(57)【要約】  本発明は、置換スルホンアミド誘導体、その調製方法、これらの化合物を含む薬剤、および薬剤の調製における置換スルホンアミド誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2011516514.tif 000135
［式中、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、１または２を表し、
ｏは、０、１または２を表し、
ｐは、０、１または２を表し、
ｑは、０、１、２、３または４を表し、
Ｑは、単結合、−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１は、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ２およびＲ３は、（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、二環式の８〜１２員カルボシクリル、ＣＨ（アリール）２、アリールもしくはヘテロアリール；またはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基もしくはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、二環式の８〜１２員カルボシクリル、ＣＨ（アリール）２、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、アリールもしくはヘテロアリール；またはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基もしくはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを表す、
または
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、これらを結合する基−Ｎ−（ＣＨ−）−と一緒に、アリールまたはヘテロアリールラジカルと縮合し得る複素環を形成する
（前記複素環は、飽和または少なくとも単不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員環であり、ラジカルＲ２が結合するＮヘテロ原子に加えて、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される少なくとも１つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
前記ラジカルＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、Ｒ８は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す）、
において記載されるように定義され、
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを示し、
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキルを示す（ここで、Ｒ５およびＲ６は同時にＨを表さない）か、あるいはＲ５およびＲ６は一緒に、Ｒ５およびＲ６が結合するＮ原子に加えて、基Ｎ、ＯおよびＳからの少なくとも１つのさらなるヘテロ原子も含有し得る置換または非置換の５員または６員ヘテロアリールを表すか、あるいはＲ５およびＲ６は一緒に、−（ＣＨ２）ｄ−および−（ＣＨ２）ｅ−Ｘ−（ＣＨ２）ｆ−から選択される基を表し（ここで、ｄは２、３、４、５または６を示し、ｅおよびｆは互いに独立して１、２または３を示すが、ただしｅ＋ｆは５以下であり、そしてＸはＮＲ１２、ＣＦ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２を示し、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す）、そして
前記ラジカルＣ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ３〜８−ヘテロシクロアルキル、二環式の８〜１２員カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なるラジカルによって一置換または多置換されていてもよく、前記ラジカルＣ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレンおよびＣ２〜６−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分岐状でもよい］
で表され、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオ異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容可能な塩の形態にある置換スルホンアミド誘導体。
【請求項２】
ｍが、０、１または２を表し、
ｎが、１または２を表し、
ｏが、０、１または２を表し、
ｐが、０、１または２を表し、
ｑが、０、１、２、３または４を表し、
Ｑが、単結合、−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１が、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ２およびＲ３が、（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、二環式の８〜１２員カルボシクリル、ＣＨ（アリール）２、アリールもしくはヘテロアリール；またはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基もしくはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、二環式の８〜１２員カルボシクリル、ＣＨ（アリール）２、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、アリールもしくはヘテロアリール；またはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基もしくはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを表す、
または
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ３が、これらを結合する基−Ｎ−（ＣＨ−）−と一緒に、アリールまたはヘテロアリールラジカルと縮合し得る複素環を形成する
（前記複素環は、飽和または少なくとも単不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員環であり、ラジカルＲ２が結合するＮヘテロ原子に加えて、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される少なくとも１つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
前記ラジカルＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、Ｒ８は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す）、
において記載されるように定義され、
Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを示し、
Ｒ５およびＲ６が互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキルを表す（ここで、Ｒ５およびＲ６は同時にＨを表さない）か、あるいはＲ５およびＲ６が一緒に、Ｒ５およびＲ６が結合する窒素原子に加えて、基Ｎ、ＯおよびＳからの少なくとも１つのさらなるヘテロ原子も含有し得る置換または非置換の５員または６員ヘテロアリールを表すか、あるいはＲ５およびＲ６が一緒に、−（ＣＨ２）ｄ−および−（ＣＨ２）ｅ−Ｘ−（ＣＨ２）ｆ−から選択される基を表し（ここで、ｄは２、３、４、５または６を示し、ｅおよびｆは互いに独立して１、２または３を示すが、ただしｅ＋ｆは５以下であり、そしてＸはＮＲ１２、ＣＦ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２を示し、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを示す）、そして
前記ラジカルＣ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ３〜８−ヘテロシクロアルキル、二環式の８〜１２員カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なるラジカルによって一置換または多置換されていてもよく、前記ラジカルＣ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレンおよびＣ２〜６−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分岐状でもよく、
個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオ異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容可能な塩の形態にあり、
ここで、
置換アルキル、アルケニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはシクロアルキルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルおよびベンジルからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によって一置換または多置換されており、
置換アリールまたはヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール１、Ｎ（アリール１）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）アリール１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換Ｃ１〜６−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、−Ｃ１〜３−アルキレン−アリール１、ベンジル、チエニルおよびフリル（ここで、アリール１は、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを表す）からなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によって一置換または多置換されており、
置換された二環式の８〜１２員カルボシクリルが、同一または異なる置換基によって一置換または多置換されており、カルボシクリルの飽和または部分不飽和環系に結合される置換基が、シクロアルキルについて上記で定義された置換基の群から選択され、そしてカルボシクリルの芳香族環系に結合される置換基が、アリールまたはヘテロアリールについて上記で定義された置換基の群から選択される、
請求項１に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニルまたはジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）、ベンジルまたは２−フェニルエチルを表し、好ましくは、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリルまたはジベンゾフラニルを表す、請求項１または２に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項４】
ｐおよびｏが１を表すか、あるいは
ｐが１を表し、そしてｏが０を表す、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項５】
Ｑが単結合を表し、
ｍが０または１を表し、そして
ｎが１または２を表すか、あるいは
Ｑが−Ｏ−を表し、
ｍが１または２を表し、そして
ｎが１を表す、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項６】
Ｒ４が、フェニル、Ｃ１〜３−アルキレン基を介して結合されたフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジニル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合された２−、３−もしくは４−ピリジニルを表し、ここで、フェニルが、いずれの場合も、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３によって一置換または多置換され得る、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項７】
ｑが０、１または２を表す、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６が、互いに独立して、非置換または一置換または多置換Ｃ１〜６−アルキルを表すか、あるいはＲ５およびＲ６が一緒に、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ９−ＣＨ２−ＣＨ２−（ここで、Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜６−アルキルを表す）から選択される基を表す、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、８〜１０員ベンゾ縮合シクロアルキル、−ＣＨ（フェニル）２、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＲ２が、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜６−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、
前記ラジカルＣ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、８〜１０員ベンゾ縮合シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは置換されていてもよく、特にＣ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から選択される同一または異なるラジカルによって一置換または多置換されていてもよい、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキルもしくはアリール、またはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基もしくはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールを表し、前記ラジカルＣ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレンまたはアリールが、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは置換されていてもよく、特に、アリールが、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から選択される同一または異なるラジカルによって一置換または多置換され得る、請求項１〜９のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１１】
前記一般式（Ｉ）において、ラジカルＲ２およびＲ３が、これらを結合する基−Ｎ−（ＣＨ−）−と一緒に、一般式（ＩＩ）
【化２】
2011516514.tif 000136
（式中、
ａ、ｂおよびｃは、いずれの場合も互いに独立して、０または１を表し、そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃは、いずれの場合も互いに独立してＨを表すか、あるいはＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃからの２つの隣接するラジカルは、非置換であってもあるいは同一または異なるラジカルによって一置換または多置換されていてもよい５員または６員縮合アリールまたはヘテロアリールラジカルを形成する）
の複素環を形成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１２】
前記スルホンアミド誘導体が、
【表１】
2011516514.tif 000137
2011516514.tif 000138
2011516514.tif 000139
2011516514.tif 000140
2011516514.tif 000141
からなる群から選択され、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオ異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容可能な塩の形態にある、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１３】
【化３】
2011516514.tif 000142
遊離アミン（Ａ）およびカルボン酸（Ｓ）が、有機溶媒中、少なくとも水除去剤および有機塩基の存在下、アミド形成において反応されて本発明に従う化合物（Ｐ）を生じる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体の製造方法。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの置換スルホンアミド誘導体を含み、場合により、適切な添加剤および／または補助物質および／またはさらなる活性成分も含む薬剤。
【請求項１５】
痛み、特に急性痛、内臓痛、神経因性疼痛、慢性痛または炎症性疼痛、片頭痛、糖尿病、呼吸器の疾患、炎症性腸疾患、神経疾患、皮膚の炎症、リウマチ性疾患、敗血症性ショック、再灌流症候群、肥満を治療するための薬剤、および血管新生阻害薬としての薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換スルホンアミド誘導体、その調製方法、これらの化合物を含む薬剤、および薬剤の調製における置換スルホンアミド誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブラジキニン２受容体（Ｂ２Ｒ）の恒常的発現とは違って、ブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）は、ほとんどの組織において発現されないか、あるいは弱く発現されるだけである。しかしながら、種々の細胞におけるＢ１Ｒの発現は誘導可能である。例えば、炎症反応に続いて、神経細胞においてＢ１Ｒの急速で明白な誘導が起こるが、線維芽細胞、内皮細胞、顆粒球、マクロファージおよびリンパ球などの種々の末梢細胞においても起こる。従って、炎症反応の過程で、関連する細胞において、Ｂ２Ｒ優勢からＢ１Ｒ優勢への切り替えが生じる。サイトカインのインターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）は、このＢ１Ｒの上方制御において大きな役割を果たす（非特許文献１）。特異的なリガンドによる活性化の後、Ｂ１Ｒ発現細胞は、次に、それ自体がＩＬ−６およびＩＬ−８などの炎症促進サイトカインを分泌することができる（非特許文献２）。これは、さらなる炎症細胞、例えば好中性顆粒球の移行をもたらす（非特許文献３）。これらのメカニズムによって、ブラジキニンＢ１Ｒ系は、疾患の慢性化の一因になり得る。これは、多数の動物実験によって証明される（非特許文献４および非特許文献５における概説）。ヒトにおいても、例えば、炎症性腸疾患のある患者の患部組織の腸細胞およびマクロファージ（非特許文献６）もしくは多発性硬化症のある患者のＴ−リンパ球（非特許文献７）においてＢ１Ｒの発現の増強が見られ、あるいはスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）による感染の後に、ブラジキニンＢ２Ｒ−Ｂ１Ｒ系の活性化が見られる（非特許文献８）。スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）による感染は、例えば、表在性皮膚感染から敗血性ショックまでの症状の原因となる。
【０００３】
記載された病態生理学的関係のために、急性および特に慢性の炎症性疾患において、Ｂ１Ｒアンタゴニストを使用する大きな治療可能性が存在する。これらには、呼吸器の疾患（気管支喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症など）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、ＣＤ／クローン病など）、神経疾患（多発性硬化症、神経変性など）、皮膚の炎症（アトピー性皮膚炎、乾癬、細菌感染症など）、粘膜の炎症（ベーチェット病、腎盂炎（ｐｅｌｖｉｔｉｓ）、前立腺炎など）、リウマチ性疾患（関節リウマチ、変形性関節症など）、敗血症性ショックおよび再灌流症候群（心発作、脳卒中の後）が含まれる。
【０００４】
さらに、ブラジキニン（受容体）系は血管新生の調節にも関与し（癌および目の黄斑変性症における血管新生阻害薬としての可能性）、Ｂ１Ｒノックアウトマウスは、特に高脂肪食の結果としての過剰体重の誘発から保護される（非特許文献９）。従って、Ｂ１Ｒアンタゴニストは肥満の治療にも適している。
【０００５】
Ｂ１Ｒアンタゴニストは、痛み、特に炎症性疼痛および神経因性疼痛を治療するために特に適しており（非特許文献１０）、特に、糖尿病性神経障害の治療に適している（非特許文献１１）。これらは、片頭痛の治療にも適している。
【０００６】
しかしながら、Ｂ１Ｒモジュレーターの開発において、ヒトＢ１Ｒ受容体とラットＢ１Ｒ受容体は非常に大きく異なるので、ヒト受容体において良好なＢ１Ｒモジュレーターである多くの化合物は、ラット受容体に対して不十分な親和性しか有さないか、あるいは全く親和性を有さないという問題が存在する。多くの研究は通常ラットにおいて行われるので、これは、動物薬理学的な研究を著しくより困難にする。しかしながら、ラット受容体において活性がなければ、ラットにおける作用も副作用も、ラットにおいて調査することができない。これは、既に、動物薬理学研究のためにヒトＢ１受容体による遺伝子導入動物が作られていることを意味している（非特許文献１２）。しかしながら、遺伝子導入動物による研究は、非改変動物による研究よりも費用がかかる。しかしながら、薬剤の開発において、ラットにおける正確に長期の毒性研究は標準的な調査に属するが、受容体における活性がない場合にはこれは意味をなさないので、このような化合物の開発は、安全性をチェックするために重要な確立された手段が欠けている。従って、新規のＢ１Ｒモジュレーターが必要とされており、ラット受容体およびヒト受容体の両方に結合するＢ１Ｒモジュレーターは特別な利点を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｐａｓｓｏｓら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４年，１７２，１８３９−１８４７
【非特許文献２】Ｈａｙａｓｈｉら，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２０００年，１６，４５２−４５８
【非特許文献３】Ｐｅｓｑｕｅｒｏら，ＰＮＡＳ  ２０００年，９７，８１４０−８１４５
【非特許文献４】Ｌｅｅｂ−Ｌｕｎｄｂｅｒｇら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２００５年，５７，２７−７７
【非特許文献５】Ｐｅｓｑｕｅｒｏら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６年、３８７、１１９−１２６
【非特許文献６】Ｓｔａｄｎｉｃｋｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００５年，２８９，Ｇ３６１−３６６
【非特許文献７】Ｐｒａｔら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９９年，５３、２０８７−２０９２
【非特許文献８】Ｂｅｎｇｔｓｏｎら，Ｂｌｏｏｄ  ２００６年，１０８，２０５５−２０６３
【非特許文献９】Ｐｅｓｑｕｅｒｏら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６年，３８７，１１９−１２６
【非特許文献１０】Ｃａｌｉｘｔｏら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４年，１−１６
【非特許文献１１】Ｇａｂｒａら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６年，３８７，１２７−１４３
【非特許文献１２】Ｈｅｓｓら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６年，３８７（２）：１９５−２０１
【非特許文献１３】Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，第３版，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，２００５年（ＩＳＢＮ  ３−１３−１３５６０３−０）
【非特許文献１４】Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００７年（ＩＳＢＮ−１３：９７８−０−４７１−６９７５４−１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、薬剤中、特に、Ｂ１Ｒ受容体によって少なくとも部分的に仲介される障害または疾患を治療するための薬剤中の薬理活性成分として特に適している新規の化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的は、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体によって達成される。
【００１０】
本発明は、一般式Ｉ
【化１】
2011516514.tif 000002
［式中、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、１または２を表し、
ｏは、０、１または２を表し、
ｐは、０、１または２を表し、
ｑは、０、１、２、３または４を表し、
Ｑは、単結合、−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１は、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ２およびＲ３は、（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、二環式の８〜１２員カルボシクリル、ＣＨ（アリール）２、アリールもしくはヘテロアリール；またはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基もしくはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、二環式の８〜１２員カルボシクリル、ＣＨ（アリール）２、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、アリールもしくはヘテロアリール；またはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基もしくはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールもしくヘテロアリールを表す、
または
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、これらを結合する基−Ｎ−（ＣＨ−）−と一緒に、アリールまたはヘテロアリールラジカルと縮合し得る複素環を形成する
（ここで、複素環は、飽和または少なくとも単不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員環であり、ラジカルＲ２が結合するＮヘテロ原子に加えて、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される少なくとも１つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
ラジカルＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、Ｒ８は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す）、
において記載されるように定義され、
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを示し、
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキルを示す（ここで、Ｒ５およびＲ６は同時にＨを表さない）か、あるいはＲ５およびＲ６は一緒に、Ｒ５およびＲ６が結合するＮ原子に加えて、基Ｎ、ＯおよびＳからの少なくとも１つのさらなるヘテロ原子も含有し得る置換または非置換の５員または６員ヘテロアリールを表すか、あるいはＲ５およびＲ６は一緒に、−（ＣＨ２）ｄ−および−（ＣＨ２）ｅ−Ｘ−（ＣＨ２）ｆ−から選択される基を表し（ここで、ｄは２、３、４、５または６を示し、ｅおよびｆは互いに独立して１、２または３を示すが、ただしｅ＋ｆは５以下であり、そしてＸはＮＲ１２、ＣＦ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２を示し、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す）、そして
上記ラジカルＣ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ３〜８−ヘテロシクロアルキル、二環式の８〜１２員カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なるラジカルによって一置換または多置換されていてもよく、上記ラジカルＣ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレンおよびＣ２〜６−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよい］
を表され、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオ異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容可能な塩の形態である置換スルホンアミド誘導体を提供する。
【００１１】
本発明の範囲内で、「ハロゲン」という用語は、好ましくは、ラジカルＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、特に好ましくはラジカルＦ、ＣｌおよびＢｒを示す。
【００１２】
本発明の範囲内で、「Ｃ１〜６−アルキル」という用語は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する非環式の飽和炭化水素ラジカルを含み、分枝鎖でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なるラジカルによって１回または２回以上（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよい。アルキルラジカルは、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルからなる群から選択され得る。特に好ましいアルキルラジカルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され得る。
【００１３】
本発明の範囲内で、「Ｃ２〜６−アルケニル」という用語は、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する非環式の不飽和炭化水素ラジカルを含み、分枝鎖でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なるラジカルによって１回または２回以上（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよい。アルケニルラジカルは、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を含有する。アルケニルラジカルは、好ましくは、ビニル、プロパ−１−エニル、アリル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１−エン−２−イル、ペンテニルおよびヘキセニルからなる群から選択され得る。特に好ましいアルケニルラジカルは、ビニル、プロパ−１−エニル、アリル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−２−エン−２−イルおよびブタ−１−エン−２−イルからなる群から選択され得る。
【００１４】
本発明の範囲内で、「Ｃ３〜８−シクロアルキル」という用語は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素を示し、非置換であっても、あるいは１つまたは２つ以上の環員において、１つまたは２つ以上（例えば、２、３、４または５個）の同一または異なるラジカルによって置換されていてもよい。Ｃ３〜８−シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択され得る。
【００１５】
本発明の範囲内で、「アリール」という用語は、芳香族炭化水素類、特にフェニル類およびナフチル類を示す。アリールラジカルは、さらなる飽和、（部分）不飽和または芳香族環系と縮合することもできる。それぞれのアリールラジカルは、非置換であっても、あるいは１回または２回以上（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよく、アリール置換基は、同一でも異なっていてもよく、アリールの所望される任意の可能性のある場所に位置することが可能である。アリールは、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルからなる群から有利に選択することができ、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは１回または２回以上（例えば、２、３、４または５個のラジカルによって）置換されていてもよい。
【００１６】
本発明の範囲内で、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つ、場合により２、３、４または５個のヘテロ原子を含有する５、６または７員環状芳香族ラジカルを示し、ヘテロ原子は同一でも異なっていてもよく、ヘテロアリールは、非置換であっても、あるいは同一または異なるラジカルによって１回または２回以上（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよい。置換基は、ヘテロアリールの所望される任意の可能性のある位置において結合され得る。複素環は、二環系または多環系、特に単環系、二環系または三環系の一部であってもよく、そしてこれらは、全体で７員よりも多く、好ましくは１４員までになり得る。好ましいヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される。ヘテロアリールラジカルは、好ましくは、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾチアゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾイル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、一般構造Ｉの化合物への結合は、ヘテロアリールラジカルの所望される任意の可能性のある環員を介して生じることが可能である。ヘテロアリールラジカルは、特に好ましくは、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から選択され得る。
【００１７】
本発明の範囲内で、「二環式の８〜１２員カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」という語句は、２つの縮合環系からなる環状炭化水素化合物を示し、２つの環系は、合わせて８〜１２個の環員を含有し、ヘテロ原子を含有しない。２つの環系は、異なる環サイズおよび異なる飽和度を有することができる。すなわち、２つの環系のそれぞれは、独立して、芳香族、飽和または部分不飽和のいずれかであり得る。二環式の８〜１２員炭素環は、特に、飽和環系に縮合した芳香族環系からなる化合物であると理解される。一般構造Ｉへの結合は、カルボシクリルラジカルの所望される任意の可能性のある環員を介して生じ得るが、好ましくは、不飽和環の環員を介して生じる。特に好ましくは、二環式の８〜１２員炭素環は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルおよび１、２、３、４−テトラヒドロナフチルからなる群から選択され得る。
【００１８】
本発明の範囲内で、「Ｃ１〜６−アルキレン基」という用語は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する非環式の飽和炭化水素ラジカルを含み、分枝鎖でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なるラジカルによって１回または２回以上（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよく、対応するラジカルをより高次の一般構造に連結する。アルキレン基は、好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−および−ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２−からなる群から選択され得る。特に好ましくは、アルキレン基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択され得る。
【００１９】
本発明の範囲内で、「Ｃ２〜６−アルケニレン基」という用語は、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する非環式の単不飽和または多不飽和（例えば、二、三または四不飽和）の炭化水素ラジカルを含み、分枝鎖でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なるラジカルによって１回または２回以上（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよく、対応するラジカルをより高次の一般構造に連結する。アルケニレン基は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を含有する。アルケニレン基は、好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２−からなる群から選択され得る。
【００２０】
本発明の範囲内で、「Ｃ２〜６−アルキニレン基」という用語は、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する非環式の単不飽和または多不飽和（例えば、二、三または四不飽和）の炭化水素ラジカルを含み、分枝鎖でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なるラジカルによって１回または２回以上（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよく、対応するラジカルをより高次の一般構造に連結する。アルキニレン基は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合を含有する。アルキニレン基は、好ましくは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択され得る。
【００２１】
本発明の範囲内で、「Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリール」という語句は、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基、Ｃ２〜６−アルキニレン基およびアリールまたはヘテロアリールが上記の意味を有し、アリールまたはヘテロアリールが、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介してより高次の一般構造に結合されていることを意味する。ベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルが例として言及され得る。
【００２２】
本発明の範囲内で、「Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキルおよびヘテロシクリル」という語句は、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基、Ｃ２〜６−アルキニレン基、Ｃ３〜８−シクロアルキルおよびヘテロシクリルが上記の意味を有し、Ｃ３〜８−シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介してより高次の一般構造に結合されていることを意味する。
【００２３】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」および「シクロアルキル」に関連して、本発明の範囲内の「置換」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルまたはベンジルによる水素ラジカルの置換を意味すると理解され、多置換ラジカルは、異なる原子または同じ原子のいずれかにおいて多置換、例えば二置換または三置換されたラジカル、例えば、同じ炭素原子において（ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３の場合のように）あるいは異なる原子において（ＣＨ（Ｃｌ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように）三置換されたラジカルであると理解されるべきである。例えば、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように、多置換は同一または異なる置換基によって行うことができる。
【００２４】
「アリール」および「ヘテロアリール」に関して、本発明の範囲内の「置換」は、１つの原子または異なる原子における、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール１、Ｎ（アリール１）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）アリール１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換Ｃ１〜６−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、−Ｃ１〜３−アルキレン−アリール１、ベンジル、チエニル、フリル（ここで、アリール１は、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを表す）による、対応する環系の１つまたは２つ以上の水素原子の１回または２回以上（例えば、２、３、４または５回）の置換を意味すると理解され、上記置換基は、他に示されない限り、場合により、それ自体が言及される置換基によって置換され得る。アリールおよびヘテロアリールの多置換は、同一または異なる置換基によって行うことができる。アリールおよびヘテロアリールのための好ましい置換基は、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から、特に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から選択され得る。
【００２５】
「二環式の８〜１２員カルボシクリル」に関して、本発明の範囲内の「置換」は、二環式カルボシクリルの対応する環系の水素原子の一置換または多置換を意味すると理解されるべきである。カルボシクリルの飽和または部分不飽和環系に結合される置換基は、上記で定義されたシクロアルキルのための置換基の群から、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルおよびベンジルから互いに独立して選択され、多置換の場合、１つの環員の複数の水素原子および／または複数の環員上の１つの水素原子が置換される。カルボシクリルの芳香族環系に結合される置換基は、上記で定義されたアリールまたはヘテロアリールのための置換基の群から、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール１、Ｎ（アリール１）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）アリール１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換Ｃ１〜６−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、−Ｃ１〜３−アルキレン−アリール１、ベンジル、チエニル、フリル（ここで、アリール１は、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを表す）から互いに独立して選択される。二環式の８〜１２員カルボシクリルの芳香環の環員のための好ましい置換基は、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から、特に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から選択され得る。
【００２６】
本発明の説明の範囲内で、式中で使用される記号
【化２】
2011516514.tif 000003
は、特定のより高次の一般構造への、対応するラジカルの連結を示す。
【００２７】
本発明の範囲内で、「生理学的に許容可能な塩」という用語は、好ましくは、特に、ヒトおよび／または哺乳類において使用される場合に生理学的に許容可能である無機または有機酸との、本発明に従う化合物の塩を意味すると理解される。適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸および／またはアスパラギン酸である。塩酸の塩（塩酸塩）およびクエン酸の塩（クエン酸塩）が特に好ましい。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体中のラジカルＲ１は、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ-オキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニルまたはジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）、ベンジルまたはフェネチルを表し、好ましくは、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリルまたはジベンゾフラニルを表し、特に好ましくは、フェニルまたはナフチルを表し、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されており、置換基は、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から選択される。
【００２９】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体中のラジカルＲ１は、フェニルまたはナフチルを表し、ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択される同一または異なるラジカルによって一置換または多置換（例えば、二、三、四または五置換）されている。
【００３０】
さらに好ましい実施形態では、本発明に従うスルホンアミド誘導体中のラジカルＲ１は、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−メトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル、２−メチルナフチル、２−クロロナフチル、２−フルオロナフチル、２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルからなる群から選択される。
【００３１】
さらに好ましい実施形態では、本発明に従うスルホンアミド誘導体中のｐおよびｏは１を表すか、あるいはｐは１を表し、そしてｏは０を表す。
【００３２】
さらに好ましい実施形態では、一般式Ｉの本発明に従うスルホンアミド誘導体において、Ｑは単結合を表し、ｍは０または１を表し、そしてｎは１または２を表すか、あるいはＱは−Ｏ−を表し、ｍは１または２を表し、そしてｎは１を表す。
【００３３】
さらに好ましい実施形態では、一般式Ｉの本発明に従うスルホンアミド誘導体において、Ｑは単結合を表し、ｍは１を表し、そしてｎは２を表す。これらの化合物の特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、これらを結合する基−Ｎ−（ＣＨ−）−と一緒に、アリールまたはヘテロアリールラジカルに縮合し得る複素環を形成し、ここで、複素環は、飽和または少なくとも単不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員環であり、ラジカルＲ２が結合するＮヘテロ原子に加えて、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される少なくとも１つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、ラジカルＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、そしてＲ８は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、特に、Ｒ２およびＲ３はこれらを結合する基−Ｎ−（ＣＨ−）−と一緒にピペリジニル基を形成することができる。
【００３４】
一般式Ｉの本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ４は、フェニル、Ｃ１〜３−アルキレン基を介して結合されたフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジニル、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合された２−、３−もしくは４−ピリジニルを示し、ここで、フェニルは、いずれの場合も、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３によって一置換または多置換され得る。特に、フェニルは、特にＦによって３位または４位で一置換され得る。
【００３５】
一般式Ｉの本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、ｑは０、１または２、特に、１または２を示す。
【００３６】
一般式Ｉの本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、非置換または一置換または多置換Ｃ１〜６−アルキルを表すか、あるいはＲ５およびＲ６は一緒に、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ９−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択される基を表し、ここで、Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜６−アルキルを表す。特に、Ｒ５およびＲ６（これらが結合するＮ原子を含む）は、
【化３】
2011516514.tif 000004
から選択される基を形成することができる。
【００３７】
一般式Ｉの本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、８〜１０員ベンゾ縮合シクロアルキル、ＣＨ（フェニル）２、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＲ２は、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜６−シクロアルキル、ＣＨ（フェニル）２、アリールまたはヘテロアリールを表し、ここで、ラジカルＣ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、８〜１０員ベンゾ縮合シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは置換されていてもよく、特に、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から選択される同一または異なるラジカルによって一置換または多置換され得る。
【００３８】
一般式Ｉの本発明に従う置換スルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６−アルキル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルまたはシクロプロピルを表すか、あるいはＲ２は、ＣＨ（フェニル）２、フェニル、ピリジニル、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたフェニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニルまたはピリジニルは、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なるラジカルによって一置換または多置換されており、ラジカルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から選択される。
【００３９】
一般式Ｉの本発明に従う化合物のさらなる変形では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキルまたはアリールを表すか、あるいはＲ３は、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールを表し、ここで、ラジカルＣ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレンまたはアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは置換されていてもよく、特に、アリールは、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から選択される同一または異なるラジカルによって一置換または多置換され得る。特に、Ｒ３はＨまたはフェニルを表すことができ、ここで、フェニルはそれ自体が、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なるラジカルによって一置換または多置換されており、置換基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から選択される。
【００４０】
一般式Ｉの本発明に従う化合物のさらに好ましい実施形態では、ラジカルＲ２およびＲ３は、これらを結合する基−Ｎ−（ＣＨ−）−と一緒に、一般式（ＩＩ）：
【化４】
2011516514.tif 000005
（式中、ａ、ｂおよびｃは、いずれの場合も互いに独立して、０または１を表し、そしてＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃはいずれの場合も互いに独立してＨを表すか、あるいはＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃからの２つの隣接するラジカルは、非置換であっても、あるいは同一または異なるラジカルによって一置換または多置換されていてもよい５員または６員縮合アリールまたはヘテロアリールラジカルを形成する）
の複素環を形成する。特に、複素環（ＩＩ）は、
【化５】
2011516514.tif 000006
から選択することができる。
【００４１】
特に、ラジカルＲ９およびＲ１０は一緒に縮合ベンゾ基を形成することができる。
【００４２】
当業者は、複素環（ＩＩ）
【化６】
2011516514.tif 000007
によって表される一般式（Ｉ）の部分構造が、添え字ａ、ｂおよびｃの特定の値０および１に対して以下の形態：
【化７】
2011516514.tif 000008
を取り得ることを理解するであろう。
【００４３】
当業者は、さらに、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃからの２つの隣接する（隣り合った）ラジカルが、芳香族であるかあるいは隣接するラジカルに結合された炭素原子の一方または両方において不飽和である（縮合）環を形成する場合、この／これらの炭素原子はさらなる水素ラジカルを含有できないことを理解するであろう。
【００４４】
例えば、添え字ａ、ｂまたはｃの１つが０であり、他の２つがそれぞれ１であり、そして隣接するラジカルＲ９およびＲ１０が縮合ベンゼン環を形成する（ＩＩ）に従う複素環については、従って、以下の形態：
【化８】
2011516514.tif 000009
（式中、Ｒは、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂまたはＲ１１ｃの対応するラジカルを表す）
が得られ、添え字ａ、ｂまたはｃの１つが０であり、他の２つがそれぞれ１であり、そして隣接するラジカルＲ１０およびＲ１１ａまたはＲ１１ｂが縮合ベンゼン環を形成する（ＩＩ）に従う複素環については、従って、以下の形態：
【化９】
2011516514.tif 000010
（式中、Ｒは、Ｒ１１ｂまたはＲ１１ｃの対応するラジカルを表す）
が得られ、そして添え字ａ、ｂまたはｃの１つが０であり、他の２つがそれぞれ１であり、そしてＲ１１ａ、Ｒ１１ｂまたはＲ１１ｃからの２つの隣接するラジカルが縮合ベンゼン環を形成する複素環（ＩＩ）については、以下の形態：
【化１０】
2011516514.tif 000011
が得られる。
【００４５】
上記の（ＩＩ）に従う複素環の環の大きさがそれを許す場合、すなわち、ａ＋ｂ＋ｃ＝２または３である化合物については、隣接するラジカルの２つの対が、縮合環、例えば：
【化１１】
2011516514.tif 000012
を形成することも可能である。
【００４６】
さらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、一般式Ｉａ
【化１２】
2011516514.tif 000013
の化合物であり、式中、Ｘ、ＹまたはＺは、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−ＣＦ３を表すが、ただしＸ、ＹおよびＺのうち常に１つだけがＣＨ以外であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、好ましくは、同時にＣ−Ｈを表さず、ラジカルＱ、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂならびに変数ｂ、ｍ、ｎ、ｏおよびｑは、いずれの場合も、上記の本発明に従う実施形態におけるような意味を有することができる。
【００４７】
別の好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、一般式Ｉｂ
【化１３】
2011516514.tif 000014
の化合物であり、式中、Ｘ、ＹまたはＺは、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−ＣＦ３を表すが、ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうち常に１つだけがＣＨ以外であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、好ましくは同時にＣ−Ｈを表さず、ラジカルＱ、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂならびに変数ｏおよびｑは、いずれの場合も、上記の本発明に従う実施形態におけるような意味を有することができる。
【００４８】
さらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、一般式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｃｈ
【化１４】
2011516514.tif 000015
【化１５】
2011516514.tif 000016
【化１６】
2011516514.tif 000017
【化１７】
2011516514.tif 000018
【化１８】
2011516514.tif 000019
の化合物であり、一般式Ｉｃ〜Ｉｇの化合物において、Ｘ、ＹおよびＺは、ＣＨ、Ｎ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌおよびＣ−ＣＦ３からなる群から互いに独立して選択されるが、ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうち常に１つだけがＣＨ以外であり、Ｘ、ＹおよびＺは同時にＣ−Ｈを表さず、そしてラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂならびに変数ｐおよびｑは、いずれの場合も、上記の実施形態において記載された意味を有することができる。式Ｉｃ〜Ｉｇの化合物において、ｐは、好ましくは、０または１、特に１を表し、ｑは、好ましくは、１または２を表し、ＸおよびＺは、好ましくは、ＣＨを表し、そしてＹは、ＮまたはＣ−Ｆ、好ましくはＮを表す。さらに、一般式Ｉｃ〜Ｉｇの化合物において、Ｒ１は、好ましくは、フェニルまたはナフチルを表し、ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択される同一または異なるラジカルによって一置換または多置換（例えば、二、三、四または五置換）されており、特に、Ｒ１は、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルを表す。一般式Ｉｃ〜Ｉｇの化合物において、Ｒ２は、好ましくは、Ｈ、メチル、シクロプロピル、−ＣＨ（Ｐｈ）２、（ピリジン−３−イル）メチルおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルから選択され、Ｒ２中のベンゾ基またはフェニル基は、非置換であっても、あるいは好ましくはメチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される置換基によって置換されていてもよい。一般式Ｉｃ〜Ｉｇの化合物において、Ｒ３は、好ましくは、Ｈおよびフェニルから選択され、ここで、フェニル基は、非置換であっても、あるいは好ましくはメチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される置換基によって置換されていてもよい。一般式Ｉｃ〜Ｉｇの化合物において、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、好ましくは、非置換または一置換または多置換Ｃ１〜６−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表すか、あるいはＲ５およびＲ６は一緒に、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ９−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択される基を形成し、ここでＲ９は、ＨまたはＣ１〜６−アルキル、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す。一般式Ｉｃ〜Ｉｇの化合物において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、いずれの場合も互いに独立してＨを表すか、あるいはＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂからの２つの隣接するラジカル、好ましくはＲ９およびＲ１０は、非置換であっても、あるいは同一または異なるラジカル（好ましくはメチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から互いに独立して選択されるラジカル）によって一置換または多置換されていてもよい縮合ベンゾ基を形成する。
【００４９】
本発明に従う置換スルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、一般式Ｉからの部分構造Ａ＊
【化１９】
2011516514.tif 000020
は、
【化２０】
2011516514.tif 000021
から選択される基を表し、式中、ｑは０、１または２、好ましくは１または２を表し、そしてＸ、ＹおよびＺは、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−ＣＦ３を表すが、ただしＸ、ＹおよびＺのうち常に１つだけがＣＨ以外であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、好ましくは同時にＣ−Ｈを表さない。ＹまたはＺ、特にＺは、ＮまたはＣＦを表すことが特に好ましい。好ましい実施形態では、ＹはＮを表し、従って、ＸおよびＺはＣＨを表す。
【００５０】
本発明に従う置換スルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、一般式Ｉからの部分構造Ｓ＊
【化２１】
2011516514.tif 000022
は、
【化２２】
2011516514.tif 000023
からなる群から選択され、式中、ラジカルＲ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の本発明に従う実施形態におけるような意味を有する。
【００５１】
本発明に従う置換スルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、上記で示された部分構造Ｓ＊は、
【化２３】
2011516514.tif 000024
からなる群から選択され、式中、ラジカルＲ１は、上記の本発明に従う実施形態におけるような意味を有し、縮合ベンゼン基は、「アリール」という用語に関連して上記したように置換され得る。
【００５２】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従うスルホンアミド誘導体は、
【００５３】
【表１】
2011516514.tif 000025
2011516514.tif 000026
2011516514.tif 000027
2011516514.tif 000028
2011516514.tif 000029
【００５４】
からなる群から選択される。
【００５５】
上記で使用される本発明に従う化合物の個々の実施形態の番号付けは、以下で与えられる本発明の説明において、特に実施例の記載において保持される。
【００５６】
本発明に従う化合物は、好ましくは、ヒトＢ１Ｒ受容体またはラットのＢ１Ｒ受容体においてアンタゴニスト作用を示す。本発明の好ましい実施形態では、本発明に従う化合物は、ヒトＢ１Ｒ受容体（ｈＢ１Ｒ）およびラットのＢ１Ｒ受容体（ｒＢ１Ｒ）の両方において、アンタゴニスト作用を示す。
【００５７】
特に好ましいのは、１０μＭの濃度におけるＦＬＩＰＲアッセイにおいて、ヒトＢ１Ｒ受容体および／またはラットのＢ１Ｒ受容体に対して少なくとも１５％、２５％、５０％、７０％、８０％または９０％の阻害を示す化合物である。最も特に好ましいのは、１０μＭの濃度において、ヒトＢ１Ｒ受容体およびラットのＢ１Ｒ受容体に対して少なくとも７０％、特に、少なくとも８０％、そして特に好ましくは少なくとも９０％の阻害を示す化合物である。
【００５８】
物質のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用は、ヒトおよびラット種のブラジキニン受容体１（Ｂ１Ｒ）において、異所的に発現する細胞株（ＣＨＯ  Ｋ１細胞）を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）によりＣａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４）を用いて定量化することができる。活性化％における表示は、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（０．５ｎＭ）またはＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（１００ｎＭ）を添加した後のＣａ２＋シグナルに基づく。アンタゴニストは、アゴニストの添加後のＣａ２＋流入の抑制をもたらす。達成可能な最大阻害と比較した阻害％が示される。
【００５９】
本発明に従う物質は、例えば、種々の疾患に関連するＢ１Ｒに作用することができるので、これらは、薬剤中の薬剤活性成分として適している。従って、本発明はさらに、本発明に従う少なくとも１つの置換スルホンアミド誘導体、ならびに場合により適切な添加剤および／または補助物質および／または場合によりさらなる活性成分を含む薬剤を提供する。
【００６０】
本発明に従う薬剤は、場合により、本発明に従う少なくとも１つの置換スルホンアミド誘導体に加えて、適切な添加剤および／または補助物質、すなわち、キャリア、増量剤、溶媒、希釈剤、着色剤および／または結合剤も含み、液体薬剤形態として、注射溶液、ドロップまたはジュースの形態で、あるいは半固体薬剤形態として、顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、膏薬／スプレー式膏薬またはエアロゾルの形態で投与され得る。使用すべき補助物質などの選択およびその量は、薬剤が、口（ｏｒａｌｌｙ）、経口（ｐｅｒｏｒａｌｌｙ）、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、経鼻、経頬、経直腸にまたは局所（例えば、皮膚、粘膜または目に）のどれで投与されるかに依存する。錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ドロップ、ジュースおよびシロップの形態の製剤は経口投与に適しており、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥製剤およびスプレーは、非経口、局所および吸入投与に適している。デポー、溶解形態または膏薬における本発明に従うスルホンアミド誘導体は、場合により、皮膚の浸透を促進する薬剤を添加して、経皮投与のために適切な製剤である。経口または経皮的に使用され得る製剤の形態は、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体を遅延させて放出することができる。また、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、例えばインプラントまたは埋め込みポンプなどのなどの非経口長期デポー形態で使用することもできる。原則として、当業者に知られている他のさらなる活性成分は、本発明に従う薬剤に添加することができる。
【００６１】
患者に投与すべき活性成分の量は、患者の体重、投与のタイプ、疾患の徴候および重症度に応じて変わる。０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇの本発明に従う少なくとも１つの置換スルホンアミド誘導体が従来どおりに投与される。
【００６２】
薬剤の好ましい形態において、存在する本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、純粋なジアステレオ異性体および／またはエナンチオマーの形態、ラセミ体の形態、あるいはジアステレオ異性体および／またはエナンチオマーの非等モルまたは等モルの混合物の形態である。
【００６３】
Ｂ１Ｒは、特に、痛みの発生に関与する。従って、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、痛み、特に急性痛、内臓痛、神経因性疼痛または慢性痛を治療するための薬剤の製造において使用することができる。
【００６４】
従って、本発明はさらに、痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経因性疼痛または慢性痛を治療するための、そして／あるいは、これらを治療するための薬剤の製造における、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の使用を提供する。
【００６５】
さらなる実施形態では、炎症性疼痛を治療するための、そして／あるいは、炎症性疼痛を治療するための薬剤の製造における、本発明に従う置換スルホンアミドの使用が提供される。
【００６６】
本発明はさらに、糖尿病、呼吸器の疾患（例えば、気管支喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患または嚢胞性線維症）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはＣＤ／クローン病）、神経疾患（例えば、多発性硬化症または神経変性）、皮膚の炎症（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬または細菌感染症）、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチまたは変形性関節症）、敗血症性ショック、再灌流症候群（例えば、心発作または脳卒中の後）、肥満を治療するための、そして／あるいは、これらを治療するための薬剤および血管新生阻害薬としての薬剤の製造における、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の使用を提供する。
【００６７】
上記の使用の１つにおいて、使用される置換スルホンアミド誘導体は、純粋なジアステレオ異性体および／またはエナンチオマーの形態、ラセミ体の形態、あるいはジアステレオ異性体および／またはエナンチオマーの非等モルまたは等モルの混合物の形態であることが好ましいことがある。
【００６８】
本発明はさらに、治療的に有効な用量の本発明に従う置換スルホンアミド誘導体または本発明に従う薬剤を投与することによって、特に上記の徴候の１つにおいて、痛み、特に慢性痛の治療を必要としている非ヒト哺乳類またはヒトを治療する方法を提供する。
【００６９】
本発明はさらに、以下の記載、実施例および特許請求の範囲において記載されるように、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体を製造するための方法を提供する。
【００７０】
本発明の１つの態様では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、以下に記載される方法によって調製される：
【化２４】
2011516514.tif 000030
【００７１】
遊離アミン（Ａ）およびカルボン酸（Ｓ）は、有機溶媒中、少なくとも水除去剤および有機塩基の存在下、アミド形成において反応されて、本発明に従う化合物（Ｐ）を生じる。
【００７２】
水除去剤としては、例えば、硫酸ナトリウムもしくは硫酸マグネシウム、酸化リン、または、例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ（場合により、ポリマーに結合）、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰまたはＰＦＰＴＦＡなどの試薬（ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔも存在させて）を使用することができる。有機塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡまたはピリジンを使用することができ、そして有機溶媒としては、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦまたはアセトニトリルを使用することができる。アミド形成ステップ（１）における温度は、好ましくは、０〜５０℃である。
【００７３】
方法の変形においては、アミン構造単位（Ａ）のＰＧ保護誘導体（ＧＰ−Ａ）
【化２５】
2011516514.tif 000031
が、先行するステップにおいて、当業者に知られている条件下で脱保護され、酸に添加され、次に上記のように反応されて、最終生成物（Ｐ）を生じることができる。
【００７４】
非環式酸構造単位を調製するための一般的な合成方法
【化２６】
2011516514.tif 000032
方法Ｉにおいて、ラセミ（ＲおよびＳ立体配置）またはエナンチオマー純粋な（ＲまたはＳ立体配置）アミノアルコールＡは、場合により有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、０℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ３ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化において反応されて、スルホニル化アミノアルコールＢを生じる。
【００７５】
スルホニル化アミノアルコールＢは、塩化もしくは臭化テトラブチルアンモニウムまたは硫酸水素テトラブチルアンモニウムを用いて、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼンまたはキシレンなどの有機溶媒、および水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基を用いる相間移動反応において、あるいは有機または無機塩基（従来の無機塩基は、金属アルコラート（ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラートなど）、リチウムまたはナトリウム塩基（リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ナトリウムメチラートなど）、または金属水素化物（水素化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウムなど）であり、従来の有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンである）の存在下、ジクロロメタン、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、０℃から還流温度において、ハロゲン化エステル誘導体によるアルキル化反応において反応されて、一般構造Ｃの生成物を生じる。
【００７６】
方法ＩＩにおいて、ラセミ（ＲおよびＳ立体配置）またはエナンチオマー純粋な（ＲまたはＳ立体配置）アミノアルコールＥは、場合により、有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、０℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ３ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化において反応されて、スルホニル化アミノアルコールＦを生じる。次に、スルホニル化アミノアルコールＦは、場合により、有機または無機塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＤＢＵまたはＤＩＰＥＡの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、アセトン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサンまたは混合物としてのこれらの溶媒中、０℃から還流温度までの温度で、ハロゲン化アルキル（ＲＸ、Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ）、メシラート、または代替のアルキル化剤によるアルキル化反応において反応されて、スルホニル化アミノアルコールＢを生じる。
【００７７】
方法Ｉ〜ＩＩＩにおいて、エステル誘導体Ｃは、トリフルオロ酢酸などの有機酸、または塩酸などの無機酸水溶液を用いて、あるいは水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基水溶液を用いて、メタノール、ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたは混合物としてのこれらの溶媒などの有機溶媒中、０℃から室温で、エステル切断において反応されて、一般式Ｄの酸段階を生じる。
【００７８】
方法ＩＩＩにおいて、市販のアミンまたは当業者が入手可能なアミンは、エタノール、メタノール、エーテル、ＴＨＦまたはジクロロメタンなどの有機溶媒中、０℃から還流温度までの温度で最長２０時間、２−ブロモエタノールまたは誘導体によりアルキル化される。さらなる工程は他の方法と同様に進行する。
【００７９】
方法ＩＶにおいて、アミンは、場合により、有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、０℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ３ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化において反応されて、スルホニル化誘導体Ｈを生じる。次に、スルホニル化アミンは、場合により、有機または無機塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＤＢＵまたはＤＩＰＥＡの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、アセトン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサンまたは混合物としてのこれらの溶媒中、アルキル化反応において２−ブロモ酢酸メチルまたは誘導体Ｈによるアルキル化反応において反応されて、スルホニル化アミノエステルＩを生じる。
【００８０】
スルホニル化アミノエステルＩは、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、例えばＬｉＡｌＨ４、ＢＨ３×ＤＭＳまたはＮａＢＨ４などの金属水素化物を還元剤として用いて、還元反応において反応されて、スルホニル化アミノアルコールＢを生じる。方法ＩＶのさらなる工程は他の方法と一致する。
【００８１】
環状酸構造単位を調製するための一般的な合成方法
【化２７】
2011516514.tif 000033
方法Ｉにおいて、ラセミ（ＲおよびＳ立体配置）またはエナンチオマー純粋な（ＲまたはＳ立体配置）アミノ酸エステルＡまたはアミノ酸Ｌは、例えばＬｉＡｌＨ４、ＢＦ３エーテラート、ＢＨ３×ＤＭＳまたはＮａＢＨ４などの金属水素化物を還元剤として用いて、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、０℃から還流温度までの温度で、還元によって反応されて、アミノアルコールＢを生じる。アミノアルコールＢは、場合により、有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、０℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ３ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化においてさらに反応されて、スルホニル化アミノアルコールＣを生じる。スルホニル化アミノアルコールＣは、塩化もしくは臭化テトラブチルアンモニウムまたは硫酸水素テトラブチルアンモニウムを用いて、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼンまたはキシレンなどの有機溶媒、および水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基を用いる相間移動反応において、あるいは有機または無機塩基（従来の無機塩基は、金属アルコラート（ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラートなど）、リチウムまたはナトリウム塩基（リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ナトリウムメチラートなど）、または金属水素化物（水素化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウムなど）であり、従来の有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンである）の存在下、ジクロロメタン、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、０℃から還流温度において、ハロゲン化エステル誘導体によるアルキル化反応において反応されて、一般構造Ｄの生成物を生じる。
【００８２】
方法ＩＩにおいて、３−（ピリジン−２−イル）アクリル酸Ｅは、室温から還流温度までの温度で、水除去試薬、例えば、Ｈ２ＳＯ４もしくは酸化リンなどの無機酸、または塩化チオニルなどの有機試薬を用いて、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノールまたはジクロロメタンなどの有機溶媒中でエステル化されて、段階Ｆを生じる。
【００８３】
方法ＩＩおよびＩＩＩにおいて、エステル段階ＦおよびＧは、当業者に知られている条件下、ＴＨＦ、クロロホルムなどの有機溶媒中、酸化白金などの触媒の存在下、標準圧力下または過剰圧力下で水素による水素化において水素化されて、中間体Ｈを生じる。
【００８４】
方法ＩＩ〜ＩＩＩにおいて、段階Ｈは、場合により、有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばアセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、０℃から還流温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ３ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化においてさらに反応されて、スルホニル化アミノエステルＩを生じる。
【００８５】
方法Ｉ〜ＩＩＩにおいて、エステル誘導体ＤおよびＩは、トリフルオロ酢酸などの有機酸、または塩酸などの無機酸水溶液を用いて、あるいは水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基水溶液を用いて、メタノール、ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたは混合物としてのこれらの溶媒などの有機溶媒中、０℃から室温で、エステル切断において反応されて、一般式Ｊの酸段階を生じる。
【００８６】
方法ＩＶにおいて、ラセミ（ＲおよびＳ立体配置）またはエナンチオマー純粋な（ＲまたはＳ立体配置）アミノ酸Ｋは、水除去試薬、例えば、Ｈ２ＳＯ４もしくは酸化リンなどの無機酸、または塩化チオニルなどの有機試薬を用いて、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノールまたはジクロロメタンなどの有機溶媒中でエステル化されて、アミノエステルＨを生じる。一般的な方法のさらなる手順は、方法ＩＩ〜ＩＩＩと一致する。
【００８７】
アミン構造単位の一般的な合成
方法Ａ
【化２８】
2011516514.tif 000034
（ＰＧ＝好ましくは、ＢｏｃまたはＢｎ）
アミン構造単位の調製の一部として、合成における同じ段階で、保護基の変更が必要なこともある。適切な保護基、例えばＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）およびＢｎ（ベンジル）は当業者に知られており、既知の文献の手順に従って、導入および除去することができる。
１．  非特許文献１３、特に、５０５−５１１頁、５７０−５８５頁、６０６−６０９頁、６１４−６１７頁、６２５頁
２．  非特許文献１４、特に６９６−９３２頁
【００８８】
Ａ／Ｎ：ピペリジン誘導体を生じるための、ＣＨ−酸性化合物（例えば、ピリジルエチルアセタート（ｐｙｒｉｄｙｌ  ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）など）と、ハロゲン化アルキルとの最初の置換反応は、例えばメタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、ｔ−ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフランまたは液体ＮＨ３などの溶媒中、例えば、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムもしくはカリウムメタノラート、エタノラート、ｉ−プロピラート、ｔ−ブチラート、リチウムもしくはナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、ピリジン、またはナトリウム元素などの塩基を添加し、そして場合により、ヨウ化ナトリウムもしくはカリウム、ＨＭＰＡ、１８−クラウン−６、または１−ブチル−３−メチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスファートを添加して行うことができる。
【００８９】
Ｂ／Ｈ：エステル官能基のアルコールへの還元は、種々の還元剤を用いて行うことができる。例えば、場合により、例えばホウ酸エステルなどの補助試薬を添加して、例えばジエチルエーテル、トルエン、ＴＨＦ、水、メタノール、エタノールまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中のＬｉＢＨ４またはＮａＢＨ４が適している。しかしながら、さらなる水素化ホウ素として、Ｚｎ（ＢＨ４）２（例えば、ＤＭＥ中）も使用することが可能である。しかしながら、還元は、例えば、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの溶媒中、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ錯体を用いて行うこともできる。ホウ素化合物に加えて、例えばジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＥ、ヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中の、例えばＤＩＢＡＨまたはＬＡＨなどの錯体水素化アルミニウムも、エステル官能基のアルコールへの還元のために適している。
【００９０】
Ｃ／Ｉ：当業者に知られているように、アルコールのアルデヒドへの酸化のために、種々の方法（例えば、Ｊｏｎｅｓ、Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ、ＳａｒｅｔｔまたはＳｗｅｒｎ酸化）が利用可能である。
Ｊｏｎｅｓ酸化では、例えばジエチルエーテルなどの溶媒中で、Ｈ２ＳＯ４中のＣｒ２Ｏ３が酸化剤として使用される。
Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化では、例えばトルエン中のＮ−クロロスクシンイミドおよびジメチルスルフィドが酸化剤として使用されるが、Ｓａｒｅｔｔ酸化では、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬（ＣｒＯ３＊２ピリジン）が使用される。
Ｓｗｅｒｎ酸化では、当業者に知られているように、例えばトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基を添加した、塩化オキサリルおよびＤＭＳＯの混合物が使用される。
しかしながら、酸化は、例えばクロロホルムまたはシクロヘキサンなどの溶媒中のＴＥＭＰＯおよびｐ−（ジアセトキシヨード）トルエンの混合物によって、あるいは、例えばＤＣＭなどの溶媒中で、例えば酢酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどの塩基を添加してＣｏｒｅｙ試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）を用いて、あるいは例えばＤＣＭ中のＭｎＯ２による酸化によって行うこともできる。
【００９１】
Ｄ：アルデヒドは、当業者に知られている条件下で、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、トルエンまたは溶媒の混合物などの有機溶媒中、−７８℃〜＋３０℃の温度で、対応するホスホニウム化合物、例えば（メトキシメチル）トリフェニル−ホスホニウムクロリド、および強塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブチラート、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドを用いるＷｉｔｔｉｇ反応において、反応混合物の酸性後処理の後に得られる。
【００９２】
Ｅ／Ｊ／Ｋ：それに続く還元的アミノ化は、当業者に知られているように、アミンと反応させ、その後、例えば、エタノール、メタノール、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエンまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中、場合により、例えばＨＣｌまたは酢酸などの酸を添加して、例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ３ＣＮ、ボラン−ピリジン錯体またはα−ピコリン−ボラン錯体などの還元剤により還元することによって行うことができる。あるいは、アルデヒドは、場合により、水除去剤を添加して、対応するアミンと反応されてイミンを生じ、次に、触媒水素化によってアミンに転化され得る。触媒として適切なのは、例えばエタノールまたはメタノールなどの溶媒中の、例えばＰｔ２Ｏ、炭素上のＰｄまたはラネーニッケルである。
【００９３】
Ｆ：当業者に知られているように、不飽和エステルは、例えば、水、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの溶媒中、例えばＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、ナトリウムエタノラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート、リチウムジイソプロピルアミドまたはｎ−ブチルリチウムなどの塩基を用いて、アルデヒドおよび２−（ジメトキシホスホリル）酢酸エチルまたは２−（ジエチルホスフィノ）酢酸メチルもしくはエチルから、Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応において調製することができる。例えば、ＭｇＢｒ２、トリエチルアミンまたはＨＭＰＴなどの試薬が場合により添加される。
【００９４】
Ｇ：当業者に知られているように、不飽和エステルの二重結合は、均一または不均一触媒による水素化分解によって、あるいは還元剤との反応によって還元することができる。均一触媒として適切なのは、例えば、例えばベンゼンまたはトルエンなどの溶媒中のトリス（トリフェニルホスファン）ロジウムクロリドである。不均一触媒としては、例えば、例えば酢酸、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ヘキサン、クロロホルムまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中の、炭素上のＰｔ、炭素上のパラジウム、ラネーニッケルまたはＰｔ２Ｏを使用することができる。例えば硫酸または塩酸などの酸が、場合により添加され得る。還元剤として適切なのは、例えば、例えばＴＨＦ中のＬ−セレクトリドである。
【００９５】
Ｌ：当業者に知られているように、メチルスルホン酸誘導体は、好ましくは炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される適切な塩基の存在下、好ましくはジクロロメタン、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよびＤＭＦからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒中、アルコールを塩化メチルスルホニルと反応させることによって得ることができる。
【００９６】
Ｍ：当業者に知られているように、メチルスルホン酸誘導体は、好ましくはジクロロメタン、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンおよびＤＭＦからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒中、好ましくは炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される過剰の塩基の存在下、適切なアミンと反応され得る。
【００９７】
Ｏ：当業者に知られているように、ニトリルは、適切な酸、例えば硫酸または塩酸の存在下、好ましくは高温で、対応するカルボン酸に加水分解され得る。形成される酸は、同じステップまたは別個のステップで、対応するアルコールの存在下、対応するカルボン酸エステル（例えば、メチルまたはエチルエステル）に転化され得る。あるいは、ニトリルは、適切なアルコール、例えばメタノールまたはエタノール中、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ｐ−トルエンスルホン酸または塩化トリメチルシリルの存在下で、対応するエステルに転化されてもよい。使用されるアミン保護基と、ニトリルからエステルへの転化のために選択される反応条件とによっては、保護基の再導入が必要なこともある。
【００９８】
最後に、例えば、ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたは酢酸エチルなどの有機溶媒中でのＨＣｌとの反応によって、あるいは塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中でのトリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸との反応によって、好ましいＢＯＣ保護基が除去されて、遊離アミンを生じることができる。
【００９９】
鎖長ｑ（式Ｉを参照）は、所望されるようにステップＤを繰り返す（ステップＦとも組み合わせて）ことによって調整することができる。
【０１００】
方法Ｂ
【化２９】
2011516514.tif 000035
Ｉ：結合の長さｏ、ｐを作るために、市販のカルボニル化合物は、最初のステップにおいて、例えばトルエン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタン、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの溶媒中、場合により、例えばＣｅＣｌ３を添加して、金属オルガニル（ｍｅｔａｌ  ｏｒｇａｎｙｌ）、通常ＬｉまたはＭｇオルガニル（グリニャール）と反応されて、第３級アルコールを生じる。
【０１０１】
Ｊ：ステップＪにおいて、アルコールは、ＴＨＦ、エーテル、ＤＣＭ、クロロホルム、アセトニトリルなどの有機溶媒中、−７８℃から還流温度で１〜１０時間、トリメチルクロロシラン／ヨウ化ナトリウム、トリメチルシリルシアニド／ＢＦ３エーテラート、ＤＭＦを用いて反応されて、ニトリルを生じる。
【０１０２】
Ｋ：アルデヒドへの還元は、ステップＫにおいて、ＴＨＦ、エーテル、トルエンまたはベンゼンなどの有機溶媒中、−７８℃から還流温度までの温度で１〜１０時間、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤を用いて行われる。
【０１０３】
さらなる一般的な工程は、方法Ａと同様にして行われる。
【０１０４】
本発明は、実施例によって以下で説明されるが、一般的な発明の意図を限定しない。
【実施例】
【０１０５】
使用される化学薬品および溶媒は、従来の供給業者（例えば、Ａｃｒｏｓ、Ａｖｏｃａｄｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｆｌｕｋａ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩなど）から商業的に入手するか、あるいは当業者に知られている方法によって合成した。
【０１０６】
市販されている材料、例えば、Ａｌ２Ｏ３またはシリカゲル［例えば、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙから］は、カラムクロマトグラフィの固定相として使用した。薄層クロマトグラフィ調査は、市販のＨＰＴＬＣプレコートプレート（例えば、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔからのシリカゲル６０Ｆ２５４）を用いて行った。
【０１０７】
クロマトグラフィ調査のための溶媒または溶離液の混合比は、他に指示されない限り、常に体積／体積で与えられる。
【０１０８】
他に指示されない限り、分析は、質量分析法（ＥＳＩ−ＭＳ）により行った。
【０１０９】
略語
ｅｑ．          当量
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ｍｉｎ          分
ＲＴ            室温
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＫＯｔＢｕ      カリウムｔｅｒｔ−ブチラート
ｓａｔ．        飽和
ＬＡＨ          水素化リチウムアルミニウム
ＥＤＣＩ        Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド
ＨＯＢｔ        １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＯＰＦＰ        Ｏ−ペンタフルオロフェニル
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＤＭＳ          ジメチルスルフィド
ＤＭＡＰ        ジメチルアミノピリジン
ＭｓＣｌ  −  塩化メタンスルホニル
ＤＭＦ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
ａｑ．  −  水の、水溶液
ｈ  −  時間
（以下において、「構造単位」および「構成要素」という用語は同義に使用される）
【０１１０】
パラレル合成のための酸構造単位の合成
以下に記載されるパラレル合成において使用される酸構造単位Ｓ１〜Ｓ２８は、以下のように調製した：
【０１１１】
【表２】
2011516514.tif 000036
2011516514.tif 000037
2011516514.tif 000038
【０１１２】
塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼン−１−スルホニル
【化３０】
2011516514.tif 000039
ＤＣＭ（１０００ｍｌ）中の３，５−ジメチルアニソール（１０２．５ｇ、７５３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中のクロロスルホン酸（２５１ｍｌ、３７６３ｍｍｏｌ）の溶液をこの溶液に液滴で添加した。１０分の反応時間の後、反応溶液を氷浴（１０００ｍｌ）に添加し、相を分離させ、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）で再度抽出した。合わせた有機相を水（１０００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１０００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／ＤＣＭ  ５：１）によって生成物を精製した。
収率：６３．５ｇ、３６％
【０１１３】
アミノアルコールの合成
（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メタノール
【化３１】
2011516514.tif 000040
ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（４．７５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、０℃において、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＬＡＨ（２当量）の懸濁液に液滴で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に、還流下で４時間加熱した。飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液を添加した後、ろ過を行い、有機溶媒を真空中で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン  ３：７）により精製した。
収率：５０％
【０１１４】
アミノ酸エステルの合成
２−（ピペリジン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩
【化３２】
2011516514.tif 000041
２−（ピリジン−２−イル）酢酸エチル（２４．５１ｇ、１４８．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１３０ｍｌ）中に溶解し、ＰｔＯ２（３．３７ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびクロロホルム（２０ｍｌ）を添加した。Ｈ２雰囲気（８バール）下、４０℃において、懸濁液を一晩攪拌した。ＴＬＣの監視（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール  ９５：５）によると、反応は完了していなかったので、さらなるクロロホルム（１５ｍｌ）を添加し、Ｈ２雰囲気（８バール）下、４０℃でさらに２日間、攪拌を行った（ＴＬＣの監視）。冷却した後、まず触媒をろ過土でのろ過によって除去し、ろ液を真空中で濃縮乾固させた。２−（ピペリジン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：３１．５１ｇ、＞１００％
【０１１５】
３−（ピペリジン−２−イル）プロピオン酸メチル塩酸塩
【化３３】
2011516514.tif 000042
段階１．  メタノール（７５０ｍｌ）中の３−（２−ピリジル）−アクリル酸（２３．８８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１２．８ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し、室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０００ｍｌ）中に注いだ。ロータリーエバポレーターを用いてメタノールを除去し、水相を酢酸エチル（４００ｍｌ）で２回抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。３−（ピリジン−２−イル）アクリル酸メチルの粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：２２．１９ｇ、８５％
【０１１６】
段階２．  ３−（ピリジン−２−イル）アクリル酸メチル（２２．１５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍｌ）およびクロロホルム（１０．９ｍｌ）中に溶解し、ＰｔＯ２（３．０８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下で添加した。溶液をまず窒素で１０分間すすぎ、次に、Ｈ２雰囲気（８バール）下で一晩攪拌した。冷却した後、まず窒素によるすすぎを再度行い、ろ過土でのろ過によって触媒を除去し、次に、ＤＣＭですすぎ、ろ液を真空中で濃縮乾固させた。３−（ピペリジン−２−イル）プロピオン酸メチル塩酸塩をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：２７．９５ｇ、９９％
【０１１７】
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチル
【化３４】
2011516514.tif 000043
メタノール（１５０ｍｌ）中の３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（８．９ｇ、５４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、塩化チオニル（１９．１ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。次に、反応混合物を還流下で１２時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。溶媒を完全に除去し、残渣を真空中で乾燥させた。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
【０１１８】
アミノアルコールまたはアミノ酸エステルのスルホニル化
方法Ａ
対応するアミノアルコールまたはアミノ酸エステル（１．１当量）をＤＣＭ（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（２．２当量）を添加した。溶液を０℃に冷却し、ＤＣＭ（２．３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解した対応するスルホン酸クロリド（１当量）の溶液を液滴で添加し、室温で１．５時間攪拌を行った。反応が完了したら、ＨＣｌ（０．５Ｍ、２．３ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、相を分離させ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。
【０１１９】
方法Ｂ
ＤＣＭ（２．６ｍｌ／ｍｍｏｌスルホン酸クロリド）中に溶解したピリジン（５当量）、ＤＭＡＰ（０．５当量）および塩化３，４−ジクロロベンゼンスルホニル（１．２当量）を、ＤＣＭ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のアルコール（１当量）の０℃に冷却した懸濁液に添加した。０℃で５時間攪拌した後、ＤＣＭを添加し、硫酸銅水溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液による洗浄を行った。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した後、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。
【０１２０】
【表３】
2011516514.tif 000044
2011516514.tif 000045
【０１２１】
メトキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
方法Ａ
トルエン（６ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の対応するスルホニル化アミノアルコール（１当量）の溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（０．３３当量）を添加した。反応溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＨ溶液（３５％、６ｍｌ／ｍｍｏｌアミノアルコール）を添加した。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量）をこの溶液に液滴で添加し、次に、室温で３時間攪拌を行った。有機相を分離し、水（７ｍｌ／ｍｍｏｌ）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。
【０１２２】
方法Ｂ
ＴＨＦ（６．３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解したスルホンアミド（１当量）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のＮａＨ（２当量）の０℃に冷却した懸濁液に、攪拌しながら液滴で添加した。その温度で４５分間攪拌した後、ＴＨＦ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量）の溶液を添加した。反応混合物を５０℃で２０時間加熱した。次に、それを０℃まで冷却し、氷を添加し、酢酸エチルによる抽出を行った。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過した後、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。
【０１２３】
【表４】
2011516514.tif 000046
【０１２４】
エステルのけん化
方法Ａ
ＴＦＡ（０．７ｍｌ／ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４．７ｍｌ／ｍｍｏｌ）の溶液中で、対応するメトキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを室温で２時間攪拌した。反応が完了したら、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、残渣をトルエン中に溶かし、再度濃縮した。
【０１２５】
方法Ｂ
対応するエステル（１当量）をメタノール（５．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、６当量）の混合物中に溶解し、一晩攪拌した。反応が完了したら（ＴＬＣの監視）、溶液を濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（２２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶かし、ＫＨＳＯ４溶液（０．５Ｍ、２２ｍｌ／ｍｍｏｌ）で洗浄した。水相を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。
【０１２６】
方法Ｃ
ＴＨＦ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の対応するエステル（１当量）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（６Ｍ、３ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加した。１時間の反応時間の後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、０℃まで冷却した。ＨＣｌ（６Ｍ、３ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、酢酸エチルによる抽出を行った。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。
【０１２７】
方法Ｄ
ＤＣＭ（８ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体（１当量）の溶液に、まずトリエチルシラン（１．５５当量）、そして次にＴＦＡ（０．８ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間攪拌を行った。次に、混合物を真空中で濃縮し、残渣をトルエン中に繰り返し溶かし、その都度、再度濃縮した。粗生成物を酢酸エチル中に溶解し、５％のＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。合わせた水相を、濃塩酸を用いてｐＨ１に調整し、酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０１２８】
方法Ｅ
メタノール／水混合物（３：１、１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のエステル（１当量）の溶液に、０℃の反応温度で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水中に溶かし、ＤＣＭで洗浄した。次に、ＨＣｌ（１Ｎ）を用いて水相を注意深く酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、生成物を適切な純度で得た。
【０１２９】
【表５】
2011516514.tif 000047
【０１３０】
酸構成要素Ｓ−０７：２−［２−［［（４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−フェニル）スルホニル］−メチル−アミノ］−エトキシ］−酢酸（Ｓ−０７）の合成
【化３５】
2011516514.tif 000048
ステップ−１：５００ｍｌのジクロロメタン中の２−メチルアミノエタノール１（１当量、７９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．２当量、９５．９ｍｍｏｌ）と、６０ｍｌのジクロロメタン中の塩化スルホニル２（１．２当量、９５．９ｍｍｏｌ）溶液とを添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）を添加した。２つの相を分離した後、水相をジクロロメタン（２５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ジエチルエーテル／ヘキサン８：２→９：１）により残渣を精製して、アルコール３を得た（６６．３ｍｍｏｌ、８３％の収率）。
【０１３１】
【化３６】
2011516514.tif 000049
ステップ−２：アルコール３（１当量、７４．８ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ．−ブチル（２．１当量、１５７ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．１当量、７．４８ｍｍｏｌ）、５０％のＮａＯＨ溶液およびトルエンの混合物を室温で３，５時間激しく攪拌した。２つの相を分離した後、水相をジエチルエーテル（４５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。生成物５（６７．３ｍｍｏｌ、９０％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１３２】
【化３７】
2011516514.tif 000050
ステップ−３：生成物５（１当量、６７．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解し、ＴＦＡ（２０当量、１３４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した（ＴＬＣコントロール）。反応混合物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、完全に蒸発させた。残渣をトルエン（３００ｍｌ）により２回同時蒸発させた。次に、残渣をジイソプロピルエーテルで３回洗浄し、ジイソプロピルエーテルを残渣からデカントした。残渣をジクロロメタン中に懸濁させ、蒸発乾固させて、生成物Ｓ−０７を得た（１０１．９ｍｍｏｌ、「１５１％」）。
【０１３３】
酸構成要素Ｓ−０９：２−［２−［ベンジル−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−アミノ］−エトキシ］−酢酸（Ｓ−０９）の合成
【化３８】
2011516514.tif 000051
３．  ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中のＮ−ベンジルアミノエタノール（２、１０．０ｍｌ、７０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２２．５ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の化合物１（１５．０ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。１ＭのＨＣｌ水（１５０ｍｌ）を添加した。相を分離したら、有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２：１）による精製によって、スルホンアミド３（１４．９３ｇ、６７％）が得られた。
【０１３４】
【化３９】
2011516514.tif 000052
５．  トルエン（１００ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の化合物３（１４．９ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（３．９５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却した後、３５％のＮａＯＨ水溶液（１７５ｍｌ）を添加し、その後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４、９．３２ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（３×３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３：１）による精製によって、化合物５（１９．４０ｇ、９８％）が得られた。
【０１３５】
【化４０】
2011516514.tif 000053
ＴＨＦ（１６５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の化合物５（１９．４ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＭのＮａＯＨ水（１５０ｍｌ、９００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。１時間後、有機溶媒を蒸発させ、６ＭのＨＣｌ水（１５５ｍｌ）を０℃で添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させた。生成物をＥｔ２Ｏおよびｉ−Ｐｒ２Ｏ（２×）で同時蒸発させ、化合物Ｓ−０９（１７．０５ｇ、１００％）を得た。
【０１３６】
酸構成要素Ｓ−１０：２−［［１−［［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−メトキシ］−酢酸（Ｓ−１０）の合成
【化４１】
2011516514.tif 000054
８．  アルコール２（４．３ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）をアセトン（１５０ｍｌ）中に懸濁させた。Ｋ２ＣＯ３（１０．２７ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）および塩化２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（７、１０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）をその後に添加した。混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後にろ過し、ろ液を減圧下で蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）によって粗生成物を精製して、８．９５ｇ（７５％）のアルコール８を得た。
【０１３７】
【化４２】
2011516514.tif 000055
９．  トルエン（１００ｍｌ）中のアルコール８（８．９５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（２．５４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、その後、３５％のＮａＯＨ水（１００ｍｌ）を添加してから、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４、６．０５ｍｌ、４１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、ＴＬＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２：１）において出発材料はもう見られなかった。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（４×２００ｍｌ）および塩水（２００ｍｌ）で中性になるまで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ４：１）による精製によって、１１．５７ｇ（９６％）のエステル９を得た。
【０１３８】
【化４３】
2011516514.tif 000056
エステル９（１１．５７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、６ＭのＮａＯＨ水（８８ｍｌ、５２８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８５ｍｌ）およびＴＨＦ（８５ｍｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）によると、反応は完了していた。次に、溶液を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。６ＭのＨＣｌ水（１２０ｍｌ）を用いて、得られた懸濁液を０℃で酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）を添加し、層の分離の後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発乾固させて、９．８９ｇ（９８％）のカルボン酸Ｓ−１０を得た。
【０１３９】
酸構成要素Ｓ−１２：２−［２−［１−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−エトキシ］−酢酸（Ｓ−１２）の合成
【化４４】
2011516514.tif 000057
３．  ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の２−ピペリジンエタノール（２、５．６３ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４．１ｍｌ、１０９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃において、塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニル（１、１０．２３ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間、そして室温で一晩攪拌した。１ＭのＨＣｌ水（１５０ｍｌ）を添加し、層の分離の後、有機層を塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させて、化合物３を得た（１４．８５ｇ、「１０４％」）。
【０１４０】
【化４５】
2011516514.tif 000058
５．  トルエン（２００ｍｌ）中のアルコール３（１４．８ｇ、最大４３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（４．０４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃まで冷却した後、３５％のＮａＯＨ水溶液（２００ｍｌ）を添加してから、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４、９．５３ｍｌ、６５．４ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（３×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１）による精製によって、化合物５を得た（１２．９０ｇ、６７％、２ステップ）。
【０１４１】
【化４６】
2011516514.tif 000059
ＴＨＦ（９５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（９５ｍｌ）中のエステル５（１２．９０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＭのＮａＯＨ水（９５ｍｌ）を添加した。１時間後に、有機溶媒を蒸発させ、６ＭのＨＣｌ水（９５ｍｌ）を０℃で添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、Ｅｔ２Ｏ（２×）で同時蒸発させて、化合物Ｓ−１２を得た（１１．０７ｇ、９８％）。
【０１４２】
酸構成要素Ｓ−１３：４−［メチル−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−アミノ］−酪酸（Ｓ−１３）の合成
【化４７】
2011516514.tif 000060
Ｈ２Ｏ（７５ｍｌ）中のＫＯＨ（１６．５ｇ、２９４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（メチルアミノ）酪酸塩酸塩（１０、１５．１ｇ、９８．１ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を用いて反応混合物を冷却した。ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（９、１２．０ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に液滴で添加し、攪拌を室温で一晩続けた。氷浴で冷却しながら６ＭのＨＣｌ水（７５ｍｌ）を反応混合物に添加し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、最少量のＥｔ２Ｏで同時蒸発させた。残渣のＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの結晶化によって、Ｓ−１３が得られた（１１．３２ｇ、７１％）。
【０１４３】
酸構成要素Ｓ−１５：２−［２−（Ｎ−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−アニリノ）−エトキシ］−酢酸（Ｓ−１５）の合成
【化４８】
2011516514.tif 000061
１６．  ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）中のアニリン（１５、３．９２ｍｌ、４３．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０．４ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ）の攪拌および冷却（０℃）した溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の塩化スルホニル８（１０．１ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を０．５ＭのＫＨＳＯ４水（１００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させて、粗スルホンアミド１６を得た（１４．８７ｇ、「１１９％」）。
【０１４４】
【化４９】
2011516514.tif 000062
１７．  ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中のスルホンアミド１６（１４．７２ｇ、最大４３．０ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（１．５０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、３５％のＮａＯＨ水（１５０ｍｌ）を添加した。１０分後に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５、１１．２ｍｌ、７６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させて、粗エステル１７を得た（２２．６ｇ、「１３０％」）。
【０１４５】
【化５０】
2011516514.tif 000063
１８．  ＴＨＦ（２２５ｍｌ）中のエステル１７（２２．６ｇ、最大４３．０ｍｍｏｌ）の攪拌および冷却（０℃）した溶液に、Ｅｔ２Ｏ中の４ＭのＬｉＡｌＨ４（２０．９ｍｌ、８４．０ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。完全に添加したら、反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、ガスの発生が停止するまでＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を小さいＮａ２ＳＯ４のパッドによりろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２：１）によって粗生成物を精製して、アルコール１８を得た（１１．２５ｇ、３ステップにわたって７８％）。
【０１４６】
【化５１】
2011516514.tif 000064
１９．  ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）中のアルコール１８（１１．２４ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（９９２ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、３５％のＮａＯＨ水（１２０ｍｌ）を０℃で添加した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５、７．４３ｍｌ、５０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次に、反応混合物を室温で攪拌した。３時間後に、層を分離し、有機相をＨ２Ｏ（３×２５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３：１）による精製によって、エステル１９を黄色の油で得た（１２．００ｇ、８０％）。
【０１４７】
【化５２】
2011516514.tif 000065
ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）およびＴＨＦ（２００ｍｌ）中のエステル１９（１２．００ｇ、２６．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＭのＮａＯＨ水（２００ｍｌ、８００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で攪拌した。３時間後に、有機溶媒を蒸発させ、６ＭのＨＣｌ水（２５０ｍｌ）を用いて水層を酸性化した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させて、構成要素Ｓ−１５を得た（１１．２７ｇ、「１０７％」）。
【０１４８】
酸構成要素Ｓ−１６：２−［［１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル］−メトキシ］−酢酸（Ｓ−１６）の合成
酸構成要素Ｓ−１６の合成は、塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼン−１−スルホニルの代わりに塩化ナフタレン−２−スルホニルを用いて、構成要素（Ｓ−１７）の合成と同様にして行った。
【０１４９】
酸構成要素Ｓ−１７：２−［［１−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル］−メトキシ］−酢酸（Ｓ−１７）の合成
【化５３】
2011516514.tif 000066
２．  ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中の３，５−ジメチルアニソール（１、１００．４４ｇ、７３７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）中のクロロスルホン酸（２４７ｍｌ、３６８７ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。１５分後に、反応混合物を氷−水（１．５Ｌ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を直ぐに氷冷Ｈ２Ｏ（１Ｌ）、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２、５：１）による精製によって、塩化スルホニル２（７９．６４ｇ、４６％）が黄色の油で得られ、これを冷凍庫において−２０℃で一晩結晶化させた。不安定性の問題のために、冷凍庫内において、生成物をアルゴン下で貯蔵した。
【０１５０】
【化５４】
2011516514.tif 000067
４．  乾燥ピリジン（１０．５ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ）中のエステル３（８．２４ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化スルホニル２（２０．２３ｇ、８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で一晩攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を添加し、反応混合物を１ＭのＨＣｌ水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、トルエン／ＥｔＯＡｃ、２４：１）による精製によって、スルホンアミド４を得た（１４．３９ｇ、８６％）。
【０１５１】
【化５５】
2011516514.tif 000068
５．  スルホンアミド４（１４．２９ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解した。０℃まで冷却した後、ＴＨＦ中の２ＭのＬｉＢＨ４の溶液（３３．０ｍｌ、６６．０ｍｍｏｌ）を液滴でゆっくり添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１）によると、反応は完了しておらず、さらにＴＨＦ中２ＭのＬｉＢＨ４（１８．３５ｍｌ、３６．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣによると反応は完了していた。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２ＯおよびＨ２Ｏを添加することによって反応混合物を反応停止させ、追加のＮａ２ＳＯ４を添加して、残留Ｈ２Ｏを除去し、ろ過し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で蒸発乾固させて、アルコール５を得た（１４．０１ｇ、「１０６」％）。
【０１５２】
【化５６】
2011516514.tif 000069
７．  ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）中のアルコール５（１３．２３ｇ、最大３４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（３．３６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、その後、３５％のＮａＯＨ水（８４ｍｌ）を添加してから、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６、６．４０ｍｌ、４３．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間攪拌した後、ＴＬＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１）において出発材料はもう観察されなかった。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（３×１５０ｍｌ）および塩水（１５０ｍｌ）で中性になるまで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗化合物にカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１）を２回受けさせることによって精製を行い、エステル７を得た（１４．９０ｇ、２ステップにわたって９０％）。
【０１５３】
【化５７】
2011516514.tif 000070
エステル７（１４．８２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１１０ｍｌ）、ＴＨＦ（１１０ｍｌ）および４ＭのＮａＯＨ水（１１７ｍｌ、４６７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）によると、反応は完了していた。次に、溶液を減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去した。０℃で冷却しながら６ＭのＨＣｌ水（１２０ｍｌ）を用いて、得られた懸濁液を酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）を添加し、層の分離の後、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発乾固させて、カルボン酸Ｓ−１７を得た（１２．６４ｇ、９７％）。
【０１５４】
酸構成要素Ｓ−１８、Ｓ−１９、Ｓ−２０：４−［１−［（２−クロロ−６−メチル−フェニル）スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−酪酸（Ｓ−１８）、４−［１−［［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−酪酸（Ｓ−１９）、および４−［１−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−酪酸（Ｓ−２０）の合成
【化５８】
2011516514.tif 000071
ステップ（ｉ）：４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（２）
４−ピペリジン−２−イルブタン酸塩酸塩（１０．０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２６．６ｇ、１９３．１ｍｍｏｌ）を蒸留（ｄｅｓｔ．）水（７０ｍｌ）およびジオキサン（１２４ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、この温度で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．４ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応が完了したら、水および酢酸エチルを添加し、２つの相を分離した。水相を酢酸エチルで１回抽出した。その後、ｐＨ＝２に達するまで、水相を２ＭのＨＣＬ（水）で粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）した。このｐＨにおいて、水相をジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて乾固を完了させ、（２）（１３．１３ｇ、１００％）を得た。
【０１５５】
ステップ（ｉｉ）：２−（４−メトキシ−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３）
４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（２）（２６ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２３．３ｇ、１４３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。続いて、メタノール（１９．４ｍｌ、４７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４ＣＬ（水）溶液で３回および塩水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて、２−（４−メトキシ−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３）（２５．６７ｇ、９４％）が得られた。
【０１５６】
ステップ（ｉｉｉ）：４−（ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル塩酸塩（４）
２−（４−メトキシ−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３）（２５．６７ｇ、８９．９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、塩化アセチルを液滴で添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、反応混合物を真空中で蒸発させて、４−（ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル塩酸塩（４）（２０．１４ｇ、１００％）を得た。
【０１５７】
一般的な手順ＧＰ  Ｉ−スルホニル化（エステル３０〜３４）
ステップ（ｉｖ）：
４−（ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル塩酸塩（４）（１当量）のジクロロメタン溶液に、塩化スルホニル（３当量）を添加した。続いて、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（３当量）を液滴で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、反応混合物を１ＭのＨＣｌ（水）で酸性にし、水相を塩水で飽和させ、次に、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（酸化アルミニウム、ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、所望の生成物が得られた。
【０１５８】
【表６】
2011516514.tif 000072
【０１５９】
一般的な手順ＧＰ  ＩＩ−けん化（Ｓ１８−２０）：
ステップ（ｖ）：
メタノール／水中の（エステル１８〜２０）（１当量）の溶液に水酸化リチウムを添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、メタノールを真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで粉砕した。希ＨＣｌを用いて混合物を酸性にした。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、所望の生成物（Ｓ１８〜２０）を得た。
【０１６０】
【表７】
2011516514.tif 000073
【０１６１】
酸構成要素Ｓ−２１：４−［１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−ピペリジン−２−イル］−酪酸（Ｓ−２１）の合成
【化５９】
2011516514.tif 000074
ステップ（ｉ）：４−（ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル塩酸塩（２）
メタノール（１０４ｍｌ）中の４−（２−ピペリジニル）ブタン酸塩酸塩（５．９５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却する。この温度において、塩化チオニル（７．５４ｍｌ、１０４．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。反応混合物を１２時間加熱還流させる。溶媒を真空中で蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に懸濁し、加熱還流させる。懸濁液をまだ熱いうちにろ過する。ろ液中で下に落ちた白色固体をろ過し、真空中で乾燥させて、４−（ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル塩酸塩（２）（３．４９ｇ、４５％）を得た。
【０１６２】
ステップ（ｉｉ）：４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル（エステル−２１）
ジクロロメタン（１４３ｍｌ）中の４−（ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル塩酸塩（２）（３．７４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ナフタレン−１−スルホニル（１３．７ｇ、６０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（１０．２ｍｌ、６０．５５ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、１ＭのＨＣｌ（水）を用いて反応混合物を酸性にし、水相を塩水で飽和させ、次に、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（酸化アルミニウム、ヘキサン／酢酸エチル  ９７：３→９：１）による精製によって、所望の生成物の４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル（エステル２１）（４．９５ｇ、６５％）が得られた。
【０１６３】
ステップ（ｉｉｉ）：４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（Ｓ−２１）
メタノール／水（５４ｍｌ／３６ｍｌ）中の４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチル（エステル−２１）（４．９５ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１．５８ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、メタノールを真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで粉砕した。希ＨＣｌを用いて混合物を酸性にした。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、所望の生成物の４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（Ｓ−２１）（４．３８ｇ、９１％）を得た。
【０１６４】
酸構成要素Ｓ−２３：２−［２−（ベンズヒドリル−メチルスルホニル−アミノ）−エトキシ］−酢酸（Ｓ−２３）の合成
【化６０】
2011516514.tif 000075
３．  塩化スルホニル１（９．７６ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１．８ｍｌ、８５．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中のジフェニルメタンアミン（２、１５．６１ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたって液滴で添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を０．５ＭのＫＨＳＯ４水（２×２００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。０〜５℃におけるＣＨ２Ｃｌ２からの結晶化によって１７．６３ｇ（７９％）のスルホンアミド３が得られた。
【０１６５】
【化６１】
2011516514.tif 000076
５．  アセトン（５００ｍｌ）中のスルホンアミド３（１７．５０ｇ、６６．９６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８．５１ｇ、１３３．９ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（４、３１．８ｍｌ、３５５ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流させて４時間攪拌した。ＴＬＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２：１）によると、転化は完了しており、反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、トルエン／ＴＨＦ、１４：１）による精製によって１１．９５ｇ（５４％）のメチルエステル５を得た。
【０１６６】
【化６２】
2011516514.tif 000077
６．  ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のエステル５（１１．８３ｇ、３５．４８ｍｍｏｌ）の攪拌および冷却（０℃）した溶液に、ＴＨＦ（２６．６ｍｌ、５３．２ｍｍｏｌ）中の２ＭのＬｉＢＨ４の溶液を液滴で添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。ＴＬＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１）によると転化は完了しておらず、ＴＨＦ（２６．６ｍｌ、５３．２ｍｍｏｌ）中の別の量の２ＭのＬｉＢＨ４を添加した。室温で一晩攪拌した後、ＴＬＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１）によると、反応は完了していた。ガスの発生が停止するまでＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを添加し、続いて、Ｈ２Ｏを添加してから、Ｎａ２ＳＯ４を添加した。混合物を小さいＮａ２ＳＯ４のパッドによりろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で再度乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、アルコール６を得た（７．８７ｇ、７３％）。
【０１６７】
【化６３】
2011516514.tif 000078
８．  ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中のアルコール６（７．８０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（７１０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、３５％のＮａＯＨ水（１００ｍｌ）を０℃で添加した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７、１１．３ｍｌ、７６．６ｍｍｏｌ）を添加し、次に、反応混合物を室温で攪拌した。３時間後に、層を分離し、有機相をＨ２Ｏ（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３：１）による精製によって、エステル８を得た（９．０６ｇ、８５％）。
【０１６８】
【化６４】
2011516514.tif 000079
ＭｅＯＨ（１６０ｍｌ）およびＴＨＦ（１６０ｍｌ）中のエステル８（９．０５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＭのＮａＯＨ水（１６２ｍｌ、６４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で攪拌した。３時間後に、有機溶媒を蒸発させ、６ＭのＨＣｌ水（２００ｍｌ）を用いて水層を酸性化した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させて、構成要素Ｓ−２３を得た（７．８７ｇ、１００％）。
【０１６９】
酸構成要素Ｓ−２４：２−［［４−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］−メトキシ］−酢酸（Ｓ−２４）の合成
【化６５】
2011516514.tif 000080
２．  ジオキサン（７４６ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５６８ｍｌ）中の１（３７．３ｇ、１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、過塩素酸（３．３０ｍｌ、３８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物をその体積の半分まで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水を添加した。Ｈ２Ｏ層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２：３）による精製で２が得られた（３０．６ｇ、７５％）。
【０１７０】
【化６６】
2011516514.tif 000081
３．ピリジン（７５ｍｌ）中の２（３０．６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴で冷却しながら、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２３．８ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後濃縮し、トルエンで同時蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、３（４６．７ｇ、９９％）を得た。
【０１７１】
【化６７】
2011516514.tif 000082
４．  ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）中のＤＭＳＯ（２１．２４ｍｌ、２９９ｍｍｏｌ）の溶液を、−６５℃よりも低い内部温度を維持しながら３０分で、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）中の塩化オキサリル（１５．０ｍｌ、１７１ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）中の３（４６．７ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の溶液を、−６５℃よりも低い温度を維持しながら１５分で、液滴で添加した。反応混合物を−７８℃でさらに４５分間攪拌し、その後、Ｅｔ３Ｎ（９９．０ｍｌ、７１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌した後、反応混合物を室温まで温め、さらに１時間攪拌を続けた。反応混合物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解し、ろ過し、ろ液を濃縮し、結晶化（Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン）させて、４（３０．９ｇ、６７％）が得られた。母液を濃縮し、結晶化（Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン）させ、追加の４（２．２７ｇ、５％）を得た。
【０１７２】
【化６８】
2011516514.tif 000083
５．  ４（１８ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（１．８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の混合物を約３バールの水素雰囲気下で２日間、次に５バールの水素雰囲気下で１日間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ＴＨＦで溶出させた。ろ液を濃縮し、１０％のＰｄ／Ｃ（１．８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の残渣に添加し、得られた反応混合物を約５バールの水素雰囲気下で１日間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ＴＨＦで溶出させた。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／Ｅｔ２Ｏ、９：１）により精製して、５（７．１１ｇ、４６％）を得た。
【０１７３】
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の４（１５．０６ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ１０％のＰｄ／Ｃ（１．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）別のバッチを水素雰囲気（約５バール）下で２日間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ＴＨＦで溶出させた。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／Ｅｔ２Ｏ、９：１）により精製して、追加の５（３．２０ｇ、２５％）を得た。
【０１７４】
【化６９】
2011516514.tif 000084
７．  ピリジン（８．４２ｍｌ）中の５（９．７０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化スルホニル６（８．９６ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、粗製の７が得られ、これを次のステップで直接使用した。
【０１７５】
【化７０】
2011516514.tif 000085
８．  粗製の７を加熱しながらＥｔＯＨ（約１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（約１００ｍｌ）中に溶解し、一晩放置した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２：１）およびいくらかのＣＨ２Ｃｌ２で残渣を凝固させた。得られた沈殿物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２：１）で洗浄し、フィルタ上で乾燥させて、８を得た（９．６８ｇ、２ステップにわたって７７％）。
【０１７６】
【化７１】
2011516514.tif 000086
１０．  ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍｌ）中の８（９．６８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（２．４４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、３５％のＮａＯＨ水溶液（１３０ｍｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９、１１．６ｍｌ、８０．０ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を室温で４．５時間攪拌し、その後、Ｈ２Ｏを添加した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１→３：１）により精製して、１０を提供した（１１．９ｇ、９４％）。
【０１７７】
【化７２】
2011516514.tif 000087
ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍｌ）中の１０（１１．８０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２５ｍｌ、３２４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×）で同時蒸発させた。残渣を真空下で１日間乾燥させて、Ｓ−２４を与えた（１０．２６ｇ、９９％）。
【０１７８】
酸構成要素Ｓ−２５：２−［２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−（キノリン−３−イル−メチル）−アミノ］−エトキシ］−酢酸（Ｓ−２５）の合成
【化７３】
2011516514.tif 000088
９．  乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の化合物１（７．５２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、キノリン−３−イルメタノール（８、５．００ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（８．２４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（６．１１ｍｌ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２：１から１：１へ）による精製によってエステル９を得た（１２．０７ｇ、「１０８％」）。
【０１７９】
【化７４】
2011516514.tif 000089
１０．  乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２．４Ｍ、３５．２ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）の攪拌および冷却（０℃）した溶液に、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のエステル９（１２．０７ｇ、最大２６．２ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。１時間後に、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、約２６ｍｌ）の混合物を液滴で添加した。混合物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、小さいＮａ２ＳＯ４のパッドによりろ過し、残渣をＴＨＦ（２×２５０ｍｌ）で十分にすすいだ。ろ液を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィ（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３）、９８：２）により精製して、アルコール１０を得た（４．０９ｇ、３６％、２ステップ）。
【０１８０】
【化７５】
2011516514.tif 000090
１１．  ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中のアルコール１０ｉ（７．４５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＣｌ（１．７１ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、３５％のＮａＯＨ水（４２．５ｍｌ）を０℃で添加した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５、４．０７ｍｌ、２７．９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に、追加のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５、１．３６ｍｌ、９．３０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に、有機層をＨ２Ｏ（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を部分的に濃縮し、次に、直接カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３：１から１：１へ）を受けさせ、エステル１１を得た（７．３６ｇ、７７％）。
【０１８１】
【化７６】
2011516514.tif 000091
ＴＨＦ（５０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中のエステル１１（７．３６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＭのＮａＯＨ水（４７．７ｍｌ、２８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で攪拌した。１時間後に、有機層を蒸発させ、０℃で６ＭのＨＣｌ水（５５ｍｌ）を用いて残りを酸性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させて、カルボン酸Ｓ−２５を得た（６．５０ｇ、９９％）。
【０１８２】
酸構成要素Ｓ−２６：２−［［４−［（２−クロロ−６−メチル−フェニル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］−メトキシ］−酢酸（Ｓ−２６）の合成
【化７７】
2011516514.tif 000092
３．  乾燥ＴＨＦ（８００ｍｌ）中の２−ニトロフェノール（１、１００ｇ、７１９ｍｍｏｌ）、グリシドール（２、５０．０ｍｌ、７１９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１８９ｇ、７１９ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃〜−５℃の間の温度を維持しながら、乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のＤＩＡＤ（１４９ｍｌ、７１９ｍｍｏｌ）の溶液を３０分で添加した。反応混合物をこの温度範囲で１時間攪拌し、その後、室温で一晩攪拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残渣をトルエン中で攪拌し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、トルエン／アセトン、９５：５）による精製により、３が得られた（１１４．２５ｇ、８１％）。
【０１８３】
【化７８】
2011516514.tif 000093
４．  ジオキサン（１１２４ｍｌ）およびＨ２Ｏ（８５６ｍｌ）中の３（５６．０２ｇ、２８７ｍｍｏｌ）の溶液に過塩素酸（４．９６ｍｌ、５７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物をその体積の半分まで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水を添加した。Ｈ２Ｏ層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２：３→１：２）による精製により、４が得られた（４７．４５ｇ、７８％）。
【０１８４】
【化７９】
2011516514.tif 000094
５．  ピリジン（１１７ｍｌ）中の４（４７．４５ｇ、２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴で冷却しながら塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（３６．９ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後濃縮し、トルエンで同時蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、５を得た（７７．９４ｇ、１００％）。
【０１８５】
【化８０】
2011516514.tif 000095
６．  ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中のＤＭＳＯ（３５．０ｍｌ、５００ｍｍｏｌ）の溶液を、−６５℃よりも低い内部温度を維持しながら１時間で、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中の塩化オキサリル（２５．０ｍｌ、２８６ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で添加した。−６５℃よりも低い温度を維持しながら３０分で、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中の５（７７．９４ｇ、２２１ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。反応混合物を−７８℃でさらに４５分間攪拌し、その後、Ｅｔ３Ｎ（１６６ｍｌ、１．１９０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌した後、反応混合物を室温まで温め、さらに１時間攪拌を続けた。反応混合物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカの小さい層でろ過（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１）し、結晶化（ｉ−Ｐｒ２Ｏ／ヘプタン）させて、６を得た（２３．１５ｇ、３２．１％）。母液を濃縮し、結晶化（ヘプタン）させて、追加の６（３．２０ｇ、４％）を得た。母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１→３：１）により精製した後、結晶化（Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン）させて、追加の６を得た（４．１６ｇ、６％）。全ての結晶を合わせて、６が得られた（３０．５１ｇ、４２％）。
【０１８６】
【化８１】
2011516514.tif 000096
７．  １Ｌのオートクレーブ内で、ＥｔＯＨ（３５０ｍｌ）中の６（２４．３６ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（２．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、６０℃で攪拌した。反応容器を水素で約７バールに加圧した後、激しく攪拌している間に圧力は急速に低下した。圧力が１０分間ほぼ一定になるまで、水素による反応容器の約７バールへの加圧を繰り返した。次に、反応混合物を６０℃および４バールで一晩攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＨで溶出させた。ろ液を濃縮し、ヘプタンで同時蒸発させ、カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ｉ−Ｐｒ２Ｏ、９：１→４：１）により精製して、７を得た（１４．７５ｇ、７１％）。
【０１８７】
【化８２】
2011516514.tif 000097
７．  ピリジン（７．６７ｍｌ、９５．０ｍｍｏｌ）中の７（８．８３ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホニル（８、７．８２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏを反応混合物に添加し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、粗製の９が得られ、これを次のステップでそのまま直接使用した。
【０１８８】
【化８３】
2011516514.tif 000098
１０．  ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中の粗製の９に、１ＭのＨＣｌ水（５０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：２：１）により精製して、１０を得た（７．７５ｇ、６９％、２ステップ）。
【０１８９】
【化８４】
2011516514.tif 000099
１２．  ＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍｌ）中の１０（７．７５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（２．００ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、３５％のＮａＯＨ水溶液（１１０ｍｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１、９．５７ｍｌ、６５．７ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、その後、Ｈ２Ｏを添加した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製し、１２を提供した（９．９８ｇ、９２％）。
【０１９０】
【化８５】
2011516514.tif 000100
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の１２（９．８８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２０ｍｌ、２６０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×）で同時蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２の入った広口ビンに残渣を移し、濃縮し、真空下で一晩乾燥させて、Ｓ−２６を得た（８．５０ｇ、「１０３」％）。
【０１９１】
酸構成要素Ｓ−２７：２−［［４−［［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］−メトキシ］−酢酸（Ｓ−２７）の合成
【化８６】
2011516514.tif 000101
１５．  ピリジン（７．６７ｍｌ、９５．０ｍｍｏｌ）中の７（８．８３ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（１４、８．５０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏを反応混合物に添加し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、濃縮して、粗製の１５が得られ、これを次のステップでそのまま直接使用した。
【０１９２】
【化８７】
2011516514.tif 000102
１６．  ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中の粗製の１５に１ＭのＨＣｌ水（５０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：２：１）により精製して、１６（１０．２９ｇ、７８％、２ステップ）を得た。
【０１９３】
【化８８】
2011516514.tif 000103
１８．  ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍｌ）中の１６（１０．２９ｇ、２４．８１ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（２．２８ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、３５％のＮａＯＨ水溶液（１２５ｍｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７、１０．８３ｍｌ、７４．４ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、その後、Ｈ２Ｏを添加した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製して、１８（１１．６５ｇ、９３％）が得られた。
【０１９４】
【化８９】
2011516514.tif 000104
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の１８（１１．５５ｇ、２２．９８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２０ｍｌ、２６０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×）で同時蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２の入った広口ビンに残渣を移し、濃縮し、真空下で一晩乾燥させて、Ｓ−２７（１０．１８ｇ、「１０３」％）が得られた。
【０１９５】
酸構成要素Ｓ−２８：２−［２−［４Ｈ−［１，３］ベンゾジオキシン−７−イル−メチル−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−アミノ］−エトキシ］−酢酸（Ｓ−２８）の合成
【化９０】
2011516514.tif 000105
３．  ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の２−アミノ酢酸メチル塩酸塩（２、８．８３ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３１．２ｍｌ、２２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の塩化スルホニル１（１５．０ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、１ＭのＨＣｌ水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させて、化合物３を得た（１９．３ｇ、「１０５％」）。
【０１９６】
【化９１】
2011516514.tif 000106
３．  乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の化合物１（９．０８ｇ、最大３０．１ｍｍｏｌ）、（４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル）メタノール（２、５．２５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（９．９５ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（７．３７ｍｌ、３７．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３：１およびシリカ、トルエン／ＥｔＯＡｃ、２３：２）による２回の精製によって、スルホンアミド３を得た（５．２９ｇ、４０％、２ステップ）。
【０１９７】
【化９２】
2011516514.tif 000107
４．  乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２．４Ｍ、１５．２ｍｌ、３６．４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）および攪拌した溶液に、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のスルホンアミド３（５．２９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。５分後に、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、１６ｍｌ）の混合物を用いて反応混合物を反応停止させた。混合物を小さいＮａ２ＳＯ４のパッドによりろ過し、ＴＨＦですすいだ。ろ液を蒸発乾固させて、アルコール４を得た（５．０３ｇ、「１０２％」）。
【０１９８】
【化９３】
2011516514.tif 000108
６．  ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中のアルコール４（５．０３ｇ、最大１２．２ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＣｌ（１．１０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、３５％のＮａＯＨ水（２７．５ｍｌ）を添加した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５、２．６３ｍｌ、１８．０４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を室温で攪拌した。２時間後に、追加のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５、４３８μＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後に、層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、トルエン／ＥｔＯＡｃ、２３：２）による精製によって、エステル６を得た（６．２９ｇ、９９％、２ステップ）。
【０１９９】
【化９４】
2011516514.tif 000109
ＴＨＦ（４５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（４５ｍｌ）中のエステル６（６．２５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＭのＮａＯＨ水（３９．９ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で攪拌した。１時間後に、有機溶媒を蒸発させた。６ＭのＨＣｌ水（４５ｍｌ）を用いて残渣を酸性化し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２＋１％のＡｃＯＨ）による精製によって、構成要素Ｓ−２８を得た（４．４０ｇ、７９％）。
【０２００】
パラレル合成のためのアミン構造単位の合成
以下に記載されるパラレル合成の範囲内で、以下のアミン構造単位を用いた。
【０２０１】
【表８】
2011516514.tif 000110
【０２０２】
アミン構造単位Ａ１およびＡ２の合成
【化９５】
2011516514.tif 000111
段階１．  ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のＫＯｔＢｕ（１２１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピリジルエチルアセタート（３０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、反応混合物を２５℃で４５分間攪拌した。反応混合物を再度０℃に冷却し、ＤＭＦ（４５ｍｌ）中のビス−（２−クロロエチル）−カルバモイルｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加が完了したら、混合物を２５℃に加熱し、この温度で１６時間攪拌した（ＴＬＣの監視）。反応が完了したら、混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／アセトン、９：１）によって粗生成物を精製した。
【０２０３】
段階２．  ＴＨＦ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のＬＡＨ（１．２当量）の０℃に冷却した懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の段階１で得られたエステル（１当量）の溶液を液滴で添加した。次に、０℃で２時間攪拌を行った。反応が完了したら（ＴＬＣの監視）、混合物を飽和硫酸ナトリウム水溶液で注意深く加水分解し、ろ過土によりろ過した。次に、ろ過土を酢酸エチルで洗浄した。相を分離させ、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を精製することなくさらに使用した。
【０２０４】
段階３．  ＤＣＭ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の塩化オキサリル（１．１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃においてＤＭＳＯ（２当量）を添加し、その温度で１５分間攪拌を行った。ＤＣＭ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解した段階２からのアルコール（１当量）を反応混合物に液滴で添加し、その温度で１時間攪拌を行った。次に、トリエチルアミン（５当量）を添加し、混合物を室温までゆっくり加熱し、室温で１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続して洗浄した。次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮を行った。得られた粗生成物を精製することなくさらに使用した。
【０２０５】
段階４．  乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＫＯｔ−Ｂｕ（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、アルゴン雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を液滴で添加し、その温度で１５分間攪拌を行った。乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解した段階３からのアルデヒド（６ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃において液滴で添加し、次に、攪拌を１６時間行った。反応混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）により酸性化した。次に、０℃でさらに３０分間攪拌を行った後、酢酸エチルによる抽出を行った。次に、ＮａＯＨ溶液（５Ｎ）を用いて水相を塩基性（ｐＨ１１）にし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を精製することなくさらに使用した。
【０２０６】
段階５．  ＤＣＭ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の段階４からのアルデヒド（１当量）の溶液に、対応するアミン（０．７当量）および氷酢酸（２．５当量）を添加し、次に、攪拌を３０分間行った。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素（３当量）を添加し、室温で１６時間攪拌を行った。反応が完了したら（ＬＣＭＳの監視）、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール、９：１）により精製した。
【０２０７】
【表９】
2011516514.tif 000112
【０２０８】
アミン構造単位Ａ３およびＡ４の合成
【化９６】
2011516514.tif 000113
段階１．  乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のＮａＨ（６０％、１．１当量）の０℃に冷却した懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のホスホノ酢酸トリエチル（１．１当量）の溶液をゆっくり添加し、２５℃で３０分間攪拌を行った。混合物を再度０℃に冷却し、温度が上昇しないように、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のアルデヒド（１当量）の溶液を液滴で添加した。添加が完了したら、２５℃で１６時間攪拌を行った。氷および飽和ＮａＣｌ溶液による加水分解を行った。水相を酢酸エチルで抽出し、まず水で、そして次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、１：１）により精製した。
【０２０９】
段階２．  メタノール（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の段階１からのエステル（１当量）の溶液に、アルゴンによる１５分間の脱酸素化を行い、次に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０重量％）を添加した。混合物を大気圧下で１時間水素化分解した（ＬＣＭＳの監視）。ろ過土によるろ過を行った後、メタノールによる洗浄を行った。溶媒を除去し、得られた粗生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
【０２１０】
段階３．ＴＨＦ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のＬＡＨ（１．２当量）の０℃に冷却した懸濁液に、アルゴン雰囲気下において、ＴＨＦ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の段階２で得られたエステル（１当量）の溶液を液滴で添加した。次に、０℃で２時間攪拌を行った。反応が完了したら（ＴＬＣの監視）、飽和硫酸ナトリウム水溶液により注意深く加水分解を実行した後、ろ過土でろ過した。次に、ろ過土を酢酸エチルで洗浄した。相を分離させ、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ，濃縮した。得られた粗生成物を精製することなくさらに使用した。
【０２１１】
ステップ４．  ＤＣＭ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の塩化オキサリル（１．１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、ＤＭＳＯ（２当量）を添加し、その温度で１５分間攪拌を行った。ＤＣＭ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解した段階３からのアルコール（１当量）を反応混合物に液滴で添加し、その温度で１時間攪拌を行った。次に、トリエチルアミン（５当量）を添加し、混合物を室温までゆっくり加熱し、室温で１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続して洗浄した。次にそれをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を精製することなくさらに使用した。
【０２１２】
ステップ５．  ＤＣＭ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の段階４からのアルデヒド（１当量）の溶液に、対応するアミン（０．７当量）および氷酢酸（２．５当量）を添加し、次に、攪拌を３０分間行った。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素（３当量）を添加し、室温で１６時間攪拌を行った。反応が完了したら（ＬＣＭＳの監視）、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール、９：１）により精製した。
【０２１３】
【表１０】
2011516514.tif 000114
【０２１４】
アミン構成要素Ａ−０５：３−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン二塩酸塩（Ａ−０５）の合成
アミン構成要素Ａ−０５は、Ａ−０３のｂｏｃ−脱保護により調製した。
【０２１５】
ｂｏｃ保護アミンＡ−０３（１当量、２６．７ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶解し、塩化アセチル（５当量  １３３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了したら（ＴＬＣコントロール）、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の生成物Ａ−０５（３０．３ｍｍｏｌ、「１１３％」）をＨＣｌ塩として得た。
【０２１６】
アミン構成要素Ａ−０６：４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン三塩酸塩（Ａ−０６）の合成
【化９７】
2011516514.tif 000115
ステップ−１：４−ピリジルアセタート（４ｇ）のＴＨＦ溶液（７２ｍｌ）に、２５℃において、ビス−（２−クロロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３当量）、ＮａＨ（３当量）、１８−クラウン−６（０．４当量）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を添加し、得られた反応混合物を同じ温度で４時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。反応を０℃まで冷却し、砕いた氷により停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィにより精製した。収率：６７％
【０２１７】
ステップ−２：アルゴン雰囲気下のＴＨＦ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のＬＡＨ（１．２当量）の冷却（０℃）懸濁液に、ＴＨＦ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のステップ−１から得られたエステル（１当量）の溶液を液滴で添加した。完全に添加したら、反応混合物をこの温度で２時間攪拌させ、この時までに、出発材料は完全に消費された（ＴＬＣにより監視）。硫酸ナトリウムの飽和水溶液を用いて反応を注意深く停止させ、セライト床によりろ過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗アルコールが得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。収率：９０％
【０２１８】
ステップ−３：塩化オキサリル（１．１当量）のＤＣＭ溶液（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、−７８℃でＤＭＳＯ（２当量）を添加し、得られた反応混合物をこの温度で１５分間攪拌した。この冷却反応混合物に、ＤＣＭ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のステップ−２から得られたアルコール（１当量）を液滴で添加し、それをこの温度でさらに１時間攪拌させた。トリエチルアミン（５当量）を反応に添加し、ゆっくり周囲温度にし、この温度で１時間を攪拌させた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム水、水、塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。収率：定量的（粗）
【０２１９】
ステップ−４：乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の６０％のＮａＨ（１．１当量）の冷却（０℃）懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のホスホノ酢酸トリエチル（１．１当量）の溶液をゆっくり添加し、得られた反応混合物を２５℃で３０分間攪拌させた。次に、それを０℃に冷却し、同じ温度を維持しながら、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のステップ−３から得られたアルデヒド（１当量）を液滴で添加し、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌させ、この時までに、出発材料は完全に消費された。それを氷および塩水溶液で反応停止させ、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）により精製した。収率：８０％
【０２２０】
ステップ−５：  ＭｅＯＨ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のステップ−４から得られたエステル（１当量）の溶液をアルゴンにより１５分間脱酸素化した後、１０％のＰｄ／Ｃ（５０重量％）を添加し、得られた反応混合物を大気圧下で１時間水素化した（ＬＣＭＳにより監視）。それをセライト床によりろ過し、残渣をメタノールで洗浄し、合わせた有機層を完全に蒸発させて、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。収率：９５％（粗）
【０２２１】
ステップ−６：アルゴン雰囲気下のＴＨＦ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のＬＡＨ（１．２当量）の冷却（０℃）懸濁液に、ＴＨＦ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のステップ−５から得られたエステル（１当量）の溶液を液滴で添加した。完全に添加したら、反応混合物をこの温度で２時間攪拌させ、この時までに、出発材料は完全に消費された（ＴＬＣにより監視）。硫酸ナトリウムの飽和水溶液を用いて反応を注意深く停止させ、セライト床によりろ過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗アルコールが得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。収率：９５％
【０２２２】
ステップ−７：ステップ−６から得られたアルコール（５．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２２ｍｌ）に、０℃において、ＴＥＡ（２１．２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（７．９５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を同じ温度で２時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。反応をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これを次のステップで直接使用した。収率：定量的
【０２２３】
ステップ−８：ステップ−７から得られたメシル誘導体（５．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３０ｍｌ）に、炭酸カリウム（２６．５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（６．３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１６時間還流させた。それを２５℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させて、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中５％のメタノール）により精製した。収率：６０％
【０２２４】
ステップ−９：ｂｏｃ保護アミン（１当量、２６．７ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶解し、０℃に冷却した。この温度で、塩化アセチル（５当量  １３３．９ｍｍｏｌ）を添加した。黄色い固体が下に落ちたので、より良い攪拌を確かにするために、メタノールの体積を倍にした。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了してから（ＴＬＣコントロール）、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の生成物（２６．４ｍｍｏｌ、９９％）をＨＣｌ塩として得た。
【０２２５】
パラレル合成
Ｉ．化合物１〜２４
方法Ａ
段階１．  ＴＦＡ（ＤＣＭ中２０％、５ｍｌ／ｍｍｏｌ）を０℃でＢｏｃ保護アミン構造単位（１当量）に添加し、次に、２５℃で３時間攪拌を行った（ＴＬＣの監視）。反応が完了したら、溶媒を注意深く除去し、生成物をさらに精製することなく直接さらに使用した。
【０２２６】
段階２．ＤＣＭ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の対応する酸構造単位（０．７当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（１．０当量）、ＨＯＢｔ（０．７当量）およびＤＩＰＥＡ（２当量）を添加し、反応混合物を２５℃で１５分間攪拌した。別の反応容器において、Ｂｏｃ脱保護アミン構造単位（１．０当量）をＤＣＭ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、氷浴中で冷却し、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）を添加した。この混合物を酸構造単位の混合物に添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次に、ＤＣＭで希釈した。有機相を塩化アンモニウム溶液、炭酸水素ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、最後に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。並行して動作するＢｉｏｔａｇｅからの精製システムを用いて精製を行った。
【０２２７】
上記のパラレル合成によって調製した以下の表に記載される例示化合物は、特にその分子量に基づいて分析した。それぞれの場合の合成のために使用される方法、およびＥＳＩ−ＭＳにより測定される分子量は、以下の表に要約される。
【０２２８】
【表１１】
2011516514.tif 000116
2011516514.tif 000117
【０２２９】
ＩＩ．化合物２６〜７６
実施例２６〜７６を調製するためのパラレル合成方法
以下において、パラレル合成において使用するために、化合物１〜２５と比較してわずかに異なる反応条件および試薬が記載されているが、化合物１〜２５のために使用される上記の方法Ａ（特に段階２）が、化合物２６〜７６を合成するための代替手順としても同様に使用され得ることは明らかである。
【０２３０】
【化９８】
2011516514.tif 000118
酸構成要素Ｓは、並行して、アミンＡにより転化されて生成物のアミド化合物になる。生成物および試薬、構成要素および方法の間の相関関係は、以下に示される合成マトリックスから得ることができる。
【０２３１】
パラレル合成からの粗生成物をＨＰＬＣ−ＭＳによって分析し、その後、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製した。生成物の同定は、分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ測定によって実証した。
【０２３２】
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析のための装置および方法：
パラレル合成法：ＨＰＬＣ：ＰＤＡ  Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５、ＭＳ：ＺＱ２０００  ＭａｓｓＬｙｎｘ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ  ＭＳ検出器、カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ３０×２．１ｍｍ、３μｍ、カラム温度：４０℃、溶離液Ａ：精製水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：メタノール（グラジエントグレード）＋０．１％ギ酸、勾配：２．３分で０％Ｂから１００％Ｂへ、１００％Ｂで０．４分間、０．０１分で１００％Ｂから０％Ｂへ、０％Ｂで０．８分間、流量：１．０ｍｌ／分、イオン化：ＥＳ＋、２５Ｖ、構成（ｍａｋｅ  ｕｐ）：１００μＬ／分の７０％メタノール＋０．２％ギ酸、ＵＶ：２００〜４００ｎｍ。
【０２３３】
ＨＰＬＣ−ＭＳ精製のための装置および方法：
調製ポンプ（Ｐｒｅｐ  Ｐｕｍｐ）：Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５、構成ポンプ（Ｍａｋｅ  Ｕｐ  Ｐｕｍｐ）：Ｗａｔｅｒｓ  ５１５、補助検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ＤＡＤ  ２４８７、ＭＳ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、インジェクタ／フラクションコレクタ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ  ２７６７、勾配：最初：６０％水４０％メタノール→１２〜１４．５分：０％水１００％メタノール→１４．５〜１５分：６０％水４０％メタノール、流量：３５ｍｌ／分、カラム：Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ、Ｃ１８  Ｇｒａｖｉｔｙ、１００×２１ｍｍ、５μ。また化合物は、上記方法をわずかに変更した方法によっても精製した。
【０２３４】
化合物２６〜７６の合成：
１ｍｌのジクロロメタン中の酸Ｓ（１００μｍｏｌ）の溶液に、１ｍｌのジクロロメタン中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１５０μｍｏｌ）溶液を添加し、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その後、１ｍｌのジクロロメタン中のアミンＡ（１５０μｍｏｌ）およびヒュニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ）塩基（５００μｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。真空遠心分離機（商標：ＧｅｎｅＶａｃ）において溶媒を減圧下で蒸発させた。最終的な精製は、ＨＰＬＣ−ＭＳによって行った。最終的な分析は、ＬＣ−ＭＳによって行った。
【０２３５】
【表１２】
2011516514.tif 000119
2011516514.tif 000120
2011516514.tif 000121
2011516514.tif 000122
2011516514.tif 000123
2011516514.tif 000124
【０２３６】
個々の物質
当業者は、個々の物質の合成の範囲内で以下において使用される酸およびアミン構造単位が、上記のパラレル合成においても同様に使用可能であることを理解するであろう。
【０２３７】
個々の化合物の分析方法：
分析的研究は、質量分析法によっても行った。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析のための装置および方法：
ＨＰＬＣ：ＰＤＡ  Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５、ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＭｉｃｒｏＴＭ  ＡＰＩ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）Ｔ３、３μｍ、１００オングストローム、２．１×３０ｍｍ、温度：４０℃、溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸、グラジエント：８．８分で０％Ｂから１００％Ｂへ、１００％Ｂで０．４分間、０．０１分で１００％Ｂから０％Ｂへ、０％Ｂで０．８分間、流量：１．０ｍＬ／分、イオン化：ＥＳ＋、２５Ｖ、構成（ｍａｋｅ  ｕｐ）：１００μＬ／分の７０％メタノール＋０．２％ギ酸、ＵＶ：２００〜４００ｎｍ。
【０２３８】
実施例２５
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【化９９】
2011516514.tif 000125
（ｉ）：ビス−（２−クロロエチル）アミン（１６．３４ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（４０ｍｌ、２９３ｍｍｏｌ）中に溶解し、冷却し、０℃においてＢｏｃ無水物（２０ｍｌ、２１８ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した。氷による加水分解およびジクロロメタン（５００ｍｌ）による抽出を行った。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中２０％の酢酸エチルによるカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）によって粗生成物を精製した。
収率：４９％
【０２３９】
（ｉｉ）：乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブチラート（７．５４ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下、０℃において、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のピリジン−３−イル酢酸エチルエステル（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。反応混合物を室温で４５分間攪拌し、次に、再度０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に溶解したビス（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．２３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。氷浴を除去し、室温で１６時間攪拌を行った。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中５％の酢酸エチルによるカラムクロマトグラフィ（中性アルミナ）によって粗生成物を精製した。
収率：２４％
【０２４０】
（ｉｉｉ）：乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（３３５ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下、０℃において、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（２．４５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液を２回に分けて添加した。攪拌を同じ温度で１時間行い、次に、飽和硫酸ナトリウム溶液により混合物を加水分解し、室温で３０分間攪拌した。反応混合物をセライトによりろ過し、酢酸エチルで洗浄し（３×５０ｍｌ）、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の合成ステップで使用した。
収率：定量的
【０２４１】
（ｉｖ）：無水ジクロロメタン（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の新たに蒸留した塩化オキサリル（１．１当量）の溶液に、アルゴン下、−７８℃において、無水ジクロロメタン（１．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のジメチルスルホキシド（２．２当量）を液滴で添加した。不変条件下で攪拌を１０分間行い、次に、−７８℃において、無水ジクロロメタン（３ｍｏｌ／ｍｍｏｌ）中の４−（ヒドロキシメチル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）の溶液を液滴で添加した。反応混合物を１時間攪拌し、トリエチルアミン（５当量）を液滴で添加し、冷却浴を除去した。２５℃で１時間攪拌を行い、次に、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を精製することなく次の段階で使用した。
収率：９０％
【０２４２】
（ｖ）：ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の４−ホルミル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．１３５ｍｌ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で窒素下、触媒量の酢酸（０．２５ｍｌ）を添加し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１７ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間攪拌し、次に、氷により加水分解し、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）で抽出し、飽和炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中２％のメタノールによるカラムクロマトグラフィ（中性アルミナ）によって粗生成物を精製し、所望の化合物の４−（ピリジン−３−イル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが純粋な形態で得られた。
収率：１６％
【０２４３】
（ｖｉ）：ジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ、１当量）中の４−（ピリジン−３−イル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、トリフルオロ酢酸（１３当量）を０℃で添加した。攪拌を室温で２時間行い、次に、溶媒を真空中で除去し、残渣を真空中で乾燥させた。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：定量的
【０２４４】
（ｖｉｉ）：ジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸［カルボン酸１］（１当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）、ＨＯＢＴ（１当量）およびＥＤＣＩ（１．５当量）を０℃で添加した。この溶液を室温で１５分間攪拌し、次に、再度０℃に冷却し、３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン（１．２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液、飽和炭酸ナトリウム溶液、そして再度飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中２％のメタノール）によって粗生成物を精製した。
収率：２５％
ＭＳ、Ｒｔ＝２．８分、ｍ／ｚ  ５９９．３（ＭＨ＋）
【０２４５】
実施例７７
２−クロロ−Ｎ−［２−［２−［４−（３−クロロフェニル）−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ］−エチル］−Ｎ−シクロプロピル−６−メチル−ベンゼンスルホン酸アミド
【化１００】
2011516514.tif 000126
（ｉ）トルエン中の２−（３−クロロフェニル）アセトニトリル（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ビス（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３当量）、ＫＯＨ（４当量）および１８−クラウン−６（触媒）の懸濁液を１２時間還流させた。冷却した後、水を反応混合物に添加し、それを酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ）によって粗生成物を精製した。
収率：７０％
【０２４６】
（ｉｉ）４−（３−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、３ｍｍｏｌ）を、Ｈ２ＳＯ４／Ｈ２Ｏ（１：１）の溶液中で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、エタノール（５×）により共沸蒸留した。次に、それをエタノールにより１６時間還流させた。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル中に再溶解させ、炭酸水素ナトリウム水で抽出した。溶媒を真空中で再度除去し、粗混合物をジクロロメタン中に再溶解させた。トリエチルアミン（４当量）およびＢｏｃ無水物（１．２当量）を反応混合物に添加し、それを室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空で除去した後、カラムクロマトグラフィ（シリカ）により粗混合物を精製した。
収率：４５％
【０２４７】
（ｉｉｉ）テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のＬＡＨ（１．２当量）の懸濁液に、０℃において、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の４−（３−クロロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（０．５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。得られた混合物を同じ温度で１時間攪拌した。飽和硫酸ナトリウム水溶液を反応混合物に添加し、それに短いセライト床を通過させた。ろ液を真空中で濃縮し、さらに精製することなく粗生成物に次のステップを受けさせた。
【０２４８】
（ｉｖ）標準的なＳｗｅｒｎ酸化条件（ステップ（ｖ）／実施例８０またはステップ（ｉｉｉ）／実施例８１を参照）を用いて、４−（３−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を酸化し、４−（３−クロロフェニル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られ、これをさらに精製することなく直接次のステップを受けさせた。
【０２４９】
（ｖ）テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のＮａＨ（１．３当量）の懸濁液に、０℃において、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（１．３当量）を液滴で添加し、混合物を３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン中の４−（３−クロロフェニル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水により反応停止させた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機物を真空中で濃縮した後、得られた粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２５０】
（ｖｉ）標準的な水素化条件（ステップ（ｖ）／実施例８１を参照）を用い、Ｐｄ／Ｃを触媒として使用して、（Ｅ）−４−（３−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を還元し、４−（３−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０２５１】
（ｖｉｉ）テトラヒドロフラン中のＬＡＨ（１．２当量）の懸濁液に、０℃において、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の４−（３−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加し、得られた混合物を同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物を飽和硫酸ナトリウム水により反応停止させ、次に短いセライト床を通過させた。溶媒を除去した後、粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２５２】
（ｖｉｉｉ）ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−（３−クロロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４当量）の溶液に、０℃において、ＭｓＣｌ（１．５当量）を液滴で添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水でそれぞれ洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、得られた粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２５３】
（ｉｘ）トルエン中に４−（３−クロロフェニル）−４−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ピロリジン（２当量）およびＫ２ＣＯ３（５当量）を含有する懸濁液を１２時間還流させた。冷却した後、反応混合物を水および塩水でそれぞれ洗浄し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカ）により精製した。
収率：６５％
【０２５４】
（ｘ）ジクロロメタン（３ｍｌ）中の４−（３−クロロフェニル）−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、標準的な反応条件（ステップ（ｖｉ）／実施例２５を参照、ＴＦＡ（３〜１３当量））を用いてＢｏｃ脱保護し、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に２−（２−（２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸［カルボン酸２］（１当量）、ＥＤＣＩ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１当量）およびＤＩＰＥＡ（６当量）を含有する溶液に、０℃において液滴で添加した。次に、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム水、炭酸水素ナトリウム水および水でそれぞれ洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィ（シリカ）により精製した。
収率：２５％
ＭＳ、Ｒｔ＝３．９分、ｍ／ｚ＝６３６．４［ＭＨ］＋
【０２５５】
実施例７８
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチル−Ｎ−［２−［２−オキソ−２−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル］−エトキシ］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
【化１０１】
2011516514.tif 000127
（ｉ）テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のＮａＨ（３当量）および１８−クラウン−６（触媒）の懸濁液に、０℃において、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸エチル（４．５８ｍｍｏｌ、１ｇ）の溶液を添加し、混合物を３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミン（１．２当量）を０℃において添加し、反応混合物を室温まで温め、２４時間攪拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ）によって粗生成物を精製した。
収率：２６％
【０２５６】
（ｉｉ）テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のＬＡＨ（２当量）の懸濁液に、０℃において、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の１−ベンジル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１ｍｍｏｌ、０．４ｇ）の溶液を液滴で添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和硫酸ナトリウムにより反応停止させ、粗反応混合物に短いセライト床を通過させ、過剰の酢酸エチルで洗浄した。濃縮した後、粗反応混合物に、さらに精製することなく次のステップを受けさせた。
【０２５７】
（ｉｉｉ）Ｐｄ／Ｃを触媒として用いて、メタノール（１５ｍｌ）中に（１−ベンジル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタノール（１ｍｍｏｌ、０．３６ｇ）およびＢｏｃ−無水物（１当量）を含有する溶液を１６時間水素化した。反応混合物にセライト床を通過させ、濃縮し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２５８】
（ｉｖ）標準的なＳｗｅｒｎ酸化反応条件（ステップ（ｖ）／実施例８０またはステップ（ｉｉｉ）／実施例８１を参照）を用いて、４−（ヒドロキシメチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｍｍｏｌ、０．４３ｇ）を酸化して、１−ベンジル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルバルデヒドが得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２５９】
（ｖ）テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のＮａＨ（１．３当量）の懸濁液に、０℃において、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（１．３当量）の溶液を液滴で添加し、得られた混合物を３０分間攪拌した。１−ベンジル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルバルデヒド（１．１２ｍｍｏｌ、２０ｍｌのテトラヒドロフラン中に０．４ｇ）を、０℃において反応混合物に液滴で添加した。混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル中に再溶解させ、水および塩水でそれぞれ抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した後、粗反応混合物に、さらに精製することなく次のステップを受けさせた。
【０２６０】
（ｖｉ）標準的な水素化条件（ステップ（ｖ）／実施例８１を参照）を用い、Ｐｄ／Ｃを触媒として使用して、（Ｅ）−３−（１−ベンジル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）アクリル酸エチル（１．６４ｍｍｏｌ、０．７ｇ）を水素化した。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２６１】
（ｖｉｉ）テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のＬＡＨ（１．１当量）の懸濁液に、０℃において、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｍｍｏｌ、０．５６ｇ）の溶液を液滴で添加し、混合物を０℃で２時間、そして次に室温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和硫酸ナトリウム水により反応停止させ、短いセライトパッドを通過させ、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２６２】
（ｖｉｉｉ）４−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｍｍｏｌ、０．４６ｇ）のジクロロメタン溶液に、０℃において、トリエチルアミン（４当量）の後に、ＭｓＣｌ（１．５当量）を添加し、反応混合物を室温まで温め、３時間攪拌した。粗反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン中に再溶解させ、水および塩水でそれぞれ洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮した後、粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２６３】
（ｉｘ）トルエン（１５ｍｌ）中の４−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロピル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｍｍｏｌ、０．５４ｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５当量）およびピロリジン（２当量）を添加し、反応混合物を１２時間還流させた。冷却した後、反応混合物を水および塩水でそれぞれ抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、このようにして得られた粗生成物に、さらに精製することなく次のステップを受けさせた。
【０２６４】
（ｘ）４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５ｍｍｏｌ、０．２ｇ）をＢｏｃ脱保護し（ステップ（ｖｉ）／実施例２５を参照、ＴＦＡ（３−１３当量））、得られた遊離アミンをジクロロメタン中に再溶解させ、０℃に冷却した。反応混合物に、０℃において、ＤＩＰＥＡ（６当量）、ＥＤＣＩ（２当量）およびＨＯＢｔ（２当量）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム水および炭酸水素ナトリウム水でそれぞれ洗浄した。水および塩水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカ）により精製した。
収率：２４％
ＭＳ、Ｒｔ＝３．８分、ｍ／ｚ＝６７０．３［ＭＨ］＋
【０２６５】
実施例７９
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−［２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ］−エチル］−６−メチル−ベンゼンスルホン酸アミド
【化１０２】
2011516514.tif 000128
（ｉ）テトラヒドロフラン／ＤＭＦ（２：１、４５ｍｌ）中のＮａＨ（３．０当量）の冷却（０℃）懸濁液に、８−クラウン−６（触媒）と、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の２−（３−フルオロフェニル）アセトニトリル（１．５ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液とを添加した。得られた混合物を１５分間攪拌した。テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のＮ−ベンジル−ビス−（２−クロロエチル）アミン（１３．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、０℃において液滴状で反応混合物に添加し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。水の添加により反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカ）により精製した。
収率：８０％
【０２６６】
（ｉｉ）１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（３．２ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）を、Ｈ２ＳＯ４／Ｈ２Ｏ（１：１、３２ｍｌ）の溶液中で４時間加熱還流させた。反応混合物を冷却し、エタノール（５×）により共沸蒸留し、次に、エタノール（１５０ｍｌ）で１６時間還流させた。混合物を真空中で濃縮し、水を添加した。１ＮのＮａＯＨ溶液の添加によりｐＨをｐＨ＝１０に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
収率：８０％
【０２６７】
（ｉｉｉ）テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のＬＡＨ（２．０当量）の懸濁液に、０℃において、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１．０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加し、得られた混合物を同じ温度で２時間攪拌した。飽和硫酸ナトリウム水溶液を反応混合物に添加し、次にそれに、短いセライトパッドを通過させた。ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
収率：定量的
【０２６８】
（ｉｖ）メタノール（１０ｍｌ）中の（１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）メタノール（０．５０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ−無水物およびＰｄ／Ｃ（０．５０ｇ）を添加した。水素バルーンを用いて水素の雰囲気下、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をセライト床によりろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカ）により精製した。
収率：２５％
【０２６９】
（ｖ）標準的なＳｗｅｒｎ酸化反応条件（ステップ（ｖ）／実施例８０またはステップ（ｉｉｉ）／実施例８１を参照）を用いて、４−（３−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を酸化して、４−（３−フルオロフェニル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られ、これをさらに精製することなく直接次のステップを受けさせた。
【０２７０】
（ｖｉ）テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のＮａＨ（１．３当量）の懸濁液に、０℃において、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（１．３当量）を液滴で添加し、得られた混合物を３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン中の４−（３−フルオロフェニル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に添加し、反応を室温で一晩攪拌した。水で反応停止させた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２７１】
（ｖｉｉ）標準的な水素化条件（ステップ（ｖ）／実施例８１を参照）を用い、Ｐｄ／Ｃを触媒として使用して、（Ｅ）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７０ｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）を４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに還元した。
【０２７２】
（ｖｉｉｉ）テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３７ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のＬＡＨ（１．１当量）の懸濁液に、０℃において液滴で添加し、混合物を同じ温度で２．５時間攪拌した。飽和硫酸ナトリウム水溶液の添加により反応混合物を反応停止させ、次にそれに短いセライトパッドを通過させた。溶媒を真空中で除去した後、粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
収率：７５％
【０２７３】
（ｉｘ）ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−（３−フルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７０ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（４．０当量）の溶液に、０℃においてＭｓＣｌ（１．５当量）を液滴で添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水でそれぞれ洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した後、粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２７４】
（ｘ）トルエン（１０ｍｌ）中に４−（３−フルオロフェニル）−４−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（２．０当量）およびＫ２ＣＯ３（５．０当量）を含有する懸濁液を１２時間還流させた。冷却した後、反応混合物をトルエンで希釈し、水および塩水でそれぞれ抽出した。カラムクロマトグラフィ（シリカ）によって粗生成物を精製した。
収率：６５％
【０２７５】
（ｘｉ）ジクロロメタン（３ｍｌ）中の４−（３−フルオロフェニル）−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、標準的な反応条件（ステップ（ｖｉ）／実施例２５を参照、ＴＦＡ（３〜１３当量））を用いてＢｏｃ脱保護し、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に２−（２−（２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸［カルボン酸２］（１当量）、ＥＤＣＩ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（６．０当量）を含有する溶液に０℃において液滴で添加した。次に、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム水、炭酸水素ナトリウム水および水でそれぞれ抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカ）により精製した。
収率：３０％
ＭＳ、Ｒｔ＝３．８分、ｍ／ｚ＝６２０．３［ＭＨ］＋
【０２７６】
実施例８０
２−［［（２Ｓ）−１−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−メトキシ］−１−［４−ピリジン−３−イル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩
【化１０３】
2011516514.tif 000129
（ｉ）２−（ピリジン−３−イル）酢酸エチル（２ｇ）のテトラヒドロフラン（３６ｍｌ）溶液に、ビス（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量）、ＮａＨ（３当量）、１８−クラウン−６（０．２当量）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を２５℃で添加し、得られた反応混合物を同じ温度で４時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。反応混合物を０℃に冷却し、砕いた氷により反応停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および塩水で洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：２５％
【０２７７】
（ｉｉ）および（ｉｉｉ）ジオキサン（５ｍｌ）中の４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（２．２ｇ）の溶液に、０℃において、ＨＣｌで飽和したジオキサン（２０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の粗中間体（４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル塩酸塩）の溶液に、ベンズアルデヒド（１．２当量）および酢酸（２ｍｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を添加し、それを一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：６０％（２ステップにわたって）
【０２７８】
（ｉｖ）テトラヒドロフラン（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のＬＡＨ（２当量）の冷却（０℃）懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、テトラヒドロフラン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の１−ベンジル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（５ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。添加が完了したら、反応混合物をこの温度で２時間攪拌させ、この時までに、出発材料は完全に消費された（ＴＬＣにより監視）。反応混合物を飽和硫酸ナトリウム水溶液により注意深く反応停止させ、セライト床によりろ過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機物を減圧下で蒸発させて、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率：９１％
【０２７９】
（ｖ）塩化オキサリル（１．１当量）のジクロロメタン（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃でＤＭＳＯ（２当量）を添加し、得られた混合物をこの温度で１５分間攪拌した。この冷却混合物に、ジクロロメタン（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の（１−ベンジル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（２．７ｍｍｏｌ）を液滴状で添加した。得られた混合物をこの温度で１時間攪拌させた。トリエチルアミン（５当量）を反応混合物に添加し、それをゆっくり周囲温度まで温め、この温度で１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム水、水および塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率：８０％
【０２８０】
（ｖｉ）および（ｖｉｉ）無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃において、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した（色が濃いオレンジ色に変化）。無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の１−ベンジル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルバルデヒド（３ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃において反応混合物に液滴で添加し、それをその温度で１６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、６ＮのＨＣｌ水により酸性化した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水層をｐＨ１１になるまで５ＮのＮａＯＨ水溶液で処理した。塩基性化した水層をジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ろ過し、溶媒を真空中で除去して、所望の生成物が得られ、これを直ぐに次のステップで使用した。
収率：５５％（２ステップにわたって）
【０２８１】
（ｖｉｉｉ）ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の２−（１−ベンジル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアルデヒド（１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（１．２当量）および酢酸（２ｍｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４当量）を添加し、それを一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：５８％
【０２８２】
（ｉｘ）メタノール（１０ｍｌ）中の３−（１−ベンジル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン（４００ｍｇ）の溶液をアルゴンで脱酸素化した。１０％のＰｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ）および酢酸（．０１ｍｌ）をそれに添加した。得られた反応混合物を大気圧下で１６時間水素化した（ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視）。反応混合物をセライト床によりろ過し、残渣をメタノールで洗浄した。合わせた有機層を蒸発乾固させて粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率：５５％
【０２８３】
（ｘ）３−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン（１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に、ＤＩＰＥＡ（１．５当量）およびＢｏｃ−無水物（１．２当量）を０℃で添加した。得られた反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。それをジクロロメタンで希釈し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製した。
収率：５３％
【０２８４】
（ｘｉ）ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２−（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−ベンジルオキシ）−酢酸［カルボン酸１］（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４当量）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．２当量）およびＨＯＢｔ（１当量）を添加した。次に、ジクロロメタン（３ｍｌ）中のＢｏｃ脱保護４−（ピリジン−３−イル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６２ｍｍｏｌ）［標準的な反応条件：ジクロロメタン（３ｍｌ）、ＴＦＡ（３当量）を用いて脱保護、真空中で濃縮］およびＤＩＰＥＡ（２当量）の混合物を氷冷反応条件において液滴で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム、塩水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、そして再度塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、メタノール／ジクロロメタン）によって粗生成物を精製した。所望の化合物の遊離塩基をジオキサン（３ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌで飽和したジオキサン中で１時間攪拌し、次に、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得た。
収率：４３％
ＭＳ、Ｒｔ＝２．７分、ｍ／ｚ＝６１３．４［ＭＨ］＋
【０２８５】
実施例８１
２−［［（２Ｓ）−１−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−メトキシ］−１−［４−ピリジン−３−イル−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩
【化１０４】
2011516514.tif 000130
（ｉ）２−（ピリジン−３−イル）酢酸エチル（２ｇ）のテトラヒドロフラン（３６ｍｌ）溶液に、ビス−（２−クロロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５当量）、ＮａＨ（３当量）、１８−クラウン−６（０．２当量）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を２５℃で添加し、得られた反応混合物を同じ温度で４時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。反応混合物を０℃に冷却し、砕いた氷により反応停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および塩水で連続的に洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：２５％
【０２８６】
（ｉｉ）テトラヒドロフラン（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のＬＡＨ（１．２当量）の冷却（０℃）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（１当量）の溶液を液滴で添加した。反応混合物をこの温度で２時間攪拌させ、この時までに、出発材料は消費されていた（ＴＬＣにより監視）。混合物を飽和硫酸ナトリウム水溶液により注意深く反応停止させ、セライト床によりろ過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機物を減圧下で蒸発させて、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率：９０％
【０２８７】
（ｉｉｉ）塩化オキサリル（１．１当量）のジクロロメタン（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃でＤＭＳＯ（２当量）を添加し、得られた混合物をこの温度で１５分間攪拌した。この冷却混合物に、ジクロロメタン（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の４−（ヒドロキシメチル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）を液滴状で添加した。得られた混合物をこの温度で１時間攪拌させた。トリエチルアミン（５当量）を反応に添加し、それをゆっくり周囲温度まで温め、この温度で１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム水、水および塩水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率：９０％
【０２８８】
（ｉｖ）乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の６０％のＮａＨ（１．１当量）の冷却（０℃）懸濁液に、テトラヒドロフラン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（１．１当量）の溶液をゆっくり添加し、得られた反応混合物を２５℃で３０分間攪拌させた。次にそれを０℃に冷却し、同じ温度を維持しながら、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の４−ホルミル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）を液滴で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌させ、この時までに、出発材料は消費された。それを氷および塩水溶液により反応停止させ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）により精製した。
収率：５０％
【０２８９】
（ｖ）メタノール（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の（Ｅ）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）の溶液をアルゴンにより１５分間脱酸素化した後、１０％のＰｄ／Ｃ（５０重量％）を添加した。得られた反応混合物を大気圧下で１時間水素化した（ＬＣＭＳにより監視）。それをセライト床によりろ過し、残渣をメタノールで洗浄した。合わせた有機層を蒸発させて粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
収率：９５％
【０２９０】
（ｖｉ）テトラヒドロフラン（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のＬＡＨ（１．２当量）の冷却（０℃）懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、テトラヒドロフラン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）の溶液を液滴で添加した。反応混合物をこの温度で２時間攪拌させ、この時までに、出発材料は完全に消費された（ＴＬＣにより監視）。飽和硫酸ナトリウム水溶液を用いて反応を注意深く停止させ、セライト床によりろ過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率：９０％
【０２９１】
（ｖｉｉ）４−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２２ｍｌ）に、トリエチルアミン（２１．２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（７．９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を同じ温度で２時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄し、有機層を最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これを次のステップで直接使用した。
収率：定量的
【０２９２】
（ｖｉｉｉ）４−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロピル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３０ｍｌ）に、炭酸カリウム（２６．５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（６．３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１６時間還流させた。次にそれを２５℃に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および塩水で連続的に洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させて、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中５％のメタノール）により精製した。
収率：５０％
【０２９３】
（ｉｘ）標準的なＴＦＡ／ジクロロメタン反応条件（ステップ（ｖｉ）／実施例２５を参照、ＴＦＡ（３〜１３当量））を用いて４−（ピリジン−３−イル）−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＢｏｃ保護基を除去した後、標準的なＥＤＣＩ／ＨＯＢｔアミド化手順（例えば、ステップ（ｘ）／実施例７７を参照）を用いて、それを２−（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−ベンジルオキシ）−酢酸［カルボン酸１］と反応させた。粗生成物をクロマトグラフィ（アルミナ）により精製し、次に、ＨＣｌ／ジオキサン溶液で処理して、所望の生成物の塩酸塩を得た。
収率：３４％
ＭＳ、Ｒｔ＝２．６分、ｍ／ｚ＝６２７．５［ＭＨ］＋
【０２９４】
カルボン酸１（酸構造単位）の合成：
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−酢酸（実施例２５、８０および８１の合成において使用）
【化１０５】
2011516514.tif 000131
（ｉ）：（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に入れ、三フッ化ホウ素エーテラート（２．１ｍｌ、１１７．１ｍｍｏｌ）を添加した後、テトラヒドロフラン中のホウ素ジメチルスルフィド（ｂｏｒｏｎ  ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｄｅ）（液滴、３ｍｌ、３０．９ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を１６時間還流させた。氷冷メタノール（１０ｍｌ）により反応を停止させ、塩化水素溶液（濃水溶液、３ｍｌ）を液滴で添加し、還流を３０分間実行した。冷却した後、混合物を希水酸化ナトリウム溶液（４％）によりアルカリ性にし、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：４４％
【０２９５】
（ｉｉ）（ａ）ジクロロメタン（１．３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の３，５−ジメチルアニソール（１当量）の冷却した溶液に、ジクロロメタン（０．２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のクロロスルホン酸（２当量）を０℃において液滴で添加した。反応が完了したら（ＴＬＣの監視）、氷−水を添加し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。そのようにして得られた塩化スルホニルをさらに精製することなく直接さらに反応させた。収率：７０％。（ｂ）（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノール（１．１当量）をジクロロメタン（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、冷却し、トリエチルアミン（２．５当量）を添加した。ジクロロメタン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニル（１当量）の溶液を０℃において液滴で添加し、次に、攪拌を室温で９０分間行った。塩化水素溶液（ｅｑ．、０．５ｍｏｌ／ｌ、２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１５分間行い、相を分離させた。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。収率：２０％。
【０２９６】
（ｉｉｉ）：トルエン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール（１当量）の冷却溶液に、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．３３当量）および水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ／ｍｍｏｌ、３５％）を０℃で添加した。次に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量）を０℃でゆっくり添加した。室温で９０分間攪拌した後、相を分離させ、ｐＨ中性になるまで有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：６４％
【０２９７】
（ｉｖ）：（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、冷却し、トリフルオロ酢酸（１３当量）を０℃でゆっくり添加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、乾燥させた。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
［あるいは、トリフルオロ酢酸の量を３当量まで低減してもよい。］
収率：定量的
【０２９８】
カルボン酸２（酸構造単位）の合成：
２−（２−（２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸
（実施例７７〜７９の合成において使用）
【化１０６】
2011516514.tif 000132
（ｉ）シクロプロピルアミン（５ｇ、１当量）をエタノール（６０ｍｌ）中に溶解し、２−ブロモエタノール（０．５当量）を添加した。得られた反応混合物を６０℃に１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率：７０％
【０２９９】
（ｉｉ）２−（シクロプロピルアミノ）エタノール（２当量）にトリエチルアミン（２．５当量）を添加し、混合物を０℃に冷却した。この冷却反応混合物に塩化２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホニル（１当量）を添加し、混合物を２５℃で２時間攪拌させた。それをジクロロメタンで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中１０％の酢酸エチル）により精製した。
収率：５０％
【０３００】
（ｉｉｉ）ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルベンゼンスルホンアミド（１当量）の冷却溶液に、塩化テトラブチルアンモニウム（０．１当量）および３５％の水酸化ナトリウム溶液（１５ｍｌ）を０℃で添加した。この冷却反応混合物に同じ温度を維持しながら２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ  ２−ｏｍｏａｃｅｔａｔｅ）（１．２当量）を液滴で添加した。添加が完了したら、反応混合物を室温で１６時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。それをジクロロメタンで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％の酢酸エチル）により精製した。
収率：７０％
【０３０１】
（ｉｖ）２−（２−（２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１３当量）を０℃で添加し、得られた反応混合物を周囲温度で２時間攪拌させた。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させて、ＴＦＡの痕跡を除去した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
収率：定量的
【０３０２】
ヒトブラジキニン受容体１（Ｂ１Ｒ）における機能性研究
物質のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用は、ヒトおよびラット種のブラジキニン受容体１（Ｂ１Ｒ）において、以下のアッセイを用いて決定することができる。このアッセイによると、チャネルを通るＣａ２＋の流入は、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＵＳＡ）により、Ｃａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４型、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ，Ｌｅｉｄｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて定量化される。
【０３０３】
１  方法：
ヒトＢ１Ｒ遺伝子（ｈＢ１Ｒ細胞）またはラットのＢ１Ｒ遺伝子（ｒＢ１Ｒ細胞）が安定的に形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ  Ｋ１細胞）が使用される。機能性研究のために、細胞は、２０，０００〜３５，０００細胞／ウェルの密度で、透明な底を有する黒色９６ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，ＧｅｒｍａｎｙまたはＧｒｅｉｎｅｒ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）にプレーティングされる。細胞は、培地（ｈＢ１Ｒ細胞：栄養混合物Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，ＧｅｒｍａｎｙまたはＤＭＥＭ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ、ｒＢ１Ｒ細胞：Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）において、１０体積％のＦＢＳ（ウシ胎仔血清、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ＧｅｒｍａｎｙまたはＰＡＮ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＧｍｂＨ，Ａｉｄｅｎｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）と共に、３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートされる。
【０３０４】
翌日、細胞は、ＨＢＳＳ緩衝液（Ｈａｎｋ’ｓ緩衝生理食塩水溶液、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中で、２．５Ｍのプロベネシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）と共に、２．１３μＭのＦｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ，Ｌｅｉｄｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）により３７℃で６０分間負荷される。次に、プレートはＨＢＳＳ緩衝液で２回洗浄され、０．１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、５．６ｍＭのグルコースおよび０．０５％のゼラチン（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）をさらに含有するＨＢＳＳ緩衝液がプレートに添加される。室温でさらに２０分間のインキュベーションの後、プレートは、Ｃａ２＋測定のためにＦＬＩＰＲに挿入される。
【０３０５】
あるいは、緩衝液Ａ（１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、８０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＣａＣｌ２、０．７ｍＭのＭｇＳＯ４、２ｇ／ｌのグルコース、２．５ｍＭのプロベネシド）で洗浄が行われた後、２．５μＭのＦｌｕｏ−４および０．０２５％のプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ１２７（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が添加された緩衝液Ａにより負荷される。次に、細胞は緩衝液Ａで２回洗浄され、０．０５％のＢＳＡおよび０．０５％のゼラチンをさらに含有する緩衝液Ａと共に室温で３０分間インキュベートされ、次に、Ｃａ２＋測定のためにＦＬＩＰＲに挿入される。
【０３０６】
Ｃａ２＋依存性蛍光は、物質の添加の前および後に測定される（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。定量化は、最高蛍光強度（ＦＣ、蛍光カウント）を経時的に測定することにより実行される。
【０３０７】
２  ＦＬＩＰＲアッセイ：
ＦＬＩＰＲプロトコールは、２回の物質の添加からなる。試験物質（１０μＭ）がまず細胞上にピペットで移され、コントロール（ｈＢ１Ｒ：Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン＞＝５０ｎＭ、ｒＢ１Ｒ：Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン１０μＭ）と、Ｃａ２＋の流入が比較される。これにより、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（＞＝５０ｎＭ）またはＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（１０μＭ）の添加後のＣａ２＋シグナルに基づいた活性化（％）が得られる。１０〜２０分のインキュベーションの後、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｈＢ１Ｒ）またはＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｒＢ１Ｒ）がＥＣ８０の濃度において適用され、Ｃａ２＋の流入が同様に決定される。
【０３０８】
アンタゴニストは、Ｃａ２＋の流入の抑制をもたらす。達成可能な最大阻害と比較した阻害％が計算される。
【０３０９】
ＩＣ５０値を決定するために、物質は種々の濃度で添加される。二重または三重の測定（ｎ＝２またはｎ＝３）が行われ、これらは少なくとも１つのさらなる独立実験において繰り返される（Ｎ＞＝２）。
【０３１０】
３  薬理学研究の結果
ヒトおよびラット種のブラジキニン受容体１（Ｂ１Ｒ）における本発明に従う化合物のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用を、上記のように決定した。
【０３１１】
アンタゴニストは、Ｃａ２＋の流入の抑制をもたらす。達成可能な最大阻害と比較した阻害％を計算した。
【０３１２】
【表１３】
2011516514.tif 000133
2011516514.tif 000134
【国際調査報告】
2011516514.tif 000143
2011516514.tif 000144