(57)【要約】  本発明は、以下の構造Ｉを有する新規α−フルオロアルキル化合物及び対応するジヒドロテトラベナジン化合物ＩＶ並びにかかる化合物の製造において有用な中間体を提供する。α−フルオロアルキル化合物はラセミ形態及び鏡像異性的に富化された形態の両方で提供され、フッ素−１８及びフッ素−１９のいずれか一方又は両方を含み得る。α−フルオロアルキル化合物は、例えばヒトの糖尿病に関連するバイオマーカーであるＶＭＡＴ−２に対して高い親和性を有することが示される。フッ素−１８基を含むα−フルオロアルキル化合物は、ＶＭＡＴ−２バイオマーカーを標的化するＰＥＴイメージング剤として有用である。非放射性標識α−フルオロアルキル化合物は、ＰＥＴイメージング剤を発見するためのプローブとして有用である。【化１】2011505363.tif 000092【化２】2011505363.tif 000093【選択図】なし
2011505363.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造Ｉを有するα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物。
【化１】
2011505363.tif 000084
（式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。）
【請求項２】
以下の構造ＩＶを有するα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物。
【化２】
2011505363.tif 000085
（式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ10脂環式基又はＣ3〜Ｃ10芳香族基である。）
【請求項３】
鏡像異性的に富化され、好適には鏡像異性的に８０％以上富化された、請求項１又は請求項２記載の化合物。
【請求項４】
以下の構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる、請求項３記載の鏡像異性的に富化された化合物。
【化３】
2011505363.tif 000086
（式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。）
【請求項５】
以下の構造Ｖを有する主成分鏡像異性体を含んでなる、請求項３記載の鏡像異性的に富化された化合物。
【化４】
2011505363.tif 000087
（式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ10脂環式基又はＣ3〜Ｃ10芳香族基である。）
【請求項６】
Ｒ1がＣ5〜Ｃ10フルオロ脂肪族基であり、Ｒ2及びＲ3がメトキシ基である、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
以下の構造を有する、請求項２又は請求項５記載の化合物。
【化５】
2011505363.tif 000088
【請求項８】
以下の構造を有する、請求項２又は請求項５記載の化合物。
【化６】
2011505363.tif 000089
【請求項９】
フッ素−１８原子を含む、請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の化合物の塩。
【請求項１１】
請求項１乃至請求項１０のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含んでなる医薬製剤。
【請求項１２】
医学で使用するための、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
被験体におけるＶＭＡＴ−２の検出方法であって、
（ｉ）請求項９記載のフッ素−１８標識化合物又はその塩を前記被験体に投与する段階、及び
（ｉｉ）インビボＰＥＴイメージングによって前記フッ素−１８標識化合物の取込みを検出する段階
を含んでなる方法。
【請求項１４】
被験体（好ましくはヒト）におけるＶＭＡＴ−２関連疾患のインビボ診断又はイメージング方法であって、請求項９記載のフッ素−１８標識化合物又はその塩を投与する段階、及びインビボＰＥＴイメージング技法によって前記化合物の取込みを検出する段階を含んでなる方法。
【請求項１５】
ＶＭＡＴ−２関連疾患が糖尿病である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
請求項１３乃至請求項１５のいずれか１項に記載の方法で使用するための、請求項９記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
以下の構造ＶＩＩを有する親フッ素性化合物。
【化７】
2011505363.tif 000090
（式中、Ｑはカルボニル基、保護カルボニル基、ヒドロキシメチン基又は保護ヒドロキシメチン基であり、Ｒ1は求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得る１以上の官能基を含むＣ1〜Ｃ20脂肪族基、Ｃ2〜Ｃ20脂環式基又はＣ2〜Ｃ20芳香族基であり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。）
【請求項１８】
Ｒ1が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上の官能基を含む、請求項１７記載の親フッ素性化合物。
【請求項１９】
鏡像異性的に富化された、請求項１７又は請求項１８記載の親フッ素性化合物。
【請求項２０】
環位置１２にＲ配置を有する鏡像異性体を９５モル％以上含む、請求項１９記載の親フッ素性化合物。
【請求項２１】
環位置３にＲ配置を有する鏡像異性体を９５モル％以上含む、請求項１９記載の親フッ素性化合物。
【請求項２２】
Ｑが保護ケトン基である、請求項１９記載の親フッ素性化合物。
【請求項２３】
Ｑが保護ヒドロキシメチン基である、請求項１９記載の親フッ素性化合物。
【請求項２４】
Ｒ1が１種以上の芳香族スルホン酸エステル基を含む、請求項１９記載の親フッ素性化合物。
【請求項２５】
Ｒ1が１種以上の脂肪族スルホン酸エステル基を含む、請求項１９記載の親フッ素性化合物。
【請求項２６】
以下の構造ＶＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化された親フッ素性化合物。
【化８】
2011505363.tif 000091
（式中、Ｑはカルボニル基、保護カルボニル基、ヒドロキシメチン基又は保護ヒドロキシメチン基であり、Ｒ1は求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得る１以上の官能基を含むＣ1〜Ｃ20脂肪族基、Ｃ2〜Ｃ20脂環式基又はＣ2〜Ｃ20芳香族基であり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。）
【請求項２７】
構造ＶＩＩＩを有する鏡像異性体を８０モル％以上含む、請求項２６記載の鏡像異性的に富化された親フッ素性化合物。
【請求項２８】
構造ＶＩＩＩを有する鏡像異性体を９５モル％以上含む、請求項２６記載の鏡像異性的に富化された親フッ素性化合物。
【請求項２９】
Ｒ1が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上の官能基を含む、請求項２６記載の鏡像異性的に富化された親フッ素性化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テトラベナジン及びジヒドロテトラベナジンに関連するα−フルオロアルキル化合物並びにかかるα−フルオロアルキル化合物の製造に際して有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９５７年に初めて報告されて以来（Ｐｌｅｔｓｃｈｅｒ，Ａ．（１９５７）Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ  ｂｙ  ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｌｉｚｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｄａｔｉｖｅ  ａｃｔｉｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １２６，５０７）、テトラベナジン及び構造的に関連する化合物が広く調査され、若干のＴＢＺ化合物及びテトラベナジン誘導体がヒトの健康に影響を及ぼす各種の状態を治療するのに有望であることが示されてきた。例えば、ジヒドロテトラベナジンは精神分裂病及び他の精神病の治療のための薬剤として確認されており（例えば、国際公開第２００７／０１７６５４号を参照されたい）、テトラベナジンはハンチントン病の治療のための薬剤として有望であることが示されている（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００６），６６（３），３６６−３７２）。テトラベナジン及びその誘導体の生物学的研究において使用される大抵の製法はラセミ化合物に関して実施されてきたが、少なくとも１つの事例では、別々に試験した鏡像異性体が示す生物学的活性は大幅に異なっていた（Ｋｏｅｐｐｅ，Ｒ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｘｔｒａｓｔｒｉａｔａｌ  ｖｅｓｉｃｕｌａｒ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｕｓｉｎｇ  ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ［１１Ｃ］ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ，Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ  １９，１３７６−１３８４を参照されたい）。
【０００３】
さらに最近になって、フッ素−１８原子を組み込んだ９−デスメチル（±）−ジヒドロテトラベナジンの誘導体は、ＰＥＴイメージング剤として有用であることが示された（Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３３（２００６）６８５−６９４）。また、Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３４（２００７）２３９−２４６、及びＮｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３４（２００７）２３３−２３７も参照されたい。
【０００４】
本発明は、新しい部類のフッ素化テトラベナジン及びジヒドロテトラベナジン誘導体並びにフッ素化テトラベナジン及びジヒドロテトラベナジン類似体を提供すると共に、かかる化合物を鏡像異性的に富化された形態又はラセミ形態で製造するために使用できる効率的な合成方法を開示する。本発明によって提供されるα−フルオロアルキルテトラベナジン及びジヒドロテトラベナジン化合物は、ＰＥＴイメージング剤、ＰＥＴイメージング剤開発のためのプローブ、及び治療剤として有用である。加えて、本発明は、主題のテトラベナジン及びジヒドロテトラベナジン誘導体並びにテトラベナジン及びジヒドロテトラベナジン類似体の一方又は両方の鏡像異性体を製造するために使用できる新規合成中間体組成物を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００７／１３０３６５号パンフレット
【発明の概要】
【０００６】
一実施形態では、本発明は以下の構造Ｉを有するα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物を提供する。
【０００７】
【化１】
2011505363.tif 000003
【０００８】
式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、以下の構造Ｉを有するα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
【００１０】
【化２】
2011505363.tif 000004
【００１１】
式中、Ｒ1は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【００１２】
さらに別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＶを有するα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物を提供する。
【００１３】
【化３】
2011505363.tif 000005
【００１４】
式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ10脂環式基又はＣ3〜Ｃ10芳香族基である。
【００１５】
さらに別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＶを有するα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
【００１６】
【化４】
2011505363.tif 000006
【００１７】
式中、Ｒ1は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ10脂環式基又はＣ3〜Ｃ10芳香族基である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書及び特許請求の範囲では多くの用語を用いるが、これらは以下の意味をもつものと定義される。
【００１９】
単数形で記載したものであっても、前後関係から明らかでない限り、複数の場合も含めて意味する。
【００２０】
「任意の」又は「任意には」という用語は、その用語に続いて記載された事象又は状況が起きても起きなくてもよいことを意味しており、かかる記載はその事象が起こる場合と起こらない場合を包含する。
【００２１】
本明細書で使用する「溶媒」という用語は、ただ１種の溶媒又は溶媒の混合物を意味し得る。
【００２２】
本明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて使用される概略表現用語は、それが関係する基本機能の変化を生じることなしに変動することが許容される任意の数量表現を修飾するために適用できる。したがって、「約」のような用語で修飾された値は、明記された厳密な値に限定すべきでない。場合によっては、概略表現用語は値を測定するための計器の精度に対応することがある。
【００２３】
本明細書で使用する「芳香族基」という用語は、１以上の芳香族原子団を含む原子価１以上の原子配列をいう。１以上の芳香族原子団を含む原子価１以上の原子配列は、窒素、硫黄、セレン、ケイ素及び酸素のようなヘテロ原子を含んでいてもよく、或いは炭素及び水素のみから構成されていてもよい。本明細書で使用する「芳香族基」という用語は、特に限定されないが、フェニル基、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、ナフチル基、フェニレン基及びビフェニル基を包含する。上述の通り、芳香族基は１以上の芳香族原子団を含む。芳香族原子団は常に４ｎ＋２（式中、「ｎ」は１以上の整数である。）の「非局在化」電子を有する環状構造であり、フェニル基（ｎ＝１）、チエニル基（ｎ＝１）、フラニル基（ｎ＝１）、ナフチル基（ｎ＝２）、アズレニル基（ｎ＝２）、アントラセニル基（ｎ＝３）などで例示される。芳香族基はまた、非芳香族成分を含んでいてもよい。例えば、ベンジル基はフェニル環（芳香族原子団）及びメチレン基（非芳香族成分）からなる芳香族基である。同様に、テトラヒドロナフチル基は芳香族原子団（Ｃ6Ｈ3）が非芳香族成分−（ＣＨ2）4−に縮合してなる芳香族基である。便宜上、本明細書での「芳香族基」という用語は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ハロ芳香族基、共役ジエニル基、アルコール基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボン酸基、アシル基（例えば、エステルやアミドのようなカルボン酸誘導体）、アミン基、ニトロ基などの広範囲の官能基を含むものと定義される。例えば、４−メチルフェニル基はメチル基を含むＣ7芳香族基であり、メチル基がアルキル基である官能基である。同様に、２−ニトロフェニル基はニトロ基を含むＣ6芳香族基であり、ニトロ基が官能基である。芳香族基は、４−トリフルオロメチルフェニル、ヘキサフルオロイソプロピリデンビス（４−フェン−１−イルオキシ）（即ち、−ＯＰｈＣ（ＣＦ3）2ＰｈＯ−）、４−クロロメチルフェン−１−イル、３−トリフルオロビニル−２−チエニル、３−トリクロロメチルフェン−１−イル（即ち、３−ＣＣｌ3Ｐｈ−）、４−（３−ブロモプロプ−１−イル）フェン−１−イル（即ち、４−ＢｒＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ−）などのハロゲン化芳香族基を包含する。芳香族基のさらに他の例には、４−アリルオキシフェン−１−オキシ、４−アミノフェン−１−イル（即ち、４−Ｈ2ＮＰｈ−）、３−アミノカルボニルフェン−１−イル（即ち、ＮＨ2ＣＯＰｈ−）、４−ベンゾイルフェン−１−イル、ジシアノメチリデンビス（４−フェン−１−イルオキシ）（即ち、−ＯＰｈＣ（ＣＮ）2ＰｈＯ−）、３−メチルフェン−１−イル、メチレンビス（４−フェン−１−イルオキシ）（即ち、−ＯＰｈＣＨ2ＰｈＯ−）、２−エチルフェン−１−イル、フェニルエテニル、３−ホルミル−２−チエニル、２−ヘキシル−５−フラニル、ヘキサメチレン−１，６−ビス（４−フェン−１−イルオキシ）（即ち、−ＯＰｈ（ＣＨ2）6ＰｈＯ−）、４−ヒドロキシメチルフェン−１−イル（即ち、４−ＨＯＣＨ2Ｐｈ−）、４−メルカプトメチルフェン−１−イル（即ち、４−ＨＳＣＨ2Ｐｈ−）、４−メチルチオフェン−１−イル（即ち、４−ＣＨ3ＳＰｈ−）、３−メトキシフェン−１−イル、２−メトキシカルボニルフェン−１−イルオキシ（例えば、メチルサリチル）、２−ニトロメチルフェン−１−イル（即ち、２−ＮＯ2ＣＨ2Ｐｈ）、３−トリメチルシリルフェン−１−イル、４−ｔ−ブチルジメチルシリルフェン−１−イル、４−ビニルフェン−１−イル、ビニリデンビス（フェニル）などがある。「Ｃ3〜Ｃ10芳香族基」という用語は、３以上で１０以下の炭素原子を含む芳香族基を包含する。芳香族基１−イミダゾリル（Ｃ3Ｈ2Ｎ2−）はＣ3芳香族基を代表する。ベンジル基（Ｃ7Ｈ7−）はＣ7芳香族基を代表する。
【００２４】
本明細書で使用する「脂環式基」という用語は、環状であるが芳香族でない原子配列を含む原子価１以上の基をいう。本明細書で定義される「脂環式基」は、芳香族原子団を含まない。「脂環式基」は１以上の非環式成分を含んでいてもよい。例えば、シクロヘキシルメチル基（Ｃ6Ｈ11ＣＨ2−）は、シクロヘキシル環（環状であるが芳香族でない原子配列）及びメチレン基（非環式成分）からなる脂環式基である。脂環式基は、窒素、硫黄、セレン、ケイ素及び酸素のようなヘテロ原子を含んでいてもよく、或いは炭素及び水素のみから構成されていてもよい。便宜上、本明細書での「脂環式基」という用語は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、共役ジエニル基、アルコール基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボン酸基、アシル基（例えば、エステルやアミドのようなカルボン酸誘導体）、アミン基、ニトロ基などの広範囲の官能基を含むものと定義される。例えば、４−メチルシクロペント−１−イル基はメチル基を含むＣ6脂環式基であり、メチル基がアルキル基である官能基である。同様に、２−ニトロシクロブト−１−イル基はニトロ基を含むＣ4脂環式基であり、ニトロ基が官能基である。脂環式基は、同一のもの又は相異なるものであってよい１以上のハロゲン原子を含み得る。ハロゲン原子には、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素がある。１以上のハロゲン原子を含む脂環式基には、２−トリフルオロメチルシクロヘキス−１−イル、４−ブロモジフルオロメチルシクロオクト−１−イル、２−クロロジフルオロメチルシクロヘキス−１−イル、ヘキサフルオロイソプロピリデン−２，２−ビス（シクロヘキス−４−イル）（即ち、−Ｃ6Ｈ10Ｃ（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ10−）、２−クロロメチルシクロヘキス−１−イル、３−ジフルオロメチレンシクロヘキス−１−イル、４−トリクロロメチルシクロヘキス−１−イルオキシ、４−ブロモジクロロメチルシクロヘキス−１−イルチオ、２−ブロモエチルシクロペント−１−イル、２−ブロモプロピルシクロヘキス−１−イルオキシ（例えば、ＣＨ3ＣＨＢｒＣＨ2Ｃ6Ｈ10Ｏ−）などがある。脂環式基のさらに他の例には、４−アリルオキシシクロヘキス−１−イル、４−アミノシクロヘキス−１−イル（即ち、Ｈ2ＮＣ6Ｈ10−）、４−アミノカルボニルシクロペント−１−イル（即ち、ＮＨ2ＣＯＣ5Ｈ8−）、４−アセチルオキシシクロヘキス−１−イル、２，２−ジシアノイソプロピリデンビス（シクロヘキス−４−イルオキシ）（即ち、−ＯＣ6Ｈ10Ｃ（ＣＮ）2Ｃ6Ｈ10Ｏ−）、３−メチルシクロヘキス−１−イル、メチレンビス（シクロヘキス−４−イルオキシ）（即ち、−ＯＣ6Ｈ10ＣＨ2Ｃ6Ｈ10Ｏ−）、１−エチルシクロブト−１−イル、シクロプロピルエテニル、３−ホルミル−２−テトラヒドロフラニル、２−ヘキシル−５−テトラヒドロフラニル、ヘキサメチレン−１，６−ビス（シクロヘキス−４−イルオキシ）（即ち、−ＯＣ6Ｈ10（ＣＨ2）6Ｃ6Ｈ10Ｏ−）、４−ヒドロキシメチルシクロヘキス−１−イル（即ち、４−ＨＯＣＨ2Ｃ6Ｈ10−）、４−メルカプトメチルシクロヘキス−１−イル（即ち、４−ＨＳＣＨ2Ｃ6Ｈ10−）、４−メチルチオシクロヘキス−１−イル（即ち、４−ＣＨ3ＳＣ6Ｈ10−）、４−メトキシシクロヘキス−１−イル、２−メトキシカルボニルシクロヘキス−１−イルオキシ（２−ＣＨ3ＯＣＯＣ6Ｈ10Ｏ−）、４−ニトロメチルシクロヘキス−１−イル（即ち、ＮＯ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ10−）、３−トリメチルシリルシクロヘキス−１−イル、２−ｔ−ブチルジメチルシリルシクロペント−１−イル、４−トリメトキシシリルエチルシクロヘキス−１−イル（例えば、（ＣＨ3Ｏ）3ＳｉＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ10−）、４−ビニルシクロヘキセン−１−イル、ビニリデンビス（シクロヘキシル）などがある。「Ｃ3〜Ｃ10脂環式基」という用語は、３以上で１０以下の炭素原子を含む脂環式基を包含する。脂環式基２−テトラヒドロフラニル（Ｃ4Ｈ7Ｏ−）はＣ4脂環式基を代表する。シクロヘキシルメチル基（Ｃ6Ｈ11ＣＨ2−）はＣ7脂環式基を代表する。
【００２５】
本明細書で使用する「脂肪族基」という用語は、環状でない線状又は枝分れ原子配列からなる原子価１以上の有機基をいう。脂肪族基は１以上の炭素原子を含むものと定義される。脂肪族基をなす原子配列は、窒素、硫黄、ケイ素、セレン及び酸素のようなヘテロ原子を含んでいてもよく、或いは炭素及び水素のみから構成されていてもよい。便宜上、本明細書での「脂肪族基」という用語は、「環状でない線状又は枝分れ原子配列」の一部として、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、共役ジエニル基、アルコール基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボン酸基、アシル基（例えば、エステルやアミドのようなカルボン酸誘導体）、アミン基、ニトロ基などの広範囲の官能基を含むものと定義される。例えば、４−メチルペント−１−イル基はメチル基を含むＣ6脂肪族基であり、メチル基がアルキル基である官能基である。同様に、４−ニトロブト−１−イル基はニトロ基を含むＣ4脂肪族基であり、ニトロ基が官能基である。脂肪族基は、同一のもの又は相異なるものであってよい１以上のハロゲン原子を含むハロアルキル基であり得る。ハロゲン原子には、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素がある。１以上のハロゲン原子を含む脂肪族基には、ハロゲン化アルキルであるトリフルオロメチル、ブロモジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ヘキサフルオロイソプロピリデン、クロロメチル、ジフルオロビニリデン、トリクロロメチル、ブロモジクロロメチル、ブロモエチル、２−ブロモトリメチレン（例えば、−ＣＨ2ＣＨＢｒＣＨ2−）などがある。脂肪族基のさらに他の例には、アリル、アミノカルボニル（即ち、−ＣＯＮＨ2）、カルボニル、２，２−ジシアノイソプロピリデン（即ち、−ＣＨ2Ｃ（ＣＮ）2ＣＨ2−）、メチル（即ち、−ＣＨ3）、メチレン（即ち、−ＣＨ2−）、エチル、エチレン、ホルミル（即ち、−ＣＨＯ）、ヘキシル、ヘキサメチレン、ヒドロキシメチル（即ち、−ＣＨ2ＯＨ）、メルカプトメチル（即ち、−ＣＨ2ＳＨ）、メチルチオ（即ち、−ＳＣＨ3）、メチルチオメチル（即ち、−ＣＨ2ＳＣＨ3）、メトキシ、メトキシカルボニル（即ち、ＣＨ3ＯＣＯ−）、ニトロメチル（即ち、−ＣＨ2ＮＯ2）、チオカルボニル、トリメチルシリル（即ち、（ＣＨ3）3Ｓｉ−）、ｔ−ブチルジメチルシリル、３−トリメトキシシリルプロピル（即ち、（ＣＨ3Ｏ）3ＳｉＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、ビニル、ビニリデンなどがある。さらに他の例としては、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基は１以上で１０以下の炭素原子を含む。メチル基（即ち、ＣＨ3−）はＣ1脂肪族基の例である。デシル基（即ち、ＣＨ3（ＣＨ2）9−）はＣ10脂肪族基の例である。
【００２６】
上述の通り、一実施形態では、本発明は以下の構造Ｉを有するα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物を提供する。
【００２７】
【化５】
2011505363.tif 000007
【００２８】
式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【００２９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物において、
Ｒ1は、好適にはＣ1-6フルオロアルキル、Ｃ1-6フルオロアルコキシ（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ1-6フルオロハロアルキル、Ｃ1-6フルオロヒドロキシアルキル及びＣ1-6フルオロアルキルカルボニル（Ｃ1-6アルキル）から選択され、
Ｒ2及びＲ3は、好適には水素、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシから独立に選択される。
【００３０】
式（ＩＶ）の化合物のＲ4は、好適には水素、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニル及び（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニルから選択される。本発明の一態様では、Ｒ4は水素である。本発明の別の態様では、Ｒ4はＣ1〜Ｃ10脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ10脂環式基又はＣ3〜Ｃ10芳香族基である。
【００３１】
上述の通り、別の実施形態では、本発明は以下の構造ＩＶを有するα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物を提供する。
【００３２】
【化６】
2011505363.tif 000008
【００３３】
式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ10脂環式基又はＣ3〜Ｃ10芳香族基である。
【００３４】
本発明によって提供されるα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物Ｉ及びジヒドロテトラベナジン化合物ＩＶは、特にヒト患者における糖尿病活性と相互に関連すると考えられる１群のバイオマーカーであるタイプ２小胞モノアミン輸送体（ＶＭＡＴ−２）に対して高い親和性を有することが本明細書で示される。この系列の新規α−フルオロアルキルテトラベナジン化合物及びジヒドロテトラベナジン化合物においてはフッ素による置換がＶＭＡＴ−２結合性に関して許容されるという発見により、本発明の化合物はＶＭＡＴ−２バイオマーカーを標的化する検査においてポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）用イメージング剤として使用することが可能となる。
【００３５】
かくして一実施形態では、本発明は、フッ素−１８原子を含む一般構造Ｉの範囲内の放射性標識α−フルオロアルキルテトラベナジン化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、フッ素−１８原子を含む一般構造ＩＶの範囲内の放射性標識α−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物を提供する。フッ素−１８標識α−フルオロアルキルテトラベナジン化合物Ｉ及びα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物ＩＶは、例えば糖尿病に関連する病的状態に関してヒト患者のポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）スクリーニングを行うためのイメージング剤として使用するのに適している。ポジトロン放出断層撮影法は、ヒトの健康にとって決定的に重要な医学イメージング技法となっている。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は、安定なフッ素同位体であるフッ素−１９原子を含む一般構造Ｉ及びＩＶの範囲内のα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物及びジヒドロテトラベナジン化合物を提供する。フッ素−１９原子を含むα−フルオロアルキル化合物は、標的バイオマーカー（例えば、ＶＭＡＴ−２）に対して最適親和性を有するα−フルオロアルキル化合物の同定を可能にする結合検査において有用である。ＶＭＡＴ−２のような標的バイオマーカーに対する所定のフッ素−１９含有α−フルオロアルキルテトラベナジン又はジヒドロテトラベナジン化合物の実質的な結合親和性は、対応するフッ素−１８含有α−フルオロアルキル化合物のＰＥＴイメージングにおける有用性の信頼できる予測指標である。本明細書に開示される通り、α−フルオロアルキルテトラベナジン化合物Ｉ及びジヒドロテトラベナジン化合物ＩＶは、バイオマーカーＶＭＡＴ−２に対して実質的な結合親和性を示す。
【００３７】
本明細書全体を通じて興味の焦点は主としてヒトの健康に向けられているものの、本発明によって提供されるα−フルオロアルキルテトラベナジン及びジヒドロテトラベナジン化合物は、ヒト及び動物の各種疾患の検査及び治療に際し、イメージング剤として、イメージング剤開発のためのプローブとして、及び治療剤として有用である。
【００３８】
構造Ｉを有するα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物を以下の表１に例示する。
【００３９】
【表１】
2011505363.tif 000009
【００４０】
一般に、そして本明細書全体を通じ、ある構造に関する絶対又は相対立体化学は例えば構造Ｉに見られるように示されていないが、該構造はすべての可能な絶対及び相対立体化学配置を包含するものとする。即ち、構造Ｉは絶対又は相対立体化学が示されていないα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物を表している。したがって、構造Ｉは、環位置３及び１２にＲ配置及びＳ配置の両方を有するラセミ化合物１ａ（表１）を含む１群のα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物を表すものである。別の実施形態では、構造Ｉは、環位置３及び１２にＲ配置（絶対立体化学）を有するα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物１ｂ（表１）を表している。さらに別の実施形態では、構造Ｉは、化合物１ｂとは逆の絶対立体化学を有する化合物１ｄ（表１）を表している。本明細書の表１に示した個々のα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物が一般構造Ｉの範囲内に含まれるテトラベナジン（ＴＢＺ）誘導体を例示していることは、当業者には容易に理解されよう。
【００４１】
上述の通り、一実施形態では、本発明は、ラセミ混合物（例えば、化合物１ａ（表１））、単一の鏡像異性体（例えば、化合物１ｂ（表１））、又は単一の主成分鏡像異性体について鏡像異性的に富化された組成物であり得る構造Ｉのα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物を提供する。以下の表２の番号２ａ〜２ｃは、主成分鏡像異性体及び１種以上の副成分鏡像異性体を含むα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物Ｉを例示している。
【００４２】
【表２】
2011505363.tif 000010
【００４３】
表２において、α−フルオロアルキルテトラベナジン組成物は主成分鏡像異性体（その構造は「主成分鏡像異性体の構造」欄に示されている）及び「副成分鏡像異性体」を含んでいる。表２に例示されたα−フルオロアルキルテトラベナジン組成物では、主成分鏡像異性体のモル百分率が「モル％」として示されているが、これは組成物のすべての他のα−フルオロアルキルテトラベナジン成分の量に対する表示された構造の主成分鏡像異性体のモル百分率である。ここでの議論のためには、α−フルオロアルキルテトラベナジンは一般構造Ｉの範囲内に含まれる任意の化合物である。番号２ａは、９５モル％の表示されたＲ，Ｒ主成分鏡像異性体及びそれより少ない量のＳ，Ｓ副成分鏡像異性体を含むα−フルオロアルキルテトラベナジン組成物を表している。番号２ｃは、８８モル％の表示された構造のＳ，Ｓ主成分鏡像異性体及びそれより少ない量のＲ，Ｒ副成分鏡像異性体を含むα−フルオロアルキルテトラベナジン組成物を表している。本発明によって提供されるテトラベナジン組成物及びジヒドロテトラベナジン組成物が主成分鏡像異性体、副成分鏡像異性体、及び追加のテトラベナジン又はジヒドロテトラベナジンジアステレオマー成分を含み得ることは、当業者には容易に理解されよう。一実施形態では、本発明は、主成分鏡像異性体及び関連ジアステレオマーを含むα−フルオロアルキルテトラベナジン組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、主成分鏡像異性体を有しないジアステレオマー混合物であるα−フルオロアルキルテトラベナジン組成物を提供する。
【００４４】
一実施形態では、本発明は、構造Ｉで表されるα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物であって、鏡像異性的に富化されていて環位置１２にＲ配置を有する鏡像異性体を９５モルパーセント（モル％）以上含むものを提供する。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、構造Ｉで表されるα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物であって、鏡像異性的に富化されていて環位置３にＲ配置を有する鏡像異性体を９５モルパーセント（モル％）以上含むものを提供する。
【００４６】
一実施形態では、本発明は、構造Ｉを有するα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物であって、環位置３のフッ素化脂肪族基（−Ｒ1）が環位置１２の水素に対してシン配置を有するものを提供する。表２の番号２ａ〜２ｃの主成分鏡像異性体は、環位置３のフッ素化脂肪族部分（−Ｒ1）が環位置１２の水素に対してシン配置を有するα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物を例示している。
【００４７】
一実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化されたα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物を提供する。
【００４８】
【化７】
2011505363.tif 000011
【００４９】
式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【００５０】
構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を以下の表３に例示する。
【００５１】
【表３】
2011505363.tif 000012
【００５２】
一実施形態では、本発明は、構造ＩＩを有する鏡像異性体を８０モル％以上含む鏡像異性的に富化されたα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物、例えば番号３ａ（表３）の化合物を含む組成物であって、表示されたＲ，Ｒ鏡像異性体が組成物のすべての他のα−フルオロアルキルテトラベナジン成分の量に対して８０モル％以上を占めるものを提供する。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は、構造ＩＩを有する鏡像異性体を９５モル％以上含む鏡像異性的に富化されたα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物、例えば番号３ｂ（表３）の化合物を含むα−フルオロアルキルテトラベナジン組成物であって、表示されたＲ，Ｒ鏡像異性体が組成物のすべての他のα−フルオロアルキルテトラベナジン成分の量に対して９５モル％以上を占めるものを提供する。
【００５４】
一実施形態では、本発明は、Ｒ1がＣ5〜Ｃ10フッ素化脂肪族基でありかつＲ2及びＲ3がメトキシ基である構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を含む鏡像異性的に富化されたα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物を提供し、かかる化合物を以下の表４に例示する。
【００５５】
【表４】
2011505363.tif 000013
【００５６】
一実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化されたα−フルオロアルキル化合物を提供する。
【００５７】
【化８】
2011505363.tif 000014
【００５８】
式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【００５９】
構造ＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を以下の表５に例示する。
【００６０】
【表５】
2011505363.tif 000015
【００６１】
一実施形態では、本発明は、構造ＩＩＩを有する鏡像異性体を８０モル％以上含む鏡像異性的に富化されたα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物、例えば番号５ａ（表５）の化合物を含むα−フルオロアルキルテトラベナジン組成物であって、表示されたＳ，Ｓ鏡像異性体が組成物のすべての他のα−フルオロアルキルテトラベナジン成分の量に対して８０モル％以上を占めるものを提供する。別の実施形態では、本発明は、構造ＩＩＩを有する鏡像異性体を９５モル％以上含む鏡像異性的に富化されたα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物、例えば番号５ｂ（表５）の化合物を含むα−フルオロアルキルテトラベナジン組成物であって、表示されたＳ，Ｓ鏡像異性体が組成物のすべての他のα−フルオロアルキルテトラベナジン成分の量に対して９５モル％以上を占めるものを提供する。
【００６２】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1がＣ5〜Ｃ10フッ素化脂肪族基でありかつＲ2及びＲ3がメトキシ基である構造ＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を含む鏡像異性的に富化されたα−フルオロアルキル化合物を提供し、かかる化合物を以下の表６に例示する。
【００６３】
【表６】
2011505363.tif 000016
【００６４】
上述の通り、本発明は新規α−フルオロアルキルテトラベナジン化合物Ｉ、新規α−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物ＩＶ、及び若干の実施形態ではこれらの混合物を提供する。構造ＩＶを有するα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物を以下の表７及び表７ａに例示する。
【００６５】
【表７】
2011505363.tif 000017
2011505363.tif 000018
【００６６】
構造ＩＶは、環位置２、３及び１２にＲ配置及びＳ配置の両方を有するラセミ化合物７ａ（表７）を含む１群のα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物を表している。別の実施形態では、構造ＩＶは、環位置２、３及び１２にＲ配置（絶対立体化学）を有するα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物７ｂ（表７）又は化合物７ａｂ（表７ａ）を表している。さらに別の実施形態では、構造ＩＶは、化合物７ｂとは逆の絶対立体化学を有する化合物７ｆ（表７）又は化合物７ａｂとは逆の絶対立体化学を有する化合物７ａｆ（表７ａ）を表している。本明細書の表７及び表７ａに示した個々のα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物が一般構造ＩＶの範囲内に含まれるジヒドロテトラベナジン（ＤＴＢＺ）誘導体を例示していることは、当業者には容易に理解されよう。また、α−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物７ｄ、７ｅ、７ａｄ及び７ａｅがジアステレオマー混合物を表すことも、当業者には容易に理解されよう。
【００６７】
上述の通り、一実施形態では、本発明は、ラセミ混合物（例えば、化合物７ａ（表７））、単一の鏡像異性体（例えば、化合物７ｂ（表７））、又は単一の主成分鏡像異性体について鏡像異性的に富化された組成物であり得る構造ＩＶのα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物を提供する。以下の表８の番号８ａ〜８ｃは、主成分鏡像異性体及び１種以上の副成分鏡像異性体を含むα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物ＩＶを例示している。
【００６８】
【表８】
2011505363.tif 000019
【００６９】
2011505363.tif 000020
【００７０】
表８において、α−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン組成物は主成分鏡像異性体及び副成分鏡像異性体を含んでいる。表８に例示されたα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン組成物では、主成分鏡像異性体のモル百分率が「モル％」として示されているが、これは組成物のすべての他のα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン成分の量に対する表示された構造の主成分鏡像異性体のモル百分率である。ここでの議論のためには、α−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジンは一般構造ＩＶの範囲内に含まれる任意の化合物である。番号８ａ及び８ｄは、９８モル％の表示されたＲ，Ｒ，Ｒ主成分鏡像異性体及びそれより少ない量のＳ，Ｓ，Ｓ副成分鏡像異性体を含むα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン組成物を表している。番号８ｃ及び８ｆは、８８モル％の表示された構造のＳ，Ｓ，Ｓ主成分鏡像異性体及びそれより少ない量のＲ，Ｒ，Ｒ副成分鏡像異性体を含むα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン組成物を表している。番号８ｂ及び８ｅは、主成分鏡像異性体として表示されたＲ，Ｓ，Ｒ鏡像異性体及び副成分のＳ，Ｓ，Ｓ鏡像異性体を含む１対のジアステレオマーを表している。
【００７１】
一実施形態では、本発明は、構造ＩＶで表されるα−フルオロジヒドロアルキルテトラベナジン化合物であって、鏡像異性的に富化されていて環位置１２にＲ配置を有する鏡像異性体を９５モルパーセント（モル％）以上含むものを提供する。
【００７２】
別の実施形態では、本発明は、構造ＩＶで表されるα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物であって、鏡像異性的に富化されていて環位置３にＲ配置を有する鏡像異性体を９５モルパーセント（モル％）以上含むものを提供する。
【００７３】
一実施形態では、本発明は、構造ＩＶを有するα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物であって、環位置３のフッ素化脂肪族基（−Ｒ1）が環位置１２の水素に対してシン配置を有するものを提供する。表８の番号８ａ〜８ｆの主成分鏡像異性体は、環位置３のフッ素化脂肪族部分（−Ｒ1）が環位置１２の水素に対してシン配置を有するα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物を例示している。
【００７４】
一実施形態では、本発明は、以下の構造Ｖを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化されたα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物を提供する。
【００７５】
【化９】
2011505363.tif 000021
【００７６】
式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ10脂環式基又はＣ3〜Ｃ10芳香族基である。
【００７７】
構造Ｖを有する主成分鏡像異性体を以下の表９に例示する。
【００７８】
【表９】
2011505363.tif 000022
【００７９】
2011505363.tif 000023
【００８０】
一実施形態では、本発明は、構造Ｖを有する鏡像異性体を８０モル％以上含む鏡像異性的に富化されたα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物、例えば番号９ａ及び９ｄ（表９）の化合物を含む組成物であって、表示されたＲ，Ｒ，Ｒ鏡像異性体が組成物のすべての他のα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン成分の量に対して８０モル％以上を占めるものを提供する。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、構造Ｖを有する鏡像異性体を９５モル％以上含む鏡像異性的に富化されたα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物、例えば番号９ｂ及び９ｅ（表９）の化合物を含むα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン組成物であって、表示されたＲ，Ｒ，Ｒ鏡像異性体が組成物のすべての他のα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン成分の量に対して９５モル％以上を占めるものを提供する。
【００８２】
一実施形態では、本発明は、Ｒ1がＣ5〜Ｃ10フッ素化脂肪族基でありかつＲ2及びＲ3がメトキシ基である構造Ｖを有する主成分鏡像異性体を含む鏡像異性的に富化されたα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物を提供し、かかる化合物を以下の表１０に例示する。
【００８３】
【表１０】
2011505363.tif 000024
【００８４】
2011505363.tif 000025
【００８５】
一実施形態では、本発明は、以下の構造ＶＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化されたα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物を提供する。
【００８６】
【化１０】
2011505363.tif 000026
【００８７】
式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ10脂環式基又はＣ3〜Ｃ10芳香族基である。
【００８８】
構造ＶＩを有する主成分鏡像異性体を以下の表１１に例示する。
【００８９】
【表１１】
2011505363.tif 000027
【００９０】
2011505363.tif 000028
【００９１】
一実施形態では、本発明は、構造ＶＩを有する鏡像異性体を８０モル％以上含む鏡像異性的に富化されたα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物、例えば番号１１ａ又は１１ｄ（表１１）の化合物を含むα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン組成物であって、表示されたＳ，Ｓ，Ｓ鏡像異性体が組成物のすべての他のα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン成分の量に対して８０モル％以上を占めるものを提供する。別の実施形態では、本発明は、構造ＶＩを有する鏡像異性体を９５モル％以上含む鏡像異性的に富化されたα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物、例えば番号１１ｂ又は１１ｅ（表１１）の化合物を含むα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン組成物であって、表示されたＳ，Ｓ，Ｓ鏡像異性体が組成物のすべての他のα−フルオロアルキルテトラベナジン成分の量に対して９５モル％以上を占めるものを提供する。
【００９２】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1がＣ5〜Ｃ10フッ素化脂肪族基でありかつＲ2及びＲ3がメトキシ基である構造ＶＩを有する主成分鏡像異性体を含む鏡像異性的に富化されたα−フルオロアルキル化合物を提供し、かかる化合物を以下の表１２に例示する。
【００９３】
【表１２】
2011505363.tif 000029
【００９４】
2011505363.tif 000030
【００９５】
本発明によって提供されるα−フルオロアルキルテトラベナジン及びジヒドロテトラベナジン化合物は、本明細書で時には総称的に「α−フルオロアルキル化合物」といわれる。当業者には自明の通り、「α−フルオロアルキル」という用語は構造Ｉ〜ＶＩのＲ1基を意味するが、これはＣ1〜Ｃ10脂肪族基を表し、「アルキル」という用語の通常の意味に限定されない。かくして、「α−フルオロアルキルテトラベナジン」という用語は本明細書では便宜的に広義で使用され、環位置３にＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基を含むテトラベナジン化合物を意味する。同様に、α−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジンは、環位置３にＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基を含むジヒドロテトラベナジン化合物をいう。
【００９６】
後記に実証される通り、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）のフッ素−１８標識化合物は、ＶＭＡＴ−２バイオマーカーに対するＰＥＴイメージング剤として有用である。したがって、本発明のさらに他の態様に従えば、被験体におけるＶＭＡＴ−２の検出方法であって、
（ｉ）上記に定義したような式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩を前記被験体に投与する段階、及び
（ｉｉ）インビボＰＥＴイメージングによって前記フッ素−１８標識化合物の取込みを検出する段階
を含んでなる方法が提供される。
【００９７】
かかる方法は、例えばβ細胞塊を測定する方法を提供することにより、ＶＭＡＴ−２関連疾患の診断及び臨床研究において有用性を有する情報及びデータを提供する。被験体は、ＶＭＡＴ−２関連疾患を有するか又はそれが疑われる哺乳動物、最も好適にはヒトである。別の態様では、上記に定義したような式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物或いはその塩はまた、例えば臨床研究目的のため、健常なヒト志願者においてＶＭＡＴ−２をイメージングするためにも使用できる。ＶＭＡＴ−２のイメージングは定量的に実施できる結果、ＶＭＡＴ−２の量又はその量の変化を測定して疾患を診断し又はその進行を追跡することができる。別法として、ＶＭＡＴ−２のイメージングはＶＭＡＴ−２の位置を探索するためにも使用できる。
【００９８】
「ＶＭＡＴ−２関連疾患」という用語は、ハンチントン病、パーキンソン病又は精神分裂病のような脳のＶＭＡＴ−２関連疾患、或いはインスリノーマや他の神経内分泌腫瘍を含むβ細胞関連疾患又は糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病若しくは症状発現前の１型糖尿病）のような膵臓のＶＭＡＴ−２関連疾患を意味する。本発明の一態様では、ＶＭＡＴ−２関連疾患は糖尿病である。本発明の別の態様では、ＶＭＡＴ−２関連疾患は精神分裂病である。
【００９９】
したがって、ＶＭＡＴ−２関連疾患のインビボＰＥＴ診断又はイメージングのための放射性医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩の使用がさらに提供される。別の態様では、ＶＭＡＴ−２関連疾患のインビボＰＥＴ診断又はイメージングで使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩が提供される。
【０１００】
さらに他の態様では、被験体（好ましくはヒト）におけるＶＭＡＴ−２関連疾患のインビボ診断又はイメージング方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩を投与する段階、及びインビボＰＥＴイメージング技法によって前記化合物の取込みを検出する段階を含んでなる方法が提供される。本方法は、特に糖尿病のインビボ診断又はイメージングのために好ましい。本発明の一態様では、本方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩を予め投与した被験体（好ましくはヒト）において、インビボＰＥＴイメージング技法によって前記化合物の取込みを検出する段階を含んでいる。
【０１０１】
本発明はさらに、ＶＭＡＴ−２関連疾患に対処するための薬物による被験体（好ましくはヒト）の治療効果をモニターする方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩を前記被験体に投与する段階及びインビボＰＥＴイメージング技法によって前記化合物の取込みを検出する段階を含んでなり、前記投与及び検出は任意ではあるが好ましくは（例えば前記薬物による治療前、治療中及び治療後に）繰り返して実施される方法を提供する。
【０１０２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物或いはその塩は、好ましくは、インビボで使用するために前記化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含んでなる医薬製剤として投与され、したがってかかる製剤は本発明のさらに他の態様をなす。「医薬製剤」とは、本発明では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物或いはその塩の有効量を哺乳動物（好適にはヒト）への投与に適した形態で含んでなる製剤として定義される。「薬学的に許容される賦形剤」は、好適には、製剤が生理学的に認容され得るようにして（即ち、毒性又は耐え難い不快感なしに哺乳動物体に投与できるようにして）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物或いはその塩を懸濁又は溶解できる流体（特に液体）である。薬学的に許容される賦形剤は、好適には、無菌のパイロジェンフリー注射用水、（有利には注射用の最終製剤が等張性になるように平衡させ得る）食塩水のような水溶液、或いは１種以上の張度調整物質（例えば、血漿陽イオンと生体適合性対イオンとの塩）、糖（例えば、グルコース又はスクロース）、糖アルコール（例えば、ソルビトール又はマンニトール）、グリコール（例えば、グリセロール）又は他の非イオン性ポリオール物質（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）の水溶液のような注射可能なキャリヤー液体である。好ましくは、薬学的に許容される賦形剤はパイロジェンフリー注射用水又は等張食塩水である。
【０１０３】
医薬製剤は、抗菌保存剤、ｐＨ調整剤、充填剤、安定剤又は重量オスモル濃度調整剤のような追加賦形剤を任意に含むことができる。「抗菌保存剤」という用語は、潜在的に有害な微生物（例えば、細菌、酵母又はかび）の増殖を阻止する薬剤を意味する。抗菌保存剤はまた、使用する用量に応じて多少の殺菌性を示すこともある。本発明の抗菌保存剤の主な役割は、医薬製剤中におけるこのような微生物の増殖を阻止することである。しかし、抗菌保存剤は、任意には投与に先立って前記医薬製剤を調製するために使用されるキットの１種以上の成分における潜在的に有害な微生物の増殖を阻止するためにも使用できる。好適な抗菌保存剤には、パラベン類（即ち、メチル、エチル、プロピル又はブチルパラベン或いはこれらの混合物）、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、セトリミド及びチオメルサールがある。好ましい抗菌保存剤はパラベン類である。
【０１０４】
「ｐＨ調整剤」という用語は、医薬製剤のｐＨがヒト又は哺乳動物への投与のために許容し得る範囲（およそｐＨ４．０〜１０．５）内にあることを保証するために有用な化合物又は化合物の混合物を意味する。好適なかかるｐＨ調整剤には、トリシン、リン酸塩又はＴＲＩＳ［即ち、トリス（ヒドロキシルメチル）アミノメタン］のような薬学的に許容される緩衝剤、及び炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又はこれらの混合物のような薬学的に許容される塩基がある。医薬製剤をキットの形態で使用する場合には、ｐＨ調整剤を任意には独立のバイアル又は容器に入れて供給することができ、その結果としてキットのユーザーは多段操作の一部としてｐＨを調整することができる。
【０１０５】
「充填剤」という用語は、製造及び凍結乾燥中における材料の取扱いを容易にすることができる薬学的に許容される増量剤を意味する。好適な充填剤には、塩化ナトリウムのような無機塩、及びスクロース、マルトース、マンニトール又はトレハロースのような水溶性糖又は糖アルコールがある。
【０１０６】
本発明の医薬製剤は、通例、注射器又はカニューレによる溶液の追加及び抜取りを許しながら、無菌健全性及び／又は放射能安全性の維持、さらに任意には不活性ヘッドスペースガス（例えば、窒素又はアルゴン）の維持を可能にする密封容器からなる適当なバイアル又は容器に入れた状態で供給される。好ましいかかる容器は、気密クロージャーを（通例はアルミニウムからなる）オーバーシールと共にクリンプ加工した隔膜封止バイアルである。クロージャーは、無菌健全性を維持しながら皮下注射針による１回又は数回の穿刺に適したもの（例えば、クリンプ加工した隔膜封止クロージャー）である。かかる容器は、（例えば、ヘッドスペースガスの変更又は溶液のガス抜きのために）所望される場合にはクロージャーが真空に耐え得ると共に、酸素又は水蒸気のような外部大気ガスの侵入を許すことなしに減圧のような圧力変化にも耐え得るという追加の利点を有している。
【０１０７】
好ましい複数用量容器は、複数の患者用量を含む（例えば、容積１０〜３０ｃｍ3の）単一のバルクバイアルからなり、したがって臨床的状況に合わせて製剤の実用寿命中に様々な時間間隔で１回分の患者用量を臨床グレードの注射器に抜き取ることができる。予備充填注射器は１回分のヒト用量又は「単位用量」を含むように設計され、したがって好ましくは臨床用に適した使い捨て注射器又は他の注射器である。本発明の医薬製剤は、好ましくは１人の患者用に適した用量を有し、上述したような適当な注射器又は容器に入れて供給される。
【０１０８】
本発明の医薬製剤は、無菌製造条件下で（即ち、クリーンルーム内で）製造して所望の無菌で非発熱性の製品を得ることができる。基本構成部分、特に賦形剤及び医薬製剤に接触する装置部品（例えば、バイアル）は無菌であることが好ましい。医薬製剤の成分は、無菌濾過或いは（例えば、γ線照射、オートクレーブ処理、乾熱又は（例えば、エチレンオキシドによる）化学処理を用いる）終末滅菌をはじめとする、当技術分野で公知の方法によって滅菌できる。一部の成分を予め滅菌しておけば、最小数の操作を実施すれば済むので好ましい。しかし、予防策として、医薬製剤の製造における最終段階として少なくとも無菌濾過段階を含めることが好ましい。
【０１０９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物或いはその塩の「有効量」とは、インビボＰＥＴイメージングでの使用又は治療での使用のために有効な量を意味し、投与すべき正確な化合物、被験体又は患者の体重、及び当技術分野の熟練した医師にとって自明な他の変量に応じて変動する。本発明のフッ素−１８標識化合物は、ＰＥＴイメージングのためには、所望の信号を生み出すのに十分な量で被験体に投与すればよい。通常、体重７０ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍＣｉ、好ましくは０．１〜５０ｍＣｉの典型的な放射性核種投与量で十分であろう。
【０１１０】
上述の通り、本発明によって提供されるα−フルオロアルキルテトラベナジン及びジヒドロテトラベナジン化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩは、フッ素化脂肪族部分−Ｒ1にフッ素−１８原子を含み得る。様々な実施形態において、フッ素−１８原子を含むかかるα−フルオロアルキル化合物はＰＥＴイメージング剤として有用である。かくして一実施形態では、本発明は、以下の構造Ｉを有するα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
【０１１１】
【化１１】
2011505363.tif 000031
【０１１２】
式中、Ｒ1は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を含む鏡像異性的に富化されたα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
【０１１４】
【化１２】
2011505363.tif 000032
【０１１５】
式中、Ｒ1は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【０１１６】
さらに別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を含む鏡像異性的に富化されたα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
【０１１７】
【化１３】
2011505363.tif 000033
【０１１８】
式中、Ｒ1は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1が１以上のフッ素−１８原子を含むＣ5〜Ｃ10フルオロ脂肪族基でありかつＲ2及びＲ3がメトキシ基である構造Ｉを有する鏡像異性的に富化されたα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
【０１２０】
一実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＶを有するα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
【０１２１】
【化１４】
2011505363.tif 000034
【０１２２】
式中、Ｒ1は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ10脂環式基又はＣ3〜Ｃ10芳香族基である。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明は、以下の構造Ｖを有する主成分鏡像異性体を含む鏡像異性的に富化されたα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
【０１２４】
【化１５】
2011505363.tif 000035
【０１２５】
式中、Ｒ1は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ10脂環式基又はＣ3〜Ｃ10芳香族基である。
【０１２６】
さらに別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＶＩを有する主成分鏡像異性体を含む鏡像異性的に富化されたα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
【０１２７】
【化１６】
2011505363.tif 000036
【０１２８】
式中、Ｒ1は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ10脂環式基又はＣ3〜Ｃ10芳香族基である。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1が１以上のフッ素−１８原子を含むＣ5〜Ｃ10フルオロ脂肪族基でありかつＲ2及びＲ3がメトキシ基である構造ＩＶを有する鏡像異性的に富化されたα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
【０１３０】
本明細書で使用する「ＰＥＴイメージング剤」という用語は、フッ素−１８標識α−フルオロアルキルテトラベナジン又はジヒドロテトラベナジン化合物を含む組成物であって、ＰＥＴスキャンを実施するため患者に投与できる組成物をいう。通例、イメージング剤は、ＰＥＴスキャンを行うのに十分な量のフッ素−１８標識α−フルオロアルキルテトラベナジン又はジヒドロテトラベナジン化合物を含む水性製剤の形態で患者に投与される。通例、患者に投与されるフッ素−１８標識α−フルオロアルキルテトラベナジン又はジヒドロテトラベナジン化合物の量は、フッ素−１８標識α−フルオロアルキル化合物の重量としてナノグラムのオーダーに相当している。患者に投与されるＰＥＴイメージング剤に存在する非放射性フッ素−１９含有α−フルオロアルキル化合物の相対量に関しては、ＰＥＴイメージング剤は通例約０．０１〜約１０％の範囲内の比放射能を有している。一実施形態では、ＰＥＴイメージング剤は約０．０１〜約５％の範囲内の比放射能を有している。別の実施形態では、ＰＥＴイメージング剤は約０．０１〜約１％の範囲内の比放射能を有している。
【０１３１】
フッ素−１８標識α−フルオロアルキルテトラベナジン又はジヒドロテトラベナジン化合物を含む水性製剤は、通例は静脈内に投与され、水中へのＰＥＴイメージング剤の分散を促進する各種薬剤を含み得る。一実施形態では、ＰＥＴイメージング剤は、エタノール及びフッ素−１８標識α−フルオロアルキル化合物を含む水性製剤として患者に投与できる。別の実施形態では、ＰＥＴイメージング剤は、デキストロース及びフッ素−１８標識α−フルオロアルキル化合物を含む水性製剤として患者に投与できる。さらに別の実施形態では、ＰＥＴイメージング剤は、食塩水及びフッ素−１８標識α−フルオロアルキル化合物を含む水性製剤として患者に投与できる。かかる製剤は、上述したようなさらに他の賦形剤を任意に含み得る。かかる賦形剤には、さらに典型的には、緩衝剤、薬学的に許容される可溶化剤（例えば、シクロデキストリン或いはプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）又はリン脂質のような界面活性剤）及び薬学的に許容される安定剤又は酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、ゲンチシン酸又はｐ−アミノ安息香酸）のような１種以上の賦形剤が含まれる。
【０１３２】
一実施形態では、本発明は、α−フルオロアルキルテトラベナジン化合物Ｉ及びα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物ＩＶの両方を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
【０１３３】
ＰＥＴイメージング剤として、及びＰＥＴイメージング剤として使用するための所定α−フルオロアルキル化合物の適性を判定するためのプローブとして有用であることに加え、本発明によって提供されるα−フルオロアルキル化合物は、精神分裂病及びハンチントン病のような疾患の治療において治療学的有用性を有すると考えられる。かくして一実施形態では、本発明は、患者における病的状態を治療するのに有用な、構造Ｉを有するα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、患者における病的状態を治療するのに有用な、構造ＩＶを有するα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物を提供する。様々な他の実施形態では、本発明は、患者における病的状態を治療するのに有用な、鏡像異性的に富化されたα−フルオロアルキルテトラベナジン又はジヒドロテトラベナジン化合物ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ及びＶＩ（並びにこれらの混合物）を提供する。通例、所定の用量で患者に投与されるα−フルオロアルキル化合物の量はミリグラムのオーダーである。
【０１３４】
一般構造Ｉ又は一般構造ＩＶの範囲内にあるα−フルオロアルキル化合物のようなα−フルオロアルキル化合物が、各種の条件下で、ＰＥＴイメージング剤として、イメージング剤の発見及び開発のためのプローブとして、及び／又は治療剤として有用な塩を形成し得ることは当業者にとって容易に理解されよう。したがって、本発明は新規で有用なα−フルオロアルキル化合物のホスト及びその塩を提供する。
【０１３５】
本発明に係る好適な塩には、（ｉ）鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸）から導かれるもの並びに有機酸（例えば、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸）から導かれるもののような、生理学的に許容される酸付加塩、並びに（ｉｉ）アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、トリエタノールアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン及びモルホリン）との塩、及びアミノ酸（例えば、アルギニン及びリシン）との塩のような、生理学的に許容される塩基塩がある。例えば、特定の一実施形態では、本発明は新規α−フルオロアルキル化合物の塩酸塩、例えば表６の番号６ａ又は表１０の番号１０ｅの化合物の塩酸塩を提供する。
【０１３６】
本発明のさらに他の態様では、医学で使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物或いはその塩が提供される。
【０１３７】
本発明のα−フルオロアルキルテトラベナジン及びジヒドロテトラベナジン化合物は、本明細書の実験セクションに示されるものをはじめとする各種の方法によって製造できる。一実施形態では、α−フルオロアルキルテトラベナジン化合物は、求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と以下の構造ＶＩＩを有する親フッ素性テトラベナジン化合物との反応によって製造される。
【０１３８】
【化１７】
2011505363.tif 000037
【０１３９】
式中、Ｑはカルボニル基、保護カルボニル基、ヒドロキシメチン基又は保護ヒドロキシメチン基であり、Ｒ1は求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得る１以上の官能基を含むＣ1〜Ｃ20脂肪族基、Ｃ2〜Ｃ20脂環式基又はＣ2〜Ｃ20芳香族基であり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。Ｑがカルボニル基、保護カルボニル基又はヒドロキシメチン基である場合、本発明のα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物への到達には、化合物ＩＶと求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤との反応後に追加の化学変換（例えば、アセチル化）が必要となることがある。
【０１４０】
式（ＶＩＩ）の化合物並びに後記の式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）において、
Ｒ1は、好適には以下のに一層詳しく定義される通りであり、
Ｒ2及びＲ3は、好適には各々独立に水素、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシから選択され、
Ｑは、好適にはＱ基の例として表１３に示した基から選択される。
【０１４１】
かくして一実施形態では、本発明は構造ＶＩＩを有する親フッ素性テトラベナジン化合物を提供する。構造ＶＩＩを有する親フッ素性テトラベナジン化合物を以下の表１３に例示する。
【０１４２】
【表１３】
2011505363.tif 000038
【０１４３】
一般構造ＶＩＩに規定されている通り、本発明の化合物を製造するために使用できる親フッ素性テトラベナジン及びジヒドロテトラベナジン化合物には、正式にテトラベナジン化合物である化合物（即ち、例えば表１３の番号１３ｃ及び１３ｅのようにＱがカルボニル基である化合物）、環位置２に遊離ヒドロキシル基を有するジヒドロテトラベナジン化合物である化合物（即ち、例えば表１３の番号１３ｂのようにＱがヒドロキシメチン基である化合物）、「保護」テトラベナジン化合物（即ち、Ｑが保護カルボニル基であり、例えば本明細書の実施例４のテトラベナジンケタールトシレート３３に見られるようにＱがエチレンケタール基である化合物）、並びに「保護」ジヒドロテトラベナジン化合（即ち、Ｑが保護ヒドロキシメチン基であり、例えば表１３の番号１３ａ及び本明細書の実施例５のトシレート３４のようにＱがＣＨＯＴＨＰ基である化合物）がある。したがって、「保護カルボニル基」という用語はカルボニル基等価物、通常はケタール基、チオケタール基又はジチオケタール基のような官能基に変換されたカルボニル基をいい、「保護ヒドロキシメチン基」という用語はヒドロキシメチン基等価物、通常はテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル基、メトキシメチルエーテル基（ＭＯＭ基）、メトキシエトキシエーテル基（ＭＥＭ基）、メチルチオメチルエーテル基、ベンジルエーテル基、ｐ−メトキシベンジルエーテル基、ピバロイルエステル基（ＯＰｉｖ）又はアセチルエステル基（ＯＡｃ）のような官能基に変換されたヒドロキシメチン基をいう。カルボニル基又はヒドロキシメチン基を保護カルボニル基又は保護ヒドロキシメチン基に変換するために使用できる保護剤は、当技術分野で公知である。例えば、保護剤は、Ｊａｍｅｓ  Ｒ．ＨａｎｓｏｎのＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９）及びＧｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６）に詳述されている。
【０１４４】
上述の通り、一実施形態では、本発明は、Ｒ1が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上の官能基を含むＣ1〜Ｃ20脂肪族基、Ｃ2〜Ｃ20脂環式基又はＣ2〜Ｃ20芳香族基（好適にはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル及びＣ1-6アルキルカルボニル（Ｃ1-6アルキル）から選択される基）である構造ＶＩＩを有する親フッ素性化合物を提供する。一実施形態では、求核性フッ化物イオンと反応し得る官能基は、芳香族スルホン酸エステル基（例えば、トシレート、ベンゼンスルホネート、ナフタレンスルホネート）又は脂肪族スルホン酸エステル基（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート）である。一実施形態では、求核性フッ化物イオンと反応し得る官能基は、トシレート基、メシレート基及びトリフルオロメタンスルホネート基からなる群から選択される。
【０１４５】
一実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のトシレート基を含む構造ＶＩＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表１３の番号１３ａ、１３ｊ及び１３ｋを参照されたい。本明細書に定義される通り、トシレート基は芳香族基であり、トシレート基を含むＲ1基も芳香族基である。例えば番号１３ａに示した化合物では、トシレート基を含むＲ1基はＣ9芳香族基であり、これはフッ化物イオンで置換されるとＣ2フッ素化脂肪族基になる。
【０１４６】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のメシレート基を含む構造ＶＩＩを有する親フッ素性化合物を提供する。本明細書に定義される通り、メシレート基は脂肪族基であり、メシレート基を含むＲ1基はＲ1基の全体的構造に応じて脂肪族基、脂環式基又は芳香族基であり得る。例えば、Ｒ1がメシレート基及びエポキシ基を含む構造ＶＩＩを有する親フッ素性化合物では、Ｒ1基は脂環式基である。別法として、Ｒ1がメシレート基及びトシレート基を含む構造ＶＩＩを有する親フッ素性化合物では、Ｒ1基は芳香族基である。本明細書に示された脂肪族基、脂環式基及び芳香族基の定義によれば、脂肪族基（環状でない原子配列）は脂環式基（芳香族でない環状の原子配列）及び芳香族基（芳香族である環状の原子配列）を含んでいてはならず、脂環式基は芳香族基を含んでいてはならず、芳香族基は芳香族原子団のみを含んでいなければならないという階層構造が確立されることを念頭に置くことは役に立つ。
【０１４７】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）基を含む構造ＶＩＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表１３の番号１３ｂを参照されたい。
【０１４８】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のｐ−ニトロベンゾエート基を含む構造ＶＩＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表１３の番号１３ｃを参照されたい。
【０１４９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のメタンスルホネート基を含む構造ＶＩＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表１３の番号１３ｄを参照されたい。
【０１５０】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のエポキシ基を含む構造ＶＩＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表１３の番号１３ｉを参照されたい。
【０１５１】
さらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上の環状スルフェート基を含む構造ＶＩＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表１３の番号１３ｌを参照されたい。
【０１５２】
一実施形態では、本発明は、Ｒ1が求電子性フッ素化剤（例えば、フッ素ガス、ペルクロリルフルオリド、フッ化第二水銀及びフェニルセレネニルフルオリド）と反応し得る１以上の官能基を含むＣ2〜Ｃ20脂肪族基である構造ＶＩＩを有する親フッ素性化合物を提供する。
【０１５３】
かくして一実施形態では、求電子性フッ素化剤と反応し得る官能基は、炭素−炭素二重結合及び炭素−炭素三重結合からなる群から選択される。表１３の番号１３ｅ、１３ｆ、１３ｇ、１３ｈ及び１３ｋは、一般構造ＶＩＩの範囲内にある化合物であって、求電子性フッ素化剤と反応し得るものを例示している。Ｒ1基が求電子性フッ素化剤と反応し得る官能基（二重結合）及び求核性フッ化物イオンと反応し得る官能基（トシレート基）を含む番号１３ｋに注意されたい。表１３の番号１３ｋはまた、チオケタール保護基を含むことも特筆される。本明細書で使用するチオケタール保護基は、「カルボニル炭素」に結合した酸素原子及び硫黄原子の両方を含んでおり、「カルボニル炭素」に結合した２つの硫黄原子を含むジチオケタールと区別される。
【０１５４】
親フッ素性テトラベナジン化合物ＶＩＩは、鏡像異性的に富化された形態又はラセミ形態で製造できる。例えば、親フッ素性テトラベナジン化合物ＶＩＩは、表１３の番号１３ｈに示したＲ，Ｒ，Ｒ−鏡像異性体で富化することができる。別法として、親フッ素性テトラベナジン化合物は、表１３の番号１３ｄとは逆の絶対立体化学を有する鏡像異性体（例えば、番号１３ｆのＳ，Ｓ，Ｓ−鏡像異性体）で富化することもできる。
【０１５５】
かくして一実施形態では、本発明は、以下の構造ＶＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化された親フッ素性化合物を提供する。
【０１５６】
【化１８】
2011505363.tif 000039
【０１５７】
式中、Ｑはカルボニル基、保護カルボニル基、ヒドロキシメチン基又は保護ヒドロキシメチン基であり、Ｒ1は求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得る１以上の官能基を含むＣ1〜Ｃ20脂肪族基、Ｃ2〜Ｃ20脂環式基又はＣ2〜Ｃ20芳香族基であり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。主成分鏡像異性体ＶＩＩＩは、表１３の番号１３ｂ、１３ｄ、１３ｈ及び１３ｋによって例示される。Ｑがカルボニル基、保護カルボニル基又はヒドロキシメチン基である場合、本発明のα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物への到達には、化合物Ｖと求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤との反応後に追加の化学変換（例えば、アセチル化）が必要となることがある。
【０１５８】
別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＸを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化された親フッ素性化合物を提供する。
【０１５９】
【化１９】
2011505363.tif 000040
【０１６０】
式中、Ｑはカルボニル基、保護カルボニル基、ヒドロキシメチン基又は保護ヒドロキシメチン基であり、Ｒ1は求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得る１以上の官能基を含むＣ1〜Ｃ20脂肪族基、Ｃ2〜Ｃ20脂環式基又はＣ2〜Ｃ20芳香族基であり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。主成分鏡像異性体ＩＸは、表１３の番号１３ｅ及び１３ｆによって例示される。Ｑがカルボニル基、保護カルボニル基又はヒドロキシメチン基である場合、本発明のα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物への到達には、化合物ＶＩと求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤との反応後に追加の化学変換（例えば、アセチル化）が必要となることがある。
【０１６１】
同時係属国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６５７３８号には、本発明の化合物の製造に使用できるラセミ形のテトラベナジン組成物及び鏡像異性的に富化されたテトラベナジン組成物の製造方法が開示されている。加えて、本明細書の実施例セクションには、親フッ素性テトラベナジン化合物ＶＩＩの製造及び特性決定並びにそれからα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物Ｉ及びα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物ＩＶへの転化に関する詳細な実験的記載が示されている。
【０１６２】
一般に、親フッ素性テトラベナジン化合物ＶＩＩを製造するためには、求核性アルケニル化学種を、以下の構造Ｘを有するアルデヒド化合物と反応させることでアリル型アルコールを得る（実施例セクションの方法４、５及び６を参照されたい）。
【０１６３】
【化２０】
2011505363.tif 000041
【０１６４】
式中、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ20脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ20脂肪族基であり、Ｐ1は保護基である。次いで、アリル型アルコールを酸化することで、「第１中間体」と呼ばれるエノンを得る（実施例セクションの方法７、８及び９を参照されたい）。次いで、それの保護基Ｐ1を除去し、脱保護された第１中間体にアミノ環化反応を施して対応するテトラベナジン化合物を得る。
【０１６５】
一般式Ｘに包含される代表的なアルデヒド化合物を以下の表１４に示す。
【０１６６】
【表１４】
2011505363.tif 000042
【０１６７】
表１４の番号１４ａに示したアルデヒド化合物の製法は、本明細書の実施例セクション（方法１〜３）に記載されている。一般に、構造Ｘによって表される部類のアルデヒド化合物は、例えば以下のスキーム１に示す方法論を使用する当技術分野で認められた方法によって製造できる。スキーム１に示されているように、保護基Ｐ1が「Ｂｏｃ」保護基を表すことは当業者にとって容易に理解されよう。
【０１６８】
【化２１】
2011505363.tif 000043
【０１６９】
かくして、アルデヒド化合物Ｘは、Ｓａｓａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １２８，１４０１０−１４０１１，２００６）によって記載された方法論を用いて製造された中間体から製造できる。Ｓａｓａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．は、鏡像異性的に富化されたテトラヒドロキノリンマロネート化合物の製法を開示している。かかる化合物は、本明細書に示される通り、スキーム１に図示されているようなテトラヒドロキノリンマロネートの一方のエステル部分の選択的加水分解及び脱炭酸、次いで得られたテトラヒドロイソキノリンモノエステルからアルデヒド化合物Ｘへの還元によってアルデヒド化合物Ｘに転化できる。
【０１７０】
スキーム１に示された２モル％のＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳが生成物アルデヒドＸの鏡像異性的富化の原因となるキラル触媒をなすこと、さらに逆のキラリティーのＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳをキラル触媒として使用すれば、「Ｓ」鏡像異性体（環位置１２にＳ配置を有するアルデヒド化合物Ｘ（例えば、表１４の番号１４ｂを参照されたい））について鏡像異性的に富化された生成物アルデヒドＸが得られることは、当業者にとって容易に理解されよう。好適なキラル触媒には、Ｓａｓａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １２８，１４０１０−１４０１１，２００６）によって開示されたもの、例えば（Ｓ）−Ｂｉｎａｐ、（Ｒ）−Ｂｉｎａｐ、（Ｓ）−ＤＭ−Ｂｉｎａｐ、（Ｒ）−ＤＭ−Ｂｉｎａｐ、（Ｓ）−ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ及び（Ｒ）−ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳがある。通例、単一の配置（例えば、「Ｓ」配置）を有する配位子からなる触媒の使用は逆の「Ｒ」配置の立体化学的に富化されたマロネート付加物を生み出し、その逆もまた正しい。
【０１７１】
キラル触媒を用いて環位置１２に単一の配置が富化されたアルデヒド化合物Ｘを生成することに加えて、ラセミ形のアルデヒドＸをそれの成分鏡像異性体に分離するために多種多様の方法が利用できる。例えば、ラセミ形のアルデヒド化合物Ｘは、キラルｈｐｌｃカラム上での高速液体クロマトグラフィー（ｈｐｌｃ）によってそれの成分鏡像異性体に分離できる。
【０１７２】
本発明によって提供される鏡像異性的に富化された組成物を製造するための他の方法には、構造Ｉを有するラセミ形のα−フルオロアルキル化合物をジアステレオマーの混合物からなる付加物に転化させ、次いでこれを分別結晶によって分離するものがある。例えば、構造Ｉを有するラセミ形のα−フルオロアルキル化合物を（＋）−酒石酸と反応させることで、ラセミ形のα−フルオロアルキル化合物の付加物（酒石酸アンモニウム塩）を生成させることができる。前記付加物は酒石酸アンモニウム塩のジアステレオマーの混合物からなり、次いでこれを分別結晶によって分離すればよい。
【実施例】
【０１７３】
以下の実施例は本発明に係る方法及び実施形態を例示するものにすぎず、したがって特許請求の範囲を限定するものと解すべきでない。
【０１７４】
ＴＢＺ及びＤＴＢＺ出発原料の製造方法
方法１  保護ジエステル２の製造
【０１７５】
【化２２】
2011505363.tif 000044
【０１７６】
ジヒドロイソキノリン１（１．０ｅｑ．）及びＢｏｃ無水物（１．５ｅｑ．）を室温のＣＨ2Ｃｌ2に溶解することで、ジヒドロイソキノリンに関して１．５Ｍの溶液を得た。混合物を３０分間撹拌した。所定の時間後、反応混合物を０℃に冷却し、次いでジイソプロピルマロネート（１．５ｅｑ．）及びＰｄ触媒（０．００８ｅｑ．）の予備冷却ジクロロメタン溶液を反応混合物に順次添加することで、出発ジヒドロイソキノリンに関して０．８４Ｍの最終反応濃度を得た。反応混合物を約２．５℃で１５時間撹拌し続けた。この時間後、ＥｔＯＡｃ及びブラインを反応混合物に添加した。水性層を３回分のＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質を最小量のジクロロメタンに溶解し、ＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。生成物２は、室温では溶解状態で回転異性体の混合物として存在する無色の固体（９４％）であった。［α］26D−６９．０（ｃ０．２１，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８１−１．０２（ｍ，６Ｈ）、１．０６−１．１７（ｍ，６Ｈ）、１．２３−１．３８（ｍ，９Ｈ）、２．５１−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．７７（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．２９（ｍ，０．６Ｈ）、３．３２−３．４１（ｍ，０．４Ｈ）、３．５１−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．７０（ｍ，６Ｈ）、３．７０−３．７６（ｍ，０．４Ｈ）、３．９１−４．０１（ｍ，０．６Ｈ）、４．６５−４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．８３−４．９８（ｍ，１Ｈ）、５．７１（見掛けのｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．６Ｈ）、５．７８（見掛けのｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．４Ｈ）、６．４２−６．４９（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，０．６Ｈ）、６．８１（ｓ，０．４Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２１．０２、２１．０９、２１．１８、２１．３２、２７．２４、２７．９５、２８．０２、３７．６０、３９．３４、５２．１１、５２．８３、５５．４８、５５．５２、５９．２８、６０．０８、６８．５８、６８．７６、６８．８２、７９．４６、８０．０３、１１０．０９、１１０．７３、１１１．１３、１２６．１１、１２６．１８、１２６．３７、１２７．０７、１４６．８１、１４６．８７、１４７．９３、１５３．８６、１５４．３０、１６６．２９、１６６．７８、１６６．９４、１６７．０６。
【０１７７】
方法２  保護ジエステル２の選択的加水分解及び脱炭酸
【０１７８】
【化２３】
2011505363.tif 000045
【０１７９】
出発原料２をイソプロパノールに溶解して２の０．２Ｍ溶液を得た。この溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を添加して、反応混合物の最終濃度をマロネート２に関して０．１Ｍにした。反応混合物を７０℃に加熱し、この温度に２２分間保った（計時は反応混合物の温度が６５℃を超えた時点で開始した）。所定の時間後、反応混合物を急速に０℃に冷却した。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で注意深く酸性化し、３回分のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。単離された物質をＴＨＦに溶解して（反応混合物に使用した２の初期量に基づいて）０．１Ｍの溶液を得、トリエチルアミン（１．０ｅｑ）を室温で反応混合物に添加した。反応混合物をその還流温度に加熱し、この温度に９０分保った。反応混合物を減圧下で濃縮し、最小量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、直ちにＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィー（１５〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、４０％での溶出液を２８４ｎｍでモニターした）によって精製した。生成物３は室温で回転異性体の混合物として存在し、無色の泡状物（７９％）であった。［α］26D−８２（ｃ０．２４，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．１９−１．２５（ｍ，６Ｈ）、１．４３−１．４９（ｍ，９Ｈ）、２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．８５（ｍ，６Ｈ）、３．８６−４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．９１−５．０５（ｍ，１Ｈ）、５．３８−５．６１（ｍ，１Ｈ）、６．５６−６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．７０（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２１．７５、２１．９０、２７．９３、２８．０８、２８．４４、３７．５３、３８．７５、４２．２２、４２．８１、５１．１１、５１．８７、５５．９２、５６．０２、６８．０８、７９．７４、８０．２１、１０９．６０、１０９．９９、１１１．４４、１１１．５４、１２６．２８、１２６．４８、１２８．５４、１２８．７６、１４７．５１、１４７．９７、１５４．３９、１５４．５１、１７０．３６、１７０．５９；ＬＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ21Ｈ31ＮＯ6＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値３９４．２２、実測値３９４．１６。
【０１８０】
方法３  アルデヒド化合物４の製造
【０１８１】
【化２４】
2011505363.tif 000046
【０１８２】
出発モノエステル（３、１．０ｅｑ．）を−７８℃のトルエンに溶解した０．１２Ｍ溶液に、シリンジポンプでＤｉＢＡｌ−Ｈ（１．５ｅｑ．）の１．５Ｍヘキサン溶液を滴下した。滴下後、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃの添加によって奪活し、次いで飽和クエン酸水溶液で酸性化した。反応混合物を室温まで放温し、３０分間撹拌し続けた。相を分離し、水性相を３回分のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を２回分の２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ2上での精製に供した（１５〜３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）。単離生成物であるアルデヒド化合物４は無色の泡状物（７６％）であった。生成物は室温で回転異性体の１：１混合物として存在した。［α］26D−１１６（ｃ０．２６，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４０（ｓ，９Ｈ）、２．５８（見掛けのｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．６１（見掛けのｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．６８−２．８８（ｍ，３Ｈ）、３．０２−３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．７８（見掛けのｓ，６Ｈ）、３．８７−３．９９（ｍ，０．５Ｈ）、４．０８−４．２３（ｍ，０．５Ｈ）、５．３７−５．６８（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２０．９０、２８．０２、２８．２７、３７．２３、３８．６５、４９．２９、４９．９３、５１．１２、５５．８３、５５．９６、８０．１３、８０．６４、１０９．４２、１０９．５２、１１１．５２、１２６．３４、１２６．５１、１２７．７８、１２７．８２、１４７．７２、１４７．９７、１５３．８５、１５４．６２、２００．０８、２００．３３。
【０１８３】
方法４  アルデヒド化合物４とヨウ化アルケニル５から導かれる求核性アルケニル化学種との反応によるアリル型アルコール６の製造
【０１８４】
【化２５】
2011505363.tif 000047
【０１８５】
ヨウ化アルケニル５（１．０ｅｑ）及びアルデヒド化合物４（１．０ｅｑ．）からなる室温のニート混合物に、０．５％ＮｉＣｌ2（ｗ／ｗ）をドープした塩化クロム２．６５ｅｑ．を添加した。混合物を約２分間渦動させて均質な緑灰色ペーストを得、次いで窒素下でさらに１０分間撹拌した後、無水ＤＭＦを添加して最終反応濃度を０．３６Ｍにした。反応混合物は濃緑色であり、室温で１４時間撹拌し続けた。所定の時間後、反応混合物を１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで希釈し、０．５Ｍ  ＥＤＴＡ水溶液（ｐＨ９）を添加し、混合物全体を１．５時間撹拌した。水性層を３回分のＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して緑色の油状物を得た。粗物質をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィーに供した（３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）。生成物であるアリル型アルコール６は、ジアステレオマーの混合物として収率５３％で単離された淡黄色の油状物であったが、これを追加の特性決定又は分析なしに次の段階に供した。
【０１８６】
方法５  アルデヒド化合物４とヨウ化アルケニル７から導かれる求核性アルケニル化学種との反応によるアリル型アルコール８の製造
【０１８７】
【化２６】
2011505363.tif 000048
【０１８８】
ヨウ化アルケニル７（１．０ｅｑ）及びアルデヒド化合物４（１．２５ｅｑ．）からなる室温のニート混合物に、０．５％ＮｉＣｌ2（ｗ／ｗ）をドープした塩化クロム２．５ｅｑ．を添加した。混合物を約２分間渦動させて均質な緑灰色ペーストを得、次いで窒素下でさらに１０分間撹拌した後、無水ＤＭＦを添加して最終反応濃度を０．３６Ｍにした。反応混合物は濃緑色であり、室温で１４時間撹拌し続けた。所定の時間後、反応混合物を１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで希釈し、０．５Ｍ  ＥＤＴＡ水溶液（ｐＨ９）を添加し、混合物全体を１．５時間撹拌した。水性層を３回分のＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して緑色の油状物を得た。粗物質をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィーに供した（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン〜３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）。生成物であるアリル型アルコール８は、ジアステレオマーの混合物として収率５４％で単離された淡黄色の油状物であったが、これを追加の特性決定又は分析なしに次の段階に供した。
【０１８９】
方法６  アルデヒド化合物４とヨウ化アルケニル９から導かれる求核性アルケニル化学種との反応によるアリル型アルコール１０の製造
【０１９０】
【化２７】
2011505363.tif 000049
【０１９１】
ヨウ化アルケニル９（１．５ｅｑ）及びアルデヒド４（１．０ｅｑ．）からなる室温のニート混合物に、０．５％ＮｉＣｌ2（ｗ／ｗ）をドープした塩化クロム２．５ｅｑ．を添加した。混合物を約２分間渦動させて均質な緑灰色ペーストを得、次いで窒素下でさらに１０分間撹拌した後、無水ＤＭＦを添加して最終反応濃度を０．３６Ｍにした。反応混合物は濃緑色であり、室温で１４時間撹拌し続けた。所定の時間後、反応混合物を１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで希釈し、０．５Ｍ  ＥＤＴＡ水溶液（ｐＨ９）を添加し、混合物全体を１．５時間撹拌した。水性層を３回分のＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して緑色の油状物を得た。粗物質をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）に供することで、生成物であるアリル型アルコール１０をジアステレオマーの１：１混合物として存在する淡黄色の油状物（４７％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．９４−１．００（ｍ，６Ｈ）、１．１３−１．１６（ｍ，９Ｈ）、１．５４−１．５７（ｍ，９Ｈ）、１．６７−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．８６（ｍ，０．５Ｈ）、１．８７−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９６−２．０５（ｍ，０．５Ｈ）、２．０９−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．１６−３．２２（ｍ，０．５Ｈ）、３．３６−３．４４（ｍ，０．５Ｈ）、３．８０−３．９２（ｍ，８Ｈ）、４．０１−４．０８（ｍ，０．５Ｈ）、４．１２−４．１７（ｍ，０．５Ｈ）、４．３０−４．３８（ｍ，０．５Ｈ）、４．６６−４．７７（ｍ，０．５Ｈ）、４．８６−４．９６（ｍ，１Ｈ）、５．２３−５．３０（ｍ，０．５Ｈ）、５．３４−５．３９（ｍ，１Ｈ）、５．３９−５．４３（ｍ，０．５Ｈ）、６．６８−６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．７３−６．７７（ｍ，０．５Ｈ）、６．７７−６．８１（ｍ，０．５Ｈ）、７．４３−７．５２（ｍ，６Ｈ）、７．７５−７．８２（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１９．１２、２６．８３、２７．３３、２７．４５、２７．５４、２７．５９、２８．２９、２８．４１、３３．４６、３３．４８、３８．３０、３９．４５、４３．６４、４３．８２、４４．９３、４５．０５、４５．４８、４５．９５、５０．９５、５２．２５、５５．８９、５５．９９、５６．０１、６１．１４、６９．９９、７３．０６、８０．０３、８０．４９、１１０．２１、１１０．５６、１１１．８７、１１２．００、１１２．０２、１１２．３９、１２５．９２、１２６．３２、１２６．３５、１２７．７７、１２９．５７、１２９．６９、１３０．１７、１３４．１５、１３５．６８、１４７．８５、１４７．８８、１４７．９９、１４８．１１、１４８．７１、１４９．５９、１４９．６１、１５５．７９、１５６．３９。
【０１９２】
方法７  アリル型アルコール６の酸化による第１中間体１２の製造
【０１９３】
【化２８】
2011505363.tif 000050
【０１９４】
アリル型アルコール６（１．０ｅｑ）を０℃のジクロロメタンに溶解した０．１Ｍ溶液に、１．１ｅｑ．のデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）試薬１１を添加した。反応混合物を撹拌しながら、２．５時間かけてゆっくりと室温まで加温した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって奪活し、酢酸エチルで希釈した。有機層及び水性層を分配して分離し、水性層をさらに３回分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。生成物である第１中間体１２は、２６℃では溶解状態で回転異性体の６０：４０混合物として存在する無色の悪臭ある油状物（６６％）であった。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８２（見掛けのｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．７０（見掛けのｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．９３−３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．２９（ｍ，１．６Ｈ）、３．３０−３．４３（ｍ，０．４Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３．４Ｈ）、４．０４−４．１６（ｍ，０．６Ｈ）、５．５２−５．６２（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，０．６Ｈ）、６．０４（ｓ，０．４Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２２．４５、２７．０４、２７．２５、２８．１１、２８．４１、３８．０１、３９．３３、４０．３９、４５．２０、４５．９０、５１．６２、５５．９２、５５．９８、７９．７５、８０．２３、１０９．８５、１１０．２５、１１０．２８、１１１．４１、１２５．６５、１２５．７２、１２６．２６、１２９．２５、１４７．５７、１４７．８７、１４８．１６、１４８．２９、１４８．３５、１５４．４０、１５４．５１、１９９．５３；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ24Ｈ35ＮＯ5）＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値４１８．２５９４、実測値４１８．２５９０。
【０１９５】
方法８  アリル型アルコール８の酸化による第１中間体１３の製造
【０１９６】
【化２９】
2011505363.tif 000051
【０１９７】
８（１．０ｅｑ）を０℃のジクロロメタンに溶解した０．１Ｍ溶液に、１．１ｅｑ．のデス−マーチン試薬１１を添加した。反応混合物を撹拌しながら、２．５時間かけてゆっくりと室温まで加温した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって奪活し、ジクロロメタンで希釈した。有機層及び水性層を分配して分離し、水性層をさらに３回分のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。生成物である第１中間体１３は、２６℃では溶解状態で回転異性体の５０：５０混合物として存在する無色の油状物（８２％）であった。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１．１９（ｓ，９Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）、１．６３−１．８３（ｍ，５Ｈ）、２．３４−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．８５−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．４１（ｍ，２．５Ｈ）、３．４１−３．５６（ｍ，０．５Ｈ）、３．８１−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．９７−４．０８（ｍ，０．５Ｈ）、４．２０−４．３５（ｍ，０．５Ｈ）、５．６８（見掛けのｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、６．０９（ｓ，０．５Ｈ）、６．１９（ｓ，０．５Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．６０（ｍ，６Ｈ）、７．７７−７．９５（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１９．１９、２４．６６、２４．７５、２６．８３、２８．０６、２８．２８、３０．５７、３２．４３、３７．７５、３９．２０、４５．１６、４５．６６、６３．８４、７９．４６、７９．７７、１１０．２１、１１０．４９、１１１．８１、１２４．３７、１２４．６７、１２６．４５、１２７．７６、１２９．１９、１２９．６８、１３４．１３、１３５．６１、１４７．７９、１４８．１９、１４９．２０、１５４．０９、１５４．４１、１９９．１５、１９９．２７；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ40Ｈ53ＮＯ6Ｓｉ＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値６７２．３７２０、実測値６７２．３７１５。
【０１９８】
方法９  アリル型アルコール１０の酸化による第１中間体１４の製造
【０１９９】
【化３０】
2011505363.tif 000052
【０２００】
アリル型アルコール１０（１．０ｅｑ）を０℃のジクロロメタンに溶解した０．１Ｍ溶液に、１．１ｅｑ．のデス−マーチン試薬１１を添加した。反応混合物を撹拌しながら、５時間かけてゆっくりと室温まで加温した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって奪活し、ジクロロメタンで希釈した。有機層及び水性層を分配して分離し、水性層をさらに３回分のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。生成物である第１中間体１４は、２６℃では溶解状態で回転異性体の５０：５０混合物として存在する黄色の泡状物（９３％）であった。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．８５（ｓ，６Ｈ）、１．１４（ｓ，９Ｈ）、１．４８−１．５７（ｍ，９Ｈ）、１．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．３７（ｍ，１．５Ｈ）、３．３８−３．５０（ｍ，０．５Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８５−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．９４−４．０２（ｍ，０．５Ｈ）、４．１８−４．２５（ｍ，０．５Ｈ）、５．６５−５．７２（ｍ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｓ，０．５Ｈ）、６．１４（ｓ，０．５Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．５４（ｍ，６Ｈ）、７．７７−７．８２（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１９．０９、２６．８０、２６．９２、２６．９７、２８．１３、２８．２２、２８．２８、３３．２２、３７．９４、３９．３９、４１．７９、４１．８７、４４．４９、４５．３３、４６．０２、５１．１６、５１．４４、５５．７９、５５．８３、６１．０５、７９．４７、７９．７６、１１０．１８、１１０．５１、１１１．７４、１２６．４０、１２７．２６、１２７．３６、１２７．７６、１２９．４８、１２９．６９、１３４．０９、１３５．６６、１４６．９３、１４７．０６、１４７．７８、１４８．１０、１５４．１６、１５４．４７、１９９．３６；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ42Ｈ57ＮＯ6Ｓｉ−Ｃ5Ｈ9Ｏ2（Ｂｏｃ）＋Ｈ）［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］+に関する計算値６００．３５０９、実測値６００．３４９６。
【０２０１】
方法１０  第１中間体１２からのＢｏｃ保護基の除去及びアミノ環化による（＋）−テトラベナジン１５の製造
【０２０２】
【化３１】
2011505363.tif 000053
【０２０３】
第１中間体１２（１．０ｅｑ）を１０％Ｍｅ2Ｓ−ジクロロメタンに溶解して８２ｍＭ溶液を得た。溶液を０℃に冷却し、トリイソプロピルシラン（１．１ｅｑ．）、次いで（０℃に予備冷却した）ＴＦＡを反応混合物に添加して４１ｍＭの最終濃度を得た。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。所定の時間後、反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液の添加によって０℃で奪活し、減圧下で濃縮して大部分のジメチルスルフィドを除去した。混合物を５回分のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗生成物を黄色の固体として得た。粗生成物をヘキサン中３．５％ジメトキシエタンから再結晶した。得られた無色の結晶をヘキサンで洗浄して純粋な（＋）−テトラベナジン（１５）（４６％）を得た。ｍｐ１２６．０oＣ（３．５％ＤＭＥ−ヘキサン）（１１６℃で結晶多形が認められた）；［α］26D＋３７．２（ｃ０．４１，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．８９（見掛けのｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）、０．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２，６．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２，５．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（見掛けのｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（見掛けのｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２，１０．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７−３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（見掛けのｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ２１．９８、２３．０２、２５．５１、２９．４６、３５．１６、４７．４７、４７．６３、５０．４７、５５．８７、５６．０１、６１．４７、６２．４６、１０８．４６、１１１．７２、１２６．３７、１２８．９６、１４７．６５、１４７．９８、２０９．７２；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ19Ｈ27ＮＯ3＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値３１８．２０６９、実測値３１８．２０８２。
【０２０４】
方法１１  第１中間体１３からのＢｏｃ保護基の除去及びアミノ環化による（＋）−ＴＢＺ化合物１６の製造
【０２０５】
【化３２】
2011505363.tif 000054
【０２０６】
第１中間体出発原料１３（１．０ｅｑ）を１０％Ｍｅ2Ｓ−ジクロロメタンに溶解して２６ｍＭ溶液を得た。溶液を０℃に冷却し、トリイソプロピルシラン（１．１ｅｑ．）、次いで（０℃に予備冷却した）ＴＦＡを反応混合物に添加して１３ｍＭの最終濃度を得た。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。所定の時間後、反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液の添加によって０℃で奪活し、減圧下で濃縮して大部分のジメチルスルフィドを除去した。混合物を５回分のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮することでオレンジ色の油状物を得た。単離した物質を直ちにＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。（所望の生成物を豊富に含むジアステレオマー混合物として存在する）半純粋な生成物を、数日かけてヘキサン中３．５％ジメトキシエタンから晶出させた。得られた無色の結晶をヘキサンで洗浄することで、（＋）−ＴＢＺ化合物１６を単一のジアステレオマー（４２％）として得た。［α］26D＋４０．１（ｃ０．６３，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１．１４（ｓ，９Ｈ）、１．１８−１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．４１（見掛けのｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７（見掛けのｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９−２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（見掛けのｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（見掛けのｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．５３（ｍ，６Ｈ）、７．７０−７．８１（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１９．１４、２３．４３、２５．９８、２６．７４、２９．４７、３２．７７、４７．５５、４９．４２、５０．４４、５５．７４、５５．８６、６１．０６、６２．３６、６３．８１、１０８．３１、１１１．６８、１２６．３１、１２７．６８、１２８．９１、１２９．６０、１３４．１５、１３５．５９、１４７．５９、１４７．９０、２０９．３６；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ35Ｈ45ＮＯ4Ｓｉ＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値５７２．３１９６、実測値５７２．３１８７。
【０２０７】
方法１２  第１中間体１４からのＢｏｃ保護基の除去及びアミノ環化による（＋）−ＴＢＺ化合物１７の製造
【０２０８】
【化３３】
2011505363.tif 000055
【０２０９】
出発原料１４（１．０ｅｑ）を１０％Ｍｅ2Ｓ−ジクロロメタンに溶解して出発原料の１７６ｍＭ溶液を得た。溶液を０℃に冷却し、トリイソプロピルシラン（１．１ｅｑ．）、次いで（０℃に予備冷却した）ＴＦＡを反応混合物に添加して８８ｍＭの最終濃度を得た。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。所定の時間後、反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液の添加によって０℃で奪活し、減圧下で濃縮して大部分のジメチルスルフィドを除去した。混合物を５回分のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮することで黄色の泡状物を得た。粗生成物をＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィー（０．２％トリエチルアミン−１０％ＥｔＯＡｃ−８９．８％ヘキサン〜０．２％トリエチルアミン−５０％ＥｔＯＡｃ−４９．８％ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。生成物である（＋）−ＴＢＺ化合物１７は、所望のジアステレオマーのみからなる無色の泡状物（７３％）であった。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．９２（ｓ，６Ｈ）、１．１４（ｓ，９Ｈ）、１．５９−１．７２（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６−３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．３Ｈｚ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３−３．８８（ｍ，８Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．５３（ｍ，６Ｈ）、７．７４−７．８２（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１９．０９、２６．７９、２７．１０、２９．４８、３２．３１、３６．９０、４４．３８、４６．０２、４７．４５、５０．１５、５５．７７、５５．９１、６１．０９、６２．５３、６３．５０、１０８．３８、１１１．７５、１２６．３０、１２７．７４、１２８．９３、１２９．６７、１３４．１３、１３５．６５、１４７．６６、１４７．９８、２０８．７３；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ37Ｈ49ＮＯ4Ｓｉ＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値６００．３５０９、実測値６００．３４９９。
【０２１０】
方法１３  （＋）−テトラベナジン１５の還元によるジヒドロテトラベナジン化合物１８及び１９のジアステレオマー混合物の製造
【０２１１】
【化３４】
2011505363.tif 000056
【０２１２】
（＋）−ＴＢＺ（１５）を０℃のエタノールに溶解した０．１１Ｍ溶液にＮａＢＨ4（２．８５ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。溶媒を減圧下で注意深く除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、３回分の飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液で洗浄した。水性洗液を２回分のジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮することで、高真空下で静置すれば結晶化する無色の油状物を得た。粗生成物の精製は、ＳｉＯ2上でのクロマトグラフィー（２．５〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2、溶出は２８５ｎｍで観察した）によって達成した。ＵＶ活性画分をＴＬＣによって再分析した。この手順で２種の生成物１８及び１９を単離した。主生成物１８は無色の固体（７４％）であった。［α］26D＋４８（ｃ０．３０，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｄｄ，Ｊ＝２０．２，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９６（見掛けのｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．９５−３．０９（ｍ，３Ｈ）、３．１１（見掛けのｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−３．８１（ｍ，６Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ２１．６１、２４．０２、２５．３３、２９．３０、３９．６８、４０．８１、４１．５８、５１．８３、５５．７４、５５．９１、６０．０２、６０．９２、７４．３２、１０８．４２、１１１．７３、１２６．６８、１２９．７６、１４７．３５、１４７．６１；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ19Ｈ29ＮＯ3＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値３２０．２２２６、実測値３２０．２２４２。副生成物１９は黄色の油状物（４％）であった。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，１０．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．９１−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９８−３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．４８（見掛けのｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−３．８２（見掛けのｓ，６Ｈ）、４．０７（見掛けのｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ２２．７４、２２．８１、２４．８７、２９．３０、３７．８３、３８．８７、３９．４２、５２．４４、５５．７６、５５．９６、５６．３２、５６．４３、６７．８８、１０８．４５、１１１．７８、１２７．１８、１３０．３８、１４７．３０、１４７．５４。
【０２１３】
方法１４  ＴＢＺ化合物１６のケタール化
【０２１４】
【化３５】
2011505363.tif 000057
【０２１５】
出発原料１６（１．０ｅｑ）をエチレングリコールに溶解した８７ｍＭ溶液にメタンスルホン酸（１．７６ｅｑ）を添加した。反応混合物を密封容器内で８５℃に加熱し、この温度に２０時間保った。所定の時間後、反応混合物を１ｍＬの飽和炭酸カリウム水溶液の添加によって奪活し、ＥｔＯＡｃを添加した。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した後、水性層及び有機層を分配して分離した。水性層を３回分のＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。粗生成物の精製は、ＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィー（１％トリエチルアミン−ＤＣＭ〜１％トリエチルアミン−９％メタノール−９０％ＤＣＭ、溶出は２８４ｎｍ及び２４０ｎｍで観察した）によって行った。所望の生成物を含むと考えられるプールを集めることで、ケタール２０を無色の油状物（７３％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１．０３−１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．３７−１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．８７−１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．０８−２．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．２０−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．９２−３．０３（ｍ，３Ｈ）、３．２７（見掛けのｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（見掛けのｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５８（ｓ，３Ｈ）、３．７６４（ｓ，３Ｈ）、３．９２−４．００（ｍ，２Ｈ）、４．００−４．０９（ｍ，２Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ２３．７４、２５．３０、２９．３１、３３．２５、４１．００、４３．９０、５５．７４、５６．０７、５８．６８、５９．８２、６２．６４、６３．６８、６５．１７、６３．３５、１０８．５０、１０９．６５、１１１．７８、１２６．８２、１２９．８１、１４７．３１、１４７．６７；ＬＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ21Ｈ31ＮＯ5＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値３７８．２３、実測値３７８．２５。
【０２１６】
方法１５  ヒドロキシケタール２０のフッ素化
【０２１７】
【化３６】
2011505363.tif 000058
【０２１８】
出発ヒドロキシケタール２０をジクロロメタンに溶解した１００ｍＭ溶液にＤＡＳＴ試薬（２．２ｅｑ．）を室温で添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、反応混合物を１ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液の添加によって奪活した。水性層及び有機層を分配して分離し、水性層を３回分のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して黄色の油状物を得、これをＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィー（１％トリエチルアミン−ＤＣＭ〜１％トリエチルアミン−５％メタノール−９４％ＤＣＭ，４０ＣＶ、溶出は２８４ｎｍ及び２４０ｎｍで観察した）によって精製した。精製生成物であるα−フルオロアルキルケタール２１を黄色の油状物として収率６０％で得た。単離した物質を追加の特性決定なしに次の段階に供した。
【実施例１】
【０２１９】
実施例１  保護テトラベナジン化合物であるα−フルオロアルキルケタール２１によるα−フルオロアルキルテトラベナジン化合物２２の製造
【０２２０】
【化３７】
2011505363.tif 000059
【０２２１】
出発フルオロアルキルケタール２１を３：１  ＴＨＦ−水に溶解した８ｍＭ溶液に０．１８ｇのダウエックス（ＤＯＷＥＸ）強酸性陽イオン交換樹脂を添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、この温度に一晩保った。樹脂を飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄し、混合物を３回分のジクロロメタン及び３回分のトルエンで抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ18カラム５μｍ（４．６×２５０ｍｍ）上での半分取ＨＰＬＣ（２８４ｎｍ及び２４０ｎｍでのＵＶ検出）によって１．０ｍＬ／分の流量で精製した。次の勾配を使用した。即ち、１００％０．１ｍＭ  ＴＥＡＡ緩衝液（ｐＨ７）を３分間保ち、次いで２５分かけて９８％ＭｅＣＮ／２％０．１ｍＭ  ＴＥＡＡ緩衝液（ｐＨ７）まで傾斜させ、最後にこのレベルにさらに１２分間保った。分析中にはカラムを室温に保った。主ＵＶ活性ピークは３４．８分に溶出し、これを捕集して減圧下で濃縮することで、生成物を黄色の油状物（５％）として得た。ＬＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ19Ｈ26ＦＮＯ3＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値３３６．２０、実測値３３６．１６。
【０２２２】
方法１６  ジヒドロテトラベナジン化合物２３の製造
【０２２３】
【化３８】
2011505363.tif 000060
【０２２４】
テトラベナジン化合物１５を０℃のエタノールに溶解した０．１Ｍ溶液にＮａＢＨ4（２．８５ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で注意深く除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、３回分の飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液で洗浄した。水性洗液を２回分のジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して黄色の泡状物を得た。粗生成物の精製は、ＳｉＯ2上でのクロマトグラフィー（２．５〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2、溶出は２８５ｎｍで観察した）によって達成した。生成物であるジヒドロテトラベナジン化合物２３は無色の泡状物（７８％）であった。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１．０９−１．２２（ｍ，１１Ｈ）、１．４４（ｄｄ，Ｊ＝２０．１，１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５−１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．７８−１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．０２（見掛けのｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．３，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４−３．１０（ｍ，３Ｈ）、３．１４（見掛けのｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（見掛けのｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（見掛けのｓ，６Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ，６Ｈ）、７．７１−７．７６（ｍ，４Ｈ）、13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１９．１７、２３．２１、２６．７５、２９．３８、２９．７９、３３．０３、４０．８９、４３．８８、５１．８６、５５．７６、５５．９４、５９．７８、６０．９５、６３．９３、７３．９２、１０８．４８、１１１．７６、１２６．７５、１２７．６９、１２９．６１、１２９．８１、１３４．２３、１３５．６２、１４７．３８、１４７．６３；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ35Ｈ47ＮＯ4Ｓｉ＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値５７４．３３５３、実測値５７４．３３３３。
【０２２５】
方法１７  ジヒドロテトラベナジン化合物２４及び２−エピ−２４の製造
【０２２６】
【化３９】
2011505363.tif 000061
【０２２７】
テトラベナジン化合物１７を０℃のエタノールに溶解した０．１Ｍ溶液にＮａＢＨ4（２．８５ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で注意深く除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、３回分の飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液で洗浄した。水性洗液を２回分のジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して黄色の泡状物を得た。粗生成物であるジヒドロテトラベナジン化合物２４の精製は、ＳｉＯ2上でのクロマトグラフィー（２．５〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2、溶出は２８５ｎｍで観察した）によって達成した。生成物２４は無色の泡状物（６９％）であった。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．９９（ｓ，６Ｈ）、１．０２−１．０６（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｓ，９Ｈ）、１．４８（ｄｄ，Ｊ＝２０．２，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３−１．８２（ｍ，４Ｈ）、２．０６（見掛けのｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７（（ｄｄｄ，Ｊ＝３．８，１０．６，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（見掛けのｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６−３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．１７（見掛けのｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，９．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，６Ｈ）、３．８７−３．９２（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．５６（ｍ，６Ｈ）、７．７６−７．８６（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１９．１０、２６．８３、２７．６７、２７．７７、２９．２８、３２．７３、３９．９８、４０．６４、４２．２１、４４．６６、４９．８９、５１．７５、５５．７７、５５．９４、６１．０２、６１．２４、６２．７１、７３．８８、１０８．４６、１１１．７９、１２６．６２、１２７．７６、１２９．７０、１３４．１０、１３５．６８、１４７．４４、１４７．６９。ジヒドロテトラベナジン化合物２４の環位置２のエピマーの少量を収率約１２％で単離し、特性決定した。エピマー生成物（２−エピ−２４）は淡黄色の油状物であった。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．９２（ｓ，６Ｈ）、０．９６−１．０２（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）、１．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１−１．７１（ｍ，３Ｈ）、１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．３５（見掛けのｄｔ，Ｊ＝１３．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（見掛けのｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，１１．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．９８−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６−３．８８（ｍ，８Ｈ）、３．９４−４．０１（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．５４（ｍ，６Ｈ）、７．６８−７．８１（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１９．０５、２６．７２、２７．５１、２９．３１、２９．７８、３２．８１、３６．５１、３９．３６、４１．９９、４４．５３、５２．３４、５５．７７、５５．８��、５５．９６、５７．７１、６１．１６、６９．６２、１０８．４５、１１１．８０、１２７．１９、１２７．７１、１２９．６４、１３０．４３、１３４．１２、１３５．６５、１４７．３０、１４７．５３。少量のエピマー（２−エピ−２４）を、方法１９（ヒドロキシメチン基をＴＨＰエーテルとして保護することによる２−エピ−２６の製造）、方法２１（ｔ−ブチルジフェニルシリル基の除去による２−エピ−２８の製造）及び方法２３（第一ヒドロキシ基とＤＡＳＴとの反応による２−エピ−３０の製造）に類似した一連の段階によって転化し、次いで実施例３に記載された段階に類似した段階でＴＨＰエーテル保護基を除去することにより、環位置２の配置が「Ｒ」ではなく「Ｓ」であることを除けばすべての点で化合物３２と同一の構造を有する化合物であるα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン２−エピ−３２（表１５参照）を得た。中間体２−エピ−２８は低分解能質量分析法によって特性決定した。ＬＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ24Ｈ37ＮＯ5＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値４４８．３１、実測値４４８．２６。α−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン２−エピ−３２は高分解能質量分析法によって特性決定した。ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ21Ｈ32ＦＮＯ3＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値３６６．２４４４５、実測値３６６．２４３３３。
【０２２８】
方法１８  ＴＨＰ保護ＤＴＢＺ化合物２５の製造
【０２２９】
【化４０】
2011505363.tif 000062
【０２３０】
出発ジヒドロテトラベナジン化合物２３（１．０ｅｑ）をジクロロメタンに溶解した０．１Ｍ溶液にメタンスルホン酸（１．１ｅｑ）を添加し、次いでジヒドロピラン（２．２ｅｑ．）を添加した。反応物を２６℃で３６時間撹拌した。この時間後、反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液の添加によって奪活した。ジクロロメタンを添加し、水性層及び有機層を分配して分離した。水性層を３回分のＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。これを直ちにＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィー（１％トリエチルアミン−ＤＣＭ〜１％トリエチルアミン−５％メタノール−９４％ＤＣＭ、溶出は２８４ｎｍ及び２４０ｎｍで観察した）による精製に供した。所望の生成物を含むと考えられる画分を減圧下で濃縮することで、保護ジヒドロテトラベナジン化合物２５を、ジアステレオマーのほぼ１：１混合物として存在する淡黄色の油状物（７５％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１．１０（ｓ，９Ｈ）、１．４８−１．６５（ｍ，８Ｈ）、１．６６−１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ，１．５Ｈ）、１．９１−１．９９（ｍ，０．５Ｈ）、１．９９−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．６８−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．９５−３．１６（ｍ，３Ｈ）、３．２９−３．３７（ｍ，０．５Ｈ）、３．４９−３．５８（ｍ，１．５Ｈ）、３．７１−２．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．７９−３．８６（ｍ，６Ｈ）、３．８６−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．９５−４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．６５−４．７１（ｍ，０．５Ｈ）、４．９２−５．０１（ｍ，０．５Ｈ）、６．６０−６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．６９−６．７２（ｓ，０．５Ｈ）、６．７２−６．７５（ｓ，０．５Ｈ）、７．３９−７．５０（ｍ，６Ｈ）、７．６８−７．７７（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１９．１６、１９．６９、２０．２４、２３．１７、２３．２３、２５．６５、２５．６７、２５．７２、２６．７４、２９．４３、２９．４６、２９．７８、２９．９０、３０．６９、３１．１４、３１．２１、３３．０６、３３．１１、３６．００、３９．５２、４１．６１、４２．４９、５１．７７、５１．９５、５５．７６、５６．０４、５６．１７、５９．９１、５９．９９、６０．７２、６１．００、６２．３１、６２．５０、６２．８７、６３．９６、６４．１０、７５．５８、８２．４６、９４．０６、１０１．７９、１０８．７５、１０８．８０、１１１．７６、１１１．８２、１２６．８３、１２６．９８、１２７．６８、１２９．５８、１３０．００、１３０．０４、１３４．２３、１３４．２５、１３４．２６、１３４．２８、１３５．６１、１４７．３５、１４７．３８、１４７．６８、１４７．７１。
【０２３１】
方法１９  ＴＨＰ保護ＤＴＢＺ化合物２６の製造
【０２３２】
【化４１】
2011505363.tif 000063
【０２３３】
出発ジヒドロテトラベナジン化合物２４（１．０ｅｑ）をジクロロメタンに溶解した０．１Ｍ溶液にメタンスルホン酸（１．１ｅｑ）を添加し、次いでジヒドロピラン（２．２ｅｑ．）を添加した。反応物を２６℃で３６時間撹拌した。この時間後、反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液の添加によって奪活した。ジクロロメタンを添加し、水性層及び有機層を分配して分離した。水性層を３回分のＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮することで、ジヒドロテトラベナジン化合物２６をジアステレオマーのほぼ１：１混合物として存在する黄色の泡状物（９９％）として得た。この粗生成物を追加の精製なしに次の段階に供した。
【０２３４】
方法２０  α−ヒドロキシアルキル保護ジヒドロテトラベナジン化合物２７の製造
【０２３５】
【化４２】
2011505363.tif 000064
【０２３６】
保護ジヒドロテトラベナジン化合物２５をＴＨＦに溶解した０．３Ｍ溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）溶液（３．３ｅｑ）を添加することで、最終反応濃度を出発原料２５に関して０．１５Ｍとした。反応混合物を室温で１４時間撹拌し続けた。混合物を脱イオン水で希釈し、３回分のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。粗物質をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィー（１％トリエチルアミン−ＤＣＭ〜１％トリエチルアミン−１０％メタノール−８９％ＤＣＭ、溶出は２８４ｎｍ及び２４０ｎｍで観察した）によって精製した。生成物であるα−ヒドロキシアルキル保護ジヒドロテトラベナジン化合物２７は、幅の広いピークとして操作中に遅れて溶出した。生成物は、淡黄色の油状物として存在するジアステレオマーの１：１混合物（６０％）であった。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１．１１−１．３３（ｍ，２．０Ｈ）、１．４８−１．６６（ｍ，８．０Ｈ）、１．６９−１．８０（ｍ，２．５Ｈ）、１．８１−１．９５（１．５Ｈ）、１．９８−２．１３（ｍ，１．０Ｈ）、２．２１−２．３８（ｍ，１．０Ｈ）、２．４０−２．５２（ｍ，１．０Ｈ）、２．５８−２．６７（ｍ，１．５Ｈ）、２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．８，２．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．９５−３．１５（ｍ，４．０Ｈ）、３．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５，４．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．５１−３．５９（ｍ，１．５Ｈ）、３．６２（見掛けのｄｄ，Ｊ＝９．７，６．３Ｈｚ，２．０Ｈ）、３．８１（見掛けのｓ，４．５Ｈ）、３．８２（ｓ，１．５Ｈ）、３．８２−３．９６（ｍ，０．５Ｈ）、３．９７−４．０４（ｍ，０．５Ｈ）、４．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．８Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．８９−４．９４（ｍ，０．５Ｈ）、６．６０（見掛けのｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１．０Ｈ）、６．７０（見掛けのｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１．０Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１９．９９、２０．１９、２２．９１、２３．１６、２５．６４、２５．６６、２９．２８、２９．３２、２９．７１、２９．７８、３１．１３、３１．３２、３３．１３、３３．２４、３５．９６、３９．３５、４１．３８、４２．３２、５１．６６、５１．８５、５５．７４、５６．０１、５６．１６、５９．８２、５９．９３、６０．６８、６０．９５、６２．３２、６２．５５、６２．８３、６２．８６、７５．９６、８２．３５、９４．７２、１０１．７５、１０８．７１、１０８．７４、１１１．７１、１１１．７８、１２６．７１、１２６．８９、１２９．７８、１２９．８２、１４７．３４、１４７．３７、１４７．６９、１４７．７３；ＬＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ24Ｈ37ＮＯ5＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値４４８．３１、実測値４４８．２５。
【０２３７】
方法２１  α−ヒドロキシアルキル保護ジヒドロテトラベナジン化合物２８の製造
【０２３８】
【化４３】
2011505363.tif 000065
【０２３９】
二重保護ジヒドロテトラベナジン化合物２６をＴＨＦに溶解した０．３Ｍ溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＴＢＡＦ溶液（３．３ｅｑ）を添加することで、最終反応濃度を出発原料２６に関して０．１５Ｍとした。反応混合物を室温で１４時間撹拌し続けた。混合物を脱イオン水で希釈し、３回分のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。粗物質をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィー（１％トリエチルアミン−ＤＣＭ〜１％トリエチルアミン−１０％メタノール−８９％ＤＣＭ、溶出は２８４ｎｍ及び２４０ｎｍで観察した）によって精製した。生成物は、幅の広いピークとして操作中に遅れて溶出した。生成物であるα−ヒドロキシアルキル保護ジヒドロテトラベナジン化合物２８は、無色の油状物として存在するジアステレオマーの１：１混合物（７１％）であった。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．９０−１．１０（ｍ，６．５Ｈ）、１．２３−１．３９（ｍ，０．５Ｈ）、１．４８−１．６９（ｍ，７．０Ｈ）、１．７１−１．９４（ｍ，４．０Ｈ）、２．０８（ｍ，１．０Ｈ）、２．３８−２．８３（ｍ，４．０Ｈ）、２．９３−３．１６（ｍ，３．５Ｈ）、３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５，４．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．４０−３．６０（ｍ，１．５Ｈ）、３．６１−３．７６（ｍ，２．０Ｈ）、３．７７−３．９１（ｍ，６Ｈ）、３．９２−４．０６（ｍ，１．５Ｈ）、４．６２−４．８３（ｍ，０．５Ｈ）、４．８３−５．０９（ｍ，０．５Ｈ）、６．６０（見掛けのｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１．０Ｈ）、６．７０（見掛けのｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１．０Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１９．９６、２５．６７、２７．６２、２７．７１、２７．８９、２９．２６、２９．３０、３１．１８、３１．２８、３２．７８、３５．８７、３７．５２、３８．２８、３９．３４、４１．４７、４１．９５、４５．１８、４５．２９、５１．５０、５１．７４、５５．７２、５５．９９、５６．１５、５９．１２、５９．１９、６０．６０、６０．８５、６２．５８、６２．７１、６２．８２、６２．９４、７６．１６、８３．１４、９４．５６、１０２．０７、１０８．７５、１１１．７３、１１１．８１、１２６．６９、１２６．８６、１２９．８６、１２９．９３、１４７．３３、１４７．３７、１４７．６７、１４７．７３；ＬＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ26Ｈ41ＮＯ5＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値４４８．３１、実測値４４８．２５。
【０２４０】
方法２２  α−フルオロアルキル保護ジヒドロテトラベナジン化合物２９の製造
【０２４１】
【化４４】
2011505363.tif 000066
【０２４２】
出発α−ヒドロキシアルキル保護ジヒドロテトラベナジン化合物２７をジクロロメタンに溶解した６０ｍＭ溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、２．２ｅｑ．）を室温で添加した。反応物をこの温度で１４時間撹拌し、次いで飽和炭酸カリウム水溶液の添加によって奪活した。水性層及び有機層を分配し、水性層を２回分のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮してオレンジ色の油状物を得、これをＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィー（１％トリエチルアミン−ＤＣＭ〜１％トリエチルアミン−１０％メタノール−８９％ＤＣＭ，４０ＣＶ、溶出は２８４ｎｍ及び２４０ｎｍで観察した）によって精製した。所望の生成物は、幅の広いピークとして操作中に遅れて溶出した。生成物であるα−フルオロアルキル保護ジヒドロテトラベナジン化合物２９は、ジアステレオマーの１：１混合物として存在する淡黄色の油状物（５８％）であった。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１．１２−１．３１（ｍ，２．０Ｈ）、１．５０−１．６７（ｍ，６．０Ｈ）、１．６６−１．９１（ｍ，６．０Ｈ）、１．９９−２．１２（ｍ，１．０Ｈ）、２．３９−２．５１（ｍ，１．０Ｈ）、２．５９−２．６７ｍ，１．５Ｈ）、２．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．８，２．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．９３−３．１５（ｍ，４．０Ｈ）、３．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，９．３，４．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．４９−３．５９（ｍ，１．５Ｈ）、３．７６−３．８７（ｍ，６．０Ｈ）、３．８８−３．９４（ｍ，０．５Ｈ）、３．９７−４．０４（ｍ，０．５Ｈ）、４．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．１，４．３，６．１Ｈｚ，１．０Ｈ）、４．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．１，４．３，６．１Ｈｚ，１．０Ｈ）、４．６６−４．７４（ｍ，０．５Ｈ）、４．９１−４．９９（ｍ，０．５Ｈ）、６．５６−６．６６（ｍ，１．０Ｈ）、６．６８−６．７８（ｍ，１．０Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１９．７９、２０．２２、２２．６０、２２．６３、２２．６６、２２．６９、２５．６６、２５．７２、２９．４２、２９．４６、２９．６５、２９．７６、３０．７３、３０．７９、３０．９２、３０．９８、３１．１５、３１．２５、３６．０２、３９．５０、４１．５７、４２．４１、５１．７５、５１．９３、５５．７６、５６．０４、５６．１７、５９．８８、５９．９６、６０．７０、６０．９７、６２．４９、６２．８９、７５．８３、８２．４５、８３．３９、８３．４９、８５．０１、８５．１２、９４．２９、１０１．７６、１０８．７５、１０８．７９、１１１．７５、１１１．８２、１２６．８３、１２６．９９、１２９．９６、１３０．０１、１４７．３５、１４７．３８、１４７．６７、１４７．７２；ＬＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ24Ｈ36ＦＮＯ4＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値４２２．２７、実測値４２２．２３。
【０２４３】
方法２３  α−フルオロアルキル保護ジヒドロテトラベナジン化合物３０の製造
【０２４４】
【化４５】
2011505363.tif 000067
【０２４５】
出発α−ヒドロキシアルキル保護ジヒドロテトラベナジン化合物２８をジクロロメタンに溶解した６０ｍＭ溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、２．２ｅｑ．）を室温で添加した。反応物をこの温度で１４時間撹拌し、次いで飽和炭酸カリウム水溶液の添加によって奪活した。水性層及び有機層を分配し、水性層を２回分のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮してオレンジ色の油状物を得、これをＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィー（１％トリエチルアミン−ＤＣＭ〜１％トリエチルアミン−１０％メタノール−８９％ＤＣＭ，４０ＣＶ、溶出は２８４ｎｍ及び２４０ｎｍで観察した）によって精製した。所望の生成物は、幅の広いピークとして操作中に遅れて溶出した。生成物であるα−フルオロアルキル保護ジヒドロテトラベナジン化合物３０は、ジアステレオマーの１：１混合物として存在する油状物（４６％）であった。単離した物質を追加の特性決定又は分析なしに次の段階に供した。
【実施例２】
【０２４６】
実施例２  α−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物３１の製造
【０２４７】
【化４６】
2011505363.tif 000068
【０２４８】
出発原料であるα−フルオロアルキル保護ジヒドロテトラベナジン化合物２９をＭｅＯＨ中の０．１Ｍ  ＨＣｌに溶解することで、出発原料２９の２６ｍＭ溶液を得た。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を高真空下で１時間乾燥した。残留物を炭酸カリウム水溶液で処理し、３回分のジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮することで、所望の生成物であるα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン３１を無色の固体（９９％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ１．１５−１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．９１（ｍ，６Ｈ）、２．０５（見掛けのｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．９６−３．０９（ｍ，３Ｈ）、３．１５（見掛けのｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，６Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ２２．８０（ｄC*-C-C-F，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２９．４１、２９．８０、３０．９９（ｄC*-C-F，Ｊ＝１９．０Ｈｚ）、４１．０２、４３．９１、５１．９３、５５．９０、５６．０７、５９．７９、６１．０５、７４．００、８４．３６（ｄC*-F，Ｊ＝１６３．２Ｈｚ）、１０８．５８、１１１．８８、１２６．７９、１２９．６８、１４７．５５、１４７．８２；ＬＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ19Ｈ28ＦＮＯ3＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値３３８．２１、実測値３３８．２０。
【実施例３】
【０２４９】
実施例３  α−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物３２の製造
【０２５０】
【化４７】
2011505363.tif 000069
【０２５１】
出発原料をＭｅＯＨ中の０．１Ｍ  ＨＣｌに溶解することで、出発原料３０の２６ｍＭ溶液を得た。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を高真空下で１時間乾燥した。残留物を炭酸カリウム水溶液で処理し、３回分のジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮することで、所望の生成物であるα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン３２を無色の固体（９９％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．９２−０．９７（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｓ，６Ｈ）、１．０３−１．１１（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２−１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．９４−３．０８（ｍ，３Ｈ）、３．１４（見掛けのｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，６Ｈ）、４．５４（ｄｄｄ，６．２，６．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｄｄｄ，６．２，６．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ２７．４７、２７．６５、２９．３３、３２．６５（ｄC*-C-C-F，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４０．０９、４０．８７、４２．０７（ｄC*-C-F，Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、４２．０９、５１．７５、５５．７８、５５．９４、６０．９４、６２．６４、７４．０９、８２．１６（ｄC*-F，Ｊ＝１６１．７Ｈｚ）、１０８．４０、１１１．７６、１２６．６９、１２９．７３、１４７．４２、１４７．６６；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ21Ｈ32ＦＮＯ3＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値３６６．２４４４５、実測値３６６．２４４０４。
【実施例４】
【０２５２】
実施例４  中間体の保護テトラベナジンアルコール２０による親フッ素性保護テトラベナジントシレート３３の製造
【０２５３】
【化４８】
2011505363.tif 000070
【０２５４】
α−ヒドロキシアルキル保護ＴＢＺ化合物２０のピリジン溶液にトルエンスルホニルクロリド（トシルクロリド、１．５当量）を添加し、混合物を０℃で撹拌し、薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）によって定期的にモニターする。ｔｌｃが出発アルコール２０の完全な消費を示したとき、反応混合物を氷冷水及びＥｔＯＡｃの添加によって奪活する。有機層を水、１Ｍ  ＨＣｌ（５×）、飽和Ｎａ2ＣＯ3及びブラインで順次に洗浄する。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて親フッ素性保護ＴＢＺトシレート３３を得る。
【実施例５】
【０２５５】
実施例５  中間体の保護テトラベナジンアルコール２７による親フッ素性保護テトラベナジントシレート３４の製造
【０２５６】
【化４９】
2011505363.tif 000071
【０２５７】
α−ヒドロキシアルキル保護ＴＢＺ化合物２７のピリジン溶液にトルエンスルホニルクロリド（トシルクロリド、１．５当量）を添加し、混合物を０℃で撹拌し、薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）によって定期的にモニターする。ｔｌｃが出発アルコール２０の完全な消費を示したとき、反応混合物を氷冷水及びＥｔＯＡｃの添加によって奪活する。有機層を水、１Ｍ  ＨＣｌ（５×）、飽和Ｎａ2ＣＯ3及びブラインで順次に洗浄する。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて親フッ素性保護ＴＢＺトシレート３４を得る。
【実施例６】
【０２５８】
実施例６  ＰＥＴイメージング剤３５の製造
【０２５９】
【化５０】
2011505363.tif 000072
【０２６０】
［18Ｆ］ＫＦ溶液（約１ｍＬ）を、水中にＦ−１８を含むバイアルから陰イオン交換樹脂（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ、３０−ＰＳ−ＨＣＯ３、ＡＢＸ）に通す。次いで、炭酸カリウム（約２ｍｇ）及びクリプトフィックス（Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ）２２１（約１６ｍｇ）を含むアセトニトリル及び水の４：１溶液約１ｍＬを用いて、固定化されたＦ−１８フッ化物イオンを反応バイアルに移す。バイアルを窒素流及び部分真空下で４０℃に加熱することで、水の共沸除去を行う。追加の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を添加して蒸発させる。この共沸乾燥プロトコルを３回繰り返す。最終蒸発段階後、親フッ素性保護ＴＢＺトシレート３３（約２ｍｇ）を含むジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物（約１ｍＬ）を添加し、バイアルを密封する。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１０分間加熱し、次いで室温に冷却する。出発トシレート３３及び生成物のＦ−１８  α−フルオロアルキル保護テトラベナジンを含む生成物混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通す。次いで、カートリッジを水（３×）で洗浄することで、未反応のフッ化物イオン及び生成物混合物の他の水溶性成分を除去する。次いで、放射性標識α−フルオロアルキル保護テトラベナジン化合物及び出発トシレート３３をアセトニトリルでカートリッジから溶出させる。次いで、大部分のアセトニトリルを蒸発させ、残留物を塩酸（ＨＣｌ）を含む水性メタノールに溶解し、６０℃で加熱する。混合物を再び水で約２ｍＬに希釈し、分取逆相ＨＰＬＣにかけることで、アセトニトリル及び水の混合物中に精製トレーサーを得る。所望のトレーサーを含む画分を蒸留脱イオン水で５倍に希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通す。カートリッジを水で洗浄し、次いで窒素で３分間パージする。エタノール又はジメチルスルホキシドを用いてＳｅｐＰａｋから溶出させることで化合物３５を単離する。窒素流下でエタノールを除去し、及び／又は適当量の食塩水を添加することで、ＰＥＴイメージング剤３５を含む水性製剤を得る。
【実施例７】
【０２６１】
実施例７  ＰＥＴイメージング剤３６の製造
【０２６２】
【化５１】
2011505363.tif 000073
【０２６３】
［18Ｆ］ＫＦ溶液（約１ｍＬ）を、水中にＦ−１８を含むバイアルから陰イオン交換樹脂（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ、３０−ＰＳ−ＨＣＯ３、ＡＢＸ）に通す。次いで、炭酸カリウム（約２ｍｇ）及びクリプトフィックス２２１（約１６ｍｇ）を含むアセトニトリル及び水の４：１溶液約１ｍＬを用いて、固定化されたＦ−１８フッ化物イオンを反応バイアルに移す。バイアルを窒素流及び部分真空下で４０℃に加熱することで、水の共沸除去を行う。追加の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を添加して蒸発させる。この共沸乾燥プロトコルを３回繰り返す。最終蒸発段階後、親フッ素性保護ＴＢＺトシレート３４（約２ｍｇ）を含むジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物（約１ｍＬ）を添加し、バイアルを密封する。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１０分間加熱し、次いで室温に冷却する。出発トシレート３４及び中間体のＦ−１８  α−フルオロアルキル保護テトラベナジンを含む生成物混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通す。次いで、カートリッジを水（３×）で洗浄することで、未反応のフッ化物イオン及び生成物混合物の他の水溶性成分を除去する。次いで、放射性標識α−フルオロアルキル中間体及び出発トシレート３４をアセトニトリルでカートリッジから溶出させ、ダウエックス強酸性陽イオン交換樹脂を含む水によって６５℃で１０分間処理する。次いで、反応混合物を濾過し、水で約２ｍＬに希釈し、分取逆相ＨＰＬＣにかけることで、アセトニトリル及び水の混合物中に精製トレーサーを得る。所望のトレーサーを含む画分を蒸留脱イオン水で５倍に希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通す。カートリッジを水で洗浄し、次いで窒素で３分間パージする。エタノール又はジメチルスルホキシドを用いてＳｅｐＰａｋから溶出させることで化合物３６を単離する。窒素流下でエタノールを除去し、及び／又は適当量の食塩水を添加することで、ＰＥＴイメージング剤３６を含む水性製剤を得る。
【実施例８】
【０２６４】
実施例８  別法によるＰＥＴイメージング剤３６の製造
【０２６５】
【化５２】
2011505363.tif 000074
【０２６６】
［18Ｆ］ＫＦ溶液（約１ｍＬ）を、水中にＦ−１８を含むバイアルから陰イオン交換樹脂（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ、３０−ＰＳ−ＨＣＯ３、ＡＢＸ）に通す。次いで、炭酸カリウム（約２ｍｇ）及びクリプトフィックス２２１（約１６ｍｇ）を含むアセトニトリル及び水の４：１溶液約１ｍＬを用いて、固定化されたＦ−１８フッ化物イオンを反応バイアルに移す。バイアルを窒素流及び部分真空下で４０℃に加熱することで、水の共沸除去を行う。追加の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を添加して蒸発させる。この共沸乾燥プロトコルを３回繰り返す。最終蒸発段階後、親フッ素性保護ＴＢＺトシレート３４（約２ｍｇ）を含むジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物（約１ｍＬ）を添加し、バイアルを密封する。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１０分間加熱し、次いで室温に冷却する。出発トシレート３４及び生成物のＦ−１８  α−フルオロアルキル保護ジヒドロテトラベナジン中間体を含む生成物混合物を窒素流下で濃縮し、残留物をＨＣｌを含むエタノールに溶解し、混合物を短時間加温してＴＨＰ保護基の除去を行う。次いで、過剰のオクタデシルアミン（約５ｍｇ）及び炭酸カリウム（約２ｍｇ）を添加し、混合物を６０℃で５分間加熱して未反応のトシレート基を対応するオクタデシルアミンに転化させる。次いで、生成物混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通す。次いで、カートリッジを水（３×）で洗浄することで、未反応のフッ化物イオン及び生成物混合物の他の水溶性成分を除去する。次いで、放射性標識α−フルオロアルキル化合物３６及び対応するオクタデシルアミン付加物３７をアセトニトリルでカートリッジから溶出させる。混合物を再び水で約２ｍＬに希釈し、分取逆相ＨＰＬＣにかけることで、アセトニトリル及び水の混合物中に精製トレーサーを得る。所望のトレーサーを含む画分を蒸留脱イオン水で５倍に希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通す。カートリッジを水で洗浄し、次いで窒素で３分間パージする。エタノール又はジメチルスルホキシドを用いてＳｅｐＰａｋから溶出させることで化合物３６を単離する。窒素流下でエタノールを除去し、及び／又は適当量の食塩水を添加することで、ＰＥＴイメージング剤３６を含む水性製剤を得る。
【０２６７】
ＶＭＡＴ−２に対するα−フルオロアルキル化合物の結合親和性の測定
本発明によって提供されるα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物３１、３２及び２−エピ−３２に関してＶＭＡＴ−２結合親和性を測定した。ＶＭＡＴ−２結合親和性の測定は、プロトコルＣａｔ．Ｎｏ．１００−０７５１を用いてＮｏｖａｓｃｒｅｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ハノーヴァー、米国メリーランド州）により実施された。Ｎｏｖａｓｃｒｅｅｎ，Ｉｎｃ．は、製薬業界のための生物学的アッセイの商業的提供業者である。結合親和性データを以下の表１５に示すが、これらは本発明のα−フルオロアルキル化合物がＤＴＢＺ対照品（比較例１）に比べて非常に高い結合親和性を有することを例示している。α−フルオロアルキル化合物３１、３２及び２−エピ−３２に関して得られたデータは、環位置３のフルオロアルキル置換（これは、ＴＢＺ及びＤＴＢＺに比べ、生物学的活性分子中の水素がフッ素で置換される場合に必ず生じる不確実性をもって環位置３の基のサイズ及び親油性の変化を合併する構造変化である）が意外にも許容されることを示している。加えて、ナノモル（ｎＭ）濃度単位で表された結合定数Ｋｉは、ＶＭＡＴ−２バイオマーカーに対する本発明のα−フルオロアルキル化合物の非常に高い親和性を表している。
【０２６８】
【表１５】
2011505363.tif 000075
【実施例９】
【０２６９】
実施例９  （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−（４−フルオロ−２，２−ジメチルブチル）−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアセテート４０の製造
【０２７０】
【化５３】
2011505363.tif 000076
【０２７１】
１０ｍｇ（２７μｍｏｌ）のα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物３２を０℃の無水ジクロロメタン２５０μＬに溶解した溶液に、４．４μＬ（２当量、５４μｍｏｌ）の無水ピリジンを添加し、次いで３．１μＬ（１．２当量、３２．４μｍｏｌ）の無水酢酸を添加する。反応混合物を撹拌し続けながら、１４時間かけてゆっくりと室温まで加温する。反応の進行をＨＰＬＣ−ＭＳによって追跡する。次いで、反応混合物を１ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって奪活し、さらに７５０μＬのジクロロメタンで希釈する。水性層及び有機層を分配して分離し、水性層をさらに２回分（各１ｍＬ）のジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出液を３ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗α−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジンアセテート４０を得る。これは分取逆相ＨＰＬＣによって精製できる。
【実施例１０】
【０２７２】
実施例１０  （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−（４−フルオロ−２，２−ジメチルブチル）−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルイソブチレート４１
【０２７３】
【化５４】
2011505363.tif 000077
【０２７４】
１０ｍｇ（２７μｍｏｌ）のα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物３２を０℃の無水ジクロロメタン２５０μＬに溶解した溶液に、４．４μＬ（２当量、５４μｍｏｌ）の無水ピリジンを添加し、次いで５．４μＬ（１．２当量、３２．４μｍｏｌ）の無水イソ酪酸を添加する。反応混合物を撹拌し続けながら、１４時間かけてゆっくりと室温まで加温する。反応の進行をＨＰＬＣ−ＭＳによって追跡する。次いで、反応混合物を１ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって奪活し、さらに７５０μＬのジクロロメタンで希釈する。水性層及び有機層を分配して分離し、水性層をさらに２回分（各１ｍＬ）のジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出液を３ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗α−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジンイソブチレート４１を得る。これは分取逆相ＨＰＬＣによって精製できる。
【実施例１１】
【０２７５】
実施例１１  （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−（４−フルオロ−２，２−ジメチルブチル）−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルベンジルカルバメート４２
【０２７６】
【化５５】
2011505363.tif 000078
【０２７７】
１０ｍｇ（２７μｍｏｌ）のα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物３２を０℃の無水ジクロロメタン２５０μＬに溶解した溶液に、４．４μＬ（２当量、５４μｍｏｌ）の無水ピリジンを添加し、次いで４．０μＬ（１．２当量、３２．４μｍｏｌ）のベンジルイソシアネートを添加する。反応混合物を撹拌し続けながら、１４時間かけてゆっくりと室温まで加温する。反応の進行をＨＰＬＣ−ＭＳによって追跡する。次いで、反応混合物を１ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって奪活し、さらに７５０μＬのジクロロメタンで希釈する。水性層及び有機層を分配して分離し、水性層をさらに２回分（各１ｍＬ）のジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出液を３ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗α−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジンＮ−ベンジルカルバメート４２を得る。これは分取逆相ＨＰＬＣによって精製できる。
【実施例１２】
【０２７８】
実施例１２  （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−（４−フルオロ−２，２−ジメチルブチル）−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルカルバメート４３
【０２７９】
【化５６】
2011505363.tif 000079
【０２８０】
１０ｍｇ（２７μｍｏｌ）のα−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン化合物３２を１５０μＬの四塩化炭素に溶解した撹拌溶液に、トリホスゲン（３．９ｍｇ、１３．２μｍｏｌ）を１５０μＬの四塩化炭素及び２．６μＬ（１．２当量、３２．４μｍｏｌ）の無水ピリジンに懸濁した懸濁液を添加する。得られた溶液を密封容器内において５５〜６０℃で６時間撹拌する。所定の時間後、反応混合物を室温に冷却し、混合物を２５０μＬのジクロロメタンで希釈する。混合物を２回分（各２００μＬ）の水及び１回分（２００μＬ）のブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗クロロホルメートを得る。粗物質を６０μＬのＴＨＦに溶解し、氷浴中で冷却する。この溶液に、６０μＬの５０％アンモニア水溶液を激しく撹拌しながら添加する。反応混合物を撹拌し続けながら、１４時間かけてゆっくりと室温まで加温する。過剰のアンモニアを乾燥窒素流下で除去する。残留物を２ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１ｍＬのブラインで洗浄する。有機層を集め、水性層をさらに１ｍＬのジクロロメタンで洗浄する。有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗α−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジンカルバメート４３を得る。これは分取逆相ＨＰＬＣによって精製できる。
【実施例１３】
【０２８１】
実施例１３  ＰＥＴイメージング剤４５の製造
【０２８２】
【化５７】
2011505363.tif 000080
【０２８３】
遮蔽フード内に収容されかつ窒素パージ入口及び磁気回転棒を備えたテフロン（登録商標）内張り反応バイアルに、Ｆ−１８フッ化物イオン、炭酸カリウム（約１ｍｇ）及びクリプトフィックス２２１（約１０ｍｇ）を含む水性アセトニトリル溶液約１ミリリットルを加える。バイアルを窒素流下で１００℃に加熱することで、水の共沸除去を行う。追加の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を添加して蒸発させる。この共沸乾燥プロトコルを３回繰り返す。最終蒸発段階後、親フッ素性アセテート保護ＤＴＢＺトシレート４４（２ｍｇ）を含むジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物（約１ｍＬ）を添加し、バイアルを密封する。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１０分間加熱し、次いで室温に冷却する。出発トシレート４４及び中間体のＦ−１８  α−フルオロアルキル保護ジヒドロテトラベナジンを含む生成物混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通す。次いで、カートリッジを水（３×）で洗浄することで、未反応のフッ化物イオン及び生成物混合物の他の水溶性成分を除去する。次いで、放射性標識ＰＥＴイメージング剤４５及び出発トシレート４４をアセトニトリルでカートリッジから溶出させる。次いで、大部分のアセトニトリルを蒸発させ、残留物をアセトニトリルに溶解し、濾過し、分取逆相ＨＰＬＣにかけることで、ＰＥＴイメージング剤４５を含む水性製剤を得る。（トシレート４４は、環位置２の遊離ヒドロキシ基のアセチル化、次いでｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基の脱保護及び得られた第一アルコールのトシル化によってジヒドロテトラベナジン化合物２３から製造できる。）
【実施例１４】
【０２８４】
実施例１４  （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブチル）−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール
【０２８５】
【化５８】
2011505363.tif 000081
【０２８６】
出発原料（５４ｍｇ、９０μｍｏｌ）を２．０ｍＬのＴＨＦ中０．５Ｍ  ＴＢＡＦに溶解した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。所定の時間後、反応混合物をブラインの添加によって奪活し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮し、次いで直ちにＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、（この操作ではジクロロメタン及びメタノールの両方を０．１％トリエチルアミンでスパイクした）ＣＨ2Ｃｌ2，２ＣＶ、０〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2，１４ＣＶ、５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2，４ＣＶ、溶出は２８４ｎｍ及び２３６ｎｍで観察した）によって精製した。生成物は無色の油状物（３２ｍｇ、８８μｍｏｌ、９８％）であった。ＬＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ21Ｈ33ＮＯ4＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値３６４、実測値３６４。
【実施例１５】
【０２８７】
実施例１５  ４−（（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−ヒドロキシ−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−３，３−ジメトキシブチル４−メチンベンゼンスルホネート
【０２８８】
【化５９】
2011505363.tif 000082
【０２８９】
３３ｍｇ（９１μｍｏｌ）の出発原料を０℃のジクロロメタン１ｍＬに溶解した溶液に、２２μＬ（２７２μｍｏｌ）のピリジンを添加し、次いで３３ｍｇ（１００μｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸無水物を添加した。反応物を０℃で３時間撹拌し続けた。この時間後、反応混合物をブラインの添加によって奪活し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮し、次いで直ちにＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、（この操作ではジクロロメタン及びメタノールの両方を０．１％トリエチルアミンでスパイクした）ＣＨ2Ｃｌ2，２ＣＶ、０〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2，１４ＣＶ、５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2，４ＣＶ、溶出は２８４ｎｍ及び２３６ｎｍで観察した）によって精製した。単離した生成物は淡黄色の油状物（２５ｍｇ、４７μｍｏｌ、５３％）であった。これをＬＣＭＳで分析してからＭｅＣＮに溶解し、18Ｆでの放射性フッ素化のために使用するまで−８０℃で凍結保存した。
【０２９０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．８９−０．９８（ｍ，７Ｈ）、１．３８（ｑ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．５２−１．７６（ｍ，５Ｈ）、１．９７−２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．９１−３．０５（ｍ，３Ｈ）、３．１２（ａｐ  ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，９．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，６Ｈ）、４．０６−４．２４（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤ2Ｃｌ2）δ２１．４４、２７．５２、２７．６２、２９．３０、３２．６９、４０．０５、４０．２２、４０．９５、４１．４８、５１．６９、５５．７５、５５．９１、６０．８７、６２．４８、６８．４７、７４．００、１０８．３４、１１１．７１、１２６．６５、１２７．８４、１２９．６３、１２９．９３、１３３．２５、１４５．０１、１４７．３８、１４７．６４；ＬＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ28Ｈ39ＮＯ6Ｓ＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値５１８、実測値５１８。
【実施例１６】
【０２９１】
実施例１６  放射合成の例
【０２９２】
【化６０】
2011505363.tif 000083
【０２９３】
反応バイアルに、クリプトフィックス（３７６ｇ・ｍｏｌ-1、５７ｍｇ・ｍｌ-1、１４８．５ｍＭ）及び炭酸カリウム（１３８．２ｇ・ｍｏｌ-1、１０．２ｍｇ・ｍｌ-1、７３．３ｍＭ）のアセトニトリル溶液各０．０５０ｍＬを加えた。この溶液を１．５ｍＬのアセトニトリルで希釈し、溶媒を部分真空及び窒素流下で除去した。さらに１回分（１．５ｍＬ）のアセトニトリルを用いてドライダウンを繰り返した。乾燥したＫ２２２及びＫ2ＣＯ3を含む反応器をもう一度１．５ｍＬのアセトニトリルに溶解し、密封し、ホットセルに移した。［18Ｆ］ＫＦ（精製水中４０ｍＣｉ・ｍＬ-1（１４８０ＭＢｑ・ｍＬ-1））をＩＢＡ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ社（オールバニー、米国ニューヨーク州）又はＰＥＴＮＥＴ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ社（オールバニー、米国ニューヨーク州）から入手し、受け入れたままで使用した。Ｋ２２２及びＫ2ＣＯ3を含む反応バイアルに［18Ｆ］ＫＦ溶液の一部（０．３０〜０．４０ｍＬ）を直接移し、部分真空及び穏やかな加熱（４５℃）下で反応混合物を乾固した。反応器をＮ2で再加圧し、さらに１．５ｍＬのアセトニトリルを用いて共沸ドライダウンを１回繰り返した。乾燥固体を０．５ｍＬのアセトニトリルで再懸濁し、アリコートを取り出す前に数分間撹拌した。
【０２９４】
別途、高回収バイアル（２ｍＬ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）にＭＲ３０６８−ＯＴｓ（０．８ｍｇ、１．５５×１０-6ｍｏｌ）を仕込んだ。２６０μＬの［18Ｆ］ＫＦ・Ｋ２２２溶液を高回収バイアルに移し、容器にキャップを付けて加熱ブロック中に配置した。反応物を約７０〜８０℃に１２分間保ち、この時点で分析ＨＰＬＣでの分析のために小アリコート（＜５μＬ）を取り出した。０．１％のＴＦＡを含む蒸留脱イオン水の添加によって反応物を奪活し、溶液をＣＨ3ＣＮ：水の１：１混合物約７００μＬに希釈した。所望の生成物を半分取ＨＰＬＣによって単離精製した。生成物を含むＨＰＬＣ画分を蒸留脱イオンＨ2Ｏで５：１に希釈し、次いでｔＣ１８  Ｐｌｕｓ  Ｓｅｐ  Ｐａｋ（Ｗａｔｅｒｓ社）上に固定化した。移動相を溶出させ、ＳｅｐＰａｋをまず５ｍＬの蒸留脱イオンＨ2Ｏで、次いで３０ｍＬの空気でフラッシュした。まずボイド容積（約０．５ｍＬ）を溶出させ、次いで２５０〜３５０μＬの溶出液を独立のフラスコ内に集めることにより、［18Ｆ］ＭＲ３０６８を最小量のエタノール又はＤＭＳＯ中に単離した。放射化学純度及び化学純度を確定するため、単離した生成物に関してＲＰ−ＨＰＬＣ分析を実施した。通例、製剤化後分析のためには１０μＬの０．１μＣｉ／μＬ溶液を注入した。生体分布分布のためには、最終製剤化生成物を１×（１０ｍＭ）ＰＢＳｗ／０．２５％ツイーン８０で希釈して７．７％ＥｔＯＨ又は２％ＤＭＳＯの最終有機物含有量を得た。単離放射化学収率は１９±１１％（ｎ＝１０）（崩壊補正値２９±１４％）であり、放射化学純度は９９％より高かった。反応時間は変動したが、平均は１４３±４８分であった。
【０２９５】
分析ＨＰＬＣ条件は次の通りであった。分析は、Ｇ１３１１Ａ  ＱｕａｔＰｕｍｐ、１００μＬシリンジ及び２．０ｍＬシートキャピラリーの付いたＧ１３１３Ａオートインジェクター、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ×１００ｍｍ）、Ｇ１３１６Ａカラムヒーター、Ｇ１３１５Ａ  ＤＡＤ並びにＲａｍｏｎ−Ｓｔａｒ−ＧＡＢＩγ線検出器を備えたＨＰ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００上で実施した。９５：５蒸留脱イオンＨ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ。勾配溶出：０分，０％Ｂ、４分，２０％Ｂ、１０分，８０％Ｂ、１０．５分，１００％Ｂ、１２分，１００％Ｂ、１３分，０％Ｂ、１６分，０％Ｂ。ＴR約６．９分。
【０２９６】
半分取ＨＰＬＣ条件は次の通りであった。精製は、ＤＧ−２０８０−５４  ４ラインデガッサー、ＭＸ−２０８０−３２ダイナミックミキサー、２台のＰＵ−２０８６  Ｐｌｕｓ  Ｐｒｅｐポンプ、大容量注入キットを取り付けたＡＳ−２０５５  Ｐｌｕｓ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔオートインジェクター、ガード（Ｓ／Ｎ  ２９５８６０−１、Ｐ／Ｎ  ００Ｇ−４２５２−Ｎ０）付きのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ５μ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）１００Å，２５０×１０ｍｍ，５μカラム、ＭＤ−２０５５  ＰＤＡ、及び固体ＳｉＰＩＮフォトダイオードγ線検出器に取り付けたＣａｒｒｏｌ  ＆  Ｒａｍｓｅｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｍｏｄｅｌ  １０５Ｓアナログレートメーターを備えたＪａｓｃｏ  ＬＣ上で実施した。勾配溶出：０分，０％Ｂ、０．７５分，０％Ｂ、１分，２０％Ｂ、１７．５分，７０％Ｂ、１７．７５分，１００％Ｂ、１８．２５分，１００％Ｂ、１８．５分，２０％Ｂ、１９．０分，０％Ｂ。溶媒Ａ：９５：５蒸留脱イオンＨ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ。ＴR約１０．２分。
【０２９７】
上記の実施例は単に例示的なものであって、本発明の若干の特徴のみを例示するために役立つ。添付の特許請求の範囲は考えられる限り広い範囲で本発明を特許請求するものであり、本明細書に記載した実施例は多種多様なすべての可能な実施形態から選択された実施形態を例示している。したがって、添付の特許請求の範囲は本発明の特徴を例示するために利用される実施例の選択によって限定されべきでないというのが出願人の意図するところである。特許請求の範囲で使用される「含む」という用語及びその文法的変形語は、論理的に言って、例えば特に限定されないが「から本質的になる」及び「からなる」のような様々に定義範囲の異なる語句も含めて意味する。必要な場合には範囲が示されているが、これらの範囲はその中に入るすべての部分範囲を包含する。これらの範囲内での変動は当業者には自明であろうし、また未だ公表されていなくてもこれらの変動は可能であれば添付の特許請求の範囲によってカバーされると解すべきである。また、科学及び技術の進歩により、言語の不正確さのために現在では想定されていない同等例及び置換例が可能になることも予想されるが、これらの変形例も可能であれば添付の特許請求の範囲によってカバーされると解すべきである。
【国際調査報告】
2011505363.tif 000094
2011505363.tif 000095
2011505363.tif 000096
2011505363.tif 000097