(57)【要約】  本発明は、一酸化窒素放出性パラセタモールおよび抗痙攣剤を含む組成物に関する。本発明の組成物は、神経因性疼痛、特に糖尿病性神経因性疼痛、有痛性梗塞後症候群、化学療法により生じる疼痛、またはウイルスによる感染症から生じる疼痛の治療に使用され得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）４‐（ニトロオキシ）酪酸  ４‐（Ｎ‐アセチルアミノ）フェニルエステル（１）、
【化１】
2011509267.tif 000010
４‐（ニトロオキシメチル）‐安息香酸  ４‐（Ｎ‐アセチルアミノ）フェニルエステル（２）、
【化２】
2011509267.tif 000011
３‐（ニトロオキシメチル）‐安息香酸  ４‐（Ｎ‐アセチルアミノ）フェニルエステル（３）、
【化３】
2011509267.tif 000012
２‐（ニトロオキシメチル）‐安息香酸  ４‐（Ｎ‐アセチルアミノ）フェニルエステル（４）、
【化４】
2011509267.tif 000013
トランス‐３‐［４‐（４´‐ニトロオキシブチリルオキシ）‐３‐メトキシフェニル］‐２‐プロペン酸  ４‐（Ｎ‐アセチルアミノ）フェニルエステル（５）、
【化５】
2011509267.tif 000014
２‐アセチルアミノ‐（４‐ニトロオキシブチリル）‐３‐メルカプトプロピオン酸  ４‐（Ｎ‐アセチルアミノ）フェニルエステル（６）、
【化６】
2011509267.tif 000015
３‐［（２‐ニトロオキシ）エチルオキシ］プロパン酸  ４‐（Ｎ‐アセチルアミノ）フェニルエステル（７）
【化７】
2011509267.tif 000016
を含む群から選択される一酸化窒素放出性パラセタモール、および
抗痙攣剤ガバペンチンを含む組成物。
【請求項２】
医薬として用いるための請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
神経因性疼痛の治療用医薬を調製するための、請求項１に記載の組成物の使用。
【請求項４】
神経因性疼痛が、偏頭痛、がん性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛、有痛性梗塞後症候群、化学療法により生じる疼痛またはウイルスによる感染から生じる疼痛を含む、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物および医薬的に許容される担体を含む医薬製剤。
【請求項６】
一酸化窒素放出性パラセタモールおよび抗痙攣剤が同時に投与される、請求項１〜５のいずれか一つに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一酸化窒素放出性パラセタモールと、ガバペンチン、プレガバリンおよびチアガビンからなる群より選択される抗痙攣剤とを含む組成物、ならびに神経因性疼痛を治療するためのそれらの組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経因性疼痛は、抹消または中枢神経系の損傷および負傷により生じる慢性疼痛の形態である。神経因性疼痛は、糖尿病性神経因性疼痛、有痛性梗塞後症候群、化学療法により生じる疼痛、またはウイルスによる感染、例えば帯状疱疹から生じる疼痛のような一連の有痛性症状を含む。
【０００３】
神経因性疼痛は、通常、長年にわたって患者を冒し、慢性症状が対象者に深刻な精神的ストレスを引き起こすという点において社会的な問題であり、非ステロイド系抗炎症剤および鎮静剤のような典型的な鎮痛剤に対する乏しい反応により特徴づけられる。
【０００４】
ここ数年、神経因性疼痛を治療するための種々の薬剤が試験されてきた。それらの中で、抗鬱剤および抗痙攣剤が最も一般的に使用されている。
【０００５】
臨床的な研究において広く使用されてきた最初の抗痙攣剤である、カルバマゼピンは、三叉神経痛、有痛性糖尿病性神経因性疼痛、および帯状疱疹後神経痛の治療に有効であることが示されている。この医薬の投与は、眠気、めまい、運動失調、吐き気および嘔吐のような副作用が現れるという欠点があるため、その使用が制限される。
【０００６】
ガバペンチン、チアガビンおよびプレガバリンは、神経因性疼痛の治療に用いられる、より新しい抗痙攣剤として挙げられ得る。
ガバペンチンは、神経因性疼痛、特に有痛性糖尿病性神経障害および帯状疱疹後神経痛の治療において最も明らかに証明される鎮痛作用を有する。しかしながら、ガバペンチンは、多くの場合に極めて有効であるというわけではなく、患者に著しい有効性をもたらすためには多量の投与が必要なため、まだ最適とは言えない。深刻な副作用、例えば眠気、倦怠感、肥満が、ガバペンチンでの処置後に認められている（Martindale XXXth Ed, 374頁）。
【０００７】
新しい鎮痛剤の高度化および疼痛の神経生物学的基礎に関する理解の向上にもかかわらず、現在の疼痛管理治療はこれらの医薬の使用に伴う副作用問題を克服することができていない。
【０００８】
現在、より優れた薬理学的特性を有し、かつ副作用の少ない、有痛性症状を治療するためのさらなる薬剤が求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
かくして、本発明の目的は、神経因性疼痛の治療に適切で、実際に治療に用いられている、しかも従来の鎮痛剤より有効で、望ましくない副作用の少ないさらなる薬剤を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（ａ）一酸化窒素放出性パラセタモールと、（ｂ）ガバペンチン、プレガバリンおよびチアガビンから選択される抗痙攣剤とを含む組成物が、神経因性疼痛、特に糖尿病性神経因性疼痛および梗塞後疼痛の治療に有効であることが見出された。
【発明の効果】
【００１１】
一酸化窒素放出性パラセタモール誘導体と、有効量より少ない量のガバペンチン、プレガバリンおよびチアガビンの群から選択される抗痙攣剤との組合せが、相乗効果をもたらすことが見出された。相乗効果によって、抗痙攣剤の投与量が減り、その結果、望ましくない副作用の危険性も低減される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
したがって、本発明は、
（ａ）一酸化窒素放出性パラセタモールと、
（ｂ）ガバペンチン、プレガバリンおよびチアガビンから選択される抗痙攣剤とを含む組成物に関する。
【００１３】
一酸化窒素放出性パラセタモールは、以下の化合物を含む群から選択される。
４‐（ニトロオキシ）‐酪酸  ４‐（Ｎ‐アセチルアミノ）フェニルエステル（１）
【化１】
2011509267.tif 000002
【００１４】
４‐（ニトロオキシメチル）‐安息香酸  ４‐（Ｎ‐アセチルアミノ）フェニルエステル（２）
【化２】
2011509267.tif 000003
【００１５】
３‐（ニトロオキシメチル）‐安息香酸  ４‐（Ｎ‐アセチルアミノ）フェニルエステル（３）
【化３】
2011509267.tif 000004
【００１６】
２‐（ニトロオキシメチル）‐安息香酸  ４‐（Ｎ‐アセチルアミノ）フェニルエステル（４）
【化４】
2011509267.tif 000005
【００１７】
トランス‐３‐［４‐（４´‐ニトロオキシブチリルオキシ）‐３メトキシフェニル］‐２‐プロペン酸  ４‐（Ｎ‐アセチルアミノ）フェニルエステル（５）
【化５】
2011509267.tif 000006
【００１８】
２‐アセチルアミノ‐（４‐ニトロオキシブチリル）‐３‐メルカプトプロピオン酸  ４‐（Ｎ‐アセチルアミノ）フェニルエステル（６）
【化６】
2011509267.tif 000007
【００１９】
３‐［（２‐ニトロオキシ）エチルオキシ］プロパン酸  ４‐（Ｎ‐アセチルアミノ）フェニルエステル（７）
【化７】
2011509267.tif 000008
【００２０】
本発明の組成物は、単独で投与されたときに、個々の医薬で従来得られていたものよりも明らかに優れた薬理学的特性を示し、かつ有害な副作用がより少ない。
【００２１】
本発明の具体的な実施態様は、
（ａ）式（１）の４‐（ニトロオキシ）酪酸  ４‐（Ｎ‐アセチルアミノ）フェニルエステルと、
（ｂ）ガバペンチン
とを含む組成物である。
【００２２】
一酸化窒素放出性パラセタモール誘導体、およびそれらの製造方法は、WO 02/30866に開示されている。
パラセタモールは、アセトアミノフェンとしても知られている。
【００２３】
さらなる観点において、本発明は、以下の有痛性症状：偏頭痛、がん性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛、有痛性梗塞後症候群、化学療法によりもたらされる疼痛、またはウイルスによる感染から生じる疼痛を含む神経因性疼痛を治療するための薬剤を調製するための、本発明の組成物の使用に関する。
【００２４】
もう一つの態様において、本発明は、神経因性疼痛の治療において、ここに記載の本発明の組成物の使用に関する。ここで、該神経因性疼痛は、偏頭痛、がん性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛、有痛性梗塞後症候群、化学療法によりもたらされる疼痛、またはウイルスによる感染から生じる疼痛を含む。
【００２５】
本組成物の一部としての成分（ａ）および（ｂ）は、いずれも通常の一日投与量、または好ましくは有効量より少ない量で投与され得る。
【００２６】
本発明による組成物において、式（１）のアセトアミノフェンのニトロオキシ誘導体の量は、１０〜１０００ｍｇの範囲であり、ガバペンチン、プレガバリンまたはチアガビンの量は、５０〜５０００ｍｇの範囲である。
【００２７】
患者に投与される本発明の組成物の量は、当業者に周知の異なった要因、例えば患者の体重、投与経路、または病気の重篤度によって変動し得る。
【００２８】
本発明によれば、一酸化窒素放出性パラセタモールおよび抗痙攣剤は同時に投与してもよく、あるいは一酸化窒素放出性パラセタモールおよび抗痙攣剤を連続して投与してもよい。その場合、一酸化窒素放出性パラセタモールは、抗痙攣剤の前または後に投与することができ、いずれの場合も二つの成分の投与経路は同じであっても、異なっていてもよい。
【００２９】
適切な投与経路は特に限定されず、経口、静脈内、腹腔内、経皮、くも膜下、筋肉内、鼻腔内、経粘膜、皮下または直腸投与を含む。
【００３０】
かくして、さらなる観点において、本発明は、ここに記載されている本発明の組成物と１以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００３１】
一つの態様において、医薬の剤型は、経口、静脈内、腹腔内、経皮、くも膜下、筋肉内、鼻腔内、経粘膜、皮下または直腸投与に適している。
【００３２】
実施例Ｆ１
４‐（ニトロオキシ）酪酸  ４‐（Ｎ‐アセチルアミノ）フェニルエステル（化合物１）、ガバペンチン、および化合物１とガバペンチンの組合せの抗侵害受容効果が、シングル・モーター・ユニット技術の記録を用いて、単神経障害のあるウィスター系成熟雄性ラットからの脊髄ニューロン反応で研究された。
【００３３】
投与経路は、静脈内投与（i.v.）であった。抗侵害受容効果の促進は、イソボログラフィー（isobolographic）分析によって研究された。単神経障害は、試験の７日前に、座骨神経の部分結紮法を用いて、麻酔下で誘発させた。痛覚過敏の発生は、機械的および熱刺激により引き起こされる後肢撤去反射反応を調べる行動実験によって評価された。
【００３４】
４‐（ニトロオキシ）酪酸  ４‐（N‐アセチルアミノ）フェニルエステル（化合物１）は、静脈投与（機械的侵害刺激のためのＩＤ50  ５４２±５μｍｏｌ／ｋｇ）後、機械的および電気的侵害刺激により引き起こされる侵害刺激反応を用量依存的に抑制した。
４‐（ニトロオキシ）酪酸  ４‐（Ｎ‐アセチルアミノ）フェニルエステルとガバペンチンとの組合せ投与は、別々に投与されたときのいずれの医薬よりも強度な抗侵害受容作用を誘発した。イソボログラフィー分析は、抗侵害受容作用の促進が相乗的であることを示した。
【００３５】
表１
賦形剤、化合物１、ガバペンチン、および化合物１とガバペンチンとの組成物を投与後の、ラットにおける機械的侵害刺激に対する侵害受容反応
侵害受容反応は、賦形剤の値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．のパーセントとして報告されている。
【００３６】
【表１】
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＊  ガバペンチンまたは化合物１をそれぞれの投与量で用いた単回処置に対してｐ＜０．０５
【国際調査報告】
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