(57)【要約】本発明は、賦形剤を伴った固体分散物中のＨＣＶプロテアーゼインヒビターの薬学的処方物を提供する。この薬学的処方物は、ＨＣＶ感染を抑制または治療するための有利な薬物動態特性を提供した。好ましい実施態様において、この賦形剤は少なくとも１つのポリマーである。本発明は、そのような処方物を製造するためのプロセスならびに、ＨＣＶまたはＨＣＶと関連する疾患の１つ以上の症状を、必要とする被験体において前記処方物を用いて治療または改善するための医薬の製造のための上述の組成物の使用も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）化合物Ｉおよび（ｂ）少なくとも１つの賦形剤を固体分子分散物中に含む薬学的処方物であって、前記薬学的処方物は、チトクロームＰ４５０インヒビターと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量においてヒト被験体に１日に１回投与されると、少なくとも約１６８００ｈｒ−ｎｇ／ｍｌの化合物Ｉの平均ＡＵＣを提供する、処方物。
【請求項２】
少なくとも２２１６ｎｇ／ｍｌの化合物Ｉの平均Ｃｍａｘを提供する、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項３】
（ａ）化合物Ｉおよび（ｂ）少なくとも１つの賦形剤を固体分子分散物中に含む薬学的処方物であって、前記薬学的処方物は、チトクロームＰ４５０インヒビターと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量においてヒト被験体に１日に１回投与されると、少なくとも２００ｎｇ／ｍｌの化合物Ｉの平均Ｃｍｉｎを提供する、処方物。
【請求項４】
前記チトクロームＰ４５０インヒビターが、チトクロームＰ４５０イソ酵素３Ａ４インヒビターである、請求項１または請求項３に記載の薬学的処方物。
【請求項５】
前記チトクロームＰ４５０インヒビターが、リトナビルである、請求項１または請求項３に記載の薬学的処方物。
【請求項６】
前記賦形剤が、非膨潤性ポリマーである、請求項１または請求項３に記載の薬学的処方物。
【請求項７】
（ａ）化合物Ｉ、および
（ｂ）少なくとも１つの賦形剤
を含む薬学的処方物であって、（ａ）および（ｂ）は、固体分子分散物中にある、処方物。
【請求項８】
前記賦形剤が、カルボマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリレートポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、ポビドン、ポリエチレングリコール、コポビドン、またはヒプロメロースアセテートスクシネート、あるいはそれらの２つ以上の組み合わせである少なくとも１つの非膨潤性のポリマーである、請求項７に記載の薬学的処方物。
【請求項９】
少なくとも１つのポリマーが、ポロキサマー、ポビドン、ポリエチレングリコール、コポビドン、ヒドロキシポリメチルセルロース、またはヒプロメロースアセテートスクシネート、あるいはそれらの２つ以上の組み合わせである、請求項８に記載の薬学的処方物。
【請求項１０】
前記賦形剤が、コポビドンである少なくとも１つのポリマーである、請求項７に記載の薬学的処方物。
【請求項１１】
（ａ）対（ｂ）の重量比が、約１０：１から約１：１０の範囲内にある、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１２】
（ａ）対（ｂ）の重量比が、約１：１から約１：３の範囲内にある、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１３】
（ａ）対（ｂ）の重量比が、約１：１である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１４】
（ａ）対（ｂ）の重量比が、約１：３である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１５】
１つ以上の追加の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１または７に記載の薬学的処方物。
【請求項１６】
潤滑剤をさらに含む、請求項１または７に記載の薬学的処方物。
【請求項１７】
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、油脂、ワックス、水素化植物油、ヒマシ油、グリセリンモノステアレート、グリセリルベヘネート、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸亜鉛、グリセリルパルミトステアレート、中鎖トリグリセリド、または鉱油、あるいはそれらの２つ以上の組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１８】
希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、滑剤、潤滑剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせをさらに含む、請求項１または７に記載の薬学的処方物。
【請求項１９】
非晶形の化合物Ｉが４０℃および７５％相対湿度における少なくとも３ヶ月間の保管の後に前記固体分子分散物の中で安定である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項２０】
７５ＲＰＭで動作しているパドルを有し、３７℃±０．５℃に保たれた０．０５％酢酸中の０．５％ラウリル硫酸ナトリウムを含むｐＨ３．５の９００ｍｌの溶解媒質で満たされたＵＳＰ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩを用いて試験されるとき、４５分間に少なくとも約７５％の化合物Ｉの放出を提供する、請求項１または７に記載の薬学的処方物。
【請求項２１】
（ａ）化合物Ｉ、および
（ｂ）クロスポピドン
を含む薬学的処方物であって、
（ａ）および（ｂ）は、（ａ）対（ｂ）の重量比が約１：１である固体分子分散物中にあり、前記処方物は、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムクロスカルメロース、二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムをさらに含む、処方物。
【請求項２２】
ＨＣＶまたはＨＣＶと関連する疾患の１つ以上の症状を治療または改善するための方法であって、前記方法を必要とする患者に、
（ａ）化合物Ｉ、および
（ｂ）少なくとも１つのポリマー、
を含み、（ａ）および（ｂ）は固体分子分散物中にある薬学的処方物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２３】
前記薬学的処方物が、１日に１回、１日に２回、または１日に３回投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも１つのポリマーとともに固体分散物中の化合物Ｉを含む薬学的処方物を調製するための方法であって、
（ａ）化合物Ｉまたはその溶媒和物および少なくとも１つのポリマーを有機溶媒中に溶解させるステップ、および
（ｂ）前記有機溶媒を蒸発させて非晶形の化合物Ｉおよび前記ポリマーの分子分散物を形成させるステップ
を含む、方法。
【請求項２５】
前記溶解させるステップが、約５℃から約７０℃の範囲の温度において行われる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記蒸発させるステップが、約２０℃から約８０℃の範囲の温度において行われる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記有機溶媒が、エタノール、メタノール、アセトン、塩化メチエン、ジクロロメタン、酢酸エチル、水、クロロホルム、またはトルエン、あるいはそれらの２つ以上の組み合わせである、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、賦形剤とともに固体分子分散物中のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビターを含む新規な薬学的処方物に関し、前記賦形剤は、好ましくは少なくとも１つのポリマーを含む。本発明は、そのような処方物を製造するためのプロセス、ならびにＨＣＶまたはＨＣＶと関連する疾患の１つ以上の症状を、必要とする被験体において前記処方物を用いて治療または改善するための方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
この出願の本節またはいずれの節におけるいずれの出願または刊行物の引用または参照も、そのような文書が本発明の先行技術として利用可能であることを認めるものではない。
【０００３】
肝硬変および肝細胞癌の誘導に関連するとされるＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染と関連する免疫または寛解の欠如のため治療するのが他の形の肝炎より難しい。ＨＣＶ感染にかかっている患者は、予後不良に直面し、約５０％が現在のケアの標準、すなわちｐｅｇ化インターフェロンまたはｐｅｇ化インターフェロン／リバビリン複合療法に応えることができない。一般に、北米および欧州における最も普通のＨＣＶのサブタイプであるＨＣＶ遺伝子型１に感染した患者は、そのような療法に応えることができない。その上、これらの療法は高価であり、多くの場合に許容性が低く、特定の患者集団に適さない。従って、ＨＣＶ感染患者のための新しい療法を提供する緊急の満たされていない医療上の求めが残っている。
【０００４】
参照によって本明細書に開示全体が組み込まれる特許文献１（例えば２９９頁の実施例７９２から３５５頁の実施例８３３まで参照）に、次の化学構造式
【０００５】
【化１】
2011530532.tif 000002
【０００６】
を有する化合物（本明細書中で化合物Ｉと称される）またはその溶媒和物を含む、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターおよびそれを作る方法が記載されている。特許文献１はまた、全体として、化合物Ｉまたはその溶媒和物を含むＨＣＶプロテアーゼインヒビターの薬学的組成物を記載している。特許文献２および特許文献３は、化合物Ｉまたはその溶媒和物を含むＨＣＶプロテアーゼインヒビターの徐放性薬学的組成物を記載している。特許文献４は、少なくとも１つの界面活性剤を有する、化合物Ｉまたはその溶媒和物を含むＨＣＶプロテアーゼインヒビターの薬学的組成物を記載している。特許文献５は、全体として、少なくとも１つのチトクロームＰ４５０イソ酵素３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターと組み合わされた、化合物Ｉまたはその溶媒和物を含むＨＣＶプロテアーゼインヒビターの投与を記載している。特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５はまた、それらの中に記載されている組成物を用いてＨＣＶ感染症を、必要とする被験体において治療する方法を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００５／０８７７３１号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０２７５３６６号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／０２３７８１８号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００７／００１０４３１号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００７／０２８７６６４号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
商業的に適している化合物Ｉまたはその溶媒和物の薬学的処方物の開発には、複数の物理化学上および薬物動態上の難問を解決する必要がある。特に、化合物Ｉは、エピマー化（化合物Ｉの不活性形への）、酸化、および加水分解を受けやすい。さらに、Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍによれば、化合物Ｉは、クラスＩＶ化合物、すなわち低い溶解性および低い透過性を有する化合物である。従って、化合物Ｉは、比較的低いバイオアベイラビリティーを有する。従って、所望の治療血漿濃度を実現するために１日あたり投与される投薬回数を減らすことができるであろう治療計画についての許容される薬物保持量、溶解、安定性およびバイオアベイラビリティーを提供する化合物Ｉまたはその溶媒和物の薬学的処方物が求められている。そのような処方物は、投与量を減らし、製品のための商品コストを減らし、および／または投薬計画を縮小させる。そのような薬学的処方物は、患者のためにより大きな利便性も提供し、従って患者のコンプライアンスを推進し、それによって薬物抵抗性ＨＣＶ株の蔓延の可能性を低くする。本発明の新規な薬学的処方物およびプロセスによってこれらの目的および他の目的が提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の概要）
本発明の薬学的処方物は、上記の求めにとりわけ対処する。特に、本発明の薬学的処方物は、微粒化された化合物Ｉまたは非晶質の化合物Ｉがラウリル硫酸ナトリウムとブレンドされた薬学的処方物と比較して高められた化合物Ｉのバイオアベイラビリティーを提供する。驚くべきことに、本発明の薬学的処方物はまた、ＢＣＳクラスＩＶ化合物である化合物Ｉについてヒトにおける有利な薬物動態プロファイルを提供する。実際、本発明の薬学的処方物は、チトクロームＰ４５０インヒビターと組み合わされて１日に１回（ＱＤ）または１日に２回（ＢＩＤ）の投薬計画において投与されると、所望の化合物Ｉの治療血漿濃度を実現するのに十分なバイオアベイラビリティーを提供する。さらに、本発明の薬学的処方物は、１日に３回（ＴＩＤ）の投薬計画において単独で（すなわちチトクロームＰ４５０インヒビターを投与せずに）投与されると、十分なバイオアベイラビリティーを提供する。その上、本発明の薬学的処方物は、周囲条件下で少なくとも１年と予測される商業的に許容される保存期間を提供する。実際、驚くべきことに、化合物１と賦形剤、好ましくは非膨潤性ポリマー、との緊密な分子分散物を含む本処方物は、化合物１単独より安定であることが見いだされた。
【００１０】
本発明は、（ａ）化合物Ｉ、および（ｂ）賦形剤を含む薬学的処方物であって、（ａ）および（ｂ）は固体分子分散物中にある薬学的処方物を提供する。好ましい実施態様において、賦形剤は、少なくとも１つのポリマーである。本発明によると、安定な非晶形の化合物１がポリマー中に一様に分散している。固体分散物は、後に行われるローラー圧密、磨砕、ブレンド、および錠剤圧縮のために必要な優れた機械的および物理的な特質を示す。特定の実施態様において、本発明の処方物は、任意選択として、１つ以上の追加の薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでもよい。本発明の固体分散物は、薬学的処方物（例えば粉体または粒状体）として直接利用することができる。あるいは、そのような固体分散物を用いてカプセル、錠剤、および単位用量分包を含む他の形の薬学的処方物を調製することができる。実際、本明細書において提供される固体分散物は、単位投薬形あたり≧１００ｍｇの薬物を有する高薬物保持投薬形に適している。
【００１１】
一実施態様において、少なくとも１つのポリマーは、カルボマー（すなわちアクリル酸のポリマー）、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリレートポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、ポビドン、ポリエチレン（polytheylene）グリコール、コポビドン、またはヒプロメロースアセテートスクシネート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ＨＰＭＣＡＳ）、あるいはそれらの２つ以上の組み合わせである。特定の好ましい実施態様において、少なくとも１つのポリマーは、ポロキサマー、ポビドン、ポリエチレングリコール、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒプロメロースアセテートスクシネート、あるいはそれらの２つ以上の組み合わせである。１つの好ましい実施態様において、少なくとも１つのポリマーは、コポビドンである。固体分散剤として用いられるポリマーは、薬学的処方物の約５重量％から約９５重量％を構成してよい。特定の実施態様において、固体分散剤として用いられるポリマーは、薬学的処方物の約１０重量％から約９０重量％で存在する。１つの好ましい実施態様において、固体分散剤として用いられるポリマーは、薬学的処方物の約２０重量％から約８０重量％で存在する。
【００１２】
特定の実施態様において、（ａ）対（ｂ）の重量比は、約１０：１から約１：１０の範囲にある。特定の好ましい実施態様において、（ａ）対（ｂ）の重量比は、約２：１から約１：４、より好ましくは約１：１から約１：３の範囲にある。１つの好ましい実施態様において、（ａ）対（ｂ）の重量比は、約１：１である。別の好ましい実施態様において、（ａ）対（ｂ）の重量比は、約１：３である。特定の実施態様において、薬学的処方物は、１つ以上の追加の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。１つの好ましい実施態様において、薬学的処方物は、潤滑剤をさらに含む。別の好ましい実施態様において、薬学的処方物は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、油脂、ワックス、水素化植物油、ヒマシ油、グリセリンモノステアレート、グリセリルベヘネート、ナトリウムステアリルフマレート（fumurate）、ステアリン酸亜鉛、グリセリルパルミトステアレート、中鎖トリグリセリド、または鉱油、あるいはそれらの２つ以上の組み合わせをさらに含む。特定の実施態様において、薬学的処方物は、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、滑剤、および／または潤滑剤、あるいはそれらの２つ以上の組み合わせをさらに含む。
【００１３】
特定の実施態様において、非晶形の化合物Ｉは、４０℃および７５％相対湿度における少なくとも３ヶ月間の保管の後に本発明の固体分散物の中で安定である。
【００１４】
特定の実施態様において、本発明の薬学的処方物は、７５ＲＰＭで動作するパドルを有し、０．０５％酢酸中の０．５％ラウリル硫酸ナトリウムを含む３７℃±０．５℃に保たれた９００ｍＬのｐＨ３．５の溶解媒質で満たされたＵＳＰ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩを用いて試験されると、４５分間に少なくとも約７５％の化合物Ｉの放出を提供する。
【００１５】
本発明は、ＨＣＶまたはＨＣＶと関連する疾患の１つ以上の症状を治療または改善するための方法も提供する。この方法は、（ａ）化合物Ｉ、および（ｂ）少なくとも１つの賦形剤、好ましくは１つのポリマーを含む薬学的処方物であって、（ａ）および（ｂ）は固体分子分散物中にある薬学的処方物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【００１６】
特定の実施態様において、本発明の薬学的処方物は、１日に１回（ＱＤ）、１日に２回（ＢＩＤ）、または１日に３回（ＴＩＤ）投与される。ＨＣＶまたはＨＣＶと関連する疾患の１つ以上の症状を、必要とする被験体において治療または改善するための一般的な推薦される１日の投薬計画は、約１００ｍｇ／日から約４８００ｍｇ／日の化合物Ｉの範囲であってよい。特定の好ましい実施態様において、ＨＣＶまたはＨＣＶと関連した疾患の１つ以上の症状を、必要とする被験体において治療または改善するための推薦される１日の投薬計画は、約６００ｍｇのＴＩＤから約１６００ｍｇのＴＩＤの化合物Ｉの範囲であってよい。そのようなＴＩＤの投薬計画は、チトクロームＰ４５０インヒビターを用いないで投与することができる。他の実施態様において、本発明の薬学的処方物は、チトクロームＰ４５０インヒビター、好ましくはＣＹＰ３Ａ４インヒビター（例えばリトナビル、好ましくはＱＤまたはＢＩＤのどちらかで投与される１００ｍｇのリトナビルの投与量で）と組み合わされて投与される。
【００１７】
ＨＣＶまたはＨＣＶと関連した疾患の１つ以上の症状を、必要とする被験体において治療または改善するための推薦される１日の投薬計画は、チトクロームＰ４５０インヒビター（例えば約１００ｍｇのリトナビルのＢＩＤ）と組み合わされた、本発明の新規な処方物において約１００ｍｇのＢＩＤから約４００ｍｇのＢＩＤの化合物Ｉの範囲であってよい。さらにその他の実施態様において、ＨＣＶまたはＨＣＶと関連した疾患の１つ以上の症状を、必要とする被験体において治療または改善するための推薦される１日の投薬計画は、チトクロームＰ４５０インヒビター（例えば約１００ｍｇのリトナビルＱＤ）と組み合わされた、約１００ｍｇのＱＤから約６００ｍｇのＱＤの化合物Ｉの範囲であってよい。
【００１８】
本発明は、本発明の新規な薬学的処方物が、商業化にとって満足できるプロセス可能性を伴って容易にかつ信頼性高く調製されることを可能にする堅調な製造プロセスも提供する。好ましい実施態様において、本発明は、少なくとも１つの賦形剤、好ましくはポリマーとともに固体分散物中の化合物Ｉを含む薬学的処方物を調製するための方法を提供する。この方法は、（ａ）化合物Ｉまたはその溶媒和物、および少なくとも１つの賦形剤、好ましくはポリマーを有機溶媒に溶解させるステップ、および（ｂ）有機溶媒を蒸発させるステップを含む。出発原料として、化合物Ｉは、結晶形であっても非晶形であってもよい。特定の実施態様において、溶解ステップは、約５℃から約７０℃の範囲の温度において実行される。特定の実施態様において、蒸発ステップは、約２０℃から約８０℃の範囲の温度において実行される。特定の実施態様において、有機溶媒は、エタノール、メタノール、アセトン、塩化メチレン、ジクロロメタン、酢酸エチル、水、クロロホルム、トルエン、またはそれらの２つ以上の組み合わせである。本発明によれば、化合物Ｉまたはその溶媒和物、および少なくとも１つの賦形剤、好ましくはポリマーを有機溶媒中に溶解させ、次に溶媒を蒸発させると、非晶形の化合物Ｉと賦形剤、好ましくは非膨潤性ポリマーとの緊密な分子分散物を形成し、この分散物は、驚くほどに堅調な安定性および錠剤形成に付しやすい特性を有する。分散物は、結晶（または溶媒和）形の化合物Ｉを実質的に含まない（すなわち≦２％、≦３％、または≦５％）。
【００１９】
一様相において、本発明は、１００ｍｇのリトナビルと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量において１日に１回患者に投与されると、約２１，０００ｈｒ−ｎｇ／ｍｌである化合物Ｉの平均定常状態ＡＵＣを提供する、固体分散物中の化合物Ｉおよび少なくとも１つの賦形剤、好ましくはポリマーを含む薬学的処方物を提供する。本発明は、１００ｍｇのリトナビルと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量において１日に１回患者に投与されると、化合物Ｉの相対平均定常状態ＡＵＣが２１，０００ｈｒ−ｎｇ／ｍｌの８０％から１２５％の範囲、すなわち約１６，８００ｎｇ−ｈｒ／ｍｌから約２６，２５０ｈｒ−ｎｇ／ｍｌの範囲にあるような同様に生物利用可能である薬学的処方物も包含する。一実施態様において、本薬学的処方物は、１００ｍｇのリトナビルと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量において１日に１回患者に投与されると、２１，０００ｈｒ−ｎｇ／ｍｌの少なくとも８０％、すなわち少なくとも１６，８００ｈｒ−ｎｇ／ｍｌである化合物Ｉの平均定常状態ＡＵＣを提供する。特定の実施態様において、本薬学的処方物は、１００ｍｇのリトナビルと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量において１日に１回患者に投与されると、少なくとも２１，０００ｈｒ−ｎｇ／ｍｌである化合物Ｉの平均定常状態ＡＵＣを提供する。
【００２０】
別の様相において、本発明は、１００ｍｇのリトナビルと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量において１日に１回患者に投与されると、少なくとも２００ｎｇ／ｍｌである化合物Ｉの平均定常状態Ｃｍｉｎを提供する、固体分散物中の化合物Ｉを含む薬学的処方物を提供する。
【００２１】
一実施態様において、本薬学的処方物は、１００ｍｇのリトナビルと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量において１日に１回患者に投与されると、少なくとも２２１６ｎｇ／ｍｌである化合物Ｉの平均定常状態Ｃｍａｘを提供する。平均Ｔｍａｘは、投与後約２時間から約６時間の範囲である。
【００２２】
一実施態様において、本薬学的処方物は、１００ｍｇのリトナビルと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量において１日に１回患者に投与されると、約２７７０ｎｇ／ｍｌである化合物Ｉの平均定常状態Ｃｍａｘを提供する。本発明は、１００ｍｇのリトナビルと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量において１日に１回患者に投与されると、化合物Ｉの相対平均定常状態Ｃｍａｘが２７７０ｎｇ／ｍｌの８０％から１２５％の範囲、すなわち約２２１６ｎｇ／ｍｌから約３４６３ｎｇ／ｍｌの範囲にあるような同様に生物利用可能である薬学的処方物も包含する。一実施態様において、本薬学的処方物は、１００ｍｇのリトナビルと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量において１日に１回患者に投与されると、２２１６ｎｇ／ｍＬを提供する。特定の実施態様において、本薬学的処方物は、１００ｍｇのリトナビルと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量において１日に１回患者に投与されると、少なくとも２７７０ｎｇ／ｍｌである化合物Ｉの平均定常状態ＡＵＣを提供する。
【００２３】
特定の好ましい実施態様において、化合物Ｉの量は、３００ｍｇの化合物Ｉに相当する。
【００２４】
本発明はまた、チトクロームＰ４５０インヒビターと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量において１日に１回患者に投与されると、少なくとも１６８００ｈｒ−ｎｇ／ｍｌである化合物Ｉの平均定常状態ＡＵＣを提供する、固体分散物の中にある化合物Ｉおよび少なくとも１つのポリマーを含む、好ましい薬学的処方物も提供する。
【００２５】
別の様相において、本発明は、チトクロームＰ４５０インヒビターと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量において１日に１回患者に投与されると、少なくとも２００ｎｇ／ｍｌである化合物Ｉの平均定常状態Ｃｍｉｎを提供する、固体分散物中の化合物Ｉおよび少なくとも１つのポリマーを含む、好ましい薬学的処方物を提供する。
【００２６】
特定の実施態様において、本薬学的処方物は、チトクロームＰ４５０インヒビターと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量において１日に１回患者に投与されると、少なくとも２２１６ｎｇ／ｍｌである化合物Ｉの平均定常状態Ｃｍａｘを提供する。特定の実施態様において、本薬学的処方物は、約０．５時間から約６時間の範囲の平均Ｔｍａｘを提供する。
【００２７】
特定の実施態様において、チトクロームＰ４５０インヒビターは、チトクロームＰ４５０イソ酵素３Ａ４インヒビターである。特定の実施態様において、チトクロームＰ４５０インヒビターは、リトナビルである。一実施態様において、リトナビルは、１００ｍｇの投与量において１日に１回投与される。別の実施態様において、リトナビルは、１００ｍｇの投与量において１日に２回投与される。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、絶食状態のイヌへのさまざまな比較処方物（１〜３）、ならびに本発明の例示処方物ＲおよびＳ中の２００ｍｇの化合物Ｉの単回経口投与後の化合物Ｉの平均血漿濃度／時間プロファイルのグラフである。（詳細については、本発明の例示処方物ＲおよびＳに関しては下の実施例１、特に表３Ｂ参照、比較処方物１〜３に関しては下の実施例２、表５Ａ参照）。
【図２】図２は、絶食状態のイヌへの比較処方物（８）、ならびに錠剤形またはカプセル形の本発明の例示処方物ＦおよびＴ中の４００ｍｇの化合物Ｉの単回経口投与後の化合物Ｉの平均血漿濃度／時間プロファイルのグラフである。詳細については、本発明の例示処方物ＦおよびＴに関しては実施例１、特に表１Ｂおよび３Ｂをそれぞれ参照、比較処方物８に関しては実施例２、特に表５Ｂ参照。
【図３】図３は、摂食状態の健常なヒト被験体への２００ｍｇの化合物Ｉ（カプセル形または錠剤形のどちらか）の投与量における本発明の処方物（例示処方物Ｇ）または比較例（すなわち懸濁物）としての単回経口投与後の化合物Ｉの平均血漿濃度／時間プロファイルのグラフである。詳細については、下の実施例３参照。
【図４】図４は、絶食状態の健常なヒト被験体への２００ｍｇの化合物Ｉ（カプセル形または錠剤形のどちらか）の投与量における本発明の処方物（例示処方物Ｇ）または比較処方物（すなわち懸濁物）としての単回経口投与後の化合物Ｉの平均血漿濃度／時間プロファイルのグラフである。詳細については、下の実施例３参照。
【図５Ａ】図５（ＡおよびＢ）は、摂食状態の被験体への本発明の処方物（例示処方物Ｇ）上の３００ｍｇの化合物Ｉおよび１００ｍｇのリトナビルの１日に１回の１０日間の経口投与後の８人の個別の健常なヒト被験体における化合物Ｉの血漿濃度／時間プロファイルおよび誤差バーを有する平均濃度／時間プロファイルのそれぞれのグラフである。基準として、化合物ＩのインビトロＩＣ９０（２８ｎｇ／ｍＬ）。詳細については、下の実施例３参照。
【図５Ｂ】図５（ＡおよびＢ）は、摂食状態の被験体への本発明の処方物（例示処方物Ｇ）上の３００ｍｇの化合物Ｉおよび１００ｍｇのリトナビルの１日に１回の１０日間の経口投与後の８人の個別の健常なヒト被験体における化合物Ｉの血漿濃度／時間プロファイルおよび誤差バーを有する平均濃度／時間プロファイルのそれぞれのグラフである。基準として、化合物ＩのインビトロＩＣ９０（２８ｎｇ／ｍＬ）。詳細については、下の実施例３参照。
【図６】図６は、それぞれ１００ｍｇの化合物Ｉを含む、本発明の２つの処方物のインビトロ溶解プロファイルを例示する。
【図７】図７は、本発明の２つの処方物、すなわち処方物ＵおよびＶ（下の表３Ｃ参照）のインビトロ溶解プロファイルを例示する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
（発明の詳細な説明）
（定義）
特に断らない限り、本明細書において用いられるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野における当業者によって普通に理解されるのと同じ意味を有する。本発明の実施または試験において、本明細書に記載されているものと類似のまたは等価な方法および材料を用いることができるが、下記に適当な方法および材料を記載する。材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定する意図はない。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許、および他の文書は、参照によって全体が組み込まれる。
【００３０】
化合物の非晶形に関して本明細書において用いられる用語「安定な」は、例えばＸ線回折によって分析されたとき化合物の結晶形を実質的に含まない非晶形を指す。結晶形または溶媒和物形を「実質的に含まない」のように、化合物Ｉの非晶形に関して本明細書において用いられる「実質的に含まない」は、結晶形または溶媒和物形が化合物Ｉ全体の＜５％、好ましくは化合物Ｉ全体の≦３％、より好ましくは化合物Ｉ全体の≦２％存在することを意味する。
【００３１】
本明細書において用いられる場合、「組み合わされて」投与されるとき、２つ（または３つ以上）の治療薬（例えば化合物１およびチトクロームｐＨ５０インヒビター）は、同じまたは異なる時間に投与される別々の組成物として処方されてもよく、あるいは２つ（または３つ以上）の治療薬は、組み合わされた一定の投薬形で処方され、単一の組成物として投与されてもよい。
【００３２】
（薬学的処方物）
本発明は、上記の高められた化合物Ｉのバイオアベイラビリティーへの求めを満たす、固体分子分散物中の化合物Ｉの薬学的処方物を提供する。本発明の処方物を調製するために、結晶形または非晶形の化合物Ｉあるいは化合物Ｉの溶媒和物を出発原料として用いることができる。固体分散物が形成されると、処方物は、化合物Ｉの結晶形および溶媒和物形を実質的に含まない。本明細書において提供される固体分散物中では、少なくとも１つの適当な賦形剤、好ましくは非膨潤性ポリマー中に安定な非晶形の化合物Ｉが一様に分散している。本明細書において提供される固体分散物は、磨砕、ブレンド化、および錠剤圧縮に必要な優れた機械的および物理的な特質を示す。本発明の固体分散物は、粉体または粒状体として直接利用することができる。あるいは、そのような固体分散物を用いてカプセル、錠剤、顆粒剤、粉体、および単位用量分包を含むさまざまな固体投薬形態の処方物を調製することができる。実際、本明細書において提供されている固体分散物は、単位投薬形あたり≧１００ｍｇの薬物を有する薬物保持投薬形に適している。本発明の薬学的処方物は、即時の放出溶解プロファイル、ならびに所望の化合物Ｉの治療血漿濃度を実現するために１日あたり投与される投与回数を減らすのに十分なバイオアベイラビリティーを提供する。
【００３３】
化合物Ｉは、次の構造
【００３４】
【化２】
2011530532.tif 000003
【００３５】
を有する。
【００３６】
化合物Ｉは、国際公開第２００５／０８７７３１号（化合物Ｉは化合物４８４と称されている）に従って調製することができる。例えば、２９９頁の実施例７９２から３５５頁の実施例８３３までを参照。これらの頁は、参照によって本明細書に特に組み込まれる。
【００３７】
化合物Ｉは、結晶形または非晶形として存在する中性の化合物である。化合物Ｉはまた、化合物Ｉと１つ以上の溶媒分子との物理的会合物である結晶性溶媒和物に変換されてもよい。用語「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物、および単離可能な溶媒和物（例えば結晶固体の結晶格子中に１つ以上の溶媒分子が組み込まれているとき）の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレート、および類似物を含む。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。溶媒和物の合成は、一般に、知られている。溶媒和物を調製するための一般的な非限定的プロセスは、化合物を所望量の所望の溶媒（有機溶媒または水、あるいはそれらの混合物）に周囲温度より高い温度で溶解させ、結晶を形成させるのに十分な速度で溶液を冷却し、次に、標準的な方法によって結晶を単離することを含む。分析技法（例えば、赤外分光法、Ｘ線回折等）が溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を示す。
【００３８】
本発明の固体分子分散物および処方物は、実質的に結晶形および／または溶媒和物形を含まない非晶形の化合物Ｉを含む。
【００３９】
本発明の固体分散物において用いられる適当なポリマーは、カルボマー（すなわちアクリル酸ポリマー）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリレートポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、ポビドン、ポリエチレングリコール、コポビドン、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。固体分散物薬剤として用いられるポリマーは、薬学的処方物の約５重量％から約９５重量％を構成してよい。特定の実施態様において、固体分散剤として用いられるポリマーは、薬学的処方物の約１０重量％から約９０重量％で存在する。１つの好ましい実施態様において、固体分散剤として用いられるポリマーは、薬学的処方物の約２０重量％から約８０重量％で存在する。
【００４０】
特定の好ましい実施態様において、ポリマーは、コポビドンである。コポビドンは、例えばＩＳＰまたはＢＡＳＦから市販されている。コポビドンは、１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとの３：２の質量比のコポリマーである。
【００４１】
特定の実施態様において、非晶形の化合物Ｉは、４０℃および７５％相対湿度における少なくとも３ヶ月間、好ましくは少なくとも６ヶ月間の保管の後に本明細書に開示されている固体分散物の中で安定である。
【００４２】
特定の好ましい実施態様において、固体分散物中の化合物Ｉ対ポリマーの重量比は、約１０：１から約１：１０の範囲にある。特定の他の好ましい実施態様において、固体分散物中の化合物Ｉ対ポリマーの重量比は、約１：１から約１：３の範囲にある。１つの好ましい実施態様において、固体分散物中の化合物Ｉ対ポリマーの重量比は、約１：１である。別の好ましい実施態様において、固体分散物中の化合物Ｉ対ポリマーの重量比は、約３：１である。
【００４３】
特定の実施態様において、本発明の固体分散物は、任意選択として、１つ以上の追加の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含んでよい。好ましい実施態様において、本明細書に開示される本発明の固体分散物は、経口投与のためのさまざまな投薬形のいずれかの薬学的処方物に処方される。適当な薬学的投薬形は、カプセル、錠剤、顆粒剤、粉体、および単位用量分包を含むが、これに限定されるものではない。一実施態様において、本薬学的処方物は、カプセルの中に内包される。別の実施態様において、本薬学的処方物は、錠剤の形である。特定の実施態様において、本明細書において記載される投薬形は、経口単位投薬形あたり少なくとも１００ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、または少なくとも４００ｍｇの薬物保持量を有する。
【００４４】
当該分野において、適当な薬学的に許容される賦形剤がよく知られている。下に、例示の希釈剤、界面活性剤、崩壊剤、滑剤、潤滑剤、およびコーティング剤が提供される。
【００４５】
希釈剤の例は、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶性セルロース、二リン酸カルシウム、デンプン、リン酸カルシウム、スクロース、アルファ化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、粉末化セルロース、微結晶性セルロース（ＭＣＣ、例えばケイ化ＭＣＣ）、酢酸セルロース、圧縮性砂糖、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含むが、これに限定されるものではない。希釈剤は、薬学的処方物の約５重量％から約９５重量％を構成してよい。特定の実施態様において、希釈剤は、薬学的処方物の約１０重量％から約９０重量％で存在する。１つの好ましい実施態様において、希釈剤は、薬学的処方物の約２０重量％から約８０重量％で存在する。
【００４６】
界面活性剤の例は、水素化植物油、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレンステアレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタンエステル（例えばソルビタン脂肪酸エステル、Ｓｐａｎ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、クレムフォア（ｃｒｅｍｐｈｏｒ）、ｃａｐｒｙｏｌ９０、ドキュセートナトリウム、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、クエン酸トリエチル、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含むが、これに限定されるものではない。界面活性剤は、薬学的処方物の約０．２重量％から約２０重量％を構成してよい。特定の実施態様において、界面活性剤は、薬学的処方物の約０．５重量％から約１０重量％で存在する。１つの好ましい実施態様において、界面活性剤は、薬学的処方物の約２重量％から約７重量％で存在する。
【００４７】
崩壊剤の例は、デンプン、ナトリウムデンプングリコレート、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、メチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、例えばＬＨ−２１、ＬＨ−Ｂ１）、クロスカルメロースナトリウム、キトサン、クロスポビドン、グアーガム、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含むが、これに限定されるものではない。崩壊剤は、薬学的処方物の約０．５重量％から約５０重量％を構成してよい。特定の実施態様において、崩壊剤は、薬学的処方物の約２重量％から約２０重量％で存在する。１つの好ましい実施態様において、崩壊剤は、薬学的処方物の約５重量％から約１５重量％で存在する。
【００４８】
滑剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、タルク、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含むが、これに限定されるものではない。滑剤は、薬学的処方物の約０．１重量％から約１０重量％を構成してよい。特定の実施態様において、滑剤は、薬学的処方物の約０．２重量％から約５重量％で存在する。１つの好ましい実施態様において、滑剤は、薬学的処方物の約０．５重量％から約３重量％で存在する。
【００４９】
潤滑剤の例は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、油脂、ワックス、水素化植物油、ヒマシ油、グリセリンモノステアレート、グリセリルベヘネート、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸亜鉛、グリセリルパルミトステアレート、中鎖トリグリセリド、鉱油、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含むが、これに限定されるものではない。潤滑剤は、薬学的処方物の約０．１重量％から約１０重量％を構成してよい。特定の実施態様において、潤滑剤は、薬学的処方物の約０．２重量％から約５重量％で存在する。１つの好ましい実施態様において、潤滑剤は、薬学的処方物の約０．５重量％から約３重量％で存在する。
【００５０】
コーティング剤の例は、カルボマー（すなわちアクリル酸のポリマー）、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピレセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリレートポリマー、ポリビニルアルコール、ポビドン、ポリエチレングリコール、コポビドン、ヒプロメロースアセテートスクシネート、酢酸セルロース、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含むが、これに限定されるものではない。コーティング剤は、薬学的処方物の約０．５重量％から約２０重量％を構成してよい。特定の実施態様において、コーティング剤は、薬学的処方物の約１重量％から約１５重量％で存在する。１つの好ましい実施態様において、コーティング剤は、薬学的処方物の約３重量％から約７重量％で存在する。
【００５１】
（固体分散物を調製する方法）
本発明の別の様相は、本発明による固体分散物および処方物を調製する方法を提供する。固体分散物は、ホットメルト押出し成形プロセス（hot melt extrusion process）、または好ましくは溶媒蒸発プロセス（例えばスプレー乾燥）によって調製してよい。
【００５２】
特定の実施態様において、本発明の固体分散物は、ホットメルト押出し成形を用いて調製してよい。本発明によれば、ホットメルト押出し成形は、機械的入力および熱入力によって１つ以上のポリマーおよび化合物Ｉまたはその溶媒和物を押出し成形機に通して融解させる無溶媒連続プロセスとして用いられる。特定の実施態様において、固体分散物が形成される元の混合物に、任意選択の可塑剤および／または任意選択の安定剤が加えられる。一実施態様において、固体分散物が形成される元の混合物に、酸性化成分（例えばアスコルビン酸）が加えられる。実施態様において、固体分散物が形成される元の混合物は、押出し成形機に供給される前にブレンドされる。特定の実施態様において、２つのスクリューが同時に回転してブレンドを搬送し、混合し、融解させて単一の均一な固体分散物にする２軸スクリュー押出し成形機が用いられる。
【００５３】
押出し成形温度は、化合物Ｉまたはその溶媒和物とポリマーとの両方が押出し成形プロセス中に完全に融解し、混合されるように設定される。特に、押出し成形温度、および押出し成形機中の混合物の滞留時間は、分解のレベルに影響を及ぼす重要な要因である。滞留時間は、供給速度（すなわち固体分散物が形成される元の材料が押出し成形機に供給される速度）、および押出し成形機のスクリューの回転速度によって調節される。特定の実施態様（例えば下記に詳述される例示処方物Ａ〜Ｅ）において、押出し成形温度は約８０℃から約９５℃の間であり、供給速度は、約１３０ＲＰＭから約３００ＲＰＭの間の範囲のスクリュー回転速度を用いて約１．４ｌｂ／分から約１．５ｌｂ／分の間の範囲にある。
【００５４】
代りの好ましい実施態様において、本発明の固体分散物は、化合物Ｉまたはその溶媒和物とポリマーとの両方を有機溶媒に溶解させた後、有機溶媒を蒸発させることによって調製される。化合物Ｉまたはその溶媒和物とポリマーとの有機溶媒中の溶解は、約５℃から約７０℃の範囲の温度において実現されてよい。後に行われる有機溶媒の蒸発は、熱、真空、スプレー乾燥、またはそれらの２つ以上の組み合わせによって実現される。適当な温度は、約２０℃から約８０℃の範囲にあってよい。適当な有機溶媒は、エタノール、メタノール、アセトン、塩化メチレン、ジクロロメタン、酢酸エチル、水、クロロホルム、トルエン、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含むが、これに限定されるものではない。特定の実施態様において、エタノールおよびアセトン、またはメタノールおよびアセトンなどの有機溶媒の組み合わせを用いてよい。そのような組み合わせは、１：９９から９９：１の容積対容積の範囲の任意の適切な比であってよい。特定の好ましい実施態様において、本発明の固体分散物は、化合物Ｉまたはその溶媒和物とポリマーとの両方を有機溶媒に溶解させた後、高温におけるスプレー乾燥によって有機溶媒を蒸発させることによって調製される。好ましい実施態様において、化合物Ｉおよびコポビジンポリマー（１：１）がアセトンに溶解される。
【００５５】
スプレー乾燥の鍵となるプロセスパラメータは、入口Ｎ２温度、出口Ｎ２温度、溶液供給速度、百分率噴霧用Ｎ２流量である。好ましくは、入口Ｎ２温度は約５０℃から約９０℃の間であり、出口Ｎ２温度は約２５℃から約５０℃の間である。好ましくは、溶液供給速度は約２．５ｋｇ／ｈから約３．５ｋｇ／ｈの間である。好ましくは、噴霧用Ｎ２流量は約４５％から約５５％の間であった。
【００５６】
特定の好ましい実施態様において、化合物Ｉまたはその溶媒和物対ポリマーの重量比は、約１０：１から約１：１０の範囲にある。特定の実施態様において、化合物Ｉまたはその溶媒和物対ポリマーの重量比は、約２：１から約１：４、より好ましくは約１：１から約１：３の範囲にある。一実施態様において、化合物Ｉまたはその溶媒和物対ポリマーの重量比は、約１：１である。別の実施態様において、化合物Ｉまたはその溶媒和物対ポリマーの重量比は、約１：３である。
【００５７】
本発明の薬学的処方物は、次の例示スプレー乾燥プロセスを用いて調製することができる。
ステップ１：化合物Ｉまたはその溶媒和物と少なくとも１つのポリマー（例えばコポビドン）とを有機溶媒（例えばアセトン）に溶解させて溶液を形成させる。
ステップ２：ステップ１において調製された溶液をスプレー乾燥させてスプレー乾燥固体分散物を得る。
ステップ３：ステップ２から得られたスプレー乾燥固体分散物を適当な乾燥装置中で乾燥させ、スプレー乾燥固体分散物中の残留有機溶媒を最小限にして乾燥固体分散物を得る。
ステップ４：ステップ３からの乾燥固体分散物を１つ以上の賦形剤（例えば微結晶性セルロース、ラクトース（例えばラクトース１水和物）、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム）とブレンドしてブレンドを形成させる。
ステップ５：ステップ４からのブレンドを潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）と混合して潤滑ブレンドを形成させる。
ステップ６：ステップ５からの潤滑ブレンドをローラー圧密してリボンとし、得られたリボンを磨砕して粒状体とする。
ステップ７：ステップ６からの粒状体を１つ以上の追加の賦形剤（例えばコロイド二酸化シリコーン、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム）とブレンドして粒状体のブレンドを形成させる。
ステップ８：潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）をステップ７からのブレンドと混合する。
【００５８】
カプセル投薬形の場合、ステップ８からのブレンドがカプセル化される。錠剤投薬形の場合、ステップ８からのブレンドが圧縮されてコア錠剤とされる。錠剤コアは、任意選択として、例えば、コーター（coater）の中でコア錠剤の上にＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ  Ｙ−３０−１８０３７またはＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｙｅｌｌｏｗの水性分散物をスプレーすることによってフィルムコートしてもよい。一実施態様において、フィルムコーティングは、非被覆錠剤の全重量の約４％となる量である。特定の実施態様において、仕上げられた製品は、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ビンの中に詰められる。
【００５９】
特定の代りの実施態様において、ステップ１および／または２から形成される固体分散物を薬学的処方物として直接用いてもよい。従って、これらの実施態様において、ステップ１および２の後に行われる各個別のステップは、薬学的処方物の形成にとって任意選択である。特定の実施態様において、粒剤化のフローを改善するために、固体分散物は、「そのまま」または１つ以上の賦形剤とブレンドした後にローラー圧密および磨砕を用いて乾式粒状化することができる。特定の他の実施態様において、固体分散物は、ローラー圧密および磨砕しないで加工される。特定の実施態様において、固体分散物は、高スループット製造を容易にするために潤滑剤とブレンドされる。同様に、特定の実施態様において、固体分散物は、適当な投薬形への加工を容易にするために希釈剤とブレンドされる。
【００６０】
あるいは、本発明の薬学的処方物は、本明細書において上記に記載されたものより少ないステップを有する、次の好ましい例示スプレー乾燥プロセスを用いて調製することができる。
ステップＡ：化合物Ｉまたはその溶媒和物と少なくとも１つのポリマー（例えばコポビドン）とを、好ましくは１：１の重量比において有機溶媒（例えばアセトン）に溶解させて溶液を形成させる。
ステップＢ：溶液をスプレー乾燥させてスプレー乾燥固体分散物を得る。
ステップＣ：ステップＢで得られた固体分散物を乾燥させて乾燥分散物を得る。
ステップＤ：乾燥分散物をほぐす（delump）。
ステップＥ：乾燥分散物を１つ以上の賦形剤、好ましくはほぐされた賦形剤（例えば微結晶性セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムクロスカルメロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、およびステアリン酸マグネシウム）とブレンドしてブレンドを形成させる。
ステップＦ：ブレンドを圧縮して錠剤コアを形成させる。最適には、
ステップＧ：錠剤コアにコーティング材料（例えばＯｐａｄｒｙ  ＩＩ）をコートする。
【００６１】
当業者によって理解されるように、ほぐすことは、共磨砕(co-milling)を含むが、これに限定されるものではないいかなる既知のプロセスによって実現されてもよい。
【００６２】
患者の安全のために、溶媒蒸発プロセス（例えばスプレー乾燥）によって調製された固体分散物中の残留溶媒（例えばアセトン）は、温度プログラム式ＧＣ法を用いて決定することができる。簡単に記すと、この分析は、１．３ｍＬ／分の流速のヘリウムをキャリヤーガスとして用いるＤＢ−ＷＡＸ、０．２５μｍフィルム、３０ｍｍ×０．３２ｍｍのＩＤのカラムを用いて実行される。水：アセトニトリルの１０：９０のｖ／ｖの混合物中に試験試料を抽出することによって試料溶液が調製される。例えば、４００ｍｇの化合物Ｉ：コポビドン（１：１）のスプレー乾燥分散物が水：アセトニトリルの１０：９０のｖ／ｖの混合物中に抽出された。あるいは、１０個の錠剤の化合物Ｉが水：アセトニトリルの１０：９０のｖ／ｖの混合物中に抽出された。標準試料も水：アセトニトリルの１０：９０のｖ／ｖの混合物中で調製される。外部標準法を用いてフレームイオン化検出によって有機溶媒を定量した。
【００６３】
（ＨＣＶ感染またはＨＣＶ感染と関連する疾患の１つ以上の症状を治療または改善する方法）
本発明の別の様相は、ＨＣＶ感染またはＨＣＶ感染と関連する疾患の１つ以上の症状を、必要とする患者において治療または改善する方法を提供し、この方法は、本発明の薬学的処方物を、それを必要とするこの患者に投与することを含む。好ましい実施態様において、薬学的処方物は、チトクロームＰ４５０インヒビターと組み合わされて投与される。特定の好ましい実施態様において、薬学的処方物は、チトクロームＰ４５０イソ酵素３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターと組み合わされて投与される。１つの好ましい実施態様において、薬学的処方物は、リトナビルと組み合わされて投与される。
【００６４】
（チトクロームＰ４５０インヒビター）
特定の実施態様において、以下の文書（参照によって本明細書に組み込まれる）において参照されているチトクロームＰ４５０インヒビターの群から少なくとも１つのチトクロームＰ４５０インヒビターが選ばれる。
【００６５】
【数１】
2011530532.tif 000004
【００６６】
（ＣＹＰ３Ａ４インヒビター）
一実施態様において、以下の文書（参照によって本明細書に組み込まれる）において参照されているＣＹＰ３Ａ４インヒビターの群から少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４インヒビターが選ばれる。
【００６７】
【数２】
2011530532.tif 000005
【００６８】
適当なＣＹＰ３Ａ４インヒビターの非限定的な例は、ケトコナゾール（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａから市販されているＮｉｚｏｒａｌTM）、イトラコナゾール（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇから市販されているＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標））、リトナビル（Ａｂｂｏｔｔから市販されているＮｏｒｖｉｒ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｐｆｉｚｅｒから市販されているＶｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、インジナビル（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃから市販されているＣｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、エリスロマイシン (Akne-Mycin（登録商標）、Ａ／Ｔ／Ｓ（登録商標）、Ｅｍｇｅｌ（登録商標）、Ｅｒｙｃｅｔｔｅ（登録商標）、ＥｒｙＤｅｒｍ（登録商標）、Ｅｒｙｇｅｌ（登録商標）、Ｅｒｙｍａｘ（登録商標）、Ｅｒｙ−Ｓｏｌ（登録商標）、Ｅｒｙｔｈｒａ−Ｄｅｒｍ（登録商標）、ＥＴＳ（登録商標）、Ｓｔａｔｉｃｉｎ（登録商標）、Ｔｈｅｒａｍｙｃｉｎ  Ｚ（登録商標）、Ｔ−Ｓｔａｔ（登録商標）、ＥＲＹＣ（登録商標）、Ｅｒｙ−Ｔａｂ（登録商標）、Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  Ｂａｓｅ  Ｆｉｌｍｔａｂ（登録商標）、ＰＣＥ（登録商標）Ｄｉｓｐｅｒｔａｂ（登録商標）)、クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ（登録商標））、トロレアンドマイシン（Ｔａｏ（登録商標））、サキナビル、ネファゾドン、フルコナゾール、グレープフルーツジュース、フルオキセチン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されているＰｒｏｚａｃ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから市販されているＺｏｌｏｆｔ（登録商標）、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｉｎｃ．から市販されているＡｎａｆｒａｎｉｌ（登録商標））、フルボキサミン（Ｌｕｖｏｘ（登録商標））、Ｚｙｆｌｏ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから市販されているＺｉｌｅｕｔｏｎ（登録商標））、クロトリマゾール（Ｆｕｎｇｏｉｄ（登録商標）Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ｇｙｎｅ−Ｌｏｔｒｉｍｉｎ（登録商標）、ＧｙｎｅＬｏｔｒｉｍｉｎ（登録商標）３、Ｇｙｎｅ−Ｌｏｔｒｉｍｉｎ（登録商標）３  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｐａｃｋ、Ｇｙｎｅ−Ｌｏｔｒｉｍｉｎ（登録商標）−３、Ｌｏｔｒｉｍ（登録商標）ＡＦ  Ｊｏｃｋ  Ｉｔｃｈ  Ｃｒｅａｍ、Ｌｏｔｒｉｍｉｎ（登録商標）、Ｌｏｔｒｉｍｉｎ（登録商標）ＡＦ、Ｍｙｃｅｌｅｘ（登録商標）Ｔｒｏｃｈｅ、Ｍｙｃｅｌｅｘ（登録商標）−７）、ミダゾラム（Ａｐｏｔｅｘ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）、ナリンゲニン、ベルガモチン（ｂｅｒｇａｍｏｔｔｉｎ）、ＢＡＳ  １００（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能）を含む。１つの好ましい実施態様において、ＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、ケトコナゾール（ＮｉｚｏｒａｌTM）またはクラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ（登録商標））である。別の好ましい実施態様において、ＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、ＢＡＳ  １００（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能）である。さらに別の好ましい実施態様において、ＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、ＡＶＩ−４５５７である。
【００６９】
ＮｅｕＧｅｎｅ（登録商標）（ＡＶＩ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．から入手可能）としても知られているＡＶＩ−４５５７は、リボソーム集合を妨げ、従って翻訳を妨げることによって標的とする遺伝子の発現を阻害するアンチセンスホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）である。詳しくは、ＡＶＩ−４５５７は、ＣＹＰ３Ａ４を阻害する配列５’−ＣＴＧＧＧＡＴＧＡＧＡＧＣＣＡＴＣＡＣＴ−３’を有する２０-mer ＰＭＯである。ＡＶＩ−４５５７は経口投与されると吸収され得る。特定の好ましい実施態様において、ＡＶＩ−４５５７は、１日あたり約１０ｍｇの投薬量で経口投与される。あるいは、ＡＶＩ−４５５７は、静脈内投与または皮下投与されてもよい。
【００７０】
好ましくは、クラリスロマイシンは、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターのバイオアベイラビリティーを増加させるのに十分な単位投薬量で投与される。好ましくは、クラリスロマイシンは、１日あたり約５ｍｇから約２４９ｍｇの単位投薬量で投与される。好ましくは、クラリスロマイシンは、１日あたり５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、または２４９ｍｇの単位投薬量で投与される。
【００７１】
さらに、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００５／０２０９３０１号（３頁の［００２５］節から５頁の［００７１］節まで、および１０頁の［０１７０］節から１２頁の［０２２６］節まで）、ならびに米国特許出願公開第２００５／０２６７０７４号（３頁の［００２５］節、［００２８］節から７頁の［０１１４］節まで、７頁の［０１１９］節から［０１２４］節まで、および図１〜３）にも、ＣＹＰ３Ａ４インヒビターとして特定されているＨＩＶプロテアーゼを阻害する適当な化合物の非限定的な例が開示されている。以下は、米国特許出願公開第２００５／０２０９３０１号に示されている特定の化合物のリストである。｛１−ベンジル−３−［（３−ジメチルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−ジメチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ−ンドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［１−（エチル−メチル−アミノ）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒド−ロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチレン−］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［１−（メチル−プロピル−アミノ）−エチリド−エン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−３−［（３−ジエチルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−ジエチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン−ドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−３−［（３−ジプロピルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−ジプロピルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ−ンドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−オキソ−３−ピペリジン−１−イルメチレン−２，−３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［２−オキソ−３−（１−ピペリジン−１−イル−エチリデ−ン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−オキソ−３−ピペラジン−１−イルメチレン−２，−３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（３−モルホリン−４−イルメチレン−２−オキソ−２，−３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛３−［（３−アミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−イソブ−チル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（３−｛［３−（１−アミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−−イソブチル−アミノ｝−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（３−メチルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ｄ−イヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（１−メチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−３−［（３−エチルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−ｓ−ウルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−エチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−オキソ−３−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミ−ノ）−メチレン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−オキソ−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルア−ミノ）−エチリデン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛３−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛３−［１−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エチリデン］−２−オ−キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチレン−ｅ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［１−（２−メトキシ−エチルアミノ）−エチリ−デン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［１−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−エチリデン］−２−オキソ−２−，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミ−ｃ酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（イソプロピルアミノ−メチレン）−２−オキソ−−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（１−イソプロピルアミノ−エチリデン）−２−−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−オキソ−３−プロピルアミノメチレン−２，３−ｄ−イヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［２−オキソ−３−（１−プロピルアミノ−エチリデン）−−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−オキソ−３−ピロリジン−２−イリデン−２，３−ｄ−イヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−３−［（３−ブチルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−s−ウルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−ブチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（イソブチルアミノ−メチレン）−２−オキソ−−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（１−イソブチルアミノ−エチリデン）−２−オ−キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン−ドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジ
ル−３−｛［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジ−ヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［１−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［（２−メチル−ブチルアミノ）−メチレン−］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチレン−］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジｈ−イドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［（１−イソプロピル−２−メチル−プロピルアミ−ノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルブ−アミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−オキソ−３−フェニルアミノメチレン−２，３−ｄ−イヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛（［３−（ベンジルアミノ−メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−ｅ−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−ベンジルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−オール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［（シクロヘキシルメチル−アミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒ−ドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−オキソ−３−｛［（ピリジン−４−イルメチル）−アミ−ノ］−メチレン｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［２−オキソ−３−（フェネチルアミノ−メチレン）−−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［（２−シクロヘキサ−１−エニル−エチルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，−３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−オキソ−３−［（２−ピリジン−２−イル−エチルアミン−ｏ）−メチレン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−オキソ−３−［（２−フェニル−プロピルアミノ）−メ−チレン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−オキソ−３−［（４−フェニル−ブチルアミノ）−メト−ヒレン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（３−ノニルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジ−ヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；および（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；および単一の立体異性体、または立体異性体の混合物としての薬学的に許容されるそれらの塩。特に、米国特許出願公開第２００５／０２６７０７４号は、ベンゾフラン部分を有する化合物が強力なＣＹＰ３Ａ４のインヒビターであることを強調している。参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００７０２８７６６４号にもＣＹＰ３Ａ４インヒビターとして有用なＨＩＶインヒビターが開示されている。
【００７２】
一実施態様において、参照によってそれぞれの開示が本明細書に組み込まれるＳｅｑｕｏｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．を出願人とする以下の特許出願、すなわち米国特許出願公開第２００５／０２０９３０１号および米国特許出願公開第２００５／０２６７０７４号の１つ以上に開示されている化合物から少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４インヒビターが選ばれる。
【００７３】
一実施態様において、参照によってそれぞれの開示が本明細書に組み込まれるＢｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＬＬＣを出願人とする以下の特許および特許出願、すなわち米国特許出願公開第２００４０５８９８２号、米国特許第６，２４８，７７６号、米国特許第６，０６３，８０９号、米国特許第６，０５４，４７７号、米国特許第６，１６２，４７９号、国際公開第２００００５４７６８号、米国特許第６，３０９，６８７号、米国特許第６，４７６，０６６号、米国特許第６，６６０，７６６号、国際公開第２００４０３７８２７号、米国特許第６，１２４，４７７号、米国特許第５，８２０，９１５号、米国特許第５，９９３，８８７号、米国特許第５，９９０，１５４号、米国特許第６，２５５，３３７号の１つ以上に開示されている化合物から少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４インヒビターが選ばれる。特に、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第６，０６３，８０９号のカラム５の３０行からカラム１２の６５行；国際公開第２００００５４７６８号の１０頁の１１行から２２頁の１行；および国際公開第２００４０３７８２７号の４頁から１７頁参照。
【００７４】
本発明の特定の好ましい実施態様によれば、少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、リトナビル、ケトコナゾール、クラリスロマイシン、ＢＡＳ  １００、米国特許出願公開第２００５／０２０９３０１号または米国特許出願公開第２００５／０２６７０７４号に開示されている化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル、あるいはＡＶＩ−４５５７である。一実施態様において、少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、リトナビル、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである。別の実施態様において、少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、ケトコナゾール、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである。別の実施態様において、少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、クラリスロマイシン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである。別の実施態様において、少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、米国特許出願公開第２００５／０２０９３０１号または米国特許出願公開第２００５／０２６７０７４号に開示されている化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである。一実施態様において、少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、ＡＶＩ−４５５７である。別の実施態様において、少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、ＢＡＳ  １００、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである。特に、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔインデックス名７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン−７−オン、４−［［（２Ｅ）−５−［（４Ｒ）−４’−［［（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル］オキシ］−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−［７Ｈ］フロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン］−４−イル］−３−メチル−２−ペンテニル］オキシ］に対応するＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（ＣＡＳ）ナンバー６８４２１７−０４−７；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔインデックス名７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン−７−オン、４−［［（２Ｅ）−５−［（４Ｒ）−４’−［［２Ｅ）−６，７−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−オクテニル］オキシ］−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−［７Ｈ］フロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン］−４−イル］−３−メチル−２−ペンテニル］オキシ］と一致するＣＡＳナンバー６８４２１７−０３−６、またはＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔインデックス名７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン−７−オン、４−［［（２Ｅ）−５−［（２Ｒ，４Ｒ）−４’−［［（２Ｅ，６Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−オクテニル］オキシ］−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−［７Ｈ］フロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン］−４−イル］−３−メチル−２−ペンテニル］オキシ］と一致するＣＡＳナンバー２６７４２８−３６−４によって少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４インヒビターが特定され、これらのすべては国際公開第２００４０３７８２７号にさらに記載されている。一実施���様において、少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、下図
【００７５】
【化３】
2011530532.tif 000006
【００７６】
に示される構造を有する。
【００７７】
ＣＹＰ３Ａ４インヒビターの有効な量は、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターである化合物Ｉのバイオアベイラビリティーを増加させるのに有効な量である。いずれのＣＹＰ３Ａ４インヒビターについても、有効な量は、細胞培養アッセイまたは関連する動物モデル、例えばサルにおいて最初に推定することができる。動物モデルを用いて適切な濃度範囲および投与の経路も決定してもよい。次に、そのような情報を用いてヒトにおける投与のための有用な投与量および経路を決定することができる。
【００７８】
化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態、大きさならびに治療を受けている症状の重さのような要因を考慮した臨床主治医の判断に従って調節される。ほとんどの好ましい実施態様において、本明細書に記載されている化合物Ｉおよびポリマーを含む薬学的処方物は、１日に３回（ＴＩＤ）、１日に２回（ＢＩＤ）、または１日に１回（ＱＤ）、それを必要とする患者に投与される。一実施態様において、本明細書に記載されている化合物Ｉおよびポリマーを含む薬学的処方物は、８時間ごとに、１２時間ごとに、または２４時間ごとに、それを必要とする患者に投与される。ＨＣＶまたはＨＣＶと関連する疾患の１つ以上の症状を被験体において治療または改善するための一般的な推薦される１日の投薬計画は、約１００ｍｇ／日から約４８００ｍｇ／日の化合物Ｉの範囲であってよい。特定の好ましい実施態様において、ＨＣＶまたはＨＣＶと関連する疾患の１つ以上の症状を被験体において治療または改善するための推薦される１日の投薬計画は、約６００ｍｇのＴＩＤから約１６００ｍｇのＴＩＤの化合物Ｉの範囲であってよい。そのようなＴＩＤ投薬計画は、チトクロームＰ４５０インヒビターなしで投与することができる。他の実施態様において、本発明の薬学的処方物は、チトクロームＰ４５０インヒビター、好ましくはＣＹＰ３Ａ４インヒビター（例えばリトナビル、好ましくはＱＤまたはＢＩＤのどちらかで投与される１００ｍｇのリトナビルの投与量）と組み合わされて投与される。
【００７９】
ＨＣＶまたはＨＣＶと関連する疾患の１つ以上の症状を被験体において治療または改善するための推薦される１日の投薬計画は、チトクロームＰ４５０インヒビター（例えば約１００ｍｇのＢＩＤのリトナビル）と組み合わされて、約１００ｍｇのＢＩＤから約４００ｍｇのＢＩＤの化合物Ｉの範囲であってよい。さらにその他の実施態様において、ＨＣＶまたはＨＣＶと関連する疾患の１つ以上の症状を被験体において治療または改善するための推薦される１日の投薬計画は、チトクロームＰ４５０インヒビター（例えば約１００ｍｇのＱＤのリトナビル）と組み合わされて、約１００ｍｇのＱＤから約６００ｍｇのＱＤの化合物Ｉの範囲であってよい。
【００８０】
特定のそのような実施態様において、投薬は、少なくとも１つの経口投薬形を含む。特定のそのような実施態様において、投薬は、最初の投薬形と同時に、または最初の経口投薬形の約５分以内、またはさらに１０分以内に投与される少なくとも１つの追加の経口投薬形を含んでよい。
【００８１】
本発明の薬学的処方物は、投薬計画に従って患者に投与される。任意の特定の患者のための特定の投薬計画は、患者の人種、年齢、体重、体表面積、身長、全般的健康、性別、食べ物、投与の時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、治療を受ける特定の疾病、病状の重さ、腎および肝機能、使用される特定の活性成分、および治療にあたる医者の判断を含む、さまざまな要因によって決まることを理解すべきである。
【００８２】
本発明の他の特徴および実施態様は、以下の実施例によって明らかとなる。これらの実施例は、本発明の意図される範囲を限定するためでなく本発明の例示のために示される。
【実施例】
【００８３】
（実施例）
（実施例１  薬学的処方物の調製）
表１Ａに、ホットメルト押出し成形によって調製された、本発明の例示固体分子分散物の詳細を示す。
【００８４】
【表１Ａ】
2011530532.tif 000007
【００８５】
同様に、ホットメルト押出し成形を用いて固体分散物（化合物Ｉ、コポビドンおよびクエン酸トリエチルが１：１：０．１の重量比で存在する例示固体分散物Ａの場合と同じ）を形成させ、続いて表１Ｂに詳細が示されている残りの賦形剤とブレンドし、例示薬学的処方物Ｆを調製した。最終的なブレンドは、カプセル投薬形のためにカプセル化するか、または錠剤コアを形成させるために圧縮した。
【００８６】
【表１Ｂ】
2011530532.tif 000008
【００８７】
表１Ａおよび表１Ｂに記載されている固体分散物を、化合物Ｉおよびポリマーコポビドンならびに任意選択の可塑剤および／または任意選択の安定剤を用いて表２に記載されているホットメルト押出し成形条件下で調製した。
【００８８】
【表２】
2011530532.tif 000009
【００８９】
表３Ａおよび３Ｂに、本発明のさらに別の例示薬学的処方物の詳細を示す。
【００９０】
【表３Ａ】
2011530532.tif 000010
【００９１】
【表３Ｂ】
2011530532.tif 000011
【００９２】
本発明によって例示処方物Ｇ〜Ｔを調製するために用いられた化合物Ｉおよびコポビドンの固体分散物は、上記の「固体分散物を調製する方法」と題する節に記載されている溶媒蒸発（詳しくはスプレー乾燥）を用い、例示スプレー乾燥プロセスのステップ１〜８に従って調製した。固体分散物を、続いて、表３Ａおよび３Ｂに詳細が示されている残りの賦形剤とブレンドした。最終的なブレンドは、カプセル投薬形のためにカプセル化するか、または圧縮して錠剤コアを形成した。
【００９３】
下の表３Ｃに示されている成分を用いて、上記の「固体分散物を調製する方法」という表題の節に記載されている溶媒蒸発を用い、例示スプレー乾燥プロセスのステップＡ〜Ｇに従って化合物Ｉおよびコポビドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ−６３０TMとしてＩＳＰ，ＵＳＡから市販されている）の固体分散物を調製した。
【００９４】
【表３Ｃ】
2011530532.tif 000012
【００９５】
（固体分散物バルク粉体および薬学的処方物の安定性）
固体分散物を、例えば、下記に詳細が示されるようにＸ線回折（ＸＲＤ）によって、結晶化度を評価した。簡単に記すと、ＸＲＤは以下の通りに行った。試料をゼロバックグラウンドシャローキャビティーＸ線試料ホルダー上で調製し、Ｒｉｇａｋｕ  Ｄ／Ｍａｘ  ２２００回折計を用いて分析した。回折計を、Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ配置で構成し、これはシータ補償発散および散乱線除去スリットならびに０．２ｍｍ固定受光スリットを備えていた。単色化は、回析ビームグラファイトモノクロメーターを用いて実現した。用いられた検出器は、パルス高分析器を有するシンチレーションカウンターであった。試料を、０．０２°のステップサイズとステップあたり少なくとも５秒のスキャン速度で５〜３０°の２シータから調べた。収集された回折パターンを、結晶度の存在を示す離散回折ピークの存在について目視により観察した。前述のＸＲＤ技法を用いると結晶性化合物Ｉに関する検出下限は２％であった。
【００９６】
ホットメルト押出し成形によって調製された、表１Ａに詳細が示されている固体分散物のＸＲＤ分析によって、試験されたすべての試料において結晶性のないことを確認した。同様に、スプレー乾燥によって調製された、表３Ａおよび３Ｂに詳細が示されている比で形成された化合物Ｉおよびコポビドンの固体分子分散物のいずれにおいても、ＸＲＤによって結晶性を検出しなかった。その上、さまざまな条件下（すなわち閉められたビン中５℃／周囲ＲＨ、開いたビンまたは閉められたビンのどちらかの中で２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）、閉められたビン中３０℃／周囲ＲＨ、閉められたビン中４０℃／７５％ＲＨ、あるいは閉められたビン中５０℃／周囲ＲＨ）で６ヶ月間保管された、スプレー乾燥によって調製された固体分散物バルク粉体の試料において、結晶性を検出しなかった。これらの結果は、非晶形の化合物Ｉが、商業的に許容される少なくとも１年の保存期間の間、本発明の固体分子分散物の中で安定であることを示している。
【００９７】
さまざまな時点（最大６ヶ月）において周囲条件下または加速条件下（accelerated condition）での、固体分散物バルク粉体ならびにそれから形成される薬学的処方物の水分含有率、および化合物Ｉのラベル強度および化合物Ｉ分解生成物の存在も評価した。
【００９８】
固体分散物バルク粉体および錠剤中の水分含有率は、カールフィッシャー滴定装置を用いて評価した。ホルムアミド：メタノール（２：１、ｖ：ｖ）中で試験試料を調製し（例えば、（ｉ）５００ｍｇ固体分散物バルク粉体の単独重量測定物、または（ｉｉ）１０個の錠剤の単一複合材のどちらかから）、超音波処理し、回転させ、遠心分離した。試験試料溶液を、電量測定カールフィッシャー滴定装置を用いて滴定し、水分含有率（水）をパーセントで報告した。
【００９９】
錠剤中の化合物Ｉの含有均一性および同定を逆相ＨＰＬＣを用いて評価した。分析は、３０℃に維持されたＸＢｒｉｄｇｅ  ３．５μＣ１８、４．６×５０ｍｍカラムを用いて実行した。１．５ｍｌ／分の流速を有する０．０５％水酸化アンモニウム：メタノール（３０：７０、ｖ／ｖ）からなる移動相による定組成溶離を用いた。２２０ｎｍにおける紫外線検出による外部標準定量法を用いた。試料および標準溶液は、１ｍｇ／ｍＬの化合物Ｉを含むように、酸性化メタノール希釈剤中で調製した。錠剤中の化合物Ｉの同定を、試料と基準標準溶液との中の化合物ＩのＨＰＬＣ保持時間比によって検証した。
【０１００】
同様に、固体分散物バルク粉体および錠剤の中の化合物Ｉの分解生成物の存在を、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて評価した。簡単に記すと、２０℃に保たれたＡＣＥ  ３  Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３μｍ）カラムを用いてグラジエント溶離によってＨＰＬＣ分析を実行した。移動相Ａは、メタノール：アセトニトリル：２０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．０（５０：１７：３３、ｖ／ｖ／ｖ）を含んでいた。移動相Ｂは、メタノール：アセトニトリル：２０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．０（５５：３５：１０、ｖ／ｖ／ｖ）を含んでいた。２２０ｎｍにおける紫外線（ＵＶ）検出を用いた。バルク粉体または錠剤中の化合物Ｉ分解生成物の決定ならびにバルク粉体中の化合物Ｉの同定については、分析のために抽出溶媒（メタノール中０．０１％のトリフルオロ酢酸）中の５ｍｇ／ｍＬ試料溶液を調製した。化合物Ｉの定量のために外部標準溶液を調製した。試料溶液中の化合物Ｉの同定を、試料と基準標準溶液との中の化合物ＩのＨＰＬＣ保持時間比によって検証した。
【０１０１】
ホットメルト押出し成形によって調製された固体分散物バルク粉体は、ＨＰＬＣによって検出される、顕著なレベルの化合物Ｉの不活性エピマーを有していた。非晶質の化合物Ｉを用いるホットメルト押出し成形によって調製された固体分散物中のエピマー化のレベルが結晶化合物Ｉを用いて調製したものと比べて相対的に低かったとしても、両方の固体分散物は、依然として顕著なレベルの不活性エピマーを有していた。
【０１０２】
これに対して、スプレー乾燥によって調製された固体分散物バルク粉体は、無視することができるレベルの化合物Ｉの不活性エピマーを有していた。その上、スプレー乾燥によって調製された固体分散物バルク粉体の試料は、閉められたビン中５℃／周囲ＲＨ、開いたビンまたは閉められたビン中のどちらでも２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）、閉められたビン中３０℃／周囲ＲＨ、閉められたビン中４０℃／７５％ＲＨ、あるいは閉められたビン中５０℃／周囲ＲＨにおける６ヶ月間の保管後に、許容される水分含有率および許容されるレベルの化合物Ｉ分解生成物を有していた。
【０１０３】
同様に、ＨＤＰＥビンの中に保管された、スプレー乾燥によって調製された固体分散物を用いて形成された錠剤中の例示薬学的処方物Ｇの試料は、開いたビンまたは閉められたビンのどちらでも２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）、閉められたビン中４０℃／７５％ＲＨ、あるいは閉められたビン中５０℃／周囲ＲＨにおいて１ヶ月後に、初めの水分含有率２％と比較して、０．７４％から３．７％の間の許容される水分含有率を有していた。同様に、これらの条件下で保管された試料は、１００％の初めのラベル強度と同程度の９８．３から９９．８％の間の許容されるラベル強度を有していた。最後に、これらの条件下で保管された試料中の化合物Ｉ分解生成物の存在は、初めに存在したものと同程度であった。さまざまな保管条件下における前述の結果によれば、本薬学的処方物は、望ましい特質を示し、周囲条件下で少なくとも１年と予測される商業的に許容される保存期間を提供する。
【０１０４】
（薬学的処方物の溶解）
表３Ａに詳細が示されている本発明の薬学的処方物から調製される錠剤の溶解は、７５ｒｐｍで動作するパドルを用い、ＵＳＰ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩによって測定した。９００ｍｌの溶解媒質中ｐＨ３．５において試料溶解プロファイルを得た。溶解媒質は、３７℃に保たれた０．０５％酢酸中の０．５％ラウリル硫酸ナトリウムを含んでいた。試料は、３０℃に保たれたＸＢｒｉｄｇｅ  ３．５μＣ１８、４．６×５０ｍｍカラムを用いる逆相ＨＰＬＣシステムによって分析した。１．５ｍｌ／分の流速を有する０．０５％水酸化アンモニウム：メタノール（３０：７０、v／v）からなる移動相による定組成溶離を用いた。２２０ｎｍにおける紫外検出による外部標準定量法を用いた。
【０１０５】
表３Ａに詳細が示されているすべての薬学的処方物は、表４に例示されているように同程度の溶解プロファイルを示した。詳しくは、溶解は、３０分までに完了した。従って、これらの処方物は、化合物Ｉについて即時放出溶解プロファイルを提供する。
【０１０６】
【表４】
2011530532.tif 000013
【０１０７】
同様に、初めに、あるいは閉められたビン中４０℃／７５％ＲＨ、または閉められたビン中５０℃／周囲ＲＨにおいてＨＤＰＥビン中１ヶ月の保管後に分析された、スプレー乾燥によって調製された固体分散物を用いて形成された錠剤の中の例示薬学的処方物Ｇの試料は、すべて同等な溶解プロファイルを有し、２０分において８０％が溶解し、４５分において９５％超が溶解した。本薬学的処方物は、加速条件下の保管の後でも化合物Ｉについて即時放出溶解プロファイルを保持し、従って、周囲条件下で少なくとも１年間の保管の後に同じ溶解プロファイルを示すと予測する。
【０１０８】
表３Ａの例示処方物Ｇおよび例示処方物Ｕ（表３Ｃ）の錠剤のインビトロ溶解プロファイルは、本明細書において上記に記載されたようにＵＳＰ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩを用いて測定した。図６に、得られた結果をグラフによって例示する。どちらの例示処方物の錠剤の溶解も３０分までに完了した。例示処方物ＵおよびＶ（表３Ｃ）の錠剤のインビトロ溶解プロファイルを同様に測定し、図７に結果をグラフによって例示する。図７に示されるように、１００ｍｇの化合物Ｉを含む錠剤（処方物Ｕ）の溶解は、３００ｍｇの化合物Ｉを含む錠剤（処方物Ｖ）より速く起こった。後者の錠剤の溶解は、４０分までに完了した。
【０１０９】
（実施例２  薬学的処方物のバイオアベイラビリティー）
化合物Ｉおよび少なくとも１つのポリマーの固体分子分散物を含む薬学的処方物を、バイオアベイラビリティーを評価するためにイヌに投与した。本発明の固体分子分散物中で投与されるとき、化合物Ｉのバイオアベイラビリティーがそのような固体分散物をもたない化合物Ｉの比較薬学的処方物（詳しくは、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）（表５ＡのＮｏ．１）、非晶質処方物（表５ＡのＮｏ．２）、および微細化処方物（ＭＣ、表５ＡのＮｏ．３））と比較して増進されたかどうかを評価するために、以下の実験を行った。調べられた特定の比較処方物を表５Ａに要約し、処方物１〜３と称し、表５Ｂにおいて処方物８と称している。ＲおよびＳと称される本発明の処方物を表５Ａに要約し、錠剤およびカプセル形のＴと称されるものおよび錠剤形のＦを表５Ｂに要約している。
【０１１０】
ＳＥＤＤＳ処方物（すなわち表５ＡのＮｏ．１）を、以下の通りに調製した。最初に、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０（ポリオキシ４０水素化ヒマシ油）、プロピレングリコール、およびＣａｐｒｙｏｌ  ９０（プロピレングリコールモノカプリレート）をそれぞれ約２．９対１対約４．９の重量比で透明な溶液が得られるまで６０℃において混合した。次に、透明な溶液が冷却された後、４００ｍｇの化合物Ｉを４ｇのこの溶液に溶解し、続いて２０ｍｌの水を加えた。得られた溶液を１００ｍｇの化合物Ｉの単位投与量でカプセル化した。特に、ＳＥＤＤＳ処方物は、２℃から８℃において保管されるとき、再構成後２４時間の期間安定であり、従って、その時間の範囲内で用いた。
【０１１１】
化合物Ｉの非晶質および微細化結晶の処方物（すなわち表５ＡのそれぞれＮｏ．２および３）は、非晶質または微細化結晶形の化合物Ｉをラウリル硫酸ナトリウムと約７対１の重量比でそれぞれブレンドすることによって調製した。得られたブレンドは、非晶質処方物については２００ｍｇの化合物Ｉの単位投与量、微細化結晶の処方物については５０ｍｇの化合物Ｉの単位投与量でカプセル化した。
【０１１２】
本発明による処方物を、上記の実施例１において記載されたように調製した。
【０１１３】
【表５Ａ】
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【０１１４】
【表５Ｂ】
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【０１１５】
絶食させたオスのビーグル犬に２００ｍｇの化合物Ｉの単回経口投与を与え、表５Ａに詳細が示されている５つの異なる処方物の１つを投与した。同様に、絶食させたオスのビーグル犬に４００ｍｇの化合物Ｉの単回経口投与を与え、表５Ｂに詳細が示されている４つの異なる処方物の１つを投与した。液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて、それぞれのイヌからの血漿試料を化合物Ｉについて分析した。簡単に記すと、タンパク質沈殿抽出法を用いて試料を調製した。抽出物を、加熱ネブライザソースを備えたＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ５０００タンデム質量分析計で分析した。複数反応モニタリングモードを用いてイオンを検出した。
【０１１６】
図１および２に、２００ｍｇまたは４００ｍｇの化合物Ｉの単回経口投与の後の化合物Ｉの薬物動態プロファイルをそれぞれ例示する。同様に、表６Ａおよび６Ｂに、２００ｍｇまたは４００ｍｇの化合物Ｉを含むさまざまな処方物の投与の後の化合物Ｉについて得られた薬物動態パラメータをそれぞれ要約する。
【０１１７】
【表６Ａ】
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【０１１８】
絶食させたオスのビーグル犬への２００ｍｇの化合物Ｉの処方物の単回経口投与の後で、評価された５つの処方物を、次のように順位付けた。
・平均化合物ＩＣｍａｘ値：ＳＥＤＤＳカプセル（１）＞２５％装填ＳＤカプセル（Ｓ）＞５０％装填ＳＤカプセル（Ｒ）＞非晶質カプセル（２）＞微細化結晶カプセル（３）。
・平均化合物ＩＴｍａｘ値：２５％装填ＳＤカプセル（Ｓ）＝５０％装填ＳＤカプセル（Ｒ）＞微細化結晶カプセル（３）＞非晶質カプセル（２）＞ＳＥＤＤＳカプセル（１）。
・平均化合物Ｉ曝露値：ＳＥＤＤＳカプセル（１）＞２５％装填ＳＤカプセル（Ｓ）＞５０％装填ＳＤカプセル（Ｒ）＞非晶質カプセル（２）＞微細化結晶カプセル（３）。
【０１１９】
ＳＥＤＤＳ処方物は、調べられた処方物の投与量あたり最大のＣｍａｘおよび曝露値を提供するが、ＳＥＤＤＳ処方物は、２℃から８℃で保存されると再構成後２４時間の期間しか安定でないので、商業化には実際的でない。これに対して、本発明による２５％装填および５０％装填固体分子分散物処方物は、イヌにおいて化合物Ｉの非晶質または結晶の比較処方物と比較して有意に高いバイオアベイラビリティーを提供するだけでなく、驚くべきことに、周囲条件下で商業的に許容される少なくとも１年の保存期間の間固体分散物の中で安定である非晶形の化合物Ｉを維持する。
【０１２０】
【表６Ｂ】
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【０１２１】
絶食させたオスのビーグル犬への４００ｍｇの化合物Ｉの単回経口投与の後で、評価された４つの処方物を、次のように順位付けた。
・平均化合物ＩＣｍａｘ値：ＳＤ錠剤（スプレー乾燥）（Ｔ）＞ＳＤカプセル（スプレー乾燥）（Ｔ）＞ＳＤ錠剤（ホットメルト押出し成形）（Ｆ）＞非晶質カプセル（８）。
・平均化合物ＩＴｍａｘ値：ＳＤ錠剤（スプレー乾燥）（Ｔ）＝ＳＤ錠剤（ホットメルト押出し成形）（Ｆ）＞非晶質カプセル（８）＞ＳＤカプセル（スプレー乾燥）（Ｔ）。
・平均化合物Ｉ曝露値：ＳＤ錠剤（スプレー乾燥）（Ｔ）＞ＳＤ錠剤（ホットメルト押出し成形）（Ｆ）≒ＳＤＩＲカプセル（スプレー乾燥）（Ｔ）＞非晶質カプセル（８）。
【０１２２】
興味深いことに、非晶質カプセルの経口投与後のＣｍａｘおよび曝露は、２００から４００ｍｇの範囲にわたって投与量とともに増加したが、投与量補正したＣｍａｘ値は、４００ｍｇ非晶質カプセルの投与の後、２００ｍｇの同様な処方物と比較して低くなる傾向があった。
【０１２３】
驚くべきことに、ホットメルト押出し成形プロセスによって調製された固体分散物中の化合物Ｉの顕著なエピマー化にもかかわらず、ホットメルト押出し成形またはスプレー乾燥のどちらかによって調製された固体分散物を含む薬学的処方物によって、化合物Ｉの比較非晶質処方物（８）と比較して高くなった化合物Ｉのバイオアベイラビリティーを得た。ホットメルト押出し成形によって調製されたＳＤ錠剤のＣｍａｘと曝露との両方が非晶質カプセルによって得られたものより少なくとも１．５倍大きかった。同様に、スプレー乾燥によって調製されたＳＤカプセルおよび錠剤のＣｍａｘと曝露との両方が非晶質カプセルを用いて得られたものより少なくとも１．５倍大きかった。驚くべきことに、スプレー乾燥によって調製されたＳＤ錠剤のＣｍａｘおよび曝露は、ホットメルト押出し成形プロセスによって調製されたＳＤ錠剤を用いて得られたものより約２倍大きかった。両方の固体分散物が、同じポリマーを同じ化合物Ｉ対ポリマーの比において利用したので、この結果は予想外であった。
【０１２４】
（実施例３  臨床研究Ｉ−健常ボランティアにおいて摂食状態および絶食状態下、カプセルまたは錠剤としての投薬形の本発明の処方物（例示処方物Ｇ）で投与された化合物Ｉの、比較処方物すなわち懸濁物と比較した薬物動態プロファイル）
健常ボランティアにおいて摂食状態または絶食状態下、３つの異なる処方物（すなわち本発明のカプセルまたは錠剤の投薬形、あるいは比較例としての本発明の範囲内でない懸濁物）のそれぞれの投与の後の化合物Ｉの薬物動態プロファイルを確かめた。詳しくは、摂食状態（すなわち標準的な食事の後）または絶食状態（すなわち一夜絶食の後）のどちらかで、健常ボランティアに２００ｍｇの化合物Ｉ（２×１００ｍｇカプセル、２×１００ｍｇ錠剤）を含む処方物Ｇ（上の表３Ａ）、または２００ｍｇの化合物を２０ｍｌの１０ｍｇ／ｍＬ懸濁物として含む比較処方物の単回経口投与量を投与した。詳しくは、被験体は、表３Ａに記載されている例示処方物Ｇのカプセルまたは錠剤のどちらかを受け取った。比較剤として、被験体は、Ｏｒａ−Ｓｗｅｅｔ  ＳＦTM（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭｉｎｎｅｓｏｔａのＰａｄｄｏｃｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．から市販され、主として１０％ソルビトール、９％グリセリン、および０．１％ナトリウムサッカリンを含むビヒクル）および０．２５％のラウリル硫酸ナトリウムの２０ｍｌ溶液の中に２００ｍｇの化合物Ｉを懸濁させることによって調製された比較懸濁物処方物を受け取った。血漿中の化合物Ｉの濃度を測定するために、および各処方物について薬物動態パラメータを計算するために、投与前、ならびに投与後０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、１６、および２４時間に各被験体から血液を集めた。
【０１２５】
図３に、化合物Ｉのカプセル、錠剤、または懸濁物の処方物について、得られた摂食状態下の平均血漿濃度／時間プロファイルをグラフによって示している。同様に、図４に、化合物Ｉのカプセル、錠剤、または懸濁物の処方物について、得られた絶食条件下の平均血漿濃度／時間プロファイルをグラフによって示している。同様に、下の表７に、摂食状態および絶食状態で調べられた化合物Ｉの各処方物について、化合物Ｉの薬物動態パラメータの平均（変動係数（ＣＶ）、％）ならびに範囲、詳しくはＴｍａｘ、Ｃｍａｘ、および曝露（ＡＵＣ（ｌ））を要約している。
【０１２６】
【表７】
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【０１２７】
食事は、化合物Ｉの相対経口バイオアベイラビリティーを増加させた。特に、絶食状態の場合と比較した摂食状態の健常ヒト被験体の化合物Ｉの相対経口バイオアベイラビリティーは、本発明による処方物のカプセル投薬形では１４９％、錠剤投薬形では１８２％であった。これに対して、比較処方物の相対経口バイオアベイラビリティーは、懸濁物で１２７％であった。従って、化合物Ｉを、好ましくは、食事とともに投与する。その上、カプセルおよび錠剤の投薬形の本発明による固体分子分散物処方物は、比較非晶質懸濁物処方物と比較すると、化合物Ｉの曝露を増加させた。実際、本発明のカプセルおよび錠剤の投薬形について、投与量が摂食状態（すなわち標準的な食事の後）で投与されると、ＡＵＣ（ｌ）の差は、非晶質懸濁物処方物と比較して約４０から５０％高かった。
【０１２８】
（臨床研究２−摂食状態の健常ヒト被験体への、１００ｍｇのリトナビルと組み合わされた錠剤投薬形の本発明の処方物中の３００ｍｇの化合物Ｉの１日に１回、１０日間の経口投与後の化合物Ｉの薬物動態プロファイル）
摂食状態（すなわち標準的な食事の後）の健常ヒト被験体への１００ｍｇのリトナビル（ＲＴＶ、１×１００ｍｇ、ＱＤ）と組み合わされた錠剤形の本発明の処方物（詳しくは表３Ａに記載されている例示処方物Ｇ、３×１００ｍｇ、ＱＤ）中の３００ｍｇの化合物Ｉの１日に１回、１０日間の経口投与後の化合物Ｉの薬物動態プロファイルを測定した。特に、１０日間の投薬の後、化合物Ｉの定常状態レベルが実現した。血漿中の化合物Ｉの濃度を測定するために、および各処方物について薬物動態パラメータを計算するために、投与前（７、８および９日目に）ならびに投与後（１０日目に）０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、１６、および２４時間に各被験体から血液を集めた。
【０１２９】
図５Ａに、３００ｍｇの化合物Ｉおよび１００ｍｇのリトナビルを含む本発明の処方物の１日に１回１０日間の、摂食状態の被験体への経口投与の後の８人の個別の健常ヒト被験体における、得られた化合物Ｉの血漿濃度／時間プロファイルをグラフによって示している。同様に、図５Ｂに、得られたこれらの同じ８人の被験体の平均血漿濃度／時間プロファイルおよび誤差バーをグラフによって示している。基準用に、図５Ａおよび５Ｂに、化合物ＩのインビトロＩＣ９０（２８ｎｇ／ｍＬ）もグラフによって例示している（…参照）。下の表８に、摂食状態の健常ヒト被験体への３００ｍｇの化合物Ｉおよび１００ｍｇのリトナビルを含む本発明の処方物の１日に１回、１０日間の経口投与の後の化合物Ｉの薬物動態パラメータについての平均（変動係数（ＣＶ））ならびに範囲、詳しくはＣｍａｘ、Ｃｍｉｎ、および曝露（ＡＵＣ（τ））を要約している。
【０１３０】
【表８】
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【０１３１】
これらの８人の被験体についての化合物Ｉの最小観測濃度（Ｃｍｉｎ）範囲（１６７〜４２６ｎｇ／ｍＬ）は、化合物ＩのインビトロＩＣ９０（２８ｎｇ／ｍＬ）より少なくとも６倍高かった。従って、標準的な食事を与えられているとき、１００ｍｇのリトナビルと組み合わされた３００ｍｇの化合物Ｉを含む本発明の処方物の１日に１回の投与は、治療的に有効である十分なバイオアベイラビリティーを提供する。
【０１３２】
本発明は、本明細書に記載されている特定の実施態様によって範囲を限定されるものではない。実際に、上記の記載から、本明細書に記載されているものに加えてさまざまな本発明の変更形が当業者に明らかとなる。そのような変更形は、添付の請求項の範囲に属するものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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2011530532.tif 000029
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