(57)【要約】本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害剤として作用する、ピペリジン誘導体に関する。本発明は、その化合物、その化合物を含有する組成物を調製する方法、およびその化合物を使用する治療の方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物であって、
【化１】
2011518774.tif 000300
式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはアルキルであるか、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロアルキル基を形成し、
Ｒ５は、水素またはアルキルであり、
ｍおよびｎは、独立して、１または２であり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であって、Ｒ６は、水素またはアルキルであり、
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、存在する場合、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールオキシカルボニル、およびそれらの組み合わせと随意に置換されてもよい、化合物、
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、その医薬的に許容される塩の溶媒和物、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーであるが、
但し、前記化合物は、
４−［［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−２−メチル−６−ニトロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−２−イル］メトキシ］−Ｎ−［２−オキソ−２−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］エチル］−ベンズアミド、
Ｎ−［２−［４−［［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−Ｍ−メチル−ベンズアミド、
４−アミノ−Ｎ−［２−［４−［［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−ベンズアミド、
またはその医薬的に許容される塩ではないことを条件とする。
【請求項２】
Ｒ１は、１つ以上のアリール基によって置換されるアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、ヘテロアリールであり、１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基によって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、ピラゾール、トリアゾール、またはイソオキサゾールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２はアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物は、
ｉ）１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、
ｉｉ）１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（５−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、
ｉｉｉ）１−モルホリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド、
ｉｖ）１−モルホリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、
ｖ）１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（２−［３−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、
ｖｉ）１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、および
ｖｉｉ）１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、
１．ビフェニル−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
２．ビフェニル−４−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
３．ビフェニル−４−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
４．ビフェニル−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
５．ビフェニル−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
６．ビフェニル−４−カルボン酸（２−｛４−［メチル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド
７．ビフェニル−４−カルボン酸（２−｛４−［（２−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド
８．ビフェニル−４−カルボン酸（２−｛４−［（２−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド
９．５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１０．５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１１．５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１２．５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（２−｛４−［（２−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド
１３．５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１４．５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（２−｛４−［メチル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド
１５．Ｎ−｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−４−フェニルアミノ−ベンズアミド
１６．Ｎ−２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−フェニルアミノ−ベンズアミド
１７．Ｎ−｛２−［４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−フェニルアミノ−ベンズアミド
１８．Ｎ−（２−｛４−［メチル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−４−フェニルアミノ−ベンズアミド
１９．Ｎ−｛２−［４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−フェニルアミノ−ベンズアミド
２０．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
２１．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝アミド
２２．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
２３．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
２４．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
２５．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
２６．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
２７．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
２８．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−アミノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
２９．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
３０．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２，４−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、
３１．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２，５−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
３２．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
３３．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
３４．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
３５．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−オキソ−２−（４−ｏ−トリルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド
３６．５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
３７．５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
３８．５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
３９．５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
４０．５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
４１．５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
４２．５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
４３．５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
４４．５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
４５．Ｎ−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−６−フェニルアミノ−ニコチンアミド
４６．Ｎ−｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−６−フェニルアミノ−ニコチンアミド
４７．５−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
４８．５−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
４９．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
５０．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
５１．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
５２．５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
５３．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
５４．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
５５．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
５６．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−アセチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
５７．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−［４−（５−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
５８．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフィニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
５９．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
６０．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、
およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物は、
６１．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
６２．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
６３．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
６４．４−メチル−３−（１−｛２−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル
６５．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
６６．５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
６７．５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
６８．５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
６９．５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
７０．５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
７１．５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
７２．５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
７３．５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
７４．５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
７５．５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
７６．５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
７７．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
７８．３−（１−｛２−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
７９．５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
８０．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−オキソ−２−（４−ｍ−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド
８１．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
８２．５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
８３．３−（５−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸
８４．５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
８５．５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
８６．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（４−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
８７．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
８８．５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
８９．５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
９０．５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド、
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は、
９１．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
９２．５−（２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
９３．５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
９４．５−（２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
９５．５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
９６．５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
９７．５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
９８．５−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
９９．５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１００．５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１０１．５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１０２．５−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１０３．１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１０４．２−［（ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−１−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
１０５．Ｎ−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ベンズアミド
１０６．４−フェニル−ピラゾール−１−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１０７．１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１０８．１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１０９．１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１１０．１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１１１．１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１１２．１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１１３．１−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１１４．１−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１１５．１−ｏ−トリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１１６．１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１１７．１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１１８．１−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１１９．Ｎ−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンズアミド
１２０．３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、
１２１．Ｎ−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
１２２．９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１２３．１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１２４．１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１２５．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１２６．２−（１−｛２−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
１２７．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１２８．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１２９．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（ヒドロキシイミノ−メチル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド
１３０．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１３１．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１３２．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（メトキシイミノ−メチル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド
１３３．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−メチルカルバモイル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１３４．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−カルバモイル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１３５．５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１３６．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１３７．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（アダマンタン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１３８．５−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１３９．１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１４０．１−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１４１．１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１４２．１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１４３．１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩
１４４．１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１４５．１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１４６．１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（２−［４−（５−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１４７．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１４８．４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ベンズアミド
１４９．１−シクロプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１５０．１−モルホリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド、
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物は、
１５１．１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル）−アミド
１５２．１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１５３．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１５４．５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１５５．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１５６．１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１５７．１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１５８．１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２−［４−（５−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１５９．１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１６０．１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１６１．１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１６２．１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１６３．１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（５−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１６４．１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１６５．５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１６６．２−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１６７．６−ピラゾール−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１６８．１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１６９．１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１７０．１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１７１．１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１７２．１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１７３．１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１７４．１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（５−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１７５．１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１７６．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１７７．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１７８．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１７９．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１８０．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（５−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の式の化合物であって、
【化２】
2011518774.tif 000301
式中、
Ｒ１はヘテロアリールであり、
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはアルキルであるか、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロアルキル基を形成し、
Ｒ５は、水素またはアルキルであり、
ｍおよびｎは、独立して、１または２であり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であって、Ｒ６は、水素またはアルキルであり、
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、存在する場合、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールオキシカルボニル、およびそれらの組み合わせと随意に置換されてもよい、化合物、
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、その医薬的に許容される塩の溶媒和物、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項１４】
以下の式の化合物であって、
【化３】
2011518774.tif 000302
式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはアルキルであるか、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロアルキル基を形成し、
Ｒ５は、水素またはアルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であって、Ｒ６は、水素またはアルキルであり、
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、存在する場合、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールオキシカルボニル、およびそれらの組み合わせと随意に置換されてもよい、化合物、
ならびにその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物、水和物、または医薬的に許容される塩の溶媒和物であるが、
但し、前記化合物は、
４−［［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−２−メチル−６−ニトロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−２−イル］メトキシ］−Ｎ−［２−オキソ−２−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］エチル］−ベンズアミド、
Ｎ−［２−［４−［［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−Ｍ−メチル−ベンズアミド、
４−アミノ−Ｎ−［２−［４−［［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−ベンズアミド、
またはその医薬的に許容される塩ではないことを条件とする。
【請求項１５】
以下の式の化合物であって、
【化４】
2011518774.tif 000303
式中、
Ｒ７は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ８は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロアルキル基を形成し、
Ｒ１１は、水素またはアルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ１２−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であって、Ｒ１２は、水素またはアルキルであり、
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、存在する場合、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールオキシカルボニル、およびそれらの組み合わせと随意に置換されてもよい、化合物。
【請求項１６】
前記化合物は、
１８１．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド
１８２．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド
１８３．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド
１８４．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド
１８５．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−（４−ｏ−トリルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピオンアミド
１８６．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド
１８７．３−［４−（２−アミノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−プロピオンアミド
１８８．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，３−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド
１８９．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，４−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド
１９０．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，５−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド
１９１．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド
１９２．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド
１９３．３−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドの合成
１９４．３−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
１９５．３−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
１９６．３−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
１９７．３−［４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
１９８．３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオンアミド
１９９．３−［４−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
２００．３−［４−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
２０１．３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオンアミド
２０２．３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオンアミド
２０３．３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−（４−ｏ−トリルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピオンアミド
２０４．３−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−プロピオンアミド
２０５．３−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミド
２０６．３−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド
２０７．３−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド
２０８．１−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボニル］−シクロプロパンカルボン酸ビフェニル−４−イルアミド
２０９．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオンアミド
２１０．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
有効量の請求項１に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤に応答する状態を治療するための方法。
【請求項１９】
前記ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼＩ（ＳＣＤ−１）阻害剤である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記状態は肥満である、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００８年５月１日に出願された米国暫定特許出願第６１／０４９，４８０号、および２００８年３月２０日に出願されたインド特許出願第５７５／ＫＯＬ／２００８号に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害剤として作用する、ピペリジン誘導体に関する。本発明は、その化合物、その化合物を含有する組成物を調製する方法、およびその化合物を使用する治療の方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
メタボリックシンドロームは、世界的に主要な健康問題の１つとなっている。メタボリックシンドロームの一構成要素として、肥満は、インスリン耐性、脂質異常症、および心血管疾患を含む、この症候群の他の構成要素において因果的役割も有する。一般にメタボリックシンドローム、特に肥満に対する有効な治療が不足している。メタボリックシンドロームの重要な要素である肥満の治療に有効な治療法が至急必要とされる。
【０００４】
多数の哺乳類ステアロイル−コエンザイムＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）遺伝子がクローン化されている。例えば、２つの遺伝子がラット（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２）からクローン化され、４つのＳＣＤ遺伝子がマウス（ＳＣＤ１、２、３、および４）から単離されている。ＳＣＤの基本的な生化学的役割は、１９７０年代以降、ラットおよびマウスにおいて知られているが（例えば、Ｊｅｆｆｃｏａｔ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．４，ｐｐ．８５−１１２，１９８４、ｄｅ  Ａｎｔｕｅｎｏ，Ｒ  Ｊ，Ｌｉｐｉｄｓ，Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．４，ｐｐ．２８５−２９０，１９９３を参照）、ヒト疾患過程に直接関与するとされたのはごく最近である。
【０００５】
単一ＳＣＤ遺伝子、ステアロイル−コエンザイムＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ１）は、ヒトにおいて特徴付けられている。ＳＣＤ１は、例えば、国際公開出願第ＷＯ０１／６２９５４号において説明されている。第２のヒトＳＣＤアイソフォームは、最近同定され、代替マウスまたはラットアイソフォームに対する配列相同性をほとんど担持しないことから、ヒトＳＣＤ５またはｈＳＣＤ５と命名された（例えば、国際公開第ＷＯ０２／２６９４４号を参照）。
【０００６】
ＳＣＤ−１は、飽和脂肪酸、ステアロイル−ＣｏＡ、およびパルミトイル−ＣｏＡの、それぞれ単不飽和脂肪酸、オレオイル−ＣｏＡ、およびパミトレオイル−ＣｏＡへの変換を触媒する。これらの脂肪酸は、膜リン脂質、トリグリセリド、およびコレステロールエステルの構成要素である。ＳＣＤ活性の変化は、最終的に膜流動性、リポタンパク代謝、および肥満症を変化させる。ＳＣＤ−１の阻害は、肥満症の減少をもたらし得、したがって、メタボリックシンドロームの潜在的な療法となり得る。
【０００７】
肥満は、世界的にますます広まっているため、その発症原因と治療を理解するためにさらなる努力が注がれている。近年、いくつかの候補遺伝子が、治療標的として提案されている。しかしながら、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１は、エネルギー恒常性の主要伝達物質である、レプチンの主要な遺伝子標的であるため、特別の意義を有する。ＳＣＤ１欠乏は、ｂ−酸化を促進し、肝臓および骨格筋における脂質生成を減少させる代謝経路を活性化するという証拠がある。１つの機序は、ＡＭＰ活性タンパク質キナーゼの活性化の増加を介する。ＳＣＤ１突然変異は、脂質代謝に関与する遺伝子の発現における広範囲の変化ももたらす。ＳＣＤ１欠乏マウスは、エネルギー消費が増加し、体脂肪が減少し、食餌性肥満に耐性を示す。
【０００８】
そのため、ＳＣＤ１の阻害は、肥満および関連する代謝疾患等の様々な疾患の治療に対する新しくかつ重要な標的を成す。したがって、当該技術分野において、ＳＣＤ１等のステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害剤として作用する、誘導体が必要とされる。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害剤として作用する、ピペリジン誘導体に関する。本発明は、その化合物、その化合物を含有する組成物を調製する方法、およびその化合物を使用する治療の方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
一部の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって、
【化１】
2011518774.tif 000002
【００１１】
式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはアルキルであるか、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロアルキル基を形成し、
Ｒ５は、水素またはアルキルであり、
ｍおよびｎは、独立して、１または２であり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であって、Ｒ６は、水素またはアルキルであり、
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、存在する場合、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールオキシカルボニル、およびそれらの組み合わせと随意に置換されてもよい、化合物、
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、その医薬的に許容される塩の溶媒和物、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを提供するが、
但し、化合物は、
４−［［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−２−メチル−６−ニトロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−２−イル］メトキシ］−Ｎ−［２−オキソ−２−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］エチル］−ベンズアミド、
Ｎ−［２−［４−［［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−Ｍ−メチル−ベンズアミド、
４−アミノ−Ｎ−［２−［４−［［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−ベンズアミド、
またはその医薬的に許容される塩ではないことを条件とする。
【００１２】
一部の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって、
【化２】
2011518774.tif 000003
【００１３】
式中、
Ｒ１はヘテロアリールであり、
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはアルキルであるか、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロアルキル基を形成し、
Ｒ５は、水素またはアルキルであり、
ｍおよびｎは、独立して、１または２であり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であって、Ｒ６は、水素またはアルキルであり、
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、存在する場合、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールオキシカルボニル、およびそれらの組み合わせと随意に置換されてもよい、化合物、
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、その医薬的に許容される塩の溶媒和物、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを提供する。
【００１４】
一部の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって、
【化３】
2011518774.tif 000004
【００１５】
式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはアルキルであるか、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロアルキル基を形成し、
Ｒ５は、水素またはアルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であって、Ｒ６は、水素またはアルキルであり、
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、存在する場合、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールオキシカルボニル、およびそれらの組み合わせと随意に置換されてもよい、化合物、
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、その医薬的に許容される塩の溶媒和物を提供するが、
但し、化合物は、
４−［［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−２−メチル−６−ニトロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−２−イル］メトキシ］−Ｎ−［２−オキソ−２−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］エチル］−ベンズアミド、
Ｎ−［２−［４−［［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−Ｍ−メチル−ベンズアミド、
４−アミノ−Ｎ−［２−［４−［［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−ベンズアミド、
またはその医薬的に許容される塩ではないことを条件とする。
【００１６】
一部の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって、
【化４】
2011518774.tif 000005
【００１７】
式中、
Ｒ７は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ８は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロアルキル基を形成し、
Ｒ１１は、水素またはアルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ１２−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であって、Ｒ１２は、水素またはアルキルであり、
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、存在する場合、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールオキシカルボニル、およびそれらの組み合わせと随意に置換されてもよい、化合物を提供する。
【００１８】
一部の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって、
【化５】
2011518774.tif 000006
【００１９】
式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはアルキルであるか、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロアルキル基を形成し、
Ｒ５は、水素またはアルキルであり、
ｍおよびｎは、独立して、１または２であり（一部の実施形態において、ｍは１または２であり、ｎは１または２であり、ｍとｎとの合計は、２〜４であって、例えば、ｍとｎとの間の差異は、０または１である等）、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であって、Ｒ６は、水素またはアルキルであり、
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、存在する場合、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールオキシカルボニル、およびそれらの組み合わせと随意に置換されてもよい、化合物、
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、その医薬的に許容される塩の溶媒和物、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含むが、
例えば、該化合物は、
４−［［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−２−メチル−６−ニトロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−２−イル］メトキシ］−Ｎ−［２−オキソ−２−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］エチル］−ベンズアミド、
Ｎ−［２−［４−［［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−Ｍ−メチル−ベンズアミド、
４−アミノ−Ｎ−［２−［４−［［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−ベンズアミドではないことを条件とする。
【００２０】
一部の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって、
【化６】
2011518774.tif 000007
【００２１】
式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはアルキルであるか、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロアルキル基を形成し、
Ｒ５は、水素またはアルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２であって、Ｒ６は、水素またはアルキルであり、
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、存在する場合、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールオキシカルボニル、およびそれらの組み合わせと随意に置換されてもよい、化合物、
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、その医薬的に許容される塩の溶媒和物、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含むが、
例えば、該化合物は、
４−［［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−２−メチル−６−ニトロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−２−イル］メトキシ］−Ｎ−［２−オキソ−２−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］エチル］−ベンズアミド、
Ｎ−［２−［４−［［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−Ｍ−メチル−ベンズアミド、
４−アミノ−Ｎ−［２−［４−［［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−ベンズアミド、
またはその医薬的に許容される塩ではないことを条件とする。
【００２２】
一部の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって、
【化７】
2011518774.tif 000008
【００２３】
式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはアルキルであるか、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロアルキル基を形成し、
Ｒ５は、水素またはアルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２であって、Ｒ６は、水素またはアルキルであり、
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、存在する場合、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールオキシカルボニル、およびそれらの組み合わせと随意に置換されてもよい、化合物、
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、その医薬的に許容される塩の溶媒和物、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含むが、
例えば、化合物は、
４−［［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−２−メチル−６−ニトロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−２−イル］メトキシ］−Ｎ−［２−オキソ−２−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］エチル］−ベンズアミド、
Ｎ−［２−［４−［［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−Ｍ−メチル−ベンズアミド、
４−アミノ−Ｎ−［２−［４−［［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−ベンズアミド、
またはその医薬的に許容される塩ではないことを条件とする。
【００２４】
一部の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって、
【化８】
2011518774.tif 000009
【００２５】
式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはアルキルであるか、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロアルキル基を形成し、
Ｒ５は、水素またはアルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２であって、Ｒ６は、水素またはアルキルであり、
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、存在する場合、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールオキシカルボニル、およびそれらの組み合わせと随意に置換されてもよい、化合物、
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、その医薬的に許容される塩の溶媒和物、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含むが、
例えば、化合物は、
４−［［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−２−メチル−６−ニトロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−２−イル］メトキシ］−Ｎ−［２−オキソ−２−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］エチル］−ベンズアミド、
Ｎ−［２−［４−［［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−Ｍ−メチル−ベンズアミド、
４−アミノ−Ｎ−［２−［４−［［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−ベンズアミド、
またはその医薬的に許容される塩ではないことを条件とする。
【００２６】
別の態様において、本発明は、以下の式の化合物であって、
【化９】
2011518774.tif 000010
【００２７】
式中、
Ｒ７は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ８は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロアルキル基を形成し、
Ｒ１１は、水素またはアルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ１２−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２であって、Ｒ１２は、水素またはアルキルである、化合物を含む。
【００２８】
一部の実施形態において、Ｒ１は、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジニル、オキサゾリル、イミダゾリル）であり、Ｒ２は、アリール（例えば、フェニル）であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素であり、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ６であって、Ｒ６は、水素またはアルキル（例えば、メチル）である。
【００２９】
一部の実施形態において、Ｒ１は、随意に置換されるアリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル）である。例えば、Ｒ１は、１つ以上のアリール（例えば、フェニル、置換フェニル（例えば、−ヒドロキシフェニル））、またはアリールアミノ（すなわち、−ＮＨ−アリール、例えば、−ＮＨＣ６Ｈ５）によって随意に置換される、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル）である。例えば、Ｒ１は、ビフェニル（例えば、４−ビフェニル）、（フェニル）イソオキサゾリル（例えば、５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）、（フェニルアミノ）フェニル（例えば、４−フェニルアミノフェニル）、（フェニル）ピラゾリル（例えば、５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）、（ヒドロキシフェニル）ピラゾリル（例えば、５−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）、（フェニル）ピリジニル（例えば、５−フェニル−ピリジン−２−イル）、（ヒドロキシフェニル）メチルピラゾリル（例えば、５−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）、（ヒドロキシフェニル）イソオキサゾリル（例えば、５−（２−ヒドロキシフェニル）−イソオキサゾール−３−イル、５−（４−ヒドロキシフェニル）−イソオキサゾール−３−イル）、（フェニルアミノ）ピリジニル（例えば、６−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル、５−フェニルアミノ−ピリジン−２−イル）であり得る。一部の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上のアリール基によって置換されるアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基によって置換される。一部の実施形態において、Ｒ１は、ピラゾール、トリアゾール、またはイソオキサゾールである。
【００３０】
一部の実施形態において、Ｒ２は、随意に置換されるアリール（例えば、フェニル）である。例えば、Ｒ２は、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アルキル（例えば、メチル、ｔ−ブチル）ニトロ、アミノ、またはハロゲン化アルキル（例えば、ＣＦ３）によって随意に置換される、アリール（例えば、フェニル）である。例えば、Ｒ２は、トリフルオロメチルフェニル（例えば、２−トリフルオロメチルフェニル）、ブロモフェニル（例えば、２−ブロモフェニル）、クロロフェニル（例えば、２−クロロフェニル）、トリフルオロメチルフェニル（例えば、２−トリフルオロメチルフェニル）、（クロロ）フルオロフェニル（例えば、２−クロロ−５−フルオロフェニル）、ニトロフェニル（例えば、２−ニトロフェニル）、アミノフェニル（例えば、２−アミノフェニル）、メチルフェニル（例えば、２−メチルフェニル）、ジメチルフェニル（例えば、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル）、ｔ−ブチルフェニル（例えば、２−ｔ−ブチルフェニル）、またはジフルオロフェニル（例えば、２，５−ジフルオロフェニル）である。
【００３１】
一部の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ６であって、Ｒ６は、水素またはアルキル（例えば、メチル）である。例えば、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【００３２】
一部の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、またはアルキル（例えば、メチル）である。他の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、水素またはアルキル（例えば、メチル）である。
【００３３】
一部の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、水素またはハロゲン（例えば、Ｆ）である。一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、水素である。さらなる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子とともに、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）等のシクロアルキル基を形成し、例えば、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成する。
【００３４】
一部の実施形態において、Ｒ５は、水素またはメチルである。例えば、Ｒ５は水素である。
【００３５】
一部の実施形態において、Ｒ７は、アリール（例えば、フェニル、ビフェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル）であり、Ｒ８は、アリール（例えば、フェニル）であり、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｒ１１は水素であり、Ｒ９およびＲ１０は、水素であるか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合される炭素原子とともに、Ｃ３〜Ｃ６環（例えば、シクロプロピル）を形成する。
【００３６】
一部の実施形態において、Ｒ７は、随意に置換されるアリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル）である。例えば、Ｒ７は、１つ以上のアリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、オキサジアゾリル）によって随意に置換される、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル）である。
【００３７】
例えば、Ｒ７は、ビフェニル（例えば、４−ビフェニル）、（フェニル）ピリジニル（例えば、６−フェニル−ピリジン−３−イル、５−フェニル−ピリジン−２−イル）、（フェニル）チアジアゾリル（例えば、３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）、（オキサジアゾリル）フェニル（例えば、４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）、または（フェニル）チアゾリル（例えば、５−フェニル−チアゾール−２−イル）であり得る。
【００３８】
一部の実施形態において、Ｒ８は、随意に置換されるアリール（例えば、フェニル）である。例えば、Ｒ８は、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アルキル（例えば、メチル、ｔ−ブチル）ニトロ、アミノ、またはハロゲン化アルキル（例えば、ＣＦ３）によって随意に置換される、アリール（例えば、フェニル）である。例えば、Ｒ８は、トリフルオロメチルフェニル（例えば、２−トリフルオロメチルフェニル）、ブロモフェニル（例えば、２−ブロモフェニル）、クロロフェニル（例えば、２−クロロフェニル）、（クロロ）フルオロフェニル（例えば、２−クロロ−５−フルオロフェニル）、ニトロフェニル（例えば、２−ニトロフェニル）、アミノフェニル（例えば、２−アミノフェニル）、メチルフェニル（例えば、２−メチルフェニル）、ジメチルフェニル（例えば、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル）、ｔ−ブチルフェニル（例えば、２−ｔ−ブチルフェニル）、またはジフルオロフェニル（例えば、２，５−ジフルオロフェニル）である。
【００３９】
ある実施形態において、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１２であって、Ｒ１２は、水素またはアルキル（例えば、メチル）である。例えば、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。
【００４０】
ある実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、またはアルキル（例えば、メチル）である。他の実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、水素またはアルキル（例えば、メチル）である。他の実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、水素またはハロゲン（例えば、Ｆ）である。一実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は水素である。さらなる実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合される炭素原子とともに、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）等のシクロアルキル基を形成し、例えば、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成する。
【００４１】
一部の実施形態において、Ｒ１１は、水素またはメチルである。例えば、Ｒ１１は水素である。
【００４２】
一部の実施形態において、Ｒ１２は、水素またはメチルである。例えば、Ｒ１２は水素である。
【００４３】
ある実施形態において、化合物は、
ｉ）１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、
ｉｉ）１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（５−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、
ｉｉｉ）１−モルホリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド、
ｉｖ）１−モルホリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、
ｖ）１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、
ｖｉ）１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、および
ｖｉｉ）１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択される。
【００４４】
ある実施形態において、化合物は、
１．ビフェニル−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
２．ビフェニル−４−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
３．ビフェニル−４−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
４．ビフェニル−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
５．ビフェニル−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
６．ビフェニル−４−カルボン酸（２−｛４−［メチル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド
７．ビフェニル−４−カルボン酸（２−｛４−［（２−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド
８．ビフェニル−４−カルボン酸（２−｛４−［（２−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド
９．５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１０．５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１１．５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１２．５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（２−｛４−［（２−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド
１３．５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１４．５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（２−｛４−［メチル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド
１５．Ｎ−｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−４−フェニルアミノ−ベンズアミド
１６．Ｎ−｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−フェニルアミノ−ベンズアミド
１７．Ｎ−｛２−［４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−フェニルアミノ−ベンズアミド
１８．Ｎ−（２−｛４−［メチル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−４−フェニルアミノ−ベンズアミド
１９．Ｎ−｛２−［４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−フェニルアミノ−ベンズアミド
２０．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
２１．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
２２．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
２３．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
２４．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
２５．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
２６．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
２７．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
２８．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−アミノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
２９．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−［４−（２，３−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
３０．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２，４−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択される。
【００４５】
ある実施形態において、化合物は、
３１．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２，５−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
３２．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
３３．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
３４．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
３５．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−オキソ−２−（４−ｏ−トリルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド
３６．５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
３７．５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
３８．５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
３９．５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
４０．５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
４１．５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸（２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
４２．５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
４３．５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
４４．５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
４５．Ｎ−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−６−フェニルアミノ−ニコチンアミド
４６．Ｎ−｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−６−フェニルアミノ−ニコチンアミド
４７．５−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
４８．５−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
４９．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
５０．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
５１．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
５２．５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
５３．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
５４．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
５５．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
５６．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−アセチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
５７．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
５８．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフィニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
５９．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
６０．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、
およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択される。
【００４６】
ある実施形態において、化合物は、
６１．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
６２．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
６３．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
６４．４−メチル−３−（１−｛２−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル
６５．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
６６．５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
６７．５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
６８．５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
６９．５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
７０．５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
７１．５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
７２．５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
７３．５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
７４．５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
７５．５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
７６．５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
７７．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（３−クロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
７８．３−（１−｛２−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
７９．５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
８０．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−オキソ−２−（４−ｍ−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド
８１．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
８２．５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
８３．３−（５−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸
８４．５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
８５．５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
８６．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（４−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
８７．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
８８．５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
８９．５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
９０．５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド、
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択される。
【００４７】
ある実施形態において、化合物は、
９１．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
９２．５−（２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
９３．５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
９４．５−（２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸（２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
９５．５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
９６．５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
９７．５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
９８．５−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
９９．５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１００．５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１０１．５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１０２．５−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１０３．１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１０４．２−［（ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−１−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
１０５．Ｎ−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ベンズアミド
１０６．４−フェニル−ピラゾール−１−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１０７．１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１０８．１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１０９．１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１１０．１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１１１．１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１１２．１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１１３．１−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１１４．１−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１１５．１−ｏ−トリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１１６．１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１１７．１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１１８．１−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１１９．Ｎ−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンズアミド
１２０．３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択される。
【００４８】
ある実施形態において、化合物は、
１２１．Ｎ−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
１２２．９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１２３．１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１２４．１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１２５．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１２６．２−（１−｛２−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
１２７．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１２８．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１２９．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（ヒドロキシイミノ−メチル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド
１３０．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１３１．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１３２．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（メトキシイミノ−メチル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド
１３３．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−メチルカルバモイル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１３４．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−カルバモイル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１３５．５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１３６．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１３７．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（アダマンタン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１３８．５−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１３９．１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１４０．１−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１４１．１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１４２．１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１４３．１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩
１４４．１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１４５．１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１４６．１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（５−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１４７．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１４８．４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ベンズアミド
１４９．１−シクロプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１５０．１−モルホリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド、
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択される。
【００４９】
ある実施形態において、化合物は、
１５１．１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１５２．１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１５３．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１５４．５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１５５．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１５６．１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−ｌ］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１５７．１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１５８．１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（５−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１５９．１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１６０．１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１６１．１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１６２．１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１６３．１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（５−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１６４．１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１６５．５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１６６．２−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１６７．６−ピラゾール−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１６８．１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１６９．１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１７０．１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１７１．１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１７２．１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１７３．１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１７４．１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（５−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１７５．１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
１７６．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１７７．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１７８．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１７９．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
１８０．５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−［３−（５−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択される。
【００５０】
ある実施形態において、化合物は、
１８１．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド
１８２．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド
１８３．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド
１８４．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド
１８５．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−（４−ｏ−トリルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピオンアミド
１８６．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド
１８７．３−［４−（２−アミノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−プロピオンアミド
１８８．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，３−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド
１８９．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，４−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド
１９０．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，５−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド
１９１．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド
１９２．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド
１９３．３−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドの合成物
１９４．３−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
１９５．３−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
１９６．３−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
１９７．３−［４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
１９８．３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオンアミド
１９９．３−［４−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
２００．３−［４−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
２０１．３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオンアミド
２０２．３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオンアミド
２０３．３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−（４−ｏ−トリルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピオンアミド
２０４．３−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−プロピオンアミド
２０５．３−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミド
２０６．３−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド
２０７．３−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド
２０８．１−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボニル］−シクロプロパンカルボン酸ビフェニル−４−イルアミド
２０９．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオンアミド
２１０．Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択され、
上記の遊離塩基形態は、医薬的に許容される塩の形態であってもよく、
（遊離塩基形態または医薬的に許容される塩の形態のいずれかである）上記の化合物は、溶媒和物の形態（水和物等）であってもよく、
（遊離塩基形態または医薬的に許容される塩の形態のいずれかである）上記の化合物は、Ｎ−オキシドの形態であってもよく、
（遊離塩基形態、もしくは溶媒和物、もしくはＮ−オキシド、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の形態である）上記の化合物は、多形体の形態であってもよく、
該化合物がキラル性を呈する場合は、ラセミ化合物等のエナンチオマーの混合物、もしくはジアステレオマーの混合物の形態であり得るか、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形態であり得、
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、存在する場合、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールオキシカルボニル、およびそれらの組み合わせと随意に置換されてもよい。
【００５１】
本明細書で使用される、「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを意味する。
【００５２】
「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖であり得る、置換または非置換飽和炭化水素ラジカルを意味し、約１〜約２０炭素原子、例えば、１〜１２炭素原子、例えば１〜８炭素原子、例えば、１〜４炭素原子を含み得る。適切なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、アンデシル、およびドデシルが含まれるが、それらに限定されない。適切なアルキル基の他の例には、１−、２−、または３−メチルブチル、１，１−、１，２−、または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−、２−、３−、または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−、または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、エチルメチルプロピル、トリメチルプロピル、メチルヘキシル、ジメチルペンチル、エチルペンチル、エチルメチルブチル、ジメチルブチル等が含まれるが、それらに限定されない。
【００５３】
置換アルキル基は、１つ以上の位置で、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ニトロ、およびシアノ、ならびにそれらの組み合わせにより置換される、上述されるようなアルキル基である。
【００５４】
「ハロゲン化アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖であってもよく、約１〜約２０炭素原子、例えば、１〜１２炭素原子、例えば、１〜８炭素原子、例えば、１〜４炭素原子を含み得、−ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ等であるが、それらに限定されない、１つ以上のハロゲンにより置換される、飽和炭化水素ラジカルを意味する。「ハロゲン化アルキル」という用語の使用は、「置換アルキル」基が１つ以上のハロゲンにより置換され得ないことを意味するものと解釈されるべきではない。
【００５５】
「アルケニル」という用語は、直鎖または分岐鎖であってもよく、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含み、約１〜約２０炭素原子、例えば、１〜１２炭素原子、例えば、１〜６炭素原子を含んでもよい置換または非置換炭化水素ラジカルを意味する。適切なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル等が含まれる。
【００５６】
置換アルケニル基は、１つ以上の位置で、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ニトロ、およびシアノ、ならびにそれらの組み合わせによって置換される、上述されるようなアルケニル基である。
【００５７】
「アルキレン」という用語は、特に明記しない限り、１〜６炭素原子の線形飽和二価炭化水素ラジカル、または３〜６炭素原子の分岐飽和二価炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等である。
【００５８】
「アルキニル」という用語は、直鎖または分岐鎖であってもよく、１つ以上の炭素−炭素三重結合を含む、置換または非置換脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。好ましくは、アルキニル基は、２〜１５炭素原子、例えば、２〜１２炭素原子、例えば、２〜８炭素原子を含む。適切なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル等が含まれる。
【００５９】
置換アルキニル基は、１つ以上の位置において、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ニトロ、およびシアノ、ならびにそれらの組み合わせにより置換される、上述されるようなアルキニル基である。
【００６０】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２を意味する。
【００６１】
「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＨ（アルキル）を意味し、アルキルは上述されるとおりである。
【００６２】
「ジアルキルアミノ」という用語は、−Ｎ（アルキル）２を意味し、アルキルは上述されるとおりである。
【００６３】
「アリール」という用語は、約５〜約１４炭素原子、例えば、約６〜約１０炭素原子を含む置換または非置換芳香族一重環または二重環系を意味する。適切なアリール基には、フェニル、ナフチル、アントラセニルが含まれるが、それらに限定されない。
【００６４】
置換アリール基には、例えば、それらに限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ニトロ、およびシアノ、ならびにそれらの組み合わせによって、１回以上置換される、上述のアリール基が含まれる。
【００６５】
「アリールアミノ」という用語は、−ＮＨ（アリール）を意味し、アリールは上述のとおりである。
【００６６】
「ジアリールアミノ」という用語は、−Ｎ（アリール）２を意味し、アリールは上述のとおりである。
【００６７】
「アミド」という用語は、−ＣＯＮＨ２を意味する。
【００６８】
「アリールアルキル」という用語は、−（アルキレン）−アリール基を意味し、アリールおよびアルキレン部分は、前記の説明に従う。適切な実施例には、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、フェンペンチル、およびナフチルメチルが含まれるが、それらに限定されない。
【００６９】
「カルボキシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
【００７０】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０炭素原子、例えば、３〜８炭素原子、例えば、３〜６炭素原子を有する、一重環、二重環、または三重環非芳香族飽和炭化水素ラジカルを意味する。適切なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、１−デカリン、アダマント−１−イル、およびアダマント−２−イルが含まれるが、それらに限定されない。他の適切なシクロアルキル基には、スピロペンチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、スピロ［２．４］ヘプチル、スピロ［２．５］オクチル、ビシクロ［５．１．０］オクチル、スピロ［２．６］ノニル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、スピロ［３．３］ヘプチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、およびスピロ［３．５］ノニルが含まれるが、それらに限定されない。好適なシシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキル基は、例えば、１つ以上のハロゲンおよび／またはアルキル基によって置換することができる。
【００７１】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、−（アルキレン）−シクロアルキルを意味し、シクロアルキル基は、前述されるとおりであり、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、またはシクロヘキシルメチル等である。
【００７２】
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４環原子、好ましくは約５〜約１０環原子、最も好ましくは５または６環原子を含み、環原子のうちの少なくとも１つがＮ、ＯまたはＳ原子である、置換または非置換芳香族一重または多重環系を意味する。適切なヘテロアリール基には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンジミダゾリル、インダゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル等が含まれるが、それらに限定されない。
【００７３】
置換ヘテロアリール基には、例えば、それらに限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ニトロ、およびそれらの組み合わせによって１回以上置換される、上述されるヘテロアリール基が含まれる。
【００７４】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、−（アルキレン）−ヘテロアリール基を意味し、ヘテロアリールおよびアルキレン部分は、前述の説明に従う。適切な実施例には、ピリジルメチル、チアゾリルメチル、チエニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、およびイソキノリニルメチル等が含まれるが、それらに限定されない。
【００７５】
「ヘテロ環」という用語は、３〜１０原子、好ましくは５または６原子を含み、該環原子のうちの少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子である、置換または非置換非芳香族一重または多重環系を意味する。適切なヘテロ環基には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、イソキサゾリニル等が含まれるが、それらに限定されない。
【００７６】
置換ヘテロ環基には、例えば、ハロゲン、アミノ、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、およびそれらの組み合わせによって、１回以上置換される、上述されるヘテロ環基が含まれる。また、ヘテロ環基は、例えば、アリールまたはヘテロアリールによって置換されてもよい。
【００７７】
「ヘテロ環アルキル」という用語は、−（アルキレン）−ヘテロ環基を意味し、ヘテロ環およびアルキレン部分は、前述の説明に従う。
【００７８】
「アロイル」という用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−を意味し、アリール基は、前述の説明のとおりである。適切なアロイル基には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
「アシル」という用語は、ＨＣ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、またはヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味し、それらの様々な基は、前述のとおりであり、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ピリジニル、カルボニル等である。
【００８０】
「アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−基を意味し、アルキル部分は、前述の説明に従う。適切なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ等が含まれるが、それらに限定されない。例えば、アルコキシは、メトキシまたはエトキシであり得る。
【００８１】
「アリールオキシ」という用語は、アリール−Ｏ−基を意味し、アリール基は前述のとおりである。
【００８２】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール−Ｏ−基を意味し、ヘテロアリール基は前述のとおりである。
【００８３】
「シクロアルキルアルキルオキシ」という用語は、−Ｏ−（アルキレン）−シクロアルキル基を意味し、シクロアルキルおよびアルキレン基は前述のとおりである。
【００８４】
「アルキルチオ」という用語は、アルキル−Ｓ−基を意味し、アルキル基は前述のとおりである。
【００８５】
「アリールチオ」という用語は、アリール−Ｓ−基を意味し、アリール基は前述のとおりである。
【００８６】
「アルキルスルフィニル」という用語は、−ＳＯＲラジカルを意味し、Ｒは上述されるようなアルキルであって、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等である。
【００８７】
「アルキルスルホニル」という用語は、−ＳＯ２Ｒラジカルを意味し、Ｒは上述されるようなアルキルであって、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等である。
【００８８】
「アリールスルフィニル」という用語は、−ＳＯＲラジカルを意味し、Ｒは上述されるようなアリールであって、例えば、フェニルスルフィニル等である。
【００８９】
「アリールスルホニル」という用語は、−ＳＯ２Ｒラジカルを意味し、Ｒは上述されるようなアリールであって、例えば、フェニルスルホニル等である。
【００９０】
「ヘテロアリールスルフィニル」という用語は、−ＳＯＲラジカルを意味し、Ｒは上述されるようなヘテロアリールである。
【００９１】
「ヘテロアリールスルホニル」という用語は、−ＳＯ２Ｒラジカルを意味し、Ｒは上述されるようなヘテロアリールである。
【００９２】
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、アルキル基は前述されるとおりである。
【００９３】
「アリールオキシカルボニル」という用語は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、アリール基は前述されるとおりである。
【００９４】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」という用語は、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ヘテロアリール基は前述されるとおりである。
【００９５】
「シクロアルキルオキシ」という用語は、−Ｏ−シクロアルキル基を意味し、シクロアルキル基は前述されるとおりであって、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等である。
【００９６】
「アリールアルキルオキシ」という用語は、−Ｏ−（アルキレン）−アリール基を意味し、アリールおよびアルキレン基は前述されるとおりである。
【００９７】
「ヘテロアリールアルキルオキシ」という用語は、−Ｏ−（アルキレン）−ヘテロアリール基を意味し、ヘテロアリールおよびアルキレン基は前述されるとおりである。
【００９８】
当業者であれば、本発明の化合物が、異なる互変異性体および幾何学的異性体で存在し得ることを認識するであろう。ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ化合物、エナンチオマーの非ラセミ混合物、実質的に純粋および純粋なエナンチオマーを含む、これらの化合物のすべては、本発明の範囲内である。実質的に純粋なエナンチオマーは、５％ｗ／ｗ、好ましくは２％、最も好ましくは１％より多くの対応する逆エナンチオマーを含むことはない。
【００９９】
光学異性体は、従来の過程に従って、例えば、光学的に活性な酸または塩基を使用するジアステレオ異性体の形成、あるいは共有結合ジアステレオマーの形成により、ラセミ混合物の分解によって得ることができる。適切な酸の実施例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、それらの物理的および／または化学的差異に基づいて、当業者に知られる方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、それらの個別のジアステレオマーに分離することができる。次いで、光学的に活性な塩基または酸を、分離したジアステレオマー塩から遊離する。光学異性体の分離のための異なる過程は、エネンチオマーの分離を最大化するために最適に選択された、従来の誘導体化を伴なう、又は伴なわない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用を伴う。適切なキラルＨＰＬＣカラムは、例えば、Ｄｉａｃｅｌ、例えば、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ、およびＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪによって製造され、すべて日常的に選択可能である。誘導体化を伴なう、又は伴なわない、酵素分離も有用である。本発明の光学的に活性な化合物は、ラセミ化を生じない反応条件下で、キラル合成過程において光学的に活性な開始物質を利用することによって同様に得ることができる。
【０１００】
さらに、当業者であれば、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、および／または１４Ｃの成分が濃縮されている、異なる濃縮同位体型で化合物を使用できることを認識するであろう。特定の一実施形態において、化合物は重水素化される。そのような重水素化型は、米国特許第５，８４６，５１４号および第６，３３４，９９７号において説明される手順で形成することができる。米国特許第５，８４６，５１４号および第６，３３４，９９７号において説明されるように、重水素化は、効力を向上させ、薬物の作用期間を増加させる。
【０１０１】
重水素化置換化合物は、Ｄｅａｎ，Ｄｅｎｎｉｓ  Ｃ；Ｅｄｉｔｏｒ．Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［Ｉｎ：Ｃｕｒｒ．，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００；６（１０）］（２０００），１１０ｐｐ．ＣＡＮ  １３３：６８８９５  ＡＮ  ２０００：４７３５３８  ＣＡＰＬＵＳ、Ｋａｂａｌｋａ，Ｇｅｏｒｇｅ  Ｗ．，Ｖａｒｍａ，Ｒａｊｅｎｄｅｒ  Ｓ．Ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｖｉａ  ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８９），４５（２１），６６０１−２１，ＣＯＤＥＮ：ＴＥＴＲＡＢ  ＩＳＳＮ：００４０−４０２０．ＣＡＮ  １１２：２０５２７  ＡＮ  １９９０：２０５２７  ＣＡＰＬＵＳ、およびＥｖａｎｓ，Ｅ．Ａｎｔｈｏｎｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８１），６４（１−２），９−３２．ＣＯＤＥＮ：ＪＲＡＣＢＮ  ＩＳＳＮ：００２２−４０８１，ＣＡＮ  ９５：７６２２９  ＡＮ  １９８１：４７６２２９  ＣＡＰＬＵＳにおいて説明されるような様々な方法を使用して合成することができる。
【０１０２】
適切な場合、本発明は、本明細書で開示される、塩基を含まない形態等の化合物の有用な形態、ならびに塩またはプロドラッグを調製することができる、本発明のすべての化合物の医薬的に許容される塩またはプロドラッグにも関する。医薬的に許容される塩は、塩基として機能する主要な化合物を無機または有機酸と反応させて、塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタン硫酸、カンフォー硫酸、オキサル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、およびカルボン酸の塩を形成することによって得られるものが含まれる。また、医薬的に許容される塩には、主要化合物が酸として機能し、適切な塩基と反応して、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびコリン塩を形成するものも含まれる。当業者であれば、特許請求される化合物の酸付加塩は、多数の周知の方法のうちのいずれかを介して、化合物を適切な無機または有機酸と反応させることによって調製され得ることをさらに認識するであろう。代替として、アルカリおよびアルカリ土類金属を、多様な周知の方法を介して、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることによって調製することができる。
【０１０３】
酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、オキサル酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、メシル酸塩、およびウンデカン酸塩は、無機または有機酸との反応によって得ることができる酸塩のさらなる実施例である。
【０１０４】
例えば、医薬的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロギ酸塩、またはマレイン酸塩であり得る。
【０１０５】
好ましくは、形成される塩は、哺乳類への投与用に医薬的に許容される。しかしながら、化合物の医薬的に許容されない塩は、例えば、化合物を塩として単離した後、アルカリ試薬で処理することによって、その塩を変換して遊離塩基化合物に戻すための中間体として、適切である。次いで、遊離塩基は、望ましい場合、医薬的に許容される酸付加塩に変換することができる。
【０１０６】
当業者であれば、本発明の化合物の一部が、異なる多形型で存在し得ることも認識するであろう。当該技術分野において知られるように、多形性とは、１つより多くの個別の結晶または「多型」種として結晶化する化合物の能力である。多形体は、固体の状態で、で化合物分子の少なくとも２つの異なる配置、すなわち多形型を有する化合物の固形結晶相である。いかなる所定の化合物の多形型も、同一の化学式または組成によって定義され、２つの異なる化学化合物の結晶構造として、化学構造において特異的である。
【０１０７】
当業者であれば、本発明の化合物は、異なる溶媒和物の形態で存在し得ることをさらに認識するであろう。本発明の化合物の溶媒和物は、溶媒和物分子が、結晶化過程中に、化合物分子の結晶格子構造に組み込まれる場合にも形成し得る。
【０１０８】
本発明には、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。プロドラッグという用語は、プロドラッグが哺乳類対象に投与された時に、本発明の活性成分を放出することができる、共有結合した担体を表すことが意図される。活性成分の放出は、生体内で発生する。プロドラッグは、当業者に知られる方法によって調製することができる。これらの方法は、一般に、所定の化合物中の適切な官能基を修飾する。しかしながら、これらの修飾官能基は、日常的な操作によって、または生体内で元の官能基に再生成される。本発明の化合物のプロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル基、または類似する基が修飾される、化合物を含む。プロドラッグの実施例には、エステル（例えば、酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩誘導体）、カルバミン酸塩（例えば、本発明の化合物中のヒドロキシまたはアミノ官能基のＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノ等）が含まれるが、それらに限定されない。本明細書で論じられる化合物のプロドラッグも、本発明の範囲内である。
【０１０９】
本発明は、以下の一般スキームで説明される方法を通じて、本明細書で説明される化合物を調製するための過程も提供する。
【化１０】
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【０１１０】
上記反応スキームの開始物質は、商業的に入手可能であるか、または当業者に知られる方法に従って、あるいは本明細書で開示される方法によって調製することができる。
【０１１１】
化合物（Ａ）を、標準的な保護手順によってＢｏｃまたはＣｂｚ基でＮ保護し、次いで、当該技術分野において知られる手順を使用して、メシル酸塩またはトシレートとして活性化することができる。次いで、活性化した中間体を適切に置換したＡｒＯＨもしくはＡｒＳＨ求核剤と反応させてもよく、または代替として、アルコール中間体を、光延条件下で直接求核剤と反応させてもよい。標準的な様態で脱保護し、ＸがＯまたはＳである所望のアミン化合物（Ｂ）が得られる。
【０１１２】
化合物（Ｇ）は、商業的に入手可能であり（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＳ）より）、当業者に知られる標準的な保護条件によって、ＢｏｃまたはＣｂｚ基で保護し、次いで、還元的アミノ化の条件下、適切に置換したアリールアミンで処理して、化合物（Ｂ）を生成することができる。
【０１１３】
標準的なペプチドカップリング試薬（ＥＤＣＩ等）の存在下、カルボン酸（Ｃ）を、適切に置換したアミン（Ｄ）と反応させて、所望のアミド産生物を得、当業者に知られる標準的な加水分解手順に供して、カルボン酸（Ｅ）を生成することができる。当業者に知られる標準的なアミド結合形成条件下での、化合物（Ｂ）と（Ｅ）とのカップリングから、本発明の化合物が得られる。
【０１１４】
当業者に知られる標準的なアミド結合形成条件下で、グリシン誘導体である化合物（Ｎ）を化合物（Ｂ）と反応させて、化合物（Ｏ）を得ることができる。Ｎ−保護基の標準的な加水分解後、当業者に知られる標準的なアミド結合形成条件下で、化合物（Ｏ）を化合物（Ｃ）と反応させて、本発明の化合物を得ることができる。
【０１１５】
当業者に知られる標準的なペプチドカップリング試薬の存在下、化合物（Ｊ）を、適切に置換したマロン酸モノエチルエステル（Ｋ）（Ｗ＝ＯＨである場合）と反応させるか、または代替として、化合物（Ｊ）を酸塩化物としての（Ｋ）（Ｗ＝Ｃｌである場合）と反応させて、所望のアミド産生物を得、当業者に知られる手順による標準的な加水分解に供して、カルボン酸（Ｌ）を生成してもよい。当業者に知られる標準的なアミド結合形成条件下での、化合物（Ｌ）と（Ｂ）とのカップリングから、本発明の化合物が得られる。
【０１１６】
当業者に知られる標準的なペプチドカップリング試薬の存在下、化合物（Ｂ）を適切に置換したマロン酸モノエチルエステル（Ｋ）（Ｗ＝ＯＨである場合）と反応させるか、または代替として、化合物（Ｂ）を酸塩化物としての（Ｋ）（Ｗ＝Ｃｌである場合）と反応させて、所望のアミド産生物を得、当業者に知られる標準的な加水分解手順に供して、カルボン酸（Ｍ）を生成してもよい。当業者に知られる標準的なアミド結合形成条件下での、化合物（Ｍ）と（Ｂ）とのカップリングから、本発明の化合物が得られる。
【０１１７】
本発明の化合物は、単独または製剤の活性成分として投与することができる。したがって、本発明は、例えば、１つ以上の医薬的に許容される担体を含有する、本発明の化合物の医薬組成物も含み得る。
【０１１８】
本発明に従う化合物を投与するための様々な製剤を調製する手順を説明する、多数の標準的な参考文献が入手可能である。可能性のある製剤および調製物の実施例は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（現行版）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ＬａｃｈｍａｎおよびＳｃｈｗａｒｔｚ編）ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ならびにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ編），１５５３−１５９３（現行版）に含まれる。
【０１１９】
本発明の化合物の投与は、患者のニーズに従って、例えば、経口、経鼻、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内および点滴）、吸入、経直腸、経膣、局所、および眼内投与によって達成され得る。
【０１２０】
錠剤、ジェルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、トローチ、および原末としてそのような固形を含む、様々な固形経口剤形を使用して、本発明の化合物を投与することができる。本発明の化合物は、単独で、または当該技術分野において知られる様々な医薬的に許容される担体、希釈剤（スクロース、マンニトール、ラクトース、スターチ等）、および、懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、香料、潤滑剤等を含むが、それらに限定されない賦形剤と併せて投与することができる。本発明の化合物を投与する際に、徐放性カプセル、錠剤、およびジェルも有益である。
【０１２１】
水溶液および非水溶液、乳剤、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含む、様々な液体経口剤形を使用して、本発明の化合物を投与することができる。そのような剤形は、水等の当該技術分野において知られる適切な不活性希釈剤、および保存剤、湿潤剤、甘味料、香料等の当該技術分野において知られる適切な賦形剤、ならびに本発明の化合物を乳化および／または懸濁するための薬剤を含んでもよい。本発明の化合物は、例えば、静脈内に無菌等張液の形態で注入してもよい。他の調製物も可能である。
【０１２２】
本発明の化合物の直腸投与のための座薬は、化合物をココアバター、サリチル酸、およびポリエチレングリコール等の適切な賦形剤と混合することによって調製することができる。経膣投与のための製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野において知られるような適切な担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペーストフォーム、またはスプレー製剤であってもよい。
【０１２３】
局所投与の場合、医薬組成物は、皮膚、目、耳、または鼻への投与に適したクリーム、軟膏、塗布薬、ローション、乳剤、懸濁液、ジェル、溶液、ペースト、粉末、スプレー、およびドロップの形態であり得る。局所投与は、経皮パッチ等の経皮投与も使用され得る。
【０１２４】
吸入による投与に適したエアロゾル製剤を形成することもできる。例えば、本発明の化合物は、粉末の形態（例えば、微粉化）または噴霧溶液、あるいは懸濁液の形態で吸入により投与することができる。エアロゾル製剤は、許容される加圧噴霧剤に入れてもよい。
【０１２５】
本発明の化合物は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素の阻害剤、例えば、ＳＣＤ−１酵素の阻害剤として有用であり得る。したがって、本化合物は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（（ＳＣＤ）酵素、例えば、ＳＣＤ−１酵素によって仲介される状態の治療に有用である。
【０１２６】
別の実施形態に従うと、本発明は、治療上有効量の本発明の化合物を、治療を必要とする患者に投与することにより、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（例えば、ＳＣＤ−１）によって仲介される疾患または状態を治療する方法に関する。
【０１２７】
ＳＣＤによって仲介される疾患または状態には、心血管疾患、脂質異常症（血中トリグリセリドの異常、高トリグリセリド血症、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、脂肪酸不飽和化指数（例えば、比率１８：１／１８：０の脂肪酸または他の脂肪酸を含むが、それらに限定されない）、コレステロール、および総コレステロール、高コレステロール症、ならびにコレステロール異常（コレステロールの逆輸送不全によって特徴付けられる疾患を含む）、家族性複合型脂質異常症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化、心疾患、心血管疾患（脳卒中、虚血性脳卒中、および一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）を含むがそれらに限定されない）、末梢血管疾患、および虚血性網膜症である疾患または状態、あるいはそれらに関連する疾患または状態が含まれるが、それらに限定されない。一実施形態において、本発明の化合物は、患者のＨＤＬレベルを上昇させる、および／またはトリグリセリドレベルを低下させる、および／またはＬＤＬまたは非ＨＤＬコレステロールレベルを低下させる。
【０１２８】
また、ＳＣＤにより仲介される疾患または状態には、メタボリックシンドローム（脂質異常症、肥満およびインシュリン耐性、高血圧、微量アルブミン血症、高尿酸血症、および凝固性亢進を含むが、それらに限定されない）、Ｘ症候群、糖尿病、インシュリン耐性、低耐糖能、非インシュリン依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病合併症、体重異常（肥満、過体重、悪液質、および拒食症を含むが、それらに限定されない）、体重減、体重指数、およびレプチン関連疾患も含まれる。一実施形態において、本発明の化合物は、糖尿病および肥満の治療において有用である。別の実施形態において、本発明の化合物は、肥満の治療において有用である。
【０１２９】
本明細書において、「メタボリックシンドローム」という用語は、ＩＩ型糖尿病、耐糖能不全、インシュリン耐性、高血圧、肥満、腹囲増大、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、高尿酸血症、凝固性亢進、および／または微量アルブミン血症の組み合わせを含む状態を説明するために使用される、広く認められている臨床用語である。
【０１３０】
ＳＣＤにより仲介される疾患または状態には、脂肪肝、肝脂肪変性、肝炎、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、薬物性肝炎、肝骨髄性プロトポルフィリン症、鉄過剰症、遺伝性ヘモクロマトーシス、肝線維症、肝硬変、肝臓癌、およびそれに関連する状態も含まれる。
【０１３１】
ＳＣＤにより仲介される疾患または状態には、原発性高トリグリセリド血症、または別の障害または疾患に対して二次的な高トリグリセリド血症、例えば、高リポタンパク血症、家族性組織球性細網症、リポタンパクリパーゼ欠損症、アポリポタンパク質欠乏症（例えば、ＡｐｏＣＩＩ欠乏症またはＡｐｏＥ欠乏症）等、または病因が未知あるいは特定されていない高トリグリセリド血症である、疾患または状態、あるいはそれらに関連する疾患または状態も含まれるが、それらに限定されない。
【０１３２】
ＳＣＤにより仲介される疾患または状態には、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）疾患、または湿疹、にきび、乾癬、ケロイド創傷形成または予防、一価不飽和脂肪酸、ロウエステル等の粘膜からの産生物または分泌物に関連する疾患等を含むが、それらに限定されない、皮膚疾患も含まれる。
【０１３３】
ＳＣＤにより仲介される疾患または状態には、炎症、副鼻腔炎、喘息、膵炎、変形性関節症、リウマチ性関節症、嚢胞性線維症、および月経前症候群も含まれる。
【０１３４】
ＳＣＤにより仲介される疾患または状態には、癌、新生物、悪性腫瘍、転移、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝癌である、疾患または状態、あるいはそれらに関連する疾患または状態等も含まれるが、それらに限定されない。
【０１３５】
ＳＣＤにより仲介される疾患または状態には、除脂肪体重または脂肪の少ない筋肉量の増加が所望される、例えば、筋肉増強による成果の強化において望ましい状態も含まれる。ミオパチーおよび脂質ミオパチー、例えば、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠乏症（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）もここに含まれる。そのような治療は、ヒトおよび畜産において有用であり、トリグリセリド産生を低減し、ならびに／または脂肪の少ない肉製品および／もしくはより健康な動物を提供するために、ウシ、ウマ、もしくはトリ家畜、または任意の他の動物に対する投与を含む。
【０１３６】
ＳＣＤにより仲介される疾患または状態には、神経疾患、精神疾患、多発性硬化症、眼疾患、および免疫疾患である、疾患または状態、あるいはそれらに関連する疾患または状態も含まれる。
【０１３７】
ＳＣＤにより仲介される疾患または状態には、すべてのプラス鎖ＲＮＡウイルス、コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス、トガウイルス、ピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、黄熱ウイルス、フラビウイルス、風疹ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、シンドビスウイルス、セムリキ森林熱ウイルス、チクングンヤ熱ウイルス、オニョンニョンウイルス、ロス河ウイルス、マヤロウイルス、アルファウイルスを含むＡＬＰＨＡ  ＶＩＲＵＳ（ＴＯＧＡ  ＶＩＲＩＤ  ＡＥ）；アストロウイルス、ヒトアストロウイルスを含むＡＳＴＲＯ  ＶＩＲＩＤ  ＡＥ；ブタ水疱性発疹ウイルス、ノーウォークウイルス、カリシウイルス、ウシカリシウイルス、ブタカリシウイルス、Ｅ型肝炎を含むＣ  ＡＬＩＣＩ  ＶＩＲＩＤＡＥ；コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、鶏伝染性気管支炎ウイルス、ウシコロナウイルス、イヌコロナウイルス、猫伝染性腹膜炎ウイルス、ヒトコロナウイルス２９９Ｅ、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、マウス肝炎ウイルス、ブタ伝染性下痢ウイルス、ブタ血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、ラットコロナウイルス、七面鳥コロナウイルス、ウサギコロナウイルス、ベルンウイルス、ブレダウイルスを含むＣＯＲＯＮＡ  ＶＩＲＩＤ  ＡＥ；Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、デング群、Ｇ型肝炎ウイルス、日本脳炎Ｂ型ウイルス、マーレーバレー脳炎ウイルス、中央ヨーロッパダニ媒介脳炎ウイルス、極東ダニ媒介脳炎ウイルス、キャサヌール森林ウイルス、跳躍病ウイルス、ポーワッサンウイルス、オムスク出血熱ウイルス、クミリングウイルス、アブセタロブアンザロバハイパーウイルス、イリエウスウイルス、ロシオ脳炎ウイルス、ランガットウイルス、農薬ウイルス、牛ウイルス性下痢、ブタコレラウイルス、リオブラボー群、チュレニー群、ウガンダＳ群、モドック群を含むＦＬＡＶＩＶＩＲＩＤＡＥ；コクサッキーウイルスＡ群、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、脳心筋炎ウイルス、メンゴウイルス、ＭＥウイルス、ヒトポリオウイルス１、コクサッキーＢを含むＰＩＣＯＲＮＡ  ＶＩＲＩＤＡＥ；ポチウイルス、ライモウイルス、バイモウイルスを含むＰＯＴＹＶＩＲＩＤＡＥ等を含むが、それらに限定されないウイルス性疾患または感染である、疾患または状態、あるいはそれらに関連する疾患または状態も含まれる。加えて、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を原因とする疾患または感染、あるいはそれらに関連する疾患または感染であり得る。治療可能なウイルス感染は、ウイルスが、複製周期の一部としてＲＮＡ中間体を使用するもの（肝炎またはＨＩＶ）を含み、加えて、インフルエンザおよびパラインフルエンザウイルス等のＲＮＡマイナス鎖ウイルスを原因とする疾患または感染、あるいはそれらに関連する疾患または感染であり得る。
【０１３８】
一実施形態において、本発明の化合物は、高い脂質レベル、心血管疾患、糖尿病、肥満、およびメタボリックシンドロームの治療において有用である。
【０１３９】
「治療する」という用語は、対象における状態の少なくとも１つの症状を緩和、軽減、遅延、低減、逆行、改善、または予防することを意味する。「治療する」という用語は、発症（すなわち、疾患の臨床的出現前の期間）を停止、遅延する、および／または状態を発展もしくは悪化させるリスクを低減することも意味し得る。
【０１４０】
「有効量」とは、疾患を治療するために患者（例えば、哺乳類）に投与される際、疾患に対するそのような治療が本発明の目的の達成をもたらすのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患、およびその重篤度、ならびに治療される患者の年齢、体重等によって異なる。
【０１４１】
治療化合物の投与が、ある疾患または障害に対する有効な治療計画である対象または患者は、好ましくはヒトであるが、臨床実験またはスクリーニング、あるいは活動実験の文脈における実験室動物を含む、任意の動物であってもよい。したがって、当業者には容易に理解され得るように、本発明の方法、化合物、および組成物は、任意の動物、特に哺乳類に対する、すなわち、獣医学的用途での投与に適しており、その動物には、ヒト、家畜動物、例えば、ネコまたはイヌ対象、農場動物、例えば、それらに限定されないが、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、およびブタ対象、（野生または動物園内に関係なく）野生動物、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ等の研究動物、鶏、七面鳥、鳴き鳥等の鳥類が含まれるが、決してそれらに限定されない。
【０１４２】
一部の実施形態において、本発明の化合物は、単剤療法として投与される。他の実施形態において、本発明の化合物は、併用療法の一部として投与される。例えば、本発明の化合物は、本明細書で論じられる化合物が有用である疾患または状態の治療、予防、抑制、または改善に使用される、他の薬物または療法と組み合わせて使用されてもよい。
【０１４３】
そのような他の薬物は、一般に使用される経路および量で、同時または順次に、本発明の化合物とともに投与されてもよい。本発明の化合物が、１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、式Ｉの化合物に加えて、そのような他の薬物を含有する医薬的単位剤形を採用してもよい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分も含有するものも含む。
【０１４４】
本発明は、以下の一般スキームで説明される方法を通じて、本発明の化合物を調製するための過程も提供する。
【化１１】
2011518774.tif 000012
【０１４５】
上記反応スキームの開始物質は、商業的に入手可能であるか、または当業者に知られる方法に従って、あるいは本明細書で開示される方法によって調製することができる。
【０１４６】
化合物（Ａ）を、標準的な保護手順によってＢｏｃまたはＣｂｚ基でＮ保護し、次いで、当該技術分野において知られる手順を使用して、メシル酸塩またはトシレートとして活性化することができる。次いで、活性化した中間体を適切に置換したＡｒＯＨもしくはＡｒＳＨ求核剤と反応させてもよく、あるいは代替として、アルコール中間体を、光延条件下で直接求核剤と反応させてもよい。標準的な様態で脱保護し、ＸがＯまたはＳである所望のアミン化合物（Ｂ）が得られる。
【０１４７】
化合物（Ｇ）は、商業的に入手可能であり（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＳ）より）、当業者に知られる標準的な保護条件によって、ＢｏｃまたはＣｂｚ基で保護し、次いで、還元的アミノ化の条件下、適切に置換したアリールアミンで処理して、化合物（Ｂ）を生成することができる。
【０１４８】
標準的なペプチドカップリング試薬（ＥＤＣＩ等）の存在下、カルボン酸（Ｃ）を、適切に置換したアミン（Ｄ）と反応させて、所望のアミド産生物を得、当業者に知られる標準的な加水分解手順に供して、カルボン酸（Ｅ）を生成することができる。当業者に知られる標準的なアミド結合形成条件下での、化合物（Ｂ）と（Ｅ）とのカップリングから、本発明の化合物が得られる。
【０１４９】
当業者に知られる標準的なアミド結合形成条件下で、グリシン誘導体である化合物（Ｎ）を化合物（Ｂ）と反応させて、化合物（Ｏ）を得ることができる。Ｎ−保護基の標準的な加水分解後、当業者に知られる標準的なアミド結合形成条件下で、化合物（Ｏ）を化合物（Ｃ）と反応させて、本発明の化合物を得ることができる。
【０１５０】
当業者に知られる標準的なペプチドカップリング試薬の存在下、化合物（Ｊ）を適切に置換したマロン酸モノエチルエステル（Ｋ）（Ｗ＝ＯＨである場合）と反応させてもよく、または代替として、化合物（Ｊ）を酸塩化物としての（Ｋ）（Ｗ＝Ｃｌである場合）と反応させて、所望のアミド産生物を得、当業者に知られる手順による標準的な加水分解に供して、カルボン酸（Ｌ）を生成してもよい。当業者に知られる標準的なアミド結合形成条件下での、化合物（Ｌ）と（Ｂ）とのカップリングから、本発明の化合物が得られる。
【０１５１】
当業者に知られる標準的なペプチドカップリング試薬の存在下、化合物（Ｂ）を、適切に置換したマロン酸モノエチルエステル（Ｋ）（Ｗ＝ＯＨである場合）と反応させるか、または代替として、化合物（Ｂ）を酸塩化物としての（Ｋ）（Ｗ＝Ｃｌである場合）と反応させて、所望のアミド産生物を得、当業者に知られる標準的な加水分解手順に供して、カルボン酸（Ｍ）を生成してもよい。当業者に知られる標準的なアミド結合形成条件下での、化合物（Ｍ）と（Ｂ）とのカップリングから、本発明の化合物が得られる。
【０１５２】
実施例
本発明を、以下の非限定的な実施例によって、以降さらに説明する。これらの実施例の開示の適用に際し、本発明に従って開示される方法および合成スキームのその他および異なる実施形態が、関連技術に精通する者に間違いなく明らかになるであろうことを明確に留意されるべきである。
【０１５３】
前述および以下の実施例において、すべての温度は、修正されずに摂氏で表記され、特に明記されない限り、すべての割合およびパーセンテージは重量に基づく。
【０１５４】
以下の省略形が本明細書において使用される：Ａｃ（アセチル）、Ｂ１ＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、Ｂｎ（ベンジル）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＩＰＥＡ／ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩）、Ｅｔ（エチル）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、Ｍｅ（メチル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（酢酸パラジウム）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＨＣＯＯＮＨ４（ギ酸アンモニウム）、Ｐｄ／Ｃ（炭素上パラジウム）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＢｒ（臭化水素）、ＮａＣｌ（塩化ナトリム）、ブライン（飽和塩化ナトリウム水溶液）、ＣＨＣｌ３（クロロホルム）、Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム（ｃａｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸セシウム（ｃｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ））、ＮａＣｌＯ２（亜塩素酸ナトリウム）、ＮＨ３ＳＯ３［ＮＨ２．ＳＯ３Ｈ］（スルファミン酸）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）、セライト（珪藻土）、ＴＬＣ（薄膜クロマトグラフィー）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＬＣ−ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ液体クロマトグラフィー−質量分析）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィー）。
【０１５５】
中間体１  ４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１２】
2011518774.tif 000013
【０１５６】
水（５．４ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（４．７６ｇ、０．０５６７モル）の撹拌溶液に、水（２４ｍＬ）中の４−ピペリドン一水和物塩酸塩（７．２７ｇ、０．０４７３モル）を添加し、その後３０分間にわたってジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１０．５ｇ、０．０４８モル）を滴下添加した。反応混合物を１時間３５℃に加温し、次いで２．５時間５０℃で加熱した。反応混合物を１０℃に冷却した。そのようにして得られた固体沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、８．６ｇ（８１％）の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．６（ｔ，４Ｈ）、２．４（ｔ，４Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０１５７】
中間体２  （２−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩の合成
【化１３】
2011518774.tif 000014
【０１５８】
窒素雰囲気下の乾燥１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、０．００２５モル）の撹拌溶液に、２−ブロモアニリン（０．４７４ｇ、０．００２７６モル）、酢酸（０．１８ｇ、０．００３０１モル）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６３８ｇ、０．００３０１モル）を添加した。撹拌を１４時間周囲温度で継続した。反応混合物を１Ｎの冷ＮａＯＨ水溶液中で反応停止させ、産生物をエーテルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、透明の粘稠液として粗産生物を得た。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２％酢酸エチル）によって精製し、０．３２０ｇ（３５％）の所望の４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．８４−６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．５８−６．４８（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，１Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、３．０−２．８（ｍ，２Ｈ）、２．０−１．８（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）。ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１ｇ、０．０００８７モル）の冷却溶液（０℃）に、ジオキサン．ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を添加した。混合物を同一温度で１０分間撹拌し、次いで、さらに１５分間撹拌を継続しながら、徐々に周囲温度にした。反応混合物を減圧下で蒸発させて、残渣を得、これを乾燥エーテルで洗浄し、０．１０６ｇ（４２％）の２−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩を得た。
【０１５９】
中間体３  ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン二塩酸塩の合成
【化１４】
2011518774.tif 000015
【０１６０】
１０分間窒素雰囲気下にある乾燥１，２−ジクロロエタン（７ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ、０．０００１モル）の撹拌溶液に、２−トリフルオロメチルアニリン（０．１６１ｇ、０．０００１モル）、酢酸（０．０６ｇ、０．０００１モル）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０５ｇ、０．０００５モル）を添加した。撹拌を１４時間周囲温度で継続した。ついで、反応混合物を１Ｎの冷ＮａＯＨ水溶液中で反応停止させ、産生物をエーテルで抽出した。エーテル層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、透明の粘稠液として粗産生物を得た。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２％酢酸エチル）によって精製し、０．１０６ｇ（３１％）の４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４（ｔ，２Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｔ，１Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）。０℃に冷却されたジオキサン（０．５ｍＬ）中の４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０６ｇ、０．０００３０７モル）の溶液に、ジオキサン．ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を添加し、混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応混合物を徐々に周囲温度にし、撹拌を１５分間継続した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を乾燥エーテルで洗浄して、０．０４ｇ（４１％）のピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン二塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４１（ｔ，２Ｈ）、７．０（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｔ，１Ｈ）、４．８（ｄ，１Ｈ）、３．７（ｂｓ，１Ｈ）、３．３（ｂｓ，１Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）。
【０１６１】
中間体４  ピペリジン−４−イル−ｏ−トリル−アミン二塩酸塩の合成
【化１５】
2011518774.tif 000016
【０１６２】
窒素雰囲気下の乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、０．００５０２モル）の撹拌溶液に、ｏ−トルイジン（０．６９９ｇ、０．００６５２モル）、酢酸（０．３０１ｇ、０．００５モル）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５９６ｇ、０．００７５３モル）を少量ずつ添加した。得られた混合物を１６時間周囲温度で撹拌した。次いで、混合物を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、産生物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘稠液を得、中性酸化アルミニウムを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０．５％酢酸エチル）によって精製して、１．２ｇ（８２％）の４−Ｏ−トリルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２９１．２（Ｍ＋１）＋、％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１（ｄｄ，２Ｈ）、６．６（ｔ，２Ｈ）、４．０（ｄ，２Ｈ）、３．５−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．０−２．８（ｔ，２Ｈ）、２．１（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。酢酸エチル．ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の４−Ｏ−トリルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、０．００４１３モル）の溶液を、２時間周囲温度で撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエーテルで洗浄して、０．９ｇ（９６％）のピペリジン−４−イル−ｏ−トリル−アミン二塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ：１９１．１５（Ｍ＋１）＋、９８％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ９．５（ｄ，１Ｈ）、９．０（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｍ，４Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｄ，２Ｈ）、２．９（ｑ，２Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｍ，４Ｈ）。
【０１６３】
中間体５  （２−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩の合成
【化１６】
2011518774.tif 000017
【０１６４】
（１０分間窒素雰囲気下の）乾燥１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、０．００２５モル）の撹拌溶液に、２−クロロアニリン（０．３５２ｇ、０．００２７モル）、酢酸（０．１２５ｇ、０．００２０９モル）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４４２ｇ、０．００２０９モル）を添加した。得られた混合物を１６時間周囲温度で撹拌した。反応混合物を１Ｎの冷ＮａＯＨ水溶液中で反応停止させ、産生物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサンと共に撹拌した。次いで、ヘキサンを傾瀉し、残渣を乾燥させて、固体として０．６１５ｇ（７９％）の４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６（ｄｄ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．５４（ｔ，１Ｈ）、４．８（ｄ，１Ｈ）、３．９（ｄ，３Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、２．９（ｂｓ，２Ｈ）、１．８（ｄ，２Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）、１．３（ｄ，１Ｈ）。撹拌して冷却した（０℃）ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５０ｇ、０．０００４８モル）の溶液に、ジオキサン．ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加した。撹拌を同一温度で１０分間継続し、次いで、さらに１５分間撹拌を継続しながら、混合物を徐々に周囲温度にした。反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を乾燥エーテルで洗浄し、乾燥させて、０．１１８ｇ（９９％）の（２−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩を得た。
【０１６５】
中間体６  （２，３−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩の合成
【化１７】
2011518774.tif 000018
【０１６６】
乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、０．００５０２モル）の（窒素雰囲気下で１０分間）撹拌溶液に、２，３−ジメチルアニリン（０．７３ｇ、０．００６０２モル）、酢酸（０．３０１ｇ、０．００５モル）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５９６ｇ、０．００７５３モル）を撹拌しながら少量ずつ添加した。撹拌をさらに１６時間周囲温度で継続した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、産生物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、透明の粘稠液を得、これを、中性酸化アルミニウムを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１％酢酸エチル）によって精製して、１．５ｇ（９８％）の４−（２，３−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０（ｔ，１Ｈ）、６．６（ｍ，２Ｈ）、４．１（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、３．０−２．９（ｔ，２Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｓ，３Ｈ）、１．５（ｓ，９Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）。酢酸エチル．ＨＣｌ（１５ｍＬ）中の４−（２，３−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４５ｇ、０．００４７６モル）の溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエーテルで洗浄し、乾燥させて、１．１ｇ（８３）の（２，３−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ：２０５．１６（Ｍ＋１）＋、９５．９８％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４（ｄ，１Ｈ）、９．０（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｍ，３Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｄ，２Ｈ）、３．１（ｂｓ，１Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｄ，６Ｈ）、２．１（ｍ，４Ｈ）。
【０１６７】
中間体７  （２，４−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩の合成
【化１８】
2011518774.tif 000019
【０１６８】
乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、０．００５０２モル）の（窒素雰囲気下で１０分間）撹拌溶液に、２，４−ジメチルアニリン（０．７３ｇ、０．００６０２モル）、その後少量ずつ酢酸（０．３０１ｇ、０．００５モル）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５９６ｇ、０．００７５３モル）を添加した。得られた混合物をさらに１６時間周囲温度で撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、産生物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた透明の粘稠液を、中性酸化アルミニウムを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１％酢酸エチル）によって精製して、１．５ｇ（８２％）の４−（２，４−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ６．９（ｄ，２Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｂｓ，２Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｂｓ，１Ｈ）、２．９（ｔ，２Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｓ，２Ｈ）、１．５（ｓ，９Ｈ）、１．４−１．２（ｍ，２Ｈ）。酢酸エチル．ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の４−（２，４−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２６ｇ、０．００４１３モル）の溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエーテルで洗浄し、乾燥させて、１．１２ｇ（９７％）の（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ：２０５．１６（Ｍ＋１）＋、９５．９％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．２（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｍ，３Ｈ）、３．７（ｍ，３Ｈ）、３．３（ｄ，３Ｈ）、３．０（ｑ，２Ｈ）、２．３（ｍ，５Ｈ）、２．１（ｄ，２Ｈ）、１．９（ｄ，２Ｈ）。
【０１６９】
中間体８  （２，５−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩の合成
【化１９】
2011518774.tif 000020
【０１７０】
乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、０．００５０２モル）の溶液を、窒素雰囲気下で１０分間撹拌した。次いで、２，５−ジメチルアニリン（０．７３ｇ、０．００６０２モル）、酢酸（０．３０１ｇ、０．００５モル）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５９６ｇ、０．００７５３モル）を少量ずつ添加して、撹拌を周囲温度で１６時間継続した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、産生物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。中性酸化アルミニウムを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１％酢酸エチル）によって、得られた透明の粘稠液を精製し、１．５ｇ（８２％）の４−（２，５−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０（ｔ，１Ｈ）、６．６（ｄ，２Ｈ）、４．２（ｄｄ，２Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、２．９（ｔ，２Ｈ）、２．３（ｔ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．５（ｓ，９Ｈ）、１．３（ｔ，２Ｈ）。酢酸エチル．ＨＣｌ（７ｍＬ）中の４−（２，５−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、０．００４９２モル）の溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで洗浄し、乾燥させて、１．１ｇ（８０％）の（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ：２０５．１６（Ｍ＋１）＋、９２．７４％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４（ｄ，１Ｈ）、９．０（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｄ，２Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｓ，１Ｈ）、３．４（ｄ，２Ｈ）、３．２（ｂｓ，１Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｍ，４Ｈ）。
【０１７１】
中間体９  （２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩の合成
【化２０】
2011518774.tif 000021
【０１７２】
乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、０．００５０２モル）の溶液を、窒素雰囲気下で１０分間撹拌した。次いで、２−Ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．９７４ｇ、０．００６５２モル）、酢酸（０．３０１ｇ、０．００５モル）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５９６ｇ、０．００７５３モル）を少量ずつ添加し、撹拌を周囲温度で１６時間継続した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、産生物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。中性酸化アルミニウムを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１〜２％酢酸エチル）によって、得られた透明の粘稠液を精製し、１．４ｇ（８３％）の４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、６．８−６．６（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｄｄ，２Ｈ）、３．９−３．８（ｄｄ，２Ｈ）、３．６（ｂｓ，１Ｈ）、３．１（ｔ，２Ｈ）、２．２−２．２（ｄｄ，２Ｈ）、１．５−１．４（ｄ，１８Ｈ）。酢酸エチル．ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３５ｇ、０．００４０６モル）の溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエーテルで洗浄し、乾燥させて、０．９ｇ（７２％）の（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ：２３３．１９（Ｍ＋１）＋  ８６．３２％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１（ｄ，２Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｓ，３Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｔ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，３Ｈ）、３．０（ｑ，３Ｈ）、２．６（ｔ，１Ｈ）、２．２（ｄ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０１７３】
中間体１０  （２−ブロモ−フェニル）−メチル−ピペリジン−４−イル−アミンの合成
【化２１】
2011518774.tif 000022
【０１７４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（２−ブロモフェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、０．００５６２モル）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％ｗ／ｗの分散）（０．９ｇ、０．０２２５１モル）を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で１０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（３．１９ｇ、０．０２２５モル）を添加し、撹拌を３０分間周囲温度で継続した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、産生物をエーテルで抽出した。エーテル層をＮａＨＣＯ３水溶液、その後ブライン溶液で洗浄した。収集したエーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をエーテルで洗浄し、乾燥させて、０．８９３ｇ（４５％）の４−［（２−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．２（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９６−６．８８（ｍ，１Ｈ）、４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．３−３．２（ｍ，１Ｈ）、２．８−２．７（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）、１．７−１．６（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。ジオキサン．ＨＣｌ中の４−［（２−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８９ｇ、０．００２４モル）の溶液を、３０分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、０．７０４ｇ（９５％）の（２−ブロモ−フェニル）−メチル−ピペリジン−４−イル−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０（ｂｄ、３Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，３Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）、１．９（ｍ，３Ｈ）。
【０１７５】
中間体１１  （２−クロロ−フェニル）−メチル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩の合成
【化２２】
2011518774.tif 000023
【０１７６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（０．１６６ｇ、０．０００５３モル）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％ｗ／ｗの分散）（０．０５１２ｇ、０．００２１モル）を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で１０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．３０３ｇ、０．００２１モル）を添加し、撹拌を３０分間周囲温度で継続した。反応混合物を３０分間４５℃で加熱した。次いで、反応混合物を１０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＮａＨＣＯ３水溶液、その後ブライン溶液で洗浄した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．０８ｇ（４６％）の４−［（２−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．２（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９６−６．８８（ｍ，１Ｈ）、４．２−４．０（ｍ，２Ｈ）、３．３−３．２（ｍ，１Ｈ）、２．８−２．７（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）、１．７−１．６（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。ジオキサン．ＨＣｌ（１ｍＬ）中の４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７８ｇ、０．０００２４モル）の溶液を、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、０．０７２ｇ（９９％）の（２−クロロ−フェニル）−メチル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩を得、さらに精製せずに次のステップで使用した。
【０１７７】
中間体１２  メチル−ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩の合成
【化２３】
2011518774.tif 000024
【０１７８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、０．０００５３モル）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％ｗ／ｗの分散）（０．０６９６ｇ、０．００２９モル）を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で１０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．６１７ｇ、０．００４３５モル）を添加し、撹拌を３０分間周囲温度で継続した。反応混合物を１０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、産生物をエーテルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、その後ブライン溶液で洗浄した。次いで、エーテル層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．５ｇの４−［メチル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、さらに精製せずに次のステップで使用した。得られた４−［メチル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ）を、３０分間ジオキサン．ＨＣｌ（５ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、０．３６ｇ（８８％）のメチル−ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩を得、さらに精製せずに次のステップで使用した。
【０１７９】
中間体１３  ４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化２４】
2011518774.tif 000025
【０１８０】
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−ピペリジン一水和物塩酸塩（１０ｇ、０．０９８８モル）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１１．９８ｇ、１６．４８ｍＬ、０．１１８６モル）を添加し、得られた混合物を１０℃に冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（２３．６８ｇ、０．１０８６モル）を滴下添加し、終夜周囲温度で撹拌を継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１９．４７ｇ（９８％）の４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．７（ｄ，１Ｈ）、３．７−３．５（ｍ，３Ｈ）、３．０−２．８（ｔ，２Ｈ）、１．７−１．６（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）、１．３−１．２（ｍ，２Ｈ）。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、０．０４９７モル）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（６．０２６ｇ、８．２９ｍＬ、０．０５９６モル）を添加し、得られた混合物を０〜５℃に冷却した。次いで、塩化メタンスルホニル（６．７６ｇ、０．１０８６モル）を３０分間にわたって滴下添加し、混合物を２時間０〜５℃に維持した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１ＮのＨＣｌ水溶液、その後飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブライン溶液で洗浄した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１３．５９ｇ（９８％）の４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ５．０−４．９（ｍ，１Ｈ）、３．８−３．６（ｍ，２Ｈ）、３．４−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．９（ｍ，２Ｈ）、１．９−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．５−１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１８１】
中間体１４  ４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジントリフルオロアセテートの合成
【化２５】
2011518774.tif 000026
【０１８２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−トリフルオロメチル−フェノール（１ｇ、０．００６１７モル）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（４．０１ｇ、０．０１２３モル）、その後４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７２ｇ、０．００６１６モル）を添加した。反応混合物を、終夜６０℃で加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０．１％酢酸エチル）によって、得られた残渣を精製して、０．７２ｇ（３４％）の４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３４６．１６（Ｍ＋１）＋、９４．４２％。ジクロロメタン中の４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７２ｇ、０．００２０８モル）の溶液を、０〜５℃で撹拌した。この冷溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下添加し、１０℃で２時間撹拌を継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエーテルで洗浄し、乾燥させて、０．２２ｇ（９９％）の４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジントリフルオロアセテートを得た。ＬＣＭＳ：３６０．１（Ｍ＋１）＋、９９．３％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９−８．５（ｂｄ、２Ｈ）、７．６２−７．６（ｄ，１Ｈ）、７．５６−７．４６（ｔ，１Ｈ）、７．１−７．０２（ｔ，１Ｈ）、７．０−６．９４（ｄ，１Ｈ）、５．０−４．８（ｍ，１Ｈ）、３．５−３．３（ｓ，４Ｈ）、２．３−２．２（ｓ，４Ｈ）。
【０１８３】
中間体１５  ４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩の合成
【化２６】
2011518774.tif 000027
【０１８４】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２−クロロフェノール（２０ｇ、０．１５５モル）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１０１ｇ、０．３１１モル）、その後４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３．４５ｇ、０．１５５モル）を添加した。反応混合物を６５℃で７時間加熱した。次いで、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を氷冷水で希釈し、得られた個体を濾過し、水で洗浄した。固体をエーテルに溶解し、２．５ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２４．２４ｇ（５０％）の４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３１２．１３（Ｍ＋１）＋、９８．３５％。ジオキサン．ＨＣｌ（３０ｍＬ）中の４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４．２ｇ、０．０７７６モル）の溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をヘキサンで２回洗浄し、１９．１３ｇ（９９．６％）の４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ：２４８．０５（Ｍ＋１）＋、９２．７９％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．３−８．９（ｂｓ，２Ｈ）、７．５−７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．３８−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．０４−６．９４（ｔ，２Ｈ）、４．８−４．７（ｍ，１Ｈ）、３．３−３．０（ｂｄ、４Ｈ）、２．２−２．０５（ｂｓ，２Ｈ）、２．０−１．８（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１８５】
中間体１６  ４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジントリフルオロアセテートの合成
【化２７】
2011518774.tif 000028
【０１８６】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−ブロモフェノール（０．５ｇ、０．００２８９モル）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．４７８ｇ、０．００３４６８モル）、その後４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８８８ｇ、０．００３１８モル）を添加した。反応混合物を８０℃で６時間加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２％酢酸エチル）によって、得られた残渣を精製し、０．６４ｇ（６８％）の４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３５６．０８（Ｍ＋１）＋、９９．５６％。ジクロロメタン（６．４ｍＬ）中の４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６４ｇ、０．００１８モル）の溶液を、０〜５℃で撹拌した。この冷溶液に、ＴＦＡ（３．２ｍＬ）を滴下添加し、撹拌を周囲温度で３時間継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をヘキサンで洗浄し、０．６４ｇ（９６％）の４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジントリフルオロアセテートを得た。ＬＣＭＳ：３７０．０２（Ｍ＋１）＋、９１．３７％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−Ｄ２Ｏ）：δ  ７．６−７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．３２−７．２６（ｄ，１Ｈ）、６．９４−６．８６（ｄ，２Ｈ）、４．８−４．７（ｂｓ，１Ｈ）、３．５−３．４（ｍ，２Ｈ）、３．３−３．２（ｍ，２Ｈ）、２．２−２．１（ｓ，４Ｈ）。
【０１８７】
中間体１７  ４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩の合成
【化２８】
2011518774.tif 000029
【０１８８】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，５−ジフルオロフェノール（１．０ｇ、０．００７６モル）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１２．４ｇ、０．０３８モル）、その後４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、０．０７６モル）を添加した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。次いで、反応混合物を水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）によって、得られた残渣を精製して、１．５ｇ（６３．０％）の４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３５６．０８（Ｍ＋１）＋、８５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０（ｍ，１Ｈ）、６．６（ｍ，１Ｈ）、６．５（ｍ，１Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，４Ｈ）、２（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）。１．５（ｓ，９Ｈ）。ジオキサン．ＨＣｌ（２ｍＬ）中の４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、０．００４７モル）の溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。次いで、エーテルを添加し、得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．６５ｇ（６５％）の４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ：２１４．１（Ｍ＋１）＋、１００％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２（ｂｓ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，２）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）。
【０１８９】
中間体１８  ４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩の合成
【化２９】
2011518774.tif 000030
【０１９０】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロフェノール（６ｇ、０．０４１３モル）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（２６．８９ｇ、０．００８２７モル）、その後４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．５４ｇ、０．０４１３７モル）を添加した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２３０〜４００メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２％酢酸エチル）によって、得られた残渣を精製し、８．９ｇ（６５％）の４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３３０．１２（Ｍ＋１）＋、１００％。酢酸エチル．ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．９ｇ、０．０２７モル）の溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエーテルで洗浄して、６．５４ｇ（９２％）を得た。ＬＣＭＳ：２３０．０７（Ｍ＋１）＋、１００％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６−９．１（ｂｓ，２Ｈ）、７．５５−７．４５（ｔ，１Ｈ）、７．３５−７．２（ｄ，１Ｈ）、６．９−６．８（ｔ，１Ｈ）、４．９−４．７（ｓ，１Ｈ）、３．２６−３．０（ｓ，４Ｈ）、２．２−２．０６（ｓ，２Ｈ）、２．０−１．８（ｓ，２Ｈ）。
【０１９１】
中間体１９  ４−（２−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩の合成
【化３０】
2011518774.tif 000031
【０１９２】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−ニトロフェノール（１．５ｇ、０．０１０１モル）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１６．４ｇ、０．０５０５モル）、その後４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、０．０１０１モル）を添加した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって、得られた残渣を精製し、１．５ｇ（４７％）の４−（２−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３２３．１５（Ｍ＋１）＋、９８％、
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，４Ｈ）、１．９（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｓ，９Ｈ）。ジオキサン．ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の４−（２−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、０．００４６５モル）の溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。次いで、エーテルを添加し、得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、１ｇ（９９％）の４−（２−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ：２２３．１（Ｍ＋１）＋、５５％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０（ｂｓ，２Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、５．０（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，４Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）。
【０１９３】
中間体２０  ４−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−ピペリジン塩酸塩の合成
【化３１】
2011518774.tif 000032
【０１９４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモベンゼンチオール（１．０ｇ、０．００５２９モル）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．０６３ｇ、０．００６３モル）、その後４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４７８ｇ、０．００５２９モル）を添加した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサンで洗浄して、１．９３ｇ（９８％）の４−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３７２．０６（Ｍ＋１）＋、９２．７８％。ジオキサン．ＨＣｌ（３ｍＬ）中の４−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９３ｇ、０．００５２モル）の溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をヘキサンで２回洗浄して、１．３８ｇ（９９％）の４−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−ピペリジン塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１−８．９（ｂｓ，１Ｈ）、７．７−７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５６−７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．４６−７．３６（ｔ，１Ｈ）、７．２４−７．１６（ｔ，１Ｈ）、３．７−３．６（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．２（ｂｄ、３Ｈ）、３．１−２．９４（ｑ，２Ｈ）、２．１６−２．０４（ｄ，２Ｈ）、１．８４−１．６６（ｑ，２Ｈ）。
【０１９５】
中間体２１  ４−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピペリジン塩酸塩の合成
【化３２】
2011518774.tif 000033
【０１９６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−トリフルオロメチルベンゼンチオール（０．６３７ｇ、０．００３５８モル）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．３９６ｇ、０．００４２９モル）、その後４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、０．００３５８モル）を添加した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をヘキサンで洗浄して、０．８１ｇ（９９％）の４−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３６２．１３（Ｍ＋１）＋、９９％。ジオキサン．ＨＣｌ（２ｍＬ）中の４−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８１ｇ、０．００２２４モル）の溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をヘキサンで２回洗浄して、０．６０４ｇ（９０％）の４−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピペリジン塩酸塩を得、さらに精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：２６２．０８（Ｍ＋１）＋、９５．０７％。
【０１９７】
中間体２２  ４−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−ピペリジン塩酸塩の合成
【化３３】
2011518774.tif 000034
【０１９８】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロベンゼンチオール（２．５ｇ、０．０１７モル）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（６．７７ｇ、０．０２０８モル）、その後４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．８ｇ、０．０１７３モル）を添加した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。次いで、混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４．６４ｇ（８２％）の４−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３２８．１１（Ｍ＋１）＋、９５．１２％。ジオキサン．ＨＣｌ（７ｍＬ）中の４−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｇ、０．０１２２モル）の溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をヘキサンで２回洗浄して、３．７５ｇ（９９％）の４−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−ピペリジン塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ：２２８．０５（Ｍ＋１）＋、９２．０２％。
【０１９９】
中間体２３  ［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸の合成
【化３４】
2011518774.tif 000035
【０２００】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のビフェニル−４−カルボン酸（１０ｇ、０．０５０４４モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（２２．８２ｇ、０．１７６モル）、ＨＯＢｔ（７．４９６ｇ、０．０５５４モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１７．４ｇ、０．０９モル）を添加した。２分後、グリシンエチルエステル塩酸塩（８．４５ｇ、０．０６モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、１４．２６ｇ（９９．８％）の［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０（ｔ，１Ｈ）、８．０−７．９（ｄ，２Ｈ）、７．８４−７．７（ｄｄ，４Ｈ）、７．５（ｔ，２Ｈ）、７．４６−７．３６（ｍ，１Ｈ）、４．２−４．１（ｑ，２Ｈ）、４．０（ｄ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）。ＴＨＦ（６０ｍＬ）、メタノール（６０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の混合液中の［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（１４．２６ｇ、０．０５モル）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２．６８ｇ、０．３０２３モル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、揮発性物質を蒸発させ、残渣を１０％のＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、水、その後ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、１２．８ｇ（９９％）の［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０−７．８５（ｍ，３Ｈ）、７．８−７．７（ｍ，４Ｈ）、７．５５−７．４５（ｔ，２Ｈ）、７．４５−７．３５（ｔ，１Ｈ）、３．５（ｄ，２Ｈ）。
【０２０１】
実施例１  ビフェニル−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化３５】
2011518774.tif 000036
【０２０２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０９１２８ｇ、０．０００３６モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．１２６ｇ、０．０００９８モル）、ＨＯＢｔ（０．０５２６６ｇ、０．０００３９０１モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０７４５７ｇ、０．０００３９モル）を添加した。２分後、４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジントリフルオロアセテート（０．１１ｇ、０．０００３３モル）を添加し、得られた混合物を同一温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．０７２ｇ（４６％）のビフェニル−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４８３．１８（Ｍ＋１）＋、９５．７３％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９（ｄ，２Ｈ）、７．６４−７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．４６−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．０２−６．９（ｑ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、４．４−４．２（ｄｄ，２Ｈ）、４．２−４．０（ｍ，２Ｈ）、３．６５−３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．０５−１．８（ｍ，４Ｈ）。
【０２０３】
実施例２  ビフェニル−４−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化３６】
2011518774.tif 000037
【０２０４】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０８２７８ｇ、０．０００３２モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．１０４ｇ、０．０００８１モル）、ＨＯＢｔ（０．０４３７ｇ、０．０００３２モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０６１９ｇ、０．０００３２モル）を添加した。２分後、４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジントリフルオロアセテート（０．１ｇ、０．０００２７モル）を添加し、得られた混合物を同一温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ［（カラム−Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ  Ｃ１８−２１．２×１５０ｍｍ、移動相−水（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）中０．１％ＴＦＡ、勾配：（時間）：（％Ｂ）−０：５０、２：５０、５：８０）］）によって精製して、０．０３３ｇ（２２％）のビフェニル−４−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４９３．１（Ｍ＋１）＋、９８．３５％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６５（ｔ，１Ｈ）、８．０（ｄ，２Ｈ）、７．８（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｄｄ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）。
【０２０５】
実施例３  ビフェニル−４−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化３７】
2011518774.tif 000038
【０２０６】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０７５ｇ、０．０００２９モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．１１３９ｇ、０．０００８８モル）、ＨＯＢｔ（０．０３９８ｇ、０．０００２９モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０６７５８ｇ、０．０００３５モル）を添加した。２分後、（２−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（０．０９６３９ｇ、０．０００２９モル）を添加し、得られた混合物を同一温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって単離し、ヘキサン、その後エーテルで洗浄し、乾燥させて、０．０６７ｇ（４６％）のビフェニル−４−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４９２．０（Ｍ＋１）＋、９０．０８％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６２（ｔ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｍ，４Ｈ）、７．５（ｔ，２Ｈ）、７．４（ｔ，２Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、４．６（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｄ，１Ｈ）、３．６（ｄ，１Ｈ）、２．７（ｔ，１Ｈ）、１．９（ｂｓ，２Ｈ）、１．５−１．２（ｍ，３Ｈ）。
【０２０７】
実施例４  ビフェニル−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化３８】
2011518774.tif 000039
【０２０８】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．１３４ｇ、０．０００５３モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．１８５ｇ、０．００１４３モル）、ＨＯＢｔ（０．０６４６ｇ、０．０００４８モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１０９８ｇ、０．０００５７モル）を添加した。２分後、（２−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（０．１１８ｇ、０．０００４８モル）を添加し、得られた混合物を同一温度で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって単離した。溶出剤としてヘキサン中の３０％の酢酸エチルを使用した分取ＴＬＣによって精製し、０．１０５ｇ（４５％）のビフェニル−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４４８（Ｍ＋１）＋、９７．７８％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９４（ｄ，２Ｈ）、７．７４−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．５−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，１Ｈ）、６．７５−６．６（ｍ，２Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｄ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，１Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｂｔ，２Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０２０９】
実施例５  ビフェニル−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化３９】
2011518774.tif 000040
【０２１０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０３２１９ｇ、０．０００１２モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．０６５ｇ、０．０００５モル）、ＨＯＢｔ（０．０１７ｇ、０．０００１２モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．２６８９ｇ、０．０００１３モル）を添加した。２分後、ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン二塩酸塩（０．０４ｇ、０．０００１２モル）を添加し、得られた混合物を同一温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって単離した。この固体を酢酸エチルとヘキサンとの混合液から再結晶させて、０．０４２ｇ（６１％）のビフェニル−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４８２．１（Ｍ＋１）＋、９７．９９％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６（ｔ，１Ｈ）、８．０（ｍ，２Ｈ）、７．７８−７．５（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．４（ｍ，５Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｔ，１Ｈ）、４．７（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、４．０−３．７（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，３Ｈ）、１．６−１．２（ｍ，４Ｈ）。
【０２１１】
実施例６  ビフェニル−４−カルボン酸（２−｛４−［メチル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミドの合成
【化４０】
2011518774.tif 000041
【０２１２】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０７５ｇ、０．０００２９モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．１５１９ｇ、０．００１１７モル）、ＨＯＢｔ（０．０３９８１ｇ、０．０００２９モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０６７５８ｇ、０．０００３５モル）を添加した。２分後、メチル−ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩（０．０６９５９ｇ、０．０００２６モル）を添加し、得られた混合物を同一温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を重炭酸ナトリウム水溶液、その後ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、０．０２３ｇ（１６％）のビフェニル−４−カルボン酸（２−｛４−［メチル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４９６．２（Ｍ＋１）＋、９８．２８％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６（ｔ，１Ｈ）、７．５６−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．８−７．６（ｍ，７Ｈ）、７．９８（ｄ，２Ｈ）、４．４（ｂｓ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｂｓ，１Ｈ）、３．２−２．９（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｂｓ，２Ｈ）、１．５−１．２（ｍ，２Ｈ）。
【０２１３】
実施例７  ビフェニル−４−カルボン酸（２−｛４−［（２−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミドの合成
【化４１】
2011518774.tif 000042
【０２１４】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０６５９ｇ、０．０００２５モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．０９１１ｇ、０．０００７モル）、ＨＯＢｔ（０．０３１８ｇ、０．０００２３モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０５４ｇ、０．０００２８モル）を添加した。２分後、（２−クロロ−フェニル）−メチル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩（０．０７ｇ、０．０００２３モル）を添加し、得られた混合物を同一温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を重炭酸ナトリウム水溶液、その後ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。塩基性酸化アルミニウムを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜３０％酢酸エチル）によって、結果として得られた残渣を精製して、０．０２８ｇ（２３％）のビフェニル−４−カルボン酸（２−｛４−［（２−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４６２．１（Ｍ＋１）＋、９６．１９％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６（ｔ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．５（ｔ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．２（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、４．４（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ）、３．０５（ｔ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、１．６（ｂｓ，３Ｈ）、１．６−１．４（ｍ，１Ｈ）。
【０２１５】
実施例８  ビフェニル−４−カルボン酸（２−｛４−［（２−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミドの合成
【化４２】
2011518774.tif 000043
【０２１６】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．１ｇ、０．０００３９モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．２０２５ｇ、０．００１５６モル）、ＨＯＢｔ（０．０５３ｇ、０．０００３９モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０９０１ｇ、０．０００４７モル）を添加した。２分後、（２−ブロモ−フェニル）−メチル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩（０．１１９ｇ、０．０００３９モル）を添加し、得られた混合物を同一温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって単離した。ヘキサン中の３０％の酢酸エチルを使用した分取ＴＬＣによって精製し、０．０７２ｇ（３６％）のビフェニル−４−カルボン酸（２−｛４−［（２−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ：５０６．１（Ｍ＋１）＋、９７．０７％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６（ｔ，１Ｈ）、８．０（ｄ，２Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．２５（ｍ，６Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）、１．８−１．５（ｍ，４Ｈ）。
【０２１７】
中間体２４  ２，４−ジオキソ−４−フェニル−酪酸エチルエステルの合成
【化４３】
2011518774.tif 000044
【０２１８】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のアセトフェノン（５ｇ、０．０４１６モル）、シュウ酸ジエチル（７．２３ｇ、０．０４１６モル）の撹拌溶液を、０℃で１０分間冷却した。次いで、ＮａＨ（油中６０％ｗ／ｗの分散）（２．０ｇ、０．０８３モル）を添加し、得られた混合物を同一温度で３０分間撹拌し、次いで、周囲温度で１時間撹拌した。次いで、混合物を５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を氷水で反応停止させ、２．４ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、３．８ｇ（４２％）の２，４−ジオキソ−４−フェニル−酪酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２２１．０７（Ｍ＋１）＋、８５．２％。
【０２１９】
中間体２５  ５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸の合成
【化４４】
2011518774.tif 000045
【０２２０】
メタノール（７８ｍＬ）中の２，４−ジオキソ−４−フェニル−酪酸エチルエステル（３．８６ｇ、０．０１７５４モル）の撹拌溶液に、周囲温度でヒドロキシルアミン塩酸塩（３．６５７ｇ、０．０５２６モル）を添加した。次いで、得られた混合物を終夜加熱還流させた。次いで、揮発性物質を蒸発によって除去し、得られた残渣を水で希釈し、産生物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を収集し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４％の酢酸エチル）によって、得られた残渣を精製して、２．８ｇ（７９％）の５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２０４．０６（Ｍ＋１）＋、９７．５８％。ＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合液中の５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２．８ｇ、０．０１３７９モル）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．８７ｇ、０．０２０７３モル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。次いで、揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣を水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を収集し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２．２ｇ（８５％）の５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：１９０．０４（Ｍ＋１）＋、９６．４％。
【０２２１】
中間体２６  ［（５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸の合成
【化４５】
2011518774.tif 000046
【０２２２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（１ｇ、０．００５２９モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（２．７３ｇ、０．０２１１モル）、ＨＯＢｔ（０．８９ｇ、０．００６０７８モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．２６６ｇ、０．００６６１モル）を添加した。２分後、グリシンエチルエステル塩酸塩（０．８１１ｇ、０．００５８１モル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．７４４ｇ（５６％）の５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２７５．１（Ｍ＋１）＋、９４％。ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合液中の［（５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（０．７４ｇ、０．００２７０モル）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．３４ｇ、０．００８０９モル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣を水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．５７ｇ（７６％）の［（５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を得た。ＬＣＭＳ：２４７．０６（Ｍ＋１）＋、９８．１８％。
【０２２３】
実施例９  ５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化４６】
2011518774.tif 000047
【０２２４】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の［（５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（７２．５ｍｇ、０．０００２６モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．１６６ｇ、０．００１２８モル）、ＨＯＢｔ（４３．３ｍｇ、０．０００３２モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６１．５ｍｇ、０．０００３２モル）を添加した。２分後、４−（２ブロモ−フェノキシ）−ピペリジントリフルオロアセテート（０．１ｇ、０．０００２７モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）によって、得られた残渣を精製して、０．０４４ｇ（３５％）の５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（２−［４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４８４．０８（Ｍ＋１）＋、７７．８４％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６３（ｔ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，４Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、４．８（ｓ，１Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，４Ｈ）。
【０２２５】
実施例１０  ５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化４７】
2011518774.tif 000048
【０２２６】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０７５ｇ、０．０００２７モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（１７１．５ｍｇ、０．００１３３モル）、ＨＯＢｔ（４４．８ｍｇ、０．０００３３モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０６４ｇ、０．０００３３モル）を添加した。２分後、（２−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（０．０７８ｇ、０．０００２６モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。塩基性酸化アルミニウムを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３５％酢酸エチル）によって、得られた残渣を精製して、０．０２８ｇ（２２％）の５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４８３．１（Ｍ＋１）＋、９７．４％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６（ｔ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｔ，１Ｈ）、４．７（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｄ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｔ，２Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）。
【０２２７】
実施例１１  ５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０７５ｇ、０．０００２７モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．１７１ｇ、０．００１３２モル）、ＨＯＢｔ（０．０４４８ｇ、０．０００３３モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０６４ｇ、０．０００３３モル）を添加した。２分後、ピペリジン−４−イル−（２−クロロ−フェニル）−アミン二塩酸塩（０．０６６ｇ、０．０００２７モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。塩基性酸化アルミニウムを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％の酢酸エチル）によって、得られた残渣を精製して、０．０６６ｇ（５７％）の５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４３９．１５（Ｍ＋１）＋、９７．２６％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６２（ｔ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，１Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｔ，１Ｈ）、４．９（ｄ，１Ｈ）、４．４（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｄ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｔ，２Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）。
【０２２８】
実施例１２  ５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（２−｛４−［（２−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミドの合成
【化４８】
2011518774.tif 000049
【０２２９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（６２．９ｍｇ、０．０００２５モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．１５９ｇ、０．００１２３モル）、ＨＯＢｔ（４１．４ｍｇ、０．０００３１モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５８．８ｍｇ、０．０００３モル）を添加した。２分後、（２−ブロモ−フェニル）−メチル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩（０．０６８ｇ、０．０００２５モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって単離した。塩基性酸化アルミニウムを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチル）によって精製し、０．０３９ｇ（３５％）の５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（２−｛４−［（２−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４９７．１１（Ｍ＋１）＋、９７．８７％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５８（ｔ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、３．８（ｄ，１Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０２３０】
実施例１３  ５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化４９】
2011518774.tif 000050
【０２３１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０６８５ｇ、０．０００２４モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．１７３ｇ、０．００１３４モル）、ＨＯＢｔ（０．０４５ｇ、０．０００３４モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０６４ｇ、０．０００３４モル）を添加した。２分後、ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン二塩酸塩（０．０６８ｇ、０．０００２４モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を収集し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。中性酸化アルミニウムを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３５％酢酸エチル）によって、得られた残渣を精製して、０．０６８４ｇ（６０％）の５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４７３．１７（Ｍ＋１）＋、９７．４１％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６２（ｔ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｔ，１Ｈ）、４．７（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｄ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）。
【０２３２】
実施例１４  ５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（２−｛４−［メチル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミドの合成
【化５０】
2011518774.tif 000051
【０２３３】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［（５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０５７６ｇ、０．０００２１モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．１３１７ｇ、０．００１０モル）、ＨＯＢｔ（０．０３５ｇ、０．０００２５モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０４９ｇ、０．０００２５モル）を添加した。２分後、メチル−ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩（０．０６ｇ、０．０００２１モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を収集し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ［（カラム−Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ１８−２１．２×１５０ｍｍ、移動相−水（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）中０．１％ＴＦＡ、勾配：（時間）：（％Ｂ）−０：３０、２：５０、８：８０）］）によって、得られた残渣を精製して、０．０１５ｇ（１５％）の５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（２−｛４−［メチル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４８７．１９（Ｍ＋１）＋、９８．１６％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５８（ｔ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，２Ｈ）、３．８（ｄ，１Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，１Ｈ）、１．３（ｍ，２Ｈ）。
【０２３４】
中間体２７  ４−フェニルアミノ−安息香酸の合成
【化５１】
2011518774.tif 000052
【０２３５】
Ｂ１ＮＡＰ（１．６ｇ、０．００２５７モル）、酢酸パラジウム（０．２３ｇ、０．００１モル）、およびトルエン（３０ｍＬ）の混合物を、アルゴンで１５分間脱気した。次いで、この混合物を、（予めアルゴンで１５分間脱気した）トルエン（３０ｍＬ）中のアニリン（５．０ｇ、０．０５３６モル）、４−ブロモ安息香酸（１２．９ｇ、０．０６４４モル）、および炭酸セシウム（５２．４７ｇ、０．１６１モル）の混合物に添加した。得られた混合物を２２時間加熱還流させた。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を１０％のＨＣｌで酸性化し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％酢酸エチル）によって、残渣を精製して、９．５５ｇ（８３％）の４−フェニルアミノ−安息香酸を得た。
【０２３６】
中間体２８  （４−フェニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−酢酸の合成
【化５２】
2011518774.tif 000053
【０２３７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−フェニルアミノ−安息香酸（３．０ｇ、０．０１４０１モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（５．４ｇ、０．０４２０５モル）、ＨＯＢｔ（２．２７ｇ、０．０１６８２モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６．６９ｇ、０．０３５０４モル）を添加した。２分後、アミノ−酢酸エチルエステル塩酸塩（２．３３ｇ、０．０１６８２モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって単離し、水、その後ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、４ｇ（９５％）の（４−フェニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−酢酸エチルエステルを得た。ＴＨＦ（１５ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）の混合液中の（４−フェニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−酢酸エチルエステル（４ｇ、０．０１３３７モル）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．２４ｇ、０．０５３５モル）を添加した。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水で希釈し、１０％のクエン酸水溶液で酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、３．３ｇ（９１％）の（４−フェニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−酢酸を得た。
【０２３８】
実施例１５  Ｎ−｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−４−フェニルアミノ−ベンズアミドの合成
【化５３】
2011518774.tif 000054
【０２３９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（４−フェニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−酢酸（０．０５８ｇ、０．０００２１モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．０６９ｇ、０．０００５４モル）、ＨＯＢｔ（０．０２８ｇ、０．０００２１４２モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０８５ｇ、０．０００４５モル）を添加した。２分後、ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン二塩酸塩（０．０５０ｇ、０．０００１９モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を収集し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％酢酸エチル）によって、得られた残渣を精製し、０．０６ｇ（６８％）のＮ−｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−４−フェニルアミノ−ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ：４９７．２１（Ｍ＋１）＋、９５．３％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｄ，２Ｈ）、７．１（ｍ，３Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、６．７（ｔ，１Ｈ）、４．７（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｓ，２Ｈ）、３．９（ｄ，１Ｈ）、３．７（ｓ，１Ｈ）、２．８（ｔ，１Ｈ）、２．０（ｔ，２Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０２４０】
実施例１６  Ｎ−｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−フェニルアミノ−ベンズアミドの合成
【化５４】
2011518774.tif 000055
【０２４１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（４−フェニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−酢酸（０．０８３ｇ、０．０００３１モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．０９９ｇ、０．０００７７モル）、ＨＯＢｔ（０．０４１ｇ、０．０００３０７モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０７３ｇ、０．０００３８モル）を添加した。２分後、（２−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（０．０６３ｇ、０．０００２６モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％酢酸エチル）によって、残渣を精製し、０．０４ｇ（３３％）のＮ−｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−フェニルアミノ−ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ：４６３．１７（Ｍ＋１）＋、９５．８２％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．５（ｑ，３Ｈ）、７．２（ｔ，３Ｈ）、７．１（ｄ，２Ｈ）、６．９（ｑ，２Ｈ）、６．６（ｔ，１Ｈ）、４．９（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｄ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｔ，３Ｈ）。
【０２４２】
実施例１７  Ｎ−｛２−［４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−フェニルアミノ−ベンズアミドの合成
【化５５】
2011518774.tif 000056
【０２４３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（４−フェニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−酢酸（０．０７４ｇ、０．０００２７モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．０８８ｇ、０．０００６８２７モル）、ＨＯＢｔ（０．０３６ｇ、０．０００２７モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０６５ｇ、０．０００３４モル）を添加した。２分後、（２−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（０．０６６ｇ、０．０００２３モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％酢酸エチル）によって、得られた残渣を精製し、０．０３６ｇ（３１％）のＮ−｛２−［４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−フェニルアミノ−ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ：５０７．１３（Ｍ＋１）＋、９６．７５％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｄｄ，１Ｈ）、７．３（ｔ，２Ｈ）、７．２（ｍ，３Ｈ）、７．１（ｄ，２Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｔ，１Ｈ）、４．６（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｄ，１Ｈ）、３．６（ｓ，１Ｈ）、３．２（ｍ，３Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，３Ｈ）。
【０２４４】
実施例１８  Ｎ−（２−｛４−［メチル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−４−フェニルアミノ−ベンズアミドの合成
【化５６】
2011518774.tif 000057
【０２４５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（４−フェニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−酢酸（０．０５１ｇ、０．０００１９モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．０６１ｇ、０．０００４８モル）、ＨＯＢｔ（０．０２５ｇ、０．０００１９モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０７６ｇ、０．０００４０モル）を添加した。２分後、メチル−ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩（０．０４７ｇ、０．０００１６モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［（カラム−Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ１８−２１．２×１５０ｍｍ、移動相−水（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）中０．１％ＴＦＡ、勾配：（時間）：（％Ｂ）−０：３０、２：５０、８：８０）］）によって精製し、０．０３１（３８％）のＮ−（２−｛４−［メチル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−４−フェニルアミノ−ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ：５１１．２２（Ｍ＋１）＋、９９．０８％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．７（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｍ，３Ｈ）、７．２（ｄ，２Ｈ）、７．１（ｄ，２Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、４．４（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｄ，１Ｈ）、３．１（ｍ，３Ｈ）、２．６（ｓ，４Ｈ）、１．８（ｄ，２Ｈ）、１．４（ｍ，１Ｈ）。
【０２４６】
実施例１９  Ｎ−｛２−［４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−フェニルアミノ−ベンズアミドの合成
【化５７】
2011518774.tif 000058
【０２４７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（４−フェニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−酢酸（０．０８７ｇ、０．０００３２モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．１０４ｇ、０．０００８１モル）、ＨＯＢｔ（０．０４３ｇ、０．０００３２モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０６１ｇ、０．０００３２モル）を添加した。２分後、４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジントリフルオロアセテート（０．１ｇ、０．０００２７モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を収集し、減圧下で濃縮して、０．０４５ｇ（３２％）のＮ−｛２−［４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−フェニルアミノ−ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ：５０８．１２（Ｍ＋１）＋、９６．８５％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．６（ｄｄ，１Ｈ）、７．３（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｄ，２Ｈ）、７．１（ｄ，２Ｈ）、６．９（ｑ，２Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｔ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）。
【０２４８】
中間体２９  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化５８】
2011518774.tif 000059
【０２４９】
２，４−ジオキソ−４−フェニル−酪酸エチルエステル（１．６８ｇ、０．００７６モル）、酢酸（１０ｍＬ）、およびヒドラジン水和物（０．４２ｇ、０．００８３モル）の溶液を、５時間加熱還流させた。次いで、反応混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を収集し、ブライン溶液で洗浄し、ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。塩基性酸化アルミニウムを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）によって、得られた残渣を精製して、１．４４２ｇ（８８％）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２１７．０９（Ｍ＋１）＋、９７．９２％。ＴＨＦ（３０ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合液中の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．４ｇ、０．００６６７モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．８３９ｇ、０．０１９９モル）を添加した。得られた混合物を４５℃で終夜撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を水で希釈し、濃ＨＣｌ溶液で酸性化し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．２６ｇ（８６％）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：１８９．０６（Ｍ＋１）＋、９７．７％。
【０２５０】
中間体３０  ［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸の合成
【化５９】
2011518774.tif 000060
【０２５１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．２５ｇ、０．００６６５モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（４．２９６ｇ、０．０３３２４モル）、ＨＯＢｔ（１．１２３ｇ、０．００８３１モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．５９３ｇ、０．００８３１モル）を添加した。２分後、グリシン酸エチルエステル塩酸塩（０．９２８ｇ、０．００６６５モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を収集し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．７６ｇ（４２％）の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２７４．１１（Ｍ＋１）＋、９６．７％。ＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合液中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（０．６１５ｇ、０．００２５モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２８３ｇ、０．００６７５モル）を添加した。反応混合物を同一温度で２時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を水で希釈し、１０％のＨＣｌ溶液で酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、水、その後ヘキサンで洗浄して、０．２３８ｇ（３８％）の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を得た。ＬＣＭＳ：２４６．０８（Ｍ＋１）＋、９５．６０％
実施例２０  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化６０】
2011518774.tif 000061
【０２５２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０３８ｇ、０．０００１３モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．０８７２ｇ、０．０００６７モル）、ＨＯＢｔ（０．０２３ｇ、０．０００１７モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０３２５ｇ、０．０００１６８６モル）を添加した。２分後、（２−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（０．０３９３ｇ、０．０００１３モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．０３７５ｇ（５８％）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４８２．１１（Ｍ＋１）＋、９１．０９％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．７（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．１６（ｔ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．５（ｔ，１Ｈ）、４．６（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）。
【０２５３】
実施例２１  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化６１】
2011518774.tif 000062
【０２５４】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０３８ｇ、０．０００１３モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．０８７２ｇ、０．０００６７モル）、ＨＯＢｔ（０．０２３ｇ、０．０００１７モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０３２５ｇ、０．０００１７モル）を添加した。２分後、（２−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（０．０３３４ｇ、０．０００１３モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．０３８２ｇ（６５％）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４３８．１６（Ｍ＋１）＋、９８．２９％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．８（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｔ，１Ｈ）、４．９（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．８（ｄ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｔ，２Ｈ）、１．３（ｍ，２Ｈ）。
【０２５５】
実施例２２  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化６２】
2011518774.tif 000063
【０２５６】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０３８ｇ、０．０００１３５モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．０８７２ｇ、０．０００６８モル）、ＨＯＢｔ（０．０２３ｇ、０．０００１７モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０３２５ｇ、０．０００１７モル）を添加した。２分後、４−（２−ブロモフェノキシ）−ピペリジントリフルオロアセテート（０．０５ｇ、０．０００１３４９モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．０４４ｇ（６８％）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４８３．１（Ｍ＋１）＋、９９．７１％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．４（ｍ，４Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０２５７】
実施例２３  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化６３】
2011518774.tif 000064
【０２５８】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０３８ｇ、０．０００１３モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．０８７２ｇ、０．０００６７モル）、ＨＯＢｔ（０．０２３ｇ、０．０００１７モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０３２５ｇ、０．０００１７モル）を添加した。２分後、４−（２−クロロフェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（０．０３３４７ｇ、０．０００１３モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．０５１７ｇ（８７％）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４３９．１５（Ｍ＋１）＋、９８．８４％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．７（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．１（ｄ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０２５９】
実施例２４  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化６４】
2011518774.tif 000065
【０２６０】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０３８ｇ、０．０００１３モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．０８７２ｇ、０．０００６７モル）、ＨＯＢｔ（０．０２３ｇ、０．０００１７モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０３２５ｇ、０．０００１７モル）を添加した。２分後、４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（０．０３６ｇ、０．０００１３４９モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．０５６ｇ（９１％）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４５７．１４（Ｍ＋１）＋、９８．３４％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．７（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）。
【０２６１】
実施例２５  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化６５】
2011518774.tif 000066
【０２６２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０５ｇ、０．０００１８モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．０６８９ｇ、０．０００５３モル）、ＨＯＢｔ（０．０２８ｇ、０．０００２１モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０４０７ｇ、０．０００２１モル）を添加した。２分後、４−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピペリジン塩酸塩（０．０６３ｇ、０．０００２１モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．０６８ｇ（７８％）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４８９．１５（Ｍ＋１）＋、９４．５％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．８（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｍ，４Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、７．５−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、４．３−４．０５（ｍ，３Ｈ）、３．９−３．６（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）、１．４（ｍ，１Ｈ）。
【０２６３】
実施例２６  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化６６】
2011518774.tif 000067
【０２６４】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０４ｇ、０．０００１４モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．０５５１７ｇ、０．０００４３モル）、ＨＯＢｔ（０．０２３ｇ、０．０００１７モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０３２６ｇ、０．０００１７モル）を添加した。２分後、４−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−ピペリジン塩酸塩（０．０４４９ｇ、０．０００１７モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．０５４ｇ（８４％）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４５５．１２（Ｍ＋１）＋、８３．９６％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．６５（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．５（ｍ，４Ｈ）、７．３８（ｔ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、４．２（ｍ，３Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４（ｍ，１Ｈ）。
【０２６５】
実施例２７  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化６７】
2011518774.tif 000068
【０２６６】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．１５ｇ、０．０００６モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．２７ｇ、０．００２１モル）、ＨＯＢｔ（０．１２ｇ、０．０００９モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１７ｇ、０．０００９モル）を添加した。２分後、４−（２−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（０．１９ｇ、０．０００７３モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈した。産生物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。中性酸化アルミニウムを使用したカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の５％メタノール）によって、得られた残渣を精製して、０．１ｇ（４４％）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４５０．１７（Ｍ＋１）＋、９６．５％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１（ｂｓ，１Ｈ）、７．９（ｍ，３Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，４Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、５．０（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，８Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）。
【０２６７】
実施例２８  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−アミノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化６８】
2011518774.tif 000069
【０２６８】
メタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合液中の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド（０．０７ｇ、０．０００１６モル）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０１ｇ）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で３０分間撹拌した。次いで、セライトを通して混合物を濾過し、このセライトをメタノールで洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン／クロロホルム混合液から再結晶させて、０．０２５ｇ（３９％）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−アミノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４２０．２（Ｍ＋１）＋、９６．９％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１（ｂｓ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．５−７．３（ｍ，３Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｍ，２Ｈ）、６．５（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｓ，２Ｈ）、４．６（ｓ，１Ｈ）、４．２（ｓ，２Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）。
【０２６９】
実施例２９  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化６９】
2011518774.tif 000070
【０２７０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０９７ｇ、０．０００３６モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．２３３ｇ、０．００１８０モル）、ＨＯＢｔ（０．０５３ｇ、０．０００３６モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１３８ｇ、０．０００７２モル）を添加した。２分後、（２，３−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（０．１ｇ、０．０００３６モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．１２ｇ（７７％）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４３２．２３（Ｍ＋１）＋、９５．８８％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．７（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｔ，２Ｈ）、７．６（ｍ，３Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、６．５（ｄ，１Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、４．４（ｍ，２Ｈ）、４．２（ｓ，２Ｈ）、３．９（ｄ，１Ｈ）、３．５（ｓ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｓ，５Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）。
【０２７１】
実施例３０  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２，４−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化７０】
2011518774.tif 000071
【０２７２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０９７ｇ、０．０００４０モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．２３３ｇ、０．００１８０モル）、ＨＯＢｔ（０．０５３ｇ、０．０００４０モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１３８ｇ、０．０００７２１４モル）を添加した。２分後、（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（０．１ｇ、０．０００３６モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．１２ｇ（７７％）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２，４−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４３２．２３（Ｍ＋１）＋、９７．６４％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．５（ｔ，２Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、３．９（ｄ，１Ｈ）、３．５（ｂｓ，１Ｈ）、３．２（ｔ，１Ｈ）、２．８（ｔ，１Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、１．９（ｔ，２Ｈ）、１．５（ｍ，１Ｈ）、１．３（ｍ，１Ｈ）。
【０２７３】
実施例３１  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２，５−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化７１】
2011518774.tif 000072
【０２７４】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０９７ｇ、０．０００４０モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．２３３ｇ、０．００１８０モル）、ＨＯＢｔ（０．０５３ｇ、０．０００４０モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１３８ｇ、０．０００７２モル）を添加した。２分後、（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（０．１ｇ、０．０００３６モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．１２ｇ（７７％）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２，５−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４３２．２３（Ｍ＋１）＋、９６．９１％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．５（ｔ，２Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．５（ｓ，１Ｈ）、６．３（ｄ，１Ｈ）、４．４（ｄ，２Ｈ）、４．２（ｂｓ，２Ｈ）、３．９（ｄ，１Ｈ）、３．６（ｂｓ，１Ｈ）、３．２（ｔ，１Ｈ）、２．８（ｔ，１Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｓ，３Ｈ）、１．９（ｄ，１Ｈ）、１．５（ｄ，１Ｈ）、１．３（ｄ，１Ｈ）。
【０２７５】
実施例３２  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化７２】
2011518774.tif 000073
【０２７６】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０８８ｇ、０．０００３６モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．２１１ｇ、０．００１６モル）、ＨＯＢｔ（０．０４８ｇ、０．０００３６モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１２５ｇ、０．０００６５５モル）を添加した。２分後、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（０．１ｇ、０．０００３３モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．０７ｇ（４９％）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４６０．２６（Ｍ＋１）＋、８９．７５％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．８（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．６−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．２−７．０（ｍ，３Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｔ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｓ，１Ｈ）、３．２（ｔ，１Ｈ）、２．８（ｔ，１Ｈ）、２．０（ｔ，３Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）、１．０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２７７】
実施例３３  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化７３】
2011518774.tif 000074
【０２７８】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０７５ｇ、０．０００３モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．１３５ｇ、０．００１２モル）、ＨＯＢｔ（０．０６１ｇ、０．０００４５モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０８６ｇ、０．０００４５モル）を添加した。２分後、４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（０．０７６ｇ、０．０００３モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を収集し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。中性酸化アルミニウムを使用したカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の５％メタノール）によって、得られた残渣を精製して、０．０６５ｇ（４９％）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４４１．１７（Ｍ＋１）＋、９１．０７％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．８（ｂｓ，１Ｈ）、８．０（ｂｓ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，５Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０２７９】
実施例３４  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化７４】
2011518774.tif 000075
【０２８０】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．１５ｇ、０．０００５３３モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．２０６ｇ、０．００１６０モル）、ＨＯＢｔ（０．０８６４ｇ、０．０００６４モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１２２ｇ、０．０００６４モル）を添加した。２分後、４−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−ピペリジン塩酸塩（０．１９７ｇ、０．０００６４モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させた。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）によって精製して、０．０９７ｇ（３６％）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４９９．０７（Ｍ＋１）＋、９５．７％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．８（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．６（ｄｄ，１Ｈ）、７．５８−７．３（ｍ，６Ｈ）、７．２２−７．０６（ｍ，２Ｈ）、４．３−４．１（ｍ，３Ｈ）、３．９−３．６（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．７−１．４（ｍ，３Ｈ）。
【０２８１】
実施例３５  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−オキソ−２−（４−ｏ−トリルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミドの合成
【化７５】
2011518774.tif 000076
【０２８２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．１０２ｇ、０．０００４２モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．２４５ｇ、０．００１９０モル）、ＨＯＢｔ（０．０５６ｇ、０．０００４１８モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１４５ｇ、０．０００７６モル）を添加した。２分後、ピペリジン−４−イル−ｏ−トリル−アミン二塩酸塩（０．１ｇ、０．０００３８モル）を添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．１５ｇ（９４％）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−オキソ−２−（４−ｏ−トリルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４１８．２２（Ｍ＋１）＋、９２．９６％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８（ｂｓ，１Ｈ）、７．７（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，３Ｈ）、７．１（ｔ，３Ｈ）、６．７（ｑ，２Ｈ）、４．６−４．３（ｍ，４Ｈ）、４．１（ｄ，１Ｈ）、３．６（ｓ，１Ｈ）、３．４（ｔ，２Ｈ）、３．０（ｔ，１Ｈ）、２．２（ｄ，２Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、１．５（ｑ，４Ｈ）。
【０２８３】
中間体３１  ５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化７６】
2011518774.tif 000077
【０２８４】
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（５ｇ、０．０３６７２モル）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％ｗ／ｗの分散）（１．６６ｇ、０．０４１６モル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。次いで、臭化ベンジル（７．２３ｇ、０．０４２２モル）を添加し、周囲温度で４時間撹拌を継続した。次いで、反応混合物を冷ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させた。産生物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水、その後ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、８．５ｇ（１００％）の１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノンを得た。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＮａＨ（油中６０％ｗ／ｗの分散）（４．４ｇ、０．１１モル）の混合物を、１０分間撹拌しながら０℃に冷却した。次いで、シュウ酸ジエチル（１０．７３ｇ、０．０７３４モル）を添加し、得られた混合物を１０分間加熱還流させた。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノン（８．３ｇ、０．０３６７モル）を４５分間にわたって滴下添加した。次いで、得られた混合物を５０℃に３０分間加熱した。反応混合物を冷ＮＨ４ＣＩ水溶液で反応停止させ、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を収集し、水、その後ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４％の酢酸エチル）によって、得られた残渣を精製し、１０．９ｇ（９２％）の４−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３２７．１２（Ｍ＋１）＋、８６％。４−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステル（５ｇ、０．０１５３モル）、酢酸（２５ｍＬ）およびヒドラジン水和物（０．８４２６ｇ、０．０１６８５モル）の溶液を、３時間加熱還流させた。次いで、反応混合液を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を収集し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４．８７６ｇ（９９％）の５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３２３．１３（Ｍ＋１）＋、９９％。ＴＨＦ（２０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合液中の５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４ｇ、０．０１２４モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．５６ｇ、０．０３７２モル）を添加した。次いで、得られた混合物を６時間撹拌した。揮発性物質を蒸発によって除去し、得られた残渣を水で希釈し、１０％のＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、３．７８ｇ（９２％）の５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：２９５．１（Ｍ＋１）＋、９７．１％。
【０２８５】
中間体３２  ｛［５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸の合成
【化７７】
2011518774.tif 000078
【０２８６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１ｇ、０．００３４０モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（１．９７６ｇ、０．０１５２９モル）、ＨＯＢｔ（０．５７４ｇ、０．００４２５モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．８１４ｇ、０．００４２５モル）を添加した。５分後、グリシンエチルエステル塩酸塩（０．４９８ｇ、０．００３５７モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させた。粗産生物を酢酸エチルから再結晶させて、０．５４ｇ（３６％）の｛［５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３８０．１５（Ｍ＋１）＋、９２．０５％。ＴＨＦ（５０ｍＬ）、メタノール（２５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）の混合液中の｛［５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル（０．５４ｇ、０．００１３６ミリモル）の撹拌溶液に、周囲温度でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１８ｇ、０．００４２モル）を添加した。得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。揮発性物質を蒸発によって除去し、得られた残渣を水で希釈し、濃ＨＣｌ溶液で酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．４４ｇ（９２％）の｛［５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を得た。ＬＣＭＳ：３５２．１２（Ｍ＋１）＋、９７．８５％。
【０２８７】
中間体３３  ５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化７８】
2011518774.tif 000079
【０２８８】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の｛［５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（０．１５ｇ、０．０００３９モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．２２４ｇ、０．００１７４モル）、ＨＯＢｔ（０．０６５ｇ、０．０００４８２モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０９２５ｇ、０．０００４８モル）を添加した。５分後、（２−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（０．１ｇ、０．０００４１モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって単離した。塩基性酸化アルミニウムを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％酢酸エチル）によって精製して、０．１９ｇ（９１％）の５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：５４４．２（Ｍ＋１）＋、９６．１８％。
【０２８９】
実施例３６  ５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化７９】
2011518774.tif 000080
【０２９０】
ジクロロメタン中の５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド（０．１９ｇ、０．０００３５モル）の溶液を−７０℃に冷却した。次いで、１ｍＬの、ジクロロメタン中のＢＢｒ３の１．６Ｍ溶液を、勢いよく撹拌しながら滴下添加した。反応混合物をゆっくりと周囲温度に持っていき、同一温度で１時間撹拌を継続した。次いで、反応混合物を−７０℃に冷却し、氷冷水を撹拌しながら滴下添加し、混合物をゆっくりと周囲温度に持っていった。産生物をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を収集し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶させて、０．０７１ｇ（４５％）の５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４５４．１６（Ｍ＋１）＋、９４．２５％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．６（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｍ，５Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｓ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｄ，２Ｈ）、３．８（ｄ，１Ｈ）、３．７（ｓ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．３（ｍ，２Ｈ）。
【０２９１】
中間体３４  ５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸の合成
【化８０】
2011518774.tif 000081
【０２９２】
トルエン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物をアルゴンで５分間脱気した。次いで、炭酸ナトリウム（１．５３ｇ、０．０１４４４モル）を添加し、混合物をアルゴンでさらに５分間脱気した。フェニルボロン酸（１．１２６ｇ、０．００８６６モル）および５−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリル（１ｇ、０．００７２２モル）を添加し、得られた混合物をアルゴンでさらに５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６７ｇ、０．００１４４モル）を添加し、得られた混合物をアルゴンでさらに５分間脱気した。次いで、反応混合物を３時間加熱還流させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を水、その後ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４％酢酸エチル）によって、得られた残渣を精製して、０．９ｇ（６９％）の５−フェニル−ピリジン−２−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ：１８１．０７（Ｍ＋１）＋、２８．９０％  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１（ｓ，１Ｈ）、８．４−８．３（ｍ，１Ｈ）、８．２−８．１（ｍ，１Ｈ）、７．９−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．６−７．４（ｍ，３Ｈ）。エタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合液中の５−フェニル−ピリジン−２−カルボニトリル（０．９ｇ、０．００５モル）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１ｇ、０．０２５モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄し、水層をクエン酸で酸性化した。酸性化した水溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．７５ｇ（７５％）の５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：２００．０６（Ｍ＋１）＋、９７．５３％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３（ｂｓ，１Ｈ）、９．１−９．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．２（ｄｄ，１Ｈ）、８．２−８．１（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．６−７．４（ｍ，３Ｈ）。
【０２９３】
中間体３５  ［（５−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸の合成
【化８１】
2011518774.tif 000082
【０２９４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸（０．３ｇ、０．００１５１モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．５８０ｇ、０．００４５２モル）、ＨＯＢｔ（０．２４３ｇ、０．００１８０７モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．３４６ｇ、０．００１８０７モル）を添加した。２分後、グリシンエチルエステル塩酸塩（０．２５２ｇ、０．００１８１モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．３２ｇ（７５％）の［（５−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを得た。ＴＨＦ（３．２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合液中の［（５−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（０．３２ｇ、０．００１１３モル）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１４２ｇ、０．００３３８モル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。揮発性物質を蒸発によって除去し、得られた残渣を水で希釈し、１０％のＨＣｌで酸性化した。産生物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．２４ｇ（８３％）の［（５−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸を得た。
【０２９５】
実施例３７  ５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化８２】
2011518774.tif 000083
【０２９６】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の［（５−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０７ｇ、０．０００２７モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．１０５ｇ、０．０００８２モル）、ＨＯＢｔ（０．０４４ｇ、０．０００３３モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０６２ｇ、０．０００３３モル）を添加した。２分後、４−（２−クロロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（０．０８１ｇ、０．０００３２７モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．０５４５ｇ（４４％）の５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４８４．１８（Ｍ＋１）＋、９５．４０％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０（ｄ，１Ｈ）、８．８（ｔ，１Ｈ）、８．３（ｄｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．６−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．２（ｍ，２Ｈ）、７．０−６．９（ｍ，１Ｈ）、４．８−４．７（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、３．８−３．６（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、２．０−１．９（ｍ，２Ｈ）、１．８−１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０２９７】
実施例３８  ５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化８３】
2011518774.tif 000084
【０２９８】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の［（５−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０７ｇ、０．０００２７モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．１０５ｇ、０．０００８１９モル）、ＨＯＢｔ（０．０４４ｇ、０．０００３３モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０６２ｇ、０．０００３３モル）を添加した。２分後、４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（０．０８７ｇ、０．０００３３モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．０６９ｇ（５４％）の５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４６８．１４（Ｍ＋１）＋、８２．９９％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０（ｄ，１Ｈ）、８．８（ｔ，１Ｈ）、８．３（ｄｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．６−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｄｄ，１Ｈ）、６．９−６．８（ｍ，１Ｈ）、４．９−４．８（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｄ，２Ｈ）、３．８−３．６（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、２．１−１．９（ｍ，２Ｈ）、１．８−１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０２９９】
中間体３６  ５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【化８４】
2011518774.tif 000085
【０３００】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（１０ｇ、０．０７３５モル）の溶液に、周囲温度でＫ２ＣＯ３（２０．２ｇ、０．１４７モル）を添加した。次いで、臭化ベンジル（１３．８３ｇ、０．０８０８モル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水で反応停止させた。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、１６．２ｇ（９８％）の１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノンを得た。ＬＣＭＳ：２２７．１（Ｍ＋１）＋、９８．３８％。ＴＨＦ（１３０ｍＬ）およびＮａＨ（油中６０％ｗ／ｗの分散）（５．２８ｇ、０．１３２モル）の混合物を、５分間撹拌しながら０℃に冷却した。シュウ酸ジエチル（１２．８７ｇ、０．０８８６モル）を添加し、混合物を１５分間加熱還流させた。周囲温度に冷却後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノン（１０ｇ、０．０４４２モル）を、４５分間にわたって滴下添加した。得られた混合物を１時間７０℃に加熱した。次いで、反応混合物を冷ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させた。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、２１．２ｇの４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３２７．１２（Ｍ＋１）＋、３６．５％。４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステル（１０ｇ、０．０３０６４モル）、酢酸（２０ｍＬ）、およびヒドラジン水和物（１．６８５ｇ、０．０３３７モル）の溶液を、８時間加熱還流させた。次いで、反応混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６．３ｇ（６４％）の５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３２３．１３（Ｍ＋１）＋、９５．１０％。
【０３０１】
中間体３７  ５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化８５】
2011518774.tif 000086
【０３０２】
メタノール（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１８０ｍＬ）の混合液中の５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５．８ｇ、０．０１８モル）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（２ｇ）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下で５時間撹拌した。次いで、セライトを通して反応混合物を濾過し、このセライトをメタノールで洗浄した。濾液を収集し、減圧下で濃縮して、４．０５ｇ（９７％）の５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２３３．０８（Ｍ＋１）＋、９７％。１，４−ジオキサン（８８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８８ｍＬ）の混合液中の５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４ｇ、０．０１７２４モル）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１．５７ｇ、０．０３７９３モル）を添加し、周囲温度で終夜、得られた混合物を撹拌した。次いで、反応混合物を濃ＨＣｌ溶液で酸性化した。混合物を濃縮し、得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、３．１ｇ（７６％）の５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：２０５．０５（Ｍ＋１）＋、９１．６％。
【０３０３】
中間体３８  ２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩の合成
【化８６】
2011518774.tif 000087
【０３０４】
１ＮのＮａＯＨ水溶液（３９．９６ｇ、０．９９９モル）中のグリシン（３０ｇ、０．３９９６モル）の撹拌混合物に、ｔｅｒｔ−ブタノール（２７０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（９６．４２ｇ、０．４３９５モル）を滴下添加した。混合物を周囲温度で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をクエン酸で酸性化した。産生物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４９ｇ（７０％）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．８−１２．０（ｂｓ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、３．６（ｄ，２Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（０．２ｇ、０．００１１４モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．５９ｇ、０．００４５７モル）、ＨＯＢｔ（０．１９３ｇ、０．００１４２７モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．２７４ｇ、０．００１４３モル）を添加した。５分後、（２−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（０．２８３ｇ、０．００１１４モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、塩基性酸化アルミニウムを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％酢酸エチル）によって精製して、０．４１ｇ（９８％）の｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３６８．１８（Ｍ＋１）＋、９３．５３％。メタノール（１０ｍＬ）中の｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４１ｇ、０．００１１１モル）の溶液を、ジオキサン．ＨＣｌ（５ｍＬ）に添加し、得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエーテルで洗浄して、０．３４ｇ（９８％）の２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ：２６８．１１（Ｍ＋１）＋、８４．６３％。
【０３０５】
実施例３９  ５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化８７】
2011518774.tif 000088
【０３０６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．１ｇ、０．０００４９モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．２５３ｇ、０．００１９６モル）、ＨＯＢｔ（０．０８２７ｇ、０．０００６１モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１１７ｇ、０．０００６１モル）を添加した。５分後、２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン二塩酸塩（０．１６４ｇ、０．０００５４モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、酢酸エチルから再結晶させて、０．０９２ｇ（４１％）の５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４２６．１６（Ｍ＋１）＋、９１．４７％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．５（ｓ，１Ｈ）、９．７（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、６．８（ｍ，４Ｈ）、６．５６（ｍ，１Ｈ）、４．９（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｄ，２Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．３（ｍ，２Ｈ）
中間体３９  ５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【化８８】
2011518774.tif 000089
【０３０７】
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（５ｇ、０．０３６７２モル）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％ｗ／ｗの分散）（１．６６ｇ、０．０４１６モル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。次いで、臭化ベンジル（７．２３ｇ、０．０４２２モル）を添加し、混合物をさらに４時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、８．４ｇ（１００％）の１−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノンを得た。ＬＣＭＳ：２２７．１（Ｍ＋１）＋、８４．１４％。０℃に冷却したＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＮａＨ（油中６０％ｗ／ｗの分散）（４．４ｇ、０．１１モル）の混合物に、シュウ酸ジエチル（１０．７３ｇ、０．０７３４５モル）を添加した。得られた混合物を１５分間加熱還流させた。周囲温度に冷却後、１−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノン（８．３ｇ、０．０３７６モル）を、４５分間にわたって滴下添加した。得られた混合物を、３０分間５５℃に加熱した。次いで、反応混合物を冷ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４％の酢酸エチル）によって、得られた残渣を精製して、８．７ｇ（７１％）の４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３２７．１２（Ｍ＋１）＋、７８．６％。４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステル（３．７５ｇ、０．０１１４９モル）、酢酸（２０ｍＬ）、およびヒドラジン水和物（０．６３２ｇ、０．０１２６４モル）の溶液を、３時間加熱還流させた。次いで、反応混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３．７０３ｇ（１００％）の５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３２３．１３（Ｍ＋１）＋、９７．１４％。
【０３０８】
中間体４０  ５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化８９】
2011518774.tif 000090
【０３０９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．２５ｇ、０．０００７８モル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２２５ｇ、０．００１６３モル）、その後ヨウ化メチル（０．１１６ｇ、０．０００８１モル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、混合物を氷水で反応停止させ、得られた沈殿物を濾過によって単離した。この固体を酢酸エチルから再結晶させて、０．２５１ｇ（９６％）の５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３３７．１５（Ｍ＋１）＋、９０．１３％。メタノール（４０ｍＬ）中の５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．２５１ｇ、０．０００７５モル）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。次いで、セライトを通して混合物を濾過し、セライトをメタノールで洗浄した。併せた濾液を減圧下で濃縮して、０．１６９ｇ（９２％）の５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２４７．１（Ｍ＋１）＋、９９％。ＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合液中の５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．１６９ｇ、０．０００６９モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０８７ｇ、０．００２０６モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、１０％のＨＣｌで酸性化した。産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．１３ｇ（８７％）の５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：２１９．０７（Ｍ＋１）＋、８１．５％
実施例４０  ５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化９０】
2011518774.tif 000091
【０３１０】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．１３ｇ、０．０００６モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．３０８ｇ、０．００２３４モル）、ＨＯＢｔ（０．１０１ｇ、０．０００７５モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１４３ｇ、０．０００７５モル）を添加した。５分後、２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（０．１８１ｇ、０．０００６０モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、酢酸エチルから再結晶させて、０．１１３ｇ（４１％）の５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４６８．１８（Ｍ＋１）＋、９６．９８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｔ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｍ，３Ｈ）、６．８（ｍ，３Ｈ）、６．６（ｍ，１Ｈ）、４．９（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｍ，４Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）。
【０３１１】
中間体４１  ５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸の合成
【化９１】
2011518774.tif 000092
【０３１２】
酢酸（２０ｍＬ）中の４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステル（３．７５ｇ、０．０１１４９モル）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８７８ｇ、０．０１２６モル）を添加し、得られた混合物を３時間加熱還流させた。揮発性物質を除去し、得られた残渣を水で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルをブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３．４２ｇ（９２％）の５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３２４．１２（Ｍ＋１）＋、７８．５８％。ＴＨＦ（３０ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）の混合液中の５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．７５ｇ、０．００５４２モル）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．６５１ｇ、０．０１６２８モル）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残渣を水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、１．５７ｇ（９８％）の５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：２９６．０８（Ｍ＋１）＋、８４．７３％
中間体４２  ｛［５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸の合成
【化９２】
2011518774.tif 000093
【０３１３】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．７ｇ、０．００２３７モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（１．２２６ｇ、０．００９４８モル）、ＨＯＢｔ（０．４ｇ、０．００２９モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．５７ｇ、０．００２９モル）を添加した。５分後、グリシンエチルエステル塩酸塩（０．３４７ｇ、０．００２４８モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって単離した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６５％酢酸エチル）によって精製して、０．６６ｇ（７３％）の｛［５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステルを得た。ＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合液中の｛［５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル（０．６５ｇ、０．００１７１モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２１５ｇ、０．００５１２モル）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残渣を水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．５６ｇの｛［５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を得た。ＬＣＭＳ：３５３．１１（Ｍ＋１）＋、６０．４％。
【０３１４】
中間体４３  ５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化９３】
2011518774.tif 000094
【０３１５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の｛［５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（０．１５ｇ、０．０００３９モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．２２４ｇ、０．００１７４モル）、ＨＯＢｔ（０．０６５ｇ、０．０００４８２モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０９２５ｇ、０．０００４８モル）を添加した。５分後、４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（０．１ｇ、０．０００４１モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって単離した。２３０〜４００メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の７０％酢酸エチル）によって精製して、０．１５３ｇ（７３％）の５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：５４６．１７（Ｍ＋１）＋、９７．６％。
【０３１６】
実施例４１  ５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化９４】
2011518774.tif 000095
【０３１７】
メタノール（５０ｍＬ）中の５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド（０．１５３ｇ、０．０００２８モル）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。次いで、セライトを通して混合物を濾過し、このセライトをメタノールで洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、０．０５５ｇ（４３％）の５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４５６．１２（Ｍ＋１）＋、９８．７５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，２Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０３１８】
中間体４４  ５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化９５】
2011518774.tif 000096
【０３１９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の｛［５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（０．１５ｇ、０．０００３９モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．２２４ｇ、０．００１７４モル）、ＨＯＢｔ（０．０６５ｇ、０．０００４８２モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０９２５ｇ、０．０００４８モル）を添加した。５分後、４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン二塩酸塩（０．１ｇ、０．０００４１モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって単離した。塩基性アルミナを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）によって精製して、０．１４２ｇ（７８％）の５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。
【０３２０】
実施例４２  ５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化９６】
2011518774.tif 000097
【０３２１】
メタノール（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合液中の５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド（０．１４２ｇ、０．０００２６モル）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。次いで、セライトを通して混合物を濾過し、このセライトをメタノールで洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶させて、０．０２ｇ（１３％）の５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４５５．１４（Ｍ＋１）＋。９４．８２％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｔ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｍ，４Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｔ，１Ｈ）、４．９（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｄ，１Ｈ）、３．６（ｓ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０３２２】
中間体４５  ５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化９７】
2011518774.tif 000098
【０３２３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の｛［５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（０．１５ｇ、０．０００３９モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．２２４ｇ、０．００１７４モル）、ＨＯＢｔ（０．０６５ｇ、０．０００４８モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０９２５ｇ、０．０００４８モル）を添加した。５分後、（２−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（０．１ｇ、０．０００４１モル）を反応混合物に添加し、同一温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、０．２０５ｇ（９８％）の５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：５４４．２（Ｍ＋１）＋、９２．２％。
【０３２４】
実施例４３  ５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化９８】
2011518774.tif 000099
【０３２５】
メタノール（６０ｍＬ）中の５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド（０．２ｇ、０．０００３９モル）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０４ｇ）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、セライトを通して混合物を濾過し、このセライトをメタノールで洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびメタノールの混合物から再結晶させて、０．０５５ｇ（３２％）の５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４５４．１６（Ｍ＋１）＋、９４．６５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．２（ｓ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｍ，４Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｍ，２Ｈ）、６．６（ｔ，１Ｈ）、４．９（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．８（ｄ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｔ，１Ｈ）、２．７（ｔ，１Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．３（ｍ，２Ｈ）。
【０３２６】
中間体４６  ５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化９９】
2011518774.tif 000100
【０３２７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の｛［５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（０．１５ｇ、０．０００３９モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．２２４ｇ、０．００１７３６モル）、ＨＯＢｔ（０．０６５ｇ、０．０００４８モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０９２５ｇ、０．０００４８２モル）を添加した。５分後、（２−クロロフェノキシ）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩（０．１ｇ、０．０００４１モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．０８ｇ（３３％）の５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：５４４．２（Ｍ＋１）＋、９９．０３％。
【０３２８】
実施例４４  ５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１００】
2011518774.tif 000101
【０３２９】
メタノール（５０ｍＬ）中の５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド（０．０７５ｇ、０．０００１４モル）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０１５ｇ）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下で１．５時間撹拌した。次いで、セライトを通して混合物を濾過し、このセライトをメタノールで洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびメタノールの混合液から再結晶させて、０．０５２ｇ（８３％）の５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４５５．１６（Ｍ＋１）＋、９０．３４％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．２（ｓ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｔ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０３３０】
中間体４７  ６−フェニルアミノ−ニコチン酸の合成
【化１０１】
2011518774.tif 000102
【０３３１】
エトキシエタノール（１０ｍＬ）中の６−クロロニコチン酸エチルエステル（０．２ｇ、０．００１０８モル）およびアニリン（０．１１９ｇ、０．００１２９モル）の混合物を、終夜加熱還流した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）によって、得られた残渣を精製して、０．２３ｇ（８８％）の６−フェニルアミノ−ニコチン酸エチルエステルを得た。ＴＨＦ（４ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合液中の６−フェニルアミノ−ニコチン酸エチルエステル（０．２３ｇ、０．０００９５モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１５９ｇ、０．００３８モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣を水で希釈し、１０％のクエン酸水溶液で酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．１７４ｇ（８５％）の６−フェニルアミノ−ニコチン酸を得た。
【０３３２】
中間体４８  ［（６−フェニルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸の合成
【化１０２】
2011518774.tif 000103
【０３３３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−フェニルアミノ−ニコチン酸（０．１ｇ、０．０００４７モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．１８１ｇ、０．００１４０１モル）、ＨＯＢｔ（０．０７５６ｇ、０．０００５６モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１０７ｇ、０．０００５６モル）を添加した。２分後、グリシンエチルエステル塩酸塩（０．０７８２ｇ、０．０００５６モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％酢酸エチル）によって精製して、０．１３５ｇ（９７％）の［（６−フェニルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２９９．１３（Ｍ＋１）＋、９９％。ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（７ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合液中の［（６−フェニルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（０．１３５ｇ、０．０００４５モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０５６８ｇ、０．００１３５モル）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。次いで、揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣を水で希釈し、１０％のＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．０７８ｇ（６４％）の［（６−フェニルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を得た。
【０３３４】
実施例４５  Ｎ−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−６−フェニルアミノ−ニコチンアミドの合成
【化１０３】
2011518774.tif 000104
【０３３５】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［（６−フェニルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０３５ｇ、０．０００１３モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．０５ｇ、０．０００３９モル）、ＨＯＢｔ（０．０２０９ｇ、０．０００１５モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０２９ｇ、０．０００１５４９モル）を添加した。２分後、４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（０．０３８２ｇ、０．０００１５モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の７０％酢酸エチル）によって、得られた残渣を精製し、０．０３７ｇ（６２％）のＮ−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−６−フェニルアミノ−ニコチンアミドを得た。ＬＣＭＳ：４６５．１６（Ｍ＋１）＋、９６．６％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｔ，１Ｈ）、８．０（ｄｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，４Ｈ）、７．０（ｄ，２Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｑ，２Ｈ）。
【０３３６】
実施例４６  Ｎ−｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−６−フェニルアミノ−ニコチンアミドの合成
【化１０４】
2011518774.tif 000105
【０３３７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［（６−フェニルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０３５ｇ、０．０００１３モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．０５ｇ、０．０００３９モル）、ＨＯＢｔ（０．０２０９ｇ、０．０００１５モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０２９ｇ、０．０００１５モル）を添加した。２分後、（２−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（０．０３８２ｇ、０．０００１５モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．０５１ｇ（８５％）のＮ−｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−６−フェニルアミノ−ニコチンアミドを得た。ＬＣＭＳ：４６４．１８（Ｍ＋１）＋、９８．３％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｔ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，２Ｈ）、７．３（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．４（ｔ，１Ｈ）、４．９（ｄ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｄ，１Ｈ）、３．６（ｓ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｔ，２Ｈ）、１．５（ｍ，１Ｈ）、１．４（ｍ，１Ｈ）。
【０３３８】
中間体４９  ５−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸の合成
【化１０５】
2011518774.tif 000106
【０３３９】
ＢＩＮＡＰ（０．１６７ｇ、０．０００２７モル）、酢酸パラジウム（０．０６ｇ、０．０００２７モル）、およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物を、アルゴンで１５分間脱気した。次いで、この混合物を、トルエン（１０ｍＬ）中のアニリン（０．５ｇ、０．００５３７モル）、３−クロロ−６−シアノピリジン（０．８９３ｇ、０．００６４５モル）、および炭酸セシウム（３．４９ｇ、０．０１０７５モル）の混合物に添加した。得られた混合物を２２時間加熱還流させた。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％酢酸エチル）によって残渣を精製して、０．４ｇ（３８％）の５−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボニトリルを得た。ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の５−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボニトリル（０．４ｇ、０．００２０５モル）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．２４６ｇ、０．００６１モル）および水（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を４時間加熱還流させた。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を冷水で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．３８５ｇ（８７％）の５−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸を得た。
【０３４０】
中間体５０  ［（５−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸の合成
【化１０６】
2011518774.tif 000107
【０３４１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸（０．２６ｇ、０．００１２１モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．４７１ｇ、０．００３６４モル）、ＨＯＢｔ（０．１９６ｇ、０．００１４５モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．２７８ｇ、０．００１４５モル）を添加した。２分後、グリシンエチルエステル塩酸塩（０．２０３ｇ、０．００１４６モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％酢酸エチル）によって精製して、０．３２ｇ（８８％）の［（５−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３００．１３（Ｍ＋１）＋、９７％。ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合液中の［（５−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（０．３２ｇ、０．００１０７モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１３４ｇ、０．００３２１モル）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。次いで、揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣を水で希釈し、１０％のＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．２６ｇ（９０％）の［（５−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸を得た。
【０３４２】
実施例４７  ５−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１０７】
2011518774.tif 000108
【０３４３】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［（５−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０３５ｇ、０．０００１３モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．０５ｇ、０．０００３９モル）、ＨＯＢｔ（０．０２０９ｇ、０．０００１５モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０２９６ｇ、０．０００１５モル）を添加した。２分後、ピペリジン−４−イル−（２−クロロ−フェニル）−アミン二塩酸塩（０．０３８２ｇ、０．０００１５モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．０３８ｇ（６４％）の５−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４６４．１８（Ｍ＋１）＋、９２．８８％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｔ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，２Ｈ）、７．２（ｍ，４Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｔ，１Ｈ）、４．９（ｄ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．８５（ｄ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，１Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｔ，２Ｈ）、１．５（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｍ，１Ｈ）。
【０３４４】
実施例４８  ５−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１０８】
2011518774.tif 000109
【０３４５】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［（５−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸（０．０３５ｇ、０．０００１３モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．０５ｇ、０．０００３９モル）、ＨＯＢｔ（０．０２０９ｇ、０．０００１５モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０２９６ｇ、０．０００１５モル）を添加した。２分後、４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（０．０３８２ｇ、０．０００１５モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．０３２ｇ（５３％）の５−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ：４６５．１６（Ｍ＋１）＋、９８．０６％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｔ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｄ，２Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）。
【０３４６】
中間体５１  Ｎ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸の合成
【化１０９】
2011518774.tif 000110
【０３４７】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のマロン酸モノエチル（０．８６ｇ、０．００６４９モル）の撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．７９５ｇ、０．００５９モル）およびＤＭＡＰ（０．７９０ｇ、０．００６４９モル）を添加した。混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．７ｇ、０．００８モル）、その後ビフェニル−４−イルアミン（１．０ｇ、０．００５９モル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、１．７６ｇ（９４％）のＮ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸エチルエステルを得た。メタノール（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合液中のＮ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸エチルエステル（１．７ｇ、０．００６０モル）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．５ｇ、０．０１２モル）を添加した。反応混合物を２時間周囲温度で撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、１．５ｇ（９８％）のＮ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸を得た。ＬＣ−ＭＳ純度：９５．４％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｍ，６Ｈ）、７．４（ｔ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）。
【０３４８】
実施例４９  Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化１１０】
2011518774.tif 000111
【０３４９】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸（０．０７５ｇ、０．０００２９モル）の撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．０４２ｇ、０．０００３１モル）およびＤＩＰＥＡ（０．０８３ｇ、０．０００６５モル）を添加した。混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０６０ｇ、０．０００３１モル）、その後４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イルアミントリフルオロアセテート（０．１０６ｇ、０．０００２９モル）を添加した。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）によって、得られた残渣を精製して、０．０４５ｇ（３１％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：４９３（Ｍ＋１）＋、９４．１９％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １０．０（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，５Ｈ）、７．４４（ｔ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｄ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）。
【０３５０】
実施例５０  Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化１１１】
2011518774.tif 000112
【０３５１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸（０．１ｇ、０．０００３９モル）の撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．０６５ｇ、０．０００４７モル）およびＤＩＰＥＡ（０．１２６ｇ、０．０００９８モル）を添加した。混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０９０ｇ、０．０００４７モル）、その後４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（０．１１４ｇ、０．０００４３モル）を添加した。得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって単離した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３５％酢酸エチル）によって精製し、０．０２４ｇ（１３％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：４６７（Ｍ＋１）＋、９７．５％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １０．０（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．４２（ｔ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｍ，２Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，３Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，４Ｈ）。
【０３５２】
実施例５１  Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化１１２】
2011518774.tif 000113
【０３５３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸（０．０７１ｇ、０．０００２８モル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８９ｇ、０．０００７モル）、ＨＯＢｔ（０．０４６ｇ、０．０００３４モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０６５ｇ、０．０００３４モル）を添加した。２分後、（２−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（０．０８２ｇ、０．０００２８モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、濃縮した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の７０％酢酸エチル）によって、得られた残渣を精製して、０．０２５ｇ（１７％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：４９２（Ｍ＋１）＋、９２．２％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １０．０（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．４４（ｔ，３Ｈ）、７．３４（ｔ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｔ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，１Ｈ）、４．０（ｄ，１Ｈ）、３．６５（ｂｓ，１Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，１Ｈ）、３．１（ｔ，１Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０３５４】
実施例５２  Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化１１３】
2011518774.tif 000114
【０３５５】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸（０．１５ｇ、０．０００５９モル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２２６ｇ、０．００１７６モル）、ＨＯＢｔ（０．０９５ｇ、０．０００７１モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１３４ｇ、０．０００７１モル）を添加した。２分後、４−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−ピペリジン塩酸塩（０．２１ｇ、０．０００７１モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって単離した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％酢酸エチル）によって精製し、０．１５３ｇ（５１％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：５０９．０８（Ｍ＋１）＋、８７．３％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２（ｓ，１Ｈ）、７．８２−７．６（ｍ，６Ｈ）、７．４８−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．１２（ｍ，１Ｈ）、５．６−５．２（ｄ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．７−１．５（ｍ，１Ｈ）、１．５−１．３５（ｍ，１Ｈ）。
【０３５６】
実施例５３  Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−（４−ｏ−トリルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピオンアミドの合成
【化１１４】
2011518774.tif 000115
【０３５７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸（０．１ｇ、０．０００３８モル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２４５ｇ、０．００１９モル）、ＨＯＢｔ（０．０５６ｇ、０．０００４２モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１４５ｇ、０．０００７６モル）を添加した。２分後、ピペリジン−４−イル−ｏ−トリル−アミン二塩酸塩（０．１０６ｇ、０．０００４２モル）を添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって単離した。シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）を使用したカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の１％メタノール）によって精製し、０．０４ｇ（２５％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−（４−ｏ−トリルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：４２８．２３（Ｍ＋１）＋、９３．１１％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７（ｍ，６Ｈ）、７．５（ｔ，２Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、７．２（ｑ，２Ｈ）、６．６５（ｑ，２Ｈ）、４．５（ｄ，１Ｈ）、４．０（ｄ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、３．３（ｓ，１Ｈ）、３．０（ｔ，１Ｈ）、２．２（ｍ，３Ｈ）、２．１（ｓ，２Ｈ）、１．５（ｔ，２Ｈ）。
【０３５８】
実施例５４  Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化１１５】
2011518774.tif 000116
【０３５９】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸（０．１ｇ、０．０００３９モル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７６ｇ、０．００１４モル）、ＨＯＢｔ（０．０７８ｇ、０．０００５８モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１１ｇ、０．０００５８モル）を添加した。２分後、（２−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（０．１２ｇ、０．０００４６モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。中性酸化アルミニウムを使用したカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の５％メタノール）によって、得られた残渣を精製して、０．１３０ｇ（７２％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：４６０．１８（Ｍ＋１）＋、９５％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｍ，７Ｈ）、７．５（ｍ，３Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、５．０（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，６Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）。
【０３６０】
実施例５５  ３−［４−（２−アミノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化１１６】
2011518774.tif 000117
【０３６１】
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド（０．０９ｇ、０．０００１９モル）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０１５ｇ）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下で３０分間撹拌した。次いで、セライトを通して混合物を濾過し、このセライトをメタノールで洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサンおよびクロロホルムの混合液から再結晶させて、０．０２５ｇ（２９％）の３−［４−（２−アミノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：４３０．２１（Ｍ＋１）＋、９０．７％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７（ｍ，６Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、６．６（ｍ，２Ｈ）、６．５（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｂｓ，２Ｈ）、４．５（ｂｓ，１Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，４Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）。
【０３６２】
実施例５６  Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，３−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化１１７】
2011518774.tif 000118
【０３６３】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸（０．１０１ｇ、０．０００３９モル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３３ｇ、０．００１８モル）、ＨＯＢｔ（０．０５３ｇ、０．０００３９モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１３８ｇ、０．０００７２モル）を添加した。２分後、（２，３−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（０．１ｇ、０．０００３６モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって単離した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の１％メタノール）によって精製し、０．０７ｇ（４４％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，３−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：４４２．２４（Ｍ＋１）＋、９５．５％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｍ，６Ｈ）、７．６（ｔ，２Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｔ，１Ｈ）、６．５（ｄ，１Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、４．４（ｔ，２Ｈ）、４．０（ｄ，１Ｈ）、３．６（ｂｓ，３Ｈ）、３．２（ｔ，１Ｈ）、２．８（ｔ，１Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｂｓ，５Ｈ）、１．５（ｄ，１Ｈ）、１．４（ｄ，１Ｈ）。
【０３６４】
実施例５７  Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，４−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化１１８】
2011518774.tif 000119
【０３６５】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸（０．１０１ｇ、０．０００３９モル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３３ｇ、０．００１８モル）、ＨＯＢｔ（０．０５３ｇ、０．０００３９モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１３８ｇ、０．０００７２１モル）を添加した。２分後、（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（０．１ｇ、０．０００３６モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって単離した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の１％メタノール）によって精製し、０．０７ｇ（４４％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，４−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：４４２．２４（Ｍ＋１）＋、９８．８９％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２（ｓ，１Ｈ）、７．８−７．６（ｍ，６Ｈ）、７．５（ｔ，２Ｈ）、７．４（ｔ，３Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｄｄ，２Ｈ）、３．９（ｄ，１Ｈ）、３．７（ｓ，２Ｈ）、３．５（ｂｓ，１Ｈ）、３．２（ｔ，１Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、１．９（ｔ，２Ｈ）、１．５（ｔ，１Ｈ）、１．３（ｄ，１Ｈ）。
【０３６６】
実施例５８  Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，５−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化１１９】
2011518774.tif 000120
【０３６７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸（０．１０１ｇ、０．０００３９モル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３３ｇ、０．００１８モル）、ＨＯＢｔ（０．０５３ｇ、０．０００３９モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１３８ｇ、０．０００７２１モル）を添加した。２分後、（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（０．１０１ｇ、０．０００３９モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって単離した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の１％メタノール）によって精製し、０．０２５ｇ（１６％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，５−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：４４２．２４（Ｍ＋１）＋、９７．０８％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．１（ｓ，１Ｈ）、７．７−７．５（ｍ，６Ｈ）、７．４（ｔ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．５（ｔ，２Ｈ）、４．５（ｄ，１Ｈ）、４．０（ｄ，１Ｈ）、３．７（ｓ，１Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、３．４（ｔ，２Ｈ）、３．１（ｔ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．２（ｄ，２Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、１．５（ｔ，２Ｈ）。
【０３６８】
実施例５９  Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化１２０】
2011518774.tif 000121
【０３６９】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸（０．０９１ｇ、０．０００３６モル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２１１ｇ、０．００１６モル）、ＨＯＢｔ（０．０４８ｇ、０．０００３６モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１２５ｇ、０．０００６５モル）を添加した。２分後、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（０．１ｇ、０．０００３３モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって単離した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の１％メタノール）によって精製し、０．０６２ｇ（４０％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：４７０．２７（Ｍ＋１）＋、９６．３８％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８−７．６（ｍ，６Ｈ）、７．５（ｔ，２Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｔ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、３．９（ｄ，２Ｈ）、３．７（ｓ，１Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、３．２（ｔ，１Ｈ）、２．９（ｔ，１Ｈ）、２．０（ｔ，２Ｈ）、１．５（ｔ，１Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０３７０】
実施例６０  Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化１２１】
2011518774.tif 000122
【０３７１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸（０．０７５ｇ、０．０００３モル）の撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．０６ｇ、０．０００４５モル）およびＤＩＰＥＡ（０．１３５ｇ、０．００１モル）を添加した。次いで、混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０８６ｇ、０．０００４５モル）、その後４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（０．０７３ｇ、０．０００３モル）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。中性酸化アルミニウムを使用したカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の５％メタノール）によって、得られた残渣を精製して、０．０３ｇ（２２％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：４５１．１８（Ｍ＋１）＋、９０．５８％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｍ，６Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）。
【０３７２】
中間体５２  ６−フェニル−ピリジン−３−イルアミンの合成
【化１２２】
2011518774.tif 000123
【０３７３】
トルエン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物を、アルゴンで５分間脱気した。次いで、炭酸ナトリウム（０．８０２ｇ、０．００４５４モル）を添加し、混合物をアルゴンで５分間脱気した。次いで、フェニルボロン酸（０．５８７ｇ、０．００４５４モル）および２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（０．６ｇ、０．００３７８モル）を添加し、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８７８ｇ、０．０００７６モル）を添加し、混合物をアルゴンで５分間脱気した。次いで、得られた混合物を３時間加熱還流させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、その後ブライン溶液で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）によって精製し、０．５ｇ（６６％）の５−ニトロ−２−フェニル−ピリジンを得た。ＬＣＭＳ純度：２０１（Ｍ＋１）＋、９８．２％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄｄ，１Ｈ）、８．１（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，３Ｈ）。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ニトロ−２−フェニル−ピリジン（０．５ｇ、０．００２５モル）の撹拌溶液に、水（１５ｍＬ）中に溶解した塩化アンモニウム（１．１ｇ、０．０２０モル）を添加した。次いで、メタノール（５ｍＬ）を添加し、透明な溶液を得た。次いで、亜鉛粉末（１．３ｇ、０．０２０モル）を少量ずつ添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。セライト床を通して混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、０．３５ｇ（８２％）の６−フェニル−ピリジン−３−イルアミンを得た。ＬＣＭＳ純度：１７１．０８（Ｍ＋１）＋、８７．９％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１２（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｄｄ，１Ｈ）、５．６（ｓ，２）。
【０３７４】
中間体５３  ３−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸の合成
【化１２３】
2011518774.tif 000124
【０３７５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のマロン酸モノエチルエステル（０．５ｇ、０．００３７７モル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１８ｇ、０．００９４モル）、ＨＯＢｔ（０．６０８ｇ、０．００４５モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．８６５ｇ、０．００４５モル）を添加した。２分後、４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（１ｇ、０．００３７モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．９ｇ（７０％）の３−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：３４４．７８（Ｍ＋１）＋、８２．５６％。ＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合液中の３−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（０．９ｇ、０．００２６モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２１８ｇ、０．００５２モル）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで、揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣を水で希釈し、１０％のＨＣｌ水溶液で酸性化した。産生物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．６ｇ（７３％）の３−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸を得た。ＬＣ−ＭＳ純度：３１６．７２（Ｍ＋１）＋、７５．８％。
【０３７６】
実施例６１  ３−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドの合成
【化１２４】
2011518774.tif 000125
【０３７７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸（０．１ｇ、０．０００３２モル）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．０５９ｇ、０．０００４８モル）、ＨＯＢｔ（０．０５１ｇ、０．０００３８モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０７３ｇ、０．０００３８モル）を添加した。２分後、６−フェニル−ピリジン−３−イルアミン（０．０６ｇ、０．０００３５モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）によって、得られた残渣を精製して、０．０２６ｇ（１９％）の３−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：４６８（Ｍ＋１）＋、９３．７％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １０．５（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，２Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，４Ｈ）、６．７（ｍ，２Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、２．０（ｍ，４Ｈ）。
【０３７８】
中間体５４  ５−フェニル−ピリジン−２−イルアミンの合成
【化１２５】
2011518774.tif 000126
【０３７９】
トルエン（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物を、アルゴンで５分間脱気した。炭酸ナトリウム（９．６３ｇ、０．０９０９モル）を添加し、混合物をアルゴンで５分間脱気した。次いで、フェニルボロン酸（６．６５ｇ、０．０５４５４モル）および２−アミノ−５−ヨード−ピリジン（１０．０ｇ、０．０４５４５モル）を添加し、混合物をアルゴンで５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．２５２ｇ、０．００４５４モル）を添加し、アルゴンで５分間脱気した。次いで、得られた混合物を３時間加熱還流させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、その後ブライン溶液で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の１％メタノール）によって精製し、３．２ｇ（４１％）の５−フェニル−ピリジン−２−イルアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：１７１．０８（Ｍ＋１）＋、８７％。
【０３８０】
実施例６２  ３−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドの合成
【化１２６】
2011518774.tif 000127
【０３８１】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン（０．０４１ｇ、０．０００２４モル）の撹拌溶液に、３−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸（０．０８ｇ、０．０００２５モル）、その後ＤＩＣ（０．０３６ｇ、０．０００２８モル）を添加した。混合物を３時間加熱還流させ、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を冷エーテルと共に撹拌した。有機層を濾過によって除去し、減圧下で濃縮して、０．０２１ｇ（１８％）の３−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：４６８．１４（Ｍ＋１）＋、９８％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２（ｂｓ，１Ｈ）、８．２（ｔ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，４Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、６．６（ｄ，２Ｈ）、４．６（ｓ，１Ｈ）、４．０（ｄ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，３Ｈ）、２．１（ｂｓ，９Ｈ）、１．８（ｔ，４Ｈ）。
【０３８２】
中間体５５  ３−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸の合成
【化１２７】
2011518774.tif 000128
【０３８３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のマロン酸モノエチルエステル（１．２ｇ、０．００８９モル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５ｇ、０．０２モル）、ＨＯＢｔ（１．３ｇ、０．００９７モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．９ｇ、０．００９７モル）を添加した。２分後、４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（２ｇ、０．００８１モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％酢酸エチル）によって、得られた残渣を精製し、１．１ｇ（４２％）の３−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：３２６．１１（Ｍ＋１）＋、９０．２％。ＴＨＦ（２０ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）の混合液中の３−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（１．１ｇ、０．００３４モル）の撹拌溶液に、周囲温度でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２８６ｇ、０．００６８モル）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで、揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣を水で希釈し、１０％のＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、０．７５ｇ（７５％）の３−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸を得た。
【０３８４】
実施例６３  ３−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドの合成
【化１２８】
2011518774.tif 000129
【０３８５】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸（０．０８ｇ、０．０００２７モル）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．０４９ｇ、０．０００４０モル）、ＨＯＢｔ（０．０４３ｇ、０．０００３２モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０６ｇ、０．０００３２モル）を添加した。２分後、６−フェニル−ピリジン−３−イルアミン（０．０５５ｇ、０．０００３２モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．０６４２ｇ（５３％）の３−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：４５０．１５（Ｍ＋１）＋、９９．２５％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．４（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｄｄ，１Ｈ）、８．１−８．０（ｍ，２Ｈ）、８．０−７．９（ｍ，１Ｈ）、７．５−７．２（ｍ，６Ｈ）、７．０−６．９（ｍ，１Ｈ）、４．８−４．７（ｍ，１Ｈ）、３．８−３．７（ｍ，２Ｈ）、３．７−３．６（ｓ，２Ｈ）、３．６−３．５（ｍ，２Ｈ）、２．１−１．５（ｍ，４Ｈ）。
【０３８６】
中間体５６  Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−マロンアミド酸の合成
【化１２９】
2011518774.tif 000130
【０３８７】
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の５−アミノ−２−フェニル−ピリジン（４．０ｇ、０．０２３５モル）の撹拌溶液に、エチルマロニルクロリド（５．３０７ｇ、０．０３５モル）を滴下添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、産生物をジクロロメタンで抽出した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、５．４６ｇ（８０％）のＮ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−マロンアミド酸エチルエステルを得た。メタノール（２７．５ｍＬ）、ＴＨＦ（５５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１６．５ｍＬ）の混合液中のＮ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−マロンアミド酸エチルエステル（５．４６ｇ、０．０１９モル）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．２１２ｇ、０．０２８８モル）を添加した。得られた反応混合物を１時間周囲温度で撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、４．０ｇ（８２％）のＮ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−マロンアミド酸を得た。
【０３８８】
実施例６４  ３−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドの合成
【化１３０】
2011518774.tif 000131
【０３８９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−マロンアミド酸（０．０７ｇ、０．０００２４モル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５３ｇ、０．００１２０モル）、ＨＯＢｔ（０．０３９ｇ、０．０００２９モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０５５ｇ、０．０００２９モル）を添加した。２分後、（２−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（０．０８１ｇ、０．０００２９モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．０８２ｇ（７７％）の３−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：４４９．１７（Ｍ＋１）＋、９８．４６％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｄｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．５−７．２（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．４（ｔ，１Ｈ）、４．９（ｄ，１Ｈ）、４．４（ｄ，１Ｈ）、４．０（ｄ，１Ｈ）、３．７−３．６（ｍ，３Ｈ）、３．３−３．２（ｍ，１Ｈ）、２．９−２．７（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｔ，２Ｈ）、１．６−１．５（ｍ，１Ｈ）、１．４−１．３（ｍ，１Ｈ）。
【０３９０】
実施例６５  ３−［４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドの合成
【化１３１】
2011518774.tif 000132
【０３９１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−マロンアミド酸（０．０７ｇ、０．０００２４モル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５３ｇ、０．００１２０モル）、ＨＯＢｔ（０．０３９ｇ、０．０００２９モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０５５ｇ、０．０００２９モル）を添加した。２分後、（２−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（０．０９３ｇ、０．０００２９モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、７７．９ｍｇ（６６％）の３−［４−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：４９３．１２（Ｍ＋１）＋、９９．２２％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．６−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｔ，１Ｈ）、４．７（ｄ，１Ｈ）、４．４（ｄ，１Ｈ）、４．０（ｄ，１Ｈ）、３．７−３．６（ｍ，３Ｈ）、３．３−３．２（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｔ，２Ｈ）、１．６−１．５（ｍ，１Ｈ）、１．４−１．３（ｍ，１Ｈ）。
【０３９２】
実施例６６  ３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオンアミドの合成
【化１３２】
2011518774.tif 000133
【０３９３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−マロンアミド酸（０．０７ｇ、０．０００２４モル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５３ｇ、０．００１２０モル）、ＨＯＢｔ（０．０３９ｇ、０．０００２９モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０５５ｇ、０．０００２９モル）を添加した。２分後、（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（０．０７５ｇ、０．０００２９モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、７３．７ｍｇ（６４％）の３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：４８３．１９（Ｍ＋１）＋、９５．７８％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．５−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｔ，１Ｈ）、４．７（ｄ，１Ｈ）、４．４（ｄ，１Ｈ）、４．０（ｄ，１Ｈ）、３．８−３．６（ｍ，３Ｈ）、３．３−３．２（ｍ，１Ｈ）、２．９−２．８（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、１．６−１．５（ｍ，１Ｈ）、１．５−１．４（ｍ，１Ｈ）。
【０３９４】
実施例６７  ３−［４−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドの合成
【化１３３】
2011518774.tif 000134
【０３９５】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−マロンアミド酸（０．０７ｇ、０．０００２４モル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５３ｇ、０．００１２０モル）、ＨＯＢｔ（０．０３９ｇ、０．０００２９モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０５５ｇ、０．０００２９モル）を添加した。２分後、（２−クロロ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩（０．０７６ｇ、０．０００２９モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．０７ｇ（６３％）の３−［４−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：４６６．１３（Ｍ＋１）＋、９３．６５％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．６−７．２（ｍ，６Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、３．９（ｄ，１Ｈ）、３．６−３．５（ｍ，３Ｈ）、３．０（ｔ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．７−１．６（ｍ，１Ｈ）、１．５−１．４（ｍ，１Ｈ）。
【０３９６】
実施例６８  ３−［４−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドの合成
【化１３４】
2011518774.tif 000135
【０３９７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−マロンアミド酸（０．０７ｇ、０．０００２４モル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５３ｇ、０．００１２０モル）、ＨＯＢｔ（０．０３９ｇ、０．０００２９モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０５５ｇ、０．０００２９モル）を添加した。２分後、（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩（０．０８８ｇ、０．０００２８モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、７３．２ｍｇ（６０％）の３−［４−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：５１０．０８（Ｍ＋１）＋、９３．６４％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．８４−７．７（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．５４−７．３６（ｍ，４Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、３．９（ｄ，１Ｈ）、３．８−３．７（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、３．３−３．２（ｍ，１Ｈ）、３．０−２．９（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｔ，２Ｈ）、１．６−１．５（ｍ，１Ｈ）、１．５−１．４（ｍ，１Ｈ）。
【０３９８】
実施例６９  ３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオンアミドの合成
【化１３５】
2011518774.tif 000136
【０３９９】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−マロンアミド酸（０．０７ｇ、０．０００２４モル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５３ｇ、０．００１２０モル）、ＨＯＢｔ（０．０３９ｇ、０．０００２８６モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０５５ｇ、０．０００２９モル）を添加した。２分後、（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩（０．０８５ｇ、０．０００２９モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、８０．２ｍｇ（６７％）の３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：５０１．１５（Ｍ＋１）＋、９５．３８％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．６−７．４（ｍ，５Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、３．９（ｄ，１Ｈ）、３．７−３．６（ｍ，３Ｈ）、３．３−３．２（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．７−１．６（ｍ，１Ｈ）、１．５−１．４（ｍ，１Ｈ）。
【０４００】
実施例７０  ３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオンアミドの合成
【化１３６】
2011518774.tif 000137
【０４０１】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−マロンアミド酸（０．０７ｇ、０．０００２４モル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５３ｇ、０．００１２０モル）、ＨＯＢｔ（０．０３９ｇ、０．０００２９モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０５５ｇ、０．０００２９モル）を添加した。２分後、（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩（０．０８０ｇ、０．０００２９モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５７．５ｍｇ（５０％）の３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：４８４．１８（Ｍ＋１）＋、９８．８３％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．７−７．６（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、４．９（ｍ，１Ｈ）、３．７−３．５（ｍ，６Ｈ）、２．０−１．６（ｍ，４Ｈ）。
【０４０２】
実施例７１  ３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−（４−ｏ−トリルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピオンアミドの合成
【化１３７】
2011518774.tif 000138
【０４０３】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−マロンアミド（ｍａｌｏｎａｍｉｃ）（０．０７ｇ、０．０００２４モル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５３ｇ、０．００１２０モル）、ＨＯＢｔ（０．０３９ｇ、０．０００２９モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０５５ｇ、０．０００２９モル）を添加した。２分後、ピペリジン−４−イル−ｏ−トリル−アミン二塩酸塩（０．０７５ｇ、０．０００２９モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、その後ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．０７５ｇ（７４％）の３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−（４−ｏ−トリルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：４２９．２２（Ｍ＋１）＋、９８．４１％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．５−７．３（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｔ，２Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、６．５（ｔ，１Ｈ）、４．５−４．３（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｄ，１Ｈ）、３．７−３．５（ｍ，３Ｈ）、３．３−３．２（ｍ，１Ｈ）、２．９−２．８（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）２．０−１．９（ｍ，２Ｈ）。
【０４０４】
中間体５７  Ｎ−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−マロンアミド酸の合成
【化１３８】
2011518774.tif 000139
【０４０５】
クロロホルム（２．５ｍＬ）中の３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルアミン（０．２５ｇ、０．００１４１モル）の撹拌溶液に、モノエチルマロニルクロリド（０．２３３ｇ、０．００１５５モル）を滴下添加し、得られた混合物を３時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中で撹拌した。濾液を除去し、濃縮して、０．２６ｇ（６３％）のＮ−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−マロンアミド酸エチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：２９２．０７（Ｍ＋１）＋、６７％。メタノール（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合液中のＮ−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−マロンアミド酸エチルエステル（０．２６ｇ、０．０００８９モル）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１１２ｇ、０．００２６７モル）を添加した。反応混合物を４時間周囲温度で撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣を冷水で希釈し、２ＮのＨＣｌで酸性化し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、０．１０５ｇ（４５％）のＮ−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−マロンアミド酸を得た。ＬＣＭＳ：２６４．２７（Ｍ＋１）＋：９７．６４％。
【０４０６】
実施例７２−３−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−プロピオンアミドの合成
【化１３９】
2011518774.tif 000140
【０４０７】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−マロンアミド酸（０．０７ｇ、０．０００２７モル）の撹拌溶液に、４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（０．０７２ｇ、０．０００２９モル）、その後ＤＩＣ（０．０４ｇ、０．０００３１モル）を添加した。得られた混合物を４時間加熱還流させ、次いで、濃縮した。中性酸化アルミニウムを使用したカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０．５％メタノール）によって、得られた残渣を精製して、０．０４５ｇ（３７％）の３−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：４５７．１（Ｍ＋１）＋、８４．８５％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２（ｓ，２Ｈ）、７．５（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｄ，２Ｈ）、４．７（ｓ，１Ｈ）、４．２（ｄ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，５Ｈ）、２．０（ｄｄ，４Ｈ）、２．６（ｂｓ，３Ｈ）。
【０４０８】
中間体５８  ４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニルアミンの合成
【化１４０】
2011518774.tif 000141
【０４０９】
エタノール（２０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の４−ニトロベンゾニトリル（１ｇ、０．００６８モル）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９ｇ、０．０２７２モル）、その後炭酸ナトリウム（２．２ｇ、０．０２０４モル）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、２時間８５℃で加熱還流させた。反応をＴＬＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）によって監視した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．２ｇ（９８％）のＮ−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンズアミジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，２Ｈ）、６．０３（ｓ，２Ｈ）。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンズアミジン（１．２ｇ、０．００６６モル）の撹拌溶液に、オルトギ酸トリエチル（２．９３ｇ、０．０１９８モル）を添加した。得られた混合物を０〜５℃に冷却した。次いで、三フッ化ホウ素ジメチルエーテル（０．９ｇ、０．００７９モル）を滴下添加し、得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をエーテルで洗浄し、乾燥させて、０．６５ｇ（５５％）の３−（４−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールを得た。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−（４−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（０．２ｇ、０．００１モル）の撹拌溶液に、水（５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（０．２１４ｇ、０．００４モル）、その後亜鉛粉末（０．２６２ｇ、０．００４モル）を少量ずつ添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、６５℃に５時間加熱した。次いで、セライトを通して混合物を濾過し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、０．１５５ｇ（９２％）の４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニルアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｄ，２Ｈ）、５．８（ｓ，２Ｈ）。
【０４１０】
実施例７３  ３−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化１４１】
2011518774.tif 000142
【０４１１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸（０．１ｇ、０．０００３４モル）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．０６３ｇ、０．０００５１モル）、ＨＯＢｔ（０．０５５ｇ、０．０００４１モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０７９ｇ、０．０００４１モル）を添加した。２分後、４−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル−フェニルアミン（０．０６ｇ、０．０００３７モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．０９ｇ（６１％）の３−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：４４１（Ｍ＋１）＋、９４．４％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １０．５（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｄ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、４．７（ｑ，１Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、２．０（ｍ，５Ｈ）。
【０４１２】
中間体５９  Ｎ−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−マロンアミド酸の合成
【化１４２】
2011518774.tif 000143
【０４１３】
クロロホルム（４ｍＬ）中の５−フェニル−チアゾール−２−イルアミン（０．４ｇ、０．００２２モル）およびＤＩＥＡ（０．７３ｇ、０．００５６モル）の撹拌溶液に、０℃でモノエチルマロニルクロリド（０．３７５ｇ、０．００２４モル）を滴下添加し、得られた混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物をクロロホルムで抽出した。クロロホルムを飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、０．３ｇ（４６％）のＮ−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−マロンアミド酸エチルエステルを得た。メタノール（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合液中のＮ−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−マロンアミド酸エチルエステル（０．２９２ｇ、０．００１モル）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０８４ｇ、０．００２モル）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、０．２３ｇ（８７％）のＮ−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−マロンアミド酸を得た。
【０４１４】
実施例７４  ３−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミドの合成
【化１４３】
2011518774.tif 000144
【０４１５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−マロンアミド酸（０．０７５ｇ、０．０００２８モル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｇ、０．０００８５モル）、ＨＯＢｔ（０．０３８ｇ、０．０００２８モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０６５ｇ、０．０００３４モル）を添加した。２分後、４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（０．０７８ｇ、０．０００３１モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．０３１ｇ（２４％）の３−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ純度：４５６．１１（Ｍ＋１）＋、９３．２７％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １１．６（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｄ，２Ｈ）、７．４４（ｔ，３Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、４．７（ｓ，１Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．７−３．５（ｍ，４Ｈ）、２．０（ｄ，４Ｈ）。
【０４１６】
実施例７５  ３−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミドの合成
【化１４４】
2011518774.tif 000145
【０４１７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−マロンアミド酸（０．０７５ｇ、０．０００２８モル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｇ、０．０００８５モル）、ＨＯＢｔ（０．０３８ｇ、０．０００２８モル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０６５ｇ、０．０００３４モル）を添加した。２分後、（２−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（０．０７７ｇ、０．０００３１モル）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンとの混合液から再結晶させて、０．０３５ｇ（２８％）の３−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド得た。ＬＣ−ＭＳ純度：４５５．１１（Ｍ＋１）＋、９８．０３％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １１．６（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｔ，３Ｈ）、７．３（ｔ，２Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．１，６．７０（ｍ，２Ｈ）、４．５（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｄ，１Ｈ）、３．９（ｄ，１Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、３．３（ｔ，１Ｈ）、３．１（ｔ，１Ｈ）、２．２（ｓ，２Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０４１８】
中間体６０  １−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸の合成
【化１４５】
2011518774.tif 000146
【０４１９】
ＫＯＨ（４２０ｍｇ、７．５ミリモル）を、メタノール（７ｍＬ）中のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（１ｇ、６．３ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を４時間周囲温度で撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化し、産生物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６８０ｍｇ（７５％）のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸メチルエステルを得た。ＨＯＢｔ（７６４ｍｇ、５．６ミリモル）、ＤＭＡＰ（１．７２ｇ、１４．１５ミリモル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．０８ｇ、５．６ミリモル）、その後ビフェニル−４−イルアミン（９５７ｍｇ、５．６ミリモル）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸メチルエステル（６８０ｍｇ、４．７ミリモル）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、濃縮して、１．１ｇ（７９％）の１−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た。ＬｉＯＨ．ＬＨ２Ｏ（２３４ｍｇ、５．５ミリモル）を、メタノール（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合液中の１−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．１ｇ、３．７ミリモル）の溶液に添加し、得られた混合物を２時間周囲温度で撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、３４０ｍｇ（３３％）の１−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸を得た。
【０４２０】
実施例７６  １−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボニル］−シクロプロパンカルボン酸ビフェニル−４−イルアミドの合成
【化１４６】
2011518774.tif 000147
【０４２１】
ＨＯＢｔ（５７ｍｇ、０．４２モル）、ＤＩＰＥＡ（１３７ｍｇ、１．０６ミリモル）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８２ｍｇ、０．４２モル）、その後４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（１０５ｍｇ、０．４２モル）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈した。産生物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、７８ｍｇ（４６％）の１−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボニル］−シクロプロパンカルボン酸ビフェニル−４−イルアミドを得た。ＬＣＭＳ：４７５．１７（Ｍ＋１）＋、９２．８１％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．８（ｓ，１Ｈ）、７．８−７．５（ｄ，２Ｈ）、７．７−７．６（ｔ，４Ｈ）、７．５−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．４−７．２（ｍ，３Ｈ）、７．０−６．９（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、３．８−３．６（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、２．０−１．８（ｍ，２Ｈ）、１．７−１．６（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）、１．３−１．２（ｍ，２Ｈ）。
【０４２２】
実施例７７  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１４７】
2011518774.tif 000148
【０４２３】
ＤＩＰＥＡ（４５ｍｇ、０．３５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（２０ｍｇ、０．１５ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２８ｍｇ、０．１５ミリモル）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（２６ｍｇ、０．１ミリモル）の撹拌溶液に添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ２および５に従って調製された）（０．０３ｇ、０．０００１モル）を添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（中性アルミナおよび溶出剤としてＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨを使用）によって精製し、６０ｍｇ（３５％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２．４、９１％  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｍ，７Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，５Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）。
【０４２４】
実施例７８  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化１４８】
2011518774.tif 000149
【０４２５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（２００ｍｇ、０．８ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３６０ｍｇ、２．８ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（１３１ｍｇ、０．９７ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１８７ｍｇ、００．９７ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（２００ｍｇ、０．８ミリモル）を添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、および溶出剤としてＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨを使用）によって精製し、６２ｍｇ（１６．２％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．１７、９１％、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．５（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｍ，４Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０４２６】
実施例７９  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１４９】
2011518774.tif 000150
【０４２７】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（７２０ｍｇ、２．９ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３ｇ、０．０１ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４５９ｍｇ、３．４ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６６４ｍｇ、３．４ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンゾニトリル塩酸塩（中間体１５の合成に使用された方法によって調製された）（６００ｍｇ、２．９ミリモル）を添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、および溶出剤としてＣＨＣｌ３中５％のＭｅＯＨを使用）によって精製し、８７ｍｇ（６％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０．１８、９６．４％  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，３Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、４．９（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｂｓ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０４２８】
実施例８０  ５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１５０】
2011518774.tif 000151
【０４２９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−（２−フルオロ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（（２’−フルオロフェニル）アセトフェノンから開始し、中間体３０の合成に使用された方法によって調製された）（５０ｍｇ、０．１９ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（８６０ｍｇ、０．６６ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０．１９ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３９ｍｇ、０．１９ミリモル）を添加した。２分後、（２−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（４７ｍｇ、０．１８９ミリモル）を添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、沈殿物を収集して、４４ｍｇ（５０．８６％収率）の５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．１、９４．９１％、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５１３．７（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，４Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、６．８（ｍ，２Ｈ）、６．６（ｍ，１Ｈ）、４．９（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｄ，２Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．３（ｍ，２Ｈ）。
【０４３０】
実施例８１  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１５１】
2011518774.tif 000152
【０４３１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（１４８ｍｇ、０．６ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３２ｍｇ、１．８ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（９５ｍｇ、０．７ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１３７ｍｇ、０．７ミリモル）を添加した。２分後、（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（中間体３の合成に使用された方法によって調製された）（１５０ｍｇ、０．６ミリモル）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。このようにして収集された有機層を、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨを使用）によって精製し、４３ｍｇ（１６．５％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．１８、９４．５２％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，４Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｍ，２Ｈ）、５．０（ｍ，１Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０４３２】
実施例８２  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１５２】
2011518774.tif 000153
【０４３３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（１４８ｍｇ、０．６ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３２ｍｇ、１．８ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（９５ｍｇ、０．７ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１３７ｍｇ、０．７ミリモル）を添加した。２分後、（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（中間体３の合成に使用された方法に従って調製された）（１５０ｍｇ、０．６ミリモル）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨを使用）によって精製し、１２９ｍｇ（４４．４％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．１８、９５．０８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｂｓ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．５（ｔ，４Ｈ）、７．１（ｂｓ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．５（ｔ，１Ｈ）、５．０（ｄ，１Ｈ）、４．４（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｄ，２Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｔ，１Ｈ）、２．８（ｔ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０４３４】
実施例８３  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１５３】
2011518774.tif 000154
【０４３５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（１４０ｍｇ、０．６ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３２ｍｇ、１．８ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（９７ｍｇ、０．７ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１３７ｍｇ、０．７ミリモル）を添加した。２分後、（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（中間体３の合成に使用された方法に従って調製された）（１５０ｍｇ、０．６ミリモル）を添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨを使用）によって精製し、１０５ｍｇ（３６％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．１８、９５．３６％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，６Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、４．６（ｄ，１Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，１Ｈ）。
【０４３６】
実施例８４  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−アセチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１５４】
2011518774.tif 000155
【０４３７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（１４４ｍｇ、０．６ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３２ｍｇ、１．８ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（９７ｍｇ、０．７ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１３７ｍｇ、０．７ミリモル）を添加した。２分後、１−［２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−エタノン二塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（１５０ｍｇ、０．６ミリモル）を添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨを使用）によって精製し、１１２ｍｇ（５０．９％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−アセチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．２、９５．６８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８１３．８（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｂｓ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．５（ｍ，４Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．４（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）。
【０４３８】
実施例８５  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１５５】
2011518774.tif 000156
【０４３９】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（２８５ｍｇ、１．１ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４２６ｍｇ、３．３ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（１７５ｍｇ、１．３ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２５２ｍｇ、１．３ミリモル）を添加した。２分後、４−メチル−３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル二塩酸塩（２５０ｍｇ、１．１ミリモル）（中間体３の合成に使用された方法に従って調製された）を添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨを使用）によって精製し、１００ｍｇ（２２．７％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３．３１、９１．９６％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、５．０（ｄ，１Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）。
【０４４０】
実施例８６  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフィニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化１５６】
2011518774.tif 000157
【０４４１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド（５０ｍｇ、０．１ミリモル）の冷溶液（０〜４℃）に、ｍ−クロロ過安息香酸（１８．５ｍｇ、０．１ミリモル）を添加し、撹拌を１時間継続した。反応混合物を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてＣＨＣｌ３中の０．６％ＭｅＯＨを使用）によって精製し、３０ｍｇ（５８．３５％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフィニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０５．１５、９５．９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．８（ｓ，１Ｈ）、８．２−７．９（ｍ，４Ｈ）、７．９−７．８（ｍ，３Ｈ）、７．６−７．４（ｔ，２Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、４．５（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、４．０（ｄ，１Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、２．８−２．５（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｄ，１Ｈ）、１．７（ｄｄ，１Ｈ）、δ  １．６−１．４（ｍ，２Ｈ）。
【０４４２】
実施例８７  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化１５７】
2011518774.tif 000158
【０４４３】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（３４４ｍｇ、１．４ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５４０ｍｇ、４．２ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（２２９ｍｇ、１．７ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３２１ｍｇ、１．７ミリモル）を添加した。２分後、２−アミノ−１−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（２５０ｍｇ、１．４ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨを使用）によって精製し、１９８ｍｇ（３４．９％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０６．１８、９５．８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｍ，２Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｓ，２Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）。
【０４４４】
実施例８８  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１５８】
2011518774.tif 000159
【０４４５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（２４７ｍｇ、１．０ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３．０ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ、１．２ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２２９ｍｇ、１．２ミリモル）を添加した。２分後、３−クロロ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン塩酸塩（中間体１５の合成に使用された方法に従って調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨを使用）によって精製し、５６ｍｇ（１２．７１％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．１４、９５．７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｍ，４Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０４４６】
実施例８９  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１５９】
2011518774.tif 000160
【０４４７】
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）の混合液中の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド（中間体３０と、中間体１５の合成に使用された方法に従って調製された（２−ベンジルオキシオキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩とから調製された）（１００ｍｇ、０．２ミリモル）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、Ｈ２ガス雰囲気下で２時間撹拌を継続した。セライトを通して反応混合物を濾過した。収集した濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、６０ｍｇ（７１．５％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１．８、９６．２１％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｂ，１Ｈ）、８．９（ｂ，１Ｈ）、８．２（ｂ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，３Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｍ，３Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０４４８】
実施例９０  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化１６０】
2011518774.tif 000161
【０４４９】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（３６ｍｇ、０．１５ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（２０ｍｇ、０．１５ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３９ｍｇ、０．２ミリモル）を添加した。２分後、４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン塩酸塩（２５０ｍｇ、１．０ミリモル）（４−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、過酸化水素を用いて酸化し、その後塩酸を用いてＮ−保護基を加水分解することによって調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、沈殿物を収集した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを使用）によって得られた個体を精製し、２１ｍｇ（２９．６％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１．１４、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｍ，５Ｈ）、７．７（ｄ，２Ｈ）、７．５−７．３（ｍ，３Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、４．５（ｄ，１Ｈ）、４．２−４．０（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｄ，１Ｈ）、３．７−３．５（ｔ，１Ｈ）、３．１（ｔ，１Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、１．９−１．７（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、１．５（ｍ，１Ｈ）。
【０４５０】
実施例９１  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１６１】
2011518774.tif 000162
【０４５１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（１６２ｍｇ、０．７ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２７１ｍｇ、２．１ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（９４ｍｇ、０．７ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１３４ｍｇ、０．７ミリモル）を添加した。２分後、２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン塩酸塩（中間体１５の合成に使用された方法に従って調製された）（１４０ｍｇ、０．７ミリモル）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨを使用）によって精製し、５３ｍｇ（１８．２７％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．１４、９０％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｂ，１Ｈ）、７．８（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｍ，３Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、５．２（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０４５２】
実施例９２  ４−メチル−３−（１−｛２−［（５−フェニル−Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸メチルエステルの合成
【化１６２】
2011518774.tif 000163
【０４５３】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（２００ｍｇ、０．８１ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４２３ｍｇ、２．４ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（１３０ｍｇ、０．９３ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１８７ｍｇ、０．９３ミリモル）を添加した。２分後、４−メチル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル塩酸塩（中間体１５の合成に使用された方法に従って調製された）（２８０ｍｇ、０．９７ミリモル）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、２６６ｍｇ（６８．５５％収率）の４−メチル−３−（１−｛２−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸メチルエステルを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７．２１、９６．６３％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５１３．８（ｓ，１Ｈ）、８．１−８．０（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．５４−７．２８（ｍ，６Ｈ）、７．１（ｂｓ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．８−３．６（ｍ，２Ｈ）、３．６−３．４（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、２．１−１．８（ｍ，２Ｈ）、１．８−１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０４５４】
実施例９２  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１６３】
2011518774.tif 000164
【０４５５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２４ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１０ｍｇ、０．８５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（３３ｍｇ、０．２４ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４９ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加した。２分後、２−アミノ−１−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得た。ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを使用した再結晶によって、得られた残渣を精製して、８９ｍｇ（８０．９％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７、９０．３８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｂｓ，１Ｈ）、７．９（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｍ，７Ｈ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．４（ｄ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０４５６】
実施例９４  ５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１６４】
2011518774.tif 000165
【０４５７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２４ミリモル）（２’−フルオロアセトフェノンから開始し、中間体２９の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１０ｍｇ、０．８５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（３３ｍｇ、０．２４ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４９ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加した。２分後、２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（７５ｍｇ、０．２４ミリモル）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得た。ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを使用して再結晶させて、８９ｍｇ（８０．９％収率）の５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７、９０．３８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｂｓ，１Ｈ）、７．９（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｍ，７Ｈ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．４（ｄ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０４５８】
実施例９５  ５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化１６５】
2011518774.tif 000166
【０４５９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７７ｍｇ、０．３７ミリモル）（２’−フルオロアセトフェノンから開始し、中間体２９の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６０ｍｇ、１．３ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（５２ｍｇ、０．３９ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（７４ｍｇ、０．３９ミリモル）を添加した。２分後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（１２５ｍｇ、０．３７ミリモル）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得た。酢酸エチルで洗浄し、５７ｍｇ（３１．６７％収率）の５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１、９３．６３％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｄ，１Ｈ）、８．７（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，６Ｈ）、６．９（ｍ，２Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０４６０】
実施例９６  ５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１６６】
2011518774.tif 000167
【０４６１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８４ｍｇ、０．３３ミリモル）（（ｐ−トリフルオロメチル）アセトフェノンから開始し、中間体２９の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５０ｍｇ、１．１５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４６ｍｇ、０．３４ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６６ｍｇ、０．３４ミリモル）を添加した。２分後、２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得た。酢酸エチルおよびメタノールの混合物で洗浄することによって残渣を精製し、８０ｍｇ（４８．２％収率）の５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７、９２．０２％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５１３．７（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｍ，３Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０４６２】
実施例９７  ５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化１６７】
2011518774.tif 000168
【０４６３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３６ミリモル）（３’−フルオロアセトフェノンから開始し、中間体２９の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．３ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（５１ｍｇ、０．３８ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（７３ｍｇ、０．３８ミリモル）を添加した。２分後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（１２０ｍｇ、０．３６ミリモル）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得た。酢酸エチルに溶解し、次いで、ヘキサンで再沈殿させることによって残渣を精製して、１０３ｍｇ（５７．８６％収率）の５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１、９２．１５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．１（ｍ，５Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０４６４】
実施例９８  ５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１６８】
2011518774.tif 000169
【０４６５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３６ミリモル）（３’−フルオロアセトフェノンから開始し、中間体２９の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．３ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（５１ｍｇ、０．３８ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（７３ｍｇ、０．３８ミリモル）を添加した。２分後、２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．３６ミリモル）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得た。メタノールで洗浄し、７６ｍｇ（４３．１％収率）の５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６、１００％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｔ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．１２（ｍ，４Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．５８（ｍ，１Ｈ）、４．９（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）。
【０４６６】
実施例９９  ５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化１６９】
2011518774.tif 000170
【０４６７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４３ｍｇ、０．１６７ミリモル）（（ｏ−トリフルオロメチル）アセトフェノンから開始し、中間体２９の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（７６ｍｇ、０．５９ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（２４ｍｇ、０．１７６ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３４ｍｇ、０．１７６ミリモル）を添加した。２分後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（０．０５７ｍｇ、０．１６７ミリモル）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得た。クロロホルムで洗浄することによって残渣を精製して、５１ｍｇ（５６％収率）の５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４１、８７．５２％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，４Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｔ，３Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．１（ｄ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０４６８】
実施例１００  ５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化１７０】
2011518774.tif 000171
【０４６９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７０ｍｇ、０．３４ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５０ｍｇ、１．２ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４８ｍｇ、０．３６ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６９ｍｇ、０．３６ミリモル）を添加した。２分後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（１１６ｍｇ、０．３４ミリモル）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得た。ＥｔＯＡｃ中の１％ＭｅＯＨで洗浄することによって残渣を精製して、９２ｍｇ（５５％収率）の５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９、９６％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｓ，１Ｈ）、９．８（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｔ，１Ｈ）、７．５（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｔ，３Ｈ）、６．８（ｍ，３Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）。
【０４７０】
実施例１０１  ５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化１７１】
2011518774.tif 000172
【０４７１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２９４ミリモル）（５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルから調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３３ｍｇ、１．０３ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４１．７ｍｇ、０．３０８ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５９ｍｇ、０．３０８ミリモル）を添加した。２分後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（９９ｍｇ、０．２９４ミリモル）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得た。酢酸エチルで洗浄し、７４ｍｇ（５１．７％収率）の５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９、９６％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．６（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｔ，１Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｍ，７Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０４７２】
実施例１０２  ５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化１７２】
2011518774.tif 000173
【０４７３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）（４’−フルオロアセトフェノンから開始し、中間体２９の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３１ｍｇ、１．０ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３０５ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５９ｍｇ、０．３０６ミリモル）を添加した。２分後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（９８ｍｇ、０．２９４ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ中の１％ＭｅＯＨで洗浄することによって残渣を精製して、９７ｍｇ（６８．３％収率）の５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１、９２．８５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｔ，１Ｈ）、７．９（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，５Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０４７４】
実施例１０３  ５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１７３】
2011518774.tif 000174
【０４７５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の｛［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（１３０ｍｇ、０．５ミリモル）（（４−フルオロフェニル）アセトフェノンから開始し、中間体３０の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２６ｍｇ、１．７５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（７１ｍｇ、０．５２ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．５２ミリモル）を添加した。２分後、３−クロロ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン塩酸塩（１２５ｍｇ、０．５ミリモル）（中間体１５の合成に使用された方法によって調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用）によって残渣を精製し、１３４ｍｇ（５８．５％収率）の５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８、９３．２７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）。
【０４７６】
実施例１０４  ５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１７４】
2011518774.tif 000175
【０４７７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の｛［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（１２０ｍｇ、０．４５ミリモル）（（４’−フルオロフェニル）アセトフェノンから開始し、中間体３０の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．６ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（６５ｍｇ、０．４８ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（９２ｍｇ、０．４８ミリモル）を添加した。２分後、３−クロロ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン塩酸塩（０．１１４ｇ、０．０００４５ミリモル）（中間体１５の合成に使用された方法によって調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用）によって残渣を精製し、１１１ｍｇ（５５．５％収率）の５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８、９７．７８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０４７８】
実施例１０５  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１７５】
2011518774.tif 000176
【０４７９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（９９ｍｇ、０．４ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、１．２ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（５４ｍｇ、０．４ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８４ｍｇ、０．４４ミリモル）を添加した。２分後、４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４ミリモル）（中間体１５の合成に使用された方法によって調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。メタノールで洗浄することによって残渣を精製して、６７ｍｇ（３９．４％収率）５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９、９２．８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｍ，１Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０４８０】
実施例１０６  ３−（１−｛２−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸の合成
【化１７６】
2011518774.tif 000177
【０４８１】
ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）中の３−（１−｛２−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（実施例９２を生成するために使用された方法によって調製された）（９９ｍｇ、０．２ミリモル）の撹拌混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４４ｍｇ、１．０ミリモル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、冷水を添加し、それを１０％の水性ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルで洗浄することによって残渣を精製して、８７ｍｇ（９７．７％収率）３−（１−｛２−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３、９６．９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｂ，１Ｈ）、１３．６（ｂ，１Ｈ）、８．１（ｂ，１Ｈ）、７．８（ｑ，２Ｈ）、７．５（ｍ，６Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｂ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）。
【０４８２】
実施例１０７  ５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１７７】
2011518774.tif 000178
【０４８３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８１ｍｇ、０．３９ミリモル）（３’−フルオロアセトフェノンから開始し、中間体２９の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５３ｍｇ、１．９６ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（５６ｍｇ、０．４１ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（７９ｍｇ、０．４１ミリモル）を添加した。２分後、２−アミノ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．３９ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチルで洗浄することによって残渣を精製して、７８ｍｇ（４３．５％収率）の５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８、９０％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，３Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０４８４】
実施例１０８  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−オキソ−２−（４−ｍ−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミドの合成
【化１７８】
2011518774.tif 000179
【０４８５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（１００ｍｇ、０．４ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、１．２ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（５４ｍｇ、０．４ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８４ｍｇ、０．４４ミリモル）を添加した。２分後、４−ｍ−トリルオキシ−ピペリジン塩酸塩（１０７ｍｇ、０．４ミリモル）（中間体１５の合成に使用された方法によって調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、固体を収集した。ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨで洗浄することによって固体を精製して、９２ｍｇ（５６％収率）５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−オキソ−２−（４−ｍ−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９、９５．４％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｍ，１Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、８．０（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、６．８（ｍ，３Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０４８６】
実施例１０９  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１７９】
2011518774.tif 000180
【０４８７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（１２７ｍｇ、０．５ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９３ｍｇ、１．５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（６７ｍｇ、０．５ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１０５ｍｇ、０．５５ミリモル）を添加した。２分後、２−メチル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．５ミリモル）（中間体１５の合成に使用された方法によって調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、固体を収集した。ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨで洗浄することによって、固体を精製し、９５ｍｇ（４７．５％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０、９６．７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３（ｍ，１Ｈ）、８．２（ｂ，１Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｂ，１Ｈ）、４．９（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｍ，３Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）。
【０４８８】
実施例１１０  ５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１８０】
2011518774.tif 000181
【０４８９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩酸塩（１００ｍｇ、０．４４ミリモル）（２−アセチルピリジンから開始し、中間体２９の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８７ｍｇ、２．２ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（６３ｍｇ、０．４６ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８９ｍｇ、０．４６ミリモル）を添加した。２分後、２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（１３５ｍｇ、０．４４ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。６０〜１２０のシリカゲルカラムを通して濾過することによって残渣を精製し、収集した濾液を減圧下で濃縮して、１４５ｍｇ（７４．３％収率）の５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０、９０％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．９（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｂｓ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，５Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，２Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０４９０】
実施例１１１  ３−（５−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸の合成
【化１８１】
2011518774.tif 000182
【０４９１】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：２：１、３８ｍＬ）中の３−（５−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル（９９ｍｇ、０．２ミリモル）（１Ｈ−ピラゾール中間体を生成するために、代替として、３−アセチル安息香酸メチルから開始し、実施例１０２の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、０．７６ミリモル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、冷水を添加し、内容物を１０％の水性ＨＣｌで酸性化し、沈殿物を濾過した。メタノールから再結晶させることによって得られた個体を精製し、５０ｍｇ（３８．１％収率）の３−（５−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１７、９５．２９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｓ，１Ｈ）、１３．２（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｔ，３Ｈ）、７．１８（ｂｓ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０４９２】
実施例１１２  ５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化１８２】
2011518774.tif 000183
【０４９３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩酸塩（３−アセチルピリジンから開始し、中間体２９の合成に使用された方法によって調製された）（１００ｍｇ、０．４４ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９０ｍｇ、２．２６ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（６３ｍｇ、０．４６ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（９０ｍｇ、０．４６ミリモル）を添加した。５分後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４４ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。６０〜１２０のシリカゲルカラムを通して濾過することによって残渣を精製し、収集した濾液を減圧下で濃縮して、１３８ｍｇ（６６％収率）の５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４、９４．７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｓ，１Ｈ）、９．４（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，４Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０４９４】
実施例１１３  ５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１８３】
2011518774.tif 000184
【０４９５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩酸塩（１００ｍｇ、０．４４ミリモル）（３−アセチルピリジンから開始し、中間体２９の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９０ｍｇ、２．２６ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（６３ｍｇ、０．４６ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（９０ｍｇ、０．４６ミリモル）を添加した。２分後、２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４４ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製し、１００ｍｇ（５１．５％収率）の５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０、９６．４７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．９（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、８．５（ｍ，１Ｈ）、８．１（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，３Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）。
【０４９６】
実施例１１４  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（４−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１８４】
2011518774.tif 000185
【０４９７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（１０７ｍｇ、０．４ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５４ｍｇ、１．４ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（５４ｍｇ、０．４ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８４ｍｇ、０．４４ミリモル）を添加した。２分後、４−メチル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４ミリモル）（中間体１５の合成に使用された方法によって調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、固体を収集した。ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨで洗浄することによって固体を精製して、１０６ｍｇ（６６％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（４−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０、９８．９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．０（ｂ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｂ，１Ｈ）、７．８（ｍ，３Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、４．９（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）。
【０４９８】
実施例１１５  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化１８５】
2011518774.tif 000186
【０４９９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（８７ｍｇ、０．３５ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４０ｍｇ、１．１ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４７ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（７３ｍｇ、０．３８ミリモル）を添加した。２分後、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）（中間体１５の合成に使用された方法によって調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、固体を収集した。ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨで洗浄することによって固体を精製して、７６ｍｇ（４７．５％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４、９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｍ，１Ｈ）、８．６８（ｍ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，４Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、５．０（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）。
【０５００】
実施例１１６  ５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化１８６】
2011518774.tif 000187
【０５０１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４４ミリモル）（２−アセチル−５−クロロチオフェンから開始し、中間体２９の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（６３ｍｇ、０．４６ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（９０ｍｇ、０．４６ミリモル）を添加した。５分後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（１４０ｍｇ、０．４４ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製し、１４６ｍｇ（６５．１％収率）の５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１３、９８．３％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．７（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｍ，３Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０５０２】
実施例１１７  ５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１８７】
2011518774.tif 000188
【０５０３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の｛［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（８０ｍｇ、０．２８ミリモル）（２−アセチル−５−クロロチオフェンから開始し、中間体３０の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ、０．９８ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５６ｍｇ、０．２９ミリモル）を添加した。５分後、４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（７０ｍｇ、０．２８ミリモル）（中間体１５の合成に使用された方法によって調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製し、８４ｍｇ（６５．１％収率）の５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１、９０．３８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．６（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０５０４】
実施例１１８  ５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化１８８】
2011518774.tif 000189
【０５０５】
不活性雰囲気下、メタノール（３０ｍＬ）中の５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド（１９５ｍｇ、０．３４ミリモル）（中間体４５の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、Ｈ２雰囲気下で圧力をかけて３時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、このセライトをメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。酢酸エチルで洗浄し、５８ｍｇ（３５％収率）の５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９、９１．４５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｔ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０５０６】
４−（２−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩の合成
【化１８９】
2011518774.tif 000190
【０５０７】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１−メトキシ−２−メチルスルファニル−ベンゼン（１００ｍｇ、０．６４ミリモル）の冷溶液（０〜４℃）に、ｍ−クロロ過安息香酸（２８０ｍｇ、１．６２ミリモル）を添加し、１時間撹拌を継続した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１１０ｍｇ（９１．６％収率）の１−メタンスルホニル−２−メトキシ−ベンゼンを得た。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−メタンスルホニル−２−メトキシ−ベンゼン（１１０ｍｇ、０．５９１ミリモル）の冷溶液（−７０℃）に、三臭化ホウ素（３７０ｍｇ、１．４７ミリモル）を添加し、１０分間撹拌を継続した。その後、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６５ｍｇ（６４．３５％収率）の２−メタンスルホニル−フェノールを得た。一般スキームのステップ１に従って、２−メチルスルホニル−フェノールを４−（２−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩に変換した。
【０５０８】
実施例１１９  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１９０】
2011518774.tif 000191
【０５０９】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（４０ｍｇ、０．１６３ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６３ｍｇ、０．４８ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０．１９５ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３７ｍｇ、０．１９５ミリモル）を添加した。２分後、４−（２−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（５７ｍｇ、０．１９５ミリモル）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、２８ｍｇ（２６．６６％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８３、９８．５９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８（ｂｓ，１Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、７．７−７．６（ｄ，２Ｈ）、７．６−７．５（ｍ，１Ｈ）、７．５−７．３（ｍ，３Ｈ）、７．２−７．０（ｍ，３Ｈ）、５．１−４．９（ｍ，３Ｈ）、４．６−４．５（ｄｄ，１Ｈ）、４．２−４．１（ｍ，２Ｈ）、３．９−３．４（ｍ，３Ｈ）、３．２（ｓ，３Ｈ）、２．１−１．９（ｍ，４Ｈ）。
【０５１０】
実施例１２０  ５−（２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１９１】
2011518774.tif 000192
【０５１１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７２４ミリモル）（２’フルオロアセトフェノンから開始し、中間体２９の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２８ｍｇ、２．５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（１００ｍｇ、０．７６ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１４０ｍｇ、０．７６ミリモル）を添加した。２分後、２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン二塩酸塩（２２０ｍｇ、０．７２４ミリモル）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、沈殿物を収集した。酢酸エチルからの再結晶によって固体を精製した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃを使用）によって、得られた残渣を再び精製し、８８ｍｇ（２６．６％収率）の５−（２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸（２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７、９１．４７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｔ，１Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｄ，２Ｈ）、３．８（ｄ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．１（ｔ，１Ｈ）、２．８（ｔ，１Ｈ）、１．９（ｔ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０５１２】
実施例１２１  ５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化１９２】
2011518774.tif 000193
【０５１３】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、［（５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（６７ｍｇ、０．２７ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（９６ｍｇ、０．７４５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２７３ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６２ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加した。２分後、４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（７０ｍｇ、０．２４８ミリモル）（中間体１５の合成に使用された方法によって調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを使用）によって、残渣を精製して、６０ｍｇ（３４％収率）の５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４、７０．１７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７−８．６（ｔ，１Ｈ）、８．０−７．９（ｍ，２Ｈ）、７．６−７．５（ｍ，４Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．３−７．２６（ｔ，３Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．８−１．４（ｍ，２Ｈ）。
【０５１４】
実施例１２２  ５−（２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化１９３】
2011518774.tif 000194
【０５１５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸（７６ｍｇ、０．３７ミリモル）（２’−フルオロアセトフェノンから開始し、中間体２５の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６７ｍｇ、１．３ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（５２ｍｇ、０．３８ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（７４ｍｇ、０．３９ミリモル）を添加した。２分後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（１２５ｍｇ、０．３７ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。メタノールで洗浄することによって残渣を精製して、４０ｍｇ（３４％収率）の５−（２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２、９２．８４％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８（ｔ，１Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０５１６】
実施例１２３  ５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化１９４】
2011518774.tif 000195
【０５１７】
メタノール（５０ｍＬ）中の５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド（１９２ｍｇ、０．３３ミリモル）（中間体４３を生成するために使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、Ｈ２雰囲気下で圧力をかけて３時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、このセライトをメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。酢酸エチルで洗浄し、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、３１ｍｇ（１９．１％収率）の５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０、９６．８３％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｍ，４Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０５１８】
実施例１２４  ５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化１９５】
2011518774.tif 000196
【０５１９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸（６１ｍｇ、０．２９４ミリモル）（２’−ベンジルオキシアセトフェノンから開始し、中間体２５の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３３ｍｇ、１．０３ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４１．７ｍｇ、０．３０８ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５９ｍｇ、０．３０８ミリモル）を添加した。２分後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（９９ｍｇ、０．２９４ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチルで洗浄することによって残渣を精製して、５４ｍｇ（３７．７％収率）の５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０、９４．４％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｔ，１Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｍ，７Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０５２０】
実施例１２５  ５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化１９６】
2011518774.tif 000197
【０５２１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸（６１ｍｇ、０．２９４ミリモル）（３’ベンジルオキシアセトフェノンから開始し、中間体２５の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３３ｍｇ、１．０３ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４１．７ｍｇ、０．３０８ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５９ｍｇ、０．３０８ミリモル）を添加した。２分後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（９９ｍｇ、０．２９４ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製し、７４ｍｇ（５１．３％収率）の５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸（２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０、９０．５３％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｔ，３Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｍ，２Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０５２２】
実施例１２６  ５−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化１９７】
2011518774.tif 000198
【０５２３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）（３’−フルオロアセトフェノンから開始し、中間体２５の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３１ｍｇ、１．０ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５８ｍｇ、０．３ミリモル）を添加した。２分後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（１２５ｍｇ、０．３７ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。メタノールからの再結晶によって精製し、８４ｍｇ（５９．１５％収率）の５−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２、７０．２５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｍ，４Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０５２４】
実施例１２７  ５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化１９８】
2011518774.tif 000199
【０５２５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）（４’−フルオロアセトフェノンから開始し、中間体２５の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３１ｍｇ、１．０ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５８ｍｇ、０．３ミリモル）を添加した。２分後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（１２５ｍｇ、０．３７ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロロホルムからの再結晶によって精製し、７７ｍｇ（５４．２％収率）の５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２、９６．７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６２（ｔ，１Ｈ）、８．０（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｔ，３Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．７（ｍ，４Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０５２６】
実施例１２８  ５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化１９９】
2011518774.tif 000200
【０５２７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸（８１ｍｇ、０．３９ミリモル）（４’−フルオロアセトフェノンから開始し、中間体２５の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５３ｍｇ、１．９６ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（５６ｍｇ、０．４１ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（７９ｍｇ、０．４１ミリモル）を添加した。２分後、２−アミノ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．３９ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１０％酢酸エチルからの再結晶によって精製し、３２ｍｇ（１７．８％収率）の５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９、９２．８４％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２（ｓ，２Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，３Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，４Ｈ）。
【０５２８】
実施例１２９  ５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２００】
2011518774.tif 000201
【０５２９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の｛［５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（７６ｍｇ、０．２９ミリモル）（４’−フルオロアセトフェノンから開始し、中間体２６の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８６ｍｇ、１．４３ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５８ｍｇ、０．３ミリモル）を添加した。２分後、２−クロロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン塩酸塩（７２ｍｇ、０．２９ミリモル）（中間体１５の合成に使用された方法によって調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１０％酢酸エチルからの再結晶によって精製し、６６ｍｇ（５０％収率）の５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９、９４．５３％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，３Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，４Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０５３０】
実施例１３０  ５−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２０１】
2011518774.tif 000202
【０５３１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸（８１ｍｇ、０．３９ミリモル）（３’−フルオロアセトフェノンから開始し、中間体２５の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５３ｍｇ、１．９６ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（５６ｍｇ、０．４１ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（７９ｍｇ、０．４１ミリモル）を添加した。２分後、２−アミノ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．３８ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を反応混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル中の１％メタノールからの再結晶によって精製し、３５ｍｇ（１９．５％収率）の５−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９、１００％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７（ｔ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０５３２】
中間体６１  １−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成
【化２０２】
2011518774.tif 000203
【０５３３】
ＤＭＦ（１．５ｇ、１．６ｍＬ、９．７ミリモル）およびＰＯＣｌ３（１．８６ｇ、１．１ｍＬ、１９．２ミリモル）の冷溶液（０〜４℃）に、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（２５０ｍｇ、１．７ミリモル）を添加し、１０分間撹拌を継続した。得られた混合物を１０６℃で２．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷冷水で反応停止させ、２０％のＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、固体を収集して、３３０ｍｇ（粗）の１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．０（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｔ，２Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）。アセトン（３ｍＬ）中のフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（０．５ｇ、２．３４ミリモル）の混合物に、０℃で水（０．５ｍＬ）中のスルファミン酸（２５３ｍｇ、２．６ミリモル）を添加した。２分後、亜塩素酸ナトリウム（３１５ｍｇ、３．５ミリモル）を添加し、得られた混合物を３０分間０℃で撹拌した。水を添加し、得られた個体を濾過によって単離して、１４０ｍｇ（８５％収率）の１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得た。
【０５３４】
実施例１３１  １−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２０３】
2011518774.tif 000204
【０５３５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６５ｍｇ、０．３４ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２３ｍｇ、０．３ｍＬ、１．７２ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（５１ｍｇ、０．３８ミリモル）およびＥＤＣＩ（１６５ｍｇ、０．８６ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（１１６ｍｇ、０．３８ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、冷水を添加し、産生物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてヘキサン中の７０％ＥｔＯＡｃを使用）によって、残渣を精製して、７０ｍｇ（４６．３５％収率）の１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９．１５、９５．２３％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）、７．５４（ｔ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｔ，２Ｈ）、４．７（ｔ，１Ｈ）、４．４−４．２（ｍ，２Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、３．８−３．５（ｍ，２Ｈ）、δ  ３．５（ｍ，１Ｈ）、２．１−１．８（ｍ，４Ｈ）。
【０５３６】
実施例１３２  ２−［（ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−１−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノンの合成
【化２０４】
2011518774.tif 000205
【０５３７】
ビフェニル−４−イル−メタノール（２５０ｍｇ、１．３５ミリモル）および水性ＨＢｒ（４８％）（３ｍＬ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。反応の完了後、混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。収集した有機層を減圧下で濃縮して、３３０ｍｇ（９８．５％収率）の４−ブロモメチル−ビフェニルを得た。ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（１３４ｍｇ、０．４４ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、０．９７ミリモル）、および４Ａ分子ふるい（３５０ｍｇ）の撹拌混合物に、４−ブロモメチル−ビフェニル（１２０ｍｇ、０．４８５ミリモル）を添加し、終夜撹拌を継続した。反応混合物を濾過し、濾液を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、および溶出剤としてＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを使用）によって精製し、２２ｍｇ（１１．４％収率）の２−［（ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−１−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノンを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３５、９０．５６％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６４−７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．５−７．３（ｍ，６Ｈ）、７．２４−７．１５（ｄｔ、１Ｈ）、７．０−６．８６（ｍ，２Ｈ）、４．６（ｑ，１Ｈ），４．０−３．８（ｍ，３Ｈ）、３．７−３．６（ｍ，３Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、３．４−３．３（ｍ，１Ｈ）、２．０−１．８（ｍ，４Ｈ）。
【０５３８】
中間体６２  ４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−安息香酸の合成
【化２０５】
2011518774.tif 000206
【０５３９】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のテレフタル酸モノメチルエステル（１ｇ、５．５ミリモル）の溶液に、ヒドラジン水和物を添加し、１時間撹拌を継続した。反応混合物を濃縮して、９００ｍｇ（９０．０９％収率）の４−ヒドラジノカルボニル−安息香酸を得た。オルトギ酸トリエチル（７．５ｍＬ、４４．０ミリモル）中の４−ヒドラジノカルボニル−安息香酸（５００ｍｇ、２．７７ミリモル）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４８ｍｇ、０．２７７ミリモル）を添加し、１００℃で３時間加熱しながら、撹拌を継続した。反応混合物を水で希釈し、固体を収集して、２００ｍｇ（３７．９％収率）の４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−安息香酸を得た。
【０５４０】
実施例１３３  Ｎ−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ベンズアミドの合成
【化２０６】
2011518774.tif 000207
【０５４１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−安息香酸（１００ｍｇ、０．５２ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０３ｍｇ、０．２７ｍＬ、１．５７ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（８５ｍｇ、０．６３ミリモル）およびＥＤＣＩ（１２１ｍｇ、０．６３ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（１９２ｍｇ、０．６３ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、冷水を添加し、産生物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、８８ｍｇ（３８．０９％収率）のＮ−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ベンズアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１．１３、９５．２３％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｔ，１Ｈ）、８．１（ｑ，４Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．８−１．５（ｍ，４Ｈ）。
【０５４２】
中間体６３  ４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩の合成
【化２０７】
2011518774.tif 000208
【０５４３】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の４−ヨードピラゾール（１ｇ、５．１５ミリモル）およびトリエチルアミン（１．０４ｇ、１０．３ミリモル）の撹拌した冷溶液（０〜５℃）に、塩化トリチル（１．５８ｇ、５．６７ミリモル）を添加した。室温で終夜撹拌を継続した。次いで、冷水を添加し、産生物をＤＣＭで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、その後ブラインで洗浄した。収集した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、および溶出剤としてヘキサン中の２％ＥｔＯＡｃを使用）によって、残渣を精製して、１．９ｇ（８４．４％収率）の４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾールを得た。トルエン：Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中の４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ、３．４３ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（７２７ｍｇ、６．８６ミリモル）を添加した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７９０ｍｇ、０．６８６ミリモル）およびフェニルボロン酸（８３８ｍｇ、６．８６ミリモル）を添加し、反応混合物を２時間加熱還流させた。次いで、反応混合物を水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、および溶出剤としてヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを使用）によって精製し、７９０ｍｇ（５９．４％収率）の４−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９６−７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．６（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．４（ｄ，２Ｈ）、７．３６−７．０（ｍ，ＨＨ）、７．２４−７．１６（ｍ，７Ｈ）。エーテル．ＨＣｌ（１５ｍＬ）中の４−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（７８５ｍｇ、２．０３ミリモル）の溶液を、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサンで洗浄して、３２０ｍｇ（８７．４％収率）の４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１−８．０８（ｓ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，２Ｈ）、７．２２（ｔ，１Ｈ）。
【０５４４】
実施例１３４  ４−フェニル−ピラゾール−１−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２０８】
2011518774.tif 000209
【０５４５】
４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（７０ｍｇ、０．３８７ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、０．８１ミリモル）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を、室温でＤＣＭ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（３６ｍｇ、０．１２ミリモル）の撹拌溶液に添加した。３０分後、上記溶液に、２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（中間体１５の合成に使用された方法によって調製された）（１１８ｍｇ、０．３８７５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、０．８１ミリモル）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、冷水を添加し、産生物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、６０ｍｇ（１７．６％収率）の４−フェニル−ピラゾール−１−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９．１５、９３．１９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｔ，１Ｈ）、８．３５−８．３（ｓ，１Ｈ）、７．８−７．７２（ｄ，２Ｈ）、７．４８−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．８−３．６（ｍ，２Ｈ）、３．６−３．４（ｍ，２Ｈ）、２．１−１．８（ｍ，２Ｈ）、１．８−１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０５４６】
中間体６４  １−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸の合成
【化２０９】
2011518774.tif 000210
【０５４７】
塩化オキサリル（４．７ｇ、３．１ｍＬ、３７．０ミリモル）を、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中のＤＭＦ（２．２５ｇ、２．４ｍＬ、３０．８ミリモル）の冷溶液（０〜４℃）に添加し、１０分間撹拌を継続した。反応混合物を４０℃で１０分間加熱し、−１０℃に冷却した。次いで、ジアゾ酢酸エチルエステル（３．５ｇ、３．５ｍＬ、３０．６ミリモル）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、エーテルを添加し、沈殿物を収集し、１０％の水性Ｈａｃ（１０ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌を継続した。反応混合物をエーテルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５９０ｍｇ（２１％収率）の２−ジアゾ−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．７（ｓ，１Ｈ）、４．４（ｑ，２Ｈ）、１．４（ｔ，３Ｈ）。ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の２−ジアゾ−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（２００ｍｇ、１．４ミリモル）およびＨＯＡｃ（０．２ｍＬ）の溶液に、アニリン（１４３ｍｇ、１．５ミリモル）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、冷水を添加し、固体を収集して、２６４ｍｇ（８７．４１％収率）の１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．６−７．４８（ｍ，３Ｈ）、４．５（ｑ，２Ｈ）、１．４（ｔ，３Ｈ）。ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）中の１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１３０ｍｇ、０．６ミリモル）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８０ｍｇ、１．９ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、冷水を添加し、これを１０％の水性ＨＣｌで酸性化し、固体を収集して、４０ｍｇ（３５．４％収率）の１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４（ｂｓ，１Ｈ）、９．４（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｄ，２Ｈ）、７．７（ｔ，２Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）。
【０５４８】
実施例１３５  １−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２１０】
2011518774.tif 000211
【０５４９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．３２ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、０．２７ｍＬ、１．５５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４７．６ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＥＤＣＩ（１５３ｍｇ、０．８ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（１０７ｍｇ、０．３５ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、冷水を添加し、形成された沈殿物を収集して、１０８ｍｇ（７６．６％収率）の１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．１４、９５．７１％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３６（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｔ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，２Ｈ）、７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．３６−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｄ，２Ｈ）、３．８（ｔ，２Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、２．１（ｄ，２Ｈ）、１．８（ｄ，２Ｈ）。
【０５５０】
実施例１３６  １−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２１１】
2011518774.tif 000212
【０５５１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２６ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３７ｍｇ、１．０ミリモル）、その後ＨＯＢＴ（３９ｍｇ、０．２９ミリモル）およびＥＤＣＩ（１００ｍｇ、０．５３ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（９０ｍｇ、０．２６ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。収集した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを使用）によって、残渣を精製して、６３ｍｇ（５０％収率）の１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．１４、９４．１％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｔ，１Ｈ）、８．０（ｄ，２Ｈ）、７．７−７．６（ｔ，２Ｈ）、７．６−７．５（ｔ，２Ｈ）、７．３６−７．２４（ｔ，３Ｈ）、４．８（ｑ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，２Ｈ）、４．０−３．８（ｍ，１Ｈ）、３．８−３．７（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．８−１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０５５２】
実施例１３７  １−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化２１２】
2011518774.tif 000213
【０５５３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（３−フルオロアニリンから開始し、中間体６４の合成に使用された方法によって調製された）（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６８ｍｇ、１．３ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４３ｍｇ、０．３２ミリモル）およびＥＤＣＩ（１３９ｍｇ、０．７２ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（１０８ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、冷水を添加し、形成された沈殿物を収集して、１１０ｍｇ（７７．４６％収率）の１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２．１６、９０．７１％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｔ，１Ｈ）、８．０（ｑ，２Ｈ）、７．７４（ｑ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，１Ｈ）、７．４６−７．２４（ｍ，４Ｈ）、４．９（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｄ，２Ｈ）、４．０（ｂｓ，１Ｈ）、３．８（ｂｓ，１Ｈ）、３．５（ｂｓ，２Ｈ）、２．１（ｄ，２Ｈ）、１．８（ｄ，２Ｈ）。
【０５５４】
実施例１３８  １−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２１３】
2011518774.tif 000214
【０５５５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）（３−フルオロアニリンから開始し、中間体６４の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６８ｍｇ、１．３ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４３ｍｇ、０．３２ミリモル）およびＥＤＣＩ（１３９ｍｇ、０．７２ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（１０３ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、冷水を添加し、固体を収集して、１２８ｍｇ（９２．７５％収率）の１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６、９６．０８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｔ，１Ｈ）、８．０−７．９６（ｔ，２Ｈ）、７．７２（ｑ，１Ｈ）、７．５４−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、４．９（ｓ，１Ｈ）、４．３（ｄ，２Ｈ）、３．８（ｂｓ，２Ｈ）、３．５５（ｂｓ，２Ｈ）、２．０５（ｄ，２Ｈ）、１．８（ｄ，２Ｈ）。
【０５５６】
実施例１３９  １−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化２１４】
2011518774.tif 000215
【０５５７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）（３−メチルアニリンから開始し、中間体６４の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７１ｍｇ、１．３２ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４４ｍｇ、０．３２ミリモル）およびＥＤＣＩ（１４１ｍｇ、０．７３ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（１１０ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、冷水を添加し、固体を収集して、粗固体を得た。得られた粗固体を、溶媒系（３：７：０．２）、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨからの再結晶によって精製して、１００ｍｇ（７０．５％収率）の１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８、９６．０８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．３（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｔ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．５６−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．２４（ｍ，４Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，１Ｈ）、３．５（ｓ，１Ｈ）、３．３（ｓ，１Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｔ，２Ｈ）、１．８（ｄ，２Ｈ）。
【０５５８】
実施例１４０  １−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２１５】
2011518774.tif 000216
【０５５９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）（３−メチルアニリンから開始し、中間体６４の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７１ｍｇ、１．３２ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４４ｍｇ、０．３２ミリモル）およびＥＤＣＩ（１４１ｍｇ、０．７３ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（１０５ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、冷水を添加し、沈殿物を収集した。得られた個体を、溶媒系、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ（２：８：０．２）からの再結晶によって精製して、１０３ｍｇ（７４．１％収率）の１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２、９６．０２％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５（ｔ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．５４−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．２４（ｍ，４Ｈ）、６．８８（ｔ，１Ｈ）、４．９（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｄ，２Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｄ，２Ｈ）、１．８（ｄ，２Ｈ）。
【０５６０】
実施例１４１  １−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化２１６】
2011518774.tif 000217
【０５６１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２８ミリモル）（２−アミノベンゾニトリルから開始し、中間体６４の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６３ｍｇ、１．２６ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３ミリモル）およびＥＤＣＩ（１３４ｍｇ、０．７ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（１０４ｍｇ、０．３ミリモル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、冷水を添加し、固体を収集した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてヘキサン中の３０〜７０％ＥｔＯＡｃを使用）によって、得られた個体を精製し、５２ｍｇ（３７．６％収率）の１−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９、９６．３８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．３（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｔ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｔ，２Ｈ）、７．８４（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｔ，３Ｈ）、４．９（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｄ，２Ｈ）、４．０（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，１Ｈ）、３．５（ｓ，１Ｈ）、２．１（ｔ，２Ｈ）、１．８（ｄ，２Ｈ）。
【０５６２】
実施例  １４２  １−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化２１７】
2011518774.tif 000218
【０５６３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（３−シアノ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（２０２ｍｇ、０．９４ミリモル）（３−アミノベンゾニトリルから開始し、中間体６４の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６１ｍｇ、４．７ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（１４ｍｇ、１．０３ミリモル）およびＥＤＣＩ（４５２ｍｇ、２．３６ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（３５１ｍｇ、１．０３ミリモル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、冷水を添加し、固体を収集した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてヘキサン中の３０〜７０％ＥｔＯＡｃを使用）によって、得られた個体を精製し、７５ｍｇ（１６％収率）の１−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９、９９．０８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｔ，２Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｔ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，３Ｈ）、４．９（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｄ，２Ｈ）、４．０（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，１Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｔ，２Ｈ）、１．８（ｓ，１Ｈ）、１．６（ｓ，１Ｈ）。
【０５６４】
実施例１４３  １−ｏ−トリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化２１８】
2011518774.tif 000219
【０５６５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−ｏ−トリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）（２−メチルアニリンから開始し、中間体６４の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７１ｍｇ、１．３２ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４４ｍｇ、０．３２ミリモル）およびＥＤＣＩ（１４１ｍｇ、０．７３ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（１１０ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、冷水を添加し、固体を収集した。得られた個体を、溶媒系（３：７：０．２）、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨからの再結晶によって精製して、１２４ｍｇ（８６．１７％収率）１−ｏ−トリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８、９８．６８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｔ，１Ｈ）、７．６−７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，３Ｈ）、４．９（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｄ，２Ｈ）、４．０（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｔ，２Ｈ）、１．７（ｓ，１Ｈ）、１．６（ｓ，１Ｈ）。
【０５６６】
実施例１４４  １−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２１９】
2011518774.tif 000220
【０５６７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．３７ミリモル）（３−アミノピリジンから開始し、中間体６４の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１５ｍｇ、１．６６ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（５５ｍｇ、０．４１ミリモル）およびＥＤＣＩ（１７７ｍｇ、０．９２ミリモル）を添加し、周囲温度で撹拌を継続した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（１２４ｍｇ、０．４ミリモル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、冷水を添加し、沈殿物を濾過して、１４７ｍｇ（９０．７４％収率）の１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１、９８．３１％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｄ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，１Ｈ）、８．５６（ｔ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｑ，２Ｈ）、７．０２（ｔ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．４（ｄ，２Ｈ）、３．８（ｔ，２Ｈ）、３．６（ｔ，２Ｈ）、２．１（ｄ，２Ｈ）、１．８（ｄ，２Ｈ）。
【０５６８】
実施例１４５  １−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２２０】
2011518774.tif 000221
【０５６９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．４１ミリモル）（シクロペンチルアミンから開始し、中間体６４の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３００ｍｇ、２．３ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（６１ｍｇ、０．４ミリモル）およびＥＤＣＩ（２００ｍｇ、ｌミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（１５６ｍｇ、０．５ミリモル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、冷水を添加し、沈殿物を濾過した。得られた個体を、溶媒系、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ（３：７：０．２）からの再結晶によって精製して、９８ｍｇ（５５％収率）の１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３３、９８．５９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、５．１（ｍ，１Ｈ）、４．９（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、４．０（ｂｓ，１Ｈ）、３．８（ｂｓ，１Ｈ）、３．４（ｓ，１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，４Ｈ）、１．９−１．５（ｍ，６Ｈ）。
【０５７０】
実施例１４６  １−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２２１】
2011518774.tif 000222
【０５７１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．３３ミリモル）（３−アミノ−５−フルオロピリジンから開始し、中間体６４の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９５ｍｇ、１．６６ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（５５ｍｇ、０．４１ミリモル）およびＥＤＣＩ（１７７ｍｇ、０．９２ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（１２４ｍｇ、０．４ミリモル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、冷水を添加し、固体を収集して、１４７ｍｇ（９０．７４％収率）の１−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１（Ｍ＋１）、９８．３１％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｄ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，１Ｈ）、８．５６（ｔ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｑ，２Ｈ）、７．０２（ｔ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．４（ｄ，２Ｈ）、３．８（ｔ，２Ｈ）、３．６（ｔ，２Ｈ）、２．１（ｄ，２Ｈ）、１．８（ｄ，２Ｈ）。
【０５７２】
中間体６５  ４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−安息香酸の合成
【化２２２】
2011518774.tif 000223
【０５７３】
塩化オキサリル（１．０５ｇ、８．３ミリモル）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のテレフタル酸モノメチルエステル（１ｇ、５．５５ミリモル）の撹拌溶液に添加し、周囲温度で４時間撹拌を継続した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、酢酸ヒドラジド（４９０ｍｇ、６．６６ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（６７０ｍｇ、６．６６ミリモル）を添加し、終夜撹拌を継続した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１ｇ（７６．３９％収率）の４−（Ｎ’−アセチル−ヒドラジノカルボニル）−安息香酸メチルエステルを得た。ＰＯＣｌ３（１２ｍＬ）中の４−（Ｎ’−アセチル−ヒドラジノカルボニル）−安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、５．５５ミリモル）の撹拌溶液を、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を重炭酸ナトリウム溶液、飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、３５０ｍｇ（７５．９２％収率）の４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステルを得た。メタノール（４ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）の混合液中の４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル（３５０ｍｇ、１．６ミリモル）の溶液に、ＬｉＯＫＨ２Ｏ（３３０ｍｇ、８ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を２時間周囲温度で撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、クエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、２８０ｍｇ（８７．４６％収率）の４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−安息香酸を得た。
【０５７４】
実施例１４７  Ｎ−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンズアミドの合成
【化２２３】
2011518774.tif 000224
【０５７５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１  ４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−安息香酸（１００ｍｇ、０．４８ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８０ｍｇ、１．４７ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（７９ｍｇ、０．５８ミリモル）およびＥＤＣＩ（１１３ｍｇ、０．５８７ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（１７９ｍｇ、０．５８７ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、冷水を添加し、産生物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、５０ｍｇ（２２．５２％収率）のＮ−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンズアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９３．９７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８（ｓ，１Ｈ）、８．２−７．９（ｍ，４Ｈ）、７．５−７．２（ｍ，３Ｈ）、７．０（ｂｔ、１Ｈ）、４．８（ｂｓ，１Ｈ）、４．２（ｂｓ，２Ｈ）、３．７（ｂｓ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、２．７−２．５（ｍ，３Ｈ）、２．１−１．５（ｍ，４Ｈ）。
【０５７６】
実施例１４８  ３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２２４】
2011518774.tif 000225
【０５７７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３３ミリモル）（メチル３’−アミノ（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸塩から生成された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ、１．３ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４９ｍｇ、０．３６ミリモル）およびＥＤＣＩ（１２６ｍｇ、０．６６ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（１１０ｍｇ、０．３６ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、冷水を添加し、産生物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、３６ｍｇ（２２％収率）の３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２、８６．６９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６（ｔ，１Ｈ）、８．０−７．９（ｄ，２Ｈ）、７．８−７．７（ｄ，３Ｈ）、７．５−７．４（ｄ，１Ｈ）、７．３６−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１−７．０（ｍ，２Ｈ）、７．０−６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８８−６．８（ｄ，１Ｈ）、４．８（ｑ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、４．０−３．７（ｍ，４Ｈ）、３．５（ｍ，３Ｈ）、３．０（ｓ，６Ｈ）、２．０−１．８（ｍ，３Ｈ）、１．８−１．６（ｍ，３Ｈ）。
【０５７８】
中間体６６  ４−（ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸の合成
【化２２５】
2011518774.tif 000226
【０５７９】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のテレフタル酸モノメチルエステル（５００ｍｇ、２．７７ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２６ｇ、９．７ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４１０ｍｇ、３．０ミリモル）およびＥＤＣＩ（１．３２ｇ、７．０ミリモル）を添加した。２分撹拌後、ピロリジン（２１５ｍｇ、３．０ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、沈殿物を収集して、５３ｍｇ（８１．９％収率）の４−（ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸メチルエステルを得た。メタノール（２ｍＬ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合液中の４−（ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸メチルエステル（５３０ｍｇ、２．２７ミリモル）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２８５ｍｇ、６．８ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化した。固体を濾過し、乾燥させて、４１ｍｇ（８２．３２％収率）を得た。
【０５８０】
実施例１４９  Ｎ−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドの合成
【化２２６】
2011518774.tif 000227
【０５８１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸（７５ｇ、０．３４ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（５０ｍｇ、０．３７ミリモル）およびＥＤＣＩ（１６４ｍｇ、０．８５ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（１２７ｍｇ、０．３７ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、沈殿物を収集して、１３０ｍｇ（７５．５８％収率）のＮ−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４、９４．９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２（ｔ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）、７．６４−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｔ，３Ｈ）、４．９（ｂ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、４．０（ｄ，２Ｈ）、３．５（ｔ，２Ｈ）、３．４（ｔ，２Ｈ）、２．１−１．８（ｍ，６Ｈ）、１．７（ｍ，３Ｈ）。
【０５８２】
中間体６７  ９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸の合成
【化２２７】
2011518774.tif 000228
【０５８３】
トルエン（２０ｍＬ）中のジシクロヘキシルホスフィノ−２’，３’−ジメトキシビフェニル（１７ｍｇ、０．０４ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０２ミリモル）の混合物を、アルゴンガスで１５分間脱気した。得られた混合物に、アニリン（１３６ｍｇ、１．４ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（６３６ｍｇ、３．０ミリモル）、および４−ブロモ安息香酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．４ミリモル）を添加し、還流温度で終夜撹拌を継続した。反応の完了後、セライトを通して反応混合物を濾過し、収集した濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてヘキサン中の１５％酢酸エチルを使用）によって精製し、２００ｍｇ（６３．４％収率）の４−フェニルアミノ−安息香酸メチルエステルを得た。酢酸（２ｍＬ）中の４−フェニルアミノ−安息香酸メチルエステル（９８ｍｇ、０．４３ミリモル）、酢酸パラジウム（１９３ｍｇ、０．８６ミリモル）の撹拌溶液を、１１０℃で１５時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。収集した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用）によって精製し、１２０ｍｇ（６０．３％収率）の９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸メチルエステルを得た。メタノール（１ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合液中の９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１２０ｍｇ、０．５３ミリモル）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．ＬＨ２Ｏ（６８０ｍｇ、１６．２ミリモル）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、１０％のＨＣｌ水溶液で酸性化し、固体を濾過して、１０４ｍｇ（９２．８５％収率）の９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸を得た。
【０５８４】
実施例１５０  ９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化２２８】
2011518774.tif 000229
【０５８５】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２３ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３７ｍｇ、１．０ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６ミリモル）およびＥＤＣＩ（１１６ｍｇ、０．５９ミリモル）を添加した。２分後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（８８ｍｇ、０．２６ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、沈殿物を濾過した。ヘキサン中の１０％酢酸エチルおよびＨ２Ｏ中の５０％ＭｅＯＨの混合物からの再結晶によって、得られた個体を精製して、８１ｍｇ（６９．２３％収率）の９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６、９１．０３％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．６（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｔ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｄ，２Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，１Ｈ）、４．９（ｂ，１Ｈ）、４．３（ｄ，３Ｈ）、４．０（ｄ，２Ｈ）、３．５（ｄ，２Ｈ）、２．１（ｔ，２Ｈ）、１．７（ｄ，２Ｈ）。
【０５８６】
中間体６８  １−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の合成
【化２２９】
2011518774.tif 000230
【０５８７】
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．５ｇ、０．００４４６ミリモル）、濃硫酸（０．５ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の撹拌溶液を、終夜加熱還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３２５ｍｇ（５８％収率）の１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。封管中で、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２２５ｍｇ、１．８ミリモル）、亜酸化銅（２２５ｍｇ、１．８ミリモル）、ヨードベンゼン（７３６ｍｇ、３．６ミリモル）、１，１０−フェナントロリン（３２０ｍｇ、１．８ミリモル）、および炭酸セシウム（１．７４ｇ、５．３ミリモル）の混合物を、マイクロ波反応器（時間：５分、温度：９０℃、出力：ゼロ）中での反応に供した。セライトを通して反応混合物を濾過し、収集した濾液を減圧下で濃縮した。残渣を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用）によって精製し、２００ｍｇ（５５％収率）の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）の混合液中の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２３１ｍｇ、１．１ミリモル）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１４３ｍｇ、３．４ミリモル）を添加し、周囲温度で３時間撹拌を継続した。反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、冷水を添加し、これを１０％の水性ＨＣｌで酸性化し、固体を収集して、１８０ｍｇ（８３．７％収率）の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
【０５８８】
実施例１５１  １−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
【化２３０】
2011518774.tif 000231
【０５８９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．３２ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８６ｍｇ、１．４ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４７ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＥＤＣＩ（１５３ｍｇ、０．８ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（１１９ｍｇ、０．３５ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、固体を収集して、１２９ｍｇ（８６％収率）の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：純度：４７３（Ｍ＋１）、９６．６１％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．６−７．４８（ｔ，３Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、７．３６−７．２４（ｔ，３Ｈ）、４．９（ｓ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、４．０（ｂｓ，１Ｈ）、３．８（ｂｓ，１Ｈ）、３．５（ｄ，２Ｈ）、２．１（ｔ，２Ｈ）、１．８（ｄ，２Ｈ）。
【０５９０】
実施例１５２  １−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２３１】
2011518774.tif 000232
【０５９１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．３２ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８６ｍｇ、１．４４ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４７ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＥＤＣＩ（１５３ｍｇ、０．８ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（１１９ｍｇ、０．３７ミリモル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。冷水を添加し、形成された沈殿物を収集して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、８０ｍｇ（５５％収率）の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７．１４、９６．２７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｔ，２Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．６−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、４．９（ｂｓ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．８（ｂ，２Ｈ）、３．５５（ｂ，２Ｈ）、２．１（ｄ，２Ｈ）、１．８（ｄ，２Ｈ）。
【０５９２】
実施例１５３  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２３２】
2011518774.tif 000233
【０５９３】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（１９０ｍｇ、０．８ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３６０ｍｇ、２．８ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（１６０ｍｇ、１．２ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２３０ｍｇ、１．２ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒド塩酸塩（２００ｍｇ、０．８ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、およびＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨを使用）によって、残渣を精製して、１５０ｍｇ（４４％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３．１８、９８．８％、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｍ，１Ｈ）、１０．３（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、５．０（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）。
【０５９４】
実施例１５４  ２−（１−｛２−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸の合成
【化２３３】
2011518774.tif 000234
【０５９５】
アセトン（１ｍＬ）中の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド（５０ｍｇ、０．１ミリモル）の撹拌混合物に、スルファミン酸（３４ｍｇ、０．３ミリモル）を添加した。２分後、亜塩素酸ナトリウム（３６ｍｇ、０．４ミリモル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水を添加し、得られた個体を濾過によって単離して、２４ｍｇ（５３％収率）の２−（１−｛２−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４９．１７、９０．６％、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｂ，１Ｈ）、１２．８（ｂ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，３Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、１．７（ｍ，３Ｈ）。
【０５９６】
実施例１５５  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２３４】
2011518774.tif 000235
【０５９７】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド（５０ｍｇ、０．１ミリモル）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（５ｍｇ、０．１２ミリモル）を添加し、１時間撹拌を継続した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得た。ヘキサン中のＣＨＣｌ３混合液からの再結晶によって残渣を精製し、２５ｍｇ（５８％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３５．２、９３．８％、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｍ，１Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、５．０（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．５（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，３Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）。
【０５９８】
実施例１５５  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化２３５】
2011518774.tif 000236
【０５９９】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（６９ｍｇ、０．３ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３５ｍｇ、１．０ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（６１ｍｇ、０．４５ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８５ｍｇ、０．４５ミリモル）を添加した。２分撹拌後、４−（３，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（７５ｍｇ、０．３ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、およびＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨを使用）によって、残渣を精製して、２６ｍｇ（１９％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．１６、９７．９８％、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｍ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，４Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，３Ｈ）、１．７（ｍ，３Ｈ）。
【０６００】
実施例１５６  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（ヒドロキシイミノ−メチル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミドの合成
【化２３６】
2011518774.tif 000237
【０６０１】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド（１５０ｍｇ、０．４ミリモル）および酢酸ナトリウム（６５ｍｇ、０．８ミリモル）の撹拌した冷混合物（０℃）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３３ｍｇ、０．５ミリモル）を添加し、周囲温度で４時間撹拌を継続した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、２５ｍｇ（５８％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３５．２、９３．８％、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｂ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｔ，２Ｈ）、７．４（ｔ，２Ｈ）、７．２（ｄ，２Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）。
【０６０２】
実施例１５７  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化２３７】
2011518774.tif 000238
【０６０３】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（１００ｍｇ、０．４ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５４ｍｇ、１．２ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（６０ｍｇ、０．４９ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（９３ｍｇ、０．４９ミリモル）を添加した。２分撹拌後、４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジントリフルオロアセテート（１６７ｍｇ、０．４９ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮して、１１１ｍｇ（５７．８１％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．１７、９７．３８％、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｍ，１Ｈ）、８．１（ｂｓ，１Ｈ）、７．９−７．３（ｍ，８Ｈ）、７．２−７．０（ｍ，２Ｈ）、４．９（ｂｓ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．８−２．９（ｍ，４Ｈ）、２．０−１．７（ｍ，３Ｈ）。
【０６０４】
実施例１５８  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２３８】
2011518774.tif 000239
【０６０５】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（１８１ｍｇ、０．７ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３１６ｍｇ、２．５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（１０８ｍｇ、０．８ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１６０ｍｇ、０．８ミリモル）を添加した。２分撹拌後、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩（１５０ｍｇ、０．７ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、およびＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨを使用）によって、残渣を精製して、４４ｍｇ（１４．３％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．１７、９９．１６％、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，４Ｈ）、７．４（ｍ，３Ｈ）、７．１（ｂ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０６０６】
実施例１５９  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（メトキシイミノ−メチル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミドの合成
【化２３９】
2011518774.tif 000240
【０６０７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）および酢酸ナトリウム（５６ｍｇ、０．７ミリモル）の撹拌した冷混合物（０℃）に、Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（２３ｍｇ、０．２７ミリモル）を添加し、周囲温度で４時間撹拌を継続した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、３３ｍｇ（３１．１３％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（メトキシイミノ−メチル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２．２、９６．３％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．７（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｔ，２Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．５−７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、４．８（ｂｓ，１Ｈ）、４．２（ｂ，２Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．８−３．６（ｂｓ，２Ｈ）、３．５（ｂ，２Ｈ）、２．１−１．９（ｂ，２Ｈ）、１．８−１．６（ｂ，２Ｈ）。
【０６０８】
実施例１６０  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−メチルカルバモイル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２４０】
2011518774.tif 000241
【０６０９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（１−｛２−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸（７５ｍｇ、０．１６ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（７２ｍｇ、０．５６ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（３３ｍｇ、０．２４ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４６ｍｇ、０．２４ミリモル）を添加した。２分撹拌後、メチルアミン塩酸塩（１１ｍｇ、０．１６ミリモル）を添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、およびＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨを使用）によって、残渣を精製して、２３ｍｇ（３１．５％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−メチルカルバモイル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２．２、９６．９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１（ｍ，１Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｂ，１Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｂ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，３Ｈ）、２．８（ｄ，３Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）。
【０６１０】
実施例１６１  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−カルバモイル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２４１】
2011518774.tif 000242
【０６１１】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（１−｛２−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸（１００ｍｇ、０．２ミリモル）の冷溶液（−７０℃）に、Ｎ−メチルモルホリン（２８ｍｇ、０．２８ミリモル）、その後クロロギ酸イソブチル（４１ｍｇ、０．３ミリモル）を添加し、−７０℃で１時間撹拌を継続した。無水物が完全に形成した後、反応混合物に−７０℃で１０分間アンモニアガスを通気した。次いで、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過し、乾燥させて、５４ｍｇ（６０．６％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−カルバモイル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．１８、９３．４％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、４．３（ｓ，２Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，３Ｈ）、１．９（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｍ，１Ｈ）。
【０６１２】
実施例１６２  ５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２４２】
2011518774.tif 000243
【０６１３】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の｛［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（９５ｍｇ、０．３ミリモル）（（２’−トリフルオロメチル）アセトフェノンから開始し、中間体３０の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３７ｍｇ、１．０６ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４７ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６７ｍｇ、０．３５ミリモル）を添加した。２分撹拌後、（２−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（７５ｍｇ、０．３ミリモル）を添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルで洗浄することによって残渣を精製して、６７ｍｇ（４３．５％収率）の５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６．１２、９７．９％、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，５Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．５（ｍ，２Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、４．１（ｄ，２Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．３（ｍ，２Ｈ）。
【０６１４】
実施例１６３  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２４３】
2011518774.tif 000244
【０６１５】
撹拌したＤＭＦ（４ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（１５０ｍｇ、０．７ミリモル）に、ＤＩＰＥＡ（１３５ｍｇ、１．０ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（１０８ｍｇ、０．８ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１６０ｍｇ、０．８ミリモル）を添加した。２分撹拌後、３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル二塩酸塩（一般スキームのステップ２および５に従って調製された）を添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、およびＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨを使用）によって、残渣を精製して、９１ｍｇ（４２％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．２、９２．９％、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｂ，１Ｈ）、６．９（ｍ，２Ｈ）、６．２（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，１Ｈ）、１．２（ｍ，１Ｈ）。
【０６１６】
中間体６９  ４−（アダマンタン−２−イルアミノ）−ピペリジン二塩酸塩の合成
【化２４４】
2011518774.tif 000245
【０６１７】
メタノール性アンモニア（２．５ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、１．２ミリモル）の撹拌溶液に、ギ酸アンモニウム（３００ｍｇ、４．８ミリモル）、その後１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、室温で終夜撹拌を継続した。セライトを通して上記の混合物を濾過し、濾液を収集し、減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣を２ＮのＮａＯＨ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２００ｍｇ（８３％収率）の４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９３ｍｇ、１．４６ミリモル）およびアダマンタン−２−オン（２００ｍｇ、１．３３ミリモル）の撹拌溶液に、チタンイソプロポキシド（７５６ｍｇ、２．６６ミリモル）を添加し、室温で終夜撹拌を継続した。ＮａＢＨ４（１００ｍｇ、２．６４ミリモル）を少量ずつ添加し、得られた混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮＨ３水溶液で反応停止させ、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、および溶出剤としてヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用）によって、残渣を精製して、４２０ｍｇ（９４．４％収率）の４−（アダマンタン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．０（ｓ，２Ｈ）、２．９−２．４（ｍ，４Ｈ）、２．０−１．６（ｍ，９Ｈ）、１．７（ｓ，４Ｈ）、１．６−１．５（ｄ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３５−１．２（ｍ，３Ｈ）。ジオキサン．ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の４−（アダマンタン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２０ｍｇ、１．２５ミリモル）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをエーテルで洗浄して、３６３ｍｇ（９３．８％収率）の４−（アダマンタン−２−イルアミノ）−ピペリジン二塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．２（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｓ，４Ｈ）、３．５−３．３（ｍ，４Ｈ）、３．０−２．８（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｄ，２Ｈ）、２．３（ｄ，３Ｈ）、２．０（ｔ，２Ｈ）、１．９−１．８（ｍ，５Ｈ）、１．７（ｓ，２Ｈ）、１．６−１．５（ｄ，２Ｈ）。
【０６１８】
実施例１６４  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（アダマンタン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２４５】
2011518774.tif 000246
【０６１９】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（１５０ｍｇ、０．５３ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５０ｍｇ、３．５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（８２ｍｇ、０．６ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２７０ｍｇ、１．４ミリモル）を添加した。２分撹拌後、アダマンタン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（１５０ｍｇ、０．５９ミリモル）を添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾過して、２００ｍｇ（８１．６３％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（アダマンタン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２．２８、９１．７７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２−８．０（ｂｓ，１Ｈ）、７．８２−７．７６（ｄ，２Ｈ）、７．５−７．４２（ｔ，２Ｈ）、７．４−７．３４（ｔ，１Ｈ）、７．２−７．１（ｂｓ，１Ｈ）、４．３−４．１（ｍ，３Ｈ）、３．８（ｄ，１Ｈ）、３．１（ｔ，１Ｈ）、２．９−２．７（ｍ，３Ｈ）、２．１（ｄ，２Ｈ）、１．９−１．６（ｍ，１Ｈ）、１．４−１．３（ｄ，３Ｈ）、１．２−１．１（ｍ，２Ｈ）。
【０６２０】
実施例１６５  Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオンアミドの合成
【化２４６】
2011518774.tif 000247
【０６２１】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸（１００ｍｇ、０．４ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ、１．３ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．６ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１１４ｍｇ、０．６ミリモル）を添加した。２分撹拌後、４−（３，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、およびＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨを使用）によって、残りの残渣を精製して、３０ｍｇ（１７％収率）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオンアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．１７、９８．０６％、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６（ｍ，６Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、１．５（ｍ，１Ｈ）。
【０６２２】
実施例１６６  Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化２４７】
2011518774.tif 000248
【０６２３】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸（６４ｍｇ、０．３ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３５ｍｇ、１．０ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（６１ｍｇ、０．４５ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８５ｍｇ、０．４５ミリモル）を添加した。２分撹拌後、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩（６０ｍｇ、０．３ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、およびＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨを使用）によって、残渣を精製して、２７ｍｇ（１９．７％収率）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．２、９８．１４％、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｍ，５Ｈ）、７．５（ｍ，５Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）。
【０６２４】
実施例１６７  ５−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２４８】
2011518774.tif 000249
【０６２５】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の｛［５−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（６０ｍｇ、０．２２ミリモル）（（２’−メトキシ）アセトフェノンから開始し、中間体３０の合成に使用された方法によって調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（９９ｍｇ、０．７６ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２５ミリモル）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４９ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加した。２分撹拌後、（２−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（５４ｍｇ、０．２２ミリモル）を添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮した。ジエチルエーテルで洗浄することによって残渣を精製し、６７ｍｇ（４３．５％収率）の５−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８．２、９８．３３％。１Η  ＮＭＲ（３００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．６（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）。
【０６２６】
中間体７０  ３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾニトリルの合成
【化２４９】
2011518774.tif 000250
【０６２７】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸（５ｇ、３３ミリモル）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８．１ｇ、１３１．２ミリモル）、その後臭化ベンジル（１１．８ｇ、６９ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾駅を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１１．３ｇ（粗）の３−ベンジルオキシ−４−メチル−安息香酸ベンジルエステルを得、これを、精製せずにそのまま次のステップに持ち込んだ。ＭｅＯＨ（５ＯｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の混合液中の３−ベンジルオキシ−４−メチル−安息香酸ベンジルエステル（１１．３ｇ、３４ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（４．０ｇ、１０２ミリモル）を添加し、周囲温度で２時間撹拌を継続した。反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、冷水を添加し、これを１０％の水性ＨＣｌで酸性化し、沈殿物を収集して、７．２１ｇ（８７．８％収率）の３−ベンジルオキシ−４−メチル−安息香酸を得た。塩化チオニル（５０ｍＬ）中の３−ベンジルオキシ−４−メチル−安息香酸（７．２１ｇ、２９．７ミリモル）の混合物を、７９℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、７．７５ｇ（粗）の３−ベンジルオキシ−４−メチル−ベンゾイルクロリドを得た。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ベンジルオキシ−４−メチル−ベンゾイルクロリド（７．７５ｇ）の溶液を、冷アンモニア水溶液（５０ｍＬ）に撹拌しながら注いだ。沈殿物を収集して、６．７ｇ（９４％収率）の３−ベンジルオキシ−４−メチル−ベンズアミドを得た。ピリジン（４ｍＬ）中の３−ベンジルオキシ−４−メチル−ベンズアミド（３．０ｇ、１２．４ミリモル）の溶液を、−３０℃に冷却した。イミダゾール（１．６８ｇ、２４．８ミリモル）、その後ＰＯＣｌ３（２．６４ｇ、４９．６ミリモル）を、この冷溶液に撹拌しながら添加し、同一温度で３０分間反応を継続させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水、その後１０％のＨＣｌ水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２．４６ｇ（８９％収率）の３−ベンジルオキシ−４−メチル−ベンゾニトリルを得た。不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の３−ベンジルオキシ−４−メチル−ベンゾニトリル（２．４６ｇ、１１．０ミリモル）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４７６ｍｇ）を添加し、Ｈ２ガス雰囲気下、周囲温度で終夜撹拌を継続した。セライトを通して反応混合物を濾過した。収集した濾液を減圧下で濃縮して、１．３６７ｇ（９３．６％収率）の３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾニトリルを得た。
【０６２８】
中間体７１  ３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン塩酸塩の合成
【化２５０】
2011518774.tif 000251
【０６２９】
不活性雰囲気下、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１−ベンズヒドリル−３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン（５０６ｍｇ、１．３２ミリモル）（１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジニルメタンスルホン酸塩から、一般スキームのステップ１および５に従って調製された）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）を添加し、Ｈ２雰囲気（６０ｐｓｉ）下で、Ｐａｒｒ装置内において７時間振盪させた。セライトを通して反応混合物を濾過した。収集した濾液を減圧下で濃縮した。このようにして収集された残渣をＥｔＯＡｃ．ＨＣｌ中で５分間撹拌し、上澄み液を傾瀉し、これを乾燥させて、１６０ｍｇ（４７．９％収率）の３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン塩酸塩を得た。
【０６３０】
中間体７２  ３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジンの合成
【化２５１】
2011518774.tif 000252
【０６３１】
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１−ベンジル−３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン（１−ベンジルピロリジン−３−オールから一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（１２５ｍｇ、０．４ミリモル）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１２５ｍｇ）を添加し、Ｈ２ガス雰囲気下で終夜撹拌を継続した。セライトを通して反応混合物を濾過した。収集した濾液を減圧下で濃縮して、８１１ｍｇ（８５．９％収率）の３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジンを得た。
【０６３２】
実施例１６８  １−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化２５２】
2011518774.tif 000253
【０６３３】
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の１−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド（１−ベンジル−３−アミノピロリジンから開始し、実施例１３６の合成に使用された方法によって調製された）（４０７ｍｇ、０．７３ミリモル）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（８０ｍｇ）を添加し、Ｈ２ガス雰囲気下で６時間撹拌を継続した。セライトを通して反応混合物を濾過した。収集した濾液を減圧下で濃縮して、２６０ｍｇ（８０．２％収率）の１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７．１９。
【０６３４】
実施例１６９  １−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化２５３】
2011518774.tif 000254
【０６３５】
酢酸（３７．６２ｍｇ、０．６２ミリモル）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合液中の１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド（１００ｍｇ、０．１５ミリモル）の撹拌溶液に、３７％のホルムアルデヒド水溶液（１２ｍｇ、０．４ミリモル）を添加し、周囲温度で５分間撹拌を継続した。上記混合物に、亜鉛粉末（３９．２３ｍｇ、０．６ミリモル）を添加し、周囲温度で１時間撹拌を継続した。反応混合物を冷却し、アンモニア水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。このようにして収集された有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、８８ｍｇ（８８％収率）の１−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２−１１．０（ｂ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｔ，３Ｈ）、５．５１（ｂ，１Ｈ）、４．７（ｍ，２Ｈ）、４．４（ｄ，２Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．７−１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０６３６】
実施例１７０  １−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２５４】
2011518774.tif 000255
【０６３７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（３，５−ジフルオロアニリンから開始し、中間体６４の合成に使用された方法によって調製された）（７０ｍｇ、０．３１ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６０．７ｍｇ、１．２４ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４６．２ｍｇ、０．３４ミリモル）およびＥＤＣＩ（１１９ｍｇ、０．６２ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（９４．８ｍｇ、０．３１ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。冷水を添加し、沈殿物を収集した。粗固体を、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の混合液中でｌ時間撹拌し、濾過して、９５ｍｇ（６４．１９％収率）の１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．１２、９８．７１％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｔ，１Ｈ）、７．９（ｍ，２Ｈ）、７．６−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．２（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．８−３．６（ｍ，２Ｈ）、３．６−３．４（ｍ，２Ｈ）、２．１−１．８（ｍ，２Ｈ）、１．８−１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０６３８】
実施例１７１  １−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２５５】
2011518774.tif 000256
【０６３９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（６５ｍｇ、０．２８ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４９．２ｍｇ、１．１５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４３ｍｇ、０．３１ミリモル）およびＥＤＣＩ（１１０ｍｇ、０．５７ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（８８．４ｍｇ、０．２８ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。冷水を添加し、沈殿物を収集した。粗固体を、ＤＣＭおよびヘキサンの混合物からの再結晶によって精製し、９５ｍｇ（５４．４％収率）の１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７．１２、９８．４５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｔ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）、７．５８−７．５（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、４．０−３．８（ｍ，１Ｈ）、３．８−３．６（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．１−１．９（ｍ，２Ｈ）、１．９−１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０６４０】
実施例１７２  １−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩の合成
【化２５６】
2011518774.tif 000257
【０６４１】
ジオキサン．ＨＣｌ（５ｍＬ）中の４−（４−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジンから開始し、実施例１３６の合成に使用された方法によって調製された）（３８０ｍｇ、０．６５ミリモル）の混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗固体を得、これをＭｅＯＨおよびジエチルエーテルの混合液からの再結晶によって精製し、２５２ｍｇ（７３．９％収率）の１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩を得た。
【０６４２】
実施例１７３  １−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化２５７】
2011518774.tif 000258
【０６４３】
酢酸（２４０ｍｇ、４．０ミリモル）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合液中の１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩（２５２ｍｇ、０．４８ミリモル）の撹拌溶液に、３７％のホルムアルデヒド水溶液（２９．２２ｍｇ、０．９７ミリモル）を添加し、周囲温度で５分間撹拌を継続した。亜鉛末を反応混合物（９４．１ｍｇ、１．４４ミリモル）に添加し、周囲温度で１時間撹拌を継続した。反応混合物を冷却し、アンモニア水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１１０ｍｇ（４５．６％収率）の１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｔ，１Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｔ，３Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｍ，６Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０６４４】
実施例１７４  １−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２５８】
2011518774.tif 000259
【０６４５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（３−アミノピリジンから開始し、中間体６４の合成に使用された方法により、その後一般スキームのステップ３を適用して、調製された）（６５ｍｇ、０．２６ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３５．９ｍｇ、１．０５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（３９ｍｇ、０．２９ミリモル）およびＥＤＣＩ（１０１ｍｇ、０．５２ミリモル）を添加した。２分撹拌後、４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（中間体１５の合成に使用された方法によって調製された）（６５．６ｍｇ、０．２６ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、冷水を添加し、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の混合液中で３０分間撹拌することによって、得られた残渣を精製した。混合物を濾過して、５４ｍｇ（４６．５％収率）の１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３．１６、９２．４８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４５（ｓ，１Ｈ）、９．２（ｄ，１Ｈ）、８．７５（ｍ，１Ｈ）、８．５（ｔ，１Ｈ）、８．４（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｑ，１Ｈ）、７．３２−７．２（ｍ，２Ｈ）、６．７−６．４（ｍ，１Ｈ）、４．８−４．７（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，２Ｈ）、４．０−３．８（ｍ，１Ｈ）、３．８−３．７（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、２．１−１．９（ｍ，２Ｈ）、１．８−１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０６４６】
実施例１７５  １−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（５−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２５９】
2011518774.tif 000260
【０６４７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（４５ｍｇ、０．１８ミリモル）（３−アミノピリジンから開始し、中間体６４の合成に使用された方法により、その後一般スキームのステップ３を適用して、調製された）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（９４．１ｍｇ、０．７２ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０．２ミリモル）およびＥＤＣＩ（６９．８ｍｇ、０．３６ミリモル）を添加した。２分撹拌後、４−メチル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩（中間体１５の合成に使用された方法によって調製された）（５０．６ｍｇ、０．２ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。冷水を添加し、沈殿物を収集した。この固体を、ヘキサン中のＤＣＭの混合液中で撹拌することによって精製し、４０ｍｇ（４９．２％収率）の１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（５−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．１９、９６．８４％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４５（ｓ，１Ｈ）、９．２（ｄ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，１Ｈ）、８．５５−８．４５（ｔ，１Ｈ）、８．４（ｍ，１Ｈ）、７．７２−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４−７．３（ｑ，２Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，２Ｈ）、３．８−３．６（ｍ，２Ｈ）、３．５−３．４（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．１−１．８（ｍ，２Ｈ）、１．８−１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０６４８】
実施例１７６  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化２６０】
2011518774.tif 000261
【０６４９】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（１０６ｍｇ、０．４３ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６７．７ｍｇ、１．２９ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（７０．１３ｍｇ、０．５２ミリモル）およびＥＤＣＩ（９９．５ｍｇ、０．５２ミリモル）を添加した。２分撹拌後、３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン（１００ｍｇ、０．４３ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。冷水を添加し、沈殿物を収集して、１２２ｍｇ（６１．５％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．１６、９６．５２％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．８（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｂｓ，１Ｈ）、７．８（ｄｂ、２Ｈ）、７．７−７．６（ｍ，７Ｈ）、７．０５（ｂｓ，１Ｈ）、５．４（ｓ，１Ｈ）、５．３（ｓ，１Ｈ）、４．１（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．８−３．６（ｍ，３Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、２．３−２．０（ｍ，２Ｈ）。
【０６５０】
中間体７３  ４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸の合成
【化２６１】
2011518774.tif 000262
【０６５１】
封管中の、ジオキサン（２ｍＬ）中のピロリジン−２−オン（５００ｍｇ、５．９ミリモル）、４−ブロモ安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、６．９７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３５ｍｇ、０．１４ミリモル）、キサントホス（２５６ｍｇ、０．４４ミリモル）、および炭酸セシウム（２．７ｇ、８．２８ミリモル）の混合物を、マイクロ波反応器（時間：２０分、温度：１０５℃、出力：ゼロ）中での反応に供した。セライトを通して反応混合物を濾過し、収集した濾液を減圧下で濃縮した。残渣を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用）によって、得られた残渣を精製して、４８５ｍｇ（３７．８９％収率）の４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステルを得た。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合液中の４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（４８５ｍｇ、２．２ミリモル）の撹拌混合物に、ＮａＯＨ（２９５ｍｇ、７．４ミリモル）を添加し、６０℃で１時間撹拌を継続した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、これを１０％のＨＣｌ水溶液で酸性化し、沈殿物を収集して、３００ｍｇ（６６％収率）の４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸を得た。
【０６５２】
実施例１７７  ４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ベンズアミドの合成
【化２６２】
2011518774.tif 000263
【０６５３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（７０ｍｇ、０．３４ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（５０ｍｇ、０．３７ミリモル）およびＥＤＣＩ（１６３ｍｇ、０．８５ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（１２７ｍｇ、０．３７ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、冷水を添加し、沈殿物を濾し取った。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてヘキサン中の７０％酢酸エチルを使用）によって、得られた固体を精製して、９４ｍｇ（５６．６２％収率）の４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ベンズアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．１９、９８．９５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６（ｔ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，３Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，１Ｈ）、４．０（ｔ，３Ｈ）、３．８（ｄ，１Ｈ）、３．５（ｄ，１Ｈ）、３．３（ｂｓ，１Ｈ）、２．５（ｂｓ，２Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｄ，２Ｈ）、１．７（ｄ，２Ｈ）。
【０６５４】
実施例１７８  １−シクロプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化２６３】
2011518774.tif 000264
【０６５５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−シクロプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（シクロプロピルアミンから開始し、中間体６４の合成に使用された方法によって調製された）（５０ｍｇ、０．３２ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９０ｍｇ、１．４７ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４８ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＥＤＣＩ（１５６ｍｇ、０．８１ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（１２７ｍｇ、０．３７ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。冷水を添加し、固体沈殿物を濾過した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてヘキサン中の７０％酢酸エチルを使用）によって、この固体を精製し、９４ｍｇ（５６．６２％収率）の４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ベンズアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．１９、９８．９５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６（ｔ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，３Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，１Ｈ）、４．０（ｔ，３Ｈ）、３．８（ｄ，１Ｈ）、３．５（ｄ，１Ｈ）、３．３（ｂｓ，１Ｈ）、２．５（ｂｓ，２Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｄ，２Ｈ）、１．７（ｄ，２Ｈ）。
【０６５６】
実施例１７９  １−モルホリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化２６４】
2011518774.tif 000265
【０６５７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−モルホリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（４−アミノモルホリンから開始し、中間体６４の合成に使用された方法によって調製された）（７０ｍｇ、０．３５ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５４ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（５２ｍｇ、０．３８ミリモル）およびＥＤＣＩ（１７０ｍｇ、０．８８ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（１２０ｍｇ、０．３５ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、冷水を添加し、沈殿物を収集した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルおよびＭｅＯＨの混合液からの再結晶によって、得られた個体を精製し、１４４ｍｇ（８４．７％収率）の１−モルホリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８３．１９、９２．７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，３Ｈ）、４．９（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、４．０−３．６（ｍ，６Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｔ，２Ｈ）、１．７（ｄ，２Ｈ）。
【０６５８】
１−モルホリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２６５】
2011518774.tif 000266
【０６５９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−モルホリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（４−アミノモルホリンから開始し、中間体６４の合成に使用された方法によって調製された）（７０ｍｇ、０．３５ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５４ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（５２ｍｇ、０．３８ミリモル）およびＥＤＣＩ（１７０ｍｇ、０．８８ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（１２５ｍｇ、０．３８ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、冷水を添加し、沈殿物を収集した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルおよびＭｅＯＨの混合液からの再結晶によって、この固体を精製し、１１６ｍｇ（７０．３％収率）の１−モルホリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７．１５、９６．７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｔ，１Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｔ，１Ｈ）、４．９（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，４Ｈ）、３．７（ｄ，２Ｈ）、３．５（ｂ，２Ｈ）、３．３（ｂｓ，４Ｈ）、２．０（ｄ，２Ｈ）、１．８（ｄ，２Ｈ）。
【０６６０】
実施例１８０  １−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２６６】
2011518774.tif 000267
【０６６１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の［（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（８０ｍｇ、０．３２ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６７．９ｍｇ、１．３ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４８．２ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＥＤＣＩ（１２４．５ｍｇ、０．６５ミリモル）を添加した。２分撹拌後、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩（中間体１５の合成に使用された方法によって調製された）（７７．５ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。冷水を添加し、沈殿物を収集した。カラムクロマトグラフィー（溶出剤としてヘキサン中の７０％酢酸エチルを使用）によって、この固体を精製し、４５ｍｇ（３２．６％収率）の１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３１．１８、８５．０６％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｔ，１Ｈ）、８．０（ｄ，２Ｈ）、７．７−７．６（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．４５−７．３２（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、４．０−３．９（ｍ，１Ｈ）、３．８−３．７（ｍ，１Ｈ）、２．１−１．９（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０６６２】
実施例１８１  １−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２６７】
2011518774.tif 000268
【０６６３】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の［（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（３−アミノピリジンから開始し、中間体６４の合成に使用された方法により、その後一般スキームのステップ３を適用して、調製された）（７５ｍｇ、０．３ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５６．８ｍｇ、１．２ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４５ｍｇ、０．３３ミリモル）およびＥＤＣＩ（１１６ｍｇ、０．６ミリモル）を添加した。２分撹拌後、３−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン塩酸塩（中間体７２の合成に使用された方法によって調製された）（７１．５ｍｇ、０．３ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、冷水を添加し、沈殿物を収集して、４８ｍｇ（３７．２％収率）の１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．１４、９２．３２％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５（ｓ，１Ｈ）、９．２（ｄ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，１Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｑ，１Ｈ）、７．３−７．２（ｍ，２Ｈ）、６．９−６．７（ｍ，１Ｈ）、５．３−５．１（ｄ，１Ｈ）、４．２５−４．１（ｍ，２Ｈ）、４．０−３．５（ｍ，４Ｈ）、２．３−２．２（ｍ，１Ｈ）、２．２−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
【０６６４】
実施例１８２  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化２６８】
2011518774.tif 000269
【０６６５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（７５ｍｇ、０．３０ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５８．２ｍｇ、１．２２ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４３．４ｍｇ、０．３２ミリモル）およびＥＤＣＩ（６１．６ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加した。２分撹拌後、３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン塩酸塩（７７．５ｍｇ、０．３ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。冷水を添加し、その後酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（６０のシリカゲルおよび溶出剤として１００％の酢酸エチルを使用）によって、残渣を精製して、６９ｍｇ（５１．１％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５．１４、９０．７２％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １４．８（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｔ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，２Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｍ，５Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｑ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，３Ｈ）。
【０６６６】
実施例１８３  ５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化２６９】
2011518774.tif 000270
【０６６７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（３−アセチルピリジンから開始し、中間体３０の合成に使用された方法によって調製された）（７６ｍｇ、０．３０ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５８．２ｍｇ、１．２２ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４３．４ｍｇ、０．３２ミリモル）およびＥＤＣＩ（６１．６ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加した。２分撹拌後、３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン塩酸塩（７７．５ｍｇ、０．３ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。冷水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０のシリカゲルおよび溶出剤として１００％の酢酸エチルを使用）によって、得られた残渣を精製し、４３ｍｇ（３２％収率）の５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．１４、９３．７６％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４４（ｓ，１Ｈ）、９．２（ｄ，１Ｈ）、８．７２（ｍ，２Ｈ）、８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、５．２（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，２Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）。
【０６６８】
実施例１８４  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２７０】
2011518774.tif 000271
【０６６９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（７０ｍｇ、０．２８ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６６ｍｇ、１．２８ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４２ｍｇ、０．３１ミリモル）およびＥＤＣＩ（１３６ｍｇ、０．７１ｍｔｎｏｌ）を添加した。２分撹拌後、３−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン塩酸塩（中間体７２の合成に使用された方法によって調製された）（７４ｍｇ、０．３１ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。冷水を添加し、沈殿物を収集した。ヘキサン中の２０％酢酸エチル（１５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（０．０３ｍＬ）の混合液からの再結晶によって、この固体を精製し、９２ｍｇ（７６％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２７．１５。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．８（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）、７．５４−７．１２（ｍ，６Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｔ，１Ｈ）、５．３（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｄ，２Ｈ）、３．９−３．５（ｍ，４Ｈ）、２．３（ｓ，１Ｈ）、２．１（ｓ，１Ｈ）。
【０６７０】
実施例１８５  １−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２７１】
2011518774.tif 000272
【０６７１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２９ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ、１．３ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４３ｍｇ、０．３２ミリモル）およびＥＤＣＩ（１４０ｍｇ、０．７ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（９８．５ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。エーテルで洗浄することにより、得られた残渣を精製して、６３．５ｍｇ（４９．６％収率）の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２．５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１．１７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．６（ｔ，２Ｈ）、７．４４（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、４．０（ｂｓ，１Ｈ）、３．８（ｂｓ，１Ｈ）、３．７（ｂｓ，２Ｈ）、３．５（ｂｓ，１Ｈ）、２．１（ｔ，２Ｈ）、１．８（ｄ，２Ｈ）。
【０６７２】
実施例１８６  １−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２７２】
2011518774.tif 000273
【０６７３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（一般スキームのステップ３によって中間体６８から調製された）（５５ｍｇ、０．２９ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ、１．３ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４３ｍｇ、０．３２ミリモル）およびＥＤＣＩ（１４０ｍｇ、０．７ミリモル）を添加した。２分撹拌後、４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（９８ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、沈殿物を収集した。ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）の混合液からの再結晶によって、沈殿物を精製し、８０ｍｇ（６２．５％収率）の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９．１５、９８．７５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．６（ｔ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．８（ｔ，２Ｈ）、３．６（ｔ，２Ｈ）、２．０（ｄ，２Ｈ）、１．８（ｄ，２Ｈ）。
【０６７４】
１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化２７３】
2011518774.tif 000274
【０６７５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（一般スキームのステップ３によって中間体６８から調製された）（１００ｍｇ、０．４ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３６ｍｇ、１．８２６ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（６０．５ｍｇ、０．４ミリモル）およびＥＤＣＩ（１９５ｍｇ、１．０２ミリモル）を添加した。２分撹拌後、４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジントリフルオロアセテート（１２６ｍｇ、０．４５ミリモル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、沈殿物を濾過した。ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）の混合物液からの再結晶によって、沈殿物を精製し、１１３ｍｇ（５８．２％収率）の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３、９６．８５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．６８−７．６（ｔ，２Ｈ）、７．６（ｔ，２Ｈ）、７．４−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｔ，１Ｈ）、５．０（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．７−３．４（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｄ，２Ｈ）、１．８（ｄ，２Ｈ）。
【０６７６】
実施例１８７  １−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（５−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２７４】
2011518774.tif 000275
【０６７７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（一般スキームのステップ３によって中間体６８から調製された）（１００ｍｇ、０．４ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３６ｍｇ、１．８２６ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（６０．５ｍｇ、０．４ミリモル）およびＥＤＣＩ（１９５ｍｇ、１．０２ミリモル）を添加した。２分撹拌後、４−メチル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩（１１３ｍｇ、０．４５ミリモル）（中間体１５の合成に使用された方法によって調製された）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、沈殿物を収集し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）の混合液からの再結晶によって精製して、１４９ｍｇ（８２．７％収率）の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（５−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３、９８．７３％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．６（ｔ，３Ｈ）、７．４−７．１８（ｍ，３Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．８５−３．６（ｄ，２Ｈ）、３．５（ｂｓ，２Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｄ，２Ｈ）、１．８（ｄ，２Ｈ）。
【０６７８】
実施例１８８  １−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２７５】
2011518774.tif 000276
【０６７９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（一般スキームのステップ３によって中間体６８から調製された）（６８ｇ、０．２７ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４３ｍｇ、１．１ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（３９ｍｇ、０．２９ミリモル）およびＥＤＣＩ（５６ｍｇ、０．２９ミリモル）を添加した。２分撹拌後、３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン塩酸塩（中間体７１の合成に使用された方法によって調製された）（７５ｍｇ、０．２７ミリモル）を添加し、これを終夜周囲温度で撹拌した。冷水および酢酸エチルで分配し、硫酸ナトリウム上で乾燥後に有機層を濃縮して、残渣を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、４０ｍｇ（３１．４％収率）の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３、９９．１８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．５６（ｔ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，３Ｈ）。
【０６８０】
実施例１８９  １−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２７６】
2011518774.tif 000277
【０６８１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（一般スキームのステップ３によって中間体６８から調製された）（６１ｍｇ、０．２５ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６ミリモル）およびＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６ミリモル）を添加した。２分撹拌後、４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（中間体１５の合成に使用された方法によって調製された）（７５ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲルおよび溶出剤としてヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃを使用）によって、得られた残渣を精製して、６６ｍｇ（５４％収率）の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１、９６％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４（ｍ，１Ｈ）、８．３（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０６８２】
実施例１９０  １−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２７７】
2011518774.tif 000278
【０６８３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（一般スキームのステップ３によって中間体６８から調製された）（６１ｍｇ、０．２５ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６ミリモル）およびＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６ミリモル）を添加した。２分撹拌後、４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（中間体１５の合成に使用された方法によって調製された）（７５ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲルおよび溶出剤としてヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃを使用）によって、得られた残渣を精製して、５９．３ｍｇ（４９％収率）の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１、９６％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４（ｍ，１Ｈ）、８．３（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，４Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｂ，１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０６８４】
実施例１９１  １−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２７８】
2011518774.tif 000279
【０６８５】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の［（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（一般スキームのステップ３によって中間体６８から調製された）（６７ｍｇ、０．２７ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４１ｍｇ、１．０９ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（３９ｍｇ、０．２８ミリモル）およびＥＤＣＩ（５６ｍｇ、０．２８ミリモル）を添加した。２分撹拌後、３−（２−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン塩酸塩（中間体７１の合成に使用された方法によって調製された）（６０ｍｇ、０．２７ミリモル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。冷水および酢酸エチルで分配し、硫酸ナトリウム上で乾燥後に有機層を濃縮して、残渣を得、これを、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲルおよび溶出剤として１００％ＥｔＯＡｃを使用）によって精製し、３０ｍｇ（２６．７％収率）の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１、９８．４５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３４（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｔ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、５．１（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，３Ｈ）。
【０６８６】
実施例１９２  １−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（５−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２７９】
2011518774.tif 000280
【０６８７】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の［（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（一般スキームのステップ３によって中間体６８から調製された）（９２ｍｇ、０．３７ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９３．９ｍｇ、１．５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（５３．２ｍｇ、０．３９ミリモル）およびＥＤＣＩ（７５．５ｍｇ、０．３９ミリモル）を添加した。２分撹拌後、３−（アゼチジン−３−イルオキシ）−４−メチル−ベンゾニトリル塩酸塩（中間体７１の合成に使用された方法によって調製された）（８４ｍｇ、０．３７ミリモル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。冷水および酢酸エチルで分配し、硫酸ナトリウム上で乾燥後に有機層を濃縮して、残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、２９ｍｇ（１８．７％収率）の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（５−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６、９８．６％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３８（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｔ，１Ｈ）、７．７（ｄ，２Ｈ）、７．５（ｔ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、５．２（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｔ，１Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，３Ｈ）。
【０６８８】
実施例１９３  １−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２８０】
2011518774.tif 000281
【０６８９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（一般スキームのステップ３によって中間体６８から調製された）（８０ｍｇ、０．３２ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６７．９ｍｇ、１．３ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４８．３ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＥＤＣＩ（１２４ｍｇ、０．６５ミリモル）を添加した。２分撹拌後、３−（２−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン塩酸塩（中間体７２の合成に使用された方法によって調製された）（７６ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中のＤＣＭの混合液からの再結晶によって精製し、４８ｍｇ（３４．７％収率）の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２５、９３．１５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、８．１−８．０（ｔ，１Ｈ）、７．８−７．７（ｔ，２Ｈ）、７．５−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．２（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．０（ｍ，１Ｈ）、５．３−５．１（ｄ，１Ｈ）、４．２−４．０（ｍ，２Ｈ）、４．０−３．５（ｍ，４Ｈ）、２．３−２．２（ｍ，１Ｈ）、２．２−２．０（ｍ，１Ｈ）。
【０６９０】
実施例１９４  ５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２８１】
2011518774.tif 000282
【０６９１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（７３．４ｍｇ、０．２９ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５３．５ｍｇ、１．２ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４４．１ｍｇ、０．３２ミリモル）およびＥＤＣＩ（１１３．８ｍｇ、０．５９ミリモル）を添加した。２分撹拌後、３−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン塩酸塩（中間体１５の合成に使用された方法によって調製された）（７０ｍｇ、０．２９ミリモル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲルおよびヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを使用）によって精製し、４５ｍｇ（３５．４％収率）の５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８、９１．７７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８−８．６８（ｍ，１Ｈ）、８．０−７．９（ｍ，２Ｈ）、７．６−７．５（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．２（ｍ，２Ｈ）、６．９−６．７５（ｍ，１Ｈ）、５．３−５．０（ｍ，２Ｈ）、４．２−４．０（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．８−３．７（ｍ，１Ｈ）、３．７−３．５（ｍ，２Ｈ）、２．３−２．２（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）。
【０６９２】
中間体７４  ２−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸の合成
【化２８２】
2011518774.tif 000283
【０６９３】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４ミリモル）の冷溶液（０℃）に、塩化チオニル（３５０ｍｇ、３．０ミリモル）を添加し、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を水、その後飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２００ｍｇの５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、４．５ミリモル）およびフェニルボロン酸（６６０ｍｇ、５．４ミリモル）の撹拌溶液に、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（７．３５ｍＬ）を添加し、Ｎ２で１０分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５０ｍｇ、０．２２ミリモル）を添加し、反応混合物を２時間加熱還流させた。反応混合物を水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてヘキサン中の２％ＥｔＯＡｃを使用）によって精製し、９００ｍｇ（９２％収率）の５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（８００ｍｇ、３．９ミリモル）の溶液を、０℃でＬＡＨ（２９９ｍｇ、７．９ミリモル）を含有する反応フラスコに滴下添加し、周囲温度で３時間撹拌を継続した。反応混合物をＮａＯＨ水溶液で反応停止させ、セライトを通して濾過した。濾液を収集し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、７１０ｍｇ（９１．１％収率）の（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−メタノールを得た。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−メタノール（７００ｍｇ、３．６ミリモル）の撹拌溶液にＩＢＸ（３．０ｇ、１１．０ミリモル）を添加し、周囲温度で終夜撹拌を継続した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を収集し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを使用）によって精製し、６００ｍｇ（８９．５％収率）の５−フェニル−チオフェン−２−カルバルデヒドを得た。５−フェニル−チオフェン−２−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．６ミリモル）およびアジド−酢酸エチルエステル（１．３ｇ、１０．４ミリモル）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した金属ナトリウム（２４０ｍｇ、１０．４ミリモル）の撹拌溶液に添加し、Ｎ２雰囲気下で撹拌しながら、０℃に冷却した。１０℃で１．５時間撹拌を継続した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、５００ｍｇ（粗）の２−アジド−３−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−アクリル酸エチルエステルを得た。キシレン（５ｍＬ）中の２−アジド−３−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−アクリル酸エチルエステル（３５０ｍｇ、粗）の混合物を、還流温度で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを使用）によって精製し、７５ｍｇの２−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステルを得た。メタノール（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（１１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合液中の２−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル（５５ｍｇ、０．２ミリモル）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１７ｍｇ、０．４ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。収集した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４２ｍｇ（８７．５％）の２−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸を得た。
【０６９４】
実施例１９５  ２−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２８３】
2011518774.tif 000284
【０６９５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１６ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（２３ｍｇ、０．１６ミリモル）およびＥＤＣＩ（３２ｍｇ、０．１６ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）（５１ｍｇ、０．１６ミリモル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃを使用）によって精製し、１８．５ｍｇ（２３％収率）の２−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２、９７．８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，４Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）。
【０６９６】
中間体７５−６−ピラゾール−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸の合成
【化２８４】
2011518774.tif 000285
【０６９７】
硫酸（０．５ｍＬ）、酢酸（１２ｍＬ）、および水（２ｍＬ）の混合液を、２−アミノピリジン（２．０ｇ、２１．２６ミリモル）を含有する反応フラスコに添加し、この溶液を５分間撹拌した。ＮａＩＯ４（１．８１ｇ、８．５ミリモル）、その後Ｉ２（２．１６ｇ、８．５ミリモル）をこの反応フラスコに添加し、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、冷水で希釈し、２０％のＫＯＨ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてヘキサン中の８％ＥｔＯＡｃを使用）、その後エタノールからの再結晶によって精製し、５３ｇ（５８．６％収率）の５−ヨード−ピリジン−２−イルアミンを得た。ブロモピルビン酸エチル（４．８９ｇ、２５．１１ミリモル）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の５−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（５．０ｇ、２２．８３ミリモル）の溶液に添加し、８０℃で２時間撹拌を継続した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。メタノールからの再結晶によって、得られた残渣を精製し、４．２ｇ（５７．８％収率）の６−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。封管中の、ＡＣＮ（２ｍＬ）中のイミダゾール（５１３ｍｇ、７．５ミリモル）、亜酸化銅（７１ｍｇ、０．５ミリモル）、６−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．６ｇ、５．０２ミリモル）、サリチルアルドオキシム（ｓａｌｏｘ）（１３７ｍｇ、１．０ミリモル）、および炭酸セシウム（３．２７ｇ、１０．０５ミリモル）の混合物を、マイクロ波反応器（時間：１５分、温度：８５℃、出力：ゼロ、圧力：ゼロ）中での反応に供した。セライトを通して反応混合物を濾過し、収集した濾液を減圧下で濃縮した。残渣を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、および溶出剤としてＤＣＭ中の０．２％ＭｅＯＨを使用）によって、残渣を精製して、４００ｍｇ（３１％収率）の６−ピラゾール−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。８Ｎの水性ＨＣｌ（３ｍＬ）中の６−ピラゾール−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．９７ミリモル）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、１３０ｍｇ（５８．５％収率）の６−ピラゾール−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸を得た。
【０６９８】
実施例１９６  ６−ピラゾール−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成および精製
【化２８５】
2011518774.tif 000286
【０６９９】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−ピラゾール−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２６ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６９ｍｇ、１．３ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（３９ｍｇ、０．２９ミリモル）およびＥＤＣＩ（７５ｍｇ、０．３９ミリモル）を添加した。２分撹拌後、２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩（８０ｍｇ、０．２６ミリモル）（一般スキームのステップ１および５に従って調製された）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。冷水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで分配し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製し、４５ｍｇ（３３％収率）の６−ピラゾール−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９、９７．２５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．２（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｍ，２Ｈ）、８．４（ｔ，１Ｈ）、８．０（ｄｄ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｄｄ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、６．６（ｔ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｂｓ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）。
【０７００】
実施例１９７  １−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２８６】
2011518774.tif 000287
【０７０１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の［（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（３−アミノピリジンから開始し、中間体６４の合成に使用された方法により、その後一般スキームのステップ３を適用して、調製された）（７５ｍｇ、０．３ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５６．８ｍｇ、１．２ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４５ｍｇ、０．３３ミリモル）およびＥＤＣＩ（１１６ｍｇ、０．６ミリモル）を添加した。２分撹拌後、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩（中間体１５の合成に使用された方法によって調製された）（７２．４ｍｇ、０．３ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。冷水を添加し、形成された沈殿物を収集した。分取ＨＰＬＣによって精製し、１５ｍｇ（１１．５％収率）の１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３２．１９、９９．３％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｄ，１Ｈ）、８．８（ｄ，１Ｈ）、８．５８（ｔ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｑ，１Ｈ）、７．５８−７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．４４（ｄｄ，２Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｄ，２Ｈ）、４．０（ｂｓ，１Ｈ）、３．８（ｄ，１Ｈ）、２．５（ｂ，２Ｈ）、２．１（ｔ，２Ｈ）、１．７（ｂｄ、２Ｈ）。
【０７０２】
実施例１９８  １−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２８７】
2011518774.tif 000288
【０７０３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（３−アミノピリジンから開始し、中間体６４の合成に使用された方法により、その後一般スキームのステップ３を適用して、調製された）（６８．３ｍｇ、０．２７ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４３ｍｇ、１．１ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（３９ｍｇ、０．２９ミリモル）およびＥＤＣＩ（５６ｍｇ、０．２９ミリモル）を添加した。２分撹拌後、３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン塩酸塩（中間体７１の合成に使用された方法によって調製された）（７５ｍｇ、０．２７ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を冷水と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製し、２１ｍｇ（１６．４％収率）の１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５、９３．０３％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５（ｓ，１Ｈ）、９．２（ｄ，１Ｈ）、８．７（ｍ，２Ｈ）、８．４（ｍ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、５．２（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，３Ｈ）。
【０７０４】
実施例１９９  １−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２８８】
2011518774.tif 000289
【０７０５】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の［（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（３−アミノピリジンから開始し、中間体６４の合成に使用された方法により、その後一般スキームのステップ３を適用して、調製された）（６２ｍｇ、０．２５ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６ミリモル）およびＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６ミリモル）を添加した。２分撹拌後、４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（中間体１５の合成に使用された方法によって調製された）（７５ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を冷水と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃを使用）によって精製し、３８．５ｍｇ（３２％収率）の１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３、９８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４３（ｓ，１Ｈ）、９．２（ｄ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，１Ｈ）、８．５（ｔ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，３Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０７０６】
実施例２００  １−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２８９】
2011518774.tif 000290
【０７０７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（３−アミノピリジンから開始し、中間体６４の合成に使用された方法により、その後一般スキームのステップ３を適用して、調製された）（８０ｍｇ、０．３２ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６７ｍｇ、１．３ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（４８ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＥＤＣＩ（１２４ｍｇ、０．６４ミリモル）を添加した。２分撹拌後、３−（２−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン塩酸塩（中間体７２の合成に使用された方法によって調製された）（７５．７ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を冷水と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＤＣＭおよびヘキサンの混合液からの再結晶によって精製し、６０ｍｇ（４３．４％収率）の１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４５（ｓ，１Ｈ）、９．２（ｄ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，１Ｈ）、８．６（ｑ，１Ｈ）、８．４（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｑ，１Ｈ）、７．５−７．４（ｍ，１Ｈ）、７．４−７．２（ｍ，２Ｈ）、７．０６−６．９６（ｍ，１Ｈ）、５．３−５．１（ｄ，１Ｈ）、４．２５−４．０（ｍ，２Ｈ）、４．０−３．６（ｍ，４Ｈ）、３．５−３．４（ｍ，１Ｈ）、２．３−２．２（ｍ，１Ｈ）。
【０７０８】
実施例２０１  １−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２９０】
2011518774.tif 000291
【０７０９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（３−アミノピリジンから開始し、中間体６４の合成に使用された方法により、その後一般スキームのステップ３を適用して、調製された）（６２ｍｇ、０．２５ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６ミリモル）およびＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６ミリモル）を添加した。２分撹拌後、４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（中間体１５の合成に使用された方法によって調製された）（７５ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を冷水と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃを使用）によって精製し、２４ｍｇ（２０％収率）の１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３、９５．４８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４３（ｓ，１Ｈ）、９．２（ｍ，１Ｈ）、８．７５（ｍ，１Ｈ）、８．５（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，３Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０７１０】
実施例２０２  １−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２９１】
2011518774.tif 000292
【０７１１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の［（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（３−アミノピリジンから開始し、中間体６４の合成に使用された方法により、その後一般スキームのステップ３を適用して、調製された）（６７．５ｍｇ、０．２７ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４１ｍｇ、１．１ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（３９ｍｇ、０．２９ミリモル）およびＥＤＣＩ（５６ｍｇ、０．２９ミリモル）を添加した。２分撹拌後、３−（２−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン塩酸塩（中間体７１の合成に使用された方法によって調製された）（６０ｍｇ、０．２７ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を冷水と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製し、３３ｍｇ（２９．４％収率）の１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１３、９８．７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４２（ｓ，１Ｈ）、９．２（ｄ，１Ｈ）、８．７（ｍ，２Ｈ）、８．４（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）。
【０７１２】
実施例２０３  １−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（５−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２９２】
2011518774.tif 000293
【０７１３】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の［（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（３−アミノピリジンから開始し、中間体６４の合成に使用された方法により、その後一般スキームのステップ３を適用して、調製された）（９３ｇ、０．３７ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９３．９ｍｇ、１．５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（５３ｍｇ、０．２９ミリモル）およびＥＤＣＩ（７５ｍｇ、０．３９ミリモル）を添加した。２分撹拌後、３−（アゼチジン−３−イルオキシ）−４−メチル−ベンゾニトリル塩酸塩（中間体７１の合成に使用された方法によって調製された）（８４ｍｇ、０．３７ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を冷水と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製し、１１ｍｇ（７％収率）の１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（５−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８、９６．０８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４２（ｓ，１Ｈ）、９．２（ｄ，１Ｈ）、８．７（ｍ，２Ｈ）、８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、５．１（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｄ，２Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）。
【０７１４】
実施例２０４  １−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドの合成
【化２９３】
2011518774.tif 000294
【０７１５】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の［（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（３−アミノピリジンから開始し、中間体６４の合成に使用された方法により、その後一般スキームのステップ３を適用して、調製された）（７５ｇ、０．３ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５６．８ｍｇ、１．５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（５３ｍｇ、０．２９ミリモル）およびＥＤＣＩ（７５ｍｇ、０．３９ミリモル）を添加した。２分撹拌後、４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジントリフルオロアセテート（８５ｍｇ、０．３ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。冷水の添加により、沈殿物が形成され、これを収集し、分取ＨＰＬＣによって精製して、２４ｍｇ（１５．６％収率）の１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５、９９．０７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４５（ｓ，１Ｈ）、９．２（ｄ，１Ｈ）、８．７５（ｍ，１Ｈ）、８．５（ｔ，１Ｈ）、８．４（ｍ，１Ｈ）、７．７−７．６（ｍ，３Ｈ）、７．４−７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、５．０（ｑ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，２Ｈ）、３．７−３．５（ｍ，４Ｈ）、２．０−１．８（ｍ，２Ｈ）、１．８−１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０７１６】
実施例２０５  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２９４】
2011518774.tif 000295
【０７１７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（６８ｍｇ、０．２７ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４３ｍｇ、１．１ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（３９ｍｇ、０．２９ミリモル）およびＥＤＣＩ（５６ｍｇ、０．２９ミリモル）を添加した。２分撹拌後、３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン塩酸塩（中間体７１の合成に使用された方法によって調製された）（７５ｍｇ、０．２７ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を冷水と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製し、３１ｍｇ（２４．４％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３、８１．６７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．７５（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、５．２（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）。
【０７１８】
実施例２０６  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２９５】
2011518774.tif 000296
【０７１９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（６２ｍｇ、０．２５ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６ミリモル）およびＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６ミリモル）を添加した。２分撹拌後、３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン塩酸塩（中間体１５の合成に使用された方法によって調製された）（７５ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を冷水と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃを使用）によって精製し、５４ｍｇ（４５％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１、９４％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．８（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｂ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０７２０】
実施例２０７  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２９６】
2011518774.tif 000297
【０７２１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（６２ｍｇ、０．２５ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６ミリモル）およびＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６ミリモル）を添加した。２分撹拌後、３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン塩酸塩（中間体１５の合成に使用された方法によって調製された）（７５ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を冷水と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０のシリカゲル、および溶出剤としてヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃを使用）によって精製し、５５ｍｇ（４５％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１、９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．６（ｍ，１Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，６Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０７２２】
実施例２０８  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２９７】
2011518774.tif 000298
【０７２３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（６７ｇ、０．２７ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４３ｍｇ、１．１ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（３９ｍｇ、０．２９ミリモル）およびＥＤＣＩ（５６ｍｇ、０．２９ミリモル）を添加した。２分撹拌後、３−（２−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン塩酸塩（中間体７１の合成に使用された方法によって調製された）（６０ｍｇ、０．２７ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を冷水と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製し、４８ｍｇ（４２．８％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１、９９．１％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．７（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｔ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、５．１（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，３Ｈ）。
【０７２４】
実施例２０９  ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（５−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドの合成
【化２９８】
2011518774.tif 000299
【０７２５】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（９２ｇ、０．３７ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９３．９ｍｇ、１．５ミリモル）、その後ＨＯＢｔ（５３ｍｇ、０．２９ミリモル）およびＥＤＣＩ（７５ｍｇ、０．３９ミリモル）を添加した。２分撹拌後、３−（アゼチジン−３−イルオキシ）−４−メチル−ベンゾニトリル塩酸塩（中間体７１の合成に使用された方法によって調製された）（８４ｍｇ、０．３７ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を冷水と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製し、３５ｍｇ（２２．５％収率）の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（５−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６、９２．４９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．８（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｔ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、５．２（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，３Ｈ）。
【０７２６】
以上および以下で引用するすべての出願、特許、および公開の開示全体は、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【０７２７】
本発明は、本発明の例示的な実施形態を参照することにより描写および説明されたが、そのような参照は、本発明を制限するものではなく、そのような制限が暗示されるものでは全くない。本発明は、本開示の利益を有する関連技術における当業者であれば思いつくような、形態および機能における相当な修正、変更、および同等物が可能である。描写および説明される本発明の実施形態は、単なる例証であり、本発明の範囲を網羅するものではない。結果として、本発明は、添付の請求項の精神および範囲によってのみ制限されるものとし、すべての点において、同等物を完全に考慮する。
【手続補正書】
【提出日】平成22年11月17日(2010.11.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物であって、
【化１】
2011518774.tif 000304
式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり、
Ｒ５は水素であり、
Ｍおよびｎは、独立して、１または２であり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であって、Ｒ６は水素またはアルキルであり、
アリールまたはヘテロアリール基は、存在する場合、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環、アシル、アルコキシ、またはアルキルスルホニル、およびそれらの組み合わせと随意に置換されてもよい、化合物、
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、医薬的に許容される塩の溶媒和物、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーであるが、
但し、前記化合物は、
４−［［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−２−メチル−６−ニトロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−２−イル］メトキシ］−Ｎ−［２−オキソ−２−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］エチル］−ベンズアミド、
Ｎ−［２−［４−［［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−Ｍ−メチル−ベンズアミド、
４−アミノ−Ｎ−［２−［４−［［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−ベンズアミド、
またはその医薬的に許容される塩ではないことを条件とする。
【請求項２】
Ｒ１は、１つ以上のアリール基によって置換されるアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、ヘテロアリールであり、１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基によって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、ピラゾール、トリアゾール、またはイソオキサゾールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２はアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物は、
ビフェニル−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、
ビフェニル−４−カルボン酸（２−｛４−［メチル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、
ビフェニル−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物は、
５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は、
Ｎ−｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−フェニルアミノ−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、
５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物は、
５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、
５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２，５−ジメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、
５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、
５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は、
Ｎ−｛２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−６−フェニルアミノ−ニコチンアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物は、
５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物は、
５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−アセチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物は、
５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物は、
５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物は、
５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物は、
５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物は、
５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物は、
５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（４−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物は、
５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物は、
５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物は、
５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物は、
４−フェニル−ピラゾール−１−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物は、
１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物は、
１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル）−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物は、
Ｎ−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物は、
２−（１−｛２−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物は、
５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物は、
５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物は、
１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物は、
１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（５−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物は、
１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物は、
１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物は、
１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物は、
２−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物は、
１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物は、
５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項４４】
有効量の請求項１に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤に応答する状態を治療するための方法。
【請求項４５】
前記ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼＩ（ＳＣＤ−１）阻害剤である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記状態は肥満である、請求項４４に記載の方法。
【国際調査報告】
2011518774.tif 000305