(57)【要約】  本発明は、シクロブトキシ基を含む式（Ｉ）化合物、それらを調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物、及び医薬品としてのそれらの使用に関する。
2011510044.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬として許容できる塩、及びこれらの全て可能な混合物
【化１】
2011510044.tif 000109
［式中、
Ａは、アミノ窒素を介してシクロブチル基に連結している置換又は非置換の脂肪族又は環式アミノ基であり、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン又はＮであり、
Ｂは、ヘテロアリール、５〜８員のヘテロシクロアルキル及び５〜８員のシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１〜４アルキル）であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
Ｒ１は、スルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、アシル、Ｃ１〜６−アルキルアリール、Ｃ１〜６−アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜６−アルケニルアリール、Ｃ２〜６−アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜６−アルキニルアリール、Ｃ２〜６−アルキニルヘテロアリール、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜６−アルケニルシクロアルキル、Ｃ２〜６−アルケニルヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜６−アルキニルシクロアルキル、Ｃ２〜６−アルキニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルカルボキシ、Ｃ１〜６−アルキルアシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、Ｃ３〜８−（ヘテロ）シクロアルキルアシル、Ｃ１〜６−アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、アシルアミノカルボニル、ウレイド、Ｃ１〜６−アルキルウレイド、Ｃ１〜６−アルキルカルバメート、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ１〜６−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１〜６−アルキルスルホニル、Ｃ１〜６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６−アルキルスルファニル、Ｃ１〜６−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、ホスホネート、Ｃ１〜６−アルキルホスホネート、Ｃ１〜６−アルキルホスホノ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、オキソ、チオキソを含む群か、又はこれらからなる群から選択され、
ｎは、０、１、２又は３に等しく、
Ｒ２は、水素、スルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、アシル、Ｃ１〜６−アルキルアリール、Ｃ１〜６−アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜６−アルケニルアリール、Ｃ２〜６−アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜６−アルキニルアリール、Ｃ２〜６−アルキニルヘテロアリール、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜６−アルケニルシクロアルキル、Ｃ２〜６−アルケニルヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜６−アルキニルシクロアルキル、Ｃ２〜６−アルキニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルカルボキシ、Ｃ１〜６−アルキルアシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、Ｃ３〜８−（ヘテロ）シクロアルキルアシル、Ｃ１〜６−アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、アシルアミノカルボニル、ウレイド、Ｃ１〜６−アルキルウレイド、Ｃ１〜６−アルキルカルバメート、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ１〜６−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１〜６−アルキルスルホニル、Ｃ１〜６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６−アルキルスルファニル、Ｃ１〜６−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、ホスホネート、Ｃ１〜６−アルキルホスホネート、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホノ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、オキソ、チオキソを含む群か、又はこれらからなる群から選択され、
ｍは０又は１に等しく、
Ｒ３は、水素又はＣ１〜６アルキル又はハロゲン又はＣ１〜６アルコキシである］。
【請求項２】
Ａ１が、ＣＨ、Ｃ−Ｆ又はＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０に等しい、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素、カルボキシ、アシル、置換又は非置換のＣ３〜８シクロアルキル、アルコキシカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヒドロキシ及び置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホネート及び置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホノからなる群から選択される、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＯである、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが窒素原子を介してシクロブチル基に連結している３から８員のヘテロシクロアルキルである、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、置換又は非置換のピペリジン−１−イル、置換又は非置換のモルホリン−４−イル、置換又は非置換のピロリジン−１−イル、置換又は非置換のピペラジン−１−イル、置換又は非置換のアゼパン−１−イル或いは置換又は非置換のチオモルホリン−４−イルを含む群か、又はこれらからなる群から選択される、窒素原子を介してシクロブチルに連結している３から８員のヘテロシクロアルキルである、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂが、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、シクロペンテニル又はピリジルを含む群か、又はこれらからなる群から選択される、置換又は非置換の５、６又は７員のシクロアルキル、置換又は非置換の５、６又は７員のヘテロシクロアルキル或いは置換又は非置換のヘテロアリールである、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂが、置換又は非置換の５、６又は７員のシクロアルキル、置換又は非置換の５、６又は７員のヘテロシクロアルキル或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、オキサゾール環、チアゾール環又はイミダゾール環と一緒になって、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピン、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］アゼピン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン及び［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンからなる群から選択される縮合複素環を形成する、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉｆ）の化合物
【化２】
2011510044.tif 000110
［式中、
Ａは、窒素原子を介してシクロブチル基に連結している３から８員のヘテロシクロアルキルであり、
Ａ１はＣＨであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
Ｂは、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、シクロペンテニル又はピリジルを含む群か、又はこれらからなる群から選択される置換又は非置換の５、６又は７員のシクロアルキル、置換又は非置換の５、６又は７員のヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、カルボキシ、アシル、置換又は非置換のＣ３〜８シクロアルキル、アルコキシカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヒドロキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホネート及び置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホノからなる群から選択され、
ｍは０又は１に等しく、
Ｒ３は水素又はハロゲンである］。
【請求項１１】
Ａが、ピペリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル又は（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イルである、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＹがＳである、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、アセチル、アミノカルボニル、ヒドロキシアセチル、２−アミノ−２−オキソエチル及びアミノ（オキソ）アセチルを含む群か、又はこれらからなる群から選択される、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸；
５−（メトキシアセチル）−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート；
５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
５−（モルホリン−４−イルスルホニル）−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−モルホリン−４−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタンアミン；
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド；
２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノール；
５−アセチル−２−（４−｛［トランス−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
５−アセチル−２−（４−｛［トランス−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−１，２−ジオール；
２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］アセトアミド；
５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−アゼパン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
（３Ｒ）−１−｛トランス−３−［４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノキシ］シクロブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
Ｎ−エチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド；
５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−チオモルホリン−４−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）チオ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
シス−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］シクロブタノール；
３−オキソ−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパンアミド；
メチル［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］アセテート；
ジエチル｛［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メチル｝ホスホネート；
５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン；
５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン；
４−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピン；
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン；
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
｛［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メチル｝ホスホン酸；
５−［（５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルボニル］−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
５−アセチル−２−｛２−フルオロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノール；
５−アセチル−２−｛２，６−ジフルオロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
５−アセチル−２−｛３−フルオロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
５−アセチル−２−｛２，３−ジフルオロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
５−［４−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）ブタノイル］−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
Ｎ−｛３−オキソ−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝アセトアミド；
｛２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エトキシ｝酢酸；
１，１，１−トリフルオロ−３−オキソ−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−オール；
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
１−｛［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロプロパノール；
１−｛［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−｛［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボキサミドトリフルオロアセテート；
エチルオキソ［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］アセテート；
１−｛トランス−３−［４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノキシ］シクロブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
５−アセチル−２−（４−｛［トランス−３−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
１−｛２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝尿素；
２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］アセトアミド；
３−オキソ−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−１，２−ジオール；
３−ヒドロキシ−４−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
３−イソプロポキシ−４−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
５−アセチル−２−［４−（｛トランス−３−［２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝オキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、異性体Ａ；
３−アミノ−４−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン．１／２トリフルオロアセテート；
５−アセチル−２−［４−（｛トランス−３−［２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝オキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、異性体Ｂ；
（２Ｓ）−３−オキソ−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−１，２−ジオール；
５−アセチル−２−｛４−［（シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン；
５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン；
２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノール；
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド；
３−オキソ−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパンアミド；
２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−イル］エタノール；
４−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］アゼピン；
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４−（トリフルオロアセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］アゼピン；及び
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
からなる群から選択される、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
医薬として許容できる希釈剤又は担体と組み合わせて、有効量の請求項１から１４までのいずれか一項に記載の化合物又はこの医薬として許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
薬物として使用するための、請求項１から１４までのいずれか一項に記載の化合物又は請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
軽度認知障害、アルツハイマー病、学習障害及び記憶障害、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、統合失調症、認知症、うつ病、てんかん、発作、痙攣、睡眠／覚醒障害、認知機能障害、ナルコレプシー、過眠症、肥満、上気道アレルギー障害、ダウン症候群、不安、ストレス、循環器障害、炎症、疼痛障害、特に神経因性疼痛、又は多発性硬化症の治療又は予防のための、請求項１から１４までのいずれか一項に記載の化合物又は請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロブトキシ基を含む化合物、それらを調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物、及び医薬品としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ３受容体は、数年の間知られており、Ａｒｒａｎｇ、Ｊ．Ｍ．ら（Ｎａｔｕｒｅ  １９８３、３０２、８３２〜８３７）によって１９８３年に薬理学的に同定された。１９９９年におけるヒトヒスタミンＨ３受容体のクローニング以来、ヒスタミンＨ３受容体は、ラット、モルモット、マウス及びサルを含めて、様々な種から配列相同性によって次々とクローニングされてきた。
【０００３】
ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、アンタゴニスト及び逆アゴニストは、文献において、例えば、Ｓｔａｒｋ、Ｈ．によってＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００３、１３、８５１〜８６５において、及びＬｅｕｒｓ  Ｒ．らによってＮａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００５、４、１０７〜１２０において記載されている通りの有望な治療用途を示してきた。
【０００４】
ヒスタミンＨ３受容体は、哺乳動物の中枢神経系において主に発現するが、自律神経系においても認められ得る。ヒスタミンＨ３受容体が、内因性のヒスタミン又はＨ３受容体アゴニストの不在で生じる高い構成的活性を示す証拠が示された。したがって、ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニスト及び／又は逆アゴニストは、この活性を阻害することができる。
【０００５】
Ｈ３受容体サブタイプを含めたヒスタミンＨ３受容体の一般薬理が、Ｈａｎｃｏｃｋ、Ａ．ＡによってＬｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００３、７３、３０４３〜３０７２に概説されている。ヒスタミンＨ３受容体は、ヒスタミン作動性ニューロン上のシナプス前自己受容体としてだけでなく、非ヒスタミン作動性ニューロン上の異種受容体とも考えられる（Ｂａｒｎｅｓ、Ｗ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１、４３１、２１５〜２２１）。実際に、ヒスタミンＨ３受容体はヒスタミンの放出だけでなく、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニン、ノルエピネフリン及びγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を含めた他の重要な神経伝達物質の放出も制御することが示された。
【０００６】
したがって、ヒスタミンＨ３受容体は、新たな治療法の開発の現在の関心対象であり、該文献は、新規なヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又は逆アゴニストが、軽度認知障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、学習障害及び記憶障害、認知障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、統合失調症、認知症、うつ病、てんかん、発作又は痙攣、睡眠／覚醒障害、ナルコレプシー、疼痛及び／又は肥満を含めて、中枢神経系の疾患又は病態の治療及び予防のために有用であり得ることを示唆している。
【０００７】
Ｈ３受容体リガンドは単独又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せで、Ｍｏｒｉｓｓｅｔ、Ｓ．らによってＥｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６、３１５、Ｒ１〜Ｒ２で報告されている通り、コリン作動性欠損障害、軽度認知障害及びアルツハイマー病の治療においても有用であり得る。
【０００８】
Ｈ３受容体リガンドは単独又はヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストとの組合せで、ＭｃＬｅｏｄ、Ｒ．らによってＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３、３０５、１０３７〜１０４４で報告されている通り、上気道のアレルギー障害の治療のために有用であり得る。
【０００９】
Ｈ３受容体リガンドは単独又はセロトニン再取込み阻害剤との組合せで、Ｋｅｉｔｈ、Ｊ．Ｍ．らによってＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００７、１７、７０２〜７０６で報告されている通り、うつ病の治療のために有用であり得る。
【００１０】
Ｈ３受容体リガンドは単独又はムスカリン受容体リガンド及び特にムスカリンＭ２受容体アンタゴニストとの組合せで、国際特許出願ＷＯ０２／０７２０９３に記載されている通り、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害の治療のために有用であり得る。
【００１１】
Ｈ３受容体リガンドは、Ｐａｓｓａｎｉ、Ｍ．Ｂ．らのＴｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４、２５（１２）、６１８〜６２５によると、過眠症及びナルコレプシーなどの睡眠／覚醒及び喚起／不眠状態の障害の治療においても有用であり得る。
【００１２】
一般に、Ｈ３受容体リガンド及び特にＨ３受容体アンタゴニスト又は逆アゴニストは、Ｈａｎｃｏｃｋ、Ａ．Ａ及びＦｏｘ、Ｇ．Ｂ．によってＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２００４、１３、１２３７〜１２４８で概説されている通り、全種類の認知関連障害の治療において有用であり得る。
【００１３】
特に、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又は逆アゴニストは、軽度認知障害、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群などの疾患における認知機能障害の治療において、並びに非覚醒剤として注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療において有用であり得る（例えば、Ｗｉｔｋｉｎ、Ｊ．Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００４、１０３（１）、１〜２０を参照されたい）。
【００１４】
Ｈ３受容体アンタゴニスト又は逆アゴニストは、統合失調症などの精神病性障害、片頭痛、肥満などの摂食障害、炎症、疼痛、不安、ストレス、うつ病及び循環器障害、特に急性心筋梗塞の治療においても有用であり得る。
【００１５】
したがって、Ｈ３受容体リガンドとして強力に作用することができる新たな化合物を製造する必要がある。
【００１６】
初期の文献報告（例えば、Ａｌｉ、Ｓ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２、９０３〜９０９及びＳｔａｒｋ、Ｈ．ら、Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ．１９９６、２１、５０７〜５２０）に、イミダゾール官能基は高親和性ヒスタミンＨ３受容体リガンドに不可欠であることが記載されており、これは、例えば、Ｈ３受容体アンタゴニスト活性又はヒスタミンＨ１受容体及びＨ３受容体アンタゴニストの二重活性を有する置換イミダゾール化合物に関する米国特許第６，５０６，７５６号Ｂ２、同第６，５１８，２８７号Ｂ２、同第６，５２８，５２２号Ｂ２及び同第６，７６２，１８６号Ｂ２によって確証されている。
【００１７】
国際特許出願ＷＯ０２／１２２１４は、ヒスタミン受容体によって媒介される障害及び状態の治療のための非イミダゾールアリールオキシアルキルアミンに関する。
【００１８】
国際特許出願ＷＯ０２／０７４７５８は、アミン成分を含み、Ｈ３受容体リガンドとして報告されている二環式複素環誘導体に関する。
【００１９】
国際特許出願ＷＯ０１／７４８８１０は、ベンゾオキサゾール成分又はベンゾチアゾール成分を含むＨ３受容体アンタゴニストに関する。
【００２０】
国際特許出願ＷＯ２００６／１０３０４５には、Ｈ３受容体リガンドとしてオキサゾール成分又はチアゾール成分を含む化合物が記載されている。
【００２１】
国際特許出願ＷＯ２００６／１３６９２４には、Ｈ３受容体アンタゴニストとしてフェノキシシクロブチル誘導体の部類が記載されている。
【００２２】
米国特許出願第２００５／１７１１８１号には、Ｈ３受容体調節剤としてシクロブチル−アリールアミンが開示されている。
【００２３】
国際特許出願ＷＯ２００６／０９７６９１には、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト活性を示す縮合チアゾール誘導体が記載されている。
【００２４】
国際特許出願ＷＯ２００６／１３２９１４及び同ＷＯ２００７／０３８０７４には、Ｈ３受容体調節剤としてシクロブチルアミン誘導体が記載されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物はＨ３受容体リガンドとして作用することができ、したがって、以下に記述されている１つ又は複数の症状のための治療特性を実証することができることが見出された。
【００２６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬として許容できる塩及び全ての可能なこれらの混合物に関し、
【化１】
2011510044.tif 000003
式中、
Ａは、アミノ窒素を介してシクロブチル基に連結している置換又は非置換の脂肪族又は環式アミノ基であり、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン又はＮであり、
Ｂは、ヘテロアリール、５〜８員のヘテロシクロアルキル及び５〜８員のシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１〜４アルキル）であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
Ｒ１は、スルホニル、アミノ、置換又は非置換のＣ１〜６アルキル、置換又は非置換のＣ２〜６アルケニル、置換又は非置換のＣ２〜６アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のＣ３〜８シクロアルキル、置換又は非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、アシル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアリール、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロアリール、置換又は非置換のＣ２〜６−アルケニルアリール、置換又は非置換のＣ２〜６−アルケニルヘテロアリール、置換又は非置換のＣ２〜６−アルキニルアリール、置換又は非置換のＣ２〜６−アルキニルヘテロアリール、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルシクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ２〜６−アルケニルシクロアルキル、置換又は非置換のＣ２〜６−アルケニルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ２〜６−アルキニルシクロアルキル、置換又は非置換のＣ２〜６−アルキニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルカルボキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアシル、置換又は非置換のアリールアシル、置換又は非置換のヘテロアリールアシル、置換又は非置換のＣ３〜８−（ヘテロ）シクロアルキルアシル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアシルオキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアルコキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、アシルアミノカルボニル、ウレイド、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルウレイド、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルカルバメート、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルスルホニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルスルフィニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルスルファニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヒドロキシ、ホスホネート、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホネート、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホノ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、オキソ、チオキソを含む群か、又はこれらからなる群から選択され、
ｎは、０、１、２又は３に等しく、
Ｒ２は、水素、スルホニル、アミノ、置換又は非置換のＣ１〜６アルキル、置換又は非置換のＣ２〜６アルケニル、置換又は非置換のＣ２〜６アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のＣ３〜８シクロアルキル、置換又は非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、アシル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアリール、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロアリール、置換又は非置換のＣ２〜６−アルケニルアリール、置換又は非置換のＣ２〜６−アルケニルヘテロアリール、置換又は非置換のＣ２〜６−アルキニルアリール、置換又は非置換のＣ２〜６−アルキニルヘテロアリール、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルシクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ２〜６−アルケニルシクロアルキル、置換又は非置換のＣ２〜６−アルケニルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ２〜６−アルキニルシクロアルキル、置換又は非置換のＣ２〜６−アルキニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルカルボキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアシル、置換又は非置換のアリールアシル、置換又は非置換のヘテロアリールアシル、置換又は非置換のＣ３〜８−（ヘテロ）シクロアルキルアシル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアシルオキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアルコキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、アシルアミノカルボニル、ウレイド、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルウレイド、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルカルバメート、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルスルホニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルスルフィニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルスルファニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヒドロキシ、ホスホネート、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホネート、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホノ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、オキソ、チオキソを含む群か、又はこれらからなる群から選択され、
ｍは、０又は１に等しく、
Ｒ３は、水素又はＣ１〜６アルキル又はハロゲン又はＣ１〜６アルコキシである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
「アルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、直鎖（非分枝）若しくは分枝部分、又はこれらの組合せを有し、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する飽和一価炭化水素基を表す基であり、より好ましくは、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する。
【００２８】
本発明による「アルキル」基は非置換であるか、又は置換されていてよい。本発明による好ましい非置換アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。「アルキル」基は、ハロゲンを含めて１個又は複数の置換基によって置換されていてよい。
【００２９】
「ハロゲン」という用語は、本明細書において使用される場合、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す。本発明による好ましいハロゲンはフッ素である。
【００３０】
「ヒドロキシ」という用語は、本明細書において使用される場合、式−ＯＨの基を表す。
【００３１】
「Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ」という用語は、本明細書において使用される場合、１つ又は複数の「ヒドロキシ」によって置換されている、上記で定義した通りのアルキルを指す。本発明による好ましい「Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ」基は、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル、（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル及び２−ヒドロキシエチルである。
【００３２】
「Ｃ３〜８シクロアルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、飽和又は部分不飽和の環式炭化水素から誘導される３個から８個の炭素原子の一価の基を表す。本発明よる好ましいＣ３〜８シクロアルキル基は、シクロブチル、シクロブテニル及びシクロペンテニルである。
【００３３】
本発明によるＣ３〜８シクロアルキルは、「ヒドロキシ」、「アミノ」、「アミノカルボニル」又は「オキソ」によって置換されていてよい。本発明によるこうした置換Ｃ３〜８シクロアルキルの例は、３−ヒドロキシシクロブチル、１（アミノカルボニル）シクロプロピル、１−ヒドロキシシクロプロピル、２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル、３，４−ジオキソ−２−（プロパン−２−イルオキシ）シクロブト−１−エン−１−イル及び２−アミノ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イルである。
【００３４】
「Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのシクロアルキル置換基を有するＣ１〜６アルキルを指す。
【００３５】
「アルキレン」という用語は、本明細書において使用される場合、式−（ＣＨ２）ｘ−の基を表し、式中、ｘは２から６の間に含まれ、好ましくは３から６の間に含まれる。
【００３６】
「メチレン」という用語は、本明細書において使用される場合、式−ＣＨ２−の基を表す。
【００３７】
「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、好ましくは２個から６個の炭素原子を有し、少なくとも１つ又は２つのアルケニル不飽和結合部位を有するアルケニル基を指す。「Ｃ２〜６アルキニル」という用語は、好ましくは２個から６個の炭素原子を有し、少なくとも１つから２つのアルキニル不飽和結合部位を有するアルキニル基を指す。
【００３８】
「アリール」という用語は、本明細書において使用される場合、単一の環（例えばフェニル）又は複数の縮合環（例えばナフチル）を有する６個から１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を指す。該「アリール」基は、非置換であるか、又は本明細書において定義した通りのハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１個から４個の置換基によって置換されていてよい。
【００３９】
「Ｃ１〜６−アルキルアリール」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのアリール置換基を有するＣ１〜６アルキルを指す。
【００４０】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において使用される場合、炭素原子の１個又は複数が、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１個又は複数のヘテロ原子によって置き換えられている、上記本明細書において定義した通りのアリール基を表す。本発明による好ましいヘテロアリールは、ピリジル及びトリアゾリルである。
【００４１】
「Ｃ１〜６−アルキルヘテロアリール」という用語は、上記本明細書において定義した通りのヘテロアリール置換基を有するＣ１〜６アルキルを指す。
【００４２】
「Ｃ２〜６−アルケニルアリール」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのアリールによって置換されているＣ２〜６アルケニルを指す。
【００４３】
「Ｃ２〜６−アルケニルヘテロアリール」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのヘテロアリールによって置換されているＣ２〜６アルケニルを指す。
【００４４】
「Ｃ２〜６−アルキニルアリールという用語は、」本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのアリールによって置換されているＣ２〜６アルキニルを指す。
【００４５】
「Ｃ２〜６−アルキニルヘテロアリール」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのヘテロアリールによって置換されているＣ２〜６アルキニルを指す。
【００４６】
「アルコキシ」という用語は、本明細書において使用される場合、式−ＯＲａの基を表し、式中、Ｒａは、本明細書において定義した通りのアルキル基、カルボキシアルキル基又はアリール基である。
【００４７】
「Ｃ１〜６−アルキルアルコキシ」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのアルコキシ置換基を有するＣ１〜６アルキル基を指す。
【００４８】
「カルボニル」という用語は、本明細書において使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）−の基を表す。
【００４９】
「アシル」という用語は、本明細書において使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂの基を表し、式中、Ｒｂは、本明細書において定義した通りのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシ、ヒドロキシによって場合により置換されているＣ３〜８シクロアルキル、アミノカルボニル若しくはオキソ、３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ１〜６−アルキルアシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルウレイド又はヘテロアリールである。本発明による好ましいアシル基は、アセチル、メトキシアセチル、アミノアセチル、ヒドロキシアセチル、３−アミノ−３−オキソプロパノイル、３，３，３−トリフルオロプロパノイル、（５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルボニル、４−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）ブタノイル、３−（アセチルアミノ）プロパノイル、（カルボキシメトキシ）アセチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノイル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル、（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル、［（１−アミノカルボニル）シクロプロピル］カルボニル、エトキシ（オキソ）アセチル、［（アミノカルボニル）アミノ］カルボニル、アミノ（オキソ）アセチル、２，３−ジヒドロキシプロパノイル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル及びトリフルオロアセチルである。
【００５０】
「Ｃ１〜６−アルキルアシル」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのアシル置換基を有するＣ１〜６アルキルを指す。
【００５１】
「３〜８員のヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、１個、２個又は３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１個、２個又は３個の原子によって置き換えられている、上記本明細書において定義した通りのＣ３〜８シクロアルキルを表す。該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はこれらに限定されないが、本明細書において定義した通りのアミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、ハロゲン、アミノ、オキソ及びＣ１〜６−アルキルから選択される１つ又は複数の部分、通常１つ、２つ又は３つの部分を含めた任意の適当な基によって置換されていてよい。
【００５２】
本発明による３〜８員のヘテロシクロアルキルの例は、ピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、モルホリン−４−イル、ピロリジニル、４−イソプロピルピペラジン、３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル、アゼパニル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジニル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジニル、２−メチルピロリジニル、チオモルホリン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、１−オキシドチオモルホリン−４−イル又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
【００５３】
「Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのヘテロシクロアルキルによって置換されているＣ１〜６アルキルを指す。
【００５４】
「Ｃ２〜６−アルケニルシクロアルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのシクロアルキルによって置換されているＣ２〜６アルケニルを指す。
【００５５】
「Ｃ２〜６−アルケニルヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのヘテロシクロアルキルによって置換されているＣ２〜６−アルケニルを指す。
【００５６】
「Ｃ２〜６−アルキニルシクロアルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのシクロアルキルによって置換されているＣ２〜６アルキニルを指す。
【００５７】
「Ｃ２〜６−アルキニルヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのヘテロシクロアルキルによって置換されているＣ２〜６−アルキニルを指す。
【００５８】
「アリールアシル」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのアシル置換基を有するアリール基を指す。
【００５９】
「ヘテロアリールアシル」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのアシル置換基を有するヘテロアリール基を指す。
【００６０】
「Ｃ３〜８−（ヘテロ）シクロアルキルアシル」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのアシル置換基を有する３〜８員のヘテロシクロアルキル基を指す。
【００６１】
「アミノ」という用語は、本明細書において使用される場合、Ｒｃ及びＲｄが独立して、水素、「Ｃ１〜６アルキル」基、「Ｃ２〜６アルケニル」基、「Ｃ２〜６アルキニル」基、「Ｃ３〜８シクロアルキル」基、「ヘテロシクロアルキル」基、「アリール」基、「ヘテロアリール」基、「Ｃ１〜６−アルキルアリール」基、「Ｃ１〜６−アルキルヘテロアリール」基、「Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル」基又は「Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル」基である式−ＮＲｃＲｄの脂肪族基を表すか、又はＲｃ及びＲｄがＮと一緒に連結して、本明細書において定義した通りの、３から８員、好ましくは５から７員のヘテロシクロアルキルを形成する式−ＮＲｃＲｄの環式基を表す。
【００６２】
本発明による「アミノ」基の例は、アミノ、ジメチルアミノ、ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル及び４−シクロペンチルピペラジン−１−イルである。
【００６３】
「Ｃ１〜６−アルキルアミノ」という用語は、本明細書において使用される場合、上記で定義した通りのアミノ基によって置換されているＣ１〜６アルキル基を表す。
【００６４】
「アミノカルボニル」という用語は、本明細書において使用される場合、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄの基を指し、式中、Ｒｃ及びＲｄは、アミノ基に関して上記本明細書において定義した通りである。本発明による「アミノカルボニル」の例として、アミノカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル及び（エチルアミノ）カルボニルが挙げられる。
【００６５】
「Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニル」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのアミノカルボニルによって置換されているＣ１〜６アルキルを指す。本発明によるＣ１〜６−アルキルアミノカルボニルの一例は、２−アミノ−２−オキソエチルである。
【００６６】
「Ｃ３〜８−シクロアルキルアミノ」という用語は、本明細書において使用される場合、上記で定義した通りのアミノ基によって置換されているＣ３〜８シクロアルキル基を表す。
【００６７】
「アシルアミノ」という用語は、本明細書において使用される場合、式−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄの基を指し、式中、Ｒｃ及びＲｄは、アミノ基に関して上記本明細書において定義した通りである。
【００６８】
「Ｃ１〜６−アルキルアシルアミノ」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのアシルアミノによって置換されているＣ１〜６アルキルを指す。
【００６９】
「カルボキシ」という用語は、本明細書において使用される場合、式−ＣＯＯＨの基を表す。
【００７０】
「Ｃ１〜６−アルキルカルボキシ」という用語は、本明細書において使用される場合、カルボキシ基によって置換されているＣ１〜６アルキルを指す。
【００７１】
「シアノ」という用語は、本明細書において使用される場合、式−ＣＮの基を表す。
【００７２】
「アルコキシカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ基を指し、式中、Ｒｇとして、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルアリール」又は「Ｃ１〜６−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２〜６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。本発明によるアルコキシカルボニルの例は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルである。
【００７３】
「Ｃ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル」という用語は、置換基として上記本明細書において定義した通りのアルコキシカルボニルを有するＣ１〜６アルキルを指す。本発明によるＣ１〜６−アルキルアルコキシカルボニルの例は、２−メトキシ−２−オキソエチルである。
【００７４】
「アシルオキシ」という用語は、本明細書において使用される場合、式−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂの基を指し、式中、Ｒｂは、アシル基に関して上記本明細書において定義した通りである。
【００７５】
「Ｃ１〜６−アルキルアシルオキシ」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのアシルオキシによって置換されているＣ１〜６アルキルを指す。
【００７６】
「アシルアミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｉ基を指し、式中、Ｒｈ及びＲｉは独立して、水素、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルアリール」又は「Ｃ１〜６−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２〜６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル」を表す。
【００７７】
「ウレイド」という用語は、本明細書において使用される場合、式−ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄの基を指し、式中、Ｒｉは、Ｒｃ又はＲｄに関して上記本明細書において定義した通りであり、Ｒｃ及びＲｄは、アミノ基に関して上記本明細書において定義した通りである。Ｒｉは、通常水素又はＣ１〜４アルキルである。
【００７８】
「Ｃ１〜６−アルキルウレイド」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのウレイドによって置換されているＣ１〜６アルキルを指す。Ｃ１〜６−アルキルウレイドの例は、［（アミノカルボニル）アミノ］メチルである。
【００７９】
「カルバメート」という用語は、本明細書において使用される場合、式−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄの基を指し、式中、Ｒｃ及びＲｄは、アミノ基に関して上記本明細書において定義した通りである。
【００８０】
「Ｃ１〜６−アルキルカルバメート」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのカルバメートによって置換されているＣ１〜６アルキルを指す。
【００８１】
「オキソ」という用語は、本明細書において使用される場合、＝Ｏを指す。
【００８２】
「チオキソ」という用語は、本明細書において使用される場合、＝Ｓを指す。
【００８３】
「スルホニル」という用語は、本明細書において使用される場合、式「−ＳＯ２−Ｒｋ」の基を指し、式中、Ｒｋは、Ｈ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜６アルキル」、ハロゲンで置換されている「Ｃ１〜６アルキル」、例えば−ＳＯ２−ＣＦ３基、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルアリール」又は「Ｃ１〜６−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２〜６−アルケニルアリール」、「Ｃ２〜６−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ２〜６−アルキニルアリール」、「Ｃ２〜６−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル」又は「Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【００８４】
「Ｃ１〜６−アルキルスルホニル」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのスルホニルによって置換されているＣ１〜６アルキルを指す。
【００８５】
「スルホニルオキシ」という用語は、本明細書において使用される場合、式「−ＯＳＯ２−Ｒｋ」の基を指し、式中、Ｒｋは、スルホニル基に関する上記本明細書の通りに定義される。
【００８６】
「Ｃ１〜６−アルキルスルホニルオキシ」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのスルホニルオキシによって置換されているＣ１〜６アルキルを指す。
【００８７】
「アミノスルホニル」という用語は、本明細書において使用される場合、式−ＳＯ２−ＮＲｃＲｄの基を指し、式中、Ｒｃ及びＲｄは、アミノ基に関して上記本明細書において定義した通りである。本発明によるアミノスルホニル基の例は、モルホリン−４−イルスルホニルである。
【００８８】
「Ｃ１〜６−アルキルアミノスルホニル」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのアミノスルホニルによって置換されているＣ１〜６アルキルを指す。
【００８９】
「スルフィニル」という用語は、本明細書において使用される場合、「−Ｓ（Ｏ）−Ｒｋ」基を指し、式中、Ｒｋは、スルホニル基に関して上記本明細書において定義した通りである。
【００９０】
「Ｃ１〜６−アルキルスルフィニル」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのスルフィニルによって置換されているＣ１〜６アルキルを指す。
【００９１】
「スルファニル」という用語は、本明細書において使用される場合、式−Ｓ−Ｒｋの基を指し、式中、Ｒｋは、スルホニル基に関して上記本明細書において定義した通りである。
【００９２】
「Ｃ１〜６−アルキルスルファニル」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのスルファニルによって置換されているＣ１〜６アルキルを指す。
【００９３】
「スルホニルアミノ」という用語は、本明細書において使用される場合、−ＮＲｃＳＯ２−Ｒｋ基を指し、式中、Ｒｋは、スルホニル基に関する上記本明細書の通りに定義され、Ｒｃは、アミノ基に関する上記本明細書の通りに定義される。
【００９４】
「Ｃ１〜６−アルキルスルホニルアミノ」という用語は、本明細書において使用される場合、上記本明細書において定義した通りのスルホニルアミノによって置換されているＣ１〜６アルキルを指す。
【００９５】
「ホスホネート」という用語は、本明細書において使用される場合、式−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲｍ）２の基を指し、式中、Ｒｍは、本明細書において定義した通りのアルキル基である。「Ｃ１〜６−アルキルホスホネート」という用語は、上記本明細書に記載されている通りの「ホスホネート」によって置換されているＣ１〜６アルキル基を指す。本発明による「Ｃ１〜６−アルキルホスホネート」の一例は、［ビス（エチルオキシ）ホスホリル］メチルである。
【００９６】
「ホスホノ」という用語は、本明細書において使用される場合、式−Ｐ（Ｏ）−（ＯＨ）２の基を指す。
【００９７】
「Ｃ１〜６−アルキルホスホノ」という用語は、本明細書に記載されている通りの「ホスホノ」によって置換されているＣ１〜６アルキル基を指す。本発明による「Ｃ１〜６−アルキルホスホノ」の一例は、ホスホノメチルである。
【００９８】
個々の置換基の定義によって制約されていない限り、上記に提示されている全ての基は、「置換又は非置換」であってよい。
【００９９】
「置換又は非置換」は、本明細書において使用される場合、個々の置換基の定義によって制約されていない限り、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」等のような上記に提示されている基は、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ１〜６−アルキルアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル」、「Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「カルバメート」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アミノスルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ及びホスホネートなどからなる群から選択される１個から５個の置換基で場合により置換されていてよいことを意味する。
【０１００】
本発明による一実施形態において、Ａは、Ｒ４及びＲ５が独立して置換又は非置換のＣ１〜６アルキル、置換又は非置換のＣ２〜６アルケニル、置換又は非置換のＣ２〜６アルキニル、置換又は非置換のＣ３〜８シクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアリール、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロアリール、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルシクロアルキル或いは置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル基であるか、又はＡは、窒素原子を介してシクロブチル基に連結している３から８員の置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである式−ＮＲ４Ｒ５の基を表す。
【０１０１】
本発明による別の実施形態において、Ａは、Ｒ４及びＲ５が独立して置換又は非置換のＣ１〜６アルキルである−ＮＲ４Ｒ５基であるか、又はＡは、窒素原子を介してシクロブチル基に連結している３から８員の置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。
【０１０２】
本発明による特定の実施形態において、Ａは、窒素原子を介してシクロブチル基に連結している３から８員のヘテロシクロアルキルである。
【０１０３】
本発明による別の特定の実施形態において、Ａは、置換又は非置換のピペリジン−１−イル、置換又は非置換のモルホリン−４−イル、置換又は非置換のピロリジン−１−イル、置換又は非置換のピペラジン−１−イル、置換又は非置換のアゼパン−１−イル或いは置換又は非置換のチオモルホリン−４−イルを含む群か、或いはこれらからなる群から選択される、窒素原子を介してシクロブチル基に連結している３から８員のヘテロシクロアルキルを表す。
【０１０４】
本発明によるＡの典型例として、ピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル及び４−シクロペンチルピペラジン−１−イルが挙げられる。
【０１０５】
本発明による特定の一実施形態において、Ａは、置換又は非置換のピペリジン−１−イル及び置換又は非置換のピロリジン−１−イルから選択される。この特定の実施形態によるＡの例は、ピペリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル又は（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イルである。
【０１０６】
別の特定の実施形態において、Ａは、ピペリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル又は（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イルである。
【０１０７】
さらに特定の実施形態において、Ａはピペリジン−１−イルである。
【０１０８】
別の特定の実施形態において、Ａは（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イルである。
【０１０９】
また別の特定の実施形態において、Ａは（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イルである。
【０１１０】
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−Ｆ又はＮであってよい。
【０１１１】
一実施形態において、Ａ１は、ＣＨ又はＣ−Ｆである。
【０１１２】
本発明による特定の実施形態において、Ａ１はＣＨである。
【０１１３】
本発明による一実施形態において、Ｂは、置換又は非置換の５、６又は７員のシクロアルキル、置換又は非置換の５、６又は７員のヘテロシクロアルキル或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
【０１１４】
本発明による別の実施形態において、Ｂは、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、シクロペンテニル又はピリジルを含む群か、或いはこれらからなる群から選択される、置換又は非置換の５、６又は７員のシクロアルキル、置換又は非置換の５、６又は７員のヘテロシクロアルキル或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
【０１１５】
本発明による特定の実施形態において、Ｂは、オキサゾール環、チアゾール環又はイミダゾール環と一緒に、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾピリジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロアゼピン、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾロアゼピン、１Ｈ−イミダゾピリジン及び［１，３］チアゾロピリジンを含めた縮合複素環を形成する置換又は非置換の５、６又は７員のシクロアルキル、置換又は非置換の５、６又は７員のヘテロシクロアルキル或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
【０１１６】
こうした複素環の例は、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピン、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］アゼピン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン及び［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンである。
【０１１７】
さらに特定の実施形態において、Ｂは、チアゾール環と一緒に、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンを含めた縮合複素環を形成する。
【０１１８】
本発明による特定の実施形態において、ＸはＯである。
【０１１９】
別の特定の実施形態において、ＸはＳである。
【０１２０】
本発明による特定の実施形態において、ＹはＳである。
【０１２１】
別の特定の実施形態において、ＹはＯである。
【０１２２】
さらなる実施形態において、ＹはＮＨである。
【０１２３】
本発明による一実施形態において、Ｒ１は、置換又は非置換のＣ１〜６アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のＣ３〜８シクロアルキル、置換又は非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、アシル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルシクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、オキソ、チオキソを含む群か、或いはこれらからなる群から選択され、ｎは０又は１である。
【０１２４】
本発明による別の実施形態において、Ｒ１は、置換又は非置換のＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、オキソを含む群か、又はこれらからなる群から選択され、ｎは０又は１である。
【０１２５】
本発明による特定の実施形態において、ｎは０である。
【０１２６】
本発明による一実施形態において、Ｒ２は、水素、カルボキシ、スルホニル、アミノ、置換又は非置換のＣ１〜６アルキル、置換又は非置換のＣ２〜６アルケニル、置換又は非置換のＣ２〜６アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のＣ３〜８シクロアルキル、置換又は非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、アシル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアリール、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロアリール、置換又は非置換のＣ２〜６−アルケニルアリール、置換又は非置換のＣ２〜６−アルケニルヘテロアリール、置換又は非置換のＣ２〜６−アルキニルアリール、置換又は非置換のＣ２〜６−アルキニルヘテロアリール、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルシクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ２〜６−アルケニルシクロアルキル、置換又は非置換のＣ２〜６−アルケニルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ２〜６−アルキニルシクロアルキル、置換又は非置換のＣ２〜６−アルキニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルカルボキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアシル、置換又は非置換のアリールアシル、置換又は非置換のヘテロアリールアシル、置換又は非置換のＣ３〜８−（ヘテロ）シクロアルキルアシル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアシルオキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアルコキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、ウレイド、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルウレイド、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルカルバメート、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノ、アミノスルホニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヒドロキシ、ホスホネート、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホネート、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホノ、オキソ及びチオキソからなる群から選択される。
【０１２７】
本発明による別の実施形態において、Ｒ２は、水素、カルボキシ、スルホニル、置換又は非置換のＣ１〜６アルキル、置換又は非置換のＣ２〜６アルケニル、置換又は非置換のＣ２〜６アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のＣ３〜８シクロアルキル、置換又は非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、アシル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルシクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、ウレイド、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルウレイド、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルカルバメート、アミノ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヒドロキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホネート、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホノ及びオキソからなる群から選択される。
【０１２８】
さらなる実施形態において、本発明は、Ｒ２が、水素、カルボキシ、アシル、置換又は非置換のＣ３〜８シクロアルキル、アルコキシカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヒドロキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホネート及び置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホノからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１２９】
このさらなる実施形態によるＲ２の例は、水素、カルボキシ、メトキシアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、モルホリン−４−イルカルボニル、モルホリン−４−イルスルホニル、アミノアセチル、アミノカルボニル、ヒドロキシアセチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル、２−アミノ−２−オキソエチル、（エチルアミノ）カルボニル、３−ヒドロキシシクロブチル、３−アミノ−３−オキソプロパノイル、２−メトキシ−２−オキソエチル、［ビス（エチルオキシ）ホスホリル］メチル、３，３，３−トリフルオロプロパノイル、ホスホノメチル、（５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルボニル、２−ヒドロキシエチル、４−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）ブタノイル、３−（アセチルアミノ）プロパノイル、（カルボキシメトキシ）アセチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノイル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル、（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル、［（１−アミノカルボニル）シクロプロピル］カルボニル、エトキシ（オキソ）アセチル、［（アミノカルボニル）アミノ］カルボニル、アミノ（オキソ）アセチル、２，３−ジヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル、３，４−ジオキソ−２−（プロパン−２−イルオキシ）シクロブト−１−エン−１−イル、２−アミノ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル及びトリフルオロアセチルである。
【０１３０】
特定の実施形態において、Ｒ２は、アセチル、アミノアセチル、アミノカルボニル、ヒドロキシアセチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル、２−アミノ−２−オキソエチル、３−ヒドロキシシクロブチル，３−アミノ−３−オキソプロパノイル、（５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルボニル、２−ヒドロキシエチル、（カルボキシメトキシ）アセチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル、［（１−アミノカルボニル）シクロプロピル］カルボニル、アミノ（オキソ）アセチル、２，３−ジヒドロキシプロパノイル及び２−アミノ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イルを含む群か、又はこれらからなる群から選択される。
【０１３１】
別の特定の実施形態において、Ｒ２は、アセチル、アミノカルボニル、ヒドロキシアセチル、２−アミノ−２−オキソエチル及びアミノ（オキソ）アセチルを含む群か、又はこれらからなる群から選択される。
【０１３２】
本発明による特定の実施形態において、ｍは１である。
【０１３３】
本発明による一実施形態において、Ｒ３は水素又はハロゲンである。
【０１３４】
本発明による別の実施形態において、Ｒ３は水素又はフッ素である。
【０１３５】
本発明による特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０１３６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬として許容できる塩、及びこれらの全ての可能な混合物に関し、
【化２】
2011510044.tif 000004
式中、
Ａは、Ｒ４及びＲ５が独立して置換又は非置換のＣ１〜６アルキル、置換又は非置換のＣ２〜６アルケニル、置換又は非置換のＣ２〜６アルキニル、置換又は非置換のＣ３〜８シクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアリール、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロアリール、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルシクロアルキル或いは置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル基である式−ＮＲ４Ｒ５の基であるか、又はＡは、窒素原子を介してシクロブチル基に連結している３から８員の置換又は非置換のヘテロシクロアルキルであり、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン又はＮであり、
Ｂは、置換又は非置換の５、６又は７員のシクロアルキル、置換又は非置換の５、６又は７員のヘテロシクロアルキル或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
ｎは０に等しく、
Ｒ２は、水素、カルボキシ、スルホニル、アミノ、置換又は非置換のＣ１〜６アルキル、置換又は非置換のＣ２〜６アルケニル、置換又は非置換のＣ２〜６アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のＣ３〜８シクロアルキル、置換又は非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、アシル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアリール、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロアリール、置換又は非置換のＣ２〜６−アルケニルアリール、置換又は非置換のＣ２〜６−アルケニルヘテロアリール、置換又は非置換のＣ２〜６−アルキニルアリール、置換又は非置換のＣ２〜６−アルキニルヘテロアリール、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルシクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ２〜６−アルケニルシクロアルキル、置換又は非置換のＣ２〜６−アルケニルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ２〜６−アルキニルシクロアルキル、置換又は非置換のＣ２〜６−アルキニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルカルボキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアシル、置換又は非置換のアリールアシル、置換又は非置換のヘテロアリールアシル、置換又は非置換のＣ３〜８−（ヘテロ）シクロアルキルアシル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアシルオキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアルコキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、ウレイド、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルウレイド、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルカルバメート、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノ、アミノスルホニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヒドロキシ、ホスホネート、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホネート、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホノ、オキソ及びチオキソからなる群から選択され、
ｍは０又は１に等しく、
Ｒ３は水素又はハロゲンである。
【０１３７】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬として許容できる塩、及びこれらの全ての可能な混合物に関し、
【化３】
2011510044.tif 000005
式中、
Ａは、Ｒ４及びＲ５が独立して置換又は非置換のＣ１〜６アルキルである式−ＮＲ４Ｒ５の基であるか、又はＡは、窒素原子を介してシクロブチル基に連結している３から８員の置換又は非置換のヘテロシクロアルキルであり、
Ａ１はＣＨ又はＣ−Ｆであり、
Ｂは、置換又は非置換の５、６又は７員のシクロアルキル、置換又は非置換の５、６又は７員のヘテロシクロアルキル或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
ｎは０に等しく、
Ｒ２は、水素、カルボキシ、スルホニル、置換又は非置換のＣ１〜６アルキル、置換又は非置換のＣ２〜６アルケニル、置換又は非置換のＣ２〜６アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のＣ３〜８シクロアルキル、置換又は非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、アシル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルシクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、ウレイド、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルウレイド、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルカルバメート、アミノ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヒドロキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホネート、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホノ及びオキソからなる群から選択され、
ｍは０又は１に等しく、
Ｒ３は水素又はフッ素である。
【０１３８】
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬として許容できる塩、及びこれらの全ての可能な混合物に関し、
【化４】
2011510044.tif 000006
式中、
Ａは、窒素原子を介してシクロブチル基に連結している３から８員の置換又は非置換のヘテロシクロアルキルであり、
Ａ１はＣＨであり、
Ｂは、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、シクロペンテニル及びピリジルを含む群か、又はこれらからなる群から選択される、置換又は非置換の５、６又は７員のシクロアルキル、置換又は非置換の５、６又は７員のヘテロシクロアルキル或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
ｎは０に等しく、
Ｒ２は、水素、カルボキシ、アシル、置換又は非置換のＣ３〜８シクロアルキル、アルコキシカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヒドロキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホネート及び置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホノを含む群か、或いはこれらからなる群から選択され、
ｍは０又は１に等しく、
Ｒ３は水素である。
【０１３９】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬として許容できる塩、及びこれらの全ての可能な混合物に関し、
【化５】
2011510044.tif 000007
式中、
Ａは、置換又は非置換のピペリジン−１−イル、置換又は非置換のモルホリン−４−イル、置換又は非置換のピロリジン−１−イル、置換又は非置換のピペラジン−１−イル、置換又は非置換のアゼパニル或いは置換又は非置換のチオモルホリン−４−イルからなる群から選択される、窒素原子を介してシクロブチルに連結している３から８員のヘテロシクロアルキルであり、
Ａ１はＣＨであり、
Ｂは、オキサゾール環、チアゾール環又はイミダゾール環と一緒に、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾピリジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロアゼピン、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾロアゼピン、１Ｈ−イミダゾピリジン及び［１，３］チアゾロピリジンを含めた縮合複素環を形成する、置換又は非置換の５、６又は７員のシクロアルキル、置換又は非置換の５、６又は７員のヘテロシクロアルキル或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
ｎは０に等しく、
Ｒ２は、水素、カルボキシ、アシル、置換又は非置換のＣ３〜８シクロアルキル、アルコキシカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヒドロキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホネート及び置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホノを含む群か、或いはこれらからなる群から選択され、
ｍは０又は１に等しく、
Ｒ３は水素である。
【０１４０】
具体的な一実施形態において本発明は、式（Ｉ）の化合物、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬として許容できる塩、及びこれらの全ての可能な混合物に関し、
【化６】
2011510044.tif 000008
式中、
Ａは、ピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル及び４−シクロペンチルピペラジン−１−イルからなる群から選択される３から８員のヘテロシクロアルキルであり、
Ａ１はＣＨであり、
Ｂは、オキサゾール環、チアゾール環又はイミダゾール環と一緒に、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピン、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］アゼピン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン及び［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを含めた縮合複素環を形成する、置換又は非置換の５、６又は７員のシクロアルキル、置換又は非置換の５、６又は７員のヘテロシクロアルキル或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
ｎは０に等しく、
Ｒ２は、水素、カルボキシ、メトキシアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、モルホリン−４−イルカルボニル、モルホリン−４−イルスルホニル、アミノアセチル、アミノカルボニル、ヒドロキシアセチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル、２−アミノ−２−オキソエチル、（エチルアミノ）カルボニル、３−ヒドロキシシクロブチル、３−アミノ−３−オキソプロパノイル、２−メトキシ−２−オキソエチル、［ビス（エチルオキシ）ホスホリル］メチル、３，３，３−トリフルオロプロパノイル、ホスホノメチル、（５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルボニル、２−ヒドロキシエチル、４−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）ブタノイル、３−（アセチルアミノ）プロパノイル、（カルボキシメトキシ）アセチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノイル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル、（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル、［（１−アミノカルボニル）シクロプロピル］カルボニル、エトキシ（オキソ）アセチル、［（アミノカルボニル）アミノ］カルボニル、アミノ（オキソ）アセチル、２，３−ジヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル、３，４−ジオキソ−２−（プロパン−２−イルオキシ）シクロブト−１−エン−１−イル、２−アミノ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル及びトリフルオロアセチルからなる群から選択され、
ｍは０又は１に等しく、
Ｒ３は水素である。
【０１４１】
別の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬として許容できる塩、及びこれらの全ての可能な混合物に関し、
【化７】
2011510044.tif 000009
式中、
Ａは、ピペリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル又は（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イルであり、
Ａ１はＣＨであり、
Ｂは、チアゾールと一緒に、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンを形成し、
ＸはＯであり、
ＹはＳであり、
ｎは０に等しく、
Ｒ２は、アセチル、アミノアセチル、アミノカルボニル、ヒドロキシアセチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル、２−アミノ−２−オキソエチル、３−ヒドロキシシクロブチル、３−アミノ−３−オキソプロパノイル、（５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルボニル、２−ヒドロキシエチル、（カルボキシメトキシ）アセチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル、［（１−アミノカルボニル）シクロプロピル］カルボニル、アミノ（オキソ）アセチル、２，３−ジヒドロキシプロパノイル及び２−アミノ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イルからなる群から選択され、
ｍは１に等しく、
Ｒ３は水素である。
【０１４２】
さらなる具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬として許容できる塩、及びこれらの全ての可能な混合物に関し、
【化８】
2011510044.tif 000010
式中、
Ａは、ピペリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル又は（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イルであり、
Ａ１はＣＨであり、
Ｂは、チアゾールと一緒に、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンを形成し、
ＸはＯであり、
ＹはＳであり、
ｎは０に等しく、
Ｒ２は、アセチル、アミノカルボニル、ヒドロキシアセチル、２−アミノ−２−オキソエチル及びアミノ（オキソ）アセチルからなる群から選択され、
ｍは１に等しく、
Ｒ３は水素である。
【０１４３】
一態様において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬として許容できる塩、及びこれらの全ての可能な混合物に関し、
【化９】
2011510044.tif 000011
式中、
Ａ、Ａ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、本明細書において定義されている通りであり、Ｂは、ヘテロアリール又は５〜８員のヘテロシクロアルキルである。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物におけるＡ、Ａ１、Ｘ、Ｙ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎに関して上記本明細書に記載されている実施形態は、式（Ｉａ）の化合物におけるＡ、Ａ１、Ｘ、Ｙ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎにも適用される。
【０１４５】
別の態様において、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬として許容できる塩、及びこれらの全ての可能な混合物に関し、
【化１０】
2011510044.tif 000012
式中、Ａ、Ａ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、本明細書において定義されている通りであり、Ｂは５〜８員のシクロアルキルである。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物におけるＡ、Ａ１、Ｘ、Ｙ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎに関して上記本明細書に記載されている実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物におけるＡ、Ａ１、Ｘ、Ｙ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎにも適用される。
【０１４７】
一態様において、本発明は、式（Ｉｃ）の化合物、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬として許容できる塩、及びこれらの全ての可能な混合物に関し、
【化１１】
2011510044.tif 000013
式中、Ａ、Ａ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ２及びＲ３は、本明細書において定義されている通りである。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物におけるＡ、Ａ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ２及びＲ３に関して上記本明細書に記載されている実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物におけるＡ、Ａ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ２及びＲ３にも適用される。
【０１４９】
別の態様において、本発明は、式（Ｉｄ）の化合物、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬として許容できる塩、及びこれらの全ての可能な混合物に関し、
【化１２】
2011510044.tif 000014
式中、Ａ１、Ｘ、Ｙ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３及びｍは、本明細書において定義されている通りである。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物におけるＡ１、Ｘ、Ｙ、Ｂ、Ｒ２及びＲ３に関して上記本明細書に記載されている実施形態は、式（Ｉｄ）の化合物におけるＡ１、Ｘ、Ｙ、Ｂ、Ｒ２及びＲ３にも適用される。
【０１５１】
別の態様において、本発明は、式（Ｉｅ）の化合物、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬として許容できる塩、及びこれらの全ての可能な混合物に関し、
【化１３】
2011510044.tif 000015
式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２及びＲ３は、本明細書において定義されている通りである。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物におけるＸ、Ｙ、Ｒ２及びＲ３に関して上記本明細書に記載されている実施形態は、式（Ｉｅ）の化合物におけるＸ、Ｙ、Ｒ２及びＲ３にも適用される。
【０１５３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉｆ）の化合物、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬として許容できる塩、及びこれらの全ての可能な混合物に関し、
【化１４】
2011510044.tif 000016
式中、Ａ、Ａ１、Ｂ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｎは、本明細書において定義されている通りである。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物におけるＡ、Ａ１、Ｙ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｎに関して上記本明細書に記載されている実施形態は、式（Ｉｆ）の化合物におけるＡ、Ａ１、Ｘ、Ｙ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｎにも適用される。
【０１５５】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉｆ）の化合物に関し、式中、
Ａは、窒素原子を介してシクロブチル基に連結している３から８員のヘテロシクロアルキルであり、
Ａ１はＣ−Ｈであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
Ｂは、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、シクロペンテニル又はピリジルを含む群か、又はこれらからなる群から選択される、置換又は非置換の５、６又は７員のシクロアルキル、置換又は非置換の５、６又は７員のヘテロシクロアルキル或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、カルボキシ、アシル、置換又は非置換のＣ３〜８シクロアルキル、アルコキシカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヒドロキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホネート及び置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホノからなる群から選択され、
ｍは１であり、
Ｒ３は水素又はハロゲンである。
【０１５６】
特定の態様において、本発明は、式（Ｉｇ）の化合物、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬として許容できる塩、及びこれらの全ての可能な混合物に関し、
【化１５】
2011510044.tif 000017
式中、Ａ、Ｒ２及びＲ３は、本明細書において定義されている通りである。
【０１５７】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物の具体的な実施形態によると、Ａ−シクロブチル−Ｘ部分におけるシクロブチルに結合しているＡ基及びＸ基は、トランス配置である。
【０１５８】
式（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）の化合物の具体的な実施形態によると、（ピペリジン−１−イル）−シクロブチル−Ｘ部分におけるシクロブチルに結合しているピペリジン−１−イル基及びＸ基は、トランス配置である。
【０１５９】
式（Ｉｆ）及び（Ｉｇ）の化合物の具体的な実施形態によると、Ａ−シクロブチル−Ｏ部分におけるシクロブチルに結合しているＡ基及びＯ基は、トランス配置である。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物におけるＲ２及びＲ３に関して上記本明細書に記載されている実施形態は、式（Ｉｆ）の化合物におけるＲ２及びＲ３にも適用される。
【０１６１】
本発明による化合物の例は、
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸；
５−（メトキシアセチル）−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート；
５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
５−（モルホリン−４−イルスルホニル）−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−モルホリン−４−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタンアミン；
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド；
２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノール；
５−アセチル−２−（４−｛［トランス−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
５−アセチル−２−（４−｛［トランス−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−１，２−ジオール；
２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］アセトアミド；
５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−アゼパン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
（３Ｒ）−１−｛トランス−３−［４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノキシ］シクロブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
Ｎ−エチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド；
５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−チオモルホリン−４−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）チオ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
シス−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］シクロブタノール；
３−オキソ−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパンアミド；
メチル［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］アセテート；
ジエチル｛［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メチル｝ホスホネート；
５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン；
５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン；
４−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピン；
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン；
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
｛［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メチル｝ホスホン酸；
５−［（５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルボニル］−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
５−アセチル−２−｛２−フルオロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノール；
５−アセチル−２−｛２，６−ジフルオロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
５−アセチル−２−｛３−フルオロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
５−アセチル−２−｛２，３−ジフルオロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
５−［４−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）ブタノイル］−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
Ｎ−｛３−オキソ−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝アセトアミド；
｛２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エトキシ｝酢酸；
１，１，１−トリフルオロ−３−オキソ−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−オール；
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
１−｛［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロプロパノール；
１−｛［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−｛［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボキサミドトリフルオロアセテート；
エチルオキソ［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］アセテート；
１−｛トランス−３−［４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノキシ］シクロブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
５−アセチル−２−（４−｛［トランス−３−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
１−｛２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝尿素；
２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］アセトアミド；
３−オキソ−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−１，２−ジオール；
３−ヒドロキシ−４−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
３−イソプロポキシ−４−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
５−アセチル−２−［４−（｛トランス−３−［２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝オキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、異性体Ａ；
３−アミノ−４−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン．１／２トリフルオロアセテート；
５−アセチル−２−［４−（｛トランス−３−［２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝オキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、異性体Ｂ；
（２Ｓ）−３−オキソ−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−１，２−ジオール；
５−アセチル−２−｛４−［（シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン；
５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン；
２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノール；
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド；
３−オキソ−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパンアミド；
２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−イル］エタノール；
４−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］アゼピン；
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４−（トリフルオロアセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］アゼピン；及び
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
である。
【０１６２】
特定の実施形態において、本発明は、
５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド；
２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノール；
２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］アセトアミド；
２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］アセトアミド；
５−アセチル−２−［４−（｛トランス−３−［２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝オキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン及び鏡像異性体；及び
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６３】
本発明の化合物はヒスタミンＨ３受容体リガンドである。一実施形態において、それらはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストであり、別の実施形態において、それらはヒスタミンＨ３受容体逆アゴニストである。
【０１６４】
一実施形態において、本発明の化合物は特に有利な薬物特性を有しており、即ちそれらはＨ３受容体に良好な親和性を有しているが、他の受容体又はタンパク質に対しては低い親和性を有しており、それらは有利な薬物動態及び薬力学を有しているが、副作用、例えば心毒性などの毒性をほとんど有していない。薬物化合物の心血管リスクを決定するのに知られている多くの方法の１つは、ｈＥＲＧチャネルに対する試験化合物の結合を評価することである。
【０１６５】
本発明の化合物は、ｈＥＲＧチャネルで特に低い親和性を示す。
【０１６６】
さらに、本発明による好ましい化合物は、良好な脳Ｈ３受容体占有を呈する。
【０１６７】
本発明による「医薬として許容できる塩」として、式（Ｉ）の化合物が形成できる治療的に活性な非毒性酸性塩の形態が挙げられる。
【０１６８】
塩基としてその遊離形態で生じる式（Ｉ）の化合物の酸付加塩の形態は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸等、又は例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸及びパルモイン酸等などの有機酸などの適当な酸で遊離塩基を処理することによって得ることができる。
【０１６９】
逆に、前記塩の形態は、適当な塩基で処理することによって遊離形態に変換することができる。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、溶媒和物の形態であってよく、これは本発明の範囲内に含まれる。こうした溶媒和物として、水和物及びアルコレートなどが挙げられる。
【０１７１】
式（Ｉ）の化合物の一部及びそれらの中間体の一部は、それらの構造に少なくとも１つの不斉中心を有する。この不斉中心は、Ｒ又はＳ配置で存在することができ、前記Ｒ及びＳ表記法は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６、４５、１１〜３０に記載されている規則に対応して使用される。
【０１７２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーの形態などの全ての立体異性体形態、又は（立体異性体の全ての可能な混合物を含めた）それらの混合物にも関する。
【０１７３】
本発明に関して、化合物（複数又は単数）への言及は、特定の異性体形態が具体的に言及されない限り、その可能な異性体形態及びそれらの混合物のそれぞれにおける化合物を包含することを意図する。
【０１７４】
「エナンチオマー的に純粋」という表現は、本明細書において使用される場合、エナンチオマー過剰率（ｅｅ）が９５％を超える化合物を指す。
【０１７５】
本発明による化合物は、異なる多形形態で存在することができる。上記式において明確に表示されていなくとも、こうした形態は本発明の範囲内に含まれる。
【０１７６】
本発明はその範囲内に、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ形態、及びその様々な下位範囲及び下位群も含める。
【０１７７】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書において使用される場合、例えば血中における加水分解によって、本発明による親化合物に生体内で直ちに変換する化合物形態を含める。プロドラッグは、それらの薬理活性を呈する前に生体内変換によって除去される基を持つ化合物である。こうした基は、それを持つ化合物から生体内で容易に切断される部分を含めるものであり、切断後の化合物は薬理学的に活性のままであるか、又は薬理学的に活性になる。代謝的に切断可能な基は、当技術分野の実務者によく知られている基の部類を形成する。それらとして、これらに限定されないが、アルカノイル（即ちアセチル、プロピオニル及びブチリルなど）、（ベンゾイル、置換ベンゾイル及び１−及び２−ナフトイルなどの）非置換及び置換の炭素環アロイル、（エトキシカルボニルなどの）アルコキシカルボニル、（トリメチル−及びトリエチルシリルなどの）トリアルキルシリル、（スクシニルなどの）ジカルボン酸で形成されるモノエステル、ホスフェート、サルフェート、スルホネート、スルホニル及びスルフィニルなどの基が挙げられる。代謝的に切断可能な基を持つ化合物は、代謝的に切断可能な基の存在によって親化合物に付与される増強した溶解性及び／又は吸収速度の結果として、改善された生物学的利用能を呈することができるという利点を有する。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「新規送達系としてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻；「薬物設計における生体可逆性担体（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ）」、編集Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７。
【０１７８】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、合成有機化学の当業者に知られている従来の方法に従って調製することができる。
【０１７９】
Ａ．一実施形態によると、Ａ１がＣＨであり、Ｘが酸素であり、Ａ、Ｙ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｎが、上記の一般式に記載されているのと同じ定義を有する式（Ｉ）の化合物は、反応式
【化１６】
2011510044.tif 000018
（式中、Ａ１はＣＨであり、Ｐは水素であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、ｍ及びｎは、式（Ｉ）の化合物のための上記の一般式と同じ定義を有する）に従って、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応によって調製することができる。
【０１８０】
この反応は、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、不活性雰囲気下にて５０℃から８０℃の範囲の温度で行うか、又は当業者が適当と思われる任意の他の条件、及び当業者に知られている従来の方法に従って行うことができる。
【０１８１】
特定の実施形態において、この方法は、上記で定義した通りの式（Ｉａ）の化合物の合成のために使用することができる。
【化１７】
2011510044.tif 000019
【０１８２】
別の特定の実施形態において、この方法は、上記で定義した通りの式（Ｉｂ）の化合物の合成のために使用することができる。
【化１８】
2011510044.tif 000020
【０１８３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、反応式
【化１９】
2011510044.tif 000021
（式中、Ａは、式（Ｉ）の化合物のために上記したものと同じ定義を有し、Ｘ’はメチル又は臭化物である）に従って、式（ＩＶ）の化合物と塩化ｐ−トルエンスルホニル又はｐ−ブロモフェニルスルホニルクロリドとの反応によって調製することができる。
【０１８４】
この反応は、トリエチルアミン又はＮ−メチルイミダゾールなどの塩基を使用し、ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃から２５℃の範囲の温度にて不活性（アルゴン又は窒素）下で行うか、又は当業者に知られている従来の方法に従って行うことができる。
【０１８５】
式（ＩＶ）の化合物は、反応式
【化２０】
2011510044.tif 000022
（式中、Ａは、式Ｉの化合物のために上記したものと同じ定義を有する）に従って、式（Ｖ）の化合物から調製することができる。
【０１８６】
この反応は、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元性薬剤を使用し、エタノールなどのプロトン性溶媒中、０℃から６０℃の範囲の温度にて不活性（アルゴン又は窒素）下で行うか、又は当業者に知られている従来の方法に従って行うことができる。
【０１８７】
式（Ｖ）の化合物は市販されているか、又は反応式
【化２１】
2011510044.tif 000023
（式中、Ａは、式Ｉの化合物のために上記したものと同じ定義を有する）に従って、式ＡＨのアミンとの反応によってシクロブタン−１，３−ジオンから調製することができる。
【０１８８】
この反応は、ジオキサンなどの溶媒中、０℃から３０℃の範囲の温度にて不活性（アルゴン又は窒素）下で行うか、又は当業者に知られている従来の方法に従って行うことができる。シクロブタン−１，３−ジオンは市販されているか、又は当業者に知られている従来の方法に従って調製することができる。
【０１８９】
式（ＩＩ）の化合物は、以下の方法の１つに従って調製することができる。
Ａ．１．Ｙが硫黄原子であり、Ｐが水素又は保護基である式（ＩＩ）の一部の化合物は、反応式
【化２２】
2011510044.tif 000024
（式中、Ｐは水素又は保護基であり、Ｙは硫黄であり、Ａ１、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｎは、式（Ｉ）の化合物のための上記の一般式と同じ定義を有し、Ｈａｌは脱離基、好ましくは臭素原子である）に従って、式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応によって調製することができる。
【０１９０】
保護基の例は、ベンジル基、トリアルキルシリル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、アセチル基、アルキル基、又は当業者が適当と思われる任意の他のフェノール系保護基であってよい。こうした保護基は、当業者が適当と思われる任意の方法論及び実験条件を使用し、当業者に知られている従来の方法に従って除去することができる。
【０１９１】
この反応は、エタノール又はイソ−プロパノールなどの溶媒の存在下にて５０℃から１００℃の範囲の温度で行うか、又はＡｓｈｔｏｎ、Ｗ．Ｔ．らによってＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５、１５、２２５３において記載されている方法に従って行うか、又は当業者に知られている従来の方法に従って行うことができる。
【０１９２】
特定の実施形態において、この方法は、以下化合物（ＩＩａ）と称する式（ＩＩ）の化合物の合成のために使用することができ、式中、Ｐは水素又は保護基であり、ＹはＳであり、Ｂは、窒素原子を含有する５〜８員のヘテロシクロアルキル基であり、ｍは１であり、Ｒ２は窒素原子に連結しており、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、式（ＩＩ）の化合物のために上記したものと同じ定義を有する。好ましくは、ｎは０に等しい。
【化２３】
2011510044.tif 000025
【０１９３】
別の特定の実施形態において、同じ方法を、以下化合物（ＩＩｂ）と称する式（ＩＩ）の化合物の合成のために使用することができ、式中、Ｐは水素又は保護基であり、ＹはＳであり、Ｂは、窒素原子を含有する５〜８員のヘテロシクロアルキル基であり、ｍは１であり、及びＲ２はこの窒素原子に連結しており、Ｒ１の１つはラクタム部分を形成するオキソ基であり、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、ｎ及びＲ３は、式（ＩＩ）の化合物のために上記したものと同じ定義を有する。好ましくは、ｎは１に等しい。
【化２４】
2011510044.tif 000026
【０１９４】
別の特定の実施形態において、同じ方法を、以下化合物（ＩＩｃ）と称する式（ＩＩ）の化合物の合成のために使用することができ、式中、Ｐは水素又は保護基であり、ＹはＳであり、Ｂは５〜８員のシクロアルキル基であり、ｍは１であり、Ｒ２はアルコキシカルボニルであり、Ａ１、Ｒ１、Ｒ３及びｎは、式（ＩＩ）の化合物のために上記したものと同じ定義を有する。好ましくは、ｎは０に等しい。
【化２５】
2011510044.tif 000027
【０１９５】
式（ＶＩＩ）の化合物は市販されているか、又は当業者に知られている従来の方法に従って調製することができる。
【０１９６】
Ｈａｌがハロゲン原子であり、Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎが一般式（Ｉ）の化合物のための明細事項で定義した通りである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、反応式
【化２６】
2011510044.tif 000028
に従って、式（ＩＸ）の化合物とハロゲン放出剤との反応によって調製することができる。
【０１９７】
この反応は、臭素（Ｂｒ２）又はポリマー担持ピリジニウムトリブロミドを使用し、ジクロロメタン又はクロロホルムなどの溶媒中にて０℃から２５℃の範囲の温度で、Ｍａｒｉｎｋｏ、Ｐ．らＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４、３９、２５７若しくはＨａｂｅｒｍａｎｎ、Ｊ．らＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９９９、２４２５によって記載されている方法に従うか、又は当業者に知られている任意の従来の方法に従って行うことができる。好ましくは、Ｈａｌは臭素原子である。
【０１９８】
別法として、式（ＶＩＩＩ）の一部の化合物は、反応式
【化２７】
2011510044.tif 000029
（式中、Ｗはハロゲン原子、好ましくは臭素原子を表し、Ｔはヒドロキシであり、Ｂは５〜８員のヘテロシクロアルキル又は５〜８員のシクロアルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎは、上記したものと同じ定義を有する）に従って２つのステップで調製することができる。
【０１９９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の「ハロヒドリン」と、デス−マーチンペルヨージナン試薬又はクロロクロム酸ピリジニウムなどの酸化剤との反応によって調製するか、又は当業者に知られている任意の従来の方法に従って調製することができる。
【０２００】
式（Ｘ）の化合物は市販されている可能性がある。それらは、水の存在下にて、Ｋｉｍ、Ｗ．−Ｊ．らによってＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９５、４１、１３８９において記載されている方法、又は当業者に知られている従来の方法に従って、式（ＸＩ）の５〜８員の環式アルケン又は５〜８員のヘテロシクロアルケンとＮ−ブロモコハク酸イミドなどのハロゲン放出剤との反応によって調製することもできる。
【０２０１】
式（ＸＩ）の化合物は市販されているか、又は当業者に知られている任意の他の従来の方法に従って調製することができ、例えば、化合物（ＸＩ）は、Ｙａｏ、Ｑ．らによってＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編集、２０００、３９、３８９６において記載されている方法に従って、ジアルケンの分子内転位反応によって調製することができる。
【０２０２】
Ａ．２．Ｐが水素であり、Ａ１、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｎが、式（Ｉ）の化合物のための上記の一般式と同じ定義を有する式（ＩＩ）の一部の化合物は、Ｐが保護基である式（ＩＩ）の対応化合物の脱保護によって調製することができる。例えば、Ｐがメチル又はベンジルである場合、この反応は、三臭化ホウ素を使用し、ジクロロメタンなどの溶媒中にて室温で行うか、又は任意の他の試薬及び当業者に知られている反応条件を使用して行うことができる。
【０２０３】
特定の実施形態において、Ｐが水素である式（ＩＩａ）の化合物は、Ｐが保護基である式（ＩＩａ）の対応化合物の脱保護によって得ることができる。
【０２０４】
Ａ．３．式（ＩＩａ）の一部の化合物は、反応式
【化２８】
2011510044.tif 000030
（式中、Ｐ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、式（ＩＩａ）の化合物のために上記したものと同じ定義を有する）に従って、式（ＩＩｂ）の対応化合物の還元によって得ることができる。例えば、この反応は、ＴＨＦ又はエーテルなどの溶媒中にて０℃から１００℃の範囲の温度、好ましくは室温でボラン誘導体などの還元剤（例えば、ボラン−硫化ジメチル錯体）の使用によって行うことができる。別法として、この反応は、当業者が適当と思われる他の実験条件を使用し、当業者に知られている従来の方法に従って行うことができる。
【０２０５】
Ａ．４．Ｐが保護基であり、Ｒ２が水素である式（ＩＩａ）の一部の化合物は、反応式
【化２９】
2011510044.tif 000031
（式中、Ｐは保護基であり、Ｒ２は水素であり、Ａ１、Ｂ、Ｒ１、Ｒ３、Ｙ、ｎは、式（ＩＩａ）の化合物のために上記したものと同じ定義を有する）に従って、式（ＸＩＩ）の化合物の環化によって調製することができる。この反応は、ローソン試薬を使用し、ピリジンなどの溶媒中にて還流温度で行うか、又は当業者に知られている任意の他の方法に従って行うことができる。
【０２０６】
式（ＸＩＩ）の化合物は、反応式
【化３０】
2011510044.tif 000032
（式中、Ｐは保護基であり、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎは、式（ＩＩａ）の化合物のために上記したものと同じ定義を有する）に従って、式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶ）の化合物との反応によって調製することができる。この反応は、塩化オキサリルを使用し、ジクロロメタンなどの溶媒中にて低温で行って中間体酸塩化物を形成することができ、引き続いてこれを、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下にて室温で式（ＸＩＶ）の化合物と反応させるか、又は任意の他の試薬及び当業者に知られている反応条件を使用して反応させる。
【０２０７】
（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）の化合物は市販されているか、又は当業者に知られている任意の従来の方法に従って調製することができる。
【０２０８】
Ａ．５．Ｐが保護基であり、Ｒ２が水素である式（ＩＩａ）の化合物は、別法として、反応式
【化３１】
2011510044.tif 000033
（式中、Ｐは保護基であり、Ｒ２は水素であり、Ａ１、Ｂ、Ｒ１、Ｒ３及びｎは、式（ＩＩａ）の化合物のために上記したものと同じ定義を有する）に従って、式（ＸＶ）の化合物の還元によって調製することができる。この反応は、水素を使用し、二酸化白金などの適当な触媒の存在下にて酢酸などの溶媒中で行うか、又はテトラヒドロフラン中の水素化トリエチルホウ素リチウムを使用して行うか、又は当業者に知られている任意の従来の方法に従って行うことができる。
【０２０９】
式（ＸＶ）の化合物は、反応式
【化３２】
2011510044.tif 000034
（式中、Ｐは保護基であり、Ｒ２は水素であり、Ａ１、Ｂ、Ｒ１、Ｒ３及びｎは、式（ＩＩａ）の化合物のために上記したものと同じ定義を有する）に従って、式（ＸＶＩ）の化合物の環化によって調製することができる。例えば、この反応は、ローソン試薬を使用し、トルエンなどの溶媒中にて還流温度で行うことができる。
【０２１０】
式（ＸＶＩ）の化合物は、反応式
【化３３】
2011510044.tif 000035
（式中、Ｐ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ３及びｎは、上記の通りに定義される）に従って、式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩＩ）の化合物との反応によって調製することができる。この反応は、塩化オキサリルを使用してジクロロメタンなどの溶媒中にて低温で行って中間体酸塩化物を形成することができ、引き続いてこれを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどの溶媒中にて水素化ナトリウムなどの強塩基で前処理した式（ＸＶＩＩ）の化合物と室温で反応させるか、又は任意の他の試薬及び当業者に知られている反応条件を使用して行うことができる。
【０２１１】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は市販されているか、又は当業者に知られている任意の従来の方法に従って調製することができる。
【０２１２】
Ａ．６．Ｐが保護基であり、Ｒ２がアシル基である式（ＩＩ）の化合物は、当業者に知られている従来の方法に従って、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下で、Ｒ２が水素である式（ＩＩ）の対応化合物と酸塩化物又は無水物との反応によって調製することができる。
【０２１３】
Ａ．７．ＰがＨであり、Ｙが酸素であり、Ｂが、窒素原子を含有する５〜８員のヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ２が窒素原子に連結しており水素である、以下化合物（ＩＩ’ａ）と称する式（ＩＩ）の化合物は、反応式
【化３４】
2011510044.tif 000036
（式中、Ｐはベンジルなどの保護基であり、Ｂは、窒素原子を含有する５〜８員のヘテロシクロアルキル基であり、Ａ１、Ｒ１、Ｒ３及びｎは、式（Ｉ）の化合物のために上記したものと同じ定義を有する）に従って、式（ＩＩ’ｂ）の化合物の脱保護によって調製することができる。この反応は、還元剤として水素を使用し、酢酸などの溶媒中にて酢酸パラジウムなどの適当な触媒の存在下で行うか、又は任意の他の試薬及び当業者に知られている反応条件を使用して行うことができる。好ましくは、ｎは０に等しい。
【０２１４】
式（ＩＩ’ｂ）の一部の化合物は、塩化チタン（ＩＶ）などの適当な活性化剤の存在下における式（ＸＩＩ）の化合物環化によって調製するか、又は任意の他の試薬及び当業者に知られている反応条件によって調製することができる。
【化３５】
2011510044.tif 000037
【０２１５】
式（ＩＩ’ｂ）の一部の化合物は、反応式
【化３６】
2011510044.tif 000038
（式中、Ｐはベンジルなどの保護基であり、ｎは０に等しいのが好ましく、Ａ１、Ｒ１、Ｒ３及びＢは、式（ＩＩ’ａ）の化合物のために上記したものと同じ定義を有する）に従って、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の還元によって調製することができる。この反応は、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用し、エタノールなどの溶媒中にて０℃から６０℃の範囲の温度で行うか、又は任意の他の試薬及び当業者に知られている反応条件を使用して行うことができる。好ましくは、ｎは０に等しい。
【０２１６】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、反応式
【化３７】
2011510044.tif 000039
（式中、Ｐはベンジルなどの保護基であり、Ａ１、Ｒ１、Ｒ３及びｎは、式（ＩＩ’ａ）の化合物のために上記したものと同じ定義を有する）に従って、式（ＸＩＸ）の化合物のアルキル化によって調製することができる。この反応は、臭化ベンジルなどのアルキル化試薬を使用し、当業者に知られている任意の従来の方法に従って行うことができる。好ましくは、ｎは０に等しい。
【０２１７】
式（ＸＩＸ）の化合物は、反応式
【化３８】
2011510044.tif 000040
（式中、Ｐはベンジルなどの保護基であり、Ａ１、Ｒ１、Ｒ３及びｎは、式（ＩＩ’ａ）の化合物のために上記したものと同じ定義を有する）に従って、式（ＸＸ）の化合物の環化によって調製することができる。この反応は、トリフェニルホスフィン及びヘキサクロロエタンを用い、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下にて室温で、Ｈｅｕｓｅｒ、Ｓ．らＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００５、４６、９００１〜９００４によって記載されている方法に従って行うことができる。好ましくは、ｎは０に等しい。
【０２１８】
式（ＸＸ）の化合物は、化合物（ＸＶＩ）の調製のために上記に示されている通りに、対応するカルボン酸（ＸＩＩＩ）から出発して調製するか、又は当業者に知られている任意の方法に従って調製することができる。
【０２１９】
Ｂ．Ａ１がＣＨであり、Ｘが硫黄であり、Ｙが硫黄であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｎが、一般式（Ｉ）のために上記したものと同じ定義を有する式（Ｉ）の化合物は、反応式
【化３９】
2011510044.tif 000041
（式中、Ａ１はＣＨであり、Ｘは硫黄であり、Ｙは硫黄であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｎは、上記の一般式に記載されているのと同じ定義を有し、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素原子である）に従って、式（ＸＸＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応によって調製することができる。
【０２２０】
この反応は、エタノール又はイソ−プロパノールなどの溶媒の存在下にて５０℃から１００℃の範囲の温度で行うか、又はＡｓｈｔｏｎ、Ｗ．Ｔ．らによってＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５、１５、２２５３において記載されている方法に従って行うか、又は当業者に知られている従来の方法に従って行うことができる。
【０２２１】
式（ＸＸＩ）の化合物は、反応式
【化４０】
2011510044.tif 000042
（式中、Ａ及びＲ３は上記したものと同じ定義を有する）に従って、式（ＸＸＩＩ）の化合物から調製することができる。例えば、この反応は、ローソン試薬を使用し、テトラヒドロフランなどの溶媒にて室温で行うか、又は当業者に知られている従来の方法に従って行うことができる。
【０２２２】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、反応式
【化４１】
2011510044.tif 000043
（式中、Ａ及びＲ３は上記したものと同じ定義を有する）に従って、式（ＸＸＩ）の化合物のアンモノリシスによって調製することができる。この反応は、当業者に知られている任意の従来の方法に従って行うことができる。
【０２２３】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、反応式
【化４２】
2011510044.tif 000044
（式中、Ａ及びＲ３は、式（Ｉ）の化合物のために上記したものと同じ定義を有する）に従って、式（ＸＸＩＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応によって調製することができる。
【０２２４】
この反応は、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、不活性雰囲気下にて５０℃から８０℃の範囲の温度で行うか、又は当業者が適当と思われる任意の他の条件において当業者に知られている従来の方法に従って行うことができる。
【０２２５】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は市販されているか、又は当業者に知られている任意の従来の方法に従って調製することができる。
【０２２６】
Ｃ．Ｘが酸素であり、Ｂがヘテロアリールであり、Ｒ２がＨであり、ｍが１であり、Ａ、Ｒ１、Ｒ３及びｎが、上記の一般式（Ｉ）に記載されているのと同じ定義を有する式（Ｉ）の一部の化合物は、反応式
【化４３】
2011510044.tif 000045
に従って、ＥがＣｌ又はＮＨ２である式（ＸＸＶ）の化合物の環化によって調製することができる。
【０２２７】
この反応は、ローソン試薬の存在下にてトルエンなどの溶媒中で還流して行うか（Ｙ＝Ｓ）、又は塩酸を使用し、還流するブタノール中で行うか（Ｙ＝Ｎ）、又は当業者に知られている任意の他の方法に従って行うことができる。
【０２２８】
式（ＸＸＶ）の化合物は、反応式
【化４４】
2011510044.tif 000046
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３及びｎは、上記の一般式に記載されているのと同じ定義を有する）に従って、式（ＸＸＶＩ）の化合物のアミノカルボニル化によって調製することができる。例えば、この反応は、モリブデンヘキサカルボニルなどの一酸化炭素供給源、酢酸パラジウムなどの適当な触媒、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの塩基の存在下、乾燥テトラヒドロフランなどの溶媒中にてマイクロ波照射下で、Ｌｅｔａｖｉｃ  Ｍ．らＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００７、４８、２３３９〜２３４３によって記載されている方法に従って行うか、又は当業者に知られている任意の他の方法に従って行うことができる。
【０２２９】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、反応式
【化４５】
2011510044.tif 000047
（式中、Ｒ３及びＡは、上記したものと同じ定義を有する）に従って、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応によって調製することができる。この反応は、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、不活性雰囲気下にて５０℃から８０℃の範囲の温度で行うか、又は当業者が適当と思われる任意の他の条件において当業者に知られている従来の方法に従って行うことができる。
【０２３０】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は市販されているか、又は当業者に知られている任意の従来の方法に従って調製することができる。
【０２３１】
Ｄ．式（Ｉ）の一部の化合物は、以下に記載されている通り、式Ｉの他の化合物の古典的な変換によって調製することができる。
【０２３２】
Ｒ２が水素である式（Ｉａ）の化合物は、トリフルオロ酢酸などの酸を使用し、当業者に知られている従来の方法に従って、Ｒ２がｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である対応する式（Ｉａ）の化合物の脱保護によって調製することができる。
【０２３３】
Ｒ２がアシル基である式（Ｉａ）の化合物は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で当業者に知られている従来の方法に従って、Ｒ２が水素である式（Ｉａ）の対応化合物と酸塩化物との反応によって調製することができる。この反応は、ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのカップリング剤、ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）などの活性化剤を使用し、ジクロロメタンなどの溶媒中で行うか、又は任意の他の試薬及び当業者に知られている反応条件を使用して行うこともできる。
【０２３４】
Ｒ２がアミノカルボニルである式（Ｉａ）の化合物は、当業者に知られている従来の方法に従って、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でＲ２が水素である式（Ｉａ）の対応化合物とイソシアネートとの反応によって調製するか、又は当業者が適当と思われる任意の他の反応条件において当業者に知られている従来の方法に従って調製することができる。
【０２３５】
Ｒ２がアミノスルホニルである式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ２が水素である対応する式（Ｉａ）の化合物から調製することができる。例えば、この反応は、アミノスルホニルクロリドを使用し、トリエチルアミンなどの塩基の存在下にてジクロロメタンなどの溶媒中で行うことができる。別法として、この反応は、ＢｅａｕｄｏｉｎらによってＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００３、６８、１１５〜１１９において記載されている方法又はこの本経路の任意の修正に従って行うことができる。
【０２３６】
Ｒ２がアルキル基である式（Ｉａ）の化合物は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下にて当業者に知られている従来の方法に従って、Ｒ２が水素である対応する式（Ｉａ）の化合物とアルキルハロゲン化物との反応によって調製することができる。別法として、この反応は、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤及びカルボニル誘導体を使用し、エタノールなどの溶媒中にて当業者に知られている従来の方法に従う還元的アミノ化によって行うことができる。
【０２３７】
Ｒ２がホスホン酸ジアルキルである式（Ｉａ）の化合物は、メタノール及び水の混合物などの溶媒中にて室温で、最初に、Ｒ２が水素である式（Ｉａ）の対応化合物とベンゾトリアゾール及びホルムアルデヒドとの反応によって調製してベンゾトリアゾリル中間体を生成することができる。この中間体を、二臭化亜鉛などのルイス酸の存在下にてジクロロメタンなどの溶媒中で、Ｔｉｗａｒｉ、Ｒ．Ｋ．らによってＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００６、４１、４０〜４９において記載されている方法又はこの本経路の任意の修正に従って、亜リン酸トリエチルと直接反応させる。
【０２３８】
Ｒ２がカルボキシである式（Ｉｂ）の化合物は、当業者に知られている従来の方法に従って、Ｒ２がアルコキシカルボニルである式（Ｉｂ）の対応化合物の加水分解によって調製することができる。
【０２３９】
Ｒ２がホスホン酸である式（Ｉａ）の化合物は、ブロモ−トリメチルシランの存在下にてアセトニトリルなどの溶媒中で、又は当業者に知られている任意の他の方法に従って、式（Ｉａ）の対応するホスホン酸ジアルキルの脱アルキル化によって調製することができる。
【０２４０】
Ｒ２がシクロブテン−１，２−ジオンである式（Ｉａ）の化合物は、メタノールなどの溶媒中で、又は当業者に知られている任意の他の方法に従って、Ｒ２が水素である式（Ｉａ）の対応化合物と３，４−ジイソプロポキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオンとの反応によって調製することができる。さらなる合成変形として、水性酸の存在下での加水分解又は当業者に知られている任意の他の変形を挙げることができる。
【０２４１】
さらなる実施形態において、本発明は式（ＩＩ）の合成中間体に関し、
【化４６】
2011510044.tif 000048
式中、
ＹはＳ又はＯであり、
Ａ１、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｎは、式（Ｉ）の化合物のための上記の一般式と同じ定義を有する。
【０２４２】
特定の実施形態において、本発明は式（ＩＩ）の化合物に関し、
式中、
Ａ１はＣＨであり、
Ｂは、チアゾールと一緒になって４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンを形成し、
ＹはＳであり、
ｎは０に等しく、
Ｒ２は、アセチル、アミノアセチル、アミノカルボニル、ヒドロキシアセチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル、２−アミノ−２−オキソエチル、３−ヒドロキシシクロブチル、３−アミノ−３−オキソプロパノイル、（５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルボニル、２−ヒドロキシエチル、（カルボキシメトキシ）アセチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル、［（１−アミノカルボニル）シクロプロピル］カルボニル、アミノ（オキソ）アセチル、２，３−ジヒドロキシプロパノイル及び２−アミノ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イルからなる群から選択され、
ｍは１であり、
Ｒ３は水素である。
【０２４３】
本発明による式（ＩＩ）の化合物の例は、
４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノール；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート；
２−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン；
４−（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノール；
４−（４−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピン−２−イル）フェノール；
４−（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノール；
４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノール；
４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノール；
エチル２−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシレート；
１−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノン；
１−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノン；
１−［２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノン；及び
１−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノン
である。
【０２４４】
さらなる実施形態において、本発明は式（ＩＩＩ）の合成中間体に関し、
【化４７】
2011510044.tif 000049
式中、
Ａは、アミノ窒素を介してシクロブチル基に連結している置換又は非置換の脂肪族又は環式アミノ基であり、
Ｘ’はメチル又は臭素である。
【０２４５】
本発明による式（ＩＩＩ）の化合物の例は、
シス−３−モルホリン−４−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−ピロリジン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−アゼパン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−チオモルホリン−４−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］シクロブチル４−ブロモベンゼンスルホネート；
シス−３−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）シクロブチル−４−ブロモベンゼンスルホネート；及び
シス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル−４−ブロモベンゼンスルホネート
である。
【０２４６】
式（ＩＩＩ）の化合物の具体的な実施形態によると、Ａ−シクロブチル−Ｏ部分におけるシクロブチルに結合しているＡ基及びＯ基は、シス配置である。
【０２４７】
さらなる実施形態において、本発明は式（ＸＸＩ）の合成中間体に関し、
【化４８】
2011510044.tif 000050
Ａは、アミノ窒素を介してシクロブチル基に連結している置換又は非置換の脂肪族又は環式アミノ基であり、
Ｒ３は、水素又はＣ１〜６アルキル又はハロゲン又はＣ１〜６アルコキシである。
【０２４８】
式（ＸＸＩ）の化合物の一例は、４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）スルファニル］ベンゼンカルボチオアミドである。
【０２４９】
別の実施形態において、本発明は式（ＸＸＩＩ）の合成中間体に関し、
【化４９】
2011510044.tif 000051
式中、
Ａは、アミノ窒素を介してシクロブチル基に連結している置換又は非置換の脂肪族又は環式アミノ基であり、
Ｒ３は水素又はＣ１〜６アルキル又はハロゲン又はＣ１〜６アルコキシである。
【０２５０】
式（ＸＸＩＩ）の化合物の一例は、４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）スルファニル］ベンズアミドである。
【０２５１】
別の実施形態において、本発明は式（ＸＸＩＩＩ）の合成中間体に関し、
【化５０】
2011510044.tif 000052
式中、
Ａは、アミノ窒素を介してシクロブチル基に連結している置換又は非置換の脂肪族又は環式アミノ基であり、
Ｒ３は、水素又はＣ１〜６アルキル又はハロゲン又はＣ１〜６アルコキシである。
【０２５２】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の一例は、４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）スルファニル］安息香酸である。
【０２５３】
別の実施形態において、本発明は式（ＸＸＶ）の合成中間体に関し、
【化５１】
2011510044.tif 000053
式中、
Ａは、アミノ窒素を介してシクロブチル基に連結している置換又は非置換の脂肪族又は環式アミノ基であり、
Ｒ１は、スルホニル、アミノ、置換又は非置換のＣ１〜６アルキル、置換又は非置換のＣ２〜６アルケニル、置換又は非置換のＣ２〜６アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のＣ３〜８シクロアルキル、置換又は非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、アシル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアリール、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロアリール、置換又は非置換のＣ２〜６−アルケニルアリール、置換又は非置換のＣ２〜６−アルケニルヘテロアリール、置換又は非置換のＣ２〜６−アルキニルアリール、置換又は非置換のＣ２〜６−アルキニルヘテロアリール、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルシクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ２〜６−アルケニルシクロアルキル、置換又は非置換のＣ２〜６−アルケニルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ２〜６−アルキニルシクロアルキル、置換又は非置換のＣ２〜６−アルキニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルカルボキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアシル、置換又は非置換のアリールアシル、置換又は非置換のヘテロアリールアシル、置換又は非置換のＣ３〜８−（ヘテロ）シクロアルキルアシル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアシルオキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアルコキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、アシルアミノカルボニル、ウレイド、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルウレイド、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルカルバメート、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルスルホニルオキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルスルホニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルスルフィニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルスルファニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヒドロキシ、ホスホネート、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホネート、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルホスホノ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、オキソ及びチオキソを含む群か、又はこれらからなる群から選択され、
ｎは、０、１、２又は３に等しく、
Ｒ３は、水素又はＣ１〜６アルキル又はハロゲン又はＣ１〜６アルコキシである。
【０２５４】
式（ＸＸＶ）の化合物の一例は、Ｎ−（４−クロロピリジン−３−イル）−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンズアミドである。
【０２５５】
本発明による式（Ｉ）の化合物の合成のために使用される合成中間体の例は、
３−モルホリン−４−イルシクロブト−２−エン−１−オン；
３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）シクロブト−２−エン−１−オン；
３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロブト−２−エン−１−オン；
３−アゼパン−１−イルシクロブト−２−エン−１−オン；
３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］シクロブト−２−エン−１−オン；
３−チオモルホリン−４−イルシクロブト−２−エン−１−オン；
シス−３−モルホリン−４−イルシクロブタノール；
シス−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）シクロブタノール；
シス−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロブタノール；
シス−３−ピロリジン−１−イルシクロブタノール；
シス−３−アゼパン−１−イルシクロブタノール；
シス−３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］シクロブタノール；
シス−３−チオモルホリン−４−イルシクロブタノール；
シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブタノール；
シス−３−モルホリン−４−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−ピロリジン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−アゼパン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−チオモルホリン−４−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノール；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート；
３−メチル−１−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート；
メチル３−オキソ−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパノエート；
３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］シクロブト−２−エン−１−オン；
２−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン；
４−（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノール；
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）スルファニル］安息香酸；
４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）スルファニル］ベンズアミド；
４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）スルファニル］ベンゼンカルボチオアミド；
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−オキソアゼパン−３−イル）ベンズアミド；
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピン塩酸塩；
４−アセチル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピン；
４−（４−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピン−２−イル）フェノール；
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンズアミド；
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン；
５−ベンジル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イウム；
５−ベンジル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン；
４−（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノール；
４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニルアセテート；
４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノール；
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−クロロピリジン−３−イル）ベンズアミド；
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン；
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン；
５−アセチル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン；
４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノール；
メチル３−ブロモ−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート；
メチル３−ブロモ−４−オキソシクロペンタンカルボキシレート；
エチル２−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシレート；
エチル２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシレート；
１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン；
Ｎ−（４−クロロピリジン−３−イル）−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンズアミド；
３−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）シクロブト−２−エン−１−オン；
３−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］シクロブト−２−エン−１−オン；
３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブト−２−エン−１−オン；
シス−３−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）シクロブタノール；
シス−３−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］シクロブタノール；
シス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブタノール；
シス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
２−（ベンジルオキシ）−１−［２−（４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−イル］エタノン；
２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゼンカルボチオアミド；
３−フルオロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノール；
４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニルアセテート；
１−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノン；
３−フルオロ−４−メトキシベンゼンカルボチオアミド；
２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンゼンカルボチオアミド；
２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンゼンカルボチオアミド；
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
１−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノン；
１−［２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノン；
１−［２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノン；
１−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノン；
１−［２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノン；
１−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノン；
４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニルアセテート；
４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロフェニルアセテート；
４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジフルオロフェニルアセテート；
Ｎ−（２−オキソアゼパン−３−イル）−４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝ベンズアミド；
シス−３−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］シクロブチル４−ブロモベンゼンスルホネート；
シス−３−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）シクロブチル４−ブロモベンゼンスルホネート；
シス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル４−ブロモベンゼンスルホネート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛トランス−３−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノキシ］シクロブチル｝ピロリジン−３−アミン；
２−（４−｛［トランス−３−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
２−（４−｛［トランス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
１−［２−（４−｛［トランス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノン；及び
２−（４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
である。
【０２５６】
本発明による式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬として許容できる塩は、様々な医学的障害において有用であることがここで見出された。
【０２５７】
例えば、本発明による化合物は、軽度認知障害、アルツハイマー病、学習障害及び記憶障害、認知障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、統合失調症、認知症、うつ病、てんかん、発作、痙攣、過眠症及びナルコレプシーなどの睡眠／覚醒及び喚起／不眠状態の障害、疼痛並びに／又は肥満を含めた中枢神経系の疾患又は病態の治療及び予防のために有用である。
【０２５８】
さらに、本発明による化合物は、単独又は抗てんかん薬（ＡＥＤ）との組合せで、てんかん、発作又は痙攣の治療において有用であり得る。Ｈ３受容体リガンドとＡＥＤとの組合せは、減少した覚醒状態、鎮静又は認知の問題など、副作用が低減されて有効性に相加的相乗作用の効果を生み出すことができることは、文献から知られている。
【０２５９】
さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、単独又はヒスタミンＨ１アンタゴニストとの組合せで、上気道アレルギー障害の治療のために使用することもできる。
【０２６０】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、単独又はムスカリン受容体リガンド及び特にムスカリンＭ２アンタゴニストとの組合せで、認知障害、アルツハイマー病、及び注意欠陥多動性障害の治療のために有用であり得る。
【０２６１】
特に、ＮＯ供与体の特性を示す一般式（Ｉ）の化合物は、単独又は酸化窒素（ＮＯ）放出剤との組合せで、認知機能障害の治療において有用であり得る。
【０２６２】
一般式（Ｉ）の化合物は、多発性硬化症（ＭＳ）の治療及び予防において使用することもできる。
【０２６３】
通常、一般式（Ｉ）の化合物は、全種類の認知関連障害の治療及び予防において使用することができる。
【０２６４】
一実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、軽度認知障害、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群などの疾患における認知機能障害の治療及び予防のために、並びに注意欠陥多動性障害の治療のために使用することができる。
【０２６５】
別の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、統合失調症などの精神病性障害の治療及び予防のために、又は肥満などの摂食障害の治療のために、又は炎症及び疼痛障害の治療のために、又は不安、ストレス及びうつ病の治療のために、又は循環器障害、例えば、心筋梗塞の治療のために、又は多発性硬化症（ＭＳ）の治療及び予防のために使用することもできる。
【０２６６】
疼痛障害として、糖尿病性神経障害などに伴う神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛；三叉神経痛、外傷後末梢神経障害、癌での幻肢痛及び抗悪性腫瘍薬を用いる治療によって誘発される神経障害、多発性硬化症などの脱髄性疾患に伴う神経傷害による疼痛、ＨＩＶに伴う神経障害、術後の疼痛；角膜の疼痛、産科の疼痛（分娩中又は帝王切開後の疼痛の軽減）、内蔵痛、関節リウマチなどに伴う炎症性疼痛；腰痛／坐骨神経痛；手根管症候群、線維筋痛症などのアロディニア疼痛；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）に伴う慢性疼痛、及びこれに限定されないが背中の攣縮などに伴う慢性筋痛が挙げられる。
【０２６７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、神経因性疼痛の治療及び予防のために使用することができる。
【０２６８】
一実施形態において、式（Ｉ）の本発明による化合物は、薬物として使用することができる。
【０２６９】
別の実施形態において、式（Ｉ）の本発明による化合物は、軽度認知障害、アルツハイマー病、学習障害及び記憶障害、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、統合失調症、認知症、うつ病、てんかん、発作、痙攣、睡眠／覚醒障害、認知機能障害、ナルコレプシー、過眠症、肥満、上気道アレルギー障害、ダウン症候群、不安、ストレス、循環器障害、炎症、疼痛障害、特に神経因性疼痛、又は多発性硬化症の治療又は予防のために使用することができる。
【０２７０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の本発明による化合物は、軽度認知障害、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群の治療のため、並びに注意欠陥多動性障害の治療のために使用することができる。
【０２７１】
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくはこの医薬として許容できる塩の使用、又は軽度認知障害、アルツハイマー病、学習障害及び記憶障害、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、統合失調症、認知症、うつ病、てんかん、発作、痙攣、睡眠／覚醒障害、認知機能障害、ナルコレプシー、過眠症、肥満、上気道アレルギー障害、ダウン症候群、不安、ストレス、循環器障害、炎症、疼痛障害、特に神経因性疼痛、又は多発性硬化症の治療及び予防のための薬物の製造のための、有効量の前記化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
【０２７２】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくはこの医薬として許容できる塩の使用、又は軽度認知障害、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群などの疾患における認知機能障害の治療並びに注意欠陥多動性障害の治療のための薬物の製造のための、有効量の前記化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
【０２７３】
本発明の方法は、上に記述されている状態又は障害を患う哺乳動物（好ましくは、ヒト）に、障害又は状態を軽減又は予防するのに十分な量で、本発明による化合物を投与することを含む。
【０２７４】
該化合物は、これらに限定されないが、１単位剤形当たり３ｍｇから３０００ｍｇの活性成分を含有するものを含めた任意の適当な単位剤形で投与するのが好都合である。
【０２７５】
「治療」という用語は、本明細書において使用される場合、治癒的治療及び予防的治療を含める。
【０２７６】
「治癒的」によって、障害又は状態の現在の症候性発作を治療することにおける有効性を意味する。
【０２７７】
「予防的」によって、障害又は状態の発生又は再発の予防を意味する。
【０２７８】
「認知障害」という用語は、本明細書において使用される場合、知覚、学習及び推論、又は他の用語で、情報を選択的に獲得、貯蔵及び想起の生理学上の（精神的な／神経細胞の）方法を包含する認知の妨害を指す。
【０２７９】
「注意欠陥多動性障害」（ＡＤＨＤ）という用語は、本明細書において使用される場合、不注意、過活性、衝動性、又はこれらの組合せの問題を指す。ＡＤＨＤとして診断されるこれらの問題に関し、それらは小児の年齢及び発達の正常範囲からはずれているはずである。「注意欠陥障害」（ＡＤＤ）という用語は、通常、同じ障害のためにも使用される。
【０２８０】
「アルツハイマー病」（ＡＤ）という用語は、本明細書において使用される場合、脳内において、異常凝集塊（アミロイドプラーク）、及び不適切なタンパク質からなるもつれた線維束（神経原線維濃縮体）を特徴とする進行性の神経変性疾患を指す。年齢はＡＤに関して最も重要な危険因子であり、疾患を持つ人々の数は、６５歳を超えると５年毎に倍になる。早期発症（家族性）ＡＤを引き起こす３種の遺伝子が発見された。アミロイドタンパク質の過度の蓄積を引き起こす他の遺伝子突然変異は、加齢性（散発性）ＡＤに関連している。ＡＤの症状として、記憶喪失、言語低下、視覚情報を精神的に操作する能力の欠損、判断不良、錯乱、不穏状態及び気分変動が挙げられる。最終的にＡＤは、認知、人格、及び機能する能力を破壊する。ＡＤの初期症状には物忘れ及び集中力の欠如が挙げられるが、それらは加齢の自然な兆候に似ているため、しばしば見落とされる。
【０２８１】
「パーキンソン病」（ＰＤ）という用語は、本明細書において使用される場合、ドーパミン生成脳細胞の損失の結果である運動系障害と呼ばれる状態群を指す。ＰＤの４つの主症状は、振戦、つまり手、腕、脚、顎、及び顔の震え；強剛性、つまり肢及び躯幹の硬直；動作緩慢、つまり動きの緩慢さ；及び体位不安定、つまり平衡及び協調の欠損である。これらの症状が顕著になると、患者は、歩行すること、話すこと、又は他の単純作業を完了することが困難である恐れがある。ＰＤは一般に、５０歳の年齢を超える人々に発症する。ＰＤの初期症状はわずかであり、徐々に生じる。一部の人々において、該疾患は他者よりも急速に進行する。該疾患が進行すると、ＰＤ患者の大多数に発症する振盪、つまり振戦が、日常活動を妨害し始める恐れがある。他の症状として、うつ病及び他の情動変化；嚥下、咀嚼、及び発語の困難；尿の問題又は便秘症；皮膚の問題；及び睡眠障害を挙げることができる。
【０２８２】
「ダウン症候群」という用語は、本明細書において使用される場合、一般に２１番染色体の余分なコピーによる染色体異常を指す。この症候群は、精神遅滞及び他の状態を一般にもたらすが、常にもたらすとは限らない。「精神遅滞」という用語は、１８歳前に生じる適応行動の欠陥を伴う平均を下回る全般的知的機能を指す。
【０２８３】
「軽度認知障害」という用語は、本明細書において使用される場合、正常な加齢と初期のアルツハイマー病との間の認知障害の移行段階を指す。それは特に、記憶は損なわれているがそれ以外ではよく機能しており認知症に関する臨床的基準を満たしていない個体の臨床的状態を指す。
【０２８４】
「肥満」という用語は、本明細書において使用される場合、３０ｋｇ／ｍ２を超える肥満度指数（ＢＭＩ）を指す。
【０２８５】
「認知症」という用語は、本明細書において使用される場合、脳機能の進行性障害に関与する症状群を指す。米国老年医学会は、精神的能力、特に記憶が低下している状態を認知症と呼ぶ。人は、小切手帳を保管する、車を安全に運転する、又は食事を計画するというような、以前は行うことが可能であったことをするのに問題を抱えることになる。彼又は彼女は、適切な言葉を見つけることにしばしば問題を抱えることになり、一度にするべき多くのことを与えられると混乱する恐れがある。認知症の人は、人格が変化して、攻撃的、妄想的又は抑うつ的になる恐れもある。
【０２８６】
「統合失調症」という用語は、本明細書において使用される場合、６カ月より長く続く思考、知覚、注意、情緒、行動、及びコミュニケーションにおける妨害を特徴とする精神病性障害群を指す。それは、人が現実的な体験と非現実的な体験との間の差異を区別すること、論理的に考えること、他者に対する正常な情動反応を有すること、及び社会状況において正常に行動することを困難にさせる疾患である。
【０２８７】
「不安」という用語は、本明細書において使用される場合、憂慮又は恐怖の感情を指す。不安は、単収縮若しくは震え、筋緊張、頭痛、発汗、口渇、つかえ感及び／又は腹痛を含めた身体症状がしばしば付随する。
【０２８８】
「ナルコレプシー」という用語は、本明細書において使用される場合、制御できない眠気及び頻繁な日中睡眠を伴う睡眠障害を指す。
【０２８９】
「うつ病」という用語は、本明細書において使用される場合、気分の妨害を指し、正常な毎日の活動における興味又は喜びの減少を特徴とする。抑うつ的な人々は、１回に数週間、数カ月又は数年もの間「落ち込んで」いることがある。以下の症状の一部は、うつ病の症状であり得る。持続的な悲しい、不安な又は「空の」気分；無希望、悲観の感情；罪、無価値、無力の感情；性を含めて、かつて楽しんでいた趣味及び活動における興味又は喜びの減少；エネルギーの減少、疲労、「緩慢」化；集中、記憶、決定の困難；不眠症、早朝覚醒又は寝坊；食欲及び／若しくは体重の減少又は過食並びに体重増加；死亡又は自殺の思考；自殺企図；不穏状態、易刺激性；頭痛、消化障害及び慢性疼痛など、治療に応答しない持続性的な身体症状。
【０２９０】
「てんかん」という用語は、本明細書において使用される場合、脳内の神経細胞又はニューロンのクラスターが時々異常にシグナルを送る脳障害を指す。てんかんは、神経細胞の活動の正常パターンが妨害され、奇妙な感覚、情動、及び行動又は時々痙攣、筋攣縮及び意識消失が引き起こされる。てんかんは、多くの可能な原因を持つ障害である。疾病から脳損傷、異常な脳の発達まで、ニューロンの活性の正常なパターンを妨害するものはいずれも発作を招くことがある。てんかんは、脳の配線における異常、神経伝達物質と呼ばれている神経シグナル伝達化学物質の不均衡、又はこれらの要因の一部の組合せにより発症することがある。発作があることは、必ずしも人にてんかんがあることを意味するわけではない。２回以上の発作があった場合のみ、人にてんかんがあると考えられる。
【０２９１】
「発作」という用語は、本明細書において使用される場合、脳ニューロン集団の障害された、同時及び律動的な興奮による挙動の一過的変化を指す。
【０２９２】
「片頭痛」という用語は、本明細書において使用される場合、強度、頻度及び持続期間において広く異なる頭痛の再発性発作を特徴とする障害を意味する。片頭痛の疼痛は、頭部の一領域における激しい脈拍又は拍動痛としばしば記載される。それは、光及び音に対する極度の敏感性、吐き気及び嘔吐をしばしば伴う。「前兆」、点滅光として現れる視覚障害、ジグザグ線又は一時的な視覚喪失が先行するため、一部の個体は片頭痛の開始を予測することができる。片頭痛を持つ人々は、食物若しくは睡眠の不足、光への露出又はホルモンの変則（女性においてのみ）が引き金となる再発発作を有する傾向がある。不安、ストレス又はストレス後の弛緩も引き金となり得る。何年もの間化学者は、片頭痛が頭部における血管の拡張及び狭窄に関連していると考えていた。研究者は現在、片頭痛は脳内の特定細胞集団の活性を制御する遺伝子における遺伝性異常によって引き起こされると考えている。国際頭痛学会（ＩＨＳ、１９８８）は、主要な片頭痛型として前兆がある片頭痛（古典的な片頭痛）と前兆がない片頭痛（一般の片頭痛）とを分類している。
【０２９３】
「多発性硬化症」（ＭＳ）という用語は、本明細書において使用される場合、ミエリンの漸進的な破壊が、脳若しくは脊髄又は両方全体にわたって所々で起こり、神経経路を妨害する中枢神経系の慢性疾患である。ますます多くの神経が冒されると、患者は、視覚、発話、歩行、記述及び記憶など、該神経系によって制御されている機能に対する進行性妨害を経験する。
【０２９４】
上記に挙げた適応症のいずれにおける活性も、一般に特定の適応症及び／又は臨床試験の設計に関連する分野における業者に知られている方法で、適当な臨床試験を行うことによって決定することができることは当然である。
【０２９５】
疾患を治療するため、式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬として許容できる塩は有効な１日投与量で用いられ、医薬組成物の形態で投与することができる。
【０２９６】
したがって、本発明の別の実施形態は、医薬として許容できる希釈剤又は担体と組み合わせた、有効量の式（Ｉ）の化合物又はこの医薬として許容できる塩を含む医薬組成物に関する。
【０２９７】
本発明による医薬組成物を調製するために、１つ若しくは複数の式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬として許容できる塩は、熟練の実務者に知られている従来の医薬化合技術に従って、医薬希釈剤又は担体と均質に添加混合する。
【０２９８】
適当な希釈剤及び担体は、所望の投与経路、例えば経口、直腸、非経口又は鼻腔内投与経路に依存して多種多様な形態をとることができる。
【０２９９】
本発明による化合物を含む医薬組成物は、例えば、経口、非経口、即ち静脈内、筋肉内若しくは皮下、くも膜下腔内、吸入により又は鼻腔内に投与することができる。
【０３００】
経口投与に適当な医薬組成物は、固体又は液体であってよく、例えば、錠剤、丸薬、糖衣錠、ゼラチンカプセル剤、溶液、シロップ及びチューイングガムなどの形態であってよい。
【０３０１】
この目的のため、該活性成分は、デンプン又はラクトースなどの不活性希釈剤又は無毒性の医薬として許容できる担体と混合することができる。場合により、これらの医薬組成物は、微結晶セルロース、トラガカントガム若しくはゼラチンなどのバインダー、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、スクロース若しくはサッカリンなどの甘味料、或いは着色剤、又はペパーミント若しくはサリチル酸メチルなどの香味剤を含有することもできる。
【０３０２】
本発明は、制御された方法で活性物質を放出することができる組成物も意図する。非経口投与のために使用することができる医薬組成物は、一般に、アンプル、使い捨てシリンジ、ガラスバイアル若しくはプラスチックバイアル、又は注入容器に含有されている水溶液又は油性溶液又は懸濁液などの従来の形態である。
【０３０３】
該活性成分に加えて、これらの溶液又は懸濁液は場合により、注射用の水、生理用食塩水、油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒などの無菌希釈剤、ベンジルアルコールなどの抗菌剤、アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、エチレンジアミン−テトラ−酢酸などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩などの緩衝剤、及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどモル浸透圧濃度を調整するための薬剤を含有することもできる。
【０３０４】
これらの医薬品形態は、薬剤師によって日常的に使用されている方法を使用して調製される。
【０３０５】
医薬組成物における活性成分の量は、広範囲の濃度内に収まることができ、患者の性別、年齢、重量及び病状などの様々な要因、並びに投与方法に依存する。したがって、経口投与のための組成物における式（Ｉ）の化合物の分量は、該組成物の全重量に対して少なくとも０．５重量％であり、最大８０重量％までであってよい。
【０３０６】
好ましい経口用組成物に関し、１日投与量は、式（Ｉ）の化合物が３ミリグラムから３０００ミリグラム（ｍｇ）の範囲である。
【０３０７】
非経口投与のための組成物において、存在する式（Ｉ）の化合物の分量は、該組成物の全重量に対して少なくとも０．５重量％であり、最大３３重量％までであってよい。好ましい非経口用組成物に関し、投与単位は、式（Ｉ）の化合物が３ｍｇから３０００ｍｇの範囲である。
【０３０８】
日用量は、式（Ｉ）の化合物の広範囲の投与単位内に収まることができ、一般に、３ｍｇから３０００ｍｇの範囲である。しかし、具体的用量は、医師の裁量で個々の必要量に依存して、特定の場合に適応することができることを理解すべきである。
【０３０９】
以下の実施例により、式（Ｉ）によって包括される化合物を合成することができる方法を例示する。それらは例示的目的だけのために提供されるものであり、いかなる方法においても、本発明を限定することを意図するものではなく、又は解釈されるべきでもない。当業者は、本発明の趣旨又は範囲を超えることなく、以下実施例の通例の変形及び改変をすることができると認識されよう。
【０３１０】
ＮＭＲスペクトルは、ＸＷＩＮ  ＮＭＲ  ３．５ソフトウェア及び５ｍｍインバース１Ｈ／ＢＢプローブヘッドを実行するＬｉｎｕｘワークステーションが取り付けられているブルカーＡＶＡＮＣＥ４００ＮＭＲ分光計で記録するか、又はＸＷＩＮ  ＮＭＲ  ２．６ソフトウェア及び５ｍｍインバースジオメトリー１Ｈ／１３Ｃ／１９Ｆ三重プローブヘッドを実行するＳＧ  Ｆｕｅｌが取り付けられているブルカーＤＲＸ４００ＮＭＲで記録する。該化合物を、３１３Ｋ又は３００Ｋのプローブ温度及び１０ｍｇ／ｍｌの濃度にてｄ６−ジメチルスルホキシド（又はｄ３−クロロホルム）溶液中で調査する。該機器を、ｄ６−ジメチルスルホキシド（又はｄ３−クロロホルム）の重水素信号上でロックする。化学シフトは、内部標準とするＴＭＳ（テトラメチルシラン）からのｐｐｍダウンフィールドで示される。
【０３１１】
ＨＰＬＣ分析は、以下のシステムの１つを使用して行われる。
−ＩＮＥＲＴＳＩＬ  ＯＤＳ３  Ｃ１８、ＤＰ５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラムを備えたアジレント１１００シリーズＨＰＬＣシステム。勾配は１００％溶媒Ａ（アセトニトリル、水、リン酸（５／９５／０．００１、ｖ／ｖ／ｖ））から１００％溶媒Ｂ（アセトニトリル、水、リン酸（９５／５／０．００１、ｖ／ｖ／ｖ））で６分実行し、１００％Ｂで４分保持する。流速を２．５ｍｌ／分に設定する。クロマトグラフィーを３５℃で行う。
【０３１２】
−ＨＰＬＣウォーターズシンメトリーＣ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを備えたＨＰ１０９０シリーズＨＰＬＣシステム。勾配は１００％溶媒Ａ（メタノール、水、リン酸（１５／８５／０．００１Ｍ、ｖ／ｖ／Ｍ））から１００％溶媒Ｂ（メタノール、水、リン酸（８５／１５／０．００１Ｍ、ｖ／ｖ／Ｍ））で１０分実行し、１００％Ｂで１０分保持する。流速を１ｍｌ／分に設定する。クロマトグラフィーを４０℃で実行する。
【０３１３】
ＬＣ／ＭＳ法における質量分光測定を以下の通りに行う。
ＨＰＬＣ条件
分析は、ＩＮＥＲＴＳＩＬ  ＯＤＳ３、ＤＰ５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラムを備えたウォーターズアライアンスＨＰＬＣシステムを使用して行う。
【０３１４】
勾配は１００％溶媒Ａ（アセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸（１０／９０／０．１、ｖ／ｖ／ｖ））から１００％溶媒Ｂ（アセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸（９０／１０／０．１、ｖ／ｖ／ｖ））で７分実行し、１００％Ｂで４分保持する。流速を２．５ｍｌ／分に設定し、１／２５のスプリットをＡＰＩ源の直前に使用する。
【０３１５】
ＭＳ条件
試料をアセトニトリル／水、７０／３０、ｖ／ｖ中に約２５０μｇ／ｍｌの濃度で溶解する。フィニガンＬＣＱイオントラップ質量分析計を使用して、ＡＰＩスペクトル（＋又は−）を行う。ＡＰＣＩ源は４５０℃で操作、及びキャピラリーヒーターは１６０℃で操作。ＥＳＩ供給源は３．５ｋＶで操作、及びキャピラリーヒーターは２１０℃で操作。
【０３１６】
ＤＩＰ／ＥＩ法における質量分光測定を以下の通りに行う。プローブを５０℃から２５０℃にて５分で加熱することによって試料を蒸発させる。フィニガンＴＳＱ７００タンデム四重極質量分析計を使用してＥＩ（電子衝撃）スペクトルを記録する。供給源温度を１５０℃に設定する。
【０３１７】
ＧＣ／ＭＳ法におけるＴＳＱ７００タンデム四重極質量分析計（フィニガンＭＡＴ）上での質量分光測定を、スプリット／スプリットレス注入器及びＪ＆Ｗ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのＤＢ−５ＭＳ縮合シリカカラム（１５ｍ×０．２５ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、１μｍ）が取り付けられているガスクロマトグラフモデル３４００（バリアン）で行う。ヘリウム（純度９９．９９９％）を担体ガスとして使用する。該注入器（ＣＴＣ  Ａ２００Ｓオートサンプラー）及び移送ラインをそれぞれ２９０及び２５０℃で操作する。試料（１μｌ）をスプリットレス法で注入し、及び乾燥器温度を以下の通りにプログラミングする。５０℃で５分間、２８０℃（２３℃／分）に上げ、１０分間保持。ＴＳＱ７００分光計を、電子衝撃（ＥＩ）又は化学イオン化（ＣＩ／ＣＨ４）法（質量範囲３３〜８００、走査時間１．００秒）で操作する。供給源温度を１５０℃に設定する。
【０３１８】
比旋光度をパーキンエルマー３４１旋光計上で記録する。旋光角度を、２５℃、メタノール１％溶液上、５８９ｎｍで記録する。
【０３１９】
融点は、Ｂｕｃｈ５３５又は５４５Ｔｏｔｔｏｌｉ型融解計上で決定して補正しないか、又はパーキンエルマーＤＳＣ７上での開始温度によるものである。
【０３２０】
分取クロマトグラフ分離を、Ｎｏｖａｓｅｐ軸圧縮カラム（８０ｍｍ  ｉ．ｄ．）を使用し、流速７０ｍｌ／分から１５０ｍｌ／分の間、シリカゲル６０メルク、粒径１５〜４０μｍ、参照番号１．１５１１１．９０２５上で行う。シリカゲル及び溶媒混合物の量は、個々の手順に記載されている通り。
【０３２１】
調製用キラルクロマトグラフ分離を、自家製機器を使用するダイセルＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ２０μｍ、１００＊５００ｍｍカラム上で、Ｃ５からＣ８の直鎖、分枝又は環式アルカンと低級アルコールとの様々な混合物を用いて±３５０ｍｌ／分で行う。溶媒混合物は個々の手順に記載されている通り。
【０３２２】
（例１）
５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−モルホリン−４−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン８の合成。
【化５２】
2011510044.tif 000054
【０３２３】
１．１  ３−モルホリン−４−イルシクロブト−２−エン−１−オンａ２の合成。
トリフルオロ酢酸（０．９２４ｍｌ、１２．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）を、Ｎ−シクロヘキシルシクロヘキサンアミニウム３−オキソシクロブト−１−エン−１−オラートａ１（３ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１５ｍｌ）撹拌懸濁液に１０分かけて加える。室温で１２時間後、得られた懸濁液を濾過し、ジオキサン（３ｍｌ）で洗浄する。次いで濾液を室温で撹拌し、添加の間中（２０分）水浴を用いて温度を２０℃未満に維持しながら、モルホリン（１．２９ｍｌ、１４．６９ｍｍｏｌ、１．３当量）で滴下処理する。混合物を室温で終夜撹拌する。次いでジオキサンを減圧下に除去する。得られた油（２．４ｇ）を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９８：１．８：０．２次いで９７：２．７：０．３）により精製して、３−モルホリン−４−イルシクロブト−２−エン−１−オンａ２（１．１ｇ）を得る。
収率：６４％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１５４。
【０３２４】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる：
【表１】
2011510044.tif 000055
【０３２５】
１．２  シス−３−モルホリン−４−イルシクロブタノールａ１０の合成。
３−モルホリン−４−イルシクロブト−２−エン−１−オンａ２（１．１ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（１８ｍｌ）溶液を、数ポーションの水素化ホウ素ナトリウム（０．９５１ｇ、２５．１３ｍｍｏｌ、３．５当量）で処理する。添加終了時、混合物を５０℃で１２時間撹拌し、２０℃に冷却し、アセトン（２．３ｍｌ）で処理する。溶媒を減圧下に除去して黄色固体を得、次いでこれをジクロロメタンに溶解する。この有機層をセライト上で濾過し、減圧下に濃縮して、シス−３−モルホリン−４−イルシクロブタノールａ１０（１．５ｇ）を黄色油として得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用する。
収率：１００％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１５８。
【０３２６】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる：
【表２】
2011510044.tif 000056
【０３２７】
１．３  シス−３−モルホリン−４−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホナートａ１８の合成。
シス−３−モルホリン−４−イルシクロブタノールａ１０（１．５ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ−メチルイミダゾール（０．８４ｍｌ、１０．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）の酢酸エチル（１５ｍｌ）溶液を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．０ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理する。混合物を２０℃で１時間撹拌する。混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色油２．６ｇを得る。この油をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１００：０から９０：１０）により精製して、シス−３−モルホリン−４−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホナートａ１８（０．６１ｇ）をオレンジ油として得る。
収率：２１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３１２。
【０３２８】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる：
【表３】
2011510044.tif 000057
【０３２９】
１．４  ４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノールａ２８の合成。
【化５３】
2011510044.tif 000058
【０３３０】
１．４．１  １−アセチル−３−ブロモピペリジン−４−オンａ２７の合成。
臭素（１２．２４ｇ、７６．６０ｍｍｏｌ、１．１当量）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液を、０℃で１−アセチルピペリジン−４−オンａ２６（９．８３ｇ、６９．６３ｍｍｏｌ、１当量）のクロロホルム（１６０ｍｌ）溶液に滴下添加する。混合物を２０℃に加温する。生成した白色固体を濾過し、水で洗浄して、１−アセチル−３−ブロモピペリジン−４−オンａ２７（１４．９ｇ）を得る。
収率：９７％。
ＧＣ−ＭＳ（Ｍ＋・）：２１９／２２１。
【０３３１】
１．４．２  ４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノールａ２８の合成。
１−アセチル−３−ブロモピペリジン−４−オンａ２７（１４．３７ｇ、６５．２７ｍｍｏｌ、１当量）のイソプロパノール（２２０ｍｌ）溶液を、４−ヒドロキシベンゼンカルボチオアミド（１０ｇ、６５．２７ｍｍｏｌ、１当量）で処理し、混合物を６０℃で２時間撹拌する。次いで混合物を減圧下に濃縮する。粗製の生成物をジクロロメタン−メタノール（９０：１０）に溶解し、水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲル（溶離液：ジクロロメタン／メタノール９０：１０）上で精製する。生成物を酢酸エチルと水との１：１混合物で溶解し、得られた固体を濾過し、乾燥させて、４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノールａ２８（４．６１ｇ）を白色固体として得る。
収率：２６％。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．９７（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、３Ｈ）。
【０３３２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートａ２９は、同様の方法に従って合成できる。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３３３。
【０３３３】
１．５  ５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−モルホリン−４−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン８の合成。
４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノールａ２８（０．４０４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理する。３０分後、シス−３−モルホリン−４−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホナートａ１８（０．５１ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を７０℃で終夜撹拌する。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メタノール９０：１０）により精製して、５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−モルホリン−４−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン８（０．１７５ｇ）を黄色固体として得る。
収率：２９％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４１４。
【０３３４】
化合物４、１２、１３、１４、１９、２０及び２２は、同様の方法に従って合成できる。
【０３３５】
（例２）
５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン４の合成。
【化５４】
2011510044.tif 000059
【０３３６】
２．１  ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート３の合成。
水素化ナトリウム６０％（８９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、２当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートａ２９（３７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に０℃で加える。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでシス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホナートａ２５（３４４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を８０℃で加熱する。３日後、水素化ナトリウム（１３５ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、３当量）及びシス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホナートａ２５（５２５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を８０℃でさらに４日間加熱する。次いで混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗製の固体６１８ｍｇを得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル１００％）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート３（３３５ｍｇ）をオレンジ色固体として得る。
収率：６４％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４７０。
【０３３７】
２．２  ２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン５の合成。
トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート３（２８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を濃縮乾固する。残渣を水に溶解し、飽和炭酸カリウム溶液を用いてｐＨ９にし、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン５（１８０ｍｇ）をオレンジ固体として得る。
収率：８３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３７０。
【０３３８】
２．３  ５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン４の合成。
トリエチルアミン（９１μｌ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５２当量）及び塩化アセチル（４１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン５（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に０℃で加える。混合物を２０℃で３時間撹拌する。ジクロロメタンを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で及びブラインで順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、黄色固体１７６ｍｇを得る。粗製の混合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９６：４：０．４）により精製して、５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン４（９５ｍｇ）を白色固体として得る。
収率：５４％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４１２。
【０３３９】
（例３）
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド１０の合成。
【化５５】
2011510044.tif 000060
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン５（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３２ｍｌ）溶液を、トリメチルシリルイソシアナート（４００μｌ、２．９ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理する。混合物を室温で終夜撹拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９６：４：１）により精製して、２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド１０（４１０ｍｇ）を白色固体として得る。
収率：３６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４１３。
【０３４０】
Ｎ−エチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド２１は、同様の方法に従って合成できる。
【０３４１】
（例４）
５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン６の合成。
【化５６】
2011510044.tif 000061
トリホスゲン（０．０６４ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、０．３７当量）を、２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン５（０．２２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に０℃で加える。混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却し、次いでモルホリン（０．０５３ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．０８５ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）を加える。混合物を室温で終夜撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア９５：５：０．５）により精製して、５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン６（０．１３５ｇ）を黄色固体として得る。
収率：４６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４８３。
【０３４２】
（例５）
５−（モルホリン−４−イルスルホニル）−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン７の合成。
【化５７】
2011510044.tif 000062
【０３４３】
５．１  ４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）モルホリンａ３１の合成。
モルホリン（０．３５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１当量）を、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホナートａ３０（１．７ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．２当量）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、６８巻、１１５〜１９９頁に記載されている通りに得られた）のアセトニトリル（７０ｍｌ）溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下に除去して残渣を得、次いでこれを酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄する。次いで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９９：１）により精製して、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）モルホリンａ３１（０．４９ｇ）を得る。
収率：４８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２１８。
【０３４４】
５．２  ３−メチル−１−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホナートａ３２の合成。
メチルトリフルオロメタンスルホナート（０．２５ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）を、アルゴン雰囲気下０℃で４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）モルホリンａ３１（０．４８ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１５ｍｌ）撹拌懸濁液に滴下添加する。混合物を０℃で２時間撹拌し、得られた懸濁液を濾過し、ジクロロメタンで洗浄して、３−メチル−１−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホナートａ３２（０．６ｇ）を白色固体として得、これを他には何ら精製せずに次のステップに直接使用する。
収率：７３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３８２。
【０３４５】
５．３  ５−（モルホリン−４−イルスルホニル）−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン７の合成。
３−メチル−１−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホナートａ３２（０．５９５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン５（０．４８ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下に除去して残渣を得、次いでこれを酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄する。次いで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール９７：３）により精製して、５−（モルホリン−４−イルスルホニル）−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン７（０．１６ｇ）を黄色固体として得る。
収率：２４％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５１９。
【０３４６】
（例６）
２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノール１１の合成。
【化５８】
2011510044.tif 000063
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン５（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１８ｍｌ）溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、３．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．９ｇ、６．５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理する。混合物を室温で３０分撹拌し、グリコール酸（３００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加える。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、０．５Ｎ塩化水素水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９６：４：０．４）により精製して、２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノール１１（４１５ｍｇ）を黄色固体として得る。
収率：３０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４２８。
【０３４７】
化合物４１、４２、５３、６０、６３及び６５は、同様の方法に従って合成できる。
【０３４８】
（例７）
２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタンアミン９の合成。
【化５９】
2011510044.tif 000064
【０３４９】
７．１  ｔｅｒｔ−ブチル｛２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバマートａ３３の合成。
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン５（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９ｇ、４．９ｍｍｏｌ、３．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、２．０当量）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン（１７５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理する。混合物を０℃で１０分撹拌し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（２７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加える。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次いで０．５Ｎ塩化水素水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバマートａ３３を得、これをさらには何ら精製せずに次のステップに使用する。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５２７。
【０３５０】
７．２  ２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタンアミン９の合成。
トリフルオロ酢酸（３．０ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ、３０当量）を、０℃でｔｅｒｔ−ブチル｛２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバマートａ３３（７．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１８ｍｌ）溶液に滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９４：６）により精製して、２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタンアミン９（５９ｍｇ）を黄色固体として得る。
収率：１０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４２７。
【０３５１】
（例８）
５−（メトキシアセチル）−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン２の合成。
【化６０】
2011510044.tif 000065
メトキシアセチルクロリド（０．０６６ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）を、０℃で２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン５（０．２２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．０８５ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に加える。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９７：３）により精製して、５−（メトキシアセチル）−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン２（０．１５２ｇ）を白色固体として得る。
収率：５６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４４２。
【０３５２】
（例９）
３−オキソ−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパンアミド２５の合成。
【化６１】
2011510044.tif 000066
【０３５３】
９．１  メチル３−オキソ−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパノアートａ３４の合成。
メチル−３−クロロ−３−オキソプロピオナート（０．４４ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン５（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．７５ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ、２当量）のジクロロメタン（３０ｍｌ）懸濁液に加える。混合物を室温で終夜撹拌し、水で及びブラインで順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、メチル３−オキソ−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパノアートａ３４（１．２６ｇ）を得、これを他には何ら精製せずに次のステップに直接使用する。
収率：＞９５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４７０。
【０３５４】
９．２  ３−オキソ−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパンアミド２５の合成。
７Ｎアンモニアのメタノール溶液（２５ｍｌ）を、メチル３−オキソ−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパノアートａ３４（１．１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に加え、混合物を密封容器中７０℃で４８時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去して残渣を得、次いでこれをジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９８：２：０．２）により精製して、３−オキソ−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパンアミド２５（０．１８９ｇ）をベージュ色固体として得る。
収率：１８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４５５。
【０３５５】
（例１０）
メチル［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］アセタート２６の合成。
【化６２】
2011510044.tif 000067
ブロモ酢酸メチル（４６０μｌ、４．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を、２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン５（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、リン酸カリウム（２．７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、２．６当量）及びヨウ化ナトリウム（１８９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．３当量）のジメチルホルムアミド／アセトニトリル（２：１容量／容量、６０ｍｌ）混合物に加える。混合物を４０℃で１時間撹拌し、次いで水を加える。反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９６：４）により精製して、メチル［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］アセタート２６（５４０ｍｇ）を黄色固体として得る。
収率：３０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４４２。
【０３５６】
（例１１）
（２Ｓ）−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−１，２−ジオール１６の合成。
【化６３】
2011510044.tif 000068
（２Ｒ）−３−クロロプロパン−１，２−ジオール（０．２８ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）を、触媒量のヨウ化ナトリウムと共に２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン５（０．７８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸カリウム（０．５８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、２当量）のアセトニトリル（３５ｍｌ）懸濁液に加える。混合物を還流下に５４時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルで希釈する。この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア１００：０：０から９５：５：０．５）により精製して、（２Ｓ）−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−１，２−ジオール１６（０．１９７ｇ）をベージュ色固体として得る。
収率：２１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４４４。
【０３５７】
キラルクロマトグラフィー（キラルセルＯＤ−Ｈ、ｉｓｏ−ヘキサン／ｎ−プロパノール／ジエチルアミン５０：５０：０．１）：ｔＲ＝５’４９（ｅｅ：９４．８％）。
【０３５８】
反応剤として３−クロロプロパン−１，２−ジオール及び（２Ｓ）−３−クロロプロパン−１，２−ジオールをそれぞれ用いることにより、同様の方法に従って化合物１５及び１７を合成できる。
【０３５９】
化合物１７に関するキラルクロマトグラフィー（キラルセルＯＤ−Ｈ、ｉｓｏ−ヘキサン／ｎ−プロパノール／ジエチルアミン５０：５０：０．１）：ｔＲ＝４’８５（ｅｅ：９４％）。
【０３６０】
２−ブロモアセトアミドを用いて化合物１８を合成できる。２−ブロモエタノールを用いて化合物３７を合成できる。
【０３６１】
（例１２）
シス−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］シクロブタノール２４の合成。
【化６４】
2011510044.tif 000069
【０３６２】
１２．１  ３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］シクロブト−２−エン−１−オンａ３５の合成。
トリフルオロ酢酸（０．２２ｍｌ、２．９７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、Ｎ−シクロヘキシルシクロヘキサンアミニウム３−オキソシクロブト−１−エン−１−オラートａｌ（０．７１ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）及び２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン５（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４０ｍｌ）撹拌懸濁液に加える。反応混合物を２０℃で終夜撹拌する。次いで溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルで溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］シクロブト−２−エン−１−オンａ３５（１．２５ｇ）を得、これを他には何ら精製せずに次のステップに直接使用する。
収率：＞９５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４３６。
【０３６３】
１２．２  シス−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］シクロブタノール２４の合成。
３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］シクロブト−２−エン−１−オンａ３５（１．２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（３５ｍｌ）溶液を、数ポーションの水素化ホウ素ナトリウム（０．５２ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ、３．５当量）で処理する。添加終了時点で、混合物を７０℃で終夜撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、次いで残渣をジクロロメタンで希釈する。この有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘプタン／メタノール／アンモニア４８．５：４８．５：３：０．３）により精製して、シス−３−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］シクロブタノール２４（０．２７１ｇ）をベージュ色固体として得る。
収率：２２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４４０。
【０３６４】
（例１３）
４−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン３０の合成。
【化６５】
2011510044.tif 000070
【０３６５】
１３．１  ３−ブロモピペリジン−２，６−ジオンａ３７の合成。
臭素（４．５ｍｌ、８７．８ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２０ｍｌ）に懸濁させたピペリジン−２，６−ジオンａ３６（１０．２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を密封容器中浴温度１１０℃で９０分間撹拌する。冷却後、容器を開封し、もはや臭素化水素が発生しなくなるまで撹拌を続ける。反応混合物を真空で蒸発させる。残渣をエタノールに溶解し、蒸発させて、３−ブロモピペリジン−２，６−ジオンａ３７（１７．１ｇ）を白色結晶として得る。
収率：９９％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１９３。
【０３６６】
１３．２  ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オンａ３９の合成。
４−ヒドロキシチオベンズアミドａ３８（５０．０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）及び３−ブロモピペリジン−２，６−ジオンａ３７（６９．０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）の２−プロパノール（５００ｍｌ）混合物を２時間還流下に加熱する。固体は約６０℃に達するまでは溶解しており、その後生成物が沈殿し始める。得られた黄色懸濁液を２０℃に冷却し、ゆっくり濾過し、調製したての２−プロパノール（２×１００ｍｌ）で洗浄する。粗製の生成物（７０．５ｇ）を７０℃で２：１エタノール／水（３．７ｌ）を用いて溶解する。残った不溶性の不純物を濾別する。濾液を３０分間加熱還流させ、次いで透明溶液を撹拌しながら室温に終夜ゆっくり流動させる。砂色結晶を採取し、エタノール（２００ｍｌ）に１時間再度スラリー化し、次いで再度単離し、５０〜８０℃で真空乾燥させて、２−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オンａ３９（３８．７ｇ）を淡黄緑色粉体として得る。
収率：４８％。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１０．６２（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３６７】
１３．３  ２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンａ４０の合成。
２−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オンａ３９（２３．９ｇ、９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）懸濁液を、窒素下０〜５℃に冷却する。ボラン−ジメチルスルフィド錯体（２２．８ｇ、２８．５ｍｌ、３００ｍｍｏｌ）を４〜６℃で約３０分かけて滴下添加し、続いてテトラヒドロフラン（２×５０ｍＬ）でラインを洗浄する。気体の発生及び温和な発熱が、ステップの初期段階の間見られる。５℃でさらに１時間撹拌した後、沈殿物を２０〜２５℃に終夜加温する。次いでメタノール（２５０ｍｌ）を＜１０℃で注意深く加えることにより反応物をクエンチする（ＮＢ発熱及び気体発生）。大気圧で蒸留することにより、得られた溶液を濃縮する（７４０ｍｌの溶媒を除去）。メタノール（５００ｍｌ）を仕込み、さらに２６０ｍｌの蒸留物が集まるまで操作を再開する。残った混濁溶液を０〜５℃にゆっくり冷却し、生成した淡黄色結晶を濾別し、メタノール（２×２０ｍ１）で洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンａ４０（９．１ｇ）を黄色粉体として得る。
収率：４０％。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｄ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、２Ｈ）、５．６９（ｓ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）。
【０３６８】
１３．４  ２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンａ４１の合成。
２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンａ４０（３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９０ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．７７ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理する。１５分後、シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホナートａ２５（３．１９ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ、０．８当量）を加え、混合物を７０℃で６０時間撹拌する。混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄する。次いで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／エタノール１００：０から８０：２０）により精製して、２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンａ４１（１．２４ｇ）を得る。
収率：３２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３７０
【０３６９】
１３．５  ４−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン３０の合成。
塩化アセチル（０．０４９ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンａ４１（０．１９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．０８６ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）懸濁液に加える。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア９５：５：０．５）により精製して、４−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン３０（０．０３ｇ）をベージュ色固体として得る。
収率：１５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４１２。
【０３７０】
同様の方法に従って、２−（ベンジルオキシ）−１−［２−（４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−イル］エタノンａ７７を合成できる（ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５１８）。
【０３７１】
（例１４）
５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）チオ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン２３の合成。
【化６６】
2011510044.tif 000071
【０３７２】
１４．１  ４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）スルファニル］安息香酸ａ４２の合成。
水素化ナトリウム（油中６０％、５２０ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃で４−メルカプト安息香酸（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に加える。１５分後、シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホナートａ２５（４．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液を加える。反応混合物を４０℃で６日間撹拌する。メタノールを室温で加える。混合物を減圧下に濃縮する。得られたオレンジ色固体を濾別し、エタノールで濯ぎ、エタノール／水混合物から再結晶して、主生成物としての４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）スルファニル］安息香酸ａ４２と副生成物としての４−メルカプト安息香酸のジスルフィド誘導体との混合物（１Ｈ  ＮＭＲ比：５：１）６３８ｍｇを得る。この混合物をさらには何ら精製せずに以下のステップに直接使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．８４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０３７３】
１４．２  ４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）スルファニル］ベンズアミドａ４３の合成。
炭酸水素アンモニウム（４５０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、２．６当量）を、４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）スルファニル］安息香酸ａ４２（６３８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ、２．６当量）及びピリジン（２３０μｌ、２．８ｍｍｏｌ、１．３当量）のジメチルホルムアミド（６．４ｍｌ）混合物に加える。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで１０％ｎ−プロパノールの酢酸エチル溶液（２０ｍｌ）を加える。混合物を水で２回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固して、主生成物としての４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）スルファニル］ベンズアミドａ４３と副生成物としての４−メルカプトベンズアミドのジスルフィド誘導体との混合物（ＬＣ−ＭＳ比：４：１）６８０ｍｇを得る。この混合物を以下のステップに直接使用する。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４４２。
【０３７４】
１４．３  ４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）スルファニル］ベンゼンカルボチオアミドａ４４の合成。
２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン（ローソン試薬）（２．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）スルファニル］ベンズアミドａ４３（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２４ｍｌ）混合物に加える。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで黄色固体を濾過し、テトラヒドロフランで濯ぐ。濾液を濃縮乾固して、粗製の４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）スルファニル］ベンゼンカルボチオアミドａ４４を得、これを以下のステップに直接使用する。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３０７。
【０３７５】
１４．４  ５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）チオ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン２３の合成。
１−アセチル−３−ブロモピペリジン−４−オンａ２７（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．１当量）のイソプロパノール（２５ｍｌ）溶液を、４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）スルファニル］ベンゼンカルボチオアミドａ４４（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１当量）で処理し、混合物を６０℃で５日間撹拌し、次いで１−アセチル−３−ブロモ−ピペリジン−４−オン臭化水素酸塩（２．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加える。混合物を６０℃で終夜撹拌し、次いで室温に冷却する。酢酸エチルを加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮する。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９６：４：１）上で精製する。生成物をエタノールで摩砕し、得られた固体を濾過し、乾燥させて、５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）チオ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン２３（１００ｍｇ）をベージュ色固体として得る。
収率（４ステップで）：６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４２８。
【０３７６】
（例１５）
４−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピン３１の合成。
【化６７】
2011510044.tif 000072
【０３７７】
１５．１  ４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−オキソアゼパン−３−イル）ベンズアミドａ４６の合成。
４−（ベンジルオキシ）安息香酸ａ４５（５．０ｇ、２１．９３ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）懸濁液を、０℃で塩化オキサリル（２．８３ｍｌ、２６．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて処理する。混合物を室温に加温し、気体の発生が止むまで撹拌する。溶媒の半量を減圧下に除去し、得られた溶液をＤＬ−α−アミノ−ε−カプロラクタム（３．３７ｇ、２６．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びトリエチルアミン（６．１１ｍｌ、４３．８６ｍｍｏｌ、２当量）のジクロロメタン（３００ｍｌ）混合物に加える。２０℃で１時間撹拌後、水（２００ｍｌ）を加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を酢酸エチルで溶解し、得られた懸濁液を濾過し、固体を減圧下に４０℃で乾燥させて、４−ベンジルオキシ−Ｎ−（２−オキソアゼパン−３−イル）ベンズアミドａ４６（５．９ｇ）を得る。
収率：８０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３３９。
【０３７８】
１５．２  ２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピン塩酸塩ａ４７の合成。
４−ベンジルオキシ−Ｎ−（２−オキソアゼパン−３−イル）ベンズアミドａ４６（２．０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１当量）のピリジン（２０ｍｌ）懸濁液を、ローソン試薬（１．４３ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、０．６当量）で処理し、混合物を１００℃で２０時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）に注ぎ入れ、水層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチルとジクロロメタンとの１：１混合物（５０ｍｌ）で溶解し、環化されていないチオアミドを濾別する。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル３：１）により精製する。クロマトグラフィーからの主のフラクションを減圧下に濃縮する。残渣をメタノール／ジエチルエーテルの１：５混合物（１０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ塩化水素のジエチルエーテル溶液（２ｍｌ）で処理する。得られた固体を真空下に４０℃で乾燥させて、２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピン塩酸塩ａ４７（９００ｍｇ）を得る。
収率：２３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３３７。
【０３７９】
１５．３  ４−アセチル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピンａ４８の合成。
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピン塩酸塩ａ４７（０．９ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（４０ｍｌ）懸濁液を、トリエチルアミン（１．１２ｍｌ、８．０４ｍｍｏｌ、３当量）及び塩化アセチル（０．２３ｍｌ、３．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液で処理する。２０℃で２時間撹拌後、水（２０ｍｌ）を加える。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９５：５：０．５）により、４−アセチル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピンａ４８（２１０ｍｇ）を得る。
収率：６４％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３７９。
【０３８０】
１５．４  ４−（４−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピン−２−イル）フェノールａ４９の合成。
４−アセチル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピンａ４８（０．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、１Ｍ三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（８ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ、５当量）で処理する。混合物を２０℃で終夜撹拌した後、水（１０ｍｌ）を加える。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９５：５：０．５）により、４−（４−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピン−２−イル）フェノールａ４９（３６０ｍｇ）を得る。
収率：７９％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２８９。
【０３８１】
１５．５  ４−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピン３１の合成。
４−（４−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピン−２−イル）フェノールａ４９（０．１６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．０３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）（アルゴン雰囲気下）で処理する。１５分後、シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホナートａ２５（０．１９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を６０時間６０℃で撹拌する。混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９８：２：０．２）により精製する。溶媒を蒸発させて得られた固体を真空下に５０℃で終夜乾燥させて、４−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピン３１（６７ｍｇ）を茶褐色固体として得る。
収率：３６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４２６。
【０３８２】
（例１６）
５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン２８の合成。
【化６８】
2011510044.tif 000073
【０３８３】
１６．１  ４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンズアミドａ５０の合成。
４−（ベンジルオキシ）安息香酸ａ４５（１０．０ｇ、４３．８１ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）のジクロロメタン懸濁液を、０℃で塩化オキサリル（５．１８ｍｌ、４８．１９ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて処理する。混合物を室温に加温させる。気体の発生が止んだ際、溶媒の半量を減圧下に除去し、溶液を３−アミノピリジン−４−オール（４．８２ｇ、４３．８１ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（１２．１５ｍｌ、８７．６２ｍｍｏｌ、２当量）のジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液に滴下添加する。混合物を２０℃で２４時間撹拌し、水（２００ｍｌ）を加える。水相をジクロロメタンとメタノールとの９：１混合物（２×３００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で摩砕し、得られた懸濁液を濾別する。固体を真空で４０℃にて乾燥させて、４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンズアミドａ５０（１０ｇ）を得る。
収率：７１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３２１。
【０３８４】
１６．２  ２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンａ５１の合成。
ヘキサクロロエタン（１６．８１ｇ、７１．０２ｍｍｏｌ、２．５当量）の乾燥ジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液を、トリフェニルホスフィン（２２．３５ｇ、８５．２２ｍｍｏｌ、３当量）及びトリエチルアミン（３１．６８ｍｌ、２２７．２５ｍｍｏｌ、８当量）で処理する。２０℃で１０分撹拌後、４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンズアミドａ５０（９．１ｇ、２８．４１ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ加える。懸濁液を２０℃で終夜撹拌し、濾過する。この固体を塩化水素の１Ｍ水溶液（５０ｍｌ）で摩砕し、この懸濁液を濾別する。固体をジエチルエーテルで濯ぎ、真空で４０℃にて乾燥させて、２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンａ５１（７．９ｇ）を得る。
収率：９２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３０３。
【０３８５】
１６．３  ５−ベンジル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イウムａ５２の合成。
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンａ５１（２．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を、臭化ベンジル（０．９ｍｌ、７．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理し、２０℃で１時間、次いで６０℃で終夜撹拌する。２０℃に冷却後、酢酸エチル（５０ｍｌ）を混合物に加える。得られた懸濁液を濾別し、固体を真空で４０℃にて乾燥させて、５−ベンジル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イウムａ５２（２．６ｇ）を得る。
収率：１００％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３９３。
【０３８６】
１６．４  ５−ベンジル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンａ５３の合成。
５−ベンジル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イウムａ５２（２．６ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（１５０ｍｌ）溶液を、数ポーションの水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ、４当量）で処理し、混合物を６０℃で２時間、次いで２０℃で終夜撹拌する。水（１ｍｌ）を加え、混合物を減圧下に濃縮する。混合物をジクロロメタンと水との１：１混合物（４０ｍｌ）で溶解する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９０：９：１）により、５−ベンジル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンａ５３（０．９７ｇ）を得る。
収率：４６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３９７。
【０３８７】
１６．５  ４−（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノールａ５４の合成。
５−ベンジル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンａ５３（０．９７ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸エチルと酢酸との１：１混合物（１０ｍｌ）溶液を、オートクレーブ中水素（２０ｂａｒ）下７０℃で終夜撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、４−（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノールａ５４（０．５ｇ）を得る。
収率：１００％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２１７。
【０３８８】
１６．６  ４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニルアセタートａ５５の合成。
４−（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノールａ５４（０．６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ，ｌ当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、トリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ、２．２当量）及び塩化アセチル（０．４８ｇ，６．１ｍｍｏｌ、２．２当量）で処理する。混合物を終夜撹拌し、水（１０ｍｌ）を加える。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９７：３：０．３）により、４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニルアセタートａ５５（０．３ｇ）を得る。
収率：３６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３０１。
【０３８９】
１６．７  ４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノールａ５６の合成。
４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニルアセタートａ５５（０．３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を、水酸化リチウム（５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）の水（０．５ｍｌ）溶液で処理する。７０℃で２時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮する。残渣を水（１０ｍｌ）及び１Ｍ塩酸水溶液（２．０ｍｌ）で溶解する。この水層をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノールａ５６（２３０ｍｇ）を得る。
収率：８５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２５９。
【０３９０】
１６．８  ５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン２８の合成。
４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノールａ５６（０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、３当量）で処理する。１５分後、シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホナートａ２５（０．２３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１当量）を加える。混合物を８０℃終夜撹拌し、減圧下に濃縮し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、ブライン（２×２０ｍｌ）で２回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸５／９５／０．１から３５／６５／０．１）により精製する。減圧下に濃縮後、残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固して、５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン２８（２０ｍｇ）を白色固体として得る。
収率：７％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３９６。
【０３９１】
（例１７）
５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン２９の合成。
【化６９】
2011510044.tif 000074
【０３９２】
１７．１  ４−（ベンジルオキシ）ベンゾイルクロリドａ５７の合成。
４−（ベンジルオキシ）安息香酸ａ４５（１７．７６ｇ、７７．８ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（７００ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００μｌ）溶液を、塩化オキサリル（９．２ｍｌ、８５．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理する。混合物を２０℃で２０時間撹拌する。次いで混合物を減圧下に濃縮し、次のステップにそのまま使用する。
【０３９３】
１７．２  ４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−クロロピリジン−３−イル）ベンズアミドａ５８の合成。
３−アミノ−４−クロロピリジン（１０ｇ、７７．８ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、６．８５ｇ、１７１ｍｍｏｌ、２．２当量）で処理する。２０℃で１時間撹拌後、得られた溶液を４−（ベンジルオキシ）ベンゾイルクロリドａ５７（１９．１９３ｇ、７７．８ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液で滴下処理する。混合物を２０℃で２４時間撹拌する。混合物を減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を水で、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をメタノール（７００ｍｌ）で溶解し、水素化ナトリウムの懸濁液（鉱油中６０％分散液、３．１ｇ、１２４ｍｍｏｌ、１．６当量）で処理する。２０℃で２時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解して超音波処理する。沈殿している固体（４−（ベンジルオキシ）安息香酸）を濾別し、得られた溶液を減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ）で溶解し、終夜放置する。懸濁液を再度濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させる。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９９：１）により精製する。２つのバッチの固体を共にプールして、４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−クロロピリジン−３−イル）ベンズアミドａ５８を合わせて１０．８ｇ得る。
収率：４１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３３９／３４１。
【０３９４】
１７．３  ２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンａ５９の合成。
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−クロロピリジン−３−イル）ベンズアミドａ５８（６．９ｇ、２０．３７ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（２００ｍｌ）溶液を、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン（ローソン試薬、５．７６６ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ、０．７当量）で処理し、混合物を１１０℃で２０時間撹拌する。室温に冷却した後、水（４００ｍｌ）を加える。水層をトルエン（４００ｍｌ）で抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解し、超音波処理する。得られた懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下に乾燥させて、最初のバッチの固体を得る。濾液を減圧下に濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９９：１）により精製して、第２のバッチを得る。２つのバッチの固体を合わせて、２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンａ５９（２．５４ｇ）を得る。
収率：４０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３１９。
【０３９５】
１７．４  ２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンａ６０の合成。
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンａ５９（１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１当量）及び酸化白金（ＩＶ）（１４２．６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．２当量）の酢酸（１５０ｍｌ）懸濁液を、オートクレーブ中水素雰囲気下（５０ｂａｒ）７０℃で終夜撹拌する。次いで混合物をセライト上で濾過し、濃縮乾固して、２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンａ６０を得、これをさらには何ら精製せずに次のステップに直接使用する。
収率：１００％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３２３。
【０３９６】
１７．５  ５−アセチル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンａ６１の合成。
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンａ６０（２．０２８ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１当量）、無水酢酸（９６ｍｇ、９．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（７７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．１当量）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液を、４０℃で１時間３０分間撹拌する。次いで水を加え、有機層を採取し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。得られた物質をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９９：１）により精製して、純粋な５−アセチル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンａ６１（４５０ｍｇ）を得る。
収率：５０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３６５。
【０３９７】
１７．６  ４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノールａ６２の合成。
５−アセチル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンａ６１（１．１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を０℃に冷却する。混合物を三臭化ホウ素のジクロロメタン１Ｍ溶液（１８ｍｌ、１８．１１ｍｍｏｌ、６当量）で滴下処理する。混合物を室温に加温し、２時間撹拌する。水を加え、混合物をジクロロメタン／メタノールの９０：１０混合物で抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノールａ６２（３７０ｍｇ）を得、これをさらには何ら精製せずに次のステップに直接使用する。
収率：４５％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２７５。
【０３９８】
１７．７  ５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン２９の合成。
４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノールａ６２（３７０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、８１．２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）で処理する。混合物を室温で１０分間撹拌する。シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホナートａ２５（５２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を７０℃で３日間加熱する。室温に冷却した後、ブラインを加え、水相を酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９５：５から９０：１０）により、５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン２９（２４６ｍｇ）をベージュ色固体として得る。
収率：６７％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４１２。
【０３９９】
（例１８）
２−｛４−［（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸１の合成。
【化７０】
2011510044.tif 000075
【０４００】
１８．１  メチル３−ブロモ−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシラートａ６４の合成。
メチルシクロペント−３−エン−１−カルボキシラートａ６３（６．６９ｇ、５３ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（７０ｍｌ）溶液を、水（１８ｍｌ）中の炭酸カルシウム（５．３ｇ、５３ｍｍｏｌ、１当量）で処理する。混合物を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．４４ｇ、５３ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（７０ｍｌ）溶液をゆっくり加える。混合物を室温で４時間撹拌し、濾過し、真空下に濃縮する。次いで水を加え、生成物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。得られたオレンジ色固体をジクロロメタンで溶解する。次いで固体を濾過し、ジクロロメタンで濯ぎ、濾液を真空下に濃縮して、メチル３−ブロモ−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシラートａ６４（１０．７１ｇ）をオレンジ色油として得る。
収率：９０％。
ＧＣ−ＭＳ（Ｍ＋・）：２２２／２２４。
【０４０１】
１８．２．メチル３−ブロモ−４−オキソシクロペンタンカルボキシラートａ６５の合成。
メチル３−ブロモ−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシラートａ６４（５．５８ｇ、２５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デスマーチン試薬）のジクロロメタン（１３０ｍｌ）中１５％溶液で処理する。混合物を室温で４８時間撹拌する。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、混合物を１時間撹拌する。水を加え、２層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。得られた茶褐色油をジクロロメタンで溶解し、加熱し、固体を濾別する。ジクロロメタン溶液を真空下に濃縮し、残渣をジエチルエーテルで溶解し、超音波処理し、固体を濾別し、溶液を減圧下に濃縮する。メチル３−ブロモ−４−オキソシクロペンタンカルボキシラートａ６５（４．５７ｇ）をオレンジ色油として得、さらには何ら精製せずに次のステップに直接使用する。
収率：８３％。
ＧＣ−ＭＳ（Ｍ＋・）：２２０／２２２。
【０４０２】
１８．３．エチル２−［４−ヒドロキシフェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシラートａ６６の合成。
メチル３−ブロモ−４−オキソシクロペンタンカルボキシラートａ６５（４．１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（４０ｍｌ）溶液を、４−ヒドロキシチオベンズアミドａ３８（２．８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１当量）で処理する。反応物を還流下に終夜撹拌する。次いで混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで溶解する。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、１ＮのＨＣｌ水溶液を用いて中和し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、エチル２−［４−ヒドロキシフェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシラートａ６６（２．７ｇ）を得る。
収率：５１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２９０。
【０４０３】
１８．４  エチル２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシラートａ６７の合成。
エチル２−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシラートａ６６（５４０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム６０％（１５９ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、２当量）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでシス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホナートａ２５（６１５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を８０℃で加熱する。１晩後、水素化ナトリウム（８０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１当量）及びシス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホナートａ２５（３１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、混合物を８０℃でさらに１晩加熱する。次いで混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄する。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、赤色油５８０ｍｇを得る。粗製の混合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール／アンモニア８５：１５：１．５）により精製して、２つのフラクションを得る。最初のオレンジ色油は、エチル２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシラートａ６７（１５５ｍｇ、収率：１８％、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４２７）に対応する。第二の赤色固体は、粗製の２−｛４−［（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、収率：１３％、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３９９）に対応する。
【０４０４】
１８．５  ２−｛４−［（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸１の合成。
水酸化リチウム１水和物（３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、２当量）の水（１．４ｍｌ）溶液を、エチル２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシラートａ６７（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（７ｍｌ）溶液に加え、混合物を終夜加熱還流させる。水（１５ｍｌ）を加え、水相を酢酸エチルで洗浄し、１Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨ６に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、粗製の生成物４０ｍｇを得る。ほとんどの生成物は水層に存在する。粗製の生成物、水層及び前のステップから得られた第二のフラクションを合わせ、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸５：９５：０．１から９５：５：０．１）により精製して、２−｛４−［（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸１（１００ｍｇ）をオレンジ色固体として得る。
収率：１９％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３９９。
【０４０５】
（例１９）
ジエチル｛［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メチル｝ホスホナート２７の合成。
【化７１】
2011510044.tif 000076
ベンゾトリアゾール（０．１６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）及び２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン５（０．５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（８ｍｌ）と水（０．４ｍｌ）との混合物中の混合物を２５℃で２０分間撹拌する。混合物を激しく撹拌し、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、１．２８ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加える。４時間後、懸濁液を濾過し、沈殿物を冷メタノール（２ｍｌ）で洗浄する。乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のベンゾトリアゾリル中間体に、０℃で２臭化亜鉛（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）及び亜リン酸トリエチル（０．２２ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を順次加える。反応混合物を０℃で２時間、次いで２０℃で２０時間撹拌し、反応物を水（１０ｍｌ）でクエンチする。ジクロロメタンで抽出後、合わせた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。真空下に溶媒を除去した後、残渣が結晶化して、｛［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メチル｝ホスホナート２７（０．６８ｇ）を黄色粘稠性固体として得る。
収率：９６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５２０。
【０４０６】
（例２０）
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン３２の合成。
【化７２】
2011510044.tif 000077
【０４０７】
２０．１  １−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］ピペリジンａ６８の合成。
４−ヨードフェノール（１５．４ｇ、７０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２．０ｇ、８４．３ｍｍｏｌ、１．８当量）で処理する。３０分後、シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホナートａ２５（１４．５ｇ、４６．９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を７０℃で２日間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄する。次いで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン１００％からジクロロメタン／エタノール／アンモニア９７：２．７：０．３）により精製して、１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］ピペリジンａ６８をオレンジ色固体として得る（１１．５ｇ）。
収率：６９％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３５８。
【０４０８】
２０．２  Ｎ−（４−クロロピリジン−３−イル）−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンズアミドａ６９の合成。
プロセスバイアルに、１−［３−（４−ヨードフェノキシ）−シクロブチル］−ピペリジンａ６８（２．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１当量）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（３５２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．２当量）、モリブデンヘキサカルボニル（２２７７ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．１当量）及び乾燥テトラヒドロフラン（３６ｍｌ）を仕込む。バイアルをアルゴン下テフロン（登録商標）製セプタムで密栓し、混合物を氷浴で０℃に冷却する。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２．９８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を加える。バイアルをマイクロ波照射下１２５℃で２０分間撹拌する。冷却後、ショートセライトパッドを通して反応混合物を濾過する。濾液を減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９８：２）により精製して、純粋なＮ−（４−クロロピリジン−３−イル）−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンズアミドａ６９（９６０ｍｇ）を得る。
収率：３１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３８６／３８８。
【０４０９】
２０．３  ２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン３２の合成。
トルエン（１０ｍｌ）中のＮ−（４−クロロピリジン−３−イル）−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンズアミドａ６９（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１当量）を、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン（ローソン試薬、２２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、０．７当量）で処理し、混合物を１１０℃で２０時間撹拌する。室温に冷却した後、溶媒を減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９０：１０）により精製して、純粋な２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン３２（２０５ｍｇ）を得る。
収率：７２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３６６。
【０４１０】
（例２１）
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン３３の合成。
【化７３】
2011510044.tif 000078
塩化オキサリル（０．１６ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）を、３，３，３−トリフルオロプロパン酸（０．１９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．１当量）のジクロロメタン溶液に０℃で加える。反応混合物を２５℃で加温し、濃縮する。残渣を２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン５（０．５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．４７ｍｌ、３．３８ｍｍｏｌ、２．５当量）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に加える。混合物を２５℃で終夜撹拌し、次いで硫酸水素カリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９８：２：０．２から９０：１０：１）により精製して、２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン３３（２７０ｍｇ）を得る。
収率：４０％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４８０。
【０４１１】
エチルオキソ［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］アセタート４９は、同様の方法に従って合成できる。
【０４１２】
（例２２）
５−［（５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルボニル］−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン３５の合成。
【化７４】
2011510044.tif 000079
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン５（０．５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）を、５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（０．２１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に加える。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に加え、２５℃で３０分間撹拌する。次いで、トリエチルアミン（０．７３ｍｌ、１．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を２５℃で２０時間撹拌する。溶媒を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール９０：１０に溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物０．７ｇを得る。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：アセトニトリル／水／アンモニア５：９５：０．１から６０：４０：０．１）により精製して、５−［（５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルボニル］−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン３５（０．３５ｇ）を得る。
収率：５４％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４７９。
【０４１３】
化合物４３、４４、４５、４６、４７、５２及び５４は、同様の方法に従って合成できる。
【０４１４】
（例２３）
３−イソプロポキシ−４−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン５６及び３−ヒドロキシ−４−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン５５の合成。
【化７５】
2011510044.tif 000080
【０４１５】
２３．１  ３−イソプロポキシ−４−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン５６の合成。
３，４−ジイソプロポキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン（０．７２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン５（９００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に加える。混合物を室温で６０時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮して、粗製の生成物２ｇを得る。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：アセトニトリル／水／アンモニア５：９５：０．１から６０：４０：０．１）により精製する。得られた油を乾燥エーテル中で摩砕して、３−イソプロポキシ−４−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン５６（６６０ｍｇ）を白色固体として得る。
収率：５６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５０８。
【０４１６】
３−アミノ−４−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン。１／２トリフルオロ酢酸塩５８は、同様の方法に従って合成できる。
【０４１７】
２３．２  ３−ヒドロキシ−４−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン５５の合成。
６ＮのＨＣｌ（１ｍｌ）を、３−イソプロポキシ−４−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン５６（３３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（１０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に加え、混合物を４日間撹拌する。６ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）を加え、混合物をさらに５時間撹拌する。混合物をセライト上で濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：アセトニトリル／水／アンモニア５：９５：０．１から６０：４０：０．１）により精製して、３−ヒドロキシ−４−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］シクロブト−３−エン−１，２−ジオン５５（３００ｍｇ）を白色固体として得る。
収率：１００％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４６６。
【０４１８】
（例２４）
｛［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メチル｝ホスホン酸３４の合成。
【化７６】
2011510044.tif 000081
ブロモトリメチルシラン（０．７ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ、４．４５当量）を、ジエチル｛［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メチル｝ホスホナート２７（６２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に加える。混合物を室温で終夜撹拌する。水を混合物に加え、次いで減圧下に濃縮する。粗製の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：アセトニトリル／水／アンモニア５：９５から３０：７０）により精製して、｛［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メチル｝ホスホン酸３４（５３ｍｇ）を黄色粉体として得る。
収率：１０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４６４。
【０４１９】
（例２５）
２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−イル］エタノール６６の合成。
【化７７】
2011510044.tif 000082
三臭化ホウ素のジクロロメタン１Ｍ溶液（４１．７ｍｌ、４１．７ｍｍｏｌ、６当量）を、２−（ベンジルオキシ）−１−［２−（４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−イル］エタノンａ７７（３．６ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液に滴下添加する。混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、粉砕した氷及び水に注ぎ入れる。層を分離し、有機層を水で１回、飽和塩化アンモニウム水溶液で１回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９６：４：０．４）により精製して、２−オキソ−２−［２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−イル］エタノール６６（１６５ｍｇ）をベージュ色固体として得る。
収率：５．６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４２８。
【０４２０】
（例２６）
５−アセチル−２−｛２−フルオロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン３６の合成。
【化７８】
2011510044.tif 000083
【０４２１】
２６．１  ２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゼンカルボチオアミドａ７９の合成。
ヘミ五硫化リン（２２ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、２当量）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下２５℃で、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルａ７８（３．４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１当量）を用いて処理する。混合物を８０℃で終夜撹拌し、次いでジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で注意深く洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をヘキサンに溶解し、沈殿物を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、乾燥させて、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゼンカルボチオアミドａ７９（４．２４ｇ）をオレンジ色固体として得る。
収率：１００％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１７２。
【０４２２】
２６．２  ３−フルオロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノールａ８０の合成。
３−ブロモ−ピペリジン−４−オン臭化水素酸塩（６．４２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１当量）を、アルゴン雰囲気下２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゼンカルボチオアミドａ７９（４．２４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）溶液に加える。混合物を５０℃で終夜撹拌し、次いで減圧下に濃縮する（ｍ＝６．２ｇ）。３−フルオロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノールａ８０をさらには何ら精製せずに次のステップに使用する。
収率：１００％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２５１。
【０４２３】
２６．３  ４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニルアセタートａ８１の合成。
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の３−フルオロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノールａ８０（６．２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１当量）を、無水酢酸（１１．５ｍｌ、１２２．２３ｍｍｏｌ、４．９２当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（１ｇ、８．１８ｍｍｏｌ、０．３３当量）で処理する。混合物を４０℃で６０時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９９：０．９：０．１、次いでヘプタン／ジクロロメタン／メタノール／アンモニア４９：４９：１．８：０．２）により精製して、４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニルアセタートａ８１（１．２ｇ）を得る。
収率：１４％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３３５。
【０４２４】
２６．４  １−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノンａ８２の合成。
ナトリウム（およそ１００ｍｇ）を、４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニルアセタートａ８１（１．２ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に加え、混合物を２５℃で３時間撹拌する。混合物を減圧下に濃縮して、粗製の１−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノンａ８２（１．１０５ｇ）を固体として得、これをさらには何ら精製せずに次のステップに使用する。
収率：１００％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２９３。
【０４２５】
２６．５  ５−アセチル−２−｛２−フルオロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン３６の合成。
１−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノンａ８２（１．０５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下モレキュラーシーブス（６００ｍｇ）、１５−クラウン−５（１．２８ｍｌ、７．１８ｍｍｏｌ、２当量）で処理し、混合物を３０℃で３０分間撹拌する。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２８７ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を６０℃で１時間撹拌する。次いで、４−ブロモ−ベンゼンスルホン酸３−ピペリジン−１−イルシクロブチルエステル（１．４８ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を６０℃で１７日間加熱する。混合物を水に溶解し、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をアルミナ上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／ヘキサン６０：４０から１００：０）により精製して、オレンジ色固体を得る。この固体をジエチルエーテル中で摩砕して、５−アセチル−２−｛２−フルオロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン３６（２７０ｍｇ）をベージュ色固体として得る。
収率：１６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４３０。
【０４２６】
（例２７）
５−アセチル−２−｛３−フルオロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン３９の合成。
【化７９】
2011510044.tif 000084
【０４２７】
２７．１  ３−フルオロ−４−メトキシベンゼンカルボチオアミドａ８４の合成。
３−フルオロ−４−メトキシベンズアミドａ８３（５．０９ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２２０ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下０℃でローソン試薬（１７．０５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、１．４当量）を用いて処理する。混合物を２５℃で終夜撹拌する。沈殿物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、沈殿物を濾過して、３−フルオロ−４−メトキシベンゼンカルボチオアミドａ８４（４．５１ｇ）を黄色固体として得る。
収率：８１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１８６。
【０４２８】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる：
【表４】
2011510044.tif 000085
【０４２９】
２７．２  ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンａ８７の合成。
３−ブロモ−ピペリジン−４−オン臭化水素酸塩（６．２１ｇ、２４ｍｍｏｌ、１当量）を、アルゴン雰囲気下３−フルオロ−４−メトキシベンゼンカルボチオアミドａ８４（４．４４ｇ、２４ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）溶液に加える。混合物を５０℃で７日間撹拌し、次いで減圧下に濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９８：２：０．２から９７：３：０．３）により精製して、２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンａ８７（２．７３ｇ）を黄色固体として得る。
収率：４３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２６５。
【０４３０】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる：
【表５】
2011510044.tif 000086
【０４３１】
２７．３  １−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノンａ９０の合成。
ジクロロメタン（３５ｍｌ）中の２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンａ８７（２．７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１当量）を、無水酢酸（１．４５ｍｌ、１５．３ｍｍｏｌ、１．５当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）で処理する。混合物を４０℃で３時間撹拌する。混合物をジクロロメタンに希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、１−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノンａ９０（３．１９ｇ）をベージュ色固体として得る。
収率：１００％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３０７。
【０４３２】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる：
【表６】
2011510044.tif 000087
【０４３３】
２７．４  １−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノンａ９３の合成。
乾燥ヨウ化リチウム（１．３６ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ、１当量）を、１−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノンａ９０（３．１ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ、１当量）の２，６−ルチジン（３０ｍｌ）溶液に加える。混合物をアルゴン雰囲気下１２５℃で終夜撹拌する。混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄する。水相をジクロロメタンで抽出する。水相を減圧下に濃縮して、茶褐色固体を得る。この固体をＰ２Ｏ５を用いて減圧下に乾燥させて、粗製の１−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノンａ９３（３．５ｇ）を得る。
収率：１００％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２９３
【０４３４】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる：
【表７】
2011510044.tif 000088
【０４３５】
２７．５  ４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニルアセタートａ９６の合成。
無水酢酸（１．９ｍｌ、２０．３６ｍｍｏｌ、２当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（２４５ｍｇ、２ｍｍｏｌ、０．２当量）を、１−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノンａ９３（２．９８ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に加える。混合物を４０℃で５時間撹拌する。混合物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／メタノール１００：０から０：１００）により精製して、粗製の４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニルアセタートａ９６（２．５ｇ）を得る。
収率：４０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３３５。
【０４３６】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる：
【表８】
2011510044.tif 000089
【０４３７】
２７．６  １−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノンａ９９の合成。
４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニルアセタートａ９６（２．５ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下ナトリウムで処理し、混合物を２５℃で終夜撹拌する。混合物を減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル上での逆相クロマトグラフィー（勾配：アセトニトリル／水５：９５から７０：３０）により精製して、１−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノンａ９９（０．９ｇ）をベージュ色固体として得る。
収率：４０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２９３。
【０４３８】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる：
【表９】
2011510044.tif 000090
【０４３９】
２７．７  ５−アセチル−２−｛３−フルオロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン３９の合成。
１−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノンａ９９（０．９ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下モレキュラーシーブス（６００ｍｇ）、１５−クラウン−５（１．１ｍｌ、６．１４ｍｍｏｌ、２当量）で処理し、混合物を３０℃で３０分間撹拌する。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２４６ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を６０℃で１時間撹拌する。次いで、シス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル４−ブロモベンゼンスルホナートａ１０６（１．２６ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を６０℃で１２日間加熱する。混合物を水に溶解し、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をアルミナ上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／ヘキサン９０：１０から１００：０）により精製して、５−アセチル−２−｛３−フルオロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン３９（６０ｍｇ）をオレンジ色固体として得る。
収率：４％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４３０。
【０４４０】
化合物３８及び４０は、同様の方法に従って合成できる。
【０４４１】
（例２８）
４−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］アゼピン６７の合成。
【化８０】
2011510044.tif 000091
【０４４２】
２８．１  Ｎ−（２−オキソアゼパン−３−イル）−４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝ベンズアミドａ１０２の合成。
厚壁バイアルに、３−アミノ−アゼパン−２−オン（０．８６ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、３．１５当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．１当量）、モリブデンヘキサカルボニル（５７４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．０２４当量）、１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］ピペリジンａ６８（０．７６ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１当量）及び乾燥テトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）を仕込む。バイアルをアルゴン雰囲気下テフロン（登録商標）製セプタムで密栓し、混合物を氷浴で０℃に冷却する。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１．１ｍｌ、７．２２ｍｍｏｌ、３．４当量）をセプタムを通して加える。バイアルをマイクロ波照射下１２５℃で２０分間撹拌する。冷却後、ショートセライトパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで溶解し、水及びブラインで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア１００：０：０から９０：１０：０．１）により精製して、Ｎ−（２−オキソアゼパン−３−イル）−４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝ベンズアミドａ１０２を得る。
収率：４６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３８６。
【０４４３】
２８．２  ４−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］アゼピン６７の合成。
厚壁バイアルに、クロロホルム（２２ｍｌ）中のＮ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブトキシ）−ベンズアミド（０．５８ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）、無水酢酸（１．４ｍｌ、１４．８１ｍｍｏｌ、９．８当量）及び四塩化チタン（２．２ｍｌ、１９．８ｍｍｏｌ、１３．２当量）を仕込む。バイアルをテフロン（登録商標）製セプタムで密封し、混合物をマイクロ波照射下１００℃で１時間撹拌する。混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９にする。固体が沈殿し、これを濾別する。有機相と水相とを分離する。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、茶褐色油を得る。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９５：５：０．５から９０：１０：０．１）により精製して、４−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］アゼピン６７（０．３４３ｇ）を得る。
収率：５０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４１０。
【０４４４】
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４−（トリフルオロアセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］アゼピン６８は、同様の方法に従って合成できる。
【０４４５】
（例２９）
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン６９、５−アセチル−２−｛４−［（シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン６１及び５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン６２の合成。
【化８１】
2011510044.tif 000092
【０４４６】
２９．１  Ｎ−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝ベンズアミドａ１０３の合成。
ピリジン−３，４−ジアミン（５．０８ｇ、４６．５４ｍｍｏｌ、３．３当量）、酢酸パラジウム（０．５９６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、０．１９当量）及びモレキュラーシーブスを、密封容器中１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］ピペリジンａ６８（５．０５ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に加える。混合物を酸化炭素２２ｂａｒ下７０℃で５４時間撹拌する。次いで混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄する。水相のｐＨがｐＨ７．５に達するまで、水を用いて３５℃でさらに洗浄する。次いで有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物２．３ｇを得る。水相も濃縮し、水６０ｍｌに溶解し、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、さらに粗製の生成物０．４ｇを得る。
【０４４７】
最初の粗製の生成物２．３ｇをシリカゲル上での逆相クロマトグラフィー（溶離液：メタノール／水／アンモニア５：９５：０．１）により精製して、Ｎ−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝ベンズアミドａ１０３（０．７７７ｇ）を得た。
収率：１５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３６７。
【０４４８】
２９．２  ２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン６９の合成。
ブタノール（１２ｍｌ）中のＮ−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝ベンズアミドａ１０３（０．３９ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）を、密封管中塩酸３７％（０．４５ｍｌ）で処理し、混合物をマイクロ波照射下１２０℃で８０分間撹拌する。容器を水で洗浄し、水酸化ナトリウムのペレットを用いて水相を塩基性化しｐＨ１０にする。水相を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出する。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル上での分取ＴＬＣ（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア８７．５：１２．５：１．２５）により精製して、２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン６９を得る。
収率：５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３４９。
【０４４９】
２９．３  ５−アセチル−２−｛４−［（シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン６１及び５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン６２の合成。
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン６９（０．５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸（１００ｍｌ）溶液及び二酸化白金（０．１４９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．４６当量）を、水素７５ｂａｒ下１００℃で終夜処理する。混合物をセライト上で濾過し、濃縮乾固する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア１００：０：０から８５：１５：１．５）により精製し、次いで逆相クロマトグラフィー（溶離液：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸５：９５：０．１）により精製して、５−アセチル−２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン６２及び５−アセチル−２−｛４−［（シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン６１を得る。
収率：１７％（化合物６２）及び２．５％（化合物６１）。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３９５。
【０４５０】
（例３０）
１−｛トランス−３−［４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノキシ］シクロブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン５０の合成。
【化８２】
2011510044.tif 000093
【０４５１】
３０．１  シス−３−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］シクロブチル４−ブロモベンゼンスルホナートａ１０４の合成。
シス−３−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］シクロブタノールａ７４（４．９５ｇ、２６．８６ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸エチル（１３０ｍｌ）溶液を、２５℃でＮ−メチルイミダゾール（２．３６ｍｌ、２９．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド（８．２４ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて処理する。４時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア１００：０：０から９０：１０：０．１）により精製して、シス−３−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］シクロブチル４−ブロモベンゼンスルホナートａ１０４（３．２４ｇ）を黒色油として得る。
収率：３０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４０３／４０５。
【０４５２】
シス−３−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）シクロブチル４−ブロモベンゼンスルホナートａ１０５（ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４４３／４４５）は、同様の方法に従って合成できる。
【０４５３】
代替方法：シス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル４−ブロモベンゼンスルホナートａ１０６の合成。
シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブタノールａ１７（３１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液を、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（６１３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮ−メチルイミダゾール（２４０μｌ、３ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理する。混合物を室温で１２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、沈殿物を酢酸エチルで濯ぐ。固体を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化アンモニウムで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、シス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル４−ブロモベンゼンスルホナートａ１０６（５４３ｍｇ）を黄色油として得る。
収率：７２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３７４／３７６。
【０４５４】
３０．２  Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛トランス−３−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノキシ］シクロブチル｝ピロリジン−３−アミンａ１０７の合成。
４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェノール（３．３４ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥テトラヒドロフラン（２８ｍｌ）溶液、１５−クラウン−５（５．６ｍｌ、２８．７７ｍｍｏｌ、２当量）及びモレキュラーシーブス（２０ｇ）を、４０℃で２０分間撹拌する。水素化ナトリウム（６０％鉱油、１．１５１ｇ、２８．７７ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌する。次いでシス−３−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］シクロブチル４−ブロモベンゼンスルホナートａ１０４（７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、混合物を７０℃で終夜撹拌する。混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、オレンジ色油を得る。この油をジクロロメタンに溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛トランス−３−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノキシ］シクロブチル｝ピロリジン−３−アミンａ１０７（１．６８ｇ）をオレンジ色油として得、さらには何ら精製せずに使用する。
収率：５３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３９９。
【０４５５】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる：
【表１０】
2011510044.tif 000094
【０４５６】
３０．３  １−｛トランス−３−［４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノキシ］シクロブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン５０の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛トランス−３−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノキシ］シクロブチル｝ピロリジン−３−アミンａ１０７（１．６８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（６５ｍｌ）溶液を、４−ジメチルアミノピリジン（８６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、０．１当量）及び無水酢酸（０．６ｍｌ、６．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理する。混合物を４０℃で終夜撹拌する。混合物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物８６０ｍｇを得る。残渣をシリカゲル上での逆相クロマトグラフィー（勾配：アセトニトリル／水／アンモニア５：９５：０．１から５０：５０：０．１）により精製して、１−｛トランス−３−［４−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノキシ］シクロブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン５０（７０ｍｇ）を白色粘稠性固体として得る。
収率：４％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４４１。
【０４５７】
５−アセチル−２−（４−｛［トランス−３−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン５１及び１−［２−（４−｛［トランス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］エタノンａ１１０（ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４１２）は、同様の方法に従って合成できる。
【０４５８】
化合物ａ１１０をキラルクロマトグラフィー（相：キラルパックＩＡ；３０℃、カラム５０＊５００ｍｍ；溶離液：エタノール／ヘプタン／ジエチルアミン５０：５０：０．１）により分割して、５−アセチル−２−［４−（｛トランス−３−［２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝オキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、異性体Ａ５７及び５−アセチル−２−［４−（｛トランス−３−［２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝オキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、異性体Ｂ５９を得る。
【０４５９】
（例３１）
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド６４の合成。
【化８３】
2011510044.tif 000095
【０４６０】
３１．１  ２−（４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンａ１１１の合成。
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン３２（９１５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）溶液を、トリエチル水素化ホウ素リチウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１０．５ｍｌ、４．２当量）で処理する。混合物を２０℃で１時間撹拌する。１Ｎ塩化水素及び酢酸エチルを加え、相を分離する。固体の炭酸カリウムを用いて水相をｐＨ９にし、酢酸エチルでさらに２回抽出する。これら最後の有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗製の２−（４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンａ１１１（３９９ｍｇ）を黄色油として得、これをさらには精製せずに使用する。
収率：４３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３７０。
【０４６１】
３１．３  ２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド６４の合成。
化合物６４は、例３に記載した通りに得ることができる。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４１３。
【０４６２】
表１は、化合物のＩＵＰＡＣ名、質量分析計にて観察されるイオンピーク、１Ｈ  ＮＭＲ記載及び融点を示す。
【表１１−１】
2011510044.tif 000096
【表１１−２】
2011510044.tif 000097
【表１１−３】
2011510044.tif 000098
【表１１−４】
2011510044.tif 000099
【表１１−５】
2011510044.tif 000100
【表１１−６】
2011510044.tif 000101
【表１１−７】
2011510044.tif 000102
【表１１−８】
2011510044.tif 000103
【表１１−９】
2011510044.tif 000104
【表１１−１０】
2011510044.tif 000105
【表１１−１１】
2011510044.tif 000106
【表１１−１２】
2011510044.tif 000107
【表１１−１３】
2011510044.tif 000108
【０４６３】
（例２１）
ヒスタミンＨ３受容体の親和性；インバースアゴニズム、アンタゴニズム及びアゴニズム活性：［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイヒトヒスタミンＨ３受容体。
材料及び方法
試薬
試薬及び対照化合物は分析用グレードであり、様々な市販供給源から得ることができる。［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（８０〜８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、パーキンエルマー（ベルギー）から購入する。細胞培養試薬はＣａｍｂｒｅｘ（ベルギー）から購入する。
【０４６４】
試験及び対照化合物を１００％ＤＭＳＯ中に溶解して、１ｍＭ原液を得る。アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は１％を超えない。
【０４６５】
スプライスしていない完全な長さ（４４５ＡＡ）のヒトＨ３ヒスタミン受容体を発現するＣＨＯ細胞系は、例えば、Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ  Ｓ．Ａ．（ベルギー）から得ることができる。
【０４６６】
細胞培養
１０％ウシ胎児血清、１００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、１％ピルビン酸ナトリウム及びゲンタマイシン４００μｇ／ｍｌを含有するＨＡＭ−Ｆ１２培地中で細胞を成長させる。９５％の空気及び５％のＣＯ２からなる加湿雰囲気中に３７℃で細胞を保持する。
【０４６７】
膜の調製
コンフルエントな細胞を、ＰＢＳ／ＥＤＴＡ  ０．０２％中にて３７℃で１０分のインキュベーションによって剥離させる。細胞懸濁液を、１，５００×ｇにて１０分間４℃で遠心分離する。２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡを含有する１５ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）（緩衝液Ａ）中でペレットをホモジネートする。粗ホモジネートを液体窒素中で凍結し、解凍した。ＤＮＡｓｅ（１μｌ／ｍｌ）を次いで添加し、ホモジネートを１０分間２５℃でさらにインキュベートした後、４０，０００×ｇにて２５分間４℃で遠心分離する。ペレットを緩衝液Ａに再懸濁し、同条件下でもう一度洗浄する。最終膜ペレットを、１〜３ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度で、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ及び２５０ｍＭのスクロースを強化した７．５ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）中に再懸濁し、使用するまで液体窒素中に貯蔵する。
【０４６８】
結合アッセイ
［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン結合アッセイ
ヒトヒスタミンＨ３受容体に対する化合物の親和性は、［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミンとの競合によって測定することができる。この結合アッセイは、任意のＨ３配列、ヒト又は非ヒトで行うことができる。簡潔には、ヒトＨ３ヒスタミン受容体を発現する膜（２０〜４０μｇタンパク質）を、２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｎＭの［３Ｈ］−Ｎ−α−メチル−ヒスタミン、及び増加濃度の薬物を含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）０．５ｍｌ中にて２５℃でインキュベートする。非特異的結合（ＮＳＢ）を、１０μＭのチオペラミド又はヒスタミンの存在下で認められる残留結合と定義する。膜結合及び遊離放射性リガンドは、０．１％ＰＥＩ中に予備浸漬したグラスファイバーフィルターを通す急速濾過によって分離する。試料及びフィルターを、氷冷５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）少なくとも６ｍｌによって濯ぐ。濾過手順全体で、１試料当たり１０秒を超えることはない。フィルター上に捕捉される放射能を、βカウンター中の液体シンチレーションによって計数する。
【０４６９】
［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイ
ヒトＨ３ヒスタミン受容体を発現する膜に結合している［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの刺激（アゴニスト）又は阻害（逆アゴニスト）を、一部変更してＬｏｒｅｎｚｅｎら（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３、４４、１１５〜１２３）によって記載されている通りに測定する。簡潔には、ヒトＨ３ヒスタミン受容体を発現する膜（１０〜２０μｇタンパク質）を、３ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ、１μＭのＧＤＰ、２μｇのサポニン、及び増加濃度の薬物を含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）０．２ｍｌ中にて２５℃でインキュベートする。１５分の予備インキュベーション後、０．２ｎＭの［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを試料に添加する。非特異的結合（ＮＳＢ）を、１００μＭのＧｐｐ（ＮＨ）ｐの存在下で認められる残留結合と定義する。膜結合及び遊離放射性リガンドを、グラスファイバーフィルターを通す急速濾過によって分離する。試料及びフィルターを、氷冷５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）少なくとも６ｍｌによって濯ぐ。濾過手順全体で、１試料当たり１０秒を超えることはない。フィルター上に捕捉される放射能を、βカウンター中の液体シンチレーションによって計数する。
【０４７０】
データ分析
ｐＩＣ５０／ｐＫｉ／ｐＥＣ５０／ｐＥＣ５０ＩＮＶの決定
分析
ＸＬフィット（商標）（ＩＤＢＳ、英国）を使用し、以下の一般式に従って、生データを非線形回帰によって分析する。
Ｂ＝ＭＩＮ＋［（ＭＡＸ−ＭＩＮ）／（１＋（（（１０Ｘ）／（１０−ｐＸ５０））ｎＨ））］
式中、
Ｂは、非標識化合物の存在下での放射性リガンド結合（ｄｐｍ）であり、
ＭＩＮは、認められる最小結合（ｄｐｍ）であり、
ＭＡＸは、認められる最大結合（ｄｐｍ）であり、
Ｘは、非標識化合物の濃度（ｌｏｇＭ）であり、
ｐＸ５０（−ｌｏｇＭ）は、その最大効果（放射性リガンド結合の阻害又は刺激）の５０％を引き起こす非標識化合物の濃度である。それは、［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミンの結合研究において、受容体に対する化合物の親和性を決定する場合ｐＩＣ５０を表し、［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（アゴニスト）の結合を刺激する化合物にはｐＥＣ５０、及び［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（逆アゴニスト）の結合を阻害する化合物にはｐＥＣ５０ＩＮＶを表す。
【０４７１】
ｎＨはヒル係数である。
【０４７２】
ｐＫｉは、以下の式（Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆ、１９７３、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２２：３０９９〜３１０８）を適用することによって得ることができる。
ｐＫｉ＝ｐＩＣ５０＋ｌｏｇ（１＋Ｌ／Ｋｄ）
式中、
ｐＫｉは、非標識化合物平衡解離定数（−ｌｏｇＭ）であり、
Ｌは、放射性リガンド濃度（ｎＭ）であり、
Ｋｄは、放射性リガンド平衡解離定数（ｎＭ）である。
【０４７３】
式（Ｉ）の本発明による化合物は、ヒスタミンＨ３受容体に対して少なくとも６．５の、好ましくは７．５を超えるｐＩＣ５０値を示す。
【０４７４】
式（Ｉ）の本発明による化合物は、ヒスタミンＨ３受容体に対して通常７．５を超えるｐＥＣ５０ＩＮＶ値を示す。
【０４７５】
（例２２）
アンタゴニズム活性：整調した単離モルモット筋層間神経叢−電場刺激アッセイ。
材料及び方法
試薬
試験する化合物の原液（１０−２Ｍ）及びさらに希釈液を、ＤＭＳＯ（ＷＮＲ、Ｌｅｕｖｅｎ、ベルギー）中で新たに調製する。全ての他の試薬（Ｒ（−）−α−メチルヒスタミン、メピラミン、ラニチジン、プロプラノロール、ヨヒンビン、及びＫｒｅｂｓ溶液の成分）は分析用グレードであり、従来の市販供給源から得られる。
【０４７６】
動物
４週齢の雄性Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（２００〜３００ｇ）がＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｓｕｌｔｆｅｌｄ、ドイツ）によって供給される。全ての動物はＵＣＢ薬事倫理委員会によって承認されているプロトコール「ｏｒｇｉｓｏｌ−ＧＰ」に基づいて注文し、使用する。動物をＵＣＢ動物施設において１群１２匹でステンレス鋼ケージ（７５×５０×３０ｃｍ）に収容し、研究に供する前最低１週間順応させる。４０％から７０％の相対湿度で、室温を２０℃から２４℃の間に保持する。１２時間の明暗サイクルを適用する。動物は食餌及び水を自由に摂取する。
【０４７７】
器官の調製
該方法は、ＭｅｎｋｖｅｌｄらによってＥｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０、１８６、３４３〜３４７において記載されているものから適応させている。縦方向の筋層間神経叢を単離モルモット回腸から調製する。１０−７Ｍのメピラミン、１０−５Ｍのラニチジン、１０−５Ｍのプロプラノロール及び１０−６Ｍのヨヒンビンと共に修正Ｋｒｅｂｓ溶液を含有する２０ｍｌの器官浴に組織を載せる。浴溶液を３７℃に保持し、９５％Ｏ２−５％ＣＯ２を供給する。静止張力０．５ｇ及び電界刺激下（実験全体の間、５〜２０Ｖのパルス、１ｍｓ及び０．１Ｈｚを適用する）で、６０分の間組織を平衡化させる。こうした刺激は安定及び再生性単収縮を誘発する。（ｉ）自動データ獲得、（ｉｉ）所定の時刻又は信号安定時における電子バルブを介する自動流体循環による浴洗浄、及び（ｉｉｉ）所定の時刻又は信号安定時における浴中での薬物の自動希釈／注入を制御できるコンピューターシステム（ＥＭＫＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に連結された増幅器に繋いだ力変位トランスデューサーによって等尺性収縮を測定する。
【０４７８】
プロトコール
６０分間の安定化後、３０分間隔にて１０−６ＭのＲ（−）−α−メチルヒスタミンで２回組織を刺激する。溶媒又はアンタゴニスト試験化合物の存在下における６０分間のインキュベーション後、Ｒ（−）−α−メチルヒスタミンに対する累積濃度応答を誘発する（１０−１０ａ１０−４Ｍ）。各組織につき、アンタゴニストの１つの濃度のみを試験する。
【０４７９】
データ分析
増加濃度のアンタゴニストの非存在下又は存在下で認められる曲線のファミリーを研究することによって、アゴニストとアンタゴニストとの間の相互作用を適当に推定することができる。各濃度応答曲線の各関連パラメータの値（ｐＤ２及びＥｍａｘ）は、実験データを４パラメータロジスティック式に合わせる反復コンピューターソフトウェア（ＸＬフィット、ＩＤＢＳ、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ、英国）によって算出する。試験物質のアンタゴニズムは、Ｖａｎ  ＲｏｓｓｕｍらによってＡｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．１９６３、１４３、２９９において記載されている方法及び／又はＡｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ＆ＳｃｈｉｌｄによってＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９５９、１４、４８において記載されている方法に従って、ｐＤ’２値及び／又はｐＡ２値の算出により推定する。
【０４８０】
結果を平均値±ＳＤとして表す。観察数はｎとして示す。
【０４８１】
式（Ｉ）の本発明による化合物は、ヒスタミンＨ３受容体に対して通常７．５を超えるか又は等しいｐＡ２値を示した。
【０４８２】
（例２３）
ｈＥＲＧ研究
これは、ｈＥＲＧｃＤＮＡで安定にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞から記録されたヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ−関連遺伝子（ｈＥＲＧ）コード化チャネルのテール電流に対する試験化合物の電位効果を評価するための生体外における電気生理学的パッチクランプ研究である。細胞を播種するカバーガラスを記録チャンバに載せ、生理的食塩水で灌流する。テール電流の記録を電位パッチクランプ法で行う。基準物質、例えばＥ−４０３１を使用して、観測される電流が既知のｈＥＲＧチャネル遮断薬（Ｚｈｏｕ、Ｚ．ら、Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．、１９９８、７４、２３０〜２４１）によって阻害することができることを確認する。
【０４８３】
本発明の化合物は通常、弱いｈＥＲＧチャネル親和性を示す。一般に、式（Ｉ）の化合物のｈＥＲＧチャネル親和性は１μＭ以上である。
【０４８４】
（例２４）
脳Ｈ３受容体占有
材料及び方法
試薬
［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（８０〜８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をパーキンエルマー（ベルギー）から購入する。大脳皮質組織の結合アッセイのために使用される試薬及び対照化合物は分析用グレードであり、様々な市販供給源から得られる。対照化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、１ｍＭの原液を得る。アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は１％を超えない。
【０４８５】
動物及び処理
動物を伴う実験手順を、ベルギーの法に従った動物実験に関する現地の倫理委員会に順守して行う。体重２００〜３００ｇの若い雄性ＳＰＦスプラーグドーリーラット（ＯＦＡ由来、ＩＦＦＡ  ＣＲＥＤＯ、ベルギーから供給）を使用する。動物はｉ．ｐ．投与経路によってビヒクル又は試験化合物を受ける。化合物は全て、メチルセルロース（ＭＣ）１％とＤＭＳＯ  ５％との混合物中に溶解する。５ｍｌ／ｋｇ体重の用量−容量を使用する。対照群は、同等の用量−容量のＭＣ  １％／ＤＭＳＯ  ５％を受ける。１時間又は３時間後に動物を堵殺する。最後の血液試料を回収し、脳を速やかに除去する。大脳皮質を氷上にて４℃で解剖する。
【０４８６】
膜の調製
５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ及び２５０ｍＭのスクロース（ｐＨ７．４）を含有する氷冷緩衝液２．５容中で、大脳皮質組織を速やかにホモジネートする。ホモジネートを液体窒素中で凍結し、使用するまで−８０℃で貯蔵する。
【０４８７】
３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン結合アッセイ
３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン結合アッセイを、２ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中で行う。簡潔には、ホモジネートを解凍し、使用前に１５分間室温でインキュベートする。ホモジネート（タンパク質５００μｇ）を、２５℃で５分間、緩衝液０．２ｍｌ及び０．２ｎＭの［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン中でインキュベートする。非特異的結合（ＮＳＢ）を、１０μＭチオペラミドの存在下で認められる残留結合と定義する。（０．１％のＰＥＩ中に予浸した）グラスファイバーフィルター（ＧＦ／Ｃ）を介する急速濾過によって、膜結合及び遊離放射性リガンドを分離する。氷冷５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）８ｍｌによって、試料及びフィルターを濯ぐ。濾過手順全体で、１試料当たり１０秒を超えることはない。フィルター上に捕捉した放射能を、βカウンター内の液体シンチレーションによって計数する。標準としてウシ血清アルブミンを用いるＢＣＡ  Ｐｉｅｒｃｅ方法を使用して、タンパク質濃度を決定する。
【０４８８】
データ分析
受容体占有の百分率を、
１−（（Ｂ−ＮＳＢ）（治療動物）／（Ｂ−ＮＳＢ）（対照動物）））×１００
（式中、Ｂは放射性リガンド結合（ｄｐｍ）であり、ＮＳＢは非特異的結合である）
と定義した。
【０４８９】
以下の一般式に従って、グラフパッドプリズム４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｉｎｃ．、ＳａｎＤｉｅｇｏ、米国）を使用する非線形回帰によって％特異的結合に対するｉ．ｐ．用量のｌｏｇ１０をプロット及び分析することにより、ＩＣ５０値（エクスビボ放射性リガンド結合における５０％の低減をもたらすのに必要な用量）を決定する。
Ｙ＝ＭＩＮ＋（ＭＡＸ−ＭＩＮ）／（１＋１０（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ｎＨ））
式中、Ｙは応答であり、Ｘは濃度の対数であり、ＭＩＮは、認められた最小結合（ｄｐｍ）であり、ＭＡＸは、認められた最大結合（ｄｐｍ）であり、ｎＨはヒル係数である。
【０４９０】
好ましい式（Ｉ）の本発明による化合物は、通常、１ｍｇ／ｋｇ  ｉｐの用量で一般に７０％より大きい又は等しい受容体占有の百分率を示す。
【国際調査報告】
2011510044.tif 000111
2011510044.tif 000112
2011510044.tif 000113