(57)【要約】  イブプロフェンに基づく化合物、それらの調製方法、使用および医薬品が開示される。その化合物は、式（１）として示される構造を有し、式中、ｍ、ｎは、整数であり、それぞれ０≦ｎ≦６、０≦ｍ≦６の必要条件を満たす。イブプロフェンに基づく化合物の調製方法は、以下のとおりである：触媒の存在下、置換反応条件下において有機酸エステルの溶液と接触反応するように２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸を接触させ、反応させる。本化合物は、非ステロイド性抗炎症薬を調製するために使用できる。その調製物は、脂肪エマルション、リポソームおよび乾燥エマルションなどの調製物であり得る。2014523911.tif 000030【選択図】  図１
2014523911.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（１）によって表される構造を有するイブプロフェン系化合物であって、
2014523911.tif 000023
式中、０≦ｎ≦６、０≦ｍ≦６であり、ｍ、ｎは、整数である
イブプロフェン系化合物。
【請求項２】
構造式（２）によって表される構造を有する請求項１に記載のイブプロフェン系化合物であって、
2014523911.tif 000024
好ましくは、該化合物は、構造式（２）によって表される化合物の左旋性エナンチオマーであり、構造式（３）によって表される構造を有するか、
2014523911.tif 000025
または好ましくは、該化合物は、構造式（２）によって表される化合物の右旋性エナンチオマーであり、構造式（４）によって表される構造を有する
請求項１に記載のイブプロフェン系化合物。
2014523911.tif 000026
【請求項３】
イブプロフェン系化合物を調製するための方法であって、該方法は、触媒の存在下の置換反応条件下において、構造式（５）によって表される有機酸エステルの溶液と接触するように２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸をコントロールする工程を包含し；
2014523911.tif 000027
式中、０≦ｎ≦６、０≦ｍ≦６であり、ｍおよびｎは、整数であり、Ｒは、ハロゲン元素または
2014523911.tif 000028
である調製方法。
【請求項４】
ｍ＝０、ｎ＝０であり、Ｒが、塩素、臭素または
2014523911.tif 000029
である
請求項３に記載の調製方法。
【請求項５】
構造式（５）によって表される有機酸エステルが、ブロモ酢酸のエチルエステル、クロロ酢酸のエチルエステルおよび二酢酸エチレンからなる群から選択される１つ以上である
請求項３に記載の調製方法。
【請求項６】
前記２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸が、（Ｒ）−２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸および（Ｓ）−２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸からなる群から選択される１つ以上である
請求項３に記載の調製方法。
【請求項７】
前記置換反応条件が、１０〜４０℃の反応温度および３〜１０時間の反応時間を含む
請求項３〜６のいずれかに記載の調製方法。
【請求項８】
モルで計算されるとき、前記溶液中の２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸：構造式（５）によって表される有機酸エステルの比が、１：１〜２である
請求項７に記載の調製方法。
【請求項９】
前記触媒の量が、２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸の重量の１０〜９７％、好ましくは、１２〜７８％、より好ましくは、１３％〜２０％である
請求項７に記載の調製方法。
【請求項１０】
前記触媒が、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムからなる群から選択される１つ以上であり；前記溶液中の溶媒が、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよびアセトンからなる群から選択される１つ以上である
請求項９に記載の調製方法。
【請求項１１】
ＮＳＡＩＤの調製における
請求項１または２に示されたようなイブプロフェン系化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１または２に示されたようなイブプロフェン系化合物を含む製剤であって、該製剤の総重量に基づいて計算するとき、該イブプロフェン系化合物の含有量は、１〜９９ｗｔ．％である
製剤。
【請求項１３】
前記製剤が、脂質エマルション注射剤の形態であり、その補助材料は、油性マトリックス相、レシチン、オレイン酸およびグリセリンを含む
請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
前記製剤が、凍結乾燥されたエマルション注射剤の形態であり、その補助材料は、油性マトリックス相、ホスファチジルコリン、グリセリン、ラクトースおよびオレイン酸（またはオレイン酸ナトリウム）を含む
請求項１２に記載の製剤。
【請求項１５】
前記油性マトリックス相が、長鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸からなる群から選択される１つ以上である
請求項１３または１４に記載の製剤。
【請求項１６】
前記製剤が、リポソーム注射剤の形態であり、その補助材料は、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびオレイン酸（またはオレイン酸ナトリウム）を含む
請求項１２に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イブプロフェン系化合物、その化合物を調製するための方法、および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の調製におけるその化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸としての化学名を有するイブプロフェンは、鎮痛、抗炎症および解熱の作用を有し、現在、世界中で最も広く使用されている非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。  
しかしながら、イブプロフェンは、ＣＯＸ−２よりもＣＯＸ−１（シクロオキシゲナーゼ−１）に対して強い阻害作用を有するという事実のせいで、イブプロフェンは、最大２０％〜５０％の確率で消化管に対して重篤な副作用（胃腸出血、穿孔および幽門閉塞などを含む）を引き起こすことがあり、そのような危険は、一部の患者にとっては致命的であり得る。  
ＦＤＡの報告は、以下のことを示唆している：ＮＳＡＩＤは、上部消化管の出血、大量出血または穿孔を誘導することがある。  
その発生確率は、３〜６ヶ月間ＮＳＡＩＤで処置された患者の１％、および１年間ＮＳＡＩＤで処置された患者の２％〜４％であり；さらに、その確率は、処置時間が長くなるにつれて連続的に増加する（非特許文献１）。
【０００３】
従来のＮＳＡＩＤは、ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２の両方を阻害し、消化管および腎臓に対する副作用を有する。  
ＣＯＸ−２選択的阻害薬は、抗炎症および鎮痛の作用を発揮しつつ、消化管に対する副作用を回避または最小化することができる。  
Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ事件の後、製薬業界は、ＮＳＡＩＤ選択的ＣＯＸの研究動向を再検討した。  
近年、製薬の研究者は、イブプロフェンの構造の最適化に対する研究に集中した。
【０００４】
それらの研究の知見において、ＧＵＯ  Ｃｈａｎｇｂｉｎらは、イブプロフェンが、ＣＯＸ−２のサイドポケットを占有し得る構造セグメントを欠き；ゆえに、イブプロフェンが、２つのタイプのイソ酵素に対して選択性を有しないと確信した。  
このことに鑑みて、彼らは、ＣＯＸ−２のサイドポケットを占有し、ＣＯＸ−２との抱合を促進するように、イブプロフェンのベンゼン環の３位のベンゾイルアミノを置換し得る標的化合物を設計した（非特許文献２）。
【０００５】
イブプロフェンの消化管に対する副作用を低減し、イブプロフェンの抗炎症活性を改善するために、ＳＯＮＧ  Ｎｉらは、典型的な単糖および二糖を選択し、その糖環におけるヒドロキシル、１−アミノおよび２−アミノをコントロールして、イブプロフェン分子内のカルボキシルとアシル化反応させ、その糖環部分とイブプロフェン分子を結合させ、それにより、イブプロフェンの糖誘導体を生成した（非特許文献３）。
【０００６】
Ｓｈｅｎｙａｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＺＨＡＯ  Ｘｉｕｌｉらは、無水物を形成するクロロホルミル化反応、有機溶媒中でのエステル化反応、および再結晶によって、イブプロフェンから生成されるオイゲノールイブプロフェンエステルを発明した（特許文献１）。
【０００７】
Ｈｕｎａｎ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＨＵ  Ａｉｘｉらは、イブプロフェンクロライドをテトラヒドロフランに溶解し、４−エトキシル−２−アリール−モルホリン−テトラヒドロフラン溶液を滴下することにより、イブプロフェン−２−アリール−モルホリン−エチルエステルを調製し；そのイブプロフェン−２−アリール−モルホリン−エチルエステルを無水エーテルまたはアルコールに溶解し、乾燥ＨＣｌガスまたは適切な酸（ＨＹ）を供給して反応させることにより、イブプロフェン−２−アリール−モルホリン−エチルエステルの塩を得た（特許文献２）。
【０００８】
Ａｎｈｅｉ  Ｎｏｒｍａｌ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＳＵＮ  Ｌｉｌｉｎらは、ＮＡＳＩＤイブプロフェンを共有結合によってメタクリル酸−２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）に二重結合させてイブプロフェン含有モノマーを生成し、次いで、自己重合または共重合によってイブプロフェン含有高分子薬物を合成した。  
その著者は、より良い薬理学的性能を得るためおよびいくつかの副作用を回避するために、加水分解によるその薬物の制御放出または化学結合の酵素性分解が達成されると予想した（非特許文献４）。
【０００９】
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ＣｈｉｎａのＳＨＡＮＧ  Ｒｕｉらは、安全かつ臨床的に信頼できるＮＡＳＩＤを得るために、イブプロフェン合成に基づいて、ハロゲノ−ベンゼン誘導体およびシアノアセテート誘導体からケトプロフェン、スプロフェンおよびフェノプロフェンを合成した（特許文献３）。
【００１０】
従来技術は、以下の欠点を有する。
【００１１】
１．イブプロフェンのベンゼン環構造を改変することにより、ＣＯＸ−２選択的阻害薬が得られる。  
得られた化合物は、ＣＯＸ−２との抱合を促進するが、その化合物の阻害作用は、構造改変の後、ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２の両方を減少させ、薬効が低下する。  
導入された基が、イブプロフェンの構造に対して重大な変化をもたらし、薬理学的活性を変化させると推測される。
【００１２】
２．イブプロフェンの構造が大きく変化するので、上記の薬効は、イブプロフェンの抱合およびエステル化によって得られるイブプロフェンの複雑な化合物に対しても低下する。  
その理由は、そのイブプロフェンの複雑な化合物が、ヒトの身体の代謝プロセスにおける薬理学的作用を変化させ、抗炎症または鎮痛の作用を低下させるからであり得る。
【００１３】
３．ハロゲノ−ベンゼン誘導体およびシアノアセテート誘導体から合成されたケトプロフェン、スプロフェンおよびフェノプロフェンの薬物毒性：ある局面の薬理学的作用（例えば、鎮痛または抗炎症の作用）は増加するが、変化し、有害作用（例えば、胃腸過敏）が増加する。
【００１４】
４．ブースター溶媒としてアルギニンを用いて調製された、イブプロフェンとアルギニンとの混合注射剤の場合（特許文献４）、注射プロジェクトにおける溶血を回避するためにその注射剤を希釈する大量の通常の食塩水が必要であり；さらに、希釈する通常の食塩水のｐＨは、厳密にコントロールされなければならず；さもないと、その薬物中の活性成分（すなわち、イブプロフェン）は、沈殿するかまたは分解されてしまう。  
そのイブプロフェンとアルギニンとの混合注射剤は、温度影響下において薬物の安定性を低下させることがある；ゆえに、滅菌条件および注射剤の作用は限定される。
【００１５】
したがって、イブプロフェンの好ましい薬効を低下させず、イブプロフェンの副作用を効果的に阻害できる薬物を開発すること、および、その薬物を、活性成分を破壊せず安定した化学特性を有し、静脈内注射のために使用できるイブプロフェン注射剤に製造することが求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】中国特許１５９７６５６Ａ号
【特許文献２】中国特許１０１８１２０３３Ａ号
【特許文献３】中国特許１０２０１０３２３Ａ号
【特許文献４】米国特許第６７２７２８６Ｂ２号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９，１８（６）：４９７−５０１
【非特許文献２】ＡＣＴＡ  ＣＨＩＭＩＣＡ  ＳＩＮＩＣＡ  ２００５，６３（９）：８４１−８４８
【非特許文献３】Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｓｉｎｉｃａ  ２００４，３９（２）：１０５−１０９
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２００４，１７（１）：９７−１０１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の目的は、従来技術の欠点を克服する新規イブプロフェン系化合物、特に、イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルまたは（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルまたは（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
上に記載した目的を達成するために、本発明は、構造式（１）によって表される構造を有するイブプロフェン系化合物を提供する：
【００２０】
2014523911.tif 000003
式中、０≦ｎ≦６、０≦ｍ≦６であり、ｍ、ｎは、整数である。
【００２１】
本発明はさらに、イブプロフェン系化合物を調製するための方法を提供し、その方法は、触媒の存在下の置換反応条件下において、構造式（５）によって表される有機酸エステル溶液と接触するように２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸をコントロールする工程を包含する。
【００２２】
2014523911.tif 000004
式中、０≦ｎ≦６、０≦ｍ≦６であり、ｍおよびｎは、整数であり、Ｒは、ハロゲン元素または
2014523911.tif 000005
である。
【００２３】
本発明はさらに、ＮＳＡＩＤの調製における上記化合物の使用を提供する。
【００２４】
本発明はさらに、上記化合物を含む製剤を提供する。
【００２５】
本発明において提供されるイブプロフェンエステル系化合物は、高脂溶性を有し、静脈内注射用の安定した製剤（例えば、ナノサイズエマルションまたはリポソーム注射剤など）に製造され得る。  
その静脈内注射は、高いターゲティング作用を有し、炎症部分にイブプロフェン薬物を効率的に蓄積させ得、ＣＯＸ−２を選択的に阻害し得る。  
薬物動態学的試験から、その静脈内注射が、迅速に奏効でき、長い作用時間にわたって継続できることが証明された。  
さらに、高温での滅菌の後、静脈内注射エマルションは、１６０〜１９０ｎｍの範囲内の平均粒径を有し、最大粒径は、３３０ｎｍ以下であり；ゆえに、それは、通常の食塩水で希釈せずに静脈内注射に直接使用でき、特に、手術の前および後の疼痛に苦しむ患者にとって好適である。
【００２６】
本発明において提供されるイブプロフェンエステル系化合物は、静脈内注射用の製剤の調製のためだけでなく、経口マイクロエマルション製剤の調製のためにも使用できる。  
白ラットの経口投与試験から、そのマイクロエマルション製剤が、口腔および食道に薬物をほとんど残さず、胃粘膜および腸管に対する障害はほとんど見られないことが証明された。  
薬物動態学的試験から、上記経口エマルションが、イブプロフェン薬のバイオアベイラビリティを改善し、イブプロフェン薬の作用時間を延長することが証明された。
【００２７】
本発明の他の特徴および利点は、下記の実施形態においてさらに詳述される。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
本発明に対するさらなる理解を促すために添付の図面が提供され、それらは、本明細書の一部である。  
それらの図面は、本発明を説明するために以下の実施形態とともに使用されるが、本発明に対するいかなる限定とも解釈されないと理解されるものとする。
【００２９】
【図１】実施例１における標的化合物の赤外スペクトログラムである。
【図２】実施例１における標的化合物の核磁気共鳴スペクトログラムである。
【図３】実施例１における標的化合物の質量スペクトログラムである。
【図４】滅菌後の実施例１２のエマルション粒子サイズ分布の図である。
【図５】滅菌後の実施例１３のエマルション粒子サイズ分布の図である。
【図６】滅菌後の実施例１４のエマルション粒子サイズ分布の図である。
【図７】滅菌後の実施例１５のエマルション粒子サイズ分布の図である。
【図８】滅菌後の実施例１６のエマルション粒子サイズ分布の図である。
【図９】静脈内注射後の実施例２２の試験群１におけるイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの薬物−時間曲線を示している。
【図１０】経口投与後の実施例２２の試験群２におけるイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの薬物−時間曲線を示している。
【図１１】経口投与後の実施例２２の試験群２におけるイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの平均の薬物−時間曲線を示している。
【図１２】静脈内注射後の比較実施例１の比較群１におけるイブプロフェン注射剤の薬物−時間曲線を示している。
【図１３】静脈内注射後の比較実施例１の比較群１におけるイブプロフェン注射剤、および静脈内注射後の実施例２２の試験群１におけるイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの平均の薬物−時間曲線を示している。
【図１４】静脈内注射後の１時間以内の、比較実施例１の比較群１におけるイブプロフェン注射剤および実施例２２の試験群１におけるイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの薬物−時間曲線を示している。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
実施形態の詳細な説明
本発明は、構造式（１）によって表される構造を有するイブプロフェン系化合物を提供する：
【００３１】
2014523911.tif 000006
式中、０≦ｎ≦６、０≦ｍ≦６であり、ｍ、ｎは、整数である。
【００３２】
本発明において提供される化合物について、ｍの値は、０、１、２、３、４、５または６であり得、ｎの値は、０、１、２、３、４、５または６であり得、本化合物の構造は、ｍの値とｎの値との組み合わせであり得る。  
例えば、本化合物は、イブプロフェン−１−アセトキシ（またはプロピオニルオキシまたはブチリルオキシまたはバレリルオキシまたはヘキセノイルオキシまたはエナンチルオキシまたはオクタノイルオキシ）エチルエステル、イブプロフェン−１−アセトキシ（またはプロピオニルオキシまたはブチリルオキシまたはバレリルオキシまたはヘキセノイルオキシまたはエナンチルオキシまたはオクタノイルオキシ）プロピルエステル、イブプロフェン−１−アセトキシ（またはプロピオニルオキシまたはブチリルオキシまたはバレリルオキシまたはヘキセノイルオキシまたはエナンチルオキシまたはオクタノイルオキシ）ブチルエステル、イブプロフェン−１−アセトキシ（またはプロピオニルオキシまたはブチリルオキシまたはバレリルオキシまたはヘキセノイルオキシまたはエナンチルオキシまたはオクタノイルオキシ）アミルエステル、イブプロフェン−１−アセトキシ（またはプロピオニルオキシまたはブチリルオキシまたはバレリルオキシまたはヘキセノイルオキシまたはエナンチルオキシまたはオクタノイルオキシ）ヘキシルエステル、イブプロフェン−１−アセトキシ（またはプロピオニルオキシまたはブチリルオキシまたはバレリルオキシまたはヘキセノイルオキシまたはエナンチルオキシまたはオクタノイルオキシ）ヘプチルエステル、およびイブプロフェン−１−アセトキシ（またはプロピオニルオキシまたはブチリルオキシまたはバレリルオキシまたはヘキセノイルオキシまたはエナンチルオキシまたはオクタノイルオキシ）オクチルエステルからなる群から選択される１つ以上であり得る。
【００３３】
好ましくは、本化合物は、構造式（２）によって表される構造
【００３４】
2014523911.tif 000007
すなわち、Ｃ１７Ｈ２４Ｏ４の分子式を有するイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルを有する。
【００３５】
好ましい実施形態において、本化合物は、イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの左旋性キラルエナンチオマー、すなわち、構造式（３）によって表される構造を有する（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである。
【００３６】
2014523911.tif 000008
【００３７】
別の好ましい実施形態において、本化合物は、イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの右旋性キラルエナンチオマー、すなわち、構造式（４）によって表される構造を有する（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである。
【００３８】
2014523911.tif 000009
【００３９】
本発明において、旋光は、当該分野で周知の旋光計による測定方法を用いて測定される。
【００４０】
本発明はさらに、イブプロフェン系化合物を調製するための方法を提供し、その方法は：触媒の存在下の置換反応条件下において、構造式（５）によって表される有機酸エステルの溶液と接触するように２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸をコントロールする工程を包含する；
【００４１】
2014523911.tif 000010
式中、０≦ｎ≦６、０≦ｍ≦６であり、ｍおよびｎは、整数であり、Ｒは、ハロゲン元素（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）または
2014523911.tif 000011
である。
【００４２】
化学方程式は、以下である。
2014523911.tif 000012
【００４３】
好ましくは、ｍ＝０、ｎ＝０であり、構造式（５）によって表される有機酸エステルは、構造式（６）によって表される構造を有する。
【００４４】
2014523911.tif 000013
【００４５】
より好ましくは、Ｒは、塩素、臭素または
2014523911.tif 000014
である。  
好ましくは、構造式（５）によって表される有機酸エステルは、１−エチルブロモアセテート、１−エチルクロロアセテートおよび二酢酸エチレンからなる群から選択される１つ以上である。
【００４６】
好ましくは、２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸は、（Ｒ）−２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸および（Ｓ）−２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸からなる群から選択される１つ以上である。  
上記エナンチオマーは、キラル溶媒抽出および当該分野で周知の分離法またはＬＣキラル固定相分離法によって得ることができる。
【００４７】
本発明における置換反応条件は、カルボン酸とハロゲン化炭化水素との間の求核置換反応の条件と類似であり得、当業者に周知の条件であり得る。  
好ましくは、その反応条件は、１０〜４０℃の温度および３〜１０時間の反応時間を含む。
【００４８】
好ましくは、モルで計算されるとき、溶液中の２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸：構造式（５）によって表される有機酸エステルの比は、１：１〜２、より好ましくは、１：１．４〜１．６である。
【００４９】
本発明において、触媒の量は、典型的な量であり得る。  
好ましくは、触媒の量は、２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸の重量の１０〜９７％、好ましくは、１２〜７８％、より好ましくは、１３％〜２０％である。
【００５０】
本発明における触媒は、上記置換反応を触媒し得る当該分野で周知の任意の通常の触媒であり得る。  
好ましくは、その触媒は、アルカリ系触媒、例えば、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムのうちの１つ以上からなる群から選択される１つ以上であり得る。
【００５１】
本発明における溶液の溶媒は、構造式（５）によって表される有機酸エステルを溶解でき、かつその反応に対していかなる有害作用も有しない任意の有機溶媒（例えば、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよびアセトンからなる群から選択される１つ以上）であり得る。
【００５２】
有機溶媒の量は、有機酸エステル溶液中のその有機酸エステルの濃度が、好ましくは、１２〜７２ｗｔ．％、より好ましくは、１５〜６０ｗｔ．％に確実になるように選択される。
【００５３】
以下の化学方程式は、本化合物を調製するための５つの好ましい方法を表している。
【００５４】
第１の方法：
2014523911.tif 000015
【００５５】
第２の方法：
2014523911.tif 000016
【００５６】
第３の方法：
2014523911.tif 000017
【００５７】
第４の方法：
2014523911.tif 000018
【００５８】
第５の方法：
2014523911.tif 000019
【００５９】
本発明はさらに、ＮＳＡＩＤの調製における、上記イブプロフェン系化合物の使用を提供する。
【００６０】
本発明はさらに、上記化合物を含む製剤を提供し、ここで、その製剤の総重量に基づいて計算するとき、イブプロフェン系化合物の含有量は、１〜９９ｗｔ．％である。  
好ましくは、上記製剤の総重量に基づいて計算するとき、イブプロフェン系化合物の含有量は、２５〜４５ｗｔ．％である。  
より好ましくは、上記製剤の総重量に基づいて計算するとき、イブプロフェン系化合物の含有量は、２８〜４３ｗｔ．％である。
【００６１】
本発明において提供される製剤は、当該分野で周知の方法によって得ることができ、それは、経口エマルション、軟カプセル、静脈内注射など、または他の形態のターゲティング製剤の形態に製造され得る。  
より良好な薬効を有する注射剤が好ましい。
【００６２】
本発明において開示される注射剤は、高い熱安定性を有し、１００〜１２６℃の温度かつ８≦Ｆ０＜１２またはＦ０≧１２の条件下の水浴において滅菌され得る。  
経済効率の局面から見れば、水浴内での滅菌は、１２１℃の温度かつ８≦Ｆ０＜１２の条件下で行われるべきである。  
Ｆ０は、当業者に周知の加熱加圧滅菌のパラメータである。
【００６３】
ＣＯＸ１は、構成型であり、ヒトの身体の多くの組織、特に、胃、腎臓および血小板において発現して、状態制御および保護機能を提供する；ＣＯＸ２は、誘導型であり、主に炎症反応および疼痛に関連し、通常非常に低濃度で存在し、炎症性刺激下の末梢において産生される。  
本発明において提供される製剤は、高いターゲティングおよび血液脳関門透過性を有し、炎症部分（例えば、腫瘍部分、損傷した血管部分など）および手術切断部分に選択的に蓄積し得る；ゆえに、本製剤は、体内の薬物分布を変化させ得、ターゲティング鎮痛作用およびターゲティング抗炎症作用を提供し、イブプロフェンの有害作用を減少させ得る。
【００６４】
好ましい実施形態において、本発明に記載される化合物は、中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸から構成される油性マトリックス相に溶解され、リン脂質膜に包まれることにより、ナノサイズ脂質ミクロスフェア分散系を形成する。  
脂質ミクロスフェアは、ターゲティング薬物キャリアであり、炎症組織および損傷した血管部分に選択的に蓄積し得、それによって、体内の薬物分布を変化させる。
【００６５】
好ましくは、本製剤は、リポソーム製剤、マイクロエマルション製剤、軟カプセルまたは軟膏などである。  
より好ましくは、本製剤は、脂肪エマルション注射剤であり、その補助材料は、油性マトリックス相、レシチン、オレイン酸およびグリセロールを含むか；または、本製剤は、凍結乾燥されたエマルション注射剤であり、その補助材料は、油性マトリックス相、ホスファチジルコリン、オレイン酸（またはオレイン酸ナトリウム）、グリセロールおよびラクトースを含むか；または、本製剤は、リポソーム注射剤であり、その補助材料は、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびオレイン酸（またはオレイン酸ナトリウム）を含む。  
上記油性マトリックス相は、好ましくは、長鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸の１つ以上である。  
得られる注射剤は、安定した活性成分および高い再溶解性を有する。  
本発明における中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）は、炭素鎖に６〜１２個の炭素原子を有する脂肪酸のこと指す；長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）は、炭素鎖に１２個より多い炭素原子を有する脂肪酸のことを指す。
【００６６】
本発明において提供される製剤は、以下に適用可能である。
【００６７】
１．リウマチ性疼痛、慢性関節炎の急性エピソードまたは持続的な関節擦過（ｊｏｉｎｔ  ｇａｌｌ）の軽減。
【００６８】
２．非関節軟部組織痛およびリウマチ性疼痛ならびに運動後の外傷痛の処置。
【００６９】
３．術後疼痛、外傷後痛および筋挫傷後疼痛の処置。
【００７０】
４．成人および小児に対する一般的な感冒またはインフルエンザによって被る発熱の処置。
【００７１】
本化合物の投与量（イブプロフェンとして計算される）は、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり得；好ましくは、全身投与における投与量（例えば、注射または投与）は、０．２５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、１〜４サイクル投与され得る。  
正確な投与量および投与方法は、患者の個体差（例えば、年齢および疾病状態）に依存する。
【実施例】
【００７２】
下記において、本発明が、いくつかの実施形態においてさらに詳述される；しかしながら、本発明に対する任意の限定と解釈する代わりに、調製法および本発明の目的を説明するためだけにここに実施例が提供される。
【００７３】
実施例１〜１１は、本発明の化合物を調製するために提供される。
【００７４】
［実施例１］
１０．３ｇ（０．０５ｍｏｌ）のイブプロフェンおよび８ｇの重炭酸カリウムを２５０ｍｌの３首フラスコに加え、撹拌しながら１１０ｍｌのアセトンを加え、室温において１３．４ｇ（０．０８ｍｏｌ）の１−エチルブロモアセテートを滴下し、その反応物を２５℃で撹拌しながら５時間維持し；次いで、２００ｍｌの酢酸エチルを加えてその溶液を希釈し、その反応液を分液漏斗に移し；３ｗｔ．％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（２×１００ｍｌ）、分離させて有機層を得て；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その乾燥剤を濾別し、活性炭を加えて、還流を伴う脱色を２０分間行い、活性炭を濾別し、液体が蒸留できなくなるまで濾液を標準圧力で濃縮し；残渣を減圧下で蒸留し、１６４〜１６６℃／２ｍｍＨｇの留出物を回収することにより、標的生成物のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである１２．６ｇの無色液体が得られる；原材料に対してイブプロフェンの収率は、８６．３％である。
【００７５】
上記無色液体のＩＲ、１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）スペクトログラムを図１〜３に示す。  
対応データは、以下のとおりである。
【００７６】
ＩＲ（ｃｍ−１）２９６８，２８６２，１７３５，１５１６，１４５０，１３７０，１１１８，９５０，７６０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝３１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６０８［２Ｍ＋Ｎａ］，３１５［Ｍ＋Ｎａ］
【００７７】
［実施例２］
１０３ｇ（０．５ｍｏｌ）のイブプロフェンおよび１００ｇの重炭酸カリウムを２，５００ｍｌの３首フラスコに加え、撹拌しながら１，０００ｍｌのアセトンを加え、室温において１３４ｇ（０．８ｍｏｌ）の１−エチルブロモアセテートを滴下し、その反応物を４０℃で撹拌しながら３時間維持し；次いで、２，０００ｍｌの酢酸エチルを加えてその溶液を希釈し、その反応液を分液漏斗に移し；３ｗｔ．％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（２×８００ｍｌ）、分離させて有機層を得て；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その乾燥剤を濾別し、活性炭を加えて、還流を伴う脱色を２０分間行い、活性炭を濾別し、液体が蒸留できなくなるまで濾液を標準圧力で濃縮し；残渣を減圧下で蒸留し、１６４〜１６６℃／２ｍｍＨｇの留出物を回収することにより、１３０ｇの無色液体が得られる；ＩＲ、１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）スペクトログラムで確かめると、その無色液体は、標的生成物のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである；原材料に対してイブプロフェンの収率は、８９％である。
【００７８】
［実施例３］
２，０６０ｇ（１０ｍｏｌ）のイブプロフェンおよび２４０ｇの重炭酸カリウムを５０００ｍｌの３首フラスコに加え、撹拌しながら１０００ｍｌのアセトンを加え、室温において２，３４５ｇ（１４ｍｏｌ）の１−エチルブロモアセテートを滴下し、その反応物を２５℃で撹拌しながら３時間維持し；次いで、１０００ｍｌの酢酸エチルを加えてその溶液を希釈し、その反応液を分液漏斗に移し；３ｗｔ．％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（２×５，０００ｍｌ）、分離させて有機層を得て；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その乾燥剤を濾別し、活性炭を加えて、還流を伴う脱色を２０分間行い、活性炭を濾別し、液体が蒸留できなくなるまで濾液を標準圧力で濃縮し；残渣を減圧下で蒸留し、１６４〜１６６℃／２ｍｍＨｇの留出物を回収することにより、２，６４２ｇの無色液体が得られる；ＩＲ、１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）スペクトログラムで確かめると、その無色液体は、標的生成物のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである；原材料に対してイブプロフェンの収率は、９０．５％である。
【００７９】
［実施例４］
１．０３ｇ（０．００５ｍｏｌ）の（Ｒ）−（−）−イブプロフェンおよび０．８ｇの重炭酸カリウムを２５０ｍｌの３首フラスコに加え、撹拌しながら１５ｍｌのアセトンを加え、室温において１．３４ｇ（０．００８ｍｏｌ）の１−エチルブロモアセテートを滴下し、その反応物を２５℃で撹拌しながら３時間維持し；次いで、２０ｍｌの酢酸エチルを加えてその溶液を希釈し、その反応液を分液漏斗に移し；３ｗｔ．％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（２×１０ｍｌ）、分離させて有機層を得て；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その乾燥剤を濾別し、活性炭を加えて、還流を伴う脱色を２０分間行い、活性炭を濾別し、液体が蒸留できなくなるまで濾液を標準圧力で濃縮し；残渣を減圧下で蒸留し、１６４〜１６６℃／２ｍｍＨｇの留出物を回収することにより、１．３４ｇの無色液体が得られる；ＩＲ、１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）スペクトログラムで確かめると、その無色液体は、標的生成物の（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである；原材料に対して（Ｒ）−（−）−イブプロフェンの収率は、９１．４％である。  
［α］Ｄ２０＝−３４．５（ｃ０．０３  ＣＨ３ＯＨ）。
【００８０】
［実施例５］
２０．６ｇ（０．１ｍｏｌ）の（Ｓ）−（＋）−イブプロフェンおよび２４ｇの重炭酸カリウムを２５０ｍｌの３首フラスコに加え、撹拌しながら１００ｍｌのアセトンを加え、室温において２５．１２ｇ（０．１５ｍｏｌ）の１−エチルブロモアセテートを滴下し、その反応物を２５℃で撹拌しながら３時間維持し；次いで、１００ｍｌの酢酸エチルを加えてその溶液を希釈し、その反応液を分液漏斗に移し；３ｗｔ．％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（２×５０ｍｌ）、分離させて有機層を得て；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その乾燥剤を濾別し、活性炭を加えて、還流を伴う脱色を２０分間行い、活性炭を濾別し、液体が蒸留できなくなるまで濾液を標準圧力で濃縮し；残渣を減圧下で蒸留し、１６３〜１６４℃／２ｍｍＨｇの留出物を回収することにより、２６．７２ｇの無色液体が得られる；ＩＲ、１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）スペクトログラムで確かめると、その無色液体は、標的生成物の（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである；原材料に対して（Ｓ）−（＋）−イブプロフェンの収率は、９１．５％である。  
［α］Ｄ２０＝３４．５（ｃ０．０３  ＣＨ３ＯＨ）。
【００８１】
［実施例６］
１０．３ｇ（０．０５ｍｏｌ）のイブプロフェンおよび８ｇの重炭酸カリウムを２５０ｍｌの３首フラスコに加え、撹拌しながら１１０ｍｌのアセトンを加え、室温において１２．３ｇ（０．０８ｍｏｌ）の１−エチルクロロアセテートを滴下し、その反応物を２５℃で撹拌しながら５時間維持し；次いで、２００ｍｌの酢酸エチルを加えてその溶液を希釈し、その反応液を分液漏斗に移し；３ｗｔ．％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（２×１００ｍｌ）、分離させて有機層を得て；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その乾燥剤を濾別し、活性炭を加えて、還流を伴う脱色を２０分間行い、活性炭を濾別し、液体が蒸留できなくなるまで濾液を標準圧力で濃縮し；残渣を減圧下で蒸留し、１６４〜１６６℃／２ｍｍＨｇの留出物を回収することにより、１１．２ｇの無色液体が得られる；ＩＲ、１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）スペクトログラムで確かめると、その無色液体は、標的生成物のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである；原材料に対してイブプロフェンの収率は、７５．３％である。
【００８２】
［実施例７］
１０３ｇ（０．５ｍｏｌ）のイブプロフェンおよび１００ｇの重炭酸カリウムを２，５００ｍｌの３首フラスコに加え、撹拌しながら１，０００ｍｌのアセトンを加え、室温において１２３ｇ（０．８ｍｏｌ）の１−エチルクロロアセテートを滴下し、その反応物を２５℃で撹拌しながら５時間維持し；次いで、２，０００ｍｌの酢酸エチルを加えてその溶液を希釈し、その反応液を分液漏斗に移し；３ｗｔ．％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（２×８００ｍｌ）、分離させて有機層を得て；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その乾燥剤を濾別し、活性炭を加えて、還流を伴う脱色を２０分間行い、活性炭を濾別し、液体が蒸留できなくなるまで濾液を標準圧力で濃縮し；残渣を減圧下で蒸留し、１６４〜１６６℃／２ｍｍＨｇの留出物を回収することにより、１１７ｇの無色液体が得られる；ＩＲ、１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）スペクトログラムで確かめると、その無色液体は、標的生成物のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである；原材料に対してイブプロフェンの収率は、８０．１％である。
【００８３】
［実施例８］
２，０６０ｇ（１０ｍｏｌ）のイブプロフェンおよび２４０ｇの重炭酸カリウムを５０００ｍｌの３首フラスコに加え、撹拌しながら１０００ｍｌのアセトンを加え、室温において１，８４５ｇ（１５ｍｏｌ）のクロロ酢酸のエチルエステルを滴下し、その反応物を２５℃で撹拌しながら５時間維持し；次いで、１０００ｍｌの酢酸エチルを加えてその溶液を希釈し、その反応液を分液漏斗に移し；３ｗｔ．％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（２×５，０００ｍｌ）、分離させて有機層を得て；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その乾燥剤を濾別し、活性炭を加えて、還流を伴う脱色を２０分間行い、活性炭を濾別し、液体が蒸留できなくなるまで濾液を標準圧力で濃縮し；残渣を減圧下で蒸留し、１６４〜１６６℃／２ｍｍＨｇの留出物を回収することにより、２，３７１ｇの無色液体が得られる；ＩＲ、１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）スペクトログラムで確かめると、その無色液体は、標的生成物のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである；原材料に対してイブプロフェンの収率は、８１．２％である。
【００８４】
［実施例９］
１０．３ｇ（０．０５ｍｏｌ）のイブプロフェンおよび６ｇの重炭酸カリウムを２５０ｍｌの３首フラスコに加え、撹拌しながら１１０ｍｌのアセトンを加え、室温において１１．７ｇ（０．０８ｍｏｌ）の二酢酸エチレンを滴下し、その反応物を１０℃で撹拌しながら１０時間維持し；次いで、２００ｍｌの酢酸エチルを加えてその溶液を希釈し、その反応液を分液漏斗に移し；３ｗｔ．％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（２×１００ｍｌ）、分離させて有機層を得て；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その乾燥剤を濾別し、活性炭を加えて、還流を伴う脱色を２０分間行い、活性炭を濾別し、液体が蒸留できなくなるまで濾液を標準圧力で濃縮し；残渣を減圧下で蒸留し、１６４〜１６６℃／２ｍｍＨｇの留出物を回収することにより、１０．５ｇの無色液体が得られる；ＩＲ、１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）スペクトログラムで確かめると、その無色液体は、標的生成物のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである；原材料に対してイブプロフェンの収率は、７１．９％である。
【００８５】
［実施例１０］
１０３ｇ（０．５ｍｏｌ）のイブプロフェンおよび８０ｇの重炭酸カリウムを２５０ｍｌの３首フラスコに加え、撹拌しながら１１０ｍｌのアセトンを加え、室温において、１４６ｇ（１ｍｏｌ）の二酢酸エチレンを滴下し、その反応物を２５℃で撹拌しながら１０時間維持し；次いで、２，０００ｍｌの酢酸エチルを加えてその溶液を希釈し、その反応液を分液漏斗に移し；３ｗｔ．％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（２×８００ｍｌ）、分離させて有機層を得て；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その乾燥剤を濾別し、活性炭を加えて、還流を伴う脱色を２０分間行い、活性炭を濾別し、液体が蒸留できなくなるまで濾液を標準圧力で濃縮し；残渣を減圧下で蒸留し、１６４〜１６６℃／２ｍｍＨｇの留出物を回収することにより、１０６ｇの無色液体が得られる；ＩＲ、１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）スペクトログラムで確かめると、その無色液体は、標的生成物のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである；原材料に対してイブプロフェンの収率は、７２．６％である。
【００８６】
［実施例１１］
２，０６０ｇ（１０ｍｏｌ）のイブプロフェンおよび２００ｇの重炭酸カリウムを５０００ｍｌの３首フラスコに加え、撹拌しながら１０００ｍｌのアセトンを加え、室温において、２，０４４ｇ（１４ｍｏｌ）の二酢酸エチレンを滴下し、その反応物を２５℃で撹拌しながら１０時間維持し；次いで、１０００ｍｌの酢酸エチルを加えてその溶液を希釈し、その反応液を分液漏斗に移し；３ｗｔ．％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（２×５，０００ｍｌ）、分離させて有機層を得て；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その乾燥剤を濾別し、活性炭を加えて、還流を伴う脱色を２０分間行い、活性炭を濾別し、液体が蒸留できなくなるまで濾液を標準圧力で濃縮し；残渣を減圧下で蒸留し、１７８〜１８０℃／３ｍｍＨｇの留出物を回収することにより、２，１８０ｇの無色液体が得られる；ＩＲ、１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）スペクトログラムで確かめると、その無色液体は、標的生成物のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである；原材料に対してイブプロフェンの収率は、７４．７％である。
【００８７】
実施例１２〜２１は、本発明における製剤の実施例である。
【００８８】
［実施例１２］
実施例１において調製した１００ｇのイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、１２ｇの精製卵黄レシチン、１００ｇの精製ダイズ油、２２ｇの精製グリセリン、０．３ｇの精製オレイン酸および適切な量のリン酸水素ナトリウムを取る。  
上記のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、精製卵黄レシチン、精製ダイズ油および精製オレイン酸を窒素保護下で混合し、水浴内で７５〜８０℃に加熱し、均一状態になるまで撹拌することにより、イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を得る。  
およそ７６６ｍｌの７０〜７５℃の注射用水を取り、その水のｐＨをリン酸水素ナトリウムで６．５〜６．８に調整し、精製グリセリンを加え、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＦＬＵＫＯ  Ｆｌｕｉｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のＦＡ２５高剪断分散乳化機を操作して、その注射用水を高速で回転させてグリセリンを完全に溶解し；その注射用水に上記イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を窒素保護下でゆっくり加え、高速の剪断を１０〜１５分間維持することにより、およそ１，０００ｍｌの総体積の混合エマルションを得て；その混合エマルションを、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ（Ｉｔａｌｙ）製のＮＳ１００１Ｈ高圧ホモジナイザーにおける数回の高圧均質化によって処理することにより、１６０〜１９０ｎｍの範囲内の平均粒径を有するエマルション製剤が生成され；各アンプルボトルに４００ｍｇのイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルが含まれるようにそのエマルション製剤を５ｍｌのアンプルボトルに充填し；１２１℃の温度かつ８≦Ｆ０＜１２の条件下において１２１℃の水浴内で８分間滅菌する。
【００８９】
［実施例１３］
実施例２において調製した２００ｇのイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、１２ｇの精製卵黄レシチン、５０ｇの精製ダイズ油、５０ｇの精製中鎖油（中鎖トリグリセリド）、２２ｇの精製グリセリン、０．３ｇの精製オレイン酸および適切な量のリン酸水素ナトリウムを取る。  
上記のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、精製卵黄レシチン、精製ダイズ油、精製中鎖油および精製オレイン酸を窒素保護下で混合し、水浴内で７５〜８０℃に加熱し、均一状態になるまで撹拌することにより、イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を得る。  
およそ６６６ｍｌの７０〜７５℃の注射用水を取り、その水のｐＨをリン酸水素ナトリウムで６．５〜６．８に調整し、精製グリセリンを加え、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＦＬＵＫＯ  Ｆｌｕｉｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のＦＡ２５高剪断分散乳化機を操作して、その注射用水を高速で回転させてグリセリンを完全に溶解し；その注射用水に上記イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を窒素保護下でゆっくり加え、高速の剪断を１０〜１５分間維持することにより、およそ１，０００ｍｌの総体積の混合エマルションを得て；その混合エマルションを、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ（Ｉｔａｌｙ）製のＮＳ１００１Ｈ高圧ホモジナイザーにおける数回の高圧均質化によって処理することにより、１６０〜１９０ｎｍの範囲内の平均粒径を有するエマルション製剤が生成され；各アンプルボトルに８００ｍｇのイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルが含まれるようにそのエマルション製剤を５ｍｌのアンプルボトルに充填し；１２１℃の温度かつＦ０＞１２の条件下において１２１℃の水浴内で１５分間滅菌する。
【００９０】
［実施例１４］
実施例５において調製した１００ｇの（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、１２ｇの精製卵黄レシチン、５０ｇの精製ダイズ油、５０ｇの精製中鎖油（中鎖トリグリセリド）、２２ｇの精製グリセリン、０．３ｇの精製オレイン酸および適切な量のリン酸水素ナトリウムを取る。  
上記の（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、精製卵黄レシチン、精製ダイズ油、精製中鎖油および精製オレイン酸を窒素保護下の遮光環境において混合し、水浴内で７５〜８０℃に加熱し、均一状態になるまで撹拌することにより、（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を得る。  
およそ７６６ｍｌの７０〜７５℃の注射用水を取り、その水のｐＨをリン酸水素ナトリウムで６．５〜６．８に調整し、精製グリセリンを加え、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＦＬＵＫＯ  Ｆｌｕｉｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のＦＡ２５高剪断分散乳化機を操作して、その注射用水を高速で回転させてグリセリンを完全に溶解し；その注射用水に上記（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を窒素保護下でゆっくり加え、高速の剪断を１０〜１５分間維持することにより、およそ１，０００ｍｌの総体積の混合エマルションを得て；その混合エマルションを、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ（Ｉｔａｌｙ）製のＮＳ１００１Ｈ高圧ホモジナイザーにおける数回の高圧均質化によって処理することにより、１６０〜１９０ｎｍの範囲内の平均粒径を有するエマルション製剤が生成され；各アンプルボトルに４００ｍｇの（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルが含まれるようにそのエマルション製剤を５ｍｌの茶色アンプルボトルに充填し；１２１℃の温度かつＦ０＞８の条件下において１２１℃の水浴内で滅菌し；１２６℃の温度かつＦ０＞１２の条件下において１２６℃の水浴内で５分間滅菌する。
【００９１】
［実施例１５］
実施例４において調製した１００ｇの（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、１２ｇの精製卵黄レシチン、５０ｇの精製ダイズ油、５０ｇの精製中鎖油（中鎖トリグリセリド）、２２ｇの精製グリセリン、０．３ｇの精製オレイン酸および適切な量のリン酸水素ナトリウムを取る。  
上記の（Ｒ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、精製卵黄レシチン、精製ダイズ油、精製中鎖油および精製オレイン酸を窒素保護下の遮光環境において混合し、水浴内で７５〜８０℃に加熱し、均一状態になるまで撹拌することにより、（Ｒ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を得る。  
およそ７６６ｍｌの７０〜７５℃の注射用水を取り、その水のｐＨをリン酸水素ナトリウムで６．５〜６．８に調整し、精製グリセリンを加え、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＦＬＵＫＯ  Ｆｌｕｉｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のＦＡ２５高剪断分散乳化機を操作して、その注射用水を高速で回転させてグリセリンを完全に溶解し；その注射用水に上記（Ｒ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を窒素保護下でゆっくり加え、高速の剪断を１０〜１５分間維持することにより、およそ１，０００ｍｌの総体積の混合エマルションを得て；その混合エマルションを、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ（Ｉｔａｌｙ）製のＮＳ１００１Ｈ高圧ホモジナイザーにおける数回の高圧均質化によって処理することにより、１６０〜１９０ｎｍの範囲内の平均粒径を有するエマルション製剤が生成され；各アンプルボトルに４００ｍｇの（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルが含まれるようにそのエマルション製剤を５ｍｌの茶色アンプルボトルに充填し；１１５℃の温度かつ８≦Ｆ０＜１２の条件下において１１５℃の水浴内で３０分間滅菌する。
【００９２】
［実施例１６］
実施例３において調製した１０ｇのイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、７５％以上のレシチン含有量を有する４０ｇの精製ダイズレシチン、１０ｇの精製コレステロール、１ｇの精製オレイン酸および１００ｍｌの薬用エタノールを取る。  
上記のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、ダイズレシチン、コレステロールおよびオレイン酸を、窒素保護下の６５〜７０℃の温度の水浴内で撹拌することにより、薬用エタノールの溶解補助機能によってイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物が得られる。  
およそ９４０ｍｌのｐＨ６．８のリン酸水素二ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム緩衝液を調製し、その緩衝液を水浴内で７０〜７５℃に加熱し、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＦＬＵＫＯ  Ｆｌｕｉｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のＦＡ２５高剪断分散乳化機を操作して、その溶液を高速で回転させ；その溶液に上記イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を窒素保護下でゆっくり加え、高速の剪断を１０〜１５分間維持し、減圧してエタノールを除去し、混合エマルションを得て；その混合エマルションを、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ（Ｉｔａｌｙ）製のＮＳ１００１Ｈ高圧ホモジナイザーにおける数回の高圧均質化によって処理することにより、１２０〜１６０ｎｍの範囲内の平均粒径を有するリポソーム半透明エマルションが生成され；各アンプルボトルに４０ｍｇのイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルが含まれるようにそのエマルションを５ｍｌのアンプルボトルに充填し；１００℃の水浴内で４５分間滅菌する。
【００９３】
［実施例１７］
実施例４において調製した１０ｇの（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、７５％以上のレシチン含有量を有する４０ｇの精製ダイズレシチン、１０ｇの精製コレステロール、１ｇの精製オレイン酸および１００ｍｌの薬用エタノールを取る。  
上記の（Ｒ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、ダイズレシチン、コレステロールおよびオレイン酸を、窒素保護下の６５〜７０℃の温度の水浴内で撹拌することにより、薬用エタノールの溶解補助機能によって（Ｒ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物が得られる。  
９４０ｍｌのｐＨ６．８のリン酸水素二ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム緩衝液を調製し、その緩衝液を水浴内で７０〜７５℃に加熱し、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＦＬＵＫＯ  Ｆｌｕｉｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のＦＡ２５高剪断分散乳化機を操作して、その溶液を高速で回転させ；その溶液に上記イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を窒素保護下でゆっくり加え、高速の剪断を１０〜１５分間維持し、減圧してエタノールを除去し、およそ１，０００ｍｌの総体積まで注射用水を加えることにより、混合エマルションを得て；その混合エマルションを、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ（Ｉｔａｌｙ）製のＮＳ１００１Ｈ高圧ホモジナイザーにおける数回の高圧均質化によって処理することにより、１２０〜１６０ｎｍの範囲内の平均粒径を有するリポソーム半透明エマルションが生成され；各アンプルボトルに４０ｍｇの（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルが含まれるようにそのエマルションを５ｍｌのアンプルボトルに充填し；１１０℃の温度かつ８≦Ｆ０＜１２の条件下において１１０℃の水浴内で４５分間滅菌する。
【００９４】
［実施例１８］
実施例５において調製した１０ｇの（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、７５％以上のレシチン含有量を有する４０ｇの精製ダイズレシチン、１０ｇの精製コレステロール、１ｇの精製オレイン酸および１００ｍｌの薬用エタノールを取る。  
上記の（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、ダイズレシチン、コレステロールおよびオレイン酸を、窒素保護下の６５〜７０℃の温度の水浴内で撹拌することにより、薬用エタノールの溶解補助機能によって（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物が得られる。  
９４０ｍｌのｐＨ６．８のリン酸水素二ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム緩衝液を調製し、その緩衝液を水浴内で７０〜７５℃に加熱し、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＦＬＵＫＯ  Ｆｌｕｉｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のＦＡ２５高剪断分散乳化機を操作して、その溶液を高速で回転させ；その溶液に上記イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を窒素保護下でゆっくり加え、高速の剪断を１０〜１５分間維持し、減圧してエタノールを除去し、およそ１，０００ｍｌの総体積まで注射用水を加えることにより、混合エマルションを得て；その混合エマルションを、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ（Ｉｔａｌｙ）製のＮＳ１００１Ｈ高圧ホモジナイザーにおける数回の高圧均質化によって処理することにより、１２０〜１６０ｎｍの範囲内の平均粒径を有するリポソーム半透明エマルションが生成され；各アンプルボトルに４０ｍｇの（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルが含まれるようにそのエマルションを５ｍｌのアンプルボトルに充填し；１２１℃の温度かつＦ０＞１２の条件下において１２１℃の水浴内で１５分間滅菌する。
【００９５】
［実施例１９］
実施例６において調製した１００ｇのイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、１５ｇの精製レシチン、１００ｇの精製ダイズ油、０．５ｇの精製オレイン酸ナトリウム、２ｇのラクトースおよび２２ｇの精製グリセリンを取る。  
上記のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、精製レシチン、精製ダイズ油および精製オレイン酸を、窒素保護下の６５〜７０℃の温度の水浴内で撹拌することにより、イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を得る。  
およそ７８０ｍｌの７０〜７５℃の注射用水を取り、その水のｐＨをクエン酸ナトリウムで６．５〜６．８に調整して緩衝液を得て、ラクトースおよび精製グリセリンをその水に溶解し、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＦＬＵＫＯ  Ｆｌｕｉｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のＦＡ２５高剪断分散乳化機を操作して、その注射用水を高速で回転させ；その注射用水に上記イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を窒素保護下でゆっくり加え、高速の剪断を１０〜１５分間維持することにより、混合エマルションを得て；その混合エマルションを、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ（Ｉｔａｌｙ）製のＮＳ１００１Ｈ高圧ホモジナイザーにおける数回の高圧均質化によって処理することにより、１６０〜１９０ｎｍの範囲内の平均粒径を有するエマルションが生成され；各バイアルに４００ｍｇのイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルが含まれるようにそのエマルションを５ｍｌのバイアルに充填し；そのエマルションが凝固するように、エマルションを凍結乾燥機において−３０〜−６０℃に凍結し；次いで、凍結乾燥曲線をコントロールしつつ、高真空環境において段階的に０〜４０℃に加熱することにより、最終的にイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの乾燥エマルションを得る。
【００９６】
［実施例２０］
実施例５において調製した１００ｇの（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、１５ｇの精製レシチン、１００ｇの精製ダイズ油、０．５ｇの精製オレイン酸、２ｇのラクトース、２２ｇの精製グリセリンおよび適切な量のクエン酸ナトリウムを取る。  
上記の（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、精製レシチン、精製ダイズ油および精製オレイン酸を、窒素保護下の６５〜７０℃の温度の水浴内で撹拌することにより、（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を得る。  
およそ７８０ｍｌの７０〜７５℃の注射用水を取り、その水のｐＨをクエン酸ナトリウムで６．５〜６．８に調整して緩衝液を得て、ラクトースおよび精製グリセリンをその水に溶解し、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＦＬＵＫＯ  Ｆｌｕｉｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のＦＡ２５高剪断分散乳化機を操作して、その注射用水を高速で回転させ；その注射用水に上記（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を窒素保護下でゆっくり加え、高速の剪断を１０〜１５分間維持することにより、混合エマルションを得て；その混合エマルションを、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ（Ｉｔａｌｙ）製のＮＳ１００１Ｈ高圧ホモジナイザーにおける数回の高圧均質化によって処理することにより、１６０〜１８０ｎｍの範囲内の平均粒径を有するエマルションが生成され；各バイアルに４００ｍｇの（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルが含まれるようにそのエマルション製剤を５ｍｌのバイアルに充填し；そのエマルションが凝固するように、エマルションを凍結乾燥機において−３０〜−６０℃に凍結し；次いで、凍結乾燥曲線をコントロールしつつ、高真空環境において段階的に０〜４０℃にそのエマルションを加熱することにより、最終的に（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの乾燥エマルションを得る。
【００９７】
［実施例２１］
実施例４において調製した１００ｇの（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、１５ｇの精製レシチン、１００ｇの精製ダイズ油、０．５ｇの精製オレイン酸、２ｇのラクトース、２２ｇの精製グリセリンおよび適切な量のクエン酸ナトリウムを取る。  
上記の（Ｒ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、精製レシチン、精製ダイズ油および精製オレイン酸を、窒素保護下の６５〜７０℃の温度の水浴内で撹拌することにより、（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を得る。  
およそ７８０ｍｌの７０〜７５℃の注射用水を取り、その水のｐＨをクエン酸ナトリウムで６．５〜６．８に調整して緩衝液を得て、ラクトースおよび精製グリセリンをその水に溶解し、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＦＬＵＫＯ  Ｆｌｕｉｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のＦＡ２５高剪断分散乳化機を操作して、その注射用水を高速で回転させ；その注射用水に上記（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を窒素保護下でゆっくり加え、高速の剪断を１０〜１５分間維持することにより、混合エマルションを得て；その混合エマルションを、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ（Ｉｔａｌｙ）製のＮＳ１００１Ｈ高圧ホモジナイザーにおける数回の高圧均質化によって処理することにより、１６０〜１８０ｎｍの範囲内の平均粒径を有するエマルション製剤が生成され；各バイアルに４００ｍｇの（Ｒ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルが含まれるようにそのエマルション製剤を５ｍｌのバイアルに充填し；そのエマルションが凝固するように、エマルションを凍結乾燥機において−３０℃〜−６０℃に凍結し；次いで、凍結乾燥曲線をコントロールしつつ、高真空環境において段階的に０〜４０℃にそのエマルションを加熱することにより、最終的に（Ｒ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの乾燥エマルションを得る。
【００９８】
実施例２２〜２３は、本発明の薬物効果を証明するために提供される実施例である。
【００９９】
［実施例２２］
（Ｉ）サンプル選択
本発明者ら自身が飼育している１２頭の被験ビーグル犬（８〜１２ｋｇ体重，そのイヌの半数は雄であり、そのイヌの残りの半数は雌である）を選び、試験群１、試験群２、比較群１および比較群２に、各群３頭ずつ、ランダムに分ける。  
投薬前の１２時間以内は胃を空の状態にするが、その期間、飲水は制限しない。
【０１００】
（ＩＩ）標準の薬物−時間曲線の作成
試験当日、１００μｌの標準イブプロフェン溶液を取り、それを遠心チューブ（ＥＰチューブ）に加える。  
比較群２のビーグル犬をランダムに１頭選択し、そのイヌから１００μｌのブランク血液サンプルを採取し、そのブランク血液サンプルを上記ＥＰチューブに加え、次いで、そのＥＰチューブに１００μｌの内標準フェルビナクおよび３００μｌのアセトニトリルを加える。  
次いで、当該分野で周知のタービンミキサーを使用し；上記ＥＰチューブをタービンミキサーに装着し、１分間回転させることにより、チューブ内の溶液を均一な状態に混合する。  
次に、当該分野で周知の遠心分離機において１５，０００ｒｐｍの速度の遠心分離によって５分間処理し、１０分間保持し、当該分野で周知のホールピペットを用いてＥＰチューブ内の上清の血清を吸い上げ、その血清を別の試験管に移す。  
液体クロマトグラフィ−質量分析／質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって解析し、標準の薬物−時間曲線を作成する。
【０１０１】
（ＩＩＩ）投与量の決定
ヒトに対する４００ｍｇのイブプロフェン／ｋｇ体重に基づいて、実施例１３において調製したイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの投与量（このイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの含有量は、７０ｍｇ／ｍｌのイブプロフェン含有量に等しい１００ｍｇ／ｍｌである）をビーグル犬用に変換する。  
変換の結果：ビーグル犬に対する投与量は、１２．５ｍｇのイブプロフェン／ｋｇ体重である。
【０１０２】
（ＩＶ）血液サンプルの調製
工程（ＩＩＩ）において決定した投与量を用いて、試験群１に対しては静脈内注射を０．１７時間以内に、および試験群２に対しては経口投与を完了する。  
下記の表１および表２にそれぞれ示される時点において試験群１および２の後肢の小伏在静脈から１ｍｌの血液を採取し、その血液を、コリンエステラーゼ阻害剤を含むヘパリンチューブにそれぞれ充填することにより、血液サンプルを得る。
【０１０３】
（Ｖ）血液サンプルの試験
工程（ＩＶ）において得た１００μｌの血液サンプルを取り、１００μｌの内標準フェルビナクを加え、それぞれ４００μｌのアセトニトリルを加え；血液サンプルをタービンミキサーにおいて１分間回転させてチューブ内の溶液を均一な状態に混合し；次いで、そのサンプルを遠心分離機において１５，０００ｒｐｍの速度の遠心分離によって５分間処理し、１０分間静置し、上清の血清を取り、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって解析する。
【０１０４】
試験群１に対する静脈内注射におけるイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの薬物動態パラメータを下記の表１に示す。
【０１０５】
【表１】
2014523911.tif 000020
【０１０６】
試験群１に対する静脈内注射におけるイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの薬物−時間曲線を図９に示す。  
ビーグル犬１＃、２＃および３＃の血漿濃度の経時的な変化が図９に見られる。
【０１０７】
試験群２に対する経口投与におけるイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの薬物動態パラメータを下記の表２に示す。
【０１０８】
【表２】
2014523911.tif 000021
試験群２に対する経口投与におけるイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの薬物−時間曲線を図１０に示し、平均の薬物−時間曲線を図１１に示す。  
ビーグル犬１＃、２＃および３＃の血漿濃度の経時的な変化が図１０に見られる。  
ビーグル犬１＃、２＃および３＃の平均血漿濃度の経時的な変化が図１１に見られる。
【０１０９】
上記の解析から：イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションのＡＵＣ０−ｔが、経口投与において１５６，２５８±８，９０２ｎｇ／ｍＬ＊ｈおよび静脈内注射において１５９，９７８±４５，７７０ｎｇ／ｍＬ＊ｈであり；静脈内注射と比較して、経口投与のバイオアベイラビリティは、９７．６７％であることが判明する。  
さらに、ピーク値は、静脈内注射においてより迅速に達成され得る。
【０１１０】
［実施例２３〜３１］
実施例２３〜３１では、静脈内注射だけを使用すること、ならびに実施例１３において調製したイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションを、それぞれ、実施例１４において調製した（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル脂質エマルション、実施例１５において調製した（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル脂質エマルション、実施例１６において調製したイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルリポソームエマルション、実施例１８において調製した（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルリポソームエマルション、実施例１７において調製した（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルリポソームエマルション、実施例１９において調製したイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルリポソームエマルション、実施例２０において調製した（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルリポソームエマルション、実施例２１において調製した（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルリポソームエマルション、および実施例１２において調製したイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルリポソームエマルションで置き換えることを除いては、実施例２２において使用した方法を用いて、サンプル選択、標準の薬物−時間曲線の作成、薬物投与量の決定、血液サンプルの調製および血液サンプルの試験を行う。  
測定された薬物動態パラメータは、以下である。
【０１１１】
［実施例２３］ＡＵＣ０−ｔは、１５７±６５（μｇ／ｍＬ＊ｈ）（ｔ＝２４ｈ）であり；Ｔｍａｘは、（０．５±０．０１）ｈであり；Ｃｍａｘは、（４３．５６±７．２）μｇ・ｍＬ−１であり；Ｔ１／２は、（３．１５±０．１）ｈである。
【０１１２】
［実施例２４］ＡＵＣ０−ｔは、１５８．５０±３０（μｇ／ｍＬ＊ｈ）（ｔ＝２４ｈ）であり；Ｔｍａｘは、（０．２±０．００）ｈであり；Ｃｍａｘは、（３９．３７±７．８）μｇ・ｍＬ−１であり；Ｔ１／２は、（２．９±０．１）ｈである。
【０１１３】
［実施例２５］ＡＵＣ０−ｔは、１４３．９２±５５（μｇ／ｍＬ＊ｈ）（ｔ＝２４ｈ）であり；Ｔｍａｘは、（０．２±０．０）ｈであり；Ｃｍａｘは、（４２．５±７．７）μｇ・ｍＬ−１であり；Ｔ１／２は、（３．１±０．１）ｈである。
【０１１４】
［実施例２６］ＡＵＣ０−ｔは、１５９．９７±４５（μｇ／ｍＬ＊ｈ）（ｔ＝２４ｈ）であり；Ｔｍａｘは、（０．２±０．０１）ｈであり；Ｃｍａｘは、（４５．７±７．６）μｇ・ｍＬ−１であり；Ｔ１／２は、（３．８±０．１）ｈである。
【０１１５】
［実施例２７］ＡＵＣ０−ｔは、１５６．１９±４０（μｇ／ｍＬ＊ｈ）（ｔ＝２４ｈ）であり；Ｔｍａｘは、（０．２±０．０１）ｈであり；Ｃｍａｘは、（４６．３±７．７）μｇ・ｍＬ−１であり；Ｔ１／２は、（２．８±０．２）ｈである。
【０１１６】
［実施例２８］ＡＵＣ０−ｔは、１３５．９９±５７（μｇ／ｍＬ＊ｈ）（ｔ＝２４ｈ）であり；Ｔｍａｘは、（０．２±０．０１）ｈであり；Ｃｍａｘは、（３３．４±７．１）μｇ・ｍＬ−１であり；Ｔ１／２は、（３．０±０．１）ｈである。
【０１１７】
［実施例２９］ＡＵＣ０−ｔは、１５５．７５±３５（μｇ／ｍＬ＊ｈ）（ｔ＝２４ｈ）であり；Ｔｍａｘは、（０．２±０．０１）ｈであり；Ｃｍａｘは、（４５．３±６．６）μｇ・ｍＬ−１であり；Ｔ１／２は、（３．５±０．１）ｈである。
【０１１８】
［実施例３０］ＡＵＣ０−ｔは、１５９．３９±５５（μｇ／ｍＬ＊ｈ）（ｔ＝２４ｈ）であり；Ｔｍａｘは、（０．２±０．０１）ｈであり；Ｃｍａｘは、（４０．５±８．７）μｇ・ｍＬ−１であり；Ｔ１／２は、（２．５±０．２）ｈである。
【０１１９】
［実施例３１］ＡＵＣ０−ｔは、１３５．７５±４５（μｇ／ｍＬ＊ｈ）（ｔ＝２４ｈ）であり；Ｔｍａｘは、（０．２±０．０１）ｈであり；Ｃｍａｘは、（４３．５±８．７）μｇ・ｍＬ−１であり；Ｔ１／２は、（３．１±０．２）ｈである。
【０１２０】
［比較実施例１］
ヒトに対する４００ｍｇのイブプロフェン／ｋｇ体重に基づいて、Ｃｕｍｂｅｒｌａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＵＳＡ）製のイブプロフェン注射剤（主成分がイブプロフェンである）の投与量をビーグル犬用に変換する。  
変換の結果：ビーグル犬に対する投与量は、１２．５ｍｇのイブプロフェン／ｋｇ体重である。  
そのプロジェクトの製品指示書を参照して、１．２５ｍｌのイブプロフェン注射剤ごとに３０ｍｌの通常の食塩水で希釈し、実施例２２に記載した比較群１の各ビーグル犬に静脈内点滴によって０．１７時間以内で投与する。  
投与後、下記の表３に示される時点において比較群１の後肢の小伏在静脈から１ｍｌの血液を採取し、その血液を、コリンエステラーゼ阻害剤を含むヘパリンチューブにそれぞれ充填することにより、血液サンプルを得る。  
実施例２２において作成した標準の薬物−時間曲線に照らして、実施例２２において使用した方法を用いて血液サンプルを試験する。
【０１２１】
比較群に対する上記イブプロフェン注射剤の静脈内点滴における薬物動態パラメータを表３に示す。
【０１２２】
【表３】
2014523911.tif 000022
静脈内注射後の比較群１におけるイブプロフェン注射剤の薬物−時間曲線を図１２に示す。  
ビーグル犬１＃、２＃および３＃の血漿濃度の経時的な変化が図１２に見られる。
【０１２３】
静脈内注射後の比較群１におけるイブプロフェン注射剤の平均の薬物−時間曲線および静脈内注射後の実施例２２の試験群１におけるイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの平均の薬物−時間曲線を図１３に示す。  
上記イブプロフェン注射剤を使用した後の比較群のビーグル犬１＃、２＃および３＃の血漿濃度の経時的な変化、ならびに上記イブプロフェン脂質エマルションを使用した後の試験群のビーグル犬１＃、２＃および３＃の血漿濃度の経時的な変化が、図１３に見られる。
【０１２４】
静脈内注射後の１時間以内の、比較群１におけるイブプロフェン注射剤の平均の薬物−時間曲線および実施例２２の試験群１におけるイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの平均の薬物−時間曲線を図１４に示す。  
上記イブプロフェン注射剤を使用した後の１時間以内の比較群のビーグル犬１＃、２＃および３＃の血漿濃度の経時的な変化、ならびに上記イブプロフェン脂質エマルションを使用した後の１時間以内の試験群のビーグル犬１＃、２＃および３＃の血漿濃度の経時的な変化が、図１４に見られる。
【０１２５】
ＳＰＳＳソフトウェアを用いる分散検定によって確かめると、比較群１と実施例２２の試験群１との間の薬物動態パラメータＡＵＣ０−ｔ、Ｃｍａｘ、ｔ１／２に有意差はない（Ｐ＞０．０５）。
【０１２６】
上記の比較研究から以下のことが判明する。  
比較実施例１のイブプロフェン注射剤と比較して、本発明において調製されるイブプロフェンエステル系の注射製剤は、おそらく、静脈内注射後にその薬物の脂質ミクロスフェアが血漿タンパク質と結合し、その脂質ミクロスフェア内の薬物が、血液中のエステラーゼによって活性な代謝産物であるイブプロフェンに迅速に加水分解されるので、静脈内注射後の０．０３３時間以内に予想されるイブプロフェンの血漿濃度に達することができる。  
本発明において調製されるイブプロフェンエステル系の注射製剤は、ＣＯＸ−２を選択的に阻害しつつ、イブプロフェン注射剤の薬物効果を保持することができる。
【０１２７】
比較実施例１のイブプロフェン注射剤と比較して、本発明において調製されるイブプロフェンエステル系の経口製剤は、経口投与後の０．５時間以内にイブプロフェンのピーク血中濃度に達することができ、すなわち、ピーク濃度までの時間がより短い。  
上記のイブプロフェンエステル系の経口製剤は、より高いバイオアベイラビリティおよび持続的な薬物作用を有し、使用するのに好都合である。
【図１】
2014523911.tif 000031
【図２】
2014523911.tif 000032
【図３】
2014523911.tif 000033
【図４】
2014523911.tif 000034
【図５】
2014523911.tif 000035
【図６】
2014523911.tif 000036
【図７】
2014523911.tif 000037
【図８】
2014523911.tif 000038
【図９】
2014523911.tif 000039
【図１０】
2014523911.tif 000040
【図１１】
2014523911.tif 000041
【図１２】
2014523911.tif 000042
【図１３】
2014523911.tif 000043
【図１４】
2014523911.tif 000044
【手続補正書】
【提出日】平成25年3月29日(2013.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イブプロフェン系化合物、その化合物を調製するための方法、および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の調製におけるその化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸としての化学名を有するイブプロフェンは、鎮痛、抗炎症および解熱の作用を有し、現在、世界中で最も広く使用されている非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。  
しかしながら、イブプロフェンは、ＣＯＸ−２よりもＣＯＸ−１（シクロオキシゲナーゼ−１）に対して強い阻害作用を有するという事実のせいで、イブプロフェンは、最大２０％〜５０％の確率で消化管に対して重篤な副作用（胃腸出血、穿孔および幽門閉塞などを含む）を引き起こすことがあり、そのような危険は、一部の患者にとっては致命的であり得る。  
ＦＤＡの報告は、以下のことを示唆している：ＮＳＡＩＤは、上部消化管の出血、大量出血または穿孔を誘導することがある。  
その発生確率は、３〜６ヶ月間ＮＳＡＩＤで処置された患者の１％、および１年間ＮＳＡＩＤで処置された患者の２％〜４％であり；さらに、その確率は、処置時間が長くなるにつれて連続的に増加する（非特許文献１）。
【０００３】
従来のＮＳＡＩＤは、ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２の両方を阻害し、消化管および腎臓に対する副作用を有する。  
ＣＯＸ−２選択的阻害薬は、抗炎症および鎮痛の作用を発揮しつつ、消化管に対する副作用を回避または最小化することができる。  
Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ事件の後、製薬業界は、ＮＳＡＩＤ選択的ＣＯＸの研究動向を再検討した。  
近年、製薬の研究者は、イブプロフェンの構造の最適化に対する研究に集中した。
【０００４】
それらの研究の知見において、ＧＵＯ  Ｃｈａｎｇｂｉｎらは、イブプロフェンが、ＣＯＸ−２のサイドポケットを占有し得る構造セグメントを欠き；ゆえに、イブプロフェンが、２つのタイプのイソ酵素に対して選択性を有しないと確信した。  
このことに鑑みて、彼らは、ＣＯＸ−２のサイドポケットを占有し、ＣＯＸ−２との抱合を促進するように、イブプロフェンのベンゼン環の３位のベンゾイルアミノを置換し得る標的化合物を設計した（非特許文献２）。
【０００５】
イブプロフェンの消化管に対する副作用を低減し、イブプロフェンの抗炎症活性を改善するために、ＳＯＮＧ  Ｎｉらは、典型的な単糖および二糖を選択し、その糖環におけるヒドロキシル、１−アミノおよび２−アミノをコントロールして、イブプロフェン分子内のカルボキシルとアシル化反応させ、その糖環部分とイブプロフェン分子を結合させ、それにより、イブプロフェンの糖誘導体を生成した（非特許文献３）。
【０００６】
Ｓｈｅｎｙａｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＺＨＡＯ  Ｘｉｕｌｉらは、無水物を形成するクロロホルミル化反応、有機溶媒中でのエステル化反応、および再結晶によって、イブプロフェンから生成されるオイゲノールイブプロフェンエステルを発明した（特許文献１）。
【０００７】
Ｈｕｎａｎ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＨＵ  Ａｉｘｉらは、イブプロフェンクロライドをテトラヒドロフランに溶解し、４−エトキシル−２−アリール−モルホリン−テトラヒドロフラン溶液を滴下することにより、イブプロフェン−２−アリール−モルホリン−エチルエステルを調製し；そのイブプロフェン−２−アリール−モルホリン−エチルエステルを無水エーテルまたはアルコールに溶解し、乾燥ＨＣｌガスまたは適切な酸（ＨＹ）を供給して反応させることにより、イブプロフェン−２−アリール−モルホリン−エチルエステルの塩を得た（特許文献２）。
【０００８】
Ａｎｈｅｉ  Ｎｏｒｍａｌ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＳＵＮ  Ｌｉｌｉｎらは、ＮＡＳＩＤイブプロフェンを共有結合によってメタクリル酸−２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）に二重結合させてイブプロフェン含有モノマーを生成し、次いで、自己重合または共重合によってイブプロフェン含有高分子薬物を合成した。  
その著者は、より良い薬理学的性能を得るためおよびいくつかの副作用を回避するために、加水分解によるその薬物の制御放出または化学結合の酵素性分解が達成されると予想した（非特許文献４）。
【０００９】
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ＣｈｉｎａのＳＨＡＮＧ  Ｒｕｉらは、安全かつ臨床的に信頼できるＮＡＳＩＤを得るために、イブプロフェン合成に基づいて、ハロゲノ−ベンゼン誘導体およびシアノアセテート誘導体からケトプロフェン、スプロフェンおよびフェノプロフェンを合成した（特許文献３）。
【００１０】
従来技術は、以下の欠点を有する。
【００１１】
１．イブプロフェンのベンゼン環構造を改変することにより、ＣＯＸ−２選択的阻害薬が得られる。  
得られた化合物は、ＣＯＸ−２との抱合を促進するが、その化合物の阻害作用は、構造改変の後、ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２の両方を減少させ、薬効が低下する。  
導入された基が、イブプロフェンの構造に対して重大な変化をもたらし、薬理学的活性を変化させると推測される。
【００１２】
２．イブプロフェンの構造が大きく変化するので、上記の薬効は、イブプロフェンの抱合およびエステル化によって得られるイブプロフェンの複雑な化合物に対しても低下する。  
その理由は、そのイブプロフェンの複雑な化合物が、ヒトの身体の代謝プロセスにおける薬理学的作用を変化させ、抗炎症または鎮痛の作用を低下させるからであり得る。
【００１３】
３．ハロゲノ−ベンゼン誘導体およびシアノアセテート誘導体から合成されたケトプロフェン、スプロフェンおよびフェノプロフェンの薬物毒性：ある局面の薬理学的作用（例えば、鎮痛または抗炎症の作用）は増加するが、変化し、有害作用（例えば、胃腸過敏）が増加する。
【００１４】
４．ブースター溶媒としてアルギニンを用いて調製された、イブプロフェンとアルギニンとの混合注射剤の場合（特許文献４）、注射プロジェクトにおける溶血を回避するためにその注射剤を希釈する大量の通常の食塩水が必要であり；さらに、希釈する通常の食塩水のｐＨは、厳密にコントロールされなければならず；さもないと、その薬物中の活性成分（すなわち、イブプロフェン）は、沈殿するかまたは分解されてしまう。  
そのイブプロフェンとアルギニンとの混合注射剤は、温度影響下において薬物の安定性を低下させることがある；ゆえに、滅菌条件および注射剤の作用は限定される。
【００１５】
したがって、イブプロフェンの好ましい薬効を低下させず、イブプロフェンの副作用を効果的に阻害できる薬物を開発すること、および、その薬物を、活性成分を破壊せず安定した化学特性を有し、静脈内注射のために使用できるイブプロフェン注射剤に製造することが求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】中国特許１５９７６５６Ａ号
【特許文献２】中国特許１０１８１２０３３Ａ号
【特許文献３】中国特許１０２０１０３２３Ａ号
【特許文献４】米国特許第６７２７２８６Ｂ２号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９，１８（６）：４９７−５０１
【非特許文献２】ＡＣＴＡ  ＣＨＩＭＩＣＡ  ＳＩＮＩＣＡ  ２００５，６３（９）：８４１−８４８
【非特許文献３】Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｓｉｎｉｃａ  ２００４，３９（２）：１０５−１０９
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２００４，１７（１）：９７−１０１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の目的は、従来技術の欠点を克服する新規イブプロフェン系化合物、特に、イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルまたは（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルまたは（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
上に記載した目的を達成するために、本発明は、構造式（１）によって表される構造を有するイブプロフェン系化合物を提供する：
【００２０】
2014523911.tif 000045
式中、０≦ｎ≦６、０≦ｍ≦６であり、ｍ、ｎは、整数である。
【００２１】
本発明はさらに、イブプロフェン系化合物を調製するための方法を提供し、その方法は、触媒の存在下の置換反応条件下において、構造式（５）によって表される有機酸エステル溶液と接触するように２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸をコントロールする工程を包含する。
【００２２】
2014523911.tif 000046
式中、０≦ｎ≦６、０≦ｍ≦６であり、ｍおよびｎは、整数であり、Ｒは、ハロゲン元素または
2014523911.tif 000047
である。
【００２３】
本発明はさらに、ＮＳＡＩＤの調製における上記化合物の使用を提供する。
【００２４】
本発明はさらに、上記化合物を含む製剤を提供する。
【００２５】
本発明において提供されるイブプロフェンエステル系化合物は、高脂溶性を有し、静脈内注射用の安定した製剤（例えば、ナノサイズエマルションまたはリポソーム注射剤など）に製造され得る。  
その静脈内注射は、高いターゲティング作用を有し、炎症部分にイブプロフェン薬物を効率的に蓄積させ得、ＣＯＸ−２を選択的に阻害し得る。  
薬物動態学的試験から、その静脈内注射が、迅速に奏効でき、長い作用時間にわたって継続できることが証明された。  
さらに、高温での滅菌の後、静脈内注射エマルションは、１６０〜１９０ｎｍの範囲内の平均粒径を有し、最大粒径は、３３０ｎｍ以下であり；ゆえに、それは、通常の食塩水で希釈せずに静脈内注射に直接使用でき、特に、手術の前および後の疼痛に苦しむ患者にとって好適である。
【００２６】
本発明において提供されるイブプロフェンエステル系化合物は、静脈内注射用の製剤の調製のためだけでなく、経口マイクロエマルション製剤の調製のためにも使用できる。  
白ラットの経口投与試験から、そのマイクロエマルション製剤が、口腔および食道に薬物をほとんど残さず、胃粘膜および腸管に対する障害はほとんど見られないことが証明された。  
薬物動態学的試験から、上記経口エマルションが、イブプロフェン薬のバイオアベイラビリティを改善し、イブプロフェン薬の作用時間を延長することが証明された。
【００２７】
本発明の他の特徴および利点は、下記の実施形態においてさらに詳述される。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
本発明に対するさらなる理解を促すために添付の図面が提供され、それらは、本明細書の一部である。  
それらの図面は、本発明を説明するために以下の実施形態とともに使用されるが、本発明に対するいかなる限定とも解釈されないと理解されるものとする。
【００２９】
【図１】実施例１における標的化合物の赤外スペクトログラムである。
【図２】実施例１における標的化合物の核磁気共鳴スペクトログラムである。
【図３】実施例１における標的化合物の質量スペクトログラムである。
【図４】滅菌後の実施例１２のエマルション粒子サイズ分布の図である。
【図５】滅菌後の実施例１３のエマルション粒子サイズ分布の図である。
【図６】滅菌後の実施例１４のエマルション粒子サイズ分布の図である。
【図７】滅菌後の実施例１５のエマルション粒子サイズ分布の図である。
【図８】滅菌後の実施例１６のエマルション粒子サイズ分布の図である。
【図９】静脈内注射後の実施例２２の試験群１におけるイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの薬物−時間曲線を示している。
【図１０】経口投与後の実施例２２の試験群２におけるイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの薬物−時間曲線を示している。
【図１１】経口投与後の実施例２２の試験群２におけるイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの平均の薬物−時間曲線を示している。
【図１２】静脈内注射後の比較実施例１の比較群１におけるイブプロフェン注射剤の薬物−時間曲線を示している。
【図１３】静脈内注射後の比較実施例１の比較群１におけるイブプロフェン注射剤、および静脈内注射後の実施例２２の試験群１におけるイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの平均の薬物−時間曲線を示している。
【図１４】静脈内注射後の１時間以内の、比較実施例１の比較群１におけるイブプロフェン注射剤および実施例２２の試験群１におけるイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの薬物−時間曲線を示している。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
実施形態の詳細な説明
本発明は、構造式（１）によって表される構造を有するイブプロフェン系化合物を提供する：
【００３１】
2014523911.tif 000048
式中、０≦ｎ≦６、０≦ｍ≦６であり、ｍ、ｎは、整数である。
【００３２】
本発明において提供される化合物について、ｍの値は、０、１、２、３、４、５または６であり得、ｎの値は、０、１、２、３、４、５または６であり得、本化合物の構造は、ｍの値とｎの値との組み合わせであり得る。  
例えば、本化合物は、イブプロフェン−１−アセトキシ（またはプロピオニルオキシまたはブチリルオキシまたはバレリルオキシまたはヘキセノイルオキシまたはエナンチルオキシまたはオクタノイルオキシ）エチルエステル、イブプロフェン−１−アセトキシ（またはプロピオニルオキシまたはブチリルオキシまたはバレリルオキシまたはヘキセノイルオキシまたはエナンチルオキシまたはオクタノイルオキシ）プロピルエステル、イブプロフェン−１−アセトキシ（またはプロピオニルオキシまたはブチリルオキシまたはバレリルオキシまたはヘキセノイルオキシまたはエナンチルオキシまたはオクタノイルオキシ）ブチルエステル、イブプロフェン−１−アセトキシ（またはプロピオニルオキシまたはブチリルオキシまたはバレリルオキシまたはヘキセノイルオキシまたはエナンチルオキシまたはオクタノイルオキシ）アミルエステル、イブプロフェン−１−アセトキシ（またはプロピオニルオキシまたはブチリルオキシまたはバレリルオキシまたはヘキセノイルオキシまたはエナンチルオキシまたはオクタノイルオキシ）ヘキシルエステル、イブプロフェン−１−アセトキシ（またはプロピオニルオキシまたはブチリルオキシまたはバレリルオキシまたはヘキセノイルオキシまたはエナンチルオキシまたはオクタノイルオキシ）ヘプチルエステル、およびイブプロフェン−１−アセトキシ（またはプロピオニルオキシまたはブチリルオキシまたはバレリルオキシまたはヘキセノイルオキシまたはエナンチルオキシまたはオクタノイルオキシ）オクチルエステルからなる群から選択される１つ以上であり得る。
【００３３】
好ましくは、本化合物は、構造式（２）によって表される構造
【００３４】
2014523911.tif 000049
すなわち、Ｃ１７Ｈ２４Ｏ４の分子式を有するイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルを有する。
【００３５】
好ましい実施形態において、本化合物は、イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの左旋性キラルエナンチオマー、すなわち、構造式（３）によって表される構造を有する（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである。
【００３６】
2014523911.tif 000050
【００３７】
別の好ましい実施形態において、本化合物は、イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの右旋性キラルエナンチオマー、すなわち、構造式（４）によって表される構造を有する（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである。
【００３８】
2014523911.tif 000051
【００３９】
本発明において、旋光は、当該分野で周知の旋光計による測定方法を用いて測定される。
【００４０】
本発明はさらに、イブプロフェン系化合物を調製するための方法を提供し、その方法は：触媒の存在下の置換反応条件下において、構造式（５）によって表される有機酸エステルの溶液と接触するように２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸をコントロールする工程を包含する；
【００４１】
2014523911.tif 000052
式中、０≦ｎ≦６、０≦ｍ≦６であり、ｍおよびｎは、整数であり、Ｒは、ハロゲン元素（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）または
2014523911.tif 000053
である。
【００４２】
化学方程式は、以下である。
2014523911.tif 000054
【００４３】
好ましくは、ｍ＝０、ｎ＝０であり、構造式（５）によって表される有機酸エステルは、構造式（６）によって表される構造を有する。
【００４４】
2014523911.tif 000055
【００４５】
より好ましくは、Ｒは、塩素、臭素または
2014523911.tif 000056
である。  
好ましくは、構造式（５）によって表される有機酸エステルは、１−エチルブロモアセテート、１−エチルクロロアセテートおよび二酢酸エチレンからなる群から選択される１つ以上である。
【００４６】
好ましくは、２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸は、（Ｒ）−２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸および（Ｓ）−２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸からなる群から選択される１つ以上である。  
上記エナンチオマーは、キラル溶媒抽出および当該分野で周知の分離法またはＬＣキラル固定相分離法によって得ることができる。
【００４７】
本発明における置換反応条件は、カルボン酸とハロゲン化炭化水素との間の求核置換反応の条件と類似であり得、当業者に周知の条件であり得る。  
好ましくは、その反応条件は、１０〜４０℃の温度および３〜１０時間の反応時間を含む。
【００４８】
好ましくは、モルで計算されるとき、溶液中の２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸：構造式（５）によって表される有機酸エステルの比は、１：１〜２、より好ましくは、１：１．４〜１．６である。
【００４９】
本発明において、触媒の量は、典型的な量であり得る。  
好ましくは、触媒の量は、２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸の重量の１０〜９７％、好ましくは、１２〜７８％、より好ましくは、１３％〜２０％である。
【００５０】
本発明における触媒は、上記置換反応を触媒し得る当該分野で周知の任意の通常の触媒であり得る。  
好ましくは、その触媒は、アルカリ系触媒、例えば、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムのうちの１つ以上からなる群から選択される１つ以上であり得る。
【００５１】
本発明における溶液の溶媒は、構造式（５）によって表される有機酸エステルを溶解でき、かつその反応に対していかなる有害作用も有しない任意の有機溶媒（例えば、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよびアセトンからなる群から選択される１つ以上）であり得る。
【００５２】
有機溶媒の量は、有機酸エステル溶液中のその有機酸エステルの濃度が、好ましくは、１２〜７２ｗｔ．％、より好ましくは、１５〜６０ｗｔ．％に確実になるように選択される。
【００５３】
以下の化学方程式は、本化合物を調製するための５つの好ましい方法を表している。
【００５４】
第１の方法：
2014523911.tif 000057
【００５５】
第２の方法：
2014523911.tif 000058
【００５６】
第３の方法：
2014523911.tif 000059
【００５７】
第４の方法：
2014523911.tif 000060
【００５８】
第５の方法：
2014523911.tif 000061
【００５９】
本発明はさらに、ＮＳＡＩＤの調製における、上記イブプロフェン系化合物の使用を提供する。
【００６０】
本発明はさらに、上記化合物を含む製剤を提供し、ここで、その製剤の総重量に基づいて計算するとき、イブプロフェン系化合物の含有量は、１〜９９ｗｔ．％である。  
好ましくは、上記製剤の総重量に基づいて計算するとき、イブプロフェン系化合物の含有量は、２５〜４５ｗｔ．％である。  
より好ましくは、上記製剤の総重量に基づいて計算するとき、イブプロフェン系化合物の含有量は、２８〜４３ｗｔ．％である。
【００６１】
本発明において提供される製剤は、当該分野で周知の方法によって得ることができ、それは、経口エマルション、軟カプセル、静脈内注射など、または他の形態のターゲティング製剤の形態に製造され得る。  
より良好な薬効を有する注射剤が好ましい。
【００６２】
本発明において開示される注射剤は、高い熱安定性を有し、１００〜１２６℃の温度かつ８≦Ｆ０＜１２またはＦ０≧１２の条件下の水浴において滅菌され得る。  
経済効率の局面から見れば、水浴内での滅菌は、１２１℃の温度かつ８≦Ｆ０＜１２の条件下で行われるべきである。  
Ｆ０は、当業者に周知の加熱加圧滅菌のパラメータである。
【００６３】
ＣＯＸ１は、構成型であり、ヒトの身体の多くの組織、特に、胃、腎臓および血小板において発現して、状態制御および保護機能を提供する；ＣＯＸ２は、誘導型であり、主に炎症反応および疼痛に関連し、通常非常に低濃度で存在し、炎症性刺激下の末梢において産生される。  
本発明において提供される製剤は、高いターゲティングおよび血液脳関門透過性を有し、炎症部分（例えば、腫瘍部分、損傷した血管部分など）および手術切断部分に選択的に蓄積し得る；ゆえに、本製剤は、体内の薬物分布を変化させ得、ターゲティング鎮痛作用およびターゲティング抗炎症作用を提供し、イブプロフェンの有害作用を減少させ得る。
【００６４】
好ましい実施形態において、本発明に記載される化合物は、中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸から構成される油性マトリックス相に溶解され、リン脂質膜に包まれることにより、ナノサイズ脂質ミクロスフェア分散系を形成する。  
脂質ミクロスフェアは、ターゲティング薬物キャリアであり、炎症組織および損傷した血管部分に選択的に蓄積し得、それによって、体内の薬物分布を変化させる。
【００６５】
好ましくは、本製剤は、リポソーム製剤、マイクロエマルション製剤、軟カプセルまたは軟膏などである。  
より好ましくは、本製剤は、脂肪エマルション注射剤であり、その補助材料は、油性マトリックス相、レシチン、オレイン酸およびグリセロールを含むか；または、本製剤は、凍結乾燥されたエマルション注射剤であり、その補助材料は、油性マトリックス相、ホスファチジルコリン、オレイン酸（またはオレイン酸ナトリウム）、グリセロールおよびラクトースを含むか；または、本製剤は、リポソーム注射剤であり、その補助材料は、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびオレイン酸（またはオレイン酸ナトリウム）を含む。  
上記油性マトリックス相は、好ましくは、長鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸の１つ以上である。  
得られる注射剤は、安定した活性成分および高い再溶解性を有する。  
本発明における中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）は、炭素鎖に６〜１２個の炭素原子を有する脂肪酸のこと指す；長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）は、炭素鎖に１２個より多い炭素原子を有する脂肪酸のことを指す。
【００６６】
本発明において提供される製剤は、以下に適用可能である。
【００６７】
１．リウマチ性疼痛、慢性関節炎の急性エピソードまたは持続的な関節擦過（ｊｏｉｎｔ  ｇａｌｌ）の軽減。
【００６８】
２．非関節軟部組織痛およびリウマチ性疼痛ならびに運動後の外傷痛の処置。
【００６９】
３．術後疼痛、外傷後痛および筋挫傷後疼痛の処置。
【００７０】
４．成人および小児に対する一般的な感冒またはインフルエンザによって被る発熱の処置。
【００７１】
本化合物の投与量（イブプロフェンとして計算される）は、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり得；好ましくは、全身投与における投与量（例えば、注射または投与）は、０．２５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、１〜４サイクル投与され得る。  
正確な投与量および投与方法は、患者の個体差（例えば、年齢および疾病状態）に依存する。
【実施例】
【００７２】
下記において、本発明が、いくつかの実施形態においてさらに詳述される；しかしながら、本発明に対する任意の限定と解釈する代わりに、調製法および本発明の目的を説明するためだけにここに実施例が提供される。
【００７３】
実施例１〜１１は、本発明の化合物を調製するために提供される。
【００７４】
［実施例１］
１０．３ｇ（０．０５ｍｏｌ）のイブプロフェンおよび８ｇの重炭酸カリウムを２５０ｍｌの３首フラスコに加え、撹拌しながら１１０ｍｌのアセトンを加え、室温において１３．４ｇ（０．０８ｍｏｌ）の１−エチルブロモアセテートを滴下し、その反応物を２５℃で撹拌しながら５時間維持し；次いで、２００ｍｌの酢酸エチルを加えてその溶液を希釈し、その反応液を分液漏斗に移し；３ｗｔ．％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（２×１００ｍｌ）、分離させて有機層を得て；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その乾燥剤を濾別し、活性炭を加えて、還流を伴う脱色を２０分間行い、活性炭を濾別し、液体が蒸留できなくなるまで濾液を標準圧力で濃縮し；残渣を減圧下で蒸留し、１６４〜１６６℃／２ｍｍＨｇの留出物を回収することにより、標的生成物のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである１２．６ｇの無色液体が得られる；原材料に対してイブプロフェンの収率は、８６．３％である。
【００７５】
上記無色液体のＩＲ、１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）スペクトログラムを図１〜３に示す。  
対応データは、以下のとおりである。
【００７６】
ＩＲ（ｃｍ−１）２９６８，２８６２，１７３５，１５１６，１４５０，１３７０，１１１８，９５０，７６０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝３１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６０８［２Ｍ＋Ｎａ］，３１５［Ｍ＋Ｎａ］
【００７７】
［実施例２］
１０３ｇ（０．５ｍｏｌ）のイブプロフェンおよび１００ｇの重炭酸カリウムを２，５００ｍｌの３首フラスコに加え、撹拌しながら１，０００ｍｌのアセトンを加え、室温において１３４ｇ（０．８ｍｏｌ）の１−エチルブロモアセテートを滴下し、その反応物を４０℃で撹拌しながら３時間維持し；次いで、２，０００ｍｌの酢酸エチルを加えてその溶液を希釈し、その反応液を分液漏斗に移し；３ｗｔ．％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（２×８００ｍｌ）、分離させて有機層を得て；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その乾燥剤を濾別し、活性炭を加えて、還流を伴う脱色を２０分間行い、活性炭を濾別し、液体が蒸留できなくなるまで濾液を標準圧力で濃縮し；残渣を減圧下で蒸留し、１６４〜１６６℃／２ｍｍＨｇの留出物を回収することにより、１３０ｇの無色液体が得られる；ＩＲ、１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）スペクトログラムで確かめると、その無色液体は、標的生成物のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである；原材料に対してイブプロフェンの収率は、８９％である。
【００７８】
［実施例３］
２，０６０ｇ（１０ｍｏｌ）のイブプロフェンおよび２４０ｇの重炭酸カリウムを５０００ｍｌの３首フラスコに加え、撹拌しながら１０００ｍｌのアセトンを加え、室温において２，３４５ｇ（１４ｍｏｌ）の１−エチルブロモアセテートを滴下し、その反応物を２５℃で撹拌しながら３時間維持し；次いで、１０００ｍｌの酢酸エチルを加えてその溶液を希釈し、その反応液を分液漏斗に移し；３ｗｔ．％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（２×５，０００ｍｌ）、分離させて有機層を得て；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その乾燥剤を濾別し、活性炭を加えて、還流を伴う脱色を２０分間行い、活性炭を濾別し、液体が蒸留できなくなるまで濾液を標準圧力で濃縮し；残渣を減圧下で蒸留し、１６４〜１６６℃／２ｍｍＨｇの留出物を回収することにより、２，６４２ｇの無色液体が得られる；ＩＲ、１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）スペクトログラムで確かめると、その無色液体は、標的生成物のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである；原材料に対してイブプロフェンの収率は、９０．５％である。
【００７９】
［実施例４］
１．０３ｇ（０．００５ｍｏｌ）の（Ｒ）−（−）−イブプロフェンおよび０．８ｇの重炭酸カリウムを２５０ｍｌの３首フラスコに加え、撹拌しながら１５ｍｌのアセトンを加え、室温において１．３４ｇ（０．００８ｍｏｌ）の１−エチルブロモアセテートを滴下し、その反応物を２５℃で撹拌しながら３時間維持し；次いで、２０ｍｌの酢酸エチルを加えてその溶液を希釈し、その反応液を分液漏斗に移し；３ｗｔ．％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（２×１０ｍｌ）、分離させて有機層を得て；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その乾燥剤を濾別し、活性炭を加えて、還流を伴う脱色を２０分間行い、活性炭を濾別し、液体が蒸留できなくなるまで濾液を標準圧力で濃縮し；残渣を減圧下で蒸留し、１６４〜１６６℃／２ｍｍＨｇの留出物を回収することにより、１．３４ｇの無色液体が得られる；ＩＲ、１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）スペクトログラムで確かめると、その無色液体は、標的生成物の（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである；原材料に対して（Ｒ）−（−）−イブプロフェンの収率は、９１．４％である。  
［α］Ｄ２０＝−３４．５（ｃ０．０３  ＣＨ３ＯＨ）。
【００８０】
［実施例５］
２０．６ｇ（０．１ｍｏｌ）の（Ｓ）−（＋）−イブプロフェンおよび２４ｇの重炭酸カリウムを２５０ｍｌの３首フラスコに加え、撹拌しながら１００ｍｌのアセトンを加え、室温において２５．１２ｇ（０．１５ｍｏｌ）の１−エチルブロモアセテートを滴下し、その反応物を２５℃で撹拌しながら３時間維持し；次いで、１００ｍｌの酢酸エチルを加えてその溶液を希釈し、その反応液を分液漏斗に移し；３ｗｔ．％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（２×５０ｍｌ）、分離させて有機層を得て；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その乾燥剤を濾別し、活性炭を加えて、還流を伴う脱色を２０分間行い、活性炭を濾別し、液体が蒸留できなくなるまで濾液を標準圧力で濃縮し；残渣を減圧下で蒸留し、１６３〜１６４℃／２ｍｍＨｇの留出物を回収することにより、２６．７２ｇの無色液体が得られる；ＩＲ、１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）スペクトログラムで確かめると、その無色液体は、標的生成物の（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである；原材料に対して（Ｓ）−（＋）−イブプロフェンの収率は、９１．５％である。  
［α］Ｄ２０＝３４．５（ｃ０．０３  ＣＨ３ＯＨ）。
【００８１】
［実施例６］
１０．３ｇ（０．０５ｍｏｌ）のイブプロフェンおよび８ｇの重炭酸カリウムを２５０ｍｌの３首フラスコに加え、撹拌しながら１１０ｍｌのアセトンを加え、室温において１２．３ｇ（０．０８ｍｏｌ）の１−エチルクロロアセテートを滴下し、その反応物を２５℃で撹拌しながら５時間維持し；次いで、２００ｍｌの酢酸エチルを加えてその溶液を希釈し、その反応液を分液漏斗に移し；３ｗｔ．％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（２×１００ｍｌ）、分離させて有機層を得て；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その乾燥剤を濾別し、活性炭を加えて、還流を伴う脱色を２０分間行い、活性炭を濾別し、液体が蒸留できなくなるまで濾液を標準圧力で濃縮し；残渣を減圧下で蒸留し、１６４〜１６６℃／２ｍｍＨｇの留出物を回収することにより、１１．２ｇの無色液体が得られる；ＩＲ、１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）スペクトログラムで確かめると、その無色液体は、標的生成物のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである；原材料に対してイブプロフェンの収率は、７５．３％である。
【００８２】
［実施例７］
１０３ｇ（０．５ｍｏｌ）のイブプロフェンおよび１００ｇの重炭酸カリウムを２，５００ｍｌの３首フラスコに加え、撹拌しながら１，０００ｍｌのアセトンを加え、室温において１２３ｇ（０．８ｍｏｌ）の１−エチルクロロアセテートを滴下し、その反応物を２５℃で撹拌しながら５時間維持し；次いで、２，０００ｍｌの酢酸エチルを加えてその溶液を希釈し、その反応液を分液漏斗に移し；３ｗｔ．％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（２×８００ｍｌ）、分離させて有機層を得て；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その乾燥剤を濾別し、活性炭を加えて、還流を伴う脱色を２０分間行い、活性炭を濾別し、液体が蒸留できなくなるまで濾液を標準圧力で濃縮し；残渣を減圧下で蒸留し、１６４〜１６６℃／２ｍｍＨｇの留出物を回収することにより、１１７ｇの無色液体が得られる；ＩＲ、１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）スペクトログラムで確かめると、その無色液体は、標的生成物のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである；原材料に対してイブプロフェンの収率は、８０．１％である。
【００８３】
［実施例８］
２，０６０ｇ（１０ｍｏｌ）のイブプロフェンおよび２４０ｇの重炭酸カリウムを５０００ｍｌの３首フラスコに加え、撹拌しながら１０００ｍｌのアセトンを加え、室温において１，８４５ｇ（１５ｍｏｌ）のクロロ酢酸のエチルエステルを滴下し、その反応物を２５℃で撹拌しながら５時間維持し；次いで、１０００ｍｌの酢酸エチルを加えてその溶液を希釈し、その反応液を分液漏斗に移し；３ｗｔ．％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（２×５，０００ｍｌ）、分離させて有機層を得て；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その乾燥剤を濾別し、活性炭を加えて、還流を伴う脱色を２０分間行い、活性炭を濾別し、液体が蒸留できなくなるまで濾液を標準圧力で濃縮し；残渣を減圧下で蒸留し、１６４〜１６６℃／２ｍｍＨｇの留出物を回収することにより、２，３７１ｇの無色液体が得られる；ＩＲ、１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）スペクトログラムで確かめると、その無色液体は、標的生成物のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである；原材料に対してイブプロフェンの収率は、８１．２％である。
【００８４】
［実施例９］
１０．３ｇ（０．０５ｍｏｌ）のイブプロフェンおよび６ｇの重炭酸カリウムを２５０ｍｌの３首フラスコに加え、撹拌しながら１１０ｍｌのアセトンを加え、室温において１１．７ｇ（０．０８ｍｏｌ）の二酢酸エチレンを滴下し、その反応物を１０℃で撹拌しながら１０時間維持し；次いで、２００ｍｌの酢酸エチルを加えてその溶液を希釈し、その反応液を分液漏斗に移し；３ｗｔ．％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（２×１００ｍｌ）、分離させて有機層を得て；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その乾燥剤を濾別し、活性炭を加えて、還流を伴う脱色を２０分間行い、活性炭を濾別し、液体が蒸留できなくなるまで濾液を標準圧力で濃縮し；残渣を減圧下で蒸留し、１６４〜１６６℃／２ｍｍＨｇの留出物を回収することにより、１０．５ｇの無色液体が得られる；ＩＲ、１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）スペクトログラムで確かめると、その無色液体は、標的生成物のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである；原材料に対してイブプロフェンの収率は、７１．９％である。
【００８５】
［実施例１０］
１０３ｇ（０．５ｍｏｌ）のイブプロフェンおよび８０ｇの重炭酸カリウムを２５０ｍｌの３首フラスコに加え、撹拌しながら１１０ｍｌのアセトンを加え、室温において、１４６ｇ（１ｍｏｌ）の二酢酸エチレンを滴下し、その反応物を２５℃で撹拌しながら１０時間維持し；次いで、２，０００ｍｌの酢酸エチルを加えてその溶液を希釈し、その反応液を分液漏斗に移し；３ｗｔ．％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（２×８００ｍｌ）、分離させて有機層を得て；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その乾燥剤を濾別し、活性炭を加えて、還流を伴う脱色を２０分間行い、活性炭を濾別し、液体が蒸留できなくなるまで濾液を標準圧力で濃縮し；残渣を減圧下で蒸留し、１６４〜１６６℃／２ｍｍＨｇの留出物を回収することにより、１０６ｇの無色液体が得られる；ＩＲ、１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）スペクトログラムで確かめると、その無色液体は、標的生成物のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである；原材料に対してイブプロフェンの収率は、７２．６％である。
【００８６】
［実施例１１］
２，０６０ｇ（１０ｍｏｌ）のイブプロフェンおよび２００ｇの重炭酸カリウムを５０００ｍｌの３首フラスコに加え、撹拌しながら１０００ｍｌのアセトンを加え、室温において、２，０４４ｇ（１４ｍｏｌ）の二酢酸エチレンを滴下し、その反応物を２５℃で撹拌しながら１０時間維持し；次いで、１０００ｍｌの酢酸エチルを加えてその溶液を希釈し、その反応液を分液漏斗に移し；３ｗｔ．％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（２×５，０００ｍｌ）、分離させて有機層を得て；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その乾燥剤を濾別し、活性炭を加えて、還流を伴う脱色を２０分間行い、活性炭を濾別し、液体が蒸留できなくなるまで濾液を標準圧力で濃縮し；残渣を減圧下で蒸留し、１７８〜１８０℃／３ｍｍＨｇの留出物を回収することにより、２，１８０ｇの無色液体が得られる；ＩＲ、１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）スペクトログラムで確かめると、その無色液体は、標的生成物のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルである；原材料に対してイブプロフェンの収率は、７４．７％である。
【００８７】
実施例１２〜２１は、本発明における製剤の実施例である。
【００８８】
［実施例１２］
実施例１において調製した１００ｇのイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、１２ｇの精製卵黄レシチン、１００ｇの精製ダイズ油、２２ｇの精製グリセリン、０．３ｇの精製オレイン酸および適切な量のリン酸水素ナトリウムを取る。  
上記のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、精製卵黄レシチン、精製ダイズ油および精製オレイン酸を窒素保護下で混合し、水浴内で７５〜８０℃に加熱し、均一状態になるまで撹拌することにより、イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を得る。  
およそ７６６ｍｌの７０〜７５℃の注射用水を取り、その水のｐＨをリン酸水素ナトリウムで６．５〜６．８に調整し、精製グリセリンを加え、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＦＬＵＫＯ  Ｆｌｕｉｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のＦＡ２５高剪断分散乳化機を操作して、その注射用水を高速で回転させてグリセリンを完全に溶解し；その注射用水に上記イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を窒素保護下でゆっくり加え、高速の剪断を１０〜１５分間維持することにより、およそ１，０００ｍｌの総体積の混合エマルションを得て；その混合エマルションを、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ（Ｉｔａｌｙ）製のＮＳ１００１Ｈ高圧ホモジナイザーにおける数回の高圧均質化によって処理することにより、１６０〜１９０ｎｍの範囲内の平均粒径を有するエマルション製剤が生成され；各アンプルボトルに４００ｍｇのイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルが含まれるようにそのエマルション製剤を５ｍｌのアンプルボトルに充填し；１２１℃の温度かつ８≦Ｆ０＜１２の条件下において１２１℃の水浴内で８分間滅菌する。
【００８９】
［実施例１３］
実施例２において調製した２００ｇのイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、１２ｇの精製卵黄レシチン、５０ｇの精製ダイズ油、５０ｇの精製中鎖油（中鎖トリグリセリド）、２２ｇの精製グリセリン、０．３ｇの精製オレイン酸および適切な量のリン酸水素ナトリウムを取る。  
上記のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、精製卵黄レシチン、精製ダイズ油、精製中鎖油および精製オレイン酸を窒素保護下で混合し、水浴内で７５〜８０℃に加熱し、均一状態になるまで撹拌することにより、イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を得る。  
およそ６６６ｍｌの７０〜７５℃の注射用水を取り、その水のｐＨをリン酸水素ナトリウムで６．５〜６．８に調整し、精製グリセリンを加え、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＦＬＵＫＯ  Ｆｌｕｉｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のＦＡ２５高剪断分散乳化機を操作して、その注射用水を高速で回転させてグリセリンを完全に溶解し；その注射用水に上記イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を窒素保護下でゆっくり加え、高速の剪断を１０〜１５分間維持することにより、およそ１，０００ｍｌの総体積の混合エマルションを得て；その混合エマルションを、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ（Ｉｔａｌｙ）製のＮＳ１００１Ｈ高圧ホモジナイザーにおける数回の高圧均質化によって処理することにより、１６０〜１９０ｎｍの範囲内の平均粒径を有するエマルション製剤が生成され；各アンプルボトルに８００ｍｇのイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルが含まれるようにそのエマルション製剤を５ｍｌのアンプルボトルに充填し；１２１℃の温度かつＦ０＞１２の条件下において１２１℃の水浴内で１５分間滅菌する。
【００９０】
［実施例１４］
実施例５において調製した１００ｇの（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、１２ｇの精製卵黄レシチン、５０ｇの精製ダイズ油、５０ｇの精製中鎖油（中鎖トリグリセリド）、２２ｇの精製グリセリン、０．３ｇの精製オレイン酸および適切な量のリン酸水素ナトリウムを取る。  
上記の（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、精製卵黄レシチン、精製ダイズ油、精製中鎖油および精製オレイン酸を窒素保護下の遮光環境において混合し、水浴内で７５〜８０℃に加熱し、均一状態になるまで撹拌することにより、（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を得る。  
およそ７６６ｍｌの７０〜７５℃の注射用水を取り、その水のｐＨをリン酸水素ナトリウムで６．５〜６．８に調整し、精製グリセリンを加え、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＦＬＵＫＯ  Ｆｌｕｉｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のＦＡ２５高剪断分散乳化機を操作して、その注射用水を高速で回転させてグリセリンを完全に溶解し；その注射用水に上記（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を窒素保護下でゆっくり加え、高速の剪断を１０〜１５分間維持することにより、およそ１，０００ｍｌの総体積の混合エマルションを得て；その混合エマルションを、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ（Ｉｔａｌｙ）製のＮＳ１００１Ｈ高圧ホモジナイザーにおける数回の高圧均質化によって処理することにより、１６０〜１９０ｎｍの範囲内の平均粒径を有するエマルション製剤が生成され；各アンプルボトルに４００ｍｇの（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルが含まれるようにそのエマルション製剤を５ｍｌの茶色アンプルボトルに充填し；１２１℃の温度かつＦ０＞８の条件下において１２１℃の水浴内で滅菌し；１２６℃の温度かつＦ０＞１２の条件下において１２６℃の水浴内で５分間滅菌する。
【００９１】
［実施例１５］
実施例４において調製した１００ｇの（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、１２ｇの精製卵黄レシチン、５０ｇの精製ダイズ油、５０ｇの精製中鎖油（中鎖トリグリセリド）、２２ｇの精製グリセリン、０．３ｇの精製オレイン酸および適切な量のリン酸水素ナトリウムを取る。  
上記の（Ｒ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、精製卵黄レシチン、精製ダイズ油、精製中鎖油および精製オレイン酸を窒素保護下の遮光環境において混合し、水浴内で７５〜８０℃に加熱し、均一状態になるまで撹拌することにより、（Ｒ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を得る。  
およそ７６６ｍｌの７０〜７５℃の注射用水を取り、その水のｐＨをリン酸水素ナトリウムで６．５〜６．８に調整し、精製グリセリンを加え、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＦＬＵＫＯ  Ｆｌｕｉｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のＦＡ２５高剪断分散乳化機を操作して、その注射用水を高速で回転させてグリセリンを完全に溶解し；その注射用水に上記（Ｒ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を窒素保護下でゆっくり加え、高速の剪断を１０〜１５分間維持することにより、およそ１，０００ｍｌの総体積の混合エマルションを得て；その混合エマルションを、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ（Ｉｔａｌｙ）製のＮＳ１００１Ｈ高圧ホモジナイザーにおける数回の高圧均質化によって処理することにより、１６０〜１９０ｎｍの範囲内の平均粒径を有するエマルション製剤が生成され；各アンプルボトルに４００ｍｇの（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルが含まれるようにそのエマルション製剤を５ｍｌの茶色アンプルボトルに充填し；１１５℃の温度かつ８≦Ｆ０＜１２の条件下において１１５℃の水浴内で３０分間滅菌する。
【００９２】
［実施例１６］
実施例３において調製した１０ｇのイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、７５％以上のレシチン含有量を有する４０ｇの精製ダイズレシチン、１０ｇの精製コレステロール、１ｇの精製オレイン酸および１００ｍｌの薬用エタノールを取る。  
上記のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、ダイズレシチン、コレステロールおよびオレイン酸を、窒素保護下の６５〜７０℃の温度の水浴内で撹拌することにより、薬用エタノールの溶解補助機能によってイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物が得られる。  
およそ９４０ｍｌのｐＨ６．８のリン酸水素二ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム緩衝液を調製し、その緩衝液を水浴内で７０〜７５℃に加熱し、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＦＬＵＫＯ  Ｆｌｕｉｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のＦＡ２５高剪断分散乳化機を操作して、その溶液を高速で回転させ；その溶液に上記イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を窒素保護下でゆっくり加え、高速の剪断を１０〜１５分間維持し、減圧してエタノールを除去し、混合エマルションを得て；その混合エマルションを、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ（Ｉｔａｌｙ）製のＮＳ１００１Ｈ高圧ホモジナイザーにおける数回の高圧均質化によって処理することにより、１２０〜１６０ｎｍの範囲内の平均粒径を有するリポソーム半透明エマルションが生成され；各アンプルボトルに４０ｍｇのイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルが含まれるようにそのエマルションを５ｍｌのアンプルボトルに充填し；１００℃の水浴内で４５分間滅菌する。
【００９３】
［実施例１７］
実施例４において調製した１０ｇの（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、７５％以上のレシチン含有量を有する４０ｇの精製ダイズレシチン、１０ｇの精製コレステロール、１ｇの精製オレイン酸および１００ｍｌの薬用エタノールを取る。  
上記の（Ｒ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、ダイズレシチン、コレステロールおよびオレイン酸を、窒素保護下の６５〜７０℃の温度の水浴内で撹拌することにより、薬用エタノールの溶解補助機能によって（Ｒ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物が得られる。  
９４０ｍｌのｐＨ６．８のリン酸水素二ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム緩衝液を調製し、その緩衝液を水浴内で７０〜７５℃に加熱し、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＦＬＵＫＯ  Ｆｌｕｉｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のＦＡ２５高剪断分散乳化機を操作して、その溶液を高速で回転させ；その溶液に上記イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を窒素保護下でゆっくり加え、高速の剪断を１０〜１５分間維持し、減圧してエタノールを除去し、およそ１，０００ｍｌの総体積まで注射用水を加えることにより、混合エマルションを得て；その混合エマルションを、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ（Ｉｔａｌｙ）製のＮＳ１００１Ｈ高圧ホモジナイザーにおける数回の高圧均質化によって処理することにより、１２０〜１６０ｎｍの範囲内の平均粒径を有するリポソーム半透明エマルションが生成され；各アンプルボトルに４０ｍｇの（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルが含まれるようにそのエマルションを５ｍｌのアンプルボトルに充填し；１１０℃の温度かつ８≦Ｆ０＜１２の条件下において１１０℃の水浴内で４５分間滅菌する。
【００９４】
［実施例１８］
実施例５において調製した１０ｇの（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、７５％以上のレシチン含有量を有する４０ｇの精製ダイズレシチン、１０ｇの精製コレステロール、１ｇの精製オレイン酸および１００ｍｌの薬用エタノールを取る。  
上記の（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、ダイズレシチン、コレステロールおよびオレイン酸を、窒素保護下の６５〜７０℃の温度の水浴内で撹拌することにより、薬用エタノールの溶解補助機能によって（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物が得られる。  
９４０ｍｌのｐＨ６．８のリン酸水素二ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム緩衝液を調製し、その緩衝液を水浴内で７０〜７５℃に加熱し、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＦＬＵＫＯ  Ｆｌｕｉｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のＦＡ２５高剪断分散乳化機を操作して、その溶液を高速で回転させ；その溶液に上記イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を窒素保護下でゆっくり加え、高速の剪断を１０〜１５分間維持し、減圧してエタノールを除去し、およそ１，０００ｍｌの総体積まで注射用水を加えることにより、混合エマルションを得て；その混合エマルションを、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ（Ｉｔａｌｙ）製のＮＳ１００１Ｈ高圧ホモジナイザーにおける数回の高圧均質化によって処理することにより、１２０〜１６０ｎｍの範囲内の平均粒径を有するリポソーム半透明エマルションが生成され；各アンプルボトルに４０ｍｇの（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルが含まれるようにそのエマルションを５ｍｌのアンプルボトルに充填し；１２１℃の温度かつＦ０＞１２の条件下において１２１℃の水浴内で１５分間滅菌する。
【００９５】
［実施例１９］
実施例６において調製した１００ｇのイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、１５ｇの精製レシチン、１００ｇの精製ダイズ油、０．５ｇの精製オレイン酸ナトリウム、２ｇのラクトースおよび２２ｇの精製グリセリンを取る。  
上記のイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、精製レシチン、精製ダイズ油および精製オレイン酸を、窒素保護下の６５〜７０℃の温度の水浴内で撹拌することにより、イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を得る。  
およそ７８０ｍｌの７０〜７５℃の注射用水を取り、その水のｐＨをクエン酸ナトリウムで６．５〜６．８に調整して緩衝液を得て、ラクトースおよび精製グリセリンをその水に溶解し、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＦＬＵＫＯ  Ｆｌｕｉｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のＦＡ２５高剪断分散乳化機を操作して、その注射用水を高速で回転させ；その注射用水に上記イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を窒素保護下でゆっくり加え、高速の剪断を１０〜１５分間維持することにより、混合エマルションを得て；その混合エマルションを、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ（Ｉｔａｌｙ）製のＮＳ１００１Ｈ高圧ホモジナイザーにおける数回の高圧均質化によって処理することにより、１６０〜１９０ｎｍの範囲内の平均粒径を有するエマルションが生成され；各バイアルに４００ｍｇのイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルが含まれるようにそのエマルションを５ｍｌのバイアルに充填し；そのエマルションが凝固するように、エマルションを凍結乾燥機において−３０〜−６０℃に凍結し；次いで、凍結乾燥曲線をコントロールしつつ、高真空環境において段階的に０〜４０℃に加熱することにより、最終的にイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの乾燥エマルションを得る。
【００９６】
［実施例２０］
実施例５において調製した１００ｇの（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、１５ｇの精製レシチン、１００ｇの精製ダイズ油、０．５ｇの精製オレイン酸、２ｇのラクトース、２２ｇの精製グリセリンおよび適切な量のクエン酸ナトリウムを取る。  
上記の（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、精製レシチン、精製ダイズ油および精製オレイン酸を、窒素保護下の６５〜７０℃の温度の水浴内で撹拌することにより、（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を得る。  
およそ７８０ｍｌの７０〜７５℃の注射用水を取り、その水のｐＨをクエン酸ナトリウムで６．５〜６．８に調整して緩衝液を得て、ラクトースおよび精製グリセリンをその水に溶解し、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＦＬＵＫＯ  Ｆｌｕｉｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のＦＡ２５高剪断分散乳化機を操作して、その注射用水を高速で回転させ；その注射用水に上記（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を窒素保護下でゆっくり加え、高速の剪断を１０〜１５分間維持することにより、混合エマルションを得て；その混合エマルションを、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ（Ｉｔａｌｙ）製のＮＳ１００１Ｈ高圧ホモジナイザーにおける数回の高圧均質化によって処理することにより、１６０〜１８０ｎｍの範囲内の平均粒径を有するエマルションが生成され；各バイアルに４００ｍｇの（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルが含まれるようにそのエマルション製剤を５ｍｌのバイアルに充填し；そのエマルションが凝固するように、エマルションを凍結乾燥機において−３０〜−６０℃に凍結し；次いで、凍結乾燥曲線をコントロールしつつ、高真空環境において段階的に０〜４０℃にそのエマルションを加熱することにより、最終的に（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの乾燥エマルションを得る。
【００９７】
［実施例２１］
実施例４において調製した１００ｇの（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、１５ｇの精製レシチン、１００ｇの精製ダイズ油、０．５ｇの精製オレイン酸、２ｇのラクトース、２２ｇの精製グリセリンおよび適切な量のクエン酸ナトリウムを取る。  
上記の（Ｒ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル、精製レシチン、精製ダイズ油および精製オレイン酸を、窒素保護下の６５〜７０℃の温度の水浴内で撹拌することにより、（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を得る。  
およそ７８０ｍｌの７０〜７５℃の注射用水を取り、その水のｐＨをクエン酸ナトリウムで６．５〜６．８に調整して緩衝液を得て、ラクトースおよび精製グリセリンをその水に溶解し、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＦＬＵＫＯ  Ｆｌｕｉｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のＦＡ２５高剪断分散乳化機を操作して、その注射用水を高速で回転させ；その注射用水に上記（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル混合物を窒素保護下でゆっくり加え、高速の剪断を１０〜１５分間維持することにより、混合エマルションを得て；その混合エマルションを、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ（Ｉｔａｌｙ）製のＮＳ１００１Ｈ高圧ホモジナイザーにおける数回の高圧均質化によって処理することにより、１６０〜１８０ｎｍの範囲内の平均粒径を有するエマルション製剤が生成され；各バイアルに４００ｍｇの（Ｒ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルが含まれるようにそのエマルション製剤を５ｍｌのバイアルに充填し；そのエマルションが凝固するように、エマルションを凍結乾燥機において−３０℃〜−６０℃に凍結し；次いで、凍結乾燥曲線をコントロールしつつ、高真空環境において段階的に０〜４０℃にそのエマルションを加熱することにより、最終的に（Ｒ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの乾燥エマルションを得る。
【００９８】
実施例２２〜２３は、本発明の薬物効果を証明するために提供される実施例である。
【００９９】
［実施例２２］
（Ｉ）サンプル選択
本発明者ら自身が飼育している１２頭の被験ビーグル犬（８〜１２ｋｇ体重，そのイヌの半数は雄であり、そのイヌの残りの半数は雌である）を選び、試験群１、試験群２、比較群１および比較群２に、各群３頭ずつ、ランダムに分ける。  
投薬前の１２時間以内は胃を空の状態にするが、その期間、飲水は制限しない。
【０１００】
（ＩＩ）標準の薬物−時間曲線の作成
試験当日、１００μｌの標準イブプロフェン溶液を取り、それを遠心チューブ（ＥＰチューブ）に加える。  
比較群２のビーグル犬をランダムに１頭選択し、そのイヌから１００μｌのブランク血液サンプルを採取し、そのブランク血液サンプルを上記ＥＰチューブに加え、次いで、そのＥＰチューブに１００μｌの内標準フェルビナクおよび３００μｌのアセトニトリルを加える。  
次いで、当該分野で周知のタービンミキサーを使用し；上記ＥＰチューブをタービンミキサーに装着し、１分間回転させることにより、チューブ内の溶液を均一な状態に混合する。  
次に、当該分野で周知の遠心分離機において１５，０００ｒｐｍの速度の遠心分離によって５分間処理し、１０分間保持し、当該分野で周知のホールピペットを用いてＥＰチューブ内の上清の血清を吸い上げ、その血清を別の試験管に移す。  
液体クロマトグラフィ−質量分析／質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって解析し、標準の薬物−時間曲線を作成する。
【０１０１】
（ＩＩＩ）投与量の決定
ヒトに対する４００ｍｇのイブプロフェン／ｋｇ体重に基づいて、実施例１３において調製したイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの投与量（このイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの含有量は、７０ｍｇ／ｍｌのイブプロフェン含有量に等しい１００ｍｇ／ｍｌである）をビーグル犬用に変換する。  
変換の結果：ビーグル犬に対する投与量は、１２．５ｍｇのイブプロフェン／ｋｇ体重である。
【０１０２】
（ＩＶ）血液サンプルの調製
工程（ＩＩＩ）において決定した投与量を用いて、試験群１に対しては静脈内注射を０．１７時間以内に、および試験群２に対しては経口投与を完了する。  
下記の表１および表２にそれぞれ示される時点において試験群１および２の後肢の小伏在静脈から１ｍｌの血液を採取し、その血液を、コリンエステラーゼ阻害剤を含むヘパリンチューブにそれぞれ充填することにより、血液サンプルを得る。
【０１０３】
（Ｖ）血液サンプルの試験
工程（ＩＶ）において得た１００μｌの血液サンプルを取り、１００μｌの内標準フェルビナクを加え、それぞれ４００μｌのアセトニトリルを加え；血液サンプルをタービンミキサーにおいて１分間回転させてチューブ内の溶液を均一な状態に混合し；次いで、そのサンプルを遠心分離機において１５，０００ｒｐｍの速度の遠心分離によって５分間処理し、１０分間静置し、上清の血清を取り、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって解析する。
【０１０４】
試験群１に対する静脈内注射におけるイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの薬物動態パラメータを下記の表１に示す。
【０１０５】
【表１】
2014523911.tif 000062
【０１０６】
試験群１に対する静脈内注射におけるイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの薬物−時間曲線を図９に示す。  
ビーグル犬１＃、２＃および３＃の血漿濃度の経時的な変化が図９に見られる。
【０１０７】
試験群２に対する経口投与におけるイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの薬物動態パラメータを下記の表２に示す。
【０１０８】
【表２】
2014523911.tif 000063
試験群２に対する経口投与におけるイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの薬物−時間曲線を図１０に示し、平均の薬物−時間曲線を図１１に示す。  
ビーグル犬１＃、２＃および３＃の血漿濃度の経時的な変化が図１０に見られる。  
ビーグル犬１＃、２＃および３＃の平均血漿濃度の経時的な変化が図１１に見られる。
【０１０９】
上記の解析から：イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションのＡＵＣ０−ｔが、経口投与において１５６，２５８±８，９０２ｎｇ／ｍＬ＊ｈおよび静脈内注射において１５９，９７８±４５，７７０ｎｇ／ｍＬ＊ｈであり；静脈内注射と比較して、経口投与のバイオアベイラビリティは、９７．６７％であることが判明する。  
さらに、ピーク値は、静脈内注射においてより迅速に達成され得る。
【０１１０】
［実施例２３〜３１］
実施例２３〜３１では、静脈内注射だけを使用すること、ならびに実施例１３において調製したイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションを、それぞれ、実施例１４において調製した（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル脂質エマルション、実施例１５において調製した（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステル脂質エマルション、実施例１６において調製したイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルリポソームエマルション、実施例１８において調製した（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルリポソームエマルション、実施例１７において調製した（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルリポソームエマルション、実施例１９において調製したイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルリポソームエマルション、実施例２０において調製した（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルリポソームエマルション、実施例２１において調製した（Ｒ）−（−）−イブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルリポソームエマルション、および実施例１２において調製したイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルリポソームエマルションで置き換えることを除いては、実施例２２において使用した方法を用いて、サンプル選択、標準の薬物−時間曲線の作成、薬物投与量の決定、血液サンプルの調製および血液サンプルの試験を行う。  
測定された薬物動態パラメータは、以下である。
【０１１１】
［実施例２３］ＡＵＣ０−ｔは、１５７±６５（μｇ／ｍＬ＊ｈ）（ｔ＝２４ｈ）であり；Ｔｍａｘは、（０．５±０．０１）ｈであり；Ｃｍａｘは、（４３．５６±７．２）μｇ・ｍＬ−１であり；Ｔ１／２は、（３．１５±０．１）ｈである。
【０１１２】
［実施例２４］ＡＵＣ０−ｔは、１５８．５０±３０（μｇ／ｍＬ＊ｈ）（ｔ＝２４ｈ）であり；Ｔｍａｘは、（０．２±０．００）ｈであり；Ｃｍａｘは、（３９．３７±７．８）μｇ・ｍＬ−１であり；Ｔ１／２は、（２．９±０．１）ｈである。
【０１１３】
［実施例２５］ＡＵＣ０−ｔは、１４３．９２±５５（μｇ／ｍＬ＊ｈ）（ｔ＝２４ｈ）であり；Ｔｍａｘは、（０．２±０．０）ｈであり；Ｃｍａｘは、（４２．５±７．７）μｇ・ｍＬ−１であり；Ｔ１／２は、（３．１±０．１）ｈである。
【０１１４】
［実施例２６］ＡＵＣ０−ｔは、１５９．９７±４５（μｇ／ｍＬ＊ｈ）（ｔ＝２４ｈ）であり；Ｔｍａｘは、（０．２±０．０１）ｈであり；Ｃｍａｘは、（４５．７±７．６）μｇ・ｍＬ−１であり；Ｔ１／２は、（３．８±０．１）ｈである。
【０１１５】
［実施例２７］ＡＵＣ０−ｔは、１５６．１９±４０（μｇ／ｍＬ＊ｈ）（ｔ＝２４ｈ）であり；Ｔｍａｘは、（０．２±０．０１）ｈであり；Ｃｍａｘは、（４６．３±７．７）μｇ・ｍＬ−１であり；Ｔ１／２は、（２．８±０．２）ｈである。
【０１１６】
［実施例２８］ＡＵＣ０−ｔは、１３５．９９±５７（μｇ／ｍＬ＊ｈ）（ｔ＝２４ｈ）であり；Ｔｍａｘは、（０．２±０．０１）ｈであり；Ｃｍａｘは、（３３．４±７．１）μｇ・ｍＬ−１であり；Ｔ１／２は、（３．０±０．１）ｈである。
【０１１７】
［実施例２９］ＡＵＣ０−ｔは、１５５．７５±３５（μｇ／ｍＬ＊ｈ）（ｔ＝２４ｈ）であり；Ｔｍａｘは、（０．２±０．０１）ｈであり；Ｃｍａｘは、（４５．３±６．６）μｇ・ｍＬ−１であり；Ｔ１／２は、（３．５±０．１）ｈである。
【０１１８】
［実施例３０］ＡＵＣ０−ｔは、１５９．３９±５５（μｇ／ｍＬ＊ｈ）（ｔ＝２４ｈ）であり；Ｔｍａｘは、（０．２±０．０１）ｈであり；Ｃｍａｘは、（４０．５±８．７）μｇ・ｍＬ−１であり；Ｔ１／２は、（２．５±０．２）ｈである。
【０１１９】
［実施例３１］ＡＵＣ０−ｔは、１３５．７５±４５（μｇ／ｍＬ＊ｈ）（ｔ＝２４ｈ）であり；Ｔｍａｘは、（０．２±０．０１）ｈであり；Ｃｍａｘは、（４３．５±８．７）μｇ・ｍＬ−１であり；Ｔ１／２は、（３．１±０．２）ｈである。
【０１２０】
［比較実施例１］
ヒトに対する４００ｍｇのイブプロフェン／ｋｇ体重に基づいて、Ｃｕｍｂｅｒｌａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＵＳＡ）製のイブプロフェン注射剤（主成分がイブプロフェンである）の投与量をビーグル犬用に変換する。  
変換の結果：ビーグル犬に対する投与量は、１２．５ｍｇのイブプロフェン／ｋｇ体重である。  
そのプロジェクトの製品指示書を参照して、１．２５ｍｌのイブプロフェン注射剤ごとに３０ｍｌの通常の食塩水で希釈し、実施例２２に記載した比較群１の各ビーグル犬に静脈内点滴によって０．１７時間以内で投与する。  
投与後、下記の表３に示される時点において比較群１の後肢の小伏在静脈から１ｍｌの血液を採取し、その血液を、コリンエステラーゼ阻害剤を含むヘパリンチューブにそれぞれ充填することにより、血液サンプルを得る。  
実施例２２において作成した標準の薬物−時間曲線に照らして、実施例２２において使用した方法を用いて血液サンプルを試験する。
【０１２１】
比較群に対する上記イブプロフェン注射剤の静脈内点滴における薬物動態パラメータを表３に示す。
【０１２２】
【表３】
2014523911.tif 000064
静脈内注射後の比較群１におけるイブプロフェン注射剤の薬物−時間曲線を図１２に示す。  
ビーグル犬１＃、２＃および３＃の血漿濃度の経時的な変化が図１２に見られる。
【０１２３】
静脈内注射後の比較群１におけるイブプロフェン注射剤の平均の薬物−時間曲線および静脈内注射後の実施例２２の試験群１におけるイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの平均の薬物−時間曲線を図１３に示す。  
上記イブプロフェン注射剤を使用した後の比較群のビーグル犬１＃、２＃および３＃の血漿濃度の経時的な変化、ならびに上記イブプロフェン脂質エマルションを使用した後の試験群のビーグル犬１＃、２＃および３＃の血漿濃度の経時的な変化が、図１３に見られる。
【０１２４】
静脈内注射後の１時間以内の、比較群１におけるイブプロフェン注射剤の平均の薬物−時間曲線および実施例２２の試験群１におけるイブプロフェン−１−アセトキシエチルエステルの中鎖／長鎖脂質エマルションの平均の薬物−時間曲線を図１４に示す。  
上記イブプロフェン注射剤を使用した後の１時間以内の比較群のビーグル犬１＃、２＃および３＃の血漿濃度の経時的な変化、ならびに上記イブプロフェン脂質エマルションを使用した後の１時間以内の試験群のビーグル犬１＃、２＃および３＃の血漿濃度の経時的な変化が、図１４に見られる。
【０１２５】
ＳＰＳＳソフトウェアを用いる分散検定によって確かめると、比較群１と実施例２２の試験群１との間の薬物動態パラメータＡＵＣ０−ｔ、Ｃｍａｘ、ｔ１／２に有意差はない（Ｐ＞０．０５）。
【０１２６】
上記の比較研究から以下のことが判明する。  
比較実施例１のイブプロフェン注射剤と比較して、本発明において調製されるイブプロフェンエステル系の注射製剤は、おそらく、静脈内注射後にその薬物の脂質ミクロスフェアが血漿タンパク質と結合し、その脂質ミクロスフェア内の薬物が、血液中のエステラーゼによって活性な代謝産物であるイブプロフェンに迅速に加水分解されるので、静脈内注射後の０．０３３時間以内に予想されるイブプロフェンの血漿濃度に達することができる。  
本発明において調製されるイブプロフェンエステル系の注射製剤は、ＣＯＸ−２を選択的に阻害しつつ、イブプロフェン注射剤の薬物効果を保持することができる。
【０１２７】
比較実施例１のイブプロフェン注射剤と比較して、本発明において調製されるイブプロフェンエステル系の経口製剤は、経口投与後の０．５時間以内にイブプロフェンのピーク血中濃度に達することができ、すなわち、ピーク濃度までの時間がより短い。  
上記のイブプロフェンエステル系の経口製剤は、より高いバイオアベイラビリティおよび持続的な薬物作用を有し、使用するのに好都合である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（２）によって表される構造を有するイブプロフェン系化合物であって、
2014523911.tif 000065
好ましくは、該化合物は、構造式（２）によって表される化合物の左旋性エナンチオマーであり、構造式（３）によって表される構造を有するか、
2014523911.tif 000066
または好ましくは、該化合物は、構造式（２）によって表される化合物の右旋性エナンチオマーであり、構造式（４）によって表される構造を有する
イブプロフェン系化合物。
2014523911.tif 000067
【請求項２】
イブプロフェン系化合物を調製するための方法であって、該方法は、触媒の存在下の置換反応条件下において、構造式（５）によって表される有機酸エステルの溶液と接触するように２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸をコントロールする工程を包含し；
2014523911.tif 000068
式中、ｍ＝０、ｎ＝０であり、Ｒは、ハロゲン元素または
2014523911.tif 000069
である調製方法。
【請求項３】
Ｒが、塩素、臭素または
2014523911.tif 000070
である
請求項２に記載の調製方法。
【請求項４】
構造式（５）によって表される有機酸エステルが、ブロモ酢酸のエチルエステル、クロロ酢酸のエチルエステルおよび二酢酸エチレンからなる群から選択される１つ以上である
請求項２または３に記載の調製方法。
【請求項５】
前記２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸が、（Ｒ）−２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸および（Ｓ）−２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸からなる群から選択される１つ以上である
請求項２または３に記載の調製方法。
【請求項６】
前記置換反応条件が、１０〜４０℃の反応温度および３〜１０時間の反応時間を含む
請求項２〜５のいずれかに記載の調製方法。
【請求項７】
モルで計算されるとき、前記溶液中の２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸：構造式（５）によって表される有機酸エステルの比が、１：１〜２である
請求項６に記載の調製方法。
【請求項８】
前記触媒の量が、２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸の重量の１０〜９７％、好ましくは、１２〜７８％、より好ましくは、１３％〜２０％である
請求項６に記載の調製方法。
【請求項９】
前記触媒が、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムからなる群から選択される１つ以上であり；前記溶液中の溶媒が、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよびアセトンからなる群から選択される１つ以上である
請求項８に記載の調製方法。
【請求項１０】
ＮＳＡＩＤの調製における
請求項１に示されたようなイブプロフェン系化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１に示されたようなイブプロフェン系化合物を含む製剤であって、該製剤の総重量に基づいて計算するとき、該イブプロフェン系化合物の含有量は、１〜９９ｗｔ．％である
製剤。
【請求項１２】
前記製剤が、脂質エマルション注射剤の形態であり、その補助材料は、油性マトリックス相、レシチン、オレイン酸およびグリセリンを含む
請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記製剤が、凍結乾燥されたエマルション注射剤の形態であり、その補助材料は、油性マトリックス相、ホスファチジルコリン、グリセリン、ラクトースおよびオレイン酸（またはオレイン酸ナトリウム）を含む
請求項１１に記載の製剤。
【請求項１４】
前記油性マトリックス相が、長鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸からなる群から選択される１つ以上である
請求項１２または１３に記載の製剤。
【請求項１５】
前記製剤が、リポソーム注射剤の形態であり、その補助材料は、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびオレイン酸（またはオレイン酸ナトリウム）を含む
請求項１１に記載の製剤。
【手続補正書】
【提出日】平成26年4月14日(2014.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
従来のＮＳＡＩＤは、ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２の両方を阻害し、消化管および腎臓に対する副作用を有する。  
ＣＯＸ−２選択的阻害薬は、抗炎症および鎮痛の作用を発揮しつつ、消化管に対する副作用を回避または最小化することができる。  
Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ事件の後、製薬業界は、ＣＯＸ選択的ＮＳＡＩＤの研究動向を再検討した。  
近年、製薬の研究者は、イブプロフェンの構造の最適化に対する研究に集中した。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
Ａｎｈｅｉ  Ｎｏｒｍａｌ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＳＵＮ  Ｌｉｌｉｎらは、ＮＳＡＩＤイブプロフェンを共有結合によってメタクリル酸−２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）に二重結合させてイブプロフェン含有モノマーを生成し、次いで、自己重合または共重合によってイブプロフェン含有高分子薬物を合成した。  
その著者は、より良い薬理学的性能を得るためおよびいくつかの副作用を回避するために、加水分解によるその薬物の制御放出または化学結合の酵素性分解が達成されると予想した（非特許文献４）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ＣｈｉｎａのＳＨＡＮＧ  Ｒｕｉらは、安全かつ臨床的に信頼できるＮＳＡＩＤを得るために、イブプロフェン合成に基づいて、ハロゲノ−ベンゼン誘導体およびシアノアセテート誘導体からケトプロフェン、スプロフェンおよびフェノプロフェンを合成した（特許文献３）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（２）によって表される構造を有するイブプロフェン系化合物であって、
2014523911.tif 000071
好ましくは、該化合物は、構造式（２）によって表される化合物の左旋性エナンチオマーであり、構造式（３）によって表される構造を有するか、
2014523911.tif 000072
または好ましくは、該化合物は、構造式（２）によって表される化合物の右旋性エナンチオマーであり、構造式（４）によって表される構造を有する
イブプロフェン系化合物。
2014523911.tif 000073
【請求項２】
イブプロフェン系化合物を調製するための方法であって、該方法は、触媒の存在下の置換反応条件下において、構造式（５）によって表される有機酸エステルの溶液と接触するように２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸をコントロールする工程を包含し；
2014523911.tif 000074
式中、ｎ＝０、ｍ＝０であり、Ｒは、ハロゲン元素または
2014523911.tif 000075
である調整方法。
【請求項３】
Ｒが、塩素、臭素または
2014523911.tif 000076
である
請求項２に記載の調製方法。
【請求項４】
構造式（５）によって表される有機酸エステルが、ブロモ酢酸のエチルエステル、クロロ酢酸のエチルエステルおよび二酢酸エチレンからなる群から選択される１つ以上である
請求項２または３に記載の調製方法。
【請求項５】
前記２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸が、（Ｒ）−２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸および（Ｓ）−２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸からなる群から選択される１つ以上である
請求項２から４のいずれか１つに記載の調製方法。
【請求項６】
前記置換反応条件が、１０〜４０℃の反応温度および３〜１０時間の反応時間を含む
請求項２から５のいずれか１つに記載の調製方法。
【請求項７】
モルで計算されるとき、前記溶液中の２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸：構造式（５）によって表される有機酸エステルの比が、１：１〜２である
請求項２から６のいずれかに１つに記載の調製方法。
【請求項８】
前記触媒の量が、２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸の重量の１０〜９７％、好ましくは、１２〜７８％、より好ましくは、１３％〜２０％である
請求項２から７のいずれかに１つに記載の調製方法。
【請求項９】
前記触媒が、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムからなる群から選択される１つ以上であり；前記溶液中の溶媒が、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよびアセトンからなる群から選択される１つ以上である
請求項２から８のいずれかに１つに記載の調製方法。
【請求項１０】
ＮＳＡＩＤの調製における
請求項１に示されたようなイブプロフェン系化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１に示されたようなイブプロフェン系化合物を含む製剤であって、該製剤の総重量に基づいて計算するとき、該イブプロフェン系化合物の含有量は、１〜９９ｗｔ．％である
製剤。
【請求項１２】
前記製剤が、脂質エマルション注射剤の形態であり、その補助材料は、油性マトリックス相、レシチン、オレイン酸およびグリセリンを含む
請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記製剤が、凍結乾燥されたエマルション注射剤の形態であり、その補助材料は、油性マトリックス相、ホスファチジルコリン、グリセリン、ラクトースおよびオレイン酸（またはオレイン酸ナトリウム）を含む
請求項１１に記載の製剤。
【請求項１４】
前記油性マトリックス相が、長鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸からなる群から選択される１つ以上である
請求項１２または１３に記載の製剤。
【請求項１５】
前記製剤が、リポソーム注射剤の形態であり、その補助材料は、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびオレイン酸（またはオレイン酸ナトリウム）を含む
請求項１１に記載の製剤。
【国際調査報告】
2014523911.tif 000077
2014523911.tif 000078
2014523911.tif 000079
2014523911.tif 000080
2014523911.tif 000081
2014523911.tif 000082