(57)【要約】  本発明は、悪性腫瘍を治療するための治療剤として有用であるＩＡＰの新規なインヒビターを提供し、ここで、化合物は、一般式Ｉ2011509938.tif 000136を有し、Ｇ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはここに記載した通りである。
2011509938.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）
2011509938.tif 000126
[上式中、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はスルホニルであり；ここで該アルキル、アルコキシ、アルキルチオ及びスルホニル基は、場合によっては、ヒドロキシル、ハロゲン及びアルコキシで置換されていてもよいアミド、カルバモイル及びアリールで置換されていてもよく；又はＲａ、Ｒｂ及びＲｃの２つは共同して炭素環又はヘテロ環を形成し、他のＲａ、Ｒｂ及びＲｃは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はスルホニルであり；又は
ＲａはＨであり、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はスルホニルであり；ここで該アルキル、アルコキシ、アルキルチオ及びスルホニル基は、場合によっては、ヒドロキシル、ハロゲン及びアルコキシで置換されていてもよいアミド、カルバモイル及びアリールで置換されていてもよく；又はＲａ、Ｒｂ及びＲｃの２つは共同して炭素環又はヘテロ環を形成し、他のＲａ、Ｒｂ及びＲｃは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はスルホニルであり；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１は、Ｈ又はアリールであり；
Ｒ２は、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、アミノ及びニトロで置換されていてもよい、アルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されていてもよいアルキルであり；又はＲ３とＲ４は共同して３-６のヘテロ環を形成し；
Ｒ４とＲ４'は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、炭素環、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ又はヘテロシクロアルキルオキシカルボニルであり；ここでそれぞれのアルキル、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ及びヘテロシクロアルキルオキシカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、イミノ及びニトロで置換されていてもよく；又はＲ４とＲ４'は共同してヘテロ環を形成し；
Ｒ５は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｇは、式ＩＶａ〜ＩＶｄ：
2011509938.tif 000127
からなる群から選択され；ここで、
Ｒ５'は、Ｈ又はアルキルであり；
それぞれの場合、Ｒ７は独立して、Ｈ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、炭素環、ヘテロ環又は-Ｕ-Ｖであり；ここで、Ｕは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ２-ＮＲ８-、-ＮＲ８-ＳＯ２-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-であり、Ｖは、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり；ここでアルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ２-ＮＲ８-、-ＮＲ８-ＳＯ２-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで該アルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)又は-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；該アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ(=Ｏ)、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく；
Ｘ３は、Ｏ又はＳであり；
Ａ１は、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はヘテロ環で置換されていてもよい、１〜４のヘテロ原子を有する５員のヘテロ環であり；ここで、各アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及びヘテロ環置換は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環で置換されていてもよく；
Ａ２は、１〜４のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳが挿入された５員の芳香族ヘテロ環であり、一又は複数のＲ７及びＲ８基で置換されていてもよく；
Ｑ１及びＱ２は独立して、Ｈ、アルキル、炭素環、ヘテロ環であり；ここでアルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ２-ＮＲ８-、-ＮＲ８-ＳＯ２-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；アルキル、炭素環及びヘテロ環のいずれも、一又は複数のヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく；
Ｚ１は、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は独立して、ＣＱ２又はＮであり；
それぞれの場合、ｎは１から４であり；
但し、Ｒａ、ＲｂがＨであり、ＲｃがＯＨであり、ＧがＩＶである場合、Ａ１はチアジアゾール-５-イル以外であり；
但し、Ｒａ、ＲｂがＨであり、ＲｃがＦであり、ＧがＩＶｂである場合、Ａ１はチアゾール-５-イル以外であり；及び
２-アセトアミド-Ｎ-(１-(１-(フラン-２-イル)-２-メチルプロピル-アミノ)-１-オキソプロパン-２-イル)プロパンアミド以外である]
を有する化合物。
【請求項２】
Ｇが次の式ＩＶｄ：
2011509938.tif 000128
の基であり、ここでＱ２が式ＩＩＩａ−ＩＩＩｓ：
2011509938.tif 000129
[上式中、ｎは１−４であり；ＴはＯ、Ｓ、ＮＲ８又はＣＲ７Ｒ７であり；ＷはＯ、ＮＲ８又はＣＲ７Ｒ７であり；Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アアリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシである]
からなる群から選択される炭素環又はヘテロ環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇが式ＩＶａ：
2011509938.tif 000130
の基であり、ここで
Ｒ５'は、Ｈ又はアルキルであり；
それぞれの場合、Ｒ７は独立して、Ｈ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、炭素環、ヘテロ環又は-Ｕ-Ｖであり；ここで、Ｕは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ２-ＮＲ８-、-ＮＲ８-ＳＯ２-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-であり、Ｖは、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり；ここでアルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ２-ＮＲ８-、-ＮＲ８-ＳＯ２-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく；
Ｘ３は、Ｏ又はＳであり；
それぞれの場合、ｎは１から４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇが次の式ＩＶｃ：
2011509938.tif 000131
の基であり；ここでＡ２は、式ＩＩａ−ＩＩｃｃ：
2011509938.tif 000132
2011509938.tif 000133
からなる群から選択される芳香族ヘテロ環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇが次の式ＩＶｂ：
2011509938.tif 000134
の基であり；ここでＡ１が次の式ＩＩａ又はＩＩｂ：
2011509938.tif 000135
[上式中：
Ｒ１、Ｒ５及びＲ５'はそれぞれＨであり；
Ｘ３はＯであり；
Ｑ'１は、ＮＲ８、Ｏ又はＳであり；Ｑ'２、Ｑ'３、Ｑ'４、Ｑ'５、Ｑ'６、Ｑ'７、及びＱ'８は独立して、ＣＲ９又はＮであり；ここで、Ｒ９は、Ｈ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル又はヘテロ環であり；ここで、各アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及びヘテロ環置換は、場合によってはヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環で置換されていてもよく；Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アシル、アリール、シクロアルキル又はヘテロ環であり；ここで、各アルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロ環は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環で置換されていてもよく；Ｑ'９はＣＨ又はＮである]
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、アルキル、シクロアルキル又はヘテロ環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、t-ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン-４-イル、Ｎ-メチルスルホニルピペリジン-４-イル、テトラヒドロチオピラン-４-イル、テトラヒドロチオピラン-４-イル(Ｓは酸化形態ＳＯ又はＳＯ２で存在)、シクロヘキサン-４-オン、４-ヒドロキシシクロヘキサン、４-ヒドロキシ-４-メチルシクロヘキサン、１-メチル-テトラヒドロピラン-４-イル、２-ヒドロキシプロプ-２-イル、ブト-２-イル、チオフェン-３-イル、ピペリジン-４-イル、Ｎ-アセチルピペリジン-４-イル、Ｎ-ヒドロキシエチルピペリジン-４-イル、Ｎ-(２-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-４-イル、Ｎ-(２-メトキシアセチル)ピペリジン-４-イル、ピリジン-３-イル、フェニル及び１-ヒドロキシエト-１-イルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＨ又はメチルであり、Ｒ４'がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がＨ又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が炭素環又はヘテロ環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１及びＸ２が双方ともＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がＨであり；Ｒ２が、イソプロピル、ｔ-ブチル、シクロヘキシル又はピランであり；Ｒ３がメチルであり；Ｒ４がメチルであり、Ｒ４'がＨであり；Ｒ５がＨであり；Ｘ１及びＸ２が双方ともＯである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物を細胞内に導入することを含む、細胞にアポトーシスを誘導させる方法。
【請求項１６】
アポトーシスシグナルに対して細胞を過敏化させる方法において、請求項１に記載の化合物を前記細胞に導入することを含む方法。
【請求項１７】
前記アポトーシスシグナルが、シタラビン、フルダラビン、５-フルオロ-２'-デオキシウイリジン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ブレオマイシン、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン(ドキソルビシン)、ミトキサントロン、カンプトテシン、トポテカン、コルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、フェナステリド、タキソテール、及びマイトマイシンＣからなる群から選択される化合物又は放射線に細胞を接触させることにより誘導される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記アポトーシスシグナルが、Ａｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬに前記細胞を接触させることにより誘導される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
カスパーゼタンパク質へのＩＡＰタンパク質の結合を阻害する方法において、請求項１の化合物に前記ＩＡＰタンパク質を接触させることを含む方法。
【請求項２０】
哺乳動物におけるＩＡＰの過剰発現に関連した病気又は症状を治療する方法において、請求項１に記載の化合物の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２１】
癌を治療する方法において、請求項１に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
この出願は、その全体を出典明示によりここに援用する２００８年１月１１日出願の米国仮特許出願第６１／０２０６８２号の優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に癌の治療に有用なＩＡＰタンパク質のインヒビターに関する。
【背景技術】
【０００３】
アポトーシス又はプログラム細胞死は、無脊椎動物並びに脊椎動物の発達及びホメオスタシスにおいて重要な役割を担っている遺伝的及び生化学的に調節されるメカニズムである。時期尚早の細胞死に至るアポトーシスにおける異常は、様々な発達障害に関連している。細胞死の欠如を生じるアポトーシスにおける欠乏症は、癌及び慢性ウイルス感染に関連している。
【０００４】
アポトーシスにおいて鍵となるエフェクター分子の一つはカスパーゼ(システイン含有のアルパラギン酸特異性プロテアーゼ)である。カスパーゼはアルパラギン酸残基の後を切断し、ひとたび活性化されると、細胞内から生存細胞タンパク質を消化する強力なプロテアーゼである。カスパーゼはこのように強力なプロテアーゼであるため、このファミリーのタンパク質を厳格にコントロールすることが、時期尚早の細胞死を防止するために必要である。一般的に、カスパーゼは、活性であるためには、タンパク質分解プロセシングを必要とする大抵は不活性なチモーゲンとして合成される。このタンパク質分解プロセシングは、カスパーゼが調節される唯一の方法である。第２のメカニズムは、カスパーゼに結合してこれを阻害するファミリーのタンパク質を介する。
【０００５】
カスパーゼを阻害する分子のファミリーは、アポトーシスのインヒビター(ＩＡＰ)である。ＩＡＰは、抗アポトーシス遺伝子のＰ３５タンパク質に置き換わるその機能的能力により、元々はバキュロウイルス中に発見された。ＩＡＰはショウジョウバエからヒトまでの範囲にわたる生物において記述されている。それらの由来にかからわず、構造的には、ＩＡＰは１〜３のバキュロウイルスＩＡＰ反復(ＢＩＲ)ドメインを含み、そのほとんどがまたカルボキシル末端ＲＩＮＧフィンガーモチーフを有する。ＢＩＲドメイン自体は、亜鉛イオンを配位するシステイン及びヒスチジン残基を持つ４つのαヘリックスと３つのβストランドを含む約７０の残基の亜鉛結合ドメインである。カスパーゼを阻害し、よってアポトーシスを阻害することにより、抗アポトーシス効果をもたらすと考えられているのはＢＩＲドメインである。一例として、ヒトＸ-染色体連鎖ＩＡＰ(ＸＩＡＰ)は、カスパーゼ３、カスパーゼ７、及びカスパーゼ９のＡｐａｆ-１-チトクロムＣ媒介性活性を阻害する。カスパーゼ３及び７はＸＩＡＰのＢＩＲ２ドメインにより阻害される一方、ＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインはカスパーゼ９活性の阻害の原因である。ＸＩＡＰはほとんどの成人及び胎児組織に遍在的に発現しており、ＮＣＩ６０株化細胞パネルの多数の腫瘍細胞株で過剰発現している。腫瘍細胞におけるＸＩＡＰの過剰発現は、多様なアポトーシス誘発性刺激からの保護を付与し、化学療法に対する耐性を促進させることが示されている。これに一致して、急性骨髄性白血病を患っている患者においては、ＸＩＡＰタンパク質レベルと生存率との間に強い相関関係があることが示されている。アンチセンスオリゴヌクレオチドによるＸＩＡＰ発現のダウンレギュレーションにより、インビトロ及びインビボの双方において、広範囲のアポトーシス誘発剤により誘導される死に対し腫瘍細胞が過敏化することが示されている。また、Ｓｍａｃ／ＤＩＡＢＬＯ-誘導性ペプチドも、種々のアポトーシス誘発剤により誘導されるアポトーシスに対し、多数の異なる腫瘍細胞株を過敏化させることが示されている。
【０００６】
メラノーマＩＡＰ(ＭＬ-ＩＡＰ)は、ほとんどの正常な成人組織においては検出されないＩＡＰであるが、メラノーマにおいては強力にアップレギュレートされている。タンパク質構造の決定では、ヒトＸＩＡＰ、Ｃ-ＩＡＰ１及びＣ-ＩＡＰ２に存在する対応ドメインに対し、ＭＬ-ＩＡＰ ＢＩＲ及びＲＩＮＧフィンガードメインには有意の相同性があることが示された。ＭＬ-ＩＡＰのＢＩＲドメインは、ＸＩＡＰ、Ｃ-ＩＡＰ１及びＣ-ＩＡＰ２のＢＩＲ２及びＢＩＲ３に対して多くの類似点を有していると思われ、欠失分析により測定されるように、アポトーシス阻害の原因であるともされている。さらに、ＭＬ-ＩＡＰは、化学治療剤誘発性アポトーシスを阻害可能であることが示されている。アドリアマイシン及び４-第３級ブチルフェノール(４-ＴＢＰ)等の薬剤を、ＭＬ-ＩＡＰが過剰発現しているメラノーマの細胞培養系において試験し、正常なメラノサイトコントロールと比較されたが、化学治療剤は細胞の殺傷においてあまり効果的ではなかった。ＭＬ-ＩＡＰが抗アポトーシス活性を生ずるメカニズムは、部分的にはカスパーゼ３及び９の阻害を介する。ＭＬ-ＩＡＰはカスパーゼ１、２、６又は８を効果的には阻害しなかった。
【０００７】
アポトーシスは、複数の相互作用する要因を有する厳密にコントロールされた経路であるため、ＩＡＰ自体が調節されるという発見は特異なことではなかった。ショウジョウバエDrosophilaにおいて、Reaper(ｒｐｒ)、Head Involution Defective(ｈｉｄ)及びＧＲＩＭタンパク質は、ＩＡＰのショウジョウバエファミリーと物理的に相互作用し、その抗アポトーシス活性を阻害する。哺乳動物では、タンパク質ＳＭＡＣ／ＤＩＡＢＬＯは、ＩＡＰをブロックするように作用し、それによってアポトーシスが進行するのを可能にする。正常なアポトーシス中、ＳＭＡＣは活性型にプロセシングされ、ミトコンドリアから細胞質中に放出され、そこでＩＡＰに物理的に結合し、ＩＡＰがカスパーゼへ結合するのを阻害することが示された。ＩＡＰのこの阻害により、カスパーゼは活性なままであり、よってアポトーシスを進行させることができる。興味深いことに、ＩＡＰインヒビター間の配列相同性には、プロセシングされた活性タンパク質のＮ末端に４つのアミノ酸モチーフが存在することが示されている。このテトラペプチドは、ＢＩＲドメインの疎水性ポケットに結合し、結合するＢＩＲドメインを破壊すると思われる。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の一態様では、一般式（Ｉ）
2011509938.tif 000003
[上式中、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はスルホニルであり；ここで該アルキル、アルコキシ、アルキルチオ及びスルホニル基は、場合によっては、ヒドロキシル、ハロゲン及びアルコキシで置換されていてもよいアミド、カルバモイル及びアリールで置換されていてもよく；又はＲａ、Ｒｂ及びＲｃの２つは共同して炭素環又はヘテロ環を形成し、他のＲａ、Ｒｂ及びＲｃは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はスルホニルであり；又は
ＲａはＨであり、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はスルホニルであり；ここで該アルキル、アルコキシ、アルキルチオ及びスルホニル基は、場合によっては、ヒドロキシル、ハロゲン及びアルコキシで置換されていてもよいアミド、カルバモイル及びアリールで置換されていてもよく；又はＲａ、Ｒｂ及びＲｃの２つは共同して炭素環又はヘテロ環を形成し、他のＲａ、Ｒｂ及びＲｃは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はスルホニルであり；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１は、Ｈ又はアリールであり；
Ｒ２は、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、アミノ及びニトロで置換されていてもよい、アルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されていてもよいアルキルであり；又はＲ３とＲ４は共同して３−６のヘテロ環を形成し；
Ｒ４とＲ４'は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、炭素環、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ又はヘテロシクロアルキルオキシカルボニルであり；それぞれのアルキル、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ及びヘテロシクロアルキルオキシカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、イミノ及びニトロで置換されていてもよく；又はＲ４とＲ４'は共同してヘテロ環を形成し；
Ｒ５は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｇは、式ＩＶａ〜ＩＶｄ
2011509938.tif 000004
からなる群から選択され；ここで、
Ｒ５'は、Ｈ又はアルキルであり；
それぞれの場合、Ｒ７は独立して、Ｈ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、炭素環、ヘテロ環又は-Ｕ-Ｖであり；ここで、Ｕは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ２-ＮＲ８-、-ＮＲ８-ＳＯ２-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-であり、Ｖは、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり；ここでアルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ２-ＮＲ８-、-ＮＲ８-ＳＯ２-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで該アルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)又は-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；該アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ(=Ｏ)、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく；
Ｘ３は、Ｏ又はＳであり；
Ａ１は、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はヘテロ環で置換されていてもよい、１〜４のヘテロ原子を有する５員のヘテロ環であり；ここで、各アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及びヘテロ環置換は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環で置換されていてもよく；
Ａ２は、１〜４のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳが挿入された５員の芳香族ヘテロ環であり、一又は複数のＲ７及びＲ８基で置換されていてもよく；
Ｑ１及びＱ２は独立して、Ｈ、アルキル、炭素環、ヘテロ環であり；ここでアルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ２-ＮＲ８-、-ＮＲ８-ＳＯ２-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；アルキル、炭素環及びヘテロ環のいずれも、一又は複数のヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく；
Ｚ１は、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は独立して、ＣＱ２又はＮであり；
それぞれの場合、ｎは１から４であり；
但し、Ｒａ、ＲｂがＨであり、ＲｃがＯＨであり、ＧがＩＶである場合、Ａ１はチアジアゾール-５-イル以外であり；
但し、Ｒａ、ＲｂがＨであり、ＲｃがＦであり、ＧがＩＶｂである場合、Ａ１はチアゾール-５-イル以外であり；及び
２-アセトアミド-Ｎ-(１-(１-(フラン-２-イル)-２-メチルプロピル-アミノ)-１-オキソプロパン-２-イル)プロパンアミド以外である]
を有する、ＩＡＰタンパク質の新規インヒビターが提供される。
【０００９】
本発明の他の態様では、式Ｉの化合物と、担体、希釈剤又は賦形剤を含有する組成物が提供される。
本発明の他の態様では、式Ｉの化合物を細胞に導入することを含む、細胞にアポトーシスを誘導させる方法が提供される。
本発明の他の態様では、式Ｉの化合物を細胞に導入することを含む、アポトーシスシグナルに対して細胞を過敏化させる方法が提供される。
本発明の他の態様では、式Ｉの化合物とＩＡＰタンパク質とを接触させることを含む、カスパーゼタンパク質とＩＡＰタンパク質との結合を阻害する方法が提供される。
本発明の他の態様では、有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＩＡＰタンパク質の過剰発現に関連した病気又は症状を治療する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
「アシル」とは、Ｒが、Ｈ、アルキル、炭素環、ヘテロ環、炭素環置換アルキル又はヘテロ環置換アルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、炭素環及びヘテロ環がここに定められたものである式-Ｃ(Ｏ)-Ｒにより表される置換基を有するカルボニルを意味する。アシル基には、アルカノイル(例えばアセチル)、アロイル(例えばベンゾイル)、及びヘテロアロイルが含まれる。
【００１１】
「アルキル」とは、特定しない限りは、１２までの炭素原子を有する分枝状又は非分枝状で飽和又は不飽和(すなわちアルケニル、アルキニル)の脂肪族炭化水素基を意味する。例えば「アルキルアミノ」等、他の用語の一部として使用される場合、アルキル部分は飽和した炭化水素鎖であるが、不飽和の炭化水素炭素鎖、例えば「アルケニルアミノ」及び「アルキニルアミノ」も含まれる。特定のアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ｎ-ペンチル、２-メチルブチル、２,２-ジメチルプロピル、ｎ-ヘキシル、２-メチルペンチル、２,２-ジメチルブチル、ｎ-ヘプチル、３-ヘプチル、２-メチルヘキシル等である。「低級アルキル」「Ｃ１-Ｃ４アルキル」及び「１〜４の炭素原子のアルキル」なる用語は同義語であって、交換可能に使用され、メチル、エチル、１-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、１-ブチル、sec-ブチル又はｔ-ブチルを意味する。特定しない限りは、置換アルキル基は、１、例えば同一でも異なっていてもよい２、３又は４の置換基を有していてよい。置換基の例は、特に定めない限りは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミジノ、グアニジノ、尿素、スルホニル、スルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、炭素環、ヘテロ環である。上述した置換アルキル基の例には、限定されるものではないが；シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、t-ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、６-ヒドロキシヘキシル、２,４-ジクロロ(ｎ-ブチル)、２-アミノ(イソ-プロピル)、２-カルバモイルオキシエチル等が含まれる。またアルキル基は、炭素環基で置換されていてもよい。具体例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチル基、並びに対応する-エチル、-プロピル、-ブチル、-ペンチル、-ヘキシル基等が含まれる。置換アルキルには、置換メチル、例えば、「置換Ｃｎ−Ｃｍアルキル」基と同じ置換基で置換されたメチル基が含まれる。置換メチル基の例には、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル(例えばテトラヒドロピラニルオキシメチル)、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、ブロモメチル及びヨードメチル等の基が含まれる。
【００１２】
「アミジン」は、Ｒが、Ｈ、アルキル、炭素環、ヘテロ環、炭素環置換されたアルキル又はヘテロ環置換されたアルキルであり、アルキル、アルコキシ、炭素環及びヘテロ環がここに定められたものである、-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨＲ基を意味する。特定のアミジンは-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨ２基である。
「アミド」とは、各Ｒが「アミノ」及び「アシル」基にて、それぞれのＲ置換基について記載した意味を有する式-ＮＲ-Ｃ(Ｏ)Ｒにより表されるアシルアミノ基を意味する。アミド基には、アルカノイルアミノ(例えば、エタノイルアミノ、ＣＨ３-ＣＯ-ＮＨ-)、アロイルアミノ(例えば、ベンゾイルアミノ)、アラルカノイルアミノ(例えば、フェニルエタノイルアミノ)、及びヘテロ環カルボニルアミノ(例えば、ピペリジニルカルボニルアミノが含まれる。
【００１３】
「アミノ」とは、Ｒが、Ｈ、アルキル、炭素環、ヘテロ環、炭素環置換されたアルキル又はヘテロ環置換されたアルキルであり、アルキル、アルコキシ、炭素環及びヘテロ環がここに定められたものである、第１級(すなわち-ＮＨ２)、第２級(すなわち-ＮＲＨ)及び第３級(すなわち-ＮＲＲ)アミンを意味する。特定の第２級及び第３級アミンはアルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン及びジアラルキルアミンであり、アルキルはここに定められ、置換されていてもよいものである。特定の第２級及び第３級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンである。
ここで使用される場合「アミノ保護基」とは、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、アミノ基をブロック又は保護するのに通常用いられる基の誘導体を称する。このような保護基の例には、カルバメート類、アミド類、アルキル及びアリール基、イミン類、並びに所望するアミン基に再生するのに除去可能な、多くのＮ-ヘテロ原子誘導体が含まれる。特定のアミノ保護基はＢｏｃ、Ｆｍｏｃ及びＣｂｚである。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, 第7章; E. Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」, J. G. W. McOmie編, Plenum Press, New York, NY, 1973, 第5章, 及びT.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見出される。「保護されたアミノ」なる用語は、上述のアミノ保護基の一つで置換されたアミノ基を意味する。
【００１４】
「アリール」とは、単独で又は他の用語の一部として使用される場合、示された炭素原子数を有するか、又は数が示されていない場合は、１４までの炭素原子を有する縮合又は非縮合の炭素環式芳香族基を意味する。特定のアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル(naphthacenyl)等(Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J.A.編)13版, 表7-2[1985]を参照)である。特定のアリールはフェニルである。置換フェニル又は置換アリールとは、他に特定しない限りは、ハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル(例えばＣ１−Ｃ６アルキル)、アルコキシ(例えばＣ１−Ｃ６アルコキシ)、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又は他の特定された基から選択される１、２、３、４又は５、例えば１−２、１−３又は１−４の置換基で置換されたフェニル基又はアリール基を意味する。これらの置換基における一又は複数のメチン(ＣＨ)及び／又はメチレン(ＣＨ２)基は、ついで上述したようなものと同様の基で置換され得る。「置換フェニル」なる用語の例には、限定されるものではないが、モノ-又はジ(ハロ)フェニル基、例えば２-クロロフェニル、２-ブロモフェニル、４-クロロフェニル、２,６-ジクロロフェニル、２,５-ジクロロフェニル、３,４-ジクロロフェニル、３-クロロフェニル、３-ブロモフェニル、４-ブロモフェニル、３,４-ジブロモフェニル、３-クロロ-４-フルオロフェニル、２-フルオロフェニル等；モノ-又はジ(ヒドロキシ)フェニル基、例えば４-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシフェニル、２,４-ジヒドロキシフェニル、それらの保護されたヒドロキシ誘導体等；ニトロフェニル基、例えば３-又は４-ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば４-シアノフェニル；モノ-又はジ(低級アルキル)フェニル基、例えば、４-メチルフェニル、２,４-ジメチルフェニル、２-メチルフェニル、４-(イソ-プロピル)フェニル、４-エチルフェニル、３-(ｎ-プロピル)フェニル等；モノ又はジ(アルコキシ)フェニル基、例えば３,４-ジメトキシフェニル、３-メトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、３-エトキシフェニル、４-(イソプロポキシ)フェニル、４-(t-ブトキシ)フェニル、３-エトキシ-４-メトキシフェニル等；３-又は４-トリフルオロメチルフェニル；モノ-又はジカルボキシフェニル又は(保護されたカルボキシ)フェニル基、例えば４-カルボキシフェニル；モノ-又はジ(ヒドロキシメチル)フェニル又は(保護されたヒドロキシメチル)フェニル、例えば３-(保護されたヒドロキシメチル)フェニル又は３,４-ジ(ヒドロキシメチル)フェニル；モノ-又はジ(アミノメチル)フェニル又は(保護されたアミノメチル)フェニル、例えば２-(アミノメチル)フェニル又は２,４-(保護されたアミノメチ���)フェニル；あるいはモノ-又はジ(Ｎ-(メチルスルホニルアミノ))フェニル、例えば３-(Ｎ-メチルスルホニルアミノ))フェニルが含まれる。また、「置換フェニル」なる用語は、その置換基が異なっている二置換フェニル基、例えば３-メチル-４-ヒドロキシフェニル、３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル、２-メトキシ-４-ブロモフェニル、４-エチル-２-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシ-４-ニトロフェニル、２-ヒドロキシ-４-クロロフェニル等、並びにその置換基が異なっている三置換フェニル基、例えば３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-６-メチルスルホニルアミノ、３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-６-フェニルスルホニルアミノ、及びその置換基が異なっている四置換フェニル基、例えば３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-５-メチル-６-フェニルスルホニルアミノを表す。特定の置換フェニル基には、２-クロロフェニル、２-アミノフェニル、２-ブロモフェニル、３-メトキシフェニル、３-エトキシ-フェニル、４-ベンジルオキシフェニル、４-メトキシフェニル、３-エトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３,４-ジエトキシフェニル、３-メトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-６-メチルスルホニルアミノフェニル基が含まれる。縮合アリール環はまた、置換アルキル基と同様の方式において、ここで特定した任意の、例えば１、２又は３の置換基で置換されていてもよい。
【００１５】
「カルバモイル」は、Ｒが、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、炭素環、ヘテロ環、炭素環置換されたアルキル又はアルコキシ、又はヘテロ環置換されたアルキル又はアルコキシであり、アルキル、アルコキシ、炭素環及びヘテロ環がここに定められたものである、式-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２で表されるアミノカルボニル含有置換基を意味する。カルバモイル基にはアルキルアミノカルボニル(例えば、エチルアミノカルボニル、Ｅｔ-ＮＨ-ＣＯ-)、アリールアミノカルボニル(例えば、フェニルアミノカルボニル)、アラルキルアミノカルボニル(例えば、ベンゾイルアミノカルボニル)、ヘテロ環アミノカルボニル(例えば、ピペリジニルアミノカルボニル)、特にヘテロアリールアミノカルボニル(例えば、ピリジルアミノカルボニル)が含まれる。
【００１６】
「カルボシクリル(Carbocyclyl)」、「カルボサイクリック(carbocyclylic)」、「炭素環(carbocycle)」及び「カルボシクロ(carbocyclo)」は、単独で及びカルボシクロアルキル基のような複合基中の一部として使用される場合には、飽和又は不飽和で芳香族又は非芳香族であってよい、３〜１４の炭素原子、例えば３〜７の炭素原子を有する単環式、二環式、又は三環式の脂肪族環を称する。特定の飽和したカルボシクリック基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基である。特定の飽和した炭素環はシクロプロピルである。他の特定の飽和した炭素環はシクロヘキシルである。特定の不飽和炭素環は、芳香族、例えば上述したアリール基、特にフェニルである。「置換カルボシクリル」、「炭素環」及び「カルボシクロ」なる用語は、「置換アルキル」基と同様の置換基により置換されたこれらの基を意味する。
【００１７】
ここで使用される場合「カルボキシ-保護基」とは、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、カルボン酸基をブロック又は保護するのに通常用いられるカルボン酸基のエステル誘導体の一つを称する。そのようなカルボン酸保護基の例には、４-ニトロベンジル、４-メトキシベンジル、３,４-ジメトキシベンジル、２,４-ジメトキシベンジル、２,４,６-トリメトキシベンジル、２,４,６-トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３,４-メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４,４'-ジメトキシベンズヒドリル、２,２',４,４'-テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル、例えばt-ブチル又はt-アミル、トリチル、４-メトキシトリチル、４,４'-ジメトキシトリチル、４,４',４"-トリメチトキシトリチル、２-フェニルプロプ-２-イル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、フェナシル、２,２,２-トリクロロエチル、ベータ-(トリメチルシリル)エチル、ベータ-(ジ(ｎ-ブチル)メチルシリル)エチル、ｐ-トルエンスルホニルエチル、４-ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１-(トリメチルシリルメチル)プロプ-１-エン-３-イル等の部分が含まれる。誘導体化カルボン酸が、分子の他の位置に対する引き続く反応の条件に対して安定であり、適当な時点で分子の残りの部分を破壊することなく除去できる限り、用いられるカルボキシ保護基の種は重要ではない。特に、カルボキシ-保護された分子を強い求核塩基、例えば水酸化リチウム又はＮａＯＨ、又はＬｉＡｌＨ４等の高活性化金属水素化物を用いる還元条件を施さないことが重要である。(このような過酷な除去条件は、下記に検討するアミノ-保護基及びヒドロキシ-保護基を除去する際でもまた避けるべきである。)特定のカルボン酸保護基は、アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ-ブチル)、アリル、ベンジル及びｐ-ニトロベンジル基である。セファロスポリン、ペニシリン及びペプチド分野で使用されるのと同様のカルボキシ-保護基も、カルボキシ基置換基の保護に使用できる。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, 第5章；E. Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」, J.G.W. McOmie編, Plenum Press, New York, N.Y., 1973, 第5章,及びT.W. Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, 第5章に見出される。「保護されたカルボキシ」なる用語は、上述したカルボキシ-保護基の一つで置換されたカルボキシ基を称する。
【００１８】
「化合物」には、その塩及び溶媒和物(例えば、水和物)が含まれる。
「グアニジン」とは、Ｒが、Ｈ、アルキル、炭素環、ヘテロ環、炭素環置換されたアルキル又はヘテロ環置換されたアルキルであり、アルキル、アルコキシ、炭素環及びヘテロ環がここに定められたものである、-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨＲ基を意味す。特定のグアニジンは-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨ２基である。
【００１９】
ここで使用される場合「ヒドロキシ-保護基」とは、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、ヒドロキシ基をブロック又は保護するのに通常用いられるヒドロキシ基の誘導体を称する。このような保護基の例には、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル(例えば、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ)基が含まれる。これらの基のさらなる例は、T.W. Greene及びP.G.M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」、第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, 第2-3章；E. Haslam, 「Protective Groups in Organic Chemistry」，J.G.W. McOmie編, Plenum Press, New York, NY, 1973, 第5章、及びT.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」，John Wiley & Sons, New York, NY, 1981に見出される。「保護されたヒドロキシ」なる用語は、上述したヒドロキシ-保護基の一つで置換されたヒドロキシ基を称する。
【００２０】
「ヘテロサイクリック基(heterocyclic group)」、「ヘテロサイクリック」、「ヘテロ環(heterocycle)」、「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」又は「ヘテロシクロ(heterocyclo)」は、単独で及びヘテロシクロアルキル基のような複合基中の一部として使用される場合には、交換可能に使用され、一般に５〜約１４の環状原子の、指定された原子数を有する任意の単環式、二環式又は三環式の飽和又は不飽和の芳香族(ヘテロアリール)又は非芳香族環を称し、ここで環状原子は炭素及び少なくとも一のヘテロ原子(窒素、硫黄又は酸素)、例えば１〜４のヘテロ原子である。典型的には、５員環は０〜２の二重結合を有し、６-又は７員環は０〜３の二重結合を有し、窒素又は硫黄ヘテロ原子は場合によっては酸化されていてもよく(例えばＳＯ、ＳＯ２)、任意の窒素へテロ原子は場合によっては第４級化されていてもよい。特定の非芳香族ヘテロ環は、モルホリニル(モルホリノ)、ピロリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、２,３-ジヒドロフラニル、２Ｈ-ピラニル、テトラヒドロピラニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチエタニル、アジリジニル、アゼチジニル、１-メチル-２-ピロリル、ピペラジニル及びピペリジニルである。「ヘテロシクロアルキル」基は、上述したようなアルキル基に共有結合した上述したようなヘテロ環基である。硫黄又は酸素原子と１〜３の窒素原子を有する特定の５員ヘテロ環は、チアゾリル、特にチアゾール-２-イル及びチアゾール-２-イル-Ｎ-オキシド、チアジアゾリル、特に１,３,４-チアジアゾール-５-イル及び１,２,４-チアジアゾール-５-イル、オキサゾリル、例えばオキサゾール-２-イル、及びオキサジアゾリル、例えば１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、及び１,２,４-オキサジアゾール-５-イルである。２〜４の窒素原子を有する特定の５員環ヘテロ環には、イミダゾリル、例えばイミダゾール-２-イル；トリアゾリル、例えば１,３,４-トリアゾール-５-イル；１,２,３-トリアゾール-５-イル、１,２,４-トリアゾール-５-イル、及びテトラゾリル、例えば１Ｈ-テトラゾール-５-イルが含まれる。特定のベンゾ縮合した５員ヘテロ環は、ベンゾオキサゾール-２-イル、ベンゾチアゾール-２-イル及びベンズイミダゾール-２-イルである。特定の６員ヘテロ環は１〜３の窒素原子と場合によっては硫黄又は酸素原子を有し、例えばピリジル、特にピリド-２-イル、ピリド-３-イル、及びピリド-４-イル；ピリミジル、例えばピリミド-２-イル及びピリミド-４-イル；トリアジニル、例えば１,３,４-トリアジン-２-イル、及び１,３,５-トリアジン-４-イル；ピリダジニル、特にピリダジン-３-イル、及びピラジニルである。ピリジン-Ｎ-オキシド類、及びピリダジン-Ｎ-オキシド類、及びピリジル、ピリミド-２-イル、ピリミド-４-イル、ピリダジニル、及び１,３,４-トリアジン-２-イル基が特定の基である。「置換されていてもよいヘテロ環」のための置換基、例えば先に検討した５-及び６員環系のさらなる例は、米国特許第４２７８７９３号に見出すことができる。特定の実施態様では、このような置換されていてもよいヘテロ環基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、��ミジノ及びグアニジノで置換されている。
【００２１】
「ヘテロアリール」とは、単独で及びヘテロアラルキル基等の複合基中の一部として使用される場合、指定された原子数を有する任意の単環式、二環式又は三環式の芳香族環系を称し、ここで少なくとも一の環は、窒素、酸素及び硫黄の群から選択される１〜４のヘテロ原子を有する５-、６-又は７員環であり、特定の実施態様では、少なくとも一のヘテロ原子は窒素である(Lang's Handbook of Chemistry, 上掲)。上述した任意のヘテロアリール環がベンゼン環に縮合している任意の二環式の基も定義に含まれる。特定のヘテロアリールには、窒素又は酸素ヘテロ原子が導入されている。次の環系：チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジニル及びプリニル、並びにベンゾ-縮合誘導体、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルが、「ヘテロアリール」なる用語で示される(置換された又は未置換の)ヘテロアリール基の例である。特定の「ヘテロアリール」は；１,３-チアゾール-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾール-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾール-２-イルのナトリウム塩、１,２,４-チアジアゾール-５-イル、３-メチル-１,２,４-チアジアゾール-５-イル、１,３,４-トリアゾール-５-イル、２-メチル-１,３,４-トリアゾール-５-イル、２-ヒドロキシ-１,３,４-トリアゾール-５-イル、２-カルボキシ-４-メチル-１,３,４-トリアゾール-５-イルのナトリウム塩、２-カルボキシ-４-メチル-１,３,４-トリアゾール-５イル、１,３-オキサゾール-２-イル、１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、２-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、２-(ヒドロキシメチル)-１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、１,２,４-オキサジアゾール-５-イル、１,３,４-チアジアゾール-５-イル、２-チオール-１,３,４-チアジアゾール-５-イル、２-(メチルチオ)-１,３,４-チアジアゾール-５-イル、２-アミノ-１,３,４-チアジアゾール-５-イル、１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(１-(ジメチルアミノ)エト-２-イル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イルのナトリウム塩、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾール-５-イルのナトリウム塩、２-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１,２,３-トリアゾール-５-イル、１-メチル-１,２,３-トリアゾール-５-イル、２-メチル-１,２,３-トリアゾール-５-イル、４-メチル-１,２,３-トリアゾール-５-イル、ピリド-２-イル-Ｎ-オキシド、６-メトキシ-２-(ｎ-オキシド)-ピリダズ-３-イル、６-ヒドロキシピリダズ-３-イル、１-メチルピリド-２-イル、１-メチルピリド-４-イル、２-ヒドロキシピリミド-４-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-５,６-ジオキソ-４-メチル-アス-トリアジン-３イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-４-(ホルミルメチル)-５,６-ジオキソ-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-アストリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-アス-トリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アストリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-メトキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-２,６-ジメチル-アス-トリアジン-３-イル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イル及び８-アミノテトラゾロ[１,５-ｂ]-ピリダジン-６-イルである。「ヘテロアリール」の他の基には：４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾール-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾール-２-イルのナトリウム塩、１,３,４-トリアゾール-５-イル、２-メチル-１,３,４-トリアゾール-５-イル、１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(１-(ジメチルアミノ)エト-２-イル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イルのナトリウム塩、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾール-５-イルのナトリウム塩、１,２,３-トリアゾール-５-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-５,６-ジオキソ-４-メチル-アス-トリアジン-３-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-４-(２-ホルミルメチル)-５,６-ジオキソ-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イル、及び８-アミノテトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イルが含まれる。ヘテロアリール基は、ヘテロ環で記載したように置換されていてもよい。
【００２２】
「インヒビター」とは、カスパーゼタンパク質へのＩＡＰタンパク質の結合を低減又は防止、もしくはＩＡＰタンパク質によるアポトーシスの阻害を低減又は防止する化合物を意味する。また「インヒビター」は、カスパーゼとＸ-ＩＡＰの結合相互作用又はＳＭＡＣとＭＬ-ＩＡＰの結合相互作用を防止する化合物を意味する。
【００２３】
特定しない限りは、「置換されていてもよい」とは、基が、未置換であるか、又はその基について列挙された一又は複数(例えば０、１、２、３又は４)の置換基で置換されていてもよいことを意味し、該置換基は同一でも異なっていてもよい。一実施態様では、置換されていてもよい基は１の置換基を有している。他の実施態様では、置換されていてもよい基は２の置換基を有している。他の実施態様では、置換されていてもよい基は３の置換基を有している。
【００２４】
「製薬的に許容可能な塩」には、酸及び塩基との付加塩の双方が含まれる。「製薬的に許容可能な酸付加塩」は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等、及びギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族(araliphatic)、ヘテロ環、カルボキシル及びスルホンクラスのものから選択され得る有機酸を用いて形成され、遊離塩基の生物学的効能と性質とを保持し、生物学的に又は他の形で所望されないものではない塩を称する。
【００２５】
「製薬的に許容可能な塩基付加塩」には、無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等から誘導されるものが含まれる。特定の塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩である。製薬的に許容可能な無毒の有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、自然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン(piperizine)、ピペリジン(piperidine)、Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等が含まれる。特定の無毒の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００２６】
「スルホニル」とは、Ｒが、Ｈ、アルキル、炭素環、ヘテロ環、炭素環置換されたアルキル又はヘテロ環置換されたアルキルであり、ここでアルキル、アルコキシ、炭素環及びヘテロ環はここに定められたものである、-ＳＯ２-Ｒ基を意味する。特定のスルホニル基は、アルキルスルホニル(すなわち-ＳＯ２-アルキル)、例えばメチルスルホニル；アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニル；アラルキルスルホニル、例えばベンジルスルホニルである。
【００２７】
本発明は、一般式(Ｉ）
2011509938.tif 000005
[上式中、Ｇは、ＩＶａ〜ＩＶｄ：
2011509938.tif 000006
かならる群から選択され、Ａ１、Ａ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７及びｎは、ここに記載したものである]
を有する新規の化合物を提供する。特定の実施態様では、ＧはＩＶａである。特定の実施態様では、ＧはＩＶｂであり、但し、Ｒａ、ＲｂがＨであり、ＲｃがＯＨである場合、Ａ１はチアジアゾール-５-イル以外であり；Ｒａ、ＲｂがＨであり、ＲｃがＦである場合、Ａ１はチアゾール-５-イル以外である。特定の実施態様では、ＧはＩＶｃである。特定の実施態様では、ＧはＩＶｄである。
【００２８】
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はスルホニルであり；ここで該アルキル、アルコキシ、アルキルチオ及びスルホニル基は、場合によっては、ヒドロキシル、ハロゲン及びアルコキシで置換されていてもよいアミド、カルバモイル及びアリールで置換されていてもよく；又はＲａ、Ｒｂ及びＲｃの２つは共同して炭素環又はヘテロ環を形成し、他のＲａ、Ｒｂ及びＲｃは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はスルホニルである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれメチル、ハロゲン、メトキシ、ヒドロキシ、メチルチオ、メチルスルホニルである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれメチルである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれＦである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの２つはメチルであり、他はＦである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの２つはメチルであり、他はヒドロキシルである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの２つはメチルであり、他はメトキシである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの２つはメチルであり、他はメチルスルホニルである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの２つはメチルであり、他はメチルチオである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの２つはメチルであり、他は４-メトキシベンジルチオである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの２つはメチルであり、他はアセトアミドメチルチオである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの２つは共同して炭素環又はヘテロ環を形成し、他のＲａ、Ｒｂ及びＲｃは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はスルホニルである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの２つはヘテロ環を形成する。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの２つはピランを形成する。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの２つはピランを形成し、他はＨである。特定の実施態様では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの２つはピランを形成し、他はメチルである。
【００２９】
また、ＲａはＨであり、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はスルホニルであり；ここで該アルキル、アルコキシ、アルキルチオ及びスルホニル基は、場合によっては、ヒドロキシル、ハロゲン及びアルコキシで置換されていてもよいアミド、カルバモイル及びアリールで置換されていてもよく；又はＲａ、Ｒｂ及びＲｃの２つは共同して炭素環又はヘテロ環を形成し、他のＲａ、Ｒｂ及びＲｃは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はスルホニルであり；但し、本発明の化合物は２-アセトアミド-Ｎ-(１-(１-(フラン-２-イル)-２-メチルプロピル-アミノ)-１-オキソプロパン-２-イル)プロパンアミド以外である。ＲａがＨである場合、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ、上述した特定の実施態様のものであってよく、一方、ＲａがＨであれば、本発明の化合物は２-アセトアミド-Ｎ-(１-(１-(フラン-２-イル)-２-メチルプロピル-アミノ)-１-オキソプロパン-２-イル)プロパン-アミド以外である。特定の実施態様では、ＲａがＨであり、Ｒｂ及びＲｃが、それぞれメチルであるならば、本発明の化合物は２-アセトアミド-Ｎ-(１-(１-(フラン-２-イル)-２-メチルプロピル-アミノ)-１-オキソプロパン-２-イル)プロパンアミド以外である。
【００３０】
Ａ１は、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はヘテロ環で置換されていてもよい、１〜４のヘテロ原子を有する５員のヘテロ環であり；ここで、各アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及びヘテロ環置換は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環で置換されていてもよい。一実施態様では、５員環であるＡ１基は、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル又はヘテロ環で置換されていてもよく；ここで各アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及びヘテロ環置換は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環で置換されていてもよい。特定の実施態様では、環Ａ１は芳香族である。特定の実施態様では、環Ａ１は、式ＩＩａ又はＩＩｂ：
2011509938.tif 000007
[上式中、Ｑ'１は、ＮＲ８、Ｏ又はＳであり；  Ｑ'２、Ｑ'３、Ｑ'４、Ｑ'５、Ｑ'６、Ｑ'７、及びＱ'８は独立して、ＣＲ９又はＮであり；ここで、Ｒ９は、Ｈ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル又はヘテロ環であり；ここで、各アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及びヘテロ環置換は、場合によってはヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環で置換されていてもよく；Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アシル、アリール、シクロアルキル又はヘテロ環であり；ここで、各アルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロ環は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環で置換されていてもよく；Ｑ'９はＣＨ又はＮである]
を有する。特定の実施態様では、環Ａ１は式ＩＩａの基である。特定の実施態様では、環Ａ１は、Ｑ'４がＣＲ９であり、Ｒ９が上述したように置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである、式ＩＩａの基である。特定の実施態様では、環Ａ１は、Ｑ'４がＣＲ９であり、Ｒ９がフェニルである、式ＩＩａの基である。特定の実施態様では、環Ａ１は、Ｑ'４がＣＲ９であり、Ｒ９がフェニルであり、Ｑ'３がＣＨ又はＣＦである、式ＩＩａの基である。他の実施態様では、環Ａ１は、Ｑ'４がＣＲ９であり、Ｒ９がピリジン-２-イルである、式ＩＩａの基である。他の実施態様では、環Ａ１は、Ｑ'４がＣＲ９であり、Ｒ９がピリジン-２-イルであり、Ｑ'３がＣ-Ｍｅである、式ＩＩａの基である。
【００３１】
他の実施態様では、ＩＩａ又はＩＩｂの環Ａ１は、ハロゲン  ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよいピロール環である。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2011509938.tif 000008
[上式中、Ｒ８'はＨ、アルキル(例えば、メチル、エチル又はプロピル)、又はアシル(例えば、アセチル)である]
からなる群から選択される。特定の実施態様では、Ｒ８'はＨである。
【００３２】
他の実施態様では、環Ａ１は、ハロゲン  ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよいフランである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2011509938.tif 000009
からなる群から選択される。
【００３３】
他の実施態様では、環Ａ１は、ハロゲン  ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよいチオフェンである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2011509938.tif 000010
からなる群から選択される。
【００３４】
他の実施態様では、環Ａ１は、ハロゲン  ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよいピラゾールである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2011509938.tif 000011
[上式中、Ｒ８'はＨ、アルキル(例えば、メチル、エチル又はプロピル)、又はアシル(例えば、アセチル)である]
からなる群から選択される。特定の実施態様では、Ｒ８'はＨである。
【００３５】
他の実施態様では、環Ａ１は、ハロゲン  ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよいイミダゾールである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａは、
2011509938.tif 000012
[上式中、Ｒ８'はＨ、アルキル(例えば、メチル、エチル又はプロピル)、又はアシル(例えば、アセチル)である]
からなる群から選択される。特定の実施態様では、Ｒ８'はＨである。
【００３６】
他の実施態様では、環Ａ１は、ハロゲン  ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよいオキサゾールである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2011509938.tif 000013
からなる群から選択される。
【００３７】
他の実施態様では、環Ａ１は、ハロゲン  ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよいイソオキサゾールである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａ１は、次の式：
2011509938.tif 000014
からなる群から選択される。
【００３８】
他の実施態様では、環Ａ１は、ハロゲン  ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよいチアゾールである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2011509938.tif 000015
からなる群から選択される。
【００３９】
他の実施態様では、環Ａ１は、ハロゲン  ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよいイソチアゾールである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2011509938.tif 000016
からなる群から選択される。
【００４０】
他の実施態様では、環Ａ１は、ハロゲン  ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよい１,２,３-トリアゾールである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2011509938.tif 000017
[上式中、Ｒ８'はＨ、アルキル(例えば、メチル、エチル又はプロピル)、又はアシル(例えば、アセチル)である]
からなる群から選択される。特定の実施態様では、Ｒ８'はＨである。
【００４１】
他の実施態様では、環Ａ１は、ハロゲン  ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよい１,２,４-トリアゾールである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2011509938.tif 000018
からなる群から選択される。
【００４２】
他の実施態様では、環Ａ１は、ハロゲン  ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾールである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2011509938.tif 000019
からなる群から選択される。
【００４３】
他の実施態様では、環Ａ１は、ハロゲン  ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよいチアジアゾールである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2011509938.tif 000020
からなる群から選択される。
【００４４】
他の実施態様では、環Ａ１は、ハロゲン  ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよいテトラゾールである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2011509938.tif 000021
からなる群から選択される。
【００４５】
特定の実施態様では、環Ａ１は
2011509938.tif 000022
である。
特定の実施態様では、環Ａ１は
2011509938.tif 000023
である。
【００４６】
Ａ２は、Ｑ１基で置換され、場合によっては一又は複数のＲ７(環の炭素原子での置換)及び一又は複数のＲ８(環の窒素での置換)でさらに置換されていてもよい、１〜４のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳが挿入された５員の芳香族ヘテロ環である。特定の実施態様では、環Ａ２は、一般式ＩＩ：
2011509938.tif 000024
[上式中、Ｚ１'はＮＲ８、Ｏ又はＳであり；Ｚ２'、Ｚ３'及びＺ４'はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ７である]
を有する。Ｑ１基は、Ｚ２'及びＺ３'の間の環メンバーで、式ＩＩ及びＩＩ'の環Ａ２に結合している。特定の実施態様では、Ｚ１'はＳである。特定の実施態様では、Ｚ１'はＯである。他の特定の実施態様では、Ｚ１'はＮＲ８'であり、Ｒ８'はここに定められたものである。特定の実施態様では、Ｚ１'はＮＲ８であり、Ｒ８はＨである。他の特定の実施態様では、Ｚ１'はＮＲ８であり、Ｒ８はＭｅである。他の実施態様では、Ｚ１'はＯ又はＳであり、一方、Ｚ２'はＮであり、Ｚ３'はＮ又はＣＲ７である。特定の実施態様では、Ｚ１'はＳであり、一方、Ｚ２'はＮであり、Ｚ３'はＣＲ７である。特定の実施態様では、Ｚ１'はＳであり、一方、Ｚ２'はＮであり、Ｚ３'はＣＨである。
【００４７】
特定の実施態様では、環Ａ２(Ｑ１と共に示す)が、次の式ＩＩａ１−ＩＩｃｃ１：
2011509938.tif 000025
2011509938.tif 000026
[上式中、Ｒ７及びＲ８はここに定められたものである]
からなる群から選択される、芳香族ヘテロ環である。特定の実施態様では、環Ａ２がＩＩａ１-ＩＩｃｃ１からなる群から選択される場合、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ又はハロアルキル(例えば、ＣＦ３)であり；Ｒ８は、Ｈ、アルキル又はアシルである。特定の実施態様では、環Ａ２がＩＩａ１-ＩＩｃｃ１からなる群から選択される場合、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はＨである。
【００４８】
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、Ｏ又はＳである。特定の実施態様では、Ｘ１及びＸ２は双方ともＯである。他の特定の実施態様では、Ｘ１及びＸ２は双方ともＳである。他の特定の実施態様では、Ｘ１はＳであり、一方、Ｘ２はＯである。他の特定の実施態様では、Ｘ１はＯであり、一方、Ｘ２はＳである。
【００４９】
Ｚ１は、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；ここで、Ｒ８はここに定められたものである。一実施態様では、Ｚ１は、ＮＲ８、Ｏ又はＳである。一実施態様では、Ｚ１はＮＲ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アリール又はアラルキルである。特定の実施態様では、Ｚ１はＮＲ８であり、ここで、Ｒ８はベンジルである。特定の実施態様では、Ｚ１はＮＲ８であり、ここで、Ｒ８はＭｅである。特定の実施態様では、Ｚ１はＮＲ８であり、ここで、Ｒ８はＨである。特定の実施態様では、Ｚ１はＯである。特定の実施態様では、Ｚ１はＳである。
【００５０】
Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は独立して、ＣＱ２又はＮである。特定の実施態様では、Ｚ２はＮである。特定の実施態様では、Ｚ３はＮである。特定の実施態様では、Ｚ４はＮである。一実施態様では、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はＣＱ２である。一実施態様では、Ｚ２はＮであり、Ｚ３はＣＱ２であり、Ｚ４はＣＱ２である。一実施態様では、Ｚ２はＣＱ２であり、Ｚ３はＮであり、Ｚ４はＣＱ２である。一実施態様では、Ｚ２はＣＱ２であり、Ｚ３はＣＱ２であり、Ｚ４はＮである。一実施態様では、Ｚ２はＮであり、Ｚ３はＣＱ２であり、Ｚ４はＮである。
【００５１】
Ｑ１及びＱ２は独立して、Ｈ、アルキル、炭素環、ヘテロ環であり；ここでアルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ２-ＮＲ８-、-ＮＲ８-ＳＯ２-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；上述したアルキル、炭素環及びヘテロ環のいずれも、場合によっては一又は複数のヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよい。「置換されていてもよい炭素環」及び「置換されていてもよいヘテロ環」の置換基は、ここに定められたものである。特定の実施態様では、このような炭素環及びへテロ環基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ ニトロ、アミジノ及びグアニジノで置換されている。特定の実施態様では、Ｑ１及びＱ２は独立して、場合によってはハロゲン、アミノ、オキソ、アルキル、炭素環又はヘテロ環で置換されていてもよい炭素環又はヘテロ環であり；ここでアルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ２-ＮＲ８-、-ＮＲ８-ＳＯ２-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；ここで該アルキル、炭素環又はヘテロ環は、場合によってはハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アシルオキシアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルフィニルアルキルで置換されていてもよい。
【００５２】
特定の実施態様では、Ｑ１及びＱ２は独立して、次の式ＩＩＩ-１〜ＩＩＩ-１６：
2011509938.tif 000027
[上式中、ｎは１〜４(結合価が可能な場合)、例えば１−３、例えば１−２、例えば１であり；ＴはＯ、Ｓ、ＮＲ８又はＣＲ７Ｒ７であり；ＷはＯ、ＮＲ８又はＣＲ７Ｒ７であり；Ｒ７及びＲ８はここに定められたものである]
からなる群から選択される炭素環又はヘテロ環である。特定の実施態様では、Ｑ１及びＱ２が独立して、ＩＩＩ-１〜ＩＩＩ-１６からなる群から選択される場合、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ又はハロアルキル(例えば、ＣＦ３)であり、ｎは１である。特定の実施態様では、Ｑ１及びＱ２が独立して、ＩＩＩ-１〜ＩＩＩ-１６からなる群から選択される場合、Ｒ７はＨであり、ｎは１である。
【００５３】
特定の実施態様では、Ｑ１及びＱ２は独立して、次の式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｓ：
2011509938.tif 000028
[上式中、ｎは１−４、例えば１−３、例えば１−２、例えば１であり；ＴはＯ、Ｓ、ＮＲ８又はＣＲ７Ｒ７であり；ＷはＯ、ＮＲ８又はＣＲ７Ｒ７であり；Ｒ７及びＲ８はここに定められたものである]
からなる群から選択される炭素環又はヘテロ環である。特定の実施態様では、Ｑ１及びＱ２が独立して、ＩＩＩａ〜ＩＩＩｉのいずれか一つであり、ここでＲ８がＨであり、Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、メトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシエトキシ、アセトキシエトキシ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、フェニル及びモルホリン-４-イルからなる群から選択される。他の特定の実施態様では、Ｑ１及びＱ２はＩＩＩｄである。特定の実施態様では、Ｑ１及びＱ２は、Ｒ７で４位が置換されたＩＩＩｄである。他の特定の実施態様では、Ｑ１及びＱ２は、Ｒ７で５位が置換されたＩＩＩｄである。特定の実施態様では、Ｑ１及びＱ２は独立して、次のもの：２-Ｃｌ、３-Ｃｌ、４-Ｃｌ、２-Ｆ、３-Ｆ又は４-Ｆ置換されたベンジル、ピリド-３-イル又はピリド-４-イルのような、置換されたフェニル、フェニル、ｉＰｒ、Ｍｅ、Ｆである。
【００５４】
Ｒ１はＨ又はアルキルである。特定の実施態様では、Ｒ１はＨである。特定の実施態様では、Ｒ１はアルキルである。特定の実施態様では、Ｒ１はメチルである。特定の実施態様では、Ｒ１、Ｒ５及びＲ５'はそれぞれＨである。特定の実施態様では、Ｒ１はメチルであり、一方、Ｒ５及びＲ５'(存在するならば)は、双方ともＨである。特定の実施態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ５'(存在するならば)はＨである。
【００５５】
Ｒ２は、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、ヒドロキシアシル、アルコキシアシル、スルホニル、アミノ及びニトロで置換されていてもよい、アルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルである。特定の実施態様では、Ｒ２は、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、メルカプト、チオン、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、ヒドロキシアシル、メトキシアシル、スルホニル、アミノ及びニトロで置換されていてもよい、アルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルである。一実施態様では、Ｒ２は、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ及びニトロで置換されていてもよい、アルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルである。特定の実施態様では、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルである。特定の実施態様では、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル又はヘテロ環である。特定の実施態様では、Ｒ２は、t-ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン-４-イル、Ｎ-メチルスルホニルピペリジン-４-イル、テトラヒドロチオピラン-４-イル、テトラヒドロチオピラン-４-イル(Ｓは酸化形態ＳＯ又はＳＯ２で存在)、シクロヘキサン-４-オン、４-ヒドロキシシクロヘキサン、４-ヒドロキシ-４-メチルシクロヘキサン、１-メチル-テトラヒドロピラン-４-イル、２-ヒドロキシプロプ-２-イル、ブト-２-イル、チオフェン-３-イル、ピペリジン-４-イル、Ｎ-アセチルピペリジン-４-イル、Ｎ-ヒドロキシエチルピペリジン-４-イル、Ｎ-(２-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-４-イル、Ｎ-(２-メトキシアセチル)ピペリジン-４-イル、ピリジン-３-イル、フェニル及び１-ヒドロキシエト-１-イルからなる群から選択される。本発明の一実施態様では、Ｒ２は、t-ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル又はテトラヒドロピラン-４-イルである。特定の実施態様では、Ｒ２はフェニルである。特定の実施態様では、Ｒ２はシクロヘキシルである。他の実施態様では、Ｒ２はテトラヒドロピラン-４-イルである。他の特定の実施態様では、Ｒ２はイソプロピル(すなわち、バリンアミノ酸側鎖)である。他の特定の実施態様では、Ｒ２はt-ブチルである。特定の実施態様では、Ｒ２は、それが含有するアミノ酸又はアミノ酸類似体がＬ-立体配置で存在するように方向付けされている。
【００５６】
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されていてもよいアルキルであり；又はＲ３とＲ４は共同して３-６のヘテロ環を形成する。一実施態様では、Ｒ３はＨ又はアルキルであり；又はＲ３とＲ４は共同して３-６のヘテロ環を形成する。一実施態様では、Ｒ３は、Ｈ又はメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである。特定の実施態様では、Ｒ３はＨ又はメチルである。他の特定の実施態様では、Ｒ３はメチルである。他の特定の実施態様では、Ｒ３はフルオロメチルである。他の特定の実施態様では、Ｒ３はエチルである。他の特定の実施態様では、Ｒ３はヒドロキシエチルである。特定の実施態様では、Ｒ３はフルオロメチルである。特定の実施態様では、Ｒ３はヒドロキシエチルである。他の実施態様では、Ｒ３は、それが含有するアミノ酸又はアミノ酸類似体がＬ-立体配置で存在するように方向付けされている。特定の実施態様では、Ｒ３及びＲ４はそれらが依存する原子と共同して、３-６のヘテロ環を形成する。特定の実施態様では、Ｒ３及びＲ４は共同して、アゼチジン環を形成する。特定の実施態様では、Ｒ３及びＲ４は共同して、ピロリジンを形成する。
【００５７】
Ｒ４とＲ４'は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、炭素環、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ又はヘテロシクロアルキルオキシカルボニルであり；それぞれのアルキル、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ及びヘテロシクロアルキルオキシカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、イミノ及びニトロで置換されていてもよく；又はＲ４とＲ４'は共同してヘテロ環を形成する。一実施態様では、Ｒ４とＲ４'は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；それぞれのアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ及びニトロで置換されていてもよく；又はＲ４とＲ４'は共同してヘテロ環を形成する。特定の実施態様では、Ｒ４とＲ４'は共同して、ヘテロ環、例えばアゼチジン環、又はピロリジン環を形成する。特定の実施態様では、Ｒ４とＲ４'は双方ともＨである。他の特定の実施態様では、Ｒ４はメチルであり、Ｒ４'はＨである。特定の実施態様では、Ｒ４とＲ４'の一方はヒドロキシル(ＯＨ)であり、他方はＨである。他の実施態様では、Ｒ４とＲ４'の一方はアミノ、例えばＮＨ２、ＮＨＭｅ及びＮＨＥｔであり、他方はＨである。特定の実施態様では、Ｒ４'はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。特定の実施態様では、Ｒ４は、
2011509938.tif 000029
からなる群から選択される基である。
【００５８】
Ｒ５は、Ｈ又はアルキルである。特定の実施態様では、Ｒ５は、Ｈ又はメチルである。特定の実施態様では、Ｒ５はＨである。他の特定の実施態様では、Ｒ５はメチルである。
【００５９】
それぞれの場合、Ｒ７は独立して、Ｈ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、炭素環、ヘテロ環又は-Ｕ-Ｖであり；ここで、Ｕは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ２-ＮＲ８-、-ＮＲ８-ＳＯ２-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-であり、Ｖは、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり；ここでアルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-、-ＳＯ２-ＮＲ８-、-ＮＲ８-ＳＯ２-、-ＮＲ８-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-ＮＲ８-、-ＮＲ８-Ｃ(ＮＨ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよい。「置換されていてもよい炭素環」及び「置換されていてもよいヘテロ環」の置換基は、ここに定められたものである。特定の実施態様では、このような炭素環及びへテロ環基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ ニトロ、アミジノ及びグアニジノで置換されている。一実施態様では、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシである。一実施態様では、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、又はアラルキルである。特定の実施態様では、Ｒ７はハロゲン、例えばＣｌ又はＦである。特定の実施態様では、Ｒ７はＨである。
【００６０】
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで該アルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、Ｓ(Ｏ)２、-Ｎ(Ｒ８)又は-Ｃ(Ｏ)-で置き換えられていてもよく；該アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ(=Ｏ)、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよい。「置換されていてもよい炭素環」及び「置換されていてもよいヘテロ環」の置換基は、ここに定められたものである。特定の実施態様では、このような炭素環及びへテロ環基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ ニトロ、アミジノ及びグアニジノで置換されている。特定の実施態様では、Ｒ８は、Ｈ、アルキル、又はアシルである。一実施態様では、Ｒ８はメチルである。他の実施態様では、Ｒ８はアセチルである。特定の実施態様では、Ｒ８はＨである。Ｒ７及びＲ８、並びにここでの全ての他の可変基の置換は、許容可能な結合価に従属すると理解される。
【００６１】
ｎは１〜４である。一実施態様では、ｎは１である。一実施態様では、ｎは２である。一実施態様では、ｎは３である。一実施態様では、ｎは４である。
【００６２】
本発明の化合物は不斉炭素原子を含む。従って、化合物はジアステレオマー、エナンチオマー又はそれらの混合物として存在し得る。化合物の合成は、出発物質又は中間体として、ラセミ化合物、ジアステレオマー又はエナンチオマーを使用してもよい。ジアステレオマー化合物はクロマトグラフィー又は結晶化法により分離されうる。同様に、エナンチオマー混合物は、同技術又は当該分野で知られた他の技術を使用して分離されうる。特に立体化学配位が言及されない限り、各不斉炭素原子はＲ又はＳ配置で存在し得、これらの配置の双方が本発明の範囲内である。
【００６３】
本発明の他の態様では、式Ｕ１-Ｍ-Ｕ２を有する二量体が提供され、ここでＵ１及びＵ２はそれぞれ独立して、式Ｉの化合物及びＭであり、ＭはＵ１とＵ２とを共有結合させる結合基である。特定の実施態様では、二量体化合物は一般式：
2011509938.tif 000030
を有する。
【００６４】
特定の実施態様では、本発明の二量体化合物は、次の式Ｖ又はＶａ
2011509938.tif 000031
を有する。
【００６５】
特定の実施態様では、本発明の化合物は、次の式ＶＩ又はＶＩａ
2011509938.tif 000032
を有する。
【００６６】
特定の実施態様では、本発明の化合物は、次の式Ｘ、Ｘａ又はＸｂ
2011509938.tif 000033
を有する。
【００６７】
また本発明は、上述の化合物のプロドラッグも包含する。適用可能である場合、適切なプロドラッグには、放出され、例えば加水分解されて、生理学的条件下で親化合物を生じる既知のアミノ-保護及びカルボキシ-保護基が含まれる。特定のクラスのプロドラッグは、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ又はグアニジノ基の窒素原子が、ヒドロキシ(ＯＨ)基、アルキルカルボニル(-ＣＯ-Ｒ)基、アルコキシカルボニル(-ＣＯ-ＯＲ)、アシルオキシアルキル-アルコキシカルボニル(-ＣＯ-Ｏ-Ｒ-Ｏ-ＣＯ-Ｒ)基で、Ｒが一価又は二価の基であり、上述の通りであるもの、又は式-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＰ１Ｐ２-ハロアルキルを有する基で、Ｐ１及びＰ２は同一か又は異なっており、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級ハロアルキル又はアリールであるもので置換された化合物である。特定の実施態様では、窒素原子は、本発明の化合物のアミジノ基の窒素原子の一つである。これらのプロドラッグ化合物は、上述した本発明の化合物と活性化アシル化合物とを反応させ、本発明の化合物中の窒素原子を活性化アシル化合物のカルボニルに結合させることで調製される。適切な活性化カルボニル化合物はカルボニル炭素に結合する良好な脱離基を有しており、アシルハロゲン化物、アシルアミン類、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、特にアシルフェノキシド、例えばｐ-ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルを含む。反応は一般的に発熱反応で、例えば−７８から約５０℃の低い温度にて不活性溶媒中で行われる。反応は通常は無機塩基、例えば炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム、あるいは有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン等を含むアミンの存在下で行われる。
【００６８】
式Ｉの特定の化合物には、次のもの：
2011509938.tif 000034
2011509938.tif 000035
2011509938.tif 000036
が含まれる。
本発明の化合物は、種々の共鳴形態で存在していてよく、このような共鳴形態の全てが本発明の範疇に入る。
【００６９】
合成
本発明の化合物は、商業的に入手可能な出発物質及び試薬から、標準的な有機合成技術を使用して調製される。本発明の化合物の調製に使用される合成手順は、化合物に存在している特定の置換基に依存しており、有機合成において標準とされる種々の保護及び脱保護工程が必要であるが、次のスキームには例証しない場合もあると理解されるであろう。一般合成スキームでは、本発明の化合物は、典型的なアミドカップリング手順を用い、アミノ酸残基類似体をカップリングさせることにより、典型的なペプチド化学技術を使用して調製されうる。簡便には、式Ｉの化合物は、４つのアミノ酸類似体領域Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３及びＰ４により表すことができる。
2011509938.tif 000037
【００７０】
スキーム１では、アミン保護されたアミノ酸残基類似体Ｐ１ないしＰ４は、式Ｉの最終化合物を得るのに任意の順で連続的にカップリングされうる。例えば、本発明の化合物は、スキームＩａ又はＩｂに示す工程に従って調製されうる。
2011509938.tif 000038
Ｒ４又はＲ４'がＨ以外である化合物は、標準的な有機化学技術、例えば出発アミノ酸残基類似体、特にＮＨ２-ＣＨ(Ｒ３)-Ｃ(Ｏ)-ＯＨを、適切なアルデヒド又はケトンと反応させ、以下のスキームに例証されるように、所望のＲ４及びＲ４'置換基が得られる還元的アミン化により調製されうる。ついで、得られたＲ４／Ｒ４'置換アミノ酸中間体Ｐ１を、標準的なペプチドカップリング技術を使用し、次のアミノ酸中間体Ｐ２、又は化合物の残余部分(Ｐ２-Ｐ３-Ｐ４)にコンジュゲートさせることができる。
2011509938.tif 000039
【００７１】
特定の実施態様では、アラニンを１-メチルインドール-２-カルボキシアルデヒドと反応させ、１％のＨＯＡｃ／ＤＭＦに溶解したシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元させることで、以下のスキームに示されるような、本発明の化合物の調製に使用され得るＮ-置換アラニンＰ１残基が得られる。
2011509938.tif 000040
あるいは、Ｒ４／Ｒ４'置換基を導入するための還元的アミン化手順は、化合物の調製における最終工程である。
【００７２】
Ｒ４又はＲ４'置換基がＨ以外である場合、それらは、所望するアミンで、離脱基が導入された適切な酸中間体を置換することにより調製されうる。例えば、Ｂｒ-ＣＨ(Ｒ３)-Ｃ(Ｏ)-ＯＨを、次のスキームに従い、アミンＲ４-ＮＨ２又はＲ４-ＮＨ-Ｒ４'で置換する。
2011509938.tif 000041
あるいは、Ｒ４又はＲ４'置換基を導入する置換反応は、次のスキームに例証されるように化合物の調製における最終工程として実施されてもよい。
2011509938.tif 000042
【００７３】
特定の実施態様では、２-ブロモプロピオン酸を、ＤＭＦに溶解させた以下のアミン類と反応させ、置換が完了するまでバブリングし、Ｎ-置換アラニンＰ１残基を形成させる。
2011509938.tif 000043
【００７４】
Ｘ１又はＸ２のいずれかが硫黄である本発明の化合物、すなわちチオアミドが組み込まれた化合物は、確立された有機化学技術に従い調製されうる。例えば、Ｘ２が硫黄である化合物は、ローソン試薬又はＰ４Ｓ１０等のチオン酸化試薬と反応させられるＦｍｏｃ保護アミノ酸残基類似体ＮＨ２-ＣＨ(Ｒ２)-ＣＯＯＨから出発して、調製されうる。
【００７５】
Ｇが式ＩＶｂの基である化合物は、標準的なアミドカップリング技術を使用し、アミン置換された環Ａを、カルボキシル置換されたＰ３中間体にカップリングさせることにより調製されてよい。この本文において、＝Ｘ３基はＰ３の一部であり、ＮＲ５'はＰ４の一部であると理解される。アミン置換された環Ａは商業的に入手可能であるか、又は標準的な有機化学技術により調製される。例えば１-アリール-５-アミノテトラゾール、例えばフェニル-５-アミノテトラゾールは、アジ化ナトリウムと塩化第２水銀とを反応させることにより、商業的に入手可能なフェニルチオ尿素から、以下のスキームに従い調製されてよい。
2011509938.tif 000044
【００７６】
３-アリール-５-アミノ-１,２,３-トリアゾール類、例えば３-フェニル-３Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イルアミンは、J. Org. Chem, 1981, 46:856-9に記載され、フェニルアミンをアミノアセトニトリルと反応させることによる以下のスキームに例証される手順に従い調製されうる。
2011509938.tif 000045
【００７７】
同様に、５-アミノ-１-フェニル-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-カルボニトリルは、以下のスキームに例証されるように、フェニルアミンを２-アミノ-マロノニトリルと反応させることにより調製されうる。
2011509938.tif 000046
【００７８】
４-アリール-５-アミノ-１,２,５-オキサジアゾール類、例えば４-フェニル-フラザン-３-イルアミンは、Lakhanら(Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry  (1987) 26B(7):690-2)に記載され、ベンゾイルシアニドをヒドロキシルアミンと反応させることによる以下のスキームに例証される手順に従い調製されうる。
2011509938.tif 000047
【００７９】
４-アリール-３-アミノ-１,２,４-トリアゾール類、例えば４-フェニル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルアミンは、フェニルイソチオシアナートをヒドラジンカルボキシイミダミドと反応させることにより調製され得、以下のスキームに例証されるように、チオール基がラネーニッケル触媒を用いて除去され得る５-アミノ-４-フェニル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-チオールが得られる。
2011509938.tif 000048
【００８０】
４-アリール-５-アミノ-１,２,３-トリアゾール類、例えば３,５-ジフェニル-３Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イルアミンは、J. Org. Chem., 1990, 55:3351-62に記載されており、ベンゼンアセトニトリルをアジドベンゼン(又は、トリメチルシリルアジド、ＴＭＳ-Ｎ３)と反応させることによる以下のスキームに例証されるようにして調製されうる。
2011509938.tif 000049
【００８１】
４-アリール-３-アミノピラゾール類、例えば４-フェニル-２Ｈ-ピラゾール-３-イルアミンは、欧州特許出願公開第２６９８５９号に記載されており、ベンゼンアセトニトリルをオルトギ酸トリエチルエステルと反応させることによる以下のスキームに例証される手順に従い調製され得、ヒドラジンと反応させられる３-オキソ-２-フェニル-プロピオニトリルが得られる。
2011509938.tif 000050
【００８２】
ヒドラジン及びベンゼンアセトニトリル誘導体を使用し、以下のスキームに例証されるようにして、置換-４-アリール-３-アミノピラゾール類を調製することができる。
2011509938.tif 000051
【００８３】
１-アリール-５-アミノピラゾール類、例えば２-フェニル-２Ｈ-ピラゾール-３-イルアミンは、フェニルヒドラジンを３-オキソ-プロピオニトリルと反応させることにより調製されうる。様々なニトリル類を使用し、以下のスキームに例証するように、ピラゾール環の３位に置換を導入することができる。
2011509938.tif 000052
【００８４】
３-アリール-４-アミノイミダゾール類、例えば３-フェニル-３Ｈ-イミダゾール-４-イルアミンは、以下のスキームに例証するように、フェニルアミンをアミノアセトニトリル及びオルトギ酸トリエチルエステルと反応させることにより調製されうる。イミダゾールの２位における置換は、以下のようにして、オルトギ酸トリエチルエステルの類似体を使用して導入することができる。
2011509938.tif 000053
【００８５】
５-アリール-４-アミノイミダゾール類、例えば５-フェニル-３Ｈ-イミダゾール-４-イルアミンは、以下のスキームに例証するように、ホルムアミジンをアミノフェニルアセトニトリルと反応させることにより調製されうる。イミダゾール環の２位における置換は、ホルムアミジンの類似体を使用して導入することができる。
2011509938.tif 000054
【００８６】
４-アリール-[１,２,３]チアジアゾール-５-イルアミン類、例えば４-フェニル-[１,２,３]チアジアゾール-５-イルアミンは、以下のスキームに従い、調製されうる。２-ブロモ-１-フェニル-エタノンをリチウムフタルイミドと反応させ、置換生成物をヒドラジンカルボキシレートエチルエステルと反応させる。得られたヒドラジンカルボキシレートエチルエステルを環化させ、塩化チオニルと反応させ、続いてヒドラジンでフタルイミド基を除去することにより、チアジアゾールを形成させる。
2011509938.tif 000055
【００８７】
Ｇが式ＩＶｃを有する化合物は、標準的な有機化学技術を使用し、商業的に入手可能な試薬から作製される。例えば、環Ａ２がチアゾールである場合、中間体は、次のスキームに従って調製されうる：
2011509938.tif 000056
[ここで、Ｑ１、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはここに定められたものであり、Ｐｒはアミン保護基である]。アルファ窒素が例えばＢｏｃ又はＣｂｚで保護された(Ｐｒ)アミド化Ｐ３中間体は、例えばWilliamsら(J. Org. Chem, 2001, 66:8463)に記載された手順に従い、ローソン試薬を使用し、対応するチオアミドに転換される。ついで、適切な臭化物を用いてチアミドを環化し、例えばCiufoliniら(J. Org. Chem. 1997, 62: 3804)に記載の手順を使用することで、Ｑ１で置換された所望のチアゾールが得られる。あるいは、本スキーム中の臭化物は、環化工程から形成されるチアゾールに所望のＱ１基をカップリングさせるために使用され得る官能基を取り込んでもよい。
【００８８】
Ｇが、環Ａ２がオキサゾールである式ＩＶｃを有する化合物について、中間体は以下のスキームに従い調製されうる。
2011509938.tif 000057
[ここで、Ｑ１、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはここに定められたものであり、Ｐｒはアミン保護基である]。出発Ｐ３中間体を、標準的なアミド形成手順を使用し、適切なアミンと反応させる。得られたアミドを、Pihkoら(J. Org. Chem., 1999, 64:652)に記載の手順に従い、例えばバージェス(Burgess)試薬を使用して環化させると、ジヒドロ-オキサゾールが得られる。ついで、ジヒドロ-オキサゾールを還元すると、Ｑ１で置換された所望のオキサゾールが得られる。あるいは、スキームの第１工程のアミンは、環化工程から形成されるチアゾールに所望のＱ１基をカップリングさせるために直接又は間接的に使用され得る官能基をＱ１の代わりに導入してもよい。
【００８９】
Ｇが式ＩＶｄを有する化合物は、典型的なアミドカップリング手順を使用し、アミノ酸残基類似体をカップリングすることにより調製されうる。以下のスキームでは、Ｑ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、ここに定められたものであり、Ｐｒは適切な保護基であり、アミノ保護されたアミノ酸中間体はカップリングされ、連続して脱保護されて、最終化合物が得られる。
2011509938.tif 000058
【００９０】
また、Ｇが式ＩＶｄを有する化合物は、任意の順序でアミノ酸中間体をカップリングさせることにより調製され得、当該分野で常套的な固相支持体を使用して調製されうる。例えば、次のスキームは、代替のアミノ酸残基類似体カップリング経路を例証するものである。
2011509938.tif 000059
【００９１】
Ｚ１がＳである式ＩＶｄに相当するＰ３-Ｐ４縮合チアゾール中間体は、Ｑ２、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃがここに定められたものであり、Ｐｒが適切な保護基である、以下のスキームに従い調製されうる。
2011509938.tif 000060
【００９２】
アミンａを、標準的なアミド形成手順を使用し、Ｐ３中間体ｂとカップリングさせてアミドｃを形成し、これがローソン試薬との反応により、対応するチアミドｄ に転換される。チオアミドｄは、例えばＥｔＯＨにＫ３Ｆｅ(ＣＮ)６が入ったものを用いて環化され、脱保護されたｅが形成されて、所望のＰ３-Ｐ４中間体ｆが得られる。
【００９３】
あるいは、Ｚ１がＳである式ＩＶｄに相当するヘテロアリール-縮合チアゾール中間体は、以下のスキームに従い調製されうる。
2011509938.tif 000061
【００９４】
クロロ置換されたアミンａが、酸塩化物ｂとカップリングされてアミドｃが得られ、これが、ローソン試薬と反応させられ、加熱されて、環化化合物ｄが得られる。ついで、化合物ｄを脱保護すると、本発明の化合物の調製に使用される所望のＰ３-Ｐ４縮合チアゾール中間体が得られる。
【００９５】
Ｚ１がＯである式ＩＶｄに相当する縮合オキサゾール中間体は、以下のスキームに例証するような、Wangら(Bioorganic & Medicinal Chemistry  (2004), 12(1):17-21)により記載された手順に従い調製されうる。
2011509938.tif 000062
【００９６】
先のスキームと同様に、酸塩化物ｂをアミンａとカップリングさせ、アミドｃが得られる。しかしながら、アミドｃは、トルエン中のｐ-トルエンスルホン酸溶液で還流されてｄが得られ、保護基Ｐｒが除去されて、所望のＰ３-Ｐ４縮合オキサゾール中間体ｅが得られる。
【００９７】
あるいは、式ＩＶｄに相当する縮合オキサゾール中間体は、以下のスキームに例証するような、Kauffmanら(Journal of Heterocyclic Chemistry  (2002),  39(5),  981-988)により記載された手順に従い調製されうる。
2011509938.tif 000063
【００９８】
酸ａを、ジオキサン、チオニルクロリド及びＮ-メチルピロリジノンと共に不活性ガス下で還流し、得られた酸塩化物をヒドロキシ／アミンｂとカップリングさせ、アミドｃが得られる。ついで、これを、ジブチルカルビトール中のホウ酸と共に加熱することで、ｅが得られ、保護基Ｐｒが除去されて、所望のオキサゾール中間体ｅが得られる。
【００９９】
Ｚ１がＮＨである式ＩＶｄに相当する縮合イミダゾール中間体は、以下のスキームに例証するような、Kumarら(Bioorganic & Medicinal Chemistry 2002, 10(12):3997-4004)により記載された手順に従い調製されうる。
2011509938.tif 000064
【０１００】
酸塩化物ａはニトロ置換アミンｂとカップリングされてアミドｃが得られる。アミドｃのニトロ基は、例えば鉄を用いて、対応するアミドｄに還元され、ついで、酢酸と共に加熱されることにより環化され、ｅが得られる。ｅの保護基Ｐｒが除去されて、所望のＰ３-Ｐ４縮合イミダゾール中間体ｆが得られる。
【０１０１】
本発明の二量体化合物は、標準的な有機化学技術を使用して調製される。それらは、簡便には、モノマーＵ１を用いて出発され、第２のモノマーＵ２とカップリングさせることにより、調製可能である。特定の実施態様では、二量体化合物は、モノマーが、Ｒ２で、ピペリジンを介して結合している式Ｖａを有しうる。このような二量体は、ジオキサンにＨＣｌ入ったものと共に、Ｒ２で、Ｂｏｃ保護されたピペリジン、及びＦｍｏｃ保護されたＰ１アミンを有するモノマーａを溶解させ、ジイソシアナートと反応させることにより調製されうる。
2011509938.tif 000065
【０１０２】
特定の実施態様では、二量体化合物は、モノマーがＲ２でフェニル基を介して結合している一般式ＶＩａを有する。このような二量体は、ジオキサンにＨＣｌ入ったものと共に、Ｒ２でＢｏｃ保護されたピペリジン及びＦｍｏｃ保護Ｐ１アミンを有するモノマーａを溶解させ、ジイソシアナートと反応させることにより調製されうる。
【０１０３】
特定の実施態様では、本発明の二量体化合物は、Ｒ２がフェニルである一般式ＶＩａを有する。このような二量体は、臭化プロパルギルとモノマーａとを反応させることで調製され得、アセトニトリル中のＰｄ(ＯＡｃ)２、ＣｕＩ及びＤＡＢＣＯを組合せることにより二量体化されるプロピニルオキシモノマーｂが得られ、続いてジオキサンにＨＣｌが入ったものでＢｏｃ除去される。
2011509938.tif 000066
【０１０４】
一実施態様では、本発明の二量体化合物は、モノマーがＰ３位に結合した一般式ＶＩＩａを有する。
2011509938.tif 000067
このような二量体は、対応するアルコールａから調製される４-エチニルベンジルブロミドｂと、ヒドロキシ置換残基ｃを反応させることにより調製されうる。得られたエチニルベンジルオキシ残基ｄを使用し、例えばＰ１-Ｐ２中間体ｅをカップリングさせることによりモノマーｆを調製し、アセトニトリル中のＰｄ(ＯＡｃ)２、ＤＡＢＣＯ及びＣｕＩを組合せることにより二量体化し、続いてジオキサンにＨＣｌが入ったものでＢｏｃ脱保護される。
【０１０５】
適応症
本発明の化合物は、カスパーゼ及び／又はＳｍａｃへのＩＡＰタンパク質の少なくともいくつかの結合を阻害する。特定の実施態様では、本発明の化合物はＳｍａｃへのＸ-ＩＡＰの結合を阻害する。特定の実施態様では、本発明の化合物は、カスパーゼ３及び７とのＸ-ＩＡＰ結合相互作用を阻害する。他の特定の実施態様では、本化合物は、ＭＬ-ＩＡＰのＳｍａｃへの結合を阻害する。他の特定の実施態様では、本発明の化合物はＣ-ＩＡＰ１のＳｍａｃへの結合を阻害する。他の特定の実施態様では、本発明の化合物はＣ-ＩＡＰ２のＳｍａｃへの結合を阻害する。従って、本発明の化合物は、特に癌細胞における、アポトーシスシグナルに対して細胞を過敏化させ、又は細胞にアポトーシスを誘導するのに有用である。本発明の化合物は、ＩＡＰタンパク質が過剰発現している細胞にアポトーシスを誘導させるのに有用である。また、本発明の化合物は、例えばＢｃｌ-２のアップレギュレーション又はＢａｘ／Ｂａｋのダウンレギュレーションにより、ＭＬ-ＩＡＰタンパク質からのＳｍａｃの放出が阻害されるように、ミトコンドリアアポトーシス経路を破壊するアポトーシスを細胞に誘導するのに有用である。より広義には、本化合物は、アポトーシスを受けるのに失敗した全ての癌タイプの治療に使用することができる。このような癌のタイプの例には、神経芽細胞種、腸癌腫、例えば直腸癌、結腸癌、家族性大腸腺腫症癌、及び遺伝性非ポリポーシス大腸癌、食道癌、口唇癌、咽頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、腎臓癌、腎実質癌、卵巣癌、頸部癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、膵癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、尿癌(urinary carcinoma)、黒色腫、脳腫瘍、例えば神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、及び末梢神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非-ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非-小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、及び形質細胞腫が含まれる。
【０１０６】
本発明の化合物は、アポトーシスシグナルに対して細胞を過敏化させるのに有用である。従って、本化合物は、放射線治療、又は細胞増殖抑制剤又は抗悪性腫瘍剤による化学療法の前、同時又は後に投与されてよい。適切な細胞増殖を抑制する化学療法用化合物には、限定されるものではないが、(ｉ)代謝拮抗剤、例えばシタラビン、フルダラビン、５-フルオロ-２'-デオキシウイリジン(uiridine)、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素又はメトトレキサート；(ｉｉ)ＤＮＡ-断片化剤、例えばブレオマイシン、(ｉｉｉ)ＤＮＡ-架橋剤、例えばクロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド又はナイトロジェンマスタード；(ｉｖ)挿入剤、例えばアドリアマイシン(ドキソルビシン)又はミトキサントロン；(ｖ)タンパク質合成インヒビター、例えばＬ-アスパラギナーゼ、シクロヘキシミド、ピューロマイシン又はジフテリア毒素；(ｖｉ)トポイソメラーゼＩ毒素、例えばカンプトテシン又はトポテカン；(ｖｉｉ)トポイソメラーゼＩＩ毒素、例えばエトポシド(ＶＰ-１６)又はテニポシド；(ｖｉｉｉ)微小管に対する薬剤(microtubule-directed agents)、例えばコルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチン又はビンクリスチン；(ｉｘ)キナーゼインヒビター、例えばフラボピリドール(flavopiridol)、スタウロスポリン、ＳＴＩ５７１(ＣＰＧ ５７１４８Ｂ)又はＵＣＮ-０１(７-ヒドロキシスタウロスポリン)；(ｘ)種々の治験薬、例えばチオプラチン(thioplatin)、ＰＳ-３４１、フェニルブチラート、ＥＴ-１８-ＯＣＨ３、又はファルネシルトランスフェラーゼインヒビター(Ｌ-７３９７４９、Ｌ-７４４８３２)；ポリフェノール類、例えばケルセチン、リスベラトロール、ピセタノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体；(ｘｉ)ホルモン類、例えばグルココルチコイド類又はフェンレチニド(fenretinide)；(ｘｉｉ)ホルモンアンタゴニスト、例えばタモキシフェン、フェナステリド、又はＬＨＲＨアンタゴニストが含まれる。特定の実施態様では、本発明の化合物は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、タキソテール、及びマイトマイシンＣからなる群から選択される細胞増殖抑制化合物と同時投与される。特定の実施態様では、細胞増殖抑制化合物はドキソルビシンである。
【０１０７】
本発明で使用可能な他のクラスの活性化合物は、デスレセプターに結合することによりアポトーシスを誘導する又は過敏化可能なもの(「デスレセプターアゴニスト」)である。このようなデスレセプターのアゴニストには、デスレセプターリガンド、例えば腫瘍壊死因子ａ(ＴＮＦ-α)、腫瘍壊死因子β(ＴＮＦ-β、リンホトキシン-β)、ＬＴ-β(リンホトキシン-β)、ＴＲＡＩＬ(Ａｐｏ２Ｌ、ＤＲ４リガンド)、ＣＤ９５(Ｆａｓ、ＡＰＯ-１)リガンド、ＴＲＡＭＰ(ＤＲ３、Ａｐｏ-３)リガンド、ＤＲ６リガンド、並びに任意の該リガンドの断片及び誘導体が含まれる。一実施態様では、デスレセプターリガンドはＴＮＦ-αである。特定の実施態様では、デスレセプターリガンドはＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬである。さらに、デスレセプターアゴニストは、デスレセプターに対するアゴニスト抗体、例えば抗ＣＤ９５抗体、抗ＴＲＡＩＬ-Ｒ１(ＤＲ４)抗体、抗ＴＲＡＩＬ-Ｒ２(ＤＲ５)抗体、抗ＴＲＡＩＬ-Ｒ３抗体、抗ＴＲＡＩＬ-Ｒ４抗体、抗ＤＲ６抗体、抗ＴＮＦ-Ｒ１抗体、及び抗ＴＲＡＭＰ(ＤＲ３)抗体、並びに任意の該抗体の断片及び誘導体を含む。
【０１０８】
アポトーシスに対して細胞を過敏化させる目的では、本発明の化合物は、放射線治療と組合せて使用することができる。「放射線治療」なる用語は、異常増殖の処置に、電磁気又は微粒子放射線を使用することを意味する。放射線治療は、標的領域に送達される高線量の放射線により、腫瘍及び正常組織の双方において再生細胞を死亡させるという原理に基づく。線量投与計画は、放射線吸収量(ｒａｄ)、時間及び分割に関して一般的に定められており、腫瘍学者により注意深く定められなくてはならない。患者が受容する放射線の量は種々の検討事項に依存するが、最も重要な２つの検討事項は、体の他の重要な構造体又は器官に対する腫瘍の位置と、腫瘍の広がり程度である。放射線治療剤の例は、限定されるものではないが、放射線治療において提供されるものであり、当該分野(Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, Principles I and Practice of Oncology, 24875 (Devitaら, 4th ed., vol 1, 1993)で知られている。放射線治療における近年の進歩には、３次元原体外照射、強度変調放射線治療(ＩＭＲＴ)、定位的放射線治療及び近接放射療法(組織内照射治療)が含まれ、後者は、インプラントされる「シード」として、腫瘍に直接放射線源が配される。これらの新規な処置法により、より多くの線量の放射線が腫瘍に送達せしめられ、標準的な外照射療法と比較した場合に、それらの効果が増大するものとなっている。
【０１０９】
β放出放射性核種を有する電離放射線は、電離粒子(電子)の中程度の線エネルギー付与(ＬＥＴ)及びその中距離(典型的には組織においては数ミリメートル)のため、放射線治療への応用において最も有用であると思われる。γ線は、より長い距離において低レベルの線量を送達する。α粒子は全く正反対で、非常に高いＬＥＴ線量を送達するが、極度に制限された範囲を有し、よって、処置される組織の細胞と密接に接触させなければならない。さらに、α放射体は一般的に重金属であり、実施可能な化学は限定され、処置される領域から放射性核種が漏出する危険性も存在する。処置される腫瘍に応じて、全種類の放射体が、本発明の範疇に入ると考えられる。
【０１１０】
さらに、本発明は非電離放射線のタイプ、例えば紫外線(ＵＶ)、高エネルギーの可視光線、マイクロ波照射(温熱治療)、赤外線(ＩＲ)及びレーザーを含む。本発明の特定の実施態様においては、ＵＶ線が適用される。
【０１１１】
また本発明は、本発明の化合物と、治療用の不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する製薬用組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するための、本発明の化合物の使用方法も含む。典型的には、本発明の方法に使用される式Ｉの化合物は、周囲温度、適切なｐＨで、所望する純度にて、生理学的に許容可能な担体、すなわち生薬投与形態に使用される用量及び濃度でレシピエントに無毒な担体と混合することにより製剤化される。製剤のｐＨは、主として化合物の濃度及び特定の用途に依存するが、いずれでも約３〜８の範囲であってよい。ｐＨ５の酢酸バッファー中での製剤が適切な実施態様である。一実施態様では、ここで使用される阻害化合物は滅菌される。通常、化合物は固体組成物として保存されるが、凍結乾燥製剤又は水溶液も許容可能である。
【０１１２】
本発明の組成物は、良好な医療行為と一致した様式にて、製剤化、用量決定及び投与されるであろう。ここで考慮される要因には、処置される特定の疾患、処置される特定の哺乳動物、患者個人の病状、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医者に知られている他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮により決定され、カスパーゼとＩＡＰとの相互作用を阻害し、アポトーシスを誘導させ、又はアポトーシスシグナルに対して悪性細胞を過敏化させるのに必要な最小量である。このような量は、正常細胞、又は全体として哺乳動物に毒性のある量以下である。
一般的に、一回当たりに非経口投与される本発明の化合物の当初の製薬的有効量は、一日当たり患者の体重に対して約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な当初の範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。経口単位用量形態、例えば錠剤及びカプセルは、本発明の化合物を約２５〜約１０００ｍｇ含みうる。
【０１１３】
本発明の化合物は、経口、局所、経皮、非経口、皮下、腹膜内、肺内、及び鼻孔内、局部的治療が所望されている場合は病巣内部への投与を含む、任意の適切な手段により投与されうる。非経口的注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内、又は皮下投与が含まれる。適切な経口投与形態の例は、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇの本発明の化合物と、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤である。パウダー状の成分をまず最初に混合し、次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥し、粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、一般的な装置を使用して錠剤の形態に圧密化することができる。エアゾール製剤は、リン酸バッファー等の適切なバッファー溶液に、例えば５〜４００ｍｇの本発明の化合物を溶解させ、所望するならば、塩類、例えば塩化ナトリウム等の強壮剤(tonicifier)を添加することにより調製することができる。典型的には、不純物及び汚染物を除去するために、例えば０．２ミクロンのフィルターを使用して溶液を濾過する。
【実施例】
【０１１４】
本発明は、次の実施例を参照することにより、さらに十分に理解されるであろう。しかしながら、それらは本発明の範囲を制限すると解釈されてはならない。試薬及び溶媒は商業的供給源から得、受け取ったまま使用した。
ここで使用される略語は以下の通りである：
ＡｃＯＨ：酢酸；
ＡＣＮ：アセトニトリル；
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＣ：Ｎ,Ｎ'-ジイソプロピルカルボジイミド；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ：４-ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＥ：１,２-ジメトキシエタン；
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥＤＣ：１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド；
ＥＥＤＱ：２-エトキシ-１-エトキシカルボニル-１,２-ジヒドロキノリン；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析；
ＨＡＴＵ：Ｏ-(７-アゾベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；
ＨＯＡｔ：１-ヒドロキシ-７-アゾベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＨＢＴＵ：２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスファート；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＮＢＳ：Ｎ-ブロモスクシンアミド；
ＰｙＡＯＰ：７-アザベンゾトリアゾール-１-イルオキシ-トリス-(ピロリジノ)ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート：
ＴＡＳＦ：トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリカート；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１１５】
実施例１  ２-[tert-ブトキシカルボニル-(１Ｈ-ピロール-２-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸
2011509938.tif 000068
アラニンエチルエステルｂ(５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ)、ピロール-２-カルボキシアルデヒドａ(３．１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ)、シアノホウ化水素ナトリウム(２．０４ｇ、３２．５ｍｍｏｌ)及びＡｃＯＨ(１％)をＤＭＦ中で混合し、一晩攪拌した。反応体をＨ２Ｏで失活させ、ＤＭＦを蒸発させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１ＮのＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ、濃縮して２．５ｇの生成物ｃを得た。得られたエステルｃ(２．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(３．０６ｇ、１４ｍｍｏｌ)を、ＮａＨＣＯ３と共にＴＨＦ、Ｈ２Ｏ中で混合し、一晩攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＯＨ、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄した。乾燥後、混合物を濃縮し、３．３ｇのＢｏｃ-保護されたエステルｄを得た。Ｂｏｃ-保護されたエステルｄ(１．６７ｇ、５．６ｍｏｌ)、水酸化リチウム一水和物(２８４ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ)を、０℃で、ＴＨＦ及びＨ２Ｏ中で混合した。ＴＨＦを吸引し、溶液を希Ｈ２ＳＯ４で酸性化させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を組合せ、乾燥させ、蒸発させて、生成物２-[tert-ブトキシカルボニル-(１Ｈ-ピロール-２-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸ｅを得た。
【０１１６】
実施例２  テトラヒドロピラニルグリシン
2011509938.tif 000069
テトラヒドロピラニルグリシンを、NovaBiochemから購入するか、又は文献：Ghosh, A. K.; Thompson, W. J.; holloway, M. K.; McKee, S. P.; Duong, T. T.; Lee, H. Y.; Munson, P. M.; Smith, A. M.; Wai, J. M; Darke, P. L.; Zugay, J. A.; Emini, E. A.;Schleife, W. A.; Huff, J. R.; Anderson, P. S. J. Med. Chem, 1993, 36, 2300-2310に従い合成した。
【０１１７】
実施例３  ピペリジニルグリシン
2011509938.tif 000070
ピペリジニルグリシンを、Shiehら(Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425により記載の手順に従い合成した。
【０１１８】
実施例４  ４,４-ジフルオロシクロヘキシルグリシン
2011509938.tif 000071
４,４-ジフルオロシクロヘキシルグリシンを、米国特許出願第２００３０２１６３２５号に記載の手順に従い作製した。
【０１１９】
実施例５  Ｂｏｃ(Ｓ)-２-アミノ-２-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸
2011509938.tif 000072
Sheihら(Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12,  2421-2425)により記載の手順に従い、ケトンａ(８．４ｇ)とＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)の溶液を、Ｎ-Ｃｂｚ-ホスホノグリシンメチルエステルｂ、ＴＭＧ(４．５ｍＬ)及びＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)の溶液に添加した。溶液を室温で４８時間維持し、ついで、１ＮのＨＣｌ(３×５０ｍＬ)、ブライン(１×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をセライトに吸着させ、クロマトグラフィーにより精製し、ついで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させてさらに精製し、５．２ｇの生成物ｃを得た。
2011509938.tif 000073
【０１２０】
Sheih(Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425)により記載の手順に従い、エネアミドｃ(５．０ｇ)、(Ｓ,Ｓ)-Ｍｅ-ＢＰＥ-Ｒｈ(Ｉ)(１．５ｇ、Strem Chemicals, Newburyport, MA)、及びＭｅＯＨ(１００ｍＬ)の溶液を、７０ｐｓｉのＨ２下、４８時間激しく振揺した。減圧下で溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、さらなるＥｔＯＡｃと共にＳｉＯ２を通して濾過した。減圧下で溶媒を除去し、無色の固形物として４．０ｇの生成物ｄを得た。
【０１２１】
2011509938.tif 000074
Ｃｂｚ-カルバメートｄ(４．０ｇ)  Ｂｏｃ２Ｏ、(２．９ｇ)、２０％のＰｄ(ＯＨ)２・Ｃ(１．０ｇ)及びＭｅＯＨ(３０ｍＬ)の混合物を、１気圧のＨ２下、６時間保持した。混合物を、ＭｅＯＨと共にセライトを通して濾過した。減圧下で溶媒を除去し、４．５ｇの残留物ｅを得、これを直接取り上げた。
【０１２２】
2011509938.tif 000075
上述の残留物ｅを、Ｈ２Ｏ(１０ｍＬ)、ＡｃＯＨ(３０ｍＬ)、ＴＨＦ(５ｍＬ)、及びジクロロ酢酸(３ｍＬ)に溶解させ、室温で一晩保持した。水(５ｍＬ)を添加し、ＨＰＬＣ-ＭＳによりモニターして、加水分解が完了するまで保持した。ガスの発生が止まるまで、固体状のＮａ２ＣＯ３を注意深く添加し、混合物をＮａＨＣＯ３水で希釈し、１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで抽出した。組合せた有機相をブラインで１回洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して２．９ｇの生成物ｆを得た。
【０１２３】
2011509938.tif 000076
ケトンｆ(１．５ｇ)  ＭｅＯＨ(５０ｍＬ)の混合物を、０℃で２０分、ＮａＢＨ４(２９０ｍｇ)で処理した。１０％のクエン酸水を用いて、混合物を〜ｐＨ１まで酸性化させ、減圧下でＭｅＯＨを除去した。残留物を水で希釈し、２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで抽出した。組合せた有機相をブラインで１回洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し、１．１７ｇの生成物ｇと０．２３ｇの生成物ｈを得た。
【０１２４】
2011509938.tif 000077
エステルｇ(１．１７ｇ)  ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１６０ｍｇ)、ＴＨＦ(３ｍＬ)及び水(４．５ｍＬ)の混合物を、室温で一晩激しく攪拌した。混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで徹底的に抽出した。組合せた有機相をブラインで１回洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、酸ｉ(５２５ｍｇ)を得た。
【０１２５】
実施例６  Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-シクロプロピルメチル-Ｌ-アラニン
2011509938.tif 000078
Ｌ-アラニンメチルエステルヒドロクロリドａ(５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ)とシクロプロパンカルボキシアルデヒドｂ(２．６７ｍｌ、３５．８ｍｍｏｌ)を、５０ｍｌのＴＨＦｗ／１％ ＡｃＯＨに懸濁させた。５ｍＬのＣＨ３ＯＨを添加して、透明になる、濁った溶液を作製した。ＮａＣＮＢＨ４(２．２５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。１ＮのＮａＯＨ水を添加することにより反応を失活させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固した。３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するクロマトグラフィー(ニンヒドリンにより染色)により粗物質を精製し、化合物ｃ(１ｇ、１８％)を得た。化合物ｃ(１ｇ、６．３７ｍｍｏｌ)及びジ-ｔ-ｂｏｃジカルボナート(２．１ｇ、９．５５ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２０ｍｌ)とＨ２Ｏ(２０ｍｌ)で希釈し、ＮａＨＣＯ３(１．３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を一晩攪拌して完全にした。減圧下でＴＨＦを除去し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組合せた有機層を１ＮのＮａＯＨ、飽和したＮＨ４Ｃｌ、続いてブラインにより洗浄し、濃縮乾固した。Ｂｏｃ-保護された化合物ｄ(１．３９ｇ、５．４０ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(２０ｍｌ)とＨ２Ｏ(２０ｍｌ)にＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ  (１．１４ｇ、２７ｍｍｏｌ)が入ったものと共に、室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを取り除き、１０％のクエン酸を添加することにより、水層をｐＨ＝４に調節し、ついでＥｔＯＡｃで３回抽出した。組合せた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。０％-５０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏにより溶離する逆相Ｃ-１８カラムにより、粗物質を精製し、白色の固形物として純粋な化合物ｅ(７９４ｍｇ)を得た。
【０１２６】
実施例７  Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-メチル-Ｌ-アラニン-Ｌ-シクロヘキシルグリシン
2011509938.tif 000079
ＤＣＭ(５０ｍＬ)とＤＩＰＥＡ(５．６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ)にＦｍｏｃ-Ｌ-シクロヘキシルグリシン(３．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ)を溶解させた溶液を、２-クロロトリチルクロリド樹脂(５ｇ、８ｍｍｏｌ)に添加し、室温で３時間、ゆっくりと攪拌した。樹脂をＤＣＭで４回、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＩＰＥＡ(１７：２：１)で３回、ＤＣＭで３回、ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)で２回洗浄した。１５分、２０％のピペリジン／ＤＭＡ(５０ｍＬ)で樹脂を処理することにより、Ｆｍｏｃ基を除去した。樹脂をＤＭＡで６回洗浄した。Ｂｏｃ-Ｎ-メチルアラニン(３．３ｇ、１６ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ(６．１ｇ、１６ｍｍｏｌ)、及びＤＩＰＥＡ(５．６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ)及びＤＭＡ／ＤＣＭ(１：１、５０ｍＬ)の溶液を樹脂に添加し、室温で２時間、ゆっくりと攪拌した。樹脂をＤＭＡで５回、ＤＣＭで２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。室温で２時間、ＨＯＡｃ／ＴＦＥ／ＤＣＭ(１：１：３、１００ｍＬ)と共にゆっくりと攪拌することにより、ジペプチドを樹脂から切断した。樹脂を濾過により除去し、溶液を濃縮した。ヘキサン(１５倍容量)で共沸することにより、残留ＡｃＯＨを除去した。固形残留物を逆相ＨＰＬＣ(Ｃ１８、ＭｅＣＮ-Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡ)により精製し、凍結乾燥により溶媒を除去し、白色のパウダーとして１．２ｇ(４３％)のジペプチド-Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-メチル-Ｌ-アラニン-Ｌ-シクロヘキシルグリシンを得た。
【０１２７】
実施例８  Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-メチル-Ｌ-アラニン-Ｌ-デヒドロピラニルグリシン
2011509938.tif 000080
Ｎ-Ｃｂｚ-デヒドロピラニルグリシンメチルエステルａ(Burk, M. J.;Gross, M. F.; Martinez, J. P. J. Am Chem. Soc. 1995, 117, 9375、及びそこでの参考文献)(５．２ｇ、１７ｍｍｏｌ)、５％のＰｄ・Ｃ(５００ｍｇ)、ＭｅＯＨ(７５ｍＬ)及びＴＨＦ(２５ｍＬ)の混合物を、２４時間、Ｈ２雰囲気下で保持した。混合物をセライトを通して濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮し、無色の油として定量的収率のアミンｂを得、これを直接使用した。
【０１２８】
2011509938.tif 000081
上で調製されたアミンｂを、ＣＨ２Ｃｌ２(４０ｍＬ)、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液(４０ｍＬ)と組合せ、０℃まで冷却した。ついで、ベンジルオキシカルボニルクロリド(３．０ｍＬ)を滴下し、混合物を一晩激しく攪拌した。相を分離させ、水相をＣＨ２Ｃｌ２(３×２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をブライン(１×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、セライトに吸着させ、クロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２０ｇのシリカカラム、勾配溶離５−５５％のＥｔＯＡｃ-ヘキサン)を実施し、４．１５ｇ(８０％)のラセミのＣｂｚ-ピラニルグリシンメチルエステルを得た。１０％のＥｔＯＨ-ヘキサンを用いて溶出させるChiracel ODカラムでエナンチオマーを分離した。これらの条件下で所望のＳ-エナンチオマーｃが最初に溶出する。
【０１２９】
2011509938.tif 000082
(Ｓ)-Ｎ-Ｃｂｚ-ピラニルグリシン ｃ メチルエステル(２．４ｇ、７．８２ｍｍｏｌ)１０％のＰｄ・Ｃ(７００ｍｇ)、ＭｅＯＨ(８０ｍＬ)の混合物を、２４時間、１気圧のＨ２下で保持した。混合物を、ＭｅＯＨと共にセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮し、無色の油として、１．３５ｇ(１００％)のアミンｄを得た。また、ピラニルグリシンは、Ghosh(Ghosh, A. K.; Thompson, W. J.; Holloway, M. K.; McKee, S. P.; Duong, T. T.; Lee, H. Y.; Munson, P. M.; Smith, A. M.; Wai, J. M.; Darke, P. L.; Zugay, J. A.; Imini, E. A.; Schleif, W. A.; Huff, J. R.; Anderson, P. S. J. Med. Chem., 1993, 36, 2300)の手順に従い、エナンチオピュアな形態で合成することができる。
【０１３０】
2011509938.tif 000083
アミンｄ(１．３５ｇ、７．８ｍｍｏｌ)、Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-メチルアラニンｅ(１．７４ｇ、８．６ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(１．６５ｇ  ８．８ｍｍｏｌ)及びＭｅＣＮ(５０ｍＬ)の混合物を、室温で一晩保持した。減圧下でＭｅＣＮを除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５ＮのＨＣｌ(３×１０ｍＬ)、０．５ＮのＮａＯＨ(３×１０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、透明な油として、２．１ｇ(７５％)の保護されたジペプチドｆを得た。
【０１３１】
2011509938.tif 000084
エステルｆ(２．１０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ)とＴＨＦ(５０ｍＬ)の０℃の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１．２３ｇ、２９．３ｍｍｏｌ)と水(２ｍＬ)を添加した。混合物を０℃で２時間保持し、ついで、冷浴を取り除き、混合物を一晩攪拌した。ついで、減圧下でほとんどのＴＨＦを取り除き、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．５ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、無色の固形物として、１．５３ｇ(７８％)のジペプチド-Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-メチル-Ｌ-アラニン-Ｌ-デヒドロピラニルグリシンｇを得た。
【０１３２】
実施例９  ７-フェニル-２-(ピロリジン-２-イル)チアゾロ[５,４-ｂ]ピリジン
2011509938.tif 000085
(２-クロロ-４-ヨード-ピリジン-３-イル)-カルバミン酸-tert-ブチルエステルａ(４．２０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ)、フェニルボロン酸(１．９０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(２．４２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)(０．６８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ)を計量して２０ｍｌのマイクロ波バイアルに入れた。バイアルを空にし、ついで、窒素ガスを３回パージした。１６．７ｍｌの無水ＤＭＦ、ついで３．３ｍｌの水を添加し、一晩中、窒素をバブリングさせることにより脱気した。ついで、バイアルにキャップをし、１３０℃で４０分、マイクロ波照射をした。得られた溶液を２５０ｍｌの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×５０ｍｌ)で抽出した。組合せた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(１５０ｇのＳｉＯ２、ヘキサンに０％〜４０％のＥｔＯＡｃ)により精製し、それぞれ黄色及び白色の固形物として、２-クロロ-３-アミノ-４-フェニルピリジンｂ(０．８４ｇ、４．１ｍｍｏｌ、３５％)及びＢｏｃ-保護された２-クロロ-３-アミノ-４-フェニルピリジンｃ(１．７４ｇ、５．７ｍｍｏｌ、４８％)を得た。
【０１３３】
実施例１０  ７-フェニル-２-((Ｓ)-ピロリジン-２-イル)チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン
2011509938.tif 000086
４-アミノ-３,５-ジクロロピリジンａ(２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(６９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ)、フェニルボロン酸(１．９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(２．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ)を、Ｎ２雰囲気下、１０ｍＬのマイクロ波バイアル中で混合した。ＤＭＦ(６ｍＬ)と脱酸素化Ｈ２Ｏ(１．２ｍＬ)を添加した。５分、Ｎ２を混合物を通してバブリングし、マイクロ波にて、１４０℃で２０分、混合物を加熱した。混合物を水(３０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を水(５０ｍＬ)及びブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた褐色の油をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０％〜７０％の酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、無色の油として、９７０ｍｇ(３７％)のｂを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０５(Ｍ＋Ｈ)。
【０１３４】
実施例１１  ７-フェニル-２-((Ｓ)-ピロリジン-２-イル)チアゾロ[５,４-ｄ]ピリミジン
2011509938.tif 000087
鉄粉(１２．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ)を、酢酸(７０ｍＬ)に４,６-ジクロロ-５-ニトロピリミジンａ(７．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に添加した。混合物を４０℃で４５分攪拌した。混合物を氷に注ぎ、固体状の重炭酸ナトリウムを添加することにより中和した。水相をＥｔＯＡｃ(３×２００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、淡黄色の固形物を得た。温酢酸エチルから再結晶化させ、オフホワイト色の針状体として３．６ｇ(６１％)の化合物ｂを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６５(Ｍ＋Ｈ)。
【０１３５】
実施例１２  ２,３-ジアミノビフェニル
2011509938.tif 000088
２-アミノビフェニルａ(２１．９２８９ｇ、１３０ｍｍｏｌ)を、Ａｃ２Ｏ(３０ｍＬ、３１８ｍｍｏｌ)に溶解させ、１０分攪拌した。更なる量のＡｃ２Ｏ(１０ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ)を添加し、ついで１０分以上攪拌した。サンプルを氷に注いだ。得られた固形物を吸引濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎ-アセチル-２-アミノビフェニルｂ(２６．９５５ｇ、１２８ｍｍｏｌ、９８％)を得た。
【０１３６】
2011509938.tif 000089
Stepan(Stepan, A.H.ら, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 2438)の一般的手順に従い、Ｎ-アセチル-２-アミノビフェニルｂ(７．１９８ｇ、３４．１ｍｍｏｌ)、ＨＯＡｃ(６ｍＬ)及びＡｃ２Ｏ(５ｍＬ)を混合し、Ｎ-アセチル-２-アミノビフェニルｂが溶解するまで、１２０℃で数分加熱した。サンプルを室温まで冷却した。氷浴において、ＨＯＡｃ(１．５ｍＬ)を２．３ｍＬの発煙ＨＮＯ３(２．３ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ)にゆっくりと添加した。２６．５℃未満の温度を保持しつつ、１．５ｍＬのＨＮＯ３混合物を素早く添加し、ついで残ったＨＮＯ３混合物を、Ｎ-アセチル-２-アミノビフェニルｂに滴下した。サンプルを室温で４時間攪拌し、ついで、４℃で一晩保存した。反応混合物を氷に注ぎ、ベンゼンで１回抽出した。ベンゼン層を４℃で１時間保存した。得られた固形物を吸引濾過し、冷ベンゼンで洗浄し、Ｎ-アセチル-２-アミノ-３-ニトロビフェニルｃ(２．３４６ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、２７％)を得た。
【０１３７】
2011509938.tif 000090
Ｎ-アセチル-２-アミノ-３-ニトロビフェニルｃ(１．００８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ)、ＥｔＯＨ(１９ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ)、及び濃ＨＣｌ(５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ)を混合し、１２０℃で一晩還流した。サンプルをシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(１２ｇのＳｉＯ２、ヘキサンに０-３３％のＥｔＯＡｃ)により精製し、２-アミノ-３-ニトロビフェニルｄ(０．７２０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、８５％)を得た。
【０１３８】
2011509938.tif 000091
２-アミノ-３-ニトロビフェニルｄ(０．６１３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ)を、３０分、窒素下でパージし、ついで、ＨＯＡｃ(５ｍＬ)、ついで鉄粉(０．４８９５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ)を添加した。サンプルを６０℃で３０分加熱し、ついでＨＯＡｃ(５ｍＬ)を添加した。サンプルを６０℃で１時間攪拌し、ついで氷に注いだ。サンプルをＥｔＯＡｃ(３×１００ｍＬ)で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３(３×１００ｍＬ)で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２,３-ジアミノビフェニルｅ(０．４３９ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、８３％)を得た。
【０１３９】
実施例１３  ３-アミノ-４-クロロ-２-フェニルピリジン
2011509938.tif 000092
Norman(Norman, M.H.ら, J. Med. Chem., 2000, 43, 4288)の一般的手順に従い、２,４-ジヒドロキシピリジン(４．９３１ｇ、４４．４ｍｍｏｌ)とＨ２ＳＯ４(２０ｍＬ)を組合せ、０℃まで冷却した。ＮＨＯ３(２０ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ)を滴下した。サンプルを３０分攪拌し、ついで氷上に注いだ。得られた固形物を４℃で１時間保存し、ついで吸引濾過し、２,４-ジヒドロキシ-３-ニトロピリジン(５．１４３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、７４％)を得た。
【０１４０】
2011509938.tif 000093
Norman(Norman, M.H.ら, J. Med. Chem., 2000, 43, 4288)の一般的手順に従い、２,４-ジヒドロキシ-３-ニトロピリジンｂ(２．００１３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ)とＰＯＣｌ３(２５ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ)を、窒素下で組合せた。混合物を１０６℃まで加熱し、一晩攪拌した。サンプルを濃縮し、氷上に注いだ。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３×１００ｍＬ)で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＣｌ(１×１００ｍＬ)で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。粗物質をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルのプラグ(ヘキサンに５０％のＥｔＯＡｃ)を通して濾過し、濃縮し、２,４-ジクロロ-３-ニトロピリジンｃ(２．０５８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、８３％)を得た。
【０１４１】
2011509938.tif 000094
２,４-ジクロロ-３-ニトロピリジンｃ(２．０５８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ)を、窒素下、ＨＯＡｃ(１０ｍＬ)に溶解させた。鉄粉(１．９１９１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ)を添加した。サンプルを４０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷上に注ぎ、ついでＮａＨＣＯ３を添加し、中性溶液を得た。サンプルをＥｔＯＡｃ(３×１００ｍＬ)で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３(１×１００ｍＬ)で洗浄した。組合せた水層を、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。組合せたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３-アミノ-２-４-ジクロロピリジンｄ(１．５１０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、８７％)を得た。
【０１４２】
2011509938.tif 000095
３-アミノ-２-４-ジクロロピリジンｄ(０．７０４７ｇ、４．３２ｍｍｏｌ)、フェニルボロン酸(０．５１７７ｇ、４．２４ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(０．８０２３ｇ、５．８０ｍｍｏｌ)、及びＰｄ(ＰＰｈ３)ｄ４(０．０７０２ｇ、０．０６０７ｍｍｏｌ)を組合せた。サンプルを排出し、窒素で３回パージした。無水ＤＭＦ(２ｍＬ)と脱酸素化Ｈ２Ｏ(０．４ｍＬ)を添加した。サンプルを、１３０℃で４０分、マイクロ波照射した。反応混合物をＨ２Ｏ(５０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０ｍＬ)で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。粗物質をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(４０ｇのＳｉＯ２、ヘキサンに０-３０％のＥｔＯＡｃ)により精製し、３-アミノ-４-クロロ-２-フェニルピリジンｅ(０．４３５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、４９％)を得た。
【０１４３】
実施例１４  Ｎ-Ｂｏｃ-保護された環状のスルホニルアミノ酸
2011509938.tif 000096
Shieh[Shieh, W-C.；Xue, S.,；Reel, N.：Wu, R.；Fitt, J.；Repic, O. Tetrahedron：Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425]の一般的手順に従い合成された硫化物ａ(８１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ)を、メタノール(２５ｍＬ)に溶解させた。オキソン(４．５ｇ)を脱イオン水(２５ｍＬ)に溶解させた。基質のメタノール溶液を−１０℃まで冷却し、オキソン水溶液を反応体にゆっくりと添加した。反応体を氷上で保持し、一晩攪拌させつつ、徐々に室温まで温めた。脱イオン水を使用し、反応体を約１５０ｍＬまで希釈し、ついで抽出のために、９０％の酢酸エチル-ヘキサンに注いだ。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、セライトに吸着させ、ISCO CombiFlashの４０ｇカラム、５-９０％の酢酸エチル-ヘキサンによるクロマトグラフィーで３０分以上かけて精製し、８０４ｍｇ(２．２７ｍｍｏｌ、９１％)の生成物スルホンｂを得た。
【０１４４】
2011509938.tif 000097
Burk[Burk, M.J.；Gross, M.F.；Martinez, J.P. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9375-9376]の一般的手順に従い、アルケンｂ(７７４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ)、無水メタノール(４０ｍＬ)、及び[(Ｓ,Ｓ)-Ｍｅ-ＢＰＥ-Ｒｈ(ＣＯＤ)]＋ＯＴｆ−(５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ)を、窒素でパージされたパール(Parr)振揺フラスコにおいて混合した。パールフラスコを空にし、ついで、６０ｐｓｉの水素ガスを充填し、一晩激しく振揺した。減圧下でメタノールを除去し、粗生成物を、酢酸エチルを使用するシリカゲルの小プラグを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、７３０ｍｇ(２．０ｍｍｏｌ、９４％)の生成物ｃが＞９８％の収率で生じた。
【０１４５】
2011509938.tif 000098
Ｚ-保護されたアミノエステルｃ(８０４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ)を、メタノール(１６ｍＬ)に溶解させた。この溶液に、ＢＯＣ-無水物(１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ)、ついで２０％のＰｄ(ＯＨ)２・Ｃ(２５０ｍｇ)を添加した。掃除機により、反応フラスコから全ての空気を除去し、混合物を５分激しく攪拌した。ついで、フラスコに水素ガスを満たし、室温で６時間、激しく攪拌した。水素雰囲気を排出した後、混合物を、メタノールを使用し、セライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させることにより、粗生成物ｄ(５０８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、７０％の収率)を得た。
【０１４６】
2011509938.tif 000099
エステルｄ(５０８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ)を８ｍＬのＴＨＦに溶解させた。脱イオン水(４ｍＬ)、続いてＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１２０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、１ＮのＨＣｌ水を使用して酸性化させ、酢酸エチル(３×２５ｍＬ)において抽出した。さらに有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、精製が実施されない、３７２ｍｇ(１．２１ｍｍｏｌ、７８％の収率)のＮ-Ｂｏｃ-保護された環状のスルホニルアミノ酸ｅを得た。
【０１４７】
実施例１５  Ｎ-エチル-Ｂｏｃ-グリシン
2011509938.tif 000100
Grigg[Blaney, P.; Grigg、R.; Rankovic, Z.; Thornton-Pett, M.; Xu, J.  Tetrahedron, 2002, 58, 1719-1737]の一般的手順に従い、丸底フラスコに水素化ナトリウム(４８０ｍｇの油における６０％分散液、１２．０ｍｍｏｌ、４．０当量)を充填し、窒素で１５分パージした。ＴＨＦ(６．０ｍＬ)をフラスコに添加し、氷冷水浴を使用して、懸濁液を０℃まで冷却した。分別フラスコにＢｏｃ-グリシンａ(５２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ)、無水ＴＨＦ(６．０ｍＬ)及びヨウ化エチル(１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、４当量)を充填した。この混合物を、０℃で激しく攪拌しつつ、ＴＨＦにＮａＨが入った懸濁液に滴下した。１時間攪拌した後、反応体を室温まで温め、一晩攪拌した。反応体を再度０℃まで冷却し、メタノール(４ｍＬ)を非常にゆっくりと添加し、過度の水素化物を失活させた。脱イオン水を添加し、混合物を希釈し、減圧下でメタノールを除去した。不純物を９０％の酢酸エチル-ヘキサンに抽出し、ついで、ｐＨが２-３に達するまで固形のクエン酸を添加することにより、水層を酸性化させた。生成物を９０％の酢酸エチル-ヘキサンに抽出した。この有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、定量的収率の生成物Ｎ-エチル-Ｂｏｃ-グリシンｂを得た。
【０１４８】
実施例１６  Ｂｏｃ-フルオロ-グリシン
2011509938.tif 000101
２-アミノ-３-フルオロプロパノン酸ａ(７７５ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ)及び炭酸ナトリウム(１．６９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ)の混合物を、脱イオン水とＴＨＦ(各１５ｍＬ)の１：１溶液に溶解させた。この混合物にＢＯＣ-無水物ｂ(１．７３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下でＴＨＦを除去した。ついで、飽和したクエン酸水を用いて、混合物をｐＨ２-３に酸性化させ、生成物を１０％酢酸エチル-ジクロロメタンに抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で濃縮し、さらなる精製をすることなく使用される、清浄なＢｏｃ-保護されたアミノ酸ｃ(１．４０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、９３％)を得た。
【０１４９】
実施例１７  Ｂｏｃ-Ｎ-Ｍｅ-Ｇｌｙ-(シクロヘキシル)Ｇｌｙ-ＯＨ
2011509938.tif 000102
Ｎ-Ｍｅ，Ｂｏｃ-Ａｌａａ(４．７ｇ、２３．１ｍｍｏｌ)、Ｃｈｇ-ＯＭｅｂ(４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(１０．２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ)及びＤＩＰＥＡ(７．４ｍｌ、４２．３ｍｍｏｌ)を、１５ｍｌのＤＭＦにおいて、４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを溶液に添加し、有機層を飽和したＮａＨＣＯ３水で２回、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４ 上で乾燥させ、濃縮した。
ｃを含有する粗残留物を３０ｍｌのＴＨＦに溶解させ、３０ｍｌの水に水酸化リチウム(１．７ｇ、４０．８ｍｍｏｌ)が入ったものを添加し、１．５時間攪拌した。溶液を蒸発させ、ＴＨＦを除去し、クエン酸水(約＞２当量)を用いて、溶液をｐＨ〜３に酸性化させた。溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、ＥｔＯＡｃ層を組合せ、水及びブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ついで、酸Ｂｏｃ-Ｎ-Ｍｅ-Ｇｌｙ-(シクロヘキシル)Ｇｌｙ-ＯＨｄをＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後に、白色のふわふわした固形物を得た。
【０１５０】
実施例１８  Ｆｍｏｃ-Ｎ-Ｍｅ(ｔＢｕ)Ｇｌｙ-ＯＨ
2011509938.tif 000103
Ｆｍｏｃ-Ｌ-α-t-ブチルグリシンａ(２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ)を、Dean-Stark装置及び還流冷却器を具備する２５０-ｍＬのフラスコにおいて、無水トルエン(１１０ｍＬ)に溶解させた。パラホルムアルデヒド(１．１２ｇ)、ついでｐ-トルエンスルホン酸一水和物(０．６７ｍｍｏｌ、１２７ｍｇ)を添加した。得られた混合物を１１２℃まで加熱し、１時間攪拌した。この期間後、フラスコを室温まで冷却し、反応混合物をＥｔ２Ｏ(２００ｍＬ)で希釈した。この溶液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液(２×２０ｍｌ)及びブライン(２０ｍＬ)で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、オキサゾリジノンｂを含有する粗残留物を得た。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２(１１４ｍＬ)に溶解させ、塩化アルミニウム(１１．２ｍｍｏｌ、１．４９ｇ)を添加した。反応混合物は、直ちに緑色になった。ついで、トリエチルシラン(１１．４ｍｍｏｌ、１．８２ｍＬ)を添加し、得られた黄色の混合物を,周囲温度で５時間攪拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液(３５ｍＬ)を添加することにより、反応を失活させた。混合物をＨ２Ｏ(１００ｍＬ)を用いてさらに希釈し、二相性混合物に分割させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２(２×５０ｍＬ)で抽出し；組合せた有機層を１ＮのＨＣｌ(３０ｍＬ)及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液(３０ｍＬ)及びブライン(３０ｍＬ)で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー(０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、緩慢な勾配)により精製し、白色のフレーク状固形物として、Ｆｍｏｃ-Ｎ-Ｍｅ(ｔＢｕ)Ｇｌｙ-ＯＨｃ(１．４６ｇ、２工程以上で収率７０％)を得た。ＬＣ／ＭＳ分析により、所望の生成物の同一性を確認した(ＭＷ＝３６７．４、実測Ｍ＋Ｈ＋＝３６８．１)。
【０１５１】
実施例１９  １-(４-(４-フルオロナフタレン-１-イル)チアゾール-２-イル)-２-(４-メトキシベンジルチオ)-２-メチルプロピルカルバミン酸(Ｓ)-tert-ブチル
2011509938.tif 000104
ペニシラミン誘導体ａ(２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ)を３０ｍｌのＤＣＭに溶解させ、２．４ｍｌのＤＩＰＥＡを添加した。溶液を０℃まで冷却し、２．３ｍｌのクロロエチルホルマートを滴下した。反応体を、１時間以上かけて室温まで温め、ついで、０℃まで冷却した。この溶液に、３０ｍｌの３０％ＮＨ４ＯＨを添加し、反応体を２時間攪拌した。層分離させ、ＤＣＭ層を、５０ｍｌの０．５Ｎ ＮａＯＨ、水、及びブラインでそれぞれ１回抽出し、ついで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。酢酸エチル／ヘキサン溶媒システムを有するＳｉＯ２クロマトグラフィーを使用し、アミドｂ(１．５ｇ、７６％)を単離した。生成物の同一性を、エレクトロスプレー質量分析により確認した(Ｍ＋Ｈ＋＝３６９．１)。
【０１５２】
アミドｂ(１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ)を１５ｍｌのトルエンに溶解させ、１．０ｇ(２．５ｍｍｏｌ)のローソン試薬を添加した。Ｎ２雰囲気下、４時間、反応体を６５℃まで加熱した。反応体をセライトに乾充填し、酢酸エチル／ヘキサン溶媒システムを有するＳｉＯ２クロマトグラフィーを使用し、チオアミドｃ(８５０ｍｇ、５３％)を単離した。エレクトロスプレー質量分析により、生成物の質量がＭ＋Ｈ＋＝３８５．１と示された。
還流ＥｔＯＨにおいて、チオアミドｃ(８５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ)を臭化物ｄ(７１０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ)と組合せた。チアゾールｅを逆相ＨＰＬＣにより単離した。エレクトロスプレー質量分析により、生成物の質量がＭ＋Ｈ＋＝４５３．１と示された。
【０１５３】
実施例２０  ３-(アセトアミドメチルチオ)-１-(２,２-ジフェニルエチルアミノ)-３-メチル-１-オキソブタン-２-イルカルバミン酸(Ｒ)-tert-ブチル
2011509938.tif 000105
５ｍｌの無水ＤＭＦにａ(３６０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、ＨＡＴＵ(４２８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ)、ジフェニルエチルアミンｂ(１７１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ)及びＤＩＰＥＡ(３６５μＬ、２．１ｍｍｏｌ)を添加した。反応体を、Ｎ２下で２時間、室温で攪拌し、ついで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３で２×洗浄し、ブラインで２×洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＩＳＣＯクロマトグラフィーの後、化合物ｃを得た。ＭＳ＝５００．４(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０１５４】
次のＰ３-Ｐ４中間体を、上述した手順を使用して調製した：
2011509938.tif 000106
【０１５５】
実施例２１  ３-(４-メトキシベンジルチオ)-３-メチル-１-(３-メチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-５-イルアミノ)-１-オキソブタン-２-イルカルバミン酸(Ｒ)-tert-ブチル
2011509938.tif 000107
Ｂｏｃ-Ｐｅｎ(ＰＭＢ)-ＯＨａ(５４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ)を無水ＤＣＭ(５ｍＬ)に溶解させ、０℃まで冷却し、ピリジン(１１８μＬ、１．４６ｍｍｏｌ)及びフッ化シアヌル(１２３μＬ、１．４６ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を放置し、室温まで温め、４５分攪拌し、ついでＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。中間体を無水ＤＣＭ(５ｍＬ)に溶解させ、０℃まで冷却し、ついで、５-アミノ-３-メチル-１-フェニルピラゾールｂ(１６９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ)を添加し、放置して室温まで温め、１２時間攪拌し、ついでＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン(１０ｍＬ)に溶解させ、室温で３０分攪拌した。溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ｃを得た。ＭＳ＝４２５．５(Ｍ＋１)。
【０１５６】
実施例２２  Ｐ３及びＰ４ユニットのＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング
2011509938.tif 000108
アジド化合物ａ(３６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(３．５ｍｌ)に溶解させ、４-フェニル-１,２,３-チアジアゾール-５-アミンｂ(３．６ｍｍｏｌ、６２０ｍｇ)を添加した。ついで、ジイソプロピルエチルアミン(１．８ｍｍｏｌ、３１０μＬ)、３-ヒドロキシベンゾトリアゾール(１．８ｍｍｏｌ、２４１ｍｇ)及び１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチル-カルボジイミド(１．８ｍｍｏｌ、３４１ｍｇ)を混合物に添加し、窒素雰囲気下で７２時間、得られた反応混合物を６０℃まで加熱した。反応体を室温まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液(１０ｍＬ)で失活させた。さらに、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)及び水(５０ｍＬ)を用いた溶解を実施した。水層をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で抽出し、組合せた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(２×３０ｍＬ)及びブライン(３０ｍＬ)で洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー(０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により粗残留物を精製し、オフホワイト色の固形物として、生成物を得た(６３０ｍｇ、収率９８％)。この物質(６３０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２０ｍＬ)に溶解させ、ＰＰｈ３(３．６ｍｍｏｌ、９４０ｍｇ)を添加した。室温で３時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ(１８．０ｍｍｏｌ、３３０μＬ)を全て一度に添加し、得られた混合物を１６時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(１０ｍＬ)で失活させ、ついでＨ２Ｏ(１００ｍＬ)及びＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈した。層を分割させ、水層をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＬＣ／ＭＳ分析は、残留トリフェニルホスフィン酸化物と共に、所望の化合物(Ｓ)-２-アミノ-２-(４-メチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-Ｎ-(４-フェニル-１,２,３-チアジアゾール-５-イル)アセトアミドｃ(ＭＷ＝３３２．４、実測Ｍ＋Ｈ＋＝３３３．５)の存在を示した。
【０１５７】
また、上述したＥＤＣ／ＨＯＢｔ手順を使用し、次のＰ３及びＰ４ユニットをカップリングさせた：
2011509938.tif 000109
【０１５８】
実施例２３  (Ｓ)-tert-ブチル-３,３-ジメチル-１-オキソ-１-(４-フェニル-２-(ピラジン-２-イル)チアゾール-５-イルアミノ)ブタン-２-イルカルバメート
2011509938.tif 000110
Ｎ-Ｂｏｃ-Ｌ-α-tert-ブチルグリシンａ(０．３８ｇ、０．００１６  ｍｏｌ)を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(０．９８ｍＬ、０．０１３  ｍｏｌ)に溶解させ、４-フェニル-２-(ピラジン-２-イル)チアゾール-５-アミンｂ(４１０ｍｇ、０．００１６ｍｏｌ)、ついでＮ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(３１０ｍｇ、０．００１６ｍｏｌ)及び１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(２２０ｍｇ、０．００１６ｍｏｌ)、最後にＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(３８０ｕＬ、０．００２２ｍｏｌ)を添加した。反応体を６０℃まで加熱し、３日攪拌し、ついで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加することにより失活させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、組合せた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ＩＳＣＯクロマトグラフィー(４０ｇのカラム、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、粗残留物を精製し、１１９ｍｇの生成物ｃ(収率１６％)を得た。
【０１５９】
実施例２４  (Ｓ)-３,３-ジメチル-２-(メチルアミノ)-Ｎ-(４-フェニル-１,２,３-チアジアゾール-５-イル)ブタンアミド
2011509938.tif 000111
Ｆｍｏｃ-Ｎ-Ｍｅ-t-ブチルグリシンａ(７０９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１．７２ｍＬ)に溶解させ、４-フェニル-１,２,３-チアジアゾール-５-アミンｂ(１．８３ｍｍｏｌ、３１８ｍｇ)を添加した。ついで、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(１．９５ｍｍｏｌ、２６４ｍｇ)及び１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチル-カルボジイミド(１．９５ｍｍｏｌ、３７７ｍｇ)を混合物に添加した。得られた反応混合物を、窒素雰囲気下で３日、６０℃まで加熱した。反応体を室温まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液(１０ｍＬ)で失活させた。ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)及び水(５０ｍＬ)を用いたさらなる溶解を実施した。水層をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で抽出し、組合せた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(２×３０ｍＬ)及びブライン(３０ｍＬ)で洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー(０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、粗残留物を精製し、４８３ｍｇの生成物ｃ(収率８２％)を得た。
【０１６０】
実施例２５  Ｐ３及びＰ４ユニットのＰｙＡＯＰ／コリジンカップリング
2011509938.tif 000112
ＰｙＡＯＰ(１．６２ｍｍｏｌ、８４５ｍｇ)を、０℃で、ａ(１．６ｍｍｏｌ、４００ｍｇ)、４-フェニル-１,２,３-チアジアゾール-５-アミンｂ(２．４３ｍｍｏｌ、４３０ｍｇ)及び２,４,６-コリジン(３．２４ｍｍｏｌ、４２８μＬ)を含有するジクロロメタン(７ｍＬ)溶液に、一回で添加した。反応混合物を放置し、２０時間以上かけて、徐々に室温まで温め、ついで、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)を収容する分液漏斗に注ぎ、１０％のクエン酸水(１０ｍＬ)、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液(１０ｍＬ)、及びブライン(１０ｍＬ)で洗浄し、ついでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー(０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、得られた粗物を精製し、黄色の油として、５２０ｍｇの生成物ｃ(収率７９％)を得た。ＬＣ／ＭＳ分析により、所望の生成物の同一性を確認した(ＭＷ＝４０６．５、実測Ｍ＋Ｈ＋＝４０７．７)。
【０１６１】
上述したＰｙＡＯＰ／コリジン手順を使用し、次のＰ３-Ｐ４中間体を調製した：
2011509938.tif 000113
【０１６２】
実施例２６  ＦＭＯＣ-保護されたジメチルペニシラミンＰ３-Ｐ４中間体
2011509938.tif 000114
ＭｅＯＨにおいて、１３．１ｍＬの０．５Ｎ ＮａＯＭｅに(Ｒ)-２-アミノ-３-メルカプト-３-メチルブタン酸ａ(５００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、ＣＨ３Ｉ(７８４ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ)を添加し、反応体を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、ついで５ｍＬの無水ＤＭＦに再溶解させ、ＤＩＰＥＡ(６００μＬ、３．４４ｍｍｏｌ)及びＦｍｏｃ-ＯＳｕ(１．１ｇ、３．３０ｍｍｏｌ)を添加し、Ｎ２下、室温で一晩、反応体を攪拌した。減圧下でＤＭＦを除去し、ＤＣＭを添加し、ついで、Ｈ２Ｏで１×、１０％のクエン酸及びブラインで２×洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで濃縮した。物質を、Ｈ２Ｏに０-１０％のＭｅＯＨのフラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、Ｆｍｏｃ-Ｎ-メチル中間体ｂを得た。ＭＳ＝４０１．２(Ｍ＋１)。
４-フェニル-１,２,３-チアジアゾール-５-アミンｃ(１４５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ)及びＴＯＴＵ(２６９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ)を、３ｍＬの無水ＤＭＦにおいて組合せ、中間体ｂ(３２７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ)及びＤＩＰＥＡを添加し、Ｎ２下、室温で一晩、反応体を攪拌した。ついで、反応体をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３で２×、Ｈ２Ｏで２×、ブラインで１×洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで濃縮した。調製用クロマトグラフィー介して精製し、中間体ｄを得た。ＭＳ＝５５９．２(Ｍ＋１)。
【０１６３】
実施例２７  １-(２,２-ジフェニルエチルアミノ)-３-メチル-３-(メチルチオ)-１-オキソブタン-２-イルカルバミン酸(Ｒ)-tert-ブチル
2011509938.tif 000115
ジクロロメタン(３ｍＬ)に、ａ(１０５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ)、２,２-ジフェニルエチルアミンｂ(４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ)、及び２,４,６-コリジン(６４μＬ、０．４８ｍｍｏｌ)が入った溶液に、０℃で、ＰｙＯＡＰ(１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ)を１回で添加した。反応体を放置して、室温まで一晩温めた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ)を収容する分液漏斗に注ぎ、ついで、１０％のクエン酸水(１５ｍＬ)、飽和したＮａＨＣＯ３(１５ｍＬ)、及びブライン(１５ｍＬ)で洗浄した。組合せた水層をＥｔＯＡｃ(３×１０ｍｌ)で抽出し、組合せた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー(０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、緩慢な勾配)により、白色の固形物として、５０ｍｇのｃ(収率４６％)を得た。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物の同一性が確認された(ＭＷ＝４２２．４、実測Ｍ＋Ｈ＋＝４４３．６)。
【０１６４】
上述した手順に従い、次のＰ３-Ｐ４中間体を調製した：
2011509938.tif 000116
【０１６５】
実施例２８  化合物１ないし３及び５ないし６
2011509938.tif 000117
チアジアゾール化合物ａ(７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ)を、１０ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで３０分処理し、溶媒を除去した。Ｂｏｃ-Ｌ-シクロヘキシルグリシン(５３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(７２ｕｌ、０．４０ｍｍｏｌ)を、２ｍＬのＤＭＦにおいて組合せ、室温で一晩攪拌した。標準的作業：酢酸エチルを添加し、有機層を重炭酸ナトリウム水で２回洗浄し、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。中間体ｂの残留物はＬＣ／ＭＳによる正確な質量を持つ単一ピークであり、精製をすることなく次の工程に使用した。ついで、この中間体ｂを、１０ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで３０分処理し、溶媒を除去した。Ｂｏｃ-Ｎ-メチルアラニン(４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ)及びＤＩＰＥＡ(７２ｕｌ、０．４０ｍｍｏｌ)を、２ｍｌのＤＭＦにおいて組合せ、室温で３時間攪拌した。標準的作業：酢酸エチルを添加し、有機層を重炭酸ナトリウム水で２回洗浄し、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた混合物を１０ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで３０分処理し、溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、溶媒を凍結乾燥させた後に、９ｍｇ(５工程以上で収率８％)の化合物１が生じた。構造の同一性をＬＣ／ＭＳに基づき割り当てた(ＭＷ＝５１４．７、実測Ｍ＋Ｈ＋＝５１５．９)。
【０１６６】
上述した手順に従い、適切な中間体から次の化合物を調製した。ラセミＰ３残留物が導入された中間体から調製された化合物について、最終化合物は、次の条件下、キラルＨＰＬＣにより、ジアステレオマー混合物から分離した：２５０×３０ｍｍのPhenomenexＣ１８カラムを使用し、７５ｍＬ／分で３０分、２５〜４５％のアセトニトリル。ここでの生物学的アッセイによる活性を有するジアステレオマーに、活性に必要であることが知られている立体化学配向性に基づき、最終化合物の立体化学を割り当てた。
2011509938.tif 000118
【０１６７】
実施例２９  化合物８
2011509938.tif 000119
化合物ａ(１．０８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ)を、１,４-ジオキサン(９６ｍｌ)において、４ＮのＨＣｌで処理し、室温で１時間攪拌した。飽和したＮａＨＣＯ３  を滴下することにより反応を失活させ、ｐＨ８-９が達成されるまで、１ＮのＮａＯＨでさらに塩基性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(４×２５ｍｌ)で抽出し、組合せた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、黄色の固形物として、１．０２ｇ(定量的収率)の粗生成物を得た。ジクロロメタン(１６ｍＬ)に溶解した粗生成物の一部３５０ｍｇ(１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量)に、Ｂｏｃ(Ｍｅ)ＡｌａＣｈｇ二量体ｂ(５６２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ)及びＨＯＡｔ(２２３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で５分攪拌し、ＤＩＣ(２５６μＬ、１．６４ｍｍｏｌ、１．５当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ついで、飽和したＮａＨＣＯ３(２０ｍＬ)を用いて失活させ、水層をジクロロメタン(３×１０ｍＬ)で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ＩＳＣＯクロマトグラフィーにより、白色のパウダー状固形物として、４３８ｍｇ(６２％)のＢｏｃ保護された化合物を得た。(ＬＣ／ＭＳ ＭＷ＝６４６．７、実測Ｍ＋Ｈ＋＝６４７．４)。ジクロロメタン(１６ｍＬ)にＢｏｃ-保護された化合物(４３８ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ、１．０当量)が入った溶液に、ＴＦＡ(１６ｍＬ)を添加し、溶液を室温で３０分攪拌し、ついで、真空で濃縮し、最終化合物２を得た。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物の同一性が確認された(ＭＷ＝５４６．６、実測Ｍ＋Ｈ＋＝５４７．３)。
【０１６８】
実施例３０  化合物２０  (Ｒ)-２-((Ｓ)-２-シクロヘキシル-２-((Ｓ)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド)-アセトアミド)-３-メチル-３-(メチルチオ)-Ｎ-(４-フェニル-１,２,３-チアジアゾール-５-イル)ブタンアミド
2011509938.tif 000120
化合物ａ(４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ)を、１０ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンに溶解させ、３０分攪拌し、化合物ｂを得た。
Ｂｏｃ-Ｃｈｇ-ＯＨ(３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ)及びＨＡＴＵ(４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ)を、１．５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、化合物ｂに添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ)を添加した。反応体を、Ｎ２下、室温で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３で２×、ブラインで２×洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン(１０ｍＬ)に溶解させ、室温で３０分攪拌した。溶媒を除去し、化合物ｃを得た。ＭＳ＝４６２．２(Ｍ＋１)。
Ｂｏｃ-ＮＭｅＡｌａ-ＯＨ(２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ)及びＨＡＴＵ(４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ)を１．５ｍｌのＤＭＦに溶解させ、化合物ｃに添加し、続いて、ジイソプロピルエチルアミン(４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ)を添加した。反応体を、Ｎ２下、室温で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３で２×、ブラインで２×洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン(１０ｍＬ)に溶解させ、室温で３０分攪拌した。溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣを介して生成物を精製し、化合物２０を得た。ＭＳ＝５４７．０(Ｍ＋１)。
【０１６９】
実施例３１  化合物２３  (Ｒ)-２-((Ｓ)-２-シクロヘキシル-Ｎ-メチル-２-((Ｓ)-２-(メチルアミノ)-プロパンアミド)アセトアミド)-３-メチル-３-(メチルチオ)-Ｎ-(４-フェニル-１,２,３-チアジアゾール-５-イル)ブタンアミド
2011509938.tif 000121
５ｍＬのＤＭＦにａ(５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、４-アミノメチルピペリジン(６０μＬ、０．５ｍｍｏｌ)を添加した。３時間後、反応を完了させ、分取ＨＰＬＣにより精製し、ｂを得た。ＭＳ＝３３７．０(Ｍ＋１)。
Ｂｏｃ-Ｃｈｇ-ＯＨ(２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ)及びＨＡＴＵ(３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ)を１．５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、化合物ｂ(２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ)に添加し、続いて、ジイソプロピルエチルアミン(３３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ)を添加した。反応体を、Ｎ２下、室温で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３で２×、ブラインで２×洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン(１０ｍＬ)に溶解させ、室温で３０分攪拌した。溶媒を除去し、化合物ｃを得た。ＭＳ＝４７６．２(Ｍ＋１)。
Ｂｏｃ-ＮＭｅＡｌａ-ＯＨ(１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ)及びＨＡＴＵ(３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ)を１．５ｍｌのＤＭＦに溶解させ、化合物ｃに添加し、続いて、ジイソプロピルエチルアミン(３３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ)を添加した。反応体を、Ｎ２下、室温で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３で２×、ブラインで２×洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン(１０ｍＬ)に溶解させ、室温で３０分攪拌した。溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣを介して生成物を精製し、最終化合物を得た。ＭＳ＝５６１．０(Ｍ＋１)。
【０１７０】
実施例３２  化合物２４  (Ｓ)-２-((Ｓ)-２-シクロヘキシル-Ｎ-メチル-２-((Ｓ)-２-(メチルアミノ)プロパン-アミド)アセトアミド)-３,３-ジメチル-Ｎ-(４-フェニル-１,２,３-チアジアゾール-５-イル)ブタンアミド
2011509938.tif 000122
Ｆｍｏｃ-Ｌ-メチル-t-ブチルグリシンｂ(４１６ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ)、４-フェニル-１,２,３-チアジアゾール-５-アミンａ(１００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(２０４ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(１４４ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(４９２ｕｌ、２．８２ｍｍｏｌ)を組合せ、２ｍｌのＤＭＦにおいて、６０℃で２日攪拌した。酢酸エチルとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を組合せ、ＮａＨＣＯ３水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、褐色の残留物になるまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、純粋な化合物ｃを得た。算出分子量５２６．６、実測５２７．２。
【０１７１】
化合物ｃ(７６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ)を、１０ｍｌのＤＣＭにおいて１時間、４-アミノメチルピペリジン(１１０ｕｌ、１．４４ｍｍｏｌ)で処理した。溶液を蒸発させ、標準的作業を実施し、残留物をＨＰＬＣにより精製した。標準的作業：酢酸エチルを添加し、有機層を重炭酸ナトリウム水で２回洗浄し、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。精製された脱保護残留物(３２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ)を、２ｍｌのＤＭＦにおいて、３５℃で４日、Ｂｏｃ-Ｌ-シクロヘキシルグリシン(３０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(４４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ)及びＤＩＰＥＡ(４０ｕｌ、０．２３２ｍｍｏｌ)と反応させた。上述した様にして、標準的作業を実施し、化合物２をＨＰＬＣにより精製した。算出分子量５４３．７、実測５４４．３。
化合物２(５ｍｇ、０．００９２ｍｍｏｌ)を１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで、３０分処理し、ＴＥＡ(４ｕｌ、０．０１８４ｍｍｏｌ)で中和させ、２ｍｌのＤＭＦにおいて３時間、Ｂｏｃ-Ｌ-メチルアラニン(４ｍｇ、０．０１８４ｍｍｏｌ)、ＰｙＢＯＰ(１０ｍｇ、０．０１８４ｍｍｏｌ)及びＤＩＰＥＡ(４ｕｌ、０．０１８４ｍｍｏｌ)と反応させた。標準的作業を実施し、濃縮残留物を１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで３０分処理し、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製し、４．０ｍｇ(７％)の最終化合物が生じた。
算出分子量５２８．７、実測５２９．３。
【０１７２】
実施例３３  化合物４  (Ｓ)-２-((Ｓ)-２-シクロヘキシル-２-((Ｓ)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド)-アセトアミド)-３-メチル-Ｎ-(４-フェニル-１,２,３-チアジアゾール-５-イル)ブタンアミド
2011509938.tif 000123
３-メチル-１-オキソ-１-(４-フェニル-１,２,３-チアジアゾール-５-イルアミノ)ブタン-２-イルカルバミン酸(Ｓ)-tert-ブチルａ(０．７ｇ、２ｍｍｏｌ)を、１,４-ジオキサン(４６ｍｌ)において、４ＭのＨＣｌで希釈し、室温で３０分攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。ついで、残留物をジクロロメタンに溶解させ、(Ｓ)-２-((Ｓ)-２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)-２-シクロヘキシル酢酸ｂ(０．９６ｇ、２．８ｍｍｏｌ)を添加し、続いて、１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール(３８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ)を添加し、５分攪拌し、Ｎ,Ｎ'-ジイソプロピルカルボジイミド(４４０ｕＬ、２．８ｍｍｏｌ)を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌し、進行させ、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(０-４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製し、化合物ｃ(１．０ｇ、２工程以上で収率３０％)を得た。
化合物ｃ(３０７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(４ｍｌ)に溶解させ、ＴＦＡ(４ｍＬ、１００当量)で処理し、室温で１時間攪拌した。真空で濃縮し、ＨＰＬＣにより精製し、最終化合物４(Ｓ)-２-((Ｓ)-２-シクロヘキシル-２-((Ｓ)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド)-アセトアミド)-３-メチル-Ｎ-(４-フェニル-１,２,３-チアジアゾール-５-イル)ブタンアミド(３１４ｍｇ、収率５６％)を得た。
【０１７３】
実施例３４  ＩＡＰ阻害アッセイ
以下の蛍光偏光実験においては、１１０残基の１１がＸＩＡＰ ＢＩＲ３に見出されるものに相当し、残りがＭＬ-ＩＡＰ ＢＩＲに相当するＭＬＸＢＩＲ３ＳＧと呼ばれるキメラＢＩＲドメインを使用した。キメラタンパク質ＭＬＸＢＩＲ３ＳＧは、天然ＢＩＲドメインのいずれよりも著しく良好にカスパーゼ-９に結合して阻害することが示されているが、天然ＭＬ-ＩＡＰ-ＢＩＲのものに類似した親和性を有する成熟Ｓｍａｃ及びＳｍａｃ-ベースのペプチドにも結合した。キメラＢＩＲドメインＭＬＸＢＩＲ３ＳＧのカスパーゼ-９阻害度の改善度合いは、ＭＣＦ７細胞に形質移入した場合に、ドキソルビシン誘導アポトーシスの阻害の増加と相関している。
【０１７４】
ＭＬＸＢＩＲ３ＳＧ配列：
ＭＧＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＧＬＶＰＲＧＳＨＭＬＥＴＥＥＥＥＥＥＧＡＧＡＴＬＳＲＧＰＡＦＰＧＭＧＳＥＥＬＲＬＡＳＦＹＤＷＰＬＴＡＥＶＰＰＥＬＬＡＡＡＧＦＦＨＴＧＨＱＤＫＶＲＣＦＦＣＹＧＧＬＱＳＷＫＲＧＤＤＰＷＴＥＨＡＫＷＦＰＧＣＱＦＬＬＲＳＫＧＱＥＹＩＮＮＩＨＬＴＨＳＬ(配列番号：１)
【０１７５】
ＴＲ-ＦＲＥＴペプチド結合アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動競合実験を、Kolbら(Journal of Biomolecular Screening, 1996, 1(4):203)の手順に従い、Wallac Victor2 Multilabeled Counter Reader(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences、Inc.)で実施する。３００ｎＭのｈｉｓ-タグＩＡＰ（又はそのＢＩＲコンストラクト、例えばＭＬＸＢＩＲ３ＧＳ)；２００ｎＭのビオチン化ＳＭＡＣペプチド(ＡＶＰＩ)；５μｇ／ｍＬの抗ｈｉｓアロフィコシアニン(ＸＬ６６５)(CISBio International)；及び２００ｎｇ／ｍＬのストレプトアビジン-ユーロピウム(Perkin Elmer)を含有する試薬混合物を、試薬用バッファー(５０ｍＭのトリス[ｐＨ７．２]、１２０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のウシグロブリン、５ｍＭのＤＴＴ及び０．０５％のオクチルグルコシド)で調製する。(あるいは、この混合物は、それぞれ６．５ｎＭ及び２５ｎＭ濃度のユーロピウムで標識された抗Ｈｉｓ(Perkin Elmer)及びストレプトアビジン-アロフィコシアニン(Perkin Elmer)を使用して作製することもできる)。試薬混合物を室温で３０分インキュベートする。インキュベート後、３８４-ウェルブラックＦＩＡプレート(Greiner Bio-One、Inc.)において、アンタゴニスト化合物(出発濃度は５０μＭ)の１：３連続希釈液に、混合物を添加する。室温での９０分のインキュベート後、ユーロピウムの励起(３４０ｎｍ)用及びユーロピウム(６１５ｎｍ)及びアロフィコシアニン(６６５ｎｍ)の発光波長用のフィルターを用いて、蛍光を読み取る。６１５ｎｍにおけるユーロピウムの発光に対する６６５ｎｍにおけるアロフィコシアニンの発光シグナルの比率として、アンタゴニストデータを算出する(データ操作を容易にするために、これらの比率に１００００の因数をかける）。得られた値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Kaleidographソフトウエア(Synergy Software、Reading,PA)を使用し、４パラメータ等式にあてはめる。アンタゴニスト能の効能はＩＣ５０値から決定する。
【０１７６】
蛍光偏光ペプチド結合アッセイ
偏光実験を、ＩＡＰタンパク質ＢＩＲドメインと蛍光プローブとの間の解離定数(Ｋｄ)を決定するために、アナリストＨＴ９６-３８４リーダー(Molecular Devices Corp.)において実施した。蛍光偏光親和実験のためのサンプルを、偏光用バッファー(５０ｍＭのトリス[ｐＨ７．２]、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１％のウシグロブリン、５ｍＭのＤＴＴ及び０．０５％のオクチルグルコシド)において、一連の希釈度のＩＡＰ ＢＩＲドメイン(Ｃ-ＩＡＰ１ ＢＩＲ３、Ｃ-ＩＡＰ-２ ＢＩＲ３、ＭＬ／Ｘ-ＩＡＰキメラＭＬＸＢＩＲ３ＳＧ及びＸ-ＩＡＰ ＢＩＲ３)を、最終濃度５ｎＭの５-カルボキシフルオレセイン-コンジュゲートＡＶＰジ-Ｐｈｅ-ＮＨ２(ＡＶＰ-ジＰｈｅ-ＦＡＭ)に添加することにより調製した。
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【０１７７】
３８４ウェルのブラックプレート(Molecular Devices Corp)において、フルオレセインフルオロプローブ(λｅｘ＝４８５ｎｍ；λｅｍ＝５３０ｎｍ)用の標準的なカットオフフィルターを用い、室温で１時間のインキュベート時間の後、反応を読み取った。蛍光偏光値をタンパク質濃度の関数としてプロットし、Kaleidographソフトウエア(Synergy Software、Reading, PA)を使用し、データを４パラメータ等式にあてはめることで、有効濃度５０(ＥＣ５０)値を得た。見かけのＫｄ値をＥＣ５０値から決定した。アンタゴニストに対する阻害定数(Ｋｉ値)を、偏光用バッファーにおいて２００μＭの濃度で出発し、１：３の一連の希釈度を有するアンタゴニスト化合物、並びに５ｎＭのＡＶＰ-ジＰｈｅ-ＦＡＭプローブを含むウェルに、０．０６μＭのＭＬＸＢＩＲ３ＳＧ、０．５μＭのＸ-ＩＡＰ ＢＩＲ３、０．２μＭのＣ-ＩＡＰ１ ＢＩＲ３又は０．４μＭのＣ-ＩＡＰ-２ ＢＩＲ３を添加することにより決定した。１時間のインキュベート後、サンプルを読み取った。蛍光偏光値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Kaleidographソフトウエア(Synergy Software, Reading, PA)を使用し、データを４パラメータ等式にあてはめることでＩＣ５０を得た。Keating, S.M., Marsters, J, Beresini, M., Ladner, C., Zioncheck, K., Clark, K., Arellano, F.,及びBodary., S.(2000) Proceedings of SPIE : In Vitro DiagnosticInstrumentation (Cohn, G.E.編) pp 128-137, Bellingham, WAの手順に従い、ＩＣ５０値から、アンタゴニストのＫｉ値を決定した。このアッセイで試験された本発明の化合物は、ＩＡＰ ＢＩＲドメインに対して、以下の表に示すようなＩＣ５０及びＫｉ値を示した。全ての値はマイクロモルである。
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【配列表】
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【国際調査報告】
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