(57)【要約】  炎症性疾患の治療に有用な新規の２’−Ｏ，３’−Ｎ−橋かけマクロライド。より詳細には、本発明は、２’−Ｏ，３’−Ｎ−橋かけ１４員マクロライドならびに好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患の治療に有用な２’−Ｏ，３’−Ｎ−橋かけ１５員アザライドマクロライド、それらを製造するための中間体、それらの製造方法、治療薬としてのそれらの使用、およびそれらの塩に関する。2011518799.tif 000078
2011518799.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１】
2011518799.tif 000073
〔上式において、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、および−Ｃ（＝ＮＯＲ６）−から選択される二価の基であり；
Ｒ１は、式（ＩＩ）のα−Ｌ−クラジノシル基であり；
【化２】
2011518799.tif 000074
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、
（ｉ）ヒドロキシル、メトキシ、またはチオメチルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
（ｉｉ）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）アミノ；
（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルオキシ、およびＣＦ３から選択される１または２つの基により置換されていてもよいＣ６−１０アリール；
（ｉｖ）酸素、窒素、および硫黄から選択される１または２つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和である３−６員単環複素環または縮合した９−１０員二環複素環、
（ｖ）酸素、窒素、および硫黄から選択される１から２つのヘテロ原子を含む５−６員単環複素芳香環または縮合した９−１０員二環複素芳香環
であり；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルまたは水素であり；
Ｒ６は水素であり；
ｎは、Ｒ４がＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）アミノまたはヘテロ原子を介して結合している複素環もしくは複素芳香環である場合にｎが零になりえないという条件で、零から３の整数である〕。
【請求項２】
Ａが、−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される二価の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが二価の基−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−であり、Ｒ５がＣ１−３アルキルであり、Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが二価の基−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３が水素またはＣ１−３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３が水素またはＣ１−３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素である、請求項１または４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がメチルである、請求項１、４および５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＣ１−４アルキルであり、ｎが零である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＣ６−１０アリールである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩：
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−Ｎ’−イソプロピル−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−Ｎ’−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−（ベンジル）−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−メチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（４−キノリル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−メチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−［２−（４−モルホリニル）エチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（メチルオキシ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（メチルチオ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−［４−（メチルオキシ）フェニル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−（２−フラニルメチル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−エリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−プロピル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−メチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（メチルチオ）プロピル］−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［４−（メトキシ）フェニル］−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９ａ−メチル−Ｎ’−（４−キノリニル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９ａ−メチル−Ｎ’−［２−（４−モルホリニル）エチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；および
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−プロピル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ。
【請求項１１】
前記塩が医薬的に許容される塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩：
【化３】
2011518799.tif 000075
〔上式において、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、および−Ｃ（＝ＮＯＲ６）−から選択される二価の基であり；
Ｒ１は、式（ＩＩ）のα−Ｌ−クラジノシル基であり；
【化４】
2011518799.tif 000076
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、
（ｉ）ヒドロキシル、メトキシ、またはチオメチルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
（ｉｉ）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）アミノ；
（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルオキシ、およびＣＦ３から選択される１または２つの基により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、
（ｉｖ）酸素、窒素、および硫黄から選択される１または２つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和である３−６員単環複素環または縮合した９−１０員二環複素環、
（ｖ）酸素、窒素、および硫黄から選択される１から２つのヘテロ原子を含む５−６員単環複素芳香環または縮合した９−１０員二環複素芳香環
であり；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルまたは水素であり；
Ｒ６は水素であり；
ｎは、Ｒ４がＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）アミノまたはヘテロ原子を介して結合している複素環もしくは複素芳香環である場合にｎが零になりえないという条件で、零から３の整数である〕。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５】
2011518799.tif 000077
を、カルボジイミドおよび２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイドから選択される活性化剤と反応させる工程を含んでなる、方法。
【請求項１４】
治療を必要とする被験者における、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血管炎、全身性エリテマトーデス、全身性炎症反応症候群、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群から選択される好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与する工程を含んでなる、方法。
【請求項１５】
前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を、少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体とともに含んでなる、医薬組成物。
【請求項１７】
医薬療法に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血管炎、全身性エリテマトーデス、全身性炎症反応症候群、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群から選択される好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎から選択される、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性疾患の治療に有用な新規の２’−Ｏ，３’−Ｎ−橋かけマクロライドに関する。より詳細には、本発明は、２’−Ｏ，３’−Ｎ−橋かけ１４員マクロライドおよび好中球優位な炎症性疾患の治療、特に好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患の治療に有用な２’−Ｏ，３’−Ｎ−橋かけ１５員アザライドマクロライド、それらを調製するための中間体、それらの製造方法、治療薬としてのそれらの使用、およびそれらの塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症は、感染、外傷、およびアレルギーなど、人体への種々の損傷の最終的な共通の経路である。炎症には、免疫系の活性化とともに免疫細胞の漸増および活性化ならびに炎症誘発性メディエーターの産生という特徴がある。
【０００３】
炎症性疾患のほとんどには、単球／マクロファージ、顆粒球、形質細胞、リンパ球、および血小板を含む、比率の異なる炎症細胞の蓄積増大という特徴がある。組織内皮細胞および線維芽細胞とともに、これらの炎症細胞は、脂質、成長因子、サイトカイン、および局所の組織損傷を起こす破壊酵素の複雑な組み合わせを放出する。
【０００４】
炎症応答の一形態は、好中性多形核白血球（ＰＭＮ、すなわち好中球）による炎症組織の浸潤により特徴づけられる好中球性炎症であるが、これは宿主防御の主な要素である。好中球は非常に多種の刺激物により活性化され、好中球が重要な役割を果たす多くの臨床症状および疾患に関与している。そのような疾患は、主な好中球活性化事象により分類することができる（V. Witko-Sarsat et al., Laboratory Investigation (2000) 80(5), 617-653の６３８ページの表３）。細胞外細菌による組織感染は、この炎症応答の基本型である。他方で、種々の非感染性疾患に、好中球の血管外漸増という特徴がある。このような非感染性炎症性疾患は、根元的な免疫機能不全から発生する炎症シグナルの間欠的な再来（例えば、関節リウマチなどの自己免疫疾患における発赤）または連続的な生成（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））の結果のことがある。非感染性炎症性疾患には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維腫（ＣＦ）、びまん性汎呼吸細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、気腫、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ、急性呼吸窮迫症候群としても知られる）、ならびに糸球体腎炎、関節リウマチ、痛風関節炎、潰瘍性大腸炎、乾癬および血管炎などのある種の皮膚病がある。これらの病態において、好中球は、持続する場合には正常組織構造の不可逆的な破壊とその結果の器官機能不全につながりうる組織損傷の発生において、決定的な役割を果たしていると考えられる。したがって、少し例を挙げれば、痰または気管支肺胞洗浄液中の好中球数と疾患の重度および肺機能の低下との間の相関が、慢性閉塞性肺疾患の患者（Di Stefano et al., Am J Respir Crit Care Med. (1998), 158(4): 1277-1285)、嚢胞性線維腫の患者(Sagel SD et al., J Pediatr. (2002), 141(6): 811-817)、びまん性汎呼吸細気管支炎の患者(Yanagihara K et al., Int J Antimicrob Agents. (2001), 18 Suppl 1: S83-87)、閉塞性細気管支炎の患者(Devouassoux 
G et al., Transpl Immunol. (2002), 10(4): 303-310)、気管支炎の患者(Thompson AB et al., Am Rev Respir Dis. (1989), 140(6): 1527-1537)、気管支拡張症の患者(Sepper R et al., Chest (1995), 107(6): 1641-1647)、成人（急性としても知られる）呼吸窮迫症候群の患者(Weiland JE et al., Am Rev Respir Dis. (1986), 133(2): 218-225)に示される。さらに、喘息患者で、特に重度の疾患がある患者または喫煙する患者において、好中球性炎症の証拠が増加している(Chalmers GW et al., Chest (2001), 120: 1917-1922)。いくつかの肺疾患における好中球の重要性の証拠により、肺への好中球浸潤およびその結果である炎症を阻害する薬剤の探索が刺激された（Barnes PJ, J Allergy Clin Immunol. (2007), 119(5): 1055-1062に概説されている）。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】インビトロでのＩＬ−６産生の阻害とインビボでのＢＡＬＦへの細胞浸潤の阻害との相関を示す。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）により示される、新規な２’−Ｏ，３’−Ｎ−橋かけマクロライド誘導体またはその塩に関する：
【０００７】
【化１】
2011518799.tif 000003
【０００８】
〔上式において、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、および−Ｃ（＝ＮＯＲ６）−から選択される二価の基であり；
Ｒ１は、式（ＩＩ）のα−Ｌ−クラジノシル基であり；
【０００９】
【化２】
2011518799.tif 000004
【００１０】
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、
（ｉ）ヒドロキシル、メトキシ、またはチオメチルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
（ｉｉ）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）アミノ；
（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルオキシ、およびＣＦ３から選択される１または２つの基により置換されていてもよいＣ６−１０アリール；
（ｉｖ）酸素、窒素、および硫黄から選択される１または２つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和である３−６員単環複素環または縮合した９−１０員二環複素環；
（ｖ）酸素、窒素、および硫黄から選択される１から２つのヘテロ原子を含む５−６員単環複素芳香環または縮合した９−１０員二環複素芳香環
であり；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルまたは水素であり；
Ｒ６は水素であり；
ｎは、Ｒ４がＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）アミノまたはヘテロ原子を介して結合している複素環もしくは複素芳香環である場合にｎが零になりえないという条件で、零から３の整数である〕。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を含んでなる医薬組成物にも関する。
【００１２】
さらに、本発明は、好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を、その必要のある被験者に投与する工程を含んでなる方法にも関する。
【００１３】
他の態様によると、本発明は、ヒトまたは動物用の医薬療法に使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩に関する。
【００１４】
他の態様において、本発明は、好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩に関する。
【００１５】
他の態様において、本発明は、好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用に関する。
【発明の具体的説明】
【００１６】
ある特別な実施態様において、本発明は、式（Ｉ）により表される新規な２’−Ｏ，３’−Ｎ−橋かけ１４員マクロライドおよび２’−Ｏ，３’−Ｎ−橋かけ１５員アザライドマクロライドまたはその塩を対象とする：
【００１７】
【化３】
2011518799.tif 000005
【００１８】
〔上式において、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、および−Ｃ（＝ＮＯＲ６）−から選択される二価の基であり；
Ｒ１は、式（ＩＩ）のα−Ｌ−クラジノシル基であり；
【００１９】
【化４】
2011518799.tif 000006
【００２０】
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、
（ｉ）ヒドロキシル、メトキシ、またはチオメチルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
（ｉｉ）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）アミノ；
（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルオキシ、およびＣＦ３から選択される１または２つの基により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、
（ｉｖ）酸素、窒素、および硫黄から選択される１または２つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和である３−６員単環複素環または縮合した９−１０員二環複素環、
（ｖ）酸素、窒素、および硫黄から選択される１から２つのヘテロ原子を含む５−６員単環複素芳香環または縮合した９−１０員二環複素芳香環
であり；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルまたは水素であり；
Ｒ６は水素であり；
ｎは、Ｒ４がＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）アミノまたはヘテロ原子を介して結合している複素環もしくは複素芳香環である場合にｎが零になりえないという条件で、零から３の整数である〕。
【００２１】
本発明の化合物は、炎症を起こした肺組織への好中球の浸潤を阻害する（以下に示されるとおり）。したがって、これらの化合物は、炎症性の病状、特に肺組織への大規模な好中球の浸潤に関連する病状、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維腫（ＣＦ）、びまん性汎呼吸細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ、急性呼吸窮迫症候群としても知られる）、重度またはステロイド抵抗性の喘息(Simpson JL et al. Am J Respir Crit Care Med. (2008), 177: 148-155)、気腫、または気道への大規模な好中球の浸潤に関連する病状、例えば慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）(Wallwork B et al. Laryngoscope (2006), 116: 189-193)の急性および慢性の治療において、潜在的な効用を有する。さらに、本発明の化合物は、好中球の細胞機能の変化に関連する他の疾患、例えば関節リウマチ(Kitsis E and, Weissmann G, Clin Orthop Relat Res. (1991), 265: 63-72)、痛風関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病など）、糸球体腎炎(Heinzelmann M et al., Am J Kidney Dis. (1999), 34(2): 384-399)、虚血再還流による傷害(Kaminski KA et al., Int J Cardiol. (2002), 86(1): 41-59)、アテローム性動脈硬化症(Henriksen PA and Sallenave JM. Int J Biochem Cell (2008), 40: 1095-1100)、乾癬(Terui T et al., Exp Dermatol. (2000), 9(1): 1-10)および血管炎などの皮膚病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群の治療にも使用できる。
【００２２】
細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）の局所塗布による齧歯動物の肺好中球浸潤の誘発は、肺炎症性疾患の間のヒトの肺の好中球浸潤の試験モデルとして広く使用されている。発明者らは、ＬＰＳにより鼻腔内を処理されたマウスの気管支肺洗浄液（ＢＡＬＦ）への細胞浸潤に対する化合物の阻害活性とＬＰＳに刺激されたマウスの脾細胞によるインビトロでのインターロイキン−６（ＩＬ−６）産生の阻害との相関を観察した（図１）。したがって、ＬＰＳに刺激されたネズミの脾細胞におけるＩＬ−６の産生の阻害は、好中球浸潤から生じる炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患の治療における化合物のインビボ活性のための好適なインビトロモデル（バイオマーカー）であろう。
【００２３】
本明細書に定義されるバイオアッセイを利用して分析される化合物は、少なくとも１つの変数の４０％以上の阻害、好適には少なくとも１つの変数の５０％以上の阻害を示す場合に活性があると考えられる。
【００２４】
さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製に有用な式（ＩＩＩ）：
【化５】
2011518799.tif 000007
〔上式において、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｎは、上記で式（Ｉ）に対して定義された意味を有する〕
の３’−Ｎ−チオカルバモイル中間体にも関する。
【００２５】
一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される塩であるその塩に関する。好適な塩の概説には、Berge et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66: 1-19を参照されたい。医薬的に許容される好適な塩は、酸または塩基付加塩を含みうる。
【００２６】
好適な付加塩は、非毒性の塩を形成する無機または有機の酸から形成され、例は、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、ピルビン酸塩、ヘキサン酸塩、シュウ酸塩、オキサル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、糖酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、アルキルまたはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、およびイセチオン酸塩である。例えば、塩酸塩または酢酸塩。
【００２７】
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、それらが反応する場である溶媒または沈殿もしくは結晶化する元の溶媒と錯体を形成できることを認識するであろう。このような錯体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物の塩は溶媒和物（例えば、水和物）を形成することがあり、本発明はそのような溶媒和物全ても含む。
【００２８】
一つの態様において、本発明の化合物は、医薬的に許容される塩でも、溶媒和物でも、塩の溶媒和物の形態でもよい。さらなる態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、医薬的に許容される塩の形態でよい。
【００２９】
以下での「本発明による化合物」または「本発明の化合物」への言及は、式（Ｉ）の化合物（複数可）（溶媒和形態であろうと非溶媒和形態であろうと）およびその医薬的に許容される塩（溶媒和形態であろうと非溶媒和形態であろうと）の両方を含む。
【００３０】
立体異性体に関して、式（Ｉ）の化合物は、２つ以上の不斉炭素原子を有する。描かれた一般式（Ｉ）において、塗りつぶしたくさび型の結合は、結合が紙面の上にあることを示す。破線の結合は、結合が紙面の下にあることを示す。
【００３１】
マクロライド上の置換基も１つ以上の不斉炭素原子を有するであろうことが認識されるであろう。したがって、式（Ｉ）の化合物は、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物として存在するであろう。そのような異性体形態は全て、その混合物も含め本発明に含まれる。
【００３２】
ジアステレオ異性体の分離は、従来の技術、例えば、分別結晶、クロマトグラフィー、またはＨＰＬＣにより達成できる。個々の立体異性体は、適宜、対応する光学的に純粋な中間体から調製してよく、好適なキラル担体を利用して対応する混合物のＨＰＬＣなどによる分割により調製してもよく、対応する混合物を好適な光学活性な酸または塩基と反応させて形成したジアステレオ異性体塩の分別結晶によって調製してもよい。
【００３３】
本発明の化合物が、幾何異性体（シス／トランスまたは（Ｅ）／（Ｚ））として存在するであろうことが認識されるであろう。本発明は、本発明の化合物の個々の幾何異性体および、適切な場合、その混合物を含む。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形態のこともアモルファス形態のこともある。さらに、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の一部は多形体として存在することもあるが、これも本発明に含まれる。
【００３５】
本発明の一つの態様において、Ａは、−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される二価の基である。
【００３６】
本発明の一つの態様において、Ａは、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−から選択される二価の基である。
【００３７】
本発明の一つの態様において、Ａは、Ｒ５がＣ１−３アルキルである二価の基−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−であり、Ｒ３は水素である。本発明のさらなる態様において、Ａは、Ｒ５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−であり、Ｒ３は水素である。
【００３８】
本発明の一つの態様において、Ａは、Ｒ５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。本発明のさらなる態様において、Ａは、Ｒ５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。本発明のさらなる態様において、Ａは、Ｒ５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００３９】
本発明の一つの態様において、Ａは、Ｒ５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、Ｃ６−１０アリールである。本発明のさらなる態様において、Ａは、Ｒ５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、フェニルおよびナフチルから選択されるＣ６−１０アリールである。本発明のさらなる態様において、Ａは、Ｒ５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、１つの−ＯＣＨ３基により置換されたＣ６−１０アリールである。
【００４０】
本発明の一つの態様において、Ａは、Ｒ５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１または２つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和である３−６員単環複素環または縮合した９−１０員二環複素環である。本発明のさらなる態様において、Ａは、Ｒ５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１または２つのヘテロ原子を含む、飽和の３−６員単環複素環である。本発明のさらなる態様において、Ａは、Ｒ５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、酸素および窒素から選択される２つのヘテロ原子を含む、飽和の６員単環複素環である。
【００４１】
本発明の一つの態様において、Ａは、Ｒ５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から２つのヘテロ原子を含む、５−６員単環複素芳香環または縮合した９−１０員二環複素芳香環である。本発明のさらなる態様において、Ａは、Ｒ５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から２つのヘテロ原子を含む、縮合した９−１０員二環複素芳香環である。本発明のさらなる態様において、Ａは、Ｒ５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はキノリニルである。
【００４２】
本発明の一つの態様において、Ａは、Ｒ５が水素である二価の基−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−であり、Ｒ３は水素である。本発明のさらなる態様において、Ａは、Ｒ５が水素である二価の基−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。本発明のさらなる態様において、Ａは、Ｒ５が水素である二価の基−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はイソプロピルである。
【００４３】
本発明の一つの態様において、Ａは、Ｒ５がメチルである二価の基−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。本発明のさらなる態様において、Ａは、Ｒ５がメチルである二価の基−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はイソプロピルである。
【００４４】
本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３は水素またはＣ１−３アルキルである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３は水素またはメチルである。
【００４５】
本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はエチルである。
【００４６】
本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＣ６−１０アリールである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は、フェニルおよびナフチルから選択される非置換Ｃ６−１０アリールである。
【００４７】
本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はＣ６−１０アリールである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は非置換Ｃ６−１０アリールである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はフェニルである。
【００４８】
本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ３は水素またはＣ１−３アルキルである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ３は水素またはメチルである。
【００４９】
本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ３は水素またはメチルであり、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ３は水素またはメチルであり、Ｒ４はエチルまたはイソプロピルである。
【００５０】
本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ３は水素またはメチルであり、Ｒ４はＣ６−１０アリールである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ３は水素またはメチルであり、Ｒ４は非置換Ｃ６−１０アリールである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ３は水素またはメチルであり、Ｒ４はフェニルである。
【００５１】
本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３は水素またはＣ１−３アルキルである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３は水素またはメチルである。
【００５２】
本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピルである。本発明のなおさらなる態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はイソプロピルである。
【００５３】
本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノであり、ｎは３である。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＮ，Ｎ−ジエチルアミノであり、ｎは３である。
【００５４】
本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＣ６−１０アリール（好適にはフェニルまたはナフチル、具体的にはフェニルまたは１−ナフチル）である。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は非置換Ｃ６−１０アリールである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は、ハロゲン（好適にはフルオロ）または−ＯＣＨ３基から選択される１または２つの置換基により置換されているＣ６−１０アリールである。
【００５５】
本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１または２つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和である３−６員単環複素環または縮合した９−１０員二環複素環である。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１または２つのヘテロ原子を含む、飽和の３−６員単環複素環である。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は、酸素および窒素から選択された１または２つのヘテロ原子を含む、飽和の５−６員単環複素環である。
【００５６】
本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は、１から２つのヘテロ原子を含む、５−６員単環複素芳香環または縮合した９−１０員二環複素芳香環である。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はフリルまたはキノリニルである。
【００５７】
本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はイソプロピルである。
【００５８】
本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＣ６−１０アリールである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は非置換Ｃ６−１０アリールである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はフェニルである。
【００５９】
本発明の一つの態様において、Ｒ３は水素である。
【００６０】
本発明の一つの態様において、Ｒ３はメチルである。
【００６１】
本発明の一つの態様において、Ｒ４はＣ１−４アルキルであり、ｎは零である。本発明のさらなる態様において、Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、ｎは零である。本発明のさらなる態様において、Ｒ４はイソプロピルであり、ｎは零である。
【００６２】
本発明の一つの態様において、Ｒ４は、メトキシにより置換されているＣ１−４アルキルであり、ｎは零である。本発明のさらなる態様において、Ｒ４はメトキシにより置換されているプロピルであり、ｎは零である。
【００６３】
本発明の一つの態様において、Ｒ４は、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノであり、ｎは３である。本発明のさらなる態様において、Ｒ４は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノであり、ｎは３である。
【００６４】
本発明の一つの態様において、Ｒ４はＣ６−１０アリールである。本発明のさらなる態様において、Ｒ４はフェニルまたはナフチルである。本発明のさらなる態様において、Ｒ４は１−ナフチルである。
【００６５】
本発明の一つの態様において、Ｒ４は、１または２つのハロゲンにより置換されているＣ６−１０アリールである。本発明のさらなる態様において、Ｒ４は、２つのハロゲンにより置換されているフェニルである。本発明のさらなる態様において、Ｒ４は、２つのフッ素原子により置換されているフェニルである。本発明のなおさらなる態様において、Ｒ４は、２，６−ジフルオロフェニルである。
【００６６】
本発明の一つの態様において、Ｒ４は、１つの窒素原子を含む縮合した１０員二環複素芳香環である。本発明のさらなる態様において、Ｒ４はキノリルである。本発明のさらなる態様において、Ｒ４は４−キノリルである。
【００６７】
本発明の一つの態様において、Ｒ４は、１つの酸素原子を含む５員単環複素芳香環である。本発明のさらなる態様において、Ｒ４はフリルである。本発明のさらなる態様において、Ｒ４は１−フリルである。
【００６８】
本発明の一つの態様において、Ｒ５はメチルである。
【００６９】
本発明の一つの態様において、Ｒ５は水素である。
【００７０】
本発明の一つの態様において、整数ｎは、零、１、または３である。
【００７１】
本発明の一つの態様において、整数ｎは零である。
【００７２】
本発明の一つの態様において、整数ｎは１である。
【００７３】
本発明の一つの態様において、整数ｎは２である。
【００７４】
本発明の一つの態様において、整数ｎは３である。
【００７５】
本発明が、本明細書に記載される態様の組み合わせ全て、好適で、便利で、好ましい基の組み合わせ全てを網羅することが理解されるであろう。
【００７６】
本明細書での「Ｃ１−４アルキル」という用語は、１から４つの炭素原子を含む、飽和した直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。「Ｃ１−４アルキル」基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルがある。
【００７７】
「複素環」という用語は、酸素、窒素、または硫黄から選択される１から２つのヘテロ原子を含む、飽和でも部分的に不飽和でもよい３−６員単環または縮合した９−１０員二環を意味する。そのような単環の例には、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどがある。そのような二環の例には、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、テトラヒドロイソキノリニルなどがある。
【００７８】
本明細書での「アリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族であるＣ６−１０単環または二環式の炭化水素環を意味する。そのような基の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニルなどがある。
【００７９】
本明細書での「複素芳香環」という用語は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から２つのヘテロ原子を含む５−６員単環芳香環または縮合した９−１０員二環芳香環を意味する。そのような単環芳香環の例には、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピラダジニル、ピラジニル、ピリジルなどがある。そのような縮合した芳香環の例には、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどがある。
【００８０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。
【００８１】
本明細書での「不活性溶媒」または「反応に不活性な溶媒」という用語は、溶解している化合物と反応できない溶媒を意味し、ヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどの非極性溶媒；アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンなどの極性非プロトン性溶媒、および低級アルコール、酢酸、ギ酸、および水などの極性プロトン性溶媒がある。
【００８２】
本明細書での「低級アルコール」という用語はＣ１−４アルコールを意味し、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどがある。
【００８３】
一つの態様において、本発明は、以下から選択される式（Ｉ）の化合物またはその塩を含んでなる：
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−Ｎ’−イソプロピル−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−Ｎ’−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−（ベンジル）−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−メチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（４−キノリル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ。
【００８４】
さらなる態様において、本発明は、以下から選択される式（Ｉ）の化合物またはその塩を含んでなる：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−メチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−［２−（４−モルホリニル）エチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（メチルオキシ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（メチルチオ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−［４−（メチルオキシ）フェニル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−（２−フラニルメチル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−エリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−プロピル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−メチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（メチルチオ）プロピル］−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［４−（メトキシ）フェニル］−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９ａ−メチル−Ｎ’−（４−キノリニル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９ａ−メチル−Ｎ’−［２−（４−モルホリニル）エチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；および
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−プロピル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ。
【００８５】
好中球優位な炎症性疾患を「治療する」またはその「治療」、特に好中球浸潤から生じる疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患を「治療する」またはその「治療」は、症状の緩和および／または疾患の進行の遅延を意味する。
【００８６】
一つの態様において、好中球浸潤から生じる炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維腫（ＣＦ）、びまん性汎呼吸細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および血管炎などの皮膚病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群がある。
【００８７】
さらなる態様において、好中球浸潤から生じる炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維腫（ＣＦ）、びまん性汎呼吸細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重度の喘息、気腫、糸球体腎炎、関節リウマチ、痛風関節症、潰瘍性大腸炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、ならびに乾癬および血管炎などの皮膚病がある。
【００８８】
一つの態様において、本発明は、治療を必要とする被験者における、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維腫（ＣＦ）、びまん性汎呼吸細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および血管炎などの皮膚病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与する工程を含んでなる方法を提供する。
【００８９】
一つの態様において、本発明は、治療を必要とする被験者における、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与する工程を含んでなる方法を提供する。
【００９０】
一つの態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度の喘息、および気腫を治療する方法を提供する。
【００９１】
本発明の一つの態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法を提供する。
【００９２】
さらなる態様において、本発明は、治療を必要とする被験者における閉塞性細気管支炎を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与する工程を含む方法を提供する。
【００９３】
さらなる態様において、本発明は、治療を必要とする被験者における重度またはステロイド抵抗性の喘息を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与する工程を含む方法を提供する。
【００９４】
さらなる態様において、本発明は、治療を必要とする被験者における嚢胞性線維腫を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与する工程を含む方法を提供する。
【００９５】
一つの態様において、本発明は、治療を必要とする被験者における慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与する工程を含む方法を提供する。
【００９６】
本発明の一つの態様において、本発明は乾癬を治療する方法を提供する。
【００９７】
さらなる態様において、本発明は、医薬療法に使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。
【００９８】
さらなる態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維腫（ＣＦ）、びまん性汎呼吸細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および血管炎などの皮膚病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００９９】
さらなる態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１００】
さらなる態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度の喘息、および気腫を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１０１】
さらなる態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１０２】
さらなる態様において、本発明は、閉塞性細気管支炎を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１０３】
さらなる態様において、本発明は、重度またはステロイド抵抗性の喘息を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１０４】
さらなる態様において、本発明は、嚢胞性線維腫を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１０５】
さらなる態様において、本発明は、慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１０６】
さらなる態様において、本発明は、乾癬を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１０７】
他の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維腫（ＣＦ）、びまん性汎呼吸細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および血管炎などの皮膚病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。
【０１０８】
他の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。
【０１０９】
他の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度の喘息、および気腫の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。
【０１１０】
他の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。
【０１１１】
さらなる態様において、本発明は、閉塞性細気管支炎の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。
【０１１２】
さらなる態様において、本発明は、重度またはステロイド抵抗性の喘息の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。
【０１１３】
さらなる態様において、本発明は、嚢胞性線維腫の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。
【０１１４】
さらなる態様において、本発明は、慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。
【０１１５】
他の態様において、本発明は、乾癬の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。
【０１１６】
本発明は、そのような治療を必要とする被験者の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維腫（ＣＦ）、びまん性汎呼吸細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および血管炎などの皮膚病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群の治療的処理に有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を含む組成物も対象とする。
【０１１７】
他の態様において、本発明は、そのような治療が必要な被験者の慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）の治療的処置に有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を含んでなる組成物も対象とする。
【０１１８】
本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維腫（ＣＦ）、びまん性汎呼吸細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および血管炎などの皮膚病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群を治療するための、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を含んでなる医薬組成物にもさらに関連する。
【０１１９】
本発明は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）を治療するための、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を含んでなる医薬組成物にもさらに関連する。
【０１２０】
治療される被験者が受ける利益は、統計的に有意であるか、少なくとも被験者もしくは医師に認知できる。
【０１２１】
「被験者」は、動物、特に哺乳動物、さらに特にはヒトまたは家畜または疾患のモデルとして役に立つ動物（例えば、マウス、サルなど）を意味する。一つの態様において、被験者はヒトである。
【０１２２】
「治療上有効な量」は、好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患の治療のために被験者に投与される場合、そのような治療をもたらすための十分な化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、疾患およびその重度、ならびに治療される被験者の年齢、体重、肉体的状態、および応答性により変動し、最終的には担当医の裁量で決まるであろう。
【０１２３】
医薬組成物
本発明の方法に使用するために、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩をバルクの物質として投与することが可能であるが、例えば、薬剤が、意図される投与経路および標準的な薬務に関して選択される少なくとも１種の医薬的に許容される担体と混合されている医薬製剤中に活性成分を呈すことが好ましい。
【０１２４】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を、少なくとも１種の医薬的に許容される担体とともに含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１２５】
「担体」という用語は、活性化合物が共に投与される希釈剤、賦形剤、および／またはビヒクルを意味する。本発明の医薬組成物は、２種以上の担体の組み合わせを含むことがある。そのような医薬担体は、水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液などの滅菌液体、および石油、動物、植物由来、または合成されたものを含む油、例えば、ピーナツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などがある。水または食塩水およびデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液が、特に注射用溶液には、担体として使用されることが好ましい。好適な医薬担体は、E．W．Martin著のRemington’s Pharmaceutical Science、第１８版に記載されている。医薬担体の選択は、意図される投与経路および標準的な薬務に関して選択できる。医薬組成物は、担体として、任意の好適なバインダー（複数可）、潤滑剤（複数可）、懸濁剤（複数可）、コーティング剤（複数可）、および／または可溶化剤（複数可）をさらに含んでなっていてよい。
【０１２６】
本明細書での「医薬的に許容される」という句は、哺乳動物（例えばヒト）に投与された場合、一般的に生理学的に許容され、不都合な反応を通常起こさない、塩、分子化合物、および組成物の他の成分を意味する。好適には、本明細書での「医薬的に許容される」という用語は、連邦政府または州政府の規制機関に認可されているか、哺乳動物に使用するための、より詳細にはヒトに使用するための米国薬局方または他の一般的に公認されている薬局方に載っていることを意味する。
【０１２７】
「医薬的に許容される賦形剤」は、医薬組成物の調製に有用で、一般的に安全で毒性がなく生物学的にも他の面でも有害でない賦形剤を意味し、獣医学的な用途ならびにヒトの医薬用途に許容できる賦形剤がある。本願で使用される「医薬的に許容される賦形剤」は、そのような賦形剤の１種および２種以上の両方を含む。
【０１２８】
本発明は、好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患の治療のための、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を含んでなる医薬組成物にさらに関連する。
【０１２９】
本発明は、ａ）１０から２０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩およびｂ）０．１から２ｇの１種以上の医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物にさらに関連する。
【０１３０】
本発明により使用される医薬組成物が、経口、非経口、経皮、吸入、舌下、局所、インプラント、鼻内、または腸溶性投与される（または他の粘膜投与される）懸濁液でも、カプセルでも、錠剤の形態でもよく、それらは１種以上の医薬的に許容される担体または賦形剤を利用して従来の方法で製剤できる。一つの態様において、医薬組成物は経口投与用に製剤される。
【０１３１】
本発明の化合物は、即放性、遅放性、放出調節性、徐放性、パルス放出性、放出制御用途に投与できる。
【０１３２】
一つの態様において、経口組成物は、徐放、遅延放出、またはポジション放出（例えば腸放出、特に結腸放出）の錠剤またはカプセルである。この放出プロファイルは、例えば、胃内の状態には耐性があるが、病変または炎症部位が特定される結腸または他の消化管の部分で内容物を放出するコーティングの使用により達成できる。或いは、遅延放出は、単純に崩壊するのが遅いコーティングにより達成できる。或いは、２つの（遅延放出およびポジション放出）プロファイルは１種以上の適切なコーティングと他の賦形剤の選択により単一の製剤中で組み合わせることもできる。そのような製剤は、本発明のさらなる将来とみなされる。
【０１３３】
遅延放出もしくはポジション放出および／または腸溶性コーティングされた経口製剤用の好適な組成物には、耐水性で、ｐＨ感受性があり、腸液により消化または乳化されるか、湿らされた時にゆっくりだが一定の速度で脱落する材料でフィルムコートされた錠剤がある。好適なコーティング材料には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸とそのエステルのポリマー、およびこれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコール、ジブチルフタレート、トリアセチン、およびヒマシ油などがあるがこれらに限定されない可塑剤を使用してもよい。顔料を使用して、フィルムを着色してもよい。坐薬は、ココアバター、Suppocire CおよびSuppocire NA50 (Gattefosse Deutschland GmbH、デーヴァイルアムライン（D-Weil am Rhein）、ドイツにより供給)などの座薬基剤、および他のSuppocireタイプの賦形剤、例えば水添パーム油とパーム核油のエステル交換（Ｃ８−Ｃ１８トリグリセリド）、グリセロールと特定の脂肪酸のエステル化により得られるもの、またはポリグリコシル化グリセリド、およびwhitepsol(添加剤を含む水添植物油誘導体)などの担体を使用して調製される。浣腸剤は、本発明の適切な活性化合物および懸濁液用の溶媒または賦形剤を利用して製剤される。懸濁液は、微粉化された化合物および懸濁液安定剤、増粘剤、および乳化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、ポリアクリル酸およびその塩、カルボキシビニルポリマーおよびその塩、アルギン酸およびその塩、プロピレングリコールアルギネート、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビリルアルコール、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルアセトアミドポリマー、ポリビニルメタクリレート、ポリエチレングリコール、プルロニック、ゼラチン、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸コポリマー、可溶性デンプン、プルランおよびメチルアクリレートと２−エチルヘキシルアクリレートのコポリマー、レシチン、レシチン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水和ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびプルロニック、ｐＨ範囲が６．５から８の適切な緩衝系を含む適切なビヒクルを使用して製剤される。防腐剤、マスキング剤の使用が好適である。微粉化された粒子の平均径は、１から２０マイクロメートルでよく、１マイクロメートル未満でもよい。化合物を、その水溶性の塩の形態を利用して製剤に取り込んでもよい。
【０１３４】
別法としては、材料を、錠剤のマトリックス、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースまたはアクリル酸とメタクリル酸のエステルのポリマーなどに取り込んでもよい。後者の材料は、圧縮コーティングにより錠剤に利用してもよい。
【０１３５】
医薬組成物は、治療上有効な量の活性物質を、投与の方法により異なるであろう形態を持つ医薬的に許容される担体と混合して調製できる。医薬組成物は、従来の医薬賦形剤および調製方法を利用して調製できる。経口投与の形態は、カプセル、粉末、または錠剤があり、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、マンニトールを含む通常固体のビヒクルならびにエタノール、グリセロール、および水などがあるがこれらに限定されない通常液体の経口賦形剤を加えてよい。賦形剤は全て、崩壊剤、溶媒、造粒剤、保湿剤、およびバインダーと混合してよい。経口組成物の調製に固体の担体（例えば、デンプン、糖、カオリン、バインダー、崩壊剤）が使用される場合、調合物は、粉体、顆粒またはコーティングされた粒子を含むカプセル、錠剤、ハードゼラチンカプセル、または顆粒を含むがそれらに限定されない形態でよく、固体担体の量は変わりうる（１ｍｇから１ｇ）。錠剤およびカプセルが好ましい経口組成物形態である。
【０１３６】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、例えば、溶液、懸濁液、またはエマルションを含む、意図される投与方法に好適な任意の形態でよい。溶液、懸濁液、およびエマルションの調製には、液体担体が通常使用される。本発明の実施における使用に企図される液体担体には、例えば、水、食塩水、医薬的に許容される有機溶媒（複数可）、医薬的に許容される油脂など、ならびにこれらの２種以上の混合物がある。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、栄養素、緩衝剤、防腐剤、懸濁剤、増粘剤、粘度調整剤、安定剤などの他の好適な医薬的に許容される添加剤を含んでよい。好適な有機溶媒には、例えば、エタノールなどの一価アルコール、グリコールなどの多価アルコールがある。好適な油には、例えば、大豆油、ココナッツ油、オリーブ油、紅花油、綿実油などがある。非経口投与には、担体は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなどの油状のエステルでもよい。本発明の組成物は、微粒子、マイクロカプセル、リポソームカプセル(liposomal encapsulates)など、ならびにこれらの２種以上の組み合わせの形態でもよい。
【０１３７】
本発明に有用な経口組成物のための医薬的に許容される崩壊剤の例には、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ミクロクリスタリンセルロース、アルギネート、樹脂、界面活性剤、発泡性組成物、水成アルミニウムシリケート、および架橋ポリビニルピロリドンがあるが、これらに限定されない。
【０１３８】
本明細書で有用な経口組成物のための医薬的に許容されるバインダーの例には、アラビアゴム；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体；ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、キタンタン樹脂、アルギネート、マグネシウム−アルミニウムシリケート、ポリエチレングリコール、またはベントナイトなどがあるが、これらに限定されない。
【０１３９】
経口組成物のための医薬的に許容されるフィラーの例には、ラクトース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース（特にミクロクリスタリンセルロース）、リン酸カルシウム二水和物または無水物、炭酸カルシウム、および硫酸カルシウムがあるが、これらに限定されない。
【０１４０】
本発明の組成物に有用な医薬的に許容される潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素があるが、これらに限定されない。
【０１４１】
経口組成物のための医薬的に許容される好適な香料の例には、合成の芳香、および油、花、果物（例えば、バナナ、リンゴ、サワーチェリー、モモ）の抽出物など天然の芳香油、およびこれらの組み合わせ、ならびに類似の芳香があるが、これらに限定されない。これらの使用は多くの因子によって変わり、最も重要なものは医薬組成物を摂るであろう集団の官能的受容性である。
【０１４２】
経口組成物のための医薬的に許容される好適な染料の例には、合成および天然の染料、例えば二酸化チタン、βカロテン、およびグレープフルーツの皮の抽出物があるが、これらに限定されない。
【０１４３】
経口組成物のための医薬的に許容される甘味料の好適な例には、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、サッカリンシクラメート、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、およびスクロースがあるが、これらに限定されない。
【０１４４】
医薬的に許容される緩衝剤の好適な例には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、および水酸化マグネシウムがあるが、これらに限定されない。
【０１４５】
医薬的に許容される界面活性剤の好適な例には、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートがあるが、これらに限定されない。
【０１４６】
医薬的に許容される防腐剤の好適な例には、種々の抗菌および抗真菌剤、例えば溶媒、例えばエタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、四級アンモニウム塩、およびパラベン（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンなど）があるが、これらに限定されない。
【０１４７】
医薬的に許容される安定剤および酸化防止剤の好適な例には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオウレア、トコフェノール、およびブチルヒドロキシアニソールがあるが、これらに限定されない。
【０１４８】
本発明の化合物は、例えば、ヒトまたは動物用薬品に使用するための従来の坐薬基剤を含む坐薬としても、例えば、従来の膣坐薬基剤を含む膣坐薬としても製剤できる。
【０１４９】
本発明による化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、シャンプー、パウダー（スプレーまたは粉剤を含む）、膣坐薬、タンポン、スプレー、ディップ、エアゾール、滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤、点鼻剤）または、ポアオン（pour-on）の形態で、ヒトまたは動物用薬品に使用するための局所投与用に製剤できる。
【０１５０】
皮膚への局所投与には、本発明の化合物は、活性化合物が例えば以下の１種以上の混合物に懸濁または溶解している好適な軟膏として製剤できる：鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水。そのような組成物は、ポリマー、油、液体担体、界面活性剤、緩衝剤、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、保湿剤、柔軟剤、着色剤、および香料などの他の医薬的に許容される賦形剤も含んでよい。
【０１５１】
そのような局所用組成物に好適な医薬的に許容されるポリマーの例には、アクリルポリマー；セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース；天然ポリマー、例えばアルギネート、トラガカント、ペクチン、キサンタン、およびシトサン（cytosan）があるが、これらに限定されない。
【０１５２】
示されるとおり、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入により投与でき、好適な高圧ガス、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ＡＴ）もしくは１，１，１，２，３，３，３−へプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ）またはこれらの混合物などのヒドロフルオロアルカンを使用して、加圧容器、ポンプ、スプレー、またはネブライザーからドライパウダー吸入器またはエアゾールスプレー提示(presentation)の形態で便利に送達される。加圧されたエアゾールの場合、投与単位(dosage unit)は、計量された量を送達するためのバルブを備えることにより決定できる。加圧容器、ポンプ、スプレー、またはネブライザーは、例えば、エタノールと高圧ガスの混合物を溶媒として使用して、活性化合物の溶液または懸濁液を含むことができ、潤滑剤、例えばソルビタントリオレアートをさらに含むことがある。
【０１５３】
吸入器または吹き付け器に使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチン製）は、化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適なパウダー基剤とのパウダーミックスを含むように製剤できる。
【０１５４】
吸入による局所投与には、本発明の化合物は、ネブライザーによりヒトまたは動物用薬品に使用するために送達できる。
【０１５５】
本発明の医薬組成物は、０．０１から９９重量／体積％の活性物質を含んでよい。局所投与には、例えば、組成物は、一般的には０．０１−１０％、より好ましくは０．０１−１％の活性化合物を含むであろう。
【０１５６】
治療上有効な量の本発明の化合物は、当分野に公知の方法により決められる。治療上有効な量は、被験者の年齢および全般的な生理学的状態、投与経路、および使用される医薬製剤によって決まる。治療量は、一般的に約１０から２０００ｍｇ／日であり、好適には約３０から１５００ｍｇ／日であろう。例えば、５０−５００ｍｇ／日、５０−３００ｍｇ／日、１００−２００ｍｇ／日などの他の範囲も利用できる。ヒトの急性の治療に利用される１日量は、０．０１から４０ｍｇ／体重ｋｇ、好適には２から２０ｍｇ／体重ｋｇ、または好適には５から１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、例えば投与経路および被験者の状態により１回から４回の１日量で投与してよい。組成物が複数の投与単位を含んでなる場合、各単位は１０ｍｇから２ｇの活性成分、好適には２００ｍｇから１ｇの活性成分を含むであろう。
【０１５７】
投与は、１日１回でも、１日２回でも、より多数回でもよく、疾患の治療の維持期の間に減らしてよく、例えば毎日または１日に２回の代わりに２日または３日に１回などでよい。投与量および投与の頻度は、当業者に公知の急性期の臨床兆候の少なくとも１つ以上、好ましくは２つ以上の低減または欠如とともに、臨床兆候によるだろう。本発明の一つの態様において、投与は、１日１回の経口投薬である。
【０１５８】
製造方法
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、以下に概説される一般的な方法でも、当分野に公知の任意の方法でも調製できるが、前記方法は本発明のさらなる態様を構成している。以下の記載において、基Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｎは、他に特記されない限り式（Ｉ）の化合物に対して定義された意味を有する。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物の調製に使用される中間体の保護された誘導体の使用が望ましいことが当業者により認識されるであろう。官能基の保護および脱保護は、当分野に公知の方法により実施できる。ヒドロキシルまたはアミノ基は、任意のヒドロキシル保護基またはアミノ保護基により保護できる（例えば、Green and Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, New York, 1999に記載されている）。保護基は、従来の技術により除去できる。例えば、アシル基（アルカノイル、アルコキシカルボニル、およびアリーロイル基など）は、加溶媒分解（例えば酸性または塩基性条件下での加水分解により）除去できる。アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）は、パラジウムカーボンなどの触媒の存在下で水素化分解により分裂できる。１，２−ジオール基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのジメチルアセタール（ＤＭＡＤＭＡ）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）との反応によりアセタールとして保護でき、還流下で水素化分解またはメタノール分解により除去できる(Tetrahedron Lett. 12 (1971), 813-816, Collection Czech. Chem. Commun. 32 (1967), 3159)。
【０１６０】
目的とする化合物の合成は、標準的な技術を利用して最後から２番目の中間体に存在している保護基の除去により完了するが、これは当業者に周知である。次いで、必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィー、シリカゲルのＨＰＬＣなどの標準技術を利用して、または再結晶により、最終生成物を精製する。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物は、１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などのカルボジイミドなどの活性化剤を利用して、または２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド(向山試薬、Shibanuma T et al Chem. Lett. (1977) 575-576)を利用して、式（ＩＩＩ）の３’−Ｎ−チオウレア誘導体の分子内カップリング反応により調製できる。
【０１６２】
【化６】
2011518799.tif 000008
【０１６３】
例えば、１から５当量の１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド（向山試薬）、塩化銅（ＩＩ）（ＣｕＣｌ２）、またはｐ−トルエンスルホニルクロライド（ＴｓＣｌ）を使用し、任意にトリエチルアミンなど有機塩基の存在下で、アセトニトリルまたはハロ炭化水素（例えば、トリクロロメタン、ジクロロメタン）などの不活性な有機溶媒中で、０℃から８０℃、好適には４０℃から６０℃の範囲の温度で、反応を実施できる。
【０１６４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）のイソチオシアネートとの反応により、式（ＩＶ）の化合物から調製できる。
【０１６５】
【化７】
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【０１６６】
【化８】
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【０１６７】
反応は、２から４当量（２〜３当量など）の式（Ｖ）のイソチオシアネートを利用して、アセトニトリル、ジクロロメタン、またはトルエンなどの不活性な有機溶媒中で、任意に有機塩基（トリエチルアミンなど）の存在下で、０℃から８０℃、好適には４０℃から６０℃の範囲の温度で実施できる。
【０１６８】
さらに他の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）のイソチオシアネートおよび１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）または２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド（向山試薬）を使用し、ワンポット反応で式（ＩＩＩ）の３’−Ｎ−チオウレア誘導体の単離なしに、式（ＩＶ）の化合物から調製できる。
【０１６９】
式（ＩＶ）の化合物は公知の化合物であるか、３’−ＮＭｅ２基のモノ脱メチル化の従来技術により調製でき、例えば、ＵＶ照射下で（好ましくは５００Ｗハロゲンランプにより）酢酸ナトリウム三水和物の存在下で式（ＶＩ）の化合物とヨウ素との反応により（米国特許第３，７２５，３８５号および国際公開第２００４／０１３１５３号）、またはアミン（好適には２−アミノ−２（ヒドロキシルメチル）−１，３−プロパンジオール、Trizma（登録商標）塩基として知られる）の存在下で式（ＶＩ）の化合物とヨウ素との反応により（国際公開第２００７／０６７２８１号およびTetrahedron Lett. (2008), 49: 598-600に記載）、またはアセトニトリル中での式（ＶＩ）の化合物とＮ−ヨードスクシンイミドとの室温での反応により（J. Org. Chem. (2000), 65: 3875-3876)、もしくは米国特許第５，２５０，５１８号に記載のとおりベンジルクロロホルメートと反応させ、次いで２’位および３’位のベンジルオキシカルボニル基を脱離させて調製できる。
【０１７０】
【化９】
2011518799.tif 000011
【０１７１】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−を表しＲ３がメチルである式（ＶＩ）の化合物は、J. Antibiotics (1984), 37: 187-189に従い調製できる。
【０１７２】
Ａが−Ｃ（＝ＮＯＨ）−を表しＲ３が水素またはメチルである式（ＶＩ）の化合物は、米国特許第３，４７８，０１４号またはJ. Antibiotics (1991), 44: 313-330に従い調製できる。
【０１７３】
Ａが−ＣＨ（ＯＨ）−を表す式（ＶＩ）の化合物は、J. Antibiotics (1990) 1334-1336に従い、還元剤、例えば水素化物（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム）を使用し、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である式（ＶＩ）の化合物から調製できる。
【０１７４】
Ａが−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表しＲ３がメチルである式（ＶＩ）の化合物は公知の化合物であるか、国際公開第９９／５１６１６号に記載の手順に従い、Ａが−Ｃ（＝ＮＯＨ）−である式ＶＩの対応する６−Ｏ−メチル化合物からベックマン転移により調製できる。
【０１７５】
Ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−でありＲ３が水素である式（ＶＩ）の化合物は公知の化合物であるか、Bioorg. Med. Chem. Lett. (1993), 3: 1287-1292に記載の手順に従い、対応するエリスロマイシンＡ（９Ｚ）−オキシムからベックマン転移により調製できる。
【０１７６】
Ａが−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−または−ＮＣＨ２（Ｒ５）−を表し、Ｒ５が水素である式（ＶＩ）の化合物は、J. Chem. Soc. Perkin Trans (1986) 1881-1890, J. Chem Res. S (1988) 152-153; (M) (1988) 1239-1261およびヨーロッパ特許第０５０８７２５号に記載の手順に従い、対応する９ａ−または８ａ−イミノエーテルの還元、それに次ぐ還元的Ｎアルキル化によるＲ５がＣ１−３アルキルであるアナログの生成により、得られる。
【０１７７】
式Ｖの化合物は市販されているか、当分野に周知の方法により容易に調製できる。
【０１７８】
医薬的に許容される酸付加塩は、やはり本発明の目的であるが、式（Ｉ）の化合物を、少なくとも等モル量の対応する無機または有機の酸、例えば、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ラウリルスルホン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、シュウ酸、サリチル酸、および類似の酸と、反応に不活性な溶媒中で反応させて得られる。溶媒の蒸発により付加塩が単離されるが、別法としては、自然に起こる沈殿または非極性共溶媒の添加による沈殿の後の濾過による。
【０１７９】
式（Ｉ）の化合物は、５０μＭまたは／および２５μＭの濃度の化合物により処理されたＬＰＳに刺激された脾細胞において、インターロイキン−６（ＩＬ−６）産生の４０％以上の阻害を示す。好適には、式（Ｉ）の化合物は、５０μＭまたは／および２５μＭの濃度の化合物により処理されたＬＰＳに刺激された脾細胞において、インターロイキン−６（ＩＬ−６）産生の５０％以上の阻害を示す。式（Ｉ）の化合物のいくつかは、５０μＭの濃度の化合物により処理されたＬＰＳに刺激された脾細胞において、インターロイキン−６（ＩＬ−６）産生の５０％を超える阻害を示す。
【０１８０】
バイオアッセイ
例えば以下のアッセイを利用して、本発明の化合物が、好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患の治療において治療効果を与えるための有利なプロファイルを有する潜在性を示すことができる。
【０１８１】
本文中で以下の略語を使用する：ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＤＭＥＭはダルベッコの変法イーグル培地、ＬＰＳは細菌性リポ多糖、ＰＢＳはリン酸緩衝生理食塩水、ＢＡＬＦは気管支肺胞洗浄液。
【０１８２】
インビトロスクリーニングプロトコル
化合物調製
インビトロアッセイに使用する被験物質および参照物質を、５０ｍＭの濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Sigma Chemical Co.、アメリカ合衆国）に溶解させ、１％の熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（BioWest、リングマー、英国）を補ったダルベッコの変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Gibco、アメリカ合衆国）中で最終濃度５０μＭ、２５μＭ、１２．５μＭ、６．３μＭ、および３．１μＭにさらに希釈する。
【０１８３】
インビトロでのＬＰＳに刺激されたネズミ脾細胞におけるＩＬ−６産生の阻害
頸椎脱臼の後、滅菌した解剖用具でマウスの脾臓を除いた。脾臓を、５０ｍＬ滅菌コニカルチューブ中の予め湿らせたセルストレイナーに移し、軽くかき混ぜて細胞懸濁液を作った。細胞を遠心分離し（２０分、３００ｘｇ）、２ｍＬの滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（Sigma Chemical Co、アメリカ合衆国）に再懸濁した。３ｍLの滅菌水を加え、１分間時折軽く振盪して、赤血球を溶解した。その後、ＤＭＥＭ培地によりチューブを４０ｍＬまで満たし、遠心分離した（２０分、３００ｘｇ）。１％ＦＢＳを補ったＤＭＥＭに細胞を再懸濁し、培地のｍＬあたり１×１０６細胞で２４ウェルプレートに播種した。細胞を、被験化合物と共に、５％ＣＯ２および湿度９０％の雰囲気中で、３時間３７℃でプレインキュベートした。その後、細胞を１μｇ／ｍＬのリポ多糖（LPS, E. coli 0111:B4, Sigma Chemical Co.、アメリカ合衆国）により刺激し、一晩インキュベートした。製造業者の推奨に従い、捕捉抗体および検出抗体（R&D Systems、アメリカ合衆国）を利用するサンドイッチＥＬＩＳＡ法により、細胞上清中のＩＬ−６の濃度を測定した。
阻害（パーセンテージとして）は、以下の式を利用して計算した：
阻害％＝［１−（試料中のＩＬ−６の濃度−ネガティブコントロール中のＩＬ−６の濃度）／（ポジティブコントロール中のＩＬ−６の濃度−ネガティブコントロール中のＩＬ−６の濃度）］×１００
ポジティブコントロールは、化合物と共にプレインキュベートされていないＬＰＳに刺激された試料である。
ネガティブコントロールは、刺激も処理もされていない試料である。
【０１８４】
インビボスクリーニングプロトコル
雄ＢＡＬＢ／ｃＪマウス中の細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）により誘起された肺好中球増加症
腹膜内投与（ｉ．ｐ．）用に、化合物を最終濃度１０ｍｇ／ｍＬで溶解する。化合物の必要量を、まずジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Sigma）に溶解し、次いで、最終ＤＭＳＯ濃度が５％（ｖ／ｖ）となるように０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロースで希釈する。得られた溶液を、動物１０ｇあたり０．２ｍＬの投与体積で与える。したがって、化合物投与量は２００ｍｇ／ｋｇである。
【０１８５】
平均体重が約３０ｇの雄ＢＡＬＢ／ｃＪマウス（Charles River、フランス）をランダムに割り付ける（試験群ｎ＝８、ポジティブコントロールｎ＝１０、ネガティブコントロールｎ＝８）。２００ｍｇ／ｋｇの被験化合物の単回投与をマウスの腹腔内（ｉ．ｐ．）に与える。投与の２時間後、体積６０μＬの滅菌ＰＢＳに溶解させた２μｇのＬＰＳ（Escherichia coli serotype 0111:B4、Sigma）をネガティブコントロール群以外の実験群全てに鼻腔内投与するが、ネガティブコントロール群には同体積のビヒクル（ＰＢＳ）を与える。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得るために、ＬＰＳを与えておよそ２４時間後に動物を屠殺し、ＢＡＬＦを使用して細胞の絶対数および好中球のパーセンテージを測定する。ポジティブコントロール（ＬＰＳに曝露されたが、処理されていない動物）に比べて、処理された動物のＢＡＬＦ中の全細胞数および好中球数の減少パーセンテージとして結果を示す。
【０１８６】
ＣＤ１マウスのホルボール１２−ミリステート１３−アセテートにより誘発される耳の浮腫
体重が３０〜４０ｇの雄ＣＤ１マウス（Charles River、フランス）をランダムに割り付ける（未処理の耳がネガティブコントロールとなる試験群ｎ＝８；それら自身のネガティブコントロール群としても働くポジティブコントロールｎ＝８）。ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）（Sigma、アメリカ合衆国）の投与３０分前に、被験化合物およびビヒクル（１０％ベンジルアルコール、４０％アセトン、および５０％イソプロパノールを含むTrans-phase Delivery system）（全てKemika、クロアチアから）を左耳の内表面に局所投与する。被験化合物を、耳あたり１５μL中の５００μｇの投与量で投与する。３０分後、０．０１％のＰＭＡのアセトン溶液を、耳あたり１２μＬの体積で各動物の左耳の内表面に局所塗布する。処理および曝露の間、吸入により動物に麻酔をかける。曝露後６時間に、腹腔内へのチオペンタール注射（PLIVA、クロアチア）により動物を安楽死させる。耳介浮腫を評価するため、左右の耳介から８ｍｍの平円を切り取り、秤量する。浮腫の程度は、処理されていない耳の８ｍｍの平円の重量を処理された反対の耳の重量から引き算して計算する。処理された動物の浮腫の阻害は、コントロールマウスに比べたパーセンテージとして表される。
【実施例】
【０１８７】
本文中で以下の略語を使用する：ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＥｔＡｃは酢酸エチル、ＭｅＯＨはメタノール、ＤＣＭはジクロロメタン、ＴＥＡはトリエチルアミン、ＤＥＡはジエチルアミン、ＥＤＣは１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴは室温。
【０１８８】
本発明の化合物および方法は、以下の実施例に関連してより良く理解されるであろうが、実施例は説明としてのみであり本発明の範囲を限定するものではない。開示された実施態様の種々の変更および修飾は当業者には明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤、および／または方法に関するものなどを含むがこれらに限定されないそのような変更および修飾は、本発明の精神および添付される請求項の範囲を逸脱せずに行うことができる。
【０１８９】
反応が、より完全に記載された前の反応と類似の方法で実施されたと記載される場合、利用される全般的な反応条件は基本的に同じである。利用されるワークアップの条件は当分野に標準的な種類であったが、反応によっては改変されたかもしれない。以下の手順では、説明または実施例の生成物を数によって通常言及する。これは、熟練した化学者が利用される出発物質を特定する助けにする目的のみである。出発物質は、必ずしも言及されるバッチから調製されなかったかもしれない。
【０１９０】
９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡは、J. Chem. Res. (S) 1988, page 152に記載の手順により調製できる。
【０１９１】
中間体
中間体１：
３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化１０】
2011518799.tif 000012
【０１９２】
６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（３．７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶かした攪拌している溶液に、固体のヨウ素（３．９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、５００Ｗのハロゲンランプを５時間照射し、次いで室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、固形の残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解させ、濾過し、濾液を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）およびＮａＣｌ（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固すると、粗生成物（１．４ｇ）を与えた。合わせたＮａ２ＳＯ３層（３００ｍＬ）に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え（ｐＨ５．３）、ｐＨを９に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、追加量の粗生成物（８．３ｇ）が得られた。合わせた粗生成物をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから結晶化すると、標題化合物が得られ（７．３ｇ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１９３】
中間体２：
３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化１１】
2011518799.tif 000013
【０１９４】
６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（１０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（５．８ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶かした攪拌している溶液に、固体のヨウ素（３．８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、５００Ｗのハロゲンランプを４時間照射し、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）から沈殿させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１．５）に再懸濁させ、不純物を濾過により除き、濾液を蒸発させると粗生成物（１２．４ｇ）が得られた。酢酸エチル層を蒸発させると、追加の量の粗生成物が得られた（４．５ｇ）。合わせた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１．５））を使用して精製すると、標題化合物が得られ（９．３５ｇ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１９５】
中間体３：
３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化１２】
2011518799.tif 000014
【０１９６】
９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（７．５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１．５時間攪拌した。アセトニトリルを蒸発させ、固形の残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解させ、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５×７０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５×７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、１０．７８ｇの黄色みを帯びた固体が得られた。固形の残渣を、水（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）の混合物に溶解させ、ｐＨを４．１に調整し、層を分けた。ｐＨ４．１での抽出を水で２回繰り返した（２×５０ｍＬ）。合わせた水層に、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を加え、ｐＨを９．３に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせたｐＨ９．３の有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、標題化合物（８．８ｇ）が白色の固体として得られ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１９７】
中間体４：
３’−Ｎ−（Ｎ’−ベンジルチオカルバモイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化１３】
2011518799.tif 000015
【０１９８】
中間体１（０．３３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（６１μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびベンジルイソチオシアネート（１１６μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒の蒸発後、グラジエント溶媒系（９８−９５％ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９／１．５）および流量１０ｍＬ／分）を利用し、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ固相抽出技術（ＳＰＥ５ｇ）で粗生成物を精製すると標題化合物（２６０ｍｇ）が得られ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１９９】
中間体５：
３’−Ｎ−［Ｎ’−（１−ナフチルチオカルバモイル）］−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化１４】
2011518799.tif 000016
【０２００】
中間体３（０．５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および１−ナフチルイソチオシアネート（０．１２６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に加えた混合物を室温で３０分間攪拌し、反応を完了させた。減圧下で溶媒を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１．５の溶媒系でシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより、純粋な化合物を単離すると、標題化合物（０．４ｇ）が得られ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９２０．７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２０１】
中間体６：
３’−Ｎ−デメチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロ−エリスロマイシンＡ
【化１５】
2011518799.tif 000017
【０２０２】
（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ（５ｇ、６．９ｍｍｏｌ；J. Antibiotics (1990) 1334-1336に記載の手順によりエリスロマイシンＡから得られる)および酢酸ナトリウム三水和物（１．８５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）に溶かした攪拌している溶液に、固体のヨウ素（１．９５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に５００Ｗハロゲンランプを６時間照射した。溶媒を蒸発させ、固形の残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、濾過した。濾液を、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水溶液に、新たなＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを９に調整し、層を分離した。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させると粗生成物（４ｇ）が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（９：９０：０．５）を利用）により精製すると、標題化合物（２．４ｇ）が得られ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２０３】
中間体７：
３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ
【化１６】
2011518799.tif 000018
【０２０４】
中間体２（２．０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＢＨ４（１．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを２．５に調整し（１ＮのＨＣｌ）、次いで９．５に上げた（ＮＨ４ＯＨ水溶液）。層を分離し、水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたｐＨ９．５の有機層を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を利用）により精製すると、標題生成物（５２０ｍｇ）が得られ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７３６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７４．９，１０１．９，９６．３，８１．９，８０．１，７８．６，７８．３，７７．７，７７．１，７５．０，７４．７，７２．６，７０．８，６８．３，６５．８，６０．１，５０．７，４９．３，４５．２，３８．３，３７．２，３４．９，３４．５，３３．１，３２．４，２１．４，２１．２，２０．３，１８．６，１６．７，１６．４，１０．５，９．７。
【０２０５】
中間体８：
３’−Ｎ−デメチル−エリスロマイシンＡ
【化１７】
2011518799.tif 000019
【０２０６】
エリスロマイシンＡ（１０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（５．９ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした攪拌している溶液に、固体のヨウ素（３．８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に５００Ｗハロゲンランプを２時間照射した。溶媒を蒸発させ、固形の残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解させ、濾過した。濾液を、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させると粗生成物が得られ、次いで、溶媒系ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（９：９０：０．５）を利用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（１０．１ｇ）が得られ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７２０．７１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２０７】
中間体９：
３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化１８】
2011518799.tif 000020
【０２０８】
６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（０．９ｇ、１．２ｍｍｏｌ；国際公開第９９／５１６１６号、実施例３に従い得られる）および酢酸ナトリウム三水和物（０．３３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶かした攪拌している溶液に、固体のヨウ素（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に５００Ｗハロゲンランプを１．５時間照射した。溶媒を蒸発させ、固形の残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、濾過した。濾液を、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、蒸発させると粗生成物が得られ、次いで、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンの混合物から沈殿させた。沈殿をさらにＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを４．０に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、水層に新たなＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを７．３に調整した（ＮＨ４ＯＨ水溶液）。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせたｐＨ７．３の有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンの混合物から沈殿させ、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１．５））を利用して精製すると、標題化合物（０．２４ｇ）が得られ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７４９．５７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７４．２，１７７．３，１７７．２，１０２．３，９５．１，８０．０，７８．８，７７．９，７７．０，７４．７，７４．２，７２．８，７０．３，６８．５，６５．４，６０．３，５１．８，４９．３，４５．６，４２．８，４２．４，４２．２，４１．０，３７．２，３４．６，３３．１，２３．８，２１．５，２１．１，２０．９，１８．３，１６．１，１５．１，１１．０，９．６。
【０２０９】
中間体１０：
３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化１９】
2011518799.tif 000021
【０２１０】
９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（４００ｇ、０．５４ｍｏｌ）およびTrizma（登録商標）塩基（３２６ｇ、２．６９ｍｏｌ；２−アミノ−２（ヒドロキシルメチル）−１，３−プロパンジオールとしても知られる）を、窒素下でアセトニトリル（６Ｌ）中で攪拌した。次いで、反応混合物の温度を２５℃以下に保ちながら、ヨウ素（６１２ｇ、２．４２ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（６７．２ｇ、０．３０ｍｏｌ）を加え、攪拌を一晩続けた。次いで、アセトニトリルを真空下で除去し、茶色の固形残渣を酢酸エチル（３Ｌ）に溶解させ、１Ｍ炭酸カリウム水溶液（３Ｌ）および１２．５％亜硫酸ナトリウム溶液（３Ｌ）とともに攪拌した。水層を分離し、１Ｍ炭酸カリウム水溶液（３Ｌ）を加えてｐＨを９から１０に調整した。得られた混合物を１時間攪拌すると、白色の沈殿が形成したので、濾過により回収し、水（２Ｌ）で洗浄し、真空下で５０℃で一晩乾燥した。この物質をジクロロメタン（７００ｍＬ）に１時間スラリー化し、固体を濾過により回収し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で洗浄し、真空下で５０℃で一晩乾燥すると、標題化合物（１５０ｇ）が白色固体として得られ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２１１】
中間体１１：
３’−Ｎ−（Ｎ’−ベンジルチオカルバモイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化２０】
2011518799.tif 000022
【０２１２】
中間体１０（３ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶かした溶液を６０℃に加熱し、ベンジルイソチオシアネート（５５２μＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（５０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５））を利用）により精製し、粗生成物を第２分画として得て、さらにアセトニトリルからの沈殿により精製し、標題化合物を得た（２．６ｇ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４４Ｈ７６Ｎ３Ｏ１２Ｓ  ８７０．５１５０、測定値８７０．５１４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１８４．２，１７８．４，１３７．９，１２８．７，１２７．８，１２７．５，１０２．９，９５．０，８４．１，７８．０，７７．９，７７．９，７３．８，７３．５，７２．９，７２．８，７２．７，６８．０，６５．６，６０．４，５７．２，５６．６，５０．２，４９．４，４５．１，４２．０，４１．６，３６．３，３４．８，３０．９，２９．７，２７．２，２１．８，２１．６，２０．９，２０．９，１８．２，１６．０，１５．０，１４．１，１１．１，９．６。
【０２１３】
中間体１２：
３’−Ｎ−（Ｎ’−イソプロピルチオカルバモイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化２１】
2011518799.tif 000023
【０２１４】
中間体１０（３ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を６０℃に加熱し、イソプロピルイソチアシアネート（６６６μＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、白色の泡立つ残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（５０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を利用）により精製し、アセトニトリルから沈殿させると、標題化合物が得られた（２ｇ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４０Ｈ７６Ｎ３Ｏ１２Ｓ  ８２２．５１５０、測定値８２２．５１８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１８２．８，１７８．６，１０３．０，９４．９，８３．９，７８．０，７７．８，７８．０，７３．８，７３．６，７２．９，７２．８，７２．８，６７．９，６５．６，６０．０，５７．２，５６．７，４９．５，４７．５，４５．２，４２．０，４１．８，３６．４，３４．７，３０．９，２９．７，２７．２，２２．７，２１．８，２１．６，２０．９，２０．９，１８．２，１６．０，１４．９，１４．０，１１．０，９．５。
【０２１５】
中間体１３：
３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化２２】
2011518799.tif 000024
【０２１６】
（工程ａ）６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ９，１２−イミノエーテル
ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１４．９９ｇ、７９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、乾燥ピリジン（１５０ｍＬ）に溶かした６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ９（Ｚ）−オキシム（２０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に迅速に加えた。得られた黄色みを帯びた溶液を、０℃で２時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨを９．５に調整した（１０ＮのＮａＯＨ使用）。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると黄色の固体が得られ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（１：２）の混合物に溶解させた。溶媒を蒸発させると、標題化合物（１８．５ｇ）が黄色みを帯びた固体として得られ、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２１７】
（工程ｂ）６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
工程ａの６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ９，１２−イミノエーテル（１８．５ｇ、２４．８３ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（１５０ｍL）に溶かした溶液を氷浴中で冷却し、窒素気流下で攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２．３４９ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）を１時間以内に２回に分けて加えた。ホウ水素化物添加の後、得られた懸濁液を氷浴中で１．５時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、激しく攪拌し、層を分離した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、２−プロパノール（１００ｍＬ）とへキサン（４０ｍＬ）の混合物に溶解させた。溶液を蒸発させると、標題生成物（１５．２ｇ）を白色の泡として得たが、さらに精製することなく次の工程に使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７４９．７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７８．９，１０３．１，９５．２，７９．８，７９．０，７８．２，７８．０，７５．８，７５．１，７２．６，７０．９，６８．７，６８．２，６５．４，５１．６，５０．８，４９．４，４４．８，４２．９，４２．２，４０．３，３４．６，３３．８，２８．９，２２．０，２１．５，２１．４，２１．１，２０．９，１８．４，１６．２，１５．０，１２．３，１１．２，９．１。
【０２１８】
（工程ｃ）６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
工程ｂの６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１０ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（６０ｍＬ）に溶かした溶液に、ホルムアルデヒド（１．１２４ｍＬ、１４．６９ｍｍｏｌ）およびギ酸（１．４３４ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を還流温度で一晩攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）で希釈し、数分間激しく攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２層を捨て、新たなＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物のｐＨを９．５に調整した（ＮＨ４ＯＨ水溶液）。層を分離し、水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると泡が得られ、温エタノール（２４ｍＬ）および水（１２ｍＬ）にさらに溶解させ、ＲＴで５分間攪拌すると、白色の沈殿が得られた。混合物をさらに水（１２ｍＬ）で希釈し、攪拌し、氷浴中で冷却し、次いで冷蔵庫中で一晩放置した。混合物を濾過し、回収した固体を、エタノール／水（１２ｍＬ；３：１）の混合物ですすぎ、減圧下で乾燥すると、標題化合物（４．８ｇ）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７６３．８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１０２．６，９５．４，７９．５，７８．７，７７．９，７６．９，７６．２，７２．７，７０．９，７０．２，６８．８，６５．３，６２．８，５５．６，５０．７，４９．３，４５．６，４１．５，４０．５，４０．２，３４．８，３２．０，２８．８，２２．２，２１．４，２１．２，１８．３，１６．３，１５．０，１３．９，１３．５，１１．３，９．７。
【０２１９】
（工程ｄ）３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
工程ｃの６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かした攪拌している溶液に、固体のヨウ素（０．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に５００Ｗハロゲンランプを３０分間照射した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解させた。混合物のｐＨを９．８に調整した（ＮＨ４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（２５ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を利用）により精製すると、標題生成物（１２０ｍｇ）が得られた；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７４９．７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］９５．６，７９．５，７７．９，７７．１，７６．７，７４．９，７２．７，６８．７，６５．６，６０．２，５５．５，５０．４，４９．３，４５．５，４０．７，４０．６，３７．４，３４．８，３３．３，３２．０，２１．５，２１．１，１８．３，１６．２，１３．７，１１．３，１０．０。
【０２２０】
実施例１から４８
実施例１：
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化２３】
2011518799.tif 000025
【０２２１】
（方法Ａ）
中間体３（０．４７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ベンジルイソチオシアネート（０．３４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で３時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３日間振盪を続けた。追加の量のＥＤＣ（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩振盪した。溶媒を蒸発させ、残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ３０ｇ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（４．５：９０：０．２５）を使用）で精製すると、標題生成物（２５０ｍｇ）を単一の異性体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４５Ｈ７６Ｎ３Ｏ１２  ８５０．５４２９、測定値８５０．５４４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７８．７，１５７．０，１４１．６，１２８．１，１２７．５，１２６．４，９９．８，９５．２，８４．８，８０．６，７８．８，７４．１，７３．３，７８．０，７７．６，７３．１，７４．２，７０．１，７０．０，６５．８，６２．９，６２．４，４９．８，４９．４，４５．１，４２．０，４１．２，３６．４，３６．４，３４．８，３２．１，２７．３，２６．７，２１．９，２１．６，２１．１，２０．８，１８．１，１５．１，１６．２，１１．２，８．７，７．４。
【０２２２】
（方法Ｂ）
中間体３（０．５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ベンジルイソチオシアネート（０．２７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、およびＰ−向山試薬（０．８５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ／ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で一晩振盪した。次いで、追加の量のＰ−向山試薬（０．１６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、バイアル中で６０℃で４時間振盪した。溶媒を蒸発させ、残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ２５ｇ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（４．５：９０：０．２５）を使用）により精製して、標題生成物（３８０ｍｇ）を、方法Ａの生成物と同一の分析データを持つ単一の異性体として得た。
【０２２３】
実施例２：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化２４】
2011518799.tif 000026
【０２２４】
中間体３（０．４７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１−ナフチルイソチオシアネート（０．３７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で１時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ３０ｇ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（４．５：９０：０．２５）を使用）で精製すると、粗生成物（６００ｍｇ）が得られ、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ３０ｇ、１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（３：９０：０．１７）を使用）によりさらに精製すると、標題生成物（２４５ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４８Ｈ７６Ｎ３Ｏ１２  ８８６．５４２９、測定値８８６．５４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７８．６，１５４．８，１４３．０，１３４．２，１２９．６，１２７．５，１２５．６，１２５．５，１２４．７，１２４．３，１２２．３，１１７．９，９９．９，９５．２，８４．８，８０．５，７８．５，７８．０，７８．０，７４．２，７３．２，７３．２，７４．２，７０．２，７０．２，６５．８，６２．６，６２．６，４９．６，４５．１，４１．９，４１．３，３６．５，３６．４，３４．８，３１．８，２７．３，２６．６，２２．４，２１．６，２１．１，２０．８，１８．１，１５．０，１６．２，１１．２，８．３，７．１。
【０２２５】
以下の実施例５に記載する方法と類似の方法で中間体５からでも標題化合物が調製可能であることを、当業者は認識するであろう。
【０２２６】
実施例３：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−Ｎ’−イソプロピル−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化２５】
2011518799.tif 000027
【０２２７】
中間体３（０．４７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、イソプロピルイソチオシアネート（０．２２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で１時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２日間振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ２５ｇ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（４．５：９０：０．２５）を使用）で精製すると、標題化合物（２９０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４１Ｈ７６Ｎ３Ｏ１２  ８０２．５４２９、測定値８０２．５４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７８．７，１５５．９，９９．９，９５．３，８４．９，８０．４，７８．８，７７．６，７７．５，７４．３，７３．３，７３．２，７４．２，７０．２，７０．１，６５．８，６２．９，６２．４，４９．４，４５．１，４１．９，４１．０，３６．５，３６．４，３４．８，３２．３，２７．３，２６．７，２１．９，２１．６，２１．１，２０．８，１８．１，１５．２，１６．２，１１．２，８．５，７．３。
【０２２８】
実施例４：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−Ｎ’−［３−(ジエチルアミノ)プロピル］−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化２６】
2011518799.tif 000028
【０２２９】
中間体３（０．４７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、３−（ジエチルアミノ）プロピルイソチオシアネート（０．３６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で２時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩振盪を続けた。追加のＥＤＣ（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ３０ｇ、１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（４．５：９０：０．２５）を使用）で精製すると、標題生成物（９０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ  （ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４５Ｈ８５Ｎ４Ｏ１２  ８７３．６１６４、測定値８７３．６１９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７９．３，１５７．０，１００．１，９５．４，８４．８，８０．９，７８．８，７８．３，７８．０，７４．２，７３．７，７３．６，７４．５，７０．５，７０．４，６６．２，６３．２，６２．９，４９．９，４９．９，４７．１，４５．６，４３．７，４１．９，４１．９，３６．８，３６．６，３５．１，３２．３，２７．７，２７．１，２５．６，２２．３，２１．９，２１．１，２１．１，１８．４，１６．６，１５．２，１１．５，９．６，８．７，７．５。
【０２３０】
実施例５：
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化２７】
2011518799.tif 000029
【０２３１】
中間体４（０．２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（６ｍＬ）に溶かした溶液に、ＥＤＣ（８５．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１０ｍＬ）、塩水（２×１０ｍＬ）、および水（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ固相抽出技術（ＳＰＥ１０ｇ、グラジエント溶媒系、９７−９６％ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１．５）および流量１０ｍＬ／分を利用）により精製すると、標題生成物（１４０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４５Ｈ７４Ｎ３Ｏ１３  ８６４．５１８４、測定値８６４．５１８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７９．６，１７７．４，１５７．４，１３８．１，１２８．２，１２７．７，１２６．４，９９．５，９５．８，８１．０，８０．２，７９．１，７８．６，７７．８，７７．０，７４．３，７３．１，７３．０，７０．２，６６．０，６２．８，５１．６，４９．５，４９．５，４５．５，４４．６，４０．８，４０．０，３６．４，３５．６，３４．８，３２．１，２１．５，２１．０，２０．８，２０．６，１９．５，１８．３，１６．２，１５．４，１４．０，１１．２，８．９。
【０２３２】
実施例６：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化２８】
2011518799.tif 000030
【０２３３】
中間体１（０．４８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１−ナフチルイソチオシアネート（０．３７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で２時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ３０ｇ、１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（３：９０：０．１７）を使用）により精製すると、標題生成物（３０５ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４８Ｈ７４Ｎ３Ｏ１３  ９００．５２２２、測定値９００．５２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７９．４，１７６．９，１５４．５，１４１．８，１３３．９，１２９．４，１２７．３，１２５．４，１２４．９，１２４．３，１２３．７，１２２．３，１１７．８，９９．４，９５．４，８０．２，７９．９，７８．７，７８．２，７７．５，７６．６，７３．８，７２．７，７２．５，６９．９，６５．５，６２．０，５１．１，４９．２，４４．９，４４．２，４０．４，３９．６，３６．１，３５．２，３４．４，３１．５，２１．２，２０．４，２０．５，２０．０，１９．０，１７．８，１５．８，１４．９，１３．６，１０．８，８．１。
【０２３４】
実施例７：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化２９】
2011518799.tif 000031
【０２３５】
中間体１（０．４８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、イソプロピルイソチオシアネート（０．２２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で２時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２４時間振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ２５ｇ、１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（４．５：９０：０．２５）を使用）により精製すると、標題生成物（２９０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４１Ｈ７４Ｎ３Ｏ１３  ８１６．５２２２、測定値８１６．５２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７９．３，１７７．０，１５４．６，９９．５，９５．４，７９．６，７９．８，７８．８，７８．２，７７．５，７６．７，７３．８，７２．６，７２．６，６９．８，６５．５，６２．４，５１．２，４９．０，４６．３，４５．０，４４．２，４０．３，３９．６，３６．０，３５．１，３４．４，３１．９，２４．１，２４．１，２１．１，２０．４，２０．５，１９．９，１９．０，１７．８，１５．７，１５．１，１３．７，１０．８，８．２。
【０２３６】
実施例８：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３０】
2011518799.tif 000032
【０２３７】
中間体１（０．４８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、３−（ジエチルアミノ）プロピルイソチオシアネート（０．３７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で２時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２日間振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ２５ｇ、１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（９：９０：０．５）を使用）により精製すると粗生成物が得られ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）でさらに精製すると、標題生成物（１０５ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４５Ｈ８３Ｎ４Ｏ１３  ８８７．５９５７、測定値８８７．５９２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７９．６，１７７．３，１５５．７，９９．８，９５．６，７９．９，７９．８，７９．０，７８．４，７７．８，７６．７，７４．１，７２．９，７２．８，７０．０，６５．８，６２．６，５１．４，５０．５，４９．４，４６．８，４５．４，４４．８，４４．５，４０．７，３９．９，３６．４，３５．５，３４．７，３２．０，２８．３，２１．４，２０．８，２０．６，２０．３，１９．３，１８．１，１６．０，１５．２，１３．９，１１．６，１１．１，８．５。
【０２３８】
実施例９：
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化３１】
2011518799.tif 000033
【０２３９】
中間体２（０．４７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ベンジルイソチオシアネート（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で２時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２日間振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ２５ｇ、１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（４．５：９０：０．２５）を使用）により精製すると、標題生成物（３７０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４５Ｈ７３Ｎ２Ｏ１３  ８４９．５１１３、測定値８４９．５１３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］２２１．２，１７６．０，１５６．９，１４２．２，１２８．５，１２７．８，１２６．６，１００．０，９６．７，８２．１，８０．９，７９．２，７８．４，７８．２，７７．１，７４．６，７３．２，７０．６，６９．５，６６．３，６３．０，５１．１，５０．４，４９．８，４５．７，４５．３，３９．４，３８．８，３７．７，３６．８，３５．３，３２．５，２１．８，２１．４，２０．０，２１．３，１８．７，１８．４，１６．５，１６．３，１２．７，１０．９，９．１。
【０２４０】
実施例１０：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）−エリスロマイシンＡ
【化３２】
2011518799.tif 000034
【０２４１】
中間体２（０．４７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１−ナフチルイソチオシアネート（０．３７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で２時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ３０ｇ、１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−５００ｍｌ  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（２．２５：９０：０．１２５）を使用）により精製すると、標題生成物（４００ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４８Ｈ７３Ｎ２Ｏ１３  ８８５．５１１３、理論値８８５．５１４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］２２０．９，１７５．７，１５４．８，１４２．４，１３４．２，１２９．７，１２７．６，１２５．６，１２５．６，１２４．８，１２４．２，１２２．６，１１８．１，９９．７，９６．４，８１．９，８０．７，７８．９，７８．０，７７．８，７６．７，７４．２，７３．０，７０．３，６９．１，６５．９，６２．４，５０．６，４９．６，４５．３，４４．９，３９．１，３８．５，３６．４，３６．４，３４．９，３１．８，２１．５，２１．１，２０．９，１９．６，１８．３，１７．９，１６．０，１５．９，１２．３，１０．６，８．５。
【０２４２】
実施例１１：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化３３】
2011518799.tif 000035
【０２４３】
中間体２（０．４７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、イソプロピルイソチオシアネート（０．２２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で２時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２４時間振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ２５ｇ、１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（４．５：９０：０．２５）を使用）により精製すると、標題生成物（３２５ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４１Ｈ７３Ｎ２Ｏ１３  ８０１．５１１３、測定値８０１．５１３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］２２０．４，１７５．２，１５５．７，９９．２，９６．０，８１．７，８０．６，７８．６，７７．６，７７．３，７６．４，７３．９，７２．６，６９．９６，６８．７，６５．７，６２．３，５０．３，４９．１，４６．７，４４．９，４４．５，３８．６，３８．０，３６．９，３５．８，３４．６，３２．１，２３．７，２３．６，２１．１，２０．７，２０．５，１９．２，１７．９，１７．６，１５．７，１５．５，１２．７，１０．２，８．２。
【０２４４】
実施例１２：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化３４】
2011518799.tif 000036
【０２４５】
中間体２（０．４７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、３−（ジエチルアミノ）プロピルイソチオシアネート（０．３７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で２時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３日間振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ２５ｇ、１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（９：９０：０．５）を使用）により精製すると粗生成物が得られ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）でさらに精製すると、標題生成物（９５ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４５Ｈ８２Ｎ３Ｏ１３  ８７２．５８４８、測定値８７２．５８５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］２２０．８，１７５．５，１５５．６，９９．７，９６．３，８１．６，７９．９，７８．８，７７．９，７７．７，７６．７，７４．１，７２．８，７０．１，６９．０，６５．８，６２．６，５０．６，５０．６，４９．４，４６．８，４５．５，４４．７，４４．７，３８．９，３８．４，３７．１，３６．３，３４．８，３２．０，２８．４，２１．４，２０．９，２０．８，１９．５，１８．３，１７．９，１５．９，１５．８，１２．２，１１．６，１０．５，８．５。
【０２４６】
実施例１３：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−メチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化３５】
2011518799.tif 000037
【０２４７】
中間体２（０．４７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、メチルイソチオシアネート（１４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で２時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３日間振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（５０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると粗生成物が得られ、同システムおよび５０ｇカートリッジを利用してさらに精製すると、標題生成物（１４５ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３９Ｈ６９Ｎ２Ｏ１３  ７７３．４８００、測定値７７３．４８１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］２２０．８，１７５．５，１５６．９，９９．７，９６．３，８１．７，８０．３，７８．９，７７．９，７７．７，７６．６，７４．２，７２．８，７０．１，６９．０，６５．９，６２．７，５０．６，４９．４，４５．２，４４．８，３８．９，３８．４，３７．２，３６．３，３４．８，３２．９，３１．９，２１．４，２０．９，２０．８，１９．５，１８．３，１７．９，１６．０，１５．８，１２．３，１０．５，８．４。
【０２４８】
実施例１４：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化３６】
2011518799.tif 000038
【０２４９】
中間体２（０．４７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、エチルイソチオシアネート（０．１６８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３５５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で２時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．６１３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２日間振盪を続けた。反応中に沈殿した粗生成物（２６０ｍｇ）を濾過して（２６０ｍｇ）、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（２５０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。反応混合物を蒸発させ（７８０ｍｇ）アセトニトリルから結晶化させると（５５ｍｇ）、追加の量の生成物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４０Ｈ７１Ｎ２Ｏ１３  ７８７．４９５６、測定値７８７．４９５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］２２０．８，１７５．５，１５５．８，９９．８，９６．３，８１．８，８０．０，７８．８，７７．７，７７．７，７６．６，７４．２，７２．８，７０．１，６９．０，６５．８，６２．６，５０．６，４９．４，４５．２，４４．８，３８．９，３８．４，３７．２，３６．３，３４．８，４０．７，３２．０，２１．４，２０．９，２０．８，１９．５，１８．３，１７．９，１６．５，１６．０，１５．８，１２．３，１０．５，８．５。
【０２５０】
実施例１５：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３７】
2011518799.tif 000039
【０２５１】
中間体１（０．９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、エチルイソチオシアネート（０．３０５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６６５ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で２時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（５０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると粗生成物が得られ、同システムを利用してさらに精製すると、標題生成物（３７０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４０Ｈ７２Ｎ３Ｏ１３  ８０２．５０６５、測定値８０２．５０７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７９．６，１７７．３，１５６．８，９９．５，９５．８，８０．７，８０．１，７９．０，７８．５，７７．７，７６．９，７４．１，７３．０，７２．９，７０．１，６５．９，６２．６，５１．５，４９．４，４０．４，４５．３，４４．５，４０．５，３９．９，３６．２，３５．４，３４．７，３２．０，２１．４，２０．６，２０．８，２０．２，１９．３，１８．１，１６．２，１６．０，１５．４，１４．０，１１．１，８．５。
【０２５２】
実施例１６：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−(４−キノリル)−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３８】
2011518799.tif 000040
【０２５３】
中間体１（１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、４−キノリルイソチオシアネート（０．２８３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に加えた混合物を、丸底フラスコ中で、室温で２４時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（０．７６８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌を続けた。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水、および水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物（１．８ｇ）が得られ、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ２０ｇ、溶媒系グラジエント１００−９５％ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１．５）を使用）により精製すると、標題生成物（４１０ｍｇ）が得られた。得られた生成物４００ｍｇをＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させると、標題生成物（１０３ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９０１．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７９．６，１７７．２，１５６．０，１５０．７，１５０．５，１４９．２，１２８．９，１２８．７，１２５．８，１２４．８，１２３．９，１１２．７，９９．４，９５．８，８０．１，８０．３，７９．０，７８．６，７７．７，７７．０，７４．１，７３．０，７２．９，７０．１，６５．９，６１．８，５１．５，４９．５，４５．３，４４．４，４０．４，３９．９，３６．２，３５．８，３４．７，３１．４，２１．４，２０．７，２０．６，２０．２，１９．２，１８．２，１６．０，１５．４，１３．９，１１．８，８．６。
【０２５４】
実施例１７：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３９】
2011518799.tif 000041
【０２５５】
（方法Ａ）
中間体１（０．６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（３０９μＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４４４μＬ、３．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で３時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（７６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２日間振盪を続けた。次いで、追加の量のＥＤＣ（３８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３日間振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、水を加え（５０ｍＬ）、得られた混合物のｐＨを、ＮＨ４ＯＨ水溶液を使用して６．０から６．５に調整した。有機層に水を加え（５０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌを使用して、ｐＨを５．０に調整した。層を分離し、有機層に水（５０ｍＬ）を加え、混合物のｐＨを６．０に調整し、層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られたが、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（５０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（１５：９０：１．５）を使用）により精製すると標題生成物が得られ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、２％ＤＥＡ／ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用）によりさらに精製すると、標題生成物（５０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７９．６，１７７．２，１５７．０，１５６．８，１５５．１，１２４．８，１２２．２，１１０．７，９９．５，９５．７，８０．５，８０．２，７８．９，７８．４，７７．８，７７．２，７４．１，７３．９，７２．８，７０．１，６５．７，６２．６，５１．４，４９．４，４５．２，４４．４，４０．６，３９．８，３６．３，３５．５，３４．７，３１．５，２１．４，２０．８，２０．６，２０．２，１９．３，１８．１，１６．０，１５．４，１３．９，１１．１，８．０。
【０２５６】
（方法Ｂ）
中間体１（１．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（７７８μＬ、６．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（１．９２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２日間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶解させ、水（８０ｍＬ）を加え、ＮＨ４ＯＨ水溶液を使用してｐＨを５．２に調整した。層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られたが、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると粗生成物が得られ、ＤＥＡ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５：１０）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製すると、方法Ａの生成物と同一の分析データを持つ単一の異性体として、標題生成物（６５７ｍｇ）が得られた。
【０２５７】
実施例１８：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−(ｔｅｒｔ−ブチル)−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４０】
2011518799.tif 000042
【０２５８】
中間体１（０．６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルイソチオシアネート（１．５ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（４４４μＬ、３．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で２時間振盪した。次いで、追加の量のｔｅｒｔ−ブチルイソチオシアネート（１．２ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩振盪を続けた。次いで、ＥＤＣ（７６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）を加え、１ＮのＨＣｌを使用して、得られた混合物のｐＨを７．３から６．５に調整した。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）を加え、混合物のｐＨを４．０に調整し、層を分離し、水層にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを７．６に調整した。層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（１５：９０：１．５）を使用）により精製すると標題生成物が得られ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、２％ＤＥＡ／ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用）によりさらに精製すると、標題生成物（２００ｍｇ）が得られ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させ、水（３０ｍＬ）を加え、１ＮのＨＣｌを使用して混合物のｐＨを４．０に調整した。層を分離し、水層にＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を加え、混合物のｐＨを８．４に調整した。層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させると、標題生成物（１００ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８３０．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７９．６，１７７．４，１５２．８，９９．７，９５．７，７９．９，７９．７，７９．１，７８．６，７７．８，７６．９，７４．１，７３．０，７２．９，７０．０，６５．８，６２．１，５１．９，５１．５，４９．３，４５．３，４４．５，４０．６，３９．８，３６．４，３５．３，３４．７，３２．６，３０．５，２１．４，２０．９，２０．６，２０．１，１９．２，１８．１，１６．０，１５．５，１４．０，１１．１，９．２。
【０２５９】
実施例１９：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−メチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４１】
2011518799.tif 000043
【０２６０】
中間体１（４５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、メチルイソチオシアネート（１３２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３３３μＬ、２．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（５７４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、水を加え（５０ｍＬ）、ｐＨを４．１に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られたが、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、ＭＳカラム（１９×１００ｍｍ、５ｍｍ）を流量１７ｍＬ／分で使用（６０％が１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ＝１０．０で、４０％がＣＨ３ＣＮ）し、Ｗａｔｅｒｓ質量分析計直結自動精製（Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）システムにより精製すると、標題生成物（５５ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３９Ｈ７０Ｎ３Ｏ１３  ７８８．４９０９、測定値：７８８．４９０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７９．６，１７７．３，１５６．７，９９．７，９５．７，７９．９，７９．０，７８．５，７７．８，７６．９，７４．１，７２．９，７２．８，７０．１，６５．８，６２．７，５１．５，４９．４，４５．３，４４．５，４０．７，３９．９，３６．４，３５．５，３４．４，３３．１，３１．９，２１．４，２０．８，２０．６，２０．３，１９．３，１８．１，１６．０，１５．３，１３．９，１１．１，８．４。
【０２６１】
実施例２０：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−［２−（４−モルホリニル）エチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４２】
2011518799.tif 000044
【０２６２】
中間体１（０．６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２−（４−モルホリノ）エチルイソチオシアネート（３７６μＬ、２．４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（７２５μＬ、３．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（７６８ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２日間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを６．５に調整した（１ＮのＨＣｌ）。有機層に、水（５０ｍｌ）を加え、ｐＨを４．０に調整した（１ＮのＨＣｌ）。水層に、新たなＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを６．８に調整した（ＮＨ４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（２０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４４Ｈ７９Ｎ４Ｏ１４：８８７．５５９３、測定値：８８７．５６０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７９．６，１７７．３，１５６．２，９９．７，９５．６，７９．９，７９．９，７９．０，７８．５，７７．８，７６．９，７４．１，７２．９，７２．８，７０．０，６７．０，６５．８，６２．６，６０．０，５３．８，５１．５，４９．４，４５．３，４４．５，４３．５，４０．７，３９．９，３６．４，３５．６，３４．７，３１．９，２１．４，２０．８，２０．６，２０．３，１９．４，１８．２，１６．０，１５．３，１３．９，１１．１，８．７。
【０２６３】
実施例２１：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−(メチルオキシ)プロピル］−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４３】
2011518799.tif 000045
【０２６４】
中間体１（０．６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロピルイソチオシアネート（３０６μＬ、２．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（４６１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを６．５に調整した（１ＮのＨＣｌ）。有機層を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを４．０に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でさらに抽出した。水層にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを５．０に調整した（ＮＨ４ＯＨ水溶液）。次いで、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせたｐＨ５．０の有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、ＭＳカラム（１９×１００ｍｍ、５ｍｍ）を流量１７ｍＬ／分で使用（２０分かけて、７０％  １０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ＝１０．０および３０％  ＣＨ３ＣＮから５０％  １０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ＝１０．０および５０％  ＣＨ３ＣＮにするリニアグラジエント）してＷａｔｅｒｓ質量分析計直結自動精製システムにより精製すると、標題生成物が単一の異性体として得られた（４５ｍｇ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４２Ｈ７６Ｎ３Ｏ１４  ８４６．５３２７、測定値８４６．５３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７９．６，１７７．３，１５５．９，９９．８，９５．７，７９．９，７９．８，７９．０，７８．５，７７．８，７６．９，７４．１，７２．９，７２．８，７１．１，７０．１，６５．８，６２．６，５８．４，５１．５，４９．４，４５．３，４４．５，４０．７，３９．９，３６．４，３５．５，３４．７，３２．０，３１．４，３１．１，２１．４，２０．８，２０．６，２０．３，１９．３，１８．１，１６．０，１５．３，１３．９，１１．１，８．５。
【０２６５】
実施例２２：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−(メチルチオ)プロピル］−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４４】
2011518799.tif 000046
【０２６６】
中間体１（０．７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および３−（メチルチオ）プロピルイソチオシアネート（３７５μＬ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（５３８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを６．５に調整した（１ＮのＨＣｌ）。有機層を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを４．０（１ＮのＨＣｌ）に調整した。層を分離し、水層に新たなＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を加え、ｐＨを５．０に調整した（ＮＨ４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、２％ＤＥＡ／ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用）により精製すると生成物が得られ、ジエチルエーテルから沈殿させると標題生成物が単一の異性体として得られた（１０８ｍｇ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４２Ｈ７６Ｎ３Ｏ１３Ｓ  ８６２．５０９９、測定値８６２．５０８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７９．６，１７７．３，１５５．９，９９．８，９５．７，７９．８，８０．０，７９．０，７８．５，７７．８，７６．９，７４．１，７２．９，７２．８，７０．１，６５．８，６２．７，５１．５，４９．４，４５．５，４５．３，４４．５，４０．７，３９．９，３６．４，３５．５，３４．７，３２．０，３２．０，３１．１，２１．４，２０．８，２０．６，２０．３，１９．４，１８．１，１６．０，１５．４，１５．３，１３．９，１１．１，８．６。
【０２６７】
実施例２３：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−［４−(メチルオキシ)フェニル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４５】
2011518799.tif 000047
【０２６８】
中間体１（０．７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルイソチオシアネート（３９２μＬ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（５３８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を溶解させ、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを４．０に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、有機層を水（２×３０ｍＬ）でさらに洗浄した。有機層を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを６．６に調整した（ＮＨ４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を蒸発させると粗生成物が得られたが、まずＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製し、次いでアセトン／水の混合物から沈殿させると、標題生成物が単一の異性体として得られた（２２６ｍｇ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４５Ｈ７４Ｎ３Ｏ１４  ８８０．５１７１、測定値８８０．５２００［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７９．７，１７７．３，１５５．１，１５４．０，１３９．３，１２４．６，１１３．６，９９．７，９５．７，８０．０，８０．３，７９．０，７８．５，７７．８，７６．９，７４．１，７２．９，７２．８，７０．１，６５．８，６２．１，５５．４，５１．５，４９．５，４５．３，４４．５，４０．７，３９．９，３６．４，３５．５，３４．７，３１．７，２１．４，２０．８，２０．６，２０．３，１９．３，１８．１，１６．０，１５．３，１３．９，１１．１，８．７。
【０２６９】
実施例２４：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４６】
2011518799.tif 000048
【０２７０】
中間体１（０．７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および２−テトラヒドロフルフリルイソチオシアネート（３５９μＬ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（５３８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を継続した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層に、新たな水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを４．０に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（２６０ｍｇ）が、およそ１：１の比率のジアステレオマーの混合物として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４３Ｈ７６Ｎ３Ｏ１４  ８５８．５３１９、測定値８５８．５３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７９．６，１７７．３，１５６．１，９９．７，９５．７，７９．９，７９．８，７９．６，７９．１，７８．５，７７．８，７６．８，７４．１，７２．６，７２．８，７０．１，６８．０，６５．８，６２．６，５１．５，５１．０，４９．４，４５．３，４４．５，４０．８，３９．９，３６．３，３５．４，３４．７，３１．９，２９．２，２１．４，２０．８，２０．６，２０．３，１９．３，１８．２，１６．０，１５．４，１３．９，１１．１，８．５。
【０２７１】
実施例２５：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−（２−フラニルメチル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４７】
2011518799.tif 000049
【０２７２】
中間体１（０．７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および２−フルフリルイソチオシアネート（２８１μＬ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（５３８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを４．０に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）でさらに抽出した。水層に、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを９．３に調整した（ＮＨ４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（１６０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４３Ｈ７２Ｎ３Ｏ１４  ８５４．５０１４、測定値８５４．４９９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７９．６，１７７．３，１５６．７，１５５．１，１４１．１，１０９．９，１０５．５，９９．７，９５．７，８０．０，８０．１，７９．１，７８．５，７７．８，７７．１，７４．１，７２．９，７２．９，７０．１，６５．８，６２．６，５１．５，４９．４，４５．３，４４．５，４３．５，４０．６，３９．９，３６．３，３５．５，３４．７，３１．８，２１．４，２０．８，２０．６，２０．３，１９．３，１８．１，１６．０，１５．４，１３．９，１１．１，８．６。
【０２７３】
実施例２６：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ
【化４８】
2011518799.tif 000050
【０２７４】
中間体６（０．６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソチオシアネート（２６６μＬ、２．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で１時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（４７８ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０時間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを６．５に調整した（１ＮのＨＣｌ）。有機層を分離し、蒸発させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを４．０に調整した（１ＮのＨＣｌ）。水層に、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を加え、ｐＨを８．５に調整した（ＮＨ４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（３５０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４０Ｈ７３Ｎ２Ｏ１３  ７８９．５１１３、測定値７８９．５１０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７６．８，１５４．５，９９．９，９６．３，８３．９，８２．９，７９．６，７９．９，  ７７．７，７７．５，７５．２，７４．５，７２．８，７０．５，６５．９，６２．６，４９．２，４６．５，４４．７，３９．９，３６．３，３５．５，３４．９，３４．３，３２．２，３１．７，２５．９，２４．６，２４．４，２１．８，２１．４，２０．８，２０．２，１７．９，１６．４，１５．６，１４．９，１０．９，８．６。
【０２７５】
実施例２７：
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ
【化４９】
2011518799.tif 000051
【０２７６】
中間体６（０．６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびベンジルイソチオシアネート（３３１μＬ、２．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で３時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（４７８ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層に水を加え（４０ｍＬ）、ｐＨを６．５に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）を加え、ｐＨを４．０に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（１００ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４４Ｈ７３Ｎ２Ｏ１３  ８３７．５１１３、測定値８３７．５１４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７６．９，１５６．３，１４１．９，１２７．９，１２７．４，１２６．０，９９．７，９６．２，８３．７，８３．１，８０．１，７９．７，７７．７，７７．６，７５．２，７４．４，７２．７，７０．４，７０．４，６５．９，６２．５，５０．１，４９．４，４４．７，４０．２，３６．３，３５．７，３４．９，３４．８，３２．０，３１．７，２６．０，２１．４，２１．４，２０．８，２０．１，１８．０，１６．４，１５．４，１４．８，１０．９，８．８。
【０２７７】
実施例２８：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ
【化５０】
2011518799.tif 000052
【０２７８】
中間体７（０．２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびエチルイソチオシアネート（７１μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に加えた混合物を、６０℃で１時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（１５６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）を加え、ｐＨを６．５に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、有機層を蒸発させると、標題生成物（１２０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４０Ｈ７３Ｎ２Ｏ１３  ７８９．５１１３、測定値７８９．５１３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７５．０，１５７．７，９９．６，９６．７，８１．９，７９．８，７９．８，７９．４，７９．４，７７．６，７７．５，７４．８，７２．８，７０．９，７０．１，６５．９，６２．６，５０．７，４９．３，４５．０，４０．８，３７．９，３６．３，３５．０，３４．７，３４．４，３２．５，３２．０，２１．３，２１．３，１６．６，１６．６，１０．５，８．７。
【０２７９】
実施例２９：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ
【化５１】
2011518799.tif 000053
【０２８０】
中間体７（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソチオシアネート（４８μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で１時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（７０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４１Ｈ７５Ｎ２Ｏ１３  ８０３．５２６９、測定値８０３．５２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７５．０，１５４．５，９９．７，９６．７，８１．９，７９．８，７９．６，７９．５，７９．３，７７．７，７７．５，７４．８，７２．８，７０．９，７０．１，６５．８，６２．６，５０．７，４９．３，４６．５，４５．０，３７．９，３６．３，３５．０，３４．７，３４．４，３２．５，３２．３，２４．７，２４．４，２１．３，２１．３，２１．３，２０．９，２０．２，１８．２，１６．５，１６．８，１６．１，１０．５，８．７。
【０２８１】
実施例３０：
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ
【化５２】
2011518799.tif 000054
【０２８２】
中間体７（１５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびベンジルイソチオシアネート（８１μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で３時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（１１７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（１１５ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４５Ｈ７５Ｎ２Ｏ１３  ８５１．５２６９、測定値８５１．５２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７５．０，１５６．２，１４１．９，１２７．４，１２７．９，１２６．０，９９．５，９６．７，８１．９，８０．１，７９．８，７９．３，７９．４，７７．６，７７．５，７４．８，７２．７，７０．９，７０．１，６５．９，６２．５，５０．８，５０．０，４９．３，４５．０，３７．９，３６．３，３４，３４．７，３４．４，３２．４，３２．０，２１．３，２１．３，２１．３，２０．９，２０．２，１８．３，１６．５，１６．７，１６．１，１０．５，８．８。
【０２８３】
実施例３１：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−エリスロマイシンＡ
【化５３】
2011518799.tif 000055
【０２８４】
中間体８（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソチオシアネート（８９μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で１時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（１６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（６５ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４０Ｈ７１Ｎ２Ｏ１３  ７８７．４９３１、測定値７８７．４９５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］２２１．９，１７５．４，１５４．５，１００．１，９６．４，８４．４，８０．３，７９．６，７７．７，７６．９，７４．５，７４．５，７２．７，７０．２，６８．８，６５．７，６２．８，５１．１，４９．３，４６．５，４４．６，４５．２，３８．４，３８．０，３７．６，３６．３，３４．９，３２．２，２６．８，２４．７，２４．４，２１．４，２０．９，２０．８，１８．２，１８．１，１６．２，１５．９，１２．０，１０．５，８．５。
【０２８５】
実施例３２：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−エリスロマイシンＡ
【化５４】
2011518799.tif 000056
【０２８６】
中間体８（４００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７７４μＬ、５．５６ｍｍｏｌ）、およびエチルイソチオシアネート（１４６μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で１時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（３２０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。次いで、追加の量のＥＤＣ（７４５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２０時間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させ、水（３０ｍＬ）を加え、ｐＨを６．５に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させ、水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを４．０に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、水層に新たなＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を加え、ｐＨを９．５に調整した（ＮＨ４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層に水（１０ｍＬ）を加え、ｐＨを５．１に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、２％ＤＥＡ／ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用）により精製すると、標題生成物（８０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３９Ｈ６９Ｎ２Ｏ１２  ７７３．４８００、測定値７７３．４８２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］２２１．９，１７５．４，１５５．８，９９．９，９６．４，８４．４，８０．３，７９．９，７７．７，７６．９，７４．６，７４．４，７２．７，７０．２，６８．８，６５．７，６２．７，５１．１，４９．４，４４．７，４４．６，４５．１，３８．３，３８．０，３７．７，３６．３，３４．９，３２．０，２６．８，２１．４，２１．０，２０．８，１８．２，１８．２，１６．６，１６．２，１５．９，１２．０，１０．５，８．５。
【０２８７】
実施例３３：
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−エリスロマイシンＡ
【化５５】
2011518799.tif 000057
【０２８８】
中間体８（３００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびベンジルイソチオシアネート（１６６μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（２４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると粗生成物が得られ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物から沈殿させると、標題生成物（２５ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４４Ｈ７１Ｎ２Ｏ１３  ８３５．４９５６、測定値８３５．４９６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］２２１．７，１７５．５，１５６．３，１４１．９，１２７．９，１２７．４，１２６．０，９９．８，９６．４，８４．２，８０．３，８０．２，７７．６，７６．９，７４．６，７４．４，７２．７，７０．２，６８．８，６５．６，６２．６，５１．１，５０．０，４９．４，４４．６，４５．１，３８．４，３８．０，３７．７，３６．３，３４．９，３１．９，２６．７，２１．４，２１．０，２０．８，１８．２，１６．３，１５．９，１２．０，１０．５，８．６。
【０２８９】
実施例３４：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５６】
2011518799.tif 000058
【０２９０】
中間体９（５８４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソチオシアネート（４９９μＬ、４．６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で３時間攪拌した。ＥＤＣ（４４８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）を加え、ｐＨを４．０に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、水層にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを６．５に調整した（ＮＨ４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（６６ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４１Ｈ７４Ｎ３Ｏ１３  ８１６．５２２２、測定値８１６．５２５０［Ｍ＋Ｈ］＋.
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）[δ／ｐｐｍ]１７６．８，１７４．９，１５４．５，１００．３，９５．６，８１．５，７９．６，７８．５，７７．９，７７．９，７７．０，７４．２，７２．９，７０．３，７０．３，６５．５，６２．７，５１．８，４９．３，４６．５，４５．４，４２．８，４２．４，４１．７，４１．１，３６．４，３４．８，３２．３，２４．６，２４．４，２３．７，２１．５，２１．５，２１．２，２０．８，１７．９，１６．０，１５．３，１１．０，９．６，８．７。
【０２９１】
実施例３５：
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５７】
2011518799.tif 000059
【０２９２】
中間体９（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびベンジルイソチオシアネート（６４μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で３時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）を加え、ｐＨを６．５に調整した（ＮＨ４ＯＨ水溶液）。層を分離して、有機層を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（最初に１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用、次いで１０ｇカートリッジ、２％ＤＥＡ／ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用）により精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから沈殿させると、標題生成物（３０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４５Ｈ７４Ｎ３Ｏ１３  ８６４．５２２２、測定値８６４．５２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７７．３，１７４．１，１５６．４，１４１．９，１２７．９，１２７．３，１２６．０，１００．０，９５．３，８１．０，８０．０，７８．５，７７．９，７７．０，７７．０，７４．２，７２．９，７０．３，７０．２，６５．５，６２．７，５１．９，５０．０，４９．３，４５．４，４２．９，４２．４，４１．９，４０．９，３６．４，３４．６，３２．０，２３．８，２１．５，２１．４，２０．７，２０．６，１８．０，１６．１，１５．１，１１．１，９．５，８．７。
【０２９３】
実施例３６：
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５８】
2011518799.tif 000060
【０２９４】
中間体１０（７５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびベンジルイソチオシアネート（１１０μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（１９９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層に、水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを４．０に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、水層にＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを６．５に調整した（ＮＨ４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、まずＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用、次いで２％ＤＥＡ／ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用）により精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから沈殿させると、標題生成物（３３０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４４Ｈ７４Ｎ３Ｏ１２  ８３６．５２７３、測定値８３６．５２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７８．５，１５６．５，１４２．１，１２７．９，１２７．４，１２５．９，９９．９，９５．４，８４．６，８０．２，７８．８，７７．９，７７．９，７３．７，７３．３，７３．３，７３．０，７０．０，６５．６，６２．９，５７．０，５６．７，５０．１，４９．３，４５．０，４１．７，４１．１，３６．４，３４．８，３２．０，２９．６，２７．１，２１．８，２１．５，２０．８，２０．８，１８．０，１５．９，１５．３，１３．９，１１．０，８．７。
【０２９５】
上記の実施例５に記載された方法と類似の方法で中間体１１からでも標題化合物を調製できることを、当業者は認識するであろう。
【０２９６】
実施例３７：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５９】
2011518799.tif 000061
【０２９７】
中間体１０（５００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソチオシアネート（０．２２２ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶かした混合物を、４０℃で２４時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（３９９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを６．５に調整した（１ＮのＨＣｌ）。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を減圧下で蒸発させると粗生成物が得られ、グラジエント溶媒系（１００−９０％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ／ＤＥＡ（９：１））および流量８ｍｌ／分を利用するＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ固相抽出技術（ＳＰＥ５ｇ）を利用して精製すると、生成物が得られ、アセトニトリル−水（０．５％ギ酸）を利用する質量分析計直結自動分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。回収された分画をＳＡＸカラムに通してギ酸を除去し、凍結乾燥すると標題生成物が（２０ｍｇ）単一の異性体として得られた；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７８．６，１５４．８，１００．１，９５．３，８４．６，７９．７，７８．８，７７．９，７７．９，７３．２，７３．４，７３．０，７３．６，７０．１，５７．０，６５．７，６２．９，５６．８，４９．３，４６．５，４５．１，４１．６，４１．２，３６．４，３４．８，３２．３，２７．０，２９．６，２４．６，２４．４，２１．８，２１．５，２０．７，２０．８，１７．９，１５．３，１５．９，１３．７，１１．０，８．５。
【０２９８】
上記の実施例５に記載された方法と類似の方法で中間体１２からでも標題化合物を調製できることを、当業者は認識するであろう。
【０２９９】
実施例３８：
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６０】
2011518799.tif 000062
【０３００】
中間体１３（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびベンジルイソチオシアネート（２１μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で１時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。追加の量のベンジルイソチオシアネート（４２μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で５時間さらに攪拌した。次いで、追加の量のＥＤＣ（６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）を加え、ｐＨを４．０に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、水層にＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を加え、ｐＨを５．２に調整した（ＮＨ４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を水で再び抽出した（２０ｍＬ）。合わせた水層に、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を加え、ｐＨを７．０に調整した（ＮＨ４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を蒸発させた。得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（４０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４６Ｈ７８Ｎ３Ｏ１２  ８６４．５５８６、測定値８６４．５５８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７７．０，１５６．４，１４２．０，１２７．９，１２７．４，１２６．０，９９．７，９５．７，８０．２，８０．２，７９．０，７８．１，７７．８，７７．２，７６．２，７２．９，７０．１，６５．７，６２．７，５５．６，５０．９，５０．１，４９．３，４５．４，４０．５，４０．５，３６．４，３４．８，３２．３，３２．１，２２．３，２０．８，２１．５，２０．８，１８．１，１６．３，１５．７，１４．３，１４．１，１１．４，９．０。
【０３０１】
実施例３９：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６１】
2011518799.tif 000063
【０３０２】
中間体１３（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソチオシアネート（１９μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で１時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層に水（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを４．２に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）でさらに抽出した。次いで、水層にＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を加え、ｐＨを７．０に調整した（ＮＨ４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物が（３０ｍｇ）単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４２Ｈ７８Ｎ３Ｏ１２  ８１６．５５８６、測定値８１６．５６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７７．０，１５６．４，９９．９，９５．７，８０．３，７９．７，７９．０，７８．１，７７．８，７７．３，７６．１，７２．９，７０．１，６５．６，６２．８，５０．９，４９．３，４６．５，４５．４，４０．５，４０．２，３６．４，３４．８，３２．３，２４．７，２４．４，２２．３，２１．５，２０．８，１８．０，１６．２，１４．１，１１．４，８．８。
【０３０３】
実施例４０：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−プロピル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６２】
2011518799.tif 000064
【０３０４】
（工程ａ）
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−（２−プロピン−１−イル）−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例３７の２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（３４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１６０μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液を、マイクロ波照射しながら、８０℃で２０分加熱した。追加の量の臭化プロパルギル（１７０μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、マイクロ波照射しながら８０℃で１０分間加熱した。次いで、追加の量の臭化プロパルギル（１３６μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０７μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、マイクロ波照射しながら８０℃で１５分間加熱した。次いで、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を加え、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（１７０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４３Ｈ７６Ｎ３Ｏ１２  ８２６．５４２９、測定値８２６．５４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７８．４，１５４．７，１００．０，９５．１，８４．６，８０．０，７９．７，７８．５，７７．９，７７．６，７４．２，７４．２，７３．７，７３．０，７０．２，６５．７，６３．９，６２．９，６２．０，４９．３，４６．５，４４．９，４２．３，４１．２，３７．２，３６．３，３４．７，３２．３，２６．９，２６．２，２４．６，２２．０，２１．５，２１．２，２０．８，１７．９  １６．２，１５．０，１１．１，１０．０，８．５。
【０３０５】
（工程ｂ）
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−プロピル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
工程ａの２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−（２−プロピン−１−イル）−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、９．４μｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、室温で４０分間水素化した。次いで、濾過により触媒を除去し、溶媒を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（３０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４３Ｈ８０Ｎ３Ｏ１２  ８３０．５７４２、測定値８３０．５７５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７８．１，１５４．７，１００．０，９５．７，８４．５，７９．８，７９．５，７７．８，７７．８，７４．６，７４．１，７３．８，７２．９，７０．０，６５．７，６４．９，６２．９，６１．６，５２．５，４９．３，４６．５，４４．８，４０．７，４０．０，３６．４，３４．９，３２．３，２８．６，２７．１，２４．６，２２．５，２１．５，２１．２，２０．６，２０．６，１８．０，１６．２，１５．３，１２．１，１１．１，８．７。
【０３０６】
実施例４１：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−メチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６３】
2011518799.tif 000065
【０３０７】
中間体３（０．４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびメチルイソチオシアネート（６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＴＥＡ（７６μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ２（７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間さらに攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）を加え、ｐＨを８．０に調整した（ＮＨ４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、まずＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用し、次いで１０ｇカートリッジ、２％ＤＥＡ／ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用）により精製すると、標題生成物（１００ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３９Ｈ７２Ｎ３Ｏ１２  ７７４．５１１６、測定値７７４．５１２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７８．６，１５６．８，９９．９，９５．２，８４．６，８０．０，７８．８，７７．９，７７．５，７４．６，７４．２，７３．２，７３．０，７０．０，７０．０  ６５．７，６２．９，６２．２，４９．３，４５．０，４１．９，４０．９，３６．３，３６．３，３４．８，３３．１，３１．９，２８．６，２７．２，２２．５，２１．５，２１．０，２０．７，１８．０，１６．２，１５．３，１１．１，７．３，８．４。
【０３０８】
実施例４２：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６４】
2011518799.tif 000066
【０３０９】
中間体３（０．９ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびエチルイソチオシアネート（３２２μＬ、３．６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（１．６ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを５．２に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）でさらに抽出した。次いで、水層にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを６．１に調整した（ＮＨ４ＯＨ水溶液）。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製し、次いでアセトン／水の混合物から沈殿させると、標題生成物（３１１ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４０Ｈ７４Ｎ３Ｏ１２  ７８８．５２７７、測定値７８８．５３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７８．５，１５５．９，９９．９，９５．６，８４．８，８０．０，７９．０，７７．９，７７．６，７４．２，７４．５，７３．３，７３．２，７０．１，７０．１，６５．７，６２．８，６２．１，４９．３，４４．９，４１．９，４０．７，４０．６，３６．４，３６．４，３５．３，３２．１，２８．６，２６．６，２１．９，２１．５，２１．０，２０．８，１８．０，１６．６，１６．１，１５．３，１１．１，７．３，８．５。
【０３１０】
実施例４３：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−(メチルチオ)プロピル］−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６５】
2011518799.tif 000067
【０３１１】
中間体３（１ｇ、１．３６１ｍｍｏｌ）および３−（メチルチオ）プロピルイソチオシアネート（０．５４５ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で１時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（０．７８３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。追加の量のＥＤＣ（０．７８３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。沈殿を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、水を加え（５０ｍＬ）、ｐＨを６．５に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、有機層に水（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを４．１に調整した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）でさらに抽出した。水層にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを９．２に調整した（ＮＨ４ＯＨ水溶液）。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせたｐＨ９．２の有機層を無水Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、ジエチルエーテルから沈殿させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：５：０．５）を使用）により精製すると、標題生成物（２１４ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４２Ｈ７８Ｎ３Ｏ１２Ｓ  ８４８．５３０６、測定値８４８．５２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７８．７，１５９．１，９９．９，９４．９，８４．６，７９．９，７８．５，７７．９，７７．５，７４．１，７３．９，７３．３，７３．０，７０．１，７０．０，６５．７，６２．９，６２．３，４９．４，４５．４，４５．１，４１．９，４１．３，３６．３，３６．２，３４．７，３２．１，３２．１，３１．１，２７．３，２６．７，２１．９，２１．５，２１．１，２０．７，１７．９，１６．１，１５．４，１４．９，１１．１，８．４，７．１。
【０３１２】
実施例４４：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［４−（メトキシ）フェニル］−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６６】
2011518799.tif 000068
【０３１３】
中間体３（１ｇ、１．３６１ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルイソチオシアネート（０．５７０ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で１時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（０．７８３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。追加の量のＥＤＣ（０．７８３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。沈殿を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、水を加え（５０ｍＬ）、ｐＨを６．５に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、有機層に水（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを４．１に調整した。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で抽出した。水層にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを９．２に調整した（ＮＨ４ＯＨ水溶液）。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせたｐＨ９．２の有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：５：０．５）を使用）により精製すると、標題生成物（３６３ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４５Ｈ７６Ｎ３Ｏ１３  ８６６．５３７８、測定値８６６．５４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７８．７，１５５．０，１５４．３，１３９．６，１２４．６，１１３．５，９９．７，９５．０，８４．６，８０．４，７８．５，７７．９，７７．５，７４．１，７３．９，７３．２，７３．１，７０．０，７０．０，６５．７，６２．４，６２．３，５５．３，４９．５，４５．０，４１．９，４１．２，３６．２，３６．４，３４．７，３１．７，２７．２，２６．６，２１．８，２１．５，２１．１，２０．７，１８．０，１６．１，１５．０，１１．１，８．５，７．２。
【０３１４】
実施例４５：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６７】
2011518799.tif 000069
【０３１５】
中間体３（１ｇ、１．３６１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルイソチオシアネート（１．０３６ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で一晩攪拌した。追加の量のｔｅｒｔ−ブチルイソチオシアネート（０．１７３ｍＬ、１．３６１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を６０℃で８時間続けた。次いで、ＥＤＣ（０．７８３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ（５０ｍＬ）、水を加え（５０ｍＬ）、ｐＨを６．５に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、水を加え、ｐＨを４．１に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、水層にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを９．２に調整した（ＮＨ４ＯＨ水溶液）。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせたｐＨ９．２の有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、固相抽出技術（ＳＰＥ２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：５：０．５）を使用）により精製すると、標題生成物（１４３ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４２Ｈ７８Ｎ３Ｏ１２  ８１６．５５８６、測定値８１６．５５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７８．７，１５２．８，１００．０，９５．０，８４．６，７９．８，７８．６，７７．９，７７．５，７４．１，７３．９，７３．３，７３．０，７０．１，７０．０，６５．６，６２．３，６２．３，５１．７，４９．３，４５．１，４１．８，４１．３，３６．２，３６．４，３４．７，３２．７，３０．５，２７．２，２６．６，２１．８，２１．５，２１．０，２０．８，１７．９，１６．１，１５．１，１１．１，８．９，７．２。
【０３１６】
実施例４６：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９ａ−メチル−Ｎ’−(４−キノリニル)−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６８】
2011518799.tif 000070
【０３１７】
中間体３（１ｇ、１．３６１ｍｍｏｌ）および４−キノリニルイソチオシアネート（０．７６０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（０．７８３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、水を加え（５０ｍＬ）、ｐＨを６．５に調整した（ＮＨ４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（１１６ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４７Ｈ７５Ｎ４Ｏ１２  ８８７．５３８１、測定値８８７．５３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７８．６，１５６．１，１５１．２，１５０．４，１４９．２，１２８．９，１２８．８，１２５．７，１２４．９，１２４．６，１２４．１，１１２．９，９９．４，９５．２，８４．９，８１．１，７８．８，７７．８，７７．５，７４．２，７４．１，７３．１，７３．２，７０．１，７０．０，６５．７，６２．２，６２．１，４９．５，４４．９，４１．８，４０．８，３６．３，３６．３，３４．８，３１．３，２７．１，２６．６，２１．８，２１．５，２０．９，２０．７，１８．０，１６．０，１５．２，１１．１，８．４，７．２。
【０３１８】
実施例４７：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９ａ−メチル−Ｎ’−［２−（４−モルホリニル）エチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６９】
2011518799.tif 000071
【０３１９】
中間体３（１ｇ、１．３６１ｍｍｏｌ）および２−（４−モルホリノ）エチルイソチオシアネート（０．７０３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で１時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（０．７８３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、水を加え（５０ｍＬ）、ｐＨを６．５に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、有機層に水（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを９．２に調整した（ＮＨ４ＯＨ水溶液）。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：５：０．５））により精製すると、標題生成物（６３ｍｇ）が単一の異性体として得られた；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８７３．８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７８．６，１５６．４，９９．８，９４．９，８４．４，８０．１，７８．４，７７．９，７７．５，７４．１，７３．９，７３．２，７３．１，７０．０，７０．０，６６．９，６５．７，６２．８，６２．３，６０．１，５３．９，４９．４，４５．０，４３．５，４１．９，４１．３，３６．４，３６．２，３４．７，３１．９，２７．３，２６．７，２１．９，２１．５，２１．１，２０．７，１７．９，１６．１，１４．９，１１．１，８．５，７．２。
【０３２０】
実施例４８：
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−プロピル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化７０】
2011518799.tif 000072
【０３２１】
（工程ａ）
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−（２−プロピン−１−イル）−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例３６のＮ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（３４６μＬ、３．１１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２７２μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液を、マイクロ波照射しながら、２０分間８０℃で加熱した。次いで、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（６４ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４７Ｈ７６Ｎ３Ｏ１２  ８７４．５４２９、測定値８７４．５４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７８．４，１５６．５，１４２．０，１２７．９，１２７．４，１２６．０，９９．８，９５．２，８４．５，８０．１，８０．１，７８．５，７７．９，７７．６，７４．４，７４．３，７４．３，７３．７，７３．０，７０．１，６５．７，６３．９，６２．８，６２．０，５０．１，４９．３，４４．９，４２．３，４１．２，３７．２，３６．４，３４．７，３２．０，２６．８，２６．２，２２．０，２１．５，２１．３，２０．７，１８．０，１６．２，１４．９，１１．２，１０．１，８．７。
【０３２２】
（工程ｂ）
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−プロピル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
工程ａのＮ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−（２−プロピン−１−イル）−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ、１２．０μｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、室温で２時間水素化した。次いで、濾過により触媒を除き、溶媒を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（２５ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８７８．７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［δ／ｐｐｍ］１７８．０，１５６．５，１４２．０，１２７．９，１２７．４，１２６．０，９９．８，９５．７，８４．６，８０．２，７９．５，７７．８，７４．６，７４．１，７３．９，７２．９，７０．０，６５．７，６５．０，６２．８，６１．６，５２．４，５０．０，４９．３，４４．８，４０．９，４０．０，３６．４，３４．９，３１．８，２８．５，２７．１，２２．５，２１．５，２１．２，２０．８，２０．６，１８．０，１６．２，１５．２，１２．０，１１．１，９．１，８．８。
【０３２３】
インビトロアッセイ：
化合物のインビトロ効力を、インビトロのＬＰＳに刺激されたネズミの脾細胞におけるＩＬ−６産生の阻害のインビトロプロトコルに記載されている方法を利用して測定した。５０μＭまたは／および２５μＭの化合物濃度で、ＬＰＳに刺激された脾細胞において、実施例４、８、１５、および２４の化合物は、４０％を超えるインターロイキン−６（ＩＬ−６）産生阻害を示し、実施例７、１４、２２、２３、３４、および４７の化合物は、６０％を超えるインターロイキン−６（ＩＬ−６）産生阻害を示し、実施例１から３、５、６、９から１３、１６、１７、１８、２０、２６から３３、３５から４６、および４８の化合物は、８０％を超えるインターロイキン−６（ＩＬ−６）産生阻害を示した。
【０３２４】
インビボアッセイ：
化合物のインビボ効力を、雄ＢＡＬＢ／ｃＪマウス中の細菌性リポ多糖により誘起された肺好中球増加症のインビボプロトコルに記載の方法および／またはＣＤ１マウスのホルボール１２−ミリステート１３−アセテートにより誘発される耳の浮腫のインビボプロトコルに記載の方法を利用して測定した。実施例３、７、１１、１４、および２４の化合物は、被験化合物の２００ｍｇ／ｋｇ単回投与を腹腔内（ｉ．ｐ．）で受けた処理動物のＢＡＬＦにおいて全細胞数および好中球数の７０％を超える阻害を示し、実施例５、６、および９の化合物は５０％を超える阻害を示した。実施例１から３、５から８、および１１から１５の化合物は、５００μｇ／耳の用量で一回局所塗布された浮腫の５０％を超える阻害を示した。
【図１】
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【国際調査報告】
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