(57)【要約】  本開示は、フッ化アリールの合成、たとえば、18Fによって標識された放射性トレーサーの調製に有用な試薬および方法に関する。本明細書において開示する試薬および方法は、芳香族化合物、複素環式芳香族化合物、アミノ酸、ヌクレオチド、および合成化合物を含む広範囲の化合物を取得するために用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(3)の化合物:
Ar2-F    (3)
[式中、
Ar2は、アリールまたはヘテロアリール環系である]
を製造する方法であって、
極性溶媒中で化合物MF(式中、Mは、対イオンである)と式(2)の化合物:
【化１】
2014523903.tif 000066
[式中、
Ar1は、電子豊富なアリールまたはヘテロアリール環系であり、
Yは、脱離基であり、
Ar2は、上述により定義した通りである]
とを反応させる工程と、
クロマトグラフィーによって夾雑塩を除去する工程と、
MXと式(2)の化合物との反応生成物を含む溶出液を加熱する工程と
を含む方法。
【請求項２】
式(3)の化合物:
Ar2-F    (3)
[式中、
Ar2は、アリールまたはヘテロアリール環系である]
を製造するための方法であって、
非極性溶媒中で化合物MF(式中、Mは、対イオンである)と式(2)の化合物:
【化２】
2014523903.tif 000067
[式中、
Ar1は、電子豊富なアリールまたはヘテロアリール環系であり、
Yは、脱離基であり、
Ar2は、上述により定義した通りである]
とを反応させる工程と、
クロマトグラフィーによって夾雑塩を除去する工程と、
MXと式(2)の化合物との反応生成物を含む溶出液を加熱する工程と
を含む方法。
【請求項３】
Ar1-Hがベンゼンよりも酸化されやすい、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
Xが放射性同位体である、請求項1または2に記載の方法。
【請求項５】
Ar1が、ハメットσp値が0未満である少なくとも1個の置換基で置換されている、請求項1または2に記載の方法。
【請求項６】
置換基が、-(C1〜C10)アルキル、-(C1〜C10)ハロアルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、-O-(C1〜C10)アルキル、-C(O)-O-(C1〜C10)アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
Fが、フッ素の放射性同位体である、請求項1または2に記載の方法。
【請求項８】
Ar1とAr2とが同一である、請求項1または2に記載の方法。
【請求項９】
Ar1が、
【化３】
2014523903.tif 000068
[式中、
R1、R2、R3、R4、およびR5は、H、-(C1〜C10)アルキル、-(C1〜C10)ハロアルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、-O-(C1〜C10)アルキル、-C(O)-O-(C1〜C10)アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択されるか、あるいはR1、R2、R3、R4、およびR5のうちの2つ以上が、一緒になって縮合アリールもしくはヘテロアリール環系を形成する]
である、請求項1または2に記載の方法。
【請求項１０】
Ar2が、フェニルアラニン誘導体、チロシン誘導体、トリプトファン誘導体、ヒスチジン誘導体、およびエストラジオール誘導体から選択される、請求項1または2に記載の方法。
【請求項１１】
Ar2が、
【化４】
2014523903.tif 000069
【化５】
2014523903.tif 000070
【化６】
2014523903.tif 000071
【化７】
2014523903.tif 000072
[式中、
P1、P2およびP6は、それぞれ独立に窒素保護基であるか、あるいはP1およびP2は、一緒になって単一の窒素保護基を形成し、
P3、P4およびP7は、それぞれ独立にアルコール保護基であるか、あるいはP3およびP4は、一緒になって単一の酸素保護基を形成し、
P5は、カルボン酸保護基である]
から選択される、請求項1または2に記載の方法。
【請求項１２】
非極性溶媒が、ベンゼン、トルエン、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、エチルベンゼン、四塩化炭素、ヘキサン、シクロヘキサン、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、およびそれらの混合物から選択される、請求項2に記載の方法。
【請求項１３】
非極性溶媒がベンゼンを含む、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
非極性溶媒がトルエンを含む、請求項12に記載の方法。
【請求項１５】
加熱する工程が、約25℃から約250℃の範囲の温度で加熱することを含む、請求項1または2に記載の方法。
【請求項１６】
加熱する工程が、約1秒から約25分間行われる、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
加熱する工程が、急速熱分解法、従来の加熱法、またはマイクロ波法によって達成される、請求項15に記載の方法。
【請求項１８】
極性溶媒が、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、1,2-ジフルオロベンゼン、ベンゾトリフルオリドおよびそれらの混合物から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項１９】
Yが、トリフレート、メシレート、ノナフレート、ヘキサフレート、トシレート、ノシレート、ブロシレート、ペルフルオロアルキルスルホネート、テトラフェニルボレート、ヘキサフルオロホスフェート、トリフルオロアセテート、テトラフルオロボレート、ペルクロレート、ペルフルオロアルキルカルボキシレート、塩化物、臭化物、およびヨウ化物から選択される、請求項1または2に記載の方法。
【請求項２０】
Mが、カリウム、ナトリウム、セシウム、クリプタンドまたはクラウンエーテルとリチウム、ナトリウム、カリウム、またはセシウムとの錯体、四置換アンモニウム陽イオン、およびホスホニウム陽イオンから選択される、請求項1または2に記載の方法。
【請求項２１】
式(2)の化合物が、
【化８】
2014523903.tif 000073
[式中、
P1およびP2は、それぞれ独立に窒素保護基であるか、あるいはP1およびP2は、一緒になって単一の窒素保護基を形成し、
P3、およびP4は、それぞれ独立にアルコール保護基であるか、あるいはP3およびP4は、一緒になって単一の酸素保護基を形成し、
P5は、カルボン酸保護基である]
から選択される、請求項1または2に記載の方法。
【請求項２２】
式(3)の化合物が、
【化９】
2014523903.tif 000074
[式中、
P1およびP2は、それぞれ独立に窒素保護基であるか、あるいはP1およびP2は、一緒になって単一の窒素保護基を形成し、
P3およびP4は、それぞれ独立にアルコール保護基であるか、あるいはP3およびP4は、一緒になって単一の酸素保護基を形成し、
P5は、カルボン酸保護基であり、
Fは、フッ素の放射性同位体である]
から選択される、請求項1または2に記載の方法。
【請求項２３】
式(2)の化合物が、
【化１０】
2014523903.tif 000075
から選択される、請求項1または2に記載の方法。
【請求項２４】
式(3)の化合物が、
【化１１】
2014523903.tif 000076
から選択され、
Fが、フッ素の放射性同位体である、請求項1または2に記載の方法。
【請求項２５】
式(2)の化合物が、
【化１２】
2014523903.tif 000077
[式中、
P3およびP4は、それぞれ独立にアルコール保護基である]
から選択される、請求項1または2に記載の方法。
【請求項２６】
式(3)の化合物が、
【化１３】
2014523903.tif 000078
[式中、
P3およびP4は、それぞれ独立にアルコール保護基である]
から選択される、請求項1または2に記載の方法。
【請求項２７】
式(2)の化合物が、
【化１４】
2014523903.tif 000079
[式中、
P1およびP2は、それぞれ独立に窒素保護基である、またはP1およびP2は、一緒になって単一の窒素保護基を形成し、
P3およびP4は、それぞれ独立にアルコール保護基である、またはP3およびP4は、一緒になって単一の酸素保護基を形成し、
P5は、カルボン酸保護基である]
である、請求項1または2に記載の方法。
【請求項２８】
式(2)の化合物が、
【化１５】
2014523903.tif 000080
である、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
式(2)の化合物が、
【化１６】
2014523903.tif 000081
である、請求項27に記載の方法。
【請求項３０】
式(3)の化合物が、
【化１７】
2014523903.tif 000082
[式中、
P1およびP2は、それぞれ独立に窒素保護基である、またはP1およびP2は、一緒になって単一の窒素保護基を形成し、
P3およびP4は、それぞれ独立にアルコール保護基である、またはP3およびP4は、一緒になって単一の酸素保護基を形成し、
P5は、カルボン酸保護基であり、
Fは、フッ素の放射性同位体である]
である、請求項1または2に記載の方法。
【請求項３１】
式(3)の化合物が、
【化１８】
2014523903.tif 000083
であり、
Fは、フッ素の放射性同位体である、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
式(3)の化合物が、
【化１９】
2014523903.tif 000084
であり、
Fは、フッ素の放射性同位体である、請求項1または2に記載の方法。
【請求項３３】
MXと式(2)の化合物との反応生成物を含む溶出液を加熱する工程の前にクロマトグラフィーによる脱塩工程を組み込む、請求項1に記載の方法を用いるキットまたは装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発
米国政府は、米国国立科学財団によって認められた助成金交付番号CHE-0717562に準拠して、本発明において一定の権利を有する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、「芳香族環系のフッ素化」という表題の、2011年6月30日に出願された、米国特許出願第13/172,953号の優先権を主張し、その開示を参照により本明細書に組み込む。
【０００３】
本開示は、フッ化アリールの合成、たとえば、18Fによって標識された放射性トレーサーの調製に有用な試薬および方法に関する。本明細書において示される試薬および方法は、芳香族化合物、複素環式芳香族化合物、アミノ酸、ヌクレオチド、および合成化合物を含む広範囲の化合物を入手するために用いることができる。
【背景技術】
【０００４】
フッ化アリールは、天然物中、ならびに、陽電子放出断層撮影(PET)トレーサーおよび医薬品を含む多くの治療上重要な化合物中の構造部分である。したがって、かかるフッ化アリールを生成する方法および試薬、たとえば、フッ化アリールを生成するための効率的な方法が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願第2007/0092441号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】「A survey of Hammett substituent constants and resonance and field parameters」、Corwin.Hansch、A.Leo、R.W.Taft Chem.Rev.、1991年、91巻(2号)、165〜195頁
【非特許文献２】Greene, T.W.;Wuts, P.G.M.「Protective Groups in Organic Synthesis」、2.sup.nd ed.;Wiley:New York、1991年
【非特許文献３】「Comprehensive Organic Transformations--A Guide to Functional Group Transformations」、R C Larock、Wiley-VCH(1999年以降の版)
【非特許文献４】Science of Synthesis、Volume 31a、2007年(Houben-Weyl、Thieme)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本明細書は、ジアリールヨードニウム化合物および中間体を用いて置換アリールおよびヘテロアリール環系を調製する方法を提示する。たとえば、本明細書に示されているジアリールヨードニウム塩およびジアリールヨードニウムフルオリドは、分解を起こさせてフッ化アリールを調製することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
たとえば、本明細書において示されるのは、式(1)の化合物:
Ar2-X    (1)
[式中、Ar2は、アリールまたはヘテロアリール環系であり;Xは、酸H-XのpKaが12未満であるX部分である]を製造するための方法である。一実施形態では、本方法には、極性溶媒中で、化合物MX[式中、Mは、対イオンであり、Xは、式(1)において定義した通りである]と式(2)の化合物:
【０００９】
【化１】
2014523903.tif 000002
【００１０】
[式中、Ar1は、電子豊富なアリールまたはヘテロアリール環系であり;Yは、脱離基であり;
Ar2およびXは、上記で定義した通りである]とを反応させる工程が含まれる。
【００１１】
反応後、極性溶媒は、反応混合物から除去することができ、残りの混合物は、非極性溶媒と合わせ、加熱することができる。いくつかの実施形態では、極性溶媒中のMXと式(2)の化合物との反応混合物の溶液中の夾雑塩は、加熱する工程の前にクロマトグラフィーによって除去することができる。たとえば、夾雑塩は、加熱する工程の前にサイズ排除、ゲルろ過、逆相、または他のクロマトグラフィー法によって除去することができる。
【００１２】
別の実施形態では、非極性溶媒、化合物MXと式(2)の化合物とを含む溶液を加熱して式(1)の化合物を生成することができる。
【００１３】
いくつかの実施形態では、MXと式(2)の化合物との反応混合物の非極性溶液は、加熱する工程の前にろ過することができる。ろ過工程によって、反応混合物中に残存する任意の不溶性物質(たとえば、不溶性塩)を除去することができる。いくつかの実施形態では、溶媒は、加熱する工程の前にろ液から除去することができる(すなわち、その残りは、そのまま加熱することができる)。
【００１４】
さらなる実施形態では、MXと式(2)の化合物との反応混合物の非極性溶液は、加熱する工程の前にろ過することができ、非極性溶媒は、(たとえば、蒸発によって)除去することができ、試料の加熱は、異なる溶媒中で行うことができる。
【００１５】
いくつかの実施形態では、極性溶媒中のMXと式(2)の化合物との反応混合物の溶液中の夾雑塩は、加熱する工程の前にクロマトグラフィーによって除去することができる。たとえば、夾雑塩は、加熱する工程の前にサイズ排除、ゲルろ過、逆相、または他のクロマトグラフィー法によって除去することができる。
【００１６】
いくつかの実施形態では、Xは、ハロゲン化物、アリールカルボキシレート、アルキルカルボキシレート、ホスフェート、ホスホネート、ホスホナイト、アジド、チオシアネート、シアネート、フェノキシド、トリフレート、トリフルオロエトキシド、チオレート、および安定化エノレートから選択することができる。たとえば、Xは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフレート、トリフルオロアセテート、ベンゾエート、アセテート、フェノキシド、トリフルオロエトキシド、シアネート、アジド、チオシアネート、チオレート、ホスフェート、および安定化エノレートから選択することができる。いくつかの実施形態では、Xは、フッ化物である。いくつかの実施形態では、Xは、放射性同位体であり、たとえば、Xは、フッ化物の放射性同位体(たとえば、18F)となり得る。
【００１７】
本明細書に記載した方法は、フッ素化されたアリールまたはヘテロアリール環系(たとえば、放射能標識したフッ素化されたアリールまたはヘテロアリール環系)を調製するために用いることができる。たとえば、本明細書において示されるのは、式(3)の化合物:
Ar2-F    (3)
[式中、Ar2は、アリールまたはヘテロアリール環系である]を調製する方法である。一実施形態では、本方法には、前述した通り、極性溶媒中で、化合物MF(式中、Mは、対イオンである)と式(2)の化合物とを反応させる工程が含まれる。反応後、極性溶媒は反応混合物から除去することができ、残りの混合物は、非極性溶媒と合わせ、加熱することができる。別の実施形態では、非極性溶媒、化合物MF、および式(2)の化合物を含む溶液を加熱して式(3)の化合物を生成することができる。
【００１８】
いくつかの実施形態では、MFと式(2)の化合物との反応混合物の非極性溶液は、加熱する工程の前にろ過することができる。ろ過工程によって、反応混合物中に残存する任意の不溶性物質(たとえば、不溶性塩)は除去することができる。いくつかの実施形態では、溶媒は、加熱する工程の前にろ液から除去することができる(すなわち、その残りは、そのまま加熱することができる)。
【００１９】
さらなる実施形態では、MFと式(2)の化合物との反応混合物の非極性溶液は、加熱する工程の前にろ過することができ、非極性溶媒は、(たとえば、蒸発によって)除去することができ、試料の加熱は、異なる溶媒中で行うことができる。
【００２０】
Ar1は、電子豊富なアリールまたはヘテロアリール環系である。たとえば、Ar1-Hは、ベンゼンよりも容易に酸化することができる。いくつかの実施形態では、Ar1部分は、ハメットσp値が0未満である少なくとも1個の置換基で置換することができる。たとえば、置換基は、-(C1〜C10)アルキル、-(C1〜C10)ハロアルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、-O-(C1〜C10)アルキル、-C(O)-O-(C1〜C10)アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択することができる。いくつかの実施形態では、Ar1は、
【００２１】
【化２】
2014523903.tif 000003
【００２２】
[式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、H、-(C1〜C10)アルキル、-(C1〜C10)ハロアルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、-O-(C1〜C10)アルキル、-C(O)-O-(C1〜C10)アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択されるか、あるいはR1、R2、R3、R4、およびR5のうちの2つ以上が一緒になって縮合アリールまたはヘテロアリール環系を形成する]であってよい。
【００２３】
Ar2は、アリールまたはヘテロアリール環系である。いくつかの実施形態では、Ar2は、フェニルアラニン誘導体、チロシン誘導体、トリプトファン誘導体、ヒスチジン誘導体、およびエストラジオール誘導体から選択される。いくつかの実施形態では、Ar2は、
【００２４】
【化３】
2014523903.tif 000004
【化４】
2014523903.tif 000005
【化５】
2014523903.tif 000006
【００２５】
[式中、P1、P2およびP6は、それぞれ独立に窒素保護基であるか、またはP1およびP2は一緒になって、単一の窒素保護基を形成し;P3、P4、およびP7は、それぞれ独立にアルコール保護基であるか、またはP3およびP4は一緒になって単一の酸素保護基を形成し;P5は、カルボン酸保護基である]から選択される。
【００２６】
また、本明細書において示されるのは、式(6)の化合物:
【００２７】
【化６】
2014523903.tif 000007
【００２８】
[式中、P1およびP2は、それぞれ独立に窒素保護基である、またはP1およびP2は、一緒になって単一の窒素保護基を形成し;P3およびP4は、それぞれ独立にアルコール保護基であるか、またはP3およびP4は、一緒になって単一の酸素保護基を形成し;P5は、カルボン酸保護基である]を製造する方法である。一実施形態では、本方法には、極性溶媒中で、化合物MF(式中、Mは、対イオンである)および式(7)の化合物:
【００２９】
【化７】
2014523903.tif 000008
【００３０】
[式中、Ar1は、電子豊富なアリールまたはヘテロアリール環系であり;Yは、脱離基であり;
P1、P2、P3、P4およびP5は、上述により定義した通りである]を反応させる工程が含まれる。反応後、極性溶媒は、反応混合物から除去することができ、残りの混合物は、非極性溶媒と合わせ、加熱することができる。別の実施形態では、非極性溶媒、化合物MF、および式(7)の化合物を含む溶液を加熱して式(6)の化合物を生成することができる。
【００３１】
いくつかの実施形態では、MFおよび式(7)の化合物の反応混合物の非極性溶液は、加熱する工程の前にろ過することができる。ろ過工程によって、反応混合物中に残存する任意の不溶性物質(たとえば、不溶性塩)は除去することができる。いくつかの実施形態では、溶媒は、加熱する工程の前にろ液から除去することができる(すなわち、その残りは、そのまま加熱することができる)。
【００３２】
さらなる実施形態では、MFおよび式(7)の化合物の反応混合物の非極性溶液は、加熱する工程の前にろ過することができ、非極性溶媒は、(たとえば、蒸発によって)除去することができ、試料の加熱は、異なる溶媒中で行うことができる。
【００３３】
上述した方法において、Yは、任意の脱離基であってよく、たとえば、Yは、たとえば、トリフレート、メシレート、ノナフレート、ヘキサフレート、トシレート、ノシレート、ブロシレート、ペルフルオロアルキルスルホネート、テトラフェニルボレート、ヘキサフルオロホスフェート、トリフルオロアセテート、テトラフルオロボレート、ペルクロレート、ペルフルオロアルキルカルボキシレート、塩化物、臭化物、またはヨウ化物あってよい。
【００３４】
Mは、X部分の性質に応じてさまざまであってよい。いくつかの実施形態では、Mは、カリウム、ナトリウム、セシウム、クリプタンドまたはクラウンエーテルとリチウム、ナトリウム、カリウム、またはセシウムとの錯体、四置換アンモニウム陽イオン、またはホスホニウム陽イオンとなり得る。
【００３５】
本明細書に記載した方法において用いられる非極性溶媒は、たとえば、ベンゼン、トルエン、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、エチルベンゼン、四塩化炭素、ヘキサン、シクロヘキサン、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、またはそれらの混合物であってよい。いくつかの実施形態では、非極性溶媒は、ベンゼンを含む。いくつかの実施形態では、非極性溶媒は、トルエンを含む。
【００３６】
本明細書に記載した方法において用いられる極性溶媒は、たとえば、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、1,2-ジフルオロベンゼン、ベンゾトリフルオリドまたはそれらの混合物であってよい。
【００３７】
反応混合物の加熱は、約25℃から約250℃の範囲の温度での加熱を含み得る。いくつかの実施形態では、加熱は、約1秒から約25分間行うことができる。いくつかの実施形態では、加熱は、急速熱分解法、従来の加熱法によって、またはマイクロ波法によって達成される。
【００３８】
いくつかの実施形態では、式(2)の化合物は、
【００３９】
【化８】
2014523903.tif 000009
【００４０】
[式中、P1およびP2は、それぞれ独立に窒素保護基であるか、またはP1およびP2は、一緒になって単一の窒素保護基を形成し;P3およびP4は、それぞれ独立にアルコール保護基であるか、またはP3およびP4は、一緒になって単一の酸素保護基を形成し;P5は、カルボン酸保護基である]から選択される。たとえば、式(2)の化合物は、
【００４１】
【化９】
2014523903.tif 000010
【００４２】
[式中、P1およびP2は、それぞれ独立に窒素保護基であるか、またはP1およびP2は、一緒になって単一の窒素保護基を形成し;P3およびP4は、それぞれ独立にアルコール保護基であるか、またはP3およびP4は、一緒になって単一の酸素保護基を形成し;P5は、カルボン酸保護基である]となり得る。いくつかの実施形態では、式(2)の化合物は、
【００４３】
【化１０】
2014523903.tif 000011
【００４４】
となり得る。いくつかの実施形態では、式(2)の化合物は、
【００４５】
【化１１】
2014523903.tif 000012
【００４６】
となり得る。
【００４７】
いくつかの実施形態では、式(2)の化合物は、
【００４８】
【化１２】
2014523903.tif 000013
【００４９】
から選択される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、式(2)の化合物は、
【００５１】
【化１３】
2014523903.tif 000014
【００５２】
[式中、P3およびP4は、それぞれ独立にアルコール保護基である]から選択される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、式(1)または式(3)の化合物は、
【００５４】
【化１４】
2014523903.tif 000015
【００５５】
[式中、P1およびP2は、それぞれ独立に窒素保護基である、またはP1およびP2は、一緒になって単一の窒素保護基を形成し;P3およびP4は、それぞれ独立にアルコール保護基であるか、またはP3およびP4は、一緒になって単一の酸素保護基を形成し;P5は、カルボン酸保護基である]から選択される。
【００５６】
いくつかの実施形態では、式(1)または式(3)の化合物は、
【００５７】
【化１５】
2014523903.tif 000016
【００５８】
から選択される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、式(1)または式(3)の化合物は、
【００６０】
【化１６】
2014523903.tif 000017
【００６１】
[式中、P3およびP4は、それぞれ独立にアルコール保護基である]から選択される。
【００６２】
いくつかの実施形態では、式(1)または式(3)の化合物は、
【００６３】
【化１７】
2014523903.tif 000018
【００６４】
[式中、P1およびP2は、それぞれ独立に窒素保護基であるか、またはP1およびP2は、一緒になって単一の窒素保護基を形成し;P3およびP4は、それぞれ独立にアルコール保護基であるか、またはP3およびP4は、一緒になって単一の酸素保護基を形成し;P5は、カルボン酸保護基である]となり得る。たとえば、式(1)または式(3)の化合物は、
【００６５】
【化１８】
2014523903.tif 000019
【００６６】
となり得る。いくつかの実施形態では、式(1)または式(3)の化合物は、
【００６７】
【化１９】
2014523903.tif 000020
【００６８】
となり得る。
【００６９】
いくつかの実施形態では、式(7)の化合物は、
【００７０】
【化２０】
2014523903.tif 000021
【００７１】
となり得る。たとえば、式(7)の化合物は、
【００７２】
【化２１】
2014523903.tif 000022
【００７３】
となり得る。
【００７４】
いくつかの実施形態では、式(6)の化合物は、
【００７５】
【化２２】
2014523903.tif 000023
【００７６】
となり得る。
【００７７】
同様に、本明細書において示されるのは、非極性溶媒および式(5)の化合物:
【００７８】
【化２３】
2014523903.tif 000024
【００７９】
[式中、Ar1は、電子豊富なアリールまたはヘテロアリール環系であり;Ar2およびXは、式(1)に関して定義した通りである]を含む混合物を加熱する工程を含むことができる、式(1)の化合物を製造するための方法である。いくつかの実施形態では、反応混合物を、加熱する工程の前にろ過する(すなわち、不溶性物質を除去する)。いくつかの実施形態では、反応混合物をろ過し、非極性溶媒を除去し、得られた残留物を、加熱する工程の前に極性溶媒に溶解する。いくつかの実施形態では、Xは、F(たとえば、18F)である。
【００８０】
同様に、本明細書において示されるのは、非極性溶媒および式(4)の化合物:
【００８１】
【化２４】
2014523903.tif 000025
【００８２】
[式中、Ar1は、電子豊富なアリールまたはヘテロアリール環系であり;Ar2は、式(3)に関して定義した通りである]を含む混合物を加熱する工程を含むことができる、式(3)の化合物を製造するための方法である。いくつかの実施形態では、反応混合物を、加熱する工程の前にろ過する(すなわち、不溶性物質を除去する)。いくつかの実施形態では、反応混合物をろ過し、非極性溶媒を除去し、得られた残留物を、加熱する工程の前に極性溶媒に溶解する。
【００８３】
さらに本明細書において示されるのは、式(8)の化合物:
【００８４】
【化２５】
2014523903.tif 000026
【００８５】
[式中、Ar1は、電子豊富なアリールまたはヘテロアリール環系であり;P1およびP2は、それぞれ独立に窒素保護基であるか、またはP1およびP2は、一緒になって単一の窒素保護基を形成し;P3およびP4は、それぞれ独立にアルコール保護基であるか、またはP3およびP4は、一緒になって単一の酸素保護基を形成し;
P5は、カルボン酸保護基である]である。いくつかの実施形態では、式(8)の化合物は、
【００８６】
【化２６】
2014523903.tif 000027
【００８７】
である。いくつかの実施形態では、式(8)の化合物は、
【００８８】
【化２７】
2014523903.tif 000028
【００８９】
である。
【００９０】
式(6)の化合物もまた示される。化合物は、本明細書に記載した方法のいずれかを用いて調製することができる。
【００９１】
本発明の1つまたは複数の実施形態の詳細は、添付の図面および下記の説明に記載されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および図面から、また特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】90℃でのアセトニトリル中のMTEB-I-Fの分解を示す図である。
【図２】90℃でのベンゼン中のMTEB-I-Fの分解を示す図である。
【図３】6-フルオロ-L-DOPAの1H NMRの詳細図である。
【図４】6-フルオロ-L-DOPAの19F NMRの詳細図である。
【発明を実施するための形態】
【００９３】
定義
別段定義しない限り、本明細書に用いるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の業者によって普通に理解されるのと同じ意味を有する。すべての特許、出願、公開された出願および他の刊行物を、その全体を参照により組み込む。本明細書中の用語に関して複数の定義があるということとなったとき、別段の記載がない限り、本セクションのものを優先する。
【００９４】
本明細書で使用される場合、文脈で別段明確に指示しない限り、単数形「a」、「an」、および「the」には、複数の対象が含まれる。
【００９５】
一般に、「アリール」という用語には、ベンゼンおよびフェニルなどの5-および6-員の単環芳香族基を含めて、環状構造を形成し芳香族の特徴を有する、5から14個の炭素原子を有する基が含まれる。さらに、「アリール」という用語は、多環式アリール基、たとえば、ナフタレンおよびアントラセンなどの三環式アリール、二環式アリールが含まれる。
【００９６】
「ヘテロアリール」という用語には、たとえば、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなど、1から4個のヘテロ原子を有する5員および6員の単環芳香族基を含めて、環状構造を形成し芳香族の特徴を有する、5から14個の原子を有する基が含まれる。さらに、「ヘテロアリール」という用語には、多環式ヘテロアリール基、たとえば、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インダゾール、またはインドリジンなどの三環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールが含まれる。
【００９７】
「置換される」という用語は、複数の原子のうちのある原子または基が、別の基に結合される「置換基」として水素を正式に置き換えるということを意味する。アリール基およびヘテロアリール基については、「置換される」という用語は、かかる置換が可能となる場合、別段の指示がない限り、置換の任意のレベル、すなわち、一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換を意味する。置換基は独立に選択され、置換は任意の化学的に達成可能な位置でなされ得る。
【００９８】
本明細書において示される化合物は、様々な立体化学の形態および互変異性体を包含し得る。化合物はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体(たとえば、ラセミ混合物を含めた鏡像異性体の混合物、ならびに個別の鏡像異性体およびジアステレオマー)をも包含し、これらは、ある特定の化合物中の構造上の不斉の結果として生じる。個別の異性体の分離または個別の異性体の選択的な合成は、当技術分野の実務者に周知の様々な方法を適用することによって達成される。
【００９９】
「電子豊富な」という用語は、本明細書で使用される場合、ベンゼンよりも酸化されやすいアリールまたはヘテロアリール環系を意味する。たとえば、アリールまたはヘテロアリール環系は、ハメットσp値が0未満である1つまたは複数の置換基で置換することができる。
【０１００】
「フッ素」、「フルオリド」という用語には、別段明示的に示さない限り、すべてのフッ素同位体が含まれる。複数のフッ素同位体が知られているが、19Fのみが安定している。ラジオアイソトープ18Fは、半減期が109.8分であり、放射性崩壊の間陽電子を放出する。本開示の化合物における指定された部位で存在する18Fの相対量は、化合物を製造するために用いられる18F標識試薬の同位体純度、化合物を調製するために用いられる様々な合成工程における18Fの組込みの効率、および18F生成後の時間の長さを含めて、いくつかの因子に依存する。位置が本開示の方法および化合物中で18Fとして特に指定されるとき、その位置は、その部位において18Fが少なくとも約0.01%、少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、または少なくとも約85%組み込まれることが理解される。
【０１０１】
置換アリールおよびヘテロアリール環系を調製する方法
本明細書において示されるのは、ジアリールヨードニウム化合物および中間体を用いた置換アリールおよびヘテロアリール環系を調製する方法である。たとえば、本明細書において示されるジアリールヨードニウム塩およびジアリールヨードニウムフルオリドは、分解を起こさせてフッ化アリールを調製することができる。
【０１０２】
たとえば、本明細書において示されるのは、式(1)の化合物:
Ar2-X    (1)
[式中、Ar2は、アリールまたはヘテロアリール環系であり;Xは、酸H-XのpKaが12未満である部分である]を製造するための方法である。いくつかの実施形態では、式(1)の化合物は、スキーム1に示される通りに調製することができる。
【０１０３】
【化２８】
2014523903.tif 000029
【０１０４】
いくつかの実施形態では、本方法は、極性溶媒中で、化合物MX[式中、Mは、対イオンであり、Xは、式(1)において定義した通りである]と式(2)の化合物:
【０１０５】
【化２９】
2014523903.tif 000030
【０１０６】
[式中、Ar1は、電子豊富なアリールまたはヘテロアリール環系であり;Yは、脱離基であり;Ar2およびXは、式(1)において上記で定義した通りである]とを反応させる工程を含むことができる。次いで、極性溶媒は、反応混合物から除去することができる。次いで、残りの混合物を非極性溶媒と合わせ、加熱して式(1)の化合物を生成することができる。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、本方法は、非極性溶媒、化合物MX、および式(2)の化合物を含む混合物を加熱する工程を含むことができる。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、MXと式(2)の化合物との反応混合物の非極性溶液は、加熱する工程の前にろ過することができる。ろ過工程によって、反応混合物中に残存する任意の不溶性物質(たとえば、不溶性塩)は除去することができる。いくつかの実施形態では、溶媒は、加熱する工程の前にろ液から除去することができる(すなわち、その残りは、そのまま加熱することができる)。
【０１０９】
さらなる実施形態では、MXと式(2)の化合物との反応混合物の非極性溶液は、加熱する工程の前にろ過することができ、非極性溶媒は、(たとえば、蒸発によって)除去することができ、試料の加熱は、異なる溶媒中で行うことができる。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、夾雑塩は、クロマトグラフィーによって極性もしくは非極性溶液中でMXと式(2)の化合物との反応混合物の溶液から除去される。たとえば、夾雑塩は、加熱する工程の前にサイズ排除、ゲルろ過、逆相、または他のクロマトグラフィー法によって除去することができる。
【０１１１】
本明細書に記載した方法を用いて調製される置換アリールおよびヘテロアリールは、H-X(すなわち、Xの共役酸)のpKaが約12未満である任意の部分が含まれるX部分を有し得る。一部の場合において、Xは、放射性同位体(たとえば、18F、123I、131I、ならびに32Pおよび33Pを有する化合物)である。いくつかの実施形態では、Xは、ハロゲン化物、アリールカルボキシレート、アルキルカルボキシレート、ホスフェート、ホスホネート、ホスホナイト、アジド、チオシアネート、シアネート、フェノキシド、トリフレート、トリフルオロエトキシド、チオレートおよび安定化エノレートから選択することができる。たとえば、Xは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロアセテート、ベンゾエート、およびアセテートであってよい。いくつかの実施形態では、Xは、フッ化物である。いくつかの実施形態では、Xは、フッ化物の放射性同位体(たとえば、18F)である。
【０１１２】
Yは、任意の適当な脱離基であってよい。いくつかの実施形態では、Yは、弱配位性陰イオン(すなわち、ヨウ素とごく弱く配位結合する陰イオン)である。たとえば、Yは、強酸の共役塩基、たとえば、共役酸(H-Y)のpKaが約1未満である任意の陰イオンとなり得る。たとえば、Yは、トリフレート、メシレート、ノナフレート、ヘキサフレート、トルエンスルホネート(トシレート)、ニトロフェニルスルホネート(ノシレート)、ブロモフェニルスルホネート(ブロシレート)、ペルフルオロアルキルスルホネート(たとえば、ペルフルオロC2〜10アルキルスルホネート)、テトラフェニルボレート、ヘキサフルオロホスフェート、トリフルオロアセテート、ペルフルオロアルキルカルボキシレート、テトラフルオロボレート、ペルクロレート、ヘキサフルオロスチベート、ヘキサクロロスチベート、塩化物、臭化物、またはヨウ化物であってよい。いくつかの実施形態では、アセテートまたはベンゾエートなどのわずかに塩基性が強い脱離基を用いることができる。
【０１１３】
対イオンMは、所望のXのための任意の適当な陽イオンとなり得る。X、したがってMの供給源の選択は、容易に当業者の知識の範囲内である。たとえば、Mは、たとえば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩などの、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および遷移金属塩から選択することができる。金属陽イオンはまた、クリプタンドまたはクラウンエーテルに錯体化して、これらの溶解性を高め、X部分を不安定にし得る。Mは、たとえば、N,N'ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)およびプロカインに由来する四級化アミンから作られた有機塩を含むこともできる。いくつかの実施形態では、Mは、クリプタンドもしくはクラウンエーテルを有する、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウム、四置換アンモニウム陽イオン、またはホスホニウム陽イオンであってよい。Xがフッ化物であるとき、フッ化物源の選択は、やはり容易に当業者の知識の範囲内である。種々のフッ化物源は、NaF、KF、CsF、フッ化テトラブチルアンモニウム、およびフッ化テトラメチルアンモニウムを含むがそれだけに限らない、本明細書において示されるフッ素化されたアリールおよびヘテロアリール化合物の調製に用いることができる。場合によっては、フッ化物源の選択は、式(2)の化合物上に存在する官能基に依存する。
【０１１４】
上述した方法は、フッ素化されたアリールおよびヘテロアリール環系の調製に有用となり得る。たとえば、本方法は、式(3)の化合物:
Ar2-F    (3)
[式中、Ar2は、アリールまたはヘテロアリール環系である]を調製するために用いることができる。特に、本方法は、放射能標識したフッ素化されたアリールおよびヘテロアリール環系(たとえば、PET放射性トレーサー)を調製するために用いることができる。いくつかの実施形態では、本方法は、極性溶媒中で、化合物MFと式(2)の化合物とを反応させる工程を含むことができる。次いで、極性溶媒は、反応混合物から除去することができる。次いで、残りの混合物を非極性溶媒と合わせ、加熱して式(3)の化合物を生成することができる。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、本方法は、非極性溶媒、化合物MF、および式(2)の化合物を含む混合物を加熱する工程を含むことができる。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、MFと式(2)の化合物との反応混合物の非極性溶液は、加熱する工程の前にろ過することができる。ろ過工程によって、反応混合物中に残存する任意の不溶性物質(たとえば、不溶性塩)は除去することができる。いくつかの実施形態では、溶媒は、加熱する工程の前にろ液から除去することができる(すなわち、その残りは、そのまま加熱することができる)。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、MFと式(2)の化合物との反応混合物の非極性溶液は、加熱する工程の前にろ過することができ、非極性溶媒は、(たとえば、蒸発によって)除去することができ、試料の加熱は、異なる溶媒中で行うことができる。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、夾雑塩は、クロマトグラフィーによってMFと式(2)の化合物との反応混合物の非極性溶液から除去される。たとえば、夾雑塩は、加熱する工程の前にサイズ排除、ゲルろ過、逆相、または他のクロマトグラフィー法によって除去することができる。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、式(3)の化合物は、式(6)の化合物
【０１２０】
【化３０】
2014523903.tif 000031
【０１２１】
[式中、P1およびP2は、それぞれ独立に窒素保護基である、またはP1およびP2は、一緒になって単一の窒素保護基を形成し;P3およびP4は、それぞれ独立にアルコール保護基であるか、またはP3およびP4は、一緒になって単一の酸素保護基を形成し;P5は、カルボン酸保護基である] であってよい。いくつかの実施形態では、本方法は、極性溶媒中で、化合物MFおよび式(7)の化合物:
【０１２２】
【化３１】
2014523903.tif 000032
【０１２３】
[式中、Ar1は、電子豊富なアリールまたはヘテロアリール環系であり;Yは、脱離基であり;P1、P2、P3、P4およびP5は、式(6)において定義される通りである]を反応させる工程を含むことができる。次いで、極性溶媒は、反応混合物から除去することができる。次いで、残りの混合物を非極性溶媒と合わせ、加熱して式(6)の化合物を生成することができる。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、本方法は、非極性溶媒、化合物MF、および式(7)の化合物を含む混合物を加熱する工程を含むことができる。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、MFおよび式(7)の化合物の反応混合物の非極性溶液は、加熱する工程の前にろ過することができる。ろ過工程によって、反応混合物中に残存する任意の不溶性物質(たとえば、不溶性塩)は除去することができる。いくつかの実施形態では、溶媒は、加熱する工程の前にろ液から除去することができる(すなわち、その残りは、そのまま加熱することができる)。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、夾雑塩は、クロマトグラフィーによってMFおよび式(7)の化合物の反応混合物の非極性溶液から除去される。たとえば、夾雑塩は、加熱する工程の前にサイズ排除、ゲルろ過、逆相または他のクロマトグラフィー法によって除去することができる。
【０１２７】
式(6)の化合物は、たとえば、
【０１２８】
【化３２】
2014523903.tif 000033
【０１２９】
となり得る。いくつかの実施形態では、式(6)の化合物は、
【０１３０】
【化３３】
2014523903.tif 000034
【０１３１】
である。したがって、式(7)の化合物は、たとえば、
【０１３２】
【化３４】
2014523903.tif 000035
【０１３３】
となり得る。いくつかの実施形態では、式(7)の化合物は、
【０１３４】
【化３５】
2014523903.tif 000036
【０１３５】
となり得る。いくつかの実施形態では、式(7)の化合物は、
【０１３６】
【化３６】
2014523903.tif 000037
【０１３７】
となり得る。
【０１３８】
Ar1部分は、電子豊富なアリールまたはヘテロアリール環系となり得る。たとえば、いくつかの実施形態では、Ar1-Hは、ベンゼンよりも酸化されやすい。いくつかの実施形態では、Ar1は、ハメットσp値が0未満である少なくとも1個の置換基で置換することができる(たとえば、「A survey of Hammett substituent constants and resonance and field parameters」、Corwin.Hansch、A.Leo、R.W.Taft Chem.Rev.、1991年、91巻(2号)、165〜195頁を参照のこと)。たとえば、Ar1は、-(C1〜C10)アルキル、-(C1〜C10)ハロアルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、-O-(C1〜C10)アルキル、-C(O)-O-(C1〜C10)アルキル、アリール、およびヘテロアリールのうちの少なくとも1つで置換することができる。いくつかの実施形態では、Ar1は、
【０１３９】
【化３７】
2014523903.tif 000038
【０１４０】
[式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、H、-(C1〜C10)アルキル、-(C1〜C10)ハロアルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、-O-(C1〜C10)アルキル、-C(O)-O-(C1〜C10)アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択される、またはR1、R2、R3、R4およびR5のうちの2つ以上が、一緒になって縮合アリールもしくはヘテロアリール環系を形成する]である。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ar1は、Ar2と同一である。いくつかの実施形態では、Ar1は、Ar2よりも酸化されやすい。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ar1は、固体支持体で置換することができる。「固体支持体」は、任意の適当な固体相支持体であってよく、これは、本方法に用いようとする任意の溶媒に不溶性であるが、(たとえば、Ar1または場合によるリンカーに)共有結合させることができる。適当な固体支持体の例には、(たとえば、ポリエチレングリコールでブロックグラフトすることができる)ポリスチレン、ポリアクリルアミド、もしくはポリプロピレンなどのポリマーまたはこのようなポリマーでコーティングされたガラスもしくはケイ素が含まれる。固体支持体は、ビーズなどの小型の分散した粒子もしくはピンの形態になってもよく、または反応容器、たとえば、カートリッジもしくは超微細加工された容器の内面上のコーティングとしてでもよい。たとえば、米国特許出願第2007/0092441号を参照のこと。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、固体支持体は、リンカーを使用することによってAr1に共有結合される。「リンカー」は、任意の適当な有機基となり得、これは、反応性を最大限にするために固体支持体構造からAr1を一定の間隔に配置するために役立つ。たとえば、リンカーは、合成を容易にするためのアミドエーテルもしくはスルホンアミド結合によって、固体支持体、たとえば、樹脂に結合させた、C1〜20アルキルまたはC1〜20アルコキシを含むことができる。リンカーはまた、ポリエチレングリコール(PEG)リンカーとなり得る。かかるリンカーの例は、固相化学分野の当業者によく知られている。
【０１４４】
本明細書に記載した方法は、様々なアリールおよびヘテロアリール環系について用いることができる。当業者に十分に理解されていることだが、本明細書に記載したアリールおよびヘテロアリール環系の効率的な求核置換を行うために、Ar1は、Ar2より酸化されやすい(すなわち、より電子豊富である)ことが必要である。しかしながら、その範囲内で、Ar2部分は、X(たとえば、18FなどのF)による置換が望ましい任意のアリールまたはヘテロアリール環系となり得る。たとえば、Ar2は、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、またはヒスチジン誘導体、およびエストラジオール誘導体となり得る。いくつかの実施形態では、Ar2は、
【０１４５】
【化３８】
2014523903.tif 000039
【化３９】
2014523903.tif 000040
【化４０】
2014523903.tif 000041
【０１４６】
[式中、P1、P2およびP6は、それぞれ独立に窒素保護基である、またはP1およびP2は、一緒になって単一の窒素保護基を形成し;P3、P4、P5およびP7は、それぞれ独立に酸素保護基であるか、またはP3およびP4は、一緒になって単一の酸素保護基を形成する]から選択することができる。いくつかの実施形態では、Ar2は、電子豊富なアリールまたはヘテロアリール環系である。
【０１４７】
保護基は、所望されない化学転換から、潜在的に反応する官能基を保護する一時的な置換基であってよい。使用される特定の保護基を選択することは、十分に当業者の技能の範囲内である。いくつか考慮することによって、それだけには限らないが、保護されようとする官能基、分子中に存在する他の官能基、合成順序の各工程における反応条件、分子中に存在する他の保護基、保護基を除去するために必要な条件に対する官能基の耐性、および本明細書において示される化合物の熱分解のための反応条件を含めた、保護基の選択を決定することができる。保護基化学の分野についての総説がある(Greene, T.W.;Wuts, P.G.M.「Protective Groups in Organic Synthesis」、2.sup.nd ed.;Wiley:New York、1991年)。
【０１４８】
窒素保護基は、所望されない化学転換からアミン部分を保護する任意の一時的な置換基であってよい。かかる保護基の例としては、それだけには限らないが、アリルアミン、ベンジルアミン(たとえば、ベンジルアミン、p-メトキシベンジルアミン、2,4-ジメトキシベンジルアミン、およびトリチルアミン)、アセチルアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ペンタ-4-アンアミド、フタルイミド、カルバメート(たとえば、カルバミン酸メチル、カルバミン酸t-ブチル、カルバミン酸ベンジル、カルバミン酸アリル、カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチル、およびカルバミン酸9-フルオレニルメチル)、イミン、およびスルホンアミド(たとえば、ベンゼンスルホンアミド、p-トルエンスルホンアミド、およびp-ニトロベンゼンスルホンアミド)が含まれる。
【０１４９】
酸素保護基は、所望されない化学転換からヒドロキシル部分を保護する任意の一時的な置換基であってよい。かかる保護基の例には、それだけには限らないが、エステル(たとえば、アセチル、t-ブチルカルボニル、およびベンゾイル)、ベンジル(たとえば、ベンジル、p-メトキシベンジル、および2,4-ジメトキシベンジル、およびトリチル)、カーボネート(たとえば、メチルカーボネート、アリルカーボネート、2,2,2-トリクロロエチルカーボネートおよびベンジルカーボネート)ケタール、およびアセタール、およびエーテルが含まれる。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、本明細書において示される式(2)の化合物は、
【０１５１】
【化４１】
2014523903.tif 000042
【０１５２】
[式中、
P1およびP2は、それぞれ独立に窒素保護基であるか、またはP1およびP2は、一緒になって単一の窒素保護基を形成し;
P3およびP4は、それぞれ独立に酸素保護基であるか、またはP3およびP4は、一緒になって単一の酸素保護基を形成し、P5は、カルボン酸保護基である]から選択することができる。たとえば、式(2)の化合物は、
【０１５３】
【化４２】
2014523903.tif 000043
【０１５４】
となり得る。いくつかの実施形態では、式(2)の化合物は、
【０１５５】
【化４３】
2014523903.tif 000044
【０１５６】
となり得る。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、式(2)の化合物は、
【０１５８】
【化４４】
2014523903.tif 000045
【０１５９】
となり得る。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、式(2)の化合物は、
【０１６１】
【化４５】
2014523903.tif 000046
【０１６２】
から選択される。他の実施形態では、式(2)の化合物は、
【０１６３】
【化４６】
2014523903.tif 000047
【０１６４】
[式中、
P3およびP4は、それぞれ独立にアルコール保護基である]から選択される。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、式(1)または式(3)の化合物は、
【０１６６】
【化４７】
2014523903.tif 000048
【０１６７】
[式中、P1およびP2は、それぞれ独立に、窒素保護基であるか、またはP1およびP2は、一緒になって単一の窒素保護基を形成し;P3およびP4は、それぞれ独立にアルコール保護基であるか、またはP3およびP4は、一緒になって単一の酸素保護基を形成し、P5は、カルボン酸保護基である]から選択することができる。たとえば、式(1)または式(3)の化合物は、
【０１６８】
【化４８】
2014523903.tif 000049
【０１６９】
となり得る。いくつかの実施形態では、式(1)または式(3)の化合物は、
【０１７０】
【化４９】
2014523903.tif 000050
【０１７１】
となり得る。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、式(1)または式(3)の化合物は、
【０１７３】
【化５０】
2014523903.tif 000051
【０１７４】
となり得る。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、式(1)または式(3)の化合物は、
【０１７６】
【化５１】
2014523903.tif 000052
【０１７７】
から選択することができる。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、式(1)または式(3)の化合物は、
【０１７９】
【化５２】
2014523903.tif 000053
【０１８０】
[式中、P3およびP4は、それぞれ独立にアルコール保護基である]から選択される。
【０１８１】
非極性溶媒は、誘電率が約10未満である任意の溶媒となり得る。たとえば、非極性溶媒は、ベンゼン、トルエン、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、エチルベンゼン、四塩化炭素、ヘキサン、シクロヘキサン、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、およびそれらの混合物から選択することができる。いくつかの実施形態では、非極性溶媒は、ベンゼンを含む。いくつかの実施形態では、非極性溶媒は、トルエンを含む。いくつかの実施形態では、非極性溶媒は、シクロヘキサンを含む。いくつかの実施形態では、非極性溶媒は、混合物であり、たとえば、シクロヘキサンおよびトルエンの混合物である。
【０１８２】
極性溶媒は、誘電率が約10を超える溶媒である。いくつかの実施形態では、極性溶媒は、非プロトン性極性溶媒、例えば、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、1,2-ジフルオロベンゼン、ベンゾトリフルオライド、およびそれらの混合物などである。いくつかの実施形態では、非プロトン性極性溶媒は、アセトニトリルである。
【０１８３】
加熱は、従来の手段(たとえば、加熱槽、オーブン、ヒートガン、熱板、ブンゼンバーナー、加熱マントルなど)によって、マイクロ波の使用によって、または急速熱分解によって達成することができる。一般に、反応混合物を、約25℃から約250℃の範囲(たとえば、約80℃から約200℃の間、100℃から約200℃、約120℃から約170℃、約120℃から約160℃、約120℃から約150℃、および約130℃から約150℃)の温度に加熱する。いくつかの実施形態では、反応混合物を、約140℃まで加熱する。加熱は、反応を完了するために必要な任意の時間行うことができる。たとえば、加熱は、約1秒から約25分まで(たとえば、約2秒、約5秒、約10秒、約30秒、約1分、約90秒、約2分、約3分、約5分、約8分、約10分、約12分、約15分、約20分、および約24分)の間行うことができる。いくつかの実施形態では、加熱は、約1秒から約15分までの間行うことができる。
【０１８４】
さらに本明細書において示されるのは、非極性溶媒および式(5)の化合物:
【０１８５】
【化５３】
2014523903.tif 000054
【０１８６】
[式中、Ar1は、電子豊富なアリールまたはヘテロアリール環系であり;Ar2およびXは、式(1)に関して定義される通りである]を含む混合物を加熱する工程を含む式(1)の化合物を製造する方法である。いくつかの実施形態では、本方法は、加熱する工程の前に混合物をろ過する工程を含むことができる。ろ過することによって、前述した通り、不溶性塩などの不溶性物質を除去することができる。別の実施形態では、本方法は、加熱する工程の前に、混合物をろ過する工程、非極性溶媒を除去する工程、続いて、残りの反応混合物および極性溶媒の溶液を加熱する工程を含むことができる。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、夾雑塩は、クロマトグラフィーによって式(5)の化合物の非極性溶液から除去される。たとえば、夾雑塩は、加熱する工程の前にサイズ排除、ゲルろ過、逆相、または他のクロマトグラフィー法によって除去することができる。
【０１８８】
前述した通り、本明細書に記載した方法は、フッ素化された(たとえば、18F)アリールおよびヘテロアリール環系を調製するために用いることができる。したがって、さらに本明細書において示されるのは、非極性溶媒および式(4)の化合物:
【０１８９】
【化５４】
2014523903.tif 000055
【０１９０】
[式中、Ar1は、電子豊富なアリールまたはヘテロアリール環系であり;Ar2は、式(3)に関して定義した通りである]を含む混合物を加熱する工程を含む、式(3)の化合物を製造するための方法である。いくつかの実施形態では、本方法は、加熱する工程の前に混合物をろ過する工程を含むことができる。前述したろ過によって、不溶性塩などの不溶性物質を除去することができる。別の実施形態では、本方法は、加熱する工程の前に、混合物をろ過する工程、非極性溶媒を除去する工程、続いて、残りの反応混合物および極性溶媒の溶液を加熱する工程を含むことができる。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、夾雑塩は、クロマトグラフィーによって式(4)の化合物の非極性溶液から除去される。いくつかの実施形態では、比較的ゆるやかなクロマトグラフィー脱塩技法を用いる。たとえば、サイズ排除クロマトグラフィー(ゲルろ過とも称される)によって、放射化学調製物を汚染する恐れのある汚染無機塩(たとえば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、またはトリフル酸ナトリウムもしくはトリフル酸カリウム)または有機塩(たとえば、テトラアルキルアンモニウム、アルカリ金属イオンのクリプタンド錯体)からジアリールヨードニウム塩を分離する信頼性のある手段を得ることができる。これらの夾雑塩の除去は、この基質クラスの放射性フッ素化の収率を高める一助となり得る。
【０１９２】
本明細書に記載した方法では、所望の温度が、利用される溶媒の沸点を超える場合に、圧力管または他の強化された閉鎖系を使用することができる。
【０１９３】
窒素またはアルゴンなどの不活性ガスの存在下で反応を行うことができる。いくつかの実施形態では、酸素および/または水を反応溶媒および出発原料から除去する工程を採用している。これは、水と反応するおよび/または水を遮断する薬剤の存在下でおよび不活性ガスの雰囲気下で、溶媒を蒸留する工程と;反応容器を不活性ガスでパージする工程を含めたいくつかの方法によって達成することができる。
【０１９４】
本明細書に記載した方法は、MX(たとえば、MF)を約1ピコモルから約10ミリモルの範囲(たとえば、約1ピコモルから約5ミリモル;約1ピコモルから約1ミリモル;約1ピコモルから約500マイクロモル;約1ピコモルから約100マイクロモル;約1ピコモルから約50マイクロモル;約1ピコモルから約5マイクロモル;約1ピコモルから約1マイクロモル;約1ピコモルから約500ナノモル;約1ピコモルから約100ナノモル;約1ピコモルから約50ナノモル;約1ピコモルから約5ナノモル;約1ピコモルから約1ナノモル;約100ピコモルから約10ミリモル;約500ピコモルから約10ミリモル;約1ナノモルから約10ミリモル;約50ナノモルから約10ミリモル;約100ナノモルから約10ミリモル;約500ナノモルから約10ミリモル;約1マイクロモルから約10ミリモル;約50マイクロモルから約10ミリモル;約100マイクロモルから約10ミリモル;約500マイクロモルから約10ミリモルおよび約1ミリモルから約10ミリモル)の量で反応させるとき用いることができる。いくつかの実施形態では、MXを、約10ミリモル未満の量で試料中で反応させる。多くの場合では、式(2)の化合物は、試料に存在するMXの量と比較したとき、過剰量で用いられる。いくつかの実施形態では、MXを有する反応混合物は、MXと比較して過剰量で存在し得る追加の化合物をさらに含有する。たとえば、追加の化合物は、MXと比較して100万倍を超える過剰量で存在し得る。
【０１９５】
化合物
ジアリールヨードニウム化合物、たとえば、式(2)、(4)、(7)および(8)の化合物が、さらに本明細書において示される。たとえば、式(8)の化合物は、
【０１９６】
【化５５】
2014523903.tif 000056
【０１９７】
[式中、Ar1は、電子豊富なアリールまたはヘテロアリール環系であり;P1およびP2は、それぞれ独立に窒素保護基であるか、またはP1およびP2は、一緒になって単一の窒素保護基を形成し;P3およびP4はそれぞれ独立にアルコール保護基であるか、またはP3およびP4は、一緒になって単一の酸素保護基を形成し;P5は、カルボン酸保護基である]を示す。いくつかの実施形態では、式(8)の化合物は、
【０１９８】
【化５６】
2014523903.tif 000057
【０１９９】
となり得る。いくつかの実施形態では、式(8)の化合物は、
【０２００】
【化５７】
2014523903.tif 000058
【０２０１】
となり得る。
【０２０２】
式(2)、(4)および(7)のジアリールヨードニウム化合物は、当業者に公知の様々な方法を用いて市販の出発原料から調製することができる。化合物を合成するために用いられる方法は、Ar2に存在する電子および官能基に依存する。Ar2に存在する、潜在的に反応する官能基は、ジアリールヨードニウム化合物を合成する前に保護基を用いて遮蔽することができる。ジアリールヨードニウム化合物を調製するために使用される具体的な方法は、当業者には容易に明らかである。たとえば、化合物は、スキーム2に示される通り、次の一般的な反応を用いて製造することができる。
【０２０３】
【化５８】
2014523903.tif 000059
【０２０４】
受容する基において感受性のある官能基を有する化合物の場合、より共有結合性の(より安定した)C-M結合を特徴とする有機金属試薬を用いることができる。たとえば、スズ、ホウ素および亜鉛を含めた有機金属化合物。官能基の不適合がない場合、さらなる塩基性の有機金属試薬(有機リチウム、グリニャールなど)は、ジアリールヨードニウム塩を調製するために用いることができる。
【０２０５】
当業者は、本明細書で定義する化合物を得ることが可能となる、記載された方法の変形形態、およびそれらの代替形態を認識している。
【０２０６】
記載された方法のある一定の範囲内で、使用される合成工程の順序は変わることもあり、ある特定の基質に存在する他の官能基の性質、重要な中間体の利用可能性、および保護基を(使用する場合)採用する方策などの因子に、とりわけ依存することは、やはり当業者に十分理解される。明らかに、かかる因子はまた、前記合成工程における使用のための試薬の選択に影響を与える。
【０２０７】
当業者は、記載されたジアリールヨードニウム化合物が、本明細書に記載されている以外の方法によって、本明細書において記載されている方法の適応および/または本技術分野において知られている方法、たとえばUS2007/0092441の適応によって、または「Comprehensive Organic Transformations--A Guide to Functional Group Transformations」、R C Larock、Wiley-VCH(1999年以降の版)およびScience of Synthesis、Volume 31a、2007年(Houben-Weyl、Thieme)などの標準の教科書を用いて製造できるということを理解している。
【０２０８】
本明細書で述べた合成変換法は模範的なものに過ぎず、所望の化合物が効率的に結合することができるように、これらは様々な異なる順序で行われてよいということが理解されよう。当分野の化学者は、所与の標的化合物の合成のための反応の最も効率的な順序に関して判断を行い、技量を発揮するであろう。
【０２０９】
以下の例に示されるように、特定のジアリールヨードニウムフルオリドは、芳香族フッ素前駆物質のArI(OAc)2によるH2SO4によって触媒される求電子芳香族置換、その後のイオン交換によって調製することができる。所望のジアリールヨードニウムフルオリドは、得られたジアリールヨードニウム塩を、以下に示したスキーム3で例示する通り、フッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物源と反応させることにより形成される。
【０２１０】
【化５９】
2014523903.tif 000060
【０２１１】
ジアリールヨードニウムフルオリドはまた、スキーム4に例示する通り、芳香族フッ素前駆物質の対応するトリブチルスタンナニル誘導体をp-MeOPhI(OH)(OTs)と反応させ、その後、イオン交換し、得られたジアリールヨードニウム塩をフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物源と反応させることによって調製することもできる。
【０２１２】
【化６０】
2014523903.tif 000061
【０２１３】
フッ化物源の選択は、容易に当業者の知識の範囲内である。種々のフッ化物源を、本明細書において示されるジアリールヨードニウムフルオリドの調製に用いることができ、これらだけには限らないが、NaF、KF、CsF、フッ化テトラブチルアンモニウム、およびフッ化テトラメチルアンモニウムが挙げられる。特定の場合には、フッ化物源の選択は、芳香族フッ化物前駆物質上に存在する官能基に依存する。
【０２１４】
さらに示されるのは、本明細書に記載した方法によって調製される式(1)および式(3)の化合物である。たとえば、式(6)の化合物が提供され、化合物は、前述した通り調製される。
【０２１５】
キット
本明細書において示されるのはまた、キットおよび装置である。一般に、キットまたは装置を用いて、本明細書において示される式(1)または式(3)の化合物を調製するおよび/または投与する。いくつかの実施形態では、キットまたは装置を用いて、式(1)または式(3)の化合物を調製し、MXと式(2)の化合物との反応生成物を含む溶出液を加熱する工程の前にクロマトグラフィーによる脱塩工程に組み込む。いくつかの実施形態では、キットまたは装置は、たとえば、式(1)もしくは式(3)の化合物のための1つまたは複数の送達方式、およびキットの使用のための説明書(たとえば、対象に投与するための指示)を含み得る。いくつかの実施形態では、キットまたは装置は、式(1)もしくは式(3)の化合物ならびに内容物をPETイメージング前に対象に投与するべきであるということを指示する表示を含むことができる。
【実施例】
【０２１６】
一般的な方法
フッ化テトラメチルアンモニウム(TMAF、Aldrich)および硝酸ジフェニルヨードニウムを、動的な減圧下、(P2O5で充満させた)乾燥器で60〜80℃にて1週間乾燥した。ヘキサブチル二スズおよび塩化トリブチルスズ(Aldrich)を、乾燥窒素下、火力乾燥貯蔵管中に蒸留した。アセトニトリルおよびアセトニトリル-d3をP2O5で還流し、ベンゼンおよびベンゼン-d6をCaH2と共に終夜還流し、乾燥窒素下、直接火力乾燥貯蔵管中に蒸留した。ガラス器具、シリンジ、およびNMR管すべてを、使用のためにグローブボックス中に移す前に24時間以上オーブン乾燥した(140℃)。すべての他の試薬を、市販品から購入し、入手したまま用いた。すべてのNMR実験を、Bruker Avance 400MHz NMR分光計を用いて行った。
【０２１７】
(実施例1)
二酢酸p-メトキシフェニルヨードニウムの調製
二酢酸p-メトキシフェニルヨードニウム:p-ヨードアニソール2.34g(10mmol)を、氷酢酸90mLに溶解した。溶液を撹拌し、40℃まで加熱し、過ホウ酸ナトリウム四水和物13.6g(110mmol)を1時間かけて徐々に加えた。反応混合物を、室温まで冷却される前に8時間40℃に保った。酢酸の半量(約45mL)を除去し、D.I.水100mLを加えた。ジクロロメタン3×40mLを用いて水溶液を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸発させて二酢酸p-メトキシヨードニウム2.25g(64%)を得、これを真空中で乾燥し、さらに精製せずに用いた。二酢酸o-メトキシフェニルヨードニウム(65%)、二酢酸m-シアノヘニルヨードニウム(70%)、二酢酸m-トリフルオロメチルヨードニウム(80%)、および二酢酸2,6-ジメトキシフェニルヨードニウム (83%)を、対応するヨードアレーンから同様の手順を用いて合成した。
【０２１８】
(実施例2)
トリフルオロ酢酸ビス(p-メトキシフェニル)ヨードニウムの調製
トリフルオロ酢酸ビス(p-メトキシフェニル)ヨードニウ:N2保護下で、二酢酸p-メトキシフェニルヨードニウム1.41g(4mmol)を乾燥ジクロロメタン30mLに溶解し、溶液を-30℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸0.61mL(8mmol)を加え、溶液をゆっくりと室温に戻し、30分間撹拌した。溶液を再び-30℃まで冷却し、アニソール0.44mL(4mmol)をゆっくりと加え、混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留固体を、ジエチルエーテル/ジクロロメタンから再結晶化して、トリフルオロ酢酸ビス(p-メトキシフェニル)ヨードニウム(71%)1.53gを得た。
【０２１９】
(実施例3)
トシル酸ビス(p-メトキシフェニル)ヨードニウムの調製
トシル酸ビス(p-メトキシフェニル)ヨードニウム:N2保護下で、二酢酸p-メトキシフェニルヨードニウム352mg(1mmol)を、乾燥アセトニトリル1.5mLに溶解した。溶液をトシル酸一水和物190mg(1mmol)の乾燥アセトニトリル1.5mL溶液と合わせた。p-ヨードアニソール0.11mL(1mmol)を加えた後、混合物を放置して室温で2時間反応させた。次いで、溶媒を除去し、残りの固体を、ジエチルエーテル/ジクロロメタンから再結晶化して、トシル酸ビス(p-メトキシフェニル)ヨードニウム422mg(82%)を得た。
【０２２０】
(実施例4)
ヘキサフルオロリン酸ビス(p-メトキシフェニル)ヨードニウムの調製
ヘキサフルオロリン酸ビス(p-メトキシフェニル)ヨードニウム:N2保護下で、二酢酸p-メトキシフェニルヨードニウム352mg(1mmol)を、乾燥アセトニトリル1.5mLに溶解した。溶液を、トシル酸一水和物190mg(1mmol)の乾燥アセトニトリル1.5mL溶液と合わせた。p-ヨードアニソール0.11mL(1mmol)を加えた後、混合物を放置して室温で2時間反応させた。水10mLを反応混合物に加え、その後、ヘキサン3×5mLで抽出した。水層をNaPF6502mg(3mmol)で処理した。白色の沈澱物を、ジクロロメタンで溶解し、ジエチルエーテル/ジクロロメタンで再結晶し、ヘキサフルオロリン酸ビス(p-メトキシフェニル)ヨードニウム391mg(80.5%)を生成した。
【０２２１】
(実施例5)
ヘキサフルオロリン酸フェニル-4-メトキシフェニルヨードニウムの調製
ヘキサフルオロリン酸フェニル-4-メトキシフェニルヨードニウムを、対応する二酢酸アリールヨードニウムおよびアニソールからヘキサフルオロリン酸ビス(p-メトキシフェニル)ヨードニウムを合成するために記載された手順に従って合成した。(77.9%)
【０２２２】
(実施例6)
ヘキサフルオロリン酸2-メトキシフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムの調製
ヘキサフルオロリン酸2-メトキシフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムを、対応する二酢酸アリールヨードニウムおよびアニソールからヘキサフルオロリン酸ビス(p-メトキシフェニル)ヨードニウムを合成するために記載された手順に従って合成した。(83.3%)
【０２２３】
(実施例7)
ヘキサフルオロリン酸3-シアノフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムの調製
ヘキサフルオロリン酸3-シアノフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムを、対応する二酢酸アリールヨードニウムおよびアニソールからヘキサフルオロリン酸ビス(p-メトキシフェニル)ヨードニウムを合成するために記載された手順に従って合成した。(73.7%)
【０２２４】
(実施例8)
ヘキサフルオロリン酸3-(トリフルオロメチル)フェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムの調製
ヘキサフルオロリン酸3-(トリフルオロメチル)フェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムを、対応する二酢酸アリールヨードニウムおよびアニソールからヘキサフルオロリン酸ビス(p-メトキシフェニル)ヨードニウムを合成するために記載された手順に従って合成した。(96.1%)
【０２２５】
(実施例9)
ヘキサフルオロリン酸2,6-ジメトキシフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムの調製
ヘキサフルオロリン酸2,6-ジメトキシフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムを、対応する二酢酸アリールヨードニウムおよびアニソールからヘキサフルオロリン酸ビス(p-メトキシフェニル)ヨードニウムを合成するために記載された手順に従って合成した。(86%)
【０２２６】
(実施例10)
2-ブロモ-4,5-ジメトキシルベンゼンエタンアミンの調製
2-ブロモ-4,5-ジメトキシルベンゼンエタンアミン:酢酸(10mL)中の臭素(1.1mL、22mmol)を、酢酸50mL中の2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミン(3.4mL、20mmol)の激しく撹拌した溶液にゆっくりと加えた。2-ブロモ-4,5-ジメトキシルベンゼンエタンアミンは、15分後すっかり沈澱した。混合物を、さらに2時間撹拌し、ろ過し、ジクロロメタン10mL×3および石油エーテル10mL×3で洗浄した。得られた固体を水で溶解し、pHをKOH水溶液で10にした。ジクロロメタンで抽出し、その後、溶媒を蒸発させ、2-ブロモ-4,5-ジメトキシルベンゼンエタンアミン4.12g(78%)を生成した。粗生成物を、動的な減圧下で終夜乾燥し、さらに精製せずに用いた。
【０２２７】
(実施例11)
2-ブロモ-4,5-ジメトキシル-(2-フタルイミドエチル)ベンゼンの調製
2-ブロモ-4,5-ジメトキシル-(2-フタルイミドエチル)ベンゼン:2-ブロモ-4,5-ジメトキシルベンゼンエタンアミン(3.5g 13.2mmol)を、乾燥アセトニトリル50mLに溶解し撹拌した。フタロイルジクロリド2.14mL(1.1当量)およびヒューニッヒ塩基7mL(3当量)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、アセトニトリルを除去し、残りの生成物をジクロロメタンに取り、塩基性の水(pH=11)で洗浄した。洗浄水を、ジクロロメタン3×15mLで抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去して、粗生成物を得、次いで、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。算出した収率:1.8g(34%)。
【０２２８】
(実施例12)
3,4-ジメトキシフェニルトリブチルスズの調製
3,4-ジメトキシフェニルトリブチルスズ:N2保護下で、4-ブロモベラトロール1.085g(5mmol)およびPd(0)(PPh3)4289mg(5mol%)を、乾燥トルエン15mLに溶解し、溶液を、Teflon Chemcap Sealを装備した貯蔵管に移し、ヘキサブチル二スズ3.19g(5mmol)を加えた。貯蔵管を密封し、120℃まで加熱し、48時間120℃に保った。反応混合物を室温まで放冷し、ヘキサン15mLで希釈した。飽和KF水溶液15mLを加え、混合物を30分間撹拌し、その後、セライトでろ過した。有機層を分離し、溶媒を除去して粗生成物を黄色の油として生成した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/ジクロロメタン98/2、塩基性アルミニウム)により精製して、純粋な3,4-ジメトキシフェニルトリブチルスズ1.69g(79.1%)を得た。
【０２２９】
(実施例13)
3,4-ジメトキシ-2-メチルフェニルトリブチルスズの調製
3,4-ジメトキシ-2-メチルフェニルトリブチルスズを、対応するブロモ前駆物質から3,4-ジメトキシフェニルトリブチルスズを合成するための手順に記載されている方法と同様の方法で合成した。(76.2%)
【０２３０】
(実施例14)
3,4-ジメトキシ-2-(2-フタルイミド)フェニルトリブチルスズの調製
3,4-ジメトキシ-2-(2-フタルイミド)フェニルトリブチルスズを、対応するブロモ前駆物質から3,4-ジメトキシフェニルトリブチルスズを合成するための手順に記載されている方法と同様の方法で合成した。(20%)
【０２３１】
(実施例15)
ヘキサフルオロリン酸3,4-ジメトキシフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウム
ヘキサフルオロリン酸3,4-ジメトキシフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウム:N2保護下で、二酢酸p-メトキシフェニルヨードニウム352mg(1mmol)を、乾燥アセトニトリル1.5mLに溶解した。溶液を、トシル酸一水和物190mg(1mmol)の乾燥アセトニトリル1.5mL溶液と合わせた。3,4-ジメトキシフェニルトリブチルスズ427mg(1mmol)を加えた後、混合物を放置して室温で2時間反応させた。水10mLを、反応混合物に加え、その後、ヘキサン3×5mLで抽出した。水層を、NaPF6502mg(3mmol)で処理した。白色の沈澱物をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル/ジクロロメタンで再結晶し、ヘキサフルオロリン酸3,4-ジメトキシフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウム370mg(71.7%)を生成した。
【０２３２】
(実施例16)
ヘキサフルオロリン酸3,4-ジメトキシ-2-メチルフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムの調製
ヘキサフルオロリン酸3,4-ジメトキシ-2-メチルフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムを、二酢酸p-メトキシフェニルヨードニウムおよび対応するアリールスズ前駆物質からヘキサフルオロリン酸3,4-ジメトキシフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムと同様の方法で合成した。(75%)
【０２３３】
(実施例17)
ヘキサフルオロリン酸3,4-ジメトキシ-2-(2-フタルイミドエチル)フェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムの調製
ヘキサフルオロリン酸3,4-ジメトキシ-2-(2-フタルイミドエチル)フェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムを、二酢酸p-メトキシフェニルヨードニウムおよび対応するアリールスズ前駆物質からヘキサフルオロリン酸3,4-ジメトキシフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムと同様の方法で合成した。(55%)
【０２３４】
(実施例18)
2-メトキシフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムフルオリドの調製
2-メトキシフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムフルオリド:N2保護下で、ヘキサフルオロリン酸2-メトキシフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウム97.2mg(0.2mmol)および無水のフッ化テトラメチルアンモニウム(TMAF)17.7mg(0.95当量)を、乾燥アセトニトリル1mLに溶解した。溶媒を、真空中で除去し、その後、乾燥ベンゼン5mLを加えた。不溶性TMAPF6を、ろ過によって除去し;溶媒を、真空中で再度除去して、2-メトキシフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムフルオリド30.3mg(42%)を得た。
【０２３５】
(実施例19)
フェニル-4-メトキシフェニルヨードニウムフルオリドの調製
フェニル-4-メトキシフェニルヨードニウムフルオリドを、対応するヘキサフルオロリン酸塩から2-メトキシフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムフルオリドに関して記載されている手順と同様の方法で合成した。(96%)
【０２３６】
(実施例20)
3-シアノフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムフルオリドの調製
3-シアノフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムフルオリドを、対応するヘキサフルオロリン酸塩から2-メトキシフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムフルオリドに関して記載されている手順と同様の方法で合成した。(25%)
【０２３７】
(実施例21)
3-(トリフルオロメチル)フェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムフルオリドの調製
3-(トリフルオロメチル)フェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムフルオリドを、対応するヘキサフルオロリン酸塩から2-メトキシフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムフルオリドに関して記載されている手順と同様の方法で合成した。(56%)
【０２３８】
(実施例22)
2,6-ジメトキシフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムフルオリドの調製
2,6-ジメトキシフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムフルオリドを、対応するヘキサフルオロリン酸塩から2-メトキシフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムフルオリドに関して記載されている手順と同様の方法で合成した。(15%)
【０２３９】
(実施例23)
3,4-ジメトキシフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムフルオリドの調製
3,4-ジメトキシフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムフルオリドを、対応するヘキサフルオロリン酸塩から2-メトキシフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムフルオリドに関して記載されている手順と同様の方法で合成した。(90%)
【０２４０】
(実施例24)
3,4-ジメトキシ-2-メチルフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムフルオリドの調製
3,4-ジメトキシ-2-メチルフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムフルオリドを、対応するヘキサフルオロリン酸塩から2-メトキシフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムフルオリドに関して記載されている手順と同様の方法で合成した。(80%)
【０２４１】
(実施例25)
3,4-ジメトキシ-2-(2-フタルイミドエチル)フェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムフルオリドの調製
3,4-ジメトキシ-2-(2-フタルイミドエチル)フェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムフルオリドを、対応するヘキサフルオロリン酸塩から2-メトキシフェニル-4'-メトキシフェニルヨードニウムフルオリドに関して記載されている手順と同様の方法で合成した。(45%)
【０２４２】
(実施例26)
ビス(p-メトキシフェニル)ヨードニウムフルオリドの調製
ビス(p-メトキシフェニル)ヨードニウムフルオリド:ビス(p-メトキシフェニル)ヨードニウムトリフルオロアセテート454mg(1mmol)および無水TBAF262mg(1mmol)の混合物に、乾燥テトラヒドロフラン(THF)1mLを加えた。溶液を1時間放置し、白色沈澱物を収集し、THF3×0.5mLで洗浄した。算出した収率:288.7mg(80.2%)
【０２４３】
(実施例27)
ジアリールヨードニウムフルオリド分解
グローブボックス中で、乾燥d6-ベンゼン0.5mLを、ジアリールヨードニウムフルオリド0.02mmolに加え、溶液/混合物をJ-Young NMR管に移した。J-Young NMR管を140℃まで加熱し、5〜15分間140℃に保った。得られた溶液を、生成物を決定するためにNMRおよびGCによって分析した。
【０２４４】
上記で調製されたジアリールヨードニウムフルオリドの熱分解の観察された収率を、Table 1(表1)に記載する。
【０２４５】
【表１Ａ】
2014523903.tif 000062
【０２４６】
【表１Ｂ】
2014523903.tif 000063
【０２４７】
(実施例28)
追加の塩のF-MTEBへの影響
トリフル酸(3-シアノ-5-((2-メチルチアゾル-4-イル)エチニル)フェニル)(4-メトキシフェニル)ヨードニウム(Ar-MTEB-OTf)の分解中の溶液に存在する塩の効果を、90℃でベンゼンおよびアセトニトリル中で試験した。各溶媒を塩の非存在下で、塩1当量の存在下で、および塩2当量の存在下で試験した。各反応条件の調製を以下にまとめて示す。脱気した乾燥アセトニトリル中のTMAF原液3.3mg/mLを、各反応管に加えるために調製した。
【０２４８】
【化６１】
2014523903.tif 000064
【０２４９】
塩の非存在下のアセトニトリル
トリフル酸ヨードニウム前駆物質(0.004g、6.6μmol)を、窒素雰囲気下で、TMAF(6.6μmol)原液18μLとともに、脱気した乾燥アセトニトリル0.38mLに溶解した。次に、脱気した乾燥ベンゼン0.4mLを残留物に加え、0.22μmのPTFEメンブレンフィルターに2回通した。溶液を再度真空にかけて、溶媒を除去し、残りの残留物を、脱気した乾燥d3-アセトニトリル0.4mLに溶解した。反応混合物をシリコン油浴に入れ、90℃でモニターした。
【０２５０】
アセトニトリル+1当量のTMAOTf
窒素雰囲気下で、トリフル酸ヨードニウム前駆物質(0.004g、6.6μmol)を、脱気した乾燥d3-アセトニトリル0.38mLに溶解し、TMAF(6.6μmol)原液18μLと合わせた。反応混合物をシリコン油浴に入れ、90℃でモニターした。
【０２５１】
アセトニトリル+2当量のTMAOTf
窒素雰囲気下で、トリフル酸ヨードニウム前駆物質(0.004g、6.6μmol)を、脱気した乾燥d3-アセトニトリル0.38mLに溶解し、TMAF(6.6μmol)原液18μLと合わせ、続いて、トリフル酸テトラメチルアンモニウム (0.0015g、6.6μmol)を反応混合物に加えた。次いで、溶液をシリコン油浴に入れ、90℃でモニターした。
【０２５２】
塩の非存在下のベンゼン
窒素雰囲気下で、トリフル酸ヨードニウム前駆物質(0.004g、6.6μmol)を、脱気した乾燥アセトニトリル0.38mLに溶解し、TMAF(6.6μmol)原液18μLと合わせた。アセトニトリルを真空により除去し、残りの残留物を、脱気した乾燥d6-ベンゼン0.4mLに再び溶解した。溶液を0.22μmのPTFEフィルターに2回通し、窒素下で密封し、90℃でシリコン油浴中でモニターした。
【０２５３】
ベンゼン+1当量のTMAOTf
窒素雰囲気下で、トリフル酸ヨードニウム前駆物質(0.004g、6.6μmol)を、脱気した乾燥アセトニトリル0.38mLに溶解し、TMAF(6.6μmol)原液18μLと合わせた。アセトニトリルを真空により除去し、残りの残留物を脱気した乾燥d6-ベンゼン0.4mLに再び溶解した。反応混合物を窒素下で密封し、90℃でシリコン油浴中でモニターした。
【０２５４】
ベンゼン+2当量のTMAOTf
窒素雰囲気下で、トリフル酸ヨードニウム前駆物質(.004g、6.6μmol)を、脱気した乾燥d3-アセトニトリル0.38mLに溶解し、TMAF(6.6μmol)原液18μLと合わせ、続いて、トリフル酸テトラメチルアンモニウム(.0015g、6.6μmol)を反応混合物に加えた。アセトニトリルを真空により除去し、残りの残留物をd6-ベンゼン0.4mLに再び溶解した。次いで、溶液をシリコン油浴に入れ、90℃でモニターした。
【０２５５】
これらの実験の結果を図1および図2に示す。塩を加えると、アセトニトリルにおける反応の収率に大きな悪影響があるが、非極性溶媒ベンゼン中で実施した分解反応の結果にそれほど有意な影響がないことは明らかである。この後者の結果は、TMAOTfが、ベンゼンにやや溶けにくいという事実によるものかもしれない。
【０２５６】
(実施例29)
従来の条件下でのMTEBの放射性フッ素化のフッ素化
反応ごとに、ヨードニウム前駆物質Ar-MTEB-OTf(2mg)を、アセトニトリル、DMF、またはDMSOのいずれか300μLに溶かした。
【０２５７】
Kryptofix 222/K2CO3 18F源の調製:[18F]フッ化物を含む[18O]H2O50〜100μL+1M K2CO3(aq)15μL+CH3CN800μLの混合物を、マイクロ波のセルに20Wで3分間加熱した。混合物をCH3CN800μLで処理し、再び加熱した。過剰な溶媒を乾燥窒素気流中80℃で除去した。
【０２５８】
実験1:Ar-MTEB-OTf(2mg)のDMF300μL溶液を、乾燥したKryptofix 222/K2CO3 K18F源に加え、マイクロ波(50W、1.5分)中で加熱した。検出可能な放射能標識MTEBは、ラジオ-TLCによって示されなかった。さらにマイクロ波で3または6分間加熱しても18F-MTEBを示さなかった。
【０２５９】
実験2:Ar-MTEB-OTf(2mg)のDMSO300μL溶液を、乾燥したKryptofix 222/K2CO3 K18F源に加え、従来の油浴中120℃で15分間加熱した。検出可能な放射能標識MTEBは、ラジオ-TLCによって示されなかった。さらに15または30分間加熱しても、検出可能な18F-MTEBの形成には至らなかった。
【０２６０】
実験3および実験4の場合、[18F]フッ化物を含有する[18O]H2O溶液にTBAOHを加えることによって[18F]TBAFの溶液を調製した。真空中で乾燥を行った。得られた固体を、CH3CN800μLで処理し、乾燥窒素気流中で80℃まで加熱することによって乾燥した。
【０２６１】
実験3:Ar-MTEB-OTf(2mg)のDMF300μL溶液を、[18F]TBAFに加え、油浴中150℃で15分間、30分間、および1時間加熱した。検出可能な放射能標識MTEBは、ラジオ-TLCによって示されなかった。
【０２６２】
実験6:Ar-MTEB-OTf(2mg)のDMSO300μL溶液を[18F]TBAFに加え、油浴中120℃で15分間、30分間、および1時間加熱した。放射能標識したMTEBの収率6.3%がラジオ-TLCによって示された。
【０２６３】
(実施例30)
塩を除去した18F-MTEBの調製
[18F]TBAFを、減圧(-10mmHg)下、90℃でMeCNで2回乾燥した。Ar-MTEB-OTf(2mg)を、MeCN(300μL)に溶解し、乾燥[18F]TBAFを含有するバイアルに加えた。反応混合物を、90℃で撹拌し、MeCNを減圧(-10mmHg)下で蒸発させた。残りの残留物を乾燥ベンゼン2mLに再び溶解し、0.22-mmシリンジフィルターに通し、20分間100℃まで加熱した(ラジオ-HPLCおよびラジオ-TLCによって決定された、放射化学的収率(RCY)=ca70%)。
【０２６４】
(実施例31)
塩を除去した18F-MTEBの調製
[18F]TBAFを、減圧(-10mmHg)下、90℃でMeCNで2回乾燥した。Ar-MTEB-OTf(2mg)を、MeCN(300μL)に溶解し、乾燥[18F]TBAFを含有するバイアルに加えた。反応混合物を、90℃で撹拌し、MeCNを減圧(-10mmHg)下で蒸発させた。残りの残留物を乾燥ベンゼン2mLに再び溶解し、0.22-mmシリンジフィルターに通し、20分間130℃まで加熱した(ラジオ-HPLCおよびラジオ-TLCによって決定された、放射化学的収率(RCY)=ca90%)。
【０２６５】
(実施例32)
[18F]-6-フルオロ-L-DOPAの調製
【０２６６】
【化６２】
2014523903.tif 000065
【０２６７】
Ar-LDOPA-OTf(2mg)を、乾燥アセトニトリル300μLに溶解し、乾燥[18F]TBAFを含有するバイアルに加える。溶液を90℃まで加温し、溶媒を減圧下で除去する。乾燥トルエン(500μL)を残留物に加え、溶液を0.22μmPTFEメンブレンフィルターに通し、(密封容器中で)20分間130℃まで加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、48%HBr(500μL)で処理し、140℃で8分間加熱して保護基を除去する。[18F]-6-フルオロ-L-DOPAを、逆相クロマトグラフィーによって精製する。
【０２６８】
(実施例33)
フッ素化されたアリールアミノ酸およびそれらの誘導体の調製のための一般的な手順
適切なトリフル酸(4-メトキシフェニル)アリールヨードニウム(2〜3mg)を、乾燥アセトニトリル300μLに溶解し、乾燥[18F]TBAFを含有するバイアルに加える。溶液を90℃まで加温し、溶媒を減圧下で除去する。乾燥トルエンまたはベンゼン(500μL)を、残留物に加え、溶液を0.22μmPTFEメンブレンフィルターに通し、(密封容器中で)20分間130℃まで加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、48%HBr(500μL)で処理し、140℃で8分間加熱して保護基を除去する。[18F]-フッ素化されたアリールアミノ酸または誘導体を、逆相クロマトグラフィーによって精製する。
【０２６９】
(実施例34)
6-フルオロ-L-DOPAの調製
前駆物質Ar-LDOPA-OTf(20mg)を乾燥CD3CN0.7mLに溶解し、1当量のTMAFで処理した。溶媒を除去し、残留物をd6-ベンゼン0.7mLに溶解し、PTFEバルブを装備したNMR管に入れ、20分間140℃まで加熱した。1Hおよび19F NMRスペクトル(図3および図4)では、反応の収率が85%であり、4-フルオロアニソールの収率がおよそ1%であったことが示された。
【０２７０】
(実施例35)
6-フルオロ-L-DOPAの脱保護
溶媒を粗6-フルオロ-L-DOPA(実施例34)を含有する反応混合物から除去した。残留物を48%HBr水溶液1mLに溶解し、溶液を10分間140℃まで加熱した。溶液を炭酸水素ナトリウムで中和させ、水を蒸発させた。1Hおよび19F NMRスペクトル(D2O)は、個別に得られた6-フルオロ-L-DOPAをNMR管に加えることによって確認したとき、標準品と同一であった。
【０２７１】
(実施例36)
サイズ排除クロマトグラフィーによって除去された夾雑塩
このサイズ排除クロマトグラフィーの効果を実証するために、以下の手順を利用した。Jordi Gel DVB 100Åカラム(250mm)を、注入する前に30分間アセトニトリルで平衡化した。トシル酸トリス(ネオペンチル)メチルアンモニウムおよびビス(4-メトキシフェニル)ヨードニウムフルオリドのアセトニトリル溶液を調製し(1mg/mL)、2つの溶液を一緒に混合し、5分間撹拌した。混合した溶液のアリコート10μLを、分析のためにJordi Gelカラムに注入した。混合物を、1500psiの圧力下、流速0.7mL/分でサイズ排除クロマトグラフィーによって分離し、その後、UV検出を行った。
【０２７２】
溶出後、ビス(4-メトキシフェニル)ヨードニウムフルオリドは、保持時間10.26分を示し、トシル酸トリス(ネオペンチル)メチルアンモニウムは、保持時間11.87分を示した。これらの保持時間を精製済みの標準物の保持時間に対応させることによって、溶出した材料の同一性を確認した。
【０２７３】
HPLCクロマトグラムは、テトラアルキルアンモニウムトシレートが、この技法を用いてジアリールヨードニウムフルオリドからきれいに除去できることを実証する。このクロマトグラフィー技法が、溶質を全体的なサイズに関して区別することによって行われることから、これは、特に難易度の高い分離の例であることが強調されるべきである。ここで、ジアリールヨードニウム塩は、テトラアルキルアンモニウムトシレート夾雑物よりもほんのわずかに大きい。ジアリールヨードニウム塩から放射性トレーサーを合成するために、目的とする前駆物質は、本明細書で得られた例よりもかなり大きく、競合する陰イオンは、概してトシレートより小さい。
【０２７４】
本発明のいくつかの実施形態が記載している。それでも、発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な修正がなされ得ることが理解されよう。したがって、他の実施形態は、以下のクレームの範囲内である。
【図１】
2014523903.tif 000085
【図２】
2014523903.tif 000086
【図３】
2014523903.tif 000087
【図４】
2014523903.tif 000088
【国際調査報告】
2014523903.tif 000089
2014523903.tif 000090
2014523903.tif 000091