(57)【要約】  α−ケトエステルから２級アルコールおよび３級アルコールを除去することにより、α−ケトエステルを精製する方法。第１の工程において、精製対象であるα−ケトエステルをカルボン酸無水物およびろ過条件下で本質的に不溶性である酸で処理し、２級アルコールおよび３級アルコールをエステル化する。引き続くろ過により酸を除去し、その後蒸留することにより望ましい精製されたα−ケトエステルを得る。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式で表されるα−ケトエステルを精製する方法であって、
【化１】
2011516590.tif 000011
（式中、Ｒ１は１〜５の炭素原子を有する飽和アルキル基であり；Ｒ２は１〜５の炭素原子を有する飽和アルキル基またはベンジル基である）
前記α−ケトエステルは、一定量の以下の式で表される２級および３級アルコールを含み、
【化２】
2011516590.tif 000012
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義した通りであり、Ｒ３は水素または１〜５の炭素原子を有する飽和アルキル基である。）
（ａ）精製対象である式Iのα−ケトエステルを、ろ過条件下において本質的に不溶性である酸およびカルボン酸無水物で処理することにより、式IIIで表される２級および３級アルコールをエステル化することと、
（ｂ）反応混合物をろ過し、前記酸を除去することと、
（ｃ）蒸留し、精製されたα−ケトエステルを単離することと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記酸は、ろ過温度において固体である方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記酸はキャリアに結合し、酸に結合されているキャリアはろ過温度において固体である方法。
【請求項４】
請求項２に記載の方法であって、前記酸は酸性ポリシリケートである方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記酸はモンモリロナイトＫ１０である方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法であって、Ｒ１は、１〜３の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法であって、前記α−ケトエステルは２−オキソ酪酸メチルである方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法であって、前記カルボン酸無水物は無水酢酸である方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法であって、前記酸はろ過の後で再利用される方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法であって、前記酸は触媒量で使用される方法。
【請求項１１】
２−オキソ酪酸メチルを精製するための、モンモリロナイトＫ１０とカルボン酸無水物の組み合わせの使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、請求項１において権利請求するように、α−ケトエステルを精製するための方法に関する。
【０００２】
以下の一般式で表される種々のα−ケトエステルは、既に文献に記載されている：
【化１】
2011516590.tif 000002
【０００３】
（式中のＲ１およびＲ２は、以下で定義する通りである。）。
【０００４】
一般的に、これらの化合物は、相対的に不安定であり、ケト／エノール互変異性を示す。JP-A-2005336120およびJP-A-2005325050は、α−ケトエステルの調製および／または保存について述べており、他方では、エノール形態の形成は抑制されるべきであると述べている。
【０００５】
α−ケトエステルは、典型的に、求核剤を１，２−ジエステルに加えることにより調製される。そのような反応は、例えば、Creary, J. Org. Chem. 1987, 5026-5030またはRozen et al., J. Org. Chem. 2001, 496-500に記載されている。あるいは、α−ケトエステルは、例えばWO 2003/000638に従って、α−ヒドロキシエステルの酸化によっても得られる。
【０００６】
１，２−ジエステルへの求核剤の添加において、使用される求核剤は、例えば、グリニャール試薬または有機リチウム化合物であってよい。この場合、α−ケトエステルは、以下に示す反応スキームに従って調製される：
【化２】
2011516590.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２、Ｒ２’はアルキルまたはベンジルであり；ＭはＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒまたはＡｌＲ１２である。）。そのような方法の例は、シュウ酸ジメチルとエチルマグネシウムクロリドとの反応による２−オキソ酪酸メチルの調製である。２−オキソ酪酸メチルは、より複雑な化合物（特に医薬品）の調製のための重要な成分である。
【０００８】
そのような付加反応においては、通常、以下の式で表される２級および３級アルコールが副産物として形成される：
【化３】
2011516590.tif 000004
【０００９】
（式中、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はアルキルまたはベンジルであり、Ｒ３はアルキルまたはＨである。）。これらのアルコール性の副産物は、除去することが難しい。特に、産業的な規模においては、当該分野における通常の標準方法によってアルコール類を除去することはできない。
【００１０】
このことは、特に、その他の点では蒸留精製に非常に適している低い分子量のα−ケトエステルに対して当てはまり、それらの相対的に低い沸点が原因である。それ故、例えば２−オキソ酪酸メチルは、蒸留により精製することはできない。この方法でアルコール性の副産物を除去することができないためである。
【００１１】
JP 09 020 723は、α−ケトエステルを精製する方法を開示している。この方法において、粗生成物は、存在するいずれかの副産物の分解に作用させるために、強酸と共に加熱される。これは、望ましい生成物の一部も分解されてしまうというリスクを伴うため、収率はより低くなる。
【００１２】
それ故、本発明の目的は、α−ケトエステルの精製のための環境学的および経済学的に有利な方法であって、２級および３級アルコールを除去することができ、純粋なα−ケトエステルを高い収率で得ることができる方法を提供することにある。本発明による方法は、特に、産業規模での使用に適しているべきである。
【００１３】
この目的は、請求項１において権利請求する方法により達成される。本発明の方法は、以下の式で表されるα−ケトエステルの精製を可能にする：
【化４】
2011516590.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｒ１は、１〜５の炭素原子を有する飽和アルキル基であり、Ｒ２は、１〜５の炭素原子を有する飽和アルキル基であるか、またはベンジル基である。）。この方法において、α−ケトエステルの調製の結果として得られるアルコール性の副産物、すなわち以下の式で表される２級および３級アルコールは除去される：
【化５】
2011516590.tif 000006
【００１５】
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義した通りであり、Ｒ３は水素または１〜５の炭素原子を有する飽和アルキル基である。）。本発明による方法は、以下に示す工程を含んでなる：
（ａ）式IIIで表される２級および３級アルコールをエステル化するために、精製対象である式Iのα−ケトエステルを、ろ過条件下において本質的に不溶性である酸およびカルボン酸無水物で処理することと、
（ｂ）反応混合物をろ過し、前記酸を除去することと、
（ｃ）蒸留し、精製されたα−ケトエステルを単離すること。
【００１６】
「ろ過条件」という用語は、ろ過の間、すなわち本発明による方法の工程（ｂ）の間に支配的な、外部条件を意味する。これは、特に、ろ過が行われる温度および圧力に関係する。ろ過条件は、ろ過の前に反応混合物中に存在する成分、特に、存在するいずれかの溶媒によりさらに特徴付けられる。
【００１７】
酸性条件下でカルボン酸無水物を処理することにより、以下に示す反応スキームに従って、２級および３級アルコールが対応するジエステルに変換される。
【化６】
2011516590.tif 000007
【００１８】
対照的に、α−ケトエステルは、これらの試薬に対して不活性であり、変化せずに残る。酸性条件下でのエステル化は、特に３級アルコールが除去されるべきである場合に、これらは相対的に不活性であるため有利である。エステル化は、好ましくは、２０〜１００℃、特に４０〜８０℃、例えば約５０℃の温度で、保護ガス下の気圧で行われる。
【００１９】
エステル化の後、ろ過条件下において本質的に不溶性の酸が、ろ過により分離される。これは、酸の迅速且つ安価な除去を可能にし、溶媒の使用が必要なため付加的な費用がかかる抽出に取って代わる。さらに、ろ過は、特に産業規模において、抽出よりもかなり容易であり、生成物の損失が少ない。最後に、酸は単純な方法で単離され、望まれる場合は再利用される。
【００２０】
α−ケトエステルの沸点と、エステル化された２級および３級アルコール、すなわち対応するジエステルの沸点はかなり異なるため、その後の蒸留により異なる生成物が分離されてよく、α−ケトエステルが純粋な形態で得られる。
【００２１】
本発明による方法は、α−ケトエステルの迅速且つ効率的な精製を可能にし、高い純度の生成物を供給する。この方法において得られるα−ケトエステルの純度は、好ましくは少なくとも９４％、特に少なくとも９７％、理想的には少なくとも９８％である。前記方法の工程は、危険でも複雑でもなく、且つ安価である。
【００２２】
好ましい実施形態において、前記ろ過条件下において本質的に不溶性である酸は、ろ過温度において固体である。「ろ過温度」という用語は、反応混合物がろ過される温度を意味する。例えば、酸性ポリシリケートが酸として使用される。適切な酸性ポリシリケートは、例えば以下に示すものである：
アロフェンタイプの非晶質ポリシリケート；
ホルマイトタイプの鎖状ポリシリケート、例えばパリゴルスカイト；
カオリンタイプの２層ポリシリケート、例えば、カオリナイト（Al2(OH)4[Si2O5]）およびハロイサイト（Al2(OH)4[Si2O5]×2H2O）；
スメクタイトタイプの３層ポリシリケート、例えば、ソーコナイト（Na0.3Zn3(Si,Al)4O10(OH)2×4H2O）、サポナイト（(Ca2,Na)0.3(Mg,Fe2+)3 (Si,Al)4O10(OH)2×4H2O）、モンモリロナイト（M+0.3(Al,Mg)2Si4O10(OH)2×nH2O）（天然のモンモリロナイトにおけるＭ＋は、カチオンＮａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋およびＣａ２＋の１つ以上を示す）、バーミキュライト（(Mg,Fe2+,Al)3(Al,Si)4O10(OH)2×4H2O）、ノントロナイト（Na0.3Fe23+ (Si,Al)4O10(OH)2×4H2O）、およびヘクトライト（Na0.3(Mg,Li)3Si4O10(F,OH)2）；
イライトタイプの３層ポリシリケート；ならびに
クライトタイプの不定の層を有するポリシリケートおよびゼオライトのようなテクトポリシリケート（好ましくは、そのＨ型がタイプＹである）。
【００２３】
必要な場合、そのような酸性ポリシリケートは、酸での処理により、および／または金属塩溶液での処理により、および／または乾燥により活性化されてよく、ゼオライトの場合には、好ましくはイオン交換および／または加熱により活性化されてよい。
【００２４】
特に適しているのは、スメクタイトタイプのシート状シリケートであり、ブレンステッド酸としてもルイス酸としても作用することができるモンモリロナイトＫ１０（例えば、Sud-Chemie製）である。モンモリロナイトＫ１０は安価であり、無毒であり、危険でないため、本発明による方法を産業規模で実施するのに特に適している。
【００２５】
もう１つの好ましい実施形態において、前記酸はキャリアに結合し、酸に結合されているキャリアは、ろ過温度において固体である。適切なキャリアは、例えば、ポリスチレン、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、二酸化ケイ素、細孔制御ガラス（ＣＰＧ；controlled pore glass）または樹脂ビーズである。酸とキャリアの化合物の組み合わせは、ろ過温度において固体であるため、ろ過され、反応混合物から非常に容易に除去することができる。
【００２６】
好ましい実施形態において、α−ケトエステルの置換基Ｒ１は、１〜３の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である。本発明による方法は、特に、２−オキソ酪酸メチルを精製するために使用され得る。本発明の利点は、特に２−オキソ酪酸メチルの場合に証明されており、対応する２級および３級アルコール副産物が、例えば無水酢酸単独またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）との組み合わせによりエステル化されないためである。
【００２７】
好ましくは、使用されるカルボン酸無水物は無水酢酸である。他のカルボン酸無水物と比較して、無水酢酸は相対的に安価であり、大量に得ることができる。さらに、いわゆる「アトムエコノミー（Atom Economy）」に関して、無水酢酸の使用は、廃棄物の全量を最小限に維持することができるため特に好都合である。好ましくは、無水酢酸は、粗製のα−ケトエステル生成物の量に基づいて、５０重量％未満の量で使用され、例えば、０〜２５重量％の量、特に５〜１５重量％の量で使用される。
【００２８】
工程（ａ）において使用される酸は、好ましくは触媒量で使用される。このようにすれば、前記方法のコストをさらに減らすことができ、エステル化の間のいずれかの望ましくない副反応のリスクを最小限に維持できる。前記酸は、好ましくは、粗製のα−ケトエステル生成物の量に基づいて、２０重量％未満の量で使用され、より好ましくは１０重量％未満の量、例えば２〜５重量％の量で使用される。
【００２９】
酸がろ過の後、すなわち工程（ｂ）の後でリサイクルされる場合、特に好都合である。このようにすれば、α−ケトエステルを精製するコストをさらに減らすことができる。さらに、酸の処分のためのコストもより少なくて済む。
【００３０】
本発明はさらに、α−ケトエステル、特に２−オキソ酪酸メチルを精製するためのモンモリロナイトＫ１０の使用にも関する。ここで、モンモリロナイトＫ１０は、カルボン酸無水物、特に無水酢酸と組み合わせて使用され、存在するアルコール性副産物をエステル化し、蒸留の後にそれらを除去できるようにする。
【００３１】
次に、以下に示す実施例により本発明をさらに詳細に説明する。実施例１は、本発明による方法に関し、実施例２および３は、異なる反応条件下でのエステル化実験を示す。
【００３２】
実施例１
１Ｌ丸底フラスコに、精製対象である２−オキソ酪酸メチル７３７．２ｇ（２−オキソ酪酸メチルの含量は約６２％）、無水酢酸６９．５ｇ、およびモンモリロナイトＫ１０ ２３．９ｇを入れ、ロータリーエバポレーターを用いて、５０℃で１時間撹拌した。その後、ガラス吸引漏斗を通して反応混合物をろ過した。４８〜５０℃の頭部温度（head temperature）、１５ｍｂａｒの圧力で蒸留することにより、９８％以上の２−オキソ酪酸メチル含量を有する３６０ｇの２−オキソ酪酸メチルが得られた。
【００３３】
生成物のガスクロマトグラフィーによる分析結果を、以下の表１にまとめる。
【表１】
2011516590.tif 000008
【００３４】
実施例２（比較例）
精製対象である２−オキソ酪酸メチル５．０ｇおよび無水酢酸０．５ｇを、４０℃、６０℃および８０℃で、それぞれ１時間撹拌した。その後、ガラス吸引漏斗を通して反応混合物をろ過した。
【００３５】
前記反応混合物を、ガスクロマトグラフィーにより分析した。その結果を以下の表２にまとめる。
【表２】
2011516590.tif 000009
【００３６】
実施例３（比較例）
精製対象である２−オキソ酪酸メチル５．０ｇおよび無水酢酸０．５ｇ、およびＤＭＡＰ ２５ｍｇを、４０℃、６０℃および８０℃で、それぞれ１時間撹拌した。その後、ガラス吸引漏斗を通して反応混合物をろ過した。
【００３７】
前記反応混合物を、ガスクロマトグラフィーにより分析した。その結果を以下の表２にまとめる。
【表３】
2011516590.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成22年11月15日(2010.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式で表されるα−ケトエステルを精製する方法であって、
【化１】
2011516590.tif 000013
（式中、Ｒ１は１〜５の炭素原子を有する飽和アルキル基であり；Ｒ２は１〜５の炭素原子を有する飽和アルキル基またはベンジル基である）
前記α−ケトエステルは、一定量の以下の式で表される２級および３級アルコールを含み、
【化２】
2011516590.tif 000014
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義した通りであり、Ｒ３は水素または１〜５の炭素原子を有する飽和アルキル基である。）
（ａ）精製対象である式Iのα−ケトエステルを、ろ過条件下において本質的に不溶性の酸である酸性ポリシリケートおよびカルボン酸無水物で処理することにより、式IIIで表される２級および３級アルコールをエステル化することと、
（ｂ）反応混合物をろ過し、前記酸を除去することと、
（ｃ）蒸留し、精製されたα−ケトエステルを単離することと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記酸は、ろ過温度において固体である方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記酸はキャリアに結合し、酸に結合されているキャリアはろ過温度において固体である方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記酸はモンモリロナイトＫ１０である方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法であって、Ｒ１は、１〜３の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法であって、前記α−ケトエステルは２−オキソ酪酸メチルである方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法であって、前記カルボン酸無水物は無水酢酸である方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法であって、前記酸はろ過の後で再利用される方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法であって、前記酸は触媒量で使用される方法。
【請求項１０】
２−オキソ酪酸メチルを精製するための、モンモリロナイトＫ１０とカルボン酸無水物の組み合わせの使用。
【国際調査報告】
2011516590.tif 000015
2011516590.tif 000016
2011516590.tif 000017