(57)【要約】  構造式Ｉの置換２−ナフトエ酸は、ＧＰＲ１０５タンパク質の生物活性のアンタゴニストとして効果的である。それらは、糖尿病、特に２型糖尿病、インシュリン抵抗性、高血糖症、脂質障害、肥満症、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームに関連する病状のような、この受容体の拮抗作用に応答する障害の治療、抑制又は予防に有用である。【化１】2011505389.tif 000075
2011505389.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2011505389.tif 000072
［式中、Ｒ１は、
水素、
Ｃ３−６シクロアルキル、
ベンジル、及び
Ｃ１−６アルキルであって、該アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよく、からなる群から選択され；
Ｒ２は水素、フッ素又はヒドロキシであり；
Ｒ３は：
−（ＣＨ２）ｍアリール、
−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、
−ＯＣＨ２−アリール、
−ＯＣＨ２−ヘテロアリール、
−（Ｓ）ｒＣＨ２−アリール、
−（Ｓ）ｒＣＨ２−ヘテロアリール、
−ＣＨ２Ｏ−アリール、
−ＣＨ２Ｏ−ヘテロアリール、
−ＣＨ２（Ｓ）ｒ−アリール、及び
−ＣＨ２（Ｓ）ｒ−ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ３中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、独立して、フッ素、ヒドロキシ及び１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；又は２個の置換基は同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；ここで、アリール及びヘテロアリールは、独立して、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
Ｃ１−６アルコキシであって、該アルコキシは、独立して、フッ素、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｃ１−６アルキルであって、該アルキルは、独立して、フッ素、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｃ２−６アルケニルであって、該アルケニルは、独立して、フッ素、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ９、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ９、
（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ９）２、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮ（Ｒ９）２、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮ（Ｒ９）２、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０、
（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１０、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１ＣＯＮ（Ｒ９）２、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１ＣＯＲ９、及び
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、からなる群から選択される１〜３個のＲｃ置換基で置換されていてもよく；ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒｃ中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、独立して、フッ素、ヒドロキシ及び１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；又は２個の置換基は同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立して：
水素、
ハロゲン、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、及び
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、からなる群から選択され；
Ｒ６は：
−（ＣＨ２）ｍ−アリール、
−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
−ＯＣＨ２−アリール、
−ＯＣＨ２−ヘテロアリール、
−（Ｓ）ｒＣＨ２−アリール、
−（Ｓ）ｒＣＨ２−ヘテロアリール、
−ＣＨ２Ｏ−アリール、
−ＣＨ２Ｏ−ヘテロアリール、
−ＣＨ２（Ｓ）ｒ−アリール、及び
−ＣＨ２（Ｓ）ｒ−ヘテロアリール、からなる群から選択され；ここで、Ｒ６中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、独立して、フッ素、ヒドロキシ及び１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；又は２個の置換基は同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し、
ここでアリール及びヘテロアリールは、独立して：
ハロゲン、
シアノ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、及び
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルからなる群から選択される１〜３個のＲｄ置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ９は、独立して：
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｍ−アリール、
（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、及び
（ＣＨ２）ｍＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、（ＣＨ２）ｍ中の任意の個々のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、独立して、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；又は２個の置換基は同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；又は２つのＲ９基は、それが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択されるヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル環は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；
各Ｒ１０は、独立してＣ１−６アルキルであり、ここで、アルキルは、独立して、フッ素及びヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は水素又はＲ１０であり；
各ｎは独立して０〜３の整数であり；
各ｍは独立して０〜２の整数であり；そして
各ｒは０〜２の整数である］の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ３及びＲ６が、それぞれ独立してアリール又はヘテロアリールであり、ここでＲ３は１〜３個のＲｃ置換基で置換されていてもよく、そしてＲ６は１〜３個のＲｄ置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、それぞれが１〜３個のＲｃ置換基で置換されていてもよいフェニル又はチエニルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、１〜２個のＲｃ置換基で置換されていてもよい３−チエニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、それぞれが１〜３個のＲｃ置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がアリール又はヘテロアリールであり、該アリール及びヘテロアリールは１〜３個のＲｃ置換基で置換されていてもよく；そしてＲ６が、−ＯＣＨ２−アリール又は−ＯＣＨ２−ヘテロアリールであり、該アリール及びヘテロアリールは１〜３個のＲｄ置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、フェニル又はチエニルであり、該フェニル及びチエニルは１〜３個のＲｃ置換基で置換されていてもよく；そしてＲ６が、−ＯＣＨ２−フェニル又は−ＯＣＨ２−ピリジルであり、該フェニル及びピリジルは１〜３個のＲｄ置換基で置換されていてもよい、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が１〜２個のＲｃ置換基で置換されていてもよい３−チエニルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、アリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール及びヘテロアリールは１〜３個のＲｄ置換で置換されていてもよく；そしてＲ３が、−ＯＣＨ２−アリール又は−ＯＣＨ２−ヘテロアリールであり、該アリール及びヘテロアリールは１〜３個のＲｃ置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、１〜３個のＲｃ置換基で置換されていてもよいフェニルであり；そしてＲ３が、−ＯＣＨ２−フェニル又は−ＯＣＨ２−ピリジルであり、ここでフェニル及びピリジルは１〜３個のＲｄ置換基で置換されていてもよい、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、−ＯＣＨ２−アリール又は−ＯＣＨ２−ヘテロアリールであり、ここでアリール及びヘテロアリールは１〜３個のＲｃ置換基で置換されていてもよく；そしてＲ６が、−ＯＣＨ２−アリール又は−ＯＣＨ２−ヘテロアリールであり、ここでアリール及びヘテロアリールは１〜３個の前記Ｒｄ置換基で置換されていてもよい、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、−ＯＣＨ２−フェニル又は−ＯＣＨ２−ピリジルであり、ここでフェニル及びピリジルは１〜３個のＲｃ置換基で置換されていてもよく；そしてＲ６が、−ＯＣＨ２−フェニルであり、ここでフェニルは１〜３個のＲｄ置換基で置換されていてもよい、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がフッ素又は水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がフッ素又は水素であり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ水素である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒｄが：
ハロゲン、
１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、及び
１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルキルチオからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒｃが：
１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、
−ＣＯ２Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、
【化２】
2011505389.tif 000073
ヘテロシクリル、及び
ヘテロアリールからなる群から選択され、そして
Ｒａ及びＲｂが、それぞれ独立して水素又はメチルであり、ここでメチルが１〜３個のフッ素で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒｃが：
【化３】
2011505389.tif 000074
からなる群から選択される、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒｃが、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、ここでヘテロアリール及びヘテロシクリルは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、パラ位でＲｃ置換基で一置換されたフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が、パラ位でＲｄ置換基で一置換されたフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物を、薬学的に許容される担体と併用して含む医薬組成物。
【請求項２３】
治療を必要とする哺乳動物において、ＧＰＲ１０５タンパク質の拮抗作用に応答する障害、病状又は疾患を治療するための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記障害、病状又は疾患が、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、高血糖症、脂質障害、肥満症及びメタボリックシンドロームに関連する病状からなる群から選択される、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
治療を必要とする哺乳動物において、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、高血糖症、脂質障害、肥満症及びメタボリックシンドロームに関連する病状を治療する薬剤の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＰＲ１０５タンパク質の生物活性のアンタゴニストである、置換２−ナフトエ酸、並びにＧＰＲ１０５タンパク質により介在される病状又は疾患の抑制、予防及び／又は治療するためのこのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、糖尿病、特に２型糖尿病、高血糖症、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、アテローム性動脈硬化症、及びメタボリックシンドロームに関連する他の病状の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
メタボリックシンドロームは、肥満症、脂質異常症及び高血糖症を含む障害である。メタボリックシンドロームは世界中にまん延している。この症候群の病態生理学は、中央に分布した肥満症、高比重リポタンパク質の減少、トリグリセリドの増加、血圧の上昇及び高血糖に起因している。メタボリックシンドロームを患っている人々は、２型糖尿病、冠動脈性心疾患及び動脈壁における血小板蓄積に関連する他の疾患（例えば、脳卒中及び末梢血管疾患）の発現の危険が上昇している。２つの前向きなヨーロッパの研究において、メタボリックシンドロームは、循環器病及び死亡率の増加の予測の判断材料であった（Ｉｓｏｍａａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２４：６８３−６８９，２００１；Ｌａｋｋａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｔｏｔａｌ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｍｉｄｄｌｅ  Ａｇｅｄ  Ｍｅｎ，”ＪＡＭＡ  ２８８：２７０９−２７１６，２００２）。
【０００３】
メタボリックシンドロームの最も重要な基礎的な原因は肥満症である。ＧＰＲ１０５タンパク質の発現が、体重増加及び２型糖尿病の発症に関連していることが、米国特許出願公開第２００７／００９２９１３号（２００７年４月２６日公開）に開示されている。更に、マウスにおけるＧＰＲ１０５の発現のアンチセンス阻害が、高脂肪食餌に応答したマウスの体重増加を減少させることが証明されている。マウスは、低レベルのインシュリンをも有し、これはマウスにおけるインシュリン抵抗性のレベルの低下を示す。従って、ＧＰＲ１０５は、２型糖尿病及び／又は肥満症を抑制、予防又は治療するか、若しくはメタボリックシンドロームに関連する少なくとも１種の症状を改善する薬剤の潜在的標的である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、肥満症及び糖尿病、特に２型糖尿病を抑制、予防又は治療し、メタボリックシンドロームに関連する症状を改善するのに有用なＧＰＲ１０５アンタゴニストとしての新規なクラスの置換ベータ−ナフトエ酸を提供する。
【０００５】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2011505389.tif 000003
の置換２−ナフトエ酸に関する。
【０００７】
これらの置換２−ナフトエ酸は、ＧＰＲ１０５の生物活性のアンタゴニストとして有効である。従って、それらは、糖尿病、特に２型糖尿病、高血糖症、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、アテローム性動脈硬化症、及びメタボリックシンドロームに関連する他の病状のような、この受容体の拮抗作用に応答する疾患の治療、抑制又は予防に有用である。
【０００８】
本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物にも関する。
【０００９】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、治療、抑制又は予防を必要とする患者において、ＧＰＲ１０５タンパク質の拮抗作用に応答する障害、疾患又は病状を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１０】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、糖尿病、特に２型糖尿病、インシュリン抵抗性、肥満症、脂質障害、アテローム性動脈硬化症、及びメタボリックシンドロームに関連する他の病状を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１１】
本発明は、本発明の化合物を、肥満症を治療するのに有用であることが知られている１種以上の薬剤の治療的有効量と併用して投与することにより、前記病状を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１２】
本発明は、本発明の化合物を、２型糖尿病を治療するのに有用であることが知られている１種以上の薬剤の治療的有効量と併用して投与することにより、前記病状を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１３】
本発明は、本発明の化合物を、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有用であることが知られている１種以上の薬剤の治療的有効量と併用して投与することにより、前記病状を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１４】
本発明は、本発明の化合物を、脂質障害を治療するのに有用であることが知られている１種以上の薬剤の治療的有効量と併用して投与することにより、前記病状を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１５】
本発明は、本発明の化合物を、メタボリックシンドロームに関連する病状を治療するのに有用であることが知られている１種以上の薬剤の治療的有効量と併用して投与することにより、前記病状を治療する方法にも関する。
【００１６】
発明の詳細な記載
本発明は、構造式Ｉ：
【００１７】
【化２】
2011505389.tif 000004
［式中、Ｒ１は、
水素、
Ｃ３−６シクロアルキル、
ベンジル、及び
Ｃ１−６アルキルであって、該アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよい、からなる群から選択され；
Ｒ２は水素、フッ素又はヒドロキシであり；
Ｒ３は：
−（ＣＨ２）ｍアリール、
−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、
−ＯＣＨ２−アリール、
−ＯＣＨ２−ヘテロアリール、
−（Ｓ）ｒＣＨ２−アリール、
−（Ｓ）ｒＣＨ２−ヘテロアリール、
−ＣＨ２Ｏ−アリール、
−ＣＨ２Ｏ−ヘテロアリール、
−ＣＨ２（Ｓ）ｒ−アリール、及び
−ＣＨ２（Ｓ）ｒ−ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ３中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、独立して、フッ素、ヒドロキシ及び１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；又は２個の置換基は、同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；ここで、アリール及びヘテロアリールは、独立して、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
Ｃ１−６アルコキシであって、該アルコキシは、独立して、フッ素、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｃ１−６アルキルであって、該アルキルは、独立して、フッ素、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｃ２−６アルケニルであって、該アルケニルは、独立して、フッ素、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ９、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ９、
（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ９）２、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮ（Ｒ９）２、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮ（Ｒ９）２、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０、
（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１０、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１ＣＯＮ（Ｒ９）２、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１ＣＯＲ９、及び
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、からなる群から選択される１〜３個のＲｃ置換基で置換されていてもよく；ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒｃ中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、独立して、フッ素、ヒドロキシ及び１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；又は２個の置換基は、同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立して：
水素、
ハロゲン、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、及び
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、からなる群から選択され；
Ｒ６は：
−（ＣＨ２）ｍ−アリール、
−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
−ＯＣＨ２−アリール、
−ＯＣＨ２−ヘテロアリール、
−（Ｓ）ｒＣＨ２−アリール、
−（Ｓ）ｒＣＨ２−ヘテロアリール、
−ＣＨ２Ｏ−アリール、
−ＣＨ２Ｏ−ヘテロアリール、
−ＣＨ２（Ｓ）ｒ−アリール、及び
−ＣＨ２（Ｓ）ｒ−ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、Ｒ６中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、独立して、フッ素、ヒドロキシ及び１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；又は２個の置換基は、同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し、
ここで、アリール及びヘテロアリールは独立して：
ハロゲン、
シアノ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、及び
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルからなる群から選択される１〜３個のＲｄ置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ９は、独立して：
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｍ−アリール、
（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、及び
（ＣＨ２）ｍＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、（ＣＨ２）ｍ中の任意の個々のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、独立して、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；又は２個の置換基は、同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；又は２つのＲ９基は、それが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択されるヘテロシクリル環を形成し、ここで前記ヘテロシクリル環は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；
各Ｒ１０は、独立してＣ１−６アルキルであり、ここで、アルキルは、独立して、フッ素及びヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は水素又はＲ１０であり；
各ｎは独立して０〜３の整数であり；
各ｍは独立して０〜２の整数であり；そして
各ｒは０〜２の整数である］の化合物及び薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１８】
本発明の化合物の一実施態様においては、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ独立してアリール又はヘテロアリールであり、ここでＲ３は１〜３個の前記で定義したＲｃ置換基で置換されていてもよく、Ｒ６は１〜３個の前記で定義したＲｄ置換基で置換されていてもよい。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ３は、それぞれが１〜３個の前記で定義したＲｃ置換基で置換されていてもよいフェニル又はチエニルである。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ３は、１〜２個の前記で定義したＲｃ置換基で置換されていてもよい３−チエニルである。この実施態様の第２のクラスにおいては、Ｒ６は、それぞれが１〜３個の前記で定義したＲｃ置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。
【００１９】
本発明の化合物の第２の実施態様においては、Ｒ３は、１〜３個の前記で定義したＲｃ置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり；Ｒ６は、−ＯＣＨ２−アリール又は−ＯＣＨ２−ヘテロアリールであり、該アリール及びヘテロアリールは、１〜３個の前記で定義したＲｄ置換基で置換されていてもよい。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ３は、１〜３個の前記で定義したＲｃ置換基で置換されていてもよいフェニル又はチエニルであり；Ｒ６は、−ＯＣＨ２−フェニル又は−ＯＣＨ２−ピリジルであり、該フェニル及びピリジルは、１〜３個の前記で定義したＲｄ置換基で置換されていてもよい。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ３は１〜２個の前記で定義したＲｃ置換基で置換されていてもよい３−チエニルである。
【００２０】
本発明の第３の実施態様においては、Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールであり、該Ｒ６は１〜３個の前記で定義したＲｄ置換で置換されていてもよく；Ｒ３は、−ＯＣＨ２−アリール又は−ＯＣＨ２−ヘテロアリールであり、該アリール及びヘテロアリールは１〜３個の前記で定義したＲｃ置換基で置換されていてもよい。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ６は、１〜３個の前記で定義したＲｃ置換基で置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ３は、−ＯＣＨ２−フェニル又は−ＯＣＨ２−ピリジルであり、該フェニル及びピリジルは、１〜３個の前記で定義したＲｄ置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
本発明の第４の実施態様においては、Ｒ３は、−ＯＣＨ２−アリール又は−ＯＣＨ２−ヘテロアリールであり、該アリール及びヘテロアリールは１〜３個の前記で定義したＲｃ置換基で置換されていてもよく；Ｒ６は、−ＯＣＨ２−アリール又は−ＯＣＨ２−ヘテロアリールであり、該アリール及びヘテロアリールは、１〜３個の前記で定義したＲｄ置換基で置換されていてもよい。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ３は、−ＯＣＨ２−フェニル又は−ＯＣＨ２−ピリジルであり、該フェニル及びピリジルは１〜３個の前記で定義したＲｃ置換基で置換されていてもよく；Ｒ６は、−ＯＣＨ２−フェニルであり、該フェニルは１〜３個の前記で定義したＲｄ置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
本発明の第５の実施態様においては、Ｒ２はフッ素又は水素である。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ水素である。
【００２３】
本発明の第６の実施態様においては、Ｒ１は水素である。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ２はフッ素又は水素であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ水素である。
【００２４】
第７の実施態様においては、Ｒｄは：
ハロゲン、
１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、及び
１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルキルチオからなる群から選択される。
【００２５】
本発明の化合物の第８の実施態様においては、Ｒｃは：
１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、
−ＣＯ２Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、
【００２６】
【化３】
2011505389.tif 000005
【００２７】
ヘテロシクリル、及び
ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は前記で定義した通りであり、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素又はメチルであり、メチルは１〜３個のフッ素で置換されていてもよい。
【００２８】
この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ９は、水素又は１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。
【００２９】
この実施態様の第２のクラスにおいては、Ｒｃは：
【００３０】
【化４】
2011505389.tif 000006
からなる群から選択される。
【００３１】
このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒｃは：
【００３２】
【化５】
2011505389.tif 000007
からなる群から選択される。
【００３３】
この実施態様の第３のクラスにおいては、Ｒｃは、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、それぞれが、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒｃは、ピペリジニル、テトラゾール又はトリアゾールであり、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１−４アルコキシで一置換されていてもよい。
【００３４】
本発明の第９の実施態様においては、Ｒ３は、パラ位において前記で定義したＲｃ置換基で一置換されたフェニルである。
【００３５】
本発明の第１０の実施態様においては、Ｒ３は
【００３６】
【化６】
2011505389.tif 000008
であり、ここで、チエニル基は前記で定義したＲＣで一置換されている。
【００３７】
本発明の化合物の第１１の実施態様においては、Ｒ６は、パラ位において前記で定義したＲｄ置換基で一置換されたフェニルである。
【００３８】
本発明の化合物の第１２の実施態様においては、Ｒ６は、−ＯＣＨ２−フェニルであり、ここでフェニルは、２及び６位において、それぞれ独立して前記で定義したＲｄ置換基で置換されているか、フェニルが、２、４及び６位において、それぞれ独立して前記で定義したＲｄ置換基で置換されている。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、以下の定義が適用される。
「アルキル」並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「アルカ（ａｌｋ）」を有する他の置換基は、炭素鎖を特に定義しない限り、直鎖又は分岐鎖、並びにそれらの組み合わせである炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。
【００４０】
「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、１個以上の環を含む飽和炭化水素；一般式ＣｎＨ２ｎ（ｎは環内の炭素原子の数に対応する整数である）を有する単環の化合物を意味する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれる。シクロアルキル基は、特に記載しない限りは一般的に単環である。シクロアルキル基は、特に記載しない限りは飽和である。
【００４１】
「アルケニル」なる用語は、鎖中のどこかに、炭素−炭素二重結合を有する特定の数の炭素原子の炭化水素を意味する。アルケニル基の具体例には、エテニル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等が含まれる。
【００４２】
「アルコキシ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルコキシド［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシ等］を意味する。
【００４３】
「アルキルチオ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィド［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオ等］を意味する。
【００４４】
「アルキルアミノ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルアミン［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等］を意味する。
【００４５】
「アルキルスルホニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホン［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等］を意味する。
【００４６】
「アルキルスルフィニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホキシド［すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等］を意味する。
【００４７】
「アルキルオキシカルボニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲内の任意の数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステル［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル等］を意味する。
【００４８】
「アリール」は、炭素環原子を含む、単環式又は多環式芳香族環構造を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式の６〜１０員環芳香族環構造である。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００４９】
「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、更にイオウの酸化形態、すなわちＳＯ及びＳＯ２を含む、飽和又は不飽和の非芳香族環又は環構造を意味する。ヘテロシクリルの具体例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、オキサシクロブタン（オキセタン）、チアシクロブタン（チエタン）、アザシクロブタン（アゼチジン）、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソアゼチジン−１−イル、１，２，４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン−３−イル等が含まれる。
【００５０】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、芳香族又は部分芳香族ヘテロシクリル環を意味する。従って、ヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族でないヘテロシクリル環等の他の種類の環と縮合したヘテロアリールが含まれる。ヘテロアリール基の具体例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、Ｎ−オキソ−ピリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリニル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２，１，３−ベンゾキサジアゾリル等が含まれる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基については、３〜１５個の原子を含み、１〜３個の環を形成する環及び環構造が含まれる。このようなヘテロアリール基に結合する原子は、原子価の規則により許容され得る炭素原子又は窒素のいずれかであり、例えば、ピラゾール−１−イル及びイミダゾール−１−イルである。
【００５１】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００５２】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
構造式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含んでいてもよく、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、構造式Ｉの化合物のこのような全ての異性体形態を含むことを意味する。
【００５３】
式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール又は酢酸エチル又はそれらの混合物からの分別結晶化又は光学活性固定相を用いたキラルクロマトグラフィーによって個々のジアステレオマーに分離することができる。絶対的立体化学は、必要であれば、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される、結晶生成物又は結晶性中間体のＸ−線結晶学によって決定することができる。
【００５４】
また、一般構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体は、既知の絶対配置の光学的に純粋な出発原料又は試薬を用いて、立体特異的な合成により製造することができる。
【００５５】
所望であれば、個々の光学異性体を分離するように、化合物のラセミ混合物を分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を生成し、分別結晶化又はクロマトグラフィー等の標準的な方法により個々のジアステレオマーを分離する等の、当該技術分野において周知の方法により実施することができる。カップリング反応は、しばしば光学異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。次いで、加えられたキラルな残基の切断により、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換する。化合物のラセミ混合物は、また、当該技術分野において周知なキラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によっても直接分離することができる。
【００５６】
本明細書に開示された化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含んでおり、特に示さない限りはＥ及びＺ幾何異性体を含むことを意味する。
【００５７】
本明細書に開示された化合物のいくつかは、１個以上の二重結合シフトに付随して起こる水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。例えば、ケトン及びそのエノール体はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体及びその混合物は、本発明の化合物に含まれる。
【００５８】
塩：
本明細書で用いられる場合、本発明の化合物への言及は、薬学的に許容される塩、並びにそれらが、フリーの化合物又は薬学的に許容される塩への前駆体として用いられるか、又は他の合成操作において用いられる場合には、薬学的に許容されない塩をも含むことが理解されるであろう。
【００５９】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基、並びに無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から製造される塩を意味する。「薬学的に許容される塩」なる用語に包含される塩基性化合物の塩は、一般的にフリーの塩基と適切な有機又は無機酸とを反応させることにより調製される、本発明の化合物の非毒性の塩を意味する。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロライド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロマイド、ヒドロクロライド、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオダイド及び吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適切な薬学的に許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む、無機塩基から誘導される塩が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級及び三級アミンの塩、環状アミン、並びに塩基イオン交換樹脂の塩が含まれ、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等である。
【００６０】
また、本発明の化合物中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、メチル、エチル、ジメチルアミノ−カルボニルメチル又はピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体又はＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイル及びＯ−アミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の、薬学的に許容され置換されてもよい低級アルキルエステルを用いることができる。含まれるものは、持続性放出又はプロドラッグ製剤として用いられる、可溶性又は加水分解特性を修飾することが当該技術分野において知られているエステル及びアシル基である。
【００６１】
本発明の化合物の溶媒和物、特に水和物も同様に本発明に含まれる。
【００６２】
投与及び投与量範囲
任意の適切な投与経路を用いて、哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効用量を提供することができる。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼球、肺、経鼻等を用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル、クリーム剤、軟膏、エアロゾル剤等が含まれる。好ましくは、本発明の化合物は経口的に投与される。
【００６３】
ＧＰＲ１０５受容体活性の拮抗作用を必要とする病状の治療又は予防においては、適切な投与量レベルは、一般的に１日に約０．０１〜５００ｍｇ／動物の体重１ｋｇであり、１回又は複数回の投与で投与することができる。好ましくは、投与量レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇであり；更に好ましくは、１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与量レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ又は１日あたり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。この範囲内で、投与量は１日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。経口投与については、治療すべき患者に対する症状の調整のために、組成物は好ましくは、活性成分１．０〜１０００ｍｇ、特に活性成分１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇを含む錠剤の形態で提供される。化合物は、１日に１〜４回、好ましくは１日に１又は２回の投薬計画で投与することができる。
【００６４】
２型糖尿病、高血糖症、高トリグリセリド血症、肥満症又は本発明の化合物を必要とする他の疾患を治療又は予防する場合、一般的に満足な結果は、本発明の化合物を、１日に約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／動物の体重１ｋｇ、好ましくは単一投与又は１日に２〜６回に分けて、又は徐放形態で投与する場合に得られる。最も大きな動物について、合計１日用量は約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。７０ｋｇの成人のヒトの場合、合計１日用量は一般に約５ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与計画は、最適な治療反応を提供するために調整されてもよい。
【００６５】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的な投与レベル及び投与頻度は、使用される具体的な化合物の活性、この化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性、食事、投与の様式及び時間、排泄率、薬の組み合わせ、特定の病状の重症度、並びに治療を受ける宿主を含む、種々の因子に依存することが理解されるであろう。
【００６６】
医薬組成物：
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物中の「組成物」なる用語は、有効成分と、担体を構成する不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）とを含む製品、並びに、２種以上の成分の組み合わせ、複合化又は凝集、若しくは１種類又は複数の成分の解離、若しくは１種類又は複数の成分の他の種類の反応又は相互作用から直接又は間接に得られる製品を含む。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、追加の有効成分及び薬学的に許容される賦形剤を混合することによって製造される組成物を包含する。
【００６７】
任意の適切な投与経路を用いて、哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効用量を提供することができる。例えば、経口、舌下、直腸内、局所、非経口、眼球、肺、経鼻等を用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル、クリーム剤、軟膏、エアロゾル剤等が含まれる。
【００６８】
本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含み、また、薬学的に許容される担体、場合により他の治療薬を含む。「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機塩基又は酸、並びに有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から製造される塩を意味する。
【００６９】
組成物には、経口投与、舌下投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下注射、筋肉内注射及び静脈注射を含む）、眼内投与（眼科用）、経肺投与（エアロゾル吸入）又は経鼻投与のために適した組成物が含まれるが、任意の所定のケースにおける最も適切な経路は、治療される病状の性質及び重症度、並びに活性成分の性質に依存するであろう。それらは、単位投与形態中に都合よく存在しており、薬学の分野において周知の任意の方法により製造される。
【００７０】
吸入による投与のためには、本発明の化合物を加圧パック又はネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で、送達するのが好都合である。化合物は、製剤化され得る粉末としても送達することができ、粉末組成物は、吹送粉末吸入装置を用いて吸入され得る。好ましい吸入剤送達システムは、炭化フッ素又は炭化水素等の適切な噴射剤中の式Ｉの化合物の懸濁液又は溶液として配合し得る計測量吸入（ＭＤＩ）エアロゾル、又は、追加の賦形剤を使用し、又は使用しないで式Ｉの化合物の乾燥粉末として配合し得る乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアロゾルである。
【００７１】
式Ｉの化合物の適当な局所用配合物には、経皮デバイス、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布用粉末等が含まれる。
【００７２】
実際の使用においては、式Ｉの化合物を有効成分として慣用の医薬配合技術に従って医薬担体と均質に混合する。担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じた多様な形態、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）の形態を有し得る。経口剤形の組成物を調製するためには常用の医薬媒体のいずれかを用いればよく、例えば懸濁液、エリキシル剤及び溶液等の経口液体製剤の場合には、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤等を使用し、例えば粉末、カプセル及び錠剤等の経口固体製剤の場合には、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、稀釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体を用いる。固体経口製剤は液体製剤よりも好ましい。投与が容易であるという理由で、錠剤及びカプセル剤が最も有利な剤形単位であり、この場合には、明らかに固体医薬担体が使用される。所望の場合には、標準的な水性又は非水性技術によって錠剤をコーティングしてもよい。
【００７３】
前記に挙げた常用の剤形以外に、式Ｉの化合物を米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第３，６３０，２００号及び第４，００８，７１９号に記載されているような調節放出手段及び／又は送達装置によって投与してもよい。
【００７４】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、所定量の有効成分を各々が含有しているカプセル、カシェ剤又は錠剤等の不連続単位として、散剤又は顆粒剤として、又は水性液体、非水液体、水中油型エマルション又は油中水型エマルション中の溶液又は懸濁液として存在し得る。このような組成物は、任意の製薬方法によって調製し得るが、すべての方法が１種又は複数の必要成分を構成する担体に有効成分を混合する段階を含む。一般に、組成物は、有効成分を液体担体又は微砕固体担体又は双方の担体と均一及び均質に混合し、次いで、必要な場合には、製品を所望の外見に成型することによって調製される。例えば、錠剤は、場合によっては１種又は複数の補助成分と共に圧縮又は成型することによって調製し得る。圧縮錠剤は、場合によっては結合剤、滑沢剤、不活性稀釈剤、表面活性剤又は分散剤と混合した粉末又は顆粒等の自由流動性形態の有効成分を適当な機械で圧縮することによって調製し得る。成型錠剤は、不活性液体稀釈剤で湿潤させた本発明の粉末状化合物の混合物を適当な機械で成型することによって調製し得る。望ましくは、各錠剤は約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含み、各カシェ剤又はカプセルは約１〜約５００ｍｇの活性成分を含む。
【００７５】
有用性及び併用療法：
本発明の化合物は、メタボリックシンドロームに関連する病状及び疾患；肥満症；アテローム性動脈硬化症のような循環器病；糖尿病、特に２型糖尿病；インシュリン抵抗性、癌、神経疾患及び肝脂肪変性の抑制、予防及び治療に有用である。本発明の化合物は、更に、他の薬剤と組み合わせて、前記疾患、障害及び病状の予防又は治療方法に有用である。
【００７６】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用性を有する疾患又は病状の治療、予防、鎮静又は改善において１種以上の他の薬剤と併用して用いることができ、同時の薬剤の組み合わせは、それぞれの薬剤単独の場合よりも安全であり、又はより効果的である。このような他の薬剤は、それらが通常に用いられる投与経路及び量で、式Ｉの化合物と同時又は連続的に投与することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬剤と同時に用いる場合、このような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含む単一の投与形態における医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法には、式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤とを異なる重複するスケジュールで投与する療法も含まれる。１種以上の他の活性成分を併用して用いる場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれを単独で用いる場合よりも低い濃度で用い得ることも意図される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加え、１種以上の他の活性成分を含む組成物が含まれる。
【００７７】
別々に投与されるか、同一の医薬組成物内で投与されるかのいずれかで、本発明の化合物と組み合わせて投与することのできる他の活性成分には、
（ａ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、並びにムラグリタザル、ナベグリタザル、テサグリタザル及びＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト及びＷＯ  ０２／０６０３８８、ＷＯ  ０２／０８１８８、ＷＯ  ２００４／０１９８６９、ＷＯ  ２００４／０２０４０９、ＷＯ  ２００４／０２０４０８及びＷＯ  ２００４／０６６９６３に開示されたような選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）を含むＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェノホルミンのようなビグアニド、及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、を含むインシュリンセンシタイザー；
（ｃ）インシュリン又はインシュリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素、並びにトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ナテグリニド及びレパグリニド等のメグリチニド類のようなインシュリン分泌促進剤；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトール等）：
（ｆ）ＷＯ  ９７／１６４４２；ＷＯ  ９８／０４５２８、ＷＯ  ９８／２１９５７；ＷＯ  ９８／２２１０８；ＷＯ  ９８／２２１０９；ＷＯ  ９９／０１４２３、ＷＯ  ００／３９０８８及びＷＯ  ００／６９８１０；ＷＯ  ２００４／０５００３９及びＷＯ  ２００４／０６９１５８に開示された化合物のような、グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬、並びにエキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、並びにＷＯ  ００／４２０２６及びＷＯ  ００／５９８８７に開示された化合物のようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＷＯ  ００／５８３６０に開示されている化合物のようなＧＩＰ及びＧＩＰ模倣薬、並びにＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬及びＷＯ  ０１／２３４２０に開示されているようなＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン並びに他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）ベータ−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような抗酸化剤、のようなコレステロール低下薬；
（ｋ）ＷＯ  ９７／２８１４９に開示された化合物のようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）、コレシストキニン１（ＣＣＫ−１）受容体アゴニスト及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストのような抗肥満薬；
（ｍ）回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ストロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のような炎症状態に用いられることを意図する薬剤；
（ｏ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、ベータ遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬のような降圧剤；
（ｐ）ＷＯ  ０３／０１５７７４；ＷＯ  ０４／０７６４２０及びＷＯ  ０４／０８１００１に開示された化合物のようなグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ  ０３／１０４２０７及びＷＯ  ０４／０５８７４１に開示された化合物のような、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型の阻害剤；
（ｒ）トルセトラピブのような、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤；
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号及び第６，４８９，４７６号に開示された化合物のような、フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、が含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
構造式Ｉの化合物と併用することのできるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤には、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ  ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ  ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ  ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ  １  ２５８  ４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ  ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ  ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ  ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ  ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ  ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ  ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ  ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ  ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ  ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）及びＷＯ  ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示されているものが含まれる。特定のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物には、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；Ｐ９３／０１及びサキサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）が含まれる。
【００７９】
構造式Ｉの化合物と併用することのできる抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストが含まれる。構造式Ｉの化合物と併用することのできる抗肥満化合物の概説については、Ｓ．Ｃｈａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）及びＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）を参照されたい。
【００８０】
構造式Ｉの化合物と併用することのできる神経ペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ  ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示された化合物及びＧＷ  ５９８８４Ａ；ＧＷ  ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７及びＣＧＰ−７１６８３Ａに同定された特定の化合物が含まれる。
【００８１】
式Ｉの化合物と併用することのできるカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストには、ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／００７８８７；リモナバントのような米国特許第５，６２４，９４１号；ＳＬＶ−３１９のようなＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０２／０７６９４９；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９８／４１５１９；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ００／１０９６８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；米国特許第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０５／０００８０９；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０４／０４８３１７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／００７８８７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０６３７８１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０７５６６０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０７７８４７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０８２１９０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０８２１９１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０４／０１２６７１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０４／０２９２０４；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０４／０４００４０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０１／６４６３２；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０１／６４６３３及びＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０１／６４６３４に開示されるものが含まれる。
【００８２】
本発明において有用なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストには、全体として本明細書に参考文献として組み入れられる、米国特許第６，２９４，５３４号、米国特許第６，３５０，７６０号、第６，３７６，５０９号、第６，４１０，５４８号、第６，４５８，７９０号、米国特許第６，４７２，３９８号、米国特許第５８３７５２１号、米国特許第６６９９８７３号；全体として本明細書に参考文献として組み入れられる、米国特許出願公開第２００２／０００４５１２号、第２００２／００１９５２３号、第２００２／０１３７６６４号、第２００３／０２３６２６２号、第２００３／０２２５０６０号、第２００３／００９２７３２号、第２００３／１０９５５６号、第２００２／０１７７１５１号、第２００２／１８７９３２号、第２００３／０１１３２６３号及びＷＯ  ９９／６４００２、ＷＯ  ００／７４６７９、ＷＯ  ０２／１５９０９、ＷＯ  ０１／７０７０８、ＷＯ  ０１／７０３３７、ＷＯ  ０１／９１７５２、ＷＯ  ０２／０６８３８７、ＷＯ  ０２／０６８３８８、ＷＯ  ０２／０６７８６９、ＷＯ  ０３／００７９４９、ＷＯ  ２００４／０２４７２０、ＷＯ  ２００４／０８９３０７、ＷＯ  ２００４／０７８７１６、ＷＯ  ２００４／０７８７１７、ＷＯ  ２００４／０３７７９７、ＷＯ  ０１／５８８９１、ＷＯ  ０２／０７０５１１、ＷＯ  ０２／０７９１４６、ＷＯ  ０３／００９８４７、ＷＯ  ０３／０５７６７１、ＷＯ  ０３／０６８７３８、ＷＯ  ０３／０９２６９０、ＷＯ  ０２／０５９０９５、ＷＯ  ０２／０５９１０７、ＷＯ  ０２／０５９１０８、ＷＯ  ０２／０５９１１７、ＷＯ  ０２／０８５９２５、ＷＯ  ０３／００４４８０、ＷＯ  ０３／００９８５０、ＷＯ  ０３／０１３５７１、ＷＯ  ０３／０３１４１０、ＷＯ  ０３／０５３９２７、ＷＯ  ０３／０６１６６０、ＷＯ  ０３／０６６５９７、ＷＯ  ０３／０９４９１８、ＷＯ  ０３／０９９８１８、ＷＯ  ０４／０３７７９７、ＷＯ  ０４／０４８３４５、ＷＯ  ０２／０１８３２７、ＷＯ  ０２／０８０８９６、ＷＯ  ０２／０８１４４３、ＷＯ  ０３／０６６５８７、ＷＯ  ０３／０６６５９７、ＷＯ  ０３／０９９８１８、ＷＯ  ０２／０６２７６６、ＷＯ  ０３／０００６６３、ＷＯ  ０３／０００６６６、ＷＯ  ０３／００３９７７、ＷＯ  ０３／０４０１０７、ＷＯ  ０３／０４０１１７、ＷＯ  ０３／０４０１１８、ＷＯ  ０３／０１３５０９、ＷＯ  ０３／０５７６７１、ＷＯ  ０２／０７９７５３、ＷＯ  ０２／／０９２５６６、ＷＯ  ０３／−０９３２３４、ＷＯ  ０３／０９５４７４及びＷＯ  ０３／１０４７６１に開示されるものが含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
糖尿病の治療のためのグルコキナーゼ（ＧＫＡｓ）の安全かつ効果的な活性化因子の潜在的な有用性は、Ｊ．Ｇｒｉｍｓｂｙら“Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ：  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０１：３７０−３７３（２００３）において議論されている。
【００８４】
併用療法の特定の一態様は、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療に有効な量を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される病状の治療方法に関する。
【００８５】
特に、この併用療法の態様は、治療を必要とするほ乳類患者における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される病状の治療方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである方法に関する。
【００８６】
本発明の他の態様においては、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療に有効な量を治療を必要とするほ乳類患者に投与することを含む、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症及びこのような病状の後遺症からなる群から選択される病状の発現の危険性を減少する方法が開示される。
【００８７】
本発明の他の態様においては、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療に有効な量をほ乳類患者に投与することを含む、治療を必要とするヒト患者における、アテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【００８８】
特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【００８９】
本発明の他の態様においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、更にコレステロール吸収阻害剤を投与することを含む、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【００９０】
特に、本発明の他の態様においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【００９１】
本発明の他の態様においては、
（１）構造式Ｉの化合物；
（２）（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、並びに、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ガリダ、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、及びＷＯ  ０２／０６０３８８、ＷＯ  ０２／０８１８８、ＷＯ  ２００４／０１９８６９、ＷＯ  ２００４／０２０４０９、ＷＯ  ２００４／０２０４０８及びＷＯ  ２００４／０６６９６３に開示されたような選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）を含むＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェノホルミンのようなビグアニド、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、を含むインシュリンセンシタイザー；
（ｃ）インシュリン又はインシュリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素、並びにトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド及びナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド類のようなインシュリン分泌促進剤；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトール等）：
（ｆ）ＷＯ  ９８／０４５２８、ＷＯ  ９９／０１４２３、ＷＯ  ００／３９０８８及びＷＯ  ００／６９８１０に開示された化合物のような、グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬、並びにエキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、並びにＷＯ  ００／４２０２６及びＷＯ  ００／５９８８７に開示された化合物のようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＷＯ  ００／５８３６０に開示されている化合物のようなＧＩＰ及びＧＩＰ模倣薬、並びにＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬及びＷＯ  ０１／２３４２０に開示されている化合物のようなＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）β−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような抗酸化剤、のようなコレステロール低下薬；
（ｋ）ＷＯ  ９７／２８１４９に開示された化合物のようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト等）、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト及びミクロソームトリグリセリド転移タンパク質の阻害剤のような抗肥満薬；
（ｍ）回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ストロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のような炎症状態に用いられることを意図する薬剤；
（ｏ）例えば、ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル及びタンドラプリル等）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン等）、ベータ遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬のような降圧剤；
（ｐ）ＷＯ  ０３／０１５７７４；ＷＯ  ０４／０７６４２０及びＷＯ  ０４／０８１００１に開示された化合物のようなグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ  ０３／１０４２０７及びＷＯ  ０４／０５８７４１に開示された化合物のような、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型の阻害剤；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、並びにＷＯ  ０６／０１４４１３及びＷＯ  ０６／０１４３５７に開示された構造；
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号及び第６，４８９，４７６号に開示された化合物のような、フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤；
（ｔ）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び／又は−２阻害剤；
（ｕ）ＡＭＰＫ活性剤；
（ｖ）ＳＣＤ１阻害剤及び
（ｗ）ナトリウム−グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ−２）の阻害剤、からなる群から選択される１種以上の化合物；並びに
（３）薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物が開示される。
【００９２】
本発明の化合物が、１種以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加え、１種以上の他の活性成分を含むものも含まれる。
【００９３】
第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変えることができ、それぞれの成分の有効投与量に依存するであろう。一般に、それぞれの有効濃度が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と併用する場合、他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は約１０００：１〜約１：１０００であり、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物及び他の活性成分の併用は、一般に前記範囲内であるが、各ケースにおいて、それぞれの活性成分の有効濃度を用いるべきである。
【００９４】
本発明の化合物及び他の活性成分は、このような併用において、別個に、又は一緒に投与することができる。更に、一成分の投与は、他の薬剤の投与の前、同時又は後であってもよい。
【００９５】
生物活性の測定のためのアッセイ：
Ａ．セル結合アッセイ
チンパンジーのＧＰＲ１０５タンパク質及びキメラＧタンパク質Ｇｑｉ５を発現する、安定なＨＥＫクローン細胞系を開発した。キメラＧｑｉ５は、Ｇｑ（カルシウム）経路を通してＧＰＲ１０５のカップリングを強化し、カルシウム結合蛍光染料及びＦＬＩＰＲ（蛍光画像プレートリーダー、ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ）を用いてカルシウムシグナル伝達を測定することを可能にする。３８４穴のポリ−Ｄ−リシンをコーティングしたプレート上、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含む、２５μＬのダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に、１２，５００個のＨＥＫ／ＧＰＲ１０５／Ｇｑｉ５発現細胞を播種した。細胞を、３７℃及び５％ＣＯ２で一晩インキュベートし、単層を形成させた。次の日に、３０μＬの無洗蛍光色素を細胞の単層に加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベートした。アコースティックディスペンディング（ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｄｉｓｐｅｎｄｉｎｇ）（Ｅｃｈｏ（登録商標），Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて、２５０ｎＬの１００％ＤＭＳＯ中の化合物を細胞／色素インキュベーションに加えた。化合物の室温における２０分間のインキュベーション後に、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを含むハンクの緩衝化食塩溶液（ＨＢＳＳ）中の６２．５μＬのＵＤＰ−グルコースアゴニスト（ＥＣ８０における）を細胞に加えた。Ｃａ２＋シグナル伝達はＦＬＩＰＲによって測定された。アンタゴニストによるＣａ２＋シグナル伝達の阻害割合の定量は、最大蛍光シグナル検出を用いて計算した。構造式（Ｉ）の化合物についてのＩＣ５０は以下のようにして計算した：
ａ．）基礎＝細胞＋ＤＭＳＯ＋バッファーのインキュベーション；
ｂ．）ＥＣ８０＝ＤＭＳＯの細胞＋カルシウム遊離の最大刺激の８０％を達成するアゴニストのインキュベーション；
ｃ．）化合物＝細胞＋ＤＭＳＯ中のアンタゴニスト＋ＥＣ８０アゴニストのインキュベーション；
ｄ．）ＦＬＩＰＲを用いた、蛍光（ＲＦＵ相対蛍光単位）によりモニターするカルシウムの遊離；
ｅ．）阻害の割合は、式（１−（化合物試料−基礎）／（ＥＣ８０−基礎））×１００に従って計算された。
ｆ．）各濃度における阻害の割合をプロットし、４パラメータロジスティックフィット（Ｆｏｕｒ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ  Ｌｏｇｉｓｔｉｃ  Ｆｉｔ）により曲線を描き、ＩＣ５０は、阻害の割合＝５０％である阻害化合物の投与量である。
【００９６】
構造式Ｉの化合物、特に実施例１〜３７の化合物は、１マイクロモル（μＭ）未満、通常は１００ナノモル（ｎＭ）未満の阻害定数ＩＣ５０を示す。チンパンジーのＧＰＲ１０５タンパク質に対する本発明の化合物の代表的な阻害ＩＣ５０を表１に示す。
【００９７】
【表１−１】
2011505389.tif 000009
【００９８】
【表１−２】
2011505389.tif 000010
【００９９】
【表１−３】
2011505389.tif 000011
【０１００】
【表１−４】
2011505389.tif 000012
【０１０１】
【表１−５】
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【０１０２】
【表１−６】
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【０１０３】
【表１−７】
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【０１０４】
【表１−８】
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【０１０５】
【表１−９】
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【０１０６】
【表１−１０】
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【０１０７】
Ｂ．食餌性肥満［ＤＩＯ］マウスのプロトコール
ａ．ＤＩＯ［ｅＤＩＯ］の確立
６週齢のＣ５７Ｂ１／６マウスに、６０：２０：２０ｋｃａｌ割合の脂肪、炭水化物及びタンパク質からなる、高脂肪食［Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｄ１２４９２］を与える。少なくとも２０週齢のマウス［高脂肪食で１４週間］を実験に用いる。化合物処理の１週間前に、マウスに試験用媒体を経口的に投与し、投薬手段に順応させる［模擬投与］。次いで、試験化合物又は媒体を、１日に１回又は２回、２週間、経口的に投与する。マウスのサテライト群の体重、摂食量及び血漿化合物濃度を、試験の間、規則的な間隔で測定する。この例において確立された肥満状態からの体重減少が標的となる終点である。試験の終わりにおいて、血漿インシュリン、レプチン、アジポネクチン濃度、血漿グルコース、血中脂質プロフィール、白血球数及び組織内の化合物濃度等の追加終点を必要に応じて測定する。
【０１０８】
ｂ．ＤＩＯ［ｇＤＩＯ］の増殖
プロトコールは、模擬投与に続く化合物処理が、同じ時に高脂肪食を供給された６〜７週齢における若いマウスに与えられることを除き、ｅＤＩＯマウスについて用いられたものと同じである。このケースにおいては、体重増加の予防を測定する。必要に応じて前述したような終末点を得る。
【０１０９】
構造式（Ｉ）の化合物の合成方法
構造式Ｉの化合物は、適切な材料を用いて、以下のスキーム及び実施例の方法に従って製造することができ、以下の具体的な実施例によって更に説明する。しかし、実施例に説明される化合物は、本発明として考慮される唯一の種のみを形成するものとして解釈されない。実施例は、更に本発明の化合物の製造の詳細を説明する。当業者は、種々の保護基、並びに以下の製造方法の条件及び工程の公知の変形が、これらの化合物を製造するために使用できることを容易に理解するであろう。ボロン酸又はボロン酸塩のような化学試薬が市販されていない時はいつでも、このような化学試薬は、文献に開示された多数の方法の１つに従って容易に製造することができることも理解される。特に示さない限り、全ての温度は摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレイイオン−質量分析（ＥＳＭＳ）又は大気圧化学イオン化質量スペクトル（ＡＰＣＩ）のいずれかにより測定した。「従来通りに乾燥」は、無水硫酸ナトリウム又は無水硫酸マグネシウムを用いた有機溶液の乾燥を意味する。
【０１１０】
【化７】
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【０１１１】
方法Ａ（スキーム１）：
エチル７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１）［Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，４８９４−４９１２に開示されたようにして調製］を、ＰｄＣｌ２−ｄｐｐｆのような触媒を用いて、適切な置換アリール又はヘテロアリールボロン酸と反応させ、エチル７−アリール−又は７−ヘテロアリール−４−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（２）を得る。次いで、このフェノール性中間体を、炭酸カリウムのような塩基の存在下で適切な置換ハロゲン化ベンジルと反応させ、中間体３を得る。また、このフェノール性中間体を、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン及びトリアルキルホスフィンの存在下で適切な置換ベンジルアルコールと反応させ（光延条件）、中間体３を得ることができる。テトラヒドロフラン及びメタノールの混合物中、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム水溶液を用いた、エステル３の加水分解により最終生成物４を得る。
【０１１２】
【化８】
2011505389.tif 000020
【０１１３】
方法Ｂ（スキーム２）：
エチル７−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（５）を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）及びピリジンと反応させ、トリフラート中間体６を得、これを、ＰｄＣｌ２−ｄｐｐｆのような触媒の存在下、適切な置換アリール−又はヘテロアリールボロン酸と結合させ、エチル７−ベンジルオキシ−４−アリール−又は４−ヘテロアリール−２−ナフトエ酸誘導体７を得る。パラジウム炭素のようなパラジウム触媒の存在下、水素化分解によりベンジル基を除去し、フェノール性中間体８を得、これを、方法Ａのように適切な置換ハロゲン化ベンジルと反応させ、中間体９を得る。次いで、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを用いて、エステル９を方法Ａに記載したように加水分解し、最終生成物１０を得る。この方法は、反応容器としてスクリュートップ試験管、アルキル化のためにトリグライム中の炭酸カリウム、加水分解のために水酸化リチウム、中和のためにギ酸及び遠心蒸発を用いるコンビナトリアル法（スキーム３に例示されるような）に容易に適応し、粗生成物を得ることもでき、これは、質量検出分取用ＬＣ／ＭＳを用いて精製される。
【０１１４】
【化９】
2011505389.tif 000021
【０１１５】
【化１０】
2011505389.tif 000022
【０１１６】
方法Ｃ（スキーム４）：
フェノール性中間体２をＴｆ２Ｏ及びピリジンと反応させ、トリフラート中間体１１を得、これは、適切な置換アリール−又はヘテロアリールボロン酸とＰｄＣｌ２−ｄｐｐｆとクロスカップリングし、エステル１３に変換することができ、又は、ＰｄＣｌ２−ｄｐｐｆの存在下、ビス（ピナコラート）ジボランを用いてボロン酸塩１２に変換することができる。１２の１３への変換は、方法Ａに記載したように実施される。次いで、エステル１３を、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを用いて方法Ａに記載したように加水分解し、最終生成物１４を得る。
【０１１７】
【化１１】
2011505389.tif 000023
【０１１８】
方法Ｄ（スキーム５）：
フェノール性中間体１を、熱クロロベンゼンのような溶媒中、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラートと反応させ、３−フルオロ中間体１５を得る。１５の１９への変換は、方法Ｃに記載した方法と同様の方法で実施される。フルオロ誘導体１９を、更に熱ＤＭＳＯ中、水酸化リチウムと反応させ、フェノール性誘導体２０を得ることができる。
【０１１９】
【化１２】
2011505389.tif 000024
【０１２０】
方法Ｅ（スキーム６）：
エチル７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１）を、方法Ａにおけるようにして、適切な置換ハロゲン化ベンジルと反応させ、臭化物中間体２１を得、次いで、これを方法Ｃにおけるようにして、ビス（ピナコラート）ジボラン及びＰｄＣｌ２−ｄｐｐｆのような触媒で処理し、ボロン酸塩中間体２２を得る。メタノール中における２２の過酸化水素による処理により、７−ヒドロキシナフトエ酸誘導体２３を得、次いで、これを方法Ａに記載したのと同様の順序で２４に変換する。水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを用いた加水分解により、最終生成物２５を得る。
【０１２１】
【化１３】
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【０１２２】
方法Ｆ（スキーム７）：
スキーム７に示す３−工程順序で、３−（ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド（２６）から調製したエチル７−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（５）を、Ｔｆ２Ｏ及び塩基で処理し、中間体６を得、これを適切な置換アリール−又はヘテロアリールボロン酸とＰｄＣｌ２−ｄｐｐｆのような触媒とカップリングさせ、中間体７を得る。中間体７を、四臭化炭素及びアルコールと、又は１−プロパンチオール及び塩化アルミニウムで処理し、８を得、これを更に処理して、スキーム７に示す最終生成物１４を得る。この方法及び中間体８は、反応容器としてスクリュートップ試験管、中和のためにギ酸及び遠心蒸発を用いるコンビナトリアル調製法（スキーム８に例示されるような）に容易に適応し、粗生成物を得ることもでき、これは、質量検出分取用ＬＣ／ＭＳを用いて精製される。
【０１２３】
【化１４】
2011505389.tif 000026
【０１２４】
方法Ｇ（スキーム８）：
４−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（３８）をＤＭＦ中、ナトリウムチオメトキシドで処理し、チオエーテル誘導体３９を得る。リチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような塩基を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−エトキシカルボニル−３−（ホスホノジエチル）プロピオネート［Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．，９：５８７−５９２（２００３）に開示されたようにして調製］により３９を縮合し、次いでｔｅｒｔ−ブチルエステル基を切断し、酸中間体４１を得る。酢酸ナトリウム及び無水酢酸の存在下、４１を環化し、次いで炭酸カリウムで処理し、４２を得る。４２の４−アリールナフトエ酸中間体４４への変換は、方法Ａに記載した方法に従って実施する。メチルエーテル４４の切断は、アルカンチオール及び塩化アルミニウムを用いて実施され、フェノール性中間体４５を得、これは、方法Ａに記載した条件を用いて最終生成物４８に変換される。また、４７を、タングステンナトリウム及び相間移動剤の存在下、過酸化水素のような酸化剤で処理し、スルフィニル及びスルホニル誘導体４９及び５０を得る。４９及び５０の最終的なカルボン酸５１及び５２への変換は、方法Ａに記載の方法に従って実施される。
【０１２５】
【化１５−１】
2011505389.tif 000027
【０１２６】
【化１５−２】
2011505389.tif 000028
【０１２７】
方法Ｈ（スキーム９）：
エチル７−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸５を、ＳＥＭＣｌ及び塩基で処理し、Ｃ−４におけるヒドロキシ基を保護する。Ｃ−７におけるフェノールを、水素及びパラジウム炭素を用いた触媒的水素化により再生し、中間体５３を得、これを、方法Ａと同様の方法で適切な置換ハロゲン化ベンジルでアルキル化し、中間体５４を得る。方法Ｂと同様の方法を用いて、中間体５４を最終生成物５５又は５６に変換する。
【０１２８】
この方法は、反応容器としてスクリュートップ試験管、カップリングのためにパラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）、加水分解のために水酸化リチウム、中和のためにギ酸及び遠心蒸発を用いるコンビナトリアル法（スキーム１０に例示されるような）に容易に適応し、粗生成物を得ることもでき、これは、質量検出分取用ＬＣ／ＭＳを用いて精製される。
【０１２９】
【化１６】
2011505389.tif 000029
【０１３０】
【化１７】
2011505389.tif 000030
【０１３１】
方法Ｉ（スキーム１１）：
４−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸５７のような酸を用いて、標準的なカルボン酸プロドラッグを調製することができ、これを、２−クロロＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及び塩基で処理してカルボン酸を保護し５８を得る。ＴＦＡを用いて遊離のアミンを再生する。メタンスルホン酸塩５９は、ジオキサンのような溶媒中、化学量論量のメタンスルホン酸を用いて製造することができる。
【０１３２】
【化１８】
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【０１３３】
実施例１
４−｛４−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸
【０１３４】
【化１９】
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【０１３５】
工程１：
エチル７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（４４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（３１３ｍｇ、１．６５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム（２．２５ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１．９５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、ＥＡで希釈し、水に注ぎ入れた。ＥＡで２回抽出し、一緒にしたＥＡ層を通常の方法で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を得、これを、ＥＡ：ヘキサン（１：３）で溶出するＳｉＯ２のショートパッドを通してエチル４−ヒドロキシ−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝３５９．１．
【０１３６】
工程２：
−７８℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２６９ｍＬ、１．５９４ｍｍｏｌ）を、工程１からのフェノール（４３０ｍｇ、１．３８６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１６８ｍＬ、２．０７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の懸濁液に加えた。混合物を室温まで加温し、３時間撹拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％  ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。揮発性成分を除去し、残渣をヘキサンで粉砕し、エチル７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ナフトエ酸を得、これは、更に精製することなく次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９（１Ｈ，ｄ），８．８５−８．９（１Ｈ，ｓ），８．６５−８．７（１Ｈ，ｓ），８．５−８．５５（１Ｈ，ｓ），８．１（３Ｈ，ｍ），７．９（２Ｈ，ｄ），４．５（２Ｈ，ｑ），１．５（１２Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ；ＭＳ：Ｍ−トリフラート（−ＥＳＩ）＝３５９．０
【０１３７】
工程３：１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン
１，４−ジブロモベンゼン（８６．４ｇ、３６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中の冷却した（−７８℃）撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２２８ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、３６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、エチルジフルオロアセテート（５０ｇ、４０２ｍｍｏｌ）を２分間かけて加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。１Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）で反応物の反応を停止し、室温にした。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下で蒸留し、ジフルオロケトンを白色のガラス状固体として得、これを次の工程で用いた。
【０１３８】
工程４：（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエタノール
工程３で調製したケトン（２．３５ｇ、１０ｍｍｏｌｅｓ）及び市販のＲ−アルピンボラン（Ａｌｐｉｎｅ  Ｂｏｒａｎｅ）（３．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、一緒に室温で混合し、ガスが発生させながら４日間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、アセトアルデヒド（１６８μＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。槽を取り除き、室温で撹拌を３０分間続けた。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）、次いでエタノールアミン（７２５μＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ろ過により沈殿を取り除き、ペンタンで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９０％ヘキサン：１０％酢酸エチル〜７０％ヘキサン：３０％酢酸エチル）により精製し、所望の物質を無色の油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６（２Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｄ），５．８−６．１（１Ｈ，ｍ），５．４（１Ｈ，ｄ），４．８５−５．０（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．
【０１３９】
工程５：（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）フェニル］エタノール
工程４からの臭化物（８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９．９４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボラン（１０．２８ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の混合物を１０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．２３５ｇ、１．６８７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を８５℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、水及びＥｔ２Ｏを加え、混合物をセライトのパッドでろ過した。ろ液をジエチルエーテルで３回抽出した。一緒にした有機画分を、水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０％）で溶出するＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標）２３０〜４００メッシュを用いたコンビフラッシュによるクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得、これは、更に精製することなく次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８（２Ｈ，ｄ），７．５（２Ｈ，ｄ），５．８−６．１（１Ｈ，ｍ），５．３（１Ｈ，ｄ），４．８５−４．９５（１Ｈ，ｍ），１．３５（１２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．
【０１４０】
工程６：
工程２からのトリフラート（５７０ｍｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）フェニル］エタノール（４２８ｍｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６ｍＬ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．７３６ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（４７．３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、ＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を従来通りに乾燥し、揮発性成分を除去した。残渣を、溶離液としてＥＡ：Ｈ（１：５〜１：３）を用いるＳｉＯ２によるクロマトグラフィーに付し、エチル４−｛４−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸を得た。
【０１４１】
工程７：
工程６からのエステル（３８０ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）、２Ｎ  ＬｉＯＨ（１．１３９ｍＬ、２．２７８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ほとんどの溶媒を除去し、水、次いでＥＡを加えた。混合物を１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ約４まで酸性化し、ＥＡで２回抽出した。一緒にしたＥＡ層を食塩水で洗浄し、乾燥した。残渣をＭＴＢＥ／ヘキサンで粉砕し、４−｛４−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．８５（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．０５−８．１５（５Ｈ，ｍ），７．９（２Ｈ，ｄ），７．７５（２Ｈ，ｄ），７．６５（２Ｈ，ｄ），５．９−６．２５（１Ｈ，ｍ），５．４（１Ｈ，ＯＨ），５．０−５．１（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．
ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４７１．０；［α］Ｄ２５＝−１４．２°（ｃ＝１，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）．
【０１４２】
実施例２
４−［５−（メチルスルホニル）−３−チエニル］−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸
【０１４３】
【化２０】
2011505389.tif 000033
【０１４４】
工程１：
−７０℃で、ｎ−ブチルリチウム（１１９８μＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を、２，４−ジブロモチオフェン（７２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（７５００μＬ）中の混合物に加え、混合物を１０分間撹拌した。次いで、ジメチルジスルフィド（３２０μＬ、３．６０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ中の溶液（２ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を−７０℃で１５分間撹拌し、次いで、０℃で１時間加温した。混合物に、希釈したＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、ＭＴＢＥで２回抽出し、従来通りに乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＥＡ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（５０．９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、タングステンナトリウム二水和物（４９．５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、次いで、３０％過酸化水素（６５７μＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５℃で一晩撹拌した。次いで、混合物をＥＡで希釈し、希釈したＮａＨＳＯ３水溶液、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、従来通りに乾燥した。残渣を、溶離液として１：３  ＥＡ：Ｈを用いるＳｉＯ２によるクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモ−２−メチルスルホニル−チオフェンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．０５（１Ｈ，ｓ），７．８（１Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．
【０１４５】
工程２：
ビス（ピナコラート）ジボラン（１３３ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メチルスルホニル−チオフェン及び酢酸カリウム（１４７ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の脱気した懸濁液（３ｍＬ）に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２０．４２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５〜９５℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、実施例１、工程２からのエチル７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ナフトエ酸（２４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、次いで２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．７５０ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を再度脱気し、３時間、８５℃まで加温した。混合物を冷却し、ＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣を１：２  ＥＡ：Ｈで溶出するＳｉＯ２のショートパッドを通し、エチル４−［５−（メチルスルホニル）−３−チエニル］−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸を得た。
【０１４６】
工程３：
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、工程２からのエステル（１２９ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）に、２Ｎ  ＬｉＯＨ（０．３８４ｍＬ、０．７６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下における蒸発によりほとんどの溶媒を除去し、残渣を水で希釈した。１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥＡ（少量のＴＨＦを用いる）で２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、従来通りに乾燥した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、ろ過し、乾燥し、４−［５−（メチルスルホニル）−３−チエニル］−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ（＋ＥＳＩ）＝４７５．１．
【０１４７】
実施例３
４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸
【０１４８】
【化２１】
2011505389.tif 000034
【０１４９】
工程１：
実施例１、工程２において調製した、エチル７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ナフトエ酸（３９４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２２３ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍｌ）及び酢酸カリウム（２３６ｍｇ、２．４００ｍｍｏｌ）の懸濁液を脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２  付加物（１６．３３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下でほとんどのジオキサンを除去した。残渣を、１：６  ＥＡ：Ｈで溶出するシリカゲルによるショートパッドにより精製し、エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ（＋ＥＳＩ）＝４７１．１
【０１５０】
工程２：
工程１において調製したエチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸（３８４ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２２７ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．２２５ｍＬ、２．４５０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２  付加物（３３．３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、ＥＡで希釈し、希釈したＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。ＥＡで２回抽出し、有機層を通常の方法で乾燥した。粗生成物をＴＨＦ（５ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（３０．９ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩反応させた。混合物を水に注ぎ入れ、ＥＡで２回抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥した。残渣を、溶離液としてＥＡ：Ｈ（１：５）を用いるＳｉＯ２によるクロマトグラフィーに付し、エチル４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸を得た。
【０１５１】
工程３：
工程２からのエステル（２７７ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）及び２Ｎ  ＬｉＯＨ（０．５３４ｍＬ、１．０６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩撹拌した。減圧下における蒸発によりほとんどの溶媒を除去し、残渣を水で希釈した。１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、ＥＡで２回抽出した。一緒にした有機層を従来通りに乾燥した。残渣を、溶離液としてＥＡ：Ｈ：酢酸（１：２：０．０１）を用いるＳｉＯ２によるクロマトグラフィーに付し、４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４８９．０．
【０１５２】
実施例４
４−｛４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸
【０１５３】
【化２２】
2011505389.tif 000035
【０１５４】
及び４−｛４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸
【０１５５】
【化２３】
2011505389.tif 000036
【０１５６】
実施例３に記載した４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸のラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２０％  ｉＰｒＯＨ／ヘキサン＋０．２５％ギ酸、１ｍＬ／分）により分離し、４−｛４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸（保持時間９．７４分）［ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４８９．０］及び４−｛４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸（保持時間７．３２分）を得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４８９．０］．
【０１５７】
実施例５
４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸
【０１５８】
【化２４】
2011505389.tif 000037
【０１５９】
工程１：
１−ブロモ−４−（メチルスルフィニル）ベンゼン（５．４８ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．９８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１００ｍＬ）、酢酸カリウム（７．３６ｇ、７５ｍｍｏｌ）の懸濁液を脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２０４ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下における蒸発によりほとんどの溶媒を除去した。残渣を、２：１のＥＡ：Ｈにより溶出するＳｉＯ２のショートパッドを通し、２−（４−ブロモフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．９（２Ｈ，ｄ），７．７（２Ｈ，ｄ），２．７５（３Ｈ，ｓ），１．４（１２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．
【０１６０】
工程２：
実施例１、工程２からのエチル７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ナフトエ酸（３２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、工程１からのホウ酸塩（１９０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３（０．９７５ｍＬ、１．９５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５３．１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、希釈したＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れた。混合物をＥＡで２回抽出し、一緒にした有機層を通常の方法で乾燥した。蒸発からの残渣を、２：１のＥＡ：ヘキサンで溶出するＳｉＯ２のショートパッドに通し、エチル４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．８５（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｄ），８．０−８．１（３Ｈ，ｍ），７．９−８．０（４Ｈ，ｍ），７．８（２Ｈ，ｄ），４．４５−４．５（２Ｈ，ｑ），２．８５（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．
【０１６１】
工程３：
工程２からのエステル（２０５ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、２Ｎ  ＬｉＯＨ（０．６３７ｍＬ、１．２７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩撹拌した。ほとんどの溶媒を除去し、残渣を水で希釈した。１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、ＥＡで２回抽出し、従来通りに乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をＭＴＢＥで粉砕し、４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４５３．１．
実施例６
４−｛４−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−７−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−ナフトエ酸
【０１６２】
【化２５】
2011505389.tif 000038
【０１６３】
工程１：
エチル７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（５．９０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、４−（メチルチオ）ベンゼンボロン酸（４．０３ｇ、２４．００ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１００ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３（３０．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．７３２ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥＡで希釈し、希釈したＮＨ４ＯＨに注ぎ入れた。  ＥＡで２回抽出し、一緒にした有機抽出物を従来通りに乾燥した。溶媒を除去することにより、残渣を得、これをＭＴＢＥで粉砕し、エチル４−ヒドロキシ−７−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−ナフトエ酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．４（１Ｈ，ｓ），８．４（１Ｈ，ｄ），８．３（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．８（２Ｈ，ｄ），７．５（１Ｈ，ｓ），７．４（２Ｈ，ｄ），４．４（２Ｈ，ｑ），２．６（３Ｈ，ｓ），１．４（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．
【０１６４】
工程２：
−７８℃で、工程１からのフェノール（５０２ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３１０ｍＬ、２．２２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９．０６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５８３ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）として加えた。混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、２回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、通常の方法で乾燥した。残渣を、１：５のＥＡ：Ｈで溶出するＳｉＯ２のショートパッドに通し、エチル７−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−｛［（トリフルオロメチル）−  スルホニル］オキシ｝−２−ナフトエ酸を得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９（１Ｈ，ｄ），８．６（１Ｈ，ｓ），８．２−８．３５（２Ｈ，ｄ），８．１（１Ｈ，ｓ），７．９（１Ｈ，ｓ），７．５（２Ｈ，ｄ），４．５（２Ｈ，ｑ），２．６（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．
【０１６５】
工程３：
エチル７−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ナフトエ酸（２３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタノール（２８４ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．７５０ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）の脱気した懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６．６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間反応させた。混合物を冷却し、ＥＡで希釈した。混合物をＥＡで２回抽出し、一緒にした有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、通常の方法で乾燥した。蒸発後、残渣を、溶離液として１：３のＥＡ：Ｈを用いるＳｉＯ２によるクロマトグラフィーに付し、エチル４−｛４−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−７−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−ナフトエ酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．７５（１Ｈ，ｓ），８．５（１Ｈ，ｓ），８．０（２Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ），７．７５（２Ｈ，ｄ），７．６（２Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｄ），６．１（１Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ＯＨ），５．０５（１Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｍ），２．６（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．
【０１６６】
工程４：
工程３からのエステル（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ（０．４１８ｍＬ、０．８３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で２時間加温した。混合物を冷却し、減圧下における蒸発によりほとんどの溶媒を除去した。残渣を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ約３まで酸性化し、ＥＡで２回抽出した。溶媒の乾燥及び除去後、残渣をＭＴＢＥで粉砕し、得られた固体をろ過し、乾燥し、４−｛４−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−７−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４４９．０．
【０１６７】
実施例７
４−｛４−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−７−（４−フルオロフェニル）−２−ナフトエ酸
【０１６８】
【化２６】
2011505389.tif 000039
【０１６９】
工程１：
４−フルオロベンゼンボロン酸を用いた以外は、実施例１、工程１のようにして中間体フェノールを調製し、エチル７−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．４５（１Ｈ，ＯＨ），８．４（１Ｈ，ｄ），８．２５−８．３５（２Ｈ，ｄ），７．８５−８．０（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．３（２Ｈ，ｍ），４．４（２Ｈ，ｍ），１．４（３Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．
【０１７０】
工程２：
前記フェノールを用いた以外は、実施例１、工程２のようにして中間体トリフラートを調製し、エチル７−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ナフトエ酸を得、これは更に精製することなく工程３において用いた。
【０１７１】
工程３：
工程２からのトリフラート（３３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２００ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２２１ｍｇ、２．２５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の脱気した混合物にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３０．６ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で２時間加熱し、次いで冷却した。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．１２５ｍＬ、２．２５０ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエタノール（１７８ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を再度脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物を加えた。混合物を８５℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、ＥＡで２回抽出した。一緒にした有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、従来通りに乾燥した。溶媒の除去後、残渣を、１：１０のＥＡ：トルエンで溶出するＳｉＯ２に通し、生成物を得、溶離液として１：５のＥＡ：Ｈを用いるＳｉＯ２によるクロマトグラフィーに再度付し、エチル４−｛４−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−７−（４−フルオロフェニル）−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ（＋ＥＳＩ）＝４５１．０．
【０１７２】
工程４：
工程３からのエステル（１７６ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に２Ｎ  ＬｉＯＨ（０．９７７ｍＬ、１．９５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で３時間加温した。混合物を冷却し、ほとんどの溶媒を除去した。残渣を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、ＥＡで２回抽出した。一緒にした有機層を従来通りに乾燥し、蒸発後の残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、４−｛４−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−７−（４−フルオロフェニル）−２−ナフトエ酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．８（１Ｈ，ｓ），８．５（１Ｈ，ｓ），７．９−８．１（５Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄ），７．６（２Ｈ，ｄ），７．３（２Ｈ，ｍ），６．１（１Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ＯＨ），５．０５（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４１２．１．
【０１７３】
実施例８
４−［５−（メチルスルホニル）−３−チエニル］−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ナフトエ酸
【０１７４】
【化２７】
2011505389.tif 000040
【０１７５】
工程１：
４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸及びエチル７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を用いた以外は、実施例６、工程１のようにして第一の中間体を調製し、中間体フェノールを得た。このフェノールを、実施例６、工程２のようにしてトリフルオロメタンスルホネート誘導体に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｑ，２Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０１７６】
工程２：
実施例７、工程３のようにして、トリフラートを４−ブロモ−２−メチルスルホニル−チオフェン（実施例２、工程１）とカップリングし、エチル４−［５−（メチルスルホニル）−３−チエニル］−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ナフトエ酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．８（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．０−８．１５（５Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ），４．５（２Ｈ，ｍ），３．４（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．
【０１７７】
工程３：
ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、工程２からのエステル（１８３ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）に２Ｎ  ＬｉＯＨ（０．５２７ｍＬ、１．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、ほとんどの溶媒を除去し、残渣を水で希釈した。１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ約３まで酸性化し、ＥＡで２回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、従来通りに乾燥した。溶媒除去後、残渣をＭＴＢＥで粉砕し、４−［５−（メチルスルホニル）−３−チエニル］−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４９１．２．
【０１７８】
実施例９
４−［５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３−チエニル］−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸
【０１７９】
【化２８】
2011505389.tif 000041
【０１８０】
工程１：
１−（４−ブロモ−２−チエニル）−２，２−ジフルオロエタノール
−７８℃で、２，４−ジブロモチオフェン（５ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（８５ｍＬ）中の撹拌混合物にｎ−ブチルリチウム（２．５０Ｍ、１８．５８ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。次いで、−７８℃で、この混合物を、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中のエチルジフルオロアセテート（４．６４ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した。混合物を室温まで加温し、塩酸（１Ｍ）を加え、混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした有機画分を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させ、１−（４−ブロモ−２−チエニル）−２，２−ジフルオロエタノンを黄色の油状物質として得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝２３８．８，２４０．８．
【０１８１】
工程２：
０℃で、１−（４−ブロモ−２−チエニル）−２，２−ジフルオロエタノン（４．１６ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）のメタノール中の撹拌混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．７１８ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、塩酸（１Ｍ、２５ｍＬ）を加えた。水層をジエチルエーテル（７５ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした有機画分を飽和食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜３０％）で溶出するシリカゲル（１２０ｇ）によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（４−ブロモ−２−チエニル）−２，２−ジフルオロエタノールを無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．５５（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｔｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），５．２４−５．１６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１８２】
工程３：
工程２からの１−（４−ブロモ−２−チエニル）−２，２−ジフルオロエタノール（１３１ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３２ｍｇ、１．３４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１４８ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の混合物を脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、実施例１、工程２からのエチル７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ナフトエ酸（２２１ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、次いで２Ｍ炭酸ナトリウム（０．７８５ｍＬ、１．５７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を再度脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ及び水で希釈し、固体をろ過により除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機画分を水で３回、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲル（４０ｇ）によるクロマトグラフィーに付し、エチル４−［５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３−チエニル］−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸を無色の固体として得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ（＋ＥＳＩ）＝５０７．２．
【０１８３】
工程４：
エチル４−［５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３−チエニル］−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸（１５０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のメタノール：ＴＨＦ（１：１、０．６ｍＬ）中の撹拌混合物に４Ｍ水酸化リチウム溶液（２９６μＬ、１．１８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩酸（１Ｍ、３ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした有機画分を飽和食塩水溶液（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を、１％ＡｃＯＨを含むＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲル（１２ｇ）によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−［５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３−チエニル］−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸を無色の固体として得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４７６．９．
【０１８４】
実施例１０
４−（３−チエニル）−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ナフトエ酸
【０１８５】
【化２９】
2011505389.tif 000042
【０１８６】
工程１：
エチル７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ナフトエ酸（３００ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、３−チオフェンボロン酸（９１ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム（８８５μＬ、１．７７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の懸濁液を脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２２．３６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃まで加熱し、３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ及び水で希釈し、ろ過により固体を除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機画分を水で３回、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜４５％）で溶出するシリカゲル（４０ｇ）によるクロマトグラフィーに付し、エチル４−（３−チエニル）−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ナフトエ酸を黄色っぽい固体として得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ（＋ＥＳＩ）＝４４３．０．
【０１８７】
工程２：
実施例９、工程４に記載したようにして加水分解を行い、４−（３−チエニル）−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４１２．９．
【０１８８】
実施例１１
３−フルオロ−４−（３−チエニル）−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ナフトエ酸
【０１８９】
【化３０】
2011505389.tif 000043
【０１９０】
工程１：
エチル７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（３．５１ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（６０ｍＬ）中の撹拌混合物に、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラート（３．５３ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で一晩撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０〜４０％）で溶出するシリカゲルによるカラムに２回通し、エチル７−ブロモ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝３１０．９，３１２．９．
【０１９１】
工程２：
エチル７−ブロモ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（２３０ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．０８ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３．６ｍＬ）の懸濁液を脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２９．４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４５分間加熱した。混合物を冷却し、エチルエーテルで希釈し、水に注ぎ入れ、エチルエーテルで２回抽出した。有機層を水で２回、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜６０％）で溶出するシリカゲルＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  ４０ｇによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ナフトエ酸を黄色の固体として得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ（＋ＥＳＩ）＝３９５．１）；Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝３９３．１．
【０１９２】
工程３：
エチル３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ナフトエ酸（２０２ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）及びピリジン（６２．１μＬ、０．７６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の撹拌冷却（０℃）混合物に、トリフリック無水物（１００μＬ、０．５８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２５％）で溶出するシリカゲルＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  ４０ｇによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル３−フルオロ−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ナフトエ酸を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．８８（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０１９３】
工程４：
前記工程３からのトリフラートを用い、実施例９、工程４のようにして加水分解した以外は、実施例１０、工程１と同じ反応順序を用いることにより、３−フルオロ−４−（３−チエニル）−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ナフトエ酸を調製した。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４８９．０．
【０１９４】
実施例１２
７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−４−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−２−ナフトエ酸
【０１９５】
【化３１】
2011505389.tif 000044
【０１９６】
工程１：
エチル７−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ＳＥＭクロライド）（１．２１ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（１．５２ｇ）を含む混合物を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中、５５℃で１．５時間加熱した。次いで、ＥｔＯＡｃを加え、ろ過により固体を除去した。ろ液を濃縮し、残渣を、２．５％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに付し、エチル７−（ベンジルオキシ）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−２−ナフトエ酸を黄色っぽい油状物質として得た。
【０１９７】
工程２：
工程１の生成物（９．３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をエタノール（９０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）に溶解した。次いで、１０％  Ｐｄ／Ｃ（９３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、混合物を一晩撹拌した。セライトを通したろ過により触媒を除去した。ろ液の蒸発により、エチル７−ヒドロキシ−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−２−ナフトエ酸を得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１９８】
工程３：
工程２の生成物（７．３３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルベンジルクロライド（３．２８ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３．２ｇ）及びＢｕ４ＮＩ（０．７ｇ）を含む混合物を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中、５５℃で２時間加熱した。次いで、ＥｔＯＡｃを加え、ろ過により固体を除去した。ろ液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで再溶解し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。トルエンで溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジメチルベンジルエーテルを黄色っぽい油状物質として得た。
【０１９９】
工程４：
工程３の生成物（７．８２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（１．３５ｇ）の２−プロパノール中の溶液を還流温度で３時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン（５０ｍＬ）で粉砕し、エチル７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−４−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を白色固体として得た。
【０２００】
工程５：
工程４の生成物（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−２−メトキシベンゼン（０．０５９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラメチルアンモニウム（０．０１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０５２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のアセトン中の溶液を還流温度で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥＡで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を除去した。ヘキサン：トルエン（４：１）で溶出するシリカゲルによるクロマトグラフィーにより、エチル７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−４−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−２−ナフトエ酸を得た。
【０２０１】
工程６：
工程５の生成物（８８ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（０．１８７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で５時間加熱した。室温まで冷却した後、溶液をＥＡで希釈し、１０％ＨＣｌにより反応を停止した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下における蒸発により溶媒を除去した。粗生成物を２：１  ヘキサン／Ｅｔ２Ｏで粉砕し、７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−４−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４４１．３．
【０２０２】
実施例１３
７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸
【０２０３】
【化３２】
2011505389.tif 000045
【０２０４】
工程１：
実施例１、工程２のようにして、実施例１２、工程４からの中間体、エチル７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−４−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を、Ｔｆ２Ｏ及びピリジンで処理し、エチル７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ナフトエ酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．７（１Ｈ，ｓ），８．１（１Ｈ，ｄ），７．９５（２Ｈ，ｄ），７．６（１Ｈ，ｓ），７．１−７．３（３Ｈ，ｍ），５．４（２Ｈ，ｓ），４．４５−４．５５（２Ｈ，ｑ），２．４５（６Ｈ，ｓ），１．４−１．５（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．
【０２０５】
工程２：
チオフェン−３−ボロン酸を用いた以外は、実施例１０、工程１及び２に記載した方法を用いて標題の化合物を調製し、７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝３８６．８．
【０２０６】
実施例１４
７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−４−（４−ホルミルフェニル）−２−ナフトエ酸
【０２０７】
【化３３】
2011505389.tif 000046
【０２０８】
磁気撹拌器を備えたスクリュートップ試験管に、４−（ホルミル）ベンゼンボロン酸（７．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、エチル７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ナフトエ酸（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を含むジメトキシエタン（２ｍＬ）の溶液を、次いで、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ溶液を６２μＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら溶液に窒素ガスを吹き込み、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．８ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えた。試験管に窒素をパージし、蓋で密封した。反応物を９０℃で１６時間加熱した。冷却後、１０：１のアセトニトリル：Ｅｔ３Ｎの混合物を用いて、シリカゲルの小さいプラグを通してろ過し、次いで、ろ液を濃縮した。前記混合物からの試験管中に撹拌棒を入れ、以下のようにして調製した溶液２．３ｍＬ（ＬｉＯＨ：Ｈ２Ｏの０．６５ｍｍｏｌ）（１２５ｍＬの三角フラスコに、ＬｉＯＨ：Ｈ２Ｏ（１．１２ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、次いで、テトラヒドロフラン３９ｍＬ、メタノール２９ｍＬ及び水２９ｍＬを、ＬｉＯＨが完全に溶解するまで撹拌しながら加えた）を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した。以下のようにして調製した溶液１ｍＬ（１．３ｍｍｏｌのギ酸）（別個の１２５ｍＬの三角フラスコ内で、ギ酸２ｍＬ（５２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍＬに加えた。）により反応を停止した。反応物を１０分間撹拌し、遠心分離を用いて溶媒を蒸発させた。粗反応混合物をＤＭＳＯ１ｍＬに溶解し、質量検出分取用ＬＣ／ＭＳを用いて精製した。生成物である、７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−４−（４−ホルミルフェニル）−２−ナフトエ酸を、灰色がかった白色の固体として分離した。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４０９．２７．
【０２０９】
実施例１５
７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフトエ酸
【０２１０】
【化３４】
2011505389.tif 000047
【０２１１】
４−ヒドロキシベンゼンボロン酸（６．９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１４に記載した方法を用いて標題の化合物を調製し、７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝３９７．２２．
【０２１２】
実施例１６
４−（４−カルボキシフェニル）−７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−２−ナフトエ酸
【０２１３】
【化３５】
2011505389.tif 000048
【０２１４】
［４−（メトキシカルボニル）ベンゼン］ボロン酸（９．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を用い、それに続き、得られたメチルエステルをけん化した以外は、実施例１４に記載した方法を用いて標題の化合物を調製し、４−（４−カルボキシフェニル）−７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４２５．２６．
【０２１５】
実施例１７
７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸
【０２１６】
【化３６】
2011505389.tif 000049
【０２１７】
［４−（ヒドロキシメチル）ベンゼン］ボロン酸（７．６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１４に記載した方法を用いて標題の化合物を調製し、７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４１１．２６．
【０２１８】
実施例１８
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−２−ナフトエ酸
【０２１９】
【化３７】
2011505389.tif 000050
【０２２０】
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ボロン酸（８．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１４に記載した方法を用いて標題の化合物を調製し、４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−２−ナフトエ酸を得た。Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４２５．２３．
【０２２１】
実施例１９
７−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸
【０２２２】
【化３８】
2011505389.tif 000051
【０２２３】
攪拌棒を取り付けたスクリュートップ試験管に、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジルクロライド（４２．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、次いでエチル７−ヒドロキシ−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸（４０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のトリグライム溶液１ｍＬを加えた。次いで、炭酸カリウム（３７．１ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を加え、反応チューブを通して窒素をバブリングした後に、反応を撹拌できるよう設定した。反応物を４８時間攪拌した。試験管に、テトラエチレンペンタミン５１μＬ（５０．７ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を加え、過剰の塩化ベンジルと反応させ、反応物を３時間攪拌した。次いで、以下の溶液（１２５ｍＬの三角フラスコに、ＬｉＯＨ：Ｈ２Ｏ（１．１２ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、次いで、テトラヒドロフラン３９ｍＬ、メタノール２９ｍＬ及び水２９ｍＬを加えた）４．６ｍＬ（１．３ｍｍｏｌのＬｉＯＨ：Ｈ２Ｏ）を加えた。混合物を、全てのＬｉＯＨが溶解するまで攪拌した。反応物を室温で２４時間攪拌し、次いで、以下の溶液〔別個の１２５ｍＬの三角フラスコ内で、ギ酸２ｍＬ（５２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍＬに加えた。〕２ｍＬ（ギ酸２．６ｍｍｏｌ）を用いて反応を停止した。混合物を１０分間攪拌反応し、遠心分離蒸発を用いて濃縮した。粗反応混合物をＤＭＳＯ  １ｍＬで希釈し、質量検出分取用ＬＣ／ＭＳを用いて精製した。生成物である、７−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸は、灰色がかった白色固体として得られた。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４４１．１９．
【０２２４】
実施例２０
７−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸
【０２２５】
【化３９】
2011505389.tif 000052
【０２２６】
２，６−ジクロロベンジルブロマイド（４８．３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１９に記載した方法を用いて標題の化合物を調製し、７−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４２７．０８．
【０２２７】
実施例２１
７−［（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メトキシ］−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸
【０２２８】
【化４０】
2011505389.tif 000053
【０２２９】
工程１：４−（ブロモメチル）−３，５−ジクロロピリジン
０℃で、（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール（１．３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．３０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６００ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の溶媒１８ｍＬ（アセトニトリル７ｍＬ及びジエチルエーテル１１ｍＬ）中の懸濁液に、臭素（４５０μＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で３０分間攪拌した。次いで、メタ重亜硫酸ナトリウムを用いて反応物の反応を停止し、水層をエーテル（５０ｍＬ）で３回洗浄した。次いで、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗油を得、冷却による結晶化により、４−（ブロモメチル）−３，５−ジクロロピリジンを黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．６０（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０２３０】
工程２：
４−（ブロモメチル）−３，５−ジクロロピリジン（４８．５ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１９に記載した方法を用いて標題の化合物を調製し、７−［（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メトキシ］−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４２８．１０．
【０２３１】
実施例２２
７−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸
【０２３２】
【化４１】
2011505389.tif 000054
【０２３３】
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド（５５．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１９に記載した方法を用いて標題の化合物を調製し、７−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４６１．１１．
【０２３４】
実施例２３
７−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸
【０２３５】
【化４２】
2011505389.tif 000055
【０２３６】
２−クロロ−６−フルオロベンジルブロマイド（４４．９ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１９に記載した方法を用いて標題の化合物を調製し、７−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４１１．１２．
【０２３７】
実施例２４
４−（３−チエニル）−７−［（２，４，６−トリフルオロベンジル）オキシ］−２−ナフトエ酸
【０２３８】
【化４３】
2011505389.tif 000056
【０２３９】
２，４，６−トリフルオロベンジルブロマイド（４５．３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１９に記載した方法を用いて標題の化合物を調製し、４−（３−チエニル）−７−［（２，４，６−トリフルオロベンジル）オキシ］−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４１３．１５．
【０２４０】
実施例２５
７−［（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ］−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸
【０２４１】
【化４４】
2011505389.tif 000057
【０２４２】
２，６−ジフルオロベンジルブロマイド（４１．６ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１９に記載した方法を用いて標題の化合物を調製し、７−［（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ］−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝３９５．１６．
【０２４３】
実施例２６
７−［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンジル）オキシ］−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸
【０２４４】
【化４５】
2011505389.tif 000058
【０２４５】
６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンジルブロマイド（４７．８ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１９に記載した方法を用いて標題の化合物を調製し、７−［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンジル）オキシ］−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４２５．１６．
【０２４６】
実施例２７
７−［（２−ブロモ−６−クロロベンジル）オキシ］−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸
【０２４７】
【化４６】
2011505389.tif 000059
【０２４８】
２−ブロモ−６−クロロベンジルブロマイド（５７．２ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１９に記載した方法を用いて標題の化合物を調製し、７−［（２−ブロモ−６−クロロベンジル）オキシ］−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４７３．０５．
【０２４９】
実施例２８
７−［（２，６−ジブロモベンジル）オキシ］−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸
【０２５０】
【化４７】
2011505389.tif 000060
【０２５１】
工程１：２，６−ジブロモベンジルブロマイド
この化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４７：４３６１−４３６４  （２００６）におけるＡ．ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｈｏｏｇｅｎｂａｎｄ，  ｅｔ  ａｌ．に従って調製した。
【０２５２】
工程２：
２，６−ジブロモベンジルブロマイド（６６．１ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１９に記載した方法を用いて標題の化合物を調製し、７−［（２，６−ジブロモベンジル）オキシ］−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝５１７．０１．
【０２５３】
実施例２９
４−（ベンジルオキシ）−７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−２−ナフトエ酸
【０２５４】
【化４８】
2011505389.tif 000061
【０２５５】
臭化ベンジルを用いた以外は、実施例１２に記載した方法を用いて標題の化合物を調製し、４−（ベンジルオキシ）−７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４１１．０．
【０２５６】
実施例３０
４−（４−アセチルフェニル）−７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−２−ナフトエ酸
【０２５７】
【化４９】
2011505389.tif 000062
【０２５８】
チオフェン−３−ボロン酸に代え、４−アセチルベンゼンボロン酸を用いた以外は、実施例１３に記載した方法に従って標題の化合物を調製し、４−（４−アセチルフェニル）−７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４２３．０．
【０２５９】
実施例３１
７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ナフトエ酸
【０２６０】
【化５０】
2011505389.tif 000063
【０２６１】
チオフェン−３−ボロン酸に代え、４−（メチルスルホニル）ベンゼンボロン酸を用いた以外は、実施例１３に記載した方法に従って標題の化合物を調製し、７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４５９．０．
【０２６２】
実施例３２
７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−ナフトエ酸
【０２６３】
【化５１】
2011505389.tif 000064
【０２６４】
工程１：
０℃で、４−アセチルベンゼンボロン酸（５ｇ、５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル中の懸濁液に、２Ｍ塩化メチルマグネシウム（６０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、３Ｎ  ＨＣｌを加えることにより反応を停止した。生成物をＥＡで抽出し、有機層を従来通りに乾燥した。溶媒の除去後、残渣を、溶離液としてアセトン：トルエン：酢酸（３０：７０：１）を用いるＳｉＯ２によるクロマトグラフィーに付し、ボロン酸を得、これは更に精製することなく工程２において用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８（２Ｈ，ｄ），７．５（２Ｈ，ｄ），１．５（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．
【０２６５】
工程２：
チオフェン−３−ボロン酸に代え、工程１からのベンゼンボロン酸を用いた以外は、実施例３０の方法に従って標題の化合物を調製し、７−［（２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−ナフトエ酸を得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４３９．０．
【０２６６】
実施例３３
７−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸
【０２６７】
【化５２】
2011505389.tif 000065
【０２６８】
工程１：
０℃で、ＴＨＦ（２３６ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン（１６．２３ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）にｎＢｕＬｉ（４４．６ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、４−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル２−（ジエトキシホスホリル）スクシネート（３８．９ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を加え、０℃で１５分間撹拌し、次いで、３−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（２３．６９ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物を食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーに付し、４−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル（２Ｅ）−２−［３−（ベンジルオキシ）ベンジリデン］スクシネートを無色の油状物質として得た。
【０２６９】
工程２：
０℃で、ジクロロメタン（４５２ｍＬ）中、４−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル（２Ｅ）−２−［３−（ベンジルオキシ）ベンジリデン］スクシネート（２２．６ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１１０ｍＬ、１４２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で６時間撹拌した。０℃において減圧下で溶媒を蒸発させ、ヘキサンと２回共蒸発させ、（３Ｅ）−４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（エトキシカルボニル）ブタ−３−エノイン酸を得た。
【０２７０】
工程３：
（３Ｅ）−４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（エトキシカルボニル）ブタ−３−エノイン酸（８２ｇ、２４１ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（１２６８ｍＬ）及び酢酸ナトリウム（１９．８４ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３０分間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させた。エタノール（１２６８ｍＬ）及び炭酸カリウム（６６．６ｇ、４８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３時間、次いで８０℃で４時間加熱した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、エーテルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、トルエンと共蒸発した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、エチル７−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を得た。
【０２７１】
工程４：
氷／水浴中、エチル７−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２１２ｍＬ）中の懸濁液に、ピリジン（５．６５ｍＬ、６９．８ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（９．５９ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、エチル７−（ベンジルオキシ）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ナフトエ酸を得た。
【０２７２】
工程５：
エチル７−（ベンジルオキシ）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ナフトエ酸（２１．１３ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（２２４ｍＬ）、水（９ｍＬ）、チオフェン−３−ボロン酸（７．２６ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．９７８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１２．２４ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５２２ｇ、２．３２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１０分間脱気し（Ｎ２バブリング）、次いで、８０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥＡ層を飽和ＮＨ４Ｃｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶液を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルの小さいパッドを通してろ過した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びトルエンに溶解した。移動相としてトルエンを用いてシリカゲルでろ過し、溶媒の蒸発後、残渣をエーテルで一晩粉砕した。固体をろ過し、乾燥し、エチル７−（ベンジルオキシ）−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸を灰色の固体として得た。
【０２７３】
工程６：
氷／水浴中、ＣＨ２Ｃｌ２（５１．５ｍＬ）中、エチル７−（ベンジルオキシ）−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸（２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）に、三臭化ホウ素を１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液（７．７２ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）として加えた。混合物を氷浴中で４５分間撹拌し、次いで氷／飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。溶媒の蒸発後、残渣をエーテルで一晩粉砕し、エチル７−ヒドロキシ−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸を得た。
【０２７４】
工程７：
室温で、エチル７−ヒドロキシ−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸（１５０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメチル−４−フルオロベンジルブロマイド（１４２ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）の撹拌溶液に炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、シリカゲルパッドを通してろ過し、濃縮した。残渣をＴＨＦ１０ｍＬ及びＭｅＯＨ１０ｍＬの混合物に再溶解し、溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ  ５ｍＬと、５０℃で２時間処理した。塩酸を加えることにより反応を完了させ、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、固体をろ過し、乾燥し、所望の７−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸を白色固体として得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４０５．０．
【０２７５】
実施例３４
４−フェニル−７−［（２，３，６−トリクロロベンジル）オキシ］−２−ナフトエ酸
【０２７６】
【化５３】
2011505389.tif 000066
【０２７７】
室温で、メチル７−ヒドロキシ−４−フェニル−２−ナフトエ酸（４００ｍｇ、１．４３７ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９，１９９６，３９５１）及び２，３，６−トリクロロベンジルブロマイド（４７３ｍｇ、１．７２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２３８ｍｇ、１．７２５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌した。ろ過及び蒸発により反応を処理した。次いで、残渣をＭｅＯＨ１５ｍＬ及びＴＨＦ１５ｍＬに溶解し、溶液を、ＮａＯＨ（１０Ｎ）  ２ｍＬと、６０℃で２時間処理した。２．２Ｍ  Ｈ３ＰＯ４  １０ｍＬで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を従来通りに乾燥し、濃縮した。溶媒の除去後、残渣をエーテルで粉砕し、固体をろ過し、乾燥し、４−フェニル−７−［（２，３，６−トリクロロベンジル）オキシ］−２−ナフトエ酸を白色固体として得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４５５．０．
【０２７８】
実施例３５
４−（３−チエニル）−７−［（２，３，６−トリクロロベンジル）オキシ］−２−ナフトエ酸
【０２７９】
【化５４】
2011505389.tif 000067
【０２８０】
室温で、エチル７−ヒドロキシ−４−（３−チエニル）−２−ナフトエ酸（１５０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）及び２，３，６−トリクロロベンジルブロマイド（１７９ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し、シリカゲルパッドを通してろ過し、濃縮した。溶媒の除去後、残渣を、ＴＨＦ１０ｍＬ及びＭｅＯＨ１０ｍＬの混合物に再溶解し、溶液を、２Ｎ  ＮａＯＨ５ｍＬと、５０℃で２時間処理した。塩酸を加えることにより反応を処理し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体をろ過し、乾燥し、所望の４−（３−チエニル）−７−［（２，３，６−トリクロロベンジル）オキシ］−２−ナフトエ酸を白色固体として得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４６２．８．
【０２８１】
実施例３６
４−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル−フェニル）−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ナフトエ酸
【０２８２】
【化５５】
2011505389.tif 000068
【０２８３】
実施例３、工程１からのエチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．６８ｍｇ、１０．６３μｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（４３．７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の混合物に、減圧下、ＤＭＦ（２ｍＬ）及び２Ｍ炭酸カリウム（０．１５９ｍＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。水を加えることにより反応を処理し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶媒を蒸発させ、残渣を、コンビフラッシュ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）クロマトグラフィーにより精製し、所望のエステルを得た。このエステルをＴＨＦ１ｍＬ及びＭｅＯＨ１ｍＬに溶解し、２Ｎ  ＫＯＨ  １ｍＬと室温で３時間処理した。クエン酸水溶液を加えることにより反応を処理し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、コンビフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％溶媒Ａ／ＤＣＭ、溶媒Ａは濃アンモニア及びＭｅＯＨの混合物（１：４）である）により精製し、所望の４−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル−フェニル）−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ナフトエ酸を固体として得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ（＋ＥＳＩ）＝５１０．０．
【０２８４】
実施例３７
４−［４−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ナフトエ酸
【０２８５】
【化５６】
2011505389.tif 000069
【０２８６】
実施例３、工程１からのエチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．６８ｍｇ、１０．６３μｍｏｌ）、３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３５．７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の混合物に、減圧下、ＤＭＦ（２ｍＬ）及び炭酸カリウム（０．１５９ｍＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。水を加えることにより反応を処理し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、コンビフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の中間体エステルを得た。このエステルをＴＨＦ２ｍＬ及びＭｅＯＨ１ｍＬに溶解し、２Ｎ  ＫＯＨ  １ｍＬと室温で３時間処理した。クエン酸水溶液を加えることにより反応を処理し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、コンビフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％溶媒Ａ／ＤＣＭ、溶媒Ａは濃アンモニア及びＭｅＯＨの混合物（１：４）である）により精製し、所望の４−［４−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ナフトエ酸を固体として得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ（＋ＥＳＩ）＝４６０．０及びＭ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝４５８．０．
【０２８７】
実施例３８
４−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）フェニル］−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸
【０２８８】
【化５７】
2011505389.tif 000070
【０２８９】
工程１：
実施例３、工程１からのエチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸（４７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−（４−ブロモフェニル）−４−ピペリジノール（３８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、減圧下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及び２Ｍ炭酸カリウム（１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、９５℃で３．５時間撹拌した。水を加えることにより反応を停止した。酢酸エチル及びジエチルエーテルで抽出し、一緒にした抽出物をセライトによりろ過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液、メタノール及びジクロロメタン（１：９：９０）の混合物を用いるＳｉＯ２によるクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体エステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９４（ｍ，４Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），４．４６（ｑ，２Ｈ），３．３８（ｄ，２Ｈ），３．２０（ｄ，２Ｈ），２．２６（ｔｄ，２Ｈ），１．９６（ｄ，２Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ）．
【０２９０】
工程２：
工程１からのエステルをＴＨＦ７．２ｍＬ、ＭｅＯＨ３．６ｍＬに溶解し、２Ｎ  ＬｉＯＨ  １．３５ｍＬと５５℃で３時間処理した。減圧下でほとんどの溶媒を除去し、希釈したＨＣｌ水溶液を約５のｐＨになるまで慎重に加えて懸濁液を得、酢酸エチル、ＴＨＦ及び食塩水を加えた。希釈したＨＣｌ水溶液を更に加え、混合物を更に少し酸性ｐＨにした。混合物をＥＡで抽出した。一緒にした抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｍａｘ−ＲＰカラム（１００×２１）による逆相クロマトグラフィーを用い、ギ酸０．６％を含む水中の２０％〜５０％アセトニトリルの勾配を用いて２５ｍＬ／分の流速で７．５分間溶出して精製した。４．６分で溶出する生成物を集め、減圧下で溶媒を除去し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．９４−７．８３（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），３．２５（ｄ，４Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｄ，２Ｈ）．
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ（＋ＥＳＩ）＝４９２．１．
【０２９１】
実施例３９
４−（４−｛３−カルボキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ナフチル｝フェニル）ピペリジニウムメタンスルホネート
【０２９２】
【化５８】
2011505389.tif 000071
【０２９３】
工程１：
実施例３、工程１において調製したエチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸（６ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）、４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン（３．６８ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４６７ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４２ｍＬ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム（１９．１４ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）中の混合物を、脱気した（真空−Ｎ２サイクル）。混合物を８５℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機画分を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％、５％ＮＥｔ３を混合）で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル４−（４−ピペリジン−４−イルフェニル）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸を茶色の固体として得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ（＋ＥＳＩ）＝５０４．２．
【０２９４】
工程２：
エチル４−（４−ピペリジン−４−イルフェニル）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸（３．８２ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の撹拌混合物にメタンスルホン酸（０．４９３ｍＬ、７．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で５分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、空気乾燥し、ＥｔＯＨ／ヘキサン（８０：２０）で粉砕した。ろ過により固体を集め、空気乾燥し、４−（４−｛３−（エトキシカルボニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ナフチル｝フェニル）ピペリジニウムメタンスルホネートを無色の固体として得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ（＋ＥＳＩ）＝５０４．２．
【０２９５】
工程３：
ＢＯＣ２Ｏ（２．５５ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６２７ｍＬ、１１．６７ｍｍｏｌ）を、４−（４−｛３−（エトキシカルボニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ナフチル｝フェニル）ピペリジニウムメタンスルホネート（２．８ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中の、撹拌、冷却（０℃）混合物に加え、混合物を室温で４５分間撹拌した。シリカゲルを加え、減圧下で揮発性成分を除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛３−（エトキシカルボニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ナフチル｝フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを無色の固体として得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ（＋ＥＳＩ）＝６２６．２．
【０２９６】
工程４：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛３−（エトキシカルボニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ナフチル｝フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．７６ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（２４ｍＬ、１：１：１）中の撹拌混合物に４Ｍ水酸化リチウム溶液（８ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１８時間撹拌した。酸性ｐＨ（＜２）までＨＣｌを加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１０％、次いで、１０〜５０％からは１％ＡｃＯＨを含む）で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸を無色の固体として得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）＝５７４．２．
【０２９７】
工程５：
４−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸（２．９ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の撹拌混合物にＴＦＡ（３．８８ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。次いで、減圧下で揮発性成分を除去し、残りのＴＦＡをヘプタン及びトルエンと共沸した。残渣（ＴＦＡ塩）をＤＣＭに懸濁し、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）（０．３５ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）を加えた。最初の固体は溶解するが、他の１種は急速に沈殿した（ＭｓＯＨ塩）。この混合物を更に１時間撹拌し、次いで減圧下で揮発性成分を除去し、ＴＦＡをトルエンで共沸した。固体をジオキサン／ＤＣＭ  １／２（３０ｍＬ）中で２回洗浄し、水に溶解し、凍結乾燥して４−（４−｛３−カルボキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ナフチル｝フェニル）ピペリジニウムメタンスルホネートを無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０７−７．９３（ｍ，５Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｑ，４Ｈ），３．６０（ｄ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），３．０９（ｔ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄ，２Ｈ），２．０５（ｑ，２Ｈ）．ＭＳ：Ｍ＋Ｈ（＋ＥＳＩ）４７６．２；Ｍ−Ｈ（−ＥＳＩ）４７４．１．
【０２９８】
医薬組成物の実施例
本発明の化合物の経口用組成物の特定の実施態様として、実施例の任意の１種の５０ｍｇの化合物を、十分に微粉化された乳糖を用いて製剤化し、総量５８０〜５９０ｍｇが満たされた、サイズＯの硬ゼラチンカプセルを提供する。
【０２９９】
本発明の化合物の経口用組成物の第二の特定の実施態様として、実施例の任意の１種の１００ｍｇの化合物、微結晶性セルロース（１２４ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（８ｍｇ）及び未製粉の無水二塩基性リン酸カルシウム（１２４ｍｇ）をブレンダー中で十分に混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム（４ｍｇ）及びステアリルフマル酸ナトリウム（１２ｍｇ）をブレンダーに加え、混合し、混合物を、直接圧縮のための回転式錠剤圧縮機に移す。得られた錠剤を、味を遮蔽するために、場合により、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩを用いてフィルムコーティングする。
【０３００】
本発明を、特定の実施態様を参照して開示及び説明したが、当業者は、種々の変更、修正及び置換を本発明の趣旨及び範囲を逸脱せずになし得ることを理解するであろう。例えば、前記に記載の好ましい投与量以外の有効な投与量を、特定の病状について治療されるヒトの反応性における変化の結果として適用することができる。同様に、観察される薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、薬学的担体が存在するかどうか、製剤のタイプ及び用いられる投与方法により、及び依存して変化し得、結果におけるこのような予想される変形又は相違は、本発明の目的及び実施に従って意図される。従って、本発明は、以下の請求の範囲によってのみ限定され、このような請求の範囲は、妥当である限り広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
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