(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）  【化１】2011518127.tif 000237（式中、Ｘ1a、Ｘ1〜Ｘ5、Ｒa、Ｒb、ｎおよびＲは、明細書および特許請求の範囲に言及される意味を有する）の化合物に関する。前記化合物は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとして有用である。本発明はまた、医薬組成物、このような化合物の製造さらに医薬としての製造および使用に関する。
2011518127.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011518127.tif 000221
［式中、
Ｘ1、Ｘ2の一方はＮ（Ｒ1）であり、そして他方はＣ（Ｒ1aＲ1b）であり；
Ｘ1aはＣ（Ｒ1aaＲ1bb）であり；
Ｒ1はＣ1-7アルキル；Ｃ2-7アルケニル；Ｃ2-7アルキニル；またはＴであり（ここで、Ｃ1-7アルキル；Ｃ2-7アルケニル；Ｃ2-7アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ1cで置換される）；
Ｔは、Ｃ3-7シクロアルキル；または４〜６員の飽和ヘテロシクリルであり（ここで、Ｔは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ1dで置換される）；
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1aa、Ｒ1bbは、独立して、Ｈ；ハロゲン；シクロプロピル；ＣＨ2−シクロプロピル；およびＣ1-4アルキルからなる群から選択され（ここで、シクロプロピル；ＣＨ2−シクロプロピル；およびＣ1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
場合により、Ｘ1a−Ｘ2はＣ（Ｒ1aa）＝Ｃ（Ｒ1a）であり；
Ｒa、Ｒbは、独立して、Ｈ；ハロゲン；シクロプロピル；ＣＨ2−シクロプロピル；およびＣ1-4アルキルからなる群から選択され（ここで、シクロプロピル；ＣＨ2−シクロプロピル；およびＣ1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
場合により、Ｒa、Ｒbは、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、Ｃ3-5シクロアルキルを形成し（ここで、Ｃ3-5シクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲcで置換される）；
場合により、Ｒ1aa、Ｒ1bbは、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、Ｃ3-5シクロアルキルを形成し（ここで、Ｃ3-5シクロアルキルは１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
場合により、Ｒa、Ｒ1は、それらが結合している原子と一緒に連結して、５〜６員の飽和複素環を形成し（ここで、Ｘ1がＮ（Ｒ1）である場合、５〜６員の飽和複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲcで置換される）；
Ｒcはハロゲン；ＣＮ；ＯＨ；オキソ（＝Ｏ）；Ｃ1-4アルキル；またはＯ−Ｃ1-4アルキルであり（ここで、Ｃ1-4アルキル；およびＯ−Ｃ1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なり、そしてハロゲン；およびＯＨからなる群から選択される置換基で置換される）；
Ｘ3はＮ、Ｎ−オキシドまたはＣＲ2であり、そしてＸ4はＮ、Ｎ−オキシドまたはＣＨであり（ただし、Ｘ3、Ｘ4の少なくとも一方がＮまたはＮ−オキシドである）；
Ｒ2はＨ；ハロゲン；ＣＮ；ＣＨ3；ＣＨ2Ｆ；ＣＨＦ2；ＣＦ3；Ｏ−Ｃ1-4アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3Ｒ3a）；またはＣＨ2Ｎ（Ｒ3Ｒ3a）であり（ここで、Ｏ−Ｃ1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
Ｒ3、Ｒ3aは、独立して、Ｈ；Ｃ1-5アルキル；およびＣ3-5シクロアルキルからなる群から選択され；
場合により、Ｒ3、Ｒ3aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員の飽和複素環を形成し；
Ｘ5はＯ；Ｓ；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）2；Ｎ（Ｒ4）；Ｎ*（Ｒ4）Ｃ（Ｏ）；Ｎ*（Ｒ4）Ｓ（Ｏ）2；またはＳ*（Ｏ）2Ｎ（Ｒ4）であり（ここで、星印は、式（Ｉ）中の芳香環部分への結合を示す）；
Ｒ4はＨ；Ｃ1-5アルキル；またはＣ3-6シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒは４〜７員の飽和ヘテロシクリル（ここで、１つの環原子は窒素であり、そして場合により、さらなる環原子は酸素である）；またはＣ4-6シクロアルキル（ここで、Ｒは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ5で置換される）であり（ただし、４〜７員の飽和複素環の１つの環窒素は、第三級窒素または４〜７員の飽和複素環であり、そしてＣ4-6シクロアルキルは、Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6bＲ6c）からなる群から選択される少なくとも１つのＲ5で置換される）；
Ｒ1d、Ｒ5は、独立して、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ6b；ＯＲ6b；Ｃ（Ｏ）Ｒ6b；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6bＲ6c）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6bＲ6c）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6bＲ6c）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ6b；Ｓ（Ｏ）Ｒ6b；Ｎ（Ｒ6b）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6cＲ6d）；ＳＲ6b；Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；Ｎ（Ｒ6bＲ6c）；ＮＯ2；ＯＣ（Ｏ）Ｒ6b；Ｎ（Ｒ6b）Ｃ（Ｏ）Ｒ6c；Ｎ（Ｒ6b）Ｓ（Ｏ）2Ｒ6c；Ｎ（Ｒ6b）Ｓ（Ｏ）Ｒ6c；Ｎ（Ｒ6b）Ｃ（Ｏ）ＯＲ6c；Ｎ（Ｒ6b）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6cＲ6d）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6bＲ6c）；オキソ（＝Ｏ）；Ｔ1；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ7で置換される）；
場合により、２つのＲ5はＣＨ2；ＣＨ2ＣＨ2；ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2；ＮＨ；Ｎ（ＣＨ3）；ＣＨ2ＮＨＣＨ2；ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2；およびＯからなる群から選択される架橋基を形成し；
Ｒ6、Ｒ6aは、独立して、Ｔ1；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ8で置換される）；
場合により、Ｒ6、Ｒ6aは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、窒素含有環Ｔ2を形成し；
Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6dは、独立して、Ｈ；Ｔ1；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ8で置換される）；
Ｒ1c、Ｒ7、Ｒ8は、独立して、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ9；Ｃ（Ｏ）ＯＲ9；ＯＲ9；Ｃ（Ｏ）Ｒ9；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9Ｒ9a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9Ｒ9a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9Ｒ9a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ9；Ｓ（Ｏ）Ｒ9；Ｎ（Ｒ9）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9aＲ9b）；ＳＲ9；Ｎ（Ｒ9Ｒ9a）；ＮＯ2；ＯＣ（Ｏ）Ｒ9；Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｒ9a；Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ9a；Ｎ（Ｒ9）Ｓ（Ｏ）Ｒ9a；Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9aＲ9b）；Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9a；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9Ｒ9a）；およびＴ1からなる群から選択され；
Ｒ9、Ｒ9a、Ｒ9bは、独立して、Ｈ；Ｔ1；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
Ｔ1はフェニル；Ｃ3-7シクロアルキル；または３〜７員のヘテロシクリルであり（ここで、Ｔ1は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ10で置換される）；
Ｔ2は窒素含有３〜７員の複素環であり（ここで、Ｔ2は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ10で置換される）；
Ｒ10はハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ11；ＯＲ11；Ｃ（Ｏ）Ｒ11；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11Ｒ11a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11Ｒ11a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11Ｒ11a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ11；Ｓ（Ｏ）Ｒ11；Ｎ（Ｒ11）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11aＲ11b）；ＳＲ11；Ｎ（Ｒ11Ｒ11a）；ＮＯ2；ＯＣ（Ｏ）Ｒ11；Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｒ11a；Ｎ（Ｒ11）Ｓ（Ｏ）2Ｒ11a；Ｎ（Ｒ11）Ｓ（Ｏ）Ｒ11a；Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）ＯＲ11a；Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11aＲ11b）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11Ｒ11a）；オキソ（＝Ｏ）（ここで、環は、少なくとも部分的に飽和である）；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；またはＣ2-6アルキニルであり（ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11bは、独立して、Ｈ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択される（ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、同位体もしくは代謝産物。
【請求項２】
Ｘ1がＮ（Ｒ1）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＣ1-7アルキル；Ｃ2-7アルケニル；Ｃ3-7シクロアルキル；またはＣＨ2−シクロプロピルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1a、Ｒ1bが、独立して、Ｈ；およびメチルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒa、Ｒbが、独立して、Ｈ；およびメチルからなる群から選択されるか、またはＲa、Ｒbが、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、シクロプロピル環を形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒa、Ｒ1が、それらが結合している原子と一緒に連結して、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し、そして環が、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲcで置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒcがオキソ（＝Ｏ）である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ3がＮまたはＣＲ2であり、そしてＸ4がＮ、Ｎ−オキシドまたはＣＨであり、ただし、Ｘ3、Ｘ4の少なくとも一方がＮまたはＮ−オキシドである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ3、Ｘ4の少なくとも一方がＮ−オキシドである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ3、Ｘ4がＮ；またはＮ−オキシドである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2がＨ；またはＣＮである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ5がＯ；Ｎ（Ｒ4）；またはＳである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが０；または３である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒがシクロペンチル；シクロヘキシル；アゼチジン；アゼピン；ピロリジン；ピペリジン；ピペラジン；またはモルホリン環であり、そしてＲが、場合により、請求項１に示されているように１つまたはそれ以上のＲ5で置換される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
−Ｒが、
【化２】
2011518127.tif 000222
である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5がＴ1；Ｃ1-6アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｒ6b；Ｃ（Ｏ）ＯＲ6b；またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6bＲ6c）である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｔ1がＣ3-7シクロアルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ6b、Ｒ6cが、独立して、Ｈ；およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
以下：
２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−｛［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−｛［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−｛［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−｛［（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
６−メチル−２−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
６−メチル−２−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
６−メチル−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
６−メチル−２−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
２−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−｛［（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−｛［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，９，１０，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オン；
３−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，９，１０，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オン；
３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル；
３−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル；
３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル；
３−｛メチル［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；および
３−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
薬学的に受容可能な担体と一緒に、場合により１つまたはそれ以上の他の生物活性化合物または医薬組成物と組み合わせて、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する医薬組成物。
【請求項２１】
医薬として使用するための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２２】
Ｈ３受容体と関連する疾患および障害を治療または予防する方法に使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２３】
神経障害；エネルギー恒常性に影響を与える障害さらにそれらと関連する合併症；疼痛；心臓血管疾患；胃腸障害；前庭機能障害；鼻閉；アレルギー性鼻炎；または喘息を治療または予防する方法に使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２４】
Ｈ３受容体と関連する疾患および障害を治療または予防する医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２５】
神経障害；エネルギー恒常性に影響を与える障害さらにそれらと関連する合併症；疼痛；心臓血管疾患；胃腸障害；前庭機能障害；鼻閉；アレルギー性鼻炎；または喘息を治療または予防する医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２６】
Ｈ３受容体と関連する疾患および障害からなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態の治療を必要とする哺乳動物患者において、治療、制御、遅延または予防する方法であって、ここで、治療有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を上記患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項２７】
神経障害；エネルギー恒常性に影響を与える障害さらにそれらと関連する合併症；疼痛；心臓血管疾患；胃腸障害；前庭機能障害；鼻閉；アレルギー性鼻炎；および喘息からなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態の治療を必要とする哺乳動物患者において、治療、制御、遅延または予防する方法であって、ここで、治療有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を上記患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項２８】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物［式中、式（Ｉ）において、Ｘ1aはＣＨ2であり；Ｘ5はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ4）である］の製造方法であって、
以下の工程：
（ａ）式（ＶＩＩＩ）：
【化３】
2011518127.tif 000223
［式中、Ｘ1  、Ｘ2の一方はＮＨであり、そして他方はＣ（Ｒ1aＲ1b）であり、そしてＲa、Ｒb、Ｘ3、Ｘ4は請求項１に示される通りの意味を有する］の化合物を第二級窒素原子でＢｏｃ保護する工程；
（ｂ）工程（ａ）から得られた化合物を式（ＶＩＩ）：
【化４】
2011518127.tif 000224
［式中、Ｘ5はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ4）であり、そしてｎ、Ｒは請求項１に示される通りの意味を有する］の化合物と反応させる工程；
（ｃ）工程（ｂ）から得られた化合物を脱保護し、そして還元剤の存在下、非保護化合物を式Ｒ1（＝Ｏ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）［式中、Ｘ5はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ4）である］の化合物を得る工程
を含む、上記方法。
【請求項２９】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物〔式中、Ｘ1はＮ（Ｒ1）であり；ＲbはＨであり；Ｘ1aはＣ（Ｒ1aaＲ1bb）であるか；またはＸ1a−Ｘ2はＣ（Ｒ1aa）＝Ｃ（Ｒ1a）であり；Ｘ5はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ4）であり；Ｒ1、Ｒaは連結して式（Ｉ）：
【化５】
2011518127.tif 000225
［式中、Ｘ2はＣ（Ｒ1aＲ1b）である］
のＲc＝オキソで置換されたピロリジン環を形成する〕の製造方法であって、
以下の工程：
（ａ）適した塩基の存在下、第二級窒素原子で、式（ＸＸＸＩＩ）：
【化６】
2011518127.tif 000226
（式中、ハライドはクロリドまたはヨージドである）の化合物をクロロギ酸アルキルと反応させる工程、
（ｂ）四塩化炭素中、工程（ａ）から得られた化合物をＮａＩＯ4およびＲｕＣｌ3と反応させて、式（ＸＸＸＩＩＩ）：
【化７】
2011518127.tif 000227
の化合物を得る工程、
（ｃ）工程（ｂ）から得られた化合物をＬｉＥｔ3ＢＨ、次いでメタノール塩酸と反応させて、式（ＸＸＸＩＶ）：
【化８】
2011518127.tif 000228
の化合物を得る工程、
（ｄ）工程（ｃ）から得られた化合物をビニルマグネシウムブロミド、ＣｕＢｒ．ＳＭｅ2および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートと反応させ、次いで得られた中間体をヘキサメチルジシランで処理して、窒素原子を脱保護し、式（ＸＸＸＶ）：
【化９】
2011518127.tif 000229
の化合物を得る工程、
（ｅ）工程（ｄ）から得られた化合物を塩化アクリロイルと反応させ、次いでＧｒｕｂｂｓ触媒を使用して、閉環メタセシス反応させて、式（ＸＸＸＶＩ）：
【化１０】
2011518127.tif 000230
の化合物を得る工程、
（ｆ）ヘキサフルオロイソプロパノール中、工程（ｅ）から得られた化合物を還元剤と反応させて、式（ＸＸＸＶＩＩ）：
【化１１】
2011518127.tif 000231
の化合物を得る工程、
（ｇ）式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物のハライドがクロリドである場合、場合により、高温および適した塩基の存在下、工程（ｆ）から得られた化合物を請求項２８に示されるような式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程、または
（ｇ’）式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物のハライドがヨージドである場合、場合により、高温および適した塩基の存在下、工程（ｆ）から得られた化合物を銅触媒（例えば、ＣｕＩと１，１０−フェナントロリンとの間でインサイチュで形成したもの）および請求項２８に示されるような式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程
を含む、上記方法。
【請求項３０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物〔式中、Ｘ1はＮ（Ｒ1）であり；ＲbはＨであり；Ｘ1aはＣ（Ｒ1aaＲ1bb）であるか；またはＸ1a−Ｘ2はＣ（Ｒ1aa）＝Ｃ（Ｒ1a）であり；Ｘ5はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ4）であり；Ｒ1、Ｒaは連結して式（Ｉ）：
【化１２】
2011518127.tif 000232
［式中、Ｘ2はＣ（Ｒ1aＲ1b）である］
のＲc＝オキソで置換されたピペリジン環を形成する〕の製造方法であって、
以下：
（ａ）請求項２９に示される通りの式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を還元剤と反応させて、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
【化１３】
2011518127.tif 000233
の化合物を得る工程、
（ｂ）工程（ａ）から得られた化合物をアリルトリメチルシランおよび亜鉛トリフラートと反応させ、次いで得られた中間体をヘキサメチルジシランで処理して、窒素原子を脱保護し、式（ＸＸＸＩＸ）：
【化１４】
2011518127.tif 000234
の化合物を得る工程、
（ｃ）工程（ｂ）から得られた化合物を塩化アクリロイルと反応させ、次いでＧｒｕｂｂｓ触媒を使用して、閉環メタセシス反応させて、式（ＸＬ）：
【化１５】
2011518127.tif 000235
の化合物を得る工程、
（ｄ）トルエンおよび水中、工程（ｃ）から得られた化合物を水素化トリフェニルホスフィン−銅（Ｉ）ヘキサマーと反応させて、式（ＸＬＩ）：
【化１６】
2011518127.tif 000236
の化合物を得る工程、
（ｅ）式（ＸＬＩ）で表される化合物のハライドがクロリドである場合、場合により、高温および適した塩基の存在下、工程（ｄ）から得られた化合物を請求項２８に示されるような式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程、または
（ｅ’）式（ＸＬＩ）で表される化合物のハライドがヨージドである場合、場合により、高温および適した塩基の存在下、工程（ｄ）から得られた化合物を銅触媒（例えば、ＣｕＩと１，１０−フェナントロリンとの間でインサイチュで形成したもの）および請求項２８に示されるような式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程を包含する方法。
【請求項３１】
式（Ｉ）（式中、Ｘ5はＳである）の化合物を酸化剤と反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｘ5はＳ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）2である］の化合物を得るさらなる工程を含む、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
式（Ｉ）（式中、Ｘ3およびＸ4の少なくとも一方がＮである）の化合物を酸化剤と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｘ4およびＸ3の少なくとも一方がＮ−オキシドである）の化合物を得るさらなる工程を含む、請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、それらの医薬組成物、このような化合物の製造、さらに医薬としての製造および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ３受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、そしてヒスタミン受容体ファミリーの４つの受容体のうちの１つである。ヒスタミン受容体は、長い間、抗ヒスタミン剤の開発を表す魅力的な薬物標的とされ、この抗ヒスタミン剤は、アレルギー反応の治療のためのヒスタミンＨ１受容体または胃酸分泌を抑制することにより胃潰瘍を改善するためのヒスタミンＨ２受容体を指向していた。Ｈ３受容体は、ヒスタミンの放出を制御するシナプス前の自己受容体（非特許文献１）、さらに多くの他の重要な神経伝達物質（アセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン）の放出を制御するヘテロ受容体として同定されている。構造的に異なるＨ３受容体アンタゴニスト／逆作動薬が開発されており、そしてマウスおよびラットにおける種々の認識力テストにおいて（例えば、非特許文献２）、さらに睡眠障害およびエネルギーバランスについてのモデルにおいて、アクティビティ（ａｃｔｉｖｉｔｙ）を包含することを示している。これらの研究から、このようなアンタゴニストは、認識力に影響を与える種々の障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認識障害、加齢に伴う記憶機能障害、ダウン症など）、さらに睡眠（例えば、睡眠過剰およびナルコレプシー）、およびエネルギー恒常性（例えば、肥満））に対する可能性ある治療を包含すると結論付けられる（非特許文献３；非特許文献４）。
【０００３】
従って、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、上記の疾患および障害の治療について当該分野で記載されている。
【０００４】
特許文献１において、シクロヘキシルピペラジニルメタノン誘導体が開示されており、これはＨ３受容体モジュレータとして有用である。
【０００５】
特許文献２において、シクロブチル誘導体がヒスタミン３受容体アンタゴニストとして開示されている。
【０００６】
特許文献３は、ヒスタミンＨ３受容体リガンドとして有用なテトラヒドロナフチリジン誘導体を記載している。
【０００７】
しかし、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとして有用な新規な化合物は継続的に必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ−Ａ  ２００７／０８０１４０
【特許文献２】ＷＯ−Ａ  ２００６／１３６９２４
【特許文献３】ＥＰ−Ａ  １  ５９５  ８８１
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ａｒｒａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９８３）Ｎａｔｕｒｅ：３０２；８３２−８３７
【非特許文献２】Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｍｏｌ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ：６（２）；７７−８８
【非特許文献３】Ｗｉｔｋｉｎ  ＆  Ｎｅｌｓｏｎ（２００４）ＪＰＥＴ：１０３；１−２０
【非特許文献４】Ｈａｎｃｏｃｋ  ＆  Ｂｒｕｎｅ（２００５）Ｅｘｐ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ：１４（３），２２３−２４１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明の目的は、Ｈ３受容体関連疾患の治療に効果的であり得るヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとしての新規なクラスの化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2011518127.tif 000003
［式中、
Ｘ1、Ｘ2の一方はＮ（Ｒ1）であり、そして他方はＣ（Ｒ1aＲ1b）であり；
Ｘ1aはＣ（Ｒ1aaＲ1bb）であり；
Ｒ1はＣ1-7アルキル；Ｃ2-7アルケニル；Ｃ2-7アルキニル；またはＴであり（ここで、Ｃ1-7アルキル；Ｃ2-7アルケニル；Ｃ2-7アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ1cで置換される）；
Ｔは、Ｃ3-7シクロアルキル；または飽和４〜６員のヘテロシクリルであり（ここで、Ｔは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ1dで置換される）；
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1aa、Ｒ1bbは、独立して、Ｈ；ハロゲン；シクロプロピル；ＣＨ2−シクロプロピル；およびＣ1-4アルキルからなる群から選択され（ここで、シクロプロピル；ＣＨ2−シクロプロピル；およびＣ1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
場合により、Ｘ1a−Ｘ2はＣ（Ｒ1aa）＝Ｃ（Ｒ1a）であり；
Ｒa、Ｒbは、独立して、Ｈ；ハロゲン；シクロプロピル；ＣＨ2−シクロプロピル；およびＣ1-4アルキルからなる群から選択され（ここで、シクロプロピル；ＣＨ2−シクロプロピル；およびＣ1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
【００１２】
場合により、Ｒa、Ｒbは、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、Ｃ3-5シクロアルキルを形成し（ここで、Ｃ3-5シクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲcで置換される）；
場合により、Ｒ1aa、Ｒ1bbは、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、Ｃ3-5シクロアルキルを形成し（ここで、Ｃ3-5シクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
場合により、Ｒa、Ｒ1は、それらが結合している原子と一緒に連結して、５〜６員の飽和複素環を形成し（ここで、Ｘ1がＮ（Ｒ1）である場合、５〜６員の飽和複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲcで置換される）；
Ｒcはハロゲン；ＣＮ；ＯＨ；オキソ（＝Ｏ）；Ｃ1-4アルキル；またはＯ−Ｃ1-4アルキルであり（ここで、Ｃ1-4アルキル；およびＯ−Ｃ1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なり、そしてハロゲン；およびＯＨからなる群から選択される置換基で置換される）；
Ｘ3はＮ、Ｎ−オキシドまたはＣＲ2であり、そしてＸ4はＮ、Ｎ−オキシドまたはＣＨであり（ただし、Ｘ3、Ｘ4の少なくとも一方がＮまたはＮ−オキシドである）；
Ｒ2はＨ；ハロゲン；ＣＮ；ＣＨ3；ＣＨ2Ｆ；ＣＨＦ2；ＣＦ3；Ｏ−Ｃ1-4アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3Ｒ3a）；またはＣＨ2Ｎ（Ｒ3Ｒ3a）であり（ここで、Ｏ−Ｃ1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
Ｒ3、Ｒ3aは、独立して、Ｈ；Ｃ1-5アルキル；およびＣ3-5シクロアルキルからなる群から選択され；
場合により、Ｒ3、Ｒ3aは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、４〜７員の飽和複素環（例えば、アゼチジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン）を形成し；
Ｘ5はＯ；Ｓ；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）2；Ｎ（Ｒ4）；Ｎ*（Ｒ4）Ｃ（Ｏ）；Ｎ*（Ｒ4）Ｓ（Ｏ）2；またはＳ*（Ｏ）2Ｎ（Ｒ4）であり（ここで、星印は、式（Ｉ）中の芳香環部分への結合を示す）；
Ｒ4はＨ；Ｃ1-5アルキル；またはＣ3-6シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒは４〜７員の飽和ヘテロシクリル（ここで、１つの環原子は窒素であり、そして場合により、さらなる環原子はさらなる環原子は酸素である）；またはＣ4-6シクロアルキル（ここでＲは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ5で置換される）であり（ただし、４〜７員の飽和複素環の１つの環窒素は、第三級窒素（ｔｅｒｔｉａｒｙ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）であるか、または４〜７員の飽和複素環およびＣ4-6シクロアルキルは、Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6bＲ6c）からなる群から選択される少なくとも１つのＲ5で置換される）；
Ｒ1d、Ｒ5は、独立して、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ6b；ＯＲ6b；Ｃ（Ｏ）Ｒ6b；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6bＲ6c）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6bＲ6c）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6bＲ6c）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ6b；Ｓ（Ｏ）Ｒ6b；Ｎ（Ｒ6b）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6cＲ6d）；ＳＲ6b；Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；Ｎ（Ｒ6bＲ6c）；ＮＯ2；ＯＣ（Ｏ）Ｒ6b；Ｎ（Ｒ6b）Ｃ（Ｏ）Ｒ6c；Ｎ（Ｒ6b）Ｓ（Ｏ）2Ｒ6c；Ｎ（Ｒ6b）Ｓ（Ｏ）Ｒ6c；Ｎ（Ｒ6b）Ｃ（Ｏ）ＯＲ6c；Ｎ（Ｒ6b）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6cＲ6d）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6bＲ6c）；オキソ（＝Ｏ）；Ｔ1；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ7で置換される）；
場合により、２つのＲ5はＣＨ2；ＣＨ2ＣＨ2；ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2；ＮＨ；Ｎ（ＣＨ3）；ＣＨ2ＮＨＣＨ2；ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2；およびＯからなる群から選択される架橋基を形成し；
【００１３】
Ｒ6、Ｒ6aは、独立して、Ｔ1；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ8で置換される）；
場合により、Ｒ6、Ｒ6aは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、窒素含有環Ｔ2を形成し；
Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6dは、独立して、Ｈ；Ｔ1；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ8で置換される）；
Ｒ1c、Ｒ7、Ｒ8は、独立して、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ9；Ｃ（Ｏ）ＯＲ9；ＯＲ9；Ｃ（Ｏ）Ｒ9；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9Ｒ9a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9Ｒ9a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9Ｒ9a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ9；Ｓ（Ｏ）Ｒ9；Ｎ（Ｒ9）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9aＲ9b）；ＳＲ9；Ｎ（Ｒ9Ｒ9a）；ＮＯ2；ＯＣ（Ｏ）Ｒ9；Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｒ9a；Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ9a；Ｎ（Ｒ9）Ｓ（Ｏ）Ｒ9a；Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9aＲ9b）；Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9a；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9Ｒ9a）；およびＴ1からなる群から選択され；
Ｒ9、Ｒ9a、Ｒ9bは、独立して、Ｈ；Ｔ1；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
Ｔ1はフェニル；Ｃ3-7シクロアルキル；または３〜７員のヘテロシクリルであり（ここで、Ｔ1は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ10で置換される）；
Ｔ2は窒素含有３〜７員の複素環であり（ここで、Ｔ2は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ10で置換される）；
Ｒ10はハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ11；ＯＲ11；Ｃ（Ｏ）Ｒ11；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11Ｒ11a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11Ｒ11a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11Ｒ11a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ11；Ｓ（Ｏ）Ｒ11；Ｎ（Ｒ11）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11aＲ11b）；ＳＲ11；Ｎ（Ｒ11Ｒ11a）；ＮＯ2；ＯＣ（Ｏ）Ｒ11；Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｒ11a；Ｎ（Ｒ11）Ｓ（Ｏ）2Ｒ11a；Ｎ（Ｒ11）Ｓ（Ｏ）Ｒ11a；Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）ＯＲ11a；Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11aＲ11b）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11Ｒ11a）；オキソ（＝Ｏ）（ここで、環は、少なくとも部分的に飽和である）；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；またはＣ2-6アルキニルであり（ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11bは、独立して、Ｈ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択される（ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、同位体もしくは代謝産物を提供する。
【００１４】
好ましくは、以下の化合物：
【化２】
2011518127.tif 000004
（実施例７６としてＷＯ−Ａ  ２００７／１３１９８２に記載される）を式（Ｉ）の化合物の範囲から除外する。
【００１５】
好ましくは、本発明の化合物それ自体に関する限り、市販の化合物５，６，７，８−テトラヒドロ−６−メチル−２−［［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］チオ］−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル（ＣＡＳ登録  Ｎ°  ９３３９０２−１１−５）および５，６，７，８−テトラヒドロ−６−メチル−２−［［２−（１−ピロリジニル）エチル］チオ］−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル（ＣＡＳ登録  Ｎ°  ９３３９１３−４９−６）を式（Ｉ）の化合物の範囲から除外する。しかし、本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物が、医薬として使用されるか、または本明細書中に記載される疾患および障害を治療または予防する方法に使用されるか、または本明細書中に記載される障害を治療または予防する医薬を製造するのに使用されるか、または本明細書中に記載される１つまたはそれ以上の状態の治療が必要な哺乳動物患者において、治療、制御、遅延または予防する方法に使用される本発明の医薬組成物に含まれ；そして本発明のそれらの製造方法に従って製造される限り、上記の市販の化合物をまた式（Ｉ）の化合物の範囲から除外する。
【００１６】
好ましくは、式（Ｉ）において、Ｒ1は上記の通りに定義され、ただし、Ｒ1は非置換ベンジル（ＣＨ2Ｐｈ）または非置換アリル、より好ましくは、非置換ベンジル以外である。本発明の特定の化合物は、ＷＯ−Ａ  ２００５／１１１０３６において、個別のベンジル保護基を有する中間体として記載される。さらなる適切な保護基として、アリル基がＷＯ−Ａ  ２００５／１１１０３６に記載される。好ましくは、本発明の化合物それ自体または本発明の方法に従うそれらの製造に関する限り、ベンジル、場合により、アリル基を式（Ｉ）の化合物の範囲から除外する。しかし、本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物が医薬として使用されるか、または本明細書中に記載される疾患および障害を治療または予防する方法に使用されるか、または本明細書中に記載される障害を治療または予防する医薬を製造するのに使用されるか、または本明細書中に記載される１つまたはそれ以上の状態の治療が必要な哺乳動物患者において、治療、制御、遅延または予防する方法に使用される本発明の医薬組成物に含まれる限り、Ｒ’の上記の定義（非置換ベンジル、場合により、非置換アリルを除外する）がまた式（Ｉ）の化合物の範囲に適用される。
【００１７】
変数または置換基が種々の可変の群から選択され得、そしてこのような変数または置換基が２回またはそれ以上存在する場合、それぞれの可変は同一または異なり得る。
【００１８】
本発明の意義の範囲内で、用語は以下の通りに使用される：
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。アルキル炭素の各水素は、さらに指定されるような置換基で置き換えられ得る。
【００１９】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。アルケニル炭素の各水素は、さらに指定されるような置換基で置き換えられ得る。
【００２０】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。アルキニル炭素の各水素は、さらに指定されるような置換基で置き換えられ得る。
【００２１】
「Ｃ1-4アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば、分子の末端に存在する場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、または分子の２つの部分がアルキル基に結合している場合、例えば、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−が挙げられる。Ｃ1-4アルキル炭素の各水素は、さらに指定されるような置換基で置き換えられ得る。
【００２２】
「Ｃ1-6アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば、分子の末端に存在する場合、Ｃ1-4アルキル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル；−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、または分子の２つの部分がアルキル基に結合している場合、例えば、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−が挙げられる。Ｃ1-6アルキル炭素の各水素は、さらに指定されるような置換基で置き換えられ得る。用語「Ｃ1-5アルキル」および「Ｃ1-7アルキル」は適宜に定義される。
【００２３】
「Ｃ2-6アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル鎖を意味し、例えば、分子の末端に存在する場合、ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、または分子の２つの部分がアルケニル基に結合している場合、−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。Ｃ2-6アルケニル炭素の各水素は、さらに指定されるような置換基で置き換えられ得る。用語「Ｃ2-4アルケニル」、「Ｃ2-5アルケニル」および「Ｃ2-7アルケニル」は適宜に定義される。
【００２４】
「Ｃ2-6アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル鎖を意味し、例えば、分子の末端に存在する場合、−Ｃ(ＣＨ、−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ、ＣＨ2−Ｃ(Ｃ−ＣＨ3、または分子の２つの部分がアルキニル基に結合している場合、−Ｃ(Ｃ−が挙げられる。Ｃ2-6アルキニル炭素の各水素は、さらに指定されるような置換基で置き換えられ得る。用語「Ｃ2-4アルキニル」、「Ｃ2-5アルキニル」および「Ｃ2-7アルキニル」は適宜に定義される。
【００２５】
「Ｃ3-7シクロアルキル」または「Ｃ3-7シクロアルキル環」とは、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル鎖、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを意味する。シクロアルキル炭素の各水素は、さらに指定されるような置換基で置き換えられ得る。用語「Ｃ3-5シクロアルキル」は適宜に定義される。用語「Ｃ3-6シクロアルキル」は適宜に定義される。用語「Ｃ4-6シクロアルキル」は適宜に定義される。
【００２６】
「ハロゲン」とはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。一般に、ハロゲンはフルオロまたはクロロであることが好ましい。
【００２７】
「３〜７員のヘテロシクリル」または「３〜７員の複素環」とは、最大数までの二重結合を含み得る３、４、５、６または７個の環原子を有する環（完全に、部分的に飽和または不飽和である芳香族または非芳香族環）を意味し、少なくとも１個の環原子から４個の環原子までが硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−を含む）、酸素および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子に置き換えられ、そして環は炭素または窒素原子を介して分子の残りの部分に結合される。３〜７員の複素環の例としては、アゼリジン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピンまたはホモピペラジンが挙げられる。用語「４〜５員のヘテロシクリル」または「４〜５員の複素環」は適宜に定義される。用語「５〜６員のヘテロシクリル」または「５〜６員の複素環」は適宜に定義される。用語「４〜７員のヘテロシクリル」または「４〜７員の複素環」は適宜に定義される。
【００２８】
「４〜６員の飽和ヘテロシクリル」または「４〜６員の飽和複素環」とは、４、５、または６個の環原子を有する飽和環を意味し、少なくとも１個の環原子から３個の環原子までが硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−を含む）、酸素および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子に置き換えられ、そして環は炭素または窒素原子を介して分子の残りの部分に結合される。例としては、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロピラン、チアン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、またはピペラジンが挙げられる。用語「４〜５員の飽和ヘテロシクリル」または「４〜５員の飽和複素環」は適宜に定義される。用語「５〜６員の飽和ヘテロシクリル」または「５〜６員の飽和複素環」は適宜に定義される。用語「４〜７員の飽和ヘテロシクリル」または「４〜７員の飽和複素環」は適宜に定義される。
【００２９】
「８〜１１員のヘテロビシクリル」または「８〜１１員のヘテロビサイクル（ｈｅｔｅｒｏｂｉｃｙｃｌｅ）」とは、８〜１１個の環原子を有する２つの環の複素環系を意味し、少なくとも１個の環原子が両方の環で共有され、そして最大数までの二重結合を含み得（完全に、部分的に飽和または不飽和である芳香族または非芳香族環）、少なくとも１個の環原子から６個の環原子までが硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−を含む）、酸素および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子に置き換えられ、そして環は炭素または窒素原子を介して分子の残りの部分に結合される。８〜１１員のヘテロビサイクルの例としては、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロナフチリジン、ベンズアゼピン、プリンまたはプテリジンが挙げられる。用語８〜１１員のヘテロビサイクルはまた、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンのような２つの環のスピロ構造または８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンのような  架橋複素環を含む。
【００３０】
「５〜６員の芳香族ヘテロシクリル」または「５〜６員の芳香族複素環」とは、シクロペンタジエニルまたはベンゼンから誘導される複素環を意味し、少なくとも１個の炭素原子は、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−を含む）、酸素および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子に置き換えられる。このような複素環の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピラニウム、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアゾール、テトラゾールが挙げられる。
【００３１】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、その中に含まれる１個またはそれ以上の残基が下記の意味を有する化合物であり、好ましい置換基の定義の組み合わせは全て本発明の主題である。全ての好ましい式（Ｉ）の化合物に関して、本発明はまた、全ての互変異性体および立体異性体および全ての比率のそれらの混合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩さらにそれらの同位体誘導体も包含する。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の置換基Ｒa、Ｒb、Ｘ1〜Ｘ5、ｎおよびＲは、独立して、以下の意味を有する。従って、１個またはそれ以上の置換基Ｒa、Ｒb、Ｘ1〜Ｘ5、ｎおよびＲは、好ましいまたはより好ましい下記の意味を有し得る。
【００３３】
好ましくは、Ｘ1はＮ（Ｒ1）である。
【００３４】
好ましくは、Ｒ1はＣ1-7アルキル；Ｃ2-7アルケニル；Ｃ2-7アルキニル；Ｃ3-5シクロアルキル；ＣＨ2−シクロプロピル；ＣＨＦ−シクロプロピル；ＣＦ2−シクロプロピル；ＣＨ2−シクロブチル；ＣＨＦ−シクロブチル；ＣＦ2−シクロブチル；または４〜５員の飽和ヘテロシクリルである（ここで、Ｃ1-5アルキル；Ｃ2-5アルケニル；Ｃ2-5アルキニルは、場合により、同一であるか、または異なり、そしてハロゲン；ＯＨ；ＯＣＨ3；ＯＣＨ2Ｆ；ＯＣＨＦ2；ＯＣＦ3；およびＣＮからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され、そしてＣ3-5シクロアルキル；ＣＨ2−シクロプロピル；ＣＨＦ−シクロプロピル；ＣＦ2−シクロプロピル；ＣＨ2−シクロブチル；ＣＨＦ−シクロブチル；ＣＦ2−シクロブチル；および４〜５員の飽和ヘテロシクリルは、場合により、同一であるか、または異なり、そしてハロゲン；ＯＨ；ＯＣＨ3；ＯＣＨ2Ｆ；ＯＣＨＦ2；ＯＣＦ3；ＣＮ；ＣＨ3；ＣＨ2Ｆ；ＣＨＦ2；およびＣＦ3からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される）。Ｒ1がＣ1-5アルキル；Ｃ2-5アルケニル；Ｃ3-5シクロアルキル；またはＣＨ2−シクロプロピルであるのがなおより好ましい。Ｒ1がＣ1-5アルキルであるのがより好ましい。
【００３５】
好ましくは、Ｒ1a、Ｒ1bは、独立して、Ｈ；およびメチルからなる群から選択される。
【００３６】
好ましくは、Ｒ1aa、Ｒ1bbは、独立して、Ｈ；メチル；およびシクロプロピルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ1aa、Ｒ1bbは、独立して、Ｈ；およびメチルからなる群から選択される。
【００３７】
１つの好ましい実施形態において、Ｘ1a−Ｘ2はＣ（Ｒ1aa）＝Ｃ（Ｒ1a）である；代替の好ましい実施形態において、Ｘ1aはＣＨ2である。
【００３８】
好ましくは、Ｒa、Ｒbは、独立して、Ｈ；ハロゲン；およびＣ1-4アルキルからなる群から選択される（ここで、Ｃ1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）。より好ましくは、Ｒa、Ｒbは、独立して、Ｈ；およびメチルからなる群から選択されるか、またはＲa、Ｒbは、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、シクロプロピル環を形成する。
【００３９】
好ましくは、Ｒa、Ｒ1は、それらが結合している原子と一緒に連結して、ピロリジンまたはピペリジン環を形成する。
【００４０】
好ましくは、Ｒcはオキソ（＝Ｏ）である。Ｒa、Ｒ1が、それらが結合している原子と一緒に連結して、ピロリジンまたはピペリジン環を形成する場合は特に、ピロリジンまたはピペリジン環は、場合により、ラクタムとしてピロリジノンまたはピペリジノン環を得るためにオキソ（＝Ｏ）で置換されるのが好ましい。
【００４１】
好ましくは、Ｘ3はＮまたはＣＲ2であり、そしてＸ4はＮ、Ｎ−オキシドまたはＣＨであり、ただし、Ｘ3、Ｘ4の少なくとも一方がＮまたはＮ−オキシドである。より好ましくは、Ｘ3はＮまたはＣＲ2であり、そしてＸ4はＮまたはＮ−オキシドである。
【００４２】
好ましくは、Ｘ3、Ｘ4の少なくとも一方がＮ−オキシドである。より好ましくは、Ｘ3、Ｘ4の一方がＮ−オキシドであり、そして他方がＣＲ2である。なおより好ましくは、Ｘ4はＮ−オキシドであり、そしてＸ3はＣＲ2である。
【００４３】
好ましくは、Ｘ3はＣＲ2である。
【００４４】
好ましくは、Ｘ3、Ｘ4はＮまたはＮ−オキシドである。好ましくは、Ｘ3、Ｘ4はＮである。
【００４５】
好ましくは、Ｒ2はＨ；ハロゲン；ＣＮ；ＣＨ3；ＣＨ2Ｆ；ＣＨＦ2；ＣＦ3；ＯＣＦ3；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3Ｒ3a）；またはＣＨ2Ｎ（Ｒ3Ｒ3a）である。より好ましくは、Ｒ2はＨ；またはＣＮである。
【００４６】
好ましくは、Ｘ5はＯ；Ｎ（Ｒ4）；またはＳである。Ｘ5がＯであるのがより好ましい。
【００４７】
好ましくは、ｎは０；または３である。
【００４８】
好ましくは、Ｒはシクロペンチル；シクロヘキシル；アゼチジン；アゼピン；ピロリジン；ピペリジン；ピペラジン；またはモルホリン環であり、ここで、Ｒは、場合により、１つまたはそれ以上の前述の通りのＲ5で置換される。Ｒがピロリジン；ピペリジン；モルホリン；またはシクロヘキシルであるのがより好ましい。ピペリジン；またはピロリジンがなおより好ましい。
【００４９】
好ましくは、−Ｒは
【化３】
2011518127.tif 000005
である。
【００５０】
より好ましくは、
【化４】
2011518127.tif 000006
である。
【００５１】
好ましくは、Ｒ5はＴ1；Ｃ1-6アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｒ6b；Ｃ（Ｏ）ＯＲ6b；またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6bＲ6c）である。
【００５２】
好ましくは、Ｔ1はＣ3-7シクロアルキルである。
【００５３】
好ましくは、Ｒ6b、Ｒ6cは、独立して、Ｈ；およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される。
【００５４】
上記の基のいくつかまたは全てが好ましいまたはより好ましい意味を有する式（Ｉ）の化合物はまた、本発明の目的である。
【００５５】
本発明の特に好ましい化合物が以下からなる群から選択される：
２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−｛［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−｛［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−｛［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−｛［（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
６−メチル−２−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
６−メチル−２−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
６−メチル−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
６−メチル−２−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
２−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−｛［（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
【００５６】
３−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−｛［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，９，１０，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オン；
３−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，９，１０，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オン；
３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル；
３−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル；
３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル；
３−｛メチル［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；および
３−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン。
【００５７】
本発明の化合物のプロドラッグもまた、本発明の範囲内にある。
【００５８】
「プロドラッグ」とは、生体内の生理条件下で酵素、胃酸などとの反応により、例えば、それぞれ酵素的に行なわれる酸化、還元、加水分解などにより本発明の化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、本発明の化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化またはホスホリル化されて、例えば、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノを形成するか、またはヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、ホスホリル化されているか、またはボレートに変換されているか（例えば、アセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ）、またはカルボキシル基がエステル化またはアミド化されている化合物である。これらの化合物は、周知の方法に従って本発明の化合物から製造され得る。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物もまた、本発明の範囲内にある。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の、例えば、ケト−エノール互変異性のような互変異性が存在し得る場合、例えば、ケトおよびエノール形態のような個々の形態は、別々に、および任意の比率の混合物として一緒に含まれる。同じことが、例えば、エナンチオマー、シス／トランス異性体、配座異性体などのような立体異性体にも当てはまる。
【００６１】
特に、エナンチオマー形態またはジアステレオマー形態が式（Ｉ）の化合物に与えられる場合、それぞれ別個の純粋な形態および任意の比率の少なくとも２つの純粋な形態の任意の混合物が式（Ｉ）により包含され、そして本発明の主題である。これは、星印を付けられた−Ｒについて以下の式中の炭素に関連する純粋な形態および混合物形態に特に適用される。
【００６２】
【化５】
2011518127.tif 000007
【化６】
2011518127.tif 000008
が好ましい。
【００６３】
同位体で標識された（安定または放射性）式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の範囲内にある。同位体標識の方法は、当該分野で公知である、好ましい同位体は、元素Ｈ、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳのものである。
【００６４】
所望の場合、異性体は当該分野で周知の方法により、例えば、液体クロマトグラフィーにより分離され得る。同じことが、例えば、キラル固定相を使用することによりエナンチオマーにも当てはまる。さらに、エナンチオマーはそれらをジアステレオマーに変換することにより、すなわち、エナンチオマー的に純粋な補助化合物とカップリングし、その後、得られたジアステレオマーを分離し、そして補助残基を切断することにより単離され得る。あるいは、任意の式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは光学的に純粋な出発物質、試薬および／または触媒を使用して立体選択的な合成から得られ得る。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物が１個またはそれ以上の酸性または塩基性基を含む場合、本発明はまた、それらの対応する薬学的にまたは毒物学的に受容可能な塩、特に、それらの薬学的に利用可能な塩を包含する。従って、酸性基を含む式（Ｉ）の化合物は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として本発明に従って使用され得る。このような塩のより明確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニアもしくは有機アミン（例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸）との塩が挙げられる。１個またはそれ以上の塩基性基、すなわち、プロトン化され得る基を含む式（Ｉ）の化合物は、無機または有機酸とのそれらの付加塩の形態で存在し得、そして本発明に従って使用され得る。適切な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知の他の酸が挙げられる。式（Ｉ）の化合物が分子中に酸性および塩基性基を同時に含む場合、本発明はまた上記の塩形態に加えて、内塩またはベタイン（両性イオン）も包含する。式（Ｉ）のそれぞれの塩は、当業者に公知の慣習的方法により、例えば、これらを溶媒または分散剤中で有機または無機の酸または塩基と接触させることにより、または他の塩とのアニオン交換またはカチオン交換により得ることができる。本発明はまた、生理学的な適合性が低いため直接医薬に使用するのに適していないが、例えば、化学反応の中間体として、または薬学的に受容可能な塩の製造のために使用され得る式（Ｉ）の化合物の全ての塩を包含する。
【００６６】
本発明は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとして一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６７】
上記のように、ヒスタミンＨ３受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、そしてヒスタミン受容体ファミリーの４つの受容体のうちの１つである。ヒスタミン受容体は、長い間、抗ヒスタミン剤の開発を表す魅力的な薬物標的とされ、この抗ヒスタミン剤は、アレルギー反応の治療のためのヒスタミンＨ１受容体または胃酸分泌を抑制することにより胃潰瘍を改善するためのヒスタミンＨ２受容体を指向していた。Ｈ３受容体は、ヒスタミンの放出を制御するシナプス前の自己受容体（Ａｒｒａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９８３）Ｎａｔｕｒｅ：３０２；８３２−８３７）、さらに多くの他の重要な神経伝達物質（アセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン）の放出を制御するヘテロ受容体として同定されている。構造的に異なるＨ３受容体アンタゴニスト／逆作動薬が開発されており、そしてマウスおよびラットにおける種々の認識力テストにおいて（例えば、Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｍｏｌ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ：６（２）；７７−８８）、さらに睡眠障害およびエネルギーバランスについてのモデルにおいて、アクティビティを包含することを示している。これらの研究から、このようなアンタゴニストは、認識力に影響を与える種々の障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認識障害、加齢に伴う記憶機能障害、ダウン症など）、さらに睡眠（例えば、睡眠過剰およびナルコレプシー）、およびエネルギー恒常性（例えば、肥満））に対する可能性ある治療を包含すると結論付けられる（Ｗｉｔｋｉｎ  ＆  Ｎｅｌｓｏｎ（２００４）ＪＰＥＴ：１０３；１−２０；Ｈａｎｃｏｃｋ  ＆  Ｂｒｕｎｅ（２００５）Ｅｘｐ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ：１４（３），２２３−２４１）。
【００６８】
Ｈ３受容体の薬理学は、その局在により決定されるように見えるだけでなく、異なったスプライシングにより調節されるようである。今日、２０を上回るスプライス変異体（アイソフォーム）が記載されているが、それらの機能は未だ完全に解明されていない（Ｂｏｎｇｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ：７３；１１９５−１２０４）。Ｈ３受容体は、主に、げっ歯類における、大脳皮質、海馬体、線条体および視床下部中、最も高発現で、中枢神経系（ＣＮＳ）に局在している（Ｄｒｕｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ：５９；１−８）。同様に、ヒトにおいて、Ｈ３受容体発現は、大脳基底核、淡蒼球、海馬、および皮質において高くなっている（Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｍｉｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ：５２６；３２２  ３２７）。特に、多くのこれらの脳領域は、認識力（皮質および海馬）ならびに睡眠および恒常性制御（視床下部）に重要である。Ｈ３受容体はまた、痛覚または伝達に関与し得、従って、様々な疼痛状態について、治療機会（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｙ）を与え得る領域に局在することを示している（Ｃａｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｐａｉｎ：１２９；７６−９２）。
【００６９】
アゴニスト誘導性シグナル伝達に加えて、Ｈ３受容体は、構造的に活性であり、そしてインビトロおよびインビボの両方でアゴニストと関係なくシグナル伝達し得る（Ｍｏｒｉｓｓｅｔ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｎａｔｕｒｅ：４０８，８６０−８６４）。
【００７０】
この適用におけるシリーズと同様に、新規なＨ３受容体アンタゴニストが認知機能障害さらに睡眠およびエネルギー恒常性障害の治療に有用であり得るということを、これらの考察の全てが示唆する。用語「アンタゴニスト」はまた、逆作動薬を包含する。
【００７１】
ＷＯ−Ａ  ２００７／０８０１４０およびＷＯ−Ａ  ２００６／１３６９２４のような上の情報およびさらなる文献に基づいて、以下の疾患および障害が好ましい影響を受ける。
【００７２】
神経障害：
主な状態としては、以下が挙げられる：
−行動／認知症候群（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認識障害、加齢に伴う記憶機能障害、ダウン症、てんかん、痙攣、鬱病、不安障害）
−発作性疾患
−神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）
−睡眠障害（例えば、睡眠過剰およびナルコレプシー）
−偏頭痛
−発作
−震え。
【００７３】
エネルギー恒常性に影響を与える障害さらにそれらと関連する合併症、例えば、肥満、過剰な食物摂取量と関連する摂食障害、それらと関連する合併症、例えば、真性糖尿病。
【００７４】
疼痛、例えば、神経因性疼痛、炎症性痛覚、痛覚。
【００７５】
心臓血管疾患、例えば、急性心筋梗塞、および
他の障害、すなわち、胃腸障害、前庭機能障害（例えば、メニエール病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ｍｅｎｉｅｒｅ）、乗り物酔い、薬物乱用）、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息。
【００７６】
好ましい障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認識障害、加齢に伴う記憶機能障害、疾患関連の認知機能障害、レヴィー小体認知症、血管性認知症、ダウン症、てんかん、痙攣、鬱病、不安障害、突発性睡眠過剰、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、疾患関連の疲労、慢性疲労症候群、偏頭痛、発作（Ｍｉｇｒａｉｎｅ  Ｓｔｒｏｋｅ）、震え、肥満、摂食障害、真性糖尿病、神経因性疼痛、炎症性痛覚、急性心筋梗塞、胃腸障害、前庭機能障害（例えば、メニエール病）、乗り物酔い、薬物乱用、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息が挙げられる。
【００７７】
より好ましい障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、軽度認識障害、疾患関連の認知機能障害、レヴィー小体認知症、血管性認知症、突発性睡眠過剰、ナルコレプシー、肥満、真性糖尿病、神経因性疼痛、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息が挙げられる。
【００７８】
なおより好ましい障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、突発性睡眠過剰、ナルコレプシー、肥満、神経因性疼痛が挙げられる。
【００７９】
従って、本発明の１つの局面は、医薬として使用するための本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
【００８０】
本発明のなお別の局面は、Ｈ３受容体と関連する疾患および障害を治療または予防する方法に使用するための、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
【００８１】
本発明のなお別の局面は、神経障害、例えば、行動／認知症候群（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認識障害、加齢に伴う記憶機能障害、ダウン症、てんかん、痙攣、鬱病、不安障害）、発作性疾患、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）、睡眠障害（例えば、睡眠過剰およびナルコレプシー）、偏頭痛、発作、震え；エネルギー恒常性に影響を与える障害さらにそれらと関連する合併症、例えば、肥満、過剰な食物摂取量と関連する摂食障害、それらと関連する合併症、例えば、真性糖尿病；疼痛、例えば、神経因性疼痛、炎症性痛覚、痛覚；心臓血管疾患、例えば、急性心筋梗塞；胃腸障害；前庭機能障害（例えば、メニエール病、乗り物酔い、薬物乱用）；鼻閉；アレルギー性鼻炎（花粉症）；または喘息を治療または予防する方法に使用するための、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。好ましい障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認識障害、加齢に伴う記憶機能障害、疾患関連の認知機能障害、レヴィー小体認知症、血管性認知症、ダウン症、てんかん、痙攣、鬱病、不安障害、突発性睡眠過剰、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、疾患関連の疲労、慢性疲労症候群、偏頭痛、発作（Ｍｉｇｒａｉｎｅ  Ｓｔｒｏｋｅ）、震え、肥満、摂食障害、真性糖尿病、神経因性疼痛、炎症性痛覚、急性心筋梗塞、胃腸障害、前庭機能障害（例えば、メニエール病）、乗り物酔い、薬物乱用、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息が挙げられる。より好ましい障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、軽度認識障害、疾患関連の認知機能障害、レヴィー小体認知症、血管性認知症、突発性睡眠過剰、ナルコレプシー、肥満、真性糖尿病、神経因性疼痛、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息が挙げられる。なおより好ましい障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、突発性睡眠過剰、ナルコレプシー、肥満、神経因性疼痛が挙げられる。
【００８２】
本発明のなお別の局面は、Ｈ３受容体と関連する疾患および障害を治療または予防する医薬を製造するための、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用である。
【００８３】
本発明のなお別の局面は、神経障害、例えば、行動／認知症候群（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認識障害、加齢に伴う記憶機能障害、ダウン症、てんかん、痙攣、鬱病、不安障害）、発作性疾患、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）、睡眠障害（例えば、睡眠過剰およびナルコレプシー）、偏頭痛、発作、震え；エネルギー恒常性に影響を与える障害さらにそれらと関連する合併症、例えば、肥満、過剰な食物摂取量と関連する摂食障害、それらと関連する合併症、例えば、真性糖尿病；疼痛、例えば、神経因性疼痛、炎症性痛覚、痛覚；心臓血管疾患、例えば、急性心筋梗塞；胃腸障害；前庭機能障害（例えば、メニエール病、乗り物酔い、薬物乱用）；鼻閉；アレルギー性鼻炎（花粉症）；または喘息を治療または予防する医薬を製造するための、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用である。好ましい障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認識障害、加齢に伴う記憶機能障害、疾患関連の認知機能障害、レヴィー小体認知症、血管性認知症、ダウン症、てんかん、痙攣、鬱病、不安障害、突発性睡眠過剰、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、疾患関連の疲労、慢性疲労症候群、偏頭痛、発作（Ｍｉｇｒａｉｎｅ  Ｓｔｒｏｋｅ）、震え、肥満、摂食障害、真性糖尿病、神経因性疼痛、炎症性痛覚、急性心筋梗塞、胃腸障害、前庭機能障害（例えば、メニエール病）、乗り物酔い、薬物乱用、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息が挙げられる。より好ましい障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、軽度認識障害、疾患関連の認知機能障害、レヴィー小体認知症、血管性認知症、突発性睡眠過剰、ナルコレプシー、肥満、真性糖尿病、神経因性疼痛、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息が挙げられる。なおより好ましい障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、突発性睡眠過剰、ナルコレプシー、肥満、神経因性疼痛が挙げられる。
【００８４】
本発明のなお別の局面は、Ｈ３受容体と関連する疾患および障害からなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態の治療を必要とする哺乳動物患者において、治療、制御、遅延または予防する方法であり、該方法は、治療有効量の本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を該患者に投与することを包含する。
【００８５】
本発明のなお別の局面は、神経障害、例えば、行動／認知症候群（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認識障害、加齢に伴う記憶機能障害、ダウン症、てんかん、痙攣、鬱病、不安障害）、発作性疾患、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）、睡眠障害（例えば、睡眠過剰およびナルコレプシー）、偏頭痛、発作、震え；エネルギー恒常性に影響を与える障害さらにそれらと関連する合併症、例えば、肥満、過剰な食物摂取量と関連する摂食障害、それらと関連する合併症、例えば、真性糖尿病；疼痛、例えば、神経因性疼痛、炎症性痛覚、痛覚；心臓血管疾患、例えば、急性心筋梗塞；胃腸障害；前庭機能障害（例えば、メニエール病、乗り物酔い、薬物乱用）；鼻閉；アレルギー性鼻炎（花粉症）；および喘息からなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態の治療を必要とする哺乳動物患者において、治療、制御、遅延または予防する方法であり、該方法は、治療有効量の本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を該患者に投与することを包含する。好ましい障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認識障害、加齢に伴う記憶機能障害、疾患関連の認知機能障害、レヴィー小体認知症、血管性認知症、ダウン症、てんかん、痙攣、鬱病、不安障害、突発性睡眠過剰、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、疾患関連の疲労、慢性疲労症候群、偏頭痛、発作（Ｍｉｇｒａｉｎｅ  Ｓｔｒｏｋｅ）、震え、肥満、摂食障害、真性糖尿病、神経因性疼痛、炎症性痛覚、急性心筋梗塞、胃腸障害、前庭機能障害（例えば、メニエール病）、乗り物酔い、薬物乱用、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息が挙げられる。より好ましい障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、軽度認識障害、疾患関連の認知機能障害、レヴィー小体認知症、血管性認知症、突発性睡眠過剰、ナルコレプシー、肥満、真性糖尿病、神経因性疼痛、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息が挙げられる。なおより好ましい障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、突発性睡眠過剰、ナルコレプシー、肥満、神経因性疼痛が挙げられる。
【００８６】
本発明のなお別の局面は、薬学的に受容可能な担体と一緒に、場合により１つまたはそれ以上の他の生物活性化合物または医薬組成物と組み合わせて、少なくとも１つの本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する医薬組成物である。
【００８７】
好ましくは、１つまたはそれ以上の生物活性化合物は、リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン取り込み阻害薬、神経伝達物質再取り込み阻害薬、体脂肪の代謝を刺激する薬剤、抗糖尿病薬、脂質異常症治療薬、またはヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストである。１つまたはそれ以上の本発明のヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストの組み合わせが、アレルギー性鼻炎、アレルギー性鬱血（ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）または鼻閉の治療に特に好ましい。
【００８８】
「医薬組成物」とは、１つまたはそれ以上の活性成分、および担体を構成する１つまたはそれ以上の不活性成分、さらに２種またはそれ以上の成分の混合、錯体形成または凝集から、または１つまたはそれ以上の成分の解離から、または１つまたはそれ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接的または間接的に得られる任意の生成物を意味する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に受容可能な担体を混合することにより製造される任意の組成物を包含する。
【００８９】
本発明の医薬組成物は、組成物中の第一化合物ではない１つまたはそれ以上の式（Ｉ）の化合物または他のヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストのような１つまたはそれ以上の追加化合物を活性成分として含有し得る。
【００９０】
活性成分は、１種またはそれ以上の異なる医薬組成物（医薬組成物の組み合わせ）中に含有され得る。
【００９１】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む非毒性の薬学的に受容可能な塩基または酸から製造される塩をいう。
【００９２】
本組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）、眼（ｏｃｕｌａｒ）（眼の（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ））、肺（鼻腔内または口腔内吸入）、または鼻腔内投与に適切な組成物を包含するが、任意の症例で最適な経路は治療される状態の性質および重症度ならびに活性成分の性質に依存する。これらは、単位投薬形態で都合よく存在し、製薬分野で周知の任意の方法により製造され得る。
【００９３】
実際の使用において、式（Ｉ）の化合物は、慣用の調剤技術に従って医薬担体との密な混合物中に活性成分として組み合わせられ得る。担体は、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）投与について望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとり得る。経口投薬形態のための組成物の製造において、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤のような経口液体製剤については、任意の通常の医薬媒体、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、保存剤、着色剤など；または粉末剤、硬質および軟質カプセル剤および錠剤のような経口固形製剤については、デンプン、糖、微結晶性セルロース、賦形剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体を利用し得、経口固形製剤の方が液体製剤よりも好ましい。
【００９４】
それらの投与の簡便性のため、錠剤およびカプセル剤が、最も有利な経口投薬単位形態であり、その場合は明らかに固形医薬担体が利用される。所望の場合、錠剤は標準的な水性（ａｑｕｅｏｕｓ）または非水性（ｎｏｎａｑｕｅｏｕｓ）技術によりコーティングされ得る。このような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。これらの組成物中の活性化合物の割合は、もちろん、変動し得、そして単位重量の約２％〜約６０％が都合よい。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投薬量が得られるような量である。活性化合物はまた、例えば、液滴またはスプレーとして鼻腔内投与され得る。
【００９５】
錠剤、ピル、カプセル剤などはまた、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；第２リン酸カルシウムのような添加剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味剤を含有し得る。投薬単位形態がカプセル剤である場合、これは上記タイプの物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含有し得る。
【００９６】
種々の他の物質が、コーティングとして、または投薬単位の物理的形態を変えるために存在し得る。例えば、錠剤は、セラック、糖またはその両方でコーティングされ得る。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、着色料（ｄｙｅ）およびチェリーまたはオレンジフレーバーのような香料添加剤を含有し得る。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物はまた、非経口投与され得る。これらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロキシプロピル−セルロースのような界面活性剤と適切に混合した水中で製造され得る。分散製剤もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のそれらの混合物中で製造され得る。通常の保存および使用条件下、これらの製剤は微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。
【００９８】
注射剤用途に適切な医薬形態としては、滅菌水溶液または分散剤および滅菌注射可能液剤または分散剤を即座に製造するための滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、その形態は無菌でなければならず、そして容易に注射可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）程度に流動性でなければならない。それは製造および保存条件下で安定でなければならず、そして細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。
【００９９】
哺乳動物、特に、ヒトに有効量の本発明の化合物を提供するために、任意の適切な投与経路が利用され得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼内、肺、鼻腔内投与などが利用され得る。投薬形態としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤などが挙げられる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は経口投与される。
【０１００】
利用される活性成分の有効投薬量は、利用される特定の化合物、投与様式、治療される状態および治療される状態の重症度に応じて変動し得る。このような投薬量は当業者により容易に確定され得る。
【０１０１】
本発明の好ましい実施形態の合成のための出発物質は、Ａｒｒａｙ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｆｌｕｋａ、ＡＢＣＲのような入手可能な商業的供給源から購入され得るか、または当業者により公知の方法を使用して合成され得る。
【０１０２】
一般に、いくつかの方法が本発明の化合物を製造するのに適用される。いくつかの場合において、種々の戦略が組み合わせられ得る。連続または収束経路（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ  ｒｏｕｔｅ）が使用され得る。
【０１０３】
一般に、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｘ1aはＣＨ2であり、Ｘ5はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ4）である］を、以下の工程を含む方法により製造し得る：
（ａ）式（ＶＩＩＩ）：
【化７】
2011518127.tif 000009
［式中、Ｘ1、Ｘ2の一方はＮＨであり、そして他方はＣ（Ｒ1aＲ1b）であり、そしてＲa、Ｒb、Ｘ3、Ｘ4は上に示される通りの意味を有する］の化合物を第二級窒素原子（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ａｔｏｍ）でＢｏｃ保護する工程；
（ｂ）工程（ａ）から得られた化合物を式（ＶＩＩ）：
【化８】
2011518127.tif 000010
［式中、Ｘ5はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ4）であり、そしてｎ、Ｒは上に示される通りの意味を有する］の化合物と反応させる工程；
（ｃ）工程（ｂ）から得られた化合物を脱保護し、そして還元剤の存在下、非保護化合物を式Ｒ1（＝Ｏ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｘ5はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ4）である］を得る工程。
【０１０４】
本方法は、以下の工程をさらに包含し得る：
（ｄ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ5はＳである）を酸化剤と反応させ、式（Ｉ）［式中、Ｘ5はＳ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）2である］の化合物を得る工程。
【０１０５】
さらに、より詳細に、好ましい化合物（しかし、好ましい化合物に限定されない）についての製造経路を使用して、式（Ｉ）の化合物を製造し得る。他に特に指定されない限り、変数は上記の意味を有する。
【０１０６】
従って、式（Ｉ）：
【化９】
2011518127.tif 000011
［式中、Ｘ1はＮ（Ｒ1）であり、Ｘ2はＣ（Ｒ1aＲ1b）であり、Ｘ1aはＣＨ2であり；Ｘ3はＣＲ2であり、そしてＸ4はＮである］の化合物を、式（ＩＩ）：
【化１０】
2011518127.tif 000012
［これは、市販されるか、または当該分野で周知の経路により製造され得、式中、Ｒ1は、上記または適切なＮ−原子保護基（例えば、Ｂｏｃ）と定義される］の化合物から出発して、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下、式（ＩＩ）の化合物をピロリジンと反応させ、次いでＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下、得られた中間体をプロパ−２−インアミドで処理して、式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2011518127.tif 000013
の化合物を得、そして相関移動試薬（例えば、ＴＢＡＩ）の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物を強塩基（例えば、ＮａＨ）とさらに反応させ、そして得られた化合物を式（ＩＶ）：
【化１２】
2011518127.tif 000014
の化合物と反応させ、式（Ｉ）（Ｒ1は上で定義される）の化合物を得ることにより製造し得る。
【０１０７】
式（ＩＶ）の化合物は、市販されるか、または適切な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下、式（Ｖ）：
【化１３】
2011518127.tif 000015
の化合物をメチルスルホニルクロリドと反応させることにより製造され得る。
【０１０８】
式（Ｉ）のＲ1が適切な  Ｎ−原子保護基（例えば、Ｂｏｃ）である場合、得られた式（ＶＩ）：
【化１４】
2011518127.tif 000016
で表される化合物は、式（Ｉ）の化合物を合成するための以下の追加の工程を必要とする；
−式（ＶＩ）の化合物を窒素原子で脱保護し、そして還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、得られた化合物をＲ1（＝Ｏ）と反応させ、式（Ｉ）の化合物の化合物を得る工程。
【０１０９】
あるいは、式（ＶＩ）の化合物を窒素原子で脱保護し、そして高温（通常、約８５℃）で得られた化合物をＨＣＯ2ＨおよびＨＣＨＯと反応させ、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1はメチルである）を得る工程。
【０１１０】
あるいは、式（ＶＩ）の化合物のＢｏｃ保護基を水素化アルミニウムリチウムと反応させ（通常、４０℃〜７０℃）、式（Ｉ）の化合物を得る工程。
【０１１１】
さらに、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ1aはＣＨ2であり；Ｘ5はＯ、ＳまたはＮＲ4である）を、上記の式（ＩＩＩ）の化合物から出発して、
−場合により、ＰＣｌ5および／またはテトラエチルアンモニウムクロリド一水和物の存在下、高温（通常＞８０℃）で、式（ＩＩＩ）の化合物をＰＯＣｌ3と反応させ、
−次いで、得られた中間体を式（ＶＩＩ）：
【化１５】
2011518127.tif 000017
の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ることにより、２工程で製造し得る。
【０１１２】
式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されるか、または式（ＶＩＩａ）：
【化１６】
2011518127.tif 000018
の化合物を還元剤（例えば、ＮａＢＨ4）と反応させる１工程により製造され得る。
【０１１３】
さらに、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ1aはＣ（Ｒ1aaＲ1bb）であるか；またはＸ1a−Ｘ2はＣ（Ｒ1aa）＝Ｃ（Ｒ1a）であり；Ｘ5はＯ、ＳまたはＮＲ4である）を、市販されるか、または容易に得られる式（ＶＩＩＩａ）：
【化１７】
2011518127.tif 000019
化合物から出発して、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を窒素原子でＢｏｃ保護し、そして場合により、強塩基（例えば、ＫＯtＢｕまたはＮａＨ）の存在下、得られた化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＶＩ）の中間化合物を得；そして
式（ＶＩ）の化合物を窒素原子で脱保護し、そして還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、得られた化合物をＲ1（＝Ｏ）と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ることにより、４工程で製造し得る。
【０１１４】
式（Ｉ）のＸ5がＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2である場合、式（Ｉ）で表される化合物を、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ5はＳである）を酸化剤（例えば、ＯＸＯＮＥまたはｍＣＰＢＡ）と反応させることにより、製造し得る。
【０１１５】
本発明の別の局面は、本発明の化合物の製造方法であり、該方法は、以下の工程：
高温（通常、１００℃）で、式（ＩＩ）：
【化１８】
2011518127.tif 000020
［これは、市販されるか、または当該分野で公知の経路により製造され得、式中、Ｒ1は上で定義される通りであり得るか、または適切なＮ−原子保護基（例えば、Ｂｏｃ）であり得る］の化合物をＤＭＦ．ＤＭＡと反応させ、次いで、高温（通常、８０℃）で、得られた中間体を式（Ｘ）：
【化１９】
2011518127.tif 000021
の化合物で処理し、式（Ｉ）の化合物を得る工程を包含する。
【０１１６】
式（Ｉ）のＲ1が適切なＮ−原子保護基（例えば、Ｂｏｃ）である場合、得られた式（ＸＩ）：
【化２０】
2011518127.tif 000022
で表される化合物は、式（Ｉ）の化合物を合成するために、以下の追加の工程を必要とする：
・式（ＸＩ）の化合物を窒素原子で脱保護する工程；および
・還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、得られた化合物をＲ1（＝Ｏ）と反応させ、
式（Ｉ）の化合物を得る工程。
【０１１７】
さらに、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ1aはＣＨ2であり；Ｘ3はＮであり、Ｘ5はＯ、ＳまたはＮＲ4である）を、市販されるか、または容易に得られる式（ＸＩＩ）：
【化２１】
2011518127.tif 000023
の化合物から出発して、式（ＸＩＩ）の化合物を窒素原子でＢｏｃ保護し、そして場合により、強塩基（例えば、ＫＯtＢｕまたはＮａＨ）の存在下、得られた化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＸＩＩＩ）：
【化２２】
2011518127.tif 000024
の中間化合物を得、
そして、式（ＸＩＩＩ）の化合物を窒素原子で脱保護し、そして還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、得られた化合物をＲ1（＝Ｏ）と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ることにより、４工程で製造し得る。
【０１１８】
式（Ｉ）のＲaおよびＲbが低級アルキル（Ｃ1-4アルキル）である場合、化合物を、
−低温（通常＜−５０℃）で、式（Ｉ）の化合物（式中、ＲaおよびＲbはＨであり、そしてＲ1はＢｏｃである）を強塩基（例えば、tＢｕＬｉおよびＴＭＥＤＡ）と反応させ、
−次いで、得られた中間体を適切な求電子試薬（例えば、ＭｅＩ）で処理し、式（ＸＩＶ）：
【化２３】
2011518127.tif 000025
の中間化合物を得、
−式（ＸＩＶ）の化合物を窒素原子で脱保護し、そして還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、得られた化合物をＲ1（＝Ｏ）と反応させ式（Ｉ）の化合物を得ることにより、製造し得る。
【０１１９】
さらに、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ1はＣ（Ｒ1aＲ1b）であり、Ｘ2はＮ（Ｒ1）であり、Ｘ1aはＣＨ2であり；そしてＸ3はＣＲ2である）を、式（ＸＶＩ）：
【化２４】
2011518127.tif 000026
の化合物から出発して製造し得る。
【０１２０】
従って、本発明の別の局面は、本発明の化合物の製造方法であり、該方法は、以下の工程：
・式（ＸＶＩ）の化合物（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８，３０１４に記載されるように、３−アミノピリジンから２工程で得ることができる）から高温（通常、約１００℃）で、硫酸を用いて、Ｂｏｃ保護基を除去する工程、
・次いで、Ｈｅｃｋ条件下、得られた中間体をアクリル酸エチルで処理し、式（ＸＶＩＩ）：
【化２５】
2011518127.tif 000027
の中間化合物を得る工程、および
・エタノール中、高温（通常、１００℃）で式（ＸＶＩＩ）の化合物をナトリウムエトキシドで処理し、次いで、得られた中間体を臭化ベンジルで処理し、その後、四級化中間体を還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で還元し、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化２６】
2011518127.tif 000028
の中間化合物を得る工程、
−場合により、ＰＣｌ5および／またはテトラエチルアンモニウムクロリド一水和物の存在下、高温（通常、＞８０℃）で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物をＰＯＣｌ3と反応させる工程
−次いで、得られた中間体を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、次いで、脱ベンジル化（ｄｅ−ｂｅｎｚｙｌａｔｉｏｎ）し（通常、移動水素化条件下）、中間体（ＩＸＸ）：
【化２７】
2011518127.tif 000029
を得る工程、
−還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、式（ＩＸＸ）の化合物をＲ1（＝Ｏ）と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を包含する。
【０１２１】
式（Ｉ）のＣＲ2がＣ−ＣＮである場合、式（ＩＸＸａ）で表される化合物は、式（Ｉ）の化合物を合成するために、以下の任意の追加の工程により、ＣＮ官能基でさらに変更され得る：
−低温（通常、＜−６０℃）で、式（ＩＸＸａ）：
【化２８】
2011518127.tif 000030
の化合物をＤＩＢＡＬと反応させ、式（ＩＸＸａ）のアルデヒドアナログを得る工程、
−次いで、還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、得られた化合物を式ＨＮ（Ｒ3Ｒ3a）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
−あるいは、式（ＩＸＸａ）の化合物を強塩基（例えば、５Ｍ  ＮａＯＨ）と反応させ、次いでカップリング剤（例えば、ＤＣＣ）の存在下、得られた中間体をＨＮ（Ｒ3Ｒ3a）と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程。
【０１２２】
さらに、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｘ1はＮ（Ｒ1）であり、Ｘ2はＣ（Ｒ1aＲ1b）であり、Ｘ1aはＣＨ2であり；Ｘ3はＣＲ2であり、Ｘ4はＮである］を、式（ＩＩ）の化合物から出発して、高温（通常、１００℃）で、式（ＩＩ）：
【化２９】
2011518127.tif 000031
［これは、市販されており、式中、Ｒ1は上で定義される通りであり得るか、または適切なＮ−原子保護基（例えば、Ｂｏｃ）であり得る］の化合物をＤＭＦ．ＤＭＡと反応させ、次いで高温で（通常、１００℃）、得られた中間体を式Ｈ2Ｎ（ＣＯ）ＣＨ2Ｒ2の化合物および強塩基（通常、ＮａＨ）で処理し、式（ＸＸ）：
【化３０】
2011518127.tif 000032
の中間化合物を得、
次いで、場合により、ＰＣｌ5および／またはテトラエチルアンモニウムクロリド一水和物の存在下、高温（通常、＞８０℃）で、式（ＸＸ）の化合物をＰＯＣｌ3と反応させ、そして得られた中間体を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ることにより製造し得る。
【０１２３】
式（Ｉ）のＲ1が適切なＮ−原子保護基（例えば、Ｂｏｃ）である場合、得られた式（ＸＸＩ）：
【化３１】
2011518127.tif 000033
で表される化合物は、式（Ｉ）の化合物を合成するために以下の追加の工程を必要とする：
−式（ＸＸＩ）の化合物を窒素原子で脱保護し、そして還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、得られた化合物をＲ1（＝Ｏ）と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程；または
−あるいは、式（ＸＸＩ）の化合物を窒素原子で脱保護し、そして高温（通常、約８５℃）で、得られた化合物をＨＣＯ2ＨおよびＨＣＨＯと反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程。
【０１２４】
さらに、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ1aはＣ（Ｒ1aaＲ1bb）でるか；またはＸ1a−Ｘ2はＣ（Ｒ1aa）＝Ｃ（Ｒ1a）であり；Ｘ5はＮ（Ｒ4）Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ4）Ｓ（Ｏ）2である）を、式（ＸＸＩＩ）：
【化３２】
2011518127.tif 000034
の化合物（これは、市販されるか、またはその製造が本明細書中に開示されている）から出発して製造し得る。
【０１２５】
従って、本発明の別の局面は、本発明の化合物の製造方法であり、該方法は、以下の工程：
・マイクロ波照射下（通常、＞８０℃）、適切な塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3）の存在下、式（ＸＸＩＩ）の化合物を式ＨＮ（Ｒ4）ＣＨ2Ｐｈの化合物（これは、市販されるか、または当該分野で公知の経路により製造され得る）と反応させる工程、
・次いで、水素化条件を使用して、脱ベンジル保護（ｄｅ−ｂｅｎｚｙｌ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）し、その後、ピリジン塩基の存在下、場合により、高温（通常、＞８０℃）で、適切な式（ＸＸＩＩＩ）：
【化３３】
2011518127.tif 000035
の化合物または式（ＸＸＩＶ）：
【化３４】
2011518127.tif 000036
の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を包含する。
【０１２６】
Ｘ1またはＸ2がＮ−Ｒ1であり、そして式（Ｉ）のＲ1が適切なＮ−原子保護基（例えば、Ｂｏｃ）である場合、得られた式（ＸＸＶ）：
【化３５】
2011518127.tif 000037
で表される化合物は、式（Ｉ）の化合物を合成するために、以下の追加の工程を必要とする：
−式（ＸＸＶ）の化合物を窒素原子で脱保護し、そして還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、得られた化合物をＲ1（＝Ｏ）と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程。
【０１２７】
さらに、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｘ5は  Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ4）である］を、式（ＸＸＩＩ）の化合物（これは、市販されるか、またはその製造が本明細書中に開示されている）から出発して製造し得る。
【０１２８】
従って、本発明の別の局面は、本発明の化合物の製造方法であり、該方法は、以下の工程：
・水中、高温（通常、＞２００℃）で、式（ＸＸＩＩ）の化合物を硫化水素カリウムと反応させる工程、
・低温（通常、＜５℃）で、得られた化合物を塩素ガスおよび１Ｍ  ＨＣｌと反応させ、式（ＸＸＶＩ）：
【化３６】
2011518127.tif 000038
の中間化合物を得る工程、
・ピリジン中、高温（通常、＞５０℃）で、式（ＸＸＶＩ）の化合物を式（ＸＸＶＩＩ）：
【化３７】
2011518127.tif 000039
の化合物で処理し、式（Ｉ）の化合物を得る工程を包含する。
【０１２９】
Ｘ1またはＸ2がＮ−Ｒ1であり、そして式（Ｉ）のＲ1が適切なＮ−原子保護基（例えば、Ｂｏｃ）である場合、得られた式（ＸＸＶＩＩＩ）：
【化３８】
2011518127.tif 000040
で表される化合物は、式（Ｉ）の化合物を合成するために、以下の追加の工程を必要とする：
−式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を窒素原子で脱保護し、そして還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、得られた化合物をＲ1（＝Ｏ）と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程。
【０１３０】
さらに、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｘ1はＮ（Ｒ1）であり、Ｘ2はＣ（Ｒ1aＲ1b）であり、そしてＸ1aはＣ（Ｒ1aaＲ1bb）であるか；またはＸ1a−Ｘ2はＣ（Ｒ1aa）＝Ｃ（Ｒ1a）であり、そしてＸ3はＣＲ2である］を以下の工程：
（ａ）塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下、式（ＸＬＩＶ）：
【化３９】
2011518127.tif 000041
［式中、Ｘ2はＣ（Ｒ1aＲ1b）であり、そしてＸ1aはＣ（Ｒ1aaＲ1bb）であるか；またはＸ1a−Ｘ2はＣ（Ｒ1aa）＝Ｃ（Ｒ1a）であり；そしてＸ1はＮＨである］の化合物をクロロギ酸エステル（例えば、クロロギ酸メチルまたはクロロギ酸エチル）と、またはＸ1はカルバメート基である場合、（Ｂｏｃ）2Ｏと反応させる工程；
【０１３１】
（ｂ）得られた中間体を  酸化剤（ｍＣＰＢＡのような）で処理し、式（ＸＬＶ）：
【化４０】
2011518127.tif 000042
［式中、Ｘ2はＣ（Ｒ1aＲ1b）であり、そしてＸ1aはＣ（Ｒ1aaＲ1bb）であるか；またはＸ1a−Ｘ2はＣ（Ｒ1aa）＝Ｃ（Ｒ1a）である］の中間化合物を得る工程、
【０１３２】
（ｃ）場合により、塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下、そして場合により、高温（通常、４０℃〜１２０℃）で、式（ＸＬＶ）の化合物をオキシ塩化リンで処理し、次いで、水系後処理し、式（ＸＬＶＩ）：
【化４１】
2011518127.tif 000043
の中間化合物を得る工程、および
【０１３３】
（ｄ）場合により、昇温（通常、３０〜１００℃）で、式（ＸＬＶＩ）の化合物を還元剤（例えば、ＬｉＥｔ3ＢＨまたはＮａＢＨ4）と反応させ、次いで、強酸（例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡ）で処理し、式（ＸＬＶＩＩ）：
【化４２】
2011518127.tif 000044
の中間化合物を得る工程、
【０１３４】
（ｅ）式（ＸＬＶＩＩ）の化合物を式Ｒ1−ハライドの化合物（場合により、ヨージド、臭化物またはクロリド）と、または塩基（例えば、ＴＥＡまたはＮａＨ）の存在下、式Ｒ1−スルホナートの化合物（例えば、トリフラートまたはトシラート）と、または還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、式Ｒ1（＝Ｏ）の化合物と反応させる工程、
【０１３５】
（ｆ）場合により、強塩基の存在下、工程（ｅ）からの化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化４３】
2011518127.tif 000045
［式中、Ｘ5はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ4）であり、そしてｎ、Ｒは請求項１に示される通りの意味を有する］の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法により製造し得る。
【０１３６】
場合により、該方法は、追加の工程：
（ｇ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ5はＳである）を酸化剤と反応させ、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ5はＳ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）2である）を得る工程を包含し得る。
【０１３７】
一般に、式（Ｉ）：
【化４４】
2011518127.tif 000046
［式中、Ｘ2はＣ（Ｒ1aＲ1b）である］の化合物を、式（ＬＩＩ）［これは、市販されるか、または当該分野で周知の経路により製造され得る］の化合物から出発して、以下の工程：
（ｉ）水素ガス雰囲気下、場合により、高温高圧で、式（ＬＩＩ）：
【化４５】
2011518127.tif 000047
（式中、Ｒa、ＲbおよびＸ4は上に示される通りの意味を有する）の化合物を窒素基でＰｄ−Ｃと反応させる工程、
【０１３８】
（ｊ）工程（ｉ）から得られた化合物をＮａＮＯ2またはtＢｕＯＮＯおよびＨＢＦ4と反応させ、そして得られたジアゾニウム（ｄｉａｚｏｎｉｏｍ）塩を水で処理し、式（ＬＩＩＩ）：
【化４６】
2011518127.tif 000048
の化合物を得る工程、
【０１３９】
（ｋ）工程（ｊ）から得られた化合物を酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡまたはオキソン）で処理し、次いで場合により、塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下、そして場合により、高温（通常、４０℃〜１２０℃）で、オキシ塩化リンで処理し、式（ＬＩＶ）：
【化４７】
2011518127.tif 000049
の中間化合物を得る工程、
【０１４０】
（ｌ）場合により、高温で、工程（ｋ）から得られた化合物を強酸（例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡ）で処理し、式（ＬＶ）：
【化４８】
2011518127.tif 000050
の中間化合物を得る工程、
【０１４１】
（ｍ）式（ＬＶ）の化合物を、式Ｒ1−ハライドの化合物（場合により、ヨージド、臭化物またはクロリド）と、または塩基（例えば、ＴＥＡまたはＮａＨ）の存在下、Ｒ1−スルホナート（例えば、トリフラートまたはトシラート）と、または還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、式Ｒ1（＝Ｏ）の化合物と反応させる工程、
【０１４２】
（ｎ）場合により、強塩基の存在下、工程（ｍ）からの化合物を式（ＶＩＩ）の化合物で処理し、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法により製造し得る。
【０１４３】
場合により、該方法は、追加の工程：
（ｏ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ5はＳである）を酸化剤と反応させ、式（Ｉ）［式中、Ｘ5はＳ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）2である］の化合物を得る工程を包含し得る。
【０１４４】
一般に、式（Ｉ）：
【化４９】
2011518127.tif 000051
の化合物を、式（ＬＶＩ）：
【化５０】
2011518127.tif 000052
（これは、市販されるか、または当該分野で周知の経路により製造され得、式中、Ｘ3およびＸ4は上に示される通りの意味を有する）の化合物から出発して、以下の工程：
【０１４５】
（ｐ）場合により、低温（通常、−８０℃〜０℃）で、式（ＬＶＩ）の化合物を強塩基（例えば、ＬＤＡまたはｓｅｃ−ＢｕＬｉ）と反応させ、次いで得られた中間体を一般式ハライド−Ｘ1a−Ｘ2−Ｎ−ＰＧの化合物［式中、ＰＧは適切なＮ−保護基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚまたはフタルイミド）を表す］と反応させ、式（ＬＶＩＩ）：
【化５１】
2011518127.tif 000053
で表される中間化合物を形成する工程、
【０１４６】
（ｑ）ＰＧがｂｏｃ  Ｎ−保護基である場合、工程（ｐ）から得られた化合物を強酸（例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡ）を用いて窒素原子で脱保護する工程；または
（ｑ’）ＰＧがＣｂｚ  Ｎ−保護基である場合、工程（ｐ）から得られた化合物をＰｄ−Ｃおよび水素を用いて窒素原子で脱保護する工程；または
（ｑ’’）ＰＧがフタルイミドＮ−保護基である場合、工程（ｐ）から得られた化合物をヒドラジンを用いて脱保護する工程、
【０１４７】
（ｒ）昇温（通常、４０〜１２０℃）で、工程（ｑ）、（ｑ’）または（ｑ’’）から得られた化合物を撹拌し、分子内環化を促進し、式（ＬＶＩＩＩ）：
【化５２】
2011518127.tif 000054
の化合物を得る工程、
【０１４８】
（ｓ）塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下、式（ＬＶＩＩＩ）の化合物をクロロギ酸エステル（例えば、クロロギ酸メチルまたはクロロギ酸エチル）または（Ｂｏｃ）2Ｏと反応させ、式（ＬＩＸ）：
【化５３】
2011518127.tif 000055
の中間化合物を得る工程、
【０１４９】
（ｔ）場合により、昇温（通常、３０〜１００℃）で、式（ＬＩＸ）の化合物を還元剤（例えば、ＬｉＥｔ3ＢＨまたはＮａＢＨ4）と反応させ、次いで、強酸（例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡ）で処理し、式（ＬＸ）：
【化５４】
2011518127.tif 000056
の中間化合物を得る工程、
【０１５０】
（ｕ）式（ＬＸ）の化合物を式Ｒ1−ハライドの化合物（場合により、ヨージド、臭化物またはクロリド）と、または塩基（例えば、ＴＥＡまたはＮａＨ）の存在下、式Ｒ1−スルホナートの化合物（例えば、トリフラートまたはトシラート）と、または還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、式Ｒ1（＝Ｏ）の化合物と反応させる工程、
【０１５１】
（ｖ）場合により、強塩基の存在下、工程（ｕ）からの化合物を式（ＶＩＩ）：
【化５５】
2011518127.tif 000057
［式中、Ｘ5はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ4）であり、そしてｎ、Ｒは請求項１に示される通りの意味を有するの化合物］と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法により製造し得る。
【０１５２】
場合により、該方法は、追加の工程：
（ｗ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ5はＳである）を酸化剤と反応させ、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ5はＳ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）2である）を得る工程を包含し得る。
【０１５３】
一般に、式（Ｉ）：
【化５６】
2011518127.tif 000058
［式中、Ｘ2はＣ（Ｒ1aＲ1b）である］の化合物を、式（ＸＸＩＸ）：
【化５７】
2011518127.tif 000059
［これは、市販されるか、または当該分野で周知の経路により製造され得る］の化合物から出発して、
・場合により、高温（通常、＞５０℃）で、そして適切な塩基（例えば、ＫＯtＢｕまたはＮａＨ）の存在下、式（ＸＸＩＸ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、
・低温（通常、＜５℃）で、得られた化合物をｎＢｕＬｉで脱プロトン化し、そして得られたアニオンをホルムアルデヒドでクエンチし、式（ＸＸＸ）：
【化５８】
2011518127.tif 000060
の中間化合物を得、
・Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下、式（ＸＸＸ）の化合物をピロリジン−２，５−ジオンと反応させ、そして得られた中間体を適切な還元剤（例えば、ＬｉＥｔ3ＢＨ）で還元し、
式（ＸＸＸＩ）：
【化５９】
2011518127.tif 000061
の中間化合物を得、高温（通常、＞６０℃）で、式（ＸＸＸＩ）の化合物をパラ−トルエンスルホン酸で酸触媒環化し、次いで、得られたラクタムを適切な還元剤（例えば、ＬＡＨ）で還元し、式（Ｉ）の化合物を得ることにより製造し得る。
【０１５４】
あるいは、式（Ｉ）：
【化６０】
2011518127.tif 000062
［式中、Ｘ2はＣ（Ｒ1aＲ1b）であり、Ｘ1aはＣ（Ｒ1aaＲ1bb）であるか；またはＸ1a−Ｘ2はＣ（Ｒ1aa）＝Ｃ（Ｒ1a）である］の化合物；を、式（ＸＸＸＩＩ）［これは、市販されるか、または当該分野で周知の経路により製造され得る］の化合物から、以下の工程：
【０１５５】
（ａ）適切な塩基（例えば、ＮＥｔ3）の存在下、式（ＸＸＸＩＩ）：
【化６１】
2011518127.tif 000063
［式中、ハライドはクロリド（ｃｈｏｒｉｄｅ）またはヨージドであり、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は上に示される通りの意味を有する］の化合物をクロロギ酸アルキル（例えば、クロロギ酸メチルまたはクロロギ酸エチル）と第二級窒素原子で反応させる工程、
【０１５６】
（ｂ）四塩化炭素中、工程（ａ）から得られた化合物をＮａＩＯ4およびＲｕＣｌ3と反応させ、式（ＸＸＸＩＩＩ）：
【化６２】
2011518127.tif 000064
の化合物を得る工程、
【０１５７】
（ｃ）工程（ｂ）から得られた化合物をＬｉＥｔ3ＢＨ、次いでメタノール塩酸と反応させ、式（ＸＸＸＩＶ）：
【化６３】
2011518127.tif 000065
の化合物を得る工程、
【０１５８】
（ｄ）工程（ｃ）から得られた化合物をビニルマグネシウムブロミド、ＣｕＢｒ．ＳＭｅ2および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（（ｂｏｒｏｎ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ  ｄｉｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒａｔｅ））と反応させ、次いで、得られた中間体をヘキサメチルジシランで処理し、窒素原子を脱保護し、そして式（ＸＸＸＶ）：
【化６４】
2011518127.tif 000066
の化合物を得る工程、
【０１５９】
（ｅ）工程（ｄ）から得られた化合物を塩化アクリロイルと反応させ、次いで、Ｇｒｕｂｂｓ触媒を使用して、閉環メタセシス反応させて、式（ＸＸＸＶＩ）：
【化６５】
2011518127.tif 000067
の化合物を得る工程、
【０１６０】
（ｆ）ヘキサフルオロイソプロパノール中、工程（ｅ）から得られた化合物を還元剤（例えば、ＮａＢＨ4）と反応させ、式（ＸＸＸＶＩＩ）：
【化６６】
2011518127.tif 000068
の化合物を得る工程、
【０１６１】
（ｇ）式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物のハライドがクロリドである場合、場合により、高温（通常、＞５０℃）で、そして適切な塩基（例えば、ＫＯtＢｕまたはＮａＨ）の存在下、工程（ｆ）から得られた化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｇ’）式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物のハライドがヨージドである場合、場合により、高温で、そして適した塩基の存在下、工程（ｆ）から得られた化合物を銅触媒（例えば、ＣｕＩと１，１０−フェナントロリンとの間でインサイチュで形成したもの）および上記で示される通りの式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法により製造し得る。
【０１６２】
あるいは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ4はＮ−オキシドである）を、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物から、以下の工程：
（ｈ）式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡまたはオキソン）と反応させ、式（Ｌ）：
【化６７】
2011518127.tif 000069
の化合物を得る工程、
【０１６３】
（ｉ）式（Ｌ）で表される化合物のハライドがクロリドである場合、場合により、高温（通常、＞５０℃）で、そして適切な塩基（例えば、ＫＯtＢｕまたはＮａＨ）の存在下、工程（ｈ）から得られた化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｉ’）式（Ｌ）で表される化合物のハライドがヨージドである場合、場合により、高温で、そして適した塩基の存在下、工程（ｈ）から得られた化合物を銅触媒（例えば、ＣｕＩと１，１０−フェナントロリンとの間でインサイチュで形成したもの）および上記で示される通りの式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法により製造し得る。
【０１６４】
従って、本発明の別の局面は、本発明の化合物（式中、Ｘ1はＮ（Ｒ1）であり；ＲbはＨであり；Ｘ2はＣ（Ｒ1aＲ1b）であり；Ｘ1aはＣ（Ｒ1aaＲ1bb）であるか；またはＸ1a−Ｘ2はＣ（Ｒ1aa）＝Ｃ（Ｒ1a）であり；Ｘ5はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ4）であり；Ｒ1、Ｒaは連結して式（Ｉ）：
【化６８】
2011518127.tif 000070
［式中、Ｘ2はＣ（Ｒ1aＲ1b）であり；Ｘ1aはＣ（Ｒ1aaＲ1bb）であるか；またはＸ1a−Ｘ2はＣ（Ｒ1aa）＝Ｃ（Ｒ1a）である］のＲc＝オキソで置換されたピロリジン環を形成する）の製造方法であり、該方法は、以下の工程：
【０１６５】
（ａ）適した塩基の存在下、式（ＸＸＸＩＩ）：
【化６９】
2011518127.tif 000071
（式中、ハライドはクロリドまたはヨージドである）の化合物をクロロギ酸アルキル（例えば、エチルまたはメチル、好ましくは、メチル）と第二級窒素原子で反応させる工程；
【０１６６】
（ｂ）四塩化炭素中、工程（ａ）から得られた化合物をＮａＩＯ4およびＲｕＣｌ3と反応させ、式（ＸＸＸＩＩＩ）：
【化７０】
2011518127.tif 000072
の化合物を得る工程、
【０１６７】
（ｃ）工程（ｂ）から得られた化合物をＬｉＥｔ3ＢＨ、次いでメタノール塩酸と反応させ、式（ＸＸＸＩＶ）：
【化７１】
2011518127.tif 000073
の化合物を得る工程、
【０１６８】
（ｄ）工程（ｃ）から得られた化合物をビニルマグネシウムブロミド、ＣｕＢｒ．Ｓｍｅ2および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートと反応させ、次いで、得られた中間体をヘキサメチルジシランで処理し、窒素原子を脱保護し、式（ＸＸＸＶ）：
【化７２】
2011518127.tif 000074
の化合物を得る工程、
【０１６９】
（ｅ）工程（ｄ）から得られた化合物を塩化アクリロイルと反応させ、次いで、Ｇｒｕｂｂｓ触媒を使用して、閉環メタセシス反応させて、式（ＸＸＸＶＩ）：
【化７３】
2011518127.tif 000075
の化合物を得る工程、
（ｆ）ヘキサフルオロイソプロパノール中、工程（ｅ）から得られた化合物を還元剤と反応させ、式（ＸＸＸＶＩＩ）：
【化７４】
2011518127.tif 000076
の化合物を得る工程、
【０１７０】
（ｇ）式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物のハライドがクロリドである場合、場合により、高温で、そして適した塩基の存在下、工程（ｆ）から得られた化合物を上記で示される通りの式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程；または
（ｇ’）式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物のハライドがヨージドである場合、場合により、高温で、そして適した塩基の存在下、工程（ｆ）から得られた化合物を銅触媒（例えば、ＣｕＩと１，１０−フェナントロリンとの間でインサイチュで形成したもの）および上記で示される通りの式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を包含する。
【０１７１】
あるいは、式（Ｉ）：
【化７５】
2011518127.tif 000077
［式中、Ｘ2はＣ（Ｒ1aＲ1b）であり、Ｘ1aはＣ（Ｒ1aaＲ1bb）であるか；またはＸ1a−Ｘ2はＣ（Ｒ1aa）＝Ｃ（Ｒ1a）である］の化合物を、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物（これは、市販されるか、または当該分野で周知の経路により製造され得る）から以下の工程：
【０１７２】
（ａ）式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を還元剤（例えば、ＬｉＥｔ3ＢＨ）と反応させ、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
【化７６】
2011518127.tif 000078
の化合物を得る工程、
【０１７３】
（ｂ）工程（ａ）から得られた化合物をアリルトリメチルシランおよび亜鉛トリフラートと反応させ、次いで得られた中間体をヘキサメチルジシランで処理し、窒素原子を脱保護し、そして式（ＸＸＸＩＸ）：
【化７７】
2011518127.tif 000079
の化合物を得る工程、
【０１７４】
（ｃ）工程（ｂ）から得られた化合物を塩化アクリロイルと反応させ、次いで、Ｇｒｕｂｂｓ触媒を使用して、閉環メタセシス反応させて、式（ＸＬ）：
【化７８】
2011518127.tif 000080
の化合物を得る工程、
【０１７５】
（ｄ）トルエンおよび水中で、工程（ｃ）から得られた化合物を水素化トリフェニルホスフィン−銅（Ｉ）ヘキサマーと反応させ、式（ＸＬＩ）：
【化７９】
2011518127.tif 000081
の化合物を得る工程、
【０１７６】
（ｅ）式（ＸＬＩ）で表される化合物のハライドがクロリドである場合、場合により、高温（通常、＞５０℃）で、そして適切な塩基（例えば、ＫＯtＢｕまたはＮａＨ）の存在下、工程（ｄ）から得られた化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｅ’）式（ＸＬＩ）で表される化合物のハライドがヨージドである場合、場合により、高温で、そして適した塩基の存在下、工程（ｄ）から得られた化合物を銅触媒（例えば、ＣｕＩと１，１０−フェナントロリンとの間でインサイチュで形成したもの）および上記で示される通りの式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法により製造し得る。
【０１７７】
あるいは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ4はＮ−オキシドである）を式（ＸＬＩ）の化合物から、以下の工程：
（ｆ）式（ＸＬＩ）の化合物を酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡまたはオキソン）と反応させ、式（ＬＩ）：
【化８０】
2011518127.tif 000082
の化合物を得る工程、
【０１７８】
（ｇ）式（ＬＩ）で表される化合物のハライドがクロリドである場合、場合により、高温（通常、＞５０℃）で、そして適切な塩基（例えば、ＫＯtＢｕまたはＮａＨ）の存在下、工程（ｆ）から得られた化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｇ’）式（ＬＩ）で表される化合物のハライドがヨージドである場合、場合により、高温で、そして適した塩基の存在下、工程（ｆ）から得られた化合物を銅触媒（例えば、ＣｕＩと１，１０−フェナントロリンとの間でインサイチュで形成したもの）および上記で示される通りの式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法により製造し得る。
【０１７９】
従って、本発明の別の局面は、本発明の化合物（式中、Ｘ1はＮ（Ｒ1）であり；ＲbはＨであり；Ｘ5はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ4）であり；Ｒ1、Ｒaは連結して、式（Ｉ）：
【化８１】
2011518127.tif 000083
［式中、Ｘ2はＣ（Ｒ1aＲ1b）であり、Ｘ1aはＣ（Ｒ1aaＲ1bb）であるか；またはＸ1a−Ｘ2はＣ（Ｒ1aa）＝Ｃ（Ｒ1a）である］のＲc＝オキソで置換されたピペリジン環を形成する）の製造方法であり、該方法は、以下の工程：
【０１８０】
（ａ）上記で示される通りの式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を還元剤と反応させ、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
【化８２】
2011518127.tif 000084
の化合物を得る工程、
【０１８１】
（ｂ）工程（ａ）から得られた化合物をアリルトリメチルシランおよび亜鉛トリフラートと反応させ、次いで得られた中間体をヘキサメチルジシランで処理し、窒素原子を脱保護し、そして式（ＸＸＸＩＸ）：
【化８３】
2011518127.tif 000085
の化合物を得る工程、
【０１８２】
（ｃ）工程（ｂ）から得られた化合物を塩化アクリロイルと反応させ、次いで、Ｇｒｕｂｂｓ触媒を使用して、閉環メタセシス反応させて、式（ＸＬ）：
【化８４】
2011518127.tif 000086
の化合物を得る工程、
【０１８３】
（ｄ）トルエンおよび水中で、工程（ｃ）から得られた化合物を水素化トリフェニルホスフィン−銅（Ｉ）ヘキサマーと反応させ、式（ＸＬＩ）：
【化８５】
2011518127.tif 000087
の化合物を得る工程、
【０１８４】
（ｅ）式（ＸＬＩ）で表される化合物のハライドがクロリドである場合、場合により、高温で、そして適した塩基の存在下、工程（ｄ）から得られた化合物を上記で示される通りの式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程、または
（ｅ’）式（ＸＬＩ）で表される化合物のハライドがヨージドである場合、場合により、高温で、そして適した塩基の存在下、工程（ｄ）から得られた化合物を銅触媒（例えば、ＣｕＩと１，１０−フェナントロリンとの間でインサイチュで形成したもの）および上記で示される通りの式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を包含する。
【０１８５】
さらに、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ5はＮ（Ｒ4）Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ4）Ｓ（Ｏ）2である）を、式（ＸＸＸＶＩＩ）または式（ＸＬＩ）の化合物から出発して製造し得る。
【０１８６】
従って、本発明の別の局面は、本発明の化合物の製造方法であり、該方法は、以下の工程：
・マイクロ波照射下（通常、＞８０℃）、適切な塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3）の存在下、式（ＸＸＸＶＩＩ）または式（ＸＬＩ）の化合物を式ＨＮ（Ｒ4）ＣＨ2Ｐｈの化合物（これは、市販されるか、または当該分野で公知の経路により製造され得る）と反応させる工程；
・次いで、水素化条件を使用して、ベンジル脱保護し、その後、ピリジン塩基の存在下、そして場合により、高温（通常、＞８０℃）で、適切な式（ＸＸＩＩＩ）または（ＸＸＩＶ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を包含する。
【０１８７】
さらに、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒcは水素である）を、工程（ｆ）または（ｄ）、最終工程（ｇ）；（ｇ’）；（ｅ）；または（ｅ’）のいずれかに従って形成された化合物から出発して製造し得る。
【０１８８】
従って、本発明の別の局面は、本発明の化合物の製造方法であり、該方法は、以下の工程：
・式（ＸＬＩＩ）：
【化８６】
2011518127.tif 000088
または式（ＸＬＩＩＩ）
【化８７】
2011518127.tif 000089
の化合物を還元剤（例えば、ＬＡＨ）と反応させ（通常、０℃〜＞８０℃）、式（Ｉ）の化合物を得る工程を包含する。
【０１８９】
本発明の別の局面は、追加の工程：
・式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ3およびＸ4の少なくとも一方がＮである）を酸化剤と反応させ、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ4およびＸ3の少なくとも一方がＮ−オキシドである）を得る工程を含む方法である。
【０１９０】
本明細書中で言及される製造経路は、場合により、活性化および保護／脱保護技術を使用することにより、組み合わされ、そして変更され得ることは、当業者に明らかである。
【実施例】
【０１９１】
生物的評価：
インビトロで本発明の化合物を特徴付けるために使用した細胞株
ヒトＨ３受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞株をＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎ（Ｇｏｓｓｅｌｉｅｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ，Ｃａｔ．ｎｏ．：ＥＳ−３９２−Ｃ）から購入した。
【０１９２】
ヒトＨ３受容体発現細胞株を、Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎにより提供されたプロトコルに従って、１０％  ＦＢＳ［Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．ｎｏ．Ｆ９６６５］、４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８［Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．ｎｏ．Ｎ１８７６］および２５０μｇ／ｍｌ  ゼオシン（Ｚｅｏｃｉｎ）［Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ．ｎｏ．４６−０５０９］）を補充したＨａｍ’ｓ  Ｆ１２［Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．ｎｏ．Ｎ６６５８］で増殖させた。
【０１９３】
ヒトＨ３受容体試験のためのｃＡＭＰ定量化プロトコル
アッセイは、細胞内遊離ｃＡＭＰのヒスタミン受容体アゴニスト誘導性低下（ａｇｏｎｉｓｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅ）を阻害する試験化合物の能力を測定する（受容体はＧi共役である）。
【０１９４】
具体的には、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ（ｃＡＭＰ  ＸＳ＋；Ｃａｔ．ｎｏ．９０−００７５）製のｃＡＭＰ定量化アッセイシステムを使用した。
【０１９５】
ｃＡＭＰアッセイのため、コンフルエント細胞を１×トリプシン−ＥＤＴＡ溶液（Ｓｉｇｍａ）を含む培養容器から分離し、そして１０，０００細胞／ウェルの密度で、３８４−ウェルＣｏｓｔａｒプレート（白色、透明底、Ｃａｔ．ｎｏ．３７０７）に播種した。細胞を抗生物質を含まない培地に５０μｌの体積で播種し、そして５％  ＣＯ2、３７℃の加湿雰囲気下一晩インキュベートした。ＤｉｓｃｏｖｅＲｘにより提供されるプロトコルに従って、ｃＡＭＰアッセイを実施した。
【０１９６】
細胞培地を取り除き、そして細胞をＰＢＳ（５０μｌ／ウェル）で１回洗浄した。プレートを反転させて空にし、そしてＰＢＳ（１ｍＭ  ＩＢＭＸおよび０．０３％  ＢＳＡを含む）中の化合物（７．５μｌ／ウェル）を添加し、そして３７℃で３０分間インキュベートした。その後、特定のアゴニスト溶液（７．５μｌ／ウェル）を添加し、そしてプレートを３７℃でさらに３０分間インキュベートした。
【０１９７】
以下のアゴニスト溶液を使用する：１００ｎＭ  ヒスタミン、ＰＢＳ（１ｍＭ  ＩＢＭＸおよび０．０３％  ＢＳＡを含む）中１０μＭ  フォルスコリン。
【０１９８】
アゴニストとのインキュベート後、ｃＡＭＰ  ＸＳ抗体溶液（５μｌ／ウェル）を添加し、次いでＧａｌ／ＥＩＩ／Ｌｙｓｉｓ（１：５：１９）＋ＥＤ（１：１）（２０μｌ／ウェル）を添加した。プレートを室温で１時間インキュベートし、そしてその後、ＥＡ試薬（２０μｌ／ウェル）を添加した。室温で約３時間発光させ、そしてプレートを「ＢＭＧ  Ｎｏｖｏｓｔａｒ」プレートリーダーを使用して読み取った。
【０１９９】
化合物のアッセイ
試験化合物を８つの濃度で、三連（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ）でアッセイした。１００％  ＤＭＳＯ中で連続１０倍希釈を、最終濃度の１００倍の高濃度で行い、次いで２工程プロトコルを用いて、必要なアッセイ濃度に到達させるためのアッセイ緩衝液中および１％  ＤＭＳＯ中希釈した。
【０２００】
以下に例証される特定の化合物を、以下の効力範囲（ｐｏｔｅｎｃｙ  ｒａｎｇｅ）（ＩＣ50値）で分類した：
Ａ：＜１００ｎＭ；Ｂ：＞１００ｎＭ〜５００ｎＭ；Ｃ：＞５００ｎＭ〜５０００ｎＭ．
【０２０１】
化合物の合成：
分析法
使用したＮＭＲ分光計：
Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  ５００  ＭＨｚ  ＮＭＲ
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００  ＭＨｚ  ＮＭＲ
Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ２５０  ＭＨｚ  ＮＭＲ
Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ３６０  ＭＨｚ  ＮＭＲ
【０２０２】
Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  ５００  ＭＨｚ  ＮＭＲの機器構成
高性能デジタルＮＭＲ分光計、２−チャネルマイクロベイコンソール（ｍｉｃｒｏｂａｙ  ｃｏｎｓｏｌｅ）およびＴｏｐｓｐｉｎ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １．３を実行するＷｉｎｄｏｗｓ(R)  ＸＰホストワークステーション。
以下を備える：
・Ｏｘｆｏｒｄ機器磁気（ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ｍａｇｎｅｔ）１１．７４  Ｔｅｓｌａ（５００  ＭＨｚ  プロトン共鳴周波数）
・Ｂ−ＶＴ  ３０００温度調節器
・２Ｄパルスシーケンスの高速取得のためのＧＲＡＳＰ  ＩＩ勾配分光アクセサリー（ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ａｃｃｅｓｓｏｒｙ）
・グラジエントシミング（ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｓｈｉｍｍｉｎｇ）のための重水素ロックスイッチ
・自動チューニングおよびマッチングを備える５ｍｍブロードバンド逆配置二重共鳴プローブ（Ｂｒｏａｄ  Ｂａｎｄ  Ｉｎｖｅｒｓｅ  ｇｅｏｍｅｔｒｙ  ｄｏｕｂｌｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｐｒｏｂｅ）（ＢＢＩ  ＡＴＭＡ）。2Ｈロックおよびシールドしたｚ−勾配コイルでの周波数範囲15Ｎおよび31Ｐ中の核のパルシング／デカップリングを用いて1Ｈ観測を可能にする。
【０２０３】
Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ２５０ＭＨｚ  ＮＭＲの機器構成
高性能ワンベイ（ｏｎｅ  ｂａｙ）Ｂｒｕｋｅｒ  ２５０ＭＨｚデジタル２チャンネルＮＭＲ分光計コンソールおよびＸｗｉｎＮＭＲ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．５を実行するＷｉｎｄｏｗｓ(R)  ＸＰホストワークステーション
以下を備える：
・Ｏｘｆｏｒｄ機器磁気５．８７  Ｔｅｓｌａ（２５０ＭＨｚプロトン共鳴周波数）
・Ｂ−ＶＴ  ３３００  可変温度調節器ユニット
・2Ｈ  ロックを用いる1Ｈ、13Ｃ、19Ｆおよび31Ｐを観察するための４核（ＱＮＰ）切り替え可能プローブ
【０２０４】
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲの機器構成
高性能ワンベイＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚデジタル２チェンネルＮＭＲ分光計コンソール
以下を備える：
・Ｂｒｕｋｅｒ磁気９．４０  Ｔｅｓｌａ（４００ＭＨｚプロトン共鳴周波数）
・Ｂ−ＶＴ  ３２００可変温度調節器ユニット
・５０  Ｇａｕｓｓ  ｃｍ-1までの１つの勾配磁場を発生させるためのＧＲＡＳＰ  ＩＩ勾配分光アクセサリー
・勾配分光のためのｚ−勾配コイルと共に2Ｈロックを用いる1Ｈ、13Ｃ、19Ｆおよび31Ｐを観察するための４核（ＱＮＰ）切り替え可能プローブ
【０２０５】
使用したＬＣＭＳ法
実施例化合物およびそれらの中間体を、以下の機器の組み合わせを使用して、ＨＰＬＣ−ＭＳにより分析した：Ｓｈｉｍａｄｚｕ、ＷａｔｅｒまたはＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ、ＷａｔｅｒｓまたはＰｏｌｙｍｅｒ  ＬａｂｓのＵＶおよびＥＬＳ検出器を備えるＺＱまたはＬＣＴ質量分析計。ＨＰＬＣ条件を以下に示す。データ収集、処理および報告のために、ＯｐｅｎＬｙｎｘTM  Ｂｒｏｗｓｅｒと共にＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘTM  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用した。
【０２０６】
【表１】
2011518127.tif 000090
【０２０７】
【表２】
2011518127.tif 000091
【０２０８】
【表３】
2011518127.tif 000092
【０２０９】
【表４】
2011518127.tif 000093
【０２１０】
【表５】
2011518127.tif 000094
【０２１１】
使用した分取用ＨＰＬＣ法：
【表６】
2011518127.tif 000095
【０２１２】
化合物命名
全ての化合物は、ＩＵＰＡＣ命名プロトコルに従うＡＣＤ  Ｌａｂｓ  １０．０命名ソフトウェアを使用して命名される。いくつかの化合物をＴＦＡ塩として単離し、これらは化学名に反映されない。本発明の意義の範囲内で、化学名は、中性型の化合物さらにそのＴＦＡ塩または任意の他の塩、該当する場合、特に、薬学的に受容可能な塩を表わす。
【０２１３】
略語のリスト
ＡｃＯＨ              酢酸
ｂｒ  ｓ              ブロード一重線（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）
Ｂｏｃ                ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＦ3．ＯＥｔ2        三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート
tＢｕ                 ｔｅｒｔ−ブチル
ｃａｔ                触媒
ｍＣＰＢＡ            ３−クロロペルオキシ安息香酸
Ｃｂｚ                ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ                １，１’−カルボニルジイミダゾール
Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ    重水素化クロロホルム
ＣｕＢｒ              臭化銅（Ｉ）
ＣＣｌ4               四塩化炭素
ＤＣＥ                １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＣＣ                ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ            Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ            水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ              Ｎ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ．ＤＭＡ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ｅｑ                  当量
Ｅｔｈｅｒ            ジエチルエーテル
Ｅｔ2Ｏ               ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＥｔＯＨ              エタノール
ＦＣＣ                フラッシュカラムクロマトグラフィー
Ｇｒｕｂｂｓ  ベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム
ｈ                    時間
ｈｒｓ                時間
ＨＢＦ4               テトラフルオロホウ酸
ＨＣｌ                塩酸
ＨＯＢｔ              １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ              ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＨＦＩＰ              ヘキサフルオロイソプロパノール
ＨＰＬＣ              高圧液体クロマトグラフィー
ＩＢＸ                １−ヒドロキシ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１ｈ）−オン１−オキシド
Ｋ2ＣＯ3              炭酸カリウム
ＫＯtＢｕ             カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＡＨ                水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ              液体クロマトグラフィーおよび質量分析
ＬｉＥｔ3ＢＨ         水素化トリエチルホウ素リチウム
ＭｅＣＮ              アセトニトリル
ＭｅＯＨ              メタノール
ＭｅＯＤ              重水素化（ｄｕｅｔｅｒａｔｅｄ）メタノール
ＭｅＯＣ（Ｏ）Ｃｌ    クロロギ酸メチル
ｍ                    多重線
ｍｉｎ（ｓ）          分
ｍＬ                  ミリリットル
ｍｌ                  ミリリットル
ｍｏｌ／Ｍ            モル／モル（ｍｏｌｅ／ｍｏｌａｒ）
ＭｓＣｌ              塩化メタンスルホニル
ＭＷ                  分子量
ＮａＯＨ              水酸化ナトリウム
ＮａＢＨ4             水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＩＯ4             過ヨウ素酸ナトリウム
ＮａＮＯ2             亜硝酸ナトリウム
ＮＭＲ                核磁気共鳴
ＮＨ3                 アンモニア
ＮＥｔ3               トリエチルアミン
ＮＨ4ＯＨ             水酸化アンモニウム
ＯＸＯＮＥ            ペルオキシ一硫酸カリウム（ｐｏａｔａｓｓｉｕｍ  ｐｅｒｏｘｙｍｏｎｏｓｕｌｆａｔｅ）
ＰＢｒ3               三臭化ホスフィン（ｔｒｉｂｒｏｍｏｐｈｏｓｐｉｎｅ）
ＰＭＡ                リンモリブデン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｍｏｌｉｂｄｉｃ  ａｃｉｄ）
ＰＣｌ5               五塩化リン
ＰＯＣｌ3             オキシ塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ｏｘｙｘｈｌｏｒｉｄｅ）
ＰｈＭｅ              トルエン
ＰＰｈ3               トリフェニルホスフィン
ＰＳ−ＤＩＰＥＡ      ポリマー担持Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｒｔ                  保持時間
ＲＴ                  室温
ＲｕＣｌ3             塩化ルテニウム（ＩＩＩ）
ＳＣＸ                強カチオン交換
ＳＴＡＢ              トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＳｉＯ2               シリカゲル
ＴＢＡＦ              フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＡＩ              ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳＣｌ        塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＴＦＡ                ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ                ２，２，２−トリフルオロエタノール
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ            Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳ                トリメチルシリル
ＴＭＳＩ              ヘキサメチルジシラン
ＴｆＯＨ              トリフルオロメタンスルホン酸
tＢｕＯＮＯ           亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル
ビニルＭｇＢｒ        臭化ビニルマグネシウム
Ｗ                    ワット
Ｚｎ（ＯＴＦ）2       亜鉛トリフラート
【０２１４】
経路１
一般法Ａ
【化８８】
2011518127.tif 000096
【０２１５】
一般法Ａ：１−シクロブチルピペリジン−４−オールの製造
【化８９】
2011518127.tif 000097
室温で、ピペリジン−４−オール（１．００ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＭｅＣＮ  １：３（１２ｍｌ）撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２．７３ｇ、１９．７８ｍｍｏｌ）および臭化シクロブチル（１．６０２ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１２時間撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、そして溶媒を減圧でエバポレートした。ＦＣＣ［ＳｉＯ2、８５：１５：２  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3で溶離する］での精製により、油状物として表題化合物（０．６ｇ、３９％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは表題化合物と一致する。
【０２１６】
以下の中間体を上記の経路１、一般法Ａに記載されるように製造した。
【０２１７】
１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−オールの製造
【化９０】
2011518127.tif 000098
同様に（Ｒ１、ＧＰ（一般法）  Ａ）、２−ブロモプロパン（１．４６ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ［ＳｉＯ2、８５：１５：２  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3で溶離する］での精製後、油状物として表題化合物（０．５ｇ、３５％収率）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ４．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．３９（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝８．６，４．０  Ｈｚ），２．２３−２．７７（３Ｈ，ｍ），１．８８−２．１６（２Ｈ，ｍ），１．４９−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝１２．６，９．３，９．３，３．６Ｈｚ），０．６３−０．９７（６Ｈ，ｍ）。
【０２１８】
１−シクロプロピルピペリジン−４−オールの製造
【化９１】
2011518127.tif 000099
同様に（Ｒ１、ＧＰ  Ａ）、臭化シクロプロピル（１．４３ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（ＳｉＯ2、８５：１５：２  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3で溶離する）での精製後、油状物として表題化合物（０．６ｇ、４３％収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは表題化合物と一致する。
【０２１９】
１−シクロブチルピペリジン−４−イルメタンスルホナートの製造
【化９２】
2011518127.tif 000100
５℃で、１−シクロブチルピペリジン−４−オール（０．５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）撹拌溶液にＤＣＭ（２ｍｌ）中ＭｓＣｌ（０．３６８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、次いでＮＥｔ3（０．３９ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴまで加温し、そして３ｈ撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3溶液（４ｍｌ）で塩基性化し、ＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮し、淡黄色油状物として表題化合物（０．４０５ｇ、５３％）を得た。表題化合物をさらに精製することなく使用した。
【０２２０】
経路２
【化９３】
2011518127.tif 000101
【０２２１】
１−シクロブチルピペリジン−４−オールの製造
【化９４】
2011518127.tif 000102
表題化合物を、ＷＯ−Ａ  ２００７／０５２１２４に記載される手順に従って製造した。
【０２２２】
４℃（氷／水）で、ＳＴＡＢ（７．５７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）をピペリジン−４−オール（２．４１ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（５．０ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液に１０分かけて少量ずつ添加した。冷却を取り除き、そして反応液をＲＴで１６時間撹拌した。反応液を真空で濃縮し、０℃に冷却し、そして濃アンモニア水を滴下して加えることにより塩基性化した。水相をＥｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮し、そして残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3、９６：４：１で溶離する）で精製し、表題化合物（１．４０ｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（１５５）；実測値１００％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  １５６、Ｒｔ＝０．４４分。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（１５５）；実測値１００％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  １５６．１、Ｒｔ＝２．９６分（高ｐＨ）。
ＮＭＲデータ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．８５−２．９７（５Ｈ，ｍ），２．４３−２．５３（４Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．９１（７Ｈ，ｍ）。
【０２２３】
別法として、１−シクロブチルピペリジン−４−オールは、経路３で説明されるスキームにより合成し得る。
【０２２４】
経路３
一般法Ｂ
【化９５】
2011518127.tif 000103
【０２２５】
一般法Ｂ：１−シクロブチルピペリジン−４−オールの製造
【化９６】
2011518127.tif 000104
Ｐｄ／Ｃ（１０％）を、ピペリジン−４−オール（３．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（２．９ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）溶液に添加した。混合物をＨ2雰囲気下、１６時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ(R)に通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3  ９５：５：１〜８０：２０：５）で精製し、淡黄色油状物として表題化合物（５．１ｇ、９５％収率）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（１５５）；実測値１００％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  １５６、Ｒｔ＝２．９７分。（高ｐＨ）。
ＮＭＲデータ：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．５６−２．８４（３Ｈ，ｍ），１．９４−２．１３（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．９４（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．６２（２Ｈ，ｍ）。
【０２２６】
以下の中間体を前記の経路３、一般法Ｂに記載されるように製造した。
【０２２７】
１−シクロヘキシルピペリジン−４−オールの製造
【化９７】
2011518127.tif 000105
同様に（Ｒ３、ＧＰ  Ｂ）、７２時間の反応時間後、ピペリジン−４−オール（１．０ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびシクロヘキサノン（４．０７ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）から黄色固体として表題化合物（１．１９ｇ、６６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．５２−３．６８（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．４４（３Ｈ，ｍ），１．７５−１．９８（６Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．４６−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．１８−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．０６−１．１９（１Ｈ，ｍ）。
【０２２８】
経路４
【化９８】
2011518127.tif 000106
【０２２９】
１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−オールの製造
【化９９】
2011518127.tif 000107
窒素雰囲気下、ピペリジン−４−オール（１ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍｌ）撹拌溶液に酢酸（１．７８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）およびアセトン（５．７２ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌し、ＳＴＡＢ（６．２９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１２時間の撹拌後、反応混合物を減圧で濃縮し、白色固体を得た。ＦＣＣ［ＳｉＯ2、９８：２  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ〜９０：１０：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3のグラジエントで溶離する］での精製により、無色の油状物として表題化合物（４１２ｍｇ、２９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ４．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．３９（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝８．６，４．０  Ｈｚ），２．２３−２．７７（３Ｈ，ｍ），１．８８−２．１６（２Ｈ，ｍ），１．４９−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝１２．６，９．３，９．３，３．６Ｈｚ），０．６３−０．９７（６Ｈ，ｍ）。
【０２３０】
経路５
一般法ｃ
【化１００】
2011518127.tif 000108
【０２３１】
一般法Ｃ：１−シクロペンチルピペリジン−４−オールの製造
【化１０１】
2011518127.tif 000109
窒素雰囲気下、ピペリジン−４−オール（２．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）撹拌溶液に酢酸（１．９ｍＬ）、シクロペンタノン（２．５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１．８６ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いで反応混合物を減圧で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして水で洗浄し、粗物質（３．１ｇ）を得た。ＦＣＣ［ＳｉＯ2、７０：３０：２  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／２％  ＮＨ3で溶離する］での精製により、白色固体として表題化合物（１．３１ｇ、４０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．９０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．４３−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．８１−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．６４−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．３３−１．４８（２Ｈ，ｍ）。
【０２３２】
以下の中間体を上記の経路５、一般法Ｃに記載されるように製造した。
【０２３３】
（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−オールの製造
【化１０２】
2011518127.tif 000110
同様に（Ｒ５、ＧＰ  Ｃ）、（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール（２．５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（３．０２ｇ、４３ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ［ＳｉＯ2、７０：３０：２  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／２％  ＮＨ3で溶離する］での精製後、油状残留物として表題化合物（０．８５ｇ、２１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ４．３５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，３．３Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，五重線，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．０  Ｈｚ），２．６１−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．０  Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．５Ｈｚ），１．８９−２．１６（５Ｈ，ｍ），１．６２−１．８５（３Ｈ，ｍ）。
【０２３４】
（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−オールの製造
【化１０３】
2011518127.tif 000111
同様に（Ｒ５、ＧＰ  Ｃ）、（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール（０．１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（０．１２１ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ［ＳｉＯ2、７０：３０：２  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／２％  ＮＨ3で溶離する］での精製後、淡褐色の油状物として表題化合物（０．１３ｇ、８１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ４．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．３１−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．１５（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．３５（５Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．６，３．７，１．８Ｈｚ），１．７７−１．９３（３Ｈ，ｍ）。
【０２３５】
（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−オールの製造
【化１０４】
2011518127.tif 000112
同様に（Ｒ５、ＧＰ  Ｃ）、（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール（０．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノン（０．２９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ［ＳｉＯ2、７０：３０：２  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／２％  ＮＨ3で溶離する］での精製後、淡黄色油状物として表題化合物（０．１４ｇ、３９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ４．３４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．８，３．５Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．３Ｈｚ），２．６８−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．７Ｈｚ），２．０１−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．５２−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．５１（２Ｈ，ｍ）。
【０２３６】
（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−オールの製造
【化１０５】
2011518127.tif 000113
同様に（Ｒ５、ＧＰ  Ｃ）、（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール（２．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノン（２．９ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ［ＳｉＯ2、７０：３０：２  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／２％  ＮＨ3で溶離する］での精製後、淡黄色固体として表題化合物（０．８１ｇ、２３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ４．３５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．８，３．４Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．２Ｈｚ），２．７０−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ），２．５５−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．６Ｈｚ），２．０７−２．１７（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．５３−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０２３７】
経路６
一般法Ｄ
【化１０６】
2011518127.tif 000114
一般法Ｄ：２−ピペリジン−１−イルエタン−１−オールの製造
２−ブロモエタノール（５００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、ピペリジン（１．０ｍＬ）を添加した。溶液をＲＴで１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１％  〜８％  ２Ｍ  ＮＨ3で溶離する）で精製し、次いで減圧下、４０℃で４時間乾燥させ、白色固体として表題化合物（５１０ｍｇ、９９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．８５（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２４（６Ｈ，ｍ）１．６２−１．８８（６Ｈ，ｍ）。
【０２３８】
以下の中間体を前記の経路６、一般法Ｄに記載されるように製造した。
【０２３９】
４−ピペリジン−１−イルブタン−１−オールの製造
【化１０７】
2011518127.tif 000115
同様に（Ｒ６、ＧＰ  Ｄ）、４−ブロモ−１−ブタノール（５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１．０ｍＬ）から、白色固体として表題化合物（５００ｍｇ、９７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），３．０３−３．１８（４Ｈ，ｍ），２．９３−３．０１（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．８７（１０Ｈ，ｍ）。
【０２４０】
３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−オールの製造
【化１０８】
2011518127.tif 000116
同様に（Ｒ６、ＧＰ  Ｄ）、３−ブロモプロパノール（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびピペリジン（８９２μＬ、９．０５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）から、白色固体として表題化合物（５１０ｍｇ、９９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．１８−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．５８−２．０３（１０  Ｈ，ｍ）。
【０２４１】
３−モルホリン−４−イルプロパン−１−オールの製造
【化１０９】
2011518127.tif 000117
同様に（Ｒ６、ＧＰ  Ｄ、ただしＴＥＡ（１．２ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を塩基として使用した）、３−ブロモプロパノール（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびモルホリン（７９０μＬ、９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）から、ＦＣＣ（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１％〜８％  ２Ｍ  ＮＨ3で溶離する）での精製後、橙色固体として表題化合物（４５０ｍｇ、８６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．５９−３．６８（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．７９（６Ｈ，ｍ），１．５７−１．８９（２Ｈ，ｍ）。
【０２４２】
経路６ａ
【化１１０】
2011518127.tif 000118
【０２４３】
３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オールの製造
【化１１１】
2011518127.tif 000119
ピロリジン（１．５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、３−ブロモプロパノール（５．４ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を８０℃で５．５時間加熱した。ＲＴに冷却した後、トルエンを減圧でエバポレートし、そして残留物をＤＣＭ（２５ｍＬ）および含水Ｋ2ＣＯ3（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を集め、そして水相をＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧でエバポレートし、褐色油状物として表題化合物（１．２ｇ、８６．３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４８−２．７１（６Ｈ，ｍ），１．７０−１．８９（６Ｈ，ｍ）。
【０２４４】
経路６ｂ
【化１１２】
2011518127.tif 000120
【０２４５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）カルバメートの製造
【化１１３】
2011518127.tif 000121
【０２４６】
同様に（Ｒ３、ＧＰ  Ｂ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびシクロブタノン（１．０５ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）から、黄色油状物として表題化合物（１．６ｇ、６４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．３２−３．３８（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．９２（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１３（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９８（６Ｈ，ｍ），１．６１−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．２９−１．４９（１１Ｈ，ｍ）。
【０２４７】
経路６ｃ
【化１１４】
2011518127.tif 000122
【０２４８】
１−シクロブチルピペリジン−４−アミンの製造
【化１１５】
2011518127.tif 000123
ｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）カルバメート（８００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ  １ｅｑ）のジオキサン（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）撹拌溶液に、ジオキサン（１２ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）中４Ｍ  ＨＣｌをゆっくりと添加した。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、そして粗ビス−ＨＣｌ塩をＳＣＸ  カラム（ＤＣＭ、次いでＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3で溶離する）上での捕捉および遊離により精製した。溶媒を減圧下で除去し、淡黄色固体として表題化合物（４２０ｍｇ、８７％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（１５５）；実測値８７％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  １５５、Ｒｔ＝３．１２分。（高ｐＨ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．７２−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１７（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９９（６Ｈ，ｍ），１．６５−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．４９（２Ｈ，ｍ）。
【０２４９】
経路６ｄ
【化１１６】
2011518127.tif 000124
【０２５０】
１−シクロブチル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミンの製造
【化１１７】
2011518127.tif 000125
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）カルバメート（０．２７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．６ｍＬ）の溶液をＴＨＦ（４．２ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）中１．０  Ｍ  ＬＡＨで処理し、そして得られた混合物を６５℃で３時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水（０．３２ｍＬ）、２Ｍ  含水ＮａＯＨ（０．３２ｍＬ）および水（０．３２ｍＬ）を添加し、そして混合物を１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧でエバポレートし、無色の油状物として表題化合物（０．１６５ｇ、９３％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（１６９）；実測値１００％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  １６９、Ｒｔ＝３．８５；（７分  高ｐＨ法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０９−１．２１（２Ｈ，ｍ）１．４１−１．５４（２Ｈ，ｍ）１．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４４Ｈｚ）１．６５−１．７４（４Ｈ，ｍ）１．８０−１．８７（２Ｈ，ｍ）２．１２−２．１９（１Ｈ，ｍ）２．２５（３Ｈ，ｓ）２．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ）２．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１４Ｈｚ）。
【０２５１】
経路７
【化１１８】
2011518127.tif 000126
【０２５２】
プロパ−２−インアミドの製造
【化１１９】
2011518127.tif 000127
プロピオール酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｐｒｏｐｒｉｏｌａｔｅ）（５０．０ｇ、５１０．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で濃ＮＨ4ＯＨ溶液（１７５ｍｌ）と共に１時間撹拌し、ＲＴに加温し、そしてさらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、そしてトルエンと共沸させ、黄色油状物（３３．１ｇ、９４％）を得た。表題化合物をさらに精製することなく使用した。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは表題化合物と一致する。
【０２５３】
一般法Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化１２０】
2011518127.tif 000128
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（３５．６ｇ、１７８．８９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２６０ｍｌ）撹拌溶液に、ＲＴでピロリジン（１９ｍｌ、２２３．６１ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下して加えた。反応混合物をＲＴでさらに１時間撹拌し、次いでプロパ−２−インアミド（１６ｇ、２２３．６１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下、反応混合物を１６時間還流した。冷却した反応混合物を濾過し、そして濾液をトルエンで摩砕し、そして再び濾過した。濾液を減圧でエバポレートし、赤／褐色の粘稠液を得、これをＦＣＣ（ＳｉＯ2、９８：２  クロロホルム／ＭｅＯＨで溶離する）で精製し、褐色油状物として表題化合物（４．０１ｇ、５１．８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．４６−１．５３（９Ｈ，ｍ）。
【０２５４】
一般法Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化１２１】
2011518127.tif 000129
０℃で窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＤＭＦ（１ｍｌ）中１−シクロブチルピペリジン−４−イルメタンスルホナート（０．２２３ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）、次いで鉱油（０．０３８ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）中ＮａＨ  ６０％およびＴＢＡＩ（０．０５９１ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物をＲＴで６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、そして水（５ｍｌ）、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧でエバポレートし、黄色油状物として表題化合物（０．１５０ｇ、４１．６％）を得た。粗化合物をさらに精製することなく次の工程に用いた（ｔａｋｅ  ｏｎ）。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３８７）；実測値１００％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３８７、Ｒｔ＝５．７８分。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３８−２．１５（２１Ｈ，ｍ）２．４７−２．８１（５Ｈ，ｍ）３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ）４．４０（２Ｈ，ｓ）４．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ）７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ）。
【０２５５】
一般法Ｇ：２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造
【化１２２】
2011518127.tif 000130
ＲＴで、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．１５０ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ、２体積）を添加し、そして反応混合物を８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍｌ）で塩基性化し、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機相をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧でエバポレートして、褐色油状物として表題化合物（０．１０１ｇ、９０％）を得た。粗化合物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳデータ：計算値Ｍ+（２８７）；実測値１００％（Ｍ+）ｍ／ｚ  ２８７、Ｒｔ＝４．０１分。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．５８−２．５３（１２Ｈ，ｍ）２．６２−３．１６（４Ｈ，ｍ）３．２４−３．３８（２Ｈ，ｍ）３．４１−３．６９（５Ｈ，ｍ）４．２２（２Ｈ，ｓ）５．０５−５．４２（１Ｈ，ｍ）６．５２−６．７９（１Ｈ，ｍ）７．３３−７．５５（１Ｈ，ｍ）。
【０２５６】
一般法Ｈ：
実施例１：２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造。効力範囲Ａ
【化１２３】
2011518127.tif 000131
窒素雰囲気下、２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（０．１０１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のギ酸（２．０ｍｌ）溶液に、ホルムアルデヒド（０．０４２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を６時間１０５℃に加熱した。反応混合物を減圧で濃縮し、そして得られた残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ3溶液（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧でエバポレートした。粗物質をＦＣＣ（ＳｉＯ2；８０：２０  クロロホルム／ＭｅＯＨで溶離する）で精製し、無色の油状物として表題化合物（０．０２８ｇ、２６．５％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３０２．４４）；実測値９１％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３０２．４、Ｒｔ＝４．７３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．６１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．９２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．５６−３．８０（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．２５（８Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．２９−２．４４（３Ｈ，ｍ），２．１４−２．２６（３Ｈ，ｍ），１．７５−１．９６（２Ｈ，ｍ）。
【０２５７】
別法として、式Ｉの化合物は、経路８に説明されるスキームにより合成し得る。
【０２５８】
経路８
【化１２４】
2011518127.tif 000132
【０２５９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化１２５】
2011518127.tif 000133
０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．４０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンヒドロクロリド（Ａｃｔｉｖａｔｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）（２．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（３．３３ｇ、４．５９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に添加した。ＤＭＡＰ（０．１２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液をＲＴで３日間撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、そして１０％  ｗ／ｖクエン酸（ａｑ．）、飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ．）、水で連続して洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物（２．８ｇ）をＦＣＣ（ＳｉＯ2、９：１〜３：１  ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離する）で精製し、表題化合物（２．６３ｇ、８９％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（２６９）；実測値１００％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ２６９、Ｒｔ＝１．３３分。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４９（８Ｈ，ｓ）２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ）３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ）４．５７（２Ｈ，ｓ）７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ）７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ）。
【０２６０】
一般法Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化１２６】
2011518127.tif 000134
ジオキサン（２０体積）中ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．５９ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、１−シクロブチルピペリジン−４−オール（０．５２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＥＭマイクロ波反応器（１５０Ｗ）中、Ｎ2（ｇ）雰囲気下、１１５℃で４０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物（０．９ｇ）をＦＣＣ（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3、９０：１０：１で溶離する）で精製し、表題化合物（０．４７ｇ、５５％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３８７）；実測値１００％（Ｍ+）ｍ／ｚ  ３８７、Ｒｔ＝５．７８分。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３８−２．１５（２１Ｈ，ｍ）２．４７−２．８１（５Ｈ，ｍ）３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ）４．４０（２Ｈ，ｓ）４．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ）７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ）。
【０２６１】
２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジントリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）塩の製造
【化１２７】
2011518127.tif 000135
ＴＦＡ（０．４ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（４０．３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加え、そして反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、そしてさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳデータ：計算値Ｍ+（２８７）；実測値１００％（Ｍ+）ｍ／ｚ  ２８７、Ｒｔ＝４．０１分。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．５８−２．５３（１２Ｈ，ｍ）２．６２−３．１６（４Ｈ，ｍ）３．２４−３．３８（２Ｈ，ｍ）３．４１−３．６９（５Ｈ，ｍ）４．２２（２Ｈ，ｓ）５．０５−５．４２（１Ｈ，ｍ）６．５２−６．７９（１Ｈ，ｍ）７．３３−７．５５（１Ｈ，ｍ）。
【０２６２】
２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造
【化１２８】
2011518127.tif 000136
ＳＴＡＢ（４４ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジントリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）塩（０．１０４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１１μｌ、０．１３５ｍｍｏｌ、３７％  ａｑ．）およびトリエチルアミン（４２ｍｇ、５８ｍＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に添加し、そして反応液をＲＴで２時間撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ）で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3、９８：２：１〜９０：１０：１で溶離する）で精製し、表題化合物（７．５ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳデータ：計算値Ｍ+（３０１）；実測値１００％（Ｍ+）ｍ／ｚ  ３０１、Ｒｔ＝４．４９分。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  １．６２−２．２９（１２Ｈ，ｍ）２．４６（３Ｈ，ｓ）２．５５−３．００（７Ｈ，ｍ）３．５２（２Ｈ，ｓ）５．０１（１Ｈ，ｓ）６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ）７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ）。
【０２６３】
経路９
【化１２９】
2011518127.tif 000137
【０２６４】
以下の中間体を前記の経路８、一般法Ｉに記載されるように製造した。
【０２６５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化１３０】
2011518127.tif 000138
同様に（Ｒ８、ＧＰ  Ｉ）、１−シクロペンチルピペリジン−４−オール（０．１０１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ［ＳｉＯ2、９６：４：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3〜９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3で溶離する］での精製後、オフホワイトの固体として表題化合物（０．０６０ｇ、４０％収率）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（４０２）；実測値１００％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ４０２、Ｒｔ＝１．０１分。
ＮＭＲデータ：1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．１９（１Ｈ，ｄ），６．４８（１Ｈ，ｄ），４．８９−５．００（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６３（２Ｈ，ｂｒ  ｔ），２．６５−２．８０（７Ｈ，ｍ），２．０２−２．５１（４Ｈ，ｍ），１．２９−１．９１（８Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ）。
【０２６６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化１３１】
2011518127.tif 000139
同様に（Ｒ８、ＧＰ  Ｉ）、（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−オール（０．０９３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ［ＳｉＯ2、９６：４：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3〜９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3で溶離する］での精製後、黄色固体として表題化合物（０．０８１ｇ、５２％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３８８）；実測値７９％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３８８、Ｒｔ＝１．０１分。
ＮＭＲデータ：1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．１１（１Ｈ，ｄ），６．４３（１Ｈ，ｄ），５．２３−５．３３（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｔ），２．５１−２．８１（５Ｈ，ｍ），２．１１−２．３８（４Ｈ，ｍ），１．４７−１．７８（８Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
【０２６７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化１３２】
2011518127.tif 000140
同様に（Ｒ８、ＧＰ  Ｉ）、（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−オール（０．０９３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ［ＳｉＯ2、９６：４：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3〜９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3で溶離する］での精製後、黄色固体として表題化合物（０．１０５ｇ、６８％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３８８）；実測値９１％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３８８、Ｒｔ＝１．０３分。
ＮＭＲデータ：1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．１３（１Ｈ，ｄ），６．４４（１Ｈ，ｄ），５．２４−５．３３（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｔ），２．５３−２．７９（５Ｈ，ｍ），２．０８−２．３６（４Ｈ，ｍ），１．４１−１．８２（８Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ）。
【０２６８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化１３３】
2011518127.tif 000141
同様に（Ｒ８、ＧＰ  Ｉ）、（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−オール（０．０８５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ［ＳｉＯ2、９６：４：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3〜９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3で溶離する］での精製後、淡黄色固体として表題化合物（０．０６１ｇ、４１％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３７４）；実測値８４％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３７４、Ｒｔ＝０．９９分。
ＮＭＲデータ：1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．１９（１Ｈ，ｄ），６．５０（１Ｈ，ｄ），５．３３−５．４２（１Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｔ），２．６３−２．９６（５Ｈ，ｍ），２．１１−２．３５（２Ｈ，ｍ），１．４８−２．００（８Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ）。
【０２６９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化１３４】
2011518127.tif 000142
同様に（Ｒ８、ＧＰ  Ｉ）、（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−オール（０．０８５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ［ＳｉＯ2、９６：４：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3〜９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3で溶離する］での精製後、黄色固体として表題化合物（０．０６３ｇ、４２％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３７４）；実測値９１％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３７４、Ｒｔ＝１．００分。
ＮＭＲデータ：1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．１９（１Ｈ，ｄ），６．４９（１Ｈ，ｄ），５．３０−５．３９（１Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．９１（５Ｈ，ｍ），２．１４−２．３３（２Ｈ，ｍ），１．５５−２．００（８Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ）。
【０２７０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化１３５】
2011518127.tif 000143
同様に（Ｒ８、ＧＰ  Ｉ）、３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オール（０．０８９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ［ＳｉＯ2、９６：４：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3〜９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3で溶離する］での精製後、オフホワイトの固体として表題化合物（０．０６３ｇ、４２％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３６２）；実測値９８％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３６２、Ｒｔ＝０．９９分。
【０２７１】
一般法Ｊ：
実施例２：２−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造。効力範囲Ａ
【化１３６】
2011518127.tif 000144
０℃で、ＴＨＦ（１ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（０．４５ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）中ＬＡＨ（１Ｍ）を滴下して加えた。反応液を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温になるまでそのままにし、４５℃で２５分間マイクロ波照射した（２００Ｗ、パワーマックスオフ、撹拌しながら）。この混合物に５Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）を添加した。混合物を相分離カラムに通した；濾液を濃縮し、そして高−ｐＨ分取用ＨＰＬＣで精製し、オフホワイトの固体として表題化合物（０．００６ｇ、１３％）を得た。
高−ｐＨ  ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３１６）；実測値９２％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３１６  Ｒｔ＝４．７０分。
ＮＭＲデータ：1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．１９（１Ｈ，ｄ），６．４８（１Ｈ，ｄ），４．９５−５．０６（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．７１−２．９２（５Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．２８−２．４０（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．９３（１２Ｈ，ｍ）。
【０２７２】
以下の中間体を前記の経路９、一般法Ｊに記載されるように製造した。
【０２７３】
実施例３：２−｛［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造。効力範囲Ｂ
【化１３７】
2011518127.tif 000145
同様に（Ｒ９、ＧＰ  Ｊ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．０８０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から、高−ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、オフホワイトの固体として表題化合物（０．００７ｇ、１１％）を得た。高−ｐＨ  ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３０２）；実測値８９％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３０２  Ｒｔ＝４．５８分。
ＮＭＲデータ：1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．１８（１Ｈ，ｄ），６．５０（１Ｈ，ｄ），５．３７−５．４４（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６９−２．９３（５Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．２３−２．４０（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．９７（１２Ｈ，ｍ）。
【０２７４】
実施例４：２−｛［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造。効力範囲Ｂ
【化１３８】
2011518127.tif 000146
同様に（Ｒ９、ＧＰ  Ｊ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．１０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、高−ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、オフホワイトの固体として表題化合物（０．０１１ｇ、１３％）を得た。高−ｐＨ  ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３０２）；実測値９３％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３０２  Ｒｔ＝４．５８分。
ＮＭＲデータ：1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．１７（１Ｈ，ｄ），６．４８（１Ｈ，ｄ），５．３９−５．４７（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．７１−２．９６（５Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．３８（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．９９（１２Ｈ，ｍ）。
【０２７５】
実施例５：２−｛［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造。効力範囲Ｂ
【化１３９】
2011518127.tif 000147
同様に（Ｒ９、ＧＰ  Ｊ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．０５２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から、高−ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、オフホワイトの固体として表題化合物（０．０１４ｇ、３５％）を得た。
高−ｐＨ  ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（２８８）；実測値８７％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ２８８  Ｒｔ＝４．３１分。
ＮＭＲデータ：1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．１８（１Ｈ，ｄ），６．５０（１Ｈ，ｄ），５．３７−５．４１（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），２．６３−２．９８（９Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．２４−２．４１（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．０６（６Ｈ，ｍ），１．６３−１．７４（２Ｈ，ｍ）。
【０２７６】
実施例６：２−｛［（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造。効力範囲Ｃ
【化１４０】
2011518127.tif 000148
同様に（Ｒ９、ＧＰ  Ｊ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．０６３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から、高−ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、オフホワイトの固体として表題化合物（０．００６ｇ、１２％）を得た。
高−ｐＨ  ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（２８８）；実測値９２％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ２８８  Ｒｔ＝４．３５分。
ＮＭＲデータ：1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．１８（１Ｈ，ｄ），６．４９（１Ｈ，ｄ），５．３６−５．４４（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），２．６３−３．００（９Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．２１−２．３９（２Ｈ，ｍ），１．９１−２．０１（６Ｈ，ｍ），１．６６−１．７１（２Ｈ，ｍ）。
【０２７７】
実施例７：６−メチル−２−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造。効力範囲Ａ
【化１４１】
2011518127.tif 000149
同様に（Ｒ９、ＧＰ  Ｊ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．０８９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から、高−ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、オフホワイトの固体として表題化合物（０．０１０ｇ、１２％）を得た。
高−ｐＨ  ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（２７６）；実測値７８％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ２７６  Ｒｔ＝３．９５分。
ＮＭＲデータ：1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．１９（１Ｈ，ｄ），６．５１（１Ｈ，ｄ），４．２９（２Ｈ，ｔ），３．４８（２Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ），２．７４（２Ｈ，ｔ），２．５０−２．６３（６Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），１．９４−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．８２（４Ｈ．ｍ）。
【０２７８】
別法として、式Ｉの化合物は経路１０に説明されるスキームにより合成し得る。
【０２７９】
経路１０
【化１４２】
2011518127.tif 000150
【０２８０】
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【化１４３】
2011518127.tif 000151
同様に（Ｒ７、ＧＰ  Ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）から、薄褐色固体として表題化合物（０．３ｇ、５０％収率）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた（ｔａｋｅ  ｔｈｒｏｕｇｈ）。
【０２８１】
６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【化１４４】
2011518127.tif 000152
同様に（Ｒ７、ＧＰ  Ｈ）、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から、薄褐色固体として表題化合物（０．１５ｇ、５０％収率）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２８２】
２−クロロ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造
【化１４５】
2011518127.tif 000153
０℃で、６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．９ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ3（１３ｍｌ）溶液にＰＣｌ5（０．１１５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１時間還流した。反応混合物をクラッシュアイス上に注ぎ、１０％  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧でエバポレートし、褐色粉末として表題化合物（０．２ｇ、２０％）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（１８３．６）；実測値１００％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  １８３／１８５、Ｒｔ＝０．２６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１０（０  Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），２．９５−３．１２（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ）。
【０２８３】
一般法Ｋ：
実施例８：６−メチル−２−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造。効力範囲Ａ
【化１４６】
2011518127.tif 000154
２−クロロ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（０．１５０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−オール（０．５９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液にＫＯＨ（０．０５５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物をシールド圧チューブ（ｓｅａｌｅｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｔｕｂｅ）中で１８０℃で３時間加熱した。冷めた反応混合物を濾過し、そして分取用ＴＬＣで精製し、無色の油状物として表題化合物（０．０３０ｇ、１３％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（２９０．４２）；実測値９２％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ２９０．４、Ｒｔ＝４．７３分。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９７−１．１０（６Ｈ，ｍ）１．６９−１．８６（２Ｈ，ｍ）１．９８−２．１１（２Ｈ，ｍ）２．３４−２．５０（４Ｈ，ｍ）２．６４−２．８３（６Ｈ，ｍ）２．８３−２．９３（２Ｈ，ｍ）３．４５（２Ｈ，ｓ）４．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０７，４．０３Ｈｚ）６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ）７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ）。
【０２８４】
以下の化合物を上記の経路１０、一般法Ｋに記載されるように製造した。
【０２８５】
実施例９：６−メチル−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造。効力範囲Ｃ
【化１４７】
2011518127.tif 000155
同様に（Ｒ１０、ＧＰ  Ｋ）、１−メチルピペリジン−４−オール（０．５９ｇ、４．１ｍｍｏｌ、５  当量）から、分取用ＴＬＣでの精製後、油状物として表題化合物（０．０１８ｇ、８％収率）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（２６２．３７）；実測値９７％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ２６２．４、Ｒｔ＝４．７３分。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８５−０．９９（ｍ，２Ｈ）１．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．０４−２．１７（ｍ，２Ｈ）２．４３−２．４８（ｍ，３Ｈ）２．５４（ｓ，３Ｈ）２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ）２．８８（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，４Ｈ）２．９４−３．０２（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，２Ｈ）５．０１−５．２１（ｍ，１Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８６】
経路１１
【化１４８】
2011518127.tif 000156
【０２８７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化１４９】
2011518127.tif 000157
室温で、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２０．０ｇ、１００．５ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍｌ）撹拌溶液にＤＭＦ．ＤＭＡ（１２．５６ｇ、１０５．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１０５℃に加熱し、そしてその温度で１６時間撹拌した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた淡赤色油状物をＤＭＦ（４００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、シアノアセトアミド（８．８６ｇ、１０５．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％  、７．２３ｇ、１８０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。０℃に冷却した後、水（５０ｍｌ）を添加し、そして混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ  ４に酸性化した。固体を濾過により単離し、水、ヘプタンで洗浄し、減圧で乾燥させ、褐色固体として表題化合物（８．７８ｇ、３２％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（２７６）；実測値１００％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ２７６、Ｒｔ＝１．４８分。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．０３（１Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ）。
【０２８８】
２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリルの製造
【化１５０】
2011518127.tif 000158
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート（８．５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（３２ｍｌ、１２３．６ｍｍｏｌ）中４Ｍ  ＨＣｌで処理し、そして室温で２４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして得られた残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１：１、３０ｍｌ）に溶解し、ａｍｂｅｒｓｅｐ  ９００−ＯＨ（１０ｇ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、そして減圧下でエバポレートし、淡い橙色固体として表題化合物（４．２ｇ、８１％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（１７６）；実測値１００％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  １７６、Ｒｔ＝溶媒先端（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｆｒｏｎｔ）。
1Ｈ  ＮＭＲデータは、互変異性体の形態と一致する：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８２−８．２２（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．１９（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．４，３．９Ｈｚ），２．８８−３．０１（２Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｓ）。
【０２８９】
６−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリルの製造
【化１５１】
2011518127.tif 000159
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をギ酸（１２ｍｌ）、ホルムアルデヒド（１．３７ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）で処理し、そして撹拌反応混合物を１０５℃で１６時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして得られた残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１：１，２０ｍｌ）に溶解し、ａｍｂｅｒｓｅｐ  ９００−ＯＨ（２．５ｇ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、そして減圧下でエバポレートし、淡い橙色の固体として表題化合物（０．５ｇ、２３％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（１９０）；実測値８２％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  １９０、Ｒｔ＝２．１３分。
1Ｈ  ＮＭＲデータは、互変異性体形態と一致する：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＥＵＴＥＲＩＵＭ  ＯＸＩＤＥ）δ  ｐｐｍ  ７．９５−８．３３（１Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．６７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．０３−３．０８（３Ｈ，ｍ）。
【０２９０】
２−クロロ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリルの製造
【化１５２】
2011518127.tif 000160
窒素雰囲気下、６−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル（１．５４ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）をＰＣｌ5（１．６９ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ3（１５ｍｌ）で処理した。撹拌反応混合物を１０５℃で１６時間加熱した。０℃まで冷却した後、反応混合物を氷上に注ぎ、そして１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を固形ＮａＨＣＯ3を使用してゆっくりと塩基性化し、次いでＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧で濃縮し、淡黄色固体として表題化合物（６２５ｍｇ、３７％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（２０８）；実測値９９％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ２０８／２１０（３：１）、Ｒｔ＝３．６３分。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．９９（１Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．０３−３．０９（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ）。
【０２９１】
一般法Ｌ：
実施例１０：６−メチル−２−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリルの製造。効力範囲Ａ
【化１５３】
2011518127.tif 000161
窒素雰囲気下、１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−オール（１０３ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、ＫＯtＢｕ（１３６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、２−クロロ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射により９０℃に加熱し、そして１５分間撹拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を飽和含水ＮａＨＣＯ3に注ぐことによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ2、９５：５  クロロホルム／ＭｅＯＨで溶離する）で精製し、黄色油状物として表題化合物（３６ｍｇ、２４％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３１５）；実測値９４％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３１５、Ｒｔ＝４．７８分。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７３（１Ｈ，ｓ），５．２９−５．３６（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），２．９３−３．０７（５Ｈ，ｍ），２．７８−２．８４（４Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０２９２】
以下の化合物は前記の経路１１、一般法Ｌに記載されるように製造した。
【０２９３】
実施例１１：２−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリルの製造。効力範囲Ａ
【化１５４】
2011518127.tif 000162
同様に（Ｒ１１、ＧＰ  Ｌ）、１−シクロプロピルピペリジン−４−オール（１０２ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（ＳｉＯ2、９５：５  クロロホルム／ＭｅＯＨで溶離する）での精製後、黄色油状物として表題化合物（２０ｍｇ、１４％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３１３）；実測値１００％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３１３、Ｒｔ＝４．７８分。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．５０（１Ｈ，ｓ），５．２２−５．２９（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），２．８７−２．９８（４Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ），２．６２−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），０．４８−０．５６（４Ｈ，ｍ）。
【０２９４】
実施例１２：２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリルの製造。効力範囲Ａ
【化１５５】
2011518127.tif 000163
同様に（Ｒ１１、ＧＰ  Ｌ）、１−シクロブチルピペリジン−４−オール（１１２ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（ＳｉＯ2、９８：２  クロロホルム／ＭｅＯＨで溶離する）での精製後、褐色の油状物として表題化合物（１６ｍｇ、１１％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３２７）；実測値８５％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３２７．３、Ｒｔ＝４．７０分。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．４９（１Ｈ，ｓ），５．２０−５．２６（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７３−２．７７（３Ｈ，ｍ），２．５２−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．２６−２．３６（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．１０（４Ｈ，ｍ），１．８４−１．９４（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ）。
【０２９５】
経路１２
【化１５６】
2011518127.tif 000164
【０２９６】
ベンジル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化１５７】
2011518127.tif 000165
０℃で、窒素雰囲気下、ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２．３７ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）撹拌溶液にＮａＢＨ4（０．４２ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物をＲＴに加温し、そして２時間撹拌した。得られた反応混合物を０℃に冷却し、そして含水塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を添加した。溶媒を減圧でエバポレートし、水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機物を分離し、合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮し、無色の油状物（２．３９ｇ、１００％収率）を得た。表題化合物をさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（２３６．２９）；実測値６６％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ２３６．２１、Ｒｔ＝３．６９分。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２９−７．５８（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３．７７−４．１０（３Ｈ，ｍ），３．０２−３．３０（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．６９（３Ｈ，ｍ）。
【０２９７】
（３Ｅ）−３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１−メチルピペリジン−４−オンの製造
【化１５８】
2011518127.tif 000166
室温で、窒素雰囲気下、１−メチルピペリジン−４−オン（２．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）撹拌溶液にＤＭＦ．ＤＭＡ（２．９７ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、そしてその温度で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、淡赤色油状物として表題化合物（２．９０ｇ、９８％）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（１６９．２５）；実測値８４％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  １６８．８７、Ｒｔ＝２．４３分。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．４５（１Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．０６（６Ｈ，ｓ），２．６１−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ）。
【０２９８】
ベンジル４−（ジアミノメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートトリフラート塩の製造
【化１５９】
2011518127.tif 000167
室温で、窒素雰囲気下、シアナミド（４１ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液にベンジル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（２５１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＴｆＯＨ（１．４６ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。次いで、得られた反応混合物をＲＴに冷却し、そして溶媒を減圧でエバポレートし、淡黄色油状物として表題化合物（４５１ｍｇ、１０８％）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２９９】
ベンジル４−［（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化１６０】
2011518127.tif 000168
室温で、窒素雰囲気下、ベンジル４−（ジアミノメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートトリフラート塩（４１４ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）撹拌溶液に（３Ｅ）−３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１−メチルピペリジン−４−オン（１３６ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（０．１ｍＬ）およびＴＥＡを添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。得られた反応混合物をＲＴに冷却し、そして溶媒を減圧でエバポレートし、褐色の残留物を得た。残留物をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。有機物を分離し、合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧で濃縮した。ＤＣＭ、次いで１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ、次いで２Ｍ  ＮＨ3/ＭｅＯＨで溶離するＳＣＸカートリッジでの精製。橙色固体（５１ｍｇ、１６％）をＦＣＣ［ＳｉＯ2、９８：２  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離する］でさらに精製し、黄色固体として表題化合物（１８ｍｇ、６％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３８２．４７）；実測値６６％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３８３．２０、Ｒｔ＝４．３７分。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ  ｐｐｍ  ８．３２（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．５８（５Ｈ，ｍ），５．２３−５．３９（１Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．６４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．４９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．９３−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９３（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．０４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．８１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）。
【０３００】
６−メチル−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【化１６１】
2011518127.tif 000169
室温で、ベンジル４−［（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１ｍＬ）撹拌溶液に炭素触媒上のパラジウム（１０ｍｇ）を添加した。水素雰囲気下、反応混合物を１２時間撹拌した。得られた反応混合物をＣｅｌｉｔｅ(R)に通して濾過し、そして溶媒を減圧でエバポレートし、黄色油状物として表題化合物（１２ｍｇ、１００％）を得た。これをさらに精製することなく使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ  ｐｐｍ  ８．１７（１Ｈ，ｓ），４．９２−５．１８（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），２．５２−３．１１（１０Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．８９−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．７５（２Ｈ，ｍ）。
【０３０１】
実施例１３：２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造。効力範囲Ａ
【化１６２】
2011518127.tif 000170
室温で、６−メチル−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）撹拌溶液にシクロブタノン（３３ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）および酢酸（１４ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、ＳＴＡＢ（１００ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を３５℃で１２時間撹拌した。トリエチルアミン（２９ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物をＲＴでさらに３０分間撹拌した。溶媒を減圧でエバポレートし、そして得られた残留物をトルエン（５×１ｍＬ）と共沸させた。粗物質を、ＤＣＭ、次いで１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3で溶離するＳＣＸカートリッジで精製し、無色の油状物として表題化合物（５ｍｇ、３４％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３０３．４２）；実測値９４％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３０３．２、Ｒｔ＝３．８９分。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ  ｐｐｍ  ８．２６（１Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．５６（２Ｈ，ｓ），２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８６（３Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．０７（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．７８−１．９７（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．７８（２Ｈ，ｍ）。
【０３０２】
経路１３
【化１６３】
2011518127.tif 000171
【０３０３】
一般法ＡＡ：メチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造。
【化１６４】
2011518127.tif 000172
２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンヒドロクロリド（Ａｃｔｉｖａｔｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にＮＥｔ3（４．４４ｇ、６．１ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、クロロギ酸メチル（２．１ｇ、１．７ｍＬ、２２ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ．）、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして真空で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ2、２：１  ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離する）で精製し、白色固体として表題化合物（３．１７ｇ、９６％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（２２７）；実測値１００％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ２２７、Ｒｔ＝１．１１（２分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．７８−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）。
【０３０４】
一般法ＡＢ：メチル２−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造。
【化１６５】
2011518127.tif 000173
ＲＴで、メチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（３．１７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をＣＣｌ4（５０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＩＯ4（９．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（１５ｍＬ）溶液、次いでＲｕＣｌ3．水和物（８７１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１６時間激しく撹拌し、これをＤＣＭで希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）洗浄液を用いて、Ｃｅｌｉｔｅ(R)に通して濾過した。有機相の濃縮により、白色固体として表題化合物（３．０９ｇ、９２％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（２４１）；実測値１００％（ＭＮａ+）ｍ／ｚ  ２６３、Ｒｔ＝１．０３（２分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０３０５】
経路１４
【化１６６】
2011518127.tif 000174
【０３０６】
一般法ＡＣ：メチル２−クロロ−５−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造。
【化１６７】
2011518127.tif 000175
Ｎ2下、メチル２−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１．５５ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。ＬｉＥｔ3ＢＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、９．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして得られた混合物を−７８℃で２時間３０分撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ（ａｑ．）を添加することにより、反応液をクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ2、６０：４０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離する）で精製し、凝固した白色油状物として表題化合物（１．４５ｇ、９３％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（２４３）；実測値１００％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ２４３、Ｒｔ＝０．９７（２分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．５１（１Ｈ，ｍ），２．９１−３．００（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９０（１Ｈ，ｍ）。
【０３０７】
一般法ＡＤ：メチル２−クロロ−５−プロパ−２−エン−１−イル−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造。
【化１６８】
2011518127.tif 000176
ＲＴで、メチル２−クロロ−５−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１．４５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、一度に亜鉛トリフラート（２．６１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、次いでアリルトリメチルシラン（１．９０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ．）を注ぐことによりクエンチした。ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ2、８０：２０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離する）で精製し、白色固体として表題化合物（９２３ｍｇ、５８％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（２６７）；実測値１００％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ２６７、Ｒｔ＝１．３１（２分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１７．１，１０．０，７．２，７．２Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．０３−５．１０（２Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．３３−３．４６（１Ｈ，ｍ），２．９１−３．００（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．５４−２．６３（２Ｈ，ｍ）。
【０３０８】
一般法ＡＥ：２−クロロ−５−プロパ−２−エン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（ＨＩ塩）の製造。
【化１６９】
2011518127.tif 000177
Ｎ2下、シールドチューブ中、ヘキサメチルジシラン（０．６９ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）をヨウ素（４２２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１２０℃で１時間加熱し、そして無色の溶液を得た。ＲＴに冷却した後、メチル２−クロロ−５−プロパ−２−エン−１−イル−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２０１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を添加し、そして得られた混合物をＮ2下、ＲＴで一晩撹拌した。ＭｅＯＨを添加することにより、反応液をクエンチし、そしてＮ2の流れの下、溶媒を除去し、暗黄色固体として表題化合物を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（２０９）；実測値９９％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ２０９、Ｒｔ＝０．６８（２分法）。
【０３０９】
一般法ＡＦ：６−アクリロイル−２−クロロ−５−プロパ−２−エン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造。
【化１７０】
2011518127.tif 000178
２−クロロ−５−プロパ−２−エン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（０．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、そして０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた溶液に塩化アクリロイル（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をＲＴで３時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ（含水）を注ぐことにより、反応液をクエンチした。ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ2、２：１〜１：１  ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離する）で精製し、淡黄色油状物として表題化合物（１５８ｍｇ、８０％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（２６３）；実測値１００％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ２６３、Ｒｔ＝１．７１（３分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６７−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８１−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．１９−６．２７（１Ｈ，ｍ），５．８２−５．９２（１Ｈ，ｍ），５．７３−５．８１（２Ｈ，ｍ），５．０８−５．１７（１Ｈ，ｍ），５．０２−５．０６（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．２９（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，１１．３，５．０  Ｈｚ），２．９１−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．７３（２Ｈ，ｍ）。
【０３１０】
一般法ＡＧ：３−クロロ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。
【化１７１】
2011518127.tif 000179
Ｎ2下、６−アクリロイル−２−クロロ−５−プロパ−２−エン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（５１７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液にベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム触媒（８４ｍｇ、９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、そしてその温度で２時間撹拌した。冷却後、混合物を空気雰囲気下、ＲＴでさらに１時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ2、１：１〜１：３  ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離する）で精製し、淡黄色油状物として表題化合物（４２０ｍｇ、９０％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（２３５）；実測値１００％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ２３５、Ｒｔ＝１．０４（２分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，６．４，２．１Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．９Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．０  Ｈｚ），４．７６−４．８２（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．０９（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．００（３Ｈ，ｍ），２．２８−２．３７（１Ｈ，ｍ）。
【０３１１】
一般法ＡＨ：３−クロロ−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。
【化１７２】
2011518127.tif 000180
３−クロロ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン（５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２滴）溶液に水素化トリフェニルホスフィン−銅（Ｉ）ヘキサマー（１１３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで２４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃを添加し、そして３０分間撹拌し続けた。Ｃｅｌｉｔｅ(R)に通して濾過することにより、固体を取り除いた。溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ2、ＤＣＭ中１％  ＭｅＯＨで溶離する）で精製し、淡黄色油状物として表題化合物（５２ｍｇ、９５％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（２３７）；実測値９５％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ２３７、Ｒｔ＝１．０４（２分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．８７−４．９４（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．９Ｈｚ），２．９０−３．０２（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．４２（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７１（１Ｈ，ｍ）。
【０３１２】
一般法ＡＩ：
実施例１４：３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ａ
【化１７３】
2011518127.tif 000181
Ｎ2下、１−シクロブチルピペリジン−４−オール（５１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、粉末状４Åモレキュラーシーブ（３３ｍｇ）、次いでＫＯtＢｕ（ＴＨＦ中２０％  ｗｔ、０．２５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで２０分間撹拌し、３−クロロ−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン（５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物をマイクロ波中で加熱し（３０分、１００Ｗ、８５℃）、ＲＴに冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ3（含水）を注ぐことによりクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧で濃縮した。ＦＣＣ（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１％〜５％  ２Ｎ  ＮＨ3のグラジエントで溶離する）での精製により、淡黄色油状物として表題化合物（１６ｍｇ、２１％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３５６）；実測値９５％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３５６、Ｒｔ＝４．１８分（高ｐＨ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，３．９Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．７Ｈｚ），２．８３−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．６３−２．７８（３Ｈ，ｍ），２．５４−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．４２（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．１１（４Ｈ，ｍ），１．８４−１．９６（４Ｈ，ｍ），１．６８−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．５４−１．６４（１Ｈ，ｍ）。
【０３１３】
以下の化合物は前記の経路１４、一般法ＡＩに記載されるように製造した。
【０３１４】
実施例１５：３−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ａ
【化１７４】
2011518127.tif 000182
同様に（Ｒ１４、ＧＰ  ＡＩ）、３−クロロ−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−オール（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１％〜５％  ２Ｎ  ＮＨ3のグラジエントで溶離する）での精製後、淡黄色油状物として表題化合物（６．２ｍｇ、１０％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３４４）；実測値９３％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３４４、Ｒｔ＝２．５０分（７分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．０，４．０  Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．７Ｈｚ），２．８３−２．９６（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５３（３Ｈ，ｍ），２．３１−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．９６（４Ｈ，ｍ），１．５５−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０３１５】
実施例１６：３−｛［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ｂ
【化１７５】
2011518127.tif 000183
同様に（Ｒ１４、ＧＰ  ＡＩ）、（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−オール（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、高ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、無色の油状物として表題化合物（１２．９ｍｇ、２２％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３４２）；実測値９６％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３４２、Ｒｔ＝２．５０分（７分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．４０−５．４６（１Ｈ，ｍ），４．８６−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．７Ｈｚ），３．００−３．０９（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９６（３Ｈ，ｍ），２．７０−２．８３（３Ｈ，ｍ），２．４５−２．６１（３Ｈ，ｍ），２．２８−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．８４−２．０１（５Ｈ，ｍ），１．７０−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．６４（１Ｈ，ｍ）。
【０３１６】
実施例１７：３−｛［（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ｃ
【化１７６】
2011518127.tif 000184
同様に（Ｒ１４、ＧＰ  ＡＩ）、（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−オール（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、高ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、無色の油状物として表題化合物（１２．０ｍｇ、２１％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３４２）；実測値９７％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３４２、Ｒｔ＝２．４８分（７分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．４０−５．４６（１Ｈ，ｍ），４．８７−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．７Ｈｚ），２．９９−３．０８（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９６（３Ｈ，ｍ），２．６８−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．４５−２．６１（３Ｈ，ｍ），２．２８−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．８４−２．０１（５Ｈ，ｍ），１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．６４（１Ｈ，ｍ）。
【０３１７】
実施例１８：３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ａ
【化１７７】
2011518127.tif 000185
同様に（Ｒ１４、ＧＰ  ＡＩ）、３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オール（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、高ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、無色の油状物として表題化合物（４．８ｍｇ、９％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３３０）；実測値９３％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３３０、Ｒｔ＝２．４１分（７分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．７Ｈｚ），４．３０−４．３６（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．８３（７Ｈ，ｍ），２．４６−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９６（６Ｈ，ｍ），１．５４−１．６４（１Ｈ，ｍ）。
【０３１８】
実施例１９：３−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ａ
【化１７８】
2011518127.tif 000186
同様に（Ｒ１４、ＧＰ  ＡＩ）、３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−オール（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、高ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、無色の油状物として表題化合物（６．８ｍｇ、１１％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３４４）；実測値９５％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３４４、Ｒｔ＝２．４８分（７分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．７Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．６９−２．９７（９Ｈ，ｍ），２．４６−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．５４−１．６４（３Ｈ，ｍ）。
【０３１９】
実施例２０：３−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ｃ
【化１７９】
2011518127.tif 000187
同様に（Ｒ１４、ＧＰ  ＡＩ）、３−モルホリン−４−イルプロパン−１−オール（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、低ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、無色の油状物（ＴＦＡ塩）として表題化合物を得た（１５．２ｍｇ、１９％）。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３４６）；実測値９５％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３４６、Ｒｔ＝２．３２分（７分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．７Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ），４．０５−４．１４（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２４（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．２９（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ）。
【０３２０】
実施例２１：３−｛［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ｂ
【化１８０】
2011518127.tif 000188
同様に（Ｒ１４、ＧＰ  ＡＩ）、（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−オール（３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、低ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、無色の油状物（ＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩）として表題化合物（１０．８ｍｇ、１６％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３４６）；実測値９５％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３４６、Ｒｔ＝２．３２分（７分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．７Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ），４．０５−４．１４（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２４（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．２９（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ）。
【０３２１】
実施例２２：３−［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ａ
【化１８１】
2011518127.tif 000189
同様に（Ｒ１４、ＧＰ  ＡＩ）、１−シクロヘキシルピペリジン−４−オール（４６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、低ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、無色の油状物（ＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩）として表題化合物（７．１ｍｇ、１０％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３８４）；実測値９５％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３４２、Ｒｔ＝２．８１分（７分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．８５（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．７Ｈｚ），３．３３−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．１７−３．２５（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．４０（７Ｈ，ｍ），１．８３−２．００（４Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１．４７−１．６４（３Ｈ，ｍ），１．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ），１．１７−１．３１（１Ｈ，ｍ）。
【０３２２】
実施例２３：３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ｃ
【化１８２】
2011518127.tif 000190
同様に（Ｒ１４、ＧＰ  ＡＩ、ただし、ＴＨＦの代わりにジオキサンを使用した）、４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン（ｍｅｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、高ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、無色の油状物として表題化合物（８．０ｍｇ、１５％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３１６）；実測値９７％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３１６、Ｒｔ＝２．３４分（７分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．８７−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．７Ｈｚ），２．８４−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７９（３Ｈ，ｍ），２．５４−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．９９−２．０８（３Ｈ，ｍ），１．７６−１．９６（４Ｈ，ｍ），１．５４−１．６４（１Ｈ，ｍ）。
【０３２３】
実施例２４：３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ｃ
【化１８３】
2011518127.tif 000191
同様に（Ｒ１４、ＧＰ  ＡＩ、ただし、ＴＨＦの代わりにジオキサンを使用した）、２−ピペリジン−１−イルエタン−１−オール（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、高ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、無色の油状物として表題化合物（１６．６ｍｇ、３０％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３３０）；実測値９８％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３３０、Ｒｔ＝２．３６分（７分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．８７−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．７Ｈｚ），４．４５−４．５０（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９６（４Ｈ，ｍ），２．６６−２．８０（５Ｈ，ｍ），２．５５−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４０（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．６８（４Ｈ，五重線，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．４９−１．６４（３Ｈ，ｍ）。
【０３２４】
実施例２５：３−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ｂ
【化１８４】
2011518127.tif 000192
同様に（Ｒ１４、ＧＰ  ＡＩ、ただし、ＴＨＦの代わりにジオキサンを使用した）、４−ピペリジン−１−イルブタン−１−オール（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、低ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、無色の油状物（ＴＦＡ塩）として表題化合物（３．４ｍｇ、４％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３５８）；実測値１００％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３５８、Ｒｔ＝２．５７分（７分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．８８−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．６９−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５１−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．１９（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９７（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４０（１Ｈ，ｍ），１．８２−２．００（９Ｈ，ｍ），１．６９−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．６３（２Ｈ，ｍ）。
【０３２５】
実施例２６：３−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ａ
【化１８５】
2011518127.tif 000193
同様に（Ｒ１４、ＧＰ  ＡＩ、ただし、ＴＨＦの代わりにジオキサンを使用した）、１−シクロペンチルピペリジン−４−オール（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、低ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製、続くＳＣＸカラムによる溶離後、無色の油状物として表題化合物（１１．６ｍｇ、１９％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３７０）；実測値９７％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３７０、Ｒｔ＝２．６３分（７分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０３−５．１０（１Ｈ，ｍ），４．８７−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．７Ｈｚ），２．８６−２．９５（４Ｈ，ｍ），２．７１−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５２（３Ｈ，ｍ），２．３１−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６４（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．４９（２Ｈ，ｍ）。
【０３２６】
経路１５
【化１８６】
2011518127.tif 000194
【０３２７】
一般法ＡＪ：メチル２−クロロ−５−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造。
【化１８７】
2011518127.tif 000195
Ｎ2下、２−クロロ−５−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。ＬｉＥｔ3ＢＨ（ＴＨＦ中１Ｍ  、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＨＣｌ｛塩化アセチル（０．７１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）への添加から製造した｝を添加し、そして得られた混合物をＲＴに加温し、そしてさらに２時間撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ3（含水）に注ぐことによりクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧で濃縮した。ＦＣＣ（ＳｉＯ2、３：１  ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離する）での精製により、白色固体として表題化合物（１９５ｍｇ、７６％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（２５７）；実測値９４％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ２５７、Ｒｔ＝１．１６（２分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．３４−３．４８（４Ｈ，ｍ），２．９１−３．００（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８６（１Ｈ，ｍ）。
【０３２８】
一般法ＡＫ：メチル２−クロロ−５−エテニル−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化１８８】
2011518127.tif 000196
Ｎ2下、冷却した（−４０℃）ＣｕＢｒ．ＳＭｅ2（４７０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＭｅ2Ｓ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の懸濁液に、ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．２８ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。得られた混合物を−４０℃で１時間撹拌し、−７８℃に冷却し、そして三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．２９ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。−７８℃で１５分後、メチル２−クロロ−５−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１９５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をゆっくりと添加し、そして反応混合物を１時間撹拌し、ＲＴにゆっくりと加温した。反応混合物をＲＴで６４時間撹拌し、次いで１：１飽和ＮＨ4Ｃｌ（含水）／１Ｎ  ＮＨ4ＯＨでクエンチし、そしてさらに１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ2、３：１  ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離する）で精製し、淡黄色油状物として表題化合物（８８ｍｇ、４６％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（２５３）；実測値１００％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ２５３、Ｒｔ＝１．２５（２分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．９７−６．０５（１Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．２Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．３０（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０２（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．８８（１Ｈ，ｍ）。
【０３２９】
以下の中間体は前記の経路１４、一般法ＡＥに記載されるように製造した。
【０３３０】
２−クロロ−５−エテニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造。
【化１８９】
2011518127.tif 000197
同様に（Ｒ１４、ＧＰ  ＡＥ）、ヘキサメチルジシラン（０．３２ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）およびメチル２−クロロ−５−エテニル−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（８８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から、暗黄色固体として表題化合物を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（１９５）；実測値５２％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  １９５、Ｒｔ＝１．２５（２分法）。
【０３３１】
以下の中間体は前記の経路１４、一般法ＡＦに記載されるように製造した。
【０３３２】
６−アクリロイル−２−クロロ−５−エテニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造。
【化１９０】
2011518127.tif 000198
同様に（Ｒ１４、ＧＰ  ＡＦ）、２−クロロ−５−エテニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（０．３５ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．０５７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（ＳｉＯ2、２：１〜１：１  ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離する）での精製後、淡黄色油状物として表題化合物（６１ｍｇ、７０％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（２４９）；実測値１００％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ２４９、Ｒｔ＝１．１９（２分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６３−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７７−６．９５（１Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．７５−６．２１（３Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．０３−５．２４（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．７４（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．８８−３．１０（２Ｈ，ｍ）。
【０３３３】
以下の中間体は前記の経路１４、一般法ＡＧに記載されるように製造した。
【０３３４】
３−クロロ−５，９−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オンの製造。
【化１９１】
2011518127.tif 000199
同様に（Ｒ１４、ＧＰ  ＡＧ）、６−アクリロイル−２−クロロ−５−エテニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（ＳｉＯ2、１：１〜１：２  ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離する）での精製後、青色固体として表題化合物（３０ｍｇ、５６％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（２２１）；実測値６８％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ２２１、Ｒｔ＝１．０８（２分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２７−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【０３３５】
一般法ＡＬ：３−クロロ−５，９，１０，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オンの製造。
【化１９２】
2011518127.tif 000200
Ｎ2下、ＲＴで、３−クロロ−５，９−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のヘキサフルオロイソプロパノール（１．５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ4（６．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで３時間撹拌した後、さらにＮａＢＨ4（６．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を２０時間撹拌した。反応液を飽和ＮＨ4Ｃｌ（含水）を注ぐことによりクエンチした。ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ2、１：１  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、次いで９５：５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離する）で精製し、暗黄色固体として表題化合物（１５ｍｇ、４８％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（２２３）；実測値８３％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ２２３、Ｒｔ＝０．９９（２分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．１，２．２Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．８，５．６Ｈｚ），２．９２−３．０２（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．６８（１Ｈ，ｍ）。
【０３３６】
以下の化合物は前記の経路１４、一般法ＡＩに記載されるように製造した。
【０３３７】
実施例２７：３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，９，１０，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オンの製造。効力範囲Ａ
【化１９３】
2011518127.tif 000201
同様に（Ｒ１４、ＧＰ  ＡＩ）、１−シクロブチルピペリジン−４−オール（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５，９，１０，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オン（１５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）から分取用ＨＰＬＣでの精製後、無色の油状物として表題化合物（１０．５ｍｇ、３１％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３４２）；実測値９９％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３４２、Ｒｔ＝４．０２分（高ｐＨ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．５１−７．５８（１Ｈ，ｍ），６．６７−６．７９（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．４３（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．３Ｈｚ），３．６８−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．６０（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．１７（３Ｈ，ｍ），２．７８−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．４８（７Ｈ，ｍ），１．７０−２．１１（５Ｈ，ｍ）。
【０３３８】
実施例２８：３−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，９，１０，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オンの製造。効力範囲Ａ
【化１９４】
2011518127.tif 000202
同様に（Ｒ１４、ＧＰ  ＡＩ）、１−シクロペンチルピペリジン−４−オール（２８．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジオキサン中で３−クロロ−５，９，１０，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と反応させ、ＦＣＣ（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ中１％  〜５％  ２Ｎ  ＮＨ3のグラジエントで溶離する）で精製し、その後、ＳＣＸ  カラムに通して溶離させた後、無色の油状物として表題化合物（１７．２ｍｇ、４３％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３５６）；実測値９０％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３５６、Ｒｔ＝２．５０分（７分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．０２−５．０９（１Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４，１．７Ｈｚ），３．０８−３．１６（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．９３（４Ｈ，ｍ），２．６７−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．５０（３Ｈ，ｍ），２．０１−２．１１（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７７（３Ｈ，ｍ），１．５５−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．４９（２Ｈ，ｍ）。
【０３３９】
経路１６
【化１９５】
2011518127.tif 000203
【０３４０】
一般法ＡＭ：エチル２−クロロ−３−シアノ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造。
【化１９６】
2011518127.tif 000204
ＲＴで、２−クロロ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１５０ｍｇ）をＤＣＥ（３ｍＬ）中で撹拌し、クロロギ酸エチル（０．１０２ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１８時間加熱し、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4上で）、濾過し、そして減圧で濃縮し、白色固体として表題化合物（１００ｍｇ、７８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．７５（１Ｈ
，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３４１】
以下の中間体は前記の経路１３、一般法ＡＢに記載されるように製造した。
【０３４２】
エチル２−クロロ−３−シアノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化１９７】
2011518127.tif 000205
同様に（Ｒ１３、ＧＰ  ＡＢ）、エチル２−クロロ−３−シアノ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）から、５％  飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3(aq)でＤＣＭ溶液を洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮することにより精製した後、無色の油状物として表題化合物（１．０５ｇ、１００％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．６１（１Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３４３】
以下の中間体は前記の経路１４、一般法ＡＣに記載されるように製造した。
【０３４４】
エチル２−クロロ−３−シアノ−５−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化１９８】
2011518127.tif 000206
同様に（Ｒ１４、ＧＰ  ＡＣ、しかし、５分間の反応時間で）、エチル２−クロロ−３−シアノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（ＳｉＯ2、２：１  ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離する）での精製後、無色の油状物として表題化合物（３１２ｍｇ、３１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．２６（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），４．２７−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．２７（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．５２（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．１１（２Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３４５】
以下の中間体は前記の経路１４、一般法ＡＤに記載されるように製造した。
【０３４６】
エチル２−クロロ−３−シアノ−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化１９９】
2011518127.tif 000207
同様に（Ｒ１４、ＧＰ  ＡＤ、しかし、３５℃で４時間の反応時間で、そしてＤＣＭよりもＥｔＯＡｃで抽出する）、エチル２−クロロ−３−シアノ−５−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（３１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（ＳｉＯ2、４：１  ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離する）での精製後、無色の油状物として表題化合物（２４０ｍｇ、７１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０７（１Ｈ，ｓ），５．７１−５．８４（１Ｈ，ｍ），５．２３−５．３１（１Ｈ，ｍ），４．９５−５．０５（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．２６−３．３７（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５７（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３４７】
以下の中間体は前記の経路１４、一般法ＡＥに記載されるように製造した。
【０３４８】
２−ヨード−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル（ＨＩ塩）の製造。
【化２００】
2011518127.tif 000208
同様に（Ｒ１４、ＧＰ  ＡＥ、しかし、ＤＣＭではなく５０℃のＤＣＥ中で）、エチル２−クロロ−３−シアノ−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）から、暗黄色固体として表題化合物を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３２５）；実測値７４％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３２５、Ｒｔ＝１．０４；１４％（ＭＨ+−Ｉ＋Ｃｌ）ｍ／ｚ  ２３４（３分法）。
【０３４９】
以下の中間体は前記の経路１４、一般法ＡＦに記載されるように製造した。
【０３５０】
６−アクリロイル−２−ヨード−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリルの製造。
【化２０１】
2011518127.tif 000209
同様に（Ｒ１４、ＧＰ  ＡＦ）、２−ヨード−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル（ＨＩ塩）（０．６５４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４３８ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．１２８ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（ＳｉＯ2、４：１  ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離する）での精製後、無色の油状物として表題化合物（１６７ｍｇ、２工程にわたって６７％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３８０）；実測値９７％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３８０、Ｒｔ＝１．８２（３分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．９２−８．０２（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．１８−６．３１（１Ｈ，ｍ），５．３１−５．９３（３Ｈ，ｍ），５．０４−５．２２（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．８２（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１２（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．７６（２Ｈ，ｍ）。
【０３５１】
以下の中間体は前記の経路１４、一般法ＡＧに記載されるように製造した。
【０３５２】
３−ヨード−８−オキソ−５，８，１１，１１ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリルの製造。
【化２０２】
2011518127.tif 000210
同様に（Ｒ１４、ＧＰ  ＡＧ、しかし、４５℃で１時間の反応時間で）、６−アクリロイル−２−ヨード−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル（１６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（ＳｉＯ2、２：１  ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離する）での精製後、橙色の粉末として表題化合物（１４４ｍｇ、９３％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３５２）；実測値９７％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３５２、Ｒｔ＝１．５８（３分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０４（１Ｈ，ｓ），６．７８−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．８Ｈｚ），４．９０−４．９５（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２，２．２Ｈｚ），２．９１−３．２３（４Ｈ，ｍ），２．３１−２．４５（１Ｈ，ｍ）。
【０３５３】
以下の中間体は前記の経路１４、一般法ＡＨに記載されるように製造した。
【０３５４】
３−ヨード−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリルの製造。
【化２０３】
2011518127.tif 000211
同様に（Ｒ１４、ＧＰ  ＡＨ）、３−ヨード−８−オキソ−５，８，１１，１１ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル（８９ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、および水素化トリフェニルホスフィン−銅（Ｉ）ヘキサマー（２００ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（ＳｉＯ2、ＤＣＭ中１％  ＭｅＯＨで溶離する）での精製後、白色固体として表題化合物とＰｈ3ＰＯとの混合物（３２ｍｇ、３６％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３５４）；実測値６３％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３５４、Ｒｔ＝３．４５；２４％（Ｐｈ3ＰＯ．Ｈ+）ｍ／ｚ  ２７９、Ｒｔ  ４．０２（７分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．９０（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．６０（ｍ，Ｐｈ3ＰＯ），４．７７−４．８２（１Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．０  Ｈｚ），２．８０−２．９９（３Ｈ，ｍ），２．４６−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３２（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．６６（１Ｈ，ｍ）。
【０３５５】
一般法ＡＮ：
実施例２９：３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリルの製造。効力範囲Ａ
【化２０４】
2011518127.tif 000212
３−ヨード−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル（３２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１１ｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（６０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を圧力チューブ中に置き、そして容器を排気し（ｅｖａｃｕａｔｅ）、そしてＮ2でフラッシュした。次いで、１−シクロブチルピペリジン−４−オール（２８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）および乾燥トルエン（５ｍＬ）を添加し、そしてチューブを脱気し、Ｎ2でフラッシュし、密閉し、そして１２０℃で１８時間加熱した。次いで、混合物をＲＴまで冷却させ、そしてＨ2Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮し、橙色の油状物（５２ｍｇ）を得、これを高ｐＨ分取用ＨＰＬＣで精製し、無色の油状物として表題化合物（１．３ｍｇ、４％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３８１）；実測値９０％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３８１、Ｒｔ＝２．７５（７分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．１０（１Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．８９−４．９５（ｍ，Ｈ2Ｏシグナルにより部分的に不明瞭），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．７Ｈｚ），２．７８−３．２２（６Ｈ，ｍ），２．５８−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．３，６．５Ｈｚ），１．７４−２．３３（１４Ｈ，ｍ），１．５９−１．７２（１Ｈ，ｍ）。
【０３５６】
以下の化合物は前記の経路１６、一般法ＡＮに記載されるように製造した。
【０３５７】
実施例３０：３−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリルの製造。効力範囲Ａ
【化２０５】
2011518127.tif 000213
同様に（Ｒ１６、ＧＰ  ＡＮ）、３−ヨード−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、および１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−オール（４０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）から、高ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、無色の油状物として表題化合物（１．６ｍｇ、３％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３６９）；実測値９６％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３６９、Ｒｔ＝２．６１（７分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０９（１Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．８８−４．９３（ｍ，Ｈ2Ｏシグナルにより部分的に不明瞭），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．０  Ｈｚ），３．０３−３．２１（３Ｈ，ｍ），２．８０−３．０３（４Ｈ，ｍ），２．５７−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．８３−２．１１（５Ｈ，ｍ），１．５８−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【０３５８】
以下の化合物は前記の経路１６、一般法ＡＮに記載されるように製造した。
【０３５９】
実施例３１：３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリルの製造。効力範囲Ａ
【化２０６】
2011518127.tif 000214
同様に（Ｒ１６、ＧＰ  ＡＮ）、３−ヨード−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、および１−シクロブチル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン（４８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）から、低ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、黄色油状物として表題化合物（２．９ｍｇ、５．２％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３９４）；実測値９２％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３９４、Ｒｔ＝２．７６（７分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．９０（１Ｈ，ｓ），４．８１−４．８７（１Ｈ，ｍ），４．６３−４．７３（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．７４（４Ｈ，ｍ），２．６６−３．１８（８Ｈ，ｍ），２．４６−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４５（３Ｈ，ｍ），２．２１−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．２０（３Ｈ，ｍ），１．８１−２．００（４Ｈ，ｍ），１．５７−１．６９（１Ｈ，ｍ）。
【０３６０】
経路１７
【化２０７】
2011518127.tif 000215
【０３６１】
実施例３２：３−｛メチル［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ａ
【化２０８】
2011518127.tif 000216
フッ化セシウム（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を３−クロロ−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（０．１５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）ストレート溶液に添加した。反応混合物をＣＥＭマイクロ波反応器中、１６０℃（２００Ｗ）で３０分間、次いで２００℃（２５０  Ｗ）で１．５時間、最後に２１０℃（２５０Ｗ）で２時間加熱した。粗反応混合物をＦＣＣ（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ＋１％  ＮＨ3；ＤＣＭ（１：９９〜１：９）で溶離する）で精製し、黄色油状物として表題化合物（２２ｍｇ、３３％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３５７）；実測値１００％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３５７、Ｒｔ＝４．７１（７分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．１３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ）１．５３−１．６４（１Ｈ，ｍ）１．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ）１．７９−１．９９（４Ｈ，ｍ）２．３０−２．６０（５Ｈ，ｍ）２．６７−２．７５（１Ｈ，ｍ）２．７６−３．１０（８Ｈ，ｍ）４．５４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．０２，４．１６Ｈｚ）４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，４．６５Ｈｚ）４．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５５，５．０７，２．３７Ｈｚ）６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ）７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ）。
【０３６２】
経路１８
【化２０９】
2011518127.tif 000217
【０３６３】
１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イルシクロプロパンカルボキシラートの製造
【化２１０】
2011518127.tif 000218
ＲＴで、シクロプロパンカルボニルクロリド（２．０９ｇ、１．８２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をピペリジン−４−オール（１．０１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０９ｇ、１．８２ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に滴下して加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、そして飽和含水ＮａＨＣＯ3および水で連続して洗浄し、そして乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ2、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２：１〜１：１〜０：１００でのグラジエント溶離）で精製し、黄色油状物として表題化合物（２．１０ｇ、８９％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（２３８）；実測値１００％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ２３８、Ｒｔ＝１．０９（３分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．６７−０．８０（２Ｈ，ｍ）０．８２−０．９３（２Ｈ，ｍ）０．９３−１．０４（４Ｈ，ｍ）１．４９−１．８１（４Ｈ，ｍ）１．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４０  Ｈｚ）３．４７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）３．７５−４．０３（２Ｈ，ｍ）５．００（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．７７，３．８８Ｈｚ）。
【０３６４】
１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−オールの製造
【化２１１】
2011518127.tif 000219
０℃で、ＬＡＨ（２１．５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イルシクロプロパンカルボキシラート（１．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加した。次いで、反応混合物を４時間還流して加熱し、０℃まで冷却し、そして水（１ｍｌ）、２Ｍ  含水ＮａＯＨ（１ｍｌ）および水を連続して慎重に添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧でエバポレートした。粗残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ＋１％  ＮＨ3：ＤＣＭ（１：９９〜１：９）でのグラジエント溶離）で精製し、黄色油状物として表題化合物（０．３０ｇ、４６％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（１５６）；実測値１００％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  １５６、Ｒｔ＝０．２０（３分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ−０．１２−０．０８（２Ｈ，ｍ）０．３３−０．５２（２Ｈ，ｍ）０．６９−０．８４（１Ｈ，ｍ）１．３９−１．５８（３Ｈ，ｍ）１．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９０  Ｈｚ）２．１５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ）２．７９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）３．５９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）。
【０３６５】
以下の化合物は前記の経路１４、一般法ＡＩに記載されるように製造した。
【０３６６】
実施例３３：３−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ａ
【化２１２】
2011518127.tif 000220
同様に（Ｒ１４、ＧＰ  ＡＩ、しかし、１１５℃で２０分間の反応時間、そしてモレキュラーシーブを用いない）、ジオキサン（０．４ｍＬ）中３−クロロ−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（０．３４．ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２０  ｗｔ％）および１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−オール（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、高ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、表題化合物（５．６ｍｇ、９％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ+（３５６）；実測値１００％（ＭＨ+）ｍ／ｚ  ３５６、Ｒｔ＝４．５７（７分法）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８３Ｈｚ）０．３４−０．４７（２Ｈ，ｍ）０．６８−０．８４（１Ｈ，ｍ）１．３６−１．６０（５Ｈ，ｍ）１．６３−１．７８（３Ｈ，ｍ）１．７８−１．８７（１Ｈ，ｍ）１．８８−２．０１（２Ｈ，ｍ）２．１０−２．３８（６Ｈ，ｍ）２．４４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１７．５９，２．６５Ｈｚ）２．５６−２．９０（５Ｈ，ｍ）４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，４．５０  Ｈｚ）４．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７８，５．４５，１．７５Ｈｚ）４．９１−４．９９（１Ｈ，ｍ）６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ）７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ）。
【国際調査報告】
2011518127.tif 000238
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