(57)【要約】  本発明は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼのアンタゴニストであり、この酵素の阻害が有益である疾患、例えば貧血の治療に有用である、式（Ｉ）：2011505367.tif 000021で示されるある種のキノリン−８−カルボキサミド誘導体に関する。
2011505367.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物：
【化１】
2011505367.tif 000017
［式中：
Ｒ１は、−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ１０Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ９は、水素、またはカチオン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）および−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から各々独立して選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である別の１個のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７−員飽和環を形成し；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２の炭素またはヘテロ原子はいずれも非置換であるか、あるいは、可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール（ここに、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は上記と同意義である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が−ＯＲ９であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、水素、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ９が、水素またはカチオンであり；
Ｒ１０およびＲ１１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）および−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から各々独立して選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である別の１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５−または６−または７−員飽和環を形成し；
Ｒ１２が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２の炭素またはヘテロ原子がいずれも非置換であるか、あるいは、可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール（ここに、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は上記と同意義である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい；
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が−ＯＲ９であり；
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；
Ｒ３およびＲ６が、水素、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ９が水素またはカチオンであり；
Ｒ１０およびＲ１１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；またはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である別の１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５−または６−または７−員飽和環を形成し；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２の炭素またはヘテロ原子がいずれも非置換であるか、あるいは、可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール（式中、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は上記と同意義である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい；
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項４】
Ｎ−［（７−ヒドロキシ−８−キノリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（７−ヒドロキシ−３−フェニル−８−キノリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（３−ブロモ−７−ヒドロキシ−８−キノリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−７−ヒドロキシ−８−キノリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛７−ヒドロキシ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−キノリニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（３，６−ジブロモ−７−ヒドロキシ−８−キノリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（７−ヒドロキシ−３，６−ジフェニル−８−キノリニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛３，６−ビス［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−７−ヒドロキシ−８−キノリニル｝カルボニル）グリシン；または
Ｎ−｛［３，６−ビス（３，５−ジフルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−８−キノリニル］カルボニル｝グリシン；
である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項５】
哺乳動物の貧血の治療方法であって、有効量の請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することにより治療することができる貧血を患っている哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項６】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物または塩もしくは溶媒和物および１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）：
【化２】
2011505367.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物の製造方法であって、式Ａ：
【化３】
2011505367.tif 000019
［式中、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、適当な置換基α，β−不飽和カルボニル化合物、例えばアクロレイン、２−フェニルプロペナールまたは２−ブロモアクロレインで、適当な溶媒、例えば酢酸または１，４−ジオキサン中、臭素を添加して、または添加せずに、慣用的な加熱条件下、またはマイクロ波照射により加熱しながら処理して、式Ｂ：
【化４】
2011505367.tif 000020
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ’はＨまたはＭｅである］
で示される化合物を形成し、これを、適当なグリシンエステル、例えばグリシンエチルエステル塩酸塩と、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、および適当なカップリング剤、例えばＨＡＴＵを用いて、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でカップリングさせ、ついで、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよび／またはメタノール中で加水分解に付し、または要すれば、適当な試薬、例えば三臭化ホウ素を用いて、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で、エーテル開裂／エステル加水分解に付して、Ｒ１が−ＯＨである式（Ｉ）で示される化合物を形成することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害剤であり、そして貧血が一例である、この酵素の阻害から利益を得る疾患を治療するのに使用するある特定のキノリン−８−カルボキサミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
貧血は、血液中の酸素レベルの低下をもたらす赤血球の減少または異常がある場合に起こる。貧血は、癌患者、特に化学療法を受けている患者において多くの場合起こる。貧血は、高齢者、腎疾患を有する患者、さらに慢性疾患と関連した様々な状態においてよく見られる。
【０００３】
貧血の原因は、赤血球新生（赤血球の成熟）の阻害をもたらすエリスロポエチン（Ｅｐｏ）生成の減少であることが多い。Ｅｐｏ生成は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）を調節するプロリルヒドロキシラーゼの阻害により増加させることができる。
【０００４】
エリスロポエチン（Ｅｐｏ）生成を増加するための１つの戦略は、ＨＩＦの転写活性を安定させ、そうすることによって増加させることである。ＨＩＦ−αサブユニット（ＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−２α、およびＨＩＦ−３α）は、プロリルヒドロキシラーゼによるプロリン残基の水酸化の結果として通常酸素条件下でプロテオソームにより急速に分解される（ＥＧＬＮ１、２、３）。プロリンの水酸化は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの成分であるフォンヒッペルリンドウ（ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ  Ｌｉｎｄａｕ）（ＶＨＬ）タンパク質との相互作用を可能にする。これによりＨＩＦ−αのユビキチン化が起こり、引き続いて分解が起こる。低酸素条件下では、プロリルヒドロキシラーゼの阻害活性が抑制されるため、ＨＩＦ−αサブユニットは安定し、Ｅｐｏを含むＨＩＦ応答遺伝子が転写される。このように、プロリルヒドロキシラーゼの阻害によってＨＩＦ−αレベルの増加がもたらされ、そしてＥｐｏ生成の増加がもたらされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の化合物は、これらのヒドロキシラーゼを阻害するための手段を提供し、Ｅｐｏ生成を増加させ、それによって貧血を治療する。虚血、卒中、および細胞保護作用もまた、これらの化合物を投与することによって利益を得ることもある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
第１の目的において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物：
【化１】
2011505367.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ１０Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ９は、水素、またはカチオン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）および−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から各々独立して選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である別の１個のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７−員飽和環を形成し；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２の炭素またはヘテロ原子はいずれも非置換であるか、あるいは、可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール（ここに、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は上記と同意義である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物に関する。
【０００７】
本発明の第２の態様において、例えば貧血（ａｍｅｎｉａ）の治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。この治療的なアプローチの一例は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することによってエリスロポエチン（Ｅｐｏ）の生成を増加させることによりもたらされる、貧血を治療するための方法によるものであり、その方法は、式（Ｉ）で示される化合物をそれを必要とする患者に、Ｅｐｏの生成を増加させるのに十分な量で、単独でまたは医薬上許容される賦形剤と混ぜて投与することを含む。
【０００８】
本発明の第３の態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物と、医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤の１種以上を含む医薬組成物が提供される。
【０００９】
第４の態様において、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することによって治療することができる、貧血などのＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害によって介在される障害の処置に用いるための薬剤の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
誤解を避けるために、特に断りのない限り、用語「置換された」とは、１つ以上の定義された基によって置換されたということを意味する。基が多数の代替基から選択され得る場合には、それらの選択基は同じであっても異なっていてもよい。
【００１１】
用語「独立に」とは、考えられる多数の置換基から２つ以上の置換基が選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
【００１２】
「有効量」とは、例えば、研究者または臨床医によって、求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬の量を意味する。さらに、用語「治療上有効な量」とは、そのような量を受けていない対応する被験体と比べて、疾患、障害、または副作用の改善された処置、治癒、予防、または改善、あるいは疾患または障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語は、その範囲内において正常な生理学的機能を高めるのに有効な量も含む。
【００１３】
本明細書において用語「アルキル」とは、指定数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指し、従って、例えば、本明細書において、用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」および「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」とは、それぞれ、少なくとも１個〜最大４個または１０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。本発明において有用なかかる分枝鎖または直鎖アルキル基の例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシル、ならびに最後の５つの直鎖アルカンの分岐類似体が含まれる。
【００１４】
用語「アルケニル」（または「アルケニレン」）が使用される場合には、その用語は指定数の炭素原子と少なくとも１つ〜最大５つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。例としては、エテニル（またはエテニレン）およびプロペニル（またはプロペニレン）が挙げられる。
【００１５】
用語「アルキニル」（または「アルキニレン」）が使用される場合には、その用語は指定数の炭素原子と少なくとも１つ〜最大５つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。例としては、エチニル（またはエチニレン）およびプロピニル（またはプロピニレン）が挙げられる。
【００１６】
「シクロアルキル」が使用される場合には、その用語は指定数の炭素原子を含む非芳香族飽和環状炭化水素環を指す。従って、例えば、用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を指す。本発明において有用な例示的な「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００１７】
用語「Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル」とは、指定数の炭素原子と最大３つの炭素−炭素二重結合を有する非芳香族単環式炭素環式環（ｃａｒｂｏｘｙｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）を指す。「シクロアルケニル」としては、一例としてシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００１８】
「Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル」が使用される場合には、その用語は、飽和した指定数の環原子を含有するかあるいは１以上の不飽和度を有し、かつＯ、Ｓおよび／またはＮから選択される１つ以上のヘテロ原子置換体を含有する非芳香族複素環式環を意味する。かかる環は、１以上の他の「複素環式」環またはシクロアルキル環と所望により縮合されていてもよい。「複素環式」部分の例としては、限定されるものではないが、アジリジン、チイラン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，４−ジチアン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、２，４−ピペラジンジオン、ピロリジン、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが挙げられる。
【００１９】
「アリール」とは、６個〜１４個の炭素原子を有し、ヒュッケル則に従う少なくとも１つの芳香環を有する、所望により置換されている単環式および多炭素環式（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）未縮合または縮合基を指す。アリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどである。
【００２０】
「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの環がヒュッケル則に従い、指定数の環原子を有し、該環がＮ、Ｏ、および／またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、所望により置換されている芳香族単環式環または多炭素環式縮合環系を意味する。「ヘテロアリール」基の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ−ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリルおよびインダゾリルが挙げられる。
【００２１】
用語「所望により」とは、続いて記載される事象が起こっても起こらなくてもよいということを意味し、起こる場合も起こらない場合も含む。
【００２２】
用語「溶媒和物」とは、溶質と溶媒により形成される様々な化学量論の複合体を指す。本発明のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性に干渉しないものとする。好適な溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は医薬上許容される溶媒である。好適な医薬上許容される溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【００２３】
本明細書において、用語「医薬上許容される塩」とは、対象化合物の所望の生物活性を保有し、最小限の望ましくない毒性効果を示す塩を指す。これらの医薬上許容される塩は、対象化合物の最終的な単離および精製中に、または精製された化合物をその遊離酸もしくは遊離塩基形態で、それぞれ好適な塩基もしくは酸と独立して反応させることによりｉｎｓｉｔｕで製造され得る。
【００２４】
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、酸性官能基、すなわち、塩を形成するのに十分なほど酸性であるものを含有してよい。代表的な塩としては、医薬上許容される金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、および亜鉛塩など）；医薬上許容される金属カチオン（ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛など）の炭素塩および重炭素塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミンを含む医薬上許容される有機第１級、第２級、および第３級アミン（メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンなど）が挙げられる。
【００２５】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物は、塩基性官能基を含有してよく、そのため、好適な酸を用いた処理により医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、医薬上許容される無機酸および医薬上許容される有機酸が挙げられる。代表的な医薬上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩（ｐ−ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｃｌａｔｅ）、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ−２−ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）が挙げられる。
【００２６】
特に興味ある化合物は：
Ｒ１が−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、水素、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ９が、水素、またはカチオン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）および−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から各々独立して選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である別の１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５−または６−または７−員飽和環を形成し；
Ｒ１２が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２の炭素またはヘテロ原子がいずれも非置換であるか、あるいは、可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール（ここに、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は上記と同意義である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい；
化合物である。
【００２７】
さらなる興味ある化合物は：
Ｒ１が−ＯＲ９であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、水素、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ９が、水素またはカチオンであり；
Ｒ１０およびＲ１１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）および−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から各々独立して選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である別の１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５−または６−または７−員飽和環を形成し；
Ｒ１２が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２の炭素またはヘテロ原子がいずれも非置換であるか、あるいは、可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール（ここに、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は上記と同意義である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい；
化合物である。
【００２８】
さらなる興味ある化合物は：
Ｒ１が−ＯＲ９であり；
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；
Ｒ３およびＲ６が、水素、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ９が水素またはカチオンであり；
Ｒ１０およびＲ１１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；またはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である別の１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５−または６−または７−員飽和環を形成し；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２の炭素またはヘテロ原子がいずれも非置換であるか、あるいは、可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール（式中、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は上記と同意義である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい；
化合物である。
【００２９】
本明細書に例示される具体的な化合物は以下のものである：
１）Ｎ−［（７−ヒドロキシ−８−キノリニル）カルボニル］グリシン；
２）Ｎ−［（７−ヒドロキシ−３−フェニル−８−キノリニル）カルボニル］グリシン；
３）Ｎ−［（３−ブロモ−７−ヒドロキシ−８−キノリニル）カルボニル］グリシン；
４）Ｎ−（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−７−ヒドロキシ−８−キノリニル｝カルボニル）グリシン；
５）Ｎ−（｛７−ヒドロキシ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−キノリニル｝カルボニル）グリシン；
６）Ｎ−［（３，６−ジブロモ−７−ヒドロキシ−８−キノリニル）カルボニル］グリシン；
７）Ｎ−［（７−ヒドロキシ−３，６−ジフェニル−８−キノリニル）カルボニル］グリシン；
８）Ｎ−（｛３，６−ビス［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−７−ヒドロキシ−８−キノリニル｝カルボニル）グリシン；および
９）Ｎ−｛［３，６−ビス（３，５−ジフルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−８−キノリニル］カルボニル｝グリシン。
【００３０】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法もまた、本発明の範囲に含まれる。説明のために、式（Ｉ）：
【化２】
2011505367.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物の製造方法であって、式Ａ：
【化３】
2011505367.tif 000005
［式中、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、適当な置換基α，β−不飽和カルボニル化合物、例えばアクロレイン、２−フェニルプロペナールまたは２−ブロモアクロレインで、適当な溶媒、例えば酢酸または１，４−ジオキサン中、臭素を添加して、または添加せずに、慣用的な加熱条件下、またはマイクロ波照射により加熱しながら処理して、式Ｂ：
【化４】
2011505367.tif 000006
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ’はＨまたはＭｅである］
で示される化合物を形成し、これを、適当なグリシンエステル、例えばグリシンエチルエステル塩酸塩と、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、および適当なカップリング剤、例えばＨＡＴＵを用いて、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でカップリングさせ、ついで、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよび／またはメタノール中で加水分解に付し、または要すれば、適当な試薬、例えば三臭化ホウ素を用いて、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で、エーテル開裂／エステル加水分解に付して、Ｒ１が−ＯＨである式（Ｉ）で示される化合物を形成することを含む、方法が挙げられる。
【００３１】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶または非結晶形で製造してよく、結晶の場合、所望により、例えば水和物として溶媒和されていてよい。本発明は、その範囲内に化学量論的溶媒和物（例えば水和物）だけでなく様々な量の溶媒（例えば水）を含有する化合物も含む。
【００３２】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、１個以上のキラル原子を含有していてよく、あるいは２つの鏡像異性体として存在することができる。以下に主張される化合物には、鏡像異性体の混合物だけでなく精製鏡像異性体または鏡像異性体富化混合物も含まれる。また、式（Ｉ）によって表され、または以下に主張される化合物の個々の異性体、ならびにその任意の完全または部分的平衡混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１つ以上のキラル中心が反転した異性体との混合物として主張される化合物の個々の異性体も包含する。また、主張される化合物の任意の互変異性体および互変異性体の混合物も、本明細書において上記に開示されるかまたは本明細書において以下に主張されるように、式（Ｉ）で示される化合物の範囲内に含まれることも理解される。
【００３３】
異なる異性体が存在する場合、従来の方法によりそれらを互いに分離または分割してよく、あるいは従来の合成方法によるかまたは立体特異的もしくは不斉合成により任意の特定の異性体を得てよい。
【００３４】
治療法に用いるために、式（Ｉ）で示される化合物、ならびに塩、溶媒和物などを純調製物として、すなわち、追加担体なしで投与することも可能であるが、担体または希釈剤とともに製造された有効成分を与えることがより通常の実施である。従って、本発明はさらに、式（Ｉ）で示される化合物および塩、溶媒和物などと、１種以上の医薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）で示される化合物および塩、溶媒和物などは上記のとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と混合可能であり、かつその受容者に有害でないという意味で許容されるものでなければならない。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）で示される化合物、または塩、溶媒和物などを、１種以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む医薬製剤の製造方法も提供される。
【００３５】
最終的な脱保護段階の前に作製し得る式（Ｉ）で示される化合物のある特定の保護誘導体は、それ自体は薬理学的活性を有していなくてもよく、ある特定の場合において、経口的にまたは非経口的に投与され、その後、体内で代謝されて、薬理学的に活性な本発明の化合物を生成するものであってよいことは当業者には理解されるであろう。よって、かかる誘導体は「プロドラッグ」としても記載し得る。さらに、本発明のある特定の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとしても作用し得る。本発明の化合物の全ての保護誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物に好適なプロドラッグの例は、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  １９，Ｎｕｍｂｅｒ  ９，１９８３，ｐｐ４９９−５３８およびＴｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１，ｐｐ３０６−３１６およびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒによる“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ  １（出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄにより“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（出典明示により本明細書の一部とする）において記載されているように、「プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に公知のある特定の部分を、本発明の化合物内に適当な官能基が存在する場合には、かかる官能基上に配置してよいことは当業者にはさらに理解されるであろう。本発明の化合物に好ましいプロドラッグには、エステル、炭素エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタール：が含まれる。
【００３６】
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位用量形で与えてよい。かかる単位は、治療する状態、投与経路ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物を含有してよく、または医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位用量形で与えてよい。好ましい単位用量組成物は、本明細書において上記に列挙される１日用量もしくは低水準用量、またはその適当な部分用量の有効成分を含有するものである。さらに、かかる医薬組成物は、製薬学分野で周知の方法のいすれかにより製造し得る。
【００３７】
医薬組成物は、任意の適当な経路による、例えば経口（口内もしくは舌下を含む）経路、直腸経路、鼻腔経路、局所（口内、舌下もしくは経皮を含む）経路、膣経路または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）経路による投与に適合させ得る。かかる組成物は、製薬学分野で公知の任意の方法により、例えば式（Ｉ）で示される化合物を担体または賦形剤と結び付けることにより製造し得る。
【００３８】
経口投与に適した医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤；可食性フォーム剤もしくはホイップ剤；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンのような個別単位として与えてよい。
【００３９】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を製造し、成形ゼラチンシースに充填することより作製される。充填操作の前に、流動促進剤および滑沢剤（コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなど）を粉末混合物に添加することができる。カプセルが摂取されたときの薬剤のアベイラビリティーを改善するために、崩壊剤または可溶化剤（寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなど）も添加することができる。
【００４０】
さらに、所望によりまたは必要に応じて、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはβ−ラクトースなど）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム（アラビアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、顆粒化またはスラッギングし、滑沢剤および崩壊剤を添加し、錠剤にプレスすることによって製剤される。粉末混合物は、適当に粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤と、さらに所望により結合剤（カルボキシメチルセルロース、アリギネート（ａｌｉｇｉｎａｔｅ）、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなど）、溶解遅延剤（パラフィンなど）、吸収促進剤（第四級塩など）および／または吸収剤（ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなど）と混合することにより製造される。粉末混合物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって錠剤成形ダイにより顆粒化することができる。次に、滑沢化した混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物を自由流動性不活性担体と組み合わせ、顆粒化工程またはスラッギング工程を受けることなく錠剤に直接圧縮することができる。セラックのシーリングコート、糖またはポリマー材料のコーティングおよびワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明保護コーティングを提供することができる。異なる単位用量を区別するために、これらのコーティングに色素を加えることができる。
【００４１】
液剤、シロップ剤およびエリキシル剤のような経口流体は、一定量が所定量の式（Ｉ）で示される化合物を含有するように投与量単位形態で製造することができる。シロップ剤は、適当に香味付けした水溶液に化合物を溶解させることにより製造することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性アルコール性媒体を使用することにより製造される。懸濁剤は、非毒性媒体中に化合物を分散させることにより製剤することができる。可溶化剤および乳化剤（エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど）、防腐剤、香味添加剤（ペパーミント油など）、あるいは天然甘味剤またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤などを添加することもできる。
【００４２】
必要に応じて、経口投与のため投与量単位の医薬組成物をマイクロカプセル化することができる。放出を遅延または持続させるために、例えば微粒子材料をポリマー、ワックスなどでコーティングまたは包理することにより、製剤を製造することもできる。
【００４３】
直腸投与に適した医薬組成物は、坐剤または浣腸剤として与えてよい。
【００４４】
膣投与に適した医薬組成物は、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として与えてよい。
【００４５】
非経口投与に適した医薬製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および組成物を対象とする受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。医薬組成物は、単回投与用または複数回投与用容器、例えば密閉アンプルおよびバイアルに入れて与えてよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射水の添加だけを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥した）状態で保存してよい。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から製造され得る。
【００４６】
医薬組成物には、上記で特記した成分の他に、該当する製剤のタイプを考慮して当技術分野で慣用される他の薬剤を含めてよく、例えば経口投与に好適な製剤には香味剤を含めてよいことは理解されるべきである。
【００４７】
本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、対象とする受容者の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態およびその重篤度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む多数の因子に依存し、最終的には、薬物治療の担当医の自由裁量により行われるであろう。しかしながら、貧血を治療するための式（Ｉ）で示される化合物の有効量は、一般的には、１日当たり受容者の体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇの範囲内、より一般的には１日当たり体重１ｋｇ当たり１〜１０ｍｇの範囲内であろう。従って、７０ｋｇの成体哺乳動物では、１日当たりの実際の量は、通常、７０〜７００ｍｇであろう。この量は、１日１回用量でまたはより一般的には合計１日用量が同じになるように１日何回か（例えば２回、３回、４回、５回または６回）の低水準用量で与えてよい。塩もしくは溶媒和物などの有効量は、式（Ｉ）で示される化合物自体の有効量に対する比率として決定してよい。上記に言及した他の状態の治療についても同様の量が適切であろうと予想される。
【００４８】
定義：
ＭｇＳＯ４−硫酸マグネシウム、
ＮＨ４ＯＨ−水酸化アンモニウム、
ＨＡＴＵ−２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
【００４９】
化学的背景：
本発明の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法により作製してよい。先に定義した変数はいずれも、特に断りのない限り、引き続き先に定義した意味を有する。例示的な一般的合成方法は以下のとおりであり、製造される本発明の特定の化合物を実施例に示す。
【００５０】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下の合成スキームにより部分的に記載されているように、有機合成の分野で公知の方法により製造してよい。以下に記載のスキーム全体において、必要に応じて化学の一般的原理に従って、感受性基または反応性基に対して保護基が使用されることは十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。これらの基は、化合物の合成の便宜な段階で、当業者には容易に理解できる方法を用いて除去される。方法の選択ならびにそれらを実施する際の反応条件および順番は、式（Ｉ）で示される化合物の製造に矛盾しないものとする。当業者ならば、式（Ｉ）で示される化合物に立体中心が存在するどうかは分かるであろう。従って、本発明には、考えられる両方の立体異性体が含まれ、ラセミ化合物だけでなく個々の鏡像異性体も含まれる。化合物が単一の鏡像異性体であることが望まれる場合、立体特異的合成によりまたは最終生成物もしくは任意の便宜な中間体を分割することによりそれを得てよい。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって行ってよい。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ  Ｌ．Ｎ．ＭａｎｄｅｒによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）参照。
【００５１】
本明細書に記載される化合物は、市販の出発材料から作製してよくまたは公知の有機プロセス、無機プロセスおよび／もしくは酵素プロセスを用いて合成してよい。
【００５２】
製造方法の説明
スキーム
本発明は、化合物の合成に関するスキーム１の方法を含む：
【化５】
2011505367.tif 000007
【実施例】
【００５３】
実施例１
【化６】
2011505367.tif 000008
Ｎ−［（７−ヒドロキシ−８−キノリニル）カルボニル］グリシン
【００５４】
１ａ）７−（メチルオキシ）−８−キノリンカルボン酸
２−アミノ−６−（メチルオキシ）安息香酸（１．００ｇ、６．００ｍｍｏｌ）およびアクロレイン（０．４４５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）中混合物を、２００℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｔａｇｅ．ｃｏｍ）にて加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製して、標題化合物（０．４３０ｇ、３５％）を明橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５５】
１ｂ）エチル  Ｎ−｛［７−（メチルオキシ）−８−キノリニル］カルボニル｝グリシネート
実施例１ａ）からの化合物（０．２０３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．２７９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（０．４１８ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．４１８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中０−１０％メタノール）により精製して、標題化合物（０．２３６ｇ、８２％）を明橙色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５６】
１ｃ）Ｎ−［（７−ヒドロキシ−８−キノリニル）カルボニル］グリシン
実施例１ｂ）からの化合物（０．２３６ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（２．４６ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を常温で２時間撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィージクロロメタン中（０−１０％メタノール、ついで、ジクロロメタン中１％ＮＨ４ＯＨおよび１０％メタノール）により精製して、標題化合物（０．０９８ｇ、４９％）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．０（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５７】
実施例２
【化７】
2011505367.tif 000009
Ｎ−［（７−ヒドロキシ−３−フェニル−８−キノリニル）カルボニル］グリシン
【００５８】
２ａ）７−（メチルオキシ）−３−フェニル−８−キノリンカルボン酸
２−アミノ−６−（メチルオキシ）安息香酸（０．２５０ｇ、１．４９６ｍｍｏｌ）および２−フェニルプロペナール（Ｎｓａｎｚｕｍｕｈｉｒｅ，Ｃ．；Ｃｌｅｍｅｎｔ，Ｊ．−Ｌ．；Ｏｕａｒｉ，Ｏ．；Ｋａｒｏｕｉ，Ｈ．；Ｆｉｎｅｔ，Ｊ．−Ｐ．；Ｔｏｒｄｏ，Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００４，４５，６３８５−６３８９の方法により調製した）（０．１９８ｇ、１．４９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の混合物を、２００℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器中で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製して、標題化合物（０．０６２ｇ、１５％）を明橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５９】
２ｂ）エチル  Ｎ−｛［７−（メチルオキシ）−３−フェニル−８−キノリニル］カルボニル｝グリシネート
実施例２ａ）からの化合物（０．０５６ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．０５６ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０８４ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．０６７ｇ、９２％）を明橙色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６０】
２ｃ）Ｎ−［（７−ヒドロキシ−３−フェニル−８−キノリニル）カルボニル］グリシン
実施例２ｂ）からの化合物（０．０６２ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１Ｍ）（０．５１０ｍＬ、０．５１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を常温で５時間撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％酢酸エチル、ついで、酢酸エチル中０−１０％メタノール）により精製して、標題化合物（０．０１３ｇ、２４％）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．４（ｓ，１Ｈ），１２．９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６１】
実施例３
【化８】
2011505367.tif 000010
Ｎ−［（３−ブロモ−７−ヒドロキシ−８−キノリニル）カルボニル］グリシン
【００６２】
３ａ）３−ブロモ−７−ヒドロキシ−８−キノリンカルボン酸
２−ブロモアクロレイン（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．；Ｂｒｅｎｚｏｖｉｃｈ，Ｗ．Ｅ．；Ｂｕｌｇｅｒ，Ｐ．Ｇ．；Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｔ．Ｍ．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６，４，２１１９−２１５７の方法により調製した）（０．６０ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２０．０ｍＬ）中混合物を、常温で、臭素（０．３８２ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ）で滴定して、やや赤みがかった色になった。２−アミノ−６−（メチルオキシ）安息香酸（１．２４ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１００℃に２時間加熱した。冷却し、溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％酢酸エチル）により冷却して、標題化合物（０．３１２ｇ、１６％）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１４．６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２６８／２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６３】
３ｂ）エチル  Ｎ−｛［７−（メチルオキシ）−３−フェニル−８−キノリニル］カルボニル｝グリシネート
実施例３ａ）からの化合物（０．１５０ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．３１２ｇ、２．２３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．４６８ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．４６８ｇ、１．２３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−３０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．１１０ｇ、５６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．３（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５３／３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６４】
３ｃ）Ｎ−［（３−ブロモ−７−ヒドロキシ−８−キノリニル）カルボニル］グリシン
実施例３ｂ）からの化合物（０．１０８ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。常温で１５分撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層を減圧下で濃縮し、ヘキサン中５０％酢酸エチルでトリチュレートして、標題化合物（０．０９０ｇ、９１％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．４（ｓ，１Ｈ），１２．９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２５／３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６５】
実施例４
【化９】
2011505367.tif 000011
Ｎ−（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−７−ヒドロキシ−８−キノリニル｝カルボニル）グリシン
【００６６】
実施例３ｃ）からの化合物（０．０４０ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、（４−ｔ−ブチルフェニル）ボロン酸（０．０３３ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０５１ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１４ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液を、２００℃に４０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器中で加熱した。冷却し、反応混合物を１Ｍ塩酸で処理し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製して、標題化合物（０．０３８ｇ、８２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．３（ｓ，１Ｈ），１２．９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６７】
実施例５
【化１０】
2011505367.tif 000012
Ｎ−（｛７−ヒドロキシ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−キノリニル｝カルボニル）グリシン
【００６８】
Ｎ−［（３−ブロモ−７−ヒドロキシ−８−キノリニル）カルボニル］グリシン（実施例３ｃのように調製した）（０．０４０ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（０．０３５ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０５１ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１４ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液を、２００℃に４０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器中で加熱した。冷却し、反応混合物を１Ｍ塩酸で処理し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製して、標題化合物（０．０３７ｇ、７７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５．４（ｓ，１Ｈ），１２．９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６９】
実施例６
【化１１】
2011505367.tif 000013
Ｎ−［（３，６−ジブロモ−７−ヒドロキシ−８−キノリニル）カルボニル］グリシン
【００７０】
Ｎ−［（３−ブロモ−７−ヒドロキシ−８−キノリニル）カルボニル］グリシン（実施例３ｃのように調製した）（０．０６０ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２．０ｍＬ）中懸濁液に、常温で臭素（０．０２９ｍＬ、０．５５４ｍｍｏｌ）を加えた。一晩常温で撹拌した後、反応混合物をヘキサンで希釈し、濾過し、ヘキサンで洗浄して、標題化合物（０．０６３ｇ、８４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７１】
実施例７
【化１２】
2011505367.tif 000014
Ｎ−［（７−ヒドロキシ−３，６−ジフェニル−８−キノリニル）カルボニル］グリシン
【００７２】
７ａ）３，６−ジブロモ−７−ヒドロキシ−８−キノリンカルボン酸
２−ブロモアクロレイン（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．；Ｂｒｅｎｚｏｖｉｃｈ，Ｗ．Ｅ．；Ｂｕｌｇｅｒ，Ｐ．Ｇ．；Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｔ．Ｍ．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６，４，２１１９−２１５７の方法で調製した）（０．４００ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、常温で臭素（０．２７０ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を加えた。常温で１０分間撹拌した後、２−アミノ−６−（メチルオキシ）安息香酸（０．８００ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間加熱還流した。冷却し、溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．７２０ｇ、４３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７３】
７ｂ）エチル  Ｎ−［（３，６−ジブロモ−７−ヒドロキシ−８−キノリニル）カルボニル］グリシネート
実施例７ａ）からの化合物（０．２８０ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．４５１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．６７５ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．６７５ｇ、１．７７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩常温で撹拌し、水によりクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−３０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．３０７ｇ、８８％）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７４】
７ｃ）エチル  Ｎ−［（７−ヒドロキシ−３，６−ジフェニル−８−キノリニル）カルボニル］グリシネート
実施例７ｂ）からの化合物（０．１００ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０５６ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０９６ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００８ｇ、０．００６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中溶液を、１００℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器で加熱した。冷却し、反応混合物を水で処理し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−３０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．０９１ｇ、９２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．０（ｓ，１Ｈ），１２．４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７５】
７ｄ）Ｎ−［（７−ヒドロキシ−３，６−ジフェニル−８−キノリニル）カルボニル］グリシン
実施例７ｃ）からの化合物（０．０９１ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。常温で１５分撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層を減圧下で濃縮し、ヘキサンで洗浄し、濾過して、標題化合物（０．０８２ｇ、９６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．１（ｓ，１Ｈ），１２．９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７６】
実施例８
【化１３】
2011505367.tif 000015
Ｎ−（｛３，６−ビス［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−７−ヒドロキシ−８−キノリニル｝カルボニル）グリシン
【００７７】
８ａ）エチル  Ｎ−（｛３，６−ビス［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−７−ヒドロキシ−８−キノリニル｝カルボニル）グリシネート
実施例７ｂ）からの化合物（０．０５０ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、（４−ｔ−ブチルフェニル）ボロン酸（０．０２１ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０４８ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００４ｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中溶液を、１００℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器中で加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−３０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．０５４ｇ、８７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．０（ｓ，１Ｈ），１２．４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７８】
８ｂ）Ｎ−（｛３，６−ビス［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−７−ヒドロキシ−８−キノリニル｝カルボニル）グリシン
実施例８ａ）からの化合物（０．０５４ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。１５分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ヘキサンで洗浄し、濾過して、標題化合物（０．０４６ｇ、９０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．１（ｓ，１Ｈ），１２．９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７９】
実施例９
【化１４】
2011505367.tif 000016
Ｎ−｛［３，６−ビス（３，５−ジフルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−８−キノリニル］カルボニル｝グリシン
【００８０】
９ａ）エチル  Ｎ−｛［３，６−ビス（３，５−ジフルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−８−キノリニル］カルボニル｝グリシネート
実施例７ｂ）からの化合物（０．０５０ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．０１８ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０４８ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００４ｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中溶液を、１００℃に２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器中で加熱した。冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−３０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．０４５ｇ、７８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．２（ｓ，１Ｈ），１２．３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８１】
９ｂ）Ｎ−｛［３，６−ビス（３，５−ジフルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−８−キノリニル］カルボニル｝グリシン
実施例９ａ）からの化合物（０．０４５ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５００ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。１５分常温で撹拌した後、反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ヘキサンで洗浄し、濾過して、標題化合物（０．０３５ｇ、８２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６．３（ｓ，１Ｈ），１３．０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８２】
生物学的背景：
次の参考文献に、標的酵素であるＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ、ならびに小分子によりその阻害を測定するための方法および材料についての情報が詳説されている。
M. Hirsila, P. Koivunen, V. Gunzler, K. I. Kivirikko, and J. Myllyharju “Characterization of the Human Prolyl 4-Hydroxylases That Modify the Hypoxia-inducible Factor” J. Biol. Chem., 2003, 278, 30772-30780.
C. Willam, L. G. Nicholls, P. J. Ratcliffe, C. W. Pugh, P. H. Maxwell “The prolyl hydroxylase enzymes that act as oxygen sensors regulating destruction of hypoxia-inducible factor α” Advan. Enzyme Regul., 2004, 44, 75-92
α  M. S. Wiesener, J. S. Jurgensen, C. Rosenberger, C. K. Scholze, J. H. Horstrup, C. Warnecke, S. Mandriota, I. Bechmann, U. A. Frei, C. W. Pugh, P. J. Ratcliffe, S. Bachmann, P. H. Maxwell, and K.-U. Eckardt “Widespread hypoxia-inducible expression of HIF-2 in distinct cell populations of different organs” FASEB J., 2003, 17, 271-273.
S. J. Klaus, C. J. Molineaux, T. B. Neff, V. Guenzler-Pukall, I. Lansetmo Parobok, T. W. Seeley, R. C. Stephenson “Use of hypoxia-inducible factor α (HIF α) stabilizers for enhancing erythropoiesis” PCT Int. Appl. (2004), WO 2004108121 A1
C. Warnecke, Z. Zaborowska, J. Kurreck, V. A. Erdmann, U. Frei, M. Wiesener, and K.-U. Eckardt “Differentiating the functional role of hypoxia-inducible factor (HIF)-1α and HIF-2α (EPAS-1) by the use of RNA interference: erythropoietin is a HIF-2α target gene in Hep3B and Kelly cells” FASEB J., 2004, 18, 1462-1464.
【００８３】
ＥＧＬＮ３の発現については以下を参照されたい：
R. K. Bruick and S. L. McKnight “A Conserved Family of Prolyl-4-Hydroxylases That Modify HIF” Science, 2001, 294, 1337-1340.
【００８４】
ＨＩＦ２α−ＣＯＤＤの発現については以下を参照されたい：
a) P. Jaakkola, D. R. Mole, Y.-M. Tian, M. I. Wilson, J. Gielbert, S. J. Gaskell, A. von Kriegsheim, H. F. Hebestreit, M. Mukherji, C. J. Schofield, P. H. Maxwell, C. W. Pugh, P, J. Ratcliffe “Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau Ubiquitylation Complex by O2-Regulated Prolyl Hydroxylation” Science, 2001, 292, 468-472.
b) M. Ivan, K. Kondo, H. Yang, W. Kim, J. Valiando, M. Ohh, A. Salic, J. M. Asara, W. S. Lane, W. G. Kaelin Jr. “HIFα Targeted for VHL-Mediated Destruction by Proline Hydroxylation: Implications for O2 Sensing” Science, 2001, 292, 464-468.
【００８５】
ＶＨＬ，ｅｌｏｎｇｉｎ  ｂおよびｅｌｏｎｇｉｎ  ｃの発現については以下を参照されたい：
A. Pause, S. Lee, R. A. Worrell, D. Y. T. Chen, W. H. Burgess, W. M. Linehan, R. D. Klausner “The von Hippel-Lindau tumor-suppressor gene product forms a stable complex with human CUL-2, a member of the Cdc53 family of proteins” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 2156-2161.
【００８６】
生物学的アッセイ
ＥＧＬＮ３アッセイ
材料：
Ｈｉｓ−ＭＢＰ−ＥＧＬＮ３（６ＨｉｓＭＢＰＡｔｔＢ１ＥＧＬＮ３（１−２３９））を大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）において発現させ、アミラーゼ親和性カラムから精製した。大腸菌からビオチン−ＶＢＣ［６ＨｉｓＳｕｍｏＣｙｓＶＨＬ（２−２１３）、６ＨｉｓＳｕｍｏＥｌｏｎｇｉｎＢ（１−１１８）、および６ＨｉｓＳｕｍｏＥｌｏｎｇｉｎＣ（１−１１２）］ならびにＨｉｓ−ＧＢ１−ＨＩＦ２α−ＣＯＤＤ（６ＨｉｓＧＢ１ｔｅｖＨＩＦ２Ａ（４６７−５７２））を発現させた。
【００８７】
方法：
Ｃｙ５標識ＨＩＦ２α  ＣＯＤＤ、およびビオチン標識ＶＢＣ複合体を用いて、ＥＧＬＮ３阻害を判定した。ＥＧＬＮ３によるＣｙ５ＣＯＤＤ基質の水酸化によってビオチン−ＶＢＣによりそれが認識されることになる。ユウロピウム／ストレプトアビジン（Ｅｕ／ＳＡ）キレートを加えることによって生成物においてＥｕとＣｙ５とが接近することになり、エネルギー移動による判定が可能になる。Ｃｙ５のＥｕ発光に対する比率（ＬＡＮＣＥ比）が最終的な読み出しであるが、これはこの正規化パラメーターがＣｙ５発光単独よりもかなり変動が小さいためである。
【００８８】
次に、ＤＭＳＯ（またはＤＭＳＯ対照）中の阻害剤５０ｎＬをＣｏｒｎｉｎｇ社製３８４ウェル低容量ＮＢＳプレートにスタンプし、続いて２．５μＬの酵素［５０ｍＬバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／５０ｍＭ  ＫＣｌ）＋１ｍＬのバッファー中１０ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ＋６．２５μＬの１０ｍｇ／ｍＬ  ＦｅＣｌ２水溶液＋１００μＬの２００ｍＭアスコルビン酸水溶液＋１５．６３μＬ  ＥＧＬＮ３］または対照［５０ｍＬバッファー＋１ｍＬのバッファー中１０ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ＋６．２５μＬの１０ｍｇ／ｍＬ  ＦｅＣｌ２水溶液＋１００μＬの２００ｍＭアスコルビン酸水溶液］の添加を行った。３分のインキュベーションの後、２．５μＬの基質［５０ｍＬバッファー＋６８．６μＬビオチン−ＶＢＣ＋７０．４μＬ  Ｅｕ（ａｔ  ７１０μｇ／ｍＬ  原液で）＋９１．６μＬ  Ｃｙ５ＣＯＤＤ＋５０μＬの２０ｍＭ  ２−オキソグルタル酸水溶液＋０．３ｍＭ  ＣＨＡＰＳ］を加え、３０分間インキュベートした。そのプレートを画像化のためＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製Ｖｉｅｗｌｕｘに入れた。用量応答試験では、正規化データを方程式ｙ＝ａ＋（ｂ−ａ）／（１＋（１０＾ｘ／１０＾ｃ）＾ｄ）（式中、ａは最小％活性であり、ｂは最大％活性であり、ｃはｐＩＣ５０であり、ｄは傾きである）を用いてＡＢＡＳＥ／ＸＣ５０に当てはめた。
【００８９】
例示される化合物のＥＧＬＮ３アッセイにおけるＩＣ５０はおよそ１〜１００ナノモルの範囲であった。この範囲は、この最初の出願の提出時点において累積されているデータに相当する。後の試験では、試薬、条件の違いおよび本明細書において上記に示したものと比べての用いる方法の違いによりＩＣ５０データにおいて変動を示すかもしれない。従って、この範囲は例示と考えるべきであり、絶対的な一連の数字と考えるべきではない。
【００９０】
Ｈｅｐ３Ｂ細胞系統によって生産されたＥｐｏタンパク質を、ＥＬＩＳＡ法を用いて測定する。
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手したＨＥＰ３Ｂ細胞を９６ウェルプレート中のダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋１０％ＦＢＳに２ｘ１０＾４細胞／ウェルで播種する。細胞を３７℃／５％ＣＯ２／９０％湿度（標準的な細胞培養インキュベーション条件）でインキュベートする。一晩付着させた後、培地を除去し、試験化合物またはＤＭＳＯ陰性対照を含有する無血清ＤＭＥＭと交換する。４８時間のインキュベーションの後、細胞培養培地を回収し、ＥＬＩＳＡによりアッセイして、Ｅｐｏタンパク質を定量する。
【００９１】
典型化合物のＨｅｐ３Ｂ  ＥＬＩＳＡアッセイにおけるＥＣ５０は、本明細書において上記に概説した、試薬を用い、その条件下でおよそ１〜２０マイクロモルの範囲であった。この範囲は、この最初の出願の提出時点において累積されているデータに相当する。後の試験では、試薬、条件の違いおよび本明細書において上記に示したものと比べての用いる方法の違いによりＥＣ５０データにおいて変動を示すかもしれない。従って、この範囲は例示と考えるべきであり、絶対的な一連の数字と考えるべきではない。
【００９２】
これらの化合物は、上記に定義したように治療法に有用であると思われ、許容される治療計画に従って用いられるときには許容できない作用または悪影響を及ぼさないと思われる。
【００９３】
前述の実施例およびアッセイを説明してきたが本発明を例示するためであり、本発明を限定するためではない。本発明者らに留保されるものは、特許請求の範囲を参照することにより決定されるべきである。
【国際調査報告】
2011505367.tif 000022