(57)【要約】  本発明は、｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノキシ｝ホスファートまたはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びこれを有効成分として含む、中枢神経系疾患の予防及び治療用薬学的組成物に関するもので、本発明による新規な｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノキシ｝ホスファートまたはその薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野で公知のベンラファキシン及びその塩の生物学的及び薬学的活性と同等の活性を示し、毒性が非常に少なく、特に従来のベンラファキシン誘導体に比べて水に対する溶解度が優れているため、中枢神経系疾患の予防及び治療に有利に使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式１で表わされる｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノキシ｝ホスファート、その薬学的に許容可能な塩またはその異性体：
【化１】
2011519917.tif 000009
（前記式中、＊は立体中心を示し、その配位はＲ、Ｓまたはラセミ体を意味する。）
【請求項２】
下記のスキーム１で表わされるように、反応溶媒及びアミンの存在下で化学式２の化合物をリン酸化試薬と反応させて、請求項１に記載の｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノキシ｝ホスファートを製造する、｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノキシ｝ホスファートの製造方法；
【化２】
2011519917.tif 000010
（前記式中、＊は請求項１の化学式１の定義と同じである。）
【請求項３】
前記反応溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドであることを特徴とする、請求項２に記載の｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノキシ｝ホスファートの製造方法。
【請求項４】
前記アミンが、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルアミン及びジイソプロピルアミンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノキシ｝ホスファートの製造方法。
【請求項５】
前記リン酸化試薬が、オキシ塩化リンまたはハロホスファートジエステルであることを特徴とする、請求項２に記載の｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノキシ｝ホスファートの製造方法。
【請求項６】
前記反応が、０〜５℃で遂行されることを特徴とする、請求項２に記載の｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノキシ｝ホスファートの製造方法。
【請求項７】
請求項１に記載の｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノキシ｝ホスファートまたはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、中枢神経系疾患の予防及び治療用薬学的組成物。
【請求項８】
前記中枢神経系疾患が、うつ病、線維筋痛症、不安、パニック障害、アゴラフォビア、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害（月経前症侯群）、注意欠陥障害、強迫性人格障害、社会不安障害、汎不安障害、自閉症、統合失調症、肥満症、神経性食欲不振症、神経性大食症、トゥレット症侯群（Gilles de la Tourette Syndrome）、血管運動による紅潮、コカイン及びアルコール中毒、性機能障害、境界性人格障害、慢性疲労症侯群、尿失禁、疼痛、レイノー症侯群から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の中枢神経系疾患の予防及び治療用薬学的組成物。
【請求項９】
前記うつ病が、大うつ病性障害、双極性障害及び軽うつ症を含むことを特徴とする、請求項８に記載の中枢神経系疾患の予防及び治療用薬学的組成物。
【請求項１０】
前記疼痛が、偏頭痛、慢性腰痛、幻肢痛、中枢性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛及び疱疹後の神経因性疼痛を含むことを特徴とする、請求項８に記載の中枢神経系疾患の予防及び治療用薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノキシ｝ホスファートまたはその薬学的に許容可能な塩を治療対象に有効な量を投与するステップを含む、治療対象の中枢神経系疾患を治療する方法。  
【請求項１２】
前記中枢神経系疾患が、うつ病、線維筋痛症、不安、パニック障害、アゴラフォビア、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害（月経前症侯群）、注意欠陥障害、強迫性人格障害、社会不安障害、汎不安障害、自閉症、統合失調症、肥満症、神経性食欲不振症、神経性大食症、トゥレット症侯群（Gilles de la Tourette Syndrome）、血管運動による紅潮、コカイン及びアルコール中毒、性機能障害、境界性人格障害、慢性疲労症侯群、尿失禁、疼痛、レイノー症侯群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノキシ｝ホスファートまたはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを有効成分として含む、中枢神経系疾患の予防及び治療用薬学的組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
神経を介した興奮の伝達及び主要器官の作用は、神経伝達物質によってなされる。このような神経伝達物質には、中枢及び末梢神経系において、刺激によってアセチルコリンを分泌するコリン性神経系及びノルアドレナリンを分泌するアドレナリン性神経系があり、この他にも中枢神経系で重要視される神経伝達物質が多く、ドーパミン、セロトニン等や、抑制性のＧＡＢＡ（γ−アミノブチル酸）がその例である。その中でも、セロトニン神経系は、心配、不安、うつ病等の精神疾患と非常に密接な関係にある。統合失調症や痴ほう患者において、その受容体の分布が顕著に減少していることが知られている。脳のセロトニン系は、心配及び情緒的な不安を含む行動と物理的な機能を統制する重要な神経伝達網として、多様な生理作用及び精神状態を調節することが知られている。
【０００３】
中枢神経系でセロトニン（５−ＨＴ）は、多くの疾病の病因と関連があり、特にうつ病（depression）、不安（anxiety）、統合失調症（schizophrenia）、摂食障害（eating disorders）、強迫性障害（obsessive compulsive disorder）、偏頭痛（migraine）及びパニック障害（panic disorder)のような精神疾患の重要な原因になることが知られている。最近、セロトニン神経系に関する薬学、分子生物学及び遺伝学の発展によって、特定の中枢神経系疾患を治療するためのより優れた薬物療法の開発が可能になった。事実、現在用いられているこれら疾患に対する一般的な治療方法は、セロトニン性物質の生理活性を調節することによって作用すると考えられている。
【０００４】
ベンラファキシン（venlafaxine）の主要代謝産物であるＯ−デスメチルベンラファキシン（O-desmethylvenlafaxine、以下“ＯＤＶ”）は、セロトニン及びノルエピネフリンの再吸収を遮断する（非特許文献１）。したがって、ＯＤＶは、中枢神経系疾患、特にうつ病、汎不安障害等の治療に使用されている（ＵＳ５，９１６，９２３；ＵＳ６，４４４，７０８；ＵＳ６，２７４，１７１；ＵＳ６，４０３，１２０；ＵＳ６，４１９，９５８；ＵＳ６，３１０，１０１：特許文献１〜６参照）。ベンラファキシン塩酸塩錠剤は、エフェクサー（ＥＦＦＥＸＯＲ）という商品名で販売されている。
【０００５】
前記ＯＤＶは、化学名が、１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−フェノール）エチル］シクロヘキサノールであり、ＵＳ４，５３５，１８６（特許文献７）でフマレート塩として例示されている。しかし、ＯＤＶのフマレート塩は、不適切な物理化学的特性及び透過特性を有する。また、ＯＤＶは、ＷＯ２０００／３２５５５（特許文献８）に遊離塩基として例示されている。
【０００６】
前記ＯＤＶと係わる従来技術を下記に示す。
【０００７】
ＯＤＶのスクシネート形態は、ＵＳ６，６７３，８３８（特許文献９）で開示されている。ＯＤＶのスクシネートモノハイドレート形態は、徐放型ハイドロゲル錠剤で導入され、むかつき、嘔吐、下痢、及び腹痛のような副作用を減少させることが知られている。
【０００８】
ＷＯ２００２／０６４５４３Ａ２（特許文献１０）では、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のハイドロゲルマトリックスとしての用途を示す剤形が開示されている。
【０００９】
ＵＳ４，５３５，１８６（特許文献１１）では、（Ｒ／Ｓ）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール及びその代謝産物である１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール及び１−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル］シクロヘキサノールを開示している。
【００１０】
ＵＳ５，５３０，０１３（特許文献１２）では、認識力の向上において、ベンラファキシンの用途を開示している。
【００１１】
ＵＳ５，５０６，２７０（特許文献１３）では、うつ病にかかっていない女性において視床下部性無月経症を治療する方法におけるベンラファキシンの用途を開示している。
【００１２】
ＵＳ５，７８８，９８６（特許文献１４）及びＵＳ５，５５４，３８３（特許文献１５）では、犬の習性を変化させる場合におけるセロトニン再吸収抑制剤の用途を開示している。
【００１３】
ＵＳ６，３４８，４９４（特許文献１６）では、ＯＤＶのエーテル、特に４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノールのＯ−α−アシルオキシアルキルエーテル、その製造方法及びその薬剤学的組成物及び用途に関して開示した。
【００１４】
しかし、前記物質は、水に対する溶解度が低いという問題点がある。
【００１５】
そこで、本発明者らは、ＯＤＶの活性を維持しながら水に対する溶解度が高いＯＤＶ誘導体を合成するための研究において、４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノールのホスファート化合物を合成して、前記化合物が水に対する溶解度が高く、従来のＯＤＶの活性と比べて同等以上の活性を示すことを確認し、本発明を完成させた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第５９１６９２３号明細書
【特許文献２】米国特許第６４４４７０８号明細書
【特許文献３】米国特許第６２７４１７１号明細書
【特許文献４】米国特許第６４０３１２０号明細書
【特許文献５】米国特許第６４１９９５８号明細書
【特許文献６】米国特許第６３１０１０１号明細書
【特許文献７】米国特許第４５３５１８６号明細書
【特許文献８】国際公開第２０００／３２５５５号
【特許文献９】米国特許第６６７３８３８号明細書
【特許文献１０】国際公開第２００２／０６４５４３号Ａ２
【特許文献１１】米国特許第４５３５１８６号明細書
【特許文献１２】米国特許第５５３００１３号明細書
【特許文献１３】米国特許第５５０６２７０号明細書
【特許文献１４】米国特許第５７８８９８６号明細書
【特許文献１５】米国特許第５５５４３８３号明細書
【特許文献１６】米国特許第６３４８４９４号明細書
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Klamerus,K.J.ら，“Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl Metabolite”,J.Clin.Pharmacol.,1992年，第32巻,p.716-724
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の目的は、新規な４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノールのホスファート化合物を提供することにある。
【００１９】
本発明の別の目的は、前記４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノールのホスファート化合物の製造方法を提供することにある。
【００２０】
本発明のさらに別の目的は、前記４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノールのホスファート化合物を有効成分として含む、中枢神経系疾患の予防及び治療用薬学的組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
前記目的を達成するために本発明は、新規な｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノキシ｝ホスファートまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２２】
また、本発明は、反応溶媒及びアミンの存在下で化学式２の化合物をリン酸化試薬と反応させて、｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノキシ｝ホスファートを製造する、｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノキシ｝ホスファートの製造方法を提供する。
【００２３】
さらに、本発明は、前記｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノキシ｝ホスファートまたはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、中枢神経系疾患の予防及び治療用薬学的組成物を提供する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明による新規な｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノキシ｝ホスファート（ＯＤＶホスファート）またはその薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野で公知のベンラファキシン及びその塩の生物学的及び薬学的活性と同等の活性を示し、毒性が非常に少なく、特に従来のベンラファキシン誘導体に比べて水に対する溶解度が優れているので、ＯＤＶ化合物が用いられる中枢神経系疾患を治療または軽減させるのに使用することができる。また、認識力の向上及び禁煙またはその他タバコの使用に対する処方においても有利に使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、下記の化学式１で表わされる新規な｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノキシ｝ホスファート（以下、ＯＤＶホスファート）、その薬学的に許容可能な塩またはその異性体を提供する。
【００２６】
【化１】
2011519917.tif 000002
【００２７】
（前記化学式１で、＊は立体中心を示し、その配位は、Ｒ、Ｓまたはラセミ体を意味する。
【００２８】
前記化学式１の化合物は、ベンラファキシン代謝産物である４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノールの薬剤学的に活性なホスファートであり、分子式はＣ１６Ｈ２６ＮＯ５Ｐで、分子量は３４３．３６の無色の固体である。
【００２９】
本発明は、前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩だけではなく、それから製造することが可能な異性体、溶媒化物、水和物をすべて含む。
【００３０】
本発明の化学式１の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で用いることができ、塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸によって形成される酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸または亜リン酸のような無機酸類と脂肪族のモノ及びジカルボキシレート、フェニルを置換したアルカノエート、ヒドロキシアルカノエート及びアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族及び芳香族スルホン酸類のような無毒性有機酸から得られる。このような薬学的に無毒な塩類としては、スルファート、ピロスルファート、バイスルファート、スルフィット、バイスルフィット、ニトラート、ホスファート、モノハイドロゲンホスファート、ジハイドロゲンホスファート、メタホスファート、ピロホスファートクロライド、ブロマイド、アイオダイド、フルオライド、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルマート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベラート、セバカート、フマラート、マレアート、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキサン−１，６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタラート、テレフタラート、ベンゼンスルホナート、トルエンスルホナート、クロロベンゼンスルホナート、キシレンスルホナート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、β−ヒドロキシブチレート、グリコラート、マラート、タルトラート、メタンスルホナート、プロパンスルホナート、ナフタレン−１−スルホナート、ナフタレン−２−スルホナートまたはマンデルレートを含む。
【００３１】
本発明による酸付加塩は、通常の方法、例えば、化学式１の化合物を過剰の酸水溶液中に溶解させて、この塩を水混和性の有機溶媒、例えばメタノール、エチルアルコール、アセトンまたはアセトニトリルを用い、沈澱させて製造することができる。
【００３２】
同量の化学式１の化合物及び水溶液中の酸またはアルコールを加熱し、続いてこの混合物を蒸発させて乾燥するか、または析出した塩を吸引ろ過して製造することもできる。
【００３３】
また、塩基を使って薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例えば化合物を過剰のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の溶液中に溶解して、非溶解化合物塩をろ過し、ろ液を蒸発、乾燥させて得られる。ここで、金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩を製造することが製薬上適している。また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例、硝酸銀）と反応させて得られる。
【００３４】
また、本発明は、新規な｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノキシ｝ホスファート（以下、ＯＤＶホスファート）の製造方法を提供する。
【００３５】
本発明による新規なＯＤＶホスファートは、下記のスキーム１に表わされるように、反応溶媒及びアミンの存在下で、化学式２の化合物をリン酸化試薬とを反応させることで製造することができる。
【００３６】
【化２】
2011519917.tif 000003
【００３７】
（スキーム１において、＊は化学式１の定義と同じである。）  
【００３８】
ここで、出発物質である化学式２の１−［２−（ジアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールラセミ化合物は、米国特許登録第４，５３５，１８６号の実施例２６に開示された方法で製造することができる。ここで、鏡像異性体は、当該技術分野で公知の標準分離技術（standard resolution technique）によって互いに分離することができ、他の方法としては、三臭化ホウ素（boron tribromide）またはエタンチオールアニオンを使用するベンラファキシンが分離した鏡像異性体のＯ−脱メチル化によって、化学式２の鏡像異性体を得ることができる。
【００３９】
本発明による製造方法において、前記反応溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒を使用することができるが、これに限定されない。
【００４０】
本発明による製造方法において、前記アミンは、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン等を使用することができるが、これに限定されない。
【００４１】
本発明による製造方法において、前記リン酸化試薬はオキシ塩化リン、ハロホスファートジエステル等を使用することができるが、これに限定されず、フェノール類をリン酸化できる試薬であれば使用可能である。
【００４２】
本発明による製造方法において、前記反応は、０〜５℃で行なうことが好ましく、前記温度範囲を逸脱する場合、反応効率が低下して副反応が起きるという問題がある。
【００４３】
さらに、本発明は、前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、中枢神経系疾患の予防及び治療用組成物を提供する。
【００４４】
また、本発明は、前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を治療対象に有効な量を投与するステップを含む、治療対象の中枢神経系疾患を治療する方法を提供する。
【００４５】
本発明による化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む組成物は、当該技術分野で公知のベンラファキシン及びその塩の生物学的及び薬学的活性と同等の活性を示し、毒性がなく、特に従来のベンラファキシン誘導体に比べて水に対する溶解度が優れているため、うつ病（大うつ病性障害、双極性障害及び軽うつ症を含む）、線維筋痛症、不安、パニック障害、アゴラフォビア、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害（月経前症侯群）、注意欠陥障害、強迫性人格障害（抜毛症を含む）、社会不安障害、汎不安障害、自閉症、統合失調症、肥満症、神経性食欲不振症、神経性大食症、トゥレット症侯群（Gilles de la Tourette Syndrome）、血管運動による紅潮、コカイン及びアルコール中毒、性機能障害（早漏症を含む）、境界性人格障害、慢性疲労症侯群、尿失禁、疼痛（偏頭痛、慢性腰痛、幻肢痛、中枢性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛及び疱疹後神経因性疼痛のような神経因性疼痛を含む）、レイノー症侯群（Raynaud’s syndrome）等を含む、中枢神経系疾患を治療または軽減させるのに用いることができる。また、認識力の向上及び禁煙またはその他タバコ使用に対する処方においても有利に用いることができる。
【００４６】
本発明による化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む組成物は、一般的な医薬品製剤の形態で用いることができる。
【００４７】
すなわち、本発明による化学式１の化合物は、実際の臨床投与時に経口及び非経口のさまざまな剤形で投与することができる。また、製剤の場合には、有効成分以外に追加で薬剤学的に許容可能な担体を１種以上含んで製造することができる。薬剤学的に許容可能な担体は、食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エチルアルコール及びこれら成分の中で１成分以上を混合して使用することができ、必要に応じて抗酸化剤、緩衝液、静菌剤等他の通常の添加剤を添加することができる。
【００４８】
経口投与のための固形製剤としては、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤等を含むことができ、このような固形製剤は、化合物に少なくとも１種以上の賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトース、ゼラチン等を混ぜて調剤される。また、単純な賦形剤以外にステアリン酸マグネシウム、タルクのような滑剤等も使用される。
【００４９】
また、経口投与のための液状製剤では、懸濁液、内用液剤、乳剤、シロップ剤等が該当し、よく使用される単純希釈剤の水、流動パラフィン以外にさまざまな賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味料、芳香剤、保存剤等を含むことができる。非経口投与のための製剤としては、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤では、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、エチルオレイン酸のような注射可能なエステル等を使用することができる。坐剤の基剤では、ハードファト、マクロゴ−ル、ツイーン６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラテン等を使用することができる。
【００５０】
さらに、本発明の薬学的組成物は、非経口で投与することができ、非経口投与は、皮下注射、静脈注射または筋肉内注射による。非経口投与用剤形に製剤化するためには、前記化合物を安定剤または緩衝剤とともに水で混合して溶液または懸濁液へ製造し、それをアンプルまたはバイアルの単位投与型に製剤する。
【００５１】
本発明による化合物は、組成物総重量に対して０．１〜５０重量％で含むことが好ましい。しかし、前記のような組成は、必ずしもこれに限定されるものではなく、患者の状態、疾患の種類及び進行程度によって変わり得る。
【００５２】
本発明による化合物の好ましい投与量は、患者の状態及び体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路及び期間によって異なるが、当業者によって適切に選択することができる。しかし、好ましい効果を得るためには、１日に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｇ／ｋｇが好ましく、１ｍｇ／ｋｇ〜１ｇ／ｋｇで投与するのがさらに好ましい。投与は、一日に一度投与することができ、数回に分けて投与することもできる。
【００５３】
以下、本発明を実施例によって詳しく説明する。但し、下記の実施例は、本発明を例示するだけのものであって、本発明の内容が下記の実施例によって限定されるものではない。
【００５４】
＜実施例＞｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノキシ｝ホスファート（ＯＤＶホスファート）の合成
４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノール（２６．３３ｇ、０．１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．２Ｌ）に加えて４５℃で溶解した後、０〜５℃で冷却させる。その後、トリエチルアミン（６１．５２ｍｌ、０．４４ｍｏｌ）を加えて２０分間撹拌した後、ホスホロスオキシクロライド（１０．０６ｍｌ、０．１１ｍｏｌ）を滴下して１時間０〜５℃で撹拌した。反応が終結後、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）と脱イオン水（２００ｍｌ）を添加した。混合物は、室温で２．０時間撹拌した後に濃縮した。その後、混合物をメタノールとクロロホルムで結晶化し、純粋な目的化合物を無色固体で得た（２４ｇ、７０％）。
【００５５】
1H NMR (D2O) δ 1.15-1.54(m、9H)、1.72(d、1H)、2.81(s、3H)、2.87(s、3H)、3.15(dd、1H)、3.62(dd、1H)、3.79(t、1H)、7.24(d、2H)、7.40(d、2H); 
13C NMR (D2O) δ 21.40、21.69、25.24、34.57、35.30、41.73、45.59、50.78、58.73、73.58、121.23、121.27、131.64、152.33、152.40.
【００５６】
＜実験例１＞溶解度測定
本発明によるＯＤＶホスファート化合物の水に対する溶解度を調べるために、次のような溶解度実験を行なった。
【００５７】
（１）内部標準物質準備
まず、正確性を高めるための内部標準物質（ＩＳＴＤ）として、ベンラファキシン１００ｍｇを水に希釈して５００ｍｌに調製した。
【００５８】
（２）検量線設定
その後、実施例で製造されたＯＤＶホスファート化合物４０、５０及び６０ｍｇを水１００ｍｌに希釈して、０．４、０．５及び０．６ｍｇ／ｍｌの濃度のＯＤＶホスファート溶液を調製した。前記ＯＤＶホスファート溶液と内部標準物質とをＨＰＬＣで分析し、ＯＤＶホスファート濃度によるＯＤＶホスファートと内部標準物質のピーク面積比を測定して検量線を設定した。前記検量線は、前記ＨＰＬＣ分析を数回反復測定した平均値で設定された。
【００５９】
ここで、ＨＰＬＣの分析条件は、表１及び表２に示したとおりである。
【００６０】
【表１】
2011519917.tif 000004
【００６１】
【表２】
2011519917.tif 000005
【００６２】
（３）溶解度測定
水２ｍｌに実施例で製造したＯＤＶホスファート化合物を過量（約４００ｍｇ）で溶解させた後、溶解しない化合物はろ過して飽和溶液を調製した。前記飽和溶液１ｍｌに、水を加えて２０ｍｌに希釈した。前記希釈過程を数回経て、希釈倍数が８００倍になるように飽和溶液を希釈した後、前記溶液と内部標準物質とをＨＰＬＣで分析して、ＯＤＶホスファートと内部標準物質のピーク面積比を測定した。測定値を検量線に代入して希釈倍数８００倍時の濃度を計算し、希釈倍数を掛けることにより溶解度を測定した。
【００６３】
比較例には、従来から使用されていたＯＤＶスクシネート化合物を使用し、検量線設定時の濃度を０．１、０．１５及び０．２ｍｇ／ｍｌで調製すること以外同一の方法で溶解度を測定し、その結果を表３に示した。
【００６４】
【表３】
2011519917.tif 000006
【００６５】
表３に示したように本発明によるＯＤＶホスファート化合物は、水に対する溶解度が３１３．４ｍｇ／ｍｌであり、従来から使用されていたＯＤＶ化合物（８４．２ｍｇ／ｍｌ）より約４倍程度高い溶解度を示した。
【００６６】
＜実験例２＞急性毒性実験
本発明によるＯＤＶホスファート化合物の急性毒性実験を次のように行なった。
【００６７】
実験動物として７週齢の体重２５〜３５ｇのＩＣＲ系マウス（ＳＰＦ、生産業者：コアテック）を用いた。雄と雌それぞれ４匹（合計８匹）で構成したグループに、実施例で製造したＯＤＶホスファートまたは比較例として従来から使用されているＯＤＶスクシネート水和物（ODV succinate H2O）を１００％蒸留水に溶解し、１５０、２５０、３５０及び４５０ｍｇ／ｋｇの投与用量でマウスに腹腔内注射（ＩＰ）し、さらに対照群としての蒸留水のみの注射をした後、７日間観察しながら死亡したマウス数を測定することによって化合物の急性毒性程度を調べた。
【００６８】
その結果を下記の表４に示す。
【００６９】
【表４】
2011519917.tif 000007
【００７０】
表４に示すように、比較例としたＯＤＶスクシネート水和物は投与用量が３５０ｍｇ／ｋｇの場合には、１日目に２匹のマウスが死亡し、４５０ｍｇ／ｋｇの場合には１日目に８匹のマウスがすべて死亡したが、本発明によるＯＤＶホスファート化合物は、投与用量が４５０ｍｇ／ｋｇの場合にも７日間マウスが死亡しないことが示された。したがって、本発明によるＯＤＶホスファート化合物は、安全で毒性が非常に少ないことが確認された。
【００７１】
＜実験例３＞薬物動態（pharmacokinetics）実験
実験動物として９週齢の体重３２０±２０ｇの雄ＳＤラット（ＳＰＦ、生産業者：コアテック）を使用した。実験動物３匹を使用して、実施例で調製したＯＤＶホスファート化合物を溶媒（１００％蒸留水）に溶解して１２０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。経口投与後、０．０８、０．２５、０．５、１、２、３、４、６及び８時間後に採血し、採血した血液から遠心分離機により血漿を分離した。分離した血漿について、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて薬物の濃度を測定した。比較例として、ＯＤＶスクシネート水和物についても、前記と同様の方法で実験をした。その結果を下記の表５に示す。
【００７２】
ここで、Ｃｍａｘ：最高血中濃度、Ｔｍａｘ：最高血中濃度到達時間、ＡＵＣ０−ｔ：測定時間までの血中濃度・時間曲線下面積、ＡＵＣ０−ｉｎｆ：血中濃度・時間曲線下面積、ｔ１／２：薬物の生体内半減期、及びＭＲＴｉｎｆ：薬物の平均滞留時間である。
【００７３】
【表５】
2011519917.tif 000008
【００７４】
表５によると、ＯＤＶホスファート化合物のＣｍａｘ及びＡＵＣ０−ｉｎｆが、ＯＤＶスクシネート水和物に比べて顕著に高いことが分かる。これは、生体利用率を高めることによって、ＯＤＶスクシネート水和物より少ない量を投与しても同様の効果を得ることができるという長所を有することを示している。
【００７５】
したがって、本発明によるＯＤＶホスファート化合物は、水に対する優れた溶解度を示し、毒性が非常に少なく安全であり、かつ従来ＯＤＶ化合物の薬学的活性と同等の活性を示すので、従来のＯＤＶ化合物の代替としてＯＤＶが使用される疾患の治療に有利に使用することができる。
【００７６】
＜製剤例１＞薬学的製剤の製造
＜１−１＞散剤の製造
化学式１の化合物  ・・・・・・・・・・・・・・  ２ｇ
乳糖  ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・  １ｇ
前記成分を混合した後、気密性の袋に充填して散剤を製造した。
【００７７】
＜１−２＞錠剤の製造
化学式１の化合物  ・・・・・・・・・・・・・  １００ｍｇ
トウモロコシデンプン  ・・・・・・・・・・・  １００ｍｇ
乳糖  ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・  １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ・・・・・・・・・・・  ２ｍｇ
前記成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法にしたがって打錠し、錠剤を製造した。
【００７８】
＜１−３＞カプセル剤の製造
化学式１の化合物  ・・・・・・・・・・・・・・・  １００ｍｇ
トウモロコシデンプン  ・・・・・・・・・・・・・  １００ｍｇ
乳糖  ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・  １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ・・・・・・・・・・・・・  ２ｍｇ
前記成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法にしたがってゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を製造した。
【００７９】
＜１−４＞注射液剤の製造
化学式１の化合物  ・・・・・・・・・・・・・・・  １０μｇ／ｍｌ
希塩酸ＢＰ  ・・・・・・・・・・・・・・  ｐＨ３．５になるまで
注射用塩化ナトリウムＢＰ溶液  ・・・・・・・・・・・・・  最大１ｍｌ
適当な容積の注射用塩化ナトリウムＢＰ溶液中に化学式１の化合物を溶解させ、生成した溶液のｐＨを希塩酸ＢＰを用いてｐＨ３．５に調整し、注射用塩化ナトリウムＢＰ溶液を用いて容積を調整して充分に混合した。溶液を透明ガラスの５ｍｌタイプＩアンプル中に充填させ、ガラスを溶解して封入し、１２０℃で１５分以上オートクレーブで滅菌して注射液剤を製造した。
【国際調査報告】
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