(57)【要約】  植物であるアツバキミガヨラン（Yucca gloriosa）のステロイド系のチゴゲニンを基に、５α−アンドロスタン−３，１７−ジオンの新規の安息香酸ヒドラゾンを調製した。添付の図面の図で示す一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、及び一般式（ＩＩＩ）のヒドラゾンを合成する。ヒドラゾンは、抗Ｔ．Ｂ．、抗癌、及び抗ＨＩＶの有望な活性を示し、望ましくない副作用がより少ない、より有効で、毒性のより低い薬として非常に潜在性のあることが明らかになった。また、ヒドラゾンは、重度の健康問題を引き起こすホルモン異常の治療においても有益であることを証明することができた。【選択図】なし
2011521005.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、及び製造方法。
【化１】
2011521005.tif 000005
［式中、
Ｘは、
【化２】
2011521005.tif 000006
であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｈ等である］。
【請求項２】
所望の化合物が、酢酸及びエタノール中で５α−アンドロスタン−３，１７−ジオンを適切な安息香酸ヒドラジドと共に還流することにより得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）の化合物、及び調製方法
【化３】
2011521005.tif 000007
［式中、
Ｒは、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｆ、ＣＨ３等であり、
Ｘは、
【化４】
2011521005.tif 000008
であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｈ等である］。
【請求項４】
所望の化合物が、酢酸及びエタノール中で３α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン（又は３β−ヒドロキシ−）を適切な安息香酸ヒドラジドと共に還流することにより得られる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
一般式（ＩＩＩ）の化合物、及び調製方法
【化５】
2011521005.tif 000009
Ｒは、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｆ、ＣＨ３等であり、
Ｘは、
【化６】
2011521005.tif 000010
であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｈ等である］。
【請求項６】
所望の化合物が、酢酸及びエタノール中で１７α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−３−オン（又は１７β−ヒドロキシ−）を適切な安息香酸ヒドラジドと共に還流することにより得られる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
化学療法剤が、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、若しくは一般式（ＩＩＩ）の化合物、その塩、又は一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の薬学的に許容されるその形態のいずれかである、任意の種類の癌の増殖／複製を阻害する方法、並びに任意のその他のヒトの疾患の治癒／治療の方法。
【請求項８】
化学療法剤が、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、若しくは一般式（ＩＩＩ）の化合物、その塩、又は一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の薬学的に許容されるその形態のいずれかである、ウイルス（例、ＨＩＶ等）及びその他の病原生物（例、細菌等）の増殖／複製を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
近年、ステロイドの分野における化学的研究は、特有の生理作用及び医学的適用を有する、天然には見られない、幅広い種類のステロイド誘導体を開発する化学的調査と共に進んできた。ステロイドの分子構造の小さな変化は、しばしば生理活性に大きな変化をもたらし、有効性が改善され、適用がより広く、毒性がより低く、望ましくない副作用がより少ない新薬の探索に役立つ。ステロイド療法は、現代の医学においてますます重要になり、流産の防止からある種の癌の抑止まで、妊娠の管理から関節炎治療まで、ホルモン異常の治療から皮膚炎治療まで、あらゆる範囲にわたる。フッ素含有ステロイドであるデキサメタゾンは炎症の治療に用いられ、アセチレン誘導体である１９−ノルエチステロンは月経周期を管理、経口避妊薬として用いられ、トリケトンプレドニゾンはコルチゾン療法の分野で一般的な適用が見出される。
【０００２】
ステロイドは、コレステロール中に存在するシクロペンタノペルヒドロフェナントレン環系を含有する、広範な種類の天然物を含む。
【発明の目的】
【０００３】
結核
１９９０年代の始め以降の結核の発症率及び死亡率の著しい上昇によって、世界保健機関は結核を世界的な脅威と見なすようになった。発症率上昇をもたらす因子の１つは、結核菌における耐性の発現である。現在、世界中の新たなＴＢ症例の２０例中１例が、２種類以上の薬に耐性である。５０万例の新たなＭＤＲ−ＴＢ、及び４万例の新たなＸＤＲ−ＴＢが、世界中で毎年現れている。８１カ国におけるＴＢ患者について２００２〜２００６年に収集したデータによると、１１万人のＭＤＲ−ＴＢ患者が、結核により毎年死亡している。したがって、新規の有効な抗結核化合物の研究が急務になってきた。
【０００４】
癌
癌の化学療法では、正常な組織細胞と癌細胞とをある程度識別することのできる化合物が用いられる。ある特定の抗新生物薬を用いる決断は、腫瘍の種類及び部位による。したがって、新規の化合物を探索し続けることが責務である。
【０００５】
ＨＩＶ
現在、ヒトにおけるＨＩＶ感染症は、世界的流行である。２００６年１月の時点で、国際連合合同エイズ計画（ＵＮＡＩＤＳ）、及び世界保健機関（ＷＨＯ）は、ＡＩＤＳが初めて認められた１９８１年１２月１日以降、２５００万人より多くのヒトがＡＩＤＳにより死亡したと推定しており、２００５年だけでＡＩＤＳが推定で２４０万〜３３０万人の生命を奪っており、記録のある歴史の中で最も破壊的な世界的流行の１つであったとしている。世界の生存人口の約０．６％がＨＩＶに感染している。抗レトロウイルス薬によって、ＨＩＶ感染症の死亡率及び罹患率の両方が減少しているが、抗レトロウイルス療法は、全ての国で利用できるわけではない。
【発明の従来技術】
【０００６】
Ｃ−１７位にＮＨ２、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルキルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジアルキル等の置換基を有し、広範な生物活性を示す、多くのステロイド系化合物が、チゴゲニンを基に合成されてきた。５α−アンドロスタン−３β，１７−β−ジオールの合成が、潜在的な抗癌化合物として報告された。新規のステロイド系のイソニコチンヒドラゾン及びチオセミカルバゾンが、潜在的な抗Ｔ．Ｂ．薬剤として報告された。
【０００７】
いくつかの著作権化合物
【０００８】
（Ａ）式：Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｓ
ＣＡ索引名：アンドロスト−２−エン−１７−オン（アミノチオキソメチル）ヒドラゾン
登録番号  ４８７０３９−９１−８
著作権  ２００７年  米国化学会
【化１】
2011521005.tif 000003
【０００９】
（Ｂ）式：Ｃ２６Ｈ３６Ｏ３Ｓ
ＣＡ索引名：アンドロスト−２−エン−１７−オール，４−メチルベンゼンスルホナート
登録番号  ９１３８１６−２７−０
著作権  ２００７年  米国化学会
【００１０】
（Ｃ）式：Ｃ１９Ｈ３０Ｏ
ＣＡ索引名：アンドロスト−２−エン−１７−オール
登録番号  ６６９９−６４−５
著作権  ２００７年  ＡＣＳ
【００１１】
（Ｃ）式：Ｃ１９Ｈ３３ＮＯ
ＣＡ索引名：５β−アンドロスタン−３−オール，１７−アミノ−，
登録番号  ３２９１１−７６−５
著作権  ２００７年  ＡＣＳ
【００１２】
参考文献
1. Camoutis C., Trafalis D., Int. New Drugs 2003 21 47
2. Amiranashvili L., Merlani M., Menshova N., Suvorov N., Bull. Georg. Acad. Sci. 1998 158 (2) 2
3. Merlani M. I., Kemertelidze E. P., Papadopoulos K., Menshova N. I., Bioorg Khim. 2004 30 552 [Engl. transl. Russ. J. Bioorg. Chem. 2004 30 000].
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の化合物の構造式を表す図である。
【発明の詳細】
【００１４】
ステロイド系のサポゲニン−チゴゲニンは、５α系の合成のための出発物質として提案されている。チゴゲニンは、ジョージア州で栽培される植物であるアツバキミガヨラン（Yucca gloriosa）から単離される［１］。本発明者らは、チゴゲニン（１）を酢酸プレグネノロン（２）に転換し、２を酢酸エピアンドロステロンに転換することを含む、１を基に酢酸エピアンドロステロンを得るための合成スキームを開発した。本発明者らは、１から２への転換の際、触媒としてＴｉＣｌ４を用いる酸化脱水を選択した。１から２への収率は、６９．５％であった［２］。化合物２をシュミット−トーメ法を用いて酢酸エピアンドロステロンに転換し［３］、これによって、酢酸プレグネノロンオキシム（３）をピリジン中でＰＯＣｌ３でベックマン転位させた。中間体である１７−アセチルアミノ誘導体４を酸加水分解して、収率６５％で酢酸エピアンドロステロン（５）を得た［４］。
【００１５】
３β−アセトキシ−５α−プレグン−１６−エン−２０−オン（２）。１（５０ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）、（ＣＨ３ＣＯ）２Ｏ（１５０ｍＬ）、及びＣ５Ｈ５Ｎ（１０ｍＬ）の混合物を１時間沸騰させ、１００℃まで冷却し、撹拌し、（ＣＨ３ＣＯ）２Ｏ（２．５ｍＬ）中のＴｉＣｌ４（２．５ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２時間沸騰させ、４０℃まで冷却し、水（２５ｍＬ）に溶解したＣＨ３ＣＯＯＮａ（１０ｇ）で徐々に処理し、２０分間撹拌し、室温まで冷却し、ＣＨ３ＣＯＣＨ３（２２０ｍＬ）及びＣＨ３ＣＯＯＨ（２２０ｍＬ）中に注ぎ、１５〜１８℃で水（７．５ｍＬ）中のＣｒＯ３（１５ｇ）を添加して酸化し、さらに１時間撹拌し、イソプロパノール（７．５ｍＬ）で処理し、徐々に加熱してアセトンを留去し１１５〜１１７℃の温度とし、１．５時間沸騰させ、室温まで冷却し、水（４２５ｍＬ）で処理した。得られた沈殿物をろ別し、水で洗浄し、メタノール：アセトン（３：１）で再結晶させて、２（２９ｇ、６９．５％）、ｍｐ１５８〜１６２℃、ｌｉｔ．ｍｐ１５８〜１６２℃を得た［２］。
【００１６】
５α−プレグン−１６−エン−３β−オール−２０−オン酢酸オキシム（３）。２（２．５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．５５ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）、及び乾燥Ｃ５Ｈ５Ｎ（１２ｍＬ）の混合物を６５〜６８℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、水（４５ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌した。得られた沈殿物をろ別し、水で洗浄して、３（２．５ｇ、９８．０７％）、ｍｐ１９６〜１９８℃、ｌｉｔ．ｍｐ１９５．５〜９８．５℃を得た［４］。
【００１７】
３β−アセトキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン（５）。１８〜２０℃の３（１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、乾燥Ｃ５Ｈ５Ｎ（３．２ｍＬ）、及び乾燥ＣＨ３ＣＯＣＨ３（３．２ｍＬ）の混合物を、ＰＯＣｌ３（１．２ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌し、−５℃まで冷却し、希ＨＣｌ（水で１：１、２８ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌し、中性になるまで水で処理した。得られた沈殿物をろ別し、水で洗浄して、粗生成物（０．８３ｇ）を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（Ｌ１００〜１６０）で、低沸点の石油エーテル：エーテル（２０：１）で溶出するクロマトグラフィーにかけ、５（０．５８ｇ、６５％）、ｍｐ１１１〜１１３℃、ｌｉｔ．ｍｐ１１１〜１３℃を得た［４］。
【００１８】
３β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン（６）。メタノール中の５（１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＨ  ０．１２ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間還流し、室温まで冷却し、水で処理した。得られた沈殿物をろ別し、水で洗浄して、６の粗生成物（０．８２ｇ、９５％）を得た。
【００１９】
５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン（７）。６（５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、及び７５ｍｌのアセトンの室温の混合物に、１．５ｍｌのジョーンズ試薬（ＣｒＯ３、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ２Ｏ）を滴加した。反応が完了した後、ＮａＯＨを加え、液体相を分離し、次いで９０ｍｌの水を加えた。得られた沈殿物をろ別して、７の生成物（４．７２ｇ、９４％）、Ｍ．ｐ．１３４〜１３７℃を得た。
【化２】
2011521005.tif 000004
【００２０】
新規の安息香酸ヒドラゾン系の調製 ビス−｛３−ブロモ安息香酸［（５α）−アンドロスタン−３，１７−イリデン］｝−ヒドラジド  ５α−アンドロスタン−３，１７−ジオンのビス−ｍ−ブロモ安息香酸ヒドラゾン。エタノール（１０ｍｌ）中の５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン（１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、ｍ−ブロモ安息香酸ヒドラジド（１．４９ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１ｍｌ）の混合物を、２時間還流し、室温まで冷却した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、エタノールから再結晶化して、構造式（Ｉ）の所望のヒドラゾン；収率９３％；ｍｐ１６５〜１６７℃を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４７５（ＮＨ）、１７００（ＮＨＣ＝Ｏ）、１６４３（Ｃ＝Ｎ）、１５５０（芳香環）、
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：０．８３（３Ｈ，ｓ，Ｃ１８−Ｈ３）、０．９０（３Ｈ，ｓ，１９−ＣＨ３）、７．６４−７．８９（１０Ｈ，ｍ，芳香族プロトン）、８．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、８．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：１１，１１（ＣＨ３）、１６．９５（ＣＨ３）、１２２．９１−１５０．１１（芳香環）１６１．２１（Ｃ＝Ｎ）、１６２，２２（Ｃ＝Ｎ）、１７１．２２（Ｃ＝Ｏ）
【００２１】
ビスニトロ安息香酸［（５α）−アンドロスタン−３，１７−イリデン］｝−ヒドラジド  ５α−アンドロスタン−３，１７−ジオンのビス−ｍ−ニトロ安息香酸ヒドラゾン。エタノール（１０ｍｌ）中の５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン（１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、ｍ−ニトロ安息香酸ヒドラジド（１．２５ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１ｍｌ）の混合物を、２時間還流し、室温まで冷却した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、エタノールから再結晶化して、構造式（ＩＩ）の所望のヒドラゾン；収率９０％；ｍｐ２０２〜２０５℃を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４８４（ＮＨ）、１７００（ＮＨＣ＝Ｏ）、１６３９（Ｃ＝Ｎ）、１５２８（芳香環）、
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：０．８３（３Ｈ，ｓ，Ｃ１８−Ｈ３）、０．９０（３Ｈ，ｓ，１９−ＣＨ３）、７．６４−７．８９（１０Ｈ，ｍ，芳香族プロトン）、８．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、８．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：１１，２３（ＣＨ３）、１７．２６  ＣＨ３）、１２２．９１−１４７．１１（芳香環）、１６１．２１（Ｃ＝Ｎ）、１６２，２２（Ｃ＝Ｎ）、１７６．２２（Ｃ＝Ｏ）
【００２２】
３−ニトロ安息香酸［（３α，５α）−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−イリデン］−ヒドラジド
【００２３】
３α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オンのｍ−ニトロ安息香酸ヒドラゾン。エタノール（５ｍｌ）中の３α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ｍ−ニトロ安息香酸ヒドラジド（０．７４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１ｍｌ）の混合物を、１２時間還流し、室温まで冷却した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、エタノールから再結晶化して、所望のヒドラゾン；収率８５％；ｍｐ３０５．〜０７℃を得た。
【００２４】
参考文献
1. E. P. Kemertelidze and T. A. Pkheidze, Khim-Farm. Zh., 6, 44 (1972).
2. L. K. Kavtaradze, R. I. Dabrundashvili, N. I. Men'shova, N. A. Korzinkina, and E. P. Kemertelidze, Soobshch. Akad. Nauk Gruz. SSR, 132, No. 3, 537 (1988).
3. J. Schmidt-Thome, Chem. Ber., 88, 895 (1955).
4. N. I. Men'shova, N. A. Korzinkina, E. P. Kemertelidze, N. Sh. Nadaraia, M. G. Davitishvili, L. I. Lishcheta, and V. S. Grosheva, Sb. Nauchn. Tr. VNIKhFi im. S. Ordzhonikidze, 10, 83 (1982).
【図１】
2011521005.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成21年12月23日(2009.12.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗癌、抗ＨＩＶ、抗ＴＢ、抗脂血症、及び抗糖尿病等の特性を有する下記一般式の化合物並びにその調製方法であって、
【化１】
2011521005.tif 000012
［式中、
Ｘは、
【化２】
2011521005.tif 000013
であり、
Ｒ１〜Ｒ５は、ＮＯ２、場合によってはＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｈ等を表す］
前記方法は、５α−アンドロスタン−３，１７−ジオンのビス−ｍ−ニトロ安息香酸ヒドラゾン、すなわち、ビスニトロ安息香酸［（５α）−アンドロスタン−３，１７−イリデン｝｝−ヒドラジドを得るための以下のステップ、
Ａ）溶媒として酢酸とエタノールの組合せを用いて、５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン及びｍ−ニトロ安息香酸ヒドラジドの混合物を２時間還流し、次いでＲＴまで冷却し、得られた反応混合物をろ過し、水及びエタノール中の水の組合せで洗浄するステップ、
Ｂ）エタノール、又はエタノール中の水の組合せを用いて、ステップＡ）で得られた化合物を再結晶化することにより、純粋なビスニトロ安息香酸［（５α）−アンドロスタン−３，１７−イリデン］｝−ヒドラジドを生じさせるステップ
を含む、化合物並びにその調製方法。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及び調製方法であって、
【化３】
2011521005.tif 000014
［式中、
Ｒは、ヒドロキシル、カルボニル、アリール、アルキル、アルコキシル、ハロ置換基であり、
Ｘは、
【化４】
2011521005.tif 000015
である。］
前記調製方法は、３−ニトロ安息香酸［（３α，５α）−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−イリデン］｝−ヒドラジドを得るための以下のステップ、
Ａ）３α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン、及びｍ−ニトロ安息香酸ヒドラジドの混合物を、エタノール溶媒中の酢酸に溶解し、１２時間還流し、室温まで冷却し、沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄するステップ、
Ｂ）ステップＡ）で得られた生成物の結晶化を、エタノールと水を用いて繰り返し行って、純粋な３α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オンのｍ−ニトロ安息香酸ヒドラゾンを得るステップ
を含む化合物及び調製方法。
【請求項３】
請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物及び調製方法であって、
【化５】
2011521005.tif 000016
［式中、
Ｒは、ヒドロキシル、カルボニル、アリール、アルキル、アルコキシル、ハロであり、
Ｘは、
【化６】
2011521005.tif 000017
である。］
前記方法は、１７α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−３−オン（又は１７β−ヒドロキシ−）のｍ−ニトロ安息香酸ヒドラゾンを得るための以下のステップ、
Ａ）１７α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−３−オン及びｍ−ニトロ安息香酸ヒドラジドの混合物を、溶媒としてのエタノール中の酢酸の組合せ中で、２０時間を超えて還流し、室温まで冷却し、得られた生成物をろ過し、エタノールと水の混合物で洗浄するステップ、
Ｂ）得られた前記生成物を、水中のエタノールの組合せで数回再結晶化して、純粋な１７α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−３−オンのｍ−ニトロ安息香酸ヒドラゾンを得るステップ
を含む化合物及び調製方法。
【請求項４】
溶媒としてエタノール中の酢酸を用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
任意の薬学的に許容される形態又はその組成の、全ての種類の癌、ＨＩＶを含めたウイルス感染症、ＴＢを含めた細菌感染症等の治療用の、一般式を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2011521005.tif 000018
2011521005.tif 000019
2011521005.tif 000020
2011521005.tif 000021