(57)【要約】式（Ｉ）：2011510087.tif 000043                 （Ｉ）の化合物およびその塩が開示される。また、増殖性疾患、例えば癌の治療における該化合物の使用方法、並びに少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される塩を含む医薬組成物も開示される。
2011510087.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2011510087.tif 000040
（Ｉ）
［式中、
Ｇは、Ｈ、−ＣＨＸ−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2、または−ＣＨＸ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｚであり；
Ｘは、Ｈであるか、または一つ以上のＯＨ、ハロゲン、シアノ、および／または−ＮＲ1Ｒ2で適宜置換されていてもよいアルキルであり；
Ｚは、一つ以上のアルキル、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、および／または−ＮＲ3Ｒ4で適宜置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロであり；並びに
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は独立して、Ｈおよび／またはアルキルである］
を有する化合物またはその塩。
【請求項２】
ＧがＨである、請求項１の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｇが、−ＣＨＸ−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2であり；並びに
Ｘが、Ｈであるか、または一つ以上のＯＨ、ハロゲン、シアノ、および／または−ＮＲ1Ｒ2で適宜置換されていてもよいＣ1−Ｃ2アルキルである、請求項１の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｘが、Ｈまたはメチルである、請求項３の化合物またはその塩。
【請求項５】
ＸがＨである、請求項４の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｇが−ＣＨＸ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｚであり；
Ｘが、Ｈであるか、一つ以上のＯＨ、ハロゲン、シアノ、および／または−ＮＲ1Ｒ2で適宜置換されていてもよいＣ1−Ｃ2アルキルであり；
Ｚが、一つ以上のアルキル、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、および／または−ＮＲ3Ｒ4で適宜置換されていてもよい、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは１つの窒素ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロであり；並びに
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は独立して、Ｈおよび／またはＣ1−Ｃ4アルキルである、請求項１の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｘが、Ｈまたはメチルである、請求項６の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｇが：
【化２】
2011510087.tif 000041
である、請求項７の化合物またはその塩。
【請求項９】
前記化合物が：
Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１）；
（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル二水素リン酸エステル（２）；
（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル（３）；
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン酸（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル（４）；
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタン酸（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル（５）；
ピペリジン−３−カルボン酸（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル（６）；
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル（７）；
（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル（８）；
ピペリジン−４−カルボン酸（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル（９）；
ピペリジン−４−カルボン酸１−（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）エチル（１０）；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン酸１−（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）エチル（１１）；または
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル（１２）
である、請求項１の化合物またはその塩。
【請求項１０】
少なくとも一つの請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩；並びに医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも一つの化合物が：
【化３】
2011510087.tif 000042
またはその医薬的に許容される塩である、請求項１０の医薬組成物。
【請求項１２】
癌の治療剤の製造における、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
前記癌が、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓／胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、メラノーマ、神経膠芽腫／星細胞腫、ＭＦＨ／線維肉腫、または中皮腫である、請求項１２の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、４−ピリジノン化合物およびその塩、癌を含む疾患の治療におけるこのような化合物の使用方法、並びに少なくとも一つの前記化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
Ｍｅｔ（肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）とも呼ばれる）は、主に上皮細胞で発現されるが、内皮細胞、筋芽細胞、造血細胞および運動ニューロンにおいてもまた確認されている。肝細胞増殖因子の過剰発現およびＭｅｔの活性化は、多数の異なる腫瘍型において、並びに転移性疾患の促進において、発症および進行に関係している。
【０００３】
米国公開特許出願ＵＳ ２００５／０２４５５３０ Ａ１は、Ｍｅｔのような増殖因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害し、そのため抗癌剤として有用となる単環式ヘテロ環化合物を開示する。認識されうるように、Ｍｅｔ活性化癌の治療に有用であり、他の癌経路に対して有利に活性を有する抗癌化合物についての必要性が残されている。
【０００４】
出願人は、Ｍｅｔ活性化に依存している癌に対して活性を有しており、またＶＥＧＦＲ阻害剤として癌に対して活性を有している強力な化合物を見出した。出願人はまた、より可溶型の該化合物の投与に有用な該化合物のプロドラッグも発見している。Ｍｅｔ活性化癌を治療するための現在知られている抗癌化合物と比較して、異なる薬理学的特性を有する化合物を今から提供することができ、それは、ドラッガビリティ(drugability)を保証する、安定性、バイオアベイラビリティ、溶解性、治療指数、および毒性値を有する。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
本発明は、下記の添付図面を引用して説明される。
【０００６】
【図１】図１は、ＧＴＬ−１６胃癌異種移植に対する実施例１および実施例２の抗腫瘍活性を示す。
【０００７】
【図２】図２は、Ｕ８７神経膠芽腫異種移植に対して、６.２５ｍｐｋ（ｍｇ／ｋｇ）、１２.５ｍｐｋ、および２５ｍｐｋで、１４日間、１日１回経口投与した実施例１の抗腫瘍活性を示す（矢印は投薬を示す）。
【０００８】
【図３】図３は、実施例１および実施例２のｐＨ−溶解度特性を示す。
【０００９】
（発明の概要）
式（Ｉ）：
【化１】
2011510087.tif 000003
（Ｉ）
［式中、
Ｇは、Ｈ、−ＣＨＸ−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2、または−ＣＨＸ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｚであり；
Ｘは、Ｈであるか、または一つ以上のＯＨ、ハロゲン、シアノ、および／または−ＮＲ1Ｒ2で適宜置換されていてもよいアルキルであり；
Ｚは、一つ以上のアルキル、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、および／または−ＮＲ3Ｒ4で適宜置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロであり；並びに
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は独立して、Ｈおよび／またはアルキルである］
の化合物またはその塩が記載される。
【００１０】
少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容される塩；並びに医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物もまた記載される。
【００１１】
少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする、癌の治療方法がさらに記載される。
【００１２】
（詳細な説明）
本発明を記載するために使用される種々の用語の定義を以下に列挙した。これらの定義は、個々にまたはより大きい群の一部としてのいずれかで本明細書を通して使用されるとき（特定の例において特に断りがなければ）、それらの用語に適用される。
【００１３】
用語「アルキル」および「アルク(alk)」とは、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルカン（炭化水素）基をいう。「アルキル」および／または「アルク」基の例には、これらに限らないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、およびドデシルが含まれる。
【００１４】
用語「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜２個の炭素原子を含む「アルキル」および／または「アルク」基をいう。アルキルまたは他の基に言及して下付き文字を使用する際、下付き文字は、その基が含み得る炭素原子の数をいう。たとえば、用語「Ｃ0−Ｃ4アルキル」には、単結合および１〜４個の炭素原子を含むアルキル基が含まれ、用語「Ｃ1−Ｃ4アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基をいう。低級アルキル基の例には、これらに限らないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、およびイソブチルが含まれる。
【００１５】
「アルキル」および／または「アルク」基は、いずれの利用可能かつ置換可能な位置で、一つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で適宜置換されていてもよい。置換基の例には、ハロゲン（例えば、単一のハロ置換基または複数のハロ置換基が形成され、後者の場合は、例えば、パーフルオロアルキル基、または−ＣＣｌ3もしくは−ＣＦ3を有するアルキル基のような化学基）、ヒドロキシル、−ＮＨ2、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）2、およびシアノが含まれる。
【００１６】
用語「シクロアルキル」とは、１〜４個の環を含み、１環あたり３〜８個の炭素原子を含む、十分に飽和の炭化水素基をいう。シクロアルキル基の例には、それだけには限定されないが、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキル基は、いずれの利用可能かつ置換可能な結合点で、一つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で適宜置換されていてもよい。置換基の例には、置換アルキルについて列挙した化学基が含まれる。
【００１７】
用語「アリール」とは、１〜２個の芳香環を有する環状の芳香族炭化水素基、たとえば、フェニル、ビフェニル、またはナフチルなどをいう。アリール基が２個の芳香環を含む場合（たとえば二環など）、芳香環は、単一の点で結合されているか（たとえばビフェニル）、または縮合（たとえば、ナフチルおよびフェナントレニル）であり得る。
アリール基は、いずれの利用可能かつ置換可能な環位置で、または、原子価により許容される場合は、それと縮合もしくは結合している任意の環上で、一つ以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基で適宜置換されていてもよい。置換基の例には、アルキル、および置換アルキルについて列挙した化学基が含まれる。
【００１８】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」および「ヘテロシクロ」とは、十分に飽和、部分的に飽和、または十分に不飽和の芳香族（すなわち、「ヘテロアリール」）または非芳香族環式基をいい、それは、例えば、少なくとも一つの炭素原子含有環において少なくとも一つのヘテロ原子を有する、３〜７員単環式または７〜１１員二環式環構造である。ヘテロ原子を含むヘテロ環、ヘテロ環式、またはヘテロシクロの各環は、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有していてもよく、この場合、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよく、Ｎヘテロ原子は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環、ヘテロ環式、またはヘテロシクロは、環または環構造のいずれのヘテロ原子または炭素原子で、分子の残りの部分に結合しうる。ヘテロ環、ヘテロ環式、またはヘテロシクロ基は、アルキル、および置換アルキルについて列挙したものから選択される少なくとも一つの置換基、好ましくは１〜４個の置換基を用いて、いずれの利用可能な結合点でも置換されうる。
【００１９】
単環のヘテロ環、ヘテロ環式、またはヘテロシクロの例には、これらに限らないが、例えば、酸化エチレン；アゼチジニル；ピロリジニル；ピロリル；ピラゾリル；オキセタニル；ピラゾリニル；イミダゾリル；イミダゾリニル；イミダゾリジニル；オキサゾリル；オキサゾリジニル；イソオキサゾリニル；イソオキサゾリル；チアゾリル；チアジアゾリル；チアゾリジニル；イソチアゾリル；イソチアゾリジニル；フリル；テトラヒドロフリル；チエニル；オキサジアゾリル；ピペリジニル；ピペラジニル；２−オキソピペラジニル；２−オキソピペリジニル；２−オキソピロロジニル；２−オキソアゼピニル；アゼピニル；ヘキサヒドロジアゼピニル；４−ピペリドニル；ピリジル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；トリアジニル；トリアゾリル；テトラゾリル；テトラヒドロピラニル；モルホリニル；チアモルホリニル；チアモルホリニルスルホキシド；チアモルホリニルスルホン；１，３−ジオキソラン；およびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルが含まれる。
【００２０】
二環のヘテロ環、ヘテロ環式、またはヘテロシクロの例には、これらに限らないが、例えば、インドリル；イソインドリル；ベンゾチアゾリル；ベンゾジオキソリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサジアゾリル；ベンゾチエニル；キヌクリジニル；キノリニル；テトラヒドロイソキノリニル；イソキノリニル；ベンズイミダゾリル；ベンゾピラニル；インドリジニル；ベンゾフリル；ベンゾフラザニル；クロモニル；クマリニル；ベンゾピラニル；シンノリニル；キノキサリニル；インダゾリル；ピロロピリジル；フロピリジニル、たとえば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル］、およびフロ［２，３−ｂ］ピリジニルなど；ジヒドロベンゾジオキシニル；ジヒドロジオキシドベンゾチオフェニル；ジヒドロイソインドリル；ジヒドロインドリル；ジヒドロキノリニル；ジヒドロキナゾリニル、たとえば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル；トリアジニルアゼピニルなど；ならびにテトラヒドロキノリニルが含まれる。
【００２１】
語句「治療上有効な」は、単独での各薬剤の治療によって、障害の重症度および発生頻度における改善の目標を達成し、一方で、典型的には別の治療法に伴う有害な副作用を回避する、各薬剤の量を定量化することを意図している。例えば、有効な抗癌剤は、患者の生存性を延ばし、腫瘍に伴って急速に増殖する細胞増殖を阻害し、または腫瘍の退縮を行う。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は塩を形成し、それもまた本発明の範囲内である。本明細書中に使用する用語「塩」とは、無機および／または有機の酸および塩基と共に形成する酸性および／または塩基性の塩を意味する。加えて、式（Ｉ）の化合物が塩基性部分（例えば、これに限らないが、ピリジニル基）および酸性部分（例えば、これに限らないが、リン酸二水素基）の両方を含む場合には、双性イオン（「分子内塩(inner salt)」）を形成してもよく、これらは本明細書中で使用する用語「塩」に含まれる。他の塩もまた、例えば製造の間に使用されうる単離工程または精製工程において有用であるが、医薬的に許容し得る（すなわち、無毒の生理学的に許容し得る）塩が好ましい。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、例えば該塩が沈降する媒質または水性媒質中で、式（Ｉ）の化合物をある量（例えば、等量）の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成されうる。
【００２３】
本明細書で用いられる語句「医薬的に許容される塩」には、特に断りがなければ、薬理学的に許容される陰イオンまたは陽イオンを含む塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、酸性リン酸(acid phosphate)、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酸性クエン酸(acid citrate)、酒石酸、パントテン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチシン酸(gentisinate)、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸(glucaronate)、メシル酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびパモ酸［すなわち、１，１'−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）］の塩が含まれる。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、たとえば、式（Ｉ）の化合物を単離および／または精製するために使用できる塩を形成する。式（Ｉ）の化合物の塩は、たとえば、式（Ｉ）の化合物を、たとえば、等量の酸または塩基と、そのように形成された塩が、たとえば、沈殿、または凍結乾燥によって単離されることを可能にする媒体中で反応させることによって、形成することができる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物が無機および／または有機の酸を用いて形成することができる酸性塩の例には、これらに限らないが、例えば、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、重硫酸、重酒石酸、酸性クエン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルカロン酸、グルタミン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イソニコチン酸、マレイン酸、メシル酸、メタンスルホン酸、硝酸、パントテン酸、リン酸、酸性リン酸、糖酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、およびパモ酸［すなわち、１，１'−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）］の塩が含まれる。そのような塩は、当業者に知られている方法に従って形成することができる。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物が無機および／または有機の塩基を用いて形成することができる塩基性塩の例には、これらに限らないが、例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、たとえば、ナトリウム、リチウムおよびカリウムの塩など：アルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウムおよびマグネシウムの塩など；有機塩基、たとえば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（トリスアミンもしくはトリス）、ヒドラバミン（たとえばＮ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン等）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グリカミド、およびｔ−ブチルアミンなどを用いて形成した塩；アミノ酸たとえば、アルギニンおよびリシンなどを用いて形成した塩；ならびに、薬剤、たとえば、低級ハロゲン化アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（たとえば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸エステル）、長鎖ハロゲン化物（たとえば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（たとえば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）などを使用して、塩基性窒素含有基を第四級化することによって形成した塩が含まれる。そのような塩は、当業者に知られている方法に従って形成することができる。
【００２７】
本明細書中で用いる用語「プロドラッグ」とは、対象に投与した際、代謝的または化学的プロセスによる化学変換を受けて、式（ＩＩ）の化合物またはその塩をもたらす化合物を示す。プロドラッグの様々な形態が当分野で周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例には、以下を参照されたい：
ａ）Design of Prodrugs、H. Bundgaard編、(Elsevier、1985)およびMethods in Enzymology、Vol. 112、pp. 309-396、K. Widder, et al.編(Academic Press、1985)；
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development、Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編, Chapter 5、「Design and Application of Prodrugs」、H. Bundgaard、pp. 113-191 (1991)；ならびに
ｃ）H. Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、8:1-38 (1992)。
【００２８】
本明細書で用いられる語句「遺伝子増幅」は、Ｍｅｔがコードされる染色体のＭｅｔ遺伝子または断片の複数のコピーをもたらすＤＮＡ断片の選択的合成を意味する。
【００２９】
本明細書で用いられる語句「活性化Ｍｅｔ変異」は、構成的に（すなわち、永久に）リン酸化されているＭｅｔタンパク質をもたらす、ＭｅｔのＤＮＡ配列における選択的変化を意味する。
【００３０】
本明細書で用いられる語句「ＨＧＦ刺激」は、表現型応答をもたらす受容体を活性化するように、その同族受容体（Ｍｅｔ）に結合するＨＧＦの能力を意味する。Ｍｅｔの場合、これは、細胞増殖、運動、分化および／または生存でありうる。
【００３１】
本明細書で用いられる用語「患者」には、すべての哺乳類種、例えばヒト、雌ウシ、ウマ、イヌ、およびネコが含まれ；好ましくは、ヒトである。
【００３２】
一つの態様において、式（Ｉ）：
【化２】
2011510087.tif 000004
（Ｉ）
［式中、
Ｇは、Ｈ、−ＣＨＸ−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2、または−ＣＨＸ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｚであり；
Ｘは、Ｈであるか、または一つ以上のＯＨ、ハロゲン、シアノ、および／または−ＮＲ1Ｒ2で適宜置換されていてもよいアルキルであり；
Ｚは、一つ以上のアルキル、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、および／または−ＮＲ3Ｒ4で適宜置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロであり；並びに
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は独立して、Ｈおよび／またはアルキルである］
の化合物またはその塩が提供される。
【００３３】
一つの態様において、ＧがＨである、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。この態様の化合物は、式（ＩＩ）：
【化３】
2011510087.tif 000005
（ＩＩ）
によって表される構造を有する。
【００３４】
式（ＩＩ）の化合物は、下式：
【化４】
2011510087.tif 000006
（ＩＩ−エノール）
によって表されるエノール型で存在しうる。
【００３５】
本明細書で用いられるように、用語「式（ＩＩ）の化合物」および「ＧがＨである、式（Ｉ）の化合物」とは、ケト型、エノール型、またはケトおよびエノール型を含むいずれの混合物の式（ＩＩ）の化合物をいう。
【００３６】
別の態様において、式（ＩＩ）の化合物は塩として提供される。式（ＩＩ）の化合物の塩の例には、これらに限らないが、トリフルオロ酢酸塩および塩酸塩が含まれる。
【００３７】
一つの態様において：
Ｇが、−ＣＨＸ−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2または−ＣＨＸ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｚであり；
Ｘが、Ｈであるか、または一つ以上のＯＨ、ハロゲン、シアノ、および／または−ＮＲ1Ｒ2で適宜置換されていてもよいアルキルであり；
Ｚが、一つ以上のアルキル、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、および／または−ＮＲ3Ｒ4で適宜置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロであり；並びに
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4が独立して、Ｈおよび／またはアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。好ましくは、Ｘは、Ｈまたはメチルである。この態様の化合物またはその塩は、式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグとして有用である。哺乳類に投与すると、この態様の化合物またはその医薬的に許容される塩は、代謝過程または化学過程によってインビボで化学変換を受けて、式（ＩＩ）の化合物をもたらす。
【００３８】
一つの態様において、
Ｇが−ＣＨＸ−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2であり；
Ｘが、Ｈであるか、または一つ以上のＯＨ、ハロゲン、シアノ、および／または−ＮＲ1Ｒ2で適宜置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキルであり；並びに
Ｒ1およびＲ2が独立して、Ｈおよび／またはアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。この態様の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2011510087.tif 000007
（ＩＩＩ）
の構造を有する。
【００３９】
好ましくは、Ｘは、Ｈ、メチル、置換メチル、エチル、または置換エチルであり；より好ましくは、Ｘは、Ｈまたはメチルであり、最も好ましくは、ＸはＨである。式（ＩＩＩ）の化合物は、医薬的に許容される塩、例えば、エタノールアミン、ビスエタノールアミン、トリスアミン、ビストリスアミン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩として提供されうる。式（ＩＩＩ）の化合物の例は、式（ＩＩＩａ）：
【化６】
2011510087.tif 000008
（ＩＩＩａ）
の化合物であり、それは塩として提供されうる。式（ＩＩＩａ）の化合物の適当な塩には、これらに限らないが、エタノールアミン、ビスエタノールアミン、トリスアミン、およびビストリスアミン塩が含まれる。この態様の式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩は、式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグとして有用である。
【００４０】
一つの態様において：
Ｇが−ＣＨＸ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｚであり；
Ｘが、Ｈであるか、または一つ以上のＯＨ、ハロゲン、シアノ、および／または−ＮＲ1Ｒ2で適宜置換されていてもよいアルキルであり；
Ｚが、一つ以上のアルキル、ＯＨ、ハロゲン、シアノ，および／または−ＮＲ3Ｒ4で適宜置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロであり；並びに
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4が独立して、Ｈおよび／またはアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。好ましくは、Ｘは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ4アルキル；より好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、置換メチル、または置換エチル；最も好ましくは、Ｈまたはメチルである。好ましくは、Ｚは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、置換フェニル、適宜置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロシクロである。より好ましくは、Ｚは、−ＮＨ2で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、または１つの窒素ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロ、例えばピロリジニルおよびピペリジニル基である。この態様の式（ＩＩ）の化合物またはその塩は、式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグとして有用である。
【００４１】
別の態様において、Ｇが：
【化７】
2011510087.tif 000009
である、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。この態様の化合物は、塩として提供されうる。この態様の化合物またはその塩は、式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグとして有用である。
【００４２】
一つの態様において、前記化合物が：
Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１）； 
（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル二水素リン酸エステル（２）；
（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル（３）； 
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン酸（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル（４）； 
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタン酸（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル（５）； 
ピペリジン−３−カルボン酸（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル（６）； 
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル（７）； 
（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル（８）； 
ピペリジン−４−カルボン酸（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル（９）； 
ピペリジン−４−カルボン酸１−（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）エチル（１０）； 
（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン酸１−（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）エチル（１１）；または
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル（１２）
である、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。
【００４３】
肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）（インビトロでコロニー形成を破壊するその能力のため、分散因子(scatter factor)（ＳＦ）としても知られている）は、正常細胞および腫瘍細胞において、多面応答(multiple pleiotropic response)を誘導することが知られている間葉由来サイトカインである（Sonnenberg et al., J. Cell Biol., 123:223-235 (1993); Matsumato et al., Crit. Rev. Oncog., 3:27-54 (1992); および Stoker et al., Nature, 327:239-242 (1987)）。これらの応答には、上皮および内皮細胞における増殖、上皮コロニーの個々の細胞への解離、上皮細胞の運動性（モトジェネシス(motogenesis)）の刺激、細胞生存、細胞の形態形成の誘導（Montesano et al., Cell, 67:901-908 (1991)）、および浸潤の促進（Stella et al., Int. J. Biochem. Cell Biol., 12:1357-1362 (1999) および Stuart et al., Int. J. Exp. Path., 81:17-30 (2000)）、転移の基礎となっているすべての重要な過程が含まれることが知られている。ＨＧＦはまた、血管形成を促進することも報告されている（Bussolino et al., J. Cell Biol., 119:629-641 (1992)）。また、ＨＧＦは、組織再生、創傷治癒、および正常な胚過程において重要な役割を果たし、そのすべては、細胞の運動性および増殖に依存している。
【００４４】
ＨＧＦは、その同族受容体であるＭｅｔタンパク質チロシンキナーゼ受容体、確認されたプロトオンコジーンへの高親和性結合を通して、これらの生理的過程を開始する（Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:6379-6383 (1987) および Bottaro et al., Science, 251:802-804 (1991)）。成熟型Ｍｅｔは、大きな細胞外ドメインを有する高度にグリコシル化された外部のα−サブユニットおよびβ−サブユニット、膜貫通領域、並びに細胞質チロシンキナーゼドメインからなる。リガンド結合は、自己リン酸化活性化受容体をもたらすＭｅｔ二量体形成を誘導する。Ｍｅｔの活性化は、複数のエフェクタータンパク質をリクルートするのに関与する重要な細胞質チロシン残基のトランスリン酸化によって規定されるシグナル伝達カスケードを促進する（Furge et al., Oncogene, 19:5582-5589 (2000)）。これらには、ＰＩ３−キナーゼのｐ８５サブユニット、ホスホリパーゼＣγ（Gaul et al., Oncogene, 19:1509-1518 (2000)）、Ｇｒｂ２およびＳｈｃアダプタータンパク質、タンパク質ホスファターゼＳＨＰ２およびＧａｂ１が含まれる。後者のアダプターは、リガンド占有に応答してチロシンがリン酸化される、主要な下流のドッキング分子として現れている（Schaeper et al., J. Cell Biol., 149:1419-1432 (2000); Bardelli et al., Oncogene, 18:1139-1146 (1999) および Sachs et al., J. Cell Biol., 150:1375-1384 (2000)）。他のシグナル伝達分子の活性化は、ＨＧＦ刺激細胞、最も注目すべきは、Ｒａｓ、ＭＡＰキナーゼ、ＳＴＡＴ、ＥＲＫ−１、ＥＲＫ−２およびＦＡＫにおいて報告されている（Tanimura et al., Oncogene 17:57-65 (1998); Lai et al., J. Biol. Chem., 275:7474-7480 (2000) および Furge et al., Oncogene, 19:5582-5589 (2000)）。多くのこれらのシグナル伝達分子の役割は、細胞増殖において十分に確立されている。
【００４５】
Ｍｅｔ（肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）とも呼ばれている）は、主に上皮細胞で発現されるが、内皮細胞、筋芽細胞、造血細胞および運動ニューロンにおいても確認されている。ＨＧＦの過剰発現およびＭｅｔの活性化は、多数の異なる腫瘍型および転移性疾患の促進における発症および進行に関係している。Ｍｅｔを癌に結びつける最初の根拠は、キナーゼドメインミスセンス変異の同定によってサポートされており、それによって個体は乳頭状腎細胞癌（ＰＲＣ）および肝細胞癌（ＨＣＣ）になりやすくなる（Lubensky et al., Amer. J. Pathology, 155:517-526 (1999)）。変異型のＭｅｔはまた、卵巣癌、小児ＨＣＣ、胃癌、頭頚部扁平上皮癌、非小細胞肺癌、結腸直腸転移においても確認されている（Christensen et al., Cancer Res., 63:7345-7355 (2003); Lee et al., Oncogene, 19:4947-4953 (2000) and Direnzo et al., Clin. Cancer Res., 1:147-154 (1995)）。また、癌におけるＭｅｔの役割をサポートするさらなる根拠は、様々な腫瘍、例えば甲状腺癌、卵巣癌および膵癌におけるＨＧＦおよびＭｅｔ受容体の過剰発現に基づいている。それが結腸直腸癌の肝臓転移において増幅されることもまた示されている（Rong et al., Cancer Res., 55:1963-1970 (1995); Rong et al., Cancer Res., 53:5355-5360 (1993); Kenworthy et al., Br. J. Cancer, 66:243-247 (1992) and Scarpino et al., J. Pathology, 189:570-575 (1999)）。ＴＰＲ−Ｍｅｔ（ＣＭＬにおけるＢＣＲ／Ａｂｌに類似する活性型）は、ヒト胃癌において記載および確認されている（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:4892-4896 (1991)）。浸潤性乳癌を有する患者において、および非小細胞肺癌患者における最近の研究において、受容体またはリガンドの発現は生存の低下の予測因子であり、さらにＭｅｔを腫瘍進行に結びつける（Camp et al., Cancer, 86:2259-2265 (1999) and Masuya et al., Br. J. Cancer, 90:1555-1562 (2004)）。一般に、間葉に由来する大部分のヒト腫瘍および腫瘍細胞株は、ＨＧＦＲおよび／またはＨＧＦを不適切に発現する。
【００４６】
多数の実験データによって、最終的に転移につながる腫瘍浸潤、増殖、生存および進行におけるＨＧＦおよびＭｅｔの役割がサポートされる。前臨床的に、ＨＧＦの遺伝子組換え発現によって、転移性の表現型がもたらされ（Takayama et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:701-706 (1997)）、増幅／過剰発現したＭｅｔは、ＮＩＨ−３Ｔ３細胞を自然に形質転換する（Cooper et al., EMBO J., 5:2623-2628 (1986)）。
【００４７】
ＨＧＦまたはＭｅｔを標的とする生物学的作用物質、例えばリボザイム、抗体およびアンチセンスＲＮＡは、腫瘍形成を阻害することが示されている（Stabile et al., Gene Therapy, 11:325-335 (2004); Jiang et al., Clin. Cancer Res, 9:4274-4281 (2003) および Genentech US 6,214,344 (2001)）。したがって、Ｍｅｔを標的とする選択的な小分子キナーゼ修飾因子は、癌の治療のための治療可能性を有することが期待され、その中で、Ｍｅｔ受容体活性化は、一次的な腫瘍および二次的な転移の発生および進行において重要な役割を果たす。ＨＧＦが、腫瘍増殖および転移に重要な過程である血管形成を制御することもまた知られている。それゆえ、このクラスの修飾因子は、とりわけ、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、肥満症および炎症疾患（例えば関節リウマチ）が含まれうる血管形成依存性疾患にも同様に強い影響を与える可能性がある。
【００４８】
式（ＩＩ）の化合物は、癌、例えば、Ｍｅｔ活性化に依存する癌の治療に有用である。Ｍｅｔ活性化は、遺伝子増幅、活性化Ｍｅｔ変異および／またはＨＧＦ刺激によって制御される。したがって、該治療は、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを患者に投与することを特徴とする。式（ＩＩ）の化合物は、公知のＭｅｔキナーゼ阻害剤よりも効力が増大しているので、癌の治療に特に有用であることが分かっている。さらに、式（ＩＩ）の化合物はまた、ＶＥＧＦＲ（血管内皮増殖因子受容体）阻害剤、例えばＶＥＧＦＲ−２阻害剤としての活性も有しているので、癌の治療に特に有用である。
【００４９】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする、癌の治療方法が提供される。この態様の方法は、様々な癌、例えば、これらに限らないが、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓／胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、線維肉腫、神経膠芽腫／星細胞腫、メラノーマ、および中皮腫を治療するのに用いられうる。好ましくは、この態様の方法は、肺癌、頭頚部癌、胃癌、または膀胱癌を治療するのに用いられる。この態様において、治療方法における投与に適した化合物には、式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグ、例えば式（Ｉ）：
［式中、
Ｇは、−ＣＨＸ−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2または−ＣＨＸ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｚであり；
Ｘは、Ｈであるか、または一つ以上のＯＨ、ハロゲン、シアノ、および／または−ＮＲ1Ｒ2で適宜置換されていてもよいアルキルであり；
Ｚは、一つ以上のアルキル、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、および／または−ＮＲ3Ｒ4で適宜置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロであり；並びに
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は独立して、Ｈおよび／またはアルキルである］
の化合物が含まれる。好ましくは、Ｘは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ4アルキル；より好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、置換メチル、または置換エチル；最も好ましくは、Ｈまたはメチルである。好ましくは、哺乳類はヒトである。
【００５０】
一つの態様において、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする、癌の治療方法が提供される。例えば、この方法において、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの治療有効量が投与されうる。この態様の方法は、様々な癌、例えば、これらに限らないが、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓／胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、ＭＦＨ／線維肉腫、メラノーマ、中皮腫、および神経膠芽腫／星細胞腫を治療するのに用いられうる。好ましくは、この態様の方法は、肺癌、頭頚部癌、胃癌、または膀胱癌を治療するのに用いられる。好ましくは、哺乳類はヒトである。
【００５１】
一つの態様において、式（ＩＩ）の化合物の一つ以上のプロドラッグまたは前記プロドラッグの医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする、癌の治療方法が提供される。例えば、該方法は、式（ＩＩ）の化合物の一つ以上のプロドラッグまたは前記プロドラッグの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与するのに用いられうる。哺乳類に投与した後、式（ＩＩ）の化合物の一つ以上のプロドラッグは、代謝過程または化学過程によってインビボで化学変換を受けて、式（ＩＩ）の化合物が生じる。一つ以上のプロドラッグの治療有効量とは、インビボで式（ＩＩ）の化合物の治療有効量を与えるのに必要な投与されるプロドラッグの量をいう。好ましくは、この態様の方法において、１つのプロドラッグが投与される。より好ましくは、この態様の方法において、１つのプロドラッグの治療有効量が投与される。適当なプロドラッグには、式（Ｉ）：
［式中、
Ｇは、−ＣＨＸ−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2または−ＣＨＸ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｚであり；
Ｘは、Ｈであるか、または一つ以上のＯＨ、ハロゲン、シアノ、および／または−ＮＲ1Ｒ2で適宜置換されていてもよいアルキルであり；
Ｚは、一つ以上のアルキル、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、および／または−ＮＲ3Ｒ4で適宜置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロであり；並びに
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は独立して、Ｈおよび／またはアルキルである］
の化合物が含まれる。好ましくは、Ｘは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ4アルキル；より好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、置換メチル、または置換エチル；最も好ましくは、Ｈまたはメチルである。この態様の方法は、様々な癌、例えば、これらに限らないが、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓／胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、ＭＦＨ／線維肉腫、神経膠芽腫／星細胞腫、メラノーマ、および中皮腫を治療するのに用いられうる。好ましくは、この態様の方法は、肺癌、頭頚部癌、胃癌、または膀胱癌を治療するのに用いられる。好ましくは、哺乳類はヒトである。
【００５２】
一つの態様において、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする、癌の治療方法が提供される。式（ＩＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグである。本方法において、治療上許容される量の式（ＩＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が投与されうる。治療有効量の式（ＩＩＩａ）の化合物とは、インビボで治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を与えるのに必要な投与されるプロドラッグの量をいう。この態様の方法は、様々な癌、例えば、これらに限らないが、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓／胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、ＭＦＨ／線維肉腫、神経膠芽腫／星細胞腫、メラノーマ、および中皮腫を治療するのに用いられうる。好ましくは、この態様の方法は、肺癌、頭頚部癌、胃癌、または膀胱癌を治療するのに用いられる。好ましくは、哺乳類はヒトである。この態様の方法に有用な式（ＩＩＩａ）の化合物の医薬的に許容される塩には、ビスエタノールアミン塩およびビストリスアミン塩が含まれる。
【００５３】
一つの態様において、癌の治療剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。好ましくは、本態様において、治療に付される癌は、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓／胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、メラノーマ、神経膠芽腫／星細胞腫、ＭＦＨ／線維肉腫、または中皮腫である。
【００５４】
一つの態様において、癌がＭｅｔ活性化に依存しており、該Ｍｅｔ活性化が、遺伝子増幅、活性化Ｍｅｔ変異および／またはＨＧＦ刺激によって制御され、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、哺乳類における癌の治療方法が提供される。この態様の方法は、様々な癌、例えば、これらに限らないが、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓／胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、ＭＦＨ／線維肉腫、メラノーマ、中皮腫、および神経膠芽腫／星細胞腫を治療するのに用いられうる。好ましくは、この態様の方法は、肺癌、頭頚部癌、胃癌、または膀胱癌を治療するのに用いられる。この態様において、治療方法における投与に適した化合物には、式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグ、例えば、式（Ｉ）：
［式中、
Ｇは、−ＣＨＸ−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2または−ＣＨＸ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｚであり；
Ｘは、Ｈであるか、または一つ以上のＯＨ、ハロゲン、シアノ、および／または−ＮＲ1Ｒ2で適宜置換されていてもよいアルキルであり；
Ｚは、一つ以上のアルキル、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、および／または−ＮＲ3Ｒ4で適宜置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロであり；並びに
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は独立して、Ｈおよび／またはアルキルである］
の化合物が含まれる。好ましくは、Ｘは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ4アルキル；より好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、置換メチル、または置換エチル；最も好ましくは、Ｈまたはメチルである。好ましくは、哺乳類はヒトである。好ましくは、この態様の方法において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が投与される。
【００５５】
一つの態様において、癌がＭｅｔ活性化に依存しており、該Ｍｅｔ活性化が、遺伝子増幅、活性化Ｍｅｔ変異および／またはＨＧＦ刺激によって制御され、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを患者に投与することを特徴とする、哺乳類における癌の治療方法が提供される。この態様の方法は、様々な癌、例えば、これらに限らないが、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓／胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、ＭＦＨ／線維肉腫、神経膠芽腫／星細胞腫、メラノーマ、および中皮腫を治療するのに用いられうる。好ましくは、この態様の方法は、肺癌、頭頚部癌、胃癌、または膀胱癌を治療するのに用いられる。好ましくは、哺乳類はヒトである。好ましくは、この態様の方法において、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグが投与される。
【００５６】
一つの態様において、癌がＭｅｔ活性化に依存しており、該Ｍｅｔ活性化が、遺伝子増幅、活性化Ｍｅｔ変異および／またはＨＧＦ刺激によって制御され、式（ＩＩ）の化合物の一つ以上のプロドラッグまたは前記プロドラッグの塩を患者に投与することを特徴とする、哺乳類における癌の治療方法が提供される。哺乳類に投与した後、式（ＩＩ）の化合物の一つ以上のプロドラッグは、代謝過程または化学過程によってインビボで化学変換を受けて、式（ＩＩ）の化合物が生じる。一つ以上のプロドラッグの治療有効量とは、インビボで式（ＩＩ）の化合物の治療有効量を与えるのに必要な投与されるプロドラッグの量をいう。好ましくは、この態様の方法において、１つのプロドラッグが治療有効量で投与される。適当なプロドラッグには、式（Ｉ）：
［式中、
Ｇは、−ＣＨＸ−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2または−ＣＨＸ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｚであり；
Ｘは、Ｈであるか、または一つ以上のＯＨ、ハロゲン、シアノ、および／または−ＮＲ1Ｒ2で適宜置換されていてもよいアルキルであり；
Ｚは、一つ以上のアルキル、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、および／または−ＮＲ3Ｒ4で適宜置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロであり；並びに
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は独立して、Ｈおよび／またはアルキルである］
の化合物が含まれる。好ましくは、Ｘは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ4アルキル；より好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、置換メチル、または置換エチル；最も好ましくは、Ｈまたはメチルである。この態様の方法は、様々な癌、例えば、これらに限らないが、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓／胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、ＭＦＨ／線維肉腫、神経膠芽腫／星細胞腫、メラノーマ、および中皮腫を治療するのに用いられうる。好ましくは、この態様の方法は、肺癌、頭頚部癌、胃癌、または膀胱癌を治療するのに用いられる。好ましくは、哺乳類はヒトである。
【００５７】
一つの態様において、癌がＭｅｔ活性化に依存しており、該Ｍｅｔ活性化が、遺伝子増幅、活性化Ｍｅｔ変異および／またはＨＧＦ刺激によって制御され、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、哺乳類における癌の治療方法が提供される。式（ＩＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグである。治療有効量の式（ＩＩＩａ）の化合物とは、インビボで治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を与えるのに必要な投与されるプロドラッグの量をいう。好ましくは、治療有効量の式（ＩＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が投与される。この態様の方法は、様々な癌、例えば、これらに限らないが、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓／胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、ＭＦＨ／線維肉腫、神経膠芽腫／星細胞腫、メラノーマ、および中皮腫を治療するのに用いられうる。好ましくは、この態様の方法は、肺癌、頭頚部癌、胃癌、または膀胱癌を治療するのに用いられる。好ましくは、哺乳類はヒトである。
【００５８】
癌の治療では、化学療法剤および／または他の治療（たとえば放射線療法）の組合せが多くの場合有利である。第２の（または第３の）薬剤は、第１の治療剤と同じまたはそれと異なる作用機構を有し得る。投与する２つ以上の薬物が異なる様式で、もしくは細胞周期の異なる段階で作用する、および／または２つ以上の薬物が重複しない毒性もしくは副作用を有する、および／または患者が現す特定の病状の治療において組み合わせる薬物の有効性がそれぞれ実証されている、細胞傷害性薬物の組合せを用いることが特に有用であり得る。
【００５９】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを治療が必要な哺乳類に投与すること；並びに一つ以上の別の抗癌剤を投与することを特徴とする、癌の治療方法が提供される。
【００６０】
語句「別の抗癌剤」とは、以下のうちの任意の１つまたは複数から選択される薬物をいう：アルキル化剤（窒素マスタード、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、エチレンイミン誘導体、およびトリアゼンを含む）；抗血管形成剤（マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤を含む）；代謝拮抗剤（アデノシンデアミナーゼ阻害剤、葉酸拮抗剤、プリン類似体、およびピリミジン類似体を含む）；抗生物質または抗体（モノクローナル抗体、ＣＴＬＡ−４抗体、アントラサイクリンを含む）；アロマターゼ阻害剤；細胞周期応答モディファイヤー；酵素；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ホルモン剤および抗ホルモン剤性ならびにステロイド（合成類似体、糖質コルチコイド、エストロゲン／抗エストロゲン［たとえばＳＥＲＭ］、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン受容体作用剤、ならびに黄体形成ホルモン放出［ＬＨＲＨ］作用剤および拮抗剤を含む）；インスリン様成長因子（ＩＧＦ）／インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）系モジュレーター（ＩＧＦＲ１阻害剤を含む）；インテグリンシグナル伝達阻害剤；キナーゼ阻害剤（複数キナーゼ阻害剤および／またはＳｒｃキナーゼもしくはＳｒｃ／ａｂｌの阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ［ＣＤＫ］阻害剤、ｐａｎＨｅｒ、Ｈｅｒ−１およびＨｅｒ−２抗体、抗ＶＥＧＦ抗体を含めたＶＥＧＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質［ＭＡＰ］阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ならびに他のチロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を含む；微小管撹乱物質、たとえばエクチナサイジンまたはその類似体および誘導体；微小管安定化剤、たとえばタキサン、天然に存在するエポチロンならびにその合成および半合成の類似体；微小管結合の不安定化剤（ビンカアルカロイドを含む）；トポイソメラーゼ阻害剤；プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；白金配位錯体；シグナル伝達阻害剤；抗癌剤および細胞傷害性薬剤として使用される他の薬剤、たとえば、生物学的応答モディファイヤー、成長因子、および免疫調節剤。
【００６１】
したがって、本発明の化合物を、癌または他の増殖性疾患の治療に有用な他の抗癌治療と組み合わせて投与してもよい。本明細書中の本発明は、癌を治療する医薬品の調製における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩およびプロドラッグの使用をさらに含む、かつ／または、本明細書中の式（Ｉ）の化合物と、該化合物を他の抗癌もしくは細胞傷害性薬剤および癌を治療するための治療と組み合わせて使用するという指示書とのパッケージを含む。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物と１つまたは複数の追加の薬剤との組合せをキット形態で含み、たとえば、一緒に梱包されているか、またはキットとして一緒に販売する別々のパッケージに入れられている、または一緒に配合するように梱包されている。
【００６２】
本発明の化合物は、前述の症状に関連する副作用に対処することにおける、その特定の有用性について選択される他の治療剤と共に配合するか、または同時投与することができる。たとえば、本発明の化合物は、制吐剤などの嘔気、過敏症および胃の不快感を予防する薬剤、ならびにＨ1およびＨ2抗ヒスタミン剤と共に配合し得る。
【００６３】
本発明の化合物には、一つ以上の追加の非対称炭素原子が含まれていてもよく、そのため、２つ以上の立体異性体型で存在しうる。本発明には、そのすべての可能な個々の立体異性体、個々の互変異性体型、おおよびそれらの混合物が含まれる。
【００６４】
ジアステレオマーの分離は、通常の技術、例えば、本発明の化合物の立体異性体の混合物、またはその適当な塩もしくは誘導体の分別結晶、クロマトグラフィまたはＨ.Ｐ.Ｌ.Ｃ.によって達成されうる。該化合物の個々のエナンチオマーはまた、対応の光学的に純粋な中間体から、または分割によって、例えば適当なキラル支持体(chiral support)を用いた対応のラセミ体のＨ.Ｐ.Ｌ.Ｃ.によって、または必要に応じて、対応のラセミ体を適当な光学活性酸または塩基と反応させることによって形成されるジアステレオマーの塩の分別結晶によっても製造されうる。
【００６５】
一つ以上の無毒の医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／または添加剤（集合的に「担体」物質と本明細書で呼ばれる）、並びに、必要であれば、他の活性成分と混合した、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む医薬組成物のクラスもまた本発明に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、いずれの適当な経路によって、好ましくはかかる経路に適応した医薬組成物の形態で、および意図される治療に有効な用量で投与されうる。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口、粘膜、または非経口、例えば、血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内に、および注入技術、通常の医薬的に許容される担体、添加剤、およびベヒクルを含む単位製剤で投与されうる。例えば、医薬担体には、マンニトールもしくは乳糖および微結晶セルロースの混合物が含まれうる。混合物には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）および崩壊剤（例えば、クロスポビドン）のような追加の成分が含まれうる。担体混合物は、ゼラチンカプセルに充填されるか、または錠剤として圧縮されうる。
【００６６】
医薬的に活性な本発明の化合物は、患者、例えばヒトおよび他の哺乳類に投与するための薬剤を製造する薬学の通常の方法に従って加工されうる。
【００６７】
経口投与について、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態でありうる。医薬組成物は、好ましくは特定量の活性成分を含む単位製剤の形態で製造される。かかる単位製剤の例は、錠剤またはカプセル剤である。例えば、これらには、約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約１〜５００ｍｇ、より好ましくは約５〜１５０ｍｇの活性成分の量が含まれうる。ヒトまたは他の哺乳類に適した１日用量は、患者の症状および他の因子に応じて大きく変化しうるが、再び、通常の方法を用いて決定されうる。
【００６８】
投与される化合物の量、並びに本発明の化合物および／または組成物を用いた疾患症状を治療するための投与計画は、様々な因子、例えば、患者の年齢、体重、性別および病状、疾患の型、疾患の重症度、投与経路および投与回数、並びに用いた特定の化合物に依存する。したがって、投与計画は大きく変化しうるが、標準的な方法を用いて日常的に決定されうる。約０.０１〜１５００ｍｇ／ｋｇ 体重、好ましくは約０.５〜約５０ｍｇ／ｋｇ 体重、および最も好ましくは約０.１〜２０ｍｇ／ｋｇ 体重の１日用量が適当でありうる。１日用量は、１日あたり１〜４回に分けて投与されうる。
【００６９】
治療目的のために、本発明の活性化合物は、通常、示された投与経路に適した一つ以上の添加剤と混合される。経口投与される場合、該化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシア・ゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合されてもよく、次いで投与に便利なように錠剤化またはカプセル化されうる。このようなカプセル剤または錠剤には、活性化合物のヒドロキシプロピルメチルセルロース分散で与えられるように、徐放性製剤が含まれうる。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物を含む乳濁液の油性相は、公知の方法で、公知の成分から構成されうる。該相には単に乳化剤が含まれうるが、それには、少なくとも一つの乳化剤と、脂肪もしくは油との混合物、または脂肪および油との混合物が含まれうる。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤とともに含まれる。油および脂肪が含まれるのもまた好ましい。同時に、安定剤の有無にかかわらず、乳化剤は、いわゆる乳化ろうを構成し、並びにワックスは、油および脂肪と一緒になって、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、それはクリーム製剤の油分散相を形成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤および乳濁液の安定剤には、ツイーン６０、スパン８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル（単独もしくはワックスとともに）、または当該技術分野でよく知られている他の物質が含まれる。
【００７１】
医薬乳剤に用いられやすいほとんどの油中の活性化合物の溶解度は非常に低いので、製剤に適した油または脂肪の選択は、目的の表面特性(cosmetic property)を達成することに基づいている。したがって、クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを防ぐ適当な粘度を有する、べたべたしない非染色性の洗浄可能な生成物であるべきである。直鎖または分枝鎖の、一もしくは二塩基性アルキルエステル類、例えばジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたは分枝鎖エステル類の混合物が用いられうる。これらは、必要な特性に応じて、単独でまたは組み合わせて用いられうる。あるいは、高融点の脂質、例えば白色軟パラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱油が用いられうる。
【００７２】
非経口投与のための製剤は、水性または非水性等張無菌注射液または懸濁液の形態でありうる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与のための製剤における使用について言及した一つ以上の担体または希釈剤を用いて、または他の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いることによって、無菌散剤または顆粒剤から製造されうる。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカント・ゴム、および／または様々な緩衝液に溶解してもよい。他の添加剤および投与方法は、当該医薬の技術分野でよくおよび広く知られている。活性成分はまた、適当な担体、例えば生理食塩水、デキストロース、もしくは水との組成物として、またはシクロデキストリン（すなわち、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標））、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）もしくはミセル可溶化（すなわち、ツイーン８０）との組成物として、注射によっても投与されうる。
【００７３】
無菌注射製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中、例えば１，３−ブタン−ジオール中の溶液として、無菌注射剤または懸濁剤でもよい。用いてもよい許容されるベヒクルおよび溶媒の中に、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム液体がある。さらに、無菌固定油は、通常、溶媒または懸濁媒として用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めて任意の無菌不揮発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製における使用が見られる。
【００７４】
医薬組成物は、通常の医薬的操作、例えば滅菌法に付されてもよく、および／または通常の添加剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などを含んでいてもよい。また、錠剤および丸薬は、腸溶コーティングを用いて製造されうる。このような組成物にはまた、添加剤、例えば湿潤剤、甘味料、香料、および芳香剤が含まれていてもよい。
【００７５】
本発明の医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグが含まれ；並びに、適宜、キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体など）、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過剰増殖化合物(anti-vascular hyperproliferation compound)；並びにいずれの医薬的に許容される担体、添加剤またはベヒクルから選択される追加の薬剤が含まれていてもよい。本発明の代わりの組成物には、本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩；並びに医薬的に許容される担体、添加剤またはベヒクルが含まれる。このような組成物には、一つ以上の追加の治療剤、例えば、キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体など）、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過剰増殖化合物が適宜含まれていてもよい。
【００７６】
本発明の医薬組成物に使用することができる医薬的に許容される担体、添加剤およびベヒクルには、これらに限らないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達システム（SEDDS）、例えばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート、医薬製剤に使用される界面活性剤、例えばツイーンまたは他の類似するポリマー型送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ロウ類、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれる。シクロデキストリン類、例えばα−、β−およびγ−シクロデキストリン、または化学修飾誘導体、例えばヒドロキシアルキルシクロデキストリン（2-および3-ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含む）、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載した式の化合物の送達を亢進するのに有利に用いられうる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１〜４に従って製造されうる。該化合物は、当業者に知られている合成方法を用いて容易に合成される。記載した化合物の溶媒和物（例えば、水和物および塩）もまた、本発明の範囲内である。溶媒和および塩形成の方法は、当該技術分野で一般に知られている。したがって、本発明の化合物および実施例は、遊離または水和物型であってもよく、以下のスキームに例示した方法によって得られうる。
【００７８】
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１に概説される合成手順を用いて容易に製造されうる。触媒量の酢酸パラジウム（ＩＩ）、ラセミ体のＢＩＮＡＰ（２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチレン）および炭酸セシウムのＴＨＦ溶液の存在下、２，３−ジクロロピリジン（２）をジフェニルメタンイミン（３）と反応させることによって、ベンゾフェノンイミン４が得られうる。スキーム１に示される中間体４のメタル化−ホウ素化−酸化によって、３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（５）が得られ、それを次いで１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンおよび塩基、例えば炭酸セシウムですぐに処理して、中間体６を得てもよい。例えば、硫化アンモニウムのイソプロパノール溶液を用いた中間体６のニトロ置換基の化学選択的還元によって、アミン７が得られうる。標準ペプチドカップリング試薬、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）を用いて、中間体７を、次いで５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（８）とカップリングさせて、中間体９を得てもよい。イミン９の酸触媒による加水分解によって、次いで目的の化合物（ＩＩ）を得てもよい。
スキーム１
【化８】
2011510087.tif 000010
【００７９】
スキーム２に記載する化学を用いて、中間体である５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（８）を得てもよい。したがって、２−（４−フルオロフェニル）アセチルクロリド（１０）を、ピリジンの存在下、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）で処理し、生じた付加体をエタノール中で還流して、４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソブタン酸エチル（１２）を得てもよい。中間体１２を、トリアジンおよびナトリウムエトキシドのエタノール溶液で処理することによって、必要なエステル中間体を得てもよく、それは水酸化ナトリウムの存在下、高温で加水分解されて、中間体８が得られうる。
スキーム２
【化９】
2011510087.tif 000011
【００８０】
スキーム３に記載する合成経路を用いて、リン酸プロドラッグである化合物（ＩＩＩａ）（自己開裂可能なヒドロキシメチルリンカーによる化合物（ＩＩ）のピリジノン窒素へのリン酸基の連結に関与する）を製造してもよい。塩基、例えば炭酸カリウムのＤＭＦ溶液の存在下、中間体９をクロロメチルリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１３、ＰＣＴ ＷＯ ２００５／０９０３６７を参照）で処理することによって、保護された中間体１４を得てもよい。エタノール中の酸条件下での化合物１４の全体的な脱保護によって、目的のリン酸プロドラッグである化合物（ＩＩＩａ）を得てもよい。
スキーム３
【化１０】
2011510087.tif 000012
【００８１】
スキーム４に説明する合成手順を用いて、上記の方法に類似する方法で、ヒドロキシメチルリンカーによって、アミノ酸を化合物（ＩＩ）に連結してもよい。対応のＮ保護アミノ酸から生じるクロロメチルエステル１６（Synth. Commun., 14:857-864 (1984)およびSynth. Commun., 24:767-772 (1994)に記載された手順を用いた）を、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、化合物（ＩＩ）と反応させて、中間体１７を得てもよい。酸条件下での窒素保護基（この場合、Ｂｏｃ（カルバミン酸ｔ−ブチル）基）の除去によって、目的のアミノ酸エステルプロドラッグ１８を得てもよい。
スキーム４
【化１１】
2011510087.tif 000013
【００８２】
（実施例）
本発明は、以下の実施例においてさらに規定される。実施例は、説明のためだけに与えられることが理解されるべきである。上記の議論および実施例から、当業者は、その精神および範囲からはずれることなく、本発明の本質的特徴を確認することができ、本発明を様々な使用および条件に適合させるために様々な変化および修飾をなし得る。結果として、本発明は、以下の本明細書に示す実施例によっては限定されず、むしろそれに添付した特許請求の範囲によって規定される。
【００８３】
すべての反応は、乾燥窒素またはアルゴンの雰囲気下、磁気撹拌を続けながら行った。すべての蒸発および濃縮は、減圧下、ロータリーエバポレーターにおいて行った。市販の試薬は、さらに精製することなくそのまま用いた。溶媒は市販の無水グレードであり、さらに乾燥または精製せずに用いた。シリカゲル（エメルクキーゼルゲル(EMerck Kieselgel)６０、０.０４０〜０.０６０ｍｍ）を用いてフラッシュクロマトグラフィを行った。
【００８４】
フェノメネックス ルナ(Luna) Ｃ１８ Ｓ５ ４.６ｍｍ×５０ｍｍカラムまたはＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍカラムを用いて、分析用逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣを行った。各場合において、以下の移動相系で、４分 直線グラジエント（１００％ Ａ：％０ Ｂ〜０％ Ａ：１００％ Ｂ）を用いた：流速＝４ｍＬ／分で、Ａ＝９０％ Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ＋０.２％ Ｈ3ＰＯ4；Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０.２％ Ｈ3ＰＯ4および２２０ｎｍでの検出。
【００８５】
以下のカラムの一つにおける、１０％ メタノール、９０％ 水、０.１％ ＴＦＡ（溶媒Ａ）および９０％ メタノール、１０％ 水、０.１％ ＴＦＡ（溶媒Ｂ）を用いた直線グラジエント溶離および２２０ｎｍでの検出によって、プレパラティブ逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣを行った：
Ａ−流速２０ｍＬ／分での島津 Ｓ５ ＯＤＳ−ＶＰ ２０×１００ｍｍカラム；
Ｂ−流速２０ｍＬ／分でのＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ３０×１００ｍｍカラム；
Ｃ−流速１０ｍＬ／分でのフェノメネックス ３０×２５０ｍｍカラム；
Ｄ−流速１０ｍＬ／分でのＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×２５０ｍｍカラム；
Ｅ−流速５０ｍＬ／分でのＹＭＣ Ｓ１０ ＯＤＳ ５０×５００ｍｍカラム；または
Ｆ−流速２０ｍＬ／分でのＹＭＣ Ｓ１０ ＯＤＳ ３０×５００ｍｍカラム。
【００８６】
1Ｈ ＮＭＲ、ＲＰ ＨＰＬＣ、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ ＭＳ）または大気圧イオン化（ＡＰＩ ＭＳ）質量分析によって、最終生成物を評価した。４００ＭＨｚ ブルカーまたは５００ＭＨｚ ＪＥＯＬ装置において、1Ｈ ＮＭＲスペクトルを得た。溶媒ピークに対するδの単位（百万分率、ｐｐｍ）で場の強度を表現し、ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｄｄ，二重線の二重線；ｄｍ，多重線の二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｂｒ ｓ，幅広い一重線；ｍ，多重線。
【００８７】
通常用いられる試薬について、以下の略語を用いる：
ＢｏｃまたはＢＯＣ：カルバミン酸ｔ−ブチル；
Ｆｍｏｃ：カルバミン酸９Ｈ−フルオレニルメチル；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン；
Ｍｓ：メタンスルホニル；
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基；
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン；
ＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（トリメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩；
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＥＤＣＩ：１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＲＴまたはｒｔ：室温；
ｔR：保持時間；
ｈ：時間；
ｍｉｎ：分；
ＰｙＢｒｏＰ：ブロモトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩；
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩；
ＴＢＴＵ：Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩；
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；
ＨＯＢｔまたはＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール；
Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム；
ＨＯＡｃ：酢酸；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＭｅＣＮ：アセトニトリル；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；
Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル；
ＤＣＭ：ジクロロメタンまたは塩化メチレン；
ｍ−ＣＰＢＡ：４−クロロペルオキシ安息香酸；
ラセミ体のＢＩＮＡＰ：２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチレン。
【００８８】
実施例１
Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１２】
2011510087.tif 000014
（１）
製造１Ａ：３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミン
【化１３】
2011510087.tif 000015
（１Ａ）
２，３−ジクロロピリジン（１０５.００ｇ、７１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３.９８ｇ、１７.７４ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１６.５７ｇ、２６.６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４６.７６ｇ、１０６５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１.０５Ｌ）、およびベンゾフェノンイミン（１２４.６７ｍＬ、７４５ｍｍｏｌ）を、メカニカルスターラーおよび還流冷却器を取り付けた２Ｌ ＣＨＥＭＧＬＡＳＳ（登録商標）反応器に加えた。混合物を１８時間撹拌しながら、還流するまで加熱した。該物質を濾過し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。生じた濾液を１／３の容積に減圧濃縮し、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.79 (dd, 1 H, J = 4.6, 7.6 Hz), 7.19-7.60 (m, 9 H), 7.79-7.95 (m, 2 H), 8.16 (dd, 1 H, J = 1.5, 5.1 Hz); MS(ESI+) m/z 293.1 (M + H)+.
【００８９】
製造１Ｂ：３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オン
【化１４】
2011510087.tif 000016
（１Ｂ）
４Ｌ ＣＨＥＭＧＬＡＳＳ（登録商標）反応器（滴下ロート、窒素ブランケット(nitrogen blanket)を取り付けた）に、未精製の３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミンおよびホウ酸トリイソプロピル（１９６.３８ｍＬ、８５２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を０℃に冷却した。別の反応器に、ジイソプロピルアミン（１６９.７８ｍＬ、１２０７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１.０５Ｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（６８３.２２ｍＬ、９２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。０℃で撹拌した後、この溶液を最初の溶液にゆっくりと加えた。冷却バスを用いずに反応混合物を３０分間撹拌した（ＨＰＬＣによって、出発物質の消費が示された）。水（１.０５Ｌ）を混合物に加え、続いて過炭酸ナトリウム（３３６.３４ｇ、１０６５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＳＯ3飽和溶液（〜１Ｌ）をゆっくりと加えた。水層を除去し、ＤＭＦ（８４０.００ｍＬ）を有機層に加え、ＴＨＦを留去した（ＴＨＦからＤＭＦへの溶媒交換）。ＤＭＦをさらに精製することなく用いた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.02 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 7.20-7.80 (m, 10 H); MS (ESI+) m/z 309.07 (M + H)+.
【００９０】
製造１Ｃ：３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン
【化１５】
2011510087.tif 000017
（１Ｃ）
２Ｌ ＣＨＥＭＧＬＡＳＳ（登録商標）反応器に、未精製の３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（上から、今回はＤＭＦ溶液）および炭酸セシウム（３００.５２ｇ、９２３ｍｍｏｌ）を加え、続いて３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１１８.１５ｍＬ、１０６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌しながら約９０℃に加熱した。混合物を１０分間撹拌しながら２５℃に冷却した。この溶液に水（１Ｌ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出し、水相を廃棄した。有機物を濃縮して、油を得た。油をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した（時々加熱が必要）。溶液を２５℃で４時間静置した後、固形物を濾過によって集めて、黄色固形物として、３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（１０４.００ｇ；収率３２.７３％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 6.52 (d, 1 H, J = 5.6 Hz), 6.80 (dd, 1 H, J = 8.1, 9.1 Hz), 7.21-7.60 (m, 8 H), 7.78-7.95 (m, 2 H), 8.00 (m, 1 H), 8.11 (dd, 1 H, J = 2.5, 9.6 Hz), 8.17 (d, 1 H, J = 5.6 Hz); MS (ESI+) m/z 448.01 (M + H)+.
【００９１】
製造１Ｄ：４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミン
【化１６】
2011510087.tif 000018
（１Ｄ）
以下の物質を２Ｌ ＣＨＥＭＧＬＡＳＳ（登録商標）反応器に加えた：３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（１１０.００ｇ、２２１ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（９９０.００ｍＬ）、硫化アンモニウム（〜４０％ 水溶液、２９７.００ｍＬ、２３２４ｍｍｏｌ）。混合物を２０℃で３〜４時間撹拌した。３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミンは、ＨＰＬＣ分析によって検出されなかった。反応混合物を７０℃に加熱し、３〜４時間撹拌した。反応が完了したら、水（１４ｍＬ／ｇ・ＬＲ）を加えた。反応混合物を１時間かけて２０℃（反応温度）に冷却した。沈澱した固形物を冷却して、それを濾去し、水で洗浄し（１２.５ｍＬ／ｇ・ＬＲ）、続いてヘプタン：ＭＴＢＥ（４：１；５ｍＬ／ｇ・ＬＲ）で洗浄した。ＬＯＤ（〜２５％）の後、９５.３ｇの未精製の４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミン（９０ＡＰ）を得た。約８５℃に加熱することによって、未精製の４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミンをｎ−ＢｕＯＡｃ（７ｍＬ／ｇ・ＬＲ）に溶解した。８５℃で、溶液が濁るまでヘプタン（７ｍＬ／ｇ・ＬＲ）を滴下して加えた。溶液を次いで撹拌しながら２０℃に冷却した。２０℃になったら、スラリーを８時間熟成させた。固形物を濾過し、ヘプタン（５ｍＬ／ｇ・ＬＲ）で洗浄し、次いで真空オーブン中、終夜６０℃で乾燥して、薄黄色固形物として、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミン（６２.５３ｇ；収率６７.６９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 6.23 (dd, 1 H, J = 1.0, 5.6 Hz), 6.43 (m, 1 H), 6.49 (dd, 1 H, J = 2.5, 12.1 Hz), 6.92 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.25-7.60 (m, 8 H), 7.87 (m, 2 H), 7.95 (d, 1 H, J = 6.1 Hz); MS(ESI+) m/z 418.6 (M + H)+.
【００９２】
製造１Ｅ：４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソブタン酸エチル
【化１７】
2011510087.tif 000019
（１Ｅ）
無水塩化メチレン（１００ｍＬ）およびピリジン（１１ｍＬ）に溶解した２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸、８.０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、２−（４−フルオロフェニル）塩化アセチル（７.６ｍＬ、９.６ｇ、５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。赤色溶液を０℃で１.５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ、１３ｍＬ）で処理し、塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して、５−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを得た。未精製の中間体を無水エタノール（１５０ｍＬ）に懸濁し、生じた混合物を４時間還流した。溶媒を次いで減圧留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、２３０〜４００メッシュ、８：１ ヘキサン−酢酸エチルグラジエント溶離）で精製して、目的の生成物（４.６ｇ、３７％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.23-7.15 (m, 2 H), 7.05-6.98 (m, 2 H), 4.18 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.81 (s, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 1.26 (t, 3 H, J = 7.0 Hz); MS(ESI+) m/z 225 (M+H)+.
【００９３】
製造１Ｆ：５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化１８】
2011510087.tif 000020
（１Ｆ）
４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソブタン酸エチル（４.６ｇ、２１ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液（４５ｍＬ）に、ＮａＯＥｔ溶液（２１％ ＮａＯＥｔのＥｔＯＨ溶液、７.７ｍＬ）およびトリアジン（１.６７ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１.５時間８５℃に加熱し、室温に冷却し、追加分のトリアジン（０.０８ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ溶液（２１％ ＮａＯＥｔのＥｔＯＨ溶液、０.４ｍＬ）で処理した。反応混合物をさらに１時間加熱し、減圧濃縮した。反応のｐＨが約２になるまで、残渣をＨＣｌ（１Ｎ）で処理した。沈澱を集めて、黄色固形物として、目的のエステル中間体である５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（４.５ｇ、８３％）を得た。
MS(ESI+) m/z 262 (M+H)+.
【００９４】
上記のエステル（１.０ｇ、３.８ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（２Ｎ、２０ｍＬ）に溶解し、２時間６５℃に加熱した。生じた透明混合物を周囲温度に冷却し、固形物を濾去した。濾液を次いでＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝１に酸性化し、目的の生成物として、生じた黄色沈澱を集めた（０.７３ｇ、８２％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 13.52 (br s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 7.99-7.96 (m, 2 H), 7.55-7.51 (m, 2 H); MS(ESI+) m/z 234 (M+H)+.
【００９５】
製造１Ｇ：Ｎ−（４−（３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１９】
2011510087.tif 000021
（１Ｇ）
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミン（８３６ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）および５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（４９０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、室温で、ＨＡＴＵ（９１３ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１.０５ｍＬ、６.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで冷水（５０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。形成した固形物を濾過によって集め、水およびエーテルで洗浄した。固形物をＤＣＭに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ＤＣＭ〜１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製して、明黄色固形物として、目的の生成物（９８７ｍｇ、７８％）を得た。
MS(ESI+) m/z 633 (M + H)+.
【００９６】
実施例１
Ｎ−（４−（３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４１０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、室温で、ＨＣｌ水（２Ｍ、０.８１ｍＬ、１.６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。冷たいＮａＨＣＯ3水（５％、５ｍＬ）を次いで残渣に加えた。形成した固形物を濾過によって集め、水で洗浄し、次いでエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、目的の生成物（２７５ｍｇ、９０％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1 H), 12.70 (br s, 1 H), 8.63 (d, 1 H, J = 1.30 Hz), 8.09 (d, 1 H, J = 1.50 Hz), 8.02 (dd, 1 H, J = 2.50, 13.10 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 5.50 Hz), 7.71 (m, 2 H), 7.44 (dd, 1 H, J = 1.50, 8.80 Hz), 7.31 (t, 1 H, J = 8.80 Hz), 7.27 (t, 2 H, J = 8.80 Hz), 6.43 (br s, 2 H), 5.96 (d, 1 H, J = 5.60 Hz); MS(ESI+) m/z 469 (M + H)+.
【００９７】
Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド，塩酸塩
Ｎ−（４−（３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（製造１Ｇ）のＴＨＦ溶液を、室温で、過剰のＨＣｌ水で処理することによって、Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例１）のＨＣｌ塩を得る。揮発物を減圧留去して、目的の化合物を得る。
【００９８】
実施例２
（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル二水素リン酸エステル
【化２０】
2011510087.tif 000022
（２）
Ｎ−（４−（３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（５.０ｇ、７.９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に、室温で、炭酸カリウム（７.６４ｇ、５５.３ｍｍｏｌ）およびリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチル（９.１９ｇ、３５.５ｍｍｏｌ、ＰＣＴ ＷＯ ２００５／０９０３６７を参照）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を次いでＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、１０％ ＬｉＣｌ水（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得て、それをＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）に溶解した。この撹拌溶液に、水（６０ｍＬ）を加え、続いて濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）をゆっくり加えた。生じた混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで終夜静置した。ＨＰＬＣ分析によって、反応が完了したことが示された。固形物を濾過によって集め、５０％ ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（５×）、水、ＥｔＯＨ、およびＥｔＯＡｃですすいだ。固形物を減圧乾燥して、白色固形物として、標題の化合物（４.３ｇ、９３％）を得た。
1H NMR (TFA-d) δ 9.60 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 7.80-7.90 (m, 2 H), 7.65-7.75 (m, 2 H), 7.57 (d, 1 H, J = 7.04 Hz), 7.45 (t, 1 H, J = 6.80 Hz), 7.25-7.33 (m, 2 H), 6.50 (d, 1 H, J = 5.92 Hz), 6.39 (d, 2 H, J = 9.88 Hz); MS(ESI+) m/z 579 (M+H)+.
【００９９】
実施例３〜１１
以下の一般的手順を用いて、実施例３〜１１を製造した：
Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例１、０.１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０.４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（１ｍＬ）に、対応のクロロメチルエステル誘導体（０.３ｍｍｏｌ、製造については、Synth. Commun., 14:857-864 (1984)を参照）を加えた。反応混合物を室温で１〜３時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、ＫＨ2ＰＯ4水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、Ｎ−Ｂｏｃ保護した中間体をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃグラジエント溶離を用いた）で精製した。
【０１００】
Ｎ−Ｂｏｃ保護した中間体を次いで３０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）で１時間処理した。溶媒を減圧留去し、生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として、標題の化合物を得た。
【化２１】
2011510087.tif 000023
表１
実施例３〜１１
【表１】
2011510087.tif 000024
2011510087.tif 000025
2011510087.tif 000026
【０１０１】
実施例１２
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル
【化２２】
2011510087.tif 000027
（１２）
製造１２Ａ：Ｎ−（４−（２−（ベンズヒドリルアミノ）−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２３】
2011510087.tif 000028
（１２Ａ）
Ｎ−（４−（３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（製造１Ｇ、１２７ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＢＨ4（３００ｍｇ、７.９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過および減圧濃縮の後、白色固形物として、目的の物質（１２０ｍｇ）を得た。
MS(ESI+) m/z 635 (M + H)+.
【０１０２】
製造１２Ｂ：４−（３−（４−（２−（ベンズヒドリルアミノ）−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル １−ｔｅｒｔ−ブチル ピペリジン−１，４−ジカルボン酸エステル
【化２４】
2011510087.tif 000029
（１２Ｂ）
Ｎ−（４−（２−（ベンズヒドリルアミノ）−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０.１８９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１０４ｍｇ、０.７５６ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロメチル ピペリジン−１，４−ジカルボン酸エステル（１５７ｍｇ、０.５６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（２ｍＬ）を室温で３時間撹拌した。反応混合物を次いでＤＣＭで希釈し、形成した固形物を濾去した。残渣をＫＨ2ＰＯ4飽和水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、目的の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃグラジエントで溶離）で精製して、白色固形物として、目的の化合物（１４５ｍｇ）を得た。
MS(ESI+) m/z 876 (M + H)+.
【０１０３】
製造１２Ｃ：ピペリジン−４−カルボン酸（３−（４−（２−（ベンズヒドリルアミノ）−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル
【化２５】
2011510087.tif 000030
（１２Ｃ）
４−（３−（４−（２−（ベンズヒドリルアミノ）−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル １−ｔｅｒｔ−ブチル ピペリジン−１，４−ジカルボン酸エステル（１３５ｍｇ、０.１５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、室温で、ＨＣｌ（４Ｎ ジオキサン溶液、１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、生じた残渣をプレパラティブ−ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、目的の生成物（１２８ｍｇ）を得た。
MS(ESI+) m/z 776 (M + H)+.
【０１０４】
製造１２Ｄ：１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（３−（４−（２−（ベンズヒドリルアミノ）−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル
【化２６】
2011510087.tif 000031
ピペリジン−４−カルボン酸（３−（４−（２−（ベンズヒドリルアミノ）−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル（６０ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％ 水溶液、０.０８ｍＬ、０.０７７ｍｍｏｌ）および酢酸（０.０３ｍＬ、０.０７７）のアセトニトリル混合溶液（２ｍＬ）に、室温で、ＮａＣＮＢＨ3（５０ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗生成物の残渣を、さらに精製することなく次の段階に直接用いた。
【０１０５】
実施例１２
製造（１２Ｅ）（０.０７７ｍｍｏｌ）を、室温で３０分間、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。揮発物を減圧留去し、生じた残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、標題の化合物（３２ｍｇ）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 12.91 (br s, 1 H), 8.92 (d, 1 H, J = 2.52 Hz), 8.21 (d, 1 H, J = 2.00 Hz), 8.08 (dd, 1 H, J = 13.08, 2.04 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 7.08 Hz), 7.62-7.70 (m, 2 H), 7.48 (d, 1 H, J = 8.80 Hz), 7.39 (t, 1 H, J = 8.56 Hz), 7.20-7.28 (m, 2 H), 6.41 (d, 1 H, J = 6.28 Hz), 6.10 (s, 2 H), 3.50-3.60 (m, 2 H), 3.00-3.10 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.80-2.89 (m, 1 H), 2.25-2.35 (m, 2 H), 1.80-1.90 (m, 2 H); MS(ESI+) m/z 624 (M + H)+.
【０１０６】
実施例１３
（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル二水素リン酸エステル，ビスエタノールアミン塩
【化２７】
2011510087.tif 000032
製造１３Ａ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （３−（４−（３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル リン酸エステル
【化２８】
2011510087.tif 000033
（１３Ａ）
Ｎ−（４−（３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１.０ｇ、１.５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、室温で、Ｃｓ2ＣＯ3（１.３ｇ、３.９５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５２５ｍｇ、３.１６ｍｍｏｌ）および次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチル クロロメチル リン酸エステル（１.２ｍＬ、１.９０ｍｍｏｌ：２.０Ｍ ＤＭＦ溶液）を加えた。反応混合物を室温で２６時間撹拌し、次いで酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）および冷水（５０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。有機物を分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。８６℃で連続蒸留することによって、イソプロパノール（１０ｍＬ）と溶媒交換した。溶液を２０℃に冷却し、固形物を沈澱させた。固形物を濾過によって集め、１２時間６０℃で減圧乾燥して、オフホワイトの固形物として、目的の生成物（０.９８ｇ、７２％）を得た。
MS(ESI+) m/z 856 (M + H)+.
【０１０７】
実施例１３
５０ｍＬ 丸底フラスコに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （３−（４−（３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル リン酸エステル（４ｇ、４.６８ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０℃に加温した。ＨＰＬＣによって、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルリン酸エステルが酸に加水分解されたことが示された。水（０.４ｍＬ）を２０℃で加え、混合物を２０℃で５〜６時間撹拌した。混合物は濃厚スラリーとなった。トルエン（２０ｍＬ）を加え、次いで約５ｍＬに濃縮して、過剰のトリフルオロ酢酸、ＣＨ2Ｃｌ2、および水を除去した。これを２回繰り返した。懸濁液をＥｔＯＨ（１２０ｍＬ、１００％）で希釈した。２０℃で約８.１のｐＨが得られるまで、この懸濁液にエタノールアミンを加えた。添加の間、懸濁液は透明となった。添加後、溶液を７５℃に加熱し、スクエアプレート(square plate)結晶の形成が観察された。混合物を２０℃に冷却し、次いで２４時間撹拌した。固形物を濾過によって除去し、ＥｔＯＨ（１００％）で洗浄して、スクエアプレート結晶として、ビスエタノールアミン塩を得た。固形物を、エタノールアミン（〜０.１ｇ）とともに、７５℃で、ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ、１００％）を用いて再スラリー化した。棒状針状晶を懸濁液に加え、７５℃で７時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、固形物を濾過で集めて、大きな棒状結晶として、ビスエタノールアミン塩を得た。結晶を１４時間５５℃で乾燥した。
【０１０８】
実施例１４
（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル二水素リン酸エステル，ビストリスアミン塩
【化２９】
2011510087.tif 000034
（１４）
５０ｍＬ 丸底フラスコに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （３−（４−（３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル リン酸エステル（１ｇ、１.１７ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０℃に加温した。ＨＰＬＣによって、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルリン酸エステルが酸に加水分解されたことが示された。水（０.１ｍＬ）を２０℃で加え、混合物を２０℃で６時間撹拌した。混合物は濃厚スラリーとなった。トルエン（５ｍＬ）を加え、次いで約１ｍＬに濃縮して、過剰のトリフルオロ酢酸、ＣＨ2Ｃｌ2、および水を除去した。これを２回繰り返した。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ、１００％）を加え、それによって濁った懸濁液が得られた。懸濁液を７５℃に加熱し、濃トリスアミン水溶液（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）を加えて、ｐＨ 〜７.３を得た。溶液は次いで透明になり、ビストリスアミン種晶を７５℃で加え、懸濁液を４時間７５℃で熟成した。懸濁液を２０℃に冷却し、２時間熟成した。結晶性固形物を濾過で集め、５５℃で減圧乾燥して、ビストリスアミン塩を得た。
【０１０９】
アッセイ
本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的アッセイによって確認されうる。以下に例示された薬理学的アッセイは、本発明の化合物および／またはその塩および／またはプロドラッグを用いて行った。
【０１１０】
Ｍｅｔキナーゼアッセイ
Ｍｅｔキナーゼアッセイに用いられるインキュベーション混合物には、バキュロウイルスで発現したＧＳＴ−Ｍｅｔキナーゼ、合成基質ポリＧｌｕ：Ｔｙｒ、（４：１）、ＡＴＰ、ＡＴＰ−γ−33Ｐ、並びにＭｎ+2、ＤＴＴ、ＢＳＡ、およびトリスを含む緩衝液が含まれる。該反応液を６０分間、３０℃でインキュベートし、最終濃度８％まで冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えることによって停止させた。フィルターメート（FILTERMATE)（登録商標）ユニバーサルハーベスター(universal harvester）（パッカードインスツルメント社、メリデン、ＣＴ）を用いてＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（ＧＦ／Ｃ UniFilter plate）（パッカードインスツルメント社、メリデン、ＣＴ）上にＴＣＡ沈殿物を集め、トップカウント９６／３８４ウェル液体シンチレーションカウンター(TopCount 96/384-well liquid scintillation counter)（パッカードインスツルメント社、メリデン、ＣＴ）を用いて、該フィルターを定量化した。用量応答曲線を作成して、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ50）を決定した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１０個の濃度で、各２回評価した。該アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は１.７％である。非線形回帰によって、ＩＣ50値を導いた。
表２
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表３
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【０１１１】
ＧＴＬ−１６胃癌増殖アッセイ
ＧＴＬ−１６細胞増殖の阻害を、プロメガからのＣＥＬＬＴＩＴＥＲ９６（登録商標）水性非放射性増殖アッセイキットを用いたＭＴＳアッセイによって評価した。キットは、新規テトラゾリウム化合物（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、分子内塩(inner salt)；ＭＴＳ）および電子カップリング試薬（フェナジンメトサルフェート、ＰＭＳ）の溶液からなる。このカラーメトリック(colormetric)アッセイにおいて、ＭＴＳの水溶性ホルマザンへの変換は、代謝的に活性な細胞に見られるデヒドロゲナーゼ酵素によって達成される。４９０ｎｍでのその吸光度によって測定されるホルマザン生成物の量は、培養生細胞の数に正比例する。
【０１１２】
ＧＴＬ−１６細胞を、０.５％ ウシ胎児血清中、９６ウェルマイクロタイタープレートの中に蒔き(inoculated)、３７℃、５％ ＣＯ2、９５％ 空気および１００％ 相対湿度で２４時間インキュベートし、次いで化合物を加えた。薬物処置の時、細胞株の１つのプレートを、上記のキットを用いて処理して、薬物添加時の細胞集団の測定値を表す。薬物処置の後、プレートをさらに７２時間インキュベートし、次いで処理し(processing)、細胞集団を測定する。未処理の対照試料のように、各化合物を８つの異なる濃度で３セット(in triplicate)試験した。エクセル（レーベンバーグ・マルカート(Levenburg Marquardt)アルゴリズムを用いてフィットしたデータとともに４パラメータ ロジスティック方程式を使用する）におけるデータの解析によって、５０％の増殖阻害（ＩＣ50）を計算する。
ＶＥＧＦＲ−２ キナーゼアッセイ
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【０１１３】
ＶＥＧＦＲ−２ アッセイに用いられるインキュベーション混合物には、合成基質ポリｇｌｕ／ｔｙｒ、（４：１）、ＡＴＰ、ＡＴＰ−γ−33Ｐ、並びにＭｎ+2、ＤＴＴ、ＢＳＡ、およびトリス緩衝液を含む緩衝液が含まれる。酵素の添加によって反応を開始し、室温で６０分後、３０％ ＴＣＡ〜最終濃度１５％ ＴＣＡの添加によって終了する。阻害剤を１００％ ＤＭＳＯ中で１０ｍＭにする。アッセイは４つの９６ウェルフォーマットにおいて調製する。化合物を１００％ ＤＭＳＯ中で１：５００に希釈し、次いで最終ＤＭＳＯ濃度１０％になるように、水中で１：１０に希釈する。１０％ ＤＭＳＯの９６ウェルフォーマットにおいて、アリコート（１０μＬ）をＢ−Ｈ列に加える。実行条件よりも５倍高い濃度で、化合物（２０μｌ）をＡ列に加える。アリコート（１０μＬ）を各列に移し、続いて混合しながら６つの段階希釈を行い、Ｆ列で１０μＬを廃棄する。列Ｇは化合物を含まない対照であり、列Ｈは化合物なしおよび酵素なしの対照である。酵素および基質は、Ｔｏｍｔｅｃ Ｑｕａｄｒａステーションを用いて送達される。
【０１１４】
プレートを粘着性のプレートトップ(plate top)で覆い、６０分間２７℃でインキュベートし、次いで氷の上で２０分間、ＴＣＡで酸沈澱させる。トムテックまたはパッカードＦＩＬＴＥＲＭＡＴＥ（登録商標）ハーベスターを用いて、沈澱をユニフィルター−９６，ＧＦ／Ｃマイクロプレートに移す。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０カクテルを、ユニフィルターマイクロプレートの各々の乾燥したウェルに加えた後、パッカード トップカウントマイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて取り込まれた放射活性を定量化することによって、活性を測定する。
【０１１５】
表４は、Ｍｅｔキナーゼアッセイ、ＶＥＧＦＲ−２アッセイ、および／またはＧＴＬ−１６アッセイにおける実施例１並びに化合物ＡおよびＢの活性を示す。化合物ＡおよびＢの製造は、それぞれ、実施例５６および１０１において米国特許公開２００５／０２４５５３０に開示されている。
【化３０】
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表４
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化合物Ａ：Ｎ−（４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−ベンジル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩
化合物Ｂ：Ｎ−（４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド，塩酸塩
【０１１６】
インビボ有効性判定
ＧＴＬ−１６ヒト胃腫瘍異種移植モデルに対するインビボ有効性について、Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例１）および（３−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）メチル二水素リン酸エステル（実施例２）を評価した。実施例２は実施例１のプロドラッグである。図１に説明されるように、ＧＴＬ−１６胃癌モデルにおいて、少なくとも一つの腫瘍倍加時間の間の５０％超の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）によって明らかにされるように、実施例１および実施例２は活性であった。１４日間、１日１回の投与の際、これらの服用レベルのいずれでも、明らかな毒性は観察されなかった。本研究において、等モル濃度の実施例１（２５ｍｇ／ｋｇの実施例１および３１.２ｍｇ／ｋｇの実施例２）によって、完全な腫瘍の停止がもたらされた。
【０１１７】
実施例１はまた、Ｕ８７神経膠芽腫モデル、Ｍｅｔ活性化のＨＧＦ自己分泌機構に基づくＭｅｔ駆動腫瘍においても試験された。図２に示されるように、２５ｍｇ／ｋｇで完全な腫瘍の停止が観察され、それはＧＴＬ−１６腫瘍異種移植に対して観察された活性に類似している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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