(57)【要約】  本発明は結晶質３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリルと、その新規塩、溶媒和物、水和物及び多形体の製造方法に関する。2011502119.tif 000079
2011502119.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011502119.tif 000051
の化合物又はその塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体の製造方法であって、
（Ａ）式２０：
【化２】
2011502119.tif 000052
の化合物の保護基Ｐを除去する段階と；
（Ｂ）得られた生成物を単離する段階を含む前記方法。
【請求項２】
保護基ＰがＣＢＺであり、水素化によりＣＢＺ保護基を除去する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
保護基ＰがＢｏｃであり、酸処理によりＢｏｃ保護基を除去する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
更にトルエン／ヘプタンから結晶化させることにより式Ｉの化合物を単離する段階を含む請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉの化合物の塩が塩酸塩である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉの単離化合物の多形体が、
（１）図１のＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物Ｉの無水遊離塩基多形体Ｉ；
（２）図１３のＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物Ｉの遊離塩基トルエン／ヘプタン溶媒和物多形体ＩタイプＢ；
（４）図１０のＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物Ｉの遊離塩基酢酸イソプロピル／メチルシクロヘキサン溶媒和物多形体ＩタイプＡ；
（５）図４のＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体Ａ；
（６）図６のＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体Ｂ；
（７）図１５のＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｃ；
（８）図１６のＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｄ；
（９）図１９のＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体Ｅ；
（１０）図２０のＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｆ水和物；
（１１）図８のＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体Ｇ；及び
（１２）図２１のＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｈ
から構成される群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項７】
化合物Ｉ：
【化３】
2011502119.tif 000053
の無水遊離塩基多形体Ｉである化合物。
【請求項８】
図１のＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項７に記載の化合物Ｉの無水遊離塩基多形体Ｉ。
【請求項９】
Ｃｕ線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンが５．２°〜２８．５°の角度２θ値を含む請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｃｕ線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンが５．２°の角度２θ値を含む請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｃｕ線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンが５．２°及び７．０°の角度２θ値を含む請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｃｕ線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンが５．２°及び７．０°の角度２θ値と、９．３°，１１．８°、１５．４°、１５．７°、１６．４°、１７．４°及び２２．５°から構成される群から選択される少なくとも１個の角度θ値を含む請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｃｕ線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンがｄ間隔１６．９９Åの反射を特徴とする請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｃｕ線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンがｄ間隔１６．９９Åの反射および、１２．６３Å、９．５１Å、７．５Å、５．７５Å、５．６４Å、５．４０Å、５．０９Å及び３．９５Åから構成される群から選択されるｄ間隔の少なくとも１個の反射を特徴とする請求項７に記載の化合物。
【請求項１５】
示差走査熱量分析ピーク融点温度が約１６３．５７℃である請求項７に記載の化合物。
【請求項１６】
治療有効量の請求項７に記載の化合物Ｉの無水遊離塩基多形体Ｉおよび、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬的組成物。
【請求項１７】
肥満症、糖尿病、アルツハイマー病又は肥満関連障害の治療を必要とする対象における肥満症、糖尿病、アルツハイマー病又は肥満関連障害の治療方法であって、治療有効量の請求項７に記載の化合物Ｉの無水遊離塩基多形体Ｉを前記対象に投与する段階を含む前記方法。
【請求項１８】
肥満症、糖尿病、アルツハイマー病又は肥満関連障害の治療又は予防を必要とする対象における肥満症、糖尿病、アルツハイマー病又は肥満関連障害の治療又は予防に有用な医薬の製造用としての請求項７に記載の化合物Ｉの無水遊離塩基多形体Ｉの使用。
【請求項１９】
式ＩＩ：
【化４】
2011502119.tif 000054
（式中、ＰはＢｏｃ又はＣＢＺである）の化合物又はその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
式ＩＩＩ：
【化５】
2011502119.tif 000055
の化合物又はその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
更に式２０：
【化６】
2011502119.tif 000056
（式中Ｐは保護基である）の化合物を製造する段階を含み、
前記段階が、化合物ＩＩＩのアルコール基を脱離基に変換した後にヒンダードアミン塩基で処理した後に、式ＩＩ：
【化７】
2011502119.tif 000057
（式中、Ｐは保護基である）の化合物又はその塩を式ＩＩＩ：
【化８】
2011502119.tif 000058
の化合物とカップリングする段階を含む請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
脱離基がトリフラートであり、化合物ＩＩＩをトリフル酸無水物で処理してジトリフラート中間体を形成し、ヒンダードアミン塩基がジイソプロピルエチルアミンである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
更に式ＩＩ：
【化９】
2011502119.tif 000059
（式中、Ｐは保護基である）の化合物又はその塩を製造する段階を含み、前記段階が、
（Ａ）式１：
【化１０】
2011502119.tif 000060
の化合物を塩基で処理した後にヒドラジンで処理することにより式３：
【化１１】
2011502119.tif 000061
のヒドラジドを製造する段階と；
（Ｂ）式３のヒドラジドをカップリング剤で処理することにより式４：
【化１２】
2011502119.tif 000062
のオキサジアゾールを形成する段階と；
（Ｃ）式４のオキサジアゾールをアルキルマグネシウム化合物で処理した後にアルキルリチウム化合物とＤＭＦで処理することにより式５：
【化１３】
2011502119.tif 000063
のアルデヒドを製造する段階と；
（Ｄ）式５のアルデヒドを触媒の存在下に（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドで処理することにより式６：
【化１４】
2011502119.tif 000064
のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミンを製造する段階と；
（Ｅ）式６のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミンのオキサジアゾール窒素に保護基Ｐを付加することにより式７：
【化１５】
2011502119.tif 000065
（式中、Ｐは保護基である）の保護オキサジアゾール化合物を形成する段階と；
（Ｆ）式７の保護オキサジアゾール化合物をロジウム触媒とリガンドの存在下にボロキシン１０で処理することにより式８：
【化１６】
2011502119.tif 000066
（式中、Ｐは保護基である）のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミンを形成する段階と；
（Ｇ）式８のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミンのｔｅｒｔ−ブチルスルホキシド基を開裂することにより式ＩＩ：
【化１７】
2011502119.tif 000067
（式中、Ｐは保護基である）の化合物を形成する段階を含む請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
更に式ＩＩＩ：
【化１８】
2011502119.tif 000068
の化合物又はその塩を製造する段階を含み、前記段階が、
（Ａ）式１１：
【化１９】
2011502119.tif 000069
の化合物をグリニャール試薬で処理した後に塩化イソブチリルで処理することにより式１２：
【化２０】
2011502119.tif 000070
の化合物を製造する段階と；
（Ｂ）ハロゲン化シリル又はシリルトリフラートの存在下にフッ素源と塩基で処理して式１２の化合物をフッ素化することにより式１３：
【化２１】
2011502119.tif 000071
のフルオロケトン化合物を形成する段階と；
（Ｃ）式１３の化合物を塩基の存在下にホスホノ酢酸トリメチルで処理することにより式１４：
【化２２】
2011502119.tif 000072
の化合物を製造する段階と；
（Ｄ）式１４の化合物のエステルを加水分解することにより式１５：
【化２３】
2011502119.tif 000073
の化合物を製造する段階と；
（Ｅ）式１５の化合物の二重結合を還元することにより式１６：
【化２４】
2011502119.tif 000074
の化合物を形成する段階と；
（Ｆ）式１６の化合物のエステル化により式１７：
【化２５】
2011502119.tif 000075
（式中、Ｒ＝Ｃ１−３アルキルである）の化合物を形成する段階と；
（Ｇ）式１７の化合物のカルボキシル化により式１８：
【化２６】
2011502119.tif 000076
（式中、Ｒ＝Ｃ１−３アルキルである）の化合物を形成する段階と；
（Ｈ）式１８の化合物を還元することにより式１９：
【化２７】
2011502119.tif 000077
の化合物を形成する段階と；
（Ｉ）式１９の化合物をシアノ化することにより式ＩＩＩ
【化２８】
2011502119.tif 000078
の化合物を形成する段階を含む請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
構造式Ｉ：
【０００２】
【化１】
2011502119.tif 000003
の化合物は既にＵＳ２００７／０１２３５０５、ＷＯ２００７／０６２１９３及びＷＯ２００７／０６４５６６に開示されている。構造式Ｉの化合物とその新規多形体、溶媒和物、水和物及び塩はＣＢ−１調節に関連する各種疾患の治療における中枢作用薬として有用な逆アゴニスト／アンタゴニストとして特徴付けられるＣＢ１モジュレーターであり、このような疾患としては限定されないが、精神病、記憶障害、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、偏頭痛、神経障害、神経炎症障害（例えば多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、並びにウイルス性脳炎、脳血管発作及び頭部外傷の炎症性後遺症）、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害及び統合失調症が挙げられる。前記化合物は物質濫用障害の治療、肥満症又は摂食障害とそれに伴う合併症（例えば左心室肥大）の治療、並びに喘息、便秘、慢性腸偽閉塞及び肝硬変の治療にも有用である。
【０００３】
本発明は、フッ素基を導入するためにＨＦの使用を必要とし、化合物１のジアステレオマーを分離するためにカラムクロマトグラフィーを必要とするリニア合成を使用して従来製造されていた強力なＣＢ−１逆アゴニストである化合物Ｉの新規で効率的な合成方法について記載する。本発明の合成はコンバージェントであり、生成物の収率が高く、結晶質中間体が得られ、この点はクロマトグラフィーを使用しない単離精製に関する本発明の利点である。
【背景技術】
【０００４】
ウィッティヒ反応とホーナー・ワズワース・エモンズ反応については、Ｂｏｎａｄｉｅｓ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９４，３５，２０，３３８３−３３８６；及びＦｕｋａｔｓｕ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，４２１２−４２２１に記載されている。Ｔａｎｇ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００３，１０３，３０２９にはエナンチオ選択的水素化用のキラルリンリガンドが記載されている。Ｋａｓｔｒｉｎｓｋｙ，Ｄ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，２２８４；及びＬｅｗｉｓ，Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００４，４５，３０５９にはβ−カルボキシエステルの還元方法が記載されている。Ｗｅｉｘ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７（４），１０９２−１０９３（２００５）；及びＢｏｌｓｈａｎ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．７（８），１４８１−１４８４（２００５）にはスルフィニルイミンへのアリールボロン酸のロジウム触媒付加が記載されている。Ｋｉｔａｇａｗａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．３９（１４），２４８１−２４８３（２０００）にはｎ−ＢｕＬｉ／ｎ−Ｂｕ２Ｍｇを利用する金属−ハロゲン交換反応が記載されている。Ｈｉｌｌｉｅｒ，Ｍ．Ｃ．；Ｃｈｅｎ，Ｃ−ｙ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７１，７８８５−７８８７（２００６）にはビスアルキル化によるジオールからアゼチジンの製造が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／０１２３５０５号明細書
【特許文献２】国際公開第２００７／０６２１９３号
【特許文献３】国際公開第２００７／０６４５６６号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｏｎａｄｉｅｓ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９４，３５，２０，３３８３−３３８６
【非特許文献２】Ｆｕｋａｔｓｕ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，４２１２−４２２１
【非特許文献３】Ｔａｎｇ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００３，１０３，３０２９
【非特許文献４】Ｋａｓｔｒｉｎｓｋｙ，Ｄ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，２２８４
【非特許文献５】Ｌｅｗｉｓ，Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００４，４５，３０５９
【非特許文献６】Ｗｅｉｘ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７（４），１０９２−１０９３（２００５）
【非特許文献７】Ｂｏｌｓｈａｎ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．７（８），１４８１−１４８４（２００５）
【非特許文献８】Ｋｉｔａｇａｗａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．３９（１４），２４８１−２４８３（２０００）
【非特許文献９】Ｈｉｌｌｉｅｒ，Ｍ．Ｃ．；Ｃｈｅｎ，Ｃ−ｙ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７１，７８８５−７８８７（２００６）
【発明の概要】
【０００７】
発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段
本発明はベンズヒドリルアミンＩＩ及びシアノジオールＩＩＩから構造式Ｉの３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリルを製造するための新規で効率的な方法を提供する。
【０００８】
本発明は更に、１）化合物Ｉの遊離塩基無水多形体Ｉ；２）化合物Ｉの遊離塩基トルエン／ヘプタン溶媒和物多形体Ｉ，タイプＢ；３）化合物Ｉの遊離塩基酢酸イソプロピル／メチルシクロヘキサン溶媒和物多形体Ｉ，タイプＡ；並びに４）化合物ＩのＨＣｌ塩無水多形体Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨと称する３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリルの１１種類の同定された新規結晶体を提供する。これらの遊離塩基及び塩酸塩多形体の結晶体は新規であり、加工、取扱い及び投与し易さ等の化合物Ｉの医薬組成物の製造上の利点があると考えられる。特に、化合物Ｉの無水結晶質遊離塩基多形体Ｉは脂質溶解度；良好なｐＫ暴露；化学的及び物理的安定性；純度；精製単離し易さ；並びに望ましい結晶寸法、結晶表面積及び結晶凝集回避による製剤化等の物理化学的性質の改善により、医薬製剤の製造に特に適している。化合物Ｉの新規ＨＣｌ塩無水多形体Ｇは化合物Ｉの最も熱力学的に安定な結晶質ＨＣｌ塩形態であるが、動力学的には多形体Ａ、Ｂ、Ｆ及びＨのほうが好ましい。
【０００９】
本発明は更に、活性医薬成分として化合物Ｉの新規多形体及び塩を含有する医薬製剤と、ＣＢ−１関連疾患の治療におけるＣＢ−１逆アゴニスト／アンタゴニストとしてのその使用方法にも関する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】化合物Ｉの無水遊離塩基多形体ＩのＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図２】化合物Ｉの無水遊離塩基多形体Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線である。
【図３】化合物Ｉの無水遊離塩基多形体Ｉの示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線である。
【図４】化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体ＡのＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図５】化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体Ａの示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線である。
【図６】化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体ＢのＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図７】化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体Ｂの示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線である。
【図８】化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体ＧのＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図９】化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体Ｇの示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線である。
【図１０】化合物Ｉの遊離塩基酢酸イソプロピル／メチルシクロヘキサン溶媒和物多形体ＩタイプＡのＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図１１】化合物Ｉの遊離塩基酢酸イソプロピル／メチルシクロヘキサン溶媒和物多形体ＩタイプＡの示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線である。
【図１２】化合物Ｉの遊離塩基酢酸イソプロピル／メチルシクロヘキサン溶媒和物多形体ＩタイプＡの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線である。
【図１３】化合物Ｉの遊離塩基トルエン／ヘプタン溶媒和物多形体ＩタイプＢのＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図１４】化合物Ｉの遊離塩基トルエン／ヘプタン溶媒和物多形体ＩタイプＢの示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線である。
【図１５】化合物ＩのＨＣｌ塩多形体ＣのＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図１６】化合物ＩのＨＣｌ塩多形体ＤのＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図１７】化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｄの示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線である。
【図１８】化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｄの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線である。
【図１９】化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体ＥのＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図２０】化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｆ水和物のＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図２１】化合物ＩのＨＣｌ塩多形体ＨのＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は構造式Ｉ：
【００１２】
【化２】
2011502119.tif 000004
の３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリルとその結晶質多形体、溶媒和物、水和物及び塩の製造方法を提供する。
【００１３】
下記一般スキームに示すように、化合物ＩはベンズヒドリルアミンＩＩをシアノジオールＩＩＩと反応させて保護オキサジアゾール化合物２０を形成した後に保護基Ｐを開裂し、化合物Ｉを得ることにより製造することができる。
【００１４】
【化３】
2011502119.tif 000005
【００１５】
化合物Ｉの遊離塩基には、無水遊離塩基多形体Ｉ、遊離塩基酢酸イソプロピル／メチルシクロヘキサン溶媒和物多形体ＩタイプＡ及び遊離塩基トルエン／ヘプタン溶媒和物多形体ＩタイプＢと称する３種類の公知結晶体ないし多形体がある。化合物Ｉの３種類の遊離塩基結晶体のＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）パターンを図１（多形体Ｉ）、図１０（遊離塩基酢酸イソプロピル／メチルシクロヘキサン溶媒和物多形体Ｉ，タイプＡ）及び図１３（遊離塩基トルエン／ヘプタン溶媒和物多形体Ｉ，タイプＢ）に示す。図２の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は化合物Ｉの無水遊離塩基多形体Ｉで１０℃／分の昇温速度で窒素流下に得られ、室温から融点までに＜０．１重量％の重量低下を示した。
【００１６】
図３に示す化合物Ｉの無水遊離塩基多形体ＩのＤＳＣ曲線は外挿開始温度１５７．８℃、ピーク温度１６３．６℃及びそれに伴う熱量４４．６Ｊ／ｇの単一吸熱を特徴とする。
【００１７】
図１０、１１及び１２は化合物Ｉの無水遊離塩基酢酸イソプロピル／メチルシクロヘキサン溶媒和物多形体ＩタイプＡのＸ線回折パターン、ＴＧＡ曲線及びＤＳＣ曲線を示す。図１３及び１４は化合物Ｉの遊離塩基トルエン／ヘプタン溶媒和物多形体ＩタイプＢのＸ線回折パターンとＤＳＣ曲線を示す。
【００１８】
化合物Ｉは更に以下に記載するように塩酸塩に変換することができる。図４及び５は化合物Ｉの塩酸塩形態ＡのＸ線回折パターンとＤＳＣ曲線を示す。図６及び７は化合物Ｉの塩酸塩形態ＢのＸ線回折パターンとＤＳＣ曲線を示す。図８及び９は化合物Ｉの塩酸塩形態ＧのＸ線回折パターンとＤＳＣ曲線を示す。図１５は化合物Ｉの塩酸塩形態ＣのＸ線回折パターンを示す。図１６、１７及び１８は化合物Ｉの塩酸塩形態ＤのＸ線回折パターン、ＴＧＡ曲線及びＤＳＣ曲線を示す。図１９は化合物Ｉの塩酸塩形態ＥのＸ線回折パターンを示す。図２０は化合物Ｉの塩酸塩形態ＦのＸ線回折パターンを示す。最後に、図２１は化合物Ｉの塩酸塩形態ＨのＸ線回折パターンを示す。
【００１９】
本発明の１態様は式Ｉ：
【００２０】
【化４】
2011502119.tif 000006
の化合物又はその塩、水和物もしくは多形体の製造方法として、
Ａ）化合物ＩＩＩのアルコール基を脱離基に変換した後にヒンダードアミン塩基で処理することにより式ＩＩ：
【００２１】
【化５】
2011502119.tif 000007
（式中、Ｐは保護基である）の化合物又はその塩を式ＩＩＩ：
【００２２】
【化６】
2011502119.tif 000008
の化合物とカップリングする段階と；
Ｂ）保護基Ｐを除去する段階を含む方法を提供する。
【００２３】
本態様の１分類において、段階Ａ及びＢの保護基ＰはＢｏｃ及びＣＢＺから選択される。
【００２４】
本態様の別の分類において、段階Ａの脱離基はトリフラート、トシラート、ノシラート及びメシラートから選択される。本態様の別の分類において、段階Ａの脱離基はトリフラートであり、化合物ＩＩＩをトリフル酸無水物で処理し、ジトリフラート中間体を形成する。本態様の別の分類において、段階Ａのヒンダードアミン塩基はジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン及びジシクロヘキシルアミンから選択される。本態様の別の分類において、段階Ａのヒンダードアミン塩基はジイソプロピルエチルアミンである。本態様の別の分類において、段階Ａの反応はアセトニトリル中で実施される。
【００２５】
本態様の別の分類において、保護基ＰはＣＢＺである。本態様の別の分類において、保護基ＰはＣＢＺであり、段階ＢのＣＢＺ保護基は水素化により除去される。
【００２６】
本態様の別の分類において、保護基ＰはＢｏｃである。本態様の別の分類において、保護基はＢｏｃであり、段階ＢのＢｏｃ保護基は酸を使用して除去される。本サブ分類の１サブ分類において、酸はＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４及びＴＦＡから選択される。本サブ分類の別のサブ分類において、酸はＨＣｌである。本サブ分類の別のサブ分類において、酸はＨＣｌのイソプロパノール溶液である。本態様の別の分類において、段階Ｂは酢酸イソプロピル、イソプロパノール、塩化メチレン及びＴＨＦから選択される溶媒中で実施される。本分類の１サブ分類において、段階Ｂの溶媒は酢酸イソプロピルである。
【００２７】
本態様の１分類において、方法は更に式Ｉの化合物を単離する段階を含む。本分類の１サブ分類において、式Ｉの化合物はトルエン／ヘプタンから再結晶することにより単離される。
【００２８】
本発明の別の態様は式Ｉ：
【００２９】
【化７】
2011502119.tif 000009
の化合物又はその塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体の製造方法として、
式２０：
【００３０】
【化８】
2011502119.tif 000010
の化合物の保護基Ｐを除去する段階を含む方法を提供する。
【００３１】
本態様の１分類において、段階Ａ及びＢの保護基ＰはＢｏｃ及びＣＢＺから選択される。
【００３２】
本態様の別の分類において、保護基ＰはＣＢＺである。本態様の別の分類において、保護基ＰはＣＢＺであり、段階ＢのＣＢＺ保護基は水素化により除去される。
【００３３】
本態様の別の分類において、保護基ＰはＢｏｃである。本態様の別の分類において、保護基はＢｏｃであり、段階ＢのＢｏｃ保護基は酸を使用して除去される。本サブ分類の１サブ分類において、酸はＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４及びＴＦＡから選択される。本サブ分類の別のサブ分類において、酸はＨＣｌである。本サブ分類の別のサブ分類において、酸はＨＣｌのイソプロパノール溶液である。本態様の別の分類において、段階Ｂは酢酸イソプロピル、イソプロパノール、塩化メチレン及びＴＨＦから選択される溶媒中で実施される。本分類の１サブ分類において、段階Ｂの溶媒は酢酸イソプロピルである。
【００３４】
本態様の１分類において、方法は更に式Ｉの化合物を単離する段階を含む。本分類の１サブ分類において、式Ｉの化合物はトルエン／ヘプタンから再結晶することにより単離される。
【００３５】
本発明の別の態様は式Ｉ：
【００３６】
【化９】
2011502119.tif 000011
の化合物又はその塩、溶媒和物、水和物もしくは多形体の製造方法として、溶媒中で酸を使用して式２０：
【００３７】
【化１０】
2011502119.tif 000012
の化合物のＢｏｃ保護基を除去する段階を含む方法を提供する。
【００３８】
本態様の１分類において、Ｂｏｃ保護基は酸を使用して除去される。本分類の１サブ分類において、酸はＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４及びＴＦＡから選択される。本分類の別のサブ分類において、酸はＨＣｌである。本分類の別のサブ分類において、酸はＨＣｌのイソプロパノール溶液である。本態様の別の分類において、脱保護反応は酢酸イソプロピル、イソプロパノール、塩化メチレン及びＴＨＦから選択される溶媒中で実施される。本分類の１サブ分類において、溶媒は酢酸イソプロピルである。
【００３９】
本態様の１分類において、方法は更に式Ｉの化合物を単離する段階を含む。本分類の１サブ分類において、式Ｉの化合物はトルエン／ヘプタンから再結晶することにより単離される。
【００４０】
本発明の別の態様は式２０：
【００４１】
【化１１】
2011502119.tif 000013
（式中、Ｐは保護基である）の化合物の製造方法として、化合物ＩＩＩのアルコール基を脱離基に変換した後にヒンダードアミン塩基で処理することにより式ＩＩ：
【００４２】
【化１２】
2011502119.tif 000014
（式中、Ｐは保護基である）の化合物又はその塩を式ＩＩＩ：
【００４３】
【化１３】
2011502119.tif 000015
の化合物とカップリングする段階を含む方法を提供する。
【００４４】
本態様の１分類において、保護基ＰはＢｏｃ及びＣＢＺから選択される。本態様の別の分類において、脱離基はトリフラート、トシラート、ノシラート及びメシラートから選択される。本態様の別の分類において、脱離基はトリフラートであり、化合物ＩＩＩをトリフル酸無水物で処理し、ジトリフラート中間体を形成する。本態様の別の分類において、ヒンダードアミン塩基はジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン及びジシクロヘキシルアミンから選択される。本態様の別の分類において、ヒンダードアミン塩基はジイソプロピルエチルアミンである。本態様の別の分類において、反応はアセトニトリル中で実施される。
【００４５】
本態様の別の分類において、方法は更に式２０の化合物を単離する段階を含む。本分類の１サブ分類において、式２０の化合物は酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、アセトニトリル、ヘプタン又はその混合物から再結晶することにより単離される。本分類の別のサブ分類において、式２０の化合物は酢酸イソプロピルとヘプタンから再結晶することにより単離される。
【００４６】
本発明の別の態様は式ＩＩ：
【００４７】
【化１４】
2011502119.tif 000016
（式中、Ｐは保護基である）の化合物又はその塩の製造方法として、
（Ａ）式１：
【００４８】
【化１５】
2011502119.tif 000017
の化合物を塩基で処理した後にヒドラジンで処理することにより式３：
【００４９】
【化１６】
2011502119.tif 000018
のヒドラジドを製造する段階と；
（Ｂ）式３のヒドラジドをカップリング剤で処理することにより式４：
【００５０】
【化１７】
2011502119.tif 000019
のオキサジアゾールを形成する段階と；
（Ｃ）式４のオキサジアゾールをアルキルマグネシウム化合物で処理した後にアルキルリチウム化合物とＤＭＦで処理することにより式５：
【００５１】
【化１８】
2011502119.tif 000020
のアルデヒドを製造する段階と；
（Ｄ）式５のアルデヒドを触媒の存在下に（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドで処理することにより式６：
【００５２】
【化１９】
2011502119.tif 000021
のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミンを製造する段階と；
（Ｅ）式６のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミンのオキサジアゾール窒素に保護基Ｐを付加することにより式７：
【００５３】
【化２０】
2011502119.tif 000022
（式中、Ｐは保護基である）の保護オキサジアゾール化合物を形成する段階と；
（Ｆ）式７の化合物をロジウム触媒とリガンドの存在下にボロキシン１０で処理することにより式８：
【００５４】
【化２１】
2011502119.tif 000023
（式中、Ｐは保護基である）のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミンを形成する段階と；
（Ｇ）式８の化合物のｔｅｒｔ−ブチルスルホキシド基を開裂することにより式ＩＩ：
【００５５】
【化２２】
2011502119.tif 000024
（式中、Ｐは保護基である）の化合物を形成する段階を含む方法を提供する。
【００５６】
本態様の１分類において、段階Ａの塩基はＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選択される。本分類の１サブ分類において、段階Ａの塩基はＤＡＢＣＯである。本態様の別の分類において、段階Ａの反応はメタノール中で実施される。本態様の別の分類において、段階Ａの反応は５０〜５５℃で実施される。本態様の別の分類において、段階Ａのヒドラジンは６４％ヒドラジンである。本態様の別の分類において、段階Ａの反応はメタノール中でＤＡＢＣＯで処理した後に６４％ヒドラジンで処理することにより実施される。本態様の別の分類において、方法は更に式３のヒドラジドを単離する段階を含む。本分類の１サブ分類において、式３のヒドラジドは固体である。本態様の更に別の分類において、方法は更に段階Ａの反応をワークアップする段階と、段階Ｂで式３のヒドラジドを溶液として使用する段階を含む。
【００５７】
本態様の別の分類において、段階Ｂのカップリング剤はＣＤＩ、トリホスゲン及びホスゲンから選択される。本態様の別の分類において、段階Ｂのカップリング剤はＣＤＩである。本態様の別の分類において、段階Ｂの反応は非プロトン性溶媒中で実施される。本分類の１サブ分類において、非プロトン性溶媒はＴＨＦ、トルエン及びエーテルである。本分類の別のサブ分類において、非プロトン性溶媒はＴＨＦである。本態様の別の分類において、段階Ｂの反応は室温で実施される。本態様の別の分類において、段階Ｂの反応はＴＨＦ中でＣＤＩを使用して実施される。本分類の１サブ分類において、反応は室温で実施される。本態様の別の分類において、方法は更に段階Ｂの式４のオキサジアゾールを単離する段階を含む。本分類の１サブ分類において、式４のオキサジアゾールは固体である。本態様の更に別の分類において、方法は更に段階Ｂの反応をワークアップする段階と、段階Ｃで式４のオキサジアゾールを溶液として使用する段階を含む。
【００５８】
本態様の別の分類において、段階Ｃのアルキルマグネシウム化合物はジブチルマグネシウム、ジメチルマグネシウム、ジエチルマグネシウム及びジイソプロピルマグネシウムから選択される。本態様の別の分類において、段階Ｃのアルキルマグネシウム化合物はジ−ｎ−ブチルマグネシウムである。本態様の別の分類において、段階Ｃのアルキルリチウム化合物はｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム及びヘキシルリチウムから選択される。本態様の別の分類において、段階Ｃのアルキルリチウム化合物はｎ−ブチルリチウムである。本態様の別の分類において、段階Ｃの反応は非プロトン性溶媒中で実施される。本分類の１サブ分類において、段階Ｃの非プロトン性溶媒はＴＨＦ、トルエン、ＭＴＢＥ及びジエチルエーテルから選択される。本分類の別のサブ分類において、段階Ｃの非プロトン性溶媒はＴＨＦである。本態様の別の分類において、段階Ｃの反応は約−２０〜−７８℃の温度で実施される。本分類の１サブ分類において、段階Ｃの反応は約−４０〜−５０℃の温度で実施される。本態様の別の分類において、段階Ｃの反応は約−２０〜−７８℃の温度にてＴＨＦ中でジ−ｎ−ブチルマグネシウムとｎ−ブチルリチウムを使用して実施される。本分類の１サブ分類において、温度は約−４０〜−５０℃である。本態様の別の分類において、段階Ｃの反応は酸を使用してワークアップされる。本分類の１サブ分類において、段階Ｃの酸はＨＣｌ又はＨ２ＳＯ４である。本分類の１サブ分類において、段階Ｃの酸はＨＣｌである。本態様の別の分類において、方法は更に式５のアルデヒドを単離する段階を含む。本分類の１サブ分類において、式５のアルデヒドは固体である。本態様の更に別の分類において、方法は更に段階Ｃの反応をワークアップする段階と、段階Ｄで式５のアルデヒドを溶液として使用する段階を含む。
【００５９】
本態様の別の分類において、段階Ｄの触媒はＰＰＴＳ、ＫＨＳＯ４、ＢＦ３・エーテル錯体、Ｔｉ（ＯＥｔ）４及びＴｉＣｌ４／トリエチルアミンから選択される。本態様の別の分類において、段階Ｄの触媒はＰＰＴＳである。本態様の別の分類において、段階Ｄの反応はトルエン、塩化メチレン及びＴＨＦから選択される溶媒中で実施される。本態様の別の分類において、段階Ｄの反応はトルエン中で実施される。本態様の別の分類において、段階Ｄの反応はトルエン中でＰＰＴＳを使用して実施される。本分類の１サブ分類において、段階Ｄの反応は約４０℃で実施される。本態様の別の分類において、方法は更に段階Ｄの式６のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミンを単離する段階を含む。本分類の１サブ分類において、式６のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミンは固体である。本態様の更に別の分類において、方法は更に段階Ｄの反応をワークアップする段階と、段階Ｅで式６のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミンを溶液として使用する段階を含む。
【００６０】
本態様の１分類において、式７の化合物の保護基ＰはＣＢＺ又はＢｏｃ基である。本態様の別の分類において、式７の化合物は保護基ＰがＣＢＺであるＮ−ＣＢＺ保護オキサジアゾールである。本態様の別の分類において、式７の保護オキサジアゾール化合物は保護基ＰがＢｏｃであるＮ−Ｂｏｃ保護オキサジアゾールである。本分類の１サブ分類において、式７のＮ−Ｂｏｃ保護オキサジアゾールは式６のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミンを塩基の存在下にｂｏｃ酸無水物で処理することにより製造される。本サブ分類の１サブ分類において、塩基は第３級アミン塩基である。本サブ分類の別のサブ分類において、塩基はトリエチルアミンである。本分類の別のサブ分類において、Ｎ−Ｂｏｃ保護保護オキサジアゾールは非プロトン性溶媒中でトリエチルアミンの存在下に式６のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミンをＢｏｃ酸無水物で処理することにより製造される。本サブ分類の１サブ分類において、非プロトン性溶媒はＴＨＦである。本サブ分類の別のサブ分類において、段階Ｅの反応は約４０℃で実施される。本態様の別の分類において、式７の化合物は式６のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミンをＴＨＦ中でｂｏｃ酸無水物とトリエチルアミンで処理することにより製造されるＮ−Ｂｏｃ保護オキサジアゾールである。本態様の別の分類において、方法は更に段階Ｅの式７の保護オキサジアゾール化合物を単離する段階を含む。本分類の１サブ分類において、式７の保護オキサジアゾール化合物は固体である。本態様の別の分類において、方法は更に段階Ｅの反応をワークアップする段階と、段階Ｆで式７の保護オキサジアゾール化合物を溶液として使用する段階を含む。
【００６１】
本態様の別の分類において、段階Ｆの保護基ＰはＣＢＺである。本態様の別の分類において、段階Ｆの保護基ＰはＢｏｃである。本態様の別の分類において、段階Ｆのロジウム触媒はＲｈ（ａｃａｃ）（ＣＨ２ＣＨ２）２である。本態様の別の分類において、リガンドはホスフィンリガンドである。本分類の１サブ分類において、ホスフィンリガンドは１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼンと１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンから選択される。本分類の別のサブ分類において、ホスフィンリガンドは１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼンである。本態様の別の分類において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ＴＨＦ及びジオキサンから選択される。本分類の１サブ分類において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールである。本態様の別の分類において、段階Ｆの反応は約室温〜約４５℃の温度で実施される。本態様の別の分類において、保護基ＰがＢｏｃである段階Ｆの反応はＲｈ（ａｃａｃ）（ＣＨ２ＣＨ２）２と１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼンの存在下で実施される。本分類の１サブ分類において、段階Ｆの反応はｔｅｒｔ−アミルアルコール中で実施される。本分類の別のサブ分類において、段階Ｆの反応は約室温〜約４５℃の温度で実施される。本態様の別の分類において、方法は更に段階Ｆの式８のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミンを単離する段階を含む。本分類の１サブ分類において、式８のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミンは固体である。本態様の別の分類において、方法は更に段階Ｆの反応をワークアップする段階と、段階Ｇで式８のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミンを溶液として使用する段階を含む。
【００６２】
本態様の別の分類において、段階Ｇの保護基ＰはＣＢＺである。本態様の別の分類において、段階Ｇの保護基ＰはＢｏｃである。本態様の別の分類において、段階Ｇのｔｅｒｔ−ブチルスルホキシド基は酸で開裂される。本態様の別の分類において、ｔｅｒｔ−ブチルスルホキシド基は塩酸、硫酸、リン酸及びトリフルオロ酢酸から構成される群から選択される酸で処理することにより開裂される。本態様の別の分類において、段階Ｇの開裂はハロゲン化溶媒中で実施される。本分類の１サブ分類において、ハロゲン化溶媒はジクロロメタン、クロロホルム及び四塩化炭素から選択される。本分類の別のサブ分類において、ハロゲン化溶媒はジクロロメタンである。本態様の別の分類において、段階Ｇの開裂は室温で実施される。本態様の別の分類において、段階Ｇの化合物８のｔｅｒｔ−ブチルスルホキシド基は塩酸で処理することにより開裂される。本態様の別の分類において、方法は更に式ＩＩの化合物を単離する段階を含む。本分類の１サブ分類において、式ＩＩの化合物は固体である。本態様の別の分類において、方法は更に段階Ｇの反応をワークアップする段階と、カップリング反応で式ＩＩａの化合物を溶液として使用し、化合物２０を得る段階を含む。
【００６３】
本発明の別の態様は式ＩＩＩ：
【００６４】
【化２３】
2011502119.tif 000025
の化合物又はその塩の製造方法として、
（Ａ）式１１：
【００６５】
【化２４】
2011502119.tif 000026
の化合物をグリニャール試薬で処理した後に塩化イソブチリルで処理することにより式１２：
【００６６】
【化２５】
2011502119.tif 000027
の化合物を製造する段階と；
（Ｂ）ハロゲン化シリル又はシリルトリフラートの存在下にフッ素源と塩基で処理して式１２の化合物をフッ素化することにより式１３：
【００６７】
【化２６】
2011502119.tif 000028
のフルオロケトン化合物を形成する段階と；
（Ｃ）式１３の化合物を塩基の存在下にホスホノ酢酸トリメチルで処理することにより式１４：
【００６８】
【化２７】
2011502119.tif 000029
の化合物を製造する段階と；
（Ｄ）式１４の化合物のエステルを加水分解することにより式１５：
【００６９】
【化２８】
2011502119.tif 000030
の化合物を製造する段階と；
（Ｅ）式１５の化合物の二重結合を還元することにより式１６：
【００７０】
【化２９】
2011502119.tif 000031
の化合物を形成する段階と；
（Ｆ）式１６の化合物のエステル化により式１７：
【００７１】
【化３０】
2011502119.tif 000032
（式中、Ｒ＝Ｃ１−３アルキルである）の化合物を形成する段階と；
（Ｇ）式１７の化合物のカルボキシル化により式１８：
【００７２】
【化３１】
2011502119.tif 000033
（式中、Ｒ＝Ｃ１−３アルキルである）の化合物を形成する段階と；
（Ｈ）式１８の化合物を還元することにより式１９：
【００７３】
【化３２】
2011502119.tif 000034
の化合物を形成する段階と；
（Ｉ）式１９の化合物をシアノ化することにより式ＩＩＩ
【００７４】
【化３３】
2011502119.tif 000035
の化合物を形成する段階を含む方法を提供する。
【００７５】
本態様の別の分類において、Ｒは−ＣＨ３である。本態様の別の分類において、ＲはＣＨ２ＣＨ３である。本態様の更に別の分類において、Ｒは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００７６】
本態様の別の分類において、段階Ａのグリニャール試薬はイソプロピルマグネシウムクロリドである。本態様の別の分類において、段階Ａの反応は１種以上の遷移金属ハロゲン化物塩触媒の存在下で実施される。本分類の１サブ分類において、遷移金属ハロゲン化物塩触媒はＣｕＣｌ、ＺｎＣｌ２及びＣｏＣｌ２から選択される。本分類の別のサブ分類において、遷移金属ハロゲン化物塩触媒はＣｕＣｌとＺｎＣｌ２である。本態様の別の分類において、段階Ａのグリニャール反応はエーテル溶媒中で実施される。本分類の１サブ分類において、エーテル溶媒はテトラヒドロフランである。本態様の別の分類において、段階Ａの反応はＣｕＣｌとＺｎＣｌ２の存在下にテトラヒドロフラン中でイソプロピルマグネシウムクロリドを使用して実施される。本態様の別の分類において、方法は更に式１２の化合物を単離する段階を含む。本態様の更に別の分類において、方法は更に段階Ａの反応をワークアップする段階と、段階Ｂで式１２の化合物をトルエン溶液として使用する段階を含む。
【００７７】
本態様の別の分類において、段階Ｂのフッ素源はＳｅｌｅｃｔ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）フッ素化剤である。本態様の別の分類において、段階Ｂの塩基はアルコキシド塩基又はナトリウムアミラートである。本分類の１サブ分類において、アルコキシド塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。本態様の別の分類において、段階Ｂの塩基はナトリウムアミラートである。本態様の別の分類において、段階Ｂのハロゲン化シリルとシリルトリフラートはｔｅｒｆ−ブチルジメチルシリルクロリド、トリメチルシリルクロリド及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートから選択される。本分類の１サブ分類において、段階Ｂのハロゲン化シリルはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドである。本態様の別の分類において、段階Ｂのフッ素化源はＳｅｌｅｃｔ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）フッ素化剤であり、塩基はナトリウムアミラートであり、ハロゲン化シリルはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドである。本態様の別の分類において、方法は更に式１３の化合物を単離する段階を含む。本態様の更に別の分類において、方法は更に段階Ｂの反応をワークアップする段階と、段階Ｃで式１３の化合物をトルエン溶液として使用する段階を含む。
【００７８】
本態様の１分類において、段階Ｃの塩基は炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化リチウム、水素化ナトリウム及びナトリウムアミラートから選択される。本分類の１サブ分類において、段階Ｃの塩基は炭酸カリウムである。本態様の別の分類では、段階Ｃのホスホノ酢酸トリメチルを式１３の化合物に加える前に塩基で前処理する。本分類の１サブ分類において、段階Ｃの塩基は炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化リチウム、水素化ナトリウム及びナトリウムアミラートから選択される。本サブ分類の１サブ分類において、段階Ｃの塩基は炭酸カリウムである。本態様の別の分類において、段階Ｃの反応は極性非プロトン性溶媒中で実施される。本分類の１サブ分類において、極性非プロトン性溶媒はジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はエーテルから選択される。本サブ分類の１サブ分類において、段階Ｃの溶媒はジメチルホルムアミドであるである。本態様の別の分類では、炭酸カリウムで前処理したホスホノ酢酸トリメチルと段階Ｃの式１３の化合物を反応させる。本分類の１サブ分類において、段階Ｃの反応はジメチルホルムアミド中で実施される。本態様の別の分類において、方法は更に段階Ｃの式１４の化合物を単離する段階を含む。本態様の更に別の分類において、方法は更に段階Ｃの反応をワークアップする段階と、段階Ｄで式１４の化合物をトルエン中で使用する段階を含む。
【００７９】
本態様の別の分類において、段階Ｄの加水分解は水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウムを使用して実施される。本分類の１サブ分類において、段階Ｄの加水分解は水酸化ナトリウムを使用して実施される。本分類の別のサブ分類において、段階Ｄの加水分解は水性溶媒中で実施される。本サブ分類の１サブ分類において、水性溶媒はメタノール／水である。本サブ分類の別のサブ分類において、水性溶媒はメタノール／水／トルエンである。本態様の別の分類において、段階Ｄの加水分解はメタノール／水中で水酸化ナトリウムを使用して実施される。本態様の別の分類において、段階Ｄの加水分解はメタノール／水／トルエン中で水酸化ナトリウムを使用して実施される。本態様の別の分類において、方法は更に段階Ｄの式１５の化合物を単離する段階を含む。
【００８０】
本態様の別の分類において、段階Ｅの化合物１５の還元は水素とルテニウム触媒の存在下の水素化である。本分類の１サブ分類において、ルテニウム触媒はアキシャルキラルリガンドをもつ。本サブ分類の１サブ分類において、アキシャルキラルリガンドはＪｏｓｉｐｈｏｓ（登録商標）型リガンド、Ｓｏｌｐｈｏｓ（登録商標）型リガンド、ＣＨ３Ｏ−ＢＩＰＨＥＰ（登録商標）型リガンド、ＢＩＮＡＰ型リガンド又はＳｅｇｐｈｏｓ（登録商標）型リガンドである。本サブ分類の別のサブ分類において、アキシャルキラルリガンドは（Ｒ）−Ｃｌ、ＣＨ３Ｏ−ＢＩＰＨＥＰ（登録商標）、（Ｓ）−Ｓｏｌｐｈｏｓ（登録商標）、（Ｒ）−フリル−Ｓｏｌｐｈｏｓ（登録商標）及びＳＬ−Ｊ２１２−１である。本サブ分類の別のサブ分類において、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ（登録商標）型アキシャルキラルリガンドはＳＬ−Ｊ２１２−１である。本分類の別のサブ分類において、段階Ｅの水素化は加圧下に実施される。本サブ分類の１サブ分類において、段階Ｅの水素化は２００ｐｓｉｇで実施される。本分類の別のサブ分類において、段階Ｅの水素化は約４０〜５０℃で実施される。本態様の別の分類において、段階Ｅの還元はＪｏｓｉｐｈｏｓ（登録商標）型アキシャルキラルリガンドＳＬ−Ｊ２１２−１をもつルテニウム触媒の存在下の水素化である。本分類の１サブ分類において、ルテニウム触媒は［（シメン）ＲｕＣｌ］２をＳＬ−Ｊ２１２−１と反応させることにより製造される。本態様の別の分類において、方法は更に段階Ｅの式１６の化合物を単離する段階を含む。本態様の別の分類において、方法は更に段階Ｅの式１６の化合物を固体として単離する段階と、式１６の化合物を再結晶させる段階を含む。本態様の別の分類において、方法は更に段階Ｅの反応をワークアップする段階と、段階Ｆで式１６の化合物を溶液として使用する段階を含む。本態様の更に別の分類において、方法は更に段階Ｅの反応をワークアップする段階と、段階Ｆで式１６の化合物をメタノール溶液として使用する段階を含む。
【００８１】
本態様の別の分類において、段階Ｆのエステル化はアルコール溶媒中で酸塩化物の存在下に実施される。本分類の１サブ分類において、段階Ｆでエステル化により形成されるエステルはメチルエステルであり、エステル化はメタノール中で塩化アセチルの存在下に実施される。本サブ分類の１サブ分類において、エステル化は室温で実施される。本態様の別の分類において、方法は更に段階Ｆの式１７の化合物を単離する段階を含む。
【００８２】
本態様の別の分類において、段階Ｇのカルボキシル化は式１７の化合物をエーテル又は極性溶媒中で塩基で処理した後にＣＯ２を加えることにより実施される。本分類の１サブ分類において、塩基はリチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドム及びＬＤＡから選択される。本分類の別のサブ分類において、エーテル又は極性溶媒はＴＨＦ、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、トルエン及びＤＭＰＵの１種以上から選択される。本分類の別のサブ分類では、式１７の化合物をＴＨＦ又はトルエン中でリチウムヘキサメチルジシラジドで処理した後にＣＯ２を加えることによりカルボキシル化反応を実施した。本分類の別のサブ分類では、式１７の化合物をＴＨＦ又はトルエンとＤＭＰＵ中でリチウムヘキサメチルジシラジドで処理した後にＣＯ２を加えることによりカルボキシル化反応を実施した。本分類の別のサブ分類では、式１７の化合物をＤＭＥ／トルエンとＤＭＰＵ中でリチウムヘキサメチルジシラジドで処理した後にＣＯ２を加えることによりカルボキシル化反応を実施した。本態様の別の分類において、方法は更に段階Ｇの式１８の化合物を単離する段階を含む。
【００８３】
本態様の１分類では、還元剤の存在下で段階Ｈの還元を実施した。本分類の１サブ分類において、還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム／Ｉ２、水素化ホウ素ナトリウム／Ｂｒ２、水素化ホウ素ナトリウムＢＦ３／テトラヒドロフラン錯体、ＢＦ３／エーテル錯体、ボラン／テトラヒドロフラン錯体及びボラン／ジメチルスルフィド錯体である。本分類の別のサブ分類において、還元剤は水素化ホウ素ナトリウム／Ｂｒ２である。本分類の別のサブ分類において、段階Ｈの還元はトルエン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＥ／トルエン及びジクロロメタンの１種以上から選択される溶媒中で実施される。本分類の別のサブ分類において、段階Ｈの還元はＤＭＥ及びトルエンから選択される溶媒中で実施される。本態様の別の分類において、方法は更に段階Ｈの式１９の化合物を単離する段階を含む。
【００８４】
本態様の１分類において、段階Ｉのシアノ化は亜鉛、臭素、Ｚｎ（ＣＮ）２及びパラジウム触媒の存在下で実施される。本分類の１サブ分類において、パラジウム触媒は二座又は単座パラジウム触媒である。本分類の別のサブ分類において、パラジウム触媒はパラジウムホスフィン触媒である。本サブ分類の１サブ分類において、パラジウム触媒はパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンである。本分類の別のサブ分類において、パラジウム触媒はＰｄ（ｄｐｐｆ）２である。本分類の別のサブ分類において、段階Ｉのシアノ化はＤＭＦ中で実施される。本分類の別のサブ分類において、段階Ｉのシアノ化はＤＭＦ中で８０℃にて実施される。
【００８５】
本態様の別の分類において、方法は更に段階Ｉの式ＩＩＩの化合物を単離する段階を含む。
【００８６】
本発明の別の態様はＣＢ−１調節に関連する疾患の予防又は治療方法として、前記疾患の予防又は治療を必要とする対象に治療有効量の化合物Ｉの多形体、水和物又は塩を投与する段階を含む方法を提供する。
【００８７】
本発明の別の態様はＣＢ−１調節に関連する疾患の治療、抑制又は予防を必要とする対象における前記治療、抑制又は予防に有用な医薬の製造用としての治療有効量の化合物Ｉの多形体、溶媒和物、水和物又は塩の使用を提供する。
【００８８】
本発明の別の態様は肥満症、摂食障害又は肥満関連障害の予防又は治療方法として、前記予防又は治療を必要とする対象に治療有効量の化合物Ｉの多形体、水和物又は塩を投与する段階を含む方法を提供する。
【００８９】
本発明の別の態様は肥満症、摂食障害又は肥満関連障害の治療、抑制又は予防を必要とする対象における前記治療、抑制又は予防に有用な医薬の製造用としての治療有効量の化合物Ｉの多形体、溶媒和物、水和物又は塩の使用を提供する。
【００９０】
「３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル」なる用語は固体状の３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリルのみならず、昇温により３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリルに変換可能なそのガラス体、凍結乾燥物及び混合物等の任意非晶質又は部分結晶質固体状の３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリルも包含する。
【００９１】
多形体とは化学組成が同一でありながら結晶構造の異なる化合物である。多形性とは同一の化学物質が異なる結晶構造として存在する性質である。構造式Ｉの化合物３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリルとそのＨＣｌ塩は結晶化条件の入念な制御により各々形成することが可能な少なくとも１１種類の多形体ないし結晶体として存在することが判明した。
【００９２】
「水和物」なる用語は化合物Ｉの完全水和物、複合水和物及び部分水和物の全水和物を包含するものとし、限定されないが、一水和物、半水和物及びビス水和物が挙げられる。
【００９３】
「溶媒和物」なる用語は化合物Ｉの結晶構造内に溶媒分子を含む化合物形態、又は化合物Ｉと結合もしくは会合した溶媒分子を含む化合物形態を包含するものとし、溶媒としては限定されないが、トルエン、ヘプタン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルシクロヘキサン及び水が挙げられる。
【００９４】
「非晶質」なる用語は長距離分子秩序をもたない固体形態を意味する。
【００９５】
構造式Ｉの３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリルは結晶質塩酸塩を形成することが判明した。
【００９６】
式Ｉの化合物の他の塩とは、医薬的に許容可能な通常の塩を意味し、例えば化合物がカルボキシル基をもつ場合にはカルボキシル基の塩基付加塩を意味し、化合物がアミノ又は塩基性複素環基をもつ場合にはアミノ又は塩基性複素環の酸付加塩を意味し、他の化合物についても同様である。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機塩基又は酸と有機塩基又は酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。塩基付加塩としては、アルカリ金属（限定されないが、例えばナトリウム、カリウム）；アルカリ土類金属（限定されないが、例えばカルシウム、マグネシウム）；アンモニウム又は有機アミン（限定されないが、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロカイン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）等との塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸（限定されないが、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸）、有機酸（限定されないが、例えば酢酸、蓚酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸）、スルホン酸（限定されないが、例えばメタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物、ｐ−トルエンスルホン酸水和物、樟脳スルホン酸）等との塩が挙げられる。
【００９７】
本発明の１態様では、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル（化合物Ｉ）をその遊離塩基、塩、水和物又は多形体として含有する医薬組成物を提供する。本態様の１分類において、化合物Ｉは実質的に純粋な形態である。本態様の別の分類において、化合物Ｉは結晶質である。本態様の別の分類において、化合物Ｉは結晶質無水遊離塩基である。本態様の別の分類において、化合物Ｉは結晶質遊離塩基溶媒和物である。本態様の別の分類において、化合物Ｉは結晶質無水塩である。本態様の別の分類において、化合物Ｉは結晶質塩水和物である。本態様の別の分類において、化合物Ｉは結晶質無水ＨＣｌ塩である。本態様の別の分類において、化合物Ｉは結晶質ＨＣｌ塩水和物である。本態様の別の分類において、組成物は３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル（化合物Ｉ）を化合物Ｉの遊離塩基形態Ｉとして含有する。本分類の１サブ分類において、化合物Ｉの遊離塩基形態Ｉは実質的に純粋な形態である。本分類の別のサブ分類において、化合物Ｉの遊離塩基形態Ｉは結晶質である。本分類の別のサブ分類において、化合物Ｉの遊離塩基形態Ｉは無水である。本分類の別のサブ分類において、化合物Ｉの遊離塩基形態Ｉは無水結晶質である。
【００９８】
本態様の別の分類において、組成物は３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル（化合物Ｉ）を化合物Ｉの遊離塩基トルエン／ヘプタン溶媒和物形態Ｉ，タイプＢとして含有する。本分類の１サブ分類において、化合物Ｉの遊離塩基トルエン／ヘプタン溶媒和物形態Ｉ，タイプＢは実質的に純粋な形態である。本分類の別のサブ分類において、化合物Ｉの遊離塩基トルエン／ヘプタン溶媒和物形態Ｉ，タイプＢは結晶質である。本分類の別のサブ分類において、化合物Ｉの遊離塩基トルエン／ヘプタン溶媒和物形態Ｉ，タイプＢは無水である。本分類の別のサブ分類において、化合物Ｉの遊離塩基トルエン／ヘプタン溶媒和物形態Ｉ，タイプＢは無水結晶質である。
【００９９】
本態様の別の分類において、組成物は３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル（化合物Ｉ）を化合物Ｉの遊離塩基酢酸イソプロピル／メチルシクロヘキサン溶媒和物形態Ｉ，タイプＡとして含有する。本分類の１サブ分類において、化合物Ｉの遊離塩基酢酸イソプロピル／メチルシクロヘキサン溶媒和物形態Ｉ，タイプＡは実質的に純粋な形態である。本分類の別のサブ分類において、化合物Ｉの遊離塩基酢酸イソプロピル／メチルシクロヘキサン溶媒和物形態Ｉ，タイプＡは結晶質である。本分類の別のサブ分類において、化合物Ｉの遊離塩基酢酸イソプロピル／メチルシクロヘキサン溶媒和物形態Ｉ，タイプＡは無水である。本分類の別のサブ分類において、化合物Ｉの遊離塩基酢酸イソプロピル／メチルシクロヘキサン溶媒和物形態Ｉ，タイプＡは無水結晶質である。
【０１００】
本態様の別の分類において、組成物は３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル（化合物Ｉ）を化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ａとして含有する。本分類の１サブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ａは実質的に純粋な形態である。本分類の別のサブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ａは結晶質である。本分類の別のサブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ａは無水である。本分類の別のサブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ａは無水結晶質である。
【０１０１】
本態様の別の分類において、組成物は３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル（化合物Ｉ）を化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｂとして含有する。本分類の１サブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｂは実質的に純粋な形態である。本分類の別のサブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｂは結晶質である。本分類の別のサブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｂは無水である。本分類の別のサブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｂは無水結晶質である。
【０１０２】
本態様の別の分類において、組成物は３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル（化合物Ｉ）を化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｃとして含有する。本分類の１サブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｃは実質的に純粋な形態である。本分類の別のサブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｃは結晶質である。本分類の別のサブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｃは無水である。本分類の別のサブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｃは無水結晶質である。
【０１０３】
本態様の別の分類において、組成物は３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル（化合物Ｉ）を化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｄとして含有する。本分類の１サブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｄは実質的に純粋な形態である。本分類の別のサブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｄは結晶質である。本分類の別のサブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｄは無水である。本分類の別のサブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｄは無水結晶質である。
【０１０４】
本態様の別の分類において、組成物は３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル（化合物Ｉ）を化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｅとして含有する。本分類の１サブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｅは実質的に純粋な形態である。本分類の別のサブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｅは結晶質である。本分類の別のサブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｅは無水である。本分類の別のサブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｅは無水結晶質である。
【０１０５】
本態様の別の分類において、組成物は３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル（化合物Ｉ）を化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｆとして含有する。本分類の１サブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｆは実質的に純粋な形態である。本分類の別のサブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｆは結晶質である。本分類の別のサブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｆは水和物である。本分類の別のサブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｆは結晶質水和物である。
【０１０６】
本態様の別の分類において、組成物は３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル（化合物Ｉ）を化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｇとして含有する。本分類の１サブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｇは実質的に純粋な形態である。本分類の別のサブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｇは結晶質である。本分類の別のサブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｇは無水である。本分類の別のサブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｇは無水結晶質である。
【０１０７】
本態様の別の分類において、組成物は３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル（化合物Ｉ）を化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｈとして含有する。本分類の１サブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｈは実質的に純粋な形態である。本分類の別のサブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｈは結晶質である。本分類の別のサブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｈは無水である。本分類の別のサブ分類において、化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｈは無水結晶質である。
【０１０８】
本発明の方法における化合物は置換方式に応じて光学異性体、ジアステレオマー及び幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体を含む。本発明は本発明の組成物に含まれる化合物のこのような全異性体とその混合物を包含するものとする。上記化合物の全水和物、溶媒和物及び多形結晶体とその使用（本発明の方法におけるその使用を含む）が本発明の範囲に含まれる。
【０１０９】
ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストを本発明の化合物と有利に併用することができる。本発明で使用されるＮＫ−１受容体アンタゴニストは文献に詳細に記載されている。本発明で使用される特定ニューロキニン−１受容体アンタゴニストとしては、（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；アプレピタント；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；ＲＯ６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４６９７７；ＳＳＲ２４０６００；Ｔ−２３２８；及びＴ２７６３；又はその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物と併用することができる他の抗肥満薬の例は“Ｐａｔｅｎｔ  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｎｅｗ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０：８１９−８３１（２０００）；“Ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３１７−１３２６（２０００）；及び“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）に開示されている。肥満におけるニューロペプチドＹの役割はＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３２７−１３４６（２０００）に記載されている。カンナビノイド受容体リガンドはＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１５５３−１５７１（２０００）に記載されている。
【０１１０】
本発明の別の側面は化合物Ｉの多形体、水和物又は塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有しており、更に医薬的に許容可能なキャリヤーと場合により他の治療成分を加えてもよい。
【０１１１】
組成物としては経口、直腸、局所、非経口（例えば皮下、筋肉内及び静脈内）、眼球内（眼科）、肺（鼻腔又は口腔吸入）又は鼻腔内投与に適した組成物が挙げられるが、任意の所与症例に最適な経路は治療する病態の種類及び重篤度と活性成分の種類により異なる。組成物は単位用量形態が適切であり、製薬分野で周知の方法のいずれかにより製造することができる。
【０１１２】
実際の使用では、従来の医薬配合技術に従って化合物Ｉの多形体、水和物及び塩を活性成分として医薬キャリヤーと混和することができる。キャリヤーは例えば経口又は非経口（例えば静脈内）等の投与に所望される製剤形態に応じて多様な形態を取ることができる。経口剤形用組成物を製造する際には、通常の医薬媒体のいずれかを利用することができ、例えば懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤等の経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール、油類、アルコール類、フレーバー剤、防腐剤、着色剤等が挙げられ、例えば散剤、ハード及びソフトカプセル剤並びに錠剤等の経口固体製剤の場合には澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のキャリヤーが挙げられ、固体経口製剤のほうが液体製剤よりも好ましい。
【０１１３】
投与し易いという理由から、錠剤とカプセル剤が最も有利な経口用量単位形態であり、その場合には当然のことながら固体医薬キャリヤーを使用する。所望により、標準水性又は非水性技術により錠剤にコーティングしてもよい。このような組成物及び製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。これらの組成物中の活性化合物の百分率は当然のことながら変動させることができ、単位重量の約２％〜約６０％が適切であると思われる。このような治療薬として有用な組成物中の活性化合物の量は有効用量が得られるような量とする。活性化合物は鼻腔内投与することもできる（例えば液体滴剤又はスプレー）。
【０１１４】
錠剤、ピル、カプセル剤等にはトラガカントガム、アラビアガム、コーンスターチ又はゼラチン等の結合剤；リン酸２カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；及びスクロース、ラクトース又はサッカリン等の甘味剤も添加してもよい。用量単位形態がカプセルの場合には、上記型の材料に加え、脂肪油等の液体キャリヤーを加えることができる。
【０１１５】
コーティングとして又は用量単位の物理的形状を変更するために他の各種材料を加えてもよい。例えば、錠剤にはシェラック、糖又は両者をコーティングすることができる。シロップ又はエリキシル剤には活性成分に加え、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素並びにチェリー又はオレンジフレーバー等のフレーバー剤を加えることができる。
【０１１６】
化合物Ｉの多形体、水和物及び塩は非経口投与することもできる。ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合した水中でこれらの活性化合物の溶液剤又は懸濁液剤を製造することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその油中混液で分散液剤を製造することもできる。通常の保存及び使用条件下で、これらの製剤には微生物の増殖を防ぐために防腐剤を添加することができる。
【０１１７】
注射用に適した剤形としては、滅菌水溶液又は水分散液と、滅菌注射用溶液又は分散液の即席調製用滅菌粉末が挙げられる。いずれの場合も、剤形は無菌でなければならず、注射し易い程度まで流動性でなければならない。製造及び保存条件下で安定でなければならず、細菌や真菌等の微生物の汚染作用から保護する必要がある。キャリヤーは例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、適切なその混液及び植物油を含有する溶媒又は分散媒とすることができる。
【０１１８】
本発明は肥満症及び肥満関連障害の治療及び／又は予防を必要とする対象における肥満症及び肥満関連障害の治療及び／又は予防方法として、前記治療を必要とする対象に治療有効量の化合物Ｉの水和物、塩又は多形体を投与する段階を含む方法を提供する。本発明は更に精神病、記憶障害、認知障害、アルツハイマー病、偏頭痛、神経障害、神経炎症障害（例えば多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、並びにウイルス性脳炎、脳血管発作及び頭部外傷の炎症性後遺症）、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害及び統合失調症等のＣＢ−１調節障害の予防及び／又は治療用医薬の製造用としての化合物Ｉの水和物、塩及び多形体の使用を提供する。前記化合物は物質濫用障害の治療、肥満症又は摂食障害、肥満関連障害とそれに伴う合併症（例えば左心室肥大）の治療、並びに喘息、便秘、慢性腸偽閉塞及び肝硬変の治療にも有用である。
【０１１９】
本発明における肥満関連障害は肥満に付随、誘発又は起因する。肥満関連障害の例としては再狭窄、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、過食症及び多食症、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性上昇、脂質異常症、高脂血症、子宮体癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、変形性関節症、閉塞型睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、心拍リズム異常及び不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリー症候群、フローリッヒ症候群、ＧＨ欠損対象、正常変異型低身長、ターナー症候群及び合計除脂肪体重の百分率としての代謝活性低下又は安静時エネルギー消費量低下を示す他の病態（例えば急性リンパ芽球性白血病、代謝症候群、インスリン抵抗性症候群の小児）、生殖ホルモン異常、性機能及び生殖機能不全（例えば受精障害、不妊症、男性性腺機能低下症及び女性多毛症）、妊婦肥満に伴う胎児異常、胃腸運動障害（例えば肥満関連胃食道逆流症）、呼吸器障害（例えば肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、息切れ）、心血管障害、炎症（例えば脈管構造の全身性炎症）、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、通風、腎臓癌、知覚麻痺の危険の増加、左心室肥大、アルツハイマー病が挙げられる。
【０１２０】
（肥満症及び肥満関連障害の）「治療」とは肥満対象の体重を低下又は維持するための本発明の化合物又は併用剤の投与を意味する。（肥満症及び肥満関連障害の）「予防」とは肥満の危険のある対象の体重を低下又は維持するための本発明の化合物又は併用剤の投与を意味する。
【０１２１】
本明細書で使用する「対象」なる用語は治療、観察又は実験の対象とした動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。「〜を必要とする対象」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医の判断により治療又は予防を必要とする対象を意味する。１態様において、治療を必要とする対象は肥満症の哺乳動物である。別の態様において、治療を必要とする対象は１種以上の肥満関連併存症を伴う肥満症のヒトである。別の態様において、治療を必要とする対象は肥満関連併存症を伴わない肥満症のヒトである。本明細書で使用する「治療有効量」なる用語は治療する障害の症状の緩和を含めて研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる生物学的又は医学的応答を組織、系、対象又はヒトに誘発する組成物中の活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【０１２２】
化合物Ｉの塩、水和物又は多形体の予防又は治療用量値は当然のことながら治療する病態の重篤度の性質と、組成物中の特定化合物及びその投与経路により異なる。また、個々の患者の年齢、体重及び応答によっても異なる。一般に、肥満症又は肥満関連障害の治療には、対象の体重当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの１日用量の化合物Ｉの塩、水和物又は多形体を１日１回もしくは２〜６回に分けて又は徐放形態で投与する。他方、場合によってはこれらの範囲外の用量を使用することが必要な場合もある。本発明の化合物は化合物毎に固有の用量範囲でヒトに投与することができる。経口投与では、治療する対象の症状に用量を合わせて各活性成分０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、７．５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７５、８０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、５００、７５０、８５０及び１，０００ｍｇを含有する錠剤として組成物を提供することが好ましい。この投与レジメンは最適治療応答が得られるように調節することができる。
【０１２３】
Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ線回折システムでＰＷ３０４０／６０コンソールを使用して３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル（化合物Ｉ）とその塩、水和物及び溶媒和物の結晶体のＸ線粉末回折パターンを作成した。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＦＦ  Ｘ線管Ｋα線を線源として使用した。Ｘ線粉末回折スペクトルを周囲温度で記録した。
【０１２４】
Ｎ２流下に昇温速度１０℃／分でＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ−２９１０示差走査熱量計を使用してＤＳＣデータを取得した。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  ２９１０又は同等機器。２〜６ｍｇサンプルを開放アルミニウムパンに配量する。このパンを次にクリンプし、熱量計セルのサンプル位置に置く。閉鎖パンでサンプルを加熱する。空のパンを参照位置に置く。熱量計セルを閉じ、セルに窒素流を通す。サンプルを昇温速度１０℃／分で約２５０℃の温度まで昇温するように昇温プログラムを設定する。昇温プログラムを開始する。プログラムが完了したら、システムソフトウェアに同梱のＤＳＣ分析プログラムを使用してデータを分析する。吸熱を観察する温度範囲の上下の基線温度点の間で融解吸熱を積分する。報告するデータは開始温度、ピーク温度及びエンタルピーである。
【０１２５】
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴＧＡ−７熱重量分析器を使用してＴＧＡデータを取得した。５〜２０ｍｇサンプルを白金パンに配量する。炉を上昇させ、窒素流をサンプル上に流す。窒素流下に昇温速度１０℃／分で約２５０℃の温度までサンプルを昇温するように昇温プログラムを設定する。昇温プログラムを開始する。プログラムが完了したら、システムソフトウェアに同梱の分析プログラムのΔＹ関数を使用してデータを分析する。昇温プログラムの開始からサンプルの融解／分解までサンプルによる百分率重量低下を計算する。
【０１２６】
下記スキーム及び実施例において、各種試薬記号及び略語は以下の意味である：ａｃａｃはアセチルアセトナートであり；ａｑは水溶液であり；ｔ−ＡｍＯＨはｔｅｒｔ−アミルアルコールであり；ＢＩＮＡＰは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルであり；ＢｕＬｉ又はｎ−ＢｕＬｉはブチルリチウムであり；Ｂｕ２Ｍｇはジブチルマグネシウムであり；Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり；Ｂｏｃ酸無水物はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル酸無水物であり；ＣＢＺはカルボベンジルオキシであり；ＣＤＩは１，１’−カルボニルジイミダゾールであり；ＤＡＢＣＯは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンであり；ＤＭＥはエチレングリコールジメチルエーテルであり；ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり；ＤＭＰＵは１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノンであり；ｄｐｐｂｅｎｚは１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼンであり；ｄｐｐｅはジフェニルホスフィノエテンであり；ｄｐｐｆ＝（フェニル）２ＰＣ５Ｈ４ＦｅＣ５Ｈ４Ｐ（フェニル）２であり、ｇはグラムであり；ｈは時間であり；ＧＭＰは製造管理及び品質管理規則であり；ＨＣｌは塩酸であり；ＩＰＡはイソプロピルアルコールであり；ＩＰＡｃ又はｉＰＡｃは酢酸イソプロピルであり；ｉ−ＰｒｏＨはイソプロパノールであり；ＫＦはカール・フィッシャーであり；ｋｇはキログラムであり；Ｌはリットルであり；ＬＣＡＰは液体クロマトグラフィー分析純度であり；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり；ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジドであり；Ｍｅはメチルであり；ＭｅＯＨはメタノールであり；ｍｉｎは分であり；ｍＬはミリリットルであり；ｍｏｌはモルであり；ｍｍｏｌはミリモルであり；ＭＴＢＥはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであり；Ｎはノルマルであり；ＰＰＴＳはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムであり；ｒｔは室温であり；ＳＬ−Ｊ２１２−１は（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジ−２−フリルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィンであり，ＴＢＳＣｌはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドてあり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
【０１２７】
新規方法を利用する代表的な実験手順を下記スキーム及び実施例に詳細に記載する。以下のスキーム及び実施例は本発明を例証するために記載するものであり、本発明の範囲を限定するとみなすべきではない。
【０１２８】
本発明は強力なＣＢ−１逆アゴニスト化合物Ｉの効率的な合成方法について記載する。スキーム１に示すように、市販の３−ブロモベンゾイルクロリド１から完全に官能基付与したキラルベンズヒドリルアミンＩＩを合成する。ＤＡＢＣＯとヒドラジンで処理することにより３−ブロモベンゾイルクロリド１をヒドラジド３に変換した。ヒドラジド３をＣＤＩで処理してオキサジアゾール４を得、金属−ハロゲン交換反応によりアルデヒド５に変換した。ＰＰＴＳと（Ｓ）−スルフィンアミドで処理することによりアルデヒド５をエルマンのイミン化合物６に変換した。次に化合物６のオキサジアゾール窒素をＢｏｃ基で保護してＮ−Ｂｏｃイミン７を得た後、高度に立体選択的なＲｈ触媒付加によりアリールボロキシン１０をＮ−Ｂｏｃイミン７に付加し、スルフィンアミド８を得た。保護オキサジアゾールの存在下でスルフィンアミド８を選択的に脱保護し、ベンズヒドリルアミンＩＩを得た。
【０１２９】
スキーム２はシアノジオールＩＩＩ中間体の合成を示す。シアノジオールＩＩＩは１，３−ジブロモフルオロベンゼン１１から開始し、イソプロピルマグネシウムクロリドによるグリニャール形成後にＣｕＣｌ／ＺｎＣｌ２触媒により塩化イソブチリルに付加し、ケトン１２を得た。ケトン１２のシリルエノールエーテルの形成後、Ｓｅｌｅｃｔ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）フッ素化剤でｉｎ  ｓｉｔｕフッ素化し、フルオロケトン１３を得た。フルオロケトン１３を炭酸カリウムとホスホノ酢酸トリメチルで処理し、ホーナー・ワズワース・エモンズ付加物であるα，β−不飽和エステル１４を得た後、この化合物をＮａＯＨでｉｎ  ｓｉｔｕ加水分解し、α，β−不飽和酸１５を得た。α，β−不飽和酸１５のロジウム触媒不斉水素化により飽和酸１６を得、ｉｎ  ｓｉｔｕエステル化後に飽和エステル１７を得た。飽和エステル１７のカルボキシル化によりβ−カルボキシエステル１８を得、ＤＭＥ中で水素化ホウ素ナトリウム−臭素により還元することによりブロモジオール１９に還元した。最後に、ブロモジオール１９のパラジウム触媒シアノ化により、必要なシアノジオールＩＩＩを得た。
【０１３０】
スキーム３は中間体２０のアゼチジン環を導入するために使用するシアノジオールＩＩＩとベンズヒドリルアミンＩＩの高度にコンバージェントなカップリングを示す。最後に、中間体２０からＮ−Ｂｏｃ保護基を除去することにより化合物Ｉの合成を完了する。この経路における全中間体は結晶質であり、単離精製に関する本発明の利点である。
【０１３１】
【化３４】
2011502119.tif 000036
【実施例１】
【０１３２】
ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛３−［（Ｓ）−アミノ（４−クロロフェニル）メチル］フェニル］−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）カルボキシレート（化合物ＩＩ）の製造
ステップＡ：ヒドラジド３の製造。１００Ｌ丸底フラスコに窒素下でＤＡＢＣＯ（２．８１ｋｇ，２５．０６ｍｏｌ）とＭｅＯＨ（３５Ｌ）を加えた。３−ブロモベンゾイルクロリド１（５．０ｋｇ，２２．７８ｍｏｌ）を２０〜２５℃で３０分間かけて加え、氷水浴を使用して温度を制御した。混合物を室温で１０〜２０分間撹拌した。ヒドラジン（６４％，８．８Ｌ，１８２ｍｏｌ）を２０分間かけて加えた後、反応混合物を５０〜５５℃まで３時間加熱した。水（３５Ｌ）を加え、室温で１時間かけてバッチを結晶化させた。得られたスラリーを室温で１〜２時間撹拌し、濾過した。湿潤ケーキを水洗し（３×１５Ｌ）、室温で減圧／Ｎ２スイープ下に乾燥し、ヒドラジド３を白色固体として得た。ヒドラジド３のＨＰＬＣ保持時間＝６．７５分（５ミクロン，４．６×２５０ｍｍのＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ−１８カラム）；２０℃，２１５ｎｍでＵＶ検出；勾配流速１．０ｍＬ／分；Ａ＝水＋０．１％Ｈ３ＰＯ４；Ｂ＝アセトニトリル；勾配溶出：０分：９５％Ａ／５％Ｂ；５分：５５％Ａ／４５％Ｂ；１０分：２５％Ａ／７５％Ｂ；１３分：１０％Ａ／９０％Ｂ；及び２６分：１０％Ａ／９０％Ｂ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８８（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ）。
【０１３３】
ステップＢ：オキサジアゾール４の製造。７５Ｌ丸底フラスコに窒素下で３−ブロモ安息香酸ヒドラジド３（３．５ｋｇ，１６．３ｍｏｌ）とＴＨＦ（３５Ｌ）を加えた。スラリーを室温で５〜１０分間撹拌した。次に２０〜２５℃で１０〜２０分間かけてＣＤＩ（３．１７ｋｇ，１９．５ｍｏｌ）を加え、氷水浴を使用して温度を制御した。反応混合物は徐々に透明溶液となり、溶液を室温で２〜３時間撹拌した。ＩＰＡｃ（３５Ｌ）と水（３５Ｌ）を溶液に加えた。層分離し、水層をＩＰＡｃ（１５Ｌ）で抽出した。有機層を合わせて水（２×３５Ｌ）、次いでブライン（２０Ｌ）で洗浄し、濃縮した。濃縮中にスラリーが形成された。スラリーにヘプタン（２×１０Ｌ）を流し、最終容量を３０Ｌに調整した。得られたスラリー混合物を室温で１〜２時間撹拌後、濾過した。得られた湿潤ケーキをヘプタン（２×１０Ｌ）で洗浄し、室温で減圧／Ｎ２スイープ下に乾燥し、オキサジアゾール４を白色固体として得た。オキサジアゾール４のＨＰＬＣ保持時間＝１１．２０分（５ミクロン，４．６×２５０ｍｍのＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ−１８カラム）；２０℃，２１５ｎｍでＵＶ検出；勾配流速１．０ｍＬ／分；Ａ＝水＋０．１％Ｈ３ＰＯ４；Ｂ＝アセトニトリル；勾配溶出：０分：９５％Ａ／５％Ｂ；５分：５５％Ａ／４５％Ｂ；１０分：２５％Ａ／７５％Ｂ；１３分：１０％Ａ／９０％Ｂ；及び２６分：１０％Ａ／９０％Ｂ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ１２．６５（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【０１３４】
ステップＣ：アルデヒド５の製造。７５Ｌ丸底フラスコに窒素下でオキサジアゾール４（３．３ｋｇ，１３．７ｍｏｌ）とＴＨＦ（３３Ｌ）を加えた。溶液を−５０℃まで冷却し、Ｂｕ２Ｍｇ（ヘプタン中１Ｎ，２Ｎ，１０．３Ｌ，１０．３ｍｏｌ）を−４０〜−４５℃で３０〜５０分間かけて加えた。ドライアイスアセトン浴を使用して温度を制御した。得られた不均質混合物を同一温度で１時間撹拌した。次にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，１０．３Ｌ，１６．６ｍｏｌ）を−４０〜−４５℃で３０分間かけて加えた。ドライアイスアセトン浴を使用して温度を制御した。スラリーを−４０〜−４５℃で２〜３時間撹拌した後、ＤＭＦ（３．２Ｌ，４１．１ｍｏｌ）を−４０℃で１時間かけて加えた。反応混合物を０〜１０℃まで昇温し、同一温度で３〜５時間撹拌した。バッチを０℃まで冷却し、バッチ温度を１０℃未満に維持しながら２Ｎ  ＨＣｌ（１０Ｌ）を２０分間かけて加えることにより反応混合物をクエンチした。バッチを１６０Ｌエクストラクターに移し、ＥｔＯＡｃ（３３Ｌ）と２Ｎ  ＨＣｌ（２３Ｌ）を加えた。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０Ｌ）で抽出した。有機層を合わせて水（３３Ｌ）、次いでブライン（２０Ｌ）で洗浄し、濃縮し、ヘプタン（１０Ｌ）を流した。スラリーを１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１２Ｌ）中で室温にて２時間撹拌し、濾過した。湿潤ケーキをヘプタン（２×８Ｌ）で洗浄し、室温で減圧／Ｎ２スイープ下に乾燥し、アルデヒド５を白色固体として得た。アルデヒド５のＨＰＬＣ保持時間＝８．７３分（５ミクロン，４．６×２５０ｍｍのＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ−１８カラム）；２０℃，２１５ｎｍでＵＶ検出；勾配流速１．０ｍＬ／分；Ａ＝水＋０．１％Ｈ３ＰＯ４；Ｂ＝アセトニトリル；勾配溶出：０分：９５％Ａ／５％Ｂ；５分：５５％Ａ／４５％Ｂ；１０分：２５％Ａ／７５％Ｂ；１３分：１０％Ａ／９０％Ｂ；及び２６分：１０％Ａ／９０％Ｂ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ１２．６５（１Ｈ，ｓ），１０．０４（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．１１（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｍ）。
【０１３５】
ステップＤ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニルイミン６の製造。７５Ｌ丸底フラスコに窒素下でアルデヒド５（２．１ｋｇ，１１．０ｍｏｌ）と、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（１．４６ｋｇ，１２．１ｍｏｌ）と、ＰＰＴＳ（１．３８ｋｇ，５．５ｍｏｌ）と、トルエン（２０Ｌ）を加えた。得られたスラリーを４０℃まで２０時間加熱した。バッチを２５℃まで冷却し、得られた固体を濾過した。湿潤ケーキをトルエン（３×１５Ｌ）、水（３×１５Ｌ）、次いでヘプタン（３×１２Ｌ）で洗浄した。湿潤ケーキを室温で減圧／Ｎ２スイープ下に乾燥後、エルマンイミン６を白色固体として単離した。エルマンイミン６のＨＰＬＣ保持時間＝１０．６４分（５ミクロン，４．６×２５０ｍｍのＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ−１８カラム）；２０℃，２１５ｎｍでＵＶ検出；勾配流速１．０ｍＬ／分；Ａ＝水＋０．１％Ｈ３ＰＯ４；Ｂ＝アセトニトリル；勾配溶出：０分：９５％Ａ／５％Ｂ；５分：５５％Ａ／４５％Ｂ；１０分：２５％Ａ／７５％Ｂ；１３分：１０％Ａ／９０％Ｂ；及び２６分：１０％Ａ／９０％Ｂ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ１２．６３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．２０（９Ｈ，ｓ）。
【０１３６】
ステップＥ：Ｎ−Ｂｏｃイミン７の製造。７５Ｌ丸底フラスコに窒素下でＮ−ｔｅｒｔブタンスルフィニルイミン６（３．１ｋｇ，９．８３ｍｏｌ）と、ＴＨＦ（３９Ｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（２．５ｋｇ，２４．７ｍｏｌ）と、Ｂｏｃ酸無水物（３．２ｋｇ，１４．６６ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃に５時間、室温に８〜１０時間加熱した。混合物を濃縮し、ＩＰＡｃ（２５Ｌ）、次いでヘプタン（１０Ｌ）を流した。濃縮中に固体が形成され、その後、混合物容量を約２２Ｌに調整した。スラリーを室温で１〜２時間撹拌し、濾過した。得られた湿潤ケーキを１：４  ＩＰＡｃ／ヘプタン（１５Ｌ）、１：１０  ＩＰＡｃ／ヘプタン（１５Ｌ）及びヘプタン（１５Ｌ）で洗浄した。湿潤ケーキを室温で減圧／Ｎ２スイープ下に乾燥後、Ｎ−Ｂｏｃイミン生成物７を白色固体して単離した。Ｎ−Ｂｏｃイミン７のＨＰＬＣ保持時間＝１４．００分（５ミクロン，４．６×２５０ｍｍのＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ−１８カラム）；２０℃，２１５ｎｍでＵＶ検出；勾配流速１．０ｍＬ／分；Ａ＝水＋０．１％Ｈ３ＰＯ４；Ｂ＝アセトニトリル；勾配溶出：０分：９５％Ａ／５％Ｂ；５分：５５％Ａ／４５％Ｂ；１０分：２５％Ａ／７５％Ｂ；１３分：１０％Ａ／９０％Ｂ；及び２６分：１０％Ａ／９０％Ｂ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．６９（９Ｈ，ｓ），１．３０（９Ｈ，ｓ）。
【０１３７】
ステップＦ：ボロキシン１０の製造。オーバーヘッドスターラー、蒸留装置（バッチ型濃縮器）を取付けた５０Ｌ丸底フラスコに窒素下で４−クロロフェニルボロン酸９（３．６ｋｇ，２３ｍｏｌ）とトルエン（３０Ｌ）を加えた。得られたスラリーを沸騰するまで（９５〜１１０℃）加熱し、共沸蒸留により水を除去した。容器内に一定容量を維持するために蒸留中にトルエン（合計約３０〜３５Ｌ）を補充した。溶媒約３０Ｌの蒸留後、バッチを室温まで冷却し、０．５〜１時間撹拌した。生成物を濾過し、トルエン（２×１０Ｌ）、次いでヘプタン（１×１０Ｌ）で洗浄し、室温で減圧／Ｎ２スイープ下に乾燥し、ボロキシン１０を白色固体として得た。
【０１３８】
ステップＧ：スルフィンアミド８の製造。７５Ｌ丸底フラスコに窒素下でＮ−Ｂｏｃイミン７（３．１ｋｇ，７．８８ｍｏｌ）と、ボロキシン１０（１．６４ｋｇ，３．９４ｍｏｌ）と、ｔ−ＡｍＯＨ（６２Ｌ）を加えた。反応混合物を４５℃まで加熱し、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン（９３ｇ，０．２０８ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に４５℃で２０分間窒素ガスをスパージ後、Ｒｈ（ａｃａｃ）（ＣＨ２ＣＨ２）２（４５ｇ，０．１７４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物に同一温度で更に１０分間窒素ガスをスパージした後、４５℃に３〜５時間加熱した。バッチを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５Ｌ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（２０Ｌ）と０．５Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２２Ｌ）を加えた１６０Ｌエクストラクターに得られた低粘度スラリーを移した。１０分間室温で激しく混合後、層分離した。上部の有機層を３％ブライン（３×２０Ｌ）、次いでブライン（２０Ｌ）で洗浄した。有機溶液を２５−３０Ｌまで濃縮し、ヘプタン（２０Ｌ）を流した。濃縮中に、生成物が沈殿した後、バッチ容量をヘプタンで約６０Ｌに調整した。得られたスラリーを室温で１〜２時間撹拌後、濾過した。得られた湿潤ケーキを１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２×２０Ｌ）とヘプタン（３０Ｌ）で洗浄した。次に湿潤ケーキを室温で減圧／Ｎ２スイープ下に乾燥し、スルフィンアミド８を薄黄色綿毛状固体として単離した。スルフィンアミド８のＨＰＬＣ保持時間＝１５．１５分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ，４ミクロン，Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  ８０Ａ，２５０×４．６ｍｍ）；２０℃，２１５ｎｍでＵＶ検出；勾配流速１．０ｍＬ／分；Ａ＝水＋０．１％Ｈ３ＰＯ４；Ｂ＝アセトニトリル；勾配溶出：０分：９５％Ａ／５％Ｂ；５分：５５％Ａ／４５％Ｂ；１０分：２５％Ａ／７５％Ｂ；１３分：１０％Ａ／９０％Ｂ；及び２６分：１０％Ａ／９０％Ｂ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２６（４Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｓ），４．０４（１Ｈ，ｓ），１．６０（９Ｈ，ｓ），１．２１（９Ｈ，ｓ）。
【０１３９】
ステップＨ：ベンズヒドリルアミンＩＩの製造。熱電対、窒素流導入管及びオーバーヘッドスターラーを取付けた１００Ｌ容器にスルフィンアミド８（３．０ｋｇ，５．９３ｍｏｌ）とジクロロメタン（１５Ｌ）を加えた。溶液にＨＣｌのｉ−ＰｒＯＨ溶液（０．６２Ｍを１０Ｌと０．６５Ｍを６．８Ｌ，１０．０８ｍｏｌ）を加えた。室温で３時間エージング後に反応は完了した。反応混合物を水（３０Ｌ，発熱）でクエンチした後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５Ｌ）をゆっくりと加え、ＣＯ２発生を抑えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に反応混合物を１００Ｌエクストラクターに移し、ジクロロメタン（６Ｌ）でリンスした。層分離した。有機層を１ミクロンＷｈａｔｍａｎインラインフィルターで濾過しながら７５Ｌ容器に注入した。溶液を濃縮し、内部温度〜４５℃で更にｉ−ＰｒＯＨ（６Ｌ）を加えて共沸蒸留し、粘稠スラリーを得た後、ジクロロメタン１８Ｌを加えて〜８Ｌまで濃縮することにより溶媒をジクロロメタンに交換した。次に混合物を３５℃まで加熱し、全固形分を完全に溶解し、貧溶媒としてのｉ−ＰｒＯＨ（２４Ｌ）を滴下漏斗によりゆっくりとバッチに加えた。ｉ−ＰｒＯＨの添加後、バッチを周囲温度まで一晩ゆっくりと冷却した。次に温度を２時間０〜５℃まで下げた。次に固形分を濾過し、得られたケーキスラリーをｉ−ＰｒＯＨ（２×７．５Ｌ）とｎ−ヘプタン（３×９Ｌ）で洗浄した。週末にかけて、底から窒素スイープと真空引きしながらケーキをフィルターポットで乾燥し、ベンズヒドリルアミンＩＩを得た。ベンズヒドリルアミンＩＩのＨＰＬＣ保持時間＝８．９５（Ｚｏｒｂａｘ  ＲＸ  Ｃ８，５．０ミクロン，４．６ｍｍ×２５０ｍｍ，Ｐ．Ｎ．：８８０９６７）；温度：２５℃，２１０ｎｍでＵＶ検出，カラム流速は１．０ｍｌ／分とし、溶媒Ａはアセトニトリルとし、溶媒Ｂは０．１％Ｈ３ＰＯ４緩衝Ｈ２Ｏとする；勾配溶出：０分：１０％Ａ／９０％Ｂ；１分：９０％Ａ／１０％Ｂ；及び１５分：９８％Ａ／２％Ｂ。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３０（４Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．６０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．６８（９Ｈ，ｓ）。
【０１４０】
【化３５】
2011502119.tif 000037
2011502119.tif 000038
【実施例２】
【０１４１】
３−フルオロ−５−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２−メチルプロピル｝ベンゾニトリル（化合物ＩＩＩ）の製造
ステップＡ：イソプロピルケトン１２の合成。熱電対と５Ｌ滴下漏斗を取付けた５０Ｌ丸底フラスコに窒素雰囲気下でＺｎＣｌ２（３２．７ｇ，０．２４ｍｏｌ）とＣｕＣｌ（２３．３ｇ，０．２４ｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（１２Ｌ）を加え、Ｎ２をスラリーに５分間バブリングすることにより溶液を脱気した。その後、２，３−ジブロモフルオロベンゼン１１（６．０ｋｇ，２４ｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を１０℃まで冷却し、温度を１５〜２０℃に維持しながらイソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ，１４Ｌ，２８ｍｏｌ）を１時間２０分間かけて滴下した。１００Ｌ円筒形容器に塩化イソブチリル（３．３ｋｇ，３１ｍｏｌ）とＴＨＦ（６Ｌ）を加えた。混合物を６℃まで冷却後、温度を１０℃〜１８℃に維持しながら、予め調製しておいたアリールグリニャール溶液を７０分間かけてポンプ導入した。添加の完了後、反応混合物を２０分間エージングさせた後、変換についてアッセイした。変換の完了後、反応混合物をトルエン（１１Ｌ）と１Ｎクエン酸（１０Ｌ）で希釈した。２相混合物を１０分間撹拌後、層分離した。次に有機層を１Ｎクエン酸（１０Ｌ）で処理し、更に１０分間撹拌した。層分離し、有機層を１Ｎ  Ｋ２ＨＰＯ４（２×１１Ｌ）と水（１１Ｌ）で順次洗浄した。次に同一サイズの第２のバッチを処理しながら、湿潤トルエンバッチを３６時間保持した。次にイソプロピルケトン１２を含む湿潤トルエンバッチを合わせ、約２〜３容量及びＫＦ＜２００ｐｐｍまで濃縮し、次段階で直接使用した。イソプロピルケトン１２のＨＰＬＣ保持時間＝８．１分（２５ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ−１８でＭｅＣＮ／０．１  Ｈ３ＰＯ４を１ｍＬ／分で使用）；勾配溶出：７０％ＭｅＣＮ  ５分後、１０分で９０％ＭｅＣＮまで；２１０ｎｍ；５分間保持。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，８．９Ｈｚ，１．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，８Ｈｚ，１．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），３．４３（１Ｈ，ｓｅｐ．６．９Ｈｚ，Ｃ−Ｈ），１．２１（６Ｈ，ｄ，６．９Ｈｚ，（ＣＨ３）２ＣＨ）。
【０１４２】
ステップＢ：フルオロケトン１３の合成。熱電対を取付けた１００Ｌ丸底フラスコにＮ２雰囲気下でナトリウムアミラート（３．０ｋｇ，２７．３ｍｏｌ）とＤＭＦ（１１Ｌ）を順次加えた。塩基のほぼ全部が溶解するまでスラリーを３０分間エージングさせた。次に溶液を１０℃まで冷却し、イソプロピルケトンを制御下に添加することにより温度を１５〜２０℃に維持しながら、イソプロピルケトン１２の〜５０重量％溶液（１０．８ｋｇ，５０重量％，５．４ｋｇ，２２ｍｏｌ）を５５分間かけて加えた。添加の完了後、溶液を３０分間エージングさせ、１０℃まで冷却し、ＴＢＳＣｌの制御下の添加により温度を２０〜２８℃に維持しながら、ＴＢＳＣｌ（４．３ｋｇ，２８．５ｍｏｌ）で３０分間処理した。反応混合物を３０分間エージングさせた後、反応温度を２８〜３５℃に維持しながらＳｅｌｅｃｔ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（８．５ｋｇ，２４ｍｏｌ，Ａｉｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を１．５時間かけて加え、スラリーを１時間エージングさせた。完全に変換したら、水（１８Ｌ）を加え、次いでトルエン（１２Ｌ）を加えた。得られた２相混合物を１００Ｌ円筒形容器に移し、１０分間エージングさせた。層分離し、有機相を更に水洗（９Ｌ）した。同一サイズの第２のバッチを処理しながら、フルオロケトン１３を含有する湿潤トルエン溶液を３６時間保持した。次にフルオロケトン１３を含有するトルエンバッチを合わせ、ＫＦ＜２００ｐｐｍ及び約５０重量％まで濃縮した。得られたフルオロケトン１３のトルエン溶液を次段階で直接使用した。フルオロケトン１３のＨＰＬＣ保持時間＝８．５分（２５ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ−１８でＭｅＣＮ／０．１  Ｈ３ＰＯ４を１ｍＬ／分で使用）；勾配溶出：７０％ＭｅＣＮ  ５分後、１０分で９０％ＭｅＣＮまで、２１０ｎｍで５分間保持。ＩＲｖｍａｘ／ｃｍ−１３０８３（Ｃ−Ｈ），２９８９（Ｃ−Ｈ），２９４１（Ｃ−Ｈ），１６９６（Ｃ＝Ｏ），１５７７（Ｃ＝Ｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，ＪＨＦ＝９．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６５（１Ｈ，ｄｔ，ＪＨＦ＝７．６６Ｈｚ，ＪＨ，Ｈ＝２．０Ｈｚ，ＡｒＨ），１．６９（６Ｈ，ｄ，ＪＨ，Ｆ＝２１．７Ｈｚ，２×ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９８．２（ｄｄ，Ｊ＝２７．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，Ｃ＝Ｏ），１６２．２（ｄ，Ｊ＝２５２．３Ｈｚ，ＡｒＣＦ），１３６．９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．３Ｈｚ，ＡｒＣＣＯ），１２８．９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，ＡｒＣＨ），１２３．５（ｄ，Ｊ＝２４．６Ｈｚ，ＡｒＣＨ），１２２．８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．２Ｈｚ，ＡｒＣＢｒ），１１５．８（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，９．２Ｈｚ，ＡｒＣＨ），９９．９（ｄ，Ｊ＝１８０．３Ｈｚ，Ｃ（ＣＨ３）２），２５．５（ｄ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ，２×ＣＨ３）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１０９．９６，Ａｒ−Ｆ），−１４４．６８（Ｃ−Ｆ）。
【０１４３】
ステップＣ：α，β−不飽和エステル１４の合成。熱電対を取付けた５０Ｌ丸底フラスコにＮ２雰囲気下でＤＭＦ（１０Ｌ）と、炭酸カリウム（５．３ｋｇ，３８．４ｍｏｌ）と、ホスホノ酢酸トリメチル（５．３ｋｇ，２９．１ｍｏｌ）を順次加えた。スラリーを７０℃まで加熱し、フルオロケトン１３のトルエン溶液（５０重量％溶液９．９ｋｇ，４．９６ｋｇ，１８．８ｍｏｌ）で４６分間処理した。反応混合物を８０〜８２℃まで加熱し、この温度で１０時間エージングさせた。次に反応混合物を室温まで冷却し、一晩１０時間エージングさせた。フルオロケトン１３が完全に消費されたら、２Ｎクエン酸（２０Ｌ）とトルエン（１０Ｌ）を加えた１００Ｌ円筒形容器にスラリーを加えて逆クエンチした。層を１０分間混合後、分離した。α，β−不飽和エステル１４を含むトルエン有機相を水洗（１０Ｌ）し、次段階で使用した。
【０１４４】
ステップＤ：α．β−不飽和酸１５の合成。熱電対を取付けた５０Ｌ丸底フラスコにＮ２雰囲気下でステップＣのα，β−不飽和エステル１４を含有するトルエン溶液を加えた。次に、メタノール（１７Ｌ）と５Ｎ  ＮａＯＨ（８Ｌ）を加えた。混合物を４５℃まで加熱し、３．５時間迅速に撹拌した。次に、反応混合物を２０℃まで冷却し、ヘプタン（１５Ｌ）と水（１５Ｌ）を加えた１００Ｌ円筒形容器に移した。得られた２相混合物を１０分間迅速に撹拌し、相分離した。水相をヘプタン（１０Ｌ）で洗浄し、層分離した。水層を５０Ｌ丸底フラスコに加え、ｐＨ＝５になるまで５Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。次に、α，β−不飽和酸１５シード（６０ｇ）を加え、５Ｎ  ＨＣｌの滴下により溶液をｐＨ２まで１時間かけてゆっくりと酸性化した。固体α，β−不飽和酸１５を濾取し、１：１メタノール／水（１５Ｌ）で洗浄し、ケーキからＮ２を３６時間吸引することにより乾燥した。同一規模の第２のバッチを処理し、α，β−不飽和酸１５をオフホワイト固体として得た。α，β−不飽和酸１５のＨＰＬＣ保持時間＝１３．３分（２５ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ−１８でＭｅＣＮ／０．１  Ｈ３ＰＯ４を１ｍＬ／分で使用）；勾配溶出：１０％ＭｅＣＮ−５０％ＭｅＣＮ  ０〜５分後、５〜２０分間で５０→９０％ＭｅＣＮ，２１０ｎｍで更に５分間９０％ＭｅＣＮ保持。ＩＲｖｍａｘ／ｃｍ−１（膜）３０８７（Ｏ−Ｈ），２９８６（Ｃ−Ｈ），２９４０（Ｃ−Ｈ），１７０３（Ｃ＝Ｏ），１６４５（Ｃ＝Ｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（１Ｈ，ｄｔ，ＪＨ，Ｆ＝８．３Ｈｚ，ＪＨ，Ｈ＝１．９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），６．８１（１Ｈ，ｂｒ．ｄｔ，ＪＨ，Ｆ＝８．７Ｈｚ，ＪＨ，Ｈ＝１．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．２７（１Ｈ，ｓ，Ｃ＝ＣＨ），１．５（６Ｈ，ｄ，ＪＨ，Ｆ＝２１．９Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．０（Ｃ＝Ｏ），１６２．０（ｄ，Ｊ＝２５１．０Ｈｚ，ＡｒＣ−Ｆ），１５９．７（ｄｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｃ−ＣＯ２Ｈ），１３９．４（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝３．１，ＡｒＣＣ），１２６．７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，ＡｒＣＨ），１２２．１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，ＡｒＣＢｒ），１１８．６（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ，ＡｒＣＨ），１１７．０（ｄ，＝１３．５Ｈｚ，Ｃ＝ＣＣＯ２Ｈ），１１４．３（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，ＡｒＣＨ），９５．３（ｄ，Ｊ＝１７９．０Ｈｚ，Ｃ−Ｆ），２６．４（ｄ，Ｊ＝２５．２Ｈｚ，２ｘＣＨ３）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１０．４（Ａｒ−Ｆ），−１３８．０９（Ｃ−Ｆ）。
【０１４５】
ステップＥ：α，β−飽和酸１６の合成。α，β−不飽和酸１５（２．２ｋｇ，７．２ｍｏｌ）を４Ｌビーカーに配量し、ポリ容器に移した。次にビーカーをＭｅＯＨ（２Ｌ）でリンスし、溶液をポリ容器に移した。次に、トリエチルアミン（２５２ｍＬ，１．８ｍｏｌ）を加え、漏斗を残りのＭｅＯＨ（７Ｌ）でリンスした。激しく混合後、バッチを５ガロン容器に移した後、容器を脱気した。次に触媒を次のように調製した：［Ｒｕ（シメン）Ｃｌ］２前駆体（１．７ｇ，０．００５５ｍｏｌ，０．０７６ｍｏｌ％）と（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジ−２−フリルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ないしＳＬ−Ｊ２１２−１）リガンド（３．１ｇ，０．００６ｍｏｌ，０．０８３ｍｏｌ％）をＮ２雰囲気下で１００ｍＬ丸底フラスコに加えた。次に、固形分を１：３  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２１ｍＬ）に溶解し、磁気撹拌棒を使用して１時間撹拌した。１時間エージング後、ＭｅＯＨ  ２０ｍＬを使用して触媒溶液をステンレス鋼レザバーに移した。更にＭｅＯＨ  ４０ｍＬをリンス用にステンレス鋼レザバーに移した。レザバーを密閉後、溶液を２００ｐｓｉｇ下に５０℃にてＨ２で１０時間処理し、９２％ｅｅのα，β−飽和酸１６のメタノール溶液を得、次段階で使用した。
【０１４６】
ステップＦ：α，β−飽和エステル１７の製造。１００Ｌ丸底フラスコにα，β−飽和酸１６（４．５０ｋｇ，１４．６ｍｏｌ）のメタノール溶液を加えた。溶液を−１５℃まで冷却後、ドライアイス／アセトン浴で温度を−１５℃〜−５℃に維持しながら塩化アセチル（２．２ｋｇ，２．０Ｌ，２８．６ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。次に反応混合物を室温まで昇温し、ＨＰＬＣにより完了したと判断されるまで３時間エージングさせた。溶液を１００Ｌ円筒形容器に移した。トルエン（２０Ｌ）を加えた後、７％ＮａＣｌ水溶液（１８Ｌ）を加えた。得られた２相溶液を３０℃まで加熱し、１０分間撹拌した。次に相を分離し、α，β−飽和エステル１７を含む有機相をＫ２ＨＰＯ４溶液（１０Ｌ）で洗浄した。α，β−飽和酸１６の第２の４．５ｋｇバッチでこのプロセスを反復した。α，β−飽和エステル１７を含有する湿潤トルエンバッチを合わせ、約２容量まで濃縮した。α，β−飽和エステル１７のＨＰＬＣ保持時間＝７．５分（ＡＣＥ−１１１−１５０３０カラムで勾配溶出：０．１％  Ｈ３ＰＯ４水溶液／ＣＨ３ＣＮ  ６０％→２０％０〜６分後、２０％→５％６〜８分を使用）；３８℃，２２０ｎｍ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．１５（１Ｈ，ｄｔ，６．１，１．９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．９４（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，９．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），３．５８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，２０．６，１０．２，４．５Ｈｚ，ＣＨ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，１６．２，４．５，ＣＨ２），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，１６．２，１０．２Ｈｚ，ＣＨ２），１．３８（３Ｈ，ｄ，２１．４Ｈｚ，ＣＨ３），１．２３（３Ｈ，ｄ，２１．６Ｈｚ，ＣＨ３）。
【０１４７】
ステップＧ：β−カルボキシエステル１８の合成。７５Ｌ丸底フラスコにα，β−飽和エステル１７のトルエン溶液（３〜４容量，合計１８Ｌ）を加えた後、ＤＭＰＵ（１．７ｋｇ，１３．３ｍｏｌ）を加えた。溶液を−４３℃まで冷却後、ドライアイス／アセトン浴で発熱を抑えながら、ＬｉＨＭＤＳ（１２．２Ｌ，１．３Ｍ，１５．９ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を１時間かけてゆっくりと加えた。完了後、反応混合物を−６６℃まで冷却し、反応温度を＜−５８〜−６０℃に維持しながら乾燥ＣＯ２ガスを溶液にゆっくりと１時間バブリングした。反応混合物を−６６℃まで再冷却し、水性混合物の温度を０〜１５℃に維持しながら水に逆クエンチした。有機相を分離した（水相ｐＨ＝１０〜１１）。次にトルエン（１８Ｌ）を水層に加えた後、ｐＨが＜３になるまでＨ３ＰＯ４（８５重量％，３．５Ｌ）をゆっくりと加えた。水相を分離し、有機相を２．５Ｎ  ＨＣｌ（１１ｋｇ）で２回洗浄した。上記手順を使用して更に４．１ｋｇのα，β−飽和エステル１７を処理した。次にβ−カルボキシエステル１８を含有するトルエン抽出相を合わせて約３〜４容量まで濃縮した。β−カルボキシエステル１８のＨＰＬＣ保持時間＝１２．０分（４．６＊１５０ｍｍ，直径５μｍのＺｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤ８−Ｃ８カラムでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ／０．１％Ｈ３ＰＯ４を使用）；１ｍｌ／分，５μｌ注入，２１０ｎｍ，勾配溶出：ｔ＝０分，９０％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ；ｔ＝１５分，１０％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ；及びｔ＝２０分，１０％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ。
【０１４８】
ステップＨ：ブロモジオール１９の合成。１００Ｌ丸底フラスコにＮ２下でＤＭＥ（２３．９ｋｇ）を加えた後、ＮａＢＨ４（２．２ｋｇ，５９．２ｍｏｌ．）を加えた。得られたスラリーを−２０℃まで冷却後、温度を−１０℃〜−２０℃に維持しながら滴下漏斗で２．５時間かけて臭素（１．４Ｌ，２６．５ｍｏｌ）を加えた。臭素の添加後、溶液を２時間エージングさせた後、１０℃まで昇温した。次に添加中に反応温度を≦３５℃に維持するように氷／水浴で冷却しながらβ−カルボキシエステル１８のＤＭＥ／トルエン溶液（１０．６ｋｇ溶液，推定値４．４ｋｇ，１２．０ｍｏｌ）を臭素溶液に２時間かけてゆっくりと加えた。次に反応混合物を１９時間室温でエージングさせた後、ＨＰＬＣ分析はβ−カルボキシエステルが完全に消費されたことを示した。発熱を抑えるように冷却しながら白色不均質混合物をトルエン（４Ｌ）と２Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（３８．６ｋｇ）に５℃で逆クエンチした。更にトルエン（７Ｌ）を使用してガラス容器をリンスした。トルエン溶液を合わせて３５℃まで２時間昇温後、室温まで放冷させ、１５時間エージングさせた。層分離し（水溶液ｐＨ＝１１〜１２）、有機層を０．５Ｎ  ＨＣｌ（９．４ｋｇ；水溶液ｐＨ＝０〜１）で洗浄し、次いで２Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（２２ｋｇ，５分間エージング；水溶液ｐＨ＝１３）と２Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（９．１ｋｇ，５分間エージング，水溶液ｐＨ＝１３〜１４）で洗浄した。次に層分離し、ブロモジオール１９を含有する湿潤ＤＭＥ／トルエン層を得た。４．４ｋｇのβ−カルボキシエステル１８の第２のバッチを同様に処理した。ブロモジオール１９を含有するＤＭＥ／トルエン層を合わせ、約２容量まで蒸留させた。ブロモジオール１９のＨＰＬＣ保持時間＝４．３６分（ＡＣＥ−１１１−１５０３，勾配溶出：６０％−５％  ０．１％Ｈ３ＰＯ４，２２０ｎｍ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．２４（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．１７−７．１４（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），６．９１（１Ｈ，ｄｔ，９．７，１．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，１１．０，６．０Ｈｚ，ＣＨ），３．８１−３．６９（２Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，１１．０，７．３Ｈｚ，ＣＨ），３．２６−３．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ，ＯＨ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，２２．３，８．３，ＣＨ），２．３２−２．２５（１Ｈ，ｍ，ＯＨ），１．３７（３Ｈ，ｄ，２１．８Ｈｚ，ＣＨ３），１．３１（３Ｈ，ｄ，２２．３Ｈｚ，ＣＨ３）。
【０１４９】
ステップＩ：シアノジオールＩＩＩの合成。粗ブロモジオール１９（５ｋｇ，１５．５ｍｏｌ）のトルエン（〜２０重量％）溶液をＤＭＦ（２．５容量，約１２．５Ｌ）に溶媒交換し、ＨＰＬＣにより＜５ＬＣＡＰと判断されるまでトルエンを還元した。Ｚｎ粉末（６１５ｇ，９．４ｍｏｌ，＜１０ミクロン，Ａｌｄｒｉｃｈ）とＤＭＦ（３容量，約１５Ｌ）のスラリーに室温でＮ２下に臭素（９０ｍＬ，１．７５ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で２０分間撹拌すると、この間にオレンジ色から無色に変色した。次に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．１ｋｇ，９．４ｍｏｌ）と、ブロモジオール１９の溶液（ＤＭＦ２．５容量に溶解，ＤＭＦ０．５容量でリンス）と、ＰＰｈ３（４８５ｇ，１．８５ｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０３ｇ，０．４６ｍｏｌ）を順次加え、表面下窒素流を使用して得られた混合物を３０分間脱気した。次に反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃まで昇温した後、３時間エージングさせた後、室温まで冷却し、一晩エージングさせた。混合物を３０％ＮＨ４ＯＨ（０．８４容量）で処理し、１時間エージングさせた。得られたスラリーをＳｏｌｋａ  Ｆｌｏｃ（登録商標）で濾過し、濾過層をＩＰＡｃ（８５Ｌ）で洗浄した。１０％ＮＨ４ＯＨ（６０Ｌ）を加えたエクストラクターに濾液を移した。有機溶液を５％ＮａＣｌ（３０Ｌ）と水（３０Ｌ）で１回洗浄した。ＩＰＡｃが＜１ｍｏｌ％（ＧＣによるアッセイ）に低下するまで〜４０℃にて一定容量で有機層をトルエン（〜９Ｌ／ｋｇシアノジオール）に溶媒交換した。ヘプタン（５Ｌ／ｋｇシアノジオール）を〜４５℃で加え、得られたスラリーを室温まで冷却後、０℃まで冷却した。スラリーを濾過し、３０：７０ヘプタン：トルエン（１５Ｌ）で洗浄し、シアノジオールＩＩＩを白色固体（９８ＬＣＡＰ，９５％ｅｅ）として得た。シアノジオールＩＩＩのＨＰＬＣ保持時間＝８．９分（４．６＊２５０ｍｍ，直径５μｍのＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８）；溶離液：Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ／０．１％Ｈ３ＰＯ４；１ｍｌ／分，５μｌ注入，２１０ｎｍ，勾配溶出：ｔ＝０分，６５％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ；ｔ＝４分，６５％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ；ｔ＝２５分，２０％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ；ｔ＝２６分，０％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ；及びｔ＝３０分  ０％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ。αＤ＝＋２６．０°；ＩＲｃｍ−（膜）３３９５（Ｏ−Ｈ），２９１２（Ｃ−Ｈ，２２３３（ＣＮ），１５９３，１４３９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３１−７．２５（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．３Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．７，１．０Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．７Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．２，８．１Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．３，１６０．８，１４４．０，１４３．９，１４３．８５，１２９．４，１２２．０，１２１．７，１１８．１，１１７．８，１１７．５９，１１７．５６，１１３．８５，１１３．７５，９９．０，９７．３１，６４．５２，６４．４７，６３．７８，６３．７６，５２．１３，５２．１１，５１．９０，５１．８９，４３．０１，４３．００，２８．１３，２７．８９，２４．８０，２４．５５；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１０９．６（Ａｒ−Ｆ），−１３７．５（Ｃ−Ｆ）；ｍ／ｚ  ２６９．１２２７；ＨＲＭＳ  ２６９．１２３５。
【０１５０】
【化３６】
2011502119.tif 000039
【実施例３】
【０１５１】
３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル（化合物Ｉ）無水遊離塩基多形体Ｉの製造
ステップＡ：アゼチジン２０の製造。熱電対、滴下漏斗及びオーバーヘッドスターラーを取付けた７５Ｌ容器にシアノジオールＩＩＩ（０．９４ｋｇ，３．４８ｍｏｌ）とアセトニトリル（１４Ｌ）を加え、アセトン／ドライアイスを使用して内容物を−３０℃まで冷却した。溶液にトリフル酸無水物（１．２９Ｌ，７．６６ｍｏｌ）をゆっくりと加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（１．５２Ｌ，２．５ｅｑ）をゆっくりと加えた。どちらの添加も内部温度を−２０℃未満に維持しながら実施した。−３０℃で１時間後にビストリフラートを形成する反応が完了したことがＨＰＬＣにより確認された。更にジイソプロピルエチルアミン（１．５２Ｌ，２．５ｅｑ）をゆっくりと加えた後、内部温度を−２０℃未満に維持しながら、ベンズヒドリルアミンＩＩ（１．４ｋｇ，３．４８ｍｏｌ）をジクロロメタン（５．６Ｌ）溶液として滴下漏斗によりゆっくりと加えた。次に滴下漏斗をジクロロメタン（０．７Ｌ）でリンスした。冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで一晩昇温した。次に反応混合物を濃縮し、ＩＰＡｃ  ２８Ｌを使用して溶媒をＩＰＡｃに交換し、最終容量〜１０．５Ｌまで濃縮した。得られたスラリーをヘプタン（５．６Ｌ）で希釈し、ＩＰＡｃ／ヘプタンの〜３：２混合物を得た。室温で一晩エージング後、スラリーを濾過し、ジイソプロピルエチルアミントリフル酸塩を除去し、得られた塩ケーキをＩＰＡｃ／ヘプタンの３：２混液（３×４．９Ｌ）で洗浄した。濾液を〜１５Ｌまで濃縮し、Ｎｕｃｈａｒ  Ａｑｕａｇｕａｒｄ  Ｐｏｗｄｅｒ（登録商標）（０．５６ｋｇ）で処理した。混合物を１時間かけて５０℃まで加熱した後、室温まで一晩冷却した。得られたスラリーをＳｏｌｋａ  Ｆｌｏｃ（登録商標）パッド（１．４ｋｇ）で濾過し、ケーキをＩＰＡｃ（５×２．８Ｌ）で洗浄した。濾液を５０Ｌエクストラクターに移し、ＧＭＰ水（１×７Ｌ）で洗浄した。１ミクロンインラインフィルターを通して有機層を５０Ｌ容器に移した。濾液を〜１０Ｌまで濃縮後、ＩＰＡｃ  ４２Ｌを使用して溶媒をＩＰＡｃに交換し、〜６．４Ｌまで濃縮した。溶液を室温まで一晩冷却した。ヘプタン（８．４Ｌ）を１時間かけてゆっくりと加えた後、シード（７ｇ）を加えた。１時間室温でエージング後、更にヘプタン（８．４Ｌ）を２時間かけてゆっくりと加えた後、室温で１時間エージングさせた。室温で１時間かけてヘプタン（４．２Ｌ）を加え、スラリーを室温で一晩エージングさせた。こうして２種類の結晶（微結晶と顆粒状結晶）を得た。濾過前に温度を２時間で０〜５℃まで下げた。スラリーを濾過し、得られたケーキスラリーをＩＰＡｃ／ヘプタン１：５混液（１×２．８Ｌ）、次いでヘプタン（２×２．８Ｌ）で洗浄した。底から窒素スイープと真空引きしながらケーキをフィルターポットで一晩乾燥した。得られたアゼチジン２０は純度９２ｗｔ％及び９７．８ＬＣＡＰで得られた。アゼチジン２０のＨＰＬＣ保持時間＝１１．２３（Ｚｏｒｂａｘ  ＲＸ  Ｃ８，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ５．０ミクロン，４．６ｍｍ×２５０ｍｍ，Ｐ．Ｎ．：８８０９６７−９０１）；温度：２５℃；２１０ｎｍでＵＶ検出；カラム流速は１．０ｍｌ／分とし；溶媒Ａはアセトニトリルとし；溶媒Ｂは０．１��Ｈ３ＰＯ４緩衝Ｈ２Ｏとする，勾配溶出：０分：１０％溶媒Ａ，９０％溶媒Ｂ；１０分：９０％溶媒Ａ，１０％溶媒Ｂ；１５分：９８％溶媒Ａ，２％溶媒Ｂ。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２５（ｏｍ，３Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，２．４，，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ）３．０５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ（ＣＤＣｌ３）δ−１１０．０，−１４４．３。
【０１５２】
ステップＢ：化合物Ｉの製造。熱電対、滴下漏斗及びオーバーヘッドスターラーを取付けた５０Ｌ容器にアゼチジン２０（１．８５アッセイｋｇ，２．９１ｍｏｌ）と、ＩＰＡｃ（５．６Ｌ）と、ＨＣｌのＩＰＡ溶液（７．４Ｌ，４．５５Ｍ）を温和な吸熱（〜６℃）下に加えた。ＨＰＬＣによると、室温で一晩エージング後に反応は完了した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０．０Ｌ）を加えた１００Ｌエクストラクターに温和な発熱（〜５℃）下にバッチを移すことにより反応混合物をクエンチした。更に飽和ＮａＨＣＯ３（５．０Ｌ，合計３５．０Ｌ）をゆっくりと加え、ｐＨを〜７に調整した。更にＩＰＡｃ（１３．０Ｌ）を加えた後、層分離し、有機層をＧＭＰ水（１×９．３Ｌ）で洗浄した。１ミクロンインラインフィルターを通して有機層を５０Ｌ容器に移した。有機層を〜１０Ｌまで濃縮し、ＩＰＡｃ  １８Ｌを使用して溶媒をＩＰＡｃに交換し、〜１８Ｌまで濃縮した。次に混合物をＮｕｃｈａｒ  Ａｑｕａｇｕａｒｄ  Ｐｏｗｄｅｒ（登録商標）（０．４５ｋｇ）で処理し、５０℃まで１時間加熱後、室温まで一晩冷却した。得られたスラリーをＳｏｌｋａ  Ｆｌｏｃ（登録商標）パッド（１．８５ｋｇ）で濾過し、ケーキをＩＰＡｃ（４×７．０Ｌ）で洗浄した。１ミクロンインラインフィルターを通して有機層を５０Ｌ容器に移し、〜６Ｌまで濃縮し、トルエン２８Ｌを使用して溶媒をトルエンに交換した。得られた溶液を〜９．０Ｌまで濃縮し、４５℃までゆっくりと加熱し、内部温度を４０〜４５℃に維持しながらヘプタン（１．９Ｌ）で１時間かけてゆっくりと処理した。バッチにシード添加し（７ｇ）、１時間４５℃でエージングさせた。更にトルエン（１．０Ｌ）を加えた後、反応温度を４０〜４５℃に維持しながら、ヘプタン（１．９Ｌ）を４５℃で２時間かけてゆっくりと加えた。４５℃で１時間エージング後、反応混合物を室温まで一晩冷却した。スラリーを濾過し、ケーキスラリーをトルエン／ヘプタンの３：２混液（１×６．０Ｌ）、次いでヘプタン（２×６．０Ｌ）で洗浄した。次に底から窒素スイープと真空引きしながらケーキをフィルターポットで一晩乾燥し、純度９６．８ｗｔ％及び９８．６ＬＣＡＰで化合物Ｉを得た。化合物ＩのＨＰＬＣ保持時間＝９．５４（Ｚｏｒｂａｘ  ＲＸ  Ｃ８，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ５．０ミクロン，４．６ｍｍ×２５０ｍｍ，Ｐ．Ｎ．：８８０９６７−９０１）；温度：２５℃；２１０ｎｍでＵＶ検出；カラム流速：１．０ｍｌ／分；溶媒Ａ：アセトニトリル；溶媒Ｂ：０．１％Ｈ３ＰＯ４緩衝Ｈ２Ｏ，勾配溶出：０分：１０％溶媒Ａ，９０％溶媒Ｂ；１０分：９０％溶媒Ａ，１０％溶媒Ｂ；１５分：９８％溶媒Ａ，２％溶媒Ｂ。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ１０．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｏｍ，３Ｈ），７．３０−７．２８（ｏｍ，３Ｈ），７．２４−７．１８（ｏｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１  １（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．９３（ｏｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）��１．２７（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ（ＣＤＣｌ３）δ−１０９．７，−１４２．７。
【実施例４】
【０１５３】
３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル（化合物Ｉ）遊離塩基トルエン／ヘプタン溶媒和物多形体Ｉ，タイプＢの製造
化合物Ｉ  ３．３６ｋｇをトルエン２０Ｌに溶解し、１ミクロンインラインフィルターで濾過した。スラリーを５３℃まで加熱後、４５℃まで冷却した。次に、１０重量％シードスラリー（化合物Ｉ  １０１ｇを６：４トルエン／ヘプタンに媒体で粉砕）１．０１ｋｇを混合物に加えた後、６：４トルエン／ヘプタン（７７９ｇ）を加えた。得られたスラリーを１時間エージングさせた。較正済みＥｎｃｙｎｏｖａ（登録商標）配量ポンプを使用してヘプタン（１０．１Ｌ）を４時間４０分かけて３８ｍＬ／分の速度で加えた。得られたスラリーを室温まで冷却し、一晩エージングさせた。混合物を濾過し、６：４トルエン／ヘプタン（１４Ｌ）で洗浄した。次に得られたケーキをヘプタン２８Ｌで洗浄し、化合物Ｉを結晶質遊離塩基トルエン／ヘプタン溶媒和物形態Ｉ，タイプＢとして得た。
【０１５４】
Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ線回折システムでＰＷ３０４０／６０コンソールを使用して化合物Ｉの遊離塩基トルエン／ヘプタン溶媒和物多形体Ｉ，タイプＢのＸ線粉末回折スペクトル（図１３）を作成した。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＦＦ  Ｘ線管Ｋα線を線源として使用した。Ｘ線粉末回折スペクトルを周囲温度で記録した（ＣｕＫα線，２°〜４０°（２θ），０．０１６７°刻み，１刻み当たり５．０８秒）。波長１．５４１７８ÅのＣｕＫαをｄ間隔計算に使用した。
【０１５５】
【表１】
2011502119.tif 000040
【０１５６】
化合物Ｉの無水遊離塩基トルエン／ヘプタン溶媒和物多形体Ｉ，タイプＢは表１に示す角度２θ値の完全な集合を特徴とするが、このような同定に全値は必要ない。化合物Ｉの遊離塩基トルエン／ヘプタン溶媒和物多形体Ｉ，タイプＢは角度θ値４．７°により同定することができる。化合物Ｉの遊離塩基トルエン／ヘプタン溶媒和物多形体Ｉ，タイプＢは以下の角度θ値のいずれか１個、又は以下の角度θ値集合のいずれか１個により同定することができる：
ａ）４．７°；
ｂ）４．７°及び７．１°；
ｃ）４．７°、７．１°及び８．４°；
ｄ）４．７°、７．１°、８．４°及び８．７°；
ｅ）４．７°、７．１°、８．４°、８．７°及び９．５°；
ｆ）４．７°、７．１°、８．４°、８．７°、９．５°及び１１．６°；
ｇ）４．７°、７．１°、８．４°、８．７°、９．５°、１１．６°及び１４．３°；
ｈ）４．７°、７．１°、８．４°、８．７°、９．５°、１１．６°、１４．３°及び１５．４°；
ｉ）４．７°、７．１°、８．４°、８．７°、９．５°、１１．６°、１４．３°、１５．４°及び１７．３°。
【０１５７】
化合物Ｉの遊離塩基トルエン／ヘプタン溶媒和物多形体Ｉ、タイプＢはＣｕ線を使用して得られたＸ線粉末回折パターンからｄ間隔１８．８００、１２．４５０、１０．５２６、１０．１６３、９．３０９、７．６２８、６．１９４、５．７５４及び５．１２６Åの１個以上の反射により同定することもできる。
【０１５８】
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴＧＡ−７機器で窒素流下に昇温速度１０℃／分で化合物Ｉの遊離塩基トルエン／ヘプタン溶媒和物多形体Ｉ，タイプＢの熱重量（ＴＧ）分析曲線（図１４）を得た。
【実施例５】
【０１５９】
３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル（化合物Ｉ）無水遊離塩基多形体Ｉの製造
実施例４に記載したように製造したヘプタン／トルエン溶媒和物を乾燥することにより化合物Ｉの無水遊離塩基形態Ｉを得た。フィルターポットを一晩乾燥後、白色固体をトレーに移し、窒素スイープ下に２５℃／７５Ｔｏｒｒで減圧乾燥し、化合物Ｉを９８．６２ＬＣＡＰ及び＞９９％ｅｅの無水遊離塩基多形体Ｉとして得た。
ＩＲ：ｖｍａｘ（ｃｍ−１）（膜）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．５−１１．８（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．０７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７４，ＡｒＨ）７．３９−１．２１（８Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），４．４４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＡｒＣＨＮ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．７Ｈｚ，ＮＣＨＨ），３．４３−３．３７（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．７Ｈｚ，ＮＣＨＨ），３．０６−２．９９（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨＨ，ＡｒＣＨＣＨ），２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．１Ｈｚ，ＮＣＨＨ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，ＣＨ３ＣＦ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，ＣＨ３ＣＦ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．３，１６０．８，１５５．７，１５４．９，１４３．４，１４３．３，１４３．３，１４１．６，１３８．９，１３３．７，１３１．１，１２９．５，１２９．１，１２８．８，１２５．３，１２５．０，１２４．５，１２１．５，１２１．３，１１８．１，１１７．８，１１７．６，１１７．６，１１３．７，１１３．６，９７．２，９５．５，７７．６，６１．１，５９．４，５９．２，５８．２，３０．３，２５．９，２５．７，２５．３，２５．１。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１０９．７（Ａｒ−Ｆ），−１４２．３（Ｃ−Ｆ）。
【０１６０】
Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ線回折システムでＰＷ３０４０／６０コンソールを使用して化合物Ｉの無水遊離塩基多形体ＩのＸ線粉末回折スペクトル（図１）を作成した。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＦＦ  Ｘ線管Ｋα線を線源として使用した。Ｘ線粉末回折スペクトルを周囲温度で記録した（ＣｕＫα線，２°〜４０°（２θ），０．０１６７°刻み，１刻み当たり５．０８秒）。波長１．５４１７８ÅのＣｕＫαをｄ間隔計算に使用した。
【０１６１】
【表２】
2011502119.tif 000041
【０１６２】
化合物Ｉの無水遊離塩基多形体Ｉは表２に示す角度２θ値の完全な集合を特徴とするが、このような同定に全値は必要ない。化合物Ｉの無水遊離塩基多形体Ｉは角度θ値５．２°により同定することができる。化合物Ｉの無水遊離塩基多形体Ｉは以下の角度θ値のいずれか１個、又は以下の角度θ値集合のいずれか１個により同定することができる：
ａ）５．２°；
ｂ）５．２°及び１５．４°；
ｃ）５．２°、１５．４°及び９．３°；
ｄ）５．２°、１５．４°、９．３°及び１７．４°；
ｅ）５．２°、１５．４°、９．３°、１７．４°及び７．０°；
ｆ）５．２°、１５．４°、９．３°、１７．４°、７．０°及び１５．７°；
ｇ）５．２°、１５．４°、９．３°、１７．４°、７．０°、１５．７°及び２２．５°；
ｈ）５．２°、１５．４°、９．３°、１７．４°、７．０°、１５．７°、２２．５°及び１１．８°；
ｉ）５．２°、１５．４°、９．３°、１７．４°、７．０°、１５．７°、２２．５°、１１．８°及び１６．４°。
【０１６３】
化合物Ｉの無水遊離塩基多形体ＩはＣｕ線を使用して得られたＸ線粉末回折パターンからｄ間隔１６．９９４、５．７５４、９．５０９、５．０９６、１２．６２７、５．６４４、３．９５１、７．４９９及び５．４０５Åの１個以上の反射により同定することもできる。
【０１６４】
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴＧＡ−７機器で窒素流下に昇温速度１０℃／分で化合物Ｉの無水遊離塩基多形体Ｉの熱重量（ＴＧ）分析曲線（図２）を得た。減量は融点までで＜０．１％であった。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ−２９１０示差走査熱量計でＮ２流下に昇温速度１０℃／分で化合物Ｉの無水遊離塩基多形体ＩのＤＳＣ曲線（図３）を得た。サンプルを閉鎖パンで加熱した。開始温度１５７．８Ｃ、ピーク温度１６３．６Ｃ及びそれに伴うエンタルピー４４．６Ｊ／ｇの単一吸熱。
【実施例６】
【０１６５】
３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル（化合物Ｉ）酢酸イソプロピル／メチルシクロヘキサン溶媒和物遊離塩基多形体ＩタイプＡの製造
化合物Ｉの遊離塩基３００ｍｇを酢酸イソプロピル０．２５ｍＬに溶解した。混合物を７０℃まで加熱した後、メチルシクロヘキサン０．２５ｍＬを加えた。混合物を４０℃まで加熱後、化合物Ｉの遊離塩基をシード添加した。固形分がゆっくりと沈殿し始めた。溶液を室温まで冷却し、３０分間撹拌した。次に酢酸イソプロピル０．１ｍＬとメチルシクロヘキサン０．５ｍＬを加えた。得られた固形分を濾過し、化合物Ｉのメチルシクロヘキサン／酢酸イソプロピル溶媒和物遊離塩基多形体Ｉを得た。
【０１６６】
Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ線回折システムでＰＷ３０４０／６０コンソールを使用して化合物Ｉの酢酸イソプロピル／メチルシクロヘキサン溶媒和物遊離塩基多形体Ｉ，タイプＡのＸ線粉末回折スペクトル（図１０）を作成した。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＦＦ  Ｘ線管Ｋα線を線源として使用した。Ｘ線粉末回折スペクトルを周囲温度で記録した（ＣｕＫα線，２°〜４０°（２θ），０．０１６７°刻み，１刻み当たり５．０８秒）。波長１．５４１７８ÅのＣｕＫαをｄ間隔計算に使用した。
【０１６７】
【表３】
2011502119.tif 000042
【０１６８】
化合物Ｉの酢酸イソプロピル／メチルシクロヘキサン溶媒和物遊離塩基多形体Ｉ，タイプＡは表３に示す角度２θ値の完全な集合を特徴とするが、このような同定に全値は必要ない。化合物Ｉの酢酸イソプロピル／メチルシクロヘキサン溶媒和物遊離塩基多形体Ｉ，タイプＡは角度θ値４．６°により同定することができる。化合物Ｉの酢酸イソプロピル／メチルシクロヘキサン溶媒和物遊離塩基多形体Ｉ，タイプＡは以下の角度θ値のいずれか１個、又は以下の角度θ値集合のいずれか１個により同定することができる：
ａ）４．６°；
ｂ）４．６°及び７．５°；
ｃ）４．６°、７．５°及び９．１°；
ｄ）４．６°、７．５°、９．１°及び９．７°；
ｅ）４．６°、７．５°、９．１°、９．７°及び１４．５°；
ｆ）４．６°、７．５°、９．１°、９．７°、１４．５°及び１５．１°；
ｇ）４．６°、７．５°、９．１°、９．７°、１４．５°、１５．１°及び１６．８°；
ｈ）４．６°、７．５°、９．１°、９．７°、１４．５°、１５．１°、１６．８°及び１７．８°；
ｉ）４．６°、７．５°、９．１°、９．７°、１４．５°、１５．１°、１６．８°、１７．８°及び１８．２°。
【０１６９】
化合物Ｉの酢酸イソプロピル／メチルシクロヘキサン溶媒和物遊離塩基多形体Ｉ、タイプＡはＣｕ線を使用して得られたＸ線粉末回折パターンからｄ間隔１９．２０９、１１．７８７、９．７１８、９．１１８、６．１０９、５．８６７、５．２７７、４．９８３及び４．８７４Åの１個以上の反射により同定することもできる。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴＧＡ−７機器で窒素流下に昇温速度１０℃／分で化合物Ｉの酢酸イソプロピル／メチルシクロヘキサン溶媒和物遊離塩基多形体ＩタイプＡの熱重量（ＴＧ）分析曲線（図１２）を得た。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ−２９１０示差走査熱量計でＮ２流下に昇温速度１０℃／分で化合物Ｉの酢酸イソプロピル／メチルシクロヘキサン溶媒和物遊離塩基多形体ＩタイプＡのＤＳＣ曲線（図１１）を得た。
【実施例７】
【０１７０】
３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル（化合物Ｉ）無水ＨＣｌ塩多形体Ａの製造
化合物Ｉの非晶質遊離塩基０．５ｇをアセトニトリル２．５ｍＬに溶解した。次に１．０Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ  ０．９３ｍＬを滴下すると、透明溶液が得られた。約２分後に、白色固体が溶液から晶析した。混合物を更に１０分間撹拌後、濾過した。得られた固形分を減圧窒素スイープ下にフリットで乾燥し、化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体Ａを得た。
【０１７１】
あるいは、ａ）エタノールから化合物ＩのＨＣｌ塩を晶析させ、乾燥する方法；及びｂ）実施例１４の化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｈを乾燥する方法により、化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体Ａを形成することもできる。
【０１７２】
Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ線回折システムでＰＷ３０４０／６０コンソールを使用して化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体ＡのＸ線粉末回折スペクトル（図４）を作成した。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＦＦ  Ｘ線管Ｋα線を線源として使用した。Ｘ線粉末回折スペクトルを周囲温度で記録した（ＣｕＫα線，２°〜４０°（２θ），０．０１６７°刻み，１刻み当たり５．０８秒）。波長１．５４１７８ÅのＣｕＫαをｄ間隔計算に使用した。
【０１７３】
【表４】
2011502119.tif 000043
【０１７４】
化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体Ａは表４に示す角度２θ値の完全な集合を特徴とするが、このような同定に全値は必要ない。化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体Ａは角度θ値１３．０°により同定することができる。化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩形態Ａは以下の角度θ値のいずれか１個、又は以下の角度θ値集合のいずれか１個により同定することができる：
ａ）１３．０°；
ｂ）１３．０°及び１９．３°；
ｃ）１３．０°、１９．３°及び１５．８°；
ｄ）１３．０°、１９．３°、１５．８°及び１６．１°；
ｅ）１３．０°、１９．３°、１５．８°、１６．１°及び１７．３°；
ｆ）１３．０°、１９．３°、１５．８°、１６．１°、１７．３°及び１３．６°；
ｇ）１３．０°、１９．３°、１５．８°、１６．１°、１７．３°、１３．６°及び９．３°；
ｈ）１３．０°、１９．３°、１５．８°、１６．１°、１７．３°、１３．６°、９．３°及び１６．６°；
ｉ）１３．０°、１９．３°、１５．８°、１６．１°、１７．３°、１３．６°、９．３°、１６．６°及び９．６°。
【０１７５】
化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体ＡはＣｕ線を使用して得られたＸ線粉末回折パターンからｄ間隔６．８１０、４．５９９、９．５０９、５．６０９、５．５０５、５．１２６、９．２１３、６．５１１及び５．３４０Åの１個以上の反射により同定することもできる。
【０１７６】
化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体Ａは示差走査熱量分析（ＤＳＣ）によっても特徴付けられる。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ−２９１０示差走査熱量計でＮ２流下に昇温速度１０℃／分で化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体ＡのＤＳＣ曲線（図５）を得た。サンプルを閉鎖パンで加熱した。開始温度２１３．３Ｃで単一吸熱が観察される。
【実施例８】
【０１７７】
３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル（化合物Ｉ）無水ＨＣｌ塩多形体Ｂの製造
酢酸イソプロピル３５ｍＬを化合物Ｉの非晶質遊離塩基３．５ｇに加えた。次に、ＨＣｌのＩＰＡ溶液（５〜６Ｍ）１．４４ｍＬを加えた。反応混合物を８５〜９０℃まで加熱した後、圧力管に密封した。１５０℃に設定した加熱マントルで反応混合物を一晩加熱した。翌朝、反応混合物を冷却し、濾過し、化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｂを得た。
【０１７８】
あるいは、ａ）実施例９の化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｃを酢酸イソプロピルでスラリー化し、乾燥する方法；ｂ）実施例１０の化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｄを化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｂシードと共にエタノールでスラリー化し、乾燥する方法；ｃ）実施例７の化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ａを酢酸イソプロピルでスラリー化し、乾燥する方法；及びｄ）２１５℃を上回る温度まで化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ａを加熱する方法により、化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体Ｂを形成することもできる。
【０１７９】
Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ線回折システムでＰＷ３０４０／６０コンソールを使用して化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体ＢのＸ線粉末回折スペクトル（図６）を作成した。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＦＦ  Ｘ線管Ｋα線を線源として使用した。Ｘ線粉末回折スペクトルを周囲温度で記録した（ＣｕＫα線，２°〜４０°（２θ），０．０１６７°刻み，１刻み当たり５．０８秒）。波長１．５４１７８ÅのＣｕＫαをｄ間隔計算に使用した。
【０１８０】
【表５】
2011502119.tif 000044
【０１８１】
化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体Ｂは表５に示す角度２θ値の完全な集合を特徴とするが、このような同定に全値は必要ない。化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体Ｂは角度θ値１７．９°により同定することができる。化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体Ｂは以下の角度θ値のいずれか１個、又は以下の角度θ値集合のいずれか１個により同定することができる：
ａ）１７．９°；
ｂ）１７．９°及び１５．３°；
ｃ）１７．９°、１５．３°及び１９．４°；
ｄ）１７．９°、１５．３°、１９．４°及び２４．９°；
ｅ）１７．９°、１５．３°、１９．４°、２４．９°及び６．１°；
ｆ）１７．９°、１５．３°、１９．４°、２４．９°、６．１°及び８．１°；
ｇ）１７．９°、１５．３°、１９．４°、２４．９°、６．１°、８．１°及び
２１．５°；
ｈ）１７．９°、１５．３°、１９．４°、２４．９°、６．１°、８．１°、２１．５°及び１４．２°；
ｉ）１７．９°、１５．３°、１９．４°、２４．９°、６．１°、８．１°、２１．５°、１４．２°及び１０．９°。
【０１８２】
化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体ＢはＣｕ線を使用して得られたＸ線粉末回折パターンからｄ間隔４．９５５、１４．４８８、５．７９１、１０．９１５、８．１１７、６．２３７、４．５７５、４．１３３及び３．５７６Åの１個以上の反射により同定することもできる。
【０１８３】
化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体Ｂは示差走査熱量分析（ＤＳＣ）によっても特徴付けられる。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ−２９１０示差走査熱量計でＮ２流下に昇温速度１０℃／分で化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体ＢのＤＳＣ曲線（図７）を得た。サンプルを閉鎖パンで加熱した。開始温度２４９．９Ｃで単一吸熱が観察される。
【実施例９】
【０１８４】
３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル（化合物Ｉ）ＨＣｌ塩多形体Ｃの製造
化合物Ｉの非晶質遊離塩基０．５ｇをイソプロパノール２．５ｍＬに溶解した。次に５〜６Ｎ  ＨＣｌ／イソプロピルアルコール１．１モル当量を滴下した。３０分間撹拌後、得られた固形分を濾過した。固形分を減圧窒素スイープ下にフリットで乾燥し、化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｃを得た。
【０１８５】
Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ線回折システムでＰＷ３０４０／６０コンソールを使用して化合物ＩのＨＣｌ塩多形体ＣのＸ線粉末回折スペクトル（図１５）を作成した。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＦＦ  Ｘ線管Ｋα線を線源として使用した。Ｘ線粉末回折スペクトルを周囲温度で記録した（ＣｕＫα線，２°〜４０°（２０），０．０１６７°刻み，１刻み当たり５．０８秒）。波長１．５４１７８ÅのＣｕＫαをｄ間隔計算に使用した。
【０１８６】
【表６】
2011502119.tif 000045
【０１８７】
化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｃは表６に示す角度２θ値の完全な集合を特徴とするが、このような同定に全値は必要ない。化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｃは角度θ値６．５°により同定することができる。化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｃは以下の角度θ値のいずれか１個、又は以下の角度θ値集合のいずれか１個により同定することができる：
ｊ）６．５°；
ｋ）６．５°及び８．２°；
１）６．５°、８．２°及び９．１°；
ｍ）６．５°、８．２°、９．１°及び１０°；
ｎ）６．５°、８．２°、９．１°、１０°及び１３．８°；
ｏ）６．５°、８．２°、９．１°、１０°、１３．８°及び１４．２°；
ｐ）６．５°、８．２°、９．１°、１０°、１３．８°、１４．２°及び１４．９°；
ｑ）６．５°、８．２°、９．１°、１０°、１３．８°、１４．２°、１４．９°及び１５．８°；
ｒ）６．５°、８．２°、９．１°、１０°、１３．８°、１４．２°、１４．９°、１５．８°及び１８．１°。
【０１８８】
化合物ＩのＨＣｌ塩多形体ＣはＣｕ線を使用して得られたＸ線粉末回折パターンからｄ間隔１３．５９８、１０．７８２、９．７１８、８．８４５、６．４１７、６．２３７、５．９４５、５．６０９及び４．９０１Åの１個以上の反射により同定することもできる。
【実施例１０】
【０１８９】
３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル（化合物Ｔ）ＨＣｌ塩多形体Ｄの製造
結晶質ＨＣｌ塩多形体Ｆ（水和物）を３５℃の真空炉で乾燥することにより化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｄを製造した。
【０１９０】
Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ線回折システムでＰＷ３０４０／６０コンソールを使用して化合物ＩのＨＣｌ塩多形体ＤのＸ線粉末回折スペクトル（図１６）を作成した。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＦＦ  Ｘ線管Ｋα線を線源として使用した。Ｘ線粉末回折スペクトルを周囲温度で記録した（ＣｕＫα線，２°〜４０°（２θ），０．０１６７°刻み，１刻み当たり５．０８秒）。波長１．５４１７８ÅのＣｕＫαをｄ間隔計算に使用した。
【０１９１】
【表７】
2011502119.tif 000046
【０１９２】
化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｄは表７に示す角度２θ値の完全な集合を特徴とするが、このような同定に全値は必要ない。化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｄは角度θ値７．２°により同定することができる。化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｄは以下の角度θ値のいずれか１個、又は以下の角度θ値集合のいずれか１個により同定することができる：
ａ）７．２°；
ｂ）７．２°及び１２．３°；
ｃ）７．２°、１２．３°及び６．２°；
ｄ）７．２°、１２．３°、６．２°及び１１．１°；
ｅ）７．２°、１２．３°、６．２°、１１．１°及び１３．８°；
ｆ）７．２°、１２．３°、６．２°、１１．１°、１３．８°及び１８°；
ｇ）７．２°、１２．３°、６．２°、１１．１°、１３．８°、１８°及び８．８°；
ｈ）７．２°、１２．３°、６．２°、１１．１°、１３．８°、１８°、８．８°及び２２°；
ｉ）７．２°、１２．３°、６．２°、１１．１°、１３．８°、１８°、８．８°、２２°及び２４．２°。
【０１９３】
化合物ＩのＨＣｌ塩多形体ＤはＣｕ線を使用して得られたＸ線粉末回折パターンからｄ間隔１２．２７７、７．１９６、１４．２５５、７．９７１、６．４１７、４．９２８、１０．０４８、４．０４０及び３．６７８Åの１個以上の反射により同定することもできる。
【０１９４】
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴＧＡ−７機器で窒素流下に昇温速度１０℃／分で化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｄの熱重量（ＴＧ）分析曲線（図１８）を得た。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ−２９１０示差走査熱量計でＮ２流下に昇温速度１０℃／分で化合物ＩのＨＣｌ塩多形体ＤのＤＳＣ曲線（図１７）を得た。
【実施例１１】
【０１９５】
３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル（化合物Ｉ）無水ＨＣｌ塩多形体Ｅの製造
ＨＣｌ塩多形体Ｄを温度＞１８５℃まで乾燥することにより無水ＨＣｌ塩多形体Ｅを製造した。
【０１９６】
Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ線回折システムでＰＷ３０４０／６０コンソールを使用して化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体ＥのＸ線粉末回折スペクトル（図１９）を作成した。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＦＦ  Ｘ線管Ｋα線を線源として使用した。Ｘ線粉末回折スペクトルを周囲温度で記録した（ＣｕＫα線，２°〜４０°（２θ），０．０１６７°刻み，１刻み当たり５．０８秒）。波長１．５４１７８ÅのＣｕＫαをｄ間隔計算に使用した。
【０１９７】
【表８】
2011502119.tif 000047
【０１９８】
化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体Ｅは表８に示す角度２θ値の完全な集合を特徴とするが、このような同定に全値は必要ない。化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体Ｅは角度θ値７．４°により同定することができる。化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩形態Ｅは以下の角度θ値のいずれか１個、又は以下の角度θ値集合のいずれか１個により同定することができる：
ａ）７．４°；
ｂ）７．４°及び８．２°；
ｃ）７．４°、８．２°及び８．９°；
ｄ）７．４°、８．２°、８．９°及び１０．２°；
ｅ）７．４°、８．２°、８．９°、１０．２°及び１２．８°；
ｆ）７．４°、８．２°、８．９°、１０．２°、１２．８°及び１４．３°；
ｇ）７．４°、８．２°、８．９°、１０．２°、１２．８°、１４．３°及び１４．８°；
ｈ）７．４°、８．２°、８．９°、１０．２°、１２．８°、１４．３°、１４．８°及び１５．４°；
ｉ）７．４°、８．２°、８．９°、１０．２°、１２．８°、１４．３°、１４．８°、１５．４°及び１９．５°。
【０１９９】
化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体ＥはＣｕ線を使用して得られたＸ線粉末回折パターンからｄ間隔１１．９４６、１０．７８２、９．９３６、８．６７２、６．９１６、６．１９４、５．９８５、５．７５４及び４．５５２Åの１個以上の反射により同定することもできる。
【実施例１２】
【０２００】
３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル（化合物１）ＨＣｌ塩多形体Ｆ水和物の製造
化合物Ｉの遊離塩基２．５ｇをエタノール１０ｍＬに溶解した。次に溶液０．６８５ｇを容器に加えた後、エタノール２．５ｍＬを加えた。次に０．４１１Ｍ  ＨＣｌ水溶液０．７５ｍＬを容器に加えた。１％シードを加え、スラリーを１時間エージングさせた。次に遊離塩基溶液の残りの１１．３ｍＬと１．４Ｍ  ＨＣｌ水溶液３．１ｍＬを８時間かけて加えた。次にスラリーを濾過し、１：１エタノール／水で洗浄し、水和物ＨＣｌ塩多形体Ｆを得た。
【０２０１】
Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ線回折システムでＰＷ３０４０／６０コンソールを使用して化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｆ水和物のＸ線粉末回折スペクトル（図２０）を作成した。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＦＦ  Ｘ線管Ｋα線を線源として使用した。Ｘ線粉末回折スペクトルを周囲温度で記録した（ＣｕＫα線，２°〜４０°（２θ），０．０１６７°刻み，１刻み当たり５．０８秒）。波長１．５４１７８ÅのＣｕＫαをｄ間隔計算に使用した。
【０２０２】
【表９】
2011502119.tif 000048
【０２０３】
化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｆ水和物は表９に示す角度２θ値の完全な集合を特徴とするが、このような同定に全値は必要ない。化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｆ水和物は角度θ値６．１°により同定することができる。化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｆ水和物は以下の角度θ値のいずれか１個、又は以下の角度θ値集合のいずれか１個により同定することができる：
ａ）６．１°；
ｂ）６．１°及び６．４°；
ｃ）６．１°、６．４°及び７．３°；
ｄ）６．１°、６．４°、７．３°及び１１°；
ｅ）６．１°、６．４°、７．３°、１１°及び１１．５°；
ｆ）６．１°、６．４°、７．３°、１１°、１１．５°及び１２°；
ｇ）６．１°、６．４°、７．３°、１１°、１１．５°、１２°及び１６．２°；
ｈ）６．１°、６．４°、７．３°、１１°、１１．５°、１２°、１６．２°及び１８°；
ｉ）６．１°、６．４°、７．３°、１１°、１１．５°、１２°、１６．２°、１８°及び１９°。
【０２０４】
化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｆ水和物はＣｕ線を使用して得られたＸ線粉末回折パターンからｄ間隔１４．４８８、１３．８１０、１２．１０９、８．０４３、７．６９４、７．３７５、５．４７１、４．９２８及び４．６７１Åの１個以上の反射により同定することもできる。
【実施例１３】
【０２０５】
３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル（化合物Ｉ）無水ＨＣｌ塩多形体Ｇの製造
化合物Ｉの結晶質遊離塩基２．０ｇをエタノール３．７ｍＬに溶解した。次に１．２５Ｍ  ＨＣｌエタノール溶液０．０５ｍＬを加えた後、多形体Ｇシード８０ｍｇを加えた。次に０．２ｍＬ／時の速度で１．２５Ｍ  ＨＣｌエタノール溶液３．２ｍＬをゆっくりと加えた。得られたスラリーを濾過し、エタノール６ｍＬで洗浄し、減圧窒素スイープ下にフリットで乾燥し、化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体Ｇを得た。
【０２０６】
あるいは、ａ）実施例１０の化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｄを化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｇと共にスラリー化する方法；ｂ）実施例８の化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｂを化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｇシードと共にエタノールでスラリー化する方法；ｃ）実施例８の化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｂを２５％水／エタノールでスラリー化する方法；及びｄ）実施例７の化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ａを化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｇと共にエタノールでスラリー化する方法により、化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体Ｇを形成することもできる。
【０２０７】
Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ線回折システムでＰＷ３０４０／６０コンソールを使用して化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体ＧのＸ線粉末回折スペクトル（図８）を作成した。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＦＦ  Ｘ線管Ｋα線を線源として使用した。Ｘ線粉末回折スペクトルを周囲温度で記録した（ＣｕＫα線，２°〜４０°（２θ），０．０１６７°刻み，１刻み当たり５．０８秒）。波長１．５４１７８ÅのＣｕＫαをｄ間隔計算に使用した。
【０２０８】
【表１０】
2011502119.tif 000049
【０２０９】
化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体Ｇは表１０に示す角度２θ値の完全な集合を特徴とするが、このような同定に全値は必要ない。化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体Ｇは角度θ値８．２°により同定することができる。化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体Ｇは以下の角度θ値のいずれか１個、又は以下の角度θ値集合のいずれか１個により同定することができる：
ａ）８．２°；
ｂ）８．２°及び２０．８°；
ｃ）８．２°、２０．８°及び１６．８°；
ｄ）８．２°、２０．８°、１６．８°及び２１．６°；
ｅ）８．２°、２０．８°、１６．８°、２１．６°及び１２．６°；
ｆ）８．２°、２０．８°、１６．８°、２１．６°、１２．６°及び１０．４°；
ｇ）８．２°、２０．８°、１６．８°、２１．６°、１２．６°、１０．４°及び１２．１°；
ｈ）８．２°、２０．８°、１６．８°、２１．６°、１２．６°、１０．４°、１２．１°及び１４．１°；
ｉ）８．２°、２０．８°、１６．８°、２１．６°、１２．６°、１０．４°、１２．１°、１４．１°及び１３．３°。
【０２１０】
化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体ＧはＣｕ線を使用して得られたＸ線粉末回折パターンからｄ間隔１０．７８２、４．２７０、８．５０６、７．０２５、７．３１４、６．６５７、６．２８１、５．２７７及び４．１１４Åの１個以上の反射により同定することもできる。
【０２１１】
化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体Ｇは示差走査熱量分析（ＤＳＣ）によっても特徴付けられる。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ−２９１０示差走査熱量計でＮ２流下に昇温速度１０℃／分で化合物Ｉの無水ＨＣｌ塩多形体ＧのＤＳＣ曲線（図９）を得た。サンプルを閉鎖パンで加熱した。開始温度２６７．３Ｃで単一吸熱が観察される。
【実施例１４】
【０２１２】
３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル（化合物Ｉ）ＨＣｌ塩多形体Ｈの製造
化合物Ｉの結晶質遊離塩基２．０ｇをエタノール３．７ｍＬに溶解した。次に１．２５Ｍ  ＨＣｌエタノール溶液０．０５ｍＬを加えた後に多形体Ｇシード５ｍｇを加えた。次に１．２５Ｍ  ＨＣｌエタノール溶液３．２ｍＬを０．２ｍＬ／時の速度でゆっくりと加えた。得られたスラリーを濾過し、エタノール６ｍＬで洗浄し、乾燥しなかった。
【０２１３】
Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ線回折システムでＰＷ３０４０／６０コンソールを使用して化合物ＩのＨＣｌ塩多形体ＨのＸ線粉末回折スペクトル（図２１）を作成した。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＦＦ  Ｘ線管Ｋα線を線源として使用した。Ｘ線粉末回折スペクトルを周囲温度で記録した（ＣｕＫα線，２°〜４０°（２０），０．０１６７°刻み，１刻み当たり５．０８秒）。波長１．５４１７８ÅのＣｕＫαをｄ間隔計算に使用した。
【０２１４】
【表１１】
2011502119.tif 000050
【０２１５】
化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｈは表１１に示す角度２θ値の完全な集合を特徴とするが、このような同定に全値は必要ない。化合物ＩのＨＣｌ塩多形体Ｈは角度θ値９．１°により同定することができる。化合物ＩのＨＣｌ塩形態Ｈは以下の角度θ値のいずれか１個、又は以下の角度θ値集合のいずれか１個により同定することができる：
ａ）９．１°；
ｂ）９．１°及び９．４°；
ｃ）９．１°、９．４°及び１２．８°；
ｄ）９．１°、９．４°、１２．８°及び１３．４°；
ｅ）９．１°、９．４°、１２．８°、１３．４°及び１４．３°；
ｆ）９．１°、９．４°、１２．８°、１３．４°、１４．３°及び１４．９°；
ｇ）９．１°、９．４°、１２．８°、１３．４°、１４．３°、１４．９°及び１５．３°；
ｈ）９．１°、９．４°、１２．８°、１３．４°、１４．３°、１４．９°、１５．３°及び１６．９°；
ｉ）９．１°、９．４°、１２．８°、１３．４°、１４．３°、１４．９°、１５．３°、１６．９°及び１８．２°。
【０２１６】
化合物ＩのＨＣｌ塩多形体ＣはＣｕ線を使用して得られたＸ線粉末回折パターンからｄ間隔９．７１８、９．４０８、６．９１６、６．６０７、６．１９４、５．９４５、５．７９１、５．２４６及び４．８７４Åの１個以上の反射により同定することもできる。
【図１】
2011502119.tif 000080
【図２】
2011502119.tif 000081
【図３】
2011502119.tif 000082
【図４】
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【図５】
2011502119.tif 000084
【図６】
2011502119.tif 000085
【図７】
2011502119.tif 000086
【図８】
2011502119.tif 000087
【図９】
2011502119.tif 000088
【図１０】
2011502119.tif 000089
【図１１】
2011502119.tif 000090
【図１２】
2011502119.tif 000091
【図１３】
2011502119.tif 000092
【図１４】
2011502119.tif 000093
【図１５】
2011502119.tif 000094
【図１６】
2011502119.tif 000095
【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
2011502119.tif 000099
【図２１】
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【国際調査報告】
2011502119.tif 000101
2011502119.tif 000102
2011502119.tif 000103
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