(57)【要約】  延長された時間帯での疼痛の有効な治療法を提供する。クロニジンの有効量の標的部位又はその付近での投与により、限定されないが、椎間板ヘルニア（即ち、坐骨神経痛）、脊椎すべり症、狭窄、椎間板性の背痛、及び関節痛が含まれる多様な起源によって引き起こされる疼痛、並びに外科に随伴する疼痛を緩和することができる。適正な製剤を生分解性ポリマーの内部に提供するとき、この緩和を少なくとも３日間続けることができる。いくつかの態様において、この緩和は、少なくとも２５日、少なくとも５０日、少なくとも１００日、少なくとも１３５日、又は少なくとも１８０日の間であり得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛を抑制、予防、又は治療するような治療を必要とする患者においてそれをするための埋込型薬物デポー剤であり、その約０．１重量％〜約３０重量％の量でのクロニジンと少なくとも１つの生分解性ポリマーを含んでなり、ここでクロニジンを少なくとも３日の期間にわたり放出することが可能である、前記埋込型薬物デポー剤。
【請求項２】
前記クロニジンがその約５重量％〜約１５重量％を含む、請求項１に記載の埋込型薬物デポー剤。
【請求項３】
前記少なくとも１つの生分解性ポリマーがその少なくとも７０重量％を含む、請求項１に記載の埋込型薬物デポー剤。
【請求項４】
前記少なくとも１つの生分解性ポリマーがその少なくとも９０重量％を含む、請求項１に記載の埋込型薬物デポー剤。
【請求項５】
少なくとも１つの生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチドコグリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチドコεカプロラクトン、Ｄ，Ｌ−ラクチドコグリコリドコεカプロラクトン、又はこれらの組合せの１以上を含む、請求項１に記載の埋込型薬物デポー剤。
【請求項６】
少なくとも１つの生分解性ポリマーがポリ（乳酸コグリコリド）を含み、前記ポリ（乳酸コグリコリド）は、ポリグリコリド及びポリラクチドの混合物を含む、請求項５に記載の埋込型薬物デポー剤。
【請求項７】
前記混合物がポリグリコリドより多くのポリラクチドを含む、請求項６に記載の埋込型薬物デポー剤。
【請求項８】
前記クロニジンがクロニジン塩酸塩、又はクロニジン塩基及び塩酸塩の混合物の形態である、請求項１に記載の埋込型薬物デポー剤。
【請求項９】
（ｉ）ボーラス用量のクロニジンを皮膚の下の部位で：そして（ｉｉ）有効量のクロニジンを少なくとも５０日の期間にわたり放出する、、請求項１に記載の埋込型薬物デポー剤。
【請求項１０】
少なくとも１つの生分解性ポリマーがポリ（乳酸コグリコリド）又はポリ（オルトエステル）又はこれらの組合せを含み、そして前記少なくとも１つの生分解性ポリマーは、その少なくとも７０重量％を含む、請求項１に記載の埋込型薬物デポー剤。
【請求項１１】
疼痛を抑制、予防、又は治療するような治療を必要とする患者においてそれをするための埋込型薬物デポー剤であり、その約０．１重量％〜約３０重量％の量でのクロニジン塩酸塩と少なくとも１つのポリマーを含んでなり、ここで少なくとも１つのポリマーは、ポリ（ラクチドコグリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチドコεカプロラクトン、Ｄ，Ｌ−ラクチドコグリコリドコεカプロラクトン、又はこれらの組合せの１以上を含む、前記埋込型薬物デポー剤。
【請求項１２】
急性疼痛を治療するための方法であって、疼痛を抑制、予防、又は治療するために薬物デポー剤を生物に埋め込むことを含み、ここで前記薬物デポー剤は、その薬物デポー剤の約０．１重量％〜約３０重量％の量でのクロニジンと、少なくとも１つの生分解性ポリマーを含む、前記方法。
【請求項１３】
前記クロニジンが薬物デポー剤の約５重量％〜約１５重量％を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記生分解性ポリマーが薬物デポー剤の少なくとも７０重量％を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記生分解性ポリマーが薬物デポー剤の少なくとも９０重量％を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも１つの生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチドコグリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、Ｄ−ラクチド、ポリオルトエステル（ＰＯＥ）、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチドコカプロラクトン、Ｄ，Ｌ−ラクチドコグリコリドコカプロラクトン、又はこれらの組合せの１以上を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１つの生分解性ポリマーがポリ（乳酸コグリコリド）を含み、前記ポリ（乳酸コグリコリド）は、ポリグリコリド及びポリラクチドの混合物を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記混合物がポリグリコリドより多くのポリラクチドを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記クロニジンがクロニジン塩酸塩、又はクロニジン及び塩酸塩の混合物の形態である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記埋め込むことが、疼痛発生源を三角包囲する複数の部位に前記医薬組成物を適用することを含む、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  本出願は、２００９年４月８日に出願されて「Clonidine Formulations in a Biodegradable Polymer Carrier（生分解性ポリマー担体中のクロニジン製剤）」と題する米国特許出願番号１２／４２０，１９７と、２００８年４月１８日に出願されて「Clonidine Formulations In A Biodegradable Polymer Carrier（生分解性ポリマー担体中のクロニジン製剤）」と題する米国仮特許出願番号６１／０４６，２０１の出願日の利益を特許請求する。これによりこれらの開示全体は、参照により本開示に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
[0002]  疼痛は、典型的には、疼痛受容体の神経終末が機械的、熱的、化学的、又は他の有害な刺激へ処されるときに体験される。これらの疼痛受容体は、種々のシグナルを求心性ニューロンに沿って中枢神経系とさらに脳へ伝えることができる。ヒトが疼痛を感じるときは、限定されないが、機能低下、運動能の低下、睡眠パターンの合併症、及び生命の質の低下が含まれる、いくつかの諸問題の１以上がこの感覚に関連する可能性がある。
【０００３】
[0003]  疼痛の原因には、限定されないが、炎症、損傷、疾患、筋肉ストレス、ニューロパシー性のイベント又は症候群の発症、及び手術又は不都合な物理的、化学的、又は熱的イベントからか又は生物学的作用体による感染から生じ得る傷害が含まれる。組織が傷害されると、一群の内因性の疼痛誘導物質、例えば、ブラジキニンとヒスタミンが損傷組織より放出され得る。この疼痛誘導物質は、感覚神経終末上の受容体へ結合して、それにより求心性の疼痛シグナルを始動させることができる。この最初の求心性感覚ニューロンの活性化の後で、投射ニューロンが活性化され得る。これらのニューロンは、そのシグナルを脊髄視床管から中枢神経系の高次部分へ運ぶ。
【０００４】
[0004]  疼痛を治療するための医薬品の１つの知られた群は、オピオイドである。この化合物の群は、術後疼痛のような疼痛を制御するのに最も有効な種類の薬物であるとしてよく認知されている。残念ながら、オピオイドは、全身投与されるので、患者を不能にすること、呼吸系を抑圧すること、便秘、並びに、鎮静及び多幸感のような精神活性効果が含まれる関連した副作用（これらにより、回復と運動能力の再獲得へのハードルが提起される）が重大な懸念となっている。必然的に、医師は、典型的には、オピオイドの投与を術後最初の２４時間以内に制限する。従って、直接的で局在化した疼痛制御を外科部位に送達する非麻薬性の薬物を使用することは、好ましいであろう。
【０００５】
[0005]  医療専門家に知られている１つの医薬品は、α２アドレナリン作動性受容体に対するアゴニストとして、そして神経受容体アゴニストとして作用する降圧剤として広く認知されているクロニジンである。一般に、クロニジンは、２，６−ジクロロ−Ｎ−２−イミダゾリジニルデンベンゼンアミン（Ｃ９Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３）とも呼ばれて、以下の化学構造：
【０００６】
【化１】
2011518182.tif 000003
【０００７】
によって表される場合がある。
【０００８】
[0006]  しかしながら、今日まで、それは、疼痛に有効な治療薬として広く認められてはいない。従って、この適用に有効なこの化合物の製剤を開発することへのニーズがある。
【発明の概要】
【０００９】
[0007]  疼痛及び／又は炎症を治療するために投与されるクロニジン又はその医薬的に許容される塩を含んでなる組成物と方法を提供する。本組成物及び方法は、例えば、椎間板ヘルニア（即ち、坐骨神経痛）、脊椎すべり症、狭窄、骨関節炎、手根／足根管症候群、腱炎、側頭下顎骨関節障害（ＴＭＪ）による疼痛と椎間板性の背痛及び関節痛、並びに外科に伴うか又は続く疼痛を治療するために使用し得る。
【００１０】
[0008]  １つの態様によれば、クロニジン（ここでクロニジンは、製剤の約０．１重量％〜約３０重量％を含む）と少なくとも１つの生分解性ポリマーを含んでなる医薬製剤がある。該医薬製剤は、例えば、薬物デポー剤の一部であってよい。薬物デポー剤は：（ｉ）クロニジン（又はその医薬的に許容される塩の１以上）と生分解性ポリマー（複数）だけからなる；又は（ｉｉ）クロニジン（及び／又はその医薬的に許容される塩の１以上）と生分解性ポリマー（複数）から本質的になる；又は（ｉｉｉ）クロニジン（及び／又はその医薬的に許容される塩の１以上）、生分解性ポリマー（複数）、及び１以上の他の有効成分、界面活性剤、賦形剤、又は他の成分又はこれらの組合せを含む場合がある。他の有効成分、界面活性剤、賦形剤、又は他の成分又はこれらの組合せが製剤中にあるとき、いくつかの態様において、これらの他の化合物又はその組合せは、５０重量％未満、４０重量％未満、３０重量％未満、２０重量％未満、１９重量％未満、１８重量％未満、１７重量％未満、１６重量％未満、１５重量％未満、１４重量％未満、１３重量％未満、１２重量％未満、１１重量％未満、１０重量％未満、９重量％未満、８重量％未満、７重量％未満、６重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、又は０．５重量％未満を含む。
【００１１】
[0009]  別の態様によれば、クロニジン（ここでクロニジンは、塩酸塩の形態であり、製剤の約０．１重量％〜約３０重量％を含む）と少なくとも１つの生分解性ポリマー（ここで少なくとも１つの生分解性ポリマーは、ポリ（乳酸コグリコリド）（又はポリ（乳酸コグリコール酸））又はポリ（オルトエステル）又はこれらの組合せを含む）を含んでなる医薬製剤があり、前記少なくとも1つの生分解性ポリマーは、前記製剤の少なくとも７０重量％を含む。
【００１２】
[0010]  別の態様によれば、疼痛を抑制、予防、又は治療するような治療を必要とする患者においてそれをするための埋込型薬物デポー剤があり、この埋込型薬物デポー剤は、該製剤の約０．１重量％〜約３０重量％の量でのクロニジンと少なくとも１つの生分解性ポリマーを含んでなる。
【００１３】
[0011]  別の態様によれば、疼痛及び／又は炎症を抑制、予防、又は治療するような治療を必要とする患者においてそれをするための埋込型薬物デポー剤があり、この埋込型薬物デポー剤は、該薬物デポー剤の約１重量％〜約２０重量％の量でのクロニジン塩酸塩と少なくとも１つの生分解性ポリマーを含んでなり、ここで少なくとも１つの生分解性ポリマーは、ポリ（乳酸コグリコリド）（又はポリ（乳酸コグリコール酸））又はポリ（オルトエステル）又はこれらの組合せを含み、そして前記少なくとも１つの生分解性ポリマーは、前記製剤の少なくとも８０重量％を含む。
【００１４】
[0012]  別の態様によれば、疼痛を抑制、予防、又は治療するような治療を必要とする患者においてそれをするための埋込型薬物デポー剤があり、この埋込型薬物デポー剤は、該薬物デポー剤の約１重量％〜約２０重量％の量でのクロニジン塩酸塩と少なくとも１つのポリマーを含んでなり、ここで少なくとも１つのポリマーは、ポリ（ラクチドコグリコリド）、ポリ（オルトエステル）、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド−カプロラクトン、及びＤ，Ｌ−ラクチドコグリコリドコカプロラクトンの１以上を含む。
【００１５】
[0013]  別の態様によれば、急性疼痛を治療するための方法があり、ここで前記方法は、疼痛を抑制、予防、又は治療するために薬物デポー剤を生物に埋め込むことを含み、ここで前記薬物デポー剤は、その薬物デポー剤の約０．１重量％〜約３０重量％の量でのクロニジンと少なくとも１つの生分解性ポリマーを含む。
【００１６】
[0014]  別の態様によれば、急性疼痛を治療するための方法があり、ここで前記方法は、クロニジンと少なくとも１つの生分解性ポリマーを含んでなる医薬組成物を生物へ投与することを含み、ここで前記クロニジンは、その薬物デポー剤の約０．１重量％〜約３０重量％を含む。
【００１７】
[0015]  別の態様によれば、緑内障を抑制、予防、又は治療するような治療を必要とする患者においてそれをするための埋込型薬物デポー剤が提供され、埋込型薬物デポー剤は、その薬物デポー剤の約０．１重量％〜約３０重量％の量でのクロニジンと少なくとも１つの生分解性ポリマーを含んでなり、ここでその薬物デポー剤は、クロニジンを少なくとも３日〜１ヶ月以上の期間にわたり放出することが可能である。
【００１８】
[0016]  様々な態様の追加の特徴及び利点は、以下に続く記載において一部は示されて、一部はその記載より明らかになるか、又は様々な態様の実施より理解され得る。様々な態様の目的と他の利点は、本明細書の記載と付帯の特許請求項において特に指摘される種々の構成要素（elements）及び組合せによって実現及び達成されよう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
[0017]  一部は、以下の記載、付帯の特許請求項、及び付帯の図面に関連して、本発明の態様の他の側面、特徴、利益、及び利点が明らかになる。ここで：
【図１】[0018]  図１は、疼痛が生じる部位であり得る、患者内のいくつかの一般的な位置と、クロニジンを含有する薬物デポー剤をそこへ局所的に投与し得る位置を図解する。
【図２】[0019]  図２は、クロニジンを含有する薬物デポー剤をそこへ局所的に投与し得る脊椎及び部位の概略背面図を図解する。
【図３】[0020]  図３は、以下の投与：クロニジン０．０２ｍｇ／ｋｇ／日（皮下）、１００  ＤＬ  ７Ｅ  対照、５％  ＣＬ−ＨＣＬ、ＣＬ  ５％、ＣＬ  ８％、ＣＬ  ７％、ＰＯＥ対照、及びＰＯＥ  ＣＬ−Ｂａｓｅについての、７日、１４日、２１日、２８日、３５日、４２日、４９日、５６日、及び６３日でのベースラインからの百分率としての熱刺激足逃避時間のグラフ図である。ＣＬ−ＨＣＬは、クロニジン塩酸塩を意味する。「ＰＯＥ」は、ポリ（オルトエステル）を意味する。「ＣＬ−Ｂａｓｅ」は、塩基型のクロニジンを意味する。
【図４】[0021]  図４は、以下の投与：クロニジン０．０２ｍｇ／ｋｇ／日（皮下）、１００  ＤＬ  ７Ｅ  対照、５％  ＣＬ−ＨＣＬ、ＣＬ  ５％、ＣＬ  ８％、ＣＬ  ７％、ＰＯＥ対照、及びＰＯＥ  ＣＬ−Ｂａｓｅについての、８日、１５日、２２日、２９日、３６日、４３日、５０日、５７日、及び６４日でのベースラインからの百分率としての機械的閾値のグラフ図である。
【図５】[0022]  図５は、放出百分率により測定した、３ペレット剤用量からのクロニジンの in vitro 放出のグラフ図である。
【図６】[0023]  図６は、in vitro 放出マイクログラム数により測定した、３ペレット剤用量からのクロニジンの計算１日放出のグラフ図である。
【図７】[0024]  図７は、累積クロニジン放出百分率により測定した、様々な製剤についてのクロニジンＨＣｌ放出のグラフ図である。
【図８】[0025]  図８は、あるクロニジン製剤についての累積 in vitro 放出プロフィールのグラフ図である。
【図９】[0026]  図９は、ある照射クロニジンＨＣｌ製剤についての累積放出プロフィールのグラフ図である。
【図１０】[0027]  図１０は、２／３／４ペレット剤用量からのクロニジンのある計算１日放出測定値のグラフ図である。
【図１１】[0028]  図１１は、ある３ペレット剤用量からのクロニジンの計算１日放出のグラフ図である。
【図１２】[0029]  図１２は、あるコアキシャル（coaxial）製剤からのクロニジンの累積 in vitro 放出プロフィールのグラフ図である。
【図１３】[0030]  図１３は、ある照射クロニジン製剤についての累積 in vitro 放出プロフィールのグラフ図である。
【図１４】[0031]  図１４は、ある３ペレット用量製剤についてのクロニジンの計算１日放出のグラフ図である。
【図１５】[0032]  図１５は、ある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。
【図１６】[0033]  図１６は、ある３／４／５ペレット剤用量製剤で放出されるクロニジンのマイクログラム数のグラフ図である。
【図１７】[0034]  図１７は、ある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。
【図１８】[0035]  図１８は、ある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。
【図１９】[0036]  図１９は、ある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。
【図２０】[0037]  図２０は、１つの製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。
【図２１】[0038]  図２１は、ある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。
【図２２】[0039]  図２２は、ある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。
【図２３】[0040]  図２３は、ある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。
【図２４】[0041]  図２４は、ある製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。
【図２５】[0042]  図２５は、ある製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。
【図２６】[0043]  図２６は、ある製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。
【図２７】[0044]  図２７は、１つの製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。
【図２８】[0045]  図２８は、１つの製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。
【図２９】[0046]  図２９は、ある製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。
【図３０】[0047]  図３０は、ある製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。
【図３１】[0048]  図３１は、１つの製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。
【図３２】[0049]  図３２は、ある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。
【図３３】[0050]  図３３は、１つの製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。
【図３４】[0051]  図３４は、１つの製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。  [0052]  図面は、一定比例で描かれてはいないことを理解されたい。さらに、図中の対象間の関係も一定比例ではなく、実のところ、大きさに関して逆の関係を有する場合もある。この図面は、示される各対象の構造への理解と明確性をもたらすように企図されているので、構造の具体的な特徴を例解するために、ある特徴が誇張される場合もある。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
[0053]  本明細書と付帯の特許請求の目的のために、他に示さなければ、本明細書及び特許請求項において使用される、成分量、材料の百分率又は比率、反応条件、及び他の数値を表すすべての数字は、すべての例において「約」という用語によって修飾されているものとして理解されたい。従って、反対に示さなければ、以下の明細書と付帯の特許請求項に示す数的変数は、本発明により得られるべき求められる所望の特性に依存して変動し得る概数である。少なくとも、そして均等論の適用を特許請求の範囲へ制限する試みとしてではなく、それぞれの数的変数は、少なくとも、報告される有効数字の数に照らして、そして通常の丸め方法を適用することによって解釈されるべきである。
【００２１】
[0054]  本発明の広い範囲に示す数的範囲及び変数が概数であるにもかかわらず、具体例な実施例において示す数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、どの数値も、本来的には、そのそれぞれの試験測定値に見出される標準偏差より必然的に生じるある種の誤差を含有するものである。さらに、本明細書に開示されるすべての範囲には、そこに包含されるありとあらゆるサブ範囲が含まれると理解されたい。例えば、「１〜１０」の範囲には、最小値の１と最大値の１０の間（及び、含まれる）のありとあらゆるサブ範囲、即ち、１以上の最小値と１０以下の最大値を有するありとあらゆるサブ範囲（例えば、５．５〜１０）が含まれる。
【００２２】
[0055]  定義
[0056]  本明細書と付帯の特許請求項に使用されるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」（不定冠詞）及び「ｔｈｅ」（定冠詞）には、明白かつ明確に１つの指示物へ限定されなければ、複数の指示物が含まれることに留意されたい。従って、例えば、「薬物デポー剤（a drug depot）」への言及には、１、２、３以上の薬物デポー剤（drug depots）が含まれる。
【００２３】
[0057]  「薬物デポー剤」は、その中でクロニジンが身体へ投与される組成物である。従って、薬物デポー剤は、所望の部位（例、特に、慢性疼痛の部位又はその付近にある、患者の椎間板腔、脊柱管、組織、等）における埋込み及び保持を促進する物理構造を含んでよい。薬物デポー剤は、薬物そのものも含んでよい。本明細書に使用する「薬物」という用語は、一般に、患者の生理機能を改変させるあらゆる物質を意味するものとする。「薬物」という用語は、本明細書において、「治療薬剤」、「治療有効量」、及び「活性医薬成分」又は「ＡＰＩ」という用語と交換可能的に使用してよい。他に特定されなければ、「薬物」製剤には、１より多い治療薬剤が含まれてよく、ここで治療薬剤の例示の組合せには、２以上の薬物の組合せが含まれると理解される。薬物は、その部位への送達のためにその治療薬剤の濃度勾配を提供する。様々な態様において、薬物デポー剤は、投与部位より約０．１ｍｍ〜約５ｃｍまでの距離で治療薬剤の最適な薬物濃度勾配を提供して、クロニジンを含む。薬物デポー剤には、ポンプ又はペレット剤も含めてよい。
【００２４】
[0058]  「治療有効量」又は「有効量」は、投与されるときに、薬物が、例えば、炎症の阻害、疼痛又は痙性の抑制又は緩和、筋弛緩による状態の改善、等といった生物活性の改変をもたらすような量である。患者へ投与される投与量は、薬物の投与される薬物動態特性、投与経路、患者の状態及び特性（性別、年齢、体重、健康、サイズ、等）、症状の程度、併用治療法、治療の頻度、及び所望される効果が含まれる多様な要因に依って、単回用量又は頻回用量であり得る。いくつかの態様において、製剤は、即時放出用に設計される。他の態様において、製剤は、持続放出用に設計される。他の態様において、製剤は、１以上の即時放出表面と１以上の持続放出表面を含む。
【００２５】
[0059]  「デポー剤」には、限定されないが、カプセル剤、マイクロスフェア剤、微粒子剤、マイクロカプセル剤、マイクロファイバー剤、粒子剤、ナノスフェア剤、ナノ粒子剤、コーティング剤、マトリックス剤、ウェハー剤、ピル剤、ペレット剤、エマルジョン剤、リポソーム剤、ミセル剤、ゲル剤、又は他の医薬送達組成物、又はこれらの組合せが含まれる。デポー剤に適した材料は、理想的には、好ましくはＦＤＡ承認されている医薬的に許容される生分解性及び／又はあらゆる生体吸収性の材料、又はＧＲＡＳ（一般に安全と認められている）材料である。これらの材料は、ポリマー又は非ポリマー性であり、並びに、合成品又は天然に存在するもの、又はこれらの組合せであり得る。
【００２６】
[0060]  「生分解性」という用語には、薬物デポー剤の全体又は部分が酵素の作用によって、加水分解作用によって、及び／又は身体中の他の類似の機序によって経時的に分解されることが含まれる。様々な態様において、「生分解性」には、治療薬剤が放出された後で、又は放出されている間に、デポー剤（例、微粒子剤、マイクロスフェア剤、等）が身体内で無毒の成分へ崩壊又は分解され得ることが含まれる。「生侵食性」は、デポー剤が、少なくとも一部は、周囲組織に見出される物質、体液との接触によるか又は細胞の作用によって経時的に侵食又は分解されることを意味する。「生体吸収性」は、デポー剤が人体内で、例えば細胞又は組織によって崩壊されて吸収されることを意味する。「生体適合性」は、デポー剤が標的組織部位で実質的な組織刺激又は壊死を引き起こさないことを意味する。
【００２７】
[0061]  いくつかの態様において、薬物デポー剤は、薬物のデポー剤からの放出を可能にする空孔を有する。薬物デポー剤は、デポー剤中で体液が薬物を移送することを可能にする。しかしながら、デポー剤中への細胞浸潤は、デポー剤の空孔のサイズによって妨げられる。このように、いくつかの態様において、デポー剤は、組織基盤として機能して組織増殖を可能にしてはならない。むしろ、薬物デポー剤は、薬物送達にのみ利用される。いくつかの態様において、薬物デポー剤中の空孔は、２５０〜５００ミクロン未満であろう。この孔径は、細胞が薬物デポー剤に浸潤して基盤細胞を構築することを妨げる。このように、この態様では、体液が薬物デポー剤に入るときに薬物が薬物デポー剤より溶出されるが、細胞は入ることを妨げられる。いくつかの態様において、空孔がほとんど又はまったくない場合、薬物は、酵素の作用によって、加水分解作用によって、及び／又は人体中の他の類似の機序によって、薬物デポー剤より溶出される。
【００２８】
[0062]  「持続（sustained）放出」又は「継続（sustain）放出」（延長放出又は制御放出とも呼ばれる）という句は、ヒト又は他の哺乳動物の身体へ導入されて、１以上の治療薬剤の流れを所定の時間帯にわたり、そしてその所定の時間帯を通して所望の治療効果を達成するのに十分な治療レベルで連続的又は継続的に放出する、１以上の治療薬剤（複数）に言及するために本明細書で使用される。連続的又は継続的な放出の流れへの言及には、薬物デポー剤又はそのマトリックス若しくは成分の in vivo での生物分解の結果として、又は治療薬剤（複数）又は治療薬剤（複数）のコンジュゲートの代謝変換又は溶解の結果として生じる放出が含まれると企図される。
【００２９】
[0063]  「即時放出」という句は、本明細書において、身体へ導入されて、それが投与される部位において溶解するか又はそこで吸収されることが可能であり、薬物の溶解又は吸収を遅延又は延長させる意図がない、１以上の治療薬剤（複数）へ言及するために使用される。
【００３０】
[0064]  二種類の製剤（継続放出と即時放出）は、一緒に使用してよい。持続放出と即時放出は、同じデポー剤の１以上の中にあってよい。様々な態様において、持続放出と即時放出は、別々のデポー剤の一部であってよい。例えば、クロニジンのボーラス又は即時放出製剤を標的部位又はその付近に配置してよく、継続放出製剤も同じ部位又はその付近に配置してよい。従って、ボーラス（放出製剤）が完全に受け入れられた（accessible）後でも、継続放出製剤は、有効成分を企図された組織へ提供し続けるものである。
【００３１】
[0065]  様々な態様において、薬物デポー剤は、埋込み後の最初の２４時間〜７２時間以内に治療薬剤の初期バースト投薬を引き起こすように設計することができる。「初期バースト」又は「バースト効果」又は「ボーラス用量」は、デポー剤が水性の体液（例、滑液、脳脊髄液、等）と接触した後の最初の２４時間〜７２時間の間に治療薬剤がデポー剤より放出されることを意味する。「バースト効果」は、治療薬剤のデポー剤からの増加放出によると考えられている。代わりの態様では、この初期バースト効果を回避又は抑制する（例えば、外側ポリマーコーティング剤をデポー剤へ適用することによって）ようにデポー剤（例、ゲル剤）を設計する。
【００３２】
[0066]  疾患又は状態を「治療すること」又はその「治療」は、疾患又は状態の徴候又は症状を軽減する努力において、患者（正常又は他の状態のヒト、又は他の哺乳動物）へ１以上の薬物を投与することが含まれ得るプロトコールを実行することを意味する。軽減は、疾患又は状態の徴候又は症状が出現する前に、並びにその出現の後に起こり得る。このように、「治療すること」又は「治療」には、疾患又は望まれない状態を「予防すること」又はその「予防」が含まれる。加えて、「治療すること」又は「治療」は、徴候又は症状の完全な軽減を必要とせず、治癒を必要とせず、そして具体的には、患者に対してわずかな効果しか及ぼさないプロトコールも含まれる。「疼痛及び／又は炎症を抑制すること」には、疼痛及び／又は炎症の減少が含まれるが、疼痛及び／又は炎症の徴候又は症状の完全な軽減を必要とせず、治癒を必要としない。様々な態様において、疼痛及び／又は炎症を抑制することには、疼痛及び／又は炎症のわずかな減少さえ含まれる。例によれば、有効投与量のクロニジンの投与を使用して、様々な疾患又は状態の疼痛及び／又は炎症の症状を予防、治療、又は緩和することができる。これらの疾患／状態は、口腔・顔面疾患、滑液嚢炎、腱炎、限定されないが、自己免疫疾患（多発性硬化症、慢性関節リウマチ、骨関節炎、インスリン依存型糖尿病（Ｉ型糖尿病）、全身性紅斑性狼瘡、及び乾癬のような）、蠕虫のような感染病原体によって誘発される免疫病理（例、リーシュマニア症）とある種のウイルス感染症（ＨＩＶが含まれる）、及び細菌感染症（ライム病、結核、及びらい腫らいが含まれる）、組織移植拒絶、移植片対宿主病、及びアトピー性状態（喘息のような）、並びに、アレルギー（アレルギー性鼻炎、胃腸アレルギー（食物アレルギーが含まれる）、好酸球増加症、結膜炎、又は糸球体腎炎が含まれる）が含まれる、慢性炎症性疾患を含んでよい。
【００３３】
[0067]  １つの慢性状態は、坐骨神経痛である。一般に、「坐骨神経痛」は、急性疼痛からニューロパシー疼痛へ移行し得る疼痛の例である。坐骨神経痛は、脊椎の下部（腰領域）より発して、肢の裏側と足に至る坐骨神経に関連した疼痛を意味する。一般に、坐骨神経痛は、椎間板ヘルニアより始まる。椎間板ヘルニアそのものは、局所の免疫系活性化をもたらす。椎間板ヘルニアはまた、神経根を締め付けるか又は圧迫することによってそれを傷つけて、その領域で追加の免疫系活性化をもたらす場合がある。様々な態様において、クロニジンを使用して、クロニジンを１以上の標的組織部位（例、神経根、背根神経節、疼痛の集中部位、脊柱又はその付近、等）で局所投与することによって、坐骨神経の疼痛及び／又は炎症を抑制、治療、又は予防することができる。
【００３４】
[0068]  いくつかの態様では、薬物デポー剤を使用して、例えば、慢性関節リウマチ、骨関節炎、坐骨神経痛、手根管症候群、腰痛、下肢疼痛、上肢疼痛、癌、組織疼痛と、頚部、胸部、及び／又は腰部の脊椎又は椎間板、回旋腱板、関節、ＴＭＪ、腱、靭帯、筋肉、外科創傷部位又は切開部位、等の損傷又は修復に関連した疼痛といった状態／疾患に関与している１以上の標的組織部位を治療することができる。
【００３５】
[0069]  いくつかの態様では、クロニジン薬物デポー剤を使用して、緑内障を治療することができる。緑内障は、眼内圧（ＩＯＰ）が異常なレベルまで高まっている眼状態である。このＩＯＰの増加は、しばしば、眼中の硝子体液圧の増加による。眼内圧の増加は、眼神経障害の進展、即ち網膜中のある細胞の死を引き起こし、視野の制限と、未治療のままにすれば、最終的には失明をもたらす。
【００３６】
[0070]  いくつかの態様では、薬物デポー剤を、デポー剤が眼の硝子体液又は房水との接触と薬物（例、クロニジン）のデポー剤からの経時的な放出を可能にして緑内障を治療するように、眼又は眼組織に、その中又は近傍に埋め込むことができる。薬物デポー剤を埋め込むための眼組織の例には、例えば、目の前房、強膜、強膜壁、角膜、シュレンム管、小柱網、又は眼内の他の組織が含まれる。いくつかの態様では、薬物デポー剤を眼瞼の下に埋め込んでクロニジンの放出を可能にして、ＩＯＰを低下又は安定化することによって緑内障を治療することができる。薬物の薬物デポー剤からの放出は、１ヶ月以上であり得る。
【００３７】
[0071]  本明細書に利用する「埋込型」は、哺乳動物内へ成功裡に配置することの可能性を保持する生体適合性デバイス（例、薬物デポー剤）に関連する。本明細書に利用する「埋込型デバイス」という表現と同じような移入の表現は、外科、注射、又はその物的存在又は機械特性のいずれかを通してその主要機能が達成される他の好適な手段を介して埋め込み可能な物体のことを指す。
【００３８】
[0072]  「局所化」送達には、１以上の薬物が組織、例えば、神経系の神経根又は脳の領域、又はそれらのごく近傍（約０．１ｃｍ以内、又は好ましくは、例えば、約１０ｃｍ以内）の内側に沈積される送達が含まれる。例えば、薬物デポー剤から局所的に送達される薬物用量は、例えば、経口投与量又は注射用量の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、又は９９．９％未満であり得る。その一方で、例えば、肝臓トランスアミナーゼ上昇、肝炎、肝不全、ミオパシー、便秘、等のような全身性の副作用は、抑制又は消失され得る。
【００３９】
[0073]  「哺乳動物」という用語は、「哺乳動物」という命名法の群からの生物を意味し、限定されないが、ヒト、チンパンジー、ヒトニザル、オランウータン、及びサルのような他の霊長動物、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、等が含まれる。
【００４０】
[0074]  「疼痛管理医薬品」という句には、疼痛を予防、軽減、又は完全に取り除くために投与される１以上の治療薬剤が含まれる。これらには、抗炎症剤、筋弛緩薬、鎮痛薬、麻酔薬、麻薬、等とこれらの組合せが含まれる。
【００４１】
[0075]  「放出速度プロフィール」という句は、一定の単位時間にわたり放出される有効成分の割合、例えば、ｍｃｇ／時間、ｍｃｇ／日、１０％／日（１０日間）、等を意味する。当業者が知っているように、放出速度プロフィールは、線形であってもなくてもよい。非限定的な例によれば、薬物デポー剤は、クロニジンをある時間帯にわたり放出するリボン様のファイバー剤であり得る（図５〜３４を参照のこと）。
【００４２】
[0076]  「固体」という用語は、堅い材料を意味すると企図されるが、一方「半固体」は、ある度合いの柔軟性を有することにより、デポー剤が曲がって、周囲の組織要求性に従うことを可能にする材料を意味すると企図される。
【００４３】
[0077]  「標的指向された送達系」は、疼痛、炎症、又は他の疾患又は状態の治療に必要とされるように標的部位又はその近傍に沈積され得る一定量の治療薬剤を有する、１以上の薬物デポー剤、ゲル剤又はゲル剤に分散したデポー剤の送達を提供する。
【００４４】
[0078]  「ＤＬＧ」という略語は、ポリ（ＤＬ−ラクチドコグリコリド）を意味する。
【００４５】
[0079]  「ＤＬ」という略語は、ポリ（ＤＬ−ラクチド）を意味する。
【００４６】
[0080]  「ＬＧ」という略語は、ポリ（Ｌ−ラクチドコグリコリド）を意味する。
【００４７】
[0081]  「ＣＬ」という略語は、ポリカプロラクトンを意味する。
【００４８】
[0082]  「ＤＬＣＬ」という略語は、ポリ（ＤＬ−ラクチドコカプロラクトン）を意味する。
【００４９】
[0083]  「ＬＣＬ」という略語は、ポリ（Ｌ−ラクチドコカプロラクトン）を意味する。
【００５０】
[0084]  「Ｇ」という略語は、ポリグリコリドを意味する。
【００５１】
[0085]  「ＰＥＧ」という略語は、ポリ（エチレングリコール）を意味する。
【００５２】
[0086]  「ＰＬＧＡ」という略語は、ポリ（乳酸コグリコール酸）としても知られるポリ（ラクチドコグリコリド）を意味して、これらは交換可能的に使用される。
【００５３】
[0087]  「ＰＬＡ」という略語は、ポリラクチドを意味する。
【００５４】
[0088]  「ＰＯＥ」という略語は、ポリ（オルトエステル）を意味する。
【００５５】
[0089]  以下に、その実施例が付帯の図面に図解される、本発明のある態様について詳細に言及する。本発明を例解の態様とともに記載するが、それらは本発明をその態様へ制限することを企図しないと理解されよう。むしろ、本発明には、付帯の特許請求項により規定されるような、本発明内に含まれ得る、すべての代替物、修飾物、及び等価物が含まれると企図される。
【００５６】
[0090]  クロニジン
[0091]  クロニジンに言及するとき、他に特定されなければ、又は文脈より明らかでなければ、本発明者は、医薬的に許容される塩にも言及していると理解されたい。クロニジンの１つのよく知られた市販の塩は、その塩酸塩である。潜在的に医薬的に許容される塩の他のいくつかの例には、マグネシウム、カリウムのようなアルカリ金属とアンモニウムの塩、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸のような鉱酸の塩、並びに、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、コハク酸、アリールスルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、等のような有機酸の塩といった、化合物の毒性を実質的には高めない、塩生成の酸及び塩基が含まれる。
【００５７】
[0092]  さらに、クロニジンに言及するとき、その有効成分は、塩型だけでなく、塩基型（例、遊離塩基）であってもよい。様々な態様において、それが塩基型であるならば、それは、ＰＬＧＡ又はＰＬＡとともに生じ得る加熱又は溶媒処理時に見られる場合のように、重大なポリマー分解がない条件の下でポリマーと組み合わせてよい。非限定的な例によれば、クロニジンをポリ（オルトエステル）とともに製剤化するときは、クロニジン塩基製剤を使用することが望ましいかもしれない。対照的に、クロニジンをＰＬＧＡとともに製剤化するときは、ＨＣｌ塩型を使用することが望ましいかもしれない。いくつかの態様において、クロニジンは、ポリマーとともにポリマーコア中へ埋め込んでから、同じか又は異なるポリマーでコートしてよい。
【００５８】
[0093]  クロニジン又はその医薬的に許容される塩は、筋弛緩薬とともに投与してよい。例示の筋弛緩薬には、例によれば、そして限定せずに、塩化アルクロニウム、アトラクリウムベシラート、バクロフェン、カルバメート、カルボロニウム、カリソプロドール、クロルフェネシン、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレン、臭化デカメトニウム、ファザジニウム、ガラミントリエチオジド、ヘキサフルオレニウム、メラドラジン、メフェンシン、メタキサロン、メトカルバモール、ヨウ化メトクリン、パンクロニウム、メシル酸プリジノール、スチラメート、スキサメトニウム、スキセトニウム、チオコルチコシド、チザニジン、トルペリゾン、ツボクラリン、ベクロニウム、又はこれらの組合せが含まれる。
【００５９】
[0094]  薬物デポー剤は、クロニジンに加えて、他の治療薬剤も含んでよい。これらの治療薬剤は、様々な態様において、炎症カスケード中のＴＮＦ−α又は他のタンパク質の転写又は翻訳を阻止する。好適な治療薬剤には、限定されないが、インテグリンアンタゴニスト、α４，β７インテグリンアンタゴニスト、細胞接着阻害剤、γインターフェロンアンタゴニスト、ＣＴＬＡ４−Ｉｇアゴニスト／アンタゴニスト（ＢＭＳ−１８８６６７）、ＣＤ４０リガンドアンタゴニスト、ヒト化抗ＩＬ−６  ｍＡｂ（ＭＲＡ、トシリズマブ、中外製薬）、ＨＭＧＢ−１  ｍＡｂ（Critical Therapeutics 社）、抗ＩＬ２Ｒ抗体（ダクリズマブ、バシリシマブ）、ＡＢＸ（抗ＩＬ−８抗体）、組換えヒトＩＬ−１０、又はＨｕＭａｘ  ＩＬ−１５（抗ＩＬ１５抗体）が含まれる。
【００６０】
[0095]  他の好適な治療薬剤には、ヒトのインターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１Ｒａ）の組換え非グリコシル型である、Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）（アナキンラ）のようなＩＬ−１阻害剤又は、ＩＬ−１の作用を阻止するモノクローナル抗体であるＡＭＧ１０８が含まれる。治療薬剤には、グルタミン酸及びアスパラギン酸のような興奮性アミノ酸のアンタゴニスト、又はＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、及び／又はカイニン酸受容体へのグルタミン酸結合の阻害剤も含まれる。インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、サリドマイド（ＴＮＦ−α放出阻害剤）、サリドマイド類似体（マクロファージによるＴＮＦ−α産生を抑制する）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）２型及びＢＭＰ−４（カスパーゼ８、ＴＮＦ−αアクチベータの阻害剤）、キナプリル（ＴＮＦ−αをアップレギュレートするアンジオテンシンＩＩの阻害剤）、ＩＬ−１１のようなインターフェロン（ＴＮＦ−α受容体発現を調節する）、及びオーリントリカルボン酸（ＴＮＦ−αを阻害する）も、炎症を抑制するための治療薬剤として有用であり得る。望まれる場合は、上記のペジル化型も使用してよいとさらに考慮される。なお他の治療薬剤の例には、グルココルチコイドのようなＮＦκＢ阻害剤、又はジチオカルバメートのような抗酸化剤、及び、例えば、スルファサラジンのような他の化合物が含まれる。
【００６１】
[0096]  使用に適した治療薬剤の例にはまた、限定されないが、抗炎症剤、鎮痛剤、又は骨誘導成長因子、又はこれらの組合せが含まれる。抗炎症剤には、限定されないが、アパゾン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサール、エノール酸（ピロキシカム、メロキシカム）、エトドラク、フェナム酸（メフェナム酸、メクロフェナム酸）、金、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、サリチル酸塩、スルファサラジン［２−ヒドロキシ−５−［−４−［Ｃ２−ピリジニルアミノ］スルホニル］アゾ］安息香酸、スリンダク、テポキサリン、又はトルメチン；並びに、ジチオカルバメートのような抗酸化剤、フルオシノロン、コルチゾール、コーチゾン、ヒドロコーチゾン、フルドロコーチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、フルチカゾンのようなステロイド、又はこれらの組合せが含まれる。
【００６２】
[0097]  好適な同化成長又は抗異化成長因子には、限定されないが、骨形成タンパク質、成長分化因子、ＬＩＭ鉱化作用タンパク質、ＣＤＭＰ又は前駆細胞、又はこれらの組合せが含まれる。
【００６３】
[0098]  好適な鎮痛剤には、限定されないが、アセトアミノフェン、ブピバカイン、リドカイン；ブプレノルフィン、ブトルファノール、デキストロモラミド、デゾシン、デキストロプロポキシフェン、ジアモルフィン、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、レボメタジル、メピリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、アヘン、オキシコドン、パパベレタム、ペンタゾシン、ぺチジン、フェノピリジン、ピリトラミド、デキストロプロポキシフェン、レミフェンタニル、チリジン、トラマドール、コデイン、ジヒドロコデイン、メプタジノール、デゾシン、エプタゾシン、フルピルチン、アミトリプチン、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリンのようなオピオイド鎮痛薬、又はこれらの組合せが含まれる。
【００６４】
[0099]  クロニジンは、非有効成分とともに投与してもよい。これらの非有効成分は、治療薬剤（複数）を運搬すること、安定化させること、その放出を制御することが含まれる、多機能の目的を有する場合がある。持続放出プロセスは、例えば、溶解拡散機序によっても、あるいはそれは、浸食−持続プロセスによって支配されてもよい。典型的には、デポー剤は、生分解性であり得る生体適合性材料からなる、固体又は半固体の製剤であろう。
【００６５】
[00100]  生分解性ポリマーに加えてクロニジンとともに製剤化し得る例示の賦形剤には、限定されないが、ＭｇＯ（例、１重量％）、５０５０  ＤＬＧ  ６Ｅ（Lakeshore Biomaterials，アラバマ州バーミンガム）、５０５０  ＤＬＧ  １Ａ（Lakeshore Biomaterials，アラバマ州バーミンガム）、ｍＰＥＧ、ＴＢＯ−Ａｃ、ｍＰＥＧ、Ｓｐａｎ−６５、Ｓｐａｎ−８５、プルロニックＦ１２７、ＴＢＯ−Ａｃ、ソルビトール、シクロデキストリン、マルトデキストリン、プルロニックＦ６８、ＣａＣｌ、５０５０  ＤＬＧ−７Ａ（Lakeshore Biomaterials，アラバマ州バーミンガム）、及びこれらの組合せが含まれる。いくつかの態様において、賦形剤は、製剤の約０．００１重量％〜約５０重量％を含む。いくつかの態様において、賦形剤は、製剤の約０．００１重量％〜約４０重量％を含む。いくつかの態様において、賦形剤は、製剤の約０．００１重量％〜約３０重量％を含む。いくつかの態様において、賦形剤は、製剤の約０．００１重量％〜約２０重量％を含む。いくつかの態様において、賦形剤は、製剤の約０．００１重量％〜約１０重量％を含む。いくつかの態様において、賦形剤は、製剤の約０．００１重量％〜約５０重量％を含む。いくつかの態様において、賦形剤は、製剤の約０．００１重量％〜約２重量％を含む。
【００６６】
[00101]  様々な態様において、非有効成分は、薬物送達の予定期間に（生分解性の成分では）同等以上の時間帯、又は（非生分解性の成分では）それより長い時間帯の間、組織部位の内側で耐久可能である。
【００６７】
[00102]  いくつかの態様において、デポー剤の材料は、体温に近いか又はそれより高いが、治療薬剤の崩壊又は分解温度よりは低い、融点又はガラス遷移温度を有し得る。しかしながら、デポー剤の材料の所定の侵食は、負荷した治療薬剤（複数）の遅い放出をもたらすためにも使用し得る。非生分解性ポリマーには、限定されないが、ＰＶＣとポリウレタンが含まれる。
【００６８】
[00103]  様々な態様において、薬物デポー剤は、完全に生分解性でなくてよい。例えば、薬物デポー剤は、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリエーテル（アミド）、ＰＥＢＡ、熱可塑性エラストマーオレフィン、コポリエステル、及びスチレン熱可塑性エラストマー、鋼、アルミニウム、ステンレス鋼、チタン、高含量の非鉄金属と低相対比率の鉄を有する金属合金、炭素繊維、ガラス繊維、プラスチック、セラミックス、メタクリレート、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ（プルロニック）、又はこれらの組合せを含んでよい。典型的には、この種の薬物デポー剤は、ある時間量の後で取り除くことが必要になり得る。
【００６９】
[00104]  ある例では、薬物デポー剤を使用後に取り除くことを回避することが望ましい場合がある。これらの例において、デポー剤は、生分解性材料を含んでよい。この目的に利用可能で、標的組織又はその付近に位置づけられるときに、延長された時間帯にわたり分解又は崩壊することが可能であるという特徴を有する、数多くの材料がある。生分解性材料の化学の関数として、この分解プロセスの機序は、本質において加水分解的又は酵素的、又はその両方であり得る。様々な態様において、分解は、薬物送達系デポー剤の表面（不均一又は表面侵食）で、又はその全体で均質に（均一又はバルク侵食）起こり得る。
【００７０】
[00105]  様々な態様において、デポー剤は、クロニジンの即時放出又は持続放出をもたらし得る、生侵食性、生体吸収性及び／又は生分解性のバイオポリマーを含んでよい。好適な持続放出バイオポリマーの例には、限定されないが、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（ラクチドコグリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧ）、ポリ（α−ヒドロキシ酸）のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）コンジュゲート、ポリオルトエステル（ＰＯＥ）、ポリアスピリン、ポリホスファゲン、コラーゲン、デンプン、ゼラチン化デンプン、ヒアルロン酸、キトサン、ゼラチン、アルギン酸塩、アルブミン、フィブリン、αトコフェリルアセテート、ｄ−αトコフェリルスクシネートのようなビタミンＥ類似体、Ｄ，Ｌ−ラクチド、又はＬ−ラクチド、−カプロラクトン、デキストラン、ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ−ｇ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧＴ−ＰＢＴ共重合体（ポリアクティブ）、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＡＡ共重合体、ＰＬＧＡ−ＰＥＯ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧ−ＰＬＧ、ＰＬＡ−ＰＬＧＡ、ポロキサマー４０７、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧトリブロック共重合体、ＳＡＩＢ（スクロースアセテートイソブチレート）、又はこれらの組合せが含まれる。当業者には、ＰＬＧＡの可塑剤としてｍＰＥＧを使用してよいが、同じ効果を達成するのに他のポリマー／賦形剤も使用してよいことがわかっている。ｍＰＥＧは、得られる製剤に対して可鍛性を付与する。いくつかの態様において、上記のバイオポリマーはまた、所望の放出プロフィールを提供するために、薬物デポー剤の上でコートしてよい。いくつかの態様において、コーティングの厚さは、薬物のデポー剤からの放出を遅らせるために、例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０ミクロンの薄いコーティングから、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００ミクロンのより厚いコーティングであってよい。いくつかの態様において、薬物デポー剤上のコーティングの範囲は、薬物デポー剤からの放出を遅らせるために、約５ミクロン〜約２５０ミクロン、又は５ミクロン〜約２００ミクロンの範囲に及ぶ。
【００７１】
[00106]  様々な態様において、薬物デポー剤は、ポリ（ラクチドコグリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチドコε−カプロラクトン、Ｄ，Ｌ−ラクチドコグリコリドコε−カプロラクトン又はこれらの組合せを含む。
【００７２】
[00107]  当業者が知っているように、異なる末端基のあるポリマーの混和物を有する埋込型デポー組成物を使用すると、得られる製剤は、より低いバースト指数（burst index）と調節された送達期間を有するものである。例えば、酸（例、カルボン酸）及びエステル末端基（例、メチル又はエチルエステル末端基）のあるポリマーを使用してよい。
【００７３】
[00108]  追加すると、ポリマーを生成する様々なモノマーのコモノマー比（例えば、所与のポリマーのＬ／Ｇ（乳酸／グリコール酸）又はＧ／ＣＬ（グリコール酸／ポリカプロラクトン）比）を変化させることによって、調節されたバースト指数及び送達期間を有するデポー組成物が得られる。例えば、５０：５０のＬ／Ｇ比のポリマーを有するデポー組成物は、約２日〜約１ヶ月の範囲に及ぶ短い送達期間を有する場合があり；６５：３５のＬ／Ｇ比のポリマーを有するデポー組成物は、約２ヶ月の送達期間を有する場合があり；７５：２５のＬ／Ｇ比又は７５：２５のＬ／ＣＬ比のポリマーを有するデポー組成物は、約３ヶ月〜約４ヶ月の送達期間を有する場合があり；８５：１５のＬ／Ｇ比のポリマー比を有するデポー組成物は、約５ヶ月の送達期間を有する場合があり；２５：７５のＬ／ＣＬ比又はＰＬＡのポリマーを有するデポー組成物は、６ヶ月以上の送達期間を有する場合があり；Ｇが５０％より多くてＬが１０％より多いＣＬ／Ｇ／Ｌのテルポリマーを有するデポー組成物は、約１ヶ月の送達期間を有する場合があり、そしてＧが５０％未満でＬが１０％未満であるＣＬ／Ｇ／Ｌのテルポリマーを有するデポー組成物は、６ヶ月までの送達期間を有する場合がある。一般に、ＣＬ含量に比してＧ含量を高めると送達期間が短くなるのに対し、Ｇ含量に比してＣＬ含量を高めると送達期間が長くなる。このように、とりわけ、異なる分子量、末端基、及びコモノマー比を有するポリマーの混和物を有するデポー組成物を使用して、より低い初期バーストと調節された送達期間を有するデポー製剤を創製することができる。
【００７４】
[00109]  デポー剤は、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、又はリン酸ナトリウムのような緩衝剤及びｐＨ調整剤；分解／放出修飾剤；薬物放出調整剤；乳化剤；塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、酢酸フェニル水銀、及び硝酸フェニル水銀、重硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チメロサール、メチルパラベン、ポリビニルアルコール、及びフェニルエチルアルコールのような保存剤；溶解調整剤；安定化剤；及び／又は接着修飾剤のような不活性材料を含有してもよい。デポー剤を脊椎領域に配置するならば、様々な態様において、デポー剤は、無菌で保存剤なしの材料を含む場合がある。
【００７５】
[00110]  デポー剤は、様々なサイズ、形状、及び配置であり得る。薬物デポー剤のサイズ、形状、及び配置を決定するときに考慮に容れるべきいくつかの因子がある。例えば、サイズと形状は、ともに埋込み又は注射の部位として選択される標的組織部位に薬物デポー剤を位置づけるときの容易さを考慮する場合がある。加えて、その系の形状及びサイズは、薬物デポー剤が埋込み又は注射の後で動くことを最小にするか又は防ぐように選択すべきである。様々な態様において、薬物デポー剤は、スフェア、ロッド又はファイバーのようなシリンダー、ディスク、フィルム、又はシート（例、リボン様）のような平坦表面、等のような形状にすることができる。柔軟性は、薬物デポー剤の布置を容易にするための考慮事項であり得る。様々な態様において、薬物デポー剤は、異なるサイズであり得て、例えば、薬物デポー剤は、約０．５ｍｍ〜５ｍｍの長さであってよく、約０．０１〜約４ｍｍの直径を有してよい。様々な態様において、直径が減少するにつれて、体液と接触するデポー剤の表面積が増加するので、薬物のデポー剤からの放出が増加する。様々な態様において、薬物デポー剤は、例えば、０．０５〜０．７５ｍｍのような、約０．００５〜１．０ｍｍの層厚を有してよい。
【００７６】
[00111]  使用者が薬物デポー剤を患者の標的部位中へ正確に位置づけることを可能にするために、Ｘ線撮影用マーカーをそのデポー剤の上に含めることができる。これらのＸ線撮影用マーカーはまた、使用者がデポー剤のその部位での動き及び分解を経時的に追跡することも可能にする。この態様において、使用者は、数多くの診断造影手法のいずれを使用しても、デポー剤をその部位において正確に位置づけることができる。そのような診断造影手法には、例えば、Ｘ線造影法又は蛍光透視法が含まれる。そのようなＸ線撮影用マーカーの例には、限定されないが、バリウム、リン酸カルシウム、ビスマス、ヨウ素、タンタル、タングステン、及び／又は金属のビーズ及び粒子が含まれる。様々な態様において、Ｘ線撮影用マーカーは、デポー剤周囲の球体形状又はリングであり得る。
【００７７】
[00112]  図１は、炎症が生じ得て、クロニジンを投与することが可能である部位であり得る、患者内のいくつかの一般的な位置を図解する。図１に図解する位置は、疼痛が生じ得る、多くの異なる位置を単に例示していると理解されたい。例えば、疼痛緩和は、患者の膝（２１）、股関節（２２）、指（２３）、親指（２４）、首（２５）、及び脊椎（２６）で求められる場合がある。
【００７８】
[00113]  ゲル
[00114]  様々な態様において、クロニジンは、ゲル剤において投与される。ゲル剤は、投薬前粘度を約１〜約２０００センチポアズ（ｃｐｓ）、１〜約２００ｃｐｓ、又は１〜約１００ｃｐｓの範囲に有する。ゲル剤を標的部位へ投与した後で、ゲル剤の粘度は増加して、ゲル剤は、弾性係数（ヤング率）を約１ｘ１０２〜約６ｘ１０５ダイン／ｃｍ２、又は２ｘ１０４〜約５ｘ１０５ダイン／ｃｍ２、又は５ｘ１０４〜約５ｘ１０５ダイン／ｃｍ２の範囲に有するものである。
【００７９】
[00115]  １つの態様において、デポー剤は、ゲル剤全体に一様分布されるクロニジンを含んでなる付着性ゲルを含む。ゲル剤は、先に示したような、どの好適なタイプであってもよく、一度配置されたならばゲル剤がその標的指向された送達部位より移動することを防ぐほどに十分粘稠であるべきであり；ゲル剤は、標的指向された組織部位へ実効的に「粘着」又は付着するべきである。ゲル剤は、例えば、標的指向された組織との接触時に、又は標的指向された送達系からの配置の後で固化してよい。標的指向される送達系は、例えば、シリンジ、カテーテル、針、又はカニューレ、又は他の好適なデバイスであってよい。標的指向される送達系は、標的指向された組織部位の中又は上にゲル剤を注射することができる。治療薬剤は、標的指向された組織部位にゲル剤が配置される前にゲル剤へ混合してよい。様々な態様において、ゲル剤は、２成分送達系の一部であってよくて、２つの成分が混合されるときには、ゲル剤を成形してそれが標的組織へ粘着又は付着することを引き起こすように化学プロセスが活性化される。
【００８０】
[00116]  様々な態様において、送達後に硬くなるか又は堅くなるゲル剤を提供する。典型的には、硬化ゲル製剤は、投薬前弾性係数を約１ｘ１０２〜約３ｘ１０５ダイン／ｃｍ２、又は２ｘ１０４〜約２ｘ１０５ダイン／ｃｍ２、又は５ｘ１０４〜約１ｘ１０５ダイン／ｃｍ２の範囲に有してよい。投薬後（送達後）の硬化ゲル剤は、ゴム粘度を有して、弾性係数を約１ｘ１０２〜約２ｘ１０６ダイン／ｃｍ２、又は１ｘ１０５〜約７ｘ１０５ダイン／ｃｍ２、又は２ｘ１０５〜約５ｘ１０５ダイン／ｃｍ２の範囲に有してよい。
【００８１】
[00117]  様々な態様において、ポリマーを含有するゲル製剤では、ゲル剤が硬化する速度にポリマー濃度が影響を及ぼす場合がある（例えば、より高濃度のポリマーを有するゲル剤は、より低濃度のポリマーを有するゲル剤より迅速に凝固し得る）。様々な態様において、ゲル剤が硬化するとき、得られるマトリックスはしっかりとしているが、組織の不規則な表面（例えば、骨の窪み及び／又は突起）に従うことも可能である。
【００８２】
[00118]  ゲル剤に存在するポリマーの百分率は、ポリマー組成物の粘度にも影響を及ぼす場合がある。例えば、より高いポリマー重量百分率を有する組成物は、典型的には、より低いポリマー重量百分率を有する組成物よりも濃厚でより粘稠である。より粘稠な組成物は、よりゆっくり流動する傾向がある。故に、いくつかの事例では、より低い粘度を有する組成物が好ましい場合がある。いくつかの態様において、ポリマーは、製剤の２０重量％〜９０重量％を含む。
【００８３】
[00119]  様々な態様において、ゲル剤の分子量は、当該技術分野で知られている多くの方法によって変化させることができる。分子量を変化させる方法の選択は、典型的には、ゲル剤の組成（例、ポリマー対非ポリマー）によって決定される。例えば、様々な態様において、ゲル剤が１以上のポリマーを含む場合、重合化の度合いは、ポリマー開始剤（例、過酸化ベンゾイル）、有機溶媒又はアクチベータ（例、ＤＭＰＴ）、架橋連結剤、重合化剤の量、連鎖移動剤又は連鎖キャッピング剤の取込み、及び／又は反応時間を変化させることによって制御することができる。
【００８４】
[00120]  好適なゲルポリマーは、有機溶媒に溶けてよい。ポリマーの溶媒中の溶解性は、ポリマーの結晶性、疎水性、水素結合、及び分子量に依って変動する。より低分子量のポリマーは、通常、有機溶媒中で高分子量のポリマーより容易に溶ける。高分子量ポリマーが含まれるポリマーゲル剤は、低分子量ポリマーが含まれるポリマー組成物より迅速に凝固又は固化する傾向がある。高分子量ポリマーが含まれるポリマーゲル製剤は、低分子量ポリマーが含まれるポリマーゲル剤より高い溶液粘度を有する傾向がある。様々な態様において、ポリマーの分子量は、広範囲の数値であり得る。ポリマーの平均分子量は、約１，０００〜約１０，０００，０００；又は約１，０００〜約１，０００，０００；又は約５，０００〜約５００，０００；又は約１０，０００〜約１００，０００；又は約２０，０００〜約５０，０００であり得る。
【００８５】
[00121]  流動可能なゲル剤であるようにゲル剤を設計するとき、それは、ゲル剤に使用されるポリマーの分子量及び濃度に依って、水のそれに似た低粘度からペーストのそれに似た高粘度まで変化する可能性がある。ゲル剤の粘度は、ポリマー組成物がどの慣用の技術によっても（例えば、ブラッシング、滴下、注射、又は塗布によって）患者の組織へ適用し得るように変化させることができる。ゲル剤の様々な粘度は、組成物を適用するために使用する技術に依存するものである。
【００８６】
[00122]  様々な態様において、ゲル剤は、ゲル剤の分子量と分解時間の測定値である、インヘレント粘度（「Ｉ．Ｖ．」と略されて、単位は、デシリットル／グラムである）を有する（例えば、高いインヘレント粘度のゲル剤は、より高い分子量を有して、より長い分解時間を有する場合がある）。典型的には、ポリマーが類似の成分を有するが異なる分子量を有する場合、高分子量のゲル剤は、より強いマトリックスを提供して、そのマトリックスは、分解するのにより多くの時間がかかる。対照的に、低分子量のゲル剤は、より速やかに分解して、より軟らかなマトリックスを提供する。様々な態様において、ゲル剤は、約０．１０ｄＬ／ｇ〜約１．２ｄＬ／ｇ又は約０．１０ｄＬ／ｇ〜約０．４０ｄＬ／ｇのインヘレント粘度によって示されるような分子量を有する。他のＩＶ範囲には、限定されないが、約０．０５〜約０．１５ｄＬ／ｇ、約０．１０〜約０．２０ｄＬ／ｇ、約０．１５〜約０．２５ｄＬ／ｇ、約０．２０〜約０．３０ｄＬ／ｇ、約０．２５〜約０．３５ｄＬ／ｇ、約０．３０〜約０．３５ｄＬ／ｇ、約０．３５〜約０．４５ｄＬ／ｇ、約０．４０〜約０．４５ｄＬ／ｇ、約０．４５〜約０．５０ｄＬ／ｇ、約０．５０〜約０．７０ｄＬ／ｇ、約０．６０〜約０．８０ｄＬ／ｇ、約０．７０〜約０．９０ｄＬ／ｇ、及び約０．８０〜約１．００ｄＬ／ｇ.が含まれる。
【００８７】
[00123]  いくつかの態様において、ポリマー材料が異なる化学的性質（例、高分子量のＤＬＧ  ５０５０と低分子量のＤＬ）を有する場合、高分子量ポリマーは、低分子量ポリマーより速やかに分解する可能性がある。
【００８８】
[00124]  様々な態様において、ゲル剤は、約３００〜約５，０００センチポアズ（ｃｐ）の粘度を有し得る。他の態様において、ゲル剤は、室温で、約５〜約３００ｃｐｓ、約１０ｃｐｓ〜約５０ｃｐｓ、約１５ｃｐｓ〜約７５ｃｐｓの粘度を有し得る。ゲル剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースとその塩、Ｃａｒｂｏｐｏｌ、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエトキシエチルメタクリレート）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）、ゼラチン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、ｍＰＥＧ、ＰＥＧ  ２００、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ５００、ＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  ７００、ＰＥＧ  ８００、ＰＥＧ  ９００、ＰＥＧ  １０００、ＰＥＧ  １４５０、ＰＥＧ  ３３５０、ＰＥＧ  ４５００、ＰＥＧ  ８０００、又はこれらの組合せのような粘度増強剤を有してもよい。
【００８９】
[00125]  様々な態様において、ゲル剤は、合成又は天然起源の高分子量の生体適合性エラストマーポリマーより作られるヒドロゲル剤である。ヒドロゲル剤が有する望ましい特性は、人体において、機械応力（特に、剪断と負荷）へ迅速に対応する能力である。
【００９０】
[00126]  天然源より得られるヒドロゲル剤が特に興味深いのは、それらが in vivo での適用のために生体適合性である可能性がより高いからである。好適なヒドロゲル剤には、例えば、ゼラチン、コラーゲン、シルク、エラスチン、フィブリンのような天然ヒドロゲル剤とアガロースのような多糖由来ポリマー、及びキトサン、グルコマンナンゲル、ヒアルロン酸、架橋連結カルボキシル含有多糖のような多糖、又はこれらの組合せが含まれる。合成ヒドロゲル剤には、限定されないが、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸及びポリ（アクリロニトリル−アクリル酸）のようなアクリルアミド、ポリウレタン、ポリエチレングリコール（例、ＰＥＧ  ３３５０、ＰＥＧ  ４５００、ＰＥＧ  ８０００）、シリコーン、ポリイソブチレン及びポリイソプレンのようなポリオレフィン、シリコーン及びポリウレタンの共重合体、ネオプレン、ニトリル、硫化ゴム、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）のようなアクリレート、Ｎ−ビニルピロリドンとアクリレートの共重合体、Ｎ−ビニルラクタム、ポリアクリロニトリル、又はこれらの組合せより生成されるものが含まれる。ヒドロゲル剤の材料は、必要に応じてさらに架橋連結して、さらなる強度を提供してよい。異なる種類のポリウレタンの例には、熱可塑性又は熱硬化性ポリウレタン、脂肪族又は芳香族ポリウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリカーボネート−ウレタン、又はシリコーンポリエーテル−ウレタン、又はこれらの組合せが含まれる。
【００９１】
[00127]  様々な態様では、治療薬剤をゲル剤中へ直に混合するのではなく、マイクロスフェア剤をゲル剤の内側に分散させてよく、マイクロスフェア剤には、クロニジンが負荷される。１つの態様において、マイクロスフェア剤は、クロニジンの持続放出をもたらす。なお別の態様において、生分解性であるゲル剤は、マイクロスフェア剤がクロニジンを放出することを妨げるので、マイクロスフェア剤は、それがゲル剤より放出されてしまうまで、クロニジンを放出しない。例えば、標的組織部位（例、神経根）の周囲にゲル剤を配置してよい。ゲル剤の内側には、所望の治療薬剤を被包化する複数のマイクロスフェア剤が分散してよい。これらマイクロスフェア剤のあるものは、一度ゲル剤より放出されたならば分解して、それによりクロニジンを放出する。
【００９２】
[00128]  マイクロスフェア剤は、周囲の組織タイプに依って、体液と同様に、比較的速やかに分散して、それによりクロニジンを分散させることができる。ある状況では上記が望ましいかもしれないが、他の状況では、クロニジンを明確に定義された標的部位へ緊密に束縛したままにすることがより望ましいかもしれない。本発明は、治療薬剤の分散を束縛するような付着ゲル剤の使用も考慮する。これらのゲル剤は、例えば、椎間板腔に、脊柱管に、又は周囲組織に配置してよい。
【００９３】
[00129]  薬物送達
[00130]  当業者には、薬物送達デバイス（例えば、シリンジ、銃式（gun）薬物送達デバイス、又は標的指向された臓器又は解剖領域への薬物の適用に適したあらゆる医療用デバイス）の一部であり得る「カニューレ」又は「針」を使用して、デポー剤を標的部位へ投与し得ることが理解されよう。薬物デポー剤デバイスのカニューレ又は針は、患者に対して肉体的及び精神的な外傷をほとんど引き起こさないように設計される。
【００９４】
[00131]  カニューレ又は針には、例えば、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリエーテル（アミド）、ＰＥＢＡ、熱可塑性エラストマーオレフィン、コポリエステル、及びスチレン熱可塑性エラストマー、鋼、アルミニウム、ステンレス鋼、チタン、高含量の非鉄金属と低相対比率の鉄を有する金属合金、炭素繊維、ガラス繊維、プラスチック、セラミックス、又はこれらの組合せのような材料より作製され得るチューブが含まれる。カニューレ又は針には、１以上の先細り領域が含まれてもよい。様々な態様において、カニューレ又は針は、斜めに切られてよい。カニューレ又は針は、埋込みの部位に依っては、患者の正確な治療に必須の先端形状を有してもよい。先端形状の例には、例えば、Trephine、Cournand、Veress、Huber、Seldinger、Chiba、Francine、Bias、Crawford、偏向チップ、Hustead、Lancet、又はTuohey が含まれる。様々な態様において、カニューレ又は針はまた、ノンコアリングであって、望まれない針突きを避けるためにそれをカバーする鞘を有してよい。
【００９５】
[00132]  中空のカニューレ又は針の寸法は、とりわけ、埋込みの部位に依存する。例えば、硬膜外腔の幅は、胸領域で約３〜５ｍｍにすぎず、腰領域で約５〜７ｍｍである。従って、針又はカニューレは、様々な態様において、これらの特殊領域用に設計することができる。様々な態様において、カニューレ又は針は、経椎間孔アプローチを使用して、、例えば炎症した神経根に沿って脊椎孔空間に挿入してよく、薬物デポー剤は、その状態を治療するためにこの部位に埋め込んでよい。典型的には、経椎間孔アプローチは、椎間孔を通って椎間腔に接近することを伴う。
【００９６】
[00133]  カニューレ又は針の長さのいくつかの例には、限定されないが、約５０〜１５０ｍｍの長さ（例えば、硬膜外の小児使用では約６５ｍｍ、標準成人用では約８５ｍｍ、そして肥満の成人患者では約１１０ｍｍ）を含めてよい。カニューレ又は針の厚さは、埋込みの部位にも依存する。様々な態様において、その厚さには、限定されないが、約０．０５〜約１．６５５ｍｍが含まれる。カニューレ又は針のゲージは、ヒト又は動物の身体への挿入のために、最も広い直径又は最も狭い直径でも、その間の直径でもよい。最も広い直径は、典型的には約１４ゲージであり、一方、最も狭い直径は、約２２ゲージである。様々な態様において、針又はカニューレのゲージは、約１８〜約２２ゲージである。
【００９７】
[00134]  様々な態様において、薬物デポー剤及び／又はゲル剤と同じように、カニューレ又は針には、使用者が数多くの診断造影手法のいずれかを使用してデポー剤を皮膚の下の部位又はその付近へ正確に位置づけられるように、その部位又はその付近での位置を示すＸ線撮影用マーカーが含まれる。そのような診断造影手法には、例えば、Ｘ線造影法又は蛍光透視法が含まれる。そのようなＸ線撮影用マーカーの例には、限定されないが、バリウム、ビスマス、タンタル、タングステン、ヨウ素、カルシウム、及び／又は金属のビーズ又は粒子が含まれる。
【００９８】
[00135]  様々な態様において、針又はカニューレには、超音波、蛍光透視法、Ｘ線、又は他の造影技術によって可視化し得る透明又は半透明の部分を含めてよい。そのような態様において、透明又は半透明の部分には、その材料又はトポグラフィーの非存在時に比べて針又はカニューレのコントラストを高める、放射線不透過性材料又は超音波応答性トポグラフィーを含めてよい。
【００９９】
[00136]  薬物デポー剤、及び／又は薬物を投与するための医療用デバイスは、滅菌可能であり得る。様々な態様において、薬物デポー剤、及び／又は薬物を投与するための医療用デバイスの１以上の成分は、最終包装時の最終滅菌工程において放射線によって滅菌される。製品の最終滅菌は、個々の製品成分を別々に滅菌して、最終包装を無菌環境で組立てることが求められる防腐法のような方法より大きな無菌状態の保証を提供する。
【０１００】
[00137]  典型的には、様々な態様において、デバイスに深く透過するγ線由来のイオン化エネルギーを利用することを伴う、最終滅菌工程においてγ放射線を使用する。γ線は、微生物を殺すのにきわめて有効であり、それらは、残留物を残さないし、デバイスへ放射活性を付与するほど十分なエネルギーは有さない。γ線は、デバイスが包装状態にあって、γ線滅菌が高圧も真空条件も必要とせず、包装シールと他の成分に応力がかからないときに、利用することができる。加えるに、γ放射線は、透過可能な包装材料の必要性を一掃する。
【０１０１】
[00138]  様々な態様では、デバイスの１以上の成分を滅菌するために電子ビーム（ｅ−ビーム）放射線を使用してよい。ｅ−ビーム放射線は、低い透過率と高い線量率を概して特徴とするイオン化エネルギーの形態を含む。ｅ−ビーム照射は、微生物の生殖細胞を含めて、様々な化学及び分子の結合を接触時に変化させる点では、γ線処理に似ている。ｅ−ビーム滅菌のために産生されるビームは、電気の加速及び変換によって産生される、濃縮された高荷電の電子流である。ｅ−ビーム滅菌は、例えば、薬物デポー剤がゲル剤に含まれるときに使用してよい。
【０１０２】
[00139]  デポー剤及び／又はデバイスの１以上の成分を滅菌するのに他の方法も使用してよく、限定されないが、ガス滅菌（例えば、酸化エチレンを用いるような）又は蒸気滅菌が含まれる。
【０１０３】
[00140]  様々な態様において、キットを提供するが、それには、薬物デポー剤、及び／又は薬物デポー剤を埋め込むために使用される、一緒に組み合わされた医療用デバイスとともに、追加のパーツを含めてよい。キットには、第一のコンパートメントに薬物デポー剤デバイスを含めてよい。第二のコンパートメントには、薬物デポー剤と局所化薬物送達に必要とされる他のあらゆる機器を保持するケースを含めてよい。第三のコンパートメントには、埋め込み法の無菌状態を維持するためのグローブ、ドレープ、創傷包帯剤、及び他の手技用具、並びに説明用冊子を含めてよい。第四のコンパートメントには、追加のカニューレ及び／又は針を含めてよい。第五のコンパートメントには、Ｘ線造影用の薬剤を含めてよい。各ツールは、放射線滅菌したプラスチックの小袋に別々に包装してよい。キットのカバーには、埋め込み手技の図解を含めてよく、無菌状態を維持するために、このコンパートメント全体に透明なプラスチックカバーをかけてよい。
【０１０４】
[00141]  様々な態様において、治療薬剤を患者の部位中へ送達するための方法を提供し、該方法は、カニューレを標的組織部位又はその付近に挿入して、薬物デポー剤を患者の皮膚の下の標的部位に埋め込むこと、そして薬物デポー剤を保持するか又は標的部位へ付着させるために、ゲル剤を標的部位にブラッシング、滴下、注射、又は塗布することを含む。このようにして、薬物デポー剤が標的部位から離れる望まれない移動を抑えるか又はなくす。
【０１０５】
[00142]  様々な態様において、薬物デポー剤がその中に分散したゲル剤を所望の部位へ投与するには、初めにカニューレ又は針を皮膚及び柔組織を介して標的組織部位へ挿入して、ゲル剤を標的部位又はその付近へ投与することができる。薬物デポー剤がゲル剤から分離している態様では、初めにカニューレ又は針を皮膚及び柔組織を介して注射の部位へ挿入することができて、１以上のゲルの基層（複数）を標的部位へ投与することができる。１以上の基層（複数）の投与に続き、ゲル剤がデポー剤を適所に保持するか又は移動を抑えることができるように、薬物デポー剤を基層（複数）の上又は中に埋め込むことができる。必要とあれば、薬物デポー剤を囲んでそれをさらに適所に保持するために、単数又は複数の後続ゲル層をそのデポー剤の上に適用することができる。あるいは、薬物デポー剤を初めに埋め込んでから、それを適所に保持するために、薬物デポー剤の周りにゲル剤を配置することができる。ゲル剤を使用することによって、患者に対して肉体的及び精神的な外傷をほとんど与えずに、薬物デポー剤の正確かつ精密な埋込みを達成することができる。ゲル剤はまた、薬物デポー剤を標的部位へ縫合する必要性を回避して、患者に対する肉体的及び精神的な外傷を抑える。
【０１０６】
[00143]  様々な態様において、標的部位が脊椎領域を含む場合、体液（例、脊髄液、等）の一部をカニューレ又は針を介して標的部位より初めに吸引してから、デポー剤を投与する（例えば、布置、滴下、注射、又は埋込み、等）ことができる。標的部位を再水和させて（例えば、体液の補充）、この水性環境によって、薬物がデポー剤より放出されるようにする。
【０１０７】
[00144]  痙性を治療すること（例、ニューロパシー疼痛の管理）及び／又は状態（例、坐骨神経痛）を治療するための使用にデポー剤が適している１つの例示の態様を図２に例解する。図２に概略的に示すのは、カニューレ又は針を皮膚（３４）の下から脊椎部位（３２）（例えば、椎間板腔、脊柱管、脊椎周囲の柔組織、神経根、等）へ使用して薬物デポー剤を挿入し得る、脊椎（３０）及び部位の側面図であり、１以上の薬物デポー剤（２８及び３２）が脊椎に沿った様々な部位へ送達される。このようにして、数個の薬物デポー剤が埋め込まれるとき、それらは、位置、正確なスペーシング、及び薬物分布を最適化するやり方で埋め込まれる。
【０１０８】
[00145]  上記のように脊椎部位を示したが、薬物デポー剤は、限定されないが、少なくとも１つの筋肉、靭帯、腱、軟骨、椎間板、脊髄神経根付近の脊椎孔空間、又は脊柱管が含まれる、皮膚の下のどの部位へも送達することができる。
【０１０９】
[00146]  いくつかの態様では、望まれない効果（例えば、クロニジンによって引き起こされ得る血圧低下）に対抗するアンタゴニストとクロニジンを同時投与することが好ましい。例示のアンタゴニストには、限定されないが、フェントラミン、ヨヒンビン、トラゾリン、及びピペロキサンが含まれる。追加的に、５−フルオロデオキシウリジン（ＦＵＤＲ）及び３，４−デヒドロプロレンのような化合物も含めてよい。これらの化合物は、ある種の外科手技と関連した神経膠及び線維芽細胞の瘢痕形成を防ぐか又は抑える可能性がある。
【０１１０】
[00147]  本出願のクロニジンベースの製剤は、医薬調製物の形態の医薬品として使用してよい。この調製物は、固体又は液体で、有機又は無機であり得る好適な医薬担体との投与において成形して、所望されるように非経口又は他の投与に適した形態で配置してよい。当業者が知っているように、既知の担体には、限定されないが、水、生理食塩水溶液、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、シカリル（sicaryl）アルコール、タルク、植物油、ベンジルアルコール、ゴム、ワックス、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、及び医薬品用の他の既知担体が含まれる。
【０１１１】
[00148]  非経口投与には、追加的に、例えば、医薬組成物（例、鎮痛薬及び抗炎症薬の組合せ）を脊椎又は１以上の炎症関節の近くへカテーテルを介して投与する注入ポンプ、標的部位又はその付近に挿入し得る埋込型ミニポンプ、一定量のスタチンを時間ごとに、又は間欠的なボーラス用量で放出することができる埋込型制御放出デバイス又は持続放出送達系を含めてよい。使用に適したポンプの１例は、ＳｙｎｃｈｒｏＭｅｄ（登録商標）（Medtronic，ミネソタ州ミネアポリス）ポンプである。このポンプは、３つの密閉チャンバを有する。第一のものは、電子モジュールと電池を含有する。第二のものは、ペリスタポンプと薬物レザバーを含有する。第三のものは不活性ガスを含有し、これは、医薬組成物をペリスタポンプ中へ押しやるのに必要とされる圧力を提供する。ポンプを満たすのに、医薬組成物は、リザバー充填口を通って拡張可能リザバーへ注入される。不活性ガスがリザバーに圧力をかけて、その圧力が医薬組成物をフィルターからポンプチャンバへ押しやる。次いで、医薬組成物は、ポンプチャンバからデバイスの外へ汲み出されてカテーテルへ入り、標的部位での沈積に指向される。医薬組成物の送達速度は、マイクロプロセッサーによって制御される。これにより、類似量又は異なる量の医薬組成物を特定の時間に連続的に、又は送達間の設定間隔で送達するようにポンプを使用することが可能になる。
【０１１２】
[00149]  別の態様は、疼痛に罹患している哺乳動物を治療するための方法へ向けられ、前記方法は、クロニジンの治療有効量を皮膚の下の標的部位へ投与することを含んでなる。クロニジン（又はその医薬的に許容される塩）は、例えば、標的組織部位へ薬物デポー剤として局所投与し得る。
【０１１３】
[00150]  いくつかの態様において、クロニジンは、微粒子剤、マイクロスフェア剤、マイクロカプセル剤、及び／又はマイクロファイバー剤を含んでなる複数のデポー剤に被包化される。
【０１１４】
[00151]  いくつかの態様には、埋込型薬物デポー剤を作製するための方法がある。この方法は、生体適合性ポリマーとクロニジン又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を組み合わせる工程と、その組合せより埋込型薬物デポー剤を成形する工程を含んでよい。
【０１１５】
[00152]  いくつかの態様において、クロニジンは、非経口投与に適している。本明細書に使用する「非経口」という用語は、胃腸管を迂回する投与の形式を意味し、例えば、静脈内、筋肉内の連続的又は間欠的な注入、腹腔内、胸骨内、皮下、術中、髄腔内、椎間板内、椎間板周囲、硬膜外、脊椎周囲、関節内の注射、又はこれらの組合せが含まれる。いくつかの態様において、注射は、髄腔内注射であり、これは、脊柱管（脊髄を囲む髄腔内スペース）への注射を意味する。注射は、筋肉又は他の組織中でもよい。
【０１１６】
[00153]  様々な態様において、クロニジンを含んでなる薬物デポー剤は、生体適合性ポリマーとクロニジン又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を組み合わせる工程と、その組合せより埋込型薬物デポー剤を成形する工程によって作製することができる。
【０１１７】
[00154]  薬物デポー剤の少なくとも一部を生体適合性ポリマー（複数）、治療薬剤（複数）、及び任意選択の材料より成形するための様々な技術が利用可能であり、溶液加工技術及び／又は熱可塑加工技術が含まれる。溶液加工技術を使用する場合、典型的には、１以上の溶媒種を含有する溶媒系が選択される。溶媒系は、一般的には、注目される少なくとも１つの成分、例えば、生体適合性ポリマー及び／又は治療薬剤にとって良好な溶媒である。溶媒系を構成する特別な溶媒種は、乾燥速度及び表面張力が含まれる、他の特性に基づいて選択することもできる。
【０１１８】
[00155]  溶液加工技術には、溶媒キャスティング技術、スピンコーティング技術、ウェブコーティング技術、溶媒噴霧技術、ディッピング技術、空気懸濁が含まれる機械懸濁によるコーティング（例、流動コーティング）を伴う技術、インクジェット技術、及び静電技術が含まれる。所望の放出速度と所望の厚さが得られるデポー剤を構築するには、上記に列挙したような技術を適宜繰り返すか又は組み合わせることができる。
【０１１９】
[00156]  様々な態様では、溶媒を含有する溶液と生体適合性ポリマーを組み合わせて、所望のサイズ及び形状の型へ入れる。このようにして、バリアー層、滑面層、等が含まれるポリマー領域を成形することができる。所望されるならば、この溶液剤は、以下：クロニジンと他の治療薬剤（複数）とＸ線造影剤（複数）、等のような他の任意選択の添加剤の１以上を溶解型又は分散型でさらに含むことができる。これにより、溶媒除去後には、上記の分子種を含有するポリマーマトリックス領域が得られる。他の態様では、溶解又は分散した治療薬剤とともに溶媒を含有する溶液剤を、溶液加工及び熱可塑加工の技術が含まれる多様な技術を使用して成形し得る既存のポリマー領域へ適用すると、このとき治療薬剤は、ポリマー領域中へ吸収される。
【０１２０】
[00157]  デポー剤又はその一部を成形するための熱可塑加工技術には、成形技術（例えば、注入成形、回転成形、等）、押出技術（例えば、押出、共押出、多層押出、等）、及び鋳造法が含まれる。
【０１２１】
[00158]  熱可塑加工法は、様々な態様に従って、１以上の段階において、生体適合性ポリマー（複数）と以下：クロニジン、任意選択の追加の治療薬剤（複数）、Ｘ線造影剤（複数）、等の１以上を混合又は調合することを含む。次いで、得られる混合物を埋込型薬物デポー剤へ成形する。この混合及び成形の操作は、そのような目的のために当該技術分野で知られている慣用のデバイスのいずれも使用して実施してよい。
【０１２２】
[00159]  熱可塑加工の間、治療薬剤（複数）には、例えば、そのような加工に伴う上昇温度及び／又は機械的剪断力により分解する潜在可能性が存在する。例えば、クロニジンは、通常の熱可塑加工条件の下で、実質的な分解を受ける場合がある。従って、加工は、好ましくは、治療薬剤（複数）の実質的な分解を防ぐ、改善された条件の下で実施する。熱可塑加工の間にはいくらかの分解が不可避であり得ると理解されるが、分解は、一般的には、１０％以下へ制限される。治療薬剤（複数）の実質的な分解を回避するために加工の間に制御し得る加工条件には、温度、適用される剪断速度、適用される剪断応力、治療薬剤を含有する混合物の滞留時間、並びにポリマー材料と治療薬剤（複数）を混合する技術がある。
【０１２３】
[00160]  生体適合性ポリマーを治療薬剤（複数）とあらゆる追加の添加剤と混合又は調合してその実質的に均質な混合物を成形することは、当該技術分野で知られていて、ポリマー材料を添加剤と混合するために慣用的に使用されるどのデバイスでも実施してよい。
【０１２４】
[00161]  熱可塑性材料を利用する場合、様々な添加剤（例、治療薬剤（複数）、不活性成分、等）と混合し得る生体適合性ポリマーを加熱することによってポリマー溶融物を生成して、混合物を生成してよい。そのようにする一般的な方法は、生体適合性ポリマー（複数）及び添加剤（複数）の混合物へ機械的剪断力をかけることである。この形式で生体適合性ポリマー（複数）と添加剤（複数）を混合し得るデバイスには、単軸押出機、二軸押出機、バンバリー型混合機、高速混合機、Ｒｏｓｓ圧力鍋、等のようなデバイスが含まれる。
【０１２５】
[00162]  生体適合性ポリマー（複数）と様々な添加剤のいずれも、所望されるならば（例えば、他の理由に増して、治療薬剤の実質的な分解を防ぐために）、最終の熱可塑性の混合及び成形プロセスに先立って、プレ混合してよい。
【０１２６】
[00163]  例えば、様々な態様では、それが存在すれば治療薬剤の実質的な分解をもたらすはずの温度及び機械的剪断力の条件の下で、生体適合性ポリマーをＸ線造影剤（例、放射線不透過剤）とプレ調合する。ついで、このプレ調合された材料をより低い温度及び機械的剪断力の条件下で治療薬剤と混合して、得られる混合物を、クロニジン含有薬物デポー剤へ成形する。逆に、別の態様では、抑えられた温度及び機械的剪断力の条件の下で、生体適合性ポリマーを治療薬剤とプレ調合することができる。次いで、このプレ調合材料を、やはり抑えられた温度及び機械的剪断力の条件の下で、例えば放射線不透過剤と混合して、得られる混合物を薬物デポー剤へ成形する。
【０１２７】
[00164]  生体適合性ポリマー及び治療薬剤と他の添加剤の混合物を獲得するために使用する条件は、例えば、使用する特定の生体適合性ポリマー（複数）及び添加剤（複数）、並びに使用する混合デバイスの種類が含まれる、いくつかの要因に依存するものである。
【０１２８】
[00165]  １例として、異なる温度での混合を促進するために、典型的には、異なる生体適合性ポリマーを軟化させる。例えば、ＰＬＧＡ又はＰＬＡポリマー、放射線不透過剤（例、次炭酸ビスマス）、及び加熱及び／又は機械的剪断力により分解し易い治療薬剤（例、クロニジン）を含んでなるデポー剤を成形する場合、様々な態様において、ＰＧＬＡ又はＰＬＡは、例えば、約１５０℃〜１７０℃の温度で放射線不透過剤とプレ混合することができる。次いで、このプレ混合された組成物と治療薬剤を組み合わせて、ＰＧＬＡ又はＰＬＡ組成物に典型的であるものより実質的に低い温度及び機械的剪断力の条件で、さらなる熱可塑加工へ処する。例えば、押出機を使用する場合、バレル温度、容量出力は、典型的には、剪断力を制限して、それ故に治療薬剤（複数）の実質的な分解を防ぐように制御する。例えば、治療薬剤とプレ混合組成物は、二軸押出機を実質的により低い温度（例、１００〜１０５℃）で使用して、そして実質的に抑えられた容量出力（例えば、全容量の３０％未満、これは２００ｃｃ／分未満の容量出力に概ね相当する）を使用して、混合／調合することができる。この加工温度は、これらの温度以上での加工は実質的な治療薬剤の分解をもたらすので、クロニジンの融点より十分に低いことが注目される。さらに、ある種の態様では、加工温度が、治療薬剤を含めて組成物内のすべての生理活性化合物の融点未満であることも注目される。調合の後で、得られるデポー剤は、やはり抑えられた温度及び剪断力の条件の下で、所望の形状へ成形される。
【０１２９】
[00166]  他の態様では、非熱可塑性技術を使用して、生分解性ポリマー（複数）と１以上の治療薬剤をプレ混合する。例えば、生体適合性ポリマーは、１以上の溶媒種を含有する溶媒系に溶かすことができる。どの所望の薬剤（例えば、放射線不透過剤、治療薬剤、又は放射線不透過剤と治療薬剤の両方）もこの溶媒系に溶かすか又は分散させることができる。次いで、得られる溶液／分散液より溶媒を除去して、固体材料を生成する。次いで、得られる固体材料は、所望されるならば、さらなる熱可塑加工（例えば、押出）のために造粒することができる。
【０１３０】
[00167]  別の例として、治療薬剤は、溶媒系に溶かすか又は分散させることができて、次いでこれを既存の薬物デポー剤（この既存の薬物デポー剤は、溶液及び熱可塑加工技術が含まれる多様な技術を使用して成形し得て、放射線不透過剤及び／又は粘度増強剤が含まれる多様な添加剤を含み得る）へ適用すると、このとき治療薬剤は、薬物デポー剤の上又は中に吸収される。次いで、上記のように、得られる固体材料は、所望されるならば、さらなる加工のために造粒することができる。
【０１３１】
[00168]  典型的には、生体適合性ポリマー（複数）、治療薬剤（複数）、及び放射線不透過剤（複数）を含んでなる薬物デポー剤を成形するために、押出法を使用してよい。共押出法も利用してよく、これは、同一又は異種の層又は領域を含んでなる薬物デポー剤（例えば、即時及び／又は持続薬物放出を可能にする流体透過性を有する１以上のポリマーマトリックス層又は領域を含んでなる構造体）を産生するために使用することができる成形法である。共注入又は連続注入成形技術のような他の加工及び成形技術によって、多重領域デポー剤も成形することができる。
【０１３２】
[00169]  様々な態様において、熱可塑加工法より出現し得るデポー剤（例、ペレット剤）は、冷却される。冷却法の例には、空気冷却、及び／又は冷却浴中の浸漬が含まれる。いくつかの態様では、押出されたデポー剤を冷却するために水浴を使用する。しかしながら、クロニジンのような水溶性の治療薬剤を使用する場合、治療薬剤の水浴への無用な損失を回避するために、浸漬時間は、最小限に保つべきである。
【０１３３】
[00170]  様々な態様では、浴より出した後に、周囲温か又は温かい空気ジェットの使用により水分又は湿分をすぐに除去することで、薬物のデポー剤表面での再結晶を防いで、それにより埋込み又は挿入時の高い薬物用量の「初期バースト」又は「ボーラス用量」を（この放出プロフィールが望まれなければ）制御又は最小化することができる。
【０１３４】
[00171]  様々な態様では、薬物をポリマーと混合又は噴霧してから、そのデポー剤を所望の形状へ成形することによって、薬物デポー剤を製造することができる。様々な態様では、クロニジンをＰＬＧＡ又はＰＥＧ５５０ポリマーとともに使用して混合又は噴霧して、得られるデポー剤を押出によって成形して、乾燥させてよい。
【０１３５】
[00172]  様々な態様では、クロニジン（ここでクロニジンは、製剤の約０．１重量％〜約３０重量％を含む）と少なくとも１つの生分解性ポリマーを含んでなる医薬製剤がある。いくつかの態様において、医薬品のクロニジンは、製剤の約３重量％〜約２０重量％、約３重量％〜約１８重量％、約５重量％〜約１５重量％、又は約７．５重量％〜約１２．５重量％を含む。例によれば、５％〜１５％のクロニジン組成を使用するとき、クロニジンのポリマーに対するモル比は、２６７グラム／モル比を有するほぼ８０キロダルトンのポリマーを使用すれば、ほぼ１６〜５３となろう。別の例によれば、組成物に５％〜１５％のクロニジン塩基を使用するとき、クロニジン塩基のポリマーに対するモル比は、２３０グラム／モルのモル量では、ほぼ１８〜６１となろう。
【０１３６】
[00173]  いくつかの態様において、薬物デポー剤は、少なくとも１つの生分解性ポリマーを、デポー剤の全重量に基づいて、約９９．５％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７９％、７８％、７６％、７５％、７４％、７３％、７２％、７１％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、３５％、２５％、２０％、１５％、１０％、又は５％の重量％で含み、そして残りは、活性及び／又は不活性な医薬成分である。
【０１３７】
[00174]  いくつかの態様において、少なくとも１つの生分解性ポリマーは、ポリ（乳酸コグリコリド）（ＰＬＧＡ）又はポリ（オルトエステル）（ＰＯＥ）、又はこれらの組合せを含む。ポリ（乳酸コグリコリド）は、ポリグリコリド（ＰＧＡ）及びポリラクチドの混合物を含んでよく、いくつかの態様において、その混合物には、ポリグリコリドより多くのポリラクチドがある。様々な態様では、１００％のポリラクチドと０％のポリグリコリド；９５％のポリラクチドと５％のポリグリコリド；９０％のポリラクチドと１０％のポリグリコリド；８５％のポリラクチドと１５％のポリグリコリド；８０％のポリラクチドと２０％のポリグリコリド；７５％のポリラクチドと２５％のポリグリコリド；７０％のポリラクチドと３０％のポリグリコリド；６５％のポリラクチドと３５％のポリグリコリド；６０％のポリラクチドと４０％のポリグリコリド；５５％のポリラクチドと４５％のポリグリコリド；５０％のポリラクチドと５０％のポリグリコリド；４５％のポリラクチドと５５％のポリグリコリド；４０％のポリラクチドと６０％のポリグリコリド；３５％のポリラクチドと６５％のポリグリコリド；３０％のポリラクチドと７０％のポリグリコリド；２５％のポリラクチドと７５％のポリグリコリド；２０％のポリラクチドと８０％のポリグリコリド；１５％のポリラクチドと８５％のポリグリコリド；１０％のポリラクチドと９０％のポリグリコリド；５％のポリラクチドと９５％のポリグリコリド；並びに、０％のポリラクチドと１００％のポリグリコリドがある。
【０１３８】
[00175]  ポリラクチドとポリグリコリドをともに含む様々な態様では、少なくとも９５％のポリラクチド；少なくとも９０％のポリラクチド；少なくとも８５％のポリラクチド；少なくとも８０％のポリラクチド；少なくとも７５％のポリラクチド；少なくとも７０％のポリラクチド；少なくとも６５％のポリラクチド；少なくとも６０％のポリラクチド；少なくとも５５％のポリラクチド；少なくとも５０％のポリラクチド；少なくとも４５％のポリラクチド；少なくとも４０％のポリラクチド；少なくとも３５％のポリラクチド；少なくとも３０％のポリラクチド；少なくとも２５％のポリラクチド；少なくとも２０％のポリラクチド；少なくとも１５％のポリラクチド；少なくとも１０％のポリラクチド；又は少なくとも５％のポリラクチドがあり；そしてそのバイオポリマーの残りは、ポリグリコリドである。
【０１３９】
[00176]  様々な態様において、薬物（例、クロニジン）の粒径は、約５〜３０マイクロメートルであるが、様々な態様では、約１ミクロン〜２５０ミクロンの範囲が使用され得る。いくつかの態様において、生分解性ポリマーは、製剤の少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、製剤の少なくとも８５重量％、製剤の少なくとも９０重量％、製剤の少なくとも９５重量％、又は製剤の少なくとも９７重量％を含む。いくつかの態様では、少なくとも１つの生分解性ポリマーとクロニジンが医薬製剤の唯一の成分である。
【０１４０】
[00177]  いくつかの態様では、粒子の少なくとも７５％が約１０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒子の少なくとも８５％が約１０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒子の少なくとも９５％が約１０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒子のすべてが約１０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのサイズを有する。
【０１４１】
[00178]  いくつかの態様では、粒子の少なくとも７５％が約２０マイクロメートル〜約１８０マイクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒子の少なくとも８５％が約２０マイクロメートル〜約１８０マイクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒子の少なくとも９５％が約２０マイクロメートル〜約１８０マイクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒子のすべてが約２０マイクロメートル〜約１８０マイクロメートルのサイズを有する。
【０１４２】
[00179]  いくつかの態様では、クロニジン（ここでクロニジンは、塩酸塩の形態であり、製剤の約０．１重量％〜約３０重量％を含む）と少なくとも１つの生分解性ポリマー（ここで少なくとも１つの生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチドコグリコリド）（又はポリ（乳酸コグリコール酸））又はポリ（オルトエステル）、又はこれらの組合せを含む）を含んでなる医薬製剤があり、そして前記少なくとも１つの生分解性ポリマーは、前記製剤の少なくとも７０重量％を含む。
【０１４３】
[00180]  いくつかの態様では、クロニジン（ここでクロニジンは、クロニジン塩酸塩とクロニジン塩基の混合物であり、この混合物は、製剤の約０．１重量％〜約３０重量％を含む）とポリマー（製剤の少なくとも７０％を含む）を含んでなる医薬製剤がある。いくつかの態様において、この製剤中のポリマーは、ポリオルトエステルである。
【０１４４】
[00181]  いくつかの態様において、本製剤は、生分解性ポリオルトエステルをを含む薬物デポー剤を含む。ポリオルトエステルの分解プロセスの機序は、本質において加水分解的又は酵素的、又はその両方であり得る。様々な態様において、分解は、薬物送達系デポー剤の表面（不均一又は表面侵食）で、又はその全体で均質に（均一又はバルク侵食）起こり得る。ポリオルトエステルは、A. P. Pharma 社（カリフォルニア州レッドウッドシティ）より、又は、１，４−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンジメタノール及び１，６−ヘキサンジオールのようなジオール（複数）及び／又はポリオール（複数）の好適な組合せと３，９−ジエチリデン−２，４，８，１０−テトラオキソスピロ［５，５］ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）のようなビス（ケテンアセタール）の反応を介して、又はオルトエステル部分を含んでなるポリマーを生成する他のどの化学反応によっても入手することができる。
【０１４５】
[00182]  いくつかの態様では、急性疼痛を治療するための方法がある。これらの方法は、医薬組成物を生物へ投与することを含み、ここで前記医薬組成物は、製剤の約０．１重量％〜約３０重量％と少なくとも１つの生分解性ポリマーを含む。いくつかの態様において、そのローディングは、約１重量％〜約２５重量％、又は約５重量％〜約１０重量％である。いくつかの態様において、そのローディングは、約１０重量％〜約２０重量％である。
【０１４６】
[00183]  いくつかの態様では、クロニジンのより高いローディング、例えば、少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、又は少なくとも９０重量％のローディングがある。
【０１４７】
[00184]  これらの医薬製剤を投与するときには、三角網（triangulation）の戦略が有効であるかもしれない。このように、医薬製剤を含んでなる複数（少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、等）の薬物デポー剤は、標的組織部位が、２つの製剤がある場合はその製剤間に入るか、又はその周辺が複数の製剤のセットによって画定される領域の内側に入るように、標的組織部位（疼痛発生源又は疼痛発生部位としても知られる）の周囲に配置することができる。
【０１４８】
[00185]  いくつかの態様において、製剤は、やや堅くて、長さ、幅、直径、等が様々である。例えば、ある製剤は、０．５０ｍｍの直径と４ｍｍの長さを有してよい。粒径は、乳鉢及び乳棒、ジェット乾燥、又はジェット粉砕のような技術によって改変し得ることに留意されたい。
【０１４９】
[00186]  いくつかの態様において、クロニジンは、少なくとも３日の期間の間、１日につき２〜３μｇの速度で放出される。いくつかの態様では、この放出速度が、少なくとも１０日、少なくとも１５日、少なくとも２５日、少なくとも５０日、少なくとも９０日、少なくとも１００日、少なくとも１３５日、少なくとも１５０日、又は少なくとも１８０日の間続く。いくつかの態様では、バイオポリマーとともに製剤化された３００〜４２５マイクログラムのクロニジンをヒトの標的組織部位又はその付近に埋め込む。標的部位を三角包囲する多数の部位にクロニジンを埋め込むならば、いくつかの態様において、クロニジンの各部位での全量は、総量３００〜４２５マイクログラムの画分となる。例えば、３２４マイクログラムの単回用量を１つの部位に埋め込んでも、１６２マイクログラムの２つの個別用量を２つの部位に埋め込んでも、１０８マイクログラムの３つの個別用量を、標的部位を三角包囲する３つの部位に埋め込んでもよい。生物にとって有害になり得る量未満の量へ全体投与量を制限することが重要である。しかしながら、いくつかの態様では、複数の部位がある場合に、各部位は、単回適用で投与し得た全量未満を含有してよいが、各部位は独立した放出プロフィールを有して、バイオポリマーの濃度や物質は、持続放出が十分な時間にわたり起こることを確実にするように調整すべきであることを銘記することが重要である。
【０１５０】
[00187]  投与量は、ほぼ０．０００５〜ほぼ９６０μｇ／日であってよい。クロニジンの追加の投与量には、ほぼ０．０００５〜ほぼ９００μｇ／日；ほぼ０．０００５〜ほぼ５００μｇ／日；ほぼ０．０００５〜ほぼ２５０μｇ／日；ほぼ０．０００５〜ほぼ１００μｇ／日；ほぼ０．０００５〜ほぼ７５μｇ／日；ほぼ０．００１〜ほぼ７０μｇ／日；ほぼ０．００１〜ほぼ６５μｇ／日；ほぼ０．００１〜ほぼ６０μｇ／日；ほぼ０．００１〜ほぼ５５μｇ／日；ほぼ０．００１〜ほぼ５０μｇ／日；ほぼ０．００１〜ほぼ４５μｇ／日；ほぼ０．００１〜ほぼ４０μｇ／日；ほぼ０．００１〜ほぼ３５μｇ／日；ほぼ０．００２５〜ほぼ３０μｇ／日；ほぼ０．００２５〜ほぼ２５μｇ／日；ほぼ０．００２５〜ほぼ２０μｇ／日；ほぼ０．００２５〜ほぼ１５μｇ／日；ほぼ０．００２５〜ほぼ１０μｇ／日；ほぼ０．００２５〜ほぼ５μｇ／日；及びほぼ０．００２５〜ほぼ２．５μｇ／日が含まれる。別の態様において、クロニジンの投与量は、ほぼ０．００５〜ほぼ１５μｇ／日である。別の態様において、クロニジンの投与量は、ほぼ０．００５〜ほぼ１０μｇ／日である。別の態様において、クロニジンの投与量は、ほぼ０．００５〜ほぼ５μｇ／日である。別の態様において、クロニジンの投与量は、ほぼ０．００５〜２．５μｇ／日である。いくつかの態様において、クロニジンの量は、４０μｇ／日と６００μｇ／日の間にある。いくつかの態様において、クロニジンの量は、２００μｇ／日と４００μｇ／日の間にある。
【０１５１】
[00188]  いくつかの態様において、治療上有効な投与量（例、クロニジンの用量）と放出速度プロフィールは、少なくとも１日（例えば、１〜９０日、１〜１０日、１〜３日、３〜７日、３〜１２日；３〜１４日、７〜１０日、７〜１４日、７〜２１日、７〜３０日、７〜５０日、７〜９０日、７〜１４０日、１４〜１４０日、３日〜１３５日、３日〜１８０日、又は３日〜６ヶ月、又は１年以上）の期間の間、炎症及び／又は疼痛を抑えるのに十分である。
【０１５２】
[00189]  いくつかの態様では、疼痛及び／又は炎症の治療にクロニジンの即時放出を提供するために、埋込み後１、２、又は３日以内のボーラス投薬又はバースト投薬用にクロニジンデポー剤を設計する。
【０１５３】
[00190]  いくつかの態様において、クロニジンデポー剤は、非経口的に、例えば注射によって投与される。いくつかの態様において、注射は、髄腔内注射であり、これは、脊柱管（脊髄を囲む髄腔内スペース）への注射を意味する。注射は、筋肉又は他の組織中でもよい。他の態様において、クロニジンデポー剤は、外科手術の間の患者の開腹部への布置によって投与される。
【０１５４】
[00191]  いくつかの態様において、薬物デポー剤は、（ｉ）薬物デポー剤に負荷したクロニジン又はその医薬的に許容される塩の全量に対して約５％〜約２０％のクロニジン又はその医薬的に許容される塩を４８時間までの第一期間にわたり放出することが可能である１以上の即時放出層（複数）と（ｉｉ）薬物デポー剤に負荷したクロニジン又はその医薬的に許容される塩の全量に対して約２１％〜約９９％のクロニジン又はその医薬的に許容される塩を３日〜９０日、１５０日、１８０日、又は６ヶ月〜１年までの後続期間にわたり放出することが可能である１以上の持続放出層（複数）を含む。
【０１５５】
[00192]  いくつかの態様において、クロニジン又はクロニジン塩酸塩とポリマーを含んでなる薬物デポー剤があり、ここでポリマーは、様々な態様の１以上であり、薬物デポー剤は、ポリ（ラクチドコグリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチドコε−カプロラクトン、Ｄ，Ｌ−ラクチドコグリコリドコε−カプロラクトン、又はこれらの組合せを含む。
【０１５６】
[00193]  １つの例示の投薬レジメンでは、ラットに、０．２４０μｇ／日の継続放出を１３５日間提供するのに十分なクロニジンを生分解性ポリマーにおいて提供することができる。この時間帯にわたり投与されるクロニジンの全量は、ほぼ３２．４μｇとなろう。別の例示の投薬レジメンでは、ヒトに、２．４μｇ／日の継続放出を１３５日間提供するのに十分なクロニジンを生分解性ポリマーにおいて提供する。この時間帯にわたり投与されるクロニジンの全量は、ほぼ３２４μｇとなろう。
【０１５７】
[00194]  複数のペレット剤を使用するとき、ペレット数は、適正なサイズ（即ち、直径０．５ｍｍｘ長さ４ｍｍ）のペレットへ負荷する薬物の量と、どのくらい薬物が必要とされるか（例えば、ほぼ３２５μｇのクロニジン（３つのペレット剤））に基づく。いくつかの態様では、ボーラス量の化合物を最初の数日（約５日）にわたり放出した後で落ち着いて、２．５ｍｇ／日を１３５日間放出するポリマーがある。例示の製剤は、５重量％のクロニジン、１００  ＤＬ  ５Ｅ（（Lakeshore Biomaterials，アラバマ州バーミンガム）である。
【０１５８】
[00195]  いくつかの態様では、本発明のポリマーデポー剤により、２．５倍以上の薬物を送達する皮下注射剤と同等である、有効成分の効力を提供することが可能になる。
【０１５９】
[00196]  本発明について今や概ね記載したので、以下の実施例（これは、例示のために提供して、他に特定しなければ、本発明を限定することを企図しない）への以下の言及を通して、それはより容易に理解することができよう。
【実施例】
【０１６０】
[00197]  実施例
[00198]  以下の実施例は、初期バーストがあまり大きくなく（即ち、最初の５日で負荷薬物の７％以下）、１日用量が１３５日間ほぼ２．４μｇ／日±０．５μｇ／日である、いくつかの特に有利な結果を示す。例えば、図１２、１３、１４、及び１９を参照のこと。これらの図は、５重量％〜８重量％の薬物ローディングが有利な結果をもたらすこともさらに示している。
【０１６１】
[00199]  ニューロパシー疼痛の２ヶ月慢性絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）モデルを使用して、生侵食性ポリマーに被包化したコルチコステロイド、フルオシノロンの様々な製剤をフルオシノロン皮下（ＳＣ）投与と比較して評価した。以下の表５に提供するような様々な製剤について、疼痛関連行動を抑制することを評価した：熱刺激足逃避時間については、術後７、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、及び６４日目にベースラインで評価して、一方、機械的閾値は、術後８、１５、２２、２９、３６、４３、５０、５７、及び６４日目に評価した。これらの試験の結果を図示する棒グラフを図３〜４に示す。
【０１６２】
[00200]  図３は、以下の投与：クロニジン０．０２ｍｇ／ｋｇ／日（皮下）、１００  ＤＬ  ７Ｅ  対照、５％  ＣＬ−ＨＣＬ、ＣＬ  ５％、ＣＬ  ８％、ＣＬ  ７％、ＰＯＥ対照、及びＰＯＥ  ＣＬ−Ｂａｓｅについての、７日、１４日、２１日、２８日、３５日、４２日、４９日、５６日、及び６３日でのベースラインからの百分率としての熱刺激足逃避時間のグラフ図である。ＣＬ−ＨＣＬは、クロニジン塩酸塩を意味する。「ＰＯＥ」は、ポリ（オルトエステル）を意味する。「ＣＬ−Ｂａｓｅ」は、塩基型のクロニジンを意味する。これらのクロニジン製剤は、試験した動物において疼痛閾値を低下させた。
【０１６３】
[00201]  図４は、以下の投与：クロニジン０．０２ｍｇ／ｋｇ／日（皮下）、１００  ＤＬ  ７Ｅ  対照、５％  ＣＬ−ＨＣＬ、ＣＬ  ５％、ＣＬ  ８％、ＣＬ  ７％、ＰＯＥ対照、及びＰＯＥ  ＣＬ−Ｂａｓｅについての、８日、１５日、２２日、２９日、３６日、４３日、５０日、５７日、及び６４日でのベースラインからの百分率としての機械的閾値のグラフ図である。これらのクロニジン製剤は、試験した動物において疼痛閾値を低下させた。
【０１６４】
[00202]  In Vitro
[00203]  In-Vitro 溶出試験は、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ，ｐＨ７．４）において３７℃で行った。簡潔に言えば、５ｍＬのＰＢＳに浸漬する前にロッド剤（ｎ＝３）を秤量した。規則的な時間間隔でＰＢＳを分析用に取り出して、５ｍＬの新鮮なＰＢＳに置き換えた。このＰＢＳ溶出緩衝液について、ＵＶ−Ｖｉｓ分光法を使用して、クロニジン含量を分析した。
【０１６５】
[00204]  実施例１：製剤試験
[00205]  本発明者は、ポリマーの種類、薬物負荷量、賦形剤（賦形剤が無いいくつかの製剤も含まれる）、ペレットサイズ、及び加工法が異なる多数のクロニジン製剤を調製した。これらの製剤について、以下の表１、表２、及び表３に記載する。これらの製剤について、in vitro 放出試験（クロニジンの放出されるマイクログラム数、並びにその累積放出百分率を測定する）が含まれる数多くの試験を実施した。これらの試験の結果を図５〜３６に表す。
【０１６６】
[00206]  図５は、図３及び４に述べた in vivo 効力試験用のクロニジンＨＣｌ滅菌製剤の累積放出試験の百分率によるグラフ図である。図５において、製剤（表３の最初の３種）は：８．１重量％のクロニジンと残りの１００  ＤＬ  ５Ｅ（この１００  ＤＬのインヘレント粘度は０．４５〜０．５５で、エステル末端基を有した）、又は７．２重量％のクロニジンと残りの１００  ＤＬ  ７Ｅ（この１００  ＤＬのインヘレント粘度は０．６０〜０．８０で、エステル末端基を有した）、又は５重量％のクロニジンと残りの１００  ＤＬ  ５Ｅ（この１００  ＤＬのインヘレント粘度は０．４５〜０．５５で、エステル末端基を有した）を含有した。薬物負荷がより高い製剤は７０日にわたり最も速く放出して、４５％と８０％の累積放出であった。５％クロニジン薬物負荷の製剤は、薬物を１６０日以上の間最も長く放出して、この薬物の９５％の累積放出を有した。
【０１６７】
[00207]  図６は、図５の滅菌クロニジン製剤（表３の最初の３種）の１日放出プロフィール試験の百分率と、この３製剤の累積平均１日放出（マイクログラム／日）試験のグラフ図である。それぞれの薬物デポー剤が初日の間に５０ｍｃｇを越えるクロニジンの放出を伴う初期バースト効果を有した。上記の計算は、埋め込んだ３つのペレット剤（これは、ヒトにおけるクロニジンの用量に近似する）に基づく。このペレット剤は、サイズが直径０．５ｍｍ〜約１ｍｍで長さが３〜４ｍｍの範囲に及び、これは針に入るには十分小さいものである。薬物負荷がより高い製剤は７０日にわたり最も速く放出して、ここで放出された薬物量は、約５ｍｃｇ／日〜約０．１ｍｃｇ／日（ほぼ最初の３０日後）であり、薬物負荷が最も低い約５％クロニジンの製剤は、１６０日以上の期間の間最も長く放出して、ここでの放出は、約３０日後も一貫して約５ｍｃｇ〜０．１ｍｃｇ／日の間にあった。標的１日用量は２．４ｍｃｇ／日であり、５％クロニジン薬物負荷の製剤がこの標的１日用量に最も近かった。
【０１６８】
[00208]  In-Vitro 溶出試験は、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ，ｐＨ７．４）において３７℃で行った。５ｍＬのＰＢＳに浸漬する前にロッド剤（ｎ＝３）を秤量した。規則的な時間間隔でＰＢＳを分析用に取り出して、５ｍＬの新鮮なＰＢＳに置き換えた。このＰＢＳ溶出緩衝液について、ＵＶ−Ｖｉｓ分光法を使用して、クロニジン含量を分析した。
【０１６９】
[00209]  表１
【０１７０】
【表１−１】
2011518182.tif 000004
【０１７１】
【表１−２】
2011518182.tif 000005
【０１７２】
【表１−３】
2011518182.tif 000006
【０１７３】
[00210]  表２
【０１７４】
【表２】
2011518182.tif 000007
【０１７５】
[00211]  表３
【０１７６】
【表３−１】
2011518182.tif 000008
【０１７７】
【表３−２】
2011518182.tif 000009
【０１７８】
[00212]  ポリマーについての表内のコードを以下のように説明する。最初の単数又は複数の数字は、ＤＬ−ラクチド（例、ポリラクチド）のグリコリド（例、ポリグリコリド）に対するモノマーモル百分率比を意味する。最初の数字に続く文字コードは、ポリマー（複数）を意味して、ポリマー識別子である。ポリマーの文字コードに続く第二の数字は、標的ＩＶ指示子であり、範囲（ｄｌ／ｇ）の中点の１０倍である。ある種のＩＶ指示子の意味を表４に表す。
【０１７９】
[00213]  表４
【０１８０】
【表４】
2011518182.tif 000010
【０１８１】
[00214]  ポリマーのコード内の最終文字は、末端基の指示子である。例えば、「Ｅ」はエステル末端基を意味して、一方「Ａ」は酸末端基を意味する。
【０１８２】
[00215]  例によれば、１００  ＤＬ  ７Ｅは、０．６０〜０．８０ｄＬ／ｇのインヘレント粘度を有するポリマーである。それは、エステル末端基を有する１００％のポリ（ＤＬ−ラクチド）を含有する。これは、Lakeshore Biomaterials（アラバマ州バーミンガム）より入手可能である。
【０１８３】
[00216]  図７は、累積クロニジン放出百分率により測定した、様々な製剤（表３において同定される）のクロニジンＨＣｌ放出のグラフ図である。図７において、製剤は：１０重量％のクロニジンと残りの１００  ＤＬ  ５Ｅ（この１００  ＤＬのインヘレント粘度は０．６０〜０．８０で、エステル末端基を有した）、又は７重量％のクロニジンと残りの８５１５  ＤＬＧ、又は５重量％のクロニジンと残りの１００  ＤＬ  ７Ｅ（この１００  ＤＬのインヘレント粘度は０．６０〜０．８０で、エステル末端基を有した）、又は１０重量％のクロニジンと残りの１００  ＤＬ  ７Ｅ（この１００  ＤＬのインヘレント粘度は０．６０〜０．８０で、エステル末端基を有した）を含有して、これらのペレット剤は、０．５ｍｍの小径を有した。１０％薬物負荷のクロニジン製剤がより速い放出を有したのは、それがより小さな直径を有しても表面積が大きかったからであり、そのことがより迅速な薬物放出を可能にした。この製剤は、「細かく混合」の註により示されるように、ポリマー中によりよく分散していた。直径がより厚くて、ポリマー全体にさほどよく分散していない１０％クロニジン製剤は、より遅い放出プロフィールを有した。薬物負荷がより低い７％製剤は、６０日以上の最も長い放出期間を有した。一般に、薬物負荷を高めるとより迅速な薬物放出を引き起こすことがわかったが、薬物負荷がより低いと、より持続された放出効果をもたらす。すべての製剤が１〜２日以内に５％と３５％の間の累積クロニジン放出という初期バースト放出を有した。
【０１８４】
[00217]  図８は、異なる加工法を有するあるクロニジン製剤についての累積 in vitro 放出プロフィールのグラフ図である。このデポー剤は、註に示すように、ＰＬＧポリマーコーティング（ポリマー溶液）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、氷酢酸（氷ＨｏＡｃ）での溶媒コーティングを有するか、又は窒素環境において加工処理して、酢酸エチルでコートした。コーティングは、当該技術分野で知られた方法（例、スプレーコーティング、浸漬コーティング、等）によって適用することができる。デポー剤をコートするのに使用する溶媒は、当該技術分野で知られた溶媒、例えば、アセトン、塩化メチル、クロロホルム、ＥｔＯＡｃ等であってよい。このコーティングは、１２〜３５日の間に放出をもたらして、窒素環境に置かれた製剤で最も速い放出（１００％以上）があった。最も長い放出が観測されたのは、ポリマーコーティングとクロニジン７重量％という高い薬物負荷のある製剤であり、ここでは薬物が３５日以上の間放出された。
【０１８５】
[00218]  図９は、表３に示すように製造したある照射クロニジンＨＣｌ製剤についての累積放出プロフィールのグラフ図である。最も遅い放出が見られたのは、二重押出加工したクロニジン製剤であり、ここでは第一バッチを混合してから押出して、次いでそのバッチを再び混合して押出して、二重押出組成物を成形した。これらの製剤は、二重押出加工しなかった製剤と比較するとき、約３０日目でより遅いポリマー分解と薬物放出を有した。ＤＬＧ  ７Ｅ（この１００  ＤＬのインヘレント粘度は０．６０〜０．８０であり、エステル末端基を有した）ポリマー入りの製剤は、迅速な放出と約３０日目での第二バーストを有した。
【０１８６】
[00219]  図１０は、２／３／４ペレット剤用量からのクロニジンのある計算１日放出測定値のグラフ図である。最も遅い放出が見られたのは、二重押出加工したクロニジン製剤であり、ここでは第一バッチを混合してから押出して、次いでそのバッチを再び混合して押出して、二重押出デポー剤を成形した。これらの製剤は、二重押出加工しなかった製剤と比較するとき、約３０日目でより遅いポリマー分解と薬物放出を有した。ＤＬＧ  ７Ｅ（この１００  ＤＬのインヘレント粘度は０．６０〜０．８０であり、エステル末端基を有した）ポリマー入りの製剤は、迅速な放出と約３０日目での第二バーストを有した。すべての製剤が１日目に約１０ｍｃｇ〜５０ｍｃｇの初期バースト放出を有して、１日放出量は、約４８日にわたり０．５ｍｃｇ〜２０ｍｃｇ／日の範囲に及んだ。二重押出加工しなかった製剤は、大きなピークにより示されるように、ほぼ２５日目〜３５日目に第二の初期バーストを有した。これらの製剤はデポー剤の上にポリマーコーティングを有さなかったので、３０ｍｃｇ〜５０ｍｃｇの範囲に及ぶ高い初期バーストを有した。
【０１８７】
[00220]  図１１は、表３に示すように製造したある３ペレット剤用量からのクロニジンの計算１日放出のグラフ図である。各ペレット剤（薬物デポー剤）は、薬物及びポリマーの内部コアと多様な度合いの厚さの外側コーティング（シックコーティングは約５０〜１００ミクロンであり、シンコーティングは約５ミクロン〜約２０ミクロンである）を有した。最も薄いコーティング（約２０ミクロン）は、約９〜１４ｍｃｇの範囲に及ぶ最高の初期バーストを有したが、これは図１０からの非コートデポー剤よりずっと小さかった。図１１の製剤は、外側コーティングで初期バーストを減少させるように設計した。一般に、ポリマー薬物コア上のコーティングが厚いほど、デポー剤からの薬物放出は遅い。
【０１８８】
[00221]  図１２は、あるコアキシャル製剤（表３）からのクロニジンの累積 in vitro 放出プロフィールのグラフ図である。７．７６重量％、６．９２重量％、６．７６重量％、又は８．０重量％を有するクロニジン負荷を含有する製剤は、ポリマー及び薬物のコアを有して、外側コーティングを有さなかった。一般に、これらの４製剤に関しては、薬物負荷が高いほど、薬物放出はより速くて、より多くの薬物がデポー剤より放出される。例えば、８．０重量％の薬物負荷（コア群の中で最高の負荷）を有する薬物デポー剤は、約７０日で約９０重量％の薬物をデポー剤より放出した。第二の群において、１２．１重量％、７．６重量％、８．９重量％、又は１０．０重量％を有するクロニジン負荷を含有する製剤は、ポリマー及び薬物のコアを、放出を遅らせる外側コーティングとともに有した。薬物負荷がより高くてコーティングがより薄いものと、薬物負荷がより低くてコーティングがより厚いものである。これらの結果は、薬物負荷を変化させることと、ポリマーをＤＬ  ７Ｅ（この１００  ＤＬのインヘレント粘度は０．６０〜０．８０で、エステル末端基を有した）からＤＬ  ５Ｅ（この１００  ＤＬのインヘレント粘度は０．４５〜０．５５で、エステル末端基を有した）へ変化させることによって、そしてコーティングの厚さ（シックコーティングは約５０〜１００ミクロンであり、シンコーティングは、５〜約２０ミクロンとなろう）によって、薬物デポー剤の放出プロフィールが変化したことを示し、ここでは、より高い薬物負荷（１２．１重量％と１０重量％）がより高い累積放出％を有する一方で、より低い薬物負荷（８．９重量％と７．６重量％）はより低い累積放出％を有した。
【０１８９】
[00222]  図１３は、表３のある照射クロニジン製剤についての累積 in vitro 放出プロフィールのグラフ図である。これらの製剤は５重量％のクロニジン薬物負荷を含有して、薬物デポー剤は１ｍｍ又は０．８ｍｍのいずれかであった。１つの製剤は、７重量％の薬物負荷を有した。これらの製剤のいずれもポリマーコーティングを有さなかった。一般に、ペレット剤の直径が小さいほど、より小さな直径のペレット剤は表面積を増やしているので、薬物の薬物デポー剤からの放出がより迅速であって、薬物の薬物デポー剤からのより高い累積放出％をもたらすことができる。
【０１９０】
[00223]  図１４は、その上にコーティングを有さない、図１３のある３ペレット剤用量製剤についてのクロニジンの計算１日放出のグラフ図である。すべての製剤が１日目に約２８ｍｃｇ〜約３２ｍｃｇという高い初期バースト放出を有して、１日放出は、約７５〜９５日にわたり０．５ｍｃｇ〜４ｍｃｇ／日の範囲に及んだ。これらのペレット剤にはコーティングがなく、それが高い初期バーストをもたらす。すべての製剤が初期バースト期間の後で一貫した放出を有した。
【０１９１】
[00224]  図１５は、ある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。３．５４重量％、７．３８重量％、５．０重量％、又は３．８重量％を有するクロニジン負荷を含有する製剤は、ポリマー及び薬物のコアとポリマーＤＬコーティングを有した。この薬物コアのポリマーは１００  ＤＬ  ５Ｅ（この１００  ＤＬのインヘレント粘度は０．４５〜０．５５で、エステル末端基を有した）であり、註に示すように、このポリマーをコーティング（鞘）に有する製剤もあった。他の製剤は薬物コアポリマーをＤＬ  ５Ｅ（このＤＬのインヘレント粘度は０．４５〜０．５５で、エステル末端基を有した）として有して、コア上のポリマーコーティング（鞘）は、註に示すように、ＤＬ  ７Ｅ（このＤＬのインヘレント粘度は０．６０〜０．８０で、エステル末端基を有した）であった。両群が同じポリマー及びコーティング、１００  ＤＬ  ５Ｅ（シックコーティングは約５０〜１００ミクロンであり、シンコーティングは５〜約２０ミクロンであろう）を有したことを考慮すると、最も薄いコーティングと最も高い薬物負荷（７．３８重量％のクロニジン）は最も速い放出を有して、より厚いコーティングと最も低い薬物負荷（３．５４重量％のクロニジン）はより遅い薬物放出を有した。５．０重量％のクロニジン負荷と３．８重量％のクロニジン負荷を有する他の群は、ＤＬ  ５ＥのポリマーコアとＤＬ  ７Ｅのポリマーコーティング（鞘）を有して、それが薬物放出を遅らせた。より高い薬物負荷を有する薬物デポー剤は、最も速く放出した。一般に、薬物負荷がより高いほど薬物放出はより速くて、より多くの薬物がデポー剤より放出される一方で、コーティングがより厚いほど薬物放出はより遅い。
【０１９２】
[00225]  図１６は、図１５のある３／４／５ペレット用量製剤で放出されるクロニジンのマイクログラム数のグラフ図である。すべての製剤がコア上に１００  ＤＬ  ５Ｅコーティング、又はコア上にＤＬ  ７Ｅコーティングのいずれかを有した。いずれの製剤も、非コートペレット剤と比較して、１日目により低い初期バースト効果を有したが、これは約３ｍｃｇ〜５ｍｃｇであり、１日放出は、約５５〜９２日にわたり０．１ｍｃｇ〜５ｍｃｇ／日の範囲に及んだ。但し、約２５日にわたる最も速い放出と約１３ｍｃｇのピーク放出を有する、７．３８重量％のクロニジンの高い薬物負荷を有する１つの製剤があった。この製剤は、速い放出が必要とされる場合に有用であるかもしれない。他のすべての製剤が初期バースト期間の後で着実な放出を有して、９０日にわたり約０．１ｍｃｇ／日〜約３ｍｃｇ／日の放出がある製剤もあった。
【０１９３】
[00226]  図１７は、表１に示すように製造したある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。１０重量％のクロニジン薬物負荷とポリマー８５１５  ＤＬＧ  ７Ｅを含有する製剤は、１２０日もの間に約９０累積放出％の薬物をデポー剤より放出し、これは疼痛及び／又は炎症の多くの慢性状態に適している。
【０１９４】
[00227]  図１８は、表１に示すように製造したある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。２０重量％のクロニジン薬物負荷とポリマー８５１５  ＤＬＧ  ７Ｅを含有する製剤は、１４０日もの間に約９０累積放出％の薬物をデポー剤より放出し、これは疼痛及び／又は炎症の多くの慢性状態に適している。
【０１９５】
[00228]  図１９は、表１に示すように製造したある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。７．５重量％のクロニジン薬物負荷とポリマー８５１５  ＤＬＧ  ７Ｅを含有する製剤は、１４５日もの間に約９０累積放出％の薬物をデポー剤より放出し、これは疼痛及び／又は炎症の多くの慢性状態に適している。
【０１９６】
[00229]  図２０は、表１に示すように製造した１つの製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。５重量％のクロニジン薬物負荷とポリマー１００  ＤＬ  ７Ｅを含有する製剤は、１７５日もの間に約１００累積放出％の薬物をデポー剤より放出し、これは疼痛及び／又は炎症の多くの慢性状態に適している。
【０１９７】
[00230]  図２１は、表１に示すように製造したある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。５重量％のクロニジン薬物負荷とポリマー８５１５  ＤＬＧ  ７Ｅと可塑剤としてのｍＰＥＧを含有する製剤は、１５０日もの間に約８０累積放出％の薬物をデポー剤より放出し、これは疼痛及び／又は炎症の多くの慢性状態に適している。
【０１９８】
[00231]  図２２は、表１に示すように製造したある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。５重量％のクロニジン薬物負荷とポリマー８５１５  ＤＬＧ  ７Ｅを含有する製剤は、１３５日もの間に約７５累積放出％の薬物をデポー剤より放出し、これは疼痛及び／又は炎症の多くの慢性状態に適している。
【０１９９】
[00232]  図２３は、表１に示すように製造したある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。すべての製剤が、１６０日もの間に約５０〜７５累積放出％の薬物をデポー剤より放出し、これは疼痛及び／又は炎症の多くの慢性状態に適している。
【０２００】
[00233]  図２４は、表１に示すように製造したある製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。すべての製剤が、７日間で約９０累積放出％の薬物をデポー剤より放出した。この製剤は、より小さなサイズ（０．７５ｍｍｘ０．７５ｍｍ）を有したが、それはより大きな直径のデポー剤に比較して、放出の表面積を増加させる。
【０２０１】
[00234]  図２５は、表１に示すように製造したある製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。すべての製剤が３０日以上の間に１００以上の累積放出％の薬物をデポー剤より放出した。
【０２０２】
[00235]  図２６は、表１に示すように製造したある製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。Ｓｐａｎ８５は、１つの製剤の可塑剤である。すべての製剤が５０日以上の間に約３０〜５０累積放出％の薬物をデポー剤より放出した。
【０２０３】
[00236]  図２７は、表１に示すように製造した１つの製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。５重量％のクロニジン薬物負荷とポリマー８５１５  ＰＬＧＡを含有する製剤は、７５日以上もの間に約１００累積放出％の薬物をデポー剤より放出し、これは疼痛及び／又は炎症の多くの慢性状態に適している。
【０２０４】
[00237]  図２８は、表１に示すように製造した１つの製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。５重量％のクロニジン薬物負荷とポリマー８５１５  ＰＬＧＡと可塑剤としてのＳｐａｎ  ６５を含有する製剤は、７０日もの間に約６５累積放出％の薬物をデポー剤より放出し、これは疼痛及び／又は炎症の多くの慢性状態に適している。
【０２０５】
[00238]  図２９は、表１に示すように製造したある製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。約２０日間で約９０累積％の薬物をデポー剤より放出した１つの製剤を除けば、すべての製剤が１００日以上の間に約９０〜１１０累積放出％の薬物をデポー剤より放出した。
【０２０６】
[00239]  図３０は、表１に示すように製造したある製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。すべての製剤が２８日以上の間に約５５〜８５累積放出％の薬物をデポー剤より放出した。
【０２０７】
[00240]  図３１は、表１に示すように製造した１つの製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。１０重量％のクロニジン薬物負荷とポリマーＤＬ−ＰＬＡを含有する製剤は、約１８日間で約４５累積放出％の薬物をデポー剤より放出したが、これは疼痛及び／又は炎症の急性状態に適しているかもしれない。
【０２０８】
[00241]  図３２は、表２に示すように製造したある製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。すべての製剤がＰＯＥと１０％又は２０％のクロニジン薬物負荷を有した。薬物を約３５日以内に放出した１つの製剤を除けば、すべての製剤が１２０日以上の間に約８０〜９０累積放出％の薬物をデポー剤より放出した。
【０２０９】
[00242]  図３３は、表２に示すように製造した１つの製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。１０重量％のクロニジン薬物負荷とポリマーＰＯＥを含有する製剤は、約１００日間で約１００累積放出％の薬物をデポー剤より放出したが、これは疼痛及び／又は炎症の慢性状態に適しているかもしれない。
【０２１０】
[00243]  図３４は、表２に示すように製造した１つの製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。この製剤は、約２３日間で約３５累積放出％の薬物をデポー剤より放出した。
【０２１１】
[00244]  実施例２：
[00245]  本発明者は、５ヶ月クロニジン／ポリマー薬物デポー剤のラット慢性絞扼性神経損傷モデルにおける効力を評価した。この動物モデルは、Bennett モデル（ウィスターラット）であった。目的：５ヶ月ポリマークロニジン溶出デポー剤がラットのニューロパシー疼痛モデルにおいて疼痛関連の行動応答を改善し得るかどうかを判定すること。
【０２１２】
[00246]  実験デザイン：４ヶ所の緩やかな縫合糸（chromic gut）結紮を、１ｍｍ離して、中位大腿の総坐骨神経の周囲に結び付けた。各動物は、表５に記載の投薬に従って、試験品又は対照品の処置を受けた。
【０２１３】
[00247]  表５
【０２１４】
【表５】
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【０２１５】
[00248]  本発明者は、本研究を６４日の期間で行って、以下の２つの試験：（１）Hargreaves 試験；及び（２）von Frey 試験を利用した。熱性痛覚過敏の Hargreaves 試験は、７、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、及び６３日目に行った。機械的異疼痛の von Frey モノフィラメント試験（熱性試験の翌日に実施する）は、８、１５、２２、２９、３６、４３、５０、５７、及び６４日目に行った。これらの試験の結果を図３及び４に要約して、列挙した時間帯でのクロニジンの効力を示す。これらの結果を図３及び４に要約する。
【０２１６】
[00249]  熱的痛覚過敏についての疼痛行動応答（ベースラインの百分率として測定）（図３）は、０．０２ｍｇ／ｋｇ／日で皮下送達されたクロニジンが、非負荷ポリマーデポー剤（１００  ＤＬ  ７Ｗ対照又はＰＯＥ対照）のいずれとも比較するときに、行動応答を一貫して抑制した（５８％対４５％）ことを示す。５つのクロニジン負荷ポリマーデポー剤は、いずれも非負荷デポー剤と比較するときに、疼痛行動応答を抑えることができたが、いずれの製剤も、埋め込み時の薬物の初期バースト後のある時点で効力の下降を受けた。機械的異疼痛についての疼痛行動応答（ベースラインの百分率として測定）は、０．０２ｍｇ／ｋｇ／日で皮下送達されたクロニジンが、非負荷ポリマーデポー剤（１００  ＤＬ  ７Ｗ対照又はＰＯＥ対照）のいずれとも比較するときに、行動応答を抑制したことを示す。
【０２１７】
[00250]  当業者には、本明細書に記載の様々な態様に対して、本明細書の教示の精神又は範囲より逸脱することなく様々な修飾及び変形を作製し得ることが明らかであろう。従って、様々な態様には、本教示の範囲内の様々な態様の他の修飾及び変形も含まれると企図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【手続補正書】
【提出日】平成22年10月18日(2010.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛を抑制、予防、又は治療するような治療を必要とする患者においてそれをするための埋込型薬物デポー剤であり、その約０．１重量％〜約３０重量％の量でのクロニジンと少なくとも１つの生分解性ポリマーを含んでなり、ここでクロニジンを少なくとも３日の期間にわたり放出することが可能である、前記埋込型薬物デポー剤。
【請求項２】
前記クロニジンがその約５重量％〜約１５重量％を含む、請求項１に記載の埋込型薬物デポー剤。
【請求項３】
前記少なくとも１つの生分解性ポリマーがその少なくとも７０重量％を含む、請求項１に記載の埋込型薬物デポー剤。
【請求項４】
前記少なくとも１つの生分解性ポリマーがその少なくとも９０重量％を含む、請求項１に記載の埋込型薬物デポー剤。
【請求項５】
少なくとも１つの生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチドコグリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチドコεカプロラクトン、Ｄ，Ｌ−ラクチドコグリコリドコεカプロラクトン、又はこれらの組合せの１以上を含む、請求項１に記載の埋込型薬物デポー剤。
【請求項６】
少なくとも１つの生分解性ポリマーがポリ（乳酸コグリコリド）を含み、前記ポリ（乳酸コグリコリド）は、ポリグリコリド及びポリラクチドの混合物を含む、請求項５に記載の埋込型薬物デポー剤。
【請求項７】
前記混合物がポリグリコリドより多くのポリラクチドを含む、請求項６に記載の埋込型薬物デポー剤。
【請求項８】
前記クロニジンがクロニジン塩酸塩、又はクロニジン塩基及び塩酸塩の混合物の形態である、請求項１に記載の埋込型薬物デポー剤。
【請求項９】
（ｉ）ボーラス用量のクロニジンを皮膚の下の部位で：そして（ｉｉ）有効量のクロニジンを少なくとも５０日の期間にわたり放出する、、請求項１に記載の埋込型薬物デポー剤。
【請求項１０】
少なくとも１つの生分解性ポリマーがポリ（乳酸コグリコリド）又はポリ（オルトエステル）又はこれらの組合せを含み、そして前記少なくとも１つの生分解性ポリマーは、その少なくとも７０重量％を含む、請求項１に記載の埋込型薬物デポー剤。
【請求項１１】
疼痛を抑制、予防、又は治療するような治療を必要とする患者においてそれをするための埋込型薬物デポー剤であり、その約０．１重量％〜約３０重量％の量でのクロニジン塩酸塩と少なくとも１つのポリマーを含んでなり、ここで少なくとも１つのポリマーは、ポリ（ラクチドコグリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチドコεカプロラクトン、Ｄ，Ｌ−ラクチドコグリコリドコεカプロラクトン、又はこれらの組合せの１以上を含む、前記埋込型薬物デポー剤。
【請求項１２】
急性疼痛を治療するための方法であって、疼痛を抑制、予防、又は治療するために薬物デポー剤を生物に埋め込むことを含み、ここで前記薬物デポー剤は、その薬物デポー剤の約０．１重量％〜約３０重量％の量でのクロニジンと、少なくとも１つの生分解性ポリマーを含む、前記方法。
【請求項１３】
前記クロニジンが薬物デポー剤の約５重量％〜約１５重量％を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記生分解性ポリマーが薬物デポー剤の少なくとも９０重量％を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１つの生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチドコグリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、Ｄ−ラクチド、ポリオルトエステル（ＰＯＥ）、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチドコカプロラクトン、Ｄ，Ｌ−ラクチドコグリコリドコカプロラクトン、又はこれらの組合せの１以上を含む、請求項１２に記載の方法。
【国際調査報告】
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