(57)【要約】本発明は、新規のキナゾリン誘導体、およびそれらの医薬的に許容される塩に関する。本発明は、本発明の化合物を含む組成物、および細胞表面チロシン受容体キナーゼを阻害することで有利に治療される疾患および疾病を治療する方法におけるかかる組成物の用途についても提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｑの化合物：
【化３９】
2011516426.tif 000046
（Ｑ）、
またはその医薬的に許容される塩であって、
式中：
各Ｘ、各Ｙ、および各Ｚは、水素および重水素から独立に選択され；
Ｒ０は、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＤ３、および−ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ１は、−Ｃ≡ＣＨ、および−Ｃ≡ＣＤから選択され；
Ｒ２は、水素およびフルオロから選択され；
但し、Ｘ、Ｙ、またはＺの少なくとも１つは重水素であり；
さらに但し、Ｒ０およびＲ２の各々が水素である場合、Ｘの少なくとも１つは重水素であり；
さらに但し、Ｒ０およびＲ２の各々が水素であり、Ｒ１が−Ｃ≡ＣＨであり、かつ、各Ｘおよび各Ｚが重水素である場合、Ｙの少なくとも１つは重水素である。
【請求項２】
各Ｙ１が同一であり、各Ｙ２が同一であり、各Ｚ１が同一であり、各Ｚ２が同一であり、各Ｘ１が同一であり、かつ、各Ｘ２が同一である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｙ１が重水素であり、各Ｙ２が重水素であり、各Ｚ１が重水素であり、かつ、各Ｚ２が重水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ０がハロである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｙ１が重水素であり、各Ｙ２が重水素であり、各Ｚ１が重水素であり、各Ｚ２が重水素であり、各Ｘ１が水素であり、各Ｘ２が水素であり、Ｒ１が−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ２が水素であり、かつ、Ｒ０がＢｒまたはＦである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式Ａの化合物：
【化４０】
2011516426.tif 000047
（Ａ）、
またはその医薬的に許容される塩であって、
式中：
各Ｘ、各Ｙ、各Ｚ、およびＷは、水素および重水素から独立に選択され；
Ｒ０は水素、ＯＨ、Ｆ、ＯＣＤ３、またはＯＣＨ３であり；
但し、Ｘ、Ｙ、またはＺの少なくとも１つは重水素であり；
但し、Ｒ０が水素である場合、Ｘの少なくとも１つは重水素であり；
さらに但し、Ｒ０が水素であり、Ｗが水素であり、かつ、各Ｘおよび各Ｚが重水素である場合、Ｙの少なくとも１つは重水素である。
【請求項７】
以下に記載の化合物のいずれか１つから選択される請求項６に記載の化合物：
【表７】
2011516426.tif 000048
【請求項８】
以下に記載の化合物のいずれか１つから選択される請求項６に記載の化合物：
【表８】
2011516426.tif 000049
【請求項９】
【化４１】
2011516426.tif 000050
化合物１２０、および
【化４２】
2011516426.tif 000051
化合物１３８から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｒの化合物：
【化４３】
2011516426.tif 000052
（Ｒ）、
またはその医薬的に許容される塩であって、
式中：
各Ｘ、各Ｙ、および各Ｚは、水素および重水素から独立に選択され；
Ｒ０は、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＤ３、および−ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロ、および−ＣＦ３から選択され；
Ｒ２は、水素およびフルオロから選択され；
但し、Ｘ、Ｙ、またはＺの少なくとも１つは、重水素である。
【請求項１１】
各Ｙ１が同一であり、各Ｙ２が同一であり、各Ｚ１が同一であり、各Ｚ２が同一であり、各Ｘ１が同一であり、かつ、各Ｘ２が同一である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｙ１が重水素であり、各Ｙ２が重水素であり、各Ｚ１が重水素であり、かつ、各Ｚ２が重水素である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ０が水素またはハロである請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
以下に記載の化合物のいずれか１つから選択される請求項１０に記載の化合物：
【表９】
2011516426.tif 000053
【請求項１５】
【化４４】
2011516426.tif 000054
化合物１０５、
【化４５】
2011516426.tif 000055
化合物１０６、
【化４６】
2011516426.tif 000056
化合物１０８、
【化４７】
2011516426.tif 000057
化合物１１５、および
【化４８】
2011516426.tif 000058
化合物１１９から選択される請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１、請求項６、または請求項１０のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを含むピロゲンフリー医薬組成物。
【請求項１７】
癌、炎症、血管新生、血管再狭窄、免疫学的疾患、膵炎、腎疾患、未分化胚芽細胞の成熟および着床、乾癬、および良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）から選択される疾患または疾病の治療に有用な第２の治療薬をさらに含む請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記第２の治療薬が、２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース、３’−デオキシ−３’−［１８Ｆ］フルオロチミジン、５−フルオロウラシル、ＡＶ４１２、アバスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、カルシトリオール、カネルチニブ、カペシタビン、カルボプラチン、セレコキシブ、セツキシマブ、ＣＨＲ−２７９７、シスプラチン、ダサチニブ、ジゴキシン、エンザスタウリン、エトポシド、エベロリムス、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲニステイン、イマチニブ、イリノテカン、ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、マツズマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パニツムマブ、ペグフィルグラスチム、ペグ化アルファインターフェロン、ペメトレキセド、ポリフェノン（登録商標）Ｅ、サトラプラチン、シロリムス、ソラフェニブ、スーテント、スリンダク、スニチニブ、タキソテール、テモダール、テモゾロマイド、テムシロリムス、ＴＧ０１、チピファルニブ、トラスツズマブ、バルプロ酸、ビンフルニン、ボロシキシマブ、ボリノスタット、およびＸＬ６４７から選択される請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記第２の治療薬がベバシズマブである請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
癌、炎症、血管新生、血管再狭窄、免疫学的疾患、膵炎、腎疾患、未分化胚芽細胞の成熟および着床、乾癬、および良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）から選択される疾患または疾病に罹患しているもしくは罹患しやすい患者の治療方法であって、
請求項１６に記載の組成物をそれを必要とする前記患者に投与する工程を含む方法。
【請求項２１】
前記患者が、非小細胞肺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、脳癌、膀胱癌、肉腫、前立腺癌、黒色腫、子宮頸癌、固形腫瘍、星状細胞腫、乳癌、膵臓癌、多形性膠芽腫、腎臓癌、消化器／胃腸癌、肝臓癌、婦人科癌、中枢神経腫瘍、胸腺腫、および胃癌から選択される癌に罹患しているもしくは罹患しやすい請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者が、非小細胞肺癌に罹患している請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
癌、炎症、血管新生、血管再狭窄、免疫学的疾患、膵炎、腎疾患、未分化胚芽細胞の成熟および着床、乾癬、および良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）から選択される疾患または疾病の治療に有用な第２の治療薬をそれを必要とする前記患者に投与する工程をさらに含む請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者が、癌に苦しんでおり、前記第２の治療薬が、２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース、３’−デオキシ−３’−［１８Ｆ］フルオロチミジン、５−フルオロウラシル、ＡＶ４１２、アバスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、カルシトリオール、カネルチニブ、カペシタビン、カルボプラチン、セレコキシブ、セツキシマブ、ＣＨＲ−２７９７、シスプラチン、ダサチニブ、ジゴキシン、エンザスタウリン、エトポシド、エベロリムス、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲニステイン、イマチニブ、イリノテカン、ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、マツズマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パニツムマブ、ペグフィルグラスチム、ペグ化アルファインターフェロン、ペメトレキセド、ポリフェノン（登録商標）Ｅ、サトラプラチン、シロリムス、ソラフェニブ、スーテント、スリンダク、スニチニブ、タキソテール、テモダール、テモゾロマイド、テムシロリムス、ＴＧ０１、チピファルニブ、トラスツズマブ、バルプロ酸、ビンフルニン、ボロシキシマブ、ボリノスタット、およびＸＬ６４７から選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記第２の治療薬がベバシズマブであり、前記患者が非小細胞肺癌に罹患している請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００９年３月４日出願の米国特許仮出願第６１／１５７，５４９、および２００８年３月２８日出願の米国特許仮出願第６１／０４０，６４７号の利益を主張するものであり、これらの出願の全教示内容は、参照することで本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、新規のキナゾリン誘導体、およびそれらの医薬的に許容される塩に関する。本発明は、本発明の化合物を含む組成物、および細胞表面チロシン受容体キナーゼを阻害することで有利に治療される疾患および疾病を治療する方法におけるかかる組成物の用途についても提供する。４位にアニリノ置換基を有し、７位にアルコキシ置換基を有し、かつ、６位にアルコキシ置換基を有するキナゾリン誘導体が、特に、米国特許第５，７７０，５９９号、米国特許第５，７４７，４９８号、欧州特許第１，１１０，９５３号、欧州特許第８１７，７７５号、および米国特許第６，４７６，０４０号に開示されている。これらの誘導体の１つであるエルロチニブは、［６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニル−フェニル）−アミン、およびＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンとして化学的に知られている。
【背景技術】
【０００３】
エルロチニブは、チロシンキナーゼ、特に、ＥＧＦ型受容体チロシンキナーゼの阻害剤である。エルロチニブは、少なくとも１つ前の化学療法レジメンが失敗した後の局所進行または転移性の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療用として米国および欧州で認可されている。エルロチニブは、転移性の膵臓癌の治療にゲムシタビンと併用することについても米国で承認されている。非小細胞肺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、脳癌、膀胱癌、肉腫、前立腺癌、黒色腫、子宮頸癌、固形腫瘍、星状細胞腫、乳癌、膵臓癌、多形性膠芽腫、腎臓癌、消化器／胃腸癌、肝臓癌、婦人科癌、中枢神経腫瘍、胸腺腫、および胃癌を含む様々な他の癌に対して、単体もしくは他の薬剤と併用したエルロチニブの使用について臨床試験で現在調査中である。エルロチニブは、良性の皮膚過形成（乾癬）または良性の前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療に有用であるとも考えられている。
【０００４】
エルロチニブを投与された患者に起こる最も頻繁に報告された有害事象としては、限定的ではないが、発疹、下痢、食欲不振、疲労、消化不良、吐き気、感染、口内炎、掻痒、乾燥肌、結膜炎、発熱、落ち込み、咳、頭痛、および肝機能試験異常が挙げられる。（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｆｏｉ／ｌａｂｅｌ／２００７／０２１７４３ｓ００７ｌｂｌ．ｐｄｆでアクセスされるタルセバのＦＤＡラベルを参照されたい）。
【０００５】
エルロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤の効果は、薬剤を受ける患者が喫煙者であるか、あるいは、いままでに喫煙者であったか否かにある程度関係する場合がある。これは一部には、非喫煙者と比較して、喫煙者および元喫煙者によるチロシンキナーゼ阻害剤のより急速な代謝による可能性がある。Ｌｙｎｃｈ  ＴＪら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００４，３５０：２１２９−２１３９；Ｐａｏ  Ｗら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００４，１０１：１３３０６−１３３１１；Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ  Ａら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００５，２３：８５７−８６５；Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕ  Ｈら、Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ２００５，９７：３３９−３４６；およびＰｈａｍ  Ｄら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００６，２４：１７００−１７０４。
【０００６】
エルロチニブの有益な活性にも関わらず、上述の疾患および疾病を治療するための新規化合物への継続的な必要性がある。
（定義）
【０００７】
「改善する」および「治療する」という用語は、区別なく使用され、両方の用語は、疾患（例えば、本明細書で使用する疾患または疾病）の発生または進行を減少する、抑制する、弱毒化する、軽減する、阻む、または安定化すること、疾患の重症度を低くすること、あるいは、疾患に関連する症状を改善することを意味する。
【０００８】
「疾患」とは、細胞、組織、または器官の正常機能を損なうまたは妨げるあらゆる症状または疾病のことを意味する。
【０００９】
合成に用いられる化学物質の由来に応じて、天然同位体存在度におけるいくつかのばらつきが合成化合物で起こることが分かるであろう。従って、エルロチニブ製剤は、少量の重水素化された同位体置換体を本質的に含む。天然に豊富で安定な水素同位体の濃度は、このばらつきに関わらず、少濃度であり、本発明の化合物の安定同位体置換の程度に対して微々たるものである。例えば、Ｗａｄａ，Ｅら、Ｓｅｉｋａｇａｋｕ，１９９４，６６：１５；Ｇａｎｅｓ，ＬＺら、Ｃｏｍｐ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｍｏｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９８，１１９：７２５を参照されたい。
【００１０】
本発明の化合物において、特定の同位体として特に指定されない任意の原子は、特に明記しない限り、その原子の任意の安定同位体を表わすことを意味する。特に明記しない限り、位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に指定される場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。また、特に明記しない限り、位置が「Ｄ」または「重水素」と具体的に指定される場合、その位置は、重水素の天然存在度である０．０１５％の少なくとも３３４０倍（即ち、少なくとも５０．１％重水素取り込み）豊富に重水素を有すると理解される。
【００１１】
本明細書で使用する「同位体濃縮係数」という用語は、特定同位体の同位体存在度と天然存在度の間の比率を意味する。
【００１２】
他の実施形態において、本発明の化合物は、指定された各重水素原子に対して、少なくとも３５００（指定された各重水素原子で５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取り込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取り込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００１３】
「同位体置換体」という用語は、その分子またはイオンの同位体組成においてのみ本発明の特定化合物とは異なる種のことを言う。
【００１４】
「化合物」という用語は、本発明の化合物のことを言う場合、分子の構成原子間において同位体変化があり得る以外は同一の化学構造を有する分子の集合体のことを言う。従って、示された重水素原子を含む特定の化学構造によって表わされる化合物は、その構造における１つ以上の指定された重水素位置に水素原子を有するより少量の同位体置換体を含むことが当業者には明らかであろう。本発明の化合物におけるかかる同位体置換体の相対量は、化合物を作るのに用いる重水素化試薬の同位体純度や、化合物の調製に用いる種々の合成工程における重水素を取り込む効率を含む多くの要因による。しかしながら、上述のように、かかる同位体置換体のｉｎ  ｔｏｔｏの相対量は、化合物の４９．９％未満である。他の実施形態において、かかる同位体置換体のｉｎ  ｔｏｔｏの相対量は、化合物の４７．５％未満、４０％未満、３２．５％未満、２５％未満、１７．５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または０．５％未満である。
【００１５】
本発明の化合物は、塩の形態で存在し得る。化合物の塩は、酸と、アミノ官能基などの化合物の塩基性基との間で形成されるか、あるいは、塩基と、カルボキシル官能基などの化合物の酸性基との間で形成される。別の好適な実施形態によれば、化合物は、医薬的に許容される酸付加塩である。
【００１６】
本明細書で使用する「医薬的に許容される」という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなくヒトや他の哺乳類の組織に接触させて用いるのに適切であり、なおかつ、妥当な便益／リスク比に相応した成分のことを言う。「医薬的に許容される塩」とは、受容体への投与時に、本発明の化合物または該化合物のプロドラッグを直接的または間接的に提供することができる任意の非毒性塩のことを意味する。「医薬的に許容される対イオン」とは、受容体への投与時に塩から放出された際に、毒性のない塩のイオン部分のことである。
【００１７】
医薬的に許容される塩を形成するのに一般的に用いられる酸としては、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸のみならず、パラ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸などの有機酸、ならびに関連の無機酸および有機酸が挙げられる。従って、かかる医薬的に許容される塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ぎ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−ｌ，４−ジオエート、ヘキシン−ｌ，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、および他の塩が挙げられる。好適な医薬的に許容される酸付加塩としては、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸で形成されたもの、特に、マレイン酸などの有機酸で形成されたものが挙げられる。
【００１８】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含み得る。このように、本発明の化合物は、個々の立体異性体（鏡像異性体またはジアステレオマー）としても存在し、立体異性体の混合物としても存在することができる。従って、本発明の化合物は、立体異性体の混合物だけでなく、他の立体異性体を実質的に含まない個々それぞれの立体異性体も含む。本明細書で使用する「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、他の立体異性体を２５％未満、好ましくは他の立体異性体を１０％未満、より好ましくは他の立体異性体を５％未満、最も好ましくは他の立体異性体を２％未満、または他の立体異性体を「Ｘ」％未満（ここで、Ｘは０以上１００以下の数）含むことを意味する。ジアステレオマーを得るまたは合成する方法は、当該技術分野では周知であり、最終化合物または出発材料あるいは中間体に実用可能なものとして適用することができる。他の実施形態としては、化合物が単離化合物であるものである。本明細書で使用する「少なくともＸ％鏡像異性的に濃縮された」という用語は、化合物の少なくともＸ％が単一の鏡像異性体の形態であることを意味し、ここで、Ｘは０以上１００以下の数である。
【００１９】
本明細書で使用する「安定化合物」という用語は、製造するのに十分な安定性を有し、本明細書で詳述した目的に有用な十分な期間にわたって化合物の完全性を維持する化合物のことを言う（例えば、治療薬に反応する疾患または疾病を治療するための治療薬、治療化合物の製造に使用する中間体、単離可能または保存可能な中間体化合物への製剤）。
【００２０】
「代謝的に不安定な保護基」とは、１つ以上の有機体の自然発生する酵素によってｉｎ  ｖｉｖｏで切断される化学部分である。
【００２１】
「Ｄ」とは、重水素のことを言う。「立体異性体」とは、鏡像異性体およびジアステレオマーのことを言う。「Ｔｅｒｔ」および「ｔ−」は、それぞれ、三級のことを言う。「ＵＳ」は、アメリカ合衆国のことを言う。「ＦＤＡ」は、食品医薬品局のことを言う。「ＮＤＡ」は、新薬申請のことを言う。「ｒｔ」は室温のことを言う。
【００２２】
本明細書で使用する「喫煙者」という用語は、パックイヤーが１５年よりも長い喫煙歴を有し、かつ、過去２５年にわたって喫煙しているヒトのことを意味する。本明細書で使用する「非喫煙者」という用語は、パックイヤー１５年以下の喫煙歴を有するか、あるいは、過去２５年にわたって喫煙していないヒトのことを意味する。「パックイヤー」は、１日の喫煙本数に喫煙年数を掛け、その積を２０で割ることで算出される（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ／ｄｂ＿ａｌｐｈａ．ａｓｐｘ？ＣｄｒＩＤ＝３０６５１０を参照されたい）。
【００２３】
本明細書を通じて、「各Ｙ」への言及としては、該当する場合には独立して、全ての「Ｙ」基（例えば、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ１ｃ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、およびＹ２ｃ）を含む。同様に、「各Ｚ」への言及としては、該当する場合には独立して、全ての「Ｚ」基（例えば、Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、Ｚ２ａ、およびＺ２ｂ）を含み、「各Ｘ」への言及としては、該当する場合には独立して、全ての「Ｘ」基（例えば、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ２ａ、およびＸ２ｂ）を含む。
（治療化合物）
【００２４】
一実施形態において、本発明は、式Ｑの化合物：
【化１】
2011516426.tif 000002
（Ｑ）、
またはその塩を提供し、
式中：
各Ｘ、各Ｙ、および各Ｚは、水素および重水素から独立に選択され；
Ｒ０は、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＤ３、および−ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ１は、−Ｃ≡ＣＨ、および−Ｃ≡ＣＤから選択され；
Ｒ２は、水素およびフルオロから選択され；
但し、Ｘ、Ｙ、またはＺの少なくとも１つは重水素であり；
さらに但し、Ｒ０およびＲ２の各々が水素である場合、Ｘの少なくとも１つは重水素であり；
さらに但し、Ｒ０およびＲ２の各々が水素であり、Ｒ１が−Ｃ≡ＣＨであり、かつ、各Ｘおよび各Ｚが重水素である場合、Ｙの少なくとも１つは重水素である。
【００２５】
式Ｑの化合物の一実施形態において、各Ｙは同一であり、各Ｚは同一であり、各Ｘは同一である。この実施形態の一態様において、各Ｙは重水素であり、各Ｚは重水素である。この実施形態の別の態様において、各Ｘは重水素である。さらに別の態様において、各Ｙは重水素であり、各Ｚは重水素であり、かつ、各Ｘは水素である。
【００２６】
別の実施形態は、式Ｑの化合物を提供し、式中、各Ｙ１は同一であり、各Ｙ２は同一であり、各Ｚ１は同一であり、各Ｚ２は同一であり、各Ｘ１は同一であり、かつ、各Ｘ２は同一である。
【００２７】
別の実施形態は、式Ｑの化合物を提供し、式中、各Ｙ１は重水素であり、各Ｚ１は重水素である。この実施形態の別の態様において、各Ｘ１は重水素である。
【００２８】
さらに別の実施形態において、各Ｙ２は重水素であり、各Ｚ２は重水素である。この実施形態の別の態様において、各Ｘ２は重水素である。
【００２９】
さらに別の実施形態において、Ｒ０はハロである。この実施形態の一態様において、Ｒ２は水素である。この実施形態の別の態様において、各Ｙは重水素であり、各Ｚは重水素である。この実施形態のさらに別の態様において、各Ｙは重水素であり、各Ｚは重水素であり、かつ、各Ｘは水素である。
【００３０】
さらに別の実施形態において、各Ｙ１は重水素であり、各Ｙ２は重水素であり、各Ｚ１は重水素であり、各Ｚ２は重水素であり、各Ｘ１は水素であり、各Ｘ２は水素であり、Ｒ１は−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ２は水素であり、かつ、Ｒ０はＢｒまたはＦである。
【００３１】
式Ｑの別の実施形態は、式Ａの化合物：
【化２】
2011516426.tif 000003
（Ａ）、
またはその塩を提供し、
式中：
各Ｘ、各Ｙ、各Ｚ、およびＷは、水素および重水素から独立に選択され；
Ｒ０は、水素、ＯＨ、Ｆ、ＯＣＤ３、またはＯＣＨ３であり；
但し、Ｘ、Ｙ、またはＺの少なくとも１つは重水素であり；
但し、Ｒ０が水素である場合、Ｘの少なくとも１つは重水素であり；
さらに但し、Ｒ０が水素であり、Ｗが水素であり、かつ、各Ｘおよび各Ｚが重水素である場合、Ｙの少なくとも１つは重水素である。
【００３２】
式Ａのある実施形態において：
ａ）Ｒ０は水素ではなく、かつ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、またはＷの少なくとも１つは重水素であり；
ｂ）各Ｙ１は同一であり；
ｃ）各Ｙ２は同一であり；
ｄ）各Ｚ１は同一であり；
ｅ）各Ｚ２は同一であり；
ｆ）各Ｘ１は同一であり；または、
ｇ）各Ｘ２は同一である。
【００３３】
式Ａのさらに他の実施形態において：
ｈ）各Ｙ１は重水素であり；
ｉ）各Ｙ２は重水素であり；
ｊ）各Ｚ１は重水素であり；
ｋ）各Ｚ２は重水素であり；
ｌ）各Ｘ１は重水素であり；または、
ｍ）各Ｘ２は重水素である。
【００３４】
より特定の実施形態において、式Ａの化合物は、上記のａ）〜ｍ）の２つ以上の特徴を有する。
【００３５】
式Ａのさらに別の特定な実施形態において、各Ｙは重水素であり、各Ｚは重水素であり、かつ、Ｗは水素である。
【００３６】
式Ａのさらに別の実施形態において、各Ｙは同一であり、各Ｘは同一であり、かつ、各Ｚは同一である。この実施形態の一態様において、各Ｙは重水素であり、各Ｘは重水素であり、各Ｚは重水素であり、かつ、Ｒ０は水素またはＯＨである。この実施形態のさらに別の態様において、各Ｙは重水素であり、各Ｘは水素であり、各Ｚは重水素であり、かつ、Ｒ０はＯＨである。
【００３７】
式Ａの一実施形態は、式Ｉの化合物：
【化３】
2011516426.tif 000004
（Ｉ）、
またはその塩を提供し、
式中、ＹおよびＺは上で定義した通りであり；
但し、各Ｚが重水素である場合、Ｙの少なくとも１つは重水素である。
【００３８】
式Ｑの具体的な化合物の例としては、下記の表１に記載の化合物が挙げられる。
【表１】
2011516426.tif 000005
【００３９】
式Ａの具体的な化合物の例としては、下記の表２に記載の化合物が挙げられる。
【表２】
2011516426.tif 000006
【００４０】
式Ａの具体的な化合物の他の例としては、下記の表３に記載の化合物が挙げられる。
【表３】
2011516426.tif 000007
【００４１】
別の実施形態において、上述の実施形態のいずれかにおいて重水素として指定されない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００４２】
ある実施形態において、化合物は、化合物１２０、１２５、または１３０である。
【００４３】
他の実施形態において、化合物は、
【化４】
2011516426.tif 000008
化合物１２０、および
【化５】
2011516426.tif 000009
化合物１３８の一つから選択される。
【００４４】
別の実施形態において、化合物は化合物１１３である。
【化６】
2011516426.tif 000010
化合物１１３
【００４５】
別の実施形態において、本発明は、式Ｒの化合物：
【化７】
2011516426.tif 000011
（Ｒ）、
またはその塩を提供し、
式中：
各Ｘ、各Ｙ、および各Ｚは、水素および重水素から独立に選択され；
Ｒ０は、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＤ３、および−ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロ、および−ＣＦ３から選択され；
Ｒ２は、水素およびフルオロから選択され；
但し、Ｘ、Ｙ、またはＺの少なくとも１つは重水素である。
【００４６】
式Ｒの化合物の一実施形態において、各Ｙは同一であり、各Ｚは同一であり、かつ、各Ｘは同一である。この実施形態の一態様において、各Ｙは重水素であり、各Ｚは重水素である。この実施形態の別の態様において、各Ｘは重水素である。この実施形態のさらに別の態様において、各Ｙは重水素であり、各Ｚは重水素であり、かつ、各Ｘは水素である。
【００４７】
別の実施形態は、式Ｒの化合物を提供し、式中、各Ｙ１は同一であり、各Ｙ２は同一であり、各Ｚ１は同一であり、各Ｚ２は同一であり、各Ｘ１は同一であり、かつ、各Ｘ２は同一である。
【００４８】
別の実施形態は、式Ｒの化合物を提供し、式中、各Ｙ１は重水素であり、各Ｚ１は重水素である。
【００４９】
この実施形態の別の態様において、各Ｘ１は重水素である。
【００５０】
さらに別の実施形態において、各Ｙ２は重水素であり、各Ｚ２は重水素である。この実施形態の別の態様において、各Ｘ２は重水素である。
【００５１】
式Ｒの別の実施形態において、Ｒ０は、水素およびハロから選択される。この実施形態の一態様において、各Ｙは重水素であり、各Ｚは重水素である。この実施形態の別の態様において、各Ｙは重水素であり、各Ｚは重水素であり、かつ、各Ｘは水素である。
【００５２】
式Ｒの具体的な化合物の例としては、下記の表４に記載の化合物が挙げられる。
【表４】
2011516426.tif 000012
【００５３】
ある実施形態において、式Ｒの化合物は：
【化８】
2011516426.tif 000013
化合物１０５、
【化９】
2011516426.tif 000014
化合物１０６、
【化１０】
2011516426.tif 000015
化合物１０８、
【化１１】
2011516426.tif 000016
化合物１１５、および
【化１２】
2011516426.tif 000017
化合物１１９のいずれか一つから選択される。
【００５４】
別の実施形態において、上述の式Ｑ、Ａ、Ｒ、またはＩの実施形態のいずれかにおいて重水素として指定されない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００５５】
合成化学の分野における当業者により行うことができる。関連手順および中間体は、例えば、米国特許第５，７４７，４９８号、欧州特許第１，１１０，９５３号、欧州特許第８１７，７７５号、米国特許第６，９００，２２１号、米国特許第６，４７６，０４０号、およびＰＣＴ出願刊行物国際公開第２００７／０６０６９１号パンフレットに開示されている。かかる方法は、重水素化され、必要に応じて、対応する他の同位体を含有する試薬、および／または、本明細書に記載の化合物を合成するための中間体を利用して、あるいは、同位体原子を化学構造に導入するため当該技術分野で周知の標準的な合成プロトコルを使用することで行うことができる。
【００５６】
式Ｑ、Ａ、Ｉ、および／またはＲの化合物を生成するための便利な方法についてスキーム１〜５で説明する。
【００５７】
スキーム１．式Ａの化合物の合成経路。
【化１３】
2011516426.tif 000018
スキーム１は、式Ａの化合物を調製するための一般的な合成経路を示す。クロロキナゾリン１３（Ｒａｍａｎａｄｈａｎ，ＪＰら．，国際公開第２００７０６０６９１Ａ２号に記載のように調製した）は、適切に重水素化され、かつ、任意に置換されたエチニルアニリン２４と組み合わせて、ジアセチルキナゾリンアミン２５を生成することができる。水酸化アンモニウムおよびメタノールでジアセチルキナゾリンアミン２５を脱アセチル化することで、対応するキナゾリンアミン２６を得、次いで、これを適切に重水素化された２−メトキシエチルメタンスルホネート２７と組み合わせて、式Ａの化合物を生成することができる。
【００５８】
スキーム２ａ．中間体２４ａおよび２４ｂの合成経路。
【化１４】
2011516426.tif 000019
スキーム２ｂ．中間体２４ｃの合成経路。
【化１５】
2011516426.tif 000020
スキーム２ａおよび２ｂは、適切に重水素化され、かつ、適切に置換されたエチニルアニリン中間体２４の合成を示す。スキーム２ａに示すように、市販の３−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼン３０を、Ｌａｕ，ＫＳＹら．，Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，１９８１，４６：２２８０−２２８６に記載の手順に従って、無水ジエチルアミン中の薗頭カップリング条件下（酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィン）にてエチニルトリメチルシランで処理し、２−フルオロ−５−ニトロ−１−［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゼン３１を得ることができる。次に、トリメチルシリル−アセチレン３１をメタノールまたはｄ３−メタノール中の炭酸カリウムで処理することで、２−メトキシ−５−ニトロフェニルアセチレン３２または２−（メトキシ−ｄ３）−５−ニトロフェニルアセチレン３３をそれぞれ得る。この方法によって、メトキシ炭素で少なくとも９９％の重水素取り込みを有する化合物３３を調製することができる。最後に、上述した文献による手順を用いて、ニトロ基を塩酸の存在下で鉄くずで還元し、３−エチニル−４−メトキシアニリン２４ａ（ここで、ＲはＯＣＨ３であり、ＷはＨである）および３−エチニル−４−（メトキシ−ｄ３）アニリン２４ｂ（ここで、ＲはＯＣＤ３であり、ＷはＨである）をそれぞれ得る。
【００５９】
スキーム２ｂに概説した合成によれば、市販の２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニルアセチレン（３４）のメタノール溶液を、Ｌａｕ，ＫＳＹら．，Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，１９８１，４６：２２８０−２２８６に記載の手順に従って、塩酸の存在下で鉄くずと混合し、所望の３−エチニル−４−ヒドロキシアニリン２４ｃ（ここで、ＲはＯＨであり、ＷはＨである）を得ることができる。
【００６０】
４−フルオロ−３−（エチニル）アニリン（２４ｄ）は、Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，１９８１，２２８０−２２９６に詳述された手順に従って調製することができる。
【００６１】
スキーム３ａ．中間体２７−ｄ７の合成経路。
【化１６】
2011516426.tif 000021
スキーム３ｂ．中間体２７の合成経路。
【化１７】
2011516426.tif 000022
スキーム３ａおよび３ｂは、適切に重水素化された種々の２−メトキシエチルメタンスルホネート２７の合成を示す。スキーム３ａによれば、市販の２−（メトキシ−ｄ３）−１，１，２，２−ｄ４−エタノール３５を、日本特許公報第ＪＰ２００２−２９３７７３Ａ号に記載の手順に従って、トリエチルアミンの存在下で塩化メタンスルホニル３６と組み合わせて、所望の過重水素化メシレート２７−ｄ７を得ることができる。重水素化された出発物質である２−（メトキシ−ｄ３）−１，１，２，２−ｄ４−エタノール３５は、９９原子％Ｄで入手可能であるため、示された位置（各Ｘ、各Ｙ、および各Ｚ）で≧９８％の重水素取り込みを有する化合物２７−ｄ７を調製することができる。スキーム３ｂによれば、適切に重水素化された２−ベンジルオキシエタノール３７を、トリエチルアミンおよび適切に重水素化されたナトリウムメトキシド３９の存在下で塩化メタンスルホニル３６と組み合わせて、対応する適切に重水素化された２−メトキシエトキシメチルベンゼン３８を生成することができる。適切に重水素化された２−ベンジルオキシエタノール３７の例としては、市販の２−ベンジルオキシエタノール３７および２−ベンジルオキシ−（１，１−ｄ２−エタノール）３７−ｄ２が挙げられ、これらは、Ｊ  Ｌａｂｅｌ  Ｃｏｍｐ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ，１９８９，２７（２）：１９９−２１６に記載の手順に従ってＬｉＡｌＤ４（９８原子％Ｄ）を用いて合成することができる。適切に重水素化されたナトリウムメトキシド３９は、適切に重水素化されたメタノールを水素化ナトリウムで還元することで予め生成していてもよい。ジエーテル３８をＰｄ／Ｃで還元し、トリエチルアミン中の塩化メタンスルホニル３６とカップリングさせて、適切に重水素化された２−メトキシエチルメタンスルホネート試薬２７を生成することができる。
【００６２】
スキーム４．式Ｑおよび式Ｒの化合物の合成経路。
【化１８】
2011516426.tif 000023
スキーム４は、式Ｑまたは式Ｒの化合物を調製するための別の一般的な合成スキームを示し、続いて、同様構造の化合物を合成するためのＨｅｎｎｅｑｕｉｎ，ＬＦら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，２４：５３６９−５３８９に記載の合成経路を示す。Ｈｅｎｎｅｑｕｉｎら．，に記載のように調製した出発物質であるジヒドロキシ化合物４７を炭酸セシウム中の適切に重水素化された２−メトキシエチルメタンスルホネート２７で処理し、保護された６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン４８を生成することができる。中間体４８をＭｅＯＨ中のアンモニアで脱保護して、キナゾリン４９を生成し、次に、ＤＭＦ中の塩化オキサリルで処理することによって、対応するクロロキナゾリン５０に変換することができる。クロロキナゾリン５０をアニリン５１とカップリングさせ、式Ｑまたは式Ｒの化合物またはその合成用の中間体を生成することができる。有用な中間体５１の例としては、以下のアニリンが挙げられる：
【化１９】
2011516426.tif 000024
【００６３】
アニリン５１ａ〜５１ｅは市販されている。アニリン５１ｆおよび５１ｈは、以下のスキーム５ａおよび５ｂに概説したように合成してもよい。アニリン５１ｉは、Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，１９８１，２２８０−２２９６に記載のように合成してもよい。
【００６４】
スキーム５ａ．中間体５１ｆの調製。
【化２０】
2011516426.tif 000025
スキーム５ａは、Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，１９８１，２２８０−２２９６に記載の手順に基づいたＴＭＳ保護されたアニリン５１ｆの合成を示す。Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，２００５，７０：２４４５−２４５４に記載のように調製した出発物質の２−ヨード−４−ニトロフェノール５２は、エチニルトリメチルシラン、ヨウ化銅、トリエチルアミン、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２の存在下で、４−ニトロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノール５３に変換することができる。保護されたニトロフェノール５３を塩化第一錫との反応によって還元させ、ＴＭＳ保護されたアニリン５１ｆを生成することができる。
【００６５】
スキーム５ｂ．中間体５１ｈの調製。
【化２１】
2011516426.tif 000026
中間体５１ｈは、同様化合物を調製するために、Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，１９８９，５４：４４５３−４４５７に記載の条件を用いて上述のスキーム５ｂに概説されるように調製することができる。市販の３，４−ジブロモアニリン５４を、上述したもの（スキーム５ａ）と同様の条件下でエチニルトリメチルシランとカップリングさせ、ＴＭＳ保護されたアニリン５１ｈを生成することができる。
【００６６】
前述の具体的な手法および化合物は、限定的なものではない。本明細書のスキームにおける化学構造は、同一の変数名（即ち、Ｒ０、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ等）によって同定されるか否かについて、本明細書の式の化合物における対応位置の化学基定義（部分、原子等）により整合的に定義される変数のことを示す。別の化合物の合成に用いるある化合物構造における化学基の適合性は、当業者の知識の範囲内である。
【００６７】
本明細書の式の化合物およびこれら合成前駆体の別の合成方法は、本明細書のスキームに明示的に示していない経路内のものを含み、当業者である化学者の通常の技術の範囲内である。適用可能な化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当該技術分野で周知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；ａｎｄ  Ｌ．ＰａＱｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）、およびその後の版に記載されているものが挙げられる。
【００６８】
本発明により想定された置換基および変数の組合せは、安定化合物の形成をもたらすもののみである。
（組成物）
【００６９】
本発明はまた、有効量の、本明細書の式（例えば、式Ｑ、Ｒ、Ａ、またはＩ）の化合物、または前記化合物の医薬的に許容される塩と；医薬的に許容される担体とを含む組成物を提供する。一実施形態において、組成物はピロゲンフリー組成物である。別の実施形態において、本発明の組成物は、医薬用途（「医薬組成物」）用に調合され、ここで、担体は医薬的に許容される担体である。担体（単数または複数）は、製剤の他の成分と相溶性があるという意味において「許容される」ものでなければならず、医薬的に許容される担体の場合、薬剤に使用される量でその受容体に無害なものでなければならない。
【００７０】
本発明の医薬組成物に用いることができる医薬的に許容される担体、アジュバント、および賦形剤としては、限定的ではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、およびラノリンが挙げられる。
【００７１】
必要に応じて、医薬組成物における本発明の化合物の溶解度およびバイオアベイラビリティは、当該技術分野で周知の方法により高めることができる。１つの方法としては、製剤に脂質賦形剤を用いることが挙げられる。「Ｏｒａｌ  Ｌｉｐｉｄ−Ｂａｓｅｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｏｏｒｌｙ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、Ｄａｖｉｄ  Ｊ．Ｈａｕｓｓ，ｅｄ．Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，２００７；および「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｏｒａｌ  ａｎｄ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｘａｍｐｌｅｓ」、Ｋｉｓｈｏｒ  Ｍ．Ｗａｓａｎ，ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６を参照されたい。
【００７２】
バイオアベイラビリティを高める別の公知の方法としては、ＬＵＴＲＯＬ（商標）およびＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）などのポロクサマー、または、エチレンオキシドと酸化プロピレンのブロック共重合体と任意に調合された本発明の化合物を非晶形で用いることである。米国特許第７，０１４，８６６号；米国特許第２００６００９４７４４号明細書、および米国特許第２００６００７９５０２号明細書を参照されたい。
【００７３】
本発明の医薬組成物としては、経口、直腸、鼻腔、局所（口腔および舌下を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、および皮内を含む）投与に適するものが挙げられる。ある実施形態において、本明細書の式の化合物は、（例えば、経皮貼り剤またはイオン導入技術を用いて）経皮投与される。他の製剤は、単位投与剤形（例えば、錠剤および徐放カプセル剤）や、リポソームで簡便に提供することができ、薬剤技術分野で周知のあらゆる方法で調製することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１７ｔｈ  ｅｄ．１９８５）を参照されたい。
【００７４】
かかる調製方法としては、１つ以上の副成分を構成する担体などの、投与される成分分子と会合させる工程が挙げられる。一般に、組成物は、有効成分を液体担体、リポソームまたは微細な固体担体、もしくは両方と均一および密接に会合させることで調製され、必要に応じて、生成物を成形する。
【００７５】
ある好適な実施形態において、化合物は経口投与される。経口投与に適当な本発明の組成物は、各々が所定量の有効成分を含むカプセル剤、サッシェ剤、または錠剤などの個別単位として；散剤または顆粒剤として；水性液体または非水液体中の溶液または懸濁液として；あるいは、水中油乳濁液または油中水乳濁液として、またはリポソーム中に包まれたもの、さらにはボーラス剤等として提供することができる。軟質ゼラチンカプセル剤は、かかる懸濁液を含めるのに有用な場合があり、これは、化合物の吸収率を有利に増加させ得る。
【００７６】
経口用途用の錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も一般に添加される。カプセル形態の経口投与に有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合、有効成分は乳化剤および懸濁剤と組合せられる。所望の場合、特定の甘味料および／または香料および／または着色剤を添加してもよい。
【００７７】
経口投与に適当な組成物としては、芳香化基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に成分を含むトローチ剤；不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中に有効成分を含む香錠が挙げられる。
【００７８】
非経口投与に適当な組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および、製剤を目的の受容体の血液と等張させる溶質を含んでいてもよい水性および非水性の無菌注射液；懸濁剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性の無菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単回投与用または複数投与用入れ物、例えば、密封アンプルおよびバイアルで提供してもよく、無菌液体担体、例えば、注射用水を使用直前に添加することのみを必要とするフリーズドライ（冷凍乾燥）状態で保存してもよい。即時注射液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製できる。
【００７９】
かかる注射液は、滅菌注射用水性または油性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁液は、当該技術分野で公知の技術に従い、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、ツイーン８０など）および懸濁剤を用いて調合することができる。滅菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用できる許容可能な賦形剤や溶媒の中には、マンニトール、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。この目的では、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、そのポリオキシエチル化形態ではオリーブ油またはヒマシ油などの天然の医薬的に許容される油であるので、注射用製剤において有用である。これらの油状溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有してもよい。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、直腸内投与用に坐剤形態で投与してもよい。これらの組成物は、本発明の化合物と、室温で固体であるが直腸温度では液体であるため、直腸内で溶解して有効成分を放出する適当な非刺激性賦形剤とを混合することにより調製することができる。かかる物質としては、限定的ではないが、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００８１】
本発明の医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により投与してもよい。かかる組成物は、医薬製剤分野で公知の技術により調製され、なおかつ、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該技術分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を用いて、塩水中の溶液として調製することができる。例えば、Ａｌｅｘｚａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡されているＲａｂｉｎｏｗｉｔｚ  ＪＤ  ａｎｄ  Ｚａｆｆａｒｏｎｉ  ＡＣ、米国特許第６，８０３，０３１号を参照されたい。
【００８２】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所塗布により容易に近づける領域または器官に関与する場合に特に有用である。皮膚への局所塗布では、医薬組成物は、担体に懸濁または溶解させた有効成分を含有する適当な軟膏で調合しなければならない。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、限定的ではないが、鉱油、液化石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられる。あるいは、医薬組成物は、担体に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適当なローションまたはクリームと調合することができる。適当な担体としては、限定的ではないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられる。本発明の医薬組成物は、直腸坐剤製剤または適当な浣腸製剤により、腸管低部に局所塗布することもできる。局所経皮貼り剤およびイオン導入投与も、本発明に含まれる。
【００８３】
本明細書の式（例えば、式Ｑ、Ｒ、Ａ、またはＩ）の化合物の特殊製剤は、例えば、国際公開第２００６１１０８１１号に開示されたナノ粒子製剤である。
【００８４】
動物とヒトに対する用量の相互関係（体表面１平方メートル当たりのミリグラムに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、（１９６６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｒｅｐ  ５０：２１９に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおよそ決定することができる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９７０，５３７を参照されたい。有効量は、当業者により認識されるように、治療する疾患、疾患の重篤度、投与経路、患者の性別、年齢、および一般的健康状態、賦形剤の使用、他の治療処置に伴う、例えば、他の薬剤の使用との併用の可能性、および治療医の判断に応じて変化させてもよい。
【００８５】
特定の増殖性疾患の治療または予防的治療に必要な投与量は、治療対象、投与経路、および治療する疾患の重篤度に応じて変化させる必要がある。かかる投与量は、米国特許第号５，７７０，５９９で見つけることができる。本発明の化合物は、通常、治療に有効な量である、対象の体表面１平方メートル当たり約５ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、即ち、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単回用量で対象に投与される。錠剤またはカプセル剤などの単位剤形は、通常、例えば、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇの有効成分を含有する。対象治療の適用は、対象部位に投与するように局所であってもよい。注射や、カテーテル、トロカール、投射物、プルロニックゲル、ステント、薬物徐放性ポリマー、または内部アクセスをもたらす他のデバイスを用いて対象部位に対象組成物をもたらす種々の技術を用いることができる。
【００８６】
従って、さらに別の実施形態によれば、本発明の化合物は、プロテーゼ、人工弁、代用血管、ステント、またはカテーテルなどの移植医療機器を被覆するための組成物に組み込むことができる。適当な被覆および被覆された移植機器の一般的調製は、当該技術分野で周知であり、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に例示されている。被覆は通常、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびその混合物などの生体適合性ポリマー材料である。被覆は、必要に応じて、フルオロシリコーン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはその組合せの適当な上塗りによりさらに被覆し、組成物に徐放特性を付与することができる。侵襲機器に対する被覆は、本明細書で使用される用語としての医薬的に許容される担体、アジュバント、または賦形剤の定義内に含まれるものである。
【００８７】
別の実施形態によれば、本発明は、前記機器を上述の被覆組成物に接触させる工程を含む移植医療機器の被覆方法を提供する。当業者であれば、哺乳類への移植前に機器の被覆を行うことはすぐに分かるであろう。
【００８８】
別の実施形態によれば、本発明は、前記薬物放出機器を本発明の化合物または組成物に接触させる工程を含む、移植型の薬物放出機器の含浸方法を提供する。移植型の薬物放出機器としては、限定的ではないが、生分解性のポリマーカプセル剤または薬剤（ｂｕｌｌｅｔｓ）、非分解性、拡散性のポリマーカプセル剤、および生分解性のポリマーカシェ剤が挙げられる。
【００８９】
別の実施形態によれば、本発明は、治療効果がある化合物または本発明の前記化合物を含む組成物で被覆した移植医療機器を提供する。
【００９０】
別の実施形態によれば、本発明は、前記機器から放出され、かつ、治療効果がある化合物または本発明の化合物を含む組成物に含浸したもしくはを含む移植型の薬物放出機器を提供する。
【００９１】
患者から除去することで器官または組織に接触可能である場合、かかる器官または組織を本発明の組成物を含む培地中に浴してもよく、本発明の組成物を器官上に塗布してもよく、あるいは、本発明の組成物を任意の他の簡便な方法で塗布してもよい。
【００９２】
別の実施形態において、本発明の組成物は、第２の治療薬をさらに含む。第２の治療薬としては、エルロチニブと一緒に投与した際に、有利な特性を有することが知られている、あるいは、有利な特性を示す任意の化合物または治療薬が挙げられる。かかる薬剤としては、米国特許第５，７７０，５９９号；国際公開第２００１／０７６５８６号；同第２００２／００５７９１号；同第２００１／０７０２５５号；同第２００３／０８８９７１号；同第２００４／０１４４２６号；同第２００５／０００２１３号；同第２００５／００４８７２号；同第２００５／０４６６６５号；同第２００５／０５２００５号；同第２００５／１１７８８７号；同第２００５／１１７８８８号；同第２００５／１１７８７７号；同第２００５／１１７９１５号；同第２００５／１１７９１６号；同第２００６／１２２２２７号；同第２００６／０２６３１３号；同第２００４／０３５０５７号；同第２００６／０９９３９６号；同第２００６／０９０９３０号；同第２００６／０４７７１６号；同第２００６／１１０１７５号；同第２００６／０８１９８５号；同第２００６／０８２４２８号；同第２００７／１０６５０３号；同第２００７／０５６２４４；同第２００７／０５４５７３号；同第２００７／０７５５５４号；および同第２００７／１２７９５１号に詳細が記載されており、これらの開示内容は、参照することで本明細書に組み入れられる。
【００９３】
第２の治療薬は、癌、炎症、血管新生、血管再狭窄、免疫学的疾患、膵炎、腎疾患、未分化胚芽細胞の成熟および着床、乾癬、または良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）から選択される疾患または疾病の治療または予防に有用な薬剤であるのが好ましい。
【００９４】
一実施形態において、第２の治療薬は、２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース、３’−デオキシ−３’−［１８Ｆ］フルオロチミジン、５−フルオロウラシル、ＡＶ４１２、アバスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、カルシトリオール、カネルチニブ、カペシタビン、カルボプラチン、セレコキシブ、セツキシマブ、ＣＨＲ−２７９７、シスプラチン、ダサチニブ、ジゴキシン、エンザスタウリン、エトポシド、エベロリムス、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲニステイン、イマチニブ、イリノテカン、ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、マツズマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パニツムマブ、ペグフィルグラスチム、ペグ化アルファインターフェロン、ペメトレキセド、ポリフェノン（登録商標）Ｅ、サトラプラチン、シロリムス、ソラフェニブ、スーテント、スリンダク、スニチニブ、タキソテール、テモダール、テモゾロマイド、テムシロリムス、ＴＧ０１、チピファルニブ、トラスツズマブ、バルプロ酸、ビンフルニン、ボロシキシマブ、ボリノスタット、およびＸＬ６４７から選択される。
【００９５】
より特定の実施形態において、第２の治療薬はベバシズマブである。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物と、上述の第２の治療薬のいずれかの１つ以上との別々の剤形を提供し、ここで、化合物と第２の治療薬とは互いに会合している。本明細書で使用する「互いに会合している」という用語は、別々の剤形を一緒に販売し、投与すること（連続的または同時に互いに２４時間未満内）を意図することが容易に明らかとなるように、別々の剤形が一緒に包装されている、あるいは、互いに取り付けられていることを意味する。
【００９７】
本発明の医薬組成物では、本発明の化合物は、有効量で存在する。本明細書で使用する「有効量」という用語は、適切な投与計画で投与する場合、治療している疾患の重篤度、期間、または進行を軽減または改善する、治療している疾患の促進を予防する、治療している疾患を退行させる、あるいは、別の治療の予防または治療効果（単数または複数）を高めるまたは向上させるのに十分な量のことを言う。
【００９８】
動物とヒトに対する用量の相互関係（体表面１平方メートル当たりのミリグラムに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、（１９６６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ５０：２１９に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおよそ決定することができる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９７０，５３７を参照されたい。
【００９９】
一実施形態において、本発明の化合物の有効量は、１回の治療で、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲である。より特定の実施形態において、該量は、１回の治療で、約２５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、もしくは最も具体的には約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲である。治療は、経口量、静脈投与量、またはその組み合わせとして投与してもよい。本発明の化合物は、日に１回もしくは２回、好ましくは日に１回投与してもよい。あるいは、治療は、週１回ボーラス、例えば、１００〜２０００ｍｇの経口量として、あるいは、１．５ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの静脈内注入として投与してもよい。
【０１００】
有効量は、当業者により認識されるように、治療する疾患、疾患の重篤度、投与経路、患者の性別、年齢、および一般的健康状態、賦形剤の使用、他の治療処置に伴う、例えば、他の薬剤の使用との併用の可能性、および治療医の判断に応じて変化させてもよい。例えば、有効量を選択するためのガイダンスは、エルロチニブの処方情報を参照することで決めることができる。
【０１０１】
第２の治療薬を含む医薬組成物において、第２の治療薬の有効量は、その薬剤のみを用いる単剤療法レジメンで通常使用される投与量の約２０％〜１００％の間である。有効量は、標準の単剤治療量の約７０％〜１００％の間であるのが好ましい。これら第２の治療薬の標準の単剤治療量は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓら、ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌｉｆ．（２０００）を参照されたい。これら参照文献の各々は、参照により本明細書に完全に引用したものとする。
【０１０２】
上記で参照した第２の治療薬が本発明の化合物と相乗的に作用する場合、第２の治療薬および／または本発明の化合物の有効薬量を単剤療法で必要な量より減らすことができる。これは、第２の治療薬または本発明の化合物いずれかの毒性の副作用の軽減、効果の相乗的な改善、投与または使用し易さの改善、および／または、化合物の調製または製剤の総費用の削減という利点を有する。
（治療方法）
【０１０３】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式Ｑ、Ｒ、Ａ、またはＩの１つ以上の化合物を細胞に接触させる工程を含む、細胞におけるヒト上皮増殖因子受容体１型／上皮増殖因子受容体（ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼの活性を阻害する方法を提供する。
【０１０４】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または組成物の有効量をそれを必要とする対象に投与する工程を含む、エルロチニブにより有利に治療される疾患に罹患しているまたは罹患しやすい対象の治療方法を提供する。かかる疾患は、当該技術分野では周知であり、例えば、米国特許第５，７７０，５９９号、同第５，７４７，４９８号、欧州特許第１，１１０，９５３号、同第８１７，７７５号、および米国特許第６，４７６，０４０号に開示されている。特に、本発明は、癌、炎症、血管新生、血管再狭窄、免疫学的疾患、膵炎、腎疾患、未分化胚芽細胞の成熟および着床、乾癬、または良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）に罹患しているまたは罹患しやすい対象の治療方法を提供する。
【０１０５】
さらに別の実施形態において、上述の疾患または疾病のいずれかに罹患しているもしくは罹患しやすい患者は、喫煙者である。さらに別の実施形態において、上述の疾患または疾病のいずれかに罹患しているもしくは罹患しやすい患者は、非喫煙者である。
【０１０６】
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、非小細胞肺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、脳癌、膀胱癌、肉腫、前立腺癌、黒色腫、子宮頸癌、固形腫瘍、星状細胞腫、乳癌、膵臓癌、多形性膠芽腫、腎臓癌、消化器／胃腸癌、肝臓癌、婦人科癌、中枢神経腫瘍、胸腺腫、および胃癌から選択される疾患または疾病に罹患しているもしくは罹患しやすい患者の治療に用いる。
【０１０７】
別の特定の実施形態において、本発明の方法は、非小細胞肺癌および膵臓癌から選択される疾患または疾病に罹患しているもしくは罹患しやすい患者の治療に用いる。
【０１０８】
本発明の化合物は、いまだ同定されていないチロシンキナーゼ酵素を含む、受容体チロシンキナーゼ酵素または非受容体チロシンキナーゼ酵素による異常な細胞間シグナル伝達を伴う細胞増殖のさらなる疾患の治療にも効果を有する。かかる疾患としては、例えば、炎症、血管新生、血管再狭窄、免疫学的疾患、膵炎、腎疾患、および未分化胚芽細胞の成熟および着床が挙げられる。さらに、本発明の化合物は、乾癬および良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）などの過剰な細胞増殖を伴う他の疾患の治療にも用いることができる。
【０１０９】
本明細書に記載の方法としては、対象が特定の治療の必要があると見なされているものを含む。かかる治療が必要である対象の同定は、対象または医療専門家の判断であってよく、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験または診断法により測定可能）であってもよい。
【０１１０】
別の実施形態において、上記の治療方法のいずれかは、患者に１つ以上の第２の治療薬を同時投与する工程をさらに含む。第２の治療薬の選択は、エルロチニブとの同時投与に有用であると知られている任意の第２の治療薬から行ってよい。第２の治療薬の選択は、治療する特定の疾患または疾病にもよる。本発明の方法で用いてもよい第２の治療薬の例は、本発明の化合物と第２の治療薬とを含む配合組成物に用いる上述のものである。
【０１１１】
特に、本発明の併用療法としては、式Ｑ、Ａ、Ｉ、またはＲの化合物と、２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース、３’−デオキシ−３’−［１８Ｆ］フルオロチミジン、５−フルオロウラシル、ＡＶ４１２、アバスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、カルシトリオール、カネルチニブ、カペシタビン、カルボプラチン、セレコキシブ、セツキシマブ、ＣＨＲ−２７９７、シスプラチン、ダサチニブ、ジゴキシン、エンザスタウリン、エトポシド、エベロリムス、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲニステイン、イマチニブ、イリノテカン、ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、マツズマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パニツムマブ、ペグフィルグラスチム、ペグ化アルファインターフェロン、ペメトレキセド、ポリフェノン（登録商標）Ｅ、サトラプラチン、シロリムス、ソラフェニブ、スーテント、スリンダク、スニチニブ、タキソテール、テモダール、テモゾロマイド、テムシロリムス、ＴＧ０１、チピファルニブ、トラスツズマブ、バルプロ酸、ビンフルニン、ボロシキシマブ、ボリノスタット、およびＸＬ６４７から選択される第２の治療薬とをそれを必要とする患者に投与する工程を含む、癌に罹患しているもしくは罹患しやすい患者の治療方法が挙げられる。
【０１１２】
より特定の実施形態において、同時投与される第２の治療薬はベバシズマブである。
【０１１３】
さらにより特定の実施形態において、同時投与される第２の治療薬はベバシズマブであり、患者は非小細胞肺癌に罹患している。
【０１１４】
本明細書で使用する「同時投与する」という用語は、単一剤形（例えば、本発明の化合物と、上述の第２の治療薬とを含む本発明の組成物）の一部として、あるいは、別個の複数剤形として、第２の治療薬を本発明の化合物とともに投与することを意味する。あるいは、本発明の化合物の投与前、投与に続いて、または投与後に、追加の薬剤を投与してもよい。かかる併用療法による治療では、本発明の化合物と第２の治療薬（単数または複数）の両方を従来の方法で投与する。本発明の化合物と第２の治療薬との両方を含む本発明の組成物を患者に投与することは、治療期間中に別時で、同一治療薬、任意の他の第２の治療薬、または本発明の任意の化合物を前記患者に個別投与することを妨げるものではない。
【０１１５】
これら第２の治療薬の有効量は、当業者に公知であり、投与ガイダンスは、本明細書に引用した特許および特許出願公開のみならず、Ｗｅｌｌｓら、ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌｉｆ．（２０００）、および他の医療テキストに見ることができる。しかしながら、第２の治療薬の最適な有効量の範囲を判断するのは当業者の十分な範囲内である。
【０１１６】
本発明の一実施形態において、第２の治療薬を対象に投与する場合、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬を投与しない場合におけるその有効量未満である。別の実施形態において、第２の治療薬の有効量は、本発明の化合物を投与しない場合におけるその有効量未満である。これにより、高用量のいずれの薬剤に伴う望ましくない副作用を最小限にすることができる。他の潜在的利点（限定的ではないが、投与計画の向上、および／または、薬剤費の削減を含む）は、当業者に明らかになるであろう。
【０１１７】
別の態様において、本発明は、対象内に抗増殖効果をもたらすために使用される薬剤の製造における、本明細書の式の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【０１１８】
別の実施形態において、本発明は、本明細書のいずれの式の１つ以上の化合物を細胞に接触させる工程を含む、細胞における上皮増殖因子受容体キナーゼ（ＥＧＦＲ）を含む細胞表面チロシン受容体キナーゼの活性を調節する方法を提供する。
【０１１９】
さらに別の態様において、本発明は、対象の上述の病気、疾患、または症状を治療または予防するため、単一組成物または別々の剤形として、薬剤の製造において本明細書の式（例えば、式Ｑ、Ｒ、Ａ、またはＩ）の化合物のみを使用、または、１つ以上の上述の第２の治療薬とともに本明細書の式の化合物を使用することを提供する。本発明の別の態様は、対象の本明細書に記載の病気、疾患、または症状を治療または予防に使用する本明細書の式の化合物である。
（医薬用キット）
【０１２０】
本発明は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵臓癌、卵巣癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、脳癌、膀胱癌、肉腫、前立腺癌、黒色腫、子宮頸癌、固形腫瘍、星状細胞腫、乳癌、多形性膠芽腫、腎臓癌、消化器／胃腸癌、肝臓癌、婦人科癌、中枢神経腫瘍、胸腺腫、および胃癌の治療に用いるキットも提供する。これらのキットは、ａ）式Ｑ、Ｒ、Ａ、またはＩの化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、入れ物に入った医薬組成物と；ｂ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵臓癌、卵巣癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、脳癌、膀胱癌、肉腫、前立腺癌、黒色腫、子宮頸癌、固形腫瘍、星状細胞腫、乳癌、多形性膠芽腫、腎臓癌、消化器／胃腸癌、肝臓癌、婦人科癌、中枢神経腫瘍、胸腺腫、および胃癌を治療するための医薬組成物の使用方法を記載した説明書と、を含む。
【０１２１】
入れ物は、前記医薬組成物を保持できる任意の容器あるいは他の密閉されたまたは密閉可能な装置であってよい。例としては、ボトル、アンプル、分割型ボトル、またはマルチチャンバ式ホルダボトル（各区分またはチャンバは単回投与の前記組成物を含む）、分割型ホイルパケット（各区分は単回投与の前記組成物を含む）、または単回投与の前記組成物を分注するディスペンサが挙げられる。入れ物は、医薬的に許容される材料、例えば、紙または段ボール箱、ガラスまたはプラスチックボトルあるいは瓶（ｊａｒ）、ジッパー付バッグ（例えば、異なる入れ物に配置するための「詰め替え」用錠剤を保持）、または治療スケジュールに従ってパックから押し出す個別用量を備えたブリスターパックからなる当該技術分野で周知の任意の従来の形状または型であってよい。用いる入れ物は、関連する正確な剤形に左右される。例えば、従来の段ボール箱は、液体懸濁液を保持するのには一般に使用されないであろう。単一剤形を販売するため単一包装に複数の入れ物を一緒に使用することも可能である。例えば、錠剤は、ボトルに収容し、次いで、ボックス内に収容してもよい。一実施形態において、入れ物はブリスターパックである。
【０１２２】
本発明のキットは、単回投与の医薬組成物を投与するまたは測り分ける機器をさらに含んでいてもよい。かかる機器としては、前記組成物が吸入可能組成物である場合は吸入器；前記組成物が注射用組成物である場合は注射器および針；前記組成物が口腔液体組成物である場合は容量マーキング付または無しの注射器、匙、ポンプ、または容器；あるいは、キット内に存在する組成物の投与製剤に適切な任意の他の計測機器または送達機器が挙げられる。
【０１２３】
ある実施形態において、本発明のキットは、別の容器の入れ物に、本発明の化合物と同時投与するのに用いる上記で列挙したものなどの第２の治療薬を含む医薬組成物を含んでもよい。
（実施例）
【０１２４】
実施例１．種々の重水素化されたメトキシエチルメタンスルホネート中間体２７の合成。
スキーム３ａおよび３ｂに概説されるように中間体２７を調製した。
Ａ．（メトキシ−ｄ３）エチル−ｄ４メタンスルホネート（２７−ｄ７）。
【化２２】
2011516426.tif 000027
塩化メチレン（５．００ｍＬ）中の２−メトキシエタノール−ｄ７  ３５［９９原子％Ｄ、ＣＤＮ同位体］（０．６５ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル３６（１．００ｍＬ、１１．５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１５ｍＬ、１５．４５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下（ｉｎ  ｖａｃｕｏ）で濃縮し、２７−ｄ７（０．９０ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．１０（ｓ、３Ｈ）。
【０１２５】
Ｂ．（メトキシ−ｄ３）−２，２−ｄ２−エチルメタンスルホネート（２７−ｄ５）。
【化２３】
2011516426.tif 000028
工程１．（２−（メトキシ−ｄ３）−２，２−ｄ２−エトキシ）メチル）ベンゼン（３８−ｄ５）。
塩化メチレン（５０．０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−２，２−ｄ２−エタノール３７−ｄ２（５．００ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、ＬｉＡｌＤ４［９６原子％Ｄ、Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、Ｂｉｒｄ，Ｉら．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，１９８９，２７（２）：１９９−２１６に記載のように調製した）の溶液に塩化メタンスルホニル３６（４．００ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．７０ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物に水（２５ｍＬ）を加え、有機層を分離し、飽和ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗メシレート中間体（６．００ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、８０％）をＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中に溶解させ、ＣＤ３Ｏ−Ｎａ＋  ３９−ｄ３と組み合わせた。ＣＤ３Ｏ−Ｎａ＋  ３９−ｄ３は、ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中のＣＤ３ＯＤ［９９．８原子％Ｄ、Ａｌｄｒｉｃｈ］（２．００ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（２．００ｇ、８４．１９ｍｍｏｌ、油中５５％分散）とインキュベートし、室温で３０分間攪拌することでｉｎ  ｓｉｔｕで生成した。メシレート／ＣＤ３Ｏ−Ｎａ＋溶液を室温で６時間攪拌した。反応混合物に水（２５ｍＬ）を加え、溶液をメチルｔ−ブチルエーテル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、３８−ｄ５（４．００ｇ、８５％）を得た。
【０１２６】
工程２．（メトキシ−ｄ３）−２，２−ｄ２−エチルメタンスルホネート（２７−ｄ５）。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２−（メトキシ−ｄ３）−２，２−ｄ２−エトキシ）メチル）ベンゼン３８−ｄ５（４．００ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ）を加え、溶液を６．０時間水素化させた。得られた混合物をセリットのパッドを通して濾過した。得られた濾液にトリエチルアミン（５．２２ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル３６（３．２５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。溶液に水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、２７−ｄ５（２．５０ｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）。
【０１２７】
Ｃ．メトキシ−２，２−ｄ２−エチルメタンスルホネート（２７−ｄ２）。
【化２４】
2011516426.tif 000029
工程１．（２−メトキシ−２，２−ｄ２−エトキシ）メチル）ベンゼン（３８−ｄ２）。
塩化メチレン（４０．０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−２，２−ｄ２−エタノール３７−ｄ２（４．５０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、上述のＢを参照されたい）の溶液に塩化メタンスルホニル３６（３．６０ｍＬ、４３．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．００ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、飽和ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗メシレート中間体（６．００ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、８０％）をＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中に溶解させ、ＣＨ３Ｏ−Ｎａ＋  ３９と組み合わせた。ＣＨ３Ｏ−Ｎａ＋  ３９は、ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中のＣＨ３ＯＤ［９９．８原子％Ｄ、Ａｌｄｒｉｃｈ］（２．００ｍＬ、５５．９ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（２．００ｇ、９２．３ｍｍｏｌ、油中６０％分散）とインキュベートし、室温で３０分間攪拌することでｉｎ  ｓｉｔｕで生成した。メシレート／ＣＨ３Ｏ−Ｎａ＋溶液を室温で６時間攪拌した。反応混合物に水（２５ｍＬ）を加え、溶液をメチルｔ−ブチルエーテル（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、３８−ｄ２（４．００ｇ、８５％）を得た。
【０１２８】
工程２．メトキシ−２，２−ｄ２−エチルメタンスルホネート（２７−ｄ２）。
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の（２−メトキシ−２，２−ｄ２−エトキシ）メチル）ベンゼン３８−ｄ２（４．００ｇ、２３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ）を加え、溶液を６．０時間水素化させた。得られた混合物をセリットのパッドを通して濾過し、濾液にトリエチルアミン（５．００ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化メタンスルホニル３６（２．３０ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶液に水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、２７−ｄ２（２．５０ｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）。
【０１２９】
Ｄ．（メトキシ−ｄ３）エチルメタンスルホネート（２７−ｄ３）。
【化２５】
2011516426.tif 000030
工程１．（２−（メトキシ−ｄ３）エトキシ）メチル）ベンゼン（３８−ｄ３）。
塩化メチレン（８０．０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシエタノール  ３７（８．１０ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル  ３６（６．６０ｍＬ、７９．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．１ｍＬ、７９．７８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物に水（２５ｍＬ）を加え、有機層を分離し、飽和ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗メシレート中間体（３．７３ｍＬ、９２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００．０ｍＬ）中に溶解させ、ＣＤ３Ｏ−Ｎａ＋  ３９−ｄ３と組み合わせた。ＣＤ３Ｏ−Ｎａ＋  ３９−ｄ３は、ＤＭＦ（１００．０ｍＬ）中のＣＤ３ＯＤ［９９．８原子％Ｄ、Ａｌｄｒｉｃｈ］（３．７３ｍＬ、９２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（３．７０ｇ、１５１．８ｍｍｏｌ、油中５５％分散）とインキュベートし、室温で３０分間攪拌することでｉｎ  ｓｉｔｕで生成した。メシレート／ＣＤ３Ｏ−Ｎａ＋溶液を室温で６時間攪拌した。反応混合物に水（２５ｍＬ）を加え、溶液をメチルｔ−ブチルエーテル（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、３８−ｄ３（７．００ｇ、９５％）を得た。
【０１３０】
工程２．（メトキシ−ｄ３）エチルメタンスルホネート（２７−ｄ３）。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２−（メトキシ−ｄ３）エトキシ）メチル）ベンゼン  ３８−ｄ３（２．７０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、５０％湿気）を加え、溶液を６．０時間水素化させた。得られた反応混合物をセリットのパッドを通して濾過した。濾液にトリエチルアミン（２．９０ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化メタンスルホニル３６（１．７０ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。得られた溶液に水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、２７−ｄ３（１．７０ｇ、７７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１５８。
【０１３１】
実施例２．４−アミノ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノール（５１ｆ）の合成。
スキーム５ａに概説されるように中間体５１ｆを調製した。
【化２６】
2011516426.tif 000031
工程１．４−ニトロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノール（５３）。
ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−ヨード−４−ニトロフェノール５２（２．００ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，２４４５−２４５４に記載のように調製した）の溶液にＰｄ（Ｐｈ３）２Ｃｌ２（０．４００ｇ）、ＣｕＩ（０．２００ｇ）、およびトリエチルアミン（２．４０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をセリットを通して濾過し、溶媒を真空下（ｉｎ  ｖａｃｕｏ）で蒸発させ、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによって精製し、０．５００ｇ（２９％）の５３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０４（ｓ、９Ｈ）、７．０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．８Ｈｚ）、８．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０１３２】
工程２．４−アミノ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノール（５１ｆ）。
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の５３（３．６０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１７．２ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間環流攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣をｐＨ＝８に塩基性化した後、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）中で溶解させ、蒸発させ、５１ｆ（２．００ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．３（ｓ、９Ｈ）、６．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ）、６．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２０６。
【０１３３】
実施例３．４−（６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）−２，２−ｄ２−エトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−２−エチニルフェノール（化合物１３８）の合成。
スキーム４に概説されるように化合物１３８を調製した。
【化２７】
2011516426.tif 000032
【０１３４】
工程１．（６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）−２，２−ｄ２−エトキシ）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチルピバレート（４８−ｄ１０）。
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のジヒドロキシ化合物４７（０．５００ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、Ｈｅｎｎｅｑｕｉｎ，ＬＦら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９、２４：５３６９−５３８９に記載のように調製した）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（０．６５０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）および２−（メトキシ−ｄ３）−２，２−ｄ２−エチルメタンスルホネート２７−ｄ５（０．８０６ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で３時間攪拌した。ＤＭＦを反応混合物から減圧下で除去し、水（５ｍＬ）を加えた。溶液をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗４８−ｄ１０（０．２００ｇ、４０％）を得た。
【０１３５】
工程２．６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）−２，２−ｄ２−エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４９−ｄ１０）。
ジアルキル化生成物４８−ｄ１０（０．１５０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中のアンモニアを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、ジエチルエーテルを残渣に加えた。生成された固形物を濾過し、真空下で乾燥させ、４９−ｄ１０（０．１００ｇ、７１％）を得た。
【０１３６】
工程３．４−クロロ−６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）−２，２−ｄ２−エトキシ）キナゾリン（５０−ｄ１０）。
ＣＨＣｌ３（２．０ｍＬ）中の４９−ｄ１０（０．１００ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（触媒量）および塩化オキサリル（０．１ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１５分間攪拌したた後、環流加熱し、６時間攪拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３を加え、有機層を分離した。５０−ｄ１０を含む有機層を次の工程に直接使用した。
【０１３７】
工程４．４−（６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−２−エチニルフェノール（化合物１３８）。
ＣＨＣｌ３（２．０ｍＬ）中の５０−ｄ１０（０．０５ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中に溶解させた、ＴＭＳ保護されたアニリン５１ｆ（０．０３４ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を環流温度で４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた固形物をジエチルエーテルで洗浄した。粗生成物（０．０５ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．０４１ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を中性アルミナのカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１３８（７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．１０（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、４Ｈ）、６．８８〜６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．５４〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２０。
【０１３８】
実施例４．Ｎ−（３−エチニル−４−フルオロフェニル）−６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）−２，２−ｄ２−エトキシ）キナゾリン−４−アミン（化合物１３５）の合成。
スキーム４に概説されるように化合物１３５を調製した。
【化２８】
2011516426.tif 000033
Ｎ−（３−エチニル−４−フルオロフェニル）−６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）−２，２−ｄ２−エトキシ）キナゾリン−４−アミン（化合物１３５）。
ＣＨＣｌ３（５．０ｍＬ）中の５０−ｄ１０（０．２００ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、実施例３を参照されたい）の溶液に、ＣＨＣｌ３（１．０ｍＬ）中に溶解させたアニリン５１ｉ（０．１３９ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，２２８０−２２９６に記載のように調製した）を加え、溶液を４時間環流攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた固形物をジエチルエーテルで洗浄し、生成物（０．２００ｇ、６０％）を得た。粗生成物（０．２００ｇ、０．４ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のアンモニアを加え、溶液を室温で４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１３５（４０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．２６（ｓ、４Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．８４〜７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．９９〜８．００（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２２。
【０１３９】
実施例５．４−（６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）エトキシ−ｄ４）キナゾリン−４−イルアミノ）−２−エチニルフェノール（化合物１２４）の合成。
スキーム４に概説されるように化合物１２４を調製した。
【化２９】
2011516426.tif 000034
【０１４０】
工程１．（６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）エトキシ−ｄ４）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチルピバレート（４８−ｄ１４）。
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のジヒドロキシ化合物４７（０．５００ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、実施例３を参照されたい）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（０．６５０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）および２−メトキシエチルメタンスルホネート−ｄ７  ２７−ｄ７（０．８０６ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、水（５ｍＬ）を残渣に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、４８−ｄ１４（０．２００ｇ、４０％）を得た。
【０１４１】
工程２．６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）エトキシ−ｄ４）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４９−ｄ１４）。
ジアルキル化生成物４８−ｄ１４（０．２００ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中のアンモニアを加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルを残渣に加えた。生成された固形物を濾過し、真空下で乾燥させ、４９−ｄ１４（０．１００ｇ、７０％）を得た。
【０１４２】
工程３．４−クロロ−６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）エトキシ−ｄ４）キナゾリン（５０−ｄ１４）。
ＣＨＣｌ３（２．０ｍＬ）中の４９−ｄ１４（０．１００ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（触媒量）および塩化オキサリル（０．１ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で１５分間攪拌した。反応混合物を６時間環流加熱した。得られた反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離し、次の工程に直接使用した。
【０１４３】
工程４．４−（６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）エトキシ−ｄ４）キナゾリン−４−イルアミノ）−２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノール。
ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中の５０−ｄ１４（０．１００ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロパノール（１ｍＬ）中に溶解させたＴＭＳ保護されたアニリン５１ｆ（０．０６９ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４時間環流攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた固形物をジエチルエーテルで洗浄した。分取ＴＬＣを用いて所望の生成物を単離し、８ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８８〜６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．５４〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４９６。
【０１４４】
工程５．４−（６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）エトキシ−ｄ４）キナゾリン−４−イルアミノ）−２−エチニルフェノール（化合物１２４）。
先の工程で生成したＴＭＳ保護されたフェノールと、ＭｅＯＨ中のＫ２ＣＯ３との混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を中性アルミナのカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物である化合物１２４を得た。化合物１２４の不安定な性質により、分析特性については行わなかった。
【０１４５】
実施例６．Ｎ−（３−エチニル−４−フルオロフェニル）−６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）エトキシ−ｄ４）キナゾリン−４−アミン（化合物１２１）の合成。
スキーム１に概説されるように化合物１２１を調製した。
【化３０】
2011516426.tif 000035
【０１４６】
工程１．６，７−ジヒドロキシ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１１）。
６，７−ジメトキシ−４（３Ｈ）−キナゾリノン１０（３．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ（３６ｍＬ）の溶液を１００℃で１２時間環流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固形物を濾過により除去した後、水性ＮＨ３（ｐＨ＝８）で中性化した。得られた溶液を濾過し、固形物を水で洗浄し、乾燥させ、オフホワイトの結晶性固体として６，７−ジヒドロキシ−４（３Ｈ）−キナゾリノン１１（２．２０ｇ、８４％）を得た。
【０１４７】
工程２．６，７−ジアセトキシ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１２）。
６，７−ジヒドロキシ−４（３Ｈ）−キナゾリノン１１（２．２０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）にＡｃ２Ｏ（１３．３ｍＬ）と、一滴のピリジンとを加え、得られた反応混合物を１２０℃で２時間環流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水中で溶解させ、混合物を室温で１時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させ、オフホワイトの結晶性固体として６，７−ジアセトキシ−４（３Ｈ）−キナゾリノン１２（１．７０ｇ、５３％）を得た。
【０１４８】
工程３．４−クロロキナゾリン−６，７−ジイル＝ジアセテート（１３）。
ＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）中の６，７−ジアセトキシ−４（３Ｈ）−キナゾリノン１２（３．２０ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（２．２ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた反応混合物を室温で１５分間攪拌した後、５時間徐々に環流加熱した。反応混合物を１０℃に冷却し、溶液を水性重炭酸ナトリウムで急冷した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することなく次の工程に直接使用した。
【０１４９】
工程４．４−（３−エチニル−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６，７−ジオール（２６）。
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の１３（０．８００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に３−エチニル−４−フルオロアニリン２４ｄ（０．３１１ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，１９８１，２２８０−２２９６に記載のように調製した）を加え、溶液を一晩環流攪拌した。得られた固形物を濾過し、乾燥させ、ジアセチル生成物２５（０．７００ｇ、７０％）を得た。生成物２５をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のアンモニアと室温で１時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）で洗浄し、濾過し、生成物２６（０．３００ｇ、５５％）を得た。
【０１５０】
工程５．Ｎ−（３−エチニル−４−フルオロフェニル）−６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）エトキシ−ｄ４）キナゾリン−４−アミン（化合物１２１）。
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２６（０．５００ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．９３０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）および２−（メトキシ−ｄ３）エチル−ｄ４メタンスルホネート２７−ｄ７（０．５９ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を９０℃で４時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１２１を２２ｍｇ得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．３１〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８６〜７．８９（ｍ、１Ｈ）、８．００〜８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２６。
【０１５１】
実施例７．Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）エトキシ−ｄ４）キナゾリン−４−アミン（化合物１２０）の合成。
スキーム１に概説されるように化合物１２０を調製した。
【化３１】
2011516426.tif 000036
【０１５２】
工程１．Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ジアセトキシ−４−キナゾリンアミンヒドロクロリド（２５）。
実施例６で生成したＣＨＣｌ３中の４−クロロキナゾリン−６，７−ジイル＝ジアセテート１３の溶液にエチニルアニリン２４ｅ（１．１９ｍｌ、１１．４２ｍｍｏｌ、市販のもの）を加えた。反応混合物を一晩環流加熱し、室温に冷却し、濾過し、固体として２５（３．０ｇ、９４％）を得た。
【０１５３】
工程２．Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ジヒドロキシ−４−キナゾリンアミンヒドロクロリド（２６）。
メタノール（３０ｍＬ）中のヒドロクロリド塩２５（４．２ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）に２５％水性アンモニア（４．７３ｍＬ）を加え、溶液を４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を水で洗浄し、黄褐色固体として２６（３．０ｇ、９３％）を得た。
【０１５４】
工程３．Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）エトキシ−ｄ４）キナゾリン−４−アミン（化合物１２０）。
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のジヒドロキシ化合物２６（０．８００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．５９ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）および２−（メトキシ−ｄ３）エチル−ｄ４メタンスルホネート２７−ｄ７（１．１２ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５分間攪拌した後、６０℃に加熱し、２時間攪拌した。得られた混合物を真空下でＤＭＦにストリップさせて、残渣を水（１０ｍＬ）中で溶解させた。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（３ｍＬ）中で溶解させ、固形物を濾過し、化合物１２０（０．５００ｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．１０（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０８。
【０１５５】
実施例８．Ｎ−（３−ブロモフェニル）−６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）−２，２−ｄ２−エトキシ）キナゾリン−４−アミン（化合物１０５）の合成。
【化３２】
2011516426.tif 000037
Ｎ−（３−ブロモ）−６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）−２，２，−ｄ２−エトキシ）キナゾリン−４−アミン（化合物１０５）。
ＣＨＣｌ３（２．０ｍＬ）中の５０−ｄ１０（０．０５６ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、調製には実施例３を参照されたい）の溶液に３−ブロモアニリン５１ａ（２１μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１５時間環流攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、０〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、化合物１０５（２０．４ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．００〜７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．６６〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．６６〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７６。
【０１５６】
実施例９．Ｎ−（３−クロロフェニル）−６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）−２，２−ｄ２−エトキシ）キナゾリン−４−アミン（化合物１０６）の合成。
【化３３】
2011516426.tif 000038
Ｎ−（３−クロロ）−６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）−２，２−ｄ２−エトキシ）キナゾリン−４−アミン（化合物１０６）。
ＣＨＣｌ３（２．０ｍＬ）中の５０−ｄ１０（０．０５８ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、調製には実施例３を参照されたい）の溶液に３−クロロアニリン５１ｂ（２１μＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５時間環流攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、０〜３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、化合物１０６（３７ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝０．８、２．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝１．０、２．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１４。
【０１５７】
実施例１０．Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）−２，２−ｄ２−エトキシ）キナゾリン−４−アミン（化合物１０８）の合成。
【化３４】
2011516426.tif 000039
Ｎ−（３−トリフルオロメチル）−６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）−２，２−ｄ２−エトキシ）キナゾリン−４−アミン（１０８）。
ＣＨＣｌ３（２．０ｍＬ）中の５０−ｄ１０（０．０５８ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、調製には実施例３を参照されたい）の溶液に３−トリフルオロメチルアニリン５１ｃ（２５μＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１５時間環流攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、０〜３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、化合物１０８（３３．７ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．０３〜７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．５５〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４１〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４８。
【０１５８】
実施例１１．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）−２，２−ｄ２−エトキシ）キナゾリン−４−アミン（化合物１１５）の合成。
【化３５】
2011516426.tif 000040
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ）−６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）−２，２−ｄ２−エトキシ）キナゾリン−４−アミン（化合物１１５）。
ＣＨＣｌ３（２．０ｍＬ）中の５０−ｄ１０（０．０５８ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、調製には実施例３を参照されたい）の溶液に３−クロロ−４−フルオロアニリン５１ｄ（２９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間環流攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、０〜３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、化合物１１５（４２．５ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．８、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５６〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３２。
【０１５９】
実施例１２．Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）−２，２−ｄ２−エトキシ）キナゾリン−４−アミン（化合物１１９）の合成。
【化３６】
2011516426.tif 000041
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ）−６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）−２，２−ｄ２−エトキシ）キナゾリン−４−アミン（化合物１１９）。
ＣＨＣｌ３（２．０ｍＬ）中の５０−ｄ１０（０．０５８ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、調製には実施例３を参照されたい）の溶液に４−ブロモ−２−フルオロアニリン（３８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５時間環流攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、０〜３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、化合物１１９（４４．７ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７６。
【０１６０】
実施例１３．４−ブロモ−３−エチニルアニリン（２４ｆ）の合成。
スキーム５ｂに概説されるように中間体２４ｆを調製した。
【化３７】
2011516426.tif 000042
４−ブロモ−３−エチニルアニリン（２４ｆ）。
トリエチルアミン（３２ｍＬ）中の３，４−ジブロモアニリン５４（２．００ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（１．１０ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ）の溶液に臭化銅（Ｉ）（６９．０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加えた後、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１８４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０時間環流攪拌した後、室温に冷却した。反応物を濃縮し、トリエチルアミンを除去し、得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（８０ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（５．５１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１５時間攪拌した後、水で希釈し、メタノールを真空下で除去し。得られた水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、０〜１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、２４ｆ（７０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１９７。
【０１６１】
実施例１４．Ｎ−（４−ブロモ−３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）−２，２−ｄ２−エトキシ）キナゾリン−４−アミン（化合物１１３）の合成。
【化３８】
2011516426.tif 000043
Ｎ−（４−ブロモ−３−エチニル）−６，７−ビス（２−（メトキシ−ｄ３）−２，２−ｄ２−エトキシ）キナゾリン−４−アミン（化合物１１３）。
ＣＨＣｌ３（２．０ｍＬ）中の５０−ｄ１０（０．０５８ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、調製には実施例３を参照されたい）の溶液に４−ブロモ−３−エチニルアニリン（２４ｆ）（３９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１５時間環流攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、０〜３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、化合物１１３（１５．９ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８２。
【０１６２】
実施例１５．ヒト肝ミクロソームにおける化合物安定性の評価。
化合物１２０、１２１、１３５、１３８、およびエルロチニブの比較。
本発明の化合物の代謝的安定性について、プール肝臓のミクロソームインキュベーションを用いて試験した。プールヒト肝ミクロソームに曝された試験化合物の試料をＨＰＬＣ−ＭＳ（またはＭＳ／ＭＳ）検出を用いて分析した。代謝的安定性の判定では、多反応モニタリング（ＭＲＭ）を用いて試験化合物の消失を測定した。
【０１６３】
実験手順．ＸｅｎｏＴｅｃｈ，ＬＬＣ（Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ））からヒト肝ミクロソーム（「ＨＬＭ」；２０ｍｇ／ｍＬ）を入手した。Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈからβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型（ＮＡＤＰＨ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、およびジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）を購入した。
【０１６４】
試験化合物のストック溶液（７．５ｍＭ）をＤＭＳＯ中で調製した。７．５ｍＭのストック溶液をアセトニトリル（ＡＣＮ）中で５０μＭに希釈した。２０ｍｇ／ｍＬヒト肝ミクロソームを３ｍＭのＭｇＣｌ２を含有するｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液中で０．６２５ｍｇ／ｍＬに希釈した。希釈したミクロソーム（３７５μＬ）を、３通り（ｉｎ  ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ）で、９６ウェルディープウェルポリプロピレンプレートのウェルに加えた。試験化合物溶液５０μＭの一定分量１０μＬをミクロソームに加え、混合物を１０分間予熱した。１２５μＬの予熱したＮＡＤＰＨ溶液（３ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する、ｐＨ７．４の、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液中の８ｍＭ  ＮＡＤＰＨ）を加えることで反応を開始させた。最終反応体積は、０．５ｍＬであり、０．５ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソーム、１μＭの試験化合物、および、ｐＨ７．４の、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液中の２ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、ならびに３ｍＭのＭｇＣｌ２を含有した。反応混合物を３７℃でインキュベートし、５０μＬの一定分量を０分、５分、１０分、２０分、および３０分で取り出し、内部標準によって５０μＬの氷冷ＡＣＮを含んだ浅いウェルの９６ウェルプレートに加え、反応を止めた。１００μＬの水をプレートのウェルに加えた後、プレートを４℃で２０分間保存し、遠心分離してペレット状の沈降タンパク質にした。上清を別の９６ウェルプレートに移し、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏ−ｓｙｓｔｅｍｓのＡＰＩ４０００質量分析計を用いてＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって親残余の量を分析した。７−エトキシクマリンを陽性対照として用いた。
【０１６５】
試験化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ半減期（ｔ１／２ｓ）は、以下の式を用いて、％親残余（ｌｎ）対インキュベーション時間の関係を持つ線形回帰の傾きから算出した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｔ１／２＝０．６９３／ｋ、ここで、ｋ＝−［％親残余（ｌｎ）対インキュベーション時間の線形回帰の傾き］。データ分析は、マイクロソフトのエクセルソフトウェアを用いて行った。
【０１６６】
これらの実験結果を表５に示す。
表５．ヒト肝ミクロソームにおける化合物の安定性。
【表５】
2011516426.tif 000044
ａ）％差＝［（重水素化種）−（非重水素化種）］（１００）／（非重水素化種）
【０１６７】
試験したアッセイ条件下（０．５ｍｇ／ｍＬ  ＨＬＭ、１μＭ試験化合物）で、化合物１２０は、エルロチニブと比較して１９％長いｔ１／２を示したが、化合物１３８は、エルロチニブと比較して５３％長いｔ１／２を示した。
【０１６８】
実施例１６．ヒト肝ミクロソームにおける化合物安定性の評価。
化合物１０５、１０６、１０５−Ｈ、１０６−Ｈ、およびエルロチニブの比較。
【０１６９】
実施例１６は、非重水素化アナログおよびエルロチニブに対して化合物１０５および１０６を試験した以外は、実施例１５と同様の構成である。化合物１０５−Ｈは、水素、もしくは化合物１０５の非重水素化バージョンであり、化合物１０６−Ｈは、水素、もしくは化合物１０６の非重水素化バージョンである（即ち、化合物１０５−Ｈおよび１０６−Ｈにおいて、各Ｙおよび各Ｚは水素である）。
【０１７０】
これらの実験結果を表６に示す。
表６．ヒト肝ミクロソームにおける化合物１０５および１０６対１０５−Ｈ、１０６−Ｈ、およびエルロチニブの安定性。
【表６】
2011516426.tif 000045
ａ）％差＝［（重水素化種）−（非重水素化種）］（１００）／（非重水素化種）
ｂ）非重水素化アナログに対する％差
ｃ）非重水素化エルロチニブに対する％差
【０１７１】
試験したアッセイ条件下（０．５ｍｇ／ｍＬ  ＨＬＭ、１μＭ試験化合物）で、化合物１０５は、エルロチニブと比較して１９％長いｔ１／２、１０５−Ｈと比較して３５％長いｔ１／２を示したが、化合物１０６は、エルロチニブと比較して５５％長いｔ１／２、１０６−Ｈと比較して２２％長いｔ１／２を示した。
【０１７２】
さらに説明することなく、当業者は、前述の説明および例示実施例を用いて、本発明の化合物を作り、利用し、請求項に記載の方法を実行することができると考えられる。上述の議論および実施例は、特定の好適な実施形態の詳細な説明を単に述べたにすぎないこと理解すべきである。当業者には、本発明の精神および範囲から逸脱せずにさまざまな変更物および同等物の作成が可能であることが明らかであろう。
【国際調査報告】
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