(57)【要約】  塩素、塩化スルフリルまたは臭素を用いることを必要とせず、中間体の芳香族ケトンをハロゲン化水素で、酸化作用を有する化合物の存在下でハロゲン化することを含む、芳香族アルファ−ヒドロキシケトン（芳香族α−ヒドロキシケトン）の調製方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
芳香族α−ヒドロキシケトンおよびビス芳香族α−ヒドロキシケトンの調製方法であって、以下の段階：
ａ）式
ＡｒＨ
または式
ＨＡｒ−Ｙ−ＡｒＨ
式中、Ｙは、単結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨまたはＮＲ０であり、Ｒ０は、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状または分枝状アルキルであり、Ａｒは、アリール基である、
で表される芳香族化合物を、
式
ＸＣＯＣ（Ｈ）Ｒ１Ｒ２
式中、Ｘは、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、非置換であるかまたは−ＯＨ、アルコキシル、アリールもしくは−ＮＲ３Ｒ４で置換されている、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状または分枝状アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状もしくは分枝状アルキル基であるか、または一緒にＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基を形成し；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒に、−ＯＨ、アルコキシル、アリール、−ＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよい、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキルを形成し、Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状もしくは分枝状アルキル基であるか、または一緒にＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基を形成する、
で表されるハロゲン化アシルでアシル化して、
式
ＡｒＣＯＣ（Ｈ）Ｒ１Ｒ２
または式
Ｒ１Ｒ２（Ｈ）ＣＣＯＡｒ−Ｙ−ＡｒＣＯＣ（Ｈ）Ｒ１Ｒ２
式中、Ａｒ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は、上記で詳述した意味を有する；
で表される芳香族ケトンを得る段階；
ｂ）芳香族ケトンを、酸化作用を有する化合物の存在下でハロゲン化水素ＨＸと反応させて、式
ＡｒＣＯＣ（Ｘ）Ｒ１Ｒ２
または式
Ｒ１Ｒ２（Ｘ）ＣＣＯＡｒ−Ｙ−ＡｒＣＯＣ（Ｘ）Ｒ１Ｒ２
式中、Ａｒ、Ｙ、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、上記で詳述した意味を有する、
で表される芳香族α−ハロケトンを得ることによってハロゲン化する段階；
ｃ）α−ハロケトンを塩基水溶液でヒドロキシル化して、式
ＡｒＣＯＣ（ＯＨ）Ｒ１Ｒ２
または式
Ｒ１Ｒ２（ＯＨ）ＣＣＯＡｒ−Ｙ−ＡｒＣＯＣ（ＯＨ）Ｒ１Ｒ２
式中、Ａｒ、Ｙ、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、上記で詳述した意味を有する、
で表される芳香族α−ヒドロキシケトンを得る段階
を含む、前記方法。
【請求項２】
Ａｒがフェニルであり、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上のＣ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロゲンで置換されていてもよく；あるいはＡｒが、インダン環の炭素原子３との単結合を介して１，１，３−トリメチルインダン基で置換されている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
芳香族化合物が式ＡｒＨを有し、Ａｒが非置換フェニルであり、Ｒ１およびＲ２がメチルであるか、または一緒にシクロヘキシル基を形成し；あるいは、Ａｒが１，１，３−トリメチルインダン基で置換されたフェニルであり、Ｒ１およびＲ２がメチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
芳香族化合物が式ＨＡｒ−Ｙ−ＡｒＨを有し、ここでＡｒが非置換フェニルであり、ＹがＯ、ＳまたはＣＨ２であり、Ｒ１およびＲ２がメチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ハロゲン化水素が塩化水素もしくは臭化水素であるか、または硫酸を塩素もしくは臭素のアルカリ金属塩と混合することによってｉｎ−ｓｉｔｕ調製し、酸化作用を有する化合物が、次亜塩素酸塩のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩または過酸化水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
酸化作用を有する化合物が、次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸カルシウムである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ハロゲン化水素が、塩化水素であるか、または硫酸を塩素のアルカリ金属塩と混合することによってｉｎ−ｓｉｔｕ調製する、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
段階ｂ）を、有機溶媒の非存在下で、液体形態にあり、水性媒体中に分散した芳香族ケトンに対して行う、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
段階ａ）および段階ｃ）を、有機溶媒の非存在下で行い、芳香族化合物および芳香族ケトンが液体形態にあり、水性媒体中に分散している、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
酸化作用を有する化合物と芳香族ケトンとの間のモル比が、１．１：１〜１０：１の範囲内であり、ハロゲン化水素と芳香族ケトンとの間のモル比が、１．１：１〜２０：１の範囲内である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
アシル化反応を、三塩化アルミニウムによって触媒し、三塩化アルミニウムを水相（反応停止水）に溶解し、アシル化された反応生成物を水相から分離し終わったときに、４〜１０重量％のＨＣｌ水溶液で処理することによって行う、最終の加水分解段階を含む、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１２】
反応停止水を、段階ｂ）の水性媒体として用いる、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩素、塩化スルフリルまたは臭素を用いることを必要としない芳香族アルファ−ヒドロキシケトン（芳香族α−ヒドロキシケトン）の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
芳香族α−ヒドロキシケトンの表現を有する本文において、本発明者らは、カルボニル基の炭素原子の置換基の１つがアリール基であり、他方が、カルボニル基に隣接する炭素原子上にヒドロキシル（−ＯＨ）を有するアルキル基であるケトンを意味する。
芳香族α−ヒドロキシケトンは、光開始剤として広く用いられている。芳香族α−ヒドロキシケトンに至るより一般的な合成経路は、重要な中間体としてα−ハロケトンを含む。
【０００３】
それがEP 3002およびWO 2004099111において報告されているように、α−ハロケトンは、対応するα−ハロアルキルアリールケトンまで進行するアルキルアリールケトンの塩素、臭素または塩化スルフリルとの反応から得られる：報告された方法にはまた、ハロゲン化有機溶媒を用いることが必要である。
臭素、塩化スルフリルおよび塩素を用いることは、欠点を伴う。
臭素を用いる場合には、費用は高い；塩化スルフリルは、反応副産物、例えば無水亜硫酸を処理することができる特定の工場施設を必要とする。
【０００４】
有毒ガスに分類される塩素に関する限り、特定の予防措置が、プロセスの安全を確実にするために必要である。
Can. J. Chem. 68、1990には、塩素または臭素を用いることが必要ではない、α−ヒドロキシ−イソブチロフェノンのイソブチロフェノンからの合成が報告されている。
【０００５】
しかし、反応は、大過剰の試薬を用いて行われる；約１ｍｍｏｌのイソブチロフェノンに対して、１００ｍｍｏｌの水酸化ナトリウムおよび９００ｍｍｏｌの塩化カリウムが、３ｍｍｏｌの次亜塩素酸ナトリウムの存在下で用いられる。
【０００６】
反応には、２０時間を要し、α−ヒドロキシ−イソブチロフェノンにおける７０％の収率を有する。容易に理解できるように、当該方法は、必要とされる莫大な量および高度な過剰の試薬のために、産業的規模で適用可能ではない。同文献において、塩素化有機溶媒を用いることを含まず、代わりにイオン性液体、例えば（ＢＦ４）塩を用いることを含む、アリールケトンのα−ハロゲン化の例が、報告されている；この問題に関して、参照を、例えば、Synthetic Communications (2006), 36(6), 777-780中に見出すことができる。
【０００７】
しかし、イオン性液体は、一般的に高価であり、湿気に対して敏感であり、それらの工業的使用は、かなり困難である。
比較的反応性の水素原子、例えばベンジル位におけるまたは２つのケト基に対してアルファにおける水素原子を有する化合物の酸性ｐＨにおける次亜塩素酸塩／塩化物に基づく酸化還元系による、ハロゲン化の例もまた、知られている（例えばJP 10175891およびTetrahedron Letters (2005), 46(28), 4749-4751から）。
いくつかの臭素化反応についての過酸化水素／ＨＢｒに基づく酸化還元系への文献は、より多数である（例えば、Synthetic Communications (2003), 33(8), 1399-1403）。
ここで、塩素化溶媒もしくはすべての他の溶媒を用いること、または塩素、塩化スルフリルおよび臭素を用いることを必要としない、芳香族α−ヒドロキシケトンの調製方法を見出した。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、ハロゲン化化合物をｉｎ−ｓｉｔｕ生成することを含み、溶媒の非存在下でも、上述の欠点を伴わずに中間体および最終生成物を得ることを提供する。
【０００９】
本出願人が知る限り、以下に詳述するハロゲン化（および特に塩素化）酸化還元系に基づいて芳香族α−ヒドロキシケトンを調製するのに有用な方法、ならびに、ハロゲン化中間体（芳香族α−ハロケトン）を調製するためにいかなる有機溶媒を用いることをも必要としない、芳香族α−ヒドロキシケトンの製造方法は、文献に記載されていない。
本発明の方法は、２つのアルキル基（またはシクロアルキル基）をカルボニル基のα位に有する芳香族α−ヒドロキシケトンを調製するのに特に適する。
【００１０】
詳細な説明
したがって、本発明の基本的な目的は、芳香族α−ヒドロキシケトンおよびビス芳香族α−ヒドロキシケトンの調製方法であって、以下の段階：
ａ）式
ＡｒＨ
または式
ＨＡｒ−Ｙ−ＡｒＨ
式中、Ｙは、単結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨまたはＮＲ０であり、Ｒ０は、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状または分枝状アルキルであり、Ａｒは、アリール基である、
で表される芳香族化合物を、
【００１１】
式
ＸＣＯＣ（Ｈ）Ｒ１Ｒ２
式中、Ｘは、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、非置換であるかまたは−ＯＨ、アルコキシル、アリールもしくは−ＮＲ３Ｒ４で置換されている、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状または分枝状アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状もしくは分枝状アルキル基であるか、または一緒にＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基を形成し；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒に、−ＯＨ、アルコキシル、アリール、−ＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよい、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキルを形成し、Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状もしくは分枝状アルキル基であるか、または一緒にＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基を形成する、
で表されるハロゲン化アシルでアシル化して、
【００１２】
式
ＡｒＣＯＣ（Ｈ）Ｒ１Ｒ２
または式
Ｒ１Ｒ２（Ｈ）ＣＣＯＡｒ−Ｙ−ＡｒＣＯＣ（Ｈ）Ｒ１Ｒ２
式中、Ａｒ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は、上記で詳述した意味を有する；
で表される芳香族ケトンを得る段階；
【００１３】
ｂ）芳香族ケトンを、酸化作用を有する化合物（ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の存在下でハロゲン化水素ＨＸと反応させることにより、ハロゲン化して、
式
ＡｒＣＯＣ（Ｘ）Ｒ１Ｒ２
または式
Ｒ１Ｒ２（Ｘ）ＣＣＯＡｒ−Ｙ−ＡｒＣＯＣ（Ｘ）Ｒ１Ｒ２
式中、Ａｒ、Ｙ、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、上記で詳述した意味を有する、
で表される芳香族α−ハロケトンを得る段階；
【００１４】
ｃ）α−ハロケトンを水溶性塩基でヒドロキシル化して、式
ＡｒＣＯＣ（ＯＨ）Ｒ１Ｒ２
または式
Ｒ１Ｒ２（ＯＨ）ＣＣＯＡｒ−Ｙ−ＡｒＣＯＣ（ＯＨ）Ｒ１Ｒ２
式中、Ａｒ、Ｙ、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、上記で詳述した意味を有する、
で表される芳香族α−ヒドロキシケトンを得る段階
を含む、前記方法である。
【００１５】
本発明の方法は、一般的適用性を有し、光開始剤としてすでに知られ、用いられている数種のα−ヒドロキシケトンを提供する；これらの中で、最も興味深いものを、以下に報告する：
【００１６】
【化１】
2011519899.tif 000002
【００１７】
【化２】
2011519899.tif 000003
【００１８】
【化３】
2011519899.tif 000004
【００１９】
【化４】
2011519899.tif 000005
【００２０】
【化５】
2011519899.tif 000006
【００２１】
【化６】
2011519899.tif 000007
【００２２】
より一般的に、本発明の方法は、式ＡｒＨおよびＨＡｒ−Ｙ−ＡｒＨ、式中Ａｒがフェニルであり、それが非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上のＣ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロゲンで置換されていてもよく；あるいはＡｒ、インダン環の炭素原子３との単結合を介して１，１，３−トリメチルインダン基で置換されている、で表される芳香族化合物に適用可能である。
【００２３】
本発明の特に有利な側面において、例えば、アシル化反応を、式ＨＡｒ−Ｙ−ＡｒＨで表される芳香族化合物、ここで式中Ａｒは非置換フェニルであり、ＹはＯ、ＳまたはＣＨ２であり、ハロゲン化アシルにおけるＲ１およびＲ２はメチルである、において行う場合には、２つまたは３つ以上のα−ヒドロキシケト基を含む化合物、および特に対称の芳香族ビスα−ヒドロキシケトンを提供する。
【００２４】
本発明を実現する他の形態において、芳香族化合物は、式ＡｒＨを有し、式中、Ａｒは非置換フェニルであり、ハロゲン化アシルにおけるＲ１およびＲ２はメチルであるか、または一緒にシクロヘキシル基を形成する；あるいはＡｒは、１，１，３−トリメチルインダン基で置換されているフェニルであり、ハロゲン化アシルにおけるＲ１およびＲ２はメチルである。
【００２５】
段階ａ）のアシル化反応は、芳香族のＡｒＨまたはＨＡｒ−Ｙ−ＡｒＨ化合物と式ＸＣＯＣ（Ｈ）Ｒ１Ｒ２、式中ＸはＣｌまたはＢｒであり、Ｒ１およびＲ２は上記で詳述した意味を有する、で表されるハロゲン化アシルとのフリーデルクラフツアシル化である；好ましくは、アシル化を、三塩化アルミニウムによって触媒し、三塩化アルミニウムを、塩化アシルに溶解した芳香族化合物に対して反応させることによって、いかなる溶媒をも用いずに行う。
この段階の間の温度を、通常０°〜６０℃に保持する。
【００２６】
段階ａ）は、アシル化の後に、反応停止または加水分解として呼ばれ、一般的に反応混合物を４〜１０重量％のＨＣｌ水溶液で５０〜６０℃の温度にて処理することによって行う最終段階を含む。
反応停止の終了時に、触媒を、水相（反応停止水）に溶解し、反応生成物、芳香族ケトンを、水相から分離し、回収し、以下の段階（段階ｂ）に用いることができる。
【００２７】
あるいは、また本発明のさらなる有利な態様によれば、触媒およびＨＣｌを含む反応停止水を、水性媒体として用いてもよく、ここで段階ｂ）の以下のハロゲン化を行う。この場合において、相を分離せずに、ハロゲン化を直接継続するのに適した条件にするために、ハロゲン化水素の含量を調節する必要があり得る。
【００２８】
段階ｂ）中、ハロゲン化水素は、好ましくは塩化水素、臭化水素であるか、または硫酸とアルカリ金属塩の臭化物もしくは塩化物とを混合することによってｉｎ−ｓｉｔｕ調製する。
ハロゲン化水素が、塩化水素であるか、または硫酸とアルカリ金属塩塩化物とを混合することによってｉｎ−ｓｉｔｕ調製される場合には、当該反応を、密閉した容器中で０．５〜３ｂａｒの圧力にて行う。
【００２９】
驚くべきことに、最良の結果は、段階ｂ）のハロゲン化を行うことによって、いかなる有機溶媒をも伴わずに、液体形態における芳香族ケトンに対して、水性媒体中に分散して得られる；このようにして、反応体の量を顕著に減少させ、同時に有機溶媒、特にハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレンおよびジクロロベンゼンを用いることを回避することが、可能である。芳香族ケトンの液体形態を、有利には、その融点より高い温度にて操作することによって得ることができる。
【００３０】
好ましくは、本発明の方法において、過剰のハロゲン化水素および酸化作用を有する化合物を用い、酸化作用を有する化合物と芳香族ケトンとのモル比は、１．１：１〜１０：１の範囲内であり、ハロゲン化水素と芳香族ケトンとのモル比は、１．１：１〜２０：１の範囲内である。反応体が安価であること、いかなる有機溶媒をも伴わずに作業する可能性および塩素、臭素または塩化スルフリルを用いることを回避する方法の単純さにより、可能な限定された過剰のハロゲン化水素および酸化作用を有する化合物を大いに補償される。
【００３１】
特に有利な態様において、段階ａ）、段階ｂ）および段階ｃ）を、有機溶媒の非存在下で、芳香族化合物および芳香族ケトンを液体形態で、水性媒体中に分散して行う。
ハロゲン化反応の温度は、好ましくは４０°〜１２０℃を含む。
【００３２】
次亜塩素酸塩のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩ならびに過酸化水素を、酸化作用を有する化合物として用いてもよい。
過酸化水素を、好ましくは３３％水溶液として用いる。
好ましい酸化作用を有する化合物は、次亜塩素酸ナトリウムおよび次亜塩素酸カルシウムである。次亜塩素酸ナトリウムを、段階ｂ）において、１０〜１３重量％水溶液としてであるその最も一般的な市販されている形態で直接用いることができる。
【００３３】
次亜塩素酸カルシウムは、約６５％の塩素活性物質を有する固体として商業的に入手できる；段階ｂ）において用いるために、それを、予め水で希釈することができるか、またはそれを、段階ｂ）を行う水性媒体に直接加えることができる。
さらし粉をまた、本発明の方法において次亜塩素酸カルシウム源として用いることができる。
【００３４】
段階ｂ）の酸化作用を有する化合物を、０．５〜４ｍｏｌ／ｌの範囲内の濃度をで、水溶液の形態で用いる。
ハロゲン化水素を、通常段階ｂ）において、好ましくは３〜１４ｍｏｌ／ｌの範囲内の濃度を有する水溶液中で用いる。
ハロゲン化をアルカリ金属ハロゲン化物を用いて行う場合には、芳香族ケトン１ｍｏｌあたり４〜６ｍｏｌの硫酸の水性媒体に加えることが、好ましい。
【００３５】
有利には、本発明の方法を、α−クロロケトンを介してα−ヒドロキシケトンを調製するために用いることができる；後者の中間体が、芳香族α−ヒドロキシケトンの合成において好ましい。その理由は、それらにより、臭素誘導体を用いることを完全に回避することが可能になるからである。
この理由によって、ハロゲン化水素は、より好ましくは塩化水素であるか、またはそれを、硫酸をアルカリ金属塩塩化物、例えば塩化ナトリウムと混合することによってｉｎ−ｓｉｔｕ調製する。
表１において、段階ｂ）の反応を効果的に行うために用いることができるいくつかの有用な条件を、報告する。
【００３６】
【表１】
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【００３７】
本発明の方法の最終段階は、段階ｂ）の終了時に、水溶性アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化バリウムまたは水酸化カリウムを水中５〜５０重量％の濃度にて用いて、好ましくはいかなる有機溶媒をも伴わずに、かつ相転移触媒、例えば塩化ベンジルトリメチルアンモニウムの存在下で得られるα−ハロケトンの反応である。
段階ｃ）の反応は、置換反応であり、α−ハロゲン原子は、−ＯＨ基によって置き換えられ、；当該反応を、段階ｂ）から得られる粗製のα−ハロケトンに対して行うことができる。
【００３８】
反応の終了時に、α−ヒドロキシケトンを、相を分離し、それを水で洗浄し、場合によっては通常の産業的方法によって、例えば蒸留または結晶化によってそれを精製することによって回収することができる。
本発明の方法は、以下の例から明らかなように、α−ヒドロキシケトンを高収率で対応する芳香族化合物形態で提供する。
【００３９】
例
例１
２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオフェノンの調製
ａ）アシル化
・２−メチル−プロピオフェノン（イソブチロフェノン）の合成
１２３ｇの塩化アルミニウム（１．０２ｍｏｌ）を、１２０ｇのベンゼン（１．５３ｍｏｌ）および１０８．２ｇの塩化イソブチリル（１．０２ｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら温度を５℃に保持して、分割して２時間で加えた。混合物を、撹拌しながらさらに１時間冷却せずに維持した。反応を、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、トルエン）によってチェックした。混合物を、撹拌しながら氷中に注いた。有機層を分離し、溶媒を真空下で蒸発させ、生成物を１６３℃、１６０ｍｍＨｇにて蒸留し、１４０ｇの無色油（収率９５％）を得、それを、次の段階のために用いた。
【００４０】
ｂ）ハロゲン化
・２−クロロ−２−メチル−プロピオフェノンの合成（方法Ａ）。
３１ｇのＮａＣｌＯ  １２％水溶液（０．０５ｍｏｌ）を、７．４ｇの段階ａ）において得られた２−メチル−プロピオフェノン（０．０５ｍｏｌ）を１１．８４ｇの塩酸３７％（０．１２ｍｏｌ）に懸濁させた、撹拌した懸濁液に、４０℃にて９０分において滴下した。温度は、５７℃に上昇した。懸濁液を、さらに１時間撹拌した。冷却後、有機相を分離し、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、トルエン）によってチェックし、８５％より高い変換を観察した。有機相（油）を、さらに精製せずに次の段階のために用いた。
【００４１】
・２−ブロモ−２−メチル−プロピオフェノンの合成（方法Ｇ）。
３１ｇのＮａＣｌＯ  １２％水溶液（０．０５ｍｏｌ）を、７．４ｇの段階ａ）において得られた２−メチル−プロピオフェノン（０．０５ｍｏｌ）を２０．２３ｇの臭化水素酸４８％（０．１２ｍｏｌ）に懸濁させた、撹拌した懸濁液に、２０℃にて９０分滴下した。温度は、５０℃に上昇した。懸濁液を、１２時間撹拌した。冷却後、有機相を分離し、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、トルエン）によってチェックし、９５％より高い変換を観察した。有機相（油）を、さらに精製せずに次の段階のために用いた。
【００４２】
ｃ）ヒドロキシル化
・２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオフェノンの合成。
２０ｍｍｏｌに相当する方法Ａまたは方法Ｇによる段階ｂ）において得られた油のアリコートを、撹拌しながら４０°から８０℃まで、ＮａＯＨ５０％（２５ｍｍｏｌ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．０２５ｍｍｏｌ）の存在下で加熱した。６０分後、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、トルエン／メタノール８５／１５）により、反応が完全であることが示された。有機相を分離し、減圧（１８２℃、１６０ｍｍＨｇ）下で蒸留し、２．９５ｇの生成物（収率９０％）が得られた。
【００４３】
H1 NMR (300MHz, CDCb): δ: 7.96-8.04 (m,2H); 7.53-7.60 (m,1H); 7.42-7.50 (m,2H); 1 .65 (s,6H)       
【００４４】
例２
２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−フェニル］−１，１，３−トリメチル−インダン−５−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オンと２−ヒドロキシ−１−｛１−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−フェニル］−１，３，３−トリメチル−インダン−５−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オンとの混合物の調製。
ａ）アシル化
１−［４−（５−イソブチリル−１，３，３−トリメチル−インダン−１−イル）−フェニル］−２−メチル−プロパン−１−オンと１−［４−（６−イソブチリル−１，３，３−トリメチル−インダン−１−イル）−フェニル］−２−メチル−プロパン−１−オンとの混合物の合成
１４．６６ｇの塩化アルミニウム（１１０ｍｏｌ）を、１１．８２ｇの１，３，３−トリメチル−１−フェニル−インダン（５０ｍｍｏｌ）および１３．３８ｇの塩化イソブチリル（１２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１時間で撹拌しながら温度を２５℃に保持して分割して加えた。混合物を加熱し、撹拌しながらさらに１時間６０℃に維持した；混合物の粘性は、増大した。反応を、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、トルエン）によってチェックした。混合物を、１１２ｇの塩酸４％で処理し、８０℃を超えなかった。有機層を、６０℃にて軽油として分離し、それを、精製せずに次の段階のために用いた。
【００４５】
ｂ）ハロゲン化
・２−クロロ−１−｛３−［４−（２−クロロ−２−メチル−プロピオニル）−フェニル］−１，１，３−トリメチル−インダン−５−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オンと２−クロロ−１−｛１−［４−（２−クロロ−２−メチル−プロピオニル）−フェニル］−１，３，３−トリメチル−インダン−５−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オンとの混合物の合成。（方法Ａ）
１ｇの段階ａ）において得られた油（２．６６ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら５．２ｇの塩酸３７％（５２．７ｍｍｏｌ）に、１００℃にて圧力反応器中で懸濁させた。３．８ｇのＮａＣｌＯ  １２．５％（６．４ｍｍｏｌ）を、１時間で加えた。混合物を、１００℃にてさらに１時間撹拌する。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、トルエン）制御の後、混合物を冷却し、有機相を、水相から分離した後に採集した。このようにして得た油（１ｇ）を、次の段階のために用いた。
【００４６】
・２−クロロ−１−｛３−［４−（２−クロロ−２−メチル−プロピオニル）−フェニル］−１，１，３−トリメチル−インダン−５−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オンと２−クロロ−１−｛１−［４−（２−クロロ−２−メチル−プロピオニル）−フェニル］−１，３，３−トリメチル−インダン−５−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オンとの混合物の合成。（方法Ｂ）
０．２８ｇの段階ａ）において得られた油（０．７４ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら０．８８ｇの塩酸３７％（８．９ｍｍｏｌ）に、５０℃にて圧力反応器中で懸濁させた。次に、０．３６ｇのＣａ（ＣｌＯ）２  ６５％（１．６４ｍｍｏｌ）を、加えた。混合物を、６０℃にて１時間撹拌する。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、トルエン）制御の後、混合物を冷却し、有機相を、水相を分離した後に採集した。このようにして得た油（０．３ｇ）を、次の段階のために用いた。
【００４７】
ｃ）ヒドロキシル化
・２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−フェニル］−１，１，３−トリメチル−インダン−５−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オンと２−ヒドロキシ−１−｛１−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−フェニル］−１，３，３−トリメチル−インダン−５−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オンとの混合物の合成。
０．３ｇの方法ＡまたはＢによって得られた油（０．６７ｍｍｏｌ）を、０．３２ｇのＮａＯＨ  ３０％（２．４２ｍｍｏｌ）と共に、０．０４ｇの塩化ベンジル−トリエチルアンモニウムの存在下で還流にて撹拌した。２時間後、反応は完全であった（ＴＬＣ  ＳｉＯ２、トルエン／メタノール８５／１５）。６０℃にて放置した後、軽い有機相を採集し、５ｍｌの水で２回洗浄した。生成物を、油（０．２４ｇ、８７％）として得た。
【００４８】
Hl NMR(300MHz, CDCb):δ: 7.9-8.1 (m,3H); 7.8 (s,1H); 7.2-7.4 (m,3H); 4.1 -4.2 (m,2H); 2.4-2.5 (d,1H); 2.2-2.3 (d,1H); 1 .6-1 .8 (m,15H); 1 .4 (m,3H); l .l (m,3H)       
【００４９】
例３
２−ヒドロキシ−１−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−フェノキシ｝−２−メチル−１−プロパン−１−オンの調製。
ａ）アシル化
・１−［４−（４−イソブチリル−フェノキシ）−フェニル］−２−メチル−プロパン−１−オンの合成。
１５．３３ｇの塩化アルミニウム（１１５ｍｍｏｌ）を、８．６ｇのジフェニルエーテル（５０ｍｍｏｌ）および１１．９７ｇの塩化イソブチリル（１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら温度を５°〜１５℃に保持して、分割して１時間で加えた。混合物を、１５℃にてさらに１時間撹拌下に維持し、次に５０℃にて１時間加熱した。混合物を、撹拌しながら１００ｍｌの水で処理した。有機層を分離し、１１ｇの黄色油を得、それを、次の段階のために精製せずに用いた。試料を、石油エーテル４０°〜６５℃から結晶化し、融点５４℃を有する白っぽい固体を得た。
【００５０】
Hl NMR(300MHz, CDCb):δ: 7.98 (d, 4H); 7.04 (d, 4H); 3.45-3.55(m, 2H); 1 .21 (d, 12H)      
【００５１】
ｂ）ハロゲン化
２−クロロ−１−｛４−［４−（２−クロロ−２−メチル−プロピオニル）−フェノキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロパン−１−オンの合成。（方法Ｃ）
１５．２ｇの過酸化水素３３％（１４８ｍｍｏｌ）を、圧力容器中で、３．０３ｇの１−［４−（４−イソブチリル−フェノキシ）−フェニル］−２−メチル−プロパン−１−オン（９．８ｍｍｏｌ）を２１．６７ｇのＨＣｌ３７％（２２０のｍｍｏｌ）および１８ｇの硫酸６４％（１１８ｍｍｏｌ）に懸濁させた懸濁液に加えた。次に、混合物を、１２０℃にて撹拌しながら加圧において加熱した。４０分後、反応物を冷却し、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、トルエン）によってチェックし、出発物質がほぼ完全に変換されたことを観察した。有機相を、次の段階においてさらに精製せずに用いた。
【００５２】
・２−クロロ−１−｛４−［４−（２−クロロ−２−メチル−プロピオニル）−フェノキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロパン−１−オンの合成。（方法Ｄ）
５．０６ｇの過酸化水素３３％（４９ｍｍｏｌ）を、圧力容器中で、３．０３ｇの１−［４−（４−イソブチリル−フェノキシ）−フェニル］−２−メチル−プロパン−１−オン（９．８ｍｍｏｌ）を１７．４ｇの硫酸６４％（１１４ｍｍｏｌ）および６．８４ｇのＮａＣｌ（１１７ｍｍｏｌ）に懸濁させた懸濁液に加えた。次に、混合物を、１２０℃にて撹拌および加圧の下で加熱した。４０分後、反応を冷却し、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、トルエン）によってチェックし、出発物質がほぼ完全に変換されたことを観察した。有機相を濾過によって採集し、次の段階においてさらに精製せずに用いた。
【００５３】
・２−クロロ−１−｛４−［４−（２−クロロ−２−メチル−プロピオニル）−フェノキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロパン−１−オンの合成。（方法Ｅ）
１２ｇのＮａＣｌＯ  １２％（２０．１ｍｍｏｌ）を、１５分で圧力容器中で、１．５ｇの１−［４−（４−イソブチリル−フェノキシ）−フェニル］−２−メチル−プロパン−１−オン（９．８ｍｍｏｌ）および６．８４ｇのＮａＣｌ（１１７ｍｍｏｌ）を１５ｇの硫酸６４％（９８ｍｍｏｌ）に懸濁させた、撹拌した懸濁液に、７０℃にて加えた。同一の条件において１時間後、反応は完全であった（ＴＬＣ  ＳｉＯ２、トルエン）。分離した有機相を、次の段階においてさらに精製せずに用いた。
【００５４】
・２−ブロモ−１−｛４−［４−（２−ブロモ−２−メチル−プロピオニル）−フェノキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロパン−１−オンの合成。（方法Ｆ）
２．２１ｇの過酸化水素３３％（２１．５ｍｍｏｌ）を、２０分で、３．０３ｇの１−［４−（４−イソブチリル−フェノキシ）−フェニル］−２−メチル−プロパン−１−オン（９．８ｍｍｏｌ）を７．０４ｇの臭化水素酸４８％（４１．８ｍｍｏｌ）に懸濁させた、撹拌した懸濁液に、２０℃にて加えた。次に、混合物を、７０℃にて１時間加熱した。反応を、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、トルエン）によってチェックした。混合物全体を、次の段階のために精製せずに用いた。
【００５５】
・２−ブロモ−１−｛４−［４−（２−ブロモ−２−メチル−プロピオニル）−フェノキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロパン−１−オンの合成。（方法Ｇ）
１３．７３ｇのＮａＣｌＯ  １２％（２３ｍｍｏｌ）を、２０分で、３．０３ｇの１−［４−（４−イソブチリル−フェノキシ）−フェニル］−２−メチル−プロパン−１−オン（９．８ｍｍｏｌ）を７．０４ｇの臭化水素酸４８％（４１．２ｍｍｏｌ）に懸濁させた、撹拌した懸濁液に、４５℃にてゆっくりと加えた。次に、混合物を、６０℃にて２０分間加熱した。反応を、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、トルエン）によってチェックした。混合物全体を、次の段階のために精製せずに用いた。
【００５６】
ｃ）ヒドロキシル化
・２−ヒドロキシ−１−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−フェノキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロパン−１−オンの合成（ジクロロ中間体から）
方法Ｄによって調製したジクロロ中間体を、１０．６１ｇのｉ−プロピルアルコールおよび２．６ｇの水に溶解した。２．３ｇのＮａＯＨ５０％を、このようにして得られた溶液に加え、１５分後に８０℃にて、反応は完全であった（ＴＬＣ  ＳｉＯ２、トルエン／メタノール８５／１５）。冷却し、１６．６５ｇの水で希釈した後に、ｐＨを、濃ＨＣｌで３に調整した。反応生成物は、白色固体として分離し、２．３ｇを、濾過によって採集した（６８％）。融点９７°〜９９℃。
【００５７】
Hl NMR(300MHz, CDCb): δ: 8.10 (d,4H); 7.07 (d,4H); 3.9 (s,2H);1 .63 (s,12H)
【００５８】
・２−ヒドロキシ−１−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−フェノキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロパン−１−オンの合成（ジブロモ中間体から）
方法ＦまたはＧによって得られたジブロモ中間体の懸濁液を、３ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ５  １０％水溶液と共に、８５℃にて１０分にわたり撹拌し、次に１０．６ｇのｉ−プロピルアルコールおよび２．６ｇの水で希釈した。このようにして得られた溶液に、２．３ｇのＮａＯＨ５０％を加え、１５分還流後に、反応は完全であった（ＴＬＣ  ＳｉＯ２、トルエン／メタノール８５／１５）。冷却し、１３．３ｇの水で希釈した後、ｐＨを、濃ＨＣｌで３に調整した。反応生成物は、白色固体として分離し、３ｇを、濾過によって採集した（９０％）。融点９７°〜９９℃。
【００５９】
Hl NMR(300MHz, CDCb): δ: 8.10 (d,4H); 7.07 (d,4H); 3.9 (s,2H);1 .63 (s,12H)
【００６０】
例４
１−ヒドロキシ−シクロヘキシル−フェニルケトンの調製。
ａ）アシル化
・シクロヘキシル−フェニルケトンの合成。
１３．７ｇの塩化アルミニウム（１０３ｍｍｏｌ）を、分割して１時間で、１５ｇのシクロヘキサンカルボン酸塩化物（１００ｍｍｏｌ）を２４ｇのベンゼンに溶解し、撹拌した溶液に、１０〜１５℃にて加えた。次に、混合物を、６０℃にて２０分にわたり加熱して、反応を完了させた。混合物を室温に冷却し、１００ｍｌの水中に注いだ。有機相を分離し、溶解物を減圧下で蒸留し、１８．６ｇの油を得た。
【００６１】
Hl NMR(300MHz, CDCb): δ: 7.90-8.00 (d,2H); 7.40-7.60 (m,3H); 3.20-3.35 (m,1H); 1.70- 2.00 (m,5H); 1.20-1 .60 (m,5H)      
【００６２】
ｂ）ハロゲン化
・１−ブロモ−シクロヘキシル−フェニルケトンの合成（方法Ｇ）。
１８．７ｇのＮａＣｌＯ  １２％（３４．８ｍｍｏｌ）を、６０℃にて３０分で、４．７１ｇのシクロヘキシル−フェニルケトン（２５ｍｍｏｌ）の１１．５２ｇの臭化水素酸４８％（６８．３ｍｍｏｌ）中の撹拌した分散体に加えた。次に、混合物を、２時間で６０°から１００℃に加熱した。７０℃にて冷却した後、有機相を分離し、５０ｇの亜硫酸ナトリウムの１０％水溶液、次に５０ｇの水で洗浄した。有機相（６．６ｇ）を、精製せずに次の段階のために用いた。
【００６３】
Hl NMR(300MHz, CDCb): δ: 8.02-8.12 (d,2H); 7.38-7.60 (m,3H); 2.27-2.42 (m,2H); 2.10- 2.25 (m,2H); 1.75-1 .90 (m,2H); 1.47-1 .65 (m,3H); 1.35-1.46 (m,1H)
【００６４】
・１−クロロ−シクロヘキシル−フェニルケトン（方法Ｂ）の合成。
４．０１ｇのＣａ（ＣｌＯ）２  ６５％（１８．２ｍｍｏｌ）を、６０分で、４．９６ｇのＨＣｌ  ３７％（５０ｍｍｏｌ）中に６０℃にて分散させた１．８８ｇのシクロヘキシル−フェニルケトン（１０ｍｍｏｌ）を含む圧力容器に加えた。撹拌下で６０℃にて３０分後、有機相を分離し、１０ｍｌの水で洗浄し、１０ｇの油を得た。油を、精製せずに次の段階のために用いた（２．３ｇ）。
【００６５】
Hl NMR(300MHz, CDCb): δ: 8.05-8.15 (d,2H); 7.38-7.60 (m,3H); 2.07-2.30 (m,4H); 1.75- 1.90 (m,2H); 1.50-1 .67 (m,3H); 1.25-1 .4 (m,lH)      
【００６６】
ｃ）ヒドロキシル化
・１−ヒドロキシ−シクロヘキシル−フェニルケトンの合成。
方法Ｇで得られた６．６ｇの１−ブロモ−シクロヘキシル−フェニルケトン（２４．７ｍｍｏｌ）を、６ｇのＮａＯＨ  ３０％中に分散させ、８０℃に加熱した；１００ｍｇの塩化ベンジル−トリエチルアンモニウムを、２分割で加え、混合物を、８０℃にて１時間撹拌した。有機相を分離し、濃ＨＣｌでｐＨ３に設定した１０ｍｌの水で加温して洗浄した。有機相を、石油エーテル４０°〜６５℃から結晶させ、３ｇの白っぽい固体（５９％）を得た。融点４５°〜４６℃。
【００６７】
Hl NMR(300MHz, CDCb): δ: 7.97-8.07 (d,2H); 7.40-7.60 (m,3H); 3.45 (s,1H); 1.97-2.12 (m,2H); 1 .60-1.87 (m,7H); 1 .25-1.45 (m,lH)
【国際調査報告】
2011519899.tif 000009
2011519899.tif 000010