(57)【要約】本発明は、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素(11-β HSD1)を阻害する化合物を作製する方法に関する。1つの方法は、(a) 式(II)の化合物とキラル塩基、脱プロトン化剤、およびアルキル化剤R3-LGとを接触させる工程、(b) (a)の生成物と酸とを接触させて塩を形成する工程、ならびに(c) 塩と塩基とを反応させて式(I)の化合物を形成する工程を含み；式中、Z、R1、R2、およびR3は本明細書に定義の通りである。2011524914.tif 000077
2011524914.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
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を有する化合物、またはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、光学異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の調製のための方法であって、式II
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の化合物とキラル塩基とを脱プロトン化試薬およびアルキル化剤R3-LGの存在下で接触させる工程を含む、方法：
式中、
ZはSまたはOであり；
R1はC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、C3-10-シクロアルキル-C1-8-アルキル、C3-10-シクロアルケニル-C1-8-アルキル、アリール、アリール-C1-8-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8-アルキル、およびハロアルキルより選択され；ここで、任意のアリール残基、シクロアルキル残基、またはヘテロシクリル残基は1つまたは複数のC1-8-アルキル、アリール、ハロゲン、ハロ-C1〜C8-アルキル、HO-C1〜C8-アルキル、R4R5N-C1〜C8-アルキル、C1〜C8-アルキル-OR6、-OR6、(C3〜C10)-シクロアルキル、またはC1〜C8-アルキル-スルホニルにより独立して置換されていてもよく；
R2およびR3はC1-8-アルキル、C1-8-アルコキシ、C3-10-シクロアルキル、ヘテロシクリル、C3-10-シクロアルキル-C1-8-アルキル、CN-C1-8-アルキル、アリール、アリール-C1-8-アルキル、ヘテロシクリル-C1-8-アルキル、およびハロアルキルより独立して選択され；ここで、任意のアリール残基、シクロアルキル残基、またはヘテロシクリル残基は1つまたは複数のC1-8-アルキル、アリール、ハロゲン、ハロ-C1〜C8-アルキル、HO-C1〜C8-アルキル、R4R5N-C1〜C8-アルキル、C1〜C8-アルキル-OR6、-OR6、(C3〜C10)-シクロアルキル、またはC1〜C8-アルキル-スルホニルにより独立して置換されていてもよく；
R4およびR5は水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、-NR6R6、-S-(C1〜C8)アルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりそれぞれ独立して選択され；ここで、R4およびR5の定義において、任意のアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、またはアリールは-ハロ、非置換C1〜C8アルキル、非置換C1〜C8アルコキシ、非置換C1〜C8チオアルコキシ、および非置換アリール(C1〜C4)アルキルより選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく；
R6は水素、C1〜C8アルキル、アリール-C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、-S-(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル、およびアリールより独立して選択され；ここで、R6の定義において、任意のアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールは-ハロ、非置換C1〜C8アルキル、非置換C1〜C8アルコキシ、非置換C1〜C8チオアルコキシ、および非置換アリール(C1〜C4)アルキルより選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく；
LGは脱離基である。
【請求項２】
以下の工程をさらに含む、請求項1記載の方法：
(b) (a)の生成物と酸HBとを接触させて、式I'
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の塩を形成する工程であって、式中、Bは有機アニオンまたは無機アニオンである、工程; および
(c) 式I'の塩と塩基とを反応させて、式Iの化合物を形成する工程。
【請求項３】
ZがSである、請求項1記載の方法。
【請求項４】
R1が
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からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項５】
R1が
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である、請求項4記載の方法。
【請求項６】
R2およびR3がメチル、イソプロピル、およびプロピルより独立して選択される、請求項1記載の方法。
【請求項７】
R2がメチルであり、R3がイソプロピルである、請求項6記載の方法。
【請求項８】
キラル塩基が以下の表
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2011524914.tif 000071
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より選択されたものである、請求項1記載の方法。
【請求項９】
キラル塩基が
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である、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
式IIIの化合物のdeが少なくとも70%である、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
脱離基LGがCl、Br、I、-OS(O)2CH3、-OS(O)2C4F9、-OS(O)2CF3、および-OS(O)2(4-CH3-フェニル)からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
式III
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の化合物の調製のための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a) 式(IV)
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の化合物とキラル塩基とを、脱プロトン化試薬の存在下で接触させる工程; および
(b) 工程(a)の生成物とヨウ化イソプロピルとを反応させる工程。
【請求項１３】
キラル塩基が
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またはその酸付加塩である、請求項12記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素(11-β HSD1)を阻害する化合物を作製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)は、ステロイドホルモンをそれらの不活性代謝物に変換することで、ステロイドホルモン受容体の占有率および活性化を調節する。最近の考察に関してはNobel et al., Eur. J. Biochem. 2001, 268:4113-4125を参照。
【０００３】
多くのクラスのHSDが存在する。11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β-HSD)は、活性グルココルチコイド(コルチゾールおよびコルチコステロンなどの)ならびにそれらの不活性型(コルチゾンおよび11-デヒドロコルチコステロンなどの)の相互変換を触媒する。アイソフォームである11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11β-HSD1)は、肝臓、脂肪組織、脳、肺、および他のグルココルチコイド組織において発現し、糖尿病、肥満、および年齢関連性認知機能障害などの、グルココルチコイド作用の減少によって寛解することがある多くの障害において向けられる潜在的な治療用標的である。Seckl, et al., Endocrinology, 2001, 142:1371-1376。
【０００４】
17-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(17β-HSD)の各種アイソザイムは、アンドロゲン受容体またはエストロゲン受容体に結合し、エストラジオール/エストロンおよびテストステロン/アンドロステンジオンを包含する各種の性ホルモンの相互変換を触媒する。これまで6つのアイソザイムがヒトにおいて同定されており、それらは子宮内膜組織、乳房組織、結腸組織を包含する各種のヒト組織、および精巣において発現する。17-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ2型(17β-HSD2)はヒト子宮内膜において発現し、その活動は子宮頚がんに結びついていると報告されている。Kitawaki et al., J. Clin. Endocrin. Metab., 2000, 85:1371-3292-3296。17-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ3型(17β-HSD3)は精巣において発現し、その調節はアンドロゲン関連障害の処置に有用であり得る。
【０００５】
アンドロゲンおよびエストロゲンはそれらの17β-ヒドロキシ配置において活性であり、一方、それらの17-ケト誘導体はアンドロゲン受容体およびエストロゲン受容体に結合せず、したがって不活性である。性ホルモンの活性型と不活性型との間(エストラジオール/エストロンおよびテストステロン/アンドロステンジオン)の変換は、17β-HSDファミリーのメンバーによって触媒される。17β-HSD1は乳房組織におけるエストラジオールの形成を触媒するものであり、このことは悪性乳房腫瘍の成長にとって重要である。Labrie et al., Mol. Cell. Endocrinol. 1991, 78:C113-C118。同様の役割が結腸がんにおける17β-HSD4について示唆されている。English et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:2080-2085。17β-HSD3はほぼ精巣においてのみ発現し、アンドロステンジオンをテストステロンに変換する。胎児発生中にこの酵素が欠乏することで男性仮性半陰陽が生じる。Geissler et al., Nat. Genet. 1994, 7:34-39。不活性型と活性型との間のアンドロゲンシャッフルを生じさせる複雑な代謝経路に、17β-HSD3と各種3α-HSDアイソザイムとの両方が関与している。Penning et al., Biochem. J. 2000, 351:67-77。したがって、ある種のHSDの調節は、アンドロゲン関連障害およびエストロゲン関連障害の処置において潜在的に有益な効果を有し得る。
【０００６】
20-α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(20α-HSD)は、プロゲスチン(プロゲステロンと20α-ヒドロキシプロゲステロンとの間などの)の相互変換を触媒する。20α-HSDの他の基質としては、20α-OHステロイドを生じさせる、17α-ヒドロキシプレグネノロンまたは17α-ヒドロキシプロゲステロンが挙げられる。数種の20α-HSDアイソフォームが同定されており、20α-HSDは胎盤、卵巣、精巣、および副腎を包含する各種組織において発現する。Peltoketo, et al., J. Mol. Endocrinol. 1999, 23:1-11。
【０００７】
3-α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(3α-HSD)は、アンドロゲンであるジヒドロテストステロン(DHT)と5α-アンドロスタン-3α,17β-ジオールとの相互変換、およびアンドロゲンであるDHEAとアンドロステンジオンとの相互変換を触媒するものであり、したがってアンドロゲン代謝において重要な役割を果たす。Ge et al., Biology of Reproduction 1999, 60:855-860。
【０００８】
1. グルココルチコイド、糖尿病、および肝臓でのグルコース産生
グルココルチコイドが糖尿病において中心的役割を有するということは半世紀を超えて知られている。例えば、糖尿病の動物からの下垂体または副腎の除去は、糖尿病の最も深刻な症状を寛解させ、血中グルコース濃度を低減させる(Long, C. D. and Leukins, F. D. W. (1936) J. Exp. Med. 63: 465-490; Houssay, B. A. (1942) Endocrinology 30: 884-892)。グルココルチコイドが肝臓に対するグルカゴンの効果を可能にするということも周知である。
【０００９】
局所的グルココルチコイド効果の重要なレギュレーター、したがって肝臓でのグルコース産生の重要なレギュレーターとしての11βHSD1の役割は十分に実証されている(例えばJamieson et al. (2000) J. Endocrinol. 165: 685-692を参照)。非特異的11βHSD1阻害剤であるカルベノキソロンで処置された健康なヒトボランティアにおいて肝臓でのインスリン感受性が改善された(Walker, B. R. et al. (1995) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 3155-3159)。さらに、マウスおよびラットを用いる異なる実験によって機序の予想が確立されている。これらの研究は、肝臓でのグルコース産生における2つの主要酵素、すなわち、糖新生における律速酵素であるホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)、ならびに糖新生およびグリコーゲン分解の最後の共通段階を触媒する酵素であるグルコース-6-ホスファターゼ(G6 Pase)のmRNAのレベルおよび活性が減少したことを示した。最後に、11βHSD1遺伝子がノックアウトされているマウスにおいて、血糖値および肝臓でのグルコース産生が減少している。PEPCKおよびG6 Paseの基礎レベルがグルココルチコイドとは無関係に調節されることから予測される通り、11βHSD1の阻害が低血糖症を引き起こさないということも、このモデルからのデータによって確認される(Kotelevtsev, Y. et al., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 14924-14929)。
【００１０】
フランス特許第2,384,498号では、高い血糖降下効果を有する化合物が開示されている。したがって、これらの化合物を用いる高血糖症の処置によって低血糖症が生じることがある。
【００１１】
2. 肥満および肥満関連心血管危険因子の減少可能性
肥満はシンドロームX、および2型糖尿病の大多数(80%超)において重要な因子であり、大網脂肪が中心的に重要であるようである。腹部肥満は、耐糖能障害、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、ならびにいわゆるシンドロームXの他の因子(例えば血圧上昇、HDLレベル低下、およびVLDLレベル上昇)に密接に関連している(Montague & O'Rahilly, Diabetes 49: 883-888, 2000)。前脂肪細胞(間質細胞)における11βHSD1酵素の阻害が脂肪細胞への分化速度を低下させるということがわかっている。このことは大網脂肪蓄積の拡大の鈍化(場合によっては減少)、すなわち、中心性肥満の減少を生じさせると予測されている(Bujalska, I. J., S. Kumar, and P. M. Stewart (1997) Lancet 349: 1210-1213)。
【００１２】
成熟脂肪細胞における11βHSD1の阻害は、独立した心血管危険因子であるプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1(PAI-1)の分泌を減弱すると予想される(Halleux, C. M. et al. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metab. 84: 4097-4105)。さらに、グルココルチコイド「活性」と心血管危険因子との間には明らかな相関関係があり、このことはグルココルチコイド効果の減少が有益であろうということを示唆している(Walker, B. R. et al. (1998) Hypertension 31: 891-895; Fraser, R. et al. (1999) Hypertension 33: 1364-1368)。
【００１３】
副腎摘除術は、食物摂取と視床下部ニューロペプチドYの発現との両方を増加させるという絶食の効果を減弱する。このことは、食物摂取を促進する上でのグルココルチコイドの役割を裏付けるものであり、脳における11βHSD1の阻害が満腹を増加させ、したがって食物摂取を減少させる可能性があるということを示唆している(Woods, S. C. et al. (1998) Science, 280: 1378-1383)。
【００１４】
3. 膵臓に対する有益な効果の可能性
単離されたマウス膵β細胞における11βHSD1の阻害は、グルコースが刺激するインスリン分泌を改善する(Davani, B. et al. (2000) J. Biol. Chem. 2000 Nov. 10; 275(45): 34841-4)。グルココルチコイドがインビボで膵臓からのインスリン放出を減少させるということがこれまで知られていた(Billaudel, B. and B. C. J. Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560)。したがって、11βHSD1の阻害が、肝臓および脂肪に対する効果以外の糖尿病の処置に関する他の有益な効果を与えるということが予測される。
【００１５】
4. 認知および認知症に対する有益な効果の可能性
ストレスおよびグルココルチコイドは認知機能に影響を与える(de Quervain, D. J. F., B. Roozendaal, and J. L. McGaugh (1998) Nature 394: 787-790)。酵素11βHSD1は脳におけるグルココルチコイド作用のレベルを制御するものであり、したがって神経毒性に寄与する(Rajan, V., C. R. W. Edwards, and J. R. Seckl, J. (1996) Neuroscience 16: 65-70; Seckl, J. R., Front. (2000) Neuroendocrinol. 18: 49-99)。未発表の結果は非特異的11βHSD1阻害剤で処置されたラットにおける著しい記憶改善を示している(J. Seckl、私信)。上記に基づき、かつ脳におけるグルココルチコイドの公知の効果に基づいて、脳における11βHSD1の阻害が不安を減少可能であると示唆することもできる(Tronche, F. et al. (1999) Nature Genetics 23: 99-103)。したがって総合すると、仮説としては、ヒトの脳における11βHSD1の阻害は、コルチゾンをコルチゾールに再活性化することを妨げ、神経生存、ならびに認知障害、うつ病、および食欲亢進を包含する神経機能の他の局面に対する有害なグルココルチコイド媒介性効果に対する保護を行うであろうということである。
【００１６】
5. 11βHSD1阻害剤を使用する免疫調節の使用可能性
グルココルチコイドが免疫系を抑制するということが一般的な認識である。しかし実際には、免疫系とHPA(視床下部-下垂体-副腎)系との間に動的相互作用が存在する(Rook, G. A. W. (1999) Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 13: 576-581)。細胞媒介性応答と体液性応答との間のバランスはグルココルチコイドによって調節される。ストレス状態におけるような高いグルココルチコイド活性は体液性応答に関連している。したがって、細胞に基づく反応に応答をシフトさせる手段として、酵素11βHSD1の阻害が示唆されている。
【００１７】
結核、ハンセン病、および乾癬を包含するある種の疾患状態では、適切な応答が実際に細胞に基づいているであろう場合、免疫反応は体液性応答に通常は偏っている。局所的または全身的な11βHSD1の一時的阻害を、免疫系による適切な応答を後押しするために使用する可能性がある(Mason, D. (1991) Immunology Today 12: 57-60; Rook et al., 前掲論文)。
【００１８】
この場合は一時的である11βHSD1阻害の類似の使用は、免疫化と共同して免疫応答を後押しすることで、細胞に基づく応答を所望の場合に確実に得られるようにするためのものであろう。
【００１９】
6. 眼内圧の減少
最近のデータは、グルココルチコイド標的受容体および11βHSD酵素のレベルが緑内障の罹患率を決定するということを示唆している(Stokes, J. et al. (2000) Invest. Ophthalmol. 41: 1629-1638)。さらに、11βHSD1の阻害が、眼内圧を低減させるための新規アプローチとして最近提示された(Walker E. A.ら、サンジエゴ1999年6月12〜15日の米国内分泌学会の会議でのポスターP3-698)。11βHSD1の非特異的阻害剤であるカルベノキソロンの経口摂取が正常対象において眼内圧を20%減少させるということがわかった。眼内で、11βHSD1の発現は角膜上皮および角膜の非着色上皮(房水産生部位)の基底細胞、毛様体筋、ならびに虹彩の括約筋および開大筋に制限される。これに対し、遠位のイソ酵素11βHSD2は非着色の毛様体上皮および角膜内皮において非常に発現している。これらの酵素のいずれも房水排出部位である線維柱帯網には見られない。したがって、11βHSD1が房水排出よりも房水産生において役割を有するということは示唆されているが、これがグルココルチコイドの活性化もしくはミネラルコルチコイド受容体の活性化またはその両方の活性化との干渉によるものであるかどうかは現在不明である。
【００２０】
7. 骨粗鬆症の減少
グルココルチコイドは骨格の発達および機能において必須の役割を有しているが、過剰の場合は有害である。グルココルチコイド誘導性の骨損失は、少なくとも部分的には、骨芽細胞増殖およびコラーゲン合成の抑制を包含する骨形成の阻害を経由して誘導される(Kim, C. H., Cheng, S. L. and Kim, G. S. (1999) J. Endocrinol. 162: 371-379)。骨小結節形成に対する負の効果は、非特異的阻害剤であるカルベノキソロンによって遮断できる可能性があり、このことはグルココルチコイド効果における11βHSD1の重要な役割を示唆している(Bellows, C. G., Ciaccia, A. and Heersche, J. N. M. (1998) Bone 23: 119-125)。他のデータは、破骨細胞において十分に高いレベルの活性グルココルチコイドを与え、したがって骨吸収を増大させる上での11βHSD1の役割を示唆している(Cooper, M. S. et al. (2000) Bone 27: 375-381)。総合すると、これらの異なるデータは、11βHSD1の阻害が、並行して働く2つ以上の機序によって、骨粗鬆症に対する有益な効果を有し得るということを示唆している。
【００２１】
8. 高血圧の減少
胆汁酸は11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ2型を阻害する。尿代謝物の比率に関する研究が示すように、このことはコルチゾンよりもコルチゾールに傾く全体的身体バランスのシフトを生じさせる(Quattropani, C., Vogt, B., Odermatt, A., Dick, B., Frey, B. M., Frey, F. J. (2001) J Clin Invest. November; 108(9):1299-305. "Reduced activity of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase in patients with cholestasis")。選択的阻害剤によって肝臓における11bHSD1の活性を減少させることは、この不均衡を逆転させ、また、胆管閉塞を除去する外科的処置を待機している間に高血圧などの症状に急性的に対抗するものと予測される。
【００２２】
国際公開公報第99/65884号では、サイクリン依存性キナーゼの炭素置換アミノチアゾール阻害剤が開示されている。これらの化合物はがん、炎症、および関節炎に対して例えば使用可能である。米国特許第5,856,347号では、2-アミノチアゾール誘導体および/またはその塩を含む抗菌製剤または殺菌剤が開示されている。さらに、米国特許第5,403,857号では、5-リポキシゲナーゼ阻害活性を有するベンゼンスルホンアミド誘導体が開示されている。さらに、テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジンがAnalgesic tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridines. Fr. Addn. (1969), 18 pp, Addn. to Fr. 1498465. CODEN: FAXXA3; FR 94123 19690704 CAN 72:100685 AN 1970:100685 CAPLUSおよび4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridines. Neth. Appl. (1967), 39 pp. CODEN: NAXXAN NL 6610324 19670124 CAN 68:49593, AN 1968: 49593 CAPLUSに開示されている。しかしながら、上記開示のいずれにおいても本発明に係る化合物を作製する方法は開示されていない。
【００２３】
9. 創傷治癒
コルチゾールは広範囲の代謝機能および他の機能を行う。多数のグルココルチコイド作用が、血漿グルココルチコイドの長期的増加を伴う患者、いわゆる「クッシング症候群」の患者において例示されている。クッシング症候群の患者は、血漿グルココルチコイドの長期的増加を有し、耐糖能障害、2型糖尿病、中心性肥満、および骨粗鬆症を示す。これらの患者は創傷治癒障害および脆い皮膚も有する(Ganong, W. F. Review of Medical Physiology. Eighteenth edition ed. Stamford, Conn.: Appleton & Lange; 1997)。
【００２４】
グルココルチコイドが感染症の危険性を増加させかつ開放創の治癒を遅延させるということがわかっている(Anstead, G. M. Steroids, retinoids, and wound healing. Adv Wound Care 1998;11(6):277-85)。グルココルチコイドで処置された患者は、手術を経る場合に2〜5倍増加した合併症の危険性を有する(Diethelm, A. G. Surgical management of complications of steroid therapy. Ann Surg 1977;185(3):251-63)。
【００２５】
欧州特許出願第EP0902288号では、患者における創傷治癒の状態を診断するための方法であって、該創傷におけるコルチゾールレベルを検出する段階を含む方法が開示されている。その著者は、健康な個人における正常な血漿レベルに対して高い、創傷体液におけるコルチゾールのレベルが、大きい非治癒性の創傷と相関関係にあるということを示唆している(Hutchinson, T. C., Swaniker, H. P., Wound diagnosis by quantitating cortisol in wound fluids。欧州特許出願第EP0902288号、1999年3月17日公開)。
【００２６】
ヒトにおいて、11β-HSDはコルチゾールからコルチゾンへの変換を触媒し、逆もまた同様である。げっ歯類における11β-HSDの平行機能は、コルチコステロンと11-デヒドロコルチコステロンとの相互変換である(Frey, F. J., Escher, G., Frey, B. M. Pharmacology of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase. Steroids 1994;59(2):74-9)。11β-HSD、11β-HSD1、および11β-HSD2の2つのイソ酵素が特徴づけられており、それらは互いに機能および組織分布が異なる(Albiston, A. L., Obeyesekere, V. R., Smith, R. E., Krozowski, Z. S. Cloning and tissue distribution of the human 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 enzyme. Mol Cell Endocrinol 1994;105(2):R11-7)。GRと同様に、11β-HSD1は肝臓、脂肪組織、副腎皮質、生殖腺、肺、下垂体、脳、目などのような多くの組織において発現する(Monder C, White P C. 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase. Vitam Horm 1993;47:187-271; Stewart, P. M., Krozowski, Z. S. 11 beta-Hydroxysteroid dehydrogenase. Vitam Horm 1999;57:249-324; Stokes, J., Noble, J., Brett, L., Phillips, C., Seckl, J. R., O'Brien, C., et al. Distribution of glucocorticoid and mineralocorticoid receptors and 11beta-hydroxysteroid dehydrogenases in human and rat ocular tissues.  Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41(7):1629-38)。11β-HSD1の機能は、局所的グルココルチコイド作用を微調整することである。11β-HSD活性は、ヒトおよびげっ歯類の皮膚、ヒト線維芽細胞、ならびにラット皮膚嚢組織において示されている(Hammami, M. M., Siiteri, P. K. Regulation of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in human skin fibroblasts: enzymatic modulation of glucocorticoid action. J Clin Endocrinol Metab 1991;73(2):326-34); Cooper, M. S., Moore, J., Filer, A., Buckley, C. D., Hewison, M., Stewart, P. M. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase in human fibroblasts: expression and regulation depends on tissue of origin. ENDO 2003 Abstracts 2003; Teelucksingh, S., Mackie, A. D., Burt, D., McIntyre, M. A., Brett, L., Edwards, C. R. Potentiation of hydrocortisone activity in skin by glycyrrhetinic acid. Lancet 1990;335(8697):1060-3; Slight, S. H., Chilakamarri, V. K., Nasr, S., Dhalla, A. K., Ramires, F. J., Sun, Y., et al. Inhibition of tissue repair by spironolactone: role of mineralocorticoids in fibrous tissue formation. Mol Cell Biochem 1998;189(1-2):47-54)。
【００２７】
創傷治癒は、炎症、線維芽細胞増殖、基質分泌、コラーゲン産生、血管新生、創傷収縮、および上皮化を包含する連続的事象からなる。それを3つの相、すなわち炎症相、増殖相、およびリモデリング相に分割することができる(Anstead et al., 前掲論文において考察)。
【００２８】
外科患者において、グルココルチコイドでの処置は創傷感染症の危険性を増加させ、開放創の治癒を遅延させる。拘束ストレスが皮膚の創傷治癒を遅くし、創傷治癒中の細菌感染症の罹患率を増加させるということが、動物モデルにおいて示されている。これらの効果はグルココルチコイド受容体アンタゴニストRU486での処置によって逆転した(Mercado, A. M., Quan, N., Padgett, D. A., Sheridan, J. F., Marucha, P. T. Restraint stress alters the expression of interleukin-1 and keratinocyte growth factor at the wound site: an in situ hybridization study. J Neuroimmunol 2002;129(1-2):74-83; Rojas, I. G., Padgett, D. A., Sheridan, J. F., Marucha, P. T. Stress-induced susceptibility to bacterial infection during cutaneous wound healing.  Brain Behav Immun 2002;16(1):74-84)。グルココルチコイドは、炎症を抑制することでこれらの効果を生成し、創傷強度を低下させ、創傷拘縮を阻害し、上皮化を遅延させる(Anstead et al., 前掲論文)。グルココルチコイドは、IGF、TGF-β、EGF、KGF、およびPDGFのようなサイトカインおよび成長因子の産生または作用との干渉によって創傷治癒に影響を与える(Beer, H. D., Fassler, R., Werner, S. Glucocorticoid-regulated gene expression during cutaneous wound repair. Vitam Horm 2000;59:217-39; Hamon, G. A., Hunt, T. K., Spencer, E. M. In vivo effects of systemic insulin-like growth factor-I alone and complexed with insulin-like growth factor binding protein-3 on corticosteroid suppressed wounds.  Growth Regul 1993;3(1):53-6; Laato, M., Heino, J., Kahari, V. M., Niinikoski, J., Gerdin, B.  Epidermal growth factor (EGF) prevents methylprednisolone-induced inhibition of wound healing. J Surg Res 1989;47(4):354-9; Pierce, G. F., Mustoe, T. A., Lingelbach, J., Masakowski, V. R., Gramates, P., Deuel, T. F. Transforming growth factor beta reverses the glucocorticoid-induced wound-healing deficit in rats: possible regulation in macrophages by platelet-derived growth factor. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86(7):2229-33)。グルココルチコイドがインビボでのラットおよびマウスの皮膚、ならびにラットおよびヒトの線維芽細胞におけるコラーゲン合成を低下させるということもわかっている(Oishi, Y., Fu, Z. W., Ohnuki, Y., Kato, H., Noguchi, T. Molecular basis of the alteration in skin collagen metabolism in response to in vivo dexamethasone treatment: effects on the synthesis of collagen type I and III, collagenase, and tissue inhibitors of metalloproteinases. Br J Dermatol 2002;147(5):859-68)。
【００２９】
米国特許出願公開第2006/0142357号および国際公開公報第2005/116002号では、以下の一般構造の11-β-HSD1阻害剤およびそれを作製するためのある種の方法が記載されている。
2011524914.tif 000003
【００３０】
この種の11-β-HSD1阻害剤が医薬的観点から非常に重要であるということは明らかである。したがって、商業的生産に好適な大規模調製用の、これらの化合物、特にその光学異性体を高純度で合成するための効率的方法が必要である。
【発明の概要】
【００３１】
本発明は、一態様において、式Iを有する化合物、またはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、光学異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の調製のための方法を提供する。
2011524914.tif 000004
【００３２】
変項ZはSまたはOである。
【００３３】
R1はC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、C3-10-シクロアルキル-C1-8-アルキル、C3-10-シクロアルケニル-C1-8-アルキル、アリール、アリール-C1-8-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8-アルキル、およびハロアルキルより選択される。R1の定義において、任意のアリール残基、シクロアルキル残基、またはヘテロシクリル残基は1つまたは複数のC1-8-アルキル、アリール、ハロゲン、ハロ-C1〜C8-アルキル、HO-C1〜C8-アルキル、R4R5N-C1〜C8-アルキル、C1〜C8-アルキル-OR6、-OR6、(C3〜C10)-シクロアルキル、またはC1〜C8-アルキル-スルホニルにより独立して置換されていてもよい。
【００３４】
R2およびR3はC1-8-アルキル、C1-8-アルコキシ、C3-10-シクロアルキル、ヘテロシクリル、C3-10-シクロアルキル-C1-8-アルキル、CN-C1-8-アルキル、アリール、アリール-C1-8-アルキル、ヘテロシクリル-C1-8-アルキル、およびハロアルキルより独立して選択される。R2およびR3の定義において、任意のアリール残基、シクロアルキル残基、またはヘテロシクリル残基は1つまたは複数のC1-8-アルキル、アリール、ハロゲン、ハロ-C1〜C8-アルキル、HO-C1〜C8-アルキル、R4R5N-C1〜C8-アルキル、C1〜C8-アルキル-OR6、-OR6、(C3〜C10)-シクロアルキル、またはC1〜C8-アルキル-スルホニルにより独立して置換されていてもよい。
【００３５】
R4およびR5は水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、-NR6R6、-S-(C1〜C8)アルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりそれぞれ独立して選択される。R4およびR5の定義において、任意のアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、またはアリールは-ハロ、非置換C1〜C8アルキル、非置換C1〜C8アルコキシ、非置換C1〜C8チオアルコキシ、および非置換アリール(C1〜C4)アルキルより選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい。
【００３６】
R6は水素、C1〜C8アルキル、アリール-C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、-S-(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル、およびアリールより独立して選択される。R6の定義において、任意のアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールは-ハロ、非置換C1〜C8アルキル、非置換C1〜C8アルコキシ、非置換C1〜C8チオアルコキシ、および非置換アリール(C1〜C4)アルキルより選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい。
【００３７】
本方法は以下の工程を含む:
(a) 式II
2011524914.tif 000005
の化合物と(i)アミンの存在下でのキラル塩基、およびアルキル化剤R3-LG[式中、LGは脱離基である]とを接触させる工程;
(b) (a)の生成物と酸HB[式中、Bは有機アニオンまたは無機アニオンである]とを接触させて式I'
2011524914.tif 000006
の塩を形成する工程; ならびに
(c) 式I'の塩と塩基とを反応させて式Iの化合物を得る工程。
【００３８】
別の態様では、本発明は、式Iを有する化合物、またはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、光学異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の調製のための別の方法を提供する。
2011524914.tif 000007
【００３９】
本方法は、式II
2011524914.tif 000008
の化合物とキラル塩基とを、脱プロトン化試薬およびアルキル化剤R3-LGの存在下で接触させる工程を含む。ZはSまたはOである。
【００４０】
R1はC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、C3-10-シクロアルキル-C1-8-アルキル、C3-10-シクロアルケニル-C1-8-アルキル、アリール、アリール-C1-8-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8-アルキル、およびハロアルキルより選択され;ここで、任意のアリール残基、シクロアルキル残基、またはヘテロシクリル残基は1つまたは複数のC1-8-アルキル、アリール、ハロゲン、ハロ-C1〜C8-アルキル、HO-C1〜C8-アルキル、R4R5N-C1〜C8-アルキル、C1〜C8-アルキル-OR6、-OR6、(C3〜C10)-シクロアルキル、またはC1〜C8-アルキル-スルホニルにより独立して置換されていてもよい。
【００４１】
R2およびR3はC1-8-アルキル、C1-8-アルコキシ、C3-10-シクロアルキル、ヘテロシクリル、C3-10-シクロアルキル-C1-8-アルキル、CN-C1-8-アルキル、アリール、アリール-C1-8-アルキル、ヘテロシクリル-C1-8-アルキル、およびハロアルキルより独立して選択され;ここで、任意のアリール残基、シクロアルキル残基、またはヘテロシクリル残基は1つまたは複数のC1-8-アルキル、アリール、ハロゲン、ハロ-C1〜C8-アルキル、HO-C1〜C8-アルキル、R4R5N-C1〜C8-アルキル、C1〜C8-アルキル-OR6、-OR6、(C3〜C10)-シクロアルキル、またはC1〜C8-アルキル-スルホニルにより独立して置換されていてもよい。
【００４２】
R4およびR5は水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、-NR6R6、-S-(C1〜C8)アルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりそれぞれ独立して選択され;ここで、R4およびR5の定義において、任意のアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、またはアリールは-ハロ、非置換C1〜C8アルキル、非置換C1〜C8アルコキシ、非置換C1〜C8チオアルコキシ、および非置換アリール(C1〜C4)アルキルより選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい。
【００４３】
R6は水素、C1〜C8アルキル、アリール-C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、-S-(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル、およびアリールより独立して選択され;ここで、R6の定義において、任意のアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールは-ハロ、非置換C1〜C8アルキル、非置換C1〜C8アルコキシ、非置換C1〜C8チオアルコキシ、および非置換アリール(C1〜C4)アルキルより選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい。
【００４４】
LGは脱離基である。
【００４５】
本発明の別の態様は、式IIIの化合物を調製するための方法である。
2011524914.tif 000009
【００４６】
一態様では、本方法は以下の工程を含む:
(a) 式IV
2011524914.tif 000010
の化合物と下記式
2011524914.tif 000011
のキラル塩基とを、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)の存在下で接触させる工程、および
(b) 工程(a)の生成物とヨウ化イソプロピルとを反応させる工程。
【００４７】
一態様では、本方法は以下の工程をさらに含む:
(c) 工程(b)の生成物とMeSO3Hとを接触させてメシル酸塩を形成する工程、および
(d) 工程(c)のメシル酸塩とNaOHとを反応させて式IIIの化合物を得る工程。
【００４８】
さらに別の態様では、本方法は工程(c)の後および工程(d)の前にメシル酸塩を単離する工程をさらに含む。
【００４９】
本発明の別の態様は、式Vの化合物の調製のための方法である。
2011524914.tif 000012
【００５０】
本方法は以下の工程を含む:
(a) 式(VI)
2011524914.tif 000013
の化合物と下記式
2011524914.tif 000014
のキラル塩基とを、TMEDAの存在下で接触させる工程; および
(b) 工程(a)の生成物とヨウ化n-プロピルとを反応させる工程。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
詳細な説明
本明細書に記載の方法において別々におよび組み合わせで使用する各種の用語を以下に定義する。
【００５２】
「含む」という表現は「包含するがそれに限定されない」ことを意味する。したがって、他の言及されていない物質、添加剤、担体、または工程が存在し得る。
【００５３】
本明細書における「アリール」という用語は、フェニル(Ph)、ナフチル、およびインダニル(すなわち2,3-ジヒドロインデニル)などの、6個〜10個の環炭素原子を有する芳香環(単環式または二環式)を包含するように意図されている。アリール基はC1-6-アルキルで置換されていてもよい。置換アリール基の例としてはベンジルおよび2-メチルフェニルがある。
【００５４】
「ヘテロアリール」という用語は、5個〜14個の環原子(単環式または二環式)を有する単環式、二環式、または三環式の芳香環系(1つの環のみが芳香族である必要がある)であって、環原子のうち1個または複数個が環系の一部として炭素以外、例えば、窒素、硫黄、酸素、およびセレンである芳香環系のことである。いくつかの態様では、環は5個〜10個、例えば5個、6個、7個、8個、9個、または10個の環原子を有する。そのようなヘテロアリール環の例としてはピロール、イミダゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、クロマン、イソクロマン、キノリン、キノキサリン、イソキノリン、フタラジン、シンノリン、キナゾリン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、2,1,3-ベンゾオキサジアゾール、ベンゾピラゾール; ベンゾチアゾール、2,1,3-ベンゾチアゾール、2,1,3-ベンゾセレナジアゾール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾジオキサン、インダン、1,5-ナフチリジン、1,8-ナフチリジン、アクリジン、フェナジン(fenazine)、およびキサンテンがある。
【００５５】
「複素環の」および「ヘテロシクリル」という用語は、4個〜14個の環原子を有する不飽和ならびに部分飽和および完全飽和の単環式環、二環式環、および三環式環であって、環系の一部として1個または複数個のヘテロ原子(例えば酸素、硫黄、または窒素)を有し、残りが炭素である環、例えば、先に言及したヘテロアリール基、および対応する部分飽和または完全飽和複素環に関する。例示的な飽和複素環としてはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、1,4-オキサゼパン、アゼパン、フタルイミド、インドリン、イソインドリン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、3,4-ジヒドロ-2(1H)イソキノリン、2,3-ジヒドロ-1H-インドール、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール、アゾカン、1-オキサ-4-アザスピロ[4.5]デク-4-エン、デカヒドロイソキノリン、および1,4-ジアゼパンがある。さらに、ヘテロシクリル部分または複素環部分は1個または複数個のオキソ基で任意で置換されていてもよい。
【００５６】
C1-8-アルキルは、1個〜8個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状のアルキル基である。例示的なアルキル基としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、およびn-オクチルが挙げられる。「C1-8-アルキル」の範囲の一部としては、C1-7-アルキル、C1-6-アルキル、C1-5-アルキル、C1-4-アルキル、C2-8-アルキル、C2-7-アルキル、C2-6-アルキル、C2-5-アルキル、C3-7-アルキル、C4-6-アルキルなどのすべてのその部分群が想定される。
【００５７】
C1-8-アルコキシは、1個〜8個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状のアルコキシ基である。例示的なアルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、n-ヘプチルオキシ、およびn-オクチルオキシが挙げられる。「C1-6-アルコキシ」の範囲の一部としては、C1-7-アルコキシ、C1-6-アルコキシ、C1-5-アルコキシ、C1-4-アルコキシ、C2-8-アルコキシ、C2-7-アルコキシ、C2-6-アルコキシ、C2-5-アルコキシ、C3-7-アルコキシ、C4-6-アルコキシなどのすべてのその部分群が想定される。
【００５８】
C2-8-アルケニルは、2個〜8個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状のアルケニル基である。例示的なアルケニル基としてはビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、1-ヘプテニル、および1-オクテニルが挙げられる。「C2-8-アルケニル」の範囲の一部としては、C2-7-アルケニル、C2-6-アルケニル、C2-5-アルケニル、C2-4-アルケニル、C3-8-アルケニル、C3-7-アルケニル、C3-6-アルケニル、C3-5-アルケニル、C4-7-アルケニル、C5-6-アルケニルなどのすべてのその部分群が想定される。
【００５９】
C3-10-シクロアルキルは、3個〜10個の炭素原子を含有する置換されていてもよい単環式、二環式、または三環式のアルキル基である。例示的なシクロアルキル基としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル、トリシクロ[3.3.1.0〜3,7〜]ノン-3-イル、(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-イル、(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-イル、1-アダマンチル、ノルアダマンチル、および2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルが挙げられる。「C3-10-シクロアルキル」の範囲の一部としては、C3-9-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-5-シクロアルキル、C4-10-シクロアルキル、C5-10-シクロアルキル、C6-10-シクロアルキル、C7-10-シクロアルキル、C8-9-シクロアルキルなどのすべてのその部分群が想定される。さらに、シクロアルキル部分は1個または複数個のオキソ基で置換されていてもよい。
【００６０】
C3-10-シクロアルケニルは、全3個〜10個の炭素原子を含有するアルキル置換されていてもよい環式、二環式、または三環式のアルケニル基である。例示的なシクロアルケニル基としてはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、およびビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イルが挙げられる。「C3-10-シクロアルケニル」の範囲の一部としては、C3-9-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル、C3-6-シクロアルケニル、C3-5-シクロアルケニル、C4-10-シクロアルケニル、C5-10-シクロアルケニル、C6-10-シクロアルケニル、C7-10-シクロアルケニル、C8-9-シクロアルケニルなどのすべてのその部分群が想定される。さらに、シクロアルケニル部分は1個または複数個のオキソ基で任意で置換されていてもよい。
【００６１】
本明細書における「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を包含するように意図されている。
【００６２】
「-ヘテロ(C1〜C8)アルキル」という用語は、置換されていてもよい窒素、硫黄、および酸素より選択されるヘテロ原子がコア分子に対する付着点でありかつC1〜C8アルキル鎖に付着している部分を意味する。
【００６３】
本発明が想定する置換基および変項の組み合わせは、安定な化合物を形成させるもののみである。本明細書で使用する「安定な」という用語は、製造を可能にするために十分な安定性を有し、かつ、本明細書で詳述する目的(例えば対象に対する疾患処置用の治療的投与、11-β-HSD1阻害、11-β-HSD1媒介性疾患)に有用であるために十分な期間において化合物の完全性を維持する、化合物を意味する。
【００６４】
本明細書で使用する「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下(インビトロまたはインビボ)で加水分解、酸化、そうでなければ反応することで活性化合物を与えることができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生加水分解性基を包含する化合物誘導体の誘導体および代謝物、例えば、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバミン酸塩、生加水分解性炭酸塩、生加水分解性ウレイド、および生加水分解性リン酸塩類似体(例えば一リン酸塩、二リン酸塩、または三リン酸塩)が挙げられるが、それに限定されない。好ましくは、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグはカルボン酸の低級アルキルエステルである。このカルボン酸エステルは、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することで好都合に形成される。プロドラッグは、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)およびDesign and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)に記載のものなどの周知の方法を使用して典型的に調製することができる。
【００６５】
「互変異性体」は、平衡状態で存在する2つ以上の構造異性体のうちの1つであり、1つの異性体形から別の異性体形に容易に変換される。この場合、以下の構造の互変異性体を本発明は想定している。
2011524914.tif 000015
【００６６】
本明細書で使用する「水和物」とは、化合物の結晶構造の不可欠な一部として水分子をある程度の比率で組み合わせている化合物の形態のことである。
【００６７】
本明細書で使用する「溶媒和物」とは、化合物の結晶構造の不可欠な一部として溶媒分子をある程度の比率で組み合わせている化合物の形態のことである。
【００６８】
本明細書で使用する「幾何異性体」という用語は、同一の分子式を有するが原子が互いに対して異なる同等ではない位置にある化合物を意味する。
【００６９】
本明細書で使用する「光学異性体」という用語は、平面偏光を回転させる能力を有しかつ慣行的なR/S配置を使用して典型的に命名される、キラル原子を有する化合物を意味する。「光学異性体」という用語は、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに(D)および(L)の命名によって互いに識別可能な化合物を包含する。
【００７０】
本明細書において「薬学的に許容される」とは、一般に安全で、無毒であり、かつ生物学的にもその他の点でも望ましくないということがない薬学的組成物を調製する上で有用であることを意味し、獣医学的使用およびヒトでの薬学的使用に有用であることを包含する。
【００７１】
「薬学的に許容される塩」とは、先に定義の通り薬学的に許容されかつ所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩としては塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコルビン酸などの有機酸および無機酸と共に形成される酸付加塩が挙げられる。塩基付加塩はナトリウム、アンモニア、カリウム、カルシウム、エタノールアミン、ジエタノールアミン、N-メチルグルカミン、コリンなどの有機塩基および無機塩基と共に形成することができる。本明細書における式のいずれかの薬学的に許容される塩または化合物が本発明に包含される。
【００７２】
本明細書で使用する「薬学的に許容される塩」という語句は、その構造に応じて、化合物の薬学的に許容される有機または無機の酸または塩基の塩を意味する。代表的な薬学的に許容される塩としては、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性塩および水不溶性塩、例えば酢酸塩、アムソン酸塩(4,4-ジアミノスチルベン-2,2-ジスルホン酸塩)、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾナート(benzonate)、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラリアート(clavulariate)、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フィウナラート(fiunarate)、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(1,1-メテン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩、エインボネート塩(einbonate))、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリクラート(sulfosaliculate)、スラメート塩(suramate)、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩、および吉草酸塩が挙げられる。さらに、薬学的に許容される塩はその構造中に2個以上の荷電原子を有し得る。この場合、薬学的に許容される塩は複数個の対イオンを有し得る。したがって、薬学的に許容される塩は1個もしくは複数個の荷電原子および/または1個もしくは複数個の対イオンを有し得る。
【００７３】
以下の略語を本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて使用し、それらは以下の意味を有する:
「TMEDA」はN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミンを意味する。
「TMPDA」はN,N,N',N'-テトラメチルプロピレンジアミンを意味する。
「TMBDA」はN,N,N',N'-テトラメチルブチレンジアミンを意味する。
「Ar」はアリールを意味する。
「Ph」はフェニルを意味する。
「de」はジアステレオマー過剰率を意味する。
「MTBE」はメチルターシャリーブチルエーテルを意味する。
「IPA」はイソプロピルアルコールを意味する。
「DCM」はジクロロメタンを意味する。
「MSA」はメタンスルホン酸(MeSO3H)を意味する。
「Tint」は反応混合物の内温を意味する。
「LCAP」はHPLCによるピーク面積%を意味する。
「TGA」は熱重量分析を意味する。
【００７４】
本明細書で詳述する合成経路において使用される化学薬品としては、例えば溶媒、試薬、および触媒が挙げられる。先に記載の方法は、本明細書に具体的に記載されている工程の前後のいずれかに、化合物の合成を最終的に可能にするために、好適な保護基を添加または除去する工程をさらに包含してもよい。さらに、各種の合成工程を代わりの配列または順序で行うことで所望の化合物を得ることもできる。適用可能な化合物を合成する上で有用な合成化学の変換ならびに保護基の方法論(保護および脱保護)は当技術分野で公知であり、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)ならびにその後続の版に記載のものを例えば包含する。
【００７５】
本発明のいくつかの態様は、式IIの化合物の不斉アルキル化を経由して先に記載の一般式Iの化合物を作製する方法を想定している。
2011524914.tif 000016
【００７６】
式(II)の化合物は以下の一般的合成法によって調製される。
2011524914.tif 000017
【００７７】
適切な尿素、チオ尿素、またはα-ブロモカルボン酸もしくはエステルが市販されていない場合、米国特許出願公開第2006/0142357号に記載の方法に準拠して適切な出発原料を調製することができる。
【００７８】
一態様では、ZはSであり、これはチアゾリノンを意味する。変項ZはOであってもよく、これはオキサゾリノンを意味する。
【００７９】
別の態様では、R1は
2011524914.tif 000018
からなる群より選択される。R1の例示的な値は
2011524914.tif 000019
である。
【００８０】
一態様では、R2およびR3はメチル、イソプロピル、およびn-プロピルより独立して選択される。
【００８１】
別の態様では、キラル塩基は塩基の以下の群より選択される。
2011524914.tif 000020
【００８２】
別の態様では、キラル塩基は以下より選択される:
2011524914.tif 000021
式中、
XはO、N、S、およびC1-8-アルキレンより選択され;
YはC1-8-アルキル、アリール、およびヘテロシクリルより選択され;
MはLi、Na、K、Cs、Cu、Zn、およびMgより選択され;
Arはアリールである。
【００８３】
別の態様では、キラル塩基は
2011524914.tif 000022
である。
【００８４】
いくつかの態様では、キラル塩基は以下からなる群より選択される:
2011524914.tif 000023
式中、Mは本明細書で先に定義の通りである。
【００８５】
いくつかの態様では、キラル塩基はエフェドリン塩、すなわち以下である:
2011524914.tif 000024
式中、Mは本明細書で先に定義の通りである。したがって、一態様では、キラル塩基は(1R,2S)-(-)-エフェドリン：
2011524914.tif 000025
の塩である。別の態様では、キラル塩基は(1S,2R)-(-)-エフェドリン：
2011524914.tif 000026
の塩である。これらの態様のすべてにおける「M」の一例はリチウムイオンである。
【００８６】
別の態様では、R3LGにおける脱離基LGはCl、Br、I、-OS(O)2CH3、-OS(O)2C4F9、-OS(O)2CF3、および-OS(O)2(4-CH3-フェニル)からなる群より選択される。
【００８７】
別の態様では、アミンはトリエチルアミン、トリメチルアミン、トリイソプロピルアミン、N,N,N'N'-テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、N,N,N'N'-テトラメチルプロピレンジアミン(TMPDA)、およびN,N,N'N'-テトラメチルブチレンジアミン(TMBDA)より選択される。この点で例示的なアミンはTMEDAである。
【００８８】
別の態様では、工程(a)で使用する溶媒はベンゼン、トルエン、トリフルオロトルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジアルキルエーテル、THF、ジオキサン、DMF、ハロゲン化炭化水素溶媒、エステル溶媒、およびその混合物からなる群より選択される。この点で例示的な溶媒はトルエンである。
【００８９】
一態様では、式IIの化合物をキラル塩基と最初に接触させ、続いてアルキル化剤R3-LGと接触させる。別の態様では、式IIの化合物をアルキル化剤R3-LGと最初に接触させ、続いてキラル塩基と接触させる。
【００９０】
ある態様では、工程(b)における酸はHCl、H2SO4、CH3C(O)OH、CF3C(O)OH、MeSO3H、およびC6H5SO3Hからなるより選択される。
【００９１】
別の態様では、工程(b)における酸はMeSO3Hである。
【００９２】
一態様では、工程(c)における塩基はLiOH、NaOH、KOH、および酢酸ナトリウムからなる群より選択される。
【００９３】
別の態様では、工程(c)における塩基はNaOHである。
【００９４】
一態様では、生成物のジアステレオマー過剰率(de)の値は少なくとも85%、90%、95%、または98%である。
【００９５】
上記の考慮事項および下記の具体例に鑑み、キラル塩基、アミン、溶媒、酸、または塩基の所与の選択によって最終生成物のキラリティーおよび/またはそのdeを決定することができるということを当業者は認識するであろう。そのような選択を行うことは十分に当業者の範囲内である。
【００９６】
本発明の別の態様は、先に概説したように式III
2011524914.tif 000027
の化合物を式IV
2011524914.tif 000028
の化合物から調製するための方法である。
【００９７】
この態様では、本方法は、(a) 化合物IVと下記式
2011524914.tif 000029
のキラル塩基とを、TMEDAの存在下で接触させる工程、および次に(b) 工程(a)の生成物とヨウ化イソプロピルとを反応させる工程を含む。
【００９８】
一態様では、本方法は(c) 工程(b)の生成物とMeSO3Hとを接触させてメシル酸塩を形成する工程; および(d) 工程(c)のメシル酸塩とNaOHとを反応させて式IIIの化合物を得る工程をさらに含む。
【００９９】
一態様では、工程(b)の生成物は少なくとも90%、95%、または98%のde値を有する。
【０１００】
別の態様では、工程(d)の生成物は少なくとも99%のde値を有する。
【０１０１】
本発明のさらに別の態様は、式IIIの化合物の調製のためのさらなる方法である。
2011524914.tif 000030
【０１０２】
この態様では、本方法は(a) 式(IV)
2011524914.tif 000031
の化合物とキラル塩基とを脱プロトン化試薬の存在下で接触させる工程; および(b) 工程(a)の生成物とヨウ化イソプロピルとを反応させる工程を含む。本明細書を通じて使用する「キラル塩基」という用語は、塩基であるキラル分子を想定している。「キラル塩基」という用語は、中性塩基または遊離塩基の脱プロトン化によって得られるキラル塩基をさらに想定している。したがって、本明細書で先に定義されたイオン「M」を含有するキラル塩基は、遊離塩基の塩を公式に意味する。遊離塩基は-OH基および-NHまたは-NH2基を例えば特徴とするものであり、これは脱プロトン化されていないキラル塩基を意味する。
【０１０３】
キラル塩基の例証的な例は以下を含む。
2011524914.tif 000032
2011524914.tif 000033
2011524914.tif 000034
【０１０４】
いくつかの態様では、キラル塩基は
2011524914.tif 000035
である。
【０１０５】
先に記載の態様では、脱プロトン化剤の存在下で本方法を行うことができる。多くの脱プロトン化剤は有機合成分野の当業者に周知である。例えば、脱プロトン化剤としてはアルキルリチウムなどの有機金属が挙げられるが、それに限定されない。アルキルリチウムの一般例としてはメチルリチウム、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、およびヘキシルリチウムがある。他の脱プロトン化試薬としては、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムなどの金属水素化物が挙げられる。
【０１０６】
ここで、以下の実施例を参照して本発明を説明する。これらの実施例を本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、それらは例証としてのみ役立つものとする。
【実施例】
【０１０７】
実施例1
(5S)-2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-プロピルチアゾール-4(5H)-オン(6)の調製
2011524914.tif 000036
5-メチルチアゾリノン(1)(25.25g)を無水トルエン500mLに懸濁させた。このスラリーの溶媒を44℃および50mbar減圧下で全体積160mLに蒸留した。Julabo LH-50プロセス冷却器、N2ライン、熱電対、およびオーバーヘッドスターラーを備えたジャケット付き3L反応器にキラルアミン(2)固形物110.2gを加えた。反応器および内容物をN2で洗い流した。掃流された反応器にカニューレを経由してトルエン(375mL)を加えて、キラルアミン(2)の透明溶液を得た。この溶液を-15℃に冷却した。反応器に取り付けられた250mL添加漏斗にカニューレを経由してブチルリチウム(3)(181mL、トルエン中2.7M)を移した。このブチルリチウム(3)を30分間かけて滴下し、内温(「Tint」)は-9.0℃を超えては決して上昇しなかった。
【０１０８】
Tintを-15.5℃に再確立した後、反応器にシリンジを経由してTMEDA(4)(37mL)を加えた。30分エージング後、カニューレを経由して5-メチルチアゾリノン(1)のトルエン中160mLスラリーを少しずつ加え、Tintは-4.5℃を超えては決して上昇しなかった。次にTintを16℃に調整し、反応液を1時間保持した。このエージング期間後、Tintを-15.5℃に再調整した。カニューレを経由してヨウ化N-プロピル(5)(88mL)を15分間かけて加え、Tintを-12℃未満に維持した。nPrI添加の完了後にTintを-14.5℃に安定化し、混合物を16時間攪拌した。
【０１０９】
16時間後、HPLC分析は5%未満の残存出発原料および34%のdeを示した。反応器は250mL添加漏斗を備えており、これに飽和NH4Cl 250mLを添加した。NH4Clの高速滴下を確立し、飽和溶液を1.5時間かけて添加し、その間にTintは-8.0℃を超えては決して上昇しなかった。反応停止の完了後、反応器の内容物を22℃に加温し、混合物を攪拌した。次に攪拌を停止し、両層を5分間分離し、その後底部の水性成分を排出した。2回目の飽和NH4Cl 250mLでの反応停止を、既に言及した様式で行った。次にトルエン層を2N AcOH 3x200mLで酸性化し、攪拌、相分離、および底部の水層の排出によって抽出を行った。最終抽出を、既に概説した方法で飽和NaHCO3 200mLを用いて行った。次に、ワークアップ後のトルエン層をポリッシュ濾過して透明溶液800mLを得た。
【０１１０】
トルエンを減圧下(40℃、60mbar、ロータリーエバポレーター)で除去することで、トルエン溶液800mLの全体積を100mLに減少させた。この濃縮トルエン溶液を三つ口1L丸底フラスコに移し、続いてトルエン10mLで洗浄した。混合物を60℃に加熱後、1L添加漏斗を経由してヘプタン(400mL)を35分間かけて添加した。ヘプタン添加が完了後、均一溶液を2時間かけてゆっくりと22℃に冷却して微細なスラリーを得た。さらなる1Lのヘプタンをスラリーに加え、混合物を22℃で48時間攪拌した。この時間の後、スラリーを中程度の多孔度の300mL焼結漏斗上で濾過し、0℃ヘプタン50mLで洗浄し、N2掃引を伴うハウスバキュームを使用して16時間乾燥させた。この乾燥期間の後、回収された固形物の重量は20.3g(収率67.7)であり、LCAPは>98%、deは27%であった。
2011524914.tif 000037
【０１１１】
実施例2
(5S)-2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-プロピルチアゾール-4(5H)-オン(8)の調製
2011524914.tif 000038
手順
5-メチルチアゾリノン(7)(25.0g)を無水トルエン480mLに懸濁させた。このスラリーの溶媒を44℃および50mbar減圧下で全体積160mLに蒸留した。Julabo LH-50プロセス冷却器、N2ライン、熱電対、およびオーバーヘッドスターラーを備えたジャケット付き3L反応器にキラルアミン(2)固形物110.2gを加えた。反応器および内容物をN2で洗い流した。掃流された反応器にカニューレを経由してトルエン(375mL)を加えて、キラルアミン(2)の透明溶液を得た。この溶液を-15℃に冷却した。反応器に取り付けられた250mL添加漏斗にカニューレを経由してブチルリチウム(3)(181mL、トルエン中2.7M)を移した。このブチルリチウムを45分間かけて滴下し、Tintは-8.0℃を超えては決して上昇しなかった。Tintを-15.5℃に再確立した後、反応器にシリンジを経由してTMEDA(4)(37mL)を加えた。20分エージング後、カニューレを経由してチアザリノン(7)のトルエン中160mLスラリーを少しずつ加え、Tintは-13℃を超えては決して上昇しなかった。次にTintを16℃に調整し、反応液を30分間保持した。このエージング期間後、Tintを-15.5℃に再調整した。カニューレを経由してヨウ化N-プロピル(5)(88mL)を20分間かけて加え、Tintを-12℃未満に維持した。nPrI添加の完了後にTintを-14.5℃に安定化し、16時間攪拌した。
【０１１２】
16時間後、HPLC分析は1%未満の残存出発原料および41%のdeを示した。反応器は250mL添加漏斗を備えており、これに飽和NH4Cl 250mLを添加した。NH4Clの高速滴下を確立し、飽和溶液を1.5時間かけて添加し、その間にTintは-8.0℃を超えては決して上昇しなかった。反応停止の完了後、反応器の内容物を22℃に加温し、混合物を攪拌した。次に攪拌を停止し、両層を5分間分離し、その後底部の水性成分を排出した。2回目の飽和NH4Cl 250mLでの反応停止を、既に言及した様式で行った。次にトルエン層を2N AcOH 3x200mLで酸性化し、攪拌、相分離、および底部の水層の排出によって抽出を行った。最終抽出を、既に概説した方法で飽和NaHCO3 200mLを用いて行った。次に、ワークアップ後のトルエン層をポリッシュ濾過して透明溶液775mLを得た。
【０１１３】
透明トルエン溶液を50Cおよび60mbarで100mLに濃縮した後、無水オクタン(400mL)をフラスコに加えた。この混合物を60℃および80mbarで全体積約100mLに濃縮し、次にオクタンで400mLに希釈した。この溶液をゆっくりと22℃に冷却して得られたスラリーを2時間攪拌した。スラリーを中程度の多孔度の焼結漏斗上で濾過し、N2掃引を伴うハウスバキューム下で終夜乾燥させて固形物11.3gを得た。残りの母液350mLを全体積50mLに濃縮し(60℃、70mbar)、22℃に冷却した時点で白色固形物は急速に破砕した。この固形物を第1のバッチと同様に濾過して白色固形物9.9gを得た。両方の析出物を組み合わせて固形物21.2g(収率71.1%)を得た。LCAPは90%、deは43%であった。
2011524914.tif 000039
注: 微量の異性体も1H NMRによって可視化された。
【０１１４】
実施例3
(S)-5-イソプロピル-5-メチル-2-((S)-1-フェニルエチルアミノ)チアゾール-4(5H)-オン(11)の調製
2011524914.tif 000040
手順
5-メチルチアゾリノン(9)(26.3g)を無水トルエン480mLに懸濁させた。このスラリーの溶媒を44Cおよび50mbar減圧下で全体積160mLに蒸留した。Julabo LH-50プロセス冷却器、N2ライン、熱電対、およびオーバーヘッドスターラーを備えたジャケット付き3L反応器にキラルアミン(2)固形物110.2gを加えた。反応器および内容物をN2で洗い流した。掃流された反応器にカニューレを経由してトルエン(375mL)を加えて、キラルアミン(2)の透明溶液を得た。この溶液を-15℃に冷却した。反応器に取り付けられた250mL添加漏斗にカニューレを経由してブチルリチウム(3)(181mL、トルエン中2.7M)を移した。このブチルリチウムを45分間かけて滴下し、Tintは-8.0℃を超えては決して上昇しなかった。Tintを-16.5℃に再確立した後、反応器にシリンジを経由してTMEDA(4)(37mL)を加えた。20分エージング後、カニューレを経由してチアザリノン(9)のトルエン中160mLスラリーを少しずつ加え、Tintは-13℃を超えては決して上昇しなかった。次にTintを16℃に調整し、反応液を30分間保持した。このエージング期間後、Tintを-16.5℃に再調整した。カニューレを経由してヨウ化I-プロピル(10)(90mL)を20分間かけて加え、Tintを-14℃未満に維持した。iPrI添加の完了後にTintを-14.5℃に安定化し、16時間攪拌した。
【０１１５】
16時間後、HPLC分析は3%未満の残存出発原料および85.8%のdeを示した。反応器は250mL添加漏斗を備えており、これに飽和NH4Cl 250mLを添加した。NH4Clの高速滴下を確立し、飽和溶液を1.5時間かけて添加し、その間にTintは-7.0℃を超えては決して上昇しなかった。反応停止の完了後、反応器の内容物を22℃に加温し、混合物を攪拌した。次に攪拌を停止し、両層を5分間分離し、その後底部の水性成分を排出した。2回目の飽和NH4Cl 250mLでの反応停止を、既に言及した様式で行った。次にトルエン層を2N AcOH 3x200mLで酸性化し、攪拌、相分離、および底部の水層の排出によって抽出を行った。最終抽出を、既に概説した方法で飽和NaHCO3 200mLを用いて行った。次に、ワークアップ後のトルエン層をポリッシュ濾過して透明溶液630mLを得た。
【０１１６】
このトルエン層を減圧下(50Cおよび60mbar)で全体積90mLに濃縮した。オクタン(90mL)を加え、暗色混合物を上記条件下で全体積50mLに濃縮した。混合物に対するオクタン希釈のこのサイクル(各サイクル90mL)を、1H NMRによるオクタン対トルエン比が4:1になるまで行った。混合物を65Cに加熱し(透明溶液)、ゆっくりと35Cに冷却し、その時点でシード(50mg)を混濁溶液に懸濁させた。得られたスラリーを2時間かけて22℃に冷却し、N2下で攪拌しながら13時間保持した。2つのさらなる100mL部分のオクタンを個々に添加漏斗を経由して加え、2.5時間激しく攪拌した後、スラリーを濾過した。N2掃引下ハウスバキュームで固形物を16時間乾燥させた。明褐色固形物(9.8g、収率54.1%)を得た。LCAPは99%、deは89.1%であった。
2011524914.tif 000041
注: 微量の異性体も1H NMRによって可視化された。
【０１１７】
実施例4
(S)-5-メチル-2-((S)-1-フェニルエチルアミノ)-5-プロピルチアゾール-4(5H)-オン(12)の調製
2011524914.tif 000042
手順
5-メチルチアゾリノン(9)(26.3g)を無水トルエン500mLに懸濁させた。この明色スラリーの溶媒を44Cおよび50mbar減圧下で全体積160mLに蒸留した。Julabo LH-50プロセス冷却器、N2ライン、熱電対、およびオーバーヘッドスターラーを備えたジャケット付き3L反応器にキラルアミン(2)固形物110.2gを加えた。反応器および内容物をN2で洗い流した。掃流された反応器にカニューレを経由してトルエン(375mL)を加えて、キラルアミン(2)の透明溶液を得た。この溶液を-15℃に冷却した。反応器に取り付けられた250mL添加漏斗にカニューレを経由してブチルリチウム(3)(181mL、トルエン中2.7M)を移した。このブチルリチウム(3)を45分間かけて滴下し、Tintは-11.5Cを超えては決して上昇しなかった。Tintを-16.5Cに再確立した後、反応器にシリンジを経由してTMEDA(4)(37mL)を加えた。10分エージング後、カニューレを経由してチアザリノン(9)のトルエン中160mLスラリーを少しずつ加え、Tintは-8.5℃を超えては決して上昇しなかった。次にTintを16℃に調整し、反応液を50分間保持した。このエージング期間後、Tintを-17.0Cに再調整した。カニューレを経由してヨウ化N-プロピル(5)(88mL)を20分間かけて加え、Tintを-14C未満に維持した。nPrI添加の完了後にTintを-14.5℃に安定化し、16時間攪拌した。
【０１１８】
16時間後、HPLC分析は0.5%未満の残存出発原料および61.2%のdeを示した。反応器は250mL添加漏斗を備えており、これに飽和NH4Cl 250mLを添加した。NH4Clの高速滴下を確立し、飽和溶液を1.5時間かけて添加し、その間にTintは-3.1℃を超えては決して上昇しなかった。反応停止の完了後、反応器の内容物を22℃に加温し、混合物を攪拌した。次に攪拌を停止し、両層を5分間分離し、その後底部の水性成分を排出した。2回目の飽和NH4Cl 250mLでの反応停止を、既に言及した様式で行った。次にトルエン層を2N AcOH 3x200mLで酸性化し、攪拌、相分離、および底部の水層の排出によって抽出を行った。最終抽出を、既に概説した方法で飽和NaHCO3 200mLを用いて行った。次に、ワークアップ後のトルエン層をポリッシュ濾過して透明溶液750mLを得た。
【０１１９】
このトルエン層を減圧下(60℃および80mbar)で全体積90mLに濃縮した。オクタン(90mL)を加え、暗色混合物を上記条件下で全体積60mLに濃縮した。混合物に対するオクタン希釈のこのサイクル(各サイクル90mL)を、1H NMRによるオクタン対トルエン比が2:1になるまで行った。トルエン/オクタン溶液(全体積60mL)を70℃に加熱して透明溶液を得た。53℃のTintを得た後、シード50mgを加えた。スラリーを20分間かけて33℃に冷却し、次に35分間かけて70℃に再加熱した。次にこの混合物を2時間かけて43.5℃に冷却し、オクタン(160mL)を高速滴下で30分間かけてスラリーに加えた。次にスラリーを22℃に冷却し、N2下で攪拌しながら16時間保持した。スラリーを濾過し、N2掃引を伴うハウスバキューム下4時間乾燥させて明褐色固形物12.5g(収率64.8%)を得た。LCAPは98%、deは85.7%であった。
2011524914.tif 000043
注: 微量の異性体も1H NMRによって可視化された。
【０１２０】
実施例5
高ジアステレオマー過剰率の(5S)-2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-プロピルチアゾール-4(5H)-オン(6)の調製
2011524914.tif 000044
手順
250mL一つ口丸底フラスコに乾燥イソプロパノール100mL中粗5-Me/nPrチアザリノン(6)20.4gを22℃で懸濁させた。このスラリーにメタンスルホン酸(14)(5.2mL、1.05当量)を添加し、添加完了の時点で固形物を完全に溶解させて均一溶液を得た。25分間かけて50Cに加熱し、1時間保持し、次に22℃に冷却し、N2下で16時間保持した。この期間の後、オーバーヘッドスターラーおよび500mL添加漏斗を装着した500mL三つ口丸底フラスコに、依然として均一な溶液を移した。ヘプタン(285mL)を少しずつ添加した後、22℃の混合物を氷浴中で冷却した。10分後(Tint = 8.2C)、ヘプタン中12Xスラリー中のシード100mgを添加した。混合物を16時間保持し、ゆっくりと22℃に加温して粘稠な白色スラリーを得た。これを濾過し、5時間乾燥させて(ハウスバキューム/N2掃引)、MSA塩(13)10.6gを得た。deは95.1%、母液のdeは-42.7%であった。
2011524914.tif 000045
注: 微量の異性体も1H NMRによって可視化された。
【０１２１】
250エルレンマイヤーフラスコに5-Me/nPrチアザリノンMSA塩(13)10.6gを添加した。続いてこの固形物を乾燥DCM 100mLで溶解させて透明10X溶液を得た。NaOH(1N、50mL)をこの溶液に加え、20分間激しく攪拌した。攪拌を停止した後、二相系を250mL分液漏斗に移し、上部の水層を除去した。3回の水洗(各75mL)を有機層について行い、最終水層のpHは6.5〜7.0であった。DCM層をポリッシュ濾過して250mL丸底フラスコに入れ(全100mL)、全体積20mLに濃縮した(40℃、60mbar)。イソプロパノール(100mL)をこの溶液に加え、全体積を20mLに濃縮した。さらなる20mLのIPAをフラスコに加えて遊離塩基のIPA中3.75X溶液を得た。40Cの蒸発器浴温度からこの混合物を冷却した時点で白色固形物が析出した。これを濾過し、乾燥させて生成物5.0gを得た。収率は64.7%、LCAPは99.4%、deは95.9%であった。
2011524914.tif 000046
【０１２２】
実施例6
高ジアステレオマー過剰率の(5S)-2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-プロピルチアゾール-4(5H)-オンの調製
2011524914.tif 000047
手順
250mL一つ口丸底フラスコに乾燥イソプロパノール100mL中粗5-Me/nPrチアザリノン(8)20.4gを22℃で懸濁させた。この粘稠な真珠色スラリーにメタンスルホン酸(14)(5.5mL、1.05当量)を添加し、添加完了の時点で固形物を完全に溶解させて均一溶液を得た。混合物を15分間かけて50℃に加熱し、35分間保持し、次に22℃に冷却し、N2下で16時間保持した。この期間の後、オーバーヘッドスターラーおよび500mL添加漏斗を装着した1L三つ口丸底フラスコに、依然として均一な溶液を移した。ヘプタン(268mL、全IPA溶液134mLに対して2X)を少しずつ15分間かけて添加した後、22℃の混合物を氷浴中で冷却した。50分後、混合物を22℃に加温し、粘稠な白色スラリーを16時間エージングした。これを濾過し、5時間乾燥させて(ハウスバキューム/N2掃引)、MSA塩(15)17.5gを得た。収率は73.0%、純度は99.1%、deは82.2%であった。
2011524914.tif 000048
【０１２３】
500エルレンマイヤーフラスコに5-Me/nPrチアザリノンMSA塩(15)17.5gを添加した。続いてこの固形物を乾燥DCM 175mLに懸濁させてスラリーを得た。水酸化ナトリウム(1M、88mL)をスラリーに加え、二相混合物を激しく16時間攪拌した。この期間の後、二相混合物を1L分液漏斗に移し、5分間相分離させた。塩基性の水層を有機相から排出した後、3x130mLのH2O洗浄をDCM層について行った。最終水層のpHは7.0であった。DCM層をポリッシュ濾過し、全体積20mLに濃縮した。IPA(3.75X、全65mL)を加え、混合物全体を全体積20mLに濃縮した(40℃、60mbar)。さらなる105mLのIPAを加え、この溶液を全体積65mLに濃縮した(3.75X IPA)。次にこの混合物を70℃に加熱した後、ゆっくりと0Cに冷却した。Tintが66℃になった時点で水(52mL)を5分間かけて少しずつ加えた。Tint = 30.0Cの時点で白色スラリーが得られた。この白色スラリーをN2下22℃で16時間攪拌した。この期間の後、スラリーを0Cに冷却し、濾過し、60:40 H2O:IPA溶液70mLで洗浄した。固形物を中程度の多孔度のフリット上でN2掃引下4時間乾燥させて白色固形物9.4g(収率73%)を得た。LCAPは89%、deは93.1%であった。
2011524914.tif 000049
注: 微量の異性体も1H NMRによって可視化された。
【０１２４】
実施例7
高ジアステレオマー過剰率の(5S)-2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン(19)の調製
工程1
2011524914.tif 000050
20L反応器を「機器」のセクション(上記)に記載の通り組み立て、窒素掃引下に配置した。(S)-エキソ-2-ノルボルニルチオ尿素(16)(801.4g)を反応器に加え、続いて無水エタノール3.0Lを加えた。攪拌を開始し(142RPM)、これに続いてメスシリンダーを経由して2-ブロモプロピオン酸(17)(509mL)を添加した。メスシリンダーを無水エタノール400mLですすぎ、すすぎ液を反応器に移した。次に酢酸ナトリウム(965.7g)を加え、これに続いて無水エタノール1.4Lの最後の追加を行った。反応混合物を80℃に加熱し、この温度で3時間エージングした後、それを22℃に冷却した。脱イオン水(13L)を添加し、小さい発熱が得られた。混合物を22℃に戻し、12時間エージングした。得られた懸濁液を中程度の多孔度の焼結ガラス漏斗を通じて濾過した。注: この段階で、濾過中に粗原料を、チオ尿素234gとの平行反応の粗生成物と組み合わせた。これは20L反応器の容量限界のため必要であった。
【０１２５】
反応器に残っている固形物を脱イオン水(2L)ですすいで漏斗に入れ、フィルターケーキを脱イオン水1Lで洗浄した。固形物をフィルター上で3時間風乾させ、次に乾燥トレーに移し、TGA分析が3.0%未満の含水率を示すまで50℃および15torrで乾燥させた。乾燥重量を記録し(1311g)、固形物を清潔な20Lのジャケット付き反応器に移した。MTBE(5.9L)を添加し、攪拌を開始した(120RPM)。スラリーを50℃に加熱し、この温度で2時間エージングした。次に混合物を22℃に冷却し、中程度の多孔度の焼結ガラス漏斗を通じて濾過した。回収した固体をMTBEで2回洗浄し(各洗浄500mL)、漏斗上で1時間風乾させた。原料を乾燥トレーに移し、TGA分析が1.0%未満の含水率を登録するまで50℃および15torrで乾燥させた。乾燥した固体をまとめた(1240g単離、収率91%、>98 A%)。
【０１２６】
工程2
不斉アルキル化
2011524914.tif 000051
20L反応器を窒素掃引下に配置した。(R,R)-キラルアミン(2)(1761.2g)を反応器に加えた。これに続いて窒素掃引を15分間行った。次に無水トルエン(6.0L)を加え、攪拌を開始した。反応混合物を窒素掃引下さらに15分間攪拌した後、反応混合物を-5℃に冷却した。3L滴下漏斗にn-BuLi(3)溶液(2.9L)を加えた。-5℃の内温に達した時点でn-BuLiの滴下を開始して、内温が0℃を超えて上昇しないことを確実にした。反応混合物を-15℃に冷却し、30分間エージングした。次にカニューレを経由してTMEDA(4)(592mL)を添加した。5-メチルチアゾリノン(18)(400g)を、別個の5L三つ口丸底フラスコ内の無水トルエン(1.6L)中で、窒素掃引下15分間スラリー化した。得られたスラリーを反応器にカニューレを経由して少しずつ加え、内温を0℃未満に維持するように添加速度およびジャケット温度を調整した。基材スラリーを調製するために使用した丸底フラスコをトルエン(2x450mL)ですすぎ、洗浄液を反応器に加えた。反応混合物を22℃に加温し、この温度で30分間エージングした。次に混合物を-15℃に再冷却した。温度を-12.5℃未満に維持する速度でカニューレを経由してヨウ化イソプロピル(10)(1.42L)を加え、得られた発熱を制御するためにジャケット温度を必要に応じて調節した。ヨウ化イソプロピル添加の完了20分後に(分析セクションにおけるサンプル調製プロトコールに従って)分析用サンプルを引き上げた。
【０１２７】
反応混合物を、93％を超える転化率が得られるまで-15℃でエージングし、次に飽和NH4Cl溶液の滴下によって反応停止し、得られた発熱を制御するために添加速度およびジャケット温度を再調整した。反応混合物を室温に加温し、攪拌を停止した。両相を分離し(少なくとも20分間)、下側の水層を排出した。飽和NH4Cl溶液3.0Lを添加し、混合物を20分間攪拌した。両相を分離し、下側の水層を排出した。酢酸溶液(2M、3.3L)を反応器に加え、混合物を20分間攪拌した。両相を分離し、下側の水層を排出した。この酢酸洗浄を繰り返した。
【０１２８】
ブライン(3.3L)を反応器に加え、混合物を20分間攪拌した。両相を分離し、下側の水相を排出した。飽和NaHCO3溶液(3.3L)をゆっくりと反応器に、20分間攪拌しながら加えた。両相を分離し(少なくとも20分間)、下側の水相を排出した。2回目のNaHCO3(3.3L)を行い、下側の水相を排出した。ブライン(3.3L)を反応器に再度加え、混合物を20分間攪拌した。両相を分離し、下側の水相を排出した。
【０１２９】
粗トルエン溶液の200mLサンプルを真空蒸留を経由して最終体積30mLに減少させた。次に得られた懸濁液を60℃の温度に維持した。55℃を超えて温度を維持しながら懸濁液にヘプタン100mLを添加した。ヘプタンの添加が完了した時点で、懸濁液を1時間かけて5℃に冷却した。バッチを5℃に90分間保持した。次に中程度のフリットを有するガラスフィルターを通じて固形物を濾過し、ケーキを最小量(15mL)の冷ヘプタン(5℃)で洗浄した。固形物を真空オーブン中55℃で16時間乾燥させた。固形物5.25gを単離した(収率67.7%)。
【０１３０】
工程3(MSA塩形成)
2011524914.tif 000052
三つ口2L丸底フラスコをN2掃引下に配置した。次に粗アルキル化生成物(19)(84% de; 225g)を加え、続いてイソプロピルアルコール(1125mL、5体積)を加えた。攪拌を確立し、次に添加漏斗を経由してメタンスルホン酸(14)(57.5mL)を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、1時間エージングした。次に反応器の内容物を18〜25℃に冷却し、1.5時間エージングした。次に固形物をブフナー漏斗での濾過によって単離した。さらなる部分のイソプロピルアルコール(338mL、1.5体積)を使用して2L丸底フラスコからあらゆる残りの固体材料をすすいだ。湿ったケーキを漏斗上で少なくとも1時間乾燥させた。次に固体材料を乾燥トレーに移し、真空オーブン中に50℃で16時間配置した。乾燥化合物(20)272.2g(未補正収率88.9%、95.98% de)を得た。
【０１３１】
工程4(遊離塩基形成)
2011524914.tif 000053
メカニカルスターラーおよび窒素入口を備えた1000mL三つ口丸底フラスコ内のMSA塩(20)のDCM(10X、400mL)中40g懸濁液に、5Xの1N NaOH(200mL)を添加した。混合物を1時間攪拌し、分液漏斗に移した。両層を15分間沈降させ、次に分割した。次に、水層のpHが中性になるまで有機層を5体積のDI水で洗浄した。中程度のフリットを有するガラスフィルターを通じて有機層(DCM)を濾過した後、溶媒交換を進めた。
【０１３２】
DCMの体積を3.75Xのレベル(150mL)に減少させるために常圧蒸留を行った。この時点でIPA(3.75X; 150mL)をフラスコに導入し、バッチの体積が再度3.75X(150mL)に達するまで常圧蒸留を再開した。さらなる3.75X(150mL)のIPAをフラスコに導入し、バッチの最終体積が3.75X(150mL)になるまで蒸留を継続した。この段階中のバッチ温度はIPAの沸点(約82℃)と同等であった。温度が70℃を超えて維持される速度で、生成物のIPA中熱溶液(75±5℃)に水(3X; 120mL)を添加した。混合物を1時間を超える期間をかけて5℃に冷却し、75分間保持した。固形物を濾過し、最小量(約2X)の冷(5℃)IPA/水混合物(40/60)で洗浄した。固形物を真空オーブン中55℃で17時間乾燥させた。生成物(19)27.97gを単離した(未補正収率95.1%; 99.76% de)。
【０１３３】
実施例8
高ジアステレオマー過剰率の(5S)-2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン(23)の調製
工程1
2011524914.tif 000054
20L反応器を窒素掃引下に配置した。(S)-エキソ-2-ノルボルネニルチオ尿素(21)(587g)を反応器に加え、続いて無水エタノール2.97Lを加えた。攪拌を開始し、これに続いてメスシリンダーを経由して2-ブロモプロピオン酸(17)(377mL)を添加した。次に酢酸ナトリウム(715g)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、この温度で4時間エージングした後、それを22℃に冷却した。脱イオン水(9L)を添加し、小さい発熱が得られた。混合物を22℃に戻し、12時間エージングした。得られた懸濁液を中程度の多孔度の焼結ガラス漏斗を通じて濾過した。反応器に残っている固形物を脱イオン水(1.5L)ですすいで漏斗に入れ、フィルターケーキを脱イオン水0.5Lで洗浄した。固形物をフィルター上で3時間風乾させ、次に乾燥トレーに移し、TGA分析が3.0%未満の含水率を示すまで50℃および3〜30torrで乾燥させた。乾燥重量を記録した(728.9g、収率94%)。
【０１３４】
工程2
不斉アルキル化
2011524914.tif 000055
20L反応器を上記の通り窒素掃引下に配置した。(R,R)-キラルアミン(2)アミン(1610g)を反応器に加えた。これに続いて窒素掃引を50分間行った。次に無水トルエン(5.42L)を加え、攪拌を開始した。反応混合物を窒素掃引下さらに10分間攪拌した後、反応混合物を45分間かけて-7.5℃に冷却した。滴下漏斗にn-BuLi(3)溶液(2.66L)を加え、n-BuLiの滴下を開始した。この添加中、添加速度およびジャケット温度を調整することで内温が0℃を超えて上昇しないことを確実にした。添加が完了した時点で、トルエンの密封瓶からカニューレを経由して移した無水トルエン(100mL)で滴下漏斗をすすいだ。反応混合物を-15℃に冷却し、次にカニューレを経由してTMEDA(4)(540mL)を添加した。5-メチルチアゾリノン(22)(361.6g)を、別個の5L三つ口丸底フラスコ内の無水トルエン(1.45L)中で、窒素掃引下30分間スラリー化した。得られたスラリーを反応器にカニューレを経由して少しずつ加え、内温を0℃未満に維持するように添加速度およびジャケット温度を調整した。基材スラリーを調製するために使用した丸底フラスコをトルエン(2x468mL)ですすぎ、洗浄液を反応器に加えた。
【０１３５】
反応混合物を1.5時間かけて15℃に加温し、この温度で30分間エージングした(冷却器を22℃に設定、最大温度 = 20℃)。次に混合物を1時間かけて-15℃に再冷却した。温度を-12.5℃未満に維持する速度でカニューレを経由して2-ヨードプロパン(10)(1.3L)を加え、得られた発熱を制御するためにジャケット温度を必要に応じて調節した。
【０１３６】
反応混合物を、93％を超える転化率が得られるまで-15℃でエージングし、次に飽和NH4Cl溶液(3.62L)の滴下によって反応停止し、得られた発熱を制御するために添加速度およびジャケット温度を再調整した。反応混合物を室温に加温し、攪拌を停止した。両相を分離し、下側の水層を排出した。飽和NH4Cl溶液4.82Lを添加し、混合物を20分間攪拌した。両相を分離し、下側の水層を排出した。酢酸溶液(2M、3L)を反応器に加え、混合物を30分間攪拌した。両相を分離し、下側の水層を排出した。この酢酸洗浄を繰り返した。飽和NaHCO3溶液(3L)をゆっくりと反応器に、20分間攪拌しながら加えた。両相を分離した(少なくとも20分間)。下側の水相を排出した。水(3L)をゆっくりと反応器に、20分間攪拌しながら加えた。両相を分離し、下側の水相を排出した。
【０１３７】
トルエン層をオクタンに溶媒交換し、溶媒の最終比をオクタン:トルエンが約20:1になるようにした。19℃〜54℃の範囲内の内温および40〜275torrの範囲内の圧力で蒸留を行った。最終体積3.9Lで所望の溶媒比に達した後、スラリーを中程度の多孔度の焼結ガラス漏斗を通じて濾過し、2つの部分のオクタン(全1400mL)ですすいだ。固形物をフィルター上で1〜1.5時間乾燥させ、次に乾燥皿に移し、真空オーブン中45〜55℃、3〜30torrで18〜42時間乾燥させた。白色固形物370gを得た。収率は86%、deは80.5%であった。
【０１３８】
工程3(MSA塩形成)
2011524914.tif 000056
5L反応器をN2(g)雰囲気下に配置した。次にアルキル化生成物(23)(80.5% de; 303.3g)を加え、続いてイソプロピルアルコール(1820mL、6体積)を加えた。攪拌を確立し、次に添加漏斗を経由してメタンスルホン酸(14)(78.2mL)を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、1時間エージングした。次に反応器の内容物を20〜24℃に冷却し、1.5時間エージングした。次に固形物を2Lの中程度の多孔度の焼結ガラス漏斗を通じた濾過によって単離した。2つのさらなる部分のイソプロピルアルコール(2X303mL、全2体積)を使用して5L反応器からあらゆる残りの固体材料をすすいだ。湿ったケーキを漏斗上で少なくとも1時間乾燥させた。次に固体材料を乾燥トレーに移し、真空オーブン中に50℃、3〜30torrで16時間配置した。乾燥化合物367.4g(未補正収率88.9%、96.8% de)を得た。
【０１３９】
単離された固形物(367.4g)を反応器に再度加えた後、イソプロピルアルコール(1886mL)を加えた。攪拌を確立し、反応器の内容物を105分間かけて50℃に加熱した。混合物をこの温度で23時間エージングした。次にそれを2時間かけて20〜24℃に冷却し、さらに3時間エージングした。固形物を8Lの中程度の多孔度の焼結ガラス漏斗を通じた濾過によって単離した。さらなる部分のイソプロピルアルコール(2x269mL)を使用して湿ったケーキをすすいだ。固体材料を漏斗上で少なくとも1時間乾燥させた。次にそれを乾燥トレーに移し、真空オーブン中に50℃で16時間配置した。乾燥化合物357.2g(収率97.2%、99.3% de)を得た。
【０１４０】
工程4(遊離塩基形成)
2011524914.tif 000057
20L反応器を窒素掃引下に配置した。反応器にメタンスルホン酸塩(24)(598.6g)およびジクロロメタン5.73Lを加えた。攪拌を開始し、1N水酸化ナトリウム2.86Lを懸濁液に10分間かけて添加して、18.1℃から21.6℃に温度を上昇させた。この混合物を1時間攪拌した後停止させ、両層を沈降させた。下側の有機層を排出した。次に上側の水層を排出した(pH = 14)。水洗のために有機層を反応器に戻した。反応器にDI水2.86Lを加え、二相混合物を15分間攪拌した。次に攪拌を停止させ、両層を沈降させた。下側の有機層を排出した。次に上側の水層を排出した(pH = 10)。水洗を1回繰り返してpH7を得た。最終有機層を中程度の多孔度の焼結ガラス漏斗を通じて濾過し、蒸留装置を備えた清潔な20L反応器に戻した。
【０１４１】
体積を7.8Lから4.0L(6.7X)に減少させるために真空蒸留を行った。温度範囲を11℃〜40℃とし、圧力範囲を80〜180torrとした。4.0Lの体積に達した時点でIPA 4.0Lを添加し、3.0Lの体積(6.8体積)に達するまで真空蒸留を繰り返し、DCMレベルは検出不能になった。この時点で溶液を2時間かけて60℃に加温し、次にDI水2420Lを10分間かけて添加し、温度が8℃低下した。次に冷却器を35℃に上昇させ、内温が41℃に達した時点でさらなる580mLのDI水を添加した(水全体 = 6.8体積、IPA:水 = 1:1)。1時間かけて溶液の温度を0℃〜3℃に低下させ、次に溶液を8Lの中程度の多孔度の焼結ガラス漏斗を通じて濾過した。固形物を70:30 水:IPA混合物880mL(2X)ですすいだ。得られた材料を乾燥トレーに移し、真空オーブン中に50℃、3〜30torrで16時間配置した。白色固形物(23)392.3g(収率89.3%、99.3% de)を得た。
【０１４２】
実施例9
リチウム(R)-プロパン-1,3-ジイルビス(((R)-1-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)アミド)(25)の調製
2011524914.tif 000058
本明細書に記載の他のキラル塩基は、先のスキームに示した方法に類似した手順によって容易に調製することができる。
【０１４３】
実施例10
(5S)-2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オンを作製するためのワンポットアルキル化反応
オーバーヘッドスターラーおよび熱電対を備えた三つ口250mL丸底フラスコに5-メチルチアゾリノン(2g、8.92mmol、1当量)
2011524914.tif 000059
およびアミン(8.8g、19.6mmol、2.2当量)
2011524914.tif 000060
を加えた。
【０１４４】
1つの口をセプタムで蓋をし、窒素および真空源に接続された針を挿入した。フラスコを排気し、窒素で再度満たした。トルエン(40mL、20体積、Aldrich Sure-Seal)をフラスコにシリンジを経由して加えた。攪拌を開始し、窒素の陽圧下でセプタムに針を挿入して雰囲気を掃流した。シリンジを経由してTMEDA(2.96mL、19.6mmol、2.2当量)を添加し、雰囲気を5分間掃流した。溶液を-15℃(+/-5℃)に冷却し、シリンジを経由してn-BuLi(トルエン中2.6M)(15.1mL、39.2mmol、4.4当量)を35分間かけて添加した。温度は-15℃(+/-5℃)を超えなかった。反応ポットを30分間かけて22℃(+/-3℃)に加温し、次に90分間保持した。この時点で反応液を0℃(+/-3℃)に冷却し、2-ヨードプロパン(7.14mL、71.4mmol、8.0当量)を15分間かけて添加した。約4℃の小さい潜熱が観察された。反応液を1〜2時間かけて22℃に加温し、次にさらに16時間22℃に保持した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(16mL、8体積)で反応停止させることを、シリンジを経由してそれを30分間かけて滴下することで行った。反応混合物を分液漏斗に添加し、2つの層を分離した。上側の有機層は、87:13の立体選択性を有する1.86g、アッセイ収率78%(未補正)の(5S)-2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン、および110mg、5.5%の出発原料を含有していることがわかった。この反応流はツーポットアルキル化反応と同様にしてワークアップすることができる。
【０１４５】
実施例11
(+)-エフェドリンHClを使用するワンポット不斉アルキル化
2011524914.tif 000061
A. ヘキサン中2.5M n-ブチルリチウムを使用
オーバーヘッドスターラー、ならびに添加漏斗、窒素入口、および熱電対に接続されている5ポートの蓋を備えた5L反応器に、5-メチルチアゾリノン(95.5g、0.426mol、1.0当量)
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および(1S,2R)-(+)-エフェドリンHCl(103.1g、0.511mol、1.2当量)
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を加えた。窒素を入口アダプタに吹き込み、次に取り付けられた出口アダプタを通じて外に出すことで、反応器を窒素で45分間掃流した。カニューレを経由してMe-THF(573mL、493g、6体積)を添加し、反応器をさらに30分間掃流した。窒素出口アダプタを取り外すことで反応器を窒素のブランケット下に置き、次に反応器を-15℃(+/-3℃)に冷却した。ヘキサン中2.5M n-ブチルリチウム(0.815L、2.04mol、4.8当量)を添加漏斗にカニューレを経由して加えた。反応器に取り付けた冷却器を-30℃に設定し、内温が-9℃を超えないようにこのブチルリチウムを反応器に2時間かけて滴下した。添加が完了した後、反応器を1時間かけて22℃(+/-3℃)に加温し、この温度に30分間保持した。この時点で、不活性の丸底フラスコから2-ヨードプロパン(341mL、3.41mol、8.0当量)を少しずつ添加し始めた。添加10分後、温度を26℃にした小さい発熱を吸収するために冷却器を10℃に設定した。添加全体に25分を要し、冷却器を22℃に再設定した。この反応混合物を22℃で16時間攪拌し、HPLCによるアリコートの分析によって99%を超える転化率および77:23のdrが明らかになった。冷却器を10℃に設定し、添加漏斗を経由して硫酸(1.05M、907mL、9.5体積)を45分間かけて滴下した。冷却器を22℃に再設定し、この混合物を1時間攪拌した。ジクロロメタン(478mL、5体積)および水(287mL、3体積)を添加し、10分間攪拌した。分離後、下側の水層(1.4Kg)を排出し、HPLCで分析して、エフェドリン45g(53%)を含有していることがわかった。硫酸水素ナトリウム一水和物(20w/v%、907mL、9.5体積)を反応器に添加し、2つの層を30分間攪拌した。下側の水層(1Kg)を排出し、HPLCで分析して、エフェドリン19g(23%)を含有していることがわかった。
【０１４６】
有機層(2.2Kg)を排出し、HPLCで分析して、所望の(5S)-2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン(101g、89%、77:23 dr)および(+)-エフェドリン(2.9g、3%)を含有していることがわかった。必要であれば、過剰のエフェドリンを除去するためにさらなる硫酸水素ナトリウム一水和物(20w/v%、907mL、9.5体積)洗浄をここに組み入れることができる。有機層を反応器に戻し、炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液)(907mL、9.5体積)で洗浄し、両層を排出し、先の実施例7の工程3および4に類似した様式で有機層を塩形成および遊離塩基形成に供して、生成物を単離した。
【０１４７】
B. ヘキサン中6.6M n-ヘキシルリチウムを使用
熱電対を備えた100mL丸底フラスコに5-メチルチアゾリノン(5g、22.3mmol、1.0当量)
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および(1S,2R)-(+)-エフェドリンHCl(5.4g、26.7mmol、1.2当量)を加えた。セプタムを追加してフラスコを封止し、次にそれを排気し、窒素(g)で再度満たした。シリンジを経由してMe-THF(30mL、6体積)を添加し、フラスコを-15℃(+/-3℃)に冷却した。内温が-15℃(+/-3℃)を超えないように、ヘキサン中n-ヘキシルリチウム(6.6M、16.2mL、107mmol、4.8当量)をフラスコにシリンジを経由して20分間かけて滴下した。フラスコを30分間かけて22℃(+/-3℃)に加温し、その温度に45分間保持した。2-ヨードプロパン(17.8mL、178mmol、8.0当量)をフラスコに22℃(+/-3℃)で5分間かけて添加し、26℃に達する小さい潜熱が観察された。この反応混合物を22℃(+/-3℃)で16時間攪拌し、次に硫酸(1.05M、47mL、9.5体積)を反応混合物に90分間かけて滴下した。この添加中に内温は26℃を超えなかった。ジクロロメタン(15mL、3体積)および水(10mL、2体積)を反応混合物に添加し、攪拌して析出物を溶解させた。両層を分液漏斗に移し、下側の水層(70g)を排出し、HPLCで分析して、エフェドリン(3.5g、80%)を含有していることがわかった。有機層を硫酸水素ナトリウム一水和物(20w/v%、47mL、9.5体積)で洗浄し、両層を分離した。下側の水層(56g)を排出し、HPLCで分析して、エフェドリン(800mg、18%)ならびに(5S)-2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オンおよびそのラセミ体(28mg、0.5%)を含有していることがわかった。
【０１４８】
有機層(89g)を排出し、HPLCで分析して、(5S)-2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン(5.1g、85%、76:24 dr)を含有していることがわかった。必要であれば、過剰のエフェドリンを除去するためにさらなる硫酸水素ナトリウム一水和物(20w/v%、47mL、9.5体積)洗浄をここに組み入れることができる。有機層を分液漏斗に戻し、炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液)(47mL、9.5体積)で洗浄した。2つの層は分離が遅く、さらなるブライン(3体積)を添加して分離を支援した。最後に、両層を分離し、排出した。
【国際調査報告】
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