(57)【要約】少なくとも１種の多糖ゴムの噴霧乾燥された粒子および少なくとも１種の多価糖アルコールを含む徐放性組成物、ならびに該徐放性組成物の製造方法が提供される。徐放性医薬固形剤形、および圧縮による該固形剤形の製造方法も提供される。一局面において、この少なくとも１種の多糖ゴムは、グアーガム、キサンタンゴム、ローカストビーンゴム、カラヤゴム、タラゴム、コンニャクゴム、およびこれらの混合物からなる群から選択され、そして前記少なくとも１種の多価糖アルコールは、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、エリスリトール、イソマルト、およびこれらの混合物からなる群から選択される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の多価糖アルコールと組み合わせた、少なくとも１種の多糖ゴムの実質的に球状の粒子を含む、徐放性組成物。
【請求項２】
少なくとも１種の多価糖アルコールと組み合わせた少なくとも１種の多糖ゴムの噴霧乾燥された混合物を含む、徐放性組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１種の多糖ゴムが、グアーガム、キサンタンゴム、ローカストビーンゴム、カラヤゴム、タラゴム、コンニャクゴム、およびこれらの混合物からなる群から選択され、そして前記少なくとも１種の多価糖アルコールが、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、エリスリトール、イソマルト、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１種の多糖ゴムがグアーガムであり、かつ前記少なくとも１種の糖アルコールがマンニトールである、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１種の多糖ゴム  対  前記少なくとも１種の多価糖アルコールの比率が、約１：０５〜約１：１０である、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１種の多糖ゴム  対  前記少なくとも１種の多価糖アルコールの比率が、約１：１〜約１：３である、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
徐放性組成物を製造するための方法であって、
少なくとも１種の多糖ゴムおよび少なくとも１種の多価糖アルコールを溶媒中で混合して溶液／懸濁液を形成する工程、ならびに
該溶液／懸濁液を噴霧乾燥して該徐放性組成物の粒子を形成する工程
を含む、方法。
【請求項８】
前記少なくとも１種の多糖ゴムが、グアーガム、キサンタンゴム、ローカストビーンゴム、カラヤゴム、タラゴム、コンニャクゴム、およびこれらの混合物からなる群から選択され、そして前記少なくとも１種の多価糖アルコールが、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、エリスリトール、イソマルト、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１種の多糖ゴムがグアーガムであり、かつ前記少なくとも１種の糖アルコールがマンニトールである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
徐放性医薬固形剤形を製造する方法であって、
少なくとも１種の多糖ゴムおよび少なくとも１種の多価糖アルコールを溶媒中で混合して溶液／懸濁液を形成する工程、
該溶液／懸濁液を噴霧乾燥して徐放性組成物の粒子を形成する工程、
該徐放性組成物を少なくとも１種の充填剤および少なくとも１種の活性医薬成分と混合して錠剤化用混合物を形成する工程、ならびに
該錠剤化用混合物を圧縮して徐放性医薬剤形を形成する工程
を含む、方法。
【請求項１１】
前記少なくとも１種の多糖ゴムが、グアーガム、キサンタンゴム、ローカストビーンゴム、カラヤゴム、タラゴム、コンニャクゴム、およびこれらの混合物からなる群から選択され、そして前記少なくとも１種の多価糖アルコールが、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、エリスリトール、イソマルト、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１種の活性医薬成分が、前記徐放性組成物と湿式造粒によって混合される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１種の多糖ゴムがグアーガムであり、かつ前記少なくとも１種の糖アルコールがマンニトールである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも１種の多価糖アルコールと組み合わせた少なくとも１種の多糖ゴムの噴霧乾燥された混合物、
少なくとも１種の充填剤、および
少なくとも１種の活性医薬成分
を含む、徐放性医薬固形剤形。
【請求項１５】
前記少なくとも１種の多糖ゴムが、グアーガム、キサンタンゴム、ローカストビーンゴム、カラヤゴム、タラゴム、コンニャクゴム、およびこれらの混合物からなる群から選択され、そして前記少なくとも１種の多価糖アルコールが、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、エリスリトール、イソマルト、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の固形剤形。
【請求項１６】
前記少なくとも１種の多糖ゴムがグアーガムであり、かつ前記少なくとも１種の糖アルコールがマンニトールである、請求項１４に記載の固形剤形。
【請求項１７】
前記充填剤が、ＭＣＣ、乳糖、リン酸二カルシウム、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の固形剤形。
【請求項１８】
少なくとも１種のオリゴ糖と組み合わせた少なくとも１種の多糖ゴムの噴霧乾燥された混合物を含む、徐放性組成物。
【請求項１９】
前記少なくとも１種のオリゴ糖がイヌリンである、請求項１８に記載の徐放性組成物。
【請求項２０】
少なくとも１種の多価糖アルコールをさらに含む、請求項１８に記載の徐放性組成物。
【請求項２１】
請求項１８に記載の徐放性組成物を製造するための方法であって、
少なくとも１種の多糖ゴムおよび少なくとも１種のオリゴ糖を溶媒中で混合して溶液／懸濁液を形成する工程、ならびに
該溶液／懸濁液を噴霧乾燥して該徐放性組成物の粒子を形成する工程
を含む、方法。
【請求項２２】
前記徐放性組成物を少なくとも１種の充填剤および少なくとも１種の活性医薬成分と混合して錠剤化用混合物を形成する工程、ならびに
該錠剤化用混合物を圧縮して徐放性医薬剤形を形成する工程
をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも１種のオリゴ糖と組み合わせた少なくとも１種の多糖ゴムの噴霧乾燥された混合物、
少なくとも１種の充填剤、および
少なくとも１種の活性医薬成分
を含む徐放性医薬固形剤形。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
徐放性組成物は、有効投与量の薬物を長時間にわたって投与することを可能にする。徐放は、患者における即放性治療薬を投与することから生じる副作用を低減することができるので、好都合である。各種薬物の徐放性または持続放出性剤形は、当技術分野で公知である。通常の徐放性剤形は、ポリマーマトリックスの使用、および薬物をイオン交換樹脂と複合して薬物−イオン交換樹脂の複合粒子を形成することを含む。投与後に、薬物は、複合体またはマトリックスから時間とともに徐々に放出され、それによって、患者への薬物の継続的送達を提供する。通常の徐放性医薬組成物は、薬物送達を持続するために、ヒドロキシプロピル（ｈｙｄｒｏｘｙｌｐｒｏｐｌｙｌ）メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピル（ｈｙｄｒｏｘｙｌｐｒｏｐｙｌ）セルロース、メチルセルロース、キトサン、および天然ゴムなどのポリマーを含むことが多い。
【０００２】
多糖ゴム、例えば、グアーガム、ローカストビーンゴム、キサンタンゴム、カラヤゴム、タラゴム、およびコンニャクゴムは、様々な溶解性を有する薬物の徐送達のための潜在的な親水性マトリックス担体であることが公知である。医薬製剤において、グアーガムは、結合剤、崩壊剤、懸濁化剤、増粘剤および安定化剤、ならびに結腸標的化送達システム中の担体として使用されている。それは、有機溶媒に実質的に不溶であり、熱水または冷水中では、ほとんど直ちに分散および膨潤して、高粘性チキソトロピー溶液を形成する。粘度は、温度、時間、濃度、ｐＨ、撹拌速度、および粒径によって決まる。長い加熱は、粘度を低下させる。グアーガムは、貧弱な流動特性、貧弱な圧縮性、および一様でない粒径を有することが見出されており、マトリックス錠剤中に大きな比率（３０〜９０％）で組み込まれる必要があり、グアーガムを含む錠剤は、典型的には、湿式造粒技術によって調製される。グアーガムは、通常の剤形中で結合剤、崩壊剤、または担体として低比率で使用される十分に容認された医薬用添加剤であるが、それは、直接的に圧縮されることのある材料のための好ましい添加剤ではない。
【０００３】
先行技術は、咀嚼型経口剤形の直接圧縮を可能にするための、リン酸三カルシウムおよび結合剤（グアーガムでもよい）からなる水性スラリーを噴霧乾燥することによって形成されるリン酸三カルシウム凝集体におけるグアーガムの使用を開示している。グアーガムは、また、タンパク質を安定化する方法において使用されており、そこでは、タンパク質およびグアーガムなどの水性多糖ゴムからなる水溶液を、噴霧乾燥または凍結乾燥し、次いで被覆し、被包する。グアーガムを利用する別の方法は、第１ポリマー、および該第１ポリマーと複合してポリマー間複合体を形成する能力を有する１種または複数の第２の相補的ポリマーから、経口投与用の制御放出性マトリックスとして使用するための固形のポリマー間複合体を調製する方法であり、ここで、一方のポリマーはグアーガムであり、該方法は、溶媒を除去するために噴霧乾燥のステップをはじめとするいくつかのステップを含む。
【０００４】
先行技術は、また、湿式造粒法によって不活性賦形剤と架橋されたキサンタンゴムおよびローカストビーンゴムなどのヘテロ多糖（ｈｅｔｅｒｏｐｏｌｙｓｃｈａａｒｉｄｅｓ）を含む組成物を開示している。この方法は、したがって、２種の多糖ゴムの使用および湿式造粒法を必要とする。
【０００５】
本発明の組成物は、噴霧乾燥によって調製される。噴霧乾燥は、熱い気体によって液体供給物を乾燥する、一般に使用される迅速で連続的な方法であり、乾燥材料を得るためのさらなる処理を必要としない。それは、（１）液体供給物を霧化して微細小滴の噴霧物にすること、（２）加熱気体流によって小滴を懸濁させ、液体を蒸発させること、および（３）乾燥した粉末を気体流から分離して該粉末を捕集することからなる、本質的には３ステップの乾燥方法である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
噴霧乾燥法、および凍結乾燥などのその他の乾燥法は、乾燥された製品を得るのに広く応用されるが、このような方法を多糖ゴムの特性を改善するのに応用するための先行技術は存在しない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の例示的態様では、少なくとも１種の多価糖アルコールと組み合わせた少なくとも１種の多糖ゴムの実質的に球状の粒子を含む徐放性組成物が提供される。
【０００８】
本発明の別の例示的態様では、少なくとも１種の多価糖アルコールと組み合わせた少なくとも１種の多糖ゴムの噴霧乾燥された混合物を含む徐放性組成物が提供される。
【０００９】
本発明のさらに別の例示的態様では、徐放性組成物の製造方法であって、少なくとも１種の多糖ゴムおよび少なくとも１種の多価糖アルコールを溶媒に溶解して溶液／懸濁液を形成すること、ならびに該溶液／懸濁液を噴霧乾燥して徐放性組成物の粒子を形成することを含む方法が提供される。
【００１０】
本発明のさらに別の例示的態様では、徐放性医薬固形剤形の製造方法であって、少なくとも１種の多糖ゴムおよび少なくとも１種の多価糖アルコールを溶媒に溶解して溶液／懸濁液を形成すること、該溶液／懸濁液を噴霧乾燥して徐放性組成物の粒子を形成すること、該徐放性組成物を少なくとも１種の充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）および少なくとも１種の活性医薬成分と混合して錠剤化用混合物を形成すること、ならびに該錠剤化用混合物を圧縮して徐放性医薬剤形を形成することを含む方法が提供される。
【００１１】
本発明のさらなる例示的態様では、少なくとも１種の多価糖アルコール、少なくとも１種の充填剤、および少なくとも１種の活性医薬成分と組み合わせた少なくとも１種の多糖ゴムからなる噴霧乾燥された混合物を含む徐放性医薬固形剤形が提供される。
【００１２】
本発明の別の例示的態様では、少なくとも１種のオリゴ糖と組み合わせた少なくとも１種の多糖ゴムからなる噴霧乾燥された混合物を含む徐放性組成物が提供される。
【００１３】
本発明のさらに別の例示的態様では、徐放性組成物の製造方法であって、少なくとも１種の多糖ゴムおよび少なくとも１種のオリゴ糖を溶媒中で混合して溶液／懸濁液を形成すること、ならびに該溶液／懸濁液を噴霧乾燥して徐放性組成物の粒子を形成することを含む方法が提供される。固形剤形は、これらの粒子から、該徐放性組成物を少なくとも１種の充填剤および少なくとも１種の活性医薬成分と混合して錠剤化用混合物を形成すること、ならびに該錠剤化用混合物を圧縮して徐放性医薬剤形を形成することによって製造できる。
【００１４】
本発明のさらに別の例示的態様では、少なくとも１種のオリゴ糖、少なくとも１種の充填剤、および少なくとも１種の活性医薬成分と組み合わせた少なくとも１種の多糖ゴムからなる噴霧乾燥された混合物を含む徐放性医薬固形剤形が提供される。
【００１５】
本発明のさらなる例示的態様では、少なくとも１種の多価糖アルコールおよび少なくとも１種のオリゴ糖と組み合わせた少なくとも１種の多糖ゴムからなる噴霧乾燥された混合物を含む徐放性組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、グアーガムのＳＥＭ顕微鏡写真の実例である。
【図２】図２は、マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  １６０Ｃ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社）のＳＥＭ顕微鏡写真の実例である。
【図３】図３は、実施例１による、噴霧乾燥されたグアーガム／マンニトール（１：１）のＳＥＭ顕微鏡写真の実例である。
【図４】図４は、実施例１４による、噴霧乾燥されたグアーガム／マンニトール（１：４）のＳＥＭ顕微鏡写真の実例である。
【図５】図５は、ローカストビーンゴム（冷水に可溶）のＳＥＭ顕微鏡写真の実例である。
【図６】図６は、実施例１５による、ローカストビーンゴム（冷水に可溶）：マンニトール（１：１）のＳＥＭ顕微鏡写真の実例である。
【図７】図７は、イヌリン（Ｏｒａｆｔｉ  ＳＴゲル）のＳＥＭ顕微鏡写真の実例である。
【図８】図８は、実施例１６による、噴霧乾燥されたグアーガム／イヌリンのＳＥＭ顕微鏡写真の実例である。
【図９】図９は、実施例６による、ジクロフェナクナトリウム製剤Ｆ１〜Ｆ４の溶解プロフィールである。
【図１０】図１０は、実施例６による、ジクロフェナクナトリウム製剤Ｆ５〜Ｆ７、および市販薬であるＶｏｖｅｒａｎ  ＳＲの溶解プロフィールである。
【図１１】図１１は、実施例７による、ベンラファキシンＨＣＬの溶解プロフィールである。
【図１２】図１２は、実施例８による、グアイフェネシン錠剤の溶解プロフィールである。
【図１３】図１３は、実施例９による、塩酸トラマドールの溶解プロフィールである。
【図１４】図１４は、実施例１０による、ジクロフェナクナトリウム製剤の２４時間までの溶解プロフィールである。
【図１５】図１５は、実施例１０による、ジクロフェナクナトリウム製剤の８時間までの溶解プロフィールである。
【図１６】図１６は、実施例１１による、アセトアミノフェン製剤の溶解プロフィールである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、多糖ゴムおよび多価糖アルコールを含む、改善された徐放性医薬組成物を提供する。より詳細には、本発明は、グアーガム、ローカストビーンゴム、キサンタンゴム、カラヤゴム、タラゴム、またはコンニャクゴムなどの多糖ゴムを多価糖アルコールと組み合わせて含む、新規な噴霧乾燥された徐放性組成物を提供する。該組成物は、新規な薬物送達システムを製剤するための、高められた流動特性、均一球状粒子、および放出抑制特性を提供する。
【００１８】
少なくとも１種の多糖ゴムおよび少なくとも１種の多価糖アルコールを含む溶液／懸濁液を噴霧乾燥することによって製造される組成物は、ＡＰＩと共に製剤されると徐放性プロフィールを提供する製品をもたらすことが、意外にも発見された。多糖ゴムと多価糖アルコール成分との物理的混合または湿式造粒は、限られた放出抑制が観察される可能性はあるが、徐放への応用に適した組成物を提供しない。
【００１９】
多糖ゴムは、低濃度のゴムが存在するとゲルまたは高粘度溶液をもたらす疎水性または親水性のどちらかの高分子量分子である。本発明に適した多糖ゴムには、グアーガム、キサンタンゴム、ローカストビーンゴム、カラヤゴム、タラゴム、コンニャクゴム、およびこれらの混合物が含まれる。グアーガムは、マメ科植物Ｃｙａｍｏｐｓｉｓ  ｔｅｔｒａｇｏｎｏｌｏｂｕｓの種子から得られる。グアーガムは、１％で５６００ＣＰＳの高い粘度を有する溶液／懸濁液を形成する。該溶液／懸濁液は、非ニュートン性であり、粘度は温度で変化し、８５℃で、１％溶液／懸濁液は、約２５００ＣＰＳの粘度を有する。グアーガムは、ローカストビーンゴムに比べてより可溶性であり、自己ゲル化しない。
【００２０】
ローカストビーンゴムは、イナゴマメノキ（ｃａｒｏｂ  ｔｒｅｅ）の種子から得られる。ローカストビーンゴムは、１％で３０００ＣＰＳの粘度を有する溶液／懸濁液を形成する。ローカストビーンゴムは、水にほんのわずかだけ溶解し、十分な粘度を達成するには８５℃まで加熱しなければならない。ローカストビーンゴムは、自己ゲル化しない。カラヤゴムは、カラヤゴムノキ（Ｓｔｅｒｃｕｌｉａ  ｕｒｅｎｓ）の大きな潅木から滲出される。カラヤゴムは、１％で１０００ＣＰＳの粘度を有する溶液／懸濁液を形成する。カラヤは、最も溶解性の小さいゴムの１つであり、通常、均質な分散液を形成する。
【００２１】
本発明により、固形物含有量が０．２５％〜１．０％の範囲の多糖ゴムの溶液／懸濁液の噴霧乾燥を試みた。溶液／懸濁液の粘度は、乾燥チャンバー壁に多糖ゴムが固着したため多糖ゴム溶液／懸濁液の単独での噴霧乾燥を実行不能にする３５０〜４８００ｃｐの範囲にあった。
【００２２】
驚くべきことに、多糖ゴムと糖との組合せは多糖ゴムの噴霧特性を改善すると判定された。多糖ゴムを、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、エリスリトール、イソマルト（ｉｓｏｍａｌｔ）、およびこれらの混合物から選択される少なくとも１種の多価糖アルコールと種々の比率で組み合わせた。該組合せは、多糖ゴムの粘度を十分に低下させ、優れた噴霧特性および噴霧乾燥の容易さをもたらし、噴霧乾燥された多糖をもたらした。本明細書中に示す例示的実施例では、多糖ゴムおよび多価糖系ゴムを、物理的に混合した後に、液体を添加して溶液／懸濁液を形成した。しかし、このステップは義務付けられないこと、さらに、成分をいずれか特定の順序で一緒に混合することを義務付けられないことに留意されたい。
【００２３】
例示的で非限定的な実施形態において、多糖ゴム：多価糖アルコールの比率は、典型的には、約１：０．５〜１：１０であり、目下の好ましい比率は約１：１〜１：３である。多価糖アルコールは非吸湿性であり、それらは、その上、水分に敏感な成分と効果的に組み合わせられた。さらに、多価糖アルコールは、水性分散液の増粘を防止し、さらに多糖ゴム／多価糖アルコール材料の疎水性を増大させた。
【００２４】
最も驚くべきことに、本発明の多糖ゴム／多価糖アルコールの共処理で噴霧乾燥された形態は、直接圧縮に適しており、徐放性固形剤形をもたらす。代わりの実施形態において、噴霧乾燥された粒子は、湿式造粒のための好ましい添加剤でもあり得る。
【００２５】
使用される噴霧乾燥法は、当技術分野で公知の通常の方法である。１つの例示的実施形態では、多糖ゴムおよび多価糖アルコールからなる溶液／懸濁液を、４５〜１５０ｍＬ／時間の供給速度で噴霧乾燥機中に噴霧した。入り口および出口温度は、それぞれ１００〜２２０℃および６０〜１２５℃で変動した。霧化用空気圧は、１〜４バールで変動し、圧縮空気流は、４５〜８５％であり、真空度は、７０〜３００ｍｍであった。工程収率は、２０〜６０％で変動した。実施例１および１０は、本発明のグアーガム／マンニトールの噴霧乾燥された粒子の製造に関する非限定的実例である。
【００２６】
実施例１０で明確に示されるように、本発明の噴霧乾燥された多糖ゴム／多価糖アルコールの粒子は、単に物理的に混合された多糖ゴムと多価糖アルコールとから製造された錠剤の溶解プロフィールに比較して、ひときわ優れた徐放性溶解プロフィールをもたらす。
【００２７】
そのままのグアーガム、マンニトール、および噴霧乾燥された多糖ゴム／多価糖アルコールの粒子に関する粉末組織形態、形状、および表面構造を、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）によって観察した。図１に示すグアーガムのＳＥＭ顕微鏡写真は、多孔性表面を有するその多角形形状を示したが、図２に示すマンニトールのＳＥＭは、いかなる多孔性構造も有さない滑らかな表面を示した。用語「そのままの」は、噴霧乾燥する前の市販の組成物と定義する。
【００２８】
グアーガムをマンニトールと一緒に噴霧乾燥した粒子を、粉末組織形態、粉体特性、およびゴムと糖との間で起こり得る相互作用について評価し、本明細書中に例示した。噴霧乾燥された多糖ゴム／多価糖アルコールの粒子は、球状であり、それ自体ゴムより小さな粒径を有し、好都合な安息角およびＣａｒｒ指数を有することが見出された。噴霧乾燥された多糖ゴム／多価糖アルコールの粒子は、それぞれ実施例１および１４による図３および４に示すように、粗い表面を有し、いかなる多孔性構造も有さない、実質的に球状の形状であり、自由流動性であった。
【００２９】
出発原料であるグアーガムおよびマンニトール、ならびにグアーガムとマンニトールとの物理的混合物の粒子、および実施例１による噴霧乾燥された多糖ゴム／多価糖アルコールの粒子に関するＤＳＣおよびＦＴＩＲ分析は、出発原料間での反応は存在しないことを示し、さらにグアーガム中に存在していた結合された形態の水の減少を示した。（実施例４および５参照。）
本発明の噴霧乾燥された粒子を使用して薬物剤形を製剤した。噴霧乾燥された粒子を、さらに、本明細書中で例示するような新規な薬物送達システムにおける放出抑制剤として製剤した。
【００３０】
多糖ゴム／多価糖アルコールの噴霧乾燥された粒子を利用する徐放性剤形を、塩酸トラマドール（実施例９）および塩酸ベンラファキシン（実施例７）などの易溶性活性医薬成分（ＡＰＩ）、ならびにグアイフェネシン（実施例８）およびジクロフェナクナトリウム（実施例６および１０）などの微溶性ＡＰＩの双方を用いて調製した。したがって、本発明の噴霧乾燥された粒子は広範な種類のＡＰＩに適していることが、明確に例示された。典型的には、本発明の徐放性製剤を、充填剤およびＡＰＩと混合した後、圧縮して固形剤形を製造する。特定のＡＰＩと適合する充填剤の選択は、当技術分野で周知であり、本発明で利用できるＡＰＩの数および種類に関する制約はあっても少ない。本発明で使用するのに適した充填剤は、当技術分野で周知であり、限定はされないが、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、乳糖、リン酸二カルシウム、およびこれらの混合物が挙げられる。
【００３１】
代わりの実施形態では、本発明の噴霧乾燥された粒子を、湿式造粒のために、通常の充填剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デンプン、およびこれらの混合物、ならびに少なくとも１種のＡＰＩと混合することができる。
【００３２】
剤形は、該製剤の５％〜６０％の範囲の噴霧乾燥粒子を用いて製剤した。より大きな溶解度を有する薬物にはより大きな比率の噴霧乾燥された粒子を存在させ、一方、貧弱な溶解性を有する薬物では、噴霧乾燥され圧縮された材料を、より少ない量で使用した。しかし、薬物の放出プロフィールは、薬物の溶解度と無関係に、多糖および糖からなる本発明の共処理された材料を用いて維持された。当技術分野で周知であるように、製剤中では、充填剤および滑沢剤をはじめとする薬学的に許容される添加剤などの付加的成分を、本発明と共に利用することができる。錠剤を、物理的パラメーターおよび溶解プロフィールについて評価し、市販製剤、および一般に許容される放出抑制剤を用いて調製した製剤と比較した。
【００３３】
多糖ゴムの本発明による処理は、本明細書中で例示するように、該ゴムを、より大きな流動性、球状、かつ均一な粒径にし、かつ最も重要なことには、放出抑制特性を付与する。このことは、自然に調達される添加剤で見受けられるバッチごとの非均一性という不都合なしに、製剤開発における広範に及ぶ応用で、即用性の簡単な徐放性添加剤を提供する。さらに、新規に合成されるポリマーは、使用のために利用できる前に、規制当局によって承認されることを必要とする。よく許容されている添加剤である本発明の多糖は、噴霧乾燥の処理を受けているだけであり、この処理は、薬学的に許容される添加剤としてのそれらの規制上の状態を変化させず、実際に有害報告がなく、一般に安全と見なされる。
【００３４】
本発明の噴霧乾燥された粒子は、錠剤、カプセル剤、および顆粒剤などの通常の剤形における応用を提供する。これらの粒子は、徐放性、長期放出性または遅延放出性、結腸標的化および胃内滞留性剤形として使用するのにとりわけ十分に適している。
【００３５】
代わりの実施形態において、徐放性組成物は、また、多糖ゴムおよびβ（１−２）結合で一緒に連結されたフルクトース単位から構成されるオリゴ糖と多糖との混合物を噴霧乾燥することによって調製することができる。β（１−２）結合で一緒に連結されたフルクトース単位から構成されるオリゴ糖と多糖との混合物のほとんどすべての分子は、グルコース単位で終わる。β（１−２）結合で一緒に連結されたフルクトース単位から構成されるオリゴ糖および多糖中のフルクトースおよびグルコース単位の総数（重合度）は、主として３〜６０の範囲に及ぶ。前記のようなオリゴフルクトースとポリフルクトースとの混合物から構成される材料の部類に関連する例が、チコリー（ｃｈｉｃｏｒｙ）イヌリンである。
【００３６】
本発明者らは、驚くべきことに、多糖ゴムおよびチコリーイヌリンを溶液／分散液中で組み合わせると、多糖ゴムを容易に噴霧乾燥することが可能になること、および生じる噴霧乾燥された多糖ゴム／イヌリンの材料が、薬物放出を抑制する特性を有することを発見した。
【００３７】
イヌリン（オリゴフルクトース、ポリフルクトースとしても公知である）は、連結されたＤ−フルクトース分子の直鎖からなり、１つの末端グルコース分子を有し、５０００までの分子量を有する、一般式Ｃ６Ｈ１１Ｏ４（Ｃ６Ｈ１１Ｏ４）ｎＯＨの天然に存在する多糖である。２〜８の重合度を有するオリゴフルクトースからなる、「チコリーイヌリン」の酵素的部分加水分解によって得られる等級のイヌリンも、本発明に適している。そのままのイヌリンおよび実施例１６による噴霧乾燥されたイヌリン／グアーガムのＳＥＭ顕微鏡写真を、それぞれ図７および８に示す。
【００３８】
本発明の別の代わりの実施形態では、少なくとも１種の多糖ゴムを、少なくとも１種の多価糖アルコールと少なくとも１種のオリゴ糖との組合せと溶媒中で混合して、噴霧乾燥が可能な溶液／懸濁液を形成することができる。生じる噴霧乾燥された粒子は、改善された徐放性材料を提供する。多糖ゴム／多価糖アルコール／オリゴ糖の噴霧乾燥された粒子は、多糖ゴム／多価糖アルコールの噴霧乾燥された粒子に関連して本明細書中で考察された方法および剤形で使用するのに適している。
【００３９】
以下の実施例は、単に例示の目的で提供され、本明細書中で開示され特許請求される本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００４０】
（実施例１）
噴霧乾燥された粒子の調製
グアーガムを含むマンニトールの溶液／懸濁液の噴霧乾燥は、噴霧乾燥機を使用して実施した。噴霧乾燥された材料１は、グアーガム：マンニトールの比率が１：１であり、噴霧乾燥された材料２は、グアーガム：マンニトールの比率が１：２であった。溶液／懸濁液は、ペリスタポンプを使用して噴霧乾燥機の乾燥チャンバー頂部のノズル（直径０．７ｍｍ）を通して供給された。噴霧乾燥機は、並流空気流で運転した。供給速度は５０〜２００ｍＬ／時間、入り口乾燥温度は１００〜１５０℃、および出口乾燥温度は６０〜１００℃の間で変動した。霧化用空気圧力は１〜３バールとし、圧縮空気流は、６０〜３００ｍｍ水柱（Ｗｃ）の間で変動した。噴霧乾燥された粒子を、サイクロンに取り付けた貯槽中に集め、室温まで冷却し、篩い分け、密閉バイアル瓶中に保存した。
【００４１】
（実施例２）
そのままのグアーガム、そのままのマンニトール、および実施例１により噴霧乾燥された材料の粉末組織形態、形状および表面構造を、それぞれ図１、２および３に示される走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）によって観察した。グアーガムのＳＥＭ顕微鏡写真は、多孔性表面を有する多角形の形状を示したが、マンニトールでは、多孔性構造を少しも有さない滑らかな表面を示した。噴霧乾燥された材料は、多孔性構造を少しも有さない粗い表面を有するほとんど球状の形状であり、自由流動性であった。
【００４２】
（実施例３）
安息角などの粉体特性を、固定漏斗−静置円錐法によって決定した。嵩密度および真密度、ならびにＣａｒｒ指数も決定した。
【００４３】
【表１】
2011530529.tif 000002
（実施例４）
噴霧乾燥中でのグアーガムとマンニトールとの間の、および噴霧乾燥された材料と薬物との間の任意の相互作用の可能性を、そのままのグアーガム、そのままのマンニトール、グアーガムの物理的混合物、噴霧乾燥された材料、および錠剤マトリックス混合物についてＤＳＣを使用して熱分析を実施することによって評価した。ＤＳＣ分析は、噴霧乾燥中にグアーガムとマンニトールとの間の反応は存在しないことを明らかにし、かつまた、グアーガム中に存在していた結合された形態の水が減少することを示す。
【００４４】
（実施例５）
そのままのグアーガム、そのままのマンニトール、グアーガムとマンニトールとの物理的混合物、および噴霧乾燥された材料のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法を、４００〜４０００ｃｍ−１の波長範囲で走査することによって実施した。ゴムおよび糖の本質的変化は観察されなかった。
【００４５】
（実施例６）
ジクロフェナクＮａの錠剤を、グアーガムおよびマンニトールからなる共処理で噴霧乾燥された材料を種々の濃度で使用して製造した。錠剤の硬度は６〜７ｋｇ／ｃｍ２の範囲にあった。
【００４６】
また、共処理した材料の錠剤からの薬物放出に対する効果を明らかにするために、グアーガム自体とマンニトールとの物理的混合物を使用して錠剤を製造した。また、噴霧乾燥された材料の放出特性をＨＰＭＣと比較するため、ＨＰＭＣを使用して錠剤を調製した。錠剤は、表２に示すような、計量された量のジクロフェナクＮａおよび該当する添加剤を混合することによって調製した。
【００４７】
【表２】
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錠剤を、典型的な物理的錠剤化パラメーターについて、および溶出について評価した。溶出結果を、本明細書中の図９および図１０にグラフで表す。ゴムを糖と共処理した材料と、市販の徐放性錠剤であるＶｏｖｅｒａｎ  ＳＲとの相対的溶解プロフィールは、放出遅延材料としての請求の範囲の噴霧乾燥された多糖を実証している。グアーガムとマンニトールとの物理的混合物を含む製剤、およびＨＰＭＣを含む製剤は、１時間以内にほぼ１００％の薬物放出を示すが（図１０、Ｆ５およびＦ６）、本発明の共処理された材料を含む錠剤は、薬物の徐放を示す（８時間で最大１００％の薬物放出）（図９）。Ｆ７の溶解プロフィールは、Ｖｏｖｅｒａｎ  ＳＲの放出プロフィール（８時間で最大７５％の薬物放出）と合致している（図１０）。
【００４８】
（実施例７）
ベンラファキシンＨＣＬの錠剤を、グアーガムとマンニトールとの物理的混合物、ＨＰＭＣ、および共処理で噴霧乾燥された材料を錠剤重量の約５０％の範囲でそれぞれ用いて調製し（表３）、錠剤化パラメーターおよび本明細書中の図１１に示すような溶出について試験した。共処理された材料を用いて調製された錠剤（Ｆ１）は、１０時間にわたって薬物の送達を維持した。
【００４９】
【表３】
2011530529.tif 000004
（実施例８）
グアイフェネシンの錠剤を、グアーガムとマンニトールとの物理的混合物、ＨＰＭＣ、および共処理で噴霧乾燥された材料を錠剤重量の約６〜１４％の範囲でそれぞれ用いて調製し（表４）、錠剤化パラメーターおよび本明細書中の図１２に示すような溶出について試験した。共処理で噴霧乾燥された材料を用いて調製された錠剤（Ｆ１、Ｆ２およびＦ４）は、８時間にわたって薬物の送達を維持した。薬物の顆粒に噴霧乾燥された材料を添加すると、共処理された材料を、顆粒と一緒に製剤することができることが明らかになる。
【００５０】
【表４】
2011530529.tif 000005
（実施例９）
トラマドール（ｔｒａｍｏｄｏｌ）の錠剤を、グアーガムとマンニトールとの物理的混合物、ＨＰＭＣ、および共処理で噴霧乾燥された材料を錠剤重量の約５２％の範囲でそれぞれ用いて調製し（表５）、錠剤化パラメーターおよび本明細書中の図１３に示すような溶出について試験した。共処理された材料を用いて調製された錠剤（Ｆ２）は、市販製品に匹敵する８時間にわたる薬物の送達を維持した。物理的混合物を含む錠剤（Ｆ４）は１時間以内に薬物を放出した（図１３参照）。
【００５１】
【表５】
2011530529.tif 000006
（実施例１０）
徐放性ジクロフェナクナトリウム錠剤の調製
グアーガム／マンニトールの噴霧乾燥
１．５ｇのマンニトールを１．５ｇのグアーガムと混合し、次いでＴｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて混合することによって溶液／懸濁液を調製した。これによって、噴霧乾燥機中で使用できる０．５％の溶液／懸濁液が得られた。より高い１％の濃度では、その高粘度によるノズルの閉塞のため噴霧乾燥機系中で使用できない溶液／懸濁液をもたらした。噴霧乾燥機には空気ノズルを使用した。乾燥機は、１９５℃の入り口温度、３ｍＬ／分のポンプ送液速度、および６５Ｎ／ｍ２の空気流で運転した。これにより、淡黄色粉末が得られた。次いで、この粉末を、ジクロフェナクを１６％の装薬レベルで使用する徐放研究に使用した。グアーガム／マンニトールの噴霧乾燥された材料０．５ｇを、１．０ｇのＲａｎ  Ｑ  ＭＣＣ、および１．０ｇのジクロフェナクナトリウムと混合した。それぞれ５００ｍｇ、３０００ｌｂで錠剤を圧縮した。さらに、類似の機械的混合物を、０．２５ｇのグアーガム、０．２５ｇのマンニトール、１．０ｇのＲａｎ  Ｑ  ＭＣＣ、および１．０ｇのジクロフェナクナトリウムを用いて製造した。後記の表８に示す詳細な研究は、図１４および１５に示す噴霧乾燥された徐放性材料を含むジクロフェナクナトリウム錠剤を用いて実施した。
【００５２】
方法Ｉ
溶出媒質：ｐＨ６．８のリン酸Ｎａ緩衝液、９００ｍＬ、３７±０．５℃
装置ＩＩ（パドル）：５０ｒｐｍ
８時間目までは時間毎に、次いで２４時間目にサンプルを抜き取った。
【００５３】
ジクロフェナクＮａの放出量を、緩衝液段階でのジクロフェナクナトリウムの遅延放出性錠剤に対してＵＳＰ法中で推奨されているように調製された標準溶液／懸濁液と比較した試験の下に、溶液／懸濁液の濾液部分について２７６ｎｍである極大吸光度の波長でのＵＶ吸光度から決定した。
【００５４】
方法ＩＩ：（ジクロフェナクナトリウムの遅延放出性錠剤のためのＵＳＰ法の改変）
酸段階
溶出媒質：０．１Ｎ  ＨＣｌ、９００ｍＬ、３７±０．５℃
装置ＩＩ（パドル）：５０ｒｐｍ
１時間後、０．１Ｎ  ＨＣｌを溶出容器からデカントし、錠剤の残りを緩衝液段階にかけた（下記参照）。
【００５５】
溶出から得られた０．１Ｎ  ＨＣｌに、２０ｍＬの５Ｎ  ＮａＯＨを添加した。ジクロフェナクＮａの放出量を、酸段階でのジクロフェナクナトリウムの遅延放出性錠剤に対してＵＳＰ法中で推奨されているように調製された標準溶液／懸濁液と比較した試験の下に、溶液／懸濁液の濾液部分について２７６ｎｍである極大吸光度の波長でのＵＶ吸光度から決定した。
【００５６】
緩衝液段階
溶出媒質：ｐＨ６．８のリン酸Ｎａ緩衝液、９００ｍＬ、３７±０．５℃
装置ＩＩ（パドル）：５０ｒｐｍ
７時間目までは時間毎に、次いで２４時間目にサンプルを抜き取った。
【００５７】
ジクロフェナクＮａの放出量を、緩衝液段階でのジクロフェナクナトリウムの遅延放出性錠剤に対してＵＳＰ法中で推奨されているように調製された標準溶液／懸濁液と比較した試験の下に、溶液／懸濁液の濾液部分について２７６ｎｍの極大吸光度の波長でのＵＶ吸光度から決定した。
【００５８】
【表６】
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【００５９】
【表７】
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グアーガム／マンニトールの湿式造粒
グアーガム６０ｇ、マンニトール６０ｇ、および水２５ｇを、以下の条件：下部インペラー８７０ｒｐｍ、下部チョッパー１０００ｒｐｍ、乾式混合時間２分、上部インペラー７００ｒｐｍ、上部チョッパー１５００ｒｐｍ、水添加１６ｒｐｍ、湿式塊化時間１分、３％ＬＯＤまで乾燥を使用して湿式造粒した。湿式造粒されたこの材料を使用して、５００ｍｇのグアーガム／マンニトール、１．２ｇのＲａｎ  Ｑ  ＭＣＣ、および０．３２０ｇアセトアミノフェンＣｏｍｐａｃｔ  ＰＶＣを詰め込み、１６％のアセトアミノフェン装薬量で圧縮された試験錠剤を製造した。５００ｍｇの錠剤を３０００ｌｂで圧縮した。これらの錠剤は、媒質中、３０秒未満で崩壊したので、徐放の研究に適していないことが見出された。噴霧乾燥された材料から製造された錠剤は、２４時間以上にわたってそのままであった。実施例１０および１１の錠剤の比較を表８に示す。
【００６０】
【表８】
2011530529.tif 000009
（実施例１１）
徐放性アセトアミノフェン錠剤
実施例１０により、５００ｍｇのグアーガム／マンニトール、１．２ｇのＲａｎ  Ｑ  ＭＣＣ、および０．３２０ｇアセトアミノフェンＣｏｍｐａｃｔ  ＰＶＣを詰め込み、アセトアミノフェン装薬量が１６％である徐放性アセトアミノフェン錠剤を調製し、試験した。５００ｍｇの錠剤は、３０００ｌｂで圧縮した。結果を図１６に示す。アセトアミノフェンの溶出は、すべて、下記の方法を使用して実施した。
【００６１】
溶出媒質：０．１Ｎ  ＨＣｌ、９００ｍＬ、３７±０．５℃
装置ＩＩ（パドル）：５０ｒｐｍ
（実施例１２）
ローカスト（ｌｏｃｔｕｓ）ビーン／マンニトールの噴霧乾燥
６ｇのマンニトールを６ｇのローカストビーンと混合し、次いでＴｕｒｒａｘホモジナイザーで混合することによって溶液／懸濁液を調製した。これによって、噴霧乾燥機中で使用できる２％の溶液／懸濁液が得られた。乾燥機は、１９５℃の入り口温度、３ｍＬ／分のポンプ送液速度、および６５Ｎ／ｍ２の空気流で運転した。これにより、白色粉末が得られた。該粉末を、アセトアミノフェンの徐放について試験した。実験は、５００ｍｇのローカストビーン／マンニトール、１．２ｇのＲａｎ  Ｑ  ＭＣＣ、および０．３２０ｇアセトアミノフェンＣｏｍｐａｃｔ  ＰＶＣを詰め込み、１６％のアセトアミノフェン装薬量で実施した。そのままのローカストビーンゴム、およびこの実施例による噴霧乾燥生成物のＳＥＭ顕微鏡写真を、それぞれ図５および６に示す。
【００６２】
（実施例１３）
カラヤゴム／マンニトールの噴霧乾燥
６ｇのマンニトールを６ｇのカラヤゴムと混合し、次いでＴｕｒｒａｘホモジナイザーで混合することによって溶液／懸濁液を調製した。これによって、噴霧乾燥機中で使用できる２％の溶液／懸濁液が得られた。乾燥機は、１９５℃の入り口温度、３ｍＬ／分のポンプ送液速度、および６５Ｎ／ｍ２の空気流で運転した。これにより、白色粉末が得られた。該粉末を、アセトアミノフェンの徐放について試験した。実験は、５００ｍｇのカラヤゴム／マンニトール、１．２ｇのＲａｎ  Ｑ  ＭＣＣ、および０．３２０ｇアセトアミノフェンＣｏｍｐａｃｔ  ＰＶＣを詰め込み、１６％のアセトアミノフェン装薬量で実施した。
【００６３】
実施例１４〜１６に記載の製品は、空気噴霧ノズルを備えたＳｏｎｏ−Ｔｅｋ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙの噴霧乾燥機で製造した。噴霧乾燥は、１９０℃の空気入り口温度、７０Ｎ／ｍ２の空気流、および３ｍＬ／分のポンプ送液流速を使用して行った。サンプルは、高速回転ホモジナイザーを使用して多価糖アルコールまたはオリゴ糖を水に溶解することによって調製した。続いて、多糖ゴムを、上記で調製された溶液に徐々に導入して、完全な湿潤化を確実にした。次いで、混合物全体を５分間ホモジナイズした。次いで、該混合物を、噴霧乾燥機の上部へ移送し、噴霧乾燥工程の間中、磁気撹拌機で一定の撹拌下に保持した。
【００６４】
（実施例１４）
噴霧乾燥されたグアーガム／マンニトール（１：４）材料の調製
２４ｇのマンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  １６０Ｃ）を１２００ｍＬの脱イオン水中でホモジナイズした。ホモジナイズ中の混合物に、６ｇのグアーガム（Ｃｏｙｏｔｅ  Ｂｒａｎｄ、ＨＶ）を徐々に添加した。次いで、該混合物を噴霧乾燥して、グアーガム／マンニトール材料を得た。得られた材料の放出制御能力を、３００ｍｇのグアーガム／マンニトール生成物を取り、該材料を１．０ｇの微結晶セルロースおよび１．０ｇのジクロフェナクナトリウムと混合することによって試験した。１３ｍｍの直径を有する５００ｍｇ錠剤は、Ｃａｒｖｅｒ手動式プレスを使用し、３０００ｌｂの圧縮力で圧縮した。次いで、該錠剤を、５０ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）、３７±０．５℃の溶出媒質９００ｍＬを使用して、溶出について試験した。溶出実験は、２つの段階、すなわち、最初の２時間にわたる酸段階（溶出媒質は０．１Ｎ  ＨＣｌ）および２時間目から２４時間目までの緩衝液段階（ｐＨ６．８の０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液）で実施した。７時間後にＡＰＩの４３％が放出され、２４時間後にＡＰＩの９４％が放出された。１：１の比率のグアーガム：マンニトールでの同様の研究は、７時間で４２％のＡＰＩ放出を示す。
【００６５】
（実施例１５）
噴霧乾燥された冷水可溶性ローカストビーンゴム／マンニトール（１：１）材料の調製
１８ｇのマンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  １６０Ｃ）を１２００ｍＬの脱イオン水中でホモジナイズする。ホモジナイズ中の混合物に、１８ｇの冷水可溶性ローカストビーンゴム（Ｐａｎｇａｅａ社、冷水可溶性ローカストビーンゴム）を徐々に添加した。次いで、該混合物を噴霧乾燥して、ローカストビーンゴム／マンニトール材料を得た。得られた材料の徐放能力を、３００ｍｇのローカストビーンゴム／マンニトール生成物を取り、該材料を１．０ｇの微結晶セルロースおよび１．０ｇのジクロフェナクナトリウムと混合することによって試験した。１３ｍｍの直径を有する５００ｍｇ錠剤は、Ｃａｒｖｅｒ手動式プレスを使用し、３０００ｌｂの圧縮力で圧縮した。次いで、該錠剤を、５０ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）、３７±０．５℃の溶出媒質９００ｍＬを使用して、溶出について試験した。溶出実験は、２つの段階、すなわち、最初の２時間の酸段階（溶出媒質は０．１Ｎ  ＨＣｌ）および２時間目から２４時間目までの緩衝液段階（ｐＨ６．８の０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液）で実施した。３時間後にＡＰＩの５．４％が放出され、７時間後にＡＰＩの１７％が放出され、２４時間後にＡＰＩの５７％が放出された。ローカスト（ｌｏｃｕｓ）ビーンゴムおよびＭＣＣのみを使用する類似の錠剤は、３時間で７２％を超えるＡＰＩ放出を示す。冷水可溶性ローカストビーンゴムは、高度にゲル化する材料ではない。ＡＰＩ放出の効果的な抑制は、驚くべきことであり、本発明により製造される組成物の独自性を示している。
【００６６】
（実施例１６）
噴霧乾燥されたグアーガム／イヌリン（１：１）材料の調製
６ｇのイヌリン（Ｏｒａｆｔｉ  ＳＴ−Ｇｅｌ）を１２００ｍＬの脱イオン水中でホモジナイズする。ホモジナイズ中の混合物に、６ｇのグアーガム（Ｃｏｙｏｔｅ  Ｂｒａｎｄ、ＨＶ）を徐々に添加した。次いで、該混合物を噴霧乾燥して、グアーガム／イヌリン材料を得た。得られた材料の徐放能力を、３００ｍｇのグアーガム／イヌリン生成物を取り、該材料を１．０ｇの微結晶セルロースおよび１．０ｇのジクロフェナクナトリウムと混合することによって試験した。１３ｍｍの直径を有する５００ｍｇ錠剤は、Ｃａｒｖｅｒ手動式プレスを使用し、３０００ｌｂの圧縮力で圧縮した。次いで、該錠剤を、５０ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）、３７±０．５℃の溶出媒質９００ｍＬを使用して、溶出について試験した。溶出実験は、２つの段階、すなわち、最初の２時間の酸段階（溶出媒質は０．１Ｎ  ＨＣｌ）および２時間目から２４時間目までの緩衝液段階（ｐＨ６．８の０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液）で実施した。７時間後にＡＰＩの１６％が放出され、２４時間後にＡＰＩの４７％が放出される。マンニトールをベースにした類似の組成物（グアーガム：マンニトール＝１：１）は、７時間後に約１９％のＡＰＩ放出を、２４時間後に６１％のＡＰＩ放出を示す。この実施例は、イヌリン型分子を使用することによるＡＰＩ放出のさらなる抑制を示す。１：４の比率のグアーガム：マンニトールおよびグアーガム：イヌリンを用いて調製された類似の材料は、それぞれ９４％および４７％の放出を示す。このことは、イヌリンによるさらなる抑制を示している。
【００６７】
本明細書中で使用される百分率は、特記しない限り、すべてｗｔ／ｗｔ％である。
【００６８】
本発明を詳細に説明してきたが、当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱しないで、本発明の修正をなし得ることを認識するであろう。したがって、本発明の範囲は、記載された特定の実施形態に限定されるとは解釈されない。むしろ、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価形態が本発明の範囲を決定すると解釈される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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