(57)【要約】【課題】緑内障、炎症性腸疾患、発毛刺激、及び毳毛の硬毛への変換の刺激を治療するのに有効な化合物を提供する。【解決手段】式(I)を含む化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグが本明細書に開示される。Y、A、及びBは、本明細書に記載される通りである。これらの化合物に関連する方法、組成物、及び薬剤も開示される。【化１】2011518834.tif 000099                        （I）【選択図】なし
2011518834.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ;
【化１】
2011518834.tif 000088
(式中、Yは、
【化２】
2011518834.tif 000089
であり;
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、又は-CH2C≡C-(CH2)3-であり、ここで、炭素原子1又は2個は、S又はOによって置換されていてもよく; 又はAは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、ここで、Arは、インターアリーレン又はヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は、1〜4であり、1つのCH2は、S又はOによって置換されていてもよく;
Bは、アリール又はヘテロアリールである)。
【請求項２】
Aが、下記より選ばれる構造を有する、請求項1に記載の化合物
【化３】
2011518834.tif 000090
【請求項３】
Aが、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
Aが、6-ヘキシルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
Aが、(Z)-6-ヘキサ-4-エニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
Bが、置換フェニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
下記構造を有する請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ
【化４】
2011518834.tif 000091
(式中、Rは、水素又はC1-10ヒドロカルビルである)。
【請求項８】
下記構造を有する請求項7に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ
【化５】
2011518834.tif 000092
(式中、Rは、水素又はC1-10ヒドロカルビルである)。
【請求項９】
下記式の請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ;
【化６】
2011518834.tif 000093
(式中、Gは、1,3-インターアリール又はインターヘテロアリール、又は-(CH2)3-である)。
【請求項１０】
下記式の請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ;
【化７】
2011518834.tif 000094
(式中、破線は、結合の有無を示し;
Rは、炭素原子1〜12個を有するヒドロカルビル又はヒドロキシヒドロカルビルであり;
Xは、CH2、O、又はSであり;
Gは、1,3-インターアリール又はインターヘテロアリール、又は-(CH2)3-である)。
【請求項１１】
下記式の請求項4に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ
【化８】
2011518834.tif 000095
(式中、X1及びX2は、独立してCH、O又はSであり;
R7は、炭素原子3〜7個を含む直鎖アルキルである)。
【請求項１２】
下記式の請求項4に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ
【化９】
2011518834.tif 000096
【請求項１３】
下記式の請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ
【化１０】
2011518834.tif 000097
【請求項１４】
下記式の請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ
【化１１】
2011518834.tif 000098
【請求項１５】
請求項1に記載の化合物の使用を含む脱毛症を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、2008年4月24日に出願の米国仮出願第61/047,510号の恩典を主張する。この明細書の記載は、本願明細書に全体として含まれるものとする。
【背景技術】
【０００２】
眼圧降下剤は、術後又はレーザ線維柱帯切除術後の高眼圧発現、緑内障のような多くの様々な高眼圧状態の治療に、また、術前補助薬として有効である。
緑内障は、眼圧が高いことによって特徴づけられる眼の疾患である。病因に基づいて、緑内障は、原発性又は続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角又は急性もしくは慢性の隅角閉塞のいずれかであり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍又は水晶体の肥大化のような先行する眼疾患から生じる。
原発性緑内障の基礎にある原因は、まだ知られていない。眼圧上昇は、房水流出の閉塞による。慢性開放隅角緑内障において、前眼房とその解剖構造は正常に見えるが、房水の流出が妨げられている。急性或いは慢性の閉塞隅角緑内障において、前眼房は浅く、ろ過隅度は狭く、虹彩はシュレム管の入口で線維柱帯網を閉塞することになる。瞳孔散大により、虹彩根部が隅角に対して前方に押されることになり、瞳孔ブロックを生じるので、急性発作を引き起こすことがあり得る。前眼房隅角が狭い眼は、様々な重症度の急性閉塞隅角緑内障発作に罹りやすくなる。
続発性緑内障は、後眼房から前眼房へ、その後、シュレム管への房水の流れが妨害されることによって引き起こされる。前部の炎症性疾患は、膨隆虹彩の完全な虹彩後癒着を引き起こすことによって水の散逸を阻止することになり、浸出液で排水路を塞ぐことがあり得る。他の一般の原因は、眼内腫瘍、水晶体の肥大化、網膜中心静脈閉塞症、眼の外傷、手術方法、眼内出血である。
すべてのタイプを合わせて考慮すると、緑内障は、40歳を超えるすべての人の約2%で起こり、視力の急速な低下に進行する前の数年間は無症状であり得る。手術が適応でない場合においては、従来は、局所性β-アドレナリン受容体拮抗薬が緑内障を治療するのに選択する薬剤であった。
ある種のエイコサノイド及びそれらの誘導体が、緑内障管理のための使用に現在市販されている。エイコサノイド及び誘導体は、プロスタグランジン及びそれらの誘導体のような非常に多くの生物学的に重要な化合物を含む。プロスタグランジンは、以下の構造式を有するプロスタン酸誘導体として記載することができる:
【０００３】
【化１】
2011518834.tif 000003
【０００４】
プロスタン酸骨格の脂環式環に有する構造及び置換基によって、様々な種類のプロスタグランジンが既知である。包括的な種類のプロスタグランジンの後の数字の添え字によって示される側鎖の不飽和結合の数[例えばプロスタグランジンE1(PGE1)、プロスタグランジンE2(PGE2)]、及びα又はβで示される脂環式環についての置換基の配置[例えばプロスタグランジンF2α(PGF2β)]に基づいて更に分類される。
プロスタグランジンEP2選択的作動薬は、いくつかの医学的用途を有すると考えられる。例えば、米国特許第6,437,146号には、“関節や筋肉の炎症や疼痛(例えば、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風関節炎、若年性関節炎等)、炎症性皮膚症状(例えば、日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎等)、炎症性眼症状(例えば、結膜炎等)、炎症が関係している肺障害(例えば、喘息、気管支炎、鳩飼病、農夫肺等)、炎症(例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、胃炎治療、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群等)と関連している胃腸管の症状、手術又は損傷後の歯肉炎、炎症、疼痛及び腫れ、炎症と関連している発熱、疼痛及び他の症状、アレルギー性疾患、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発筋炎、腱炎、滑液包炎、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、1型糖尿病、糖尿病性合併症(糖尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症等)、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、重症筋無力症、ブドウ膜炎接触性皮膚炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ホジキン病、アルツハイマー病、腎機能不全(腎炎、腎炎症候群等)、肝機能不全(肝炎、肝硬変等)、胃腸機能不全(下痢、炎症性腸疾患等)、ショック、骨代謝異常を特徴とする骨疾患、例えば骨粗鬆症(特に、閉経後骨粗鬆症)、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、パジェット骨疾患、骨溶解、骨転移の有無にかかわらず悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周病、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症、結石(特に、尿石症)、固形癌、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、浮腫(例えば、心臓性浮腫、脳浮腫等)、高血圧症、例えば悪性高血圧等、月経前緊張、尿結石、乏尿症、例えば急性不全又は慢性不全によって引き起こされるもの、リン酸塩尿症等を治療するか又は予防するための”プロスタグランジンEP2選択的作動薬の使用が教示されている。
米国特許第6,710,072号には、“骨粗鬆症、便秘、腎臓障害、性機能不全、脱毛症、糖尿病、癌及び免疫調節異常における…急性心筋梗塞、血管血栓症、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患、鬱血性心不全、及び狭心症を含む種々の病態生理学的疾患”の治療又は予防のためのEP2作動薬の使用が教示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
緑内障、炎症性腸疾患、発毛刺激、及び毳毛の硬毛への変換の刺激を治療するのに有効な化合物を本明細書に開示する。化合物自体を以下に開示する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
下記式を含む化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグが本明細書に開示される;
【０００７】
【化２】
2011518834.tif 000004
【０００８】
(式中、Yは、
【０００９】
【化３】
2011518834.tif 000005
であり;
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、又は-CH2C≡C-(CH2)3-であり、ここで、炭素原子1又は2個は、S又はOによって置換されていてもよく; 又はAは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、ここで、Arはインターアリーレン又はヘテロインターアリーレンであり、m及びoの和は、1〜4であり、1つのCH2は、S又はOによって置換されていてもよく;
Bは、アリール又はヘテロアリールである)。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書に示される化学構造において開示されるAの同一性に関して、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、又は-CH2C≡C-(CH2)3-であり、ここで、炭素原子1又は2個はS又はOによって置換されていてもよく; 又はAは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、ここで、Arは、インターアリーレン又はヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は、1〜4であり、1つのCH2は、S又はOによって置換されていてもよい。
限定するものではないが、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、又は-CH2C≡C-(CH2)3-であってもよい。
或いはまた、Aは、いずれの炭素もS又はOによって置換されているこれらの3つの成分の1つに関連する基であってもよい。例えば、本発明の範囲を決して制限するものではないが、Aは、以下の基の1つ等のようなS置換部分であってもよい。
【００１１】
【化４】
2011518834.tif 000006
或いはまた、本発明の範囲を決して制限するものではないが、Aは、以下の基の1つ等のようなO置換部分であってもよい。
【００１２】
【化５】
2011518834.tif 000007
【００１３】
或いはまた、本発明の範囲を決して制限するものではないが、Aは、以下の基の1つ等のような鎖の中に置換されたOとS双方を有するものであってもよい。
【００１４】
【化６】
2011518834.tif 000008
【００１５】
或いはまた、本発明の範囲を決して制限するものではないが、ある種の実施態様において、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、ここで、Arは、インターアリーレン又はヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は、1〜4であり、1つのCH2は、S又はOによって置換されていてもよい。言い換えれば、本発明の範囲を決して制限するものではないが、1つの実施態様において、Aは、1〜4つのCH2部分とAr、例えば、-CH2-Ar-、-(CH2)2-Ar-、-CH2-Ar-CH2-、-CH2-Ar-(CH2)2-、-(CH2)2-Ar-(CH2)2-等を含み; 又はAは、O、0〜3つのCH2部分、及びAr、例えば、-O-Ar-、Ar-CH2-O-、-O-Ar-(CH2)2-、-OCH2-Ar-、-O-CH2-Ar-(CH2)2等を含み; 又はAは、S、0〜3つのCH2部分及びAr、例えば、-S-Ar-、Ar-CH2-S-、-S-Ar-(CH2)2-、-SCH2-Ar-、-S-CH2-Ar-(CH2)2、-CH2-CH2-S-Ar-等を含む。
他の実施態様において、mとoの和は、2〜4であり、ここで、1つのCH2は、S又はOによって置換されていてもよい。
他の実施態様において、mとoの和は、3であり、ここで、1つのCH2は、S又はOによって置換されていてもよい。
他の実施態様において、mとoの和は、2であり、ここで、1つのCH2は、S又はOによって置換されていてもよい。
他の実施態様において、mとoの和は、4であり、ここで、1つのCH2は、S又はOによって置換されていてもよい。
インターアリーレン又はヘテロインターアリーレンは、分子の2つの他の部分に接続しているアリール環もしくは環系又はヘテロアリール環もしくは環系を意味する。即ち、2つの部分は、環に2つの異なる環位置で結合している。インターアリーレン又はヘテロインターアリーレンは、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されていないインターアリーレン又はヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の2つの部分以外に置換基をもっていない。置換インターアリーレン又はヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の2つの部分以外に1つ以上の置換基を有する。
【００１６】
1つの実施態様においては、Arは、置換された又は置換されていないインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレン、インターピリジニレンインターオキサゾリレン、インターチアゾリレンである。他の実施態様において、Arは、インターフェニレン(Ph)である。他の実施態様において、Aは、-(CH2)2-Ph-である。本発明の範囲を決して制限するものではないが、置換基は、4つ以下の重原子、言い換えれば、非水素原子を有してもよい。また、具体的な置換基に必要な数の水素原子も含まれる。従って、置換基は、
ヒドロカルビル、即ち、C4までのアルキル、アルケニル、アルキニル等を含む炭素原子4個までを有する炭素と水素だけからなる部分;
ヒドロカルビルオキシC3まで;
CF3;
ハロ、例えば、F、Cl又はBr;
ヒドロキシル;
NH2及びアルキルアミン官能基C3まで;
他のN又はS含有置換基等であってもよい。
置換インターアリーレン又はインターヘテロアリーレンは、環又は環系がもてるだけの数まで1つ以上の置換基を有していてもよく、置換基は、同じであっても異なっていてもよい。従って、例えば、インターアリーレン環又はインターヘテロアリーレン環は、この開示を考慮して可能な考えられる置換基又は置換基の組み合わせを含む、クロロ及びメチル; メチル、OH及びF; CN、NO2及びエチル等によって置換されていてもよい。
一実施態様において、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、ここで、Arは、インターフェニレンであり、mとoの和は、1〜3であり、1つのCH2は、S又はOによって置換されていてもよい。
他の実施態様において、Aは、-CH2-Ar-OCH2-である。他の実施態様において、Aは、-CH2-Ar-OCH2-であり、Arは、インターフェニレンである。他の実施態様において、Arは、1,3インターアリール又はインターヘテロアリールであり、ここで、Aは、Aが下記に示される構造を有するときのように、1位と3位で結合している。
【００１７】
【化７】
2011518834.tif 000009
【００１８】
1,3インターアリール又はインターヘテロアリールの他の例は、A-Yの以下の例において例示される。
【００１９】
【化８】
2011518834.tif 000010
【００２０】
他の実施態様において、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、又は-CH2C≡C-(CH2)3-であり、ここで、炭素原子1又は2個は、S又はOによって置換されていてもよく; 又はAは、-(CH2)2-Ph-であり、ここで、1つのCH2は、S又はOによって置換されていてもよい。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、又は-CH2C≡C-(CH2)3-であり、炭素原子1又は2個は、S又はOによって置換されていてもよく; 又はAは、-(CH2)2-Ph-である。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)6-ではない。
他の実施態様において、Aは、以下の構造の1つを有し、ここで、Yは、オキサゾリル環又はチアゾリル環に結合されている。
【００２１】
【化９】
2011518834.tif 000011
【００２２】
他の実施態様において、Aは、下記に示される構造の1つであり、ここで、Yは、フェニル環又はヘテロアリール環に結合されている。
【００２３】
【化１０】
2011518834.tif 000012
【００２４】
他の実施態様において、Aは、以下の構造の1つを有する。
【００２５】
【化１１】
2011518834.tif 000013
【００２６】
他の実施態様において、Aは、-CH2OCH2Arである。
他の実施態様において、Aは、-CH2SCH2Arである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)3Arである。
他の実施態様において、Aは、-CH2O(CH2)4である。
他の実施態様において、Aは、-CH2S(CH2)4である。
他の実施態様において、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-である。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)4OCH2-である。
他の実施態様において、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-である。
他の実施態様において、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-である。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-である。
他の実施態様において、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり、ここで、Phは、インターフェニレンである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり、ここで、mPhは、m-インターフェニレンである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-(CH2)4-である。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、Arは、2,5-インターチエニレンである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、Arは、2,5-インターフリレンである。
【００２７】
Bは、アリール又はヘテロアリールである。
アリールは、置換されていない又は置換された芳香族環又は環系、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル等である。
ヘテロアリールは、環中に1つ以上のN、O又はS原子を有するアリールである。即ち、環炭素は、N、O又はSによって置換されている。限定するものではないが、ヘテロアリールの例には、置換されていない又は置換されたチエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチ エニル、ベンゾフリル、イミジゾロリル、インドリル等がある。
アリール又はヘテロアリールの置換基は、各々12個までの非水素原子と必然なだけの水素原子を有していてもよい。従って、本発明の範囲を決して制限するものではないが、置換基は、以下の基であってもよい:
ヒドロカルビル、即ち、直鎖、分枝鎖又は環状ヒドロカルビルを含む、アルキル、アルケニル、アルキニル等のような炭素と水素のみの部分、及びこれらの組合せ;
ヒドロカルビルオキシ、炭素原子11個までの、OCH3、OCH2CH3、O-シクロヘキシル等のようなO-ヒドロカルビルを意味する;
他のエーテル置換基、例えば、CH2OCH3、(CH2)2OCH(CH3)2等;
S-ヒドロカルビル及び他のチオエーテル置換基を含むチオエーテル置換基;
ヒドロキシヒドロカルビル、炭素原子11個までの、CH2OH、C(CH3)2OH等のようなヒドロカルビル-OHを意味する;
窒素置換基、例えば、NO2、CN等、
アミノ、炭素原子11個までの、例えば、NH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3等を含む；
カルボニル置換基、CO2H、エステル、アミド等;
ハロゲン、例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ等
フルオロカルビル、例えば、CF3、CF2CF3等;
リン置換基、例えば、PO32-等;
イオウ置換基、S-ヒドロカルビル、SH、SO3H、SO2-ヒドロカルビル、SO3-ヒドロカルビル等を含む。
【００２８】
ある実施態様において、非水素原子の数は、置換基中で6つ以下である。他の実施態様において、非水素原子の数は、置換基中で3つ以下である。他の実施態様において、置換基について非水素原子の数は、1である。
ある実施態様において、置換基は、水素、炭素、酸素、ハロゲン、窒素、及びイオウのみを含有する。他の実施態様においては、上記置換基は、水素、炭素、酸素、及びハロゲンのみを含有する。
特に断らない限り、アリール、ヘテロアリール、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル等については、置換された部分及び置換されていない部分の双方を意味するものとする。
置換されたアリール又はヘテロアリールは、環又は環系がもてるだけの数まで1つ以上の置換基を有していてもよく、置換基は、同じであっても異なっていてもよい。従って、例えば、アリール環又はヘテロアリール環は、この開示を考慮して可能な考えられる置換基又は置換基の組み合わせを含む、クロロ及びメチル; メチル、OH及びF; CN、NO2及びエチル等によって置換されていてもよい。
従って、Bが上記の分類或いは種類のいずれかのアリール又はヘテロアリールである化合物が本明細書に企図される。
更に、本発明の範囲を決して制限するものではないが、一実施態様にお いて、Bはフェニルである。他の実施態様において、Bは、1つ以上のクロロ置換基を有するフェニルを意味するクロロフェニルである。他の実施態様において、Bは、3,5-ジクロロフェニルである。他の実施態様において、Bは、置換されていないフェニルである。他の実施態様において、Bは、アルキルフェニルである。他の実施態様において、Bは、t-ブチルフェニルである。
他の実施態様において、Bは、置換されていないフェニルではない。他の実施態様において、Bは、クロロフェニルではない。他の実施態様において、Bは、フルオロフェニルではない。他の実施態様において、Bは、ジメチルアミノフェニルではない。他の実施例において、Bは、置換されていないフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、又はジメチルアミノフェニルではない。
他の実施態様において、Bは、Ph-CH(OH)C(CH3)3のようなヒドロキシアルキル置換基を有するフェニルを意味するヒドロキシアルキルフェニルである。
Bはまた、以下に示される基のいずれかであり得、ここで、分子の残部はフェニル環に結合されている。これらの部分の名称を構造の右に示す。
【００２９】
【化１２】
2011518834.tif 000014
【００３０】
2011518834.tif 000015
【００３１】
一化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグは、下記の構造を含む;
【００３２】
【化１３】
2011518834.tif 000016
【００３３】
(式中、破線は、結合の有無を示し、
Rは、炭素原子1〜12個のヒドロカルビル又はヒドロキシヒドロカルビルである)。
他の実施態様は、下記の構造、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを含む;
【００３４】
【化１４】
2011518834.tif 000017
【００３５】
(式中、破線は、結合の有無を示し;
R3、R4及びR5は、独立してH又はC1-6アルキルである)。
破線が結合の有無を示すので、R4及びR5は2つの別個の部分であってもよい。例えば、限定するものではないが、一実施態様において、R4及びR5は、メチルであり、破線によって示される場合、結合は存在しない。
例えば、下記式の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグが企図される。
【００３６】
【化１５】
2011518834.tif 000018
【００３７】
或はまた、本発明の範囲を決して制限するものではないが、R4及びR5は環を形成してもよい。言い換えれば、以下に示されるもののような化合物が可能であり、ここで、xは、1〜6である。
【００３８】
【化１６】
2011518834.tif 000019
【００３９】
その医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグも企図される。
他の実施態様は、下記の構造を含む
【００４０】
【化１７】
2011518834.tif 000020
【００４１】
その医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグも企図される。
他の有効な化合物は、下記の構造を含む
【００４２】
【化１８】
2011518834.tif 000021
【００４３】
その医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグも企図される。
他の有効な化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグの例は、下記構造を含む
【００４４】
【化１９】
2011518834.tif 000022
【００４５】
他の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグは、下記の構造を含む
【００４６】
【化２０】
2011518834.tif 000023
【００４７】
(式中、R6は、炭素原子3〜10個を含むシクロアルキルである)。
他の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグは、下記の構造を含む
【００４８】
【化２１】
2011518834.tif 000024
【００４９】
(式中、R7は、炭素原子3〜7個を含む直鎖アルキルである)。
他の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグは、下記の構造を含む
【００５０】
【化２２】
2011518834.tif 000025
【００５１】
(式中、X1及びX2は、独立してCH、O、又はSであり;
R7は、炭素原子3〜7個を含む直鎖アルキルである)。
他の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグは、下記の構造を含む
【００５２】
【化２３】
2011518834.tif 000026
【００５３】
他の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグは、下記の構造を含む
【００５４】
【化２４】
2011518834.tif 000027
【００５５】
(式中、X1及びX2は、独立してCH、O、又はSである)。
他の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグは、下記の構造を含む
【００５６】
【化２５】
2011518834.tif 000028
【００５７】
他の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグは、下記の構造を含む
【００５８】
【化２６】
2011518834.tif 000029
【００５９】
他の有効な化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグは、下記の構造を含む
【００６０】
【化２７】
2011518834.tif 000030
【００６１】
他の有効な化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグは、下記の構造を含む
【００６２】
【化２８】
2011518834.tif 000031
【００６３】
他の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグは、下記の構造を含む;
【００６４】
【化２９】
2011518834.tif 000032
【００６５】
(式中、Gは、1,3-インターアリール又はインターヘテロアリール、又は-(CH2)3-である)。
他の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグは、下記の構造を含む;
【００６６】
【化３０】
2011518834.tif 000033
【００６７】
(式中、Gは、1,3-インターアリール又はインターヘテロアリール、又は-(CH2)3-である)。
他の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグは、下記の構造を含む;
【００６８】
【化３１】
2011518834.tif 000034
【００６９】
(式中、破線は、結合の有無を示し;
Rは、炭素原子1〜12個を有するヒドロカルビル又はヒドロキシヒドロカルビルであり;
Xは、CH2、O又はSであり;
Gは、1,3-インターアリール又はインターヘテロアリールであるか又は-(CH2)3-である)。
他の化合物は、プロスタグランジン受容体において活性であるN-アリール又はN-ヘテロアリールガンマラクタムである。この化合物は、本明細書に開示される他の構造的制限を組み込んでいてもよく又は組み込んでいなくてもよい。
他の化合物は、プロスタグランジンEP2受容体において選択的に活性であるN-アリール又はN-ヘテロアリールガンマラクタムである。この化合物は、本明細書に開示される他の構造的制限を組み込んでいてもよく又は組み込んでいなくてもよい。
他の化合物は、哺乳動物において眼圧を低下させるのに有効であるN-アリール又はN-ヘテロアリールガンマラクタムである。この化合物は、本明細書に開示される他の構造的制限を組み込んでいてもよく又は組み込んでいなくてもよい。
化合物がプロスタグランジン受容体において活性かの定量は、当業者の能力の範囲内でよい。化合物がプロスタグランジンEP2受容体において活性かの定量もまた、当業者の能力の範囲内でよい。本発明の範囲を決して制限するものではないが、このような定量をする一方法もまた、本明細書中の実施例において示される。
化合物が哺乳動物において眼圧を低下させるのに有効かの定量は、当業者の能力の範囲内でよい。本発明の範囲を決して制限するものではないが、化合物が眼圧を低下させるのに有効であるかを定量する方法は、本明細書に少しの例示的な哺乳動物について示されている。
本発明の範囲を決して制限するものではないが、有効な化合物、その医薬的に許容され得る塩又はプロドラッグの例を以下に示す。
【００７０】
【化３２】
2011518834.tif 000035
【００７１】
一実施態様において、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-であり、Bは、フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)4OCH2-であり、Bは、フェニルである。
他の実施態様において、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-であり、Bは、フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-であり、Bは、フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-であり、Bは、フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり、ここで、Phは、インターフェニレンであり、Bは、フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり、ここで、mPhは、m-インターフェニレンであり、Bは、フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-(CH2)4-であり、Bは、フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターチエニレンであり、Bは、フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターフリレンであり、Bは、フェニルである。
前述のように、上記実施態様におけるフェニルは、特にことわらない限り置換された又は置換されていないフェニルを意味する。
一実施態様において、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-であり、Bは、(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)4OCH2-であり、Bは、(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-であり、Bは、(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-であり、Bは、(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
【００７２】
他の実施態様において、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-であり、Bは、(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり、ここで、Phは、インターフェニレンであり、Bは、(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり、ここで、mPhは、m-インターフェニレンであり、Bは、(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-(CH2)4-であり、Bは、(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターチエニレンであり、Bは、(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターフリレンであり、Bは、(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-であり、Bは、(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)4OCH2-であり、Bは、(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-であり、Bは、(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-であり、Bは、(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-であり、Bは、(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり、ここで、Phは、インターフェニレンであり、Bは、(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり、ここで、mPhは、m-インターフェニレンであり、Bは、(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニルである。
【００７３】
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-(CH2)4-であり、Bは、(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターチエニレンであり、Bは、(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターフリレンであり、Bは、(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-であり、Bは、(1-ヒドロキシ-2,2-メチルプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)4OCH2-であり、Bは、(1-ヒドロキシ-2,2-メチルプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-であり、Bは、(1-ヒドロキシ-2,2-メチルプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-であり、Bは、(1-ヒドロキシ-2,2-メチルプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-であり、Bは、(1-ヒドロキシ-2,2-メチルプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり、ここで、Phは、インターフェニレンであり、Bは、(1-ヒドロキシ-2,2-メチルプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり、ここで、mPhは、m-インターフェニレンであり、Bは、(1-ヒドロキシ-2,2-メチルプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-(CH2)4-であり、Bは、(1-ヒドロキシ-2,2-メチルプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターチエニレンであり、Bは、(1-ヒドロキシ-2,2-メチルプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターフリレンであり、Bは、(1-ヒドロキシ-2,2-メチルプロピル)フェニルである。
【００７４】
他の実施態様において、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-であり、Bは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)4OCH2-であり、Bは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-であり、Bは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-であり、Bは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-であり、Bは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり、ここで、Phは、インターフェニレンであり、Bは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり、ここで、mPhは、m-インターフェニレンであり、Bは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-(CH2)4-であり、Bは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターチエニレンであり、Bは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターフリレンであり、Bは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-であり、Bは、[(1-プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)4OCH2-であり、Bは、[(1-プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
【００７５】
他の実施態様において、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-であり、Bは、[(1-プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-であり、Bは、[(1-プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-であり、Bは、[(1-プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり、ここで、Phは、インターフェニレンであり、Bは、[(1-プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり、ここで、mPhは、m-インターフェニレンであり、Bは、[(1-プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-(CH2)4-であり、Bは、[(1-プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターチエニレンであり、Bは、[(1-プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターフリレンであり、Bは、[(1-プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-であり、Bは、t-ブチルフェニルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)4OCH2-であり、Bは、t-ブチルフェニルである。
他の実施態様において、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-であり、Bは、t-ブチルフェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-であり、Bは、t-ブチルフェニルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-であり、Bは、t-ブチルフェニルである。
【００７６】
他の実施態様において、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり、ここで、Phは、インターフェニレンであり、Bは、t-ブチルフェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり、ここで、mPhは、m-インターフェニレンであり、Bは、t-ブチルフェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-(CH2)4-であり、Bは、t-ブチルフェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターチエニレンであり、Bは、t-ブチルフェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターフリレンであり、Bは、t-ブチルフェニルである。
他の実施態様において、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-であり、Bは、(シクロヘキシルヒドロキシメエチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)4OCH2-であり、Bは、(シクロヘキシルヒドロキシメエチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-であり、Bは、(シクロヘキシルヒドロキシメエチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-であり、Bは、(シクロヘキシルヒドロキシメエチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-であり、Bは、(シクロヘキシルヒドロキシメエチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり、ここで、Phは、インターフェニレンであり、Bは、(シクロヘキシルヒドロキシメエチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり、ここで、mPhは、m-インターフェニレンであり、Bは、(シクロヘキシルヒドロキシメエチル)フェニルである。
【００７７】
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-(CH2)4-であり、Bは、(シクロヘキシルヒドロキシメエチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターチエニレンであり、Bは、(シクロヘキシルヒドロキシメエチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターフリレンであり、Bは、(シクロヘキシルヒドロキシメエチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-であり、Bは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)4OCH2-であり、Bは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-であり、Bは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-であり、Bは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-であり、Bは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり、ここで、Phは、インターフェニレンであり、Bは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり、ここで、mPhは、m-インターフェニレンであり、Bは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-(CH2)4-であり、Bは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターチエニレンであり、Bは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターフリレンであり、Bは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
【００７８】
他の実施態様において、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-であり、Bは、インダニルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)4OCH2-であり、Bは、インダニルである。
他の実施態様において、Aは、cis -CH2CH=CH-CH2OCH2-であり、Bは、インダニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-であり、Bは、インダニルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-であり、Bは、インダニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり、ここで、Phは、インターフェニレンであり、Bは、インダニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり、ここで、mPhは、m-インターフェニレンであり、Bは、インダニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-(CH2)4-であり、Bは、インダニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターチエニレンであり、Bは、インダニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターフリレンであり、Bは、インダニルである。
他の実施態様において、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-であり、Bは、インダノリルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)4OCH2-であり、Bは、インダノリルである。
他の実施態様において、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-であり、Bは、インダノリルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-であり、Bは、インダノリルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-であり、Bは、インダノリルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり、ここで、Phは、インターフェニレンであり、Bは、インダノリルである。
【００７９】
他の実施態様において、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり、ここで、mPhは、m-インターフェニレンであり、Bは、インダノリルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-(CH2)4-であり、Bは、インダノリルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターチエニレンであり、Bは、インダノリルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターフリレンであり、Bは、インダノリルである。
他の実施態様において、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-であり、Bは、インダノリルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)4OCH2-であり、Bは、インダノリルである。
他の実施態様において、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-であり、Bは、インダノリルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-であり、Bは、インダノリルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-であり、Bは、インダノリルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり、ここで、Phは、インターフェニレンであり、Bは、インダノリルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり、ここで、mPhは、m-インターフェニレンであり、Bは、インダノリルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-(CH2)4-であり、Bは、インダノリルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターチエニレンであり、Bは、インダノリルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターフリレンであり、Bは、インダノリルである。
他の実施態様において、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-であり、Bは、(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)4OCH2-であり、Bは、(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
【００８０】
他の実施態様において、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-であり、Bは、(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-であり、Bは、(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-であり、Bは、(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり、ここで、Phは、インターフェニレンであり、Bは、(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり、ここで、mPhは、m-インターフェニレンであり、Bは、(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-(CH2)4-であり、Bは、(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターチエニレンであり、Bは、(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターフリレンであり、Bは、(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-であり、Bは、(2-メチル-3-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)4OCH2-であり、Bは、(2-メチル-3-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-であり、Bは、(2-メチル-3-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-であり、Bは、(2-メチル-3-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
【００８１】
他の実施態様において、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-であり、Bは、(2-メチル-3-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり、ここで、Phは、インターフェニレンであり、Bは、(2-メチル-3-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-mPh-OCH2-、ここで、mPhは、m-インターフェニレンであり、Bは、(2-メチル-3-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-(CH2)4-であり、Bは、(2-メチル-3-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターチエニレンであり、Bは、(2-メチル-3-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターフリレンであり、Bは、(2-メチル-3-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-であり、Bは、(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)4OCH2-であり、Bは、(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-であり、Bは、(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-であり、Bは、(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-であり、Bは、(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり、ここで、Phは、インターフェニレンであり、Bは、(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり、ここで、mPhは、m-インターフェニレンであり、Bは、(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、Bは、(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである。
他の実施態様において、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、ここで、Arは、2,5-インターチエニレンであり、Bは、(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである。
【００８２】
本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における緑内障又は高眼圧の予防又は治療に、又は緑内障又は高眼圧の治療用薬剤の製造に有効である。これらは、また、プロスタグランジンEP2作動薬、例えばすでに記載されたもの、によって治療に適している当該技術において開示された疾病の治療に有効である。
“医薬的に許容され得る塩”は、親化合物の活性を保持し、親化合物と比較して、投与される被検者に対してまた投与されるのに関連して追加の有害な又は厄介な作用を与えない任意の塩である。医薬的に許容され得る塩は、また、酸、他の塩、又は酸或いは塩に変換されるプロドラッグの投与の結果として生体内で形成することができる任意の塩を意味する。
酸性官能基の医薬的に許容され得る塩は、有機又は無機塩基から誘導することができる。塩は、一価又は多価イオンを含みむことができるる。無機イオンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムが特に興味深い。有機塩は、アミン、特に、モノ-、ジ-及びトリアルキルアミン又はエタノールアミンのようなアンモニウム塩によって製造することができる。塩は、また、カフェイン、トロメタミン及び同様の分子によって形成することができる。塩酸又はある他の医薬的に許容し得る酸は、アミン又はピリジン環のような塩基性基を含む化合物と塩を形成することができる。
“プロドラッグ”は、投与後に治療的に活性な化合物に変換される化合物であり、この用語は、当該技術において一般に理解されているように本明細書においても広く解釈すべきである。本発明の範囲を制限するものではないが、変換は、エステル基又はある他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じることができる。一般的には、必ずではなく、プロドラッグは、変換される治療的に活性な化合物よりも不活性であるか又はあまり活性でない。本明細書において開示される化合物のエステルプロドラッグが特に企図される。エステルは、C1のカルボン酸(即ち、天然プロスタグランジンの末端カルボン酸)から誘導されてもよく、又はエステルは、フェニル環についてのように分子の他の部分についてのカルボン酸官能基から誘導されてもよい。限定するものではないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステル、又はヘテロアリールエステルであってもよい。用語アルキルは、当業者が一般的に理解している意味を有し、直鎖、分枝鎖、又は環状アルキル部分を意味する。C1-6アルキルエステルが特に有効であり、ここで、エステルのアルキル成分は、炭素原子1〜6個を有し、炭素原子1〜6個を有するメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びこれらの組み合せが含まれるがこれらに限定されない。
【００８３】
薬剤の投与又は製造について、本明細書に開示される化合物が当該技術においてそれ自体周知である医薬的に許容され得る賦形剤と混合し得ることを当業者は容易に理解し得るであろう。特に、全身投与すべき薬剤は、経口投与又は非経口投与又は吸入に適する粉末、丸剤、錠剤等として、或いは溶液、エマルジョン、懸濁液、エアゾール、シロップ又はエリキシル剤として調製することができる。
固体剤形又は薬剤について、非毒性固体担体としては、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース及び炭酸マグネシウムが挙げられるがこれらに限定されない。固体剤形は、被覆されてなくてもよく、胃腸管における崩壊及び吸収を遅らさせ、それによって、長時間にわたって持続作用を与える既知の方法によって被覆されていてもよい。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような時間遅延物質が使われてもよい。また、制御放出用の浸透性治療用錠剤を形成するために、米国特許第4,256,108号; 同第4,166,452号; 及び同第4,265,874号に記載された方法によって被覆されていてもよい。医薬的に投与可能な液体剤形は、例えば、担体、例えば、水、生理食塩水、含水デキストロース、グリセロール、エタノール等中の現在有効な化合物の1つ以上及び選択的医薬用補助剤の溶液又は懸濁液を含み、それによって、溶液又は懸濁液を形成することができる。必要に応じて、投与すべき医薬組成物は、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤等の少量の非毒性補助物質を含有してもよい。このような助剤の典型例は、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート等である。そのような剤形の実際の調製方法は、当業者に既知であり、明白でもある; 例えば、Remington's Pharmaceut ical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980を参照されたい。投与すべき製剤の組成物は、いずれにしても、現在有効な化合物の1つ以上の量を所望の治療効果を得るのに効果的な量で含有する。
非経口投与は、一般的には、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射を特徴とする。注射用剤は、通常の剤形で、液体の溶液又は懸濁液、注入前に液体中溶液又は懸濁液に適する固体剤形、又はエマルジョンのいずれかとして調製し得る。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等である。更に、必要に応じて、投与される注射用医薬組成物は、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の非毒性補助物質を含有してもよい。
【００８４】
投与される現在有効な1つ又は複数の化合物の量は、勿論、所望される1つ又は複数の治療効果、治療される個々の哺乳動物、哺乳動類の症状の重篤度及び種類、投与方法、使われる具体的な1つ又は複数の化合物の有効性及び薬力学、並びに処方医師の判断による。現在有効な1つ又は複数の化合物の治療的に有効な用量は、好ましくは約0.5又は約1〜約100mg/kg/日の範囲内である。
眼科的に許容し得る液体は、眼に局所投与し得るように配合される。快適性を可能な限り最大にするべきであるが、しばしば処方の検討(例えば、薬剤安定性)が最適よりも低い快適性を必要とすることがあり得る。快適性を最大にすることができない場合、液体は、液体が患者にとって局所眼科使用に許容できるように配合されるべきである。更に、眼科的に許容され得る液体は、単回使用に包装されるか、又は多数回使用に対する汚染を防止するために防腐剤を含有しなければならない。
眼科用途について、液剤又は薬剤は、主賦形剤として生理食塩溶液を用いてしばしば調製される。眼科用液剤は、好ましくは、適切な緩衝系によって快適なpHに維持すべきである。製剤は、また、慣用の医薬的に許容され得る防腐剤、安定剤及び界面活性剤を含有してもよい。
本発明の医薬組成物に用いることができる防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀が挙げられるがこれらに限定されない。有効な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、各種の有効な賦形剤を、本発明の眼科用製剤に用いてもよい。これらの賦形剤としては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及び精製水が挙げられるがこれらに限定されない。
張度調整剤は、必要に応じて又は便宜上添加されてもよい。張度調整剤としては、塩類、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン; 或いは任意の他の適切な眼科的に許容され得る張度調整剤が挙げられるがこれらに限定されない。
pHを調整するための種々の緩衝液及び手段は、得られた製剤が眼科的に許容され得る限り用いることができる。従って、緩衝液としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液及びホウ酸緩衝液が挙げられる。これらの製剤のpHを必要に応じて調整するのに酸又は塩基を用いることができる。
同様な傾向において、本発明に用いられる眼科的に許容され得る酸化防止剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるがこれらに限定されない。
眼科用製剤に含まれてもよい他の賦形剤成分は、キレート化剤である。有効なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート化剤もエデト酸二ナトリウムの代りに又は併用して用いてもよい。
【００８５】
これらの成分は、通常、下記の量で用いられる:
成分 量 (% w/v)
有効成分        約0.001-5
防腐剤          0-0.10
賦形剤          0-40
張度調整剤      1-10
緩衝剤          0.01-10
pH調整剤       適量pH 4.5-7.5
酸化防止剤      必要に応じて
界面活性剤      必要に応じて
精製水          100%にする
【００８６】
発毛を促進させるための用途
一実施態様において、本明細書に開示される化合物は、脱毛症及び/又は抜け毛の治療に有効であり得る。脱毛(脱毛症)は、正常な又は異常な毛髪の欠損であり、主にヒトにおける美容上の問題である。これは、硬毛の欠損、広い直径、すぐに見える着色した毛髪である。しかしながら、いわゆる毛髪のない人において、硬毛の欠如が顕著であるが、皮膚は毳毛を含有し、これは存在を決定するために顕微鏡試験を必要とすることがあり得る細い無色の毛髪である。この毳毛は、硬毛の前駆体である。
本明細書に記載される化合物は、硬毛としての成長に対する毳毛の変換だけでなく、硬毛の成長速度を増加させることができることのように、促進させるために使用し得る。発毛のシミュレーションのために本明細書に記載される化合物の効用を以下の通り発見した。
緑内障を有する患者を治療する過程で、治療は、一方の眼にのみ適切であり得る。毎日の実施の過程の間に、ビマトプロスト、プロスタグランジン類似体で治療された患者が治療されていない眼より治療された眼においてより長く、より厚く、且つより充分な睫毛がはえることを発見した。調べてみると、違いが非常に著しいことがわかった。睫毛は、より長く、治療された眼においてより充分で、より密集した外観を有した。治療した眼の眼瞼上の睫毛の外観は、これが両側の現象を表す場合には非常に魅力的であると思われた。非対称性の結果として、一方の側の長い睫毛は、美容上の観点を妨げるものとして解釈され得る。体系的試験は、非対称の現象の結果として前もって作られた。この外観の変化が単独所見でないことは、まもなく明らかになった。一方の眼だけでビマトプロストを用いた患者の眼瞼を比較すると、数人の患者においてビマトプロスト治療の側の睫毛と隣接の毛に微妙な変化が示された。6ヶ月より長く片側に薬剤を用いているすべて患者の睫毛及び隣接の毛において種々の程度まで明確な違いを確認することができた。
【００８７】
睫毛の変化は、注意をその問題に集中すると数人の患者に肉眼による検査で明らかであった。明るい色の毛をもつ患者と睫毛における違いは、高倍率及び細隙灯顕微鏡の能力の助けでのみ容易に見られた。緑内障追跡試験の過程で、たいてい直ちに眼自体に注意を集中する。必要な高電力倍率の結果として、一方の眼だけが一回見られ、充分な高電力で睫毛の焦点が合っていない眼が見られる。これらのより高い電力での両眼の間の睫毛非対称は、両眼の眼瞼の睫毛と隣接の毛の注意深い体系的比較によらない限りおそらく気が付かない。
より強力な毛の成長がプロスタグランジン類似体の投与後の治療領域に生じるという結論につながることが認められたパラメーターは、複数であった。これには、睫毛の長さが長くなった、正常な睫毛ラインに沿って睫毛の数が増加した、睫毛の厚み及び光沢が増加した、正常な睫毛の成長の領域に隣接した移行領域において補助睫毛のような硬毛が増加した、内側と外側の眼角領域に補助睫毛のような硬毛が増加した、睫毛の色素沈着が増加した、数が増加した、長さが増加しただけでなく、隣接の眼瞼の皮膚上の細かい毛の光沢及び厚みが増加した、最後に、睫毛及び睫毛のような硬毛の垂直な角のある形が増加したことが含まれる。このように発毛がビマトプロストのようなプロスタグランジンの類似体によって促進されるという結論は、単一のパラメーターの違いの証拠によって支持されず、多くの被検者の対照領域に対して治療された領域における毛の外観の複数のパラメーターに基づくものである。
本明細書に記載される化合物は、プロスタグランジン類似体であり、それ故ビマトプロストと同様の活性を有し、構造類似性を含有し、それ故発毛及び毳毛の硬毛への変換の刺激を促進させることが予想される。一実施態様において、本明細書に記載される化合物及びそれらのプロドラッグは、発毛の刺激に使用し得る。本明細書に用いられる発毛には、頭皮、眉毛、眼瞼、あごひげ、及び動物の皮膚の他の領域と関連している毛が含まれる。
【００８８】
一実施態様において、化合物は、皮膚科学的に適合する賦形剤又は担体と混合される。本明細書に記載される組成物を調製するのに使うことができる賦形剤は、例えば、水溶液、例えば生理食塩水、油剤、又は軟膏を含んでもよい。賦形剤は、更に、皮膚科学的に適合する防腐剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、界面活性剤、例えば、ポリソルベート80、リポソーム又はポリマー、例えば、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸を含有してもよい; これらは、粘度を増加させるのに用いてもよい。更にまた、薬剤が投与されるときに可溶性又は不溶性薬剤挿入物を用いることも可能である。
一実施態様において、皮膚科学的組成物は、効果的な発毛をシミュレートする量の上で定義した1つ以上の化合物及び皮膚科学的に適合する担体を含む発毛の刺激用の局所治療に配合され得る。活性化合物の効果的な量は、当業者によって決定することができるが使われる化合物、適用頻度及び望ましい結果によって異なる。化合物は、一般的には、皮膚科学的組成物の約0.0000001〜約50質量%である。化合物は、好ましくは、全皮膚科学的組成物の約0.001〜約50質量%、より好ましくは、組成物の約0.1〜約30質量%である。
【００８９】
一実施態様において、発毛の刺激のための本化合物の適用は、ヒト及び動物双方を含む哺乳動物種の適用とする。ヒトにおいて、本明細書に記載される化合物は、例えば、頭皮、あごひげ、頭、恥骨領域、上唇、眉毛、及び眼瞼に適用され得る。毛皮として飼育されている動物、例えば、ミンクにおいて、本明細書に記載される化合物は、商業的な理由で全体の毛皮を改善するために体の全表面に対してて適用され得る。プロセスは、また、動物において美容上の理由で用いることができ、例えば、疥癬又は或る程度の脱毛を引き起こす他の疾病によるはげた部分を有するイヌやネコの皮膚に適用される。
発毛の刺激のために企図される医薬組成物には、局所及び局所作用に適した医薬組成物が含まれる。本明細書に使われる用語“局所”は、本明細書に記載されるように、適切な医薬担体に組み込まれ、且つ局所作用を働かせるために薄くなっている毛髪或いは脱毛の部位に適用される化合物の使用に関する。従って、このような局所組成物には、化合物が治療される皮膚との直接の接触によって外部から適用される医薬形態が含まれる。このための慣用の医薬形態は、軟膏剤、リニメント剤、クリーム剤、シャンプー剤、ローション剤、パスタ剤、ゼリー剤、噴霧剤、エアゾール剤等を含み、治療される体の部分によっては貼付剤或いは含浸包帯において適用されてもよい。用語“軟膏剤”は、油脂性、水溶性及びエマルション型基剤、例えば、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコールだけでなく、これらの混合物を有する製剤(クリーム剤を含む)を包含する。
典型的には、化合物は、局所的に治療される体の部分、例えば、眼瞼、眉毛、皮膚又は頭皮に持続時間繰り返し適用され得る。好ましい用法・用量は、一般的には、毎日のような規則的な投与を、少なくとも1ヶ月、より好ましくは少なくとも3ヶ月、最も好ましくは少なくとも6ヶ月の治療期間必要とする。
【００９０】
眼瞼又は眉毛に対する局所使用については、活性化合物は、医薬的に許容され得る緩衝液及び塩の添加によって生理的に許容され得る浸透圧モル濃度を示す水性溶液、クリーム剤、軟膏剤、又は油中に配合され得る。このような製剤は、ディスペンサによっては、添加剤として、防腐剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、パラヒドロキシ安息香酸、フェニル水銀塩、例えば、硝酸塩、塩化物、酢酸塩、ホウ酸塩、又は酸化防止剤だけでなく、EDTA、ソルビトール、ホウ酸等のような添加剤を含有してもよく、含有しなくてもよい。更にまた、特に水溶液は、粘度増加剤、例えば、多糖類、例えば、メチルセルロース（例えば、ムコ多糖類、ヒアルロン酸やコンドロイチン硫酸、又はポリアルコール、例えば、ポリビニルアルコールを含有することができる。種々の持続放出ゲル剤やマトリックスだけでなく、例えば、その場ゲル剤を形成する物質に基づき、可溶性及び不溶性眼挿入物が使われてもよい。用いられる実際の製剤及び化合物によっては、種々の量の薬剤及び異なる投与法が使われてもよい。典型的には、眼瞼の治療用の化合物の1日の量は、眼瞼に対して約0.1ng〜約100mgであり得る。
皮膚及び頭皮に対する局所使用について、化合物は、有利には、有効成分の担体として軟膏剤、クリーム剤、リニメント剤又は貼付剤を用いて配合され得る。また、これらの製剤は、用いるディスペンサ及び種類によっては、防腐剤を含有してもよく、含有しなくてもよい。このような防腐剤としては、上述したもの及びメチル-、プロピル-、又はブチル-パラヒドロキシ安息香酸、ベタイン、クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。持続放出送達のための種々のマトリックスもまた、用いることができる。典型的には、頭皮に適用される投与量は、化合物及び製剤によっては、1日約0.1ng〜約100mg、より好ましくは1日1ng〜約10mg、最も好ましくは1日約10ng〜約1mgである。1日量の薬剤を達成するために、製剤によっては、化合物は、酸化防止剤の有無にかかわらず、1日1回又は数回投与されてもよい。
局所使用について、本明細書に開示される化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤又は懸濁剤等が使われる。局所製剤は、一般的には、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系、及び皮膚軟化剤から構成されてもよい。
本発明の活性化合物の実際の投与量は、個々の化合物、及び治療される状態に左右される; 適切な投与量の選択は、当業者の知識の範囲内でよい。
本明細書に開示される化合物は、また、緑内障又は他の症状の治療に有効な他の薬剤と組み合わせても有効である。
【００９１】
緑内障の治療について、以下の種類の薬剤との併用治療が企図される:
β-遮断薬(又はβ-アドレナリン作動性拮抗薬)、カルテオロール、レボブノロール、メチパラノロール、チモロール半水和物、チモロールマレイン酸塩、β1選択的拮抗薬、例えば、ベタキソロール等を含む、又は医薬的に許容され得る塩又はそのプロドラッグ;
アドレナリン作動薬、
非選択的アドレナリン作動薬、例えば、ホウ酸エピネフリン、塩酸エピネフリン、及びジピベフリン等を含む、又はその医薬的に許容され得る塩又はプロドラッグ; 及び
α2選択的アドレナリン作動薬、例えば、アプラクロニジン、ブリモニジン等、又はその医薬的に許容され得る塩又はプロドラッグ;
炭酸脱水酵素阻害薬、アセタゾールアミド、ジクロルフェナミド、メタゾールアミド、ブリインゾールアミド、ドルゾールアミド等を含む、又はその医薬的に許容され得る塩又はプロドラッグ;
コリン作動薬、以下を含む、
直接作用するコリン作動薬、例えば、カルバコール、塩酸ピロカルピン、硝酸ピロカルビン、ピロカルピン等、又はその医薬的に許容され得る塩又はプロドラッグ;
コリンエステラーゼ阻害剤、例えば、デメカリウム、エコチオフェート、フィゾスチグミン等、又はその医薬的に許容され得る塩又はプロドラッグ;
グルタミン酸拮抗薬及び他の神経保護物質、例えば、Ca2+チャネル遮断薬、例えば、メマンチン、アマンタジン、リマンタジン、ニトログリセリン、デキストロファン、デトロメトルファン、CGS-19755、ジヒドロピリジン、ベラパミル、エモパモル、ベンゾチアゼピン、ベプリジル、ジフェニルブチルピペリジン、ジフェニルピペラジン、HOE 166及び関連薬剤、フルスピリレン、エリプロジル、イフェンプロジル、CP-101,606、チバロシン、2309BT、及び840S、フルナリジン、ニカルジピン、ニフェジムピン、ニモジピン、バルニジピン、ベラパミル、リドフラジン、乳酸プレニルアミン、アミロリド等、又は医薬的に許容され得る塩又はそのプロドラッグ;
プロスタミド、例えば、ビマトプロスト、又はその医薬的に許容可能な塩又はプロドラッ グ; 及び
プロスタグランジン、トラボプロスト、UFO-21、クロプロステノール、フルプロステノール、13,14-ジヒドロクロプロステノール、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト等を含む。
カンナビノイド、CB1作動薬、例えば、WIN-55212-2、CP-55940等、又はその医薬的に許容され得る塩又はプロドラッグを含む。
緑内障を含む目に働きかける疾病の治療について、これらの化合物は、局所的に、眼周囲に、眼内に、又は当該技術において既知の他のいかなる有効手段によっても投与され得る。
【００９２】
炎症性腸疾患の治療は、本明細書に記載される化合物を罹患哺乳動物に投与することによって達成することができる。炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含むがこれらに限定されない腸の炎症を特徴とする種々の疾病を記載するものである。治療は、経口投与、坐剤、又は非経口投与によって、又はいくつかの他の適切な方法によって達成されてもよい。
本発明の範囲を決して制限するものではないが、経口剤形による結腸への本明細書に開示される化合物の送達は当該技術において既知の多くの方法のいずれかによって達成されてもよい。例えば、Chourasia and Jain in J Pharm Pharmaceut Sci 6 (1): 33-66, 2003; Shareef et. al (AAPS PharmSci 2003; 5 (2) Article 17)による総説には、多くの有効な方法が記載されている。本発明の範囲を決して制限するものではないが、これらの方法には、1)アゾ又は炭水化物ベースのプロドラッグを含むプロドラッグの投与; 2)結腸に送達するために設計されるポリマーで被覆するか、又はポリマーに薬剤を封入又は含浸すること; 3)薬剤の持続放出送達、4)生体付着系の使用等が含まれる。
理論によって決して縛られることを意図しないが、腸管微生物叢がアゾ結合を還元開裂することができ、アミン官能基として２つの窒素原子が残ると考えられる。本発明の範囲を制限するものではないが、アゾプロドラッグの方法を用いて、炎症性腸疾患の治療の臨床試験においてヒトの結腸に5-アミノサリチル酸が送達されている。下部GIの細菌もまた、グリコシド、グルクロニド、シクロデキストリン、デキストラン、及び他の炭水化物を消化することができる酵素を有すると考えられ、これらの炭水化物から形成されるエステルプロドラッグが結腸に選択的に親活性薬剤を送達することが示されている。例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、及びフルドロコルチゾンのプロドラッグによるラットやモルモットに関する生体内及び生体外研究は、グリコシド結合体がヒト結腸にステロイド類の送達に有効であり得ることを示している。他の生体内研究も、ステロイド又は非ステロイド系抗炎症薬のグルコウロニド、シクロデキストリン及びデキストランプロドラッグがこれらの薬剤の下部GI管への送達に有効であることを示している。サリチル酸及びグルタミン酸のアミドは、サリチル酸のウサギ及びイヌの結腸への送達に有効であることが示されている。
【００９３】
本発明の範囲を決して制限するものではないが、アミラーゼ、アラビノガラクタン、キトサン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、グアーガム、ペクチン、キシリン等の炭水化物ポリマー、又はアゾ基含有ポリマーを用いて薬剤化合物を被覆することができ、又は薬剤をポリマーに含浸又は封入してもよい。経口投与の後、ポリマーは上部GI管内で安定なままであるが、下部GIの微生物叢によって消化されるので、治療用薬剤が放出されると考えられる。
結腸のpHが上部GI管より高いので、pHに感受性のポリマーが用いられてもよい。このようなポリマーは、市販で入手できる。例えば、Rohm Pharmaceuticals、ダルムシュタット、ドイツは、商品名Eudragit(登録商標)としてポリマー中の遊離カルボキシレート基の数に基づき異なるpH範囲に対して種々の溶解性を有するpH依存性メタクリレートベースのポリマー及びコポリマーを販売している。潰瘍性大腸炎及びクローン病の治療用のサルサラジンを送達するためにいくつかのEudragit(登録商標)剤形が現在用いられている。持続放出システム、生体付着システム、及び他のデリバリーシステムも研究されている。
一実施態様は、炎症性腸疾患の治療用薬剤の製造における化合物の使用であり、前記化合物は、以下の構造、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを含む;
【００９４】
【化３３】
2011518834.tif 000036
(式中、Yは、
【００９５】
【化３４】
2011518834.tif 000037
【００９６】
であり;
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、又は-CH2C≡C-(CH2)3-であり、ここで、炭素原子1又は2個は、S又はOで置換されていてもよく; 又はAは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、ここで、Arは、インターアリーレン又はヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は、1〜4であり、1つのCH2は、S又はOで置換されていてもよく;
Bは、アリール又はヘテロアリールである。)
他の実施態様は、炎症性腸疾患の治療用薬剤の製造における化合物の使用であり、前記化合物は、以下の構造、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを含む;
【００９７】
【化３５】
2011518834.tif 000038
(式中、Yは、
【００９８】
【化３６】
2011518834.tif 000039
【００９９】
であり;
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、又は-CH2C≡C-(CH2)3-であり、ここで、炭素原子1又は2個は、S又はOで置換されていてもよく; 又はAは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、ここで、Arは、インターアリーレン又はヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は、1〜4であり、1つのCH2は、S又はOで置換されていてもよく;
Bは、フェニルである)。
他の実施態様は、炎症性腸疾患の治療用薬剤の製造における化合物の使用であり、前記化合物は、以下の構造、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを含む;
【０１００】
【化３７】
2011518834.tif 000040
【０１０１】
(式中、Yは、
【０１０２】
【化３８】
2011518834.tif 000041
【０１０３】
であり;
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、又は-CH2C≡C-(CH2)3-であり、ここで、炭素原子1又は2個は、S又はOで置換されていてもよく; 又はAは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、ここで、Arは、インターアリーレン又はヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は、1〜4であり、1つのCH2は、S又はOで置換されていてもよく;
Bは、アルキルフェニルである)。
他の実施態様は、炎症性腸疾患の治療用薬剤の製造における化合物の使用であり、前記化合物は、以下の構造、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを含む;
【０１０４】
【化３９】
2011518834.tif 000042
【０１０５】
(式中、Yは、
【０１０６】
【化４０】
2011518834.tif 000043
【０１０７】
であり;
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、又は-CH2C≡C-(CH2)3-であり、ここで、炭素原子1又は2個は、S又はOで置換されていてもよく; 又はAは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、ここで、Arは、インターアリーレン又はヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は、1〜4であり、1つのCH2は、S又はOで置換されていてもよく;
Bは、p-t-ブチルフェニルである)。
他の実施態様は、炎症性腸疾患の治療用薬剤の製造における化合物の使用であり、前記化合物は、以下の構造、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを含む;
【０１０８】
【化４１】
2011518834.tif 000044
【０１０９】
(式中、Yは、
【０１１０】
【化４２】
2011518834.tif 000045
【０１１１】
であり;
Gは、1,3-インターアリール又はインターヘテロアリール、又は-(CH2)3-であり;
Bは、アリール又はヘテロアリールである)。
他の実施態様は、炎症性腸疾患の治療用薬剤の製造における化合物の使用であり、前記化合物は、以下の構造、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを含む;
【０１１２】
【化４３】
2011518834.tif 000046
【０１１３】
(式中、Yは、
【０１１４】
【化４４】
2011518834.tif 000047
【０１１５】
であり;
Gは、1,3-インターアリール又はインターヘテロアリール、又は-(CH2)3-であり;
Bは、フェニルである。)
他の実施態様は、炎症性腸疾患の治療用薬剤の製造における化合物の使用であり、前記化合物は、以下の構造、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを含む;
【０１１６】
【化４５】
2011518834.tif 000048
【０１１７】
(式中、Yは、
【０１１８】
【化４６】
2011518834.tif 000049
【０１１９】
であり;
Gは、1,3-インターアリール又はインターヘテロアリール、又は-(CH2)3-であり;
Bはヒドロキシアルキルフェニルである)。
他の実施態様は、炎症性腸疾患の治療用薬剤の製造における化合物の使用であり、前記化合物は、以下の構造、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを含む;
【０１２０】
【化４７】
2011518834.tif 000050
【０１２１】
(式中、破線は、結合の有無を示し;
Yは、
【０１２２】
【化４８】
2011518834.tif 000051
【０１２３】
であり;
Rは、炭素原子1〜12個を有するヒドロカルビル又はヒドロキシヒドロカルビルであり;
Xは、CH2、O、又はSであり;
Gは、1,3-インターアリール又はインターヘテロアリール、又は-(CH2)3-である)。
他の実施態様は、炎症性腸疾患の治療用薬剤の製造における化合物の使用であり、前記化合物は、哺乳動物において眼圧の低下に効果的であるN-アリール又はN-ヘテロアリールガンマラクタムを含む。
一実施態様は、脱毛症の治療用薬剤の製造における化合物の使用であり、前記化合物は、下記構造、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを含む;
【０１２４】
【化４９】
2011518834.tif 000052
【０１２５】
(式中、Yは、
【０１２６】
【化５０】
2011518834.tif 000053
【０１２７】
であり;
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、又は-CH2C≡C-(CH2)3-であり、ここで、炭素原子1又は2個は、S又はOで置換されていてもよく; 又はAは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、ここで、Arは、インターアリーレン又はヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は、1〜4であり、１つのCH2は、S又はOで置換されていてもよく;
Bは、アリール又はヘテロアリールである)。
他の実施態様は、脱毛症の治療用薬剤の製造における化合物の使用であり、前記化合物は、下記構造、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを含む; 
【０１２８】
【化５１】
2011518834.tif 000054
【０１２９】
(式中、Yは、
【０１３０】
【化５２】
2011518834.tif 000055
【０１３１】
であり;
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、又は-CH2C≡C-(CH2)3-であり、ここで、炭素原子1又は2個は、S又はOで置換されていてもよく; 又はAは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、ここで、Arは、インターアリーレン又はヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は、1〜4であり、１つのCH2は、S又はOで置換されていてもよく;
Bは、フェニルである)。
他の実施態様は、脱毛症の治療用薬剤の製造における化合物の使用であり、前記化合物は、下記構造、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを含む;
【０１３２】
【化５３】
2011518834.tif 000056
【０１３３】
(式中、Yは、
【０１３４】
【化５４】
2011518834.tif 000057
【０１３５】
であり;
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、又は-CH2C≡C-(CH2)3-であり、ここで、炭素原子1又は2個は、S又はOで置換されていてもよく; 又はAは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、ここで、Arは、インターアリーレン又はヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は、1〜4であり、１つのCH2は、S又はOで置換されていてもよく;
Bは、アルキルフェニルである)。
他の実施態様は、脱毛症の治療用薬剤の製造における化合物の使用であり、前記化合物は、下記構造、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを含む;
【０１３６】
【化５５】
2011518834.tif 000058
【０１３７】
(式中、Yは、
【０１３８】
【化５６】
2011518834.tif 000059
【０１３９】
であり;
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、又は-CH2C≡C-(CH2)3-であり、ここで、炭素原子1又は2個は、S又はOで置換されていてもよく; 又はAは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、ここで、Arは、インターアリーレン又はヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は、1〜4であり、１つのCH2は、S又はOで置換されていてもよく;
Bは、p-t-ブチルフェニルである)。
他の実施態様は、脱毛症の治療用薬剤の製造における化合物の使用であり、前記化合物は、下記構造、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを含む;
【０１４０】
【化５７】
2011518834.tif 000060
【０１４１】
(式中、Yは、
【０１４２】
【化５８】
2011518834.tif 000061
【０１４３】
であり;
Gは、1,3-インターアリール又はインターヘテロアリール、又は-(CH2)3-であり;
Bは、アリール又はヘテロアリールである)。
他の実施態様は、脱毛症の治療用薬剤の製造における化合物の使用であり、前記化合物は、下記構造、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを含む;
【０１４４】
【化５９】
2011518834.tif 000062
【０１４５】
(式中、Yは、
【０１４６】
【化６０】
2011518834.tif 000063
【０１４７】
であり;
Gは、1,3-インターアリール又はインターヘテロアリール、又は-(CH2)3-であり;
Bは、フェニルである)。
他の実施態様は、脱毛症の治療用薬剤の製造における化合物の使用であり、前記化合物は、下記構造、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを含む;
【０１４８】
【化６１】
2011518834.tif 000064
【０１４９】
(式中、Yは、
【０１５０】
【化６２】
2011518834.tif 000065
【０１５１】
であり;
Gは、1,3-インターアリール又はインターヘテロアリール、又は-(CH2)3-であり;
Bは、ヒドロキシアルキルフェニルである)。
他の実施態様は、脱毛症の治療用薬剤の製造における化合物の使用であり、前記化合物は、下記構造、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを含む;
【０１５２】
【化６３】
2011518834.tif 000066
【０１５３】
(式中、破線は、結合の有無を示し;
Yは、
【０１５４】
【化６４】
2011518834.tif 000067
【０１５５】
であり;
Rは、炭素原子1〜12個を有するヒドロカルビル又はヒドロキシヒドロカルビルであり;
Xは、CH2、O、又はSであり;
Gは、1,3-インターアリール又はインターヘテロアリール、又は-(CH2)3-である)。
他の実施態様は、脱毛症の治療用薬剤の製造における化合物の使用であり、前記化合物は、哺乳動物において眼圧の低下に効果的であるN-アリール又はN-ヘテロアリールガンマラクタムを含む。
一実施態様は、下記構造、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを含む化合物である;
【０１５６】
【化６５】
2011518834.tif 000068
【０１５７】
(式中、Yは、
【０１５８】
【化６６】
2011518834.tif 000069
【０１５９】
であり;
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、又は-CH2C≡C-(CH2)3-であり、ここで、炭素原子1又は2個は、S又はOで置換されていてもよく; 又はAは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、ここで、Arは、インターアリーレン又はヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は、1〜4であり、１つのCH2は、S又はOで置換されていてもよく;
Bは、アリール又はヘテロアリールである)。
他の実施態様は、下記構造、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを含む化合物である;
【０１６０】
【化６７】
2011518834.tif 000070
【０１６１】
(式中、Yは、
【０１６２】
【化６８】
2011518834.tif 000071
【０１６３】
であり;
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、又は-CH2C≡C-(CH2)3-であり、ここで、炭素原子1又は2個は、S又はOで置換されていてもよく; 又はAは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、ここで、Arは、インターアリーレン又はヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は、1〜4であり、１つのCH2は、S又はOで置換されていてもよく;
Bは、フェニルである)。
他の実施態様は、下記構造、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを含む化合物である;
【０１６４】
【化６９】
2011518834.tif 000072
【０１６５】
(式中、Yは、
【０１６６】
【化７０】
2011518834.tif 000073
【０１６７】
であり;
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、又は-CH2C≡C-(CH2)3-であり、ここで、炭素原子1又は2個は、S又はOで置換されていてもよく; 又はAは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、ここで、Arは、インターアリーレン又はヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は、1〜4であり、１つのCH2は、S又はOで置換されていてもよく;
Bは、アルキルフェニルである)。
他の実施態様は、下記構造、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを含む化合物である;
【０１６８】
【化７１】
2011518834.tif 000074
【０１６９】
(式中、Yは、
【０１７０】
【化７２】
2011518834.tif 000075
【０１７１】
であり;
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、又は-CH2C≡C-(CH2)3-であり、ここで、炭素原子1又は2個は、S又はOで置換されていてもよく; 又はAは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、ここで、Arは、インターアリーレン又はヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は、1〜4であり、１つのCH2は、S又はOで置換されていてもよく;
Bは、p-t-ブチルフェニルである)。
他の実施態様は、下記構造、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを含む化合物である;
【０１７２】
【化７３】
2011518834.tif 000076
【０１７３】
(式中、Yは、
【０１７４】
【化７４】
2011518834.tif 000077
【０１７５】
であり;
Gは、1,3-インターアリール又はインターヘテロアリール、又は-(CH2)3-であり;
Bは、アリール又はヘテロアリールである)。
他の実施態様は、下記構造、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを含む化合物である;
【０１７６】
【化７５】
2011518834.tif 000078
【０１７７】
(式中、Yは、
【０１７８】
【化７６】
2011518834.tif 000079
【０１７９】
であり;
Gは、1,3-インターアリール又はインターヘテロアリール、又は-(CH2)3-であり;
Bは、フェニルである)。
他の実施態様は、下記構造、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを含む化合物である;
【０１８０】
【化７７】
2011518834.tif 000080
【０１８１】
(式中、Yは、
【０１８２】
【化７８】
2011518834.tif 000081
【０１８３】
であり;
Gは、1,3-インターアリール又はインターヘテロアリール、又は-(CH2)3-であり;
Bは、ヒドロキシアルキルフェニルである)。
他の実施態様は、下記構造、又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを含む化合物である;
【０１８４】
【化７９】
2011518834.tif 000082
【０１８５】
(式中、破線は、結合の有無を示し;
Yは、
【０１８６】
【化８０】
2011518834.tif 000083
【０１８７】
であり;
Rは、炭素原子1〜12個を有するヒドロカルビル又はヒドロキシヒドロカルビルであり;
Xは、CH2、O、又はSであり;
Gは、1,3-インターアリール又はインターヘテロアリール、又は-(CH2)3-である)。
他の実施態様は、哺乳動物において眼圧の低下に効果的であるN-アリール又はN-ヘテロアリールガンマラクタムを含む化合物である。
本明細書に開示される各化合物に企図される実施態様は、緑内障又は高眼圧の治療用薬剤の製造における化合物の使用である。
本明細書に開示される各化合物に企図される実施態様は、炎症性腸疾患の治療用薬剤の製造における化合物の使用である。
本明細書に開示される各化合物に企図される実施態様は、脱毛症の治療用薬剤の製造における化合物の使用である。
本明細書に開示される各化合物に企図される実施態様は、緑内障又は高眼圧の治療に有効な量の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法である。
本明細書に開示される各化合物に企図される実施態様は、炎症性腸疾患の治療に有効な量の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法である。.
本明細書に開示される各化合物に企図される実施態様は、脱毛症の治療に有効な量の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法である。
本明細書に開示される各化合物に企図される実施態様は、化合物を含む組成物であり、ここで、前記組成物は、眼科的に許容され得る液体である。
【実施例】
【０１８８】
実施例1
本明細書に開示される化合物は、以下に示される化合物から2005年3月10日に出願の米国仮特許出願第60/660,748号、この明細書の開示内容は特に本明細書に含まれるものとする、及び2008年1月18日に出願の米国仮特許出願第60/022172号に記載される手順を用いて、調製することができる。立体化学が明確に示されない限り、構造は、双方が純粋であるか又は可能な混合物で、あらゆる可能な立体異性体を含むものである。
【０１８９】
【化８１】
2011518834.tif 000084
【０１９０】
化合物2a
トリエチルアミン及びエチルクロロホーメートを、室温でCH2Cl2中の化合物1の溶液に順次添加する。2.5時間の後、トリエチルアミンとエチレングリコールを添加する。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をH2OとCH2Cl2に分配する。相を分離し、水相をCH2Cl2(2×)で抽出する。合わせた有機相を1N HClで洗浄し、次に乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル(10% CH3OH/CH2Cl2)によるフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、化合物2aを得る。
化合物2b
トリエチルアミン及びエチルクロロホルメートを、室温でCH2Cl2中の化合物1の溶液に順次添加する。2.5時間後、トリエチルアミンと4-(2-ヒドロキシエチル)モルヒネを添加する。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をH2OとCH2Cl2に分配する。相を分離し、水相をCH2Cl2(2×)で抽出する。合わせた有機相を1N HClで洗浄し、次に乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル(10% CH3OH/CH2Cl2)によるフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、化合物2bを得る。
以下に開示される化合物は、本明細書に記載されるように効果的である化合物の仮想例である。これらの化合物の各々、及びその塩、及びそのプロドラッグは、個々の実施態様として特に企図される。
【０１９１】
【化８２】
2011518834.tif 000085
【０１９２】
【化８３】
2011518834.tif 000086
【０１９３】
【化８４】
2011518834.tif 000087
【０１９４】
米国仮特許出願第60/660,748号に記載されるように上記仮想化合物に関する結合及び活性研究を行うことにより、本明細書に開示される化合物が選択的プロスタグランジンEP2作動薬であるので、緑内障、高眼圧、炎症性腸疾患及び本明細書に開示される他の疾病又は症状の治療に有効であることが証明される。
【０１９５】
生体内実施例
上に記載されるもののような化合物を、眼圧を低下させるに能力を測定するために生体内で試験する。化合物2aを正常血圧イヌにおいて試験する。眼圧(IOP)がベースラインから低下する。また、この化合物をレーザ誘起高血圧サルにおいて試験する。IOPがベースラインから低下する。
化合物2bを正常血圧イヌにおいて試験する。眼圧(IOP)がベースラインから低下する。また、この化合物をレーザ誘起高血圧サルにおいて試験し、IOPがベースラインから低下する。
上記の説明は、本発明を実施するために使うことができる個々の方法及び組成物を詳述し、企図される最良の方法を示すものである。しかしながら、望ましい薬理学的特性を有する化合物を更に類似の方法で調製することができ、且つ開示された化合物を異なる化学反応によって異なる出発化合物から得ることができることも当業者に明らかである。同様に、異なる医薬組成物を実質的に同じ結果で調製し用いることができる。このように、上記が本文に記載されることになることを詳述したが、この全体の範囲を制限するものとして解釈されてはならない; むしろ、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲の合法的な構成によってのみ支配されるべきである。
【国際調査報告】
2011518834.tif 000100
2011518834.tif 000101