(57)【要約】  本明細書には、アンドロゲン受容体媒介性の疾患又は疾病を処置するための化合物、該化合物、医薬組成物、及び該化合物を含む薬の製造方法、並びに、該化合物の使用方法が記載される。幾つかの実施形態において、固形マトリクスはポリマーを含む。幾つかの実施形態において、ポリマーは水溶液中で可溶性である。特定の実施形態において、水溶液は水である。他の実施形態において、水溶液は５．０以上のｐＨを有する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体分散組成物であって、該組成物は、以下の（ａ）式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物を含み、
【化１】
2014523445.tif 000058
式中、
Ｒ１はＨ又はアセチルであり；
Ｒ２はピリジル又はベンズイミダゾリルであり；
及び前記組成物は、（ｂ）固形マトリクスを含み；
ここで、前記化合物は、固形マトリクス中で分散されることを特徴とする、固体分散組成物。
【請求項２】
前記固形マトリクスは、ポリマーを含むことを特徴とする、請求項１に記載の固体分散組成物。
【請求項３】
前記ポリマーは水溶液中で可溶性であることを特徴とする、請求項２に記載の固体分散組成物。
【請求項４】
前記水溶液は水であることを特徴とする、請求項３に記載の固体分散組成物。
【請求項５】
前記水溶液は５．０以上のｐＨを有することを特徴とする、請求項３に記載の固体分散組成物。
【請求項６】
前記ポリマーは、３，４−ジメチル−フェノメチルカルバマート（ＭＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒプロメロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）、ポロクサマー１８８、ポロクサマー４０７、ポリ（ｍｅｔｈ）アクリラート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー、ポビドン、コポビドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、セルロースアセテートフタラート（ＣＡＰ）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｌ３０  Ｄ５５）、メタクリル酸コポリマーＳ（Ｓ−１００）、アミノアルキルメタクリラートコポリマーＥ（胃粘膜保護基材）、ポリ（ビニルアセタール）ジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）、ポリビニルピロリドン（Ｋ−２５、５０  ３０、９０；ＰＶＰ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メタクリル酸コポリマーＲＳ（ＲＳ  ３０Ｄ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣ２２０８（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨ）、ＨＰＭＣ２９０６（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ６５ＳＨ）、ＨＰＭＣ（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ６０ＳＨ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ナトリウムセルロースグリコラート）、デキストリン、プルラン、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、カンテン粉末、ゼラチン、デンプン、加工したデンプン、リン脂質、レシチン、グルコマンナン、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマー（ＰＥＯ／ＰＰＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、及びカルボキシメチルセルロースアセテートブチレート（ＣＭＣＡＢ）、又はＮ−ビニル−２−ピロリドン並びに酢酸ビニルのランダムコポリマーから成る群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の固体分散組成物。
【請求項７】
前記ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ポリ（ｍｅｔｈ）アクリラート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー、又はＮ−ビニル−２−ピロリドン並びに酢酸ビニルのランダムコポリマーであることを特徴とする、請求項６に記載の固体分散組成物。
【請求項８】
前記ポリマーはＨＰＭＣＡＳであることを特徴とする、請求項７に記載の固体分散組成物。
【請求項９】
１以上の賦形剤を更に含むことを特徴とする、請求項１に記載の固体分散組成物。
【請求項１０】
１以上の前記賦形剤は、１以上の充填剤、崩壊剤、流動促進剤、界面活性剤、再結晶インヒビター、及び／又は潤滑剤を含むことを特徴とする、請求項９に記載の固体分散組成物。
【請求項１１】
１以上の充填剤を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の固体分散組成物。
【請求項１２】
１以上の再結晶インヒビターを含むことを特徴とする、請求項１０に記載の固体分散組成物。
【請求項１３】
１以上の前記充填剤は、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、粉末セルロース、デキストラート、又は重炭酸ナトリウムを含むことを特徴とする、請求項１１に記載の固体分散組成物。
【請求項１４】
１以上の前記充填剤はラクトース一水和物であることを特徴とする、請求項１３に記載の固体分散組成物。
【請求項１５】
１以上の前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコラート、又はクロスポビドンを含むことを特徴とする、請求項１０に記載の固体分散組成物。
【請求項１６】
１以上の前記崩壊剤はクロスポビドンであることを特徴とする、請求項１５に記載の固体分散組成物。
【請求項１７】
１以上の前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを含むことを特徴とする、請求項１０に記載の固体分散組成物。
【請求項１８】
１以上の前記再結晶インヒビターは、ポロクサマー１８８、ポロクサマー４０７、ポビドンＫ−９０、又はヒプロメロースを含むことを特徴とする、請求項１０に記載の固体分散組成物。
【請求項１９】
１以上の前記再結晶インヒビターは、ポロクサマー１８８であることを特徴とする、請求項１８に記載の固体分散組成物。
【請求項２０】
１以上の潤滑剤はステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする、請求項１０に記載の固体分散組成物。
【請求項２１】
１以上の前記流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素であることを特徴とする、請求項１０に記載の固体分散組成物。
【請求項２２】
前記化合物は、前記組成物の５−５０重量％を占めることを特徴とする、請求項１に記載の固体分散組成物。
【請求項２３】
前記化合物は、前記組成物の２０−４０重量％を占めることを特徴とする、請求項２２に記載の固体分散組成物。
【請求項２４】
前記固形マトリクスは、前記組成物の５−８０重量％を占めることを特徴とする、請求項１に記載の固体分散組成物。
【請求項２５】
前記固形マトリクスは、前記組成物の２０−４０重量％を占めることを特徴とする、請求項２４に記載の固体分散組成物。
【請求項２６】
前記化合物対前記固形マトリクスの重量比は、約１：１０−約１０：１であることを特徴とする、請求項１に記載の固体分散組成物。
【請求項２７】
前記化合物対前記固形マトリクスの重量比は、約１：３−約３：１であることを特徴とする、請求項２６に記載の固体分散組成物。
【請求項２８】
前記化合物対前記固形マトリクスの重量比は約１：１であることを特徴とする、請求項２７に記載の固体分散組成物。
【請求項２９】
１以上の前記賦形剤は、全部で前記組成物の１０−９０重量％を占めることを特徴とする、請求項９に記載の固体分散組成物。
【請求項３０】
１以上の前記賦形剤は、全部で前記組成物の１５−６０重量％を占めることを特徴とする、請求項２９に記載の固体分散組成物。
【請求項３１】
賦形剤対化合物の重量比は約１：１０−約１０：１であることを特徴とする、請求項９に記載の固体分散組成物。
【請求項３２】
賦形剤対化合物の重量比は約１：６−約３：１であることを特徴とする、請求項３１に記載の固体分散組成物。
【請求項３３】
賦形剤対化合物の重量比は約１：２−約２：１であることを特徴とする、請求項３２に記載の固体分散組成物。
【請求項３４】
前記化合物の約１５−４５重量％、前記固形マトリクスの１５−４５％、１以上の前記充填剤の５−４０％、１以上の前記崩壊剤の２−２５％、１以上の前記再結晶インヒビターの０．５−１５％、１以上の前記流動促進剤の０．１−１０％、及び１以上の潤滑剤の０．１−２％を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の固体分散組成物。
【請求項３５】
前記化合物の約１５−４０％、ＨＰＭＣＡＳの１５−４０％、ラクトース一水和物の２０−４０％、クロスポビドンの５−２５％、ポロクサマー１８８の０．５−１５％、コロイド状二酸化ケイ素の０．１−２％、及びステアリン酸マグネシウムの０．１−２％を含むことを特徴とする、請求項３４に記載の固体分散組成物。
【請求項３６】
約２０−４０％の前記化合物、２０−４０％のＨＰＭＣＡＳ、２５−３５％のラクトース一水和物、１０−２０％のクロスポビドン、２．５−７．５％のポロクサマー１８８、０．２−１％のコロイド状二酸化ケイ素、及び０．２−１％のステアリン酸マグネシウムを含むことを特徴とする、請求項３５に記載の固体分散組成物。
【請求項３７】
約１５−４５％の前記化合物、１５−４５％のＨＰＭＣＡＳ、２０−４０％の微結晶セルロース、５−２５％のクロスポビドン、０．５−１５％のポロクサマー１８８、０．１−１０％のコロイド状二酸化ケイ素、及び０．１−２％のステアリン酸マグネシウムを含むことを特徴とする、請求項３４に記載の固体分散組成物。
【請求項３８】
約１５−４５％の前記化合物、１５−４５％のコポビドン、２０−４０％の微結晶セルロース、５−２５％のクロスポビドン、０．５−１５％のヒプロメロースＮＦ、０．１−１０％のコロイド状二酸化ケイ素、及び０．１−２％のステアリン酸マグネシウムを含むことを特徴とする、請求項３４に記載の固体分散組成物。
【請求項３９】
約３５−４５％の前記化合物、３５−４５％のＨＰＭＣＡＳ、５−１５％のリン酸二カルシウム、０．５−１０％のクロスカルメロースナトリウム、５−１０％のポロクサマー１８８、０．１−２％のコロイド状二酸化ケイ素、及び０．１−２％のステアリン酸マグネシウムを含むことを特徴とする、請求項３４に記載の固体分散組成物。
【請求項４０】
約２５−４０％の前記化合物、２５−４０％のコポビドン、１５−３０％の重炭酸ナトリウム、３−１５％のクエン酸、３−１５％のクロスカルメロースナトリウム、２−１０％のヒプロメロース、０．１−２％のコロイド状二酸化ケイ素、及び０．１−２％のステアリン酸マグネシウムを含むことを特徴とする、請求項３４に記載の固体分散組成物。
【請求項４１】
前記固体分散組成物は、粒子の形態にあることを特徴とする、請求項１に記載の固体分散組成物。
【請求項４２】
前記粒子は約１００μｍ以下の中位径を有することを特徴とする、請求項１に記載の固体分散組成物。
【請求項４３】
前記粒子は約５０μｍ以下の中位径を有することを特徴とする、請求項４２に記載の固体分散組成物。
【請求項４４】
前記粒子は２５μｍ以下の中位径を有することを特徴とする、請求項４３に記載の固体分散組成物。
【請求項４５】
前記粒子は約２０μｍ以下の中位径を有することを特徴とする、請求項４４に記載の固体分散組成物。
【請求項４６】
前記粒子は約１０−２０μｍの中位径を有することを特徴とする、請求項４５に記載の固体分散組成物。
【請求項４７】
前記粒子の９０％は、約１７−１９μｍの粒径分布を有することを特徴とする、請求項４２乃至４６の何れかに記載の固体分散組成物。
【請求項４８】
０．１４−０．４５ｇ／ｍｌのかさ密度を有することを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の固体分散組成物。
【請求項４９】
０．２−０．３５ｇ／ｍｌのかさ密度を有することを特徴とする、請求項４８に記載の固体分散組成物。
【請求項５０】
０．３ｇ／ｍｌ以上のタップ密度を有することを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の固体分散組成物。
【請求項５１】
４０００ｐｐｍ未満の残存溶媒を含むことを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の固体分散組成物。
【請求項５２】
前記組成物は粉末であることを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の固体分散組成物。
【請求項５３】
前記組成物はガラス質の脆性固体材料であることを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の固体分散組成物。
【請求項５４】
前記化合物は非晶質であることを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の組成物。
【請求項５５】
前記化合物は、約１週間以上、約２５−４０℃／６０−７５％の相対湿度（ＲＨ）で貯蔵した後、非晶質であることを特徴とする、請求項５４に記載の固体分散組成物。
【請求項５６】
前記化合物は、約２週間以上、約２５−４０℃／６０−７５％のＲＨで貯蔵した後、非晶質であることを特徴とする、請求項５５に記載の固体分散組成物。
【請求項５７】
前記化合物は、約１か月以上、約２５−４０℃／６０−７５％のＲＨで貯蔵した後、非晶質であることを特徴とする、請求項５６に記載の固体分散組成物。
【請求項５８】
前記組成物は、結晶形態にある当量の前記化合物を含む組成物と比較して、少なくとも約２倍以上高いＡＵＣを達成するために処方されることを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の組成物。
【請求項５９】
前記組成物は、結晶形態にある当量の前記化合物を含む組成物と比較して、少なくとも約５倍以上高いＡＵＣを達成するために処方されることを特徴とする、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６０】
前記組成物は、結晶形態にある当量の前記化合物を含む組成物と比較して、少なくとも約１０倍以上高いＡＵＣを達成するために処方されることを特徴とする、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記組成物は、結晶形態にある当量の前記化合物を含む組成物と比較して、少なくとも約２倍以上高いＣＭａｘを達成するために処方されることを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の組成物。
【請求項６２】
前記組成物は、結晶形態にある当量の前記化合物を含む組成物と比較して、少なくとも５倍以上高いＣＭａｘを達成するために処方されることを特徴とする、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
前記組成物は、結晶形態にある当量の前記化合物を含む組成物と比較して、少なくとも１０倍以上高いＣＭａｘを達成するために処方されることを特徴とする、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
前記組成物及び結晶形態にある当量の前記化合物は、被験体に投与されることにより試験されることを特徴とする、請求項５８乃至６３の何れかに記載の組成物。
【請求項６５】
前記被験体は哺乳動物であることを特徴とする、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
前記被験体は、ヒトではないことを特徴とする、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
非ヒト動物モデルは、ヒトであることを特徴とする、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６８】
前記組成物は、絶食状態にある被験体への投与によって試験されることを特徴とする、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６９】
前記当量は約５−１００ｍｇ／ｋｇの用量であることを特徴とする、請求項５８乃至６８の何れかに記載の組成物。
【請求項７０】
前記当量は約２５−４０ｍｇ／ｋｇの用量であることを特徴とする、請求項６９に記載の固体分散組成物。
【請求項７１】
前記当量は約３０ｍｇ／ｋｇの用量であることを特徴とする、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
前記用量は１日量であることを特徴とする、請求項６９乃至７１の何れかに記載の組成物。
【請求項７３】
ＦａＳＳＩＦにおける前記組成物の溶解速度は、ほぼ結晶形態にある前記化合物を含む組成物より１０倍高いことを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の組成物。
【請求項７４】
ＦａＳＳＩＦにおける前記組成物の溶解速度は、ほぼ結晶形態にある前記化合物を含む組成物より５０倍高いことを特徴とする、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７５】
ＦａＳＳＩＦにおける前記組成物の溶解速度は、ほぼ結晶形態にある前記化合物を含む組成物より１００倍高いことを特徴とする、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７６】
絶食状態の被験体への投与時の化合物のバイオアベイラビリティは、食物を与えた状態の被験体への投与時の化合物のバイオアベイラビリティとほぼ同じであることを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の組成物。
【請求項７７】
絶食状態の被験体への投与時の化合物のバイオアベイラビリティと、食物を与えた状態の前記被験体への投与時の薬物のバイオアベイラビリティの違いは、１５％未満であることを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の組成物。
【請求項７８】
バイオアベイラビリティは、食物を与えた状態対絶食状態にある被験体の前記化合物のＡＵＣ及び／又はＣＭａｘの比較により、測定されることを特徴とする、請求項７６又は７７に記載の組成物。
【請求項７９】
被験体における食物を与えた状態対絶食状態のＡＵＣ及び／又はＣＭａｘの間の違いは、５０％未満であることを特徴とする、請求項７８に記載の組成物。
【請求項８０】
前記組成物は、ｐＨ１−２からｐＨ５−７までの推移の後の化合物の溶解度が、ｐＨ１−２の化合物の溶解度の１／３以上になるように処方されることを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の組成物。
【請求項８１】
前記組成物は、ｐＨ１−２からｐＨ５−７までの推移の後の化合物の溶解度が、ｐＨ１−２の化合物の溶解度の１／２以上になるように処方されることを特徴とする、請求項８０に記載の組成物。
【請求項８２】
前記組成物は、ｐＨ１−２からｐＨ５−７までの推移の後の化合物の溶解度が、ｐＨ１−２の化合物の溶解度の３／４以上になるように処方されることを特徴とする、請求項８０に記載の組成物。
【請求項８３】
前記組成物は、ｐＨ１−２からｐＨ５−７までの推移の後の化合物の溶解度が、ｐＨ１−２の化合物の溶解度の４／５以上になるように処方されることを特徴とする、請求項８０に記載の組成物。
【請求項８４】
医薬組成物であって、該医薬組成物は、以下の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物を含み；
【化２】
2014523445.tif 000059
式中、
Ｒ１はＨ又はアセチルであり；
Ｒ２はピリジル又はベンズイミダゾリルであり；
前記化合物は、ほぼ非結晶形態にあり、及びここで、絶食状態の被験体への投与時の化合物のバイオアベイラビリティは、食物を与えた状態の前記被験体への投与時の薬物のバイオアベイラビリティとほぼ同じである、ことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項８５】
前記組成物は、ほぼ結晶形態にある当量の前記化合物を含む組成物と比較して、少なくとも約２倍以上高いＡＵＣを達成するために処方されることを特徴とする、請求項８４に記載の組成物。
【請求項８６】
前記組成物及び結晶形態にある当量の前記化合物は、動物に投与されることにより試験されることを特徴とする、請求項８４乃至８５に記載の組成物。
【請求項８７】
前記動物は哺乳動物であることを特徴とする、請求項８６に記載の組成物。
【請求項８８】
前記哺乳動物は、非ヒト哺乳動物であることを特徴とする、請求項８７に記載の組成物。
【請求項８９】
前記哺乳動物は、ヒトであることを特徴とする、請求項８７に記載の組成物。
【請求項９０】
前記当量は約５−１００ｍｇ／ｋｇの用量であることを特徴とする、請求項８４乃至８９の何れかに記載の組成物。
【請求項９１】
前記当量は約２５−４０ｍｇ／ｋｇの用量であることを特徴とする、請求項９０に記載の組成物。
【請求項９２】
前記当量は約３０ｍｇ／ｋｇの用量であることを特徴とする、請求項９１に記載の組成物。
【請求項９３】
前記用量は１日量であることを特徴とする、請求項９０乃至９２の何れかに記載の組成物。
【請求項９４】
医薬組成物であって、該医薬組成物は、以下の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物を含み；
【化３】
2014523445.tif 000060
式中、
Ｒ１はＨ又はアセチルであり；
Ｒ２はピリジル又はベンズイミダゾリルであり；
ここで、前記化合物は、約２週間以上、約２５−４０℃／６０−７５％のＲＨで貯蔵した後、非晶質である、ことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項９５】
前記化合物は、約１か月以上、約２５−４０℃／６０−７５％のＲＨで貯蔵した後、非晶質であることを特徴とする、請求項９４に記載の組成物。
【請求項９６】
前記化合物は、約２か月以上、約２５−４０℃／６０−７５％のＲＨで貯蔵した後、非晶質であることを特徴とする、請求項９４に記載の組成物。
【請求項９７】
前記化合物は、以下の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物であることを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の組成物：
【化４】
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【請求項９８】
前記化合物は、以下の式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物であることを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の組成物：
【化５】
2014523445.tif 000062
【請求項９９】
前記組成物は、経口投薬形態として処方され、ここで、前記化合物は、癌又は他の疾患の処置に治療上効果的な量で存在することを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の組成物。
【請求項１００】
前記経口投薬形態は、固形経口投薬形態であることを特徴とする、請求項９９に記載の組成物。
【請求項１０１】
前記固形経口投薬形態は、丸剤、錠剤、カプセル、トローチ、ロゼンジ、果粒剤、又は粉末剤から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１００に記載の組成物。
【請求項１０２】
前記錠剤は、固形錠剤、バッカル錠剤、舌下錠剤、発泡錠剤、又は咀嚼錠剤であることを特徴とする、請求項１０１に記載の組成物。
【請求項１０３】
前記カプセルは、堅い殻のカプセル、柔らかいゲル化カプセル、ローラー圧縮カプセル、又は混合カプセルであることを特徴とする、請求項１０１に記載の組成物。
【請求項１０４】
固体分散組成物を製造する方法であって、該組成物は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物を含み：
【化６】
2014523445.tif 000063
式中、
Ｒ１はＨ又はアセチルであり；
Ｒ２はピリジル又はベンズイミダゾリルであり；前記方法は、以下の工程：
ａ）化合物、固形マトリクス、及び溶媒を含む溶液を形成する工程；及び
ｂ）溶媒をほぼ除去し、それにより化合物の固体分散組成物をもたらす工程
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項１０５】
前記溶媒は、１以上の有機化合物を含むことを特徴とする、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
１以上の前記有機化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸プロピル、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、１，１，１−トリクロロエタン、ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドから成る群から選択されることを特徴とする、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、２：１のアセトン：メタノール、２：１のメタノール：テトラヒドロフラン、２：１のメタノール：アセトン、６：１のＤＭＦ：水、１４：７：２：１のアセトン：メタノール：ＤＭＦ：水、４：１：１のメタノール：水：アセトン、８：１のエタノール：水から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０８】
前記溶媒は２：１のメタノール：アセトンであることを特徴とする、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記溶媒をほぼ取り除く工程は、前記混合物と溶媒を瞬間冷凍し、その後、前記混合物と溶媒を凍結乾燥する工程を含むことを特徴とする、請求項１０４乃至１０８の何れかに記載の方法。
【請求項１１０】
前記ほぼ取り除く工程は、前記混合物と溶媒を瞬間冷凍する工程に続いて、遠心濃縮器において前記混合物を乾燥する工程を含むことを特徴とする、請求項１０４乃至１０８の何れかに記載の方法。
【請求項１１１】
前記ほぼ取り除く工程は、前記混合物をスプレー乾燥する工程を含むことを特徴とする、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１１２】
前記スプレー乾燥は、
ａ）前記溶液を小滴のスプレーへと霧状にする工程；及び
ｂ）小滴の前記スプレーを乾燥ガスに接触させる工程を含み；
ここで、前記接触させる工程は前記溶媒の蒸発をもたらし、前記蒸発は、前記小滴とほぼ同じ寸法の固体分散粒子をもたらすことを特徴とする、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記霧状にする工程は、スプレーノズルを通じて前記溶液を送達する工程を含むことを特徴とする、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記霧状にする工程は、約０．８−１．４ｂａｒの噴霧化圧力で霧状にする工程を含むことを特徴とする、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１５】
前記噴霧化圧力は約１．２ｂａｒであることを特徴とする、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記スプレー乾燥は、スプレー乾燥機器を通して溶液を送達する工程を含むことを特徴とする、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１７】
前記スプレー乾燥機器は、摂氏約８０−１１０度の入口温度を有することを特徴とする、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記スプレー乾燥機器は、摂氏約９０度の入口温度を有することを特徴とする、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記スプレー乾燥機器は、摂氏約５０−６５度の出口温度を有することを特徴とする、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２０】
前記スプレー乾燥機器は、摂氏約５５度の出口温度を有することを特徴とする、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
前記スプレー乾燥機器は、約７５−９０ｋｇ／時間のプロセスガス流を有することを特徴とする、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２２】
前記スプレー乾燥機器は、約８０ｋｇ／時間のプロセスガス流を有することを特徴とする、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
前記スプレー乾燥機器は、摂氏約９０度の入口温度、摂氏約５５度の出口温度、約１．２ｂａｒの噴霧化圧力、及び約８０ｋｇ／時間のプロセスガス流を有することを特徴とする、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２４】
再乾プロセスを更に含むことを特徴とする、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２５】
固体分散剤を先行する請求項の何れかに記載される１以上の賦形剤と混合する工程を含むことを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の方法。
【請求項１２６】
前記化合物は、以下の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物であることを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の方法：
【化７】
2014523445.tif 000064
【請求項１２７】
前記化合物は、以下の式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物であることを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の方法：
【化８】
2014523445.tif 000065
【請求項１２８】
必要とする被験体の癌を処置する方法であって、該方法は、
ａ）前記被験体から第１サンプルを得る工程；
ｂ）前記第１サンプル中の第１量のＰＳＡを測定する工程；
ｃ）持続時間の間、第１物質の投与を含む第１癌処置を施す工程；
ｄ）前記被験体から第２サンプルを得る工程；
ｅ）前記第２サンプル中の第２量のＰＳＡを測定する工程；
ｆ）前記第２量を前記第１量のＰＳＡと比較する工程；及び
ｇ）前記第２量が前記第１量と比較して１５％以上減少する場合には処置を継続し、又は、前記第２量が前記第１量と比較して１５％未満減少する場合には、処置を調節する工程
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項１２９】
前記第１及び第２のサンプルは、生体液であることを特徴とする、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記生体液は血漿又は血清であることを特徴とする、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記癌処置は、前立腺癌処置であることを特徴とする、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３２】
前記調節する工程は、前記第１処置を中止する工程を含むことを特徴とする、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３３】
前記中止する工程に続いて、第２物質の投与を含む第２処置が開始されることを特徴とする、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
前記第１物質は、式Ｉの化合物を含まず、前記第２物質は、式Ｉの化合物を含むことを特徴とする、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
前記処置する工程は、前記第１処置の投薬レジメンを増やす工程を含むことを特徴とする、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３６】
前記処置する工程は、治療上効果的な量の前記第２物質の投与を更に含み、前記第２物質は前記第１物質とは異なることを特徴とする、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３７】
前記期間は、約１週以上、２週以上、又は１か月以上であることを特徴とする、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３８】
患者のＰＳＡレベルが、約２週間治療上の化合物を受けた後に少なくとも約２５％低下すると、患者の処置が継続されることを特徴とする、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３９】
患者のＰＳＡレベルが、約２週間治療上の化合物を受けた後に約２０％未満低下すると、患者の処置が調節されることを特徴とする、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１４０】
被験体の癌を処置する方法であって、該方法は、先行する請求項の何れかに記載の組成物を前記被験体に投与する工程を含むことを特徴とする、方法。
【請求項１４１】
前記癌は前立腺癌であることを特徴とする、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
前立腺癌は去勢耐性の前立腺癌であることを特徴とする、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
患者は、ケトコナゾールによる処置に成功しなかったことを特徴とする、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４４】
患者は、リアーゼ阻害剤による処置に成功しなかったことを特徴とする、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４５】
リアーゼ阻害剤はアビラテロンであることを特徴とする、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
患者は、第二世代ＡＲアンタゴニストによる処置に成功しなかったことを特徴とする、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４７】
第二世代ＡＲアンタゴニストはＭＤＶ３１００であることを特徴とする、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
患者は、リュプロンによる処置に成功しなかったことを特徴とする、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４９】
患者は、化学療法処置に成功しなかったことを特徴とする、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１５０】
前記組成物は、複数のユニット用量で投与されることを特徴とする、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１５１】
ユニット用量は、先行する請求項の何れかに記載される任意の経口投薬形態であることを特徴とする、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
患者の癌を処置する方法であって、該方法は、以下の式（Ｉ）の組成物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物を投与する工程を含み；
【化９】
2014523445.tif 000066
ここで、組成物は、約４７５０ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬ乃至約３２０４６ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬのＡＵＣを達成するために処方されることを特徴とする、方法。
【請求項１５３】
組成物は、約４７５０ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬ乃至約５９２５ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬのＡＵＣを達成するために処方されることを特徴とする、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
組成物は、約１９３５４ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬ乃至約３２０４６ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬのＡＵＣを達成するために処方されることを特徴とする、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５５】
組成物は、約１４２８６ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬ乃至約２３７１４ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬのＡＵＣを達成するために処方されることを特徴とする、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５６】
組成物は、約１９５０ｍｇ以上の化合物（１）を含むことを特徴とする、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５７】
組成物は、約１９５０ｍｇ乃至約３５００ｍｇの化合物（１）を含むことを特徴とする、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５８】
組成物は、約１９５０ｍｇ未満の化合物（１）を含むことを特徴とする、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５９】
患者は、ケトコナゾールによる処置に成功しなかったことを特徴とする、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１６０】
患者は、リアーゼ阻害剤による処置に成功しなかったことを特徴とする、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１６１】
リアーゼ阻害剤はアビラテロンであることを特徴とする、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
患者は、第二世代ＡＲアンタゴニストによる処置に成功しなかったことを特徴とする、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１６３】
第二世代ＡＲアンタゴニストはＭＤＶ３１００であることを特徴とする、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６４】
患者は、リュプロンによる処置に成功しなかったことを特徴とする、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１６５】
患者は、化学療法処置に成功しなかったことを特徴とする、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１６６】
化合物（１）は、複数のユニット用量で投与されることを特徴とする、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１６７】
ユニット用量は、固形投薬形態であることを特徴とする、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
化合物（１）は、約１００ｍｇ乃至１０００ｍｇの量で存在することを特徴とする、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６９】
固形投薬形態は、液体充填ゲルカプセルであることを特徴とする、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７０】
固形投薬形態は、錠剤であることを特徴とする、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７１】
化合物（１）は、１日当たり単回ユニット用量で投与されることを特徴とする、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１７２】
化合物（１）は、約２６００ｍｇの量で存在することを特徴とする、請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７３】
ユニット用量は懸濁液であることを特徴とする、請求項１６６又は１７１に記載の方法。
【請求項１７４】
懸濁液は、自己乳化薬物送達システムを更に含むことを特徴とする、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
自己乳化薬物送達システムは、プロピレングリコール、エタノール、ヒマシ油、ゴマ油、ｍａｉｓｉｎｅ３５−１、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  ２１２５ＣＳ、ＴＰＧＳ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、又はそれらの組み合わせを含むことを特徴とする、請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７６】
ユニット用量は、ＤＭＡ、ＰＥＧ２００、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５、ＮＭＰ、Ｃａｐｔｉｓｏｌ、プロピレングリコール、又はそれらの混合物を更に含むことを特徴とする、請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７７】
懸濁液は、脂質固体分散送達システムを更に含むことを特徴とする、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７８】
脂質固体分散送達システムは、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、脂肪、脂肪酸、ＰＥＧ、ブロックコポリマー、ＴＰＧＳ、リン脂質、非イオン性の界面活性剤、又はそれらの混合物を含むことを特徴とする、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１７９】
脂肪はグリセリドであり、ブロックコポリマーはポロクサマーであり、非イオン性の界面活性剤はＴｗｅｅｎであることを特徴とする、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８０】
脂質固体分散送達システムは、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、ＰＥＧ１５００、ＴＰＧＳ、ポロクサマー１８８、ヒマシ油、Ｔｗｅｅｎ２０、レシチン（ダイズ）、コール酸、又はそれらの組み合わせを含むことを特徴とする、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１８１】
癌と診断された患者を処置する方法であって、該方法は、以下の工程：
（１）患者のＰＳＡレベルを測定する工程；
（２）約２週間、治療上の化合物を投与する工程；
（３）約２週間、治療上の化合物を受けた後に患者のＰＳＡレベルを測定する工程；及び
（４）患者のＰＳＡレベルが約１５％より多く低下する場合には、治療上の化合物による患者の処置を継続し、又は患者のＰＳＡレベルが約１５％未満まで低下した場合、治療上の化合物による患者の処置を中止する工程
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項１８２】
約２週間治療上の化合物を受けた後、患者のＰＳＡレベルが少なくとも約２５％低下すると、患者の処置が継続されることを特徴とする、請求項１８１に記載の方法。
【請求項１８３】
約２週間治療上の化合物を受けた後、患者のＰＳＡレベルが少なくとも約２０％未満低下すると、患者の処置が中止されることを特徴とする、請求項１８１に記載の方法。
【請求項１８４】
絶食状態の間、患者は医薬組成物を投与されることを特徴とする、請求項１５２乃至１８３の何れかに記載の方法。
【請求項１８５】
食物を与えた状態の間、患者は医薬組成物を投与されることを特徴とする、請求項１５２乃至１８３の何れかに記載の方法。
【請求項１８６】
医薬組成物であって、該医薬組成物は、以下の式（Ｉ）の組成物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物を含み、
【化１０】
2014523445.tif 000067
ここで、組成物は、約４７５０ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬ乃至約３２０４６ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬのＡＵＣを達成するために処方されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１８７】
化合物は、約１９５０ｍｇ以上の量で存在することを特徴とする、請求項１８６に記載の医薬組成物。
【請求項１８８】
医薬組成物は、懸濁液投薬形態であることを特徴とする、請求項１８６に記載の医薬組成物。
【請求項１８９】
化合物（１）は、約２６００ｍｇの量で存在することを特徴とする、請求項１８６に記載の医薬組成物。
【請求項１９０】
組成物は、１日１回の投与のために処方されることを特徴とする、請求項１８６に記載の医薬組成物。
【請求項１９１】
組成物は、１日１回より多くの投与のために処方されることを特徴とする、請求項１８６に記載の医薬組成物。
【請求項１９２】
組成物は、１日につき５回までの投与のために処方されることを特徴とする、請求項１９１に記載の医薬組成物。
【請求項１９３】
懸濁液は、自己乳化薬物送達システムを更に含むことを特徴とする、請求項１８８に記載の医薬組成物。
【請求項１９４】
自己乳化薬物送達システムは、プロピレングリコール、エタノール、ヒマシ油、ゴマ油、ｍａｉｓｉｎｅ３５−１、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  ２１２５ＣＳ、ＴＰＧＳ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、又はそれらの組み合わせを含むことを特徴とする、請求項１９３に記載の医薬組成物。
【請求項１９５】
組成物は、ＤＭＡ、ＰＥＧ２００、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５、ＮＭＰ、Ｃａｐｔｉｓｏｌ、プロピレングリコール、又はそれらの混合物を更に含むことを特徴とする、請求項１８６に記載の医薬組成物。
【請求項１９６】
組成物は、脂質固体分散送達システムを更に含むことを特徴とする、請求項１８６に記載の医薬組成物。
【請求項１９７】
脂質固体分散送達システムは、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、脂肪、脂肪酸、ＰＥＧ、ブロックコポリマー、ＴＰＧＳ、リン脂質、非イオン性の界面活性剤、又はそれらの混合物を含むことを特徴とする、請求項１９６に記載の医薬調製物。
【請求項１９８】
脂肪はグリセリドであり、ブロックコポリマーはポロクサマーであり、非イオン性の界面活性剤はＴｗｅｅｎであることを特徴とする、請求項１９７に記載の医薬組成物。
【請求項１９９】
脂質固体分散送達システムは、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、ＰＥＧ１５００、ＴＰＧＳ、ポロクサマー１８８、ヒマシ油、Ｔｗｅｅｎ２０、レシチン（ダイズ）、コール酸、又はそれらの混合物を含むことを特徴とする、請求項１９６に記載の医薬組成物。
【請求項２００】
組成物は、ＰＥＧ１５００、ＴＰＧＳ、又はそれらの混合物を更に含むことを特徴とする、請求項１８６に記載の医薬組成物。
【請求項２０１】
組成物は、
（１）エタノール、ヒマシ油、Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１、ＴＰＧＳ、及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ；
（２）エタノール、ゴマ油、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  ２１２５ＣＳ、及びＴＰＧＳ；
（３）エタノール、ゴマ油、Ｌａｂｒａｓｏｌ、及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ；
（４）エタノール、ヒマシ油、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  ２１２５ＣＳ、ＴＰＧＳ、及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ；
（５）ＰＥＧ１５００；
（６）ＴＰＧＳ；又は
（７）ＰＥＧ１５００及びＴＰＧＳ
を更に含むことを特徴とする、請求項１８６に記載の医薬組成物。
【請求項２０２】
組成物は、固体分散システムとして処方されることを特徴とする、請求項１８６に記載の医薬組成物。
【請求項２０３】
固体分散システムは、スプレー乾燥分散システムであることを特徴とする、請求項２０２に記載の医薬組成物。
【請求項２０４】
前記スプレー乾燥分散システムは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）を含むことを特徴とする、請求項２０３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１１年７月１８日出願の米国仮特許出願第６１／５０８，８２３号の利益を主張するものであり、その出願は、引用により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
癌は、ヒトの健康への重大な負荷を表わし、毎年全ての死亡のおよそ１３％を占める。特に、様々な共通の癌及び疾患は、例えば、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、多嚢胞性卵巣疾患などの、アンドロゲンホルモンシグナル伝達に関連する。例えば、前立腺癌は男性において最も共通の癌である。前立腺癌による死亡の多くは、従来のアンドロゲン除去治療に無反応な転移性疾患の進行によるものである。アンドロゲン除去治療は、１９４０年代以来、前立腺癌を持つ被験体のケアの標準であった。アンドロゲン除去にもかかわらず、大半の被験体は結局、疾患進行を経験する。長年、前記疾患のこの後期の状態は、「ホルモン不応性前立腺癌」又は「アンドロゲン非依存性前立腺癌」と呼ばれていた。数年のアンドロゲン除去治療の後に現れる前立腺癌が、アンドロゲンに依存したままであることが、その後明らかになった。生存した前立腺癌細胞は、低レベルの血中アンドロゲン（副腎から発現される）を運び入れ、これら低レベルのテストステロンに対してはるかに敏感になり、前立腺癌細胞自体の中にテストステロンを実際に合成する能力を獲得した。前立腺癌のこの段階は現在、「去勢耐性の前立腺癌」又はＣＲＰＣと称される。
【発明の概要】
【０００３】
１つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む固体分散組成物を提供し；
【０００４】
【化１】
2014523445.tif 000003
【０００５】
式中、Ｒ１はＨ又はアセチルであり；Ｒ２はピリジル又はベンズイミダゾリルであり；及び前記組成物は、固形マトリクスを含み；ここで、前記化合物は、前記固形マトリクス中で分散される。
【０００６】
幾つかの実施形態において、固形マトリクスは、ポリマーを含む。幾つかの実施形態において、ポリマーは水溶液中で可溶性である。特定の実施形態において、水溶液は水である。他の実施形態において、水溶液は５．０以上のｐＨを有する。
【０００７】
幾つかの実施形態において、ポリマーは、３，４−ジメチル−フェノメチルカルバマート（ＭＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒプロメロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）、ポロクサマー１８８、ポロクサマー４０７、ポリ（ｍｅｔｈ）アクリラート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー、ポビドン、コポビドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、セルロースアセテートフタラート（ＣＡＰ）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｌ３０  Ｄ５５）、メタクリル酸コポリマーＳ（Ｓ−１００）、アミノアルキルメタクリラートコポリマーＥ（胃粘膜保護基材（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇ  ｂａｓｅ））、ポリ（ビニルアセタール）ジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）、ポリビニルピロリドン（Ｋ−２５、５０  ３０、９０；ＰＶＰ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メタクリル酸コポリマーＲＳ（ＲＳ  ３０Ｄ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣ２２０８（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨ）、ＨＰＭＣ２９０６（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ６５ＳＨ）、ＨＰＭＣ（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ６０ＳＨ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ナトリウムセルロースグリコラート）、デキストリン、プルラン、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、カンテン粉末、ゼラチン、デンプン、加工したデンプン、リン脂質、レシチン、グルコマンナン、エチレンオキシド及びプロピレンオキシド（ＰＥＯ／ＰＰＯ）のブロックコポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、及びカルボキシメチルセルロースアセテートブチレート（ＣＭＣＡＢ）、又はＮ−ビニル−２−ピロリドン並びに酢酸ビニルのランダムコポリマーから成る群から選択される。特定の実施形態において、ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ポリ（ｍｅｔｈ）アクリラート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー、又はＮ−ビニル−２−ピロリドン並びに酢酸ビニルのランダムコポリマーである。１つの実施形態において、ポリマーはＨＰＭＣＡＳである。
【０００８】
幾つかの実施形態において、組成物は、１以上の賦形剤を更に含む。幾つかの実施形態において、１以上の賦形剤は、１以上の充填剤、崩壊剤、流動促進剤、界面活性剤、再結晶インヒビター、及び／又は潤滑剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物は１以上の充填剤を含む。特定の実施形態において、１以上の充填剤は、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、粉末セルロース、デキストラート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、又は重炭酸ナトリウムを含む。１つの実施形態において、充填剤はラクトース一水和物である。幾つかの実施形態において、組成物は、１以上の再結晶インヒビターを含む。特定の実施形態において、１以上の再結晶インヒビターは、ポロクサマー１８８、ポロクサマー４０７、ポビドンＫ−９０、又はヒプロメロースを含む。１つの実施形態において、１以上の再結晶インヒビターは、ポロクサマー１８８である。幾つかの実施形態において、組成物は１以上の崩壊剤を含む。特定の実施形態において、１以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコラート、又はクロスポビドンを含む。１つの実施形態において、１以上の崩壊剤はクロスポビドンを含む。幾つかの実施形態において、組成物は１以上の界面活性剤を含む。１つの実施形態において、１以上の界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。幾つかの実施形態において、組成物は１以上の潤滑剤を含む。１つの実施形態において、１以上の潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。幾つかの実施形態において、組成物は１以上の流動促進剤を含む。１つの実施形態において、１以上の流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
【０００９】
幾つかの実施形態において、化合物は、前記組成物の５−５０重量％を占める。特定の実施形態において、化合物は、組成物の２０−４０重量％を占める。
【００１０】
幾つかの実施形態において、固形マトリクスは、組成物の５−８０重量％を占める。特定の実施形態において、固形マトリクスは、組成物の２０−４０重量％を占める。
【００１１】
幾つかの実施形態において、化合物対固形マトリクスの重量比は、約１：１０−約１０：１である。特定の実施形態において、化合物対固形マトリクスの重量比は、約１：３−約３：１である。１つの実施形態において、化合物対固形マトリクスの重量比は約１：１である。
【００１２】
幾つかの実施形態において、１以上の賦形剤は、全部で組成物の１０−９０重量％を占める。特定の実施形態において、１以上の賦形剤は、全部で組成物の１５−６０重量％を占める。幾つかの実施形態において、賦形剤対化合物の重量比は約１：１０−約１０：１である。特定の実施形態において、賦形剤対化合物の重量比は約１：６−約３：１である。更に特定の実施形態において、賦形剤対化合物の重量比は約１：２−約２：１である。
【００１３】
幾つかの実施形態において、固体分散組成物は、前記化合物の約１５−４５重量％、前記固形マトリクスの１５−４５％、１以上の前記充填剤の５−４０％、１以上の前記崩壊剤の２−２５％、１以上の前記再結晶インヒビターの０．５−１５％、１以上の前記流動促進剤の０．１−１０％、及び１以上の潤滑剤の０．１−２％を含む。他の実施形態において、固体分散組成物は、前記化合物の約１５−４０％、ＨＰＭＣＡＳの１５−４０％、ラクトース一水和物の２０−４０％、クロスポビドンの５−２５％、ポロクサマー１８８の０．５−１５％、コロイド状二酸化ケイ素の０．１−２％、及びステアリン酸マグネシウムの０．１−２％を含む。他の実施形態において、固体分散組成物は、約２０−４０％の前記化合物、２０−４０％のＨＰＭＣＡＳ、２５−３５％のラクトース一水和物、１０−２０％のクロスポビドン、２．５−７．５％のポロクサマー１８８、０．２−１％のコロイド状二酸化ケイ素、及び０．２−１％のステアリン酸マグネシウムを含む。他の実施形態において、固体分散組成物は、１５−４５％の前記化合物、１５−４５％のＨＰＭＣＡＳ、２０−４０％の微結晶セルロース、５−２５％のクロスポビドン、０．５−１５％のポロクサマー１８８、０．１−１０％のコロイド状二酸化ケイ素、及び０．１−２％のステアリン酸マグネシウムを含む。他の実施形態において、固体分散組成物は、約１５−４５％の前記化合物、１５−４５％のコポビドン、２０−４０％の微結晶セルロース、５−２５％のクロスポビドン、０．５−１５％のヒプロメロースＮＦ、０．１−１０％のコロイド状二酸化ケイ素、及び０．１−２％のステアリン酸マグネシウムを含む。他の実施形態において、固体分散組成物は、約３５−４５％の前記化合物、３５−４５％のＨＰＭＣＡＳ、５−１５％のリン酸二カルシウム、０．５−１０％のクロスカルメロースナトリウム、５−１０％のポロクサマー１８８、０．１−２％のコロイド状二酸化ケイ素、及び０．１−２％のステアリン酸マグネシウムを含む。他の実施形態において、固体分散組成物は、約２５−４０％の前記化合物、２５−４０％のコポビドン、１５−３０％の重炭酸ナトリウム、３−１５％のクエン酸、３−１５％のクロスカルメロースナトリウム、２−１０％のヒプロメロース、０．１−２％のコロイド状二酸化ケイ素、及び０．１−２％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００１４】
幾つかの実施形態において、固体分散組成物は、粒子の形態にある。幾つかの実施形態において、粒子は約１００μｍ以下の中位径を有する。特定の実施形態において、粒子は約５０μｍ以下の中位径を有する。また更に特定の実施形態において、粒子は２５μｍ以下の中位径を有する。また更に特定の実施形態において、粒子は約２０μｍ以下の中位径を有する。幾つかの実施形態において、粒子は約１０−２０μｍの中位径を有する。幾つかの実施形態において、粒子の９０％は、約１７−１９μｍの粒径分布（ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｐａｎ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）を有する。
【００１５】
幾つかの実施形態において、粒子は０．１４−０．４５ｇ／ｍｌのかさ密度を有する。特定の実施形態において、粒子は０．２−０．３５ｇ／ｍｌのかさ密度を有する。幾つかの実施形態において、粒子は０．３ｇ／ｍｌ以上のタップ密度を有する。幾つかの実施形態において、組成物は、４０００ｐｐｍ未満の残存溶媒を含む。
【００１６】
幾つかの実施形態において、組成物は粉末である。他の実施形態において、組成物はガラス質の脆性固体材料である。
【００１７】
別の態様において、本発明は、以下の式の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む医薬組成物を提供し；
【００１８】
【化２】
2014523445.tif 000004
【００１９】
式中、Ｒ１はＨ又はアセチルであり；Ｒ２はピリジル又はベンズイミダゾリルであり；化合物は実質的に非結晶形態にあり、絶食状態の被験体への投与時の化合物のバイオアベイラビリティは、食物を与えた状態の被験体への投与時の薬物のバイオアベイラビリティとほぼ同じである。例えば、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２は１−ベンズイミダゾリルである。別の実施形態において、Ｒ１はアセタートであり、Ｒ２は３−ピリジルである。
【００２０】
別の態様において、本発明は、化合物が非晶質であるように処方される組成物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明の組成物の何れかは、化合物が非晶質であるように処方される。幾つかの実施形態において、化合物は、約１週間以上、約２５−４０℃／６０−７５％の相対湿度（ＲＨ）で組成物を貯蔵した後、非晶質である。幾つかの実施形態において、化合物は、約２週間以上で、組成物を貯蔵した後、非晶質である。幾つかの実施形態において、化合物は、約１か月以上で、組成物を貯蔵した後、非晶質である。
【００２１】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物の何れかは、結晶形態にある当量の化合物を含む組成物と比較して、少なくとも約２倍以上高いＡＵＣを達成するために処方される。幾つかの実施形態において、組成物は、結晶形態にある当量の化合物を含む組成物と比較して、少なくとも約５倍以上高いＡＵＣを達成するために処方される。特定の実施形態において、組成物は、結晶形態にある当量の化合物を含む組成物と比較して、少なくとも約１０倍以上高いＡＵＣを達成するために処方される。幾つかの実施形態において、組成物は、該組成物の各々がヒト被験体に投与される時、結晶形態にある当量の化合物を含む組成物と比較して、少なくとも約２倍以上高いＣＭａｘを達成するために処方される。幾つかの実施形態において、組成物は、結晶形態にある当量の化合物を含む組成物と比較して、少なくとも５倍以上高いＣＭａｘを達成するために処方される。特定の実施形態において、組成物は、結晶形態にある当量の化合物を含む組成物と比較して、少なくとも１０倍以上高いＣＭａｘを達成するために処方される。幾つかの実施形態において、組成物及び結晶形態にある当量の化合物は、被験体に投与されることにより試験される。幾つかの実施形態において、被験体は哺乳動物である。幾つかの実施形態において、被験体は、ヒトではない。他の実施形態において、被験体は、ヒトである。幾つかの実施形態において、組成物は、絶食状態にある被験体への投与によって試験される。幾つかの実施形態において、当量は約５−１００ｍｇ／ｋｇの用量である。幾つかの実施形態において、当量は約２５−４０ｍｇ／ｋｇの用量である。１つの実施形態において、当量は約３０ｍｇ／ｋｇの用量である。幾つかの実施形態において、用量は１日量である。
【００２２】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物の何れかは、ＦａＳＳＩＦにおける組成物の溶解速度が、ほぼ結晶形態にある化合物を含む組成物より１０倍高くなるように処方される。幾つかの実施形態において、ＦａＳＳＩＦにおける組成物の溶解速度は、ほぼ結晶形態にある化合物を含む組成物より５０倍高い。１つの実施形態において、ＦａＳＳＩＦにおける組成物の溶解速度は、ほぼ結晶形態にある化合物を含む組成物より１００倍高い。
【００２３】
幾つかの実施形態において、絶食状態の被験体への投与時の化合物のバイオアベイラビリティは、食物を与えた状態の被験体への投与時の化合物のバイオアベイラビリティとほぼ同じである。幾つかの実施形態において、絶食状態の被験体への投与時の化合物のバイオアベイラビリティと、食物を与えた状態の被験体への投与時の薬物のバイオアベイラビリティの違いは、１５％未満である。幾つかの実施形態において、バイオアベイラビリティは、食物を与えた状態対絶食状態にある被験体の化合物のＡＵＣ及び／又はＣＭａｘの比較により、測定される。幾つかの実施形態において、被験体における食物を与えた状態対絶食状態のＡＵＣ及び／又はＣＭａｘの間の違いは、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、又はそれよりも少ない。
【００２４】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物の何れかは、ｐＨ１−２からｐＨ５−７までの推移の後の化合物の溶解度が、ｐＨ１−２の化合物の溶解度の１／３以上になるように処方される。特定の実施形態において、組成物は、ｐＨ１−２からｐＨ５−７までの推移の後の化合物の溶解度が、ｐＨ１−２の化合物の溶解度の１／２以上になるように処方される。更に特定の実施形態において、組成物は、ｐＨ１−２からｐＨ５−７までの推移の後の化合物の溶解度が、ｐＨ１−２の化合物の溶解度の３／４以上になるように処方される。また更に特定の実施形態において、組成物は、ｐＨ１−２からｐＨ５−７までの推移の後の化合物の溶解度が、ｐＨ１−２の化合物の溶解度の４／５以上になるように処方される。
【００２５】
幾つかの実施形態において、化合物は、以下の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物である：
【００２６】
【化３】
2014523445.tif 000005
【００２７】
幾つかの実施形態において、化合物は、以下の式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物である：
【００２８】
【化４】
2014523445.tif 000006
【００２９】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物の何れかは、経口投薬形態として処方され、ここで、化合物は、癌又は他の疾患の処置に治療上効果的な量で存在する。幾つかの実施形態において、経口投薬形態は、固形経口投薬形態である。特定の実施形態において、固形経口投薬形態は、丸剤、錠剤、カプセル、トローチ、ロゼンジ、果粒剤、又は粉末剤から成る群から選択される。幾つかの実施形態において、錠剤は、固形錠剤、バッカル錠剤、舌下錠剤、発泡錠剤、又は咀嚼錠剤である。幾つかの実施形態において、カプセルは、堅い殻のカプセル、柔らかいゲル化カプセル、ローラー圧縮カプセル、又は混合カプセルである。
【００３０】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む固体分散組成物を製造する方法を提供し；
【００３１】
【化５】
2014523445.tif 000007
【００３２】
式中、Ｒ１はＨ又はアセチルであり；Ｒ２はピリジル又はベンズイミダゾリルであり；前記方法は、以下の工程を含む：化合物、固形マトリクス、及び溶媒を含む溶液を形成する工程；及び溶媒をほぼ除去し、それにより化合物の固体分散組成物をもたらす工程。例えば、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２は１−ベンズイミダゾリルである。別の実施形態において、Ｒ１はアセタートであり、Ｒ２は３−ピリジルである。
【００３３】
幾つかの実施形態において、溶媒は、１以上の有機化合物を含む。幾つかの実施形態において、１以上の有機化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸プロピル、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、１，１，１−トリクロロエタン、ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドから成る群から選択される。特定の実施形態において、溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、２：１のアセトン：メタノール、２：１のメタノール：テトラヒドロフラン、２：１のメタノール：アセトン、６：１のＤＭＦ：水、１４：７：２：１のアセトン：メタノール：ＤＭＦ：水、４：１：１のメタノール：水：アセトン、８：１のエタノール：水から成る群から選択される。１つの実施形態において、溶媒は２：１のメタノール：アセトンである。
【００３４】
幾つかの実施形態において、溶媒をほぼ取り除く工程は、混合物と溶媒を瞬間冷凍し、その後、混合物と溶媒を凍結乾燥する工程を含む。特定の実施形態において、混合物と溶媒を瞬間冷凍し、その後、凍結乾燥する工程に続いて、遠心濃縮器において混合物を乾燥する。幾つかの実施形態において、溶媒をほぼ取り除く工程は、混合物をスプレー乾燥する工程を含む。幾つかの実施形態において、スプレー乾燥は、溶液を小滴のスプレーへと霧状にする工程；及び小滴のスプレーを乾燥ガスに接触させる工程を含み；ここで、接触工程は溶媒の蒸発をもたらし、蒸発は、小滴とほぼ同じ寸法の固体分散粒子をもたらす。幾つかの実施形態において、霧状にする工程は、スプレーノズルを通じて溶液を送達する工程を含む。特定の実施形態において、霧状にする工程は、約０．８−１．４ｂａｒの噴霧化圧力で霧状にする工程を含む。１つの実施形態において、噴霧化圧力は約１．２ｂａｒである。幾つかの実施形態において、スプレー乾燥は、スプレー乾燥機器を通して溶液を送達する工程を含む。特定の実施形態において、スプレー乾燥機器は、摂氏約８０−１１０度の入口温度を有する。更に特定の実施形態において、スプレー乾燥機器は、摂氏約９０度の入口温度を有する。幾つかの実施形態において、スプレー乾燥機器は、摂氏約５０−６５度の出口温度を有する。更に特定の実施形態において、スプレー乾燥機器は、摂氏約５５度の出口温度を有する。幾つかの実施形態において、スプレー乾燥機器は、約７５−９０ｋｇ／時間のプロセスガス流を有する。更に特定の実施形態において、スプレー乾燥機器は、約８０ｋｇ／時間のプロセスガス流を有する。１つの実施形態において、スプレー乾燥機器は、摂氏約９０度の入口温度、摂氏約５５度の出口温度、約１．２ｂａｒの噴霧化圧力、及び約８０ｋｇ／時間のプロセスガス流を有する。幾つかの実施形態において、溶媒を取り除く工程は、再乾プロセスを更に含む。幾つかの実施形態において、方法は、固体分散剤を本明細書に記載される１以上の賦形剤と混合する工程を含む。
【００３５】
幾つかの実施形態において、化合物は、以下の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物である：
【００３６】
【化６】
2014523445.tif 000008
【００３７】
他の実施形態において、化合物は、以下の式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物である：
【００３８】
【化７】
2014523445.tif 000009
【００３９】
また別の態様において、本発明は、次のものを含む、必要とする被験体の癌を処置する方法を提供する：被験体から第１サンプルを得る工程；第１サンプル中の第１量のＰＳＡを測定する工程；持続時間の間、第１物質の投与を含む第１癌処置を施す工程；被験体から第２サンプルを得る工程；第２サンプル中の第２量のＰＳＡを測定する工程；第２量を第１量のＰＳＡと比較する工程；及び、第２量が第１量と比較して１５％以上減少する場合には処置を継続し、又は、第２量が第１量と比較して１５％未満減少する場合には、処置を調節する工程。幾つかの実施形態において、第１及び第２のサンプルは、生体液である。特定の実施形態において、生体液は血漿又は血清である。幾つかの実施形態において、癌処置は、前立腺癌処置である。幾つかの実施形態において、調節する工程は、第１処置を中止する工程を含む。幾つかの実施形態において、中止する工程に続いて、第２物質の投与を含む第２処置が開始される。幾つかの実施形態において、第１物質は、式Ｉの化合物を含まず、第２物質は、式Ｉの化合物を含む。幾つかの実施形態において、処置する工程は、第１処置の投薬レジメンを増やす工程を含む。幾つかの実施形態において、処置する工程は、治療上効果的な量の第２物質の投与を更に含み、第２物質は第１物質とは異なる。幾つかの実施形態において、期間は、約１週以上、２週以上、又は１か月以上である。幾つかの実施形態において、患者のＰＳＡレベルが、約２週間治療上の化合物を受けた後に少なくとも約２５％低下すると、患者の処置が継続される。幾つかの実施形態において、患者のＰＳＡレベルが、約２週間治療上の化合物を受けた後に約２０％未満低下すると、患者の処置が調節される。
【００４０】
別の態様において、本発明は、先行する請求項の何れかの組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体の癌又は疾患を処置する方法を提供する。幾つかの実施形態において、疾患は、多嚢胞性卵巣疾患である。幾つかの実施形態において、癌は前立腺癌である。他の実施形態において、癌は前立腺癌ではない。また他の実施形態において、癌は乳癌又は卵巣癌である。特定の実施形態において、前立腺癌は去勢耐性の前立腺癌である。幾つかの実施形態において、患者は、ケトコナゾールによる処置に成功しなかった。幾つかの実施形態において、患者は、リアーゼ阻害剤による処置に成功しなかった。幾つかの実施形態において、リアーゼ阻害剤はアビラテロンである。幾つかの実施形態において、患者は、第二世代ＡＲアンタゴニストによる処置に成功しなかった。幾つかの実施形態において、第二世代ＡＲアンタゴニストはＭＤＶ３１００である。幾つかの実施形態において、患者は、リュプロンによる処置に成功しなかった。幾つかの実施形態において、患者は、化学療法処置に成功しなかった。幾つかの実施形態において、組成物は、複数のユニット用量で投与される。幾つかの実施形態において、ユニット用量は、本明細書に記載される任意の経口投薬形態である。
【００４１】
幾つかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の組成物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物を投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を熟考し；
【００４２】
【化８】
2014523445.tif 000010
【００４３】
式中、Ｒ１はＨ又はアセチルであり；Ｒ２はピリジル又はベンズイミダゾリルであり；ここで、組成物は、約４７５０ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬ乃至約３２０４６ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬのＡＵＣを達成するために処方される。幾つかの実施形態において、ＡＵＣは、約４７５０ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬ乃至約５９２５ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬの間にある。他の実施形態において、ＡＵＣは、約１９３５４ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬ乃至約３２０４６ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬの間にある。また他の特異的な実施形態において、ＡＵＣは、約１４２８６ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬ乃至約２３７１４ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬの間にある。例えば、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２は１−ベンズイミダゾリルである。
【００４４】
これら実施形態の幾つかにおいて、９７５ｍｇの化合物１は、単回投与で投与される。様々な実施形態において、組成物は、被験体が食物を与えられた状態にある時に投与される。
【００４５】
幾つかの実施形態において、本発明は、以下の工程を含む、癌と診断された患者を処置する方法を熟考する：
（１）患者のＰＳＡレベルを測定する工程；
（２）約２週間、治療上の化合物を投与する工程；
（３）約２週間、治療上の化合物を受けた後に患者のＰＳＡレベルを測定する工程；及び
（４）患者のＰＳＡレベルが約１５％以上低下する場合には、治療上の化合物による患者の処置を継続し、又は患者のＰＳＡレベルが約１５％未満低下した場合、治療上の化合物による患者の処置を中止する工程。
【００４６】
幾つかの実施形態において、本発明は、以下の化合物（１）、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む医薬組成物を熟考し；
【００４７】
【化９】
2014523445.tif 000011
【００４８】
ここで、化合物は約１９５０ｍｇ乃至約３５００ｍｇの量で存在する。
【００４９】
引用による組み込み
本明細書で言及される全ての出版物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の出版物、特許、又は特許出願が引用によって組み込まれるよう具体的且つ個別に示されるかのように、同じ程度まで引用により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
本発明の新規な特徴は、特に、添付の特許請求の範囲内に明記される。本発明の特徴及び利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される、具体例を明記する後述の詳細な説明、及び以下の添付図面を参照することによって得られる。
【図１】ＴＯＫ−００１のスプレー乾燥分散製剤を調製するための一般的なワークフローを示す。
【図２Ａ】スプレー乾燥した後の、Ｔ＝０での、ＴＯＫ−００１：ＨＰＭＣＡＳ−ＳＤＤ粒子対微粉化した結晶ＴＯＫ−００１の、ＸＲＰＤプロットを表す。
【図２Ｂ】４０℃／７５％の相対湿度で１か月間貯蔵した後の、ＴＯＫ−００１：ＨＰＭＣＡＳ−ＳＤＤ粒子対微粉化した結晶ＴＯＫ−００１の、ＸＲＰＤプロットを表す。
【図３】ＳＧＦにおける、及びＳＧＦからＦａＳＳＩＦまでの推移の後のＴＯＫ−００１：ＨＰＭＣＡＳ  ＳＤＤ組成物の溶解度に対する様々な再結晶インヒビターの影響を表す。
【図４】経時的なＦａＳＳＩＦへ放出されるパーセント化合物として、ＴＯＫ−００１化合物の様々な製剤の溶解を表す。
【図５】化合物の様々な製剤の経口投与後のオスのビーグル犬における血漿ＴＯＫ−００１濃度の薬物動態学の測定を表す。
【図６】オスのビーグル犬への投与後に、ＴＯＫ−００１：ＨＰＭＣＡＳ  ＳＤＤカプセル製剤を、微粉化した結晶のＰＩＣカプセル製剤と比較する、経時的なＴＯＫ−００１の血漿濃度を表す。
【図７】ＴＯＫ−００１、ＴＯＫ−００１：ＨＰＭＣＡＳ  ＳＤＤカプセル製剤と微粉化した結晶のＰＩＣカプセル製剤の血漿濃度を比較する、ヒト交差試験からの結果を表す。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
定義
「有害事象」：本明細書で使用されるように、用語「有害事象」は、当該技術分野にて理解される意味を有し、医薬製品を投与される被験体又は臨床試験被験体における任意の手に負えない医療の発生を指す。有害事象は、必ずしも施される処置との因果関係を有していなくても良い。
【００５２】
「有害反応」：本明細書で使用されるように、用語「有害反応」は、当該技術分野に手理解される意味を有し、任意の用量に関する衣料製品に対する、任意の有害で意図されない反応を指す。
【００５３】
「併用療法」：本明細書で使用されるように、用語「併用療法」は、２つ以上の異なる医薬薬剤が、レジメンを重複させる際に投与され、その結果、被験体が両方の薬剤に同時に暴露される状況を指す。
【００５４】
「投薬レジメン」：本明細書で使用されるように、用語「投薬レジメン」は、期間ごとに別々に分けて投与される一連のユニット用量（典型的に１より多く）を指す。特定の医薬薬剤に対して推奨された用量のセット（即ち、投与の量、時期、経路等）は、その投薬レジメンを構成する。
【００５５】
「開始」：本明細書で使用されるように、投薬レジメンに適用された時の用語「開始」は、以前に医薬薬剤を受けていない被験体への医薬薬剤の第１投与を指すために使用され得る。代替的に又は加えて、用語「開始」は、被験体の治療中に医薬薬剤の特定のユニット用量の投与を指すために使用され得る。
【００５６】
「医薬薬剤」：本明細書で使用されるように、句「医薬薬剤」は、被験体に投与された時、治療効果を有する及び／又は所望の生物学的及び／又は薬理学的効果を誘発する、任意の薬剤を指す。
【００５７】
「薬学的に許容可能なエステル」：本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容可能なエステル」は、インビボで加水分解し、親化合物又はその塩を残すために人体において容易に壊れるものを含むエステルを指す。
【００５８】
「重篤な有害事象」：本明細書に使用されるように、用語「重篤な有害事象」は、当該技術分野にて理解される意味を有し、例えば、死をもたらす任意の用量で、生命を脅かし、被験体の入院（又は既存の入院の延長）を必要とし、持続的又は著しい障害又は不能（通常の生命機能を実行する被験体の能力の実質的な崩壊として定義される）などをもたらす、任意の手に負えない医療の発生を指す。幾つかの実施形態において、重篤な有害事象は、例えば、重篤な有害事象が、以下の結果の何れかをもたらす任意の用量で生じる任意の有害な薬物経験であると述べる、２１  ＣＦＲ§３１０．３０５（ｂ）において定義されるように、その用語がアメリカ食料医薬品局によって使用されるため、「重篤な有害な薬物経験」である：死亡、生命を脅かす有害な薬物経験、被験体の入院又は既存の入院の延長、持続的又は著しい障害／不能、又は先天性異常／出産時欠損。死亡をもたらさない、生命を脅かさない、又は入院を必要としないこともある重要な医療事象は、適切な医学的判断に基づき、被験体又は被験体に危険を及ぼし、この定義にて列挙される結果の１つを防ぐために医学的又は外科的介入を必要とし得る場合、重篤な有害な薬物経験と考えられ得る。そのような医療事象の例は、緊急処置室又は家での集中治療を必要とするアレルギー性気管支痙攣、被験体の入院をもたらす血液疾患又は痙攣、又は薬物依存或いは薬物乱用の進行を含む。
【００５９】
「に敏感な」：用語「に敏感な」は、一般人口において観察されるよりも、特定の疾患又は障害、或いはその症状を進行する危険性が高い（典型的に、遺伝性素因、環境要因、個人歴、又はその組み合わせに基づく）個体を指すために本明細書で使用される。
【００６０】
「治療上効果的な量」：医薬薬剤又は薬剤の組み合わせの用語「治療上効果的な量」は、任意の医療処置に適用可能な合理的な利益／危険性の比率にて、処置される被験体に治療効果を与える薬剤（複数）の量を指すように意図される。治療効果は、客観的（即ち、幾つかの試験又はマーカーによって測定可能）、又は主観的（即ち、被験体が効果の指標を与える、又は効果を感じる）であり得る。治療上効果的な量は、多数のユニット用量を含み得る投薬レジメンにおいて、一般に投与される。任意の特定の医薬薬剤のため、治療上効果的な量（及び／又は、効果的な投薬レジメン内の適切なユニット用量）は、例えば、投与経路、他の医薬薬剤との組み合わせに依存して変わり得る。また、任意の特定の被験体に対する具体的な治療上効果的な量（及び／又はユニット用量）は、処置される障害及び障害の重症度；利用される特異的な医薬薬剤の活性；利用される特異的な組成物；被験体の年齢、体重、健康状態、性別、及び食物；投与時間、投与経路、及び／又は利用される特異的な医薬薬剤の排泄又は代謝の測度；処置の期間；及び、医療分野において周知の因子を含む様々な因子に依存し得る。
【００６１】
「処置」：本明細書で使用されるように、用語「処置」（また「処置する」又は「処置すること」）は、特定の疾患、障害、及び／又は疾病の発症を部分的に又は完全に緩和する、寛解する、軽減する、阻害する、それらの重症度を低下させる、及び／又はそれらの１以上の症状又は特徴の発生を少なくする、医薬薬剤の任意の投与を指す。このような処置は、関連する疾患、障害、及び／又は疾病の徴候を示さない被験体、及び／又は疾患、障害、及び／又は疾病の初期徴候のみを示す被験体を対象とし得る。代替的に又は加えて、そのような処置は、関連する疾患、障害、及び／又は疾病の１以上の確立した徴候を示す被験体を対象とし得る。
【００６２】
「ユニット用量」：用語「ユニット用量」又は「用量」は、本明細書で使用されるように、典型的に投薬レジメンのコンテキストにおける、医薬薬剤の別々の投与を指す。
【００６３】
標準の科学用語の定義は、その全体において引用により本明細書に組み込まれる、「Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  “ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  ＥＤ．”  Ｖｏｌｓ．  Ａ  （２０００）  ａｎｄ  Ｂ  （２００１），  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ」を含む参考資料において見出され得る。特に指示がない限り、当業者の考え得る範囲内で、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が、使用される。
【００６４】
「固体分散剤」：本明細書に使用されるように、用語「固体分散剤」は、２つの異なる構成要素を含む組成物を指し、それらは一般的に、固形マトリクス、及び固形マトリクス中で分散する第２物質（活性医薬成分など）である。
【００６５】
「固形マトリクス」：用語「固形マトリクス」は、第２物質（活性医薬成分など）の分子が、中に埋め込まれる又は分散する固相を指す。
【００６６】
生物学的活性の例示
アンドロゲン受容体（ＡＲ）
アンドロゲンは、標的組織の細胞の内部で、特異受容体、アンドロゲン受容体（ＡＲ）に結合する。ＡＲは、身体の多数の組織中で発現され、テストステロン（Ｔ）及びジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）などの内因性アンドロゲンリガンドの病態生理学効果と同様に生理学的効果も発現する、受容体である。構造上、ＡＲは３つの主な機能ドメインからなる：リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、ＤＮＡ結合ドメイン、及びアミノ末端ドメイン。ＡＲへ結合し、内因性ＡＲリガンドの効果を模倣する化合物は、ＡＲアゴニストと呼ばれ、一方で、内因性ＡＲリガンドの効果を阻害する化合物は、ＡＲアンタゴニストと称される。アンドロゲンの受容体への結合はそれを活性化し、標的遺伝子に隣接するＤＮＡ結合部位へとそれを結合させる。そこから、それは、遺伝子の発現を調節するためにコアクチベータタンパク質及び基礎的な転写因子と相互に作用する。故に、その受容体を介して、アンドロゲンは、細胞の遺伝子発現の変化を引き起こす。これらの変化は結局、標的組織の生理機能において目に見える、代謝性のアウトプット、細胞の分化又は増殖に関する結果を有する。前立腺において、アンドロゲンは、アンドロゲンの敏感な組織の細胞質内に存在するＡＲに結合することによって、前立腺組織及び前立腺癌細胞の増殖を刺激する。
【００６７】
選択的にＡＲを調節する化合物は、限定されないが、前立腺癌、良性前立腺肥大症、女性における男性化毛症、脱毛症、神経性食欲不振、乳癌、ざ瘡、骨疾患などの筋骨格の疾病、血液生成の疾病、神経筋疾患、リウマチ学の疾患、癌、ＡＩＤＳ、悪液質を含む、様々な疾患、疾病、及び癌の処置又は予防において、雄の避妊法において利用されるホルモン補充療法（ＨＲＴ）のため、雄のパフォーマンス強化のため、雄の生殖状態のため、及び初期又は二次的な雄の性腺機能低下のため、臨床的に重要なものである。
【００６８】
去勢耐性の前立腺癌
内因性ホルモン（例えば、テストステロン）の作用（抗アンドロゲン）を妨げる薬剤は、高く効果的であり、前立腺癌の治療（アンドロゲン除去治療）に慣例的に使用される。腫瘍増殖の抑止に最初に効果的である一方、これらアンドロゲン除去治療は、ほぼ全ての被験体においては失敗し、「去勢耐性の前立腺癌」（「ＣＲＰＣ」）を引き起こす。大部分ではあるが全ての前立腺癌細胞は、アンドロゲン退薬治療に最初に反応する。しかし、時間と共に、残存する前立腺癌細胞の集まりが出現するのは、それらがアンドロゲン除去治療によって生じた選択圧に反応しており、現在その治療に反応しないためである。原発性癌が、利用可能な治療に反応しないだけでなく、癌細胞は、原発腫瘍から外され、血流をめぐり、遠位部位（特に骨）への疾患を広げもする。他の効果の中で、これは、著しい疼痛及び更なる骨脆弱性を引き起こす。
【００６９】
ＣＲＰＣ細胞は、利用可能なままである細胞内のアンドロゲンに対する反応を増強するため、少なくとも３つの異なる経路を増幅することにより、低レベルのアンドロゲンを循環させることによって特徴付けられた環境に残存することが、熟考される。これらは、次のものを含む：（１）ＡＲの発現のアップレギュレーション（ＡＲコピー数を増加させ、従って内科的去勢治療によって誘発された低レベルのアンドロゲンを循環させる細胞の感度を増加させる）；（２）アンドロゲン除去治療後に細胞に残るアンドロゲンの移入に含まれる酵素の発現の増加；（３）ＣＲＰＣ細胞が自身のアンドロゲンを合成することを可能にする、ステロイド合成を調節する遺伝子の発現の増加。ステロイド産生経路の重大な酵素は、シトクロームＣ１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、副腎、精巣、及び前立腺におけるアンドロゲン生産を制御する酵素である。
【００７０】
本明細書には、特定の実施形態において、アンドロゲン受容体媒介性の疾患又は疾病を処置するための化合物、該化合物、医薬組成物、及び該化合物を含む薬を作る方法、並びに、該化合物の使用方法が記載され、前記疾患又は疾病は、限定されないが、前立腺癌、良性前立腺肥大症、女性における男性化毛症、脱毛症、神経性食欲不振、乳癌、卵嚢癌、多嚢胞性卵巣疾患（ｐｏｌｙｃｙｃｓｔｉｃ  ｏｖａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ざ瘡、骨疾患などの筋骨格の疾病、血液生成の疾病、神経筋疾患、リウマチ学の疾患、癌、ＡＩＤＳ、悪液質を含み、前記使用方法は、男性避妊法において利用されるホルモン補充療法（ＨＲＴ）のため、雄のパフォーマンス強化のため、雄の生殖状態のため、及び初期又は二次的な雄の性腺機能低下のためのものである。幾つかの実施形態において、アンドロゲン受容体媒介性の疾患又は疾病は前立腺癌である。幾つかの実施形態において、前立腺癌は去勢耐性の前立腺癌である。
【００７１】
幾つかの実施形態において、本発明は、アンドロゲン生合成を減少し、アンドロゲン受容体シグナル伝達を減少し、及びアンドロゲン受容体感度を減少する化合物、該化合物を含む医薬組成物及び薬、及び該化合物の使用方法を提供する。
【００７２】
１つの態様において、前記化合物、医薬組成物、及び前記化合物を含む薬、並びに前記化合物を使用する方法は、アンドロゲン生合成を減少させる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、アンドロゲン生産を制御する酵素の活性を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、シトクロームＣ１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）の活性を阻害する。
【００７３】
１つの態様において、前記化合物、および前記化合物を使用する方法を含む化合物、医薬組成物および薬物は、アンドロゲン受容体シグナル伝達を減少させる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、ＡＲに結合し、テストステロン結合の競争的阻害剤である。
【００７４】
１つの態様において、前記化合物、および前記化合物を使用する方法を含む化合物、医薬組成物および薬物は、アンドロゲン受容体感度を減少させる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、細胞内のＡＲタンパク質の含有量を少なくし、細胞が低レベルのアンドロゲン増殖信号によって持続される能力を減らす。
【００７５】
典型的な化合物
１つの態様において、本発明は、以下の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む新規な組成物を提供し；
【００７６】
【化１０】
2014523445.tif 000012
【００７７】
式中、Ｒ１はＨ又はアセチルであり；Ｒ２はピリジル又はベンズイミダゾリルである。
【００７８】
幾つかの実施形態において、化合物は、以下の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物である：
【００７９】
【化１１】
2014523445.tif 000013
【００８０】
他の実施形態において、化合物は、以下の式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物である。
【００８１】
【化１２】
2014523445.tif 000014
【００８２】
式Ｉ−ＩＩＩの化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、薬学的に許容可能な多形、及び薬学的に許容可能な溶媒和物は、ステロイドホルモン核内受容体の活性を調節し、そのため、アンドロゲン受容体媒介性疾患又は疾病の処置に有用である。
【００８３】
化合物の典型的な合成
式（ＩＩ）の化合物（化合物（１）又は３−β−ヒドロキシ１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエンとも記載される）ＴＯＫ−００１、又はＧａｌｅｔｅｒｏｎｅは、当業者に基地の標準合成技術を使用して、又は、本明細書に記載される方法と組み合わせて、当該技術分野において既知の方法を使用して、合成され得る。式（ＩＩＩ）の化合物は、類似の方法によって合成され得る。当業者が理解するように、本明細書で提示される溶媒、温度、及び反応条件は、当業者の技量及び知識に従って異なり得る。
【００８４】
化合物（１）の合成に使用される出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  Ｗｉｓ．），  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  Ｍｏ．）などの、商業的供給源から得ることができ、又は出発物質は、合成することができる。本明細書に記載される化合物、及び異なる置換基を有する他の関連化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；  Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，  ２００１），  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９９）  （それらすべては、その全体において引用により本明細書に組み込まれる）に記載されるように、当業者に既知の技術と物質を使用して、合成することができる。本明細書に開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は、当該技術分野における既知の反応に由来し、反応は、当業者に認識されるように、本明細書で提供される式において見出される様々な部分の導入のための、適切な試薬及び条件の使用によって修飾され得る。
【００８５】
式Ｉ−ＩＩＩの化合物は、化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容可能な無機酸又は有機酸と反応させることにより、薬学的に許容可能な酸付加塩（薬学的に許容可能な塩の一種である）として調製され得、前記無機酸は、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などを含み；及び、前記有機酸は、限定されないが、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−ｌ−カルボン酸、グルコへプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−ｌ−カルボン酸、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸などを含む。
【００８６】
式Ｉ−ＩＩＩの化合物は、プロドラッグとして調製することができる。プロドラッグは一般的に薬物前駆体であり、この薬物前駆体は、被験体に投与して引き続き吸収された後、代謝経路による変換などの幾つかのプロセスを介して、活性な、又はより活性な種へと変換される。プロドラッグの中には、活性を和らげ、及び／又は薬物に溶解度又は幾つかの他の特性を与える、プロドラッグ上に存在する化学基を有するものもある。一旦、化学基がプロドラッグから開裂及び／又は変更されると、活性薬物が生成される。幾つかの状況において、プロドラッグは親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。制限のないプロドラッグの一例は、式（Ｉ−ＩＩＩ）の誘導体であり、該誘導体は、水溶性が有益である胃腸管における吸収を促進するために親水性エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、カルボン酸及び活性体、式（Ｉ−ＩＩＩ）へと代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、化合物（１）のヒドロキシル基に結合した短いペプチドであり、ここで、ペプチドは、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物を提供するために代謝される。
【００８７】
プロドラッグは、部位特異的組織への薬物送達を増強する調整剤として使用するために、可逆的な薬物誘導体として設計され得る。今日までのプロドラッグの設計は、水が主な溶媒である領域を標的とするため、治療用化合物の有効な水溶性を高めることであった。例えば、Ｆｅｄｏｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ２６９：Ｇ２１０−２１８  （１９９５）；  ＭｃＬｏｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，  １０６：４０５−４１３  （１９９４）；  Ｈｏｃｈｈａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｃｈｒｏｍ．，  ６：２８３−２８６  （１９９２）；  Ｊ．  Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ３７，  ８７  （１９８７）；  Ｊ．  Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ４７，  １０３  （１９８８）；  Ｓｉｎｋｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６４：１８１−２１０  （１９７５）；  Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；  及び  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７を参照し、それらはすべてその全体において本明細書に組み込まれる。
【００８８】
加えて、式Ｉ−ＩＩＩの化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により調製され得る（例えば、更なる詳細についてはＳａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９４），  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌ．  ４，  ｐ．  １９８５を参照）。プロドラッグがインビボで代謝され、本明細書に明記される誘導体を生成する、本明細書に記載の化合物のプロドラッグの形態は、請求の範囲内に含まれる。実際、本明細書に記載の化合物の中には、別の誘導体又は活性化合物のプロドラッグであるものもある。
【００８９】
式Ｉ−ＩＩＩの化合物の芳香環部上の部位は、様々な代謝反応に敏感であり、それ故、芳香環構造上の適切な置換基、例えば、ハロゲンの取り込みは、この代謝経路を縮小し、最小限にし、又は排除し得る。
【００９０】
式Ｉ−ＩＩＩの化合物を作る様々な方法が熟考され、以下の記載は制限しない例として提供される。幾つかの実施形態において、以下の化学反応の１つ以上は、不活性雰囲気（例えば、窒素又はアルゴン）において行なわれる。幾つかの実施形態において、反応の温度が監視される。幾つかの実施形態において、反応は、ＨＰＬＣ又はＴＬＣによって監視される。幾つかの実施形態において、反応のｐＨが監視される。幾つかの実施形態において、反応の温度が制御される。幾つかの実施形態において、生成物の純度は、ＨＰＬＣによって測定される。幾つかの実施形態において、実験は、小規模、中規模、大規模、分析規模、又は製造規模で実行される。幾つかの実施形態において、生成物は、１以上のシリカゲル及びセライトを含むパッドによる濾過によって、明確にされる。
【００９１】
幾つかの実施形態において、合成は大規模で行われる。幾つかの実施形態において、大規模は約１乃至約１０ｋｇの規模を含む。幾つかの実施形態において、合成は、製造規模で行なわれる。幾つかの実施形態において、製造規模は、約１０ｋｇより大きな規模を含む。幾つかの実施形態において、製造規模は、約１０乃至約１０００ｋｇの規模を含む。幾つかの実施形態において、製造規模は、約１０乃至約１００ｋｇの規模を含む。幾つかの実施形態において、製造規模は、約１０乃至約５０ｋｇの規模を含む。幾つかの実施形態において、製造規模は、約３３．４ｋｇの規模を含む。
【００９２】
幾つかの実施形態において、実験は、製造規模上の合成を計画する又は行なうために使用される情報を集めるために、小規模で行なわれる。幾つかの実施形態において、より小さな規模で得た結果は、製造規模で複製可能であると予想される。幾つかの実施形態において、より小さな規模で得た結果は、製造規模で複製可能でないと予想される。幾つかの実施形態において、製造規模で得た収量は、より小さな規模で得た収量より大きい。幾つかの実施形態において、製造規模で得た収量は、より小さな規模で得た収量より小さい。
【００９３】
【化１３】
2014523445.tif 000015
【００９４】
１つの実施形態において、溶媒中の式ｉの化合物の溶液が調製される。式ｉｉの化合物はその後、溶液に接触し、結果として生じる混合物は、式ｉｉｉの化合物を提供するのに十分な時間、塩基の存在下で加熱される。幾つかの実施形態において、時間は、約１時間、約２時間、約４時間、約８時間、約１２時間、又は約２４時間である。幾つかの実施形態において、時間は、約１時間から約２４時間までである。幾つかの実施形態において、塩基は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、二炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、又はリン酸カリウムを含む。幾つかの実施形態において、溶媒はＤＭＦを含む。幾つかの実施形態において、温度は、約５０℃、約７０℃、約１００℃、約１５０℃、又は還流状態を維持するのに効果的な温度である。幾つかの実施形態において、温度は、約５０℃から約２００℃までである。式ｉｉｉの化合物は、反応混合物から分離され、当業者に既知の任意の方法によって精製され得る。そのような方法は、限定されないが、水性混合溶媒を反応混合物に注ぎ、それにより、固体として化合物ｉｉｉの沈殿に効果を及ぼす工程を含む。式ｉｉｉの分離化合物は、当業者に既知の任意の方法によって随意に精製され得る。そのような方法は、限定されないが、水による研和を含む。
【００９５】
【化１４】
2014523445.tif 000016
【００９６】
１つの実施形態において、溶媒における式ｉｉｉの化合物の溶液が調製され、溶液は、式ｉｖの化合物を提供するのに十分な時間、触媒に接触させられる。幾つかの実施形態において、時間は、約１時間、約２時間、約４時間、約８時間、約１２時間、又は約２４時間である。幾つかの実施形態において、時間は、約１時間から約２４時間までである。幾つかの実施形態において、触媒は、炭素上のパラジウム、炭素上の白金、遷移金属塩、又は遷移金属錯体を含む。幾つかの実施形態において、溶媒は、Ｎ−メチルピロリドンを含む。幾つかの実施形態において、温度は、約５０℃、約７０℃、約１００℃、約１５０℃、約１９０℃、約２００℃、又は還流状態を維持するのに効果的な温度である。幾つかの実施形態において、温度は、約５０℃から約２５０℃までである。式ｉｖの化合物は、反応混合物から分離され、当業者に既知の任意の方法によって精製され得る。そのような方法は、限定されないが、直列濾過（ｉｎ−ｌｉｎｅ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）を含む。式ｉｖの分離化合物は、当業者に既知の任意の方法によって随意に精製され得る。
【００９７】
【化１５】
2014523445.tif 000017
【００９８】
１つの実施形態において、溶媒における式ｉｖの化合物の溶液が調製され、溶液は、式ｖの化合物（即ち、化合物（１））を提供するのに十分な時間、塩基に接触させられる。幾つかの実施形態において、時間は、約１時間、約２時間、約４時間、約８時間、約１２時間、又は約２４時間である。幾つかの実施形態において、時間は、約１時間から約２４時間までである。幾つかの実施形態において、塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、又はリン酸カリウムを含む。幾つかの実施形態において、溶媒は、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、又はその混合物を含む。幾つかの実施形態において、溶媒はメタノールを含み、塩基はナトリウムメトキシドを含む。幾つかの実施形態において、温度は、約３５℃、約５０℃、約７０℃、約１００℃、又は還流状態を維持するのに効果的な温度である。幾つかの実施形態において、温度は約２５℃から約１００℃までである。式ｖの化合物は、反応混合物から分離され、当業者に基地の任意の方法により精製され得る。そのような方法は、限定されないが、抽出を含む。式ｖの分離化合物が、当業者に基地の任意の方法によって随意に精製され得る。そのような方法は、限定されないが、研和を含む。
【００９９】
薬物動態学特性
【０１００】
薬物動態学及び薬力学のデータは、当該技術分野において既知の技術によって得ることができる。ヒト被験体の薬物代謝の薬物動態学及び薬力学のパラメーターにおける固有の変異のために、特定の組成物を記載する適切な薬物動態学及び薬力学の特性の構成要素は、変化し得る。典型的には、薬物動態学及び薬力学の特性は、被験体の群の平均パラメーターの測定に基づく。被験体の群は、代表的な平均を測定するのに適切な被験体の任意の合理的な数、例えば、５の被験体、１０の被験体、１６の被験体、２０の被験体、２５の被験体、３０の被験体、３５の被験体、又はそれ以上を含む。平均は、測定された各パラメーターに関する全ての被験体の平均を計算することによって決定される。
【０１０１】
薬物動態パラメーターは、本組成物を説明するのに適切な任意のパラメーターとなり得る。例えば、Ｃｍａｘは、少なくとも約５００ｎｇ／ｍｌ；少なくとも約５５０ｎｇ／ｍｌ；少なくとも約６００ｎｇ／ｍｌ；少なくとも約７００ｎｇ／ｍｌ；少なくとも約８００ｎｇ／ｍｌ；少なくとも約８８０ｎｇ／ｍｌ；少なくとも約９００ｎｇ／ｍｌ）；少なくとも約１００ｎｇ／ｍｌ；少なくとも約１２５０ｎｇ／ｍｌ；少なくとも約１５００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１７００ｎｇ／ｍｌ、又は化合物（１）の薬物動態学特性を説明するのに適切な他のＣｍａｘであり得る。幾つかの実施形態において、被験体への薬物の投与後、インビボにて活性代謝物が形成され；Ｃｍａｘは、少なくとも約５００ｐｇ／ｍｌ；少なくとも約５５０ｐｇ／ｍｌ；少なくとも約６００ｐｇ／ｍｌ；少なくとも約７００ｐｇ／ｍｌ；少なくとも約８００ｐｇ／ｍｌ；少なくとも約８８０ｐｇ／ｍｌ；少なくとも約９００ｐｇ／ｍｌ；少なくとも約１０００ｐｇ／ｍｌ；少なくとも約１２５０ｐｇ／ｍｌ；少なくとも約１５００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも約１７００ｐｇ／ｍｌ、又は被験体への化合物（１）の投与後にインビボにて形成される化合物の薬物動態学特性を説明するのに適切な他のＣｍａｘであり得る。
【０１０２】
Ｔｍａｘは、例えば、約０．５時間以下、約１．０時間以下、約１．５時間以下、約２．０時間以下、約２．５時間以下、約３．０時間以下、５．０時間以下、又は化合物（１）の薬物動態学特性を説明するのに適切な他のＴｍａｘであり得る。
【０１０３】
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は、例えば、少なくとも約５９０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３０００ｎｇ．ｔｉｍｅｓ．ｈｒ／ｍｌ、少なくとも約３５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、又は化合物（１）の薬物動態学特性を説明するのに適切な他のＡＵＣ（０−ｉｎｆ）であり得る。幾つかの実施形態において、被験体への化合物（１）の投与後、インビボにて活性代謝物が形成され；ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は、例えば、少なくとも約５９０ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３５００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、又は被験体への化合物（１）の投与後、インビボにて形成される化合物の薬物動態学特性を説明するのに適切な他のＡＵＣ（０−ｉｎｆ）であり得る。
【０１０４】
投与の約１時間後の化合物（１）の血漿濃度は、例えば、少なくとも約１４０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約４２５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約５５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約６４０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約７２０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約７５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約８００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約９００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ／ｍＬ、又は化合物（１）の任意の他の血漿濃度であり得る。
【０１０５】
薬力学的パラメーターは、本組成物を説明するのに適切な任意のパラメーターとなり得る。例えば、薬力学特性は、ほんの一例ではあるが、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、又は少なくとも約２４時間、ＡＲタンパク質又は内因性アンドロゲンの減少を示す場合がある。薬力学特性は、ほんの一例ではあるが、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、又は少なくとも約２４時間、ＣＹＰ１７を含むアンドロゲン合成酵素の阻害を示す場合がある。薬力学特性は、ほんの一例ではあるが、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、又は少なくとも約２４時間、アンドロゲンシグナル伝達の減少を示す場合がある。
【０１０６】
現在の最先端技術において、式Ｉの化合物は、経口投与のため、化合物が結晶形態であるカプセル（ＰＩＣ）製剤中の粉末剤として調剤される。これら製剤は、多くの制限及び可能な安全性特性の問題に関係する。現在の製剤に関する既存の１つの問題は、食物を与えた状態対絶食状態の被験体の薬物動態学の大きな可変性である。１つの典型的な現在の製剤は、例えば、食物を与えた状態対絶食状態の、自身の代謝に依存する患者の患者に広く分岐するバイオアベイラビリティを示す。特に、食物は、患者においてＡＵＣを１０倍、及びＣｍａｘを１７倍増加すると報告された。式Ｉの化合物を含む組成物を投与した被験体のバイオアベイラビリティにおける大きな可変性は、特に食物と共に得られるのであれば、予測不能な薬物動態学に関連した重要な安全性問題を引き起こし得る。これらの懸念のために、製剤は、絶食状態（例えば、経口投与の２時間前又は１時間後に食物がない）のみで得られると示される。それ故、１つの態様において、本発明は、食物を与えた状態又は絶食状態で投与された時に同様の薬物動態学を達成するように処方される、式Ｉの化合物を含む組成物を提供する。
【０１０７】
食物を与えた状態対絶食状態における化合物の比較薬動力学は、当該技術分野において周知の多くの方法を使用して評価され得る。一例では、薬物動態学は、食物を与えた状態又は絶食状態を模擬した胃液（ＦａＳＳＧＦ対ＦｅＳＳＧＦ）、及び／又は食物を与えた状態又は絶食状態を模擬した腸液（ＦａＳＳＩＦ対ＦｅＳＳＩＦ）における化合物の溶解度を測定することにより、インビトロで示すことができる。別の例において、薬物動態学は、食物を与えられた又は絶食された生きた被験体への投与後に血流に達する化合物の量の反応速度測定を行なうことにより、インビボで示すことができる。幾つかの実施形態において、比較薬動力学試験に使用される生きた被験体は、動物被験体である。幾つかの実施形態において、被験体は哺乳動物である。特定の実施形態において、被験体はヒト被験体である。他の実施形態において、被験体は非ヒト被験体であり、限定されないが、イヌ科、ネコ科、非ヒト霊長類、げっ歯類、鳥類、又は爬虫類などである。幾つかの実施形態において、被験体は、食物を与えた状態又は絶食状態の何れかにあるとして分類される。幾つかの実施形態において、被験体が投与の１２時間前から投与の４時間後までに食物を摂取した場合、被験体は食物を与えた状態にあると分類される。特定の実施形態において、被験体が投与の６時間前から投与の２時間後までに食物を摂取した場合、被験体は食物を与えた状態にあると分類される。特定の実施形態において、被験体が投与の６時間前から投与の２時間後までに食物を摂取した場合、被験体は食物を与えた状態にあると分類される。
【０１０８】
生きた被験体から得た反応速度測定の制限しない例は、ＣＭａｘ（投与後の血流で見出される化合物の最大濃度）、ＡＵＣ（経時的な血流の化合物の濃度測定の統合により計算された曲線下面積）、又はＴＭａｘ（化合物のピーク濃度が投与後に達成される時間）を含む。幾つかの実施形態において、ＡＵＣｉｎｆ測定は、食物を与えた状態又は絶食状態にある被験体から得られる。特定の実施形態において、比率は、ＡＵＣｉｎｆ−ｆｅｄ（食物を与えた状態のＡＵＣｉｎｆ）／ＡＵＣｉｎｆ−ｆａｓｔｅｄ（絶食状態のＡＵＣｉｎｆ）の測定から得られる。更に特定の実施形態において、組成物は、ＡＵＣｉｎｆ−ｆｅｄ／ＡＵＣｉｎｆ−ｆａｓｔｅｄの比率が、５−０．５の間、４．５−０．５の間、３．５−０．５の間、３−０．５の間、２．５−０．５の間、２−０．５の間、１．５−０．５の間、１．２５−０．５の間、又は１．２０−０．７５の間である場合、食物を与えた状態又は絶食状態で投与された時に同様の薬物動態学を達成すると認められる。１つの実施形態において、組成物は、ＡＵＣｉｎｆ−ｆｅｄ／ＡＵＣｉｎｆ−ｆａｓｔｅｄの比率が１．２５−０．７５の間にある場合、食物を与えた状態又は絶食状態で投与された時に同様の薬物動態学を達成すると認められる。
【０１０９】
幾つかの実施形態において、ＣＭａｘ測定は、食物を与えた状態対絶食状態にある被験体から得られる。特定の実施形態において、比率は、ＣＭａｘ−ｆｅｄ／ＣＭａｘ−ｆａｓｔｅｄ測定から得られる。更に特定の実施形態において、組成物は、ＣＭａｘ−ｆｅｄ／ＣＭａｘ−ｆａｓｔｅｄの比率が、５−０．１の間、４．５−０．１の間、４−０．２の間、３．５−０．２の間、３−０．３の間、２．５−０．３の間、２−０．４の間、１．５−０．４の間、１．２５−０．５の間、又は１．１−０．６５の間である場合、食物を与えた状態又は絶食状態で投与された時に同様の薬物動態学を達成すると認められる。１つの実施形態において、組成物は、ＣＭａｘ−ｆｅｄ／ＣＭａｘ−ｆａｓｔｅｄの比率が１．１−０．６５の間にある場合、食物を与えた状態又は絶食状態で投与された時に同様の薬物動態学を達成すると認められる。
【０１１０】
経口投与用の化合物の現在の組成物の別の制限は、より多くの用量を必要とし得る、それらの限定されたバイオアベイラビリティである。別の態様において、本発明は、結晶形態の化合物の対応量を含む組成物と比較して、改善したバイオアベイラビリティを備える組成物を提供する。バイオアベイラビリティは、インビトロのモデル、又は生きた被験体における薬物動態パラメーターによって示すことができる。インビトロのモデル及び生きた被験体の制限しない例は、本明細書に記載される。特に、バイオアベイラビリティの有用な指標を提供するインビトロのモデルは、限定されないが、模擬された胃液又は腸液における分散性、模擬された胃液又は腸液における溶解、又は模擬された胃液又は腸液における溶解度を含む。バイオアベイラビリティは、生きた被験体から得た反応速度測定（その例は本明細書に記載される）によっても示すことができる。幾つかの実施形態において、結晶形態の化合物の当量を含む微粉化したＰＩＣ製剤と比較した、組成物のＡＵＣを比較することにより、組成物の改善したバイオアベイラビリティを示すことができる。幾つかの実施形態において、結晶形態の前記化合物の当量を含む組成物のＡＵＣより少なくとも２倍高いＡＵＣを達成するために、本発明の組成物が処方される。幾つかの実施形態において、結晶形態にある当量の前記化合物を含む組成物のＡＵＣより少なくとも５倍高いＡＵＣを達成するために、本発明の組成物が処方される。幾つかの実施形態において、結晶形態にある当量の前記化合物を含む組成物のＡＵＣより少なくとも１０倍高いＡＵＣを達成するために、本発明の組成物が処方される。
【０１１１】
幾つかの実施形態において、結晶形態の化合物の当量を含む微粉化したＰＩＣ製剤と比較した、組成物のＣｍａｘを比較することにより、組成物の改善したバイオアベイラビリティを示すことができる。幾つかの実施形態において、結晶形態の前記化合物の当量を含む組成物のＣｍａｘより少なくとも２倍高いＣｍａｘを達成するために、本発明の組成物が処方される。幾つかの実施形態において、結晶形態にある当量の前記化合物を含む組成物のＣｍａｘより少なくとも５倍高いＣｍａｘを達成するために、本発明の組成物が処方される。幾つかの実施形態において、結晶形態にある当量の前記化合物を含む組成物のＣｍａｘより少なくとも１０倍高いＣｍａｘを達成するために、本発明の組成物が処方される。
【０１１２】
幾つかの実施形態において、本発明は、経口投薬形態の急速な分解及び／又は分散のために処方される式Ｉの化合物を含む組成物を提供する。製薬の経口投薬形態の分解及び／又は分散を測定する方法は、当該技術分野において周知である。幾つかの実施形態において、組成物は、１５分以下、１４分以下、１３分以下、１２分以下、１１分以下、１０分以下、８分以下、５分以下、又は４分以下での完全な分解／分散のために処方される。
【０１１３】
式Ｉの現在利用可能な組成物に関連した別の制限は、胃の環境と比較して、腸内環境におけるそれらの限定された溶解度である。腸液は典型的に、約５−７のｐＨを有する一方で、胃液は１−２の範囲のｐＨを有する。特に、低ｐＨ（１−２）環境から高ｐＨ（５−７）環境までの切り替えは、化合物を溶液から沈殿及び衝突させる場合があり、故に、高ｐＨ環境におけるそれらの溶解度及び後のバイオアベイラビリティを大きく制限する。それ故、幾つかの実施形態において、本発明は、化合物の溶解度が、ｐＨ１−２の環境からｐＨ５−７の環境までに切り替わる後に維持されるように処方される、式Ｉの化合物を含む組成物を提供する。特定の実施形態において、ｐＨ１−２からｐＨ５−７までに切り替わる後の化合物の溶解度は、ｐＨ１−２の化合物の溶解度の１／１０以上である。特定の実施形態において、ｐＨ１−２からｐＨ５−７までに切り替わる後の化合物の溶解度は、ｐＨ１−２の化合物の溶解度の１／５以上である。特定の実施形態において、ｐＨ１−２からｐＨ５−７までに切り替わる後の化合物の溶解度は、ｐＨ１−２の化合物の溶解度の１／３以上である。特定の実施形態において、ｐＨ１−２からｐＨ５−７までに切り替わる後の化合物の溶解度は、ｐＨ１−２の化合物の溶解度の１／２以上である。特定の実施形態において、ｐＨ１−２からｐＨ５−７までに切り替わる後の化合物の溶解度は、ｐＨ１−２の化合物の溶解度の３／４以上である。
【０１１４】
１つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供し、ここで、前記化合物は非晶質である。「非晶質」とは、組成物中の多くの化合物が非晶質である、即ち、非結晶形態であることを意味する。幾つかの実施形態において、化合物の約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、又は約９５％以上が、非結晶状態にある。特定の実施形態において、化合物の約８０％以上は非結晶状態にある。また更に特定の実施形態において、化合物の約９０％以上は非結晶状態にある。１つの実施形態において、化合物の９５％以上は非結晶状態にある。組成物中の化合物が非晶質かどうかを測定する方法は、当該技術分野において周知であり、限定されないが、電子顕微鏡法、偏光顕微鏡法、Ｘ線粉末回折（ＸＰＲＤ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、又は他の標準配置法を含む。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、組成物中の化合物は、周囲条件下で貯蔵された時、２週間以上非晶質のままである。用語「周囲条件」は、人工的に冷凍、冷却、又は加熱されていない環境を一般的に指す。幾つかの実施形態において、組成物中の化合物は、室温で貯蔵された時、２週間以上非晶質のままである。用語「室温」は、１０℃−５０℃の間、１５℃−４５℃の間、又は２０℃−４０℃の間の平均温度とされ得る。他の実施形態において、組成物中の化合物は、１０−９０％、３０−８５％、４５−８０％、又は６０−７５％の相対湿度レベルで貯蔵された時、２週間以上非晶質のままである。幾つかの実施形態において、化合物は、本明細書に記載の条件下で貯蔵された時、１か月、２か月、３か月、６か月、１年、又はそれ以上の間、非晶質のままである。
【０１１６】
典型的な医薬組成物／製剤
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘安定剤、及び／又は賦形剤などの他の化学成分を含む、式Ｉの化合物の混合物を指す。医薬組成物は生物体への化合物投与を促進する。式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、限定されないが、次のものを含む、当該技術分野において既知の任意の従来の形態及び経路によって、医薬組成物として治療上効果的な量で投与することができる：静脈内、経口、直腸、エアロゾル、非経口投与、眼、肺、経皮的、膣、耳、鼻、及び局所の投与。
【０１１７】
全身方法よりも、局所方法（例えば、多くの場合はデポー製剤又は徐放製剤で、直接臓器への化合物の注入を介して投与する）で化合物が投与され得る。更に、標的とした薬物送達システム、例えば、臓器特異的抗体（ｏｒｇａｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）で覆われたリポソームにおいて、式Ｉの化合物を含む医薬組成物が投与され得る。リポソームは、臓器に対し標的とされ、臓器により選択的に取り込まれる。更に、式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、急速放出製剤の形態、拡張放出製剤の形態、又は中間体放出製剤の形態で提供され得る。幾つかの実施形態において、拡張放出製剤は、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、又はそれ以上の時間にわたり、化合物を放出する。幾つかの実施形態において、拡張放出製剤は、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、又はそれ以上の時間にわたり、安定した速度で化合物を放出する。
【０１１８】
経口投与のため、式Ｉの化合物が、活性化合物と、当該技術分野において周知の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と組み合わせることにより、容易に処方され得る。そのような担体は、処置される被験体による経口摂取のため、本明細書に記載の化合物を、錠剤、粉末剤、癌剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル、スラリー、懸濁液などとして処方することを可能にする。一般的に、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、界面活性剤、再結晶インヒビター、潤滑剤、色素、結合剤、着香料などの賦形剤は、組成物の特性に影響を及ぼすことなく、習慣的な目的のため、及び典型的な量で使用することができる。
【０１１９】
充填剤の制限しない例は、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、マンニトール、キシリトール、リン酸二カルシウム、及びデンプンを含む。
【０１２０】
崩壊剤の制限しない例は、クロスカルメロース、ナトリウムデンプングリコラート、クロスポビドン、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。
【０１２１】
流動促進剤の制限しない例は、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、及びタルクを含む。
【０１２２】
界面活性剤の制限しない例は、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ポロクサマー、ＰＥＧブロックコポリマー、及びポリソルベートを含む。
【０１２３】
再結晶インヒビターの制限しない例は、ポロクサマー１８８、ポロクサマー４０７、ポビドンＫ−９０、又はヒプロメロースを含む。
【０１２４】
潤滑剤の制限しない例は、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムを含む。
【０１２５】
経口用の医薬調製物は、１以上の固形賦形剤を、本明細書に記載の１以上の化合物と混合し、結果として生じる混合物を随意に粉砕し、錠剤又は糖衣錠コアを得るために、所望される場合、適切な助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理することによって得ることができる。糖衣錠コアは適切なコーティングと共に提供される。この目的のため、濃縮した糖液が使用され、それは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を随意に含み得る。染料又は色素は、活性化合物の用量の異なる組み合わせの識別又は特徴化のため、錠剤又は糖衣錠のコーティングに加えられ得る。
【０１２６】
経口で使用され得る医薬調製物は、ゼラチン製の押し出し型カプセル、同様にゼラチン製の柔らかい密封されたカプセル、及びグリセロールやソルビトールなどの可塑剤を含む。幾つかの実施形態において、カプセルは、１以上の医薬の、ウシの、及び植物のゼラチンを含む、硬カプセルを含む。特定の例において、ゼラチンはアルカリンにより処理される。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク或いはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び随意に安定剤を備えた混合剤中に活性成分を含むことができる。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解され得る又は懸濁され得る。更に、安定剤が加えられる。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適した投与量でなければならない。
【０１２７】
バッカル投与又は舌下投与のため、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、又はゲル剤の形態を取り得る。非経口（Ｐａｒｅｎｔａｌ）注入は、ボーラス注入又は持続注入を含み得る。化合物（１）の医薬組成物は、油性又は水性のビヒクル内で無菌の懸濁液、溶液、又はエマルジョンなど、非経口注入に適した形態にあり、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）を含み得る。非経口投与のための医薬製剤は、水溶性型にある活性化合物の水溶液を含む。更に、活性化合物の懸濁剤は、適切な油性の注入懸濁剤として調製され得る。適切な親油性の溶媒又はビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル或いはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。水性注入懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの懸濁剤の粘度を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁剤は、高濃縮溶液の調製を可能にするため、化合物の溶解度を増加させるのに適切な安定剤又は薬剤も含み得る。代替的に、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水と共に構成するため、粉末形態の場合がある。
【０１２８】
本明細書に記載される組成物は、局所投与することができ、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム、又は軟膏などの、様々な局所投与が可能な組成物へと処方することができる。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張増強剤、バッファー、及び保存剤を含む。
【０１２９】
式（１）の構造を有する化合物の経皮投与に適切な製剤は、経皮送達デバイス及び経皮送達パッチを利用する場合があり、ポリマー又は粘着剤中で溶解及び／又は分散される、親油性エマルション又は緩衝水溶液であり得る。そのようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、又はオンデマンド送達のために構築され得る。また更に、式Ｉの化合物の経皮送達は、イオン泳動性パッチなどの手段により達成され得る。更に、経皮パッチは、式Ｉの化合物の制御送達を提供し得る。吸収速度は、律速膜（ｒａｔｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）を使用することで、又は化合物をポリマーマトリクス或いはゲル内に捕捉することで遅くされ得る。反対に、吸収促進剤は吸収性を高めるために使用され得る。吸収促進剤又は担体は、皮膚を介する通過を補助する、薬学的に許容可能な吸収性溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、支持部材、担体を随意に備える化合物を含むリザーバー、長時間にわたって制御された速度及びあらかじめ定められた速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための律速バリア、及び皮膚にデバイスを固定する手段を含む、包帯の形態である。
【０１３０】
吸入による投与のため、本発明の組成物は、エアロゾル、霧、又は粉末の形態でもよい。式（Ｉ）の医薬組成物は、適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガスを使用して、加圧パック又はネブライザーからのエアロゾルスプレー提供の形態で、都合よく送達される。加圧したエアロゾルの場合、投与量単位は、測定した量を送達するためのバルブを提供することにより測定され得る。吸入器又は注入器で使用するため、ほんの一例ではあるが、ゼラチンなどで作られたカプセル及び薬包が処方され得、化合物の粉末混合、及びラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤を含む。
【０１３１】
式Ｉの化合物は、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーと同様に、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐薬用基剤を含む、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用気泡剤、直腸用エアロゾル、坐薬、ゼリー状坐薬、又は保持用浣腸剤などの直腸用組成物でも処方され得る。組成物の坐薬形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わされて、最初に融解する。
【０１３２】
本明細書に提供される処置方法又は使用方法の実行において、本明細書に提供される治療上効果的な量の式Ｉの化合物は、処置されるべき疾患又は疾病を有する哺乳動物に医薬組成物として投与される。幾つかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。治療上効果的な量は、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効能、及び他の因子に依存して広く変わり得る。化合物は、単一で、又は混合物の成分としての１以上の治療薬剤と組み合わせて使用することができる。
【０１３３】
医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用され得る製剤へと処理することを促進する賦形剤及び助剤を含む、１以上の生理学的に許容可能な担体を使用する、従来の方法で処方され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。周知の技術、担体、及び賦形剤の何れかは、適切な、及び当該技術分野において理解されるものとして使用され得る。式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、又は圧縮のプロセスの手段などの、従来の方法で製造され得る。
【０１３４】
医薬組成物は、遊離塩基形態又は薬学的に許容可能な塩形態にある活性成分として、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤、及び本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を含み得る。更に、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝物だけでなく、Ｎ−オキシド、結晶形態（多形体としても知られる）の使用を含む。
【０１３５】
本明細書に記載の化合物を含む組成物の調製方法は、固体、半固体、又は液体を形成するため、化合物を、１以上の不活性な薬学的に許容可能な賦形剤又は担体により処方する工程を含む。固形組成物は、限定されないが、粉末剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐薬を含む。液体組成物は、化合物が溶解される溶液、化合物を含むエマルション、又は、リポソーム、ミセル、又は本明細書に開示されるような化合物を含むナノ粒子を含有する溶液を含む。半固形組成物は、限定されないが、ゲル剤、懸濁剤、及びクリーム剤を含む。組成物は、液体溶液又は懸濁液、使用前に液体中の溶液又はエマルションに適切な固体形態にあってもよい。これら組成物は、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの、微量の非毒性補助物質も含み得る。
【０１３６】
幾つかの実施形態において、本発明は、以下の化合物（１）、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む医薬組成物を熟考し、ここで、化合物は約１９５０ｍｇ乃至約３５００ｍｇの量で存在する。
【０１３７】
【化１６】
2014523445.tif 000018
【０１３８】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、ＤＭＡ、ＰＥＧ２００、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５、ＮＭＰ、Ｃａｐｔｉｓｏｌ、プロピレングリコール、１Ｎ  ＨＣｌ、水、又はそれらの混合物を含む。
【０１３９】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、ＤＭＡ、ＰＥＧ２００、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５、ＮＭＰ、Ｃａｐｔｉｓｏｌ、プロピレングリコール、又はそれらの混合物を含む。
【０１４０】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、ＤＭＡ、ＰＥＧ２００、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、水、又はそれらの混合物を含む。
【０１４１】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、ＤＭＡ、ＰＥＧ２００、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５、水、又はそれらの混合物を含む。
【０１４２】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、ＰＥＧ２００、１Ｎ  ＨＣｌ、水、又はそれらの混合物を含む。
【０１４３】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、ＮＭＰ、Ｃａｐｔｉｓｏｌ、水、又はそれらの混合物を含む。
【０１４４】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５、ＮＭＰ、プロピレングリコール、水、又はそれらの混合物を含む。
【０１４５】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は懸濁液投薬形態である。
【０１４６】
幾つかの実施形態において、懸濁液投薬形態は、自己乳化薬物送達システムである。
【０１４７】
幾つかの実施形態において、自己乳化薬物送達システムは、プロピレングリコール、エタノール、ヒマシ油、ゴマ油、ｍａｉｓｉｎｅ３５−１、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  ２１２５ＣＳ、ＴＰＧＳ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、又はそれらの組み合わせを含む。
【０１４８】
幾つかの実施形態において、自己乳化薬物送達システムは、プロピレングリコール、エタノール、ヒマシ油、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  ２１２５ＣＳ、ＴＰＧＳ、又はそれらの組み合わせを含む。
【０１４９】
幾つかの実施形態において、自己乳化薬物送達システムは、エタノール、ヒマシ油、ｍａｉｓｉｎｅ３５−１、ＴＰＧＳ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、又はそれらの組み合わせを含む。
【０１５０】
幾つかの実施形態において、自己乳化薬物送達システムは、エタノール、ゴマ油、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  ２１２５ＣＳ、ＴＰＧＳ、又はそれらの組み合わせを含む。
【０１５１】
幾つかの実施形態において、自己乳化薬物送達システムは、エタノール、ゴマ油、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、又はそれらの組み合わせを含む。
【０１５２】
幾つかの実施形態において、自己乳化薬物送達システムは、プロピレングリコール、ヒマシ油、ｍａｉｓｉｎｅ３５−１、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＴＰＧＳ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、又はそれらの組み合わせを含む。
【０１５３】
幾つかの実施形態において、自己乳化薬物送達システムは、エタノール、ヒマシ油、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  ２１２５ＣＳ、ＴＰＧＳ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、又はそれらの組み合わせを含む。
【０１５４】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は脂肪固体分散送達システムである。
【０１５５】
幾つかの実施形態において、脂肪固体分散送達システムは、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、脂肪、脂肪酸、ＰＥＧ、ブロックコポリマー、ＴＰＧＳ、リン脂質、非イオン性の界面活性剤、又はそれらの混合物を含む。
【０１５６】
幾つかの実施形態において、脂肪はグリセリドである。
【０１５７】
幾つかの実施形態において、ブロックコポリマーはポロクサマーである。
【０１５８】
幾つかの実施形態において、非イオン性の界面活性剤はＴｗｅｅｎである。
【０１５９】
幾つかの実施形態において、脂肪固体分散送達システムはｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４を含む。
【０１６０】
幾つかの実施形態において、脂肪固体分散送達システムはＰＥＧ１５００を含む。
【０１６１】
幾つかの実施形態において、脂肪固体分散送達システムはＴＰＧＳを含む。
【０１６２】
幾つかの実施形態において、脂肪固体分散送達システムはポロクサマー１８８を含む。
【０１６３】
幾つかの実施形態において、脂肪固体分散送達システムは、ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、ヒマシ油、Ｔｗｅｅｎ２０、又はそれらの混合物を含む。
【０１６４】
幾つかの実施形態において、脂肪固体分散送達システムは、ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、ポロクサマー１８８、ヒマシ油、又はそれらの混合物を含む。
【０１６５】
幾つかの実施形態において、脂肪固体分散送達システムは、ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、レシチン（ダイズ）、又はそれらの混合物を含む。
【０１６６】
幾つかの実施形態において、脂肪固体分散送達システムは、ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、コール酸、又はそれらの混合物を含む。
【０１６７】
幾つかの実施形態において、脂肪固体分散送達システムはＰＥＧ１５００、ＴＰＧＳ、又はそれらの混合物を含む。
【０１６８】
幾つかの実施形態において、脂肪固体分散送達システムは、ＰＥＧ  ４４／１４、ポロクサマー１８８、又はそれらの混合物を含む。
【０１６９】
幾つかの実施形態において、脂肪固体分散送達システムは、ＰＥＧ１５００、ヒマシ油、Ｔｗｅｅｎ２０、又はそれらの混合物を含む。
【０１７０】
幾つかの実施形態において、脂肪固体分散送達システムは、ＰＥＧ１５００、Ｔｗｅｅｎ２０、レシチン（ダイズ）、又はそれらの混合物を含む。
【０１７１】
幾つかの実施形態において、脂肪固体分散送達システムは、ＰＥＧ１５００、Ｔｗｅｅｎ２０、コール酸、又はそれらの混合物を含む。
【０１７２】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は固体分散送達システムである。
【０１７３】
幾つかの実施形態において、固体分散送達システムはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。
【０１７４】
幾つかの実施形態において、固体分散送達システムはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）を含む。
【０１７５】
幾つかの実施形態において、固体分散送達システムは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む。
【０１７６】
幾つかの実施形態において、固体分散送達システムはポロクサマー１８８を含む。
【０１７７】
幾つかの実施形態において、固体分散送達システムはポロクサマー４０７を含む。
【０１７８】
幾つかの実施形態において、固体分散送達システムはポビドンＫ−９０を含む。
【０１７９】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は物理的混合物である。医薬組成物のタイプの要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；  Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；  Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；及び  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９）において見出され得、その各々は全体において引用により本明細書に組み込まれる。
【０１８０】
スプレー乾燥した組成物及び方法
【０１８１】
幾つかの実施形態において、本発明は、以下の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む固体分散組成物を提供し；
【０１８２】
【化１７】
2014523445.tif 000019
【０１８３】
式中、Ｒ１はＨ又はアセチルであり；Ｒ２はピリジル又はベンズイミダゾリルであり；及び前記組成物は、固形マトリクスを含む。幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、前記固形マトリクスにおいて分散する。
【０１８４】
幾つかの実施形態において、固形マトリクスは、ポリマーから構成される。幾つかの実施形態において、ポリマーは水溶性ポリマーである。固体分散剤において使用される水溶性ポリマーの制限しない例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのＰＶＰブロックコポリマー（Ｋ−２５、５０  ３０、９０；ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。他の実施形態において、ポリマーは水溶液中で溶解度である。特定の実施形態において、ポリマーは、５．５以上のｐＨを有する水溶液中で可溶性である。ｐＨ５．５以上の水溶液中で可溶性であるポリマーの制限しない例は、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ、セルロースグリコール酸ナトリウム）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む。固体分散剤における使用に適したポリマーの他の制限しない例は、例えば、３，４−ジメチル−フェノメチルカルバマート（ＭＰＭＣ）、ヒプロメロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）、ポロクサマー１８８、ポロクサマー４０７、ポビドンＫ−９０、ポリ（ｍｅｔｈ）アクリラート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー、ポビドン、コポビドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｌ３０  Ｄ５５）、メタクリル酸コポリマーＳ（Ｓ−１００）、アミノアルキルメタクリル酸コポリマーＥ（胃粘膜保護基材）、ポリ（ビニルアセタール）ジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メタクリル酸コポリマーＲＳ（ＲＳ  ３０Ｄ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣ２２０８（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨ）、ＨＰＭＣ２９０６（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ６５ＳＨ）、ＨＰＭＣ（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ６０ＳＨ）、デキストリン、プルラン、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、カンテン粉末、ゼラチン、デンプン、加工したデンプン、リン脂質、レシチン、グルコマンナン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、及びカルボキシメチルセルロースアセテートブチレート（ＣＭＣＡＢ）を含む。
【０１８５】
幾つかの実施形態において、マトリクス中の化合物の固体分散剤は、薬物及びポリマーの均一溶液又は溶解物を形成して、その後、混合物を凝固し、固形マトリクス中で分散した化合物の固形組成物をもたらすことにより、調製することができる。幾つかの実施形態において、固体分散剤の調製は、溶媒の除去により混合物を凝固した後、化合物、ポリマー、及び溶媒を含む均質な溶液を形成する工程を含む。幾つかの実施形態において、溶媒は、有機溶媒又は１より多くの有機溶媒の混合物である。有機溶媒の制限されない例は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸プロピル、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、１，１，１−トリクロロエタン、ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドを含む。特定の実施形態において、溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、２：１のアセトン：メタノール、２：１のメタノール：テトラヒドロフラン、２：１のメタノール：アセトン、６：１のＤＭＦ：水、１４：７：２：１のアセトン：メタノール：ＤＭＦ：水、４：１：１のメタノール：水：アセトン、８：１のエタノール：水である。
【０１８６】
混合物から溶媒を取り除く方法は、当該技術分野にて既知であり、凍結乾燥、真空乾燥、スプレー乾燥、又はそれらの組み合わせを含み得る。
【０１８７】
特定の実施形態において、溶媒はスプレー乾燥によって除去される。用語「スプレー乾燥」は一般的に、溶液を小液滴のスプレーへと霧状にし、液滴からの溶媒の急速な蒸発を促進するスプレー乾燥機器を使用して液滴から溶液を急速に除去することを広く指す。スプレー乾燥プロセス及びスプレー乾燥装置は、一般的にＰｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，  ｐａｇｅｓ  ２０−５４  ｔｏ  ２０−５７  （Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８４）に記載されている。溶媒の蒸発は、例えば、部分真空（例えば、０．０１乃至０．５０ａｔｍ）でスプレー乾燥機器中の圧力を維持すること、液滴を暖かい乾燥ガスに接触させること、又はこれら手段の組み合わせにより促進され得る。幾つかの実施形態において、スプレー乾燥は、液滴のスプレーを乾燥ガスに接触させる工程を含む。
【０１８８】
幾つかの実施形態において、スプレー乾燥による溶媒の除去は、粒子の形態ある固体分散組成物をもたらす。粒子は、約１００μｍ以下、約９５μｍ以下、約９０μｍ以下、約８５μｍ以下、約８０μｍ以下、約７５μｍ以下、約７０μｍ以下、約６５μｍ以下、約６０μｍ以下、約５５μｍ以下、約５０μｍ以下、約４５μｍ以下、約４０μｍ以下、約３５μｍ以下、約３０μｍ以下、、約２５μｍ以下、又は約２０μｍ以下、の平均直径を有し得る。幾つかの実施形態において、粒子は、約５０−１００μｍ、３０−７５μｍ、約２５−５０μｍ、約２０−３０μｍ、約１０−２５μｍ、又は約１５−２０μｍの平均直径を有する。粒径は、当業者に既知の粒径測定技術を使用して測定することができる。粒径測定技術の制限しない例は、沈降場流動分画、光子相関分光法、レーザー回折、又はディスク遠心分離を含む。アトマイザーによって生成された液滴の別の有用な特有の直径は、Ｄ９０（合計の液体容量の９０％を占める液滴の直径に対応する液滴直径）である。幾つかの実施形態において、組成物の粒子は、Ｄ９０で約１０−２０μｍ、Ｄ９０で１５−２０μｍ、又はＤ９０で１７−１９μｍにわたる直径を有する。
【０１８９】
幾つかの実施形態において、スプレー乾燥は、式Ｉの化合物が非晶質である組成物をもたらす。非晶質の方法及び特徴化は、本明細書に記載される。
【０１９０】
投与の典型的な方法及び処置方法
式Ｉ−ＩＩＩの化合物を含む組成物は、ステロイドホルモン核内受容体活性が疾患の病状及び／又は症候に寄与する疾患又は疾病の処置用の薬の調製にて使用することができる。加えて、そのような処置を必要とする被験体の、本明細書に記載される疾患又は疾病の何れかを処置するための方法は、前記被験体へ、治療上効果的な量で、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、或いは薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【０１９１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的及び／又は治療的な処置のために投与され得る。治療上の適用において、組成物は、疾患又は疾病の症状を治す又は少なくとも部分的に阻止する、又は疾病自体を治す、治癒する、改善する、又は緩和するのに十分な量で、既に疾患又は疾病に苦しむ被験体に投与される。この使用に有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、被験体の健康状態、体重、及び薬物への反応性、並びに処置を行う医師の判断に左右される。
【０１９２】
一旦被験体の疾病の改善が生じると、必要ならば維持量が投与される。続いて、投与量又は投与頻度、或いはその両方が、症状に応じて、疾患又は疾病の改善を持続するレベルにまで減らされる。しかし、被験体は、任意の症状の再発後、断続的な処置を長期的に必要とする。
【０１９３】
特定の例において、別の治療薬剤と組み合わせて、治療上効果的な量の少なくとも１つの本明細書記載の化合物（又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び薬学的に許容可能な溶媒和物）を投与するのが適切である。ほんの一例ではあるが、本明細書の化合物の１つを投与された被験体が受ける副作用の１つが炎症である場合、その後、最初の治療薬剤と併用して抗炎症剤を投与するのが適切である。又は、ほんの一例であるが、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与により増強される（即ち、アジュバント自体により、最小限の治療的効果のみを有し得るが、別の治療薬剤と併用すると、被験体への総合的な治療的効果が増強される）。又は、ほんの一例であるが、被験体が受ける効果は、治療的効果も有する別の治療薬剤（治療レジメンも含む）と共に、本明細書に記載される化合物の１つを投与することによって増加され得る。あらゆる場合において、処置される疾患又は疾病に関わらず、被験体が受ける総合的な効果は、単に２つの治療薬剤の追加でもよく、又は被験体は、相乗的効果を受けることがある。本明細書に記載されている化合物が他の治療と併用して投与される場合、同時投与化合物の投与量は、利用される共薬物（ｃｏ−ｄｒｕｇ）の種類、利用される特定の薬物、処置される疾患又は疾病などに依存して、もちろん異なる。更に、１以上の生物学的に活性な薬剤と同時投与すると、本明細書で提供される化合物は、生物学的に活性な薬剤（複数）と同時に、又は連続して投与され得る。連続して投与される場合、主治医は、生物学的に活性な薬剤（複数）と併用して投与するタンパク質の適切な配列を決定する。
【０１９４】
あらゆる場合において、多数の治療薬剤（その１つは、本明細書に記載される化合物の１つである）は、任意の順で、又は同時に投与され得る。同時の場合、多数の治療薬剤は、単一の統一形態で、又は複数の形態で（ほんの一例ではあるが、単一丸剤又は二つの別個の丸剤として）提供される。治療薬剤の１つは、複数回用量で与えられ、又はその両方が複数回用量投与として与えられ得る。同時でなければ、複数回用量間のタイミングは、０週より多く、４週未満までで異なり得る。更に、併用方法、組成物、及び製剤は、２つの薬剤のみ使用に限定されない。多数の治療上の組み合わせが構想される。
【０１９５】
更に、式Ｉ−ＩＩＩの化合物も、追加の又は相乗的な効果を被験体に提供する手順と組み合わせて使用され得る。ほんの一例ではあるが、被験体は、本明細書に記載の方法で治療上及び／又は予防的な効果を見出すことが予測され、ここで、式（Ｉ）の医薬組成物及び／又は他の治療との併用は、個体が、特定の疾患又は疾病と相互に関連すると知られている突然変異遺伝子の担体であるかを決定するための遺伝子検査と組み合わせられる。
【０１９６】
式Ｉ−ＩＩＩの化合物及び併用治療は、疾患又は疾病の発症前、その最中、又はその後で投与され得、化合物を含む組成物の投与のタイミングは、異なり得る。故に、例えば、化合物は、予防薬として使用することができ、疾患又は疾病の発症を防ぐため、疾病又は疾患の傾向のある被験体に連続的に投与することができる。化合物及び組成物は、症状発症の間に、又は発症後可能な限り早急に、被験体に投与され得る。化合物の投与は、症状発症の最初の４８時間以内、好ましくは症状発症の最初の４８時間以内、更に好ましく症状発症の最初の６時間以内、最も好ましくは症状発症の３時間以内に開始され得る。最初の投与は、例えば、静脈注入、ボーラス注入、５分〜約５時間にわたる注入、丸剤、カプセル剤、経皮パッチ、バッカル送達など、又はそれらの組み合わせなどの、任意の経路の実行を介され得る。化合物は、疾患又は疾病の発症が検出又は疑われた後、実施可能な限り早急に、及び、例えば約１ヶ月〜約３ヶ月など、疾患の処置が必要とされる期間に、好ましくは投与される。処置の期間は、各々の被験体のために異なることがあり、長さは既知の分類基準を使用して決定することができる。例えば、化合物又は化合物を含む製剤は、少なくとも２週間、好ましくは約１ヶ月間乃至約３年間、及び幾つかの実施形態においては約１ヶ月間乃至約１０年間、投与され得る。他の実施形態において、化合物は９０日から２年まで、１日１回投与される。
【０１９７】
本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形でもよい。単位剤形において、製剤は、１以上の化合物の適量を含む単位用量に分割される。ユニット投与は、製剤の離散量を含むパッケージの形態にある。制限のない例は、包装された錠剤又はカプセル剤、及びバイアル又はアンプルの中にある粉末剤である。水性懸濁液組成物は、単回用量の再密閉できない容器に包装され得る。代替的に、複数回用量用の再密閉可能な容器が使用され、この場合、組成物中に保存剤を含むことが一般的である。ほんの一例ではあるが、非経口注入用の製剤は、追加の保存料を備えた、単位剤形（アンプルを含むが、これに限定されない）、又は複数回用量容器に入れて提供され得る。
【０１９８】
本明細書に記載される化合物の何れかに適切な１日の投与量は、体重１ｋｇにつき約０．０３乃至６０ｍｇ／ｋｇである。ヒトに限定されない大型哺乳動物において指示される１日の投与量は、約１ｍｇ乃至４０００ｍｇまでの範囲にあり、限定されないが、１日５回まで、又は遅延形態（ｒｅｔａｒｄ  ｆｏｒｍ）を含む１以上の用量で都合よく投与される。経口投与に適切な単位剤形は、約１ｍｇ乃至４０００ｍｇの活性成分を含む。幾つかの実施形態において、式（１）の化合物の１回量は、約５０ｍｇ乃至約３５００ｍｇの範囲内にある。幾つかの実施形態において、式（１）の化合物の１回量は、約９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約５００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約２６００ｍｇ、又は約３２５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、約９０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約５００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約２６００ｍｇ、又は約３２５０ｍｇの式（１）の化合物の投与は、複数回用量で与えられる。
【０１９９】
幾つかの実施形態において、式（ａ）の化合物の１回用量は、９０乃至３５００ｍｇの間にあり、化合物は、９０日から２年の間で被験体に投与される。そのような投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与の形態、個々の被験体の必要条件、処置される疾患又は疾病の重症度、及び医師の判断などの多くの変数に依存して変更され得る。
【０２００】
治療を提供する典型的な方法
本発明は、被験体の癌又は他の疾患の処置に治療方針を提供する。幾つかの実施形態において、疾患は、多嚢胞性卵巣疾患である。幾つかの実施形態において、癌は前立腺癌である。他の実施形態において、癌は乳癌である。また他の実施形態において、癌は卵巣癌である。幾つかの実施形態において、被験体はヒトである。他の実施形態において、被験体はヒトではない。
【０２０１】
特定の実施形態において、本発明は、前立腺癌の処置における式Ｉの化合物の使用のための調製及びレジメンを提供する。幾つかの実施形態において、前立腺癌は去勢耐性の前立腺癌である。幾つかの実施形態において、前立腺癌は化学療法耐性のある前立腺癌である。
【０２０２】
幾つかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の経口投与を含む治療レジメンを提供する。
【０２０３】
幾つかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の複数回投与の投与を含む治療レジメンを提供する。幾つかの実施形態において、異なる用量が、時間をおいて投与される。幾つかの実施形態において、全ての用量は、同じ量の式Ｉの化合物を含む。幾つかの実施形態において、異なる用量は、異なる量の式Ｉの化合物を含む。幾つかの実施形態において、時間内に分離される異なる用量は、同じ量の時間まで互いに分離され；幾つかの実施形態において、時間内に分離される異なる用量は、異なる量の時間まで互いに分離される。幾つかの実施形態において、本発明は、規定時間の間隔（又は複数の間隔）で分けられた複数の用量の投与、その後の休止期間、随意にその後、規定時間の間隔（又は複数の間隔）で分けられた第２の複数の用量の投与を含む、投薬レジメンを提供する。
【０２０４】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物の少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、又はそれ以上の用量が投与される。幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物の少なくとも７、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、６３、７０、７７、８４、９１、９８、１０５、１１２、１１９、１２６、１３３、１４０、１４７、１５４、１６１、１６８、又はそれ以上の用量が、投与される。
【０２０５】
幾つかの実施形態において、本発明は、微粉化した結晶粉末として、以下の化合物（１）を含む医薬組成物を熟考する：
【０２０６】
【化１８】
2014523445.tif 000020
【０２０７】
幾つかの実施形態において、本発明は、以下の化合物（１）、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む組成物を投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を熟考し；
【０２０８】
【化１９】
2014523445.tif 000021
【０２０９】
ここで、組成物は、約４７５０ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬ乃至約３２０４６ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬのＡＵＣを達成するために処方される。幾つかの実施形態において、ＡＵＣは、約４７５０ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬ乃至約５９２５ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬの間にある。他の実施形態において、ＡＵＣは、約１９３５４ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬ乃至約３２０４６ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬの間にある。また他の特異的な実施形態において、ＡＵＣは、約１４２８６ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬ乃至約２３７１４ｈ ｘ ｎｇ／ｍＬの間にある。
【０２１０】
幾つかの実施形態において、組成物は、約１９５０ｍｇから約３５００ｍｇの化合物（１）を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、１９５０ｍｇ未満の化合物（１）である。
【０２１１】
幾つかの実施形態において、患者は、ケトコナゾールによる処置に成功しなかった。
【０２１２】
幾つかの実施形態において、患者は、リアーゼ阻害剤による処置に成功しなかった。幾つかの実施形態において、リアーゼ阻害剤はアビラテロンである。
【０２１３】
幾つかの実施形態において、患者は、第二世代アンドロゲン受容体ＡＲアンタゴニストによる処置に成功しなかった。幾つかの実施形態において、第二世代ＡＲアンタゴニストはＭＤＶ３１００である。
【０２１４】
幾つかの実施形態において、患者は、リュプロンによる処置に成功しなかった。
【０２１５】
幾つかの実施形態において、患者は、化学療法処置に成功しなかった。
【０２１６】
幾つかの実施形態において、本発明は、以下の工程を含む、癌と診断された患者を処置する方法を熟考する：
（１）患者のＰＳＡレベルを測定する工程；
（２）約２週間、治療上の化合物を投与する工程；
（３）約２週間、治療上の化合物を受けた後に患者のＰＳＡレベルを測定する工程；及び
（４）患者のＰＳＡレベルが約１５％以上低下する場合には、治療上の化合物による患者の処置を継続し、又は患者のＰＳＡレベルが約１５％未満低下した場合、治療上の化合物による患者の処置を中止する工程。
【０２１７】
幾つかの実施形態において、患者のＰＳＡレベルが、約２週間治療上の化合物を受けた後に少なくとも約２５％低下すると、患者の処置が継続される。
【０２１８】
幾つかの実施形態において、化合物（１）は、被験体への投与後、アンドロゲン受容体媒介性の疾患又は疾病を処理するのに効果的な量で存在する。
【０２１９】
幾つかの実施形態において、アンドロゲン受容体媒介性の疾患又は疾病は、前立腺癌、良性前立腺肥大症、男性化毛症、脱毛症、神経性食欲不振、乳癌、及び雄の性腺機能亢進から成る群から選択される。
【０２２０】
幾つかの実施形態において、アンドロゲン受容体媒介性の疾患又は疾病は前立腺癌である。
【０２２１】
幾つかの実施形態において、前立腺癌は去勢耐性の前立腺癌である。
【０２２２】
幾つかの実施形態において、化合物（１）は、被験体への投与後、アンドロゲン生合成を阻害する、アンドロゲン受容体性のシグナル伝達を阻害する、及びアンドロゲン受容体感度を下げるのに効果的な量で存在する。
【０２２３】
幾つかの実施形態において、化合物は、アンドロゲン受容体シグナル伝達を阻害する、又はアンドロゲン受容体感度を下げる。
【０２２４】
幾つかの実施形態において、アンドロゲン生合成の阻害は、シトクロームＣ１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）の活性を阻害する工程を含む。
【０２２５】
幾つかの実施形態において、アンドロゲン受容体シグナル伝達の阻害は、テストステロン結合の競争阻害を含む。
【０２２６】
幾つかの実施形態において、アンドロゲン受容体感度の低下は、細胞内のアンドロゲン受容体タンパク質の含有量の減少、及び細胞が低レベルのアンドロゲン増殖シグナルによって持続される能力の減少を含む。
【０２２７】
幾つかの実施形態において、組成物は、被験体への、非経口的、筋肉内、静脈内、皮内、皮下、腹腔内、経口的、頬側、舌下、粘膜、直腸、経皮的、目、又は吸入による投与のために処方される。
【０２２８】
幾つかの実施形態において、組成物は、錠剤、カプセル剤、クリーム剤、ローション剤、油、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤、粉末剤、懸濁液、エマルジョン、又は溶液として、被験体への投与のために処方される。
【０２２９】
幾つかの実施形態において、組成物は、カプセル剤として被験体への投与のために処方される。
【０２３０】
前述の請求項の何れかの医薬組成物であって、該組成物は、錠剤として被験体への投与のために処方される。
【０２３１】
幾つかの実施形態において、カプセル剤は、粉末剤として化合物（１）を含む。
【０２３２】
幾つかの実施形態において、粉末剤は微粉化される。
【０２３３】
幾つかの実施形態において、組成物は、約５０ｍｇ乃至約５００ｍｇの化合物（１）を含む。
【０２３４】
幾つかの実施形態において、組成物は、約１００ｍｇ乃至約３５０ｍｇの化合物（１）を含む。
【０２３５】
幾つかの実施形態において、組成物は、約９０ｍｇの化合物（１）を含む。
【０２３６】
幾つかの実施形態において、組成物は、約３２５ｍｇの化合物（１）を含む。
【０２３７】
幾つかの実施形態において、組成物は、１日当たり１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、又は１０回の被験体への投与のために処方される。
【０２３８】
幾つかの実施形態において、組成物は、前立腺癌の処置のため被験体に投与されるように処方される。
【０２３９】
幾つかの実施形態において、組成物は、去勢耐性の前立腺癌の処置のため被験体に投与されるように処方される。
【０２４０】
幾つかの実施形態において、組成物は、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む。
【０２４１】
幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤は、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤、流動促進剤、結合剤、糖、デンプン、ニス、又はワックスを含む。
【０２４２】
幾つかの実施形態において、化合物（１）は、薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、結晶多形、又は溶媒和物である。
【０２４３】
幾つかの実施形態において、溶媒和物は、クメン溶媒和物又は水和物を含む。
【０２４４】
幾つかの実施形態において、本発明は、ジメチルホルムアミド、炭酸カリウム、以下の式の化合物：
【０２４５】
【化２０】
2014523445.tif 000022
【０２４６】
又はそのアナログ、及び以下の式の化合物：
【０２４７】
【化２１】
2014523445.tif 000023
【０２４８】
を接触させる工程であって、該工程により以下の式の化合物：
【０２４９】
【化２２】
2014523445.tif 000024
を作る工程を含む方法を熟考する。
【０２５０】
幾つかの実施形態において、方法は、以下の式の化合物：
【０２５１】
【化２３】
2014523445.tif 000025
【０２５２】
を、Ｎ−メチルピロリドン中の木炭上の１０％のパラジウムと接触させる工程であって、該工程により以下の式の化合物：
【０２５３】
【化２４】
2014523445.tif 000026
【０２５４】
を作る工程を更に含む。
【０２５５】
幾つかの実施形態において、方法は、以下の式の化合物：
【０２５６】
【化２５】
2014523445.tif 000027
を、メタノールナトリウムメトキシドと接触させる工程であって、該工程により以下の式（Ｉ）の化合物：
【０２５７】
【化２６】
2014523445.tif 000028
【０２５８】
をもたらす工程を更に含む。
【０２５９】
幾つかの実施形態において、方法は大規模又は製造規模で行われる。幾つかの実施形態において、大規模は、約１乃至約１０ｋｇの規模である。幾つかの実施形態において、製造規模は、約１０ｋｇより大きな規模である。幾つかの実施形態において、製造規模は、約１０乃至約１０００ｋｇの規模である。幾つかの実施形態において、製造規模は、約１０乃至約１００ｋｇの規模である。幾つかの実施形態において、製造規模は、約１０乃至約５０ｋｇの規模である。幾つかの実施形態において、製造規模は、約３３．４ｋｇの規模である。
【実施例】
【０２６０】
実例となる例
以下の例は、式Ｉ−ＩＩＩの化合物を含む組成物の効力及び安全性を作り、試験するための実例となる方法を提供する。これらの例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限しない。本明細書で開示及び請求される方法の全ては、本開示に照らして不適当な実験を行うことなく行うことができるか、予期することができる。
【０２６１】
変化は、請求項の概念、意図、及び範囲から逸脱することなく、方法、本明細書に記載される方法の工程又は一連の工程に適用されることが、当業者に明らかとなる。当業者に明白なそのような同様の置き換え及び変更は全て、添付の請求項の意図、範囲、及び概念の中にあると考えられる。
【０２６２】
実施例１：式（１）の化合物の合成
実施例１Ａ：３−β−アセトキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１６−ホルミル−アンドロスタ−５，１６−ジエンの合成
【０２６３】
【化２７】
2014523445.tif 000029
【０２６４】
３３．４ｋｇの３−β−アセトキシ−１７−クロロ−１６−ホルミルアンドロスタ−５，１６−ジエンを、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でベンズイミダゾール及び炭酸カリウムと混合し、残りの出発物質の量によって測定されるように反応が完了するまで加熱した。反応が完了した後、反応混合物を冷却し、冷却水と混合して、反応物をクエンチした。クエンチした反応混合物から固体を分離し、隔離され、ＤＭＦと水の混合物、水、薄い水性の塩酸、水、薄い水性の炭酸水素ナトリウム、及び水によって連続して洗浄した。中間生成物（３−β−アセトキシ１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−ｌ−イル）−１６−ホルミルアンドロスタ−５，１６−ジエン）を後に乾燥した。
【０２６５】
実施例１Ｂ：３−β−アセトキシ−１７−（１Ｈベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエンの合成及び精製
【０２６６】
【化２８】
2014523445.tif 000030
【０２６７】
３−β−アセトキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１６−ホルミルアンドロスタ−５，１６−ジエンを、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中で炭素（Ｐｄ／Ｃ）上の約１０％のパラジウムと混合し、反応混合物中の３−β−アセトキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１６−ホルミルアンドロスタ−５，１６−ジエン／３−β−アセトキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエンの比率によって測定されるように反応が完了するまで加熱した。反応が完了した後、反応混合物を冷却した。硫酸マグネシウムを加え、結果として生じる混合物を濾過した。水を濾液に加え、結果として生じる混合物を撹拌した。固体である未精製の３−β−アセトキシ１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエンを、水／ＮＭＰ混合物から分離し、水とメタノールの混合物によって洗浄し、乾燥して、包装した。
【０２６８】
未精製の３−β−アセトキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエンを酢酸エチル中で溶解し、明らかにした。この混合物の容量を、真空蒸留によって少なくした。結果として生じる混合物を冷却し、固体を分離し、冷たい酢酸エチルにより洗浄し、真空下で乾燥した。幾つかの実施形態において、サンプルを製造過程の試験にさらして、不純物準位を測定した。不純物準位が許容可能でなかった場合、再結晶プロセスを繰り返した。
【０２６９】
実施例１Ｃ：３−β−ヒドロキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエンの合成及び精製
【０２７０】
【化２９】
2014523445.tif 000031
【０２７１】
３−β−アセトキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエンを、メタノール中でナトリウムメトキシドと混合し、残存する３−β−アセトキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエンの量によって測定されるように反応が完了するまで加熱した。反応が完了した後、反応混合物を冷却し水と混合して、反応物をクエンチした。結果として生じるスラリーを撹拌し、更に冷却した。固体である未精製の３−β−ヒドロキシ１７−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６ジエンを、クエンチした反応混合物から分離し、洗浄液体が中性になるまで、メタノールと水の混合物、その後水によって洗浄し、乾燥して、包装した。
【０２７２】
未精製の３−β−ヒドロキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエンをメタノールと酢酸エチルの混合物中で溶解し、明らかにした。溶媒交換により、生成物をメタノール／酢酸エチル溶液から酢酸エチルのみに移した。結果として生じる混合物を冷却し、固体を分離し、冷たい酢酸エチルにより洗浄し、真空下で乾燥した。幾つかの実施形態において、サンプルを製造過程の試験にさらして、不純物準位を測定した。不純物準位が許容可能でなかった場合、再結晶プロセスを繰り返した。
【０２７３】
実施例２：医薬組成物
実施例２Ａ：経口の組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するために、式（１）の化合物を微粉化して、約０．２０ｇ／ｍＬのかさ密度及び約０．３１ｇ／ｍＬのタップ密度を有するようにした。９０ｍｇの微粉化した化合物を、経口投与に適した大きさ「３」のカプセルにパック充填した（ｐａｃｋ−ｆｉｌｌｅｄ）。
【０２７４】
実施例２Ｂ：経口の組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するために、式（１）の化合物を微粉化して、約０．２０ｇ／ｍＬのかさ密度及び約０．３１ｎｇ／ｍＬのタップ密度を有するようにした。３２５ｍｇの微粉化した化合物を、経口投与に適した大きさ「００」のカプセルにパック充填した。
【０２７５】
実施例２Ｃ：経口の組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するために、９０ｍｇの式（１）の化合物を、２００ｍｇのラクトース及び１％のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物を混ぜ、経口投与に適した錠剤に直接圧縮する。
【０２７６】
実施例２Ｄ：非経口の組成物
注入による投与に適した非経口の医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（１）の化合物の水溶性塩をＤＭＳＯ中で溶解し、その後１０ｍＬの０．９％生理食塩水と混合する。混合物を、注入による投与に適した投与量単位の形態で組み込む。
【０２７７】
実施例２Ｅ：ＳＥＤＤＳ／平衡溶解度の標準ビヒクルの調製
およそ２０ｍｇの化合物（１）を、６本の微小遠心管各々に加え、１ｍＬの適切なビヒクル（表１）を各々に加えて、懸濁液を生成した。キャップしたチューブを、周囲温度で実験用のローテータ上で混合した。サンプル調製のおよそ２、２４、及び４８時間後に、チューブをローテータから取り除き、遠心分離して、溶液から固相を分離した。上清の一定分量を各サンプルから回収し、外部標準に関連して定量される化合物（１）の溶液濃度を測定するＨＰＬＣ分析に必要とされるように希釈した。結果を表２に示す。
【０２７８】
【表１】
2014523445.tif 000032
【０２７９】
【表２】
2014523445.tif 000033
【０２８０】
インビトロの評価
ビヒクル＃５製剤のパフォーマンスを、７２時間の溶解度時点直後に、食物を与えた状態及び絶食状態を模倣する胃液及び腸液への希釈によってインビトロで評価した。
【０２８１】
製剤の上清を、周囲温度で維持されるＦａＳＳＧＦ及びＦｅＳＳＧＦに希釈した。希釈率は、絶食状態実験に関しては１：１０（ｖ／ｖ）であり、食物を与えた状態の実験に関しては１：２０であった。１５分間、液体の一貫した移動を確実にするため各希釈を撹拌した。結果として生じた混合物を、沈殿物の出現がないか視覚的に監視したが、何も出現しなかった。１５分後、もし何か出現した場合、サンプルを遠心分離して、未溶解の固体をペレット状にした。結果として生じた溶液を、ｐＨに関して、及びＨＰＬＣによって化合物（１）の濃度に関して分析した。
【０２８２】
絶食状態を模倣した胃液（ＦａＳＳＧＦ）及び食物を与えた状態を模倣した胃液（ＦｅＳＳＧＦ）へ希釈された混合物の一部を、ボルテックス撹拌によって混合して、存在する場合、周囲温度で維持された、対応する絶食状態又は食物を与えた状態を模倣する腸液（ＦａＳＳＩＦ又はＦｅＳＳＩＦ）への後の希釈のため、任意の未溶解の化合物を再懸濁した。希釈率は、絶食状態及び食物を与えた状態の両方に関して１：１０（ｖ／ｖ）であった。混合物を撹拌して液体の一貫した移動を確認し、１５分間、沈殿物が出現するかを視覚的に監視した。沈殿物は、ＦｅＳＳＩＦ希釈において明白であった。結果として生じた溶液を、ｐＨに関して、及びＨＰＬＣによって化合物（１）の濃度に関して分析した。製剤のインビトロの評価の結果を表３に要約する。
【０２８３】
【表３】
2014523445.tif 000034
【０２８４】
実施例２Ｆ：自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）
ＳＥＤＤＳ／平衡溶解度の調製
およそ２０ｍｇの化合物（１）を、６本の微小遠心管各々に加え、１ｍＬの適切なビヒクル（表４）を各々に加えて、懸濁液を生成した。キャップしたチューブを、周囲温度で実験用のローテータ上で混合した。化合物（１）の全てが溶解すると、より多くを加えて飽和度を維持した。サンプル調製のおよそ２、２４、４８、及び７２時間後に、チューブをローテータから取り除き、遠心分離して、溶液から固相を分離した。上清の一定分量を各サンプルから回収し、ｎ−オクタノールにおいて調製される外部標準に関連して定量される化合物（１）の溶液濃度を測定するＵＶ分光測光分析に必要とされるように、ｎ−オクタノールによって希釈した。最終的な時点を、製剤のインビトロの評価の直前に得た。ｎ−オクタノールにおいて調製した基準に対する反応の直線性確認した。溶解度の研究の結果を表５に示す。
【０２８５】
【表４】
2014523445.tif 000035
【０２８６】
【表５】
2014523445.tif 000036
【０２８７】
インビトロの評価
６つのＳＥＤＤＳ製剤のパフォーマンスを、７２時間の溶解度時点直後に、食物を与えた状態及び絶食状態を模倣する胃液及び腸液への希釈によってインビトロで評価した。
【０２８８】
各製剤の上清を、周囲温度で維持されるＦａＳＳＧＦ及びＦｅＳＳＧＦに希釈した。希釈率は、絶食状態実験に関しては１：１０（ｖ／ｖ）であり、食物を与えた状態の実験に関しては１：２０であった。１５分間、液体の一貫した移動を確実にするため各希釈を撹拌した。
【０２８９】
ＦａＳＳＧＦとＦｅＳＳＧＦへ希釈した混合物の一部を、ボルテックス撹拌によって混合して、存在する場合、周囲温度で維持された、対応する絶食状態又は食物を与えた状態を模倣する腸液への後の希釈のため、任意の未溶解の化合物を再懸濁した。希釈率は、絶食状態及び食物を与えた状態の両方に関して１：１０（ｖ／ｖ）であった。１５分間液体の一貫した移動を確実にするため、混合物を撹拌した。
【０２９０】
ローテータから除去した後、全てのサンプルを遠心分離し、透明な溶液の一部を加えて、ｎ−オクタノールの容量を固定した。サンプルを周囲温度で一晩回転させ、ｎ−オクタノール層へと化合物（１）を抽出した。サンプルを遠心分離し、結果として生じたｎ−オクタノール溶液を、ＵＶ分光測光によって分析した。
【０２９１】
製剤のインビトロの評価の結果を表６に提示する。（注：製剤の乳化する性質のために、１００％より多く再生は、おそらく未溶解の材料の移動によるものである）。
【０２９２】
【表６】
2014523445.tif 000037
【０２９３】
実施例２Ｇ：脂質固体分散剤
脂質固体分散剤の調製
およそ４００ｍｇの化合物（１）を、１３の５−ｍＬのガラスバイアルの各々に加え、該バイアルの各々は、磁気撹拌バーを含む。およそ１．６ｇの溶融したビヒクル（表４）（８０℃のオーブンで溶融した）をバイアルに加え；ビヒクルを分配前に徹底的に渦混合した。ビヒクルを、化合物（１）への追加後に急速に凝固させた。結果として生じた混合物を、水槽中で６０℃に加熱してビヒクルを溶融し、撹拌プレート上で撹拌して、化合物（１）のおよそ２０％（ｗ／ｗ）を含む均一な懸濁液を生成した。化合物は、ビヒクルの何れかの中では完全に溶けなかった。撹拌バーを取り除き、混合物を水槽中で冷却することで、凝固を早め、且つ化合物の沈降を少なくした。
【０２９４】
【表７】
2014523445.tif 000038
【０２９５】
インビトロの評価
１３の脂質個体分散製剤のパフォーマンスを、食物を与えた状態及び絶食状態を模倣する胃液及び腸液への希釈によってインビトロで評価した。
【０２９６】
絶食状態実験のため、およそ１００ｍｇのサンプルの量を微小遠心管に分配し、およそ１ｍＬのＦａＳＳＧＦの量を加えた（１：１０（ｗ／ｖ）稀釈）。培地を加える前にスパチュラを使用して、サンプルを手動で分散した。＃１６及び＃２２などの脆いビヒクルは容易に粉末剤を形成した一方で、＃１３などの柔らかく、ろう質のビヒクルを粉砕することができなかったが、代わりに、チューブの中でこする（ｓｍｅａｒｅｄ）ことで、液体に暴露される表面積を増加した。
【０２９７】
１５分間、サンプルをボルテックス撹拌によって簡潔に混合し、周囲温度でローテータに入れた。サンプルをボルテックス撹拌によって再度混合し、１００μＬ（１００［ＥＬ）の各懸濁液の一定分量を１ｍＬのＦａＳＳＩＦに希釈した。１５分間、これらサンプルをボルテックス撹拌によって簡潔に混合し、周囲温度でローテータに入れた。ＳＧＦとＳＩＦのサンプルのｐＨ値を測定した。
【０２９８】
およそ１ｍＬのＦｅＳＳＧＦの容量を、およそ５０ｍｇの脂質固体分散剤（１：２０（ｗ／ｖ）稀釈度）の量に加えたこと以外、同じ方法で、食物を与えた状態の実験を行った。ＦｅＳＳＧＦサンプルを、上述のようにＦｅＳＳＩＦへ希釈した。
【０２９９】
各希釈実験（撹拌による１５分間の模擬流体中のインキュベーション）の完了後、サンプルを遠心分離し、透明な溶液の一部をｎ−オクタノールの固定容量に加えた。サンプルを周囲温度で一晩回転させ、ｎ−オクタノールへと化合物（１）を抽出した。サンプルを遠心分離し、結果として生じたｎ−オクタノール溶液を、ＵＶ分光測光によって分析した。ほとんどのサンプルが、２層ではない、透明で均一な溶液として現われ；ＦｅＳＳＩＦサンプルは各々、遠心分離後に小さなペレットを含んでいたことに注意する。
【０３００】
製剤のインビトロの評価の結果を表８に提示する。各製剤からのＳＧＦ及びＳＩＦにおける回復を、脂質固体分散剤の質量、その製剤中の化合物（１）のパーセンテージ、及び加えられる培地の容量に基づき、各ＳＧＦサンプルにおけるｍｇ／ｍＬにおいて、理論上の濃度から測定した。
【０３０１】
【表８−１】
2014523445.tif 000039
【０３０２】
【表８−２】
2014523445.tif 000040
【０３０３】
【表８−３】
2014523445.tif 000041
【０３０４】
実施例２Ｈ：固体分散剤
固体の分散剤の調製−方法１  瞬間冷凍及び凍結乾燥
およそ１００ｍｇの化合物（１）及び４００ｍｇの指定された添加剤（表９）を、６本のチューブの各々に分注した。混合物を、表９に記載の溶媒系において溶かした。各溶液の５−１０ｍＬの一定分量を、１０ｍＬの凍結乾燥バイアルへ分布した。各サンプルのヘッドスペースを、窒素ガスで簡潔に吹き付け、サンプルを液体窒素中で瞬間冷凍した。サンプルを凍結乾燥装置に入れ、全てを急速に解凍した。ほとんどの乾燥は、凍結乾燥ではなく溶媒蒸発によって達成され；幾つかの材料をサンプルが解凍する前に乾燥すると、材料は残りの液体中で再度溶かされていたであろう。凍結乾燥の発生又は範囲は、確認又は測定することができない。乾燥後、ＨＰＭＣＰ及びポロクサマー１８８並びに４０７を含むサンプルは、粉状で現れ、一方でＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、及びポビドンＫ−９０を含むサンプルは、バイアルの内表面を覆うガラス質のフィルムとして現われた。サンプルの完全乾燥は２乃至３日を必要とした。
【０３０５】
【表９】
2014523445.tif 000042
【０３０６】
固体分散剤の調製−方法２  遠心濃縮機による瞬間冷凍及び溶媒蒸発
およそ１００ｍｇの化合物（１）及び４００ｍｇの指定された添加剤（表１０）を、５本のチューブの各々に分注した。混合物を、表１０に記載の溶媒系において溶かした。各溶液の１ｍＬの一定分量を、２ｍＬの微小遠心管へ分布した。サンプルを液体窒素中で瞬間冷凍し、材料をおよそ５分間インキュベートすることにより、より低温にまで平衡させることを可能にした。サンプルを開き、周囲温度で遠心濃縮器に入れた。遠心分離及び排気を直ちに開始した。サンプルは冷凍状態のまま残らなかった；しかし、アセトンを含むサンプルを、およそ２時間の溶媒蒸発により乾燥し、エタノールを含むサンプルを６０℃でさらに３０分後に乾燥した。ポロクサマーを含むサンプルは粉状であり、一方でＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、及びポビドンを含むサンプルはガラス質であり、脆いものであった。
【０３０７】
【表１０】
2014523445.tif 000043
【０３０８】
インビトロの評価
固体分散製剤のパフォーマンスを、食物を与えた状態及び絶食状態を模倣する胃液及び腸液への希釈によってインビトロで評価した。
【０３０９】
絶食状態実験のため、およそ５０ｍｇのサンプルの量を微小遠心管に分配し、およそ５００μＬのＦａＳＳＧＦの量を加えた（１：１０（ｗ／ｖ）稀釈）。１５分間、サンプルをボルテックス撹拌によって簡潔に混合し、周囲温度でローテータに入れた。サンプルをボルテックス撹拌によって再度混合し、５０μＬの各懸濁液の一定分量を５００μＬのＦａＳＳＩＦに希釈した。１５分間、これらサンプルをボルテックス撹拌によって簡潔に混合し、周囲温度でローテータに入れた。ＳＧＦとＳＩＦのサンプルのｐＨ値を測定した。
【０３１０】
およそ５００μＬのＦｅＳＳＧＦの容量を、およそ２５ｍｇの固体（１：２０（ｗ／ｖ）稀釈度）の量に加えたこと以外、同じ方法で、食物を与えた状態の実験を行った。ＦｅＳＳＧＦサンプルを、上述のようにＦｅＳＳＩＦへ希釈した。
【０３１１】
各希釈実験（撹拌による１５分間の模擬流体のインキュベーション）の完了後、サンプルを遠心分離し、透明な溶液の一部を必要に応じて希釈し、ＨＰＬＣにより分析した。
【０３１２】
製剤のインビトロの評価の結果を表１１に提示する。各製剤からのＳＧＦ及びＳＩＦにおける回復を、固体の質量、その製剤中の化合物（１）のパーセンテージ、及び加えられる培地の容量に基づき、各ＳＧＦサンプルにおけるｍｇ／ｍＬにおいて、理論上の濃度から測定した。
【０３１３】
【表１１−１】
2014523445.tif 000044
【０３１４】
【表１１−２】
2014523445.tif 000045
【０３１５】
実施例２Ｉ：物理的な混合物
物理的な混合物の調製
およそ１００ｍｇの化合物（１）をモルタルに分配した。およそ４００ｍｇの適切な添加剤（表１２）の量を加えた。目視観測によって混合物が均一に現れるまで、各混合物を乳棒で粉砕した。ポロクサマーを細かい粉末へと粉砕し、一方で他の添加剤（特にＨＰＭＣＡＳ及びＨＰＭＣＰ）は、より大きな及びより多様な粒子を維持した。
【０３１６】
【表１２】
2014523445.tif 000046
【０３１７】
インビトロの評価
物理的混合物のパフォーマンスを、食物を与えた状態及び絶食状態を模倣する胃液及び腸液への希釈によってインビトロで評価した。
【０３１８】
絶食状態実験のため、およそ５０ｍｇのサンプルの量を微小遠心管に分配し、およそ５００μＬのＦａＳＳＧＦの量を加えた（１：１０（ｗ／ｖ）稀釈）。１５分間、サンプルをボルテックス撹拌によって簡潔に混合し、周囲温度でローテータに入れた。サンプルをボルテックス撹拌によって再度混合し、５０μＬの各懸濁液の一定分量を５００μＬのＦａＳＳＩＦに希釈した。１５分間、これらサンプルをボルテックス撹拌によって簡潔に混合し、周囲温度でローテータに入れた。ＳＧＦとＳＩＦのサンプルのｐＨ値を測定した。
【０３１９】
およそ５００μＬのＦｅＳＳＧＦの容量を、およそ２５ｍｇの固体（１：２０（ｗ／ｖ）稀釈度）の量に加えたこと以外、同じ方法で、食物を与えた状態の実験を行った。ＦｅＳＳＧＦサンプルを、上述のようにＦｅＳＳＩＦへ希釈した。
【０３２０】
各希釈実験（撹拌による１５分間の模擬流体のインキュベーション）の完了後、サンプルを遠心分離し、透明な溶液の一部を必要に応じて希釈し、ＨＰＬＣにより分析した。
【０３２１】
製剤のインビトロの評価の結果を表１１に提示する。各製剤からのＳＧＦ及びＳＩＦにおける回復を、固体の質量、その製剤中の化合物（１）のパーセンテージ、及び加えられる培地の容量に基づき、各ＳＧＦサンプルにおけるｍｇ／ｍＬにおいて、理論上の濃度から測定した。
【０３２２】
【表１３】
2014523445.tif 000047
【０３２３】
スプレー乾燥固体分散剤の調製
【０３２４】
図１は、ＴＯＫ−００１のスプレー乾燥分散製剤を調製するための一般的なワークフローを示す。２つのプロセスを、最終のＴＯＫ−００１薬物製品の製造に利用する。第１プロセスにおいて、ＴＯＫ−００１のスプレー乾燥分散液（ＳＤＤ）を、溶媒中でＴＯＫ−００１と固形マトリクスポリマー（例えば、ＨＰＭＣＡＳ）と混合し、その後、混合物をスプレー乾燥して、スプレー乾燥分散液（ＳＤＤ）の薬物製品中間体（ＤＰＩ）を形成することにより、調製する。随意に、ＳＤＤ  ＤＰＩは再乾プロセスを受け、残存溶媒を取り除く。第２プロセスにおいて、ＳＤＤ  ＤＰＩをカプセル化賦形剤に混ぜて、カプセル内に充填する。
【０３２５】
ＳＤＤ供給液の開発
【０３２６】
ＡＰＩの溶解度を、様々な共通の溶媒系において評価して、スプレー乾燥プロセスのため最大限のＡＰＩ濃度を確実に得た。以下の表１４に示されるデータに基づき、溶媒系２：１、メタノール：ＴＨＦは、最も高いＡＰＩの溶解度を示し、スプレー乾燥プロセスの開発のための選択の二進法として元は保持していた。後に、２：１のメタノール：ＴＨＦシステムにより観察された長い再乾時間のため、この二成分の溶媒混合物を、２：１のメタノール：アセトンの混合物に変えた。
【０３２７】
【表１４】
2014523445.tif 000048
【０３２８】
スプレー乾燥パラメーター
【０３２９】
ＡＰＩ（５．０％）及びＨＰＭＣＡＳ溶液による、２：１のメタノール：アセトンに関するスプレー乾燥プロセスに使用した最適のパラメーターは、このＳＤＤ適用において使用される溶媒及びポリマーを伴う製造業者の経験に基づいていた。
【０３３０】
スプレー乾燥プロセスを最適化するために、スプレー乾燥プロセスの様々なパラメーターを試験し、結果として生じるＳＤＤ粒子を、かさ密度、タップ密度、平均粒径、及び粒度分布に関して評価した。ＴＯＫ−００１：ＨＰＭＣＡＳ  ＳＤＤサンプルからの結果を表１５に要約する。
【０３３１】
【表１５】
2014523445.tif 000049
【０３３２】
最適化研究からの結果に基づき、以下のスプレー乾燥パラメーターを、表１６において以下に示されるようなＴＯＫ−００１  ＨＰＭＣＡＳ  ＳＤＤ  ＤＰＩ製造工程のために採用した。
【０３３３】
【表１６】
2014523445.tif 000050
【０３３４】
再乾
【０３３５】
スプレー乾燥プロセスの後、サンプルを、５０℃及び−２５ｉｎ Ｈｇで、オーブン中で真空乾燥した。ＳＤＤロット又は副ロットの再乾プロセス中に断続的に、サンプルを慣例的得て、残存溶媒（メタノール及びアセトン）に関するガスクロマトグラフィーによって分析した。乾燥プロセス目標値は、アセトンに関しては＜４０００ｐｐｍであり（ＩＣＨ限界は５０００ｐｐｍである）、メタノールに関しては＜２０００ｐｐｍであった（ＩＣＨ限界は３０００ｐｐｍである）。
【０３３６】
乾燥プロセス後、ＴＯＫ−００１  ＳＤＤ粒子を賦形剤と共に更に混ぜ合わせ、その後、カプセル又は錠剤へと圧縮した。表１７は、ＴＯＫ−００１：ＨＰＭＣＡＳ  ＳＤＤのための１つの典型的なカプセル製剤を表す。
【０３３７】
【表１７】
2014523445.tif 000051
【０３３８】
表１８は、ＴＯＫ−００１：ＨＰＭＣＡＳ  ＳＤＤのための別の典型的なカプセル製剤を表す。
【０３３９】
【表１８】
2014523445.tif 000052
【０３４０】
表１９は、１：１のＴＯＫ−００１：コポビドンＳＤＤの組成物の典型的なカプセル製剤を表す。
【０３４１】
【表１９】
2014523445.tif 000053
【０３４２】
非晶質の安定性データ。
【０３４３】
Ｘ線回折を、銅管エレメント及びＰＳＤ：ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｆｏｃｕｓ上で行なった。以下のデータ収集パラメーターを使用した：ボルト：４０ｋＶ、電力：４０ｍＡ、スキャン範囲：４．００００°−３９．９９６０°２θ、工程の数：１６８５、時間／工程：０．３ｓ、収集時間：５４９ｓ、回転速度：１５ｒｐｍ、モード：連続。図２Ａは、スプレー乾燥後のＴ＝０でのＴＯＫ−００１：ＨＰＭＣＡＳ−ＳＤＤ粒子対微粉化した結晶ＴＯＫ−００１のＸＲＰＤプロットを表し、ＨＰＭＣＡＳ−ＳＤＤ組成物が高く非晶質であることを実証する。図２Ｂは、４０℃／７５％  ＲＨで１か月間貯蔵した後のＴＯＫ−００１：ＨＰＭＣＡＳ−ＳＤＤ対微粉化した結晶のＴＯＫ−００１のＸＲＰＤプロットを表し、ＨＰＭＣＡＳ−ＳＤＤの組成物が、結晶形態に戻ることなく、少なくとも１か月間高く非晶質のままであることを実証する。
【０３４４】
医薬製剤試験
【０３４５】
再結晶インヒビターのパネルを、ＴＯＫ−００１：ＨＰＭＣＡＳ製剤中で試験した。
【０３４６】
ＳＧＦにおける、及びＳＧＦからＦａＳＳＩＦまでの推移の後のＴＯＫ−００１：ＨＰＭＣＡＳ  ＳＤＤ組成物の溶解度に対する様々な再結晶インヒビターの衝撃を、図３に示す。結果は、ポロクサマー１８８（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８）が、ＳＧＦ条件間の、及びＳＧＦからＦａＳＳＩＦまでの推移の後の溶解度の差を大幅に少なくすることを示す。
【０３４７】
分解／分散性
【０３４８】
標準方法を使用したカプセルへの圧縮後、０．１Ｎ  ＨＣｌ及びＩＡＷ  ＵＳＰ  ７０１におけるカプセルの分解／分散性を、試験した。結果を表２０−２１に表す。
【０３４９】
【表２０】
2014523445.tif 000054
【０３５０】
【表２１】
2014523445.tif 000055
【０３５１】
これらカプセル製剤は、高温多湿で貯蔵した後、少なくとも２週まで優れた分解を示す。
【０３５２】
溶解試験
溶解挙動及び溶解度増強を、μＤＩＳＳ  Ｐｒｏｆｉｌｅｒ（商標）（Ｐｉｏｎ  Ｉｎｃ．）、少容量、８−ｓｈａｎｎｅｌのインサイツのＵＶ溶解装置を使用して試験し、生物関連（ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ）培地（例えば、ＦａＳＳＩＦ）における濃縮時間特性を集めた。３つのカプセル製剤を試験した：微粉化したＰＩＣとして３２５ｍｇのＴＯＫ−００１、５０ｍｇのＴＯＫ−００１  ＨＰＭＣＡＳ  ＳＤＤ、５０ｍｇのＴＯＫ−００１コポビドンＳＤＤ。溶解試験を、表２２におけるプロトコルに従って進めた。
【０３５３】
【表２２】
2014523445.tif 000056
【０３５４】
図４は、経時的なＦａＳＳＩＦへ放出されるパーセント化合物として、上記３つの製剤の溶解を表す。ＨＰＭＣＡＳ  ＳＤＤ製剤は、ＰＩＣ製剤と比較して１００倍高い溶解を示す。比較により、コポビドンＳＤＤ製剤は、ＰＩＣ製剤と比較して１５倍高い溶解速度を示す。
【０３５５】
イヌの薬物動態研究
【０３５６】
オスのビーグル犬におけるＴＯＫ−００１の経口暴露を、ＴＯＫ−００１の様々な製剤の投与の後に評価した。被験体を、投与１２時間前に絶食させた。血液サンプルを、投与の２４時間後までに集めた。血漿濃度を、適任のＬＣ−ＭＳ／ＭＳの方法により測定し、図５に要約された薬物動態パラメーターを、ＴＯＫ−００１プラズマデータについて測定した。図６は、ＴＯＫ００１：ＨＰＭＣＡＳ  ＳＤＤカプセル製剤を、微粉化した結晶のＰＩＣカプセル製剤と比較した、経時的なＴＯＫ−００１（本明細所ではＧａｌａｔｅｒｏｎｅと称される）の血漿濃度を表す。
【０３５７】
食物を与えた状態／絶食状態の薬物動態学
【０３５８】
ＨＰＭＣＡＳ  ＳＤＤ製剤の薬物動態学を試験するために、ヒト交差試験を行い、試験中、ヒト被験体は、（１）食物を与えた状態の間に１００ｍｇのＴＯＫ−００１を含むＨＰＭＣＡＳ  ＳＤＤカプセルを、（２）絶食状態の間に１００ｍｇのＴＯＫ−００１を含むＨＰＭＣＡＳ  ＳＤＤカプセルを、及び、食物を与えた状態の間にカプセル中の２６００ｍｇのＴＯＫ−００１の微粉化粉末を経口投与される。血液サンプルを、７２時間までの間、各投与後の規定時点で得て、ＴＯＫ−００１の血漿濃度を評価した。図７は、ＨＰＭＣＡＳ  ＳＤＤ−ｆｅｄ、ＨＰＭＣＡＳ  ＳＤＤ−ｆａｓｔｅｄ、及びＰＩＣ−ｆｅｄに関する、経時的なＴＯＫ−００１血漿濃度を表す。食物を与えた状態でＨＰＭＣＡＳ  ＳＤＤを投与される被験体は、絶食状態でＨＰＭＣＡＳ  ＳＤＤを投与した時のように、同様の血漿濃度特性を示す。
【０３５９】
表２３は、ＨＰＭＣＡＳ  ＳＤＤ−Ｆｅｄ、ＨＰＭＣＡＳ  ＳＤＤ−Ｆａｓｔｅｄ、及びＰＩＣ−ｆｅｄ条件の経口投与からの薬物動態学のデータの要約を表す。要約は、１６％までがＡＵＣ（ｉｎｆ）において増大するが、ＨＰＭＣＡＳ−ＳＤＤ製剤が食物と共に与えられると、２２％までがＣｍａｘにおいて減少することを実証する。対照的に、絶食状態において与えられるＰＩＣと比較して、ＰＩＣ製剤が食物と共に与えられる時に１３倍のＡＵＣの増加が存在する。
【０３６０】
【表２３】
2014523445.tif 000057
【０３６１】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されているが、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白であるであろう。当業者は、ここで、本発明から逸脱することなく、多数の変更、変化、及び置換がなされることは、当業者によって理解される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構成がそれによって包含されることが意図される。
【図３】
2014523445.tif 000068
【図１】
2014523445.tif 000069
【図２Ａ】
2014523445.tif 000070
【図２Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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2014523445.tif 000077
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