(57)【要約】  本発明は、免疫抑制剤ならびに、炎症状態、アレルギー性疾患、および免疫不全の治療および予防に有用である特定の縮合環化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）：
【化１】
2011509261.tif 000204
式中、
Ｌ１は、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルケニル、または任意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｂは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
環Ｃは、
【化２】
2011509261.tif 000205
から選択され；
Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３のそれぞれは、独立して、−Ｃ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｒｂ）−から選択され；
Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、およびＸ１７のそれぞれは、独立して、−Ｃ（Ｒａ）−および−Ｎ−から選択され；
各Ｒａは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
各Ｒｂは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ１およびＲ２は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になると、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｐは、０、１、または２であり；ならびに
環Ｄは、
【化３】
2011509261.tif 000206
【化４】
2011509261.tif 000207
から選択される、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩
（但し、該化合物が、４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１］ベンザピン−２−カルボキサミド、６−［４−［（［１，１’−ビフェニル］］−２−イルカルボニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｎ−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−でない。）。
【請求項２】
環Ｄが、
【化５】
2011509261.tif 000208
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３４が、Ｂｒ、Ｃｌ、シアノ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、任意に置換されたピリジン、任意に置換されたピラゾール、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたオキサゾール、任意に置換されたイミダゾール、または任意に置換されたテトラゾールからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが、−ＣＨ２−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＶ）：
【化６】
2011509261.tif 000209
式中、
Ｌ’１は、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシで任意に置換された５もしくは６員芳香環、任意に置換された５もしくは６員複素芳香環、任意に置換されたＣ３−Ｃ５アルキル、または任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
環Ｃは、
【化７】
2011509261.tif 000210
から選択され；
Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３のそれぞれは、−Ｃ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｒｂ）−から独立して選択され；および
Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、およびＸ１７のそれぞれは、−Ｃ（Ｒａ）−および−Ｎ−から独立して選択される、
により表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩
（但し、Ｂが、−ＣＨ２−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ４−であり；かつＬ’１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である場合、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、およびＸ１７のすべてが、−Ｃ（Ｒａ）−ではないこと；および
但し、該化合物が、４Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド，５，６−ジヒドロ−Ｎ−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−でない。）。
【請求項６】
式（Ｖ）：
【化８】
2011509261.tif 000211
式中、
Ｌ１は、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙ’１は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、または任意に置換されたシクロアルケニルであり；
環Ｃは、
【化９】
2011509261.tif 000212
から選択され；
Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３のそれぞれは、独立して、−Ｃ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｒｂ）−から選択され；および
Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、およびＸ１７のそれぞれは、独立して、−Ｃ（Ｒａ）−および−Ｎ−から選択される；
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩
（但し、Ｌ１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙがメチルである場合、環Ｃはピラゾールでない。）。
【請求項７】
Ｙ’１が、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ’１が、任意に置換されたＣ３−Ｃ５アルキルまたは任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ’１が、任意に置換されたアルケニルまたは任意に置換されたシクロアルケニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ’１が、任意に置換されたＣ３−Ｃ５アルケニルまたは任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルケニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
環Ｄが、
【化１０】
2011509261.tif 000213
である、請求項１または６に記載の化合物。
【請求項１２】
環Ｄが、
【化１１】
2011509261.tif 000214
である、請求項１または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ｄが、
【化１２】
2011509261.tif 000215
である、請求項１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１３】
2011509261.tif 000216
式中、
Ｌ１は、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルケニル、または任意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｂは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
環Ｃは、
【化１４】
2011509261.tif 000217
から選択され；
Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３のそれぞれは、独立して、−Ｃ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｒｂ）−から選択され；
Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、およびＸ１７のそれぞれは、独立して、−Ｃ（Ｒａ）−および−Ｎ−から選択され；
各Ｒａは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
各Ｒｂは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ１およびＲ２は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｐは、０、１、または２であり；および
環Ｅは、
【化１５】
2011509261.tif 000218
から選択される、
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩
（但し、環Ｅがピリダジンであり、Ｙが任意に置換されたアルキルであり、Ｌ’１が−ＮＨ−ＣＨ２−である場合、環Ｃは、フェニル、任意に置換されたフェニルまたはチオフェンでない、および
但し、化合物は、
【化１６】
2011509261.tif 000219
ではない。）。
【請求項１５】
Ｙが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたチアジアゾリル、または任意に置換されたチオフェニルである、請求項１、５または１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが、非置換である、請求項１、５または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが、ジフルオロフェニルである、請求項１、５または１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが、任意に置換されたチアジアゾリルである、請求項１、５または１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが、任意に置換されたチオフェニルである、請求項１、５または１５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙが、任意に置換されたピリダジニルである、請求項１、５または１５に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙが、１つのメチル基で置換された、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙが、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルである、請求項１、５または１５に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙが、任意に置換されたＣ３−Ｃ５アルキルまたは任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１、５または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙが、任意に置換されたアルケニルまたは任意に置換されたシクロアルケニルである、請求項１または１４に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙが、任意に置換されたＣ３−Ｃ５アルケニルまたは任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルケニルである、請求項１または１４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙが、任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１または１４に記載の化合物。
【請求項２７】
環Ｅが、
【化１７】
2011509261.tif 000220
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２８】
環Ｅが、
【化１８】
2011509261.tif 000221
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒａが、−Ｈである、請求項２７または２８に記載の化合物。
【請求項３０】
環Ｃが、
【化１９】
2011509261.tif 000222
であり、
式中、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、およびＲ３５のそれぞれは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２から選択される、請求項１、５、６または１４に記載の化合物。
【請求項３１】
環Ｃが、
【化２０】
2011509261.tif 000223
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
環Ｃが、
【化２１】
2011509261.tif 000224
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
環Ｃが、
【化２２】
2011509261.tif 000225
である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３５が、すべて−Ｈである、請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３４が、ハロ、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、または任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ４が、低級アルキルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３４が、Ｂｒ、Ｃｌ、シアノ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、任意に置換されたピリジン、任意に置換されたピラゾール、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたオキサゾール、任意に置換されたイミダゾール、または任意に置換されたテトラゾールからなる群から選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
各Ｒａが、ハロ、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、または任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ４が、低級アルキルである、請求項１、５、６または１４に記載の化合物。
【請求項３８】
各Ｒａが、Ｂｒ、Ｃｌ、シアノ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、任意に置換されたピリジン、任意に置換されたピラゾール、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたオキサゾール、任意に置換されたイミダゾール、または任意に置換されたテトラゾールからなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｌ１が、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１、５、６または１４に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｂが、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｂ）−であり、ここでＲｂが、低級アルキルである、請求項１、５、６または１４に記載の化合物。
【請求項４１】
環Ｃが、
【化２３】
2011509261.tif 000226
であり；
環Ｅが、
【化２４】
2011509261.tif 000227
であり；
Ｌ１が、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；および
Ｂが、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｂ）−であり、ここでＲｂは低級アルキルである、請求項１または１４に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３５が、すべて−Ｈである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３４が、ハロ、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、または任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ４は低級アルキルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３４が、Ｂｒ、Ｃｌ、シアノ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、任意に置換されたピリジン、任意に置換されたピラゾール、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたオキサゾール、任意に置換されたイミダゾール、または任意に置換されたテトラゾールからなる群から選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｂが、−ＣＨ２−である、請求項４０または４４に記載の化合物。
【請求項４６】
環Ｅが、
【化２５】
2011509261.tif 000228
である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
式中、
Ｌ１は、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルケニル、または任意に置換されたヘテロシクリルであり；かつ
Ｚは置換基である、
【化２６】
2011509261.tif 000229
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４８】
式（ＸＩＩ）：
【化２７】
2011509261.tif 000230
式中、
Ｂは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｌ１は、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルケニル、または任意に置換されたヘテロシクリルであり；
環Ｈは、
【化２８】
2011509261.tif 000231
から選択され、
Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２６およびＸ２７は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｂ）−、または−Ｃ（Ｒａ）２−であり；
各Ｘ２８は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒａ）−であり；
各Ｒａは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
各Ｒｂは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ１およびＲ２は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になると、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；かつ
ｐは、０、１、または２である、
によって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４９】
式（ＸＶ）：
【化２９】
2011509261.tif 000232
式中、
Ｂは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｌ１は、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルケニル、または任意に置換されたヘテロシクリルであり；
環Ｇは、
【化３０】
2011509261.tif 000233
【化３１】
2011509261.tif 000234
から選択され；
Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２６およびＸ２７は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｂ）−、または−Ｃ（Ｒａ）２−であり；
各Ｒａは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
各Ｒｂは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ１およびＲ２は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になると、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；および
ｐは、０、１、または２である
によって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５０】
式（ＸＩＸ）：
【化３２】
2011509261.tif 000235
式中、
Ｂは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｌ１は、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルケニル、または任意に置換されたヘテロシクリルであり；
環Ｊは、
【化３３】
2011509261.tif 000236
であり；
Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２６およびＸ２７は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｂ）−、または−Ｃ（Ｒａ）２−であり；
各Ｒａは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
各Ｒｂは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ１およびＲ２は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になると、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；および
ｐは、０、１、または２である
によって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５１】
式（ＸＸ）：
【化３４】
2011509261.tif 000237
式中、
Ｌ１は、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙ’は、任意に置換された５もしくは６員アリール、任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ５アルキル、または任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
環Ｍは、
【化３５】
2011509261.tif 000238
から選択され、および
環Ｋは、一置換フェニル、一置換ピラジニル、一置換チアゾリル、一置換チエニルまたは一置換ピリジルからなる群から選択され、ここで置換基は、いかなる水素も除き、６個以下の原子を有する任意の置換基を有する５もしくは６員複素芳香環である、
によって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５２】
式（ＸＸＩ）：
【化３６】
2011509261.tif 000239
式中、
Ｌ１は、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙ’は、任意に置換された５もしくは６員アリール、任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ５アルキル、または任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
環Ｎは、
【化３７】
2011509261.tif 000240
であり；および
環Ｋは、一置換フェニル、一置換ピラジニル、一置換チアゾリル、一置換チエニルまたは一置換ピリジルからなる群から選択され、ここで置換基は、いかなる水素も除き、６個以下の原子を有する任意の置換基を有する５もしくは６員複素芳香環である、
によって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５３】
式（ＸＸＩＩ）：
【化３８】
2011509261.tif 000241
式中、
環Ａは、任意に置換された５もしくは６員アリールまたは任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで環原子は、Ｃ、Ｓ、Ｏ、またはＮからなる群から選択され、またここで環Ａは、環Ｃに結合する少なくとも１つのＣ原子を有し；
Ｙは、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｂは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
各Ｘ１は、独立して、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のそれぞれは、独立して、−Ｎ−もしくは−Ｃ（Ｒｃ）−であり；
Ｌはリンカーであり；
各Ｒａは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
各Ｒｂは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
各Ｒｃは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、またはシアノであり；
Ｒ１およびＲ２は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になると、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｒは、１、２、３、または４であり；および
ｐは、０、１、または２である
によって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５４】
式（ＸＸＩＩＩ）：
【化３９】
2011509261.tif 000242
式中、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のそれぞれは、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−である
によって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
式（ＸＸＩＶ）：
【化４０】
2011509261.tif 000243
式中、Ｌ’は、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である
によって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環が、
【化４１】
2011509261.tif 000244
である、請求項５４または５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環が、
【化４２】
2011509261.tif 000245
である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
式（ＸＸＶ）：
【化４３】
2011509261.tif 000246
によって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５９】
式（ＸＸＶＩ）：
【化４４】
2011509261.tif 000247
式中、
環Ａは、任意に置換された５もしくは６員アリールまたは任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで前記環原子は、Ｃ、Ｓ、Ｏ、またはＮからなる群から選択され、またここで環Ａは、環Ｃに結合する少なくとも１つのＣ原子を含み；
Ｙは、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｂ１は、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；または−Ｏ−であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のそれぞれは、独立して、−Ｎ−もしくは−Ｃ（Ｒｃ）−であり；
Ｘ９は−Ｃ（Ｒａ）２−であり；
Ｌはリンカーであり；
各Ｒａは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
各Ｒｃは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、またはシアノであり；
Ｒ１およびＲ２は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になると、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｐは、０、１、または２であり；および
ｍは、１または２である、
によって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６０】
式（ＸＸＶＩＩ）：
【化４５】
2011509261.tif 000248
式中、Ｌ’は、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である
によって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
環Ａが、一置換フェニル、一置換ピラジニル、一置換チアゾリル、一置換チエニルまたは一置換ピリジルからなる群から選択される、請求項５３、５９または６０に記載の化合物。
【請求項６２】
環Ａが、
【化４６】
2011509261.tif 000249
である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
環Ａが、
【化４７】
2011509261.tif 000250
である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
式（ＸＸＶＩＩＩ）：
【化４８】
2011509261.tif 000251
によって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６５】
式（ＸＸＩＸ）：
【化４９】
2011509261.tif 000252
式中、
Ｙは、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｂ１は、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；または−Ｏ−であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のそれぞれは、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒｃ）−であり；
Ｘ９は−Ｃ（Ｒａ）２−であり；
Ｌはリンカーであり；
各Ｒａは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
各Ｒｃは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、またはシアノであり；
Ｒ１およびＲ２は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になると、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｐは、０、１、または２であり；および
ｍは、１または２である
によって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６６】
Ｌが、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項５３、５４、５９または６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｂ１が、−Ｃ（Ｒａ）２−または−Ｏ−である、請求項５３、５４、５９または６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
式（ＸＸＸ）：
【化５０】
2011509261.tif 000253
式中、Ｌ’は、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である
によって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｌ’が、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項５５、５８、６０、６４または６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｙが、任意に置換された５もしくは６員アリールまたは任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項５３〜５５、５８〜６０、６４、６５または６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｙが、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルである、請求項１、５、１４、５３〜５５、５８〜６０、６４、６５または６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｙが、１〜２個の置換基で置換される、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｙ上の前記１〜２個の置換基が、それぞれ独立して低級アルキルまたはハロである、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
環Ｃが、
【化５１】
2011509261.tif 000254
である、請求項５３〜５５、５８〜６０、６４、６５または６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
薬学的に許容し得るキャリアおよび請求項１〜７４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物。
【請求項７６】
１種以上の追加の治療薬をさらに含む、請求項７５に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
追加の治療薬が、免疫抑制剤、抗炎症薬、およびこれらの好適な混合物からなる群から選択される、請求項７６に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
追加の治療薬が、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮痛剤、およびこれらの好適な混合物からなる群から選択される、請求項７７に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
請求項１〜７４のいずれか一項に記載の化合物を細胞に投与することを含む、免疫細胞活性化を阻害する方法。
【請求項８０】
化合物を対象に投与することにより、前記対象における免疫細胞活性化を阻害する、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
細胞におけるサイトカイン産生を阻害する方法であって、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の化合物を、前記細胞に投与することを含む、方法。
【請求項８２】
化合物を対象に投与することにより、前記対象におけるサイトカイン産生を阻害する、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
サイトカインが、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−γおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
サイトカインがＩＬ−２である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
抗原に応答したＴ細胞および／またはＢ細胞の増殖を阻害する方法であって、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の化合物を前記細胞に投与することを含む、方法。
【請求項８６】
化合物を対象に投与することにより、前記対象におけるＴ細胞および／またはＢ細胞の増殖を阻害する、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
請求項１〜７４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を対象に投与することを含む、免疫不全の治療または予防が必要な対象において、免疫不全を治療または予防するための方法。
【請求項８８】
障害が、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症およびベーチェット病などの血管炎、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、１型または免疫介在性真性糖尿病、バセドウ病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、副腎の自己免疫疾患、関節リウマチ、紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎およびシェーグレン症候群からなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
請求項１〜７４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を対象に投与することを含む、炎症状態の治療または予防が必要な対象において、炎症状態を治療または予防するための方法。
【請求項９０】
障害が、移植片拒絶反応、皮膚移植片拒絶反応、関節炎、関節リウマチ、変形性関節炎および骨吸収増大に関連する骨疾患；炎症性腸疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病；喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性気道疾患；角膜変性症、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、眼内炎；歯肉炎、歯周炎；結核；ライ病；尿毒症の合併症、糸球体腎炎、ネフローゼ；硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウイルス性または自己免疫性脳炎；自己免疫障害、免疫複合体血管炎、全身性狼瘡およびエリテマトーデス；全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症；慢性肝不全、脳外傷および脊髄外傷、ならびに癌から選択される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
請求項１〜７４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を対象に投与することを含む、免疫系の抑制が必要な対象の免疫系を抑制するための方法。
【請求項９２】
請求項１〜７４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を対象に投与することを含む、アレルギー性疾患の治療または予防が必要な対象におけるアレルギー性疾患を治療または予防するための方法。
【請求項９３】
障害が、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性中耳炎、再発性中耳炎、薬剤反応、虫さされ反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息または食物アレルギーである、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
細胞内のイオンチャネルを制御する方法であって、ここで前記イオンチャネルは免疫細胞活性化に関与し、式（ＩＡ）：
【化５２】
2011509261.tif 000255
式中、
環Ａは、任意に置換された５もしくは６員アリールまたは任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリール環であり、ここで前記環原子は、Ｃ、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択され；
Ｙは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルケニル、または任意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｂは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
各Ｘ１は、独立して、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｘ２、Ｘ３またはＸ４のうちの１つは、−Ｃ（Ｌ−Ｙ）−または−Ｃ（Ｒａ）（Ｌ−Ｙ）−であり、それ以外は独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）２−、または−Ｃ（Ｒａ）−であり、但し、Ｙが任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｘ３が−Ｓ−であり、Ｘ１８およびＸ１９が共に−Ｃ−である場合、Ｘ４は−Ｎ−でないという条件であり；
Ｘ１８またはＸ１９のそれぞれは、独立して、−Ｎ−、−Ｃ−、または−Ｃ（Ｒａ）−であり；
Ｌはリンカーであり；
各Ｒａは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
各Ｒｂは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ１およびＲ２は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になると、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｒは、１、２、３、または４であり；および
ｐは、０、１、または２である
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を前記細胞に投与することを含む、前記方法。
【請求項９５】
イオンチャネルが、対象中にあり、化合物を前記対象に投与することによって制御される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記イオンチャネルが、Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）である、請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
細胞内のイオンチャネルを制御する方法であって、ここで前記イオンチャネルは免疫細胞活性化に関与し、式（ＶＩ）：
【化５３】
2011509261.tif 000256
式中、
環Ａは、任意に置換された５もしくは６員アリールまたは任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリール環であり、ここで前記環原子は、Ｃ、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択され；
Ｙは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルケニル、または任意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｂは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
各Ｘ１は、独立して、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうちの１つは、−Ｃ（Ｌ−Ｙ）−であり、それ以外は独立して、−Ｎ−または−ＣＲａ−であり、但し、Ｙが任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである場合、Ｘ５およびＸ７が双方とも−Ｎ−でなく、Ｙが任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、環Ａが任意に置換されたフェニルまたは６員のＮを含むヘテロアリールである場合、Ｘ６またはＸ７のうちの１つは、−Ｎ−でなく、Ｙが任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、かつ環ＡがＮを含むヘテロアリールである場合、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の少なくとも１つは−Ｎ−でなければならないという条件であり；
Ｌはリンカーであり；
各Ｒａは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
各Ｒｂは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ１およびＲ２は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になると、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｒは、１、２、３、または４であり；および
ｐは、０、１、または２である
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を前記細胞に投与することを含む、前記方法。
【請求項９８】
イオンチャネルが、対象中にあり、化合物を前記対象に投与することによって制御される、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
イオンチャネルが、Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
細胞内のイオンチャネルを制御する方法であって、ここで前記イオンチャネルは免疫細胞活性化に関与し、式（Ｘ）：
【化５４】
2011509261.tif 000257
式中、
環Ｆは、Ｃ、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される原子を含む、任意に置換された５もしくは６員非芳香環であり；
Ｙは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルケニル、または任意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｂは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
各Ｘ１は、独立して、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｘ２、Ｘ３またはＸ４のうちの１つは、−Ｃ（Ｌ−Ｙ）−または−Ｃ（Ｒａ）（Ｌ−Ｙ）−であり、それ以外は独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）２−、または−Ｃ（Ｒａ）−であり；
Ｘ１８またはＸ１９のそれぞれは、独立して、−Ｎ−、−Ｃ−、または−Ｃ（Ｒａ）−であり；
Ｌはリンカーであり；
各Ｒａは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
各Ｒｂは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ１およびＲ２は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になると、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｒは、１、２、３、または４であり；および
ｐは、０、１、または２である
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を前記細胞に投与することを含む、前記方法。
【請求項１０１】
イオンチャネルが、対象中にあり、化合物を前記対象に投与することによって制御される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
イオンチャネルが、Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
細胞内のイオンチャネルを制御する方法であって、ここで前記イオンチャネルは免疫細胞活性化に関与し、式（ＸＶＩＩ）：
【化５５】
2011509261.tif 000258
式中、
環Ｆは、Ｃ、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される原子を含む、任意に置換された５もしくは６員非芳香環であり；
Ｙは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルケニル、または任意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｂは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
各Ｘ１は、独立して、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうちの１つは、−Ｃ（Ｌ−Ｙ）−であり、それ以外は独立して、−Ｎ−または−ＣＲａ−であり；
Ｌはリンカーであり；
各Ｒａは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
各Ｒｂは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ１およびＲ２は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になると、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｒは、１、２、３、または４であり；および
ｐは、０、１、または２である
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を前記細胞に投与することを含む、前記方法。
【請求項１０４】
イオンチャネルが、対象中にあり、化合物を前記対象に投与することによって制御される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
イオンチャネルが、Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）である、請求項１０３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００８年１月７日に出願された米国仮特許出願第６１／０１０，５２３号明細書；２００８年３月２５日に出願された米国仮特許出願第６１／０７０，７２１号明細書；および２００８年４月１日に出願された米国仮特許出願第６１／０７２，６９６号明細書に対する優先権を主張する。これらの出願のそれぞれの内容は、参照によりそれら内容全体を本明細書に援用するものとする。
【０００２】
本発明は、免疫抑制用あるいは、炎症状態および免疫不全を治療または予防するために使用できる生物学的に活性な化合物（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）に関する。
【背景技術】
【０００３】
病原体の侵入から哺乳動物を守る機序が炎症である。しかしながら、哺乳動物を感染から守る上で一過性の炎症が必要であるとはいえ、制御のない炎症は組織の損傷を引き起こし、多くの病気の背景にある原因である。炎症は一般に、抗原がＴ細胞抗原受容体と結合することで開始される。Ｔ細胞による抗原結合は、Ｃａ２＋遊離活性化Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）などのカルシウムイオンチャネルを介した細胞へのカルシウム流入を開始する。そしてこのカルシウムイオン流入が、これらの細胞の活性化とサイトカイン産生を特徴とする炎症反応につながるシグナルカスケードを開始する。
【０００４】
細胞へのカルシウムイオン流入に応答してＴ細胞によって分泌されるサイトカインのひとつにインターロイキン２（ＩＬ−２）がある。ＩＬ−２は、免疫系の多くの細胞に対する免疫学的な影響を調節する。たとえば、これはＴ細胞が細胞周期のＧ１期からＳ期へと進行するのを促進する、その増殖に必要とされる強力なＴ細胞マイトジェンである。また、ＮＫ細胞の成長を刺激し、Ｂ細胞に対する成長因子として作用して抗体合成を刺激する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＩＬ−２は、免疫応答においては有用であるが、多岐にわたる問題を引き起こし得る。ＩＬ−２は血液脳関門や脳血管内皮を損傷する。これらの作用は、疲労、見当識障害、鬱などのＩＬ−２療法下で観察される精神神経的な副作用の背景要因となり得る。また、ニューロンの電気生理学的挙動も変化させる。
【０００６】
Ｔ細胞とＢ細胞の両方に対しておよぼす作用がゆえに、ＩＬ−２は免疫応答の主要な中心調節因子のひとつである。これは、炎症反応、腫瘍監視、造血で何らかの役割を果たす。また、他のサイトカインの産生にも影響し、ＩＬ−１、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−βの分泌を誘発するとともに、末梢白血球でのＩＦＮ−γの合成を刺激する。
【０００７】
ＩＬ−２を産生できないＴ細胞は、不活性（アネルギー性）になる。これによって、その細胞は将来的に受ける可能性のある一切の抗原刺激に対して潜在的に不活性となる。このため、ＩＬ−２の産生を阻害する作用剤を免疫抑制用あるいは、炎症および免疫不全を治療または予防するために使用することが可能である。この取り組み方は、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ＲＳ６１４４３などの免疫抑制薬との併用で臨床的に効果が立証されている。このように概念が実証されているにもかかわらず、ＩＬ−２の産生を阻害する作用剤は理想的なものからは程遠いままである。いくつかの課題のうち、薬効の制約と望ましくない副作用（用量依存性の腎毒性および高血圧症を含む）によって、その利用が妨げられている。
【０００８】
ＩＬ−２以外の炎症誘発性サイトカインの過剰産生が、多くの自己免疫疾患に関与している。たとえば、喘息では、好酸球の産生を増すサイトカインであるインターロイキン５（ＩＬ−５）が増加する。ＩＬ−５の過剰産生は、アレルギー性炎症の特徴である喘息気管支粘膜での好酸球の蓄積と関連している。このため、好酸球の蓄積を伴う喘息や他の炎症性障害のある患者にとって、ＩＬ−５の産生を阻害する新たな薬剤の開発には利点があろう。
【０００９】
インターロイキン４（ＩＬ−４）およびインターロイキン１３（ＩＬ−１３）が、炎症性腸疾患および喘息に見られる平滑筋の過剰収縮のメディエータであることが確認されている。このため、喘息および炎症性腸疾患の患者にとって、ＩＬ−４およびＩＬ−１３の産生を阻害する新たな薬剤の開発には利点があろう。
【００１０】
顆粒球およびマクロファージ系個体群の成熟の制御因子のひとつに、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）があるが、これは炎症性疾患や自己免疫疾患における重要な要因と関係があるとされている。抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体を遮断することで、自己免疫疾患が寛解することが明らかになっている。このため、ＧＭ−ＣＳＦの産生を阻害する新たな薬剤が開発されれば、炎症性疾患または自己免疫疾患の患者にとって有益であろう。
【００１１】
したがって、免疫抑制用あるいは、炎症性障害、アレルギー性疾患および自己免疫障害の治療または予防において現段階で使用されている薬剤の１つ以上の欠点を解決する新たな薬剤に依然として需要がある。新たな薬剤の望ましい特性として、現時点では治療不能であるかほとんど治療できない疾患または障害に対する薬効、新たな作用機序、経口バイオアベイラビリティおよび／または副作用の低減があげられる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ＣＲＡＣイオンチャネルの活性を阻害し、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＦＮγの産生を阻害する特定の化合物を提供することで、上述した需要を満たす。これらの化合物は、免疫抑制用および／または炎症状態ならびに免疫不全を治療または予防するのに特に有用である。
【００１３】
本発明は、式（ＩＡ）
【化１】
2011509261.tif 000002
（式中、
環Ａは、任意に置換された５もしくは６員アリール環または任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリール環であり、ここで環原子は、Ｃ、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択され；
Ｙは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルケニル、または任意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｂは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
各Ｘ１は、独立して、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｘ２、Ｘ３またはＸ４のうちの１つは−Ｃ（Ｌ−Ｙ）−もしくは−Ｃ（Ｒａ）（Ｌ−Ｙ）−であり、それ以外は独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）２−、もしくは−Ｃ（Ｒａ）−であり；
Ｘ１８またはＸ１９のそれぞれは、独立して、−Ｎ−、−Ｃ−、もしくは−Ｃ（Ｒａ）−であり；
Ｌはリンカーであり；
【００１４】
各Ｒａは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
各Ｒｂは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ１およびＲ２は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になると、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
Ｒは１、２、３、もしくは４であり；かつｐは０、１、もしくは２である）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
式（ＩＡ）の化合物の一実施形態では、化合物は、４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１］ベンザピン−２−カルボキサミド，６−［４−［（［１，１’−ビフェニル］］−２−イルカルボニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｎ−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−または４Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド，５，６−ジヒドロ−Ｎ−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］ではない。
【００１５】
本発明はまた、式（ＶＩ）：
【化２】
2011509261.tif 000003
（式中、
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうちの１つは−Ｃ（Ｌ−Ｙ）−であり、それ以外は独立して、−Ｎ−または−ＣＲａ−であり；かつ環Ａ、Ｂ、Ｘ１、およびｒは、式（Ｉ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００１６】
本発明の一実施形態は、式（Ｘ）
【化３】
2011509261.tif 000004
（式中、
環Ｆは、任意に、Ｃ、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される原子を有する置換５もしくは６員非芳香環であり；
Ｂ、Ｘ１、ｒ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ１８、およびＸ１９は、式（Ｉ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００１７】
本発明の一実施形態は、式（ＸＶＩＩ）
【化４】
2011509261.tif 000005
（式中、
環Ｆは、式（Ｘ）に定義される通りであり、Ｂ、Ｘ１、ｒ、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は、式（ＶＩ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
本発明は、式（ＸＸＩＩ）
【化５】
2011509261.tif 000006
（式中、
環Ａは、任意に置換された５もしくは６員アリールまたは任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで環原子は、Ｃ、Ｓ、Ｏ、またはＮからなる群から選択され；かつここで環Ａは、環Ｃに結合された少なくとも１つのＣ原子を有し；
Ｙは、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｂは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
各Ｘ１は、独立して、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のそれぞれは、独立して、−Ｎ−もしくは−Ｃ（Ｒｃ）−であり；
Ｌはリンカーであり；
【００１８】
各Ｒａは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
各Ｒｂは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
各Ｒｃは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、またはシアノであり；
Ｒ１およびＲ２は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になると、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｒは１、２、３、もしくは４であり；かつｐは０、１、もしくは２である）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００１９】
本発明はまた、式（ＸＸＶＩ）
【化６】
2011509261.tif 000007
（式中、
Ｘ４は−Ｃ（Ｒａ）２−であり；
Ｂ１は−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；または−Ｏ−であり；
ｍは１もしくは２であり；かつ
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、環Ａ、ＬおよびＹは、式（ＸＸＩＩ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２０】
本発明はまた、式（ＸＸＩＸ）
【化７】
2011509261.tif 000008
（式中、
Ｂ１、Ｘ４、およびｍは、式（Ｖ）に定義される通りであり、かつＸ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、環Ａ、ＬおよびＹは、式（ＸＸＩＩ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２１】
本発明の化合物は、免疫細胞（Ｔ細胞および／またはＢ細胞など）の活性化（抗原に応答する活性化など）を阻害するのに特に有用である。特に、本発明の化合物は、免疫細胞の活性化を制御する特定のサイトカインの産生を阻害することが可能である。たとえば、本発明の化合物は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γまたはその組み合わせの産生を阻害することが可能である。さらに、本発明の化合物は、免疫細胞の活性化に関与する１つまたは複数のイオンチャネル、たとえばＣＲＡＣイオンチャネルの活性を制御することが可能である。
【００２２】
本発明の化合物は、免疫抑制あるいは、炎症状態、アレルギー性疾患、および免疫不全の治療または予防に特に有用である。
【００２３】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容されるキャリアもしくは溶媒剤を含む医薬組成物を包含する。これらの組成物は、別の作用剤をさらに含みうる。これらの組成物は、免疫抑制、ならびに炎症状態、アレルギー性疾患および免疫不全の治療または予防に有用である。
【００２４】
また、本発明は、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を、炎症状態、アレルギー性疾患、および免疫不全の治療または予防が必要な対象に、有効量で投与することを含む、炎症状態、アレルギー性疾患、および免疫不全を治療または予防するための方法を包含する。これらの方法は、別途あるいは、本発明の化合物との複合組成物で、別の作用剤を被検体に投与することも含むものであってもよい。
【００２５】
また、本発明は、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を、免疫系の抑制が必要な対象に、有効量で投与することを含む、対象の免疫系を抑制するための方法を包含する。これらの方法は、別途あるいは、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩との複合組成物で、別の作用剤を対象に投与することも含むものであってもよい。
【００２６】
本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＴ細胞および／またはＢ細胞の増殖を阻害することを含む免疫細胞活性化を阻害するための方法であって、細胞に、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を、有効量で投与することを含む、方法をさらに包含する。
【００２７】
本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで、細胞内でのサイトカインの産生（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、および／またはＩＮＦ−γの産生など）を阻害するための方法であって、細胞に、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を、有効量で投与することを含む、方法をさらに包含する。
【００２８】
本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏでのイオンチャネル活性（ＣＲＡＣなど）を制御するための方法であって、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を、有効量で投与することを含む、方法をさらに包含する。
【００２９】
本発明の方法はいずれも、本発明の化合物単独で実施してもよいし、他の免疫抑制剤、抗炎症剤、アレルギー性疾患を治療するための作用剤または免疫不全を治療するための作用剤などの他の作用剤を併用して実施してもよいものである。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
定義
特に明記しないかぎり、本明細書で使用する下記の用語を以下のとおり定義する。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「芳香環」または「アリール」という用語は、炭素原子と水素原子とを含む単環式または多環式の芳香環または環ラジカルを意味する。好適なアリール基としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、ナフチルならびに、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環式部分があげられるが、これに限定されるものではない。アリール基は、非置換であってもよいし、１つまたは複数の置換基（限定することなく、アルキル（好ましくは、低級アルキルまたは１つまたは複数のハロで置換されたアルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは、低級アルコキシ）、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アミノおよびニトロを含む）で置換されていてもよい。特定の実施形態では、アリール基は環に６個の炭素原子を含む単環である。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、一般に１から１０個の炭素原子を有する非環式直鎖飽和炭化水素または非環式分枝飽和炭化水素を意味する。代表的な直鎖飽和アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルがあげられ、分枝飽和アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシルなどがあげられる。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、オキソ、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオなどの１つ以上の置換基で置換されていてもよい。また、アルキルセグメントの炭素は、酸素（＝Ｏ）、イオウ（＝Ｓ）または窒素（＝ＮＲ２３であって、式中、ＮＲ２３は、−Ｈ、アルキル、アセチルまたはアラルキルである）で置換されていてもよい。本発明の化合物には、低級アルキルが一般に好ましい。
【００３３】
アルキレンという用語は、２つの部分（｛−ＣＨ２−｝、−｛ＣＨ２ＣＨ２−｝、
【化８】
2011509261.tif 000009
などであり、式中、括弧が結合点を示す）への結合点が２つあるアルキル基を示す。アルキレン基は、置換されていてもよいし、非置換であってもよい。
【００３４】
アラルキル基とは、アルキレンリンカーを介して別の部分に結合するアリール基を示す。アラルキル基は、置換されていてもよいし、非置換であってもよい。
【００３５】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して別の部分に結合するアルキル基を示す。アルコキシ基は、置換されていてもよいし、非置換であってもよい。
【００３６】
「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキル部分が別のアルコキシ基で置換されたアルコキシ基を示す。
【００３７】
「アルキルスルファニル」という用語は、本明細書で使用する場合、二価のイオウ原子を介して別の部分に結合するアルキル基を示す。アルキルスルファニル基は、置換されていてもよいし、非置換であってもよい。
【００３８】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用する場合、窒素に結合した１個の水素原子がアルキル基で置換されたアミノ基を示す。「ジアルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用する場合、窒素に結合した２個の水素原子がアルキル基で置換されたアミノ基を示し、この場合のアルキル基は、同一であっても異なっていてもよい。アルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基は、置換されていてもよいし、非置換であってもよい。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」という用語は、一般に２〜１０個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、直鎖炭化水素ラジカルまたは分枝炭化水素ラジカルを意味する。代表的な直鎖アルケニルおよび分枝アルケニルとしては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニルなどがあげられる。アルケニル基は、置換されていてもよいし、非置換であってもよい。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「アルキニル」という用語は、一般に２〜１０個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、直鎖炭化水素ラジカルまたは分枝炭化水素ラジカルを意味する。代表的な直鎖アルキニルおよび分枝アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル，−１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、９−デシニルなどがあげられる。アルキニル基は、置換されていてもよいし、非置換であってもよい。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、一般に３〜１０個の炭素原子を有する単環式飽和アルキルラジカルまたは多環式飽和アルキルラジカルを意味する。代表的なシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、デカヒドロナフチル、オクタヒドロペンタレン、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルなどがあげられる。シクロアルキル基は、置換されていてもよいし、非置換であってもよい。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」という用語は、環系内に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、かつ、一般に５〜１０個の炭素原子を有する、環式非芳香族アルケニルラジカルを意味する。代表的なシクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニルなどがあげられる。シクロアルケニル基は、置換されていてもよいし、非置換であってもよい。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和環または不飽和非芳香環のいずれかである単環式または多環式の複素環（一般に３員環から１４員環）を意味する。３員環の複素環は、最大３個のヘテロ原子を含み得る。４員環から１４員環の複素環は、１から約８個のヘテロ原子を含み得る。各ヘテロ原子は、四級化が可能な窒素と、酸素と、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄と、から独立して選択される。複素環は、ヘテロ原子または炭素原子によって結合され得る。代表的な複素環としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどがあげられる。当業者間で周知の保護基でヘテロ原子を置換してもよく、たとえば、窒素上の水素をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換してもよい。さらに、ヘテロシクリルは、１つ以上の置換基（限定することなく、ハロゲン原子、アルキルラジカルまたはアリールラジカルを含む）で置換されていてもよい。このような置換複素環基の安定した異性体だけが、この定義に包含される。ヘテロシクリル基は、置換されていてもよいし、非置換であってもよい。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「複素芳香族」、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の環員と１つまたは複数のヘテロ原子の環員（たとえば、酸素、イオウまたは窒素など）とを含む単環式複素芳香環または多環式複素芳香環（またはそのラジカル）を意味する。一般に、複素芳香環は、５から約１４の環員を有し、このうち少なくとも１つの環員が、酸素、イオウおよび窒素から選択されるヘテロ原子である。もうひとつの実施形態では、複素芳香環は５員環または６員環であり、１から約４個のヘテロ原子を含み得る。もうひとつの実施形態では、複素芳香環系は、７〜１４の環員を有し、１から約７個のヘテロ原子を含み得る。代表的なヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリジニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、ピリジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、インドリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジル、ピラゾロ［３，４］ピリミジルまたはベンゾ（ｂ）チエニルなどがあげられる。これらのヘテロアリール基は、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００４５】
ヘテロアラルキル基とは、アルキレンリンカーを介して別の部分に結合（ａｔｔａｃｈ）するヘテロアリール基を示す。ヘテロアラルキル基は、置換されていてもよいし、非置換であってもよい。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００４７】
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数の−Ｈがハロ基で置換されたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の一例として、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）ＣＨ３、−ＣＨＩＣＨ３などがあげられる。
【００４８】
本明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」という用語は、１つまたは複数の−Ｈがハロ基で置換されたアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシ基の例として、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２があげられる。
【００４９】
「隣接線状結合性（ｃｏｎｔｉｇｕｏｕｓ  ｌｉｎｅａｒ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ）」という用語は、本明細書で使用する場合、連続した線状アレイまたは一連の原子を形成するように共に結合することを意味する。たとえば、特定数の原子を隣接線形結合性で有する本明細書中に記載の化合物のリンカーは、連続した鎖を形成するように共に結合された少なくともその数の原子を有するが、このように結合されていない別の原子（環系内に含まれる分岐または原子など）をさらに含むものであってもよい。
【００５０】
「リンカー」という用語は、本明細書で使用する場合、たとえば式（ＩＩ）に図示されるように、化合物のＹ基に対する本発明の化合物の縮合部分に共有結合する、１〜３個の原子を隣接線形結合性（すなわち、上で定義された通りであり、任意の側鎖および分岐において存在する原子を除く）で有するジラジカルを意味する。隣接線形結合性におけるリンカーの原子は、飽和または不飽和共有結合によって結合されていてもよい。リンカーは、アルキリデン、アルケニリデン、アルキニリデン（ａｌｋｙｎｙｌｉｄｅｎｅ）およびシクロアルキリデン（低級アルキリデン、シクロアルキリデン、アルキルシクロアルキリデンおよびアルキル置換アルキリデンなど）リンカーを含むが、これに限定されるものではなく、ここで１つまたは複数の（たとえば、１〜３つ（１もしくは２つなど）の）炭素原子は、任意にＯ、Ｓ、もしくはＮと置換され、かつここで２つ以上（たとえば、２〜３つ（２もしくは３つなど）の）隣接原子は任意に共に結合され、リンカー内部で炭素環式または複素環部分が形成されていてもよい（単環式、多環式および／または縮合であってもよく、かつ、飽和、不飽和、または芳香族性であってもよい）。本発明の化合物において有用な特定のリンカーの例としては、アルキル、アルケニル、アリーニル（ａｌｙｎｙｌ）、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル（ａｌｋｙｌｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、およびアルキル置換アルキルシクロアルキルのジラジカルがあげられる（これに限定されるものではない）（ここでは、これらのリンカーのいずれかにおける１つまたは複数の炭素原子は、任意に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮと置換されていてもよい）。
【００５１】
「生物学的等価体」および「生物学的等価性の置換」という用語は、当該技術分野において一般に認識されているものと同じ意味である。生物学的等価体は、電子の周辺層を実質的に同一であるとみなし得る原子、イオンまたは分子である。生物学的等価体という用語は通常、分子自体の全体との対比で、分子全体の一部の意味で用いられる。生物学的等価性の置換では、１つの生物学的等価体を用いて、この第一の生物学的等価体の生物活性が同等またはわずかに変化することを前提に、別の生物学的等価体を置換する。よって、この場合の生物学的等価体は、大きさ、形状、電子密度が似通った原子または原子群である。エステル、アミドまたはカルボン酸の好ましい生物学的等価体は、水素結合許容（ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ）に２つの部位を含む化合物である。一実施形態では、エステル、アミドまたはカルボン酸の生物学的等価体は、置換されていてもよい１Ｈ−イミダゾリル、置換されていてもよいオキサゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、［１，２，４］トリアゾリルまたは置換されていてもよい［１，２，４］オキサジアゾリルなど、５員環の単環式ヘテロアリール環である。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「対象」、「患者」、「動物」という用語は同義に用いられ、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびヒトがあげられるが、これに限定されるものではない。好ましい対象、患者または動物は、ヒトである。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「低級」という用語は、４個以下の炭素原子を有する基を示す。たとえば、「低級アルキル」は１〜４個の炭素原子を有するアルキルラジカルを示し、「低級アルケニル」または「低級アルキニル」は、それぞれ２〜４個の炭素原子を有するアルケニルラジカルまたはアルキニルラジカルを示す。低級アルコキシまたは低級アルキルスルファニルは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシまたはアルキルスルファニルを示す。一般に低級置換基が好ましい。
【００５４】
アルキル置換基などの特定の置換基が、特定の構造または部分に複数出現する場合、その置換基自体は、それぞれの場合で独立し、同じ構造または部分でのその置換基の他の出現時と同一であっても異なっていてもよい。さらに、特定の実施形態における個々の置換基および一例としての本発明の化合物を、このような個々の置換基が好ましいものとして明記されていない、あるいは他の置換基との組み合わせが明記されていない場合であっても、本発明の化合物における他の当該置換基と組み合わせると好ましい。
【００５５】
本発明の化合物は、本明細書ではその化学構造および／または化学名によって定義される。ある化合物が化学構造と化学名の両方で参照され、化学構造と化学名とが一致しない場合、化学構造がその化合物自体を示す上での決定要因となる。
【００５６】
アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基に適した置換基としては、安定した本発明の化合物を形成する置換基があげられる。アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルに対する置換基の例としては、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ハロ、−ＯＲ１５、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１５または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１３Ｒ１４があげられ、式中、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれについて独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれについて独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロアラルキルである。
【００５７】
また、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリルならびに、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキルおよびヘテロアラルキル基の飽和部分もまた、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１５で置換されていてもよい。ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基が窒素原子を含有する場合、この窒素原子は置換されていても非置換であってもよい。ヘテロアリール基の芳香環の窒素原子が置換基を有する場合、その窒素が第四級窒素であってもよい。
【００５８】
本発明で想定した置換基および変数の選択肢と組み合わせは、安定した化合物の形成につながるものだけである。「安定した」という用語は、本明細書で使用する場合、製造できるだけの安定性を持ち、なおかつ、本明細書にて詳細に説明する目的に有用な十分な期間にわたって自らの完全性を保つ化合物を示す（対象への治療での投与または予防での投与など）。一般に、このような化合物は、過剰な水分が存在しなければ４０℃以下の温度で少なくとも１週間安定している。こうした選択肢と組み合わせは、当業者であれば明らかであり、必要以上に実験を行うことなく決定できるものである。
【００５９】
特に明記しないかぎり、反応性官能基（限定されることなく、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ部分など）を含有する本発明の化合物は、その保護された誘導体も含む。「保護された誘導体」とは、１つまたは複数の反応部位が１つまたは複数の保護基でブロックされる化合物のことである。カルボキシ部分に適した保護基の例として、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあげられる。アミノ基およびアミド基に適した保護基の例としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどがあげられる。ヒドロキシル基に適した保護基の例として、ベンジルなどがあげられる。他の好適な保護基は当業者間で周知であり、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１に記載されているものなどがあげられる（その教示内容全体を本明細書に援用する）。
【００６０】
「本発明の化合物」という用語および類似用語は、本明細書で使用する場合、式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）のいずれか１つの化合物、表１〜３に含まれる化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接体、多形体もしくはプロドラッグを示し、かつその保護誘導体も含む。
【００６１】
本明細書で使用する場合、かつ、特に明記しないかぎり、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）下で加水分解、酸化または反応して、本発明の化合物を提供することが可能な化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でのこのような反応時に活性になり得るが、未反応の形態で活性を持つこともある。本発明で企図されるプロドラッグの例としては、生加水分解可能なアミド、生加水分解可能なエステル、生加水分解可能なカルバメート、生加水分解可能なカーボネート、生加水分解可能なウレイドおよび生加水分解可能なホスフェート類似物など、生加水分解可能な部分を含む、式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）のいずれか１つもしくは表１〜３の化合物の類似体または誘導体があげられるが、これに限定されるものではない。プロドラッグの他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯまたは−ＯＮＯ２部分を含む、式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）のいずれか１つまたは表１、表２、もしくは表３の化合物の誘導体があげられる。プロドラッグは、通常、「１  ＢＵＲＧＥＲ'Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ」  （１９９５）  １７２−１７８、９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ編、第５版）（その教示内容全体を参照により本明細書に援用する）に記載されているものなどの周知の方法を用いて調製可能である。
【００６２】
本明細書で使用する場合、特に明記しないかぎり、「生加水分解可能なアミド」、「生加水分解可能なエステル」、「生加水分解可能なカルバメート」、「生加水分解可能なカーボネート」、「生加水分解可能なウレイド」および「生加水分解可能なホスフェート類似物」という用語はそれぞれ、１）化合物の生物活性を損なわずに、その化合物に対して、取り込み、作用の持続時間または作用の発現など、ｉｎ  ｖｉｖｏでの好都合な特性を与えるか、２）それ自体が生物学的に不活性であるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的に活性な化合物に変換されるかのいずれかである、アミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイドまたはホスフェート類似物を意味する。生加水分解可能なアミドの例としては、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミドおよびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドがあげられるが、これに限定されるものではない。生加水分解可能なエステルの例としては、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステルおよびコリンエステルがあげられるが、これに限定されるものではない。生加水分解可能なカルバメートの例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式アミンおよび複素芳香族アミンおよびポリエーテルアミンがあげられるが、これに限定されるものではない。
【００６３】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容し得る塩」という表現は、式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）または表１〜３のいずれか１つの化合物のうちの１つの酸および塩基から形成される塩である。塩の一例として、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））塩があげられるが、これに限定されるものではない。また、「薬学的に許容し得る塩」という表現は、カルボン酸官能基などの酸性官能基ならびに、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基を有する、式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）または表１、表２もしくは表３のいずれか１つの化合物から調製される塩も示す。好適な塩基としては、ナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニアならびに、非置換またはヒドロキシ置換モノアルキルアミン、ジアルキルアミンまたはトリアルキルアミンなどの有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンまたはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどのモノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンなどのＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；アルギニン、リシンなどのアミノ酸などがあげられるが、これに限定されるものではない。「薬学的に許容し得る塩」という表現はまた、アミノ官能基などの塩基性官能基ならびに、薬学的に許容される無機酸または有機酸を有する、式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）または表１、表２もしくは表３のいずれか１つの化合物から調製される塩も示す。好適な酸としては、硫酸水素、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸があげられるが、これに限定されるものではない。
【００６４】
ここに開示の化合物をその構造に応じて命名または示す場合、その化合物の溶媒和物（水和物など）またはその薬学的に許容し得る塩も含まれる旨を理解されたい。「溶媒和物」とは、結晶化の過程で溶媒分子が結晶格子に取り込まれた結晶形態を示す。溶媒和物としては、水あるいは、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、ＥｔＯＡｃなどの非水性溶媒があげられる。結晶格子に取り込まれる溶媒分子が水である溶媒和物は一般に、「水和物」と呼ばれる。水和物は、非共有結合的な分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の水を含む。
【００６５】
ここに開示の化合物をその構造に応じて命名または示す場合、その化合物（その溶媒和物を含む）は、結晶形態で存在することもあれば、非結晶形態またはこれらの混合物で存在することもある旨を理解されたい。この化合物または溶媒和物は、同質異像（すなわち、異なる結晶形態になる機能）を呈するものであってもよい。これらの異なる結晶形態は一般に「多形」として知られている。構造に応じて命名または示す場合、ここに開示の化合物および溶媒和物（水和物など）には、その多形もすべて含まれることを理解されたい。本明細書で使用する場合、「多形」という用語は、本発明の化合物の固体結晶形態またはその複合体を意味する。同一化合物の異なる多形は、異なる物性、化学的特性および／または分光特性を呈することがある。異なる物性としては、（熱や光などに対する）安定性、（製剤化や生成物製造において重要な）圧縮性および密度、（バイオアベイラビリティに影響する可能性がある）溶解速度があげられるが、これに限定されるものではない。安定性の違いは、化学的反応性（剤形が、ある多形からなる場合よりも別の多形からなる場合に、より早く変色するような微分酸化など）または機械的特性（動力学的に好ましい多形が熱力学的に一層安定した多形に変わると、錠剤が保管中に砕けるなど）またはその両方（ある多形の錠剤が、高湿度の場合のほうが崩壊しやすいなど）における変化が原因で生じる可能性がある。多形の物性の違いは、その加工性に影響する可能性がある。たとえば、ある多形のほうが別の多形に比して溶媒和物を形成しやすかったり、その粒子の形状または粒度分布がゆえに濾過や不純物の洗浄が困難であったりといったことがある。また、特定の条件下で、ある多形が自然に別の多形に変わることもある。
【００６６】
ここに開示の化合物をその構造に応じて命名または示す場合、その化合物の包接体（「包接化合物」）またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物または多形も含まれる旨を理解されたい。本明細書で使用する場合、「包接体」という用語は、ゲスト分子（溶媒または水など）が捕捉される空間（チャネルなど）を含む結晶格子状の本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００６７】
本明細書で使用する場合、「喘息」という用語は、可逆性気道閉塞、気道の炎症、さまざまな刺激に対する気道の応答性増大が特徴である肺疾患、障害または症状を意味する。
【００６８】
「免疫抑制」は、免疫機能の低下につながる、免疫系のいずれかの構成要素の機能障害を示す。この機能障害については、リンパ球機能の全血アッセイ、リンパ球増殖の検出、Ｔ細胞表面抗原の発現評価をはじめとする従来の任意の手段で測定すればよい。抗ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）一次（ＩｇＭ）抗体応答アッセイ（通常、プラークアッセイと呼ばれる）が、具体的な方法のひとつである。この方法および他の方法について、Ｌｕｓｔｅｒ，Ｍ．Ｉ．，Ｐｏｒｔｉｅｒ，Ｃ．，Ｐａｉｔ，Ｄ．Ｇ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｋ．Ｌ．，Ｊｒ．，Ｇｅｎｎｉｎｇｓ，Ｃ．，Ｍｕｎｓｏｎ，Ａ．Ｅ．，ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｇ．Ｊ．（１９９２）、“Ｒｉｓｋ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｉ：Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｐｒｅｄｉｃｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｔｅｓｔｓ．”Ｆｕｎｄａｍ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１８，２００−２１０に説明されている。Ｔ細胞依存性免疫原に対する免疫応答を測定することが、もうひとつの特に有用なアッセイである（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ｈ．，Ｈｏｕｓｅ，Ｒ．Ｖ．，ａｎｄ  Ｌｕｓｔｅｒ，Ｍ．Ｉ．（２００１）．“Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ，ａｎｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ．”Ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ａ．Ｗ．  Ｈａｙｅｓ，Ｅｄ．），ｐｐ．１４１５−１４５０，Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）。
【００６９】
本発明の化合物を利用して、免疫不全の患者を治療することができる。本明細書で使用する場合、「免疫不全」という用語ならびに同様の用語は、自己免疫障害をはじめとして、動物の免疫系によって引き起こされる疾患、障害または症状を意味する。免疫不全は、免疫成分を持つ疾患、障害または症状ならびに、実質的にまたは完全に免疫系介在性のものを含む。自己免疫障害は、動物の自己の免疫系が誤って自らを攻撃するものであり、これによって動物自身の体の細胞、組織および／または臓器が標的になる。たとえば、多発性硬化症では神経系に対して自己免疫反応が惹起され、クローン病では腸に対して自己免疫反応が惹起される。紅斑性狼瘡（狼瘡）などの他の自己免疫障害では、同じ疾患でも個体によって影響される組織および臓器が異なることがある。ある狼瘡患者では皮膚と関節が影響される場合があるのに対し、別の人では皮膚と腎臓、肺が影響される場合がある。最終的には、１型真性糖尿病における膵臓のインスリン生成細胞破壊の場合のように、免疫系による特定組織への打撃が永久的なものとなることもある。本発明の化合物および方法を用いて寛解可能な特定の自己免疫障害としては、限定することなく、神経系の自己免疫障害（多発性硬化症、重症筋無力症ならびに、ギラン・バレーおよび自己免疫性ブドウ膜炎などの自己免疫性神経障害など）、血液の自己免疫障害（自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血および自己免疫性血小板減少症など）、血管の自己免疫障害（側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群ならびに、ウェゲナー肉芽腫症およびベーチェット病などの血管炎）、皮膚の自己免疫障害（乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡および白斑など）、胃腸管系の自己免疫障害（クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変および自己免疫性肝炎など）、内分泌腺の自己免疫障害（１型または免疫介在性真性糖尿病、バセドウ病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎および精巣炎ならびに、副腎の自己免疫障害）、多臓器の自己免疫障害（結合組織および筋骨格系疾患を含む）（関節リウマチ、紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎ならびに、強直性脊椎炎およびシェーグレン症候群などの脊椎関節症など）があげられる。また、移植片対宿主病およびアレルギー性疾患などの他の免疫系介在性疾患も、本明細書における免疫不全の定義に含まれる。多くの免疫不全が炎症によって生じるため、免疫不全とみなされる障害と炎症性障害との間には若干の重複がある。本発明の目的で、このような重複する障害の場合は、免疫不全または炎症性障害のいずれかとみなせる場合もある。「免疫不全の治療」とは、本明細書では、本発明の化合物または組成物を、免疫不全、そのような疾患の症候またはそのような疾患に対する素因のある対象に、自己免疫障害、その症候またはそれに対する素因を治癒、軽減あるいは、これを変化させる、これに作用するまたはこれを予防する目的で投与することを示す。
【００７０】
本明細書で使用する場合、「アレルギー性疾患」という用語は、通常は無害の物質に対するアレルギー応答に関連した疾患、症状または障害を意味する。これらの物質は、環境中（屋内の大気汚染や空気アレルゲンなど）に見られることもあれば、非環境中（皮膚科学的アレルギーまたは食物アレルギーを引き起こすものなど）のこともある。アレルゲンは、吸入、口からの摂取、皮膚との接触または注入（虫さされを含む）など、多数の経路で体内に侵入可能である。多くのアレルギー性疾患は、アレルギー抗体のＩｇＥを生成する素因であるアトピーと関連している。ＩｇＥは体内のどこでも肥満細胞を感作できるため、アトピーのある個体には２以上の臓器で疾患が発現されることが多い。本発明の目的で、アレルギー性疾患には、感作アレルゲンに再曝露される際に生じるあらゆる過敏症を含み、これが炎症性メディエータの放出につながる。アレルギー性疾患としては、限定することなく、アレルギー性鼻炎（枯草熱など）、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性または再発性中耳炎、薬剤反応、虫さされ反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシーおよびアナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息および食物アレルギーがあげられる。
【００７１】
本発明の化合物を利用して、炎症性障害のある対象を治療または予防することができる。本明細書で使用する場合、「炎症性障害」とは、体組織の炎症または炎症性成分を持つことを特徴とする疾患、障害または症状を意味する。これには、局所的炎症反応と全身の炎症が含まれる。このような炎症性障害の例としては、皮膚移植片拒絶反応を含む移植片拒絶反応；関節炎、関節リウマチ、変形性関節炎を含む関節の慢性炎症性障害、骨吸収増大に関連する骨疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群およびクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸促迫症候群および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺障害；角膜変性症、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎および眼内炎をはじめとする眼の炎症性障害；歯肉炎および歯周炎をはじめとする歯肉の慢性炎症性障害；結核；ライ病；尿毒症の合併症、糸球体腎炎およびネフローゼをはじめとする腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬および湿疹をはじめとする皮膚の炎症性障害；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびウイルス性または自己免疫性脳炎をはじめとする中枢神経系の炎症性疾患；自己免疫障害、免疫複合体血管炎、全身性狼瘡およびエリテマトーデス；全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患；ならびに、子癇前症；慢性肝不全、脳外傷および脊髄外傷、癌をはじめとする有意な炎症性成分を有する他のさまざまな疾患があげられる。また、グラム陽性ショックまたはグラム陰性ショック、出血性ショックまたはアナフィラキシーショックあるいは、炎症促進性サイトカインに応答して癌の化学療法によって誘発されるショック、たとえば、炎症促進性サイトカインに関連したショックで例示されるような体の全身性の炎症もあり得る。このようなショックは、癌の化学療法で使用する化学療法剤によって誘発されることがある。
【００７２】
「炎症性障害の治療」とは、本明細書では、本発明の化合物または組成物を、炎症性障害、そのような障害の症候またはそのような障害に対する素因のある対象に、炎症性障害、その症候またはそれに対する素因を治癒、軽減あるいは、これを変化させる、これに作用するまたはこれを予防する目的で投与することを示す。
【００７３】
「有効量」は、対象に化合物を投与したときに有益な成果が達成される化合物の量あるいは、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで所望の活性を持つ化合物の量である。炎症性障害および自己免疫障害の場合、有益な臨床転帰には、何ら治療をしない場合との比較で、疾患または機能障害に関連した症状の度合いまたは重篤度の低減および／または対象の寿命および／または生活の質の向上が含まれる。対象に投与される化合物の厳密な量は、疾患または症状のタイプおよび重篤度ならびに、全身健康状態、年齢、性別、体重および薬物耐性などの対象の特徴によって左右されることになる。また、炎症性障害、自己免疫障害の程度、重篤度およびタイプあるいは、求められる免疫抑制の度合いによっても変わる。当業者であれば、これらの要因および他の要因に応じて適切な薬用量を判断することができよう。本明細書に開示の化合物の有効量は一般に、１日あたり約１ｍｇ／ｍ２から１日あたり約１０グラム／ｍ２の範囲であり、好ましくは１日あたり１０ｍｇ／ｍ２から約１グラム／ｍ２範囲である。
【００７４】
本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含むものであってもよく、このため、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在することがある。本発明によれば、本発明の化合物をはじめとして、本明細書に記載の化学構造は、対応する化合物のエナンチオマーおよび幾何異性体をすべて、すなわち、立体化学的に純粋な形態（幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋またはジアステレオ異性的に純粋など）と、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物および幾何異性体混合物の両方を包含する。任意には、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の１つが、他の異性体よりも高活性であるか、毒性または動態プロファイルが改善されていることもある。これらの場合、本発明の化合物の当該エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体が好ましい。
【００７５】
「ＩＬ−２の産生を阻害する」という表現および同様の表現は、ＩＬ−２（Ｔリンパ球など）を産生および／または分泌する機能のある細胞での（転写（ｍＲＮＡ発現）または翻訳（タンパク質発現）を阻害することなどによる）ＩＬ−２合成の阻害および／またはＩＬ−２分泌の阻害を意味する。同様に、「ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−αまたはＩＮＦ−γの産生を阻害する」という表現は、これらのサイトカインを産生および／または分泌する機能のある細胞での（転写または翻訳を阻害することなどによる）合成の阻害および／または分泌の阻害を意味する。
【００７６】
本明細書で使用する場合、化合物を「実質的に」含む組成物とは、その組成物が約８０重量％を超え、より好ましくは約９０重量％を超え、なお一層好ましくは約９５重量％を超え、最も好ましくは約９７重量％を超えてその化合物を含有することを意味する。
【００７７】
本明細書で使用する場合、ある化合物を「実質的に含まない」組成物とは、その組成物がその化合物を、約２０重量％未満、より好ましくは約１０重量％未満、なお一層好ましくは約５重量％未満、最も好ましくは約３重量％未満しか含まないことを意味する。
【００７８】
本明細書で使用する場合、「実質的に完全な」反応とは、その反応が、約８０重量％を超える所望の生成物、より好ましくは約９０重量％を超える所望の生成物、なお一層好ましくは約９５重量％を超える所望の生成物、最も好ましくは約９７重量％を超える所望の生成物を含むことを意味する。
【００７９】
本明細書で使用する場合、ラセミ混合物とは、分子のすべてのキラル中心に対して、あるエナンチオマーが約５０％とその対応するエナンチオマー約５０％とを意味する。本発明は、式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）または表１、表２もしくは表３のいずれか１つの化合物のエナンチオマー的に純粋な混合物、エナンチオマー的に濃縮された混合物、ジアステレオマー的に純粋な混合物、ジアステレオマー的に濃縮された混合物、ラセミ混合物をすべて包含する。
【００８０】
エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィ、キラル相高性能液体クロマトグラフィ、化合物のキラル塩複合体としての結晶化またはキラル溶媒中での化合物の結晶化といった周知の方法で、それらの成分のエナンチオマーまたはステレオイソマーに分離できる。また、エナンチオマーおよびジアステレオマーは、周知の不斉合成法によって、ジアステレオマー純度の中間体またはエナンチオマー純度の中間体、試薬および触媒から得られる。
【００８１】
獣医学的な用途または家畜類の改善目的で非ヒト動物、あるいは臨床用途で人間などの患者に投与する場合、本発明の化合物は一般に、単離された形態で、あるいは、医薬組成物中で単離された形態として投与される。本明細書で使用する場合、「単離された」とは、本発明の化合物が（ａ）植物または細胞、好ましくは細菌培養物などの天然起源または（ｂ）合成有機化学反応混合物のいずれかの他の成分から分離されていることを意味する。好ましくは、本発明の化合物は、従来の技法で精製される。本明細書で使用する場合、「精製される」とは、単離された場合に、この単離物に、単離物の重量比で少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％の単一の本発明の化合物が含有されることを意味する。
【００８２】
ここでは、安定した構造が得られる置換基の選択肢と組み合わせのみ考慮している。当該選択肢と組み合わせは当業者には自明であり、過度の実験をせずとも決定できるものである。
【００８３】
本発明の非限定的な例をあげることを意図した、以下の詳細な説明ならびに例示的な実施例を参照することで、本発明についてさらに十分に理解することができる。
【００８４】
具体的な実施形態
本発明は、免疫抑制用あるいは、炎症状態、免疫不全およびアレルギー性疾患を治療または予防するのに特に有用な化合物および医薬組成物に関する。
本発明の一実施形態は、式（ＩＡ）：
【化９】
2011509261.tif 000010
（式中、
環Ａは、任意に置換された５もしくは６員アリールまたは任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリール環であり、ここで環原子は、Ｃ、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択され；
Ｙは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルケニル、または任意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｂは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
各Ｘ１は、独立して、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｘ２、Ｘ３またはＸ４のうちの１つは−Ｃ（Ｌ−Ｙ）−もしくは−Ｃ（Ｒａ）（Ｌ−Ｙ）−であり、それ以外は独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）２−、または−Ｃ（Ｒａ）−であり；
Ｘ１８またはＸ１９のそれぞれは、独立して、−Ｎ−、−Ｃ−、もしくは−Ｃ（Ｒａ）−であり；
Ｌはリンカーであり；
【００８５】
各Ｒａは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
各Ｒｂは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ１およびＲ２は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になると、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｒは１、２、３、もしくは４であり；かつｐは０、１、もしくは２である）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００８６】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）：
【化１０】
2011509261.tif 000011
（式中、
環Ａは、任意に置換された５もしくは６員アリールまたは任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリール環であり、ここで環原子は、Ｃ、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択され；
Ｙは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルケニル、または任意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｂは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
各Ｘ１は、独立して、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｘ２、Ｘ３またはＸ４のうちの１つは−Ｃ（Ｌ−Ｙ）−もしくは−Ｃ（Ｒａ）（Ｌ−Ｙ）−であり、それ以外は独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）２−、もしくは−Ｃ（Ｒａ）−であり；
Ｌはリンカーであり；
各Ｒａは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
【００８７】
各Ｒｂは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ１およびＲ２は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になると、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｒは１、２、３、もしくは４であり；かつｐは０、１、もしくは２である）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
式（ＩＡ）または（Ｉ）の化合物の一実施形態では、以下の条件、すなわち、
１）Ｘ１がＣＨ２、ｒが２、Ｘ４が−Ｓ−、Ｘ２が−Ｃ（Ｌ−Ｙ）−、Ｘ３が−Ｎ−、−Ｂが−ＣＨ２−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ４−、かつＬが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である場合、環Ａは任意に置換されたフェニルでない；
２）Ｘ１がＣＨ２、ｒが２、Ｘ４が−Ｎ−、Ｘ２が−Ｃ（Ｌ−Ｙ）−、Ｘ３が−Ｓ−、Ｌが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、かつＹがメチルである場合、環Ａはピラゾールでない；
３）Ｙが任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール、Ｘ２が−Ｃ（Ｌ−Ｙ）−、かつＸ３が−Ｓ−である場合、Ｘ４は−Ｎ−でない
の１つ以上を適用する。
【００８８】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＩＩ）：
【化１１】
2011509261.tif 000012
（式中、
Ｘ’３およびＸ’４のそれぞれは、Ｙが任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール、かつＸ３が−Ｓ−である場合、Ｘ４が−Ｎ−でないという条件で、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）２−、または−Ｃ（Ｒａ）−であり；かつ
環Ａ、Ｂ、Ｘ１、ｒ、ＬおよびＹは、式（Ｉ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００８９】
式（ＩＡ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、化合物は、４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１］ベンザピン−２−カルボキサミド，６−［４−［（［１，１’−ビフェニル］］−２−イルカルボニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｎ−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−または４Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド，５，６−ジヒドロ−Ｎ−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］でない。
【００９０】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、以下の条件、すなわち、
１）Ｘ１がＣＨ２、ｒが２、Ｘ’４が−Ｓ−、Ｘ’３が−Ｎ−、−Ｂが−ＣＨ２−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ４−、かつＬが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である場合、環Ａは任意に置換されたフェニルでない；
２）Ｘ１がＣＨ２、ｒが２、Ｘ’４が−Ｎ−、Ｘ’３が−Ｓ−、Ｌが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、かつＹがメチルである場合、環Ａはピラゾールでない；
の１つ以上を適用する。
【００９１】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2011509261.tif 000013
（式中、
ＢおよびＹは、式（Ｉ）に記載される通りであり；
Ｌ１は−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
環Ｃは、
【化１３】
2011509261.tif 000014
から選択され；
Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３のそれぞれは−Ｃ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、もしくは−Ｎ（Ｒｂ）−から独立して選択され；
Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、およびＸ１７のそれぞれは−Ｃ（Ｒａ）−および−Ｎ−から独立して選択され；
環Ｄは、
【化１４】
2011509261.tif 000015
【化１５】
2011509261.tif 000016
から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００９２】
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、化合物は、４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１］ベンザピン−２−カルボキサミド，６−［４−［（［１，１’−ビフェニル］］−２−イルカルボニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｎ−シクロプロピル−５，６−ジヒドロでない。
【００９３】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＩＶ）：
【化１６】
2011509261.tif 000017
（式中、
Ｌ’１は−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙ１は、任意にＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換される、５もしくは６員芳香環、任意に置換された５もしくは６員複素芳香環、任意に置換されたＣ３−Ｃ５アルキル、または任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
環Ｃは、
【化１７】
2011509261.tif 000018
から選択され；
Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３のそれぞれは、−Ｃ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、もしくは−Ｎ（Ｒｂ）−から独立して選択され；かつ
Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、およびＸ１７のそれぞれは、−Ｃ（Ｒａ）−および−Ｎ−から独立して選択される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００９４】
式（ＩＶ）の化合物の一実施形態では、Ｂが−ＣＨ２−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ４−であり、かつＬ’１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である場合、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、およびＸ１７のすべてが−Ｃ（Ｒａ）−とは限らない。
【００９５】
式（ＩＶ）の化合物の一実施形態では、化合物は、４Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］チアゾール−２−カルボキサミドまたは５，６−ジヒドロ−Ｎ−［２−（１−フェニルメチル−４−ピペルジニル）エチル］でない。
【００９６】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（Ｖ）：
【化１８】
2011509261.tif 000019
（式中、
Ｌ１は、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙ’１は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、または任意に置換されたシクロアルケニルであり；
環Ｃは、
【化１９】
2011509261.tif 000020
から選択され；
Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３のそれぞれは、−Ｃ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、もしくは−Ｎ（Ｒｂ）−から独立して選択され；かつ
Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、およびＸ１７のそれぞれは−Ｃ（Ｒａ）−および−Ｎ−から独立して選択され；かつ変数の残りは、式（Ｉ）に記載の通りである）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００９７】
式（Ｖ）の化合物の一実施形態では、Ｌ１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＹがメチルである場合、環Ｃはピラゾールでない。
【００９８】
本発明の一実施形態は、式（ＶＩ）：
【化２０】
2011509261.tif 000021
（式中、
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の１つは−Ｃ（Ｌ−Ｙ）−であり、それ以外は独立して、−Ｎ−または−ＣＲａ−であり；かつ環Ａ、Ｂ、Ｘ１、およびｒは、式（Ｉ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００９９】
式（ＶＩ）の化合物の一実施形態では、次の条件、すなわち、
１）Ｘ１がＣＨ２、ｒが２、Ｘ５およびＸ６がＮでかつＸ７が−ＣＲａ−であり、Ｘ８が−Ｃ（Ｌ−Ｙ）−、Ｙが任意に置換されたアルキルであり、かつＬが−ＮＨ−ＣＨ２−である場合、環Ａは任意に置換されたフェニルまたはチオフェンでない；
２）Ｙが任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである場合、Ｘ５およびＸ７は双方とも−Ｎ−ではない；
３）Ｙが任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、かつ環Ａが任意に置換されたフェニルまたは６員のＮを有するヘテロアリールである場合、Ｘ６またはＸ７の１つは−Ｎ−でない
４）Ｙが任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、かつ環ＡがＮを有するヘテロアリールである場合、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の少なくとも１つは−Ｎ−でなければならない
の１つ以上を適用する。
【０１００】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＶＩＩ）：
【化２１】
2011509261.tif 000022
（式中、
Ｘ’５、Ｘ’６、およびＸ’７のそれぞれは、Ｙが任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである場合、Ｘ’５およびＸ’７は双方とも−Ｎ−でなく、Ｙが任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールでかつ環Ａが任意に置換されたフェニルまたは６員のＮを有するヘテロアリールである場合、Ｘ’６またはＸ’７の１つは−Ｎ−でなく、かつＹが任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールでかつ環ＡがＮを有するヘテロアリールである場合、Ｘ’５、Ｘ’６、およびＸ’７の少なくとも１つは−Ｎ−でなければならないという条件で、独立して−Ｎ−または−ＣＲａ−であり；かつ環Ａ、Ｂ、Ｘ１、ｒ、ＬおよびＹは、式（ＶＩ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１０１】
式（ＶＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｘ１がＣＨ２、ｒが２、Ｘ’５およびＸ’６がＮでかつＸ’７が−ＣＲａ−、Ｙが任意に置換されたアルキル、かつＬが−ＮＨ−ＣＨ２−である場合、環Ａは任意に置換されたフェニルまたはチオフェンでない。
【０１０２】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＶＩＩＩ）：
【化２２】
2011509261.tif 000023
（式中、
Ｌ１は、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
環Ｃは、
【化２３】
2011509261.tif 000024
から選択され；
Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３のそれぞれは、−Ｃ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、もしくは−Ｎ（Ｒｂ）−から独立して選択され；
Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、およびＸ１７のそれぞれは−Ｃ（Ｒａ）−および−Ｎ−から独立して選択され；
環Ｅは、
【化２４】
2011509261.tif 000025
から選択され；かつ変数の残りは、式（ＩＶ）に記載される通りである）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１０３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、環Ｅがピリダジンであり、Ｙが任意に置換されたアルキルであり、かつＬ’１が−ＮＨ−ＣＨ２−である場合、環Ｃはフェニル、任意に置換されたフェニルまたはチオフェンでない。
【０１０４】
式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、化合物は
【化２５】
2011509261.tif 000026
でない。
【０１０５】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＩＸ）：
【化２６】
2011509261.tif 000027
（式中、
Ｚは置換基であり：
ｔは０、１、２、３、もしくは４であり；
Ｘ２０およびＸ２１は、Ｘ２０またはＸ２１の１つが−ＣＲａ−または−Ｃ−であるという条件で、独立して、−Ｎ−−ＣＲａ−または−Ｃ−であり；
Ｘ２２およびＸ２３は、独立して、−Ｎ−、−ＣＲａ−、または−Ｃ（Ｒａ）２−であり；
かつＢ、Ｌ１およびＹは、式（Ｉ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１０６】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＩＸａ）：
【化２７】
2011509261.tif 000028
（式中、Ｚ、Ｌ１およびＹは、式（ＩＸ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１０７】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＩＸｂ）：
【化２８】
2011509261.tif 000029
（式中、Ｚ、Ｌ１およびＹは、式（ＩＸ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１０８】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＩＸｃ）：
【化２９】
2011509261.tif 000030
（式中、Ｚ、Ｌ１およびＹは、式（ＩＸ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１０９】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＩＸｄ）：
【化３０】
2011509261.tif 000031
（式中、Ｚ、Ｌ１およびＹは、式（ＩＸ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１１０】
本発明の一実施形態は、式（Ｘ）：
【化３１】
2011509261.tif 000032
（式中、
環Ｆは、Ｃ、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される原子を有する任意に置換された５もしくは６員非芳香環；かつ
Ｂ、Ｘ１、ｒ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ１８、およびＸ１９は、式（Ｉ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１１１】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＸＩ）：
【化３２】
2011509261.tif 000033
（式中、
Ｘ２０およびＸ２１は、Ｘ２０またはＸ２１の１つが−ＣＲａ−または−Ｃ−であるという条件で、独立して、−Ｎ−、−ＣＲａ−、または−Ｃ−であり；
Ｘ２２およびＸ２３は、独立して、−Ｎ−、−ＣＲａ−、または−Ｃ（Ｒａ）２−であり；
Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２６およびＸ２７は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）２−であり；かつ
Ｂ、Ｌ１およびＹは、式（Ｉ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１１２】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＸＩＩ）：
【化３３】
2011509261.tif 000034
（式中、
環Ｈは、
【化３４】
2011509261.tif 000035
から選択され；
各Ｘ２８は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒａ）−であり；
Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２６およびＸ２７は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）２−であり；かつ
Ｂ、Ｌ１およびＹは、式（ＸＩ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１１３】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＸＩＩＩ）：
【化３５】
2011509261.tif 000036
（式中、
Ｒ４０は、５原子長未満の任意の置換基を有する５もしくは６員複素芳香環または５原子長未満の任意の置換基を有する６員芳香環であり、かつＢ、Ｌ１およびＹは、式（ＸＩ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１１４】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＸＩＶ）：
【化３６】
2011509261.tif 000037
（式中、Ｘ’３、Ｘ’４、Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２６およびＸ２７、Ｂ、Ｌ１およびＹは、式（ＸＩ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１１５】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＸＶ）：
【化３７】
2011509261.tif 000038
（式中、環Ｇは、
【化３８】
2011509261.tif 000039
【化３９】
2011509261.tif 000040
から選択され；
かつＸ’３、Ｘ’４、Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２６およびＸ２７、Ｂ、Ｌ１およびＹは、式（ＸＩ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１１６】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＸＶＩ）：
【化４０】
2011509261.tif 000041
（式中、Ｒ４０、Ｂ、Ｌ１およびＹは、式（ＸＩＩＩ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１１７】
本発明の一実施形態は、式（ＸＶＩＩ）：
【化４１】
2011509261.tif 000042
（式中、
環Ｆは、式（Ｘ）において定義され、Ｂ、Ｘ１、ｒ、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は、式（ＶＩ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１１８】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化４２】
2011509261.tif 000043
（式中、
Ｘ’５、Ｘ’６、およびＸ’７のそれぞれは、独立して−Ｎ−または−ＣＲａ−であり；かつＢ、ＬおよびＹは（ＶＩ）において定義され、かつ環Ｆは、式（Ｘ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１１９】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＸＩＸ）：
【化４３】
2011509261.tif 000044
（式中、
環Ｊは、
【化４４】
2011509261.tif 000045
であり、
Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２６およびＸ２７は、式（ＸＩ）において定義され；
Ｂ、ＬおよびＹは、式（ＶＩ）において定義され、かつ環Ｆは、式（Ｘ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１２０】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＸＸ）：
【化４５】
2011509261.tif 000046
（式中、
Ｌ１は、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙ’は、任意に置換された５もしくは６員アリール、任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ５アルキル、または任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
環Ｍは、
【化４６】
2011509261.tif 000047
から選択され；
環Ｋは、一置換フェニル、一置換ピラジニル、一置換チアゾリル、一置換チエニルまたは一置換ピリジルからなる群から選択され、ここで置換基は、いかなる水素も除き、６個以下の原子を有する任意の置換基を有する５もしくは６員複素芳香環である）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１２１】
式（ＸＸ）の化合物の一実施形態では、Ｙ’が任意に置換された５もしくは６員アリールまたは任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリールである場合、環Ｍは、
【化４７】
2011509261.tif 000048
でない。
【０１２２】
式（ＸＸ）の化合物のもうひとつの実施形態では、Ｙ’が任意に置換された５もしくは６員アリールまたは任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリールであり、かつ環Ｍが
【化４８】
2011509261.tif 000049
である場合、環Ｋは、フェニルまたは
【化４９】
2011509261.tif 000050
でない。
【０１２３】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＸＸＩ）：
【化５０】
2011509261.tif 000051
（式中、
環Ｎは、
【化５１】
2011509261.tif 000052
であり；かつ
環Ｋ、Ｌ１およびＹ’は、式（ＸＸ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１２４】
式（ＸＸＩ）の化合物の一実施形態では、Ｙ’が任意に置換された５もしくは６員アリールまたは任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリールである場合、環Ｎは、
【化５２】
2011509261.tif 000053
でない。
【０１２５】
式（ＸＸＩ）の化合物の一実施形態では、Ｙ’が任意に置換された５もしくは６員アリールまたは任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリールであり、環Ｋが任意に置換されたチアゾリルである場合、環Ｎは、
【化５３】
2011509261.tif 000054
でない。
【０１２６】
式（ＸＸＩ）の化合物のもうひとつの実施形態では、Ｙ’が任意に置換された５もしくは６員アリールまたは任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリールであり、かつ環Ｎがフェニルである場合、環Ｋは、
【化５４】
2011509261.tif 000055
でない。
【０１２７】
式（ＸＸＩ）の化合物のもうひとつの実施形態では、Ｙ’が任意に置換された５もしくは６員アリールまたは任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリールであり、かつ環Ｎが
【化５５】
2011509261.tif 000056
である場合、環Ｋはフェニルでない。
【０１２８】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩＩＩ）によって表される化合物では、Ｌは−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ９）−または−Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ−であり；
Ｒは、出現するごとに、独立して、−Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ９は、出現するごとに、独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２であり；
Ｒ７は、出現するごとに、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；かつ
Ｒ１１およびＲ１２は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素と一緒になると、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１２９】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩＩＩ）によって表される化合物では、Ｌは、−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−である。もうひとつの態様では、Ｒは−Ｈである。さらなる態様では、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【０１３０】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩＩＩ）によって表される化合物では、Ｌは、−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−である。一態様では、Ｌは、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。一態様では、Ｌは−ＮＨＣＨ２−である。一態様では、Ｌは−ＣＨ２ＮＨ−である。一態様では、Ｌは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。一態様では、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。一態様では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【０１３１】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩＩＩ）によって表される化合物では、Ｌは、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣＨ２ＮＲ−、−ＮＲＮ＝ＣＲ６−、−Ｃ（ＮＲ）−、または−ＣＲ６＝ＮＮＲ−であり；
Ｒは、出現するごとに、独立して、−Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ６は、出現するごとに、−Ｈまたはアルキルであり；かつ
Ｒ７は、出現するごとに、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルである。
【０１３２】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩＩＩ）によって表される化合物では、Ｒは−Ｈであり；かつＲ６は−Ｈである。もうひとつの態様では、Ｌは、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、または−ＮＨＮ＝ＣＨ−である。一態様では、Ｌは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩＩＩ）によって表される化合物では、Ｌは−Ｃ（＝ＮＲ２０）ＮＲ−である。Ｒ２０は、−Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−ＯＲ７、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７である。一態様では、Ｒは−Ｈである。一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩＩＩ）によって表される化合物では、Ｌは−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、または−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−である。一態様では、Ｒは−Ｈである。
【０１３３】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、または（ＸＸＩ）によって表される化合物では、Ｌ１は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。一態様では、Ｌ１は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。もうひとつの態様では、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。一実施形態では、式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、または（ＸＸＩ）によって表される化合物では、Ｌ１は−ＮＨＣＨ２−または−ＣＨ２ＮＨ−である。一態様では、Ｌ１は−ＮＨＣＨ２−である。もうひとつの態様では、Ｌ１は−ＣＨ２ＮＨ−である。一実施形態では、式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、または（ＸＸＩ）によって表される化合物では、Ｌ１は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０１３４】
一実施形態では、式（ＩＶ）によって表される化合物では、Ｌ’１は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。一実施形態では、式（ＩＶ）によって表される化合物では、Ｌ’１は−ＣＨ２ＮＨ−である。一実施形態では、式（ＩＶ）によって表される化合物では、Ｌ’１は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０１３５】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、または（ＸＩＸ）によって表される化合物では、Ｙは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたピリミジニル、または任意に置換されたチオフェニルである。一態様では、Ｙは非置換である。もうひとつの態様では、Ｙは、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルである。さらなる態様では、Ｙは１〜２個の置換基で置換される。もうひとつの態様では、Ｙ上の１〜２個の置換基は、それぞれ独立して低級アルキルまたはハロである。一態様では、Ｙはジフルオロフェニルである。一態様では、Ｙは２，６−ジフルオロフェニルである。さらなる態様では、Ｙは、任意に置換されたチアジアゾリルである。もうひとつの態様では、Ｙは、任意に置換されたチオフェニルである。一態様では、Ｙは、任意に置換されたピリダジニルである。もうひとつの態様では、Ｙは、任意に置換されたピリミジニルである。もうひとつの態様では、Ｙは１つのメチル基で置換される、チアジアゾリルである。もうひとつの態様では、Ｙは１つのメチル基で置換される、チオフェニルである。もうひとつの態様では、Ｙは１つのメチル基で置換される、ピリダジニルである。
【０１３６】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、または（ＸＩＸ）によって表される化合物では、Ｙは、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルである。一態様では、Ｙは、任意に置換されたＣ３−Ｃ５アルキルまたは任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１３７】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、または（ＸＩＸ）によって表される化合物では、Ｙは、任意に置換されたアルケニルまたは任意に置換されたシクロアルケニルである。一態様では、Ｙは、任意に置換されたＣ３−Ｃ５アルケニルまたは任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルケニルである。
【０１３８】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、または（ＸＩＸ）によって表される化合物では、Ｙは、任意に置換されたヘテロシクリルである。
【０１３９】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、または（ＸＩＸ）によって表される化合物では、Ｙは、任意に置換された５もしくは６員芳香環または複素芳香環、任意に置換されたＣ３−Ｃ５アキル、または任意に置換された３〜６員シクロアルキルである。一態様では、Ｙは、任意に置換された５もしくは６員芳香環または複素芳香環である。一態様では、Ｙは、任意に置換されたＣ３−Ｃ５アキルである。一態様では、Ｙは任意に置換された３〜６員シクロアルキルである。一態様では、Ｙは、任意に置換されたＣ３−Ｃ５アキルまたは任意に置換された３〜６員シクロアルキルである。
【０１４０】
一実施形態では、式（ＩＶ）または（Ｖ）によって表される化合物では、Ｙ１は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたチアジアゾリル、または任意に置換されたチオフェニルである。一態様では、Ｙ１は非置換である。一態様では、Ｙ１は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルである。一態様では、Ｙ１は１〜２個の置換基で置換される、一態様では、１〜２個の置換基は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルまたはハロである。一態様では、Ｙ１はジフルオロフェニルである。一態様では、Ｙ１は、任意に置換されたチアジアゾリルである。一態様では、Ｙ１は、任意に置換されたチオフェニルである。一態様では、Ｙ１は、任意に置換されたピリダジニルである。一態様では、Ｙ１は１つのメチル基で置換される。一実施形態では、式（ＩＶ）または（Ｖ）によって表される化合物では、Ｙ１は、任意に置換されたＣ３−Ｃ５アルキルまたは任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１４１】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、または（ＸＶＩＩ）によって表される化合物では、ｒは３である。一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、または（ＸＶＩＩ）によって表される化合物では、ｒは４である。一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、または（ＸＶＩＩ）によって表される化合物では、ｒは２である。
【０１４２】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、または（ＸＶＩＩ）によって表される化合物では、Ｘ１は−Ｃ（Ｒａ）２−または−Ｃ（Ｏ）−である。一態様では、Ｘ１は−Ｃ（Ｒａ）２−である。一態様では、Ｒａは−Ｈである。
【０１４３】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、または（ＸＩＸ）によって表される化合物では、Ｂは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｂ）−であり、ここでＲｂは低級アルキルである。一態様では、Ｂは−ＣＨ２−である。
【０１４４】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）によって表される化合物では、環Ａは、５原子長未満の任意の置換基を有する５もしくは６員複素芳香環または５原子長未満の任意の置換基を有する６員芳香環で置換される。一態様では、環Ａは、５原子長未満の任意の置換基を有する５員複素芳香環で置換される。一態様では、環Ａは、Ｃ−Ｃ結合を介して複素芳香族置換基に結合する。一態様では、環Ａは、Ｃ−Ｎ結合を介して複素芳香族置換基に結合する。
【０１４５】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）によって表される化合物では、環Ａは、５原子長未満の任意の置換基を有する５もしくは６員複素芳香環または５原子長未満の任意の置換基を有する６員芳香環で置換される。一態様では、環Ａは、いかなる水素も除き、６個以下の原子を有する任意の置換基を有する５員複素芳香環で置換される。一態様では、環Ａは、Ｃ−Ｃ結合を介して複素芳香族置換基に結合する。一態様では、環Ａは、Ｃ−Ｎ結合を介して複素芳香族置換基に結合する。
【０１４６】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）によって表される化合物では、環Ａは、一置換フェニル、一置換ピラジニル、一置換チアゾリル、一置換チエニルまたは一置換ピリジルであり、ここで置換基は、５原子長未満の任意の置換基を有する５もしくは６員複素芳香環である。
【０１４７】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）によって表される化合物では、環Ａは、一置換フェニル、一置換ピラジニル、一置換チアゾリル、一置換チエニルまたは一置換ピリジルであり、ここで置換基は、いかなる水素も除き、６個以下の原子を有する任意の置換基を有する５もしくは６員複素芳香環である。
【０１４８】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）によって表される化合物では、環Ａは、一置換フェニル、一置換ピラジニル、一置換チアゾリル、一置換チエニルまたは一置換ピリジルであり、ここで置換基は、５原子長未満の任意の置換基を有する５もしくは６員複素芳香環であり、５もしくは６員複素芳香環は、ピリジン、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、またはテトラゾールからなる群から選択される。一態様では、５員複素芳香環は、メチルまたはエチルから選択される置換基を有する。
【０１４９】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）によって表される化合物では、環Ａは、一置換フェニル、一置換ピラジニル、一置換チアゾリル、一置換チエニルまたは一置換ピリジルであり、ここで置換基は、いかなる水素も除き、６個以下の原子を有する任意の置換基を有する５もしくは６員複素芳香環であり、５もしくは６員複素芳香環は、ピリジン、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、またはテトラゾールからなる群から選択される。一態様では、５員複素芳香環は、メチルまたはエチルから選択される置換基を有する。
【０１５０】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）によって表される化合物では、環Ａは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたチエニルまたは任意に置換されたピリジルからなる群から選択される。一態様では、環Ａは、任意に置換されたフェニルである。一態様では、環Ａは、任意に置換されたピラジニルである。一態様では、環Ａは、任意に置換されたチアゾリルである。一態様では、環Ａは、任意に置換されたチエニルである。一態様では、環Ａは任意に置換されたピラジニルである。
【０１５１】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）によって表される化合物では、環Ａは、
【化５６】
2011509261.tif 000057
（式中、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、およびＲ３５のそれぞれは、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２から独立して選択される）
である。
【０１５２】
一態様では、環Ａは、
【化５７】
2011509261.tif 000058
である。
【０１５３】
もうひとつの態様では、環Ａは、
【化５８】
2011509261.tif 000059
である。
【０１５４】
もうひとつの態様では、環Ａは、
【化５９】
2011509261.tif 000060
である。
【０１５５】
もうひとつの態様では、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３５はすべて−Ｈである。一態様では、Ｒ３４は、ハロ、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、または任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ４は低級アルキルである。さらなる態様では、Ｒ３４は、Ｂｒ、Ｃｌ、シアノ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、任意に置換されたピリジン、任意に置換されたピラゾール、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたオキサゾール、任意に置換されたイミダゾール、または任意に置換されたテトラゾールからなる群から選択される。
【０１５６】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）によって表される化合物では、環Ａは、
【化６０】
2011509261.tif 000061
（式中、Ｒ５０は、５原子長未満の任意の置換基を有する５もしくは６員複素芳香環である）
である。
【０１５７】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩＩＩ）によって表される化合物では、環Ｃは、
【化６１】
2011509261.tif 000062
（式中、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、およびＲ３５のそれぞれは、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２から独立して選択される）
である。
【０１５８】
一態様では、環Ｃは、
【化６２】
2011509261.tif 000063
である。
【０１５９】
もうひとつの態様では、環Ｃは、
【化６３】
2011509261.tif 000064
である。
【０１６０】
もうひとつの態様では、環Ｃは、
【化６４】
2011509261.tif 000065
である。
【０１６１】
もうひとつの態様では、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３５はすべて−Ｈである。一態様では、Ｒ３４は、ハロ、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、または任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ４は低級アルキルである。さらなる態様では、Ｒ３４は、Ｂｒ、Ｃｌ、シアノ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、任意に置換されたピリジン、任意に置換されたピラゾール、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたオキサゾール、任意に置換されたイミダゾール、または任意に置換されたテトラゾールからなる群から選択される。
【０１６２】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）によって表される化合物では、環Ｄは、
【化６５】
2011509261.tif 000066
である。
【０１６３】
一態様では、環Ｄは、
【化６６】
2011509261.tif 000067
である。
【０１６４】
一態様では、環Ｄは、
【化６７】
2011509261.tif 000068
である。
【０１６５】
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）によって表される化合物では、環Ｅは、
【化６８】
2011509261.tif 000069
である。
【０１６６】
一態様では、環Ｅは、
【化６９】
2011509261.tif 000070
である。
【０１６７】
一態様では、Ｒａは−Ｈである。
【０１６８】
一実施形態では、式（Ｘ）または（ＸＶＩＩ）によって表される化合物では、環Ｆは、５原子長未満の任意の置換基を有する５もしくは６員複素芳香環または５原子長未満の任意の置換基を有する６員芳香環で置換される。一態様では、環Ｆは、５原子長未満の任意の置換基を有する５員複素芳香環で置換される。一態様では、環Ｆは、Ｃ−Ｃ結合を介して複素芳香族置換基に結合する。一態様では、環Ｆは、Ｃ−Ｎ結合を介して複素芳香族置換基に結合する。
【０１６９】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）によって表される化合物では、Ｒａは、ハロ、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、または任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ４は低級アルキルである。一態様では、Ｒａは、Ｂｒ、Ｃｌ、シアノ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、任意に置換されたピリジン、任意に置換されたピラゾール、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたオキサゾール、任意に置換されたイミダゾール、または任意に置換されたテトラゾールからなる群から選択される。
【０１７０】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）によって表される化合物では、環Ｃは、
【化７０】
2011509261.tif 000071
である。
【０１７１】
環Ｄは、
【化７１】
2011509261.tif 000072
である。
【０１７２】
Ｌ１は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；かつＢは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｂ）−であり、ここでＲｂは低級アルキルである。
【０１７３】
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）によって表される化合物では、環Ｃは、
【化７２】
2011509261.tif 000073
である。
【０１７４】
環Ｅは、
【化７３】
2011509261.tif 000074
である。
Ｌ１は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；かつＢは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｂ）−であり、ここでＲｂは低級アルキルである。
【０１７５】
一実施形態では、式（ＩＡ）または（Ｉ）によって表される化合物では、Ｘ３は−Ｃ（Ｌ−Ｙ）−である。一実施形態では、式（ＩＡ）または（Ｉ）によって表される化合物では、Ｘ４は−Ｃ（Ｌ−Ｙ）−である。一実施形態では、式（ＶＩ）によって表される化合物では、Ｘ５は−Ｃ（Ｌ−Ｙ）−である。一実施形態では、式（ＶＩ）によって表される化合物では、Ｘ６は−Ｃ（Ｌ−Ｙ）−である。一実施形態では、式（ＶＩ）によって表される化合物では、Ｘ７は−Ｃ（Ｌ−Ｙ）−である。
【０１７６】
式（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）、または（ＩＸｄ）の化合物の一実施形態では、Ｚは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２である。一態様では、Ｚは、５原子長未満の任意の置換基を有する５もしくは６員複素芳香環または５原子長未満の任意の置換基を有する６員芳香環である。一態様では、Ｚは、５原子長未満の任意の置換基を有する５員複素芳香環である。
【０１７７】
式（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）、または（ＩＸｄ）の化合物の一実施形態では、Ｚは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２である。一態様では、Ｚは、いかなる水素も除き、６個以下の原子を有する任意の置換基を有する５もしくは６員複素芳香環、またはいかなる水素も除き、６個以下の原子を有する任意の置換基を有する６員芳香環である。一態様では、Ｚは、いかなる水素も除き、６個以下の原子を有する任意の置換基を有する５員複素芳香環である。
【０１７８】
一実施形態では、式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、または（ＸＩＸ）によって表される化合物では、Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２６またはＸ２７のいずれかが−Ｃ（Ｒａ）２−である場合、１つのＲａは、独立して、５原子長未満の任意の置換基を有するを有する５もしくは６員複素芳香環または５原子長未満の任意の置換基を有する６員芳香環である。一態様では、Ｒａは、５原子長未満の任意の置換基を有する５員複素芳香環である。
【０１７９】
一実施形態では、式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、または（ＸＩＸ）によって表される化合物では、Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２６またはＸ２７のいずれかが−Ｃ（Ｒａ）２−である場合、１つのＲａは、独立して、いかなる水素も除き、６個以下の原子を有する任意の置換基を有する５もしくは６員複素芳香環または５原子長未満の任意の置換基を有する６員芳香環である。一態様では、Ｒａはいかなる水素も除き、６個以下の原子を有する任意の置換基を有する５員複素芳香環である。
【０１８０】
一実施形態では、式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、または（ＸＩＸ）によって表される化合物では、Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２６またはＸ２７のいずれかが−Ｎ（Ｒｂ）−である場合、１つのＲｂは、独立して、５原子長未満の任意の置換基を有する５もしくは６員複素芳香環または５原子長未満の任意の置換基を有する６員芳香環である。一態様では、Ｒｂは５原子長未満の任意の置換基を有する５員複素芳香環である。
【０１８１】
一実施形態では、式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、または（ＸＩＸ）によって表される化合物では、Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２６またはＸ２７のいずれかが−Ｎ（Ｒｂ）−である場合、１つのＲｂは、独立して、いかなる水素も除き、６個以下の原子を有する任意の置換基を有する５もしくは６員複素芳香環または５原子長未満の任意の置換基を有する６員芳香環である。一態様では、Ｒｂは、いかなる水素も除き、６個以下の原子を有する任意の置換基を有する５員複素芳香環である。
【０１８２】
一実施形態では、式（ＸＶ）によって表される化合物では、環Ｇは、
【化７４】
2011509261.tif 000075
である。
【０１８３】
一実施形態では、式（ＸＩＸ）によって表される化合物では、環Ｊは、
【化７５】
2011509261.tif 000076
である。
【０１８４】
一実施形態では、式（ＸＶＩＩＩ）によって表される化合物では、Ｘ’７、Ｘ’８、およびＸ’９を有する環は、
【化７６】
2011509261.tif 000077
である。
【０１８５】
一態様では、環は、
【化７７】
2011509261.tif 000078
である。
【０１８６】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、または（Ｘ）によって表される化合物では、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４を有する環は、
【化７８】
2011509261.tif 000079
である。
【０１８７】
一実施形態では、式（ＩＡ）（Ｉ）、または（Ｘ）によって表される化合物では、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４を有する環は、
【化７９】
2011509261.tif 000080
である。
【０１８８】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、または（Ｘ）によって表される化合物では、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４を有する環は、
【化８０】
2011509261.tif 000081
である。
【０１８９】
一実施形態では、式（ＩＡ）または（Ｘ）によって表される化合物では、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４を有する環は、
【化８１】
2011509261.tif 000082
【化８２】
2011509261.tif 000083
である。
【０１９０】
一態様では、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４を有する環は、
【化８３】
2011509261.tif 000084
である。
【０１９１】
一実施形態では、式（ＶＩ）または（ＸＶＩＩ）によって表される化合物では、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８を有する環は、
【化８４】
2011509261.tif 000085
である。
【０１９２】
一実施形態では、式（ＶＩ）または（ＸＶＩＩ）によって表される化合物では、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８を有する環は、
【化８５】
2011509261.tif 000086
である。
【０１９３】
一実施形態では、式（ＸＸ）または（ＸＸＩ）によって表される化合物では、Ｙ’は、任意に置換されたＣ３−Ｃ５アルキルまたは任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。一態様では、Ｙ’は、任意に置換されたＣ３−Ｃ５アルキルである。一態様では、Ｙ’は、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１９４】
一実施形態では、式（ＸＸ）または（ＸＸＩ）によって表される化合物では、Ｙ’は、任意に置換された５もしくは６員アリールまたは任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリールである。一態様では、Ｙ’は、任意に置換された５もしくは６員アリールである。もうひとつの態様では、Ｙ’は任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリールである。一態様では、Ｙ’は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジルである。一態様では、Ｙ’は２，６−置換フェニルである。一態様では、置換基はハロまたは低級アルキルからなる群から選択される。
【０１９５】
一実施形態では、式（ＸＸ）または（ＸＸＩ）によって表される化合物では、環Ｋは、Ｃ−Ｃ結合を介してその置換基に結合する。
【０１９６】
一実施形態では、式（ＸＸＩ）によって表される化合物では、環Ｋは、一置換フェニル、一置換ピラジニル、一置換チエニルまたは一置換ピリジルからなる群から選択される。
【０１９７】
一実施形態では、式（ＸＸ）または（ＸＸＩ）によって表される化合物では、環Ｋが一置換フェニル、一置換ピラジニル、一置換チアゾリル、一置換チエニルまたは一置換ピリジルである場合、ここで置換基は、５原子長未満の任意の置換基を有する５もしくは６員複素芳香環であり、５もしくは６員複素芳香環は、ピリジン、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、またはテトラゾールからなる群から選択される。一態様では、５員複素芳香環は、メチルまたはエチルから選択される置換基を有する。
【０１９８】
一実施形態では、式（ＸＸ）または（ＸＸＩ）によって表される化合物では、環Ｋが一置換フェニル、一置換ピラジニル、一置換チアゾリル、一置換チエニルまたは一置換ピリジルである場合、ここで置換基は、いかなる水素も除き、６個以下の原子を有する任意の置換基を有する５もしくは６員複素芳香環であり、５もしくは６員複素芳香環は、ピリジン、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、またはテトラゾールからなる群から選択される。一態様では、５員複素芳香環は、メチルまたはエチルから選択される置換基を有する。
【０１９９】
一実施形態では、式（ＸＸ）または（ＸＸＩ）によって表される化合物では、環Ｋが一置換フェニル、一置換ピラジニル、一置換チアゾリル、一置換チエニルまたは一置換ピリジルである場合、置換基は５員複素芳香環である。一態様では、５員複素芳香環は、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、またはテトラゾールからなる群から選択される。一態様では、５員複素芳香環は、メチルまたはエチルから選択される置換基を有する。
【０２００】
一実施形態では、式（ＸＸ）または（ＸＸＩ）によって表される化合物では、環Ｋは
【化８６】
2011509261.tif 000087
（式中、Ｒ５０は、いかなる水素も除き、６個以下の原子を有する任意の置換基を有する５もしくは６員複素芳香環である）
である。
【０２０１】
式（ＸＸ）の化合物の一実施形態では、環Ｍは、
【化８７】
2011509261.tif 000088
である。
【０２０２】
一実施形態では、式（ＸＸ）によって表される化合物では、環Ｍは、
【化８８】
2011509261.tif 000089
である。
【０２０３】
一実施形態では、式（ＸＸ）によって表される化合物では、環Ｍは、
【化８９】
2011509261.tif 000090
である。
一実施形態では、式（ＸＸＩ）によって表される化合物では、環Ｎは、
【化９０】
2011509261.tif 000091
である。
【０２０４】
一実施形態では、式（ＸＸＩ）によって表される化合物では、環Ｎは、
【化９１】
2011509261.tif 000092
である。
一態様では、環Ｎは、
【化９２】
2011509261.tif 000093
である。
もうひとつの態様では、環Ｎは、
【化９３】
2011509261.tif 000094
である。
式（ＸＸ）の化合物の一実施形態では、Ｙ’は、任意に置換されたＣ３−Ｃ５アルキルまたは任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、かつ環Ｍは、
【化９４】
2011509261.tif 000095
であり、かつ
Ｙ’は、すべての他の環Ｍに対しては、任意に置換された５もしくは６員アリール、任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ５アルキル、または任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。
【０２０５】
式（ＸＸ）の化合物の一実施形態では、次の化合物は特に除外される。
【化９５】
2011509261.tif 000096
【０２０６】
【化９６】
2011509261.tif 000097
【０２０７】
【化９７】
2011509261.tif 000098
【０２０８】
【化９８】
2011509261.tif 000099
【０２０９】
【化９９】
2011509261.tif 000100
【０２１０】
式（ＸＸＩ）の化合物の一実施形態では、Ｙ’は、任意に置換されたＣ３−Ｃ５アルキルまたは任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；環Ｋは、一置換フェニル、一置換ピラジニル、一置換チアゾリル、一置換チエニルまたは一置換ピリジルからなる群から選択され、ここで置換基は、いかなる水素も除き、６個以下の原子を有する任意の置換基を有する５もしくは６員複素芳香環であり；かつ環Ｎは、
【化１００】
2011509261.tif 000101
であり、かつ
Ｙ’は、任意に置換されたＣ３−Ｃ５アルキルまたは任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；環Ｋは、一置換フェニル、一置換ピラジニル、一置換チアゾリル、一置換チエニルまたは一置換ピリジルからなる群から選択され、ここで置換基は、いかなる水素も除き、６個以下の原子を有する任意の置換基を有する５もしくは６員複素芳香環であり；かつ環Ｎは、
【化１０１】
2011509261.tif 000102
であるか、または
【０２１１】
Ｙ’は、任意に置換された５もしくは６員アリール、任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ５アルキル、または任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；環Ｋは、一置換フェニル、一置換ピラジニル、一置換チエニルまたは一置換ピリジルであり、ここで置換基は、いかなる水素も除き、６個以下の原子を有する任意の置換基を有する５もしくは６員複素芳香環であり；かつ環Ｎは、
【化１０２】
2011509261.tif 000103
であり、かつ
Ｙ’は、任意に置換された５もしくは６員アリール、任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ５アルキル、または任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；環Ｋは、一置換フェニル、一置換ピラジニル、一置換チアゾリル、一置換チエニルまたは一置換ピリジルからなる群から選択され、ここで置換基は、すべての他の環Ｎに対しては、いかなる水素も除き、６個以下の原子を有する任意の置換基を有する５もしくは６員複素芳香環である。
式（ＸＸＩ）の化合物の一実施形態では、次の化合物は特別に除外される。
【化１０３】
2011509261.tif 000104
【０２１２】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＸＸＩＩ）：
【化１０４】
2011509261.tif 000105
（式中、
環Ａは、任意に置換された５もしくは６員アリールまたは任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで環原子は、Ｃ、Ｓ、Ｏ、またはＮからなる群から選択され、またここで環Ａは、環Ｃに結合する少なくとも１つのＣ原子を有し；
Ｙは、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｂは、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
各Ｘ１は、独立して、−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のそれぞれは、独立して、−Ｎ−もしくは−Ｃ（Ｒｃ）−であり；
Ｌはリンカーであり；
各Ｒａは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり；
各Ｒｂは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
【０２１３】
各Ｒｃは、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、またはシアノであり；
Ｒ１およびＲ２は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になると、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｒは１、２、３、もしくは４であり；かつｐは０、１、もしくは２である）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
式（ＸＸＩＩ）の化合物の一実施形態では、化合物は、
【化１０５】
2011509261.tif 000106
でない。
【０２１４】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）：
【化１０６】
2011509261.tif 000107
（式中、
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のそれぞれは、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；かつＸ１、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、ｒ、Ｂ、ＬおよびＹは、式（ＸＸＩＩ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０２１５】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＸＸＩＶ）：
【化１０７】
2011509261.tif 000108
（式中、Ｌ’は、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；かつＹ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は、式（ＸＸＩＩＩ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０２１６】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＸＸＶ）：
【化１０８】
2011509261.tif 000109
（式中、Ｌ’は、式（ＸＸＩＶ）において定義され；かつＹ、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は、式（ＸＸＩＩＩ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０２１７】
本発明の一実施形態は、式（ＸＸＶＩ）：
【化１０９】
2011509261.tif 000110
（式中、
Ｘ９は−Ｃ（Ｒａ）２−であり；
Ｂ１は−Ｃ（Ｒａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−；または−Ｏ−であり；
ｍは１もしくは２であり；かつ
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、環Ａ、ＬおよびＹは、式（ＸＸＩＩ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０２１８】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＸＸＶＩＩ）：
【化１１０】
2011509261.tif 000111
（式中、Ｌ’は、式（ＸＸＩＶ）において定義され、かつＸ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、環Ａ、およびＹは、式（ＸＸＩＩ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０２１９】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＸＸＶＩＩＩ）：
【化１１１】
2011509261.tif 000112
（式中、Ｌ’は、式（ＸＸＩＶ）において定義され、かつＸ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＹは、式（ＸＸＩＩ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０２２０】
本発明の一実施形態は、式（ＸＸＩＸ）：
【化１１２】
2011509261.tif 000113
（式中、
Ｂ１、Ｘ９、およびｍは、式（ＸＸＶＩ）において定義され、かつＸ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、環Ａ、ＬおよびＹは、式（ＸＸＩＩ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０２２１】
本発明のもうひとつの実施形態は、式（ＸＸＸ）：
【化１１３】
2011509261.tif 000114
（式中、Ｌ’は、式（ＸＸＩＶ）において定義され、かつＸ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＹは、式（ＸＸＩＩ）において定義される）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０２２２】
一実施形態では、式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶＩ）、または（ＸＸＩＸ）によって表される化合物では、Ｌは、−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ９）−または−Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ−であり；
Ｒは、出現するごとに、独立して、−Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ９は、出現するごとに、独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２であり；
Ｒ７は、出現するごとに、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；かつ
【０２２３】
Ｒ１１およびＲ１２は、出現するごとに、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素と一緒になると、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールである。
一態様では、式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶＩ）、または（ＸＸＩＸ）によって表される化合物では、Ｌは、−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−である。もうひとつの態様では、Ｒは−Ｈである。さらなる態様では、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。もうひとつの態様では、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。もうひとつの態様では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【０２２４】
一実施形態では、式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶＩ）、または（ＸＸＩＸ）によって表される化合物では、Ｌは、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣＨ２ＮＲ−、−ＮＲＮ＝ＣＲ６−、−Ｃ（ＮＲ）−、または−ＣＲ６＝ＮＮＲ−であり；
Ｒは、出現するごとに、独立して、−Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ６は、出現するごとに、−Ｈまたはアルキルであり；かつ
Ｒ７は、出現するごとに、独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルである。
【０２２５】
一態様では、式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶＩ）、または（ＸＸＩＸ）によって表される化合物では、Ｒは−Ｈであり；かつＲ６は−Ｈである。もうひとつの態様では、Ｌは、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、または−ＮＨＮ＝ＣＨ−である。一態様では、Ｌは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０２２６】
一態様では、式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶＩ）、または（ＸＸＩＸ）によって表される化合物では、Ｌは−Ｃ（＝ＮＲ２０）ＮＲ−である。Ｒ２０は、−Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−ＯＲ７、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７である。一態様では、Ｒは−Ｈである。
【０２２７】
一実施形態では、式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶＩ）、または（ＸＸＩＸ）によって表される化合物では、Ｌは、−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−である。一態様では、Ｌは、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。一態様では、Ｌは−ＮＨＣＨ２−である。一態様では、Ｌは−ＣＨ２ＮＨ−である。一態様では、Ｌは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。一態様では、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。一態様では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【０２２８】
一実施形態では、式（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、または（ＸＸＸ）のいずれかによって表される化合物では、Ｌ’は−ＮＲＣＨ２−である。一実施形態では、式（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、または（ＸＸＸ）のいずれかによって表される化合物では、Ｌ’は−ＣＨ２ＮＲ−である。一実施形態では、式（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、または（ＸＸＸ）のいずれかによって表される化合物では、Ｌ’は−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−である。一実施形態では、式（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、または（ＸＸＸ）のいずれかによって表される化合物では、Ｌ’は−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−である。一実施形態では、式（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、または（ＸＸＸ）によって表される化合物では、Ｌ’は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−である。
【０２２９】
一実施形態では、式（ＸＸＩＩ）〜（ＸＸＸ）のいずれかによって表される化合物では、Ｙは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたピリミジニル、または任意に置換されたチオフェニルである。一態様では、Ｙは非置換である。もうひとつの態様では、Ｙは、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルである。さらなる態様では、Ｙは、１つ、２つ、または３つの置換基で置換される。さらなる態様では、Ｙは１〜２個の置換基で置換される。もうひとつの態様では、Ｙ上の置換基はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロである。もうひとつの態様では、Ｙ上の置換基はそれぞれハロである。もうひとつの態様では、Ｙ上の置換基はそれぞれフルオロである。一態様では、Ｙはジフルオロフェニルである。さらなる態様では、Ｙは任意に置換されたチアジアゾリルである。もうひとつの態様では、Ｙは任意に置換されたチオフェニルである。一態様では、Ｙは任意に置換されたピリダジニルである。もうひとつの態様では、Ｙは任意に置換されたピリミジニルである。もうひとつの態様では、Ｙは１つのメチル基で置換されたチアジアゾリルである。もうひとつの態様では、Ｙは１つのメチル基で置換されたチオフェニルである。もうひとつの態様では、Ｙは１つのメチル基で置換されたピリダジニルである。
【０２３０】
一実施形態では、式（ＸＸＩＩ）〜（ＸＸＸ）のいずれかによって表される化合物では、Ｙは任意に置換された５もしくは６員アリールである。一実施形態では、式（ＸＸＩＩ）〜（ＸＸＸ）のいずれかによって表される化合物では、Ｙは任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリールである。
【０２３１】
一実施形態では、式（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）によって表される化合物では、ｒは３である。一実施形態では、式（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）によって表される化合物では、ｒは４である。一実施形態では、式（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）によって表される化合物では、ｒは２である。
【０２３２】
一実施形態では、式（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）によって表される化合物では、Ｂは−Ｃ（Ｒａ）２−または−Ｏ−であり；かつ各Ｘ１は−Ｃ（Ｒａ）２−である。
【０２３３】
一実施形態では、式（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）によって表される化合物では、ｒは３であり；Ｂは−Ｃ（Ｒａ）２−または−Ｏ−であり；かつ各Ｘ１は−Ｃ（Ｒａ）２−である。
【０２３４】
一実施形態では、式（ＸＸＶＩ）または（ＸＸＩＸ）によって表される化合物では、Ｂ１は−Ｃ（Ｒａ）２−または−Ｏ−である。一態様では、Ｂ１は−Ｃ（Ｒａ）２−である。一態様では、Ｂ１は−ＣＨ２−である。
【０２３５】
一実施形態では、式（ＸＸＶＩ）または（ＸＸＩＸ）によって表される化合物では、Ｘ９は−ＣＨ２−である。一態様では、ｍは２である。
【０２３６】
一実施形態では、式（ＸＸＶＩ）または（ＸＸＩＸ）によって表される化合物では、ｍは１である。一実施形態では、式（ＸＸＶＩ）または（ＸＸＩＸ）によって表される化合物では、ｍは２である。
【０２３７】
一実施形態では、式（ＸＸＶＩ）または（ＸＸＩＸ）によって表される化合物では、Ｂ１は−Ｃ（Ｒａ）２−または−Ｏ−であり、かつ各Ｘ９は−ＣＨ２−である。
【０２３８】
一実施形態では、式（ＸＸＶＩ）または（ＸＸＩＸ）によって表される化合物では、Ｂ１は−Ｃ（Ｒａ）２−であり、かつ各Ｘ９は−ＣＨ２−である。
【０２３９】
一実施形態では、式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＶＩ）、または（ＸＸＶＩＩ）によって表される化合物では、環Ａは、一置換フェニル、一置換ピラジニル、一置換チアゾリル、一置換チエニルまたは一置換ピリジルからなる群から選択される。
【０２４０】
一実施形態では、式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＶＩ）、または（ＸＸＶＩＩ）によって表される化合物では、環Ａは、
【化１１４】
2011509261.tif 000115
である。
【０２４１】
一実施形態では、式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＶＩ）、または（ＸＸＶＩＩ）によって表される化合物では、環Ａは、
【化１１５】
2011509261.tif 000116
である。
【０２４２】
一実施形態では、式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＶＩ）、または（ＸＸＶＩＩ）によって表される化合物では、環Ａは、
【化１１６】
2011509261.tif 000117
である。
【０２４３】
一実施形態では、式（ＸＸＩＩＩ）または（ＸＸＩＶ）によって表される化合物では、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４を有する環は、
【化１１７】
2011509261.tif 000118
である。
【０２４４】
一実施形態では、式（ＸＸＩＩＩ）または（ＸＸＩＶ）によって表される化合物では、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４を有する環は、
【化１１８】
2011509261.tif 000119
である。
【０２４５】
一実施形態では、式（ＸＸＩＩ）〜（ＸＸＸ）のいずれかによって表される化合物では、環Ｃは、少なくとも１つの−Ｃ（Ｒｃ）−を有し、ここでＲｃはいかなる水素も除き、６個以下の原子を有する置換基である。一態様では、置換基は５個以下の原子を有する。一態様では、置換基はメチルまたはエチルから選択される。
【０２４６】
一実施形態では、式（ＸＸＩＩ）〜（ＸＸＸ）のいずれかによって表される化合物では、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７またはＸ８のうちの１つが−Ｎ−である。一実施形態では、式（ＸＸＩＩ）〜（ＸＸＸ）のいずれかによって表される化合物では、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７またはＸ８のうち２つが−Ｎ−である。一実施形態では、式（ＸＸＩＩ）〜（ＸＸＸ）のいずれかによって表される化合物では、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７またはＸ８のうち３つが−Ｎ−である。一実施形態では、式（ＸＸＩＩ）〜（ＸＸＸ）のいずれかによって表される化合物では、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７またはＸ８の全部が−Ｎ−である。
【０２４７】
一実施形態では、式（ＸＸＩＩ）〜（ＸＸＸ）のいずれかによって表される化合物では、環Ｃは、
【化１１９】
2011509261.tif 000120
である。
【０２４８】
一実施形態では、式（ＸＸＩＩ）〜（ＸＸＸ）のいずれかによって表される化合物では、環Ｃは、
【化１２０】
2011509261.tif 000121
である。
【０２４９】
本明細書に開示のすべての特徴、特定の実施形態および特定の置換基については、どのような組み合わせで組み合わせてもよい。本明細書に開示のそれぞれの特徴、実施形態または置換基を、同一、等価または同等の目的を果たす別の特徴、実施形態または置換基で置き換えてもよい。化合物（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の場合、本明細書に開示の化学式における変数の具体的な値（本明細書に開示の例示としての化合物に示す値など）については、安定した構造につながるどのような組み合わせで組み合わせてもよい。さらに、あるタイプの化学構造における置換基の具体的な値（好ましいか否かを問わない）を、同じまたは異なるタイプの化学構造における他の置換基での値（好ましいか否かを問わない）と組み合わせてもよい。このように、特に明記しないかぎり、本明細書に開示のそれぞれの特徴、実施形態または置換基は、一連の汎用的な等価または同様の特徴、実施形態または置換基の例にすぎない。
【０２５０】
もうひとつの実施形態では、本発明は、活性成分として、式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）、もしくは表１〜３のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容されるキャリアまたは溶媒剤とを含む医薬組成物に関する。組成物は、免疫抑制あるいは、炎症状態、アレルギー状態および免疫不全の治療または予防に有用である。
【０２５１】
もうひとつの実施形態では、本発明は、免疫抑制あるいは、炎症状態、免疫不全またはアレルギー性疾患の治療または予防が必要な患者に、式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）、もしくは表１〜３のいずれか１つによって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、有効量で投与することを含む、免疫抑制あるいは、炎症状態、免疫不全またはアレルギー性疾患を治療または予防するための方法に関する。
【０２５２】
もうひとつの実施形態では、本発明は、免疫抑制あるいは、炎症状態、免疫不全またはアレルギー性疾患に対する治療または予防が必要な患者に、式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）、もしくは表１〜３のいずれか１つによって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を、有効量で投与することを含む、免疫抑制あるいは、炎症状態、免疫不全またはアレルギー性疾患を治療または予防するための方法に関する。
【０２５３】
もうひとつの実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）、もしくは表１〜３のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、免疫細胞（Ｔ細胞および／またはＢ細胞など）活性化（抗原に応答した活性化など）ならびに／あるいはＴ細胞および／またはＢ細胞増殖を阻害するのに特に有用である。免疫細胞活性化の指標は、Ｔ細胞によるＩＬ−２の分泌、Ｔ細胞および／またはＢ細胞増殖などを含む。一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）もしくは表１〜３のいずれか１つの化合物は、哺乳動物（ヒトなど）における免疫細胞活性化および／またはＴ細胞および／またはＢ細胞増殖を阻害する。
【０２５４】
もうひとつの実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）、もしくは表１〜３のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、免疫細胞活性化を制御する特定のサイトカインの産生を阻害することが可能である。たとえば、式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）、もしくは表１〜３のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−αおよびこれらの組み合わせの産生を阻害することが可能である。一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）、もしくは表１〜３のいずれか１つの化合物は、哺乳動物（ヒトなど）におけるサイトカイン産生を阻害する。
【０２５５】
もうひとつの実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）、もしくは表１〜３のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、免疫細胞の活性化に関与する１つ以上のイオンチャネル、たとえばＣＲＡＣイオンチャネルの活性を制御することが可能である。
【０２５６】
一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）、もしくは表１〜３のいずれか１つの化合物は、ＣＲＡＣイオンチャネルの活性の阻害によって、免疫細胞（Ｔ細胞および／またはＢ細胞など）へのカルシウムイオンの流入を阻害することが可能である。通常、細胞が化合物と接触したときのＩＣＲＡＣ電流の減少が、化合物阻害ＣＲＡＣイオンチャネルのひとつの指標である。ＩＣＲＡＣ電流は、たとえば、後述の実施例で詳細に説明するパッチクランプ法を用いて測定可能である。一実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）、もしくは表１〜３のいずれか１つの化合物が、哺乳動物（ヒトなど）のイオンチャネルを調節する。
【０２５７】
本発明の典型的な化合物
本発明の典型的な化合物は下記の表１に示される。
【０２５８】
【表１】
2011509261.tif 000122
【０２５９】
【表２】
2011509261.tif 000123
【０２６０】
【表３】
2011509261.tif 000124
【０２６１】
【表４】
2011509261.tif 000125
【０２６２】
【表５】
2011509261.tif 000126
【０２６３】
【表６】
2011509261.tif 000127
【０２６４】
【表７】
2011509261.tif 000128
【０２６５】
【表８】
2011509261.tif 000129
【０２６６】
【表９】
2011509261.tif 000130
【０２６７】
【表１０】
2011509261.tif 000131
【０２６８】
【表１１】
2011509261.tif 000132
【０２６９】
【表１２】
2011509261.tif 000133
【０２７０】
【表１３】
2011509261.tif 000134
【０２７１】
【表１４】
2011509261.tif 000135
【０２７２】
【表１５】
2011509261.tif 000136
【０２７３】
本発明の典型的な化合物は下記の表２に示される。
【０２７４】
【表１６】
2011509261.tif 000137
【０２７５】
【表１７】
2011509261.tif 000138
【０２７６】
【表１８】
2011509261.tif 000139
【０２７７】
【表１９】
2011509261.tif 000140
【０２７８】
【表２０】
2011509261.tif 000141
【０２７９】
また、本発明のさらなる典型的な化合物は下記の表３に示される。
【０２８０】
【表２１】
2011509261.tif 000142
【０２８１】
【表２２】
2011509261.tif 000143
【０２８２】
【表２３】
2011509261.tif 000144
【０２８３】
【表２４】
2011509261.tif 000145
【０２８４】
【表２５】
2011509261.tif 000146
【０２８５】
【表２６】
2011509261.tif 000147
【０２８６】
【表２７】
2011509261.tif 000148
【０２８７】
【表２８】
2011509261.tif 000149
【０２８８】
【表２９】
2011509261.tif 000150
【０２８９】
【表３０】
2011509261.tif 000151
【０２９０】
【表３１】
2011509261.tif 000152
【０２９１】
【表３２】
2011509261.tif 000153
【０２９２】
本発明の化合物を作製するための方法
本発明の化合物は、標準の周知の合成方法を介して取得可能であり、たとえば、Ｍａｒｃｈ  Ｊ．  「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、第４版、１９９２を参照のこと。本発明の化合物はまた、２００７年９月２５日に出願された米国特許出願第１１／８６１，２７８号明細書（その内容全体を参照により本明細書に援用する）などのように調製することが可能である。特に、本発明の化合物は、次の反応スキームによって得られうる。
【０２９３】
スキーム１：
【化１２１】
2011509261.tif 000154
【０２９４】
スキーム２：
【化１２２】
2011509261.tif 000155
【０２９５】
スキーム３：
【化１２３】
2011509261.tif 000156
【０２９６】
スキーム４：
【化１２４】
2011509261.tif 000157
【０２９７】
スキーム５：
【化１２５】
2011509261.tif 000158
【０２９８】
スキーム６：
【化１２６】
2011509261.tif 000159
【０２９９】
スキーム７：
【化１２７】
2011509261.tif 000160
【０３００】
スキーム８：
【化１２８】
2011509261.tif 000161
【０３０１】
スキーム９：
【化１２９】
2011509261.tif 000162
【０３０２】
スキーム１０：
【化１３０】
2011509261.tif 000163
【０３０３】
スキーム１１：
【化１３１】
2011509261.tif 000164
【０３０４】
スキーム１２：
【化１３２】
2011509261.tif 000165
【０３０５】
スキーム１３：
【化１３３】
2011509261.tif 000166
【０３０６】
スキーム１４：
【化１３４】
2011509261.tif 000167
【０３０７】
スキーム１５：
【化１３５】
2011509261.tif 000168
【０３０８】
スキーム１６：
【化１３６】
2011509261.tif 000169
【０３０９】
スキーム１７：
【化１３７】
2011509261.tif 000170
【０３１０】
スキーム１８：
【化１３８】
2011509261.tif 000171
【０３１１】
スキーム１９：
【化１３９】
2011509261.tif 000172
【０３１２】
スキーム２０：
【化１４０】
2011509261.tif 000173
【０３１３】
スキーム２１：
【化１４１】
2011509261.tif 000174
【０３１４】
スキーム２２：
【化１４２】
2011509261.tif 000175
【０３１５】
スキーム２３：
【化１４３】
2011509261.tif 000176
【０３１６】
スキーム２４：
【化１４４】
2011509261.tif 000177
【０３１７】
スキーム２５：
【化１４５】
2011509261.tif 000178
【０３１８】
作用機序
抗原に応答してのＴリンパ球の活性化は、カルシウムイオン振動に依存する。Ｔリンパ球でのカルシウムイオン振動では、Ｔ細胞抗原受容体による刺激がそのトリガーとなり、ストア感受性Ｃａ２＋遊離活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネルによるカルシウムイオン流入を伴う。ＣＲＡＣイオンチャネルの分子構造は同定されていないが、チャネルの詳細な電気生理学的特性が存在する。このため、ＩＣＲＡＣ電流の阻害を測定して、ＣＲＡＣイオンチャネルの阻害を測定することが可能である。Ｔ細胞のカルシウムイオン振動は、Ｔ細胞の活性化に不可欠ないくつかの転写因子（ＮＦＡＴ、Ｏｃｔ／ＯａｐおよびＮＦκＢなど）の活性化に関わっている（Ｌｅｗｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ（２００３），３１：９２５−９２９（その教示内容全体を本明細書に援用する））。理論に拘泥されることなく、本発明の化合物がＣＲＡＣイオンチャネルの活性を阻害することで、免疫細胞の活性化も阻害されるのだと思われる。
【０３１９】
治療および予防の方法
本発明によると、式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）もしくは表１〜３のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容し得る塩あるいは、式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）もしくは表１〜３のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物は、免疫抑制が必要であるかあるいは、炎症状態、免疫不全またはアレルギー性疾患の治療または予防が必要な患者に、有効量で投与される。このような患者は、治療がよく効くこともあれば、従来の治療法に対して部分応答したり、まったく応答しなかったりということもある。
【０３２０】
対象における応答性の特定の炎症状態、免疫不全またはアレルギー性疾患の応答性を直接的に（本発明の化合物の投与後に炎症性サイトカイン（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γなど）の血中濃度を測定するなど）測定してもよいし、疾患の病因および進行について理解されていることから推測してもよい。式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）もしくは表１〜３のいずれか１つの化合物あるいは、その薬学的に許容し得る塩を、ヒトで使用する前にその所望の治療活性または予防活性についてｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにてアッセイすることが可能である。たとえば、炎症状態、免疫不全またはアレルギー性疾患の周知の動物モデルを利用して、本発明の化合物の安全性と薬効を実証することが可能である。
【０３２１】
医薬組成物および剤形
本発明の医薬組成物および剤形は、１つ以上の活性成分を相対量で含み、特定の医薬組成物または剤形を、免疫抑制用あるいは、炎症状態、免疫不全およびアレルギー性疾患を治療または予防できるような形で配合される。好ましい医薬組成物および剤形は、式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）もしくは表１〜３のいずれか１つの化合物あるいは、その薬学的に許容し得る塩を、任意に１種または複数種の別の活性剤との組み合わせで含む。
【０３２２】
本発明の単回投与剤形は、患者への経口投与、粘膜（経鼻、舌下、経膣、頬側または直腸など）投与、非経口（皮下、静脈内、急速静注、筋肉内または動脈内など）投与または経皮投与に適している。剤形の例としては、錠剤；カプレット；ゼラチン軟カプセルなどのカプセル；カプセル（ｃａｃｈｅｔ）；トローチ；薬用キャンディ；分散液；座剤；軟膏；パップ剤（湿布）；ペースト剤；散剤；包帯材；クリーム；硬膏剤；溶液；パッチ；エアロゾル（点鼻スプレーまたは吸入器など）；ゲル；懸濁液（水性または非水性液体懸濁液、水中油滴型エマルションまたは油中水滴型液体エマルションなど）、溶液およびエリキシル剤をはじめとして、患者への経口投与または経粘膜投与に適した液体剤形；患者への非経口投与に適した液体剤形；再構成して患者への非経口投与に適した液体剤形を提供可能な滅菌固体（結晶質固体または非晶質固体など）があげられるが、これに限定されるものではない。
【０３２３】
本発明の剤形の組成、形状およびタイプは一般に、その用途に応じて変わってくる。たとえば、同じ適応症の治療に用いる場合でも、経粘膜投与に適した剤形は経口剤形よりも含まれる活性成分の量が少ないことがある。本発明のこの態様については、当業者であれば容易に理解できよう。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照のこと。
【０３２４】
代表的な医薬組成物および剤形は、１種または複数種の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、調剤分野の当業者には周知であり、好適な賦形剤の非限定的な例を本明細書にてあげておく。ある医薬組成物または剤形に用いるのに特定の賦形剤が好適であるか否かは、患者へのその剤形の投与方法を含むがこれに限定されるものではない、当該技術分野において周知のさまざまな要因に左右される。たとえば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形で使用するのには適さない賦形剤を含むことがある。
【０３２５】
特定の賦形剤の適合性は、その剤形に含まれる特定の活性成分にも左右されることがある。たとえば、ラクトースなど賦形剤によっては、あるいは水に曝露されたときに、いくつかの活性成分の分解が促進される場合がある。第１級アミンまたは第２級アミン（Ｎ−デスメチルベンラファキシンおよびＮ，Ｎ−ジデスメチルベンラファキシンなど）を含む活性成分では、特にこのような分解の加速が生じやすい。このため、本発明は、ラクトースを含むとしてもわずかしか含まない医薬組成物および剤形を包含する。本明細書で使用する場合、「ラクトースを含まない」という表現は、ラクトースが存在するとしてもその量が、活性成分の分解率を実質的に高めるには不十分であることを意味する。本発明のラクトースを含まない組成物は、当該技術分野において周知かつ、たとえば、米国薬局方（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に列挙されている賦形剤を含み得る。通常、ラクトースを含まない組成物は、活性成分、バインダー／フィラーおよび潤沢剤を、薬学的に混合可能かつ薬学的に許容される量で含む。ラクトースを含まない好ましい剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、アルファ澱粉およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３２６】
本発明はさらに、活性成分を含む無水の医薬組成物および剤形を包含する。これは、化合物によっては水があることで分解が加速されることがあるためである。たとえば、製剤の経時的な保管寿命または安定性などの特性を判断する目的で長期保存性をシミュレートする手段として、水を加える（５％など）ことが製薬業界では広く受け入れられている。たとえば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ（１９９５）Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，３７９−８０を参照のこと。実際、化合物によっては水や熱によって分解が加速される。結果として、製剤に対する水の影響が非常に重要となる場合がある。製剤の製造、取扱い、包装、保管、輸送および使用時には、水分および／または湿気に触れるのが一般的であるためである。
【０３２７】
本発明の無水の医薬組成物および剤形は、無水または水分含有量の少ない成分を使用して、低水分または低湿度の条件で調製可能なものである。ラクトースと、第１級アミンまたは第２級アミンを含む少なくとも１種の活性成分とを含む医薬組成物および剤形は、製造、包装および／または保管時に水分および／または湿気と相当な接触があると想定されるのであれば、好ましくは無水である。
【０３２８】
無水の医薬組成物については、その無水性が保たれるように調製および保管しなければならない。このため、無水組成物を包装する際には、これを好適な処方用キットに同梱可能なように、水への曝露を防ぐことが分かっている材料を用いるのが好ましい。好適な包装材の例としては、密封ホイル、プラスチック、単回用量向けの容器（バイアルなど）、ブリスター包装材、ストリップ包装材があげられるが、これに限定されるものではない。
【０３２９】
本発明はさらに、活性成分が分解される速度を低減する１種または複数種の化合物を含む医薬組成物および剤形を包含する。このような化合物（本明細書では「安定剤」と呼ぶ）としては、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝液または塩緩衝液があげられるが、これに限定されるものではない。
【０３３０】
賦形剤の量およびタイプのように、剤形中の活性成分の量および特定のタイプは、限定はされないが、それが患者に投与されるべき経路などの要素に応じて異なってもよい。しかし、本発明の一般的な剤形は、式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）、もしくは表１〜３のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量、好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの量、および最も好ましくは約７５ｍｇ〜約３５０ｍｇの量で含む。式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）、もしくは表１〜３のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の一般的な総１日薬用量は、約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ／日、好ましくは約５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ／日、一層好ましくは約７５ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日の量の範囲であってもよい。投与される患者にとって適した用量および剤形を決定することは当業者に対応できることの範囲内である。
【０３３１】
経口剤形
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、錠剤（チュアブル錠）、カプレット、カプセル、液体（香りのするシロップ）などであるが、これに限定されるものではない、別個の剤形として提供可能である。このような剤形は、あらかじめ定められた量の活性成分を含み、当業者間で周知の調剤方法で調製できるものである。概要については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照のこと。
【０３３２】
本発明の代表的な経口剤形は、従来の調剤配合法に従って混合状態の活性成分を少なくとも１つの賦形剤と組み合わせて調製される。賦形剤は、投与に望ましい調製形態に応じて、多種多様な形態を取り得る。たとえば、経口液剤またはエアロゾル剤形で使用するのに適した賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香料、防腐剤および着色料があげられるが、これに限定されるものではない。固体の経口剤形（粉末、錠剤、カプセルおよびカプレット）で使用するのに適した賦形剤の例としては、澱粉、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤沢剤、バインダー、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）があげられるが、これに限定されるものではない。
【０３３３】
投与のしやすさから、錠剤およびカプセルが最も都合のよい単回経口投薬剤形となる。この場合、固体の賦形剤が用いられる。好みに応じて、標準的な水性または非水性の手法を用いて錠剤にコーティングをほどこすことが可能である。このような剤形については、どのような調剤方法で調製してもよい。通常、医薬組成物および剤形は、活性成分を、液体キャリア、微粉砕した固体キャリアまたはその両方と均一かつ十分に混合した後、必要があれば生成物を所望の形に成形して調製される。
【０３３４】
たとえば、圧縮または成形によって錠剤を調製することが可能である。粉末または顆粒などの自由に流動する状態の活性成分を、任意に賦形剤と混合して、適当な装置内で圧縮すれば圧縮錠を調製可能である。一方、不活性希釈液で湿らせた粉末状化合物の混合物を適当な装置内で成形すれば、湿製錠を生成可能である。
【０３３５】
本発明の経口剤形において使用可能な賦形剤の例としては、バインダー、フィラー、崩壊剤および潤沢剤があげられるが、これに限定されるものではない。医薬組成物および剤形で使用するのに適したバインダーとしては、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉または他の澱粉、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガント末、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）といった天然ゴムおよび合成ゴム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０など）、微結晶性セルロースおよびこれらの混合物があげられるが、これに限定されるものではない。
【０３３６】
微結晶性セルロースの好適な形態としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３  ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓ、Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ、ＰＡから入手可能）として販売されている材料およびこれらの混合物があげられるが、これに限定されるものではない。具体的なバインダーの１つが、微結晶性セルロースとＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として販売されているカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。無水または低水分の好適な賦形剤または添加剤としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３Ｊおよびスターチ  １５００  ＬＭがあげられる。
【０３３７】
本明細書に開示の医薬組成物および剤形で使用するのに適したフィラーの例としては、タルク、炭酸カルシウム（顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、澱粉、アルファ澱粉およびこれらの混合物があげられるが、これに限定されるものではない。本発明の医薬組成物のバインダーまたはフィラーは一般に、医薬組成物または剤形の約５０から約９９重量パーセントの量で含有される。
【０３３８】
本発明の組成物では、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤とするのに、崩壊剤を利用する。崩壊剤が多すぎると錠剤が保管時に崩壊してしまうことがあるのに対し、崩壊剤が少なすぎる錠剤は所望の速度または所望の条件下で崩壊しなくなることがある。このため、本発明の固体経口剤形を生成する際には、活性成分の放出を良くない形で変えてしまうほど多すぎもせず少なすぎもしない十分な量の崩壊剤弊害を使用しなければならない。崩壊剤の使用量は、製剤のタイプによって変わるが、当業者であれば容易に判断できるものである。代表的な医薬組成物は、約０．５から約１５重量パーセントの崩壊剤を含み、好ましくは約１から約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０３３９】
本発明の医薬組成物および剤形で使用可能な崩壊剤としては、アガーアガー、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロース、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、他の澱粉、アルファ澱粉、他の澱粉、クレー、他のアルギン、他のセルロース、ゴムおよびこれらの混合物があげられるが、これに限定されるものではない。
【０３４０】
本発明の医薬組成物および剤形で使用可能な潤沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天およびこれらの混合物があげられるが、これに限定されるものではない。別の潤沢剤として、たとえば、サイロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００，Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ製）、合成シリカの凝固エアロゾル（ｃｏａｇｕｌａｔｅｄ  ａｅｒｏｓｏｌ）（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｐｌａｎｏ，ＴＸから市販）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡから販売されている発熱性二酸化ケイ素生成物）、これらの混合物があげられる。使用されるとしても、潤沢剤は一般に、これが取り込まれる医薬組成物または剤形の約１重量パーセント未満の量で用いられる。
【０３４１】
徐放剤形
本発明の活性成分は、当業者間で周知の徐放手段または送達装置によって投与可能である。一例として、米国特許第３，８４５，７７０号明細書、同第３，９１６，８９９号明細書、同第３，５３６，８０９号明細書、同第３，５９８，１２３号明細書、同第４，００８，７１９号明細書、同第５，６７４，５３３号明細書、同第５，０５９，５９５号明細書、同第５，５９１，７６７号明細書、同第５，１２０，５４８号明細書、同第５，０７３，５４３号明細書、同第５，６３９，４７６号明細書、同第５，３５４，５５６号明細書、同第５，７３３，５６６号明細書（各々、本明細書に援用する）に記載されているものがあげられるが、これに限定されるものではない。このような剤形を用いれば、たとえば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェアまたはこれらの組み合わせを利用して、さまざまな割合で所望の放出プロファイルとすることで、１種または複数種の活性成分の持続放出または徐放を提供することができる。当業者間で周知の好適な徐放製剤については、本明細書に記載したものを含めて、本発明の活性成分と一緒に用いる目的で容易に選択可能である。よって、本発明は、徐放向けの錠剤、カプセル、ジェルキャップ、カプレットを含むがこれに限定されるものではない、経口投与に適した単一の単回剤形を包含する。
【０３４２】
徐放医薬品にはいずれも、非徐放の対応物を用いる場合よりも薬物療法の成果を改善するという共通の目標がある。理想的には、薬剤物質を最小限しか用いずに最小限の時間で症状を治癒または制御することが、最適に設計された徐放調製物を医療に使用している場合の特徴である。徐放製剤の利点としては、薬剤の活性が長く持続する、投薬頻度が少なくなる、患者のコンプライアンスが増すことがあげられる。また、徐放製剤を使用して、作用発現時期あるいは、薬剤の血中濃度などの他の特徴に影響を与えるようにしてもよく、よって、副（有害など）作用の発生に影響を与えるようにしてもよい。
【０３４３】
ほとんどの徐放製剤は、最初は所望の治療効果がすぐに得られる量の薬剤（活性成分）を放出し、長時間にわたってこのレベルの治療効果または予防効果を維持する量の薬剤を徐々にかつ継続的に放出するよう設計されている。体内でこうした薬剤の一定レベルを維持するために、薬剤は代謝されて体外に排出される薬剤量を元に戻せる速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の徐放については、ｐＨ、温度、酵素、水または他の生理学的症状または化合物を含むがこれに限定されるものではない、さまざまな条件で刺激することが可能である。
【０３４４】
本発明の特定の持続放出製剤は、式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）、もしくは表１〜３のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、微結晶性セルロースおよび任意にエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物でコーティングされたヒドロキシプロピルメチル−セルロースをさらに含むスフェロイド中に、治療的または予防的有効量で含む。
【０３４５】
本発明の特定の徐放製剤は、約６重量％〜約４０重量％の、式（ＩＡ）、（Ｉ）〜（ＸＸＸ）、もしくは表１〜３のいずれか１つの化合物、約５０重量％〜約９４重量％の微結晶性セルロース、ＮＦ、および任意に約０．２５重量％〜約１重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰを含み、ここでスフェロイドは、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムコーティング組成物でコーティングされる。
【０３４６】
非経口剤形
非経口剤形は、皮下投与、静脈内投与（急速静注を含む）、筋肉内投与および動脈内投与を含むがこれに限定されるものではない、さまざまな経路で患者に投与可能なものである。これらの投与は一般に、汚染物質に対する患者自身の自然防御対象から外れるため、非経口剤形は、好ましくは滅菌されているか、患者への投与前に滅菌可能なものとする。非経口剤形の例としては、すぐに注射できる状態の溶液、薬学的に許容される注射用溶媒剤にすぐに溶解または懸濁できる状態の乾燥製品、すぐに注射できる状態の懸濁液、エマルションがあげられるが、これに限定されるものではない。
【０３４７】
本発明の非経口剤形を得るのに使用可能な好適な溶媒剤は、当業者間で周知である。一例として、ＵＳＰ基準の注射用水塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース、塩化ナトリウム注射液および乳酸リンゲル注射液などであるがこれに限定されるものではない、水性溶媒剤；エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールなどであるがこれに限定されるものではない、水混和性溶媒剤；トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルなどであるがこれに限定されるものではない、非水性溶媒剤があげられるが、これに限定されるものではない。
【０３４８】
本明細書に開示の１種または複数種の活性成分の溶解性を高める化合物も本発明の非経口剤形に取り入れることが可能である。
【０３４９】
経皮剤形、局所剤形および経粘膜剤形
本発明の経皮剤形、局所剤形および経粘膜剤形としては、点眼液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルション、懸濁液または当業者間で周知の他の形態があげられるが、これに限定されるものではない。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０  ＆  １９９０）１６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡおよびＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（１９８５）４ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａを参照のこと。口腔内での粘膜組織の治療に適した剤形は、洗口液または経口ゲルとして配合可能である。さらに、経皮剤形には、「レザバタイプ」または「マトリクスタイプ」のパッチも含まれるが、これらは皮膚に塗布して一定の時間そのままにすることで、所望の量の活性成分を浸透させることができるものである。
【０３５０】
本発明に包含される経皮剤形、局所剤形および経粘膜剤形を得るのに使用可能な好適な賦形剤（キャリアおよび希釈剤）および他の材料は、薬学分野の当業者間で周知であり、特定の医薬組成物または剤形を適用することになる具体的な組織によって決まる。その点を念頭において、代表的な賦形剤としては、非毒性かつ薬学的に許容される、ローション、チンキ剤、クリーム、エマルション、ゲルまたは軟膏を形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、イソプロピルパルミテート、鉱油およびこれらの混合物があげられるが、これに限定されるものではない。好みに応じて、医薬組成物および剤形に保湿剤または湿潤剤を加えることも可能である。このような付加成分の例は当該技術分野において周知である。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０  ＆  １９９０）１６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照のこと。
【０３５１】
治療対象となる具体的な組織に応じて、本発明の活性成分を用いる治療の前、こうした治療と同時、あるいはこうした治療の後に、別の成分を使用してもよい。たとえば、浸透促進剤を用いて、組織への活性成分の送達を助けることが可能である。好適な浸透促進剤としては、アセトン；エタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリルなどのさまざまなアルコール；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン；コリドングレード（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ｇｒａｄｅ）（ポビドン、ポリビドン）；尿素；ツイーン８０（ポリソルベート８０）およびスパン６０（モノステアリン酸ソルビタン）などのさまざまな水溶性または水不溶性糖エステルがあげられるが、これに限定されるものではない。
【０３５２】
医薬組成物または剤形のｐＨあるいは、医薬組成物または剤形を適用する組織のｐＨを調節して、１種または複数種の活性成分の送達を改善することもできる。同様に、溶媒キャリアの極性、そのイオン強度または浸透圧を調節して、送達を改善することも可能である。送達を改善すべく、ステアリン酸塩などの化合物を医薬組成物または剤形に加えて、１種または複数種の活性成分の親水性または親油性を都合よく変化させることも可能である。このとき、ステアリン酸塩は、医薬用の液体溶媒剤、乳化剤または界面活性剤および送達促進剤または浸透促進剤として機能することができる。活性成分の異なる塩、水和物または溶媒和物を利用すれば、得られる組成物の特性をさらに調節することが可能である。
【０３５３】
併用剤
免疫抑制または炎症状態および免疫不全の治療または予防が必要な患者で、免疫抑制方法あるいは、炎症状態、アレルギー性疾患および免疫不全を治療または予防するための方法は、本発明の化合物の投与対象となる患者に、１つ以上の他の活性剤を有効量で投与することをさらに含む。このような活性剤は、免疫抑制用あるいは炎症状態または免疫不全に従来から用いられているものを含んでもよい。これらの他の活性剤はまた、本発明の化合物との併用で投与した場合に他の利点が得られるものであってもよい。たとえば、他の治療薬が、限定することなく、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮痛剤、免疫抑制剤、これらの好適な混合物を含んでもよい。このような併用療法では、本発明の化合物と他の薬剤の作用剤とを、従来の方法で対象（人間の男性または女性など）に投与する。これらの作用剤は、単一剤形で投与してもよいし、別々の剤形で投与してもよい。他の治療薬の有効量および剤形は当業者間で周知である。他の治療薬の最適な有効量の範囲を判断することは、当業者の見識の範囲内である。
【０３５４】
別の治療薬を対象に投与する本発明の一実施形態では、本発明の化合物の有効量が、他の治療薬を投与しない場合の有効量未満である。もうひとつの実施形態では、従来の採用剤の有効量が、本発明の化合物を投与しない場合の有効量未満である。このように、いずれかの作用剤の高用量と関連する望ましくない副作用を最小限に抑えられる。他の潜在的な利点（限定することなく、投与計画の改善および／または薬剤コストの削減を含む）については、当業者であれば自明であろう。
【０３５５】
自己免疫および炎症状態に関連した一実施形態において、他の治療薬がステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬であってもよい。特に有用な非ステロイド性抗炎症薬としては、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム；アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、オルサラジンをはじめとするサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンをはじめとするパラアミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダク、エトドラクをはじめとするインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラクをはじめとするヘテロアリール酢酸；メフェナム酸およびメクロフェナム酸をはじめとするアントラニル酸（フェナム酸塩）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｔｈａｒｔａｚｏｎｅ）をはじめとするエノール酸；ナブメトンをはじめとするアルカノンおよびその薬学的に許容し得る塩ならびに混合物があげられるが、これに限定されるものではない。ＮＳＡＩＤの詳細については、Ｐａｕｌ  Ａ．Ｉｎｓｅｌ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ，ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ６１７−５７（Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｗ．  Ｒｕｄｄｏｎ  ｅｄｓ．，９ｔｈ  ｅｄ  １９９６）およびＧｌｅｎ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｖｏｌ  ＩＩ  １１９６−１２２１（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）（いずれもその内容全体を本明細書に援用する）を参照のこと。
【０３５６】
アレルギー性疾患と特に関連して、他の治療薬が抗ヒスタミン薬であってもよい。有用な抗ヒスタミン薬としては、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、クロルシクリジン、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、ドキセピン、カルビノキサミン、クレマスチン、トリペレナミン、ブロンフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、シプロヘプタジン、フェニンダミン、アクリバスチン、アゼラスチン、レボカバスチンおよびこれらの混合物があげられるが、これに限定されるものではない。抗ヒスタミン薬の詳細については、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００１）６５１−５７，１０ｔｈ  ｅｄ）を参照のこと。
【０３５７】
免疫抑制剤としては、糖質コルチコイド、副腎皮質ステロイド（プレドニゾンまたはソルメドロールなど）、Ｔ細胞ブロッカー（シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６など）、プリン類似体（アザチオプリン（イムラン）など）、ピリミジン類似体（シトシンアラビノシドなど）、アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、フェニルアラニンマスタード、ブスルファンおよびシクロホスファミドなど）、葉酸アンタゴニスト（アミノプテリンおよびメトトレキサートなど）、抗生物質（ラパマイシン、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、プラマイシンおよびクロラムフェニコールなど）、ヒトＩｇＧ、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、抗体（抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）、抗ＣＤ４（ＯＫＴ４）、抗ＣＤ５、抗ＣＤ７、抗ＩＬ−２受容体、抗α／βＴＣＲ、抗ＩＣＡＭ−１、抗ＣＤ２０（リッキサン）、抗ＩＬ−１２および免疫毒素に対する抗体など）があげられる。
【０３５８】
当業者であれば、上記および他の有用な併用療法も理解・認識できるであろう。このような併用療法の潜在的な利点としては、異なる薬効特性、個々の活性成分を少ない量で使用して有毒な副作用を最小限に抑えられること、薬効の相乗的な改善、投与しやすさまたは使いやすさの改善および／または化合物の調製または製剤全体にかかる費用の低減があげられる。
【０３５９】
他の実施形態
本発明の化合物を（他の潜在的なＣＲＡＣ阻害剤またはＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−αおよび／またはＩＮＦ−α阻害剤を評価するための陽性対照としてなど）研究ツールとして使用してもよい。本発明の化合物および組成物のこれらの用途および他の用途ならびに実施形態は、当業者には自明であろう。
【０３６０】
以下、本発明の化合物の調製について詳細に述べる実施例を参照して、本発明をさらに定義する。当業者であれば、本発明の目的および関心の対象から逸脱することなく、材料および方法の両方で多くの改変を実施できることは自明であろう。以下の実施例は、本発明の理解を助ける目的で示されるものであり、本明細書にて記載および権利請求をする本発明を具体的に限定するものと解釈されるべきではない。当業者が対応できる範囲内である、現時点で周知または今後開発される等価物をすべて置き換えたものを含む、本発明に対するこのような多様性ならびに、製剤の変更または実験設計の些細な変更は、本明細書に記載される本発明の範囲内に包含されるものとする。
【実施例】
【０３６１】
実験原理
理論に拘泥されることなく、本発明の化合物がＣＲＡＣイオンチャネルの活性を阻害することで、炎症応答および免疫応答に関与するＩＬ−２および他の重要なサイトカインの産生も阻害されるのだと思われる。以下の実施例は、これらの特性を実証するものである。
【０３６２】
材料および一般的方法
以下で用いる試薬および溶媒については、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，  ＵＳＡ）などの商業的な提供元から入手可能である。バリアン（Ｖａｒｉａｎ）３００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトロメータで１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲのスペクトルを記録した。有意なピークを以下の順で列挙する。δ（ｐｐｍ）：化学シフト、多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ  ｓ、幅の広い一重線）、ヘルツ（Ｈｚ）単位の結合定数、プロトン数。
【０３６３】
密封したホールセル構成で、２１〜２５℃にてパッチクランプ実験を実施した。コンピュータベースのパッチクランプ増幅システム（ＥＰＣ−９、ＨＥＫＡ、Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって、高解像度の電流を記録した。パッチピペットは、標準的な細胞内液充填後の抵抗値が２〜４ＭΩであった。ホールセルを構成した直後に、電圧範囲−１００から＋１００ｍＶ、５０〜２００ｍｓの電圧ランプ時間を３００〜４００秒かけて０．５Ｈｚで与えた。細胞内アニオンとしてグルタミン酸塩を使用する場合、すべての電圧を外液と内液とのあいだの液界電位が１０ｍＶになるように補正した。電流を２．９ｋＨｚでフィルタリングし、１０μｓ間隔でデジタル化した。それぞれの電圧ランプの前に、ＥＰＣ−９の自動キャパシタンス補償を用いて、容量性電流と直列抵抗とを求めて補正した。−８０ｍＶまたは＋８０ｍＶでの電流振幅を個々のランプ電流記録から抽出して、膜電流の低解像度での時間的推移を評価した。
【０３６４】
実施例１：本発明の代表的な典型的化合物の合成
化合物１：
【化１４６】
2011509261.tif 000179
【０３６５】
ＰＯＣｌ３（２．０ｍｍｏｌ、３０６ｍｇ）を、攪拌しながら、０℃、Ｎ２下で、２ｍＬの乾燥ＤＭＦに滴下添加した。添加後、溶液を０℃で５分間撹拌した。８−ブロモ−１−ベンゾスベロン（２．０ｍｍｏｌ、４７８ｍｇ）を１．０ｍＬの乾燥ＤＭＦに入れた溶液を、０℃で得られた溶液に滴下添加した。混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで１時間加熱し、還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＯＡｃの水溶液に注いだ。混合物を、Ｅｔ２Ｏで（３回）抽出し、有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。（ヘキサン中、０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出した）シリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって、４８５ｍｇ（８５％）の化合物１ａを黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．１９（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．０８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：２８７，２８５。
【化１４７】
2011509261.tif 000180
【０３６６】
ＮａＯＥｔ（１．２ｍｍｏｌ、８２ｍｇ）を１０ｍＬの乾燥ＥｔＯＨに入れた溶液に、０℃でメルカプト酢酸エチル（１．２ｍｍｏｌ、１４４ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、１ｍＬのＥｔＯＨ中で上で調製した２−ブロモ−９−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−８−カルバルデヒド（１ａ）（１．０ｍｍｏｌ、２８５ｍｇ）の溶液を、０℃で５分間かけて滴下添加した。混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで３０分間沸騰し、冷却し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と共に溶解し、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。（ヘキサン中、０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出した）シリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって、３２８ｍｇ（７８％）の化合物１ｂを白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２−１．１７（ｍ，３）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５−２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．２４−２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３５３，３５１。
【化１４８】
2011509261.tif 000181
【０３６７】
化合物１ｂ（１０５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と、２，６−ジフルオロアニリン（５２．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とをトルエン（２．０ｍＬ）に入れた溶液に、室温で、２Ｍトリメチルアルミニウムをヘキサンに入れた溶液（０．２ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８０℃まで２時間加熱し、室温まで冷却し、氷上に注ぎ、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。結合抽出物を、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。（ヘキサン中、０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出した）シリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって、９７ｍｇ（７５％）の化合物１を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１−７．１５（ｍ，５）、７．０２−６．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９−２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．２７−２．２２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４３６，４３４。
【０３６８】
化合物２：
【化１４９】
2011509261.tif 000182
【０３６９】
化合物１（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、３−ピリジニルホウ酸（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（２３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ（１ｍＬ）に入れた混合物を、真空／Ｎ２充填方法によって脱気した（４回）。混合物を、８５℃まで一晩加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。（ヘキサン中、０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出した）シリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって、３７ｍｇ（８５％）の化合物２を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８７−７．２０（ｍ，９Ｈ）、７．０２−６．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５−２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４３３。
【０３７０】
化合物３：
【化１５０】
2011509261.tif 000183
【０３７１】
化合物２（２０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に入れた溶液に、室温で、２Ｍ  ＨＣｌをＥｔ２Ｏに入れた溶液（０．０５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１０分間撹拌した。溶媒および過剰な試薬を、減圧下で除去した。固体を、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、２１ｍｇの化合物３を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｃｌ−］：４３３。
【０３７２】
化合物４：
【化１５１】
2011509261.tif 000184
【０３７３】
化合物４を、化合物２の調製についての記載のように、化合物１および１−メチル−１Ｈ−４−ピラゾリルホウ酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７−７．１９（ｍ，７Ｈ）、７．０１−７．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．７０−２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．２８−２．２１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４３６。
【０３７４】
化合物４２：
【化１５２】
2011509261.tif 000185
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．６６−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．１０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３８７。
【０３７６】
化合物４３：
【化１５３】
2011509261.tif 000186
【０３７７】
化合物４３を化合物４２と同様に調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８、７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．１１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４３７，４３５。
【０３７８】
化合物４４：
【化１５４】
2011509261.tif 000187
【０３７９】
３−ブロモ−６−（（ジメチルアミノ）メチレン）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−１（１ａ）。８−ブロモ−１−ベンゾスベロン（２．０ｍｍｏｌ、４７８ｍｇ）を１．０ｍＬのＤＭＦジメチルアセタールに入れた溶液を、Ｎ２下で１時間かけて９０℃まで加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。溶液を、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、５５０ｍｇ（９３％）の１ａを固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：２９６，２９４。
【化１５５】
2011509261.tif 000188
【０３８０】
１ａ（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と、ＮＨ４ＯＡｃ（７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、３，３−ジエトキシプロピオン酸エチル（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とを１．０ｍＬのＨＯＡｃに入れた混合物を、Ｎ２下で密封し、１５０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却後、溶媒を除去し、残渣を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで溶解し、溶液を、ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。（ヘキサン中、０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出した）シリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって、２４ｍｇ（１６％）のピリジン１ｂを白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３４８，３４６。
【化１５６】
2011509261.tif 000189
【０３８１】
化合物１ｂ（２４ｍｇ）と２，６−ジフルオロアニリン（１４ｍｇ）をトルエン（１ｍＬ）に入れた溶液に、室温で２Ｍトリメチルアルミニウムをヘキサン（０．１ｍＬ）に入れた溶液を加えた。混合物を、２時間かけて９０℃まで加熱し、室温まで冷却し、氷上に注ぎ、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。結合抽出物を、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。（ヘキサン中、０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出した）シリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって、１８ｍｇの化合物４４を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４３１，４２９。
【０３８２】
化合物４５：
【化１５７】
2011509261.tif 000190
【０３８３】
化合物４４（１５ｍｇ）と、３−ピリジニルホウ酸（１５ｍｇ）と、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（１０ｍｇ）とをＥｔＯＨ（１ｍＬ）に入れた混合物を、真空／Ｎ２充填方法で脱気した（４回）。混合物を、８５℃まで一晩加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。（ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜１０％ＭｅＯＨで溶出した）シリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって、１０ｍｇの化合物４５を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．１７−７．２０（ｍ，８Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７−２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．３６−２．２９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４２８。
【０３８４】
化合物４６：
【化１５８】
2011509261.tif 000191
【０３８５】
化合物４５（５ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に入れた溶液に、室温で、Ｅｔ２Ｏ中の１．１当量のＨＣｌを加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。溶媒および過剰な試薬を、減圧下で除去した。固体を、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、５ｍｇの化合物４６を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ９．４０−７．４８（ｍ，１１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｃｌ−］：４２８。
【０３８６】
化合物４７：
【化１５９】
2011509261.tif 000192
【０３８７】
化合物４７を、化合物４４の調製についての記載と同様に、２段階で、１ａおよびアセト酢酸エチルから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４４５，４４３。
【０３８８】
化合物４８：
【化１６０】
2011509261.tif 000193
【０３８９】
化合物４８を、化合物４５の調製についての記載と同様に、化合物４７から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ）、７．８６−７．２８（ｍ，９Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．６５−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．１７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４４２。
【０３９０】
化合物８７：
【化１６１】
2011509261.tif 000194
【０３９１】
ＰＯＣｌ３（２．０ｍｍｏｌ、３０６ｍｇ）を、攪拌しながら、Ｎ２下、０℃で、２ｍＬの乾燥ＤＭＦに滴下添加した。添加後、溶液を０℃で５分間撹拌した。３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−１（２．０ｍｍｏｌ、４７８ｍｇ）を１．０ｍＬの乾燥ＤＭＦに入れた溶液を、０℃で得られた溶液に滴下添加した。混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで１時間加熱し、還流した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＮａＯＡｃの水溶液に注いだ。混合物を、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３回）。結合抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。（ヘキサン中、０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出した）シリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって、４８５ｍｇ（８５％）の２２ａを黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．１９（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．０８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：２８７，２８５。
【０３９２】
ＮａＯＥｔ（１．２ｍｍｏｌ、８２ｍｇ）を１０ｍＬの乾燥ＥｔＯＨに入れた溶液に、０℃でメルカプト酢酸エチル（１．２ｍｍｏｌ、１４４ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。２−ブロモ−９−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−８−カルバルデヒド（２２ａ）（１．０ｍｍｏｌ、２８５ｍｇ）を１ｍＬのＥｔＯＨに入れた溶液を、０℃で５分間かけて滴下添加した。混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで３０分間還流し、室温まで冷却し、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２で溶解した。得られた溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌと塩水の溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、（ヘキサン中、０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出した）シリカゲルで精製し、２２ｂ（３２８ｍｇ、７８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．１７（ｍ，４）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５−２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．２４−２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３５３，３５１。
【０３９３】
化合物２２ｂ（１０５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と、２，６−ジフルオロアニリン（５２．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とをトルエン（２．０ｍＬ）に入れた溶液に、室温で２Ｍトリメチルアルミニウムをヘキサンに入れた溶液（０．２ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２時間かけて８０℃まで加熱し、室温まで冷却し、氷上に注ぎ、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。結合抽出物を、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。（ヘキサン中、０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出した）シリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって、２２ｃ（９７ｍｇ、７５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１−７．１５（ｍ，５）、７．０２−６．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９−２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．２７−２．２２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４３６，４３４。
【０３９４】
アリール臭化物２２ｃ（４０ｍｇ）を１ｍＬのＤＭＳＯに入れた溶液に、イミダゾール（１０ｍｇ）、ＣｕＩ（５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（７ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ）を加えた。Ｎ２下で混合物を密封し、４０時間かけて１１０℃まで加熱した。室温まで冷却後、混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、結合有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。（ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜２０％ＭｅＯＨで溶出した）シリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって、化合物８７（１７ｍｇ）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ７．７０−７．２０（ｍ，８Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５−２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４２２。
【０３９５】
化合物１１３：
【化１６２】
2011509261.tif 000195
【０３９６】
７−ヨード−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−１（４．２５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６０ｍＬ）に入れた溶液に、０℃で１Ｍ  Ｅｔ２ＡｌＣｌをヘキサンに入れた溶液（１７．０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、２Ｍ  ＴＭＳＣＨＮ２をエーテル（８．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）に入れた溶液を徐々に加えた（活発なＮ２の放出が観察された）。混合物を、０℃で１５分間撹拌した。氷を加えた。混合物を、３Ｍ  ＨＣｌの溶液で酸性化した。得られた混合物を、ジクロロメタンで抽出した（２回）。結合抽出物を、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）で溶解した。混合物を、０℃まで冷却した。反応混合物に、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（６．０２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を、１０％ＮａＨＳＯ３の溶液の添加によって急冷した。混合物を、室温で１５分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。結合抽出物を、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、エタノール（２０．０ｍＬ）で溶解した。チオオキサム酸エチル（２．１３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３の溶液を加えた。混合物を、ジクロロメタンで抽出した（２回）。結合抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、（ＥｔＯＡｃ：ヘキサンが１：９の溶液で溶出した）シリカゲルで精製し、１１３ａ（２．８５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４００。
【０３９７】
１１３ａ（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と、２，６−ジフルオロアニリン（７７４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０．０ｍＬ）に入れた溶液に、０℃で２Ｍ  Ｍｅ３Ａｌをトルエン（３．０ｍＬ）に入れた溶液を加えた。混合物を、室温で１５分間撹拌し、４時間かけて８０℃まで加熱した。反応混合物に、氷を加えた。得られた溶液を、３Ｎ  ＨＣｌの溶液で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。結合抽出物を、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、（ＥｔＯＡｃ：ヘキサンが１：９の溶液で溶出した）シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、１１３ｂ（２．１１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４８３。
【０３９８】
化合物１１３ｂ（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と、Ｌ−プロリン（４．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、イミダゾール（１４．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２８．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）との混合物を、真空／Ｎ２充填方法によって脱気した（２回）。脱気混合物に、ＤＭＳＯを加えた（０．５ｍＬ）。反応混合物を、再び脱気し、密封し、９０℃まで一晩加熱し、室温まで冷却し、水で希釈した。得られた混合物を、ジクロロメタンで抽出した（２回）。結合抽出物を、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物１１３（２９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４２３。
【０３９９】
化合物１１４：
【化１６３】
2011509261.tif 000196
【０４００】
化合物１１３（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に入れた溶液に、室温で２Ｎ  ＨＣｌをエーテル（０．２ｍＬ）に入れた溶液を加えた。混合物を、室温で１０分間撹拌した。溶媒および過剰なＨＣｌを、減圧下で除去した。残渣を、エーテルで洗浄し、乾燥させ、化合物１１４（２１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｃｌ−］：４２３。
【０４０１】
化合物１１５：
化合物１１５を、１１３ｂおよび２−メチルイミダゾールを使用する化合物１１３の調製についての記載と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４３７。
【０４０２】
化合物１１６：
化合物１１６を、化合物１１４の調製についての記載と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｃｌ−］：４３７。
【０４０３】
化合物１１７：
化合物１１７を、１１３ｂおよび４−メチルイミダゾールを使用する化合物１１３の調製についての記載と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４３７。
【０４０４】
化合物１１８：
化合物１１８を、化合物１１４の調製についての記載と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｃｌ−］：４３７。
【０４０５】
化合物１１９：
化合物１１９を、１１３ｂおよびピラゾールを使用する化合物１１３の調製についての記載と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４３７。
【０４０６】
化合物１２０：
化合物１２０を、化合物１１４の調製についての記載と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｃｌ−］：４３７。
【０４０７】
化合物１２１：
化合物１２１を、１１３ｂおよび１，３，４−トリアゾールを使用する化合物１１３の調製についての記載と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４２４。
【０４０８】
化合物１２２：
化合物１２２を、１１３ａおよび２，４−ジフルオロアニリンを使用する化合物１１３の調製についての記載と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４２３。
【０４０９】
化合物１２３：
化合物１２３を、化合物１１４の調製についての記載と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｃｌ−］：４２３。
【０４１０】
化合物１２４：
化合物１２４を、１１３ａおよび２，３，４−トリフルオロアニリンを使用する化合物１１３の調製についての記載と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４４１。
【０４１１】
化合物１２５：
化合物１２５を、化合物１１４の調製についての記載と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｃｌ−］：４４１。
【０４１２】
化合物１２６：
化合物１２６を、１１３ａおよび２，３，６−トリフルオロアニリンを使用する化合物１１３の調製についての記載と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４４１。
【０４１３】
化合物１２７：
化合物１２７を、化合物１１４の調製についての記載と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｃｌ−］：４４１。
【０４１４】
化合物１２８：
化合物１２８を、１１３ａおよび２，４，５−トリフルオロアニリンを使用する化合物１１３の調製についての記載と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４４１。
【０４１５】
化合物１２９：
化合物１２９を、化合物１１４の調製についての記載と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｃｌ−］：４４１。
【０４１６】
化合物１３０：
化合物１３０を、１１３ａおよび２，４，６−トリフルオロアニリンを使用する化合物１１３の調製についての記載と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４４１。
【０４１７】
化合物１３１：
化合物１９を、化合物１１４の調製についての記載と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｃｌ−］：４４１。
【０４１８】
化合物１３２：
化合物１３２を、１１３ａおよび４−アミノ−３−ピコリンを使用する化合物１１３の調製についての記載と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４０２。
【０４１９】
化合物１３３：
化合物１３３を、化合物１１４の調製についての記載と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−ＨＣｌ−Ｃｌ−］：４０２。
【０４２０】
化合物１３４：
【化１６４】
2011509261.tif 000197
【０４２１】
ＮａＯＭｅ（８１０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＭｅＯＨに入れた溶液に、３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−１（２．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、イソペンチル亜硝酸塩（１．４８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物室温で一晩撹拌し、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２で溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層を、１Ｎ水性ＨＣｌで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。結合有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化し、１３４ａ（２．１ｇ、８０％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：２７０，２６８。
【０４２２】
アミノアセトニトリル塩酸塩（１．３８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＯＨに入れた溶液に、室温で、４Ｎ水性ＮａＯＨ（１６ｍｍｏｌ）と、１３４ａ（６７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）と、塩化第二鉄（４０７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）とを加えた。得られた混合物を、還流下で一晩撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却した。溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。水相を、２Ｎ水性ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。結合有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、１３４ｂ（１５０ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：２９２，２９０。
【０４２３】
１３４ｂ（１４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、ＮＥｔ３（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、触媒量のＤＭＡＰとを５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れた溶液に、室温で２，６−ジフルオロベンゾイル塩化物（１７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、５ｍＬのＭｅＯＨで溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ）を加えた。混合物を、６０℃で１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、（ヘキサン中、０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出した）シリカで精製し、１３４ｃ（１７８ｍｇ、８３％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４３２，４３０。
【０４２４】
化合物１３４を、下記の場合と同様に、１３４ｃから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４１８。
【化１６５】
2011509261.tif 000198
【０４２５】
アリール臭化物Ａ（４０ｍｇ）を１ｍＬのＤＭＳＯに入れた溶液に、イミダゾール（１０ｍｇ）、ＣｕＩ（５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（７ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ）を加えた。Ｎ２下で混合物を密封し、４０時間かけて１１０℃まで加熱した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、結合有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。（ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜２０％ＭｅＯＨで溶出した）シリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって、化合物Ｂ（１７ｍｇ）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ７．７０−７．２０（ｍ，８Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５−２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４２２。
【０４２６】
化合物１３９：
化合物１１３（１０．０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に入れた溶液に、過剰なヨウ化メチル（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒および過剰な試薬を減圧下で除去し、化合物１３９（１３．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．１４−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．２５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｉ−］：４３７。
【０４２７】
化合物１４０：
化合物１４０を、１１３ｂおよび４−ホルミルイミダゾールを使用する化合物１１３の調製についての記載と同様に調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９５（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．０６（一連のｍ，４Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６−３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．８９−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．２８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４５１。
【０４２８】
化合物１４１：
化合物１４０（１０．０ｍｇ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に入れた溶液に、室温で、３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒをエーテルに入れた溶液（０．１ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を、室温で１５分間撹拌し、氷の添加によって急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。結合抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製して、化合物１４１（８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５−３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４５１。
【０４２９】
化合物１４２：
化合物１４０（１０．０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に入れた溶液に、室温で、トシルメチルイソシアニド（２０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１４．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した（２回）。有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、化合物１４２（６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．２６（一連のｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．２７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４９０。
【０４３０】
化合物１４３：
化合物１４３を、化合物１１４の調製についての記載のように、１４２から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｃｌ−］：４９０。
【０４３１】
化合物１４４：
化合物１４１（１０．０ｍｇ）と、過剰なジエチルアミン（１０．０ｍｇ）とを、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）および酢酸（２滴）に入れた溶液に、過剰なＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２０．０ｍｇ）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３の溶液の添加によって急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。結合抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、１４４（７．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：５０８。
【０４３２】
化合物１４５：
化合物１４５を、化合物１１３の調製についての記載と同様に、化合物１１３ａから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．３３−７．２０（一連のｍ，５Ｈ）、３．１６−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．２７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４３９。
【０４３３】
化合物１４６：
化合物１４６を、化合物１１４の調製についての記載のように、化合物１４５から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｃｌ−］：４３９。
【０４３４】
化合物１４７：
化合物１４７を、化合物１１３ｂおよび４−エチルイミダゾールを使用する化合物１１３の調製についての記載と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４５１。
【０４３５】
化合物１４８：
化合物１４８を、化合物１１４の調製についての記載のように、化合物１４７から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｃｌ−］：４５１。
【０４３６】
化合物１４９：
化合物１４９を、化合物１１３ｂおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾールを使用する化合物１１３の調製についての記載と同様に調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．２６（一連のｍ，３Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０、１Ｈ）、３．１３−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４７９。
【０４３７】
化合物１５０：
化合物１５０を、１１３ｂおよび４−ブロモイミダゾールを使用する化合物１１３の調製についての記載と同様に調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．２２（一連のｍ，３Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５−３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：５０３。
【０４３８】
化合物１５１：
化合物１５１を、化合物１１４の調製についての記載のように、化合物１５０から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｃｌ−］：５０３，５０５。
【０４３９】
化合物１５２：
化合物１５２を、１１３ｂおよび４，５−ジクロロイミダゾールを使用する化合物１１３の調製についての記載と同様に調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．２６（一連のｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７−３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．２８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４９１。
【０４４０】
化合物１５３：
化合物１５３を、化合物１１４の調製についての記載のように、化合物１５２から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｃｌ−］：４９１。
【０４４１】
化合物１５４：
化合物１５４を、１１３ｂおよび４−シクロプロピルイミダゾールを使用する化合物１１３の調製についての記載と同様に調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．２６（一連のｍ，４Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８４−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ）、０．９２−０．８２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４６３。
【０４４２】
化合物１５５：
化合物１５５を、化合物１１４の調製についての記載のように、１５４から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｃｌ−］：４６３。
【０４４３】
化合物１５６：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７−３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．８９−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．２５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４５７。
【０４４４】
化合物１５７：
化合物１５７を、化合物１１４の調製についての記載のように、化合物１５６から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｃｌ−］：４５７。
【０４４５】
化合物１５８：
化合物１５８を、１１３ｂおよび２−エチル−４−メチルイミダゾールを使用する化合物１１３の調製についての記載と同様に調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６−３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４６５。
【０４４６】
化合物１５９：
化合物１５９を、化合物１１４の調製についての記載のように、１５８から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｃｌ−］：４６５。
【０４４７】
化合物１６０：
化合物１１３（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を入れた濃縮Ｈ２ＳＯ４（２．０ｍＬ）の溶液に、０℃でＫ２ＮＯ３（１７．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物に、氷および２Ｎ  ＮａＯＨの溶液を加えた。中和溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。結合抽出物を、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、化合物１６０（４５．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．２８（一連のｍ，３Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７−３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．２９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４６８。
【０４４８】
化合物１６１：
化合物１１３（４３．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を濃縮Ｈ２ＳＯ４（１．０ｍＬ）に入れた溶液に、室温でＮＩＳ（２３．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１日間撹拌した。反応混合物を氷上に注いだ。氷スラリーを２Ｎ  ＮａＯＨの溶液で中和した。中和溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。結合抽出物を、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、化合物１６１（４５．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．２６（一連のｍ，３Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．２６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：５４９。
【０４４９】
化合物１６２：
化合物１６２を、１１３ｂおよび４−ニトロイミダゾールを使用する化合物１１３の調製についての記載と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４６８。
【０４５０】
化合物１６３：
化合物１１３（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に入れた溶液に、−７８℃で、１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉをヘキサンに入れた溶液（０．２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、ＮＣＳ（２７．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に入れた溶液を加えた。冷却槽を除去した。反応混合物を０℃で３０分間保持し、−７８℃まで再冷却した。飽和塩化アンモニウムの溶液を加えた。さらに水を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。結合抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３の溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し、化合物１６３（２８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．２５（一連のｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７−３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．８９−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．２９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４５７。
【０４５１】
化合物１６４：
化合物１４０（２０．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をエタノール（１．０ｍＬ）および水（２滴）に入れた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（４．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、トルエンで溶解し、再濃縮し、乾燥させた。得られたオキシムをＴＨＦ（２．０ｍＬ）で溶解した。ＤＩＣを加えた。得られた溶液を、一晩かけて６０℃まで加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカで精製し、１６４（８．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０  ７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．２６（一連のｍ，３Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．８９−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．２７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４４８。
【０４５２】
化合物１６５：
化合物１６５を、化合物１１３の調製についての記載と同様に、化合物１１３ｂおよび３−メチルピラゾールから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４３７。
【０４５３】
化合物１６６：
【化１６６】
2011509261.tif 000199
【０４５４】
ＰＯＣｌ３（２．０ｍｍｏｌ、３０６ｍｇ）を、攪拌しながら、０℃、Ｎ２下で、２ｍＬの乾燥ＤＭＦに滴下添加した。添加後、溶液を０℃で５分間撹拌した。３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−１（２．０ｍｍｏｌ、４７８ｍｇ）を入れた１．０ｍＬの乾燥ＤＭＦの溶液を、０℃で得られた溶液に滴下添加した。混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで１時間加熱し、還流した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＮａＯＡｃの水溶液に注いだ。混合物を、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３回）。結合抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。（ヘキサン中、０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出した）シリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって、４８５ｍｇ（８５％）の１６６ａを黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．１９（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．０８（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：２８７，２８５。
【０４５５】
ＮａＯＥｔ（１．２ｍｍｏｌ、８２ｍｇ）を１０ｍＬの乾燥ＥｔＯＨに入れた溶液に、メルカプト酢酸エチル（１．２ｍｍｏｌ、１４４ｍｇ）を０℃で加えた。混合物を、０℃で３０分間撹拌した。１６６ａ（１．０ｍｍｏｌ、２８５ｍｇ）を１ｍＬのＥｔＯＨに入れた溶液を、０℃で５分間にわたり滴下添加した。混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで３０分間還流し、室温まで冷却し、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２で溶解した。得られた溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび塩水の溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を（ヘキサン中、０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出した）シリカゲルで精製し、１６６ｂ（３２８ｍｇ、７８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．１７（ｍ，４）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５−２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．２４−２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３５３，３５１。
【０４５６】
化合物１６６ｂ（１０５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と、２，６−ジフルオロアニリン（５２．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とをトルエン（２．０ｍＬ）に入れた溶液に、室温で、２Ｍトリメチルアルミニウムをヘキサンに入れた溶液（０．２ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２時間かけて８０℃まで加熱し、室温まで冷却し、氷上に注ぎ、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。結合抽出物を、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。（ヘキサン中、０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出した）シリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって、１６６ｃ（９７ｍｇ、７５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１−７．１５（ｍ，５）、７．０２−６．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９−２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．２７−２．２２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４３６，４３４。
【０４５７】
１６６ｃ（４０ｍｇ）を１ｍＬのＤＭＳＯに入れた溶液に、イミダゾール（１０ｍｇ）と、ＣｕＩ（５ｍｇ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（７ｍｇ）と、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ）とを加えた。Ｎ２下で混合物を密封し、４０時間かけて１１０℃まで加熱した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、結合有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。（ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜２０％ＭｅＯＨで溶出した）シリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって、化合物１６６（１７ｍｇ）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ７．７０−７．２０（ｍ，８Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５−２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４２２。
【０４５８】
化合物１６７：
【化１６７】
2011509261.tif 000200
【０４５９】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５００ｍＬの３首丸底フラスコ内に、Ｎ−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）アセトアミド（５７．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）と、４，４，４'，４'，５，５，５'，５'−オクタメチル−２，２'−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７６．０ｇ、０．２９ｍｏｌ）と、ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０．８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（６８ｇ、６８０．０ｍｍｏｌ）とを入れた。得られた溶液を、攪拌しながら９０℃で４５時間反応させておいた。反応の進行を、ＬＣＭＳによって監視した。次いで、反応物を、１０００ｍＬの水の添加によって急冷した。得られた溶液を、酢酸エチル（３×８００ｍＬ）で抽出した。結合有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、（酢酸エチル：石油エーテル、１：２０で溶出した）シリカゲルで精製した。生成物を、エーテルでの沈殿によってさらに精製した。固体を濾過によって回収し、１６７ａ（３２．０ｇ、４４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：２７６。
【０４６０】
１６７ａ（３３．６ｇ、１１６ｍｍｏｌ）と、１−ヨード−２−メチル−４−ニトロベンゼン（６３．１ｇ、２２８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（５０．０ｇ、０．３６０ｍｏｌ）とをＤＭＦ（６００ｍＬ）に入れた脱気混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．１６ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下で６時間かけて９０℃まで加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、水（６００ｍＬ）の添加によって急冷した。得られた溶液を、酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出した、結合有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、（酢酸エチル：石油エーテル、１：１０で溶出した）シリカゲルで精製し、１６７ｂ（２５．０ｇ、７２％）を黄色の固体として得た。Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ３としたときのＬＣＭＳ計算値：２８４；実測値：２８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６１】
１６７ｂ（２８．５ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に入れた溶液に、濃縮ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、２時間加熱し、還流し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。結合抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、（ジクロロメタンで溶出した）シリカゲルで精製し、１６７ｃ（２２．０ｇ、９４％）を黄色の固体として得た。Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ２としたときのＬＣＭＳ計算値：２４２；実測値：２４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
１６７ｃ（２２．０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）を濃縮臭化水素酸（２５０ｍＬ）に入れた溶液に、０℃で、ＮａＮＯ２（９．３０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に入れた溶液を滴下添加した。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌した。反応混合物に、ＣｕＢｒ（１９．３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を濃縮臭化水素酸（５０ｍＬ）に入れた溶液を滴下添加した。混合物を、３０分間かけて６０℃まで加熱した。反応物を、水（５００ｍＬ）の添加によって急冷した。得られた溶液を、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。結合抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルで精製し、１６７ｄ（１６．０ｇ、５８％）を黄色の固体として得た。Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮＯ２としたときのＬＣＭＳ計算値：３０５；実測値：３０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６３】
１６７ｄ（１６．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）をベンゼン（３００ｍＬ）に入れた溶液に、ＮＢＳ（１７．８ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１．６４ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、８時間加熱し、還流し、室温まで冷却し、水で洗浄し（３×２００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、（石油エーテルで溶出した）シリカゲルで精製し、化合物１６７ｅ（６．０ｇ、２５％）を黄色の固体として得た。Ｃ１４Ｈ１０Ｂｒ３ＮＯ２としたときのＬＣＭＳ計算値：４６１；実測値：４６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６４】
１６７ｅ（６．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に入れた溶液に、３０％メチルアミンをエタノール（６．３０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）に入れた溶液を加えた。得られた溶液を、室温で４時間撹拌し、次いで１６時間かけて４０℃まで温めた。反応物を、水（１００ｍＬ）の添加によって急冷した。得られた溶液を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。結合抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、（酢酸エチル：石油エーテル、１：１で溶出した）シリカゲルで精製し、化合物１６７ｆ（３．３ｇ、７７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２としたときの計算値：３３２；実測値：３３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６５】
１６７ｆ（３．００ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）に入れた溶液に、鉄粉末（１．１２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、２．２０当量、９８％）を一部、１０分にわたり加える間、温度を還流下で維持した。反応混合物を、さらに３０分間加熱し、還流し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。結合抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、（ジクロロメタン：メタノール、２００：１で溶出した）シリカゲルで精製し、１６７ｇ（１．３ｇ、４８％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３０３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＨＭｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，４Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０４６６】
化合物１６７ｈを、化合物１１３の調製についての記載と同様に、化合物１６７ｇおよび４−メチルイミダゾールから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３０５。
【０４６７】
化合物１６７ｈ（１０．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に入れた溶液に、０℃で、２，６−ジフルオロベンゾイル塩化物をＣＨ２Ｃｌ２に入れた１Ｍ溶液を滴下添加した。反応の完了を、ＴＬＣによって頻繁に監視した。反応の完了時、メタノール（１．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、（最初にＣＨ２Ｃｌ２、次いでＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９で溶出した）シリカで精製し、化合物１６７（１１．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４４５。
【０４６８】
化合物１６８：
化合物１６７ｈ（１０．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）と、２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（５．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）とを、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）および酢酸（２滴）に入れた溶液に、過剰なＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２０．０ｍｇ）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、水の添加によって急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。結合抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、化合物１６８（３．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４３１。
【０４６９】
化合物１６９：
【化１６８】
2011509261.tif 000201
【０４７０】
ＮａＯＭｅ（８１０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＭｅＯＨに入れた溶液に、３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−１（２．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、亜硝酸イソアミル（１．４８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２で溶解し、次いでＨ２Ｏで洗浄した。水層を、１Ｎ水性ＨＣｌで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。結合有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンから再結晶化し、１６９ａ（２．１ｇ、８０％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：２７０，２６８。
【０４７１】
アミノアセトニトリル塩酸塩（１．３８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＯＨに入れた溶液に、室温で、４Ｎ水性ＮａＯＨ（４．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）と、１６９ａ（６７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）と、塩化第二鉄（４０７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）との溶液を加えた。得られた混合物を、還流下で一晩撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却した。溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。水相を、２Ｎ水性ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。結合有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、１６９ｂ（１５０ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：２９２，２９０。
【０４７２】
１６９ｂ（１４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、ＮＥｔ３（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、触媒量のＤＭＡＰとをＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に入れた溶液に、室温で２，６−ジフルオロベンゾイル塩化物（１７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）で溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ）を加えた。混合物を、６０℃で１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を（ヘキサン中、０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出した）シリカで精製し、１６９ｃ（１７８ｍｇ、８３％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４３２，４３０。
【０４７３】
１６９ｃ（４０ｍｇ）をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に入れた溶液に、イミダゾール（１０ｍｇ）と、ＣｕＩ（５ｍｇ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（７ｍｇ）と、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ）とを加えた。Ｎ２下で混合物を密封し、４０時間かけて１１０℃まで加熱した。室温まで冷却後、混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。結合抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を（ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜２０％ＭｅＯＨで溶出した）シリカゲルで精製し、化合物１６９（１７ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４１８。
【０４７４】
化合物１７０：
【化１６９】
2011509261.tif 000202
【０４７５】
７−アミノ−１−ベンゾスベロン（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、ＮＥｔ３（３０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と、触媒量のＤＭＡＰとを５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れた溶液に、室温で２，６−ジフルオロベンゾイル塩化物（３５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、５ｍＬのＭｅＯＨで溶解した。Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ）を加えた。混合物を、６０℃で１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、（ヘキサン中、０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出した）シリカで精製し、１７０ａ（５６０ｍｇ、８９％の収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３１６。
【０４７６】
１７０ａ（４６９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れた溶液に、０℃で、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（５６４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を、０℃で３０分間、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３の水溶液の添加によって急冷した。混合物を、室温で１５分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。結合抽出物を、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、（ヘキサン中、０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出した）シリカで精製し、１７０ｂ（５６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３９６，３９４。
【０４７７】
１７０ｂ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２−ＰｒＯＨ（５．０ｍＬ）に入れた溶液に、室温でチオ尿素（１５２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、密封チューブ内、Ｎ２下、１２０℃で１時間加熱し、室温まで冷却した。溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２で溶解し、水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、（ヘキサン中、０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出した）シリカで精製し、１７０ｃ（１５０ｍｇ）を白色の固体として得た。．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３７２
【０４７８】
ｔ−ＢｕＯＮＯ（０．０３６ｍＬ、３１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と、ＣｕＢｒ２（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とをＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、１７０ｃ（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮの１：１溶液（１．０ｍＬ）に入れた溶液を滴下添加した。混合物を、室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ溶液を、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を（ヘキサン中、０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出した）シリカで精製し、１７０ｄ（６４ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４３７，４３５。
【０４７９】
化合物１７０を、化合物１６９の調製についての記載と同様に、１７０ｄから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］：４３７。
【０４８０】
実施例２：ＩＬ−２生成の阻害
ジャーカット細胞を９６ウェルのプレートに入れ（１％ＦＢＳ培地中１ウェルあたり細胞５０万個）、続いて本発明の被験化合物を異なる濃度で加えた。１０分後、細胞をＰＨＡで活性化し（最終濃度２．５μｇ／ｍＬ）、ＣＯ２下にて３７℃で２０時間インキュベートした。最終容量を２００μＬとした。インキュベーション後、細胞を遠心処理し、上清を回収し、ＩＬ−２の産生についてのアッセイまで−７０℃で保存した。市販のＥＬＩＳＡキット（ＩＬ−２  Ｅｌｉ−ｐａｉｒ、Ｄｉａｃｌｏｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｂｅｓａｎｃｏｎ、Ｆｒａｎｃｅ）を利用してＩＬ−２の産生を検出し、そこから用量応答曲線を得た。刺激の阻害後対非刺激対照の最大ＩＬ−２産生の５０％の濃度としてＩＣ５０値を計算した。ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−αおよびＩＮＦ−γなどの他のサイトカインの阻害を、それぞれのサイトカイン用の市販のＥＬＩＳＡキットを用いて、同じ様に試験することが可能である。
【０４８１】
【表３３】
2011509261.tif 000203
【０４８２】
実施例３：ＲＢＬ細胞、ジャーカット細胞、初代Ｔ細胞におけるＩＣＲＡＣ電流阻害のパッチクランプ研究
概して、ホールセル式のパッチクランプ法を使用して、Ｉｃｒａｃを媒介するチャネル対して本発明の化合物がおよぼす影響について検討する。この実験では、パッチした細胞のベースライン測定値を確立する。次に、試験対象とする化合物を外液で細胞に灌流（またはパフ）し、Ｉｃｒａｃに対して化合物がおよぼす影響を測定する。Ｉｃｒａｃを調節する（阻害するなど）化合物は、本発明においてＣＲＡＣイオンチャネル活性の調節に有用な化合物である。
【０４８３】
１）ＲＢＬ細胞
細胞
９５％が空気／５％がＣＯ２の雰囲気下で、１０％ウシ胎仔血清加ＤＭＥＭ培地でラット好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ−２Ｈ３）を増殖させる。使用する１〜３日前に、細胞をカバーガラスに播種する。
【０４８４】
記録条件
パッチクランプ法のホールセル構成で、ＥＰＣ１０（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｋ、Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて個々の細胞の膜電流を記録する。電極（抵抗値２〜５ＭΩ）については、ホウケイ酸ガラス製の毛細管（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｏｖａｔｏ、Ｃａ）から作る。記録は室温で実施する。
【０４８５】
細胞内ピペット液
細胞内ピペット液は、Ｃｓ−グルタミン酸塩１２０ｍＭ；ＣｓＣｌ  ２０ｍＭ；ＣｓＢＡＰＴＡ  １０ｍＭ；ＣｓＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ；ＮａＣｌ  ８ｍＭ；ｍｇＣｌ２  １ｍＭ；ＩＰ３  ０．０２ｍＭを含有し、ＣｓＯＨでｐＨ＝７．４に調整してある。実験を実施する前に、この溶液を氷上に保持し、遮光する。
【０４８６】
細胞外液
細胞外液は、ＮａＣｌ  １３８ｍＭ；ＮａＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ；ＣｓＣｌ  １０ｍＭ；ＣａＣｌ２  １０ｍＭ；グルコース５．５ｍＭ；ＫＣｌ  ５．４ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４  ０．４ｍＭ；Ｎａ２ＨＰＯ４．Ｈ２Ｏ  ０．３ｍＭを含有し、ＮａＯＨでｐＨ＝７．４に調整してある。
【０４８７】
化合物の処理
各被験化合物を１０ｍＭのストック溶液からＤＭＳＯを用いて連続希釈する。最終的なＤＭＳＯ濃度を常に０．１％に保つ。
【０４８８】
実験手順
５０ｍｓｅｃのプロトコールを用いてＩＣＲＡＣ電流を２秒ごとに監視する。このとき、電圧を−１００ｍＶから＋１００ｍＶまでランプさせる。試験ランプ間の膜電位を０ｍＶに保つ。一般的な実験では、内向きのピーク電流は５０〜１００秒以内に現れる。ＩＣＲＡＣ電流が安定したら、細胞外液にて細胞を被験化合物で灌流する。実験の最後に、残留ＩＣＲＡＣ電流を対照化合物（ＳＫＦ９６３６５、１０μＭ）で検証し、依然として電流を阻害できることを確認する。
【０４８９】
データ解析
ＭＡＴＬＡＢを用いるオフライン解析で、電圧ランプ−８０ｍＶにおける内向き電流振幅を測定することで、ＩＣＲＡＣ電流レベルを求める。同じ細胞からの実験開始時のピーク振幅を用いて各濃度のＩＣＲＡＣ電流阻害を算出する。すべての個々のデータ点を単一のヒル式にフィットさせて、各化合物のＩＣ５０値とヒル係数を推定する。
【０４９０】
２）ジャーカット細胞
細胞
ジャーカットＴ細胞をカバーガラスで増殖させ、記録チャンバに移し、以下の組成の標準的な改変リンゲル液で保持する：ＮａＣｌ  １４５ｍＭ、ＫＣｌ  ２．８ｍＭ、ＣｓＣｌ  １０ｍＭ、ＣａＣｌ２  １０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ２ｍＭ、グルコース１０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ・ＮａＯＨ  １０ｍＭ、ｐＨ７．２。
【０４９１】
細胞外液
外液は、１０ｍＭのＣａＮａＲと、１１．５ｍＭのグルコースと、被験化合物とを、さまざまな濃度で含有する。
【０４９２】
細胞内ピペット液
標準的な細胞内ピペット液は、Ｃｓ−グルタミン酸塩１４５ｍＭ、ＮａＣｌ  ８ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、ＡＴＰ  ０．５ｍＭ、ＧＴＰ  ０．３ｍＭを含有し、ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整してある。この溶液に、１０ｍＭのＣｓ−ＢＡＰＴＡと４．３〜５．３ｍＭのＣａＣｌ２との混合物を補充し、［Ｃａ２＋］ｉを１００〜１５０ｎＭの静止時レベルまで緩衝する。
【０４９３】
パッチクランプ記録
密封したホールセル構成で、２１〜２５℃にてパッチクランプ実験を実施した。コンピュータベースのパッチクランプ増幅システム（ＥＰＣ−９、ＨＥＫＡ、Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって、高解像度の電流を記録した。Ｓｙｌｇａｒｄ（登録商標）でコーティングしたパッチピペットは、細胞内液充填後の抵抗値が２〜４ＭΩであった。ホールセルを構成した直後に、電圧範囲−１００から＋１００ｍＶ、５０ｍｓの電圧ランプ時間を３００〜４００秒かけて０ｍＶの保持電位から０．５Ｈｚで与えた。細胞内アニオンとしてグルタミン酸塩を使用する場合、すべての電圧を外液と内液とのあいだの液界電位が１０ｍＶになるように補正した。電流を２．３ｋＨｚでフィルタリングし、１０μｓ間隔でデジタル化した。それぞれの電圧ランプの前に、ＥＰＣ−９の自動キャパシタンス補償を用いて、容量性電流と直列抵抗とを求めて補正した。
【０４９４】
データ解析
ＩＣＲＡＣ活性化前の全く初めてのランプ（通常は１から３）を２ｋＨｚでデジタルフィルタリングし、プールし、以後の全電流記録でのリーク電流の差し引きに利用する。−８０ｍＶまたは最適な電圧における電流振幅を測定することで、リーク補正した個々のランプ電流記録から内向き電流の低解像度での時間的推移を抽出する。
【０４９５】
３）初代Ｔ細胞
初代Ｔ細胞の調製
１００μＬのＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ヒトＴ細胞富化カクテルを２ｍＬの全血に加えることで、ヒト全血試料から初代Ｔ細胞を得る。この混合物を室温にて２０分間インキュベートした後、同容量の２％ＦＢＳ含有ＰＢＳで希釈する。混合物をＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）  ＤＭ−Ｌ密度媒質上に積層した後、室温にて１２００ｇで２０分間遠心処理する。富化Ｔ細胞を血漿／密度媒質界面から回収した後、２％ＦＢＳ含有ＰＢＳで２回洗浄し、ＲＢＬ細胞で説明した手順でパッチクランプ実験にて使用する。
【０４９６】
実施例４：初代ヒトＰＢＭＣにおける複数のサイトカインの阻害
さまざまな濃度で本発明の化合物または周知のサイトカイン産生阻害剤であるシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）の存在下、末梢血単核球（ＰＢＭＣｓ）をフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）で刺激する。市販のヒトＥＬＩＳＡアッセイキット（Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｉｎｃ．）を製造業者の指示どおり使用して、サイトカインの産生を測定する。
【０４９７】
本発明の化合物は、初代ヒトＰＢＭ細胞におけるＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＮＦ−αおよびＴＮＦ−γの強力な阻害剤であると思われる。また、本発明の化合物は、抗炎症性サイトカインＩＬ−１０を阻害しないと思われる。
【０４９８】
実施例５：ＲＢＬ細胞における脱顆粒の阻害
手順：
アッセイ実施の前日に、９６ウェルのプレートでコンフルエントになるまで増殖させたＲＢＬ細胞を、３７℃で少なくとも２時間インキュベートする。各ウェルの培地を、２μＬｇ／ｍＬの抗ＤＮＰ  ＩｇＥを含有する新鮮な培地１００μＬと交換する。
【０４９９】
翌日、細胞をＰＲＳ（２．６ｍＭグルコース、０．１％ＢＳＡ）で１回洗浄し、１６０μＬのＰＲＳを各ウェルに加える。被験化合物を２０μＬの溶液にて所望の濃度の１０倍でウェルに加え、３７℃で２０〜４０分間インキュベートする。１０×マウス抗ＩｇＥ（１０μＬ／ｍＬ）２０μＬを加える。最大脱顆粒は、抗ＩｇＥの添加後１５から４０分の間に発生する。
【０５００】
本発明の化合物は、脱顆粒を阻害すると思われる。
【０５０１】
実施例６：Ｔ細胞における走化性の阻害
Ｔ細胞の単離：
ヘパリン化全血（ブタ２、ヒト１）のアリコート２０ｍｌを、フィコール・ハイパックで密度勾配遠心処理する。リンパ球と単球とを含む末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を表すバフィーコート層を１回洗浄し、１２ｍｌの不完全ＲＰＭＩ  １６４０に再懸濁させた後、３７℃で１時間、ゼラチンコートＴ７５培養フラスコに入れておいた。単球のない末梢血リンパ球（ＰＢＬ）を表す非接着細胞を完全ＲＰＭＩ培地に再懸濁させ、温かい培地で平衡化しておいた、ゆるく充填された活性化ナイロンウールカラムに入れる。３７℃で１時間後、別の培地でカラムを洗浄して非接着Ｔ細胞個体群を溶出する。Ｔ細胞調製物を遠心処理し、５ｍｌの不完全ＲＰＭＩに再懸濁させ、血球計数器を用いて計数する。
【０５０２】
細胞遊走アッセイ：
各Ｔ細胞調製物のアリコートをＣａｌｃｉｅｎ  ＡＭ（ＴｅｆＬａｂｓ）で標識し、１．８３ｍＭのＣａＣｌ２と０．８ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４を含有するＨＥＰＥＳ緩衝ハンクス平衡塩溶液に２．４×１０６／ｍｌの濃度で懸濁させる（ＨＨＢＳＳ）。０、２０ｎＭ、２００ｎＭまたは２０００ｎＭの化合物１または２０ｎＭのＥＤＴＡを含有する同容量のＨＨＢＳＳを加え、細胞を３７℃で３０分間インキュベートする。細胞懸濁液（細胞６０，０００個）のアリコート５０μｌを、ＨＨＢＳＳ中１０ｎｇ／ｍｌのＭＩＰ−１αの入ったウェルの上に加えたＮｅｕｒｏｐｒｏｂｅ  ＣｈｅｍｏＴｘの９６ウェルの走化ユニットの膜（細孔サイズ５μｍ）に載せる。Ｔ細胞を３７℃で２時間遊走させた後、膜の先端面から細胞を拭き取った。次に、走化ユニットをＣｙｔｏＦｌｏｕｒ  ４０００（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）に入れ、各ウェルの蛍光を測定する（励起波長４５０ｎｍと放出波長５３０ｎｍ）。各ウェルの遊走細胞数を、膜を加える前に走化ユニットの下側のウェルに入れた標識細胞の２倍連続希釈物の蛍光を測定することで生成した標準曲線から求める。
【０５０３】
本発明の化合物は、Ｔ細胞の走化応答を阻害すると思われる。
【０５０４】
本明細書にて引用した刊行物、特許出願、特許および他の文献についてはいずれも、その内容全体をここに援用する。矛盾が生じた場合は、定義を含めて本明細書が優先する。また、材料、方法および実施例は一例にすぎず、決して限定を意図したものではない。
【国際調査報告】
2011509261.tif 000259
2011509261.tif 000260