(57)【要約】サンギナリンもしくはケレリトリンまたはその塩またはそれらを含む抽出物を、適した担体および／または添加剤と混合して含む、粘膜炎の治療および／または予防のための製剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンギナリン（ｓａｎｇｕｉｎａｒｉｎｅ）もしくはケレリトリン（ｃｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅ）またはその塩またはそれらを含む抽出物を、適した担体および／または添加剤と混合して含む、粘膜炎の治療および／または予防のための製剤。
【請求項２】
サンギナリンを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
ケレリトリンを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
サンギナリアカナデンシス（Ｓａｎｇｕｉｎａｒｉａ  ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ）、マクレアヤコルダータ（Ｍａｃｌｅａｙａ  ｃｏｒｄａｔａ）またはマクレアヤマクロカルパ（Ｍａｃｌｅａｙａ  ｍａｃｒｏｃａｒｐａ）の抽出物を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
サンギナリンまたはケレリトリンがルテイン酸塩の形である、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
天然または合成のイソブチルアミドをさらに含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
イソブチルアミドが、エキナセアアングスティフォリア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）親油性抽出物中に含まれる、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
錠剤、顆粒剤、カプセル剤またはチュアブル錠、チューインガム、クリーム、軟膏、フォーム、膣坐剤、貼付剤の形である、請求項１から７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
ケレリトリンルテイン酸塩。
【請求項１０】
サンギナリンルテイン酸塩。
【請求項１１】
粘膜炎の治療および／または予防用の医薬品を調製するための、サンギナリンもしくはケレリトリンまたはその塩またはそれらを含む抽出物の使用。
【請求項１２】
粘膜炎が、化学療法、放射線療法または免疫抑制治療によって誘導される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
粘膜炎が頬または膣の粘膜炎である、請求項１１または１２に記載の使用。
【請求項１４】
サンギナリンまたはケレリトリンがルテイン酸で塩化されている、請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
天然または合成のイソブチルアミドと組み合わせた、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学療法、放射線療法および全身的な免疫抑制剤での治療によってヒトに誘導される粘膜炎の治療に有用な医薬製剤に関する。
【０００２】
本発明の製剤は、治療すべき患者の体の種々の部分に応じて、遊離のまたは塩化のベンゾフェナントリジンアルカロイドおよび適した担体を含む。前記アルカロイドは、癌細胞に対して選択的な、強力な抗菌、抗真菌、抗炎症、鎮痛、免疫賦活、抗血管新生および抗増殖性の作用を有し、粘膜炎を軽減または予防することができる。
【０００３】
本発明はさらに、前記アルカロイドとルテイン酸との塩に関する。
【背景技術】
【０００４】
疼痛性粘膜炎の重症型は、免疫抑制療法と併用される腫瘍学および臓器または骨髄移植術の両方において発症することが多い。それらは、過酷な支持療法と組み合わせた、全身性鎮痛薬、特にオピオイドだけにより打ち消すことができる。多くの場合、重症の粘膜炎の発現は、化学療法での治療を一時的に中止したために、腫瘍が増殖し続けてしまうことが原因である。
【０００５】
根治治療は、主に胃腸管、特に、口、食道、胃、腸およびある場合には尿生殖路さえも冒す副作用を誘導する可能性がある。
【０００６】
粘膜炎を最も頻繁に誘導する医薬品は、単独でまたは癌療法に一般的に使用されている白金錯体などの他の化学療法と組み合わせた、アントラサイクリン、フルオロウラシルおよび類似体；ならびにタキソール、アクチノマイシン、ミトラマイシン、エトポシド、トポテカン、アムサクリン、メトトレキサート、ヒドロキシウレアなど、その他のものである。頭頚部への治療などの、いくつかの部位における化学療法および放射線療法の組合せは、治療患者の９５％に粘膜炎を引き起こす。
【０００７】
粘膜炎のための従来の治療には、非胃病変性の（ｎｏｎ−ｇａｓｔｒｏｌｅｓｉｖｅ）抗炎症薬、鎮痛薬、抗菌薬、抗真菌薬、Ｈ２拮抗薬および冒されている領域の水分を維持するのに役立つ防護ゲルの投与が含まれる。局所疼痛は、他の薬物の合理的な投与を制限する副作用である。そのような状態の下で、患者は摂食困難に陥り、その結果、体重減少、脱水症および重症の健康障害を来たす。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の開示
今回、驚いたことに、ベンゾフェナントリジンアルカロイドであるサンギナリン（ｓａｎｇｕｉｎａｒｉｎｅ）およびケレリトリン（ｃｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅ）は、有利なことに、腫瘍学的治療または免疫抑制治療によって誘導される粘膜炎の発現を軽減および／または予防する際に有効であることが見出された。
【０００９】
したがって、本発明は、サンギナリンもしくはケレリトリンまたはその塩またはそれらを含む抽出物を、適した担体および／または添加剤と混合して含む、粘膜炎の治療および／または予防のための製剤を提供する。
【００１０】
サンギナリンまたはケレリトリンは、実質的に純粋な形でまたはサンギナリアカナデンシス（Ｓａｎｇｕｉｎａｒｉａ  ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ）、マクレアヤコルダータ（Ｍａｃｌｅａｙａ  ｃｏｒｄａｔａ）もしくはマクレアヤマクロカルパ（Ｍａｃｌｅａｙａ  ｍａｃｒｏｃａｒｐａ）の抽出物の形で存在し得る。
【００１１】
本発明はさらに、粘膜炎の治療および／または予防用の医薬品を調製するための、サンギナリンもしくはケレリトリンまたはその塩またはそれらを含む抽出物の使用に関する。
【００１２】
さらに、これらのアルカロイドとルテイン酸との塩が、本発明の目的のためには特に有効であることが見出され、このことは本発明のさらなる目的である。
【００１３】
本発明の塩は、アルカロイドの硫酸塩または塩化物とルテイン酸のナトリウム塩またはカリウム塩との反応およびそれに続く結晶化によって調製される。
【００１４】
前記塩、特にサンギナリン塩は、感受性細胞および耐性細胞の両方に、抗炎症、鎮痛、抗血管新生、抗菌、抗真菌、瘢痕形成および抗増殖性の作用を及ぼす。
【００１５】
ルテイン酸は、アルカロイドに、異なるバイオアベイラビリティーを与え、特にサイトメガロウイルス（Ｃｉｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ）、パピローマウイルス、ライノウイルス、アデノリノウイルス（Ａｄｅｎｏｒｉｎｏｖｉｒｕｓ）、帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスに対する抗ウイルス活性を増加させ；さらに、ルテイン酸は、細菌および真菌の細胞への接着を低減させ、これによって、アルカロイドの抗菌および抗真菌効果を高める。
【００１６】
本態様は、粘膜炎が細菌感染症および／または真菌感染症を伴うことが多い点で、特に有利である。
【００１７】
本発明の製剤は、エキナセアアングスティフォリア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）から抽出されるかまたはポリ不飽和酸から合成されるイソブチルアミドをさらに含むことができ、イソブチルアミドは、ＣＢ１およびＣＢ２カンナビノイド受容体に対してアゴニスト作用を有する。天然および合成の両方のイソブチルアミドは、放射線化学療法での治療と同時に投与される場合、治療患者のほとんどすべてを冒す悪心および嘔吐の出現を低減し、このことは本発明の特に有利なさらなる態様である。
【００１８】
本発明の製剤中に含まれる有効成分は、経口経路からの無視することができる吸収を示すため、化学療法薬の投与前または化学療法のサイクル間に、予防的に投与することができる。
【００１９】
本発明の組成物は、末梢性の腫瘍学的疼痛を、早くも２０分以内に軽減することができ；口腔中の腐生菌によって感染する化膿性プラークの形成を予防し、感染の進行を減退させている間に抗生物質の使用を避けることができ；真菌感染症の重症度を軽減することができ、粘液障壁の回復に寄与することができる。
【００２０】
医薬組成物は、錠剤、カプセル剤またはチュアブル錠、チューインガム、クリーム、軟膏、フォーム、膣坐剤の形であってよい。
【００２１】
口腔中で緩徐に溶出する錠剤またはチュアブルガムは、有効成分の徐放が望ましい場合に適している可能性がある。
【００２２】
好ましい態様によると、本発明の製剤は、口腔の爽やかさという点で患者のコンプライアンスを高めるために、精油をさらに含む。
【００２３】
本発明の組成物中のサンギナリンおよびケレリトリンの有効用量は、遊離形または塩化形のどちらかで、１から２０ｍｇまでの範囲であってよく；同アルカロイドおよびその塩は、プロテオグリカンまたは置換されたセルロースからなる徐放性ジェルに可溶化され得る。アルカロイドは、従来の製剤を使用することに困難を覚える対象の治療用に、口蓋に適用される貼付剤に組み込むことができる。
【００２４】
消化管の粘膜炎の治療に適した製剤には、錠剤、カプセル剤または胃腸壁への接着を促進する分散可能な顆粒剤が含まれる。尿生殖路、特に膣の粘膜炎の治療に関しては、膣坐剤、フォーム、ジェルおよび類似の局所形態に適切に製剤されるサンギナリンルテイン酸塩が特に有効であることがわかった。
【００２５】
本発明の組成物は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．，ＵＳＡに記載されているものなどの、従来のよく知られている方法に従って、適した添加剤と一緒に調製することができる。
【００２６】
以下に報告されている例は、本発明をより詳しく説明する。
【実施例】
【００２７】
例Ｉ−サンギナリンルテイン酸塩の調製
塩化サンギナリン３．６８ｇを１００ｍｌのエタノールに溶かし、撹拌下で３．６ｇのルテイン酸カリウムを加え、混合物を３時間反応させる。形成された塩化カリウムをろ過分離し、溶液を少容量に濃縮する。以下の特徴を有する塩５．６ｇが得られる。
【００２８】
例ＩＩ−１グラムチュアブル錠
１．マクレアヤコルダータアルカロイド（７０％）      ２．５ｍｇ
２．大豆レシチン                                  ３０．０ｍｇ
３．無水クエン酸                                  １０．０ｍｇ
４．ラクトース                                  ２４０．０ｍｇ
５．マンニトール                                ５５０．０ｍｇ
６．メチルセルロース                              ４０．０ｍｇ
７．パルミトステアレート                          ５０．０ｍｇ
８．ベリーフレーバー                              ４０．０ｍｇ
９．アセスルファムカリウム                          ０．５ｍｇ
１０．タルク                                      １０．０ｍｇ。
【００２９】
例ＩＩＩ−１グラムチュアブル錠
１．サンギナリン重硫酸塩                            ２．５ｍｇ
２．大豆レシチン                                  ３０．０ｍｇ
３．無水クエン酸                                  １０．０ｍｇ
４．ラクトース                                  ２４０．０ｍｇ
５．マンニトール                                ５５０．０ｍｇ
６．メチルセルロース                              ４０．０ｍｇ
７．パルミトステアレート                          ５０．０ｍｇ
８．ベリーフレーバー                              ４０．０ｍｇ
９．アセスルファムカリウム                          ０．５ｍｇ
１０．タルク                                      １０．０ｍｇ。
【００３０】
例ＩＶ−１グラムチュアブル錠
１．サンギナリン重硫酸塩                            ２．５ｍｇ
２．大豆レシチン                                  ３０．０ｍｇ
３．無水クエン酸                                  １０．０ｍｇ
４．ラクトース                                  ２４０．０ｍｇ
５．マンニトール                                ５５０．０ｍｇ
６．メチルセルロース                              ４０．０ｍｇ
７．パルミトステアレート                          ５０．０ｍｇ
８．ベリーフレーバー                              ４０．０ｍｇ
９．アセスルファムカリウム                          ０．５ｍｇ
１０．タルク                                      １０．０ｍｇ。
【００３１】
例Ｖ−１グラムチュアブル錠
１．サンギナリンルテイン酸塩                        ２．５ｍｇ
２．大豆レシチン                                  ３０．０ｍｇ
３．無水クエン酸                                  １０．０ｍｇ
４．ラクトース                                  ２４０．０ｍｇ
５．マンニトール                                ５５０．０ｍｇ
６．メチルセルロース                              ４０．０ｍｇ
７．パルミトステアレート                          ５０．０ｍｇ
８．ベリーフレーバー                              ４０．０ｍｇ
９．アセスルファムカリウム                          ０．５ｍｇ
１０．タルク                                      １０．０ｍｇ。
【００３２】
例ＶＩ−膣粘膜炎の治療のための軟ゼラチンカプセル剤
サンギナリンルテイン酸塩                              １０ｍｇ
大豆レシチン                                          ５０ｍｇ
蜜ろう                                                ５０ｍｇ
植物油  適量                                        ８００ｍｇまで。
【００３３】
例ＶＩＩ−内部および外部膣粘膜炎のためのクリーム（水中油エマルジョン）
１．サンギナリン重硫酸塩                        ２００．０ｍｇ
２．エキナセアアングスティフォリア親油性抽出物  １００．０ｍｇ
３．プロピレングリコール                          １０．００ｇ
４．大豆レシチン                                      ５０ｍｇ
５．蜜ろう                                            ５０ｍｇ
６．ミリスチン酸イソプロピル                        ５．００ｇ
７．セチルアルコール                                ５．００ｇ
８．ポリソルベート８０                              ３．００ｇ
９．カルボマー                                      ０．４０ｇ
１０．パラヒドロキシ安息香酸メチル                  ０．１０ｇ
１１．パラヒドロキシ安息香酸プロピル                ０．０５ｇ
１２．精製水  適量                                    １００ｇまで。
【００３４】
例ＶＩＩＩ−膣坐剤
１．サンギナリン重硫酸塩                                ３ｍｇ
２．脂肪酸グリセリド  適量                            ２．０ｇまで
【国際調査報告】
2011509270.tif 000002
2011509270.tif 000003
2011509270.tif 000004