(57)【要約】  本発明は、ヒトを含む哺乳動物の中枢神経系障害を処置するための活性化合物としての、ホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０）の阻害剤であるイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体、それらを調製するためのプロセス、これらの化合物を含む薬学的調製物、およびこれらの化合物の薬学的使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
2011505366.tif 000106
（ＩＩ）
（式中、ＡとＮとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
Ａは、結合が二重結合の場合はＣ、結合が単結合の場合はＣＨであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＣまたはＮから選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個までがＮであってもよく、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Ｈ、ハロ、
環式ラジカル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ１−８アルキル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ２−８アルケニル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ２−８アルキニル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されたＯ−Ｃ１−６アルキル、および
３個から８個の環原子を有する飽和、一価不飽和もしくは多価不飽和炭素環系、または、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５個から１５個の環原子を有するヘテロ環系から選択され、それぞれの環系は、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、または環式ラジカルで一置換または多置換され、
Ｒ７  は、それぞれの場合において、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、または、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５個から６個の環原子を有するヘテロ環系であり、それぞれ任意選択でＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換され、
あるいは、ＣＯＮ（Ｒ７）２基中の２つのＲ７は、それらが結合した窒素原子と共に、任意選択でハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、またはアリール−Ｃ１−５アルキル（アリールは、任意選択でハロ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェニルである）で一置換または多置換された、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｓ、およびＯから選択される３個までのヘテロ原子を含有する飽和または不飽和５員環、６員環または７員環を形成し、
Ｒ３は、
Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、およびＮＨ２、およびＮ（Ｒ８）２から選択され、
Ｒ８は、それぞれの場合において、独立して、
環式ラジカル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ１−５アルキル、
アリール−Ｃ１−５アルキル（式中、アリールは、任意選択でハロ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェニルである）、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換された（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−５アルキルから選択され、
あるいは、Ｎ（Ｒ８）２基中の２つのＲ８は、それらが結合した窒素原子と共に、任意選択でハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、またはアリール−Ｃ１−５−アルキル（式中、アリールは、任意選択でハロ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェニルである）で一置換または多置換された、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｓ、およびＯから選択される３個までのヘテロ原子を含有する飽和または不飽和５員環、６員環または７員環を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれの場合において、独立して、
Ｈ、
ハロ、
環式ラジカル、
Ｒ９、
ＯＨまたはＯＲ９、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されたＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
ＮＨ２、ＮＨＲ９、およびＮＲ９Ｒ１０から選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、
環式ラジカル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロ（ヘテロ）アルキル、
アリール−Ｃ１−５アルキル（式中、アリールは、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェニルである）から選択され、
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合した窒素原子と共に、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、またはアリール−Ｃ１−５アルキル（式中、アリールは、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェノールである）で一置換または多置換された、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｓ、およびＯから選択される３個までのヘテロ原子を含有する飽和または不飽和５員環、６員環または７員環を形成し、
Ｒ６は、
ハロ、ＯＨ、それぞれ任意選択でＯ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換された、Ｈ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および（ＣＯ）−Ｃ１−５アルキルから選択される）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＡとＮとの間の結合は二重結合である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ｍおよびｎはともに０である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはフェニルであり、フェニルは、任意選択でＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、またはＣＯＮ（Ｒ７）２で置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、またはメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３は、Ｒ８、ＯＲ８、またはＳＲ８である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３は、任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ１−５アルキルである、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３はＣ１−３アルキルである、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３はメチルである、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３はＮＨ２である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、およびＯ−Ｃ１−３アルキルから選択され、Ｃ１−３アルキルは、任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３  アルキルまたは環式ラジカルで置換されている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式（ＩＩａ）
【化２】
2011505366.tif 000107
（ＩＩａ）
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Ｈ、ハロ、
環式ラジカル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ１−８アルキル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ２−８アルケニル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ２−８アルキニル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されたＯ−Ｃ１−６アルキル、および
３個から８個の環原子を有する飽和、一価不飽和もしくは多価不飽和炭素環系、または、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５個から１５個の環原子を有するヘテロ環系から選択され、それぞれの環系は、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、または環式ラジカルで一置換または多置換され、
Ｒ７  は、それぞれの場合において、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、または、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５個から６個の環原子を有するヘテロ環系であり、それぞれ任意選択でＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換され、
あるいは、ＣＯＮ（Ｒ７）２基中の２つのＲ７は、それらが結合した窒素原子と共に、任意選択でハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、またはアリール−Ｃ１−５アルキル（アリールは、任意選択でハロ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェニルである）で一置換または多置換された、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｓ、およびＯから選択される３個までのヘテロ原子を含有する飽和または不飽和５員環、６員環または７員環を形成し、
Ｒ３は、Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８、およびＮ（Ｒ８）２から選択され、
Ｒ８は、それぞれの場合において、独立して、
環式ラジカル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ１−５アルキル、
アリール−Ｃ１−５アルキル（式中、アリールは、任意選択でハロ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェニルである）、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換された（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−５アルキルから選択され、
あるいは、Ｎ（Ｒ８）２基中の２つのＲ８は、それらが結合した窒素原子と共に、任意選択でハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、またはアリール−Ｃ１−５−アルキル（式中、アリールは、任意選択でハロ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェニルである）で一置換または多置換された、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｓ、およびＯから選択される３個までのヘテロ原子を含有する飽和または不飽和５員環、６員環または７員環を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれの場合において、独立して、
Ｈ、
ハロ、
環式ラジカル、
Ｒ９、
ＯＨまたはＯＲ９、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されたＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
ＮＨ２、ＮＨＲ９、およびＮＲ９Ｒ１０から選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、
環式ラジカル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロ（ヘテロ）アルキル、
アリール−Ｃ１−５アルキル（式中、アリールは、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェニルである）から選択され、
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合した窒素原子と共に、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、またはアリール−Ｃ１−５アルキル（式中、アリールは、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェノールである）で一置換または多置換された、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｓ、およびＯから選択される３個までのヘテロ原子を含有する飽和または不飽和５員環、６員環または７員環を形成する）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１はＣ１−８アルキルである、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１は、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１は、３個から８個の環原子を有する飽和、一価不飽和もしくは多価不飽和炭素環系、または、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５個から１５個の環原子を有するヘテロ環系であり、それぞれの環系は、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、または環式ラジカルで一置換または多置換されている、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１は、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、または環式ラジカルで一置換または多置換された、３個から８個の環原子を有する飽和、一価不飽和または多価不飽和炭素環系である、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１は、３個から８個の環原子を有する飽和炭素環系である、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１はシクロヘキシルである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１は、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、または環式ラジカルで一置換または多置換された、３個から８個の環原子を有する多価不飽和炭素環系である、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１は、任意選択でハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７、またはＣＯＮ（Ｒ７）２で一置換または多置換されたフェニルである、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１は、任意選択でハロで一置換または多置換されたフェニルである、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１は、クロロで一置換されたフェニルである、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ１は、任意選択でＣ１−３アルキルで一置換または多置換されたフェニルである、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ１は、メチルで一置換されたフェニルである、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ１は２−メチルフェニルである、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ１は、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、または環式ラジカルで一置換または多置換された、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５個から１５個の環原子を有する飽和、一価不飽和または多価不飽和のヘテロ環系である、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ１は、任意選択でハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７、またはＣＯＮ（Ｒ７）２で一置換または多置換された、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５個から７個の環原子を有する多価不飽和ヘテロ環系である、請求項２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ１は、任意選択でハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７、またはＣＯＮ（Ｒ７）２で一置換または多置換された、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５個の環原子を有する多価不飽和ヘテロ環系である、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ１は、任意選択でＣ１−３アルキルで一置換または多置換された、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５個の環原子を有する多価不飽和ヘテロ環系である、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ１は、任意選択でＣ１−３アルキルで一置換または多置換されたチエニルまたはイソオキサゾリルである、請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ１は、任意選択でＣ１−３アルキルで一置換または多置換された、１個から３個の窒素原子を含有する５個の環原子を有する多価不飽和ヘテロ環系である、請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ１は、任意選択でメチルで一置換または多置換された、１個から３個の窒素原子を含有する５個の環原子を有する多価不飽和ヘテロ環系である、請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ１は、任意選択でメチルで一置換または多置換されたピラゾリルである、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ１は、メチルで多置換されたピラゾリルである、請求項３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ１は、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、請求項３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ１は、任意選択でハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７、またはＣＯＮ（Ｒ７）２で一置換または多置換された、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する６個の環原子を有する多価不飽和ヘテロ環系である、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ１は、任意選択でハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７、またはＣＯＮ（Ｒ７）２で一置換または多置換された、１個から３個の窒素原子を含有する６個の環原子を有する多価不飽和ヘテロ環系である、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ１は、任意選択でＣ１−３アルキルで一置換または多置換された、１個から３個の窒素原子を含有する６個の環原子を有する多価不飽和ヘテロ環系である、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ１は、任意選択でメチルで一置換または多置換された、１個から３個の窒素原子を含有する６個の環原子を有する多価不飽和ヘテロ環系である、請求項３８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｒ１は、任意選択でメチルで一置換または多置換されたピリジニルである、請求項３９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｒ１は、メチルで一置換されたピリジニルである、請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｒ１は３−メチルピリジン−４−イルである、請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
Ｒ１は、２−メチルピリジン−３−イルまたは４−メチルピリジン−３−イルである、請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｒ２は、任意選択でハロ、Ｏ−Ｃ１−３アルキルまたは環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ１−８アルキルである、請求項１２〜４３のいずかれ一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
Ｒ２はＣ１−６アルキルである、請求項４４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
Ｒ２はメチルである、請求項４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ｒ３は、ＮＨ２、ＮＨＲ８、またはＮ（Ｒ８）２である、請求項１２〜４６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
Ｒ３はＮＨ２である、請求項４７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
Ｒ３は、Ｒ８、ＯＲ８、またはＳＲ８である、請求項１２〜４６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
Ｒ３は、任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキルまたは環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ１−５アルキルである、請求項４９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
Ｒ３は、Ｃ１−５アルキルである、請求項５０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
Ｒ３は、メチルである、請求項５１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロ、環式ラジカル、Ｃ１−６アルキル、およびＯ−Ｃ１−６アルキルから選択され、Ｃ１−６アルキルおよびＯ−Ｃ１−６アルキルは、任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されている、請求項１２〜５２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロ、環式ラジカル、Ｃ１−３アルキル、およびＯ−Ｃ１−３アルキルから選択され、Ｃ１−３アルキルおよびＯ−Ｃ１−３アルキルは、任意選択でハロまたは環式ラジカルで一置換または多置換されている、請求項５３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
Ｒ４およびＲ５のうちの一方は、Ｏ−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ４およびＲ５のうちの他方は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキルまたはＯ−Ｃ１−３アルキルであり、Ｏ−Ｃ１−３アルキルは、任意選択でハロで多置換されている、請求項５４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
Ｒ４およびＲ５のうちの一方は、ＯＣＦ３であり、Ｒ４およびＲ５のうちの他方はＨである、請求項５５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
Ｒ４およびＲ５のうちの一方は、Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ４およびＲ５のうちの他方は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキルまたはＯ−Ｃ１−３アルキルであり、Ｃ１−３アルキルおよびＯ−Ｃ１−３アルキルは、ハロで多置換されている、請求項５４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５８】
Ｒ４およびＲ５のうちの一方はＣＦ３であり、Ｒ４およびＲ５のうちの他方はＨである、請求項５７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
Ｒ４およびＲ５のうちの一方はＯ−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ４およびＲ５のうちの他方は、ハロまたはＯ−Ｃ１−３アルキルである、請求項５４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
Ｒ４およびＲ５のうちの一方はＯＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ５のうちの他方はフルオロである、請求項５９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
Ｒ４およびＲ５の両方がＯＣＨ３である、請求項５９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６２】
前記化合物は、式（ＩＩｂ）
【化３】
2011505366.tif 000108
（ＩＩｂ）
を有する、請求項１２〜６１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６３】
前記化合物は、式（ＩＩｃ）
【化４】
2011505366.tif 000109
（ＩＩｃ）
を有する、請求項１２〜６２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６４】
Ｒ４は、ＯＣＦ３またはＣＦ３であり、Ｒ５はＨである、請求項６３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６５】
Ｒ４はＯＣＨ３であり、Ｒ５はフルオロまたはＯＣＨ３である、請求項６３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６６】
Ｒ４はＦであり、Ｒ５はＯＣＨ３である、請求項６３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６７】
Ｒ４はＦであり、Ｒ５はＨである、請求項６３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６８】
前記化合物は、式（ＩＩｂ）
【化５】
2011505366.tif 000110
（ＩＩｂ）
（式中、Ｒ１は、
Ｃ１−８アルキル、Ｏ−Ｃ１−６  アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、
任意選択でハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、またはＣＯＮＨ２で一置換または多置換されたフェニル、および
１個から３個の窒素原子を含有する５個から６個の環原子を有するヘテロ環系であって、任意選択でハロ、Ｃ１−３アルキル、またはＯ−Ｃ１−３アルキルで一置換または多置換された、ヘテロ環系から選択され、
Ｒ３はＣ１−５アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれの場合において、独立して、
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロ（ヘテロ）アルキル、
ＯＨまたはＯＲ９から選択され、
Ｒ９は、
任意選択でハロまたは環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ１−６アルキル、
またはアリール−Ｃ１−５アルキル（式中、アリールは、任意選択でハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェニルである）である）を有する、請求項１２〜６２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
１−エチル−３−メチル−８−ピペリジン−１−イル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イルアミン、
１−シクロヘキシル−８−フルオロ−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イルアミン、
１−エチル−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イルアミン、  
３−メチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イルアミン、  
１−エチル−８−フルオロ−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イルアミン、
８−フルオロ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イルアミン、
８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イルアミン、
１−（２−クロロフェニル）−８−フルオロ−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イルアミン、
１−シクロヘキシル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イルアミン、
８−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イルアミン、
１−シクロヘキシル−８−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イルアミン、および
７−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イルアミンから選択される式１の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７０】
３，４−ジメチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン、
８−クロロ−１−シクロヘキシル−３，４−ジメチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン、
３，４−ジメチル−１−エチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン、
３，４−ジメチル−１−エチル−８−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン、
３，４−ジメチル−８−フルオロ−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン、
１−シクロヘキシル−３，４−ジメチル−８−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン、
１−（２−クロロフェニル）−３，４−ジメチル−８−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン、
３，４−ジメチル−８−メトキシ−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン、
３，４−ジメチル−１−エチル−８−（ピペリジン−１−イル）−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン、
８−フルオロ−４−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン、  
１−（２，５−ジクロロフェニル）−８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、  
１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
１−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、  
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、  
８−フルオロ−１−（２−メトキシフェニル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、  
８−フルオロ−１−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、  
８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、  
８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（３−メチル−２−チエニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
６−フルオロ−１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
４−フルオロ−３−（６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）ベンズアミド、
１−（２，５−ジクロロフェニル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−シクロプロピルメトキシ−３，４−ジメチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
１−シクロヘキシル−８−メトキシ−３，４−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
１−シクロヘキシル−８−シクロプロピルメトキシ−３，４−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
６，８−ジメトキシ−３，４−ジメチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
３，４−ジメチル−１−プロピル−６，８−ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−３，４−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
７−メトキシ−３，４−ジメチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
３，４−ジメチル−１−プロピル−７−（キノリン−２−イルメトキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロ−フェニル）−６，８−ビス−シクロプロピルメトキシ−３，４−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
１−シクロヘキシル−６，８−ジメトキシ−３，４−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
６，８−ジメトキシ−３，４−ジメチル−１−ｏ−トリル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−３，４−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
３，４−ジメチル−１−ｏ−トリル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−６，８−ジオール、
１−（２−クロロ−フェニル）−３，４−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−７−オール、
６，８−ビス−ジフルオロメトキシ−３，４−ジメチル−１−ｏ−トリル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロ−フェニル）−７−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロ−フェニル）−３，４−ジメチル−７−（キノリン−２−イルメトキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロ−フェニル）−３，４−ジメチル−７−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
３−［１−（２−クロロ−フェニル）−３，４−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−７−イルオキシメチル］−フェニルアミン、および
１−｛３−［１−（２−クロロ−フェニル）−３，４−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−７−イルオキシメチル］−フェニル｝−３−メチル−尿素から選択される式１の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７１】
８−クロロ−１−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−クロロ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
３−（８−クロロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）ベンズアミド、
８−クロロ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−クロロ−３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
５−（８−クロロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）−２−フルオロベンズアミド、
８−クロロ−３，４−ジメチル−１−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
６，８−ジフルオロ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
６，８−ジフルオロ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
６，８−ジフルオロ−３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
６，８−ジフルオロ−１−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
２−フルオロ−５−（６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）ベンズアミド、
６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−フルオロ−６−メトキシ−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロフェニル）−８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
２−フルオロ−５−（８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）ベンズアミド、
１−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−６−オール、
６−（シクロプロピルメトキシ）−８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
６−エトキシ−８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
６−（ジフルオロメトキシ）−８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
６，８−ジメトキシ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
６，８−ジメトキシ−３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
６，８−ジメトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
４−（６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−８−イル）モルホリン、
４−（６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−８−イル）モルホリン、
３，４−ジメチル−１−（３−メチル−２−チエニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
３−（３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）ベンズアミド、
３−（３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）−４−フルオロベンズアミド、
１−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
３，４−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−メトキシ−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３，４−ジメチルイミダゾ
［１，５−ａ］キノキサリン、
８−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
３−（８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）ベンズアミド、
１−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
４−フルオロ−３−（８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）ベンズアミド、
８−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）
イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
３，４−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
１−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメトキシ）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
３−［３，４−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル］ベンズアミド、
３，４−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３，４−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
３，４−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，５−  ａ］キノキサリン、
８−クロロ−７−エトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
３−（８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）−４−メチルベンズアミド、
２−フルオロ−５−（８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）ベンズアミド、
３−フルオロ−５−（８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）ベンズアミド、
４−フルオロ−３−（８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）ベンズアミド、
８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−フルオロ−１−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−フルオロ−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、
８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、および
８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリンから選択される請求項１に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７２】
式（ＩＶ）
【化６】
2011505366.tif 000111
（ＩＶ）
（式中、Ｌは、ＣｌまたはＢｒである）の中間体を、
アルキル、アルケニル、またはアルキニル有機金属試薬と反応させるステップを含む、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
【請求項７３】
前記有機金属試薬は、アルキルマグネシウムブロミドである、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
前記有機金属試薬は、エチルマグネシウムブロミドである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記有機金属試薬は、メチルマグネシウムブロミドである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
任意選択で薬学的に許容されるキャリアとともに、活性薬剤として請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
【請求項７７】
ホスホジエステラーゼ１０過剰活性および／または障害に関連する、それに伴う、および／またはそれにより引き起こされる障害を処置または予防するための薬物の製造のための、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７８】
中枢神経系障害を処置または予防するための薬物の製造のための、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７９】
前記障害は、神経障害および精神障害；統合失調症およびその他の精神異常；気分障害；神経性、ストレス関連および身体表現性障害；摂食障害；過度の性的衝動を含む性的機能不全；成人人格および挙動障害；通常幼児期、小児期および青年期において最初に診断される障害、知的障害；心理的発達の障害；認知障害の症状を含む障害；および虚偽性精神障害から選択される、請求項７７または７８に記載の使用。
【請求項８０】
前記神経障害は、神経変性障害；脳外傷に伴う神経変性；脳卒中に伴う神経変性；脳梗塞に伴う神経変性；低血糖症誘因性神経変性；癲癇性発作に伴う神経変性；および神経毒または多系統萎縮症に伴う神経変性から選択される、請求項７９に記載の使用。
【請求項８１】
前記神経変性障害は、パーキンソン病、ハンチントン病、および認知症から選択される、請求項８０に記載の使用。
【請求項８２】
前記認知症は、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、または前頭側頭認知症から選択される、請求項８０に記載の使用。
【請求項８３】
前記統合失調症およびその他の精神異常は、継続的または一時的統合失調症；統合失調症型障害；持続性妄想性障害；急性、一過性および持続性精神異常；誘因性妄想性障害；異なる種類の統合失調性感情障害；産褥期精神障害；ならびにその他および不特定非器質性精神障害から選択される、請求項７９に記載の使用。
【請求項８４】
前記気分障害は、双極性障害および単一躁病エピソードに伴う躁病エピソード、軽躁、精神病の症状を伴う躁病；双極性気分障害；抑鬱障害；持続性気分障害；および月経前不快気分障害から選択される、請求項７９に記載の使用。
【請求項８５】
前記神経性、ストレス関連および身体表現性障害に属する障害は、恐怖症性不安障害、パニック、または一般的な不安障害；強迫性障害；重度のストレスに対する反応および適応障害；解離性障害、およびその他の神経障害から選択される、請求項７９に記載の使用。
【請求項８６】
前記成人人格および挙動障害は、偏執症、統合失調症、統合失調症型、非社会性、境界型、劇場型、自己陶酔型、回避性、反社会的、情緒不安定、強迫性、不安および依存型の特定人格障害；混合人格障害；習慣性および衝動性障害；ならびに性嗜好障害から選択される、請求項７９に記載の使用。
【請求項８７】
通常幼児期、小児期および青年期において最初に診断される前記障害は、運動過多性障害、注意欠陥／多動性障害（ＡＤ／ＨＤ）、行為障害；行為障害および感情障害の混合障害；非器質性遺尿症、非器質性遺糞症；常同運動障害；多動性のない注意力欠如障害、過度の自慰行為、爪かみ、鼻をほじる行為、親指しゃぶり；心理的発達の障害、特に小児期の統合失調障害および広汎性発達障害から選択される、請求項７９に記載の使用。
【請求項８８】
前記心理的発達の障害は、発話および言語の発達障害、学力の発達障害から選択され、前記障害は、主に幼児期、小児期および青年期に診断される、請求項７９に記載の使用。
【請求項８９】
認知障害を症状として含む前記障害は、主に精神病に関連するが、それのみではない、認知障害；加齢による記憶障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ルイス体認知症（Ｌｅｗｉｓ  ｂｏｄｙ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、脳卒中、前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ハンチントン病およびＨＩＶ疾患、脳外傷、薬物乱用、ならびに軽度認識障害から選択される、請求項７９に記載の使用。
【請求項９０】
前記疾患は、限局性ジストニア、多発性または部分的ジストニア、捻転ジストニア、半球、全身性および遅発性ジスキネジー、静座不能、ハンチントン病、パーキンソン病、ルイス体疾患、下肢静止不能症候群およびＰＬＭＳから選択されるジスキネジーから選択される、大脳基底核の機能不全による運動障害から選択される、請求項７７または７８に記載の使用。
【請求項９１】
前記障害は、症候性精神障害；器質性妄想性（分裂病様）障害；認知症、癲癇およびパーキンソン病における精神病に関連する初老性または老人性精神病、ならびに他の器質性および症候性精神病；精神錯乱；伝染性精神病；ならびに脳疾患、損傷および機能障害による人格および挙動障害から選択される器質性障害である、請求項７７または７８に記載の使用。
【請求項９２】
前記障害は、精神活性化合物による精神および挙動障害、アルコール、オピオイド、カンナビノイド、コカイン、幻覚剤、カフェイン、揮発性溶媒およびその他の精神活性化合物により誘発される、精神異常および後遺症的および遅発性精神異常である、請求項７７または７８に記載の使用。
【請求項９３】
哺乳動物における学習および記憶能力改善のための薬物の製造のための、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項９４】
肥満、２型糖尿病、代謝症候群、または耐糖能異常を処置または予防するための薬物の製造のための、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項９５】
前記患者は、過体重または肥満である、請求項９４に記載の使用。
【請求項９６】
前記化合物は、選択的ＰＤＥ１０阻害剤である、請求項９４または９５に記載の使用。
【請求項９７】
前記薬物は、治療薬剤をさらに含む、請求項９４に記載の使用。
【請求項９８】
前記さらなる治療薬剤は、抗肥満薬剤である、請求項９７に記載の使用。
【請求項９９】
患者における体脂肪または体重を低下させるための薬物の製造のための、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１００】
前記患者は、過体重または肥満である、請求項９９に記載の使用。
【請求項１０１】
前記化合物は、選択的ＰＤＥ１０阻害剤である、請求項９９または１００に記載の使用。
【請求項１０２】
前記薬物は、治療薬剤をさらに含む、請求項１０１に記載の使用。
【請求項１０３】
前記さらなる治療薬剤は、抗肥満薬剤である、請求項１０２に記載の使用。
【請求項１０４】
患者における疼痛の状態および障害を処置するための薬物の製造のための、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０５】
前記疼痛の状態および障害は、炎症性疼痛、痛覚過敏、炎症性充血、片頭痛、癌疼痛、変形性関節炎痛、手術後疼痛、非炎症性疼痛、神経因性疼痛、末梢神経因性疼痛症候群、化学療法誘因性神経障害、複合性局所疼痛症候群、ＨＩＶ感覚性神経障害、腫瘍浸潤に続く神経障害、痛みを伴う糖尿病性神経障害、幻肢痛、ヘルペス後神経痛、乳房切除後の疼痛、三叉神経痛、中枢神経痛症候群、脳卒中後中枢神経痛、多発性硬化症疼痛、パーキンソン病疼痛、および脊髄損傷疼痛から選択される、請求項１０４に記載の使用。
【請求項１０６】
前記化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩は、疼痛を処置するのに効果的な１種以上の他の薬剤と組み合わせて投与される、請求項１０４に記載の使用。  
【請求項１０７】
前記薬剤は、鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイドおよび抗鬱薬から選択される、請求項１０６に記載の使用。
【請求項１０８】
前記薬剤は、ブプレノルフィン、ナロキソン、メタドン、酢酸レボメタジル、Ｌ−αアセチルメタドール（ＬＡＡＭ）、ヒドロキシジン、ジフェノキシレート、アトロピン、クロルジアゼポキシド、カルバマゼピン、ミアンセリン、ベンゾジアゼピン、フェノジアジン、ジスルフラム、アカンプロセート、トピラメート、オンダンセトロン、セルトラリン、ブプロピオン、アマンタジン、アミロライド、イスラジピン、チアガビン、バクロフェン、プロプラノロール、三環系抗鬱薬、デシプラミン、カルバマゼピン、バルプロエート、ラモトリギン、ドキセピン、フルオキセチン、イミプラミン、モクロベミド、ノルトリプチリン、パロキセチン、セルトラリン、トリプトファン、ベンラファキシン、トラゾドン、クエチアピン、ゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロン、ガバペンチン、メマンティン、プレガバリン、カナビノイド、トラマドール、デュロキセチン、ミルナシプラン、ナルトレキソン、パラセタモール、メトクロプラミド、ロペラミド、クロニジン、ロフェキシジン、およびジアゼパムから選択される、請求項１０６に記載の使用。
【請求項１０９】
人間医学または獣医学における、請求項７７〜１０８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１０】
少なくとも１種のさらなる薬学活性化合物と組み合わせた、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する、薬学的組成物またはキット。
【請求項１１１】
前記さらなる活性化合物は、ＰＤＥ１０阻害に基づかない、中枢神経系障害の治療において有用な治療活性化合物である、請求項１１０に記載の組成物またはキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体、それらを調製するためのプロセス、これらの化合物を含む薬学的調製物、およびこれらの化合物の薬学的使用に関し、それらの化合物は、中枢神経系におけるホスホジエステラーゼ１０活性を阻害するために本発明による化合物を使用することにより影響され得る、ヒトを含む哺乳動物の障害を処置するための、活性化合物としての、ホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０）の阻害剤である。より詳細には、本発明は、神経および精神障害、例えば認知障害を症状として含む精神病および障害の処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
精神異常、特に統合失調症は、日々の生活に極めて悪影響を及ぼす重度の精神性障害である。精神病の症候は、２つの部分に分けることができる。急性期では、陽性症状と呼ばれている幻覚および妄想が支配的となる。激越期が弱まると、いわゆる陰性症状が明確となる。これには、認知障害、対人恐怖、警戒心の低減、言語学習および記憶、言語の流暢性および運動機能における無関心および障害が含まれる。
【０００３】
その後いくつかの抗精神病薬が利用可能となっているが、現在の精神病の治療は満足のいくものではない。ドーパミンＤ２受容体への高い親和性を有するハロペリドール等の従来の抗精神病薬は、錐体外路系症状（＝ＥＰＳ）等の強い副作用を示し、統合失調症の陰性症状を改善せず、患者を日常生活に戻すことはできない。
【０００４】
統合失調症の陽性、陰性および認知症状を改善する標準的治療として現れた、ＥＰＳを示さないクロザピンは、重大な潜在的致死副作用として顆粒球減少を示す（Ｃａｐｕａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ９：：  ５２１−５４８，  ２００２）。さらに、まだ抗治療症例が数多く存在する（Ｌｉｎｄｅｎｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６３：  ９３１−９３５，  ２００２）。
【０００５】
結論として、精神病の陽性、陰性および認知症状を改善し、より良い副作用プロファイルを有する新たな抗精神病薬を開発する必要性が依然として存在する。
【０００６】
精神病の正確な病理学的機序はまだ知られていない。いくつかの神経伝達物質系の機能障害が示されている。関与する２つの主要な神経伝達物質系は、ドーパミン作動系およびグルタミン酸作動系である。急性精神病症状は、ドーパミン作動薬により刺激され得（Ｃａｐｕａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ９：  ５２１−５４８，  ２００２）、ハロペリドール等の従来の抗精神病薬は、ドーパミンＤ２受容体への高い親和性を有する（Ｎｙｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １６２：  ３７−４１，  ２００２）。統合失調症の陽性症状を再現するために、ドーパミン作動性神経伝達物質系（アンフェタミン過剰活性、アポモルフィン上昇）の過剰活性に基づく動物モデルが使用される。
【０００７】
さらに、グルタミン酸神経伝達物質系が、統合失調症の発達に重要な役割を果たす証拠が増えてきている（Ｍｉｌｌａｎ，  Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ７０：  ８３−２４４，  ２００５）。このように、フェンシクリジンおよびケタミン等のＮＭＤＡ拮抗薬は、ヒトおよび齧歯類における統合失調症症状を刺激することができる（Ａｂｉ−Ｓａａｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３１  Ｓｕｐｐｌ  ２：  １０４−１０９，  １９９８；  Ｌａｈｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２５：  ４５５−４６７，  ２００１）。フェンシクリジンおよびＭＫ−８０１の急性投与は、ラットにおいて統合失調症症状に類似した過剰活性、常同症および運動失調を誘引する。さらに、ドーパミン作動系モデルとは対照的に、ＮＭＤＡ拮抗薬に基づく精神病の動物モデルは、精神病の陽性症状だけでなく陰性および認知症状に似た症状も呈する（Ａｂｉ−Ｓａａｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３１  Ｓｕｐｐｌ  ２：  １０４−１０９，  １９９８；  Ｊｅｎｔｓｃｈ  ａｎｄ  Ｒｏｔｈ，  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０：  ２０１−２２５，  １９９９）。このように、ＮＭＤＡ拮抗薬は、認知障害および社会的相互作用障害をさらに誘引する。
【０００８】
これまで、ホスホジエステラーゼの１１のファミリーが哺乳動物において同定されている（Ｅｓｓａｙａｎ，  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １０８：：  ６７１−６８０，  ２００１）。細胞シグナルカスケードにおけるＰＤＥの役割は、環状ヌクレオチドｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰを不活性化することである（Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｂｅａｖｏ，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  ＵＳＡ  ９６（１２）：７０７１−７０７６，  ２０００）。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、Ｇ−タンパク質−結合受容体の信号カスケードにおける重要な第２のメッセンジャーであるため、ＰＤＥは、広範な生理学的機序に関与し、生物の恒常性において役割を果たす。
【０００９】
ＰＤＥファミリーは、環状ヌクレオチドに対するその基質特異性、調節機序および阻害剤に対する感受性が異なる。さらに、それらは生物内において、器官の細胞間、およびさらに細胞内の異なる場所にある。これらの違いは、様々な生理学的機能におけるＰＤＥファミリーの異なる関与につながる。
【００１０】
ＰＤＥ１０（ＰＤＥ１０Ａ）は、主に脳内の側坐核および尾状核被殻に発現する。中程度の発現の部位は、視床、海馬、前頭皮質および嗅結節である（Ｍｅｎｎｉｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｈａｒｖｅｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，  Ｐｏｒｔｏ，  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ６ｔｈ  -  ８ｔｈ，  ２００１）。これらすべての脳部位は、酵素の場所が精神病の病理学的機序における優勢な役割を示すように統合失調症の病理学的機序に関与するものと説明されている（Ｌａｐｉｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｂｅｈａｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ３３：１３−２９，  ２００３）。
【００１１】
線条体では、ＰＤＥ１０Ａは主に中型有棘ニューロンに見られ、主としてこれらのニューロンのシナプス後膜に関連している（Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １３９：  ５９７−６０７，  ２００６）。この位置の故、ＰＤＥ１０Ａは、統合失調症の病理学的機序において優勢な役割を果たす２つの神経伝達物質系の中型有棘ニューロンへのドーパミンおよびグルタミン酸作動薬の導入により誘引されるシグナルカスケードへ重要な影響を有する可能性がある。
【００１２】
特に、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０Ａは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解し、ｃＧＭＰ（Ｋｍ  ＝３  μＭ）よりもｃＡＭＰ（Ｋm＝０．０５μＭ）に対して高い親和性を有する（Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １２：  １７４−１７９，  １９９９）。
【００１３】
精神病患者は、ｃＧＭＰおよびＡＭＰレベルならびにその下流の基質の機能障害を有することが示されている（Ｋａｉｙａ，  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｅｕｋｏｔ  Ｅｓｓｅｎｔ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  ４６：  ３３−３８，  １９９２；  Ｍｕｌｙ，  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｕｌｌ  ３６：  ９２−１０５，  ２００２；  Ｇａｒｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ３１：  １９８７−１９９２，  １９８２）。さらに、ハロペリドール処置は、ラットおよび患者において、それぞれｃＡＭＰおよびｃＧＭＰレベルの増加と関連している（Ｌｅｖｅｑｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０：  ４０１１−４０２０，  ２０００；  Ｇａｔｔａｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９：  １２２９−１２３５，  １９８４）。ＰＤＥ１０ＡはｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解するため（Ｋｏｔｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２６１：  ５５１−５５７，  １９９９）、ＰＤＥ１０Ａの阻害もまたｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの増加を誘発し、それにより環状ヌクレオチドレベルに対しハロペリドールと同様の効果を有するであろう。
【００１４】
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤の潜在的抗精神病作用は、さらにＫｏｓｔｏｗｓｋｉら（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ５：  １５−１７，  １９７６）の研究により裏付けられており、中程度の選択性を有するＰＤＥ１０Ａ阻害剤であるパパベリンが、精神病の動物モデルであるラットにおけるアポモルフィン誘因性常同症を低減し、ラットにおけるハロペリドール誘因性カタレプシーを増加させる一方ラット脳におけるドーパミン濃度を同時に低減して、従来の抗精神病薬においても見られる作用を有することが示されている。これはさらに患者への適用でも裏付けられ、パパベリンは精神病処置用のＰＤＥ１０Ａ阻害剤として確立されている（米国特許出願公開第２００３／００３２５７９号）。
【００１５】
主に精神病の陽性症状を改善する従来の抗精神病薬に加え、ＰＤＥ１０Ａはまた、精神病の陰性および認知症状を改善する可能性を有する。
【００１６】
中型有棘ニューロンへのドーパミン作動薬導入に焦点を置くと、Ｇｓタンパク質結合ドーパミンＤ１受容体の活性化が細胞内ｃＡＭＰを増加させ、一方Ｇｉタンパク質結合ドーパミンＤ２受容体の活性化がアデニリルシクラーゼ活性の阻害により細胞内ｃＡＭＰレベルを減少させるため、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰレベルを上方調節することにより、Ｄ１作動薬およびＤ２作動薬として機能する（Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｗｉｒｋｕｎｇｅｎ．  ８ｔｈ  ｅｄ．  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：  Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ，  ２００１）。
【００１７】
Ｄ１受容体シグナリングにより媒介される上昇した細胞内ｃＡＭＰレベルは、前頭前皮質における作業記憶に関与する一連の神経突起を調節するようであり（Ｓａｗａｇｕｃｈｉ，  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ  Ｒｅｌａｔ  Ｄｉｓｏｒｄ  ７：  ９−１９，  ２０００）、Ｄ１受容体活性化は、統合失調症患者における作業記憶欠陥を改善し得ることが報告されている（Ｃａｓｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７：  ２０２０−２０２２，  ２０００）。したがって、この経路のさらなる向上がまた統合失調症の認知症状を改善し得る可能性があるようである。
【００１８】
さらに、Ｒｏｄｅｆｅｒら（Ｅｕｒ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１：  １０７０−１０７６，  ２００５）により、ＰＤＥ１０Ａ阻害の精神病の陰性症状に対する効果が指摘されており、パパベリンが、ラットにおいて、ＮＭＤＡ拮抗薬であるフェンシクリジンの亜慢性投与により誘引された注意セットの移行障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎａｌ  ｓｅｔ−ｓｈｉｆｔｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ）を回復させることを示すことができた。新たな刺激に対する注意の移行の低下を含む注意障害は、統合失調症の陰性症状に属する。その研究において、注意障害は、７日間のフェンシクリジン投与に続くウォッシュアウト期間により誘引された。ＰＤＥ１０Ａ阻害剤であるパパベリンはまた、亜慢性処置により誘引された長期にわたる障害も回復させることができた。
【００１９】
イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノンの合成およびいくつかの医学的使用が、特許および文献において十分説明されている。
【００２０】
Ｂｅｒｌｅｘ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．からの文献欧州特許第０  ４００  ５８３号および米国特許第５，０５５，４６５号は、イミダゾキノキサリノン群、それらのアザ類似体、およびそれらの調製のためのプロセスを報告している。これらの化合物は、繊維抗張（ｉｎｏｄｉｌａｔｏｒｙ）、血管拡張および静脈抗張（ｙｅｎｏｄｉｌａｔｏｒｙ）作用を有することが判明している。治療活性は、ホスホジエステラーゼ３（ＰＤＥ３）の阻害に基づく。
【００２１】
欧州特許第０  ７３６  ５３２号は、ピリド［３，２−ｅ］ピラジノンおよびその調製のためのプロセスを報告している。これらの化合物は、抗喘息特性および抗アレルギー特性を有すると説明されている。この発明の実施例は、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５の阻害剤である。
【００２２】
ＷＯ００／４３３９２は、勃起不全、心不全、肺の筋緊張亢進、および不十分な血液供給を伴う血管疾患の治療のためのＰＤＥ３およびＰＤＥ５の阻害剤であるイミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノンの使用を報告している。
【００２３】
ＷＯ０１／６８０９７に報告されている別のピリド［３，２−ｅ］ピラジノン類はＰＤＥ５の阻害剤であり、勃起不全の処置に使用することができる。
【００２４】
イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノンの調製のためのさらなる方法が、Ｄ．  Ｎｏｒｒｉｓら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４２  （２００１），  ４２９７−４２９９）により説明されている。
ＷＯ９２／２２５５２は、概して３位でカルボン酸基で置換されたイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリンおよびその誘導体に言及している。これらの化合物は、抗不安剤および鎮静／催眠剤として有用であると述べられている。
【００２５】
その一方で、すでに公開されているイミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジンおよびその医学的使用の数は非常に限られている。
【００２６】
ＷＯ９９／４５００９は、式（Ｉ）
【化１】
2011505366.tif 000002
（Ｉ）
のイミダゾピラジン類を記載している。
【００２７】
これらの化合物は、免疫障害等のタンパク質チロシンキナーゼ関連障害の処置に使用されるタンパク質チロシンキナーゼの阻害剤であると説明されている。ＳＡＲデータは、Ｐ．  Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １２  （２００２），  １３６１−１３６４  ａｎｄ  Ｐ．  Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １２  （２００２），  ３１５３−３１５６に報告されている。
【００２８】
同様の置換基を有するイミダゾキノキサリンが、米国特許第６２３５７４０Ｂ１号に請求されている。ここでも、これらの化合物は免疫障害等の処置に使用することができるチロシンキナーゼ阻害剤であると説明されている。
【００２９】
別のイミダゾキノキサリン類が、米国特許第６２３９１３３Ｂ１号に請求されており、アミノ置換（米国特許第６２３５７４０Ｂ１号）が酸素、硫黄または単結合により連結された複数の置換基で置き換えられている。これらの化合物もまた、キナーゼ阻害に基づく免疫疾患の処置に有用であろうことが主張されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００３／００３２５７９号
【特許文献２】欧州特許第０  ４００  ５８３号
【特許文献３】米国特許第５，０５５，４６５号
【特許文献４】欧州特許第０  ７３６  ５３２号
【特許文献５】ＷＯ００／４３３９２
【特許文献６】ＷＯ０１／６８０９７
【特許文献７】ＷＯ９２／２２５５２
【特許文献８】ＷＯ９９／４５００９
【特許文献９】米国特許第６２３５７４０Ｂ１号
【特許文献１０】米国特許第６２３９１３３Ｂ１号
【非特許文献】
【００３１】
【非特許文献１】Ｃａｐｕａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ９：：  ５２１−５４８，  ２００２）
【非特許文献２】Ｌｉｎｄｅｎｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６３：  ９３１−９３５，  ２００２
【非特許文献３】Ｃａｐｕａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ９：  ５２１−５４８，  ２００２
【非特許文献４】Ｎｙｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １６２：  ３７−４１，  ２００２
【非特許文献５】Ｍｉｌｌａｎ，  Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ７０：  ８３−２４４，  ２００５
【非特許文献６】Ａｂｉ−Ｓａａｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３１  Ｓｕｐｐｌ  ２：  １０４−１０９，  １９９８
【非特許文献７】Ｌａｈｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２５：  ４５５−４６７，  ２００１
【非特許文献８】Ａｂｉ−Ｓａａｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３１  Ｓｕｐｐｌ  ２：  １０４−１０９，  １９９８
【非特許文献９】Ｊｅｎｔｓｃｈ  ａｎｄ  Ｒｏｔｈ，  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０：  ２０１−２２５，  １９９９
【非特許文献１０】Ｅｓｓａｙａｎ，  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １０８：：  ６７１−６８０，  ２００１
【非特許文献１１】Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｂｅａｖｏ，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  ＵＳＡ  ９６（１２）：７０７１−７０７６，  ２０００
【非特許文献１２】Ｍｅｎｎｉｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｈａｒｖｅｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，  Ｐｏｒｔｏ，  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ６ｔｈ  -  ８ｔｈ，  ２００１
【非特許文献１３】Ｌａｐｉｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｂｅｈａｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ３３：１３−２９，  ２００３
【非特許文献１４】Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １３９：  ５９７−６０７，  ２００６
【非特許文献１５】Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １２：  １７４−１７９，  １９９９
【非特許文献１６】Ｋａｉｙａ，  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｅｕｋｏｔ  Ｅｓｓｅｎｔ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  ４６：  ３３−３８，  １９９２
【非特許文献１７】Ｍｕｌｙ，  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｕｌｌ  ３６：  ９２−１０５，  ２００２
【非特許文献１８】Ｇａｒｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ３１：  １９８７−１９９２，  １９８２
【非特許文献１９】Ｌｅｖｅｑｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０：  ４０１１−４０２０，  ２０００
【非特許文献２０】Ｇａｔｔａｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９：  １２２９−１２３５，  １９８４
【非特許文献２１】Ｋｏｔｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２６１：  ５５１−５５７，  １９９９
【非特許文献２２】Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ５：  １５−１７，  １９７６
【非特許文献２３】Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｗｉｒｋｕｎｇｅｎ．  ８ｔｈ  ｅｄ．  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：  Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ，  ２００１
【非特許文献２４】Ｓａｗａｇｕｃｈｉ，  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ  Ｒｅｌａｔ  Ｄｉｓｏｒｄ  ７：  ９−１９，  ２０００）
【非特許文献２５】Ｃａｓｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７：  ２０２０−２０２２，  ２０００
【非特許文献２６】Ｒｏｄｅｆｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１：  １０７０−１０７６，  ２００５
【非特許文献２７】Ｄ．  Ｎｏｒｒｉｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４２  （２００１），  ４２９７−４２９９
【非特許文献２８】Ｐ．  Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １２  （２００２），  １３６１−１３６４
【非特許文献２９】Ｐ．  Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １２  （２００２），  ３１５３−３１５６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明は、式（ＩＩ）：
【化２】
2011505366.tif 000003
（ＩＩ）、
の化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供し、式中、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｘ、ｍおよびｎは、本明細書の別段に定義される通りである。
【００３３】
本発明は、さらに、式（ＩＩａ）：
【化３】
2011505366.tif 000004
（ＩＩａ）、
の化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供し、式中、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書の別段に定義される通りである。
【００３４】
本発明は、さらに、本明細書に記載の化合物を調製する方法を提供する。
【００３５】
本発明は、さらに、任意選択で薬学的に許容されるキャリアとともに、活性薬剤として本発明の上記化合物、またはその薬学的に許容される塩の１種以上を含有する薬学的組成物を提供する。
【００３６】
本発明は、さらに、ホスホジエステラーゼ１０過剰活性および／または障害に関連する、それに伴う、および／またはそれにより引き起こされる障害を処置または予防するための薬物の製造のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３７】
本発明は、さらに、中枢神経系障害を処置または予防するための薬物の製造のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３８】
本発明は、さらに、哺乳動物における学習および記憶能力改善のための薬物の製造のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３９】
本発明は、さらに、肥満、２型糖尿病、代謝症候群、または耐糖能異常を処置または予防するための薬物の製造のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００４０】
本発明は、さらに、患者における体脂肪または体重を低下させるための薬物の製造のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００４１】
本発明は、さらに、少なくとも１種のさらなる薬学活性化合物と組み合わせた、本発明の少なくとも１種の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する、薬学的組成物またはキットを提供する。
【００４２】
本発明は、さらに、治療における使用のための本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４３】
本発明は、さらに、治療における使用のための薬物の調製のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００４４】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を、付随する以下の説明において記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本発明は、式（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物および誘導体、例えばプロドラッグおよび代謝産物、
【化４】
2011505366.tif 000005
（ＩＩ）
【００４６】
（式中、ＡとＮとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
結合が二重結合の場合はＡはＣであり、結合が単結合の場合はＡはＣＨであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＣおよびＮから選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個までがＮであってもよく、
【００４７】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Ｈ、ハロ、
環式ラジカル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび／または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ１−８アルキル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび／または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ２−８アルケニル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび／または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ２−８アルキニル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたＯ−Ｃ１−６アルキル、ならびに
３個から８個の環原子を有する飽和、一価不飽和もしくは多価不飽和炭素環系、例えばフェニル、または、Ｎ−オキシドを含むＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５個から１５個の環原子を有するヘテロ環系から選択され、それぞれは、任意選択で、ハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２および／または環式ラジカルで一置換または多置換され、
【００４８】
Ｒ７  は、それぞれの場合において、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、または、Ｎ、Ｎ−オキシド、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５個から６個の環原子を有するヘテロ環系であり、それぞれ任意選択でＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換され、
あるいは、Ｎ（Ｒ７）２中の２つのＲ７基は、それらが結合した窒素原子と共に、任意選択でハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、またはアリール−Ｃ１−５−アルキル（式中、アリールは、任意選択でハロ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、またはＯ−Ｃ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェニルである）で一置換または多置換された、Ｎ、Ｎ−オキシド、ＳおよびＯから選択される３個までのヘテロ原子を含有し得る飽和または不飽和５員環、６員環または７員環を形成し、
【００４９】
Ｒ３は、
Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨ２、およびＮ（Ｒ８）２から選択され、
Ｒ８は、それぞれの場合において、独立して、
環式ラジカル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび／または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ１−５アルキル、
アリール−Ｃ１−５−アルキル（式中、アリールは、任意選択でハロ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェニルである）、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび／または環式ラジカルで一置換または多置換された（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−５アルキルから選択され、
あるいは、Ｎ（Ｒ８）２は、任意選択でハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび／またはアリール−Ｃ１−５−アルキル（式中、アリールは、任意選択でハロ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェニルである）で一置換または多置換された、Ｎ、Ｎ−オキシド、ＳおよびＯから選択される３個までのヘテロ原子を含有する飽和または不飽和５員環、６員環または７員環を形成し、
【００５０】
Ｒ４およびＲ５は、それぞれの場合において、独立して、
Ｈ、
ハロ、
環式ラジカル、
Ｒ９、
ＯＨもしくはＯＲ９、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されたＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、または
ＮＨ２、ＮＨＲ９、および／もしくはＮＲ９Ｒ１０から選択され、
【００５１】
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、
環式ラジカル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロ（ヘテロ）アルキル、
アリール−Ｃ１−５−アルキル（式中、アリールは、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェニルである）から選択され、
あるいは、ＮＲ９Ｒ１０は、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび／またはアリール−Ｃ１−５−アルキル（式中、アリールは、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェノールである）で一置換または多置換された、Ｎ、Ｎ−オキシド、ＳおよびＯから選択される３個までのヘテロ原子を含有し得る飽和または不飽和５員環、６員環または７員環を形成し、
【００５２】
Ｒ６は、
Ｈ、ハロ、それぞれ任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび／または環式ラジカルで一置換または多置換された、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および（ＣＯ）−Ｃ１−５アルキルから選択される）、
またはその薬学的に許容される塩および誘導体に関する。
【００５３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）
【化５】
2011505366.tif 000006
（ＩＩ）
【００５４】
（式中、ＡとＮとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
Ａは、結合が二重結合の場合はＣ、結合が単結合の場合はＣＨであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＣおよびＮから選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個までがＮであってもよく、
【００５５】
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Ｈ、ハロ、
環式ラジカル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ１−８アルキル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ２−８アルケニル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ２−８アルキニル、
３個から８個の環原子を有する飽和、一価不飽和もしくは多価不飽和炭素環系、または、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５個から１５個の環原子を有するヘテロ環系から選択され、それぞれの環系は、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、および／または環式ラジカルで一置換または多置換され、
【００５６】
Ｒ７は、それぞれの場合において、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、または、Ｎ−オキシドを含むＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５個から６個の環原子を有するヘテロ環系であり、それぞれ任意選択でＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換され、
【００５７】
あるいは、Ｎ（Ｒ７）２は、任意選択でハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキルまたはアリール−Ｃ１−５−アルキル（式中、アリールは、任意選択でハロ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、またはＯ−Ｃ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェニルである）で一置換または多置換された、Ｎ、Ｎ−オキシド、ＳおよびＯから選択される３個までのヘテロ原子を含有する飽和または不飽和５員環、６員環または７員環を形成し、
【００５８】
Ｒ３は、
Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８およびＮ（Ｒ８）２から選択され、
Ｒ８は、それぞれの場合において、独立して、
環式ラジカル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび／または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ１−５アルキル、
アリール−Ｃ１−５−アルキル（式中、アリールは、任意選択でハロ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェニルである）、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび／または環式ラジカルで一置換または多置換された（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−５アルキルから選択され、
【００５９】
あるいは、Ｎ（Ｒ８）２は、任意選択でハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび／またはアリール−Ｃ１−５−アルキル（式中、アリールは、任意選択でハロ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェニルである）で一置換または多置換された、Ｎ、Ｎ−オキシド、ＳおよびＯから選択される３個までのヘテロ原子を含有する飽和または不飽和５員環、６員環または７員環を形成し、
【００６０】
Ｒ４およびＲ５は、それぞれの場合において、独立して、
Ｈ、
ハロ、
環式ラジカル、
Ｒ９、
ＯＨまたはＯＲ９、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
ＮＨ２、ＮＨＲ９、およびＮＲ９Ｒ１０から選択され、
【００６１】
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、
環式ラジカル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロ（ヘテロ）アルキル、
アリール−Ｃ１−５アルキル（式中、アリールは、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェニルである）から選択され、
【００６２】
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合した窒素原子と共に、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／またはアリール−Ｃ１−５アルキル（式中、アリールは、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェノールである）で一置換または多置換された、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｓ、およびＯから選択される３個までのヘテロ原子を含有する飽和または不飽和５員環、６員環または７員環を形成し、
【００６３】
Ｒ６は、
Ｈ、ハロ、それぞれ任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび／または環式ラジカルで一置換または多置換された、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および（ＣＯ）−Ｃ１−５アルキルから選択される）を有するか、
またはその薬学的に許容される塩および誘導体である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、ＡとＮとの間の結合は二重結合である。
いくつかの実施形態において、ｍが０、またはｎが０、またはｍおよびｎの両方が０である。
いくつかの実施形態において、ｍが０である。
いくつかの実施形態において、ｎが０である。
いくつかの実施形態において、ｍおよびｎの両方が０である。
いくつかの実施形態において、ＸおよびＹがＣでＺがＮ、ＸおよびＺがＣでＹがＮ、またはＹおよびＺがＣでＸがＮである。他の実施形態において、Ｘ、ＹおよびＺは炭素原子である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Ｈ、
任意選択でハロ、ＯＨ、
Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび／または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ１−４アルキル、特にＣ２−４アルキル、
任意選択でハロ、ＯＨ、
Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび／または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび／または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェニルから選択される。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２−４−アルキル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、フェニルは、任意選択で、例えばＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７またはＣＯＮ（Ｒ７）２で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨ以外である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＨまたはＣ１−４アルキル、例えばメチルであり、任意選択で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｈまたはメチル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨ以外である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２の両方がＨ以外である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−３アルキル、例えばメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ８またはＮ（Ｒ８）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−３アルキル、例えばメチル、ＮＨ２またはＮ（Ｒ８）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ＮＨ２またはＮ（Ｒ８）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｒ８、ＯＲ８、またはＳＲ８である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ１−５アルキルである。
他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−３アルキルである。
【００６７】
さらなる実施形態において、Ｒ３はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、独立して、
Ｈ、ハロ、例えばＦまたはＣｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル（式中、アルキルは、任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されている）、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、またはＯ−Ｃ１−３アルキル、および／またはアリール−Ｃ１−５−アルキル（式中、アリールは、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／または環式ラジカル、例えば以下のいずれかで一置換または多置換されている
【化６】
2011505366.tif 000007
）で一置換または多置換されたテトラヒドロピロリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルから選択される。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ハロ、任意選択で環式ラジカル、例えばＣ３−８シクロアルキルで置換された、Ｃ１−３アルキル、およびＯ−Ｃ１−３アルキル、例えばＯ−メチルから選択される。例えば、Ｒ４および／またはＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３またはシクロプロピルメトキシ（Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル）であってもよい。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｈとは異なる置換基Ｒ４またはＲ５は、系の６、７および／または８位に位置し、すなわちＺ、Ｙおよび／または８位に結合している。別の実施形態において、Ｈとは異なる置換基Ｒ４および／またはＲ５は、環系の８位に結合、すなわちＸに結合している。
【００７０】
本発明はまた、式（ＩＩａ）
【化７】
2011505366.tif 000008
（ＩＩａ）
【００７１】
（Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Ｈ、ハロ、
環式ラジカル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ１−８アルキル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ２−８アルケニル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ２−８アルキニル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたＯ−Ｃ１−６アルキル、ならびに
【００７２】
３個から８個の環原子を有する飽和、一価不飽和もしくは多価不飽和炭素環系、または、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５個から１５個の環原子を有するヘテロ環系から選択され、それぞれの環系は、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、および／または環式ラジカルで一置換または多置換され、
【００７３】
Ｒ７  は、それぞれの場合において、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、または、Ｎ、Ｎ−オキシド、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５個から６個の環原子を有するヘテロ環系であり、それぞれ任意選択でＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換され、
【００７４】
あるいは、ＣＯＮ（Ｒ７）２基中の２つのＲ７は、それらが結合した窒素原子と共に、任意選択でハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／またはアリール−Ｃ１−５アルキル（アリールは、任意選択でハロ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェニルである）で一置換または多置換された、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｓ、およびＯから選択される３個までのヘテロ原子を含有する飽和または不飽和５員環、６員環または７員環を形成し、
【００７５】
Ｒ３は、Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８、およびＮ（Ｒ８）２から選択され、
Ｒ８は、それぞれの場合において、独立して、
環式ラジカル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ１−５アルキル、
アリール−Ｃ１−５アルキル（式中、アリールは、任意選択でハロ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェニルである）、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび／または環式ラジカルで一置換または多置換された（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−５アルキルから選択され、
【００７６】
あるいは、Ｎ（Ｒ８）２基中の２つのＲ８は、それらが結合した窒素原子と共に、任意選択でハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／またはアリール−Ｃ１−５−アルキル（アリールは、任意選択でハロ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェニルである）で一置換または多置換された、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｓ、およびＯから選択される３個までのヘテロ原子を含有する飽和または不飽和５員環、６員環または７員環を形成し、
【００７７】
Ｒ４およびＲ５は、それぞれの場合において、独立して、
Ｈ、
ハロ、
環式ラジカル、
Ｒ９、
ＯＨまたはＯＲ９、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
ＮＨ２、ＮＨＲ９、およびＮＲ９Ｒ１０から選択され、
【００７８】
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、
環式ラジカル、
任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロ（ヘテロ）アルキル、
アリール−Ｃ１−５アルキル（式中、アリールは、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェニルである）から選択され、
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合した窒素原子と共に、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／またはアリール−Ｃ１−５アルキル（式中、アリールは、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェノールである）で一置換または多置換された、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｓ、およびＯから選択される３個までのヘテロ原子を含有する飽和または不飽和５員環、６員環または７員環を形成する）の化合物、
およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１−８アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、またはプロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、３個から８個の環原子を有する飽和、一価不飽和もしくは多価不飽和炭素環系、または、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５個から１５個の環原子を有するヘテロ環系であり、それぞれの環系は、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、および／または環式ラジカルで一置換または多置換された、３個から８個の環原子を有する飽和、一価不飽和または多価不飽和炭素環系である。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、３個から８個の環原子を有する飽和炭素環系である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はシクロヘキシルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、および／または環式ラジカルで一置換または多置換された、３個から８個の環原子を有する多価不飽和炭素環系である。
【００８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、および／または環式ラジカルで一置換または多置換された、３個から８個の環原子を有する多価不飽和炭素環系である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意選択でハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７、および／またはＣＯＮ（Ｒ７）２で一置換または多置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意選択でハロで一置換または多置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、クロロで一置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意選択でＣ１−３アルキルで一置換または多置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルで一置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は２−メチルフェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、および／または環式ラジカルで一置換または多置換された、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５個から１５個の環原子を有する飽和、一価不飽和または多価不飽和ヘテロ環系である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意選択でハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７、および／またはＣＯＮ（Ｒ７）２で一置換または多置換された、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５個から７個の環原子を有する多価不飽和ヘテロ環系である。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意選択でハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７、および／またはＣＯＮ（Ｒ７）２で一置換または多置換された、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５個の環原子を有する多価不飽和ヘテロ環系である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意選択でＣ１−３アルキルで一置換または多置換された、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５個の環原子を有する多価不飽和へテロ環系である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意選択で１−３アルキルで一置換または多置換されたチエニルまたはイソオキサゾリルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意選択でＣ１−３アルキルで一置換または多置換された、１個から３個の窒素原子を含有する５個の環原子を有する多価不飽和へテロ環系である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意選択でメチルで一置換または多置換された、１個から３個の窒素原子を含有する５個の環原子を有する多価不飽和へテロ環系である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意選択でメチルで一置換または多置換されたピラゾリルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルで多置換されたピラゾリルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意選択でハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７、またはＣＯＮ（Ｒ７）２で一置換または多置換された、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する６個の環原子を有する多価不飽和ヘテロ環系である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意選択でハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７、またはＣＯＮ（Ｒ７）２で一置換または多置換された、１個から３個の窒素原子を含有する６個の環原子を有する多価不飽和ヘテロ環系である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意選択でＣ１−３アルキルで一置換または多置換された、１個から３個の窒素原子を含有する６個の環原子を有する多価不飽和へテロ環系である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意選択でメチルで一置換または多置換された、１個から３個の窒素原子を含有する６個の環原子を有する多価不飽和へテロ環系である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意選択でメチルで一置換または多置換されたピリジニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルで一置換されたピリジニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は３−メチルピリジン−４−イルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、２−メチルピリジン−３−イルまたは４−メチルピリジン−３−イルである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、任意選択でハロ、Ｏ−Ｃ１−３アルキルまたは環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ１−８アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１−６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ＮＨ２、ＮＨＲ８、またはＮ（Ｒ８）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＮＨ２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｒ８、ＯＲ８、またはＳＲ８である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ１−５アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ１−５アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロ、環式ラジカル、Ｃ１−６アルキル、およびＯ−Ｃ１−６アルキルから選択され、Ｃ１−６アルキルおよびＯ−Ｃ１−６アルキルは、任意選択でハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または環式ラジカルで一置換または多置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロ、環式ラジカル、Ｃ１−３アルキル、およびＯ−Ｃ１−３アルキルから選択され、Ｃ１−３アルキルおよびＯ−Ｃ１−３アルキルは、任意選択でハロまたは環式アルキルアルキルで一置換または多置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの一方はＯ−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ４およびＲ５のうちの他方は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、またはＯ−Ｃ１−３アルキルであり、Ｏ−Ｃ１−３アルキルは、任意選択で飽和炭素環または芳香族炭素環で一置換または多置換されている。さらなる実施形態において、飽和炭素環はシクロプロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの一方はＯ−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ４およびＲ５のうちの他方は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、またはＯ−Ｃ１−３アルキルであり、Ｏ−Ｃ１−３アルキルは、任意選択でハロで多置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの一方はＯＣＦ３であり、Ｒ４およびＲ５のうちの他方はＨである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの一方はＣ１−３アルキルであり、Ｒ４およびＲ５のうちの他方は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキルまたはＯ−Ｃ１−３アルキルであり、Ｃ１−３アルキルおよびＯ−Ｃ１−３アルキルは、ハロで多置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの一方はＣＦ３であり、Ｒ４およびＲ５のうちの他方はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの一方はＯ−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ４およびＲ５のうちの他方は、ハロまたはＯ−Ｃ１−３アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの一方はＯＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ５のうちの他方はフルオロである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の両方がＯＣＨ３である。
【００８７】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩｂ）
【化８】
2011505366.tif 000009
（ＩＩｂ）、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書の別段に定義される通りである）を有する。
【００８８】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩｃ）
【化９】
2011505366.tif 000010
（ＩＩｃ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書の別段に定義される通りである）を有する。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ＯＣＦ３またはＣＦ３であり、Ｒ５はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＯＣＨ３であり、Ｒ５は、フルオロまたはＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＦであり、Ｒ５はＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＦであり、Ｒ５はＨである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩｂ）
【化１０】
2011505366.tif 000011
（ＩＩｂ）
【００９１】
（式中、
Ｒ１は、
Ｃ１−８アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、
任意選択でハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および／またはＣＯＮＨ２で一置換または多置換されたフェニル、ならびに
１個から３個の窒素原子を含有する５個から６個の環原子を有するヘテロ環系であって、任意選択でハロ、Ｃ１−３アルキル、および／またはＯ−Ｃ１−３アルキルで一置換または多置換された、ヘテロ環系から選択され、
【００９２】
Ｒ３はＣ１−５アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれの場合において、独立して、
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロ（ヘテロ）アルキル、
ＯＨまたはＯＲ９から選択され、
Ｒ９は、
任意選択でハロおよび／もしくは環式ラジカルで一置換または多置換されたＣ１−６アルキル、またはアリール−Ｃ１−５アルキル（式中、アリールは、任意選択でハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、および／または環式ラジカルで一置換または多置換されたフェニルである）である）を有するか、
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９３】
式（ＩＩ）の具体的な化合物の例には、以下が含まれる：
１−エチル−３−メチル−８−ピペリジン−１−イル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イルアミン
１−シクロヘキシル−８−フルオロ−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イルアミン
１−エチル−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イルアミン  
３−メチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イルアミン  
１−エチル−８−フルオロ−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イルアミン
８−フルオロ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イルアミン
【００９４】
８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イルアミン
１−（２−クロロフェニル）−８−フルオロ−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イルアミン
１−シクロヘキシル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イルアミン
８−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イルアミン
１−シクロヘキシル−８−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イルアミン
７−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イルアミン
３，４−ジメチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
８−クロロ−１−シクロヘキシル−３，４−ジメチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
３，４−ジメチル−１−エチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
３，４−ジメチル−１−エチル−８−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
３，４−ジメチル−８−フルオロ−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
１−シクロヘキシル−３，４−ジメチル−８−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
１−（２−クロロフェニル）−３，４−ジメチル−８−フルオロ−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
３，４−ジメチル−８−メトキシ−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
３，４−ジメチル−１−エチル−８−（ピペリジン−１−イル）−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
８−フルオロ−４−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン  
１−（２，５−ジクロロフェニル）−８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン  
１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
【００９５】
８−フルオロ−１−（２−メトキシフェニル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−フルオロ−１−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（３−メチル−２−チエニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
６−フルオロ−１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
４−フルオロ−３−（６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）ベンズアミド
１−（２，５−ジクロロフェニル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン  
１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−シクロプロピルメトキシ−３，４−ジメチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１−シクロヘキシル−８−メトキシ−３，４−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１−シクロヘキシル−８−シクロプロピルメトキシ−３，４−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
【００９６】
６，８−ジメトキシ−３，４−ジメチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
３，４−ジメチル−１−プロピル−６，８−ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１−（２−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−３，４−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
７−メトキシ−３，４−ジメチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
３，４−ジメチル−１−プロピル−７−（キノリン−２−イルメトキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１−（２−クロロ−フェニル）−６，８−ビス−シクロプロピルメトキシ−３，４−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１−シクロヘキシル−６，８−ジメトキシ−３，４−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
６，８−ジメトキシ−３，４−ジメチル−１−ｏ−トリル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１−（２−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−３，４−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
３，４−ジメチル−１−ｏ−トリル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−６，８−ジオール
１−（２−クロロ−フェニル）−３，４−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−７−オール
６，８−ビス−ジフルオロメトキシ−３，４−ジメチル−１−ｏ−トリル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１−（２−クロロ−フェニル）−７−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１−（２−クロロ−フェニル）−３，４−ジメチル−７−（キノリン−２−イルメトキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１−（２−クロロ−フェニル）−３，４−ジメチル−７−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
３−［１−（２−クロロ−フェニル）−３，４−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−７−イルオキシメチル］−フェニルアミン
１−｛３−［１−（２−クロロ−フェニル）−３，４−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−７−イルオキシメチル］−フェニル｝−３−メチル−尿素
８−クロロ−１−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
【００９７】
８−クロロ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
３−（８−クロロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）ベンズアミド
８−クロロ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−クロロ−３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
５−（８−クロロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）−２−フルオロベンズアミド
８−クロロ−３，４−ジメチル−１−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
６，８−ジフルオロ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
６，８−ジフルオロ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
６，８−ジフルオロ−３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
６，８−ジフルオロ−１−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
２−フルオロ−５−（６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）ベンズアミド
６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
【００９８】
８−フルオロ−６−メトキシ−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１−（２−クロロフェニル）−８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
２−フルオロ−５−（８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）ベンズアミド
１−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−６−オール
６−（シクロプロピルメトキシ）−８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
６−エトキシ−８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
６−（ジフルオロメトキシ）−８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
６，８−ジメトキシ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
６，８−ジメトキシ−３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
６，８−ジメトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
【００９９】
４−（６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−８−イル）モルホリン
４−（６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−８−イル）モルホリン
３，４−ジメチル−１−（３−メチル−２−チエニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
３−（３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）ベンズアミド
３−（３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）−４−フルオロベンズアミド
１−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
３，４−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−メトキシ−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
３−（８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）ベンズアミド
１−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
【０１００】
４−フルオロ−３−（８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）ベンズアミド
８−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
３，４−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメトキシ）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
３−［３，４−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル］ベンズアミド
３，４−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３，４−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
３，４−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
【０１０１】
８−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−クロロ−７−エトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
３−（８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）−４−メチルベンズアミド
２−フルオロ−５−（８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）ベンズアミド
３−フルオロ−５−（８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）ベンズアミド
４−フルオロ−３−（８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）ベンズアミド
８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−フルオロ−１−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−フルオロ−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン  
８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
およびその薬学的に許容される塩および誘導体。
【０１０２】
本発明はまた、式（ＩＶ）
【化１１】
2011505366.tif 000012
（ＩＶ）
【０１０３】
（式中、Ｌは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、本明細書の別段に定義される通りである）の中間体を、
アルキル、アルケニル、またはアルキニル有機金属試薬と反応させるステップを含む、式（ＩＩ）の化合物を調製する方法を提供する。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、有機金属試薬は、アルキルマグネシウムブロミドである。
いくつかの実施形態において、有機金属試薬は、エチルマグネシウムブロミドである。
いくつかの実施形態において、有機金属試薬は、メチルマグネシウムブロミドである。
【０１０５】
定義
本明細書の様々な箇所において、本発明の化合物の置換基が群または範囲で開示される。本発明はそのような群および範囲の要素のあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことが、特に意図される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルを個々に開示するものであることが特に意図される。
さらに、本発明の化合物は安定であることが意図される。本明細書において使用される場合、「安定」は、反応混合物からの有用となる程度の純度までの単離に耐えるのに十分強く、また好ましくは有効な治療薬剤への製剤化が可能な化合物を指す。
【０１０６】
さらに、明確性のために別個の実施形態の文脈において説明される本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得る。逆に、簡潔性のために単一の実施形態の文脈において説明される本発明の様々な特徴はまた、別個に、または任意の好適な部分的組み合わせにおいて提供され得る。
【０１０７】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、任意選択で上記のように置換されていてもよい、８個までの炭素原子、好ましくは６個までの炭素原子、より好ましくは５個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカル、例えばメチル、エチル、ビニル、エチニル、プロピル、イソプロピル、アリル、プロピニル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ブテニル、ブチニル等を指す。「アルキル」基は飽和しており、「アルケニル」基は少なくとも１つの炭素間二重結合を含有し、「アルキニル」基は少なくとも１つの炭素間三重結合を含有する。
【０１０８】
本明細書において使用される場合、「環式ラジカル」は、任意選択でハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、またはＯ−Ｃ１−３アルキルで一置換または多置換された、飽和、不飽和または芳香族炭素環またはヘテロ環を指す。環式ラジカルは、３員から２４員の単環式または多環式環であってもよい。いくつかの実施形態において、環式ラジカルは、３員、４員、５員、６員、または７員環である。環式ラジカルは、、３個から２０個、またはいくつかの実施形態においては４個から１０個の環形成炭素原子を含有し得る。環式ラジカルは、以下で定義されるようなシクロ（ヘテロ）アルキル、アリールおよびヘテロアリール基を含む。「シクロ（ヘテロ）アルキル」は、シクロアルキル基およびシクロへテロアルキル基の両方を指す。シクロへテロアルキル基およびヘテロアリール基は、例えば、１個から６個、またはいくつかの実施形態においては１個から３個の、Ｏ、Ｎ、Ｓ、および／またはＰから選択される環形成へテロ原子を含有し得る。環式ラジカルは、炭素原子を介して、または任意選択でＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２基を介して結合され得る。アリール環式ラジカルの一例は、フェニルである。シクロアルキル環式ラジカルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。ヘテロアリール環式ラジカルの例には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル等が含まれる。シクロへテロアルキル環式ラジカルの例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、およびイミダゾリジニルが含まれる。環式ラジカルの追加的な例を以下に記載する。
【０１０９】
本明細書において使用される場合、「アリール」は、単環式または多環式（例えば２個、３個または４個の縮合環を有する）芳香族炭化水素、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル等を指す。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個から約２０個の炭素原子を有する。
【０１１０】
本明細書において使用される場合、「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。例示的なアリールアルキル基には、ベンジルおよびフェニルエチルが含まれる。
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」は、環化アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む非芳香族炭素環を指す。シクロアルキル基は、スピロ環を含む単環式または多環式（例えば２個、３個または４個の縮合環を有する）環系を含み得る。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個から約２０個の炭素原子、３個から約１４個の炭素原子、３個から約１０個の炭素原子、または３個から７個の炭素原子を有し得る。シクロアルキル基は、さらに、０個、１個、２個、もしくは３個の二重結合および／または０個、１個、もしくは２個の三重結合を有し得る。また、例えばシクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン等のベンゾ誘導体等、シクロアルキル環に縮合した（すなわち共通した結合を有する）１個以上の芳香環を有する部分も、シクロアルキルの定義に含まれる。１個以上の縮合芳香環を有するシクロアルキル基は、芳香族または非芳香族部分を介して結合し得る。シクロアルキル基の１個以上の環形成炭素原子は酸化されていてもよく、例えばオキソまたはスルフィド置換基を有し得る。例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル等が含まれる。
【０１１１】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」基は、硫黄、酸素、または窒素等の少なくとも１個のヘテロ原子環員を有する芳香族へテロ環を指す。ヘテロアリール基は、単環式および多環式（例えば２個、３個または４個の縮合環を有する）系を含む。ヘテロアリール基内の任意の環形成Ｎ原子はまた、酸化されてＮ−オキソ部分を形成し得る。ヘテロアリール基の例には、制限されることなく、ピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダニジル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル等が含まれる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、１個から約２０個の炭素原子を、さらなる実施形態においては約３個から約２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、３個から約１４個、３個から約７個、または５個から６個の環形成原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、１個から約４個、１個から約３個、または１個から２個のヘテロ原子を有する。
【０１１２】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」基は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキル基の一例は、ピリジルメチルである。
【０１１３】
本明細書において使用される場合、「シクロへテロアルキル」は、環形成原子の１個以上がＯ、Ｎ、またはＳ原子等のヘテロ原子である非芳香族へテロ環を指す。シクロヘテロアルキル基は、単環式または多環式（例えば２個、３個または４個の縮合環を有する）環系、ならびにスピロ環を含み得る。シクロへテロアルキル基の例には、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル等が含まれる。また、例えばヘテロ環のフタルイミジル、ナフタルイミジル、およびベンゾ誘導体等、非芳香族ヘテロ環に縮合した（すなわち共通した結合を有する）１個以上の芳香環を有する部分も、シクロヘテロアルキルの定義に含まれる。１個以上の縮合芳香環を有するシクロヘテロアルキル基は、芳香族または非芳香族部分を介して結合し得る。また、１個以上の環形成原子が１個または２個のオキソまたはスルフィド基で置換された部分も、シクロへテロアルキルの定義に含まれる。いくつかの実施形態において、シクロヘテロアルキル基は、１個から約２０個の炭素原子を、さらなる実施形態においては約３個から約２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、シクロヘテロアルキル基は、３個から約２０個、３個から約１４個、３個から約７個、または５個から６個の環形成原子を含有する。いくつかの実施形態において、シクロヘテロアルキル基は、１個から約４個、１個から約３個、または１個から２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、シクロへテロアルキル基は、０個から３個の二重結合を含有する。いくつかの実施形態において、シクロへテロアルキル基は、０個から２個の三重結合を含有する。
【０１１４】
本明細書において使用される場合、「置換」という用語は、分子または基における水素部分の非水素部分による置き換えを指す。分子または基は、一置換されていてもよい。また、分子または基は、分子または基の価数まで、同じまたは異なる置換基で多置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、多置換分子または基は、２個、３個、４個または５個の置換基を有する。置換基の選択の一覧が記載されている場合、多置換分子または基は、その一覧から独立して選択される２個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１５】
「反応させる」という用語は、化学系の熱力学および反応速度論に従う分子間相互作用および化学転換を可能とするような様式で、示された試薬を組み合わせることを指す。反応は、特に固体試薬の場合、試薬の少なくとも１種が少なくとも部分的に可溶である適切な溶媒または溶媒混合物を使用することにより促進させることができる。反応は、典型的には、所望の化学転換をもたらすのに好適な時間および好適な条件下で行われる。
【０１１６】
本発明は、さらに、本発明の化合物の生理学的に許容される塩、溶媒和物および誘導体に関する。本発明の化合物の誘導体は、例えば、アミド、エステルおよびエーテルである。さらに、「誘導体」という用語はまた、本発明の化合物のプロドラッグおよび代謝産物を包含する。
【０１１７】
また、本発明は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することにより親化合物が改質された、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、アミン等の塩基性残基の鉱酸または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等が含まれるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩を含む。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、そのような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物を、化学量論的量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中、またはこの２種の混合物中で反応させることにより調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル等の非水性媒質が好ましい。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８５，  ｐ．  １４１８およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６，  ２  （１９７７）に見出され、それぞれ参照により本明細書にその全内容が組み入れられる。
【０１１８】
生理学的に許容される塩は、無機もしくは有機酸で塩基を中和することにより、または無機もしくは有機塩基で酸を中和することにより得ることができる。好適な無機酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸または臭化水素酸であり、一方好適な有機酸の例は、カルボン酸、スルホ酸またはスルホン酸、例えば酢酸、酒石酸、乳酸、プロピオン酸、グリコール酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、タンニン酸、コハク酸、アルギン酸、安息香酸、２-フェノキシ安息香酸、２-アセトキシ安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、３-アミノサリチル酸、アスコルビン酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、シュウ酸、グルコン酸、アミノ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２-ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４-メチルベンゼンスルホン酸またはナフタレン−２−スルホン酸である。好適な無機塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびアンモニアであり、一方好適な有機塩基の例はアミンであるが、好ましくは第３級アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ-ジメチルアニリン、キノリン、イソキノリン、α-ピコリン、β-ピコリン、γ-ピコリン、キナルジンおよびピリミジンである。
【０１１９】
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書において、健全な医学的決定の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症なしに人間および動物の組織に接触する使用に適し、妥当な利益／リスク比に相応する化合物、材料、組成物および／または剤形を指すように使用される。
【０１２０】
さらに、本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、それ自体既知の様式で、４級化剤を使用して第３級アミノ基を有する誘導体を対応する第４級アンモニウム塩に変換することにより得ることができる。好適な４級化剤の例は、ヨウ化メチル、臭化エチルおよび塩化ｎ−プロピル等のハロゲン化アルキル、ならびに塩化ベンジルまたは臭化２-フェニルエチル等のハロゲン化アリールアルキルである。
【０１２１】
さらに、非対称炭素原子を含有する本発明の化合物の場合、本発明は、Ｄ型、Ｌ型およびＤ，Ｌ混合物に関し、２個以上の非対称炭素原子が存在する場合、ジアステレオマー形態に関する。非対称炭素原子を含有し、また原則的にラセミ化合物として生じるこれらの本発明の化合物は、既知の手法で、例えば光学活性酸を使用して、光学異性体に分割することができる。しかしながら、最初から光学活性出発物質を使用し、次いで対応する光学活性またはジアステレオマー化合物を最終生成物として得ることも可能である。
【０１２２】
本発明の化合物はまた、互変異性体形態を含む。互変異性体形態は、付随するプロトン移動とともに単結合を隣接する二重結合と交換することで得られる。互変異性体形態は、同じ実験式および総電荷を有する異性体プロトン化状態である、プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）を含む。プロトトロピー互変異性体の例としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、およびプロトンがヘテロ環系の２つ以上の位置を占有し得る環状形態、例えば１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールが含まれる。互変異性体形態は平衡化し得るか、または適切な置換により１つの形態に固定され得る。
【０１２３】
本明細書に記載の化合物は、非対称であってもよい（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。別段の指定がない限り、鏡像異性体およびジアステレオマー等のすべての立体異性体が意図される。非対称的に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態で単離され得る。光学活性出発材料から光学活性形態を調製する方法は、ラセミ混合物の分解によるもの、または立体選択的合成によるもの等、当技術分野において知られている。オレフィンの多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合等もまた、本明細書に記載の化合物中に存在し得、そのような安定な異性体がすべて本発明において企図される。本発明の化合物のシス型およびトランス型幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体形態として単離され得る。
【０１２４】
また、本発明の化合物は、中間体または最終化合物に生じる原子のすべての同位体を含み得る。同位体は、同じ原子番号を有するが質量数が異なる原子を含む。例えば、水素の同位体は、三重水素および重水素を含む。
【０１２５】
本明細書において使用される場合、「化合物」という用語は、示された構造のすべての構造異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むように意図される。
【０１２６】
また、すべての化合物およびその薬学的に許容される塩は、溶媒和または水和形態を含むように意図される。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物およびその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離」とは、化合物が、少なくとも部分的に、または実質的に、それが形成または検出された環境から分離されていることを意味する。部分的分離は、例えば、本発明の化合物に富む組成物を含み得る。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物またはその塩を含有する組成物を含み得る。
【０１２８】
薬学的方法
本発明による化合物は、治療的に使用することができる薬理学的に重要な特性を有することが判明している。本発明の化合物は、単独で、互いに組み合わせて、または他の活性化合物と組み合わせて使用することができる。本発明による化合物は、ホスホジエステラーゼ１０の阻害剤である。したがって、本発明の化合物およびその塩、さらにこれらの化合物またはその塩を含む薬学的調製物が、ホスホジエステラーゼ過剰活性、および／またはホスホジエステラーゼ１０の阻害が有益である障害に関連する、それに伴う、および／またはそれに含まれる障害を処置または予防するために使用することができることは、本発明の主題の一部である。
【０１２９】
驚くべきことに、本発明の化合物は、酵素ＰＤＥ１０の強力な阻害剤である。
【０１３０】
ＰＤＥ１０の阻害に効果的な、その塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む本発明の化合物、さらにある量の本発明の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグのうちの１つを含む薬学的組成物は、ヒトを含む哺乳動物の中枢神経系障害の処置に使用することができることが、本発明の一実施形態である。
【０１３１】
より具体的には、本発明は、（１）統合失調症およびその他の精神異常、（２）気分［情動］障害、（３）不安障害を含む神経性、ストレス関連および身体表現性障害、（４）摂食障害；過度の性的衝動を含む性的機能不全、（５）成人人格および挙動障害、（６）通常幼児期、小児期および青年期において最初に診断される障害、（７）知的障害ならびに（８）心理的発達の障害、（９）ヒトを含む哺乳動物における認知障害の症状を含む障害、（１０）虚偽性精神障害を含むが、これらに限定されない神経障害および精神障害の処置に関する。
【０１３２】
（１）本発明に従い処置することができる統合失調症およびその他の精神異常の例には、異なる種類の継続的または一時的統合失調症（例えば妄想型、破瓜型、緊張型、鑑別不能型、残遺型および統合失調症様障害）；統合失調症型障害（例えば境界型、潜在型、前精神病型、前駆型、偽神経症性、失調型パーソナリティ障害および統合失調型人格障害）；持続性妄想性障害；急性、一過性および持続性精神異常；誘因性妄想性障害；異なる種類の統合失調性感情障害（例えば躁鬱病または混合型）；産褥期精神障害ならびにその他および不特定非器質性精神障害が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３３】
（２）本発明に従い処置することができる気分［情動］障害の例には、双極性障害および単一躁病エピソードに伴う躁病エピソード、軽躁、精神病の症状を伴う躁病；双極性気分障害（例えば統合失調症症状を伴うまたは伴わない、現下の軽躁および躁病エピソードを有する双極性気分障害、双極Ｉ型障害または双極ＩＩ型障害を含む）；抑鬱障害、例えば軽度、中程度または重度の型の単一エピソードまたは再発性大鬱病性障害、産後発症性の抑鬱障害、統合失調症症状を伴う抑鬱障害；持続性気分［情動］障害、例えば循環気質、気分変調；月経前不快気分障害が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３４】
（３）本発明に従い処置することができる不安障害を含む神経性、ストレス関連および身体表現性障害には、恐怖症性不安障害、例えば、主に精神病に関連するが、それのみではない、広場恐怖症および対人恐怖症；パニック障害等の他の不安障害および一般的な不安障害；強迫性障害；重度のストレスに対する反応および適応障害、例えば心的外傷後ストレス障害；解離性障害、およびその他の神経障害、例えば離人−現実感喪失症候群が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３５】
（５）本発明に従い処置することができる成人人格および挙動障害の例には、偏執症、統合失調症、統合失調症型、非社会性、境界型、劇場型、自己陶酔型、回避性、反社会的、情緒不安定、強迫性、不安および依存型の特定人格障害；混合人格障害；習慣性および衝動性障害（例えば抜毛狂、放火狂、不適応な攻撃性）；ならびに性嗜好障害が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３６】
（６）本発明に従い処置することができる、通常幼児期、小児期および青年期において最初に診断される障害の例は、運動過多性障害、注意欠陥／多動性障害（ＡＤ／ＨＤ）、行為障害；行為障害および感情障害の混合障害；非器質性遺尿症、非器質性遺糞症；常同運動障害；多動性のない注意力欠如障害、過度の自慰行為、爪かみ、鼻をほじる行為、親指しゃぶり等のその他の特定の挙動環状障害；心理的発達の障害、特に小児期の統合失調障害および広汎性発達障害、例えばアスペルガー症候群に伴う精神病エピソードが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３７】
（７）例示的な神経障害には、パーキンソン病、ハンチントン病、認知症（例えばアルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、または前頭側頭認知症）、脳外傷に伴う神経変性、脳卒中にに伴う神経変性、脳梗塞に伴う神経変性、低血糖症誘因性神経変性、癲癇性発作に伴う神経変性、神経毒または多系統萎縮症に伴う神経変性を含むがこれらに限定されない神経変性障害が含まれる。
【０１３８】
（８）心理的発達の障害の例には、発話および言語の発達障害、学力の発達障害、例えば計算能力の特定障害、読書障害および書字障害、ならびにその他の学習障害が含まれるが、これらに限定されない。これらの障害は、主に幼児期、小児期および青年期に診断される。
【０１３９】
（９）本明細書で「認知障害を症状として含む障害」において使用される「認知障害」は、一般的な同年齢集団内の他の個人と比較した特定個人における記憶、知性、学習および論理的能力、または注意力等の１つ以上の認知上の側面において、正常以下で機能する、または最適以下で機能することを指す。
【０１４０】
（１０）本発明に従い処置することができる、認知障害を症状として含む障害の例には、統合失調症、鬱病、加齢による記憶障害、自閉症、自閉症スペクトル障害、脆弱性  Ｘ  症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、脊髄損傷、ＣＮＳ低酸素症、ルイス体認知症（Ｌｅｗｉｓ  ｂｏｄｙ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、脳卒中、前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ハンチントン病およびＨＩＶ疾患、脳外傷、循環器疾患、薬物乱用、糖尿病関連認識機能障害、および軽度認識障害を含む、主に精神病に関連するが、それのみではない、認知障害が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４１】
（１１）さらに、本発明は、大脳基底核の機能不全による運動障害に関連する。本発明に従い処置することができる、大脳基底核の機能不全による運動障害の例には、異なる亜型のジストニア、例えば限局性ジストニア、多発性または部分的ジストニア、捻転ジストニア、半球、全身性および遅発性ジスキネジー（精神薬理学的薬剤により誘引される）、静座不能、ハンチントン病、パーキンソン病、ルイス体疾患、下肢静止不能症候群、ＰＬＭＳ等のジスキネジーが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４２】
（１２）さらに、本発明は、症候性精神障害を含む器質性障害、特に器質性妄想性（分裂病様）障害；認知症、癲癇およびパーキンソン病における精神病に伴う初老性または老人性精神病、ならびに他の器質性および症候性精神病；精神錯乱；伝染性精神病；脳疾患、損傷および機能障害による人格および挙動障害の治療に関する。
【０１４３】
（１３）本発明は、精神活性化合物による精神および挙動障害の処置、より具体的にはアルコール、オピオイド、カンナビノイド、コカイン、幻覚剤、カフェインを含むその他の興奮剤、揮発性溶媒およびその他の精神活性化合物により誘引される、精神異常および後遺症的および遅発性精神異常の処置に関する。
【０１４４】
（１４）本発明は、さらに、ヒトを含む哺乳動物における学習および記憶能力の全般的な改善に関する。
【０１４５】
統合失調症の処置に現在使用されている化合物は、いくつかの望ましくない副作用を伴う。これらの副作用は、体重増加、高プロラクチン血症、トリグリセリドレベルの上昇、代謝症候群（マーカー：糖尿病、高脂血症、高血圧および肥満）、グルコース異常（例えば高血糖症、血糖の上昇および耐糖能異常）、ならびに錐体外路系症状の発現を含む。リスペリドンおよびオランザピン等の従来の非定型抗精神病薬で観察される体重増加は、循環器疾患および糖尿病のリスクの増加に関連付けられている。
【０１４６】
本発明の化合物は、体重を維持し、グルコースレベルおよび／もしくは耐糖能を維持もしくは改善し、トリグリセリドレベルおよび／もしくは総コレステロール値を維持および／もしくは改善し、ならびに／または、投与前のベースライン測定に類似したＥＰＳプロファイルを維持しながら、患者におけるＰＡＮＳＳトータルスコアの低減等の臨床的に関連した改善を実現するための、統合失調症の処置に有用である。
【０１４７】
本発明のＰＤＥ１０阻害剤は、さらに、肥満、２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、代謝症候群、耐糖能異常、ならびに関連した健康リスク、症状または障害の予防および処置に有用である。したがって、化合物はまた、過体重または肥満の個人の体脂肪または体重の低減に使用することができる。いくつかの実施形態において、ＰＤＥ１０阻害剤はＰＤＥ１０に対する選択性を有し、つまり他の任意のＰＤＥよりも良好なＰＤＥ１０阻害剤である。いくつかの実施形態において、選択的ＰＤＥ１０阻害剤は、他のＰＤＥと比較して、ＰＤＥ１０活性を少なくとも１０分の１、または少なくとも１００分の１低減することができる。
【０１４８】
本明細書において使用される場合、「過体重」および「肥満」という用語は、ボディマス指数（ＢＭＩ）により測定される理想的な体重（または体脂肪）を超える１８歳以上の成人を指すように意図される。ＢＭＩは、キログラム単位の体重をメートル単位の身長の二乗で除す（ｋｇ／ｍ２）、あるいは、ポンド単位の体重をインチ単位の身長の二乗で除して、７０３を乗じる（ｌｂｓ×７０３／ｉｎ２）ことにより計算される。過体重の個人は、典型的には、２５から２９の間のＢＭＩを有し、一方肥満の個人は、典型的には３０以上のＢＭＩを有する（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，  Ｌｕｎｇ，  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ，  Ｔｈｅ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  ＤＣ：Ｕ．Ｓ．  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  ＮＩＨ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｏ．  ９８−４０８３，１９９８を参照）。過剰な体重、過剰な体脂肪、および肥満を示すための他の手段には、体脂肪の直接測定および／またはウエスト−ヒップ比の測定が含まれる。
【０１４９】
「代謝症候群」という用語は、当技術分野における通常の意味に従い使用される。米国心臓協会は、代謝症候群を、以下の５つの症状のうち少なくとも３つを有するものとして特徴付けている。１）ウエスト周りの増加（男性においては＞１０２ｃｍ（４０インチ）、女性においては＞８８ｃｍ（３５インチ））、２）トリグリセリドの上昇（＞１５０ｍｇ／ｄＬ（＞１．７ｍｍｏｌ／Ｌ）またはトリグリセリドの上昇に対する薬物処置）、３）ＨＤＬ−Ｃの低下（男性においては＜４０ｍｇ／ｄＬ（１．０３ｍｍｏｌ／Ｌ）、女性においては＜５０ｍｇ／ｄＬ（１．３ｍｍｏｌ／Ｌ）、またはＨＤＬ−Ｃの低下に対する薬物処置）、４）血圧の上昇（＞１３０／８５ｍｍＨｇまたは高血圧に対する薬物処置）、および５）空腹時グルコースの上昇（＞１００ｍｇ／ｄＬまたはグルコースの上昇に対する薬物処置）。Ｇｒｕｎｄｙ，  Ｓ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，  ２００５，  １１２  （１７，  ｅ２８５  （ｃｉｒｃ．ａｈａｊｏｕｒｎａｌｓ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｒｅｐｒｉｎｔ／１１２／１７／ｅ２８５でオンラインで閲覧可能））を参照されたい。世界保健機関による代謝症候群（Ａｌｂｅｒｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔ．  Ｍｅｄ．  １５，  ５３９−５５３，  １９９８を参照）には、糖尿病、耐糖能異常、低い空腹時グルコース、またはインスリン耐性と、１）高血圧（＞１６０／９０ｍｍＨｇ）、２）高脂血症（トリグリセリド≧１５０ｍｇ／ｄＬまたはＨＤＬコレステロール＜３５ｍｇ／ｄＬ（男性）および＜３９ｍｇ／ｄＬ（女性））、３）中心性肥満（ウエスト−ヒップ比＞０．９０（男性）および＞０．８５（女性）またはＢＭＩ＞３０ｋｇ／ｍ２）、ならびに４）微量アルブミン尿（尿アルブミン排泄率≧２０μｇ／ｍｉｎまたはアルブミン−クレアチン比≧２０μｇ／ｋｇ）のうちの２つ以上とを患う個人が含まれる。
【０１５０】
体脂肪または体重の低減、ならびに肥満、２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、代謝症候群、耐糖能異常、および関連した健康リスク、症状、または障害の処置または予防に関連する本発明の方法は、本発明の１種以上の化合物の投与により行うことができる。いくつかの実施形態において、抗肥満剤等の１種以上の追加の治療薬剤を投与することができる。例示的抗肥満剤には、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、１１−ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１（１１ベータ−ＨＳＤタイプ１）阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６またはその類似体、ＭＣＲ−４作動薬、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、モノアミン再取り込み阻害剤（例えばシブトラミン）、カンナビノイド受容体−Ｉ拮抗薬（例えばリモナバント）、交感神経様作用薬、Ｐ３アドレナリン受容体遮断薬、５つのドーパミン作動薬（例えばブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、５ＨＴ２Ｃ作動薬、メラニン凝集ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤（例えばテトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタット）、食欲抑制剤（例えばボンベシン作動薬）、神経ペプチド−Ｙ受容体拮抗薬（例えばＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗薬、例えば米国特許第６，５６６，３６７号；第６１６４９，６２４号；第６１６３８，９４２号；第６１６０５，７２０号；第６１４９５，５６９号；第６１４６２，０５３号；第６１３８８，０７７号；第６，３３５，３４５号；および第６，３２６，３７５号；米国特許出願公開第２００２／０１５１４５６号および第２００３１０３６６５２号；ならびにＰＣＴ公開番号ＷＯ０３１０１０１７５、ＷＯ０３／０８２１９０に記載の化合物等）、および受容体作動薬または拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−１受容体作動薬、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン３受容体拮抗薬または逆作動薬、ニューロメジンＵ受容体作動薬等が含まれる。他の抗肥満剤は、当業者に容易に明らかとなる。
【０１５１】
体脂肪または体重の低減、ならびに肥満、２型糖病（インスリン非依存性糖尿病）、代謝症候群、耐糖能異常、および関連した健康リスク、症状の処置または予防にＰＤＥ１０阻害剤を使用するための代表的方法は、ＷＯ２００５／１２０５１４に報告されている。
【０１５２】
本発明はまた、疼痛の状態および障害を処置する方法を含む。そのような疼痛の状態および障害の例には、炎症性疼痛、痛覚過敏、炎症性充血、偏頭痛、癌疼痛、変形性関節炎痛、手術後疼痛、非炎症性疼痛、神経因性疼痛、末梢神経因性疼痛症候群を含む神経因性疼痛の下位分類  http://www.micropatent.com/perl/di/psrecord.pl?ticket=134608012427&listid=2930220081120201652122&container_id=1664280&patnum=US20080194538A1 - #、化学療法誘因性神経障害、複合性局所疼痛症候群、ＨＩＶ感覚性神経障害、腫瘍浸潤に続く神経障害、痛みを伴う糖尿病性神経障害、幻肢痛、ヘルペス後神経痛、乳房切除後の疼痛、三叉神経痛、中枢神経痛症候群、脳卒中後中枢神経痛、多発性硬化症疼痛、パーキンソン病疼痛および脊髄損傷疼痛が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５３】
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、疼痛の処置に効果的な１種以上の他の薬剤と組み合わせて投与される。http://www.micropatent.com/perl/di/psrecord.pl?ticket=134608012427&listid=235920081120200948782&container_id=1664280&patnum=US20080181876A1 - #そのような薬剤は、鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイドおよび抗鬱薬を含む。様々な実施形態において、１種以上の薬剤は、ブプレノルフィン、ナロキソン、メタドン、酢酸レボメタジル、Ｌ−αアセチルメタドール（ＬＡＡＭ）、ヒドロキシジン、ジフェノキシレート、アトロピン、クロルジアゼポキシド、カルバマゼピン、ミアンセリン、ベンゾジアゼピン、フェノジアジン、ジスルフラム、アカンプロセート、トピラメート、オンダンセトロン、セルトラリン、ブプロピオン、アマンタジン、アミロライド、イスラジピン、チアガビン、バクロフェン、プロプラノロール、三環系抗鬱薬、デシプラミン、カルバマゼピン、バルプロエート、ラモトリギン、ドキセピン、フルオキセチン、イミプラミン、モクロベミド、ノルトリプチリン、パロキセチン、セルトラリン、トリプトファン、ベンラファキシン、トラゾドン、クエチアピン、ゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロン、ガバペンチン、メマンティン、プレガバリン、カナビノイド、トラマドール、デュロキセチン、ミルナシプラン、ナルトレキソン、パラセタモール、メトクロプラミド、ロペラミド、クロニジン、ロフェキシジン、およびジアゼパムからなる群から選択される。
本発明はまた、本発明と１種以上の抗精神病薬剤との組み合わせにより、上述のような統合失調症および他の精神異常を処置する方法を含む。本発明の化合物と組み合わせた使用に好適な抗精神病薬剤の例には、フェノチアジン（クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフロペラジン）、チオキサンチン（クロルプロチキセン、チオチキセン）、ヘテロ環式ジベンゾアゼピン（クロザピン、オランザピンおよびアリピプラゾール）、ブチロフェノン（ハロペリドール）、ジフェニルブチルピペリジン（ピモジド）ならびにインドロン（モリンドロン）クラスの抗精神病薬剤が含まれるが、これらに限定されない。本発明における化合物と組み合わせた潜在的治療価値を有する他の抗精神病薬剤は、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンを含む。
【０１５４】
本発明は、さらに、本発明と１種以上の抗鬱薬との組み合わせにより、鬱病または処置耐性鬱病を処置する方法を含む。本発明の化合物と組み合わせた使用に好適な抗鬱薬の例には、ノルエピネフィリン再取り込み阻害剤（第３級および第２級アミン三環系抗鬱薬）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（例えばフルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン）、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）（イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン）、モノアミン酸化酵素の可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）（モクロベミド）、セロトニンおよびノルエピネフィリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）（ベンラファキシン）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）受容体拮抗薬、α−アドレナリン受容体拮抗薬、ならびに非定型抗鬱剤（ブプロピオン、チリウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５５】
組成物および投与
薬学的組成物を生成するために、生理学的に許容されるキャリア、希釈剤および／またはアジュバントに加え、本発明の化合物またはその塩の効果的用量が使用される。活性化合物の用量は、投与経路、患者の年齢および体重、処置される疾患の性質および重症度、ならびに同様の因子に依存して変動し得る。１日用量は、１度投与される単回投与として与えられてもよく、または２回以上の１日用量に分割されてもよく、原則的に０．００１〜２０００ｍｇである。０．１〜５００ｍｇ、例えば０．１〜１００ｍｇの１日用量の投与が特に好ましい。
【０１５６】
好適な投与形態は、経口、非経口、静脈内、経皮、局所的、吸入、経鼻および舌下用調製物である。本発明による化合物の経口、非経口、例えば静脈内または筋肉内、経鼻用調製物、例えば乾燥粉末または舌下用が特に好ましい。慣習的な生薬剤形、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、分散性粉末、顆粒、水溶液、アルコール含有水溶液、水性または油性懸濁液、シロップ、ジュースまたはドロップが使用される。
【０１５７】
固体医薬品形態は、不活性成分およびキャリア物質、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、乳糖、デンプン、マンニトール、アルギン酸塩、ゼラチン、グアーガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、シリコーン油、高分子量脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天または植物性もしくは動物性脂肪および油、あるいは固体高分子量ポリマー（例えばポリエチレングリコール）を含むことができ、経口投与に好適な調製物は、必要に応じて追加的な香味料および／または甘味剤を含むことができる。
【０１５８】
液体医薬品形態は、滅菌することができ、および／または、適切な場合には、補助剤、例えば保存料、安定剤、湿潤剤、浸透剤、乳化剤、展着剤、可溶化剤、浸透圧の調整または緩衝のための塩、砂糖または糖アルコール、ならびに／または粘度調整剤を含む。
【０１５９】
そのような添加剤の例は、酒石酸およびクエン酸緩衝剤、エタノールならびに金属イオン封鎖剤（例えばエチレンジアミン四酢酸およびその非毒性塩）である。高分子量ポリマー、例えば液体ポリエチレンオキシド、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストランまたはゼラチンが、粘度の調整に好適である。固体キャリア物質の例は、デンプン、乳糖、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、高分子量脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性および植物性脂肪、ならびに固体高分子量ポリマー、例えばポリエチレングリコールである。
【０１６０】
非経口または局所投与用の油性懸濁液は、植物性合成または半合成油、例えばそれぞれの場合において脂肪酸鎖に８個から２２個のＣ原子を有する液体脂肪酸エステル、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールもしくはそれらの異性体、グリコールまたはグリセロール等の、１個から６個のＣ原子を有する一価または三価アルコールでエステル化された、パルミチン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ミリスチン酸、ベヘン酸、リノール酸、エライジン酸、ブラシジン酸、エルカ酸またはオレイン酸等であってもよい。そのような脂肪酸エステルの例は、とりわけ、市販のミグリオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ＰＥＧ６−カプリン酸、飽和脂肪アルコールのカプリル／カプリン酸エステル、ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、オレイン酸エチル、ロウ状脂肪酸エステル、例えば人工ダックテール腺脂肪（ｄｕｃｋｔａｉｌ  ｇｌａｎｄ  ｆａｔ）、ココナツ脂肪酸イソプロピルエステル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、乳酸エチル、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピルである。異なる粘度のシリコーン油、またはイソトリデシルアルコール、２-オクチルドデカノール、セチルステアリルアルコールもしくはオレイルアルコール等の脂肪アルコール、またはオレイン酸等の脂肪酸もまた好適である。さらに、ヒマシ油、アーモンド油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、落花生油または大豆油等の植物油を使用することができる。
【０１６１】
好適な溶媒、ゲル化剤および可溶化剤は、水または水混和性溶媒である。好適な物質の例は、アルコール、例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、２-オクチルドデカノール、ポリエチレングリコール、フタレート、アジペート、プロピレングリコール、グリセロール、ジまたはトリプロピレングリコール、ロウ、メチルセロソルブ、エステル、モルホリン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、シクロヘキサノン等である。
【０１６２】
水中または有機溶媒中に溶解または膨潤し得るセルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピル-メチルセルロース、メチルセルロースもしくはエチルセルロース、または可溶性デンプンは、フィルム形成剤として使用することができる。
【０１６３】
ゲル化剤とフィルム形成剤との混合物もまた全く可能である。この場合、特に、イオン性高分子、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸およびそれらの塩、アミロペクチンセミグリコール酸ナトリウム、アルギン酸もしくはアルギン酸プロピレングリコール、アラビアガム、キサンタンガム、グアーガムまたはカラギーナンが使用される。追加的な製剤補助剤として、グリセロール、異なる粘度のパラフィン、トリエタノールアミン、コラーゲン、アラントインおよびノバンチソール酸を使用することができる。界面活性剤、乳化剤または湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸Ｎａ、脂肪アルコールエーテル硫酸塩、ジ−Ｎａ−Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオネート、ポリエトキシル化ヒマシ油またはモノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート（例えばＴｗｅｅｎ）、セチルアルコール、レシチン、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルキルフェノールポリグリコールエーテル、塩化セチルトリメチルアンモニウムまたはモノ／ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸モノエタノールアミン塩の使用もまた、製剤に必要であり得る。同様に、エマルジョンの安定化、あるいは、活性物質、例えばトコフェロールもしくはブチルヒドロキシアニソール等の酸化防止剤の分解防止のために、モンモリロナイトまたはコロイド状ケイ酸等の安定剤、またはｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル等の保存料を使用して、所望の製剤を調製することができる。
【０１６４】
非経口投与用の調製物は、アンプルまたはバイアル等の別個の単位剤形で存在し得る。好ましくは、活性化合物の溶液、好ましくは水溶液、特に等張溶液、および懸濁液が使用される。これらの注射形態は、すぐに使用できる調製物として利用可能であるか、または、例えば他の固体キャリア物質を適切に含有する凍結乾燥物等、活性化合物を所望の溶媒もしくは懸濁化剤と混合することにより使用直前に調製されるのみとなり得る。
【０１６５】
経鼻調製物は、水溶液もしくは油性溶液として、または水性懸濁液もしくは油性懸濁液として存在し得る。これらはまた、使用前に好適な溶媒または懸濁化剤を用いて調製される凍結乾燥物として存在してもよい。
【０１６６】
吸入可能な調製物は、粉末、溶液または懸濁液として存在し得る。好ましくは、吸入可能な調製物は、粉末の形態で、例えば活性成分と乳糖等の好適な製剤補助剤との混合物として存在する。
【０１６７】
調製物は、慣習的な抗菌および無菌条件下で生成、等分および封入される。
【０１６８】
上記のように、本発明の化合物は、さらなる活性薬剤、例えば、中枢神経系障害の処置に有用な治療活性化合物との併用療法として投与することができる、これらのさらなる化合物は、ＰＤＥ１０阻害剤またはＰＤＥ１０阻害に基づかない活性を有する化合物、例えばドーパミンＤ２受容体調節薬剤またはＮＭＤＡ調節薬剤等であってもよい。
【０１６９】
併用療法の場合、活性成分は、単回投与剤形でいくつかの活性成分を含有する組成物として、および／または別個の剤形で個々の活性成分を含有するキットとして製剤化することができる。併用療法において使用される活性成分は、同時投与または別個に投与することができる。
【実施例】
【０１７０】
式（ＩＩ）の化合物の合成は、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2011505366.tif 000013
（ＩＩＩ）
【０１７１】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は上述の通りである）のイミダゾ［１，５−ａ］ピラジノンから開始することができる。
【０１７２】
式（ＩＩＩ）の化合物の調製は、例えば、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９１，３４，２６７１−２６７７に記載されている。
【０１７３】
文献から知られ、またはすでにＷＯ９９／４５００９において使用されている標準的手順に従い、式（ＩＩＩ）の化合物を、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＳＯＣｌ２、ＰＯＢｒ３、ＰＢｒ３またはＰＢｒ５等のハロゲン化剤による処理によりハロゲン化し、例えば式（ＩＶ）の４−クロロまたは４−ブロモ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを得る。
【化１３】
2011505366.tif 000014
（ＩＶ）
式中、Ｌは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４  およびＲ５は、上述の通りである。
【０１７４】
中間体Ｂ１：４−クロロ−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キナゾリン
【化１４】
2011505366.tif 000015
【０１７５】
８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キナゾリン−４−オン３．８ｇおよびＰＯＣｌ３３０ｍｌを混合して７時間還流加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を粉砕した氷／水４００ｍｌで処理し、１時間撹拌する。生成物をジクロロメタン３００ｍｌで２回抽出する。回収した有機層を水３００ｍｌ、炭酸ナトリウム溶液（５％）２００ｍｌ、水１００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去する。
収量：４．０ｇ
融点：１３７〜１４０℃
【０１７６】
中間体Ｂ２：４−クロロ−１−エチル−３−メチル−８−ピペリジン−１−イル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
【化１５】
2011505366.tif 000016
２−（２−エチル−４−メチル−イミダゾリル）−４−ピペリジン−イル−ニトロベンゼン
【０１７７】
２−（２−エチル−４−メチル−イミダゾリル）−４−フルオロ−ニトロベンゼン５ｇおよびピペリジン１０ｇを１００℃で３０分間加熱した。冷却後、酢酸エチル１５０ｍｌを添加した。溶液を水５０ｍｌで３回抽出した。有機層を蒸発乾固した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）により精製する。
収量：５．５ｇ
【０１７８】
２−（２−エチル−４−メチル−イミダゾリル）−４−ピペリジン−イル−アニリン
２−（２−エチル−４−メチル−イミダゾリル）−ピペリジン−イル−ニトロベンゼン５．０ｇをエタノール５０ｍｌに溶解させ、０．５ｇのＰｄ／Ｃ５％を添加した。反応物を４５℃および２０バールの水素下で５時間撹拌した。触媒を除去し、溶液を蒸発乾固した。
収量：４．５ｇ  
【０１７９】
１−エチル−３−メチル−８−ピペリジン−イル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−オン
２−（２−エチル−４−メチル−イミダゾリル）−４−ピペリジン−イルアニリン４．８ｇおよび尿素１６ｇを、１７０℃で８時間加熱した。８０℃に冷却後、水８０ｍｌを添加した。１時間の撹拌後、生成物を濾過して６０℃で乾燥させる。
収量：４．２ｇ
融点：３１３〜３１７℃
【０１８０】
４−クロロ−１−エチル−３−メチル−８−ピペリジン−１−イル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
１−エチル−３−メチル−８−ピペリジン−１−イル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−オン３．５ｇを、オキシ塩化リン２５ｍｌとともに８時間還流した。トルエン２５ｍｌを２回添加し、蒸留して乾固した。次いで氷水１００ｍｌおよび炭酸ナトリウム溶液（２０％）５０ｍｌを添加した。混合物をジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出した。有機層を蒸発乾固し、残渣をシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５で精製した。
収量：０．９９ｇ
融点：１６０〜１６３℃
【０１８１】
この手順に従い、式（ＩＶ）の他の中間体Ｂを調製することができる。いくつかの例を以下に示す。
【化１６】
2011505366.tif 000017
（ＩＶ）
Ｘ、Ｙ、Ｚ＝Ｃ；Ｌ＝Ｃｌ；Ｒ５＝Ｈ
【表１】
2011505366.tif 000018
【０１８２】
実施例１：１−エチル−３−メチル−８−ピペリジン−１−イル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イルアミン
【化１７】
2011505366.tif 000019
【０１８３】
４−クロロ−１−エチル−３−メチル−８−ピペリジン−１イル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン１．６５ｇおよびアンモニア水（３２％）４０ｍｌを密閉容器内で１０時間、１３５〜１４０℃で加熱した。冷却後、水５０ｍｌおよびジクロロメタン１００ｍｌを添加した。約１．３ｇの出発材料を濾過した。有機層を蒸発乾固し、残渣をシリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９／１で精製する。
収量：０．５２ｇ
融点：１９９〜２０３℃
【０１８４】
実施例２：１−シクロヘキシル−８−フルオロ−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル−アミン
【化１８】
2011505366.tif 000020
【０１８５】
２−（２−シクロヘキシル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−４−フルオロ−ニトロベンゼン
２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン１５．９ｇ（０．１モル）、２−シクロヘキシル−４−メチルイミダゾール１６．５ｇ、炭酸カリウム３０ｇ、およびアセトニトリル１５０ｍｌを６０℃で２４時間加熱した。冷却後、生成物を濾過し、アセトニトリル１００ｍｌで洗浄し、蒸発乾固して、シリカゲル上、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でクロマトグラフィー処理した。
収量：１５．２５ｇ
融点：２７５〜２８０℃
【０１８６】
２−（２−シクロヘキシル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−４−フルオロ−アニリン
２−（２−シクロヘキシル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−４−フルオロ−ニトロベンゼン３．０３ｇ（１０ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに溶解させ、ラネーニッケル０．５ｇを添加し、混合物を密閉容器内で５時間、４０〜４５℃および１０バールの水素下で加熱した。冷却後、触媒を除去し、濾液を蒸留し乾固した。
収量：２．６１ｇ
【０１８７】
１−シクロヘキシル−８−フルオロ−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−オン
２−（２−シクロヘキシル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−４−フルオロ−アニリン２．７３ｇ（１０ｍｍｏｌ）および尿素９ｇを、１８０℃で７時間加熱した。冷却後、８０℃の水５０ｍｌを添加し、反応物を１時間撹拌して生成物を濾過した。
収量：２．１ｇ
【０１８８】
４−クロロ−１−シクロヘキシル−８−フルオロ−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
１−シクロヘキシル−８−フルオロ−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−オン２．１ｇ（７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン１５ｍｌを７時間還流した。冷却した溶液を氷水３００ｍｌに添加して１時間撹拌し、ジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出した。組み合わせた有機層を水５０ｍｌ、５％炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌ、および水５０ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留して乾固した。
収量：１．５５ｇ
融点：２０５〜２１０℃
【０１８９】
１−シクロヘキシル−８−フルオロ−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル−アミン
４−クロロ−１−シクロヘキシル−８−フルオロ−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン６４０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および３２％アンモニア水３０ｍｌを１３０〜１３５℃で７時間加熱した。冷却後、生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、シリカゲル上、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でクロマトグラフィー処理した。
収量：４１０ｍｇ
融点：２７５〜２８０℃
【０１９０】
実施例２に関して上述したものと同じ合成経路および反応条件を使用して、実施例３〜８を調製した。
表１：実施例３〜８および３８〜４１
【化１９】
2011505366.tif 000021
Ｘ、Ｙ、Ｚ＝Ｃ；Ｒ５＝Ｈ
【表２】
2011505366.tif 000022
【０１９１】
実施例９：３，４−ジメチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
【化２０】
2011505366.tif 000023
【０１９２】
４−クロロ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン２．６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解させた。室温で、ジエチルエーテル中の３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ溶液１２ｍｌ（３６ｍｍｏｌ）を添加した後、８時間撹拌した。ＴＬＣで管理して完全に反応させた後、水０．５ｍｌを添加してジエチルエーテルを留去した。残渣をジクロロメタン１００ｍｌ、水２５ｍｌおよび１０％アンモニア水２５ｍｌの間で分配した。有機層を濾過し、蒸留して乾固した。残渣（２．５ｇ）を、シリカゲル上、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でクロマトグラフィー処理した。
収量：１．６５ｇ
融点：１０７〜１０９℃
【０１９３】
実施例１０：８−クロロ−１−シクロヘキシル−３，４−ジメチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
【化２１】
2011505366.tif 000024
【０１９４】
４−クロロ−２−（２−シクロヘキシル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ニトロベンゼン
４−クロロ−２−フルオロ−ニトロベンゼン３．７５ｇ、２−シクロヘキシル−４−メチル−イミダゾール３．４ｇ、アセトニトリル５０ｍｌおよびトリエチルアミン５ｍｌを、６０℃で６時間加熱した。溶媒を留去した後、酢酸エチル１００ｍｌで、および２回の水５０ｍｌで抽出した。有機層を留去し、残渣をシリカゲル上、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でクロマトグラフィー処理した。
収量：３．３ｇ
【０１９５】
４−クロロ−２−（２−シクロヘキシル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−アニリン
４−クロロ−２−（２−シクロヘキシル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ニトロベンゼン３．２ｇ、エタノール５０ｍｌ、およびラネーニッケル０．５ｇを、密閉容器内で、１０バールの水素下で４０〜４５℃で加熱した。触媒を濾過し、溶媒を蒸留により除去した。
収量：２．８ｇ
【０１９６】
８−クロロ−１−シクロヘキシル−３−メチル−５Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−オン
４−クロロ−２−（２−シクロヘキシル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−アニリン１．４５ｇを、２５ｍｌトルエンに添加し、撹拌した。カルボニルジイミダゾール１．０ｇを添加し、混合物を６時間還流した。冷却後、水２５ｍｌを添加し、生成物を濾過し、水２０ｍｌおよびトルエン２５ｍｌで洗浄し、乾燥させた。
収量：１．４ｇ
融点：３４３〜３４５℃
【０１９７】
４，８−ジクロロ−１−シクロヘキシル−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
中間体Ｂ１と同様に合成を行った。
収量：１．２ｇ
融点：２４４〜２４８℃
【０１９８】
８−クロロ−１−シクロヘキシル−３，４−ジメチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
実施例１５と同様に合成を行った。
収量：０．５５ｇ
融点：２２８〜２３４℃
【０１９９】
実施例１０に関して上述したものと同じ合成経路および反応条件を使用して、実施例１１〜１７を調製した。
表２：実施例１１〜１７
【化２２】
2011505366.tif 000025
Ｘ、Ｙ、Ｚ＝Ｃ
アルキル＝メチル、Ｒ５＝Ｈ
【表３】
2011505366.tif 000026
【０２００】
ｍおよびｎが０であり、ＡとＮとの間の結合が二重結合であり、Ｒ３  が上述のＯＲ６またはＳＲ６から選択される、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の中間体を対応するアルコールまたはメルカプタンＨＯＲ６もしくはＨＳＲ６で処理することにより調製することができる。
【０２０１】
実施例１８：８−フルオロ−４−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
【化２３】
2011505366.tif 000027
【０２０２】
４−クロロ−８−フルオロ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン５６０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解させ、水酸化カリウム５００ｍｇを添加した。反応物を２時間還流加熱し、冷却し、ジクロロメタン５０ｍｌと水２０ｍｌとの間で分配した。分離した水相を、再びジクロロメタン５０ｍｌで抽出した。組み合わせた有機層を水２５ｍｌで洗浄し、蒸留して乾固した。
収量：０．５１２ｇ
融点：１５８〜１６０℃
【０２０３】
ｍおよびｎが０であり、ＡとＮとの間の結合が二重結合であり、Ｒ１が芳香環またはヘテロ芳香環（Ａｒ）であり、Ｒ３はメチル基である、式（ＩＩ）の化合物は、スキームＩに従う合成により調製することができる。
【化２４】
2011505366.tif 000028
【０２０４】
中間体の合成
１−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１Ａ）
２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（５０ｇ、３１４ｍｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２５．７ｇ、３１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１００ｇ、７２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）中の混合物を、室温で４日間撹拌した。混合物を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中で再結晶化させ、黄色固体として生成物１Ａを得た（３５ｇ、収率５０％）。ＥＩＭＳ  ２２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
４−フルオロ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（２Ａ）
中間体１Ａ（２０．２ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、およびギ酸アンモニウム（３４．７ｇ、５０２．７ｍｍｏｌ）の反応により、オフホワイトの固体として生成物２Ａを得た（１８．３４ｇ、収率９９％）。ＥＩＭＳ  １９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
Ｎ−（４−フルオロ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド（３Ａ）
中間体２Ａ（１７．５ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（９０ｍＬ、９１４ｍｍｏｌ）の反応により、オフホワイトの粉末として生成物３Ａを得た（１３．５ｇ、収率６４％）。ＥＩＭＳ  ２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン（４Ａ）
中間体３Ａ（１３．４ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）、Ｐ２Ｏ５（１６．３ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、およびＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）の反応により、オフホワイトの粉末として生成物４Ａを得た（１．６ｇ、収率２２％）。ＥＩＭＳ  ２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
１−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン（５Ａ）
中間体４Ａ（１．５５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．９２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の反応により、オフホワイトの固体として生成物５Ａを得た（１．８７ｇ、収率８９％）。ＥＩＭＳ  ２９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
鈴木カップリングの一般的実験
ブロミド（１当量）５Ａ、アリールボロン酸（１．５〜２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）の混合物を含有するバイアルまたはＲＢフラスコを排気して窒素を再充填した後、ジオキサンおよびＨ２Ｏを添加した（反応濃度０．０５Ｍ、溶媒比３：１）。最終混合物を９０℃で１時間撹拌し、室温に冷却した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶離液としてジクロロメタン中２０〜５０％酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーにより、所望のカップリング生成物を得た。
【０２１０】
実施例１９：１−（２，５−ジクロロフェニル）−８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
一般的な鈴木カップリング手順に従い、ブロミド５Ａ（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロフェニルボロン酸（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の反応により、白色粉末としてカップリング生成物を得た（２３ｍｇ、収率２５％）。ＥＩＭＳ  ３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例２０：１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
一般的な鈴木カップリング手順に従い、ブロミド５Ａ（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロフェニルボロン酸（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の反応により、白色粉末としてカップリング生成物を得た（７０ｍｇ、収率７８％）。ＥＩＭＳ  ３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
実施例２１：１−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
一般的な鈴木カップリング手順に従い、ブロミド５Ａ（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（４８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の反応により、白色粉末としてカップリング生成物を得た（７８ｍｇ、収率９６％）。ＥＩＭＳ  ３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例２２：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
一般的な鈴木カップリング手順に従い、ブロミド５Ａ（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（４８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の反応により、白色粉末としてカップリング生成物を得た（４１ｍｇ、収率５０％）。ＥＩＭＳ  ３２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例２３：８−フルオロ−１−（２−メトキシフェニル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
一般的な鈴木カップリング手順に従い、ブロミド５Ａ（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の反応により、白色粉末としてカップリング生成物を得た（７２ｍｇ、収率９０％）。ＥＩＭＳ  ３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
実施例２４：８−フルオロ−１−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
一般的な鈴木カップリング手順に従い、ブロミド５Ａ（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の反応により、白色粉末としてカップリング生成物を得た（４０ｍｇ、収率５０％）。ＥＩＭＳ  ３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例２５：８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
一般的な鈴木カップリング手順に従い、ブロミド５Ａ（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−メチルフェニルボロン酸（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の反応により、白色粉末としてカップリング生成物を得た（６５ｍｇ、収率８６％）。ＥＩＭＳ  ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例２６：８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
一般的な鈴木カップリング手順に従い、ブロミド５Ａ（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−メチルフェニルボロン酸（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の反応により、白色粉末としてカップリング生成物を得た（７０ｍｇ、収率９２％）。ＥＩＭＳ  ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例２７：８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
一般的な鈴木カップリング手順に従い、ブロミド５Ａ（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の反応により、白色粉末としてカップリング生成物を得た（４４ｍｇ、収率４９％）。ＥＩＭＳ  ３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例２８：８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
一般的な鈴木カップリング手順に従い、ブロミド５Ａ（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（６２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の反応により、白色粉末としてカップリング生成物を得た（８０ｍｇ、収率８５％）。ＥＩＭＳ  ３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
実施例２９：８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（３−メチル−２−チエニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
一般的な鈴木カップリング手順に従い、ブロミド５Ａ（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−チエニルボロン酸（１７８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の反応により、白色粉末としてカップリング生成物を得た（７８ｍｇ、収率１００％）。ＥＩＭＳ  ３１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例３０：１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
一般的な鈴木カップリング手順に従い、ブロミド５Ａ（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾールボロン酸（１７８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の反応により、白色粉末としてカップリング生成物を得た（６０ｍｇ、収率７７％）。ＥＩＭＳ  ３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
非置換または置換ニトロベンゼンを出発材料として使用して、置換がない、またはベンゾ環での追加的な置換がある実施例をスキーム１に示すとおりに調製した。
【０２２３】
１−ブロモ−６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン（６Ａ）
ブロミド５Ａの調製後、１，３−ジフルオロ−５−メトキシ−２−ニトロベンゼン（特許ＷＯ０３／０７５９２１を参照）を、白色粉末として１−ブロモ−６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン６Ａに変換した。ＥＩＭＳ  ３２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例３１：６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
一般的な鈴木カップリング手順に従い、ブロミド６Ａ（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−メチルフェニルボロン酸（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の反応により、オフホワイトの粉末としてカップリング生成物を得た（２０ｍｇ、収率３０％）。ＥＩＭＳ  ３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例３２：６−フルオロ−１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
一般的な鈴木カップリング手順に従い、ブロミド６Ａ（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の反応により、オフホワイトの粉末としてカップリング生成物を得た（３０ｍｇ、収率４３％）。ＥＩＭＳ  ３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
実施例３３：  １−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
一般的な鈴木カップリング手順に従い、ブロミド６Ａ（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（５２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の反応により、オフホワイトの粉末としてカップリング生成物を得た（１５ｍｇ、収率２０％）。ＥＩＭＳ  ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例３４：４−フルオロ−３−（６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）ベンズアミド  
一般的な鈴木カップリング手順に従い、ブロミド６Ａ（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−カルバモイルフェニルボロン酸（５５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の反応により、オフホワイトの粉末としてカップリング生成物を得た（８ｍｇ、収率１１％）。ＥＩＭＳ  ３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例３５：１−（２，５−ジクロロフェニル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
２−フルオロ−４−クロロニトロベンゼンから開始して、１−（２，５−ジクロロフェニル）−８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリンと同様の手法で１−（２，５−ジクロロフェニル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリンを合成した。白色固体（０．０４ｇ）が収率３０％で回収された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３４２．０［Ｍ＋１］＋
【０２２９】
実施例３６：３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン  
２−フルオロ−４−クロロニトロベンゼンから開始して、１−（２，５−ジクロロフェニル）−８−フルオロ−３，４−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリンと同様の手法で３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリンを合成した。白色固体（０．０７ｇ）が収率  ６２％で回収された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８８．１［Ｍ＋１］＋
【０２３０】
実施例３７：１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］  キノキサリン  
２−フルオロ−４−クロロニトロベンゼンから開始して、化合物１−（２，５−ジクロロフェニル）−８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリンと同様の手法で１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリンを合成した。白色固体（０．０３ｇ）が収率  ２５％で回収された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０５．１［Ｍ＋１］＋
【０２３１】
実施例２に関して上述したものと同じ合成経路および反応条件を使用して、実施例３８〜４１を調製した。
表３：実施例３８〜４１
【化２５】
2011505366.tif 000029
Ｘ、Ｙ、Ｚ＝Ｃ
Ｒ５＝Ｈ
【表４】
2011505366.tif 000030
【０２３２】
実施例９に関して上述したものと同じ合成経路および反応条件を使用して、実施例４２〜５３を調製した。
表４：実施例４２〜５３
【化２６】
2011505366.tif 000031
Ｘ、Ｙ、Ｚ＝Ｃ
Ｒ３＝メチル
【表５】
2011505366.tif 000032
【０２３３】
実施例５４：６，８−ジヒドロキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
【化２７】
2011505366.tif 000033
【０２３４】
６，８−ジメトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン０．３ｇ、ジクロロメタン３０ｍＬおよびＢＢｒ３５ｍＬを密閉容器内で３時間、１３０℃で加熱した。冷却後、懸濁液を氷冷炭酸カリウム水溶液２５０ｍＬに添加した。ｐＨ７〜９で３０分間撹拌後、沈殿物を濾過し、水で洗浄して、シリカゲルでジクロロメタン／メタノール９／１で精製した。
収量：０．０８ｇ
融点＞３６０℃
【０２３５】
実施例５５：１−（２−クロロフェニル）−３，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
【化２８】
2011505366.tif 000034
【０２３６】
１−（２−クロロフェニル）−３，４−ジメチル−７−メトキシ−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン５ｇ、ジクロロメタン１００ｍＬおよびＢＢｒ３１２ｍＬを密閉容器内で３時間、１１０℃で加熱した。冷却後、懸濁液を氷冷炭酸カリウム水溶液６００ｍＬに添加した。ｐＨ７〜９で３０分間撹拌後、沈殿物を濾過し、水で洗浄して乾燥させた。
収量：４．５２ｇ
融点：３１４〜３１７℃
【０２３７】
実施例５６：６，８−ビス−ジフルオロメトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
【化２９】
2011505366.tif 000035
【０２３８】
６，８−ジヒドロキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン０．８ｇ、炭酸セシウム４．０６ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍＬ、および水５ｍＬを１０分間撹拌し、次いでクロロジフルオロ酢酸ナトリウム１．９２ｇを添加した。混合物を１２０℃で３時間加熱し、新たにクロロジフルオロ酢酸ナトリウム１．９２ｇを添加した後、１３０℃で４時間加熱した。冷却して水１５０ｍＬと撹拌後、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９５／５で精製した。
収量：０．２５ｇ
融点：１５０〜１５３℃
【０２３９】
実施例５７：１−（２−クロロ−フェニル）−７−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−３，４−ジメチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
【化３０】
2011505366.tif 000036
【０２４０】
１−（２−クロロ−フェニル）−３，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン１ｇ、炭酸セシウム２．２４ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬ、および水６ｍＬを１０分間撹拌した後、２，６−ジフルオロベンジルブロミド０．８３ｇを添加した。１３０℃で３時間撹拌後、反応混合物を水１５０ｍＬに添加し、濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５で精製した。
収量：０．９７ｇ
融点：２１１〜２１４℃
【０２４１】
実施例５８：１−（２−クロロ−フェニル）−７−（キノリン−２−イルメトキシ）−３，４−ジメチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
【化３１】
2011505366.tif 000037
【０２４２】
１−（２−クロロ−フェニル）−３，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン１ｇ、炭酸セシウム２．２４ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬ、水６ｍＬ、および２−クロロ−メチルキノリンヒドロクロリド０．８６ｇを、１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水１５０ｍＬに添加し、濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５で精製した。
収量：０．９８ｇ
融点：１６２〜１６３．５℃
【０２４３】
実施例５８に関して上述したものと同じ合成経路および反応条件を使用して、以下の実施例を調製した。
【０２４４】
実施例４９：３，４−ジメチル−１−プロピル−７−（キノリン−２−イルメトキシ）−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
【化３２】
2011505366.tif 000038
収量：２５％
融点：１３４〜１３６℃
【０２４５】
実施例５９：１−（２−クロロ−フェニル）−３，４−ジメチル−７−（３−ニトロベンジルオキシ）−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
【化３３】
2011505366.tif 000039
【０２４６】
１−（２−クロロ−フェニル）−３，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン１．５ｇ、炭酸セシウム３．３６ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍＬ、および水９ｍＬを１０分間撹拌した後、３−ニトロ−ベンジルブロミド１．３ｇを添加した。１２０℃で３時間撹拌後、反応混合物を水２５０ｍＬに添加し、濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。
収量：２．１ｇ
融点：２１１〜２１４℃
【０２４７】
実施例６０：７−（３−アミノベンジルオキシ）−１−（２−クロロフェニル）−３，４−ジメチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
【化３４】
2011505366.tif 000040
【０２４８】
１−（２−クロロフェニル）−３，４−ジメチル−７−（３−ニトロベンジルオキシ）−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン２．０ｇをメタノール５０ｍＬに溶解させ、ラネーニッケル０．４ｇを添加した後、ヒドラジン水和物２．１ｍＬを滴下により添加した。反応混合物を４０℃で１時間、還流下で１０分間撹拌した。冷却後、触媒を濾過し、溶媒を留去し、残渣を２−プロパノールから再結晶化させた。．
収量：１．１ｇ
融点：１６８〜１７０℃
【０２４９】
実施例６１：Ｎ−１−｛３−［１−（２−クロロフェニル）−３，４−ジメチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−７−イルオキシメチル］−フェニル｝−Ｎ'−メチル−尿素
【化３５】
2011505366.tif 000041
【０２５０】
７−（３−アミノベンジルオキシ）−１−（２−クロロフェニル）−３，４−ジメチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン１．２３ｇのアセトニトリル５０ｍＬおよびトリエチルアミン０．７ｍＬ中懸濁液に、メチルアミノホルミルクロリド０．５ｇを０℃で添加した。室温で１時間撹拌後、溶媒を留去し、残渣を水１００ｍＬ中で３０分間撹拌し、濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：１．１ｇ
融点：１３６〜１３９℃
【０２５１】
１−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン（７Ａ）
【化３６】
2011505366.tif 000042
【０２５２】
スキーム１、実施例１９に従い、４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを１−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン（７Ａ）に変換し、オフホワイトの粉末として得た。ＥＩＭＳ  ３０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
１−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン（７Ａ）を使用して、実施例１９の一般的な鈴木カップリング手順に従い、実施例６２〜６９を調製した。
【０２５４】
表５：実施例６２〜６９
【化３７】
2011505366.tif 000043
記号
【化３８】
2011505366.tif 000044
は、置換基Ｒが三環式環系に結合する点を示す。
【表６】
2011505366.tif 000045
【０２５５】
１−ブロモ−６，８−ジフルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン（８Ａ）
【化３９】
2011505366.tif 000046
【０２５６】
スキーム１、実施例１９の中間体５Ａの調製後、１，３，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼンを１−ブロモ−６，８−ジフルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン（８Ａ）にオフホワイトの粉末として変換した。ＥＩＭＳ  ３１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
１−ブロモ−６，８−ジフルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン（８Ａ）を使用して、一般的鈴木カップリング手順実施例１９に従い、実施例７０〜７３を調製した。実施例７３  ６，８−ジフルオロ−１−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリンを、１−ブロモ−６，８−ジフルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン（８Ａ）およびメタノール（室温で２時間撹拌）から得た。
【０２５８】
表６：実施例７０〜７３
【化４０】
2011505366.tif 000047
記号
【化４１】
2011505366.tif 000048
は、置換基Ｒが三環式環系に結合する点を示す。
【表７】
2011505366.tif 000049
【０２５９】
ＷＯ０３／０７５９２１およびスキーム１、実施例１９に従い調製された１−ブロモ−６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン（６Ａ）を使用して、スキーム２に示されるような実施例１９の一般的鈴木カップリング手順に従い、実施例７４〜７９を調製した。
【０２６０】
スキーム２
【化４２】
2011505366.tif 000050
【０２６１】
表７：実施例７４〜７９
【化４３】
2011505366.tif 000051
記号
【化４４】
2011505366.tif 000052
は、置換基Ｒが三環式環系に結合する点を示す。
【０２６２】
【表８】
2011505366.tif 000053
【０２６３】
実施例７６：６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．７２（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ）、６．１６（ｄ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０２６４】
実施例７９：６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．００（ｄｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０２６５】
中間体９Ａ：１−ブロモ−８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４５】
2011505366.tif 000054
【０２６６】
スキーム１、実施例１９のブロミド５Ａの調製後、１，５−ジフルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン（米国特許出願公開第２００５１７６７２６号）を、スキーム３に従い、オフホワイトの粉末として１−ブロモ−８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン（９Ａ）に変換した（ＥＩＭＳ  ３２４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６７】
スキーム３
【化４６】
2011505366.tif 000055
１−ブロモ−８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン（９Ａ）を使用して、一般的鈴木カップリング手順スキーム１、実施例１９に従い、実施例８０〜８８を調製した。
【０２６８】
表８：実施例８０〜８８
【化４７】
2011505366.tif 000056
記号
【化４８】
2011505366.tif 000057
は、置換基Ｒが三環式環系に結合する点を示す。
【表９】
2011505366.tif 000058
【０２６９】
化合物８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン（実施例８２）も、スキーム４に従い調製した。
【０２７０】
スキーム４
【化４９】
2011505366.tif 000059
【０２７１】
１，５−ジフルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン（Ａ）
３，５−ジフルオロアニソール（３０ｇ、２０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２６０ｍＬ中溶液に、ＨＮＯ３（＞９０％発煙、６０ｍＬ）を０℃で滴下により添加した。得られた溶液を０℃で３時間撹拌し、次いで水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチル中で再結晶化させ、オフホワイトの粉末として１，５−ジフルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン２８．５ｇ（収率７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．２０（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０２７２】
２−ブロモ−１−（５−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ）
１，５−ジフルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン（９ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−メチルイミダゾール（７．７ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４．５ｇ、１０４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２４０ｍＬ中混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒の大部分をロータリーエバポレータにより除去し、残渣を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機相を水で洗浄し、塩水で処理し、硫酸マグネシウム上で一晩乾燥させた。濃縮および溶離液としてジクロロメタン中５〜１０％酢酸エチルを使用した精製により、黄色固体として２−ブロモ−１−（５−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール４．８ｇ（収率３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．６０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。ＥＩＭＳ  ３３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
４−（１−（５−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチルピリジン（Ｃ）
ブロミド中間体２−ブロモ−１−（５−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．４５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、３−ピコリン−４−ボロン酸（１．５２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の２５０ｍＬフラスコ内の混合物を排気して窒素で洗浄した後、ｐ−ジオキサン（１２０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を添加した。最終混合物を９０℃で８時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ジクロロメタン中５０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中４〜８％ＭｅＯＨを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより、黄色固体として４−（１−（５−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチルピリジン１．８３ｇ（収率７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）。ＥＩＭＳ  ３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−６−（４−メチル−２−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド（Ｄ）
【０２７５】
ステップ１：４−（１−（５−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチルピリジン（１．８３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＴＨＦ３０ｍＬを添加し、続いてＭｅＯＨ３０ｍＬを添加した。ＨＣＯ２ＮＨ４（２．０ｇ、２９．１５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、最終混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応物をセライトパッドを通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。ＴＬＣは反応が不完全であることを示していたため、残渣を同じ条件に供し、５０℃でさらに４時間撹拌した。ＴＬＣによればこれで反応が完了し純粋となった。上記と同じ後処理を行うとオフホワイトの固体を得、これをこのまま使用した。
【０２７６】
ステップ２：ステップ１からの粗材料に、トルエン４５ｍＬを添加し、続いてＡｃ２Ｏ５ｍＬ（５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌し、室温に冷却した。反応物を重炭酸ナトリウム溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。濃縮および溶離液としてジクロロメタン中３〜８％メタノールを使用したカラム精製により、オフホワイトのフォームとしてＮ−（４−フルオロ−２−メトキシ−６−（４−メチル−２−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド１．５８ｇ（２ステップにわたる収率８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０５-６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．３８（ｄｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）。ＥＩＭＳ  ３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例８２：８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
中間体Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−６−（４−メチル−２−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド（１．５８ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）およびＰ２Ｏ５（３．１６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下でＰＯＣｌ３６０ｍＬを添加した。得られた混合物を１２０℃で６時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒の大部分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。混合物を極めて慎重に氷冷５０％ＮａＯＨ溶液に移した。混合物を１０分間撹拌し（ｐＨ＞７であることを確認）、酢酸エチルで抽出した（３回）。濃縮および溶離液としてジクロロメタン中４〜８％ＭｅＯＨを使用したカラム精製により、オフホワイトの粉末として８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン８８０ｍｇ（収率６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，１Ｈ）、６．１６（ｄｄ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）。ＥＩＭＳ  ３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例８３：８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．７２（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ）、６．０８（ｄｄ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０２７９】
実施例８４：８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−ｏ−トリルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン  
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄ，１Ｈ）、６．１２（ｄｄ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０２８０】
実施例８５：１−（２−クロロフェニル）−８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，１Ｈ）、６．１０（ｄｄ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０２８１】
実施例８７：５−（８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）−２，４−ジメチルチアゾール
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．０２（ｄｄ，１Ｈ）、６．５８（ｄｄ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０２８２】
実施例８８：８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ６．９８（ｄｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０２８３】
対応するブロミドまたはヨージドをアルキル化剤として使用して、スキーム５に従い実施例８９〜９３を調製した。
【０２８４】
クロロジフルオロ酢酸ナトリウムをアルキル化剤として使用して、実施例９３、６−（ジフルオロメトキシ）−８−フルオロ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリンを調製した。
【０２８５】
スキーム５
【化５０】
2011505366.tif 000060
表９：実施例８９〜９３
【化５１】
2011505366.tif 000061
記号
【化５２】
2011505366.tif 000062
は、置換基Ｒが三環式環系に結合する点を示す。
【表１０】
2011505366.tif 000063
【０２８６】
スキーム６に従い、実施例９４〜９６を調製した。
スキーム６
【化５３】
2011505366.tif 000064
【０２８７】
２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【化５４】
2011505366.tif 000065
【０２８８】
１，３，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼン（２．２ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−メチルイミダゾール（３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．６６ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ８０ｍＬ中混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。標準的な後処理、続いて溶離液としてジクロロメタン中１０％酢酸エチルを使用したカラム精製により、黄色粉末として生成物３．１８ｇ（収率５４％）を得た。ＥＩＭＳ  ３１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
２−ブロモ−１−（３，５−ジメトキシ−２−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【化５５】
2011505366.tif 000066
【０２９０】
２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．９８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ４０ｍＬ中溶液に、室温および窒素下で粉末化直後のＫＯＨ（２．５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃  で２時間撹拌し、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈して水に注いだ。標準的な後処理およびロータリーエバポレータでの濃縮により、オフホワイトの固体として生成物３．３５ｇ（収率１００％）を得た。ＥＩＭＳ  ３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
３−（１−（３，５−ジメトキシ−２−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピリジン
【化５６】
2011505366.tif 000067
【０２９２】
一般的な鈴木カップリング手順に従い、２−ブロモ−１−（３，５−ジメトキシ−２−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−ピリジルボロン酸（８７６ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８６ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の反応により、オフホワイトの粉末として所望の生成物７８８ｍｇ（収率６９％）を得た。ＥＩＭＳ  ３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
中間体Ｃからの化合物８−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン（実施例８２）の合成と同様の手法で、３−（１−（３，５−ジメトキシ−２−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾｌ−２−イル）−４−メチルピリジンを、化合物６，８−ジメトキシ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン（実施例９４）に変換した。
【０２９４】
表１０：実施例９４〜９６
【化５７】
2011505366.tif 000068
記号
【化５８】
2011505366.tif 000069
は、置換基Ｒが三環式環系に結合する点を示す。
【表１１】
2011505366.tif 000070
【０２９５】
実施例９４：６，８−ジメトキシ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．６６（ｄ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．００（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０２９６】
実施例９５：６，８−ジメトキシ−３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０２９７】
実施例９７：４−（６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−８−イル）モルホリン
【化５９】
2011505366.tif 000071
【０２９８】
実施例９４の合成のための合成手順に従い、４−（３，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）モルホリン（特許ＷＯ２００５０８７７５４を参照）を薄黄色粉末として実施例９７に変換した。ＥＩＭＳ  ４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例９８：４−（６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−８−イル）モルホリン
【化６０】
2011505366.tif 000072
【０３００】
実施例９４の合成のための合成手順に従い、４−（３，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）モルホリン（特許ＷＯ２００５０８７７５４を参照）を薄黄色粉末として実施例９８に変換した。ＥＩＭＳ  ４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
実施例９９：３，４−ジメチル−１−（３−メチル−２−チエニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
【化６１】
2011505366.tif 000073
【０３０２】
実施例３７に従い、化合物を作製した。白色固体（０．００７ｇ）が収率６％で回収された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２９４．１［Ｍ＋１］＋
【０３０３】
実施例１００：１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
【化６２】
2011505366.tif 000074
【０３０４】
実施例３７に従い、化合物を作製した。白色固体（０．０１ｇ）が収率８％で回収された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２９３．１［Ｍ＋１］＋
【０３０５】
実施例１０１：３−（３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）ベンズアミド
【化６３】
2011505366.tif 000075
【０３０６】
実施例３７に従い、化合物を作製した。白色固体（０．０７ｇ）が収率５６％で回収された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１７．１［Ｍ＋１］＋
【０３０７】
実施例１０２：３−（３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−１−イル）−４−フルオロベンズアミド
【化６４】
2011505366.tif 000076
【０３０８】
実施例３７に従い、化合物を作製した。白色固体（０．０１６ｇ）が収率１２％で回収された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３３５．１［Ｍ＋１］＋
【０３０９】
実施例１０３：１−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
【化６５】
2011505366.tif 000077
【０３１０】
実施例３７に従い、化合物を作製した。白色固体（０．０４ｇ）が収率３３％で回収された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０７．１［Ｍ＋１］＋
【０３１１】
実施例１０４：３，４−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
【化６６】
2011505366.tif 000078
【０３１２】
実施例３７に従い、化合物を作製した。白色固体（０．０６ｇ）が収率５３％で回収された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８９．２［Ｍ＋１］＋
【０３１３】
２−フルオロ−４−メトキシ−ニトロベンゼンおよび適切なボロン酸またはピナコールボロネートを使用して、スキーム１に示される手順に従い実施例１０５〜１１５を作製した。
表１１：実施例１０５〜１１５
【化６７】
2011505366.tif 000079
記号「＊」は、置換基Ｒが三環式環系に結合する点を示す。
【表１２−１】
2011505366.tif 000080
【表１２−２】
2011505366.tif 000081
【０３１４】
方法Ａ
スキーム７は、中間体１０Ａ、１１Ａ、１２Ａ、および１３Ａの調製に使用された合成方法を示す。
スキーム７
【化６８】
2011505366.tif 000082
【０３１５】
ステップ１．中間体１０Ａおよび１１Ａ
１０Ａ）２−フルオロ−１−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
１１Ａ）４−フルオロ−１−ニトロ−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
【０３１６】
１−フルオロ−３−トリフルオロメトキシベンゼン（１ｍＬ）に、０℃で濃硫酸（１ｍＬ）を添加した。冷溶液に、濃硝酸（１ｍＬ）および濃硫酸（１ｍＬ）から作製した溶液（０．７ｍＬ）を、滴下により添加した。反応物を徐々に室温まで暖め、次いで氷上に注いでエーテルで抽出した。有機層を分離して１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで塩水で処理して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を室温で減圧下で除去した。黄白色の油（１ｇ）を回収し、それ以上精製せずに使用した。
【０３１７】
ステップ２．中間体１２Ａおよび１３Ａ
１２Ａ）４−メチル−１−（２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
１３Ａ）４−メチル−１−（４−ニトロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３１８】
方法Ａのステップ１からの粗生成物（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させた。これに、４−メチルイミダゾール（０．３６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（１．２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで水に注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、次いで塩水で処理して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、シリカゲル上、酢酸エチルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。黄色固体（０．３ｇ）を方法Ａの中間体１２Ａとして回収した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８８．０［Ｍ＋１］＋
【０３１９】
４−メチル−１−（２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体１２Ａ、方法Ａ）および適切なボロン酸およびピナコールボロネートを使用して、スキーム１（実施例１９）に示される手順に従い実施例１１６〜１２０を作製した。
【０３２０】
表１２：実施例１１６〜１２０
【化６９】
2011505366.tif 000083
記号「＊」は、置換基Ｒが三環式環系に結合する点を示す。
【表１３】
2011505366.tif 000084
【０３２１】
方法Ｂ
中間体１４Ａ
２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン
スキーム８
【化７０】
2011505366.tif 000085
【０３２２】
３−ブロモ−２−ピナコール（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。これに、酢酸カリウム（２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、続いて４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１．９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ビスメチレンクロリド（０．４７ｇ、１０％ｍｏｌ）を添加した。
【０３２３】
反応物を８０℃まで１６時間加熱し、次いで水に注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して塩水で処理し、次いでマグネシウム上で乾燥させた。
【０３２４】
２−フルオロ−４−トリフルオロメチルニトロベンゼンおよび適切なボロン酸またはピナコールボロネート（方法Ｂ、中間体１４Ａ）を使用して、スキーム１（実施例１９）に示される手順に従い実施例１２１〜１２５を作製した。
【０３２５】
表１３：実施例１２１〜１２５
【化７１】
2011505366.tif 000086
記号「＊」は、置換基Ｒが三環式環系に結合する点を示す。
【表１４】
2011505366.tif 000087
【０３２６】
方法Ｃ
スキーム９は、中間体２Ｃの調製に使用された合成方法を示す。
【０３２７】
中間体１Ｃ：１−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン
スキーム９
【化７２】
2011505366.tif 000088
【０３２８】
１−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ニトロ−ベンゼン（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。これに、ヨウ化メチル（０．４ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで水に注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで希釈炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、塩水で処理し、硫酸マグネシウム上で乾燥させてから濾過した。溶媒を減圧下で除去した。黄白色固体（０．４３ｇ）を、それ以上精製せずに回収した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２０５．０［Ｍ＋１］＋
【０３２９】
中間体３Ｃ：４−クロロ−５−メトキシ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン
スキーム１０
【化７３】
2011505366.tif 000089
【０３３０】
１−（５−クロロ−４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）（中間体２Ｃ、方法Ｃ）を、エタノールおよび酢酸（それぞれ５ｍＬ）を含有する溶液に溶解させた。これに鉄粉（１．２５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃まで１時間加熱し、次いでセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。次いで有機層を水、希釈炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、塩水で処理し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。次いで抽出物を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。白色固体（０．７８ｇ）を、それ以上精製せずに回収した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２３８．１［Ｍ＋１］＋
【０３３１】
１−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（中間体１Ｃ、方法Ｃ）および適切なボロン酸またはピナコールボロネート（方法Ｂ、中間体１４Ａ）を使用して、方法Ｃに示される手順に従い実施例１２６〜１３１を作製した。
【０３３２】
表１４：実施例１２６〜１３１
【化７４】
2011505366.tif 000090
記号「＊」は、置換基Ｒが三環式環系に結合する点を示す。
【表１５】
2011505366.tif 000091
【０３３３】
実施例１３２：８−クロロ−７−エトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
【化７５】
2011505366.tif 000092
【０３３４】
方法Ｆ
スキーム１１は、実施例１３２の化合物の調製に使用された合成方法を示す。
【０３３５】
スキーム１１
【化７６】
2011505366.tif 000093
【０３３６】
中間体１Ｆ：８−クロロ−３，４−ジメチル−１−ｏ−トリル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−７−オール
実施例２７（０．３９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（５ｍＬ）に懸濁させた。次いで、これに三臭化ホウ素（１．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃まで１時間加熱し、、水に注ぎ、固体炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで塩水で処理して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、シリカゲル上、酢酸エチルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。黄色固体（０．０３ｇ）を回収した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３３８．０［Ｍ＋１］＋
【０３３７】
実施例１３２
方法Ｆの中間体１Ｆ（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。これに、ヨウ化エチル（０．４ｍＬ、０．９ｍｍｏｌｌ）、続いて炭酸セシウム（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで水に注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水で洗浄し、塩水で処理し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲル上、１：１ヘキサン／酢酸エチルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。黄白色固体（０．０１５ｇ）を、それ以上精製せずに回収した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３６６．１［Ｍ＋１］＋
【０３３８】
実施例１３３：６−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン  
【化７７】
2011505366.tif 000094
【０３３９】
方法Ｄ
スキーム１２は、実施例１３３の化合物の調製に使用された合成方法を示す。
スキーム１２
【化７８】
2011505366.tif 000095
【０３４０】
中間体１Ｄ：２−ブロモ−１−（３−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール
２−ブロモ−４−メチルイミダゾール（３．７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メトキシ−ニトロベンゼンを、ＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解させた。次いで、これに炭酸カリウム（６．３ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃まで１６時間加熱し、次いで水に注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、次いで塩水で処理して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、シリカゲル上、２０：１酢酸エチル／塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。褐色固体（２．６ｇ）を回収した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１１．９［Ｍ＋１］＋
【０３４１】
中間体２Ｄ：１−（３−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−４−メチル−２−ｏ−トリル−１Ｈ−イミダゾール
方法Ｄの中間体１Ｄ（０．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＯ−トリルフェニルボロン酸（０．５６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）を含有する溶液に溶解させた。次いで、これに炭酸カリウム（０．５６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物にアルゴンを３分間吹き込み、（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｇ、５％ｍｏｌ）を添加した。反応物を封止し、次いで１１５℃まで１６時間加熱し、水に注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、次いで塩水で処理して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、シリカゲル上、１０：１酢酸エチル／塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色固体（０．５ｇ）を回収した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３２４．１［Ｍ＋１］＋
【０３４２】
実施例１３３：
方法Ｄの中間体４Ｄ（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）に懸濁させた。次いで、これにオキシ塩化リン（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃まで３時間加熱し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、次いで塩水で処理して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、シリカゲル上、１０：１酢酸エチル／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色固体（０．７ｇ）を回収した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１８．１［Ｍ＋１］＋
【０３４３】
実施例１９に従い、実施例１３４〜１４４を調製した。
スキーム１の中間体５Ａ（１−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン）を、パラジウム触媒条件下で対応するボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルとカップリングした。
【０３４４】
表１５：実施例１３４〜１４４
【化７９】
2011505366.tif 000096
記号
【化８０】
2011505366.tif 000097
は、置換基Ｒが三環式環系に結合する点を示す。
【表１６−１】
2011505366.tif 000098
【表１６−２】
2011505366.tif 000099
【０３４５】
実施例Ａ
ＰＤＥ１０の阻害
方法Ａ
ラット、ブタ、およびモルモット線条体それぞれの調製物において、ホスホジエステラーゼアイソザイム１０（ＰＤＥ１０）活性を決定した。オスＷｉｓｔａｒラット（１８０〜２００ｇ）、オス雑種ブタ（１５０ｋｇ）およびオスモルモット（ＣＲＬ（ＨＡ）、５００ｇ）それぞれからの線条体を採取し、−７０℃で凍結した。
【０３４６】
調製日に、線条体０．５ｇを５０ｍＭトリス／Ｍｇ緩衝液１０ｍｌ中４℃で均質化し、１０００００ｇで１時間遠心分離した。上澄みは細胞質分画と呼ばれるが、これを取り出して氷上で保存した。１％トリトンを含有する以外は同じ緩衝液に、ペレットを再懸濁させ、４℃で４５分間インキュベートした。両方の分画を独立してAｋｔａ−ＦＰＬＣの５ｍｌ  Ｈｉ  ＴｒａｐＴＭ  ＱＨＰカラムに導入した。カラムを洗浄後、結合したＰＤＥタンパク質を、細胞質分画に対しては５０ｍＭトリス／Ｍｇ緩衝液中４℃で、また膜分画に対しては１％トリトンの存在下で、塩化ナトリウム勾配を増加させて（０ｍＭ〜５００ｍＭ塩化ナトリウム）溶離した。１００％阻害が予測される濃度の特異的ＰＤＥ阻害剤の存在下および非存在下でのＰＤＥ１０活性に関して、溶離および回収された分画を１００ｎＭ［３Ｈ］−ｃＡＭＰで試験した。ＰＤＥ１０活性を有する分画をプールし、使用するまで一定量ずつ−２０℃で凍結した。
【０３４７】
ＰＤＥ１０活性は、マイクロタイタープレートでの一段階手順で決定した。１００μｌの反応混合物は、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭ  ＭｇＣｌ２緩衝液（ｐＨ＝７．４）（Ｓｉｇｍａ、Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、０．１μＭ［３Ｈ］-ｃＡＭＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ社、Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、ＵＫ）および酵素を含有していた。酵素なしで非特異的活性を試験した。基質溶液の添加により反応を開始し、３７℃で３０分間反応を行った。酵素活性は、２５μｌ  ＹＳｉ−ＳＰＡ−ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ）の添加により停止させた。１時間後、混合物をマイクロタイタープレート用液体シンチレーションカウンタ（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ）で測定した。インキュベーション混合物のピペット操作は、ロボットＢｉｏｍｅｋ（Ｆａ．Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用して行う。決定された基質ｃＡＭＰに対するＫｍ値は、それぞれ、ラット線条体からのＰＤＥ１０では７８ｎＭ、ブタ線条体では８８ｎＭ、モルモット線条体では６６．７ｎＭである。ｃＧＭＰはＰＤＥ１０の第２の基質である。これらの種からのＰＤＥ１０では、Ｋｍ値は１８００ｎＭ、２２００ｎＭおよび１７００ｎＭである。ｃＧＭＰに関する試験では、この基質の５００ｎＭを使用した。アッセイにおける酵素の最適量は決定されており、複合試験における酵素の使用前に、各酵素調製物および基質に対して別個に最適化されている。ＩＣ５０値の決定には、ヒルプロット、２パラメータモデルを使用した。他のＰＤＥサブタイプの特異的阻害剤は、ＰＤＥ１０調製物を有意に阻害しない。最も一般的なＰＤＥ１０阻害剤としてパパベリンを使用したが、これは、ラット、ブタおよびモルモットの線条体からのＰＤＥ１０に対しそれぞれ１４２ｎＭ、１１０ｎＭおよび７７ｎＭのＩＣ５０値でＰＤＥ１０を阻害する。
【０３４８】
方法Ｂ
ヒト組み換えＰＤＥ１０Ａおよびブタ線条体からのＰＤＥ１０の調製物において、ホスホジエステラーゼアイソザイム１０（ＰＤＥ１０）活性をそれぞれ決定した。
【０３４９】
ＰＤＥ１０Ａ１（ＡＢ０２０５９３、２３４０ｂｐ）のＤＮＡを合成し、ベクターｐＣＲ４．ＴＯＰＯ（Ｅｎｔｅｌｅｃｈｏｎ  ＧｍｂＨ、Ｒｅｇｅｎｓｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）にクローン化した。次いで遺伝子をバキュロウイルスベクターに挿入し、バキュロウイルスＤＮＡとライゲーションした。酵素−タンパク質がＳＦ２１細胞に発現した。２００ｇで遠心分離し細胞を回収することにより細胞を採取して、酵素をこれらの細胞から単離した。５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭ  ＭｇＣｌ２緩衝液（ｐＨ＝７．４）に細胞を再懸濁させ、細胞の超音波照射により溶解させた。４８０００ｇで１時間の遠心分離により、上澄み中に細胞質ＰＤＥ１０Ａが得られ、これを−７０℃で保存した。
【０３５０】
オス雑種ブタ（１５０ｋｇ）からの線条体を採取し、−７０℃で凍結した。
調製日に、線条体０．５ｇを５０ｍＭトリス／Ｍｇ緩衝液１０ｍｌ中４℃で均質化し、１０００００ｇで１時間遠心分離した。上澄みを除去し、１％トリトンを含有する以外は同じ緩衝液に、ペレットを再懸濁させ、４℃で４５分間インキュベートした。膜分画をＡｋｔａ−ＦＰＬＣの５ｍｌ  Ｈｉ  ＴｒａｐＴＭ  ＱＨＰカラムに導入した。カラムを洗浄後、結合したＰＤＥタンパク質を、５０ｍＭトリス／Ｍｇ緩衝液中４℃で、１％トリトンの存在下で塩化ナトリウム勾配を増加させて（０ｍＭ〜５００ｍＭ塩化ナトリウム）溶離した。１００％阻害が予測される濃度の特異的ＰＤＥ阻害剤の存在下および非存在下でのＰＤＥ１０活性に関して、溶離および回収された分画を１００ｎＭ［３Ｈ］−ｃＡＭＰで試験した。ＰＤＥ１０活性を有する分画をプールし、使用するまで一定量ずつ−２０℃で凍結した。
【０３５１】
ＰＤＥ１０活性は、マイクロタイタープレートでの一段階手順で決定した。１００μｌの反応混合物は、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭ  ＭｇＣｌ２緩衝液（ｐＨ＝７．４）（Ｓｉｇｍａ、Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、０．１μＭ［３Ｈ］-ｃＡＭＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ社、Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、ＵＫ）および酵素を含有していた。酵素なしで非特異的活性を試験した。基質溶液の添加により反応を開始し、３７℃で３０分間反応を行った。酵素活性は、２５μｌ  ＹＳｉ−ＳＰＡ−ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ）の添加により停止させた。１時間後、混合物をマイクロタイタープレート用液体シンチレーションカウンタ（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ）で測定した。インキュベーション混合物のピペット操作は、ロボットＢｉｏｍｅｋ（Ｆａ．Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用して行った。決定された基質ｃＡＭＰに対するＫｍ値は、それぞれ、ブタ線条体では８８ｎＭ、ヒト組み換えＰＤＥ１０Ａでは１３０ｎＭである。アッセイにおける酵素の最適量は決定されており、複合試験における酵素の使用前に、各酵素調製物に対して別個に最適化されている。ＩＣ５０値の決定には、ヒルプロット、２パラメータモデルを使用した。他のＰＤＥサブタイプの特異的阻害剤は、ＰＤＥ１０調製物を有意に阻害しない。最も一般的なＰＤＥ１０阻害剤としてパパベリンを使用したが、これは、ヒト組み換えＰＤＥ１０ＡからのＰＤＥ１０およびブタの線条体からのＰＤＥ１０に対しそれぞれ８９ｎＭおよび１０３ｎＭのＩＣ５０値でＰＤＥ１０を阻害する。
【０３５２】
本発明による化合物は、ＰＤＥ１０の強力な阻害剤であり、ＩＣ５０値は＜１μＭである。
【０３５３】
本発明の化合物は、精神病の動物モデルである、ＭＫ−８０１誘因性過剰活性および常同的な匂いかぎ行動に対する有意な抗精神病作用を示す。
【０３５４】
試験手順：
１５０ｇから１８０ｇのメスＷｉｓｔａｒラット（Ｃｒｌ：（ＷＩ）ＢＲ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｓｕｌｚｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）をＭＫ−８０１誘因性精神病に使用した。動物は、５匹ずつの群で、１２時間の明暗サイクル（０６００時に点灯）の標準的条件下で、自由に食物（Ｐｅｌｌｅｔｓ、ｓｓｎｉｆｆ  Ｍ／Ｒ１５、Ｓｐｅｚｉａｌｄｉａｔ  ＧｍｂＨ、Ｓｏｅｓｔ／Ｗｅｓｔｆａｌｅｎ）および水を摂取できる状態で飼育した。Ｔｏｃｒｉｓ社のＭＫ−８０１（ジゾシルピン、ＭＷ３３７．３７）（Ｂｉｏｔｒｅｎｄ  Ｃｈｅｍｉｋａｌｉｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋｏｌｎ、Ｇｅｒｍａｎｙにより販売）を得た。
【０３５５】
化合物の調製：
各物質および用量の投与体積が０．５ｍｌ／１００ｇに達するように、化合物を新しく０．５％ヒドロキシエチルセルロースに懸濁させた。ヒドロキシエチルセルロースは蒸留水に溶解させた。
【０３５６】
投与体積が０．５ｍｌ／１００ｇに達するようにＭＫ−８０１を生理食塩水に溶解させた。投薬手順の前およびその間、懸濁液および溶液を磁気撹拌器上に設置した。
【０３５７】
ＮＭＤＡ拮抗薬ＭＫ−８０１により誘引される挙動は、一般に精神病ラットモデルとして認められる。ＭＫ−８０１は、腹腔内投与後、ラットにおける常同的な匂いかぎ行動、多動性および運動失調を誘引する。
【０３５８】
ラットの自発運動は、ＭｏｔｉＴｅｓｔ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ（ＴＳＥ、Ｂａｄ  Ｈｏｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）により記録された。試験領域は保護プレキシガラス壁（高さ２０ｃｍ）を備えた正方形領域（４５×４５ｃｍ）からなっており、ラットは自由に移動可能であった。水平方向の動きは、領域の各壁の底部に沿って配列した３２個の赤外線光電セルにより記録された。活動［秒］は、コンピュータプログラム「ＡｃｔｉＭｏｔ」（ＴＳＥ、Ｂａｄ  Ｈｏｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）により測定された。
【０３５９】
常同的な匂いかぎ行動は、Ａｎｄｉｎｅら（１９９９）により説明された方法に従い、１時間にわたって間５分おき（１２のインターバル）に実験者により点数化された。１２の期間のスコアを、記録時間の最後に合計した。
【表１７】
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【０３６０】
実験日にメスのラットを実験室に置き、試験前の適切な時間に試験化合物またはビヒクルを投与した。試験の１０分前にＭＫ−８０１  ０．１ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した。
【０３６１】
試験開始時に、ラットをＭｏｔｉＴｅｓｔ装置の正方形領域の中心に置いた。ラットの挙動を１時間にわたり記録した。各実験後、動物を取り出し、箱を完全に清浄化して乾燥させた。
【０３６２】
統計：
一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）により結果を分析した。個々の比較にはＴｕｋｅｙ検定を使用した。Ｐ≦０．０５を有意とみなした。
【０３６３】
経口投与または腹腔内投与後、本発明の化合物は、このモデルにおいて、３０ｍｇ／ｋｇ以下の用量で生体内活性を示す。
【０３６４】
実施例Ｂ
化合物データ
本発明の化合物は、ＰＤＥ１０の強力な阻害剤である。物質は、そのＩＣ５０が１０μＭ未満、例えば１μＭ未満である場合に、効果的にＰＤＥ１０を阻害するものとみなされる。選択された化合物のＩＣ５０値を以下の表１６に記載するが、「＋」はＩＣ５０値が１０ｎＭ以下であることを示し、「＋＋」はＩＣ５０値が１０〜１００ｎＭの間であることを示し、「＋＋＋」はＩＣ５０値が１００ｎＭ以上であることを示す。
【０３６５】
【表１８−１】
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【表１８−２】
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【表１８−３】
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【表１８−４】
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【表１８−５】
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【０３６６】
本明細書に記載のものに加え、上記説明から本発明の様々な変更が当業者に明らかである。そのような変更もまた添付の特許請求の範囲内であることが意図される。本出願において引用されるすべての特許、特許出願、および雑誌文献を含む参考文献はそれぞれ、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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