(57)【要約】本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのインヒビターとして使用される、二環式窒素含有複素環化合物（例えば、ピリジン［２，３−ｂ］ピラゾン誘導体、ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン誘導体、およびキノキサリン−２（１Ｈ）−オン誘導体）を開示する。この化合物は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素によって媒介される様々なヒトの疾患、特に、異常な脂質レベルと関係がある疾患、循環器疾患、糖尿病、肥満症、脂性肌の症状、メタボリックシンドロームなどを処置および／または予防することにおいて有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２３】
2011516546.tif 000052
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、もしくは水和物であって、
式中、
Ｒ１は、
ａ）任意で置換された４〜６員の窒素含有単環式複素環、
ｂ）−Ｘ−ＮＲ４Ｒ５、
ｃ）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ｄ）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
ｅ）−Ｘ−ＯＲ７、または
ｆ）−Ｘ−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５
であり、式中、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜４低級アルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６であり、式中、
Ｒ６は、水素、任意で置換されたＣ１〜４アルキル、任意で置換されたＣ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、任意で置換された単環式アリール、または５員もしくは６員の任意で置換された単環式ヘテロアリールであるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合した窒素と一緒に、５員もしくは６員の単環式のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ７は、水素、任意で置換されたＣ１〜４アルキル、任意で置換されたＣ１〜４アルケニル、任意で置換された単環式アリール、または５員もしくは６員の任意で置換された単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜４低級アルキルであり；
Ｘは、任意で置換されたＣ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレンであり；
Ｒ２は、任意で置換された、単環式ヘテロシクリルもしくは二環式ヘテロシクリル、単環式アリールもしくは二環式アリール、または単環式ヘテロアリールもしくは二環式ヘテロアリールであり；
式中、前記アリール部分、ヘテロシクリル部分、またはヘテロアリール部分は、任意で、１個〜３個の置換基で置換されており、前記置換基は、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群より独立して選択され、
さらに式中、それぞれの任意のアルキル置換基、ヘテロアリール置換基、アリール置換基、およびヘテロシクリル置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、またはＯＲ２０で任意でさらに置換されており；
Ｒ３は、水素、任意で置換されたＣ１〜４アルキル、５員もしくは６員の任意で置換された単環式シクロアルキル、任意で置換された単環式アリール、５員もしくは６員の任意で置換された単環式複素環、または５員もしくは６員の任意で置換された単環式ヘテロアリールであり；
式中、前記アルキル部分、シクロアルキル部分、アリール部分、ヘテロシクリル部分またはヘテロアリール部分は、任意で、１個〜３個の置換基で置換されており、前記置換基は、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群より独立して選択され、
さらに式中、それぞれの任意のアルキル置換基、ヘテロアリール置換基、アリール置換基、およびヘテロシクリル置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、またはＯＲ２０で任意でさらに置換されており；
Ｒ２０およびＲ２２は、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
式中、前記アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、ヘテロシクリル部分、アリール部分、およびヘテロアリール部分は、１個〜３個の置換基で任意で置換されており、前記置換基は、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｑは、Ｃ１〜４アルキレンであり、これには、１個以上の−ＮＨ−連結部分、−Ｏ−連結部分、−Ｓ−連結部分またはカルボニル連結部分が任意で含まれ得；
Ｗ１は、ＮもしくはＣＨであるか、またはＷ１はＣであり、この場合、前記Ｃは、Ｒ２−Ｑ−ＮＨ−部分に結合し；
Ｗ２は、ＮもしくはＣＨであり、ただし、Ｗ１とＷ２との両方がＮではあり得ず；
式中、Ｒ２−Ｑ−ＮＨ−部分は、式Ｉに示される「ａ」位置または「ｂ」位置に結合し、ただし、Ｒ２−Ｑ−ＮＨ−部分が「ａ」位置に結合する場合は、Ｗ１はＣである。
【請求項２】
Ｒ１が−−Ｘ−ＮＲ４Ｒ５、−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または−Ｘ−ＯＲ７であり、Ｒ２が、任意で置換された５員もしくは６員の単環式アリール、または任意で置換された５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｘ−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３が任意で置換された単環式アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物：
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メチルチオフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［６−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［６−（｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［５−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−（２−｛２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−［ベンジルアミノ］−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−｛２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−［（３−ピリジルメチル）アミノ］−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
４−（２−アミノエチル）−６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロピリジノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−オン；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−（２−｛２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−［（３−フェニルプロピル）アミノ］−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［６−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−（４−メトキシフェニル）−６−｛［（５−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メチル］アミノ｝−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−（４−メトキシフェニル）−６−｛［（３−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
３−［（｛４−［２−（アセチルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［５，６−ｂ］ピラジン−６−イル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル；
３−［（｛４−［２−（アセチルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［５，６−ｂ］ピラジン−６−イル｝アミノ）メチル］安息香酸；
Ｎ−［２−（２−（４−メトキシフェニル）−６−｛［（３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−（２−｛２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−［（２−ピリジルメチル）アミノ］−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−｛２−［６−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−（４−メトキシフェニル）−６−｛［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（４−プロピルフェニル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−エチルフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））エチル］−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
｛Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝メチルアセテート；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−アミノ−Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））エチル］アセトアミド；
２−（アセチルアミノ）−Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
｛Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］カルバモイル｝メチルアセテート；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピラジニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピラジニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−（４−クロロフェニル）−２−オキソヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピラジニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドロキノキサリニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−（４−エチルフェニル）−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−（２−｛３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−７−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］ヒドロキノキサリニル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−｛３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−７−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］ヒドロキノキサリニル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
１−（２−アセトアミドエチル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（４−クロロベンジルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（３−クロロベンジルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
１−（２−アセトアミドエチル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−イルカルバミン酸ベンジル；
１−（２−アセトアミドエチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−イルカルバミン酸ベンジル；
Ｎ−（２−（７−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（３−クロロフェネチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（２−（２−クロロフェノキシ）エチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−メチルベンジルアミノ）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（３，４−ジメチルベンジルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（４−クロロフェネチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（４−フルオロ−３−メチルベンジルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；および
Ｎ−（２−（３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−７−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチルアミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｘ−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３が、５員または６員の任意で置換された単環式ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
以下からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物：
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−（３−ピリジル）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−（３−ピリジル）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（３−ピリジル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−３−（３−ピリジル）ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピラジニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−オキソ−３−（３−ピリジル）−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；および
Ｎ−（２−（７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド。
【請求項７】
Ｒ１が−Ｘ−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
以下からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物：
Ｎ−｛２−［３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；および
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド。
【請求項９】
Ｒ３が任意で置換されたアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
以下からなる群より選択される、請求項９に記載の化合物：
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−メチル−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
４−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチル；
４−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−プロピル−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−エチル−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−メチル−２−オキソヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピラジニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−メチル−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；
（Ｎ−｛２−［３−メチル−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝カルバモイル）メチルアセテート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［３−メチル−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；
４−［２−メチル−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］ブタンアミド；
Ｎ−（２−（７−（ベンジルアミノ）−２−メチル−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
４−（２−アセトアミドエチル）−２−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イルカルバミン酸ベンジル；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（３−メチル−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（３−メチル−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）プロパンアミド；
３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（３−メチル−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）プロパンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−メチル−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（２−（３−メチル−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）チオフェン−３−カルボキサミド；および
２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−（３−メチル−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）プロパンアミド。
【請求項１１】
Ｒ１が−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３が任意で置換された単環式アリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
以下からなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物：
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロパンアミド；
３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
４−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））−Ｎ−メチルブタンアミド；
４−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）ブタンアミド；および
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））−Ｎ−メチルプロパンアミド；
３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）］−Ｎ−（フェニルメトキシ）プロパンアミド；
Ｎ−メトキシ−３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）］プロパンアミド；
３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）］−Ｎ−メチルプロパンアミド；
３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンヒドロキサム酸；
（３Ｒ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）］ブタンアミド；
３−［２−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
３−［２−（４−エチルフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
３−［２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
３−［３−オキソ−２−（４−プロピルフェニル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
４−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］ブタンアミド；
３−［３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］アセトアミド；
（３Ｓ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）］ブタンアミド；および
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド。
【請求項１３】
Ｒ１が−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３が、５員または６員の任意で置換された単環式ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
以下からなる群より選択される請求項１３に記載の化合物：
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−（３−ピリジル）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロパンアミド；および
３−［３−オキソ−２−（３−ピリジル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド。
【請求項１５】
Ｒ１が−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ３が任意で置換された単環式アリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
以下からなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物：
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロピオン酸エチル；
４−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）ブタン酸エチル；
４−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）ブタン酸；および
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロパン酸。
【請求項１７】
Ｒ１が−Ｘ−ＯＲ７である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘがエチレンであり、Ｒ２が３−（トリフルオロメチル）であり、Ｒ３が４−メトキシフェニルであり、Ｒ５が水素である、すなわち、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メトキシフェニル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−オンである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が−Ｘ−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
すなわち、１−（２−（３−メチル−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ウレアである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｗ１がＣＨであり、Ｗ２がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｗ１およびＷ２がいずれもＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が４〜６員の窒素含有単環式複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
以下からなる群より選択される、請求項２４に記載の化合物：
４−（（３Ｒ）ピロリジン−３−イル）−６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロピリジノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−オン；
（３Ｒ）−３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））ピロリジンカルバルデヒド；
（３Ｓ）−３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））ピロリジンカルバルデヒド；および
４−（（３Ｓ）−６−オキソ（３−ピペリジル））−２−（４−メトキシフェニル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−オン。
【請求項２６】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、もしくは水和物を含む、薬学的組成物。
【請求項２７】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害性化合物で処置することができる哺乳動物の疾患または症状を処置するための方法であって、治療有効投薬量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、もしくは水和物をそれが必要な哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００６年１０月５日出願の米国仮特許出願第６０／８４９，６４８号に基づく優先権を主張する２００７年１０月５日出願の米国特許出願第１１／８６８，３８６号の一部継続出願であり、これらの文献各々は参照により、その全体が本明細書中に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般的には、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのインヒビター（例えば、ピリジン［２，３−ｂ］ピラゾン誘導体、ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン誘導体、およびキノキサリン−２（１Ｈ）−オン誘導体）、ならびに、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素によって媒介される様々なヒトの疾患（特に、高い脂質レベルと関係がある疾患、循環器疾患、ガン、糖尿病、肥満症、メタボリックシンドローム、脂性肌の症状など）を処置および／または予防することにおけるそのような化合物の使用の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）は、Δ９脂肪酸デサチュラーゼである。これらの哺乳動物酵素は、小胞体に局在し、飽和脂肪酸をΔ９位で脱飽和してこのプロセスにおいてモノ不飽和脂肪酸および水を生成するために、Ｏ２分子およびＮＡＤＨを必要とする。これらの酵素のための主要な基質は、ステアリン酸（Ｃ１８）およびパルミチン酸（Ｃ１６）のアシル−ＣｏＡ誘導体であり、その主要な反応は、ステアリン酸のオレイン酸（Ｃ１８：１）への転換である。種によっては、ＳＣＤの２〜４種類のイソ型が存在する。齧歯類においては、これらのイソ型は、高度に相同であり、主として、組織分布が異なる。ヒトにおいては、２種類の公知のイソ型（ＳＣＤ１およびＳＣＤ５）が存在し、これらのイソ型は同様に機能するが、ＳＣＤ５は、他のＳＣＤイソ型に対する配列相同性が低い。組織分布に基づくと、ＳＣＤ５は、齧歯類のＳＣＤ２と機能的に類似しているようである。
【０００４】
最もよく特性決定されたＳＣＤアイソザイムは、ＳＣＤ１であり、これは主として、肝臓、脂肪および骨格筋に見出される。マウスおよびラットにおけるＳＣＤ１の欠失、突然変異または阻害は、肝臓のトリグリセリド分泌の減少、肝臓のトリグリセリドおよび脂肪症の減少、体重増加への抵抗、ならびにインスリン感度およびグルコース取り込みの改善を生じる（非特許文献１；非特許文献２；および非特許文献３に概説されている）。これらの研究は、ＳＣＤ活性の代用物とメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満症との間の相関を示しているヒトでの研究と組み合わせて、肥満症、糖尿病、高トリグリセリド血症、ならびに関連する疾患および併存症を処置するための手段としての、ＳＣＤの阻害を強く示唆している。アンチセンスオリゴヌクレオチドインヒビターを使用して行われた研究によってはまた、ＳＣＤ１ノックアウトおよびアセビア（ａｓｅｂｉａ）マウスでの研究の結果が確認され、肝臓のＳＣＤの阻害が、上昇した肝臓グルコース排出量を減少させ得ることを明らかに示している。非特許文献４、および非特許文献５を参照のこと。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｎｔａｍｂｉら、Ｐｒｏｇ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ  ４３，９１−１０４（２００４）
【非特許文献２】Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｅｕｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  ７３，３５−４１（２００５）
【非特許文献３】Ｏｂｅｓ．Ｒｅｖ．６，１６９−１７４（２００５）
【非特許文献４】Ｊｉａｎｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１５：１０３０−１０３８Ｇ（２００５）
【非特許文献５】Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ−Ｊｕａｒｅｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：１６８６-１６９５（２００６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明により、ＳＣＤ活性を阻害する際に、したがって、組織および血漿中の脂質レベルおよび脂肪酸組成を調節する際に有用な化合物が提供される。これらの化合物は、ＳＣＤに媒介される疾患、例えば、脂質異常症と関係がある疾患および脂質代謝異常症（高い脂質レベルと関係がある疾患，循環器疾患，糖尿病、肥満症、メタボリックシンドローム、脂肪肝疾患などが含まれるがこれらに限定されない）の処置に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明の目的は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターとして作用する化合物を提供することである。したがって、第一の局面では、本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2011516546.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、もしくは水和物に関する。式中、
Ｒ１は、
ａ）任意で置換された４〜６員の窒素含有単環式複素環、
ｂ）−Ｘ−ＮＲ４Ｒ５、
ｃ）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ｄ）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
ｅ）−Ｘ−ＯＲ７、または
ｆ）−Ｘ−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５
であり、式中、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜４低級アルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６であり、式中、
Ｒ６は、水素、任意で置換されたＣ１〜４アルキル、任意で置換されたＣ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、任意で置換された単環式アリール、または５員もしくは６員の任意で置換された単環式ヘテロアリールであるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合した窒素と一緒に、５員もしくは６員の単環式のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ７は、水素、任意で置換されたＣ１〜４アルキル、任意で置換されたＣ１〜４アルケニル、任意で置換された単環式アリール、または５員もしくは６員の任意で置換された単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜４低級アルキルであり；
Ｘは、任意で置換されたＣ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレンであり；
Ｒ２は、任意で置換された、単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、単環式アリール、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールであり；
式中、これらのアリール部分、ヘテロシクリル部分またはヘテロアリール部分は、任意で、１個〜３個の置換基で置換されており、この置換基は、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群より独立して選択され、
さらに式中、それぞれの任意のアルキル置換基、ヘテロアリール置換基、アリール置換基、およびヘテロシクリル置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、またはＯＲ２０で任意でさらに置換されており；
Ｒ３は、水素、任意で置換されたＣ１〜４アルキル、５員もしくは６員の任意で置換された単環式シクロアルキル、任意で置換された単環式アリール、５員もしくは６員の任意で置換された単環式複素環、または５員もしくは６員の任意で置換された単環式ヘテロアリールであり；
式中、これらのアルキル部分、シクロアルキル部分、アリール部分、ヘテロシクリル部分またはヘテロアリール部分は、任意で、１個〜３個の置換基で置換されており、この置換基は、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群より独立して選択され、
さらに式中、それぞれの任意のアルキル置換基、ヘテロアリール置換基、アリール置換基、およびヘテロシクリル置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、またはＯＲ２０で任意でさらに置換されており；
Ｒ２０およびＲ２２は、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
式中、これらのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、ヘテロシクリル部分、アリール部分、およびヘテロアリール部分は、１個〜３個の置換基で任意で置換されており、置換基は、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｑは、Ｃ１〜４アルキレンであり、これには、１個以上の−ＮＨ−連結部分、−Ｏ−連結部分、−Ｓ−連結部分またはカルボニル連結部分が任意で含まれ得；
Ｗ１は、ＮもしくはＣＨであるか、またはＷ１はＣであり、この場合、Ｃは、Ｒ２−Ｑ−ＮＨ−部分に結合し；
Ｗ２は、ＮもしくはＣＨであり、ただし、Ｗ１とＷ２との両方がＮではあり得ず；
式中、Ｒ２−Ｑ−ＮＨ−部分は、式Ｉに示される「ａ」位置または「ｂ」位置に結合し、ただし、Ｒ２−Ｑ−ＮＨ−部分が「ａ」位置に結合する場合は、Ｗ１はＣである。
【０００９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２−Ｑ−ＮＨ−部分は、式Ｉに示される「ａ」位置に結合し、化合物は式Ｉａ：
【００１０】
【化２】
2011516546.tif 000003
の構造を有する。
【００１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２−Ｑ−ＮＨ−部分は、式Ｉに示される「ｂ」位置に結合し、化合物は式Ｉｂ：
【００１２】
【化３】
2011516546.tif 000004
の構造を有する。
【００１３】
本発明のなお別の態様では、薬学的処方物が提供される。この薬学的処方物には、治療有効量の式ＩのＳＣＤ阻害性化合物と、少なくとも１種類の薬学的に許容されるキャリアが含まれる。いくつかの実施形態では、この処方物は経口投与のためのものであるが、いくつかの実施形態では、他の経路からの投与のための処方物が提供され得る。
【００１４】
本発明の第３の実施形態では、ＳＣＤ阻害性化合物を用いて処置することができる哺乳動物の疾患または症状の処置において、式Ｉの化合物を使用する方法が提供される。この方法には、治療の必要がある哺乳動物に、治療有効用量の式Ｉの化合物を投与する工程が含まれる。そのような疾患としては、心臓血管疾患（冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓病、高血圧症、および末梢血管疾患が含まれるが、これらに限定されない）、ガン、脳血管疾患（脳卒中、虚血性脳卒中、および一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、ならびに虚血性網膜症が含まれるが、これらに限定されない）、脂質異常症、脂肪肝疾患、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能の低下、インスリン非依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、ならびに他の糖尿病合併症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
現在、本発明での使用に好ましい化合物としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
４−（２−アミノエチル）−６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロピリジノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−オン；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］カルボキサミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−（３−ピリジル）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メチルチオフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
４−（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）−６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロピリジノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−オン；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−（３−ピリジル）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロパン酸エチル；
４−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）ブタン酸エチル；
４−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）ブタン酸；
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロパン酸；
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−（３−ピリジル）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロパンアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−（３−ピリジル）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（３−ピリジル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［６−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［６−（｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
４−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メトキシフェニル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−オン；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［５−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（３−ピリジル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−メチル−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド
３−［３−オキソ−２−（３−ピリジル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−（２−｛２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−［ベンジルアミノ］−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−｛２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−［（３−ピリジルメチル）アミノ］−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
４−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））−Ｎ−メチルブタンアミド；
４−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）ブタンアミド；
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））−Ｎ−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−（２−｛２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−［（３−フェニルプロピル）アミノ］−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド；
４−（（３Ｒ）ピロリジン−３−イル）−６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロピリジノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−オン；
（３Ｒ）−３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））ピロリジンカルバルデヒド；
（３Ｓ）−３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））ピロリジンカルバルデヒド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［６−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−（４−メトキシフェニル）−６−｛［（５−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メチル］アミノ｝−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−（４−メトキシフェニル）−６−｛［（３−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
３−［（｛４−［２−（アセチルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［５，６−ｂ］ピラジン−６−イル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル；
３−［（｛４−［２−（アセチルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［５，６−ｂ］ピラジン−６−イル｝アミノ）メチル］安息香酸；
３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）］−Ｎ−（フェニルメトキシ）プロパンアミド；
Ｎ−メトキシ−３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）］プロパンアミド；
４−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチル；
−［２−（２−（４−メトキシフェニル）−６−｛［（３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）］−Ｎ−メチルプロパンアミド；
３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンヒドロキサム酸；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−（２−｛２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−［（２−ピリジルメチル）アミノ］−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド；
４−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸；
Ｎ−｛２−［６−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
（３Ｒ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）］ブタンアミド；
Ｎ−［２−（２−（４−メトキシフェニル）−６−｛［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（４−プロピルフェニル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−エチルフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
３−［２−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
３−［２−（４−エチルフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
３−［２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
３−［３−オキソ−２−（４−プロピルフェニル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））エチル］−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
｛Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝メチルアセテート；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
４−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］ブタンアミド；
４−［２−メチル−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］ブタンアミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
３−［３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］アセトアミド；
（３Ｓ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）］ブタンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））エチル］アセトアミド；
２−（アセチルアミノ）−Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−プロピル−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−エチル−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
４−（（３Ｓ）−６−オキソ（３−ピペリジル））−２−（４−メトキシフェニル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−オン；
Ｎ−［２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
｛Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］カルバモイル｝メチルアセテート；
Ｎ−［２−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−３−（３−ピリジル）ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピラジニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピラジニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピラジニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−（４−クロロフェニル）−２−オキソヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピラジニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−メチル−２−オキソヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピラジニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドロキノキサリニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−オキソ−３−（３−ピリジル）−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−メチル−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；
（Ｎ−｛２−［３−メチル−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝カルバモイル）メチルアセテート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［３−メチル−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−（４−エチルフェニル）−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−（２−｛３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−７−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］ヒドロキノキサリニル｝エチル）アセトアミド；および
Ｎ−（２−｛３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−７−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］ヒドロキノキサリニル｝エチル）アセトアミド。
【００１６】
本発明において使用されるさらなる化合物としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：
Ｎ−（２−（７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（４−クロロベンジルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（３−クロロベンジルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（ベンジルアミノ）−２−メチル−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
４−（２−アセトアミドエチル）−２−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イルカルバミン酸ベンジル；
Ｎ−（２−（７−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
１−（２−アセトアミドエチル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド；
１−（２−アセトアミドエチル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−イルカルバミン酸ベンジル；
１−（２−アセトアミドエチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−イルカルバミン酸ベンジル；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（３−メチル−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（３−メチル−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）プロパンアミド；
３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（３−メチル−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）プロパンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−メチル−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（２−（３−メチル−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−（３−メチル−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）プロパンアミド；
１−（２−（３−メチル−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ウレア；
Ｎ−（２−（７−（３−クロロフェネチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（２−（２−クロロフェノキシ）エチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−メチルベンジルアミノ）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（３，４−ジメチルベンジルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（４−クロロフェネチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（４−フルオロ−３−メチルベンジルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−７−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチルアミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
（±）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−（３−メチル−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−プロパンアミド；
Ｎ−（２−（７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソピリド［３，２−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（ベンジルアミノ）−２−メチル−３−オキソピリド［３，２−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（４−フルオロ−３−メチルベンジルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；および
Ｎ−（２−（３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−７−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチルアミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
（定義および一般的なパラメータ）
本明細書中で使用される場合は、以下の単語および表現は、一般に、それらが使用される文脈が他のことを示す場合を除いて、以下に記載されるような意味を有することが意図される。
【００１８】
用語「アルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個の炭素原子を有する、分枝鎖もしくは非分枝鎖の飽和炭化水素鎖のモノラジカルをいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基により例示される。
【００１９】
用語「置換アルキル」は、以下をいう：
１）１個、２個、３個、４個、または５個の置換基、好ましくは１個〜３個の置換基を有する、上記で定義されたようなアルキル基であって、これらの置換基は、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される。定義により他のことが制限されない限りは、全ての置換基は、１個、２個、または３個の置換基により、任意でさらに置換され得、これらの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）から選択される；あるいは
２）酸素、硫黄およびＮＲａ−から独立して選択される１個〜１０個の原子が介在している、上記で定義されたようなアルキル基であって、式中、Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される。全ての置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）により、任意でさらに置換され得る；あるいは
３）上記で定義されたような１個、２個、３個、４個、または５個の置換基を有しており、かつ上記で定義されたような１個〜１０個の原子がまた介在している、上記で定義されたようなアルキル基。
【００２０】
用語「低級アルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有する、一価の、分枝鎖もしくは非分枝鎖の、飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基により例示される。
【００２１】
用語「置換低級アルキル」は、置換アルキルに関して定義されたような１個〜５個の置換基、好ましくは１個、２個、または３個の置換基を有する、上記で定義されたような低級アルキル、あるいは置換アルキルについて定義されたような１個、２個、３個、４個、または５個の原子が介在している、上記で定義されたような低級アルキル基、あるいは上記で定義されたような１個、２個、３個、４個、または５個の置換基を有しており、かつ上記で定義されたような１個、２個、３個、４個、または５個の原子がまた介在している、上記で定義されたような低級アルキル基をいう。
【００２２】
用語「アルキレン」は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個の炭素原子、好ましくは１個〜１０個の炭素原子、より好ましくは１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する、分枝鎖もしくは非分枝鎖の飽和炭化水素鎖のジラジカルをいう。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基により例示される。
【００２３】
用語「低級アルキレン」は、好ましくは１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有する、分枝鎖もしくは非分枝鎖の飽和炭化水素鎖のジラジカルをいう。
【００２４】
用語「低級アルキレン」は、好ましくは１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有する、分枝鎖もしくは非分枝鎖の飽和炭化水素鎖のジラジカルをいう。
【００２５】
用語「置換アルキレン」は、以下をいう：
（１）１個、２個、３個、４個、または５個の置換基を有する、上記で定義されたようなアルキレン基であって、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される。定義により他のことが制限されない限りは、全ての置換基は、１個、２個、または３個の置換基により、任意でさらに置換され得、これらの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）から選択される；あるいは
（２）酸素、硫黄、およびＮＲａ−（式中、Ｒａは、水素、任意で置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１個〜２０個の原子、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキサミド、およびスルホニルから選択される基が介在している、上記で定義されたようなアルキレン基；あるいは
（３）上記で定義されたような１個、２個、３個、４個、または５個の置換基を有しており、かつ上記で定義されたような１個〜２０個の原子がまた介在している、上記で定義されたようなアルキレン基。置換アルキレンの例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）などである。
【００２６】
用語「アラルキル」は、アルキレン基に共有結合したアリール基をいい、ここでは、アリールおよびアルキレンは、本明細書中で定義されている。「任意で置換されたアラルキル」は、任意で置換されたアルキレン基に共有結合した、任意で置換されたアリール基をいう。このようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどにより例示される。
【００２７】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ−Ｏ−をいい、式中、Ｒは、任意で置換されたアルキルもしくは任意で置換されたシクロアルキルであるか、またはＲは、基−Ｙ−Ｚであり、ここでは、Ｙは、任意で置換されたアルキレンであり、Ｚは、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、または任意で置換されたシクロアルケニルであり、ここでは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、本明細書中で定義されるとおりである。好ましいアルコキシ基は、任意で置換されたアルキル−Ｏ−であり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００２８】
用語「アルキルチオ」は、基Ｒ−Ｓ−をいい、式中、Ｒは、アルコキシについて定義されたとおりである。
【００２９】
用語「アルケニル」は、好ましくは２個〜２０個の炭素原子、より好ましくは２個〜１０個の炭素原子、なおより好ましくは２個〜６個の炭素原子を有しており、１個〜６個、好ましくは１個の二重結合を有する（ビニル）、分枝鎖もしくは非分枝鎖の不飽和炭化水素基のモノラジカルをいう。好ましいアルケニル基としては、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどが挙げられる。アルケニルが窒素に結合している場合は、その二重結合は、この窒素に対してα位ではあり得ない。
【００３０】
用語「低級アルケニル」は、２個〜６個の炭素原子を有する、上記で定義されたようなアルケニルをいう。
【００３１】
用語「置換アルケニル」は、１個、２個、３個、４個、または５個の置換基、好ましくは１個、２個、または３個の置換基を有する、上記で定義されたようなアルケニル基をいい、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される。定義により他のことが制限されない限りは、全ての置換基は、１個、２個、または３個の置換基により、任意でさらに置換され得、これらの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）から選択される。
【００３２】
用語「アルキニル」は、好ましくは２個〜２０個の炭素原子、より好ましくは２個〜１０個の炭素原子、なおより好ましくは２個〜６個の炭素原子を有しており、少なくとも１個、好ましくは１個〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和部位を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルをいう。好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（すなわち、プロパ−１−イン−３−イル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。アルキニルが窒素に結合している場合は、その三重結合は、この窒素に対してα位ではあり得ない。
【００３３】
用語「置換アルキニル」は、１個、２個、３個、４個、または５個の置換基、好ましくは１個、２個、または３個の置換基を有する、上記で定義されたようなアルキニル基をいい、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される。定義により他のことが制限されない限りは、全ての置換基は、１個、２個、または３個の置換基により、任意でさらに置換され得、これらの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）から選択される。
【００３４】
用語「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲをいい、式中、Ｒはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、または両方のＲ基が一緒に、複素環式基（例えば、モルホリノ）を形成する。定義により他のことが制限されない限りは、全ての置換基は、１個〜３個の置換基で、任意でさらに置換され得、これらの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）から選択される。
【００３５】
用語「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒをいい、式中、Ｒはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。定義により他のことが制限されない限りは、全ての置換基は、１個〜３個の置換基で、任意でさらに置換され得、これらの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）から選択される。
【００３６】
用語「アシルオキシ」は、基−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリール、および−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロシクリルをいう。定義により他のことが制限されない限りは、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）により、任意でさらに置換され得る。
【００３７】
用語「アリール」は、単環（例えば、フェニル）または複数の環（例えば、ビフェニル）、または複数の縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）（縮合（ｆｕｓｅｄ））環（例えば、ナフチルもしくはアントリル）を有する、６個〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基をいう。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００３８】
用語「アリーレン」は、上記で定義されたようなアリール基のジラジカルをいう。この用語は、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，２−フェニレン、１，４’−ビフェニレンなどの基により例示される。
【００３９】
アリール置換基またはアリーレン置換基についての定義によりそうではないことが制限されない限りは、このようなアリール基またはアリーレン基は、１個〜５個の置換基、好ましくは１個〜３個の置換基で任意で置換され得、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される。定義により他のことが制限されない限りは、全ての置換基は、１個〜３個の置換基で、任意でさらに置換され得、これらの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）から選択される。
【００４０】
用語「アリールオキシ」は、基アリール−Ｏ−をいい、式中、アリール基は、上記で定義されたとおりであり、アリール基にはまた、これもまた上記で定義されたような、任意で置換されたアリール基が含まれる。用語「アリールチオ」は、基Ｒ−Ｓ−をいい、式中、Ｒは、アリールについて定義されたとおりである。
【００４１】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２をいう。
【００４２】
用語「置換アミノ」は、基−ＮＲＲをいい、式中、Ｒはそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ただし、両方のＲ基が水素ではないか、あるいは両方のＲ基が、基−Ｙ−Ｚであり、式中、Ｙは、任意で置換されたアルキレンであり、Ｚは、アルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルである。定義により他のことが制限されない限りは、全ての置換基は、１個〜３個の置換基で、任意でさらに置換され得、これらの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）から選択される。
【００４３】
用語「カルボキシアルキル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルをいい、式中、アルキルおよびシクロアルキルは、本明細書中で定義されるとおりであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）により、任意でさらに置換され得る。
【００４４】
用語「シクロアルキル」は、単環式環または複数の縮合環を有する、３個〜２０個の炭素原子の炭素環式基をいう。このようなシクロアルキル基としては、例えば、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど）、または多環構造（例えば、アダマンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル））、またはアリール基に縮合した炭素環式基（例えば、インダン）などが挙げられる。
【００４５】
用語「置換シクロアルキル」は、１個、２個、３個、４個、または５個の置換基、好ましくは１個、２個、または３個の置換基を有するシクロアルキル基をいい、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される。定義により他のことが制限されない限りは、全ての置換基は、１個、２個、または３個の置換基により、任意でさらに置換され得、これらの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）から選択される。
【００４６】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードをいう。
【００４７】
用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを表し、式中、Ｒは、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、および任意で置換されたヘテロアリールである。
【００４８】
用語「ヘテロアリール」は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、または１５個の炭素原子と、少なくとも１つの環内に１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子（酸素、窒素および硫黄から選択される）とを有する、芳香族環式基（すなわち、完全不飽和の基）から誘導されるラジカルをいう。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルもしくはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、もしくはベンゾチエニル）を有し得る。ヘテロアリールの例としては、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、［１，３，４］チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、ならびに窒素含有ヘテロアリール化合物のＮ−オキサイド誘導体およびＮ−アルコキシ誘導体（例えば、ピリジン−Ｎ−オキサイド誘導体）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
用語「ヘテロアリーレン」は、上記で定義されたようなヘテロアリール基のジラジカルをいう。この用語は、２，５−イミダゾレン、３，５−［１，２，４］オキサジアゾレン、２，４−オキサゾレン、１，４−ピラゾレンなどの基により例示される。例えば、１，４−ピラゾレンは：
【００５０】
【化４】
2011516546.tif 000005
であり、式中、Ａは、結合点を表す。
【００５１】
ヘテロアリール置換基またはヘテロアリーレン置換基についての定義によりそうではないことが制限されない限りは、このようなヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基は、１個〜５個の置換基、好ましくは１個〜３個の置換基で任意で置換され得、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される。定義により他のことが制限されない限りは、全ての置換基は、１個〜３個の置換基で、任意でさらに置換され得、これらの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）から選択される。
【００５２】
用語「ヘテロアラルキル」は、アルキレン基に共有結合したヘテロアリール基をいい、ここでは、ヘテロアリールおよびアルキレンは、本明細書中で定義されるとおりである。「任意で置換されたヘテロアラルキル」は、任意で置換されたアルキレン基に共有結合した任意で置換されたヘテロアリール基をいう。このようなヘテロアラルキル基は、３−ピリジルメチル、キノリン−８−イルエチル、４−メトキシチアゾール−２−イルプロピルなどにより例示される。
【００５３】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、基ヘテロアリール−Ｏ−をいう。
【００５４】
用語「ヘテロシクリル」は、単環または複数の縮合環を有しており、１個〜４０個の炭素原子と、環内に１個〜１０個のヘテロ原子、好ましくは１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子（窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される）を有する、一価の飽和もしくは部分不飽和の基をいう。複素環式基は、単環または複数の縮合環を有し得、複素環式基としては、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジノ、ジヒドロピリジノなどが挙げられる。
【００５５】
複素環式置換基についての定義によりそうではないことが制限されない限りは、このような複素環式基は、１個、２個、３個、４個、または５個、好ましくは１個、２個または３個の置換基で任意で置換され得、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される。定義により他のことが制限されない限りは、全ての置換基は、１個〜３個の置換基で、任意でさらに置換され得、これらの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）から選択される。
【００５６】
用語「チオール」は、基−ＳＨをいう。
【００５７】
用語「置換アルキルチオ」は、基−Ｓ−置換アルキルをいう。
【００５８】
用語「ヘテロアリールチオール」は、基−Ｓ−ヘテロアリールをいい、式中、ヘテロアリール基は、上記で定義されたとおりであり、ヘテロアリール基には、これもまた上記で定義されたような、任意で置換されたヘテロアリール基が含まれる。
【００５９】
用語「スルホキシド」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、式中、Ｒは、本明細書中で定義されるような、置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
【００６０】
用語「スルホン」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換スルホン」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、式中、Ｒは、本明細書中で定義されるような置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
【００６１】
用語「ケト」は、基−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００６２】
用語「チオカルボニル」は、基−Ｃ（Ｓ）−をいう。
【００６３】
用語「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨをいう。
【００６４】
「任意の」または「任意で」は、続いて記載される事象または状況が起こる場合も、また起こらない場合もあること、ならびにこの記載に、上記事象または状況が起こる例と、この事象または状況が起こらない例とが含まれることを意味する。
【００６５】
用語「式Ｉの化合物」は、開示されるような本発明の化合物、ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、プロドラッグ、水和物および多形を含むように意図される。さらに、本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有する場合があり、ラセミ混合物として提供される場合も、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして提供される場合もある。任意の所定の式Ｉの化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（可能な立体異性体が２ｎ種類存在する。式中、ｎは、不斉中心の数である）。個々の立体異性体は、合成のいずれかの適切な段階において中間体のラセミ混合物または非ラセミ混合物を分割することによって得ることができるか、あるいは従来の手段による式Ｉの化合物の分割によって得ることができる。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）ならびに複数の立体異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物が本発明の範囲に含まれ、これらは全て、そうではないことが明白に示されない限り、本明細書の構造によって記載されると意図される。
【００６６】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。
【００６７】
「立体異性体」は、原子が空間中で配置される様式だけが異なる異性体である。
【００６８】
「エナンチオマー」は、互いに重ならない鏡像である、立体異性体の対である。１対のエナンチオマーの１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、適切である場合に、ラセミ混合物を示すために使用される。
【００６９】
「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。
【００７０】
絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓシステムにしたがって特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合は、それぞれの不斉炭素の立体化学は、ＲまたはＳのいずれかにより特定され得る。絶対配置が明らかではない分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長において、これらの化合物が偏光面を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して、（＋）または（−）と示される。
【００７１】
「非経口投与」は、患者への注射による治療薬の全身投与である。
【００７２】
用語「治療有効量」は、処置（以下に定義される）が必要な哺乳動物に投与される場合に、このような処置を行うために充分な、式Ｉの化合物の量をいう。治療有効量は、使用される治療薬の特異的活性、年齢、身体状態、他の疾患症状の存在、および患者の栄養状態に依存して変わるであろう。さらに、その患者が受けているかもしれない他の投薬が、投与されるその治療薬の治療有効量の決定に影響を与えるであろう。
【００７３】
用語「処置」または「処置する」は、哺乳動物における疾患の任意の処置を意味し、これには以下が含まれる：
（ｉ）疾患を予防すること、すなわち、その疾患の臨床的症状が発症しないようにすること；
（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、臨床的症状の発症を止めること；および／または
（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床的症状の後退を引き起こすこと。
【００７４】
多くの場合において、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基、あるいはこれらに類似する基の存在により、酸付加塩および／または塩基付加塩を形成することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、式Ｉの化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的に、または別の意味で望ましくないということがない、塩をいう。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられるが、これらは例にすぎない。有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、混合ジアミンおよびトリアミン）の塩が挙げられるが、これらに限定されず、ここでは、アミンの置換基のうちの少なくとも２つは異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環などからなる群より選択される。２個または３個の置換基がアミノ窒素と一緒に、複素環式基またはヘテロアリール基を形成しているアミンもまた含まれる。
【００７５】
適切なアミンの具体的な例としては、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【００７６】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの塩が挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などの塩が挙げられる。
【００７７】
本明細書中で使用される場合は、「薬学的に許容されるキャリア」には、任意の全ての溶媒、分散媒体、可溶化剤、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当該分野で周知である。いずれかの従来の媒体または薬剤が有効成分と不適合である場合を除いて、治療組成物におけるその使用が意図される。補助的な有効成分もまた、これらの組成物に取り込ませることができる。
（命名法）
本発明の化合物の命名およびナンバリングは、Ｒ１が２−（アセチルアミノ）エチルであり、Ｒ２が３，４−ジクロロベンジルであり、Ｒ３が４−メトキシフェニルである、代表的な式Ｉの化合物
【００７８】
【化５】
2011516546.tif 000006
を用いて説明される。この化合物は、Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミドと命名される。
【００７９】
（薬学的組成物）
ＳＣＤインヒビターとして選択される場合は、式Ｉの化合物は、通常は、薬学的組成物の形態で投与される。したがって、本発明により、有効成分として式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルのうちの１種以上、ならびに１種以上の薬学的に許容される賦形剤、キャリア（不活性な固体希釈剤および充填剤を含む）、希釈剤（滅菌の水溶液および種々の有機溶媒を含む）、可溶化剤およびアジュバントを含む、薬学的組成物が提供される。式Ｉの化合物は単独で投与される場合があり、また、他の治療薬と組み合わせて投与される場合もある。このような組成物は、製薬の分野で周知の様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ第１７版（１９８５）ならびに「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）を参照のこと）。
（合成反応のパラメータ）
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」、または「不活性溶媒」は、これらの用語と組み合わせて記載される反応の条件下で不活性である溶媒を意味する［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどが挙げられる］。逆のことが特定されない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性有機溶媒であり、これらの反応は、不活性な気体（好ましくは、窒素）下で行われる。
【００８０】
用語「ｑ．ｓ．」は、記載される機能を達成するため（例えば、その溶液を所望される容積（すなわち、１００％）にするため）に充分な量を添加することを意味する。
（式の化合物の合成）
式Ｉ（例えば、式Ｉｂ）の化合物を調製する１つの方法が、反応スキームＩに示される。
【００８１】
反応スキームＩ
【００８２】
【化６】
2011516546.tif 000007
（工程１−式（２）の調製）
式（２）の化合物は、市販されている式（１）の化合物（すなわち、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン、２，４−ジクロロ−ニトロベンゼンなど）上のニトロ部分に隣接するハロゲン基を、式Ｒ１ＮＨ２の化合物で、塩基の存在下で置き換えることにより作製される。この反応は、双極性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、または酢酸エチルなど）の中で、約−６０℃〜約−９０℃の温度で、約３０分間〜１時間行われる。次いで、この反応混合物は、攪拌を続けながらおよそ２時間〜およそ５時間、室温まで温められる。この反応が実質的に完了したら、式（２）の生成物が従来の手段により（例えば、減圧下での溶媒の除去、それに続くその残渣のシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって）単離される。あるいは、式（２）の化合物は、精製せずに次の工程において使用される。
【００８３】
（工程２−式（３）の調製）
式（３）の化合物は、式（２）の化合物上の残っているクロロ基を、式Ｒ２ＮＨ２の化合物で、塩基の存在下で置き換えることにより作製される。工程２に関して記載された手順と類似する手順が使用されるが、この反応は、およそ５０℃〜およそ８０℃の温度で、１２時間〜２４時間行われる。この反応が実質的に完了したら、式（３）の生成物は、従来の手段により単離され得るが、典型的には、精製せずに次の工程において使用される。
（工程３−式（４）の調製）
次いで、式（３）のニトロ化合物は、従来の還元技術によって、対応するアミンアナログである化合物（４）に還元される。適切な方法としては、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４およびＮａ２ＣＯ３との、２０℃〜８０℃の範囲の温度での、１０分〜１２時間の反応が挙げられるが、これに限定されない。この反応物が室温まで冷却された後に、生成物が、ＥｔＯＡｃでの希釈、これに続く飽和ＮａＨＣＯ４溶液およびブラインでの洗浄によって抽出され得る。次いで、合わせられた有機相が、ＭｇＳＯ４上で乾燥され得、濃縮されると、式（４）の化合物を粗製形態で得られる。この化合物は、それ以上精製せずに次の工程において使用することができる。
【００８４】
あるいは、上記ニトロ基は、ヒドラジンおよびラネーニッケル触媒との反応により、還元することができる。この方法では、このニトロ化合物は、メタノール溶液に入れられ、この溶液に対して、ヒドラジンが添加される。次いで、この反応混合物は、およそ５０℃〜およそ８０℃に加熱され、ラネーニッケル触媒がゆっくり添加されて、窒素ガスの均質かつ一定した発生が確保される。この反応はおよそ１時間進行され、この時点で、反応混合物は室温に冷却され、触媒が濾別され、フィルターケーキがメタノールで洗浄される。得られた溶液は濃縮され得、従来の方法（すなわち、メタノール／ジクロロメタン勾配を使用するクロマトグラフィー）を使用して精製され、所望されるアミンが得られる。
（工程４−式Ｉの調製）
この合成の最終工程には、ピリミジン環の形成とＲ３置換基の付加が含まれる。この工程は、式（４）のアミノ化合物を、所望されるＲ３部分を有するエチルオキソアセテート誘導体（すなわち、式（５）の化合物）と反応させることにより達成される。式（４）の化合物が、ＥｔＯＨ中２％ｖ／ｖのＡｃＯＨに溶解され、次いで、式（５）の化合物が添加される。この反応物は、６０℃〜９０℃で１２時間〜２４時間攪拌される。得られた懸濁物が室温まで冷却され、最終生成物が、極性溶媒（例えば、メタノール）の添加、それに続く濾過と、さらなる極性溶媒での洗浄により抽出される。次いで、式Ｉの化合物を、減圧下で乾燥させて、あらゆる残留溶媒を除去することができる。
【００８５】
あるいは、ピリミジン環は、最初に式（４）のアミノ化合物をアセトニトリルに溶解させ、続いて触媒量の酸（例えば、氷酢酸）を添加することにより、形成させることができる。次いで、オキソアセテート誘導体が添加され、この混合物は、およそ２０分間〜およそ４０分間、マイクロ波の中で１２０℃で加熱される。その後、この反応混合物は、濾過され得、濃縮され得、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して精製されて、式Ｉの化合物が得られる。
（別の調製−Ｒ１が窒素含有複素環である）
Ｒ１が窒素含有複素環である式Ｉの化合物は、上記のように、Ｒ１複素環の中の窒素原子が適切な保護基（例えば、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）により保護されることをさらに必要として、調製され得る。所望される場合は、この保護基は、工程４の後に、従来技術（すなわち、６０℃〜８０℃で、アセトニトリルと塩酸との混合物中で加熱すること）を使用して除去され得る。この酸性の混合物は、冷却後、水性塩基（例えば、ＫＯＨ）で中和され、その生成物が、ジクロロメタンを使用して抽出される。
（別の調製−Ｒ１の二次修飾）
式Ｉの化合物が作製された後に、Ｒ１部分に対して二次修飾が行われ得ることが理解されるであろう。Ｒ１複素環において議論されたように、このタイプの修飾には、一般的に、保護された末端Ｒ１アミノ基の使用が含まれるであろう。保護基が除去されると、末端Ｒ１アミノ基は、所望されるＲ５置換基またはＲ７置換基の付加を可能にする多数の反応物質との反応によって修飾され得る。
【００８６】
二次修飾の１つのタイプにおいては、脱保護された式Ｉの化合物は、適切な非プロトン性溶媒（すなわち、アセトニトリルなど）に溶解され、次いで、所望されるＲ５置換基の酸性バージョンであるＲ６−Ｃ（Ｏ）−ＯＨがこの反応混合物に添加され、続いて２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）およびジイソプロピルエチレンアミンが添加される。およそ５０℃〜およそ７０℃になるように短時間で加熱された後に、この反応混合物は、室温まで冷却され、沈殿した最終生成物が濾別され、さらなる溶媒で洗浄されると、式Ｉの最終生成物が得られる。
【００８７】
二次修飾の別の例においては、脱保護された式Ｉの化合物が適切な非プロトン性溶媒（すなわち、アセトニトリル）に溶解された後に、ギ酸メチルと一緒にマイクロ波容器に入れられ、１３５℃〜１５０℃で１５分間〜３０分間加熱される。冷却および濾過によって、所望される最終生成物が得られるであろう。
【００８８】
二次修飾のなお別の例においては、脱保護された式Ｉの化合物が、アセトニトリルおよびジクロロメタンに溶解される。次いで、塩基（例えば、ジイソプロピルエチレンアミン）が、［１Ｈ］−ピラゾール−１−ヒドロキサミジン塩酸塩と一緒に添加される。この反応物は、３０℃〜５０℃で、１５分間〜３０分間加熱される。冷却および濾過によって、Ｒ４が−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である式Ｉの化合物が得られるであろう。
（有用性についての試験および投与）
本発明は、化合物、薬学的組成物、ならびにＳＣＤにより媒介される疾患の処置および／または予防のためにこれらの化合物および薬学的組成物を使用する方法に関する。これらの方法および薬学的組成物は、脂質異常症と関係がある疾患、および脂質代謝の障害、特に、血漿中および組織中での上昇した脂質レベルと関係がある疾患（例えば、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、メタボリックシンドローム、脂肪肝疾患など）の処置における使用に、特に適している。
【００８９】
一般に、本発明の化合物については、脂質異常症と関係がある疾患および／もしくは脂質代謝の障害について患者を処置するか、または脂質異常症と関係がある疾患および／もしくは脂質代謝の障害の発症から患者を保護することについて有用性が見出される。ここでは、動物（特に、ヒト）における脂質レベルは、正常範囲外（すなわち、異常な脂質レベル（例えば、上昇した血漿中もしくは組織中での脂質レベル、または肝臓組織もしくは末梢組織における脂質蓄積））にあり、特に、正常より高いレベルにある。好ましくは、この脂質が、脂肪酸（例えば、遊離の脂肪酸もしくは錯化した脂肪酸）、トリグリセリド、リン脂質、ろうエステル、コレステロールまたはコレステリルエステルであり、例えば、ＶＬＤＬ、肝臓、もしくは末梢組織のトリグリセリドレベルが上昇しているか、またはこれらの任意の組み合わせが上昇していることが好ましく、この脂質と関係がある症状または疾患は、ＳＣＤにより媒介される疾患または症状（例えば、メタボリックシンドローム、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患、肥満症、ガン、脂性肌、および関連する疾患）である。上記処置または保護には、動物（例えば、哺乳動物、特に、ヒト患者）に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与する工程が含まれ、ここでは、この化合物はＳＣＤの活性を阻害する。
【００９０】
ＳＣＤの活性を阻害することに関する本発明の化合物の一般的な有用性は、以下の実施例２０に記載されるアッセイを使用して決定することができる。さらに、障害および疾患の処置に関するこれらの化合物の一般的な有用性は、肥満症、糖尿病、メタボリックシンドローム、または異常なトリグリセリドもしくはコレステロールのレベルを処置することにおける、あるいは耐糖能を改善することについての、化合物の効力を実証するための、産業界での標準である動物モデルにおいて確立され得る。
【００９１】
（有用性）
本発明の化合物は、ＳＣＤのインヒビターであり、異常なＳＣＤの生物学的活性の結果であるか、またはＳＣＤの生物学的活性の阻害により軽減され得る全てのヒト疾患および障害を含む、ヒトおよび他の生物における疾患および障害を処置するために有用である。
【００９２】
本明細書中で定義される場合は、ＳＣＤにより媒介される疾患または症状としては、心臓血管疾患、脂質異常症、脂肪肝疾患、冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓病、脳血管疾患（脳卒中、虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作（ＴＩＡ））、末梢血管疾患、虚血性網膜症、ガン、および皮膚の症状が含まれるが、これらに限定されない）、ガン、ならびに脂性肌である疾患または症状、あるいはこれらと関係がある疾患または症状が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
脂質異常症としては、本明細書中で使用される場合は、トリグリセリドの血清中レベルおよび組織中レベルと関係がある障害（すなわち、高トリグリセリド血症、脂肪肝疾患ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、および／またはＨＤＬ、コレステロール、ならびに総コレステロール）が挙げられるが、これらに限定されない。脂質異常症はまた、Δ９脂肪酸不飽和指数（例えば、ＳＣＤ生成物である脂肪酸／ＳＣＤ基質である脂肪酸の比）と関係がある障害も含まれる。多不飽和脂肪酸代謝（ＰＵＦＡ）の障害もまた、コレステロール障害として含まれ、例えば、家族性高リポタンパク血症、および欠損した逆コレステロール輸送を伴う障害である。
【００９４】
高トリグリセリド血症と関係がある、ＳＣＤにより媒介される疾患または症状としては、高リポタンパク血症、家族性組織球網膜症、リポタンパクリパーゼ欠損、アポリポタンパク欠損（例えば、ＡｐｏＣＩＩ欠損またはＡｐｏＥ欠損）など、あるいは未知または特定されていない病因の高トリグリセリド血症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
メタボリックシンドローム、症候群Ｘおよび糖尿病前症もまた、用語「ＳＣＤに媒介される疾患」の範囲内であり、これには、これらの症候群を構成する種々の構成要素状態の全て（例えば、脂質異常症、肥満症、インスリン抵抗性、高インスリン血症、低下した耐糖能、高血圧症、ミクロアルブミン尿、尿酸過剰血症、および凝固能亢進、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病合併症、体重障害（例えば、過体重、悪質液および食欲不振）、ならびにボディマス指数およびレプチン関連疾患であるが、これらに限定されない）が含まれる。
【００９６】
本明細書中で使用される場合は、用語「メタボリックシンドローム」は、ＩＩ型糖尿病、耐糖能の低下、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血圧症、肥満症、増加した腹囲、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、尿酸過剰血症、凝固能亢進および／またはミクロアルブミン尿の組み合わせを含む症状を説明するために使用される、認識されている臨床用語である。
【００９７】
ＳＣＤにより媒介される疾患または症状にはまた、様々な肝臓の症状（例えば、肝炎、肝性脂肪症、肝性線維症、肝硬変症、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、急性脂肪肝、妊婦の脂肪肝、薬物性肝炎、赤血球肝性（ｅｒｙｔｈｒｏｈｅｐａｔｉｃ）プロトポルフィリン症、鉄過剰障害、遺伝性ヘモクロマトーシス、ヘパトーム、およびこれらに関係がある症状）が含まれる。
【００９８】
様々な皮膚および粘膜組織の障害は、ＳＣＤにより媒介される疾患または症状の範囲に含まれ、これには、湿疹、ざ瘡、乾癬、ケロイド瘢痕の形成または予防、粘膜からの産生または分泌と関係がある疾患（例えば、モノ不飽和脂肪酸、ろうエステル）などが含まれるが、これらに限定されない。炎症、静脈洞炎、喘息、膵臓炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症、および月経前緊張症候群もまた、ＳＯＤに媒介される疾患または症状と考えられ得る。なぜなら、これらは、ガン、新形成、悪性疾患、転移、腫瘍（良性もしくは悪性）、発ガン、ヘパトームなどであるかまたはこれらと関係がある疾患または症状がそうであり得るからである。ＳＣＤにより媒介される疾患または症状にはまた、神経学的疾患、精神医学的障害、多発性硬化症、眼疾患、および免疫障害であるかまたはこれらと関係がある疾患または症状が含まれる。ＳＣＤにより媒介される疾患または症状にはまた、ウイルス疾患もしくは感染であるかまたはこれらと関係がある疾患または症状も含まれる。
【００９９】
ＳＣＤにより媒介される疾患または症状にはまた、除脂肪体重または除脂肪筋肉質量（ｌｅａｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｍａｓｓ）を増加させることが望ましい症状も含まれ、例えば、筋肉の構築により動作を増強することが望まれる症状が含まれる。ミオパシーおよび脂質ミオパシー（例えば、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ））もまた、本明細書中に含まれる。このような処置は、ヒトおよび畜産動物において有用であり、これには、ウシ、ブタまたはトリの家畜動物、あるいは他の任意の動物における、トリグリセリドの産生を低下させ、／または脂肪が少ない肉製品および／もしくはより健常な動物を生産するための投与が含まれる。
（試験）
本発明の化合物の、ＳＣＤインヒビターとしての同定は、Ｔａｌａｍｏ  ａｎｄ  Ｂｌｏｃｈ（１９６９）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２９：３００−３０４に記載されているＳＣＤ酵素およびミクロソームアッセイ手順を使用して、容易に達成された。このアッセイにおいて試験される場合は、本発明の化合物は、１０μＭの試験化合物濃度で５０％未満の残留ＳＣＤ活性を、好ましくは１０μＭの試験化合物濃度で４０％未満の残留ＳＣＤ活性を、より好ましくは１０μＭの試験化合物濃度で３０％未満の残留ＳＣＤ活性、なおより好ましくは１０μＭの試験化合物濃度で２０％未満の残留ＳＣＤ活性を有し、これによって、本発明の化合物がＳＣＤ活性の強力なインヒビターであることが実証された。
【０１００】
本明細書中に開示される化合物を試験する他の方法もまた、当業者が容易に利用できる。したがって、さらに、化合物の試験はインビボで行われ得る。１つのこのような実施形態では、化合物の試験は、上記化合物を、血漿中もしくは組織中の脂肪酸またはトリグリセリド（ＴＧ）あるいは非常に低密度のリポタンパク（ＶＬＤＬ）と関係がある障害に罹患している動物に投与し、続いて、上記動物における血漿中もしくは組織中の脂肪酸組成またはトリグリセリドレベルの変化を検出し、これによって、血漿中もしくは組織中の脂肪酸またはトリグリセリド（ＴＧ）と関係がある障害あるいは非常に低密度のリポタンパク質（ＶＬＤＬ）と関係がある障害を処置することにおいて有用な治療薬を同定することによって行われる。このような実施形態においては、動物は、ヒトであり得、例えば、そのような障害に罹患している人患者、または上記障害の処置が必要なヒト患者であり得る。
【０１０１】
このようなインビボプロセスの特定の実施形態において、上記動物におけるＳＣＤ活性の変化は、活性の低下であり、好ましくは、上記ＳＣＤ調節剤は、Δ５デサチュラーゼ、Δ６デサチュラーゼ、脂肪酸シンターゼまたは他の脂質合成酵素の生物学的活性を実質的に直接阻害することはない。
【０１０２】
化合物の評価に有用なモデル系としては、肝臓ミクロソーム（例えば、高炭水化物の食餌もしくは高脂肪の食餌で維持されたマウスまたはラット由来、あるいはヒトドナー（肥満症に罹患しているヒトを含む）由来）の使用が挙げられ得るが、これに限定されない。不死化細胞株（例えば、ＨｅｐＧ２（ヒト肝臓由来）、ＭＣＦ−７（ヒト乳ガン由来）、および３Ｔ３−Ｌ１（マウス脂肪細胞由来））もまた使用され得る。初代細胞株（例えば、マウス初代肝細胞）もまた、本発明の化合物の試験に有用である。完全な動物が使用される場合は、初代肝細胞の供給源として使用されるマウスまたはラットもまた使用され得、この場合、これらのマウスまたはラットは、高炭水化物の食餌で維持されるか、あるいは、ミクロソームにおけるＳＣＤ活性を増大させるための、および／または血漿中もしくは組織中のトリグリセリドレベルもしくはΔ９脂肪酸不飽和指数もしくはΔ９脂肪酸不飽和指数（例えば、１８：１／１８：０の比）を上昇させるための他のＳＯＤ誘導性の食餌で維持される。あるいは、通常の食餌のマウスまたは正常なトリグリセリドレベルを有するマウスが使用され得る。遺伝による突然変異または天然に発生する突然変異が原因でである高トリグリセリド血症を有するマウスモデルもまた、マウスの表現形についての（ｐｈｅｎｏｍｅ）データベースと同様に、利用することができる。ウサギ、ハムスターおよびサル（特に、糖尿病および肥満症の表現形を有するもの）もまた、動物モデルとして有用である。
【０１０３】
本発明の化合物のインビボ効力を決定するために別の方法は、脂肪酸組成の変化を測定することにより、ＳＣＤ酵素の阻害に対するこれらの化合物の影響を間接的に測定することである。これらには、１６：１  ｎ−７、１８：１  ｎ−７、または１８：１  ｎ−９のような、ＳＣＤ生成物である脂肪酸の絶対的または相対的な減少が含まれる。さらに、脂肪酸組成のデータはまた、化合物の投与後の被検体のΔ９不飽和指数を決定するためにも使用され得る。「不飽和指数」は、本明細書中で使用される場合は、所定の組織または血漿試料から測定される、ＳＣＤ酵素の基質を分母とした生成物の比を意味する。この比は、様々な式（例えば、１８：１  ｎ−９／１８：０；１６：１  ｎ−７／１６：０；および／または１６：１  ｎ−７＋１８：１  ｎ−７／１６：０）を使用して計算され得る。不飽和指数はまた、血漿または組織の中で、ならびに脂肪酸（例えば、トリグリセリドおよびリン脂質）を含む特定の脂質のクラスの中で測定され得る。
【０１０４】
（投与）
式Ｉの化合物は、単回用量または複数回用量のいずれかで、類似する有用性を有する薬剤の許容される投与様式（例えば、引用により本明細書中に組み入れられる特許および特許出願に記載されているような様式であり、これには、口内、鼻内、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、または吸入剤としてが含まれる）のうちのいずれかによって投与され得る。
【０１０５】
経口投与は、式Ｉの化合物の投与に好ましい経路である。投与は、カプセルまたは腸溶コーティングされた錠剤などによって行われ得る。少なくとも１種類の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を作製することにおいては、その有効成分は、通常は、賦形剤によって希釈され、／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るキャリアに封入される。賦形剤が希釈剤とされる場合は、賦形剤は、（上記のような）固体、半固体、または液体であり得、有効成分のためのビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する。したがって、これらの組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル、懸濁剤、エマルジョン、液剤、シロップ、エアロゾル（固体として、もしくは液体媒体中で）、軟膏（例えば、２０重量％までの活性化合物を含む）、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、滅菌の注射用溶液、ならびに滅菌のパッケージされた粉末の形態であり得る。
【０１０６】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、シクロデキストリン、およびメチルセルロースが挙げられる。これらの処方物はさらに、潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；防腐剤（例えば、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル）；甘味剤；ならびに香味剤が含まれ得る。
【０１０７】
本発明の組成物は、当該分野で公知の手順を使用することにより、患者への投与後に、有効成分の迅速な放出、持続放出、または遅延放出を提供するように処方することができる。経口投与のための制御放出薬物送達系としては、ポリマーでコーティングされたレザバまたは薬物−ポリマーマトリックス処方物を含む、浸透圧ポンプ系および溶解系が挙げられる。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２５１４号；および同第５，６１６，３４５号に提供されている。
【０１０８】
他の実施形態においては、本発明の化合物は、局所薬物投与に一般的に適しており、当該分野で公知の任意のそのような材料を含む、薬学的に許容されるキャリアを含む薬学的処方物に組み込まれる。適切なキャリアは当業者に周知であり、キャリアの選択は、意図される薬学的処方物の形態（例えば、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、ローション、クリーム、泡沫、マイクロエマルジョン、ゲル、油、溶液、スプレー、軟膏剤（ｓａｌｖｅ）など）に応じて様々であろう。そして自然界に存在する材料または合成材料のいずれかからなり得る。選択されるキャリアは、式Ｉの化合物および薬学的処方物の他の成分に有害な影響を与えるべきではないことが理解される。
【０１０９】
これらのタイプの処方物に適しているキャリアとしては、ビヒクル（Ｓｈｅｐｈａｒｄ（商標）クリーム、Ａｑｕａｐｈｏｒ（商標）、およびＣｅｔａｐｈｉｌ（商標）ローションを含む）が挙げられるが、これらに限定されない。他の好ましいキャリアとしては、軟膏基剤（例えば、ポリエチレングリコール−１０００（ＰＥＧ−１０００））、従来のクリーム（例えば、ＨＥＢクリーム）、ゲル、ならびにワセリンゼリー（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｊｅｌｌｙ）などが挙げられる。本明細書中での使用に適しているキャリアの例としては、水、アルコール、および他の非毒性有機溶媒、グリセリン、鉱油、シリコーン、ワセリンゼリー、ラノリン、脂肪酸、植物油、パラベン、ろうなどが挙げられる。本明細書中で特に好ましい処方物は、無色無臭の軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルジョンおよびゲルである。
【０１１０】
軟膏は、典型的には、ワセリンまたは他のワセリン誘導体をベースとする半固体の調製物である。使用される具体的な軟膏基剤は、当業者により理解されるであろうように、最適な薬物送達を提供し、好ましくは、他の所望される特徴（例えば、皮膚軟化性など）もまた提供するであろう軟膏基剤である。他のキャリアまたはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性であり、安定であり、非刺激性であり、非感作性であるべきである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，２０００）において説明されるように、軟膏基剤は、４つのクラス（油性基剤；乳化性基剤；エマルジョン基剤；および水溶性基剤）に分類され得る。油性軟膏基剤としては、例えば、植物油、動物から得られる脂肪、および石油から得られる半固体炭化水素が挙げられる。乳化性軟膏基剤（吸収性軟膏基剤としてもまた公知である）は、水をほとんど含まないか、または全く含まず、例えば、ヒドロキシステアリンスルフェート、無水ラノリン、および親水性ワセリンが挙げられる。エマルジョン軟膏基剤は、油中水（Ｗ／Ｏ）型エマルジョンまたは水中油（Ｏ／Ｗ）型エマルジョンのいずれかであり、これには、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン、およびステアリン酸が含まれる。好ましい水溶性軟膏基剤は、様々な分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から調製される。ここでまた、さらなる情報については、前出のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓが参照されなければならないかもしれない。
【０１１１】
ローションは、マッサージすることなく皮膚表面に塗布されるための調製物であり、典型的には、固体粒子（有効成分を含む）が水中またはアルコール基剤の中に存在する、液体または半液体の調製物である。ローションは、通常は、固体の懸濁物であり、これには、好ましくは、本発明の目的のためには、水中油型の液体の油性エマルジョンが含まれる。ローションは、より流動性の高い組成物の塗布が容易であるとの理由から、大きい身体領域を処置するために、本明細書中で好ましい処方物である。一般的には、ローション中の不溶性物質は、微細に分割されることが必要である。ローションには、典型的には、よりよい分散物を得るための懸濁剤、ならびに有効成分を局在化させて皮膚と接触させて保持するために有用な化合物（例えば、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど）が含まれる。本発明と組み合わせて使用される特に好ましいローション処方物には、親水性ワセリンと混合されたプロピレングリコール（例えば、商標名Ａｑｕａｐｈｏｒ（商標）のもとでＢｅｉｅｒｓｄｏｒｆ，Ｉｎｃ．（Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎ．）から入手することができるもの）が含まれる。
【０１１２】
有効成分を含有するクリームは、当該分野で公知であるように、水中油型または油中水型のいずれかである、粘性のある液体または半固体のエマルジョンである。クリーム基剤は、水洗可能であり、これには、油相、乳化剤、および水相が含まれる。この油相は、一般には、ワセリンおよび脂肪アルコール（例えば、セチルアルコールまたはステアリルアルコール）からなる。この水相は、必ずしもそうである必要はないが、通常は、この油相より体積が過剰であり、これには一般には、湿潤剤が含まれる。クリーム処方物中の乳化剤は、前出のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓの中で説明されているように、一般的には、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、または両性界面活性剤である。
【０１１３】
マイクロエマルジョンとは、界面活性剤分子の界面フィルムにより安定化させられた、２種類の非混和性の液体（例えば、油および水）の、熱力学的に安定な、等方的に（ｉｓｏｔｒｏｐｉｃａｌｌｙ）透明な分散物である（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１９９２），第９巻）。マイクロエマルジョンの調製のためには、界面活性剤（乳化剤）、共界面活性剤（ｃｏ−ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）（共乳化剤（ｃｏ−ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ））、油相、および水相が必要である。適切な界面活性剤としては、エマルジョンの調製に有用な任意の界面活性剤（例えば、クリームの調製において典型的に使用される乳化剤）が挙げられる。共界面活性剤（または「共乳化剤」）は、一般的には、ポリグリセロール誘導体、グリセロール誘導体、および脂肪アルコールの群より選択される。好ましい乳化剤／共乳化剤の組み合わせは、必ずしもそうである必要はないが、一般的には、モノステアリン酸グリセリルとステアリン酸ポリオキシエチレン；ポリエチレングリコールとエチレングリコールパルミトステアレート；およびカプリン酸とカプリントリグリセリドとオレオイルマクロゴールグリセリドからなる群より選択される。水相には、水だけではなく、典型的には、緩衝液、グルコース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（好ましくは、低分子量ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００））、ならびに／またはグリセロールなどもまた含まれるが、油相には、一般的には、例えば、脂肪酸エステル、修飾植物油、シリコーン油、モノグリセリドとジグリセリドとトリグリセリドとの混合物、ＰＥＧのモノエステルおよびジエステル（例えば、オレオイルマクロゴールグリセリド）などが含まれる。
【０１１４】
ゲル処方物は、小さい無機粒子懸濁物（二相系）またはキャリア液体全体に実質的に均一に分布した大きい有機分子（単相ゲル）のいずれかからなる、半固体系である。単相ゲルは、例えば、有効成分、キャリア液体および適切なゲル化剤（例えば、トラガカント（２％〜５％）、アルギン酸ナトリウム（２％〜１０％）、ゼラチン（２％〜１５％）、メチルセルロース（３％〜５％）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（２％〜５％）、カルボマー（０．３％〜５％）またはポリビニルアルコール（１０％〜２０％））を一緒に１つに合わせ、特徴的な半固体生成物が生じるまで混合することによって作製され得る。他の適切なゲル化剤としては、メチルヒドロキシセルロース、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン、ヒドロキシエチルセルロース、およびゼラチンが挙げられる。ゲルでは、一般的には、水性キャリア液体が使用されるが、アルコールおよび油もまた同様に、キャリア液体として使用することができる。
【０１１５】
当業者に公知の様々な添加剤が、本発明の局所用処方物に含まれ得る。添加剤の例としては、可溶化剤、皮膚浸透促進剤、不透明化剤、防腐剤（例えば、酸化防止剤）、ゲル化剤、緩衝剤、界面活性剤（特に、非イオン性界面活性剤および両性界面活性剤）、乳化剤、皮膚軟化剤、増粘剤、安定剤、湿潤剤、着色剤、香料などが挙げられるが、これらに限定されない。可溶化剤および／または皮膚浸透増強剤を含めることは、乳化剤、皮膚軟化剤、および防腐剤と共に、特に好ましい。
【０１１６】
可溶化剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：親水性エーテル（例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）として市販されているエトキシジグリコール）およびジエチレングリコールモノエチルエーテルオレエート（Ｓｏｆｔｃｕｔｏｌ（商標）として市販されている））；ポリエチレンヒマシ油誘導体（例えば、ポリオキシ３５ヒマシ油、ポリオキシ４０水素化ヒマシ油など）；ポリエチレングリコール（特に、低分子量のポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００）、ならびにポリエチレングリコール誘導体（例えば、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（商標）として市販されている））；アルキルメチルスルホキシド（例えば、ＤＭＳＯ）；ピロリドン（例えば、２−ピロリドンおよびＮ−メチル−２−ピロリドン）；ならびにＤＭＡ。多くの可溶化剤は、吸収促進剤としてもまた働き得る。１つの可溶化剤が処方物に組み込まれ得るか、または可溶化剤の混合物が処方物に組み込まれ得る。
【０１１７】
適切な乳化剤および共乳化剤としては、マイクロエマルジョン処方物に関して記載された乳化剤および共乳化剤が挙げられるが、これらに限定されない。皮膚軟化剤としては、例えば、プロピレングリコール、グリセロール、ミリスチル酸イソプロピル、ポリプロピレングリコール−２（ＰＰＧ−２）ミリスチルエーテルプロピオネートなどが挙げられる。
【０１１８】
他の有効成分（例えば、抗炎症剤、鎮痛薬、抗菌剤、抗真菌剤、抗生物質、ビタミン、酸化防止剤、および日焼け止め剤（遮光処方剤において通常見られるものであり、これには、アントラニレート、ベンゾフェノン（特に、ベンゾフェノン−３）、カンファー誘導体、ケイ皮酸塩（例えば、メトキシケイ皮酸オクチル）、ジベンゾイルメタン（例えば、ブチルメトキシジベンゾイルメタン）、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）およびその誘導体、ならびにサリチル酸塩（例えば、サリチル酸オクチル）が含まれるが、これらに限定されない））もまた、処方物に含まれ得る。
【０１１９】
本発明の好ましい局所処方物においては、有効成分は、この局所処方物のおよそ０．２５重量％〜７およそ５重量％の範囲、好ましくはこの局所処方物のおよそ０．２５重量％〜およそ３０重量％の範囲、より好ましくはこの局所処方物のおよそ０．５重量％〜およそ１５重量％の範囲、最も好ましくは、この局所処方物のおよそ１．０重量％〜およそ１０重量％の範囲の量で存在する。
【０１２０】
また、薬学的処方物は、滅菌され得るか、または補助的な薬剤（例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤、緩衝液、もしくは浸透圧に影響を与えるための塩など）と混合され得る。滅菌の注射用溶液は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を、必要とされる量の適切な溶媒（必要な場合は、上記に列挙された様々な他の成分とともに）に取り込ませ、その後、滅菌濾過することにより、調製される。一般的には、分散物は、様々な滅菌された有効成分を、滅菌のビヒクル（基本的な分散媒体と上記に列挙されたものから必要な他の成分とを含む）に取り込ませることによって調製される。滅菌の注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合は、好ましい調製方法は、減圧乾燥技術および凍結乾燥技術であり、これらの技術は、有効成分と、事前に滅菌濾過されたその溶液からのさらなる所望される成分との粉末を生じる。
【０１２１】
本発明の方法において使用される別の処方物では、経皮送達デバイス（「パッチ」）が使用される。このような経皮パッチは、制御された量の本発明の化合物の連続的または不連続な注入を提供するために使用され得る。薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチは、薬学的薬剤の連続的送達、パルス送達、または要求に応じた送達のために構築され得る。
【０１２２】
ＳＣＤインヒビター（例えば、式Ｉの化合物）は、広い投薬範囲にわたって有効であり、一般的には、薬学的有効量で投与される。典型的には、経口投与のためには、それぞれの投薬単位には、１ｍｇ〜２ｇのＳＣＤインヒビター、より通常は、１ｍｇ〜７００ｍｇのＳＣＤインヒビターが含まれ、非経口投与のためには、１ｍｇ〜７００ｍｇのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビター、より通常は、約２ｍｇ〜２００ｍｇのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターが含まれる。しかし、実際に投与されるＳＣＤインヒビターの量は、医師によって、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重篤度などを含む）を考慮して決定されるであろうことが理解されるであろう。
【０１２３】
固体組成物（例えば、錠剤）を調製するためには、主要な有効成分が薬学的賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均質な混合物を含む固体の予備処方組成物が形成される。これらの予備処方組成物が均質であると記載される場合は、有効成分がこの組成物全体に均一に分散されており、その結果、この組成物が、等しく効果的な単位投薬形態（例えば、錠剤、丸剤、およびカプセル）に容易に分割され得ることを意味する。
【０１２４】
本発明の錠剤または丸剤は、延長された作用という利点を与える投薬形態を提供するため、または胃の酸性条件から保護するために、コーティングされ得るか、または他の方法で調合され得る。例えば、錠剤または丸剤には、内側投薬成分および外側投薬成分が含まれ得、この外側投薬成分は、この内側投薬形態を覆うエンベロープの形態である。これらの２種類の成分は、腸溶層により分離され得、この腸溶層は、胃の中での崩壊に耐え、内側成分が完全な状態のままで十二指腸を通過すること、または放出が遅延されることを可能にするように作用する。様々な材料が、このような腸溶層またはコーティングのために使用され得、そのような材料としては、多数のポリマー酸、ならびにポリマー酸と、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
【０１２５】
吸入または通気のための組成物には、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒またはその混合物中の溶液および懸濁物、ならびに粉末が含まれる。液体または固体の組成物には、上記のような適切な薬学的に許容される賦形剤が含まれ得る。好ましくは、これらの組成物は、局所作用もしくは全身作用のために、経口呼吸経路または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、または噴霧デバイスがフェースマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸機に取り付けられ得る。溶液、懸濁物、または粉末の組成物は、この処方物を適切な様式で送達するデバイスから、例えば、経口的または経鼻的に投与され得る。
【０１２６】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を明らかにするために含まれる。以下の実施例の中で開示される技術は、本発明の実施において良好に機能することが本発明者によって発見された技術を表しており、したがって、その実施のための好ましい態様を構成するとみなされ得ることが、当業者によって理解されるはずである。しかし、当業者は、本開示を考慮して、開示される具体的な実施形態において多くの変更が行われ得、これらが依然として本発明の精神および範囲から逸脱することなく、同様または類似の結果をもたらすことを理解するはずである。
【実施例】
【０１２７】
（実施例１）
（式（２）の化合物の調製）
（Ａ．Ｗ１がＣＨであり、Ｗ２がＮであり、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である、式（２）の化合物の調製）
【０１２８】
【化７】
2011516546.tif 000008
５０ｍＬのＴＨＦ中３．０ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンの溶液に、−７８℃、Ａｒ雰囲気下で、２．７ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、続いて１．６ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）のＮ−アセチルエチレンジアミンを添加した。この混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、室温まで温め、７２時間攪拌した。溶媒を減圧中で除去し、その残渣をＭｅＯＨ／ジクロロメタン勾配（１％→１０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ−（２−（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミドを淡黄色の固体として得られた。
【０１２９】
（Ｂ．様々なＲ１を持つ式（２）の化合物の調製）
同様に、上記実施例１Ａの手順にしたがって、しかし任意で、他の式（１）の化合物を２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンをの代わりに使用し、任意で、他の式Ｒ１ＮＨ２のアミンをアセチルエチレンジアミンの代わりに使用して、以下の式（２）の化合物を調製した：
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛２−［（６−クロロ−３−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミド。
（Ｃ．様々なＲ１を持つ式（２）の化合物の調製）
同様に、上記実施例２Ａの手順にしたがって、しかし任意で、他の式（１）の化合物を２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンの代わりに使用し、任意で、他の式Ｒ１ＮＨ２のアミンをアセチルエチレンジアミンの代わりに使用して、他の式（２）の化合物が調製される。
（実施例２）
（式（３）の化合物の調製）
（Ａ．Ｗ１がＣＨであり、Ｗ２がＮであり、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｒ２が３，４−ジクロロフェニルである、式（３）の化合物の調製）
【０１３０】
【化８】
2011516546.tif 000009
９００ｍｇの（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛２−［（６−クロロ−３−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミド（実施例１において調製した）を、９９０μＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび７６０μＬの３，４−ジクロロベンジルアミンと、１０ｍＬのＴＨＦ中で混合した。この混合物を９０℃で１６時間攪拌した。かなりの沈殿物が形成された。この溶液を濃縮して体積を減らすと、黄色い残渣が形成され、この黄色い残渣をＭｅＯＨに再懸濁した。Ｎ−｛２−［（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドを、濾過して黄色沈殿物としてろ別した。この生成物を、それ以上精製せずに次の工程において使用した。
【０１３１】
（Ｂ．様々なＲ１およびＲ２を持つ式（３）の化合物の調製）
同様に、上記実施例２Ａの手順にしたがって、しかし任意で任意で、他の式（２）の化合物を（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛２−［（６−クロロ−３−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミドの代わりに使用し、任意で、他の式Ｒ２ＮＨ２のアミンを３，４−ジクロロベンジルアミンの代わりに使用して、以下の式（３）の化合物を調製した：
Ｎ−｛２−［（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［（６−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［（６−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［（６−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
３−［（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］プロパンアミド；
Ｎ−（２−｛［３−ニトロ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−｛［３−ニトロ−６−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アセトアミド；
｛６−［（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）アミノ］−５−ニトロ（２−ピリジル）｝［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミン；
４−［（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］ブタン酸エチル；
３，４−［（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］ブタン酸；
３−［（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］プロピオン酸エチル；
３−［（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］プロパン酸；
Ｎ−｛２−［（６−｛［（３−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−（２−｛［６−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−３−ニトロ−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−｛［６−（｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−３−ニトロ−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−｛［３−ニトロ−６−（｛［６−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］メチル｝アミノ）−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−｛［３−ニトロ−６−（｛［５−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝アミノ）−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アセトアミド；および
２−｛［３−ニトロ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−ピリジル］アミノ｝エタン−１−オール。
【０１３２】
（Ｃ．様々なＲ１およびＲ２を持つ式（３）の化合物の調製）
同様に、上記実施例２Ａの手順にしたがって、しかし任意で、他の式（２）の化合物を（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛２−［（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝カルボキサミドの代わりに使用し、任意で、他の式Ｒ２ＮＨ２のアミンを３，４−ジクロロベンジルアミンの代わりに使用して、他の式（３）の化合物が調製される。
【０１３３】
（実施例３）
（式Ｉの化合物の調製）
（Ａ．Ｗ１がＣＨであり、Ｗ２がＮであり、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ２が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ３が４−メトキシフェニルである、式Ｉの化合物の調製）
【０１３４】
【化９】
2011516546.tif 000010
Ｎ−（２−（６−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド（実施例２において調製された）を、ジオキサンと水との７０ｍＬの１：１混合物に溶解させ、１．７ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ４（８５％技術等級、２．９ｍｍｏｌ）および１．１ｇのＮａ２ＣＯ３（８．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１０分間、窒素のブランケット下で攪拌し、５０ｍＬの水で希釈し、２０ｍＬずつのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせて１つにした有機層を２０ｍＬのブラインで洗浄し、濃縮した。その残渣を、１３０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のエチル２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソアセテートを含む２０ｍＬのＥｔＯＨ中の２％  ｖ／ｖのＡｃＯＨに溶解させた。この反応混合物を８０℃で６時間攪拌した。得られた懸濁物を濃縮して体積を減らし、ジクロロメタン中の５％のＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーを行った。Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミドを、黄色の固体として得た。
【０１３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２７（ｄ，２Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．４８（ｍ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，２Ｈ）；６．４８（ｄ，１Ｈ）；６．２０（ｂｓ，１Ｈ）；５．４４（ｔ，１Ｈ）；４．６６（ｄ，２Ｈ）；４．５９（ｔ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｑ，２Ｈ）；１．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０１３６】
（Ｂ．様々なＲ１、Ｒ２、およびＲ３を持つ式Ｉの化合物の調製）
同様に、上記実施例３Ａの手順にしたがって、しかし任意で、他の式（３）の化合物をＮ−（２−（６−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミドの代わりに使用し、任意で、他の式（５）のオキソアセテートをエチル２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソアセテートの代わりに使用して、以下の式Ｉの化合物を調製した：
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メチルチオフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［６−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［６−（｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［５−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−（２−｛２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−［ベンジルアミノ］−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−｛２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−［（３−ピリジルメチル）アミノ］−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−（３−ピリジル）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−（３−ピリジル）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（３−ピリジル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−メチル−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プピオン酸エチル；
４−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）ブタン酸エチル；
３−［３−オキソ−２−（３−ピリジル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−（３−ピリジル）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロパンアミド；
３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］ブタンアミド；
４−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メトキシフェニル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−オン；および
３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド。
（Ｃ．様々なＲ１、Ｒ２、およびＲ３を持つ式Ｉの化合物の調製）
同様に、上記実施例３Ａの手順にしたがって、しかし任意で、他の式（３）の化合物をＮ−（２−（６−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミドの代わりに使用し、任意で、他の式（５）のオキソアセテートをエチル２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソアセテートの代わりに使用して、他の式Ｉの化合物が調製される。
【０１３７】
（実施例４）
（式Ｉの化合物の調製）
（Ａ．Ｗ１がＣＨであり、Ｗ２がＮであり、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ２が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ３が４−メトキシフェニルである、式Ｉの化合物の調製）
【０１３８】
【化１０】
2011516546.tif 000011
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（実施例３に記載されるように調製された）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン（２ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌと、室温で１時間反応させた。この溶液は暗赤色に変化し、沈殿物が形成された。この沈殿物を濾別すると、４−（２−アミノエチル）−６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロピリジノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−オンが暗赤色の固体として得られた。
【０１３９】
（Ｂ．様々なＲ２およびＲ３を持つ式Ｉの化合物の調製）
同様に、上記実施例４Ａの手順にしたがって、しかし任意で、保護されたＲ１基を有する他の式Ｉの化合物をＮ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドの代わりに使用して、他の式Ｉの化合物が調製される。
【０１４０】
（実施例５）
（式Ｉの化合物の調製）
（Ａ．Ｗ１がＣＨであり、Ｗ２がＮであり、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｏ）であり、Ｒ２が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ３が４−メトキシフェニルである、式Ｉの化合物の調製）
【０１４１】
【化１１】
2011516546.tif 000012
粗製４−（２−アミノエチル）−６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロピリジノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−オン（実施例４において調製された）（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の懸濁物として、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ）およびギ酸メチル（０．６ｍＬ）と、マイクロ波容器内で、１５０℃で３５分間反応させた。冷却後、この混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％のＭｅＯＨ）によって精製すると、Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］カルボキサミドが黄色の固体として得られた。
（Ｂ．様々なＲ１、Ｒ２、およびＲ３を持つ式Ｉの化合物の調製）
同様に、上記実施例５Ａの手順にしたがって、しかし任意で、末端Ｒ１アミノ基を有する他の式Ｉの化合物を８−（２−アミノエチル）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−８−ヒドロプテリジン−７−オンの代わりに使用するか、または任意で、ギ酸メチルを他のＲ５誘導体で置き換えて、以下の他の式Ｉの化合物を調製した：
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルボキサミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−（３−ピリジル）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］カルボキサミド；および
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（３−ピリジル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルボキサミド。
（様々なＲ１、Ｒ２、およびＲ３を持つ式Ｉの化合物の調製）
同様に、上記実施例５Ａの手順にしたがって、しかし任意で、末端Ｒ１アミノ基を有する他の式Ｉの化合物を８−（２−アミノエチル）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−８−ヒドロプテリジン−７−オンの代わりに使用するか、または任意で、ギ酸メチルを他のＲ５誘導体で置き換えて、他の式Ｉの化合物が調製される。
【０１４２】
（実施例６）
（式Ｉの化合物の調製）
（Ａ．Ｗ１がＣＨであり、Ｗ２がＮであり、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ２が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ３が４−メトキシフェニルである、式Ｉの化合物の調製）
【０１４３】
【化１２】
2011516546.tif 000013
粗製出発物質である３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロピオン酸エチル（実施例３において作製された）（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ一水和物（３．１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）と、１：１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水混合物（２０ｍＬ）中で、室温で一晩反応させた。この反応物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌを添加して、この混合物を酸性化した。この溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出すると、濃縮後に、３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロパン酸が黄色の固体として得られた。
【０１４４】
（Ｂ．様々なＲ１、Ｒ２、およびＲ３を持つ式Ｉの化合物の調製）
同様に、上記実施例６Ａの手順にしたがって、しかし任意で、Ｒ１エステル基を有する他の式Ｉの化合物を３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロピオン酸エチルの代わりに使用して、以下の他の式Ｉの化合物を調製した：
４−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）ブタン酸。
【０１４５】
（Ｃ．様々なＲ１、Ｒ２、およびＲ３を持つ式Ｉの化合物の調製）
同様に、上記実施例６Ａの手順にしたがって、しかし任意で、Ｒ１エステル基を有する他の式Ｉの化合物を３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロピオン酸エチルの代わりに使用して、他の式Ｉの化合物が調製される。
【０１４６】
（実施例７）
（式Ｉの化合物の調製）
Ａ．Ｗ１がＣＨであり、Ｗ２がＣＨであり、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ２が３−（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｒ３がメチルである、式Ｉの化合物の調製
【０１４７】
【化１３】
2011516546.tif 000014
Ｒ１にウレア部分が含まれている式Ｉの化合物は、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾールと、カップリング剤としての他の物質を使用して、様々な方法で第１級アミンから合成することができる。１つの好ましい方法としては、試薬であるフェニルカルバメートの使用が挙げられる（Ｙｏｕｎｇ，Ｒ．Ｊ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，５９５３−７）。出発物質である１−（２−アミノエチル）−３−メチル−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル−アミノ）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ）を加熱して、Ｎ−メチルモルホリン（０．１６ｍｍｏｌ）およびフェニルカルバメート（０．１６ｍｍｏｌ）の存在下で、ＴＨＦ中で２時間環流させた。反応混合物を濃縮し、溶出液としてジクロロメタン中の６％のＭｅＯＨを使用してクロマトグラフィーによって精製した。生成物である１−（２−（３−メチル−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル−アミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ウレアが灰白色の固体として単離された。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．６０  −  ７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｔ，１Ｈ）；６．８３（ｓ，１Ｈ）；６．６９（ｄ，１Ｈ）；６．２９（幅広  ｔ，１Ｈ）；５．６４（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｄ，２Ｈ）；４．０９（四重，２Ｈ）；３．１９（四重，２Ｈ）；ａｎｄ  ２．３２（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２０．２（基準ピーク）．
（実施例８）
（式Ｉの化合物の調製）
他の式Ｉの化合物が、１−（２−アミノエチル）−３−メチル−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンから、室温でトリエチルアミンの存在下での、クロロホルム中の任意で置換された酸塩化物との反応によって得られた。それぞれの場合において、生成物が、ジクロロメタン中の５％のＭｅＯＨを使用してクロマトグラフィーによって単離された。この様式で得られた化合物には以下の化合物が含まれていた：
Ｎ−（２−（３−メチル−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）チオフェン−３−カルボキサミド；および
３−（２−（３−メチル−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチルアミノ）−３−オキソプロパン−１，２−ジイルジアセテート。
【０１４９】
（実施例９）
（式Ｉの化合物の調製）
−（２−（３−メチル−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチルアミノ）−３−オキソプロパン−１，２−ジイルジアセテート中のエステル部分の、ＬｉＯＨを用いた、水、ＴＨＦ、およびメタノールの１：１：１混合物中での加水分解によって、以下の化合物が得られた：
２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−（３−メチル−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）プロパンアミド。
【０１５０】
（実施例１０）
（式Ｉの化合物の調製）
他の式Ｉの化合物が、１−（２−アミノエチル）−３−メチル−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンから、室温、ＤＭＦ中での、ＥＤＣおよびＨＯＢｔの存在下での、任意で置換されたカルボン酸との反応によって得られた。それぞれの場合において、生成物が、ジクロロメタン中の５％のＭｅＯＨを使用して、クロマトグラフィーによって単離された。この様式で得られた化合物には以下の化合物が含まれていた：
３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（３−メチル−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（３−メチル−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）プロパンアミド；および
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（３−メチル−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）プロパンアミド。
【０１５１】
（実施例１１）
（式Ｉの化合物の調製）
【０１５２】
【化１４】
2011516546.tif 000015
Ｒ１にアミド部分が含まれている式Ｉの化合物は、以下のような周知のカップリング剤を使用して作製することができる：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）。
【０１５３】
本実施例では、３−（３−メチル−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸（５０ｍｇ）を、クロロホルム（１ｍＬ）中に溶解させた。ＨＯＢｔ（２０ｍｇ）、ＥＤＣ塩酸塩（２９ｍｇ）、トリエチルアミン（７５μＬ）、およびエタノールアミン（９μＬ）を、反応フラスコに連続して添加し、一晩撹拌した。濃縮し、残渣を、溶出液としてジクロロメタン中の５％のＭｅＯＨを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーした。生成物であるＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−メチル−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミドが、黄色の固体として単離された
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ  ８．０１（ｔ，１Ｈ）；８．１２（幅広  ｔ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ）；７．６０  −  ７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．４３（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｔ，１Ｈ）；６．６８（ｄｄ，１Ｈ）；４．６７（ｔ，１Ｈ）；４．５１（ｄ，２Ｈ）；４．２６（ｔ，２Ｈ）；３．４０（ｑｕａｒｔｅｔ，２Ｈ）；３．１５（四重，２Ｈ）；２．３９（ｔ，２Ｈ）；ａｎｄ  ２．３３（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４９．２，４７１．２，９１９．４（基準ピーク）．
（実施例１２）
式Ｉの化合物の別の合成スキーム
【０１５４】
【化１５】
2011516546.tif 000016
式（８）の化合物は、アミンを式（７）の化合物と、適切な有機溶媒（ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦなど）の中で反応させることによって得られる。加熱により、より早い反応の完了がもたらされ得る。得られる式（８）のニトロ化合物は、金属または金属塩の存在下で還元剤（ヒドラジンが好ましい）と反応させる。ラネーニッケルが好ましい触媒である。得られるアニリン（９）は精製される必要がない場合があり、酸触媒（ＡｃＯＨが好ましい触媒である）の存在下で有機溶媒（エタノールが好ましい）中のα−ケトエステルとの環化のために直接使用され得、式（１０）の化合物が得られる。最後に、式（１０）の化合物は、有機溶媒（ＴＨＦが好ましい）中のリガンド（有機アルコールまたはアミンまたはフェノール、好ましいリガンドはＢＩＮＡＰである）の存在下で、銅またはパラジウムまたは他のもの（パラジウムが好ましい）のような金属触媒を使用して、アミン（Ｒ２−Ｑ−ＮＨ２）とカップリングさせることができ、式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１５５】
（実施例１３）
【０１５６】
【化１６】
2011516546.tif 000017
（Ａ．式（８）の化合物の合成）
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２．０ｇ）の懸濁物に対して、０．５６ｇのＮ−アセチルエチレンジアミン、続いて０．９６ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−ニトロフェニルアミノ）エチル）アセトアミドが、黄色の沈殿物として濾別された。生成物を、それ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ  ８．３２（ｂｒｏａｄ  ｔ，１Ｈ）；８．１２（幅広  ｔ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，１Ｈ）；６．８４（ｄｄ，１Ｈ）；３．４３（四重，２Ｈ）；３．２７（四重，２Ｈ）；および  １．８２（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０１．９，６２８．９，６２６．９（基準ピーク）．
（Ｂ．さらなる式（８）の化合物）
同様に、Ｎ−アセチルエチレンジアミンをＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンの代わりに使用して、以下の化合物を得た：
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−２−ニトロフェニルアミノ）エチルカルバメート。
【０１５８】
同様に、しかし任意で、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジンまたは５−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンの代わりに使用して、以下の化合物を調製した：
Ｎ−（２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド；および
Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニルアミノ）エチル）アセトアミド。
【０１５９】
（実施例１４）
【０１６０】
【化１７】
2011516546.tif 000018
（Ａ．式（９）の化合物の合成）
Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−ニトロフェニルアミノ）エチル）アセトアミド（１．０ｇ）を、８０℃に加熱することによってＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させた。ヒドラジン（１．６ｍＬ）を添加し、続いてラネーニッケル（水中の５０％のスラリー、６滴）を添加し、反応混合物を加熱して１時間環流させた。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通じて濾過し、濃縮して、ＬＣ／ＭＳによるほとんどの生成物を含む琥珀色の油とした。これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
（Ｂ．さらなる式（９）の化合物）
同様に、しかし任意で、Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−ニトロフェニルアミノ）エチル）−アセトアミドを対応するＮ−Ｂｏｃ誘導体の代わりに使用して、以下の化合物を得た：
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノ−５−ブロモフェニルアミノ）エチルカルバメート。
【０１６１】
同様に、しかし任意で、Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−ニトロフェニルアミノ）エチル）−アセトアミドを、Ｎ−（２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミドまたはＮ−（２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニルアミノ）エチル）アセトアミドの代わりに使用して、以下の化合物を得た：
Ｎ−（２−（３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド；および
Ｎ−（２−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）エチル）アセトアミド．
（実施例１５）
【０１６２】
【化１８】
2011516546.tif 000019
（Ａ．式（１０）の化合物の合成）
エタノール（０．７４ｍＬ）中の実施例１４による粗製Ｎ−（２−（２−アミノ−５−ブロモフェニルアミノ）エチル）アセトアミドの溶液に対して、８７０ｍｇのエチル２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソアセテートを添加した。この混合物に対して、酢酸を添加して、ＥｔＯＨ溶液中の１％  ｖ／ｖのＡｃＯＨを得た。この反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却した。黄色の沈殿を濾過によって回収し、５ｍＬずつのＥｔＯＨで２回洗浄した。黄色の固体を減圧下で乾燥させると、Ｎ−（２−（７−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミドが得られた。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ  ８．３６（ｍ，２Ｈ）；８．１２（幅広  ｔ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，１Ｈ）；７．５４（ｄｄ，１Ｈ）；７．０７（ｍ，２Ｈ）；４．３１（ｔ，２Ｈ）；３．３９（四重，１Ｈ）；および  １．７５（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１８．０，８５５．０（基準ピーク）．
（Ｂ．さらなる式（１０）の化合物）
同様に、しかし任意で、Ｎ−（２−（２−アミノ−５−ブロモフェニルアミノ）エチル）アセトアミドを対応するＮ−Ｂｏｃ誘導体の代わりに使用し、エチル２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソアセテートを他のケトエステルの代わりに使用して、以下の化合物を得た：
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−ブロモ−３−メチル−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチルカルバメート；および
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−ブロモ−２−オキソ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチルカルバメート。
【０１６４】
同様に、しかし任意で、Ｎ−（２−（２−アミノ−５−ブロモフェニルアミノ）エチル）アセトアミドを、Ｎ−（２−（３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミドまたはＮ−（２−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）エチル）アセトアミドの代わりに使用して、以下の化合物を得た：
Ｎ−（２−（７−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソピリド［３，２−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；および
Ｎ−（２−（６−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド。
【０１６５】
同様に、しかし任意で、エチル２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソアセテートを他のケトエステルの代わりに使用して、以下の化合物を調製した：
Ｎ−（２−（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソピリド［３，２−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド。
【０１６６】
（実施例１６）
【０１６７】
【化１９】
2011516546.tif 000020
（Ａ．アミンカップリングによる式Ｉの化合物の合成）
５ｍＬのＳｍｉｔｈ  Ｐｒｏｃｅｓｓ（商標）バイアルの中で、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）の中に溶解させ、それに続いて、Ｎ−（２−（７−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド（０．１２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．５ｍｇ）、およびＢＩＮＡＰ（７．５ｍｇ）を連続してを溶解させた。この混合物を、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）マイクロ波反応器の中で１２０℃で５分間加熱した。反応混合物を濃縮し、中間の作業をいずれも行わずに０．６ｍＬのＤＭＳＯの中に溶解させた。精製は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ逆相Ｃ（１８）カラムと緩衝液を含まない移動相としての水／アセトニトリルを使用するＧｉｌｓｏｎ（商標）分取ＨＰＬＣシステムを使用して行った。高減圧下での乾燥（ｈｉｇｈ−ｖａｃｕｕｍ  ｄｒｙｉｎｇ）後に、生成物が褐色の粉末として得られた。この反応の生成物であるＮ−（２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミドは、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＡｃであり、Ｒ２が４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルであり、Ｒ３が４−メトキシフェニルである、式Ｉの化合物である。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ  ８．２５（ｍ，２Ｈ）；８．０２（幅広  ｓ，１Ｈ）；７．７５（幅広  ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，１Ｈ）；７．３９（ｔ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ）；６．７７（ｄｄ，１Ｈ）；６．７２（幅広  ｓ，１Ｈ）；４．６０（ｄ，２Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ）；３．２８（四重，２Ｈ）；および  １．８３（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４５．１，１１１１．２（基準ピーク）．
（Ｂ．さらなる式Ｉの化合物）
同様に、上記実施例１６Ａの手順にしたがって、しかし任意で、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを他のアミンの代わりに使用して、以下の化合物を調製した：
Ｎ−（２−（７−（３−クロロフェネチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（２−（２−クロロフェノキシ）エチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−メチルベンジルアミノ）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（３，４−ジメチルベンジルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（４−クロロフェネチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（７−（４−フルオロ−３−メチルベンジルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド；および
Ｎ−（２−（３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−７−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチルアミノ）キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド。
【０１６９】
（実施例１７）
【０１７０】
【化２０】
2011516546.tif 000021
（Ａ．式Ｉの化合物の合成のための別のアミンカップリング手順）
Ｎ−（２−（７−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソピリド［３，２−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド（１００ｍｇ）、プロリン（６ｍｇ）、ヨウ化銅（５ｍｇ）、炭酸カリウム（６９ｍｇ）、および３，４−ジクロロベンジルアミン（６２ｍｇ）を全て、７ｍＬのＰＦＡ容器に入れ、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）の中に懸濁した。１３０℃で６０分間加熱した。精製は、フラッシュクロマトグラフィー、それに続く、Ｃ（１８）カラムを移動相としての水およびアセトニトリルとともに使用する分取逆相クロマトグラフィーから構成した。
【０１７１】
（Ｂ．さらなる式Ｉの化合物）
同様に、上記実施例１７Ａの手順にしたがって、しかし任意で、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンをベンジルアミンの代わりに使用し、Ｎ−（２−（７−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソピリド［３，２−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミドをＮ−（２−（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソピリド［３，２−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミドの代わりに使用して、以下の化合物を調製した：
Ｎ−（２−（７−（ベンジルアミノ）−２−メチル−３−オキソピリド［３，２−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド。
【０１７２】
（実施例１８）
【０１７３】
【化２１】
2011516546.tif 000022
（式Ｉの化合物の別の合成）
式（１４）の化合物は、４−クロロ−３−ニトロアニリン（１３）から、求電子試薬（例えば、塩化アシル）（それらの１つがクロロギ酸ベンジル（ＣｂｚＣｌ）である）との反応によって得られる。適切な有機溶媒と塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジン）が必要である。化合物（１４）の化合物（１５）への変換は、実施例１３に記載した手順と同様である。化合物（１５）の化合物（１６）への還元は、実施例１４に記載した手順と同様である。化合物（１６）の式Ｉの化合物への環化は、実施例１５に記載した手順と同様である。
（実施例１９）
【０１７４】
【化２２】
2011516546.tif 000023
（Ａ．式Ｉの化合物の合成）
１つの実施例においては、４−クロロ−３−ニトロアニリンを、ジイソプロピルエチルアミンの存在下でジクロロメタン中のＣｂｚＣｌと反応させた。生成物である４−クロロ−３−ニトロフェニルカルバミン酸ベンジルが、フラッシュクロマトグラフィーの後で単離された。実施例１２、１３、および１５の手順にしたがって、最終生成物である１−（２−アセトアミドエチル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−イルカルバミン酸ベンジルが、Ｃ（１８）カラムを用い、水およびアセトニトリルで溶出させた逆相ＨＰＬＣの後で単離された。この反応の生成物である１−（２−アセトアミドエチル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−イルカルバミン酸ベンジルは、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＡｃであり、Ｒ２がベンジルオキシカルボニル、Ｒ３が４−メトキシフェニルである式Ｉの化合物である。
【０１７５】
（Ｂ．さらなる式Ｉの化合物）
同様に、上記実施例１３Ａの手順にしたがって、しかし任意で、２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソアセテートを２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソアセテートの代わりに使用して、以下の化合物を調製した：
１−（２−アセトアミドエチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−イルカルバミン酸ベンジル。
【０１７６】
（実施例２０）
（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターの特性決定）
（材料および方法）
（材料）
［３Ｈ］ステアロイルＣｏＡおよびステルクリン酸を、それぞれＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒおよびＰｌａｎｔａ  Ｐｉｌｏｔｏ  ｄｅ  Ｑｕｉｍｉｃａ  Ｆｉｎａから入手した。他の試薬の販売源を以下に列挙する：
材料                              社名
［３Ｈ］Ｈ２Ｏ                    ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ
ステアロイルＣｏＡ              Ｓｉｇｍａ
ＣｏＡ                          Ｓｉｇｍａ
ＮＡＤＨ                        Ｓｉｇｍａ
Ｔｒｉｓ、１Ｍ                  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ
ＭｇＣｌ２                      Ｓｉｇｍａ
ＢＳＡ                          Ｓｉｇｍａ
ＤＭＳＯ                        Ｓｉｇｍａ
ＡＴＰ                          Ｓｉｇｍａ
９６ウェルプレート              Ｃｏｒｎｉｎｇ
Ｂｉｏ−Ｂｅａｄｓ  ＳＭ−２    Ｂｉｏ−Ｒａｄ
（ラットの肝臓のミクロソームの調製）
ラット肝臓ミクロソームを、Ｏｚｏｌｓ（１９９０）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｍ，１８２：２２５に記載される手順にしたがって回収した。
（インビボでの実験（肝臓の灌流および回収））
雄のＳｐｒａｑｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを絶食プロトコルで１週間管理し、ＳＣＤ酵素活性を刺激した。４８時間の間、給餌と絶食とを繰り返して、ＳＣＤ活性を誘導し、ダウンレギュレートした。ここでは、ＳＣＤ活性は、炭水化物を多く含む食餌によって誘導し、その後、肝臓の灌流と回収を行った。
【０１７７】
これらのラットをイソフルラン吸入麻酔薬で麻酔し、その肝臓を冷却したリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で灌流し、秤量し、冷却したホモジナイゼーション緩衝液（２５０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのＴｒｉｓ、１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．６）の中で冷却した。
【０１７８】
これらの肝臓を細かく切り刻み、ホモジナイゼーションチューブに入れた。４０ｍＬのホモジナイゼーション緩衝液をこのホモジナイゼーションチューブに添加し、この肝臓をホモジナイズし、予冷したＳＬＡ−６００  ＴＣの中で、８００Ｇロータで４℃で１０分間遠心分離した。
【０１７９】
遠心分離後、その上清を回収し、ペレットを取り除き、廃棄した。次いで、この上清を１００００Ｇで３５分間遠心分離した。遠心分離後、その上清を回収し、ペレットを廃棄した。上清を、予冷した４５−Ｔｉロータで１３００００Ｇ（４１，０００ＲＰＭ）で４℃で９０分間、さらに遠心分離した。
【０１８０】
（インビトロ（ミクロソームの回収））
次いで、その上清を吸引によって除去し、回収したミクロソームペレットを２５ｍＬのグリセロールＰＢＳ（１×ＰＢＳ  ７．４、２０％グリセロール）中で洗浄し、４〜５倍の容量のグリセロールＰＢＳ中に再懸濁させた。
【０１８１】
このミクロソーム調製物のタンパク質濃度を、ＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）によって決定し、これらのミクロソームをアリコートに分け、−８０℃で保存した。
【０１８２】
（疎水性ビーズの調製）
バイオビーズを、より小さいサイズに乳鉢と乳棒とですり潰し、３００μＭのメッシュを通して濾過し、次いで３．６％のＴＣＡ中に再懸濁させた。
【０１８３】
（ストック溶液）
ストック溶液とそれらの保存条件を、以下に列挙する：
溶液                                                  保存条件
２０ｍｇ／ｍｌのステアロイルＣｏＡ                    −８０℃
２．８ｍＣｉ／ｍｌの［３Ｈ］ステアロイルＣｏＡ        −８０℃
ＣｏＡ                                                新たに調製した
ステルクリン酸                                        新たに調製した
０．２ＭのＮＡＤＨ                                    −８０℃
１ＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．２                            室温
１ＭのＭｇＣｌ２                                      室温
１００ｍＭのＡＴＰ                                    −２０℃
１０％のＢＳＡ                                        ４℃
１０ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌのミクロソーム          −８０℃。
【０１８４】
（ＳＣＤアッセイ緩衝液）
ＳＣＤを、デサチュラーゼアッセイ緩衝液の中で決定した。このアッセイ緩衝液には、０．１ＭのＴｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．２、２ｍＭのＮＡＤＨ、４．８ｍＭのＡＴＰ、０．５ｍＭのＣｏＡ、４．８ｍＭのＭｇＣｌ２、および０．１％のＢＳＡを含めた。
【０１８５】
（ＳＣＤアッセイの手順（Ｔａｌａｍｏ  および  Ｂｌｏｃｈ（１９６９）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２９：３００−３０４から適応させた））
１μｌの式Ｉのそれぞれの化合物を、少量（０．５μＬ〜１０μＬ）のマルチチャネルピペットによってアッセイプレートに加えた。ＤＭＳＯ対照もまた調製した。ミクロソームを急速に解凍し、１ｍｇ／ｍｌ〜０．１ｍｇ／ｍｌの濃度が得られるように、アッセイ緩衝液に添加した（最終的には、０．５ｍｇ／ｍｌアッセイ〜０．０５ｍｇ／ｍｌアッセイ）。次いで、５０μｌの、アッセイ緩衝液中のミクロソーム懸濁物を、化合物のアッセイプレートの各ウェルに添加し、このプレートにカバーを付け、このミクロソームを、化合物と一緒に３０分間〜６０分間、オービタルシェーカー（５０ｒｐｍ〜７５ｒｐｍ）上で室温でプレインキュベートした。
【０１８６】
プレインキュベーション後、５０μｌの基質溶液（２０μＭのステアロイルＣｏＡ、［３Ｈ］ステアロイルＣｏＡ、７４ｎＣｉ）を、ＭｉｌｌｉＱ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）Ｈ２Ｏ中のプレインキュベートしたミクロソーム／化合物懸濁物に添加することによって、反応を開始させた。次いで、この反応混合物を４５分間、オービタルシェーカー上で５０ｒｐｍ〜７５ｒｐｍで室温でインキュベートした。
【０１８７】
１０μｌの２１％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）をこの反応混合物に添加することによって反応を終結させ、続いてオービタルシェーカーで３０分間、５０ｒｐｍ〜７５ｒｐｍで室温でインキュベートし、続いて３７００ｒｐｍで５分間遠心分離した。
【０１８８】
５０μｌの、Ｈ２Ｏ中の６％バイオビーズ懸濁物をこの反応混合物に添加し、このアッセイプレートを密封した。このバイオビーズ混合物をオービタルシェーカー上で１時間〜２４時間、１００ｒｐｍ〜１５０ｒｐｍで室温でインキュベートし、その後、この混合物を２０００ｇで５分間遠心分離して、バイオビーズをペレット化させた。
【０１８９】
２５μｌの上清をそれぞれのウェルから収集し、検出プレートに移した。１００μｌのＯｐｔｉＰｈａｓｅ  ＳｕｐｅｒＭｉｘシンチレーションカクテル（ＴＣＡを中和するための充分なＮａＯＨを含む）を添加し、これらの溶液を、５分間室温で激しく振盪（３００ｒｐｍ〜４００ｒｐｍ）させることによって混合した。式Ｉの化合物の活性とＩＣ５０値を決定するために、放射活性をＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターでカウントした。表１は、上記アッセイにおいて３０μＭ未満であると決定した、多数の本発明の化合物のＩＣ５０のデータを示す。
【０１９０】
【表１−１】
2011516546.tif 000024
【０１９１】
【表１−２】
2011516546.tif 000025
【０１９２】
【表１−３】
2011516546.tif 000026
【０１９３】
【表１−４】
2011516546.tif 000027
【０１９４】
【表１−５】
2011516546.tif 000028
（実施例８）
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターの特性決定
実施例７の手順を、式Ｉの例示的な化合物の活性とＩＣ５０値を決定するために続いて行った。表１は、上記アッセイにおいてそのＩＣ５０値を３０μＭ未満であると決定した、多数の本発明の化合物のＩＣ５０のデータを示す。
【０１９５】
【表２−１】
2011516546.tif 000029
【０１９６】
【表２−２】
2011516546.tif 000030
【０１９７】
【表２−３】
2011516546.tif 000031
【０１９８】
【表２−４】
2011516546.tif 000032
【０１９９】
【表２−５】
2011516546.tif 000033
【０２００】
【表２−６】
2011516546.tif 000034
【０２０１】
【表２−７】
2011516546.tif 000035
（補遺）
使用した様々な命名法の慣習のために、以下の表を、本明細書中に記載される様々な化合物についての参考とするために提供する。列Ａの名称の化合物は列Ｂに示される名称によっても知られている。列Ｂは、本明細書中で一般的に使用される命名法の慣習（すなわち、ＣｈｅｍＤｒａｗ  ｖ．１０  ｎａｍｉｎｇ  ｆａｃｉｌｉｔｙ）によって与えられた名称である。
【０２０２】
【表３−１】
2011516546.tif 000036
【０２０３】
【表３−２】
2011516546.tif 000037
【０２０４】
【表３−３】
2011516546.tif 000038
【０２０５】
【表３−４】
2011516546.tif 000039
【０２０６】
【表３−５】
2011516546.tif 000040
【０２０７】
【表３−６】
2011516546.tif 000041
【０２０８】
【表３−７】
2011516546.tif 000042
【０２０９】
【表３−８】
2011516546.tif 000043
【０２１０】
【表３−９】
2011516546.tif 000044
【０２１１】
【表３−１０】
2011516546.tif 000045
【０２１２】
【表３−１１】
2011516546.tif 000046
【０２１３】
【表３−１２】
2011516546.tif 000047
【０２１４】
【表３−１３】
2011516546.tif 000048
【０２１５】
【表３−１４】
2011516546.tif 000049
【０２１６】
【表３−１５】
2011516546.tif 000050
【０２１７】
【表３−１６】
2011516546.tif 000051
【国際調査報告】
2011516546.tif 000053
2011516546.tif 000054