメチル)-4-(エチルスルホニル)ベンゼン(1.37g、5.2mmol)及び炭酸セシウム(1.69g、5.2mmol)の無水DMF溶液を80℃に加熱した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水に分配した。有機相を水で3度洗浄し、次いで合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル/石油、0/1〜4/1v/vで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、824mg(44%)のメチル1-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキシレートを得た。
【化２６６】
2011516442.tif 000268
【０３３０】
手順C及びDに従って引き続いてステップを行い、249mgの表題化合物(98%ステップC、74%ステップD)を得た。
【化２６７】
2011516442.tif 000269
【０３３１】
(実施例18)
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(イソプロピルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物152)の調製)
手順S(プロパン-2-チオールを使用、90%収率)、T(62%)、U(100%)、R(58%)、V(40%)、C(79%)及びD(73%)を使用して、245mgの表題化合物を得た。
【化２６８】
2011516442.tif 000270
【０３３２】
(実施例19)
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-((5-エチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物153)の調製)
手順R(100%)、B(72%)、C(72%)、次いでD(45%)を使用して、137mgの表題化合物を得た。
【化２６９】
2011516442.tif 000271
【０３３３】
(実施例20)
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物154)の調製)
手順R(56%)、B(65%)、C(76%)、次いでD(46%)を使用して、74mgの表題化合物を得た。
【化２７０】
2011516442.tif 000272
【０３３４】
(実施例21)
(N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物155)の調製)
手順B(80%)、C(93%)、次いでD(14%)を使用して、59mgの表題化合物を得た。
【化２７１】
2011516442.tif 000273
【０３３５】
下記の化合物を、上記の方法によって調製した。
【０３３６】
(N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-フルオロ-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物160))
手順A〜Dを使用して、301mgの表題化合物を調製した。
【化２７２】
2011516442.tif 000274
【０３３７】
(N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-エチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物158))
手順A〜Dを使用して、407mgの表題化合物を調製した。
【化２７３】
2011516442.tif 000275
【０３３８】
(1-(4-エチルベンジル)-N-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物159))
手順A〜Dを使用して、597mgの表題化合物を調製した。
【化２７４】
2011516442.tif 000276
【０３３９】
(1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-N-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物161))
手順A〜Dを使用して、137mgの表題化合物を調製した。最後の段階で分取HPLCによる精製。
【化２７５】
2011516442.tif 000277
【０３４０】
(N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-6-フルオロ-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物162))
手順A〜Dを使用して、120mgの表題化合物を調製した。最後の段階で分取HPLCによる精製。
【化２７６】
2011516442.tif 000278
【０３４１】
(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(化合物157))
プロトコルA〜Cに従って表題化合物を調製し、435mg(45%)を得た。
【化２７７】
2011516442.tif 000279
【０３４２】
(実施例22)
DMDの治療に用いる式(I)の化合物の潜在活性は、以下の予測アッセイで証明することができる。
【０３４３】
(ルシフェラーゼリポーターアッセイ(マウスのH2K細胞))
スクリーニングのために用いる細胞系は、ルシフェラーゼリポーター遺伝子に連結した第一の非翻訳エクソンを含むUtrophin Aプロモーターの約5kbの断片を含むプラスミドで安定してトランスフェクトした、不死化mdxマウスH2K細胞系である。
【０３４４】
低温及びインターフェロンを含有する培地の条件下で、細胞は筋芽細胞のままである。これらの細胞を96ウェルプレートに平板培養し、化合物の存在下で3日間培養する。次に、細胞溶解、及びプレートルミノメータを利用する発現ルシフェラーゼ遺伝子からの光出力の読取値によって、ルシフェラーゼのレベルを判定する。
【０３４５】
(96ウェルプレートのルシフェラーゼアッセイ)
H2K/mdx/Utro Aリポーター細胞系の細胞を、190μlの通常の増殖培地中に約5000細胞/ウェルの密度で、96ウェルプレート(Falcon 353296、白色不透明)に平板培養した。次に、プレートを、10% CO2の存在下で、33℃で24時間インキュベートした。
【０３４６】
10μlの希釈された化合物を各ウェルに加えることにより、化合物を与え10μMの最終濃度とした(異なる最終濃度が必要とされた場合、加える化合物溶液の量をそれに応じて変更した)。次に、プレートをさらなる48時間インキュベートした。次に、製造元のプロトコル(Promega Steady-Gloルシフェラーゼアッセイシステム(E2520))に従って、細胞をin situで溶解した。次に、プレートルミノメータ(Victor 1420)を用いて10秒間計数した。
【０３４７】
(化合物保存)
スクリーニング用化合物は、必要になるまで、100% DMSO中で10mM保存液として-20℃で保存した。
【０３４８】
(結果)
マウスのH2K細胞でのルシフェラーゼリポーターアッセイを用いて調べた生物活性、及び結果を表1に示すが、それには、μMで表した試験化合物溶液の濃度も記載される。
【０３４９】
表1の結果は、以下の通りに分類される:
+ 対照と比較して200%まで
++ 対照と比較して201%〜300%
+++ 対照と比較して301%〜400%
++++ 対照と比較して401%を超える
【表１】
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2011516442.tif 000286
2011516442.tif 000287
【０３５０】
表1の結果は、例示した化合物のすべてが、ルシフェラーゼリポーターアッセイで対照と比較して高い活性を有していたことを示す。
【０３５１】
上で示す実施例は、当業者に、請求されている実施態様を作製、使用する方法の完全な開示及び記載を提供するために提供され、本明細書で開示されていることの範囲を限定するものではない。当業者にとって明らかである修正は、以下の請求項の範囲内であるものとする。
【０３５２】
本明細書で引用されているすべての刊行物、特許及び特許出願は、そのような刊行物、特許又は特許出願のそれぞれが引用により本明細書に組み込まれることが具体的に及び個々に示されているかのように、引用により本明細書に組み込まれている。
【国際調査報告】
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2011516442.tif 000294
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