(57)【要約】外科手術後に伴う疼痛の有効な処置を提供する。有効量のブピバカインおよびクロニジンの組合せの標的部位またはその付近への投与によって、疼痛を軽減するかまたは予防することができる。ブピバカインおよびクロニジンまたはそれらの薬剤的に許容しうる塩のこの投与は、外科手術後に特に有用である。【選択図】図1
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の皮膚下部位への限局送達に有用な埋込可能薬剤デポーであって、治療的有効量のブピバカイン（bupivicaine）またはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を含み、ここにおいて、該薬剤デポーが、ブピバカイン（bupivicaine）またはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を少なくとも1日の間にわたって放出可能である薬剤デポー。
【請求項２】
ポリマーを更に含む、請求項1に記載の埋込可能薬剤デポー。
【請求項３】
ポリマーが、PLGAまたはPOEである、請求項2に記載の埋込可能薬剤デポー。
【請求項４】
ブピバカインが、塩基の形であり、そしてクロニジンが、塩の形である、請求項1に記載の埋込可能薬剤デポー。
【請求項５】
ブピバカインが、塩の形であり、そしてクロニジンが、塩の形である、請求項1に記載の埋込可能薬剤デポー。
【請求項６】
術後疼痛または炎症の処置を必要としている患者の術後疼痛または炎症を処置するかまたは予防する方法であって、請求項1に記載の薬剤デポーを含む一つまたは複数の生物分解性薬剤デポーを、皮膚下の標的組織部位へ投与することを含み、ここにおいて、該薬剤デポーが、有効量の前記ブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩および前記クロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を3〜12日間にわたって放出する方法。
【請求項７】
一つまたは複数の薬剤デポーが、有効量のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を5〜10日間にわたって放出する、請求項6に記載の術後疼痛または炎症を処置するかまたは予防する方法。
【請求項８】
薬剤デポーが、標的組織部位に該薬剤デポーが投与された後、該薬剤デポー中に負荷されたブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩の全量に相対して5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％または99％のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を3〜10日間にわたって放出する、請求項6に記載の術後疼痛または炎症を処置するかまたは予防する方法。
【請求項９】
薬剤デポーが、5 mg〜60 mgのブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩および10μg〜100μgのクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を4〜6時間毎に放出して、術後疼痛または炎症を処置する、請求項6に記載の術後疼痛または炎症を処置するかまたは予防する方法。
【請求項１０】
標的組織部位が、少なくとも一つの筋肉、靱帯、腱、軟骨、椎間板（spinal disc）、脊髄神経根付近の椎間孔空間（spinal foraminal space）、脊椎間関節または滑膜性関節、または脊椎管を含む、請求項6に記載の術後疼痛または炎症を処置するかまたは予防する方法。
【請求項１１】
薬剤デポーが、少なくとも一つの追加の抗炎症薬または鎮痛薬、少なくとも一つのアナボリックまたは抗異化増殖因子、またはこれらの組合せを含む、請求項6に記載の術後疼痛または炎症を処置するかまたは予防する方法。
【請求項１２】
ブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩が、ゲル中に懸濁されたミクロパーティクル、ミクロスフェア、マイクロカプセルおよび／またはミクロファイバーを含む複数のデポー中に被包されている、請求項6に記載の術後疼痛または炎症を処置するかまたは予防する方法。
【請求項１３】
疼痛または炎症が、整形外科手術、脊椎手術、関節鏡視下手術、腫瘍の切除（a excision of a mass）、ヘルニア修復、脊椎固定、胸部、頸部または腰部外科手術、骨盤手術、またはこれらの組合せに関連している、請求項6に記載の術後疼痛または炎症を処置するかまたは予防する方法。
【請求項１４】
薬剤デポーが、ラジオグラフィー画像化を助けるように適合されたラジオグラフィー用マーカーを含む、請求項6に記載の術後疼痛または炎症を処置するかまたは予防する方法。
【請求項１５】
ラジオグラフィー用マーカーが、バリウム、ビスマス、ヨウ素、タンタラム、タングステン、カルシウムおよび／または金属ビーズを含む、請求項14に記載の術後疼痛または炎症を処置するかまたは予防する方法。
【請求項１６】
術後疼痛または炎症の処置を必要としている患者の術後疼痛または炎症を抑制する方法であって、請求項1に記載の薬剤デポーを含む一つまたは複数の生物分解性薬剤デポーを、外科手術前、中または後に、皮膚下の標的組織部位へ送達することを含み、ここにおいて、該薬剤デポーが、有効量のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を3〜12日間にわたって放出する方法。
【請求項１７】
一つまたは複数の薬剤デポーが、有効量のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を5〜10日間にわたって放出する、請求項16に記載の術後疼痛または炎症を抑制する方法。
【請求項１８】
薬剤デポーが、標的組織部位に該薬剤デポーが投与された後、該薬剤デポー中に負荷されたブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩の全量に相対して5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％または99％のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を3〜10日間にわたって放出する、請求項17に記載の術後疼痛または炎症を抑制する方法。
【請求項１９】
術後疼痛または炎症の処置を必要としている患者の術後疼痛または炎症を予防するかまたは処置するのに有用な埋込可能薬剤デポーであって、請求項1に記載の薬剤デポーを含み、術後疼痛を予防するかまたは処置するために皮膚下部位に埋込可能であり、ここにおいて、該薬剤デポーが、有効量のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を3〜12日間にわたって放出する埋込可能薬剤デポー。
【請求項２０】
術後疼痛または炎症の処置を必要としている患者の術後疼痛または炎症を処置するかまたは予防する方法であって、第一生物分解性薬剤デポーおよび第二生物分解性薬剤デポーを標的部位へ共投与することを含み、ここにおいて、該第一生物分解性薬剤デポーが、有効量の前記ブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩を3〜12日間にわたって放出し、そしてここにおいて、該第二生物分解性薬剤デポーが、クロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を3〜12日間にわたって放出する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2008年4月18日出願の、「Compositions And Methods For Treating Post-Operative Pain Using Clonidine And Bupivacaine」と称する仮出願第61／046,234号の出願日の恩典を主張する。この開示はそのまま、本開示に援用される。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、典型的に、痛覚受容体の自由神経終末が、機械的、熱的、化学的または他の有害な刺激を受けた時に経験される。これら痛覚受容体は、シグナルを球心性ニューロンに沿って中枢神経系へ、そして次に脳へと伝達することができる。ヒトが痛みを感じる時、複数の問題のいずれか一つまたは複数のものが、この感覚に関連していることがありうるが、これには、機能減退、可動性減退、睡眠パターンの複雑化、および生活の質の低下が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０００３】
疼痛の原因には、炎症、傷害、疾患、筋痙攣、およびニューロパシー性イベントまたは症候群の開始が含まれる。例として、炎症性疼痛は、外科手術、または有害な物理的、化学的または熱的イベントによって、または生物学的物質による感染によって生じることがありうるように、組織が損傷した時に起こることがありうる。組織が損傷した場合、複数の内因性発痛性物質（pain inducing substances）、例えば、ブラジキニンおよびヒスタミンが、傷害組織から放出されることがありうる。それら発痛性物質は、感覚神経末端上の受容体に結合し、それによって、球心性痛覚シグナルを開始することがありうる。一次感覚球心性ニューロンの活性化後、投射ニューロンは、活性化することができる。これらニューロンは、そのシグナルを、脊髄視床路を経て中枢神経系の高等部へと運ぶ。炎症性疼痛は、概して、可逆的であり、傷害組織が修復された時または発痛性刺激が除去された時に鎮静することができる。
【０００４】
患者が外科手術を受ける時に、鎮痛薬を使用しなければ、外科手術の際および／または後に痛みを感じるであろう可能性が増加する。したがって、術後疼痛を含めたこの疼痛は、それが影響するであろうと考えられるヒトに関してある程度予測可能であり、一定の時間帯内に起こる可能性があり、そして外科的処置の部位またはその部位付近に限局している。
【０００５】
術後疼痛を処置する一つの既知のクラスの医薬品は、オピオイドである。このクラスの化合物は、術後疼痛を制御する最も有効なタイプの薬剤の一つであると十分に認識されている。残念ながら、オピオイドは、全身投与されるので、患者を無能力にすること、呼吸器系を機能低下させること、便秘、および鎮静および多幸症などの精神活性作用、それによって、回復および取り戻した可動性にハードルを設けることを含めた関連の副作用が、有意の問題を引き起こす。更に、これら副作用ゆえに、医師は、典型的に、オピオイドの投与を、術後最初の24時間以内に限定する。したがって、手術部位に直接的な限局疼痛管理を送達する非麻薬性薬剤を用いることが好ましいと考えられる。
【０００６】
医学専門職に知られている一つの医薬品は、クロニジンであり、それは、α2アドレナリン受容体へのアゴニストとしておよび神経受容体アゴニストとして働く抗高血圧薬として広く認められている。概して、クロニジンは、2,6-ジクロロ-N-2-イミダゾリジニルデンベンゼナミン（C9H9Cl2N3）とも称され、次の化学構造：
【０００７】
【化１】
2011518167.tif 000003
【０００８】
によって表すことができる。
医学専門職に知られている別の医薬品は、ブピバカインであり、それは、浸潤、神経ブロック、硬膜外および髄腔内投与のための局所麻酔薬として広く認められている。概して、ブピバカインは、1-ブチル-N-（2,6-ジメチルフェニル）ピペリジン-2-カルボキサミド（C18H28N2O）とも称され、次の構造：
【０００９】
【化２】
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【００１０】
によって表すことができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
術後疼痛についての独特の症状発現および比較的予測可能なリスクゆえに、この疼痛を軽減するかまたは処置する方法および組成物を含めた有効な術後疼痛処置への要求が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
ブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩を、クロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩との組合せで含む組成物であって、外科手術後の疼痛を軽減するために投与される組成物を提供する。これら組成物を投与する方法も提供する。有効量で、具体的には、徐放性放出製剤で投与された場合、それら組成物および方法は、術後疼痛に有効な処置を提供することができる。
【００１３】
一つの態様により、（a）治療的有効量のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩；および（b）治療的有効量のクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を含む薬剤デポーが存在する。
【００１４】
別の態様により、治療的有効量のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を、皮膚下の標的組織部位へ投与することを含み、ここにおいて、薬剤デポーが、有効量のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を3〜12日間にわたって放出する、術後疼痛を処置するかまたは予防する方法が存在する。
【００１５】
別の態様により、治療的有効量のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を含む一つまたは複数の生物分解性薬剤デポーを、外科手術前、中または後に、皮膚下の標的組織部位へ送達することを含み、ここにおいて、薬剤デポーが、有効量のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を3〜12日間にわたって放出する、術後疼痛を抑制する方法が存在する。
【００１６】
別の態様により、術後疼痛の処置を必要としている患者の術後疼痛を予防するかまたは処置するのに有用な埋込可能薬剤デポーであって、治療的有効量のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を含み、術後疼痛を予防するかまたは処置するために皮膚下部位に埋込可能であり、ここにおいて、薬剤デポーが、有効量のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を3〜12日間にわたって放出する埋込可能薬剤デポー。
【００１７】
様々な態様の追加の特徴および利点は、一部分は、以下の説明に示されるであろうし、そして一部分は、その説明から明らかであろう、または様々な態様の実施によって知ることができる。様々な態様の目的および他の利点は、その説明および請求の範囲に具体的に示されている要素および組合せによって理解されそして達成されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
部分的には、それら態様の他の側面、特徴、恩典および利点は、以下の説明、請求の範囲および添付の図面に関して明らかであろう。
【図１】図1は、外科手術が行われる部位でありうる患者の複数の一般的な場所、およびブピバカインおよびクロニジンを含有する薬剤デポーを、術後疼痛を処置するために局所投与しそして用いることができる場所を示す。
【図２】図2は、ブピバカインおよびクロニジンを含有する薬剤デポーを局所投与することができる部位および脊椎の背側略図を示す。
【図３】図3は、in vivo効力研究用のブピバカイン滅菌済みPOP製剤のugでの累積放出研究のグラフによる図示である（POPは、術後疼痛を意味する）。
【図４】図4は、in vivo効力研究用の滅菌済みブピバカインPOP製剤の累積放出百分率の研究のグラフによる図示である。
【図５】図5は、in vivo効力研究用のクロニジンHCl滅菌済みPOP製剤のugでの累積放出研究のグラフによる図示である。
【図６】図6は、in vivo効力研究用のクロニジンHCl滅菌済みPOP製剤の百分率での累積放出研究のグラフによる図示である。
【図７】図7は、ブピバカイン被処置動物の機械的痛覚過敏のグラフによる図示である。
【図８】図8は、クロニジン被処置動物の機械的痛覚過敏のグラフによる図示である。
【図９Ａ】図9Aは、同じ製剤中の滅菌済みブピバカインおよびクロニジンの累積放出百分率のin vitro研究のグラフによる図示である。ここにおいて、クロニジンwt％は一定に保持し、そしてブピバカインのwt％薬剤デポー負荷量を変化させた。
【図９Ｂ】図9Bは、同じ製剤中の滅菌済みブピバカインおよびクロニジンの累積放出百分率のin vitro研究のグラフによる図示である。ここにおいて、クロニジンwt％は一定に保持し、そしてブピバカインのwt％薬剤デポー負荷量を変化させた。
【図１０Ａ】図10Aは、同じ製剤中の滅菌済みブピバカインおよびクロニジンの累積放出百分率のin vitro研究のグラフによる図示である。ここにおいて、ブピバカインwt％は一定に保持し、そしてクロニジンのwt％薬剤デポー負荷量を変化させた。
【図１０Ｂ】図10Bは、同じ製剤中の滅菌済みブピバカインおよびクロニジンの累積放出百分率のin vitro研究のグラフによる図示である。ここにおいて、ブピバカインwt％は一定に保持し、そしてクロニジンのwt％薬剤デポー負荷量を変化させた。
【図１１Ａ】図11Aは、同じ製剤中の滅菌済みブピバカインおよびクロニジンの累積放出百分率のin vitro研究のグラフによる図示である。ここにおいて、クロニジンwt％は一定に保持し、そしてブピバカインのwt％薬剤デポー負荷量を変化させた。
【図１１Ｂ】図11Bは、同じ製剤中の滅菌済みブピバカインおよびクロニジンの累積放出百分率のin vitro研究のグラフによる図示である。ここにおいて、クロニジンwt％は一定に保持し、そしてブピバカインのwt％薬剤デポー負荷量を変化させた。
【図１２Ａ】図12Aは、ストリップ形の三つの製剤中の滅菌済みブピバカインの累積放出百分率およびその三製剤の累積平均放出のin vitro研究のグラフによる図示である。
【図１２Ｂ】図12Bは、ストリップ形の三つの製剤中の滅菌済みブピバカインの累積放出百分率およびその三製剤の累積平均放出のin vitro研究のグラフによる図示である。
【図１３Ａ】図13Aは、ストリップ形の三つの製剤中の滅菌済みブピバカインの1日放出百分率プロフィールおよびその三製剤の累積平均1日放出のマイクログラム／日でのin vitro研究のグラフによる図示である。
【図１３Ｂ】図13Bは、ストリップ形の三つの製剤中の滅菌済みブピバカインの1日放出百分率プロフィールおよびその三製剤の累積平均1日放出のマイクログラム／日でのin vitro研究のグラフによる図示である。
【図１４Ａ】図14Aは、ストリップ形の三つの製剤中の滅菌済みクロニジンHClの累積放出百分率およびその三製剤の累積平均放出のin vitro研究のグラフによる図示である。
【図１４Ｂ】図14Bは、ストリップ形の三つの製剤中の滅菌済みクロニジンHClの累積放出百分率およびその三製剤の累積平均放出のin vitro研究のグラフによる図示である。
【図１５Ａ】図15Aは、ストリップ形の三つの製剤中のクロニジンHClの1日放出百分率プロフィールおよびその三製剤の累積平均1日放出のマイクログラム／日でのin vitro研究のグラフによる図示である。
【図１５Ｂ】図15Bは、ストリップ形の三つの製剤中のクロニジンHClの1日放出百分率プロフィールおよびその三製剤の累積平均1日放出のマイクログラム／日でのin vitro研究のグラフによる図示である。
【図１６】図16は、外科的切開術後に埋込まれた埋込みクロニジンおよびブピバカインデポーの痛覚スコアのグラフによる図示である。
【００１９】
これら図面が、均等縮尺で描かれているのではないということは理解されるはずである。更に、図中の対象間の関係は、均等縮尺ではないことがありうるし、そして実際に、サイズに関して逆関係を有することがありうる。図面は、示されている各々の対象の構造を理解させそして明確化するためのものであり、したがって、いくつかの特徴は、ある構造の具体的な特徴を示すために誇張されているかもしれない。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書および添付の請求の範囲の目的について、特に断らない限り、本明細書および添付の請求の範囲において用いられる材料の成分量、百分率または比率、反応条件および他の数値を表している全ての数字は、いずれの場合も、「約」という用語で修飾されると理解されるべきである。したがって、そうではないと示されない限り、以下の明細書および添付の請求の範囲に示される数値パラメーターは、本発明によって得られるように求められる所望の性質に依存して異なることがありうる近似値である。きわめて少なくとも、そして添付の請求の範囲の範囲への均等の原則の適用を限定する試みとしてではなく、各々の数値パラメーターは、少なくとも、報告されている有効数字の数に照らして、および普通の丸め法を適用することによって解釈されるべきである。
【００２１】
本発明の広い範囲を示している数値範囲およびパラメーターが、近似値であるということにもかかわらず、具体的な実施例に示されている数値は、できるだけ正確に報告されている。しかしながら、いずれの数値も、本質的には、それらのそれぞれの試験測定値に見出される標準偏差によって必然的に生じる一定の誤差を含有する。更に、本明細書中に開示の範囲は全て、そこに包含されるいずれかおよび全ての部分範囲を包含すると理解されるはずである。例えば、「1〜10」の範囲には、最小値の1および最大値の10のあいだの（それらを含めた）いずれかおよび全ての部分範囲、すなわち、1に等しいまたはそれより大きい最小値および10に等しいまたはそれ未満の最大値を有するいずれかおよび全ての部分範囲、例えば、5.5〜10が含まれる。
【００２２】
本明細書および請求の範囲に用いられる単数形（a、anおよびthe）は、はっきりとそして明確に一つの意味に限定されない限り、複数の意味を包含するということが留意される。したがって、例えば、「薬剤デポー」の意味には、一つ、二つ、三つまたはそれを超える薬剤デポーが含まれる。
【００２３】
ここで、本発明の特定の態様に詳細に言及するが、それらの例は、添付の図面に詳しく示されている。本発明を、詳しく示されている態様と一緒に記載するが、それらが、本発明をそれら態様に限定するものではないということは理解されるであろう。反対に、本発明は、請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に包含されうる全ての変更、修飾および均等物を包含するものである。
【００２４】
特に断らない限りまたは文脈から明らかでない限り、本明細書および以下の一連の請求の範囲が、クロニジンに言及している場合、本発明者は、クロニジンの薬剤的に許容しうる塩にも言及している。クロニジンの一つの商業的に入手可能な塩は、塩酸塩である。活性化合物の他の可能性のある薬剤的に許容しうる塩のいくつかの例には、化合物の毒性を実質的に増加させない塩形成性酸および塩基が含まれる。適する塩のいくつかの例には、マグネシウム、カリウムおよびアンモニウムなどのアルカリ金属の塩が含まれる。ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの無機酸の塩、更には、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、コハク酸、アリールスルホン酸、例えば、p-トルエンスルホン酸等のような有機酸の塩。クロニジンのこれら塩が、哺乳動物への安全な投与用に生成することができる限り、それらは、本発明の範囲内である。
【００２５】
更に、クロニジンに言及する場合、その活性成分は、塩形であるのみならず、塩基形であってもよい。塩基形である場合、それは、過酷なポリマー分解が存在しない条件下においてポリマーと組み合わせることができる。
【００２６】
同様に、ブピバカインに言及する場合、特に断らない限りまたは文脈から明らかでない限り、本発明者が、薬剤的に許容しうる塩にも言及していることは理解される。可能性のある薬剤的に許容しうる塩のいくつかの例には、化合物の毒性を実質的に増加させない塩形成性酸および塩基が含まれる。これら塩のいくつかの例には、マグネシウム、カリウムおよびアンモニウムなどのアルカリ金属の塩が含まれる。塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの無機酸の塩、更には、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、コハク酸、アリールスルホン酸、例えば、p-トルエンスルホン酸等のような有機酸の塩。ブピバカインのこれら塩が、哺乳動物への安全な投与用に生成することができる限り、それらは、本発明の範囲内である。
【００２７】
更に、ブピバカインは、塩基形で用いられてもよい。クロニジンの場合のように、ブピバカインが組み合わされるポリマーは、加工時に有意の分解が存在することのない組成物を形成することができる。
【００２８】
本明細書中に記載の方法および組成物は、いずれか特定の外科手術に関連した使用に限定されることはなく、それらには、関節鏡視下手術、腹腔鏡下手術、開背手術、口腔外科手術等に関連していることがありうる疼痛の処置が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００２９】
「薬剤デポー」は、クロニジンおよびブピバカインまたはそれらの薬剤的に許容しうる塩が、身体に投与される組成物である。これら活性成分は、同じまたは異なった薬剤デポー中に組み合わせることができる。したがって、薬剤デポーは、所望の部位（例えば、椎間腔、脊椎管、患者の、具体的には、手術部位またはその付近の組織等）における埋込みおよび保持を容易にする物理的構造を含むことができる。薬剤デポーは、薬剤それ自体を含むこともできる。本明細書中で用いられる「薬剤」という用語は、概して、患者の生理を変化させるいずれかの物質を意味するものである。「薬剤」という用語は、本明細書中において、「治療薬」、「治療的有効量」および「活性な医薬成分（active pharmaceutical ingredient）」または「API」という用語と同じ意味に用いることができる。特に断らない限り、「薬剤」製剤には、二つ以上の治療薬が含まれてよく、ここにおいて、治療薬の例示的な組合せには、二つまたはそれを超える薬剤組合せが含まれるということは理解されるであろう。
【００３０】
薬剤は、部位への送達のための治療薬の濃度勾配をもたらす。様々な態様において、薬剤デポーは、埋込剤部位から約0.01 cm〜約5 cmまでの距離で治療薬の最適薬剤濃度勾配を与え、そしてクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩およびブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩を含む。
【００３１】
いくつかの態様において、薬剤デポーは、デポーからの薬剤の放出を可能にする細孔を有する。その薬剤デポーは、デポー中において体液が薬剤と置き代わるのを可能にするであろう。しかしながら、デポー中への細胞浸潤は、デポーの細孔サイズによって妨げられるであろう。このようにして、いくつかの態様において、デポーは、組織骨格として機能することはないし、組織成長を可能にすることもない。むしろ、薬剤デポーは、薬剤送達に利用されるだけであろう。いくつかの態様において、薬剤デポー中の細孔は、250〜500ミクロン未満であろう。この細孔サイズは、細胞が薬剤デポーに浸潤することおよび骨格形成する細胞を蓄えることを妨げるであろう。したがって、この態様において、薬剤は、体液が薬剤デポーに入るにつれて薬剤デポーから溶出するであろうが、細胞が入ることは妨げられるであろう。細孔がほとんどまたは全く存在しないいくつかの態様において、薬剤は、酵素の作用によって、加水分解作用によって、および／またはヒト体内の他の同様の機構によって薬剤デポーから溶出するであろう。
【００３２】
「治療的有効量」または「有効量」は、投与時に、薬剤が、例えば、炎症の抑制、疼痛または痙性の減少または軽減、筋弛緩による状態の改善等のような、生物学的活性の変更をもたらすようなことである。患者に投与される投薬量は、投与される薬剤の薬物動態学的性質、投与経路、患者の状態および特徴（性別、年齢、体重、健康状態、体格等）、症状の程度、同時処置、処置頻度、および所望の作用を含めた様々な因子に依存して、単回用量または複数回用量としてありうる。いくつかの態様において、その製剤は、即時放出用に設計される。他の態様において、製剤は、徐放用に設計される。他の態様において、製剤は、一つまたは複数の即時放出表面および一つまたは複数の徐放性放出表面を含む。当業者は、持続放出（sustain release）（または「徐放性放出（sustained release）」）製剤が、活性成分を一定時間、例えば、何時間かまたは何日間かにわたって所望の速度で利用可能にさせる製剤であるということを承知している。対照すると、即時放出製剤は、即時にまたは本質的に即時に利用可能である。それら二つのタイプの製剤は、一緒に用いることができる。例えば、ブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩のボーラスまたは即時放出製剤は、手術部位にまたはその付近に置くことができるし、そして持続放出製剤も、同部位にまたはその付近に置くことができる。したがって、ボーラスが完全に利用可能になった後でも、持続放出製剤は、意図する組織に活性成分を与え続けると考えられる。
【００３３】
ブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩は、筋弛緩薬と一緒に投与することができる。例示的な筋弛緩薬には、例としてそして限定としてではなく、塩化アルクロニウム、アトラクリウムベシレート（atracurium bescylate）、バクロフェン、カルボロニウム（carbolonium）、カリソプロドール、カルバミン酸クロルフェネシン、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン（cyclobenzaprine）、ダントロレン、臭化デカメトニウム（decamethonium bromide）、ファザジニウム（fazadinium）、ガラミントリエチオダイド、ヘキサフルオレニウム、メラドラジン（meladrazine）、メフェネシン（mephensin）、メタキサロン（metaxalone）、メトカルバモール、ヨウ化メトクリン（metocurine iodide）、パンクロニウム、プリジノールメシレート、スチラメート、スキサメトニウム、スキセトニウム（suxethonium）、チオコルヒコシド（thiocolchicoside）、チザニジン、トルペリゾン、ツボクラリン（tubocuarine）、ベクロニウムまたはこれらの組合せが含まれる。
【００３４】
薬剤デポーは、ブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩に加えて、他の治療薬または活性成分を含むこともできる。これら治療薬は、様々な態様において、炎症カスケードにおけるTNF-αまたは他のタンパク質の転写または翻訳をブロックする。適する治療薬には、インテグリンアンタゴニスト、α4β7インテグリンアンタゴニスト、細胞接着阻害剤、インターフェロンγアンタゴニスト、CTLA4-Igアゴニスト／アンタゴニスト（BMS-188667）、CD40リガンドアンタゴニスト、ヒト化抗IL-6 mAb（MRA, Tocilizumab, Chugai）、HMGB-1 mAb（Critical Therapeutics Inc.）、抗IL2R抗体（ダクリズマブ（daclizumab）、バシリシマブ（basilicimab））、ABX（抗IL-8抗体）、組換えヒトIL-10またはHuMax  IL-15（抗IL15抗体）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３５】
他の適する治療薬には、組換え非グリコシル化形のヒトインターロイキン1受容体アンタゴニスト（IL-1Ra）であるKineret（登録商標）（アナキンラ（anakinra））；またはIL-1の作用をブロックするモノクローナル抗体であるAMG108のような、IL-1阻害剤が含まれる。治療薬には、更に、グルタメートおよびアスパルテートなどの興奮性アミノ酸、NMDA受容体、AMPA受容体および／またはカイネート受容体へのグルタメート結合のアンタゴニストまたは阻害剤が含まれる。例えば、インターロイキン1受容体アンタゴニスト、サリドマイド（TNF-α放出阻害剤）、サリドマイド類似体（マクロファージによってTNF-α生産を減少させるもの）、骨形成タンパク質（BMP）2型およびBMP-4（TNF-αアクチベーターであるカスパーゼ8の阻害剤）、キナプリル（quinapril）（TNF-αをアップレギュレーションするアンギオテンシンIIの阻害剤）、IL-11などのインターフェロン（TNF-α受容体発現をモジュレーションするもの）、およびオーリントリカルボン酸（TNF-αを阻害するもの）も、炎症を減少させる治療薬として有用でありうる。所望の場合、上のペグ化形を用いてよいと考えられる。他の治療薬の例には、グルココルチコイドなどのNFκB阻害剤、ジチオカルバメートなどの抗酸化剤、および他の化合物、例えば、スルファサラジンなどが含まれる。
【００３６】
使用に適する治療薬の追加の具体的な例には、抗炎症薬、鎮痛薬または骨誘導性（osteoinductive）増殖因子、またはこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されるわけではない。抗炎症薬には、サリシレート、ジフルニサル、スルファサラジン［2-ヒドロキシ-5-［-4-［C2-ピリジニルアミノ）スルホニル］アゾ］安息香酸］、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトロラク（ketorolac）、トルメチン、またはそれらの薬剤的に許容しうる塩、およびジクロフェナク、ケトプロフェン、フェナメート（fenamates）（メフェナム酸、メクロフェナム酸）、エノール酸（ピロキシカム、メロキシカム（meloxicam））、ナブメトン（nabumetone）、セレコキシブ（celecoxib）、エトドラク（etodolac）、ニメスリド（nimesulide）、アパゾン（apazone）、金、スリンダクまたはテポキサリン（tepoxalin）；ジチオカルバメートなどの抗酸化剤、フルオシノロン、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン（fludrocortisone）、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、フルチカゾン（fluticasone）などのステロイド類、またはこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３７】
適するアナボリック増殖因子または抗異化増殖因子には、骨形成タンパク質、成長分化因子、LIM鉱化作用タンパク質、CDMPまたは前駆細胞、またはこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３８】
適する鎮痛薬には、アセトアミノフェン、リドカイン、オピオイド鎮痛薬であって、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デキストロモラミド（dextromoramide）、デゾシン（dezocine）、デキストロプロポキシフェン（dextropropoxyphene）、ジアモルフィン（diamorphine）、フェンタニール、アルフェンタニル（alfentanil）、スフェンタニル（sufentanil）、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン（ketobemidone）、レボメタジル（levomethadyl）、メピリジン（mepiridine）、メタドン、モルフィン、ナルブフィン（nalbuphine）、オピウム、オキシコドン、パパベレタム、ペンタゾシン、ペチジン、フェノペリジン（phenoperidine）、ピリトラミド（piritramide）、デキストロプロポキシフェン、レミフェンタニル、チリジン（tilidine）、トラマドール、コデイン、ジヒドロコデイン、メプタジノール、デゾシン（dezocine）、エプタゾシン（eptazocine）、フルピルチン（flupirtine）アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチン（gabapentin）、プレガバリン（pregabalin）などのもの、またはこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３９】
クロニジンおよびブピバカインは、非活性成分と一緒に投与することもできる。これら非活性成分は、一つまたは複数の治療薬の担持、その放出を安定化することおよび制御することを含めた多機能目的を有することがありうる。例えば、徐放過程は、溶液拡散機構によってよいし、またはそれは、侵食持続過程（erosion-sustained process）によって支配されてよい。典型的に、デポーは、生物分解性でありうる生体適合性材料を含んで成る固形または半固形製剤であろう。「固形」という用語は、硬質材料を意味するものであるが、「半固形」は、ある程度の可撓性を有することで、デポーを折り曲げそして周囲組織必要条件に適合させる材料を意味するものである。
【００４０】
様々な態様において、非活性成分は、計画された薬剤送達期間に等しい（生物分解性成分について）またはそれを超える（非生物分解性成分について）一定時間、組織部位内で耐久性であろう。例えば、デポー材料は、体温に近いまたはそれより高いが、治療薬の脱組成物（decomposition）または分解（degradation）の温度より低い融点またはガラス転移温度を有してよい。しかしながら、デポー材料の所定の侵食を用いて、負荷された一つまたは複数の治療薬の遅い放出をもたらすこともできる。
【００４１】
様々な態様において、薬剤デポーは、生物分解性でなくてよい。例えば、薬剤デポーは、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリエーテル（アミド）、PEBA、熱可塑性エラストマー性オレフィン、コポリエステル、およびスチレン系熱可塑性エラストマー、鋼、アルミニウム、ステンレス鋼、チタン、高い非鉄金属含有量および低い相対比率の鉄を有する金属アロイ、炭素繊維、ガラス繊維、プラスチック、セラミックス、またはこれらの組合せを含んでよい。典型的に、これら薬剤デポーは、一定時間後に除去される必要がありうる。
【００４２】
いくつかの場合、使用後に薬剤デポーを除去する必要がないことが望まれることがありうる。それらの場合、デポーは、生物分解性材料を含んでよい。標的組織にまたはその付近に配置された時に、長時間にわたって分解または崩壊可能である特性を有する、この目的に利用可能なきわめて多数の材料が存在する。生物分解性材料の化学の機能として、分解過程の機構は、本来の加水分解性または酵素作用性またはこれら双方でありうる。様々な態様において、分解は、表面で（不均一侵食または表面侵食）かまたは薬剤送達システムデポーの至る所で一様に（均一侵食またはバルク侵食）起こることがありうる。
【００４３】
「デポー」には、カプセル、ミクロスフェア、ミクロパーティクル、マイクロカプセル、ミクロファイバー、粒子、ナノスフェア、ナノパーティクル、コーティング、マトリックス、ウェファー、ピル、ペレット、エマルジョン、リポソーム、ミセル、ゲルまたは他の医薬送達組成物、またはこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されるわけではない。理想的には、デポーに適する材料は、好ましくは、FDA承認材料またはGRAS材料である、薬剤的に許容しうる生物分解性材料および／またはいずれかの生体吸収性材料である。これら材料は、ポリマー性または非ポリマー性でありうるし、更には、合成でありうるまたは天然に存在しうる、またはこれらの組合せでありうる。
【００４４】
「生物分解性」という用語は、薬剤デポーの全部または一部分が、酵素の作用によって、加水分解作用によって、および／またはヒト体内の他の同様の機構によって、時間経過とともに分解するであろうということを包含する。様々な態様において、「生物分解性」は、デポー（例えば、ミクロパーティクル、ミクロスフェア等）が、体内において、治療薬が放出された後にまたは放出されている間に、無毒性成分へと崩壊する（break down）または分解する（degrade）ことができるということを包含する。「生物侵食性」により、デポーは、少なくとも一部分は、周囲組織中に見出される物質、体液との接触のために、または細胞性作用によって、時間経過とともに侵食するかまたは分解するであろうということを意味する。「生体吸収性」により、デポーは、ヒト体内で、例えば、細胞または組織により崩壊されそして吸収されるであろうということを意味する。「生体適合性」は、デポーが、標的組織部位において実質的な組織刺激または壊死を引き起こさないであろうということを意味する。
【００４５】
様々な態様において、デポーは、ブピバカインおよびクロニジンの即時放出または徐放性放出をもたらすことができる生物侵食性、生体吸収性および／または生物分解性のバイオポリマーを含んでよい。適する徐放性放出バイオポリマーの例には、ポリ（α-ヒドロキシ酸）、ポリ（ラクチド-コ-グリコリド）（PLGA）、ポリラクチド（PLA）、ポリグリコリド（PG）、ポリ（α-ヒドロキシ酸）のポリエチレングリコール（PEG）コンジュゲート、ポリオルトエステル（POE）、ポリアスピリン、ポリホスファゼン（polyphosphazenes）、コラーゲン、デンプン、α化（pre-gelatinized）デンプン、ヒアルロン酸、キトサン、ゼラチン、アルギネート、アルブミン、フィブリン、ビタミンE類似体であって、αトコフェリルアセテート、d-αトコフェリルスクシネート、D,L-ラクチドまたはL-ラクチドなどのもの、□-カプロラクトン、デキストラン、ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（PVA）、PVA-g-PLGA、PEGT-PBTコポリマー（多活性）、メタクリレート、ポリ（N-イソプロピルアクリルアミド）、PEO-PPO-PEO（プルロニック）、PEO-PPO-PAAコポリマー、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、PLA-PLGA、ポロキサマー407、PEG-PLGA-PEGトリブロックコポリマー、SAIB（スクロースアセテートイソブチラート）またはこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されるわけではない。当業者は、mPEGを、PLGAの可塑剤として用いることができるが、他のポリマー／賦形剤を、同じ作用を達成するのに用いることができるということを承知している。mPEGは、得られた製剤に展性をもたらす。
【００４６】
ポリマーは、薬剤および／または賦形剤を含有する製剤が、その剤形内で十分に混合されている限りにおいて、溶媒かまたは熱によって加工することができる。賦形剤は、薬剤放出性を助けるために、および／またはポリマーの機械的性質を助けるために、製剤に加えることができる。例えば、mPEGをPLGAに加えることは、ポリマーへの可塑化作用を有するが、それは、ポリマーからの薬剤の拡散性にも影響を与える。
【００４７】
デポーは、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはリン酸ナトリウムなどの緩衝剤およびpH調整剤；分解／放出改変剤；薬剤放出調整剤；乳化剤；塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、酢酸フェニル第二水銀および硝酸フェニル第二水銀、重亜硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チメロサール、メチルパラベン、ポリビニルアルコールおよびフェニルエチルアルコールなどの保存剤；溶解度調整剤；安定剤；および／または凝集改変剤などの不活性物質を含有してもよい。典型的に、このような不活性物質はいずれも、0〜75 wt.％の範囲内で、より典型的には、0〜30 wt.％の範囲内で存在するであろう。デポーが、脊椎部位に置かれる予定である場合、様々な態様において、デポーは、保存剤不含の滅菌材料を含んでよい。
【００４８】
デポーは、異なったサイズ、形状および立体配置でありうる。薬剤デポーのサイズ、形状および立体配置を決定する場合に考慮することができるいくつかの因子が存在する。例えば、サイズおよび形状は双方とも、埋込み部位または注射部位として選択される標的組織部位に薬剤デポーを配置する場合の容易さについて考慮することができる。更に、そのシステムの形状およびサイズは、薬剤デポーが埋込みまたは注射後に移動するのを最小限にするかまたは妨げるように選択される。様々な態様において、薬剤デポーは、球形、ロッドまたはファイバーなどの円筒形、ディスク、薄膜またはシート（例えば、リボン様）などの平面等のような形状でありうる。可撓性は、薬剤デポーの配置を容易にするための考慮事項でありうる。様々な態様において、薬剤デポーは、異なったサイズでありうるが、例えば、薬剤デポーは、約0.5 mm〜5 mmの長さであってよいし、そして約0.01 mm〜約2 mmの直径を有してよい。様々な態様において、薬剤デポーは、約0.005 mm〜1.0 mm、例えば、0.05〜0.75 mmなどの層厚を有してよい。
【００４９】
様々な態様において、薬剤デポーが、リボン様ファイバーを含む場合、それは、切開部位に、その部位が閉じられる前に置くことができる。リボン様ストリップは、例えば、熱可塑性材料から作ることができる。更に、リボン様ストリップとして用いるのに好都合でありうる具体的な材料には、持続放出バイオポリマーとして上に特定された化合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。リボン様ストリップは、ブピバカインおよびクロニジンをポリマーと混合後、それを押出すことによって成形することができる。
【００５０】
様々な態様において、デポーは、生物分解性（biodegradeable）ポリオルトエステルを含んで成ることができる。ポリオルトエステルの分解過程の機構は、事実上、加水分解性または酵素作用性または双方でありうる。様々な態様において、分解は、表面で（不均一または表面侵食）かまたは薬剤送達システムデポーの至る所で一様に（均一またはバルク侵食）起こることがありうる。ポリオルトエステルは、A.P.Pharma, Inc.（Redwood City, CA）から；または3,9-ジエチリデン-2,4,8,10-テトラオキソスピロ［5,5］ウンデカン（DETOSU）などのビス（ケテンアセタール）と、1,4-trans-シクロヘキサンジメタノールおよび1,6-ヘキサンジオールなどの一つまたは複数のジオールおよび／または一つまたは複数のポリオールの適する組合せとの反応によって；またはオルトエステル部分を含むポリマーを生成するいずれか他の化学反応によって入手することができる。
【００５１】
ラジオグラフィー用マーカーは、薬剤デポー上に包含されて、使用者が、患者の標的部位中に正確にデポーを配置するのを可能にすることができる。これらラジオグラフィー用マーカーは、更に、使用者が、その部位におけるデポーの移動および分解を時間経過とともに追跡するのを可能にするであろう。この態様において、使用者は、複数の画像診断手順のいずれかを用いて、その部位にデポーを正確に配置することができる。このような画像診断手順には、例えば、X線画像化または蛍光透視法が含まれる。このようなラジオグラフィー用マーカーの例には、バリウム、リン酸カルシウム、ビスマス、ヨウ素、タンタラム、タングステンおよび／または金属ビーズまたは粒子が含まれるが、これらに限定されるわけではない。様々な態様において、ラジオグラフィー用マーカーは、球状形、またはデポーを囲む環状でありうると考えられる。
【００５２】
「徐放性放出」および「持続放出」（長期放出または制御放出とも称される）という句は、本明細書中において、ヒトまたは他の哺乳動物体内に導入され、そして、一つまたは複数の治療薬の流れを所定の時間にわたって、しかもその所定の時間中に所望の治療的作用を達成するのに十分な治療的レベルで連続的にまたは継続的に放出する一つまたは複数の治療薬を意味するのに用いられる。連続的または継続的放出流の言及は、薬剤デポーまたはそのマトリックスまたは成分のin vivoでの生物分解の結果として、または一つまたは複数の治療薬または一つまたは複数の治療薬のコンジュゲートの代謝性変換または溶解の結果として起こる放出、を包含するものである。
【００５３】
「即時放出」という句は、本明細書中において、体内に導入される一つまたは複数の治療薬であって、薬剤の溶解または吸収を遅らせるまたは延長することを意図することなく、それが投与される場所において溶解させるまたはその場所で吸収された状態にさせる一つまたは複数の治療薬を意味するのに用いられる。
【００５４】
様々な態様において、薬剤デポーは、埋込み後最初の24時間以内に初期バースト用量の治療薬をもたらすように設計することができる。「初期バースト」または「バースト作用」または「ボーラス用量」は、デポーが、体液（例えば、滑液、脳脊髄液等）と接触状態になった後の最初の24〜48時間中のデポーからの治療薬の放出を意味する。「バースト作用」は、デポーからの治療薬の増加した放出によると考えられる。別の態様において、デポー（例えば、ゲル）は、初期バースト作用を免れるように設計される。
【００５５】
様々な態様において、デポーがゲルである場合、そのゲルは、約1〜約2000センチポアズ（cps）、1〜約200 cps、または1〜約100 cpsの範囲内の投与前粘度を有する。ゲルを標的部位に投与後、そのゲルの粘度は増加するであろうし、そしてゲルは、約1×-102〜約6×105ダイン／cm2、または2×104〜約5×105ダイン／cm2、または5×104〜約5×105ダイン／cm2の範囲内の弾性率（ヤング率）を有するであろう。
【００５６】
一つの態様において、デポーは、ブピバカインおよびクロニジンを含む接着性ゲルであって、そのゲル中に一様に分布しているものを含む。ゲルは、前に示されているように、いずれか適するタイプのものであってよく、そしていったん配置された標的送達部位からゲルが移動するのを妨げるように十分に粘稠であるべきである；ゲルは、実際上、標的組織部位に「粘着」または接着するはずである。標的送達システムは、例えば、シリンジ、カテーテル、針またはカニューレ、またはいずれ他の適する装置であってよい。標的送達システムは、標的組織部位中にまたは上にゲルを注射することができる。治療薬は、標的組織部位にゲルを配置させる前に、そのゲル中に混合することができる。様々な態様において、ゲルは、二成分送達システムの一部分であってよく、そして二成分が混合された時に、化学過程は、ゲルを形成するようにそして標的組織にそれを粘着または接着させるように活性化する。
【００５７】
様々な態様において、送達後に硬化するかまたは剛化するゲルを提供する。典型的に、硬化性ゲル製剤は、約1×104〜約3×105ダイン／cm2、または2×104〜約2×105ダイン／cm2、または5×104〜約1×105ダイン／cm2の範囲内の投与前弾性率を有してよい。投与前硬化性ゲル（送達後）は、ゴム状粘稠度を有してよく、しかも約1×-102〜約2×106ダイン／cm2、または1×105〜約7×105ダイン／cm2、または2×105〜約5×105ダイン／cm2の範囲内の弾性率を有してよい。
【００５８】
様々な態様において、ポリマーを含有するそれらゲル製剤について、ポリマー濃度は、ゲルが硬化する速度に影響することがありうる（例えば、より高いポリマー濃度を有するゲルは、より低いポリマー濃度を有するゲルよりも速やかに凝固することがありうる）。様々な態様において、ゲルが硬化する場合、得られたマトリックスは固体であるが、組織の不規則な表面（例えば、骨の陥凹および／または突起）に適合することもできる。他の様々な態様において、ゲルは、組織部位に注射された後に組織接触で硬化することはないであろう。
【００５９】
ゲル中に存在するポリマーの百分率は、ポリマー性組成物の粘度に影響することもありうる。例えば、より高い重量パーセントのポリマーを有する組成物は、典型的に、より低い重量パーセントのポリマーを有する組成物よりも濃厚でそして粘稠である。より粘稠な組成物は、より遅く流れる傾向がある。したがって、より低い粘度を有する組成物は、いくつかの場合に好適でありうる。
【００６０】
様々な態様において、ゲルの分子量は、当該技術分野において知られている多くの方法によって変化することがありうる。分子量を変化させる方法の選択は、典型的に、ゲルの組成（例えば、ポリマー対非ポリマー）によって決定される。例えば、様々な態様において、ゲルが、一つまたは複数のポリマーを含む場合、重合度は、ポリマー開始剤（例えば、過酸化ベンゾイル）、有機溶媒または活性剤（例えば、DMPT）、架橋剤、連鎖移動剤または連鎖キャッピング剤、重合剤の量、および／または反応時間を変えることによって制御することができる。
【００６１】
適するゲルポリマーは、有機溶媒中に可溶性であってよい。溶媒へのポリマーの溶解度は、そのポリマーの結晶化度、疎水性、水素結合性および分子量に依存して変化する。より低い分子量のポリマーは、通常は、高分子量ポリマーよりも容易に、有機溶媒中に溶解するであろう。高分子量ポリマーが含まれるポリマー性ゲルは、低分子量ポリマーが含まれるポリマー性組成物よりも速やかに凝固するかまたは固化する傾向がある。高分子量ポリマーが含まれるポリマー性ゲル製剤は、更に、低分子量ポリマーが含まれるポリマー性ゲルよりも高い溶液粘度を有する傾向がある。
【００６２】
ゲルが、流動性ゲルであるように設計される場合、それは、ゲル中に用いられるポリマーの分子量および濃度に依存して、水の場合と同様に低い粘度から、ペーストの場合と同様に高い粘度へと変化することがありうる。ゲルの粘度は、ポリマー性組成物を、いずれか好都合な技法によって、例えば、噴霧、ブラッシング、点滴、注射または塗布によって患者の組織に適用することができるように変化させることができる。ゲルの様々な粘度は、組成物を適用するのに用いられる技法に依存するであろう。
【００６３】
様々な態様において、ゲルは、内部粘度（「I.V.」と略語で示され、単位は、デシリットル／グラムである）を有するが、それは、ゲルの分子量および分解時間の尺度である（例えば、高い内部粘度を有するゲルは、より高い分子量およびより長い分解時間を有する）。典型的に、高分子量を有するゲルは、より強いマトリックスをもたらし、そしてそのマトリックスは、分解するのにより多く時間を要する。対照的に、低分子量を有するゲルは、より速やかに分解し、そしてより軟質のマトリックスをもたらす。様々な態様において、ゲルは、約0.10 dL／g〜約1.2 dL／gまたは約0.10 dL／g〜約0.40 dL／gの内部粘度によって示されるような分子量を有する。
【００６４】
様々な態様において、ゲルは、約300〜約5,000センチポアズ（cp）の粘度を有することができる。他の態様において、ゲルは、室温において約5〜約300 cps、約10 cps〜約50 cps、約15 cps〜約75 cpsの粘度を有することができる。ゲルは、粘度増強剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの塩、Carbopol、ポリ-（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ-（メトキシエトキシエチルメタクリレート）、ポリメチルメタクリレート（PMMA）、メチルメタクリレート（MMA）、ゼラチン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、PEG200、PEG300、PEG400、PEG500、PEG600、PEG700、PEG800、PEG900、PEG1000、PEG1450、PEG3350、PEG4500、PEG8000またはこれらの組合せなどを有してもよい。
【００６５】
より高い粘度を有するゲルは、特定の用途に望ましいことがありうるが、例えば、パテ様粘稠度を有するゲルは、骨再生用途に一層好ましいことがありうる。様々な態様において、ポリマーがゲル中に用いられる場合、そのポリマー性組成物は、約10 wt％〜約90 wt％または約30 wt％〜約60 wt％のポリマーを包含する。
【００６６】
様々な態様において、ゲルは、合成または天然由来の高分子量生体適合性エラストマー性ポリマーから作られるヒドロゲルである。ヒドロゲルが有することが望まれる性質は、ヒト体内における機械的ストレス、具体的には、剪断および荷重に速やかに応答する能力である。
【００６７】
天然源から得られるヒドロゲルは、in vivo用途について生物分解性でそして生体適合性である可能性があるので、特に興味をそそる。適するヒドロゲルには、天然ヒドロゲル、例えば、ゼラチン、コラーゲン、絹、エラスチン、フィブリンおよび多糖由来ポリマー様アガロースなどのもの、およびキトサン、グルコマンナンゲル、ヒアルロン酸、架橋カルボキシル含有多糖類などの多糖類、またはこれらの組合せが含まれる。合成ヒドロゲルには、ポリビニルアルコールから形成されるもの；ポリアクリル酸およびポリ（アクリロニトリルアクリル酸）などのアクリルアミド；ポリウレタン；ポリエチレングリコール（例えば、PEG3350、PEG4500、PEG8000）；シリコーン；ポリイソブチレンおよびポリイソプレンなどのポリオレフィン；シリコーンおよびポリウレタンのコポリマー；ネオプレン；ニトリル；加硫ゴム；ポリ（N-ビニル-2-ピロリドン）；ポリ（2-ヒドロキシエチルメタクリレート）などのアクリレート；およびアクリレートとN-ビニルピロリドンとのコポリマー；N-ビニルラクタム；ポリアクリロニトリル；またはこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されるわけではない。それらヒドロゲル材料は、更に架橋されて、必要とされる強度を更にもたらすことができる。異なったタイプのポリウレタンの例には、熱可塑性または熱硬化性ポリウレタン、脂肪族または芳香族ポリウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリカーボネートウレタンまたはシリコーンポリエーテルウレタン、またはこれらの組合せが含まれる。いくつかの態様において、ゲルは、生物分解性である。
【００６８】
様々な態様において、治療薬をゲル中に直接的に混合するよりもむしろ、ブピバカインおよびクロニジンを負荷されたポリマーミクロスフェアを、ゲル中に分散させることができる。一つの態様において、それらミクロスフェアは、ブピバカインおよびクロニジン双方の徐放性放出をもたらす。ブピバカインおよびクロニジンは、同じまたは異なったミクロスフェアを占有してよい。また別の態様において、生物分解性ゲルは、ミクロスフェアが、ブピバカインおよびクロニジンを放出するのを妨げる；したがって、ミクロスフェアは、ミクロスフェア自体がゲルから放出されるまで、ブピバカインおよびクロニジンを放出しない。例えば、ゲルは、標的組織部位（例えば、神経根）の周囲に配置することができ、したがって、薬剤負荷されたミクロスフェアが、目的の地点に直接的に薬剤を送達することを可能にする。
【００６９】
ミクロスフェアは、ほとんど体液のように、周囲の組織タイプに依存して、比較的速やかに分散することができ、したがって、ブピバカインおよびクロニジンを分散させることができる。いくつかの場合、これは、望ましいことがありうる；他の場合、それは、ブピバカインおよびクロニジンを、明確な標的部位に強固に束縛された状態で保持するのに一層望ましいことがありうる。本発明は、更に、治療薬の分散をそのように束縛するための接着性ゲルの使用を企図する。これらゲルは、例えば、椎間腔、脊椎管または周囲組織中に配置することができる。
【００７０】
デポーを、薬剤送達装置（例えば、シリンジ、ガン薬剤送達装置、または標的器官または標的解剖学的部分への薬剤の適用に適するいずれかの医療装置）の一部分でありうる「カニューレ」または「針」を用いて標的部位に投与することができるということは、当業者に理解されるであろう。薬剤デポー装置のカニューレまたは針は、患者への身体的および心理的外傷を最小限にするように設計される。
【００７１】
カニューレまたは針には、例えば、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリエーテル（アミド）、PEBA、熱可塑性エラストマー性オレフィン、コポリエステル、およびスチレン系熱可塑性エラストマー、鋼、アルミニウム、ステンレス鋼、チタン、高い非鉄金属含有量および低い相対比率の鉄を有する金属アロイ、炭素繊維、ガラス繊維、プラスチック、セラミックス、またはこれらの組合せなどの材料から作ることができるチューブが含まれる。カニューレまたは針は、一つまたは複数のテーパー付き領域を包含してもよい。様々な態様において、カニューレまたは針は、面取りされていてよい。カニューレまたは針は、更に、埋込みの部位に依存して、患者の正確な処置に不可欠なチップスタイル（tip style）を有してよい。チップスタイルの例には、例えば、Trephine、Cournand、Veress、Huber、Seldinger、Chiba、Francine、Bias、Crawford、撓みチップ（deflected tips）、Hustead、LancetまたはTuoheyが含まれる。様々な態様において、カニューレまたは針は、更に、ノンコアリングであってよく、そして望ましくない針穿刺を免れるためにそれを覆う外装を有してよい。
【００７２】
特に、中空カニューレまたは針の好ましい寸法は、埋込みの部位に依存するであろう。例えば、硬膜外空間の幅は、胸部については僅か約3〜5 mm、そして腰部については約5〜7 mmである。したがって、様々な態様において、針またはカニューレは、これら特定の部位について設計することができる。様々な態様において、カニューレまたは針は、椎間孔空間（spinal foraminal space）中の経孔（transforaminal）アプローチを用いて、例えば、炎症を起こした神経根に沿って挿入することができ、そして薬剤デポーをその状態を処置するためにこの部位に埋込むことができる。典型的に、その経孔アプローチは、椎間孔を介して椎間空間に接近することを必要とする。
【００７３】
カニューレまたは針の長さについてのいくつかの例には、約50〜150 mmの長さ、例えば、硬膜外小児科使用には約65 mm、標準的な成人には約85 mm、および肥満成人患者には約110 mmが含まれるが、これらに限定されるわけではない。カニューレまたは針の太さも、埋込みの部位に依存するであろう。様々な態様において、その太さには、約0.05 mm〜約1.655 mmが含まれるが、これらに限定されるわけではない。カニューレまたは針のゲージは、ヒトまたは動物体内への挿入用に、最大幅または最小の直径、または中間の直径であってよい。最大幅直径は、典型的に、約14ゲージであるが、最小直径は、約25ゲージである。様々な態様において、針またはカニューレのゲージは、約18〜約22ゲージである。
【００７４】
様々な態様において、薬剤デポーおよび／またはゲルのように、カニューレまたは針は、皮膚下部位またはその付近の場所を示す線量ラジオグラフィー用マーカーが含まれるので、使用者は、複数の画像診断手順のいずれかを用いて、その部位またはその付近にデポーを正確に配置することができる。このような画像診断手順には、例えば、X線画像化または蛍光透視法が含まれる。このようなラジオグラフィー用マーカーの例には、バリウム、ビスマス、ヨウ素、タンタラム、タングステン、リン酸カルシウムおよび／または金属ビーズまたは粒子が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００７５】
様々な態様において、針またはカニューレには、超音波、蛍光透視法、x線または他の画像化法によって可視化することができる透明または半透明部分が含まれてよい。このような態様において、透明または半透明部分には、放射線不透過性材料または超音波応答性トポグラフィー（topography）が含まれてよく、それが、その材料またはトポグラフィーの不存在に相対する針またはカニューレのコントラストを増加させる。
【００７６】
薬剤を投与するための薬剤デポーおよび／または医療装置は、滅菌可能であってよい。様々な態様において、薬剤を投与するための薬剤デポーおよび／または医療装置の一つまたは複数の成分は、最終包装の終末滅菌工程において放射線によって滅菌される。製品の終末滅菌は、個々の製品成分を別々に滅菌しそして最終パッケージを無菌環境で集合させることを必要とする無菌操作などの操作によるよりも無菌の確信性を高める。
【００７７】
典型的に、様々な態様において、γ線は、終末滅菌工程において用いられるが、それは、装置中で深く透過するγ線からのイオン化エネルギーを利用することを必要とする。γ線は、微生物を死滅させる場合にきわめて有効であり、それらは、残留物を残さないし、装置に放射能をもたらす十分なエネルギーを有してもいない。γ線は、装置がパッケージ中である場合に用いることができるし、しかもγ滅菌は、高圧または減圧状態を必要としないので、パッケージシールおよび他の成分にストレスを加えることがない。更に、γ線は、材料を透過性包装する要求を排除する。
【００７８】
様々な態様において、電子ビーム（e-ビーム）線は、一つまたは複数の装置成分を滅菌するのに用いることができる。e-ビーム線は、概して、低透過率および高線量率を特徴とするイオン化エネルギーの形を含む。e-ビーム線は、それが、微生物の生殖細胞を含めた、接触状態の様々な化学結合および分子結合を変化させるという点で、γ処理に似ている。e-ビーム滅菌用に生成されるビームは、電気の加速および変換によって発生する電子の集中した高荷電の流れである。e-ビーム滅菌は、例えば、薬剤デポーがゲル中に包含されている場合に用いることができる。
【００７９】
他の方法も、デポーおよび／または一つまたは複数の装置成分を滅菌するのに用いることができるが、それには、例えば、酸化エチレンでのようなガス滅菌、または蒸気滅菌が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００８０】
キット
様々な態様において、薬剤デポー（例えば、リボン様ファイバー）を埋込むのに用いられるように一緒に組み合わされた薬剤デポーおよび／または医療装置と一緒に追加の部分を包含してよいキットを提供する。そのキットには、第一区画に薬剤デポー装置が含まれてよい。第二区画には、薬剤デポーを保持するキャニスターと、限局薬剤送達に必要ないずれか他の器具が含まれてよい。第三区画には、グローブ、ドレープ、創傷包帯、および埋込み操作の無菌性を維持するための他の手順供給、更には、取扱説明書が含まれてよい。第四区画には、追加のカニューレおよび／または針を包含してよい。第五区画は、ラジオグラフィー画像化剤が含まれてよい。各々の器具は、放射線滅菌されているプラスチックパウチ中に別々に包装されていてよい。キットのカバーには、埋込み手順の図解が含まれてよく、そして透明プラスチックカバーを、それら区画の上に置いて、無菌性を維持することができる。
【００８１】
投与
様々な態様において、一つまたは複数の活性成分を含有する薬剤デポーは、非経口投与することができる。静脈内、筋肉内、連続または間欠的注入による、腹腔内、胸骨内、皮下、術中、髄腔内、椎間板内、椎間板周囲、硬膜外、脊椎周囲、関節内またはこれらの組合せである投与が含まれることに加えて、非経口投与には、更に、標的部位付近のカテーテルを介して医薬組成物をを投与する注入ポンプ；標的部位またはその付近に挿入することができる埋込可能ミニポンプ；および／または1時間につき一定量の組成物をまたは間欠的ボーラス用量で投与することができる埋込可能制御放出装置または徐放性放出送達システムが含まれる。
【００８２】
使用に適するポンプの一例は、SynchroMed（登録商標）（Medtronic, Minneapolis, Minnesota）ポンプである。そのポンプは、三つの密封チャンバを有する。一つには、電子モジュールおよび電池が入っている。二つ目には、蠕動ポンプおよび薬剤レザバーが入っている。三つ目には、医薬組成物を蠕動ポンプ中に押し込むのに必要な圧力をもたらす不活性ガスが入っている。ポンプに充填するために、医薬組成物は、レザバー充填口を介して膨張可能レザバーに注入される。不活性ガスは、レザバー上で圧力を生じ、そしてその圧力が、フィルターを介してポンプチャンバ中に医薬組成物を押し込む。次に、医薬組成物を、ポンプチャンバからカテーテル中へと装置外にポンプ輸送し、それを標的部位に貯留させるであろう。医薬組成物の送達速度は、マイクロプロセッサーによって制御される。これは、使用されるポンプが、同様の量または異なった量の医薬組成物を連続的に、特定の時点に、または設定間隔で送達することを可能にする。
【００８３】
本明細書中に記載の方法の適応に適する可能な薬剤送達装置には、例えば、標的特異的薬剤送達のための医療用カテーテルを記載している米国特許第6,551,290号（Medtronic に譲渡、その開示はそのまま、本明細書中に援用される）；生物学的活性剤を制御放出するための埋込可能医療装置を記載している米国特許第6,571,125号（Medtronicに譲渡、その開示はそのまま、本明細書中に援用される）；生体内の選択された部位に治療薬を送達するための実質間注入カテーテルシステムを記載している米国特許第6,594,880号（Medtronicに譲渡、その開示はそのまま、本明細書中に援用される）；および間隔を置いた部位に等容量の物質を注入するための埋込可能カテーテルを記載している米国特許第5,752,390号（Medtronicに譲渡、その開示はそのまま、本明細書中に援用される）に記載のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。様々な態様において、ポンプは、フィードバック調節送達を含むプレプログラム可能な埋込可能装置；化学薬品の制御放出のためのマイクロレザバー浸透性放出システム；液体薬物を送達するための小型軽量装置；埋込可能マイクロミニアチュア注入装置；埋込可能セラミックバルブポンプアセンブリー；またはコラプシブル流体室を含む埋込可能注入ポンプと適合させることができる。Alzet（登録商標）浸透ポンプ（Durect Corporation, Cupertino, California）も、記載の方法で用いるのに適する様々なサイズ、ポンプ輸送速度および時間において利用可能である。
【００８４】
様々な態様において、患者の手術部位中に治療薬を送達する方法であって、標的組織部位またはその付近にカニューレを挿入し、そして患者の皮膚下標的部位に薬剤デポーを埋込み、そしてその標的部位においてゲルをブラッシング、点滴、注射または塗布して、標的部位に接着した薬剤デポーを保持するかまたは有することを含む方法を提供する。この方法で、標的部位から離れた薬剤デポーの望ましくない移動を減少させるまたは排除する。
【００８５】
様々な態様において、薬剤デポーを中に分散させているゲルを所望の部位に投与するために、最初に、カニューレまたは針を、皮膚および軟組織を介して下の標的組織部位へ挿入し、そしてゲルを標的部位またはその付近に投与（例えば、ブラッシング、点滴、注射または塗布等）することができる。それら態様において、薬剤デポーがゲルとは離れている場合、最初に、カニューレまたは針を、皮膚および軟組織を介して下の注射部位へ挿入することができ、そして一つまたは複数のゲル基層を、標的部位に投与することができる。一つまたは複数の基層の投与後、薬剤デポーを、その一つまたは複数の基層上または中に埋込むことができるので、ゲルは、そのデポーを適所に保持するかまたは移動を減少させることができる。必要ならば、引き続きの一つまたは複数のゲル層を、薬剤デポー上に適用して、デポーを取り囲み、そして更に、それを適所に保持することができる。或いは、薬剤デポーを、最初に埋込み後、それを適所に保持するように、ゲルを薬剤デポーのまわりに置く（例えば、ブラッシング、点滴、注射または塗布等）ことができる。ゲルを用いることにより、薬剤デポーの正確なそして精密な埋込みは、患者への最小限の身体的および心理的外傷で達成することができる。ゲルは、更に、薬剤デポーを標的部位に縫合する要求を免れて、患者への身体的および心理的外傷を減少させる。
【００８６】
様々な態様において、標的部位が脊椎部分を含む場合、体液の一部分（例えば、脊髄液等）を、最初に、標的部位からカニューレまたは針を介して抜き取り後、デポーを投与（例えば、入れる、点滴、注射または埋込み等）することができる。その標的部位は、再水和（例えば、体液の再充満）するであろうし、そしてこの水性環境は、薬剤をデポーから放出させるであろう。
【００８７】
疾患または状態の処置または処置することは、疾患の徴候または症状を軽減する努力において、一つまたは複数の薬剤を患者（ヒト、他の標準またはそれ以外）に投与することが含まれてよいプロトコルを実行することを意味する。軽減は、疾患または状態の徴候または症状が現れる前に、更には、それらの出現後に起こることがありうる。したがって、「処置すること」または「処置」には、疾患または望ましくない状態を「予防すること」または「予防」が含まれる。更に、「処置すること」または「処置」は、徴候または症状の完全な軽減を必要としないし、治癒を必要としないし、そして具体的には、患者への最低限の作用のみを有するプロトコルを包含する。例として、ブピバカインおよびクロニジンの有効投薬量の投与は、外科手術に付随的な疼痛の症状を予防し、処置し、または緩和するのに用いることができる。
【００８８】
「限局」送達には、一つまたは複数の薬剤を、組織内に、例えば、神経系の神経根または脳部分に、またはそれらにきわめて接近した状態で（約10 cm以内、または好ましくは、例えば、約5 cm以内）貯留する送達が含まれる。「標的送達システム」は、疼痛、炎症または他の疾患または状態の処置に必要とされるように標的部位またはその付近に貯留することができる一定量の治療薬を有する一つまたは複数の薬剤デポー、ゲル、またはゲル中に分散したデポーの送達を提供する。様々な態様において、製剤は、保存剤不含である。
【００８９】
図1は、外科手術が行われうる患者の部位でありうる複数の一般的な場所を示す。図1に示されている場所が、外科手術が行われうる患者の位置でありうる複数の異なった場所を単に代表するものであるということは理解されるであろう。例えば、外科手術は、患者の膝21、股関節部22、手指23、親指24、頸部25および脊椎26に必要とされる場合がある。したがって、これら外科手術中にまたは後に、患者は、疼痛を受けやすいしそして疼痛管理投薬を必要とすることがありうる。
【００９０】
「疼痛管理投薬」という用語は、疼痛を完全に予防し、軽減し、または除去するために投与される一つまたは複数の治療薬を包含する。これらには、抗炎症薬、筋弛緩薬、鎮痛薬、麻酔薬、麻薬等およびこれらの組合せが含まれる。
【００９１】
図2に示される、デポーが、術後疼痛に用いるのに適している一つの例示的な態様。図2に示されているのは、脊椎30と、皮膚34の下の脊椎部位32（例えば、椎間腔、脊椎管、脊椎周囲の軟組織、神経根等）へカニューレまたは針を用いて薬剤デポーを挿入することができる部位の背側略図であり、一つまたは複数の薬剤デポー28および32は、脊椎に沿った様々な部位に送達される。この方法で、数種類の薬剤デポーを埋込む場合、それらは、場所、正確な間隔および薬剤分布を最適にする方法で埋込まれる。
【００９２】
上記のように、脊椎部位は示されているが、薬剤デポーは、少なくとも一つの筋肉、靱帯、腱、軟骨、椎間板、椎間孔空間、脊髄神経根付近または脊椎管が含まれるがこれらに限定されるわけではない、いずれの皮膚下部位にも送達することができる。
【００９３】
いくつかの態様において、ブピバカインおよびクロニジンを、望ましくない作用、例えば、クロニジンによって引き起こされることがありうる血圧低下に対抗するアンタゴニストと一緒に共投与することが好ましい。例示的なアンタゴニストには、フェントラミン、ヨヒンビン、トラゾリンまたはピペロキサン（piperoxane）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。更に、5-フルオロデオキシウリジン（FUDR）および3,4デヒドロプロレン（dehydroprolene）などの化合物も含まれてよい。これら化合物は、いくつかのタイプの外科手術に関連したグリア瘢痕形成および線維芽細胞瘢痕形成を予防するかまたは減少させることができる。
【００９４】
本明細書中に記載のブピバカインおよびクロニジンに基づく製剤は、医薬調製物の形の薬剤として用いることができる。それら調製物は、固形、半固形または液体であってよい適する医薬担体と一緒に形成され、そして所望の非経口または他の投与に適当な形で置くことができる。当業者は、既知の担体には、水、ゼラチン、ラクトース、デンプン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、シカリルアルコール（sicaryl alcohol）、タルク、埋物油、ベンジルアルコール、ガム、ロウ、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコールおよび他の既知の薬剤用担体が含まれるが、これらに限定されるわけではないと承知している。
【００９５】
別の態様は、外科手術に関連した疼痛に苦しむ哺乳動物を処置する方法であって、治療的有効量のブピバカインおよびクロニジンを皮膚下の標的部位に投与して、その標的部位またはその付近の筋肉を弛緩させることを含む方法を提供する。ブピバカインおよびクロニジンは、例えば、標的組織部位に薬剤デポーとして局所投与することができる。「局所」という用語は、薬剤が放出された時に、有効量のブピバカインおよびクロニジンがその部位に到達しているであろうような、目的の部位への接近を意味する。
【００９６】
「哺乳動物」という用語は、「哺乳類」という分類クラスからの生体を意味し、ヒト、他の霊長類であって、チンパンジー、類人猿、オランウータンおよびサルなど、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ等が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
【００９７】
「放出速度プロフィール」という句は、所定の時間単位にわたって放出される活性成分の百分率、例えば、mcg／時、mcg／日、10％／10日間等を意味する。当業者は、放出速度プロフィールが、必ずしも直線的である必要はないかもしれないと承知している。限定的ではない例として、薬剤デポーは、ブピバカインおよびクロニジンを一定時間にわたって放出するリボン様ファイバーであってよい。
【００９８】
いくつかの態様において、治療的有効投薬量および放出速度プロフィールは、術後疼痛または疾患または状態を3〜12日間処置するのに十分である；他の態様において、放出速度プロフィールは、7〜10日間処置するのに十分である。
【００９９】
いくつかの態様において、ブピバカインおよびクロニジンは、ミクロパーティクル、ミクロスフェア、マイクロカプセルおよび／またはミクロファイバーを含む複数のデポー中に被包されている。活性成分は、組合せた後、被包されてよい、または最初に被包後、組合せてよい。
【０１００】
いくつかの態様において、有効量のブピバカインおよびクロニジンを含む術後疼痛の処置に有用な組成物であって、術後の手術部位に投与することが可能である組成物が存在する。
【０１０１】
いくつかの態様において、クロニジンの投薬量は、約0.0005〜約100μg／kg／日である。クロニジンの他の投薬量には、約0.0005〜約95μg／kg／日；約0.0005〜約90μg／kg／日；約0.0005〜約85μg／kg／日；約0.0005〜約80μg／kg／日；約0.0005〜約75μg／kg／日；約0.001〜約70μg／kg／日；約0.001〜約65μg／kg／日；約0.001〜約60μg／kg／日；約0.001〜約55μg／kg／日；約0.001〜約50μg／kg／日；約0.001〜約45μg／kg／日；約0.001〜約40μg／kg／日；約0.001〜約35μg／kg／日；約0.0025〜約30μg／kg／日；約0.0025〜約25μg／kg／日；約0.0025〜約20μg／kg／日；および約0.0025〜約15μg／kg／日が含まれうる。別の態様において、クロニジンの投薬量は、約0.005〜約15μg／kg／日である。別の態様において、クロニジンの投薬量は、約0.005〜約10μg／kg／日である。別の態様において、クロニジンの投薬量は、約0.005〜約5μg／kg／日である。別の態様において、クロニジンの投薬量は、約0.005〜約20μg／kg／日である。
【０１０２】
いくつかの態様において、血液中で検出される十分な量の、少なくとも1マイクログラム／キログラム体重のクロニジンを、好ましくは、2〜8マイクログラム／キログラム、そしてなお一層好ましくは、3〜6マイクログラム／キログラム体重の量で用いることが望まれる。更に、いくつかの態様において、このレベルを3〜12日間または7〜10日間持続する十分な量のクロニジンを単一徐放性放出製剤中で投与することが望まれる。
【０１０３】
様々な態様において、薬剤デポーは、約1 mg〜30 mg／日のブピバカインを1〜10日間または1日〜6か月間放出する。いくつかの態様において、それは、20〜360 mg／日または40〜120 mg／日または80〜180 mg／日または120〜240 mg／日または160〜300 mg／日または200〜360 mg／日のブピバカインを放出する。この用量は、しばしば、外科手術において神経ブロックをもたらすのに用いられる用量よりはるかに少ない。
【０１０４】
様々な態様において、標的組織部位が血管を含む場合、血管収縮薬を、薬剤デポー中でかまたはそれと一緒に用いることができる。血管収縮薬が放出された場合、それは、麻酔応答の持続期間を延長しそしてブピバカインなどの麻酔薬の全身取込みを減少させる。例示的な血管収縮薬には、カテコールアミン、例えば、エピネフリン、ノルエピネフリンおよびドーパミン、更には、例えば、メタラミノール、フェニレフリン、メトキサミン、メフェンテルミン（mephentermine）、メチセルジド（methysergide）、エルゴタミン、エルゴトキシン、ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン（sumatriptan）および類似体、およびα-1およびα-2アドレナリン作動性アゴニスト、例えば、グアンファシン、グアナベンズおよびドパ（すなわち、ジヒドロキシフェニルアラニン）など、メチルドパ、エフェドリン、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、エチルノルエピネフリン  リタリン（ritalin）、ペモリン（pemoline）、および他の交感神経様作用薬であって、活性代謝産物、誘導体およびいずれかそれらの混合物を含めたものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０１０５】
いくつかの態様において、ブピバカインおよびクロニジンを、非経口で、例えば、注射によって投与する。いくつかの態様において、注射は、髄腔内であるが、それは、脊椎管（脊髄周囲の髄腔内空間）中への注射を意味する。注射は、更に、筋肉または他の組織中へであってよい。他の態様において、クロニジンおよびブピバカインは、外科手術それ自体の際に、患者の開放空洞中への配置によって投与する。
【０１０６】
いくつかの態様において、本発明は、医薬組成物であって、（a）治療的有効量のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩；および（b）治療的有効量のクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を含む医薬組成物を提供する。製造される医薬化合物は、更に、ポリマー、例えば、ポリ（ラクチド-コ-グリコリド）としても知られるポリ（乳酸-コ-グリコール酸）を含む。
【０１０７】
様々な態様において、そのポリマーの分子量は、広範囲の値でありうる。ポリマーの平均分子量は、約1,000〜約10,000,000；または約1,000〜約1,000,000；または約5,000〜約500,000；または約10,000〜約100,000；または約20,000〜50,000でありうる。
【０１０８】
当業者は、異なった末端基を含むポリマーのブレンドを有する埋込可能デポー組成物が用いられると承知しているが、得られた製剤は、より低いバースト指数および調節された送達持続期間を有するであろう。例えば、酸（例えば、カルボン酸）およびエステル末端基（例えば、メチルまたはエチルエステル末端基）を含むポリマーを用いることができる。
【０１０９】
更に、ポリマーを形成する様々なモノマーのコモノマー比（例えば、ある与えられたポリマーのL／G（乳酸／グリコール酸）またはG／CL（グリコール酸／ポリカプロラクトン）比）を変化させることにより、調節されたバースト指数および送達持続期間を有する結果として得られたデポー組成物が存在するであろう。例えば、50：50のL／G比を有するポリマーを有するデポー組成物は、約2日〜約1か月である短い送達持続期間を有してよく；65：35のL／G比を有するポリマーを有するデポー組成物は、約2か月の送達持続期間を有してよく；75：25のL／G比または75：25のL／CL比を有するポリマーを有するデポー組成物は、約3か月〜約4か月の送達持続期間を有してよく；85：15のL／G比を有するポリマーを有するデポー組成物は、約5か月の送達持続期間を有してよく；25：75のL／CL比またはPLAを有するポリマーを有するデポー組成物は、6か月より大またはそれに等しい送達持続期間を有してよく；50％より大のGおよび10％より大のLを有するCL／G／Lのターポリマーを有するデポー組成物は、約1か月の送達持続期間を有してよく、そして50％未満のGおよび10％未満のLを有するCL／G／Lのターポリマーを有するデポー組成物は、6か月までの送達持続期間を有してよい。概して、CL含有量に相対してG含有量を増加させることは、送達持続期間を短くするが、G含有量に相対してCL含有量を増加させることは、送達持続期間を延長する。したがって、特に、異なった分子量、末端基およびコモノマー比を有するポリマーのブレンドを有するデポー組成物は、より少ない初期バーストおよび調節された送達持続期間を有するデポー製剤を生成するのに用いることができる。
【０１１０】
「DLG」という略語は、ポリ（DL-ラクチド-コ-グリコリド）を意味する。
「DL」という略語は、ポリ（DL-ラクチド）を意味する。
「LG」という略語は、ポリ（L-ラクチド-コ-グリコリド）を意味する。
【０１１１】
「CL」という略語は、ポリカプロラクトンを意味する。
「DLCL」という略語は、ポリ（DL-ラクチド-コ-カプロラクトン）を意味する。
「LCL」という略語は、ポリ（L-ラクチド-コ-カプロラクトン）を意味する。
【０１１２】
「G」という略語は、ポリグリコリドを意味する。
「PEG」という略語は、ポリ（エチレングリコール）を意味する。
「PLGA」という略語は、ポリ（乳酸-コ-グリコール酸）としても知られるポリ（ラクチド-コ-グリコリド）を意味し、それらは同じ意味に用いられる。
【０１１３】
「PLA」という略語は、ポリラクチドを意味する。
「POE」という略語は、ポリ（オルトエステル）を意味する。
様々な態様において、薬剤デポーは、ポリ（ラクチド-コ-グリコリド）（PLGA）、ポリラクチド（PLA）、ポリグリコリド（PGA）、D-ラクチド、D,L-ラクチド、L-ラクチド、D,L-ラクチド-コ-ε-カプロラクトン、D,L-ラクチド-コ-グリコリド-コ-ε-カプロラクトンまたはこれらの組合せを含む。
【０１１４】
ブピバカインおよびクロニジンの活性成分の製剤は、適するポリマー（例えば、PLG）との組合せで、展性であってよく、押出してリボン様剤形にすることができる。いくつかの態様において、その製剤は、外科手術時にその手術部位中に埋込可能である。次に、それら活性成分は、疼痛管理をするために、デポーから徐放様式の拡散によって、手術後の一定時間、例えば、3〜12日間、5〜10日間または7〜10日間にわたって放出することができる。
【０１１５】
いくつかの態様において、本発明は、術後疼痛または炎症の処置を必要としている患者の術後疼痛または炎症を処置するかまたは予防する方法であって、治療的有効量のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を含む一つまたは複数の生物分解性薬剤デポーを、皮膚下の標的組織部位へ投与することを含み、ここにおいて、その薬剤デポーが、有効量のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を3〜12日間または5〜10日間にわたって放出する方法に関する。
【０１１６】
本発明のいくつかの態様において、薬剤デポーは、標的組織部位に薬剤デポーが投与された後、薬剤デポー中に負荷されたブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩の全量に相対して5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％または99％のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を3〜10日間にわたって放出することができる。
【０１１７】
本発明のいくつかの態様において、薬剤デポーは、5 mg〜60 mgのブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩および10μg〜100μgのクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を4〜6時間毎に放出して、術後疼痛または炎症を3〜12日間または5〜10日間にわたって処置する。
【０１１８】
限定的ではない例として、標的組織部位は、少なくとも一つの筋肉、靱帯、腱、軟骨、椎間板、脊髄神経根付近の椎間孔空間、脊椎間関節または脊椎管を含む。更に、例として、疼痛または炎症は、整形外科手術または脊椎手術またはこれらの組合せに関連している。追加の例として、外科手術は、関節鏡視下手術、腫瘍の切除（a excision of a mass）、ヘルニア修復、脊椎固定、胸部、頸部または腰部外科手術、骨盤手術またはこれらの組合せであってよい。
【０１１９】
本発明のいくつかの態様において、ブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩は、ゲル中に懸濁されたミクロパーティクル、ミクロスフェア、マイクロカプセルおよび／またはミクロファイバーを含む複数のデポー中に被包されている。
【０１２０】
いくつかの態様において、薬剤デポーは、更に、ラジオグラフィー画像化を助けるように適合されたラジオグラフィー用マーカーを含む。ラジオグラフィー用マーカーは、例えば、バリウム、リン酸カルシウムおよび／または金属ビーズを含む。
【０１２１】
いくつかの態様において、本発明は、術後疼痛または炎症の処置を必要としている患者の術後疼痛または炎症を抑制する方法であって、治療的有効量のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を含む一つまたは複数の生物分解性薬剤デポーを、外科手術前、中または後に、皮膚下の標的組織部位へ送達することを含み、ここにおいて、その薬剤デポーが、有効量のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を3〜12日間または5〜10日間にわたって放出する方法を提供する。
【０１２２】
いくつかの態様において、本発明は、術後疼痛または炎症を抑制する方法であって、薬剤デポーが、（i）2 mg〜60 mgのブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩および10μg〜100μgのクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を4〜6時間毎に放出して、術後疼痛または炎症を抑制する方法を提供する。薬剤デポーは、更に、少なくとも一つの追加の抗炎症薬または鎮痛薬、少なくとも一つのアナボリックまたは抗異化増殖因子、またはこれらの組合せを含んでよい。
【０１２３】
いくつかの態様において、本発明は、術後疼痛または炎症の処置を必要としている患者の術後疼痛または炎症を予防するかまたは処置するのに有用な埋込可能薬剤デポーであって、治療的有効量のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を含み、術後疼痛を予防するかまたは処置するために皮膚下部位に埋込可能であり、ここにおいて、薬剤デポーが、有効量のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を3〜12日間または5〜10日間にわたって放出する埋込可能薬剤デポーを提供する。
【０１２４】
いくつかの態様において、本発明は、埋込可能薬剤デポーであって、薬剤デポーが、（i）ボーラス用量のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を皮膚下部位に放出する一つまたは複数の即時放出層、および（ii）有効量のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を3〜12日間または5〜10日間にわたって放出する一つまたは複数の持続放出層を含む埋込可能薬剤デポーを提供する。例として、その薬剤デポー中において、一つまたは複数の即時放出層は、ポリ（ラクチド-コ-グリコリド）（PLGA）を含んでよく、そして一つまたは複数の持続放出層は、ポリラクチド（PLA）を含んでよい。
【０１２５】
いくつかの態様において、最初に、クロニジンをポリマーと配合して、薬剤デポーの第一成分を作る。この第一成分において、クロニジンは、例えば、2.5重量％〜10重量％を構成してよい。ブピバカインは、別個に、ポリマーと配合して、薬剤デポーの第二成分を作ることができる。この第二成分において、ブピバカインは、例えば、50重量％〜70重量％を構成してよい。いくつかの態様において、クロニジン対ブピバカインの百分率は、約1：30、1：25、1：20、1：15、1：12.5、1：11、1：10、1：9、1：8、1：7、1：6、1：5、1：4、1：3、1：2または1：1の間である。ブピバカインおよびクロニジンは、更に、二つの活性成分と、一つのポリマーと一緒に製剤化することができる。したがって、クロニジンおよびブピバカインを含む組合せ製品は、例として、これら活性成分とポリマーとを、組合せ薬剤製品を生成する一つの製剤の一部分として組み合わせることによって形成することができる。別の例として、各々の活性製剤は、別個に、ある部位、例えば、手術創傷部位への共投与用に開発される。表1および表2のデータは、この後者共投与に用いることができる製剤の例である（図3〜6も参照されたい）。
【０１２６】
いくつかの態様において、ブピバカインの量は、2 mg／日〜1800 mg／日であり、クロニジンの量は、40〜600μg／日である。いくつかの態様において、ブピバカインの量は、10〜1500 mg／日であり、クロニジンの量は、200〜400μg／日である。各々の化合物の放出は、挙げられた範囲内で少なくとも3日間、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間、少なくとも7日間または少なくとも8日間であってよい。
【０１２７】
様々な態様において、薬剤粒子サイズは、約5〜30マイクロメートルであるが、しかしながら、様々な態様において、約1ミクロン〜250ミクロンの範囲を用いることができる。
いくつかの態様において、埋込可能薬剤デポーを製造する別の方法が存在する。この方法では、生体適合性ポリマーおよび治療的有効量のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を組合せ、そしてこれらの組合せから埋込可能薬剤デポーを成形する。
【０１２８】
加工
薬剤デポーの少なくとも一部分を、一つまたは複数の生体適合性ポリマー、一つまたは複数の治療薬および任意の材料から成形するために、溶液加工技術および／または熱可塑性加工技術を含めた、様々な技術が利用可能である。溶液加工技術を用いる場合、典型的に、一つまたは複数の溶媒種を含有する溶媒系を選択する。その溶媒系は、概して、目的の少なくとも一つの成分、例えば、生体適合性ポリマーおよび／または治療薬に対して良好な溶媒である。溶媒系を調製する具体的な溶媒種は、乾燥速度および表面張力を含めた他の特性に基づいて選択することもできる。
【０１２９】
溶液加工技術には、溶媒流延技術、スピンコーティング技術、ウェブコーティング技術、溶媒噴霧技術、浸漬技術、空気懸濁を含めた機械的懸濁によるコーティングを行う技術（例えば、流動コーティング）、インクジェット技術および静電技術が含まれる。適切な場合、上に挙げたような技術を繰り返しまたは組み合わせて、デポーを蓄積させて（build up）、所望の放出速度および所望の厚みを得ることができる。
【０１３０】
様々な態様において、溶媒および生体適合性ポリマーを含有する溶液を組合せ、そして所望のサイズおよび形状の型に入れる。この方法で、バリアー層、潤滑層等を含めたポリマー性領域を成形することができる。所望ならば、その溶液は、更に、一つまたは複数の次のもの、すなわち、ブピバカインおよびクロニジンおよび一つまたは複数の他の治療薬および他の任意の添加剤であって、一つまたは複数のラジオグラフィー用物質などのもの等を、溶解した形または分散した形で含むことができる。これは、溶媒除去後に、これら種を含有するポリマー性マトリックス領域を生じる。他の態様において、溶解したまたは分散した治療薬を含む溶媒を含有する溶液を、先在するポリマー性領域に適用し、これを、溶液加工技術および熱可塑性加工技術を含めた様々な技術を用いて成形することができ、そこで、治療薬をポリマー性領域中に吸収させる。
【０１３１】
デポーまたはその一部分を成形するための熱可塑性加工技術には、成形技術（例えば、射出成形、回転成形等）、押出技術（例えば、押出、同時押出、多層押出等）および流延が含まれる。
【０１３２】
様々な態様による熱可塑性加工は、混合または配合を含み、一つまたは複数の段階において、一つまたは複数の生体適合性ポリマーおよび一つまたは複数の次のもの、すなわち、ブピバカインおよびクロニジン、一つまたは複数の任意の追加の治療薬、一つまたは複数のラジオグラフィー用物質等を含む。次に、得られた混合物を成形して、埋込可能薬剤デポーにする。その混合および成形作業は、このような目的について当該技術分野において知られているいずれかの慣用的な装置を用いて行ってもよい。
【０１３３】
熱可塑性加工中に、例えば、このような加工に関連している高温および／または機械的剪断ゆえに、一つまたは複数の治療薬が分解する可能性が存在する。例えば、ブピバカインおよびクロニジンは、通常の熱可塑性加工条件下において実質的に分解することがありうる。したがって、加工は、好ましくは、修飾条件下で行われ、それが、一つまたは複数の治療薬の実質的な分解を妨げる。いくらかの分解は、熱可塑性加工中に不可避であるかもしれないということは理解されるが、分解は、概して、10％またはそれ未満に限られる。一つまたは複数の治療薬の実質的な分解を免れるように加工中に制御することができる加工条件の中には、温度、加えられる剪断速度、加えられる剪断応力、治療薬を含有する混合物の滞留時間、およびポリマー性材料および一つまたは複数の治療薬を混合する技術がある。
【０１３４】
生体適合性ポリマーを一つまたは複数の治療薬およびいずれかの追加の添加剤と混合してまたは配合して、それらの実質的に均一な混合物を形成することは、当該技術分野において知られているそしてポリマー性材料を添加剤と混合するのに慣用的に用いられるいずれかの装置で行ってもよい。
【０１３５】
熱可塑性材料が用いられる場合、ポリマーメルトは、生体適合性ポリマーを加熱することによって形成することができ、それを、様々な添加剤（例えば、一つまたは複数の治療薬、不活性成分等）と混合して、混合物を形成することができる。それを行う一般的な方法は、一つまたは複数の生体適合性ポリマーおよび一つまたは複数の添加剤の混合物に機械的剪断を加えることである。一つまたは複数の生体適合性ポリマーおよび一つまたは複数の添加剤を、この様式で混合することができる装置には、一軸スクリュー押出機、二軸スクリュー押出機、バンバリーミキサー、高速ミキサー、ロスケトル（ross kettles）等のような装置が含まれる。
【０１３６】
一つまたは複数の生体適合性ポリマーおよび様々な添加剤はいずれも、所望ならば（例えば、他の理由の中でも、治療薬の実質的な分解を妨げるために）、最終の熱可塑性混合工程および成形工程の前に予備混合することができる。
【０１３７】
例えば、様々な態様において、生体適合性ポリマーは、治療薬が存在していた場合にそれの実質的な分解を引き起こすと考えられる温度および機械的剪断の条件下において、ラジオグラフィー用物質（例えば、放射線不透過性剤）と予備配合される。次に、この予備配合された材料を、より低い温度および機械的剪断の条件下において治療薬と混合し、そして得られた混合物を、ブピバカインおよびクロニジン含有薬剤デポーに成形する。逆に、別の態様において、生体適合性ポリマーは、低減した温度および機械的剪断の条件下において治療薬と予備配合することができる。次に、この予備配合された材料を、同じく低減した温度および機械的剪断の条件下で、例えば、放射線不透過性剤と混合し、そして得られた混合物を、薬剤デポーに成形する。
【０１３８】
生体適合性ポリマーおよび治療薬および他の添加剤の混合物を達成するのに用いられる条件は、例えば、用いられる一つまたは複数の具体的な生体適合性ポリマーおよび一つまたは複数の添加剤、更には、用いられる混合装置のタイプを含めた複数の因子に依存するであろう。
【０１３９】
例として、異なった生体適合性ポリマーは、典型的に、軟化して、異なった温度での混合を容易にする。例えば、デポーが、PLGAまたはPLAポリマー、放射線不透過性剤（例えば、次炭酸ビスマス）および、熱および／または機械的剪断によって分解しやすい治療薬（例えば、ブピバカインおよびクロニジン）を含んで成形される場合、様々な態様において、PGLAまたはPLAは、放射線不透過性剤と、例えば、約150℃〜170℃の温度で予備混合することができる。次に、治療薬を、その予備混合された組成物と組合せ、そしてPGLAまたはPLA組成物に典型的であるよりも実質的に低い温度および機械的剪断の条件下で、追加の熱可塑性加工を行う。例えば、押出機を用いる場合、バレル温度、容量出力は、典型的に、剪断を限定するように、したがって、一つまたは複数の治療薬の実質的な分解を妨げるように制御される。例えば、治療薬および予備混合された組成物は、二軸スクリュー押出機を用いて、実質的により低い温度（例えば、100〜105℃）で、および実質的に低減した容量出力（概して、200 cc／分未満の容量出力に相当する、例えば、全容量の30％未満）を用いて、混合／配合することができる。この加工温度は、ブピバカインおよびクロニジンの融点より十分に低いということが注目される。というのも、融点温度またはそれより高い温度での加工は、実質的な治療薬分解を引き起こすであろうという理由のためである。更に、特定の態様において、加工温度は、治療薬を含めた、組成物中の全ての生物活性化合物の融点より低いであろうということが注目される。配合後、得られたデポーを、同様に低減した温度および剪断の条件下で、所望の形に成形する。
【０１４０】
他の態様において、一つまたは複数の生物分解性ポリマーおよび一つまたは複数の治療薬を、非熱可塑性技術を用いて予備混合する。例えば、生体適合性ポリマーは、一つまたは複数の溶媒種を含有する溶媒系中に溶解させることができる。所望の物質（例えば、放射線不透過性剤、治療薬、または放射線不透過性剤および治療薬双方）はいずれも、その溶媒系中に同様に溶解または分散させることができる。次に、溶媒を、得られた溶液／分散液から除去して、固形材料を形成させる。次に、得られた固形材料は、所望ならば、追加の熱可塑性加工（例えば、押出）用に造粒することができる。
【０１４１】
別の例として、治療薬は、溶媒系中に溶解または分散させることができ、次に、それを、先在する薬剤デポーに適用し（先在する薬剤デポーは、溶液および熱可塑性加工技術を含めた様々な技術を用いて成形することができ、そしてそれは、放射線不透過性剤および／または粘度増強剤を含めた様々な添加剤を含むことができる）、そこで、治療薬を薬剤デポー上または中に吸収させる。上のように、次に、得られた固形材料は、所望ならば、追加の加工用に造粒することができる。
【０１４２】
典型的に、押出法は、一つまたは複数の生体適合性ポリマー、一つまたは複数の治療薬および一つまたは複数の放射線不透過性剤を含む薬剤デポーを成形するのに用いることができる。同時押出を用いることもできるが、それは、同じまたは異なった層または領域を含む薬剤デポー（例えば、即時および／または持続薬剤放出を可能にする体液透過性を有する一つまたは複数のポリマー性マトリックス層または領域を含む構造）を製造するのに用いることができる成形法である。多領域デポーも、同時射出または逐次射出成形技術などの他の加工および成形技術によって成形することができる。
【０１４３】
様々な態様において、熱可塑性加工から出現することができるデポー（例えば、リボン、ペレット、ストリップ等）を冷却する。冷却法の例には、空気冷却および／または冷却浴中浸漬が含まれる。いくつかの態様において、水浴を用いて、押出デポーを冷却する。しかしながら、ブピバカイン（bupivicaine）およびクロニジンなどの水溶性治療薬を用いる場合、浸漬時間は、浴中への治療薬の不必要な減少を免れるように最小限にするべきである。
【０１４４】
様々な態様において、浴から出した後に周囲温または温エアジェットの使用による水または水分の即時除去も、デポー表面上の薬剤の再結晶を妨げるであろうし、したがって、これが望まれない放出プロフィールであるとしても、埋込みまたは挿入時の高薬剤用量「初期バースト」または「ボーラス用量」を制御するかまたは最小限にするであろう。
【０１４５】
様々な態様において、薬剤デポーは、薬剤にポリマーを混合または噴霧後、デポーを所望の形状に成形することによって製造することができる。
【実施例】
【０１４６】
実施例1：全薬剤負荷％の範囲を変化させること
材料：
50：50のラクチド対グリコリドモル比（PLGA50501A）、0.12の固有粘度数および酸末端付きポリマー鎖末端を有するポリ（d,lラクチド-コ-グリコリド）を、Lakeshore Biomaterials（Birmingham, AL）より購入した。ブピバカイン塩基を、Orgamol（スイス）より購入した。クロニジンHClを、Spectrum Chemicals（Gardena, CA）より購入した。550の平均分子量を有するメトキシポリエチレングリコール（mPEG）を、Sigma-Aldrichより購入した。メタノールも、Sigma-Aldrichより購入した。
【０１４７】
方法：
噴霧乾燥クロニジンHClの製造：クロニジンHClを、メタノール中に溶解させて、12％（w／w）溶液を生じた。その溶液を、Buchi B-290 Mini Spray Dryer（Buchi Laboratorium AG、スイス）中で、120 kHz Sono-Tek超音波ノズル（Sono-Tek Corp., Milton, NY）を用いて噴霧乾燥させた。加工パラメーターは、次のように設定した。すなわち、入口温度（70℃）、アスピレーター（80％）、窒素入口（50 mm）、噴霧流量（80 mL／時）および超音波発生器（0.8ワット）。噴霧乾燥粉末を集め、そして70℃および15 mmHg減圧下で更に24時間乾燥させた。
【０１４８】
溶融押出ロッドの製造：3種類の製剤を、溶融押出用に調製した。製剤は全て、80マイクロメートル篩フィルターを有するRetsch（Retsch GmbH、ドイツ）ローターミルを用いて粉末へと粉砕されたPLGA50501Aを含有した。第一のこのような製剤は、30％（w／w）PLGA50501A粉末、5％（w／w）噴霧乾燥クロニジンHCl、55％（w／w）ブピバカイン塩基および10％（w／w）mPEGを含有した（60％薬剤）。第二の製剤は、60％（w／w）PLGA50501A粉末、5％（w／w）噴霧乾燥クロニジンHCl、25％（w／w）ブピバカイン塩基および10％（w／w）mPEGを含有した（30％薬剤）。第三の製剤は、80％（w／w）PLGA50501A粉末、5％（w／w）噴霧乾燥クロニジンHCl、5％（w／w）ブピバカイン塩基および10％（w／w）mPEGを含有した（10％薬剤）。それら製剤の累積ブピバカイン放出％を、図9Aに示し、そして製剤の累積クロニジン放出％を、図9Bに示す。製剤は全て、スパチュラで乾式混合後、Haake Mini-Lab二軸スクリュー押出機（Thermo Fischer Scientific, Waltham, MA）中に供給した。押出機設定は、次のようであった。すなわち、30％および10％薬剤製剤には70℃および30 RPM、そして60％薬剤製剤には85℃および30 RPM。製剤は全て、1.5 mm直径ダイから押出した。
【０１４９】
リボン製造：押出製剤を、50℃に設定されたCarver Laboratory Heat Press（Carver, Inc., Wabash, IN）を用いてプレスして、所望の厚みのシートにした。それらシートを、レーザーブレードで切断して、所望の寸法のリボンを成形した。各々の製剤の寸法は、9 mm×3 mm×1 mm（L×W×H）である。
【０１５０】
in vitro薬剤溶離試験：各々のリボン製剤を、薬剤溶離試験について三重反復試験で調べ、20 mLシンチレーションバイアル中に入れた。それらリボン製剤を、0.5％（w／w）ドデシル硫酸ナトリウムを含む10 mLのリン酸緩衝液pH7.4中において37℃で穏やかに撹拌しながらインキュベートした。予め選択された時点で、その緩衝液を分析用に取り出し、新しい緩衝液で置き換えた。薬剤含有量を、Molecular Devices SpectraMax M2（Sunnyvale, CA）プレートリーダーによって、ブピバカインおよびクロニジンそれぞれについて260 nmおよび226 nmで定量した。
【０１５１】
図9A・9Bは、同じ製剤中の滅菌済みブピバカインおよびクロニジンの累積放出百分率のin vitro研究のグラフによる図示である。図9Aは、それら製剤の累積ブピバカイン放出％を示す。ここでは、クロニジンwt％を一定に保持し、そしてブピバカインのwt％薬剤デポー負荷量を変化させた。概して、クロニジンwt％は、ブピバカインの放出に作用することはなかった。5％クロニジンおよび5％ブピバカインの薬剤負荷量を有する製剤は、最初の2日以内に、100％を超えるブピバカイン放出があった（初期バースト作用）。これら製剤は、きわめて少ない薬剤負荷量を有した。5％クロニジンおよび25％ブピバカインの薬剤負荷量を有する製剤は、最初の2日以内に、100％を超えるブピバカイン放出があった。少ない厚み（0.5 mm）を有する製剤は、同じ組成を有するが、より高度な厚み（1 mm）を有する製剤よりも速いブピバカイン放出を有した。5％クロニジンおよび25％ブピバカインの薬剤負荷量を有する製剤（1 mm厚）は、6日以内に100％を超える放出があった。5％クロニジンおよび55％ブピバカインの薬剤負荷量を有する製剤（1 mm厚）は、17日以内に100％を超える放出があった。5％クロニジンおよび55％ブピバカインの薬剤負荷量を有する製剤（0.5 mm厚）は、15日以内に100％を超える放出があった。概して、薬剤負荷量を増加させることは、作用持続期間を増加させ、そしてデポーの厚みを増加させることは、放出を延長する。これら製剤は、POPを予防し、処置し、または抑制するのに用いることができる。
【０１５２】
図9Bは、それら製剤の累積クロニジン放出％を示す。ここでは、クロニジンwt％を一定に保持し、そしてブピバカインのwt％薬剤デポー負荷量を変化させた。概して、クロニジンwt％は、ブピバカインの放出に作用することはなかった。全ての製剤が、1〜6日以内にクロニジン負荷量の100％を放出した。概して、デポーの厚みを増加させることは、薬剤放出を延長した。1：11、1：5および1：1の間のクロニジン：ブピバカイン比を保持することは、ブピバカインの薬剤放出に有意に影響を与えることはなかった。
【０１５３】
実施例2：ブピバカイン塩基：クロニジンHCl比を変化させること。
材料：
50：50のラクチド対グリコリドモル比（PLGA50501A）、0.12の固有粘度数および酸末端付きポリマー鎖末端を有するポリ（d,lラクチド-コ-グリコリド）を、Lakeshore Biomaterials（Birmingham, AL）より購入した。ブピバカイン塩基を、Orgamol（スイス）より購入した。クロニジンHClを、Spectrum Chemicals（Gardena, CA）より購入した。550の平均分子量を有するメトキシポリエチレングリコール（mPEG）を、Sigma-Aldrichより購入した。メタノールも、Sigma-Aldrichより購入した。
【０１５４】
方法：
噴霧乾燥クロニジンHClの製造：クロニジンHClを、メタノール中に溶解させて、12％（w／w）溶液を生じた。その溶液を、Buchi B-290 Mini Spray Dryer（Buchi Laboratorium AG、スイス）中で、120 kHz Sono-Tek超音波ノズル（Sono-Tek Corp., Milton, NY）を用いて噴霧乾燥させた。加工パラメーターは、次のように設定した。すなわち、入口温度（70℃）、アスピレーター（80％）、窒素入口（50 mm）、噴霧流量（80 mL／時）および超音波発生器（0.8ワット）。噴霧乾燥粉末を集め、そして70℃および15 mmHg減圧下で更に24時間乾燥させた。
【０１５５】
溶融押出ロッドの製造：3種類の製剤を、溶融押出用に調製した。製剤は全て、80マイクロメートル篩フィルターを有するRetsch（Retsch GmbH、ドイツ）ローターミルを用いて粉末へと粉砕されたPLGA50501Aを含有した。第一のこのような製剤は、80％（w／w）PLGA50501A粉末、5％（w／w）噴霧乾燥クロニジンHCl、25％（w／w）ブピバカイン塩基および10％（w／w）mPEGを含有した（1：5比）。第二の製剤は、80％（w／w）PLGA50501A粉末、2％（w／w）噴霧乾燥クロニジンHCl、25％（w／w）ブピバカイン塩基および10％（w／w）mPEGを含有した（1：12.5比）。第三の製剤は、80％（w／w）PLGA50501A粉末、1％（w／w）噴霧乾燥クロニジンHCl、25％（w／w）ブピバカイン塩基および10％（w／w）mPEGを含有した（1：25比）。これら製剤のin vitro溶離プロフィールを、図10Aおよび10Bに示す。製剤は全て、スパチュラで乾式混合後、Haake Mini-Lab二軸スクリュー押出機（Thermo Fischer Scientific, Waltham, MA）中に供給した。押出機設定は、70℃および30 RPMで設定し、そして1.5 mm直径ダイから押出した。
【０１５６】
リボン製造：押出製剤を、50℃に設定されたCarver Laboratory Heat Press（Carver, Inc., Wabash, IN）を用いてプレスして、所望の厚みのシートにした。それらシートを、レーザーブレードで切断して、所望の寸法のリボンを成形した。各々の製剤の寸法は、9 mm×3 mm×1 mm（L×W×H）である。
【０１５７】
in vitro薬剤溶離試験：各々のリボン製剤を、薬剤溶離試験について三重反復試験で調べ、20 mLシンチレーションバイアル中に入れた。それらリボン製剤を、0.5％（w／w）ドデシル硫酸ナトリウムを含む10 mLのリン酸緩衝液pH7.4中において37℃で穏やかに撹拌しながらインキュベートした。予め選択された時点で、その緩衝液を分析用に取り出し、新しい緩衝液基剤で置き換えた。薬剤含有量を、Molecular Devices SpectraMax M2（Sunnyvale, CA）プレートリーダーによって、ブピバカインおよびクロニジンそれぞれについて260 nmおよび226 nmで定量した。
【０１５８】
図10Aは、同じ製剤中の滅菌済みブピバカインおよびクロニジンの累積放出百分率のin vitro研究のグラフによる図示である。ここでは、ブピバカインwt％を一定に保持し、そしてクロニジンのwt％薬剤デポー負荷量を変化させた。全ての製剤が、6日以内にブピバカイン負荷量の100％を放出した。放出プロフィールは類似していた。したがって、1：5、1：12.5および1：25の間のクロニジン：ブピバカイン比を保持することは、ブピバカインの薬剤放出に有意に影響を与えることはなかった。
【０１５９】
図10Bは、同じ製剤中の滅菌済みブピバカインおよびクロニジンの累積放出百分率のin vitro研究のグラフによる図示である。ここでは、ブピバカインwt％を一定に保持し、そしてクロニジンのwt％薬剤デポー負荷量を変化させた。全ての製剤が、6日以内にクロニジン負荷量の約100％を放出した。放出プロフィールは類似していた。したがって、1：5、1：12.5および1：25の間のクロニジン：ブピバカイン比を保持することは、クロニジンの薬剤放出に有意に影響を与えることはなかった。
【０１６０】
実施例3：積層リボン製剤
材料：
50：50のラクチド対グリコリドモル比（PLGA50501A）、0.12の固有粘度数および酸末端付きポリマー鎖末端を有するポリ（d,lラクチド-コ-グリコリド）を、Lakeshore Biomaterials（Birmingham, AL）より購入した。ブピバカイン塩基を、Orgamol（スイス）より購入した。クロニジンHClを、Spectrum Chemicals（Gardena, CA）より購入した。550の平均分子量を有するメトキシポリエチレングリコール（mPEG）を、Sigma-Aldrichより購入した。メタノールも、Sigma-Aldrichより購入した。
【０１６１】
方法：
噴霧乾燥クロニジンHClの製造：クロニジンHClを、メタノール中に溶解させて、12％（w／w）溶液を生じた。その溶液を、Buchi B-290 Mini Spray Dryer（Buchi Laboratorium AG、スイス）中で、120 kHz Sono-Tek超音波ノズル（Sono-Tek Corp., Milton, NY）を用いて噴霧乾燥させた。加工パラメーターは、次のように設定した。すなわち、入口温度（70℃）、アスピレーター（80％）、窒素入口（50 mm）、噴霧流量（80 mL／時）および超音波発生器（0.8ワット）。噴霧乾燥粉末を集め、そして70℃および15 mmHg減圧下で更に24時間乾燥させた。
【０１６２】
溶融押出ロッドの製造：4種類の製剤を、溶融押出用に調製した。製剤は全て、80マイクロメートル篩フィルターを有するRetsch（Retsch GmbH、ドイツ）ローターミルを用いて粉末へと粉砕されたPLGA50501Aを含有した。第一のこのような製剤は、80％（w／w）PLGA50501A粉末、5％（w／w）噴霧乾燥クロニジンHClおよび10％（w／w）mPEGを含有した（5％クロニジンHCl）。第二の製剤は、35％（w／w）PLGA50501A粉末、55％（w／w）ブピバカイン塩基および10％（w／w）mPEGを含有した（55％ブピバカイン塩基）。第三の製剤は、65％（w／w）PLGA50501A粉末、25％（w／w）ブピバカイン塩基および10％（w／w）mPEGを含有した（25％ブピバカイン塩基）。第四の製剤は、85％（w／w）PLGA50501A粉末、5％（w／w）ブピバカイン塩基および10％（w／w）mPEGを含有した（5％ブピバカイン塩基）。
【０１６３】
図11A・11Bは、実施例3の製剤について、同じ製剤中の滅菌済みブピバカインおよびクロニジンの累積放出百分率のin vitro研究のグラフによる図示である。ここでは、クロニジンwt％を一定に保持し、そしてブピバカインのwt％薬剤デポー負荷量を変化させた。
【０１６４】
製剤は全て、スパチュラで乾式混合後、Haake Mini-Lab二軸スクリュー押出機（Thermo Fischer Scientific, Waltham, MA）中に供給した。押出機設定は、次のようであった。すなわち、25％ブピバカイン、5％ブピバカインおよび5％クロニジン製剤には70℃および30 RPM、そして55％ブピバカイン製剤には85℃および30 RPM。製剤は全て、1.5 mm直径ダイから押出した。
【０１６５】
リボン製造：押出製剤を、50℃に設定されたCarver Laboratory Heat Press（Carver, Inc., Wabash, IN）を用いてプレスして、所望の厚みのシートにした。それらシートを、レーザーブレードで切断して、所望の寸法のリボンを成形した。各々の製剤の寸法は、（L×W×H）である。全3種類のブピバカイン製剤について、9 mm×3 mm×1 mm、そしてクロニジン製剤について、9 mm×3 mm×0.25 mm。積層リボンを、3種類のブピバカイン製剤各々の上に一つのクロニジンリボンを直接的に置くことによって製造した。二つのリボンを定位置に連結するには、穏やかな手圧が必要である。
【０１６６】
in vitro薬剤溶離試験：3種類の積層リボン製剤各々を、薬剤溶離試験について三重反復試験で調べ、20 mLシンチレーションバイアル中に入れた。それらリボン製剤を、0.5％（w／w）ドデシル硫酸ナトリウムを含む10 mLのリン酸緩衝液pH7.4中において37℃で穏やかに撹拌しながらインキュベートした。予め選択された時点で、その緩衝液を分析用に取り出し、新しい緩衝液基剤で置き換えた。薬剤含有量を、Molecular Devices SpectraMax M2（Sunnyvale, CA）プレートリーダーによって、ブピバカインおよびクロニジンそれぞれについて260 nmおよび226 nmで定量した。
【０１６７】
図11Aは、同じ製剤中の滅菌済みブピバカインおよびクロニジンの累積放出百分率のin vitro研究のグラフによる図示である。ここでは、クロニジンのwt％を一定に保持し、そしてブピバカインのwt％薬剤デポー負荷量を変化させた。製剤は、二層リボンに設計した。クロニジン負荷量は、5％で一定に保持した。55％のブピバカイン負荷量を有する製剤は、最長の放出を有し、60％を超えるブピバカインが6日で放出されていた。5％クロニジンおよび5％ブピバカイン（1：1比）を有する薬剤デポーは、全てのブピバカインを1日以内に放出した。5％クロニジンおよび25％ブピバカイン（1：5比）を有する薬剤デポーは、ブピバカインを6日間にわたって一貫して放出した。ブピバカイン薬剤負荷量を増加させることは、放出を延長した。
【０１６８】
図11Bは、同じ製剤中の滅菌済みブピバカインおよびクロニジンの累積放出百分率のin vitro研究のグラフによる図示である。ここでは、クロニジンwt％を一定に保持し、そしてブピバカインのwt％薬剤デポー負荷量を変化させた。全ての製剤が、6日以内にクロニジン負荷量の約100％を放出した。放出プロフィールは類似していた。したがって、1：1、1：5および1：11の間のクロニジン：ブピバカイン比を保持することは、クロニジンの薬剤放出に有意に影響を与えることはなかった。
【０１６９】
実施例4：溶離プロフィールおよびin vivoデータ
ブピバカインおよびクロニジンの特定の製剤を、Brennanラットにおいて調べて、それらのin vivo性能を決定した。これら製剤から得られたin vitro溶離およびin vivoデータを、下の表1に要約する。
【０１７０】
【表１】
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【０１７１】
実施例を通して、表Aのポリマーについての次の内部粘度（IV）表示を用いる。
【０１７２】
【化３】
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【０１７３】
ポリマーのコード中の最後の文字は、末端基を示すものである。例えば、「E」は、エステル末端基を意味し、「A」は、酸末端基を意味する。
例として、100DL7Eは、0.60〜0.80 dL／gの内部粘度を有するポリマーである。それは、エステル末端基を有する100％ポリ（DL-ラクチド）を含有する。それは、Lakeshore Biomaterials, Birmingham, Alabamaより入手可能である。
【０１７４】
図3は、in vivo効力研究用のブピバカイン滅菌済みPOP製剤のugでの累積放出研究のグラフによる図示である。図3において、ブピバカインHCl（7日で2000 mcgを超える）は、ブピバカイン塩基（より遅く、9日間にわたって12500 mcgを超える）よりも速く放出した。図4は、in vivo効力研究用の滅菌済みブピバカインPOP製剤の累積放出百分率の研究のグラフによる図示である。図4において、ブピバカインHCl（7日でほぼ100％）は、ブピバカイン塩基（より遅く、9日間にわたって60％を超える）よりも速く放出した。
【０１７５】
ブピバカイン1および2製剤について、ポリマーは、1か月未満で分解した。その取扱は、リボン（ストリップ）様剤形へと押出しうる展性でそして成形可能な製剤製品を可能にする性質を有した。予備評価として、これら埋込剤製剤の効力を、切開術後疼痛のBrennanラット（rate）モデルで調べた。機械的痛覚過敏を、これら薬剤製剤で処置後の動物モデルにおける疼痛の存在／不存在を評価する行動終点として用いた。Brennanラット切開は、ラット足底面上に行う。埋込剤サイズが、切り口にやや大きくそして埋込み後のラット足内でかさ高になったために、切開の深さおよび長さは、このモデルにおいて、限定因子であった。これは、創傷治癒に影響した。いくつかの埋込剤は、投与後の様々な時点で、切開されている足から失われた。いくつかの被験動物は、埋込剤の損失が原因で、研究から除外した；少数の残りのラットでのそれら製剤の効力の評価は不可能であった。しかしながら、研究を続行した少数のラットのうち、本発明者は、ブピバカイン製剤2の投与後、機械的痛覚過敏の統計的に有意の減少を術後2日目に認めたが、ブピバカイン製剤1では統計的作用が存在しなかった。
【０１７６】
ブピバカイン製剤3について、ポリマーの分解は、少なくとも数か月を要した。
図7は、ブピバカイン1およびブピバカイン2製剤についての、術後1日目、2日目、3日目、4日目、6日目、8日目および10日目に測定されるグラムでの足引っ込め（paw withdrawal）閾値によって測定される、in vivo効力評価を示す。これら測定値は、ブピバカイン被処置動物における機械的痛覚過敏を示すものである。デポーを埋込み後2日に始まって、（＊で示される）有意の疼痛減少が存在した。
【０１７７】
クロニジン製剤についての結果を、下の表2に要約する。
【０１７８】
【表２】
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【０１７９】
図5は、in vivo効力研究用のクロニジンHCl滅菌済みPOP製剤のugでの累積放出研究のグラフによる図示である。図5において、5 wt％クロニジンHCl（9日で450 mcgを超える）は、2.5 wt％クロニジンHCl（9日間にわたって200 mcgを超える）よりも速く放出した。wt％薬剤負荷量が多いほど、放出も大であった。
【０１８０】
図6は、in vivo効力研究用のクロニジンHCl滅菌済みPOP製剤の百分率での累積放出研究のグラフによる図示である。図6において、2.5 wt％クロニジンHCl（薬剤デポーから9日で90％を超える）は、5 wt％クロニジンHCl（薬剤デポーから9日で90％を超える）よりも速く放出した。
【０１８１】
クロニジン1および2双方の製剤について、ポリマーは、1か月未満で分解し、その取扱は、リボン様（ストリップ）剤形へと押出しうる展性でそして成形可能な製品のものであった。クロニジン1およびクロニジン2各々の効力は、切開術後疼痛のBrennanラットモデルで調べた。機械的痛覚過敏を、これら薬剤製剤で処置後の動物モデルの疼痛の存在／不存在を評価する行動終点として用いた。クロニジン1は、処置を受けていないBrennanラットと比較した場合、その投与後2日目および3日目に機械的痛覚過敏の統計的に有意の減少を示した。ところが、クロニジン2は、2日目、3日目および4日目に機械的痛覚過敏の統計的逆転を示した。この予備的in vivo研究は、クロニジン1および2双方の製剤が、Breenラットにおいてクロニジン埋込剤で処置後に機械的刺激へのラットの行動応答によって評価したところ、切開術後疼痛を処置する場合に有効であるということを示した。
【０１８２】
図8は、クロニジン1およびクロニジン2製剤についての、術後1日目、2日目、3日目、4日目、6日目、8日目および10日目に測定されるグラムでの足引っ込め閾値によって測定される、in vivo効力評価を示す。これら測定値は、クロニジン被処置動物における機械的痛覚過敏を示すものである。デポーを埋込み後2日に始まって、（＊で示される）有意の疼痛減少が存在した。
【０１８３】
実施例5
薬剤デポーを、ストリップとして製剤化した。その製剤は、50 wt％のブピバカイン塩基、42 wt％の5050DLG1Aおよび8 wt％のmPEGを含有した。5050DLGの内部粘度は、0.05〜0.15であり、酸末端基を有した。三つの同じ製剤について、in vitro累積および1日放出プロフィールを、滅菌前に調べた。図12A・12Bは、ストリップ形の三つの製剤中の滅菌済みブピバカインの累積放出百分率およびその三製剤の累積平均放出のin vitro研究のグラフによる図示である。各々の製剤は、68％〜88％のブピバカインを14日間にわたって放出し、毎日平均5％〜10％の薬剤を放出した。三製剤の平均累積薬剤放出を、図12Bに示すが、ここでは、75％より大の薬剤が14日で放出した。
【０１８４】
図13A・13Bは、ストリップ形の三製剤における実施例5の滅菌済みブピバカイン製剤の1日放出百分率プロフィールおよびその三製剤の累積平均1日放出のマイクログラム／日でのin vitro研究のグラフによる図示である。各々の薬剤デポーは、1日以内に約3 mg〜4 mgの用量でのブピバカイン放出で初期バースト作用を有した。1日目のバースト後、薬剤デポーは、14日目に薬剤デポーが枯渇するまで、約0.5 mg〜3 mg／日を放出した。
【０１８５】
実施例6
薬剤デポーを、ストリップとして製剤化した。その製剤は、噴霧乾燥された0.5 wt％のクロニジンHCl；25 wt％の5050DLG4A；64.5 wt％の5050DLG1A；および可塑剤として用いられた10 wt％のmPEGを含有した。5050DLGの内部粘度は、0.35〜0.45であり、酸末端基を有した。5050DLGの内部粘度は、0.05〜0.15であり、酸末端基を有した。三つの同じ製剤について、in vitro累積および1日放出プロフィールを、滅菌前に調べた（三重反復試験）。図14A・14Bは、ストリップ形の三つの製剤中の滅菌済みクロニジンの累積放出百分率およびその三製剤の累積平均放出のin vitro研究のグラフによる図示である。各々の製剤は、90％〜100％のクロニジンを14日間にわたって放出した。三製剤の平均累積薬剤放出を、図14Bに示すが、ここでは、95％の薬剤が14日で放出した。
【０１８６】
図15A・15Bは、ストリップ形の三重反復試験製剤において、実施例6のクロニジン製剤の1日放出百分率プロフィールおよびその三重反復試験製剤の累積平均1日放出のマイクログラム／日でのin vitro研究のグラフによる図示である。各々の薬剤デポーは、約1日以内に約45〜60 mcgの用量でのクロニジンHClの放出で初期バースト作用を有した。1日目のバースト放出後、薬剤デポーは、14日目に薬剤デポーが枯渇するまで、大体5〜35 mcg／日を放出した。
【０１８７】
実施例7：ブタ外科手術モデルにおけるブピバカインおよびクロニジン埋込剤のin vivo効力評価：
仔ブタにおける術後疼痛の誘導：仔ブタを、フェイスマスクを介して送達されるイソフルレン／酸素混合物で麻酔した。5 cm長の皮膚・筋膜切開を、右大腿鼡径部に行って、筋肉を無傷のまま保持した。皮膚切り口を、金属製鉗子で閉じた。麻酔持続期間は、10分未満で保持した。切開直後に、それら被験動物の切り口空間中に、対照かまたは薬剤埋込剤を投与した。モルフィン（Mor）を、正対照としてのモルフィン群の被験動物に皮下投与した。
【０１８８】
痛覚脱失評価：クロニジンおよびブピバカイン埋込剤の鎮痛作用を、疼痛行動スコアリングを用いて評価した。疼痛スコアリングシステムは、次の3つの主要カテゴリーの合計であった。
【０１８９】
1.被験動物単独動作性（歩行および発声）
2.被験動物社会的行動
3.ブタがスリング上にとどまった時間長さ
全ての被験動物を、ベースライン（外科手術前3日）および外科手術後1時間および3時間（研究0日目）の時点で観察した。次に、疼痛行動を、更に4日間毎日評価した（研究1日目、2日目、3日目および4日目）。埋込剤を、研究0日目の正に手術直後に、手術創傷床中に投与した。モルフィンは、モルフィン群（Mor）の被験動物に、疼痛評価前1時間に投与した。
【０１９０】
結果：図16は、図12〜15までに記載のブピバカインおよびクロニジン製剤のin vivo効力評価を示す。各々の活性製剤についてより少ないおよびより多い用量デポーを開発し、そしてブタ外科手術モデルにおいて効力について調べた。ブピバカインの目標1日放出は、次のようであった。すなわち、より少ない用量デポーについて25 mg／日、およびより多い用量について50 mg／日。クロニジンを含むより少ないおよびより多い用量製剤も、より少ない用量デポーとして75 mcg／日の放出、およびより多い用量として150 mcg／日の放出で開発した。多かれ少なかれ、このような放出特性を有する製剤を開発した（図12〜15）。次に、これら製剤／デポーを、ブタにおいてin vivoで調べたが、そのデータは、図16に示されている。疼痛スコアは、術後1時間目、3時間目、1日目、2日目、3日目および4日目に測定した。疼痛行動スコアの増加は、研究0日目の術後3時間でピークに達した（対照群：7.83±0.9ポイント）。対照で処置された被験動物の高平均群疼痛スコアは、研究1日目にも観察した。研究2日目に、疼痛行動の自発的回復を観察し、そして術後4日目には、疼痛行動スコアは、ベースライン値と有意に異なることはなかった。
【０１９１】
高レベルを用いたブピバカイン埋込剤での、またはクロニジン埋込剤での処置は、疼痛を減少させる場合、術後3時間および術後1日に有効であった（星印で示される）。この作用は、用量関連性ではなかった。
【０１９２】
結論：この研究の条件下で得られたそしてインライフ（in-life）データに限られた知見を考えると、高レベルのブピバカイン埋込剤で、およびクロニジン埋込剤での処置は、ブタの術後疼痛を減少させる場合に有効であった。
【０１９３】
本明細書中に記載の様々な態様に、本明細書中の教示の精神または範囲から逸脱することなく、様々な修飾および変更を行うことができるということは、当業者に明らかであろう。したがって、様々な態様は、本教示の範囲内の様々な態様の他の修飾および変更を包含するものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【手続補正書】
【提出日】平成22年11月5日(2010.11.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の皮膚下部位への限局送達に有用な埋込可能薬剤デポーであって、治療的有効量のブピバカイン（bupivicaine）またはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を含み、ブピバカイン（bupivicaine）またはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を少なくとも1日の間にわたって放出可能である、前記埋込可能薬剤デポー。
【請求項２】
ポリマーを更に含む、請求項1に記載の埋込可能薬剤デポー。
【請求項３】
ポリマーが、PLGAまたはPOEである、請求項2に記載の埋込可能薬剤デポー。
【請求項４】
ブピバカインが塩基の形であり、そしてクロニジンが塩の形である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の埋込可能薬剤デポー。
【請求項５】
ブピバカインが塩の形であり、そしてクロニジンが塩の形である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の埋込可能薬剤デポー。
【請求項６】
術後疼痛または炎症の処置を必要としている患者の術後疼痛または炎症を治療するかまたは予防するための、皮膚下の標的組織部位で使用する医薬組成物であって、請求項1〜5のいずれか1項に記載の薬剤デポーを含む一つまたは複数の生物分解性薬剤デポーを含み、ここにおいて、該薬剤デポーが、有効量の前記ブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩および前記クロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を3〜12日間にわたって放出する、前記医薬組成物。
【請求項７】
一つまたは複数の薬剤デポーが、有効量のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を5〜10日間にわたって放出する、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項８】
薬剤デポーが、標的組織部位に該薬剤デポーが投与された後、該薬剤デポー中に負荷されたブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩の全量に相対して5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％または99％のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を3〜10日間にわたって放出する、請求項6または7に記載の医薬組成物。
【請求項９】
薬剤デポーが、5 mg〜60 mgのブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩および10μg〜100μgのクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を4〜6時間毎に放出して、術後疼痛または炎症を治療する、請求項6〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
標的組織部位が、筋肉、靱帯、腱、軟骨、椎間板（spinal disc）、脊髄神経根付近の椎間孔空間（spinal foraminal space）、脊椎間関節または滑膜性関節、または脊椎管の少なくとも一つを含む、請求項6〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
薬剤デポーが、少なくとも一つの追加の抗炎症薬または鎮痛薬、少なくとも一つのアナボリックまたは抗異化増殖因子、またはこれらの組合せを含む、請求項6〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩が、ゲル中に懸濁されたミクロパーティクル、ミクロスフェア、マイクロカプセルおよび／またはミクロファイバーを含む複数のデポー中に被包されている、請求項6〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
疼痛または炎症が、整形外科手術、脊椎手術、関節鏡視下手術、腫瘍の切除（a excision of a mass）、ヘルニア修復、脊椎固定、胸部、頸部または腰部外科手術、骨盤手術、またはこれらの組合せに関連している、請求項6〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
薬剤デポーが、ラジオグラフィー画像化を助けるように適合されたラジオグラフィー用マーカーを含む、請求項6〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ラジオグラフィー用マーカーが、バリウム、ビスマス、ヨウ素、タンタラム、タングステン、カルシウムおよび／または金属ビーズを含む、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
術後疼痛または炎症の処置を必要としている患者の術後疼痛または炎症を抑制するための、外科手術前、中または後に、皮膚下の標的組織部位で使用する医薬組成物であって、請求項1〜5のいずれか1項に記載の薬剤デポーを含む一つまたは複数の生物分解性薬剤デポーを含み、有効量のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を3〜12日間にわたって放出する、前記医薬組成物。
【請求項１７】
一つまたは複数の薬剤デポーが、有効量のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を5〜10日間にわたって放出する、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
薬剤デポーが、標的組織部位に該薬剤デポーが投与された後、該薬剤デポー中に負荷されたブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩の全量に相対して5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％または99％のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を3〜10日間にわたって放出する、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
術後疼痛または炎症の処置を必要としている患者の術後疼痛または炎症を予防するかまたは処置するのに有用な埋込可能薬剤デポーであって、請求項1〜5のいずれか1項に記載の薬剤デポーを含み、術後疼痛を予防するかまたは処置するために皮膚下部位に埋込可能であり、有効量のブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩およびクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を3〜12日間にわたって放出する、前記埋込可能薬剤デポー。
【請求項２０】
術後疼痛または炎症の処置を必要としている患者の術後疼痛または炎症を処置するかまたは予防するための、標的部位中で使用する医薬組成物であって、第一生物分解性薬剤デポーおよび第二生物分解性薬剤デポーを含み、ここにおいて、該第一生物分解性薬剤デポーが有効量の前記ブピバカインまたはその薬剤的に許容しうる塩を3〜12日間にわたって放出し、そして該第二生物分解性薬剤デポーがクロニジンまたはその薬剤的に許容しうる塩を3〜12日間にわたって放出する、前記医薬組成物。
【国際調査報告】
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