(57)【要約】  本明細書に開示されるのは、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよびｐが本明細書で定義される、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこれらの塩である。Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）を阻害するために有用であり得る、該化合物を含む組成物、および該組成物を使用する方法も記載される。2011530518.tif 000023
2011530518.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩、もしくはこれらの組合せ
【化１】
2011530518.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、環Ｂ上の場合による置換基（複数可）を表し、Ｒ１の各出現は、独立に、アルキル、ＣＮ、−Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｏ（Ｒ１ａ）、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＮ、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、出現毎に、それぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ１ｃは、出現毎に、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、Ｏ（Ｒｚａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｚａＲｚｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒｚｂ、Ｓ（Ｏ）２ＲｚｃまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｚａＲｚｂであり；ここで、ＲｚａおよびＲｚｂの各出現は、それぞれ独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒｚｃは、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ２は、環Ａの炭素原子（複数可）上の場合による置換基（複数可）を表し、Ｒ２の各出現は、独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは複素環アルキルであり；ここで、置換基または置換基の部分としてのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび複素環部分のそれぞれは、独立に置換されていないまたはＲ７ａで表される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、環Ａの炭素原子（複数可）上の場合による置換基（複数可）を表し；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ａは、式（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）
【化２】
2011530518.tif 000016
（式中、
【化３】
2011530518.tif 000017
は、環Ｂとの結合点を表し；Ｒ２およびＲ３は、二環式環中の任意の置換可能な炭素原子上の場合による置換基である。）であり；
Ｘ１は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）またはＣ（＝ＮＲ５）であり；ここで、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）は、それぞれ炭素および硫黄原子を介して環Ｂの窒素原子に結合しており；
Ｘ２は、ヒドロキシアルキル、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ−Ｇ１、−アルケニレン−Ｇ１、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｒ−Ｘ３−Ｇ１、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ−Ｘ３−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ−Ｇ１またはＪＡであり、ここで、
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（アルキル）であり；
Ｇ１は、出現毎に、独立にシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、これらのそれぞれは、独立に置換されていないまたはＲ７ｂで表される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており；
ＪＡは、Ｒ７ＪＡで表される１、２、３、４、５または６個の置換基で場合によって置換されている単環式複素環または単環式シクロアルキルであり；ＪＡの隣接する炭素原子上の２つのＲ７ＪＡは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゾ、単環式複素環、単環式シクロアルキルまたは単環式シクロアルケニル環を場合によって形成し、ここで、前記環のそれぞれは、独立に置換されていないまたはＲ７ｂで表される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、同一でありまたは異なっていてよく、出現毎に、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、−ＯＲｕ、−Ｎ（Ｒｖ）（Ｒｗ）またはアルキルであり；ここで、アルキルは、−ＯＲｕ、−Ｎ（Ｒｖ）（Ｒｗ）、アリールおよび単環式複素環からなる群から選択される１つの置換基で場合によって置換されており；ここで、アリール基および単環式複素環基は、それぞれ独立に置換されていないまたはＲ６ｚａで表される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており；
または
Ｘ１−Ｘ２は全体として、Ｒ７ｃで表される１、２、３または４個の置換基で場合によって置換されている５員単環式複素環または５員単環式ヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、水素またはＯＨ、Ｏ（アルキル）、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で場合によって置換されているアルキルであり；
Ｒｕ、ＲｖおよびＲｗは、出現毎に、それぞれ独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ７ＪＡおよびＲ７ｃは、出現毎に、それぞれ独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＯ２、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＲａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＳＲａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｇ２、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｇ２、または−Ｏ（ＣＲａｘＲｂｘ）ｔＯ−であり、ここで、−Ｏ（ＣＲａｘＲｂｘ）ｔＯ−の酸素原子は、フェニル基の隣接する炭素原子と結合しており；
Ｒ７ｂは、出現毎に、独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロアルキル、ＯＲ７ａｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７ａｂ、ＮＲ７ａｂＲｂ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａｂ、Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａｂ、ＳＲ７ａｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａｂＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａｂＲｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＯ２、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＲ７ａｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７ａｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲ７ａｂＲｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＳＲ７ａｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａｂＲｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａｂＲｂ、Ｇ２、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｇ２または−Ｏ（ＣＲａｘＲｂｘ）ｔＯ−であり、ここで、−Ｏ（ＣＲａｘＲｂｘ）ｔＯ−の酸素原子は、フェニル基の隣接する炭素原子と結合しており；
Ｇ２は、出現毎に、独立にシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、これらのそれぞれは、独立に置換されていないまたはＲ７ｄで表される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており；
Ｒ３、Ｒ７ａ、Ｒ６ｚａおよびＲ７ｄは、出現毎に、それぞれ独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ハロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＯ２、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＲａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＳＲａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたは−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり；
ＲａおよびＲｂは、出現毎に、それぞれ独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
ＲａｘおよびＲｂｘは、出現毎に、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ７ａｂは、出現毎に、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇ２または−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｇ２であり；
Ｒｃは、出現毎に、独立にアルキルまたはハロアルキルであり；
ｑは、出現毎に、独立に１、２、３または４であり；
ｔは、１、２または３であり；
ｒは、２、３または４であり；
但し、
（ａ）Ａが式（ｉ）であり、Ｘ１がＣ（Ｏ）であり、Ｘ２が−アルケニレン−Ｇ１である場合、Ｇ１は単環式ヘテロアリールではなく；
（ｂ）Ａが式（ｉｉ）であり、Ｘ１がＣ（Ｏ）であり、Ｘ２が−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ−Ｇ１であり、Ｇ１がアリールである場合、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つはＮ（Ｒｖ）（Ｒｗ）以外であることを条件とする。］。
【請求項２】
Ｘ１が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）ＯまたはＳ（Ｏ）２であり、Ｘ２が、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ−Ｇ１、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｒ−Ｘ３−Ｇ１またはＪＡである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｘ１が、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）であり、Ｘ２が、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ−Ｇ１、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｒ−Ｘ３−Ｇ１またはＪＡである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｘ１−Ｘ２が全体として、Ｒ７ｃで表される１、２、３または４個の置換基で場合によって置換されている５員単環式複素環または５員単環式ヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｘ１−Ｘ２が全体として、式（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）
【化４】
2011530518.tif 000018
（式中、ｗは１または２である。）である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式（Ｉａ）
【化５】
2011530518.tif 000019
を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｘ１が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）ＯまたはＳ（Ｏ）２であり、Ｘ２が、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ−Ｇ１、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｒ−Ｘ３−Ｇ１またはＪＡである、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｘ１が、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）であり、Ｘ２が、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ−Ｇ１、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｒ−Ｘ３−Ｇ１またはＪＡである、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｘ１−Ｘ２が全体として、Ｒ７ｃで表される１、２、３または４個の置換基で場合によって置換されている５員単環式複素環または５員単環式ヘテロアリール環である、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｘ１−Ｘ２が全体として、式（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）
【化６】
2011530518.tif 000020
（式中、ｗは１または２である。）である、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
式（Ｉｂ）
【化７】
2011530518.tif 000021
を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｘ１が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）ＯまたはＳ（Ｏ）２であり、Ｘ２が、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ−Ｇ１、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｒ−Ｘ３−Ｇ１またはＪＡである、請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｘ１−Ｘ２が全体として、Ｒ７ｃで表される１、２、３または４個の置換基で場合によって置換されている５員単環式複素環または５員単環式ヘテロアリール環である、請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
式（Ｉｃ）
【化８】
2011530518.tif 000022
を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｘ１が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）ＯまたはＳ（Ｏ）２であり、Ｘ２が、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ−Ｇ１、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｒ−Ｘ３−Ｇ１またはＪＡである、請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｘ１−Ｘ２が全体として、Ｒ７ｃで表される１、２、３または４個の置換基で場合によって置換されている５員単環式複素環または５員単環式ヘテロアリール環である、請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
３−［１−（３−フェニルプロパノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−｛１−［（２−フェニルエチル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−ベンジル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ナフチルメチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
３−｛１−［（３−フェニルモルホリン−４−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−｛１−［（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フェノキシエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メチルベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチルベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フェニルブチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）メチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−チエン−２−イルエチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フリルメチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フェニルプロピル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
３−（１−｛４−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルメチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
ベンジル４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
２−クロロベンジル４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
３−｛１−［（４Ｓ）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキス−１−エン−１−イルエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（チエン−２−イルメチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
３−［１−（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；および
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
薬学的に許容される担体と一緒に、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、これを必要とする対象に投与することを含む、ＲＯＣＫ調節因子による治療に影響されやすい障害を治療する方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を、哺乳類に投与することを含み、疾患または障害が、高血圧、慢性および鬱血性心不全、心臓肥大、慢性腎不全、脳血管けいれん、肺高血圧、高眼圧症、癌、腫瘍転移、喘息、男性勃起障害、女性性機能障害、過活動膀胱症候群、早期陣痛、再狭窄、アテローム性動脈硬化、ニューロン損傷、脊髄損傷、外傷性脳損傷および脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化、多発性硬化、脳脊髄炎、疼痛、関節リウマチ、骨関節炎、骨粗しょう症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、ＨＩＶ−１脳炎、糖尿病、インスリン耐性、虚血性ＣＮＳ障害、血管性またはＡＤ型認知症、緑内障、乾癬、網膜症、前立腺肥大、精神障害、うつ病、統合失調症、強迫障害、双極性障害、てんかんおよび発作障害、虚血再かん流傷害、心筋梗塞サイズおよび心筋線維症、ならびにウイルスおよび細菌感染により引き起こされる疾患からなる群から選択される、これを必要とする哺乳類における前記疾患または障害を治療する方法。
【請求項２１】
疾患または障害が、疼痛、喘息、認知機能障害、多発性硬化、癌、関節リウマチおよび脊髄損傷からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）の阻害剤である二環式化合物、このような化合物を含む組成物、ならびにこのような化合物および組成物を使用して状態および障害を治療する方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
酵素の１つの重要な大ファミリーは、タンパク質キナーゼ酵素ファミリーである。現在、約５００の異なる既知のタンパク質キナーゼがある。タンパク質キナーゼは、アミノ酸側鎖へのＡＴＰ−Ｍｇ２＋複合体のγ−リン酸の転移によって、種々のタンパク質中のアミノ酸側鎖のリン酸化を触媒する働きを持つ。
【０００３】
これらの酵素は、タンパク質中のセリン、トレオニンおよびチロシン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化によって、細胞内のシグナル伝達過程の大部分を制御し、それによって細胞機能、成長、分化および破壊（アポプトーシス）を管理する。タンパク質キナーゼは、シグナル伝達、転写制御、細胞運動、および細胞分裂を含めた多くの細胞機能の重要な調節因子であることが研究によって示されている。いくつかの癌遺伝子もタンパク質キナーゼをコードすることが示されており、キナーゼが腫瘍形成に関与することを示唆している。これらの過程は、しばしば、各キナーゼが、これ自体、１種以上のキナーゼによって制御され得る複雑な組み合った経路によって高度に調節されている。したがって、異常なまたは不適当なタンパク質キナーゼ活性は、このような異常なキナーゼ活性に関連する疾患状態の出現の一因となり得る。それらの生理的重要性、多様性および遍在によって、タンパク質キナーゼは、生化学および医学研究における最も重要な広く研究されている酵素のファミリーの１つとなっている。
【０００４】
酵素のタンパク質キナーゼファミリーは、一般的に、これらがリン酸化するアミノ酸残基に基づき、２つの主要なサブファミリー：タンパク質チロシンキナーゼおよびタンパク質セリン／トレオニンキナーゼに分類される。セリン／トレオニンキナーゼ（ＰＳＴＫ）には、サイクリックＡＭＰおよびサイクリックＧＭＰ性依存タンパク質キナーゼ、カルシウムおよびリン脂質依存性タンパク質キナーゼ、カルシウムおよびカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ、カゼインキナーゼ、細胞分裂周期タンパク質キナーゼなどが含まれる。これらのキナーゼは、通常細胞質性である、またはおそらくタンパク質を固着させることによって細胞の粒子画分に結合している。異常なタンパク質セリン／トレオニンキナーゼ活性は、関節リウマチ、乾癬、敗血性ショック、骨量の減少、多くの癌および他の増殖性疾患などの多くの病変に関係づけられているか、または関係が疑われている。
【０００５】
したがって、セリン／トレオニンキナーゼおよびこれらがその部分であるシグナル伝達経路は、ドラッグデザインのための重要な標的である。チロシンキナーゼはチロシン残基をリン酸化する。チロシンキナーゼは細胞調節に等しく重要な役割を果たす。これらのキナーゼには、上皮成長因子受容体、インスリン受容体、血小板由来成長因子受容体などを含む成長因子およびホルモンなどの分子のためのいくつかの受容体が含まれる。多くのチロシンキナーゼは、それらの受容体ドメインが細胞の外側に位置し、それらのキナーゼドメインが内側に位置する膜貫通タンパク質であることが研究によって示されている。チロシンキナーゼのモジュレーターを確認するために多くの研究が進行中でもある。
【０００６】
細胞によって使用される１つの主要なシグナル伝達系は、ＲｈｏＡシグナル伝達経路である。ＲｈｏＡは、成長因子、ホルモン、機械的ストレス、または浸透圧変化およびグルコースのような代謝生成物の高濃度などのいくつかの細胞外刺激によって活性化され得る低分子量ＧＴＰ結合タンパク質である。ＲｈｏＡ活性化は、ＧＴＰ結合、立体配座変化、翻訳後修飾（ゲラニル化およびファルネシル化）およびこの内因性ＧＴＰａｓｅ活性の活性化を含む。活性化されたＲｈｏＡは、ＲＯＣＫ（Ｒｈｏキナーゼ）を含めたいくつかのエフェクタータンパク質と相互作用することが可能であり、細胞質および細胞核にシグナルを伝える。
【０００７】
Ｒｈｏキナーゼは、ＲＯＣＫの２つの異なる遺伝子、（ＲＯＣＫβまたはｐ１６０−ＲＯＣＫとしても知られている）ＲＯＣＫ１および（ＲＯＣＫαとしても知られている）ＲＯＣＫ２によってコードされる２つのイソ型で見出される。ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の両方とも、アミノ末端触媒キナーゼドメイン、約６００のアミノ酸の中央コイルドコイルドメイン、および高システイン領域によって分割されたカルボキシル末端プレクストリン相同（ＰＨ）ドメインを含む。Ｒｈｏ／ＧＴＰは、中央コイルドコイルドメインのＣ末端部分と相互作用し、ＲＯＣＫのキナーゼ活性を活性化する。
【０００８】
したがって、ＲＯＣＫ１および２は、物理的結合によるＲｈｏＡ−ＧＴＰ複合体によって活性化され得るセリン／トレオニンキナーゼのファミリーを構成する。活性化されたＲＯＣＫは、多くの基質をリン酸化し、枢要な細胞機能に重要な役割を果たす。ＲＯＣＫのための基質には、ミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン結合サブユニット（ＭＢＳ、ＭＹＰＴ１ともいう）、アデュシン、モエシン、ミオシン軽鎖（ＭＬＣ）、ＬＩＭキナーゼおよび転写因子ＦＨＬが含まれる。これらの基質のリン酸化は、タンパク質の生物活性を調節し、したがって、外部刺激への細胞の応答を変える手段を提供する。１つの十分に立証された例は、平滑筋収縮へのＲＯＣＫの関与である。フェニレフリンによる刺激を受けて、血管からの平滑筋は収縮する。フェニレフリンは、アルファ−アドレナリン受容体を刺激し、ＲｈｏＡの活性化をもたらすことが研究によって示されている。活性化されたＲｈｏＡは、同様に、ＲＯＣＫ１のキナーゼ活性を刺激し、これは、同様に、ＭＢＳをリン酸化する。このようなリン酸化は、ミオシン軽鎖ホスファターゼの酵素活性を阻害し、カルシウム依存性ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）によるミオシン軽鎖自体のリン酸化を増加し、したがって、ミオシン−アクチン束の収縮性を増加し、平滑筋収縮をもたらす。この現象は、しばしば、カルシウム感作とも呼ばれる。平滑筋収縮に加えて、ＲＯＣＫは、アポプトーシス、細胞移動、転写活性化、線維症、細胞質分裂、炎症および細胞増殖を含めた細胞機能に関与することも示されている。さらに、ニューロンにおいて、ＲＯＣＫは、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）などのミエリン関連抑制因子による軸索成長の阻害に重要な役割を果たす。ＲＯＣＫ活性は、発生中のニューロンにおける成長円錐の崩壊も媒介する。両方の過程は、ニューロンのアクチン−ミオシン系の収縮性増加をもたらす、ＬＩＭキナーゼおよびミオシン軽鎖ホスファターゼなどの基質のＲＯＣＫにより誘導されるリン酸化によって媒介されると考えられる。
【０００９】
Ｒｈｏ／ＲＯＣＫ経路の異常な活性化は、種々の障害に観察されている（Ｗｅｔｔｓｃｈｕｒｅｃｋ，Ｎ．、Ｏｆｆｅｒｍａｎｎｓ，Ｓ．、Ｒｈｏ／Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８０巻、２００２年、６２９−６３８頁；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｂ．Ｋ．、Ｍａｃｋ，Ｈ．、Ｔｅｕｓｃｈ，Ｎ．、Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ，ａ  ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｎａｔ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．第４版、２００５年、３８７−３９８頁；Ｈｕ，Ｅ，Ｌｅｅ，Ｄ．、ＲＯＣＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．４巻、２００３年、１０６５−１０７５頁）。先述のように、ＲＯＣＫは、ミオシン軽鎖（ＭＬＣ）ホスファターゼ（ＭＬＣＰ）のミオシン結合サブユニットをリン酸化し、増加したミオシンリン酸化およびアクチン−ミオシン収縮をもたらす（Ｓｏｍｌｙｏ，Ａ．Ｐ．、Ｓｏｍｌｙｏ，Ａ．Ｖ．、Ｃａ２＋  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ａｎｄ  ｎｏｎｍｕｓｃｌｅ  ｍｙｏｓｉｎ  ＩＩ：ｍｏｄｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ｋｉｎａｓｅｓ，ａｎｄ  ｍｙｏｓｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．第８３版、２００３年、１３２５−１３５８頁）。異常なＲｈｏ／ＲＯＣＫ活性、特に血管けいれん活性に関連する疾患状態の例には、高血圧（Ｓａｔｏｈ  Ｓ．、Ｋｒｅｕｔｚ  Ｒ．、Ｗｉｌｍ  Ｃ．、Ｇａｎｔｅｎ  Ｄ．、Ｐｆｉｔｚｅｒ  Ｇ．、Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ  ａｇｏｎｉｓｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｃａ２＋−ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｒａｔｓ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａｌｔｅｒｅｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌｓ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９４巻、１９９４年、１３９７−１４０３頁；Ｍｕｋａｉ，Ｙ．、Ｓｈｉｍｏｋａｗａ，Ｈ．、Ｍａｔｏｂａ，Ｔ．、Ｋａｎｄａｂａｓｈｉ，Ｔ．、Ｓａｔｏｈ，Ｓ．、Ｈｉｒｏｋｉ，Ｊ．、Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．、Ｔａｋｅｓｈｉｔａ，Ａ．、Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１５巻、２００１年、１０６２−１０６４頁；Ｕｅｈａｔａ，Ｍ．、Ｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．、Ｓａｔｏｈ，Ｈ．、Ｏｎｏ，Ｔ．、Ｋａｗａｈａｒａ，Ｔ．、Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ，Ｔ．、Ｔａｍａｋａｗａ，Ｈ．、Ｙａｍａｇａｍｉ，Ｋ．、Ｉｎｕｉ，Ｊ．、Ｍａｅｋａｗａ，Ｍ．、Ｎａｒｕｍｉｙａ，Ｓ．、Ｃａｌｃｉｕｍ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ａ  Ｒｈｏ−ａｓｓｏｃｉ��ｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ  ３８９巻、１９９７年、９９０−９９４頁；Ｍａｓｕｍｏｔｏ，Ａ．、Ｈｉｒｏｏｋａ，Ｙ．、Ｓｈｉｍｏｋａｗａ，Ｈ．、Ｈｉｒｏｎａｇａ，Ｋ．、Ｓｅｔｏｇｕｃｈｉ，Ｓ．、Ｔａｋｅｓｈｉｔａ，Ａ．、Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｈｏｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ３８巻、２００１年、１３０７−１３１０頁）、慢性および鬱血性心不全（Ｆｕｓｔｅｒ，Ｖ．、Ｂａｄｉｍｏｎ，Ｌ．、Ｂａｄｉｍｏｎ，ＪＪ、Ｃｈｅｓｅｂｒｏ，ＪＨ、Ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ａｃｕｔｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ（２）．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３２６巻、１９９２年、３１０−３１８頁；Ｓｈｉｍｏｋａｗａ，Ｈ．、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｓｐａｓｍ：ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ．Ｊｐｎ  Ｃｉｒｃ  Ｊ  ６４巻、２０００年、１−１２頁；Ｓｈｉｍｏｋａｗａ，Ｈ．、Ｍｏｒｉｓｈｉｇｅ，Ｋ．、Ｍｉｙａｔａ，Ｋ．、Ｋａｎｄａｂａｓｈｉ，Ｔ．、Ｅｔｏ，Ｙ．、Ｉｋｅｇａｋｉ，Ｉ．、Ａｓａｎｏ，Ｔ．、Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．、Ｔａｋｅｓｈｉｔａ，Ａ．、Ｌｏｎｇｔｅｒｍ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ａ  ｐｏｒｃｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ  ５１巻、２００１年、１６９−１７７頁；Ｕｔｓｕｎｏｍｉｙａ，Ｔ．、Ｓａｔｏｈ，Ｓ．、Ｉｋｅｇａｋｉ，Ｉ．、Ｔｏｓｈｉｍａ，Ｙ．、Ａｓａｎｏ，Ｔ．、Ｓｈｉｍｏｋａｗａ，Ｈ．、Ａｎｔｉａｎｇｉｎａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｘｙｆａｓｕｄｉｌ，ａ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ  ａ  ｃａｎｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅｆｆｏｒｔ  ａｎｇｉｎａ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １３４、２０１、１７２４−１７３０頁）、心臓肥大（Ｈｏｓｈｉｊｉｍａ，Ｍ．、Ｓａｈ，Ｖ．Ｐ．、Ｗａｎｇ，Ｙ．、Ｃｈｉｅｎ，Ｋ．Ｒ．、Ｂｒｏｗｎ，Ｊ．Ｈ．、Ｔｈｅ  ｌｏｗ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔ  ＧＴＰａｓｅ  Ｒｈｏ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｍｙｏｆｉｂｒｉｌ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ｒａｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｍｙｏｃｙｔｅｓ．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７３巻、１９９８年、７７２５−７７２３０頁；Ｓａｈ，Ｖ．Ｐ．、Ｈｏｓｈｉｊｉｍａ，Ｍ．、Ｃｈｉｅｎ，Ｋ．Ｒ．、Ｂｒｏｗｎ，Ｊ．Ｈ．、Ｒｈｏ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｇａｌｐｈａｑ  ａｎｄ  ａｌｐｈａ１−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌ−６３７  ｉｎｇ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ．Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒａｓ  ａｎｄ  Ｒｈｏ  ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７１巻、１９９６年、３１１８５−１１９０頁；Ｋｕｗａｈａｒａ，Ｋ．、Ｓａｉｔｏ，Ｙ．、Ｎａｋａｇａｗａ，Ｏ．、Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ，Ｉ．、Ｈａｒａｄａ，Ｍ．、Ｏｇａｗａ，Ｅ．、Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｙ．、Ｈａｍａｎａｋａ，Ｉ．、Ｋａｊｉｙａｍａ，Ｎ．、Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｎ．、Ｉｚｕｍｉ，Ｔ．、Ｋａｗａｋａｍｉ，Ｒ．、Ｔａｍｕｒａ，Ｎ．、Ｏｇａｗａ，Ｙ．、Ｎａｋａｏ，Ｋ．、Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＲＯＣＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｙ２７６３２，ｏｎ  ＥＴ−１−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ｒａｔ  ｃａｒｄｉａｃｍｙｏｃｙｔｅｓ−ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｈｏ／ＲＯＣＫ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｃａｒｄｉａｃ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ４５２巻、１９９９年、３１４−３１８頁）、慢性腎不全（Ｓｈａｒｐｅ，Ｃ．Ｃ．、Ｈｅｎｄｒｙ，Ｂ．、Ｍ．Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  Ｒｈｏ  ｉｎ  ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１４巻、２００３年、２６１−２６４頁）、くも膜下出血後の脳血管けいれん（Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ．、Ｓｕｚｕｋｉ，Ｙ．、Ｓｕｇｉｔａ，Ｋ．、Ｓａｉｔｏ，Ｉ．、Ｓａｓａｋｉ，Ｔ．、Ｔａｋａｋｕｒａ，Ｋ．、Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｓ．、Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｈ．、Ｔａｋｅｍａｅ，Ｔ．、Ｈｉｄａｋａ，Ｈ．、Ｄｏｓｅ  ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃａｌｃｉｕｍ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＡＴ８７７，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ６３６  ｗｉｔｈ  ａｎｅｕｒｙｓｍａｌ  ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ  ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ）１０７巻、１９９０年、１１−１５頁；Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ．、Ｓｕｚｕｋｉ，Ｙ．、Ｓｕｇｉｔａ，Ｋ．、Ｓａｉｔｏ，Ｉ．、Ｓａｓａｋｉ，Ｔ．、Ｔａｋａｋｕｒａ，Ｋ．、Ｎａｇａｔａ，Ｉ．、Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｈ．、Ｔａｋｅｍａｅ，Ｔ．、Ｈｉｄａｋａ，Ｈ．ら、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＡＴ８７７  ｏｎ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｖａｓｏｓｐａｓｍ  ａｆｔｅｒ  ａｎｅｕｒｙｓｍａｌ  ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ．Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｔｒｉａｌ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  ７６巻、１９９２年、５７１−５７７頁；Ｓａｔｏ，Ｍ．、Ｔａｎｉ，Ｅ．、Ｆｕｊｉｋａｗａ，Ｈ．、Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．、Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｙｏｓｉｎ  ｌｉｇｈｔ  ｃｈａｉｎ  ｉｎ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｖａｓｏｓｐａｓｍ．Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ８７巻、２０００年、１９５−２００頁；Ｍｉｙａｇｉ，Ｙ．、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，Ｒ．Ｃ．、Ｍｅｇｕｒｏ，Ｔ．、Ｐａｒｅｎｔ，Ａ．Ｄ．、Ｚｈａｎｇ，Ｊ．Ｈ．、Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｈｏ  Ａ  ａｎｄ  ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ  ＲＮＡｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂａｓｉｌａ���  ａｒｔｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  ９３巻、２０００年、４７１−４７６頁；Ｔａｃｈｉｂａｎａ，Ｅ．、Ｈａｒａｄａ，Ｔ．、Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ．、Ｓａｉｔｏ，Ｋ．、Ｔａｋａｙａｓｕ，Ｍ．、Ｓｕｚｕｋｉ，Ｙ．、Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｊ．、Ｉｎｔｒａ−ａｒｔｅｒｉａｌ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｓｕｄｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｖａｓｏｓｐａｓｍ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ）１４１巻、１９９９年、１３−１９頁）、肺高血圧（Ｓｙｌｖｅｓｔｅｒ，Ｊ．Ｔ．、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８７巻、２００４年、Ｌ６２４−Ｌ６３０）および高眼圧症（Ｈｏｎｊｏ，Ｍ．、Ｉｎａｔａｎｉ，Ｍ．、Ｋｉｄｏ，Ｎ．、Ｓａｗａｍｕｒａ，Ｔ．、Ｙｕｅ，Ｂ．Ｙ．、Ｈｏｎｄａ，Ｙ．、Ｔａｎｉｈａｒａ，Ｈ．、Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＨＡ１０７７，ｏｎ  ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ａｎｄ  ｏｕｔｆｌｏｗ  ｆａｃｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｒａｂｂｉｔ  ｅｙｅｓ．Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  １１９巻、２００１年、１１７１−１１７８頁；Ｒａｏ，Ｐ．Ｖ、Ｄｅｎｇ，Ｐ．Ｆ．、Ｋｕｍａｒ，Ｊ．、Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｌ．、Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｈｕｍｏｒ  ｏｕｔｆｌｏｗ  ｆａｃｉｌｉｔｙ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｙ−２７６３２．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ４２巻、２００１年、１０２９−１０３７頁）などの心臓血管疾患が含まれる。異常なＲｈｏ／ＲＯＣＫ活性に関連するさらなる疾患は癌（Ａｚｎａｒ，Ｓ．、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｖａｌｅｒｏｎ，Ｐ．、Ｅｓｐｉｎａ，Ｃ．、Ｌａｃａｌ，Ｊ．Ｃ．、ａｎｄ  Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐ
ｙ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．２０６巻、２００４年、１８１−１９１頁；Ｙｉｎ，Ｌ．ら、Ｆａｓｕｄｉｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ５巻、２００７年、１５１７−２５頁；Ｉｔｏｈ，Ｋ．、Ｙｏｓｈｉｏｋａ，Ｋ．、Ａｋｅｄｏ，Ｈ．、Ｕｅｈａｔａ，Ｍ．、Ｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．、Ｎａｒｕｍｉｙａ，Ｓ．、Ａｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｐａｒｔ  ｆｏｒ  Ｒｈｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｃｅｌｌｕｌａｒ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ５巻、１９９９年、２２１−２２５頁；Ｇｅｎｄａ，Ｔ．、Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｍ．、Ｉｃｈｉｄａ，Ｔ．、Ａｓａｋｕｒａ，Ｈ．、Ｋｏｊｉｒｏ，Ｍ．、Ｎａｒｕｍｉｙａ，Ｓ．、Ｈｉｒｏｈａｓｈｉ，Ｓ．、Ｃｅｌｌ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｒｈｏ  ａｎｄ  Ｒｈｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｐｌａｙｓ  ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ３０巻、１９９９年、１０２７−１０３６頁；Ｓｏｍｌｙｏ，Ａ．Ｖ．、Ｂｒａｄｓｈａｗ，Ｄ．、Ｒａｍｏｓ，Ｓ．、Ｍｕｒｐｈｙ，Ｃ．、Ｍｙｅｒｓ，Ｃ．Ｅ．、Ｓｏｍｌｙｏ，Ａ．Ｐ．、Ｒｈｏｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｒｅｔａｒｄｓ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２６９巻、２０００年、６５２−６５９頁）、喘息（Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｊ．Ａ．、Ｒａｅｂｕｒｎ，Ｄ．、Ｒｏｄｇｅｒ，Ｉ．Ｗ．、Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｎ．Ｃ．、Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｉｒｗａｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ  ｉｎ  ｍａｎ．Ｔｈｏｒａｘ  ３９巻；１９８４年、８３７−８４３頁；Ｃｈｉｂａ，Ｙ．、Ｍｉｓａｗａ，Ｍ．、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｃｈｏｌｉｎｏｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ａｉｒｗａｙｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｒａｔｓ．Ｃｏｍｐ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  １１１巻、１９９５年、３５１−３５７頁；Ｃｈｉｂａ，Ｙ．、Ｔａｋａｄａ，Ｙ．、Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｓ．、ＭｉｔｓｕｉＳａｉｔｏ，Ｍ．、Ｋａｒａｋｉ，Ｈ．、Ｍｉｓａｗａ，Ｍ．、Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ，Ｒｈｏ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｃａ２＋  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｒａｔｓ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １２７巻、１９９９年、５９７−６００頁；Ｃｈｉｂａ，Ｙ．、Ｓａｋａｉ，Ｈ．、Ｍｉｓａｗａ，Ｍ．、Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ−  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＲｈｏＡ  ｉｎ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｆｒｏｍ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｒａｔｓ．ＢｒＪ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １３３巻、２００１年、８８６−８９０頁；Ｉｉｚｕｋａ，Ｋ．、Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｙ．、Ｔｓｕｋａｇｏｓｈｉ，Ｈ．、Ｙｏｓｈｉｉ，Ａ．、Ｈａｒａｄａ，Ｔ．、Ｄｏｂａｓｈｉ，Ｋ．、Ｍｕｒｏｚｏｎｏ，Ｔ．、Ｎａｋａｚａｗａ，Ｔ．、Ｍｏｒｉ，Ｍ．、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｙ−２７６３２，ａ  ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｓ  ａ  ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４０６巻、２０００年、２７３−２７９頁）、男性勃起不全（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｋ．Ｅ．、Ｈｅｄｌｕｎｄ，Ｐ．、Ｎｅｗ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．１４（Ｓｕｐｐｌ．１）、２００２年、Ｓ８２−Ｓ９２；Ｃｈｉｔａｌｅｙ，Ｋ．、Ｗｉｎｇａｒｄ，Ｃ．Ｊ．、Ｃｌｉｎｔｏｎ  Ｗｅｂｂ，Ｒ．、Ｂｒａｎａｍ，Ｈ．、Ｓｔｏｐｐｅｒ，Ｖ．Ｓ．、Ｌｅｗｉｓ，Ｒ．Ｗ．、Ｍｉｌｌｓ，Ｔ．Ｍ．、Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｒａｔ  ｐｅｎｉｌｅ  ｅｒｅｃｔｉｏｎ  ｖｉａ  ａ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐａｔｈｗａｙ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ７巻、２００１年、１１９−１２２頁；Ｍｉｌｌｓ，Ｔ．Ｍ．、Ｃｈｉｔａｌｅｙ，Ｋ．、Ｗｉｎｇａｒｄ，Ｃ．Ｊ．、Ｌｅｗｉｓ，Ｒ．Ｗ．、Ｗｅｂｂ，Ｒ．Ｃ．、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｎ  ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｅｎｉｌｅ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ９１巻、２００１年、１２６９−１２７３頁）、女性性的機能不全、過活動膀胱症候群（Ｐｅｔｅｒｓ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ：ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．２７巻、２００６年、４９２−７頁）および早期陣痛（Ｎｉｉｒｏ，Ｎ．、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｊ．、Ｓａｋｉｈａｒａ，Ｃ．、Ｎａｋａｎｏ，Ｈ．、Ｋａｎａｉｄｅ，Ｈ．、Ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｈｏ  Ａ  ａｎｄ  ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｍＲＮＡｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｍｙｏｍｅｔｒｉｕｍ  ｄｕｒｉｎｇ  ｐｒｅｇｎａｎｃｙ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２３０巻、１９９７年、３５６−３５９頁；Ｔａｈａｒａ，Ｍ．、Ｍｏｒｉｓｈｉｇｅ，Ｋ．、Ｓａｗａｄａ，Ｋ．、Ｉｋｅｂｕｃｈｉ，Ｙ．、Ｋａｗａｇｉｓｈｉ，Ｒ．、Ｔａｓａｋａ，Ｋ．、Ｍｕｒａｔａ，Ｙ．、ＲｈｏＡ／Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｃａｓｃａｄｅ  ｉｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｏｘｙｔｏｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒａｔ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４３巻、２００２年、９２０−９２９頁；Ｋｕｐｉｔｔａｙａｎａｎｔ，Ｓ．、Ｂｕｒｄｙｇａ，Ｔ．、Ｗｒａｙ，Ｓ．、Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  Ｒｈｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ｗｉｔｈ  Ｙ−２７６３２  ｏｎ  ｆｏｒｃｅ  ａｎｄ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｙｏｍｅｔｒｉｕｍ．Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．４４３巻、２００１年、１１２−１１４頁）である。
【００１０】
ＲＯＣＫの阻害剤は、種々の疾患の治療における使用のために提案されている。これらには、高血圧、慢性および鬱血性心不全、および心肥大、慢性腎不全、さらに、くも膜下出血後の脳血管けいれん、肺高血圧、および高眼圧症などの心臓血管疾患が含まれる。さらに、これらの筋弛緩特性のために、これらは、喘息、男性勃起障害、女性性的機能不全および過活動膀胱症候群、および早期陣痛にも好適である。いくつかの最近の研究は、虚血再かん流および心筋梗塞におけるＲＯＣＫ阻害剤の有益な効果を報告している。これらの研究において、ＲＯＣＫ阻害剤のＹ−２７６３２およびファスジルは、実験的な心筋梗塞（ＭＩ）に対する応答において、および慢性高血圧によって誘発された鬱血性心不全のラットモデルにおいて、虚血再かん流傷害、心筋梗塞のサイズ、および心筋線維症を減少することが示された（Ｍａｓｕｍｏｔｏ，Ａ、Ｍｏｈｒｉ，Ｍ、Ｓｈｉｍｏｋａｗａ  Ｈ、Ｕｒａｋａｍｉ，Ｌ、Ｕｓｕｉ，Ｍ、Ｔａｋｅｓｈｉｔａ，Ａ、Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｓｐａｓｍ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆａｓｕｄｉｌ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｖａｓｏｓｐａｓｔｉｃ  ａｎｇｉｎａ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０５巻、２００２年、１５４５−１５４７頁；Ｓｈｉｍｏｋａｗａ，Ｈ、Ｉｉｎｕｍａ，Ｈ、Ｋｉｓｈｉｄａ，Ｈら、Ａｎｔｉａｎｇｉｎａｌ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｆａｓｕｄｉｌ，ａ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｂｌｅ  ｅｆｆｏｒｔ  ａｎｇｉｎａ：ａ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｓｔｕｄｙ（ａｂｓｔｒａｃｔ）．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０４［Ｓｕｐｐｌ  ＩＩ］、２００１年、ＩＩ６９１；Ｍｏｒｉｓｈｉｇｅ  Ｋ、Ｓｈｉｍｏｋａｗａ  Ｈ、Ｅｔｏ  Ｙ、Ｋａｎｄａｂａｓｈｉ  Ｔ、Ｍｉｙａｔａ  Ｋ、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  Ｙ、Ｈｏｓｈｉｊｉｍａ  Ｍ、Ｋａｉｂｕｃｈｉ  Ｋ、Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  Ａ、Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｏｆ  ｄｏｍｉｎａｎｔ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｐｉｇｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  ２１巻、２００１年、５４８−５５４頁；Ｋａｎｄａｂａｓｈｉ  Ｔ、Ｓｈｉｍｏｋａｗａ  Ｈ、Ｍｕｋａｉ  Ｙ、Ｍａｔｏｂａ  Ｔ、Ｋｕｎｉｈｉｒｏ  Ｉ、Ｍｏｒｉｋａｗａ  Ｋ、Ｉｔｏ  Ｍ、Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｓ、Ｋａｉｂｕｃｈｉ  Ｋ、Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  Ａ、Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ａｇｏｎｉｓｔｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｈｕｍａｎ  ａｒｔｅｒｉｅｓ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  ２２巻、２００２年、２４３−２４８頁；Ｌｉｕ  ＭＷ、Ｒｏｕｂｉｎ  ＧＳ、Ｋｉｎｇ  ＳＢ  ３ｒｄ、Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ  ａｆｔｅｒ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｏ��  ｉｎｔｉｍａｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ７９巻、１９８９年、１３７４−１３８７頁；Ｓｈｉｂａｔａ  Ｒ、Ｋａｉ  Ｈ、Ｓｅｋｉ  Ｙ、Ｋａｔｏ  Ｓ、Ｍｏｒｉｍａｔｓｕ  Ｍ、Ｋａｉｂｕｃｈｉ  Ｋ、Ｉｍａｉｚｕｍｉ  Ｔ、Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｒｈｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｎｅｏｉｎｔｉｍａ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｊｕｒｙ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０３巻、２００１年、２８４−２８９頁）。
【００１１】
さらに、ＲＯＣＫは、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ−３Ｋ）の阻害をもたらす他のシグナル伝達経路、内皮一酸化窒素合成酵素（ｅＮＯＳ）経路、ならびに再狭窄およびアテローム性動脈硬化のような内皮機能不全の一因となり得るプラスミノゲン活性化因子阻害剤１（ＰＡＩ−１）の活性化と相互作用し得る。したがって、ＲＯＣＫ阻害剤は、再狭窄およびアテローム性動脈硬化の治療のために提案されている（Ｉｗａｓａｋｉ，Ｈ．ら、Ｈｉｇｈ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｒｈｏ／Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂｏｖｉｎｅ  ａｏｒｔｉｃ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、２００７年、１月３１日）。
【００１２】
手術後の静脈移植における血管内膜肥厚は、後期移植不全の主原因である。ＲＯＣＫ阻害剤のファスジルを用いた研究において、内膜肥厚および血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）増殖は著しく抑制されたが、ＶＳＭＣのアポプトーシスは、処置に続く週に増加し、ＲＯＣＫ阻害剤は、移植不全の防止のための治療剤として使用し得ることを示唆している。
【００１３】
成体の脊椎動物の脳および脊髄の損傷は、ＲＯＣＫを活性化し、これによって神経変性を引き起こし、神経突起成長および発芽のような神経再生の阻害を引き起こす（Ｂｉｔｏ，Ｈ．、Ｆｕｒｕｙａｓｈｉｋｉ，Ｔ．、Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｈ．、Ｓｈｉｂａｓａｋｉ，Ｙ．、Ｏｈａｓｈｉ，Ｋ．、Ｍｉｚｕｎｏ，Ｋ．、Ｍａｅｋａｗａ，Ｍ．、Ｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．、Ｎａｒｕｍｉｙａ，Ｓ．、Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ａ  Ｒｈｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ，ｐ１６０ＲＯＣＫ，ｉｎ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ａｘｏｎ  ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ＣＮＳ  ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｎｅｕｒｏｎ  ２６巻、２０００年、４３１−４４１頁）。ＲＯＣＫの阻害は、新しい軸索成長の誘導、ＣＮＳ内の病変の全域での軸索の再配線、哺乳類における急性のニューロン損傷（脊髄損傷、外傷性脳損傷）後の加速された再生および増強された機能回復をもたらす（Ｈａｒａ，Ｍ．ら、ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｆａｓｕｄｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ａｆｔｅｒ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｓｐｉｎｅ  ９３、９４−１０１頁；Ｆｏｕｒｎｉｅｒ，Ａ．Ｅ、Ｔａｋｉｚａｗａ，Ｂ．Ｔ．＆  Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ，Ｓ．Ｍ．、ＲＯＣＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ａｘｏｎａｌ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｊｕｒｅｄ  ＣＮＳ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３巻、２００３年、１４１６−１４２３頁；Ｓｕｎｇ，Ｊ．Ｋ．ら、Ａ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＲｈｏＡ／Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｒａｔ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．９５９巻、２００３年、２９−３８頁；Ｔａｎａｋａ，Ｈ．ら、Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｐ２ｌ（Ｃｉｐ  １／ＷＡＦ  １）ｅｎｈａｎｃｅｓ  ａｘｏｎａｌ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ａｆｔｅｒ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２７巻、２００４年、１５５−１６４頁）。したがって、ＲＯＣＫ阻害剤は、脊髄損傷、急性ニューロン損傷（脳卒中、外傷性脳損傷）などのＣＮＳ障害（Ｏｋａｍｕｒａ  Ｎら、Ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｆａｓｕｄｉｌ，ａ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｏｎ  ｒｅｔｉｎａｌ  ａｒｔｅｒｉｏｌｅｓ  ｉｎ  ｓｔｒｏｋｅ−ｐｒｏｎｅ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｒａｔｓ．Ｊ  Ｏｃｕｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．２３巻、２００７年、２０７−１２頁；Ｙａｇｉｔａ  Ｙら、Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｆｏｃａｌ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ．８５巻、２００７年、２４６０−９頁）、パーキンソン病、アルツハイマー病（Ｐｅｄｒｉｎｉ  Ｓら、Ｍｏｄｕｌａｔｉｏ��  ｏｆ  ｓｔａｔｉｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｓｈｅｄｄｉｎｇ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ＡＰＰ  ｅｃｔｏｄｏｍａｉｎ  ｂｙ  ＲＯＣＫ．ＰＬｏＳ  Ｍｅｄ．２巻、２００５年、１８頁；Ｂｕｒｔｏｎ  Ａ、ＮＳＡＩＤＳ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｔ’ｓ  ｏｎｌｙ  ＲＯＣＫ  ａｎｄ  Ｒｈｏ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．３巻（１号）、２００４年、６頁）および他の神経変性障害の再生（回復）治療のために有用である可能性が高い。ＲＯＣＫ阻害剤が有用であると期待される他の神経変性障害は、ハンチントン病（Ｓｈａｏ  Ｊ、Ｗｅｌｃｈ  ＷＪ、Ｄｉｐｒｏｓｐｅｒｏ  ＮＡ、Ｄｉａｍｏｎｄ  ＭＩ、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｆｉｌｉｎ  ｂｙ  ＲＯＣＫ１  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｎｅ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、２００８年９月；２８巻（１７号）：５１９６−２０８頁；Ｓｈａｏ  Ｊ、Ｗｅｌｃｈ  ＷＪ、Ｄｉａｍｏｎｄ  ＭＩ．ＲＯＣＫ  ａｎｄ  ＰＲＫ−２  ｍｅｄｉａｔｅ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｙ−２７６３２  ｏｎ  ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｎｅ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２００８年５月２８日；５８２巻（１２号）：１６３７−４２頁）、脊髄性筋萎縮症（Ｂｏｗｅｒｍａｎ  Ｍ、Ｓｈａｆｅｙ  Ｄ、Ｋｏｔｈａｒｙ  Ｒ．Ｓｍｎ  ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ  ａｌｔｅｒｓ  ｐｒｏｆｉｌｉｎ  ＩＩ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｕｐ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｎｄ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ．Ｊ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００７年；３２巻（２号）：１２０−３１頁）および筋萎縮性側索硬化である。Ｒｈｏ／ＲＯＣＫ経路の阻害も、脳卒中のような神経変性の他の動物モデルにおいて、ならびに炎症性および多発性硬化のような脱髄疾患（Ｓｕｎ  Ｘら、Ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｆａｓｕｄｉｌ  ｉｓ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１８０巻、２００６年、１２６−３４頁）、急性および慢性疼痛（Ｉｎｏｕｅ，Ｍ．ら、Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１０巻、２００４年、７１２−７１８頁；Ｒａｍｅｒ，Ｌ．Ｍ．、Ｂｏｒｉｓｏｆｆ，Ｊ．Ｆ．＆  Ｒａｍｅｒ，Ｍ．Ｓ．、Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ａｘｏｎａｌ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｃｏｌｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ａｆｔｅｒ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｈｉｚｏｔｏｍｙ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２４巻、２００４年、１０７９６−１０８０５頁；Ｔａｔｓｕｍｉ，Ｓ．ら、Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｐｈｏｓｐｈｏｒ���ｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｙｒｉｓｔｏｙｌａｔｅｄ  ａｌａｎｉｎｅ−ｒｉｃｈ  Ｃ−ｋｉｎａｓｅ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＭＡＲＣＫＳ）．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １３１巻、２００５年、４９１−４９８頁）において効能があることが判明している。
【００１４】
ＲＯＣＫ阻害剤は、サイトカイン、例えばＴＮＦαの減少した放出により抗炎症性を有することが示されている。したがって、これらは、脳卒中、多発性硬化、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化および炎症性疼痛などの神経炎症性疾患、ならびに関節リウマチ、骨関節炎、骨粗しょう症、喘息、過敏性腸症候群、または炎症性腸疾患などの他の炎症性疾患の治療剤として使用し得る（Ｓｅｇａｉｎ  Ｊ．Ｐ．、Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｋａｐｐａ  Ｂ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１２４巻（５号）、２００３年、１１８０−７頁）。さらに、最近の報告は、ＲＯＣＫの阻害は、喘息に関連する肺炎症のモデルにおいて炎症性細胞走化性の妨害および平滑筋収縮の阻害をもたらすことを示している。したがって、Ｒｈｏ／ＲＯＣＫ経路の阻害剤は、喘息の治療のために有用である必要がある（Ｋａｗａｇｕｃｈｉ  Ａ、Ｏｈｍｏｒｉ  Ｍ、Ｈａｒａｄａ  Ｋ、Ｔｓｕｒｕｏｋａ  Ｓ、Ｓｕｇｉｍｏｔｏ  Ｋ、Ｆｕｊｉｍｕｒａ  Ａ．、Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａ  Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｙ−２７６３２  ｏｎ  ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｉｎｈｕｍａｎ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４０３巻、２０００年、２０３−２０８頁；Ｌｏｕ  Ｚ、Ｂｉｌｌａｄｅａｕ  ＤＤ、Ｓａｖｏｙ  ＤＮ、Ｓｃｈｏｏｎ  ＲＡ、Ｌｅｉｂｓｏｎ  Ｐ．Ｊ．、Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ａ  ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫ／ＬＩＭ−ｋｉｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６７巻、２００１年、５７４９−５７５７頁；Ｖｉｃｅｎｔｅ−Ｍａｎｚａｎａｒｅｓ  Ｍ、Ｃａｂｒｅｒｏ  ＪＲ、Ｒｅｙ  Ｍ、Ｐｅｒｅｚ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ  Ｍ、Ｕｒｓａ  Ａ、Ｉｔｏｈ  Ｋ、Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｍａｄｒｉｄ  Ｆ．、Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｒｈｏ−ｐ１６０  Ｒｈｏ  ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ  ｋｉｎａｓｅ  ａｘｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｓｔｒｏｍａｌ  ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆａｃｔｏｒ−ｌａｌｐｈａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ａｃｔｏｍｙｏｓｉｎａｎｄ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌａｒ  ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６８巻、２００２年、４００−４１０頁；Ｔｈｏｒｌａｃｉｕｓ  Ｋら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｆａｓｕｄｉｌ，ａ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｏｎ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ，ａｎｄ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｓｅｐｔｉｃ  ｌｉｖｅｒ  ｉｎｊｕｒｙ．Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ．７９巻、２００６年、９２３−３１頁）。
【００１５】
ＲＯＣＫ阻害剤は、細胞増殖および細胞遊走を減少するので、これらは、癌および腫瘍転移を治療するのに有用であり得る。ＲＯＣＫ阻害剤は、低下した血液脳関門機能の疾患、例えば、ＨＩＶ−１脳炎（Ｐｅｒｓｉｄｓｋｉ  Ｙら、Ｒｈｏ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｉｇｈｔ  ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ａｃｒｏｓｓ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｉｎ  ＨＩＶ−１  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ（ＨＩＶＥ）．Ｂｌｏｏｄ．１０７巻、２００６年、４７７０−４７８０頁）およびアルツハイマー病（Ｍａｎ  Ｓ−Ｍら、Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｏｖｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ＭＩＰ−１ａ  ｔｏ  ｅｎｈａｎｃｅ  ｉｔｓ  ｔｒａｎｓｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｏｆ  Ａｇｉｎｇ  ２８巻、２００７年、４８５−４９６頁）にも有益であり得る。
【００１６】
さらに、ＲＯＣＫ阻害剤は、ウイルスの侵襲に際して細胞骨格再構成を抑制し、したがって、これらは、抗ウイルスおよび抗細菌用途における潜在的な治癒的価値も有することを示唆する証拠がある（Ｆａｖｏｒｅｅｌ  ＨＷ、Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ  ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＵＳ３  ｋｉｎａｓｅ  ｏｆ  ａｎ  ａｌｐｈａｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ  ａｒｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｓｐｒｅａｄ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１０２巻（２５号）、２００６年、８９９０−５頁）。
【００１７】
ＲＯＣＫは、培養されたＶＳＭＣにおいてインスリン受容体基質−１（ＩＲＳ−１）のセリンリン酸化によってインスリンのシグナル伝達を妨害することが報告されている。ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫの活性化は、Ｚｕｃｋｅｒ  ｏｂｅｓｅラットの骨格筋および大動脈組織に観察された。４週間のファスジルによるＲＯＣＫの阻害は、血圧を低下し、グルコースおよび脂質代謝を正し、インスリンのシグナル伝達および内皮機能不全を改善した。別の実験において、高用量のファスジルの投与は、ＯＬＥＴＦラットにおいて糖尿病、肥満ならびに異常脂質血症および増加した血清アディポネクチンレベルの発生を完全に抑制した。したがって、ＲＯＣＫ阻害剤は、インスリン耐性および糖尿病の治療のために有用であり得る（Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｙら、Ｍａｒｋｅｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｇｅｎｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｈｏ／Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．３５０巻（１号）、２００６年、６８−７３頁；６６Ｋｉｋｕｃｈｉ  Ｙら、Ａ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｆａｓｕｄｉｌ，ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ．Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９２巻（３号）、２００７年、５９５−６０３頁；Ｇｏｙｏ  Ａら、ｔｈｅ  Ｒｈｏｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｆａｓｕｄｉｌ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５６８巻（１−３号）、２００７年、２４２−７頁）。
【００１８】
ＲＯＣＫ阻害剤のファスジルは、脳血流を増加し、ＣＮＳ虚血性状態下で神経保護作用があった。ＲＯＣＫ阻害剤は、虚血性ＣＮＳ障害の治療のために有用であることが期待され、したがって、脳卒中、脳血管型認知症またはＡＤ型認知症を患う患者において機能的成果を改善し得る。
【００１９】
てんかん発生の動物モデルにおけるＹ−２７６３２およびファスジルの効能のために、ＲＯＣＫ阻害剤は、てんかんおよび発作障害の治療における使用のために提案されている（Ｉｎａｎ  ＳＹ、Ｂｕｙｕｋａｆｓａｒ  Ｋ．Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｗｏ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｙ−２７６３２  ａｎｄ  ｆａｓｕｄｉｌ，ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｄｖａｎｃｅ  ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、２００８年６月９日；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｂｊｐ．２００８．２２５）。
【００２０】
ＲＯＣＫ阻害剤は、緑内障、乾癬、網膜症および前立腺肥大症の治療のためにも有用であることが期待されている。
【００２１】
さらに、ＲＯＣＫ阻害剤は、ウイルスの侵襲に際して細胞骨格再構成を抑制し、したがって、これらは、抗ウイルスおよび抗細菌用途における潜在的な治癒的価値も有することを示唆する証拠がある。
【００２２】
ＲＯＣＫは、一般的に、神経形態形成、結合性、および可塑性に関わるので、これらは、精神障害、例えば、うつ病、統合失調症、強迫性障害および双極性障害の治療のために有用であることが期待されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｗｅｔｔｓｃｈｕｒｅｃｋ，Ｎ．、Ｏｆｆｅｒｍａｎｎｓ，Ｓ．、Ｒｈｏ／Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８０巻、２００２年、６２９−６３８頁
【非特許文献２】Ｍｕｌｌｅｒ，Ｂ．Ｋ．、Ｍａｃｋ，Ｈ．、Ｔｅｕｓｃｈ，Ｎ．、Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ，ａ  ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｎａｔ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．第４版、２００５年、３８７−３９８頁
【非特許文献３】Ｈｕ，Ｅ，Ｌｅｅ，Ｄ．、ＲＯＣＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．４巻、２００３年、１０６５−１０７５頁
【非特許文献４】Ｓｏｍｌｙｏ，Ａ．Ｐ．、Ｓｏｍｌｙｏ，Ａ．Ｖ．、Ｃａ２＋  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ａｎｄ  ｎｏｎｍｕｓｃｌｅ  ｍｙｏｓｉｎ  ＩＩ：ｍｏｄｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ｋｉｎａｓｅｓ，ａｎｄ  ｍｙｏｓｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．第８３版、２００３年、１３２５−１３５８頁
【非特許文献５】Ｓａｔｏｈ  Ｓ．、Ｋｒｅｕｔｚ  Ｒ．、Ｗｉｌｍ  Ｃ．、Ｇａｎｔｅｎ  Ｄ．、Ｐｆｉｔｚｅｒ  Ｇ．、Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ  ａｇｏｎｉｓｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｃａ２＋−ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｒａｔｓ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａｌｔｅｒｅｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌｓ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９４巻、１９９４年、１３９７−１４０３頁
【非特許文献６】Ｍｕｋａｉ，Ｙ．、Ｓｈｉｍｏｋａｗａ，Ｈ．、Ｍａｔｏｂａ，Ｔ．、Ｋａｎｄａｂａｓｈｉ，Ｔ．、Ｓａｔｏｈ，Ｓ．、Ｈｉｒｏｋｉ，Ｊ．、Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．、Ｔａｋｅｓｈｉｔａ，Ａ．、Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１５巻、２００１年、１０６２−１０６４頁
【非特許文献７】Ｕｅｈａｔａ，Ｍ．、Ｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．、Ｓａｔｏｈ，Ｈ．、Ｏｎｏ，Ｔ．、Ｋａｗａｈａｒａ，Ｔ．、Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ，Ｔ．、Ｔａｍａｋａｗａ，Ｈ．、Ｙａｍａｇａｍｉ，Ｋ．、Ｉｎｕｉ，Ｊ．、Ｍａｅｋａｗａ，Ｍ．、Ｎａｒｕｍｉｙａ，Ｓ．、Ｃａｌｃｉｕｍ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ａ  Ｒｈｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ  ３８９巻、１９９７年、９９０−９９４頁
【非特許文献８】Ｍａｓｕｍｏｔｏ，Ａ．、Ｈｉｒｏｏｋａ，Ｙ．、Ｓｈｉｍｏｋａｗａ，Ｈ．、Ｈｉｒｏｎａｇａ，Ｋ．、Ｓｅｔｏｇｕｃｈｉ，Ｓ．、Ｔａｋｅｓｈｉｔａ，Ａ．、Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｈｏｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ３８巻、２００１年、１３０７−１３１０頁
【非特許文献９】Ｆｕｓｔｅｒ，Ｖ．、Ｂａｄｉｍｏｎ，Ｌ．、Ｂａｄｉｍｏｎ，ＪＪ、Ｃｈｅｓｅｂｒｏ，ＪＨ、Ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ａｃｕｔｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ（２）．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３２６巻、１９９２年、３１０−３１８頁
【非特許文献１０】Ｓｈｉｍｏｋａｗａ，Ｈ．、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｓｐａｓｍ：ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ．Ｊｐｎ  Ｃｉｒｃ  Ｊ  ６４巻、２０００年、１−１２頁
【非特許文献１１】Ｓｈｉｍｏｋａｗａ，Ｈ．、Ｍｏｒｉｓｈｉｇｅ，Ｋ．、Ｍｉｙａｔａ，Ｋ．、Ｋａｎｄａｂａｓｈｉ，Ｔ．、Ｅｔｏ，Ｙ．、Ｉｋｅｇａｋｉ，Ｉ．、Ａｓａｎｏ，Ｔ．、Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．、Ｔａｋｅｓｈｉｔａ，Ａ．、Ｌｏｎｇｔｅｒｍ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ａ  ｐｏｒｃｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ  ５１巻、２００１年、１６９−１７７頁
【非特許文献１２】Ｕｔｓｕｎｏｍｉｙａ，Ｔ．、Ｓａｔｏｈ，Ｓ．、Ｉｋｅｇａｋｉ，Ｉ．、Ｔｏｓｈｉｍａ，Ｙ．、Ａｓａｎｏ，Ｔ．、Ｓｈｉｍｏｋａｗａ，Ｈ．、Ａｎｔｉａｎｇｉｎａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｘｙｆａｓｕｄｉｌ，ａ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ  ａ  ｃａｎｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅｆｆｏｒｔ  ａｎｇｉｎａ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １３４、２０１、１７２４−１７３０頁
【非特許文献１３】Ｈｏｓｈｉｊｉｍａ，Ｍ．、Ｓａｈ，Ｖ．Ｐ．、Ｗａｎｇ，Ｙ．、Ｃｈｉｅｎ，Ｋ．Ｒ．、Ｂｒｏｗｎ，Ｊ．Ｈ．、Ｔｈｅ  ｌｏｗ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔ  ＧＴＰａｓｅ  Ｒｈｏ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｍｙｏｆｉｂｒｉｌ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ｒａｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｍｙｏｃｙｔｅｓ．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７３巻、１９９８年、７７２５−７７２３０頁
【非特許文献１４】Ｓａｈ，Ｖ．Ｐ．、Ｈｏｓｈｉｊｉｍａ，Ｍ．、Ｃｈｉｅｎ，Ｋ．Ｒ．、Ｂｒｏｗｎ，Ｊ．Ｈ．、Ｒｈｏ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｇａｌｐｈａｑ  ａｎｄ  ａｌｐｈａ１−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌ−６３７  ｉｎｇ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ．Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒａｓ  ａｎｄ  Ｒｈｏ  ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７１巻、１９９６年、３１１８５−１１９０頁
【非特許文献１５】Ｋｕｗａｈａｒａ，Ｋ．、Ｓａｉｔｏ，Ｙ．、Ｎａｋａｇａｗａ，Ｏ．、Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ，Ｉ．、Ｈａｒａｄａ，Ｍ．、Ｏｇａｗａ，Ｅ．、Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｙ．、Ｈａｍａｎａｋａ，Ｉ．、Ｋａｊｉｙａｍａ，Ｎ．、Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｎ．、Ｉｚｕｍｉ，Ｔ．、Ｋａｗａｋａｍｉ，Ｒ．、Ｔａｍｕｒａ，Ｎ．、Ｏｇａｗａ，Ｙ．、Ｎａｋａｏ，Ｋ．、Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＲＯＣＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｙ２７６３２，ｏｎ  ＥＴ−１−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ｒａｔ  ｃａｒｄｉａｃｍｙｏｃｙｔｅｓ−ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｈｏ／ＲＯＣＫ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｃａｒｄｉａｃ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ４５２巻、１９９９年、３１４−３１８頁
【非特許文献１６】Ｓｈａｒｐｅ，Ｃ．Ｃ．、Ｈｅｎｄｒｙ，Ｂ．、Ｍ．Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  Ｒｈｏ  ｉｎ  ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１４巻、２００３年、２６１−２６４頁
【非特許文献１７】Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ．、Ｓｕｚｕｋｉ，Ｙ．、Ｓｕｇｉｔａ，Ｋ．、Ｓａｉｔｏ，Ｉ．、Ｓａｓａｋｉ，Ｔ．、Ｔａｋａｋｕｒａ，Ｋ．、Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｓ．、Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｈ．、Ｔａｋｅｍａｅ，Ｔ．、Ｈｉｄａｋａ，Ｈ．、Ｄｏｓｅ  ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃａｌｃｉｕｍ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＡＴ８７７，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ６３６  ｗｉｔｈ  ａｎｅｕｒｙｓｍａｌ  ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ  ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ）１０７巻、１９９０年、１１−１５頁
【非特許文献１８】Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ．、Ｓｕｚｕｋｉ，Ｙ．、Ｓｕｇｉｔａ，Ｋ．、Ｓａｉｔｏ，Ｉ．、Ｓａｓａｋｉ，Ｔ．、Ｔａｋａｋｕｒａ，Ｋ．、Ｎａｇａｔａ，Ｉ．、Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｈ．、Ｔａｋｅｍａｅ，Ｔ．、Ｈｉｄａｋａ，Ｈ．ら、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＡＴ８７７  ｏｎ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｖａｓｏｓｐａｓｍ  ａｆｔｅｒ  ａｎｅｕｒｙｓｍａｌ  ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ．Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｔｒｉａｌ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  ７６巻、１９９２年、５７１−５７７頁
【非特許文献１９】Ｓａｔｏ，Ｍ．、Ｔａｎｉ，Ｅ．、Ｆｕｊｉｋａｗａ，Ｈ．、Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．、Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｙｏｓｉｎ  ｌｉｇｈｔ  ｃｈａｉｎ  ｉｎ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｖａｓｏｓｐａｓｍ．Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ８７巻、２０００年、１９５−２００頁
【非特許文献２０】Ｍｉｙａｇｉ，Ｙ．、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，Ｒ．Ｃ．、Ｍｅｇｕｒｏ，Ｔ．、Ｐａｒｅｎｔ，Ａ．Ｄ．、Ｚｈａｎｇ，Ｊ．Ｈ．、Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｈｏ  Ａ  ａｎｄ  ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ  ＲＮＡｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂａｓｉｌａｒ  ａｒｔｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  ９３巻、２０００年、４７１−４７６頁
【非特許文献２１】Ｔａｃｈｉｂａｎａ，Ｅ．、Ｈａｒａｄａ，Ｔ．、Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ．、Ｓａｉｔｏ，Ｋ．、Ｔａｋａｙａｓｕ，Ｍ．、Ｓｕｚｕｋｉ，Ｙ．、Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｊ．、Ｉｎｔｒａ−ａｒｔｅｒｉａｌ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｓｕｄｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｖａｓｏｓｐａｓｍ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ）１４１巻、１９９９年、１３−１９頁
【非特許文献２２】Ｓｙｌｖｅｓｔｅｒ，Ｊ．Ｔ．、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８７巻、２００４年、Ｌ６２４−Ｌ６３０
【非特許文献２３】Ｈｏｎｊｏ，Ｍ．、Ｉｎａｔａｎｉ，Ｍ．、Ｋｉｄｏ，Ｎ．、Ｓａｗａｍｕｒａ，Ｔ．、Ｙｕｅ，Ｂ．Ｙ．、Ｈｏｎｄａ，Ｙ．、Ｔａｎｉｈａｒａ，Ｈ．、Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＨＡ１０７７，ｏｎ  ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ａｎｄ  ｏｕｔｆｌｏｗ  ｆａｃｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｒａｂｂｉｔ  ｅｙｅｓ．Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  １１９巻、２００１年、１１７１−１１７８頁
【非特許文献２４】Ｒａｏ，Ｐ．Ｖ、Ｄｅｎｇ，Ｐ．Ｆ．、Ｋｕｍａｒ，Ｊ．、Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｌ．、Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｈｕｍｏｒ  ｏｕｔｆｌｏｗ  ｆａｃｉｌｉｔｙ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｙ−２７６３２．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ４２巻、２００１年、１０２９−１０３７頁
【非特許文献２５】Ａｚｎａｒ，Ｓ．、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｖａｌｅｒｏｎ，Ｐ．、Ｅｓｐｉｎａ，Ｃ．、Ｌａｃａｌ，Ｊ．Ｃ．、ａｎｄ  Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．２０６巻、２００４年、１８１−１９１頁
【非特許文献２６】Ｙｉｎ，Ｌ．ら、Ｆａｓｕｄｉｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ５巻、２００７年、１５１７−２５頁
【非特許文献２７】Ｉｔｏｈ，Ｋ．、Ｙｏｓｈｉｏｋａ，Ｋ．、Ａｋｅｄｏ，Ｈ．、Ｕｅｈａｔａ，Ｍ．、Ｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．、Ｎａｒｕｍｉｙａ，Ｓ．、Ａｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｐａｒｔ  ｆｏｒ  Ｒｈｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｃｅｌｌｕｌａｒ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ５巻、１９９９年、２２１−２２５頁
【非特許文献２８】Ｇｅｎｄａ，Ｔ．、Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｍ．、Ｉｃｈｉｄａ，Ｔ．、Ａｓａｋｕｒａ，Ｈ．、Ｋｏｊｉｒｏ，Ｍ．、Ｎａｒｕｍｉｙａ，Ｓ．、Ｈｉｒｏｈａｓｈｉ，Ｓ．、Ｃｅｌｌ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｒｈｏ  ａｎｄ  Ｒｈｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｐｌａｙｓ  ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ３０巻、１９９９年、１０２７−１０３６頁
【非特許文献２９】Ｓｏｍｌｙｏ，Ａ．Ｖ．、Ｂｒａｄｓｈａｗ，Ｄ．、Ｒａｍｏｓ，Ｓ．、Ｍｕｒｐｈｙ，Ｃ．、Ｍｙｅｒｓ，Ｃ．Ｅ．、Ｓｏｍｌｙｏ，Ａ．Ｐ．、Ｒｈｏｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｒｅｔａｒｄｓ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２６９巻、２０００年、６５２−６５９頁
【非特許文献３０】Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｊ．Ａ．、Ｒａｅｂｕｒｎ，Ｄ．、Ｒｏｄｇｅｒ，Ｉ．Ｗ．、Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｎ．Ｃ．、Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｉｒｗａｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ  ｉｎ  ｍａｎ．Ｔｈｏｒａｘ  ３９巻；１９８４年、８３７−８４３頁
【非特許文献３１】Ｃｈｉｂａ，Ｙ．、Ｍｉｓａｗａ，Ｍ．、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｃｈｏｌｉｎｏｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ａｉｒｗａｙｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｒａｔｓ．Ｃｏｍｐ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  １１１巻、１９９５年、３５１−３５７頁
【非特許文献３２】Ｃｈｉｂａ，Ｙ．、Ｔａｋａｄａ，Ｙ．、Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｓ．、ＭｉｔｓｕｉＳａｉｔｏ，Ｍ．、Ｋａｒａｋｉ，Ｈ．、Ｍｉｓａｗａ，Ｍ．、Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ，Ｒｈｏ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｃａ２＋  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｒａｔｓ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １２７巻、１９９９年、５９７−６００頁
【非特許文献３３】Ｃｈｉｂａ，Ｙ．、Ｓａｋａｉ，Ｈ．、Ｍｉｓａｗａ，Ｍ．、Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ−  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＲｈｏＡ  ｉｎ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｆｒｏｍ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｒａｔｓ．ＢｒＪ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １３３巻、２００１年、８８６−８９０頁
【非特許文献３４】Ｉｉｚｕｋａ，Ｋ．、Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｙ．、Ｔｓｕｋａｇｏｓｈｉ，Ｈ．、Ｙｏｓｈｉｉ，Ａ．、Ｈａｒａｄａ，Ｔ．、Ｄｏｂａｓｈｉ，Ｋ．、Ｍｕｒｏｚｏｎｏ，Ｔ．、Ｎａｋａｚａｗａ，Ｔ．、Ｍｏｒｉ，Ｍ．、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｙ−２７６３２，ａ  ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｓ  ａ  ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４０６巻、２０００年、２７３−２７９頁
【非特許文献３５】Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｋ．Ｅ．、Ｈｅｄｌｕｎｄ，Ｐ．、Ｎｅｗ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．１４（Ｓｕｐｐｌ．１）、２００２年、Ｓ８２−Ｓ９２
【非特許文献３６】Ｃｈｉｔａｌｅｙ，Ｋ．、Ｗｉｎｇａｒｄ，Ｃ．Ｊ．、Ｃｌｉｎｔｏｎ  Ｗｅｂｂ，Ｒ．、Ｂｒａｎａｍ，Ｈ．、Ｓｔｏｐｐｅｒ，Ｖ．Ｓ．、Ｌｅｗｉｓ，Ｒ．Ｗ．、Ｍｉｌｌｓ，Ｔ．Ｍ．、Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｒａｔ  ｐｅｎｉｌｅ  ｅｒｅｃｔｉｏｎ  ｖｉａ  ａ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐａｔｈｗａｙ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ７巻、２００１年、１１９−１２２頁
【非特許文献３７】Ｍｉｌｌｓ，Ｔ．Ｍ．、Ｃｈｉｔａｌｅｙ，Ｋ．、Ｗｉｎｇａｒｄ，Ｃ．Ｊ．、Ｌｅｗｉｓ，Ｒ．Ｗ．、Ｗｅｂｂ，Ｒ．Ｃ．、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｎ  ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｅｎｉｌｅ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ９１巻、２００１年、１２６９−１２７３頁
【非特許文献３８】Ｐｅｔｅｒｓ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ：ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．２７巻、２００６年、４９２−７頁
【非特許文献３９】Ｎｉｉｒｏ，Ｎ．、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｊ．、Ｓａｋｉｈａｒａ，Ｃ．、Ｎａｋａｎｏ，Ｈ．、Ｋａｎａｉｄｅ，Ｈ．、Ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｈｏ  Ａ  ａｎｄ  ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｍＲＮＡｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｍｙｏｍｅｔｒｉｕｍ  ｄｕｒｉｎｇ  ｐｒｅｇｎａｎｃｙ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２３０巻、１９９７年、３５６−３５９頁
【非特許文献４０】Ｔａｈａｒａ，Ｍ．、Ｍｏｒｉｓｈｉｇｅ，Ｋ．、Ｓａｗａｄａ，Ｋ．、Ｉｋｅｂｕｃｈｉ，Ｙ．、Ｋａｗａｇｉｓｈｉ，Ｒ．、Ｔａｓａｋａ，Ｋ．、Ｍｕｒａｔａ，Ｙ．、ＲｈｏＡ／Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｃａｓｃａｄｅ  ｉｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｏｘｙｔｏｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒａｔ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４３巻、２００２年、９２０−９２９頁
【非特許文献４１】Ｋｕｐｉｔｔａｙａｎａｎｔ，Ｓ．、Ｂｕｒｄｙｇａ，Ｔ．、Ｗｒａｙ，Ｓ．、Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  Ｒｈｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ｗｉｔｈ  Ｙ−２７６３２  ｏｎ  ｆｏｒｃｅ  ａｎｄ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｙｏｍｅｔｒｉｕｍ．Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．４４３巻、２００１年、１１２−１１４頁
【非特許文献４２】Ｍａｓｕｍｏｔｏ，Ａ、Ｍｏｈｒｉ，Ｍ、Ｓｈｉｍｏｋａｗａ  Ｈ、Ｕｒａｋａｍｉ，Ｌ、Ｕｓｕｉ，Ｍ、Ｔａｋｅｓｈｉｔａ，Ａ、Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｓｐａｓｍ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆａｓｕｄｉｌ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｖａｓｏｓｐａｓｔｉｃ  ａｎｇｉｎａ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０５巻、２００２年、１５４５−１５４７頁
【非特許文献４３】Ｓｈｉｍｏｋａｗａ，Ｈ、Ｉｉｎｕｍａ，Ｈ、Ｋｉｓｈｉｄａ，Ｈら、Ａｎｔｉａｎｇｉｎａｌ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｆａｓｕｄｉｌ，ａ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｂｌｅ  ｅｆｆｏｒｔ  ａｎｇｉｎａ：ａ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｓｔｕｄｙ（ａｂｓｔｒａｃｔ）．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０４［Ｓｕｐｐｌ  ＩＩ］、２００１年、ＩＩ６９１
【非特許文献４４】Ｍｏｒｉｓｈｉｇｅ  Ｋ、Ｓｈｉｍｏｋａｗａ  Ｈ、Ｅｔｏ  Ｙ、Ｋａｎｄａｂａｓｈｉ  Ｔ、Ｍｉｙａｔａ  Ｋ、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  Ｙ、Ｈｏｓｈｉｊｉｍａ  Ｍ、Ｋａｉｂｕｃｈｉ  Ｋ、Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  Ａ、Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｏｆ  ｄｏｍｉｎａｎｔ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｐｉｇｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  ２１巻、２００１年、５４８−５５４頁
【非特許文献４５】Ｋａｎｄａｂａｓｈｉ  Ｔ、Ｓｈｉｍｏｋａｗａ  Ｈ、Ｍｕｋａｉ  Ｙ、Ｍａｔｏｂａ  Ｔ、Ｋｕｎｉｈｉｒｏ  Ｉ、Ｍｏｒｉｋａｗａ  Ｋ、Ｉｔｏ  Ｍ、Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｓ、Ｋａｉｂｕｃｈｉ  Ｋ、Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  Ａ、Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ａｇｏｎｉｓｔｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｈｕｍａｎ  ａｒｔｅｒｉｅｓ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  ２２巻、２００２年、２４３−２４８頁
【非特許文献４６】Ｌｉｕ  ＭＷ、Ｒｏｕｂｉｎ  ＧＳ、Ｋｉｎｇ  ＳＢ  ３ｒｄ、Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ  ａｆｔｅｒ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｔｉｍａｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ７９巻、１９８９年、１３７４−１３８７頁
【非特許文献４７】Ｓｈｉｂａｔａ  Ｒ、Ｋａｉ  Ｈ、Ｓｅｋｉ  Ｙ、Ｋａｔｏ  Ｓ、Ｍｏｒｉｍａｔｓｕ  Ｍ、Ｋａｉｂｕｃｈｉ  Ｋ、Ｉｍａｉｚｕｍｉ  Ｔ、Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｒｈｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｎｅｏｉｎｔｉｍａ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｊｕｒｙ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０３巻、２００１年、２８４−２８９頁
【非特許文献４８】Ｉｗａｓａｋｉ，Ｈ．ら、Ｈｉｇｈ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｒｈｏ／Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂｏｖｉｎｅ  ａｏｒｔｉｃ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、２００７年、１月３１日
【非特許文献４９】Ｂｉｔｏ，Ｈ．、Ｆｕｒｕｙａｓｈｉｋｉ，Ｔ．、Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｈ．、Ｓｈｉｂａｓａｋｉ，Ｙ．、Ｏｈａｓｈｉ，Ｋ．、Ｍｉｚｕｎｏ，Ｋ．、Ｍａｅｋａｗａ，Ｍ．、Ｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．、Ｎａｒｕｍｉｙａ，Ｓ．、Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ａ  Ｒｈｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ，ｐ１６０ＲＯＣＫ，ｉｎ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ａｘｏｎ  ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ＣＮＳ  ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｎｅｕｒｏｎ  ２６巻、２０００年、４３１−４４１頁
【非特許文献５０】Ｈａｒａ，Ｍ．ら、ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｆａｓｕｄｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ａｆｔｅｒ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｓｐｉｎｅ  ９３、９４−１０１頁
【非特許文献５１】Ｆｏｕｒｎｉｅｒ，Ａ．Ｅ、Ｔａｋｉｚａｗａ，Ｂ．Ｔ．＆  Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ，Ｓ．Ｍ．、ＲＯＣＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ａｘｏｎａｌ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｊｕｒｅｄ  ＣＮＳ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３巻、２００３年、１４１６−１４２３頁
【非特許文献５２】Ｓｕｎｇ，Ｊ．Ｋ．ら、Ａ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＲｈｏＡ／Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｒａｔ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．９５９巻、２００３年、２９−３８頁
【非特許文献５３】Ｔａｎａｋａ，Ｈ．ら、Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｐ２ｌ（Ｃｉｐ  １／ＷＡＦ  １）ｅｎｈａｎｃｅｓ  ａｘｏｎａｌ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ａｆｔｅｒ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２７巻、２００４年、１５５−１６４頁
【非特許文献５４】Ｏｋａｍｕｒａ  Ｎら、Ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｆａｓｕｄｉｌ，ａ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｏｎ  ｒｅｔｉｎａｌ  ａｒｔｅｒｉｏｌｅｓ  ｉｎ  ｓｔｒｏｋｅ−ｐｒｏｎｅ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｒａｔｓ．Ｊ  Ｏｃｕｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．２３巻、２００７年、２０７−１２頁
【非特許文献５５】Ｙａｇｉｔａ  Ｙら、Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｆｏｃａｌ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ．８５巻、２００７年、２４６０−９頁
【非特許文献５６】Ｐｅｄｒｉｎｉ  Ｓら、Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔａｔｉｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｓｈｅｄｄｉｎｇ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ＡＰＰ  ｅｃｔｏｄｏｍａｉｎ  ｂｙ  ＲＯＣＫ．ＰＬｏＳ  Ｍｅｄ．２巻、２００５年、１８頁
【非特許文献５７】Ｂｕｒｔｏｎ  Ａ、ＮＳＡＩＤＳ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｔ’ｓ  ｏｎｌｙ  ＲＯＣＫ  ａｎｄ  Ｒｈｏ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．３巻（１号）、２００４年、６頁
【非特許文献５８】Ｓｈａｏ  Ｊ、Ｗｅｌｃｈ  ＷＪ、Ｄｉｐｒｏｓｐｅｒｏ  ＮＡ、Ｄｉａｍｏｎｄ  ＭＩ、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｆｉｌｉｎ  ｂｙ  ＲＯＣＫ１  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｎｅ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、２００８年９月；２８巻（１７号）：５１９６−２０８頁
【非特許文献５９】Ｓｈａｏ  Ｊ、Ｗｅｌｃｈ  ＷＪ、Ｄｉａｍｏｎｄ  ＭＩ．ＲＯＣＫ  ａｎｄ  ＰＲＫ−２  ｍｅｄｉａｔｅ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｙ−２７６３２  ｏｎ  ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｎｅ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２００８年５月２８日；５８２巻（１２号）：１６３７−４２頁
【非特許文献６０】Ｂｏｗｅｒｍａｎ  Ｍ、Ｓｈａｆｅｙ  Ｄ、Ｋｏｔｈａｒｙ  Ｒ．Ｓｍｎ  ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ  ａｌｔｅｒｓ  ｐｒｏｆｉｌｉｎ  ＩＩ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｕｐ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｎｄ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ．Ｊ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００７年；３２巻（２号）：１２０−３１頁
【非特許文献６１】Ｓｕｎ  Ｘら、Ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｆａｓｕｄｉｌ  ｉｓ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１８０巻、２００６年、１２６−３４頁
【非特許文献６２】Ｉｎｏｕｅ，Ｍ．ら、Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１０巻、２００４年、７１２−７１８頁
【非特許文献６３】Ｒａｍｅｒ，Ｌ．Ｍ．、Ｂｏｒｉｓｏｆｆ，Ｊ．Ｆ．＆  Ｒａｍｅｒ，Ｍ．Ｓ．、Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ａｘｏｎａｌ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｃｏｌｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ａｆｔｅｒ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｈｉｚｏｔｏｍｙ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２４巻、２００４年、１０７９６−１０８０５頁
【非特許文献６４】Ｔａｔｓｕｍｉ，Ｓ．ら、Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｙｒｉｓｔｏｙｌａｔｅｄ  ａｌａｎｉｎｅ−ｒｉｃｈ  Ｃ−ｋｉｎａｓｅ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＭＡＲＣＫＳ）．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １３１巻、２００５年、４９１−４９８頁
【非特許文献６５】Ｓｅｇａｉｎ  Ｊ．Ｐ．、Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｋａｐｐａ  Ｂ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１２４巻（５号）、２００３年、１１８０−７頁
【非特許文献６６】Ｋａｗａｇｕｃｈｉ  Ａ、Ｏｈｍｏｒｉ  Ｍ、Ｈａｒａｄａ  Ｋ、Ｔｓｕｒｕｏｋａ  Ｓ、Ｓｕｇｉｍｏｔｏ  Ｋ、Ｆｕｊｉｍｕｒａ  Ａ．、Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａ  Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｙ−２７６３２  ｏｎ  ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｉｎｈｕｍａｎ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４０３巻、２０００年、２０３−２０８頁
【非特許文献６７】Ｌｏｕ  Ｚ、Ｂｉｌｌａｄｅａｕ  ＤＤ、Ｓａｖｏｙ  ＤＮ、Ｓｃｈｏｏｎ  ＲＡ、Ｌｅｉｂｓｏｎ  Ｐ．Ｊ．、Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ａ  ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫ／ＬＩＭ−ｋｉｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６７巻、２００１年、５７４９−５７５７頁
【非特許文献６８】Ｖｉｃｅｎｔｅ−Ｍａｎｚａｎａｒｅｓ  Ｍ、Ｃａｂｒｅｒｏ  ＪＲ、Ｒｅｙ  Ｍ、Ｐｅｒｅｚ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ  Ｍ、Ｕｒｓａ  Ａ、Ｉｔｏｈ  Ｋ、Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｍａｄｒｉｄ  Ｆ．、Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｒｈｏ−ｐ１６０  Ｒｈｏ  ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ  ｋｉｎａｓｅ  ａｘｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｓｔｒｏｍａｌ  ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆａｃｔｏｒ−ｌａｌｐｈａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ａｃｔｏｍｙｏｓｉｎａｎｄ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌａｒ  ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６８巻、２００２年、４００−４１０頁
【非特許文献６９】Ｔｈｏｒｌａｃｉｕｓ  Ｋら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｆａｓｕｄｉｌ，ａ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｏｎ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ，ａｎｄ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｓｅｐｔｉｃ  ｌｉｖｅｒ  ｉｎｊｕｒｙ．Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ．７９巻、２００６年、９２３−３１頁
【非特許文献７０】Ｐｅｒｓｉｄｓｋｉ  Ｙら、Ｒｈｏ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｉｇｈｔ  ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ａｃｒｏｓｓ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｉｎ  ＨＩＶ−１  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ（ＨＩＶＥ）．Ｂｌｏｏｄ．１０７巻、２００６年、４７７０−４７８０頁
【非特許文献７１】Ｍａｎ  Ｓ−Ｍら、Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｏｖｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ＭＩＰ−１ａ  ｔｏ  ｅｎｈａｎｃｅ  ｉｔｓ  ｔｒａｎｓｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｏｆ  Ａｇｉｎｇ  ２８巻、２００７年、４８５−４９６頁
【非特許文献７２】Ｆａｖｏｒｅｅｌ  ＨＷ、Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ  ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＵＳ３  ｋｉｎａｓｅ  ｏｆ  ａｎ  ａｌｐｈａｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ  ａｒｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｓｐｒｅａｄ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１０２巻（２５号）、２００６年、８９９０−５頁
【非特許文献７３】Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｙら、Ｍａｒｋｅｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｇｅｎｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｈｏ／Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．３５０巻（１号）、２００６年、６８−７３頁
【非特許文献７４】６６Ｋｉｋｕｃｈｉ  Ｙら、Ａ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｆａｓｕｄｉｌ，ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ．Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９２巻（３号）、２００７年、５９５−６０３頁
【非特許文献７５】Ｇｏｙｏ  Ａら、ｔｈｅ  Ｒｈｏｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｆａｓｕｄｉｌ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５６８巻（１−３号）、２００７年、２４２−７頁
【非特許文献７６】Ｉｎａｎ  ＳＹ、Ｂｕｙｕｋａｆｓａｒ  Ｋ．Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｗｏ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｙ−２７６３２  ａｎｄ  ｆａｓｕｄｉｌ，ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｄｖａｎｃｅ  ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、２００８年６月９日；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｂｊｐ．２００８．２２５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
ＲＯＣＫ阻害剤は、例えば、ＷＯ  ２００７／０２６９２０、ＷＯ  ２００５／０７４６４３およびＷＯ  ２００４／０１６５９７に記載されている。しかし、これらの親和性および選択性またはこれらの薬理学的特性は未だ不十分である。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
（発明の要旨）
一般的に本明細書に提供されるのは、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤である二環式化合物、このような化合物を含む医薬組成物、ならびにこれらの化合物および医薬組成物を使用する障害の治療のための方法である。
【００２６】
一般的に、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組合せを対象とする
【００２７】
【化１】
2011530518.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、環Ｂ上の場合による置換基（複数可）を表し、Ｒ１の各出現は、独立に、アルキル、ＣＮ、−Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｏ（Ｒ１ａ）、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＮ、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、出現毎に、それぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ１ｃは、出現毎に、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、Ｏ（Ｒｚａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｚａＲｚｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒｚｂ、Ｓ（Ｏ）２ＲｚｃまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｚａＲｚｂであり；ここで、ＲｚａおよびＲｚｂの各出現は、それぞれ独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒｚｃは、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ２は、環Ａの炭素原子（複数可）上の場合による置換基（複数可）を表し、Ｒ２の各出現は、独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたは複素環アルキルであり；ここで、置換基または置換基の部分としてのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、および複素環部分のそれぞれは、独立に置換されていないまたはＲ７ａで表される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、環Ａの炭素原子（複数可）上の場合による置換基（複数可）を表し；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ａは、式（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）
【００２８】
【化２】
2011530518.tif 000004
（式中、
【００２９】
【化３】
2011530518.tif 000005
は、環Ｂとの結合点を表し；Ｒ２およびＲ３は、二環式環中の任意の置換可能な炭素原子上の場合による置換基である。）であり；
Ｘ１は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）またはＣ（＝ＮＲ５）であり；ここで、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）は、それぞれ炭素および硫黄原子を介して環Ｂの窒素原子に結合しており；
Ｘ２は、ヒドロキシアルキル、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ−Ｇ１、−アルケニレン−Ｇ１、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｒ−Ｘ３−Ｇ１、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ−Ｘ３−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ−Ｇ１またはＪＡであり、ここで、
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（アルキル）であり；
Ｇ１は、出現毎に、独立にシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、これらのそれぞれは、独立に置換されていないまたはＲ７ｂで表される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており；
ＪＡは、Ｒ７ＪＡで表される１、２、３、４、５または６個の置換基で場合によって置換されている単環式複素環または単環式シクロアルキルであり；ＪＡの隣接する炭素原子上の２つのＲ７ＪＡは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゾ、単環式複素環、単環式シクロアルキル、または単環式シクロアルケニル環を場合によって形成し、ここで、環のそれぞれは、独立に置換されていないまたはＲ７ｂで表される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、同一でありまたは異なっていてよく、出現毎に、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、−ＯＲｕ、−Ｎ（Ｒｖ）（Ｒｗ）またはアルキルであり；ここで、アルキルは、−ＯＲｕ、−Ｎ（Ｒｖ）（Ｒｗ）、アリールおよび単環式複素環からなる群から選択される１つの置換基で場合によって置換されており；ここで、アリール基および単環式複素環基は、それぞれ独立に置換されていないまたはＲ６ｚａで表される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており；
または
Ｘ１−Ｘ２は全体として、Ｒ７ｃで表される１、２、３または４個の置換基で場合によって置換されている５員単環式複素環または５員単環式ヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、水素またはＯＨ、Ｏ（アルキル）、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で場合によって置換されているアルキルであり；
Ｒｕ、ＲｖおよびＲｗは、出現毎に、それぞれ独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ７ＪＡおよびＲ７ｃは、出現毎に、それぞれ独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＯ２、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＲａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＳＲａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｇ２、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｇ２または−Ｏ（ＣＲａｘＲｂｘ）ｔＯ−であり、ここで、−Ｏ（ＣＲａｘＲｂｘ）ｔＯ−の酸素原子は、フェニル基の隣接する炭素原子と結合しており；
Ｒ７ｂは、出現毎に、独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロアルキル、ＯＲ７ａｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７ａｂ、ＮＲ７ａｂＲｂ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａｂ、Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａｂ、ＳＲ７ａｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａｂＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａｂＲｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＯ２、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＲ７ａｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７ａｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲ７ａｂＲｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＳＲ７ａｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａｂＲｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａｂＲｂ、Ｇ２、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｇ２または−Ｏ（ＣＲａｘＲｂｘ）ｔＯ−であり、ここで、−Ｏ（ＣＲａｘＲｂｘ）ｔＯ−の酸素原子は、フェニル基の隣接する炭素原子と結合しており；
Ｇ２は、出現毎に、独立にシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、これらのそれぞれは、独立に置換されていないまたはＲ７ｄで表される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており；
Ｒ３、Ｒ７ａ、Ｒ６ｚａおよびＲ７ｄは、出現毎に、それぞれ独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ハロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＯ２、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＲａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＳＲａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたは−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり；
ＲａおよびＲｂは、出現毎に、それぞれ独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
ＲａｘおよびＲｂｘは、出現毎に、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ７ａｂは、出現毎に、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇ２または−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｇ２であり；
Ｒｃは、出現毎に、独立にアルキルまたはハロアルキルであり；
ｑは、出現毎に、独立に１、２、３または４であり；
ｔは、１、２または３であり；
ｒは、２、３または４であり；
但し、
（ａ）Ａが式（ｉ）であり、Ｘ１がＣ（Ｏ）であり、Ｘ２が−アルケニレン−Ｇ１である場合、Ｇ１は単環式ヘテロアリールではなく；
（ｂ）Ａが式（ｉｉ）であり、Ｘ１がＣ（Ｏ）であり、Ｘ２が−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ−Ｇ１であり、Ｇ１がアリールである場合、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つはＮ（Ｒｖ）（Ｒｗ）以外であることを条件とする。］。
【００３０】
本発明の別の態様は、１種以上の薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤または他の補助物質と一緒に、本明細書に提示された１種以上の化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩もしくは溶媒和物の治療有効量を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本明細書に記載された疾患を治療するために有用である。
【００３１】
本発明の化合物は、異常なＲＯＣＫ活性に関連する疾患の予防または治療のために有用である。したがって、このような化合物または薬学的に許容されるこれらの塩もしくは溶媒和物の薬学的に有効な組成物は、上記疾患の予防または治療のために有用である。
【００３２】
本発明の化合物は、ＲＯＣＫ−１およびＲＯＣＫ−２キナーゼに対する阻害活性を有し、したがってこのようなキナーゼの阻害のために有用である。したがって、上記化合物または薬学的に許容されるこれらの塩もしくは溶媒和物は、異常なＲＯＣＫキナーゼ（ＲＯＣＫ−１およびＲＯＣＫ−２を含む）活性によって引き起こされる疾患または状態の予防的および／または治療的処置を可能にする組成物の調製のための活性成分として有用であり得る。ＲＯＣＫの調節、特にＲＯＣＫの阻害に反応する疾患には、それだけには限らないが、疼痛、例えば、それだけには限らないが、神経障害疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛および癌疼痛；心臓血管疾患、例えば、高血圧、慢性および鬱血性心不全、心臓肥大、再狭窄、慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、喘息、男性勃起不全、女性性的機能不全、過活動膀胱症候群、神経炎症性疾患、例えば、脳卒中、多発性硬化、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化および炎症性疼痛、ならびに他の炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、過敏性腸症候群または炎症性腸疾患が含まれる。さらに、それらの神経突起伸長を誘導する効果に基づき、ＲＯＣＫ阻害剤は、ＣＮＳ内の病変の全域での新しい軸索成長および軸索の再配線を誘導する神経再生のための薬剤として使用し得る。したがって、ＲＯＣＫ阻害剤は、ＣＮＳ障害、例えば、脊髄損傷、急性ニューロン損傷（脳卒中、外傷性脳損傷）、パーキンソン病、アルツハイマー病ならびに他の神経変性障害、例えば、特に、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症および筋萎縮性側索硬化の再生（回復）治療のために有用である。ＲＯＣＫ阻害剤は、細胞増殖および細胞遊走を減少するので、これらは、癌および腫瘍転移を治療することにおいて有用であり得る。さらに、ＲＯＣＫ阻害剤は、ウイルスの侵襲に際して細胞骨格再構成を抑制し、抗ウイルスおよび抗細菌用途における潜在的な治癒的価値も有する。ＲＯＣＫ阻害剤は、インスリン耐性および糖尿病の治療のためにも有用であり得る。さらに、ＲＯＣＫ阻害剤は、虚血性ＣＮＳ障害、血管型認知症またはＡＤ型認知症、緑内障、乾癬、網膜症、前立腺肥大、精神障害、特にうつ病、統合失調症、強迫性障害および双極性障害、てんかんおよび発作障害の治療のために、虚血再かん流傷害、心筋梗塞のサイズおよび心筋線維症を減少させるために、ならびに移植不全の予防のために有用であり得る。したがって、本明細書に記載された化合物は、上に列挙された障害を治療するために使用し得る。より好ましくは、これらは、疼痛、喘息、アルツハイマー病、多発性硬化、関節リウマチおよび脊髄損傷を治療するために使用される。
【００３３】
１つのさらなる態様は、本明細書に上述された疾患を治療する方法を提供する。上記方法は、１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバントまたは他の補助物質と一緒に、またはこれらを含まずに、本明細書に記載された１種以上の化合物または薬学的に許容されるこれらの塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、これを必要とする対象（ヒトを含む）に投与することを含む。
【００３４】
本出願は、本明細書に記載された疾患または状態の治療のための薬剤の製造における、１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバントまたは他の補助物質を含む、またはこれらを含まない、本明細書に記載された化合物または薬学的に許容されるこれらの塩もしくは溶媒和物の使用をさらに提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
式（Ｉ）の化合物が開示される
【００３６】
【化４】
2011530518.tif 000006
（式中、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよびｐは、上の概要および以下の詳細な説明において定義された通りである。）。このような化合物を含む組成物、ならびにこのような化合物および組成物を使用する状態および障害を治療する方法も開示される。
【００３７】
種々の実施形態において、１種以上の変数は、本明細書で任意の置換基においてまたは記載された上記化合物もしくは任意の他の式において２回以上出現し得る。各出現における１つの変数の定義は、別の出現におけるこの定義から独立している。さらに、置換基または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。安定な化合物は、反応混合物から単離し得る化合物である。
【００３８】
ａ．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲に使用される場合、反対の定めのない限り、以下の用語は示された意味を有する。
【００３９】
本明細書および添付の特許請求の範囲に使用される場合、反対の定めのない限り、以下の用語は示された意味を有する。
【００４０】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素、例えば、２−６個の炭素、より好ましくは２−４個の炭素を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、それだけには限らないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが含まれる。
【００４１】
「アルケニレン」または「アルケニレニル」という用語は、２、３または４個の炭素原子の直鎖または分枝炭化水素鎖に由来し少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む二価の基を意味する。アルケニレンまたはアルケニレニルの代表例には、それだけには限らないが、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−が含まれる。
【００４２】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子、例えば１から６個の炭素原子を含む飽和、直鎖または分枝炭化水素鎖を意味する。アルキルの代表例には、それだけには限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、１−エチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが含まれる。
【００４３】
「アルキレン」または「アルキレニル」という用語は、１から１０個の炭素原子の飽和、直鎖または分枝炭化水素鎖に由来する二価の基を意味する。「Ｃ１−６アルキレン」という用語は、１から６個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルキレニル基を意味する。アルキレンの代表例には、それだけには限らないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５））−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれる。
【００４４】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を含み少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例には、それだけには限らないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１，１−ジメチルプロプ−２−イニル、１−プロピル−ペント−３−イニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが含まれる。
【００４５】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、フェニル、二環式アリールまたは三環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、または単環式シクロアルキルに縮合したフェニル、または単環式シクロアルケニルに縮合したフェニルである。二環式アリールの限定されない例には、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニル、および（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルを含む）テトラヒドロナフタレニルが含まれる。三環式アリールは、単環式シクロアルキルに縮合した二環式アリールまたは単環式シクロアルケニルに縮合した二環式アリール、またはフェニルに縮合した二環式アリールによって例示される。三環式アリールの限定されない例には、アントラセン、フェナントレン、ジヒドロアントラセニル、フルオレニル、１，２−ジヒドロアセナフチレニルおよびテトラヒドロフェナントレニルが含まれる。フェニル、二環式および三環式アリールは、それぞれフェニル、二環式アリールおよび三環式アリール中に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。
【００４６】
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義されたアルキレンまたはアルキレニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されたアリール基を意味する。アリールアルキルの限定されない例には、ベンジル（フェニルメチル）、ナフチルメチルおよびフェニルエチルが含まれる。
【００４７】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、環中に０個のヘテロ原子を含む単環式または二環式環系を意味する。単環式シクロアルケニルは、３、４、５、６、７または８個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する。３または４員環系は１個の二重結合を有し、５または６員環系は１または２個の二重結合を有し、７または８員環系は１、２または３個の二重結合を有する。単環式シクロアルケニルの代表例には、それだけには限らないが、シクロヘキサ−１−エン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イルおよび３−シクロペンテン−１−イルが含まれる。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキルに縮合した単環式シクロアルケニル、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式シクロアルケニルによって例示される。二環式環系の限定されない例には、３ａ、４、５、６、７、７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデンおよびオクタヒドロナフタレニルが含まれる。シクロアルケニル基は、基中の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分に付加され、１、２、３または４個の炭素原子の１または２個のアルキレン架橋を含むことができ、ここで、各架橋は、基中の２個の隣接しない原子に結合している。
【００４８】
本明細書で使用される「シクロアルケニルアルキル」という用語は、本明細書に定義されたアルキレンまたはアルキレニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書に定義されたシクロアルケニル基を意味する。
【００４９】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式、または二環式シクロアルキル、またはスピロ環式シクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは、環原子として３、４、５、６、７または８個の炭素原子および０個のヘテロ原子、ならびに０個の二重結合を含む炭素環式環系である。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキルに縮合した単環式シクロアルキルによって例示される。二環式シクロアルキルの限定されない例には、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ビシクロ［６．１．０］ノナン、オクタヒドロインデンおよびデカヒドロナフタレンが含まれる。単環式および二環式シクロアルキル基は、１、２、３または４個の炭素原子の１または２個のアルキレン架橋を含むことができ、ここで、各架橋は、基中の２個の隣接しない原子と結合している。このような架橋シクロアルキルの例には、それだけには限らないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、アダマンタン（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、およびノラダマンタン（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレン）が含まれる。スピロ環式シクロアルキルは、環の同一の炭素原子上の置換基の２つが、炭素原子と一緒になって４、５または６員単環式シクロアルキルを形成する、単環式または二環式シクロアルキルによって例示される。スピロ環式シクロアルキルの一例は、スピロ［２．５］オクタンである。単環式、二環式およびスピロ環式シクロアルキル基は、基の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分に付加される。
【００５０】
本明細書で使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書に定義されたアルキレンまたはアルキレニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書に定義されたシクロアルキル基を意味する。
【００５１】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００５２】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６または７個の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書に定義されたアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例には、それだけには限らないが、クロロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、ジフルオロメチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチルおよび２−ヨードエチルが含まれる。
【００５３】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員環であり、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されていてよく、窒素原子は、場合によって四級化されていてよい。５員環は、２個の二重結合および１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。６員環は、３個の二重結合および１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。単環式ヘテロアリールの限定されない例には、（フラン−２−イル、フラン−３−イルを含む）フラニル、（１Ｈ−イミダゾール−１−イルを含む）イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イルを含む）オキサジアゾリル、（１，３−オキサゾール−２−イルを含む）オキサゾリル、（ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イルを含む）ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、（チエン−２−イル、チエン−３−イルを含む）チエニル、トリアゾリル、およびトリアジニルが含まれる。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式複素環に縮合した単環式ヘテロアリールによって例示される。二環式ヘテロアリールの限定されない例には、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルを含む）１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、クロメニル、シンノリニル、フロピリジン、（１Ｈ−インドール−３−イルを含む）インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジン、キノリニル、チエノピリジンおよびチエノピリジニルが含まれる。単環式および二環式ヘテロアリール基は、基中に含まれる任意の置換可能な炭素原子または任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に結合している。ヘテロアリール環の窒素ヘテロ原子は、場合によって酸化されていてよく、本発明の範囲内と考えられる。
【００５４】
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書に定義されたアルキレンまたはアルキレニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書に定義されたヘテロアリール基を意味する。
【００５５】
本明細書で使用される「複素環」または「複素環式」という用語は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式、二環式またはスピロ環式環系を意味し、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されていてよく、窒素原子は、場合によって四級化されていてよい。単環式複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３、４、５、６、７または８員単環式環である。３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子、ならびに場合によって１個の二重結合を含む。５員環は、ゼロまたは１個の二重結合、およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される環中の１、２または３個のヘテロ原子を含む。６、７または８員環は、０、１、または２個の二重結合、およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される環中の１、２または３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環の例には、それだけには限らないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、３，４−ジヒドロピラン−６−イル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、（モルホリン−４−イルを含む）モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、（ピペラジン−１−イルを含む）ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、（テトラヒドロフラン−２−イルを含む）テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、（テトラヒドロチエン−３−イルを含む）テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、ジオキソド−テトラヒドロチエン−３−イルおよびトリチアニルが含まれる。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルキル基に縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルケニル基に縮合した単環式複素環、または単環式複素環基に縮合した単環式複素環によって例示される。二環式複素環の例には、それだけには限らないが、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルが含まれる。スピロ環式複素環は、同一炭素原子上の２つの置換基が、炭素原子と一緒になって、４、５または６員単環式シクロアルキルを形成する単環式または二環式複素環を意味する。スピロ複素環の一例は、５−オキサスピロ［３，４］オクタンである。複素環基は、基中に含まれる任意の置換可能な炭素原子または任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に結合している。本発明の単環式または二環式複素環基は、２、３または４個の炭素原子の１個のアルケニレン架橋、または１、２、３または４個の炭素原子の１または２個のアルキレン架橋を含むことができ、ここで、各架橋は、基中の２個の隣接しない炭素原子と結合している。このような架橋複素環の例には、それだけには限らないが、オキサアダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび２，４−ジオキサビシクロ［４．２．１］ノナンが含まれる。複素環中の窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されていてよく（例えば、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル）、窒素原子は、場合によって四級化されていてよい。
【００５６】
本明細書で使用される「複素環アルキル」という用語は、本明細書に定義されたアルキレンまたはアルキレニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書に定義された複素環基を意味する。
【００５７】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書に定義されたアルキレンまたはアルキレニル基を介して親分子部分に付加された少なくとも１個のＯＨ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、それだけには限らないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが含まれる。
【００５８】
「オキソ」という用語は＝Ｏを意味する。
【００５９】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、疾患および／またはこの不随する症状を緩和するまたは排除する方法を意味する。
【００６０】
記号
【００６１】
【化５】
2011530518.tif 000007
は、親部分への結合点を意味する。
【００６２】
ｂ．化合物
本化合物は、上述された式（Ｉ）を有する。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物における変数群の特定の値は次の通りである。このような値は、適切な場合に、本明細書で上記にまたは以下に定義された他の値、定義、特許請求の範囲または実施形態のいずれとも使用することができる。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物について概要の節に一般的に記載されたように、Ａは、式（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）である。
【００６５】
特定の実施形態は、Ａが式（ｉ）である式（Ｉ）の化合物の一群を対象とする。したがって、式（Ｉ）に含まれる化合物には、式（Ｉａ）の化合物および薬学的に許容されるこれらの塩または溶媒和物が含まれる。
【００６６】
【化６】
2011530518.tif 000008
【００６７】
他の実施形態は、Ａが式（ｉｉ）である式（Ｉ）の化合物の一群を対象とする。したがって、式（Ｉ）に含まれる化合物には、式（Ｉｂ）の化合物および薬学的に許容されるこれらの塩または溶媒和物が含まれる。
【００６８】
【化７】
2011530518.tif 000009
【００６９】
式（Ｉ）の化合物のさらに別の群には、Ａが式（ｉｉｉ）であるものが含まれる。したがって、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｃ）の化合物および薬学的に許容されるこれらの塩または溶媒和物の一群である。
【００７０】
【化８】
2011530518.tif 000010
【００７１】
環Ａによって定義された各下部構造について、化合物の範囲をさらに定義する以下の実施形態が存在する。これらのさらなる実施形態は、それぞれの一連の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物に適用するものと考えられる。
【００７２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物について一般的に上述されたように、Ｘ１およびＸ２は、概要に開示された値を有する。
【００７３】
例えば、一態様は、Ｘ１が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）ＯまたはＳ（Ｏ）２であり、Ｘ２が、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ−Ｇ１、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｒ−Ｘ３−Ｇ１またはＪＡであり、Ｘ３、Ｒ４、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｇ１、ＪＡ、ｒおよびｑが、本明細書で概要および実施形態において一般的に記載された通りである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物の群のいずれかを対象とする。
【００７４】
別の態様は、Ｘ１が、Ｃ（Ｏ）であり、Ｘ２が、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ−Ｇ１またはＪＡであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｇ１、ＪＡおよびｑが、本明細書で概要および実施形態において一般的に記載された通りである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物の群のいずれかを対象とする。
【００７５】
別の態様は、Ｘ１が、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）であり、Ｘ２が、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ−Ｇ１、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｒ−Ｘ３−Ｇ１またはＪＡであり、Ｘ３、Ｒ４、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｇ１、ＪＡ、ｒおよびｑが、本明細書で概要および実施形態において一般的に記載された通りである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物の群のいずれかを対象とする。
【００７６】
別の態様は、Ｘ１が、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）であり、Ｘ２が、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ−Ｇ１であり、Ｒ４、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｇ１およびｑが、本明細書で概要および実施形態において一般的に記載された通りである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物の群のいずれかを対象とする。
【００７７】
別の態様は、Ｘ１が、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）であり、Ｘ２が、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｒ−Ｘ３−Ｇ１であり、Ｘ３、Ｒ４、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｇ１およびｒが、本明細書で概要および実施形態において一般的に記載された通りである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物の群のいずれかを対象とする。例えば、Ｘ３はＯである。特定の実施形態において、ｒは２である。
【００７８】
別の態様は、Ｘ１が、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）であり、Ｘ２が、ＪＡであり、Ｒ４およびＪＡが、本明細書で概要および実施形態において一般的に記載された通りである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物の群のいずれかを対象とする。
【００７９】
さらに別の態様は、Ｘ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｏであり、Ｘ２が、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ−Ｇ１であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｇ１およびｑが、本明細書で概要および実施形態において一般的に記載された通りである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物の群のいずれかを対象とする。
【００８０】
１つのさらなる態様は、Ｘ１が、Ｓ（Ｏ）２であり、Ｘ２が、−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ−Ｇ１であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｇ１およびｑが、本明細書で概要および実施形態において一般的に記載された通りである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物の群のいずれかを対象とする。さらに別の態様は、Ｘ１−Ｘ２が全体として、５員単環式複素環または５員単環式ヘテロアリール環であり、これらの各々が、本明細書で概要および実施形態において記載されたように場合によって置換されている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物の群のいずれかを対象とする。特定の実施形態において、Ｘ１−Ｘ２は全体として、場合によって置換されている５員単環式複素環（例えば、場合によって置換されているジヒドロ−１，３−オキサゾリル）である。さらに別の実施形態において、Ｘ１−Ｘ２は全体として、場合によって置換されている５員単環式ヘテロアリール環（例えば、１，２，４−オキサジアゾリルまたはオキサゾリルであり、これらの各々は場合によって置換されている。）である。特定の実施形態において、５員単環式複素環または５員単環式ヘテロアリール環アリールは、１つのＧ２、例えば、それだけには限らないが、アリール（例えば、フェニル）およびヘテロアリール（例えば、ピリジニル）で置換されており、これらの各々は、概要に記載されたように独立にさらに置換されており；例えば、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルなどの１つの他のＲ７ｃ基で場合によってさらに置換されている。特定の実施形態において、Ｘ１−Ｘ２は全体として、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）である
【００８１】
【化９】
2011530518.tif 000011
（式中、Ｒ７ｃは、本明細書で上記に概要および実施形態において開示された通りであり、ｗは１または２である。）。
【００８２】
Ｒ４には、例えば、水素およびアルキル（例えば、メチル）が含まれる。特定の実施形態において、Ｒ４は水素である。
【００８３】
本明細書に記載された化合物の各群の範囲内で、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、本明細書で概要および実施形態において記載された値を有する。例えば、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、出現毎に、それぞれ独立に水素、アルキル（例えば、メチル）、場合によって置換されているアリール（例えば、場合によって置換されているフェニル）、アリールアルキル（例えば、それだけには限らないが、ベンジル）、または１つの−ＯＲｕ基で置換されたアルキル（ここで、Ｒｕは、本明細書で概要および実施形態において記載された通りである。）である。例えば、Ｒｕは、水素である。特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、出現毎に、それぞれ独立に水素、アルキル（例えば、メチル）、非置換または置換フェニルまたは−ＣＨ２ＯＨである。
【００８４】
本明細書に記載された化合物の各群の範囲内で、Ｇ１の限定されない例には、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、シクロアルケニル（例えば、シクロヘキセニル）、ヘテロアリール（例えば、チエニル、フラニル、ピリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、インドリル）、複素環（例えば、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ジオキシドテトラヒドロチエニル）、およびアリール（例えば、フェニル、ナフチル）が含まれる。特定の実施形態において、Ｇ１は、アリール（例えば、フェニル、ナフチル）である。各Ｇ１は、独立に、置換されていないまたはＲ７ｂによって表される１、２、３、４、５個の置換基で置換されている。Ｒ７ｂの例には、それだけには限らないが、アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロアルキル）、ＯＲ７ａｂ、ＳＲ７ａｂ、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ７ａｂ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａｂＲｂおよび−Ｏ（ＣＲａｘＲｂｘ）ｔＯ−が含まれ、ここで、Ｒｂ、Ｒ７ａｂ、Ｒａｘ、Ｒｂｘおよびｔは、本明細書で概要および実施形態において記載された通りである。例えば、Ｒ７ａｂの各出現は、独立に水素、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）または−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｇ２であり、ここで、Ｇ２は、複素環、例えば、それだけには限らないが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルであり；これらの各々は、概要に記載されたように場合によって置換されている。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは、アルキル（例えば、メチル、エチル）、ハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロアルキル）、ＯＲ７ａｂ、ＳＲ７ａｂまたは−Ｏ（ＣＲａｘＲｂｘ）ｔＯ−であり；ここで、Ｒ７ａｂの各出現は、独立に水素、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）またはハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。
【００８５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の群の各々の範囲内で、ＪＡは、本明細書で概要および実施形態において一般的に記載された値を有する。例えば、特定の実施形態において、ＪＡは、Ｒ７ＪＡによって表される１、２、３、４、５または６個の置換基で場合によって置換されている単環式シクロアルキルであり；ＪＡの隣接した炭素原子上の２つのＲ７ＪＡは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゾ、単環式複素環、単環式シクロアルキルまたは単環式シクロアルケニル環を場合によって形成し、ここで、これらの環の各々は、独立に、置換されていないまたはＲ７ｂによって表される１、２または３個の置換基で置換されている。例えば、ＪＡは、ベンゾ基と縮合した単環式シクロヘキシルである。特定の実施形態において、ＪＡは、場合によって置換されている単環式複素環である。場合によって置換されている単環式複素環の限定されない例には、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルが含まれ、これらの各々は、本明細書で概要および実施形態において記載されたように場合によって置換されている。例えば、ＪＡの場合による置換基には、それだけには限らないが、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）およびＧ２（例えば、それだけには限らないが、場合によって置換されているフェニルなどの場合によって置換されているアリール）が含まれる。
【００８６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物の群のいずれか１つの範囲内で、ｍ、ｎおよびｐは、本明細書で概要および実施形態において一般的に記載された値を有する。特定の実施形態において、ｍ、ｎおよびｐは０である。さらに別の実施形態において、ｍは１であり、ｎおよびｐは概要に記載された通りである。
【００８７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物の群のいずれか１つの範囲内で、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書で概要および実施形態において一般的に記載された通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、それだけには限らないが、メチルなどのアルキルである。Ｒ２は、例えば、アリール（例えば、フェニル）またはアリールアルキル（例えば、ベンジル）である。Ｒ３は、例えば、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ）またはＮＲａＲｂである。
【００８８】
例示的な化合物には、それだけには限らないが、下記のものが含まれる。
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
３−［１−（３−フェニルプロパノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−｛１−［（２−フェニルエチル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−ベンジル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ナフチルメチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
３−｛１−［（３−フェニルモルホリン−４−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−｛１−［（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フェノキシエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メチルベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチルベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フェニルブチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）メチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−チエン−２−イルエチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フリルメチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フェニルプロピル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
３−（１−｛４−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルメチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
ベンジル４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
２−クロロベンジル４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
３−｛１−［（４Ｓ）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキス−１−エン−１−イルエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（チエン−２−イルメチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
３−［１−（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；および
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
【００８９】
企図されている他の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物には、それだけには限らないが、下記のものが含まれる。
【００９０】
Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ヨードベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（チエン−３−イルメチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンジル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンジル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンジル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（２−テトラヒドロフラン−２−イルエトキシ）ベンジル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（２−テトラヒドロフラン−２−イルエトキシ）ベンジル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−［３−（２−テトラヒドロフラン−２−イルエトキシ）ベンジル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（１−フェニル−３−テトラヒドロフラン−２−イルプロピル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（１−フェニル−３−テトラヒドロフラン−２−イルプロピル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（１−フェニル−３−テトラヒドロフラン−２−イルプロピル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（１−フェニル−３−ピロリジン−１−イルプロピル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（１−フェニル−３−ピロリジン−１−イルプロピル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（１−フェニル−３−ピロリジン−１−イルプロピル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（３−プロポキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（３−プロポキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（３−プロポキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；および
Ｎ−（３−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
【００９１】
本明細書に記載される場合、１つの置換基から式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）中に示された二環式環系内の１つの環の中心に引かれた結合は、特に指定のない限り、二環式環系内の任意の置換可能な炭素原子における置換基の置換を表す。
【００９２】
本明細書に記載された特定の化合物は、少なくとも１つの不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在し得ることを理解されたい。これらの立体異性体は、キラル炭素原子の周囲の置換基の配置に応じて「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用される「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６年，４５巻：１３−３０頁に定義された配置である。
【００９３】
個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマーを含む）、ならびに化合物の鏡像異性体およびジアステレオマーの種々の割合の混合物（ラセミ化合物を含む）は、本出願において意図されている。個々の立体異性体は、立体選択的または立体特異的合成技術によって、市販のキラルな試薬から合成的に調製することができる。別法として、単一の鏡像異性体またはジアステレオマーは、ラセミ混合物の調製およびこれに続く当業者に知られている方法を使用する個々の立体異性体の分割から得ることができる。分割の例は、例えば、（ｉ）鏡像異性体の混合物のキラル補助基への吸着、再結晶化もしくはクロマトグラフィーおよびこれに続く光学的に純粋な生成物の遊離による、得られるジアステレオマーの混合物の分割；または（ｉｉ）キラルクロマトグラフィーカラム上の鏡像異性体もしくはジアステレオマーの混合物の分割である。
【００９４】
幾何異性体も本化合物中に存在し得る。炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基または複素環基の周囲の置換基の配置に由来する種々の幾何異性体およびこれらの混合物も意図されている。炭素−炭素二重結合または炭素−窒素結合の周囲の置換基は、ＺまたはＥ配置であると呼ばれ、シクロアルキルまたは複素環の周囲の置換基は、シスまたはトランス配置であると呼ばれる。個々の幾何異性体は、当業者に知られている方法によって選択的に調製することができ、または異性体の混合物は、標準のクロマトグラフィーもしくは結晶化技術によって分割することができる。
【００９５】
本明細書に開示された化合物は、互変異性の現象を示し得ることを理解されたい。すべての互変異性型およびこれらの混合物は意図されている。
【００９６】
したがって、本明細書内の式の図は、可能な互変異性型または立体異性型の１つしか表すことができない。任意の互変異性型または立体異性型、およびこれらの混合物は包含され、上記化合物の呼称または式の図の範囲内で使用される、いずれか１種の互変異性型または立体異性型だけに限定されないことを理解されたい。
【００９７】
本発明の化合物は、自然に最も豊富に見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する１個以上の原子を含む同位体標識形態または同位体濃縮形態で存在し得る。同位体は、放射性同位体または非放射性同位体であり得る。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素などの原子の同位体には、それだけには限らないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉが含まれる。これらおよび／または他の原子の他の同位体を含む化合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００９８】
別の実施形態において、同位体標識された化合物は、重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）または１４Ｃ同位体を含む。本発明の同位体標識された化合物は、当業者によく知られている一般的方法によって調製することができる。このような同位体標識された化合物は、標識されていない試薬を容易に入手できる同位体標識された試薬で置換することによる、本明細書に開示された実施例およびスキームに開示された手順を実施することによって好都合に調製することができる。場合によっては、化合物は、同位体標識された試薬で処理して正常な原子をこの同位体と交換することができ、例えば、水素を重水素にＤ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏなどの重水素酸（ｄｅｕｔｅｒｉｃ  ａｃｉｄ）の作用によって交換することができる。上記に加えて、関連の手法および中間体が、例えば、Ｌｉｚｏｎｄｏ、Ｊら、Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ、２１巻（１１号）、１１１６頁（１９９６年）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ、Ｓ  Ｊら、ＪＭｅｄ  Ｃｈｅｍ、３９巻（３号）、６７３頁（１９９６年）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ、Ｂら、Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ、５巻（７号）、９６３頁（２００３年）；ＰＣＴ特許公開ＷＯ１９９７０１０２２３、ＷＯ２００５０９９３５３、ＷＯ１９９５００７２７１、ＷＯ２００６００８７５４；米国特許第７５３８１８９号；第７５３４８１４号；第７５３１６８５号；第７５２８１３１号；第７５２１４２１号；第７５１４０６８号；第７５１１０１３号；ならびに米国特許出願第２００９０１３７４５７号；第２００９０１３１４８５号；第２００９０１３１３６３号；第２００９０１１８２３８号；第２００９０１１１８４０号；第２００９０１０５３３８号；第２００９０１０５３０７号；第２００９０１０５１４７号；第２００９００９３４２２号；第２００９００８８４１６号；および第２００９００８２４７１号に開示されており、これらの方法は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００９９】
本発明の同位体標識された化合物は、結合アッセイにおいてＲＯＣＫ阻害剤の有効性を求めるための標準として使用することができる。同位体を含む化合物は、同位体標識していない親化合物の作用機序および代謝経路の評価によって化合物のインビボ代謝運命を研究するための薬学研究に使用されている（Ｂｌａｋｅら  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４巻、３号、３６７−３９１頁（１９７５年））。このような代謝研究は、患者に投与されるインビボ活性化合物が毒性または発癌性であるため、または親化合物から生成される代謝産物が毒性または発癌性であるためのいずれかで、安全で有効な治療薬の設計において重要である（Ｆｏｓｔｅｒら、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １４巻、２−３６頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９８５年；Ｋａｔｏら、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．、３６巻（１０号）：９２７−９３２頁（１９９５年）；Ｋｕｓｈｎｅｒら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７７巻、７９−８８頁（１９９９年）。
【０１００】
さらに、「ヘビードラッグ（ｈｅａｖｙ  ｄｒｕｇ）」と呼ばれる重水素化薬物などの薬物を含む非放射性の活性同位体は、ＲＯＣＫの阻害に関連する疾患および状態の治療のために使用することができる。化合物中に存在する同位体の量を、この天然存在度より増加させることは、濃縮と呼ばれている。濃縮の量の例には、約０．５から、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６、約１００ｍｏｌ％までが含まれる。重い同位体による正常な原子の最大約１５％の置換が、副作用を最小限に抑えて齧歯目およびイヌを含めた哺乳類において実施され、数日から数週間の期間維持された（Ｃｚａｊｋａ  Ｄ  ＭおよびＦｉｎｋｅｌ  Ａ  Ｊ、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０  ８４：７７０；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｊ  Ｆ、Ａｎｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  １９６０  ８４：７３６；Ｃｚａｋｊａ  Ｄ  Ｍら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１  ２０１：３５７）。重水素によるヒトの体液中の１５％−２３％の高濃度の急性の置換は、毒性を生じないことが見出された（「Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ」におけるＢｌａｇｏｊｅｖｉｃ  Ｎら、Ｚａｍｅｎｈｏｆ  Ｒ、Ｓｏｌａｒｅｓ  ＧおよびＨａｒｌｉｎｇ  Ｏ編  １９９４年、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．１２５−１３４頁；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２３巻：２５１頁（１９９７年））。
【０１０１】
薬物の安定な同位体標識化は、ｐＫａおよび脂質溶解度などのこの物理化学的性質を変更し得る。これらの効果および変更は、同位体による置換が、リガンド−受容体相互作用に関わる領域に影響する場合、薬物分子の薬力学反応に影響を与え得る。安定な同位体標識された分子の物理的性質のいくつかは、標識されていない分子の物理的性質と異なるが、化学的性質および生物学的性質は、１つの重要な例外を除いて同じである。重い同位体の増加した質量のために、重い同位体および別の原子を含む任意の結合は、軽い同位体およびこの原子の間の同じ結合より強くなり得る。したがって、代謝または酵素変換反応の部位の同位体の組み込みは、潜在的に薬物動態プロファイルまたは効能を非同位体化合物に比べて変更して反応を遅くすることがある。
【０１０２】
ｃ．生物学データ
（ｉ）インビトロ法
ＲＯＣＫ−２阻害アッセイ
特定の化合物を、Ｓｆ２ｌ細胞（Ｕｐｓｔａｔｅ）中のバキュロウイルスによって発現されたＮ末端Ｈｉｓ６標識組換えヒトＲＯＣＫ−２残基１１−５５２を阻害するこれらの能力について試験した。３８４ウェルｖ−ボトムポリプロピレンプレート（Ａｘｙｇｅｎ）中で、Ｓｆ２ｌ細胞（Ｕｐｓｔａｔｅ）中のバキュロウイルスによって発現された１０μＬ組換えＮ末端Ｈｉｓ６標識組換えヒトＲＯＣＫ−２残基１１−５５２中の１ｎＭ（最終濃度）を、１０μＬビオチン化ペプチド基質（ビオチン−Ａｈａ−Ｋ−Ｅ−Ａ−Ｋ−Ｅ−Ｋ−Ｒ−Ｑ−Ｅ−Ｑ−Ｉ−Ａ−Ｋ−Ｒ−Ｒ−Ｒ−Ｌ−Ｓ−Ｓ−Ｌ−Ｒ−Ａ−Ｓ−Ｔ−Ｓ−Ｋ−Ｓ−Ｇ−Ｇ−Ｓ−Ｑ−Ｋ）（Ｇｅｎｅｍｅｄ）中の２μＭ（最終濃度）、および反応バッファー（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．５ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｕＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０７５ｍｇ／ｍｌ  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）中の、阻害剤の種々の濃度（２％  ＤＭＳＯ最終）と混合し、０．０１μＣｉ［３３Ｐ］−ＡＴＰ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を含む５ｕＭ  非標識ＡＴＰの添加によって反応を開始した。５０μＬ停止バッファー（５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２Ｍ  ＮａＣｌ最終濃度）の添加によって、反応を１時間後にクエンチした。停止した反応物の８０μＬを３８４ウェルストレプトアビジンコートＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に移し、室温で１０分インキュベートし、ＥＬＸ−４０５自動プレート洗浄機（ＢｉｏＴｅｋ）を用いて０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳで３回洗浄し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。
【０１０３】
ＲＯＣＫ−１阻害アッセイ
特定の化合物を、Ｓｆ２ｌ細胞（Ｕｐｓｔａｔｅ）中のバキュロウイルスによって発現されたＮ末端Ｈｉｓ６標識組換えヒトＲＯＣＫ−１アミノ酸１７−５３５を阻害するこれらの能力について試験した。３８４ウェルｖボトムポリプロピレンプレート（Ａｘｙｇｅｎ）中で、反応バッファー中のＳｆ２１細胞（Ｕｐｓｔａｔｅ）中のバキュロウイルスによって発現された１０μＬ組換えＮ末端Ｈｉｓ６標識組換えヒトＲＯＣＫ−１アミノ酸１７−５３５中の２ｎＭ（最終濃度）を、２ｕＭ（最終濃度）ビオチン化ペプチド基質（ビオチン−Ａｈａ−Ｖ−Ｒ−Ｒ−Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｌ−Ｔ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ａ−Ａ）（Ｇｅｎｅｍｅｄ）、および１０μＬ反応バッファー（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．５ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０７５ｍｇ／ｍｌ  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）中の阻害剤の種々の濃度（２％  ＤＭＳＯ  最終）と混合し、０．０１μＣｉ［３３Ｐ］−ＡＴＰ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を含む５ｕＭ非標識ＡＴＰの添加によって反応を開始した。５０μＬ停止バッファー（５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２Ｍ  ＮａＣｌ  最終濃度）の添加によって、反応を１時間後にクエンチした。停止した反応物の８０μＬを３８４ウェルストレプトアビジンコートＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に移し、室温で１０分インキュベートし、ＥＬＸ−４０５自動プレート洗浄機（ＢｉｏＴｅｋ）を用いて０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳで３回洗浄し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。
【０１０４】
試験された化合物は、ヒトＲＯＣＫ−２およびＲＯＣＫ−１キナーゼを阻害し、約１．０μＭから約１ｎＭのＩＣ５０を示すことが見出された。
【０１０５】
ｉｉ）インビボデータ
抗侵害受容作用の測定：神経因性疼痛のためのモデル
神経因性疼痛の脊髄神経（Ｌ５／Ｌ６）結紮モデル。ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ（Ｋｉｍ  Ｓ．Ｈ．；Ｃｈｕｎｇ  Ｊ．Ｍ．Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．Ｐａｉｎ  １９９２年、５０巻、３５５−３６３頁）によって詳細に記載されたように、１．５ｃｍの切開を腰仙骨神経叢の背面に行った。麻酔をかけたラットで、傍脊柱筋群（左側）を棘突起から分離し、Ｌ５およびＬ６脊髄神経を単離し、３−０絹糸できつく結紮した。止血後、傷を縫合し、抗生物質軟膏を塗布した。ラットを回復させ、次いで、機械的異痛についての行動試験の前の１４日間、柔らかい敷わらを有するケージに置いた。
【０１０６】
神経因性疼痛の坐骨神経結紮モデル。ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ（Ｂｅｎｎｅｔｔ  Ｇ．Ｊ．；ａｎｄ  Ｘｉｅ  Ｙ−Ｋ．、Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ．Ｐａｉｎ、１９８８年、３３巻、８７−１０７頁）によって詳細に記載されたように、麻酔をかけたラットの骨盤および大腿二頭筋の０．５ｃｍ下に、１．５ｃｍの切開を行い、浅臀筋（ｇｌｕｔｅｕｓ  ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌｉｓ）（右側）を分離した。坐骨神経を露出し、単離し、この周りに１ｍｍの間隔で４本のゆるい結紮（５−０クロムガット）を置いた。ラットを回復させ、次いで、上述のように機械的異痛についての行動試験の前に１４日間、柔らかい敷わらを有するケージに置いた。さらに、動物を、これらの後足を冷水浴（４．５℃）に浸して足の退避潜時を求めることによって、冷感異痛についても試験した。
【０１０７】
ｉ．ｐ．またはｐ．ｏ．のいずれかで投与された選択した類似体は、１−１５０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で神経因性疼痛のＣｈｕｎｇおよびＢｅｎｎｅｔｔモデル（Ｃｈａｐｌａｎ  ＳＲ、Ｂａｃｈ  ＦＷ、Ｐｏｇｒｅｌ  ＪＷ、Ｃｈｕｎｇ  ＪＭ  ＆  Ｙａｋｓｈ  ＴＬ（１９９４年）．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、５３巻（１号）：５５−６３頁）における接触性アロディニアの＞３０％阻害を示した。
【０１０８】
ｄ．化合物を使用する方法
本明細書に記載された化合物は、ＲＯＣＫ拮抗作用を有する。
【０１０９】
これらのプロフィールのため、上記化合物は、ＲＯＣＫ活性の影響に反応する疾患を治療するために使用することができる、すなわち、これらは、ＲＯＣＫ活性への影響（調整）を及ぼすことが臨床像または治療される疾患に改善をもたらす内科障害または疾患を治療するために有効である。これらの疾患の例は上述されている。
【０１１０】
本発明に従って治療し得る障害には、概要に挙げられた疾患、例えば、心臓血管疾患、例えば、高血圧、慢性および鬱血性心不全、心臓肥大、慢性腎不全、くも膜下出血後の脳血管けいれん、肺高血圧および高眼圧症；癌および腫瘍転移、喘息；男性勃起障害；女性性機能障害；過活動膀胱症候群；早期陣痛；虚血再かん流；心筋梗塞；再狭窄；アテローム性動脈硬化；移植不全；ＣＮＳ障害、例えば、急性ニューロン損傷、例えば、脊髄損傷、外傷性脳損傷および脳卒中、パーキンソン病およびアルツハイマー病；炎症性および脱髄疾患、例えば、多発性硬化、急性および慢性疼痛、関節リウマチ、骨関節炎、骨粗しょう症、過敏性腸症候群および炎症性腸疾患、筋萎縮性側索硬化、ＨＩＶ−１脳炎、ウイルスおよび細菌感染、インスリン耐性、糖尿病、認知機能障害、例えば、上述のアルツハイマー病、血管性認知症および他の認知症形態、緑内障、乾癬、網膜症および前立腺肥大が含まれる。特に、上記障害は、癌、疼痛（例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、癌疼痛など）、喘息、認知機能障害、特に血管性認知症およびアルツハイマー病、多発性硬化、関節リウマチおよび脊髄損傷である。
【０１１１】
本発明の意味の範囲内で、治療には、特に再発予防または相予防（ｐｈａｓｅ  ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）のような予防的治療（予防）、ならびに急性または慢性徴候、症状および／または機能不全の治療も含まれる。例えば、症状の抑制のように、治療を症状的に適応させることができる。これは、短期間に実施することができ、中期にわたって適合させることができ、または例えば、維持療法に関連して長期治療であり得る。
【０１１２】
治療は、適切な場合、他の活性化合物または活性化合物を含む製剤と一緒に、または交互に、単回または反復連日投与によって実施される。
【０１１３】
治療に関連して、記載された化合物の本発明による使用は、１つの方法を含む。この方法において、通例、薬学および獣医学の実務に従って処方された１種以上の化合物の有効量を、治療すべき個体、好ましくは哺乳類、特に人間、生産動物または家畜に投与する。このような治療が指示されるか、およびいかなる形態でこれが行われるかは、個々の場合によって決まり、存在する徴候、症状および／または機能不全、特定の徴候、症状および／または機能不全を発生するリスク、ならびに他の要因を考慮する医学的評価（診断）に従う。
【０１１４】
本化合物は、１種以上の薬学的に許容される担体と一緒に当該化合物の治療有効量を含む医薬組成物としても投与することができる。本化合物の「治療有効量」という語句は、任意の内科療法に適用可能な妥当な利益／リスク比で、特定の患者、組成物および投与方法のために所望の治療反応を達成するために十分な化合物の量を意味する。しかし、上記化合物および組成物の合計１日使用量は、適切な医学的判断の範囲内で担当医師によって決定され得ることを理解されたい。任意の特定の患者のための特定の治療有効用量レベルは、治療すべき障害およびこの障害の重篤性；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、総体的な健康、性別および食事；使用される特定の化合物の投与の時間、投与の経路および排泄率；治療の期間；使用される特定の化合物と一緒にまたは同時に使用される薬物；医療技術分野でよく知られている同様の要因を含む多種多様な要因によって決まり得る。例えば、所望の治療効果を達成するために求められる量より低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは当分野の技術の範囲に含まれる。
【０１１５】
ヒトまたは下等動物に投与される化合物の合計日用量は、約０．００３から約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にわたり得る。経口投与の目的について、より好ましい用量は、約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。必要に応じて、有効な日用量は、投与の目的のために複数回用量に分割することができ、したがって、単一用量組成物は、日用量を構成する量またはこの約数を含むことができる。
【０１１６】
ｅ．医薬組成物
さらに提供されるのは、タンパク質キナーゼに関連する状態、特に、上述のＲｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）により媒介される状態を治療し得る医薬組成物である。当該化合物、またはこれらの溶媒和物もしくは塩を含む医薬組成物は、製剤の技術分野でよく知られているものなどの技術に従って、投与の方法に好適な種類の従来の固体もしくは液体ビヒクルまたは希釈剤、および薬学的に許容される添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存料、安定剤、香料など）を使用することによって製剤化することができる。
【０１１７】
本明細書に記載された化合物は、治療すべき状態に適する任意の手段によって投与することができ、これらの手段は、部位特異的治療の必要性または送達すべき薬物の量に応じて決まり得る。
【０１１８】
医薬組成物は、経口で、直腸に、非経口で、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所（粉末、軟膏もしくは液滴）に、口腔または経口もしくは鼻腔噴霧でヒトおよび他の哺乳類に投与することができる。本明細書で使用される「非経口で」という用語は、静脈内、筋内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内注射および注入を含む投与の方法を意味する。
【０１１９】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、非毒性の、不活性固体、半固体または液体の充てん剤、希釈剤、封入材料または任意の種類の製剤助剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ）を意味する。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例は、糖、例えば、それだけには限らないが、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、それだけには限らないが、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびこの誘導体、例えば、それだけには限らないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルクであり、賦形剤、例えば、それだけには限らないが、カカオ脂および坐剤ワックス；油、例えば、それだけには限らないが、ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコール；例えば、プロピレングリコール；エステル、例えば、それだけには限らないが、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、それだけには限らないが、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質不含水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、さらには他の非毒性の相溶性滑沢剤、例えば、それだけには限らないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、さらには着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料および芳香剤、保存料および酸化防止剤も、処方者の判断によって組成物中に存在し得る。
【０１２０】
非経口注射用の本発明の医薬組成物には、薬学的に許容される無菌の水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液および使用直前の無菌注射溶液または分散液への再構成用の無菌粉末が含まれる。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの）ポリオール、（オリーブ油などの）植物油、（オレイン酸エチルなどの）注射用有機エステルおよびこれらの好適な混合物が含まれる。適切な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合に求められる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１２１】
これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含むことができる。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含むことによって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましくあり得る。注射用製剤の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含むことによって引き起こし得る。
【０１２２】
場合によっては、薬物の効果を持続させるために、皮下または筋内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。水溶性の乏しい結晶質または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって、これを達成することができる。薬物の吸収の速度は、溶解の速度によって決まり、この溶解の速度もやはり結晶サイズおよび結晶形態によって決まり得る。別法として、非経口投与される薬物形態の遅延吸収が、油ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁することによって達成される。
【０１２３】
注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作られる。薬物のポリマーに対する割合および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドリド）が含まれる。デポー注射製剤は、体組織と適合性があるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を閉じ込めることによっても調製される。
【０１２４】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用直前に無菌水または他の無菌注射用媒体中に溶解または分散し得る無菌固体組成物の形態の滅菌剤を混合することによって滅菌することができる。
【０１２５】
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が含まれる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）充てん剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アリギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア；ｃ）湿潤薬、例えばグリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイおよびｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムならびにこれらの混合物と混合することができる。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は緩衝薬も含み得る。
【０１２６】
類似のタイプの固体組成物も、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどのような担体を使用して軟および硬充填ゼラチンカプセルにおいて充てん剤として使用することができる。
【０１２７】
錠剤、糖剤、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび製剤の技術分野でよく知られている他のコーティングなどのコーティングおよびシェル剤を用いて調製し得る。これらは、不透明剤を場合によって含むことができ、これらが、場合によって遅れて、腸管の特定の部分においてのみ、または優先的に活性成分（複数可）を放出するような組成でもあり得る。使用し得る包埋組成物の例には、ポリマー材料およびワックスが含まれる。
【０１２８】
活性化合物は、適切な場合、上述の担体の１種以上によるマイクロカプセル化形態でもあり得る。
【０１２９】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物を含み得る。
【０１３０】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料および芳香剤などのアジュバントも含み得る。
【０１３１】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物を含み得る。
【０１３２】
直腸または膣内投与用の例示的な組成物には、室温で固体であるが体温で液体であるため直腸または膣腔で溶けて活性化合物を放出する、当該化合物を好適な刺激性のない担体またはカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの担体と混合することによって調製し得る坐剤が含まれる。
【０１３３】
本明細書に記載された化合物は、リポソームの形態でも投与することができる。当技術分野で知られているように、リポソームは、一般的にリン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散された単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成し得る任意の非毒性の生理学的に許容される代謝性の脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、当該化合物に加えて、安定剤、保存料、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、別々にまたは一緒に使用される天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０１３４】
リポソームを形成する方法は当技術分野で知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６年）、３３頁以下を参照されたい。
【０１３５】
化合物の局所投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏および吸入薬が含まれる。活性化合物（複数可）は、薬学的に許容される担体および任意の必要とされる保存料、緩衝剤または求められ得る噴射剤と無菌条件下で混合することができる。点眼製剤、眼軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲に含まれると考えられる。
【０１３６】
本明細書に提供された化合物は、無機または有機酸から誘導される薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。「薬学的に許容される塩」という語句は、健全な医学的判断の範囲で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適し、妥当な利益／リスク比に見合う塩を意味する。
【０１３７】
薬学的に許容される塩は、当技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６：１以下参照）において詳細に薬学的に許容される塩を記載している。これらの塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製の間にその場で、または遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることによって別々に調製することができる。代表的な酸付加塩には、それだけには限らないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。同様に、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハリド、例えば、それだけには限らないが、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサルフェートのようなジアルキルサルフェート；長鎖ハリド、例えば、それだけには限らないが、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド；ベンジルおよびフェネチルブロミドのようなアリールアルキルハリドなどの薬剤によって四級化することができる。水または油溶性または分散性生成物が、これによって得られる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために使用し得る酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が含まれる。
【０１３８】
塩基性付加塩は、カルボン酸含有部分を、好適な塩基、例えば、それだけには限らないが、薬学的に許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩と、またはアンモニアもしくは有機第１級、第２級もしくは第３級アミンと反応させることによって本発明の化合物の最終の単離および精製の間にその場で調製することができる。薬学的に許容される塩には、それだけには限らないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属およびアルミニウム塩などに基づく陽イオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含む非毒性の四級アンモニアおよびアミン陽イオンが含まれる。塩基性付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが含まれる。
【０１３９】
本明細書で使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、炎症、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適し、妥当な利益／リスク比と見合い、これらの意図された使用のために有効である化合物のプロドラッグを表す。
【０１４０】
本出願は、合成手段によって形成される、またはプロドラッグのインビボ生体内変化によって形成される化合物を意図する。
【０１４１】
本明細書に記載された化合物は、非溶媒和形態、および半水化物などの水和形態を含めた溶媒和形態で存在し得る。一般的に、特に水およびエタノールなどの薬学的に許容される溶媒を含む溶媒和形態は、本発明の目的について非溶媒和形態と等価である。
【０１４２】
ｆ．一般的合成
本発明は、合成過程によってまたは代謝過程によって調製される場合の本発明の化合物を包含するよう意図されている。代謝過程による化合物の調製は、ヒトまたは動物の体（インビボ）で生じる過程またはインビトロで生じる過程を含む。
【０１４３】
本明細書に提供される化合物は、このクラスの化合物の調製のためのよく知られている多種多様な方法によって調製することができる。例えば、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の基が、特に断りのない限り、概要の節に記載された意味を有する式（Ｉ）の化合物は、一般的に、スキーム１−３に示されたように調製することができる。
【０１４４】
スキームおよび実施例の記載において使用される場合、特定の略語は、次の意味を有するよう意図されている。ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィーまたは高圧液体クロマトグラフィー、ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＤＭＥ：ジメトキシエタン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、トリフレート：トリフルオロメチルスルホネート；ＯＭｓまたはメシレート：メタンスルホネート、ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、およびＯＴｓまたはトシレート：ｐ−トルエンスルホネート。
【０１４５】
Ｘ１が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＳ（Ｏ）２である一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概略を示した一般的手順を用いて調製することができる。
【０１４６】
【化１０】
2011530518.tif 000012
【０１４７】
式（１）の化合物を、当技術分野で知られている反応条件を使用して、式Ｘ２ＮＣＯのイソシアネートまたは式（２）の試薬で処理して、Ｒ４が水素である式（３）の化合物を得ることができる。例えば、この反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、周囲温度で行うことができる。式（３）の化合物は、トリホスゲン、４−ニトロフェニルカルボノクロリデートまたはビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネートおよびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、好適な式Ｘ２Ｎ（Ｈ）（Ｒ４）のアミンで（１）を処理することによって調製して（３）を得ることもできる。当業者に知られている条件下で、式（１）の化合物を（２）で処理して（３）を得ることができる。
【０１４８】
式（４）の化合物を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式ＣｌＣ（Ｏ）ＯＸ２のクロロホルメートで式（１）の化合物を処理することによって得ることができる。
【０１４９】
式（５）の化合物を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式Ｘ２Ｓ（Ｏ）２Ｃｌのスルホニルクロリドで式（１）の化合物を処理することによって得ることができる。
【０１５０】
式（１）の化合物を、当業者に知られている反応条件を使用して、好適な式Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物または式Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＯＨの酸で処理して、Ｘ１がＣ（Ｏ）である一般式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。
【０１５１】
【化１１】
2011530518.tif 000013
【０１５２】
式（１０）の中間体を、スキーム２に示された一般的手順を使用して調製することができる。
【０１５３】
パラジウム触媒およびリン酸カリウムなどの塩基の存在下の、Ｒ１０３およびＲ１０４の一方がＢｒであり、他方が水素であり、Ｒ１０２が水素または保護基、例えば、それだけには限らないが、トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニルまたはトリイソプロピルシリルである式（７）の化合物の、市販の式（８）のテトラヒドロピリジルボロン酸エステルによるクロスカップリングによって、式（９）の化合物が得られる。Ｒ１０３が水素であり、Ｒ１０４がＢｒであり、Ｒ１０２がベンゼンスルホニルである式（７）の化合物が、ＷＯ２００４／０７８７５６に記載されている。式（７）の化合物は、文献に十分に立証されている合成反応を使用して、例えば、水酸化カリウムの存在下のヨウ素による（６）のヨウ素化によって調製することもできる。
【０１５４】
当技術分野で知られている条件下の、Ｒ１０３およびＲ１０４の一方が臭素である中間体（９）の好適な試薬によるカップリングによって、Ｒ３（例えば、Ｒ３官能基を含むボロン酸またはエステル、アルキニル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ）がピリジル環に導入される。
【０１５５】
テトラヒドロピリジン環上のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去は、酸による処理によって達成することができる。
【０１５６】
Ｒ１０２の除去は、種々の反応条件によって達成することができる。例えば、トルエンスルホニルまたはベンゼンスルホニルであるＲ１０２は、水酸化ナトリウムなどの水酸化物による処理によって除去することができる。テトラブチルアンモニウムフルオリドによる処理によって、トリイソプロピルシリル保護基が除去される。
【０１５７】
【化１２】
2011530518.tif 000014
【０１５８】
式（１５）および（１６）の中間体は、スキーム３に概略が示された一般的手順を使用して調製することもできる。
【０１５９】
Ｒ１０３およびＲ１０４の一方が臭素であり、他方が水素である式（６）の化合物は、約−７０℃におけるリチウムジイソプロピルアミドによる処理および次いでヨウ素の添加によって（１１）に変換することができる。Ｒ１０２がトルエンスルホニルであり、Ｒ１０３が臭素であり、Ｒ１０４が水素である式（１１）の化合物は、ＷＯ２００３／０００６９０に開示されている。パラジウム試薬、リガンドおよび場合によって塩基などの好適な反応条件下の式Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸による（１１）のクロスカップリングによって、式（１２）の化合物が得られる。Ｒ１０３が水素であり、Ｒ１０４が臭素である（１２）の（８）との反応、および次いでスキーム２に記載された反応条件を使用するｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基およびＲ１０２の段階的除去によって、式（１５）の中間体が得られる。
【０１６０】
同様に、式（１６）の中間体は、Ｒ１０３が臭素であり、Ｒ１０４が水素である（１２）から同様の操作の後に得ることができる。
【０１６１】
合成スキームおよび実施例の節に示された特定の実施例は、例示であり、添付の特許請求の範囲に規定された通りに本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではないことは理解されよう。合成方法および特定の実施例のすべての代替物、変更および等価物は、特許請求の範囲内に含まれる。
【０１６２】
各個別のステップのための最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物および使用される反応物中に存在する置換基に応じて変化し得る。特に断りのない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。特定の手順が実施例の節に提供されている。反応は、従来の方法で、例えば、残渣から溶媒を除去することによって後処理することができ、当技術分野で一般的に知られている方法、例えば、それだけには限らないが、結晶化、蒸留、抽出、摩砕およびクロマトグラフィーなどによってさらに精製することができる。特に断りのない限り、出発原料および試薬は、市販されている、または化学文献に記載された方法を使用して市販の原料から当業者によって調製され得るかのいずれかである。
【０１６３】
反応条件、試薬および合成経路の順序、反応条件に適合し得ない任意の化学官能基の保護、およびその方法の反応順序における好適な位置での脱保護の適切な操作を含めた通常の実験法は、本発明の範囲に含まれる。好適な保護基ならびにこのような好適な保護基を使用する様々な置換基を保護および脱保護する方法は、当業者によく知られており、これらの例は、その全体を参照により本明細書に組み込まれる。Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３編．）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９年）に見出すことができる。本発明の化合物の合成は、本明細書で上述された合成スキームおよび特定の実施例に記載されたものと類似した方法によって達成することができる。
【０１６４】
出発原料は、市販されていない場合、標準の有機化学技術、既知の構造的に類似の化合物の合成に類似した技術、または上述のスキームもしくは合成実施例の節に記載された手順に類似した技術から選択される手順によって調製することができる。
【０１６５】
本発明の化合物の光学的に活性な形態が求められる場合、（例えば、好適な反応ステップの不斉誘導によって調製される）光学的に活性な出発原料を使用して本明細書に記載された手順の１つを実施することによって、または（クロマトグラフィー分割、再結晶もしくは酵素的分割などの）標準の手順を使用する化合物もしくは中間体の立体異性体の混合物の分割によって、これを得ることができる。
【０１６６】
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が求められる場合、出発原料として純粋な幾何異性体を使用して上述の手順の１つを実施することによって、またはクロマトグラフィー分割などの標準の手順を使用する化合物もしくは中間体の幾何異性体の混合物の分割によって、これを得ることができる。
【０１６７】
以下の実施例は、例示的な目的で使用することができ、本発明の範囲を狭めるものとみなされるべきではない。
【実施例】
【０１６８】
ｇ．実施例
生成物または中間体は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５ｕｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）上で実施された分取ＨＰＬＣによって精製された。７０ｍＬ／分の流速で、アセトニトリル（Ａ）および水中の０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を使用した（０−０．５分  １０％  Ａ、０．５−１２．０分  直線勾配  １０−９５％  Ａ、１２．０−１５．０分  ９５％  Ａ、１５．０−１７．０分  直線勾配  ９５−１０％  Ａ）。２．５ｍＬジメチルスルホキシド：メタノール（１：１）中に、サンプルを注入した。次のモジュールからなる注文の精製システムを使用した。Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣ４０００分取ポンプ；Ｗａｔｅｒｓ  ９９６ダイオードアレイ検出器；Ｗａｔｅｒｓ  ７１７＋オートサンプラー；Ｗａｔｅｒｓ  ＳＡＴ／ＩＮモジュール、Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｖａｒｅｘ  ＩＩＩ蒸発光散乱検出器；Ｇｉｌｓｏｎ  ５０６Ｃインタフェースボックス；および２つのＧｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４フラクションコレクター。このシステムは、フラクションコレクター制御およびフラクショントラッキングのためのＡｂｂｏｔｔが開発したＶｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃアプリケーションを使用して自動化されたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ３２ソフトウェアを使用して制御した。分画をＵＶシグナル閾値に基づき回収し、続いて、０．８ｍＬ／分の流速の７０：３０メタノール：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ（水性）を使用するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ上のＡＰＣＩ陽イオン化を使用するフローインジェクション分析質量分析によって、選択した分画を分析した。ＬＣＱ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ  １．２ソフトウェアを用いるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱおよびＡｂｂｏｔｔが開発したＶｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃアプリケーションにより制御された分画注入用のＧｉｌｓｏｎ  ２１５液体ハンドラーを使用して、ループインジェクション質量スペクトルを求めた。
【０１６９】
実施例１
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
実施例１Ａ
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−フェニルエタンアミン
ジクロロメタン中の（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（１．０４ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．１５ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１５ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して１．８５ｇの透明な油を得、これを精製することなく使用した。
【０１７０】
実施例１Ｂ
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−フェニルエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例１Ａ（１２７ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）からの生成物、トリホスゲン（５２．１ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。溶解するためにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加し、この混合物を終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）にかけて透明なガムとして生成物を得た（０．１８６ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）。
【０１７１】
実施例１Ｃ
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）中の実施例１Ｂからの生成物の溶液に添加し、室温で４時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（０−２５％メタノール／ジクロロメタン）にかけて粘着性の黄色固体として表題化合物（７４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６５−１１．６８（ｂｓ，１Ｈ）、８．２１−８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７−６．１９（ｂｓ，１Ｈ）、４．７４−４．８３（ｍ，２Ｈ）、４．０５−４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．４９−３．６６（ｍ，４Ｈ）、２．４６−２．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
実施例２
３−［１−（３−フェニルプロパノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９０ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、および３−フェニルプロパノイルクロリド（０．０７４ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ジクロロメタン）にかけて透明なガムとして表題化合物（７８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．４０（ｂｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｂｓ，１Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｂｓ，１Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｂｓ，２Ｈ）、２．８６−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｂｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
実施例３
３−｛１−［（２−フェニルエチル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）中の３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、および２−フェニルエタンスルホニルクロリド（８６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）にかけて白色固体として表題化合物（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７１（ｂｓ，１Ｈ）、８．２１−８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｂｓ，１Ｈ）、３．９５−４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７−３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．９７−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｂｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
実施例４
Ｎ−ベンジル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）中の３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、および（イソシアナトメチル）ベンゼン（０．０４９ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で９０分撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（３から５％メタノール／ジクロロメタン）にかけて黄色固体として表題化合物（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６５−１１．６８（ｂｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７−６．１９（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８−２．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
実施例５
Ｎ−（１−ナフチルメチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物を、（イソシアナトメチル）ベンゼンを１−（イソシアナトメチル）ナフタレンで置き換えて、実施例４における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．９８−９．１１（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１−８．１５（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７−６．１１（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５−２．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
実施例６
３−｛１−［（３−フェニルモルホリン−４−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
表題化合物を、実施例１Ａからの生成物を３−フェニルモルホリンヒドロクロリドで置き換えて、実施例１Ｂにおける手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６６−１１．６９（ｂｓ，１Ｈ）、８．２１−８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９−６．２２（ｂｓ，１Ｈ）、４．５９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９−４．０２（ｍ，３Ｈ）、３．５８−３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．３７−３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ３８７（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７７】
実施例７
３−｛１−［（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
表題化合物を、実施例１Ａからの生成物を１−メチル−３−フェニルピペラジンで置き換えて、実施例１Ｂにおける手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６６−１１．６８（ｂｓ，１Ｈ）、８．２１−８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９−６．２２（ｂｓ，１Ｈ）、４．７０−４．７３（ｍ，１Ｈ）、３．９８−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．０６−３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．８４−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ４００（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７８】
実施例８
Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物を、（イソシアナトメチル）ベンゼンを（Ｓ）−（１−イソシアナトエチル）ベンゼンで置き換えて、実施例４における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６６−１１．６８（ｂｓ，１Ｈ）、８．２１−８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．５６（ｂｓ，１Ｈ）、７．２５−７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．１４−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５−６．２０（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７−２．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
実施例９
Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物を、（イソシアナトメチル）ベンゼンを（Ｒ）−（１−イソシアナトエチル）ベンゼンで置き換えて、実施例４における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６５−１１．６８（ｂｓ，１Ｈ）、８．２１−８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６−６．１８（ｂｓ，１Ｈ）、４．８８（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
実施例１０
Ｎ−（２−フェノキシエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１Ａからの生成物を２−フェノキシエタンアミンで置き換えて、実施例１Ｂにおける手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６５−１１．６８（ｂｓ，１Ｈ）、８．２０−８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８−７．０１（ｍ，３Ｈ）、６．７５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４−６．２０（ｍ，１Ｈ）、３．９７−４．０４（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６−３．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例１１
Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１．０ｍＬジメチルアセトアミド中の３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５ｍＬジメチルアセトアミド中のモノマー（２−イソシアナトエチル）ベンゼン（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を添加した。この混合物を室温で終夜振とうし、濃縮し、５０ｍＬ／分の流速におけるアセトニトリル（Ａ）および水中の０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を使用するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣ（０−０．５分  １０％  Ａ、０．５−６．０分  直線勾配  １０−１００％  Ａ、６．０−７．０分  １００％  Ａ、７．０−８．０分  直線勾配１００−１０％  Ａ）によって精製して、黄褐色固体として表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１３−７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０−６．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９８−４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１−３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．７５−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ３４５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８２】
実施例１２
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを２，４−ジクロロ−１−（イソシアナトメチル）ベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．４５（ｂｓ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３−６．１６（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．０６−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４−２．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ３９９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８３】
実施例１３
Ｎ−（２−クロロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを１−クロロ−２−（イソシアナトメチル）ベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３−６．１６（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．０７−４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２−２．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ３６５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８４】
実施例１４
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを１，２−ジクロロ−４−（イソシアナトメチル）ベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２−６．１５（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
実施例１５
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを１−フルオロ−４−（イソシアナトメチル）ベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０１−７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．１２−６．１５（ｍ，１Ｈ）、４．２８−４．２９（ｂｓ，２Ｈ）、４．０１−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０−２．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
実施例１６
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを１−（イソシアナトメチル）−４−メトキシベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．１５−８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２−６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｑ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１−２．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
実施例１７
Ｎ−（３−メチルベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを１−（イソシアナトメチル）−３−メチルベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．０６−７．１９（ｍ，４Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２−６．１５（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ３４５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８８】
実施例１８
Ｎ−（４−メチルベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを１−（イソシアナトメチル）−４−メチルベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０７−７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．１１−６．１４（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ３４５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８９】
実施例１９
Ｎ−（２−メチルベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを１−（イソシアナトメチル）−２−メチルベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．０７−７．２８（ｍ，５Ｈ）、６．１２−６．１５（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．０５−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ３４５（Ｍ−Ｈ）−
【０１９０】
実施例２０
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを１−ブロモ−４−（イソシアナトメチル）ベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．１６−８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、４．０４−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１−２．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
実施例２１
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを１−フルオロ−２−（イソシアナトメチル）ベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．１６−８．２３（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．４５（ｂｓ，１Ｈ）、７．３１−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．０３−７．２８（ｍ，４Ｈ）、６．１２−６．１６（ｂｓ，１Ｈ）、４．３６−４．３８（ｂｓ，２Ｈ）、４．０５−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０−２．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
実施例２２
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを１−フルオロ−３−（イソシアナトメチル）ベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．１６−８．２３（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２４−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０４−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．９３−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．１３−６．１５（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．０６−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１−２．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ３４９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９３】
実施例２３
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを５−（イソシアナトメチル）−１，２，３−トリメトキシベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．２０−８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，２Ｈ）、６．１５−６．１７（ｂｓ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、４．０６−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，６Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１−２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ４２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例２４
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを１−（イソシアナトメチル）−２−メトキシベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．１９−８．２４（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１１−７．２５（ｍ，３Ｈ）、６．８５−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．１２−６．１８（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．０２−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１−２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
実施例２５
Ｎ−（２−エトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを１−エトキシ−２−（イソシアナトメチル）ベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．１５−８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１３−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４−６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．１２−６．１６（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０−２．５９（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ３７５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９６】
実施例２６
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを１−（イソシアナトメチル）−３−メトキシベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．１６−８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０７−７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．８６−６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．７４−６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．１２−６．１６（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．０５−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１−２．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ３６１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９７】
実施例２７
Ｎ−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを５−（２−イソシアナトエチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．１４−８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．０７−７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．７３−６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．６５−６．６９（ｍ，１Ｈ）、６．１０−６．１４（ｍ，１Ｈ）、５．８８−５．９４（ｍ，２Ｈ）、３．９８−４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７−３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７−２．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ３８９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９８】
実施例２８
Ｎ−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを１−（２−イソシアナトエチル）−３，５−ジメトキシベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．１７−８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８−７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．３８−６．４３（ｍ，２Ｈ）、６．３０−６．３２（ｍ，１Ｈ）、６．１０−６．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９９−４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，６Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１−３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７−２．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ４０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例２９
Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを１−（２−イソシアナトエチル）−２，３−ジメトキシベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．１８−８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．０９−７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０−６．１４（ｍ，１Ｈ）、３．９８−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．８２（ｍ，６Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、２．７５−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例３０
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを１，２−ジクロロ−４−（２−イソシアナトエチル）ベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９−６．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９７−４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７−２．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ４１３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０１】
実施例３１
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを１，３−ジクロロ−２−（２−イソシアナトエチル）ベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．１５−８．２２（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７−７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．０９−６．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９８−４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．０９−３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ４１３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０２】
実施例３２
Ｎ−［２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを４−ブロモ−２−（２−イソシアナトエチル）−１−メトキシベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．２０−８．２２（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２３−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９−６．１４（ｍ，１Ｈ）、３．９７−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５−２．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ４５３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０３】
実施例３３
Ｎ−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを２−ブロモ−４−（２−イソシアナトエチル）−１−メトキシベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．１５−８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０６−７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０−６．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９８−４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６−２．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ４５３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０４】
実施例３４
Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを２−（２−イソシアナトエチル）−１，４−ジメトキシベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．２０−８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０−６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．１０−６．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９８−４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７−３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６−２．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例３５
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを１−クロロ−４−（イソシアナトメチル）ベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．１４−８．２２（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．４３（ｂｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，４Ｈ）、７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．０４−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７−２．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ３６５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０６】
実施例３６
Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを１−フルオロ−２−（２−イソシアナトエチル）ベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．１５−８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１６−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．０１−７．１６（ｍ，３Ｈ）、６．１０−６．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９８−４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３−３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．７８−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ３６３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０７】
１０３９８７０
実施例３７
Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを１−（２−イソシアナトエチル）−４−メトキシベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．１６−８．２２（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．０７−７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．７９−６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．１０−６．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９７−４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．５２−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ３７５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０８】
実施例３８
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを１−クロロ−３−（２−イソシアナトエチル）ベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１４−７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９−６．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９８−４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１−３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７−２．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ３７９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０９】
実施例３９
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを２，４−ジクロロ−１−（２−イソシアナトエチル）ベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９−６．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９７−４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７−２．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ４１３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１０】
実施例４０
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを１−フルオロ−４−（２−イソシアナトエチル）ベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．２０−８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９７−７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．１０−６．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９８−４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．７５−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ，３９９（Ｍ＋Ｃｌ）−。
【０２１１】
実施例４１
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを（２−イソシアナトエタン−１，１−ジイル）ジベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ，８Ｈ）、７．１２−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２−６．０７（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８−２．４４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ４２１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１２】
実施例４２
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを４−（２−イソシアナトエチル）−１，２−ジメトキシベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．２２−８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．８１−６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９−４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５２−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例４３
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを１−クロロ−４−（２−イソシアナトエチル）ベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．１５−８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．０７−７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．１０−６．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９８−４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．７４−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ３７９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１４】
実施例４４
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを（イソシアナトメチル）シクロヘキサンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．１９−８．２２（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０−６．１４（ｍ，１Ｈ）、４．００−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８−２．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．７６（ｍ，５Ｈ）、１．３８−１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．１１−１．２７（ｍ，３Ｈ）、０．８８−０．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ３３７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１５】
実施例４５
Ｎ−（４−フェニルブチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを（４−イソシアナトブチル）ベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．１１−７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７，０．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０−６．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９９−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８−２．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４４−１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ３７３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１６】
実施例４６
Ｎ−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）メチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを３−（イソシアナトメチル）−テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシドで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．２３−８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．１３−６．１７（ｍ，１Ｈ）、４．０２−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８−３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．９３−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．９３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
実施例４７
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−チエン−２−イルエチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを２−（２−イソシアナトエチル）チオフェンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水，温度＝１２０Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．２０−８．２２（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５−６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．１１−６．１４（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｑ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
実施例４８
Ｎ−（２−フリルメチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを２−（イソシアナトメチル）フランで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６６（ｂｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０−８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４−６．１９（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．００−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３２２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
実施例４９
Ｎ−（３−フェニルプロピル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物を、（２−イソシアナトエチル）ベンゼンを（３−イソシアナトプロピル）ベンゼンで置き換えて、実施例１１における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６６（ｂｓ，１Ｈ）、８．２０−８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｍ，１Ｈ）、３．９８−４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８−１．７９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
実施例５０
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中のピリジン−３−イルメタンアミン（０．０２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌し、トリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）および３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（７％メタノール／ジクロロメタン）にかけて、白色固体として表題化合物（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．６９（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄｔ，Ｊ＝１．４，４．６，９．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄｔ，Ｊ＝２．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，４．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６−６．２２（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３３３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
実施例５１
３−（１−｛４−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例５１Ａ
４−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール
メタノール（５７ｍＬ）中の１−（１−イソシアノエチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（２．４０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．５３ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜還流し、室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。
【０２２２】
実施例５１Ｂ
２−クロロ−４−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール
テトラヒドロフラン（１Ｍ、１１．８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳの溶液を、−７８℃のテトラヒドロフラン（３６ｍＬ）中の実施例５１Ａからの生成物（２．４３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を３０分間撹拌し、ペルクロロエタン（５．０６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を１度に添加した。この混合物を撹拌し、終夜、室温に温め、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（０−３５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて表題化合物（２．４３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を得た。
【０２２３】
実施例５１Ｃ
３−（１−｛４−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
触媒量の１Ｎ  ＨＣｌを含むｎ−ブタノール（０．６ｍＬ）中の３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および実施例５１Ｂの生成物（５６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜、８０℃に加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（酢酸エチル）にかけて暗赤色の固体として表題化合物（１６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（七重線，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ４２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
実施例５２
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルメチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物を、ピリジン−３−イルメタンアミンを（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）メタンアミンヒドロクロリドで置き換えて、実施例５０における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７０（ｂｓ，１Ｈ）、８．２０−８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８−６．７７（ｍ，３Ｈ）、６．１９（ｂｓ，１Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ，６Ｈ）、４．０５−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（埋没している）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
実施例５３
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１Ａからの生成物を（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−フェニルエタンアミンで置き換えて、実施例１Ｂにおける手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｂｓ，１Ｈ）、５．２３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（五重線，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．６９（ｍ，５Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
実施例５４
ベンジル４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ジクロロメタン（０．７５ｍＬ）中の３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびベンジルカルボノクロリデート（３９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で９０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ジクロロメタン）にかけて白色固体として表題化合物（２４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６８（ｂｓ，１Ｈ）、８．２０−８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｂｓ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｂｓ，２Ｈ）、３．６５（ｂｓ，２Ｈ）、２．５３（埋没している）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
実施例５５
２−クロロベンジル４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
表題化合物を、ベンジルカルボノクリデートを２−クロロベンジルカルボノクロリデートで置き換えて、実施例５４における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６９（ｂｓ，１Ｈ）、８．２０−８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９（ｂｓ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｂｓ，２Ｈ）、３．６６（ｂｓ，２Ｈ）、２．５２−２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例５６
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物を、ピリジン−３−イルメタンアミンを１−（２−クロロフェニル）エタンアミンヒドロクロリドで置き換えて、実施例５０における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６７（ｂｓ，１Ｈ）、８．２１−８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔｄ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、６．１８（ｂｓ，１Ｈ）、５．１９（五重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｂｓ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例５７
３−｛１−［（４Ｓ）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ジクロロメタン（０．６ｍＬ）中の実施例１Ｃからの生成物（４０．８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ヨウ素（３．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３４．７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌し、５０℃に２時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、２５％飽和Ｎａ２ＳＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）にかけて黄褐色の固体として表題化合物（２９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６９（ｂｓ，１Ｈ）、８．２１−８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８，１Ｈ）、６．２３（ｂｓ，１Ｈ）、５．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７−４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ）、２．５８（ｂｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
実施例５８
Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、５０℃に４時間加熱した。この混合物を、メタノールを用いてＳｉｌｉＣｙｃｌｅ  ＳｉｌｉａＢｏｎｄ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ固相抽出カラムに通し、濃縮し、５０ｍＬ／分の流速におけるアセトニトリル（Ａ）および水中の０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配（０−０．５分  １０％  Ａ、０．５−６．０分  直線勾配１０−１００％  Ａ、６．０−７．０分  １００％  Ａ、７．０−８．０分  直線勾配  １００−１０％  Ａ）を使用するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５ｕｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水）δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０−６．２２（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．３６（ｂｓ，２Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１−２．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ４１７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３１】
実施例５９
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）メタンアミンで置き換えて、実施例５８における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水）δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０−６．２２（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０−２．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ４３１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３２】
実施例６０
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミンで置き換えて、実施例５８における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水）δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９−６．２１（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１−２．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ４１５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３３】
実施例６１
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミンで置き換えて、実施例５８における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水）δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９−６．２２（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０−２．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ４１５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３４】
実施例６２
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを（２，３−ジメトキシフェニル）メタンアミンで置き換えて、実施例５８における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水）δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０−６．２１（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０−２．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ３９１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３５】
実施例６３
Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを（２，５−ジフルオロフェニル）メタンアミンで置き換えて、実施例５８における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水）δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．０６−７．２３（ｍ，５Ｈ）、６．２０−６．２２（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０−２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
実施例６４
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンで置き換えて、実施例５８における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水）δ  ｐｐｍ  ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９−６．２１（ｍ，１Ｈ）、４．９１−４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．０２−４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．６２（ｂｓ，２Ｈ）、２．７０−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．５６（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．７９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ３７１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３７】
実施例６５
Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを（２，６−ジフルオロフェニル）メタンアミンで置き換えて、実施例５８における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水）δ  ｐｐｍ  ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９−７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９−４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６−２．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ３６７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３８】
実施例６６
Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを１，２−ジフェニルエタンアミンで置き換えて、実施例５８における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水）δ  ｐｐｍ  ８．２２−８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４−６．１６（ｍ，１Ｈ）、４．９２−４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．０２−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８−２．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ４２１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３９】
実施例６７
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンで置き換えて、実施例５８における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水）δ  ｐｐｍ  ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ，３Ｈ）、６．９８−７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．１８−６．２１（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０−２．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ３６７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４０】
実施例６８
Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを（２，５−ジメトキシフェニル）メタンアミンで置き換えて、実施例５８における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水）δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３−６．７７（ｍ，２Ｈ）、６．２１−６．２３（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１−２．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
実施例６９
Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを（２，３−ジクロロフェニル）メタンアミンで置き換えて、実施例５８における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水）δ  ｐｐｍ  ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１−６．２２（ｍ，１Ｈ）、４．３７−４．３８（ｂｓ，２Ｈ）、４．０９−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１−２．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ／Ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
実施例７０
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを（３，５−ジクロロフェニル）メタンアミンで置き換えて、実施例５８における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水）δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６−４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．０６−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０−２．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ３９９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４３】
実施例７１
Ｎ−（２−シクロヘキス−１−エン−１−イルエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを２−シクロヘキセニルエタンアミンで置き換えて、実施例５８における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水）δ  ｐｐｍ  ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７−６．１９（ｍ，１Ｈ）、５．３７−５．３９（ｂｓ，１Ｈ）、３．９８−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０−３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８−１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．５２−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ３４９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４４】
実施例７２
Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンで置き換えて、実施例５８における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水）δ  ｐｐｍ  ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ，８Ｈ）、７．１２−７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．１７−６．１８（ｍ，１Ｈ）、３．９６−４．００（ｍ，３Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．２４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｍ／Ｚ  ４３５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４５】
実施例７３
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミンで置き換えて、実施例５８における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水）δ  ｐｐｍ  ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．９７−７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．１８−６．２０（ｍ，１Ｈ）、４．０１−４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２−３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．８４−２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例７４
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（チエン−２−イルメチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンをチオフェン−２−イルメタンアミンで置き換えて、実施例５８における手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／重水）δ  ｐｐｍ  ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３−６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、４．０３−４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８−２．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例７５
３−［１−（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の３−（ピリジン−３−イル）−５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）および３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１９７ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５時間撹拌した。この混合物をメタノール（３ｍＬ）で希釈し、濾過し、追加のメタノール（５×１ｍＬ）で洗浄して白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．７３−２．７８（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４３（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．２３−６．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０５−７．１４（ｍ，４Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例７６
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１Ａからの生成物を（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エタンアミンで置き換えて、実施例１Ｂにおける手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６６（ｂｓ，１Ｈ）、８．２０−８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８−６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．７２−６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．１７（ｂｓ，１Ｈ）、４．８４（五重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
実施例７７
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
実施例７７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０２ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１６１ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２２４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で２０分間、マイクロ波加熱炉で照射し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）にかけ、摩砕（ジエチルエーテル／ヘキサン）して白色固体として表題化合物（１１６ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を得た。
【０２５０】
実施例７７Ｂ
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
ステップＡ
実施例７７Ａの生成物を、メタノール（３ｍＬ）中の１０％  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ中において室温で１時間撹拌し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。水層および有機層を合わせ、濃縮し、２０％イソプロパノール／ＣＨＣｌ３で摩砕し、濃縮して２８０ｍｇの黄褐色のガムを得た。
【０２５１】
ステップＢ
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エタンアミン（７１．５ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびトリホスゲン（４８．５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌し、ステップＡからの生成物、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（２５％アセトン／ジクロロメタン）にかけて白色固体として３６ｍｇの表題化合物（３６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６６（ｂｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．７２−６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｂｓ，１Ｈ）、４．８５（五重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８−４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７（ｂｓ，２Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
実施例７８
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物を、実施例７７Ａで使用された４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンで置き換えて、実施例７７の調製について記載された手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５９（ｂｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．７３−６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｂｓ，１Ｈ）、４．８５（五重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（埋没している）、１．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
先述の詳細な説明および付随する実施例は、単に例示のためであり、添付の特許請求の範囲およびこれらの等価物によってのみ規定される本発明の範囲に対する制限と解釈されるべきではないことを理解されたい。開示された実施形態に対する様々な変化および変更は、当業者には明らかであり得る。このような変化および変更は、制限無く、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、配合および／または使用の方法に関連するものを含めて、これらの精神および範囲を逸脱することなく行われ得る。
【国際調査報告】
2011530518.tif 000024