(57)【要約】  本明細書には、PGD2受容体のアンタゴニストである化合物が記載される。本明細書には、また、PGD2受容体のアンタゴニストである、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物および薬物が記載される。本明細書には、また、呼吸器の、心臓血管の、または他のPGD2-依存またはPGD2-媒介の疾病または疾患を処置するために、単独で、または他の化合物と組み合わせて、このようなPGD2受容体のアンタゴニストを使用する方法が記載される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、または薬学的に許容可能なそれらの塩、薬学的に許容可能なそれらの溶媒和物、若しくは薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグであって：
【化１】
2011521912.tif 000044
式中、 
各Aは、CR6又はNであり、ここで、０、１又は２個のA基は、Nであり、および、（ａ）各A基がCR6で、R4aがHであれば、R3 はH またはC1-C6アルキルでなく；または（ｂ）１または２個のAがNで、R4aがHならば、R3はH、C1-C6アルキルまたC1-C6ハロアルキルでなく；
R1は-X-L1-RAであり；
-X-は、単結合で、-O-、-S-、-S(=O)-、または-S(=O)2-であり；
-L1-は、-C1-C6アルキル-、または-C3-C6シクロアルキル-であり； 
-RAは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、テトラゾリル、または、カルボン酸バイオイソスターであり；
R2は、-S(=O)2R7であり、ここで、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C6アルキル-（任意に置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-（任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-（任意に置換されたアリール)、または -C1-C6アルキル-（任意に置換されたヘテロアリール)であり； 
R3はH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-C1-C6アルキル-（任意に置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-（任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-（任意に置換されたアリール)、-C1-C6アルキル-（任意に置換されたヘテロアリール)、または-L3-RBであり；
-L3-は、-C1-C6アルキル-、または-C3-C6シクロアルキル-、-C1-C6アルキル-（任意に置換されたアリール)、または-C1-C6アルキル-（任意に置換されたヘテロアリール)であり；
-RBは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-OH、-OR12、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-N(R13)2、-C(=O)NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)N(R13)2、または-C(=NR10)N(R13)2であり； 
R10は、H、-S(=O)2R12、-S(=O)2NH2、-C(=O)R12、-CN、および-NO2の中から選択され； 
各R4およびR5は、H、C1-C4アルキル、およびC1-C4ハロアルキルから独立的に選択され；または 
両方のR4基は、それらが付いている炭素原子と共に、カルボニル (-C(=O)-)を形成し；または 
両方のR5基は、それらが付いている炭素原子と共に、カルボニル (-C(=O)-)を形成し；
R4aは、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、または-L4-RCであり； 
-L4-は、-C1-C6アルキル-若しくは-C3-C6シクロアルキル-、-C1-C6アルキル-（任意に置換されたアリール)、または-C1-C6アルキル-（任意に置換されたヘテロアリール)であり； 
-RCは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、 -NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-OH、-OR12、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-N(R13)2、-C(=O)NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)N(R13)2、または-C(=NR10)N(R13)2であり；
各R6は、独立していて、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、 -S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-C(=O)R12、-OC(=O)R12、-CO2R13、-OCO2R12、 -N(R13)2、-C(=O)N(R13)2、-OC(=O)N(R13)2、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、C1-C6アルキル、 C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、 C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された 単環式ヘテロアリールであり； 
R12 は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；および
各R13は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、および任意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され；または
同じＮ原子に付いた２個のR13基は、それらが付いているＮ原子と共に、任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し； 
nは0、1または2であることを特徴とする化合物。
【請求項２】
各Aは、CR6であり、
R3は、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-アリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロアリール、または -L3-RBであり：
R4aは、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、または-L4-RCであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Aは、CR6であり；
R3は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-アリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロアリール、または -L3-RBであり；
R4aは、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、または-L4-RCであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が以下の構造を有することを特徴とする、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【化２】
2011521912.tif 000045
【請求項５】
各R4は、Hおよび-CH3から独立的に選択され；
各R5は、Hおよび-CH3から独立的に選択され；
RAは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、またはテトラゾリルであり；
各R6は、独立していて、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、またはC1-C4ヘテロアルキルであることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
-X-は、単結合で、-O-、または-S-であり；
-L1-は、-C1-C4アルキル-であり；および
-L3-は、-C1-C4アルキル-であることを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
-RBは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-OH、-OR12、-SH、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、または-N(R13)2であることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
R2は、-S(=O)2R7であり、ここで、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、0〜3個のＮ原子を含む任意に置換された単環式ヘテロアリール、0〜3個のＮ原子を含む任意に置換された二環式ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(任意に置換された C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたC2-C6ヘテロシクロアルキル)、-C1-C4アルキル-(任意に置換されたフェニル)、または-C1-C6アルキル-(任意に置換された単環式ヘテロアリール)であることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
-L1-は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH=CH-、-CH2CH=CH-、または-CH=CHCH2-であり；
各R4は、Hであり；
各R5は、Hであることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
R2は、-S(=O)2R7であり、ここで、R7は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、0〜3個のＮ原子を含む任意に置換された単環式ヘテロアリール、または0〜3個のＮ原子を含む任意に置換された二環式ヘテロアリールであり；
-X-L1-は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH=CH-、-OCH2-、-OCH2CH2-、- OCH2CH2CH2-、- OCH(CH3)-、- OC(CH3)2-、- OCH2CH(CH3)-、-OCH2C(CH3)2-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-SCH2CH2CH2-、-SCH(CH3)-、-SC(CH3)2-、-SCH2CH(CH3)-、または-SCH2C(CH3)2-であることを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
-RBは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)N(R13)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-OH、-OR12、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、または-N(R13)2であることを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
-X-L1-は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-OCH2-、または-SCH2-であり；
RAは、-CO2H、または -CO2R12であり；
各R6は、独立していて、H、F、Cl、Br、I、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、またはC1-C4ヘテロアルキルであることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
R1は、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2CO2CH3、-CH2CH2CO2CH2CH3、-CH=CHCO2H、-CH=CHCO2CH3、-CH=CHCO2CH2CH3、-OCH2CO2H、-OCH2CO2CH3、-OCH2CO2CH2CH3、-SCH2CO2H、-SCH2CO2CH3、または-SCH2CO2CH2CH3であり；
-RBは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)N(R13)2、テトラゾリル、-OH、または-OR12であることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
R1は、-CH2CO2H、または-CH2CH2CO2Hであり；
R2は、-S(=O)2R7であり、ここで、R7は、任意に置換されたフェニルであり；
nは、0であることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
R1は、-CH2CO2H、または-CH2CH2CO2Hであり；
R2は、-S(=O)2R7であり、ここで、R7は、任意に置換されたフェニルであり；
nは、1であることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
R3は、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4ヘテロアルキルであり；
R4aは、HまたはC1-C4アルキルであることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
R3は、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4ヘテロアルキルであり；
R4aは、C1-C4アルキルであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項１８】
各Aは、CR6またはNであり、ここで、1または2個のA基は、Nであり；
R3は、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたアリール)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロアリール)、または-L3-RBであり；
R4a は、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、または-L4-RCであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
各Aは、CR6またはNであり、ここで、1または2個のA基は、Nであり；
R3は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたアリール)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロアリール)、または-L3-RBであり；
R4aは、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、または-L4-RCであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
各Aは、CR6またはNであり、ここで、1個のA基は、Nであることを特徴とする、請求項１８または請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物が、以下から選択される構造を有することを特徴とする、請求項２０に記載の化合物。
【化３】
2011521912.tif 000046
【請求項２２】
各Aは、CR6またはNであり、ここで、2個のA基は、Nであることを特徴とする、請求項１８または請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物が、以下から選択される構造を有することを特徴とする、請求項２２に記載の化合物。
【化４】
2011521912.tif 000047
【請求項２４】
各R4は、Hおよび-CH3から独立的に選択され；
各R5は、Hおよび-CH3から独立的に選択され；
RAは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、またはテトラゾリルであり；
各R6は、独立していて、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、またはC1-C4ヘテロアルキルであることを特徴とする、請求項１８乃至２３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２５】
-X-は、単結合で、-O-、または-S-であり；
-L1- は、-C1-C4アルキル-であり；
-L3-は、-C1-C4アルキル-であり；および
-RBは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-OH、-OR12、-SH、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、または-N(R13)2であることを特徴とする、請求項１８乃至２４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２６】
R2は、-S(=O)2R7であり、ここで、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、0〜3個のＮ原子を含む任意に置換された単環式ヘテロアリール、0〜3個のＮ原子を含む任意に置換された二環式ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(任意に置換された C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたC2-C6ヘテロシクロアルキル)、-C1-C4アルキル-(任意に置換されたフェニル)、または-C1-C6アルキル-(任意に置換された単環式ヘテロアリール)であることを特徴とする、請求項１８乃至２５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２７】
-L1-は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH=CH-、-CH2CH=CH-、または-CH=CHCH2-であり；
各R4は、Hであり；
各R5は、Hであることを特徴とする、請求項１８乃至２６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２８】
R2は、-S(=O)2R7であり、ここで、R7は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、0〜3個のＮ原子を含む任意に置換された単環式ヘテロアリール、または0〜3個のＮ原子を含む任意に置換された二環式ヘテロアリールであり；
-X-L1-は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH=CH-、-OCH2-、-OCH2CH2-、- OCH2CH2CH2-、- OCH(CH3)-、-OC(CH3)2-、-OCH2CH(CH3)-、-OCH2C(CH3)2-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-SCH2CH2CH2-、-SCH(CH3)-、- SC(CH3)2-、-SCH2CH(CH3)-、または-SCH2C(CH3)2-であることを特徴とする、請求項１８乃至２７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２９】
-RBは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)N(R13)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-OH、-OR12、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、または-N(R13)2であることを特徴とする、請求項１８乃至２８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３０】
-X-L1-は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-OCH2-、または-SCH2-であり；
RAは、-CO2H、または-CO2R12であり；
各R6は、独立していて、H、F、Cl、Br、I、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、またはC1-C4ヘテロアルキルであることを特徴とする、請求項１８乃至２９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３１】
R1は、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2CO2CH3、-CH2CH2CO2CH2CH3、-CH=CHCO2H、-CH=CHCO2CH3、-CH=CHCO2CH2CH3、-OCH2CO2H、-OCH2CO2CH3、-OCH2CO2CH2CH3、-SCH2CO2H、-SCH2CO2CH3、または-SCH2CO2CH2CH3であり；
-RBは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)N(R13)2、テトラゾリル、-OH、または-OR12であることを特徴とする、請求項１８乃至３０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３２】
R1は、-CH2CO2H、または-CH2CH2CO2Hであり；
R2は、-S(=O)2R7であり、ここで、R7は、任意に置換されたフェニルであり；
nは、0であることを特徴とする、請求項１８乃至３１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３３】
R1は、-CH2CO2H、または-CH2CH2CO2Hであり；
R2は、-S(=O)2R7であり、ここで、R7は、任意に置換されたフェニルであり；
nは、1であることを特徴とする、請求項１８乃至３２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３４】
R3は、C1-C6ヘテロアルキル、-C1-C2アルキル-(C3-C6シクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意に置換されたフェニル)、または-L3-RBであり；
R4aは、H、またはC1-C4アルキルであることを特徴とする、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３５】
R3は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、-C1-C2アルキル-(C3-C6シクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意に置換されたフェニル)、または-L3-RBであり：
R4aは、C1-C4アルキルであることを特徴とする、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３６】
プロスタグランジンD2により媒介される疾患または疾病を処置する際に使用する、請求項１乃至３５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３７】
前記疾患または疾病が、呼吸器疾患若しくは疾病、 アレルギー疾患若しくは疾病、または炎症性疾患若しくは疾病であることを特徴とする、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
前記疾患または疾病が、喘息であることを特徴とする、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
前記疾患または疾病が、COPDであることを特徴とする、請求項３６の化合物。
【請求項４０】
前記疾患または疾病が、アレルギー性鼻炎であることを特徴とする、請求項３６の化合物。
【請求項４１】
請求項１乃至３５のいずれかに記載の治療的に有効な量の化合物、または薬学的に許容可能なそれらの塩、および、薬学的に許容可能な希釈剤、薬学的に許容可能な賦形剤、および薬学的に許容可能な担体から選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項４２】
前記医薬組成物が、静脈注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、経眼投与または経耳投与のために処方されることを特徴とする、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記医薬組成物が、錠剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、液剤、吸入剤、鼻スプレー溶液、坐薬、懸濁剤、ゲル剤、コロイド剤、分散剤、懸濁剤、溶剤、エマルション、軟膏、ローション剤、点眼剤、または点鼻剤であることを特徴とする、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記医薬組成物が、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質インヒビター、5-リポキシゲナーゼ インヒビター、CYSLTR1アンタゴニスト、CYSLTR2アンタゴニスト、BLT1アンタゴニスト、BLT2アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、DP1受容体アンタゴニスト、DP1受容体アゴニスト、IP受容体アゴニスト、抗IgE、ケモカイン受容体アンタゴニスト、IL5抗体、気管支拡張剤、テオフィリン、ロイコトリエン受容体、アンタゴニスト、ロイコトリエン形成インヒビター、うっ血除去薬、抗ヒスタミン剤、粘液溶解剤、コルチコステロイド、グルココルチコイド、抗コリン薬、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰剤、およびβ-2アゴニストから選択される、1つまたはそれ以上のさらなる治療的に活性な薬剤をさらに含むことを特徴とする、請求項４１乃至４３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４５】
哺乳動物においてPGD2依存またはPGD2媒介の疾患または疾病を処置するための薬物であって、該薬物が、治療的に有効な量の請求項１乃至３５のいずれかに記載の化合物を含むことを特徴とする薬物。
【請求項４６】
哺乳動物においてPGD2依存またはPGD2媒介の疾患または疾病を処置するための薬剤の製造におけることを特徴とする、請求項１乃至３５のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項４７】
前記PGD2依存またはPGD2媒介の疾患または疾病が、呼吸器疾患若しくは疾病、アレルギー疾患若しくは疾病、または炎症性疾患若しくは疾病であることを特徴とする、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
前記PGD2依存またはPGD2媒介の疾患または疾病が、喘息であることを特徴とする、請求項４６に記載の使用。
【請求項４９】
前記PGD2依存またはPGD2媒介の疾患または疾病が、COPDであることを特徴とする、請求項４６に記載の使用。
【請求項５０】
前記PGD2依存またはPGD2媒介の疾患または疾病が、アレルギー性鼻炎であることを特徴とする、請求項４６に記載の使用。
【請求項５１】
哺乳動物においてPGD2依存またはPGD2媒介の疾患または疾病を処置するための方法であって、治療的に有効な量の請求項１乃至３５のいずれかに記載の化合物を該哺乳動物に投与する工程を含むことを特徴とする方法。 
【請求項５２】
前記PGD2依存またはPGD2媒介の疾患または疾病が、喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、創傷治癒、エンドトキシンショック、疼痛、炎症疾病、好酸球性食道炎、好酸球性胃腸疾患（ＥＧＩＤ）、特発性好酸球増多症候群、耳炎、気道狭窄、粘液分泌、鼻詰まり、血管透過性亢進および好酸球動員、蕁麻疹、副鼻腔炎、 血管性浮腫、アナフラキシー（anaphylaxia）、慢性咳並びにチャーグ・ストラウス症候群から選択されることを特徴とする、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記PGD2依存の疾患または疾病が、呼吸器疾患であることを特徴とする、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記呼吸器疾患が、喘息、鼻炎または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）であることを特徴とする、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前期方法が、さらに、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質インヒビター、5-リポキシゲナーゼ インヒビター、CYSLTR1 アンタゴニスト、CYSLTR2アンタゴニスト、BLT1アンタゴニスト、BLT2アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、DP1受容体アンタゴニスト、DP1受容体アゴニスト、IP受容体アゴニスト、抗IgE、ケモカイン受容体アンタゴニスト、IL5抗体、気管支拡張剤、テオフィリン、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成インヒビター、うっ血除去薬、抗ヒスタミン剤、粘液溶解剤、コルチコステロイド、グルココルチコイド、抗コリン薬、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰剤、およびβ-2アゴニストから選択される第二の治療薬剤を、前記哺乳動物に投与することを含む工程を特徴とする、請求項５１乃至５４にいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
ヒトにおいて、成人呼吸窮迫症候群、非アレルギー性喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息(clinical喘息)、夜間性喘息、好中性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過呼吸（isocapnic hyperventilation）、幼児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳型（cough-variant）喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、アレルゲン誘発性鼻炎、アスピリン感受性鼻炎、幼児期に発症する鼻炎、成人期に発症する鼻炎、職業性鼻炎、ステロイド抵抗性鼻炎、副鼻腔炎、鼻ポリープ症（rhinopolyposis）、慢性気管支炎、 肺気腫、肺高血圧症、肺線維症、間質性肺繊維症、または嚢胞性線維症を処置するための方法であって、前期方法が、前期ヒトに治療的に有効な量の、以下の式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容可能なそれらの塩、薬学的に許容可能なそれらの溶媒和物、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグを投与する工程を含み：
【化５】
2011521912.tif 000048
ここで、
各Aは、CR6またはNであり、ここで0、1または2個のA基は、Nであり；
R1は、-X-L1-RAであり；
-X-は、単結合で、-O-、-S-、-S(=O)-、または-S(=O)2-であり；
-L1-は、-C1-C6アルキル-、または-C3-C6シクロアルキル-であり； 
-RAは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)NHSO2R12 、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、 -C(=O)NH-CN、テトラゾリル、またはカルボン酸バイオイソスター（bioisostere）であり； 
R2は、-S(=O)2R7であり、ここで、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたアリール)、または-C1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロアリール)であり；
R3は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたアリール)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロアリール)、または-L3-RBであり；
-L3-は、-C1-C6アルキル-、若しくは-C3-C6シクロアルキル-、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたアリール)または-C1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロアリール)であり；
-RBは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、 -C(=O)NH-CN、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-OH、-OR12、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-N(R13)2、-C(=O)NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)R12、 -SO2NHC(=O)N(R13)2、または-C(=NR10)N(R13)2であり；
R10は、H、-S(=O)2R12、-S(=O)2NH2、-C(=O)R12、-CN、および-NO2の中から選択され；
各R4およびR5 は、H、C1-C4アルキル、およびC1-C4ハロアルキルから独立的に選択され；または
両方のR4基は、それらが付いている炭素原子と共に、カルボニル (-C(=O)-)を形成し；または
両方のR5基は、それらが付いている炭素原子と共に、カルボニル (-C(=O)-)を形成し；
R4aは、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、または-L4-RCであり；
-L4-は、-C1-C6アルキル-、若しくは-C3-C6シクロアルキル-、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたアリール)または-C1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロアリール)であり；
-RCは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、 -C(=O)NH-CN、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-OH、-OR12、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-N(R13)2、-C(=O)NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)N(R13)2、または-C(=NR10)N(R13)2であり；
各R6は、独立していて、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-C(=O)R12、-OC(=O)R12、-CO2R13、-OCO2R12、-N(R13)2、-C(=O)N(R13)2、-OC(=O)N(R13)2、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式 ヘテロアリールであり； 
R12は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；および
各R13は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、および任意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され；または
同じＮ原子に付いている２個のR13基は、それらが付いているＮ原子と共に、任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
nは、0、1または2であることを特徴とする方法。
【請求項５７】
前記化合が、以下の構造を有し：
【化６】
2011521912.tif 000049
ここで、qが、1または2であることを特徴とする、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
R2は、-S(=O)2R7であり、ここで、R7は、任意に置換されたフェニルであり； 
R3は、HまたはC1-C4アルキルであり； 
R4aは、HまたはC1-C4アルキルであり；
各R6は、独立していて、H、ハロゲン、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3であることを特徴とする、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
R2は、-S(=O)2R7であり、ここで、R7は、4-フルオロフェニルであり； 
R3は、H、-CH3または-CH2CH3であり； 
R4aは、H、-CH3または-CH2CH3であり；
各R6は、Hであることを特徴とする、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前期方法が、さらに、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質インヒビター、5-リポキシゲナーゼインヒビター、CYSLTR1アンタゴニスト、CYSLTR2アンタゴニスト、BLT1アンタゴニスト、BLT2アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、DP1受容体アンタゴニスト、DP1受容体アゴニスト、IP受容体アゴニスト、抗IgE、ケモカイン受容体アンタゴニスト、IL5抗体、気管支拡張剤、テオフィリン、ロイコトリエン受容体 アンタゴニスト、ロイコトリエン形成インヒビター、うっ血除去薬、抗ヒスタミン剤、粘液溶解剤、コルチコステロイド、グルココルチコイド、抗コリン薬、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰剤、およびβ-2アゴニストから選択される第二の治療薬剤を、前期ヒトに投与する工程を含むことを特徴とする、請求項５６乃至５９のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】
ヒトにおいて、成人呼吸窮迫症候群、非アレルギー性喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息(clinical喘息)、夜間性喘息、好中性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過呼吸（isocapnic hyperventilation）、幼児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、アレルゲン誘発性鼻炎、アスピリン感受性鼻炎、幼児期に発症する鼻炎、成人期に発症する鼻炎、職業性鼻炎、ステロイド抵抗性鼻炎、副鼻腔炎、鼻ポリープ症（rhinopolyposis）、慢性気管支炎、 肺気腫、肺高血圧症、肺線維症、間質性肺繊維症、または嚢胞性線維症を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容可能なそれらの塩、薬学的に許容可能なそれらの溶媒和物、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグの使用であって：
【化７】
2011521912.tif 000050
ここで、 
各Aは、CR6またはNであり、ここで、0、1または2個のA基は、Nであり；
R1は、-X-L1-RAであり；
-X-は、単結合で、-O-、-S-、-S(=O)-、または-S(=O)2-であり；
-L1-は、-C1-C6アルキル-、または-C3-C6シクロアルキル-であり； 
-RAは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、テトラゾリル、またはカルボン酸バイオイソスター（bioisostere）であり； 
R2は、-S(=O)2R7であり、ここで、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたアリール)、または-C1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロアリール)であり； 
R3は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたアリール)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロアリール)、または-L3-RBであり；
-L3-は、-C1-C6アルキル-、または-C3-C6シクロアルキル-、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたアリール)または-C1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロアリール)であり；
-RBは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、 -C(=O)NH-CN、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-OH、-OR12、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-N(R13)2、-C(=O)NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)N(R13)2、または-C(=NR10)N(R13)2であり；
R10は、H、-S(=O)2R12、-S(=O)2NH2、-C(=O)R12、-CN、および-NO2の中から選択され；
各R4およびR5は、H、C1-C4アルキル、およびC1-C4ハロアルキルから独立的に選択され；または
両方のR4基は、それらが付いている炭素原子と共に、カルボニル(-C(=O)-)を形成し；または
両方のR5基は、それらが付いている炭素原子と共に、カルボニル(-C(=O)-)を形成し；
R4aは、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、または-L4-RCであり；
-L4-は、-C1-C6アルキル-、若しくは-C3-C6シクロアルキル-、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたアリール)または-C1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロアリール)であり；
-RCは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、 -C(=O)NH-CN、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-OH、-OR12、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-N(R13)2、-C(=O)NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)N(R13)2、または-C(=NR10)N(R13)2であり；
各R6は、独立していて、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-C(=O)R12、-OC(=O)R12、-CO2R13、-OCO2R12、-N(R13)2、-C(=O)N(R13)2、-OC(=O)N(R13)2、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式 ヘテロアリールであり； 
R12は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；および
各R13は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、および任意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され；または
同じＮ原子に付いている２個のR13基は、それらが付いているＮ原子と共に、任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
nは、0、1または2であることを特徴とする使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2008年5月16日出願の米国仮特許出願第６１／０５４，０９３号（発明の名称「プロスタグランジンD2受容体の三環式アンタゴニスト」）および2008年10月22日出願の米国仮特許出願第６１／１０７，６３８号（発明の名称「プロスタグランジンD2受容体の三環式アンタゴニスト」）の利益を主張するものであり、引用することにより各々の全体は本明細書に組み込まれる。
【０００２】
化合物、およびそのような化合物の製造方法、そのような化合物を含む医薬組成物および薬物、およびプロスタグランジンD2に関連する疾患や障害、疾病を処置、予防または診断するために用いられる化合物の使用法について、本明細書は記述している。
【背景技術】
【０００３】
プロスタグランジンは、シクロオキシゲナーゼ酵素と下流シンターゼの作用によるアラキドン酸の代謝作用に由来する酸性脂質である。プロスタグランジンは、多種多様な活性の範囲を備え、疼痛や炎症においてよく認識された役割を持つ。プロスタグランジンD2(PGD2)は、シクロオキシゲナーゼとPGD2シンターゼによるアラキドン酸の代謝作用に由来する酸性脂質介在物質(an acidic lipid mediator)である。PGD2は、喘息、鼻炎、およびアトピー性皮膚炎などの疾患におけるアレルギー性炎症のみでなく局所的組織損傷にも反応して、マスト細胞、マクロファージおよびTH2リンパ球により生成される。気管支気道に適用される外来性PGD2は、PGD2がアレルギー性疾患において重要な炎症促進性の役割を果たすということを示す、喘息反応の多くの特性を明らかにする。
【０００４】
PGD2は、トロンボキサン型プロスタノイド(TP)受容体、PGD2受容体(DP、同様にDP1としても知られている)、およびTH2細胞(CRTH2；同様にDP2としても知られている)上で発現される化学遊走物質受容体ホモログ分子を含む多くの受容体に結合する。DP2は、TH2リンパ球、好酸球、および好塩基球の促進的な走化作用および活性化に関係する。特に、PGD2はDP2に結合し、カルシウムレベルのGi依存性上昇や細胞内の環式AMPの減少を介してその作用を媒介する。TH2リンパ球において、IL4とIL5およびIL13サイトカインの生成は刺激される。これらサイトカインは、ほんの一例ではあるが、免疫グロブリンEの生成、気道応答、粘液分泌および好酸球動員を含む多くの生物学的作用において結びつけられてきた。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書において、（ａ）アレルギー性及び非アレルギー性炎症を診断、予防、又は処置するための、（ｂ）炎症に関連する有害な兆候及び症状を軽減するための、及び／又は、（ｃ）免疫学、増殖、又は代謝の障害を制御するための、化合物、医薬組成物及び薬物、方法が提供される。このような障害は、遺伝的な、医原性の、免疫学的な、感染性の、代謝の、腫瘍学的な、毒性の、外科学的な、及び／又は、外傷性の原因の１以上から生じる。１つの態様において、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、及び薬物は、ＰＧＤ２受容体のアンタゴニストを含む。１つの態様において、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、及び薬物は、ＤＰ２のアンタゴニストを含む。
【０００６】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び、薬学的に許容可能なそれらの溶媒和物が本明細書中で提供され、これらは、ＤＰ２のアンタゴニストであり、１以上のＰＧＤ２依存の疾病又は疾患に苦しむ患者を処置するために用いられ、ＰＧＤ２依存性疾病又は疾患としては、喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、創傷治癒、エンドトキシンショック、疼痛、炎症疾病、好酸球性食道炎、好酸球性胃腸疾患（ＥＧＩＤ）、特発性好酸球増多症候群、耳炎、気道狭窄、粘液分泌、鼻詰まり、微小血管透過性亢進及び好酸球動員、蕁麻疹、副鼻腔炎、血管浮腫、過感受性、慢性咳及びチャーグ・ストラウス症候群が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態おいて、ＰＧＤ２依存性疾病又は疾患は、絶対的又は相対的に過度のＰＧＤ２が存在する及び／又は観察される疾病又は疾患を含む。
【０００７】
１つの態様において、式（Ｉ）の構造を有する化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグがあり；
【０００８】
【化１】
2011521912.tif 000002
【０００９】
式中、各Aは、CR6又はNであり、ここで、０、１又は２個のA基は、Nであり、各Aは、ここで、（ａ）各A基がCR6であり、R4aがHであれば、R3 はH またはC1-C6アルキルでなく；または（ｂ）１または２個のAがNで、R4aがHならば、R3はH、C1-C6アルキルまたC1-C6ハロアルキルでなく；
R1は-X-L1-RAであり；
-X-は、単結合で、-O-、-S-、-S(=O)-、または-S(=O)2-であり；
-L1-は、-C1-C6アルキル-、または-C3-C6シクロアルキル-であり； 
-RAは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、テトラゾリル、または、カルボン酸バイオイソスター（bioisostere）であり；
R2は、-S(=O)2R7であり、ここで、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、C1-C6アルキル-（任意に置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-（任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-（任意に置換されたアリール)、または -C1-C6アルキル-（任意に置換されたヘテロアリール)であり； 
R3はH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-C1-C6アルキル-（任意に置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-（任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-（任意に置換されたアリール)、-C1-C6アルキル-（任意に置換されたヘテロアリール)、または-L3-RBであり；
-L3-は、-C1-C6アルキル-、または-C3-C6シクロアルキル-、-C1-C6アルキル-（任意に置換されたアリール)、または-C1-C6アルキル-（任意に置換されたヘテロアリール)であり；
-RBは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-OH、-OR12、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-N(R13)2、-C(=O)NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)N(R13)2、または-C(=NR10)N(R13)2であり； 
R10は、H、-S(=O)2R12、-S(=O)2NH2、-C(=O)R12、-CN、および-NO2の中から選択され； 
各R4およびR5は、H、C1-C4アルキル、およびC1-C4ハロアルキルから独立的に選択され；または 
両方のR4基は、それらが付いている炭素原子と共に、カルボニル (-C(=O)-)を形成し；または 
両方のR5基は、それらが付いている炭素原子と共に、カルボニル (-C(=O)-)を形成し；
R4aは、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、または-L4-RCであり； 
-L4-は、-C1-C6アルキル-若しくは-C3-C6シクロアルキル-、-C1-C6アルキル-（任意に置換されたアリール)、または-C1-C6アルキル-（任意に置換されたヘテロアリール)であり； 
-RCは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、 -NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-OH、-OR12、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-N(R13)2、-C(=O)NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)N(R13)2、または-C(=NR10)N(R13)2であり；
各R6は、独立していて、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、 -S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-C(=O)R12、-OC(=O)R12、-CO2R13、-OCO2R12、 -N(R13)2、-C(=O)N(R13)2、-OC(=O)N(R13)2、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、C1-C6アルキル、 C1-C6フルオロアルキル、 C1-C6フルオロアルコキシ、 C1-C6アルコキシ、 C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリールであり； 
R12は、C1-C6アルキル、 C1-C6ヘテロアルキル、 C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、 任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジルまたは任意に置換された ヘテロアリールであり；および
各R13は、H、 C1-C6アルキル、 C1-C6ヘテロアルキル、 C1-C6フルオロアルキル、任意に置換された C3-C10シクロアルキル、任意に置換された C2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換された アリール、任意に置換され ベンジル、 および任意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され；または
同じ窒素原子に付いている２つのR13基は、それらが付いている窒素原子と共に、任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し； 
nは0、1または2である。
【００１０】
任意かつ全ての実施形態に関して、置換基は、記載した代替物の一部から選択することができる。例えば、いくつかの実施形態において、nは、0または1である。他の実施形態においてnは1である。さらに別の実施形態において、nは0である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、各Aは、CR6であり； R3は、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-アリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロアリール、または-L3-RBであり； R4aは、H、 C1-C4アルキル、 C1-C4ハロアルキル、または-L4-RCである。
【００１２】
いくつかの実施形態において、各Aは、CR6であり；R3は、H、 C1-C6アルキル、 C1-C6ハロアルキル、 C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキルアリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロアリール、または-L3-RBであり；R4aは、C1-C4アルキル、 C1-C4ハロアルキル、または-L4-RCである。
【００１３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する。
【００１４】
【化２】
2011521912.tif 000003
【００１５】
いくつかの実施形態において、各R4は、Hおよび-CH3から独立的に選択される。
【００１６】
いくつかの実施形態において、各R5は、Hおよび-CH3から独立的に選択される。
【００１７】
いくつかの実施形態において、RAは、-CO2H、 -CO2R12、 -C(=O)NHSO2R12、 -C(=O)N(R13)2、 -C(=O)NH-OH、 -C(=O)NH-CN、またはテトラゾリルである。
【００１８】
いくつかの実施形態において、各R6は、独立していて、H、 ハロゲン、-CN、 -NO2、 -OH、 C1-C4アルキル、 C1-C4フルオロアルキル、 C1-C4フルオロアルコキシ、 C1-C4アルコキシ、 またはC1-C4ヘテロアルキルである。
【００１９】
いくつかの実施形態において、-X-は、単結合であり、-O-または-S-である。いくつかの実施形態において、-X-は単結合である。 いくつかの実施形態において、-X- は、-O-である。いくつかの実施形態において、-X-は、-S-である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、-L1-は、-C1-C4アルキル-である。いくつかの実施形態において、L3-は、-C1-C4アルキル-である。
【００２１】
いくつかの実施形態において、-RBは、 -CO2H、 -CO2R12、 -C(=O)NHSO2R12、 -C(=O)N(R13)2、テトラゾリル、 -NHS(=O)2R12、 -S(=O)2N(R13)2、 -OH、 -OR12、 -SH、 -SR12、 -S(=O)R12、 -S(=O)2R12、または-N(R13)2である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、R2は、-S(=O)2R7であり、ここで、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、0〜3個のＮ原子を含む任意に置換された単環式ヘテロアリール、0〜3個のＮ原子を含む任意に置換された二環式ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-（任意に置換された C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-（任意に置換されたC2-C6ヘテロシクロアルキル)、-C1-C4アルキル-（任意に置換されたフェニル)、または-C1-C6アルキル-（任意に置換された単環式ヘテロアリール)である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、-L1-は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH=CH-、-CH2CH=CH-、または-CH=CHCH2-である。いくつかの実施形態において、-L1-は、-CH2-である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、各R4は、Hである。いくつかの実施形態において、各R5は、Hである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、R2は、-S(=O)2R7であり、ここで、R7は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、0〜3個のＮ原子を含む任意に置換された単環式ヘテロアリール、または0〜3個のＮ原子を含む任意に置換された二環 ヘテロアリールである。
【００２６】
いくつかの実施形態において、-X-L1-は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH=CH-、-OCH2-、-OCH2CH2-、- OCH2CH2CH2-、- OCH(CH3)-、- OC(CH3)2-、- OCH2CH(CH3)-、-OCH2C(CH3)2-、-SCH2-、-SCH2CH2-、- SCH2CH2CH2-、-SCH(CH3)-、- SC(CH3)2-、-SCH2CH(CH3)-、または -SCH2C(CH3)2-である。
【００２７】
いくつかの実施形態において、-RBは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)N(R13)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-OH、-OR12、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、または-N(R13)2である。
【００２８】
いくつかの実施形態において、-X-L1-は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-OCH2-、または-SCH2-である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、RAは、-CO2H、または-CO2R12である。いくつかの実施形態において、RAは、-CO2Hである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、各R6は、独立していて、H、F、Cl、Br、I、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、またはC1-C4ヘテロアルキルである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、各R6は、独立していて、H、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3、または-OCH2CH3である。いくつかの実施形態において、各R6は、独立していて、H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OCF3、または-OCH3である。いくつかの実施形態において、各R6は、Hである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、R1は、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2CO2CH3、-CH2CH2CO2CH2CH3、-CH=CHCO2H、-CH=CHCO2CH3、-CH=CHCO2CH2CH3、-OCH2CO2H、-OCH2CO2CH3、-OCH2CO2CH2CH3、-SCH2CO2H、-SCH2CO2CH3、または -SCH2CO2CH2CH3である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、-RBは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)N(R13)2、テトラゾリル、-OH、または-OR12である。いくつかの実施形態において、-RBは、-CO2H、-C(=O)NH2、テトラゾリル、または-OHである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、R1は、-CH2CO2H、または-CH2CH2CO2Hであり；R2は、-S(=O)2R7であり、ここで、R7は、任意に置換されたフェニルであり；nは、0である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、R1は、-CH2CO2H、または-CH2CH2CO2Hであり； R2は、-S(=O)2R7であり、ここで、R7は、任意に置換されたフェニルであり；nは、1である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、R3は、C1-C4ハロアルキル、または C1-C4ヘテロアルキルであり；R4aは、HまたはC1-C4アルキルである。いくつかの実施形態において、R3は、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4ヘテロアルキルであり；R4aは、H、-CH3または-CH2CH3である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、R3は、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4ヘテロアルキルであり；R4aは、C1-C4アルキルである。いくつかの実施形態において、R3は、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4ヘテロアルキルであり；R4aは、-CH3または-CH2CH3である。
【００３８】
いくつかの実施形態において、各Aは、CR6またはNであり、ここで、1または2個のA基は、Nであり；R3は、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-C1-C6アルキル-（任意に置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-（任意に置換されたアリール)、-C1-C6アルキル-（任意に置換されたヘテロアリール)、または-L3-RBであり； R4aは、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、または-L4-RCである。
【００３９】
いくつかの実施形態において、各Aは、CR6またはNであり、ここで、1または2個のA基は、Nであり；R3は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-C1-C6アルキル-（任意に置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-（任意に置換されたアリール)、-C1-C6アルキル-（任意に置換されたヘテロアリール)、または-L3-RBであり；R4aは、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、または-L4-RCである。
【００４０】
いくつかの実施形態において、各Aは、CR6またはNであり、ここで、1個のA基は、 Nである。
【００４１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造式から選択される構造式を有する。
【００４２】
【化３】
2011521912.tif 000004
【００４３】
いくつかの実施形態において、各Aは、CR6またはNであり、ここで、2個のA基は、Nである。
【００４４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造式から選択される構造式を有する。
【００４５】
【化４】
2011521912.tif 000005
【００４６】
いくつかの実施形態において、各R4は、Hおよび-CH3から独立的に選択され； 各R5は、Hおよび-CH3から独立的に選択され；RAは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、またはテトラゾリルであり、；各R6は、独立していて、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、またはC1-C4ヘテロアルキルである。
【００４７】
いくつかの実施形態において、-X-は、単結合であり、-O-、または-S-であり；-L1-は、 -C1-C4アルキル-であり； -L3- は、-C1-C4アルキル-であり；および-RBは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-OH、-OR12、-SH、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、または-N(R13)2である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、R2 は、-S(=O)2R7であり、ここで、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換された C3-C10シクロアルキル、任意に置換された C2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、0〜3個のＮ原子を含む任意に置換された単環式ヘテロアリール、0〜3個のＮ原子を含む任意に置換された二環式ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-（任意に置換されたC3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-（任意に置換されたC2-C6ヘテロシクロアルキル)、-C1-C4アルキル-（任意に置換されたフェニル)、または-C1-C6アルキル-（任意に置換された単環式ヘテロアリール)である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、-L1-は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH=CH-、-CH2CH=CH-、または-CH=CHCH2-であり；各R4は、Hであり；各R5は、Hである。
【００５０】
いくつかの実施形態において、R2は、-S(=O)2R7であり、ここで、R7は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、0〜3個のＮ原子を含む任意に置換された単環式ヘテロアリール、または0〜3個のＮ原子を含む任意に置換された二環式ヘテロアリールであり；-X-L1-は、 -CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH=CH-、-OCH2-、-OCH2CH2-、- OCH2CH2CH2-、- OCH(CH3)-、- OC(CH3)2-、- OCH2CH(CH3)-、-OCH2C(CH3)2-、-SCH2-、-SCH2CH2-、- SCH2CH2CH2-、-SCH(CH3)-、- SC(CH3)2-、-SCH2CH(CH3)-、または -SCH2C(CH3)2-である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、-RB は、 -CO2H、-CO2R12、-C(=O)N(R13)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-OH、-OR12、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、または -N(R13)2である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、-X-L1- は、 -CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-OCH2-、または -SCH2-であり； RA は、 -CO2H、または -CO2R12であり； 各 R6 は、 独立していて、 H、F、Cl、Br、I、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、または C1-C4ヘテロアルキルである。
【００５３】
いくつかの実施形態において、R1は、 -CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2CO2CH3、-CH2CH2CO2CH2CH3、-CH=CHCO2H、-CH=CHCO2CH3、-CH=CHCO2CH2CH3、-OCH2CO2H、-OCH2CO2CH3、-OCH2CO2CH2CH3、-SCH2CO2H、-SCH2CO2CH3、または-SCH2CO2CH2CH3であり；
【００５４】
-RBは、 -CO2H、-CO2R12、-C(=O)N(R13)2、テトラゾリル、-OH、または -OR12である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、R1 は、 -CH2CO2H、または -CH2CH2CO2Hであり； R2 は、 -S(=O)2R7であり、ここで、R7は、任意に置換されたフェニルであり；nは、0である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、R1は、 -CH2CO2H、または -CH2CH2CO2Hであり； R2 は、-S(=O)2R7であり、ここで、R7は、任意に置換されたフェニルであり； n は、 1である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、R3は、C1-C6ヘテロアルキル、-C1-C2アルキル-(C3-C6シクロアルキル)、-C1-C2アルキル-（任意に置換されたフェニル)、または -L3-RBであり；R4aは、H、またはC1-C4アルキルである。
【００５８】
いくつかの実施形態において、R3は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、-C1-C2アルキル-(C3-C6シクロアルキル)、-C1-C2アルキル-（任意に置換されたフェニル)、または -L3-RBであり；R4aは、C1-C4アルキルである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、R1は、-CH2CO2Hである。いくつかの実施形態において、R1は、-CH2CH2CO2Hである。
【００６０】
いくつかの実施形態において、R2は、-S(=O)2R7であり、ここで、 R7は、ハロゲンで任意に置換されたフェニルである。
【００６１】
いくつかの実施形態において、各R6は、独立していて、H、F、Cl、Br、I、-OH、-OR13、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、または C1-C6アルコキシである。いくつかの実施形態において、各R6は、独立していて、H、F、Cl、Br、I、-OH、-OCH3、-CH3、-CF3、または -OCF3である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、R7は、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、または4-メチルフェニルである。いくつかの実施形態において、R7は、4-フルオロフェニルである。いくつかの実施形態において、R7は、4-クロロフェニルである。
【００６３】
本明細書に記載される、様々な変数に対する基の任意の組み合わせは、本明細書で熟考される。
【００６４】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、DP2のアンタゴニストである。
【００６５】
本明細書には、また、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、または薬学的に許容可能なそれらの塩、並びに、薬学的に許容可能な希釈剤、薬学的に許容可能な賦形剤、および薬学的に許容可能な担体から選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性な成分が記載される。１つの態様において、医薬組成物は、静脈注射、または経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、経眼投与または経耳投与のために処方される。１つの態様において、医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、液剤、吸入剤、鼻スプレー溶液、坐薬、懸濁剤、ゲル剤、コロイド剤、分散剤、懸濁剤、溶剤、エマルション、軟膏、ローション剤、点眼剤、または点鼻剤である。別の態様において、医薬組成物は、さらに、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質インヒビター、5-リポキシゲナーゼインヒビター、CYSLTR1アンタゴニスト、CYSLTR2アンタゴニスト、BLT1アンタゴニスト、BLT2アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、DP1受容体アンタゴニスト、DP1受容体アゴニスト、IP受容体アゴニスト、抗IgE、ケモカイン受容体アンタゴニスト、IL5抗体、気管支拡張剤、テオフィリン、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成インヒビター、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤、粘液溶解剤、コルチコステロイド、グルココステロイド、抗コリン薬、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰剤、およびβ-2アゴニストから選択される、1つまたはそれ以上のさらなる治療的に活性な薬剤を含む。
【００６６】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物において、PGD2 依存の疾病または疾患を処置するための、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む薬剤が記載される。
【００６７】
本明細書には、また、PGD2 依存の疾病または疾患を処置するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も記載される。
【００６８】
本明細書には、また、患者において、PGD2 依存の疾病または疾患を処置するための方法も記載され、その方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む。１つの態様において、PGD2 依存の疾病または疾患は、喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、創傷治癒、エンドトキシンショック、炎症疾病、好酸球性食道炎、好酸球性胃腸疾患（ＥＧＩＤ）、特発性好酸球増多症候群、耳炎、気道狭窄、粘液分泌、鼻詰まり、血管透過性亢進および好酸球動員、並びにチャーグ・ストラウス症候群から選択される。１つの態様において、PGD2依存の疾病または疾患は、呼吸器障害である。１つの態様において、呼吸器障害は、喘息、鼻炎 または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。さらに別の態様において、該方法は、さらに、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質インヒビター、5-リポキシゲナーゼ インヒビター、CYSLTR1アンタゴニスト、CYSLTR2アンタゴニスト、BLT1アンタゴニスト、BLT2アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、DP1受容体アンタゴニスト、DP1受容体アゴニスト、IP受容体アゴニスト、抗IgE、ケモカイン受容体アンタゴニスト、IL5抗体、気管支拡張剤、テオフィリン、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成インヒビター、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤、粘液溶解剤、コルチコステロイド、グルココルチコイド、抗コリン薬、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰剤、およびβ-2 アゴニストから選択される第二の治療薬剤を患者に投与する工程をさらに含む。
【００６９】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、プロスタグランジンD2によって媒介される疾患又は疾病の処置において使用される。１つの態様において、疾患又は疾病は、気管支疾患またはアレルギー性疾患である。別の態様において、疾患又は疾病は、喘息、鼻炎、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【００７０】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、ヒトにおける、喘息、成人呼吸窮迫症候群、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息(clinical 喘息)、夜間喘息、好中性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過呼吸（isocapnic hyperventilation）、幼児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、アレルゲン誘発性鼻炎、アスピリン感受性鼻炎、幼児期に発症する鼻炎、成人期に発症する鼻炎、職業性鼻炎、ステロイド抵抗性鼻炎、副鼻腔炎、鼻ポリープ症（rhinopolyposis）、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、肺高血圧症、肺線維症、間質性肺線維症、または嚢胞性線維症の処置または予防において使用される。
【００７１】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、DP2のアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、DP2のアンタゴニストは、DP2に対して選択的である。他の実施形態において、DP2のアンタゴニストは、また、DP1のアンタゴニストでもある。いくつかの実施形態において、DP2のアンタゴニストは、また、TPのアンタゴニスト (トロンボキサン受容体)でもある。
【００７２】
他の実施形態において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物の活性な代謝物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能なプロドラッグから選択される化合物が記載される。
【００７３】
１つの態様において、本明細書には、本明細書中に提供される治療的に有効な量の化合物を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、また、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００７４】
特定の実施形態において、本明細書には、患者において、PGD2-依存の疾病または疾患を処置するための方法が提示され、該方法は、式（Ｉ）の構造を有する治療的に有効な量のDP2アンタゴニストを患者に投与する工程を含む。特定の態様において、本明細書には、哺乳動物における炎症の処置のための方法が提供され、該方法は、必要とする哺乳動物に、本明細書中に提供される治療的に有効な量の化合物を投与する工程を含む。
【００７５】
特定の態様において、本明細書には、哺乳動物における喘息を処置するための方法が提供され、該方法は、必要とする哺乳動物に、本明細書中に提供される治療的に有効な量の化合物を投与する工程を含む。さらなる、または別の実施形態において、本明細書には、哺乳動物において喘息を処置するための方法が提供され、該方法は、必要とする哺乳動物に、例えば、式（Ｉ）の化合物のような、本明細書に提供される治療的に有効な量の化合物を投与する工程を含む。
【００７６】
１つの態様において、ヒトにおいて、喘息、成人呼吸窮迫症候群、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、急性の重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息(clinical喘息)、夜間喘息、好中球性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過呼吸(isocapnic hyperventilation)、幼児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、アレルゲン誘発性鼻炎、アスピリン感受性鼻炎、幼児期に発症する鼻炎、成人期に発症する鼻炎、職業性鼻炎、ステロイド抵抗性鼻炎、副鼻腔炎、鼻ポリープ症（rhinopolyposis）、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、肺高血圧症、肺線維症、間質性肺線維症、または嚢胞性線維症を処置するための方法が提供され、該方法は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物をそのヒトに対して投与する工程を含む。
【００７７】
１つの態様において、ヒトにおいて、成人呼吸窮迫症候群、非アレルギー性喘息、急性の重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息(clinical 喘息)、夜間喘息、好中球性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過呼吸(isocapnic hyperventilation)、幼児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、アレルゲン誘発性鼻炎、アスピリン感受性鼻炎、幼児期に発症する鼻炎、成人期に発症する鼻炎、職業性鼻炎、ステロイド抵抗性鼻炎、副鼻腔炎、鼻ポリープ症（rhinopolyposis）、慢性気管支炎、肺気腫、肺高血圧症、肺線維症、間質性肺線維症、または嚢胞性線維症を処置するための方法が提供され、該方法は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物をそのヒトに投与する工程を含み：
【００７８】
【化５】
2011521912.tif 000006
【００７９】
ここで、
各 A は、CR6 または Nであり、ここで、 0、1、または 2 個のA基は、Nであり；
R1 は、-X-L1-RAであり； 
-X- は、単結合で、-O-、-S-、-S(=O)-、または-S(=O)2-であり；
-L1- は、 -C1-C6アルキル-、または -C3-C6シクロアルキル-であり； 
-RA は、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)NHSO2R12 、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、テトラゾリル、またはカルボン酸バイオイソスター（bioisostere）であり；
R2 は、-S(=O)2R7であり、ここで、R7 は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたアリール)、または-C1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロアリール)であり； 
R3は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたアリール)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロアリール)、または-L3-RBであり； 
-L3-は、-C1-C6アルキル-、または-C3-C6シクロアルキル-、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたアリール)または-C1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロアリール)であり； 
-RBは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-OH、-OR12、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-N(R13)2、-C(=O)NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)N(R13)2、または -C(=NR10)N(R13)2であり；
R10は、H、-S(=O)2R12、-S(=O)2NH2、-C(=O)R12、-CN、および-NO2の中から選択され； 
各R4およびR5は、H、C1-C4アルキル、および C1-C4ハロアルキルから独立的に選択され； または 
両方の R4基は、それらが付いている炭素原子と共に、カルボニル(-C(=O)-) を形成し；または
両方のR5基は、それらが付いている炭素原子と共に、カルボニル(-C(=O)-)を形成し；
R4aは、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、または-L4-RCであり；
-L4-は、-C1-C6アルキル-、または-C3-C6シクロアルキル-、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたアリール) または-C1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロアリール)であり； 
-RCは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)NHSO2R12、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、テトラゾリル、-NHS(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、-OH、-OR12、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-N(R13)2、-C(=O)NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)R12、-SO2NHC(=O)N(R13)2、または -C(=NR10)N(R13)2であり； 
各 R6 は、 独立していて、 H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR13、-SR12、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-S(=O)2N(R13)2、-NR13S(=O)2R12、-C(=O)R12、-OC(=O)R12、-CO2R13、-OCO2R12、-N(R13)2、-C(=O)N(R13)2、-OC(=O)N(R13)2、-NHC(=O)R12、-NHC(=O)OR12、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換された C3-C10シクロアルキル、任意に置換された C2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換された フェニル、任意に置換された 単環式 ヘテロアリールであり； 
R12 は、 C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換された C3-C10シクロアルキル、任意に置換された C2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換された アリール、任意に置換された ベンジル または 任意に置換された ヘテロアリールであり； および
各 R13 は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換された C3-C10シクロアルキル、任意に置換された C2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換された アリール、任意に置換された ベンジル、および 任意に置換された ヘテロアリールから、独立的に選択され； または 
同一のＮ原子に付着した２つのR13 基は、それらが付いているＮ原子と共に、任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
n は、 0、1 または 2であり；
または薬学的に許容可能なそれらの塩、薬学的に許容可能なそれらの溶媒和物、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグである。
【００８０】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造を有し：
【００８１】
【化６】
2011521912.tif 000007
【００８２】
ここで、q は、 1 または 2である。
【００８３】
いくつかの実施形態において、R2は、-S(=O)2R7であり、ここで、R7 は、 任意に置換されたフェニルであり； R3 は、 H または C1-C4アルキルであり； R4a は、 H または C1-C4アルキルであり； 各 R6 は、独立していて、H、ハロゲン、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3である。
【００８４】
いくつかの実施形態において、R2 は、 -S(=O)2R7であり、ここで、R7 は、 4-フルオロフェニルであり； R3 は、 H、-CH3 または -CH2CH3であり； R4a は、 H、-CH3 または -CH2CH3であり；各 R6 は、 Hである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、各 A は、 CR6である。いくつかの実施形態において、1個のA は、Nである。いくつかの実施形態において、2 個のA はNである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、さらに、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質インヒビター、5-リポキシゲナーゼインヒビター、CYSLTR1アンタゴニスト、CYSLTR2アンタゴニスト、BLT1アンタゴニスト、BLT2アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、DP1受容体アンタゴニスト、DP1受容体アゴニスト、IP受容体アゴニスト、抗IgE、ケモカイン受容体アンタゴニスト、IL5抗体、気管支拡張薬、テオフィリン、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成インヒビター、うっ血除去薬、抗ヒスタミン薬、粘液溶解薬、コルチコステロイド、グルココルチコイド、抗コリン剤、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰薬、およびβ-2アゴニストから選択される第二の治療薬剤をヒトに投与する工程をさらに含む。
【００８７】
別の態様において、化合物は、表1、表2、表3、表4、表5、表6、表7に提示され、または 薬学的に許容可能なそれらの塩、薬学的に活性なそれらの代謝物、薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ、および薬学的に許容可能なそれらの溶媒和物に提示され、これらは、DP2に拮抗し、そして１つまたはそれ以上の PGD2-依存の疾病または疾患を患う患者を処置するために使用される。
【００８８】
１つの態様において、PGD2-依存の疾病または疾患は、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性大腸炎、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、エンドトキシンショック、増殖性疾患及び炎症性疾患を含むが、これらに限定されない。
【００８９】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、DP2のアンタゴニストである。 なおさらなる、または別の実施形態において、そのようなDP2のアンタゴニストは、また、他の関連するPGD2 受容体に拮抗する。関連するPGD2 受容体は、DP1 および TPを含むが、これらに限定されない。
【００９０】
さらなる、または別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、患者においてPGD2-依存または PGD2媒介の疾病または疾患を処置するために使用される医薬組成物または薬物の中に含まれる。
【００９１】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、炎症性疾患を処置または防止するするために使用される。炎症性疾患は、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、動脈硬化症、大動脈瘤、心筋梗塞、および脳卒中を含むが、これらに限定されない。
【００９２】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、免疫不全障害を処置または防止するために使用される。１つの態様において、免疫不全障害は、内因性若しくは外因性の抗原に対するアレルギー、または、過剰若しくは不十分な反応を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、免疫調整不全によって特徴付けられる免疫不全障害は、炎症を伴わない。（the immunological disorder that is characterized by immune dysregulation that is not accompanied by inflammation.） 
【００９３】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、増殖性疾患を処置または防止するために使用される。１つの態様において、増殖性疾患は、癌および非癌疾患を含むが、これらに限定されず、皮膚またはリンパ組織に関するものを含む。
【００９４】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物は代謝異常を処置または予防するために用いられる。１つの態様において、代謝異常は、限定することではないが、骨の再形成、減少または増加を含む。
【００９５】
さらなる態様において、このような疾病は医原性であり、PGD2の増加もしくはPGD2の異常な局在性は、他の処置法、または医療処置若しくは外科的処置により誘発される。他の実施形態において、PGD2-依存又はPGD2-媒介の疾病もしくは疾患は、手術により引き起こされる。
【００９６】
他の態様において、本明細書記載の方法、化合物、医薬組成物及び薬物は、PGD2の細胞活性を妨げるために用いられる。他の態様において、このような方法、化合物、医薬組成物及び薬物は、患者の酵素又はタンパク質の活性を調節することで喘息を処置するための、本明細書開示のDP2アンタゴニストを含み、ここで、このような酵素またはタンパク質は、一例として、DP2のようなPGD2経路に関連する。さらなる他の態様において、本明細書記載の方法、化合物、医薬組成物及び薬物は、他の医学的処置または外科的方法(surgical modalities)と組み合わせて用いられる。
【００９７】
１つの態様において、哺乳動物においてDP2のPGD2活性化を減少／拮抗させるための方法は、式（Ｉ）の構造を有する有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【００９８】
別の態様において、哺乳動物においてDP2の活性化を直接的又は間接的に減少及び／又は拮抗させることを含む、調節するための方法は、式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１の有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【００９９】
別の態様において、本明細書は、哺乳動物において、PGD2の活性化を直接的又は間接的に減少及び／又は拮抗させることを含む、調節するための方法が提示され、該方法は、式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１の有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１００】
別の態様において、PGD2-依存又はPGD2-媒介の疾病または疾患を処置するための方法は、式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１の有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１０１】
別の態様において、炎症を処置するための方法は、式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１の有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１０２】
別の態様において、免疫学的異常を処置するための方法は、式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１の有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１０３】
別の態様において、呼吸器疾患を処置するための方法は、式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１の有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は、喘息である。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は、限定することではないが、成人呼吸窮迫症候群、アレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性の重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息(clinical 喘息)、夜間喘息、好中球性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過呼吸(isocapnic hyperventilation)、幼児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息を含む。
【０１０４】
別の態様において、呼吸器疾患を処置するための方法は、式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１の有効な量の化合物を。少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は、鼻炎である。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は、限定することではないが、アレルギー性（外因性）鼻炎、非アレルギー性（内因性）鼻炎、慢性鼻炎、アレルゲン誘発性鼻炎、アスピリン感受性鼻炎、幼児期に発症する鼻炎、成人期に発症する鼻炎、職業性鼻炎、ステロイド抵抗性鼻炎、季節性鼻炎、通年性鼻炎、副鼻腔炎及び鼻ポリープ症（rhinopolyposis）を含む。
【０１０５】
別の態様において、慢性閉塞性肺疾患を処置するため方法は、式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１の有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。この態様のさらなる実施形態において、慢性閉塞性肺疾患は、限定することではないが、慢性気管支炎及び／又は肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症及び／又は気道炎症及び嚢胞性線維症を含む。
【０１０６】
別の態様において、疾患もしくは疾病の増加した粘膜の分泌物及び／又は浮腫を予防するための方法は、式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１の有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１０７】
別の態様において、血管収縮、粥状動脈硬化、およびその続発性心筋虚血(sequelae myocardial ischemia)、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎、不整脈及び脳卒中を処置するための方法は、式（Ｉ）の構造を有する有効量の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１０８】
別の態様において、臓器虚血及び／又はエンドトキシンショックの後に起こる臓器の再灌流傷害(organ reperfusion injury)を処置するための方法は、式（Ｉ）の構造を有する有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１０９】
別の態様において、哺乳動物において血管収縮を減少させるための方法は、式（Ｉ）の構造を有する有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１１０】
別の態様において、哺乳動物の血圧の上昇を下げる、または予防するための方法は、式（Ｉ）の構造を有する有効な量の化合物を少なくとも1回哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１１１】
別の態様において、好酸球及び／又は好塩基球及び／又は樹枝状細胞及び／又は好中球及び／又は単球もしくはTH2細胞の動員を予防するための方法は、式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１の有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１１２】
さらなる態様において、一例として、骨減少症、骨粗鬆症、パジェット病、癌、外傷、手術及び他の疾患を含む異常な骨の再形成、減少若しくは増加を防止または処置するための方法は、式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１の有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１１３】
別の態様において、眼の炎症及びアレルギー性結膜炎、春季カタル及び乳頭結膜炎を予防するための方法は、式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１の有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１１４】
別の態様において、中枢神経系障害を処置するための方法は、式（Ｉ）の構造を有する少なくとも1の有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。中枢神経系障害は、限定することではないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病もしくは他の変性疾患、脳卒中、脳虚血、網膜虚血、手術後の認知機能障害、偏頭痛、末梢神経障害／神経因性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫及び頭部外傷を含む。
【０１１５】
さらなる態様は、式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１の有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む癌を処置するための方法である。癌の種類は、限定することではないが、膵癌、及び固形または血液腫瘍を含む。
【０１１６】
別の態様において、エンドトキシンショック及び敗血症性ショックを処置するための方法は、式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１の有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１１７】
別の態様において、関節リウマチ及び変形性関節症を処置するための方法は、式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１の有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１１８】
別の態様において、増大した胃腸疾患を処置もしくは予防するための方法は、式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１の有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。このような疾患は、ほんの一例として、慢性胃炎、好酸球性胃腸炎及び胃の運動機能障害を含む。
【０１１９】
さらなる態様は、式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１の有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む腎疾患を処置するための方法である。このような疾患は、ほんの一例として、急性尿細管壊死、糸球体腎炎、シクロスポリン腎毒性、腎虚血、および再灌流傷害を含む。
【０１２０】
別の実施形態において、急性又は慢性腎不全を処置もしくは予防するための方法は、式（Ｉ）の構造を有する有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１２１】
別の態様において、２型糖尿病を処置するための方法は、式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１の有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１２２】
別の態様において、急性腎盂腎炎を有する腎臓などといった、１もしくはそれより多い固形臓器もしくは固形組織内における急性感染症の炎症の様態を減少させるための方法が示される。
【０１２３】
別の態様において、好酸球の動員もしくは活性化に関する急性又は慢性障害を予防又は処置するための方法は、式（Ｉ）の構造を有する有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１２４】
別の態様において、非ステロイド性抗炎症剤(選択的もしくは非選択的シクロオキシゲナーゼ-1もしくは-2インヒビターを含む)により引き起こされる消化管の急性若しくは慢性のびらん性疾患もしくは運動機能障害を防止または処置するための方法は、式（Ｉ）の構造を有する有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１２５】
さらなる態様は、移植された臓器もしくは組織における拒絶反応もしくは機能障害を予防又は処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）の構造を有する有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１２６】
別の態様において、皮膚の炎症反応を処置するための方法は、式（Ｉ）の構造を有する有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。このような皮膚の炎症反応は、一例として、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、じん麻疹、酒さ、および瘢痕を含む。もう1つ別の態様において、皮膚、関節又は他の組織もしくは臓器における乾癬病変を減少させるための方法は、式（Ｉ）の構造を有する有効な量の第１化合物を哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１２７】
さらなる態様は、ほんの一例として、間質性膀胱炎を含む膀胱炎を処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１の有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１２８】
さらなる態様は、家族性地中海熱などのメタボリック症候群を処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）の構造を有する有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１２９】
さらなる態様において、肝腎症候群を処置するための方法は、式（Ｉ）の構造を有する有効な量の化合物を、少なくとも1回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１３０】
さらなる態様において、内因性もしくは外因性抗原に対する免疫反応を調節する方法が提示される。
【０１３１】
さらなる態様において、食物（例えばピーナッツ）又は薬（例えば、ペニシリン、非ステロイド性抗炎症薬など）といった摂取した外因性物質に対する急性もしくは慢性アレルギー反応を処置する方法が提示される。
【０１３２】
別の態様において、少なくとも１のPGD2-関連タンパクの活性が疾患又は疾病の病状及び／又は症状の一因となる、動物における炎症性疾患又は疾病を処置する薬剤を製造する際に、式（Ｉ）の化合物が使用される。この態様の１つの実施形態において、PGD2経路タンパクは、CRTH2である。この態様のもう1つ別の又はさらなる態様において、炎症性疾患又は疾病は、呼吸器疾患、循環器疾患又は増殖性疾患である。
【０１３３】
上述の任意の態様において、さらなる実施形態は、以下の通りである：(a)有効な量の化合物が哺乳動物に全身投与される、及び／又は(b) 有効な量の化合物が哺乳動物に経口投与される；及び／又は(c) 有効な量の化合物が哺乳動物に静脈内投与される；及び／又は(d) 有効な量の化合物が吸入により投与される、及び／又は(e) 有効な量の化合物が経鼻投与される；及び／又は(f)有効な量の化合物が哺乳動物に注射で投与される；及び／又は(g) 有効な量の化合物が哺乳動物に局所的に（経皮的）に投与される；及び／又は(h) 有効な量の化合物は点眼で投与される；及び／又は(i)有効な量の化合物は哺乳動物に直腸に投与される。
【０１３４】
上述の任意の態様において、哺乳動物がヒトである場合のさらなる実施形態が提示され、該実施形態は、ヒトが、ぜんそくの疾病又は以下からなる群から選択される１もしくはそれより多い他の疾病を有する実施形態を含む。該群は、アレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性の重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息(clinical 喘息)、夜間喘息、好中球性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過呼吸(isocapnic hyperventilation)、幼児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、または季節性喘息、または慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症又は間質性肺線維症からなる。上述の任意の態様において、哺乳動物が肺炎症のための動物モデルである、さらなる実施形態が提示され、この例は本明細書で提供される。
【０１３５】
上述の任意の態様において、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態が提示され、以下のさらなる実施形態を含む。該実施形態は、(i)化合物が一度投与される；(ii)化合物が哺乳動物に対して、１日にわたって複数回投与される；(iii)連続的に；もしくは（ｉｖ）継続的に投与される。
【０１３６】
上述の任意の態様において、有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態が提示され、該実施形態は、以下のさらなる実施形態を含む。(i)単回投与で、化合物が継続的にもしくは断続的に投与される；(ii)複数回の投与の間隔が毎回6時間であり、(iii)化合物が哺乳動物に対して8時間ごとに投与される。更なる又は代替的な実施形態において、その方法は、休薬期間を備え、化合物の投与を一時的に中断し、もしくは化合物の投与量を一時的に減らし；休薬期間が終了すると、化合物の投与量を戻す。１つの実施形態において、休薬期間は、2日から１年と異なる。
【０１３７】
PGD2依存の疾患又は疾病の処置に関する上述の任意の態様において、さらなる実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物を投与することに加え、少なくとも１の追加的薬剤を投与することを含む。様々な実施形態において、各薬剤は、任意の順序で投与されるが、同時に投与されることを含む。特定の実施形態において、少なくとも１の追加的薬剤は、ほんの一例として、抗炎症性薬剤、式（Ｉ）の構造を有する異なる化合物、DP1受容体アンタゴニスト、TP受容体アンタゴニスト又は異なるDP2受容体アンタゴニストである。
【０１３８】
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、呼吸器の薬剤である追加的薬剤と組み合わされ、該呼吸器の薬剤は、限定することではないが、抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤、持続性ベータアゴニスト、短時間作用型ベータアゴニスト、LABAs、テオフィリン、IgEモジュレータ、コルチコステロイドを含む。
【０１３９】
さらなる又は代替的な実施形態において、抗炎症剤は、ほんの一例として、CysLT1受容体アンタゴニスト（例えば、モンテルカスト）、CysLT2受容体アンタゴニスト、５−リポキシゲナーゼインヒビター（例えば、ジロートン）、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質インヒビター（例えば、MK-0591、MK-886、DG-031 (BAY X1005)、 3-[3-テルト-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、3-[3-テルト-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸）、LTA4ヒドロラーゼインヒビター、LTC4シンターゼインヒビター、BLT1 受容体アンタゴニスト又はBLT2受容体アンタゴニストなどのロイコトリエン経路モジュレータである。
【０１４０】
癌を含む増殖性疾患の処置に関する上述の任意の態様において、さらなる実施形態は、少なくとも１の追加的薬剤を投与することを備え、該追加的薬剤は、ほんの一例として、アレムツズマブ、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ（ペグ化された、又はされていない）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金を基礎とする化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル（商標）、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、又はホルモンを含む薬のクラス（抗エストロゲン、抗アンドロゲン又はホルモンアナログ物質を放出するゴナドトロピン、アルファインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファンもしくはメルファランあるいはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンあるいはトポテカンなどのトポイソメラーゼインヒビター、ゲフィニチニブ(gefinitinib)もしくはイマチニブなどのチロシンキナーゼインヒビター、又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含む。
【０１４１】
免疫抑制を必要とする免疫不全障害の治療に関する、又は移植された臓器あるいは組織又は細胞の治療に関する上述の任意の態様において、さらなる態様は、少なくとも１の追加的薬剤を投与することを含み、該追加的薬剤は、ほんの一例として、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ、ミコフェノール酸モフェチル、OKT3、ラパマイシン、タクロリムス又はサイモグロブリンを含む。
【０１４２】
間質性膀胱炎の治療に関する上述の任意の態様において、さらなる実施形態は、例えばジメチルスルホキシド、オマリズマブ及びペントサンポリサルフェートから選択される少なくとも１の追加的薬剤を投与することを含む。
【０１４３】
骨の障害の治療に関する上述の任意の態様において、さらなる実施形態は、少なくとも１の追加的薬剤を投与することを備え、該追加的薬剤は、ほんの一例として、ミネラル、ビタミン、ビスホスホネート、タンパク同化ステロイド、副甲状腺ホルモンもしくはアナログ、及びカテプシンKインヒビタードロナビノールである。
【０１４４】
炎症の予防又は処置に関する上述の任意の態様において、さらなる実施形態は、(a)哺乳動物の炎症をモニタすること；(b)哺乳動物の気管支収縮を測定すること；(c)哺乳動物における好酸球及び／又は好塩基球及び／又は樹枝状細胞及び／又は好中球および/または単球及び／又はリンパ球の動員を測定すること；(d)哺乳動物において粘膜の分泌物をモニタすること；(e)哺乳動物における粘膜浮腫を測定することを備える。
【０１４５】
上述の任意の態様において、PGD2-依存又はPGD2-媒介の疾病もしくは疾患は、限定することではないが、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌及びエンドトキシンショックを含む。
【０１４６】
１つの態様において、ヒトにおける本明細書に記載される任意の疾患または疾病の処置のための薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。いくつかの実施形態において、その使用は、さらに、式（Ｉ）の化合物に加えて第二の治療薬剤の使用を含む。
【０１４７】
１つの態様において、ヒトにおける本明細書に記載される任意の疾患または疾病の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。いくつかの実施形態において、その使用は、さらに、式（Ｉ）の化合物に加えて第二の治療薬剤の使用を含む。１つの態様において、哺乳動物はヒトである。
【０１４８】
本明細書に記載の、化合物、方法および組成物の他の目的、特徴と利点、は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかし、詳細な説明と特定の例は、特定の実施形態を示しているが、本開示の精神および範囲内での様々な変化および改変は、この詳細な説明から当該技術分野の当業者に明白となるので、単なる例示目的として与えられいることを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【０１４９】
ブロスタグランジンD2(PGD2)は、シクロオキシゲナーゼ及びPGD2シンターゼにより、アラキドン酸の代謝に由来する酸性脂質である。PGD2は、喘息、鼻炎及びアトピー性皮膚炎などの疾患で観察されるアレルギー性炎症に反応してのみでなく、局部組織の損傷にも反応して、肥満細胞、マクロファージ及びTH2リンパ球により生成される。より明確にすると、気管支気道に適用される外因性PGD2は、急性喘息の特徴である多くの反応を誘発する。
【０１５０】
ＰＧＤ２は、２つの受容体、Ｄ型プロスタノイド（ＤＰ。ＤＰ１としても知られている）と、Ｔｈ２細胞（ＣＲＴＨ２。ＤＰ２としても知られている）受容体上に発現する化学誘引物質受容体−ホモログ分子、とを介して作用する主要な肥満細胞生成物である。ＤＰ２は、好酸球、好塩基球、及び、Ｔｈ２リンパ球の走化性を媒介し、ＤＰ１受容体は、好酸球の輸送に重要な役割を果たす。ＤＰ１アンタゴニストは、ＤＰ２−選択的アゴニストによって誘発される際、好酸球の放出を抑制しない。しかしながら、ヒトの骨髄検体における好酸球は、同様のレベルのＤＰ１及びＤＰ２受容体を発現し、そして、ヒト末梢血は、ＤＰ１及びＤＰ２双方を発現するが、ＤＰ１受容体は、より低レベルで発現する。このことに一致して、ヒト末梢血の好酸球の走化性は、ＤＰ１及びＤＰ２アンタゴニスト双方によって抑制される。これに応じて、ＤＰ１、ＤＰ２、及び、二重のＤＰ１／ＤＰ２アンタゴニストは、アレルギー性炎症の処置に有用である。
【０１５１】
ＤＰ２の活性化は、ＴＨ２リンパ球、好酸球、および好塩基球の走化性及び活性化に関連付けられる。特に、ＰＧＤ２はＤＰ２と結合し、細胞内カルシウムレベルのＧｉ−依存の上昇、及び、環状ＡＭＰの減少を介して、その作用の多くを媒介する。ＴＨ２リンパ球において、ＩＬ４、ＩＬ５、及び、ＩＬ１３のサイトカイン産生は、また、ＤＰ２の活性化によって刺激される。これらのサイトカインは、ほんの一例として、免疫グロブリンＥの生成、気道反応、粘膜の分泌、及び、好酸球の動員を含む多くの生物学的作用に関係してきた。
【０１５２】
CRTH2およびDP2という用語は、同じ受容体について言及しており、本明細書で互換的に使用される。同様に、DPの別名はDP1であり、この二つの用語は、本明細書で互換的に使用される。
【０１５３】
生物学的活性の例示
プロスタグランジン(PGs)は、細胞膜リン脂質からのアラキドン酸の放出により生成される、認識された生理学的な脂質酸メディエーター(lipid acid mediators)であり、COX1およびCOX2シクロオキシゲナーゼの作用、およびPGシンターゼの作用によりプロスタグランジンへと変換される。シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸を環式エンドペルオキシドプロスタグランジンG2(PGG2)へと順次変換し、次いでプロスタグランジンH2 (PGH2)へと変換する。組織、生理学的シグナル、および/またはシンターゼタイプに依存して、PGH2はトロンボキサンAや別のエイコサノイドシグナル分子と同様に、PGE2、PGD2、PGF2α、およびPGI2などの多くの異なったプロスタグランジンへと変換することができる。これらメディエーターは、それから、血管収縮または拡張、血小板凝集、カルシウム輸送、疼痛の感作、ホルモン放出、炎症および免疫応答、および細胞増殖を含む、広範囲の生理的反応を誘発する。
【０１５４】
プロスタグランジンD2は、造血性PGD2シンターゼまたはリポカリンPGD2シンターゼを介してPGH2中間体から生成される主要代謝物である。脳および中枢神経系において、PGD2は、生成され、疼痛の感作や睡眠制御において機能すると考えられる。他の組織において、PGD2は、主に免疫グロブリンEで活性化されたマスト細胞において生成され、それほどではないが、マクロファージ細胞、樹状細胞、Tヘルパー2(TH2)リンパ球およびその他白血球において生成される。細胞において、PGD2は急速に代謝され、Δ12PGJ2、9α11βPGF2、13,14-ジヒドロ-15-ケト-PGD2、および15-デオキシ-Δ12,14PGD2を含む他の下流エフェクター(effectors)へと変換される。
【０１５５】
マスト細胞由来のPGD2は、アレルゲン負荷に応答して高濃度で生成される。前臨床の化学種(preclinical species)の研究は、PGD2がインビボ調製に適応され、または過剰産生が遺伝子操作により操作されると、以下の特徴が観察された。
-紅斑(発赤)や浮腫(膨疹)を引き起こす血管拡張
-好酸球とTH2リンパ球の動員
-TH2サイトカイン生成の調節
-気管支収縮
【０１５６】
ヒトの皮膚へのPGD2の注入は、長期的な紅斑を生成し、ヒトの皮膚における硬結および白血球浸潤に関する他の介在物質の作用を促進し、且つネズミの皮膚における浮腫形成を増強することを明らかにした。他の血管拡張薬プロスタグランジンなどのこれらのPGD2の作用は、おそらく炎症傷害に対する血流上昇に起因し、それゆえ、主にDP1受容体によって媒介されるようである。このような所見はDP1がPGD2の血管性作用を媒介することを明らかにするが、炎症に関連した細胞変化を促進するPGD2の能力はDP1の作用によるものではない。
【０１５７】
PGD2またはその代謝物により活性化され、その作用を媒介する主な受容体は、DP1、CRTH2(またはDP2)、およびTPである。
【０１５８】
DP1(またはDP)は、PGD2結合による活性化によって細胞内cAMPレベルを上昇へと導くGタンパク質共役型７回膜貫通型受容体である。DP1は、脳内、気管支平滑筋、血管および気道平滑筋、樹状細胞、および血小板で発現され、PGD2依存性気管支拡張、血管拡張、血小板凝集抑制、およびサイトカイン生成の抑制を誘発する。ノックアウトマウスを用いたDP1作用の遺伝子分析は、DPを欠いたマウスはオボアルブミン誘発喘息モデルにおいて喘息反応を発症しないということを示した。モルモットのアレルギー性鼻炎モデルにおける選択性DPアンタゴニスト（anatgonists）の分析は、くしゃみや粘膜血漿浸出、および好酸球循環により評価されるように鼻の初期反応の著しい抑制を証明した。DP拮抗作用は、モルモットのアレルギー性結膜炎モデルにおける結膜でのアレルゲン誘発血漿浸出、およびモルモットの喘息モデルにおける肺への抗原誘発好酸球浸潤を軽減する。
【０１５９】
PGD2の炎症促進性活性の多くは、DP2(またはCRTH2)との相互作用を介したものである。DP2は、Gタンパク質共役型受容体であり、TH2リンパ球、好酸球、および好塩基球において一般的に高く発現される。DP2活性化は、TH2リンパ球と好酸球を直接活性化し、動員する機能を持つ。活性化TH2リンパ球は、IL4とIL5およびIL13を含む炎症性サイトカインを生成し、分泌する。PGD2をDP1のような類似の親和性で結合させるにも関わらず、DP2はDP1と構造的な関連性はなく、異なるメカニズムでシグナルを送る、すなわち、DP2の作用は細胞内カルシウム量におけるGi依存型上昇や環状AMPの細胞内レベルの減少によって媒介される。DP2活性化は、鼻粘膜、気管支気道、および皮膚などの組織におけるアレルギー負荷に反応した好酸球動員において重要である。PGD2あるいは選択的DP2アゴニストのいずれかの適用は、いずれも、肺や皮膚におけるアレルギー反応を悪化させ、増幅させる。DP2活性化は、アレルギー反応を媒介するのに重要な役目を持つように考えられ、従って、DP2受容体のPGD2活性化のアンタゴニストの使用は、喘息や鼻炎、皮膚炎などのアレルギー性疾患の炎症性部分を処置するための興味深い方法である。
【０１６０】
TP受容体は、主に、気管支収縮や血管収縮、および血小板凝集を促進するといったDP1受容体の作用を拮抗する機能を持つ。TP受容体の主なリガンド(ligand)はトロンボキサンA2である一方、またこのリガンドは結合し、PGD2誘導体、9α11βPGF2により活性化される。TPは、トロンボキサンを高親和性で結合するGq共役型プロスタノイド受容体であり、血小板凝集や血管および気管支平滑筋の収縮を促進させる。PGD2は、おそらく11-ケトレダクターゼ代謝物9α11βPGF2の形成を介して、ヒトの気管支筋肉においてTP受容体を活性化させる。TPの気管支収縮剤作用は、気道におけるDP1の気管支拡張剤の作用を支配する。
【０１６１】
DP1とDP2は、PGD2に対する動物の生理学的反応において重要且つ相補的な役割を備えており、これら受容体のうちどちらか一方あるいは両方の遮断は、PGD2により引き起こされるアレルギー性疾患や疾病、例えば、これらのものに限定されないが、アレルギー性鼻炎や喘息、皮膚炎、またはアレルギー性結膜炎を軽減するのに有効であることを証明し得る。
【０１６２】
化合物
式（Ｉ）の化合物
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容可能なそれらの塩、薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ、および薬学的に許容可能なそれらの溶媒和物を含み、DP2に拮抗し、およびPGD2依存若しくはPGD2媒介の疾病または疾患で苦しむ患者を処置するために用いられる。PGD2媒介の疾病または疾患は、これらに限定されないが、喘息、鼻炎、皮膚炎、ならびに炎症性疾患などを含む。
【０１６３】
１つの態様において、式（Ｉ）の構造を有する化合物、若しくは薬学的にそれらの許容可能な塩、薬学的に許容可能なそれらの溶媒和物、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグがあり：
【０１６４】
【化７】
2011521912.tif 000008
【０１６５】
ここで、 
R1は、-X-L1-RAであり； 
-X-は、単結合で、 -O-、 -S-、 -S(=O)-、 または -S(=O)2-であり；
-L1-は、 -C1-C6アルキル-、 または -C3-C6シクロアルキル-であり； 
-RA は、 -CO2H、 -CO2R12、 -C(=O)NHSO2R12 、 -C(=O)N(R13)2、 -C(=O)NH-OH、 -C(=O)NH-CN、 テトラゾリル、 またはカルボン酸のバイオイソスター（bioisostere）であり； 
R2は、 -S(=O)2R7であり、ここで、R7 は、 C1-C6アルキル、 C1-C6フルオロアルキル、 C1-C6ヘテロアルキル、 任意に置換された C3-C10シクロアルキル、 任意に置換された ヘテロシクロアルキル、 任意に置換された アリール、 任意に置換された ヘテロアリール、 任意に置換された -C1-C6アルキル-シクロアルキル、 任意に置換された -C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、 任意に置換された -C1-C6アルキル-アリール、 または 任意に置換された -C1-C6アルキル-ヘテロアリールであり； 
R3 は、 H、 C1-C6アルキル、 C1-C6ハロアルキル、 C1-C6ヘテロアルキル、 任意に置換された C3-C10シクロアルキル、 任意に置換された ヘテロシクロアルキル、 任意に置換された アリール、 任意に置換された ヘテロアリール、 任意に置換された -C1-C6アルキル-シクロアルキル、 任意に置換された -C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、 任意に置換された -C1-C6アルキル-アリール、 任意に置換された -C1-C6アルキル-ヘテロアリール、 または -L3-RBであり；
-L3- は、 -C1-C6アルキル-、 または -C3-C6シクロアルキル-、 任意に置換された -C1-C6アルキル-アリール または 任意に置換された -C1-C6アルキル-ヘテロアリールであり； 
-RB は、 -CO2H、 -CO2R12、 -C(=O)NHSO2R12、 -C(=O)N(R13)2、 -C(=O)NH-OH、 -C(=O)NH-CN、 テトラゾリル、 -NHS(=O)2R12、 -S(=O)2N(R13)2、 -NR13S(=O)2R12、 -NHC(=O)R12、 -NHC(=O)OR12、 -OH、 -OR12、 -SR12、 -S(=O)R12、 -S(=O)2R12、 -N(R13)2、 -C(=O)NHC(=O)R12、 -SO2NHC(=O)R12、 -SO2NHC(=O)N(R13)2、 または -C(=NR10)N(R13)2であり；
R10 は、H、 -S(=O)2R12、 -S(=O)2NH2、 -C(=O)R12、 -CN、 および -NO2から選択され；
各 R4 および R5 は、H、 C1-C4アルキル、 および C1-C4ハロアルキルから独立的に選択され； または 
両方のR4基は、それらが付いている炭素原子と共に、カルボニル (-C(=O)-)を形成し； または 
両方のR5基は、それらが付いている炭素原子と共に、カルボニル (-C(=O)-)を形成し；
R4aは、H、C1-C4アルキル、 C1-C4ハロアルキル、 または -L4-RCであり；
-L4- は、 -C1-C6アルキル-、 または -C3-C6シクロアルキル-、 任意に置換された -C1-C6アルキル-アリール または 任意に置換された -C1-C6アルキル-ヘテロアリールであり； 
-RC は、 -CO2H、 -CO2R12、 -C(=O)NHSO2R12、 -C(=O)N(R13)2、 -C(=O)NH-OH、 -C(=O)NH-CN、 テトラゾリル、 -NHS(=O)2R12、 -S(=O)2N(R13)2、 -NR13S(=O)2R12、 -NHC(=O)R12、 -NHC(=O)OR12、 -OH、 -OR12、 -SR12、 -S(=O)R12、 -S(=O)2R12、 -N(R13)2、 -C(=O)NHC(=O)R12、 -SO2NHC(=O)R12、 -SO2NHC(=O)N(R13)2、 または -C(=NR10)N(R13)2であり；
各 A は、 CR6またはNであり、 ここで 0、 1、または2個のA 基 は、 Nであり、 そして、各A基がCR6ならば、R3のいずれかはH、若しくはC1-C6アルキルでなく、またはR4aはHでなく；
各R6 は、独立していて、H、 ハロゲン、 -CN、 -NO2、 -OH、 -OR13、 -SR12、 -S(=O)R12、 -S(=O)2R12、 -S(=O)2N(R13)2、 -NR13S(=O)2R12、 -C(=O)R12、 -OC(=O)R12、 -CO2R13、 -OCO2R12、 -N(R13)2、 -C(=O)N(R13)2、 -OC(=O)N(R13)2、 -NHC(=O)R12、 -NHC(=O)OR12、 C1-C6アルキル、 C1-C6フルオロアルキル、 C1-C6フルオロアルコキシ、 C1-C6アルコキシ、 C1-C6ヘテロアルキル、 任意に置換された C3-C10シクロアルキル、 任意に置換された ヘテロシクロアルキル、 任意に置換された フェニル、 任意に置換された 単環式 ヘテロアリールであり； 
R12 は、 C1-C6アルキル、 C1-C6ヘテロアルキル、 C1-C6フルオロアルキル、 任意に置換された C3-C10シクロアルキル、 任意に置換された ヘテロシクロアルキル、 任意に置換された アリール、 任意に置換されたベンジルまたは 任意に置換されたヘテロアリールであり； および
各R13は、H、 C1-C6アルキル、 C1-C6ヘテロアルキル、 C1-C6フルオロアルキル、 任意に置換された C3-C10シクロアルキル、 任意に置換された ヘテロシクロアルキル、 任意に置換された アリール、 任意に置換されたベンジル、 および 任意に置換された ヘテロアリールから独立的に選択され； または 
同じN原子に付いている２個のR13基は、それらが付いているN原子と共に、任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
nは、 0、 1 または 2である。
【０１６６】
いずれかおよび全ての実施形態に関して、置換基は、記載した代替物の一部から選択され得る。例えば、いくつかの実施形態において、nは、0または1である。他の実施形態において、nは、1である。さらに他の実施形態において、nは、0である。
【０１６７】
いくつかの場合、各 A は、 CR6であり； R3 は、 C1-C6ハロアルキル、 C1-C6ヘテロアルキル、 任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、 任意に置換されたアリール、 任意に置換されたヘテロアリール、 任意に置換された-C1-C6アルキル-シクロアルキル、 任意に置換された-C1-C6アルキル-アリール、 任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロアリール、 または -L3-RBであり； R4a は、 H、 C1-C4アルキル、 C1-C4ハロアルキル、 または -L4-RCである。いくつかの場合、 各 A は、 CR6であり； R3 は、 C1-C6ハロアルキル、 C1-C6ヘテロアルキル、 任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、 任意に置換されたフェニル、 任意に置換された単環式ヘテロアリール、 任意に置換された-C1-C6アルキル-シクロアルキル、 任意に置換された-C1-C6アルキル-フェニル、 任意に置換された-C1-C6アルキル-単環式ヘテロアリール、 または -L3-RBであり； R4a は、 H、 C1-C4アルキル、 または -L4-RCである。
【０１６８】
いくつかの場合、 各Aは、CR6であり；R3は、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-フェニル、任意に置換された-C1-C6アルキル-単環式ヘテロアリール、 または -L3-RBであり； R4a は、 H、 C1-C4アルキル、 または -L4-RCである。いくつかの場合、 各 A は、 CR6であり； R3 は、 C1-C6ハロアルキル、 C1-C6ヘテロアルキル、 または -L3-RBであり； R4a は、 H、 C1-C4アルキル、 または -L4-RCである。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、R4aは、H、C1-C4アルキルまたは-L4-RCである。いくつかの実施形態において、R4aは、HまたはC1-C4アルキルである。
【０１７０】
いくつかの場合、各Aは、CR6であり；R3は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-アリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロアリール、または-L3-RBであり；R4aは、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、または-L4-RCである。他の場合において、各Aは、CR6であり；R3は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-フェニル、任意に置換された -C1-C6アルキル-単環式ヘテロアリール、または-L3-RBであり；R4a は、C1-C4アルキル、 または-L4-RCである。他の場合において、各Aは、CR6であり；R3は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、または-L3-RBであり；R4aは、C1-C4アルキル、または-L4-RCである。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、R4aは、C1-C4アルキルまたは-L4-RCである。
【０１７２】
１つの態様において、-RCは、-CO2H、-CO2R12、-C(=O)N(R13)2、テトラゾリル、-OH、または-OR12である。別の態様において、-RCは、-CO2H、-CO2R12、-OH、または-OR12である。別の態様において、-L4-は、-C1-C6アルキル-である。
【０１７３】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する。
【０１７４】
【化８】
2011521912.tif 000009
【０１７５】
いくつかの実施形態において、R3は、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式 ヘテロアリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-フェニル、任意に置換された-C1-C6アルキル-単環式（monoyclic）ヘテロアリール、または-L3-RBである。
【０１７６】
いくつかの場合、各Aは、CR6またはNであり、ここで1または2個のA基は、Nであり；およびR3は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された ヘテロアリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-アリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロアリール、または -L3-RBである。いくつかの場合において、各Aは、 CR6 または Nであり、ここで 1 または 2個のA 基は、Nであり；および R3 は、H、C1-C6アルキル、 C1-C6ハロアルキル、 C1-C6ヘテロアルキル、 任意に置換された-C1-C6アルキル-シクロアルキル、 任意に置換された-C1-C6アルキル-フェニル、 任意に置換された-C1-C6アルキル-単環式ヘテロアリール、または -L3-RBである。いくつかの場合、各Aは、 CR6 または Nであり、 ここで 1 または 2個のA 基 は、Nであり；およびR3は、 H、 C1-C6アルキル、 C1-C6ハロアルキル、 C1-C6ヘテロアルキル、 または -L3-RBである。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、各Aは、CR6またはNであり、ここで 1個のA基は、Nである。他の実施形態において、各Aは、 CR6 または Nであり、ここで 2個のA 基 は、 Nである。
【０１７８】
１つの態様において、 式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される構造を有する。
【０１７９】
【化９】
2011521912.tif 000010
【０１８０】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される構造を有する。
【０１８１】
【化１０】
2011521912.tif 000011
【０１８２】
いくつかの実施形態において、R4aは、 H、 C1-C4アルキル または -L4-RCである。いくつかの実施形態において、R4aは、 C1-C4アルキル または -L4-RCである。いくつかの実施形態において、 R4a は、 H または C1-C4アルキルである。いくつかの実施形態において、 R4a は、 C1-C4アルキルである。いくつかの実施形態において、 R4a は、 Hである。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、各R5 は、各々、H および -CH3から独立的に選択され； RA は、 -CO2H、 -CO2R12、 -C(=O)NHSO2R12、 -C(=O)N(R13)2、 -C(=O)NH-OH、 -C(=O)NH-CN、 または テトラゾリルである。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、 -L1- は、 -C1-C6アルキル-であり； および -L3- は、 -C1-C6アルキル-である。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、 -RB は、 -CO2H、 -CO2R12、 -C(=O)NHSO2R12、 -C(=O)N(R13)2、 テトラゾリル、 -NHS(=O)2R12、 -S(=O)2N(R13)2、 -OH、 -OR12、 -SH、 -SR12、 -S(=O)R12、 -S(=O)2R12、 -N(R13)2、 -C(=O)NHC(=O)R12、 -SO2NHC(=O)R12、 または -SO2NHC(=O)N(R13)2である。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、 R2 は、 -S(=O)2R7であり、ここで、 R7 は、 C1-C6アルキル、 C1-C6フルオロアルキル、 C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、0〜3個のN原子を含む任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-フェニル、または任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロアリールである。
【０１８７】
１つの態様において、 -L1- は、 -CH2-、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-、 -CH(CH3)-、 -C(CH3)2-、 -CH2CH(CH3)-、 -CH2C(CH3)2-、 -CH=CH-、 -CH2CH=CH-、または -CH=CHCH2-である。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、 各 R4 は、各々、H、 -CH3、および-CH2CH3から独立的に選択され；または両方の R4 基は、それらが付いている炭素原子と共に、カルボニル (-C(=O)-)を形成する。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、 -X- は、単結合であり、 -O-、 または -S-である。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、 各 R5 は、 Hである。
【０１９１】
他の実施形態において、R2は、 -S(=O)2R7であり、ここで、R7 は、 C1-C6アルキル、 C1-C6フルオロアルキル、 C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、0〜3個のN原子を含む任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-フェニル、または任意に置換された-C1-C6アルキル-(単環式 ヘテロアリール)であり；-X-L1-は、 -CH2-、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-、 -CH(CH3)-、 -C(CH3)2-、 -CH2CH(CH3)-、 -CH2C(CH3)2-、 -CH=CH-、 -OCH2-、 -OCH2CH2-、 - OCH2CH2CH2-、 - OCH(CH3)-、 - OC(CH3)2-、 - OCH2CH(CH3)-、 -OCH2C(CH3)2-、 -SCH2-、 -SCH2CH2-、 - SCH2CH2CH2-、 -SCH(CH3)-、 - SC(CH3)2-、 -SCH2CH(CH3)-、 または -SCH2C(CH3)2-である。
【０１９２】
１つの態様において、 -RB は、 -CO2H、 -CO2R12、 -C(=O)N(R13)2、 テトラゾリル、 -NHS(=O)2R12、 -S(=O)2N(R13)2、 -OH、 -OR12、 -SR12、 -S(=O)R12、 -S(=O)2R12、 または -N(R13)2である。他の態様において、 -RB は、 -CO2H、 -CO2R12、 -C(=O)N(R13)2、 テトラゾリル、 -OH、 または -OR12である。
【０１９３】
１つの態様において、 各 R6 は、独立しており、H、 ハロゲン、 -CN、 -NO2、 -OH、 -OR13、 -SR12、 -S(=O)R12、 -S(=O)2R12、 -S(=O)2N(R13)2、 -NR13S(=O)2R12、 -C(=O)R12、 -OC(=O)R12、 -CO2R13、 -N(R13)2、 -C(=O)N(R13)2、 -NHC(=O)R12、 C1-C6アルキル、 C1-C6フルオロアルキル、 C1-C6フルオロアルコキシ、 C1-C6アルコキシ、 C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリールである。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、 -X-L1- は、 -CH2-、 -CH2CH2-、 -CH=CH-、 -OCH2-、 または -SCH2-である。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、 RA は、 -CO2H、 -CO2R12、 -C(=O)NHSO2R12、 -C(=O)N(R13)2、 または テトラゾリルである。 いくつかの他の実施形態において、 RA は、-CO2H、または-CO2R12である。
【０１９６】
１つの態様において、各R6は、独立しており、H、 F、 Cl、 Br、 I、 -CN、 -NO2、 -OH、 -OR13、 -N(R13)2、 C1-C6アルキル、 C1-C6フルオロアルキル、 C1-C6フルオロアルコキシ、 C1-C6アルコキシ、または C1-C6ヘテロアルキルである。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、 -X-L1- は、 -CH2-、 -CH2CH2-、 -CH=CH-、 -OCH2-、 -OCH2CH2-である。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、 R1 は、 -CH2CO2H、 -CH2CO2CH3、 -CH2CO2CH2CH3、 -CH2CH2CO2H、 -CH2CH2CO2CH3、 -CH2CH2CO2CH2CH3、 -CH=CHCO2H、 -CH=CHCO2CH3、 -CH=CHCO2CH2CH3、 -OCH2CO2H、 -OCH2CO2CH3、 -OCH2CO2CH2CH3、 -SCH2CO2H、 -SCH2CO2CH3、または-SCH2CO2CH2CH3である。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、 各 R4 は、Hである。
【０２００】
いくつかの実施形態において、各 R6 は、独立しており、 H、 F、 Cl、 Br、 I、 -OH、 -OR13、 C1-C6アルキル、 C1-C6フルオロアルキル、 C1-C6フルオロアルコキシ、またはC1-C6アルコキシである。いくつかの他の実施形態において、 各R6は、独立しており、 H、 F、 Cl、 Br、 I、 -OH、 -OCH3、 -CH3、 -CF3、 または -OCF3である。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、 n は、0である。他の実施形態において、 n は、 1である。さらに他の実施形態において、 n は 2である。
【０２０２】
１つの態様において、R1、 R3、 R4a、 R6、 R7は、表1、 2、 3、 4、 5、 6、 および 7に記載される通りである。
【０２０３】
様々な変更形態の上述の基の任意の組み合わせについて、本明細書では考慮に入れる。
【０２０４】
１つの態様において、 式（Ｉ）の化合物は、表 1、 表 2、 表 3、 表 4、 表 5、 表 6、 および 表 7に記載される化合物を含むが、これらに限定されない： 
【０２０５】
【表１】
2011521912.tif 000012
【０２０６】
【表２】
2011521912.tif 000013
【０２０７】
【表３】
2011521912.tif 000014
【０２０８】
【表４】
2011521912.tif 000015
【０２０９】
【表５】
2011521912.tif 000016
【０２１０】
【表６】
2011521912.tif 000017
【０２１１】
【表８】
2011521912.tif 000018
【０２１２】
化合物の合成
先ほどの節に記述の式（Ｉ）の化合物は、標準的な合成技術を使用して、または当該技術分野で知られている方法を本明細書中に記載されている方法と併用して合成される。更に、本明細書提示の溶媒、温度、およびその他の反応条件は異なることがある。
【０２１３】
式（Ｉ）の化合物の合成に用いられる出発物質は、合成されるか、またはアルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Co.）(ウィスコンシン州ミルウォーキー)またはシグマケミカル社（Sigma Chemical Co.）(ミズーリ州セントルイス)などに限定されない市販の供給源から入手されるかのいずれかである。本明細書中に記載されている化合物および異なる置換基を有する他の関連化合物は、Marchによる文献（ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.、 (Wiley 1992)）； CareyとSundbergによる文献（ADVANCED とWutsによる文献（PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed.、 (Wiley 1999)）などに記載のものを含む、周知の技術および材料を用いて合成される。化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書提示の式に見られる様々な成分を導入させるための、適切な試薬および条件を用いて修正され得る。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、本明細書に概説されるように調製される。模式図の様々なR基は、本明細書で明らかにされるとおりである（as defined defined herein）。
【０２１５】
6，7，8，9-テトラヒドロピリド[1，2-a]インドールの合成のための様々な方法が知られている。１つの実施形態において、6，7，8，9-テトラヒドロピリド[1，2-a]インドールは、模式図1に概説されるように合成される。
【０２１６】
【化１１】
2011521912.tif 000019
【０２１７】
模式図1は、パラジウム触媒（例えば、PdCl2(MeCN)2など）を用いて、一般構造1-ＩＩのイソトリプトファンを形成するための、構造1-Ｉのアセチレンアニリンの環化を詳説する（van Esseveldt et al、Org Lett. 2003, 5,  1717、これは、本明細書に 参照として組み込まれている）。その結果できたアルコールのメシレート（または類似の離脱基）への転換の後に起こる、THFにおけるLiBH4のような還元剤を用いるエステルの還元は、基本的な環境下で、内部環化を与え（Giles et al、Org. Process Res. Dev.、 2003、 7、 22を参照、これは、参照として組み込まれている）、三環式（tricycle）1-ＩＩＩを与える。酸性条件を用いたビス-Boc-アミンの脱保護は、それから、アミン1-ＩＶを供給する。THF における、NaHのような塩基を使用した、構造1-ＩＩの化合物のエステルでの閉環は、構造 1-Ｖのインドール-ラクタム、および酸性条件下でのアミンのその後の脱保護を提供し、それから、1-ＶＩを与える。THFにおけるLiAlH4のような還元剤を使用した、ラクタム1-VIのカルボニル基の還元は、構造 1-ＩＶの化合物を提供する。アミノ酸誘導体1-Ｉの立体化学の制御は、ラセミの、 (+)- 若しくは(-)-1-ＩＶまたは(+)- 若しくは(-)1-ＶＩの調製を可能にする。 
【０２１８】
【化１２】
2011521912.tif 000020
【０２１９】
１つの態様において、一般構造2-Ｉのジェム-ジハロオレフィン（ここで、m は、 0、 1、 2、 3 または 4である）は、ホウ素試薬（R’B、ここで、Bは、ボロン酸, ボロン酸エステルまたはアルキルボロン基である）の存在下でのタンデム環化-鈴木反応を使用して環化され、一般構造2-ＩＩのインドールを与える（Fang and Lautens、 J. Org. Chem.、 2008、73、538、これは参照として組み込まれている）。１つの態様において、R’-B は、2-ＩＶの構造を有する。構造 2-ＩＩＩ、ここで、Pは、保護基であるが、のアミノ酸前駆体の9-BBNヒドロホウ素化反応から派生したホウ素試薬を用いることは、（Ager et al、Chem. Rev.、1996、96、835、これは、参照として組み込まれている）、ラセミ体と光学的に活性な型との両方において、タンデム環化-鈴木インドール形成反応のためのカップリング試薬2-ＩＶを提供する。標準的な化学を使用する官能基の操作は、構造2-Ｖのメシレートを提供し、これは、それから、模式図1に記載されるように環化され、2-ＶＩを与える。アニリン2-Ｉの代わりにアミノピリジン誘導体を使用することは、アザインドールアナログを与える（Fang et al、 J. Org. Chem.、2007、72、5152； McLaughlin et al、 Org. Lett.、 2006、8、3307、この両方は、参照として組み込まれている)。
【０２２０】
１つの態様において、mは、 0、 1、 2、 または 3である。別の態様において、 m は、 0、 1、 または 2である。さらに別の実施形態において、 m は、 0 または 1である。別の態様において、 m は、 0である。別の態様において、mは、1である。別の態様において、mは、2である。
【０２２１】
6，7，8，9-テトラヒドロピリド[1，2-a]インドールの代替的な構造は、模式図3に示される。
【０２２２】
【化１３】
2011521912.tif 000021
【０２２３】
１つの実施形態において、構造3-ＩＩＩのアルキルインドール-2-プロピオン酸は、その結果できた二重結合の水素付加の後に起こるWittigオレフィン化を介して、構造 3-Iのインドール-2-カルボキサルデヒドから容易に得られる。別の実施形態において、構造 3-ＩＩＩのアルキルインドール-2-プロピオン酸は、構造 3-ＩＩのヒドラジンおよび適切なケトンと共にFisherインドール反応シーケンスを開始することによって調製される（Humphrey and Kuethe、Chem. Rev. 、2006、106、2875、これは、参照として組み込まれている）。tert-ブチルブロモ酢酸を用いた3-ＩＩＩのN-アルキル化は、構造3-ＩＶのインドールを与え、それから分子内アルドール反応は、構造 3-Vの三環式ケトンを生成する。構造3-Ｖのエステルの脱炭酸は、構造3-ＶＩのケトンを提供する。１つの態様において、脱炭酸は、還流しているトルエン中でシリカゲルで達成される。別の態様において、脱炭酸は、クラプコ（Krapcho）脱炭酸条件下で達成される。3-ＶＩ中のケトン基は、標準的 な化学変換を用いることによってアミンに変換され、構造3-ＶＩＩのアミンを提供する。１つの実施形態において、 構造3-ＶＩのケトンは、還元的なアミノ化条件の下、保護されたアミンと反応し、そして、形成された第二のアミンは、任意に脱保護される。１つの態様において、保護されたアミンは、ベンジルアミンである。別の態様において、構造3-ＶＩのケトンは、還元的なアミン化条件下で、アミン（R3-NH2）と共に反応し、構造3-ＶＩの化合物を提供し、ここで、そのアミンは、-R3 基で一置換されている。別の態様において、3-ＶＩ中のケトン基は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムで、アルコールに還元され、それから、塩化メシルと反応し、対応するメシレートを形成し、これは、それから、水素付加（例えば、H2、Pd/C）に続いてアジ化ナトリウムと反応し、構造3-ＶＩＩのアミンを提供する。１つの態様において、アミノ基の立体化学の制御は、還元性アミノ化シーケンスにおいて、α-メチルベンジルアミンのような鏡像異性のアミンを使用して達成される（Rosentreter et al、 Arzneim.-Forsch/Drug Res.、1989、39、1519を参照、これは、参照として組み込まれている)。別の態様において、鏡像異性の還元剤を用いるケトンの還元（Singh、Synthesis、1992、605）は、立体化学の制御でアルコールを与える。それから、メシレート化、アジドでの置換およびアジドの還元は、任意に活性なアミンを生成する。
【０２２４】
構造3-IIIのインドール化合物の合成に対する方法は、インドールの様々な合成の改変を含み、以下を含むが、これらに限定されない： Batcho-Leimgruberインドール合成、Reissertインドール合成、Hegedusインドール合成、 Fukuyamaインドール合成、Sugasawaインドール合成、Bischlerインドール合成、Gassmanインドール合成、Fischerインドール合成、Japp-Klingemannインドール合成、 Buchwaldインドール合成、Larockインドール合成、Bartoliインドール合成、 Castroインドール合成、Hemetsbergerインドール合成、Mori-Banインドール合成、Madelungインドール合成、Nenitzescuインドール合成、および他の名づけられていない反応(Katritzky、“Handbook of Heterocyclic Chemistry” Pergamon Press、Oxford, 1986； Pindur et al, J. Heterocyclic Chem.、vol 25, 1, 1987、およびRobinson ”The Fisher Indole Synthesis”, John Wiley ＆ Sons、Chichester、New York、1982；これらは各々、本明細書にその全体が参照として組み込まれている)。
【０２２５】
6，7，8，9-テトラヒドロピリド[1，2-a]インドール核の同化作用は、模式図 4に示される。
【０２２６】
【化１４】
2011521912.tif 000022
【０２２７】
１つの例において、塩基(例えば、Et3N)の存在下でR7SO2Clを使用したスルホン化に続いて起こる、適切に官能基を持たせたアルデヒド(R3(C=O)H)によるアミン4-Ｉの還元性アミノ化は、スルホンアミド４-ＩＩを与える。別の例において、反応の順序は、逆にされ、まず、アミンのスルホン化がなされ、そしてさらなる求電子剤（R3-X、ここで、 X は、ハライドのような残基であるが、これに限定されない）の付加の後に、例えば、NaHのような強塩基を用いて次のスルホンアミドがN-アルキル化される。エステル加水分解に続くアクリル酸への4-ＩＩのマイケル付加、または酸化に続く触媒の存在下での置換されたアクロレインへのマイケル付加（Austin and MacMillan J. Am. Chem. Soc. 、2002、124、1172、これは、参照として組み込まれている）は、プロピオン酸誘導体4-ＩＩＩを提供する。酢酸基の導入は、メタノールで急冷した後、塩化オキサリルで4-ＩＩをアシル化することによって達成することができ、それからMeOH中においてNaBH4でケトンを還元すると、ヒドロキシ基が提供され、これは、その後、Et3SiHおよびTFAで除去され、4-Ｖのメチルエステルを与える。4-Vのメチルエステルの加水分解は、4-Vを提供する。エステルの加水分解は、その後、酸4-Ｖを提供する。チオ酢酸の基は、CH2ClCH2Clのような塩素化された溶媒中で、 (SCH2CO2Me)2およびSO2Cl2で4-ＩＩを反応させることによって導入される。その後、エステルの加水分解は、酸4-ＶＩを提供する。4−ＩＶの化合物は、以下によって調製される：１）4-ＩＩの過酸化ベンゾイルとの反応；２）ヒドロキシを形成するためにインドールの３位で形成されたベンゾイルエステルの加水分解；３）4-ＩＶのアルキルエステルを形成するためのアルキルブロモ酢酸によるヒドロキシのアルキル化；および4）4-ＩＶを形成するための4-ＩＶのアルキルエステルの加水分解。Ph3PCHCO2Meを用いたWittig反応に続いて、4-ＩＩのホルミン化（POCl3 およびDMF）がなされ、その後、加水分解は、4-ＶＩＩを与える。１つの態様において、4-ＶＩＩにおける二重結合の水素付加は、4-ＩＩＩを提供する。
【０２２８】
１つの態様において、mは、 0、 1、 2、または3である。別の態様において、mは、0、1、または2である。さらに別の実施形態において、mは、0または1である。別の態様において、mは、0である。別の態様において、mは、1である。別の態様において、mは、2である。
【０２２９】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、4-ＩＩＩ、4-ＩＶ、4-V、4-ＶＩ、または 4-ＶＩＩの構造を有する。
【０２３０】
模式図5は、5-ＩＩのようなスルフィニ
ルケチミンへの、1，2-付加を用いた、アミンと同じ炭素への置換基の導入を説明する（Cogan and Ellman、 J. Am. Chem. Soc. 、1999、121、268、これは、参照として組み込まれている）。
【０２３１】
【化１５】
2011521912.tif 000023
【０２３２】
その結果できるスルホンアミドの開裂は、5-ＩＩＩを提供する。アミン5-ＩＩＩは、その後、さらに上記模式図4に記載のように同化される。
【０２３３】
１つの態様において、mは、0、1、2、または3である。別の態様において、mは、0、1、または2である。さらに別の実施形態において、mは、0または1である。 別の態様において、mは、0である。別の態様において、mは、1である。別の態様において、mは、2である。
【０２３４】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、5-ＩＶ、5-V、5-ＶＩ、5-ＶＩＩ、または 5-ＶＩＩＩの構造を有する。
【０２３５】
模式図に概説される方法論は、式（Ｉ）の化合物の合成に適用可能であり、ここで、1または2個のA基は、Nである。
【０２３６】
１つの態様において、1または2個のA基がNである式（Ｉ）の化合物は、模式図6に概説されるように調製される。
【０２３７】
模式図６
【０２３８】
【化１６】
2011521912.tif 000024
【０２３９】
本明細書を通じて、基とそれらの置換基は、安定した部分と化合物を提供するため当業者により選択されることが出来る。
【０２４０】
求電子試薬と求核試薬の反応による共有結合連鎖の形成
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、様々な求電子試薬又は求核試薬を用いて変更され、新たな官能基又は置換基を形成する。表８（表題「共有結合連鎖とその前駆物質の実施例」）には、変更された化合物を調整するために使用される、共有結合連鎖と前駆物質の、選択された限定されない実施例を掲載した。前駆物質官能基は、求電子試薬基及び求核試薬基として示される。
【０２４１】
表８：共有結合連鎖とその前駆物質の実施例
【０２４２】
【表１−１】
2011521912.tif 000025
【０２４３】
【表１−２】
2011521912.tif 000026
【０２４４】
保護基の使用
記載の反応において、反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、チオール又はカルボキシ基の保護は、反応へのそれらの望まない関与を回避する特定の実施形態において必要とされ、この場合、これらは最終産物において所望される。保護基は、いくつかの又は全ての反応部分を遮断し、保護基が除去されるまでこのような基の化学反応への関与を防ぐために使用される。一つの実施形態において、各々の保護基は別々の手段により除去が可能である。総合的に異なる反応状態下で開裂される保護基は、差次的な除去の要求を満たす。いくつかの実施形態において、保護基は、酸、塩基、及び／又は水素化分解により除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセチル、及びｔ−ブチルジメチルシリル等の基は酸分解性であり、Ｃｂｚ基及び／又はＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下においてカルボキシ及びヒドロキシ反応部分を保護するため特定の実施形態において使用される。Ｃｂｚ基は水素化分解により除去可能であり、Ｆｍｏｃ基は塩基分解性である。他の実施形態において、カルボキシ酸とヒドロキシ反応部分は、ｔ−ブチルカルバメート等の酸分解性の基を用いて、又は酸分解性と塩基分解性の両方に安定であるが、加水分解的に除去可能なカルバメートを用いて、遮断されたアミンの存在下において、メチル、エチル、及びアセチルに限定されない塩基分解性の基により遮断される。
【０２４５】
別の実施形態において、カルボン酸及びヒドロキシ反応部分は、ベンジル基等の加水分解的に除去可能な保護基で遮断される一方で、酸と水素結合できる能力を持つアミン基は、Ｆｍｏｃ等の塩基分解性の基で遮断される。別の実施形態において、カルボン酸反応部分は、本明細書に例証されるような、単純なエステル化合物への変換により保護され、又はそれらは、また別の実施形態において、２,４−ジメトキシベンジル等の酸化的に除去可能な基で遮断される一方で、共存するアミノ基はフッ化物分解性のシリルカルバメートで遮断される。
【０２４６】
基を遮断するアリルは、酸−及び塩基−保護基の存在下において役立ち、これは前者が安定し、金属又はｐｉ−酸触媒により引き続き除去されうるためである。例えば、アリルにより遮断されたカルボン酸は、酸分解性ｔ−ブチルカルバメート又は塩基分解性酢酸アミン保護基の存在下において、Ｐｄ（０）触媒反応で脱保護されうる。保護基のまた別の形態は、化合物又は中間体が付く樹脂である。残留物が樹脂に付く限り、その官能基は遮断され、反応できない。一旦樹脂から放出されると、官能基は反応に利用可能となる。
【０２４７】
典型的に、遮断／保護基は、ほんの一例ではあるが以下のようなものである：
【０２４８】
【化１７】
2011521912.tif 000027
【０２４９】
他の保護基は、保護基の創造又はそれらの除去に適応可能な技術の詳細な記載に加え、文献「Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999」及び文献「Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994」に記載されており、これら文献はこのような開示のための参照により本明細書に組み込まれる。
【０２５０】
化合物の更なる形態
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容可能な酸付加塩（薬学的に許容可能な塩の一種である）として、遊離塩基形態と薬学的に許容可能な無機酸又は有機酸の反応により調整される。薬学的に許容可能な無機酸又は有機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸等の無機酸と、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−４−（ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１,２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２.２.２］オクト−２−エネ−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４,４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エネ−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸等の有機酸を含むが、これらに限定されない。
【０２５１】
「薬学的に許容可能な」ものは、本明細書に用いられるように、化合物の生物学的な活動または性質を抑止しない担体又は希釈剤などの物質を表し、そしてこれは相対的に無毒である。即ち、この物質は、望まない生物学的作用を引き起こさずに、又はその中に含まれる組成物の任意の部分を備えた有害な様式で相互作用せずに、個人に投与されることもある。
【０２５２】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、投与される生物体に対して著しい刺激作用を起こさず、化合物の生物活性および特性を抑止しない化合物の製剤を表す。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの酸とを反応させることにより得られる。薬学的に許容可能な塩はまた、式（Ｉ）の化合物と、アンモニウム塩などの塩、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基の塩、及びアルギニン、リジンなどのアミノ酸を備えた塩、などを形成する塩基とを反応させることにより得られる。
【０２５３】
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物の遊離酸形態と、薬学的に許容可能な無機または有機塩基とを反応させることにより、薬学的に許容可能な塩として調整される。薬学的に許容可能な無機または有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基、又は水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を含むが、これらに限定されない。
【０２５４】
薬学的に許容可能な塩に対する言及は、その溶媒付加形態又は結晶体、特に溶媒和物又は多形体を含むことが理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化の過程中に随意に形成される。水和物は、溶媒が水の場合に形成され、又はアルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載の過程中に、都合よく調製又は形成される。ほんの一例ではあるが、式（Ｉ）の化合物の水和物は、有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により都合よく調製される。有機溶媒は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール、又はメタノールなどを含むが、これらに限定されない。更に、本明細書中に提供される化合物は、溶媒和形態と同様、非溶媒和形態で存在することがある。一般的に溶媒和形態は、本明細書中に提供される化合物と方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であると考慮される。
【０２５５】
また他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は様々な形態で調製され、この形態は非結晶形態、粉砕形態及びナノ粒子形態を含むがこれらに限定されない。更に、式（Ｉ）の化合物は、多形体としても知られる結晶形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の、様々な結晶充填配置（crystal packing arrangements）を含む。多形体は通常、様々なＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学及び電気学上の特性、安定性、並びに溶解度を備える。再結晶溶媒、晶析速度、及び保管温度等の様々な要因が単結晶形態を引き起こし、支配しうる。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を表す。いくつかの実施形態において、プロドラッグは親薬物よりも投与しやすいという理由から、しばしば役に立つことがある。プロドラッグは例えば、経口投与により生物利用が可能となることがある一方で、親薬物はそうならない。プロドラッグはまた、親薬物以上に改善された医薬組成物の溶解度を有していることがある。プロドラッグの一例は、限定せずに言えば式（Ｉ）の化合物であり、水溶性が可動性に対して有害である細胞膜をわたる転送を促進するためにエステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、一旦水溶性が有益な細胞内に入ると、カルボン酸、活性体へと代謝的に加水分解される。更なるプロドラッグの例は、ペプチドが代謝されて活性部分を現す酸基に結合された短鎖ペプチド(ポリアミノ酸)であることもある。 
【０２５７】
プロドラッグは一般的に薬物前駆体であり、この薬物前駆体は、被験体に投与して引き続き吸収された後、代謝経路による変換などのいくつかの過程を介して、活性な、又はより活性な種へと変換される。プロドラッグの中には、活性を和らげ、及び／又は薬物に溶解度或いはいくつかの他の特性を加える、プロドラッグ上に存在する化学基を有するものもある。一旦化学基がプロドラッグから開裂、及び／又は変更されると、活性な薬物が生じる。いくつかの状況において、プロドラッグは親薬物よりも投与しやすいため、しばしば役に立つ。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、経口投与により生物利用が可能となる一方で、親薬物はそうならない。更に、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有する。
【０２５８】
他の実施形態において、部位特異的組織（site-specific tissues）への薬物送達を増強する調整剤として使用するために、プロドラッグは可逆的な薬物誘導体として設計される。具体的な実施形態において、今までのプロドラッグの設計は、水が主な溶媒である領域を標的とするため、治療用化合物の有効な水溶性を高めるためのものである。文献「Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995)」、「McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994)」、文献「Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992)」、文献「J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)」、文献「J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)」、文献「Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975)」、文献「T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series」、及び文献「Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987」参照。
【０２５９】
更に、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ誘導体は、望まれるのであれば調製される（例えば、 更なる詳細については、文献「Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985」を参照）。ほんの一例として、一つの態様において適切なプロドラッグは、式（Ｉ）の任意の非誘導体化化合物を適切なカルバミル化剤と反応させることにより調製され、カルバミル化剤は、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリダート（acyloxyalkylcarbanochloridate）、炭酸パラニトロフェニルなどであるが、これらに限定されない。プロドラッグがインビボで代謝され、本明細書に明記される誘導体を生成する、本明細書に記載の化合物のプロドラッグの形態は、請求の範囲内に含まれる。実際、本明細書に記載の化合物の中には、別の誘導体又は活性化合物のプロドラッグであるものもある。 
【０２６０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の芳香環部上の部位は、様々な代謝反応に敏感である。それゆえ、芳香環構造上の適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を縮小し、最小限に抑え、又は排除する。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らす又は排除する適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、又はアルキル基である。
【０２６１】
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、同位体的に（例えば、放射性同位体を用いて）、又は別の他の手段により標識化される。手段には、発色団又は蛍光部分、生物発光標識、又は化学発行標識が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６２】
本明細書に記載の化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、１以上の原子が自然に大抵見つかる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を備える原子により置換されるという事実が無ければ、この化合物は本明細書に提示の様々な式及び構造において列挙されたものと同じである。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッソ、及び塩素の同位体であり、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどである。一つの態様において、本明細書に記載の同位体的に標識化された化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて役立つ。一つの態様において、重水素などの同位体での置換は、インビボでの半減期の増加、又は必要投与量の減少などの代謝的安定性から生じる特定の治療上の利点を与える。
【０２６３】
また別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１以上の立体中心を備えており、各々の中心は、Ｒ又はＳ配置のいずれかにおいて独立的に存在する。本明細書に提示の化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態、同様にそれらの適切な混合物全てを含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、エナンチオマーの分離は、本明細書に記載の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて行われる。他の実施形態において、解離性錯体が利用される（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、明白な物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を備えており、更に具体的な実施形態において、これら相違点を利用することにより分割される。これら実施形態において、ジアステレオマーはキラル・クロマトグラフィによって、又は溶解度の相違に基づく分離/分解技術によって分離される。光学的に純粋なエナンチオマーは、その後、ラセミ化を生じない任意の実用的な手段により、分解剤と共に回収される。文献「Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomars, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc, 1981」参照。
【０２６４】
更に、特定の実施形態において、本明細書提供の化合物は幾何異性体として存在する。本明細書提供の化合物及び方法は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、及びツザメン（Ｚ）異性体、同様にそれらの適切な混合物を全て含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、本明細書に記載の分子式の範囲内にあるように意図されている。本明細書提供の化合物及び方法の更なる実施形態において、単一の予備段階、組み合わせ、または相互変換から得られるエナンチオマー及び／又はジアステレオ異性体の混合物が予測される。
【０２６５】
特定の化学用語
特に明記しない限り、明細書と請求項を含む、この出願に用いられる次のような用語は、下記の定義を備える。明細書と添付の請求項で使用されているように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その内容が明確に違ったように指示されない限り、複数の指示標的を含むということを留意しなければならない。特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、「又は」、或いは「及び」の使用は特に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。更に、用語「含んでいる(including)」の使用は、「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含まれる(included)」といった他の形態と同じく、制限はない。
【０２６６】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を表す。アルキル部分は、飽和アルキル基、又は不飽和アルキル部分である。アルキル部分は、飽和であろうと不飽和であろうと、分岐鎖、直鎖であり、又は環状部を含むことがある。アルキルが付く点は炭素原子にあり、炭素原子は環の一部ではない。「アルキル」基はアルキル鎖に１〜１０個の炭素原子を備えることもある（本明細書ではいかなる場合も、「１〜１０」などの数的範囲は、指定された範囲の各々の整数を表す。例えば「１〜１０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、及び最大１０個の炭素原子を含むものからなり得ることを意味するが、本定義はまた、数の範囲が指定されない用語「アルキル」の発生を占める。）いくつかの場合において、アルキル基は、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、又は同様の名称として表されることがある。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、アルキル鎖に１個、２個、３個、４個、５個、又は６個の炭素原子が存在するということを示す。一つの態様において、アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからなる基から選択される。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エチニル（ethenyl）、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどを含むが、これらに限定されない。一つの態様において、アルキルはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの場合において、アルキルは二価であることが理解される。二価アルキルは、上述のアルキル基を含む。
【０２６７】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を表し、この場合アルキルは本明細書に定義されている。
【０２６８】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子を含む、非局在化されたπ−電子系を備える平面環を表し、ｎは整数である。芳香環は５、６、７、８、９、１０、又は１０個より多い原子から形成されることがある。芳香族は随意に置換される。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えばフェニル）及び複素環式アリール（又は「ヘテロアリール」或いは「芳香族複素環」）基（例えばピリジン）の両方を含む。この用語は単環式、又は融合多環式（即ち、近接する対となる炭素原子を共有する環）基を含む。
【０２６９】
用語「炭素環式」は、環の基幹を形成する原子がすべて炭素原子である環、または環系を表す。このように、この用語は、従って、環の基幹が炭素とは異なる原子を少なくとも一つ含む複素環から、炭素環を区別する。
【０２７０】
本明細書に使用されているように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を表す。一つの態様において、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。アリール基は随意に置換される。アリール基の例は、フェニル、及びナフタレニルを含むが、これらに限定されない。一つの態様において、アリールはフェニルである。構造次第では、アリール基はモノラジカル又はジラジカル（即ち、アリーレン基）となることがある。
【０２７１】
用語「シクロアルキル」は、その中で環を形成する原子（即ち、骨格原子）の各々が炭素原子である単環式又は多環式脂肪族、非芳香族ラジカルを表す。シクロアルキルは飽和、または部分的に不飽和されることがある。シクロアルキルは芳香環と融合することもあり、付着点は芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は３〜１０個の環状原子を備える基を含む。シクロアルキル基の説明的な例は、以下の群を含むがこれらに限定されない： 
【０２７２】
【化１８】
2011521912.tif 000028
【０２７３】
いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロオクチルの中から選択される。いくつかの実施形態において、二環式シクロアルキル基は、インダニル、インデニル、及び１,２,３,４−テトラヒドロナフタレニルの中から選択される。シクロアルキル基は置換される、又は置換されないこともある。構造次第では、シクロアルキル基はモノラジカル、又はジラジカル（即ち、シクロプロパン−１,１−ジイル、シクロブタン−１,１−ジイル、シクロペンタン−１,１−ジイル、シクロヘキサン−１,１−ジイル、シクロヘプタン−１,１−ジイルなどのシクロアルキレン基であるが、これらに限定されない）となることがある。
【０２７４】
用語「エステル」は、式−ＣＯ２Ｒを備えた化学部分を表し、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）、及びヘテロ脂環式（環炭素を通じて結合される）からなる基から選択される。本明細書に記載の化合物上のヒドロキシ又はカルボキシル側鎖はどれも、望まれるのであればエステル化される。このようなエステルを作る手順及び特別な基の例は、文献「Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999」等の情報源に見つかる。
【０２７５】
用語「ハロ」、又は代わりに「ハロゲン」、或いは「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【０２７６】
用語「ハロアルキル」は、１以上の水素原子が１以上のハロゲン原子により置換されるアルキル基を表す。一つの態様において、ハロアルキルはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。ハロアルキルの限定されない例は、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３などを含む。
【０２７７】
用語「フルオロアルキル」は、１以上の水素原子がフッ素原子により置換されるアルキルを表す。一つの態様において、フルオロアルキルはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。フルオロアルキルの限定されない例は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３などを含む。
【０２７８】
用語「フルオロアルコキシ」は、１以上の水素原子がフッ素原子により置換されるアルコキシを表す。フルオロアルコキシの限定されない例は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ（ＣＨ３）３などを含む。
【０２７９】
用語「ヘテロアルキル」は、１以上のアルキルの骨格原子が炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、又はそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を表す。一つの態様において、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６へテロアルキルである。例は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び、ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３などを含むが、これらに限定されない。
【０２８０】
用語「複素環」又は「複素環式」は、環に１〜４個のヘテロ原子を含む複素芳香環（ヘテロアリールとしても知られている）及びヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基）を表し、環内の各々のヘテロ原子はＯ、Ｓ、及びＮから選択され、各々のヘテロ脂環式基は、任意の環が２つの隣接するＯ又はＳ原子を含まない条件で、環系に４〜１０個までの原子を備える。非芳香族複素環式基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系内にほんの３個の原子しか備えていない基を含むが、芳香族複素環式基は少なくとも５個の原子をその環系内に備えなければならない。複素環式基はベンゾ融合した環系を含む。３員複素環式基の例はアジリジニルである。４員複素環式基の例はアゼチジニルである。５員複素環式基の例はチアゾリルである。６員複素環式基の例はピリジルであり、１０員複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族複素環式基はの例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、及びキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。前述の基は、それらが可能な場合にＣ−付加又はＮ−付加であることがある。例えば、ピロール由来の基は、ピロール−１−イル（Ｎ−付加）又はピロール−３−イル（Ｃ−付加）であることがある。更に、イミダゾル由来の基は、イミダゾル−１−イル又はイミダゾル−３−イル（両方ともＮ−付加）、又はイミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、又はイミダゾル−５−イル（全てＣ−付加）であることがある。複素環式基はベンゾ融合環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの一つか二つのオキソ（＝Ｏ）部分で置換されることがある。
【０２８１】
「ヘテロアリール」、又はその代わりに「複素芳香族」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１以上の環へテロ原子を含むアリール基を表す。ヘテロアリール基の説明的な例は、以下の群を含むが、これらに限定されない：
【０２８２】
【化１９】
2011521912.tif 000029
【０２８３】
一つの態様において、ヘテロアリールはＣ１―Ｃ１０ヘテロアリールである。別の態様において、ヘテロアリールはＣ２―Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの場合において、ヘテロアリールは環内に少なくとも一つのＮ原子を備える。一つの態様において、単環式ヘテロアリールはＣ１―Ｃ５ヘテロアリールである。一つの態様において、二環式ヘテロアリールはＣ５―Ｃ１０ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環内に１−３個のＮ原子を備える。単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びフラザニルを含む。
【０２８４】
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素、硫黄から選択されるヘテロ原子を少なくとも一つ含むシクロアルキル基を表す。ラジカルは、アリール又はヘテロアリールと融合することもある。非芳香族複素環として表される、ヘテロシクロアルキル基の説明的な例は、以下の群を含む：
【０２８５】
【化２０】
2011521912.tif 000030
【０２８６】
いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルはオキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、及びインドリニルから選択される。用語「ヘテロ脂環式」はまた、炭水化物の環状形態をすべて含む。炭水化物は、単糖類、二糖類、及びオリゴ糖を含むが、これらに限定されない。一つの態様において、ヘテロシクロアルキルはＣ２―Ｃ１０へテロシクロアルキルである。別の態様において、ヘテロシクロアルキルはＣ４―Ｃ１０へテロシクロアルキルである。一つの態様において、ヘテロシクロアルキルは環内に１又は５個のＮ原子を備える。
【０２８７】
用語「単結合」又は「単一結合」は、結合により連結された原子がより大きな部分構造の一部であると考えられる場合、二つの原子または二つの部分間の化学結合を表す。一つの態様において、本明細書に記載の基が単結合の場合、参照された基は、それにより単結合の、残存する確認された基の間での形成が可能となることにより、存在しない。 
【０２８８】
用語「員環」は、あらゆる環式構造を含む。用語「員」は、環を構築する骨格原子の数の表示を意味する。したがって、例えば、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラニル、及びチオピラニルは６員環であり、シクロペンチル、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルは５員環である。
【０２８９】
用語「部分」は、分子の特定の区域又は官能基を表す。化学的部分は、分子に埋め込まれた、又は付加された化学物質としばしば認識される。
【０２９０】
用語「随意に置換された」又は「置換された」は、参照の基がアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、及びアミノから個別及び独立的に選択される１以上の追加の基と共に置換されることがあるということを表す。一例として、随意置換基は、ハライド、−ＣＮ、−ＮＯ２、又はＬ５Ｒ５であり、式中、各々のＬ５は、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、又は−（Ｃ１―Ｃ６アルキル）から独立的に選択され、各々のＲ５は、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はへテロシクロアルキルから選択される。上記の置換基の保護誘導体を形成する保護基は、上記の「Greene and Wuts」等の情報源にて見られる。一つの態様において、随意置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−アリールから選択される。一つの態様において、随意置換基はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）２、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、又は−ＳＯ２アルキルである。また他の態様において、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、及び−ＣＦ３から選択される１以上の置換基で置換される。いくつかの実施形態において、置換基は一以上の保護基で置換される。いくつかの実施形態において、置換基は一つの保護基で置換される。
【０２９１】
本明細書に用いられるように、用語「カルボン酸バイオイソスター（bioisostere）」は、カルボン酸部分として類似の物理的及び／又は化学的性質を示す官能基又は部分を表す。カルボン酸バイオイソスターは、カルボン酸基のものと類似の生物学的性質を備える。カルボン酸部分を伴う化合物は、カルボン酸バイオイソスターと交換されたカルボン酸部分を備えることがあり、カルボン酸含有化合物と比較した場合に同じ物理的及び／又は生物学的性質を備える。例えば、一つの実施形態において、カルボン酸バイオイソスターは、生理学的なｐＨにて、略同じ範囲までカルボン酸基としてイオン化する。カルボン酸のバイオイソスターの例は、以下のものを含むが、これらに限定されない。
【０２９２】
【化２１】
2011521912.tif 000031
【０２９３】
特定の実施形態において、本明細書提示の化合物は、１以上の立体中心を備えており、各々の中心は、Ｒ又はＳ配置のどちらかに独立的に存在する。本明細書提示の化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態、同様にそれらの適切な混合物を全て含む。立体異性体は、望まれるのであれば、キラル・クロマトグラフィカラムによる立体異性の分離などの方法により得られる。
【０２９４】
本明細書に記載の方法および製剤は、式（Ｉ）の構造を備える化合物のＮ−オキシド（適切であれば）の使用、結晶形態（多形体としても知られている）の使用、又は薬学的に許容可能な塩、同様に、同じタイプの活性を備えるこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在することもある。全ての互変異性体は、本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれる。具体的な実施形態において、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を備える溶媒和形態に存在する。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は非溶媒和形態に存在する。
【０２９５】
特定の薬学及び医学用語
本明細書に使用されているように、製剤、組成物、又は部分に関して、用語「許容可能な」は、治療を受ける被験体の全般的な健康に対し、持続的な有害な効果を及ぼさないことを意味する。
【０２９６】
用語「調節する」は、本明細書に用いられるように、標的の活性を変化させるため標的と直接的または間接的に相互作用することを意味する。標的の活性の変化には、ほんの一例ではあるが、標的の活性の増強、標的の活性の抑制、標的の活性の制限、又は標的の活性の拡大が含まれる。
【０２９７】
用語「モジュレータ」は、本明細書に用いられるように、標的と直接的又は間接的のどちらかで相互作用する分子を表す。相互作用は、アゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、又はアンタゴニストなどの相互作用を含むが、これらに限定されない。一つの実施形態において、モジュレータはアンタゴニストである。
【０２９８】
用語「アゴニスト」は、本明細書に用いられるように、特定の受容体に結合し、細胞内で反応を引き起こす化合物、薬物、酵素活性剤、又はホルモンモジュレータなどの分子を表す。アゴニストは、同じ受容体に結合する内因性リガンド（プロスタグランジン、ホルモン、又は神経伝達物質など）の作用を模倣する。
【０２９９】
用語「アンタゴニスト」は、本明細書に用いられるように、別の分子の作用又は受容体部位の活性を減少、抑制、又は妨げる化合物などの分子を表す。アンタゴニストは、競合性アンタゴニスト、非競合性アンタゴニスト、不競合性アンタゴニスト、半アゴニスト、または逆アゴニストを含むが、これらに限定されない。
【０３００】
競合性アンタゴニストは、内因性リガンド又はアゴニストと同じ結合部位（活性部位）で受容体に可逆的に結合するが、受容体を活性化しない。
【０３０１】
非競合性アンタゴニスト（アロステリックアンタゴニストとしても知られている）は、アゴニストから明確に分離された結合部位に結合し、他の結合部位を経由してその受容体に作用を及ぼす。非競合性アンタゴニストは、結合のためにアゴニストと競合しない。結合したアンタゴニストは、受容体のアゴニストの親和性を低下し、又は作動体の結合後に受容体活性化に必要となる、受容体内の立体構造的な変化を妨げることもある。
【０３０２】
不競合性アンタゴニストは、分離アロステリック結合部位に結合できる前に、アゴニストにより受容体活性化を必要とするという点で、非競合性アンタゴニストと異なる。
【０３０３】
半アゴニストは、所与の受容体にて、最大受容体占有後に誘発される機能的反応の大きさが異なることがある薬として定義される。半アゴニストはアゴニストであるが、半アゴニストが、普通のアゴニストと同時投与される場合、受容体占有のため普通のアゴニストと競合することから、競合性アンタゴニストとして作用し、普通のアゴニスト単独で観察される受容体活性化の純減を生じさせる。
【０３０４】
逆アゴニストは、アンタゴニストと同じ作用を備えることができるが、様々な一連の下流の生物学的反応を引き起こす。構築的に、内因性または基本活性を示す活性な受容体は、逆アゴニストを備えることがあり、古典的アンタゴニストなどの結合アゴニストの作用を遮断するだけでなく、受容体の基本活性も抑える。
【０３０５】
用語「ＰＧＤ２依存性」は、本明細書に用いられるように、ＰＧＤ２無しで生じない、または同じ程度までは生じない疾病又は障害を表す。
【０３０６】
用語「ＰＧＤ２媒介性」は、本明細書に用いられるように、ＰＧＤ２無しで生じることもあるが、ＰＧＤ２が存在する場合にも生じることがある疾病又は障害を表す。
【０３０７】
用語「ぜん息」は、本明細書に用いられるように、あらゆる原因（内因性、外因性、又はその両方、アレルギー性又は非アレルギー性）の気道収縮に関連する、肺気流の変動により特徴付けられる、肺のあらゆる障害を表す。ぜん息という用語は、原因を示すため１以上の形容詞と共に用いられることもある。
【０３０８】
用語「鼻炎」は、本明細書に用いられるように、あらゆる原因（内因性、外因性、又はその両方、アレルギー性又は非アレルギー性）による鼻粘膜の裏層の炎症が存在する、鼻のあらゆる障害を表す。
【０３０９】
用語「骨疾患」は、本明細書に用いられるように、不適切な骨の再形成、損失又は増加、骨減少症、骨軟化症、骨線維症、及びパジェット病などを含む骨の疾患や疾病を表すが、これらに限定されない。
【０３１０】
用語「循環器疾患」は、本明細書に用いられるように、心臓又は血管、もしくはその両方に影響を及ぼす疾患を表す。疾患には、不整脈（心房性または心室性、もしくは両方）
；アテローム性動脈硬化及びその後遺症；狭心症；心臓性律動障害；心筋虚血；心筋梗塞；心臓性または血管性動脈瘤；血管炎、卒中；四肢、臓器、または組織の末梢閉塞性動脈症；脳、心臓、又は他の臓器、もしくは組織の虚血後の再灌流傷害；内毒素性、手術、又は外傷性ショック；高血圧、心臓弁膜症、心不全、異常血圧；ショック；血管収縮（偏頭痛に関連するものも含む）；単一臓器又は組織に限定される血管異常、血管炎症、血管不全が含まれるが、これらに限定されない。
【０３１１】
用語「癌」は、本明細書に用いられるように、制御されない方法で増殖し、場合によっては転移（拡大）する傾向がある細胞の異常成長を表す。癌の種類は、固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、又は他の内分泌臓器（甲状腺）、前立腺、皮膚（メラノーマ）の腫瘍）、又は血液腫瘍（白血病など）などを含むが、これらに限定されない。
【０３１２】
用語「担体」は、本明細書に用いられるように、細胞または組織への化合物の組み込みを促進する、相対的に無毒な化学化合物、又は薬剤を表す。
【０３１３】
用語「同時投与」などは、本明細書に用いられるように、一人の患者に対して選択された治療薬剤の投与を包含することを意味し、同じ又は異なる投与経路、もしくは同じ又は異なる投与時間により薬剤が投与される処置レジメンを含むことが意図されている。
【０３１４】
用語「皮膚科疾患」は、本明細書に用いられるように、皮膚障害を表す。このような皮膚科疾患は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、接触性皮膚炎湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレンラルソ症候群、蕁麻疹などの増殖性又は炎症性皮膚障害を含むが、これらに限定されない。
【０３１５】
用語「希釈剤」は、送達前に対象となる化合物を希釈するために用いられる化学化合物を表す。希釈剤はまた、より安定した環境を提供出来るため、化合物を安定させるために用いられることもある。緩衝液（ｐＨ制御、または維持もできるもの）で溶解された塩は、希釈剤として当技術分野で利用され、希釈剤はリン酸緩衝生理食塩溶液を含むが、これに限定されない。
【０３１６】
用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、本明細書に用いられるように、処置される疾患又は疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与される薬剤又は化合物の十分な量を表す。その結果、疾患の兆候、症状、又は原因を減少及び／又は軽減し、或いは生物系の任意の他の所望の改変をもたらすこともできる。例えば、治療上の使用に「有効な量」は、疾患の症状を臨床的に大きく減少するのに必要とされる、本明細書に記載の化合物を含む組成物の量である。適切で「効果的」な量は、いかなる個体の場合でも、用量増加試験などの技術を使用して定められることがある。
【０３１７】
用語「増大する（enhannce）」又は「増大している（enhancing）」は、本明細書に用いられるように、効力又は持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加又は延長することを意味する。したがって、治療薬剤の効果を高めることに関して、「増大している」という用語は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、他の治療薬剤のある系に対する効果を増強または延長する能力を表す。用語「増大に有効な量」は、本明細書に用いられるように、所望の系において別の治療薬剤の効果を増強するのに適切な量を表す。
【０３１８】
用語「線維症」又は「線維化疾患」は、本明細書に用いられるように、急性または慢性的炎症を伴い、細胞及び／又はコラーゲンの異常蓄積に関連する疾病を表す。疾病には、心臓、腎臓、関節、肺、又は皮膚などの個々の臓器又は組織の線維症が含まれるが、これらに限定されない。用語「線維症」又は「線維化疾患」は、例えば特発性肺線維症及び原因不明の線維症肺胞炎などの障害も含む。
【０３１９】
用語「医源性」は、内科的又は外科的治療により生じる又は悪化する、ＰＧＤ２依存の又はＰＧＤ２媒介の疾病、障害、又は疾患を意味する。
【０３２０】
用語「炎症性疾患」は、疼痛、熱感、発赤、膨張、及び機能消失（一次的又は恒久的）の１以上の兆候により特徴化されるそれら疾患や疾病を表す。炎症は多くの形態を取り、急性、接着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬化性、散在性、汎発性、浸出性、線維素性、線維性、限局性、肉芽種性、過形成性、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、可塑性、 生産性、増殖性、偽膜性、化膿性、硬化性、漿液形成性、漿液性、 単純性、特異性、亜急性、膿性、毒性、外傷性、及び／又は潰瘍性などの１以上の炎症を含むが、これらに限定されない。炎症性障害は更に、血管（結束製多発動脈炎、側頭動脈炎）、関節（関節炎：結晶性、骨性、乾癬性、反応性、リウマチ性、ライター症候群）、消化管（大腸炎）、皮膚（皮膚炎）、又は多臓器及び組織（全身性エリテマトーデス）などに影響を及ぼすものを含むが、これらに限定されない。
【０３２１】
用語「免疫不全」は、内因性又は外来性抗原に対する不適当又は有害反応により特徴化された、疾患又は疾病を表す。内因性又は外来性抗原は、細胞機能障害又は破壊をもたらし、その結果臓器又は組織の障害或いは破壊をもたらすことがあり、炎症の兆候又は症状により付随される、或いは付随されないこともある。
【０３２２】
用語「キット」及び「製造品」は、同義語として用いられる。
【０３２３】
本明細書開示の化合物の「代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を表す。用語「代謝される」は、本明細書に用いられるように、有機体によって特定の物質が変化する過程（加水分解反応、及び酵素により触媒された反応などを含むが、これらに限定されない）の全体を表す。従って、酵素はある化合物に対して具体的な構造上の変化を生成することもある。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応及び還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフィヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。本明細書開示の化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び宿主から採取した組織サンプルの解析により、又は肝細胞を用いた化合物のインビトロでの恒温放置及び得られた化合物の分析のいずれかにより、随意に同定される。
【０３２４】
用語「神経生成疾患」又は「神経系疾患」は、本明細書に用いられるように、脳、脊髄、又は末梢神経系の構造又は機能を変化させる疾病を表す。この疾病は、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、多発性硬化症、ニューロパシー、パーキンソン病、鈍的外傷又は外科手術による外傷の後に見られるもの（術後認知性機能障害や、脊髄又は脳幹の損傷を含む）、同様に変性椎間板症や坐骨神経痛などの障害の神経学的な態様を含むが、これらに限定されない。頭辞語「ＣＮＳ」は、中枢神経系、即ち脳や脊髄の障害を表す。
【０３２５】
用語「眼性疾患（ocular disease）」又は「眼疾患（ophthalmic disease）」は、本明細書に用いられるように、片目又は両目に影響を及ぼし、同様に周辺組織に対し潜在的に影響を及ぼす疾患を表す。眼性疾患又は眼疾患は、結膜炎、網膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、春期カタル結膜炎、乳頭性結膜炎などを含むが、これらに限定されない。
【０３２６】
用語「間質性膀胱炎」は、下腹部の不快感、頻繁及び時々に痛みを伴う排尿により特徴化される障害を表す。痛みを伴う排尿は、解剖学的異常、感染、毒素、外傷、又は腫瘍により生じない。
【０３２７】
用語「医薬配合」は、本明細書に用いられるように、１より多い活性部分の混合又は結合により生じた生成物を表し、活性部分の固定配合と非固定配合の両方を含む。用語「固定配合」は、活性部分、例えば式（Ｉ）の化合物と助剤の両方が、単一の存在又は単回用量の形態で患者に同時投与されることを表す。用語「非固定配合」は、活性部分、例えば式（Ｉ）の化合物と助剤が、具体的な時間制限の介入なく同時に、平行して、又は連続して別々の実体として患者に投与されることを表し、このような投与は患者の体に二つの化合物の有効なレベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の活性部分の投与に適応する。
【０３２８】
用語「医薬組成物」は、式（Ｉ）の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤等の他の化学部分との混合物を表す。医薬組成物は生物体への化合物投与を促進する。化合物投与のあらゆる技術は、当該技術分野に存在し、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、及び局所投与などを含むが、これらに限定されない。
【０３２９】
用語「呼吸器疾患」は、本明細書に用いられるように、鼻、喉、喉頭、耳管、気管、気管支、肺、筋肉に関わるもの（例えば、横隔膜及び肋間）、及び神経などの、呼吸に関連する臓器に影響を及ぼす疾患を表す。呼吸器疾患は、ぜん息、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性（外因性）ぜん息、非アレルギー性（内因性）ぜん息、重症急性ぜん息、慢性ぜん息、臨床ぜん息、夜間ぜん息、好中球ぜん息、アレルゲン誘発性ぜん息、アスピリン感受性ぜん息、運動誘発性ぜん息、等炭酸ガス性過換気症、小児期に発症するぜん息、成人期に発症するぜん息、咳型ぜん息、職業性ぜん息、ステロイド耐性ぜん息、季節性ぜん息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎又は肺気種を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、及び／又は気道炎症並びに嚢胞性線維症及び低酸素症などの疾患を含むが、これらに限定されない。
【０３３０】
用語「被験体」又は「患者」は、哺乳動物及び非哺乳動物を含む。哺乳例の例は、ヒト、チンパンジーなどの非人間霊長類、及び他の大型または小型類人猿種、牛、馬、羊、ヤギ、豚といった家畜、ウサギ、犬、猫などの家庭用動物、ラット、マウス、モルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などの哺乳動物分類のあらゆる一員を含むが、これらに限定されない。非哺乳動物の例は、鳥類や魚類などを含むが、これらに限定されない。一つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。 
【０３３１】
用語「処置する（treat）」、「処置している（treating）」、及び「処置（treatment）」は、本明細書に用いられるように、予防的及び／又は治療的にのいずれかで、疾患又は疾病の症状を軽減、減少、又は改善すること、更なる症状を予防すること、症状の根底にある代謝の原因を改善または予防すること、疾患又は疾病を抑制すること、例えば疾患又は疾病の進行を停止すること、疾患又は疾病を緩和すること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病により生じる状態を緩和すること、或いは疾患又は疾病を止めることを含む。
【０３３２】
投与経路
適切な投与経路は、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、及び局所投与を含むが、これらに限定されない。更に、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、及び鼻腔内注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注入も含む。
【０３３３】
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、全身様式よりもむしろ局所様式で、例えばしばしばデポー製剤又は徐放性製剤において、臓器に直接化合物を注入することで、投与される。具体的な実施形態において、長期間作用型製剤は、移植（例えば皮下、又は筋肉内に）又は筋肉内注射により投与される。更に、他の実施形態において、薬は標的とする薬送達系において、例えば、臓器特異的抗体（organ-specific antibody）に覆われたリポソームにおいて送達される。このような実施形態において、リポソームは臓器に対し標的とされ、臓器により選択的に取り込まれる。また他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、急速放出製剤の形態、拡張放出製剤の形態、または中間体放出製剤の形態で提供される。また他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は局所的に投与される。
【０３３４】
医薬組成物／製剤
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物へと処方される。具体的な実施形態において、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤に処理することを促進する賦形剤及び助剤を含む、１以上の生理学的に許容可能な担体を用いて、従来の方式で処方される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。薬学的に許容可能なあらゆる技術、担体、及び賦形剤は、本明細書に記載の医薬組成物を処方するのに適したものとして使用される。文献「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)」、「Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975」、「Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980」、及び「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)」参照。
【０３３５】
本明細書に提供されるものは、式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容可能な希釈剤（複数）、賦形剤（複数）、又は担体（複数）を含む医薬組成物である。特定の実施形態において、記載の化合物は、式（Ｉ）の化合物が併用療法におけるように他の活性部分と混合される医薬組成物として投与される。本明細書に含まれるものは、下の区分及びこの開示の至る所にある併用療法において説明されている、活性分子の全ての組み合わせである。具体的な実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を１つ以上備える。
【０３３６】
医薬組成物とは、本明細書で使用されるように、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘安定剤、および／または賦形剤のような他の化学成分を含む、式（I）の化合物の混合物のことを言う。特定の実施形態において、医薬組成物は、有機体への化合物の投与を容易にする。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される処置方法又は使用を行うことで、本明細書に提供される治療的に有効な量の式（I）の化合物は、処置されるべき疾患または疾病を有する哺乳動物に医薬組成物として投与される。特定の実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。特定の実施形態において、治療的に有効な量は、被験体の疾患の重症度、年齢、および相対的な健康状態、使用される化合物の力価および他の成分に依存して変化する。本明細書に記載される化合物は、単一で、または混合物の成分としての１以上の治療薬剤と組合わせて使用される。
【０３３７】
１つの実施形態において、１以上の式（I）の化合物は、水溶液中に処方される。特定の実施形態において、その水溶液は、ほんの一例であるが、ハンクス溶液、リンガー溶液のような生理的に適合する緩衝液、または生理的食塩水の緩衝液から選択される。他の実施形態において、１以上の式（I）の化合物は、粘膜投与のために処方される。特定の実施形態において、粘膜用製剤は、浸透すべきバリアにとって適切である浸透剤を含む。本明細書に記載の化合物が、他の非経口投与のために処方されるさらに他の実施形態において、適切な処方は、水溶性または非水溶性の溶液を含む。特定の実施形態において、そのような溶液は、生理学的に適合する緩衝液および／または賦形剤を含む。
【０３３８】
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、経口投与のために処方される。式（I）の化合物を含む本明細書に記載の化合物は、例えば、薬学的に許容可能な担体または賦形剤などと、活性な化合物を混合させることによって処方される。 様々な実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ほんの一例であるが、錠剤、粉剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などを含む、経口の投与形態で処方される。
【０３３９】
特定の実施形態において、経口使用の医薬調製物は、一もしくはそれより多い固体の賦形剤を、本明細書中に記載されている一もしくはそれより多い化合物と混合することによって得られ、必要に応じて、錠剤または糖衣錠コア(dragee cores)を得るために、結果得られた混合物を任意に粉砕し、適切な助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理することで得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類；例えばトウモロコシでん粉、小麦でん粉、米でん粉、ジャガイモでん粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微晶質性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製剤；またはポリビニルピロリドン(PVPまたはポビドン)、またはリン酸塩カルシウムなどのその他のもの、のようなフィラー（添加剤）である。具体的な実施形態において、崩壊剤は任意に加えられる。崩壊剤は、ほんの一例ではあるが、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、あるいはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩を含む。
【０３４０】
一つの実施形態において、糖衣錠コアや錠剤などの剤形は、一もしくはそれより多い適切なコーティングを提供する。具体的な実施形態において、濃縮糖液は、剤形をコーティングするために使用される。糖液は、ほんの一例ではあるが、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒、または混合溶媒などのさらなる成分を任意に含む。染料および/または色素はまた、同定目的のためコーティングへ任意に加えられる。更に、染料および/または色素は、活性な化合物の投与量の異なる組み合わせを特徴づけるため任意に利用される。
【０３４１】
特定の実施形態において、本明細書中に記載されている少なくとも一つの治療上有効な量の化合物は、他の経口剤形態で処方される。経口剤形態は、ゼラチン製の柔らかい密封されたカプセル剤のみでなく、ゼラチン製の押し出しカプセル剤、およびグリセロールやソルビトールなどの可塑剤を含む。具体的な実施態様において、押し出しカプセル剤は、一もしくはそれより多いフィラーと混合された活性成分を含む。フィラーは、ほんの一例ではあるが、ラクトース、でん粉などの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意に安定剤を含む。他の実施形態において、軟カプセル剤は適切な液体中で溶解または懸濁された一もしくはそれより多い活性な化合物を含む。適切な液体は、ほんの一例ではあるが、一もしくはそれより多い脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールを含む。更に、安定剤（stabilizer）は任意に加えられる。 
【０３４２】
他の実施形態において、本明細書中に記載されている治療上有効な量の少なくとも一つの化合物は、口腔投与または舌下投与のために処方される。口腔投与または舌下投与に適した製剤は、ほんの一例ではあるが、錠剤、ロゼンジ剤、またはゲル剤を含む。更に他の実施態様において、本明細書中に記載されている化合物は、ボーラス注入または持続注入に適した製剤を含む、非経口注入のために処方される。具体的な実施形態において、注入用製剤は、単位剤形で(例えばアンプルで)、または複数回用量容器で提供される。保存剤は、注入製剤へ任意に加えられる。更なる他の実施形態において、式（I）の医薬組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の、滅菌の懸濁剤、溶剤、またはエマルションとして、非経口注入に適した形態で処方される。非経口注入製剤は、懸濁剤、安定剤、および/または分散剤などの処方剤（formulatory agent）を任意に含む。具体的な実施形態において、非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の活性な化合物の水溶液を含む。更なる実施形態において、活性な化合物の懸濁剤は、適切な油性注入懸濁剤として調製される。本明細書中に記載されている医薬組成物で使用される適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ほんの一例ではあるが、ごま油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、 またはリポソームを含む。一つの具体的な実施形態において、水性注入懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランのような懸濁剤の粘度を増加させる物質を含む。懸濁剤は、高濃縮溶液の調製を可能にするため、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤を任意に含む。代わりに、他の実施形態において、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水と共に構成するための粉末形態である。
【０３４３】
更なる他の実施形態において、式（I）の化合物は局所的に投与される。本明細書中に記載されている化合物は、溶液、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム、または軟膏といった様々な局所投与が可能な組成物へと処方される。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張増強剤、緩衝剤、および保存剤を任意に含む。
【０３４４】
更に他の実施形態において、式（I）の化合物は経皮投与のために処方される。具体的な実施形態において、経皮製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを利用し、そして、ポリマーまたは粘着剤で溶解および/または分散した親油性エマルションまたは緩衝水溶液になることが可能である。様々な実施形態において、このようなパッチは、治療剤の連続送達、パルス送達、またはオンデマンド送達に合わせて構築される。更なる実施形態において、式（I）の化合物の経皮送達は、イオン泳動性パッチなどの手段により達成される。特定の実施形態において、経皮パッチは、式（I）の化合物の制御送達を提供する。具体的な実施形態において、吸収速度は、律速膜（rate-controlling membrane）を使用することで、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルの中に補足することで低減される。代替の実施形態において、吸収促進剤は吸収性を高めるために使用される。吸収促進剤または担体は、皮膚を介する通過を補助する、薬学的に許容可能な吸収性溶媒を含む。例えば、一つの実施形態において、経皮装置は、支持部材、任意に担体と共に、化合物を含むリザーバー、任意で制御された所定の速度で長時間にわたって宿主の皮膚に化合物を送達するための律速用バリア、および皮膚に装置を固定する手段を含む包帯の形態である。
【０３４５】
他の実施形態において、式（I）の化合物は、吸入投与のために処方される。吸入投与に適した様々な形態は、エアロゾル、ミスト、または粉末を含むが、これら限定されない。式（I）の医薬組成物は、適切な推進剤(例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他適したガス)を使用して、加圧包装またはネブライザーからエアロゾルスプレー形態で都合よく送達され決定される。具体的な実施形態において、加圧されたエアロゾルの用量単位は、計量された量を送達するために、バルブを提供することによって決定される。特定の実施形態において、吸入器または注入器で使用するための、ほんの一例ではあるが、ゼラチンなどから成るカプセル剤および薬包は、化合物の粉末混合、およびラクトースまたはでん粉などの適切な粉末基剤を含み処方される。
【０３４６】
更なる他の実施形態において、式（I）の化合物は、ポリビニルピロリドン、PEGなどの合成ポリマーだけでなく、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐薬用基剤を含む、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用気泡剤、直腸用エアロゾル、坐薬、ゼリー状坐薬、または保持用浣腸剤などの直腸用組成物で処方される。組成物の坐薬形態において、これらに限定されないが、例えば脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、任意にココアバターと組み合わされて最初に融解する。 
【０３４７】
特定の実施形態において、医薬組成物は、賦形剤および補助剤を含む一もしくはそれより多い生理的に許容可能な担体を用いる任意の従来の様式で処方され、これらの賦形剤および補助剤は、活性化合物を薬学的に使用できる調製物へと処理するのを容易にする。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。薬学的に許容可能なあらゆる技術、担体、および賦形剤は、適切に、当技術分野で理解されているように任意に使用される。式（I）の化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、または圧迫過程などを用いて、従来の様式で生成される。
【０３４８】
医薬組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含み、および本明細書中に記載されている少なくとも一つの式（I）の化合物を、活性成分として含む。活性成分は、遊離酸形態もしくは遊離塩基形態、または薬学的に許容可能な塩の形態である。更に、本明細書中に記載されている方法および医薬組成物は、同じタイプの活性を備えるこれら化合物の活性代謝物だけでなく、N-オキシド、結晶型(多形体としても知られている)の使用を含む。本明細書中に記載されている化合物の全ての互変異性体は、本明細書提示の化合物の範囲内に含まれる。更に、本明細書中に記載されている化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態のみでなく、非溶媒和形態も含む。本明細書提示の化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されるとみなされる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態もまた考慮され、本明細書中に開示される。更に、医薬組成物は、保存剤、安定剤、湿潤剤、もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調整する塩、緩衝剤、および/または他の治療上有効な物質などの、他の医薬品または治療剤、担体、アジュバントを任意に含む。
【０３４９】
本明細書中に記載されている化合物を含む組成物の調製方法は、固体、半固体、または液体を形成するために、化合物を一もしくはそれより多い不活性な薬学的に許容可能な賦形剤または担体と共に処方する工程を含む。固形組成物は、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および坐薬を含むが、これらに限定されない。液体組成物は、本明細書に公開される、化合物を溶解した溶液、化合物を含むエマルション、または化合物を含むリポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含む溶液を含む。半固形組成物は、ゲル剤、懸濁剤、およびクリームを含むが、これらに限定されない。本明細書中に記載されている医薬組成物の形態は、液体溶液または懸濁液、使用前に液体に溶解もしくは懸濁することに適した固形形態、またはエマルションを含む。これらの組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤などの微量の非毒性補助物質を任意に含む。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、式（I）の化合物を少なくとも一つ含む医薬組成物は、薬剤が溶液、懸濁液、またはその両方に存在する液体の形態を取る。一般的に組成物が溶液または懸濁液として投与されると、薬剤の第一の部分は溶液中に存在し、薬剤の第二の部分は液体マトリックス中の懸濁液中に粒子形態で存在する。いくつかの実施形態において、液体組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態において、液体組成物は水性である。
【０３５１】
特定の実施形態において、医薬品の水溶性懸濁液は、懸濁剤として一もしくはそれより多いポリマーを含む。ポリマーは、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマー、架橋カルボキシル含有ポリマーなどの非水溶性ポリマーを含む。本明細書中に記載されている特定の医薬組成物は、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
【０３５２】
医薬組成物はまた、式(I)の化合物の溶解に役立つ可溶化剤を任意に含む。「可溶化剤」という用語は、一般的に、薬剤のミセル溶液または真性溶液をもたらす薬剤を含む。特定の許容可能な非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート80は可溶化剤として役立ち、眼科用として許容可能なグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール400、およびグリコールエーテルも役立つ。
【０３５３】
更に、医薬組成物は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸などの酸、水酸化ナトリウム、リン酸塩ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリス-ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基、クエン酸塩/デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどの緩衝液を含む、一もしくはそれより多いpH調整剤、または緩衝剤を任意に含む。このような酸、塩基、および緩衝液は、組成物のpHを許容可能な範囲で維持することに必要とされる量で含まれる。
【０３５４】
更に、組成物は、組成物の重量モル浸透圧濃度を許容可能な範囲にするために必要な量の一もしくはそれより多い塩を任意に含む。このような塩は、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムのカチオンおよび塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸、または亜硫酸水素のアニオンを含む塩を含み、適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムを含む。
【０３５５】
他の医薬組成物は、微生物の活性を抑制する一もしくはそれより多い保存剤を任意に含む。適切な保存剤は、メルフェン（merfen）およびチオメルサールなどの水銀含有物質、安定化二酸化塩素、ならびに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化セチルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物を含む。
【０３５６】
更なる他の医薬組成物は、物理的安定性を増幅するため、または他の目的のために、一もしくはそれより多い界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えばポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール10、オクトキシノール40を含む。
【０３５７】
更なる他の医薬組成物は、必要な場合に化学安定性を増幅させる一もしくはそれより多い抗酸化剤を含み得る。適切な抗酸化剤は、ほんの一例ではあるが、アスコルビン酸および二亜硫酸ナトリウムを含む。
【０３５８】
特定の実施形態において、医薬品の水性懸濁液組成物は、単回用量用の再密閉できない容器に包装される。あるいは、複数回用量用の再密閉できる容器が使用され、この場合は、組成物中に保存剤を含むことが一般的である。
【０３５９】
代替の実施形態において、疎水性医薬化合物用の他の送達系が利用される。リポソームおよびエマルションは、本明細書中で送達用ビヒクルまたは担体の例である。特定の実施形態において、N-メチルピロリドンなどの有機溶媒も利用される。更なる実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は、治療薬剤を含む固形疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を用いて送達される。様々な持続放出物質が本明細書で役立つ。いくつかの実施形態において、持続放出カプセル剤は、数時間から２４時間までの間、化合物を放出する。治療試薬の化学的性質と生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のための追加方策が利用され得る。
【０３６０】
特定の実施形態において、本明細書中に記載されている製剤は、一もしくはそれより多い抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および/または他の一般的な安定剤を含む。このような安定剤の例は、(a)約0.5%〜約2%w/vのグリセロール、(b)約0.1%〜約1%w/vのメチオニン、(c)約0.1%〜約2%w/vのモノチオグリセロール、(d)約1mM〜約10mMのEDTA、(e)約0.01%〜約2%w/vのアスコルビン酸、(f)0.003%〜約0.02%w/vのポリソルベート80、(g)0.001%〜約0.05%w/vのポリソルベート20、(h)アルギニン、(i)へパリン、(j)デキストラン硫酸、(k)シクロデキストリン、(l)ペントサンポリサルフェートおよび他のへパリノイド、(m)マグネシウムおよび亜鉛などの二価カチオン、または(n)それらの組み合わせなどを含むが、これらに限定されない。
【０３６１】
投与方法および処置レジメン
一つの実施形態において、式(I)の化合物は、PGD2依存またはPGD2媒介の疾患または疾病の処置のための医薬物の調製の際に使用される。加えて、そのような処置を必要とする被験体における本明細書中に記載されているあらゆる疾患や疾病を処置するための方法は、先述の被験体に治療上有効な量の、式(I)の化合物を少なくとも一つ含み、またその薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な溶媒和物を含んだ、医薬組成物の投与を含む。
【０３６２】
特定の実施形態において、本明細書中に記載されている化合物を含む組成物は、予防的および/または治療的処置のために投与される。特定の治療上の適用では、組成物は、既に疾患や疾病で苦しむ患者に、その疾患または疾病の症状を治し、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。このような使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重および薬への反応性、ならびに処置を行う医師の判断に左右される。治療上有効な量は、投与量増加臨床試験などを含むが、これらに限定されない方法により任意に定められる。
【０３６３】
予防上の適用において、本明細書中に記載されている化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、もしくは疾病の影響を受け易く、またはその危険に曝されている患者に投与される。このような量は、「予防に有効な量または用量」と定義される。このような使用において、正確な量はまた、患者の健康状態、体重などに左右される。患者に使用されると、この使用に有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬への反応性、ならびに処置を行う医師の判断に左右される。
【０３６４】
患者の疾病が改善されない特定の実施形態において、患者の疾患または疾病の症状を改善、あるいは、そうでなければ、制御または制限するために、医師の裁量により化合物の投与は、慢性的に、つまり、患者の生存時間全体を含む長時間の間投与される。
【０３６５】
患者の疾状が改善される特定の実施形態において、投与される薬の投与量は、一時的に減少するか、一定時間の間一時的に停止させられる(即ち休薬期間中)こともある。具体的な実施形態において、休薬期間の長さは、ほんの一例ではあるが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、および365日を含む、2日から1年までの間である。休薬期間中の投与量の減少は、ほんの一例ではあるが、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、および100％といった一例を含む、10％から100％の間である。
【０３６６】
一旦患者の疾病の改善が生じると、必要にならば維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態において、投与量もしくは投与頻度、またはその両方が、その症状の機能として、改善された疾患、障害、または疾病が持続する量まで減らされる。しかし、特定の実施形態において、任意の症状の再発により、患者は断続的な処置を長期的に必要とする。
【０３６７】
このような量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、処置が必要とされている被験体または宿主の疾患状態およびその重症度、アイデンティティ(例えば体重、性別)などの要因次第で変わるが、それにもかかわらず、例えば投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、および処置される被験体または宿主を含む症例を取り囲む特定の環境に応じて定めることができる。しかし一般的に、成人の処置に利用される投与量は、典型的に1日当たり0.02〜5000mg、好ましくは1日当たり1〜1500mgの範囲内にある。一つの実施形態において、所望の投与量は単回投与で、または同時に(もしくは短時間で)投与されるか、または適切な間隔、例えば一日に2回、3回、4回、またはそれ以上の下位投与量として投与される分割用量で、都合よく提供される。
【０３６８】
特定の実施形態において、本明細書中に記載されている医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形である。単位剤形において、製剤は一もしくはそれより多い化合物の適量を含む単位用量に分割される。具体的な実施形態において、単位剤は、製剤の個別の量を含むパッケージの形態にある。制限のない例は、包装された錠剤やカプセル剤、およびバイアルまたはアンプルの中にある粉剤である。水性懸濁組成物は、単回用量用の再密閉できない容器の中に任意に包装される。代わりに、複数回用量用の再密閉できる容器は、組成物内に保存剤を含むのが一般的な場合に使用される。ほんの一例ではあるが、いくつかの実施形態において、非経口注入用の製剤は、単位剤形か、または、添加保存剤を備えた複数回用量容器に入れて提供され、この単位剤形は、アンプルを含むが、これに限定されない。
【０３６９】
一つの実施形態において、本明細書中に記載されている式(I)の化合物に適切な1日の投与量は、体重1kgにつき約0.01〜10mg／ｋｇまでである。具体的な実施形態において、ヒトに限定されない大型哺乳動物における一日当たりの指示用量は、約0.5mgから1000mgまでの範囲であり、1日最大4回に限定されない分割用量で都合よく投与される。１つの実施形態において、一日当たりの用量は、持続徐放性形態で投与される。１つの実施形態において、経口投与に適切な単位剤形は約1〜500mgの活性成分を含む。他の実施形態において、剤形における活性の1日の用量または量は、本明細書が示す範囲よりも低くまたは高く、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づく。様々な実施形態において、一日における単位ごとの投与量は、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の形態、個々の被験体の必要条件、処置される疾患または疾病の重症度、および医師の判断などを含むが、これらに限定されない多くの変数に依存して変更される。
【０３７０】
このような処置レジメンの毒性および治療効果は、LD50(個体群の50％致死量)およびED50(個体群の50％における治療上有効な用量)の決定などを含むが、これらに限定されない細胞培養物または実験動物における標準の薬学的手順により定められる。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、LD50とED50との間の比率として表現される。特定の実施形態において、細胞培養アッセイと動物実験から得たデータは、ヒトを含む哺乳動物に使用する治療上有効な1日の用量範囲および/または治療上有効な単回投与量での処方の際に用いられる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されている化合物の1日の投与量は、最小限の毒性を持つED50を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態において、1日の投与量および/または単回投与量は、利用される剤形および使用される投与経路次第で、この範囲内で変動する。
【０３７１】
PGD2依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病の治療は、DP2、DP1、および/またはTPの活性を調節するように設計されている。いくつかの実施形態において、このような調節は、DP2活性を拮抗することを含む。他の実施形態において、このような調節はDP2とDP1を拮抗することを含む。例えば、一つの実施形態において、DP2アンタゴニスト（antgonist）は個体内で、PGD2 により惹起された情報伝達を減らすために投与される。
【０３７２】
一つの態様によると、本明細書中に記載されている組成物と方法は、式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を被験体に投与することで、一度臨床的に明白になったPGD2依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病の進行を処置、予防、後退、停止し、もしくは遅延する組成物または方法、またはPGD2依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病に関連または関係する症状を処置する組成物および方法を含む。特定の実施形態において、被験体は投与時に、既にPGD2依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病を備えており、またはPGD2依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病を進行させる危険性がある。
【０３７３】
特定の態様において、哺乳動物のDP2の活性は、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を（少なくとも1回）哺乳動物に投与することにより、直接または間接的に調節される。このような調節は、DP2の活性の低減および/または抑制を含むが、これらに限定されない。更なる態様において、哺乳動物におけるPGD2の活性は、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を、(少なくとも1回)を哺乳動物に投与することにより、低減および/または抑制を含み直接あるいは間接的に調節される。そのような調節は、DP2の活性の低減および/または抑制などを含むが、これらに限定されない。
【０３７４】
一つの実施形態において、PGD2依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病の予防、および／または処置は、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態において、骨疾患および障害、心臓血管疾患および障害、炎症性疾患および障害、免疫疾患または障害、皮膚疾患および障害、眼病および障害、癌および他の増殖性疾患および障害、呼吸器疾患および障害、および非癌性障害などを含むが、これらに限定されないPGD2依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病の処置方法が提供される。
【０３７５】
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防／処置方法に含まれるものは、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を哺乳動物に少なくとも1回投与する工程を含む呼吸器疾患の処置方法である。一例ではあるが、いくつかの実施形態において、呼吸器疾患は喘息である。他の呼吸器疾患は、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、重症急性喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜行性喘息、好中球喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過呼吸（isocapnic hyperventilation）、幼児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息、アレルギー性鼻炎、血管反応、エンドドキシンショック、線維成長、肺線維症、アレルギー性疾患、慢性炎症、および成人呼吸窮迫症候群などを含むが、これらに限定されない。
【０３７６】
ほんの一例ではあるが、そのような処置方法に含まれるものは、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を哺乳動物に少なくとも1回投与する工程を含む、慢性閉塞性肺疾患を予防する方法である。慢性閉塞性肺疾患は、慢性気管支炎または肺気腫、肺高血圧、間質性肺線維症および/または気道炎症ならびに嚢胞性線維症などを含むが、これらに限定されない。
【０３７７】
ほんの一例ではあるが、そのような処置方法に含まれるものは、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を哺乳動物に少なくとも1回投与する工程を含む、ある疾患または疾病における粘膜からの分泌および/または浮腫の増大を予防する方法である。
【０３７８】
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/処置方法に含まれるものは、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を哺乳動物に少なくとも1回投与する工程を含む、血管収縮、アテローム性動脈硬化およびその続発症である心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎、および脳卒中を予防または処置する方法である。
【０３７９】
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/処置方法に含まれるものは、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を哺乳動物に少なくとも1回投与する工程を含む、心筋虚血後の心臓再かん流傷害および/またはエンドドキシンショックを減らす方法である。
【０３８０】
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/処置方法に含まれるものは、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を哺乳動物に少なくとも1回投与する工程を含む、哺乳動物において血管収縮を縮小する方法である。
【０３８１】
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/処置方法に含まれるものは、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を哺乳動物に少なくとも1回投与する工程を含む、哺乳動物の血圧上昇を下げるまたは予防する方法である。
【０３８２】
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/処置方法に含まれるものは、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を哺乳動物に少なくとも1回投与する工程を含む、好酸球および/または好塩基球および/または樹状細胞および/または好中球および/または単球および/またはT-細胞動員を予防または処置する方法である。
【０３８３】
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/処置方法に含まれるものは、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を哺乳動物に少なくとも1回投与する工程を含む、一例ではあるが、骨減少症、骨粗しょう症、パジェット病、癌、およびその他の疾患などの疾患または疾病を含む異常な骨の再形成、損失、もしくは増加の予防または処置の方法である。
【０３８４】
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/処置方法に含まれるものは、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を哺乳動物に少なくとも1回投与する工程を含む、眼炎症およびアレルギー性結膜炎、春季カタル、および乳頭結膜炎を予防する方法である。
【０３８５】
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/処置方法に含まれるものは、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を哺乳動物に少なくとも1回投与する工程を含む、耳炎、中耳炎を予防する方法である。
【０３８６】
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/処置方法に含まれるものは、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を哺乳動物に少なくとも1回投与する工程を含む、CNS障害を予防する方法である。CNS障害は、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、脳虚血、網膜虚血、術後の認知機能障害、偏頭痛、末梢神経障害/神経因性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫、および頭部外傷などを含むが、これらに限定されない。
【０３８７】
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/処置方法に含まれるものは、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を哺乳動物に少なくとも1回投与する工程を含む、癌の処置方法である。癌の種類は、膵臓癌、およびその他の固形または血液腫瘍などを含むが、これらに限定されない。
【０３８８】
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/処置方法に含まれるものは、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を哺乳動物に少なくとも1回投与する工程を含む、エンドドキシンショックおよび敗血症性ショックの可能性を予防、または減らす方法である。
【０３８９】
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/処置方法に含まれるものは、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を哺乳動物に少なくとも1回投与する工程を含む、関節リウマチと変形性関節症を予防、処置、または軽減する方法である。
【０３９０】
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/処置方法に含まれるものは、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を哺乳動物に少なくとも1回投与する工程を含む、胃腸疾患の増大を予防し、その疾患の発生率を減少し、またその疾患自体を処置する方法である。このような胃腸疾患は、ほんの一例ではあるが、炎症性腸疾患(IBD)、大腸炎、およびクローン病を含む。
【０３９１】
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/処置方法に含まれるものは、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を哺乳動物に少なくとも1回投与する工程を含む、炎症の減少または処置のための方法、および/または急性または慢性の移植片拒絶反応(急性または慢性の拒絶反応に関するあらゆる血管異常を含む)の発生を予防し、その発生を減少、もしくは処置する方法、または腫瘍を予防もしくは処置する方法、または損傷の処置を早める方法である。
【０３９２】
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/処置方法に含まれるものは、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を哺乳動物に少なくとも1回投与する工程を含む、移植された臓器または組織における拒絶反応または機能障害の予防、または処置のための方法である。
【０３９３】
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/処置療方法に含まれるものは、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を哺乳動物に少なくとも1回投与する工程を含む、２型糖尿病を処置する方法である。
【０３９４】
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/処置方法に含まれるものは、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を哺乳動物に少なくとも1回投与する工程を含む、皮膚の炎症反応を処置する方法である。このような皮膚の炎症反応は、一例として、乾癬、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、創傷治癒、および瘢痕を含む。別の態様において、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を哺乳動物に少なくとも1回投与する工程を含む、皮膚、関節、またはその他の組織や臓器の乾癬病巣を減少する方法である。
【０３９５】
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/処置方法に含まれるものは、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を哺乳動物に少なくとも1回投与する工程を含む、膀胱炎、例えば間質性膀胱炎の処置方法である。
【０３９６】
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/処置方法に含まれるものは、有効な量の、少なくとも一つの式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を哺乳動物に少なくとも1回投与する工程を含む、家族性地中海熱などの代謝性症候群の処置方法である。
【０３９７】
併用処置
特定の例において、もう一つの治療薬剤と併用して、少なくとも一つの式（I）の化合物を投与するのが適切である。ほんの一例ではあるが、本明細書の化合物の一つを投与された患者が受ける副作用の一つが炎症である場合、その後、最初の治療剤と併用して抗炎症剤を投与するのが適切であることがある。または、一つの実施形態において、本明細書中に記載されている化合物の一つの治療効果は、アジュバントの投与により増強される(即ち、それ自体によりアジュバントは最小限の治療的効果を備えることがあるが、別の治療薬剤と併用すると、患者にとっての総合的な治療的効果が増強される)。または、いくつかの実施形態において、患者が受ける効果は、治療的効果も備える別の治療剤(これも、処置レジメンを含む)と一緒に本明細書中に記載されている化合物の一つを投与することでも増幅する。一つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載されている化合物を少なくとも一つを投与することによる喘息処置の治療的効果は、喘息用の他の治療剤または喘息処置を患者に提供することでも増幅する。あらゆる場合において、処置される疾患、障害、または疾病に関わらず、患者が受ける総合的な効果は、単に2つの治療薬剤の添加剤であることがあり、また患者は相乗的効果を受けることがある。
【０３９８】
特定の実施形態において、本明細書開示の化合物の様々な治療上有効な投与量は、本明細書中に開示されている化合物が、治療上有効な追加の薬、アジュバントなどの一もしくはそれより多い追加の薬剤と併用して投与される場合、医薬組成物の処方および/または処置レジメンで利用される。併用処置レジメンで使用される薬および他の薬剤の治療効果のある投与量は、活性それ自身のために上文で説明されたものに類似した手段により決定されることがある。更に、本明細書中に記載されている予防/処置方法は、メトロノミック投与の使用、即ち、中毒性副作用を最小限に抑えるためにより低用量をより頻繁に提供することを含む。いくつかの実施形態において、併用処置レジメンは、本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストの投与が、上記記述の第二の薬剤を用いた処置前、処置中、または処置後に始められ、そして第二の薬剤を用いた処置の間または第二の薬剤を用いた処置の終了後の任意の時点まで続く処置レジメンを含む。また、その併用処置レジメンは、併用に用いられる本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストおよび第二の薬剤が処置期間中、同時に、または異なった時間に、および/もしくはその間隔を短縮または延長して投与される処置も含む。併用処置は、更に、患者の臨床管理を援助するために様々な時点で開始および停止される定期的処置も含む。例えば、一つの実施形態において、併用処置における本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストは、処置開始時に毎週、必要に応じて隔週にまで減らして、および更にそれよりも適宜減らして投与される。
【０３９９】
併用療法の組成物および方法が本明細書で提供される。一つの態様によれば、本明細書開示の医薬組成物は、PGD2依存またはPGD2 媒介の疾病を処置するために用いられる。別の態様によれば、本明細書開示の医薬組成物は、DP2アンタゴニストを用いた処置が示される呼吸器疾患(例えば喘息)の処置や、被験体の気管支拡張を誘発するために用いられる。一つの実施形態において、本明細書中に記載されている医薬組成物は、喘息や鼻炎などの気道または鼻の炎症疾患を処置するために用いられる。
【０４００】
一つの実施形態において、本明細書中に開示されている医薬組成物は、血管炎症駆動障害（vascular inflammation-driven disorder）に苦しむ患者を処置するために用いられる。１つの実施形態において、本明細書中に開示されている医薬組成物は、アトピー性皮膚炎のような皮膚炎症疾患を処置するために用いられる。
【０４０１】
特定の実施形態において、本明細書中に記載されている併用療法は、本明細書中に記載されているDP2および併用処置の相互作用から有益な効果を提供することを意図する特定の処置レジメンの一部として使用される。緩和が求められる疾病(複数)を処置、予防、または改善するための投与レジメンは、様々な要因に従って改変されることを理解されたい。これらの要因は、被験体の年齢、体重、性別、食生活、および健康状態のみでなく、患者が苦しむ呼吸器障害のタイプおよび気管支収縮または炎症のタイプを含む。従って、いくつかの例において、実際に利用される投与レジメンは本明細書説明の投与レジメンとは異なり、いくつかの実施形態において本明細書説明の投与レジメンから逸脱する。
【０４０２】
本明細書中に記載されている併用療法に関して、同時投与化合物の投与量は、併用される薬、利用される特定の薬、処置される疾患または疾病などによって異なる。更なる実施形態において、一もしくはそれより多い生物学的に活性な薬剤が同時投与されると、本明細書提供の化合物は、生物学的に活性な薬剤(複数)と同時に、または連続して投与される。連続して投与される場合、主治医は、生物学的に活性な薬剤(複数)と併用して投与するタンパク質の適切な配列を決定する。
【０４０３】
併用療法において、多数の治療剤(その一つは、本明細書中に記載されている化合物の一つである)は、あらゆる順で、または同時に投与される。投与が同時である場合、多数の治療剤は、ほんの一例ではあるが、単一の統一形態で、または多数形態で(例えば、単一丸薬として、または二つの別個の丸薬として)提供される。一つの実施形態において、治療薬剤の一つを複数回用量として与え、別の実施形態において、二つ(提供されるならそれ以上)を複数回用量として与えられる。非同時投与のいくつかの実施形態において、複数回の投与の間のタイミングは0週間以上から4週間未満まで変わりうる。更に、併用方法、組成物、および製剤は、たった二つの薬剤の使用に限定されず、多数の治療の併用の使用も予測される。
【０４０４】
更なる実施形態において、式（I）の化合物は、患者に付加的または相乗的な効果を提供する手順と併用して使用される。ほんの一例ではあるが、式（I）の医薬組成物、および/または他の治療法との併用を、その個体がある疾患または障害と相互関連することが知られている突然変異遺伝子のキャリアであるか決定するための遺伝子検査と組み合わせる場合、患者は、本明細書中に記載されている方法において、治療的および/または予防的効果を得ると予測される。
【０４０５】
式（I）の化合物および併用治療は、疾患または疾病が発症する前、その最中、またはその後で投与され、化合物を含む組成物の投与タイミングは異なる。従って、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は、予防薬として使用され、疾患や疾病の発症を防ぐため、疾病や疾患を発症させる傾向のある被験体に連続的に投与される。別の実施形態において、化合物および組成物は、症状発症の間、または発症後可能な限り早急に、被験体に投与される。化合物の投与は、症状発症の最初の48時間以内に開始され、望ましくは症状発症の最初の48時間以内、更に望ましくは症状発症の最初の6時間以内、最も望ましくは症状発症の3時間以内に開始される。最初の投与は、例えば静脈注射、ボーラス注入、5分〜約5時間までにわたる注入、丸薬、カプセル剤、経皮パッチ、口腔送達など、またはそれらの組み合わせなどのあらゆる実用的な経路を介して達成される。具体的な実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は、疾患または疾病の発症が検出または疑われた後、実施可能な限り早急に、疾患の処置が必要とされる時間、例えば約1ヶ月〜約3ヶ月の間投与される。いくつかの実施形態において、効果的な処置に必要な時間の長さは異なり、処置の長さはそれぞれの被験体の特定の必要性に合うよう調節される。例えば、具体的な実施形態において、本明細書中に記載されている化合物または化合物を含む製剤は、少なくとも2週間、約1ヶ月間から約５年になるまで、または約1ヶ月から約３年まで投与される。
【０４０６】
一例ではあるが、式（I）の化合物を、PGD2 合成経路で同時か、または他の時点で作用するPGD2 合成インヒビターまたはPGD2 受容体アンタゴニストと組み合わせる療法は、PGD2 依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病の処置のために本明細書に含まれる。更に、一例ではあるが、式（I）の化合物を、PGD2 依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病の処置のための、炎症のインヒビターと組み合わせる療法が、本明細書に含まれる。
【０４０７】
本明細書中に記載されている別の実施形態において、PGD2 依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、非ステロイド性抗炎症剤(NSAIDs)およびコルチコステロイド(グルココルチコイド)などを含むが、これらに限定されない抗炎症剤と併用した患者への投与を含む。抗炎症剤は、オルソテック、メサラミン、アウラルガン（auralglan）、スルファサラジン、デイプロ、エトドラク、ポンスタン、およびソルメドロール、非ステロイド性抗炎症剤、コルチコステロイドおよびロイコトリエン経路モジュレータ(例えばモンテルカスト、ジロートン（zilueton）)を含むが、これらに限定されない。
【０４０８】
ほんの一例ではあるが、喘息は、肺好酸球増加および気道過敏性により特徴化される慢性炎症性疾患である。喘息を患う患者において、PGD2 は、マスト細胞、好酸球、および好塩基球から放出される。PGD2 は、気道平滑筋の収縮、血管透過性および粘液分泌の増加に関連し、喘息患者の気道で炎症細胞を誘引し活性化すると報告されている。従って、本明細書中に記載されている別の実施形態において、呼吸器疾患の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、抗炎症剤と併用した患者への投与を含む。
【０４０９】
NSAIDｓは、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、コリンマグネシウムサリチラート、サリチル酸コリン、コリンマグネシウムサリチラート、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン、ケトロラック、ケトロラックトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナック、エトドラク、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、COX-2特異的インヒビター(セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、CS-502、JTE-522、L-745,337、およびNS398など、しかしこれらに限定されない)を含むが、これらに限定されない。
【０４１０】
コルチコステロイドは、ベタメタゾン(セレストン)、プレドニゾン(デルタゾン)、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、べクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン/コルチゾール、アセボン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセボン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン/プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、およびウロベタゾールを含むが、これらに限定されない。
【０４１１】
本明細書中に記載されている別の実施形態において、PGD2 依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、NSAIDｓおよびNOドナー、またはNSAIDsおよびプロトンポンプインヒビターを併用した患者への投与を含む。
【０４１２】
本明細書中に記載されている別の実施形態において、PGD2 依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、DP1受容体アンタゴニストおよびTP受容体アンタゴニストを含むが、これらに限定されない他のPGD2 受容体アンタゴニストと併用して患者に投与する工程を含むが、これらに限定されない。本明細書中に記載されている別の実施形態において、PGD2 依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、DP1受容体アンタゴニストと併用して患者に投与する工程を含む。DP1受容体アンタゴニストは、BWA868C (Sharif et al., Br. J. Pharmacol., 2000 Nov;131(6)：1025-38)、MK-0524 (Sturino et al, J. Med. Chem., 2007, 50, 794-806 and Cheng et al, PNAS, 2006 Apr 25;103(17)：6682-7.)、およびS-5751 (Arimura et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2001 Aug; 298(2)：411-9)を含むが、これらに限定されない。何人かの患者にとって、最も適切な製剤またはこのような併用処置の使用方法は、PGD2 依存またはPGD2 媒介の障害、DP2アンタゴニストが障害を処置するため作用する時間、および/またはDP1受容体アンタゴニストがDP1受容体活性を予防するため作用する時間により左右される。ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されているいくつかの実施形態は喘息および鼻炎などの呼吸器疾患に苦しむ患者を処置するために使用される、このような併用処置を提供する。
【０４１３】
本明細書中に記載されている別の実施形態において、PGD2 依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、TP受容体アンタゴニストと併用して患者に投与する工程を含む。TP受容体アンタゴニストは、ラマトロバン(バイエル(商標))、GR32191 (Beasley et al., J. Appl. Physiol., 1989 Apr;66(4)：1685-93)、ICI192605 (Boersma et al., Br. J. Pharmacol., 1999 Dec;128(7)：1505-12)、およびその誘導体またはそのアナログを含むが、これらに限定されない。このような併用は、呼吸器障害を含むPGD2 依存またはPGD2 媒介の障害を処置するために使用されることがある。
【０４１４】
一つの実施形態において、DP2受容体アンタゴニストと、DP1受容体アンタゴニストまたはTP受容体アンタゴニストとの同時投与は、DP2アンタゴニスト、DP1アンタゴニスト、またはTPアンタゴニストいずれかのみの投与に由来する効果に加えて、治療的効果を有する。PGD2 活性の十分な阻害が望ましくない効果を持つ場合、DP1受容体、TP受容体、および/またはDP2受容体の遮断薬と組み合わせた炎症促進性アゴニストの作用の向上によるこの経路の部分阻害は、十分な治療的効果を、特に呼吸器疾患に対して提供することがある。
【０４１５】
本明細書中に記載されている別の実施形態において、癌を含む増殖性疾患のようなPGD2 依存またはPGD2 媒介の疾病または疾患の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、ほんの一例ではあるが、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ(ペグ、または非ペグ)、ベバシツマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどのプラチナベースの化合物、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル(商標)、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、またはホルモン(抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、またはゴナトドロピン放出ホルモンアナログ)を含む薬のクラス、αインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファンまたはメルファランまたはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼインヒビター、ゲフィニチブまたはイマチニブなどのチロシンキナーゼインヒビター、あるいはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、ドロナビノールを含む、このような処置により誘発される兆候または症状を処置する薬剤から選択された少なくとも一つの追加の薬剤と併用して患者に投与する工程を含む。
【０４１６】
本明細書中に記載されている別の実施形態において、移植臓器または組織または細胞の療法などの、PGD2 依存またはPGD2 媒介の疾病または疾患の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、ほんの一例ではあるが、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ、ミコフェノール酸モフェチル、OKT3、ラパマイシン、タクロリムス、サイモグロブリンから選択された少なくとも一つの追加の薬剤を併用して患者に投与する工程を含む。
【０４１７】
本明細書中に記載されている別の実施形態において、アテローム性動脈硬化などのPGD2 依存またはPGD2 媒介の疾病または疾患の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、ほんの一例ではあるが、以下から選択された、少なくとも一つの追加の薬剤と併用して患者に投与する工程を含む；HMG-CoA還元酵素インヒビター(例えば、ラクトン化またはジヒドロキシ遊離酸形態のスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩およびエステル、ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ遊離酸シンバスタチン、特にそれらのアンモニウム塩またはカルシウム塩、プラバスタチン、特にそのナトリウム塩、フルバスタチン、特にそのナトリウム塩、アトルバスタチン、特にそれらのカルシウム塩、ニスバスタチン、別名NK-104、ロスバスタチンなどが含まれるが、これらに限定されない)；脂質変化作用および他の薬学的活性の両方を備える薬剤；HMG-CoAシンターゼインヒビター；エゼチミブなどのコレステロール吸収インヒビター；コレステロールエステル転移タンパク質(CETP)インヒビター、例えばJTT-705およびCP529、414；スクアレンエポキシダーゼインヒビター；スクアレンシンターゼインヒビター(スクアレンシンターゼインヒビターとしても知られる)；アシル補酵素A：ACAT-1またはACAT-2の選択的インヒビター、同様にACAT-1および-2の二重インヒビターを含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)インヒビター；ミクロソームトリグリセリド転位タンパク質(MTP)インヒビター；プロブコール；ナイアシン；胆汁酸抑制剤；LDL(低密度リポタンパク質)受容体誘導物質；血小板凝集インヒビター、例えば糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン；一般にグリタゾンと呼ばれる化合物、例えばトリグリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾンを含むヒトペルオキシソーム増殖剤活性受容体γ(PPARγ)アゴニスト、ならびにチアゾリジンジオンとして知られる構造分類に含まれるそのような化合物を含むヒトペルオキシソーム増殖剤活性受容体γ(PPARγ)アゴニスト、ならびにチアゾリジンジオン構造分類以外のPPARγアゴニスト；クロフィブラート、微粉化フェノフィブラートを含むフェノフィブラート、およびゲムフィブロジルなどのPPARαアゴニスト；KRP-297として知られる5-[(2, 4-ジオキソ-5-チアゾリジニル)メチル]-2-メトキシ-N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-ベンズアミドなどのPPAR二重α/γアゴニスト；ビタミンB6(ピリドキシンとしても知られる)およびHCI塩などのその薬学的に許容可能な塩；ビタミンB12(シアノコバラミンとしても知られる)；葉酸またはナトリウム塩およびメチルグルカミン塩などのその薬学的に許容可能な塩もしくはエステル；ビタミンCおよびEおよびβカロテンなどの抗酸化ビタミン；β遮断薬；ロサルタンなどのアンギオテンシンIIアンタゴニスト；エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素インヒビター；ニフェジピンおよびジルチアザムなどのカルシウムチャンネル遮断薬；エンドセリンアンタゴニスト；ABC1遺伝子発現を増大する薬剤；インヒビターおよびアゴニスト両方を含むFXRおよびLXRリガンド；アレンドロン酸ナトリウムなどのビスホスホネート化合物；ならびにロフェコキシブおよびセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ-2インヒビター。
【０４１８】
本明細書中に記載されている別の実施形態において、卒中の療法などのPGD2 依存またはPGD2 媒介の疾病または疾患の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、ほんの一例ではあるが、以下から選択された、少なくとも一つの追加の薬剤と併用して患者に投与する工程を含む；COX-2インヒビター；N-(3-(アミノメチル)ベンジル)アセトアミジンなどの一酸化窒素シンターゼインヒビター；ファスジルなどのRhoキナーゼインヒビター；カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンを含むアンギオテンシンIIタイプ-1受容体アンタゴニスト；グリコーゲンシンターゼキナーゼ3インヒビター；クロベネチンを含むナトリウムまたはカルシウムチャンネル遮断薬；SKB239063を含むp38MAPキナーゼインヒビター；イスボグレル、オザグレル、リドグレル、およびダゾキシベンを含むトロンボキサンAX-シンターゼインヒビター；ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ遊離酸シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ニスバスタチン、およびロスバスタチンを含むスタチン(HMG CoA還元酵素インヒビター)；フリーラジカル捕捉剤、カルシウムチャンネル遮断薬、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長要因、抗酸化剤、例えばエダラボン、ビタミンC、TROLOX(商標)、シチコリン、およびミニサイクリン、ならびに(2R)-2-プロピルオクタン酸などの肥胖星状膠細胞インヒビターを含む神経保護剤；プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロール、およびアセブトロールなどのβアドレナリン遮断薬；メマンチンを含むNMDA受容体アンタゴニスト；トラキソプロジルなどのNR2Bアンタゴニスト；5-HT1Aアゴニスト；チロフィバンおよびラミフィバンを含む受容体血小板フィブリノゲン受容体アンタゴニスト；トロンビンインヒビター；アルガトロバンなどの抗血栓剤；エナラプリルなどの降圧薬；シクランデレートなどの血管拡張剤；ノシセプチンアンタゴニスト；DPIVアンタゴニスト；CETPインヒビター；GABA5逆アゴニスト；ならびに選択的アントロゲン受容体モジュレータ。 
【０４１９】
本明細書中に記載されている別の実施形態において、肺線維症の治療などのPGD2 依存またはPGD2 媒介の疾病または疾患の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、ほんの一例ではあるが、コルチコステロイド、アザチオプリン、またはシクロホスファミドなどの抗炎症剤から選択された少なくとも一つの追加の薬剤と併用して患者に投与する工程を含む。 
【０４２０】
本明細書中に記載されている別の実施形態において、間質性膀胱炎の治療などのPGD2 依存またはPGD2 媒介の疾病または疾患の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、ほんの一例ではあるが、ジメチルスルホキシド、オマリズマブ、およびペントサンポリ硫酸から選択された少なくとも一つの追加の薬剤と併用して患者に投与する工程を含む。
【０４２１】
本明細書中に記載されている別の実施形態において、骨の障害の治療などのPGD2 依存またはPGD2 媒介の疾病または疾患の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、ほんの一例ではあるが、ミネラル、ビタミン、ビスホスホネート、アナボリックステロイド、副甲状腺ホルモンまたはアナログ、およびカテプシンKインヒビターから選択された少なくとも一つの追加の薬剤と併用して患者に投与する工程を含む。
【０４２２】
本明細書中に記載されている更に別の実施形態において、呼吸器疾患(例えば、喘息、COPD、および鼻炎)の治療などのPGD2 依存またはPGD2 媒介の疾病または疾患の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、ほんの一例ではあるが、少なくとも一つの呼吸器薬剤と併用して患者に投与する工程を含む。呼吸器薬剤は、気管支拡張剤(例えば、交感神経薬剤、およびキサンチン誘導体)、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成インヒビター、ロイコトリエンモジュレータ、抗鼻閉薬、呼吸酵素、肺表面活性剤、抗ヒスタミン剤(例えば、メピラミン(ピリラミン)、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン(クロルフェニラミン)、デクスクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、セチリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、ロラタジン、デスロラタジン、プロメタジン、アリメマジン(トリメプラジン)、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン)、粘液溶解薬、コルチコステロイド、グルココルチコイド、抗コリン薬、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰剤、アルブテロール、エフェドリン、エピネフリン、ホルモテロール、メタプロテレノール、テルブタリン、ブデソニド、シクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、臭化イプラトロピウム、プソイドエフェドリン、テオフィリン、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、トメルカスト、アンブリセンタン、ボセンタン、エンラセンタン、シタクスセンタン、テゾセンタン、イロプロスト、トレプロスチニル、ピルフェニドン、FLAPインヒビター、FLAPモジュレータ、5-LOインヒビター、BLT1受容体アンタゴニスト、およびBLT2受容体アンタゴニストを含むが、これらに限定されない。
【０４２３】
本明細書中に記載されている具体的な実施形態において、喘息および/またはCOPDの治療などのPGD2 依存またはPGD2 媒介の疾病または疾患の処置方法は、患者に抗炎症剤を投与する工程を含む。特定の実施形態において、喘息および/またはCOPDの治療などのPGD2 依存またはPGD2 媒介の疾病または疾患の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、以下から選択されるが、これらに限定されない少なくとも一つの追加の薬剤と併用して患者に投与する工程を含む；エピネフリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、気管支拡張剤、グルココルチコイド、ロイコトリエン修飾因子、マスト細胞安定剤、キサンチン、抗コリン剤、β-2アゴニスト、FLAPインヒビター、FLAPモジュレータ、または5-LOインヒビター。β-2アゴニストは、短時間作用型β-2アゴニスト(例えば、サルブタモール(アルブテロール)、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、およびビトルテロールメシル酸塩)、および長時間作用型β-2アゴニスト(サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、およびクレンブテロール)を含むが、これらに限定されない。FLAPインヒビターおよび/またはFLAPモジュレータは、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、MK-886、MK-0591、DG-031(BAY-x1005)、および米国特許第2007/0225285号、米国特許第2007/0219206号、米国特許第2007/0173508号、米国特許第2007/0123522号、ならびに米国特許第2007/0105866号(それぞれが参照により本明細書に組み込まれている)で見られる化合物を含むが、これらに限定されない。グルココルチコイドは、べクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾン、およびモメタゾンを含むが、これらに限定されない。抗コリン剤は、イプラトロピウムおよびチオトロピウムを含むが、これらに限定されない。マスト細胞安定剤は、クロモグリク酸およびネドクロミルを含むが、これらに限定されない。キサンチンは、アミノフィリン、テオブロミン、およびテオフィリンを含むが、これらに限定されない。ロイコトリエンアンタゴニストは、モンテルカスト、トメルカスト、プランルカスト、およびザフィルルカストを含むが、これらに限定されない。5-LOインヒビターは、ジロートン、VIA-2291(ABT761)、MK-0633、CJ-13、610(PF-4191834)AZ-4407、およびZD-2138、ならびに米国特許第2007/0149579号、国際公開公報2007/016784の中で見られる化合物を含むが、これらに限定されない。
【０４２４】
本明細書中に記載されている別の具体的な実施形態において、鼻炎の治療などのPGD2 依存またはPGD2 媒介の疾病または疾患の処置方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、ほんの一例ではあるが、抗ヒスタミン剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、コルチコステロイド、およびうっ血除去薬から選択された少なくとも一つの追加の薬剤と併用して患者に投与する工程を含む。ロイコトリエンアンタゴニストは、モンテルカスト、トメルカスト、プランルカスト、ザフィルルカストを含むが、これらに限定されない。
【０４２５】
別の態様において、PGD2 依存またはPGD2 媒介の疾病または疾患の処置方法は、本明細書中に記載されているDP2 アンタゴニストを、呼吸器疾患または疾病を処置する他の薬剤と併用して投与する工程を含む。喘息のような、但しこれに限定されない呼吸器疾病および障害の処置に使用される治療薬剤は、シクレソニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、およびトリアムシノロンなどのグルココルチコイド；モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、およびジロートンなどのロイコトリエン修飾因子；クロモグリク酸(クロモリン)、およびネドクロミルなどのマスト細胞安定剤；イプラトロピウム、オキシトロピウム、およびチオトロピウムなどの抗ムスカリン/抗コリン薬；テオフィリンおよびアミノフィリンなどのメチルキサンチン；メピラミン(ピリラミン)、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン(クロルフェニラミン)、デキシクロルフェナミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、アリメマジン(トリメプラジン)、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ロラタジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジンなどの抗ヒスタミン剤；オマリズマブ、IgE遮断薬；サルブタモール(アルブテロール)、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロールメシル酸塩といった短時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニスト；およびサルメテロール、ホルモテロール、バンブテロールといった長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストなどのβ2-アドレナリン受容体アゴニストを含むが、これらに限定されない。
【０４２６】
一つの態様において、本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストは、併用吸入剤(フルチカゾンおよびサルメテロール経口吸入(例えばアドベアー))；吸入β-2アゴニスト(アルブテロール吸入剤；アルブテロールネブライザー溶液；ホルモテロール；イソプレテレノール経口吸入；レバルブテロール；メタプロテレノール吸入；ピルブテロール酢酸塩経口吸入；サルメテロールエアロゾル吸入；サルメテロール粉末吸入；テルブタリン吸入剤)；吸入コルチコステロイド(ベクロメタゾン経口吸入；ブデソニド吸入溶液；ブデソニド吸入剤；フルニソリド経口吸入；フルチカゾン吸入エアロゾル；経口吸入用フルチカゾン粉末；モメタゾン吸入粉末；トリアムシノロン経口吸入)；ロイトコリエン修飾因子(モンテルカスト；ザフィルルカスト；プランルカスト；トメルカスト；ジロートン)；マスト細胞安定剤(クロモリン吸入剤；ネドクロミル経口吸入)；モノクローナル抗体(オマリズマブ)；経口β-2アゴニスト(アルブテロール経口シロップ；アルブテロール経口錠剤；メタプロテレノール；テルブタリン)；気管支拡張剤(アミノフィリン；オキシトリフィリン；テオフィリン)を含むが、これらに限定されない喘息の処置に使用される一もしくはそれより多い薬剤と併用して投与される。
【０４２７】
一つの態様において、本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストは、抗ヒスタミン剤とうっ血除去剤の併用(セチリジンとプソイドエフェドリン；デスロラタジンとプソイドエフェドリンER；フェキソフェナジンとプソイドエフェドリン；ロラタジンとプソイドエフェドリン)；抗ヒスタミン剤(アゼラスチン鼻スプレー；ブロムフェニラミン；ブロムフェニラミン経口懸濁液；カルビノキサミン；セチリジン；クロルフェニラミン；クレマスチン；デスロラタジン；デキシクロルフェニラミンER；デキシクロルフェニラミン経口シロップ；ジフェンヒドラミン経口薬；フェキソフェナジン；ロラタジン；プロメタジン)；うっ血除去剤(プソイドエフェドリン)；ロイコトリエン修飾因子(モンテルカスト；モンテルカスト顆粒)；鼻抗コリン薬(イプラトロピウム)；鼻コルチコステロイド(ベクロメタゾン鼻吸入；ブデソニド鼻吸入剤；フルニソリド鼻吸入；フルチカゾン鼻吸入；モメタゾン鼻スプレー；トリアムシノロン鼻吸入；トリアムシノロン鼻スプレー)；抗鼻閉薬(フェニレフリン)；鼻マスト細胞安定剤(クロモリン鼻スプレー)を含むが、これらに限定されないアレルギーの処置に使用される一もしくはそれより多い薬剤と併用して投与される。
【０４２８】
一つの態様において、本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストは、抗コリン薬(イプラトロピウム臭化物経口吸入)；併用吸入剤(アルブテロールおよびイプラトロピウム(例えば、コンビベント、デュオネブ))；フルチカゾンおよびサルメテロール経口吸入剤(例えばアドベアー)；コルチコステロイド(デキサメタゾン錠剤；酢酸フルドロコルチゾン；ヒドロコルチゾン錠剤；メチルプレドニゾロン；プレドニゾロン液体；プレドニゾン経口剤；トリアムシノロン経口剤)；吸入β-2アゴニスト(アルブテロール吸入剤；アルブテロールネブライザー溶液；ホルモテロール；イソプロテレノール経口吸入剤；レバルブテロール；メタプロテレノール吸入剤；ピルブテロール酢酸経口吸入；サルメテロールエアロゾル吸入剤；サルメテロール粉末吸入剤；テルブタリン吸入剤)；吸入コルチコステロイド(ベクロメタゾン経口吸入剤；ブデソニド吸入溶液；ブデソニド吸入剤；フルニソリド経口吸入剤；フルチカゾン吸入エアロゾル；経口吸入用フルチカゾン粉剤；トリアムシノロン経口吸入剤)；粘液溶解薬(グアイフェネジン)；経口β-2アゴニスト(アルブテロール経口シロップ；アルブテロール経口錠剤；メタプロテレノール；テルブタリン)；気管支拡張剤(アミノフィリン；オキシトリフィリン；テオフィリン)を含むが、これらに限定されない慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用される一もしくはそれより多い薬剤と併用して投与される。
【０４２９】
一つの実施形態において、本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストは、吸入コルチコステロイドと併用して患者に投与される。
【０４３０】
一つの実施形態において、本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストは、β2-アドレナリン受容体アゴニストと併用して患者に投与される。一つの実施形態において、本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストは、短時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストと併用して患者に投与される。一つの実施形態において、本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストは、長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストと併用して患者に投与される。
【０４３１】
本明細書で取り扱うように、式（I）の化合物の投与は、DP2の活性を拮抗するために設計されている。例えば、具体的な実施形態において、DP2インヒビターの投与は、個体に存在するPGD2 により惹起される情報伝達を減少する。
【０４３２】
従って、一つの態様によると、本明細書中に記載されている方法は、式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を被験体に投与すること、および患者が処置の影響を受けるかどうか決定することによって、患者がPGD2 依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病に苦しむか否かを診断することまたは決定することを含む。
【０４３３】
キット／製品
本明細書に記載される治療への応用で使用するために、キット及び製品も本明細書中に記載される。このようなキットは、例えば、バイアル、チューブ、及びその他同種のもの、つまり、本明細書中に記載される方法で使用される、個別の要素の１つを含む各々の容器のような１以上の容器を受けるために仕切られる運搬装置、包装あるいは容器を含むことができる。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器及び試験管を含んでいる。容器は、例えば、ガラス又はプラスチックなどの任意の許容可能な物質から形成される。
【０４３４】
例えば、容器は、本明細書中に記載される１以上の化合物を、本明細書中に記載されるように別の薬剤との組成物として又は別の薬剤との組み合わせとして任意に含むことができる。容器は、無菌のアクセスポートを任意に有する（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射用溶液バッグ又はバイアルとなりえる。）。このようなキットは、本明細書中に記載される方法におけるその使用に関する識別する解説書、又はラベル、又は説明書を有する化合物を任意に含む。
【０４３５】
キットは、典型的には、本明細書中に記載される化合物の使用のための商業的な観点とユーザの観点から望ましい１以上の様々な材料（例えば、試薬、任意に濃縮形式で、及び／又はデバイスで）それぞれとともに、１以上の追加の容器を含む。このような材料の制限しない例としては、バッファー、希釈剤、フィルタ、針、注射器；使用の内容及び／又は説明を表示した運搬装置、パッケージ、容器、バイアル及び／又はチューブのラベル、及び使用の説明書を備えた添付文書含まれるが、これらに限定されない。一組の説明書もまた一般的には含まれる。
【０４３６】
ラベルは、容器上にあり得るか、又は容器に付随する。ラベルを形成する文字、数あるいは他の符号が容器自体に付けられるか、成型されるか、エッチングされる場合、ラベルは容器上にある場合があり、さらにラベルが容器を保持する貯蔵所又は運搬装置内に存在する場合、それは、例えば、添付文書として容器に付随し得る。ラベルは内容物が具体的な治療適用に使用されることを示すために使用され得る。ラベルはさらに、例えば、本明細書中に記載される方法で、内容物の使用の指示を示すことができる。
【０４３７】
実施例
本明細書中に記載されるように、又は当該分野における既知の方法を使用して、式（Ｉ）の化合物が合成される。
【０４３８】
【化２２】
2011521912.tif 000032
【０４３９】
工程１：tert-ブチル-ジメチル-ペント-４-イニルオキシ-シラン
４-ペンチン-１-オル（５ｇ、５９.４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。イミダゾール（４.２ｇ、６２.３ｍｍｏｌ）を添加し、その後tert-ブチルジメチルシリル塩化物（８.５ｇ、５６.６ｍｍｏｌ）を加え、反応を攪拌下において２時間行った。その混合物をヘキサン及びＨ２Ｏで希釈し、有機層を乾燥し、濃縮し、表題化合物を得た。
【０４４０】
【化２３】
2011521912.tif 000033
【０４４１】
工程２：（２-ブロモ-ピリジン-３-イル）-カルバミン酸tert・ブチル・エステル
３-アミノ-２-ブロモピリジン（２５.８１ｇ、１４９.２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解し、０℃にまで冷却した。ナトリウムヘキサメチルジシラザイド（ＴＨＦ中に２Ｍ、１５０ｍＬ、３００.０ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって液滴で加え、混合物を、室温にまで暖めておいた。ＴＨＦ（５０ｍＬ）の中のジ・tert-ブチル・ジ炭酸塩（３４.２ｇ、１５６.６ｍｍｏｌ）を液滴で加え、反応を攪拌下において、室温で一晩中行った。その混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、その有機層を洗浄し、乾燥し、シリカゲル・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
【０４４２】
【化２４】
2011521912.tif 000034
【０４４３】
工程３：２-[３-（tert‐ブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-プロピル]-１Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン
（２-ブロモ-ピリジン-３‐イル）-カルバミン酸tert・ブチル・エステル（１２.７４ｇ、４６.６ｍｍｏｌ）及びtert‐ブチル-ジメチル-ペント-４-イニルオキシ-シラン（９.１９ｇ、４６.３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中で組み合わせた。トリエチルアミン（２６ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間Ｎ２でパージした。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）二塩化物（３.２ｇ、４.６３ｍｍｏｌ）及び銅のヨウ化物（０.８８ｇ、４.６３ｍｍｏｌ）を加え、反応を攪拌下において、室温で一晩中行った。分析的ＬＣＭＳは、組み合わされた生成物が主要生成物であることを示し、そこで、反応物を５０℃に加熱し、１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エン（１４ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で３時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで２度洗浄し、そしてＨ２Ｏで２度洗浄した。組み合わされた水層を、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。また、組み合わされた有機層を、ＭｇＳＯ４により乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１０ｅｑ.、ｗ／ｗ）上にロードし、１２時間８０℃で、真空下で撹拌し、そしてそれから、シリカゲル・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
【０４４４】
【化２５】
2011521912.tif 000035
【０４４５】
工程４：{２-[３-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-プロピル]-ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン-１-イル}-酢酸tert-ブチル・エステル
２-[３-（tertブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-プロピル]-１Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン（６.８ｇ、２３.４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃にまで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、１.２２ｇ、３０.４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（７.６ｍＬ）中のtert-ブチルブロモ酢酸（３.８ｍＬ、２５.７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を攪拌下において１５分間行った。出発物質が分析的ＬＣＭＳにより確認されなかったら、混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を、ＭｇＳＯ４により乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０４４６】
【化２６】
2011521912.tif 000036
【０４４７】
工程５：[２-（３-ヒドロキシ-プロピル）-ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン-１-イル]-酢酸tert・ブチル・エステル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の{２-[３-（tertブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-プロピル]-ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン-１-イル}-酢酸tert-ブチル・エステル（２３.４ｍｍｏｌ）を、テトラブチルアンモニウムフッ化物（ＴＨＦ中に１Ｍ、３５ｍＬ、３５.１ｍｍｏｌ）に添加し、反応を攪拌下において５分間行った。その混合物を、ＥｔＯＡｃ及び２:１:１のＨ２Ｏ：飽和水性Ｎａ２ＣＯ３:水性ＮａＣｌで後処理した。有機層をＭｇＳＯ４により乾燥し、ろ過し、濃縮した。また、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
【０４４８】
【化２７】
2011521912.tif 000037
【０４４９】
工程６：３-（１-tert-ブトキシカルボニルメチル-１Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン-２-イル）-プロピオン酸メチルエステル
[２-（３-ヒドロキシ-プロピル）-ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン-１-イル]-酢酸tert・ブチル・エステル（６.２２ｇ、２１.４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解した。ＭｅＯＨ（４.５ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）及びピリジニウム重クロム酸塩（４０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を、２０分間にわたって４つの部分で加え、反応を攪拌下において３時間行った。出発物質が分析的ｔｌｃにより確認されなかったら、混合物を固体のＮａ２ＣＯ３及びＥｔＯＡｃで処理し、次に、固形物を除去するためにデカントした。その溶液をセライトのパッドでろ過し、その濾液をＨ２Ｏ及び飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。組み合わされた水層を、ＥｔＯＡｃで３回逆抽出した。回収された固形物を、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ中で撹拌し、有機層を分離した。組み合わされた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。また、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
【０４５０】
【化２８】
2011521912.tif 000038
【０４５１】
工程７: ７-オキソ-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[２,３-ｂ]インドリジン-６-カルボキシル酸tert・ブチル・エステル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３-（１-tertブトキシカルボニルメチル-１Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン-２-イル）-プロピオン酸メチルエステル（２.３ｇ、７.２２ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中のカリウム・tert-ブトキシド（ＴＨＦ中に１Ｍ、６.８６ｍＬ、６.８６ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加えた。その反応物を室温まで暖め、２０分間撹拌し、次いで、１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）で中和した。溶液を、ＮａＨＣＯ３で塩基化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン中の０-１００％  ５％のＭｅＯＨの）で精製し、表題化合物を得た。
【０４５２】
【化２９】
2011521912.tif 000039
【０４５３】
工程８：８,９-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ]インドリジン-７-オン
トルエン（５０ｍＬ）中の７-オキソ-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[２,３-ｂ]インドリジン-６-カルボキシル酸tert-ブチル・エステル（１.４６ｇ、５.１０ｍｍｏｌ）に、シリカゲル（６ｇ）を追加し、反応を攪拌下において１.５時間１１０℃で行った。トルエンを真空で除去し、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
【０４５４】
【化３０】
2011521912.tif 000040
【０４５５】
工程９：メチル-（６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[２,３-ｂ]インドリジン-７-イル）-アミン
８,９-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ]インドリジン-７-オン（０.２８０ｇ、１.５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃にまで冷却した。メチルアミン（ＥｔＯＨの中の３３ ｗｔ％; １.９ｍＬ、１５.０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、酢酸（０.８６ｍＬ、１５.０ｍｍｏｌ）を添加した。ナトリウムシアノ水素化ホウ素 （０.１８９ｇ、３.０ｍｍｏｌ）を１つの部分で加え、反応物を室温にまで暖めた。出発物質が分析的ＬＣＭＳで確認されなかったら、混合物を後処理し、表題化合物を得た。
【０４５６】
【化３１】
2011521912.tif 000041
【０４５７】
工程１０：４-フルオロ-Ｎ-メチル-Ｎ-（６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[２,３-ｂ]インドリジン-７-イル）-ベンゼンスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のメチル-（６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[２,３-ｂ]インドリジン-７-イル）-アミン（０.３００ｇ、１.５ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１ｍＬ、７.５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで４-フルオロベンゼンスルホニル塩化物（０.５００ｇ、２.２５ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応を攪拌下において３時間室温で行った。その混合物を後処理し、シリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
【０４５８】
【化３２】
2011521912.tif 000042
【０４５９】
工程１１: {７-[（４-フルオロ-ベンゼンスルホニル）-メチル-アミノ]-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[２,３-ｂ]インドリジン-１０-イル}-酢酸エチル・エステル
４-フルオロ-Ｎ-メチル-Ｎ-（６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[２,３-ｂ]インドリジン-７-イル）-ベンゼンスルホンアミド（０.２８０ｇ、０.７８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１１０℃にまで加熱した。銅（０.０５０ｇ、０.７８ｍｍｏｌ）及びジアゾ酢酸エチル（０.０８ｍＬ、０.７８ｍｍｏｌ）を、部分的に加え、反応を攪拌下において２時間１１０℃で行った。分析的ｔｌｃ及びＬＣＭＳは、出発物質がまだ存在することを示すと、追加の銅（０.０５０ｇ、０.７８ｍｍｏｌ）及びジアゾ酢酸エチル（０.０８ｍＬ、０.７８ｍｍｏｌ）を加え、反応を攪拌下において一晩中１１０℃で行った。その混合物を、セライトのパッドでろ過し、濾液をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製した。調製ｔｌｃによる分離生成物の更なる精製は表題化合物を与えた。
【０４６０】
【化３３】
2011521912.tif 000043
【０４６１】
工程１２: {７-[（４-フルオロ-ベンゼンスルホニル）-メチル-アミノ]-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[２,３-ｂ]インドリジン-１０-イル}-酢酸
ＭｅＯＨ（０.１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０.０５ｍＬ）中の{７-[（４-フルオロ-ベンゼンスルホニル）-メチル-アミノ]-６,７,８,９-テトラヒドロ-ピリド[２,３-ｂ]インドリジン-１０-イル}-酢酸エチル・エステル（０.００５）を、１Ｎ水性ＮａＯＨ（０.０１ｍＬ）で処理した。ＴＨＦ（０.０５ｍＬ）を添加し、反応を攪拌下において一晩中室温で行った。溶媒をＮ２の流れの下で除去し、表題化合物を得た。
【０４６２】
ＣＲＴＨ２アッセイ 
例２ａ：ＤＰ２/ＣＲＴＨ２結合アッセイ
化合物がヒトＤＰ２受容体に結合する能力を、[３Ｈ]ＰＧＤ２を使用して、放射リガンド結合アッセイで評価する。組換ヒトＤＰ２を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、１ｍＭ ＤＴＴを含む１０ｍＭ Hepes ７.４中で再懸濁し、溶解し、そして７５,０００ ｘｇで遠心分離し、細胞膜をペレット状にする。細胞膜を、１ｍＭ ＤＴＴ及び１０％のグリセロールを含む１０ｍＭ Hepes ７.４中で再懸濁し、およそ５ｍｇタンパク質/ｍＬにする。細胞膜（２-１０μｇ、タンパク質／ウェル）を、アッセイバッファー（５０ｍＭ Hepes、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、プラス又はマイナス０.２％ヒト血清アルブミン、ｐＨ ７.４）中の１ｎＭ[３Ｈ]ＰＧＤ２及び試験化合物を用いて、９６ウェルプレート中で、室温で６０分間インキュベートした。その反応は、ワットマンＧＦ/Ｃガラス繊維フィルタプレートを通じた迅速な濾過によって終了する。フィルタプレートを、採取する前に、室温で３０分間０.３３％のポリエチレンイミンで前もって浸し、それから洗浄バッファー（５０ｍＭ Hepes、０.５ＭＮａＣｌ ｐＨ ７.４）中で洗浄した。採取後、フィルタプレートを、１ｍＬの冷却洗浄バッファーで３回洗浄し、それから乾燥する。その後、シンチラント（Scintillant）をプレートに添加し、フィルタ上で保持された放射活性をPackard TopCount（Parkin Elmer）上で決定する。特異的結合を、１０μＭ ＰＧＤ２の存在下で、合計の放射性結合から非特異的結合を引いて決定する。ＩＣ５０を、薬滴定曲線のGraphPad プリズム分析を使用して決定した。
【０４６３】
例２ｂ：ＧＴＰγＳ結合アッセイ
ＤＰ２へのＧＴＰの結合を抑制する化合物の能力を、細胞膜ＧＴＰγＳアッセイで評価する。組換ヒトＣＲＴＨ２受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞を、１ｍＭ ＤＴＴを含む１０ｍＭ Hepes ７.４中で再懸濁し、溶解し、そして７５,０００ xgで遠心分離し、細胞膜をペレット状にする。細胞膜を、１ｍＭ ＤＴＴを含む１０ｍＭ Hepes ７.４及び１０％のグリセロール中で再懸濁する。細胞膜（ウェル当たり〜１２.５μｇ）を、アッセイバッファー（５０ｍＭ Hepes、ｐＨ７.４、１００ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０.２％ヒト血清アルブミン）中に０.０５ｎＭ [３５Ｓ]-ＧＴＰγＳ、８０ｎＭ ＰＧＤ２、５μＭ ＧＤＰ、及び試験化合物を用いて、９６ウェルプレート中で、３０℃で６０分間インキュベートする。その反応は、ワットマンＧＦ/Ｃガラス繊維フィルタプレートを通じた迅速な濾過によって終了する。フィルタプレートは、１ｍＬの冷却洗浄バッファーで３回洗浄し、それから乾燥する。その後、シンチラント（Scintillant）をプレートに添加し、フィルタ上で保持された放射活性をPackard TopCount（Parkin Elmer）上で決定する。特異的結合を、リガンド（８０ｎＭ ＰＧＤ２）がない状態で、合計の放射性結合から非特異的結合を引いて決定する。ＩＣ５０を、薬滴定曲線のGraphPad プリズム分析を使用して決定した。
【０４６４】
例２ｃ：全血液好酸球形状変形アッセイ
血液を同意するヒトボランティアから抜きＥＤＴＡバキュテナー・チューブ中に取り出し、血液を抜いてから１時間以内に使用される。９８μｌの 血液の一定分量を、１.２ｍＬのポリプロピレン・チューブ中で試験化合物（５０％ＤＭＳＯ中で）２μｌと混合する。血液を、１５分間３７℃で攪拌してインキュベートする。５μｌのＰＢＳ中の１μＭ ＰＧＤ２を、最終濃度５０ｎＭとして添加し、チューブを短時間ボルテックスする。反応を３７℃で正確に５分間インキュベートし、次いで、氷上にチューブを置き、１:４で希釈した氷冷Cytofix（BD Biosciences）２５０μｌを直ちに添加することにより、反応は終了する。反応を、１２×７５ｍＭのポリスチレン丸底チューブに移し、赤血球を、３ｍＬの塩化アンモニウム溶解溶液（１５０ｍＭ ＮＨ４Ｃｌ、１０ｍＭ ＫＨＣＯ３、０.１ｍＭ ＥＤＴＡジナトリウム塩）の添加及び１５分間室温でインキュベーションすることにより溶解する。細胞を４℃で５分間、１３００ｒｐｍで遠心することによりペレット状にし、３ｍＬの氷冷ＰＢＳで一度洗浄する。細胞を０.２ｍＬの１:４で希釈した氷冷Cytofix（BD Biosciences）に再懸濁し、２時間以内にFACSCalibur（BD Biosciences）上で解析する。好酸球を、ＦＬ２チャネル中の自己蛍光に基づいてゲート制御し、５００の好酸球上の形態変化を前方散乱及び側面散乱分析によって評価した。ＰＧＤ２により誘導された形態の特定の変化を、ＰＧＤ２がある状態での高前方散乱好酸球及びＰＧＤ２がない状態での高前方散乱好酸球の間のパーセンテージの違いとして計算した。ＩＣ５０を薬滴定曲線のGraphpad Prism（登録商標）分析を使用して決定した。
【０４６５】
例２ｄ：ＤＰ１結合アッセイ
ヒトＤＰ１受容体に結合する化合物の能力を、ＤＰ１の選択的合成リガンド[３Ｈ]ＢＷＡ８６８Ｃを使用して、放射リガンド細胞膜結合アッセイによって評価した。パックされたヒト血小板（Biological Specialty Corporation）を、Hepes/ＨＢＳＳバッファー（ハンク平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中の１０ｍＭ Hepes、１ｍＭ ＤＴＴ））の６倍の容量中で再懸濁し、溶解し、７５,０００ xgで遠心分離し、細胞膜をペレット状にする。 細胞膜は、およそ１２ｍｇのタンパク質/ｍＬとなるようにHepes/ＨＢＳＳバッファー中で再懸濁した。細胞膜（２０μｇ、タンパク質/ウェル）を、アッセイバッファー（５０ｍＭ Hepes、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、プラス又はマイナス０.２％ヒト血清アルブミン、ｐＨ ７.４）中の２ｎＭ[３Ｈ]ＢＷＡ８６８Ｃ及び試験化合物を用いて、９６ウェルプレート中で、室温で６０分間インキュベートする。その反応は、ワットマンＧＦ/Ｃガラス繊維フィルタプレートを通じた迅速な濾過によって終了する。フィルタプレートを、採取する前に、室温で３０分間０.３３％のポリエチレンイミンで前もって浸し、それから洗浄バッファー（５０ｍＭ Hepes、０.５ＭＮａＣｌ ｐＨ ７.４）中で洗浄した。採取後、フィルタプレートを、１ｍＬの冷却した洗浄バッファーで３回洗浄し、それから乾燥する。その後、シンチラント（Scintillant）をプレートに添加し、フィルタ上で保持された放射活性がPackard TopCount（Parkin Elmer）上で決定する。特異的結合を、１０μＭ ＢＷ Ａ８６８Ｃ存在下で、合計の放射性結合から非特異的結合を引いて決定する。ＩＣ５０ｓは、薬滴定曲線のGraphPad プリズム分析を使用して決定した。
【０４６６】
インビボアッセイ
例３：マウスアレルギー性鼻炎モデル
アレルゲン誘導性のくしゃみ及び鼻をこすることを抑制するための化合物の能力は、アレルギー性鼻炎のマウスモデルを使用して評価される。方法は、Nakaya, M., et al.. ２００６の論文（Noninvasive system for evaluating allergen-induced nasal hypersensitivity in murine allergic rhinitis. Laboratory Investigation, 86:917-926）に詳述される方法から採用された。メスのＢＡＬＢ/ｃマウス（２０-２５ｇ）に、０日目と１４日目に体積０.２ｍＬのミョウバンと複合された２μｇのオボアルブミン（ＯＶＡ）の腹腔内投与（i.p.）によって、免疫性を与える。７日後（２１日目）、マウスに、ＯＶＡの１０ｍｇ/ｍＬ溶液を２０μｇ鼻腔内に負荷する。負荷期間は２１日目から２５日目に毎日行う。マウス（５-７/群）を、化合物又はビヒクルのどちらかを受けるように無作為に指定し、各ＯＶＡ負荷の１−２時間前に経口経管栄養によって処置する。くしゃみと鼻をこすることの回数を、８分間、独立したブラインド観察によってカウントし、その後すぐに２１日目、２３日目、及び２５日目のＯＶＡ負荷を行う。アレルゲン誘導性のくしゃみ及び鼻をこすることの著しい増大は、５日間の負荷期間に亘って発生する。選択化合物によるこの効果の抑制を、Graphpad prismを用いて統計的に決定する。
【０４６７】
例４：モルモットＩＶ-ＤＫＰＧＤ２誘導性の末梢血白血球の流入
インビボでの白血球遊走を抑制する化合物の能力を、１３,１４-ジヒドロ-１５-ケト-プロスタグランジンD２（ＤＫ-ＰＧＤ２）の静脈注射を用いて評価した。方法は、Shichijo et al., ２００３の論文で詳述される方法から採用された。インビボにおいてＴｈ２細胞活性化で発現する化学誘引物質受容体−ホモログ分子は、白血球の数を増大させ、その遮断は、ラットにおける１３,１４-ジヒドロ-１５-ケト-プロスタグランジンＤ２誘導性の好酸球増多症を抑止する（Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, ３０７:５１８-５２５.）。オスのハートレイ系モルモットに、０日目に、Imject Alumにおける１００μｇ/ｍＬ溶液を１ｍＬ腹腔内（ＩＰ）注射することによって、オボアルブミン（ＯＶＡ）を用いて免疫性を与えた。それらをその後、１４日目から２１日目の間にＤＫ-ＰＧＤ２手順において使用した。被験体を、ビヒクル（０.５％ メチルセルロース, ４ｍＬ/ｋｇ, 経口（ＰＯ））又は試験化合物の３から４の投与量のうち１つを受けるように、無作為に指定した。投与から２時間又は１８時間後、動物にケタミンを用いて麻酔をかけ、ＤＫ-ＰＧＤ２（１ｍｇ/ｋｇ, ＩＶ）を用いて負荷した。ＩＶ投与から３０時間後、血液を、辺縁耳静脈を介して、ＥＤＴＡチューブへ、細胞分析のために収集した。１０μｌの血液を１９０μｌの水に溶解し、次いでＰＢＳ中でさらに２０倍に希釈した。１０μｌの一部を、同じ部分のトリパンブルーを用いて混合し、血球計数器にかけた。細胞を、LabPro光学顕微鏡を用いて４０倍に拡大し、可視化し、合計をカウントして記録した。細胞を、血液のｍＬにつき細胞の総量ｘ１０８として表す。選択化合物によるこの効果の抑制を、Graphpad prismを用いて統計的に決定する。
【０４６８】
例５：ヒトでの臨床試験
研究１：エクスビボのＰＧＤ２−誘発血中好酸球形態変化についての式（Ｉ）の化合物の効果を評価する臨床試験
この二重盲検法、健常者ボランティアにおいて、無作為に選ばれ、プラセボを対照とした、式（Ｉ）の化合物の単回の漸増用量試験において、エクスビボのＰＧＤ２−誘発血中好酸球形態変化の抑制は、ＤＰ２受容体拮抗作用の生化学的機構の証拠を示すために決定する。投与量レベルで８被験者（６活性、２プラセボ）を使用する。投与量前の血液を取り出し、例２で上記記載されるように基準の形態変化を決定するためにＰＧＤ２で負荷する。血液中の薬剤濃度薬物動態の分析、並びにＰＧＤ２負荷及び好酸球形態変化測定の両方のために、投薬後の様々な時間で血液を取り出す。受容体遮断の程度を、薬物血中濃度と好酸球形態変化の阻害率との間の関係から決定する。
【０４６９】
研究２：アレルゲン誘導性の鼻症状並びに炎症性及びアレルギー性のバイオマーカについての式（Ｉ）の化合物の効果を評価する臨床試験
この二重盲検法、アレルギー性鼻炎を有する個人において、無作為に選ばれ、プラセボを対照とした、式（Ｉ）の化合物のプラセボ対照試験、において、鼻の症状及びアレルギー性のバイオマーカの抑制を、適切なアレルゲンで鼻負荷をした後に決定する。１５被験者（１０活性、５プラセボ）を使用する。被験者にプラセボ又は式（Ｉ）の化合物の量のいずれかで、７日間投薬する。式（Ｉ）の化合物の量は、上記記載されるエクスビボのＰＧＤ２−誘発血中好酸球形態変化の薬物動態試験における完全なＤＰ２受容体遮断をもたらす。７日目に、被験者は、鼻のアレルゲン負荷（投薬後２時間）を受け、早いアレルギー性反応（０.２５−１.０時間）及び遅いアレルギー性反応（４−２４時間）を、プラセボに対する処置の基準値からの増加として評価する。炎症性細胞の分化における変化に加えて、ＴＨ２サイトカイン及び他の炎症性マーカをプラセボに対する処置の基準値からの増加として決定する。
【０４７０】
式（Ｉ）の化合物アッセイ
式（Ｉ）の化合物の血漿濃度を、１ｎｇ/ｍＬ−１の検出限界でガスクロマトグラフィーで決定する（Ritter W. Determination of BAY u 3405, a novel thromboxane antagonist, in plasma and urine by HPLC and GC. In: Reid E, Wilson ID, eds. Bioanalytical Approaches for Drugs, Including Anti-asthmatics and Metabolites. Methodological Surveys in Biochemistry and Analysis, 1992; 22: 211-216）。
【０４７１】
医薬組成物
非経口の組成物
注射による投与に適した非経口の医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩１００ｍｇをＤＭＳＯ中に溶解し、１０ｍＬの０.９％生理食塩水と混合する。混合物を、注射による投与に適した投与量単位の形態で組み込む。
【０４７２】
経口の組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇを７５０ｍｇのスターチと混合する。混合物を、経口投与に適する、例えば硬ゼラチンカプセルのような経口投与量単位で組み込む。
【０４７３】
舌下（ロゼンジ）組成物
例えばロゼンジのような口腔送達用の医薬組成物を調製するために、１.６ｍＬのライトコーンシロップ、２.４ｍＬの蒸留水及び０.４２ｍＬのミント抽出物と混ぜ合わされた４２０ｍｇの粉砂糖と式（Ｉ）の化合物１００ｍｇを混合する。混合物を、穏やかに混ぜ合わせ、口腔投与に適した錠剤を形成するために型に注ぐ。
【０４７４】
吸入組成物
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を、５０ｍｇの無水クエン酸及び１００ｍＬの０.９％塩化ナトリウム水溶液と混合する。混合物を、吸入投与に適した、例えば噴霧器のような吸入送達ユニットに組み込む。
【０４７５】
直腸ゲル組成物
直腸送達用の医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を、２.５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラペン（methylparapen）、５ｇのグリセリン及び１００ｍＬの精製水と混合する。結果生じたゲル混合物を、その後、直腸投与に適した、例えばシリンジのような直腸送達単位に組み込む。
【０４７６】
局所ゲル組成物
局所ゲル組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を、１.７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピル、及び１００ｍＬの精製アルコールＵＳＰと混合する。結果生じたゲル混合物を、その後、局所投与に適した、例えばチューブのような容器に組み込む。
【０４７７】
点眼溶液組成物
点眼溶液医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を、１００ｍＬの精製水中の０.９ｇのＮａＣｌと混合し、０.２ミクロンフィルターを用いてろ過する。結果生じた点眼溶液はその後、点眼投与に適した、例えば点眼容器のような点眼送達ユニットに組み込む。
【０４７８】
鼻腔用スプレー溶液
鼻腔用スプレー医薬溶液を調製するために、１０ｇの式（Ｉ）の化合物を、０.０５Ｍリン酸バッファー溶液（ｐＨ４.４）３０ｍＬと混合する。溶液を、各々の塗布に対して１００μｌのスプレーを送達するよう設計される鼻の投与装置に取付ける。
【０４７９】
本明細書中に記載される例及び実施形態は、例示を目的とするためのみであり、当業者に提示される様々な改良又は変更が、本出願の、及び添付の特許請求の範囲の精神及び範囲中に包含される。
【国際調査報告】
2011521912.tif 000051
2011521912.tif 000052
2011521912.tif 000053