(57)【要約】式（Ｉ）の化合物（式中、Ｗはクロロまたはフルオロであり、Ｚは、−ＳＯ２ＹＲ１基であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それらのうちのいずれかは、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２、および−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換される）およびその薬理学的に許容できる塩、水和物、溶媒和化合物、錯体もしくはプロドラッグは、喘息、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患の治療のための経口投与可能な組成物として有用である。【選択図】なし
2011509990.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2011509990.tif 000019
（式中、
Ｗはクロロまたはフルオロであり、
Ｚは、−ＳＯ２ＹＲ１基であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それらのうちのいずれかは、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２、および−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよく、式中、
各Ｒ２は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ３は、独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｐおよびｑは、各々独立して、１〜３の整数であり、
Ｙは、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキレン鎖である）
またはその薬理学的に許容できる塩、水和物、溶媒和化合物、錯体もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2011509990.tif 000020
（式中、ＷおよびＺは、請求項１で定義したとおりであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２またはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６）２であり、
ｍは１または２であり、
ｎは１〜４であり、
ＸはＯＲ５またはＮ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は水素またはメチルであり、
Ｒ６はＣ１−Ｃ１８アルキルである）
またはその薬理学的に許容できる塩、水和物、溶媒和化合物、錯体もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｗがフルオロである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、置換されていないか、または単一のハロ置換基で置換されたフェニル基である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
前記ハロ置換基が、フルオロまたはクロロである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記ハロ置換基が、フェニル基Ｒ１の４位に存在する、請求項４または請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙがメチレンである、請求項１〜６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚがベンジル基の４位に存在する、請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
２−（３−（４−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物１）；
２−（３−（４−（４−クロロベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物２）；
２−（３−（３−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物３）；
２−（５−フルオロ−３−（３−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物４）；
２−（３−（２−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物５）；
２−（３−（４−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物６）；
あるいは上記のいずれかのＣ１−Ｃ６アルキルエステル、アリールエステル、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘエステル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２エステルまたはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６）２エステル
（式中、
ｍは１または２であり、
ｎは１〜４であり、
ＸはＯＲ５またはＮ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は水素またはメチルであり、
Ｒ６はＣ１−Ｃ１８アルキルである）
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、請求項２に定義される一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）を塩基と反応させることを含む、プロセス。
【請求項１１】
医薬に使用するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
喘息（アレルギー性喘息、気管支喘息、喘息の悪化、およびウイルス感染によって引き起こされる関連するアレルギー性疾患、特にライノウイルスおよび呼吸器合胞体ウイルスによって引き起こされるそれらの悪化、内因性喘息、外因性喘息、運動により誘発された喘息、薬物により誘発された喘息、および塵により誘発された喘息を含む）、咳の治療（気道の炎症性および分泌性症状と関連する慢性の咳、および医原性の咳を含む）、急性および慢性鼻炎（薬物性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、鼻ポリープを含む）、急性ウイルス感染（通常の風邪、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルスおよびアデノウイルスによる感染を含む）、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、湿疹様の皮膚炎、植物皮膚炎、光皮膚炎、脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚類肉腫、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚の好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、Ｓｗｅｅｔ症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑、蜂巣炎、皮下脂肪組織炎、皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常の障害；眼瞼炎結膜炎（特にアレルギー性結膜炎、前部および後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性障害、眼炎；気管支炎（伝染性およびエオジン好性の気管支炎、気腫、気管支拡張症、農夫肺（ｆａｒｍｅｒ’ｓ  ｌｕｎｇ）、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺移植の合併症を含む）、肺脈管の脈管炎および血栓障害、肺高血圧症、食物性アレルギー、歯肉炎、舌炎、歯周炎、食道炎（逆流を含む）、エオジン嗜好性胃腸炎、直腸炎、肛門周囲そう痒症、小児脂肪便症、食品関連アレルギー、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびＣｒｏｈｎ’ｓ疾患、肥満細胞症、および同様の他のＣＲＴＨ２により媒介される疾患（例えば自己免疫疾患（例えばＩｇＥ過剰症候群、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ甲状腺炎、Ｇｒａｖｅｓ疾患、Ａｄｄｉｓｏｎ疾患、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、エオジン好性ｐａｓｃｈｉｉｔｉｓ、抗リン脂質症候群および全身性エリテマトーデス））、エイズ、ハンセン病、セザリー症候群、パラネオプラスチック症候群、混合および未分化結合組織病、炎症性筋障害（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、リウマチ性多発筋痛症、若年性関節炎、リウマチ熱、脈管炎（巨細胞性動脈炎、Ｔａｋａｙａｓｕ動脈炎、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的な多発性動脈炎、巨細胞性動脈炎、重症筋無力症）、急性および慢性の疼痛、神経障害性疼痛症候群、中枢および末梢神経系の悪性、伝染性または自己免疫プロセスの合併症、腰痛症、家族性地中海熱、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、家族性Ｈｉｂｅｒｎｉａｎ熱、Ｋｉｋｕｃｈｉ疾患、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、ならびに、慢性関節リウマチ、Ｓｔｉｌｌ疾患、強直性脊椎炎、反応性関節炎、未分化脊椎関節症、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、およびその他の感染性の関節炎および骨疾患および変形性関節症；尿酸塩痛風���含む急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、ピロリン酸カルシウム堆積病、カルシウムペプチド関連の腱症候群および滑液炎症、Ｂｅｈｃｅｔ疾患、一次および二次Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群、全身性硬化症および限局型全身性強皮症；肝炎、肝硬変、胆嚢炎、膵臓炎、腎炎、腎炎症候群、膀胱炎およびＨｕｎｎｅｒ潰瘍、急性および慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎、卵管炎、外陰部膣炎、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ疾患、勃起不全、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ疾患および他の痴呆性の障害；心膜炎、心筋炎、心筋の類肉腫を含む炎症性および自己免疫の心筋症、虚血性再かん流障害、心内膜炎、心弁膜炎、大動脈炎、静脈炎、血栓症、通常の癌および特発性間質性肺炎（特発性肺繊維症を含む）などの線維性症状の治療、ケロイド、手術後の過剰な線維性瘢痕化／接着、Ｂ型およびＣ型肝炎に関連するものを含む肝臓線維症、子宮フィブロイド、神経サルコイドーシスを含むサルコイドーシス、強皮症、糖尿病による腎線維症、ＲＡ関連の線維症、脳アテローム性動脈硬化症を含むアテローム性動脈硬化症、脈管炎、心筋梗塞による心筋線維症、嚢胞性線維症、再狭窄、全身性硬化症、Ｄｕｐｕｙｔｒｅｎ疾患、線維症を合併した抗癌療法および慢性感染（結核およびアスペルギルス症および他の真菌による感染を含む）、脳卒中または線維性瘢痕のない治癒の促進後のＣＮＳ線維症の治療または予防に使用するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
喘息（アレルギー性喘息、気管支喘息、喘息の悪化、およびウイルス感染によって引き起こされる関連するアレルギー性疾患、特にライノウイルスおよび呼吸器合胞体ウイルスによって引き起こされるそれらの悪化、内因性喘息、外因性喘息、運動により誘発された喘息、薬物により誘発された喘息、および塵により誘発された喘息を含む）、咳の治療（気道の炎症性および分泌性症状と関連する慢性の咳、および医原性の咳を含む）、急性および慢性鼻炎（薬物性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、鼻ポリープを含む）、急性ウイルス感染（通常の風邪、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルスおよびアデノウイルスによる感染を含む）、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、湿疹様の皮膚炎、植物皮膚炎、光皮膚炎、脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚類肉腫、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚の好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、Ｓｗｅｅｔ症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑、蜂巣炎、皮下脂肪組織炎、皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常の障害；眼瞼炎結膜炎（特にアレルギー性結膜炎、前部および後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性障害、眼炎；気管支炎（伝染性およびエオジン好性の気管支炎、気腫、気管支拡張症、農夫肺（ｆａｒｍｅｒ’ｓ  ｌｕｎｇ）、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺移植の合併症を含む）、肺脈管の脈管炎および血栓障害、肺高血圧症、食物性アレルギー、歯肉炎、舌炎、歯周炎、食道炎（逆流を含む）、エオジン嗜好性胃腸炎、直腸炎、肛門周囲そう痒症、小児脂肪便症、食品関連アレルギー、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびＣｒｏｈｎ’ｓ疾患、肥満細胞症、および同様の他のＣＲＴＨ２により媒介される疾患（例えば自己免疫疾患（例えばＩｇＥ過剰症候群、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ甲状腺炎、Ｇｒａｖｅｓ疾患、Ａｄｄｉｓｏｎ疾患、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、エオジン好性ｐａｓｃｈｉｉｔｉｓ、抗リン脂質症候群および全身性エリテマトーデス））、エイズ、ハンセン病、セザリー症候群、パラネオプラスチック症候群、混合および未分化結合組織病、炎症性筋障害（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、リウマチ性多発筋痛症、若年性関節炎、リウマチ熱、脈管炎（巨細胞性動脈炎、Ｔａｋａｙａｓｕ動脈炎、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的な多発性動脈炎、巨細胞性動脈炎、重症筋無力症）、急性および慢性の疼痛、神経障害性疼痛症候群、中枢および末梢神経系の悪性、伝染性または自己免疫プロセスの合併症、腰痛症、家族性地中海熱、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、家族性Ｈｉｂｅｒｎｉａｎ熱、Ｋｉｋｕｃｈｉ疾患、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、ならびに、慢性関節リウマチ、Ｓｔｉｌｌ疾患、強直性脊椎炎、反応性関節炎、未分化脊椎関節症、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、およびその他の感染性の関節炎および骨疾患および変形性関節症；尿酸塩痛風���含む急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、ピロリン酸カルシウム堆積病、カルシウムペプチド関連の腱症候群および滑液炎症、Ｂｅｈｃｅｔ疾患、一次および二次Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群、全身性硬化症および限局型全身性強皮症；肝炎、肝硬変、胆嚢炎、膵臓炎、腎炎、腎炎症候群、膀胱炎およびＨｕｎｎｅｒ潰瘍、急性および慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎、卵管炎、外陰部膣炎、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ疾患、勃起不全、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ疾患および他の痴呆性の障害；心膜炎、心筋炎、心筋の類肉腫を含む炎症性および自己免疫の心筋症、虚血性再かん流障害、心内膜炎、心弁膜炎、大動脈炎、静脈炎、血栓症、通常の癌および特発性間質性肺炎（特発性肺繊維症を含む）などの線維性症状の治療、ケロイド、手術後の過剰な線維性瘢痕化／接着、Ｂ型およびＣ型肝炎に関連するものを含む肝臓線維症、子宮フィブロイド、神経サルコイドーシスを含むサルコイドーシス、強皮症、糖尿病による腎線維症、ＲＡ関連の線維症、脳アテローム性動脈硬化症を含むアテローム性動脈硬化症、脈管炎、心筋梗塞による心筋線維症、嚢胞性線維症、再狭窄、全身性硬化症、Ｄｕｐｕｙｔｒｅｎ疾患、線維症を合併した抗癌療法および慢性感染（結核およびアスペルギルス症および他の真菌による感染を含む）、脳卒中または線維性瘢痕のない治癒の促進後のＣＮＳ線維症の治療用または予防用の薬剤の調製における請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２または他のアゴニストによって媒介される疾患または症状を治療するための方法であって、前記方法は、そのような治療を必要とする患者に、適切な量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
前記疾患または症状が、喘息（アレルギー性喘息、気管支喘息、喘息の悪化、およびウイルス感染によって引き起こされる関連するアレルギー性疾患、特にライノウイルスおよび呼吸器合胞体ウイルスによって引き起こされるそれらの悪化、内因性喘息、外因性喘息、運動により誘発された喘息、薬物により誘発された喘息、および塵により誘発された喘息を含む）、咳の治療（気道の炎症性および分泌性症状と関連する慢性の咳、および医原性の咳を含む）、急性および慢性鼻炎（薬物性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、鼻ポリープを含む）、急性ウイルス感染（通常の風邪、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルスおよびアデノウイルスによる感染を含む）、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、湿疹様の皮膚炎、植物皮膚炎、光皮膚炎、脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚類肉腫、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚の好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、Ｓｗｅｅｔ症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑、蜂巣炎、皮下脂肪組織炎、皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常の障害；眼瞼炎結膜炎（特にアレルギー性結膜炎、前部および後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性障害、眼炎；気管支炎（伝染性およびエオジン好性の気管支炎、気腫、気管支拡張症、農夫肺（ｆａｒｍｅｒ’ｓ  ｌｕｎｇ）、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺移植の合併症を含む）、肺脈管の脈管炎および血栓障害、肺高血圧症、食物性アレルギー、歯肉炎、舌炎、歯周炎、食道炎（逆流を含む）、エオジン嗜好性胃腸炎、直腸炎、肛門周囲そう痒症、小児脂肪便症、食品関連アレルギー、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびＣｒｏｈｎ’ｓ疾患、肥満細胞症、および同様の他のＣＲＴＨ２により媒介される疾患（例えば自己免疫疾患（例えばＩｇＥ過剰症候群、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ甲状腺炎、Ｇｒａｖｅｓ疾患、Ａｄｄｉｓｏｎ疾患、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、エオジン好性ｐａｓｃｈｉｉｔｉｓ、抗リン脂質症候群および全身性エリテマトーデス））、エイズ、ハンセン病、セザリー症候群、パラネオプラスチック症候群、混合および未分化結合組織病、炎症性筋障害（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、リウマチ性多発筋痛症、若年性関節炎、リウマチ熱、脈管炎（巨細胞性動脈炎、Ｔａｋａｙａｓｕ動脈炎、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的な多発性動脈炎、巨細胞性動脈炎、重症筋無力症）、急性および慢性の疼痛、神経障害性疼痛症候群、中枢および末梢神経系の悪性、伝染性または自己免疫プロセスの合併症、腰痛症、家族性地中海熱、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、家族性Ｈｉｂｅｒｎｉａｎ熱、Ｋｉｋｕｃｈｉ疾患、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、ならびに、慢性関節リウマチ、Ｓｔｉｌｌ疾患、強直性脊椎炎、反応性関節炎、未分化脊椎関節症、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、およびその他の感染性の関節炎および骨疾患および変���性関節症；尿酸塩痛風を含む急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、ピロリン酸カルシウム堆積病、カルシウムペプチド関連の腱症候群および滑液炎症、Ｂｅｈｃｅｔ疾患、一次および二次Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群、全身性硬化症および限局型全身性強皮症；肝炎、肝硬変、胆嚢炎、膵臓炎、腎炎、腎炎症候群、膀胱炎およびＨｕｎｎｅｒ潰瘍、急性および慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎、卵管炎、外陰部膣炎、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ疾患、勃起不全、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ疾患および他の痴呆性の障害；心膜炎、心筋炎、心筋の類肉腫を含む炎症性および自己免疫の心筋症、虚血性再かん流障害、心内膜炎、心弁膜炎、大動脈炎、静脈炎、血栓症、通常の癌および特発性間質性肺炎（特発性肺繊維症を含む）などの線維性症状の治療、ケロイド、手術後の過剰な線維性瘢痕化／接着、Ｂ型およびＣ型肝炎に関連するものを含む肝臓線維症、子宮フィブロイド、神経サルコイドーシスを含むサルコイドーシス、強皮症、糖尿病による腎線維症、ＲＡ関連の線維症、脳アテローム性動脈硬化症を含むアテローム性動脈硬化症、脈管炎、心筋梗塞による心筋線維症、嚢胞性線維症、再狭窄、全身性硬化症、Ｄｕｐｕｙｔｒｅｎ疾患、線維症を合併した抗癌療法および慢性感染（結核およびアスペルギルス症および他の真菌による感染を含む）、脳卒中または線維性瘢痕のない治癒の促進後のＣＮＳ線維症からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
治療または予防されるべき前記症状が、アレルギー性喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、春季カタルおよびアトピー性角結膜炎、エオジン好性の気管支炎、食物性アレルギー、エオジン嗜好性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびＣｒｏｈｎ’ｓ疾患、肥満細胞症および他のＰＧＤ２により媒介される疾患、例えばＩｇＥ過剰症候群などの自己免疫疾患、および全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、ならびに、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、およびＴｈ２免疫反応により引き起こされる／悪化される線維症、例えば特発性肺繊維症および肥厚性瘢痕である、請求項１１または請求項１２に記載の化合物、請求項１３に記載の使用または請求項１４もしくは１５に記載の方法。
【請求項１７】
医薬賦形剤または担体と共に、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
経口投与、直腸内投与、鼻腔内投与、気管支内（吸入）投与、局所投与（点眼、頬側および舌下投与を含む）、膣内投与または非経口投与（皮下、筋肉内、経静脈および皮内投与を含む）用に調製されている、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２または他のアゴニストによって媒介される疾患および症状の治療に有用な１つ以上のさらなる活性剤を含む、請求項１７または１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記さらなる活性剤が、
他のＣＲＴＨ２アンタゴニスト；
スプラタストトシレートおよび類似化合物；
β２アドレナリン受容体アゴニスト（メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシラートおよびピルブテロールなど）、またはメチルキサンチン（テオフィリンおよびアミノフィリンなど）、肥満細胞安定化剤（クロモグリク酸ナトリウムまたはチオトロピウムなどのムスカリン様受容体アンタゴニスト）；
抗ヒスタミン剤（例えばヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト（例えばロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェゾフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミンまたはＨ４受容体アンタゴニスト）；
α１およびα２アドレナリン受容体アゴニスト（例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンおよび塩酸エチルノルエピネフリン）；
ケモカイン受容体機能のモジュレータ（例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリーについて）、またはＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて）およびＣＸ３ＣＲ１（Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーについて））；
ロイコトリエンアンタゴニスト（モンテルカスト、ザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）など）
ロイコトリエン生合成阻害剤（５−リポキシゲナーゼ阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤、例えばジロイトン、ＡＢＴ−７６１、フェンロイトン、テポキサリン、アボット−７９１７５、Ｎ−（５置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、ＺＤ２１３８などのメトキシテトラヒドロピラン、ＳＢ−２１０６６１、Ｌ−７３９０１０などのピリジニル−置換−２−シアノナフタレン化合物、Ｌ−７４６，５３０などの２−シアノキノリン化合物、インドールおよびキノリン化合物（例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６およびＢＡＹ  ｘ  １００５））；
ホスホジエステラーゼ阻害剤（ロフルミラストなどのＰＤＥ４阻害剤を含む）；
抗ＩｇＥ抗体治療薬（オマリツマブなど）；
抗感染剤（例えばフシジン酸、特にアトピー性皮膚炎の治療用）；
抗真菌剤（例えばクロトリマゾール、特にアトピー性皮膚炎の治療用）；
免疫抑制剤（炎症性皮膚炎の場合、例えばタクロリムスおよび特にピメクロリムス、またはＦＫ−５０６、ラパマイシン、サイクロスポリン、アザチオプリンもしくはメトトレキセート）；
免疫療法剤（グラザックスなどのアレルギー性免疫療法剤を含む）；
コルチコステロイド（例えば、インターフェロン、ＴＮＦまたはＧＭ−ＣＳＦなどのＴｈ１サイトカイン応答を促進するプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾンおよびフランカルボン酸フルチカゾン薬剤）から選択され、
ＣＲＴＨ２アンタゴニストは、
他の受容体において作用するＰＧＤ２の他のアンタゴニスト（例えばＤＰアンタゴニスト）；
サイトカイン産生を調節する薬剤（例えばＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤、抗ＴＮＦモノクローナル抗体、ＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子、他のＴＮＦアイソフォームの阻害剤、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸（例えばナプロキセン）、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどの非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、メフェナミン酸、インドメタシン、スリンダクおよびアパゾンなどのフェナメート、フェニルブタゾンなどのピラゾロン、サリチレート（例えばアスピリン））；ＣＯＸ−２阻害剤（例えばメロキシカム、セレコキシブ、フォフェコキシブ、ヴァルデコキシブおよびエトリコキシブ、低用量メトトレキセート、レフノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口投与用の金、Ｔｈ２サイトカインのＩＬ−４およびＩＬ−５の活性を調節する薬剤（例えばブロッキングモノクローナル抗体および可溶性受容体）；
ＰＰＡＲ−アゴニスト（例えばロシグリタゾン）、または、抗ＲＳＶ抗体（例えばＳｙｎａｇｉｓ（パリヴィツマブ）、および将来におけるライノウイルス感染の治療に使用できる薬剤（例えばインターフェロンα、インターフェロンβまたは他のインターフェロンを含む、炎症性の症状のために開発されている治療剤と併用され得る、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物と、薬理学的または獣医学的に許容可能な担体または賦形剤とを、結合または会合させることを含む、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。
【請求項２２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物と、請求項２０に記載の薬剤のうちの１つ以上とを、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２または他のアゴニストの作用により媒介される疾患または症状の治療における同時、別個もしくは経時的使用のための複合製剤として含む、製品。
【請求項２３】
前記薬剤が、ＣＲＴＨ２および／またはＤＰ受容体においてＰＧＤ２または他のアゴニストにより媒介される疾患および症状の治療に有用なさらなる活性薬剤も含む、請求項１３に記載の使用。
【請求項２４】
前記さらなる活性薬剤が、請求項２０に記載される薬剤のうちの１つである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
（ａ）請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む第１の容器と、
（ｂ）ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２または他のアゴニストによって媒介される疾患または症状の治療に有用なさらなる薬剤を含む第２の容器と、
を含む、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２の作用により媒介される疾患または症状の治療のためのキット。
【請求項２６】
前記さらなる活性薬剤が請求項２０に記載される薬剤から選択される、請求項２５に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学的に有用な化合物、それらの化合物を調製するための方法、それらを含む組成物ならびに好酸球、好塩基球およびＴｈ２リンパ球を含む細胞上のＣＲＴＨ２受容体で作用するプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）または他のアゴニストによって媒介される、喘息、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患および他の炎症性疾患の治療および予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＧＤ２は、エイコサノイドであり、化学伝達因子の一種であり、局所的な組織の損傷、通常の刺激またはホルモン刺激の応答の際、または細胞活性化経路を介して、細胞により合成される。エイコサノイドは、生体の全域にわたる多様な組織上に存在する特異的な細胞表面受容体に結合し、これらの組織における様々な反応を媒介する。ＰＧＤ２は、肥満細胞、マクロファージおよびＴｈ２リンパ球によって産生されることが公知であり、抗原により感作された喘息患者の気道において、高濃度で検出されている（非特許文献１）。気道へのＰＧＤ２の点滴注入により、気管支収縮（非特許文献２、非特許文献３）および好酸球蓄積（非特許文献４）を含む、喘息反応の多くの特徴が生じ得る。
【０００３】
ヒトＰＧＤ２シンターゼ過剰発現トランスジェニックマウスを用いた、外因的に投与されたＰＧＤ２の作用による炎症反応誘発試験が行われており、抗原に応答した、誇張されたエオジン好性の肺炎症およびＴｈ２サイトカイン産生が示されている（非特許文献５）。
【０００４】
最初に発見された、ＰＧＤ２に特異的な受容体は、細胞内のｃＡＭＰ濃度の上昇に関与するＤＰ受容体であった。しかしながら、ＰＧＤ２は、ＣＲＴＨ２（Ｔｈ２細胞で発現する化学誘引物質受容体−相同分子）と称されるＧタンパク質結合受容体との相互作用を通じて、その炎症誘発活性の多くを媒介すると考えられ、またＣＲＴＨ２はＴｈ２リンパ球、好酸球および塩基好性により発現される（非特許文献６、および特許文献１、および特許文献２、およびＢａｕｅｒら、特許文献３）。Ｔｈ２リンパ球および好酸球の活性化に対するＰＧＤ２の効果が、ＣＲＴＨ２により媒介されることは明らかと考えられる。なぜなら、選択的なＣＲＴＨ２アゴニスト１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２（ＤＫ−ＰＧＤ２）、および１５Ｒ−メチル−ＰＧＤ２はこの反応を誘発することができ、またＰＧＤ２の効果が抗ＣＲＴＨ２抗体によりブロックされるからである（非特許文献６、非特許文献７）。対照的に、選択的ＤＰアゴニストであるＢＷ２４５Ｃは、Ｔｈ２リンパ球または好酸球の遊走を促進しない（非特許文献６、非特許文献８）。この証拠に基づくと、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２を拮抗することは、Ｔｈ２依存性のアレルギー疾患（例えば喘息、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎）の炎症性要素を治療する魅力的な方法であるといえる。
【０００５】
特許文献３では、そこに記載の方法を用いることにより、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、自己免疫、再潅流障害および多くの炎症性症状（いずれもＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２または他のアゴニストの作用により媒介される）の治療に有用な化合物の同定を行えることを示唆している。
【０００６】
ＣＲＴＨ２に結合する化合物は、特許文献４および特許文献５において教示されている。これらの化合物は当時既に新規ではなく、類似化合物と共に特許文献６、特許文献７および特許文献８において既に開示されており、またそれらに関して、抗炎症効果、鎮痛効果および解熱効果を有することが記載されている。特許文献４および特許文献５は、それらが開示する化合物がＣＲＴＨ２受容体活性のモジュレータであり、ゆえに例えば閉塞性気道疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、並びに骨および関節、皮膚および目、消化管、中枢および末梢神経系、および他の様々な組織の症状、並びに同種移植片拒絶などの多くの他の疾患の治療または予防において有用であることを教示している。これらの化合物は全て、インドール環の３位に酢酸置換基を有するインドール誘導体である。
【０００７】
特許文献９および特許文献１０はまた、インドメタシンと同様の構造を有するインドール−３酢酸誘導体に関するものであり、それらはインドメタシンと同様、前記抗炎症効果および解熱効果を有する。すなわち、これらの文献が公開されたときには認められていなかったが、それらに記載された化合物は、ＣＯＸ阻害剤（本発明の化合物のものと全く異なる活性）であった。実際、ＣＯＸ阻害剤はしばしば関節炎関連の症状の治療に使用できるが、多数の疾患および症状（例えば本発明の化合物が有用である喘息および炎症性腸疾患）の治療においては禁忌となる。
【０００８】
インドール−１−酢酸化合物に関する更なる先行技術が存在するが、これらはＣＲＴＨ２アンタゴニストとして記載されていない。例えば、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３および特許文献１４は全て、インドール−１−酢酸誘導体である化合物に関するものだが、これらの化合物は、真性糖尿病（特許文献１１、特許文献１２および特許文献１４）または尿酸低下剤（特許文献１３）の治療において有用なアルドース還元酵素阻害剤であると言われている。しかしながら、上記化合物がＰＧＤ２または他のＣＲＴＨ２受容体アゴニストによって媒介される疾患および症状の治療に有用であることは、これらのいずれの文献にも示唆されていない。
【０００９】
特許文献１５はインドール−１−アルキルカルボン酸誘導体（インドール−１−酢酸類似体）に関するものであり、それはトロンボキサンシンテターゼの阻害剤であり、また例えば血栓症、虚血性心疾患および脳卒中などの症状の治療において有用であるといわれている。本発明の化合物（これは全てインドール−１−酢酸誘導体である）と対照的に、特許文献１５内の好ましい化合物は、３−（インドール−１−イル）プロピオン酸誘導体である。
【００１０】
特許文献１６は、気管支喘息およびアレルギー性鼻炎の治療において有用なｓＰＬＡ２阻害剤であると言われる化合物に関する。これらの化合物の全ては、本発明の化合物のカルボン酸誘導体の代わりに、アミドまたはヒドラジド置換基を有する。
【００１１】
特許文献１７は３−ベンゾチアゾリルメチルインドール酢酸を調製する方法に関し、それはアルドース還元酵素阻害剤であると言われる。
【００１２】
特許文献１８は、喘息、花粉症およびアレルギー性鼻炎、並びに気管支炎、アトピー性および異所性湿疹などの特定の炎症性症状などの症状の治療にとり有用な、ロイコトリエンアンタゴニストと言われる化合物に関する。この文献の化合物のいくつかはインドール−１−酢酸であるが、同じ著者は、非特許文献９において、インドール窒素上に酢酸基を有する化合物が、顕著なペプチドロイコトリエン活性を有しないことを教示している。
【００１３】
特許文献１９は、例えば糖尿病血栓症、虚血性心疾患、脳卒中、一過性の虚血性発作、片頭痛および血管合併症などの症状の治療に有用であると言われているインドール−１−酢酸誘導体に関する。この文献には、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２または他のアゴニストの作用により媒介される症状に関する記載が存在しない。
【００１４】
特許文献２０は、炎症性症状の治療に有用であると言われる、３−置換−１−インドールカルボン酸およびエステルに関する。
【００１５】
特許文献２１は、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストである化合物に関する。それらは、インドール−３位に芳香族置換基を有しない。
【００１６】
非特許文献１０は、対応するエステルからのインドール−１−酢酸誘導体を調製する方法に関する。開示される化合物は、トロンボキサンシンテターゼの阻害剤であると言われる。
【００１７】
特許文献２２は、ロイコトリエンアンタゴニストであるインドール−１−酢酸誘導体に関する。
【００１８】
特許文献２３は、ｓＰＬＡ２阻害剤であるインドール−１−酢酸誘導体に関する。しかしながら、例示された全ての化合物は、インドール系の２位および５位で大きな置換基を有するため、本発明の化合物とは大きく異なる。
【００１９】
特許文献２４は、ＰＡＩ−１の阻害剤であるインドール−１−酢酸誘導体を開示する。しかしながら、当該化合物がＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性を有しうることに関する示唆は存在しない。
【００２０】
特許文献２５は、喘息およびアレルギー性の炎症のモジュレータであると言われる化合物に関する。活性が示されている唯一の化合物は、本発明のインドール−１−酢酸誘導体とは、構造的に全く異なるものである。
【００２１】
ＣＲＴＨ２受容体に結合する化合物が、特許文献２６および特許文献２７において開示されている。これらの化合物はインドール酢酸であるが、特許文献２６では、インドール系は、２−３位で、５〜７員の炭素環に融合する。特許文献２７においては、ピロリジン基はインドールの３位に存在する。
【００２２】
特許文献２８、特許文献２９および特許文献３０は全て、ＣＲＴＨ２アンタゴニストといわれるインドール−１−酢酸誘導体に関するものであるが、それらは一般式（Ｉ）の化合物とは構造が異なる。なぜなら、それはスペーサがないか、または後述するように、本発明の化合物のＣＨ２基の代わりに、インドール３位に結合された−Ｓ−または−ＳＯ２−基が存在するからである。
【００２３】
また特許文献３１は、ＣＲＴＨ２アンタゴニストであり、様々な呼吸器疾患の治療に有用と言われる、インドール−１−酢酸誘導体を記載している。これらの化合物は全て、酸素スペーサを介してインドール３位に結合する置換基を有している。
【００２４】
特許文献３２では、再び、インドール−１−酢酸化合物（この時にはインドール環の３位に脂肪族置換基を有する）を記載している。当該化合物はＣＲＴＨ２アンタゴニストであると言われている。
【００２５】
特許文献３３は、インドール環系の３位に直接結合した、複素環またはヘテロアリールの置換基を有する、ＣＲＴＨ２アンタゴニストインドール化合物に関する。
【００２６】
本出願人の先願（特許文献３４）において、本出願人は、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２のアンタゴニストである化合物を記載している。これらの化合物は、ＣＲ８Ｒ９基と３位で置換されたインドール−１−酢酸誘導体であり、式中、Ｒ９は水素またはアルキルであり、Ｒ８は１つ以上の置換基で置換されてもよいアリール基である。この文献に記載されている化合物は、ＣＲＴＨ２受容体においてインビトロでの、ＰＧＤ２の強力なアンタゴニストである。しかしながら、本出願人は、インビボで試験した場合に、幾つかの化合物において薬物動態プロファイルが最適でなく、また全血好酸球形状変化試験（ｗｈｏｌｅ  ｂｌｏｏｄ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ  ｓｈａｐｅ  ｃｈａｎｇｅ  ｔｅｓｔ）の結果、それらの効果（化合物のインビボでの活性の指標となる）が、インビトロでの結合試験の結果から予想されるよりも若干弱い場合があることを見出した。
【００２７】
本出願人の別の先願（特許文献３５）において、インドール−１−酢酸誘導体は、１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル基と３位で置換され、ここで、ベンゼンスルホニル部分のフェニル基は置換されてもよい。これらの化合物は非常に活性なＣＲＴＨ２アンタゴニストであるが、ヒトミクロソーム調製物とのインキュベーションによって測定される場合、急速に代謝される。
【００２８】
本出願人の特許文献３６もまた、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト化合物に関連しており、この時には、インドール−１−酢酸誘導体は２−フェニルスルホニルベンジル基と３位で置換されている。フェニルスルホニル置換基の位置は、化合物の活性およびそれらの薬物動態プロファイルの両方に対して有意な効果を有することが見出された。
【００２９】
本発明は、特許文献３６の化合物の類似体に関し、２−フェニルスルホニルベンジル基が、アラルキルスルホニルベンジル基、ヘテロアリールアルキルスルホニルベンジル基またはヘテロシクリルアルキルスルホニルベンジル基に置換されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３０】
【特許文献１】欧州特許出願公告第０８５１０３０号
【特許文献２】欧州特許出願公開第１２１１５１３号
【特許文献３】欧州特許出願公開第１１７０５９４号
【特許文献４】国際公開第０３０６６０４６号
【特許文献５】国際公開第０３０６６０４７号
【特許文献６】英国特許第１３５６８３４号
【特許文献７】英国特許第１４０７６５８号
【特許文献８】英国特許第１４６０３４８号
【特許文献９】ポーランド特許発明第６５７８１号
【特許文献１０】特開昭４３−２４４１８号
【特許文献１１】国際公開第９９５０２６８号
【特許文献１２】国際公開第００３２１８０号
【特許文献１３】国際公開第０１５１８４９号
【特許文献１４】国際公開第０１６４２０５号
【特許文献１５】米国特許第４３６３９１２号
【特許文献１６】国際公開第９６０３３７６号
【特許文献１７】特開２００１−２４７５７０号
【特許文献１８】米国特許第４８５９６９２号
【特許文献１９】米国特許第４２７３７８２号
【特許文献２０】米国特許第３５５７１４２号
【特許文献２１】国際公開第０３／０９７５９８号
【特許文献２２】欧州特許出願公開第０５３９１１７号
【特許文献２３】米国特許出願公開第２００３／０１５３７５１号
【特許文献２４】米国特許出願公開第２００４／０１１６４８号
【特許文献２５】国際公開第２００４／０５８１６４号
【特許文献２６】国際公開第０３／０９７０４２号
【特許文献２７】国際公開第０３／０９７５９８号
【特許文献２８】国際公開第０３／１０１９８１号
【特許文献２９】国際公開第０３／１０１９６１号
【特許文献３０】国際公開第２００４／００７４５１号
【特許文献３１】国際公開第２００５／０１９１７１号
【特許文献３２】国際公開第２００５／０９４８１６号
【特許文献３３】国際公開第２００６／０３４４１９号
【特許文献３４】国際公開第２００５／０４４２６０号
【特許文献３５】国際公開第２００６／０９５１８３号
【特許文献３６】国際公開第２００８／０１２５１１号
【非特許文献】
【００３１】
【非特許文献１】Ｍｕｒｒａｙら、（１９８６），Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１５：８００−８０４
【非特許文献２】Ｈａｒｄｙら、（１９８４）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１１：２０９−２１３
【非特許文献３】Ｓａｍｐｓｏｎら、（１９９７）Ｔｈｏｒａｘ  ５２：５１３−５１８
【非特許文献４】Ｅｍｅｒｙら、（１９８９）Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６７：９５９−９６２
【非特許文献５】Ｆｕｊｉｔａｎｉら、（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：４４３−４４９
【非特許文献６】Ｈｉｒａｉら、（２００１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：２５５−２６１
【非特許文献７】Ｍｏｎｎｅｒｅｔら、（２００３）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０４：３４９−３５５
【非特許文献８】Ｇｅｒｖａｉｓら、（２００１）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０８：９８２−９８８
【非特許文献９】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（３３），１７８１−１７９０（１９９０）
【非特許文献１０】Ｃｒｏｓｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，３４２−３４６（１９８６）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明において、一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2011509990.tif 000003
（式中、
Ｗはクロロまたはフルオロであり、
Ｚは、−ＳＯ２ＹＲ１基であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それらのうちのいずれかは、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２、および−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、
各Ｒ２は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ３は、独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｐおよびｑは、各々独立して、１〜３の整数であり、
Ｙは直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキレン鎖である）
またはその薬理学的に許容できる塩、水和物、溶媒和化合物、錯体もしくはプロドラッグが提供される。
【００３３】
本発明の化合物は、国際公開第２００８／０１２５１１号に開示されるそれらの２−フェニルスルホニルベンジル類似体と匹敵するほどのインビトロにおけるＣＲＴＨ２結合を有するが、本発明の好ましい化合物は、好酸球活性化を阻害するのに増強された機能活性を有する。例えば、化合物１（以下を参照のこと）は、ＣＲＴＨ２リガンド結合アッセイにおいて１ｎＭのＫｉを有し、また、全血において１ｎＭのＩＣ５０で好酸球のＰＧＤ２により媒介される活性化に拮抗する。
【００３４】
一般式（Ｉ）の化合物はＣＲＴＨ２受容体におけるアンタゴニストであり、ＣＲＴＨ２受容体に結合するＰＧＤ２または他のアゴニストによって媒介される疾患および症状の治療に有用である。それらとしては、アレルギー性疾患、喘息の症状および炎症性疾患が挙げられ、それらの例は、喘息（アレルギー性喘息、気管支喘息、喘息の悪化、およびウイルス感染によって引き起こされる関連するアレルギー性疾患、特にライノウイルスおよび呼吸器合胞体ウイルスによって引き起こされるそれらの悪化、内因性喘息、外因性喘息、運動により誘発された喘息、薬物により誘発された喘息、および塵により誘発された喘息を含む）、咳の治療（気道の炎症性および分泌性症状と関連する慢性の咳、および医原性の咳を含む）、急性および慢性鼻炎（薬物性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、鼻ポリープを含む）、急性ウイルス感染（通常の風邪、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルスおよびアデノウイルスによる感染を含む）、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、湿疹様の皮膚炎、植物皮膚炎、光皮膚炎、脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚類肉腫、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚の好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、Ｓｗｅｅｔ症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑、蜂巣炎、皮下脂肪組織炎、皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常の障害；眼瞼炎結膜炎（特にアレルギー性結膜炎、前部および後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性障害、眼炎；気管支炎（伝染性およびエオジン好性の気管支炎、気腫、気管支拡張症、農夫肺（ｆａｒｍｅｒ’ｓ  ｌｕｎｇ）、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺移植の合併症を含む）、肺脈管の脈管炎および血栓障害、肺高血圧症、食物性アレルギー、歯肉炎、舌炎、歯周炎、食道炎（逆流を含む）、エオジン嗜好性胃腸炎、直腸炎、肛門周囲そう痒症、小児脂肪便症、食品関連アレルギー、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびＣｒｏｈｎ’ｓ疾患、肥満細胞症、および同様の他のＣＲＴＨ２により媒介される疾患（例えば自己免疫疾患（例えばＩｇＥ過剰症候群、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ甲状腺炎、Ｇｒａｖｅｓ疾患、Ａｄｄｉｓｏｎ疾患、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、エオジン好性ｐａｓｃｈｉｉｔｉｓ、抗リン脂質症候群および全身性エリテマトーデス））、エイズ、ハンセン病、セザリー症候群、パラネオプラスチック症候群、混合および未分化結合組織病、炎症性筋障害（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、リウマチ性多発筋痛症、若年性関節炎、リウマチ熱、脈管炎（巨細胞性動脈炎、Ｔａｋａｙａｓｕ動脈炎、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的な多発性動脈炎、巨細胞性動脈炎、重症筋無力症）、急性および慢性の疼痛、神経障害性疼痛症候群、中枢および末梢神経系の悪性、伝染性または自己免疫プロセスの合併症、腰痛症、家族性地中海熱、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、家族性Ｈｉｂｅｒｎｉａｎ熱、Ｋｉｋｕｃｈｉ疾患、乾���、座瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、ならびに、慢性関節リウマチ、Ｓｔｉｌｌ疾患、強直性脊椎炎、反応性関節炎、未分化脊椎関節症、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、およびその他の感染性の関節炎および骨疾患および変形性関節症；尿酸塩痛風を含む急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、ピロリン酸カルシウム堆積病、カルシウムペプチド関連の腱症候群および滑液炎症、Ｂｅｈｃｅｔ疾患、一次および二次Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群、全身性硬化症および限局型全身性強皮症；肝炎、肝硬変、胆嚢炎、膵臓炎、腎炎、腎炎症候群、膀胱炎およびＨｕｎｎｅｒ潰瘍、急性および慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎、卵管炎、外陰部膣炎、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ疾患、勃起不全、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ疾患および他の痴呆性の障害；心膜炎、心筋炎、心筋の類肉腫を含む炎症性および自己免疫の心筋症、虚血性再かん流障害、心内膜炎、心弁膜炎、大動脈炎、静脈炎、血栓症、通常の癌および特発性間質性肺炎（特発性肺繊維症を含む）などの線維性症状の治療、ケロイド、手術後の過剰な線維性瘢痕化／接着、Ｂ型およびＣ型肝炎に関連するものを含む肝臓線維症、子宮フィブロイド、神経サルコイドーシスを含むサルコイドーシス、強皮症、糖尿病による腎線維症、ＲＡ関連の線維症、脳アテローム性動脈硬化症を含むアテローム性動脈硬化症、脈管炎、心筋梗塞による心筋線維症、嚢胞性線維症、再狭窄、全身性硬化症、Ｄｕｐｕｙｔｒｅｎ疾患、線維症を合併した抗癌療法および慢性感染（結核およびアスペルギルス症および他の真菌による感染を含む）、脳卒中または線維性瘢痕のない治癒の促進後のＣＮＳ線維症である。
【００３５】
この化合物は、アレルギー性喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、春季カタルおよびアトピー性角結膜炎、エオジン好性の気管支炎、食物性アレルギー、エオジン嗜好性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびＣｒｏｈｎ’ｓ疾患、肥満細胞症および他のＰＧＤ２により媒介される疾患、例えばＩｇＥ過剰症候群などの自己免疫疾患、および全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、ならびに、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、およびＴｈ２免疫反応により引き起こされる／悪化される線維症、例えば特発性肺繊維症および肥厚性瘢痕の治療に使用される場合に特に有効である。
【００３６】
本願明細書において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、１〜６の炭素原子を有する、直鎖状もしくは分岐鎖状の飽和炭化水素鎖のことを指し、１つ以上のハロ置換基によって、および／または１つ以上のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基によって任意に置換される。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロブチルおよびメチレンシクロペンチルが挙げられる。
【００３７】
用語「Ｃ１−Ｃ１８アルキル」は、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状の飽和炭化水素鎖を指すことを除いて、上記と同様の意味を有する。
【００３８】
本願明細書において、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」とは、３〜８の環原子を有する飽和炭素環式基を指し、１つ以上のハロ置換基によって任意に置換される。例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフルオロシクロヘキシルが挙げられる。
【００３９】
本明細書の文脈において、用語「ヘテロシクリル」とは、４〜８の環原子を有する飽和環系を指し、そのうちの少なくとも１つは、ハロおよびオキソから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されるＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である。ヘテロシクリル基の例としては、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニルおよびアゾカニルが挙げられる。
【００４０】
本願明細書において、「Ｃ１−Ｃ４アルキレン鎖」とは、飽和直鎖状または分岐鎖状炭素鎖を指す。例としては、−（ＣＨ２）Ｚ−（式中、ｚは１〜４の整数である）、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、およびＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−が挙げられる。
【００４１】
本願明細書において、「ハロ」とは、フロオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００４２】
本願明細書の文脈において、用語「アリール」とは、５〜１４の環炭素原子を有する芳香族性を有する環系を指し、３つまでの環を含む。アリール基が１つより多い環を含む場合、全ての環が完全に芳香族特性でなくてもよい。アリール部分の例は、ベンゼン、ナフタレン、インダンおよびインデンである。
【００４３】
本願明細書の文脈において、用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４の環原子を有する芳香族特性を有する環系を指し、そのうちの少なくとも１つは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、３つまでの環を含む。ヘテロアリール基が１つより多い環を含む場合、全ての環が完全に芳香族特性でなくてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピリミジン、インドール、ベンゾフラン、ベンズイミダゾールおよびインドレンが挙げられる。
【００４４】
上に示す一般式（Ｉ）は、全ての同位体の変形を含むことが意図される。例えば、分子の水素原子は、１Ｈ、２Ｈまたは３Ｈであってもよく、炭素原子は、１２Ｃまたは１４Ｃであってもよい。
【００４５】
一般式（Ｉ）の化合物の適切な薬理学的および獣医学的に許容できる塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、マグネシウムおよび他の金属の塩などの塩基付加塩、並びに、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミンならびにＰａｕｌｅｋｕｈｎら，（２００７）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：６６６５−６６７２に概説される、および／または当業者に公知の他の周知の塩基付加塩などが挙げられる。
【００４６】
薬理学的または獣医学的に許容できない塩は、中間体として有用であってもよい。
【００４７】
プロドラッグは、インビボにおいて、一般式（Ｉ）による活性親薬物を放出する任意の共有結合された化合物である。プロドラッグの例としては、一般式（Ｉ）の化合物のアルキルエステル、例えば以下の一般式（ＩＩ）のエステルが挙げられる。
【００４８】
特に一般式（Ｉ）の適切な化合物において、Ｗはフルオロ置換基である。一般式（Ｉ）の他の適切な化合物において、Ｒ１は、上に定義されるように置換され得ないか、または置換され得るフェニル基である。Ｒ１は、一般にフェニル基Ｒ１の４位に存在する、単一のハロ置換基、通常、フルオロまたはクロロで置換されていないか、または置換されているフェニルであることが特に適切である。
【００４９】
適切には、Ｙはメチレンである。
【００５０】
本発明の最も適切な化合物としては、Ｚ基がインドールに結合するベンジル基の４位に存在するものである。それらの化合物は、好酸球活性化を阻害するのに特に有効であるように見え、Ｚ基が２位または３位に存在する類似体より著しく高い活性である。
【００５１】
この発見は、インドール−１−酢酸の３位に２−フェニルスルホニルベンジル置換基が存在する化合物に関連する国際公開第２００８／０１２５１１号の教示の観点から特に驚くべきことである。この文献は、それらの２−フェニルスルホニルベンジル化合物が、全血において、それらの３−フェニルスルホニルベンジルおよび４−フェニルスルホニルベンジル類似体より著しく高いＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性を有することを示す。この教示の観点から、本発明の最も活性な化合物は、アラルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニルまたはヘテロシクリルアルキルスルホニル置換基であり、Ｚが、結合されるフェニル基の４位に存在するものであることは特に驚くべきことである。
【００５２】
本発明の例示的な化合物としては、
２−（３−（４−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物１）；
２−（３−（４−（４−クロロベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物２）；
２−（３−（３−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物３）；
２−（５−フルオロ−３−（３−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物４）；
２−（３−（２−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物５）；
２−（３−（４−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物６）；
あるいは上記のいずれかのＣ１−Ｃ６アルキルエステル、アリールエステル、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘエステル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２エステルまたはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６）２エステル
（式中、
ｍは１または２であり、
ｎは１〜４であり、
ＸはＯＲ５またはＮ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は水素またはメチルであり、
Ｒ６はＣ１−Ｃ１８アルキルである）
【００５３】
化合物１、２および６は、本発明の特に活性な例示的化合物であり、これらの化合物の全ては、結合されるフェニル基の４位にＺ置換基を有する。化合物２および６はまた、フェニル基Ｒ１の４位に４−ハロ置換基を有するが、化合物１において、フェニル基Ｒ１は置換されていない。
【００５４】
本発明のさらなる態様において、一般式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2011509990.tif 000004
（式中、ＷおよびＺは、一般式（Ｉ）で定義したとおりであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２またはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６）２であり、
ｍは１または２であり、
ｎは１〜４であり、
ＸはＯＲ５またはＮ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は水素またはメチルであり、
Ｒ６はＣ１−Ｃ１８アルキルである）
またはその薬理学的に許容できる塩、水和物、溶媒和化合物、錯体もしくはプロドラッグが提供される。
【００５５】
一般式（ＩＩ）の化合物は新規であり、一般式（Ｉ）の化合物のためのプロドラッグとして使用され得る。一般式（ＩＩ）の化合物がプロドラッグとして作用する場合、患者の血中または組織中のエステラーゼの作用によって薬物に後で変換される。
【００５６】
一般式（ＩＩ）の化合物がプロドラッグとして使用される場合、特に適切なＲ４基の例としては、メチル、エチル、プロピル、フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ５、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ５、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ５２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ５２、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ｔＢｕ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ（ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６）２が挙げられ、式中、Ｒ５およびＲ６は上記の通りである。
【００５７】
プロドラッグとしてのそれらの使用に加えて、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルである）は、一般式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスに使用されてもよく、そのプロセスは、一般式（ＩＩ）の化合物と、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基とを反応させることを含む。その反応は、水性溶媒または有機溶媒またはその２つの混合物で行われてもよい。その反応に使用される典型的な溶媒はテトラヒドロフランと水との混合物である。その反応は以下の実施例の手順Ｆの例示的化合物について詳細に記載される。
【００５８】
一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）の化合物
【化３】
2011509990.tif 000005
（式中、ＷおよびＲ４は一般式（ＩＩ）に定義されるとおりである）から、一般式（ＩＶ）のアルデヒド
【化４】
2011509990.tif 000006
（式中、Ｚは、ＳＯ２ＹＲ１であり、一般式（Ｉ）に定義されるとおりである）
との反応によって調製され得る。この反応は、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンなどの極性有機溶媒中のトリエチルシランの存在下で、かつ、典型的に室温（１５〜２５℃）で実施され得る。この反応の例は、以下の実施例の手順Ｅに記載される。
【００５９】
一般式（ＩＩＩ）の化合物の調製のための手順は、当業者に公知であり、一般に、１位での５−ハロ−２−メチルインドール誘導体と、α−ブロモアセテート誘導体または関連するアルキル化剤とのアルキル化に関する。
【００６０】
一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（Ｖ）の化合物
【化５】
2011509990.tif 000007
（式中、ＹおよびＲ１は一般式（Ｉ）に定義されるとおりである）
の酸化によって調製され得る。
【００６１】
一部の場合において、その変換は、一般式（ＶＩ）のアセタール
【化６】
2011509990.tif 000008
（式中、ＹおよびＲ１は一般式（Ｉ）に定義されるとおりであり、Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルを表し、２つのＲ’基は一緒に結合して、例えば、プロピレングリコールまたはエチレングリコールなどのＣ２−Ｃ６ジオールとの一般式（Ｖ）の化合物の縮合によって、環状アセタール基を形成する）
として一般式（Ｖ）の化合物を保護することによって達成され得る。
【００６２】
アセタールを形成するための方法および保護基としてのそれらの使用は、当該分野において周知であり、例えば、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃによって公開された「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓに記載されている。しかしながら、典型的に、一般式（ＶＩ）のアセタールは、適切なアルコール溶媒中で、オルトギ酸トリメチルおよびｐ−トルエンスルホン酸、その後のＮａＯＲ’（式中、Ｒ’は上に定義したとおりである）との反応によって形成されてもよい。例えば、Ｒ’がメチルである場合、この反応は、メタノール中のナトリウムメトキシドを用いて実施され得る。この反応は、メタノールなどの無水有機溶媒中で、かつ、不活性雰囲気下、典型的に窒素下で、最初に実施されてもよい。この反応は、以下の手順Ｂに詳細に記載される。
【００６３】
一般式（ＶＩ）の化合物は、ジクロロメタンなどの極性溶媒中で３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）などの酸化剤とを反応させることによって、酸化されて、一般式（ＶＩＩ）の化合物
【化７】
2011509990.tif 000009
（式中、Ｚは一般式（Ｉ）に定義されるとおりであり、Ｒ’基は一般式（ＶＩ）に定義されるとおりである）を形成できる。試薬は、低い温度、例えば−１０〜１０℃で混合されてもよく、反応混合物は続いて、例えば約１５〜２５℃の室温まで加温される。これは、以下の実施例の手順Ｃにおける具体例に詳細に記載される。
【００６４】
通常、酸化工程の後に、一般式（ＶＩＩ）の化合物の脱保護が行われ、一般式（ＩＶ）の化合物が形成される。脱保護は、標準的な方法、例えば酸性水溶液、特に硫酸での処理、その後、実施例の手順Ｄに詳細に記載される炭酸カリウムなどの塩基での中和によって実施され得る。
【００６５】
一般式（ＩＶ）の化合物を形成する方法は、Ｚ置換基がフェニル環の２位または４位である場合に、特に有用である。
【００６６】
一部の場合、特にＺがフェニル環の３位に存在する場合において、脱保護は必ずしも必要ではなく、一般式（ＩＶ）の化合物は、例えば上記のようにジクロロメタン中のｍＣＰＢＡを用いる直接酸化によって一般式（Ｖ）の化合物から直接調製され得る。この反応は実施例の手順Ｊに示される。
【００６７】
一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化８】
2011509990.tif 000010
（式中、Ｈａｌはフルオロ、クロロまたはブロモである）
と、一般式（ＩＸ）の化合物
ＨＳＹＲ１    （ＩＸ）
（式中、ＹおよびＲ１は一般式（Ｉ）に定義されるとおりである）
とを反応させることによって調製できる。
【００６８】
この置換反応は、ＤＭＳＯなどの有機溶媒中で、かつ、窒素などの不活性雰囲気下で炭酸カリウムなどの弱い塩基の存在下で実施され得る。反応混合物はまた、例えば約８０〜１２０℃、典型的に１００℃で加熱され得る。この反応は実施例の手順Ａに詳細に記載される。
【００６９】
一般式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は容易に入手できるか、または当業者に周知の方法によって調製できる。
【００７０】
あるいは、一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（Ｘ）の化合物
【化９】
2011509990.tif 000011
（式中、ＨａｌはＦ、ＣｌまたはＢｒであり、ＹおよびＲ１は一般式（Ｉ）に定義されるとおりである）
から、ＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウムで処理し、その後、実施例の手順Ｈに記載されるようにＤＭＦを加えることによって調製できる。
【００７１】
一般式（Ｘ）の化合物は、一般式（ＸＩ）の化合物
【化１０】
2011509990.tif 000012
（式中、Ｈａｌは上に定義されるとおりである）
から、一般式（ＸＩＩ）の化合物
Ｈａｌ−Ｙ−Ｒ１    （ＸＩＩ）
（式中、ＨａｌはＦ、ＣｌまたはＢｒであり、ＹおよびＲ１は一般式（Ｉ）に定義されるとおりである）
を反応させることによって調製され得る。
【００７２】
この反応はアセトニトリルなどの極性有機溶媒中で、かつ、炭酸セシウムなどの弱い塩基の存在下で実施され得、実施例の手順Ｇに詳細に記載される。
【００７３】
一般式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物は周知であり、容易に入手できるか、または当業者に周知の方法によって調製できる。
【００７４】
一般式（Ｉ）の化合物はＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストであり、一般式（ＩＩ）の化合物は一般式（Ｉ）の化合物についてのプロドラッグである。従って、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２または他のアゴニストによって媒介される疾患および症状を治療するための方法に有用であり、その方法は、そのような治療を必要とする患者に、適切な量の一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を投与することを含む。
【００７５】
本発明の第３の態様において、医薬に使用するため、特にＰＧＤ２または他のＣＲＴＨ２受容体アゴニストによって媒介される疾患および症状の治療または予防に使用するための一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００７６】
さらに、ＣＲＴＨ２受容体アゴニスト、特にＰＧＤ２によって媒介される疾患および症状の治療または予防のための薬剤の調製における一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用も提供される。
【００７７】
上記に関して、このような疾患および症状としては、アレルギー性疾患、喘息の症状および炎症性疾患が挙げられ、それらの例は、喘息（アレルギー性喘息、気管支喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動により誘発された喘息、薬物により誘発された喘息、および塵により誘発された喘息を含む）、咳の治療（気道の炎症性および分泌性症状と関連する慢性の咳、および医原性の咳を含む）、急性および慢性鼻炎（薬物性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、鼻ポリープを含む）、急性ウイルス感染（通常の風邪、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルスおよびアデノウイルスによる感染を含む）、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、湿疹様の皮膚炎、植物皮膚炎、光皮膚炎、脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚類肉腫、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚の好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、Ｓｗｅｅｔ症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑、蜂巣炎、皮下脂肪組織炎、皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常の障害；眼瞼炎結膜炎（特にアレルギー性結膜炎、前部および後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性障害、眼炎；気管支炎（伝染性およびエオジン好性の気管支炎、気腫、気管支拡張症、農夫肺（ｆａｒｍｅｒ’ｓ  ｌｕｎｇ）、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺移植の合併症を含む）、肺脈管の脈管炎および血栓障害、肺高血圧症、食物性アレルギー、歯肉炎、舌炎、歯周炎、食道炎（逆流を含む）、エオジン嗜好性胃腸炎、直腸炎、肛門周囲そう痒症、小児脂肪便症、食品関連アレルギー、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびＣｒｏｈｎ’ｓ疾患、肥満細胞症、および同様の他のＣＲＴＨ２により媒介される疾患（例えば自己免疫疾患（例えばＩｇＥ過剰症候群、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ甲状腺炎、Ｇｒａｖｅｓ疾患、Ａｄｄｉｓｏｎ疾患、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、エオジン好性ｐａｓｃｈｉｉｔｉｓ、抗リン脂質症候群および全身性エリテマトーデス））、エイズ、ハンセン病、セザリー症候群、パラネオプラスチック症候群、混合および未分化結合組織病、炎症性筋障害（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、リウマチ性多発筋痛症、若年性関節炎、リウマチ熱、脈管炎（巨細胞性動脈炎、Ｔａｋａｙａｓｕ動脈炎、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的な多発性動脈炎、巨細胞性動脈炎、重症筋無力症）、急性および慢性の疼痛、神経障害性疼痛症候群、中枢および末梢神経系の悪性、伝染性または自己免疫プロセスの合併症、腰痛症、家族性地中海熱、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、家族性Ｈｉｂｅｒｎｉａｎ熱、Ｋｉｋｕｃｈｉ疾患、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、ならびに、慢性関節リウマチ、Ｓｔｉｌｌ疾患、強直性脊椎炎、反応性関節炎、未分化脊椎関節症、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、およびその他の感染性の関節炎および骨疾患および変形性関節症；尿酸塩痛風を含む急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、ピ���リン酸カルシウム堆積病、カルシウムペプチド関連の腱症候群および滑液炎症、Ｂｅｈｃｅｔ疾患、一次および二次Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群、全身性硬化症および限局型全身性強皮症；肝炎、肝硬変、胆嚢炎、膵臓炎、腎炎、腎炎症候群、膀胱炎およびＨｕｎｎｅｒ潰瘍、急性および慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎、卵管炎、外陰部膣炎、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ疾患、勃起不全、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ疾患および他の痴呆性の障害；心膜炎、心筋炎、心筋の類肉腫を含む炎症性および自己免疫の心筋症、虚血性再かん流障害、心内膜炎、心弁膜炎、大動脈炎、静脈炎、血栓症、通常の癌および特発性間質性肺炎（特発性肺繊維症を含む）などの線維性症状の治療、ケロイド、手術後の過剰な線維性瘢痕化／接着、Ｂ型およびＣ型肝炎に関連するものを含む肝臓線維症、子宮フィブロイド、神経サルコイドーシスを含むサルコイドーシス、強皮症、糖尿病による腎線維症、ＲＡ関連の線維症、脳アテローム性動脈硬化症を含むアテローム性動脈硬化症、脈管炎、心筋梗塞による心筋線維症、嚢胞性線維症、再狭窄、全身性硬化症、Ｄｕｐｕｙｔｒｅｎ疾患、線維症を合併した抗癌療法および慢性感染（結核およびアスペルギルス症および他の真菌による感染を含む）、ならびに脳卒中後のＣＮＳ線維症がある。化合物はまた、線維性瘢痕のない治癒の促進にも使用される。
【００７８】
この化合物は、アレルギー性喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、春季カタルおよびアトピー性角結膜炎、エオジン好性の気管支炎、食物性アレルギー、エオジン嗜好性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびＣｒｏｈｎ’ｓ疾患、肥満細胞症および他のＰＧＤ２により媒介される疾患、例えばＩｇＥ過剰症候群などの自己免疫疾患、および全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、ならびに、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、およびＴｈ２免疫反応により引き起こされる／悪化される線維症、例えば特発性肺繊維症および肥厚性瘢痕の治療または予防に使用される場合に特に有効である。
【００７９】
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、治療することを必要とされる疾患または症状に依存する適切な様式で処方されなければならない。
【００８０】
従って、本発明のさらなる態様において、医薬賦形剤または担体とともに一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。治療または予防される疾患または症状について適切または望ましいとみなされ得る場合、他の活性物質もまた存在してもよい。
【００８１】
担体（または二つ以上ある場合、各々の担体）は、製剤中の他の成分と適合性を有し、受容者にとり無害であるという意味で、許容可能でなければならない。
【００８２】
上記の製剤は、薬学の分野で周知のあらゆる方法により、経口投与、直腸内投与、鼻腔内投与、気管支内（吸入）投与、局所投与（点眼、頬側および舌下投与を含む）、膣内投与、または非経口投与（皮下、筋肉内、経静脈および皮内投与を含む）などの投与形態に適する形で調製できる。
【００８３】
投与経路は、治療しようとする症状により変化しうるが、好ましくは、組成物は経口投与用、鼻腔内投与用、気管支内投与用または局所投与用に製剤化される。
【００８４】
上記の組成物は、担体と、上記で定義した活性薬剤とを組み合わせることにより調製できる。一般的に、上記製剤は、一様かつ緊密に、活性薬剤と、液体状担体もしくは微粉末状固体担体またはその両方とを組み合わせ、更に必要に応じて製品を成形することにより調製される。本発明は、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と、薬理学的もしくは獣医学的に許容できる担体もしくは賦形剤とを組み合わせるか、または会合させることを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
【００８５】
経口投与用の本発明の製剤は、別々の投与単位（例えば所定量の活性薬剤を各々含むカプセル、サシェまたはタブレット）、粉末または顆粒、水性液体または非水性液体中の、活性薬剤の溶液または懸濁液、あるいは水中油型の液状エマルジョンまたは油中水型の液状エマルジョン、あるいはボーラスなどとして与えられてもよい。
【００８６】
経口投与用の組成物（例えばタブレットおよびカプセル）に関して、用語「許容できる担体」とは、一般的な医薬品添加剤などの賦形剤のことを指し、例えば結合剤（例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースおよびデンプン）、充填剤および担体（例えばコーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸）、並びに潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよび他の金属ステアリン酸塩、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、シリコーン油、タルク、ワックス、オイルおよびコロイド状シリカ）などが例示される。ハッカ、ウィンターグリーン油、チェリーフレーバーなどの芳香剤も用いてもよい。剤形を容易に識別できるようにするために、着色剤を添加するのも望ましい。当該分野において周知の方法によりタブレットをコーティングしてもよい。
【００８７】
任意に１つ以上の付加的成分を用いて、圧縮または成形によってタブレットを調製してもよい。流動状態の活性薬剤（粉末または顆粒状）を、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤などと混合した状態で、適切な機器を用いて、圧縮することにより、圧縮タブレットを調製することができる。鋳型成型されたタブレットは、不活性液体希釈液で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適切な機器において成形することによって調製できる。上記のタブレットを、任意にコーティングしたり、あるいは切込みを入れたりしてもよく、それにより活性薬剤遅延放出もしくは制御放出を与えるように製剤化されてもよい。
【００８８】
経口投与に適する他の製剤としては、活性薬剤を風味ベース（通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）に含有させたロゼンジ、活性薬剤を不活性ベース（例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア）に含有させたパステル、並びに活性薬剤を適切な液体担体に含有させたうがい薬などが挙げられる。
【００８９】
皮膚への局所投与用に、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などの状態に調製してもよい。例えば製剤学の標準的なテキスト（例えばイギリス薬局方）にて説明されるように、製薬用に使用できるクリーム剤または軟膏剤は従来周知の製剤形態である。
【００９０】
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を気道の治療用に使用する場合、例えばエアゾールまたはスプレーを鼻腔内、気管支内もしくは口腔内で投与してもよく、当該エアゾールまたはスプレーの使用により、粉末状、または溶液もしくは懸濁液の滴の形で、薬理学的有効成分を分散させることができる。粉末を分散させる特性を有する医薬組成物は通常、有効成分以外に、室温以下の沸点を有する液体推進剤、および必要に応じて、液体または固体状の非イオン系または陰イオン系界面活性剤および／または希釈剤などを含んでなる。薬理学的有効成分が溶液中に存在する医薬組成物は、それに加えて、適切な推進剤（プロペラント）、更に必要に応じて更なる溶媒および／または安定化剤を含んでなる。推進剤の代わりに圧縮空気を使用してもよく、適切な圧縮および拡張装置を用いて、必要に応じて調製することができる。
【００９１】
非経口的製剤は通常、滅菌される。
【００９２】
典型的には、化合物の投与量は約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇであり、それにより、血漿中の薬剤の濃度が、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２を阻害するのに効果的な濃度に維持される。一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の正確な治療的有効量、およびかかる化合物が最適に投与されるルートは、薬剤の血液濃度と、治療効果にとり必要となる濃度とを比較することにより、当業者により容易に決定できる。
【００９３】
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、上記の疾患および症状の治療に有用な、１つ以上の他の活性薬剤と組み合わせて使用してもよいが、但しこれらの活性薬剤は、必ずしもＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２の阻害剤である必要はない。
【００９４】
したがって、上記の医薬組成物は更に、これらの活性薬剤の１つ以上を含有してもよい。
【００９５】
ＣＲＴＨ２受容体アゴニスト（特にＰＧＤ２）により媒介される疾患および症状の治療用薬剤の調製への、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用も提供し、当該薬剤はまた、同じ疾患および症状の治療に有用な更なる活性薬剤も含む。
【００９６】
これらの更なる活性薬剤は、他のＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストでもよく、または全く異なる作用機序で機能するものであってもよい。それらとしては、アレルギー性および他の炎症性疾患用の以下の治療薬が挙げられる：
スプラタストトシレートおよび類似化合物；
β２アドレナリン受容体アゴニスト（メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシラートおよびピルブテロールなど）、またはメチルキサンチン（テオフィリンおよびアミノフィリンなど）、肥満細胞安定化剤（クロモグリク酸ナトリウムまたはチオトロピウムなどのムスカリン様受容体アンタゴニスト）；
抗ヒスタミン剤（例えばヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト（例えばロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェゾフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミンまたはＨ４受容体アンタゴニスト）；
α１およびα２アドレナリン受容体アゴニスト（例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンおよび塩酸エチルノルエピネフリン）；
ケモカイン受容体機能のモジュレータ（例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリーについて）、またはＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて）およびＣＸ３ＣＲ１（Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーについて））；
ロイコトリエンアンタゴニスト（モンテルカスト、ザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）など）
ロイコトリエン生合成阻害剤（５−リポキシゲナーゼ阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤、例えばジロイトン、ＡＢＴ−７６１、フェンロイトン、テポキサリン、アボット−７９１７５、Ｎ−（５置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、ＺＤ２１３８などのメトキシテトラヒドロピラン、ＳＢ−２１０６６１、Ｌ−７３９０１０などのピリジニル−置換−２−シアノナフタレン化合物、Ｌ−７４６，５３０などの２−シアノキノリン化合物、インドールおよびキノリン化合物（例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６およびＢＡＹ  ｘ  １００５））；
ホスホジエステラーゼ阻害剤（ロフルミラストなどのＰＤＥ４阻害剤を含む）；
抗ＩｇＥ抗体治療薬（オマリツマブなど）；
抗感染剤（例えばフシジン酸、特にアトピー性皮膚炎の治療用）；
抗真菌剤（例えばクロトリマゾール、特にアトピー性皮膚炎の治療用）；
免疫抑制剤（炎症性皮膚炎の場合、例えばタクロリムスおよび特にピメクロリムス、またはＦＫ−５０６、ラパマイシン、サイクロスポリン、アザチオプリンもしくはメトトレキセート）；
免疫療法剤（グラザックスなどのアレルギー性免疫療法剤を含む）；
コルチコステロイド（例えば、インターフェロン、ＴＮＦまたはＧＭ−ＣＳＦなどのＴｈ１サイトカイン応答を促進するプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾンおよびフランカルボン酸フルチカゾン薬剤）。
ＣＲＴＨ２アンタゴニストは、
他の受容体において作用するＰＧＤ２の他のアンタゴニスト（例えばＤＰアンタゴニスト）；
サイトカイン産生を調節する薬剤（例えばＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤、抗ＴＮＦモノクローナル抗体、ＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子、他のＴＮＦアイソフォームの阻害剤、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸（例えばナプロキセン）、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどの非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、メフェナミン酸、インドメタシン、スリンダクおよびアパゾンなどのフェナメート、フェニルブタゾンなどのピラゾロン、サリチレート（例えばアスピリン））；ＣＯＸ−２阻害剤（例えばメロキシカム、セレコキシブ、フォフェコキシブ、ヴァルデコキシブおよびエトリコキシブ、低用量メトトレキセート、レフノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口投与用の金、Ｔｈ２サイトカインのＩＬ−４およびＩＬ−５の活性を調節する薬剤（例えばブロッキングモノクローナル抗体および可溶性受容体）；
ＰＰＡＲ−γアゴニスト（例えばロシグリタゾン）、または、抗ＲＳＶ抗体（例えばＳｙｎａｇｉｓ（パリヴィツマブ）、および将来におけるライノウイルス感染の治療に使用できる薬剤（例えばインターフェロンα、インターフェロンβまたは他のインターフェロン）を含む、炎症性の症状のために開発されている治療剤と併用され得る。
【００９７】
本発明の更なる態様は、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２の作用により媒介される疾患または症状の治療において用いられる、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と、上記の薬剤のうちの１つ以上とを含む、同時、別個もしくは経時的使用のための、複合製剤としての製品を提供する。
【００９８】
本発明のさらに別の態様において、ＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２の作用によって媒介される疾患または症状を治療するためのキットが提供され、そのキットは、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む第１の容器と、上記の活性剤のうちの１つ以上を含む第２の容器とを含む。
【００９９】
本発明は、ここで、以下の非限定的な実施例を参照して、より詳細に記載される。
【０１００】
実施例において、ＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＩＩ分光計を用いて得た。全ての信号を残留プロトン性溶媒に対する基準とした。ＨＰＬＣ−ＣＡＤ−ＭＳを、ＥＳＡ  Ｃｏｒｏｎａ  ＣＡＤおよび陽イオンまたは陰イオンエレクトロスプレーイオン化法で作動するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡ質量分析計によって実行された検出を用いてＧｉｌｓｏｎ  ３２１ＨＰＬＣで実施した。ＨＰＬＣカラムは、１００％  ０．１％の水中のギ酸および１００％  ０．１％のアセトニトリル中のギ酸の間の移動相勾配で、６．５分または１２．５分のいずれかの全作動時間（作動時間は括弧に記載される）で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ  ３μであった。
【実施例】
【０１０１】
実施例１  一般式（Ｉ）の化合物の合成
２−（３−（４−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−酢酸（化合物１）および類似体の合成
合成をスキーム１に従って実施した。
【化１１】
2011509990.tif 000013
適切な開始チオールが商業的に入手できない場合、以下のスキーム２を用いて調製できる。
【化１２】
2011509990.tif 000014
【０１０２】
化合物１：２−（３−（４−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
手順Ａ：（ＳＮＡｒ）：４−（ベンジルチオ）ベンズアルデヒド
ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中のフェニルメタンチオール（５．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１２ｇ、８７ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンズアルデヒド（５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。これを約４時間、１００℃まで加熱した。次いで、その溶液を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗４−（ベンジルチオ）ベンズアルデヒド（９．０７ｇの黄色の固体、４０ｍｍｏｌ、９０％）をさらに精製せずに直接用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）９．９６（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），７．８３−７．７７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４７−７．３２（７Ｈ，ｍ，Ａｒ）および４．３０（２Ｈ，ｓ，ＳＣＨ２）．
【０１０３】
手順Ｂ．（アルデヒド保護）：ベンジル（４−（ジメトキシメチル）フェニル）スルファン
メタノール（１００ｍｌ）中の粗４−（ベンジルチオ）ベンズアルデヒド（９．０７ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（４．８５ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）およびｐＴＳＡ（９００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を約１８時間、室温で攪拌した。次いで、メタノール（２５％  ｗ／ｗ、１ｍｌ）中のナトリウムメトキシドの溶液を加え、揮発性物質を真空下で除去した。ＮＭＲ分析が変換を完了したことを示したので、得られた粗ベンジル（４−（ジメトキシメチル）フェニル）スルファンを、さらに精製せずに次の手順Ｃに直接用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４８−７．２４（９Ｈ，ｍ，Ａｒ），５．４１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ（ＯＭｅ）２），４．１８（２Ｈ，ｓ，ＳＣＨ２）および３．３６（６Ｈ，ｓ，ＣＨ（ＯＭｅ）２）．
【０１０４】
手順Ｃ．（酸化）：１−（ベンジルスルホニル）−４−（ジメトキシメチル）ベンゼン
固体のｍＣＰＢＡ（約７５％、３４ｇ、約１５０ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の手順Ｂ（約４０ｍｍｏｌ）からの粗ベンジル（４−（ジメトキシメチル）フェニル）スルファンにゆっくりと加え、内部温度が１０℃を超えないことを確実にするように気を付けた。一旦反応が完了すると、氷浴を取り除き、溶液を室温まで加温し、約６０時間攪拌した。次いで、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍｌの水に溶解した９０ｇから構成される２００ｍｌの溶液）を加え、二相混合物を２時間、激しく攪拌した。次いで、その溶液を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、分離した水相をＤＣＭで繰り返し抽出した。次いで、合わせた有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、１−（ベンジルスルホニル）−４−（ジメトキシメチル）ベンゼン（３．３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６０−７．４４（４Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．２４−７．１７（３Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０２−６．９９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），５．３８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ（ＯＭｅ）２），４．２４（２Η，ｓ，ＳＯ２ＣＨ２）および３．２４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ（ＯＭｅ）２）．
【０１０５】
手順Ｄ．（アセタール脱保護）：４−（ベンジルスルホニル）ベンズアルデヒド
ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の１−（ベンジルスルホニル）−４−（ジメトキシメチル）ベンゼン（３．３３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を硫酸水溶液（２％  ｖ／ｖ、３５ｍｌ）で処理し、これを約１８時間、室温で攪拌した。次いで、過剰な炭酸カリウムを加えて、溶液を中和し、水相をＤＣＭで抽出した。分離した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色の固体として４−（ベンジルスルホニル）ベンズアルデヒド（１．６２ｇ、６．２ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１０．１０（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），７．９８−７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，Ａｒ），７．８２−７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，Ａｒ），７．３８−７．２３（３Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．１２−７．０５（２Ｈ，ｍ，Ａｒ）および４．３６（２Ｈ，ｓ，ＳＯ２ＣＨ２）．
【０１０６】
手順Ｅ．（還元的アルキル化）：２−（３−（４−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステル
４−（ベンジルスルホニル）ベンズアルデヒド（１．６２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）および２−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステル（１．３４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍｌ）に溶解し、トリエチルシラン（４．５３ｍｌ、２８．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、その溶液を０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（１．３２ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了すると、冷却浴を取り除き、溶液を室温にし、２時間攪拌した。次いで、混合物を、水を加えることによって分配し、ＤＣＭ層を分離した。有機相を蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％のＤＣＭを溶離液として使用した）を用いて精製して、白色の固体として２−（３−（４−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステル（１．６ｇ、３．３ｍｍｏｌ、インドール開始物質に基づいて５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，Ａｒ），７．３６−７．１８（５Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．１５−７．０８（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，Ａｒ），６．９６−６．８４（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），４．８０（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２），４．２７（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２Ａｒ）４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３），４．１０（２Ｈ，ｓ，ＳＯ２ＣＨ２），２．３３（３Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ５）および１．２７（３Η，ｔ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）
【０１０７】
手順Ｆ．（鹸化）：２−（３−（４−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物１）
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−（３−（４−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステル（１．６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍの水酸化カリウム水溶液（１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を約１８時間激しく攪拌した。次いで、ＴＨＦを真空下で除去し、得られた溶液を、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ５．６に酸性化した。次いで、これをＤＣＭで抽出し、分離した有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた黄色の固体をジエチルエーテルで粉砕して、２−（３−（４−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１．０５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）１３．００（１Ｈ，ｂｓ，ＣＯ２Ｈ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，Ａｒ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，Ａｒ），７．３７−７．２０（４Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．１３−７．０８（３Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．９３−６．８４（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），４．９７（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２），４．５８（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２Ａｒ）４．１２（２Η，ｓ，ＳＯ２ＣＨ２）および２．３２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）．
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．０２分（１２．５分の作動時間），ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４５１．８．
【０１０８】
２−（３−（４−（４−クロロベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物２）もまた、（４−クロロフェニル）メタンチオールを手順Ａにおける開始物質として使用したことを除いて、この方法によって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）１３．０２（１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），７．６１−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．０６（３Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ９．２および２．５），４．９７（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ）および２．３２（３Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．４８分（６．５分の作動時間），ＭＨ＋  ４８５．７
【０１０９】
２−（５−フルオロ−３−（４−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物６）もまた、（４−フルオロフェニル）メタンチオールを手順Ａにおける開始物質として使用したことを除いて、この方法によって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）１２．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．８および４．３），７．１８−７．０２（５Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ９．２および２．５），４．９８（２Ｈ，１０ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．４０分（６．５分の作動時間），ＭＨ＋  ４６９．８
【０１１０】
２−（５−フルオロ−３−（３−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物４）の合成
この化合物はスキーム３に記載される方法に従って合成した。
【化１３】
2011509990.tif 000015
【０１１１】
手順Ｇ．（アルキル化）：（３−ブロモフェニル）（４−フルオロベンジル）スルファン
ＭｅＣＮ（７５ｍｌ）中の３−ブロモチオフェノール（５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７．２ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロベンジルブロミド（３．５７ｍｌ、２９．１ｍｍｏｌ）を１０分にわたって加え、得られた溶液を２時間、室温で攪拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、橙色の油状物として（３−ブロモフェニル）（４−フルオロベンジル）スルファン（８．８５ｇ、定量的収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １．８Ｈｚ，Ａｒ），７．４３−７．３１（４Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８Ｈｚ，Ａｒ），７．１８−７．１１（２Ｈ，ｍ，Ａｒ）および４．２９（２Ｈ，ｓ，ＳＣＨ２）．
【０１１２】
手順Ｈ．（ホルミル化）：３−（４−フルオロベンジルチオ）ベンズアルデヒド
無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）を窒素でパージし、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１６ｍｌ、ヘキサン中に２．５Ｍ、４０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５分間、攪拌した。得られた黄色／橙色の溶液に、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（３−ブロモフェニル）（４−フルオロベンジル）スルファン（７．８６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で１５分にわたって加えた。添加が完了すると、これをさらに２５分間攪拌し、その後、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）を一度に加えた。得られた溶液を１５分間、−７８℃で攪拌し、次いで、室温まで加温した。４５分後、その反応を水の添加によりクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。分離した有機相をブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた粗黄色油状物（約８ｇ）を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として軽油中の２〜５％のＥｔＯＡｃの勾配）を用いて精製して、３−（４−フルオロベンジルチオ）ベンズアルデヒド（４．１５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１０．００（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １．５Ｈｚ，Ａｒ），７．７０−７．６７（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．５３−７．５０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，Ａｒ），７．３５−７．２８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０７−６．９８（２Ｈ，ｍ，  Ａｒ）および４．１５（２Ｈ，ｓ，ＳＣＨ２）．
【０１１３】
手順Ｊ．（直接酸化）：３−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンズアルデヒド
０℃で、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の３−（４−フルオロベンジルチオ）ベンズアルデヒド（４．１５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（約７５％、１１ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加が完了すると、その溶液を室温まで加温し、約１８時間攪拌した。次いで、得られた溶液を１ＮのＮａＯＨでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた粗３−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンズアルデヒド（１．３６ｇ、４．９ｍｍｏｌ、２９％）を、さらに精製せずに直接使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）１０．０３（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），８．１９−８．１２（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ８．０および１．５Ｈｚ，Ａｒ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．８Ｈｚ，Ａｒ），７．１２−７．０６（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０３−６．９４（２Ｈ，ｍ，Ａｒ）および４．３４（２Ｈ，ｓ，ＳＣＨ２）．
【０１１４】
手順Ｅ．（還元的アルキル化）：２−（５−フルオロ−３−（３−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステル
この反応は、以下の試薬の量を用いたことを除いて化合物１についての手順Ｅと同様の方法で実施した。
３−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンズアルデヒド（１．３６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）；２−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステル（１．１２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）；ＤＣＭ（２０ｍｌ）；トリエチルシラン（４．０６ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ）；およびＴＦＡ（１．１ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）。
フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いる標準的な精製に従って、２−（５−フルオロ−３−（３−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステル（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、インドールに基づいて２１％）を分離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．５０−７．４１（３Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．３８−７．３０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．６および４．２Ｈｚ，Ａｒ），７．００−６．８０（６Ｈ，ｍ，Ａｒ），４．８１（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３），４．２１（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２Ａｒ），４．０５（２Ｈ，ｓ，ＳＯ２ＣＨ２），２．３２（３Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ５）および１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）．
【０１１５】
手順Ｆ．（鹸化）：２−（５−フルオロ−３−（３−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−（５−フルオロ−３−（３−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステル（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム水溶液（５ｍｌの水中に１６９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、これを２時間室温で攪拌した。次いで、この反応物を２ＮのＨＣｌで酸性にし、ＤＣＭで抽出した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、橙色の固体として２−（５−フルオロ−３−（３−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（４５８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）１３．００（１Ｈ，ｂｓ，ＣＯ２Ｈ），７．５６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．５３−７．４３（３Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．０および４．５Ｈｚ，Ａｒ），７．１５−６．９８（５Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ９．１および２．５Ｈｚ，Ａｒ），４．９７（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２），４．６３（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２Ａｒ），４．０８（２Ｈ，ｓ，ＳＯ２ＣＨ２）および２．２９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１１．２７分（１２．５分の作動時間），ＭＨ＋  ４６９．８
【０１１６】
２−（３−（３−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物３）を、臭化ベンジルを手順Ｇにおける開始物質として使用したことを除いて、化合物１および化合物４の合成に（特に手順Ｇ、ＨおよびＢ〜Ｆの順序で）記載されるものと同様の方法を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）１３．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５７−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．０４（３Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ９．２および２．４Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，  ｓ），４．６１（２Ｈ，  ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ）および２．２９（３Ｈ，  ｓ）
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．３９分（６．５分の作動時間），ＭＨ＋  ４５２．４
【０１１７】
２−（３−（２−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物５）の合成
この合成は以下のスキーム４に従って実施した。
【化１４】
2011509990.tif 000016
手順Ａ（ＳＮＡｒ）：２−（ベンジルチオ）ベンズアルデヒド
ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中のフェニルメタンチオール（１．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４ｇ、２９ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンズアルデヒド（１．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。これを約１８時間、１００℃まで加熱した。次いで、この溶液を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層をさらなる酢酸エチルで逆抽出し、次いで合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、褐色の油状物を得た。これを、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（軽油中の０〜３０％の酢酸エチルの勾配で溶出する）を用いて精製して、２−（ベンジルチオ）ベンズアルデヒド（０．３８ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１４％）を得た。
Ｔｌｃ（シリカ）Ｒｆ  ０．７６（２：１ｖ／ｖの軽油：酢酸エチル）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）１０．１２（１Ｈ，ｓ），７．８９−７．８７（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．２６（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｓ）
【０１１８】
手順Ｊ（硫化物酸化）：２−（ベンジルスルホニル）ベンズアルデヒド
固体のｍＣＰＢＡ（約７５％、１．１ｇ、約４．８ｍｍｏｌ）を、０℃で１５分にわたってゆっくりと、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−（ベンジルチオ）ベンズアルデヒド（０．３８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）に加えた。添加が完了すると、氷浴を取り除き、その溶液を室温まで加温し、約１８時間攪拌した。次いで、その溶液を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。次いで、分離した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、粗２−（ベンジルスルホニル）ベンズアルデヒド（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２２％）を得た。この物質をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
Ｔｌｃ（シリカ）Ｒｆ０．５（２：１ｖ／ｖ  軽油：酢酸エチル）
【０１１９】
手順Ｅ（還元的アルキル化）：２−（３−（２−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステル
２−（ベンジルスルホニル）ベンズアルデヒド（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および２−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステル（９１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルシラン（３０６μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、トリフルオロ酢酸（９０μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を１０〜１５分にわたって滴下した。添加が完了すると、その溶液を約１８時間、室温で攪拌した。次いで、その混合物をＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって中和し、有機層をさらなるＤＣＭで希釈した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（軽油中の０〜４０％の酢酸エチルの勾配を溶離液として使用した）を用いて精製して、２−（３−（２−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステル（８０ｍｇ、１６７μｍｏｌ、インドール開始物質に基づいて４４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．８  １．２Ｈｚ），７．４３−７．２１（５Ｈ，ｍ），７．１６−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．０３−６．９９（２Ｈ，ｍ），６．９３−６．８２（２Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，７７．５Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｔ，７７．５Ｈｚ）
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝６．８４分（１２．５分の作動時間），ＭＨ＋  ４７９．８．
【０１２０】
手順Ｆ（鹸化）：２−（３−（２−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−（３−（２−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステル（８０ｍｇ、１６７μｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム水溶液（５ｍｌの水中に４７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３時間攪拌した。次いで、ＴＨＦを真空下で除去し、残存溶液を２ＮのＨＣｌを用いて酸性にした。次いで、これを酢酸エチルで抽出し、分離した有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた固体を真空オーブン中で乾燥させ、定量的収率で２−（３−（２−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）：１３．００（１Ｈ，ｂｒ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０  １．３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ７．５  １．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．０  ４．４Ｈｚ），７．３６−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．１７−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．００（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．８４（２Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．７８分（１２．５分の作動時間），Ｍ−Ｈ＋  ４５０．１
【０１２１】
実施例２  ＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性の測定
物質および方法
物質
モノポリ分離溶液を大日本製薬（大阪、日本）から得た。Ｍａｃｓ抗ＣＤ１６マイクロビーズをＭｉｌｔｅｎｙｉ  ｂｉｏｔｅｃ（Ｂｉｓｌｅｙ，Ｓｕｒｒｅｙ）から得た。ＣｈｅｍｏＴｘプレートを、Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）から購入した。ポリ−Ｄ−リジンでコーティングした９６ウェルプレートを、Ｇｒｅｉｎｅｒ（Ｇｌｏｕｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から得た。［３Ｈ］ＰＧＤ２を、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から得た。［３Ｈ］ＳＱ２９５４８を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から購入した。全ての他の試薬を、他に記載しない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ）から得た。
【０１２２】
方法
細胞培養物
チャイニーズハムスター卵巣細胞を、ＣＲＴＨ２またはＤＰ受容体（ＣＨＯ／ＣＲＴＨ２およびＣＨＯ／ＤＰ）でトランスフェクトし、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、および１ｍｇ  ｍｌ−１活性Ｇ４１８を補足した最小必須培地（ＭＥＭ）において３７℃（５％ＣＯ２）で加湿雰囲気下で培養物中に維持した。細胞を２〜３日ごとに継代した。放射性リガンド結合アッセイのために、細胞を３層のフラスコまたは１７５ｃｍ２の平方フラスコに調製した（膜調製のため）。
【０１２３】
細胞膜の調製
膜を、ＣＨＯ／ＣＲＴＨ２およびＣＨＯ／ＤＰ細胞、または（ＴＰ受容体の源として）血小板のいずれかから調製した。コンフルエンシーまで増殖させたＣＨＯ細胞を、ＰＢＳで洗浄し、Ｖｅｒｓｅｎｅ溶液（フラスコあたり１５ｍｌ）を用いて解離した。細胞を１７５ｃｍ２の平方フラスコ中で増殖させて、それらをＰＢＳ中でかき集めることにより回収した。細胞懸濁液を遠心分離し（１，７００ｒｐｍ、１０分、４℃）、１５ｍｌの緩衝液（１×ＨＢＳＳ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補足した、ｐＨ７．３）に再懸濁した。次いで、細胞懸濁液を、２０秒間、４〜６の設定でＵｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘを用いてホモジナイズした。ホモジネートを、１０分間、１，７００ｒｐｍで遠心分離し、上清を回収し、４℃で１時間、２０，０００ｒｐｍで遠心分離した。得られたペレットを緩衝液に再懸濁し、２００〜５００μｌのアリコート中で−８０℃に保存した。タンパク質濃度を、標準物としてウシ血清アルブミンを用いて、Ｂｒａｄｆｏｒｄ（１９７６）の方法によって測定した。血小板を、１０分間、６００×ｇで遠心分離することにより洗浄し、氷冷アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μＭ  インドメタシン）に再懸濁し、４℃で３０分間、２０，０００ｒｐｍで直接遠心分離した。得られたペレットを上記のように処理した。
【０１２４】
放射性リガンド結合アッセイ
［３Ｈ］ＰＧＤ２（１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）結合実験を、上記のように調製した膜で行った。アッセイを、１００μｌの最終体積の緩衝液（１×ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、ｐＨ７．３）で行った。細胞膜（１５μｇ）を、１５分間、競合するリガンドの濃度を変化させながら室温でプレインキュベートした。次いで、［３Ｈ］ＰＧＤ２を加え、室温でさらに１時間、インキュベーションを続けた。反応を、２００μｌの氷冷アッセイ緩衝液の各ウェルへの添加により停止し、続いて、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  Ｃｅｌｌ収集機（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いるＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターによる急速濾過および３００μｌの氷冷緩衝液の６回の洗浄を行った。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートを、少なくとも１時間、室温で乾燥させ、フィルター上に保持された放射線を、４０μｌのＯｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｈｉ−Ｓａｆｅ３（Ｗａｌｌａｃ）液体シンチレーションの添加後、Ｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。非特異的結合を、１０μＭの標識していないＰＧＤ２の存在下で定義した。アッセイを２連で実施した。
【０１２５】
ＣＲＴＨ２に対する放射性リガンド結合実験の結果を表１に示す。
【０１２６】
表１  放射線リガンド結合データ（ＣＲＴＨ２受容体でのＫｉ）
【表１】
2011509990.tif 000017
【０１２７】
実施例３  ヒト全血好酸球形状変化アッセイ
化合物１〜６を、ＰＧＤ２により誘導される好酸球変形に対するそれらの効果についてアッセイした。
【０１２８】
方法
全血中の形状変化アッセイ
化合物（１μｌ、２００×最終濃度）を２００μｌの全血に直接添加し、十分に混合し、１５分間、３７℃、５％  ＣＯ２でインキュベートした。この時間の後、細胞形状を、１５分、氷上で、３００μｌ  ＣｙｔｏｆｉｘＴＭ緩衝液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の添加により固定した。１０ｍｌのＲＢＣ溶解緩衝液を固定した細胞に添加し、室温で５分、インキュベートし、５分間、３００×ｇで遠心分離した。上清（溶解した赤血球を含む）を除去し、溶解工程を繰り返した。白血球を２５０μｌのＲＰＭＩ／１０％  ＦＣＳに再懸濁し、形状変化をＦＡＣＳにより解析した。好酸球をそれらの自己蛍光に基づいてゲートアウトし、サンプルあたりの２０００の好酸球事象をカウントした。データを３連で解析した好酸球形状変化アッセイについての結果を表２に示す。
【０１２９】
表２  全血における１０ｎＭのＰＧＤ２誘発好酸球形状変化に対する試験化合物の効果についてのＩＣ５０値
【表２】
2011509990.tif 000018
【０１３０】
薬剤としての使用に適切な化合物は一般に、好酸球形状変化試験において約１〜１０ｎＭのＩＣ５０値を有する。しかしながら、化合物１および６は、本発明者らが試験した最も活性な化合物のうちの一部であり、国際公開第２００８／０１２５１１号の文献の例示化合物１〜３（上記の試験において、それぞれ、５ｎＭ、２ｎＭおよび６ｎＭのＩＣ５０値を有する）のようなその文献の化合物と同様またはそれ以上の活性を有する。
【０１３１】
その文献の教示の観点から、本発明の最も活性な化合物は、Ｚ基が４位に存在するものであることも驚くべきことである。国際公開第２００８／０１２５１１号において、化合物１〜３の４−位置異性体である比較化合物Ｃ、ＤおよびＥは、上記の試験において、それぞれ、２７３ｎＭ、４９４ｎＭおよび７１ｎＭのＩＣ５０値を有し、従って、国際公開第２００８／０１２５１１号の化合物または本発明のより活性な化合物より、全血においてかなり低い活性である。
【国際調査報告】
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2011509990.tif 000022
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