(57)【要約】  フェノフィブラート剤形などの再分散性フィブラート剤形が開示される。フェノフィブラート剤形などのフィブラート剤形のｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性を評価するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ法も開示される。該方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのヒトの生理学的状態を代表する媒体を利用する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の成分：
フェノフィブラートからなる粒子；および
該粒子表面に吸着した少なくとも１種の表面安定化剤
を含むフェノフィブラート剤形であって、ヒトの生理学的状態を模倣する生物学的に対応する水性媒体中での再調製の際に、該フェノフィブラート粒子が、２０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有する安定した粒径分布を特徴とする、上記剤形。
【請求項２】
ヒトの生理学的状態を模倣する生物学的に対応する水性媒体中での再調製の際のフェノフィブラート粒子の分布の有効平均粒径が、１９００ｎｍ未満、１８００ｎｍ未満、１７００ｎｍ未満、１６００ｎｍ未満、１５００ｎｍ未満、１４００ｎｍ未満、１３００ｎｍ未満、１２００ｎｍ未満、１１００ｎｍ未満、１０００ｎｍ未満、９００ｎｍ未満、８００ｎｍ未満、７００ｎｍ未満、６００ｎｍ未満、５００ｎｍ未満、４００ｎｍ未満、３００ｎｍ未満、２５０ｎｍ未満、２００ｎｍ未満、１００ｎｍ未満、７５ｎｍ未満、および５０ｎｍ未満からなる群より選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
剤形への組み込み前のフェノフィブラート粒子の分布の有効平均粒径が、１９００ｎｍ未満、１８００ｎｍ未満、１７００ｎｍ未満、１６００ｎｍ未満、１５００ｎｍ未満、１４００ｎｍ未満、１３００ｎｍ未満、１２００ｎｍ未満、１１００ｎｍ未満、１０００ｎｍ未満、９００ｎｍ未満、８００ｎｍ未満、７００ｎｍ未満、６００ｎｍ未満、５００ｎｍ未満、４００ｎｍ未満、３００ｎｍ未満、２５０ｎｍ未満、２００ｎｍ未満、１００ｎｍ未満、７５ｎｍ未満、および５０ｎｍ未満からなる群より選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項４】
ヒトの生理学的状態を模倣する生物学的に対応する水性媒体中の再調製の際のフェノフィブラート粒子の分布の有効平均粒径および剤形への組み込み前のフェノフィブラート粒子の分布の有効平均粒径が、２０００ｎｍ未満、１９００ｎｍ未満、１８００ｎｍ未満、１７００ｎｍ未満、１６００ｎｍ未満、１５００ｎｍ未満、１４００ｎｍ未満、１３００ｎｍ未満、１２００ｎｍ未満、１１００ｎｍ未満、１０００ｎｍ未満、９００ｎｍ未満、８００ｎｍ未満、７００ｎｍ未満、６００ｎｍ未満、５００ｎｍ未満、４００ｎｍ未満、３００ｎｍ未満、２５０ｎｍ未満、２００ｎｍ未満、１００ｎｍ未満、７５ｎｍ未満、および５０ｎｍ未満からなる群より選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項５】
ヒトの生理学的状態を模倣する生物学的に対応する水性媒体中での再調製の際のフェノフィブラート粒子の粒径分布の第１の測定基準および剤形への組み込み前のフェノフィブラート粒子の粒径分布の第２の測定基準が、該第１および第２の測定基準が同じ測定基準である場合に、約５００％未満しか異ならない、請求項１に記載の剤形。
【請求項６】
再調製された粒子分布の測定基準が、剤形への組み込み前のフェノフィブラート粒子の粒子分布の同一測定基準と比較された場合に、１０％未満、１５％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、３５％未満、４０％未満、４５％未満、５０％未満、５５％未満、６０％未満、６５％未満、７０％未満、７５％未満、８０％未満、８５％未満、９０％未満、９５％未満、１００％未満、１２５％未満、１５０％未満、１７５％未満、２００％未満、２２５％未満、２５０％未満、２７５％未満、３００％未満、３２５％未満、３５０％未満、３７５％未満、４００％未満、４２５％未満、４５０％未満、または４７５％未満である、請求項５に記載の剤形。
【請求項７】
ヒトの生理学的状態を模倣する生物学的に対応する水性媒体中での再調製の際に、フェノフィブラート粒子が分散して、１０ミクロン、９ミクロン、８ミクロン、７ミクロン、６ミクロン、５ミクロン、４ミクロン、３ミクロン、２ミクロン、１ミクロン、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ、１００ｎｍ、および５０ｎｍからなる群より選択されるサイズ未満のＤ９０を有する粒子分布を形成する、請求項１に記載の剤形。
【請求項８】
剤形への組み込み前のフェノフィブラート粒子が、１ミクロン、８００ｎｍ、６００ｎｍ、４００、および２００ｎｍ未満からなる群より選択される有効平均粒径を特徴とする粒径分布を有し、かつヒトの生理学的状態を模倣する生物学的に対応する媒体中での再調製の際に、該粒子が、５ミクロン、４ミクロン、３ミクロン、２ミクロン、および１ミクロン未満からなる群より選択されるＤ９０を特徴とする粒径分布を有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項９】
ヒトの生理学的状態を模倣する生物学的に対応する媒体が、強酸の電解質溶液、強塩基の電解質溶液、弱酸の電解質溶液、弱塩基の電解質溶液、それらの塩、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項１０】
電解質溶液が、約０．００１〜約０．１Ｍの濃度を有するＨＣｌ溶液、約０．００１〜約０．２Ｍの濃度を有するＮａＣｌ溶液、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項９に記載の剤形。
【請求項１１】
電解質溶液が、約０．１Ｍ以下のＨＣｌ、約０．０１Ｍ以下のＨＣｌ、約０．００１Ｍ以下のＨＣｌ、約０．２Ｍ以下のＮａＣｌ、約０．０１Ｍ以下のＮａＣｌ、約０．００１Ｍ以下のＮａＣｌ、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１０に記載の剤形。
【請求項１２】
フェノフィブラートが、結晶性フェノフィブラート、半結晶性フェノフィブラート、および非晶質フェノフィブラートからなる群より選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項１３】
以下の特徴：
（ａ）  他の賦形剤を含まないフェノフィブラートおよび少なくとも１種の表面安定化剤の総混合重量に基づいて、約９９．５重量％〜約０．００１重量％、約９５重量％〜約０．１重量％、および約９０重量％〜約０．５重量％からなる群より選択される量のフェノフィブラート粒子が存在するか；
（ｂ）  他の賦形剤を含まないフェノフィブラートおよび少なくとも１種の表面安定化剤の総混合乾燥重量に基づいて、約０．５重量％〜約９９．９９９重量％、約５重量％〜約９９．９重量％、および約１０重量％〜約９９．５重量％からなる群より選択される量の少なくとも１種の表面安定化剤が存在するか；または
（ｃ）  （ａ）および（ｂ）の組み合わせ
である、請求項１に記載の剤形。
【請求項１４】
少なくとも１種の表面安定化剤が、非イオン性表面安定化剤、イオン性表面安定化剤、カチオン性表面安定化剤、アニオン性表面安定化剤、および両性イオン性表面安定化剤からなる群より選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項１５】
少なくとも１種の表面安定化剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリオキシエチレンステアラート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタラート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホスクシナート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホナート、ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物、ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、デカノイル−Ｎメチルグルカミド；ｎ−デシルｂ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシルｂ−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシルｂ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシルｂ−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチルｂ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチルｂ−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシルｂ−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノイルｂ−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−ｂ−Ｄ−グルコピラノシド；オクチルｂ−Ｄ−チオグルコピラノシド；リゾチーム、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、カチオン性ポリマー、カチオン性バイオポリマー、カチオン性多糖、カチオン性セルロース化合物（cellulosics）、アルギナート、カチオン性非ポリマー性化合物、カチオン性リン脂質、カチオン性脂質、臭化ポリメチルメタクリラートトリメチルアンモニウム、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリラートジメチルスルファート、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ホスホニウム化合物、４級（quarternary）アンモニウム化合物、臭化ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウム、塩化ココナツトリメチルアンモニウム、臭化ココナツトリメチルアンモニウム、塩化ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウム、臭化ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化臭化デシルジメチ��ヒドロキシエチルアンモニウム、塩化臭化Ｃ１２−１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化臭化Ｃ１２−１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、臭化ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルファート、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウム、臭化ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウム、塩化Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１８）ジメチルベンジルアンモニウム、塩化Ｎ−アルキル（Ｃ１４−１８）ジメチル−ベンジルアンモニウム、塩化Ｎ−テトラデシリドメチルベンジルアンモニウム一水和物（N-tetradecylidmethylbenzyl ammonium chloride monohydrate）、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化Ｎ−アルキルおよび（Ｃ１２−１４）ジメチルｌ−ナプチルメチルアンモニウム（N-alkyl and (C12-14) dimethyl l-napthylmethyl ammonium chloride）、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル−トリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシ化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩（ethoxylated alkyamidoalkyldialkylammonium salt）、エトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウム、塩化Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１４）ジメチル１ナフチルメチルアンモニウム、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化Ｃ１２トリメチルアンモニウム、臭化Ｃ１５トリメチルアンモニウム、臭化Ｃ１７トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ポリ−ジアリルジメチルアンモニウム（ＤＡＤＭＡＣ）、塩化ジメチルアンモニウム、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、４級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物（stearalkonium chloride compounds）、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、４級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−７、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化４級アクリルアミド、メチル化４級ポリマー、およびカチオン性グアールからなる群より選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項１６】
少なくとも１種の表面安定化剤が３種の表面安定化剤である、請求項１に記載の剤形。
【請求項１７】
３種の表面安定化剤が、ヒプロメロース、ジオクチルナトリウムスルホスクシナート、およびラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１６に記載の剤形。
【請求項１８】
ヒプロメロースと（ジオクチルナトリウムスルホスクシナートおよびラウリル硫酸ナトリウム）の比が約１：０．３０〜１：０．４５である、請求項１７に記載の剤形。
【請求項１９】
スクロースをさらに含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項２０】
摂食状態の被験体と比較された絶食状態の被験体への剤形の投与が、４５％未満しか異ならないＣｍａｘを生じさせる、請求項１に記載の剤形。
【請求項２１】
絶食状態の被験体への剤形の投与が摂食状態の被験体への剤形の投与と生物学的に同等である、請求項１に記載の剤形。
【請求項２２】
生物学的同等性が以下の特徴：
（ａ）  ８０％〜１２５％の範囲のＡＵＣおよびＣｍａｘの９０％信頼区間、または
（ｂ）  ８０％〜１２５％の範囲のＡＵＣの９０％信頼区間および７０％〜１４３％の範囲のＣｍａｘの９０％信頼区間
によって確立される、請求項２１に記載の剤形。
【請求項２３】
以下：
（ａ）  経口、肺、耳、直腸、眼（opthalmic）、結腸、非経口、槽内、腹腔内、局所（local）、頬内、鼻、膣、および局所（topical）投与からなる群より選択される投与用に；
（ｂ）  液体分散液、経口懸濁液、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、錠剤、カプセル、乾燥粉末、複合顆粒（multiparticulate）、スプリンクル（sprinkle）、サシェ（sachet）、ロゼンジ、およびシロップからなる群より選択される剤形に；
（ｃ）  固体剤形、液体剤形、半液体剤形、即時放出製剤、改変放出（modified release）製剤、制御放出製剤、高速融解製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、および即時放出および制御放出の混合製剤からなる群より選択される剤形に；または
（ｄ）  （ａ）〜（ｃ）の剤形の任意の組み合わせに
製剤化された、請求項１に記載の剤形。
【請求項２４】
１種以上の製薬上許容される賦形剤、担体、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項２５】
抗高血糖剤、スタチン、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター、および降圧剤からなる群より選択される１種以上の活性剤をさらに含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項２６】
活性剤がメトホルミンである、請求項２５に記載の剤形。
【請求項２７】
降圧剤が、利尿剤、ベータブロッカー、アルファブロッカー、アルファ−ベータブロッカー、交感神経インヒビター、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、カルシウムチャネルブロッカー、アンギオテンシン受容体ブロッカーからなる群より選択される、請求項２５に記載の剤形。
【請求項２８】
スタチンまたはＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、ロバスタチン；プラバスタチン；シンバスタチン；ベロスタチン（velostatin）；アトルバスタチン、６−［２−（置換−ピロール−１−イル）アルキル］ピラン−２−オン、フルバスタチン、フルインドスタチン（fluindostatin）、メバロノラクトン（mevalonolactone）誘導体のピラゾールアナログ、リバスタチン（rivastatin）、ピリジルジヒドロキシヘプテン酸、３−置換ペンタン二酸誘導体、ジクロロ酢酸、メバロノラクトンのイミダゾールアナログ、３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパンホスホン酸誘導体、２，３−ジ−置換ピロール誘導体、２，３−ジ−置換フラン誘導体、２，３−ジ−置換チオフェン誘導体フラン、メバロノラクトンのナフチルアナログ、オクタヒドロナフタレン、メビノリンのケトアナログ、ホスフィン酸化合物、ロスバスタチン、およびピタバスタチンからなる群より選択される、請求項２５に記載の剤形。
【請求項２９】
スタチンまたはＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターがシンバスタチンである、請求項２５に記載の剤形。
【請求項３０】
ナノ粒子化フェノフィブラート剤形のｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性を評価するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ再分散性（redispersability）法であって、以下のステップ：
（ａ）  粒子およびその表面に吸着した少なくとも１種の表面安定化剤を含むフェノフィブラート分散物を製剤化するステップ；
（ｂ）  ステップ（ａ）の分散形態の粒径分布の測定基準を特性決定するステップ；
（ｃ）  ステップ（ａ）の分散物を用いて固体剤形を形成させるステップ；
（ｄ）  ｉｎ  ｖｉｖｏでのヒトの所望の生理学的状態を模倣する生物学的に対応する水性媒体を選択するステップ；
（ｅ）  選択された生物学的に対応する水性媒体中にステップ（ｃ）の固体剤形を分散させるステップ；
（ｆ）  ステップ（ｅ）の分散した固体剤形の粒径分布の測定基準を特性決定するステップ；および
（ｇ）  ステップ（ｆ）からの再分散した固体剤形の粒径分布の特性を、ステップ（ｂ）のフェノフィブラート分散物の粒径分布の特性に対して分析し、それにより該固体剤形のｉｎ  ｖｉｖｏでの分散性を相関させるステップ
を含む、上記方法。
【請求項３１】
ステップ（ｂ）の測定基準が所定の粒径未満のフェノフィブラート粒子の定量化を含み、ステップ（ｆ）の測定基準が所定の粒径未満のフェノフィブラート粒子の定量化を含み、かつステップ（ｇ）が、ステップ（ｂ）から得られた粒径を、ステップ（ｇ）から得られた粒径に対して分析するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ステップ（ｂ）の測定基準がステップ（ａ）の分散物の粒子分布の有効平均粒径の特定を含み、かつステップ（ｆ）の測定基準が、ステップ（ｄ）の再分散したフェノフィブラート固体剤形の粒子分布の有効平均粒径の特定を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
ステップ（ｆ）の測定基準をステップ（ｂ）の測定基準に対して比較することによって固体剤形のｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性を相関させるステップ（ｇ）をさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
相関させるステップが、ステップ（ｆ）の測定基準とステップ（ｂ）の測定基準との間の差異が、１５％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、３５％未満、４０％未満、４５％未満、５０％未満、５５％未満、６０％未満、６５％未満、７０％未満、７５％未満、８０％未満、８５％未満、９０％未満、９５％未満、１００％未満、１２５％未満、１５０％未満、１７５％未満、２００％未満、２２５％未満、２５０％未満、約２７５％未満、３００％未満、３２５％未満、３５０％未満、３７５％未満、４００％未満、４２５％未満、４５０％未満、または４７５％未満であることを算出するステップを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
相関させるステップが、再分散したフェノフィブラート固体剤形のフェノフィブラート粒子の９０％が約１０ミクロン未満の粒径である場合のフェノフィブラート固体剤形のｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性を特定するステップを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
相関させるステップが、再分散したフェノフィブラート固体剤形が２０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有する場合のフェノフィブラート固体剤形のｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性を特定するステップを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
ｉｎ  ｖｉｖｏでのヒトの所望の生理学的状態を模倣する生物学的に対応する水性媒体が、強酸、強塩基、弱酸、弱塩基、およびそれらの塩の電解質溶液、ならびに強酸、強塩基、弱酸、弱塩基、およびそれらの塩の混合物からなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
電解質溶液が、約０．００１〜約０．１Ｍの濃度を有するＨＣＩ溶液、約０．００１〜約０．２Ｍの濃度を有するＮａＣｌ溶液、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
電解質溶液が、約０．１Ｍ以下のＨＣｌ、約０．０１Ｍ以下のＨＣｌ、約０．００１Ｍ以下のＨＣｌ、約０．２Ｍ以下のＮａＣｌ、約０．０１Ｍ以下のＮａＣｌ、約０．００１Ｍ以下のＮａＣｌ、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高速の再分散性を有する、フェノフィブラート組成物などのフィブラート組成物に関する。フェノフィブラート剤形などのフィブラート剤形のｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性を評価するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ法も開示される。該方法は、好ましくはｉｎ  ｖｉｖｏでのヒトの生理学的状態を模倣する生物学的に対応する水性媒体中でフィブラート剤形の再分散性を評価するステップを含む。
【背景技術】
【０００２】
Ａ．  フェノフィブラートに関する背景
本発明の組成物は、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートを含む。２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、１−メチルエチルエステルとしても知られるフェノフィブラートは脂質調節剤である。該化合物は水に不溶性である。The Physicians' Desk Reference, 56th Ed., pp. 513-516 (2002)を参照されたい。
【０００３】
種々の臨床研究では、高レベルの総コレステロール（総−Ｃ）、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、およびアポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）、ＬＤＬ膜複合体がヒトアテローム性動脈硬化症と関連していることが実証されている。同様に、低レベルの高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）およびその輸送複合体、アポリポタンパク質Ａ（ａｐｏＡ２およびａｐｏＡＩＩ）はアテローム性動脈硬化症の発症と関連している。疫学的研究では、心血管の罹患率および死亡率が、総−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、およびトリグリセリドのレベルと正比例して変動し、かつＨＤＬ−Ｃのレベルと反比例して変動することが確立されている。さらに、血液中の高レベルのトリグリセリドおよび超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）と称されるコレステロール型は膵炎の可能性の増加と関連している。膵炎は膵臓の炎症であり、重度の胃痛および死さえ招きうる。
【０００４】
フェノフィブラートの活性代謝産物であるフェノフィブリン酸（fenofibric acid）は、治療される患者の総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、アポリポタンパク質Ｂ、総トリグリセリド、およびトリグリセリドリッチリポタンパク質（ＶＬＤＬ）の減少を生じさせる。さらに、フェノフィブラートで治療すると、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）およびアポリポタンパク質ａｐｏＡＩおよびａｐｏＡＩＩが増加する。The Physicians' Desk Reference, 56th Ed., pp. 513-516 (2002)を参照されたい。
【０００５】
血液中の脂肪のタイプを減らすのに役立ち、かつ、特に、トリグリセリドおよびＶＬＤＬを減少させるのに特に有用なフェノフィブラートは、ＡＮＴＡＲＡＴＭ（Reliant Pharmaceuticals, Inc.）、ＬＯＦＩＢＲＡＴＭ（Gate Pharmaceuticals）、ＴＲＩＧＬＩＤＥ（登録商標）（SkyePhanna plc/First Horizon Pharmaceutical Corp.）、およびＴＲＩＣＯＲ（登録商標）（Abbott Laboratories, Inc.）の商品名で市販されている。カナダでは、フェノフィブラートはまた、ＬＩＰＩＤＩＬ  ＭＩＣＲＯ（登録商標）（Fournier Laboratories）およびＬＩＰＩＤＩＬ  ＳＵＰＲＡ（登録商標）（Fournier Laboratories）の商品名で販売されている。
【０００６】
フェノフィブラートは、例えば、米国特許第３，９０７，７９２号「Phenoxy-Alkyl-Carboxylic Acid Derivatives and the Preparation Thereof」；同第４，８９５，７２６号「Novel Dosage Form of Fenofibrate」；同第６，０７４，６７０号および同第６，２７７，４０５号、ともに「Fenofibrate Pharmaceutical Composition Having High Bioavailability and Method for Preparing It」；同第６，６９６，０８４号「Spray drying process and compositions of fenofibrate」；およびＵＳ２００３／０１９４４４２Ａ１「Insoluble drug particle compositions with improved fasted-fed effects」に記載されている。米国特許第３，９０７，７９２号は、フェノフィブラートを包含するフェノキシ−アルキルカルボン酸化合物のクラスを記載している。米国特許第４，８９５，７２６号は、微粒子化フェノフィブラートを含有しかつ高脂血症（hyerlipidemia）および高コレステロール血症の経口治療に有用なゼラチンカプセル治療用組成物を記載している。米国特許第６，０７４，６７０号は、微粒子化フェノフィブラートおよび少なくとも１種の不活性水溶性担体を含む即時放出フェノフィブラート組成物に言及している。米国特許第４，７３９，１０１号はフェノフィブラートの製造方法を記載している。米国特許第６，２７７，４０５号は、指定の溶解プロファイルを有する微粒子化フェノフィブラート組成物に関する。米国特許第６，６９６，０８４号は、種々のリン脂質（Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  １００Ｈ、およびＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｈを含む）を界面活性物質として用いるフェノフィブラート製剤の調製を記載している。関連出願ＵＳ２００３／０１９４４４２Ａ１で開示されているデータによって教示されるように、米国特許第６，６９６，０８４号のフェノフィブラート組成物は、摂食条件下で投与された場合に、絶食条件と比較して劇的に異なる吸収プロファイルを生じさせ、２パラメータに関するＣｍａｘは６１％異なる。吸収プロファイルまたはＣｍａｘのそのような差異は非常に望ましくない。その理由は、それは、被験体が、最適な吸収を達成するために薬物を食物とともに摂取する必要があることを意味するからである。
【０００７】
さらに、２００２年３月２８日公開の国際公開第ＷＯ０２／２４１９３号「Stabilised Fibrate Microparticles」は、リン脂質を含む微粒子化フェノフィブラート組成物を記載している。最後に、２００２年９月６日公開の国際公開第ＷＯ０２／０６７９０１号「Fibrate-Statin Combinations with Reduced Fed-Fasted Effects」は、リン脂質およびヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼインヒビターまたはスタチンを含む微粒子化フェノフィブラート組成物を記載している。
【０００８】
ＷＯ０１／８０８２８「Improved Water-Insoluble Thug Particle Process」、および国際公開第ＷＯ０２／２４１９３号「Stabilised Fibrate Microparticles」は、水溶性が不十分な薬物の小粒子組成物の製造方法を記載している。該方法は、薬物および１種以上の界面活性剤の混合物を調製し、次いで薬物混合物を水溶性が不十分な薬物の融点以上に加熱することを必要とする。次いで、加熱された懸濁液をホモジナイズする。そのような加熱プロセスの使用は望ましくない。その理由は、薬物をその融点まで加熱すると薬物の結晶構造が破壊されるからである。冷却すると、薬物は非結晶性になるか、または異なるアイソフォームで再結晶し、それによって所望の組成物と物理的および構造的に異なる組成物が生じる。そのような「異なる」組成物は異なる薬理学的特性を有する。これは重大である。その理由は、製剤原料についての米国食品医薬品局（USFDA）の承認は製剤原料が安定でありかつ再現可能な方法で製造されることを必要とするからである。
【０００９】
２００３年２月２０日公開のＷＯ０３／０１３４７４「Nanoparticulate Formulations of Fenofibrate」は、ビタミンＥ  ＴＧＰＳ（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）誘導体化ビタミンＥ）を含むフィブラート組成物を記載している。この参考文献のフィブラート組成物は、平均直径約１００ｎｍ〜約９００ｎｍ（ＷＯ０３／０１３４７４の８ページ１２〜１５行）、３５０〜７５０ｎｍのＤ５０、および５００〜９００ｎｍのＤ９９（ＷＯ０３／０１３４７４の９ページ１１〜１３行）（組成物の粒子の５０％が「Ｄ５０」を下回り、かつ組成物の粒子の９９％がＤ９９を下回る）を有するフィブラートおよびビタミンＥ  ＴＰＧＳの粒子を含む。この参考文献は、上記組成物が、摂食状態で投与された場合に、絶食状態と比較して最小限の変動しか示さないかまたは変動を示さないことを教示しない。
【００１０】
Ｂ．  活性剤の剤形のｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性を評価するための慣用のｉｎ  ｖｉｔｒｏ法に関する背景
経口投与後に薬理学的活性を示す活性剤に関して、該活性剤がまず溶解されて患者の消化管から吸収される必要があることが一般に認められる。活性剤が溶解しないと、吸収は概して生じず、薬理学的活性は達成されない。ほとんどの経口固体剤形、特に粉末および顆粒から調製される剤形を投与すると、活性剤の溶解およびその後の吸収前に以下の２つの追加イベントが生じる必要がある：（１）剤形が粗粒子に分解する必要があること、および（２）粗粒子がより小さい粒子に分散する必要があること。活性剤の小粒子が十分に分散しないと、それらは容易に溶解せず、結果的に、患者の消化管の吸収領域を吸収されずに通過し、したがって、投与される活性剤のバイオアベイラビリティが低くなる。
【００１１】
水溶性が不十分な活性剤のｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性を評価するための慣用のｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析法は、活性剤が水性媒体に溶解する割合および程度を測定することによって生成物の特性を評価しようとする。一般に、これは、界面活性剤または共溶媒などの可溶化剤の存在下で行われる。例えばUmesh V. Banakar, Pharmaceutical Dissolution Testing, Drugs and Pharmaceutical Sciences, Vol. 49 (1992)を参照のこと。そのような攻撃的可溶化剤は分析試験の感度を減少させうる。さらに、そのような溶解試験は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのヒトの生理学的状態を反映しないかもしれない媒体中で行われ、剤形の再分散性特性を測定しない。例えばJ.T. Carstensen, Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, pp. 10-11 (Technomic Publishing Co., Inc. (1993); Schmidt et al., "Incorporation of Polymeric Nanoparticles into Solid Dosage Forms," J. Control Release, 57 (2): 115-25 (1999)を参照のこと。またVolker Biihler, Generic Drug Formulations, Section 4.3 (Fine Chemicals, 2nd Edition, 1998)を参照されたい。De Jaeghere et al., "pH-Dependent Dissolving Nano- and Microparticles for Improved Peroral Delivery of a Highly Lipophilic Compound in Dogs," AAPS PharmSci., 3:8 (Feb. 2001)を参照されたい。
【００１２】
Ｃ．  ナノ粒子化活性剤組成物に関する背景
米国特許第５，１４５，６８４号（「’６８４特許」）に最初に記載されたナノ粒子化組成物は、その表面に非架橋型表面安定化剤を吸着している、可溶性が不十分な活性剤からなる粒子である。’６８４特許はまた、そのようなナノ粒子化組成物の製造方法を記載している。
【００１３】
ナノ粒子化剤形の重要な特性は、患者への投与後に所望の使用環境で剤形からナノ粒子を再分散するその能力である。ナノ粒子化活性剤の剤形が投与後に好適に再分散しないと、活性剤をナノ粒子に製剤化する利益は損なわれるかまたは完全に失われる。剤形が適切な再分散性特性を欠くと、活性剤のナノ粒子は、分離した／個々のナノ粒子より、ナノ粒子の大きい塊を形成する。
【００１４】
ナノ粒子化組成物の追加の製造方法は、例えば、米国特許第５，５１８，１８７号および同第５，８６２，９９９号、ともに「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第５，７１８，３８８号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；および米国特許第５，５１０，１１８号「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」に記載されている。
【００１５】
ナノ粒子化組成物はまた、例えば、米国特許第５，２９８，２６２号「Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」；同第５，３０２，４０１号「Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization」；同第５，３１８，７６７号「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」；同第５，３２６，５５２号「Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」；同第５，３２８，４０４号「Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates」；同第５，３３６，５０７号「Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation」；同第５，３４０，５６４号「Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability」；同第５，３４６，７０２号「Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization」；同第５，３４９，９５７号「Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles」；同第５，３５２，４５９号「Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」；同第５，３９９，３６３号および同第５，４９４，６８３号、ともに「Surface Modified Anticancer Nanoparticles」；同第５，４０１，４９２号「Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents」；同第５，４２９，８２４号「Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer」；同第５，４４７，７１０号「Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」；同第５，４５１，３９３号「XRay Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」；同第５，４６６，４４０号「Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」；同第５，４７０，５８３号「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」；同第５，４７２，６８３号「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」；同第５，５００，２０４号「Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」；同第５，５１８，７３８号「Nanoparticulate NSAID Formulations」；同第５，５２１，２１８号「Nanoparticulate lododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents」；同第５，５２５，３２８号「Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」；同第５，５４３，１３３号「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」；同第５，５５２，１６０号「Surface Modified NSAID Nanoparticles」；同第５，５６０，９３１号「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」；同第５，５６５，１８８号「Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles」；同第５，５６９，４４８号「Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions」；同第５，５７１，５３６号「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」；同第５，５７３，７４９号「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」；同第５，５７３，７５０号「Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents」；同第５，５７３，７８３号「Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats」；同第５，５８０，５７９号「Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers」；同第５，５８５，１０８号「Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」；同第５，５８７，１４３号「Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions」；同第５，５９１，４５６号「Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer」；同第５，５９３，６５７号「Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers」；同第５，６２２，９３８号「Sugar Based Surfactant for Nanocrystals」；同第５，６２８，９８１号「Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents」；同第５，６４３，５５２号「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」；同第５，７１８，３８８号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；同第５，７１８，９１９号「Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen」；同第５，７４７，００１号「Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions」；同第５，８３４，０２５号「Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions」；同第６，０４５，８２９号「Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」；同第６，０６８，８５８号「Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」；同第６，１５３，２２５号「Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen」；同第６，１６５，５０６号「New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen」；同第６，２２１，４００号「Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors」；同第６，２６４，９２２号「Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions」；同第６，２６７，９８９号「Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions」；同第６，２７０，８０６号「Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions」；同第６，３１６，０２９号「Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form」，同第６，３７５，９８６号「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」；同第６，４２８，８１４号「Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers」；同第６，４３２，３８１号「Methods for targeting drug delivery to the upper and/or lower gastrointestinal tract」，米国特許第６，５８２，２８５号「Apparatus for Sanitary Wet Milling」；および米国特許第６，５９２，９０３号「Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」；同第６，６５６，５０４号「Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine」；同第６，７４２，７３４号「System and Method for Milling Materials」；同第６，７４５，９６２号「Small Scale Mill and Method Thereof」；同第６，８１１，７６７号「Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs」；および同第６，９０８，６２６号「Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics」（すべての該文献は参照により具体的に組み入れられる）に記載されている。さらに、２００２年１月３１日公開の米国特許出願第２００２／００１２６７５Ａ１「Controlled Release Nanoparticulate Compositions」は、ナノ粒子化組成物を記載している。該文献は参照により具体的に組み入れられる。
【００１６】
非結晶性小粒子組成物は、例えば、米国特許第４，７８３，４８４号「Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent」；同第４，８２６，６８９号「Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds」；同第４，９９７，４５４号「Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds」；同第５，７４１，５２２号「Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods」；および同第５，７７６，４９６号「Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter」に記載されている。すべての上で参照されている特許は参照によりここに組み入れられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第３，９０７，７９２号
【特許文献２】米国特許第４，８９５，７２６号
【特許文献３】米国特許第６，０７４，６７０号
【特許文献４】米国特許第６，２７７，４０５号
【特許文献５】米国特許第６，６９６，０８４号
【特許文献６】ＵＳ２００３／０１９４４４２Ａ１
【特許文献７】国際公開第ＷＯ０２／２４１９３号
【特許文献８】国際公開第ＷＯ０２／０６７９０１号
【特許文献９】国際公開ＷＯ０１／８０８２８号
【特許文献１０】国際公開第ＷＯ０２／２４１９３号
【特許文献１１】国際公開ＷＯ０３／０１３４７４号
【特許文献１２】米国特許第５，１４５，６８４号
【特許文献１３】米国特許第５，５１８，１８７号
【特許文献１４】米国特許第５，８６２，９９９号
【特許文献１５】米国特許第５，７１８，３８８号
【特許文献１６】米国特許第５，５１０，１１８号
【特許文献１７】米国特許第５，２９８，２６２号
【特許文献１８】米国特許第５，３０２，４０１号
【特許文献１９】米国特許第５，３１８，７６７号
【特許文献２０】米国特許第５，３２６，５５２号
【特許文献２１】米国特許第５，３２８，４０４号
【特許文献２２】米国特許第５，３３６，５０７号
【特許文献２３】米国特許第５，３４０，５６４号
【特許文献２４】米国特許第５，３４６，７０２号
【特許文献２５】米国特許第５，３４９，９５７号
【特許文献２６】米国特許第５，３５２，４５９号
【特許文献２７】米国特許第５，３９９，３６３号
【特許文献２８】米国特許第５，４９４，６８３号
【特許文献２９】米国特許第５，４０１，４９２号
【特許文献３０】米国特許第５，４２９，８２４号
【特許文献３１】米国特許第５，４４７，７１０号
【特許文献３２】米国特許第５，４５１，３９３号
【特許文献３３】米国特許第５，４６６，４４０号
【特許文献３４】米国特許第５，４７０，５８３号
【特許文献３５】米国特許第５，４７２，６８３号
【特許文献３６】米国特許第５，５００，２０４号
【特許文献３７】米国特許第５，５１８，７３８号
【特許文献３８】米国特許第５，５２１，２１８号
【特許文献３９】米国特許第５，５２５，３２８号
【特許文献４０】米国特許第５，５４３，１３３号
【特許文献４１】米国特許第５，５５２，１６０号
【特許文献４２】米国特許第５，５６０，９３１号
【特許文献４３】米国特許第５，５６５，１８８号
【特許文献４４】米国特許第５，５６９，４４８号
【特許文献４５】米国特許第５，５７１，５３６号
【特許文献４６】米国特許第５，５７３，７４９号
【特許文献４７】米国特許第５，５７３，７５０号
【特許文献４８】米国特許第５，５７３，７８３号
【特許文献４９】米国特許第５，５８０，５７９号
【特許文献５０】米国特許第５，５８５，１０８号
【特許文献５１】米国特許第５，５８７，１４３号
【特許文献５２】米国特許第５，５９１，４５６号
【特許文献５３】米国特許第５，５９３，６５７号
【特許文献５４】米国特許第５，６２２，９３８号
【特許文献５５】米国特許第５，６２８，９８１号
【特許文献５６】米国特許第５，６４３，５５２号
【特許文献５７】米国特許第５，７１８，３８８号
【特許文献５８】米国特許第５，７１８，９１９号
【特許文献５９】米国特許第５，７４７，００１号
【特許文献６０】米国特許第５，８３４，０２５号
【特許文献６１】米国特許第６，０４５，８２９号
【特許文献６２】米国特許第６，０６８，８５８号
【特許文献６３】米国特許第６，１５３，２２５号
【特許文献６４】米国特許第６，１６５，５０６号
【特許文献６５】米国特許第６，２２１，４００号
【特許文献６６】米国特許第６，２６４，９２２号
【特許文献６７】米国特許第６，２６７，９８９号
【特許文献６８】米国特許第６，２７０，８０６号
【特許文献６９】米国特許第６，３１６，０２９号
【特許文献７０】米国特許第６，３７５，９８６号
【特許文献７１】米国特許第６，４２８，８１４号
【特許文献７２】米国特許第６，４３２，３８１号
【特許文献７３】米国特許第６，５８２，２８５号
【特許文献７４】米国特許第６，５９２，９０３号
【特許文献７５】米国特許第６，６５６，５０４号
【特許文献７６】米国特許第６，７４２，７３４号
【特許文献７７】米国特許第６，７４５，９６２号
【特許文献７８】米国特許第６，８１１，７６７号
【特許文献７９】米国特許第６，９０８，６２６号
【特許文献８０】米国特許出願第２００２／００１２６７５Ａ１
【特許文献８１】米国特許第４，７８３，４８４号
【特許文献８２】米国特許第４，８２６，６８９号
【特許文献８３】米国特許第４，９９７，４５４号
【特許文献８４】米国特許第５，７４１，５２２号
【特許文献８５】米国特許第５，７７６，４９６号
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】The Physicians' Desk Reference, 56th Ed., pp. 513-516 (2002)
【非特許文献２】Umesh V. Banakar, Pharmaceutical Dissolution Testing, Drugs and Pharmaceutical Sciences, Vol. 49 (1992)
【非特許文献３】J.T. Carstensen, Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, pp. 10-11 (Technomic Publishing Co., Inc., 1993)
【非特許文献４】Schmidt et al., "Incorporation of Polymeric Nanoparticles into Solid Dosage Forms," J. Control Release, 57 (2): 115-25 (1999)
【非特許文献５】Volker Biihler, Generic Drug Formulations, Section 4.3 (Fine Chemicals, 2nd Edition, 1998)
【非特許文献６】De Jaeghere et al., "pH-Dependent Dissolving Nano- and Microparticles for Improved Peroral Delivery of a Highly Lipophilic Compound in Dogs," AAPS PharmSci., 3:8 (Feb. 2001)
【発明の概要】
【００１９】
発明の要旨
本発明は、高速の再分散性を有する、フェノフィブラート剤形などのフィブラート剤形の予測できない結果に関する。該組成物は、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有するフィブラート粒子、好ましくはフェノフィブラート粒子を含む。本発明の一実施形態では、組成物は、少なくとも１種の表面安定化剤、製薬上許容される担体、および／または賦形剤をさらに含む。本発明の好ましい剤形は経口固体剤形であるが、任意の製薬上許容される剤形が想定される。
【００２０】
本発明の実施形態は、高速の再分散性を有するフェノフィブラート組成物などのフィブラート組成物に関し、特に米国食品医薬品局および／または対応する欧州の規制当局（ＥＭＥＡ）によって提供されるＣｍａｘおよびＡＵＣガイドラインによって規定されるように、該組成物の薬物動態学的プロファイルは、該組成物を摂取する被験体の摂食または絶食状態によって影響されない。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、慣用の微結晶性フィブラート製剤と比較して、例えばＴｍａｘ、Ｃｍａｘ、およびＡＵＣによって測定される高速の再分散性および改善された薬物動態学的性能を有するナノ粒子化フェノフィブラート組成物などのナノ粒子化フィブラート組成物に関する。
【００２２】
さらに別の実施形態では、本発明は、高速の再分散性を有するフェノフィブラート組成物などのフィブラート組成物を包含し、特に米国食品医薬品局および／または対応する欧州の規制当局（ＥＭＥＡ）によって提供されるＣｍａｘおよびＡＵＣガイドラインによって規定されるように、絶食状態の被験体への該組成物の経口投与は、摂食状態の被験体への該組成物の経口投与と生物学的に同等である。
【００２３】
本発明のさらに別の実施形態は、高速の再分散性を有するナノ粒子化フェノフィブラート組成物などのナノ粒子化フィブラート組成物であって、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、心血管障害、または関連症状の治療に有用な１種以上の化合物をさらに含む組成物に関する。
【００２４】
本発明の他の実施形態には、非限定的に、慣用の非ナノ粒子化フィブラート製剤、特に２００４年１２月より前のＴＲＩＣＯＲ（登録商標）（１６０ｍｇ錠剤または２００ｍｇカプセルの微結晶性フェノフィブラート製剤）などの微結晶性フェノフィブラートと比較された場合に、以下の特性：（１）より高速の再分散性；（２）より小さい錠剤または他の固体剤形サイズ；（３）同一の薬理学的効果を得るために必要とされる、より少ない薬物用量；（４）増加したバイオアベイラビリティ；（５）絶食状態に対して摂食状態で投与された場合の実質的に類似の薬物動態学的プロファイル；および（６）増加した溶解速度の１つ以上を有するナノ粒子化フェノフィブラート製剤などのナノ粒子化フィブラート製剤が含まれる。
【００２５】
本発明のさらに別の実施形態は、フェノフィブラート剤形などのフィブラート剤形のｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性を評価するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ再分散性法（in vitro redispersibility method）に関する。再分散性法は、攻撃的な、界面活性剤で強化されているかまたは共溶媒で強化されている媒体を用いる典型的な公知の評価技術ではなく、ヒトの生理学的状態を模倣する生物学的に対応する水性媒体を用いる。そのような強化された媒体は、典型的に、水溶性が不十分な活性医薬品の高速かつ完全な溶解を促進し、ゆえに活性剤のｉｎ  ｖｉｖｏでの応答を予測するための正確な比較法を必ずしも提供しない。
【００２６】
本発明の再分散性法は、ｉｎ  ｖｉｖｏで最適であると予測される粒径分布を再形成するフィブラート製剤の能力の定量的手段である。そのような再形成された粒径分布は、概して、フィブラートを剤形に製剤化する前に存在する粒径分布に類似している。再分散性試験は、ヒトの生理学的状態を模倣する生物学的に対応する水性媒体を用い、イオン強度およびｐＨなどの要素を考慮に入れる。この再分散性法は、界面活性剤で強化されているかまたは共溶媒で強化されている媒体を使用しかつｉｎ  ｖｉｖｏでの剤形の挙動を正確に反映しないかもしれない慣用の方法より優れた改良法である。
【００２７】
本発明の別の実施形態には、高速の再分散性を有するナノ粒子化フェノフィブラート組成物などのナノ粒子化フィブラート組成物の製造方法が含まれる。そのような方法は、フェノフィブラートなどのフィブラートと少なくとも１種の表面安定化剤を、ナノ粒子化フェノフィブラート組成物などのナノ粒子化フィブラート組成物を得るために十分な時間でかつ条件下で接触させるステップを含む。１種以上の表面安定化剤を、フィブラートのサイズ減少前、サイズ減少中、またはサイズ減少後にフィブラート、ナノ粒子化フェノフィブラートと接触させることができる。
【００２８】
また、本発明は、高速の再分散性を有するナノ粒子化フィブラート組成物を使用する治療方法に関する。該治療方法には、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、冠動脈性心疾患、および末梢血管疾患（症候性頸動脈疾患を含む）などの症状の治療が含まれる。本発明の組成物は、原発性高コレステロール血症または混合異脂肪血症（フレドリクソン（Fredrickson）ＩＩａおよびＩＩｂ型）を有する成人患者でのＬＤＬ−Ｃ、総−Ｃ、トリグリセリド、およびＡｐｏＢの低減のための食餌療法の補助療法として使用してもよい。該組成物は、高トリグリセリド血症（フレドリクソンＩＶおよびＶ型高脂血症）を有する成人患者の治療のための食餌療法の補助療法として使用してもよい。血清トリグリセリドレベルの顕著な上昇（例えば＞２０００ｍｇ／ｄＬ）は、膵炎を発症するリスクを増加させる。そのような方法は、本発明のナノ粒子化フィブラート組成物、ナノ粒子化フェノフィブラート組成物の治療有効量を被験体に投与するステップを含む。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】（ａ）絶食被験体に投与した１６０ｍｇナノ粒子化フェノフィブラート錠剤；（ｂ）高脂肪摂食被験体に投与した１６０ｍｇナノ粒子化フェノフィブラート錠剤；および（ｃ）低脂肪摂食被験体に投与した２００ｍｇ微結晶性（２００４年１２月より前のＴＲＩＣＯＲ（登録商標）；Abbott Laboratories, Abbott Park, IL）カプセルの１回の経口投与後の１２０時間にわたる平均フェノフィブリン酸濃度（μｇ／ｍＬ単位）。
【図２】（ａ）絶食被験体に投与した１６０ｍｇナノ粒子化フェノフィブラート錠剤；（ｂ）高脂肪摂食被験体に投与した１６０ｍｇナノ粒子化フェノフィブラート錠剤；および（ｃ）低脂肪摂食被験体に投与した２００ｍｇ微結晶性（２００４年１２月より前のＴＲＩＣＯＲ（登録商標））カプセルの１回の経口投与後の２４時間にわたる平均フェノフィブリン酸濃度（μｇ／ｍＬ単位）。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
発明の詳細な説明
本発明を、ここに、以下および本出願の全体にわたって記載されるいくつかの定義を使用して説明する。
【００３１】
本明細書中で使用される「約」は当業者に理解され、使用される文脈に応じてある程度変動する。用語が使用される文脈を示された当業者に明らかでない該用語の使用がある場合、「約」は具体的用語のプラスマイナス１０％までを意味する。
【００３２】
安定なフィブラート粒子に関して本明細書中で使用される「安定な」は、非限定的に、以下のパラメータの１つ以上を含む：（１）フィブラート粒子が、経時的に、粒子間の引力のせいで目につくほど凝集しないか、または他の様式で顕著に粒径が増加しないこと；（２）フィブラート粒子の物理的構造が、例えば非晶相から結晶相への変換によって、経時的に変化しないこと；（３）フィブラート粒子が化学的に安定であること；（４）本発明のナノ粒子の調製中にフィブラートが該フィブラートの融点以上での加熱ステップに付されていないこと、および／または（５）フィブラート粒子が均一のブラウン運動を示すこと。
【００３３】
本明細書中で使用される用語「フィブラート」は、公知の形式のフィブラート、その塩、そのエナンチオマー、多形体および／または水和物を包含するものとする。代表的なフィブラートには、非限定的に、ベザフィブラート、ベクロブラート（beclobrate）、ビニフィブラート（binifibrate）、シプロフィブラート（ciplofibrate）、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸（clofibric acid）、エトフィブラート（etofibrate）、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート（nicofibrate）、ピリフィブラート（pirifibrate）、ロニフィブラート（ronifibrate）、シンフィブラート、テオフィブラート（theofibrate）などが含まれる。米国特許第６，３８４，０６２号（参照により本明細書中に組み入れられる）を参照されたい。フィブラートは、実質的に、１つの光学的に純粋なエナンチオマーの形式で、またはラセミもしくは他の様式のエナンチオマーの混合物として存在することができる。さらに、フィブラートは結晶相、非晶相、または半結晶相で存在することができる。
【００３４】
本明細書中で使用される用語「水溶性が不十分な」は、組成物のフィブラートが、室温で大気圧でかつ約ｐＨ７で、約３０ｍｇ／ｍＬ未満、約１０ｍｇ／ｍＬ未満、または約１ｍｇ／ｍＬ未満の水中の溶解度しか有さないことを意味する。
【００３５】
本明細書中で使用される「ナノ粒子化」活性剤は約２０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有し、「微粒子化（microparticulate）」活性剤は約２０００ｎｍより大きい有効平均粒径を有する。
【００３６】
本明細書中で使用される「有効平均粒径」は、所定の粒径ｘに関して、粒子集団の５０重量％がｘ未満のサイズであり、かつ粒子集団の５０重量％がｘより大きいサイズであることを意味する。例えば、「有効平均粒径２０００ｎｍ」を有するフィブラート、特にフェノフィブラートの粒子を含む組成物は、粒子の５０重量％が約２０００ｎｍより小さいサイズであり、かつ粒子の５０重量％が２０００ｎｍより大きいサイズであることを意味する。
【００３７】
本明細書中で使用される命名法「Ｄ」およびそれに続く数値、例えばＤ５０は、粒子集団の５０％がそれより小さく、かつ粒子集団の５０％がそれより大きい粒径である。別の例では、Ｄ９０の粒径分布は、粒子の９０重量％がそれ未満であり；かつ、反対に、粒子の１０重量％のみがそれより大きい粒径である粒径である。
【００３８】
本明細書中で使用される用語「Ｄｍｅａｎ」は、組成物中の粒子集団の粒径の数的平均である。例えば、組成物が１００粒子を含む場合、組成物の総重量を組成物中の粒子の数で割る。
【００３９】
本明細書中で使用される「２００４年１２月より前のＴＲＩＣＯＲ（登録商標）」は、Abbott Laboratories（Abbott Park, IL）によって販売されるＴＲＩＣＯＲ（登録商標）１６０ｍｇ錠剤または２００ｍｇカプセル微結晶性フェノフィブラート製剤を表す。２００４年１２月より前に商品名ＴＲＩＣＯＲ（登録商標）で販売されているフェノフィブラート剤形は微結晶性フェノフィブラート剤形であった。
【００４０】
Ａ．  発明の概要
１．  高速の再分散性を有するフィブラート組成物
高速の再分散性を有する本発明のフィブラート組成物は、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有する少なくとも１種のフィブラートを含む。本発明の一実施形態では、組成物は少なくとも１種の表面安定化剤をさらに含む。
【００４１】
ナノ粒子化フィブラート組成物の不十分な再分散性、すなわち投与後に使用環境で広まることができないフィブラートのナノ粒子は、フィブラート組成物に、フィブラートをナノ粒子化組成物に製剤化することによって与えられる利益（例えば、フィブラートのバイオアベイラビリティの増加および／または、より高速の吸収）を失わせる。ナノ粒子化フィブラート剤形の不十分な再分散性は、フィブラートナノ粒子が集まって塊になり、凝集を形成すると、生じる。また、この現象（phenomenom）は、本明細書中でクランピング、凝結、または凝集（aggregatation）と称される。集塊は、フィブラートナノ粒子（nanoparticules）の非常に高い表面自由エネルギーおよび自由エネルギーのトータルの減少を達成する熱力学的推進力のせいで生じる。フィブラート粒子の塊の形成は、ナノ粒子が塊にならず、高速に再分散するナノ粒子化フィブラート組成物の場合に観察されるバイオアベイラビリティよりナノ粒子化フィブラート剤形のバイオアベイラビリティを低下させる。
【００４２】
好ましくは、本発明のフィブラート組成物は、再分散されたフィブラート粒子が、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒子よって特徴付けられる粒径分布を有するように、粒径分布を有するフィブラートの粒子を含みかつ／または、固体剤形への組み込み後に、再分散する。本発明の他の実施形態では、剤形への組み込み前のフィブラートナノ粒子の粒径、および／または患者に剤形を投与した後の再分散されたフィブラートナノ粒子の粒径は、光散乱法、顕微鏡検査、または当業者に公知の他の適切な方法によって測定された場合に、約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、または約５０ｎｍ未満の有効平均粒径を有する。
【００４３】
さらに、本発明のナノ粒子化フィブラート組成物は、ヒトなどの哺乳動物または動物に投与されると、再分散されたフィブラートナノ粒子の有効平均粒径が約２０００ｎｍ未満であるように、生物学的に対応する水性媒体中の再分散性によって示されるフィブラートナノ粒子の実質的な再分散性を示す。そのような生物学的に対応する水性媒体は、所望のイオン強度および／またはｐＨを示す任意の水性媒体であってよく、以下でさらに詳細に説明されるようにイオン強度および／またはｐＨは媒体の生物学的対応の基礎を構成する。
【００４４】
本発明の他の実施形態では、患者に剤形が投与された後またはナノ粒子が固体剤形に製剤化されて生物学的に対応する媒体中に再分散された後の再分散されたフィブラートナノ粒子の粒径分布（例えば有効平均（Ｄｍｅａｎ）またはＤ９０またはＤ９９）の測定基準は、剤形への組み込み前のフィブラートナノ粒子の、同一の測定基準を使用する粒径分布（例えば有効平均（Ｄｍｅａｎ）またはＤ９０またはＤ９９）と、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約４５％未満、約５０％未満、約５５％未満、約６０％未満、約６５％未満、約７０％未満、約７５％未満、約８０％未満、約８５％未満、約９０％未満、約９５％未満、約１００％未満、約１２５％未満、約１５０％未満、約１７５％未満、約２００％未満、約２２５％未満、約２５０％未満、約２７５％未満、約３００％未満、約３２５％未満、約３５０％未満、約３７５％未満、約４００％未満、約４２５％未満、約４５０％未満、約４７５％未満、または約５００％未満しか異ならない。
【００４５】
本発明の他の実施形態では、ナノ粒子化フィブラート剤形は、フィブラート粒子の少なくとも９０％が約１０ミクロン未満のサイズであるように、生物学的に対応する媒体中で再分散する。
【００４６】
本発明の他の実施形態では、剤形への組み込み前に、フィブラート粒子が約２ミクロン、１ミクロン、８００ｎｍ、６００ｎｍ、４００ｎｍ、または２００ｎｍ未満の有効平均粒径を有する場合、再調製および再分散後、約９０％のフィブラート粒子はそれぞれ約１０ミクロン、５ミクロン、４ミクロン、３ミクロン、２ミクロン、または１ミクロン未満の粒径を有する。
【００４７】
本発明のフィブラート組成物は、例えば経口、肺、耳、直腸、眼（opthalmic）、結腸、非経口、大槽内（intracistemal）、腹腔内、局所（local）、頬内、鼻、膣、または局所（topical）投与による投与用に製剤化することができる。本発明の好ましい剤形は経口固体剤形であるが、任意の製薬上許容される剤形が想定される。そのような剤形には、非限定的に、液体分散物、経口懸濁液、錠剤、カプセル、ゲル、サシェ（sachets）、ロゼンジ、粉末、丸剤、シロップ、顆粒、複合顆粒（multiparticulates）、スプリンクル（sprinkles）、および関連する経口投与用の固体の体裁、クリーム、注射または経口送達用の液体、乾燥粉末または液体分散エアロゾル、例えば経口、肺、または経鼻投与用のもの、および固体、半固体、または液体投与製剤が含まれる。該剤形は、例えば、即時放出剤形、改変放出（modified release）剤形、高速融解（fast melt）剤形、制御放出剤形、凍結乾燥剤形、遅延放出剤形、持続放出剤形、パルス放出剤形、または混合即時および遅延または制御放出剤形であってよい。
【００４８】
上記剤形のいずれかに製剤化される場合、本発明はまた、特定の剤形によって必要とされる１種以上の無毒の生理学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル（包括的に担体と称される）を含むナノ粒子化フィブラート医薬組成物を含む。
【００４９】
２．  フィブラート剤形を評価するｉｎ  ｖｉｔｒｏ法
別の実施形態では、本発明は、多種多様なフィブラート剤形を評価するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ法に関する。本発明のこの実施形態の方法は、ナノ粒子化フィブラート剤形の再分散性の速度および程度を定量可能なｉｎ  ｖｉｔｒｏ技術に関する。本発明のそのような比較法（comparator method）は、生物学的に対応する水性媒体の使用を含む。そのような生物学的に対応する水性媒体は、所望のイオン強度および／またはｐＨを示す任意の水性媒体であってよく、イオン強度および／またはｐＨは媒体の生物学的対応の基礎を構成する。所望のｐＨおよびイオン強度は、ヒト身体中で見出される生理学的状態を代表するｐＨおよびイオン強度である。例えば、胃では、ｐＨは典型的に２未満（典型的に１より大きい）〜５の範囲であるか、または、一部の例では、７を超える。小腸では、ｐＨは典型的に５〜７の範囲であり、結腸では、６〜８の範囲である。生物学的に対応するイオン強度に関して、絶食状態の胃液は約０．１Ｍのイオン強度を有し、絶食状態の腸液は約０．１４Ｍのイオン強度を有する。例えばLindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997)を参照されたい。そのような生物学的に対応する水性媒体は、例えば、所望のｐＨおよびイオン強度を示す水性電解質溶液または任意の塩、酸、もしくは塩基の水性溶液、またはその組み合わせであってよい。
【００５０】
生物学的に対応する媒体の適切なｐＨおよびイオン強度の値は、強酸、強塩基、塩、単一または複数の共役酸−塩基対（すなわち弱酸および該酸の対応する塩）、モノプロトン性（monoprotic）およびポリプロトン性（polyprotic）電解質などの多数の組み合わせによって得ることができる。代表的な電解質溶液は、非限定的に、約０．００１〜約０．１Ｍの濃度の範囲のＨＣＩ溶液、および約０．００１〜約０．１５Ｍの濃度の範囲のＮａＣｌ溶液、およびその混合物であってよい。例えば、電解質溶液は、非限定的に、約０．１Ｍ ＨＣｌまたはそれ未満、約０．０１Ｍ ＨＣｌまたはそれ未満、約０．００１Ｍ ＨＣｌまたはそれ未満、約０．１５Ｍ ＮａＣｌまたはそれ未満、約０．０１Ｍ ＮａＣｌまたはそれ未満、約０．００１Ｍ ＮａＣｌまたはそれ未満、およびそれらの混合物であってよい。
【００５１】
これらの電解質溶液のうち、絶食状態のヒトの生理学的状態を模倣する場合、胃のｐＨおよびイオン強度条件のために、０．０１Ｍ ＨＣｌおよび／または０．１Ｍ ＮａＣｌが好ましい。０．００１Ｍ ＨＣｌ、０．０１Ｍ ＨＣｌ、および０．１Ｍ ＨＣｌの電解質濃度は、それぞれ、約ｐＨ３、ｐＨ２、およびｐＨ１に相当する。ゆえに、０．０１Ｍ ＨＣｌ溶液は、胃で見出される典型的酸性条件をシミュレートする。０．１Ｍ ＮａＣｌの溶液は、胃液中で見出されるイオン強度条件の十分な近似条件を提供するが、０．１Ｍより高い濃度を用いてヒトＧＩ管内の他の腸の条件をシミュレートしてもよい。
【００５２】
所望のｐＨおよびイオン強度を示す塩、酸、塩基またはそれらの組み合わせの典型的な溶液には、非限定的にリン酸／リン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、酢酸／酢酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、炭酸／炭酸水素塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、およびクエン酸／クエン酸塩塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩が含まれる。
【００５３】
典型的な方法では、試験対象のフィブラート剤形を含有する容器から生物学的に対応する水性媒体のアリコートを適切な時点で取り出し、標準物質を使用する適切な波長でのＵＶ分析によって、再分散されたフィブラートの量を定量する。クロマトグラフィーなどの他の好適なアッセイ方法を本発明の方法で利用することもできる。フィブラートの粒径の確認は例えば粒径分布分析計を使用して行うことができる。フィブラートを除くすべての成分が完全に水溶性である場合、もっぱら粒径分析によって再分散性法をモニターすることができる。慣用のＵＳＰ溶解装置を本発明の方法で利用することもできる。
【００５４】
ナノ粒子化材料のアッセイ方法は、適切なろ過技術を使用して、より大きな物質を取り出した後のサンプル中のすべてのフィブラートの定量に基づくことができる。あるいは、ナノ粒子化活性剤のサイズおよび／または濃度に感受性のｉｎ  ｓｉｔｕでの分光学的検出技術を用いることができる。多変量解析技術および種々の形式の多波長分子分光学（紫外（ＵＶ）、可視（ＶＩＳ）、近赤外（ＭＲ）および／またはラマン共鳴）の組み合わせを、ナノ粒子化フィブラートの平均粒径および濃度の両者の同時かつ高速の評価に使用することができる。
【００５５】
本発明の一実施形態では、フィブラート剤形を評価するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ法を提供する。該方法は、（ａ）フィブラートを含む剤形を少なくとも１種の生物学的に対応する水性媒体に再分散させるステップ；（ｂ）再分散されたフィブラートの粒径を測定するステップ；および（ｃ）再分散性のレベルが該剤形の所望のｉｎ  ｖｉｖｏ性能に十分であるかどうかを判定するステップを含む。本発明のナノ粒子化フィブラート剤形の所望のｉｎ  ｖｉｖｏ性能は種々の測定および技術の使用によって決定することができる。
【００５６】
例えば、フィブラート剤形は、生物学的に対応する水性媒体中で再調製されると、粒径分布が、剤形に組み込まれる前のフィブラート粒子の分布に類似するか、近似するか、またはそれを模倣するように該剤形が再分散する場合に、「所望のｉｎ  ｖｉｖｏ性能」を示すと予測される。
【００５７】
また、「所望のｉｎ  ｖｉｖｏ性能」は、本発明の一部の実施形態では、フィブラート剤形の粒径分布の測定基準、例えば再分散されたフィブラート粒子の有効平均粒径、Ｄ９０、Ｄ５０などが、剤形への組み込み前の粒子の粒径分布の同一の測定基準と、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約４５％未満、約５０％未満、約５５％未満、約６０％未満、約６５％未満、約７０％未満、約７５％未満、約８０％未満、約８５％未満、約９０％未満、約９５％未満、約１００％未満、約１２５％未満、約１５０％未満、約１７５％未満、約２００％未満、約２２５％未満、約２５０％未満、約２７５％未満、約３００％未満、約３２５％未満、約３５０％未満、約３７５％未満、約４００％未満、約４２５％未満、約４５０％未満、または約４７５％未満しか異ならないことを意味する。
【００５８】
本発明の別の実施形態の「所望のｉｎ  ｖｉｖｏ性能」は、摂食状態の被験体と比較して絶食状態の被験体への剤形の投与が、６０％未満しか異ならないＣｍａｘを生じさせることを意味してもよい。本発明の他の実施形態では、「所望のｉｎ  ｖｉｖｏ性能」は、摂食状態の被験体と比較して絶食状態の被験体への剤形の投与が、約４５％以下、約４０％以下、約３５％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、または約３％以下しか異ならないＣｍａｘを生じさせることを意味する。
【００５９】
さらに別の実施形態の「所望のｉｎ  ｖｉｖｏ性能」は、絶食状態の被験体への剤形の投与が摂食状態の被験体への同剤形の投与と生物学的に同等であることを意味する。
【００６０】
米国ＦＤＡ規制ガイドライン下の「生物学的同等性（bioequivalence）」（または本明細書中で同様に使用される「生物学的に同等（bioequivalent）」）は、ＣｍａｘおよびＡＵＣの両者に関する０．８０〜１．２５の範囲の９０％の信頼区間（ＣＩ）によって確立することができる。欧州ＥＭＥＡ規制ガイドライン下では、「生物学的同等性」は、０．８０〜１．２５の範囲のＡＵＣの９０％ＣＩおよび０．７０〜１．４３の範囲のＣｍａｘの９０％ＣＩで確立される。
【００６１】
本発明のフィブラート剤形を評価するための方法は、上記で考察された水溶性が不十分な活性剤のための慣用の分析方法論とかなり異なる。慣用の分析方法は、一般に界面活性剤または共溶媒の存在下で活性剤の溶解の速度および程度を測定することによって製品品質を評価しようとする。これらの慣用の方法とは対照的に、本発明の方法は、生物学的に対応する水性媒体と接触した際のフィブラートの露出表面積、すなわちその「再分散性」の直接の物理的測定を提供する。本発明の方法の実施形態では、再分散性の測定は、典型的に、さもなければ分析試験の感度を低下させうる外部からの可溶化剤の不存在下で行われる。
【００６２】
Ｂ．  本発明のフィブラート組成物の好ましい特徴
１．  バイオアベイラビリティの増加
本発明のフィブラート製剤は、ＴＲＩＣＯＲ（登録商標）微結晶性フェノフィブラート剤形などの慣用のフィブラート製剤と比較して増加したバイオアベイラビリティを示し、ゆえに、同等の薬物動態学的プロファイルを達成するために少ない用量の薬物しか必要としない。本発明のフェノフィブラート組成物などのフィブラート組成物のバイオアベイラビリティが高いほど、より小さい固体製剤サイズが可能になる。これは高齢者、若年者、および乳児などの患者集団にとって特に重要である。
【００６３】
フェノフィブラートの微結晶剤形は、食物の存在下で投与されると、より良好に吸収される（すなわちより生物が利用可能である）ことが報告される。この報告では、健康な被験体の低脂肪摂食状態と絶食状態において、１個の１６０ｍｇ微結晶剤形の投与後のフェノフィブリン酸のＡＵＣ値に３５％の差異があると示される。また、微結晶性フェノフィブラート剤形の投与量が多いほど、少ない投与量より大きい露出（すなわちＡＵＣ）を提供することが知られている。
【００６４】
本発明の実施形態では、ナノ粒子化フィブラート剤形は、絶食状態の（すなわち、不利な吸収条件下の）被験体に投与された場合でかつ低用量で投与された場合に、低脂肪摂食条件下で高用量で投与された微結晶性フェノフィブラート剤形と比較して実質的に類似のＡＵＣ露出を提供する。実施例６および表１５を参照されたい。
【００６５】
別の典型的な実施形態では、より低用量のナノ粒子化フィブラートを有する組成物は、より高用量の非ナノ粒子化フィブラートを有する組成物と生物学的に同等である。実施例９は、ともに低脂肪摂食条件下で投与されたナノ粒子化フェノフィブラート製剤１４５ｍｇを微結晶性ＴＲＩＣＯＲ（登録商標）２００ｍｇカプセルと比較する。したがって、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有するフィブラート粒子を含むフェノフィブラート組成物１４５ｍｇは以下の特徴を示す：（１）微結晶性ＴＲＩＣＯＲ（登録商標）２００ｍｇカプセルと比較して実質的に類似のＡＵＣ；（２）微結晶性ＴＲＩＣＯＲ（登録商標）２００ｍｇカプセルと比較して実質的に類似のＣｍａｘ；（３）微結晶性ＴＲＩＣＯＲ（登録商標）２００ｍｇカプセルと比較して実質的に類似のＣｍａｘおよび実質的に類似のＡＵＣ；（４）ナノ粒子化１４５ｍｇフィブラート剤形は微結晶性ＴＲＩＣＯＲ（登録商標）２００ｍｇカプセルと生物学的に同等であり、該生物学的同等性は、ＣｍａｘおよびＡＵＣの両者の０．８０〜１．２５の範囲の９０％信頼区間によって確立される；および／または（５）ナノ粒子化１４５ｍｇフィブラート剤形は微結晶性ＴＲＩＣＯＲ（登録商標）２００ｍｇカプセルと生物学的に同等であり、該生物学的同等性は、ＡＵＣの０．８０〜１．２５の範囲の９０％信頼区間およびＣｍａｘの０．７０〜１．４３の範囲の９０％信頼区間によって確立される。他の用量のナノ粒子化フィブラート組成物を微結晶性フェノフィブラート剤形と比較した場合も、上記と類似の特徴が予測される。例えば、表２７を参照されたい。表２７では、ＡＵＣ観測値が生物学的同等性のＦＤＡおよびＥＭＥＡ要件を満たす。
【００６６】
２．  改良された薬物動態学的プロファイル
また、本発明は、哺乳動物の被験体に投与された場合に望ましい薬物動態学的プロファイルを有するフィブラート組成物を提供する。フィブラート組成物の望ましい薬物動態学的プロファイルは、（１）フェノフィブラートなどのフィブラートのＴｍａｘが、哺乳動物の被験体の血漿中でアッセイされた場合に、約６〜約８時間未満であるパラメータを含む。好ましくは、薬物動態学的プロファイルのＴｍａｘパラメータは、投与後、約６時間未満、約５時間未満、約４時間未満、約３時間未満、約２時間未満、約１時間未満、または約３０分未満である。本明細書中で使用される望ましい薬物動態学的プロファイルは、フィブラート組成物の初回投与後に測定される薬物動態学的プロファイルである。
【００６７】
２００４年１２月より前に販売されたフェノフィブラート製剤には、錠剤およびカプセルが含まれ、すなわち、Abbott Laboratoriesによって販売された微結晶性ＴＲＩＣＯＲ（登録商標）錠剤およびカプセルが含まれる。２００４年１２月より前のＴＲＩＣＯＲ（登録商標）の製品説明によれば、錠剤およびカプセルの薬物動態学的プロファイルは、約６〜８時間のＴｍａｘ中央値を示す（Physicians Desk Reference, 56th Ed., 2002）。フェノフィブラートは実質的に水に不溶性であるから、微結晶性フェノフィブラート２００４年１２月より前のＴＲＩＣＯＲ（登録商標）の絶対的バイオアベイラビリティは測定できない（Physicians Desk Reference, 56th Ed., 2002）。
【００６８】
本発明の好ましいフィブラート製剤は、Abbott Laboratoriesの微結晶性フェノフィブラート２００４年１２月より前のＴＲＩＣＯＲ（登録商標）錠剤またはカプセルとの比較薬物動態学的試験で、微結晶性フェノフィブラート２００４年１２月より前のＴＲＩＣＯＲ（登録商標）錠剤またはカプセルによって示されるＴｍａｘの約９０％を超えないか、約８０％を超えないか、約７０％を超えないか、約６０％を超えないか、約５０％を超えないか、約３０％を超えないか、または約２５％を超えないＴｍａｘを示す。
【００６９】
本発明の一実施形態では、本発明のフィブラート組成物は、約１６０ｍｇの用量でヒトに投与された場合に約１３９μｇ／ｍＬ．ｈのＡＵＣを示すフェノフィブラートまたはその塩を含む。
【００７０】
３．  本発明のフィブラート組成物の薬物動態学的プロファイルは該組成物を摂取する被験体の摂食または絶食状態によって影響されない
さらに別の実施形態では、本発明は、フィブラート組成物であって、フィブラートの薬物動態学的プロファイルが、ヒトに投与された場合に該組成物を摂取する被験体の摂食または絶食状態によって実質的に影響されない組成物に関する。これは、ナノ粒子化フィブラート組成物が摂食状態と絶食状態で投与された場合に、吸収される薬物の量（ＡＵＣによって測定される）または薬物吸収の速度（Ｃｍａｘによって測定される）の実質的差異がないことを意味する。
【００７１】
微結晶性の２００４年１２月より前のＴＲＩＣＯＲ（登録商標）製剤では、フェノフィブラートの吸収は食物とともに投与されると約３５％増加することが観察された。対照的に、本発明のフィブラート製剤は、絶食条件下と比べて摂食条件下でヒトに投与された場合に、吸収レベルの顕著な差異を低減するかまたは好ましくは実質的に排除する。
【００７２】
本発明の一実施形態では、フィブラート剤形は、摂食条件下と絶食条件下でヒト被験体に投与された場合に、ＡＵＣまたはＣｍａｘの実質的差異を示さない。本発明の一実施形態では、本発明のフィブラート組成物は約１４５ｍｇのフェノフィブラートを含み、ヒトに投与された場合に食物の影響を最小限しか示さないかまたはまったく示さない。好ましくは、１４５ｍｇのフェノフィブラート剤形は、摂食条件下と絶食条件下でヒト被験体に投与された場合に、ＡＵＣまたはＣｍａｘの実質的差異を示さない。
【００７３】
本発明の別の実施形態では、フィブラート組成物は約４８ｍｇのフェノフィブラートを含み、ヒトに投与された場合に食物の影響を最小限しか示さないかまたはまったく示さない。好ましくは、４８ｍｇのフェノフィブラート剤形は、摂食条件下と絶食条件下でヒト被験体に投与された場合に、ＡＵＣまたはＣｍａｘの実質的差異を示さない。
【００７４】
本発明の別の実施形態では、フィブラート組成物は、摂食および絶食条件下で同剤形が投与された場合に実質的に異ならないＡＵＣを示す。本発明の他の実施形態では、本発明の剤形のＡＵＣは、摂食および絶食条件下で同剤形が投与された場合に、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、または約３％以下しか異ならない。典型的なフィブラート組成物には、非限定的に、約１４５ｍｇのフェノフィブラートまたは約４８ｍｇのフェノフィブラートを含むフェノフィブラート組成物が含まれる。
【００７５】
本発明の別の実施形態では、フィブラート組成物は、摂食および絶食条件下で同剤形が投与された場合に実質的に異ならないＣｍａｘを示す。本発明の他の実施形態では、本発明の剤形のＣｍａｘは、摂食および絶食条件下で同剤形が投与された場合に、約４５％以下、約４０％以下、約３５％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、または約３％以下しか異ならない。典型的なフィブラート組成物には、非限定的に、約１４５ｍｇのフェノフィブラートまたは約４８ｍｇのフェノフィブラートを含むフェノフィブラート組成物が含まれる。
【００７６】
実施例６は本発明の典型的な実施形態を例証し、フェノフィブラート組成物１６０ｍｇの薬物動態学的パラメータが、該組成物が摂食および絶食状態のヒトに投与された場合に実質的に類似であることを示す。特に、フェノフィブラート組成物が摂食状態と絶食状態で投与された場合に薬物吸収の速度または量の実質的差異はなかった。ゆえに、本発明のフィブラート組成物は、ヒトに投与された場合にフィブラートの薬物動態への食物の影響を実質的に排除する。
【００７７】
食物の影響を実質的に排除する剤形は被験体の便宜を増加させ、それによって被験体のコンプライアンスを増加させる。被験体が、食物を摂取しつつまたは摂取せずに服用することを確実に行う必要がないからである。
【００７８】
４．  摂食状態と絶食状態で投与された場合の本発明のフィブラート組成物の生物学的同等性
また、本発明は、フィブラート組成物であって、絶食状態の被験体への該組成物の投与が摂食状態の被験体への該組成物の投与と生物学的に同等である組成物を包含する。
【００７９】
実施例６に示されるように、規制ガイドラインにしたがって、絶食状態での本発明のフェノフィブラート組成物の投与は摂食状態での本発明のフェノフィブラート組成物の投与と生物学的に同等であった。ＵＳＦＤＡガイドライン下では、２つの製品または方法は、Ｃｍａｘ（ピーク濃度）およびＡＵＣ（濃度／時間曲線下面積）の９０％信頼区間（ＣＩ）が０．８０〜１．２５の範囲であれば生物学的に同等である。欧州では、生物学的同等性の判定基準は、２つの製品（または処置）が０．８０〜１．２５の範囲のＡＵＣの９０％ＣＩおよび０．７０〜１．４３の範囲のＣｍａｘの９０％ＣＩを有するかどうかである。本発明のフィブラート組成物、好ましくはフェノフィブラート組成物は、摂食状態と絶食状態での投与の生物学的同等性に関する米国および欧州のガイドラインをともに満たす。
【００８０】
実施例６に示される結果は、特に、驚くべきものである。ＡＵＣおよびＣｍによって規定された場合に、絶食条件と比較して摂食条件下での吸収が最小限の差異しか示さないフェノフィブラート製剤を開発する先行技術の試みはうまくいかなかったからである。例えば、米国特許第６，６９６，０８４号は、種々のリン脂質（Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  １００Ｈ、およびＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｈを含む）を界面活性物質として用いるフェノフィブラート製剤の調製を記載している。関連出願ＵＳ２００３／０１９４４４２Ａ１で開示されているデータによって教示されるように、米国特許第６，６９６，０８４号のフェノフィブラート組成物は、摂食条件下で投与された場合に、絶食条件と比較して実質的に異なる吸収プロファイルを生じさせ、２つの条件に関するＣｍａｘは６１％異なる。そのような吸収プロファイルまたはＣｍａｘの差異は望ましくない。
【００８１】
５．  本発明のフィブラート組成物の溶解プロファイル
本発明のフィブラート組成物は特有の溶解プロファイルを有する。「溶解」は「再分散」と異なる。「溶解」は、使用される周囲環境にフィブラート粒子が溶解して、付随する媒体中の薬物の分子的分散が生じるプロセスを表し、一方、「再分散」は、使用される周囲環境にフィブラート粒子が分散して、付随する媒体中の薬物粒子の分散が生じるプロセスを表す。投与される活性剤の高速の溶解が典型的に好ましい。高速の溶解は、高速の作用開始および高いバイオアベイラビリティを生じさせるからである。
【００８２】
本発明のフィブラート組成物は、好ましくは、約５分以内に該組成物の少なくとも約２０％が溶解する溶解プロファイルを有する。本発明の他の実施形態では、フィブラート組成物の少なくとも約３０％または少なくとも約４０％が約５分以内に溶解する。本発明のさらに他の実施形態では、フィブラート組成物の好ましくは少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％が約１０分以内に溶解する。最後に、本発明の別の実施形態では、フィブラート組成物の好ましくは少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％が約２０分以内に溶解する。
【００８３】
溶解は、好ましくは、識別力のある媒体を利用する試験によって測定される。そのような溶解試験は、胃液中で異なるｉｎ  ｖｉｖｏ溶解挙動を有する２つの生成物に関して異なるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを提供することが意図される；すなわち、溶解媒体中の生成物の溶解挙動は体内の溶解挙動を模倣することが意図される。典型的な溶解媒体は、界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムを０．０２５Ｍで含有する水性媒体である。溶解したフィブラートの量の測定は分光測定によって行うことができる。回転翼法（rotating blade method）（欧州薬局方）を使用して溶解を測定することができる。
【００８４】
６．  他の活性剤と併用されるフィブラート組成物
本発明のフィブラート組成物は、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、心血管障害、または関連症状の治療に有用な１種以上の化合物をさらに含むことができる。フィブラート組成物をそのような化合物とともに投与することもできる。そのような化合物の他の例には、非限定的に、ＣＥＴＰ（コレステリルエステル輸送タンパク質）インヒビター（例えばトルセトラピブ（torcetrapib））、コレステロール低下化合物（例えばエゼチミブ（ezetimibe）（Ｚｅｔｉａ（登録商標）））抗高血糖剤、スタチンまたはＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび降圧剤が含まれる。降圧剤の例には、非限定的に利尿剤（「water pills」）、ベータブロッカー、アルファブロッカー、アルファ−ベータブロッカー、交感神経インヒビター、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、カルシウムチャネルブロッカー、アンギオテンシン受容体ブロッカー（医学上の正式名アンギオテンシン−２−受容体アンタゴニスト、略して「サルタン（sartans）」として知られる）が含まれる。
【００８５】
高血糖の治療に有用な薬物の例には、非限定的に、（ａ）インスリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ（登録商標）、Ｎｏｖｏｌｉｎ（登録商標））、（ｂ）スルホニル尿素、例えばグリブリド（Ｄｉａｂｅｔａ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ（登録商標））、アセトヘキサミド（Ｄｙｍｅｌｏｒ（登録商標））、クロルプロパミド（Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ（登録商標））、グリメピリド（Ａｍａｒｙｌ（登録商標））、グリピジド（Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ（登録商標））、グリクラジド、トラザミド（Ｔｏｌｉｎａｓｅ（登録商標））、およびトルブタミド（Ｏｒｉｎａｓｅ（登録商標））、（ｃ）メグリチニド、例えばレパグリニド（Ｐｒａｎｄｉｎ（登録商標））およびナテグリニド（Ｓｔａｒｌｉｘ（登録商標））、（ｄ）ビグアナイド、例えばメトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、Ｇｌｙｃｏｎ（登録商標））、（ｅ）チアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））およびピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））、および（ｆ）グルコシダーゼインヒビター、例えばアカルボース（Ｐｒｅｃｏｓｅ（登録商標））およびミグリトール（Ｇｌｙｓｅｔ（登録商標））が含まれる。
【００８６】
スタチンまたはＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターの例には、非限定的に、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標）、Ａｌｔｏｃｏｒ（登録商標））；プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標））；シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標））；ベロスタチン（velostatin）；アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標））および他の６−［２−（置換−ピロール−ｌ−イル）アルキル］ピラン−２−オンおよび誘導体（米国特許第４，６４７，５７６号に開示される））；フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ（登録商標））；フルインドスタチン（fluindostatin）（Ｓａｎｄｏｚ  ＸＵ−６２−３２０）；ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に開示されるメバロノラクトン（mevalonolactone）誘導体のピラゾールアナログ；リバスタチン（rivastatin）（セリバスタチンとしても知られる、Ｂａｙｃｏｌ（登録商標））および他のピリジルジヒドロキシヘプテン酸（欧州特許４９１２２６Ａに開示される）；Ｓｅａｒｌｅ  ＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタン二酸誘導体）；ジクロロ酢酸化合物；ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示されるメバロノラクトンのイミダゾールアナログ；仏国特許第２，５９６，３９３号に開示される３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体；欧州特許出願第０２２１０２５号に開示される２，３−ジ−置換ピロール、フラン、およびチオフェン誘導体；米国特許第４，６８６，２３７号に開示されるメバロノラクトンのナフチルアナログ；オクタヒドロナフタレン、例えば米国特許第４，４９９，２８９号に開示されるもの；欧州特許出願第０，１４２，１４６Ａ２号に開示されるメビノリン（ロバスタチン）のケトアナログ；ホスフィン酸化合物；ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｔ（登録商標））；ピタバスタチン（Ｐｉｔａｖａ（登録商標））、ならびに他のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターが含まれる。
【００８７】
Ｃ．  本発明のフィブラート組成物および方法
フィブラートを含有する任意の剤形を本発明の方法にしたがって評価することができる。評価対象の組成物は、微粒子型、ナノ粒子型、またのその組み合わせの少なくとも１種のフィブラートを含む。
【００８８】
機能上、本発明のナノ粒子化フィブラート剤形の性能は、消化管の吸収表面への溶解フィブラートの高い提供率、すなわち剤形の再分散性のせいで、かなり高められる。
【００８９】
１．  フィブラート活性剤
一般に、フィブラートは、高コレステロール血症、混合脂血症、高トリグリセリド血症、冠動脈性心疾患、および末梢血管疾患（症候性頸動脈疾患を含む）などの症状の治療および膵炎の予防に使用される。特定のフィブラート、フェノフィブラートは血液中の高レベルのトリグリセリドによって引き起こされる膵炎（膵臓の炎症）の発症の予防に役立つ。フィブラートは腎不全の治療に有用であることが知られている（米国特許第４，２５０，１９１号）。脂質調節剤が典型的に使用される他の症状に関してフィブラートを使用してもよい。
【００９０】
本明細書中で使用される用語「フェノフィブラート」は、フェノフィブラート（２−［４−（４クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、１−メチルエチルエステル）またはその塩を意味するために使用される。
【００９１】
フェノフィブラートは血液中のトリグリセリド（脂肪様物質）レベルを低下させる。特に、フェノフィブラートは、増加したＬＤＬ−Ｃ、総−Ｃ、トリグリセリド、およびＡｐｏ−Ｂを減少させ、かつＨＤＬ−Ｃを増加させる。該薬物はまた、血漿中の増加した超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）レベルによって特徴付けられる障害である高トリグリセリド血症の治療のための補助療法として承認されている。
【００９２】
ヒトでのフェノフィブラートの作用機序は明らかには確立されていない。フェノフィブラートの活性代謝産物であるフェノフィブリン酸は、トリグリセリド合成を阻害して循環に放出されるＶＬＤＬを減少させることによって、また、トリグリセリドリッチリポタンパク質（すなわちＶＬＤＬ）の異化を刺激することによって、血漿トリグリセリドを低下させるようである。また、フェノフィブラートは、尿酸の尿中排泄を増加させることによって高尿酸血症の個体および正常な個体の血清（senun）尿酸レベルを減少させる。
【００９３】
微結晶性フェノフィブラート（すなわちＴＲＩＣＯＲ（登録商標））の絶対的バイオアベイラビリティは決定されていない。該化合物が注射に好適な水性媒体に実質的に不溶性であるからである。しかし、フェノフィブラートは消化管から良好に吸収される。健康なボランティアでの経口投与後、慣用の放射性標識フェノフィブラート（すなわち微結晶性ＴＲＩＣＯＲ（登録商標））の一回量の約６０％が主にフェノフィブリン酸およびそのグルクロン酸コンジュゲートとして尿中に出現し、２５％が糞便中で排泄された。http://www.rxlist.com/cgi/generic3/fenofibrate_cp.htmを参照されたい。
【００９４】
経口投与後、フェノフィブラートはエステラーゼによって高速に加水分解されて活性代謝産物であるフェノフィブリン酸になる；元のままのフェノフィブラートは血漿中で検出されない。フェノフィブリン酸はまずグルクロン酸と抱合され、次いで尿中で排泄される。少量のフェノフィブリン酸はカルボニル部分で還元されてベンズヒドロール代謝産物になり、次いで、グルクロン酸と抱合されて尿中で排泄される。
【００９５】
２．  表面安定化剤
本発明の実施形態では、ナノ粒子化フィブラート組成物は、フィブラートナノ粒子の表面に吸着しているかまたは別の様式で結合している少なくとも１種（すなわち１種以上）の表面安定化剤を有する。
【００９６】
本明細書中で有用な表面安定化剤はナノ粒子化フィブラート粒子の表面に物理的に接着するが、概して、フィブラート自体と化学的に反応しない。特に、個別に吸着している表面安定化剤分子は、本質的に、分子間架橋しない。
【００９７】
有用な表面安定化剤の例には、非限定的に、公知の有機および無機医薬賦形剤が含まれる。そのような賦形剤には、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、および界面活性剤が含まれる。好ましい表面安定化剤には、非イオン性界面活性剤および、アニオン性、カチオン性、および両性イオン性界面活性剤を含むイオン性界面活性剤が含まれる。１種以上の表面安定化剤の組み合わせを本発明で使用することができる。
【００９８】
表面安定化剤の代表例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシナート、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えばセトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば市販のＴｗｅｅｎ（登録商標）、例えばＴｗｅｅｎ  ２０（登録商標）およびＴｗｅｅｎ  ８０（登録商標）（ICI Speciality Chemicals））；ポリエチレングリコール（例えばＣａｒｂｏｗａｘ  ３５５０（登録商標）および９３４（登録商標）（Union Carbide））、ポリオキシエチレンステアラート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン（superione）、およびトリトンとしても知られる）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（登録商標）およびＦ１０８（登録商標））；ポロキサミン（poloxamines）（例えば、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドとエチレンオキシドの連続付加から得られる４官能性ブロックコポリマーであるＴｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標）、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても知られる（BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.））；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  １５０８（登録商標）（Ｔ−１５０８）（BASF Wyandotte Corporation）、アルキルアリールポリエーテルスルホナートであるＴｒｉｔｏｎｓ  Ｘ−２００（登録商標）（Dow）；ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物であるＣｒｏｄｅｓｔａｓ  Ｆ−１１０（登録商標）（Croda Inc.）；ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、Ｏｌｉｎ−ＩＯＧ（登録商標）またはＳｕｒｆａｃｔａｎｔ  １０−Ｇ（登録商標）としても知られる（Olin Chemicals, Stamford, CT）；Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ  ＳＬ−４０（登録商標）（Croda, Inc.）；およびＣ１８Ｈ３７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２であるＳＡ９ＯＨＣＯ（Eastman Kodak Co.）；デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎヘプチルβ−Ｄ���チオグルコシド；ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノイルβ−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシド；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー（すなわちＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｓ６３０）などが含まれる。
【００９９】
表面安定化剤の追加の例には、非限定的に、ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース化合物（cellulosics）、アルギナート、リン脂質、ポリ−ｎメチルピリジニウム、アントリウル（anthryul）塩化ピリジニウム、カチオン性リン脂質、キトサン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリラート（polyrnethylmethacrylate）トリメチルアンモニウムブロミドブロミド（ＰＭＭＴＭＡＢｒ）、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＤＭＡＢ）、およびポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリラートジメチルスルファートが含まれる。
【０１００】
他の有用なカチオン性安定化剤には、非限定的に、カチオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、および４級（quarternary）アンモニウム化合物、例えば塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウム、塩化または臭化ココナツトリメチルアンモニウム、塩化または臭化ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化または臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化または臭化Ｃ１２−１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化または臭化ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルファート、塩化または臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化または臭化ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウム、塩化Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１８）ジメチルベンジルアンモニウム、塩化Ｎ−アルキル（Ｃ１４−１８）ジメチル−ベンジルアンモニウム、塩化Ｎ−テトラデシリドメチルベンジルアンモニウム一水和物（N-tetradecylidmethylbenzyl ammonium chloride monohydrate）、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化Ｎ−アルキルおよび（Ｃ１２−１４）ジメチル１−ナプチルメチルアンモニウム（N-alkyl and (C12-14) dimethyl 1-napthylmethyl ammonium chloride）、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル−トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシ化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩（ethoxylated alkyamidoalkyldialkylammonium salt）および／またはエトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウム、塩化Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１４）ジメチル１ナフチルメチルアンモニウムおよび塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化Ｃ１２、Ｃ１５、Ｃ１７トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ポリ−ジアリルジメチルアンモニウム（ＤＡＤＭＡＣ）、塩化ジメチルアンモニウム、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム（ＡＬＩＱＵＡＴ  ３３６ＴＭ）、ＰＯＬＹＱＵＡＴ  １０ＴＭ、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル（例えば脂肪酸のコリンエステル）、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム（stearalkonium chloride）化合物（例えば塩化ステアリルトリモニウムおよび塩化ジ−ステアリルジモニウム）、臭化または塩化セチルピリジニウム、４級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、ＭＩＲＡＰＯＬＴＭおよびＡＬＫＡＱＵＡＴＴＭ（Alkaril Chemical Company）、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えばアルキルアミン、ジアル��ルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアクリラート、およびビニルピリジン、アミン塩、例えばラウリルアミンアセテート、ステアリルアミンアセテート、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩、およびアミンオキシド；イミドアゾリニウム塩；プロトン化４級アクリルアミド；メチル化４級ポリマー、例えばポリ［ジアリルジメチルアンモニウムクロライド］およびポリ−［Ｎ−メチルビニルピリジニウムクロライド］；およびカチオン性グアールが含まれる。
【０１０１】
他の有用なカチオン性表面安定化剤は、J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (編), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); およびJ. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990)に記載されている。
【０１０２】
典型的な非ポリマー性の主な安定化剤は、任意の非ポリマー性化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン性有機金属化合物、４級（quarternary）亜リン酸化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、１級アンモニウム化合物、２級アンモニウム化合物、３級アンモニウム化合物、および式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４（＋）の４級（quarternary）アンモニウム化合物である。式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４（＋）の化合物では：
（ｉ）  Ｒ１〜Ｒ４はいずれもＣＨ３ではない；
（ｉｉ）  Ｒ１〜Ｒ４のうち１つはＣＨ３である；
（ｉｉｉ）  Ｒ１〜Ｒ４のうち３つはＣＨ３である；
（ｉｖ）  Ｒ１〜Ｒ４のすべてはＣＨ３である；
（ｖ）  Ｒ１〜Ｒ４のうち２つはＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち１つはＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、かつＲ１〜Ｒ４のうち１つは７個以下の炭素原子のアルキル鎖である；
（ｖｉ）  Ｒ１〜Ｒ４のうち２つはＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち１つはＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、かつＲ１〜Ｒ４のうち１つは１９個以上の炭素原子のアルキル鎖である；
（ｖｉｉ）  Ｒ１〜Ｒ４のうち２つはＣＨ３であり、かつＲ１〜Ｒ４のうち１つは基：Ｃ６Ｈ５（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎ＞１）であり；
（ｖｉｉｉ）  Ｒ１〜Ｒ４のうち２つはＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち１つはＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、かつＲ１〜Ｒ４のうち１つは少なくとも１個のヘテロ原子を含む；
（ｉｘ）  Ｒ１〜Ｒ４のうち２つはＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち１つはＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、かつＲ１〜Ｒ４のうち１つは少なくとも１個のハロゲンを含む；
（ｘ）  Ｒ１〜Ｒ４のうち２つはＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち１つはＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、かつＲ１〜Ｒ４のうち１つは少なくとも１個の環状断片を含む；
（ｘｉ）  Ｒ１〜Ｒ４のうち２つはＣＨ３であり、かつＲ１〜Ｒ４のうち１つはフェニル環である；または
（ｘｉｉ）  Ｒ１〜Ｒ４のうち２つはＣＨ３であり、かつＲ１〜Ｒ４のうち２つは純粋に脂肪族の断片である。
【０１０３】
そのような化合物には、非限定的に、塩化ベヘンアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウラルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、セチルアミンヒドロフルオライド、塩化クロルアリルメテナミン（chlorallylmethenamine chloride）（Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１５）、塩化ジステアリルジモニウム（Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−５）、塩化ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウム（Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ１４）、Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−２２、Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−２６、Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１８ヘクトライト、塩化ジメチルアミノエチル塩酸塩、塩酸システイン、ジエタノールアンモニウムＰＯＥ（１０）リン酸オレチルエーテル（diethanolammonium POE (10) oletyl ether phosphate）、ジエタノールアンモニウムＰＯＥ（３）リン酸オレイルエーテル、獣脂塩化アルコニウム（tallow alkonium chloride）、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアラルコニウム、臭化ドミフェン、デナトニウムベンゾアート、塩化ミリスタルコニウム、塩化ラウルトリモニウム、エチレンジアミンジヒドロフロライド（ethylenediamine dihydroflhoride）、塩酸グアニジン、ピリドキシンＨＣｌ、塩酸イオフェタミン、メグルミン塩酸塩、塩化メチルベンゼトニウム、臭化ミルトリモニウム（myrtrimonium bromide）、塩化オレイルトリモニウム、ポリクオタニウム−ｌ（polyquatemium-l）、プロカイン塩酸塩、ココベタイン（cocobetaine）、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオライド、塩化獣脂トリモニウム（tallowtrimonium chloride）、および臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムが含まれる。
【０１０４】
これらの表面安定化剤のほとんどは公知の医薬賦形剤であり、American Pharmaceutical AssociationおよびThe Pharmaceutical Society of Great Britainによって合同で出版されたHandbook of Pharmaceutical Excipients, 第３版（The Pharmaceutical Press, 2000）（参照によりここに具体的に組み入れられる）に詳細に記載されている。
【０１０５】
３．  微粒子化およびナノ粒子化フィブラートの粒径
粒径は、当業者に周知の任意の慣用の粒径測定技術によって測定することができる。そのような技術には、例えば、沈降場流動分画、光子相関分光法、光散乱、およびディスク遠心分離（disk centrifugation）が含まれる。光散乱測定技術を利用する典型的な機械装置は、Horiba, Ltd. of Minami-ku Kyoto, Japanによって製造されているＨｏｒｉｂａ  ＬＡ−９１０  Ｌａｓｅｒ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒである。
【０１０６】
上述の測定技術は、典型的に、組成物の粒径を統計学的分布として報告する。したがって、この分布から、当業者は、所定の測定基準、例えば平均、中央値、および最頻値を算出し、ならびに確率密度関数として分布を視覚的に描写することができる。さらに、分布のパーセンタイル順位を特定することができる。
【０１０７】
当業者によって理解されるように、該分布は、固体粒子の数分布、重量分布、または体積分布に基づいて規定することができる。好ましくは、本発明の粒径分布は重量分布にしたがって規定される。
【０１０８】
本発明の実施形態では、固体剤形への組み込み前のフィブラート粒子の有効平均粒径は、慣用の粒径測定技術によって測定された場合に、約２０００ｎｍ未満、約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、または約５０ｎｍ未満でありうる。
【０１０９】
本発明の他の実施形態では、固体剤形への組み込み前のフィブラート粒子分布のＤ９０は、慣用の粒径測定技術によって測定された場合に、約２０００ｎｍ未満、約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、または約５０ｎｍ未満でありうる。
【０１１０】
本発明のさらに他の実施形態では、固体剤形への組み込み前のフィブラート粒子分布のＤ９９は、慣用の粒径測定技術によって測定された場合に、約２０００ｎｍ未満、約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｍｕ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、または約５０ｎｍ未満でありうる。
【０１１１】
４．  フィブラートおよび表面安定化剤の濃度
フィブラートおよび１種以上の表面安定化剤の相対量は広く変動しうる。表面安定化剤（群）の量は、例えば選択される具体的フィブラート、フィブラートの等価（equivalent）親水親油バランス（ＨＬＢ）、表面安定化剤の融点、雲り点、および水溶性、および安定化剤の水溶液の表面張力に依存しうる。
【０１１２】
フィブラートの濃度は、他の賦形剤を含まないフィブラートおよび少なくとも１種の表面安定化剤の総混合重量に基づいて、重量単位で、約９９．５％〜約０．００１％、約９５％〜約０．１％、または約９０％〜約０．５％で変動しうる。
【０１１３】
少なくとも１種の表面安定化剤の濃度は、他の賦形剤を含まないフィブラートおよび少なくとも１種の表面安定化剤の総混合乾燥重量に基づいて、重量単位で、約０．５％〜約９９．９９９％、約５％〜約９９．９％、または約１０％〜約９９．５％で変動しうる。
【０１１４】
５．  他の製薬上許容される添加物
本発明の医薬組成物は、１種以上の結合剤、コーティング剤、充填剤、潤滑剤、懸濁化剤、甘味料、香味物質、保存剤、バッファー、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の添加物を含んでもよい。
【０１１５】
充填剤の例は、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、および種々のデンプンであり；結合剤の例は、種々のセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、およびケイ化微結晶性セルロース（ＰｒｏＳｏｌｖ  ＳＭＣＣＴＭ）である。
【０１１６】
圧縮対象の粉末の流動性に作用する物質を含む好適な潤滑剤は、コロイド状二酸化ケイ素、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００（Evonik Degussa Corporation of Parsippany, NJによって製造されている）、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。
【０１１７】
甘味料の例は、任意の天然または人工甘味料、例えばスクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、およびアクスルファム（acsulfame）である。香味物質の例は、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）（MAFCO of Camden, NJによって製造されているグリチルリチン酸モノアンモニウム（mono-ammonium glycyrrhizinat））、風船ガム香料、果実香料などである。
【０１１８】
保存剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、例えばブチルパラベン、アルコール、例えばエチルまたはベンジルアルコール、フェノール化合物、例えばフェノール、または４級（quarternary）化合物、例えば塩化ベンザルコニウムである。
【０１１９】
好適な希釈剤には、製薬上許容される不活性充填剤、例えば微結晶性セルロース、ラクトース、第二リン酸カルシウム、サッカライド、および／または前記のもののいずれかの混合物が含まれる。希釈剤の例には、微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２（FMC BioPolymer of Philadelphis, PAによって製造されている）；ラクトース、例えばラクトース一水和物、ラクトース無水物、およびＰｈａｒｍａｔｏｓｅ＋ＤＣＬ２１、結晶性アルファ一水和物（DMV International of Veghel, The Netherlandsによって製造されている）；第二リン酸カルシウム、例えばＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）（JRS PHARMA Gmbh&Co.KG of Rosenberg, Germanyによって製造されている）；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；およびグルコースが含まれる。
【０１２０】
好適な崩壊剤には、軽度に架橋されたポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、および加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グリコール酸デンプンナトリウム、およびそれらの混合物が含まれる。
【０１２１】
発泡剤の例は、有機酸と炭酸塩または炭酸水素塩などの発泡性共役物である。好適な有機酸には、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸および無水物および酸性塩が含まれる。好適な炭酸塩および炭酸水素塩には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、Ｌ−リシン炭酸塩、およびアルギニン炭酸塩が含まれる。あるいは、発泡性共役物の炭酸水素ナトリウム成分のみを存在させてよい。
【０１２２】
６．  典型的なフェノフィブラート錠剤製剤
本発明のいくつかの典型的なフィブラート錠剤製剤を下に挙げる。これらの例は、いかなる意味においても特許請求の範囲を限定しないものとし、本発明の方法で利用できる具体的なフィブラート、すなわちフェノフィブラートの典型的な錠剤製剤を提供する。そのような典型的な錠剤はコーティング剤を含んでもよい。
【表１】
2011516421.tif 000002
【０１２３】
2011516421.tif 000003
【０１２４】
Ｄ．  本発明のフィブラート組成物の使用方法
別の実施形態では、被験体の血漿中のフィブラートレベルを高速に増加させる方法が開示される。そのような方法は、フィブラートを含む組成物の有効量を被験体に経口投与するステップを含む。フィブラート組成物は、絶食状態の被験体で試験されると、組成物の初回投与後、約６時間未満、約５時間未満、約４時間未満、約３時間未満、約２時間未満、約１時間未満、または約３０分未満で血液または血漿中のフィブラートの最大濃度を生じさせる。
【０１２５】
本発明のフィブラート組成物は、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、心血管障害、冠動脈性心疾患、および末梢血管疾患（症候性頸動脈疾患を含む）などの症状の治療に有用である。本発明の組成物は、原発性高コレステロール血症または混合異脂肪血症（フレドリクソンＩＩａおよびＩＩｂ型）を有する成人患者でのＬＤＬ−Ｃ、総−Ｃ、トリグリセリド、およびＡｐｏＢの低減のための食餌療法の補助療法として使用することができる。該組成物は、高トリグリセリド血症（フレドリクソンＩＶおよびＶ型高脂血症）を有する成人患者の治療のための食餌療法の補助療法として使用することもできる。血清トリグリセリドレベルの顕著な上昇（例えば＞２０００ｍｇ／ｄＬ）は、膵炎を発症するリスクを増加させる。脂質調節剤が典型的に使用される他の徴候に関して本発明の組成物を使用することもできる。
【０１２６】
本発明のフェノフィブラート組成物などのフィブラート組成物は、任意の慣用の手段によって被験体に投与することができ、該手段には、非限定的に、経口、経直腸、眼球、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、大槽内、肺、膣内、腹腔内、局所（例えば、粉末または液滴）、または口腔もしくは鼻内スプレーが含まれる。本明細書中で使用される用語「被験体」は、動物、好ましくは、ヒトまたは非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。患者および被験体という用語は交換可能に使用することができる。
【０１２７】
本明細書中でフィブラート投与単位組成物に関して使用される「治療有効量」は、そのような治療を必要としているかなりの数の被験体においてフィブラートが投与される目的の特定の薬理学的応答を提供する用量を意味するものとする。特定の事例で特定の被験体に投与される「治療有効量」は、特定の疾患について治療される患者の１００％に有効ではないかもしれず、本明細書中に記載の疾患の治療において常に有効なわけではないことが強調されるが、そのような用量は当業者によって「治療有効量」とみなされる。フィブラート投与量は、特定の事例で、経口投与量として測定されるか、または血液中で測定される薬物レベルに関して測定されることがさらに理解されるべきである。
【０１２８】
投与単位組成物は、一日量を構成するために使用することができるその分割量（submultiples）を含有してよい。しかし、任意の特定の患者の具体的な用量レベルは種々の要因：達成する細胞応答または生理学的反応のタイプおよび程度；使用される具体的物質または組成物の活性；使用される具体的物質または組成物；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別、および食事；投与期間、投与経路、および物質の排出速度；治療期間；特定の物質と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医学分野で周知の同様の要因に依存することが理解される。
【０１２９】
以下に実施例を挙げ、本発明を例証する。しかし、本発明は、これらの実施例に記載される特定の条件または詳細に限定されないことが理解されるべきである。明細書全体にわたって、米国特許を含む公開されている文献への任意かつすべての参照は、参照により具体的に組み入れられる。
【実施例】
【０１３０】
実施例１
この実施例の目的は、ナノ粒子化フェノフィブラート製剤を調製し、かつ水および種々の人工生体液中での該製剤の安定性を試験することであった。
【０１３１】
ＤＹＮＯ（登録商標）Ｍｉｌｌ  ＫＤＬ（Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basle, Switzerland）で高エネルギー粉砕条件下で組成物の成分を９０分間粉砕することによって、表１に記載のように２つのフェノフィブラート製剤を粉砕した。
【０１３２】
製剤１は、５％（ｗ／ｗ）フェノフィブラート、１％（ｗ／ｗ）ヒプロメロース、および０．０５％（ｗ／ｗ）ジオクチルナトリウムスルホスクシナート（ＤＯＳＳ）を含み、製剤２は、５％（ｗ／ｗ）フェノフィブラート、１％（ｗ／ｗ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｓ−６３０（酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー）、および０．０５％（ｗ／ｗ）ＤＯＳＳを含んでいた。Ｈｏｒｉｂａ  ＬＡ−９１０  Ｌａｓｅｒ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Horiba Instruments, Irvine, CA）を使用して、粉砕されたフェノフィブラート組成物の粒径を測定した。
【表２】
2011516421.tif 000004
【０１３３】
次に、２つの製剤の安定性を種々の人工生体液：電解質試験媒体＃１（人工胃液、ＵＳＰ）、電解質試験媒体＃２（０．０１Ｎ  ＨＣｌ）、および電解質試験媒体＃３（人工腸液、ＵＳＰ）中で試験した。その結果を表２にまとめ、長期間にわたる水中でのその結果を表３にまとめる。４０℃で３０分のインキュベーション後に、粒子が粒子間引力のために目につくほど凝集しないか、または粒径が他の様式で顕著に増加しなければ、組成物は安定であるとみなされた。これらの電解質媒体中での試験は有用である。そのような液体はヒトの生理学的状態を模倣する生物学的に対応する水性媒体の典型であるからである。
【表３】
2011516421.tif 000005
【表４】
2011516421.tif 000006
【０１３４】
実施例２
この実施例の目的は、フェノフィブラートのナノ粒子化製剤を調製し、かつ調製された製剤の種々の人工生体液中での安定性を試験することであった。
【０１３５】
ＤＹＮＯ（登録商標）−Ｍｉｌｌ  ＫＤＬ（Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basle, Switzerland）で組成物の成分を９０分間粉砕することによって、表４に記載の４つのフェノフィブラート製剤を調製した。
【０１３６】
製剤３：  ５％（ｗ／ｗ）フェノフィブラート、１％（ｗ／ｗ）ヒドロキシプロピルセルロースＳＬ（ＨＰＣ−ＳＬ）、および０．０１％（ｗ／ｗ）ＤＯＳＳ；
製剤４：  ５％（ｗ／ｗ）フェノフィブラート、１％（ｗ／ｗ）ヒプロメロース、および０．０１％（ｗ／ｗ）ＤＯＳＳ；
製剤５：  ５％（ｗ／ｗ）フェノフィブラート、１％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ２９／３２）、および０．０１％（ｗ／ｗ）ＤＯＳＳ；および
製剤６：  ５％（ｗ／ｗ）フェノフィブラート、１％（ｗ／ｗ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｓ−６３０、および０．０１％（ｗ／ｗ）ＤＯＳＳ。
【０１３７】
Ｈｏｒｉｂａ  ＬＡ−９１０  Ｌａｓｅｒ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Horiba Instruments, Irvine, CA）を使用して、粉砕された組成物の粒径を測定した。
【表５】
2011516421.tif 000007
【０１３８】
表面安定化剤としてＰＶＰおよびＤＯＳＳを含む製剤５は２ミクロンより大きい平均粒径を示した。その結果は、ＤＯＳＳと組み合わせたフェノフィブラートおよびＰＶＰの具体的に開示されている濃度で、得られた有効平均粒径は２ミクロンより大きかったことを示す。しかし、これは、ＰＶＰが、単独で使用された場合、別の表面安定化剤と組み合わせて使用された場合、または異なる濃度のＰＶＰおよび／またはフェノフィブラートが利用された場合に、フェノフィブラートの表面安定化剤として有用でないことを意味しない。それは、単に、ナノ粒子化フィブラート組成物の製造技術が予測不可能であることを示す。
【０１３９】
次に、種々の人工生体液：電解質試験媒体＃１（人工胃液、ＵＳＰ）、電解質試験媒体＃２（０．０１Ｍ  ＨＣｌ）、および電解質試験媒体＃３（人工腸液、ＵＳＰ）中で製剤４および６の安定性を試験した（表５）。
【表６】
2011516421.tif 000008
【０１４０】
表５で使用される用語「許容される」は、製剤が安定であったことを意味する。
【０１４１】
次の一連の実施例は、本発明のフィブラート組成物のスプレー顆粒化粉末の再分散性に関する。スプレー顆粒化粉末の再分散性を確立する目的は、本発明の固体フィブラート組成物が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで生物学的に対応する媒体に導入された場合に、再分散するかどうかを判定することである。それは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの再分散性の予測になる。
【０１４２】
実施例３
この実施例の目的は、ラウリル硫酸ナトリウムを含むか含まない、ヒプロメロースおよびＤＯＳＳを含む本発明のフィブラート組成物のスプレー顆粒化粉末の再分散性を評価することであった。ＤＯＳＳおよびＳＬＳはともにアニオン性界面活性剤である。
【０１４３】
ナノ粒子化フェノフィブラートの分散物から調製された２つのスプレー顆粒化粉末の再分散性を測定した。スプレー顆粒化前の分散物中のフェノフィブラート粒径を以下の表６に示す。
【表７】
2011516421.tif 000009
【０１４４】
第１のスプレー顆粒化粉末は、フェノフィブラート、ヒプロメロース、ドキュセートナトリウム（ＤＯＳＳ）、およびスクロースを含有し、第２のスプレー顆粒化粉末は、フェノフィブラート、ヒプロメロース、ＤＯＳＳ、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、およびスクロースを含有していた。２つの粉末の再分散性を蒸留水および２種の生物学的に対応する媒体：電解質試験媒体＃２（０．０１Ｎ  ＨＣｌ）および電解質試験媒体＃３（０．１Ｍ  ＮａＣｌ）中で測定した。再分散性試験の結果を表７に示す。
【表８】
2011516421.tif 000010
【０１４５】
この結果は、ヒプロメロース、スクロースおよびＤＯＳＳまたはヒプロメロース、スクロース、ＤＯＳＳおよびＳＬＳを含有する顆粒化供給分散物（granulation feed dispersion）（ＧＦＤ）から調製されたスプレー顆粒化ナノ粒子化フェノフィブラート粉末が本発明の範囲内の再分散性（redispersiblity）特性を示すことを示す。異なる試験媒体中の粉末＃１および粉末＃２の再調製後のＤｍｅａｎおよびＤ９０値の増加パーセンテージを以下に示す。
【表９】
2011516421.tif 000011
【０１４６】
実施例４
この実施例の目的は、実施例３の粉末＃２と比較して増加量のＤＯＳＳおよびＳＬＳを含む本発明を構成するフィブラートのスプレー顆粒化粉末（粉末＃３）の再分散性を試験することであった。
【０１４７】
ナノ粒子化フェノフィブラートのスプレー顆粒化粉末、粉末＃３の再分散性を測定した。スプレー顆粒化前の分散物中のフェノフィブラート粒径を以下の表８に示す。
【表１０】
2011516421.tif 000012
【０１４８】
該スプレー顆粒化粉末は、フェノフィブラート、ヒプロメロース、ＤＯＳＳ、ＳＬＳ、およびスクロースを含有し、ヒプロメロース：（ＤＯＳＳ＋ＳＬＳ）比は、粉末＃２の１：０．３と比較して、１：０．４５であった。該粉末の再分散性を蒸留水および２種の生物学的に対応する媒体：電解質試験媒体＃２（０．０１Ｎ  ＨＣｌ）およびＥｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  Ｔｅｓｔ  １０  Ｍｅｄｉｕｍ  ＃３（０．０１Ｍ  ＮａＣｌ）中で測定した。再分散性試験の結果を表９に示す。
【表１１】
2011516421.tif 000013
【０１４９】
実施例５
この実施例の目的はフィブラート錠剤製剤を調製することであった。
【０１５０】
表１０に列挙される材料を混合し、次いでＤｏｗ  ＰｏｌｙＭｉｌｌＴＭ５００ミクロン粉砕媒体を利用して、粉砕槽（Grinding Chamber）を有するＮｅｔｚｓｃｈ  ＬＭＺ２  Ｍｅｄｉａ  Ｍｉｌｌで１．０±０．２ＬＰＭの流速および３０００±１００ＲＰＭの攪拌器速度で混合物を粉砕することによってナノ粒子化フェノフィブラート分散物を調製した。Ｈｏｒｉｂａ  ＬＡ−９１０  Ｌａｓｅｒ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Horiba Instruments, Irvine, CA）によって測定すると、得られたナノ粒子化フェノフィブラート分散物の平均粒径は１６９ｎｍであった。
【表１２】
2011516421.tif 000014
【０１５１】
次に、表１０のナノ粒子化フェノフィブラート分散物を表１１で指定される追加の成分と混合することによってＧＦＤを調製した。
【表１３】
2011516421.tif 000015
【０１５２】
以下の表１２で指定されるパラメータにしたがって作動されたＶｅｃｔｏｒ  Ｍｕｌｔｉ−ｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して、フェノフィブラートＧＦＤをラクトース一水和物（５００ｇ）上にスプレーして、スプレー顆粒化中間体（ＳＧＩ）を形成させた。
【表１４】
2011516421.tif 000016
【０１５３】
得られたナノ粒子化フェノフィブラートのＳＣＩの組成物を以下の表１３に詳細に示す。
【表１５】
2011516421.tif 000017
【０１５４】
０．７００×０．３００”平面上部下部カプレット状パンチを装備したＫｉｌｉａｎ打錠機を使用してナノ粒子化フェノフィブラートＳＧＩを錠剤化した。各錠剤は１６０ｍｇのフェノフィブラートを含有していた。得られた錠剤製剤を以下の表１４に示す。
【表１６】
2011516421.tif 000018
【０１５５】
実施例６
この実施例の目的は、実施例５で調製されたナノ粒子化フィブラート錠剤製剤のバイオアベイラビリティへの食物の影響を評価することであった。
【０１５６】
研究設計
１８人の被験体が参加する１回投与の、スリーウェイ、クロスオーバー設計の研究を行った。３種類の処置は以下の処置から構成された。
【０１５７】
処置Ａ：  １６０ｍｇナノ粒子化フェノフィブラート錠剤を絶食条件下で投与；
処置Ｂ：  １６０ｍｇナノ粒子化フェノフィブラート錠剤を高脂肪摂食条件（ＨＦＦ）下で投与；および
処置Ｃ：  ２００ｍｇ微粒子化微結晶性フェノフィブラートカプセル（２００４年１２月より前のＴＲＩＣＯＲ（登録商標））を低脂肪摂食（ＬＦＦ）条件下で投与。
【０１５８】
「低脂肪摂食」条件は３０％脂肪−４００Ｋｃａｌとして定義され、「高脂肪摂食」条件は５０％脂肪−１０００Ｋｃａｌとして定義される。研究中の投与間の期間は１０日であった。
【０１５９】
結果
図１は、処置Ａ、Ｂ、およびＣの１２０時間にわたる平均血漿フェノフィブリン酸−対−時間プロファイルを示す。図２は、同じ平均フェノフィブリン酸−対−時間プロファイルを示すが、１２０時間ではなく２４時間である。
【０１６０】
３種類の各処置の薬物動態学的結果を以下の表１５に示す。
【表１７】
2011516421.tif 000019
【０１６１】
薬物動態学的結果は、高脂肪摂食条件と絶食条件でナノ粒子化１６０ｍｇフェノフィブラート錠剤が投与された場合にフェノフィブラート吸収の程度に有意な差異がなかったことを示す（絶食条件下で投与された剤形では１３９．４１μｇ／ｍＬ．ｈであり、高脂肪摂食条件下で投与された剤形では１３８．５５μｇ／ｍＬ．ｈであるＡＵＣの結果を参照のこと）。また、データは、高脂肪摂食条件と絶食条件でナノ粒子化フェノフィブラート錠剤が投与された場合にフェノフィブラート吸収の速度に有意な差異がなかったことを示す（絶食条件下で投与された剤形では８．３０μｇ／ｍＬであり、高脂肪摂食条件下で投与された剤形では７．８８μｇ／ｍＬであるＣｍａｘの結果を参照のこと）。
【０１６２】
驚くべきことに、絶食条件下で投与されたナノ粒子化フェノフィブラート錠剤はわずかに高い最大平均フェノフィブリン酸濃度を示したが、３種類の処置のすべてで実質的に類似の薬物動態学的プロファイルが得られた。これらの結果は２つの理由で重要である。
【０１６３】
第１に、ナノ粒子化フェノフィブラート錠剤の薬物動態学的プロファイルは、この剤形が、慣用の微結晶性フェノフィブラートカプセル（２００４年１２月より前のＴＲＩＣＯＲ（登録商標））の用量より低用量で有効であると予測されることを示唆する。ナノ粒子化フェノフィブラートが低用量であることは、患者が少量のフェノフィブラートしか投与されないことを意味し、それは、望ましくない副作用を低減するという追加の可能性を有する。
【０１６４】
第２に、結果は、ナノ粒子化フェノフィブラート錠剤製剤が、摂食状態と絶食状態で患者に投与された場合に、薬物吸収の有意差を示さなかったことを示す。かなり重要なことに、研究のこの具体的な摂食過程は高脂肪摂食条件下で行われた。多数の水溶性が不十分な薬物では、絶食条件と高脂肪摂食条件との間での薬物吸収の差異の排除は、絶食条件と低脂肪摂食条件との間より困難でありうる。ゆえに、薬物吸収の程度に関して、ナノ粒子化フェノフィブラート剤形は、患者が食物と共にまたは食物をとらずに服用することを確実にする必要性を排除するだけでなく、患者が食物と共に服用しても、高脂肪の食事がフェノフィブラートの吸着に影響する懸念がない。したがって、ナノ粒子化フェノフィブラート剤形は、患者のコンプライアンスを高める可能性を提供する。
【０１６５】
規制ガイドラインにしたがって、絶食状態でのナノ粒子化フェノフィブラート錠剤の投与が摂食状態でのナノ粒子化フェノフィブラート錠剤の投与と生物学的に同等であることが、表１５から得られるデータを用いて決定された。表１５から得られる関連データを、これに伴う生物学的同等性（bioequivalance）の点推定値の９０％信頼区間（ＣＩ）とともに以下の表１６に示す。米国ＦＤＡガイドライン下では、２つの製品または同一製品の２種類の投与条件（すなわち処置）は、ＡＵＣおよびＣｍａｘの９０％ＣＩが８０％〜１２５％の範囲に入り、かつＣｍａｘの９０％ＣＩが７０％〜１４３％の範囲に入れば、生物学的に同等である。以下の表１６に示されるように、ナノ粒子化フェノフィブラート摂食／絶食処置の９０％ＣＩ範囲は、ＡＵＣに関して９５．２％〜１０４．３％であり、Ｃｍａｘに関して８５．８％〜１０３．１％である。
【表１８】
2011516421.tif 000020
【０１６６】
したがって、規制ガイドラインにしたがって、絶食状態でのナノ粒子化フェノフィブラート錠剤の投与は、摂食状態でのナノ粒子化フェノフィブラート錠剤の投与と生物学的に同等である。ゆえに、本発明は、フィブラート組成物であって、米国ＦＤＡまたはＥＭＥＡの規制ガイドラインにしたがって、絶食状態の被験体への該組成物の投与が摂食状態の被験体への該組成物の投与と生物学的に同等である組成物を包含する。
【０１６７】
実施例７
この実施例の目的は、実施例５に記載の方法にしたがって調製されるが、種々の量のフィブラートを有するフィブラート錠剤製剤を提供することであった。
【０１６８】
ナノ粒子化フェノフィブラート錠剤製剤の作製に使用されるナノ粒子化フェノフィブラート分散組成物を以下の表１７に示す。
【表１９】
2011516421.tif 000021
【０１６９】
該分散組成物を使用して２種類の異なる錠剤生成物：１４５ｍｇナノ粒子化フェノフィブラート錠剤および４８ｍｇナノ粒子化フェノフィブラート錠剤を作製した。
【０１７０】
ナノ粒子化フェノフィブラート分散物をスクロース、ドキュセートナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウムと混合することによってＧＦＤを調製した。流動床カラム（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｍｕｌｔｉ−ｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍ）でラクトース一水和物とともにフェノフィブラートＧＦＤを加工して乾燥させた。得られたＳＧＩをコーンミル（cone mill）によって加工し、次いで（１）ビンブレンダー（bin blender）でケイ化微結晶性セルロースおよびクロスポビドンとともに加工し、また（２）ビンブレンダーでステアリン酸マグネシウムとともに加工した。得られた粉末を回転式打錠機で錠剤化し、次いで、パンコーティング装置（pan coater）を使用して、Colorcon, Inc. of West Point, PAによって製造されている水性防湿フィルムコーティングシステムであるＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢでコーティングした。
【０１７１】
表１８は１４５ｍｇフェノフィブラート錠剤の組成を提供し、表１９は４８ｍｇフェノフィブラート錠剤の組成を提供する。
【表２０】
2011516421.tif 000022
【０１７２】
実施例８
この実施例の目的は、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件を代表する溶解媒体中で本発明のナノ粒子化１４５ｍｇフェノフィブラート剤形の溶解を慣用の微結晶性フェノフィブラート剤形（２００４年１２月より前のＴＲＩＣＯＲ（登録商標））と比較することであった。
【０１７３】
実施例７で調製された１４５ｍｇナノ粒子化フェノフィブラート錠剤の溶解を、識別力のある溶解媒体中で試験した。そのような溶解試験は、胃液中で異なるｉｎ  ｖｉｖｏ溶解挙動を有する２つの生成物に関して異なるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを提供することが意図される；すなわち、溶解媒体中の生成物の溶解挙動は患者の消化系内の溶解挙動を模倣することが意図される。
【０１７４】
用いられた溶解媒体は、界面活性剤ラウリル硫酸ナトリウムを０．０２５Ｍで含有する水性媒体であった。溶解量の測定は分光測定によって行い、試験を１２回反復した。回転翼法（European Pharmacopoeia）を以下の条件下で使用した：
媒体の容量：  １０００ｍｌ；
媒体の温度：  ３７℃；
翼回転速度：  ７５ＲＰＭ；
サンプリング頻度：  ２．５分毎。
【０１７５】
結果を以下の表２０に示す。該表は、１２種類の各個別サンプルの５、１０、２０、および３０分の時点の固体剤形溶解量（％で表記）、ならびにすべての１２種類の結果の平均（％で表記）および相対標準偏差（％で表記）を示す。
【表２１】
2011516421.tif 000023
【０１７６】
米国特許第６，２７７，４０５号「Fenofibrate Pharmaceutical Composition Having High Bioavailability and Method for Preparing It」（参照により組み入れられる）は、慣用の微結晶性１６０ｍｇフェノフィブラート剤形、例えば２００４年１２月より前のＴＲＩＣＯＲ（登録商標）の溶解を記載している。米国特許第６，２７７，４０５号に記載の溶解方法は、ナノ粒子化フェノフィブラート剤形に関する上記の方法と同じである（実施例２、８〜９欄）。結果は、慣用の微結晶性フェノフィブラート剤形が、５分で１０％、１０分で２０％、２０分で５０％、および３０分で７５％の溶解プロファイルを有することを示す。
【０１７７】
ナノ粒子化フェノフィブラート剤形の場合、溶解結果は、この剤形が、２００４年１２月より前のＴＲＩＣＯＲ（登録商標）剤形より実質的に速く溶解することを示す。例えば、５分後には、約４２％のナノ粒子化フェノフィブラート剤形が溶解しており、一方、２００４年１２月より前のＴＲＩＣＯＲ（登録商標）剤形は約１０％しか溶解していない。同様に、１０分後には、約８３％のナノ粒子化フェノフィブラート剤形が溶解しており、一方、２００４年１２月より前のＴＲＩＣＯＲ（登録商標）剤形は約２０％しか溶解していない。最後に、３０分後には、ナノ粒子化剤形はほぼ完全に溶解しており、一方、２００４年１２月より前のＴＲＩＣＯＲ（登録商標）剤形は約７５％しか溶解していない。
【０１７８】
ゆえに、本発明のナノ粒子化フェノフィブラート剤形は、２００４年１２月より前のＴＲＩＣＯＲ（登録商標）剤形より実質的に改良された溶解速度を示す。
【０１７９】
実施例９
この実施例の目的は、低脂肪摂食条件下で１４５ｍｇナノ粒子化フェノフィブラート製剤のバイオアベイラビリティが２００ｍｇの２００４年１２月より前のＴＲＩＣＯＲ（登録商標）カプセルと同等であるかどうかを判定することであった。実施例７、表１８および１９に記載のように１４５ｍｇフェノフィブラート錠剤および４８ｍｇフェノフィブラート錠剤を調製した。
【０１８０】
この研究は、３期間無作為化クロスオーバー設計にしたがって行われる１回投与非盲検研究であった。７２名の被験体が研究に参加し、各期間の研究１日目の朝、非絶食条件下で、治療方式Ａ（１錠の１４５ｍｇフェノフィブラート錠剤、試験）、治療方式Ｂ（３錠の４８ｍｇフェノフィブラート錠剤、試験）および治療方式Ｃ（１錠の２００ｍｇフェノフィブラート２００４年１２月より前のＴＲＩＣＯＲ（登録商標）カプセル、参照）の３種類のシーケンスの１つを受けるよう無作為に割り当てられた。治療方式のシーケンスは、研究の終了時に各被験体がすべての３種類の治療方式を受けているようなシーケンスであった。１４日のウォッシュアウト期間により３種類の研究期間の投薬を分離した。概ね良好な健康状態の成人男性および女性被験体を研究に参加するよう選択した。
【０１８１】
被験体を研究所に収容し、各研究期間で約６日間管理した。各期間の収容は研究−１日目（投薬日の１日前）の午後に始まり、１２０時間の血液サンプルの回収後に終わり、計画された研究手順は研究６日目の朝に完了した。
【０１８２】
各期間の研究１日目の朝食を除き、被験体は、収容中のすべての食事に関して１日あたり脂肪由来の約３４％カロリーを供給する標準の食事をとった。研究１日目に、研究の被験体は、投薬の３０分前から、約５２０Ｋｃａｌで脂肪由来の３０％のカロリーを供給する低脂肪の朝食をとり始めた。
【０１８３】
各期間の投薬前（０時間）および投薬（研究１日目）後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、４８、７２、９６、および１２０時間の時点で、被験体から静脈穿刺によって、シュウ酸カリウムおよびフッ化ナトリウムを含有する５ｍＬ真空採血管に血液サンプルを回収した。血液サンプルを遠心分離して血漿を分離した。血漿サンプルを分析時まで凍結保存した。有効な液体クロマトグラフィー法を質量分析による検出とともに使用してフェノフィブリン酸の血漿濃度を測定した。
【０１８４】
非コンパートメント法（noncompartmental methods）を使用してフェノフィブリン酸の薬物動態学的パラメータの値を見積もった。第１に、最大観測血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびＣｍａｘまでの時間（ピーク時間、Ｔｍａｘ）を血漿濃度−時間データから直接決定した。第２に、プロファイルの最終対数線形相（terminal log-linear phase）から得られた血漿濃度−対−時間データの対数の最小二乗直線回帰の勾配から最終相（terminal phase）消失速度定数（λｚ）の値を得た。最小の３つの濃度−時間データポイントを使用してλｚを決定した。最終相消失半減期（ｔ１／２）をＩｎ（２）／λｚとして算出した。第３に、０時点〜最後の測定可能な濃度の時点の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣｔ）を線形台形公式によって算出した。最後の測定可能な血漿濃度（Ｃｔ）をλｚで割り、その商をＡＵＣｔに加えることによってＡＵＣを無限時間に外挿し、ＡＵＣ∞を得た。７１名の被験体が研究を完了し、そのデータを薬物動態学的分析に含めた。薬物動態学的結果を表２１に示す。
【表２２】
2011516421.tif 000024
【０１８５】
Ｔｍａｘならびに、ＣｍａｘおよびＡＵＣの自然対数に関する分散分析（ＡＮＯＶＡ）を実施した。モデルは、コホート、シーケンス、コホートとシーケンスの相互作用、コホート−シーケンス組み合わせ内のネストされた被験体、期間、治療方式、コホートと期間の相互作用、およびコホートと治療方式の相互作用の効果を含んだ。ＡＮＯＶＡの枠組み内で、各個別の比較に関して０．０５の有意水準で各試験治療方式を参照と比較した。
【０１８６】
参照治療方式のバイオアベイラビリティと比較された各試験治療方式のバイオアベイラビリティを９０％信頼区間による２回の片側（one-sided）手順によって算定した。
【０１８７】
ＡＵＣおよびＣｍａｘの自然対数の分析から得られる９０％信頼区間が０．８０〜１．２５の範囲内であれば、試験治療方式と参照治療方式との間の生物学的同等性を結論した。結果を表２２に示す。
【表２３】
2011516421.tif 000025
【０１８８】
表２４のすべての９０％信頼区間は、米国ＦＤＡの規制ガイドライン下で生物学的同等性を確立するために必要とされる０．８０〜１．２５の範囲内に入った。１錠の１４５ｍｇナノ粒子フェノフィブラート錠剤および３錠の４８ｍｇナノ粒子フェノフィブラート錠剤は、１錠の２００ｍｇの慣用の微粒子化フェノフィブラートカプセルと生物学的に同等であった。
【０１８９】
実施例１０
この実施例の目的は、１４５ｍｇナノ粒子化フェノフィブラート製剤のバイオアベイラビリティが食物によって影響されるかどうかを判定することであった。実施例７、表１８および１９に記載されるように１４５ｍｇナノ粒子化フェノフィブラート錠剤を調製した。
【０１９０】
この研究は、３期間無作為化クロスオーバー設計にしたがって行われる第１相１回投与非盲検研究であった。４５名の被験体が研究に参加し、治療方式Ａ（高脂肪食事条件下で投与される１錠の１４５ｍｇフェノフィブラート錠剤）、治療方式Ｂ（低脂肪食事条件下で投与される１錠の１４５ｍｇフェノフィブラート錠剤）および治療方式Ｃ（絶食条件下で投与される１錠の１４５ｍｇフェノフィブラート錠剤）の３種類のシーケンスの１つを受けるよう無作為に割り当てられた。治療方式のシーケンスは、研究の完了時に各被験体がすべての３種類の治療方式を受けているようなシーケンスであった。少なくとも１４日のウォッシュアウト期間により３種類の研究期間の投薬を分離した。概ね良好な健康状態の成人男性および女性被験体を研究に参加するよう選択した。
【０１９１】
被験体を研究所に収容し、各研究期間で約６日間管理した。各期間の収容は研究−１日目（投薬日の１日前）の午後に始まり、１２０時間の血液サンプルの回収後に終わり、計画された研究手順は研究６日目の朝に完了した。
【０１９２】
研究１日目に、治療方式Ａに割り当てられた被験体は、投薬の３０分前から、約１０００Ｋｃａｌで脂肪由来の５０％のカロリーを供給する高脂肪の朝食をとり始めた。治療法式Ｂに割り当てられた被験体は、投薬の３０分前から、約５２０Ｋｃａｌで脂肪由来の３０％のカロリーを供給する低脂肪の朝食をとり始めた。治療方式Ｃに割り当てられた被験体では、投薬の１０時間前（研究−１日目）から翌日（研究１日目）の４時間の血液サンプルの回収後まで継続して、渇きをいやすための水を除いて食物または飲料を供給されなかった。すべての治療薬は２４０ｍＬの水で投与された。投薬前１時間および投薬後１時間は、他の液体を供給しなかった。
【０１９３】
各期間の研究１日目の朝食を除き、被験体は、収容中のすべての食事に関して標準のバランスのとれた食事をとった。各期間の投薬前（０時間）および投薬（研究１日目）後、０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、４８、７２、９６、および１２０時間の時点で、被験体から静脈穿刺によって、シュウ酸カリウムおよびフッ化ナトリウムを含有する５ｍＬ真空採血管に血液サンプルを回収した。血液サンプルを遠心分離して血漿を分離した。血漿サンプルを分析時まで凍結保存した。有効な液体クロマトグラフィー法を紫外検出とともに使用してフェノフィブリン酸の血漿濃度を測定した。
【０１９４】
非コンパートメント法を使用してフェノフィブリン酸の薬物動態学的パラメータの値を見積もった。第１に、最大観測血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびＣｍａｘまでの時間（ピーク時間、Ｔｍａｘ）を血漿濃度−時間データから直接決定した。第２に、プロファイルの最終対数線形相から得られた血漿濃度−対−時間データの対数の最小二乗直線回帰の勾配から最終相消失速度定数（λｚ）の値を得た。最小の３つの濃度−時間データポイントを使用してλｚを決定した。最終相消失半減期（ｔ１／２）をＩｎ（２）／λｚとして算出した。第３に、０時点〜最後の測定可能な濃度の時点の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣｔ）を線形台形公式によって算出した。最後の測定可能な血漿濃度（Ｃｔ）をλｚで割り、その商をＡＵＣｔに加えることによってＡＵＣを無限時間に外挿し、ＡＵＣ∞を得た。４４名の被験体が研究を完了し、それを薬物動態学的分析に含めた。薬物動態学的結果を表２３に示す。
【表２４】
2011516421.tif 000026
【０１９５】
Ｔｍａｘ、ならびにＣｍａｘおよびＡＵＣの自然対数に関する分散分析（ＡＮＯＶＡ）を実施した。モデルは、シーケンス、期間、シーケンス内でネストされた被験体および治療方式の効果を含んだ。ＡＮＯＶＡの枠組み内で、高脂肪および低脂肪食事の治療方式のそれぞれを絶食治療方式と有意水準０．０５で比較した。シーケンスおよび期間の間に統計学的に有意な差異はなかった。
【０１９６】
参照治療方式のバイオアベイラビリティと比較された各試験治療方式のバイオアベイラビリティを９０％信頼区間による２回の片側手順によって算定した。ＡＵＣおよびＣｍａｘの自然対数の分析から得られる９０％信頼区間が０．８０〜１．２５の生物学的同等性の範囲内であれば、食物の影響の不存在を結論した。高脂肪食事に関して表２４、低脂肪食事に関して表２５に、食物の影響の不存在を示す。
【表２５】
2011516421.tif 000027
【０１９７】
表２４および２５のすべての９０％信頼区間は、ＶＳ  ＦＤＡ規制ガイドライン下で食物の影響の不存在を確立するために必要とされる０．８０〜１．２５の生物学的同等性の範囲内に入った。ナノ粒子フェノフィブラート錠剤は食事に関係なく投与することができる。
【０１９８】
実施例１１
この実施例の目的は、低脂肪食事条件下で１４５ｍｇナノ粒子化フェノフィブラート製剤のバイオアベイラビリティが、慣用の微粒子化フェノフィブラート錠剤である２００４年１２月より前のＴＲＩＣＯＲ（登録商標）１６０ｍｇと同等であるかどうかを判定することであった。実施例７、表２０に記載されるように１４５ｍｇナノ粒子化フェノフィブラート錠剤を調製した。１６０ｍｇフェノフィブラート錠剤は、慣用の微粒子化微結晶性フェノフィブラートである２００４年１２月より前のＴＲＩＣＯＲ（登録商標）１６０ｍｇであった。
【０１９９】
この研究は、ツーウェイ、無作為化クロスオーバー設計にしたがって行われる１回投与、非盲検研究であった。４０名の被験体が研究に参加し、各期間の研究１日目の朝、低脂肪摂食条件下で、治療方式Ａ（１錠の１４５ｍｇフェノフィブラート錠剤、試験）、および治療方式Ｂ（１錠の１６０ｍｇフェノフィブラート２００４年１２月より前のＴＲＩＣＯＲ（登録商標）錠剤、参照）の２種類のシーケンスの１つを受けるよう無作為に割り当てられた。治療方式のシーケンスは、研究の完了時に各被験体が両治療方式を受けているようなシーケンスであった。１４日のウォッシュアウト期間により研究期間の投薬を分離した。概ね良好な健康状態の成人男性被験体を研究に参加するよう選択した。
【０２００】
被験体を研究所に収容し、各研究期間で約３日間管理した。各期間の収容は研究−１日目（投薬日の１日前）の午後に始まり、２４時間の血液サンプルの回収後の研究２日目に終わった。被験体は、その後の、研究３日目（投薬の４８時間後）〜研究６日目（投薬の１２０時間後）までの各朝の血液サンプル回収のために研究所に戻った。計画された研究手順は研究６日目の朝に完了した。
【０２０１】
各期間の研究１日目の朝食を除き、被験体は、収容中のすべての食事に関して標準の食事をとった。研究１日目に、試験の被験体は、約４００Ｋｃａｌで脂肪由来の３０％のカロリーを供給する低脂肪の朝食をとった。朝食は投薬の３０分前に開始され、２５分かかった。
【０２０２】
各期間の投薬前（０時間）および投薬（研究１日目）後、０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、４８、７２、９６、および１２０時間の時点で、被験体から静脈穿刺によって、シュウ酸カリウムおよびフッ化ナトリウムを含有する５ｍＬ真空採血管に血液サンプルを回収した。血液サンプルを遠心分離して血漿を分離した。血漿サンプルを分析時まで凍結保存した。有効な高性能液体クロマトグラフィー法をＵＶ検出とともに使用してフェノフィブリン酸の血漿濃度を測定した。
【０２０３】
非コンパートメント法を使用してフェノフィブリン酸の薬物動態学的パラメータの値を見積もった。第１に、最大観測血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびＣｍａｘに達するまでの時間（ピーク時間、Ｔｍａｘ）を血漿濃度−時間データから直接決定した。第２に、プロファイルの最終（tenninal）対数線形相から得られた血漿濃度−対−時間データの対数の最小二乗直線回帰の勾配から最終相消失速度定数（λｚ）の値を得た。最小の３つの濃度−時間データポイントを使用してλｚを決定した。最終消失半減期（ｔ１／２）をＩｎ（２）／λｚとして算出した。第３に、０時点〜最後の定量可能な濃度の時点の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ，）を線形台形公式によって算出した。最後の測定可能な血漿濃度（Ｃｔ）をλｚで割り、その商をＡＵＣ１に加えることによってＡＵＣを無限時間に外挿し、ＡＵＣ∞を得た。３８名の被験体が研究を完了し、そのデータを薬物動態学的分析に含めた。薬物動態学的結果を表２６に示す。
【表２６】
2011516421.tif 000028
【０２０４】
シーケンス、期間、シーケンス内の被験体および処置の間の差異からなる分散分析（ＡＮＯＶＡ）を、対数変換されたＣｍａｘおよびＡＵＣに関して実施した。
【０２０５】
ＡＵＣおよびＣｍａｘの対数変換データに関する２回の片側９０％信頼区間を使用して、試験（１４５ｍｇナノ粒子化フェノフィブラート錠剤）および参照（２００４年１２月より前のＴＲＩＣＯＲ（登録商標）１６０ｍｇ微結晶性フェノフィブラート錠剤）処置間のバイオアベイラビリティを比較した。９０％信頼区間が０．８０〜１．２５の範囲内であれば、米国ＦＤＡガイドライン下の試験および参照治療間の生物学的同等性を結論した。結果を表２７に示す。
【表２７】
2011516421.tif 000029
【０２０６】
表２９に示されるＡＵＣの幾何平均の比の９０％信頼区間は、米国ＦＤＡ規制ガイドライン下で生物学的同等性を確立するために必要とされる０．８０〜１．２５の範囲に入ったが、Ｃｍａｘの９０％ＣＩの上限はわずかに０．８０〜１．２５の範囲外であった。
【０２０７】
本発明の思想または範囲から逸脱することなく、本発明の方法および組成物に種々の改変および変更を施すことができることが当業者に自明である。ゆえに、本発明は、特許請求の範囲およびその同等の範囲内に入る本発明の改変および変更を含むものとする。
【図１】
2011516421.tif 000030
【図２】
2011516421.tif 000031
【手続補正書】
【提出日】平成22年11月25日(2010.11.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の成分：
（ａ）  フェノフィブラートからなる粒子；および
（ｂ）  該粒子表面に吸着した少なくとも１種の表面安定化剤
を含むフェノフィブラート剤形であって、ヒトの生理学的状態を模倣する生物学的に対応する水性媒体中での再調製の際に、該フェノフィブラート粒子が、２０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有する安定した粒径分布を特徴とする、上記剤形。
【請求項２】
（ａ）  ヒトの生理学的状態を模倣する生物学的に対応する水性媒体中での再調製の際のフェノフィブラート粒子の分布の有効平均粒径が、１９００ｎｍ未満、１８００ｎｍ未満、１７００ｎｍ未満、１６００ｎｍ未満、１５００ｎｍ未満、１４００ｎｍ未満、１３００ｎｍ未満、１２００ｎｍ未満、１１００ｎｍ未満、１０００ｎｍ未満、９００ｎｍ未満、８００ｎｍ未満、７００ｎｍ未満、６００ｎｍ未満、５００ｎｍ未満、４００ｎｍ未満、３００ｎｍ未満、２５０ｎｍ未満、２００ｎｍ未満、１００ｎｍ未満、７５ｎｍ未満、および５０ｎｍ未満からなる群より選択されるか、
（ｂ）  ヒトの生理学的状態を模倣する生物学的に対応する水性媒体中での再調製の際に、フェノフィブラート粒子が再分散して、１０ミクロン、９ミクロン、８ミクロン、７ミクロン、６ミクロン、５ミクロン、４ミクロン、３ミクロン、２ミクロン、１ミクロン、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ、１００ｎｍ、および５０ｎｍからなる群より選択されるサイズ未満のＤ９０を有する粒子分布を形成するか、または
（ｃ）  それらのいずれかの組み合わせである、
請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
（ａ）  剤形への組み込み前のフェノフィブラート粒子の分布の有効平均粒径が、１９００ｎｍ未満、１８００ｎｍ未満、１７００ｎｍ未満、１６００ｎｍ未満、１５００ｎｍ未満、１４００ｎｍ未満、１３００ｎｍ未満、１２００ｎｍ未満、１１００ｎｍ未満、１０００ｎｍ未満、９００ｎｍ未満、８００ｎｍ未満、７００ｎｍ未満、６００ｎｍ未満、５００ｎｍ未満、４００ｎｍ未満、３００ｎｍ未満、２５０ｎｍ未満、２００ｎｍ未満、１００ｎｍ未満、７５ｎｍ未満、および５０ｎｍ未満からなる群より選択されるか、
（ｂ）  剤形への組み込み前のフェノフィブラート粒子が、１ミクロン、８００ｎｍ、６００ｎｍ、４００、および２００ｎｍ未満からなる群より選択される有効平均粒径を特徴とする粒径分布を有し、かつヒトの生理学的状態を模倣する生物学的に対応する媒体中での再調製の際に、該粒子が、５ミクロン、４ミクロン、３ミクロン、２ミクロン、および１ミクロン未満からなる群より選択されるＤ９０を特徴とする粒径分布を有するか、または
（ｃ）  それらのいずれかの組み合わせである、
請求項１または２に記載の剤形。
【請求項４】
ヒトの生理学的状態を模倣する生物学的に対応する水性媒体中の再調製の際のフェノフィブラート粒子の分布の有効平均粒径および剤形への組み込み前のフェノフィブラート粒子の分布の有効平均粒径が、２０００ｎｍ未満、１９００ｎｍ未満、１８００ｎｍ未満、１７００ｎｍ未満、１６００ｎｍ未満、１５００ｎｍ未満、１４００ｎｍ未満、１３００ｎｍ未満、１２００ｎｍ未満、１１００ｎｍ未満、１０００ｎｍ未満、９００ｎｍ未満、８００ｎｍ未満、７００ｎｍ未満、６００ｎｍ未満、５００ｎｍ未満、４００ｎｍ未満、３００ｎｍ未満、２５０ｎｍ未満、２００ｎｍ未満、１００ｎｍ未満、７５ｎｍ未満、および５０ｎｍ未満からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項５】
（ａ）  ヒトの生理学的状態を模倣する生物学的に対応する水性媒体中での再調製の際のフェノフィブラート粒子の粒径分布の第１の測定基準および剤形への組み込み前のフェノフィブラート粒子の粒径分布の第２の測定基準が、該第１および第２の測定基準が同じ測定基準である場合に、約５００％未満しか異ならないか、または
（ｂ）  再調製された粒子分布の測定基準が、剤形への組み込み前のフェノフィブラート粒子の粒子分布の同じ測定基準と比較された場合に、１０％未満、１５％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、３５％未満、４０％未満、４５％未満、５０％未満、５５％未満、６０％未満、６５％未満、７０％未満、７５％未満、８０％未満、８５％未満、９０％未満、９５％未満、１００％未満、１２５％未満、１５０％未満、１７５％未満、２００％未満、２２５％未満、２５０％未満、２７５％未満、３００％未満、３２５％未満、３５０％未満、３７５％未満、４００％未満、４２５％未満、４５０％未満、または４７５％未満である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項６】
ヒトの生理学的状態を模倣する生物学的に対応する媒体が、強酸の電解質溶液、強塩基の電解質溶液、弱酸の電解質溶液、弱塩基の電解質溶液、それらの塩の電解質溶液、強酸、強塩基、弱酸、弱塩基およびそれらの塩の混合物、約０．００１〜約０．１Ｍの濃度を有するＨＣｌ溶液、約０．００１〜約０．２Ｍの濃度を有するＮａＣｌ溶液、約０．１Ｍ以下のＨＣｌ溶液、約０．０１Ｍ以下のＨＣｌ溶液、約０．００１Ｍ以下のＨＣｌ溶液、約０．２Ｍ以下のＮａＣｌ溶液、約０．０１Ｍ以下のＮａＣｌ溶液、約０．００１Ｍ以下のＮａＣｌ溶液、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項７】
フェノフィブラートが、結晶性フェノフィブラート、半結晶性フェノフィブラート、および非晶質フェノフィブラートからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項８】
（ａ）  他の賦形剤を含まないフェノフィブラートおよび少なくとも１種の表面安定化剤の総混合重量に基づいて、約９９．５重量％〜約０．００１重量％、約９５重量％〜約０．１重量％、および約９０重量％〜約０．５重量％からなる群より選択される量のフェノフィブラート粒子が存在するか；
（ｂ）  他の賦形剤を含まないフェノフィブラートおよび少なくとも１種の表面安定化剤の総混合乾燥重量に基づいて、約０．５重量％〜約９９．９９９重量％、約５重量％〜約９９．９重量％、および約１０重量％〜約９９．５重量％からなる群より選択される量の少なくとも１種の表面安定化剤が存在するか；または
（ｃ）  （ａ）および（ｂ）の組み合わせである、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項９】
少なくとも１種の表面安定化剤が、非イオン性表面安定化剤、イオン性表面安定化剤、カチオン性表面安定化剤、アニオン性表面安定化剤、および両性イオン性表面安定化剤からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１０】
少なくとも１種の表面安定化剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリオキシエチレンステアラート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタラート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホスクシナート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホナート、ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物、ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、デカノイル−Ｎメチルグルカミド；ｎ−デシルｂ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシルｂ−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシルｂ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシルｂ−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチルｂ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチルｂ−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシルｂ−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノイルｂ−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−ｂ−Ｄ−グルコピラノシド；オクチルｂ−Ｄ−チオグルコピラノシド；リゾチーム、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、カチオン性ポリマー、カチオン性バイオポリマー、カチオン性多糖、カチオン性セルロース化合物（cellulosics）、アルギナート、カチオン性非ポリマー性化合物、カチオン性リン脂質、カチオン性脂質、臭化ポリメチルメタクリラートトリメチルアンモニウム、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリラートジメチルスルファート、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ホスホニウム化合物、４級（quarternary）アンモニウム化合物、臭化ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウム、塩化ココナツトリメチルアンモニウム、臭化ココナツトリメチルアンモニウム、塩化ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウム、臭化ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化臭化デシルジメチ��ヒドロキシエチルアンモニウム、塩化臭化Ｃ１２−１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化臭化Ｃ１２−１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、臭化ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルファート、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウム、臭化ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウム、塩化Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１８）ジメチルベンジルアンモニウム、塩化Ｎ−アルキル（Ｃ１４−１８）ジメチル−ベンジルアンモニウム、塩化Ｎ−テトラデシリドメチルベンジルアンモニウム一水和物（N-tetradecylidmethylbenzyl ammonium chloride monohydrate）、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化Ｎ−アルキルおよび（Ｃ１２−１４）ジメチルｌ−ナプチルメチルアンモニウム（N-alkyl and (C12-14) dimethyl l-napthylmethyl ammonium chloride）、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル−トリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシ化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩（ethoxylated alkyamidoalkyldialkylammonium salt）、エトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウム、塩化Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１４）ジメチル１ナフチルメチルアンモニウム、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化Ｃ１２トリメチルアンモニウム、臭化Ｃ１５トリメチルアンモニウム、臭化Ｃ１７トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ポリ−ジアリルジメチルアンモニウム（ＤＡＤＭＡＣ）、塩化ジメチルアンモニウム、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、４級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物（stearalkonium chloride compounds）、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、４級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−７、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化４級アクリルアミド、メチル化４級ポリマー、およびカチオン性グアールからなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１１】
３種の表面安定化剤を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１２】
３種の表面安定化剤が、ヒプロメロース、ジオクチルナトリウムスルホスクシナート、およびラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１３】
ヒプロメロースと（ジオクチルナトリウムスルホスクシナートおよびラウリル硫酸ナトリウム）の比が約１：０．３０〜１：０．４５である、請求項１２に記載の剤形。
【請求項１４】
以下の成分：
（ａ）  スクロース
（ｂ）  １種以上の製薬上許容される賦形剤、担体、またはそれらの組み合わせ
（ｃ）  抗高血糖剤、スタチン、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター、および降圧剤からなる群より選択される１種以上の活性剤、または
（ｄ）  それらのいずれかの組み合わせ
をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１５】
（ａ）  活性剤がメトホルミンであるか、
（ｂ）  降圧剤が、利尿剤、ベータブロッカー、アルファブロッカー、アルファ−ベータブロッカー、交感神経インヒビター、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、カルシウムチャネルブロッカー、アンギオテンシン受容体ブロッカーからなる群より選択されるか、
（ｃ）  スタチンまたはＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、ロバスタチン；プラバスタチン；シンバスタチン；ベロスタチン（velostatin）；アトルバスタチン、６−［２−（置換−ピロール−１−イル）アルキル］ピラン−２−オン、フルバスタチン、フルインドスタチン（fluindostatin）、メバロノラクトン（mevalonolactone）誘導体のピラゾールアナログ、リバスタチン（rivastatin）、ピリジルジヒドロキシヘプテン酸、３−置換ペンタン二酸誘導体、ジクロロ酢酸、メバロノラクトンのイミダゾールアナログ、３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパンホスホン酸誘導体、２，３−ジ−置換ピロール誘導体、２，３−ジ−置換フラン誘導体、２，３−ジ−置換チオフェン誘導体フラン、メバロノラクトンのナフチルアナログ、オクタヒドロナフタレン、メビノリンのケトアナログ、ホスフィン酸化合物、ロスバスタチン、およびピタバスタチンからなる群より選択されるか、または
（ｄ）スタチンまたはＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターがシンバスタチンである、
請求項１４に記載の剤形。
【請求項１６】
（ａ）  摂食状態の被験体と比較された絶食状態の被験体への剤形の投与が、４５％未満しか異ならないＣｍａｘを生じさせるか、
（ｂ）  絶食状態の被験体への剤形の投与が摂食状態の被験体への剤形の投与と生物学的に同等であるか、または
（ｃ）  それらのいずれかの組み合わせである、
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１７】
生物学的同等性が以下の特徴：
（ａ）  ８０％〜１２５％の範囲のＡＵＣおよびＣｍａｘの９０％信頼区間、または
（ｂ）  ８０％〜１２５％の範囲のＡＵＣの９０％信頼区間および７０％〜１４３％の範囲のＣｍａｘの９０％信頼区間
によって確立される、請求項１６に記載の剤形。
【請求項１８】
（ａ）  経口、肺、耳、直腸、眼（opthalmic）、結腸、非経口、槽内、腹腔内、局所（local）、頬内、鼻、膣、および局所（topical）投与からなる群より選択される投与用に；
（ｂ）  液体分散液、経口懸濁液、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、錠剤、カプセル、乾燥粉末、複合顆粒（multiparticulate）、スプリンクル（sprinkle）、サシェ（sachet）、ロゼンジ、およびシロップからなる群より選択される剤形に；
（ｃ）  固体剤形、液体剤形、半液体剤形、即時放出製剤、改変放出（modified release）製剤、制御放出製剤、高速融解製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、および即時放出および制御放出の混合製剤からなる群より選択される剤形に；または
（ｄ）  （ａ）〜（ｃ）の剤形の任意の組み合わせに
製剤化された、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１９】
ナノ粒子化フェノフィブラート剤形のｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性を評価するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ再分散性（redispersability）法であって、以下のステップ：
（ａ）  粒子およびその表面に吸着した少なくとも１種の表面安定化剤を含むフェノフィブラート分散物を製剤化するステップ；
（ｂ）  ステップ（ａ）の分散形態の粒径分布の測定基準を特性決定するステップ；
（ｃ）  ステップ（ａ）の分散物を用いて固体剤形を形成させるステップ；
（ｄ）  ｉｎ  ｖｉｖｏでのヒトの所望の生理学的状態を模倣する生物学的に対応する水性媒体を選択するステップ；
（ｅ）  選択された生物学的に対応する水性媒体中にステップ（ｃ）の固体剤形を分散させるステップ；
（ｆ）  ステップ（ｅ）の分散した固体剤形の粒径分布の測定基準を特性決定するステップ；および
（ｇ）  ステップ（ｆ）からの再分散した固体剤形の粒径分布の特性を、ステップ（ｂ）のフェノフィブラート分散物の粒径分布の特性に対して分析し、それにより該固体剤形のｉｎ  ｖｉｖｏでの分散性を相関させるステップ
を含む、上記方法。
【請求項２０】
ステップ（ｂ）の測定基準が所定の粒径未満のフェノフィブラート粒子の定量化を含み、ステップ（ｆ）の測定基準が所定の粒径未満のフェノフィブラート粒子の定量化を含み、かつステップ（ｇ）が、ステップ（ｂ）から得られた粒径を、ステップ（ｇ）から得られた粒径に対して分析するステップをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（ｂ）の測定基準がステップ（ａ）の分散物の粒子分布の有効平均粒径の特定を含み、かつステップ（ｆ）の測定基準が、ステップ（ｄ）の再分散したフェノフィブラート固体剤形の粒子分布の有効平均粒径の特定を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（ｆ）の測定基準をステップ（ｂ）の測定基準に対して比較することによって固体剤形のｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性を相関させるステップ（ｇ）をさらに含む、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
相関させるステップが、
（ａ）  ステップ（ｆ）の測定基準とステップ（ｂ）の測定基準との間の差異が、１５％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、３５％未満、４０％未満、４５％未満、５０％未満、５５％未満、６０％未満、６５％未満、７０％未満、７５％未満、８０％未満、８５％未満、９０％未満、９５％未満、１００％未満、１２５％未満、１５０％未満、１７５％未満、２００％未満、２２５％未満、２５０％未満、約２７５％未満、３００％未満、３２５％未満、３５０％未満、３７５％未満、４００％未満、４２５％未満、４５０％未満、または４７５％未満であることを算出するステップ、
（ｂ）  再分散したフェノフィブラート固体剤形のフェノフィブラート粒子の９０％が約１０ミクロン未満の粒径である場合のフェノフィブラート固体剤形のｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性を特定するステップ、
（ｃ）  再分散したフェノフィブラート固体剤形が２０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有する場合のフェノフィブラート固体剤形のｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性を特定するステップ、
（ｄ）  それらのいずれかの組み合わせ
を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ｉｎ  ｖｉｖｏでのヒトの所望の生理学的状態を模倣する生物学的に対応する水性媒体が、強酸の電解質溶液、強塩基の電解質溶液、弱酸の電解質溶液、弱塩基の電解質溶液、それらの塩の電解質溶液、強酸、強塩基、弱酸、弱塩基、およびそれらの塩の混合物、約０．００１〜約０．１Ｍの濃度を有するＨＣｌ溶液、約０．００１〜約０．２Ｍの濃度を有するＮａＣｌ溶液、約０．１Ｍ以下のＨＣｌ溶液、約０．０１Ｍ以下のＨＣｌ溶液、約０．００１Ｍ以下のＨＣｌ溶液、約０．２Ｍ以下のＮａＣｌ溶液、約０．０１Ｍ以下のＮａＣｌ溶液、約０．００１Ｍ以下のＮａＣｌ溶液、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成23年3月17日(2011.3.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】削除
【補正の内容】
【国際調査報告】
2011516421.tif 000032
2011516421.tif 000033
2011516421.tif 000034