(57)【要約】本発明は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することのできる疾患、好ましくは異常脂質血症などの治療及び／又は予防のための医薬を調製するための、式（Ｉ）［式中、Ｒ１〜Ｒ８は、明細書及び特許請求の範囲と同義である］で示されるピラジン誘導体に関する。
2011516445.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化６】
2011516445.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくは低級ヒドロキシアルキルにより置換されている）又は−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキルであり、
Ｒ９は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、該ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルにより単置換若しくは二置換されている）、及びフェニル（非置換であるか、又はハロゲンにより単置換若しくは二置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ４及びＲ８は、相互に独立して水素又はハロゲンであり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、相互に独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級アルキルスルホニルアミノ及びシアノからなる群より選択される］
で示される化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ３が、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、該ヘテロアリール基が、非置換であるか、又は低級アルキルにより単置換若しくは二置換されている、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、低級ハロゲンアルキルである、請求項１又は２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、低級シクロアルキルアルキルである、請求項１又は２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、低級ヘテロアリールアルキルであり、該ヘテロアリール基が、非置換であるか、又は低級アルキルにより単置換若しくは二置換されている、請求項１又は２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、フェニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ヒドロキシにより置換されているシクロアルキルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキルであり、Ｒ９が、メチルであり、Ｒ１０が、ヒドロキシである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも一つが、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級アルキルスルホニルアミノ及びシアノからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも一つが、ハロゲン又は低級アルキルスルホニルアミノより選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、ハロゲン又は低級アルキルスルホニルアミノであり、Ｒ５及びＲ７が、水素である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ５及びＲ６が、ハロゲンであり、Ｒ７が水素である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（３−クロロ−フェニル）−５−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（３−クロロ−フェニル）−５−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
式
【化７】
2011516445.tif 000010
［式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４〜Ｒ８は、請求項１と同義である］
で示される化合物を、式
【化８】
2011516445.tif 000011
［式中、Ｒ３は、請求項１と同義である］
で示されるアルコールと適切な塩基の存在下でカップリングさせること、及び
所望であれば、結果として生じた式Ｉで示される化合物をその薬学的に許容され得る塩に変換することを含む、
請求項１〜１３のいずれかと同義の式Ｉで示される化合物の製造方法。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉで示される一つ又は複数の化合物を含む、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することのできる疾患の治療及び／又は予防のための薬学的組成物。
【請求項１６】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、異常脂質血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害、血管形成再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満又は内毒素血症の血管合併症の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。
【請求項１８】
異常脂質血症の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１３のいずれか記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することのできる疾患の治療及び／又は予防のための方法。
【請求項２０】
ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することのできる疾患の治療及び／又は予防のための医薬を調製するための、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２１】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸アミド誘導体、それらの製造、それらを含有する薬学的組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、特にＨＤＬ−コレステロール上昇剤として有用である。
【０００２】
特に本発明は、式
【０００３】
【化１】
2011516445.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくは低級ヒドロキシアルキルにより置換されている）又は−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキルであり、
Ｒ９は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルにより単置換若しくは二置換されている）、及びフェニル（非置換であるか、又はハロゲンにより単置換若しくは二置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ４及びＲ８は、相互に独立して水素又はハロゲンであり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、相互に独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級アルキルスルホニルアミノ及びシアノからなる群より選択される］
で示される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【０００４】
アテローム動脈硬化症及びそれに関連する冠動脈心疾患は、工業先進国における主な死亡原因である。冠動脈心疾患の発症のリスクは、ある種の血漿脂質レベルと強く相関することが示されている。脂質は、血中でリポタンパク質により輸送される。リポタンパク質の一般構造は、中性脂質（トリグリセリド及びコレステロールエステル）のコア及び極性脂質（リン脂質及び非エステル化コレステロール）のエンベロープである。コア脂質含量が異なる、異なる３種の血漿リポタンパク質がある：コレステリルエステル（ＣＥ）に富む低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）；同様にコレステリルエステル（ＣＥ）に富む高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）；及びトリグリセリド（ＴＧ）に富む超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）。異なるリポタンパク質は、その異なる浮上密度又はサイズに基づいて分離することができる。
【０００５】
高ＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）とトリグリセリドレベルとは、正に相関しており、一方高レベルのＨＤＬ−コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）は、心血管疾患の発症リスクと負に相関している。
【０００６】
完全に満足できるＨＤＬ上昇療法は存在しない。ナイアシンは、ＨＤＬを顕著に増加させることができるが、重大な寛容性の問題があり、このためコンプライアンスが低下する。フィブラート類及びＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ＨＤＬ−コレステロールをわずかに（−１０〜１２％）上昇させる。結果として、血漿ＨＤＬレベルを顕著に高めることができる、認容性良好な薬剤に対する顕著な未だ満たされていない医学的ニーズがある。
【０００７】
したがって、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤は、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、異常脂質血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害、血管形成再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満又は内毒素血症の血管合併症の治療及び／又は予防のための医薬として有用でありうる。
【０００８】
加えて、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤は、別の化合物と併用することができるが、ここで該化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化因子、胆汁酸再取込み阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン若しくは他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する調剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤又は胆汁酸吸着剤（bile acid sequestrant）である。
【０００９】
したがって、本発明の目的は、強力なＨＤＬ−コレステロール上昇剤である化合物を提供することである。本発明の式Ｉで示される化合物は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することのできる疾患の治療及び／又は予防に有用であり、すなわち、式Ｉで示される化合物は、異常脂質血症の治療及び／又は予防に特に有用である。
【００１０】
特に示さない限り、本明細書において本発明を記載するために使用した様々な用語の意味及び範囲を例示及び定義するために、以下の定義を説明する。
【００１１】
本明細書において「低級」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
【００１２】
「アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、さらに好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を表す。
【００１３】
「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価アルキル基を表す。この用語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基を例とする。
【００１４】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’はアルキルである）を表す。「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は低級アルキルである）を表す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
【００１５】
「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、上記と同義の低級アルコキシ基で単置換又は多置換されている、上記と同義の低級アルキル基を表す。低級アルコキシアルキル基の例は、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３及び本明細書に具体的に例示されている基である。最も好ましくは、低級アルコキシアルキルはメトキシエチルである。
【００１６】
「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置換されている、上記と同義の低級アルキル基を表す。好ましいのは、Ｃ３−７−ヒドロキシアルキル基である。低級ヒドロキシアルキル基の例は、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル及び本明細書に具体的に例示されている基である。
【００１７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。好ましい「ハロゲン」基は、フッ素又は塩素である。
【００１８】
「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、ハロゲンで、好ましくはフルオロ又はクロロで、最も好ましくはフルオロで、単置換又は多置換されている低級アルキル基を表す。低級ハロゲンアルキル基の例は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＦ２−ＣＦ３及び本明細書に具体的に例示されている基である。
【００１９】
「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換されている、上記と同義の低級アルコキシ基を表す。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２０】
「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」という用語は、３〜７個、好ましくは３〜５個の炭素原子の一価炭素環基を表す。この用語はさらに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの基を例とし、シクロプロピルが特に好ましい。
【００２１】
「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、上記と同義のシクロアルキル基で単置換又は多置換されている、上記と同義の低級アルキル基を表す。低級シクロアルキルアルキル基の例は、例えば、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロペンチル及び本明細書に具体的に例示されている基である。
【００２２】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び／又は硫黄より選択される、１個、２個又は３個の原子を含むことができる、芳香族５員又は６員環を表す。ヘテロアリール基の例は、例えば、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、ペンタゾリル、又はピロリルである。ヘテロアリール基は、場合により低級アルキルにより単置換又は二置換されていてもよい。「ヘテロアリール」という用語にはまた、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、及びベンゾチエニルなどの、１〜３個のヘテロ原子を含めて９〜１０個の環原子を有する、二環式芳香族部分が含まれる。好ましいヘテロアリール基は、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、及びチアゾリルであって、これらの基は、場合により低級アルキルにより単置換又は二置換されていてもよい。特に好ましいのは、３−メチルイソオキサゾリル、５−メチルイソオキサゾリル、ピリジル、３−メチルピリジル、ピリミジニル、１−メチルイミダゾリル、２−メチル［１，２，４］トリアゾリル及び４−メチルチアゾリルである。
【００２３】
「低級ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−Ｃ１−８−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、上記と同義のヘテロアリール基により置換されている、上記と同義の低級アルキル基を表す。
【００２４】
「低級アルキルスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニル」という用語は、Ｒ’−ＳＯ２−基（ここで、Ｒ’は低級アルキルである）を表す。低級アルキルスルホニル基の例は、例えばメタンスルホニル又はエタンスルホニルである。「低級アルキルスルホニルアミノ」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ」という用語は、Ｒ’−ＳＯ２−ＮＨ−基（ここで、Ｒ’は低級アルキルである）を表す。好ましい低級アルキルスルホニルアミノ基は、メタンスルホニルアミノである。
【００２５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸又は有機酸との、式（Ｉ）で示される化合物の塩であって、生物に無毒の塩を包含する。酸との好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
【００２６】
詳細には、本発明は、一般式
【００２７】
【化２】
2011516445.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくは低級ヒドロキシアルキルにより置換されている）又は−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキルであり、
Ｒ９は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルにより単置換若しくは二置換されている）、及びフェニル（非置換であるか、又はハロゲンにより単置換若しくは二置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ４及びＲ８は、相互に独立して水素又はハロゲンであり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、相互に独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級アルキルスルホニルアミノ及びシアノからなる群より選択される］
で示される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００２８】
本発明の式Ｉで示される好ましい化合物は、Ｒ３が、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルにより単置換若しくは二置換されている）からなる群より選択される化合物である。
【００２９】
さらに好ましいのは、Ｒ３が低級ハロゲンアルキルである、式Ｉで示される化合物であり、Ｒ３が２，２，２−トリフルオロエチルである、式Ｉで示される化合物が特に好ましい。
【００３０】
さらに、Ｒ３が低級シクロアルキルアルキルである、式Ｉで示される化合物が好ましく、Ｒ３がシクロプロピルメチルである、式Ｉで示される化合物が特に好ましい。
【００３１】
同様に好ましいのは、Ｒ３が低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルにより単置換若しくは二置換されている）である、式Ｉで示される化合物であり、Ｒ３がピリジルメチルである、式Ｉで示される化合物が特に好ましい。
【００３２】
同様に好ましいのは、Ｒ３がフェニルである、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００３３】
さらに、Ｒ１がヒドロキシにより置換されているシクロアルキルである、本発明の式Ｉで示される化合物が好ましく、Ｒ１がヒドロキシにより置換されているシクロヘキシルである化合物が特に好ましい。
【００３４】
本発明の式Ｉで示される好ましい化合物の別の群は、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０がヒドロキシである化合物であり、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロプロピルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０がヒドロキシである、式Ｉで示される化合物がさらに好ましい。
【００３５】
同様に好ましいのは、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも一つが、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級アルキルスルホニルアミノ及びシアノからなる群より選択される、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００３６】
さらに、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも一つが、ハロゲン又は低級アルキルスルホニルアミノより選択される、式Ｉで示される化合物が好ましく、Ｒ６がハロゲン又は低級アルキルスルホニルアミノであり、Ｒ５及びＲ７が水素である、式Ｉで示される化合物がさらに好ましい。特に好ましいのは、Ｒ６がクロロである、式Ｉで示される化合物である。
【００３７】
同様に好ましいのは、Ｒ５及びＲ６がハロゲンであり、Ｒ７が水素である、本発明の式Ｉで示される化合物である。特に好ましいのは、Ｒ５及びＲ６がクロロである、式Ｉで示される化合物である。
【００３８】
本発明の式Ｉで示される好ましい化合物は、下記：
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（３−クロロ−フェニル）−５−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（３−クロロ−フェニル）−５−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
及びそれらの全ての薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【００３９】
特に好ましいのは、６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドである、式Ｉで示される化合物である。
【００４０】
本発明の式Ｉで示される化合物は、
式
【００４１】
【化３】
2011516445.tif 000005
［式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４〜Ｒ８は本明細書において前記と同義である］
で示される化合物を、式
【００４２】
【化４】
2011516445.tif 000006
［式中、Ｒ３は本明細書において前記と同義である］
【００４３】
で示されるアルコールと適切な塩基の存在下でカップリングさせること、及び
所望であれば、結果として生じた式Ｉで示される化合物をその薬学的に許容される塩に変換することを含む工程により調製することができる。
【００４４】
適切な塩基は、アルキル金属化合物、水素化アルカリ金属及びアルカリ金属炭酸塩からなる群より選択することができる。好ましいアルカリ金属化合物は、ｎ−ブチルリチウム又はｔ−ブチルリチウムである。好ましくは、水素化アルカリ金属は水素化ナトリウムである。好ましいアルカリ金属炭酸塩は、炭酸セシウムである。Ｘはハロゲンであり、好ましくはＸはブロモである。
【００４５】
したがって、式Ｉで示される化合物は、実施例に示される方法によって、下記スキーム１に記載されるような合成にしたがって製造することができる。出発物質は、市販されているか、或いは下記若しくは実施例に示される方法に類似の方法により、又は当技術分野で公知の方法により調製することができる。
【００４６】
【化５】
2011516445.tif 000007
【００４７】
スキーム１による手順にしたがって、化合物Ｉ（６−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルアミン）を出発物質として使用することができる。Ｉは、３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オンと酢酸ナトリウムを最初に反応させ、次に２−アミノ−アセトアミジンジヒドロブロミドと縮合させることにより、３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン及び２−アミノ−アセトアミジンジヒドロブロミドからの２段階順序により調製することができる（米国特許第４，２９３，５５２号）。
【００４８】
化合物ＩＩは、不活性溶媒、好ましくは水中で、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド又は臭素とピリジンの複合体などの臭素化剤、好ましくはＮ−ブロモスクシンイミドと反応させることにより、化合物Ｉから得ることができる。
【００４９】
一般式ＩＩＩで示される化合物は、適切な触媒、好ましくはパラジウム触媒、さらに好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）錯体又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び塩基、好ましくは水性炭酸ナトリウムの存在下で、ジメチルホルムアミド、トルエン又はさらに好ましくは２，２’−ジメトキシエタンなどの不活性溶媒中で、室温からの温度で、又はさらに好ましくは還流下で、式Ｂで示される適切に置換されたアリール金属種、好ましくはアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルとの反応により、化合物ＩＩから得ることができる。反応は、アミノ基に隣接する臭素原子で優先的に起こる。
【００５０】
一般式ＩＶで示される化合物は、第三級アミン塩基、好ましくはトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、アルコール、好ましくはメタノールなどの適切な溶媒中で、パラジウム（ＩＩ）、好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）で触媒されるカルボニル化により、一般式ＩＩＩで示される化合物から得ることができる。
【００５１】
一般式Ｖで示される化合物は、ハロゲン化炭化水素、さらに好ましくはジブロモメタンなどの適切な溶媒中で、臭化水素酸又はさらに好ましくはトリメチルブロモシランなどの臭化物源の存在下で、亜硝酸金属塩又は有機亜硝酸塩、さらに好ましくは亜硝酸イソアミルなどのニトロソ化剤との反応により一般式ＩＶで示される化合物から得ることができる。
【００５２】
次に、一般式ＶＩで示される化合物は、当技術分野で公知の方法により、一般式Ｖで示される化合物のけん化により、例えば適切な溶媒、例えばＴＨＦと水の混合物中で、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムを用いたけん化により得ることができる。
【００５３】
以下の段階において一般式ＶＩＩで示される化合物は、適切なアミド結合形成反応により、一般式ＶＩで示される化合物及び式Ｒ１Ｒ２ＮＨで示される対応するアミンから得られる。これらの反応は、当技術分野で公知である。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）のようなカップリング試薬を、そのような変換に影響を及ぼすために採用することができる。好都合な方法は、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンを使用して、一般式ＶＩで示される化合物の酸塩化物を形成させることによりそれらの化合物を活性化し、次にトリエチルアミン、さらに好ましくはヒューニッヒ塩基などの第三級アミン塩基などの適切な塩基の存在下で、一般式Ｒ１Ｒ２ＮＨで示される対応するアミンと反応させることである。
【００５４】
一般式ＶＩＩＩで示される化合物は、アルキル金属化合物、好ましくはブチルリチウム、アルカリ金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウム又はアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又は反応させるアルコール自体などの適切な溶媒中で、０℃〜還流まで、好ましくは０℃〜室温までの温度で、又は対応するアルコール（例えばトリフロロエタノール）の還流下で、一般式ＶＩＩで示される化合物から、トリフルオロエタノール、シクロプロピルメタノール、ピリジン−２−イル−メタノール又はフェノールなどの対応する脂肪族アルコール又は芳香族アルコールとの反応により得ることができる。
【００５５】
上記のように、本発明の式Ｉで示される化合物は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することのできる疾患の治療及び／又は予防のための医薬として使用することができる。「ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することのできる疾患」は、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、異常脂質血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害、血管形成再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満又は内毒素血症の血管合併症などの疾患を意味する。好ましくは、そのような疾患は、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患及び異常脂質血症である。最も好ましくは、該疾患は異常脂質血症である。
【００５６】
したがって、本発明はまた、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することのできる疾患の治療及び／又は予防に有用な上記と同義の化合物並びに薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む薬学的組成物に関する。
【００５７】
したがって、本発明は、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、異常脂質血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害、血管形成再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満又は内毒素血症の血管合併症の治療及び／又は予防のための上記と同義の薬学的組成物に関する。
【００５８】
別の態様では、本発明は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することのできる疾患の治療及び／又は予防のための方法に関し、その方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の式Ｉで示される化合物を投与することを含む。
【００５９】
加えて、本発明は、ＨＤＬ上昇剤で処置することのできる疾患の治療及び／又は予防のための医薬を調製するための、上記と同義の式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【００６０】
加えて、式Ｉで示される化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化因子、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン若しくは他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する調剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤又は胆汁酸吸着剤からなる群より選択される別の化合物と組合せて、又は別の化合物に関連させて有用である。
【００６１】
式Ｉで示される化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩は、経腸、非経口又は局所投与用の薬学的組成物の形態で使用することができる。それらは、例えば経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ゼラチン硬カプセル及び軟カプセル、液剤、乳剤若しくは懸濁剤の形態で、口内に（orally）、例えば口腔剤（buccal cavities）の形態で、直腸内に、例えば坐剤の形態で、非経口的に、例えば筋肉内、静脈内若しくは皮下注射用の注射液若しくは輸液の形態で、又は局所的に、例えば軟膏剤、クリーム剤又は油剤の形態で投与することができる。経口投与が好ましい。
【００６２】
薬学的組成物の製造は、既述の式Ｉで示される化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を、場合により他の治療的に有益な物質と組合せて、適切な無毒で不活性な治療適合性の固体又は液体担体物質、及び所望であれば通常の薬学的佐剤と一緒に、ガレノス投与形態にすることにより、任意の当業者によく知られているであろう方法で実施することができる。
【００６３】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及びゼラチン硬カプセル用の担体物質として使用することができる。ゼラチン軟カプセルに適した担体物質は、例えば植物油、ろう、脂肪並びに半固形及び液体ポリオールである（しかしゼラチン軟カプセルの場合には、活性成分の性質に応じて担体が必要ないことがある）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば、天然油又は硬化油、ろう、脂肪及び半流動体又は液体ポリオールである。局所製剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素添加油、液体ろう、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００６４】
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠性改良剤、香味改良材、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、溶解補助剤、着色料及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が、薬学的佐剤として考慮される。
【００６５】
式Ｉで示される化合物の治療有効量又は薬用量は、防除する疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与様式に応じて広い範囲内を変動することがあり、もちろんそれぞれ特定の場合における個別の要件に適合されるであろう。成人の患者について、約１〜１００mg、特に約１〜５０mgの１日量が考慮される。疾患の重症度及び正確な薬物動態プロファイルに応じて、化合物は、１日あたり１個又は複数個の投薬単位、例えば１〜３個の投薬単位で投与することができよう。
【００６６】
薬学的組成物は、好都合には約１〜１００mg、好ましくは５〜５０mgの式Ｉで示される化合物を含有する。
【００６７】
以下の試験は、式Ｉで示される化合物の活性及びそれらの有益な薬理学的性質を決定するために実施した。
【００６８】
コレステロール流出アッセイ
本発明の化合物がコレステロールの流出を刺激する能力を、９６ウェルマイクロプレート中のＴＨＰ−１細胞の重複培養で決定する。細胞を１５００００個／ウェルの初密度で蒔き、１０％ウシ胎児血清、３μl/Lのｂ−メルカプトエタノール、ＲＰＭＩ−１６４０培地中でＰＭＡ（１００ng/ml）を添加して７２時間マクロファージに分化させる。細胞をＲＰＭＩ−１６４０で１回洗浄し、２％ ＦＣＳ、５０μg/mlアセチル化ＬＤＬ、及び１０μCi/ml ［３Ｈ］コレステロールを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地を３７℃で４８時間ロードする。ロード後に、細胞をＲＰＭＩ−１６４０で１回洗浄し、１mg/ml無脂肪酸ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で、ＤＭＳＯ溶液からの関心がもたれる化合物と共に追加的に２４時間インキュベーションする。インキュベーションしてから細胞を１回洗浄し、化合物の存在下で１mg/ml ＢＳＡを含有するＲＰＭＩ−１６４０中で１０μg/mlアポリポタンパク質ＡＩを添加することにより、追加的に６時間コレステロールの流出を誘導する。インキュベーション後に、上清中の放射能を決定し、コレステロールの流出を、ＤＭＳＯのみで処理された同型培養に対する刺激率として表す。XLfit3プログラム（ID Business Solutions Ltd. UK）を使用してＳ字曲線をあてはめ、ＥＣ５０値を決定した。
【００６９】
本発明の化合物は、コレステロール流出アッセイで０．０１μM〜２．０μMのＥＣ５０値を示す。好ましくは、本発明の化合物は、０．０１μM〜１．２μM；さらに好ましくは０．０１μM〜０．６μMのＥＣ５０値を有する。
【００７０】
【表１】
2011516445.tif 000008
【００７１】
カンナビノイドＣＢ１レセプターに対する親和性
カンナビノイドＣＢ１レセプターに対する本発明の式Ｉで示される化合物の親和性は、国際公開公報第２００７／１４７７４６号の３１頁に記載されたように決定した。驚くことに、本発明の化合物は、国際公開公報第２００７／１４７７４６号の化合物に比べて、ＣＢ１レセプターに対して低い親和性しか示さない。それらの化合物は、１μMを超える、さらに好ましくは３μMを超える親和性をもつ。
【００７２】
本発明の化合物の生物学的活性のさらなる実証は、当技術分野において周知の、以下のインビボアッセイにより果たすことができる。
【００７３】
痩せた固形飼料給餌ラットにおける血漿脂質レベルに及ぼす効果
式Ｉで示される化合物が血漿脂質レベルに及ぼす効果は、ｐ．ｏ．強制投与により化合物を投与された、痩せた固形飼料給餌Sprague-Dawleyラットで決定した。１週間環境馴化させた後で、血漿脂質を決定するために血液試料を４時間絶食動物から採取した。次に、HDL-コレステロールレベルに基づいて動物を処置群に割り付けた。式Ｉで示される化合物は、１日１回５日間強制投与により投与した。対照動物にはビヒクルのみを投与した。血漿脂質分析にために、５日目に４時間絶食ラットから最終処置の２時間後に血液を採取した。比色酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を使用して総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、及びトリグリセリドを測定することにより、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、及びトリグリセリドを決定した。ＨＤＬ−Ｃは、ＳＭＡＲＴシステム（Pharmacia）を使用したsuperpose-6カラムのサイズ排除クロマトグラフィーを使用してもまた定量した。曲線下面積を計算するために非線形最小二乗カーブフィッティング手順を使用して、各ピークについてガウス分布を仮定してリポタンパク質の分布を計算した。化合物の濃度もまた、血漿で決定した。
【００７４】
肥満高脂肪食給餌ラットにおける血漿脂質レベルに及ぼす効果
血漿脂質レベルのモデュレーションにおける化合物の有効性は、化合物を投与した２８〜２９日後の肥満雄性Sprague Dawleyラットでもまた決定した。１０週齢の雄性Sprague-Dawleyラットに３週間高脂肪食を給餌した。処置を開始する１週間前に評価した均一なＢＷ及びＦＩによって肥満ラットを群に振り分けた。食品混合物として処置を施行した。２９日目に、食後条件、すなわち食餌を除去してから４時間後の午前中に軽度麻酔下で血液を採取した（後眼窩法）。低速遠心分離により血漿を血液から分離し、選ばれた器官を取り出した（例えば肝臓、脂肪）。総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、及びトリグリセリドは、比色酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を使用して総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドを測定することにより決定した。ＨＤＬ−Ｃは、ＳＭＡＲＴシステム（Pharmacia）を使用したsuperpose-6カラムのサイズ排除クロマトグラフィーを使用してもまた定量した。曲線下面積を計算するために非線形最小二乗カーブフィッティング手順を使用して、各ピークについてガウス分布を仮定してリポタンパク質の分布を計算した。化合物の濃度もまた、血漿で決定した。
【００７５】
ハムスターにおける血漿脂質レベルに及ぼす効果
血漿脂質レベルのモデュレーションにおける化合物の有効性は、化合物を５日間毎日投与後のハムスターで決定した。６〜８週齢の雄性ハムスターを実験に使用した。１週間環境馴化させた後で、血漿脂質を決定するために血液試料を４時間絶食動物から採取した。次に、ＨＤＬ−コレステロールレベルに基づいて動物を処置群に割り付けた。化合物は、１日１回５日間強制投与により投与した。対照動物にはビヒクルのみを投与した。血漿脂質分析にために、５日目に４時間絶食ハムスターから最終処置の２時間後に血液を採取した。比色酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を使用して総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドを決定した。ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、及びＶＬＤＬ−コレステロールレベルは、ＳＭＡＲＴシステム（Pharmacia）を使用したsuperpose-6カラムのサイズ排除クロマトグラフィーを使用してもまた定量した。曲線下面積を計算するために非線形最小二乗カーブフィッティング手順を使用して、各ピークについてガウス分布を仮定してリポタンパク質の分布を計算した。化合物の濃度もまた、血漿で決定した。
【００７６】
コレステロール／脂肪給餌ハムスターにおける血漿脂質レベルに及ぼす効果
血漿脂質レベルのモデュレーションにおける化合物の有効性は、コレステロール／脂肪給餌ハムスターでもまた決定した。１０％(w/w)飽和脂肪及び０．０５％(w/w)コレステロールを強化した固形飼料を動物に給餌する以外に、プロトコールは上記と同様である。化合物の投与を開始する２週間前に動物にこの高脂肪食を与え、実験全体にわたりこの食餌を継続した。２週間の前処置は、血漿コレステロール及びトリグリセリドレベルの増加を誘導し、ＬＤＬ−Ｃ及びトリグリセリドの変化のよりよい評価を可能にした。
【００７７】
実施例
【００７８】
実施例１
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド０．０４８ｇに、テトラヒドロフラン中のリチウムシクロプロピルメトキシドの０．２５Ｍ溶液１mlを加えて、混合物を室温で３０分間撹拌した。橙色の反応混合物を、１０％クエン酸及び酢酸エチルに分配した。相を分離して、有機相をブラインで洗浄した。蒸発後、結晶性残留物をメタノール下でトリチュレートして、標記化合物０．０２８ｇを白色の結晶として得た。ＭＳ ４６８．２で（Ｍ−Ｈ）。
【００７９】
出発物質を下記のとおり調製した：
【００８０】
実施例１ｂ
５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
ジクロロメタン１１ml中の５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸１．５０ｇの黄色の懸濁液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン０．６０８ｇを滴下して、得られた黄色の溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた橙色の溶液を、酢酸エチル１０ml中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール０．５２２ｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．７８６８ｇの冷却した（氷浴）溶液に滴下した。この赤色の溶液を、室温で９０分間撹拌した。赤色の溶液に、１０％クエン酸水溶液３０mlを加えた。層を分離し、有機層をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチルの勾配で精製して、標記化合物１．５６ｇを黄色の結晶として得た。ＭＳ ４７９．０及び４７６．０で（Ｍ−Ｈ）。
【００８１】
実施例１ｃ
５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸の調製
テトラヒドロフラン５０ml中の５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル７．７ｇの溶液に、０℃で、水中の水酸化リチウムの１Ｍ溶液２０mlを加えた。冷却浴を除去して、混合物を、周囲温度で２０分間撹拌した。橙色の反応混合物を、ヘプタン及び水に分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル及び１０％クエン酸水溶液で混合して、それにより黄橙色の色がほとんど消失した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、標記化合物５．５４ｇを黄色の固体として得た。この物質を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化した後に使用した。ＭＳ ３８１．１及び３７９．１で（Ｍ−Ｈ）。
【００８２】
実施例１ｄ
５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
ジブロモメタン２０ml中の５−アミノ−６−（４−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル２．１１ｇの懸濁液に亜硝酸イソアミル１，５９ｇを加えて、混合物を０℃に冷却した。得られた懸濁液に、トリメチルブロモシラン２．９２２ｇを加えて、混合物を、０℃で１０分間（ＨＰＬＣにより変換しない）、そして室温で３時間撹拌した。暗色の反応混合物に、さらに亜硝酸イソアミル１．５９ｇを加えて、混合物を室温で６時間撹拌した。暗色の反応混合物を氷及び１０％重炭酸ナトリウム約２０ml上に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出し（結晶化した原料物質２．６４ｇ）、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して（２０ｇ ｈｅｐ：ＥＥ＝９：１〜１：１）、標記化合物２．２９０ｇを白色の結晶として得た。ＭＳ（３９６．８及び３９４．９でＭ＋Ｈ）。
【００８３】
実施例１ｅ
５−アミノ−６−（４−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
５−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルアミン１２．５７ｇ、パラジウム（II）クロリド−ｄｐｐｆ−ジクロロメタン錯体０．６０ｇ、メタノール７５ml、酢酸エチル７５ml及びトリエチルアミン１０．０mlの混合物を、オートクレーブ中、一酸化炭素７０bar下、２０時間、１１０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上ジクロロメタンでクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物６．４８ｇをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ３３０．１で（Ｍ−Ｈ）。
【００８４】
実施例１ｆ
５−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルアミンの調製
１，２−ジメトキシエタン６０ml中の３，５−ジブロモ−６−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルアミン６．０８ｇ、４−クロロフェニルボロン酸３．２５ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．０９５ｇの混合物に、水２２．７４ml中の炭酸ナトリウム４．０１６ｇの溶液を加えて、混合物を加熱して１８時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、１０％クエン酸水溶液及び酢酸エチルに分配し、相を分離して、有機相をシリカゲル上で９：１ ヘプタン：ジクロロメタン〜１：１ ヘプタン：ジクロロメタンの勾配でクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物４．４５ｇを白色の固体として得た。ＭＳ ３５２．０及び３５０．１で（Ｍ−Ｈ）。
【００８５】
実施例１ｇ
３，５−ジブロモ−６−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルアミンの調製
水２３０ml中の酢酸ナトリウム２２．５ｇの溶液に還流で３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパノン２１．５ｇを加えて、混合物を１０分間還流した。得られた溶液をアセトン氷浴中で０℃に冷却し、温度が添加の間に−３０℃より高くならないように、−３０℃で（ドライアイスアセトン冷却）メタノール２５０ml中のアミノアセトアミジン二臭化水素酸塩１９．５ｇの懸濁液に滴下した。得られた溶液に、水１００ml中の水酸化ナトリウム１２．２８５ｇの溶液を滴下した。次に、混合物を室温に温めて（温水浴）、次に室温で３時間撹拌した。暗色の反応混合物を陰圧吸引機下で濃縮し、メタノールを除去して、酢酸エチルで抽出した（４回）。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、チャコールで処理し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。濃縮した黄色の溶液にヘプタンを加え、混合物を播種して、それにより結晶化が開始した。混合物を室温で撹拌して、結晶化が完了した。固体を濾過により回収して、標記化合物８．８１ｇを明黄色の結晶として得た。水層を室温で７２時間保持して、次に酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をチャコール及び硫酸ナトリウムで処理して、蒸発させた。残留物をジクロロメタンに取り、ヘプタンを加えた。混合物を結晶化が起こるまで再度濃縮した。固体を濾過により回収して、さらに標記化合物２．０６ｇを明黄色の結晶として得た。ＭＳ １６２．１で（Ｍ−Ｈ）。
【００８６】
実施例２
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
トリフルオロエタノール０．５ml中の５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド０．０５０ｇ及び炭酸セシウム０．０５０ｇの混合物を、２０分間、８０℃に加熱した。反応混合物を１０％クエン酸及び酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、蒸発させ、結晶性残留物をヘプタン下でトリチュレートして、標記化合物０．０４０ｇをオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ ４９６．４及び４９８．４で（Ｍ−Ｈ）。
【００８７】
出発物質を下記のとおり調製した：
【００８８】
実施例２ｂ
５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
実施例１ｂ （５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド）と同様に、標記化合物を、ロイシノールを１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オールと置き換えることにより得た。
【００８９】
実施例３
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
ジメチルスルホキシド０．３ml中の５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド０．０４８ｇの溶液に、ジメチルスルホキシド中のシクロプロピルメトキシドの１Ｍ溶液０．２mlを加えて、混合物を室温で３０分間撹拌した。橙色の反応混合物を、１０％クエン酸及び酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相をシリカゲル上でヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜１：１でクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．０１５ｇを白色の固体として得た。ＭＳ ４６８．３で（Ｍ＋Ｈ）。
【００９０】
実施例４
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
実施例２ （６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドと同様に、標記化合物を、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドを５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドと置き換えることにより得た。
【００９１】
出発物質を下記のとおり調製した：
【００９２】
実施例４ｂ
５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
この化合物を、実施例１ｂ （５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド）と同様に、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸を５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸と置き換えることにより調製した。ＭＳ ４７７．９及び４７６．０で（Ｍ−Ｈ）。
【００９３】
実施例５
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、実施例２ （６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド）と同様に、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドを５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドと置き換えることにより得た。
【００９４】
出発物質を下記のとおり調製した：
【００９５】
実施例５ｂ
５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
実施例１ｂと同様に、標記化合物を、５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸及びラセミロイシノールから調製した。
【００９６】
実施例６
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
標記化合物を、実施例１ （６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド）と同様に、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドを５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドと置き換えることにより得た。
【００９７】
実施例７
６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
実施例３ （６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド）と同様に、標記化合物を、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドを５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドと置き換えることにより調製した。
【００９８】
実施例８
６−（３−クロロ−フェニル）−５−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
実施例１ （６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド）と同様に、標記化合物を、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドを５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドと、そしてシクロプロピルメタノールをフェノールと置き換えることにより得た。
【００９９】
実施例９
６−（３−クロロ−フェニル）−５−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
実施例３ （６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド）と同様に、標記化合物を、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドを５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドと、そしてシクロプロピルメタノールをフェノールと置き換えることにより得た。
【０１００】
実施例１０
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
実施例１ （６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド）と同様に、この化合物を、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドを５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドと、そしてシクロプロピルメタノールをピリジン−２−イル−メタノールと置き換えることにより調製した。
【０１０１】
実施例１１
６−（３−クロロ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
実施例３ （６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド）と同様に、標記化合物を、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドを５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドと、そしてシクロプロピルメタノールをピリジン−２−イル−メタノールと置き換えることにより得た。
【０１０２】
実施例１２
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
実施例４ （６−（３−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド）と同様に、標記化合物を、５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを５−ブロモ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルと置き換えることにより調製した。
【０１０３】
実施例１３
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
この化合物を、実施例５ （６−（３−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド）と同様に、５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを５−ブロモ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルと置き換えることにより得た。
【０１０４】
実施例１４
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
実施例６ （６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド）と同様に、標記化合物を、５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを５−ブロモ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルと置き換えることにより得た。
【０１０５】
実施例１５
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
実施例７ （３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド）と同様に、標記化合物を、５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを５−ブロモ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルと置き換えることにより調製した。
【０１０６】
実施例１６
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
標記化合物を、実施例８ （６−（３−クロロ−フェニル）−５−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド）と同様に、５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを５−ブロモ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルと置き換えることにより調製した。
【０１０７】
実施例１７
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
実施例９ （６−（３−クロロ−フェニル）−５−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド）と同様に、標記化合物を、５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを５−ブロモ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルと置き換えることにより得た。
【０１０８】
実施例１８
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
実施例６ （６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド）と同様に、この化合物を、５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを５−ブロモ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルと置き換えることにより調製した。
【０１０９】
実施例１９
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
実施例７ （６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド）と同様に、標記化合物を、５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを５−ブロモ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルと置き換えることにより得た。
【０１１０】
実施例２０
６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
標記化合物を、実施例４ （６−（３−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド）と同様に、Ｎ−［４−（３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドにより５−ブロモ−３−（３−クロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルアミンを置き換えることにより調製した。
【０１１１】
実施例２１
６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
この化合物を、実施例５ （６−（３−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド）と同様に、Ｎ−［４−（３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドにより５−ブロモ−３−（３−クロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルアミンを置き換えることにより調製した。
【０１１２】
実施例２２
６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
実施例６ （６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド）と同様に、標記化合物を、５−ブロモ−３−（３−クロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルアミンをＮ−［４−（３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドと置き換えることにより調製した。
【０１１３】
実施例２３
６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
実施例７ （６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド）と同様に、標記化合物を、５−ブロモ−３−（３−クロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルアミンをＮ−［４−（３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドと置き換えることにより得た。
【０１１４】
実施例２４
６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
実施例８ （６−（３−クロロ−フェニル）−５−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド）と同様に、この化合物を、５−ブロモ−３−（３−クロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルアミンをＮ−［４−（３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドと置き換えることにより得た。
【０１１５】
実施例２５
６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
実施例９ （６−（３−クロロ−フェニル）−５−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド）と同様に、標記化合物を、５−ブロモ−３−（３−クロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルアミンをＮ−［４−（３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドと置き換えることにより得た。
【０１１６】
実施例２６
６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
実施例６ （６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド）と同様に、標記化合物を、５−ブロモ−３−（３−クロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルアミンをＮ−［４−（３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドと置き換えることにより調製した。
【０１１７】
実施例２７
６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
この化合物を、実施例７ （６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド）と同様に、５−ブロモ−３−（３−クロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルアミンをＮ−［４−（３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドと置き換えることにより調製した。
【０１１８】
実施例２８
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分                                １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０１１９】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。次に、顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１２０】
実施例２９
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分                          １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０１２１】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０１２２】
実施例３０
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ポリエチレングリコール400       １５０．０mg
酢酸                        ｐＨ５．０を調整するのに適切な量
注射用水                    １．０mlに調整する
【０１２３】
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えることによりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【国際調査報告】
2011516445.tif 000012
2011516445.tif 000013