(57)【要約】  薬物およびその他の生物活性物質を例とする放出物質（ｒｅｌｅａｓｅ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ）を送達するための系および方法。ＣＹＣキャリアと称される結晶性ポリマー系が、化学的結合または物理的会合を介して放出物質と会合している。ＣＹＣキャリアの結晶性は、長鎖ｎ‐アルキル部分を例とする結晶性側鎖の存在に起因しており、それによって、比較的低く狭い溶融温度がもたらされる。ＣＹＳＣポリマーと称される１つのクラスのＣＹＣキャリアでは、結晶性側鎖の大部分がポリマー主鎖からペンダント状にぶらさがった形となっている。ＥＣＣポリマーと称される別のクラスのＣＹＣキャリアでは、結晶性側鎖の大部分がポリマー主鎖の末端ユニットに結合した形となっている。ＥＣＣポリマーは、例えば、ＰＬＧＡポリマーの修飾によって得ることができる。非ポリマー性である別のクラスのＣＹＣキャリア。ＣＹＣ集合体（ＣＹＣ  ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ）と称されるいくつかのＣＹＣキャリアは、結晶性部分を持つポリマーと結晶性部分を持つモノマーとの間を例とする、異なる種類の分子中に存在する結晶性部分間の物理的会合の結果としてより高い結晶性を有する。いくつかの用途において、特に薬物の送達では、生崩壊性（ｂｉｏｅｒｏｄａｂｌｅ）ＣＹＣキャリアを用いることが好ましい。【選択図】図１ａ【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＹＣキャリアおよび前記ＣＹＣキャリアと会合した薬物を含む医薬製剤であって、前記ＣＹＣキャリアは、ＥＣＣポリマーであって、
（Ａ）以下の式、
−Ｙｔｅｒｍ−ｂ−Ｃｙ    （２）
を持つ末端ユニットを含むバックボーンを有する複数のポリマー分子であって、
ここで、Ｙｔｅｒｍは、前記バックボーンの末端の部分であり、
ｂは、結合もしくはＣｙ部分をＹｔｅｒｍへ連結する部分であり、および
Ｃｙは、その他のＣｙ部分と会合して前記ＣＹＣポリマーに結晶性を付与する部分であり；
前記末端ユニット中のＣｙ部分は、前記ポリマー分子のＣｙ部分の少なくとも５０重量％を提供する、
複数のポリマー分子を含み、ならびに、
（Ｂ）前記Ｃｙ部分の会合の結果として、結晶溶融温度、Ｔｐ、が少なくとも０℃であり、融解熱、ΔＨ、が少なくとも３Ｊ／ｇであり、ＴｐおよびΔＨは、上述のように示差走査熱量計（ＤＳＣ）にて測定される、
ＥＣＣポリマーである、医薬製剤。
【請求項２】
前記の末端ユニットが、以下の式、
−Ｑｘ（−ｂ−Ｃｙ）ｑ    （Ｑ２）
を有する部分を含み、
ここで、Ｑｘは、少なくとも（ｑ＋１）の結合価を有する部分であり、ｑは、少なくとも２である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
ｑが、３、４、５、または６である、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記のバックボーンが、生崩壊性であり、以下の式、
−Ｄｎｄ−Ｑ−Ｅｎｅ−      （Ｑ１）
を有する結合を含み、
ここで、
Ｑは、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｓ−であり、
ｎｄは、０または１であり、
ｎｅは、０または１であり、
Ｄは、−ＣＯ−であり、および
Ｅは、−ＣＯ−または−ＣＯ−Ｏ−である、
請求項１または２に記載の製剤。
【請求項５】
前記ＥＣＣポリマーが、
（Ａ）複数のポリマー分子を含み、その各々は、
（ｉ）以下の式、
−ＣＦ１Ｆ２−ＣＯ−Ｏ−      （１）
を有する複数の繰り返しユニットを含むポリマーバックボーンであって、
ここで、Ｆ１は水素であり、Ｆ２は水素またはメチルであり、前記繰り返しユニットは同一または異なっている、ポリマーバックボーン、および、
（ｉｉ）以下の式、
−ｂ−Ｃｙ      （２）
を有する少なくとも１つの末端ユニットであって、
ここで、Ｃｙは、１８〜２４個の炭素原子を含むｎ‐アルキル部分であり、ｂは、結合、もしくは少なくとも２の結合価を有し、前記Ｃｙ部分を前記ポリマーバックボーンへ連結し、所望される場合は１もしくは２つ以上の追加のＣｙ部分を含んでいてもよい部分である、少なくとも１つの末端ユニット、
から実質的に構成され、
（Ｂ）少なくとも４０℃である結晶溶融温度Ｔｐ、（Ｔｐ−Ｔｏ）の値がＴｐ０．７未満となる溶融温度の開始点Ｔｏ、および、少なくとも５Ｊ／ｇである融解熱を有し、Ｔｐ、Ｔｏ、およびΔＨは、上述のように示差走査熱量計（ＤＳＣ）にて測定され、
（Ｃ）１０，０００未満である上述のように測定される数平均分子量Ｍｎを有する、
請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
前記薬物がリスペリドンまたはジクロフェナクナトリウムである、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
少なくともいくつかのポリマー分子が、少なくとも３つのＣｙ部分を含み、および前記ポリマーが少なくとも１０Ｊ／ｇの融解熱を有する、請求項５に記載の製剤。
【請求項８】
前記Ｃｙ部分の少なくとも１つがポリオキシアルキレン部分を含む、請求項５に記載の製剤。
【請求項９】
前記薬物および前記ポリマーは、これらが上記の実施例で述べた手順によって薄く平らなディスク形状の放出サンプルに製剤されて、上記の実施例で述べた２つの放出試験の各々で試験される場合に、前記薬物が、前記２つの試験のうちの少なくとも１つにおいて、以下の段落（ａ）〜（ｃ）の少なくとも１つ、
（ａ）最初の２０日間のうちの少なくとも１０日間の期間にわたって実質的に一定の速度、および３０％未満の全量、
（ｂ）最初の１０日間にわたって３０％未満の全量、ならびに、
（ｃ）最初の１０日間にわたって実質的に一定の速度、および最初の２０日間にわたって２０％未満の全量、
に従って放出されるものである、請求項５に記載の製剤。
【請求項１０】
（ｉ）前記製剤が、ｐＨ５．５に維持されるバッファー溶液に曝露される放出試験によって試験される場合、以下の段落（ａ）〜（ｃ）、
（ａ）最初の２０日間のうちの少なくとも１０日間の期間にわたって実質的に一定の速度、および３０％未満の全量、
（ｂ）最初の１０日間にわたって３０％未満の全量、ならびに、
（ｃ）最初の１０日間にわたって実質的に一定の速度、および最初の１０日間にわたって２０％未満の全量、
の少なくとも１つに従って前記薬物を放出し；または、
（ｉｉ）前記製剤が、ｐＨ７．４に維持されるバッファー溶液に曝露される放出試験によって試験される場合、
（ａ）最初の２０日間のうちの少なくとも１０日間の期間にわたって実質的に一定の速度で、および最初の２０日間にわたって３０％未満の全量で、ならびに、
（ｂ）最初の２０日間にわたって３０％未満の全量で、
前記薬物を放出する、
請求項５に記載の製剤。
【請求項１１】
前記ＥＣＣポリマーが、
（Ａ）複数のポリマー分子から実質的に構成され、その各々は、
（ｉ）以下の式、
−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−      （１Ａ）
を有する複数の繰り返しユニット、および以下の式、
−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ−Ｏ−      （１Ｂ）
を有する複数の繰り返しユニットから実質的に構成されるポリマーバックボーン、ならびに、
（ｉｉ）以下の式、
−ｂ−Ｃｙ      （２）
を各々が有する複数の末端ユニットであって、
ここで、Ｃｙは、１８〜２４個の炭素原子を含むｎ‐アルキル部分であり、ｂは、結合、もしくは少なくとも２の結合価を有し、前記Ｃｙ部分を前記ポリマーバックボーンへ連結し、所望される場合は追加のＣｙ部分を含んでいてもよい部分である、複数の末端ユニット、
から実質的に構成され；
（Ｂ）少なくとも４０℃である結晶溶融温度Ｔｐ、（Ｔｐ−Ｔｏ）の値が１０℃未満となる溶融温度の開始点Ｔｏ、および、少なくとも５Ｊ／ｇである融解熱を有し、Ｔｐ、Ｔｏ、および融解熱は、上述のように示差走査熱量計（ＤＳＣ）にて測定され；
（Ｃ）８，０００未満である上述のように測定される数平均分子量Ｍｎを有する、
請求項５に記載の製剤。
【請求項１２】
前記ポリマーが、以下の特徴、
（ｉ）５，０００未満の分子量を有する、
（ｉｉ）２〜３０モルパーセントの末端ユニットを含む、
（ｉｉｉ）１０〜４０重量％のＣｙ部分を含む、
（ｉｖ）少なくとも１つの末端ユニットが、
（２Ａ）−Ｃｙ
（２Ｂ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃｙ
（２Ｃ）−Ｒｐｂａｌｃ−ＣＯ−Ｃｙ
から成る群より選択される少なくとも１つの式を有し、
ここで、Ｒｐｂａｌｃは、ポリオールの残基である、
（ｖ）少なくとも１つの末端ユニットが、
−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｃｙ、および、
−ＣＨ２−ＣＨ（Ｏ−ＣＯ−Ｃｙ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｃｙ
から成る群より選択される少なくとも１つの式を有する、
（ｖｉ）前記ポリマー分子の少なくともいくつかが、少なくとも３つのＣｙ部分を含む、ならびに、
（ｖｉｉ）前記式（１Ａ）および（１Ｂ）の繰り返しユニットの数が１７０個未満である、
のうちの少なくとも１つを有する、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
薬物を、請求項１から１２のいずれか１項で定めるＥＣＣポリマーと混合することを含む、医薬製剤の作製方法。
【請求項１４】
前記薬物が、損傷を受けずに曝露可能である最高温度を有し、および前記薬物が、前記ポリマーが液体であり、前記最高温度よりも低い温度にて前記ポリマーと混合される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記混合が、前記ポリマー以外のいかなる液体も存在しない状態にて行われる、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＣＹＣキャリアおよび前記ＣＹＣキャリアと会合した放出物質（ｒｅｌｅａｓｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を含む放出組成物（ｒｅｌｅａｓｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）であって、前記ＣＹＣキャリアは、ＣＹＣポリマー、ＣＹＣ化合物、およびＣＹＣ集合体、ならびにこれらの１もしくは２つ以上の混合物から成る群より選択され、
ＣＹＣポリマーは、
（Ａ）バックボーンを有し、ならびに
（ｉ）式−ｂ−Ｃｙを有し、および
（ｉｉ）
（Ａ）前記バックボーンの繰り返しユニットの一部分を形成して、前記繰り返しユニットが以下の式（１）を有し、
2011505420.tif 000058
ここで、Ｙｃｈは、前記バックボーンの一部分を形成する部分であり、または、
（Ｂ）前記バックボーンの末端ユニットの一部分を形成して、前記末端ユニットが以下の式（２）を有し、
−Ｙｔｅｒｍ−ｂ−Ｃｙ    （２）
ここで、Ｙｔｅｒｍは、前記バックボーンの末端の部分であり、ｂおよびＣｙは、式（１）で定める通りである、
少なくとも１つの部分を含む、ポリマー分子を含み；ならびに、
（Ｂ）前記Ｃｙ部分の会合の結果として、結晶溶融温度Ｔｐが少なくとも０℃であり、ΔＨが少なくとも３Ｊ／ｇである、
ポリマーとして定義され；
ＣＹＣ化合物は、
（Ａ）
Ｑ（−ｂ−Ｃｙ）ｑ    （４）
の式を有し、
ここで、ｑは、少なくとも２、例えば、３〜８であり、
Ｑは、少なくともｑの結合価を有する部分であり、
ｂは、結合または前記Ｃｙ部分を前記Ｑ部分と連結する部分であり、および、
Ｃｙは、式（１）で定める通りであり、ならびに、
（Ｂ）前記Ｃｙ部分の会合の結果として、結晶溶融温度Ｔｐが少なくとも０℃であり、ΔＨが少なくとも３Ｊ／ｇである、
非ポリマー化合物として定義され；ならびに、
ＣＹＣ集合体は、（ｉ）少なくとも０℃のＴｐおよび少なくとも４Ｊ／ｇのΔＨを必ずしも有しないこと以外は上記で定める通りであるＣＹＣポリマーであるポリマーと、（ｉｉ）Ｃｙ部分を含み、前記ポリマーと密接に混合されるが前記ポリマーと共有結合による連結はしない化合物、との集合体であり、前記集合体は、前記Ｃｙ部分の会合の結果として、結晶溶融温度Ｔｐが少なくとも０℃であり、ΔＨが少なくとも３Ｊ／ｇであるとして定義される、
放出組成物。
【請求項１７】
前記放出組成物および前記ＣＹＣキャリアが、単相、または均一な２相混合物を形成する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
ＣＹＳＣポリマーであるＣＹＣポリマーを含み、ＣＹＳＣポリマーが、少なくとも５０重量％の前記Ｃｙ部分が式（１）の繰り返しユニット内に存在するＣＹＣポリマーとして定義される、請求項１６または１７に記載の組成物。
【請求項１９】
少なくとも９０重量％の前記Ｃｙ部分が式（１）の繰り返しユニット内に存在する、請求項１６から１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＣＹＳＣポリマーのバックボーンが、以下の式（３）、
2011505420.tif 000059
を有する繰り返しユニットを含み、
ここで、Ｚは、前記バックボーンの一部分を形成する部分であり、Ｒｚは、親水性部分を含み、Ｃｙ部分を含まない部分を表す、請求項１８または１９に記載の放出組成物。
【請求項２１】
ＥＣＣポリマーであるＣＹＣポリマーを含み、ＥＣＣポリマーが、少なくとも５０重量％の前記Ｃｙ部分が式（２）の末端ユニット内に存在するＣＹＣポリマーとして定義される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２２】
少なくとも９０重量％の前記Ｃｙ部分が式（２）の末端ユニット内に存在する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
ＳＳＰポリマーであるＣＹＣポリマーを含み、ＳＳＰポリマーが、
（１）少なくとも２５℃、例えば２７〜１００℃である結晶溶融温度Ｔｐ、および、少なくとも５Ｊ／ｇであるΔＨを有し；ならびに、
（２）バックボーンを有するポリマー分子であって、
（ａ）親水性部分を含まず、以下の式（１）を有し、
2011505420.tif 000060
ここで、
Ｙｃｈは、前記バックボーンの一部分を形成する部分であり、
ｂは、結合もしくは前記Ｃｙ部分をＹｃｈと連結する部分であり、および
Ｃｙは、その他のＣｙ部分と会合して前記ＳＳＰポリマーに結晶性を付与する部分である、
繰り返しユニット；
（ｂ）以下の式（２ｚｐｈｉｌ）を有し、
2011505420.tif 000061
ここで、Ｚは、前記バックボーンの一部分を形成する部分であり、および
Ｒｚｐｈｉｌは、親水性部分を含む、
繰り返しユニット；
を含み、
式（２ｚｐｈｉｌ）のユニットの式（１）のユニットに対するモル比が少なくとも２．５：１であるバックボーンを有するポリマー分子、を含むポリマーとして定義される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２４】
請求項１から２３のいずれか１項に記載の放出組成物から放出物質を放出させる方法であって、前記組成物を、前記放出物質と前記ＣＹＣキャリアとの会合を変化させる条件に付すことを含む、方法。
【請求項２５】
前記放出物質が、前記放出物質が送達される標的部位に対して改良、保存、識別、または損傷をもたらす、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１から２３のいずれか１項に記載の放出組成物を作製する方法であって、前記放出物質とＥＣＣキャリアとを混合することを含み、ここで、前記放出物質が、損傷を受けずに曝露可能である最高温度を有し、および前記薬物が、前記ポリマーが液体であり、前記最高温度よりも低い温度にて前記ポリマーと混合される、方法。
【請求項２７】
前記混合が、前記ポリマー以外のいかなる液体も存在しない状態にて行われる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項２３で定めるＳＳＰポリマー。
【請求項２９】
本明細書で開示される新規なＣＹＣキャリア。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願への相互参照］
本出願は、２００６年１２月５日出願の米国仮特許出願第６０／８７３，２３４号（Ｄｏｃｋｅｔ  ００１  ＰＲＶ）の優先権および利益を主張する２００７年１２月４日出願の米国特許出願第１１／９９９，４１５号（Ｄｏｃｋｅｔ  ００１  ＵＳ）の一部継続出願であり、その優先権を主張するものである。本出願はさらに、以下の優先権および利益を主張するものである。
（１）米国仮特許出願第６１／００５，４００号、２００７年１２月４日出願（Ｄｏｃｋｅｔ  ００３  ＰＲＶ）、
（２）米国仮特許出願第６１／１３１，１２３号、２００８年６月４日出願（Ｄｏｃｋｅｔ  ００４  ＰＲＶ）、および
（３）米国仮特許出願第６１／１３１，７１６号、２００８年６月１０日出願（Ｄｏｃｋｅｔ  ００４Ｂ  ＰＲＶ）。
【０００２】
本出願はさらに、以下に関連するものである。
（１）（ｉ）２００６年１２月５日出願の米国仮特許出願第６０／８７３，２３４号の優先権を主張して２００７年１２月４日に出願され、（ｉｉ）２００８年６月１２日に国際公開第２００８／０７０１１８号として公開された、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４９０９（Ｄｏｃｋｅｔ  ００２  ＰＣＴ）、
（２）（ｉ）２００６年１２月５日出願の米国仮特許出願第６０／８７３，２３４号の優先権を主張して２００７年１２月４日に出願され、（ｉｉ）２００８年６月１２日に国際公開第２００８／０７０１６５号として公開された、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２５０３２（Ｄｏｃｋｅｔ  ００２  ＰＣＴ）、
（３）米国特許出願第１１／９９９，４１５号の継続出願であり、２００７年１２月４日に出願された米国仮特許出願第６１／００５，４００号（Ｄｏｃｋｅｔ  ００３  ＰＲＶ）、２００８年６月４日に出願された第６１／１３１，１２３号（Ｄｏｃｋｅｔ  ００４  ＰＲＶ）、および２００８年６月１０日に出願された第６１／１３１，７１６号（Ｄｏｃｋｅｔ  ００４Ｂ  ＰＲＶ）の優先権を主張する、２００８年９月２５日出願の米国特許出願第１２／２８４，７５５号（Ｄｏｃｋｅｔ  ００５  ＵＳ）、ならびに
（４）２００７年１２月４日に出願された米国仮特許出願第６１／００５，４００号（Ｄｏｃｋｅｔ  ００３  ＰＲＶ）、２００８年６月４日に出願された第６１／１３１，１２３号（Ｄｏｃｋｅｔ  ００４  ＰＲＶ）、および２００８年６月１０日に出願された第６１／１３１，７１６号（Ｄｏｃｋｅｔ  ００４Ｂ  ＰＲＶ）の優先権を主張する、２００８年１０月１０日出願の米国特許出願第１２／２８７，５２０号（Ｄｏｃｋｅｔ  ００６  ＵＳ）。
【０００３】
これらの国際特許出願は、薬物送達のための特定のポリマー（そこでは、結晶性側鎖ポリマーまたはＣＹＳＣポリマーと称される）の使用を開示している。上記で示されたこれらの出願および公開の各々の開示内容全体は、あらゆる点において参照することで本明細書に組み入れられる。
【０００４】
本明細書は、本明細書にて参照されるすべての文書、及び本明細書と共に出願されたか又は本明細書と関連して過去に出願されたすべての文書を参照することで組み入れるものであり、これらに限定されないが、本明細書と共に公衆閲覧が可能である文書を含む。
【０００５】
［技術分野］
本発明は、生物活性物質およびその他の物質の送達のための、ならびにその他の目的のための系に関する。
【背景技術】
【０００６】
薬物およびその他の物質の送達のためのポリマー系として多くのものが公知である。継続する課題は、所望される場所および所望される時間にて、所望されるローディング（ｌｏａｄｉｎｇ）および送達プロファイルを得ることである。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、生物活性物質および／またはその他の物質の送達に有用である新規な組成物および方法を提供する。送達は、送達すべき物質を、（ｉ）結晶性部分を含む繰り返しユニットおよび／もしくは結晶性部分を含む末端ユニットを有する特定のポリマー（本明細書にてＣＹＣポリマーと称するポリマー）、ならびに／または（ｉｉ）結晶性部分を含む特定の非ポリマー化合物（本明細書にてＣＹＣ化合物と称する化合物）、ならびに／または（ｉｉｉ）結晶性部分を含む特定の「自己集合体（ｓｅｌｆ−ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ）」（本明細書にてＣＹＣ集合体と称する集合体）、と会合させることによって達成される。ＣＹＣポリマー、ＣＹＣ化合物、およびＣＹＣ集合体は、本明細書にて、まとめて「ＣＹＣキャリア」と称する。
【０００８】
本発明は、さらに、新規なＣＹＣポリマーおよびＣＹＣ集合体も提供する。新規なＣＹＣポリマーとしては、これらに限定されないが、（ｉ）本明細書にてＳＳＰポリマーと称するＣＹＣポリマーのサブクラス、および（ｉｉ）その他のＣＹＣポリマーが挙げられる。これらの新規なポリマーは、生物活性物質および／またはその他の物質の送達に有用であるだけでなく、その他の用途にも有用である。ＣＹＣポリマー、ＣＹＣ化合物、ＣＹＣ集合体、およびＳＳＰポリマーの定義は以下に示す。以下の開示にて、ＣＹＣキャリアの１つ、１つのＣＹＣキャリアの成分、１つのＣＹＣキャリアの特性、またはＣＹＣキャリアの１つを利用する組成物もしくは方法について言及する場合、その開示内容は、それが不可能となる状況でない限りにおいて、その他のＣＹＣキャリアにも適用可能である。本発明に従って送達することができる物質（本明細書にて、「放出物質（ｒｅｌｅａｓｅ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ）」と称する）としては、これらに限定されないが、薬物を含むがこれらに限定されない生物活性物質が挙げられる。従って、本明細書にて生物活性物質の送達について言及する場合、そのような言及はその他の物質にも適用可能であることは理解されたい。
【０００９】
物質を送達することができる部位（本明細書にて「標的部位」と称する）としては、どのような種類のものであってもよく、上記で示した国際出願で開示される部位が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、標的部位は、いかなる動物、植物、または無機基材であってもよく、その一部分またはすべてが、そこへ物質を送達することによって影響を受ける（例：改良、保存、識別、または損傷、場合によっては生理学的影響の発生）。標的部位は、例えば、ヒトの内部分もしくは外部分を例とする生体動物；細胞；ヒト毛髪もしくは織物を例とする繊維状物質；土壌；種子；果実；または植物を含むことができる。
【００１０】
「ＣＹＣポリマー」という用語は：
（Ａ）バックボーンを有し、ならびに
（ｉ）式−ｂ−Ｃｙを有し、および
（ｉｉ）
（Ａ）バックボーンの繰り返しユニットの一部分を形成して、その繰り返しユニットが以下の式（１）を有し、
2011505420.tif 000002
ここで、Ｙｃｈは、バックボーンの一部分を形成する部分であり、
ｂは、結合もしくはＣｙ部分をＹｃｈへ連結する部分であり、および
Ｃｙは、その他の部分（Ｃｙ部分であってもよい）と会合してＣＹＣポリマーに結晶性を付与する部分であるか；または、
（Ｂ）バックボーンの末端ユニットの一部分を形成して、その末端ユニットが以下の式（２）を有し、
−Ｙｔｅｒｍ−ｂ−Ｃｙ    （２）
ここで、Ｙｔｅｒｍは、バックボーンの末端の部分であり、ｂおよびＣｙは、式（１）で定める通りである、
少なくとも１つの部分を含む、ポリマー分子を含み；ならびに、
（Ｂ）Ｃｙ部分の会合の結果として、結晶溶融温度（以降Ｔｐと略する）が少なくとも０℃であり、融解熱（以降ΔＨと略する）が少なくとも３Ｊ／ｇである、
ポリマーとして本明細書に定義される。この定義、および本明細書全体を通して、ＴｐおよびΔＨは、以降で述べるように示差走査熱量計（ＤＳＣ）にて測定される。
【００１１】
多くのＣＹＣポリマーにおいて、ポリマー分子のバックボーンは、以下の式（３）を持つ繰り返しユニットを含み、
2011505420.tif 000003
ここで、Ｚは、バックボーンの一部分を形成する部分であり、Ｒｚは、Ｃｙ部分を含まない部分を表す。多くの有用なＣＹＣポリマーは、両親媒性を有し、Ｃｙ部分が疎水性を提供し、Ｚ（Ｒｚ）部分が親水性を提供する。
【００１２】
「ＣＹＳＣポリマー」という用語は、重量基準でＣｙ部分の少なくとも大部分、好ましくは少なくとも９０重量％、特には実質的にすべてが式（１）の繰り返しユニット内に存在するＣＹＣポリマーを示すために本明細書にて用いられる。従って、ＣＹＳＣポリマーは、常に式（１）の繰り返しユニットを有し、所望される場合は、式（２）の末端ユニットおよび式（３）の繰り返しユニットを含んでよい。「ＥＣＣポリマー」という用語は、重量基準でＣｙ部分の少なくとも大部分、好ましくは少なくとも９０重量％、特には実質的にすべてが式（２）の末端ユニット内に存在するＣＹＣポリマーを示すために本明細書にて用いられる。従って、ＥＣＣポリマーは、常に式（２）の末端ユニットおよび式（３）の繰り返しユニットを有し、所望される場合は、式（１）の繰り返しユニットを含んでよい。
【００１３】
「ＣＹＣ化合物」という用語は、
（Ａ）
Ｑ（−ｂ−Ｃｙ）ｑ    （４）
の式を有し、
ここで、ｑは、少なくとも２であり、例えば、３〜８であり、
Ｑは、少なくともｑの結合価を有する部分であり、
ｂは、結合またはＣｙ部分をＱ部分と連結する部分であり、および
Ｃｙは、式（１）で定める通りであり、ならびに
（Ｂ）Ｃｙ部分の会合の結果として、結晶溶融温度Ｔｐが少なくとも０℃であり、ΔＨが少なくとも３Ｊ／ｇである、
非ポリマー化合物として本明細書にて定義される。
【００１４】
「ＣＹＣ集合体」という用語は、（ｉ）少なくとも０℃のＴｐおよび少なくとも４Ｊ／ｇのΔＨを必ずしも有しないこと以外は上記で定める通りであるＣＹＣポリマーであるポリマー、および（ｉｉ）Ｃｙ部分を含み、このポリマーと密接に混合されるがポリマーと共有結合による連結はしない化合物の集合体であり、この集合体は、Ｃｙ部分の会合の結果として、結晶溶融温度Ｔｐが少なくとも０℃であり、ΔＨが少なくとも３Ｊ／ｇであるとして本明細書にて定義される。
【００１５】
ＳＳＰポリマーという用語は、
（１）結晶溶融温度Ｔｐが少なくとも２５℃、例えば２７〜１００℃であり、ΔＨが少なくとも５Ｊ／ｇであり；および
（２）
（ａ）親水性部分を含まず、以下の式（１）を有し、
2011505420.tif 000004
ここで、Ｙｃｈは、バックボーンの一部分を形成する部分であり、
ｂは、結合もしくはＣｙ部分をＹｃｈと連結する部分であり、および
Ｃｙは、その他のＣｙ部分と会合してＳＳＰポリマーに結晶性を付与する部分である、
繰り返しユニット；
（ｂ）以下の式（２ｚｐｈｉｌ）を有し、
2011505420.tif 000005
ここで、Ｚは、バックボーンの一部分を形成する部分であり、および
Ｒｚｐｈｉｌは、親水性部分を含む、
繰り返しユニット；
を含むバックボーンを有するポリマー分子を含み、
式（２ｚｐｈｉｌ）のユニットの式（１）のユニットに対するモル比が少なくとも２．５：１である、ポリマーとして本明細書にて定義される。
【００１６】
部分−ｂ−Ｃｙは、本明細書にて、−Ｒｃ部分とも称され、すなわち、Ｒｃはｂ−Ｃｙと同義である。
【００１７】
本発明の種々の局面としては、以下のものが挙げられる：
（１）（ｉ）ＣＹＣキャリアおよび（ｉｉ）それと会合した放出物質を含む組成物。そのような組成物は、本明細書にて「放出組成物（ｒｅｌｅａｓｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）」と称する。
（２）（１）で定める組成物からの放出物質の放出方法。
（３）（ｉ）ＣＹＣキャリアおよび（ｉｉ）放出物質を組み合わせて用いて、標的部位に影響を与える（例：改良、保存、識別、または損傷）方法であって、例えば、生物の健康状態もしくは外観に影響を与えるか、または生物の診断の補助を行う、方法。
（４）標的部位へ影響を与える方法であって、この標的部位へ（ｉ）ＣＹＣキャリアおよび（ｉｉ）放出物質を投与することを含み、このＣＹＣキャリアおよび放出物質が投与前に互いに会合しているか、または投与の最中もしくは後に互いに会合状態となる、方法。
（５）（１）で定める放出組成物を作製する方法。組成物は、組成物を投与する前に作製されることが多いが、ＣＹＣキャリアおよび放出物質を同時もしくは順次に投与する結果として、投与の最中に、および／もしくは投与部位においてｉｎ  ｓｉｔｕにて、作製または修飾することができる。
（６）（ｉ）ＣＹＣキャリアおよび（ｉｉ）放出物質を投与するための装置（ｄｅｖｉｃｅｓ）であって、ＣＹＣキャリアおよび放出物質は、（ｉ）（１）で定める組成物の形態であるか、または（ｉｉ）別々に投与されて、投与の最中もしくは後に会合状態となる、装置。このような装置は、本明細書にて「放出装置（ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｅｖｉｃｅｓ）」と称する。
（７）上記で定める放出組成物または放出装置の使用。
（８）上記で定める放出装置および放出組成物の作製方法。
（９）生物の状態を治療するための医薬の製造における、（ｉ）ＣＹＣキャリアおよび（ｉｉ）それと会合した薬物を含む組成物の使用。
（１０）上記の段落（１）〜（９）における使用、およびその他の目的に適する、ＳＳＰポリマーを例とする新規なＣＹＣキャリア。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
本発明を添付の図面で説明するが、これらの図は、以下でさらに述べるように、実施例で得られた結果をまとめたものである。これらの図の各々において、特に断りのない限り、縦軸は放出物質の全放出パーセント（「累積放出」）を、横軸は日数による時間を示し、それぞれの曲線は、図上に表示したポリマーまたはサンプルＩＤ番号を参照することで識別される。
【図１ａ】図１ａは、実施例ＥＣ１（Ｃ）で作製したＩＤ番号３４１‐１‐０の未修飾ＰＬＧＡポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐３の試験サンプルからの；および実施例ＥＣ１で作製したＩＤ番号３４１‐１‐３のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐５の試験サンプルからのリスペリドンの累積放出を示す。
【図１ｂ】図１ｂは、市販の未修飾ＰＬＧＡを主体とするＩＤ番号３４１‐４８‐３の試験サンプルからの、および実施例ＥＣ１で作製したＩＤ番号３４１‐１‐３のポリマーを主体とする３４１‐４８‐５の試験サンプルからのジクロフェナクナトリウムの累積放出を示す。
【図２】図２は、ＩＤ番号３４１‐５４‐３の試験サンプル（上記）からの、実施例ＥＣ３で作製したＩＤ番号３３８‐８０のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐９０‐１の試験サンプルからの、および実施例ＥＣ１で作製したＩＤ番号３４１‐１‐３のポリマーを主体とする番号３４１‐５４‐５の試験サンプルからのリスペリドンの累積放出を示す。
【図３】図３は、番号３４１‐５４‐３の試験サンプル（上記）からの、および実施例ＥＣ３で作製したＩＤ番号３４１‐４１‐５Ｒのポリマーを主体とする３４１‐９０‐４の試験サンプルからのリスペリドンの累積放出を示す。
【図４ａ】図４ａは、市販の未修飾ＰＬＧＡを主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐１の試験サンプルからの、および実施例ＥＣ４で作製したＩＤ番号３３８‐５５のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐２の試験サンプルからのリスペリドンの累積放出を示す。
【図４ｂ】図４ｂは、ＩＤ番号３４１‐４８‐１の試験サンプル（上記）からの、および実施例ＥＣ４で作製したＩＤ番号３３８‐５５のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐４８‐２の試験サンプルからのジクロフェナクナトリウムの累積放出を示す。
【図５ａ】図５ａは、実施例ＥＣ１で作製したＩＤ番号３４１‐１‐３のポリマーを主体とする番号３４１‐５４‐５の試験サンプルからの、実施例ＥＣ５で作製したＩＤ番号３３８‐５６のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐７の試験サンプルからの、およびＩＤ番号３４１‐５４‐３の試験サンプル（上記）からのリスペリドンの累積放出を示す。
【図５ｂ】図５ｂは、実施例ＥＣ１で作製したＩＤ番号３４１‐１‐３のポリマーを主体とする番号３４１‐４８‐５の試験サンプルからの、実施例ＥＣ５で作製したＩＤ番号３３８‐５６のポリマーを主体とする番号３４１‐４８‐７の試験サンプルからの、および実施例ＥＣ１（Ｃ）で作製したＩＤ番号３４１‐１‐０のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐４８‐３の試験サンプルからのジクロフェナクナトリウムの累積放出を示す。
【図６】図６は、実施例ＥＣ１で作製したＩＤ番号３４１‐１‐３のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐５の試験サンプルからの、実施例ＥＣ５で作製したＩＤ番号３３８‐５６のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐７の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１（Ｃ）で作製したＩＤ番号３４１‐１‐０のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐３の試験サンプルからの、および実施例ＥＣ１で作製したＩＤ番号３４１‐１‐３のポリマーを主体とする番号３４１‐９０‐３の試験サンプルからのリスペリドンの累積放出を示す。
【図７】図７は、実施例ＥＣ１（Ｃ）で作製したＩＤ番号３４１‐１‐０のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐３のサンプルからの、実施例ＥＣ３で作製したＩＤ番号３４１‐４１‐５Ｒのポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐９０‐４のサンプルからの、および実施例ＥＣ７で作製したＩＤ番号３３８‐９３のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐９３の試験サンプルからのリスペリドンの累積放出を示す。
【図８】図８は、実施例ＥＣ１で作製したＩＤ番号３４１‐１‐０のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐３の試験サンプルからの、実施例ＥＣ３で作製したＩＤ番号３４１‐４１‐５Ｒのポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐９０‐４の試験サンプルからの、および実施例ＥＣ８で作製したＩＤ番号３３８‐９２のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐９０‐１１の試験サンプルからのリスペリドンの累積放出を示す。
【図９ａ】図９ａは、ポリＣ８を主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐３の試験サンプルからの、ポリＣ１６を主体とするＩＤ番号３３６‐４６‐１の試験サンプルからの、およびポリＣ１６ＬＭを主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐９の試験サンプルからのリスペリドンの累積放出を示す。
【図９ｂ】図９ｂは、ポリＣ１６を主体とするＩＤ番号３３６‐４７‐１の試験サンプルからの、およびポリＣ１６ＬＭを主体とするＩＤ番号３４１‐４８‐９の試験サンプルからのジクロフェナクナトリウムの累積放出を示す。
【図１０ａ】図１０ａは、実施例ＥＣ１１Ａで作製したＩＤ番号３４１‐５５‐１のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７３‐１の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１１Ｂで作製したＩＤ番号３４１‐５５‐２のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７３‐２の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１１Ｃで作製したＩＤ番号３４１‐５５‐３のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７３‐３の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１１Ｆで作製したＩＤ番号３４１‐５５‐６のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７３‐５の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１１Ｅで作製したＩＤ番号３４１‐５５‐６のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７３‐６の試験サンプルからの、およびベヘン酸を主体とするＩＤ番号３４１‐７３‐６の試験サンプルからのリスペリドンの累積放出を示す。
【図１０ｂ】図１０ｂは、実施例ＥＣ１１Ａで作製したＩＤ番号３４１‐５５‐１のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７２‐１の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１１Ｂで作製したＩＤ番号３４１‐５５‐２のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７２‐２の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１１Ｃで作製したＩＤ番号３４１‐５５‐３のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７２‐３の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１１Ｅで作製したＩＤ番号３４１‐５５‐５のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７２‐５の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１１Ｆで作製したＩＤ番号３４１‐５５‐６のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７２‐６の試験サンプルからの、およびベヘン酸を主体とするＩＤ番号３４１‐７２‐７の試験サンプルからのジクロフェナクナトリウムの累積放出を示す。
【図１１ａ】図１１ａは、実施例１２Ａで作製したＩＤ番号３４１‐６２‐１のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７３‐８の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１２Ｂで作製したＩＤ番号３４１‐６２‐２のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７３‐９の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１２Ｃで作製したＩＤ番号３４１‐６２‐３のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７３‐１０の試験サンプルからの、およびＣ２２酸を主体とするＩＤ番号３４１‐７３‐７の試験サンプルからのリスペリドンの累積放出を示す。
【図１１ｂ】図１１ｂは、実施例１２Ａで作製したＩＤ番号３４１‐６２‐１のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７２‐８の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１２Ｂで作製したＩＤ番号３４１‐６２‐２のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７２‐９の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１２Ｃで作製したＩＤ番号３４１‐６２‐３のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７２‐１０の試験サンプルからの、およびＣ２２酸を主体とするＩＤ番号３４１‐７２‐７の試験サンプルからのジクロフェナクナトリウムの累積放出を示す。
【図１２】図１２は、実施例ＥＣ１（Ｃ）で作製したＩＤ番号３４１‐１‐０のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐３の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１４で作製したＩＤ番号３４１‐８９のＣＹＳＣブロックコポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐９０‐１０の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１５で作製したＩＤ番号３４１‐８５のＣＹＳＣブロックコポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐９０‐６の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１６で作製したＩＤ番号３４１‐８６のＣＹＳＣブロックコポリマーを主体とする番号３４１‐９０‐８の試験サンプルからの、および実施例ＥＣ１５で作製したＩＤ番号３４１‐８２のＣＹＳＣブロックコポリマーを主体とする番号３４１‐９０‐５の試験サンプルからのリスペリドンの累積放出を示す。
【図１３】図１３は、すべてエトキシル化ステアリルアルコールを主体とする、ＩＤ番号３３６‐１３１‐４、３３６  １１６‐６、３３６‐１１６‐７、および３３６‐１１６‐８の放出サンプルからのジクロフェナクナトリウムの累積放出を示す。
【図１４】図１４は、すべて脂肪酸を主体とする、ＩＤ番号３３６‐１１５‐１、３３６‐１１５‐２、３３６‐１１５‐３、および３４１‐７３‐７の放出サンプルからのリスペリドンの累積放出を示す。
【図１５】図１５は、市販のＰＬＧＡ、ＰＬＧＡプラスＥｔｈａｌ  ＣＳＡ−３、ＰＬＧＡプラスＥＲＳ  Ｓ００７０７、およびＰＬＧＡプラスＥＲＳ  Ｘ００７０８をそれぞれ主体とする３４１‐４８‐１、３３６‐１３０‐３、３３６‐１３０‐１０、および３３６‐１３０‐１１の放出サンプルからのジクロフェナクナトリウムの累積放出を示す。
【図１６】図１６は、ＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーとＩＤ番号３２６‐１‐１のポリマーおよびＩＤ番号３２７‐４２‐１１のポリマーの一方との種々の混合物のＴｐおよびΔＨのそれぞれの測定値および理論値を示しており、理論値は、２つの成分からの寄与の加重和として算出した。図１６では、Ｔｐを縦軸に示す。
【図１７】図１７は、ＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーとＩＤ番号３２６‐１‐１のポリマーおよびＩＤ番号３２７‐４２‐１１のポリマーの一方との種々の混合物のＴｐおよびΔＨのそれぞれの測定値および理論値を示しており、理論値は、２つの成分からの寄与の加重和として算出した。図１７では、ΔＨを縦軸に示す。
【図１８】図１８は、ＩＤ番号３２６‐１‐１のポリマーを主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２６‐３‐１のポリマーを主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２７‐４２‐１１のポリマーと２６．４重量％のＰＯＥ（６）Ｃ１８ＯＨとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーと４．５％のＰＯＥ（６）Ｃ１８ＯＨとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２６‐１‐１のポリマーと２０．８％のＣ１８ＯＨとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２６‐３‐１のポリマーと２８．４％のＰＯＥ（６）Ｃ１８ＯＨとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーを主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２６‐１‐１のポリマーと４４．１％のＣ１８ＯＨとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２７‐４２‐１１のポリマーを主体とする試験サンプルからの、およびＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーと２．４３％のＣ１８ＯＨセブンとの混合物を主体とする試験サンプルからのリスペリドンの累積放出を示す。
【図１９】図１９は、ＩＤ番号３２６‐１‐１のポリマーを主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２６‐１‐１のポリマーと４４．１％のＣ１８ＯＨとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２６‐３‐１のポリマーと２８．４％のＰＯＥ（６）Ｃ１８ＯＨとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２７‐４２‐１１のポリマーと２６．４％のＰＯＥ（６）Ｃ１８ＯＨとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーと２．４％のＣ１８ＯＨとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２６‐１‐１のポリマーと２０．１％のＣ１８ＯＨとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２６‐３‐１のポリマーを主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２７‐４２‐１１のポリマーを主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーを主体とする試験サンプルからの、およびＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーと４．５％のＰＯＥ（６）Ｃ１８ＯＨとの混合物を主体とする試験サンプルからのジクロフェナクナトリウムの累積放出を示す。
【図２０】図２０は、ＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーを主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーと３．０６％のＩＤ番号３２６‐１‐１のポリマーとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーと８．６４％のＩＤ番号３２６‐１‐１のポリマーとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーと４．２１％のＩＤ番号３２７‐４２‐１１のポリマーとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーと２８．３５％のＩＤ番号３２７‐４２‐１１のポリマーとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２７‐４２‐１１のポリマーを主体とする試験サンプルからの、およびＩＤ番号３４１‐１‐０のポリマーを主体とする試験サンプルからのリスペリドンの累積放出を示す。
【図２１】図２１は、ＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーを主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２６‐１‐１のポリマーと９６．９％のＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２６‐１のポリマーと９１．４％のＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２６‐１‐１のポリマーと７７．９％のＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーとの混合物を主体とする放出サンプルからの、ＩＤ番号３２７‐４２‐１１のポリマーと９５．８％のＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２７‐４２‐１１のポリマーと７１．６％のＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーとの混合物を主体とする試験サンプルからの、およびＩＤ番号３２７‐４２‐１１のポリマーを主体とする試験サンプルからのジクロフェナクナトリウムの累積放出を示す。
【図２２】図２２は、表ＥＣ７で識別されるＣＹＣ自己集合体からのリスペリドンの累積放出を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書では：
（１）本発明の特定の特徴ついて述べる（例えば、構成部分、成分、要素、装置、器具（ａｐｐａｒａｔｕｓ）、系、群、範囲、方法の工程、試験結果、など）。本明細書における本発明の開示が、そのような特定の特徴の考え得るすべての組み合わせを含むことは理解されたい。例えば、特定の態様または請求項に関して特定の特徴が開示される場合、その特徴は、適切な程度にて、その他の特定の態様および請求項に関しても、ならびに本発明全般においても使用可能である。
【００２０】
（２）単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈から明らかにそうでないことが示されていない限りは、複数の意味を含む。従って、「１つの部分（ａ  ｐａｒｔ）」について言及する場合、複数のそのような部分を含む。
【００２１】
（３）「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語、およびその文法的に同等である語は、具体的に識別された特徴に加えて、その他の特徴も所望される場合は存在してよいことを意味するために用いられる。例えば、ＣＹＣキャリアおよび薬物を含む製剤は、単一のＣＹＣキャリアおよび単一の薬物を含んでよく、または２種類以上のＣＹＣキャリアおよび／もしくは２種類以上の薬物を含んでよく、ならびに、所望される場合は、本明細書で開示されるその他の成分を例とするＣＹＣキャリアではない１種類以上のその他の成分を含んでよい。
【００２２】
（４）「実質的に構成される（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という用語、およびその文法的に同等である語は、具体的に識別された特徴に加えて、開示されたおよび／または請求された発明を実質的に変更しないその他の特徴も存在してよいことを意味するために用いられる。
【００２３】
（５）「少なくとも」という用語およびそれに続く数字は、その数字で始まる範囲の始点を示すために用いられる（定義される変数に応じて、範囲が上限を有していても有していなくてもよい）。例えば、「少なくとも１の」とは、１もしくは１超を意味し、「少なくとも８０％」とは、８０％もしくは８０％超を意味する。
【００２４】
（６）「多くとも」という用語およびそれに続く数字は、その数字で終わる範囲の終点を示すために用いられる（定義される変数に応じて、１もしくは０を下限とする範囲であってよく、または下限を有しない範囲であってもよい）。例えば、「多くとも４の」とは、４もしくは４未満を意味し、「多くとも４０％」とは、４０％もしくは４０％未満を意味する。
【００２５】
（７）「（第一の数字）から（第二の数字）」または「（第一の数字）〜（第二の数字）」として記述される範囲は、下限が第一の数字であり上限が第二の数字である範囲を意味する。例えば、「８から２０個の炭素原子」または「８〜２０個の炭素原子」とは、下限が８個の炭素原子であり上限が２０個の炭素原子である範囲を意味する。
【００２６】
（８）「複数の（ｐｌｕｒａｌ）」、「複数の（ｍｕｌｔｉｐｌｅ）」、「複数（ｐｌｕｒａｌｉｔｙ）」、および「複数（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ）」という用語は、本明細書にて２もしくは３以上の特徴を示すために用いられる。
【００２７】
（９）方法が２もしくは３つ以上の定められた工程を含むとして説明される場合、その定められた工程は、いかなる順序で実施しても、または同時に実施してもよく（文脈からその可能性が除外される場合以外は）、ならびに、その方法は、所望される場合、定められた工程のいずれかの前、定められた工程のうちの２つの間、または定められた全工程の後に実施される１もしくは２つ以上のその他の工程を含んでよい（文脈からその可能性が除外される場合以外は）。
【００２８】
（１０）２もしくは３つ以上の特徴について言及する場合、これは、その２もしくは３つ以上の特徴が、同一の機能を提供するより少ない数もしくはより多い数の特徴に置換される可能性を含む（文脈からその可能性が除外される場合以外は）。
【００２９】
（１１）与えられた数字は、その文脈および表現に対して適切である許容範囲で解釈されるべきであり；例えば、各数字は、当業者によって従来から用いられる方法で測定することができる精度に依存して変動することがある。
【００３０】
（１２）部、比、およびパーセントは、特に断りのない限り重量基準である。
【００３１】
（１３）温度は摂氏度である（℃）。
【００３２】
（１４）ポリマーの分子量の単位はダルトンであり；重量平均分子量（Ｍｗ）であると断りのない限り数平均分子量（Ｍｎ）であり；および、ポリスチレン標準に対してＧＰＣを用いて測定されると断らない限り、例えばＷｙａｔｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製のＤＡＷＮ  ＤＳＰレーザー光度計を用いた光散乱検出法によるゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定される。
【００３３】
（１５）「融点」（Ｔｐと略する場合が多い）、「溶融温度の開始点」（Ｔｏと略する場合が多い）、および「融解熱」（ポリマーの結晶性の尺度であり、Ｊ／ｇで表され、ΔＨと略する場合が多い）という用語は、ポリマー技術者に公知であり、示差走査熱量計（以降ＤＳＣと称する）、例えばＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＱ１００  ＤＳＣ、を用い、１０℃／分の温度変化率にて、例えば１０から１５０℃の範囲で測定される量を意味する。Ｔｐは、ピーク溶融温度であり、Ｔｏは、ＤＳＣピークのベースラインと開始ライン（ｏｎｓｅｔ  ｌｉｎｅ）との交差点の温度であり、開始ラインとはＴｐ未満におけるＤＳＣ曲線の勾配が最も急である部分に対するタンジェントとして定義され、およびΔＨは、ＤＳＣによって算出される吸熱または発熱に関連する融解熱であり、Ｊ／ｇの単位で報告される。特に断りのない限り、Ｔｐ、Ｔｏ、およびΔＨの値は、２回目の加熱サイクルで測定される。
【００３４】
（１６）バルク粘度は、センチポアズで与えられ、例えば９５℃に制御された電子サーモスタット制御によるサーマルヒーター、ならびにスピンドル４および７を用いる少量サンプルアダプターを有するＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＬＶＴ粘度計を用いて測定される。
【００３５】
（１７）溶解度パラメータは、Ｄ．Ｗ．  ｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎ，  “Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ”  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９９７，  ｐ．  ２００−２１４、特にｐ．２１４に記載の方法を用いて算出され、Ｊ１／２／ｃｍ３／２で報告される。
【００３６】
（１８）「会合した（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）」という用語およびその文法的な変形は、いかなる種類の相互作用をも含み、化学結合（例えば、共有、イオン、および水素結合）、ならびに／またはファンデルワールス力、ならびに／または分子構造によってもたらされるその他の物理的な束縛による極性および非極性相互作用、および物理的混合による相互作用、が挙げられる。
【００３７】
（１９）「医薬製剤」という用語は、（ｉ）ヒトもしくはその他の哺乳類への投与に適するか、またはそのような投与に適するように殺菌を例とする処理を行うことができ、ならびに（ｉｉ）少なくとも１つの薬物および少なくとも１つのＣＹＣキャリアを含む組成物を意味する。「薬物」という用語は、ヒトもしくはその他の哺乳類において局所的におよび／または全身的に生物活性である物質を意味する。
【００３８】
（２０）「治療効果量」または「治療効果投与量」という用語は、所望される治療効果を得る結果となる薬物の量を意味する。
【００３９】
（２１）「農業の」という用語は、植物、種子、および土壌の処理に有用である組成物ならびに方法を意味する。「水産養殖の（ａｑｕａｃｕｌｔｕｒａｌ）」という用語は、淡水または海水生物の処理に有用である組成物および方法を意味する。
【００４０】
（２２）「パーソナルケア（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃａｒｅ）」という用語は、主としてまたは完全に非医療目的、例えば美容または衛生目的による、ヒトの身体（ヒト毛髪を含む）の処理に有用である組成物および方法を意味する。
【００４１】
（２３）「生物」という用語は、これらに限定されないが、ヒトおよびその他の哺乳類、哺乳類の一部ではない生組織、淡水生物、海水生物、植物、種子、ならびに生きた生物を含有する土壌を含む。本発明は、例えば、ヒトおよびその他の哺乳類への薬物の送達に；植物、種子、および土壌への殺生物剤ならびに／または肥料の送達に：ヒトへの美容成分の送達に；ならびに、美容およびその他の製剤の構成部分として使用することによる増粘および流動学的性質の制御などの有益性の提供に有用である。
【００４２】
（２４）「治療効果量」という用語は、所望される治療効果をもたらす薬物の量を意味する。
【００４３】
（２５）「診断剤」という用語は、診断または診断試験に用いることができるいかなる化学的成分（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍｏｉｅｔｙ）をも意味する。例えば、診断剤としては、放射性同位元素を含有するイメージング剤（ｉｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、例えばヨウ素を含有する造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、酵素、蛍光物質などが挙げられる。
【００４４】
（２６）「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、そのプロセスが治癒的要素を含むかどうかを問わず、生理学的状態を変化させるための個人への医薬製剤の投与を例とする、組成物の部位への投与を意味する。
【００４５】
（２７）薬物またはその他の生物活性物質の「放出制御」とは、所定のまたは調節可能な方法でその物質を放出し、それによって放出の量、速度、もしくはタイミングが予め設定されるかまたは所望される方法で変化することを意味する。
【００４６】
（２８）「放出制御装置」、「放出制御剤形」という用語、および類似の用語は、薬物もしくはその中に含有されるその他の所望される物質の放出速度（例：放出のタイミングの比率（ｒａｔｅ  ｏｆ  ｔｉｍｉｎｇ  ｏｆ  ｒｅｌｅａｓｅ））が、その装置もしくは剤形自体によって、および／または使用環境によって制御されるいかなる製剤または装置をも意味する。薬物送達制御（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）は、ある量の薬物を特定の標的部位へ特定の時間に送達することを含み、例えば、腫瘍部位への薬物のボーラスの送達である。
【００４７】
（２９）薬物またはその他の物質の「持続放出」とは、最初に放出される生物活性物質が全量未満である、例えば何分間、何時間、または何日間という長時間にわたる放出を意味する。持続放出速度により、例えば、生理学的条件下またはインビトロ試験にて、医薬製剤から指定量の薬物を特定の時間にわたって放出することが可能となる。
【００４８】
（３０）「ボーラス」放出とは、大量用量の放出を意味し、例えば、一度にまたは短時間にて実質的に全量の薬物を放出することである。ボーラス放出は、持続放出の後または前に行ってよい。
【００４９】
（３１）多くの場合薬物送達の文脈で、所望よりも多い量または高い速度にて組成物から生物活性物質が放出されること（通常、薬物送達では、治療域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｗｉｎｄｏｗ）を超える）を意味するために、「バースト効果（ｂｕｒｓｔ  ｅｆｆｅｃｔ）」という用語が用いられる。一般的には、バーストに引き続いて放出速度が急激に低下する。バースト効果は、定められた条件下にて、定められた時間にわたって、生物活性物質が定められた閾値割合を超えて放出されることと定義することができる。定められた条件は、例えば、生理学的条件（例：丸剤の場合は胃腸管、インプラントの場合は皮下）であってよく、または適切なインビトロ試験における条件（例えば、約２０℃もしくは約３７℃のリン酸緩衝生理食塩水中、または以下の実施例で述べる試験）であってもよい。閾値割合は、例えば２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％であってよく、定められた時間は、例えば３０分、１時間、２時間、３時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３６時間、または４８時間であってよい。例えば、著しいバースト効果を示さない医薬製剤としては、投与後３時間にわたって、または投与後２４時間にわたって薬物の１０％未満を放出するものであってよい。
【００５０】
（３２）ポリマーを含む化学化合物に適用される「官能化された」という用語は、化合物が処理前に化合物上に存在しなかった官能部分（すなわち、さらなる所望される化学反応を受ける部分）を含むように、または化合物の極性が例えば溶解度パラメータの変化によって裏付けられる変化を起こすように、化合物が処理されたことを意味する。
【００５１】
（３３）「アルキル」という用語は、直鎖アルキル部分、分岐鎖アルキル部分、シクロアルキル部分、ならびに直鎖アルキル、分岐鎖アルキル、およびシクロアルキル部分の２もしくは３つ以上から実質的に構成される部分であるアルキル部分を含む。
【００５２】
（３４）ＣＹＣキャリアまたは放出組成物に適用される「生崩壊性（ｂｉｏｅｒｏｄａｂｌｅ）」（別の選択肢として「生分解性（ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ）」の場合もある）という用語は、そのキャリアまたは組成物が、ヒト体内に配置された場合、ヒト体内から除去されることを意味し、キャリアは、変化せずに、またはヒト体内でのキャリアの分解の結果である１もしくは２つ以上の低分子量生成物として除去される。除去は、１０週間までの期間を例として比較的急速に行われてよいが、例えば、３年間までを例とする１年間もしくは１年超の期間にわたるといったようにより長くかかる場合が多い。生崩壊性でないキャリアは、経口製剤の一部である場合は排尿によって、またはインプラント製剤の一部である場合は外植（ｅｘｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）によって体内から排出することができる。
【００５３】
（３５）ＣＹＣポリマーに対して以下で与えられる構造式のいくつかは、一般形、
−（−ユニット１−）ｘ−（−ユニット１−）ｙ−
の繰り返しユニットを示す。この表記は、異なる繰り返しユニットがランダムに分布しているポリマー、および／または異なる繰り返しユニットがその繰り返しユニットのうちの１つだけを含むブロックとして分布しているポリマーを示すために用いられる。従って、このような式で表されるポリマーは、ランダムコポリマーであっても、またはブロックコポリマーであってもよい。
【００５４】
下記の表は、本明細書で用いられる他の略語、およびそれらに帰属される意味を記述するものである。
【００５５】
2011505420.tif 000006
2011505420.tif 000007
【００５６】
ＣＹＣキャリア
ＣＹＣキャリアの結晶性および融解熱
ＣＹＣキャリアの極めて重要な部分である結晶性は、Ｃｙ部分同士の、および／またはＣｙ部分とその他の物質の部分（この部分はＣｙ部分であってもよい）との会合によって提供される。Ｃｙ部分は、互いに、および／またはその他の部分と重なり合って相互作用を起こし、結晶性凝集体またはドメインを形成することができる部分を含む。そのような部分の例としては、１５〜２３個または１７〜２１個のメチレン部分を例とする、少なくとも１３個、好ましくは少なくとも１５個、特には少なくとも１７個、および最大５０個までもしくはさらに５０個超までのメチレン部分を含むポリメチレン部分が挙げられる。そのような部分のその他の例の多くを以下に開示する。結晶性の度合いは、そのような部分が重なり合って相互作用を起こす能力に依存する。従って、結晶性は、Ｃｙ部分の割合を増加させることによって、Ｃｙ部分の互いの近接性を高めることによって（例えば、Ｃｙ部分のすべてもしくは大部分を、コポリマーのブロック（例：グラフトしたブロック）に、またはポリマーもしくは化合物の末端ユニットに配置することにより）、およびＣｙ部分が重なり合って相互作用を起こす能力を阻害するのに十分なかさ高さであるその他の部分を最小限に抑えることによって、高められる。側鎖結晶性（ｓｉｄｅ  ｃｈａｉｎ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）（ＳＣＣ）ポリマーとして知られるポリマーの限定された状況において、それがポリメチレン部分などの相互作用によって結晶性を生ずることが公知である。当業者であれば、本明細書の開示事項および自身の知識を考慮して、本発明において有用である結晶性ＣＹＣキャリアの作製および使用に困難を伴わないであろう。ＳＣＣポリマーに関する特許およびその他の刊行物としては、Ｊ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ．６０，１９（１９６２）；Ｊ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ，（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）７，３０５３（１９６９），９，１８３５，３３４９，３３５１，３３６７，１０，１６５７，３３４７，１８，２１９７，１９，１８７１；Ｊ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ，Ｐｏｌｙ−Ｐｈｙｓｉｃｓ  Ｅｄ  １８  ２１９７（１９８０）；Ｊ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｒｅｖ，８，１１７（１９７４）；Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １２，９４（１９７９），１３，１２，１５，１８，２１４１，１９，６１１；ＪＡＣＳ  ７５，３３２６（１９５３），７６；６２８０；Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｊ  １７，９９１（１９８５）；およびＰｏｌｙ．Ｓｃｉ  ＵＳＳＲ  ２１，２４１（１９７９）；米国特許第４，８３０，８５５号、第５，１２０，３４９号、第５，１２９，１８０号、第５，１５６，９１１号、第５，２５４，３５４号、第５，３８７，４５０号、第５，４１２，０３５号、第５，４６９，８６７号、第５，６６５，８２２号、第５，７５２，９２６号、第５，７８３，３０２号、第６，０１３，２９３号、第６，０６０，５４０号、第６，１９９，３１８号、第６，２１０，７２４号、第６，２２４，７９３号、第６，２５５，３６７号、第６，３７６，０３２号、第６，４９２，４６２号、第６，５４０，９８４号、第６，５４８，１３２号、第６，８３１，１１６号、第６，９８９，４１７号、および第７，１０１，９２８号；ならびに米国特許出願公開第２００１／００１８４８４号、第２００２／００９０４２５号、および第２００２／０１２７３０５号、が挙げられる。これらの刊行物、特許、および特許公開の各々の全開示内容は、あらゆる点において参照することで本明細書に組み入れられる。ＣＹＣキャリアの融解熱ΔＨの値は、その結晶性を反映しており、少なくとも３、例えば、少なくとも４、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、または少なくとも４５Ｊ／ｇであり、例えば、３〜５０、４〜５０、１０〜５０、１０〜４０、１５〜３５、３〜３０、３〜２２、または３〜１０Ｊ／ｇであってよい。ＣＹＣキャリアは、必須ではないが、いわゆる「主鎖の結晶性（ｍａｉｎ  ｃｈａｉｎ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ）」、すなわち、ポリマーバックボーンの結晶化に起因する結晶性を有していてよい。従って、ある態様では、ＣＹＣキャリアは、例えば主鎖結晶性ポリマーがｂ−Ｃｙ部分を中間点および／または末端点に含有するように修飾される場合に、主鎖結晶性を有する。ＣＹＣキャリアが主鎖結晶性を有する場合、ＴｐおよびΔＨは、Ｃｙ部分によって提供される結晶性のみについて評価されるべきであり、主鎖結晶性に起因するＴｐおよびΔＨは無視するべきである。
【００５７】
Ｔｐ、溶融範囲（Ｔｐ−Ｔｏ）、およびＣＹＣキャリアのＭｎ
ＣＹＣキャリアの融点（Ｔｐ）は、主としてＣｙ部分の性質に依存しており、（主鎖結晶性ポリマーとは異なり）キャリアの分子量に大きく依存していることはない。ＣＹＣキャリアのＴｐは、例えば、２２〜７０、３５〜５０、３８〜５０、３７〜４２、もしくは４０〜４７℃、または少なくとも３７℃である。しかし、Ｔｐが２２℃未満、例えば２℃という低さであるか、または７０℃を超えるＣＹＣキャリアは、特定の態様において有用であり得る。ＴｐおよびＴｐ−Ｔｏを相対的にほとんど変化させずに分子量を制御することができるということは重要である。このことは、ＣＹＣキャリアのＣｙ部分（およびその他の部分）、ならびにＣＹＣキャリアの作製に用いられる方法（例：ポリマーを作製する際の連鎖移動剤の利用）を選択することにより、所望されるＴｐ、Ｔｐ−Ｔｏ、および分子量を有するキャリアを作製することが可能であることを意味する。これらの尺度を用いて、ＣＹＣキャリアの溶融範囲を制御することも可能である。溶融範囲は、都合良くＴｐ−Ｔｏの値で定量化することができる（Ｔｏは、上記で定めるように、溶融温度の開始点）。ある態様では、ＣＹＣキャリアは、Ｔｐ−Ｔｏ＜Ｔｐ０．７、例えば＜Ｔｐ０．６を有し；例えば、本態様では、Ｔｐが４０℃の場合、Ｔｐ−Ｔｏは１３．２℃未満、例えば９．１℃未満である。他の態様では、Ｔｐ−Ｔｏは１５℃未満、１０℃未満、または５℃未満である。これらの変数の制御が可能であることは、様々な目的に対して有益である。例えば、医薬製剤の場合、Ｔｐはインビボでの温度を基準にして選択することができる。さらに、ＴｐおよびＴｐ−Ｔｏは、特に放出物質が高温では分解してしまう場合、比較的低温での放出組成物の作製および加工が容易となるように選択することができる。
【００５８】
一般に、ＣＹＣポリマーのＴｐは、Ｃｙ部分の直鎖炭素原子の数が増加するに従って上昇する。例えば、ｎ‐アルキル基が１４、１６、１８、２２、３０、４０、および５０個の炭素原子を含むｎ‐アルキルアクリレートのホモポリマーは、それぞれ、約２０、３６、４９、６５、７６、９６、および１０２℃のＴｐを持ち；対応するｎ‐アルキルメタクリレートのホモポリマーは、それぞれ、約１０、２６、３９、５５、６８、９１、および９５℃のＴｐを持つ。２もしくは３つ以上の−Ｙ（ｂ−Ｃｙ）−部分から構成されるコポリマーのＴｐは、異なる部分の相対的な割合を反映している。長鎖ｎ‐アルキルアクリレートおよびｎ‐アルキルメタクリレートのランダムコポリマーは、一般に、ｎ‐アルキル鎖の長さに応じて０から８５℃の範囲の中間的なＴｐを持つ。その他の部分（すなわち、Ｒｃ部分を含まない部分）が存在すると、一般に、Ｔｐが低下し、溶融範囲が広くなる。アクリル酸またはブチルアクリレートを例とするその他のモノマーとのランダムコポリマーは、通常、多少低めの溶融温度を持つ。長鎖Ｒｚ部分は、一般に、短鎖Ｒｚ部分よりもＴｐを低下させ、それは、Ｃｙ部分による結晶性ドメインの形成を阻害する潜在能が長鎖部分の方が高いからである。
【００５９】
ＣＹＣキャリアのＭｎは、放出物質の取り込み、および／または保持、および／または送達に影響を与え得る。Ｍｎは、例えば、１，０００〜５０，０００、２０００〜４０，０００、２０００〜２５，０００、２０００〜３０，０００、または３０００〜２０，０００、または３０００〜１０，０００、または３０００〜８０００を例とする、５００〜１，０００，０００であってよい。ある場合では、Ｍｎは、２００，０００未満、または１００，０００未満、または８０，０００未満、または６０，０００未満、または５０，０００未満、または３０，０００未満、または２５，０００未満、または２０，０００未満、または１０，０００未満、または８０００未満、または７０００未満、または５０００未満、または２５００未満、または１０００未満であり、例えば、１，０００〜２０，０００、または１，０００〜１０，０００、または２，０００〜２０，０００、または３，０００〜５，０００である。他の場合では、Ｍｎは１，０００，０００超であってよい。ＣＹＣポリマーが架橋ヒドロゲルである場合を例とするさらに他の場合では、Ｍｎは無限大であってよい。ある態様では、ＣＹＣキャリアは、２０，０００未満、または１５，０００未満、または１０，０００未満の分子量を持つ。ある態様では、Ｍｎは、６００超、または８００超、または１０００超である。ある態様では、ＣＹＣキャリアは、体内から排泄可能であるように、帯電も架橋もしていない。ある態様では、組成物が経口投与用の医薬製剤である場合、ＣＹＣキャリアは、好ましくは、腸壁を通してのＣＹＣポリマーの吸収を制限もしくは回避するのに十分な高いＭｎを持ち、および／または帯電もしくは架橋され、および／または生理学的条件下にて不溶性である。このことにより、腸壁を通してのポリマーの輸送が阻止されるか、または著しく低減される。ＣＹＣキャリアは、薬物の放出後、胃腸管を通り抜けて排泄される。ＣＹＣキャリアは、実質的に生理学的に不活性であることが好ましい。あるものは生崩壊性である。患者の体内にて非吸収性または実質的に非吸収性であるものもある。１０，０００超のＭｎを例とする高分子量のＣＹＣポリマー、および帯電もしくは架橋したポリマー、または生理学的条件下にて不溶性であるポリマーは、細胞膜または腸壁を通してのポリマーの輸送を阻止するか、または著しく低減する。
【００６０】
様々な種類のＣＹＣポリマー
ＣＹＣポリマーは、ホモポリマーであってもコポリマーであってもよい。コポリマーである場合は、ランダムコポリマー、グラフトコポリマーもしくはブロックコポリマー（熱可塑性エラストマーを含む）、またはコアシェルポリマーであってよい。例えば、ポリマーは、
（ａ）これらの部分のすべてがランダムに分布した、１もしくは２種類以上の−Ｙ（Ｒｃ）−部分、および１もしくは２種類以上の−Ｚ（Ｒｚ）−部分を含んでよく；または、
（ｂ）（ｉ）１もしくは２つ以上の−Ｚ（Ｒｚ）−部分から実質的に構成されるポリマーブロックと、（ｉｉ）１もしくは２種類以上の式−Ｙ（Ｒｃ）−の繰り返しユニットを含み、および所望される場合は１もしくは２種類以上の式−Ｚ（Ｒｚ）−の繰り返しユニットを含んでよいポリマーブロックと、を含むブロックコポリマーであってよく；または、
（ｃ）（ｉ）１もしくは２つ以上の−Ｙ（Ｒｃ）−部分を含むかまたはこれから実質的に構成されるバックボーン、および各々が１もしくは２つ以上の−Ｚ（Ｒｚ）−部分を含むかまたはこれから実質的に構成されるグラフトされた側鎖を含むポリマー、または（ｉｉ）１もしくは２つ以上の−Ｚ（Ｒｚ）−部分を含むかまたはこれから実質的に構成されるバックボーン、および各々が１もしくは２つ以上の−Ｙ（Ｒｃ）−部分を含むかまたはこれから実質的に構成されるグラフトされた側鎖を含むポリマー、を例とするグラフトポリマーであってよい。
【００６１】
ある態様では、生崩壊性であるＣＹＣキャリア（上記で定める）を用いることが好ましい。
【００６２】
ＣＹＣキャリアは、実質的に生理学的に不活性であることが一般的に好ましい。
【００６３】
ＹおよびＺ部分
ＣＹＣポリマーのバックボーンは、いかなる種類のものであってもよい。−Ｙ−部分（ＣＹＳＣポリマーに存在し、所望される場合はＥＣＣポリマーに存在してもよい）および−Ｚ−部分（ＥＣＣポリマーに存在し、所望される場合はＣＹＳＣポリマーに存在してもよい）は、互いに同一であっても異なっていてもよい。この−Ｙ−部分および／または−Ｚ−部分は、例えば、互いに共有結合によって直接、またはその他の元素もしくは元素の組み合わせを通して連結された炭素原子を含んでよく、繰り返しユニットは、互いに共有結合によって直接連結されていてよく、または、エステル（オルソエステルを含む）、アミド、エーテル、もしくはリン酸結合を例とする１つ以上の原子を含む連結ユニットを含んでいてもよい。例えば、ＣＹＣポリマーは、ポリアクリレート、ポリ‐アルキルアクリレート、ポリ‐フルオロアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアルキルメタクリレート、ポリ‐Ｎ‐アルキルメタクリルアミド、ポリ‐アルキルオキサゾリン、ポリ‐アルキルビニルエーテル、ポリ‐アルキル１，２‐エポキシド、ポリ‐アルキルグリシジルエーテル、ポリ‐ビニルエステル、ポリ‐アクリルアミド、ポリ‐メタクリルアミド、ポリ‐マレイミド、ポリ‐α‐オレフィン、ポリ‐ｐ‐アルキルスチレン、ポリ‐アルキルビニルエーテル、ポリオレフィン、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリシラン、ポリシロキサン、またはポリ（アルキルホスファゼン）、から実質的に構成されるセクションから実質的に構成されていても、またはこれらを含んでいてもよい。ＣＹＳＣポリマーは、例えば、アクリル性、メタクリル性、オレフィン性、エポキシ、エステル、アミド、ビニル、またはケイ素含有モノマーを例とする適切なモノマーの付加重合によって直接得ることができる。ＥＣＣポリマーは、例えば、グリコール酸および乳酸などのモノマーの重合によって例えば得られるポリエステルの末端ユニットの修飾によって得ることができる。ＣＹＣポリマーおよびＣＹＣポリマーを作製するための方法に関するさらなる詳細を以下に示す。
【００６４】
ある態様では、ＣＹＣポリマーのバックボーンは、複数の生崩壊性結合を含む。そのようなＣＹＣポリマーでは、複数の−Ｙ−部分および／または−Ｚ−部分は、例えば、以下の式、
−Ｄｎｄ−Ｑ−Ｅｎｅ−      （Ｑ１）
を有してよく、ここで、
Ｑは、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｓ−であり、
ｎｄは、０または１であり、
ｎｅは、０または１であり、
Ｄは、−ＣＯ−であり、および
Ｅは、−ＣＯ−または−ＣＯ−Ｏ−である。
【００６５】
例えば、エーテル結合では、ｎｄは０、ｎｅは０、およびＱは−Ｏ−であり；エステル結合では、ｎｄは１、ｎｅは０、Ｄは−ＣＯ−、およびＱは−Ｏ−であり；無水結合では、ｎｄは１、ｎｅは１、Ｄは−ＣＯ−、Ｅは−ＣＯ−、およびＱは−Ｏ−であり；ならびに、カーボネート結合では、ｎｄは０、ｎｅは１、Ｅ＝−ＣＯ−Ｏ−、およびＱは−Ｏ−である。その他の生分解性結合は、ポリオルソエステルに存在するものであり、以下の構造：
−Ｃ（ＯＲ１）（ＯＲ２）（ＯＲ３）−
を有し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの２つは、ポリマーバックボーンの一部である。
【００６６】
ｂ部分
ｂは、結合、またはＣｙ部分をポリマーバックボーン上の中間点もしくは末端部分へ連結する部分である。従って、ｂは、例えば、共有結合、または二価の有機部分（例：脂肪族、芳香族、もしくは混合脂肪族／芳香族部分）もしくは無機部分であってよい。ｂ部分の例としては、エステル（すなわち、−ＣＯ．Ｏ−）、カルボニル、アミド、アミンオキシド、炭化水素（例えばフェニレン）、アミノ、エーテル、ポリオキシアルキレン、およびイオン塩結合（例えば、カルボキシアルキルアンモニウム、スルホニウム、またはホスホニウムイオン対）が挙げられる。
【００６７】
Ｃｙ部分
特定のＣＹＣキャリアにおけるＣｙ部分（ＣＹＣキャリアの中間位置および／または末端位置からのペンダント鎖を提供する）は、同一であっても異なっていてもよい。Ｃｙ部分は、他のＣｙ部分、例えば同一キャリア上の別の場所の、および／またはポリマー（ＣＹＣポリマーであってもそうでなくてもよい）であってよい別の化合物上の、および／または非ポリマー化合物上の他のＣｙ部分、と相互作用を起こして結晶性を提供する能力を有するものである必要がある。Ｃｙ部分間の相互作用は、一般に、共有結合またはイオン結合を介するよりも、水素結合またはファンデルワールス力を介するものである。
【００６８】
Ｃｙ部分は、いかなる種類のものであってもよく、例えば、アルキルを例とする脂肪族、または混合脂肪芳香族である。ＣＹＣキャリアは、以下で定める方法によってＤＳＣで分析した場合に、ＣＹＣ部分の結晶化の結果として少なくとも４Ｊ／ｇの融解熱および少なくとも０℃のＴｐを有するようなＣｙ部分を含む。このような特性を有するＣＹＳＣポリマーのいくつかは公知であり、当業者によって側鎖結晶性ポリマー（ＳＣＣポリマーまたはＳＣＣＰと略される場合がある）と称されてきた。
【００６９】
Ｃｙ部分は、互いに直接結合した、１２〜５０または１６〜３０個の炭素原子を例とする少なくとも８個または少なくとも１２個の炭素原子の直鎖状炭素鎖を含む場合が多い。この部分は、一般的には分岐していないが、分岐がこの部分の結晶化能を阻害しない限りにおいて、分岐していてもよい。同様に、この部分は、無置換であっても、もしくは主としてフッ素原子のみによって置換されていてもよく、または、この部分の結晶化能を阻害しないその他の部分で置換されていてもよい。
【００７０】
Ｃｙは、例えば、１２から５０個、好ましくは１２から２２個、もしくは１６から２２個を例とする６から５０個の実質的に直鎖状である炭素原子を含む部分であってよく、例えば、１１〜４９個のメチレン部分を例とする少なくとも１１個のメチレン部分、および末端メチル部分を含む部分、または５から４９個を例とする少なくとも５個の直鎖状であるパーフルオロもしくは実質的なパーフルオロメチレン部分、および末端パーフルオロメチル部分もしくは水素原子を含む部分である。適切なＣｙ部分の具体的な例としては、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１８、Ｃ２０、Ｃ２２、Ｃ３０、Ｃ４０、およびＣ５０、特に１４、１６、１８、２０、２２、３０、４０、および５０個の炭素原子を含むｎ‐アルキル部分、および少なくとも８個の炭素原子を含む部分的もしくは完全にフッ素化されたｎ‐アルキル基、および類似の平均鎖長を有するＣｙ部分の混合物が挙げられる。
【００７１】
ポリオキシアルキレン部分を含むＣｙ部分
いくつかの有用なＣｙ部分は、ポリオキシエチレンを例とするポリオキシアルキレンユニットを含む。そのようなＣｙ部分は、例えば、アルコキシポリオキシアルキレン（メタ）アクリレートから誘導することができ、ここで、アルコキシ基のアルキル部は、１２から５０個、好ましくは１２から２２個の炭素を含むアルキル基、特にｎ‐アルキル基が好ましく、ポリオキシアルキレンユニットは、５から１００個を例とする２から１００個、好ましくは５から６０個のオキシアルキレンユニット、好ましくは２〜４個を例とする２〜２０個のオキシアルキレンユニットを含むホモポリマー、ランダムコポリマー、またはブロックコポリマーである。そのようなモノマーの具体的な例としては、セチルポリエトキシル化メタクリレート、ステアリルポリエトキシル化（メタ）アクリレート、ベヘニルポリエトキシル化（メタ）アクリレート、ラウリルポリエトキシル化（メタ）アクリレート、コレステロールポリエトキシル化（メタ）アクリレートなどが挙げられる。ポリオキシアルキレンユニットは、例えば上記の類似のアルキルおよびポリアルキレンオキシ基を有するヒドロキシポリアルキレンオキシアルキル（メタ）アクリレートとしてアルキル側鎖部へ結合させることができ、例えば、ヒドロキシポリエチレンオキシステアリルアクリレート（ｈｙｄｒｏｘｙｐｏｌｙｅｔｈｌｅｎｅｏｘｙｓｔｅａｒｙｌ  ａｃｒｙｌａｔｅ）、ヒドロキシポリエチレンオキシセチルメタクリレートなどである。
【００７２】
ＣＹＣポリマー中の式−Ｙ（ｂ−Ｃｙ）−の部分はすべて同一であってよく、またはＹ、ｂ、およびＣｙの１もしくは２つ以上が互いに異なっている複数の（すなわち２もしくは３つ以上の）異なる種類の部分が存在していてもよい。複数の異なる種類の−Ｙ（ｂ−Ｃｙ）−部分を含むＣＹＣポリマーには、これらの異なる種類がポリマー全体を通してランダムに分布しているものがあり；ブロックコポリマーまたはグラフトコポリマーなど、これらの異なる種類がポリマーの少なくとも一部にて所望される非ランダムな形で分布しているものもある。例えば、ポリマーは、第一の式−Ｙ（ｂ−Ｃｙ）−の繰り返しユニットの１種類のみを含む少なくとも１つのポリマーブロック、および第二の式−Ｙ（ｂ−Ｃｙ）−の繰り返しユニットのみを含む第二のポリマーブロックを含んでよい。別の選択肢として、ポリマーは、ランダムに分布した複数の異なる−Ｙ（ｂ−Ｃｙ）−部分を含む１もしくは２つ以上のセクション、ならびに（ｉ）１つもしくはその他の数の異なる−Ｙ（ｂ−Ｃｙ）−部分および／または第三の−Ｙ（ｂ−Ｃｙ）−部分の繰り返しユニットのみ、または（ｉｉ）第一、第二、および第三の部分の２もしくは３つ以上のランダムに分布した複数の異なる繰り返しユニット、を含む少なくとも１つのポリマーブロック、を含んでもよい。
【００７３】
２もしくは３つ以上の異なる−Ｙ（ｂ−Ｃｙ）−部分が存在する場合、Ｃｙ部分は、例えば、平均長さが６から５０個の直鎖状炭素原子であってよく、この平均は、ポリマー中のすべてのＣｙ部分（または、グラフトを含むブロックコポリマーの場合は、ブロック中のすべてのＣｙ部分）のすべての長さを加算し、Ｃｙ部分の数で除算することによって算出される。この平均長さの精度は、例えば＋／−５％を例とする＋／−３〜１０％であってよい。
【００７４】
ＣＹＳＣポリマーは、実質的に−Ｙ（ｂ−Ｃｙ）−部分から構成されていてよい。しかし、多くの有用なＣＹＳＣポリマーは、７５％未満、または５０％未満、例えば、１から７５％、５から５０％、１５〜５０％、１５〜３０％、または１０から２５％の−Ｙ（ｂ−Ｃｙ）−部分を含み、例えば、１％、３％、５％、７％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、または５０％未満の−Ｙ（ｂ−Ｃｙ）−部分である。特に、−Ｙ（ｂ−Ｃｙ）−部分の含有量の下限では、結晶性を高めるために、Ｃｙ部分が、少なくとも１８個の直鎖状炭素原子を含むことが好ましく、および／または−Ｙ（ｂ−Ｃｙ）−部分が、実質的に−Ｙ（ｂ−Ｃｙ）−部分から構成されるグラフト鎖もしくはブロックとして存在する。
【００７５】
上記で簡単に述べたように、ＣＹＣポリマーは、式（１）の繰り返しユニットおよび／または式（２）の末端ユニットに加えて、その他のユニットを含む場合が多い。上記で述べたように、このようなその他のユニットは、例えば、以下の式、
−Ｚ（Ｒｚ）−      （３）
で表すことができ、ここで、Ｚは、ポリマーバックボーンの一部を形成する部分であり、Ｒｚは、Ｃｙ部分を含まない一価の部分を表す。式−Ｚ（Ｒｚ）−の繰り返しユニットはすべて同一であってよく、またはＺ、もしくはＲｚ、もしくはＺおよびＲｚの両方が互いに異なる複数の異なる種類の繰り返しユニットが存在していてもよい。式−Ｚ（Ｒｚ）−の部分は、ポリマー全体を通してランダムに分布していてよく、またはポリマーの少なくとも一部分にて所望される非ランダムな形で分布していてもよい。Ｚ（Ｒｚ）部分は、ＣＹＣポリマーの化学的およびその他の特性に寄与しており、その存在は本目的にとって有益であり得る。例えば、多くの有用なＣＹＣポリマーは両親媒性を有しており、ＣＹＣ部分が疎水性を、Ｚ（Ｒｚ）部分が親水性を提供している。式（３）の繰り返しユニットの詳細な開示は、本明細書にて後で述べる。
【００７６】
ＣＹＳＣポリマーのその他の例は、長鎖ｎ‐アルキルα‐オレフィンのアタクチック、シンジオタクチック、およびアイソタクチックポリマー（例：Ｔｐがそれぞれ３０℃および６０℃である、Ｃ１６オレフィンのアタクチックおよびアイソタクチックポリマー）；ｎ‐アルキルグリシジルエーテルのポリマー（例：Ｃ１８アルキルグリシジルエーテルのポリマー）；長鎖ｎ‐アルキルビニルエーテルのポリマー（例：Ｔｐが５５℃であるＣ１８アルキルビニルエーテルのポリマー）；長鎖ｎ‐アルキル‐α‐エポキシドのポリマー（例：Ｔｐが６０℃であるＣ１８アルキルα‐エポキシドのポリマー）；長鎖ｎ‐アルキルオキサゾリンのポリマー（例：Ｔｐが１５５℃であるＣ１６アルキルオキサゾリンのポリマー）；ヒドロキシアルキルアクリレートまたはメタクリレートを長鎖アルキルイソシアネートと反応させることによって得られるポリマー（例：ヒドロキシエチルアクリレートをＣ１８またはＣ２２アルキルイソシアネートと反応させることによって得られ、Ｔｐがそれぞれ７８℃および８５℃であるポリマー）；ならびに二官能イソシアネート、ヒドロキシアルキルアクリレートまたはメタクリレート、および長鎖脂肪アルコールを反応させることによって得られるポリマー（例：ヘキサメチレンジイソシアネート、２‐ヒドロキシエチルアクリレート、およびＣ１８またはＣ２２アルコールを反応させることによって得られるポリマー）、から実質的に構成させるかまたはこれらを含む。
【００７７】
−Ｚ（Ｒｚ）−部分
ＣＹＳＣポリマーにおいて、−Ｚ（Ｒｚ）−ユニットは、親水性を例とする所望される特性を持つＣＹＳＣポリマーを提供するようにＲｚを選択して、式（１）のＣｙ含有部分を提供するモノマーと容易に共重合可能であるモノマーから誘導されることが多い。例えば、ＺおよびＹｃｈはいずれも、アクリル酸もしくはメタクリル酸のエステルまたはその他の誘導体を例とするエチレン性二重結合を含むモノマーから誘導することができる。
【００７８】
ＥＣＣポリマーは、−Ｚ（Ｒｚ）−ユニットから成るバックボーンを有し、および所望される場合は式（１）のユニットを有していてよい。以下で詳細に述べるように、多くのＥＣＣポリマーにおいて、Ｚ部分は、エステル結合を例とする生崩壊性結合を含んでいた。ＥＣＣポリマーにおいて、Ｒｚ部分は（ＣＹＳＣポリマーにおけるその役割とは対照的に）、単に水素原子であってよく、またはポリマーの物理的もしくは化学的特性に寄与するために選択されるものではない（当然寄与する場合もあるが）その他の部分であってもよい。
【００７９】
ＣＹＳＣおよびＥＣＣポリマーのいずれにおいても、式−Ｚ（Ｒｚ）−の繰り返しユニットは、同一であってよく、またはＺ、もしくはＲｚ、もしくはＺおよびＲｚの両方が互いに異なる複数の異なる種類の繰り返しユニットが存在していてもよい。ＣＹＣポリマーが異なる繰り返しユニット（式（１）、もしくは式（２）、もしくは両方の）を含む場合、その繰り返しユニットは、ポリマー全体を通してランダムに分布していてよく、またはポリマーの少なくとも一部分にて所望される非ランダムな形で分布していてもよい。
【００８０】
ＣＹＳＣポリマーにおける−Ｚ（Ｒｚ）−ユニット
ＣＹＳＣポリマーにＺ（Ｒｚ）部分が存在すると、一般に、Ｚ（Ｒｚ）部分の割合および分布、ならびにＺ（Ｒｚ）部分の性質に応じた程度にて、溶融温度が抑えられ、ＣＹＳＣポリマーの結晶性が低下する。Ｚ（Ｒｚ）部分は、ＣＹＳＣポリマーの化学的およびその他の特性にも寄与しており、その存在は本目的にとって有益であり得る。例えば、多くの有用なＣＹＳＣポリマーは両親媒性を有しており、Ｃｙ含有部分が疎水性を、Ｒｚ部分が親水性を提供している。
【００８１】
ＣＹＳＣポリマーのＺ（Ｒｚ）部分はいかなる種類のものであってもよく、例えば、アルキルを例とする脂肪族、または混合脂肪芳香族である。Ｚ（Ｒｚ）部分は、これらが互いにおよびＹ（Ｒｃ）部分と結合するための適切ないずれの連結基を含んでいてもよい。例えば、このポリマーは、Ｚ（Ｒｚ）部分、およびポリアクリレート、ポリ‐アルキル（メタ）アクリレート、ポリ‐Ｎ‐アルキルアクリルアミド、ポリ‐アルキルオキサゾリン、ポリ‐アルキルビニルエーテル、ポリ‐アルキル１，２‐エポキシド、ポリ‐アルキルグリシジルエーテル、ポリ‐ビニルエステル、ポリ‐アクリルアミド、ポリ‐メタクリルアミド、ポリ‐マレイミド、ポリ‐α‐オレフィン、ポリ‐ｐ‐アルキルスチレン、ポリ‐アルキルビニルエーテル、ポリオレフィン、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリシラン、ポリシロキサン、またはポリ（アルキルホスファゼン）であるセクションを含んでいてよい。
【００８２】
Ｚ（Ｒｚ）部分はすべてが同一であってよく、または、ブロックのうちの１つが実質的に１種類のＺ（Ｒｚ）部分のみを含み、ブロックのうちの別の１つが実質的に別の１種類のＺ（Ｒｚ）部分のみを含むブロックコポリマーの例のように、ランダムに分布した、および／もしくは所望される分布に配列された２もしくは３つ以上の異なるＺ（Ｒｚ）部分が存在していてもよい。Ｚ部分（２もしくは３つ以上の異なる種類のＺ部分が存在する場合は、同一であっても異なっていてもよい）は、例えば、アクリル性、メタクリル性、オレフィン性、エポキシ、もしくはビニルモノマーを例とする適切なモノマーの付加重合および／または縮合重合から誘導することができる。
【００８３】
ＺおよびＲｚ間の結合は、ＹおよびＲｃ間の結合で述べたように、いかなる結合であってもよい。この結合は、加水分解に対して安定、不安定、または加水分解もしくは酵素による開裂に対して反応性であってよい。
【００８４】
Ｚ（Ｒｚ）部分を誘導することができる適切なモノマーは、所望されるＲｚ部分を含んでいてよく、および／またはその一部もしくはすべてが重合の最中もしくは後にＲｚ部分に変換されるＲｚ前駆体部分を含んでいてもよい。適切なモノマーとしては、例えば、アルキル（例：２‐エチルヘキシル、ブチル、エチル、メチル）（メタ）アクリレート、ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート（例：ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート）、アルコキシアルキル（メタ）アクリレート（例：メトキシエチルアクリレート、エトキシエチルメタクリレート）およびヒドロキシポリオキシアルキレン（メタ）アクリレート（例：エチレンオキシユニットが４から５０個であるヒドロキシポリオキシエチレンメタクリレートもしくはアクリレート）、その他の（メタ）アクリレート（例：グリシダルメタクリレート（ｇｌｙｃｉｄａｌ  ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、（アセトアセトキシ）エチルメタクリレート）、アクリルアミドおよびメタクリルアミド；スチレン；モノアクリル官能性ポリスチレン；アルキルビニルエーテルおよびアルキルビニルエステル；そして、これらのモノマーすべてにおいて、アルキル基は、Ｒｃ部分ではないアルキル基、例えば、１２未満、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２個の炭素原子を含むｎアルキル部分（例：ビニルラウレート）であり；ならびに、極性モノマー、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ジエチルアミノエチルメタクリレート、ｔ‐ブチルアクリルアミド、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド、Ｎ‐イソプロピルアクリルアミド、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、無水マレイン酸、モノブチルフマレート、酢酸ビニル、Ｎ‐ビニルピロリドン、およびアミノ基を含むコモノマー、である。
【００８５】
特定の態様では、Ｒｚは、ポリオキシエチレンを例とするポリオキシアルキレン部分を含んでよく、例えば、Ｚ部分をＲｃ部分ではない末端基に連結するポリオキシアルキレン部分である。
【００８６】
ＣＹＳＣポリマーのＲｚ部分は、例えば、以下に列挙する化合物の一部を形成する官能基（これらの官能基の開示は、列挙する化合物の残部を形成する部分とは独立である）を含むがこれらに限定されない１もしくは２つ以上の所望される官能基を含んでよい。
【００８７】
ある態様では、ＣＹＳＣポリマーは、薬物またはその他の生物活性物質と共有結合を形成することができるＺ（Ｒｚ）部分を含む。そのような態様では、ポリマーおよび放出物質間の共有結合の程度は、放出組成物の放出特性を決定する際の重要な因子である。
【００８８】
ある態様では、ＣＹＳＣポリマーは、例えば膜を通してもしくは細胞内へ、または粘膜層を通して放出組成物を生物系へと運搬する補助となる官能基、または、放出物質を送達するための組成物の接着の補助となる官能基を含む。例えば、組成物は、粘膜接着部位（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅｓ  ｓｉｔｅｓ）、皮膚接着体（ｄｅｒｍａｌ  ａｄｈｅｓｉｖｅｓ）、または、例えばＰＥＧ基もしくはペグ化基を持つポリオキシアルキレンビニルモノマーを例とする、生体利用度を高めて免疫原性を低減する高分子量分子を含むことができる。ＣＹＣポリマーのこのようなペグ化基の導入は、通常、コモノマーを介して誘導される。
【００８９】
ある態様では、ＣＹＳＣポリマーは、イオン性ビニルモノマーから誘導されるユニットを例とするイオン性基を含むユニットを有する。イオン性基は、ポリマー製剤の安定化の補助、または体液中での製剤の解離の補助を行うことができる。例えば、カルボキシレート官能基を含むＣＹＳＣポリマーは、胃の酸性環境下にて薬物の放出を低下もしくは遮断することができるが、小腸のアルカリ性環境下では膨潤することができ、それによって小腸（ｕｐｐｅｒ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）内で薬物が放出される。他の態様は、例えば、同一のＣＹＳＣポリマーの一部として一緒に取り込まれても、または薬物と混合される別々のＣＹＳＣポリマー中に存在してもよいペグ化モノマー、または酸性またはその他の非イオン性もしくはイオン性モノマーをそれぞれ利用することができる。薬物の投与経路は、多くの場合、ＣＹＳＣポリマー中のイオン性または水素結合性基の望ましい数を決定する際の因子である。例えば、低分子量のタンパク質またはポリペプチドをＣＹＣポリマーと混合して安定な薬物製剤を作製し、続いてこれを経口投与することができる。タンパク質単独で経口投与された場合、胃の強酸性環境に曝露されると破壊されることがある。ＣＹＣポリマーと混合すると、タンパク質は分解から保護される。別の選択肢として、トランスフェリンなどの酸安定性成分を添加してもよい。特定の態様では、タンパク質は、デオキシコール酸、ヒドロキシプロピル‐ｇ‐シクロデキストリン、コール酸などを例とする有機酸などの吸収促進成分と複合体形成してよい。いくつかのＣＹＳＣポリマーでは、Ｚ（Ｒｚ）部分は、放出組成物の物理的表面特性を高めることもできる。例えば、ポリオキシエチレン（メタ）アクリレートユニットは、チューブ、カテーテル、プローブ、およびその他の医療装置に対して有益な滑り性（ｓｌｉｐ）または親水性を提供することができる。ある態様では、Ｚ（Ｒｚ）部分は、薬物の持続的な放出または送達を補助することもできる。
【００９０】
ＣＹＳＣポリマーの有用なＲｚ部分としては、以下のものが挙げられる：
（１）窒素含有側鎖、例えば以下に列挙するモノマーおよび特定のモノマーの群の重合から得られる部分。識別されたＲｚ部分および／またはそれが持つ官能基は、その他のモノマー：Ｎ，Ｎ‐ジアルキルアミノ（特にジメチルアミノ）（メタ）アクリレート；アンモニウム塩含有（メタ）アクリレート、例えば、２‐トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリド、メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド、Ｎ，Ｎ‐（ジエチルもしくはジメチル）アミノエチル（メタ）アクリレートメトサルフェート；Ｎ‐ビニルピロリドン；無水マレイン酸または無水イタコン酸と一級アミンとの閉環反応生成物などのイミド；２‐メタクリロキシ‐Ｎ‐エチルモルホリン；ｎ‐もしくはｔ‐ブチルアクリルアミド；（メタ）アクルアミド；ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド；２‐ｔ‐ブチルアミノエチルメタクリレート；（メタ）アクリロニトリル；ｔ‐ブチルアミノエチル（メタ）アクリレート；アクリロイルモルホリン；Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）アセタミド；１‐ピペリジノエチル（メタ）アクリレート；および、アルキルアミン含有側鎖含有モノマーを酸化剤と反応させて前駆体アルキルアミンのアミンオキシドを得ることによって得られるアミンオキシド含有モノマー、を用いて得ることもできることに留意されたい。
【００９１】
特定の具体的な態様では、本発明の製剤は、Ｎ‐ビニルピロリジノンから誘導されたＲｚ側鎖を特に除外する。
【００９２】
（２）酸素含有側鎖、例えば、カルボキシルおよびスルホン酸含有モノマーならびにこれらの塩を含む以下に列挙するモノマーおよび特定のモノマーの群の重合から得られる部分。識別されたＲｚ部分および／またはそれが持つ官能基は、その他のモノマー：アクリル酸、メタクリル酸；無水イタコン酸；イタコン酸；無水マレイン酸；マレイン酸；フマル酸；フマル酸、マレイン酸、クロトン酸、および２‐アクリルアミド‐２‐メチルプロパンスルホン酸（「ＡＭＰ」）のモノエステルならびにモノアミド；ビニルスルホン酸；ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびヒドロキシブチル）（メタ）アクリレート；テトラヒドロフルフリル（メタ）アクリレート；グリシジルメタクリレート；アルコキシアルキル（メタ）アクリレート、例えばメトキシエチル（メタ）アクリレート；ヒドロキシカプロラクトンアクリレート；１‐アクリロキシ‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシプロパン；メチロールメタクリレート；エトキシエチル（メタ）アクリレート；２‐（２‐エトキシエトキシ）エチルアクリレート；アセトアセトキシエチル（メタ）アクリレート；フェノキシエチル（メタ）アクリレート；（メタ）アクロレイン；アルコキシまたはヒドロキシル（ポリオキシアルキレン）アルキル（メタ）アクリレート、例えば、エチレンオキシユニットのモル数が２から８０、好ましくは６から５０であるものを例とするメトキシまたはヒドロキシポリオキシエチレン（メタ）アクリレート；アルコキシまたはヒドロキシポリオキシプロピレン‐ポリオキシエチレンアルキル（メタ）アクリレート、例えば、各オキシエチレンおよびオキシプロピレンユニットのブロックが１／１から１／３の比率で存在し、ここで、各ブロックにおけるオキシアルキレンユニットの量が５から１００ユニット、好ましくは５から６０ユニットであるもの、を用いて得ることもできることに留意されたい。
【００９３】
（３）フッ素含有側鎖、例えば、以下に列挙するモノマーおよび特定のモノマーの群の重合から得られる部分。識別されたＲｚ部分および／またはそれが持つ官能基は、その他のモノマー：トリフルオロエチル（メタ）アクリレート；ヘプタデカフルオロデシル（メタ）アクリレート；オクタフルオロペンチル（メタ）アクリレート；エイコサフルオロウンデシル（メタ）アクリレート；ヘキサデカフルオロノニル（メタ）アクリレート；およびテトラヒドロパーフルオロデシル（メタ）アクリレート、を用いて得ることもできることに留意されたい。
【００９４】
（４）リン含有側鎖、例えば、以下に列挙するモノマーおよび類似のモノマーの重合から得られる部分。識別されたＲｚ部分および／またはそれが持つ官能基は、その他のモノマー：２‐メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン；２‐アクリロイルオキシプロピルホスホリルコリン；およびステアリルフマロイルエチルホスホリルコリン、を用いて得ることもできることに留意されたい。
【００９５】
（５）ケイ素含有側鎖、例えば、以下に列挙するモノマーおよび具体的なモノマーの群の重合から得られる部分。識別されたＲｚ部分および／またはそれが持つ官能基は、その他のモノマー：シリルモノマー、例えば、トリメチルシロキシエチル（メタ）アクリレート、３‐アクリロキシプロピルトリメトキシシラン、および３‐アクリロキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン、モノメタクリロキシモノトリメチルシロキシ末端ポリエチレンオキシド、アルキル基が１〜８個の炭素原子、好ましくは１もしくは４個の炭素原子を含むモノメタクリロキシプロピルアルキルポリジメチルシロキサン、ならびに例えばＧｅｌｅｓｔよりＭＣＲ−Ｍ１７およびＭＣＲ−Ｍ１１として市販されている類似の物質など、を用いて得ることもできることに留意されたい。
【００９６】
（６）標的細胞上、例えば癌性細胞上、で差異的に過剰発現される受容体タンパク質を例とする標的受容体部位と結合するリガンド群。リガンドは、ＣＹＣポリマーの一部であるだけでなく、物理的に混合されていてもよい。リガンドは、下記にて詳細に考察する。
【００９７】
ＣＹＳＣポリマーには、少なくともいくつかのＲｚ部分が親水性であるＺ（Ｒｚ）部分を含むものがあり、従ってこのＣＹＣポリマーは、疎水性および親水性の両方を有する両親媒性コポリマーである。そのような両親媒性ポリマーを含む製剤は、水中にて、例えば疎水性コア内に疎水性薬物を含むミセルまたはエマルジョンまたはリポソームを形成することができる。多くの場合、ポリオキシエチレンオキシドユニットを含めることにより（「ペグ化」）親水性を有するＣＹＳＣポリマーを提供することが好都合である。
【００９８】
ＣＹＳＣポリマーの中には、すべてのＲｚ部分が疎水性であるＺ（Ｒｚ）部分を含むものもあり、その場合、ＣＹＳＣポリマーは、疎水性のみを有するコポリマーである。
【００９９】
一般に、ＣＹＳＣポリマーのＺ（Ｒｚ）部分の含有量は、ポリマーの重量に基づいて、９５％未満、一般的には７０％未満、例えば、５から２５％を例とする５０％未満である（例：約５、７、１０、１５、１７、２０、２３、または２５％）。
【０１００】
架橋ＣＹＳＣポリマーおよびＣＹＳＣポリマーゲル
ＣＹＣポリマーは、一般的には架橋していない。しかし、架橋ＣＹＳＣポリマーが所望される場合は、モノマー混合物は、適切な架橋性モノマーまたは架橋性反応物を含んでよく、これらは、プロセスの間の適切な時点で添加することができ、例えば、（ａ）ポリマーを所望される形状に作製し、その後放出物質を添加する場合、または（Ｂ）非架橋ポリマーを作製してこのポリマーを放出物質と混合し、次に架橋剤を添加してこの混合物を特定の形状に固定させる場合である。
【０１０１】
ゲルおよびヒドロゲルは、架橋ＣＹＳＣポリマーを含んでよい。さらに、ある態様では、この組成物は、架橋ＣＹＳＣポリマーを含み、架橋ポリマーは、Ｔｐを上回る温度を例とする溶融または膨潤を引き起こしたであろう条件下であっても少なくとも部分的にその形状を維持することから、対応する非架橋ポリマーよりも放出化合物をより長く保持する傾向にある。ある態様では、溶融温度を超える温度にて流動し得ないように架橋させたまたは支持体上に固定したＣＹＳＣポリマーを特に除外する。ある態様では、ＣＹＳＣポリマーはゲル構造を有する。ゲル構造は、ＣＹＳＣポリマーの作製に用いられるモノマー混合物中に架橋性多官能モノマーを含有させることによって提供することができる。そのようなモノマーは乳化重合において最適に用いられ、これは、他の種類の重合では、モノマーが扱いが困難である粘度となり得るからである。典型的な架橋性モノマーは、エチレングリコールジメタクリレート、ブチレングリコールジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、へキサンジオールジアクリレートなどである。これらの架橋性モノマーは、一般に、僅かに少量で用いられ、例えば、０．１％から５％または０．２％から２％など、０．５％未満または１％未満である。
【０１０２】
ヒドロゲルは疎水性であっても両親媒性であってもよく、およびイオン性であっても非イオン性であってもよい。非イオン性ヒドロゲルは、水を吸収して膨潤する。アニオン性であってもカチオン性であってもよいイオン性ヒドロゲルは、ｐＨの変化によって種々の度合いでの膨潤を起こし得る。アルカリ性のｐＨでは、アニオン性ゲルの膨潤が引き起こされ（カルボキシルなどのイオン性基が高ｐＨにてイオン化されるため）、一方低ｐＨではカチオン性ゲルの膨潤が引き起こされる。これらの事実を、所望される場合はＴｐ近辺の温度変化に対するＣＹＳＣキャリアの反応と組み合わせて用いて、放出物質の放出を制御することができ、所望される場所で放出物質を放出する組成物、特に医薬製剤を作製するための強力なツールを提供することができる。
【０１０３】
１つの態様では、アクリル酸から誘導されたユニットを含むｐＨ感受性ヒドロゲルは、タンパク質のローディングを促進し、胃の中ではタンパク質を保護するが、小腸では膨潤してタンパク質を放出し、ここでは、アルカリ性環境がアクリル酸から誘導されたユニットとの相互作用によってヒドロゲルの水和および膨潤を引き起こす。ヒドロゲルは膜のように作用し、それによって通常の「バースト効果」を阻止してタンパク質の徐放を可能とすることから、ヒドロゲルの膨潤によって薬物の放出を調節することができる。
【０１０４】
別の態様では、固体粉末状ヒドロゲルを、固体粉末状の薬物またはその他の放出物質と混合し、次に水和させて投与する。
【０１０５】
別の態様では、Ｎ‐イソ‐プロピルアクリルアミドコモノマーから誘導されるユニットを（−Ｙ（ｂ−Ｃｙ）−ユニットに加えて）、単独でまたはアクリル酸および／もしくはメタクリル酸から誘導されるユニットと組み合わせて含むＣＹＳＣポリマーは、疎水性または親水性放出物質と（疎水性部および親水性部のパーセントに応じて）会合することができる両親媒性ヒドロゲルを形成することができる。
【０１０６】
別の態様では、ＣＹＳＣポリマーは、Ｃｙ含有モノマーを含むモノマー成分、およびヒドロキシエチルメタクリレートを例とする中性親水性コモノマーを、エチレングリコールジメタクリレートを例とする少量の架橋剤と共に重合することによって作製される非イオン性ヒドロゲルの形態である。本態様の変形では、ポリオキシエチレングリコールメタクリレート（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）モノマーが含有され、それによって、ゲル構造が増加し、医薬製剤に抗血栓特性（ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）の可能性が付与される。このポリマーも両親媒性ポリマーである。従って、親水性もしくは疎水性のいずれかまたはその両方である放出物質との適合性を有し得る。
【０１０７】
別の態様では、ＣＹＳＣポリマーは、Ｃｙ含有モノマー、アクリルアミド、およびｔ‐ブチルアクリルアミドを、少量のメチレンビスアクリルアミドと共に重合することによって作製される中性ヒドロゲルの形態である。そのようなヒドロゲルは、親水性または疎水性の放出物質と会合することができる。
【０１０８】
別の態様では、ＣＹＳＣポリマーは、Ｃｙ含有モノマー、アクリル酸、およびブロックポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンのアクリル酸またはメタクリル酸エステルを重合することによって作製されるヒドロゲルの形態である。得られた両親媒性ポリマーは、オキシアルキレンエステルのブロック構造に応じて、様々な量の親水性もしくは疎水性のいずれかまたはその両方である放出物質を吸収する。これらの放出物質は、オキシアルキレンエステルの疎水性／親水性バランスおよびＳＣＣモノマーからの疎水性に応じて、徐々に放出することができる。
【０１０９】
別の態様では、ＣＹＳＣポリマーおよび薬物は、投与前は低粘度であるが、体内へ注入されて別のｐＨに曝露されるとヒドロゲルを形成する溶液として製剤され、このヒドロゲルは、ＣＹＳＣポリマーの疎水性および親水性に応じて薬物を放出するためのｉｎ‐ｓｉｔｕゲルリザーバー（ｉｎ−ｓｉｔｕ  ｇｅｌ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）を提供する。
【０１１０】
エマルジョンの形態のＣＹＣポリマー
ある態様では、ＣＹＣポリマーは、エマルジョンの形態である。エマルジョンの粒子の平均サイズ（そして、好ましくは実質的にすべての粒子の最大サイズ）は、８００ｎｍ未満または５００ｎｍ未満を例とする１２００ｎｍ未満が好ましく、例えば、２００ｎｍ未満または１００ｎｍ（０．１μ）未満である。多くの態様では、エマルジョン粒子のサイズは、５０〜２００ｎｍ、または５０〜５００ｎｍ、または１００〜１０００ｎｍである。そのようなエマルジョンのいくつかは、その開示内容全体があらゆる点で参照することで本明細書に組み入れられる米国特許第６，１９９，３１８号および第６，５４０，９８４号に記載の技術を用いて作製することができる。エマルジョンは、例えば、一般的には静脈内注射用であるが、ある態様では筋肉内またはその他の組織への注射用である組成物に対して有用である。一般には、注射用エマルジョン粒子は、直径が８００ｎｍ未満であるか、または２０μ未満、１０μ未満、または１μ未満のサイズであってよい。
【０１１１】
ＣＹＣキャリアの混合物
単一のＣＹＣキャリアを用いてもＣＹＣキャリアの混合物を用いてもよい。ＣＹＣキャリアの混合物は、ＣＹＣ集合体を提供することができる。１もしくは複数のＣＹＣキャリアは、追加の物質、例えばＣＹＣポリマーではないポリマーと混合してもよい。この追加の物質は、ＣＹＣ集合体を形成することができる。そのような追加の物質の例としては、主鎖結晶性ポリマーおよび生崩壊性ポリエステルが挙げられる。そのようなその他のポリマー、特にＥＣＣポリマーと組み合わせて用いるためのものの具体的な例としては、ポリ（イプシロン‐カプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ジオキサノン）、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、ポリヒドロキシバリレート（ＰＨＶ）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、３‐ヒドロキシプロピオン酸からのポリエステル、メチレンカーボネートから誘導されるポリマー、ポリ酸無水物、ポリオルソエステル、糖、加水分解デンプン、ヒアルロナン（ヒアルロン酸もしくはヒアルロネートとも称される）、キタン（ｃｈｉｔａｎ）、キトサン、およびアルキルポリラクチドなどの天然ポリマーまたはその加水分解もしくは分解生成物であり、その開示事項があらゆる点で参照することで本明細書に組み入れられる国際公開第２００７／０１４２４６１号（Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）、米国特許第６，４６９，１３３号、米国特許出願公開第２００７０１４２４６１号および第２００１００４４５１４号に記載のものを含む。
【０１１２】
特定のＣＹＣポリマーまたはＣＹＣポリマーの混合物、および所望される場合は存在してもよい１もしくは２つ以上の追加のポリマーの選択の基準は、以下でさらに考察するように、放出物質ならびにその所望されるローディングおよび／または放出に依存する。本発明のある態様は、実質的に異なるＴｐ、例えば、互いに少なくとも２℃、または少なくとも４℃、または少なくとも６℃、または少なくとも８℃、または少なくとも１０℃異なるＴｐ、を有する２もしくは３つ以上のＣＹＣポリマーの混合物を含む組成物を利用する。例えば、組成物は、約３７℃で溶融する１もしくは２つ以上のＣＹＣポリマー、および約３９℃で溶融する１もしくは２つ以上の他のＣＹＣポリマー、および／または約４１℃で溶融する１もしくは２つ以上のその他のポリマーを含んでよい。他の態様は、薬物‐ポリマー対のｐＫａまたはｐＫｂで定められる様々なイオン強度で結合された放出物質を持つＣＹＣポリマーの混合物を利用する。
【０１１３】
ＣＹＳＣアクリレートポリマー
本発明のある態様は、ポリ（メタ）アクリレートを例とするポリアクリレートであるＣＹＳＣポリマーを利用する。ポリ（メタ）アクリレートにおいて、Ｙｃｈ部分、および存在する場合は一般にＺ部分は、以下の式を有する。
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【０１１４】
このようなポリマーは、ｎ‐アルキル（メタ）アクリレートから誘導されるユニットを含み、ここでｎ‐アルキル基は少なくとも１６個、例えば１６〜５０個、例えば１８〜２２個、の炭素原子を含む。
【０１１５】
例えば、１つの態様では、ＣＹＳＣポリマーは、（１）ｎ‐アルキル基が１６〜３０個の炭素原子を含む少なくとも１つのｎ‐アルキルアクリレートまたはｎ‐アルキルメタクリレートから誘導されるユニットから実質的に構成されるポリマー、ならびに（２）ｎ‐アルキル基が１６〜３０個の炭素原子を含む少なくとも１つのｎ‐アルキルアクリレートまたはｎ‐アルキルメタクリレートから誘導されるユニットと、カルボキシル、ヒドロキシル、アルコキシポリアルキレン、ヒドロキシポリアルキレン、およびアミノ部分から成る群より選択される１もしくは２つ以上の官能部分を含む少なくとも１つのアクリレートまたはメタクリレートコモノマーから誘導されるユニットとから実質的に構成されるポリマー、から成る群より選択される１もしくは２つ以上のポリマーを含む。
【０１１６】
その他のアクリレートポリマーは、ｎ‐アルキルラジカルの平均がＣ３０またはＣ４０またはＣ５０の炭素原子である、Ｂａｋｅｒ  Ｐｅｔｒｏｌｉｔｅより市販のＵｎｉｌｉｎアルコールを例とする非常に長鎖である脂肪アルコールの混合物を修飾することによって得られる（メタ）アクリレートモノマーから誘導されるユニットを含む。このようなアクリレートポリマーは、それぞれ、約８０、９０、または１００℃のＴｐを有し得る。その他のアクリレートポリマーとしては、長鎖ｎ‐アルキルオキシカルボニルアミド‐エチルメタクリレートのポリマー（例：それぞれＴｐが５６℃、７５℃、および７９℃である、Ｃ１８  ＩＥＭＡ、Ｃ２２  ＩＥＭＡ、およびＣ３０  ＩＥＭＡのポリマー）；ならびに、中程度の長さの鎖および長鎖のｎ‐フルオロアルキルアクリレートのポリマー（例：それぞれＴｐが７４℃および８８℃である、Ｃ８ヘキサデカフルオロアルキルアクリレートのポリマーおよびＣ８〜１２アルキルフルオロアクリレートの混合物のポリマー）が挙げられる。
【０１１７】
その他のＣＹＳＣポリマー
その他のＣＹＳＣポリマーとしては、例えば以下で述べるように、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエステルオキサゾリン、およびポリジオキサノンが挙げられる。
【０１１８】
ＣＹＳＣポリカーボネート
側鎖結晶性ジメチロールプロピオン酸ポリカーボネート：
水分散性ポリウレタンに用いられる市販品として、ジメチロールプロピオン酸（ＤＭＰＡ）をポリオール酸として用いる。この酸がカルボン酸位にて結晶性脂肪アルコール、例えばステアリルアルコールと反応する場合、この結晶性ジオールエステルが、次にジメチルカーボネートと反応して結晶性トリメチレンカーボネート類似体を得ることができ、これが異なるモル比でトリメチレンカーボネートと反応して側鎖結晶性ポリカーボネートが得られる。
2011505420.tif 000009
【０１１９】
この側鎖結晶性ポリカーボネートは、タンパク質またはペプチドを例とする水感受性薬物を体内での貯蔵中に分解から保護する高レベルの疎水性アルキル側鎖を提供し、同時に、投与されると、ポリマー薬物マトリックスから薬物を生崩壊、および溶解させる。
【０１２０】
１）グリセリンカーボネートからの側鎖結晶性ポリカーボネート：
グリセリンカーボネートは、遊離のヒドロキシル基を持つ興味深い中間体である。このヒドロキシル基をステアロイル無水物と反応させてエチレンカーボネートメチレン結晶性脂肪エステルを得ることができる。１，３‐プロパンジオールを例とするいずれかのジオールとこの中間体との反応により、結晶性脂肪エステルメチレンポリカーボネートジオールが得られる：
2011505420.tif 000010
【０１２１】
２）モノグリセリド、ジメチルカーボネート、および乳酸／グリコール酸からの側鎖結晶性ポリカーボネート：
ステアリン酸を例とする結晶性脂肪酸によるグリセリンのモノエステル化によって得られるモノグリセリドから、少なくとも２モルもしくはそれ以上の、乳酸、グリコール酸、および３‐ヒドロキシプロピオン酸のいずれかの組み合わせと反応することができる結晶性脂肪モノグリセリドが得られ、そして、このポリマージオールをジメチルカーボネートと反応させて、単純な側鎖結晶性ポリカーボネートを得ることができる。
2011505420.tif 000011
【０１２２】
ＣＹＳＣポリエステル：
ａ．側鎖結晶性リンゴ酸、クエン酸、または酒石酸ポリエステル：
これらの酸、リンゴ酸、酒石酸、またはクエン酸は、１もしくは２個以上のヒドロキシ基を有する。これらのヒドロキシ基の１つを結晶性脂肪酸でエステル化することにより、ポリカルボン酸結晶性脂肪エステルを得ることができ、次にこれを１，３‐プロパンジオールを例とする単純なジオールと反応させて、側鎖結晶性ポリエステルを得ることができ、これは、ポリオール、トリメチロールプロパンを脂肪酸と、続いてポリカルボン酸と反応させてペンダント脂肪酸エステル基を有するポリエステルバックボーンを得る公知の反応と類似している。このような種類のポリエステルは、工業的なコーティング産業で用いられている：
2011505420.tif 000012
【０１２３】
ｂ．側鎖結晶性リンゴ酸または酒石酸ＰＬＧＡポリエステル：
酒石酸は、量が多いと実は毒性であることから、食品には少量しか用いることができない。しかしながら、酒石酸塩としての酒石酸は、酸味のある甘味製品に用いられることが多い。薬物送達装置に少量使用することは可能である。例えば、二酸である酒石酸は２つのヒドロキシル基を持っており、各々のカルボン酸基に隣接している。リンゴ酸は、２つのカルボン酸基の１つに隣接する１つのヒドロキシル基を持つ。酒石酸またはリンゴ酸を、ステアリン酸を例とする結晶性脂肪酸でエステル化する場合、結晶性脂肪修飾ポリカルボン酸が作製され、これを、ａ）のように、単純なジオール、１，３‐プロパンジオールと反応させて、側鎖結晶性ポリエステルを得ることができる。
2011505420.tif 000013
【０１２４】
一方、酒石酸またはリンゴ酸の酸基のうちの１つを結晶性脂肪アルコールでエステル化する場合、結晶性脂肪エステルヒドロキシル酸が作製される。次にこの生成物をステアリン酸またはステアリルアルコールなどと反応させて、末端ユニットに１もしくは２つのＣｙ部分を付加することができる。次にこの生成物を乳酸およびグリコール酸と反応させて、側鎖結晶性ＰＬＧＡを得ることができる：
2011505420.tif 000014
【０１２５】
ｃ．グリシドール、結晶性脂肪酸、および多塩基酸からのポリエステル：
エポキシモノアルコールであるグリシドールを、結晶性脂肪酸および無水コハク酸を例とするポリカルボン酸の存在下にて、単一反応容器シーケンス（ｏｎｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｖｅｓｓｅｌ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）で反応させて、側鎖結晶性ポリエステルを得ることができる：
2011505420.tif 000015
【０１２６】
または、ＤＭＰＡ脂肪結晶性アルコールエステルを、無水コハク酸を例とする単純な二カルボン酸（もしくは前駆体）と反応させることにより、側鎖結晶性ポリエステルを得ることができる：
2011505420.tif 000016
【０１２７】
Ａ．生崩壊性側鎖結晶性オキサゾリン：
Ａｎｇｕｓ（Ｄｏｗ）より市販されており、生崩壊性が不可欠である多くの医療用途に用いられるアミノポリオール、ＴｒｉｓＡｍｉｎｏを、ステアリン酸を例とする脂肪酸とまず混合し、反応させることで、加熱によって環化して結晶性脂肪オキサゾリンポリオールとなる脂肪アミドポリオールを得ることができる。このポリオールは、二塩基酸（または多塩基酸）と、この場合は二塩基酸前駆体である無水コハク酸と容易に反応して、側鎖結晶性および生崩壊性ポリエステル‐オキサゾリンが得られる：
2011505420.tif 000017
【０１２８】
オキサゾリン部分は、ある種類の薬物と混合して均一で適合性のある薬物とポリマーの混合物を確保し、再現性があり一貫した薬物送達の結果を低バーストプロファイルで提供するために所望される場合がある。
【０１２９】
Ｂ．結晶性アルキルジオキサノン：
ｐ‐ジオキサノンは、グリコールをグリコール酸で環化してｐ‐ジオキサノンを得ることことによって作製することができることが公知である。この中間体を単純なジオール、例えば１，３‐プロパンジオールまたはヘキサンジオールと反応させると、このジオールと１，４‐ジオキサン‐２‐オンとのコポリマーが形成される。さらに、１，４‐ジオキサン‐２‐オンを触媒と共に加熱することによってホモポリマーも得られる。長鎖結晶性アルファ‐オレフィンオキシドを用い、このオレフィンオキシドを加水分解して結晶性長鎖１，２‐ジヒドロキシアルカンとする場合、結晶性置換ｐ‐ジオキサノンが合成される。この結晶性ジオキサノンを重合すると、側鎖結晶性ポリジオキサノンが得られる：
2011505420.tif 000018
【０１３０】
ＥＣＣポリマー
１つの態様では、ＥＣＣポリマーは、以下の式、
−Ｑｘ（−ｂ−Ｃｙ）ｑ      （Ｑ２）
を持つ少なくとも１つの部分を有し、
ここで、Ｑｘは、少なくとも（ｑ＋１）の結合価を有する部分であり、ｑは、少なくとも２、例えば２、３、４、または５であり、ｂおよびＣｙは、上記で定める通りである。ＥＣＣポリマーは、このような部分を例えば２、３、または４つ有していてよく、これらは同一であっても異なっていてもよい。ＥＣＣは、所望される場合は、以下の特徴の１もしくは２つ以上を有していてよい：
（１）分子量が、３，０００〜１０，０００または３，０００〜８，０００を例とする３，０００〜２０，０００である；
（２）ポリマーのバックボーンが、実質的に炭素原子から構成され、例えばポリアクリレートである；
（３）ポリマーのバックボーンが、生崩壊性結合を含み、例えば、ＰＧＬＡである；
（４）（Ｔｐ−Ｔｏ）の値が、Ｔｐ０．６未満を例とするＴｐ０．７未満、または５℃未満である；
（５）Ｃｙ部分を含むユニットのモルパーセントが、２０％未満もしくは１０％未満を例とする３０％未満であり、および／または２％超もしくは４％超を例とする１％超である。
【０１３１】
１つの態様では、ＥＣＣポリマーは、上記で定める以下の式、
−Ｄｎｄ−Ｑ−Ｅｎｅ−      （Ｑ１）
を持つ結合を例とする生崩壊性結合を含むバックボーンを有し、および、所望される場合は、以下の特徴の少なくとも１つ以上を有していてよい：
（１）分子量が、８，０００未満、もしくは７，０００未満、もしくは５，０００未満を例とする１０，０００未満であり、および／または分子量が、８００超もしくは１０００超を例とする６００超である；
（２）ＣＹＣ部分を含む部分のモルパーセントが、２０％未満もしくは１０％未満を例とする３０％未満であり、および／または２％超もしくは４％超を例とする１％超である； ならびに、
（３）ポリマーのバックボーンを形成する繰り返しユニットの少なくとも７０モル％もしくは少なくとも８０モル％を例とする少なくとも５０モルパーセント、例えば実質的にすべてがＣｙ部分を含まない。
【０１３２】
１つの態様では、ＥＣＣポリマーは、（ｉ）以下の式、
−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−
を持つ生崩壊性結合、（ｉｉ）メチレン部分、および（ｉｉｉ）置換基がｂ−Ｃｙ部分である置換メチレン部分、を含むバックボーンを有し、このポリマーは、所望される場合は、以下の特徴の少なくとも１つを有していてよい：
（１）分子量が、１５，０００未満、または１０，０００未満、または８，０００未満、または５，０００未満を例とする２０，０００未満である；
（２）Ｃｙ部分を含むユニットのモルパーセントが、２０％未満もしくは１０％未満を例とする３０％未満であり、および／または２％超もしくは４％超を例とする１％超である；
（３）１８〜２２個を例とする１６〜３０個の炭素原子を含有するｎ‐アルキル部分を含むＣｙ部分を有する；
（４）（Ｔｐ−Ｔｏ）の値が、Ｔｐ０．６未満を例とするＴｐ０．７未満、または５℃未満である；
（５）融解熱が、３〜３０、または３〜２２、または３〜１０を例とする３〜５０Ｊ／ｇである；ならびに、
（６）ポリマーのバックボーンを形成する繰り返しユニットの少なくとも７０モル％もしくは少なくとも８０モル％を例とする少なくとも５０モルパーセントがＣＹＣ部分を含まない。
【０１３３】
１つの態様では、ＥＣＣポリマーは、以下の式、
−Ｒａｌｋｙｌｅｎｅ−ＣＯ−Ｏ−
を持つ繰り返しユニットを含み、
ここで、Ｒａｌｋｙｌｅｎｅは、−（ＣＨ２）２−もしくは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−を例とする置換または無置換の、直鎖状または分岐鎖状のアルキレンラジカルであり；
ＣＹＣポリマーは、所望される場合は、以下の特徴の１もしくは２つ以上を有していてよい：
（１）分子量が、８，０００未満、もしくは７，０００未満、もしくは５，０００未満を例とする１０，０００未満であり、および／または分子量が、１５００超を例とする５００超もしくは１０００超であり、例えば２０００〜５０００である；
（２）ＣＹＣ部分を含むユニットのモルパーセントが、２０％未満もしくは１０％未満を例とする３０％未満であり、および／または２％超もしくは４％超を例とする１％超である；
（３）（Ｔｐ−Ｔｏ）の値が、Ｔｐ０．６未満を例とするＴｐ０．７未満、または５℃未満である；
（４）Ｒａｌｋｙｌｅｎｅ部分が繰り返しユニット内のＲａｌｋｙｌｅｎｅ部分と同一であっても異なっていてもよい以下の式（Ｊ）〜（Ｌ）の１もしくは２つ以上を有する末端ユニット内に、少なくともいくつかのＣＹＣ部分が存在し、
（Ｊ）−Ｒａｌｋｙｌｅｎｅ−ＣＯ−Ｏ−Ｃｙ
（Ｋ）−Ｏ−ＣＯ−Ｒａｌｋｙｌｅｎｅ−ＣＯ−Ｏ−Ｃｙ
（Ｌ）−Ｏ−ＣＯ−Ｒａｌｋｙｌｅｎｅ−ＣＯ−Ｏ−Ｙｔｅｒｍ−Ｒｐｂａｌｃ−Ｏ−Ｃｙ
ここで、Ｒｐｂａｌｃは、ポリオールの残基であり、例えば以下の式、
2011505420.tif 000019
を有する；
（５）ＣＹＣポリマーは、複数のポリアルキレンエーテルユニットを含み、例えば、以下の式、
ＨＯ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎｐｅｇ
を有する末端ポリマーブロックであり、
ここで、ｎｐｅｇは、６〜１００を例とする２〜１５０である；
（６）ＣＹＣ部分の少なくともいくつかが、上記式（１）の繰り返しユニット内に存在し、例えば、以下の式を有する繰り返しユニットであり、
2011505420.tif 000020
ここで、Ｒｐｂａｌｃは、ポリエチレングリコール、１，３‐プロパンジオール、グリセリン、またはソルビトールを例とするポリオールの残基であり、所望される場合は、２もしくは３つ以上のＣＹＣ部分を含んでよい；
（７）以下の式を有する繰り返しユニット、
−Ｒａｌｋｙｌｅｎｅ１−ＣＯ−Ｏ−
および、以下の式を有する繰り返しユニット、
−Ｒａｌｋｙｌｅｎｅ２−ＣＯ−Ｏ−
を含み、
ここで、−Ｒａｌｋｙｌｅｎｅ１−は、−Ｒａｌｋｙｌｅｎｅ２−と異なり、例えば、一方は−（ＣＨ２）２−であり、他方は−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり、ならびに、
（７ａ）−Ｒａｌｋｙｌｅｎｅ１−ＣＯ−Ｏ−および−Ｒａｌｋｙｌｅｎｅ２−ＣＯ−Ｏ−のうちの少なくとも１つが、それぞれ、以下の式、
（−Ｒａｌｋｙｌｅｎｅ１−ＣＯ−Ｏ−）Ｎ、もしくは、
（−Ｒａｌｋｙｌｅｎｅ２−ＣＯ−Ｏ−）Ｎ
を有する部分の形態でのみ存在し、ここで、Ｎは、（１＋Ｘ）と等しく、ここで、Ｘは、ゼロもしくは偶数の整数である、または、
（７ｂ）ユニットの少なくともいくつかが環状二量体から誘導されるものではない、または、
（７ｃ）−Ｒａｌｋｙｌｅｎｅ１−ＣＯ−Ｏ−および−Ｒａｌｋｙｌｅｎｅ２−ＣＯ−Ｏ−のうちの少なくとも１つが、それぞれ、以下の式、
（−Ｒａｌｋｙｌｅｎｅ１−ＣＯ−Ｏ−）２、もしくは、
（−Ｒａｌｋｙｌｅｎｅ２−ＣＯ−Ｏ−）２
を有する部分としてだけは存在しない；
（８）融解熱が、３〜３０、または３〜２２、または３〜１０を例とする３〜５０Ｊ／ｇである；
（９）生物活性である物質、および／または薬物製剤、パーソナルケア用組成物、または植物、種子、もしくは土壌へ適用するための組成物の成分として公知である物質も含有する組成物の一部である；ならびに、
（１０）ポリマーのバックボーンを形成する繰り返しユニットの少なくとも７０モル％もしくは少なくとも８０モル％を例とする少なくとも５０モルパーセントがＣＹＣ部分を含まない。
【０１３４】
本発明に用いられる好ましいＥＣＣポリマーは、
（Ａ）複数のポリマー分子を含み、その各々は、
（ｉ）以下の式、
−ＣＦ１Ｆ２−ＣＯ−Ｏ−      （ＥＣＣ１）
を有する複数の繰り返しユニットを含むポリマーバックボーンであって、
ここで、
Ｆ１は水素であり、Ｆ２は水素またはメチルであり、繰り返しユニットは同一であっても異なっていてもよい、ポリマーバックボーン、および、
（ｉｉ）以下の式、
−ｂ−Ｃｙ      （ＥＣＣ２）
を有する少なくとも１つの末端ユニットであって、
ここで、
Ｃｙは、１８〜２４個の炭素原子を含むｎ‐アルキル部分であり、ｂは、結合、もしくは少なくとも２の結合価を有し、Ｃｙ部分をポリマーバックボーンへ連結し、所望される場合は１もしくは２つ以上の追加のＣｙ部分を含んでいてもよい部分である、少なくとも１つの末端ユニット、
から実質的に構成され、
（Ｂ）少なくとも４０℃であるＴｐ、（Ｔｐ−Ｔｏ）の値がＴｐ０．７未満であるＴｏ、および、少なくとも５Ｊ／ｇであるΔＨを有し、
（Ｃ）１０，０００未満のＭｎを有する。
【０１３５】
２つ以上の式（２）の末端ユニット、および／または、１もしくは２つ以上の式（２）の末端ユニット中の合計で２、３、４、もしくは５つのＣｙ部分を例とする２もしくは３つ以上のＣｙ部分を持つ末端ユニット、を含むようなＥＣＣポリマーでは、ｂおよびＣｙの一方または両方が、異なる末端ユニット中にて同一であっても異なっていてもよく、および２つ以上のＣｙ部分を含む末端ユニットでは、Ｃｙ部分は同一であっても異なっていてもよい。ＥＣＣポリマーは、所望される場合は、式（ＥＣＣ１）および（ＥＣＣ２）のユニットに加えて、異なる式を有する繰り返しユニットおよび／または末端ユニットを含んでよい。例えば、繰り返しユニットは、乳酸およびグリコール酸の混合物から誘導することができ、ポリマーは、各々が少なくとも１つのＣｙ部分、例えば１８個の炭素原子を含むｎ‐アルキル部分、を含む２つの式（２）の末端ユニットを含むことができる。
【０１３６】
これらの好ましいＥＣＣポリマーは、例えば、予め形成しておいたＰＬＧＡに対して、（ｉ）ＰＬＧＡのカルボキシル末端基と、ステアリルアルコールもしくはベヘニルアルコールを例とするＣｙ部分を含むアルコールとの反応により、または（ｉｉ）ＰＬＧＡのカルボキシル末端基とソルビトールなどの糖を例とするポリヒドロキシ化合物との反応、およびこれに続くＣｙ部分を含むカルボン酸（など）による１もしくは２つ以上の残存ヒドロキシ基のエステル化により、および／または（ｉｉｉ）ＰＬＧＡのヒドロキシル末端基と、ｎ‐アルキル部分が１８〜２２個の炭素原子を含むｎ‐アルキルカルボン酸（など）との反応により、末端封止を施すことによって作製することができる。
【０１３７】
これらの好ましいＥＣＣポリマーは、式（ＥＣＣ１）および（ＥＣＣ２）の部分から実質的に構成されていてよく、すなわち、ポリマーは、ＰＧＡ（Ｆ１およびＦ２の各々が、各繰り返しユニットにて水素である）、ＰＬＧＡ（Ｆ１およびＦ２の各々が、いくつかの繰り返しユニットにて水素であり、その他の繰り返しユニットでは、Ｆ１およびＦ２の一方が水素でありＦ１およびＦ２の他方がメチルである）、またはＰＬＡ（各繰り返しユニットにて、Ｆ１およびＦ２の一方がメチルであり、Ｆ１およびＦ２の他方が水素である）から誘導される。別の選択肢として、ポリマーは、所望される場合はポリマーバックボーン中にさらなるカルボキシ結合を提供してもよい、異なる種類の繰り返しユニットを含んでもよく、例えば、カプロラクトンから誘導されるユニットである。以下の記述では、このような好ましいＥＣＣポリマーの所望される場合は有していてよい特徴を開示する。状況によってそれが不可能である場合以外は、記述した特徴の２もしくは３つ以上が同時に存在していてよい。
（Ａ）ポリマーは、
（Ａ１）８，０００未満、もしくは７，０００未満、もしくは５，０００未満の分子量を有する；
（Ａ２）Ｔｐ０．６未満を例とするＴｐ０．７未満、または１０℃未満である（Ｔｐ−Ｔｏ）の値を有する；
（Ａ３）２０％未満もしくは１０％未満を例とする３０％未満、および／または２％超もしくは４％超を例とする１％超のモルパーセントのＣｙ部分含有ユニットを有する；
（Ａ４）少なくとも１０または少なくとも２０Ｊ／ｇの融解熱を有する；
（Ａ５）ポリマーのバックボーンを形成する繰り返しユニットの少なくとも７０モル％もしくは少なくとも８０モル％を例とする少なくとも５０モルパーセントがＣｙ部分を含まない；
（Ａ６）末端ユニットが、以下の式（２Ａ）〜（２Ｃ）、
（２Ａ）−Ｃｙ
（２Ｂ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃｙ
（２Ｃ）−Ｒｐｂａｌｃ−ＣＯ−Ｃｙ
の１もしくは２つ以上を有し、
ここで、Ｒｐｂａｌｃは、ポリエチレングリコール、１，３‐プロパンジオール、グリセリン、またはソルビトールを例とするポリオールの残基であり、所望される場合は１もしくは２つ以上のＣｙ部分を含んでよく、末端およびその他のＣｙ部分の導入は、存在する場合、Ｃｙ部分を含む酸または酸塩化物との反応を例とする、１もしくは２つ以上のヒドロキシル基のエステル化、エステル交換、またはアルキル化によって行われ；ならびに、例えば以下の式、
−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｃｙ、または、
−ＣＨ２−ＣＨ（Ｏ−ＣＯ−Ｃｙ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｃｙ
を有する；
（Ａ７）１７０個未満の以下の式、
−ＣＦ１Ｆ２−ＣＯ−Ｏ−
の繰り返しユニットを含む；
（Ａ８）式（１）の繰り返しユニットが得られる１もしくは２つ以上のモノマー、すなわち、乳酸およびグリコール酸、ならびにこれらの環状二量体ラクチドおよびグリコリドの１もしくは２つ以上、ならびに、式（２）を有するかまたは式（２）の末端ユニットへ変換可能である末端ユニットが得られる１もしくは２つ以上のモノマーまたは成分の共重合を含むプロセスによって作製される。例えば、（ｉ）Ｃｙ部分を含むアルコールを乳酸およびグリコール酸と反応させてよく、または（ｉｉ）グリセリン、１，３‐プロパンジオール、または１，６‐へキサンジオールを例とするポリオールをグリコール酸および乳酸と反応させ、ステアリン酸またはベヘン酸を例とする過剰のＣｙ部分含有カルボン酸で末端封止されたＰＬＧＡグリセリドエステルを形成してもよい；
（Ａ９）ｎが１７０未満の整数である以下の式、
ＨＯ−（−ＣＦ１Ｆ２−ＣＯ−Ｏ−）ｎ−Ｈ
を有する予め形成されたポリマーの末端封止によって作製され；予め形成されたポリマーは、ラクチドおよびグリコリドの重合で作製される場合は、主として同一の繰り返しユニットの対から構成され、モノマー（乳酸およびグリコール酸）の重合で作製される場合は、ランダムに分布した繰り返しユニットを有し；例えば、
（Ａ９ａ）予め形成されたＰＬＡ、ＰＬＧＡ、もしくはＰＧＡポリマーの末端ヒドロキシル基を、Ｃｙ部分を含むカルボン酸もしくは酸塩化物を例とするモノマーもしくは成分と、または、さらに反応させることでＣｙ部分を含有させることが可能である部分を含むモノマーもしくは成分と反応させる工程を含むプロセスによって作製される；または、
（Ａ９ｂ）ポリマーは、予め形成されたＰＬＡ、ＰＬＧＡ、もしくはＰＧＡポリマーの末端カルボキシル基を、アルコールを例とするＣｙ部分を含む成分と、または、エステル交換を例とするさらなる反応によってＣｙ部分を含有させることが可能である部分を含む成分と反応させる工程を含むプロセスによって作製される。例えば、予め形成されたポリマーを、（ｉ）Ｃｙ部分を含むアルコールと反応させるか、または（ｉｉ）グリセリン、１，３‐プロパンジオール、もしくはヘキサンジオールを例とするポリオールと反応させ、これに続いてポリオールの１もしくは２つ以上の残存ヒドロキシル基を、ステアリン酸もしくはベヘン酸を例とする過剰のＣｙ部分含有カルボン酸と反応させてよい；または、
（Ａ９ｃ）予め形成されたＰＬＡ、ＰＬＧＡ、もしくはＰＧＡポリマーの末端ヒドロキシル基を、無水コハク酸もしくはコハク酸を例とする（スクシニル化）ジカルボン酸もしくは無水物と反応させる工程を含むプロセスによって作製され；得られた生成物は、比較的高分子量を有する場合があり、その場合はゲルの形態を取る場合があるが、ｉｎ‐ｓｉｔｕでの製剤の混合を促進し、および／またはあるｐＨにてタンパク質もしくはペプチド薬物の容易な混合を可能とし、別のｐＨで放出することができる；または、
（Ａ９ｄ）予め形成されたＰＬＡ、ＰＬＧＡ、もしくはＰＧＡポリマーを無水メタクリル酸と反応させることによって得られ、この反応混合物を、Ｃｙ部分を含むエチレン性不飽和モノマーと共重合させる；または、
（Ａ１０）１０〜４０重量％を例とする少なくとも１０重量％のＣｙユニットを含む。
【０１３８】
その他のＥＣＣポリマー
ポリオールを乳酸およびグリコール酸の存在下で反応させると、ポリオールの各ヒドロキシル基を末端ＯＨ基とするＰＬＧＡ配列が形成される。これらの末端ヒドロキシル基は、ベヘン酸を例とする結晶性脂肪酸で末端封止することができる：
2011505420.tif 000021
【０１３９】
ポリオールとＰＬＧＡモノマー（乳酸＋グリコール酸）との反応によって形成されたポリマー、および結晶性脂肪酸による末端封止により、ヒドロキシルＰＬＧＡグリセラートの脂肪酸エステルが得られる。
【０１４０】
または、クエン酸のようなヒドロキシルポリカルボン酸を、唯一の残ったヒドロキシル基にて結晶性脂肪酸（ステアリン酸）でエステル化することによりクエン酸ステアレートが得られる。この中間体を、続いて乳酸およびグリコール酸と反応させて、結晶性脂肪アルコールで末端封止することができる酸末端トリ‐ＰＬＧＡシトレートが得られる：
2011505420.tif 000022
【０１４１】
ｄ．末端封止結晶性グリセリンカーボネートＥＣＣ‐ＰＬＧＡポリエステル：
グリセリンカーボネートは、ステアリン酸を例とする結晶性脂肪酸と容易に混合して反応させ、二置換ヒドロキシメチルエチレングリコールエステルが得られる。この中間体を、次に乳酸およびグリコール酸と重合するか、または予め形成されたＰＬＧＡおよびより高分子量の分子とエステル化し、次に所望される場合は末端封止を行ってよい：
2011505420.tif 000023
【０１４２】
脂肪酸による末端封止の量は、最終生成物の所望される疎水性および結晶性の度合いに依存する。これは、ポリマーと混合される薬物、ポリマーの溶解度パラメータと比較した薬物の溶解度パラメータ、および所望される放出制御特性に依存する。一般に、結晶性が高い程、薬物の放出は長く生崩壊性は遅くなる。さらに、結晶性が高いと、結晶性脂肪酸による末端封止の量が非常に少ない場合と比較して、バースト効果が低くなる。
【０１４３】
ｅ．ＥＣＣ‐１２‐ヒドロキシステアリン酸ＰＬＧＡポリエステル：
ひまし油から容易に入手可能である１２‐ヒドロキシステアリン酸を乳酸およびグリコール酸と重合し、脂肪酸で末端封止することにより、遅延放出制御薬物送達媒体（ｓｌｏｗ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｖｅｈｉｃｌｅ）として低分子量分子の不溶性薬物と混合するための疎水性の中央部および２つの末端封止結晶性基を有するマルチブロックＰＬＧＡを得ることができる：
2011505420.tif 000024
【０１４４】
ｆ．結晶性脂肪エステルジメチロールプロピオン酸ポリエステル：
ジメチロールプロピオン酸（ＤＭＰＡ）を結晶性脂肪アルコールでエステル化し、得られた結晶性脂肪エステルポリオールを、（ａ）ＰＬＧＡ成分と反応させて結晶性脂肪酸で末端封止するか、または（ｂ）アルキル官能性ＰＬＧＡと反応させることにより、中央部と２つの末端部に結晶性疎水性ブロックを有し、−ＡｎＡ−Ｂ−Ａ−Ｂ−Ａのブロックである新規な末端封止ＰＬＧＡを得ることができ、ここで、Ａ成分は疎水性であり、Ｂ成分は疎水性が低く、場合によっては親水性である：
2011505420.tif 000025
【０１４５】
この種類のＣＹＳＣポリマーは、その構造および分子量により、種々のレベルの結晶性を有することができ、側鎖および末端のいずれをも封止することにより、容易な薬物の混合およびローディング、ならびに所望される持続放出特性が得られる。
【０１４６】
同様に、予め形成されたポリオールを乳酸およびグリコール酸と反応させて、所望される場合はより結晶性の高い脂肪酸で末端封止してよい結晶性オキサゾリンＰＬＧＡポリエステルを得ることができる：
2011505420.tif 000026
【０１４７】
Ｃ．側鎖結晶性ヒアルロン酸：
希釈ヒアルロン酸（ＨＡ）溶液は、薬物と混合され、微細に分散した懸濁液としてヒアルロン酸溶液中に懸濁されたＣＹＳＣポリマーを輸送することができる。ＨＡを、ＨＡ上の１もしくは２つの遊離ヒドロキシル基の反応によってエステル化した場合、それにより、薬物送達キャリアとして機能することができる側鎖結晶性ＨＡが形成され、ＣＹＳＣ基が、通常は水溶性の高いＨＡ溶液からの薬物の溶解を制御する手段を提供する：
2011505420.tif 000027
【０１４８】
ＣＹＣ集合体
ＣＹＣ集合体では、異なる分子における相補的なユニットの非共有結合性の集合（「自己集合」）によって結晶性が作り出されるかまたは高められる。類似の自己集合は自然にも発生し、例えば、ペプチドの構築およびＤＮＡの複製である。自己集合は、相補的なユニットの非共有結合性および非イオン性相互作用のみの結果であり得る。しかし、イオン性結合が関与していてもよい。例えば、酸末端ＰＬＧＡを結晶性二脂肪窒素アミン（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｄｉｆａｔｔｙ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ａｍｉｎｅ）（ＮＲ２Ｈ、ここでＲはＣｙ部分を含む）と混合することで、ＤＳＣで確認されるように結晶性であるが共有結合は含んでいないイオン性塩を得ることができる。
【０１４９】
いずれのＣＹＣキャリアも、そのＣＹＣキャリア内の部分と「自己集合」する相補的な部分を含む別のＣＹＣキャリア、または別のモノマーもしくはポリマーと自己集合を起こすことができる。それ自体はＣＹＣキャリアではなく、相補的な部分を含む要素は、本明細書にて「自己集合添加剤（ｓｅｌｆ−ａｓｓｅｍｂｌｙ  ａｄｄｉｔｉｖｅ）」と称する。いずれもそれ自体はＣＹＣキャリアではない２もしくは３つ以上の自己集合添加剤が、ＣＹＣ集合体を形成することができる。この自己集合により、より高いΔＨ（算出されたΔＨと比較して）を有し、およびＣＹＣキャリアまたは自己集合添加剤自体とは異なるＴｐを有していてよい生成物が得られる。自己集合によってより高いΔＨが得られ、およびより高いＴｐが得られ得ることから、ＣＹＣ集合体は、ＣＹＣキャリアと類似しているが、Ｔｐが少なくとも０℃およびΔＨが少なくとも３Ｊ／ｇであるという必要条件のいずれか一方または両方を満たさない成分を、このＣＹＣ集合体がこれらの成分を満たす限りにおいて、利用することができる。自己集合により、さらに、放出化合物が放出組成物から放出される速度が著しく異なるという結果も得ることができる。
【０１５０】
自己集合添加剤の存在により、薬物またはその他の放出物質の放出の延長を補助することができる。多くの場合、自己集合添加剤は、放出組成物から緩やかに放出され、例えば身体によって代謝または排出される。１つの態様では、ＣＹＣ集合体は、ＣＹＳＣポリマー、ＣＹＳＣ化合物、およびＥＣＣポリマーの２もしくは３つ以上を含む。自己集合は、以下で述べるように、Ｃｙ部分間および／またはその他の相補的な部分を介するものであってよい。例えば、ＣＹＣ集合体は、末端封止ＰＬＧＡコポリマーおよびＣＹＳＣアクリレートポリマーを含んでよい。例えば、医薬製剤では、僅かに３％のＣＹＳＣアクリレートポリマーを末端封止結晶性ＰＬＧＡと混合することにより、著しく異なる放出速度を得ることができる。
【０１５１】
自己集合添加剤の相補的な部分は、ＣＹＣキャリアのＣｙ部分と自己集合するＣｙ部分であってよく、例えば、１４〜５０個、好ましくは１８または２２個を例とする１６〜２４個の炭素原子を含むｎ‐アルキル部分である。別の選択肢として、または追加的に、相補的な部分は、ＣＹＣキャリア内の類似の部分と自己集合するその他の部分であってもよく、例えば、ポリオキシエチレン、またはその他のポリオキシアルキレン部分であり、例えば、２〜４０、２〜２０、または２〜１０個のオキシアルキレン部分を含む。自己集合添加剤は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、およびＣＯＮＲ２を例とする官能基を含んでいてもよい。相補的部分は、および、存在する場合は官能基は、例えば、アルコール、エーテル、酸、またはエステルもしくはアミドを例とする酸の誘導体に存在していてよい。自己集合添加剤の例としては、ステアリン酸、ベヘン酸、パルミチン酸、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ステアラミド、およびＮ，Ｎ‐ジメチルステアラミドなどが挙げられる。自己集合体の例としては、ポリオキシエチレンステアリルアルコール（ＰＥＯ６ステアリルアルコール）のようなジブロックタイプの構造、およびその他のブロックコポリマー類似体が挙げられる。例えば、ＣＹＣ添加剤（ＣＹＣキャリアであってもよい）は、両親媒性モノマーから誘導されるユニットを含んでよく、およびペグ化もしくはエチレンオキシ含有側鎖（例：アルコキシ基がＣ１からＣ２２であり、オキシエチレン基の数が２から２４であるアルコキシポリオキシエチレンメタクリレート）を、オキシエチレンユニットの数が２から４０、好ましくは２から２０、およびより好ましくは２から１０である結晶性アルキルポリオキシエチレンアルコールである自己集合添加剤と混合してよい。
【０１５２】
以下の実施例で示されるように、自己集合は、単純な「混合則」で推定されるよりも高い程度でＴｐおよびΔＨを増加させることができ、従って、共結晶化の発生が確認される。自己集合によって、より多くのＣｙ部分を結晶性ドメインの一部とすることも可能である。以下の実施例は、さらに、自己集合添加剤の存在により、医薬製剤からの薬物の放出速度に影響を与えることができること、ならびに薬物およびＣＹＳＣポリマーのみから成る製剤よりも生分解性が高い製剤を得ることができることも示している。
【０１５３】
例えば、ステアリン酸を例とする脂肪酸を、末端封止脂肪結晶性ＰＬＡ、ＰＧＡ、またはＰＬＧＡコポリマーと混合して、製剤中の放出物質を持続放出する効果的な能力を有する結晶性物質を得ることができる。例えば、結晶性脂肪エーテルアルコール（例：２モルのＥＯ官能性を含むステアリルポリオキシエチレンアルコール）は、結晶性ＣＹＳＣまたは末端封止結晶性生崩壊性ポリマーと混合することにより、結晶性が高められ非共有結合性ＣＹＣキャリアを形成することができる。
【０１５４】
ＣＹＣキャリアの作製
ＣＹＣキャリアは、いかなる方法で作製してもよく、例えば、当業者に公知である技術が用いられる。例えば、ＣＹＣポリマーは、従来の触媒を用いた乳化重合法、溶液重合法、塊重合法、および懸濁重合法によって作製することができる。従来の添加剤および触媒を用いて、所望される分子量を達成することができる。例えば、ＣＹＳＣポリマーの作製において、アゾおよび過酸化物触媒、チオール連鎖移動剤（例：アルキルメルカプタン、ヒドロキシエチルメルカプタン、ブチルメルカプトプロピオネート、およびメルカプト酢酸）、またはアリル連鎖移動剤もしくは制御剤（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）を用いることができる。重合の種類は、多くの場合、投与されるＣＹＣ放出組成物の形態に応じて選択することができる。例えば、ミセルまたはエマルジョンの形態が所望される場合は、乳化重合を用いることができ、所望される場合は放出物質の存在下であってもよい。ヒドロゲルが好ましい場合は、水性または乳化条件下での重合を用いることができる。噴霧乾燥の形態が好ましい場合は、溶媒条件下での重合を用いることができる。
【０１５５】
ＣＹＳＣグラフトコポリマーを作製する方法は、例えば、Ｙ（Ｒｃ）部分を含み、所望される場合はＺ（Ｒｚ）部分を含んでもよい予め形成されるポリマーを作製し、続いてこの予め形成されるポリマーの末端または中間の反応性部位にて適切なモノマー（Ｒｃおよび／またはＲｚ部分を含んでいてよい）をグラフトさせることを含む。ＣＹＳＣブロックコポリマーを作製する方法は、２もしくは３つ以上の予め形成されるポリマーを作製し、次にこの予め形成されるポリマーを反応させて所望されるポリマーを形成することを含み、この予め形成されるポリマーの少なくとも１つがＹ（Ｒｃ）部分を含み、所望される場合はＺ（Ｒｚ）部分を含んでいてよく、１もしくは複数のその他の予め形成されるポリマーの少なくとも１つがＺ（Ｒｚ）部分を含み、予め形成されるポリマーの各々が、予め形成されるポリマーの末端、もしくは末端間に少なくとも１つの反応性部位を有する。
【０１５６】
例えば、ＣＹＳＣブロックポリマーは、ビニルタイプのマクロモノマーをその他のモノマーと共重合させることで、またはＣＹＳＣポリマーを作製し、次にこの官能化ポリマーを、ウレタンブロック、またはエポキシブロック、ポリエーテルブロック、ポリエステルブロック、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、もしくはポリテトラメチレンオキシドブロック、ポリシロキサンブロック、またはポリ（アルキルもしくはアルコキシ）シランブロックを例とする第二のブロック物質と反応させることによって作製することができる。
【０１５７】
特定の除外および条件
本発明の特定の独立した態様は、ＣＹＣポリマーが以下の特徴の１もしくは２つ以上を有するＣＹＳＣポリマーである可能性を除外する。
（１）ポリマーがブロックコポリマーまたはグラフトコポリマーである；
（２）ポリマーがヒドロゲルである；
（３）ポリマーが加水分解に対して安定ではない；
（４）ポリマーがビニルアミドから誘導される部分を含む；
（５）ポリマーが架橋されている；
（６）ポリマーが熱可塑性エラストマーである；
（７）「ｂ」部分が無水物である；
（８）ポリマーが１５〜２０モル％のメタクリル酸ユニットを含む；
（９）ポリマーが２０〜４０モル％のメタクリル酸ユニットを含む；
（１０）ポリマーが１５〜２０モル％のアクリル酸ユニットまたはアルキルアクリル酸ユニットを含む；
（１１）ポリマーが２０〜４０モル％のアクリル酸ユニットまたはアルキルアクリル酸ユニットを含む；
（１２）ポリマーが１８個の炭素原子を含む側鎖を有する；
（１３）ポリマーが１２〜１８個の炭素原子を含む側鎖を有する；
（１４）ポリマーが、Ｃｙ部分と、およびカルボキシルまたはカルボキシル塩部分を含む部分とも直接結合する炭素原子を有する；
（１５）ポリマーが膜の形態である；
（１６）ポリマーがランダムコポリマーである；
（１７）ポリマーがエラストマーである；
（１８）ポリマーが、無水物結合を介してポリマーバックボーンと結合するＣＹＣ部分を含む；
（１９）ポリマーが、無水物結合を含むＣＹＣ部分を有する；
（２０）ポリマーが、ＲａおよびＲｂがいかなる部分であってもよい構造Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｂを有する；
（２１）ポリマーの、Ｃｙ部分を含むユニットの含有量が４０％を超えない；
（２２）ポリマーが多塩基酸を含む；
（２３）ポリマーのｐＫａが４を超えない；
（２４）ポリマーが、薬物を含む内部封入部（ｉｎｔｅｒｉｏｒ  ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）と薬物が投与される外部体積物（ｅｘｔｅｒｉｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ）との間に配置されるゲート膜として用いられる；
（２５）ポリマーが、架橋しているか、または、高融点ブロックを含むブロックコポリマーの一部とするか、または多孔性膜、中空繊維、もしくは織物メッシュ内に固定することを例とするそれ以外の方法で非流動性とされる；
（２６）ポリマーが乳化重合で作製される；
（２７）ポリマーが、ポリマーバックボーン内の繰り返しユニット間に、エーテルおよびエステル結合以外の生分解性結合を含まない、および／またはポリマーバックボーンとＣｙとの間にエステルおよびアミド結合以外の生分解性結合を含まない。
【０１５８】
放出物質
薬物
本発明の使用を通して、広範囲にわたる種々の薬物を送達することができる。ＣＹＣキャリアは、１もしくは２つ以上の親水性または疎水性の薬物と会合することができ、例えば、低分子量分子、ポリペプチド、タンパク質、炭水化物、ポリヌクレオチド、ヌクレオシド、ｓｉＲＮＡ、免疫グロブリンまたはそのＦｃもしくはＦａｂ画分、環状化合物、アルカロイド、ベータ‐ラクタム、またはその他の抗生物質である。薬物は、神経伝達物質もしくはホルモンのアゴニストまたはアンタゴニスト、抗精神病薬（例えば、マレイン酸フルフェナジン、クロルプロマジン、クロルプロマジンヒベンゾエート（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ  ｈｉｂｅｎｚｏａｔｅ）、スルピリド、カルピプラミン塩酸塩、マレイン酸カルピプラミン、クロカプラミン塩酸塩、モサプラミン塩酸塩、リスペリドン（または、ベンズイソオキサゾールおよび／もしくはピペリジンの官能基を含むいずれかの化合物）、クロザピン、オランザピン、およびセルチンドール、およびフルペンチキソール（ｆｌｕｐｅｎｔｈｉｘｏｌｅ）、およびペルフェナジン）；またはＳＳＲＩ、であってもよく；または、リンホカイン、モノカイン、ケモカイン、インターロイキンなどのサイトカイン、プロストグランジン（ｐｒｏｓｔｏｇｌａｎｄｉｎｓ）などの細胞シグナル伝達分子、スタチン、Ｃｏｘ‐２阻害薬、ＳＳＲＩ、カルシウムチャネル遮断薬、向精神薬、ビスホスホネート、抗増殖性薬（ａｎｔｉ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）、有糸分裂阻害薬、血管新生薬、血管新生抑制薬、ラパマイシンもしくは誘導体などの低分子量分子、抗痛治療薬（ａｎｔｉｐａｉｎ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ）、抗炎症薬、ホルモン、抗骨粗鬆症薬、細胞傷害性薬物、化学療法薬、ならびに避妊薬を含んでもよい。
【０１５９】
具体的な薬物および薬物のクラスとしては、以下のもの、ならびにその前駆体、および薬理学的に活性である誘導体、同類物、および代謝物が挙げられる：‐‐リスペリドン、オランザピン、アトルバスタチン、セレコキシブ、オメプラゾール、エソメプラゾール、クエチアピン、メトプロロール、ブデソニド、イブプロフェン、ウラシル（例：５‐フルオロウラシル）、ステロイドおよびステロイドのエステルもしくはその他のホルモン（例：エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、アンドロステロン、コレステロール、ノルエチニドロン（ｎｏｒｅｔｈｉｎｉｄｒｏｎｅ）、ジゴキシゲニン、コール酸、デオキシコール酸、およびケノデオキシコール酸)、ホウ素含有化合物（例：カルボラン）、化学療法ヌクレオチド（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）、薬物（例：抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬）、エンジイン（例：カリチアマイシン、エスペラミシン、ダイネミシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ））、ネオカルチノスタチン発色団（ｎｅｏｃａｒｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ  ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅ）、ケダルシジン発色団（ｋｅｄａｒｃｉｄｉｎ  ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅ）、重金属複合体（例：シスプラチン、カルボプラチン）、ホルモンアンタゴニスト（例：タモキシフェン）、非特異的（非抗体）タンパク質（例：糖オリゴマー、インスリン）、ポリヌクレオトド（ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｏｄｅｓ）およびオリゴヌクレオチド（例：ｍＲＮＡ配列）、放射性核種、トキシン（例：リシンおよび転写に基づく医薬（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｂａｓｅｄ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））。特定の態様では、薬物は、ボツリヌストキシン（「ボトックス（ｂｏｔｏｘ）」）などの細菌トキシンであるかまたはこれを含んでいてよい。
【０１６０】
以下の表は、本発明の医薬製剤に組み込んで送達することが可能である代表的ないくつかの薬物を示す。
【０１６１】
2011505420.tif 000028
【０１６２】
用いることができる薬物としては、腫瘍細胞の死滅に用いられる化学療法薬、例えば、（１）ブスルファン、シクロホスファミド、およびメルファランを例とする、癌細胞のＤＮＡを破壊するアルキル化薬、（２）カルムスチンおよびロムスチンを例とする、ＤＮＡ修復に必要である癌細胞の酵素を阻害するニトロソウレア、（３）５‐フルオロウラシル、メトトレキサート、およびフルダラビンを例とする、癌細胞のＤＮＡおよびＲＮＡの両方を阻害する抗代謝薬、（４）ブレオマイシン、ドキソルビシン、およびイダルビシンを例とする、癌細胞の細胞膜を変化させるのに加えて癌細胞のＤＮＡを阻害する抗腫瘍抗生物質、（５）ドセタキセル、エトポシド、ビンクリスチン、およびビンブラスチン、およびビノレルビンを例とする、癌細胞でのタンパク質合成に必要である酵素を阻害する有糸分裂阻害薬、ならびに（６）インジウム‐１１１（１１１Ｉｎ）、イットリウム‐９０（９０Ｙ）を例とする、放射線放射によって癌細胞を破壊する放射性同位体、が挙げられる。
【０１６３】
持続放出の用途に用いることができる薬物としては、例えば、抗痛治療薬（ａｎｔｉ−ｐａｉｎ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ）（例：モルヒネ類似体）、抗精神病薬（例：リスペリドン）、抗炎症薬（例：ステロイド、またはブデソニドなどのＮＳＡＩＤ）、ホルモン（例：テストステロンまたはプロゲステロン）、コレステロール低下薬（例：スタチン）、骨粗鬆症薬（ビホスホネート（ｂｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ））、抗血管新生薬（例：抗ＶＥＧＦ）、および避妊薬が挙げられる。用いることができる薬物には、本明細書に記載のいずれの薬物の誘導体（本明細書にて、これらに限定されないが、薬理学的に活性な代謝物、または類似体、アゴニスト、誘導体、変異体、同類物、または異性体のいずれをも含むと定義する）をも含まれる。
【０１６４】
リガンド標的化（Ｌｉｇａｎｄ−Ｔａｒｇｅｔｅｄ）ポリマー薬物送達
特定の態様では、ＣＹＣキャリアには、標的受容体分子と特異的に結合するリガンドが組み込まれる。標的受容体分子は、癌細胞などの特定の種類の標的細胞表面上に存在する。リガンドは、モノマーに共有結合している受容体を持つコモノマーの共重合によってポリマー製剤中へ組み込むことができる。別の選択肢として、リガンドは、共有結合が関与しておらず、リガンドとポリマーとの会合が、単なる物理的混合物として、またはイオン結合、水素結合、ファンデルワールス力、もしくは疎水性／親水性相互作用によって可能であるその他のいずれの手段によっても、本発明の医薬製剤中へ組み込むことができる。リガンドは、標的の細胞表面上で発現される分子と特異的に結合し、例えば、癌性細胞を例とする標的細胞上で差異的に過剰発現される受容体タンパク質である。
【０１６５】
例えば、多くの種類の細胞が、その細胞表面上で数多くの葉酸受容体を発現し、それは非癌性細胞よりも多い。葉酸、または誘導体、または葉酸塩の一部（ｐｏｒｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｆｏｌａｔｅ）を、医薬製剤中へその作製中に物理的に混合してよく、または製剤の結晶化もしくは沈澱の後に形成された粒子に外部から添加してもよい。葉酸塩分子は、標的癌細胞上の葉酸受容体と特異的に結合する。カルボプラチン、またはシスプラチン、またはタキソールを例とする化学療法薬を、後に特定の細胞標的へ送達することができるように、ＣＹＣキャリアと混合するか、または水素結合もしくはその他の方法でこれと結合させることができる。従って、ある態様では、製剤は、ＳＣＣモノマー、ヒドロキシエチルメタクリレート、およびジメチルアミノエチルメタクリレートの混合物から誘導された僅かに塩基性／中性のＣＹＳＣポリマー、ならびに例えばメトトレキサートを例とする抗癌薬である薬物を含む。１つのそのような態様では、製剤の作製中に、葉酸を、ＣＹＳＣポリマーおよび薬物と混合するか、または製剤の単離の後に製剤に添加し、それによって、薬物製剤粒子の表面上に葉酸が濃縮される。外部の熱刺激に曝露されると、カプセル化または結合されたメトトレキサートを例とする薬物は、ＣＹＣキャリアが結晶性構造からアモルファス構造へ変化する際に放出される。別の選択肢として、薬物の放出は、例えば、水和、膨潤、浸透圧による放出（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｅｘｐｕｌｓｉｏｎ）の１もしくは２つ以上により、およびポリマーの透過性を高めることにより、熱以外の手段で刺激することもできる。
【０１６６】
リガンド標的化ポリマー薬物送達系を用いて、公知の標的化癌治療薬を送達することができる。例えば、低分子量分子薬物を用いて、癌細胞の増殖に関与する特定の酵素および増殖因子受容体（ＧＦＲ）を遮断することができる。このような薬物は、シグナル伝達阻害薬として作用する。本発明で用いることができるそのような薬物の１つは、消化管間葉性腫瘍および特定の種類の慢性骨髄性白血病を治療するためのＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（ＳＴＩ‐５７１またはメシル酸イマチニブ)である。用いることができる別の薬物は、進行非小細胞肺癌の治療に用いられるＩｒｅｓｓａ（登録商標）（ＺＤ１８３９）である。この薬物は、多くの種類の癌細胞によって過剰産生される上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とする。
【０１６７】
アポトーシス誘発薬を組み込むこともできる。そのような薬物の１つは、多発性骨髄腫の治療に用いられるＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）である。Ｖｅｌｃａｄｅはプロテアソームを遮断し、それによって細胞の機能および成長の調節が補助される。その他のアポトーシス誘発薬としては、白血病、非ホジキンリンパ腫、および固形腫瘍の治療のためのＧｅｎａｓｅｎｓｅ（商標）が挙げられる。Ｇｅｎａｓｅｎｓｅは、腫瘍細胞の生存を促進するＢＣＬ‐２の産生を遮断する。
【０１６８】
その他の考えられる薬物としては、増殖因子受容体と結合するモノクローナル抗体が挙げられ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）などである。
【０１６９】
数多くのその他の腫瘍特異的標的を以下で考察する。以下に記載のリガンドの多くは、低分子量タンパク質（約３０〜５０個のアミノ酸残基）であるか、または僅かに数個の残基（多くの場合３〜７個のアミノ酸）の小活性部位を有し、および、例えば共有結合により、本発明に用いられるＣＹＣキャリアと結合することができる。
【０１７０】
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、大部分の結腸直腸癌にて過剰発現される。さらに、ガストリン、ＣＣＫ、セクレチン、グルカゴン、ソマトスタチン、およびこれらの同族物であるＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）などの胃腸管（ＧＩ）ペプチドホルモンも腸内で発現される。ＥＧＦＲ、ＧＩホルモン、またはいずれかの関連するタンパク質は、ＥＧＲＦ、またはＧＩホルモン、または相同的なタンパク質、またはその一部と特異的に結合する特異的抗体などのリガンドと共に放出組成物を提供することにより、特異的標的として用いることができる。
【０１７１】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、およびＢ細胞非ホジキンリンパ腫を含む数多くの白血病およびリンパ腫は、インターロイキン‐２受容体（ＩＬ‐２Ｒ）受容体を発現する。インターロイキン‐２受容体を標的とする抗体またはその他のリガンド（例：ＤＡＢ３８９ＩＬ‐２、ＯＮＴＡＫ（商標）；Ｓｅｒａｇｅｎ  Ｉｎｃ，サンディエゴ，カリフォルニア州）を用いて、本発明のポリマー‐薬物製剤を標的化することができる。急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）で高い発現を見せる細胞表面抗原ＣＤ３３に対して指向されるモノクローナル抗体を、ＡＰＬ腫瘍細胞に対する本発明の標的化リガンドとして用いることができる。
【０１７２】
リツキシマブは、悪性Ｂ細胞の表面上で発現されるＣＤ２０と結合する抗癌モノクローナル抗体である。リツキシマブは、本発明における標的化リガンドとして用いることができる。
【０１７３】
ＯＰＧまたはＲＡＮＫＬと結合する抗体およびその他のリガンドは、多発性骨髄腫腫瘍細胞に対する本発明の標的化リガンドとして用いることができる。
【０１７４】
正常および悪性の雄ならびに雌の生殖組織における、葉酸受容体（ＦＲ）アイソフォーム、アルファおよびベータ、の発現パターンはよく研究されている。葉酸塩、葉酸塩の類似体、および葉酸受容体と結合するその他のリガンドを本発明の医薬製剤へ組み込むことで、種々の腫瘍組織を特異的および／または選択的に標的とすることができる。
【０１７５】
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、主に前立腺癌（ＰＣａ）細胞で発現されるメタロペプチダーゼである。ＰＳＭＡと結合するリガンドを本発明の医薬製剤へ組み込むことで、前立腺腫瘍組織を特異的および／または選択的に標的とすることができる。
【０１７６】
インスリンと類似の活性を有する２種類のタンパク質ホルモンは、インスリン様増殖因子Ｉ（ＩＧＦ‐Ｉ）およびＩＧＦ‐ＩＩと称される。同時に、異なる親和性でインスリン、ＩＧＦ‐Ｉ、およびＩＧＦ‐ＩＩと結合するインスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）およびＩＧＦ２Ｒという２種類の受容体が存在する。ＩＧＦ２Ｒは、ＩＧＦ‐ＩＩを含む乳癌の生物学（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ）と関連する多くのタンパク質に対する細胞表面受容体として作用する。ＩＧＦ２Ｒは、本発明で用いられるＣＹＣキャリアに結合した糖部分および／またはポリサッカリドを用いて標的化することができる。
【０１７７】
２種類の構造的に関連する受容体、卵巣癌Ｇタンパク質共役型受容体１（ＯＧＲ１）およびＧＰＲ４は、ＳＰＣの高親和性分子標的である。腫瘍上のリン脂質に対するそのような受容体は、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）、スフィンゴシルホスホリルコリン（ＳＰＣ）、および／またはホスファチジン酸（ＰＡ）と結合した本発明で用いられるポリマーに対する理想的な標的であろう。これらの標的と結合するリン脂質などのリガンドを本発明の医薬製剤へ組み込むことで、卵巣およびその他の腫瘍組織を特異的ならびに／または選択的に標的とすることができる。
【０１７８】
別の特異的標的分子は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）である。活性化されたＦＧＦは、キナーゼカスケードを開始し、これにより、ドッキングタンパク質線維芽細胞増殖因子受容体基質２（ＦＲＳ２α）がリン酸化される。ＦＲＳ２ドメインの一部分の抗ＦＧＦ抗体は、腫瘍を標的とするリガンドとして作用することができる。
【０１７９】
プログラム死受容体リガンド１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｄｅａｔｈ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ  １）（ＰＤ‐Ｌ１）は、多くの癌において大量に存在する。抗体またはＩＦＮ‐ガンマまたは関連する分子などのＰＤ‐Ｌ１と結合するリガンドは、癌細胞および組織を特異的ならびに／または選択的に標的とすることができるであろう。
【０１８０】
ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）に対する糖脂質アンカー受容体（ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄ−ａｎｃｈｏｒｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）は、多くのヒトの癌における浸潤性腫瘍‐ストローマ微小環境で過剰発現される。抗体などのｕＰＡと結合するリガンドを本発明の製剤へ組み込むことで、癌細胞を特異的におよび／または選択的に標的とすることができるであろう。
【０１８１】
ＣＸＣＲ４は、癌幹細胞の表面で発現されるアルファ‐ケモカインストローマ由来因子１（ａｌｐｈａ−ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｓｔｒｏｍａｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆａｃｔｏｒ−１）（ＳＤＦ‐１）に対する天然の受容体である７回膜貫通型タンパク質（ｓｅｖｅｎ−ｓｐａｎ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ）である。ＳＤＦ‐１‐ＣＸＣＲ４の軸（ａｘｉｓ）は、ＳＤＦ‐１の高い発現を示す臓器（例：リンパ節、肺、肝臓、および骨）に対して輸送／転移を指向することにも関与する。受容体相互作用領域と相同的であるＳＤＦ‐１の領域を本発明の医薬製剤へ組み込むことで、特に腫瘍細胞の転移を治療または防止するために、癌細胞を特異的に標的とすることができるであろう。
【０１８２】
ノッチシグナル伝達は、膵臓癌に先立つ前悪性の異形成変化に寄与しており、異形成のその他の形態にも関与していると考えられる。ノッチ受容体リガンドを本発明の医薬製剤へ組み込むことで、膵臓癌およびその他の癌細胞を特異的に標的とすることができる。
【０１８３】
さらに、その他の種類のリガンドを本発明の製剤へ組み込むことができ、受容体タンパク質キナーゼ、Ｇタンパク質共役型受容体、核受容体、リガンド‐ゲート型受容体イオンチャネル、マクロファージスカベンジャ受容体、Ｔ細胞受容体、ネトリン受容体、ＶＰＳ１０ドメイン含有受容体、４回貫通型（Ｔｅｔｒａｓｐａｎ）ファミリータンパク質、イオンチャネル、ＡＢＣ輸送体、セマフォリンおよびニューロピリン、細胞間情報伝達に関連する膜タンパク質、ならびに末梢およびアンカー膜タンパク質を認識するリガンドが挙げられる。
【０１８４】
上記の場合の多くでは、リガンドは、癌に関連する標的分子と特異的に結合する抗体または抗体の一部分であってよい（Ｆａｂ部分またはその断片など）。抗体はポリクローナルであってもモノクローナルであってもよく、多くの場合はヒト化されていてよい。そのような抗体は、標準的な公知の方法によって作製することができる。腫瘍関連抗原と特異的に結合するモノクローナル抗体（ＭＡｂ）を用いて、トキシン、放射性ヌクレオチド、および化学療法薬抱合体を腫瘍へ標的化させる試みが行われてきた。現在までに、腫瘍細胞に対する細胞溶解活性を誘発する種々のモノクローナル抗体が開発されてきた。例えば、Ｐ１８５の細胞外ドメイン、増殖因子受容体（ＨＥＲ２）へ指向されたモノクローナル抗体ＭｕＭＡｂ４Ｄ５のヒト化型を用いて、ヒトの乳癌の治療が行われる。さらに、リンパ腫と関連するものを含む末梢Ｂ細胞の急速な減少を引き起こす、ＣＤ２０に対するキメラ抗体を用いて、低悪性度のＢ細胞非ホジキンリンパ腫の治療が行われる。開発段階または臨床試験段階であるその他のヒト化およびキメラ抗体としては、ほとんどの種類の骨髄性白血病細胞上で発現されるＣＤ３３と結合する抗ＣＤ３３抗体が挙げられる。別のものとしては、白血球抗原ＣＤ‐４５（ｃＨｕＬｙｍ３）に対するキメラ抗体である。本発明の製剤には、本明細書で述べる抗体およびリガンドを含むいかなる種類のいかなる標的特異的リガンドをも、ならびにそのいかなる誘導体および同族体をも組み込んでよい。
【０１８５】
本発明の医薬製剤は、所望される場合は、以下の特徴の１もしくは２つ以上を有していてよい：
（１）製剤は、ヒト対象内に移植された場合、インビボにて、少なくとも３０日間にわたって対象へ治療効果用量の薬物を連続的に放出する。
（２）製剤は、ヒト対象内に移植された場合、インビボにて、移植後１２時間から３０日間にわたって、１日あたり０．１ミリグラムから１００ミリグラムの薬物を連続的に放出する。
（３）製剤は、インビトロ（１Ｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中への溶離）であって、ＰＢＳのｐＨは約７．４、３７℃、１００ｒｐｍの攪拌下での溶離、または以下の実施例で述べる試験手順において、（ｉ）製剤からの薬物の平均放出速度が、溶離の最初の１６８時間のうちのいずれかの２４時間で平均して、１日あたり２０ミリグラム以下である、および／または（ｉｉ）少なくとも３０日間のうちのいずれかの２４時間で平均して、１日あたり０．１ミリグラムから２０ミリグラムを連続的に放出する、および／または（ｉｉｉ）２４時間にわたって２０重量％以下の薬物を放出する、および／または（ｉｖ）溶離の開始後１２時間から１６８時間のうちのいずれかの２４時間で平均して、１日あたり２５ミリグラム以下の平均速度にて薬物を放出する。
（４）製剤は、経口送達用に適合され、薬物が有する水素結合ドナーは、５個以下、好ましくは１０個以下である。
（５）製剤は、経口送達用に適合され、薬物の分子量は、５００ｇ／モルより低い。
（６）製剤は、経口送達用に適合され、薬物のＬｏｇＰ（分配係数）は、５より小さい。
（７）製剤は、ヒト対象内で皮下または筋肉内に移植された場合、インビボにて、少なくとも３０日間にわたって対象へ治療効果用量の薬物を連続的に放出する。
【０１８６】
医薬製剤の具体的な態様
向精神薬（抗精神病薬）リスペリドン（４‐［２‐［４‐（６‐フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール‐３‐イル）‐１‐ピペリジル］エチル］‐３‐メチル‐２，６‐ジアザビシクロ［４．４．０］デカ‐１，３‐ジエン‐５‐オン）を含む製剤の１つの具体例は、以下の通りである。リスペリドンは、直接、または、例えば、界面活性剤、ＰＥＧ、ヒト（もしくはウシなど）血清アルブミンと、またはタンパク質などと予め会合させて免疫遮断（ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｈｉｅｌｄｉｎｇ）、半減期の延長、および生体利用度の改善を行った後に、ＣＹＳＣポリマーもしくはその他のＣＹＣキャリアと物理的に混合してよい。製剤は、例えば皮膚下もしくは筋肉内に外套針により、または製剤の溶融温度以上で注入により導入するのに適する成形された固体インプラントを形成してよい。約４ｍｇ／日のリスペリドン用量が、多くの患者において精神病エピソードを防ぐのに十分であると考えられる。しかし、耐性および効果の個体差は大きいのもであり得る。従って、本発明では、１から２００日間にわたって１から６０ｍｇ／日が供給されるように製剤することができる。インプラント剤形の利点は、服薬率の上昇であり、これは精神病では主たる問題である。１つの態様では、粉末形態の薬物とＣＹＳＣポリマーとを、ポリマーのＴｍより高い温度にて、例えば４２℃から６０℃で混合することで、少なくとも５０ｍｇのリスペリドンを単一のインプラント用剤形に製剤し、ここで場合によっては溶媒を必要としない。他の場合では、溶媒を用いて相溶性を改善し、続いてこれを除去する。この混合物を冷却し、例えば、固体の長い形状またはおよそ球形状のインプラントへ成形する。他の態様では、単一のインプラント用剤形に製剤されるリスペリドンの量は、少なくとも１００ｍｇ、または少なくとも２００ｍｇ、または少なくとも５００ｍｇ、または少なくとも１０００ｍｇ、または少なくとも１５００ｍｇ、または少なくとも２０００ｍｇであってよい。ある剤形では、薬物の全量は、３、４、または５グラムまでであってよい。リスペリドンインプラントは、外套針または少しの切開を用いて、対象へ皮下導入される。このインプラントは、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、６０、または９０日間にわたって、１日あたり１から６０ｍｇ（例えば、１、２、３、４、５、７、１０、２０、４０、８０、１２０、２００、または３００ｍｇ以下）の平均速度でリスペリドンを放出する。１つの代表的な態様では、インプラントは、少なくとも７日間にわたって１日あたり４から１２ｍｇの平均速度でリスペリドンを放出する。この間、所望される治療効果が、期間の少なくとも７５％で得られる。続いてインプラントを除去するか、またはそのまま残して徐々に分解させてもよい。薬物のより大量のボーラスが所望される場合は、インプラント上部の皮膚の局所領域を、いずれかの好都合な手段によって加熱してよい。
【０１８７】
他の態様では、インプラントはリスペリドンを、少なくとも７日間、または少なくとも１４、２１、３０、４５、６０、もしくは９０日間にわたって、１日あたり１から２０ｍｇ、または１日あたり３から１００ｍｇ、または１日あたり４から３０ｍｇの平均速度で放出する。リスペリドンは、リスペリドンの血漿内レベルが、ヒトの治療域内、３０または６０または９０日間にわたって１から１２５ｎｇ／ｍｌ、となるような方法および速度で送達される。
【０１８８】
特定の関連する態様では、リスペリドンは、界面活性剤、ＰＥＧ、ヒト血清アルブミンと、またはタンパク質と予め会合させてよい。別の態様では、ＣＹＳＣポリマーは、例えば６から５０モノマーユニットの平均長さを有する側鎖を含む。別の態様では、ＣＹＳＣポリマーは、約１２から５０アルキルエステルアクリレートまたはメタクリレートモノマーユニットの平均長さを持つ側鎖を有する。
【０１８９】
特定の態様では、リスペリドンは、ポリマーと物理的に混合され、非共有結合またはイオン結合が薬物とポリマーとの間で形成される。ある態様では、薬物は、水素結合および／またはファンデルワールス力を介してポリマーと会合する。種々の別の選択肢としての態様では、リスペリドンは、静電結合、水素結合、ファンデルワールス力、またはこれらの作用の１もしくは２つ以上の組み合わせによって、ＣＹＳＣポリマーと会合する。この代表的な態様は、いずれの数の薬物にも適用することができる。
【０１９０】
疼痛を抑制する薬物を放出するために設計される別の態様では、製剤の薬物は、オピオイド、オピオイドアンタゴニスト、合成オピオイド、モルヒネ、フェンタニル、もしくはスフェンタニル（ｓｕｆｅｎｔａｎｙｌ）、または、末梢もしくは中枢神経対受容体（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｏｒ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｐａｉｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）に作用するいずれの種類の局所または全身鎮痛薬であってもよい。そのような態様では、少なくとも３時間、少なくとも６時間、または少なくとも１２時間など何時間にもわたって薬剤が放出されて疼痛が治療されるように、ポリマーを皮膚下に移植してよい。製剤は、経口製剤、経皮製剤、またはデポーであってもよい。
【０１９１】
ある態様では、製剤はパッチなどの経皮薬物送達装置の一部であり、ここで、薬物は、ＣＹＳＣポリマー中に混合され、皮膚に対して配置したパッチから放出される。製剤は、ある期間にわたって、薬物を一定して、増加させながら、または減少させながら放出するように作製してよく、または加熱などの刺激に反応して断続的なボーラスとして薬物を放出するように作製してもよい。持続的送達のためには、薬物はボーラスとしてすぐに放出されるのではなく、およそＳ字型のパターンにてポリマーから徐々に放出されるものであり、例えば、少なくとも１時間、少なくとも３時間、少なくとも６時間、または少なくとも１２、２４、３６、もしくは４８時間にわたるなど、所望される時間にわたっての疼痛の治療のための所望される治療薬送達が得られる。他の態様では、薬物は、少なくとも特定の所望される時間にわたって（例：少なくとも１時間、少なくとも３時間、少なくとも６時間、または少なくとも１２、２４、３６、もしくは７２時間にわたって）、およそ一次または零次速度式（ｆｉｒｓｔ  ｏｒｄｅｒ  ｏｒ  ｚｅｒｏ  ｏｒｄｅｒ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ）に従って送達することができる。そのような態様では、薬物がポリマーから放出され、ポリマーは皮膚を通して輸送されない。
【０１９２】
薬物の放出は、装置へ熱を印加することによって誘発または増加させることができる。装置は、別個の加熱装置で加熱してよく、または一体化型の加熱ユニットで加熱してもよい。製剤から放出される薬物の量は、加熱の持続時間および装置の温度に依存する。加熱誘発による薬物放出は、医師によって直接もしくは間接的に、または患者によって制御することができる。これにより、必要に応じた疼痛およびその他の状態の治療のための薬物の制御された自己投与が行なわれる。製剤から放出される薬物は、皮膚の表面上に放出されてよく、続いて種々の手段によって皮膚を透過する。一般に、経皮送達は、皮膚膜を通しての受動拡散に依存しているが、皮膚の最外層の特性を改変する水、エタノール（ＥｔＯＨ）、およびｌ‐メントール（ＬＭ）などの溶剤もしくはエンハンサーを用いることにより、または薬物を皮膚を通して「押し込む」ための電気技術もしくは熱技術の使用により、透過を促進することもできる。このような手段はいずれも、ポリマーと混合して、またはポリマーとは別個に、本発明で用いることができる。フェンタニルなどのオピオイドの送達速度は、経皮パッチの適用後、例えば、約１．０から１０００ｎｇ／ｃｍ２／時間の範囲であってよい。
【０１９３】
経皮製剤は、ＣＹＳＣポリマーおよび薬物を、所望される場合は含んでよい接着成分と共に混合し、この作製された製剤を可撓性フィルムの中または上に保持してパッチを生成させることによって作製することができる。この可撓性の不透過性フィルムは、パッチ裏面の支持体を形成しており、皮膚に適用される製剤側は、皮膚への適用前に除去される剥離性のカバーで覆っていてよい。製剤側は、少なくともある程度の接着部を含んでおり、接着部は一般に、適用された際にパッチが皮膚に対して密着して製剤が環境から隔離されるように、パッチの周辺部である。そのような態様では、薬物がリザーバーに保持され、ポリマー膜で皮膚から分離されており、その膜の透過性を変化させて薬物送達を可能とすることができる「ゲート」装置（“ｇａｔｉｎｇ”ｄｅｖｉｃｅｓ）は除外される。本発明は、ポリマー膜によって皮膚から分離された薬物リザーバーは含まない。本発明では、薬物は、ＣＹＳＣポリマーと共に一体的に混合されて、薬物‐ポリマー製剤を形成する。熱は、化学的または電気的手段によって、または手でこすって摩擦熱を発生させるなどの物理的な手段によっても発生させることができる。加熱素子は、電気熱発生回路の起動を制御する放射線周波数シグナルを用いるなどにより、無許可の起動を防ぐ制御（ロックアウト）素子と機能的に連結させてよい。
【０１９４】
表３．ポリマー‐薬物製剤
（Ｎ＝中性ポリマー‐薬物相互作用；Ｈ＝水素結合ポリマー‐薬物相互作用；Ｉ＝イオン性ポリマー‐薬物結合；Ｌ＝リガンド結合ポリマー‐薬物相互作用）
2011505420.tif 000029
【０１９５】
放出組成物、放出組成物の作製方法、および放出物質の送達方法
本発明の放出組成物は、ＣＹＣキャリアおよびそれと会合した放出物質を含む。ある態様では、放出物質は、ＣＹＣキャリアに溶解され、それによって単一相を形成する。他の態様では、放出物質は、ＣＹＣキャリア中に別の相として、例えば分散液またはエマルジョンとして、均一または不均一に分布している。ある態様では、放出組成物は、単一相組成物である。他の態様では、放出組成物は、少なくとも２つの相を含み、例えば、ＣＹＣキャリアおよび放出物質が別々の相として均一または不均一に分布したマトリックスを含む（上述のように、ＣＹＣキャリア中の放出物質の溶液、またはＣＹＣキャリア中の別個の相として均一もしくは不均一に分布した放出物質を含んでよい）。
【０１９６】
放出組成物のＴｐは、ＣＹＣキャリアのＴｐと同一であってよいが、ＣＹＣキャリアのＴｐよりもある程度低いことの方が多い。放出組成物のＴｐは、例えば、２２〜７０℃、３５〜５０℃、３８〜５０℃、３７〜４２℃、もしくは４０〜４７℃、または少なくとも３７℃であってよい。
【０１９７】
組成物は、組成物の意図される用途に応じて、適切ないずれの割合で放出物質を含んでもよい。ある態様では、組成物の重量に対する薬物またはその他の放出物質の重量は、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも５％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも１７％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、または少なくとも７０％であり、例えば、１〜２０％、５〜３０％、１０〜３０％、２０〜３０％、１０〜５０％、または２０〜５０％である。他の態様では、組成物は、０．１〜５％の放出物質を含み、例えば、２％まで、３％まで、または４％までである。薬物の高いローディングは、特に持続放出製剤に有用である。ある態様では、本発明は、薬物の高いローディングを抑制されたバースト効果と組み合わせるものである。
【０１９８】
ＣＹＣキャリアは、放出物質の性質、放出組成物が標的部位へ適用される方法、および放出物質が放出される方法を考慮して選択するべきである。例えば、医薬製剤の場合、薬物は、経口錠剤もしくはカプセルとして、非経口皮下注射もしくは静脈内注入として、経皮パッチ投与として、後で外植することができるインプラントとして、直腸投与として、経肺法により、または薬物溶出ステント（ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔ）を例とする医療装置上の薬物溶出コーティング（ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｃｏａｔｉｎｇ）として送達することができる。用途に応じて、放出組成物の最も適切である形態は、固体、溶液、コーティング、粒子（例：マイクロ粒子もしくはナノ粒子）、エマルジョン、または懸濁液であってよい。
【０１９９】
単純な会合の形態は、ＣＹＣキャリア中の放出物質の溶液である。この場合、例えば溶液が注射用の医薬製剤である場合、キャリアの存在は、インビボでの薬物の吸収を例とする放出物質の送達を僅かに遅延させるだけである。医薬製剤は、薬物およびＣＹＣキャリアを含む粒子が水性媒体中に均一に分布する分散液、エマルジョン、または懸濁液である場合の方が多い。
【０２００】
ある態様では、放出組成物は、１ｎｍから０．５ｍｍのサイズを有する粒子のコロイド分散液を含む。そのような分散液は、界面活性剤の存在下における薬物およびポリマーマトリックスの水性混合物の混合、または超音波処理、または均質化によって作製することができる。薬物および／またはＣＹＣキャリアは、超音波処理または均質化プロセスの間に蒸発する溶媒中に溶解してよい。このプロセスにより、０．１から１０００ミクロンのサイズのマイクロ粒子を得ることができる。これらのコロイドおよびエマルジョン混合物は、様々な用途に適切であり得る。例えば、適切な水性媒体中に懸濁させた約５０μｍを例とする０．１〜１５０μｍの直径を有するミクロスフェア粒子は、１８〜２０ゲージの針を用いた従来のシリンジを通して注射することができる。粒子サイズは、堀場製粒子サイズ分析器ＬＡ９１０を用いて測定することができる。
【０２０１】
薬物の種類が加工の条件に影響を及ぼし得る。例えばタンパク質など、薬物の中には、ミクロスフェア作製に用いられる従来の乳化によって悪影響を受けるものがあると考えられる。本発明が利用することができる方法は、タンパク質を緩やかにポリマー溶液中に分散させ、この混合物を液体窒素中へ噴霧してポリマーのための凍結した溶媒を抽出し、こうして懸濁および注射に適する安定なタンパク質ミクロスフェアを作製するものである。本発明は、タンパク質の活性およびコンフォメーションを保持する非水性製剤を利用することもできる。
【０２０２】
ＣＹＣキャリアおよび放出物質を含む組成物を作製するための１つの方法では、ＣＹＣキャリアを溶融し、そして薬物またはその他の放出物質をＣＹＣキャリアと混合し、この混合は、ＣＹＣキャリアのＴｏより高い温度、通常はＴｐよりも高い温度で実施される。そのような混合の間に、ローディング剤、賦形剤、染料、着色剤、香味料、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｏｒｓ）、安定化剤を例とするその他の所望される成分を添加してよい。混合は、所望される場合は、混合温度にて液体でありＣＹＣキャリアではない別の物質の存在下で実施してよい。この方法により、所望される場合は、この混合物の融点より高い温度で非溶媒中に懸濁することができ、従って、冷却することにより放出組成物が粒子として固化することができる均一な混合物を得ることができる。この粒子は、洗浄およびろ過し、そして、例えば液体キャリア中に懸濁させ、例えば注射用溶液を作製することができる。溶媒を用いないことが好ましい別の態様では、溶融混合物、またはこの溶融混合物の冷却によって得られる固化物を、公知の手順を用いて、棒状、楕円状、および錠剤を例とする所望される形状へと加工することができる。
【０２０３】
ＣＹＣキャリアは比較的低い融点を持ち得るため、混合が比較的低い温度で実施可能であることは、放出物質が、１５℃超、もしくは３０℃超、ＣＹＣキャリアのＴｐより高い温度、例えば５０℃超、もしくは６５℃超の温度に曝露されることにより損傷を受ける（例：変性、または部分的もしくは完全な不活性化）薬物、例えばペプチドもしくはタンパク質薬物、またはその他の放出物質である場合、特に有益である。そのような方法に用いられるＣＹＣキャリアは、例えば、約３０℃、３５℃、３７℃、４０℃、４２℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、または８０℃（もしくは別の選択肢としてこれら以下の温度）、例えば３５〜６５℃、４０〜６５℃、４５〜６０℃、４０〜６０℃、５０〜６５℃、のＴｐを有していてよい。薬物送達では、一般に、医薬製剤のＴｐが対象の体温（例：３７℃）より高いことが望ましい。しかし、ある態様では、医薬製剤のＴｐは、製剤が移植の後に一貫して非固体状態を維持するように、３７℃未満である。
【０２０４】
別の態様では、マイクロ粒子の作製は、ＣＹＣキャリアの溶媒中への溶解、固体もしくは液体薬物またはその他の放出物質のこの溶液中への分散、およびこの混合物の冷水中への急速な分散、もしくはこの混合物のチェンバー中への噴霧によってミクロスフェアまたはマイクロカプセルを形成させることによって行われる。
【０２０５】
マイクロ粒子を作製する別の方法は、水／油／水ダブルエマルジョン法である。例えばタンパク質である薬物を例とする放出物質を含む水相を、有機溶媒中に溶解したＣＹＣキャリアを含む油相中へ、高速均質化条件下にて分散させる。得られた油中水型エマルジョンは、次にポリビニルアルコールなどのポリマー界面活性剤を含む水性溶液中へ分散させ、さらに均質化して水／油／水エマルジョンを作製する。このエマルジョンを数時間攪拌して溶媒を蒸発させ、得られたナノ粒子またはマイクロ粒子をろ過で回収する。
【０２０６】
別の態様では、ＣＹＣポリマーを、所望される場合は少量の共溶媒の存在下でもよい乳化重合法を用いるエマルジョンコポリマーとして作製する。次に、エマルジョンに対する相溶性溶媒中の放出物質を添加してよく、これによって、エマルジョンポリマー粒子中への薬物の移動が可能となる。
【０２０７】
ペプチドおよびタンパク質薬物送達
ＣＹＣキャリアのいくつかは、ホルモン（成長ホルモンおよび性ホルモンなど）、ＬＨＲＨ、インスリン、カルシトニン、分泌タンパク質、アルファ‐グルコシダーゼ、インターフェロン、エリスロポエチン、抗体薬物抱合体、Ｆｃ融合タンパク質、インターフェロン、抗ＣＤ２０治療薬、第ＶＩＩ、ＩＸ、もしくはＸ因子、モノクローナル抗体、サイトカイン、ケモカイン、細胞周期制御因子、ＢＳＡタンパク質、および転写修飾因子を含むがこれらに限定されないタンパク質およびペプチド薬物の送達に特によく適している。
【０２０８】
タンパク質およびペプチド薬物は、高分子量の加水分解不安定性の分子であり、温度（通常は約６０℃より高い温度）、ｐＨ、酸、酵素、および低分子量薬物分子の薬物製剤によく用いられるカチオン性およびアニオン性界面活性剤に見られる場合のイオン性基（ｉｏｎｉｃ  ｇｒｏｕｐｉｎｇｓ）によって悪影響を受ける場合が多い。従って、これらは、通常、皮下注射または静脈内（ＩＶ）注入によって投与される。従って、その他の手段、例えば経口投与によってタンパク質およびペプチド薬物を送達可能であること、ならびに／または送達の後のそれらの放出を延長し、それによって投与に要する注射の回数を低減可能であることが所望される。発明者らは、タンパク質およびペプチド薬物を送達するための現存の方法に付随する問題点を、選択されたＣＹＣキャリアの使用によって緩和することができることを見出した。そのようなＣＹＣキャリアの例としては：
（１）末端封止ＰＬＧＡ（ＥＣＣ  ＰＬＧＡ）をＣＹＳＣアクリレートへグラフトすることによって例えば得られる、ＣＹＳＣアクリレートブロックおよび末端封止結晶性ＰＬＧＡブロックを有するブロックコポリマーを含むＣＹＣキャリア、ならびに、
（２）所望される場合は別のＣｙ含有物質、例えば結晶性脂肪酸、結晶性脂肪アルコール、または結晶性脂肪エトキシレートアルコール（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｆａｔｔｙ  ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅ  ａｌｃｏｈｏｌ）を含んでいてよい、ＣＹＳＣアクリレートおよび／またはＥＣＣ  ＰＬＧＡのＣＹＣ集合体、
である。
【０２０９】
ＣＹＣキャリアの使用により以下を得ることができる：
ａ）ローディング能力の向上。ＣＹＣキャリア、特に両親媒性ＣＹＳＣアクリレートおよびＥＣＣ‐ＰＬＧＡは、選択された放出物質、例えばペプチドおよびタンパク質、ならびにその他の薬物と混合した際に相溶性を示すように設計することができる。その結果、所望される場合、高ローディングを得ることができる。例えば、Ｃｙ含有モノマーをその他のモノマーと共重合して、選択されたペプチドまたはタンパク質と相溶性を示す両親媒性ポリマーを得ることができる。同様に、ＥＣＣ‐ＰＬＧＡを、これが、ＰＬＧＡまたはその他のポリエステルのポリマーバックボーン中に乳酸および／もしくはグリコール酸（および／もしくはポリエステルと重合可能であるその他のモノマー）から誘導されるユニットを異なる比率で含有するように作製することができ、ならびに、例えば放出物質およびＣＹＣキャリアの相溶性、例えば溶解性を変化させる結果となる所望される両親媒性を達成するために、結晶性末端封止の量を変化させることができる。
ｂ）混合能力の向上。許容される送達速度を得るためには高い分子量を有する必要があるエチレン‐酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）およびＰＬＧＡを例とする現在用いられているポリマーとは異なり、ＣＹＣキャリアは、比較的低い分子量および比較的低い融点を有することができる。ＣＹＣキャリアは、さらに、ペプチドまたはタンパク質薬物との混合を補助する親水性部分を有することができる。従って、多くの場合、ＣＹＣキャリアと放出物質との混合を、７５℃未満、特に６０℃未満を例とする比較的低い温度で行うことが可能である。このことは、放出物質がより高い温度によって悪影響を受ける場合に特に望ましい。従って、ＣＹＣキャリアは、タンパク質およびペプチド薬物と、薬物を分解しない比較的低い温度にて容易に混合することができる。
ｃ）安定性の向上。ＣＹＣキャリアに疎水性Ｃｙ部分が存在することにより、タンパク質およびペプチド薬物を水性体液から保護することができ、それによってペプチドまたはタンパク質の生崩壊を防ぐことができる。
ｄ）ＣＹＣキャリアと薬物との安定で均一な混合物を得ることができることによる、タンパク質およびペプチド薬物を含む薬物の、バーストが低減された繰り返し可能および制御可能な送達。場合によっては、放出組成物は、バースト効果を最小限に抑えるかもしくは実質的に除去するように、および／または治療効果レベルの薬物の持続的な送達を含む、薬物もしくはその他の放出物質の零次、一次、もしくは零次と一次とを組み合わせた放出が得られるように製剤することができる。さらに、場合によっては、放出組成物を、標的部位へ送達された後に外部加熱することにより、薬物またはその他の放出物質を所望される場所および／または時間にて送達することができる。
ｅ）上述のように、生崩壊性。
【０２１０】
ＣＹＣキャリアは、アモルファスポリマーを例とするその他のポリマーと組み合わせて用いてよい。例えば、放出組成物は、特に、医療用ステントの場合を例とする、膜形成特性が薬物送達特性に加えて重要である場合、良好な膜形成体である単純なアクリレートコポリマーを含んでもよい。
【０２１１】
ある態様では、ペプチドまたはタンパク質薬物の経口薬物投与を可能とする酸基を有するＣＹＣキャリアを用いることが有用である。Ｃｙ部分は、胃の強酸環境下では薬物製剤を保護するが、アルカリ性である小腸における高いｐＨでは酸基の存在が、拡散による、および生崩壊性ＣＹＣキャリアの場合は生崩壊によっても、膨潤および薬物の放出を引き起こす。
【０２１２】
ＣＹＣキャリア中の酸基の存在により、さらに、皮下注射用の適切な水性媒体中の薬物／ＣＹＣキャリアマトリックスの微細な懸濁液の作製を可能とすることもできる。注射後、酸含有ＣＹＣキャリアは膨潤して「ｉｎ‐ｓｉｔｕ」ゲルプラットフォームを形成し、そこから、細孔もしくはチャネルの形成による拡散を通して、または生崩壊性ゲルの生崩壊を通してペプチドまたはタンパク質が放出される。
【０２１３】
ある態様では、ＣＹＣキャリア、好ましくはＣＹＳＣアクリレートまたはＥＣＣ  ＰＬＧＡは、放出組成物が注射される生物の正常体温よりも僅かに高いＴｐを有する。そのような生成物は、例えば静脈内投与し、その後、腫瘍に隣接する癌性領域を例とする所望の場所でペプチドまたはタンパク質薬物が放出されるように、ある種の外部熱源によって活性化することができる。外部加熱の調節により、薬物の放出を、断続的放出またはボーラス放出とすることができる。
【０２１４】
放出の方法
本発明の１つの態様では、本発明の医薬製剤は、制御された方法で放出される。この方法は、所望される場合は、以下の特徴の１もしくは２つ以上を有していてよい。
（ａ）薬物が、長時間にわたって放出される；
（ｂ）製剤にローディングされた全薬物の８０％以下、好ましくは５０％以下、例えば３０％以下が、対象への製剤の投与後６時間にわたって製剤から放出される；
（ｃ）製剤にローディングされた全薬物の５０％未満、または１０％未満が、対象への製剤の投与後１時間にわたって、または２時間にわたって放出される；
（ｄ）製剤にローディングされた全薬物の少なくとも７５％が、製剤の活性化後３０分以内に放出される；
（ｅ）投与後の製剤からの薬物放出速度は、以下の条件の１もしくは２つ以上の変化に影響される（すなわち、開始、増加、減少、または終了）。
（ｉ）加熱を例とする外部からの作用に起因する加熱または冷却、
（ｉｉ）製剤の水和、
（ｉｉｉ）製剤の酵素への曝露、
（ｉｖ）製剤周囲環境のｐＨの変化。
【０２１５】
例えば、ある態様では、製剤は、特定のｐＨまたはそれを超えるｐＨにおいてのみ、薬物の治療用量を放出する。例えば、製剤は、酸性ｐＨである水性環境（胃など）では、薬物をほとんどもしくはまったく放出せず、しかし、ｐＨ６などのより弱い酸性ｐＨ、またはｐＨ７、ｐＨ８、ｐＨ９、もしくはｐＨ１０、もしくはそれを超えるｐＨなどのアルカリ性ｐＨにおいて、薬物の治療用量を放出するものであってよい。この適用は、胃の酸性環境によって損傷を受けるタンパク質またはペプチドなどの酸不安定性の薬物の経口送達に対して特に有用である。
【０２１６】
薬物のローディングおよび放出
好ましい態様では、本発明は、高い薬物ローディング、低いバースト効果、および特定の薬物に対して所望される特徴が得られるように調節したＣＹＳＣポリマー製剤からの薬物の持続放出、のうちの１もしくは２つ以上を提供する。
【０２１７】
全薬物ローディングとは、製剤中に存在する薬物の量（通常は、重量パーセントで表される）である。薬物は、化学的および／または物理的にＣＹＣキャリアに結合していてよく、例えば、製剤中の物理的な封入である。薬物のポリマーへの結合は、共有結合、および／またはイオン結合、および／または水素結合、および／またはファンデルワールス力、および／または疎水性相互作用を介していてよい。
【０２１８】
公知の薬物製剤の多くは、薬物含有量が５重量％未満である。例えば、ＰＬＧＡ（ポリ乳酸‐ポリグリコール酸コポリマー）およびアモルファスアクリルコポリマーなどの従来から持続放出製剤に用いられるポリマーは、約１％から５％の比較的低い薬物ローディングしか受け入れられない。対照的に、本発明の好ましい態様は、比較的薬物ローディングの高い製剤を提供する。
【０２１９】
特定の薬物に対する薬物のローディングおよび放出特性の調節は、例えば、（ａ）薬物分子のＣＹＣキャリアへのイオン性もしくは共有結合性の結合、および／または（ｂ）結晶性疎水性ドメイン内への薬物分子の捕捉、および／または（ｃ）疎水性ドメイン内の薬物分子が進行して外部へ到達する必要がある結晶性ドメインの周囲の蛇行経路の発生、および／または（ｄ）結晶性ドメインが選択的に製剤外部に存在することの確保、に関連する所望される特徴の組み合わせを有するポリマーを選択することによって達成することができる。結晶性ドメインを外部へ選択的に位置させる方法としては、例えば、スピニングディスクを用いて空気中で粒子を形成し、疎水性側鎖を低エネルギー界面へ移動させるか、または、やはり疎水性側鎖を界面へと引き寄せる疎水性媒体中で粒子を形成するか、または、予め形成された粒子を実際にコーティングすることが挙げられる。
【０２２０】
ＣＹＣキャリア製剤の薬物ローディングおよび放出特性は、例えば、ＣＹＣキャリア中の薬物の溶解性を変化させることによって、および／または薬物がＣＹＣキャリアと相互作用を起こす会合部位を提供することによって制御することができる。例えば、薬物がタンパク質またはポリペプチドである場合、ＣＹＣキャリアは、タンパク質もしくはポリペプチド側鎖のカルボキシル基またはアミド基と、イオン的にまたは水素結合を通して自然に会合するカチオン性基またはアニオン性基から選択されることが好ましいイオン性基を含んでいてよい。そのようなイオン性基は、ＣＹＳＣもしくはＥＣＣポリマーの一部を形成する適切なカチオン性またはアニオン性コモノマーから誘導することができるか、または、例えばコモノマー上の三級アミン部位の四級化により、予め形成したポリマー上に続いて作製することができる。四級化は、例えば、メチルもしくはその他のアルキルクロリド、またはジメチルもしくはその他のジアルキルサルフェートで処理することによって実施することができる。
【０２２１】
より疎水性の高い薬物は、水素結合性基もしくはイオン性基をほとんどまたはまったく持たないＣＹＣキャリアと会合することができる。しかし、そのようなＣＹＣキャリアは、それでも、多くの薬物と会合することができるようにイオン性基を含むか、または水素結合能を有していてよい。水素結合性基またはイオン性基含有モノマーの濃度が低い。
【０２２２】
持続放出製剤の場合、数日間、数週間、またはさらには数ヶ月間の治療効果用量が必要であり得る。本発明の製剤（コーティングステント、もしくは固体インプラント、もしくはポリマー薬物デポーなどの移植された薬物製剤、または装置など）は、少なくとも５時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、少なくとも７２時間、もしくは少なくとも１００時間、またはさらにそれを超える時間、例えば、少なくとも１週間、もしくは少なくとも２週間、もしくは少なくとも３週間、もしくは少なくとも１ヶ月、もしくは少なくとも３ヶ月、もしくは少なくとも６ヶ月、もしくは少なくとも１年間、の期間の用量を提供することができる。ある態様では、薬物とＣＹＣキャリアとの間の相互作用は、ポリマーから周囲の生理学的環境への薬物の放出を遅延させる。例えば、結晶性側鎖ポリマーの疎水性側鎖と疎水性薬物との相互作用は、ＣＹＣキャリアと薬物の解離を遅延させる。薬物が疎水性である場合、薬物は、ＣＹＣキャリアの疎水性側鎖と強く会合する傾向にあり、疎水性の弱い（例：水性）環境への放出が遅延される。ＣＹＣキャリアのＣｙ部分は、溶融挙動に影響を与えるものであり；キャリアが溶融すると、Ｃｙ部分は（当然、ＣＹＣキャリアの残りの部分と依然として結合してはいるが）やや可塑剤に似た作用を起こす。一般則として、およびその他の条件が同一として、薬物が放出される速度は、（ｉ）ＣＹＣキャリアの結晶性の上昇、（ｉｉ）ＣＹＣキャリアの分子量の増加、および（ｉｉｉ）薬物とＣＹＣキャリアとの間の結合の強さの増加、によって低下する。
【０２２３】
本発明の薬物製剤は、制御されたおよび／または持続的な放出が得られるように特に設計することができる。例えば、本発明の薬物製剤は、特定の定められた条件下にて、特定の期間にわたって、特定量以下の薬物を放出するように設計することができる。ローディングおよび放出の速度は、特定の薬物‐ポリマー対に依存する。例えば、薬物製剤の単一用量は、剤形中にローディングされた全薬物の５％以下、または別の選択肢として、１％、３％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、もしくは７０％以下を、１時間にわたって、または別の選択肢として、３時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、もしくは前述の数字のいずれかの組み合わせの時間にわたって放出してよい。
【０２２４】
薬物放出の速度は、治療薬投与の主たる期間の間、例えば、治療薬投与の期間の９９％超、もしくは９５％超、もしくは９０％超、もしくは８０％超、もしくは７５％超、または移植の期間によって定められる期間にわたって、およそ零次であってよい。治療薬投与の主たる期間（例えば、治療薬の投与が発生している期間の間、投与後少なくとも１２時間、および薬物放出が治療効果レベル未満まで下がる前）にわたる薬物放出速度の最大変動は、その期間の平均放出速度から５０％（または４０％、または３０％、または２０％、または１０％）を超えてはならない。
【０２２５】
薬物の血漿濃度は、薬物の血液からの排出速度で相殺される血液中への放出速度に関連する（薬物半減期濃度（ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ））。持続的な薬物送達の目的は、所望される長期間にわたって薬物の治療血漿濃度を達成することである。所望される治療血漿濃度は、治療域の範囲内の濃度であり、それより低い場合は効果がなく、それより高い場合は薬物が毒性となるか、または別の選択肢としてさらなる有益な効果が得られない。
【０２２６】
本発明の典型的な態様では、血漿濃度で測定される（しかし、別の選択肢として、臨床測定によって測定される）薬物の治療用量が、少なくとも１時間から少なくとも１２ヶ月の範囲の期間にわたって放出される。持続放出に適する代表的な薬物としては、例えば、抗痛治療薬（例：モルヒネ類似体）、抗精神病薬（例：リスペリドンまたはオランザピン）、抗炎症薬（例：ステロイドまたはＮＳＡＩＤ）、コレステロール低下薬（例：スタチン）、骨粗鬆症薬（例：ビホスホネート（ｂｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ））、抗血管新生薬（例：抗ＶＥＧＦ）、および避妊薬が挙げられる。避妊薬および骨粗鬆症薬などの特定の薬物の場合、持続放出は、少なくとも２、３、４、または５年を例とする１年を超える期間にわたることが望ましい場合がある。治療用量の避妊薬を３年間にわたって送達するために、前製剤（Ｐｒｉｏｒ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）（ノルプラント）が用いられてきた。長期間の持続放出製剤は、一般に、皮下を例とする体内の移植用に製剤される。
【０２２７】
ある期間にわたって放出された薬物の量（重量）は、薬物の治療効果血漿濃度、薬物の効力、ならびに種々の対象とする組織内での滞留時間および排出速度を含む薬物動態と関連する。使用時、本発明の医薬組成物からの薬物の放出速度は、移植後の最初の６（もしくは１２もしくは２４もしくは３６）時間の間に、例えば、１時間あたり１０ｎｇ以下、または別の選択肢として５０ｎｇ、１００ｎｇ、５００ｎｇ、１０００ｎｇ、２５００ｎｇ、もしくは５０００ｎｇ以下であり、または、他の態様では、１時間あたり１０μｇ、５０μｇ、もしくは１００μｇ、もしくは５００μｇ、もしくは１０００μｇ以下であってよい。当然、薬物の所望される放出速度は、その効力、治療域、および半減期に応じて異なる。例えば、リスペリドンは、ある期間にわたって血清濃度が約１５ｎｇ／ｍｌから約１００ｎｇ／ｍｌまでとなるように放出してよい。約４ｍｇ／日（または、他の研究では１から６０ｍｇ／日の間）の放出で、リスペリドンの適切な治療血清レベルが得られることが分かっている。
【０２２８】
実際には、薬物は、製剤から放出される際、例えば、腸管腔、胃液、皮下組織、血液、筋肉、結腸腔（ｃｏｌｏｎｉｃ  ｓｐａｃｅ）、体腔、もしくはいずれの周囲組織であってもよい周囲の環境中へ、および／または間質腔中へ放出される。放出速度の測定は、実際には必ずしも容易ではなく、本発明は、本発明の製剤からの薬物放出速度を、米国薬局方に記載のものなどの標準的な方法を用いるなどにより、インビトロで測定する方法を含む。そのような方法の１つは、大量（通常は約１リットル）のリン酸バッファー、ｐＨ７．２を、３７±０．５℃に維持し、パドル型溶解装置（ｐａｄｄｌｅ−ｔｙｐｅ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）（Ｅｌｅｃｔｒｏｌａｂ、ムンバイ、インド、より入手可能であるものなど）を用いて１００ｒｐｍで攪拌して用いる。薬物放出研究は、一般に、３つの反復サンプルで行い、平均値を算出する。多くの標準的な方法が公知であり、本明細書にて放出速度が記載、考察される場合、そのような放出速度は、このような標準的な方法で算出し、比較することができる。
【０２２９】
ある態様では、製剤は、非常により高い放出速度を誘発する指定された条件によって製剤が活性化される前に、製剤にローディングされた全薬物の２０％未満、または１５％未満、または１０％未満（または、他の態様では、１％、３％、５％、もしくは７％未満）が製剤から放出されるものである。そのような放出の誘発としては、例えば、ｐＨの変化、および／または水和によるポリマーの膨潤、および／または酵素との接触、および／または製剤の加熱が挙げられる。このような加熱には、例えば、上述の手段の１つを利用することができる。指定された条件の直後に、製剤は、ボーラスとして急速に、またはある期間にわたって徐々に薬剤を放出してよい。例えば、ローディングされた全薬物の少なくとも５０％（または３０％、６０％、もしくは７５％）を、活性化後１、３、５、７、１０、２０、３０、４５、６０、１２０、または３６０分以下の時間にわたって放出してよい。ボーラス放出が必要である態様では、実質的にすべての薬剤が、１、２、もしくは３分以下などの非常に短い時間にわたって放出されてよく、または、より長い放出が所望される他の態様では、３０分以下の時間にわたって放出されてよい。
【０２３０】
ある態様では、ＣＹＣキャリアの急速溶融性を用いて、身体に投与し、輸送の間にほとんどもしくはまったく薬物が放出されることなく標的とする疾患部位へ輸送することができ、しかし、その部位においてＣＹＣキャリアを溶融させる標的化した放射線により、その部位で薬物の放出を誘発することができる製剤が提供される。この方法により、必要に応じて、大きな用量の薬物を特に標的部位に送達することができる。このことは、全身的ではなく部位特異的な方法によって最良に送達される毒性のある薬物を扱う場合に特に有用である。部位特異的な送達は、必要とされる用量も低減する。そのような薬物としては、化学療法薬などの細胞毒性薬が挙げられる。外部の放射線源は、例えば、赤外線（ＩＲ）または類似の波長の放射線を例とする放射線の集束ビームであってよい。例えば、放射線源は、５００〜１２００ｎｍまたは７００〜１１００ｎｍを例とする、約４００〜１５００ｎｍの波長を有していてよい。この熱誘発放出の機構は、製剤が、薬物の放出前に特定の部位へ標的化される態様において特に有用であり得る。そのような態様は、腫瘍組織を標的とし、そこで加熱によって化学療法薬が局所的に放出される製剤を含み、それによって標的部位にて薬物の高濃度なボーラスが提供され、しかし全身的な曝露は最小限に抑えられる。
【０２３１】
例えば、カルボプラチンなどの化学療法薬を、ＣＹＣキャリア、および結腸癌細胞を例とする特定の種類の腫瘍細胞の表面上に差異的に発現される細胞表面受容体と選択的に結合する抗体または葉酸塩などの標的化リガンド（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｌｉｇａｎｄ）と共に製剤してよい。この製剤は、例えばエマルジョンとして製剤して、経口送達することができる。このエマルジョンは、胃および腸を通過して結腸へ到達し、そこで選択的に腫瘍組織へ接着する。過剰の製剤は排泄される。赤外線（ＩＲ）源を用いて腫瘍部位を標的とし、接着した製剤を加熱してカルボプラチンを標的部位へ高濃度で放出させる。製剤が加熱されるまで、薬物はほとんともしくはまったく製剤から放出されない。この投与方法は、全身的に送達される薬物の量を低減し、それによって、毒性のある薬物の健全細胞への有害な影響が抑制される。特定の態様では、カーボンナノチューブを例とする放射線によって加熱することができる物質を製剤中へ混合してよい。類似の態様では、液体またはエマルジョンの製剤の静脈内送達を用いる場合があり、ここで薬物製剤は、循環によって到達可能であるいずれの場所の標的にも特異的に結合する。
【０２３２】
多くの場合（常にではないが）、薬物が最初にバースト放出（ｂｕｒｓｔ  ｒｅｌｅａｓｅ）されることは望ましくなく、本発明の特定の態様では、薬物とポリマーキャリア物質の結晶性側鎖との間の相互作用によってバースト効果が低減される。特定の態様では、本発明の製剤は、薬物の最初の放出が治療域の上限閾値を超えないように薬物を放出する。他の態様では、治療域の上限閾値を超えるのが１時間以下（または別の選択肢として、２、３、４、５、もしくは６時間以下）である。特定の態様では、本発明の製剤は、最初の薬物放出の最大値が、薬物放出の平均速度（投与後３〜１２時間にわたって測定した平均速度）を、５０％を超える割合で超えないように薬物を放出する。別の選択肢として、最初の薬物放出の最大値は、投与後６〜２４時間、または１〜１２時間、または１２〜４８時間にわたって測定した薬物放出の平均速度を、２０％、または３０％、または４０％、または７０％、または１００％を超える割合で超えない。本発明の製剤は、多くの場合、対象へ直接移植して、許容されるバースト効果および持続放出を得ることができる。しかし、ある製剤に対して、特に、治療域の上限が狭いいくつかの特に毒性のある薬物を有する場合、製剤の前処理を行ってインビボでのバースト効果を低減することができる。前処理は、移植の前に、単に製剤をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）もしくは水を例とする生体適合性の液体または溶出バッファー中に、ある時間の間浸漬させることを含んでいてよい。そのような態様では、固体ポリマー製剤は、パッケージから取り出して、例えば３０分間から１時間、溶出バッファー中に投入する。ある態様では、より長い浸漬時間が望ましい場合があり、例えば一晩である。浸漬は、１、３、６、９、１２、２４、または４６時間まで（または別の選択肢として、これらの時間以下）を例とするいずれの持続時間続けてもよい。この浸漬時間で製剤をその液体環境と平衡化させ、ある程度水和させることができ（水和が実際に起こる場合）、それによって、表面に移動してきたいずれの薬物も、または対象へ移植した際にバースト放出をもたらすであろういずれの薬物も、この浸漬時間中に放出される。浸漬時間後、製剤は対象中へ移植され、治療域内の薬物の持続放出が得られる。
【０２３３】
１つの特定の態様では、本製剤は、キットの一部分として提供され、ここで、キットは、第一の室内に製剤を、第二の室内に液体（溶出バッファー、例えばＰＢＳ）を収容した二室タイプのブリスターパック（ｔｗｏ−ｃｈａｍｂｅｒ  ｂｌｉｓｔｅｒ  ｐａｃｋ）を含み、ここで、作業者は、第一および第二の室の間のシールを破り、液体を製剤と接触させることができる。製剤をその液体中にてある時間、例えば３０分間から２時間前処理することで、いかなるバーストも防止される。次に、製剤を無菌状態でパッケージから取り出し、例えば単純な外套針を用いることによる皮下移植により、対象のレシピエントへ移植する。
【０２３４】
誘発された薬物放出
温度またはｐＨの変化を用いて、所望される時間および／または場所における薬物の放出を誘発することができる。ある態様では、生物のｉｎ  ｓｉｔｕにおける、体温から体温より高い温度を例とするが、製剤周囲で生物に損傷を与えるような温度よりは低い製剤の温度の僅かな上昇により、ＣＹＣキャリアの溶融が引き起こされ、それによって、結晶性構造からアモルファス構造へと変化する。結晶性の喪失および、ヒドロゲルの場合は体積の減少の組み合わせが、薬物の送達に有用である因子である。
【０２３５】
例えば、集束赤外放射線を体外から適用して、体内の標的を選択的に加熱することができる。ある態様では、薬物が大きく放出されることなく、患者内の特定の場所へ製剤を送達することができる。所望される場合、ＩＲビームを用いて標的を加熱することができ、それによって、所望される場所および時間における薬物のボーラス放出が引き起こされる。１つのそのような態様は、標的と特異的に結合するリガンドを含む製剤を用いる。そのようなリガンドは、例えば抗体であってよく、本明細書にてさらに考察する。製剤は、患者に対して、例えば静脈内送達され；リガンドは、製剤が癌組織などの標的と結合して標的で蓄積されることを可能とし；集束ＩＲビームを標的組織へ適用することにより、薬物のボーラスが放出される。
【０２３６】
ＣＹＣキャリアと会合した薬物のヒト体内またはその他の生物内での放出を促進する別の方法は、例えば、温湿布、温水、温接触棒（ｈｏｔ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｗａｎｄ）、温パッド（ｈｏｔ  ｐａｄ）、赤外線、および近赤外線を介する透過熱の１もしくは２つ以上を通して；ならびに／または製剤内で熱を発生させることにより、ＣＹＣキャリアに熱を供給することである。例えば、製剤は、特定の範囲の波長の電磁放射線に曝露された場合に熱を発生させる成分を含んでよい。そのような成分としては、例えば、約７００〜１１００ｎｍの範囲の近ＩＲ光を吸収するカーボンファイバーナノチューブもしくは粒子、銀粒子、または金粒子が挙げられる。
【０２３７】
種々の他の態様では、経皮製剤を皮膚に適用し、化学的または電気的手段によって、または手でこすって摩擦熱を発生させるなどの物理的な手段によって熱を発生させ、薬物のボーラス放出を得ることができる。このような態様は、本明細書にてさらに説明する。
【０２３８】
製剤は、例えばインターネットまたは病院内のイントラネットなどのコンピュータネットワーク上で送られる放射線周波数シグナルを用いることによって作業者が薬物を放出できるようにする電気機械機構を例とする、薬物の放出を誘発する間接的な放出制御機構を含んでよい。そのような機構は、例えば、ソレノイド、電磁気ゲート、またはその他のマイクロ流体流動制御機構（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ  ｆｌｏｗ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ）を用いてよい。そのような機構は、マイクロ流体およびＭＥＭＳ業界で公知である。間接的に操作される加熱素子を提供して製剤を加熱し、それによって薬物のボーラスを放出してもよい。
【０２３９】
ある態様では、薬物の治療効果用量を所定の時間に放出してよく、ここで、薬物は、以下の条件の変化、（ｉ）製剤の加熱、（ｉｉ）製剤の水和、（ｉｉｉ）製剤の酵素への曝露、または（ｉｖ）製剤周囲の環境のｐＨの変化、の１もしくは２つ以上によって製剤から放出される。
【０２４０】
製剤の投与方法、および本発明の製剤を用いて治療可能である疾患
本発明の製剤は、種々の方法で投与することができる。代表的な投与の種類としては：経口摂取、注射、非経口投与、経口、皮下、経皮、経粘膜、くも膜下腔内、筋肉内、吸入、および皮膚への適用、が挙げられる。本発明の組成物および装置としては、ロゼンジ、カプセル、錠剤、丸薬、ペッサリー、洗浄液、坐薬、吸入用粉末、クリーム、溶液、懸濁液、経口用懸濁液、エマルジョン、ミセル系、ナノ粒子、ベシクル、ナノカプセル、マイクロカプセル、マイクロ粒子、ミクロスフェア、マイクロ粒子、粒子、ヒドロゲル、丸薬、舌下錠を含む錠剤、デポー、および注射液が挙げられる。時にはヒドロゲルの形態が好ましく、ここで、ヒドロゲルは、粉末として薬物と溶媒中にて混合して、ヒドロゲル／薬物混合物を水和させることができる。
【０２４１】
好ましい製剤および適用経路は、薬物および所望される適用に依存する。持続放出製剤は、所望される放出の期間、身体内または身体上に存在する必要があり、従ってそのような製剤は、インプラント、移植された装置、およびパッチであり、例えば、経皮または経粘膜である。丸薬、カプセル、およびシロップは、酸分解に耐性を持つ経口／胃腸管用製剤に典型的である。酸または厳しい環境の影響を受けやすいことから、ポリペプチドおよびタンパク質は、懸濁液または溶液として注射投与されることが多い。その他の薬物の局所投与は、通常、懸濁液またはクリームの形態である。
【０２４２】
本発明の製剤によって治療可能である疾患としては、これらに限定されないが、心臓疾患、循環器疾患、新生物疾患、関節炎などの炎症および炎症プロセスに関連するすべての疾患、ループスなどの自己免疫疾患、アレルギー、感染性疾患（ウイルス、細菌、真菌、原虫、およびプリオン）、臨床的に有意かどうかに関わらず糖尿病、肥満、およびすべての形態の体重に関連する疾患ならびに障害などの内分泌疾患、高血圧症、精神病、不安症、うつ病またはいずれかの心理学的疾患、耽溺、勃起不全またはいずれかの性機能不全、高コレステロールなどの血液‐脂質疾患（ｂｌｏｏｄ−ｌｉｐｉｄ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、アルツハイマー病、脱毛症、プロペシア（ｐｒｏｐｅｃｉａ）、疥癬、失調症、疼痛、メニエール病、片頭痛、耳鳴症、オステオペロシス（ｏｓｔｅｏｐｅｒｏｓｉｓ）、受精障害（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ）、ならびに薬物の投与が妥当である生物のいずれかのその他の疾患、が挙げられる。
【０２４３】
本発明によって治療可能である生物としては、例えば、ヒトならびにウシ、霊長類、ウマ、ヒツジ、ブタ、イヌ、およびネコを含むその他の哺乳類、ならびに、さらに、鳥類、魚類、有蹄動物、およびアナグマなどのイタチ科のメンバーが挙げられる。
【０２４４】
その他の医療用途
本発明のその他の医療用途を以下に述べる。それらは：
１）カチオン性ＣＹＣポリマーを用いたＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）を含むポリヌクレオチドの送達。
２）組織骨格としての生分解性ＣＹＣポリマー。
３）眼内挿入物（ｏｃｕｌａｒ  ｉｎｓｅｒｔｓ）としての生分解性ＣＹＣポリマー。
４）薬物溶出ステントの用途における生分解性ＣＹＣポリマー。
【０２４５】
１．カチオン性ＣＹＣポリマーを用いたＲｎａ干渉（ＲＮＡｉ）を含むポリヌクレオチドの送達
ポリ（リジン）などのカチオン性ポリマーと負に帯電したポリヌクレオチドとの複合体化によってポリヌクレオチドを送達することは公知である。そのようなカチオン性ポリマーは、通常、コンフォメーションに柔軟性がある短い側鎖の末端部にアミンを有する。このようなポリマー送達系は、非生体適合性／生分解性、または低い遺伝子トランスフェクション効率などの制限を持つ。カチオン性ＣＹＣポリマーは、そのバックボーンおよび／または末端基が、ポリヌクレオチドもしくはその誘導体と相互作用を起こしてポリヌクレオチドの効率的な送達のためのポリヌクレオチド／ポリマー複合体を形成するために利用可能であるアミン基を有するように製剤することができる。そのような複合体、およびポリヌクレオチド送達のためのそのような複合体の使用方法は新規なものであり、本発明の一部分を形成する。カチオン性ＣＹＣポリマーを用いた送達系は、いつくかの考えられる利点を有し得る。第一に、このポリマーは、生体適合可能、生分解可能、またはヒトの体内から排泄可能であり得る。第二に、このポリマーとポリヌクレオチドとの相互作用によってポリヌクレオチドが安定化され、ポリヌクレオチドの分解が阻止される。第三に、ＣＹＣポリマーの化学的多機能性により、細胞の疎水性膜（例：細胞質、リソソーム、エンドソーム、核）をより容易に透過し、従ってトランスフェクション効率が向上する中性または僅かに正に帯電した複合体を作製することができる。最後に、ＣＹＳＣポリマーの化学的多機能性により、ポリヌクレオチドと良好に複合体を形成し、従ってさらにトランスフェクション効率を向上させる可能性を有する種々のポリマーを作製することができる。
【０２４６】
本用途のためのＣＹＣポリマーは、ＥＣＣ‐ＰＬＧＡポリマーおよびその塩であることが好ましい。１つの態様では、カチオン性ＣＹＣポリマーは、少なくとも部分的にプロトン化されて、負に帯電したポリヌクレオチドと複合体を形成することが好ましい。このポリマーは、生分解性であっても非生分解性であってもよい。通常、このポリマーは、ポリマーのバックボーンに１もしくは２つ以上のアミンを有する。好ましいポリマーは、バックボーンの繰り返しユニットあたり１もしくは２つ以上のアミンを有する。本発明の別の局面では、ポリマーは、側鎖の末端部、またはバックボーン鎖の末端位にアミンを有していてよい。このポリマーは、ホモポリマーであってもコポリマーであってもよい。
【０２４７】
カチオン性ＣＹＣポリマーは、上記で定めるように、生体適合性および生分解性であることが好ましい。
【０２４８】
ポリヌクレオチドは、本技術分野にて公知のいずれの手段でＣＹＣポリマーと複合体を形成してもよい。複合体は、例えばサイズが１００マイクロメートルから１０ナノメートルの範囲である粒子の形態であってよく、公知の技術を用いて作製することができる。複合体は、医薬賦形剤と組み合わせて、ヒトを含む動物への送達に適する医薬組成物を形成することが好ましい。１つの態様では、ポリヌクレオチド／ポリマー複合体は、ポリヌクレオチドの細胞への送達に有用であるナノ粒子を形成する。この用途に用いられるポリヌクレオチドは、いずれの核酸であってもよく、これらに限定されないが、ＲＮＡ、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）、ＤＮＡ、リボザイム、ＤＮＡ‐ＲＮＡハイブリダイザー（ＤＮＡ−ＲＮＡ  ｈｙｂｒｉｄｉｚｅｒ）、およびオリゴヌクレオチドが挙げられる。ポリヌクレオチドは、いずれのサイズまたは配列であってもよく、一本鎖であっても二本鎖であってもよい。ポリヌクレオチドは、メチル化、リン酸化、末端封止などを含むがこれらに限定されないいずれの手段によって修飾してもよい。このような誘導体は、本技術分野で公知の技術による、塩基、糖、および／またはリン酸結合を含むがこれらに限定されないポリヌクレオチドの官能基の修飾によって作製することもできる。ポリヌクレオチドは、タンパク質またはペプチドをコードするいずれの配列を含んでいてもよい。ポリヌクレオチドは、遺伝子の発現を制御する調節領域を含んでいてもよい。好ましい態様では、本発明におけるポリヌクレオチドは、アンチセンス剤または低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）である。
【０２４９】
２．組織骨格としての生分解性ＣＹＣポリマー
整形、軟組織、軟骨、および神経修復における組織工学のために、細胞または組織骨格のマトリックスとして合成生体材料が用いられることは公知である。通常、このような骨格は、培養液中にて生体材料に細胞を播種することによって作製される。生体材料と細胞との相互作用により、機能組織の同等物を有する３次元骨格／生物学的複合物が得られる。このような骨格は、次に同じ患者に移植して置換組織として機能させることができる。そのような系の中には、ドナー臓器の入手が限定される場合の、または場合によっては（例：若年患者）、不適切な自然置換の可能性がある場合の臓器組織置換に有用であるものもある。生分解性ポリエステル−特にラクチド‐グリコリドコポリマー−を含む種々の材料がこの研究に用いられてきた。
【０２５０】
本用途では、生体適合性または生崩壊性ＣＹＣポリマーが、組織工学の用途における骨格として利用される。ＣＹＣポリマーは、マクロ細孔（ｍａｃｒｏｐｏｒｅ）間の相互連結性のレベルが高いマクロ細孔構造を含むことができることから、本目的のために有用である。
【０２５１】
本用途に用いられる好ましいＥＣＣポリマーは、上述のものを例とするＥＣＣ‐ＰＬＧＡタイプのブロックコポリマーである。
【０２５２】
本用途に用いられる好ましいＣＹＣポリマーは、上記で定めるように、生体適合性であり、好ましくは生分解性である。このポリマーは、ビーズ、ディスク、粒子、膜、棒、塊形状（ｂｏｄｙ  ｓｈａｐｅ）などを含むがこれらに限定されないいずれの物理的形状であってもよい。好ましいマトリックスは、３次元であり、体液に対する透過性を有するものである。
【０２５３】
１つの態様では、ＣＹＣポリマーマトリックスは、分断された孔壁およびポリマー支柱（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ  ｐｏｒｅ  ｗａｌｌｓ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｓｔｒｕｔｓ）を含むマクロ孔質構造を有しており、それは、このような構造によって、３次元組織の成長にとって極めて重要である細胞成長が可能となるためである。本用途の１つの局面では、ポリマー骨格は、ミリメートルのサイズ範囲、好ましくは０．１ｍｍから５ｍｍの範囲のサイズであるマクロ細孔を含む。別の局面では、ポリマー骨格は、５０〜９０％の多孔率を有する。好ましくは、ポリマーのマクロ細孔は相互連結しており、マクロ構造の空隙部は実質的に連続している。
【０２５４】
１つの態様では、多孔性ポリマーマトリックスにおいて、細胞をマトリックス中へ播種した後のサイズの変化は５０％未満であり、および／または細胞をマトリックス上へ播種した際の多孔率サイズ（ｐｏｒｏｓｉｔｙ  ｓｉｚｅ）の変化は５０％未満である。
【０２５５】
ポリマーマトリックスへの細胞の接着を促進するために、好ましいマトリックスは、マトリックスへの細胞の接着を高めるいかなる部分も含んでいてよい。このような部分としては、これらに限定されないが、Ａｒｇ‐Ｇｌｙ‐Ａｓｐ（ＲＧＤ）およびＴｙｒ‐Ｉｌｅ‐Ｇｌｙ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ（ＹＩＧＳＲ）などの細胞結合ペプチド／タンパク質が挙げられる。細胞結合化合物は、静電力、共有結合、または本技術分野で公知の技術を用いるその他のいずれかの機構により、ポリマー鎖または好ましいマトリックスの表面と結合していてよい。
【０２５６】
ＣＹＣポリマーマトリックスは、コーティングを有していてよい。コーティングは、静電力、共有結合、またはその他のいずれかの機構によってマトリックスと結合していてよい。コーティング材料としては、これらに限定されないが、ＰＥＧ、ＰＶＥ、ＰＥＯなどの親水性ポリマー、プルロニックなどの両親媒性ポリマー、および骨形成タンパク質（ＢＭＰ）などの生物剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔｓ）、などが挙げられる。
【０２５７】
ＣＹＣポリマーは、所望される場合は、以下の１もしくは２つ以上をさらに含んでよい：
（１）合成または天然ポリマー（疎水性または親水性）；例としては、これらに限定されないが、ＰＬＧＡ、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリプロピレンオキシド、ポリプロピレングリコール、ポリ（ビニルアルコール）、ポリウレタン、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、糖、およびセルロースの種々の誘導体などが挙げられる。
（２）ポリリジン、コラーゲン、ゼラチン、フィブロネクチン、グリコサミノグリカン、ヒドロキシアパタイト、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、およびリン酸カルシウムを含むがこれらに限定されない、アミノ酸、有機または無機化合物、ならびに塩。
（３）遷移金属酸化物、遷移金属硫酸塩、遷移金属炭酸塩、遷移金属リン酸塩、および遷移金属硝酸塩から成る群より選択される化合物。
（４）薬理学的に許容される添加剤または賦形剤。
（５）生細胞、またはタンパク質、ペプチド、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡなどを含むがこれらに限定されない生物活性剤。
【０２５８】
本発明の本用途は、溶媒、ポロゲン、およびＣＹＣポリマーを含有する組成物を用いる多孔性ポリマーマトリックスの作製方法を含む。ポロゲンは生分解可能、または生体適合可能、または排泄可能、または自然由来のものであることが好ましい。通常、多孔性ポリマーマトリックスを作製する方法は、（ａ）ＣＹＣポリマー溶液およびポロゲンを組み合わせて混合物を形成すること、ならびに（ｂ）ポロゲンをこの混合物から抽出し、実質的に同時にポリマーを沈澱させること、を含む。
【０２５９】
本発明の本用途は、本発明の生体適合性および／または生崩壊性ＣＹＳＣポリマーマトリックスを用いて組織骨格を作製する方法を含む。通常、ポリマー骨格への細胞の播種は、当業者に公知の従来の方法を用いて行う。細胞をポリマー骨格上へ播種し、適切な成長条件下にてこれを培養して、ポリマー骨格上に３次元に成長させる。培養物には、その成長を確立するのに適する媒体を供給する。
【０２６０】
導入された細胞は、マトリックス内の結合組織と接着し、血管から栄養供給される。これらの物質の要素は、第二の物質で被覆して細胞の接着を向上させることができる。ポリマーマトリックスは、内部へと成長する組織へのアクセスを提供するように構成され、それによって、生存率および機能のために必要とされる数の細胞の接着に適する部位が形成され、ならびに最初に移植された細胞を維持するための血管新生および栄養の拡散が可能となる。様々な種類の細胞を、本ポリマー骨格全体にわたって成長させることができる。態様では、細胞の種類としては、これらに限定されないが、肝細胞、膵島細胞、線維芽細胞、軟骨細胞、骨芽細胞、外分泌細胞、腸由来の細胞、胆管細胞、副甲状腺細胞、甲状腺細胞、副腎‐視床下部‐下垂体軸の細胞、心筋細胞、腎臓上皮細胞、腎臓尿細管細胞、腎臓基底膜細胞、神経細胞、血管細胞、骨および軟骨を形成する細胞、ならびに平滑筋および骨格筋細胞から成る群より選択される細胞が挙げられる。
【０２６１】
１つの態様では、生分解性ＣＹＣポリマーマトリックスは、インビボでの移植前に細胞がインビトロで成長する支持体または骨格として作用する（前播種（ｐｒｅ−ｓｅｅｄｉｎｇ））。別の好ましい態様では、骨格は、細胞の前播種を行うことなく、インビボで直接用いることもできる。
【０２６２】
態様では、本発明の生分解性ＣＹＣポリマー骨格は、骨、軟骨、歯周組織などの結合組織、さらには歯組織、および肝臓または胸部組織などのその他の臓器の成長に適する。
【０２６３】
１つの態様では、ＣＹＣポリマー骨格は、骨または組織の置換などの生物医学的用途に用いることができる。ＣＹＣポリマーは、生分解性であってよく、または他の組織を支持するために永続的な骨格が必要である場合、または骨格がフィルターとして用いられる用途においては、生体適合性であるが生分解性でなくてもよい。
【０２６４】
骨格は、治療薬を含むことができ、例えば増殖因子、遺伝子、および薬物からの生物活性部分のための送達媒体として作用することができる。
【０２６５】
３．眼内挿入物としての注射用生分解性ＣＹＣポリマー
ＣＹＣキャリアを含む医薬製剤は、例えば注射用生分解性眼内挿入物として、眼の治療に用いることができる。製剤は、生物学的に不活性、生分解性、非アレルギー性、および涙液に不溶性であってよい。
【０２６６】
本目的に用いることができるＣＹＣポリマーは、これに限定されないが、ＥＣＣ‐ＰＬＧＡポリマーが挙げられる。
【０２６７】
ＣＹＣポリマーは、好ましくは、生分解性（上記で定めるように）、および涙液に不溶性である。ＣＹＣポリマーは、１もしくは２つ以上の生崩壊性ＣＹＳＣポリマーと１もしくは２つ以上の合成または天然ポリマー（疎水性または親水性）との混合物であってよい。例としては、これらに限定されないが、ＰＬＧＡ、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリプロピレンオキシド、ポリプロピレングリコール、ポリ（ビニルアルコール）、ポリウレタン、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、糖、カオリン、タルク、三ケイ酸マグネシウム、およびセルロースの種々の誘導体などが挙げられる。
【０２６８】
ＣＹＣポリマーは、所望される場合は、以下の１もしくは２つ以上と混合してよい。
（１）同一または異なるＣｙ部分を有する脂肪酸／アルコールを含むがこれらに限定されない、Ｃｙ含有化合物；
（２）炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、およびリン酸カルシウムを含むがこれらに限定されない、アミノ酸、無機塩、または有機化合物；
（３）本技術分野で公知の薬理学的に許容される添加剤または賦形剤。
【０２６９】
ＣＹＣポリマーは架橋していてよい。
【０２７０】
薬物は、ＣＹＣポリマー中へいくつかの方法で組み込むことができる。１つの態様では、眼内挿入物および方法は、エステル結合などの不安定な結合を通しての、官能基を有するＣＹＣポリマーへの薬物の共有結合を含む。薬物は、この不安定な結合の加水分解によって徐々に放出される。
【０２７１】
本発明の別の態様では、薬物をＣＹＣポリマー中に溶解または分散させ、この混合物を、眼内送達のための適切な形の物品へ成形する。
【０２７２】
送達すべき活性物質を含有する眼内挿入物は、通常は、いくつかの方法のうちの１つで作製される。例えば、ポリマーを溶融し、活性物質と混合し、装置へと注型成形または射出成形することができる。このような溶融による製造では、ＣＹＣポリマーの融点が、薬物が分解するか、またはそうでなければ損傷を受ける温度よりも低い温度である必要がある。薬物を含有する眼内挿入物は、溶液流延法で作製することができ、ここでは、ＣＹＣポリマーを溶媒中へ溶解し、薬物をこのポリマー溶液中へ溶解または分散させ、次に溶媒を蒸発させる。溶液プロセスでは、ＣＹＣポリマーが有機溶媒に可溶であることが必要である。
【０２７３】
別の方法は、ＣＹＣポリマーと薬物との混合粉末、または活性剤を充填したポリマー粒子の圧縮成形である。
【０２７４】
眼内挿入物は、挿入が容易であり、送達すべき物質の治療効果量を投与するために長期間眼内に保持させるようにサイズ、形状を定め、適合されることが好ましい。挿入物は、薄い可撓性膜、ビーズ、マイクロ粒子（ミクロスフェア、ナノスフェア、またはマイクロカプセル）、棒、およびディスクなどを含むがこれらに限定されない所望されるいかなる形状であってもよい。挿入物は、所望されるいかなる厚さおよび幅で作製してもよい。
【０２７５】
眼内挿入物は、コーティングを有していてよい。コーティングは、静電力、共有結合、またはその他のいずれかの機構によってマトリックスと結合していてよい。コーティング材料としては、これらに限定されないが、ＰＥＧ、ＰＶＥ、ＰＥＯなどの親水性ポリマー、プルロニックなどの両親媒性ポリマー、および所望される特性のためのその他のいずれかの材料が挙げられる。
【０２７６】
１つの態様では、送達装置により、単一の投与の後１〜７日間またはそれより長い期間での薬物の放出制御が得られ、化合物の放出後に装置の除去の必要がない。
【０２７７】
この方法によっていかなる薬物も送達することができる。例としては、これらに限定されないが、非ステロイド系抗炎症化合物、麻酔薬、化学療法薬、免疫抑制薬、ステロイド、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、ステロイド系抗炎症薬、および抗凝固薬などの水溶性または水不溶性薬物が挙げられる。
【０２７８】
異なる局面では、本発明は、薬物を含有しないこと以外は上述と同様の眼内挿入物、およびそのような眼内挿入物を用いて薬物の送達と関連しない恩恵をもたらす方法を提供する。
【０２７９】
４．薬物溶出ステントの用途における生分解性ＣＹＣポリマー
薬物ポリマー化学の種々のファミリーをステントのコーティングに用いて、ステント手順の効果の向上および薬物溶出特性の制御が行われている。ポリアミド、パリレンもしくはパリレン誘導体、ポリ（ブチルメタクリレート）、エチレン‐酢酸ビニルコポリマー、ＰＬＡ‐ＰＥＯ、およびＰＬＡ‐ＰＣＬなどのポリマーのポリマーコーティングが報告されている。しかし、このようなポリマーを用いる薬物溶出ステントは、低い生体適合性、ステントの巻き出し（ｒｏｌｌ  ｄｏｗｎ）および拡張の際の不十分な機械的特性、ならびに望ましくない薬物放出特性などの欠点を有する。有益である薬物‐ポリマー系は、生体適合性であり、十分な機械的特性を有し、特定の薬物に対して所望される溶出速度を提供する必要がある。生体適合性および／または生崩壊性であるＣＹＣポリマーの化学的多機能性により、所望される特性の選択が可能であり、従って、公知の手順の欠点を軽減するための多様な幾何学的設計、支柱サイズ（ｓｔｒｕｔ  ｓｉｚｅ）、および薬物送達オプションが提供される。
【０２８０】
本用途は、生体適合性および生分解性ＣＹＣポリマーを、ステント上の薬物‐ポリマーコーティングまたは薬物‐ポリマーステントとして薬物溶出ステントの用途に用いることに関する。
【０２８１】
ＣＹＣポリマーの使用に対する本用途の１つの局面は、薬物、および生体適合性、より好ましくは生分解性のＣＹＣポリマーまたはポリマー混合物のコーティングでコーティングしたステントを提供する。ＣＹＣポリマーでコーティングされたこのような薬物溶出ステントは、拡張された構成で体内腔へ挿入されるように可撓性であり、体内腔を支持するように剛性でもあり、所望の薬物放出プロファイルを達成する。
【０２８２】
本用途の別の局面は、体内腔への移植のための生分解性ステントを提供する。特に、本発明は、材料特性の操作を可能とするＣＹＣポリマーまたはポリマー混合物から形成されるステントを提供し、従って、十分な所望される性能が得られる。
【０２８３】
１つの態様では、本発明のステントの作製またはステントのコーティングに用いられるポリマー材料は、ＣＹＣポリマーであってよく、好ましくはＥＣＣ‐ＰＬＧＡであり、上述したいずれの生崩壊性および生体適合性ポリマーをも含む。特に好ましい態様では、本発明のポリマーは、１もしくは２つ以上のＣＹＣポリマーの混合物であってよい。
【０２８４】
種々の態様では、ＣＹＣポリマーは、以下の１もしくは２つ以上と混合される。
（１）合成または天然ポリマー（疎水性または親水性）、例えば、ＰＬＧＡ、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリプロピレンオキシド、ポリプロピレングリコール、ポリ（ビニルアルコール）、ポリウレタン、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、糖、およびセルロースの種々の誘導体など、
（２）例えば、脂肪酸／アルコールおよびアルキル化ＰＥＧなどであり、所望される場合は、同一もしくは異なるＣｙ部分を含んでよい、結晶性低分子量添加剤、
（３）カーボンナノチューブ、ヒドロキシアパタイト、およびポリマー組成物の機械的特性を向上することができるその他の生分解性添加剤を含むがこれらに限定されない、薬理学的に許容される賦形剤、ならびに、
（４）標的化薬物放出を補助することが本技術分野にて公知である薬理学的に許容される添加剤または賦形剤。
【０２８５】
本発明の本用途の１つの局面は、血管疾患を治療するための系を提供し、カテーテル；カテーテルと連結したステント；ステントのフレーム構造上に分散されたＣＹＣポリマーまたはポリマー混合物のポリマーコーティング、を含む。治療薬は、ポリマーマトリックスと接触している。
【０２８６】
本発明の本用途の１つの局面は、薬物‐ポリマーコーティングステントの製造方法であり、ＣＹＣポリマーを含有するポリマー溶液を形成する工程；このポリマー溶液をステントのフレーム構造上に適用する工程；および、このポリマー溶液を乾燥する工程、を含む。
【０２８７】
ＣＹＣポリマーに対する本用途の１つの局面は、血管の状態を治療する方法であり、薬物‐ポリマーコーティングステントを身体の血管内に挿入する工程、および薬物‐ポリマーコーティングステントから少なくとも１つの治療薬を体内へ溶出させる工程、を含む。薬物‐ポリマーコーティングステントは、ＣＹＳＣポリマー、および混合マトリックスと接触する少なくとも１つの治療薬を含む。
【０２８８】
本発明の本用途の別の局面は、血管疾患を治療するための系であり、カテーテル；カテーテルと連結したＣＹＳＣポリマーまたはポリマー混合物を含む生分解性ステント、を有する。治療薬はポリマーマトリックスと接触している。
【０２８９】
生分解性ステントを用いる本発明の本用途の別の局面は、薬物‐生分解性ポリマーステントの製造方法であり、ＣＹＳＣポリマーを溶解する工程、このポリマー溶融物に治療薬を分散させる工程、および装置へと注型成形または射出成形するプロセスを適用してステントを形成する工程を含む。
【０２９０】
本用途の別の局面は、血管の状態を治療する方法であり、薬物‐生分解性ポリマーステントを身体の血管内に挿入する工程、および薬物‐ポリマーステントから少なくとも１つの治療薬を体内へ溶出させる工程、を含む。薬物‐ポリマーステントは、ＣＹＣポリマー、および混合マトリックスと接触する少なくとも１つの治療薬を含む。
【０２９１】
本発明を用いる装置
種々の装置で、本発明の医薬製剤を利用することができる。そのような装置としては、コーティングされる装置、補綴装置、移植される装置、丸薬、デポー、およびパッチが挙げられる。ある態様では、本発明の製剤は、移植可能な医療装置上にコーティングされる。このような移植される装置としては、ステント、ペースメーカー、カテーテル、スクリュー、止め金、縫合用糸、補綴装置などが挙げられる。このような装置は、浸漬、塗布、スプレー、ミスチング、ローリング、またはその他の方法により、装置の内部または外部表面に製剤を適用することによって作製することができる。いくつかの方法では、製剤をその溶融温度を超えるまで加熱し、装置に適用し、次に乾燥させて固体コーティングを形成させる。
【０２９２】
別の局面では、装置は、例えば皮下注射により、対象の組織中へ蓄積させることができる固体、液体、およびゼラチン質デポーなどの移植されるデポーである。ある態様では、製剤は、その溶融温度を超えるまで加熱され、皮下を例とする所望される場所に注射（またはそうでなければ流入）され、そこで冷却されてデポーが形成され、これが次にｉｎ  ｓｉｔｕで薬物を放出する。そのようないくつかの態様では、Ｔｐは、体温より僅かに高いだけであり、例えば５５℃未満、好ましくは４８℃未満であり、それによって、製剤を、不快感または組織の損傷を最小限に抑えて移植することができる。移植されると、製剤は冷却され、結晶化する。このような適用は、梗塞心臓の切除領域内、骨組織内、または皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌｌｙ）などの腔部の内部形状に適合するように成形された移植される装置を提供する際に特に有用であり得る。
【０２９３】
いくつかのデポーの態様を例とするある態様では、製剤は、非ポリマー物質を含み、例えば、酢酸イソ酪酸スクロース（ＳＡＩＢ）、および３７℃で少なくとも５０００センチポイズの粘度を有し、生理学的周囲条件下にて整然とした結晶とならない水不溶性液体物質であり、例えば、その全体があらゆる点で参照することで本明細書に組み入れられる米国特許第６，９９２，０６５号（Ｏｋｕｍｕ）に記載のものである。ＳＡＩＢを例とする、高い疎水性であることが好ましいこのような物質は、薬物のローディングを高め、および／または薬物放出プロファイルを改変することができる。ある態様では、この物質は、ＣＹＣポリマーと物理的に混合され；他の態様では、そのまま、またはＣＹＣポリマー中に組み込んで用いてもよい。
【０２９４】
ある態様では、装置は、製剤を蛍光透視法またはＸ線で造影することができるように、放射線不透過性染料またはその他のマーカーを含有する製剤を含む。バリウム、銀、および金などの多くの放射線不透過性物質が公知であり、用いられる。
【０２９５】
薬物送達装置
特定の装置を患者へ移植することによって投与することができる薬剤が多く存在する。現在、ポリマーからの膨潤圧によって作動し、小型の円筒形移植容器から薬物を強制的に分散させる市販の装置が存在する。同様の方法にて、ＣＹＣキャリア／薬物マトリックスを移植することにより、本発明に従って薬物を投与することができ、ＣＹＣキャリアは、所望される場合は、薬物送達装置に用いられることが公知であるその他のポリマーおよび／または製剤成分と共に製剤してもよい。または、ＣＹＣキャリアと会合した薬物を、円筒形金属、またはプラスチック管、または装置への流体の流入および装置からの薬物の溶け出しを可能とする孔部を有する装置、から投与することが可能である。移植される装置の使用は、例えば１〜２ヶ月間、またはより長期間、例えば６ヶ月間まで、１年間まで、もしくは場合によっては１年を超える期間、という長い期間にわたって薬物の送達を行う場合に特に興味深い。投与可能である薬物の例としてはホルモン、例えば、多くのホルモンと同様に非常に微少量を投与する場合がある避妊薬（ｂｉｒｔｈ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｄｒｕｇｓ）であり、そのため、適度なサイズの装置を患者の例えば上腕部に移植して、所望される長期間にわたって薬物を投与することができる。特に、装置を外植する必要がある場合、移植された後は患者に不快感を与えない比較的小さな装置からの少量の薬物の長期間にわたる送達が所望される場合にのみ、この種のインプラントは考慮される。この種の装置が適するであろう別の分野は、抗精神病薬を例とする、単純な経口丸薬の定期的な服薬の遵守が困難である場合が多い患者によって用いられる服薬遵守薬（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ  ｄｒｕｇｓ）の薬物送達である。移植される装置により、患者の服薬遵守を確実にして、患者が経口投与される丸薬剤形の投与計画を遵守しない場合に医療システムにとって高くつく発病を避けるように処方された少量の抗精神病薬の一定で所望される放出が得られる。さらに、移植される装置の使用は、癌を例とする末期疾患からの、または有痛で慢性の背部痛、臀部痛、もしくはその他の神経に起因する疼痛の問題からの慢性または激しい疼痛を有する患者に適する場合がある。さらに、ＣＹＣキャリアの溶融挙動により、移植される装置を、体温では薬物は実質的に放出されず、しかし４２℃を例とする体温を僅かに超える温度では少量の薬物が放出されるように設計することが可能である。この放出の誘発は、例えば、装置内の非常に小さい応答器への放射線シグナルによってポリマー薬物マトリックスの一部分のみを加熱して薬物の用量を放出させることによって行うことができる。さらに、多くの患者、特に老齢の患者は、薬物治療における過量服薬、または計画とは異なる服薬を行い、それが緊急入院につながる場合が多いことが公知である。従って、長期間にわたって、または長期間にわたる誘発された間隔で、１つの薬物（または場合によっては複数の薬物）を必要とされる用量で送達する装置が求められている。
【０２９６】
本発明は、ＥＣＣキャリアおよび薬物を含有する医薬組成物を含み、以下の特徴の１もしくは２つ以上を含む薬物送達装置を提供する。
ａ）患者へ移植することが可能である。利便性のために、装置は、例えば医師が容易に場所を特定することができるように、常に患者の同じ場所（上腕部の内部領域）に移植される。
ｂ）生体適合性であるが、通常は、より容易に外植可能であるように生崩壊性ではない。
ｃ）１もしくは２つ以上の薬物を、３〜６ヶ月を例とする長期間にわたって、または長期間にわたる誘発された間隔で、必要とされる用量で送達する。
ｄ）複数の薬物を送達する能力を有する。
ｅ）好ましくは各セグメントを類似のもしくは異なるセグメントで置換可能とする方法により、互いが接続された複数のセグメントを含む。所望される場合は、一部もしくはすべてのセグメントが同一の薬物を送達してよく、所望される場合は同一の用量であってよく、従って、所望される用量の送達が可能となる（例：医師が用量の増減のために特定の薬物のセグメントの特定の数を指定することができるように、各セグメントによって送達される用量の倍数として）。所望される場合は、一部もしくはすべてのセグメントが異なる薬物を送達して、数多くの疾病を同時に治療してよい（例：鬱病、統合失調症、貧血症、高コレステロール症、または心疾患の治療）。各セグメントは、所望される場合は、薬物の送達を可能として隣接するセグメントと接続する生体不活性構造によって支持されていてよい、例えば、薬物／ＥＣＣキャリアの固体成形セクションを含んでよい。
ｆ）Ｘ線スキャンおよび／またはＲＦＩＤタグで造影されるように、セグメントの１もしくは２つ以上が放射線不透過性添加剤を含んでいてよい。
【０２９７】
パーソナルケア用途
ヘアケア、スキンケア、サンケア、カラーケア、およびボディケアを例とするパーソナルケア用途へのＳＣＣポリマーの使用は、例えば、米国特許および米国特許公開第６，５４０，９８４号、第６，９８９，４１７号、第７，１０１，８３２号、および第７，１７５，８３２号（Ｌａｎｄｅｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；第５，７３６，１２５号（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；第５，６２２，６９４号、第５，６６２，８９２号、第５，９１６，５４７号、第５，９１９，４３９号、第６，０７４，６２８号、および第６，１１３，８８３号（Ｐｒｏｃｔｅｒ  ａｎｄ  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ならびに、第６，５０３，４９４号、第６，５７２，８６９号、第６，３６１，７８１号、第６，５６９，４０９号、第６，４６４，９６９号、第６，５６５，８３９号、第７，３３５，３４８号、第６，７８９，５５０号、第６，８１１，７７０号、第６，９４９，５０４号、第７，１２９，２７６号、第７，２５５，８７０号、第６，９４６，５１８号、第７，０９０，４２０号、第７，０８３，３４７号、第２００２０４１８５７号、第２００２１２７２５１号、第２００３０３９６２１号、第２００４００５２７９号、第２００５１８８４７４号、第２００５１９１２６２号、第２００５１７２４２１号、第２００５１９１２５８号、第２００４１８００２１号、第２００４１９１２００号、第２００４２２８８９０号、第２００５０３１６５６号、第２００５０１３８３８号、第２００５１４２０８２号、第２００５１２３４９３号、第２００５００８６６７号、第２００５０３１５６５号、第２００５１６９９４９号、第２００５１６９８６５号、第２００５２６１１５９号、第２００５１７５５７０号、第２００５１８０９３６号、第２００６０７８５１９号、第２００５２８７０９３号、第２００５２８７１８３号、第２００５２８７１００号、第２００５２８７１０１号、第２００６０７８５２０号、第２００６１３０２４８号、第２００６２３３７３２号、第２００６２１６２５７号、第２００６２９２０９５号、第２００６２６３４３８号、第２００７１３４１９２号、第２００５１３７１１７号、および第２００３０３９６７１号（Ｌ’Ｏｒｅａｌ）、に開示されている。
【０２９８】
これらの特許および特許公開に開示されるＳＣＣポリマーを用いて、種々の無水製剤（口紅またはわきの下用製剤など）の油相の「構造化」もしくは高粘度化、ならびに、ローション、クリームなどを例とする油相および水相を含む製剤の油相の高粘度化を行うことができる。これらのポリマーは、油相中で会合することによってネットワークを作り出すように機能する。これにより、感覚特性（例：質感、触感、および風合い）が改善された高粘度製剤が得られる。ＳＣＣポリマーは、ヘアケアスタイリングおよび再スタイリング用製剤にも用いることができ、所望される場合はヘアのスタイリングおよび再スタイリングを加熱／再加熱によって繰り返し行うことができるようなＴｐを有するＳＣＣポリマーを用いる。
【０２９９】
本明細書で開示されるＣＹＣキャリア、特に生崩壊性ＣＹＣポリマーは、パーソナルケア用途に用いることができ、そのような用途に用いられることが公知であるＳＣＣポリマーに対して大きな利点を有することができる。特に、これらは、生崩壊性であることから、特に、パーソナルケア組成物が、家庭の流しおよび排水溝から廃棄されることが多く、従って直ちに生態系の一部となってしまうことを考慮すると、環境にとって好ましいもの（「グリーン」）である。生崩壊性ＣＹＣポリマーは、多くの場合、乳酸、グリコール酸、脂肪酸、グリセロールなどの自然の物質へと分解される。生崩壊性ＣＹＣポリマーの成分は、分解速度を速くしたりまたは遅くしたりするように選択することができ、例えば、ブロックコポリマーのブロックの選択による。パーソナルケア組成物が生崩壊性でないポリマーを含有することが望ましい場合であっても、そのようなポリマーの一部を生崩壊性ＣＹＣポリマーで置換することができる場合が多い。
【０３００】
パーソナルケア組成物に用いるのに適するＣＹＣキャリアとしては、これらに限定されないが、生崩壊性ＣＹＣポリマーであり、例えば以下のものである：
（ａ）ＥＣＣ‐ＰＬＧＡポリマー  −  １、２、３、４、もしくは５個以上のＣｙ部分を含む末端封止結晶性ＰＬＧＡコポリマー。
（ｂ）ラクチドモノマーのメチル基がＣｙ部分で置換されたアルキルポリラクチドポリマー。
（ｃ）ＰＬＧＡ部分は分解して、少量の非生分解性ポリマーユニットがしか残さない、ＣＹＳＣ‐ＰＬＧＡブロックコポリマー。
（ｄ）例えば以下のような、主鎖の加水分解が可能である（従って生崩壊性である）その他のポリマー。
１）ポリカーボネート
ｉ．側鎖結晶性ジメチロールプロピオン酸（ＤＭＰＡ）ポリカーボネート
ｉｉ．グリセリンカーボネートからの側鎖結晶性ポリカーボネート
ｉｉｉ．モノグリセリド、ジメチルカーボネート、および、所望される場合は含んでいてよい乳酸／グリコール酸からの側鎖結晶性ポリカーボネート
２）ポリエステル
ｉ．側鎖結晶性リンゴ酸、クエン酸、または酒石酸ポリエステル
ｉｉ．側鎖結晶性リンゴ酸、または酒石酸ＰＬＧＡポリエステル
ｉｉｉ．グリシドール、結晶性脂肪酸、および多塩基酸からのポリエステル
ｉｖ．末端封止結晶性ＰＬＧＡポリオールポリエステル
ｖ．末端封止結晶性グリセリンカーボネートＥＣＣ‐ＰＬＧＡポリエステル
ｖｉ．ＥＣＣ‐１２‐ヒドロキシステアリン酸ＰＬＧＡポリエステル
ｖｉｉ．結晶性脂肪エステルジメチロールプロピオン酸ポリエステル
３）側鎖結晶性オキサゾリン
４）結晶性アルキルジオキサノン
５）側鎖結晶性ヒアルロン酸
【０３０１】
パーソナルケア組成物は、所望される場合は、以下の特徴の１もしくは２つ以上をさらに有していてもよい。
（ａ）組成物は、生分解性ＣＹＣポリマーと「自己集合」する長鎖ｎ‐アルキル成分を含む化合物を含有してよく、このような成分としては、例えば、脂肪酸、脂肪アルコール、修飾ＰＥＧ、およびソルビトールを例とするポリヒドロキシ化合物が挙げられ、これらは、ｎ‐アルキル基が少なくとも１４個、方法、好ましくは１８〜３０個、もしくは１８〜２２個の炭素原子を有するｎ‐アルキルカルボン酸または酸誘導体との反応によってエステル化またはそれ以外で修飾されている。
（ｂ）組成物は、ＣＹＣ生分解性ポリマーに加えて、１もしくは２つ以上のその他の合成または天然のポリマーを含んでよく、例えば、ＰＬＧＡ、ポリ（エチレンオキシド）、ポリプロピレンオキシド、ポリ（ビニルアルコール）、ポリウレタン、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、または糖である。
（ｃ）組成物は、無機であってもまたは有機であってもよい添加剤を含んでよく、例えば、カオリン、タルク、三ケイ酸マグネシウム、およびセルロースの種々の誘導体である。
【０３０２】
本発明のパーソナルケア組成物は、いかなる種類のものであってもよく、参照することで本明細書に組み入れられる特許および特許出願に開示されるものが含まれる。これらは、例えば、顔、身体、髪、まつ毛、唇、肌、頭皮、爪などへのいかなるパーソナルケア用途にも用いることができる。これらは、例えば、消臭剤、制汗剤、口紅、化粧品、ローション、クリーム、水中油型エマルジョン、油中水型エマルジョン、ヘアケア、カラーケア、スキンケア、サンケア、ヘアスタイリング、ヘア再スタイリング、シャンプー、コンディショナー、マニキュア液、ジェルおよびオイル、クリーム、ハンドクリーム、ナイトクリーム（ｎｉｇｈｔ  ｒｅｎｅｗａｌ  ｃｒｅａｍｓ）、ボディミルクおよびローション、ライトフェイシャルクリーム（ｌｉｇｈｔ  ｆａｃｉａｌ  ｃｒｅａｍｓ）、保護デイクリーム（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｄａｙ  ｃｒｅａｍｓ）、液体保湿用エマルジョン、および化粧品／パーソナルケア製品を除去するよう設計された製品、であってよい。
【０３０３】
組成物は、さらに、参照することで本明細書に組み入れられる特許および特許出願に開示されるものを含む広範囲に及ぶ添加剤のいずれをも含有してよい。この添加剤は、例えば、ＵＶ吸収剤、香料、殺生物剤、抗菌剤、殺菌剤、酸化防止剤、保存料、消毒剤、酵素、栄養素、ミネラル、および局所的にまたは全身的に、生理学的にまたは薬理学的に活性である医薬品を含む薬物、であってよい。
【０３０４】
農業および水産養殖業における用途
本発明に用いられるＣＹＣキャリアは、農業および農業用途のための組成物に有用である。この組成物は、例えば、農業および農業用途に有用であることが公知である数多くの生物活性物質のいずれをも（ＣＹＣキャリアに加えて）含んでよい。そのような生物活性物質としては、これらに限定されないが、肥料、殺生物剤、殺虫剤、および殺真菌剤が挙げられる。生物活性物質の具体例としては、チラム、フルジオキサノイル（Ｆｌｕｄｉｏｘａｏｎｉｌ）、キャプタン（Ｃａｐｔａｎ）、リバル（Ｒｉｖａｌ）、およびエプロン（Ａｐｒｏｎ）、ならびにイミダクロプリド（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ）、クロチアニジン（ｃｈｌｏｔｈｉａｎｉｄｉｎ）、ジノテフラン（ｄｉｎｏｔｅｆｕｒａｎ）、およびチオメトキサム（ｔｈｉｏｍｅｔｈｏｘａｍ）などの殺虫剤が挙げられる。本発明の放出組成物を用いて、例えば種子および土壌を含む広範囲の様々な基材を処理することができる。ＣＹＣキャリアは、公知の処理組成物の一部として用いることができ、またはＣＹＣ放出組成物を個別の工程で適用して、例えば、その全開示事項が参照することで本明細書に組み入れられる米国特許第５，１２９，１８０号および第７，１７５，８３２号（Ｌａｎｄｅｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に記載のような公知の処理を改良することができる。
【０３０５】
ＣＹＣキャリアを適切に選択することにより、生物活性物質の放出速度を制御することができ、多くの場合、周囲温度、および基材自体または基材周囲の媒体の水分含量が参照される。生物活性物質の放出を制御する能力は、多くの場合、それによって長期間にわたって放出されるようなものである。これは、例えば、種子の発芽および出芽の初期段階、ならびに植物成長の初期に重要であり、そのような制御は、組成物の単一の適用によって、または同一の利益を達成するための複数の適用よりも少ない数の適用を同一もしくは異なる組成物で行うことによって達成することができる。
【０３０６】
ある態様では、特に種子のコーティングに対して、ＣＹＣキャリアは、比較的高い分子量を有するＣＹＣエマルジョンポリマーである。他の態様では、特に種子の処理に対して、ＣＹＣキャリアは、初期段階の処理、種子の発芽および出芽の間、ならびに関連する農作物の植物成長の初期の間にて、農薬（ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ）の放出制御を行うための組成物に有用である比較的分子量の低いＣＹＣポリマーである。
【０３０７】
ＣＹＣキャリアは、例えばパーソナルケア用途と関連して本明細書で開示したように、生崩壊性であってよい。
【０３０８】
ＣＹＣキャリアは、例えば、生物活性物質を含む予め形成された組成物に直接添加してよく、またはＣＹＣキャリアと生物活性物質との混合物を、例えば粒子の固体懸濁液として、予め形成された組成物に添加してもよい。
【０３０９】
ＣＹＣキャリアは、そのＴｐおよび溶融範囲が、有害生物（ｐｅｓｔｓ）によるものを例とする望ましくない影響を基材が最も受けやすいと考えられる温度と適切に関連するように、例えば、有害生物が最も活動的である時に農薬のボーラス放出を行って作物の有害生物を攻撃するように、選択することができる。
【０３１０】
本発明の利点は、すべてもしくはほとんどの生物活性物質がＣＹＣキャリアに保持され、放出されるのは所望される時、または所望される期間のみであるために、生物活性物質の必要とされる量が減少するということである。その結果、川および池への流出水の汚染を例とする環境汚染が低減される。
【０３１１】
ＳＳＰポリマー
ＳＳＰポリマーにおいて、Ｙｃｈ、ｂ、およびＣｙ部分は、いかなる種類であってもよい（示した定義の範囲内で）。式（１）の異なる部分を有するＳＳＰポリマーでは、このような部分は、Ｙｃｈ、ｂ、およびＣｙの１もしくは２つ以上において互いに異なっていてよい。広範囲にわたる種々のＹｃｈ、ｂ、およびＣｙ部分を上記に記載している。ＺおよびＲｚｐｈｉｌ部分は、いかなる種類であってもよい。式（２ｚｐｈｉｌ）の異なる部分を有するＳＳＰポリマーでは、このような部分は、ＺおよびＲｚｐｈｉｌの一方もしくは両方において互いに異なっていてよい。式（２ｚｐｈｉｌ）の広範囲にわたる種々の適切なユニットを上記に記載しており、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、メタクリルアミド、ＡＭＰＳ（２‐アクリルアミド‐２‐メチルプロパンスルホン酸）、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、ならびにその他の酸素含有および窒素含有モノマーの１もしくは２つ以上から誘導されるかまたは誘導可能であるユニットを含む。式（１）および式（２ｚｐｈｉｌ）のこれらの部分は、互いにランダム共重合されたモノマーから誘導することができる。しかし、式（２ｚｐｈｉｌ）のユニットの式（１）のユニットに対するモル比が少なくとも２．５：１であるという事実から、複数の（２ｚｐｈｉｌ）ユニットを含むブロックが確実に少なくともいくつか存在する。別の選択肢として、重合は、各種類のユニットの別個のブロックが存在するように実施することもできる。
【０３１２】
ＳＳＰポリマーは、当然、式（１）および（２ｚｐｈｉｌ）と異なる式を有する末端ユニットを含む。この末端ユニットは、例えば、式（１）および（２ｚｐｈｉｌ）の繰り返しユニットが誘導されるモノマーの１もしくは２つ以上から誘導される末端ユニット、またはそのような末端ユニットを修飾したものであってよい。さらに、ＳＳＰポリマーは、所望される場合は、式（１）および（２ｚｐｈｉｌ）の繰り返しユニットおよび末端ユニットに加えて、異なる式を有する繰り返しユニットを含んでよい。単なる例として、Ｙｃｈは、以下の式、
2011505420.tif 000030
の部分であってよく、ｂは、−ＣＯ２−部分であってよく、およびＣｙは、例えばステアリルもしくはベヘニルアクリレート、またはその他のｎ‐アルキルアクリレートもしくはメタクリレートから誘導される１６〜３０個の炭素原子を含むｎ‐アルキル部分であってよく；ならびに、（２ｚｐｈｉｌ）ユニットは、アクリル酸から誘導される部分であってよい。
2011505420.tif 000031
【０３１３】
結晶性が長鎖アルキル側鎖から誘導される公知の結晶性ポリマーは、不透明である。しかし、驚くべきことに、ＳＳＰポリマーには、固体状態で透明であるものがある。そのようなポリマーは、本明細書にて、ナノ結晶性ポリマーと称する。本明細書で用いる「ナノ結晶性ポリマー」という用語は、薄膜に形成してＡＳＴＭ  Ｄ  １００３による試験を行った場合の曇り度の値が、モル比１：１のＣ１８ＡおよびＡＡのコポリマーから構成されて同様に薄膜への形成および試験を行った薄膜の曇り度の値未満（好ましくはその０．８倍未満または０．５倍未満）であるポリマーを示す。試験した薄膜は、ＤＳＣによる測定において、第一加熱サイクルにて一次溶融転移（ｆｉｒｓｔ  ｏｒｄｅｒ  ｍｅｌｔ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）を示す。発明者らは、ナノ結晶性ポリマーの結晶サイズが可視光を散乱させるのに要するサイズよりも小さく、恐らくは１００ナノメートル未満であると考える。透明な結晶性ポリマーの形成に影響するパラメータは、コモノマー、化学組成、分子量、および粘度に関連するだけでなく、結晶化の動力学的プロセスにも影響される。当業者であれば、自身の知識および本明細書の開示事項を考慮して、特定のＳＳＰポリマーがナノ結晶性ポリマーであるかどうかの判定、およびナノ結晶性ポリマーでない場合には、ナノ結晶性ポリマーを得る可能性を高めるためにポリマーにどのような変更を加えるべきかの判断は困難ではないであろう。
【０３１４】
本発明のＳＳＰポリマーは、所望される場合は、以下の特徴の少なくとも１つを有していてよい。
（１）ナノ結晶性ポリマーが所望される場合、このポリマーの分子量（Ｍｎ）（上述のように測定）は、少なくとも２０００、例えば少なくとも３，０００、および／または多くとも１００，０００、例えば多くとも５０，０００、または多くとも２５，０００、または多くとも１２，０００、特には、多くとも１０，０００、例えば、３０００から１２，０００、または３０００から８０００、または４０００から６０００である。
（２）このポリマーは、ポリアクリレートである。
（３）式（１）の繰り返しユニットは、例えばＣ１８Ａおよび／またはＣ２２Ａから誘導される、１７〜２１個の−ＣＨ２−部分を有する直鎖ポリアルキレン部分を含む。
（４）このポリマーのＴｐは、４０〜８０℃であり、好ましくは４２〜６３℃である。
（５）このポリマーのＴｐは、同じ式（１）のユニットから実質的に構成されるポリマーのＴｐよりも、１２℃以下の差で低く、好ましくは約１０℃以下の差で低い。
（６）このポリマーの（Ｔｐ−Ｔｏ）の値は、１０℃未満であり、好ましくは８℃未満、例えば約６℃を例とする５〜８℃である。
（７）ＹｃｈおよびＺ部分はすべて同一である。
（８）Ｒｚｐｈｉｌ部分は、好ましくは、Ｆｐｉ値が３００Ｊ１／２ｃｍ３／２ｍｏｌ−１超であり、極性が高い（例えば、−ＣＯＯＨおよび−ＣＮ部分のＦｐｉ値は、それぞれ、４２０および１１００であり、ここで、Ｆｐｉは、ｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌａｎの「Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」に記載の溶解度パラメータの極性成分である）。適切なＲｚｐｈｉｌ部分の例としては、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ、および−ＣＯＮＲ２が挙げられ、ここで、Ｒは、例えばアルキルおよび−ＣＮである。
（９）Ｒｚｐｈｉｌ部分は、３個未満の炭素原子、好ましくは１または２個の炭素原子を含む。
（１０）式（１）のユニットは、以下の式、
2011505420.tif 000032
のユニットから実質的に構成され、
式（２ｚｐｈｉｌ）のユニットは、以下の式、
2011505420.tif 000033
のユニットから実質的に構成され、
式（２ｚｐｈｉｌ）のユニットの式（１）のユニットに対するモル比は、２．５：１から４．５：１、例えば２．８：１から４．２：１であり；ならびに、このポリマーのＭｎは、好ましくは７０００未満、特には約５０００である。
（１１）式（１）のユニットは、以下の式、
2011505420.tif 000034
のユニットから実質的に構成され、
式（２ｚｐｈｉｌ）のユニットは、以下の式、
2011505420.tif 000035
のユニットから実質的に構成され、
式（２ｚｐｈｉｌ）のユニットの式（１）のユニットに対するモル比は、３．５：１から４．５：１、例えば２．８：１から４．２：１であり；ならびに、このポリマーのＭｎは、好ましくは７０００未満、特には約５０００である。
（１２）式（１）のユニットは、以下の式、
2011505420.tif 000036
のユニット、および以下の式、
2011505420.tif 000037
のユニットの混合物から実質的に構成され、
式（１Ｂ）のユニットの式（１Ａ）のユニットに対するモル比は、２．１：１から２．５：１であり；式（２ｚｐｈｉｌ）のユニットは、以下の式、
2011505420.tif 000038
のユニットから実質的に構成され、
式（２ｚｐｈｉｌ）のユニットの式（１）のユニットに対するモル比は、２：１から３：１、例えば２．２：１から２．６：１であり；ならびに、このポリマーのＭｎは、好ましくは７０００未満、特には約５，０００である。
【０３１５】
ＣＹＳＣポリマーにおける大量のコモノマーの添加による通常の効果は、Ｔｐの著しい低下、（Ｔｐ−Ｔｏ）の著しい増加、および融解熱の著しい低下であり、これは、Ｔｐより低い温度にて、大きな結晶性ドメインを形成するほど多くの側鎖結晶性基が存在しないからである。驚くべきことに、本発明のナノ結晶性コポリマーでは、式（２ｚｐｈｉｌ）のユニットの式（１）のユニットに対するモル比が３超、例えば３〜６であるという事実にも関わらず、これは発生しない。従って、融点は、式（２ｚｐｈｉｌ）のユニットを持たない同一のポリマーの融点から、少し、約１０℃もしくはそれ未満、下がるだけである。このようなモル比であれば、Ｔｐの下げ幅は１０℃を大きく超えるはずであると考えられるであろう。さらに、ナノ結晶性コポリマーの溶融範囲は、式（２ｚｐｈｉｌ）のユニットを持たない同一のポリマーとほぼ同じ程度に狭い。
【０３１６】
ナノ結晶性ポリマーでは、Ｃｙ部分は、ホモポリマーとほぼ同様に一緒に結晶化すると考えられる。発明者らの理論は、本発明はこの理論の正しさにまったく依存するものではないが、ナノ結晶性コポリマーが、各コモノマーの短いブロックの連続を有してマルチブロックのモルホロジーを与えるモルホロジー主導の構造（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ−ｄｒｉｖｅｎ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を有すること、ならびに、異なるブロックが、恐らくは高度に構造化されたＣｙ基が親水性ユニットのクラスタの周囲に最密構造を形成することにより、結晶化が起こる前に相分離するのに十分な長さであることである（例：アクリル酸から誘導される極性の高いユニット、そのカルボン酸基の水素原子の高い水素結合能による）。さらに、ポリマー結晶のモルホロジーは、結晶化が起こる際のポリマーの粘度に大きく影響され得る。
【０３１７】
本発明のＳＳＰポリマーの分子量は、多くの場合、２，０００から１００，０００、好ましくは２，０００から５０，０００、より好ましくは３，０００から２５，０００、および最も好ましくは３，０００から１２，０００である。好ましいナノ結晶性ポリマーの分子量は、通常１０，０００未満であり、これは、これより分子量が高いと、小さい硬化膜で観察した場合の不透明度および曇り度が増加する傾向にあり、光を屈折させるのに十分な大きさの結晶の存在を示唆するからである。Ｔｏ近辺の温度によるポリマーのアニーリングは、ナノ結晶性ポリマーの不透明度を高めるものであり、恐らくこれは、結晶性ドメインのサイズがアニーリングプロセスの間に増加し、それによって、結晶化する側鎖を共結晶化させる際の粘度の影響が強調されるからであろう。
【０３１８】
下記のＳＳＰの例は、種々の繰り返しユニットおよび分子量の変動が、ポリマーのナノ結晶性の存在または非存在にいかに影響するかを示すものである。
【０３１９】
ＳＳＰの使用
このような新規なポリマーは、以下の代表的な使用に適する。
【０３２０】
１）特にパーソナルケア組成物における増粘剤としての使用
ＳＳＰポリマーは、カノーラ油などの単純な植物油を含む油と混合して油中水型エマルジョンまたは水中油型エマルジョンを作製する場合に、水相を増粘して安定なゲルおよびエマルジョンを形成することができる。ＳＳＰポリマーは、その組成に応じて、
（ａ）水性組成物の良好な増粘剤とすることができ、ここで、水中でゲルを形成し、ならびに酸性条件下にて安定なエマルジョンを形成し（式（１）の繰り返しユニットの式（２ｚｐｈｉｌ）の繰り返しユニットに対するモル比が約４であるＳＳＰポリマー全般）；
（ｂ）水中でゲルを形成することができ、ならびに酸性条件下にてエマルジョンを安定化させることができ（広範囲にわたる組成のＳＳＰポリマー全般）；ならびに、
（ｃ）酸性条件下でのみ、水中でゲルを形成し、エマルジョンを安定化させることができる（ＳＳＰポリマー全般）。
【０３２１】
通常、極性コモノマーを用いることで水相溶解性が得られ、ポリマーの分子量が増粘の機構を提供するという利点が得られる。この場合、増粘は、ポリマー上の長い側鎖基の分子間および分子内相互作用の結果であり、これらは、重なり合って結晶性ドメインまたは会合するドメインを形成し、および油中水型または水中油型エマルジョンに対して相関する増粘効果を提供する。この効果がｐＨと関係しないことから、増粘は、低ｐＨ、ｐＨ＝６から７という通常の中性ｐＨより低いｐＨで行うことができる。従って、ＳＳＰポリマーは、自然のヒトの皮膚のｐＨに近いｐＨ４から６で製剤されるスキンケア製剤のための増粘剤として非常に魅力的である。このようなナノ結晶性ポリマーで増粘されたこれらのスキンケア製剤は、製剤された後は安定であり、乾燥肌に適用した場合、ソフトで独特の質感を有する。このような単純だが強力なナノ結晶性構造は、ｐＨ＝４から６の範囲で増粘するスキンケア用の配合に対する増粘の興味深い別の手段を提供し、通常はカチオン性増粘剤で増粘効果を得る必要があるが、ここでは、本発明の非中和ＳＳＰポリマーによって増粘が得られる。中和後の７かそれより高いｐＨの溶液において、極性の高い酸基の強い親和性により、最初の膨潤、および結晶性領域の分断が引き起こされる。この結果、この溶液はアモルファスおよび非結晶性となり、依然として酸基の濃度が高いために、低分子量のポリアクリル酸懸濁剤と類似のある程度の増粘性が保持されるが、このような増粘性は、低いｐＨでのそれよりも少ない。
【０３２２】
２．熱剥離性接着剤（Ｗａｒｍ−ｏｆｆ  Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ）における使用
ＳＣＣポリマーを粘着剤（ＰＳＡ）の成分として用いることができることは公知であり、この粘着剤は、使用時は強い接着力を持つが、ＳＣＣポリマーの溶融温度を超えて加熱するとＳＣＣポリマーがポリマー／基材界面へ移動する結果として急速に接着力を失う。この種の公知のＰＳＡの欠点は、曇った状態となる傾向にあることである。ＳＳＰポリマー、特にナノ結晶性ポリマーを含有するＰＳＡは、同様に加熱によって剥離することが可能であるが、特性が改良されており、特に、ＰＳＡとしてキャストした場合に、曇りのない透明なフィルムが得られる。このことは、数多くの用途で望ましく、例えば透明ボトルラベルである。ＰＳＡは、特にＳＳＰポリマーがアクリル酸またはメタクリル酸から誘導されるユニットを高濃度で含有する場合に、ＳＳＰポリマーのＴｐを超えるまで温度を上昇させることで容易に除去される。別の選択肢として、または追加として、酸基含有ＳＳＰポリマーを含むＰＳＡフィルムは、ポリマーの膨潤を引き起こす攪拌アルカリ洗浄浴への曝露によって容易に分解することができる。ＳＳＰポリマーを添加することができる熱剥離性接着剤のさらなる詳細については、例えばＬａｎｄｅｃの特許第５，４１２，０３５号を参照することができる。
【０３２３】
３．冷却剥離性接着剤（Ｃｏｏｌ−ｏｆｆ  Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ）
ＳＣＣポリマーを粘着剤（ＰＳＡ）の成分として用いることができることは公知であり、この粘着剤は、使用時は強い接着力を持つが、ＳＣＣポリマーの溶融温度よりも十分に低い温度まで冷却すると接着力を失う。この種の公知のＰＳＡの欠点は、曇った状態となる傾向にあることである。ＳＳＰポリマー、特にナノ結晶性ポリマーを含有するＰＳＡは、同様に冷却によって剥離することができるが、特性が改良されており、特に、ＰＳＡとしてキャストした場合に、より透明なフィルムが得られる。
【０３２４】
４．イオン性膜トンネルとしての使用
ナノ結晶性ＳＳＰポリマーの酸基または極性基を、ポリマー分子の中央コア部にて互いに近接して集中させた場合、このような集中してイオンが集結した部分（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ｉｏｎ  ｃｅｎｔｅｒｓ）は、イオントンネルとして作用し、固体または支持されたコーティングされた膜を通してイオンを輸送する。このようなイオントンネルは、有機半導体、例えば電池のセパレータープレートにおいて興味深いものであり得る。この高いイオン輸送能のために、これらのポリマーは固体電解質として適切であり得る。
【０３２５】
５．透明懸濁剤としての使用
ナノ結晶性ＳＳＰポリマーは、微粒子状のナノ粒子を有する透明な懸濁液を形成し、これは、エマルジョンまたは溶液相でのナノ粒子の分散液において望ましい場合が多い。例えば、本発明のナノ結晶性ＳＳＰポリマーの補助の下、水中油型または油中水型の懸濁液として懸濁させたナノ結晶性酸化亜鉛粒子を含有する透明な日焼け止めジェルの製剤が可能である。ナノ結晶性ポリマーが会合して増粘された極性相中の酸化亜鉛ナノ粒子の透明な懸濁液は、スプレーまたは溶液の好ましい形態であり、本発明の透明なナノ結晶が会合した増粘剤によって可能となる。油中水型エマルジョンとして、より耐水性の高い日焼け止め製剤が得られ、これはより恒久的な日焼け止めに望ましいものであるが、シャワーにおける石鹸によるアルカリ性洗浄でこの透明な日焼け止めは容易に除去される。
【０３２６】
６．薬物送達剤としての使用
ＳＳＰポリマーは、上記で詳細に説明した方法により、薬物のキャリアとして用いることができる。特には、ＳＳＰポリマー、特にナノ結晶性ポリマーを、水不溶性低分子量分子のキャリアとして用いて、ゲージの狭い針を通して容易に注射することができる安定な小粒子またはゲルを形成することができる。注射は４から５の低いｐＨで行うことが可能であり、そして、粒子は体内に入ると、体内のより高いｐＨによって緩やかに水和し、薬物が持続的な時間にわたって体内へと溶け出すことができる。
【０３２７】
７．エポキシ架橋剤としての使用
ＳＳＰポリマー、特にナノ結晶性ポリマーは、ポリマーのスイッチ温度を超えて溶解されるとポリマーによって容易に架橋される反応性希釈剤中に分散された、安定な架橋剤および潜在的架橋剤として作用することができる。例えば、モル比１／４のＣ１８ＡおよびＡＡを室温にてエポキシ樹脂と混合し、安定な一液型エポキシ硬化系を形成することができる。ビスフェノールＡエポキシ樹脂、例えばＥｐｏｎ  ８２８、を化学量論量または触媒量のナノ結晶性ポリマーと混合し、室温で安定なエポキシ溶液を形成することができる。通常、この方法で混合したエポキシ樹脂であれば、保存中に少しずつ架橋して硬質の架橋ポリマーとなる。本発明のナノ結晶性ポリマーは、エポキシ樹脂と共に安定な一液型硬化系を形成する。ナノ結晶性ポリマーの溶融温度を超えて温度を上昇させると、熱硬化性エポキシ樹脂への急速な硬化が発生する。本発明の酸含有ナノ結晶性ポリマーと混合される好ましいエポキシ樹脂は、Ｕｎｏｘ  ２０１などを例とする内部オキシラン官能基を持つ脂環式エポキシ樹脂であり、これは、内部オキシランのために、外部オキシラン結合よりも酸含有ポリマー架橋剤と素早く架橋する。さらに、エポキシ化大豆油またはエポキシ化Ｐｏｌｙ  ＢＤ樹脂も、本発明のナノ結晶性ポリマーと混合して、潜在硬化性エポキシ樹脂接着剤またはコーティング系を得ることができる。透明な結晶性強化剤（ｔｏｕｇｈｅｎｅｒ）および架橋剤であることに加えて、このポリマーは、触媒として作用するか、または、結合またはマトリックス化した（ｍａｔｒｉｘｅｄ）触媒を含むこともでき、この場合エポキシ触媒は共有結合、イオン結合、もしくは会合によって結合しており、これらによって透明なエポキシ製剤へと硬化される。
【０３２８】
８．ヘアスタイリング添加剤としての使用
従来のＳＣＣポリマーをヘアスタイリング製剤の成分として使用することは公知である。ＳＳＰポリマー、特にナノ結晶性ポリマーは、同様に用いることができるが、有利な結果をもたらす。例えば、スタイリングした髪はより良い光沢を有し、このスタイリング製剤はより良好な付着性を有するため、髪の光沢および輝きを保ち、ヘアスタイリング添加剤として剥がれ落ちのないものである。さらに、ＳＳＰポリマーの酸含量が高い場合は、髪から容易に洗い流される。
【０３２９】
９．潜在的活性スケール除去剤としての使用
ＳＳＰポリマー、特にナノ結晶性ポリマーは、潜在的であるが、加熱すると配管および容器からスケールまたは二価カチオンを除去することができる、安定な懸濁溶液を形成することができる。
【０３３０】
１０．イソシアネート架橋剤としての使用
ＳＳＰポリマー、特にナノ結晶性ポリマーは、ポリマーイソシアネート潜在的架橋剤として用いることができ、所望される場合はポリウレタン強化剤の存在下であってもよい。
【０３３１】
１１．透明フロアコーティングとしての使用
そのスイッチ温度を超える温度にて磨き直しおよび形成し直しを行うことができる透明フロアコーティングが、ＳＳＰポリマー、特にナノ結晶性ポリマーで可能である。ナノ結晶性ではない従来のＳＣＣポリマーは、望ましくない曇ったフロア仕上げ剤を形成する。さらに、本発明のナノ結晶性ポリマーは、アンモニアまたは水酸化ナトリウムの希アルカリ性溶液を含むアルカリ性除去系の適用によって、フロア仕上げ剤の添加剤として容易に除去することができる。
【０３３２】
１２．反応性メタリック塗料用懸濁剤としての使用
ナノ結晶性ＳＳＰポリマーは、例えば熱硬化性アクリルまたはポリエステルバインダーおよびアミノプラスト架橋性樹脂を主体とするメタリック塗料仕上げ剤用のメタリックフレークの懸濁剤として用いることができる。硬化サイクル中にＴｐを超える温度に加熱されると、ナノ結晶性ポリマーはバインダーと反応し、最終的なコーティング系の一部となる。未反応の残留ナノ結晶性ポリマーはいずれも、結晶化して不透明な結晶性構造となることがなく、メタリックコーティング膜の輝きを減ずることがない。
【０３３３】
１３．反応性アクリレートナノ結晶性ポリマーとしての使用
ナノ結晶性ＳＳＰポリマーは、布地、紙、および仕上げ系におけるアミノプラスト架橋系の一部分として用いることができる。ナノ結晶性ポリマーは、アミノプラスト樹脂と４から５のｐＨで混合することで反応性ナノ結晶性酸含有コポリマーの安定な懸濁溶液を与え、これは、コーティングし、続いてポリマーをそのＴｐを超えるまで加熱して硬化させる。
【０３３４】
１４．コロイド分散剤または懸濁剤としての使用
ＳＳＰポリマーは、融点より低い温度および高い温度で異なる分散特性を有する顔料または分散剤として用いることができ、従って、これにより、溶融温度より低い温度（保存中）では、高粘度化および分散が可能であり、融点より高い温度では、良好な分散特性を維持したまま低粘度化および流動が可能となる。
【０３３５】
１５．低起泡性界面活性剤としての使用
ＳＳＰポリマーは、ポリマーのＴｐより低い温度では、乳化して油中水型または水中油型分散系のためのペーストを形成し、融点より高い温度では、乳化をしたままで、エマルジョンの安定な作業溶液を形成する。
【０３３６】
１６．接着剤／紙コーティングのための再パルプ化可能添加剤（Ｒｅｐｕｌｐａｂｌｅ  Ａｄｄｉｔｉｖｅ）としての使用
ＳＳＰポリマー、特にナノ結晶性ポリマーは、コーティングに添加して、コーティング中のポリマーの安定で分散した懸濁液を得ることができ、このコーティングは、紙の塗布に用いることで段ボール用ライナーまたは段ボールのベースストック（ｂａｓｅ  ｓｔｏｃｋ）が作製され、これは耐水性であり、それ自体および段ボールまたは段ボール用ライナーベース中のその他の樹脂バインダーの再パルプ性が補助される。ポリマーは、単独でまたは他の樹脂と共に膜を形成すると耐水性が非常に強いが、アルカリ性処理溶液の下では高い酸含有量のポリマーは容易に溶解し、ベースストック紙材料からその他のバインダーを分離して浮遊させる補助となる。
【０３３７】
１７．温度またはその他の指示薬としての使用
シリカを例とする透明な固体をＳＳＰ結晶性ポリマー中に分散させた場合、この固体は視認されない。温度が上昇すると、屈折率が一致しなくなり、シリカが視認されるようになる。屈折率は、例えば、１０℃の範囲内で劇的に変化し、続いてより通常の変化となり得る。
【実施例】
【０３３８】
上記で言及した国際特許公開は、ＣＹＳＣポリマーを含有する医薬製剤の作製および試験の詳細な例を含んでいる。これらの例は、そこで用いられている薬物を他の放出物質に置き換え、対応する変更を行って繰り返し実施し、ＣＹＳＣポリマー、ならびにその他の薬物および薬物ではないその他の放出物質を含有する放出組成物の実証を行うことができる。
【０３３９】
実施例ＥＣ１〜ＥＣ１０
実施例ＥＣ１〜ＥＣ１０は、ＥＣＣポリマーの作製を説明するものであり、以下の表ＥＣ１にまとめる。表ＥＣ１は、出発物質およびその量をグラムで示し、ならびに種々の生成物の分子量およびＤＳＣ特性を示す。実施例で用いられたＰＬＧＡポリマーでは、ＧＡのＬＡに対する（これらから誘導されたユニットの）モル比は１：１であった。表の後に、実施例ＥＣ１〜ＥＣ１０の各々で用いられた手順を詳細に記述する。詳細な例の各々の見出しは、その例で作製されたポリマーを示す略語を含んでおり、「ＰＬＧＡ」という形は、ポリマーが未修飾のＰＬＧＡであることを示しており［比較例ＥＣ１（Ｃ）］、または「ｎＥＣＣ‐ＰＬＧＡ」は、ここでｎは１、２、３、４、もしくは６であり、ポリマーが１、２、３、４、もしくは６個のＣｙ部分を有する末端封止ＰＬＧＡであることを示している。
【０３４０】
表ＥＣ１
2011505420.tif 000039
2011505420.tif 000040
【０３４１】
実施例ＥＣ１  −  １ＥＣＣ‐ＰＬＧＡ（ＩＤ番号３４１‐１‐３）の作製
ＧＡ、ＬＡ、およびＣ２２ＯＨをメカニカルスターラを備えた１０００ｍＬ容器に投入し、１４０℃に加熱した。１５から２５分間の攪拌の後、減圧して水を除去した。反応を、減圧下、１４０℃にて少なくとも１６時間続けた。透明淡黄色の粘性液体を、まだ熱い間に容器から取り出した。室温に冷却後、８５グラムの不透明固体（３４１‐１‐３）を得た。
【０３４２】
実施例ＥＣ１（Ｃ）  −  ＰＬＧＡ（ＩＤ番号３４１‐１‐０）の作製
実施例ＥＣ１の手順に従ってＧＡおよびＬＡを反応させた。８４ｇの透明固体（３４１‐１‐０）を得た。
【０３４３】
実施例ＥＣ２  −  １ＥＣＣ‐ＰＬＧＡ（ＩＤ番号３３８‐８０）の作製
ＥＣＣ‐ＰＬＧＡ（ＩＤ番号３４１‐１‐３）およびＳＵＣＡＮ（モル比１：１）、ならびに触媒量のＰＴＳＡを、冷却管およびディーンスタークトラップを取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコ中にて２００ｍＬのトルエンと混合した。この混合物を、１３５℃の油浴中、窒素雰囲気下にて、還流しながらマグネティックスターラーバーで一晩攪拌した。温度を１５０℃まで上昇させて２日間攪拌を続け、その後、４．５時間かけて蒸留によってトルエンを除去した。反応の進行のモニタリングは、ＦＴＩＲにより、１８６４ｃｍ−１および１７８２ｃｍ−１の無水物ピークの喪失、３６００〜３４００ｃｍ−１のＰＬＧＡアルコールのブロードなピークの喪失、ならびに３３００〜２４００ｃｍ−１の酸ＯＨのブロードなピークの増加を通して行った。生成物の精製は、まず５０ｍＬの温ＤＣＭに溶解し、５０ｍＬの水を添加することで行った。層の分離は分液漏斗で行い、水層を２５ｍＬのＤＣＭで１回抽出した。有機層を１つにまとめ、２５ｍＬの水で３回洗浄した。ＤＣＭ層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、これは重力ろ過で除去した。得られたろ液を減圧濃縮し、１６．３ｇの生成物（３３８‐８０）を得た。
【０３４４】
実施例ＥＣ３  −  １ＥＣＣ‐ＰＬＧＡ（ＩＤ番号３４１‐４１‐５Ｒ）の作製
ＧＡ（５５．５３ｇ）、ＬＡ（７５．１８ｇ）、およびＣ２２酸（５．５３ｇ）を、実施例ＥＣ１の手順に従って反応させた。不透明固体９０ｇ（３４１‐４１‐５Ｒ）を得た。
【０３４５】
実施例ＥＣ４  −  ２ＥＣＣ‐ＰＬＧＡ（ＩＤ番号３３８‐５５）の作製
ＰＬＧＡ（Ｄｕｒｅｃｔ，ペルハム，アラバマ州、より入手したＭｎが３１２７のポリマー）およびＣ２２酸（モル比１：２）、ならびに触媒量のＰＴＳＡを、１００ｍＬ丸底フラスコ中にて３０ｍＬのトルエンと混合した。この混合物を、窒素雰囲気下にてマグネティックスターラーバーで攪拌し、すべての固体が溶解してトルエンが還流するまで１時間加熱した。４時間かけてトルエンを減圧留去し、続いて、窒素雰囲気下にて１４０℃で３．５日間、反応が完了するまで加熱を続けた。反応の進行のモニタリングは、ＦＴＩＲにより、１７０８ｃｍ−１のカルボン酸カルボニルピークの喪失および約１７５７ｃｍ−１のエステルカルボニルピークへの転換（同一シフトのＰＬＧＡエステルカルボニルと重なる）、ならびに３３００〜２４００ｃｍ−１の酸ＯＨのブロードなピークの喪失を通して行った。生成物の精製は、まず３５ｍＬの温ＤＣＭに溶解し、続いて白色析出物によって曇りが視認されるまでドライアイス上にて５〜１０分間冷却することで行った。ひだ付ろ紙による重力ろ過を行って白色固体を除去した。溶液から溶媒を減圧留去し、４．３グラムの生成物（３３８‐５５）を得た。
【０３４６】
実施例ＥＣ５  −  ２ＥＣＣ‐ＰＬＧＡ（ＩＤ番号３３８‐５６）の作製
ＩＤ番号３４１‐１‐３のポリマーおよびＣ２２酸（モル比１：１）、ならびに触媒量のＰＴＳＡを、５０ｍＬのトルエンと共に２５０ｍＬ丸底フラスコ中に投入した。この混合物を、窒素雰囲気下１４０℃の油浴中にて、すべての固体が溶解するまで１５分間マグネティックスターラーバーで攪拌した。２．５時間かけてトルエンを減圧留去し、続いて、窒素雰囲気下にて１４０℃で３．５日間、反応が完了するまで加熱を続けた。反応の進行のモニタリングは、ＦＴＩＲにより実施例ＥＣ４に従って行った。残留トルエンはすべて１時間の減圧下で除去した。生成物の精製は、まず４０ｍＬの温ＤＣＭに溶解し、続いて白色析出物によって曇りが生ずるまでドライアイス上にて５〜１０分間冷却することで行った。ひだ付ろ紙による重力ろ過を行って白色固体を除去した。溶液から溶媒を減圧留去し、３．５グラムの生成物（３３８‐５６）を得た。
【０３４７】
実施例ＥＣ６  −  ３ＥＣＣ‐ＰＬＧＡ（ＩＤ番号３３８‐７７）の作製
（ａ）ＩＤ番号３３８‐８０のポリマーおよびグリセロールを２５０ｍＬ丸底フラスコ中にて混合した。この反応液を、窒素雰囲気下１３０℃の油浴中にて、反応が起こるまでマグネティックスターラーバーで一晩攪拌した。反応の進行のモニタリングは、反応混合物の少量サンプルを採取し、ＤＣＭで抽出し、ＦＴＩＲにより、３２００〜２４００ｃｍ−１の酸ＯＨのブロードなピークの喪失、および３６００〜３１００ｃｍ−１のグリセロールアルコールピークの出現をモニタリングすることによって行った。生成物の精製は、１００ｍＬのＤＣＭおよび１００ｍＬの水を添加して行い、激しく攪拌および振とうし、分液漏斗へ投入した。得られた層を分離し、水層を５０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。有機層を１つにまとめ、２０ｍＬの水で３回洗浄し、次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、これは続いてひだ付ろ紙による重力ろ過で除去した。この抽出および洗浄プロセスを水層に対してもう一度繰り返して残留生成物をすべて取り出し、得られたすべての有機層を１つにまとめて溶媒を減圧留去し、１．２７グラムの中間生成物（ＩＤ番号３３８‐７５）を得た。
【０３４８】
（ｂ）ＩＤ番号３３８‐７５の中間生成物およびＣ２２酸、ならびに触媒量のＰＴＳＡおよび２００ｍＬのトルエンを、ディーンスタークトラップを取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコ中にて混合した。この混合物を、１３０℃の油浴中で還流しながら窒素雰囲気下にてマグネティックスターラーバーで一晩攪拌した。次に温度を１３５℃まで上昇させ、完了するまで還流下にて２４時間攪拌した。反応の進行のモニタリングは、３６００〜３１００ｃｍ−１のグリセロールＯＨのブロードなピークの喪失、３２００〜２４００ｃｍ−１の酸ＯＨのブロードな広がりの消滅、ならびに１７０６ｃｍ−１のＣ２２酸カルボニルピークの喪失および約１７５４ｃｍ−１のエステルカルボニルピークへの転換（ＰＬＧＡエステルカルボニルピークと重なる）によって行った。生成物は温ＤＣＭに溶解することで精製し、白色析出物が形成されるまでドライアイス上にて５〜１０分間冷却し、析出物はひだ付ろ紙による重力ろ過で除去した。ろ液を減圧濃縮し、１．９３ｇの生成物（ＩＤ番号３３８‐７７）を得た。
【０３４９】
実施例ＥＣ７  −  ３ＥＣＣ‐ＰＬＧＡ（ＩＤ番号３３８‐９３）の作製
（ａ）ＩＤ番号３４１‐４１‐Ｒのポリマー、グリセロール（大過剰のモル数）、および触媒量のＰＴＳＡを、１００ｍＬ丸底フラスコ中で混合した。この混合物を窒素雰囲気下にてマグネティックスターラーバーで攪拌し、１３０℃の油浴中にて反応が完了するまで一晩加熱した。反応の進行のモニタリングは、反応混合物の少量サンプルを採取し、ＤＣＭで小抽出（ｍｉｎｉ−ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）を行い、ＦＴＩＲにより、３３００〜２３００ｃｍ−１の酸ＯＨのブロードなピークの喪失、および生成物の３７００〜３１００ｃｍ−１のグリセロールＯＨのブロードなピークの出現によって進行をモニタリングすることによって行った。精製については、５０ｍＬの水および２０ｍＬのＤＣＭを反応フラスコに添加し、加温し、すべてが溶解するまで激しく攪拌した。分液漏斗を用い、有機層を分離して水層を３０ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。次に有機層を１つにまとめ、２０ｍＬの水で３回洗浄し、続いて無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、これはその後ひだ付ろ紙による重力ろ過で除去した。溶媒を減圧留去し、３．４２ｇの反応中間体（ＩＤ番号３３８‐９１）を得た。
【０３５０】
（ｂ）ＩＤ番号３３８‐９１の反応中間体およびＣ２２酸（モル比約１：２．４）、６５ｍＬのトルエン、ならびに触媒量のＰＴＳＡを、冷却管およびディーンスタークトラップを取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコ中にて混合した。この混合物を窒素雰囲気下にてマグネティックスターラーバーで攪拌し、１３５℃の油浴中へ配置し、反応が完了するまで４．５日間還流させ、約４グラムの生成物（ＩＤ番号３３８‐９３）を得た。反応の進行のモニタリングは、ＦＴＩＲにより、３７００〜３１００ｃｍ−１のグリセロールＯＨのブロードなピークの喪失、２８００〜２３００ｃｍ−１のＣ２２酸ＯＨのブロードなピークの喪失、ならびに１７０７ｃｍ−１のＣ２２酸カルボニルピークの喪失および酸のエステル結合への転換による１７５０ｃｍ−１のエステルピーク強度の増加によって行った。
【０３５１】
実施例ＥＣ８  −  ３ＥＣＣ‐ＰＬＧＡ（ＩＤ番号３３８‐９２）の作製
ＩＤ番号３４１‐４１‐５Ｒのポリマーおよびグリセロール（モル比約２．２５：１）、ならびに触媒量のＰＴＳＡを、２５０ｍＬ三つ口丸底フラスコ中で混合した。この反応物をマグネティックスターラーバーで攪拌し、１３５℃の油浴中にて窒素雰囲気下で加熱した。反応物を、反応が完了するまで１．５日間攪拌して加熱からはずし、最終生成物（ＩＤ番号３３８‐９２）を得た。反応の進行のモニタリングは、ＦＴＩＲにより、特に２８００〜２４００ｃｍ−１の酸ＯＨのブロードなピークの喪失、３７００〜３１００ｃｍ−１のグリセロールＯＨピークの喪失、およびエステル形成に起因する１７４９ｃｍ−１から１７５３ｃｍ−１への酸カルボニルピークの僅かなシフト（ＰＬＧＡエステルカルボニルピークと重なる）によって行った。
【０３５２】
実施例ＥＣ９  −  ４ＥＣＣ‐ＰＬＧＡ（ＩＤ番号３３８‐８８）の作製
（ａ）ＩＤ番号３４１‐１‐０のポリマーおよびＳＵＣＡＮ（モル比１：１．１）、ならびに１５０ｍＬのトルエンを、冷却管およびディーンスタークトラップを取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコ中にて混合した。この混合物を、１３５℃の油浴中、窒素雰囲気下にて還流させながらマグネティックスターラーバーで攪拌した。混合物の攪拌は、完全に反応するまで３日間行った。反応の進行のモニタリングは、ＦＴＩＲにより、１８６４ｃｍ−１および１７８２ｃｍ−１のＳＵＣＡＮピークの喪失、ならびに３７００〜３３００ｃｍ−１のＰＬＧＡのＯＨピークの喪失によって行った。精製については、約５０ｍＬの温ＤＣＭおよび約５０ｍＬの水を反応フラスコに添加し、激しく攪拌した。次に分液漏斗により層を分離し、水層を各々３０ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭ層を１つにまとめ、次に約３０ｍＬの水で１回だけ洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、これはその後ひだ付ろ紙による重力ろ過で除去した。溶媒を減圧留去し、１５．０８ｇの中間体１（ＩＤ番号３３８‐８５）を得た。
【０３５３】
（ｂ）ＩＤ番号３３８‐８５の中間体およびグリセロール（大過剰）を、２５０ｍＬ丸底フラスコ中で混合した。この混合物を、１３０℃の油浴中、窒素雰囲気下にて反応が完了するまで２０時間マグネティックスターラーバーで攪拌した。反応の進行のモニタリングは、ＦＴＩＲにより、３２００〜２５００ｃｍ−１の酸ＯＨのブロードなピークの喪失、および３７００〜３２００ｃｍ−１のグリセロールアルコールピークの出現によって行った。この反応物の精製は、約５０ｍＬの温ＤＣＭおよび約５０ｍＬの水をフラスコに添加して激しく攪拌することで行った。次に、分液漏斗中にて層を分離し、水層を各々５０ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。すべての有機層を１つにまとめ、各々約４０ｍＬの水で３回洗浄した。次に、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、これはその後ひだ付ろ紙による重力ろ過で除去した。溶媒を減圧留去し、２．４１ｇの中間体２（ＩＤ番号３３８‐８７）を得た。
【０３５４】
（ｃ）ＩＤ番号３３８‐８７の中間体およびＣ２２酸（モル比１：４．５）、ならびに触媒量のＰＴＳＡを、１５０ｍＬのトルエンと共に２５０ｍＬ丸底フラスコ中にて混合した。この混合物を、窒素雰囲気下マグネティックスターラーバーで攪拌し、冷却管およびディーンスタークトラップを取り付けた状態で還流させながら１３５℃の油浴中にて攪拌した。混合物の攪拌は一晩行い、この時点で溶媒を排出し、フラスコを減圧下に置いて残留トルエンを除去した。次に、この反応物を、反応完了まで窒素雰囲気下１３５℃の油浴中にて２４時間攪拌し、加熱からはずした。反応の進行のモニタリングは、ＦＴＩＲにより、３７００ｃｍ−１から３２００ｃｍ−１のブロードなグリセロールＯＨピークの喪失、３１００〜２４００ｃｍ−１のブロードな酸ＯＨの広がりの喪失、ならびに１７０３ｃｍ−１のＣ２２酸カルボニルピークの喪失および約１７５７ｃｍ−１のエステルカルボニルピークへの転換（ＰＬＧＡエステルカルボニルピークと重なる）によって行った。生成物は、サンプルを溶解する温ＤＣＭに溶解することで精製し、白色析出物で曇りが生ずるまでドライアイス上にて５〜１０分間冷却した。析出物はひだ付ろ紙による重力ろ過で除去し、ろ液を減圧濃縮して２．９１ｇの最終生成物（ＩＤ番号３３８‐８８）を得た。
【０３５５】
実施例ＥＣ１０  −  ３ＥＣＣ‐ＰＬＧＡ（ＩＤ番号３３８‐８４）の作製
実施例ＥＣ６の手順に従って行ったが、実施例ＥＣ２からの生成物（３３８‐８０、７．０４９ｇ）および３０ｍＬのグリセロールを用い、中間体３３８‐８３を得た。実施例ＥＣ６に従い、中間体３３８‐８３（１．８６ｇ）をＣ２２酸（１．５８３ｇ）と反応が完了するまで反応させた。精製後、２．８４ｇの生成物（３３８‐８４）を得た。
【０３５６】
ＥＣＣポリマーおよび比較ポリマーを含有する医薬製剤の作製および試験
薬物（リスペリドンまたはジクロフェナクナトリウム）とポリマーとの薬物ローディング量９．１％の混合物の作製は、薬物／ポリマー／ＴＣＭの比＝１／１０／３５（重量／重量／重量）にてＴＣＭ中７０℃で薬物をポリマーと混合し、続いて７０℃のオーブン中でＴＣＭを蒸発させ、残留ＴＣＭを７０℃の減圧下で除去することによって行った。薬物／ポリマー混合物は、ポリマーのＴｐよりも高い温度で単一相を形成した。放出サンプルは、２０ｍＬのシンチレーションバイアル（２８×６１ｍｍ＝ＯＤ×Ｈ）中にて、作製したポリマー／薬物混合物０．５グラムをバイアル中にローディングし、６５〜８０℃まで加熱し、混合物を流動させて互いに融合させることにより、薄く平らなディスク形状に作製した。混合物をＴｐより低い温度まで冷却後、平滑で均一な表面を有する固体ディスクがバイアルの底に形成された。
【０３５７】
リスペリドンサンプルの放出試験
リスペリドンサンプルの試験は、ポリマー／薬物ディスクをｐＨ＝５．５のバッファー溶液（イオン強度５０ｍＭ、ＮａＣｌ１５０ｍＭ、および０．０１重量／体積％のＴｗｅｅｎ‐２０を含有）１２．６グラムで覆うことによって行った。計画されたサンプル時間で、例えば１分間、２時間、６時間、１日、１週間で、または必要に応じて、バッファー溶液を除去し、１２．６グラムの新鮮なバッファー溶液で置換した。サンプル溶液中に放出されたリスペリドンの量を、λ＝２７６．９３ｎｍの吸収シグナルを用いて確立された標準曲線に対するＵＶ‐Ｖｉｓによって測定した。
【０３５８】
リスペリドン／ポリマーサンプルの試験に用いたバッファー溶液の作製は、０．１６ｇのリン酸一ナトリウム一水和物および１．０４ｇのリン酸二ナトリウムを１００ｍＬのＤＩ水に添加し、続いてＮａＣｌおよびＴｗｅｅｎ‐２０を添加してそれぞれ最終濃度を０．９および０．０１重量／体積％とすることによって行った。ｐＨは、必要に応じて０．１ＮのＨＣｌにより５．５に調節した。
【０３５９】
ジクロフェナクナトリウムサンプルの放出試験
ジクロフェナクナトリウムサンプルの試験は、ポリマー／薬物をｐＨ＝７．４のバッファー溶液（イオン強度５０ｍＭ、ＮａＣｌ１５０ｍＭ、および０．０１重量／体積％のＴｗｅｅｎ‐２０を含有）５グラムで覆うことによって行った。計画されたサンプル時間で、例えば１分間、２時間、６時間、１日、１週間で、または必要に応じて、バッファー溶液を除去し、５グラムの新鮮なバッファー溶液で置換した。サンプル溶液中に放出されたジクロフェナクナトリウムの量を、λ＝２７６．９３ｎｍの吸収シグナルを用いて確立された標準曲線に対するＵＶ‐Ｖｉｓによって測定した。
【０３６０】
ジクロフェナクナトリウムサンプルの試験に用いたバッファー溶液は、リスペリドンポリマーサンプルの試験に用いたものと同一であったが、ただし、ｐＨは、必要に応じて０．１ＮのＨＣｌまたは０．１ＮのＮａＯＨにより７．４に調節した。
【０３６１】
図１〜８
試験の結果を図１〜８に示し、図中、縦軸は薬物の総放出パーセント（「累積放出」）を示し、横軸は日を単位とする時間を示す。従って、これらの図は、以下の累積放出を示す。
（ｉ）図１ａでは、実施例ＥＣ１（Ｃ）で作製したＩＤ番号３４１‐１‐０の未修飾ＰＬＧＡポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐３の試験サンプルからの；および実施例ＥＣ１で作製したＩＤ番号３４１‐１‐３のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐５の試験サンプルからのリスペリドンの累積放出；
（ｉｉ）図１ｂでは、市販の未修飾ＰＬＧＡを主体とするＩＤ番号３４１‐４８‐３の試験サンプルからの、および実施例ＥＣ１で作製したＩＤ番号３４１‐１‐３のポリマーを主体とする３４１‐４８‐５の試験サンプルからのジクロフェナクナトリウムの累積放出；
（ｉｉｉ）図２では、ＩＤ番号３４１‐５４‐３の試験サンプル（上記）からの、実施例ＥＣ３で作製したＩＤ番号３３８‐８０のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐９０‐１の試験サンプルからの、および実施例ＥＣ１で作製したＩＤ番号３４１‐１‐３のポリマーを主体とする番号３４１‐５４‐５の試験サンプルからのリスペリドンの累積放出；
（ｉｖ）図３では、番号３４１‐５４‐３の試験サンプル（上記）からの、および実施例ＥＣ３で作製したＩＤ番号３４１‐４１‐５Ｒのポリマーを主体とする３４１‐９０‐４の試験サンプルからのリスペリドンの累積放出；
（ｖ）図４ａでは、市販の未修飾ＰＬＧＡを主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐１の試験サンプルからの、および実施例ＥＣ４で作製したＩＤ番号３３８‐５５のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐２の試験サンプルからのリスペリドンの累積放出；
（ｖｉ）図４ｂでは、ＩＤ番号３４１‐４８‐１の試験サンプル（上記）からの、および実施例ＥＣ４で作製したＩＤ番号３３８‐５５のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐４８‐２の試験サンプルからのジクロフェナクナトリウムの累積放出；
（ｖｉｉ）図５ａでは、実施例ＥＣ１で作製したＩＤ番号３４１‐１‐３のポリマーを主体とする番号３４１‐５４‐５の試験サンプルからの、実施例ＥＣ５で作製したＩＤ番号３３８‐５６のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐７の試験サンプルからの、およびＩＤ番号３４１‐５４‐３の試験サンプル（上記）からのリスペリドンの累積放出；
（ｖｉｉｉ）図５ｂでは、実施例ＥＣ１で作製したＩＤ番号３４１‐１‐３のポリマーを主体とする番号３４１‐４８‐５の試験サンプルからの、実施例ＥＣ５で作製したＩＤ番号３３８‐５６のポリマーを主体とする番号３４１‐４８‐７の試験サンプルからの、および実施例ＥＣ１（Ｃ）で作製したＩＤ番号３４１‐１‐０のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐４８‐３の試験サンプルからのジクロフェナクナトリウムの累積放出；
（ｉｘ）図６では、実施例ＥＣ１で作製したＩＤ番号３４１‐１‐３のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐５の試験サンプルからの、実施例ＥＣ５で作製したＩＤ番号３３８‐５６のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐７の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１（Ｃ）で作製したＩＤ番号３４１‐１‐０のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐３の試験サンプルからの、および実施例ＥＣ１で作製したＩＤ番号３４１‐１‐３のポリマーを主体とする番号３４１‐９０‐３の試験サンプルからのリスペリドンの累積放出；
（ｘ）図７では、実施例ＥＣ１（Ｃ）で作製したＩＤ番号３４１‐１‐０のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐３のサンプルからの、実施例ＥＣ３で作製したＩＤ番号３４１‐４１‐５Ｒのポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐９０‐４のサンプルからの、および実施例ＥＣ７で作製したＩＤ番号３３８‐９３のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐９３の試験サンプルからのリスペリドンの累積放出；ならびに、
（ｘｉ）図８では、実施例ＥＣ１で作製したＩＤ番号３４１‐１‐０のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐３の試験サンプルからの、実施例ＥＣ３で作製したＩＤ番号３４１‐４１‐５Ｒのポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐９０‐４の試験サンプルからの、および実施例ＥＣ８で作製したＩＤ番号３３８‐９２のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐９０‐１１の試験サンプルからのリスペリドンの累積放出。
【０３６２】
実施例ＥＣ１１〜ＥＣ１３
実施例ＥＣ１１〜ＥＣ１３は、ＣＹＣ化合物の作製を示すものであり、これをまとめたものが下記の表ＥＣ２であり、表には、出発物質およびグラムでのその量、Ｃ２２酸の残量、ならびに生成物のＤＳＣ特性を示す。
【０３６３】
表ＥＣ２
2011505420.tif 000041
【０３６４】
実施例１１Ａ〜１１Ｆでは、Ｃ２２酸およびＤ‐ソルビトール（表ＥＣ２に示すパーセントおよびモル比で）、ならびに触媒量のＰＴＳＡを、スターラーを備えた１０００ｍＬ容器中に投入した。容器を１２０〜１４０℃の油浴中で加熱した。約３０分間の攪拌後、曇った２相液体が形成した。この反応物を、減圧下１２０〜１４０℃にて少なくとも１６時間加熱を続けた。透明な淡黄褐色の１相液体が形成し、熱い間に取り出した。反応中、ソルビトールの分解の結果として暗色の粒子が多少形成した。室温へ冷却後、オフホワイト色または淡褐色の不透明固体を得た。
【０３６５】
実施例１２Ａ〜１２Ｃでは、Ｃ２２酸およびグリセロール（表ＥＣ２に示すパーセントおよびモル比で）、ならびに触媒量のＰＴＳＡを、スターラーを備えた１０００ｍＬ容器中に投入した。約３０分間の攪拌後、曇った２相液体が形成した。この反応物を、減圧下、１２０℃の浴中にて（実施例１２Ａおよび１２Ｂ）、または１４０℃の浴中にて（実施例１２Ｃ）、少なくとも１６時間加熱を続けた。透明な淡黄‐淡褐色の１相液体が形成し、熱い間に取り出した。冷却後、淡黄色または淡褐色の不透明固体を得た。
【０３６６】
実施例１３では、Ｃ２２ＯＨおよびｂｏｃ‐Ａｓｐ（ｂｏｃ‐保護アスパラギン酸（表ＥＣ２に示すグラムおよびモル比の量で）、触媒量のＰＴＳＡ、ならびに２００ｍＬのトルエンを、冷却管およびディーンスタークトラップを取り付けた２５０ｍＬ三つ口丸底フラスコ中に投入した。このフラスコを、窒素雰囲気下１４０℃の油浴中にて攪拌しながらトルエンを還流させて３．５日間加熱し、３．５日までにはほとんどのトルエンが除去されていた。反応の進行のモニタリングは、ＦＴＩＲにより、３３００〜２６００ｃｍ−１のブロードな酸ＯＨピークの喪失、およびエステル結合の形成に起因する酸カルボニルピークの１６９７ｃｍ−１から１７２６ｃｍ−１へのシフトによって行った。残りのトルエンを１２５℃にて減圧留去し、１５．７３ｇの最終生成物を得た。生成物のＭｎは８８７であった（これは、Ｍｎの計算値８５０と、誤算の範囲内で一致する）。
【０３６７】
実施例ＥＣ１４〜ＥＣ１７
実施例ＥＣ１４〜ＥＣ１７は、ＣＹＳＣブロックコポリマーの作製を示すものであり、これをまとめたものが下記の表ＥＣ３であり、表には、出発物質およびグラムでのその量、グラムでの収量、ならびに生成物のＭｎ、Ｍｗ、およびＤＳＣ特性を示す。
【０３６８】
表ＥＣ３
2011505420.tif 000042
【０３６９】
ＩＤ番号３２１‐１００‐１のＣＹＳＣポリマーは、Ｃ２２ＡとＨＥＡ（２‐ヒドロキシエチルアクリレート）との重量比８２／１８のコポリマーであり、Ｍｗは８１５１である。ＩＤ番号３２６‐１‐１のＣＹＳＣポリマーは、Ｃ１８Ａとアクリル酸との重量比９５／５のコポリマーであり、Ｍｗは３０１２である。ＩＤ番号３４１‐４１‐５ＲのＥＣＣ‐ＰＬＧＡは、上記の実施例ＥＣ３で作製したカルボキシ官能性ＥＣＣ‐ＰＬＧＡである。ＩＤ番号３４１‐１‐３ＲのＥＣＣ‐ＰＬＧＡは、上記の実施例ＥＣ１で作製したヒドロキシ官能性ＥＣＣ‐ＰＬＧＡである。
【０３７０】
実施例ＥＣ１４‐‐ＣＹＳＣ‐ＰＬＧＡブロックコポリマー（ＩＤ番号３４１‐８９）の作製
ＣＹＳＣポリマー、ＧＡ、およびＬＡを、スターラーを備えた１０００ＭＬ容器中で混合した。この容器を１４０℃の油浴中で加熱した。１５〜２５分間の攪拌後、減圧して水を除去した。この反応物を、減圧下１４０℃の浴中にて、少なくとも１６時間加熱を続けた。無色透明の粘性液体を熱い間に反応器から取り出した。室温まで冷却後、生成物を不透明固体として得た。
【０３７１】
実施例ＥＣ１５‐‐ＣＹＳＣ‐ＰＬＧＡブロックコポリマー（ＩＤ番号３４１‐８５）の作製
実施例１４の手順に従って行い、生成物を不透明固体として得た。
【０３７２】
実施例ＥＣ１６‐‐ＣＹＳＣ‐ＰＬＧＡブロックコポリマー（ＩＤ番号３４１‐８６）の作製
ＣＹＳＣポリマー、カルボキシル官能性ＥＣＣ‐ＰＬＧＡ、トルエン（１４０ｇ）、および触媒量のＰＴＳＡを、スターラーを備えた１０００ｍＬ容器中で混合した。この容器を窒素ブランケット下１５０℃の油浴中にてトルエンを還流させながら約６時間加熱し、反応中に生成した水を除去した。過剰のトルエンを、蒸留、およびこれに続く１２０℃での減圧蒸留により除去した。反応を１２０℃の浴中にて一晩続けた。半透明無色の単相粘性液体を熱い間に反応器から取り出した。室温まで冷却後、生成物を不透明固体として得た。
【０３７３】
実施例ＥＣ１７‐‐ＣＹＳＣ‐ＰＬＧＡブロックコポリマー（ＩＤ番号３４１‐８６）の作製
油浴を１４０℃とした以外は実施例ＥＣ１６の手順に従って行った。生成物を不透明固体として得た。
【０３７４】
ＣＹＳＣポリマー、ＣＹＣ化合物、ＣＹＳＣブロックコポリマー、および比較化合物を含有する医薬製剤の作製ならびに試験
リスペリドンまたはジクロフェナクナトリウムを含有する放出サンプルを、以下で述べる種々のＣＹＳＣポリマー、ＣＹＣ化合物、ＣＹＳＣブロックコポリマー、およびその他の化合物を用いて、上述（ＥＣＣポリマーに対して）のように作製および試験した。ＣＹＳＣポリマーとしては、その開示事項があらゆる点で参照することで本明細書に組み入れられる国際公開第２００７／０１４２４６１号（Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）、米国特許第６，４６９，１３３号、米国特許出願公開第２００７０１４２４６１号、および第２００１００４４５１４号に記載の３つのポリ（アルキルラクチド）ポリマーを用いた。本明細書にて略語「ポリ（Ｃ８）」で表されるポリマーは、メチル基をオクチル基に置き換えたポリ（ラクチド）の類似体であり、Ｍｎは６９，５１５、Ｍｗは７６，９６０である。本明細書にて略語「ポリ（Ｃ１６）」で表されるポリマーは、メチル基をヘキサデシル基に置き換えたポリ（ラクチド）の類似体であり；Ｍｎは１５０，３００、Ｍｗは１６４，９５０、およびＴｐは４３．１℃である。本明細書にて略語「ポリ（Ｃ１６）ＬＭ」で表されるポリマーは、ポリ（Ｃ１６）の分子量が低いタイプで、Ｍｎは４２８７、Ｍｗは４８２９、およびＴｐは４０．６℃である。以下の表ＥＣ３Ａに、放出試験で用いたその他の放出サンプルの組成を示す。
【０３７５】
表ＥＣ３Ａ
2011505420.tif 000043
【０３７６】
試験の結果を図９〜１５に示し、これらの図は（図１〜８と同様に）以下の累積放出を示す。
（ｉ）図９ａでは、ポリＣ８を主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐３の試験サンプルからの、ポリＣ１６を主体とするＩＤ番号３３６‐４６‐１の試験サンプルからの、およびポリＣ１６ＬＭを主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐９の試験サンプルからのリスペリドンの累積放出；
（ｉｉ）図９ｂでは、ポリＣ１６を主体とするＩＤ番号３３６‐４７‐１の試験サンプルからの、およびポリＣ１６ＬＭを主体とするＩＤ番号３４１‐４８‐９の試験サンプルからのジクロフェナクナトリウムの累積放出；
（ｉｉｉ）図１０ａでは、実施例ＥＣ１１Ａで作製したＩＤ番号３４１‐５５‐１のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７３‐１の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１１Ｂで作製したＩＤ番号３４１‐５５‐２のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７３‐２の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１１Ｃで作製したＩＤ番号３４１‐５５‐３のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７３‐３の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１１Ｆで作製したＩＤ番号３４１‐５５‐６のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７３‐５の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１１Ｅで作製したＩＤ番号３４１‐５５‐６のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７３‐６の試験サンプルからの、およびベヘン酸を主体とするＩＤ番号３４１‐７３‐６の試験サンプルからのリスペリドンの累積放出；
（ｉｖ）図１０ｂでは、実施例ＥＣ１１Ａで作製したＩＤ番号３４１‐５５‐１のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７２‐１の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１１Ｂで作製したＩＤ番号３４１‐５５‐２のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７２‐２の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１１Ｃで作製したＩＤ番号３４１‐５５‐３のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７２‐３の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１１Ｅで作製したＩＤ番号３４１‐５５‐５のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７２‐５の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１１Ｆで作製したＩＤ番号３４１‐５５‐６のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７２‐６の試験サンプルからの、およびベヘン酸を主体とするＩＤ番号３４１‐７２‐７の試験サンプルからのジクロフェナクナトリウムの累積放出；
（ｖ）図１１ａでは、実施例１２Ａで作製したＩＤ番号３４１‐６２‐１のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７３‐８の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１２Ｂで作製したＩＤ番号３４１‐６２‐２のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７３‐９の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１２Ｃで作製したＩＤ番号３４１‐６２‐３のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７３‐１０の試験サンプルからの、およびＣ２２酸を主体とするＩＤ番号３４１‐７３‐７の試験サンプルからのリスペリドンの累積放出；
（ｖｉ）図１１ｂでは、実施例１２Ａで作製したＩＤ番号３４１‐６２‐１のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７２‐８の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１２Ｂで作製したＩＤ番号３４１‐６２‐２のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７２‐９の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１２Ｃで作製したＩＤ番号３４１‐６２‐３のＣＹＣ化合物を主体とするＩＤ番号３４１‐７２‐１０の試験サンプルからの、およびＣ２２酸を主体とするＩＤ番号３４１‐７２‐７の試験サンプルからのジクロフェナクナトリウムの累積放出；
（ｖｉ）図１２では、実施例ＥＣ１（Ｃ）で作製したＩＤ番号３４１‐１‐０のポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐５４‐３の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１４で作製したＩＤ番号３４１‐８９のＣＹＳＣブロックコポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐９０‐１０の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１５で作製したＩＤ番号３４１‐８５のＣＹＳＣブロックコポリマーを主体とするＩＤ番号３４１‐９０‐６の試験サンプルからの、実施例ＥＣ１６で作製したＩＤ番号３４１‐８６のＣＹＳＣブロックコポリマーを主体とする番号３４１‐９０‐８の試験サンプルからの、および実施例ＥＣ１５で作製したＩＤ番号３４１‐８２のＣＹＳＣブロックコポリマーを主体とする番号３４１‐９０‐５の試験サンプルからのリスペリドンの累積放出；
（ｖｉｉ）図１３では、すべてエトキシル化ステアリルアルコールを主体とする、ＩＤ番号３３６‐１３１‐４、３３６  １１６‐６、３３６‐１１６‐７、および３３６‐１１６‐８の放出サンプルからのジクロフェナクナトリウムの累積放出；
（ｖｉｉ）図１４では、すべて脂肪酸を主体とする、ＩＤ番号３３６‐１１５‐１、３３６‐１１５‐２、３３６‐１１５‐３、および３４１‐７３‐７の放出サンプルからのリスペリドンの累積放出；ならびに、
（ｖｉｉｉ）図１５では、市販のＰＬＧＡ、ＰＬＧＡプラスＥｔｈａｌ  ＣＳＡ−３、ＰＬＧＡプラスＥＲＳ  Ｓ００７０７、およびＰＬＧＡプラスＥＲＳ  Ｘ００７０８をそれぞれ主体とする３４１‐４８‐１、３３６‐１３０‐３、３３６‐１３０‐１０、および３３６‐１３０‐１１の放出サンプルからのジクロフェナクナトリウムの累積放出。
【０３７７】
実施例ＥＣ１８〜ＥＣ２０
実施例ＥＣ１８〜ＥＣ２０は、ＣＹＣ自己集合体の作製を説明するものである。
【０３７８】
実施例１８‐１から１８‐３６をまとめたものが以下の表ＥＣ４であり、表では、出発物質、およびＣＹＳＣポリマー重量をグラムで示し、ＣＹＳＣポリマーと添加剤を合わせた重量は１ｇである。
【０３７９】
表ＥＣ４
2011505420.tif 000044
【０３８０】
表ＥＣ４において、ＰＯＥ（６）Ｃ１８ＯＨは、６モルのエチレンオキシドでエトキシル化されたステアリルアルコールであり；ＣＹＳＣポリマーは以下の表ＥＣ４Ａで識別され、この表では、ポリマーのＴｐおよびポリマーが誘導されるモノマーのモル量を示す。
【０３８１】
表ＥＣ４Ａ
2011505420.tif 000045
【０３８２】
表ＥＣ４に示すサンプルは、以下のようにして作製した。合計で１ｇのＣＹＳＣポリマーと添加剤とを（表に示す種々の量）５ｍＬのＴＨＦに溶解した。ヒュームフード中、室温にてＴＨＦを蒸発させ、残留ＴＨＦを５０℃で一晩減圧留去することで最終乾燥混合物を得た。
【０３８３】
実施例ＥＣ１９‐１からＥＣ１９‐９は、２つのＣＹＳＣポリマーを用いたＣＹＣ自己集合体の作製を説明するものであり、これをまとめたものが以下の表ＥＣ５であり、表では、出発物質、およびＣＹＳＣポリマーの量を重量パーセントで示す。
【０３８４】
表ＥＣ５
2011505420.tif 000046
【０３８５】
表ＥＣ５中のＣＹＳＣポリマーは上記で識別される。
【０３８６】
実施例１９‐１から１９‐９のサンプルは、以下のようにして作製した。合計で１ｇの２つのＣＹＳＣポリマーを（表に示す種々の量）５ｍＬのＴＨＦに溶解した。ヒュームフード中、室温にてＴＨＦを蒸発させ、残留ＴＨＦを５０℃で一晩減圧留去することで最終乾燥混合物を得た。
【０３８７】
図１６および１７は、ＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーとＩＤ番号３２６‐１‐１のポリマーおよびＩＤ番号３２７‐４２‐１１のポリマーの一方との種々の混合物のＴｐおよびΔＨのそれぞれの測定値および理論値を示しており、理論値は、２つの成分からの寄与の加重和として算出した。図１６では、Ｔｐを縦軸に示す。図１７では、ΔＨを縦軸に示す。いずれの図においても、ポリマーの一方（ＩＤ番号３２６‐１‐１または３２７‐４２‐１１）の重量％を横軸に示す。各混合物は単一のＴｐを有し、このことは、自己集合によって共結晶化することを示しており；混合物のΔＨは、理論値よりも高い。
【０３８８】
実施例ＥＣ２０‐１からＥＣ２０‐１８は、薬物と、２つのＣＹＳＣポリマーを用いたＣＹＣ自己集合体とを含有する医薬製剤の作製を説明するものである。これをまとめたものが以下の表ＥＣ６であり、表では、出発物質およびその量をグラムで示す。
【０３８９】
表ＥＣ６
2011505420.tif 000047
【０３９０】
実施例２０‐１から２０‐１８のサンプルは、ホットメルト押出し法で作製した。混合物の成分をまず従来のミリング法を用いて微粉化した。次にこれらをよく混合し、この混合物を３０℃〜の範囲の温度にてホットメルト押出し機で押し出す。
【０３９１】
実施例ＥＣ２１‐１からＥＣ２１‐１４は、リスペリドンとＣＹＣ集合体とを含有する医薬製剤を説明するものである。表ＥＣ７は、出発物質、およびＣＹＣ集合体の成分の量を重量パーセントで示す。製剤は以下のようにして作製した。２‐ＥＣＣ‐ＰＬＧＡ（ＩＤ番号３３８‐１４３）と、結晶性低分子量分子添加剤または１‐ＥＣＣ‐ＰＬＧＡ（ＩＤ番号３３６‐１４１‐３）との（表ＥＣ７に示す種々の量で）合計１ｇを５ｍＬのＴＨＦに溶解した。ヒュームフード中、室温にてＴＨＦを蒸発させ、残留ＴＨＦを５０℃で一晩減圧留去することで最終乾燥混合物を得た。
【０３９２】
表ＥＣ６
2011505420.tif 000048
【０３９３】
ＣＹＳＣポリマー、ＣＹＣ化合物、ＣＹＳＣブロックコポリマー、および比較化合物を含有する医薬製剤の作製ならびに試験
リスペリドンまたはジクロフェナクナトリウムを含有する放出サンプルを、以下で述べる種々のＣＹＣ自己集合体を用い、上述（ＥＣＣポリマーに対する）のようにして作製、試験した。
【０３９４】
試験の結果を図１８〜２２に示し、これらの図は、図１〜８のように、以下の累積放出を示す。
（ｉ）図１８では、ＩＤ番号３２６‐１‐１のポリマーを主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２６‐３‐１のポリマーを主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２７‐４２‐１１のポリマーと２６．４重量％のＰＯＥ（６）Ｃ１８ＯＨとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーと４．５％のＰＯＥ（６）Ｃ１８ＯＨとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２６‐１‐１のポリマーと２０．８％のＣ１８ＯＨとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２６‐３‐１のポリマーと２８．４％のＰＯＥ（６）Ｃ１８ＯＨとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーを主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２６‐１‐１のポリマーと４４．１％のＣ１８ＯＨとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２７‐４２‐１１のポリマーを主体とする試験サンプルからの、およびＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーと２．４３％のＣ１８ＯＨセブンとの混合物を主体とする試験サンプルからのリスペリドンの累積放出；
（ｉｉ）図１９では、ＩＤ番号３２６‐１‐１のポリマーを主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２６‐１‐１のポリマーと４４．１％のＣ１８ＯＨとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２６‐３‐１のポリマーと２８．４％のＰＯＥ（６）Ｃ１８ＯＨとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２７‐４２‐１１のポリマーと２６．４％のＰＯＥ（６）Ｃ１８ＯＨとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーと２．４％のＣ１８ＯＨとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２６‐１‐１のポリマーと２０．１％のＣ１８ＯＨとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２６‐３‐１のポリマーを主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２７‐４２‐１１のポリマーを主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーを主体とする試験サンプルからの、およびＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーと４．５％のＰＯＥ（６）Ｃ１８ＯＨとの混合物を主体とする試験サンプルからのジクロフェナクナトリウムの累積放出；
（ｉｉｉ）図２０では、ＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーを主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーと３．０６％のＩＤ番号３２６‐１‐１のポリマーとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーと８．６４％のＩＤ番号３２６‐１‐１のポリマーとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーと４．２１％のＩＤ番号３２７‐４２‐１１のポリマーとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーと２８．３５％のＩＤ番号３２７‐４２‐１１のポリマーとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２７‐４２‐１１のポリマーを主体とする試験サンプルからの、およびＩＤ番号３４１‐１‐０のポリマーを主体とする試験サンプルからのリスペリドンの累積放出；
（ｉｖ）図２１では、ＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーを主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２６‐１‐１のポリマーと９６．９％のＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２６‐１のポリマーと９１．４％のＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２６‐１‐１のポリマーと７７．９％のＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーとの混合物を主体とする放出サンプルからの、ＩＤ番号３２７‐４２‐１１のポリマーと９５．８％のＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーとの混合物を主体とする試験サンプルからの、ＩＤ番号３２７‐４２‐１１のポリマーと７１．６％のＩＤ番号３３６‐１４１‐３のポリマーとの混合物を主体とする試験サンプルからの、およびＩＤ番号３２７‐４２‐１１のポリマーを主体とする試験サンプルからのジクロフェナクナトリウムの累積放出；ならびに、
（ｖ）図２２では、表ＥＣ７で識別されるＣＹＣ自己集合体からのリスペリドンの累積放出。
【０３９５】
ＳＳＰ実施例
以下の実施例では、本発明のＳＳＰポリマーを説明する。
１．ＳＳＰポリマーの作製
以下の表ＳＳＰ１に、アクリルモノマーの溶液重合によるＳＳＰポリマーの作製、および表中で識別されるそのモノマーの量をまとめる。重合は、窒素雰囲気下にて、０．１％のＡＩＢＮと共にＩＰＡ中８０℃で３時間行った。場合によっては、ＢＭＰ（６％）を用いて分子量を５０００ダルトン未満に制御した。ＩＰＡを高温下にて減圧留去した。この減圧工程の終了時には、内部温度は１２０〜１３０℃に達していた。全体を通して、０．５ｇのＴｒｉｇｏｎｏｘを添加して残留モノマーを低減した。反応は１２０〜１３０℃で少なくとも１時間継続し、続いて減圧下で１時間行った。しかし、ＩＰＡの除去中または除去後に粘度が高すぎて攪拌ができない場合は、サンプルを「そのまま」取り出し、９０℃の減圧下に一晩置いてＩＰＡを除去した。
【０３９６】
表ＳＳＰ１
2011505420.tif 000049
【０３９７】
２．５％ポリマーの水中での溶解度：
以下の表ＳＳＰ２は、表ＳＳＰ１で作製したポリマー０．５グラムとＤＩ水９．５グラムを混合し、この混合物を７０から８０℃で約１時間加熱するか、またはこの熱混合物を振とうし、この混合物を３０〜６０分間７０〜８０℃に保持した結果を示す。熱混合物は手で振とうして混合した。得られた混合物は、３０〜６０分間７０〜８０℃に保持し、その溶解度および透明度を表ＳＳＰ２に報告する。この混合物を２５℃のオーブンに一晩移し、ゲルが形成されたかどうかを表ＳＳＰ２に示す。
【０３９８】
表ＳＳＰ２
2011505420.tif 000050
【０３９９】
３．１０％ポリマーの水中での溶解度：
２の手順を繰り返したが、ポリマー１．０グラムとＤＩ水９．０グラムを用いた。結果を以下の表ＳＳＰ３に示す。
【０４００】
表ＳＳＰ３
2011505420.tif 000051
【０４０１】
４．エマルジョン
カノーラ油（４．２グラム）および表ＳＳＰ１の各ポリマーのＤＩ水溶液（１０グラムのＤＩ水に０．５１グラムのポリマー）を別々に７０〜８０℃まで３０分間加熱した。温カノーラ油を温ポリマー水溶液へ注ぎ入れ、氷浴中で冷却しながら直ちにホモジナイザーで１分間混合した。得られたエマルジョンを２５℃で一晩保持した。結果を表ＳＳＰ４に報告する。
【０４０２】
エマルジョン製剤
2011505420.tif 000052
【０４０３】
５．追加のポリマー
３つの追加のポリマーを、実施例１に類似の方法を用いて作製した。
（Ａ）モル比１／３．５／０．５のＣ１８Ａ／ＡＡ／Ｃ１Ａから作製されたコポリマーは、標準的なＳＣＣポリマーに類似の著しい不透明性を示した。第一の加熱時には、溶融温度が約４６℃であり、融解熱が約４３Ｊ／ｇであった。第二の加熱時には、Ｔｐが約４３℃であり、融解熱が約３７Ｊ／ｇであった。粘度は、モル比１／４のＣ１８Ａ／ＡＡポリマーと比較して非常に低かった。この結果は、ポリマーの粘度が、結晶性側鎖の整列および結晶化に影響を及ぼすことを示している。
（Ｂ）モル比１／４のＣ１８Ａとアクリルアミドから作製されるコポリマーは、透明な結晶性ポリマーである。第一の加熱時には、溶融温度が約２３℃であり、融解熱が約１９Ｊ／ｇであった。第二の加熱時には、Ｔｐが約２２℃であり、融解熱が約２０Ｊ／ｇであった。
（Ｃ）５重量パーセントのＭＣＲ‐Ｍ１７を含有するＣ１８Ａ／ＡＡ（モル比１／４）／ＭＣＲ‐Ｍ１７のコポリマーは、室温で半透明のポリマーである。第一の加熱時には、溶融温度が約３９℃であり、融解熱が約３０Ｊ／ｇであった。第二の加熱時には、Ｔｐが約３８℃であり、融解熱が約２７Ｊ／ｇであった。
【０４０４】
追加の開示事項およびＣＹＣキャリアの農業分野での使用の実施例
本発明のＣＹＳＣポリマーの使用を通して、種子コーティング剤、種子処理剤、および土壌処理剤における農薬の放出速度を制御することができる。この場合、種子コーティング剤は、この場合は農薬（殺真菌剤、殺虫剤、および殺生物剤など）である活性剤の放出を制御するように設計されるＣＹＳＣポリマーである種子コーティングポリマーを意味する。これらのポリマーは、Ｌａｎｄｅｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに与えられた米国特許第７，１７５，８３２号、および他の技術、Ｌａｎｄｅｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに与えられた米国特許第５，１２９，１８０号、に記載のように、通常はエマルジョンコポリマーである。種子処理剤は、予め形成したＣＹＳＣポリマーに農薬を添加して用いるか、または予め農薬と混合したＣＹＳＣポリマーを用い、農業分野で一般的である既存の種子処理剤に添加して播種前の種子を処理する。土壌処理剤は、土壌に添加される材料として一般的なものであり、例えば、肥料、殺虫剤、および殺真菌剤などである。この場合、発明者らは、これらの農薬の土壌内での放出速度を制御するために、ＣＹＳＣポリマーをこれらの農薬に混合している。発芽および出芽の初期段階、ならびに植物成長の初期に、長期間にわたって長く農薬を放出することができる能力は好ましいものであり、それは、放出制御により、放出制御の適用と同じ保護効果を得るための多くのまたは複数の処理および適用と比べて、恐らくは１回もしくは数回の適用で種子および植物の初期の保護を得ることができるからである。エマルジョンの形態で分子量が高いＣＹＳＣポリマーであっても、または分子量の低いＣＹＳＣポリマーであっても、初期段階の処理、種子の発芽および出芽の間ならびに関連する農作物の植物成長の初期にて、農薬の制御放出によく適している。
【０４０５】
高および低分子量のＣＹＳＣポリマーの使用に加えて、本発明の自己集合技術は、エマルジョンＣＹＳＣコポリマーと混合した少量の結晶性脂肪エーテルアルコール添加剤との自己集合を含む。このような結晶性添加剤は、側鎖結晶性エマルジョンコポリマーの結晶化を促進し、それによって、エマルジョンコポリマー種子コーティング処理剤からの、この場合は農薬である活性剤の放出を制御する強力な製剤ツールが提供される。
【０４０６】
さらに、高および低分子量ＣＹＳＣポリマーを、単独でまたは本発明の自己集合技術と組み合わせて農業用途に使用することに加えて、自己集合ありまたは自己集合なしのこれらのＣＹＳＣポリマーの使用を、ｎ‐アルキル部分が少なくとも１４個の炭素原子、好ましくは１８〜３０または１８〜２２個の炭素原子を含むｎ‐アルキルカルボン酸（など）を有するポリヒドロキシ化合物、すなわちソルビトールを例とする前述した本発明のＣＹＳＣ化合物の使用と組み合わせることもできる。
【０４０７】
同様の方法で、低分子量の予め形成したＣＹＳＣポリマーを活性剤である農薬と混合し、次に粒子の固体懸濁液として既存の種子処理溶液に添加することで、この種子処理剤の適用後に種子表面での農薬の放出制御を得ることができる。種子コーティング剤または処理剤の場合、ＣＹＳＣアクリレートまたはＣＹＳＣエマルジョンコポリマーは、有害生物の侵入による植物にとってのストレスレベルが最大となる範囲にそのＴｍ、融点が設定されている。農薬を有する添加剤としてまたは種子処理コーティングポリマーとしてのポリマーが、その融点を通過して結晶からアモルファスへと進むと、そこで、これらの農薬が必要とされる決定的なタイミングで作物の有害生物を攻撃するための所望される農薬のボーラス放出が得られる。この結果、これらのＣＹＳＣポリマーを１もしくは複数の農薬の放出の制御装置として用いることで、より賢明で効率の高い農薬の使用が行われる。
【０４０８】
従って、薬物送達ポリマーと比べてＣＹＳＣポリマーを選ぶ選択基準がある程度異なり、種子処理用のポリマーは、種子コーティングポリマーとして分子量が非常に高くてよく、または所望される薬物送達ポリマーと同様に分子量が低くてもよい。後者の場合は、このような低分子量ＣＹＳＣポリマーは、従来のコーティングポリマーが種子処理ポリマーとして利用可能である既に予め形成された種子処理剤の固体粒子添加剤として適用される：
ａ．種子処理剤に対する分子量の低いＣＹＳＣアクリレート／農薬マトリックス添加剤
ｂ．分子量の高いエマルジョンコポリマーＣＹＳＣアクリレート／農薬種子コーティング
【０４０９】
農薬およびその他の生物活性剤の放出制御のための農業用種子処理剤およびコーティングにおけるＣＹＳＣポリマーの使用の背景ならびに範囲
本発明は、活性成分の放出制御に用いるためのポリマーおよびポリマー製剤の使用に関し、特に、温度で活性化される側鎖結晶性ポリマーの単独での使用、または非共有結合による自己集合系を形成することができるその他の添加剤と組み合わせての使用に関する。そのような系を系統的に変化させて、特に農業における病害および有害生物の抑制のための放出制御による適用に有用である活性成分の放出プロファイルを調節することができる。
【０４１０】
放出制御系は、医療、農業、および複数のその他の領域を含む複数の分野で用いられてきた。遺伝学および形質技術（ｔｒａｉｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の進歩と共に農業の生産性が向上してきたことにより、可能な最大の収量に到達するように種子および生育植物を生産すること、およびこれらをその生育時期を通して病害および有害生物から保護することがますます重要になってきた。殺真菌剤、殺虫剤、およびその他の活性剤の多くが、これらの活性剤の最大効力を確保するためにますます増加して適用されている。放出速度の制御を、（ａ）種子／植物に有効な保護を長期間有し、（ｂ）生育時期の間の有害生物発生と同時期に活性剤を有効とし、（ｃ）植物の周囲の領域を活性剤の標的とし、（ｄ）種子周囲の高濃度の活性剤による薬害を低減する可能性を有し、および（ｅ）化学物質をポリマーコーティングと結合させて活性成分の水中への浸出を減少させ、それによって川および池の流出水の汚染を低減するように行うことにより、これらの化学物質の効力をさらに高めることは有利であろう。
【０４１１】
本発明は、側鎖結晶性ポリマー（ＣＹＳＣポリマー）の２つの局面を役立たせることを用いる：
（ａ）ポリマーの可逆性である結晶性／アモルファス間の変化の効果的な使用であり、ここで、ポリマーの溶融温度（Ｔｍ）未満におけるその非透過性結晶状態では、ポリマーは実質的に活性剤の放出を制限し、Ｔｍを超える温度でのそのアモルファス状態では、ポリマーは結晶状態と比較して放出速度を急速に増加させることができ、ならびに、
（ｂ）両親媒性添加剤が、ポリマーのアルキル側鎖とのその両親媒性物質の非共有結合による自己集合によって得られる共結晶系を形成する能力であり、ここで、Ｔｍ未満の温度では放出に対するバリアを強め、Ｔｍを超える温度では、両親媒性分子（または低分子量両親媒性ポリマー）は、活性分子のための新たに作り出された経路または孔部を提供することで活性剤の放出速度を高め、ならびに／または活性分子の共溶媒として作用し、およびベースポリマーの放出速度に匹敵するように放出速度をさらに増加させる透過促進剤（ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）として実質的に作用する。
【０４１２】
本発明の製剤およびポリマー系を用いて、チラム、フルジオキサノイル、キャプタン、リバル、およびエプロンなどのこの産業で通常用いられる殺真菌剤、ならびにイミダクロプリド、クロチアニジン、ジノテフラン、およびチオメトキサムなどの殺虫剤の放出を制御することができる。活性剤／ポリマーの組み合わせは、種子コーティングとして、その他の種子処理剤および種子処理ポリマーと組み合わせて用いられるマトリックス化された活性剤として、種子上に送達することができる。
【０４１３】
以下は、この概念を実証し、ポリマーの放出特性および両親媒性添加剤の効果を比較して活性物質の放出特性を高めるために過去数ヶ月に行った実験について説明するものである。本研究における実験はすべて、活性化合物の挙動を模倣するプローブ分子として着色染料を用いて行った。プローブ分子は、赤色アゾ染料Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ、食用赤色４０号（６‐ヒドロキシ‐５‐（（２‐メトキシ‐５‐メチル‐４‐スルホフェニル）アゾ）‐２‐ナフタレン‐スルホン酸二ナトリウム）である。４％の溶液を水で作製し、これをポリマーと混合して用いた。
【０４１４】
ポリマー：この研究は、種子コーティングポリマーとして開発された側鎖結晶性ポリマーの水性エマルジョンを用いて行った（前記特許参照）。記述した種類のエマルジョンポリマーは、モノマー組成、粒子サイズ、Ｔｍ、硬さ、架橋レベル、およびその他のプロセス条件に応じて種々の特性を有するものを作製することができる。最初の研究ではポリマーの代表的な選択を用い、それをスライド１に列挙する。これらのポリマーに加えて、この研究では、アクリル、スチレン‐アクリル、酢酸ビニル、エチレン‐酢酸ビニル、ウレタン‐アクリル、エチレン‐塩化ビニル、およびコーティング用途に用いられるその他のポリマーを含むラテックスポリマーの群から選択される市販のラテックスポリマーも用いた。商品名を有するポリマーを、ＳＣＣポリマーとの比較として本研究において評価し、スライド２に列挙する。
【０４１５】
両親媒性添加剤：本研究で選択した両親媒性添加剤は、その炭化水素鎖の長さおよびエトキシル化のレベルを系統的に変化させることができる直鎖アルコールエトキシレートから主として構成される。研究したその他の両親媒性物質の例としては、直鎖アルコールおよびアルキルアミンエトキシレートが挙げられる。初期の実験では、Ｃ１４‐Ｃ１８系および２から２５の範囲のＥＯを脂肪結晶性エーテルアルコール添加剤に対して研究し、エマルジョンＣＹＳＣポリマーの結晶化を促進するための自己集合を得た。さらに、本実験では、やはり放出速度の調節において上述の両親媒性物質と同様に作用する低ＭＷポリマー（Ｃ１８ＥＯ３ＭＡ／ＭＡＡ  ７０／３０）を用いた。用いた両親媒性物質の一部のリストをスライド３に列挙する。
【０４１６】
種々の態様では、ＣＹＳＣポリマー両親媒性物質は、ＣＹＳＣポリマーと、ポリマーの溶融温度またはそれより低い温度で共結晶化することができる添加剤である。添加剤は、ＲＸの種類の両親媒性分子であってよく、ここで、Ｒは、長さが１２から２２個の炭素原子、好ましくは１６〜２２個、より好ましくは１６〜１８個の炭素原子である直鎖のアルキル鎖であり；Ｘは、以下の中から選択される親水性官能基である：ａ）アルコール、エトキシレート（０〜２５の種々のエトキシル化度）、好ましくは０〜１０の範囲、より好ましくは２〜６の範囲；ｂ）アニオン性界面活性剤およびカチオン性界面活性剤の頭部基；これらのポリマー膜と共に用いられる活性成分を補完するように設計することができる特定の親水性官能基；ｃ）アルキル基をアクリルバックボーンと連結する種々の長さのエチレンオキシド基などの親水性基をアルキルアクリレートが追加的に含んでよく；ならびに、メタクリル酸を他の酸アクリレート、カチオン性アクリレート、アミド、ヒドロキシ官能性アクリレートなどと置換してよい、アルキル（メタ）アクリレートおよびメタクリル酸の低分子量ブロックコポリマー。
【０４１７】
実験方法
着色剤溶液の作製：赤色４０号の染料を４％の水溶液として作製した。定性的視覚標準を、ラネタチャート（Ｌａｎｅｔａ  Ｃｈａｒｔｓ）上にキャストした３ミルによるウェット膜の２インチ四方に基づいた理論的な計算量へこの溶液を段階希釈することによって作製した。この標準は、５が１００％放出を表す０〜５のスケールとした。
【０４１８】
ポリマー溶液：固形分％が異なるポリマーを３８％の固形分に調節し、この溶液１４ｇに染料の４％溶液１．６８ｇを添加して固形分３４％の最終溶液を得た。
【０４１９】
両親媒性物質の溶解：両親媒性物質の溶液を、１：１または２：１のプロパノール／水の４０％溶液として作製した。溶媒の選択は、添加剤の水への溶解度に応じて行った。水への溶解度が低い添加剤には、プロパノールの比率が高い方を用いた。
【０４２０】
ポリマー／両親媒性物質溶液の作製：例えば、サンプルバイアル中のＣ３Ａポリマー（固形分４７．１６％）１２ｇに、ＳＡ‐２（ステアリルアルコール‐２エトキシレート）の４０％溶液０．７１ｇを攪拌しながらゆっくり添加し、水２．９３ｇを添加して固形分を３８％に調節した。これに、赤色４０号染料の４％溶液１．６８ｇを添加した。このサンプルを１０分間混合し、バイアルにゆるく栓をして５０℃のオーブン中で３０分間加熱し、続いて周囲温度まで冷却した。
【０４２１】
基材の作製：本研究で用いたサンプルはすべて、３ミルのウェット膜として、３ミルのバードバー（ｂｉｒｄ  ｂａｒ）を用いてラネタチャート上に固形分３４％の溶液からキャストしたものである。このキャストした膜を直ちに５０℃のオーブン中へ移して３０分間乾燥させた。室温へ冷却後、２インチ四方の膜を切り出し、２０ｇの水を入れたバイアル中へ投入し、７〜１０日間にわたって放出速度の評価を行った。
【０４２２】
放出速度の研究：バイアルをすべてのサンプルに対してセットとして作製し、種々の温度に維持したインキュベーターへ配置した。研究は、通常は１０℃および３０℃で行った。いくつかの研究では、追加の実験を１８℃および２５℃でも行った。定期的な時間間隔にてサンプルをインキュベーターから取り出し、上述の色標準と比較することで放出を記録した。各サンプルに対して各温度にて時間の関数として、またはいくつかの時間間隔では温度の関数として、全放出についてデータをプロットする。
【０４２３】
結果のまとめ：ＳＣＣポリマーの放出プロファイル：ＳＣＣポリマーの放出速度に影響する２つの重要な特性はＴｍと粒子サイズであり、現時点ではこれらほどよく理解はされていないがポリマーのモルホロジーも役割を担っている。スライド４および５は、異なるＳＣＣポリマー（２つの非ＳＣＣコントロールと共に）の放出プロファイルを、３０℃における時間の関数として、およびそれぞれ３０℃および１０℃における透過率の間の違いとして示す。粒子サイズが小さい方が３０℃での放出速度が遅いという全般的な傾向はあるが、モノマー組成および架橋レベルなどのその他の特性も、測定された放出速度に対する役割を担っている。粒子サイズが＜１００ｎｍであるもの以外のほとんどのポリマーは、３０℃で測定した場合に同等の速度で放出する。３０℃および１０℃の放出速度の違いをＤ１Ｇと比較すると、３３７‐４０および３１１‐６０が１０℃および３０℃の間での違いが最も大きく、従って、ポリマー特性に基づいた違い、およびポリマー特性の関数としての放出速度の制御方法が示される。従って、特定のポリマーを、所望される放出速度に応じて設計することができる。スライド６は、Ｔｍおよびポリマー特性の放出速度への影響を温度の関数として明らかに示すものである。データは、１１２時間後の全放出としてプロットする。それらは、３つの異なる群に分類することができ、第一の群は、Ｔｍが１０℃〜１３℃の範囲、粒子サイズが１００〜１５０ｎｍの範囲のポリマーにより放出が増加した。第二の分類は、Ｃ３Ａポリマー（Ｔｍ＝２０）であり、これは、恐らくは大きな粒子サイズ、および粘着性の低い膜をもたらす硬質の架橋したシェルのために、２５℃未満にて高い放出を示す（注：このポリマーは、初期の植物コーンへの適用のために特に設計したものである）。第三の群のポリマー（Ｄ１ＧおよびＤ３Ｊ）は、粒子サイズが約１００ｎｍの２０Ｃポリマーであり、これは密な膜を形成し、１８℃ではまったく放出を示さないが２５℃および３０℃では増加する放出速度を示す。このグラフは、温度の関数としての放出速度へのＴｍの影響、さらに、粒子サイズおよびポリマーモルホロジーの影響を明らかに示している。
【０４２４】
両親媒性物質の影響：両親媒性界面活性剤をエマルジョンポリマー粒子へ組み込むと、両親媒性物質の疎水性部分のポリマーのアルキル側鎖との非共有結合による自己集合により、ポリマー系の結晶性が影響を受ける。これは、ＤＳＣ測定によるＴｍおよび融解熱の変化によって明らかにすることができる。
【０４２５】
2011505420.tif 000053
【０４２６】
上述の２つの例において、第一のＣ３Ａベースポリマーおよび第二の５％のＮｏｖｅｌ  １６‐３（１６個の炭素鎖長および３個のエトキシレート）は、Ｔｍを上昇させ、融解熱もおよそ１５〜２０％上昇させる。従って、上記で示したデータより、共結晶化が明らかに実証されている。
【０４２７】
本実験の範囲では、これらの両親媒性物質を利用して活性剤の放出速度を制御し、スイッチ温度未満での放出速度をベースポリマーと比較して最小限に抑え、スイッチ温度超では放出速度を上昇させる能力を開発することを意図している。スライド７〜９は、２つの温度３０℃および１０℃における放出速度への両親媒性物質含有量の影響、ならびにスイッチの尺度である１０℃および３０℃の間での放出速度の違いを示す。本実験では、炭化水素の長さが１６または１８炭素でありエトキシレートが２〜１０個である５つの異なる両親媒性物質を選択する。３０℃では、放出速度はすべての系で同等であるが、１０℃では、鎖が長くエトキシレートが少ない方が（ＳＡ‐２およびＣＡ‐２）最も小さい透過性を示し、１０個のエトキシレート基を持つＣＡ‐１０は透過性が最も高く、これはポリマー系よりも非常に高く、従って、エトキシレート基の数が多いことによる低い共結晶化を示唆している。スライド９は、ＳＡ‐２がスイッチへの影響が最も大きく（３０℃および１０℃における放出速度の違い）、一方ＣＡ‐１０が、その増加した親水性のためにベースポリマー自体よりも低い最も悪いスイッチを持つことを示している。
【０４２８】
本研究の最初のフェーズでは、水溶性着色剤をプローブ分子として用いた。次の段階は、イミダクロプリド（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ）を活性剤としてこのような製剤に組み込み、イミダクロプリドの検出、ならびにポリマー、両親媒性物質、およびイミダクロプリドのローディング率の関数としての放出プロファイルの確立のための分析技術を開発することである。この開発が成功すると、スライド１０に示す種々の放出プロファイルで示されるように数多くの機構を通して有害生物発生のタイミングと活性剤放出が合うように調整することができる放出制御系の設計が可能となる。
【０４２９】
ＣＹＳＣポリマーを用いたイミダクロプリドの放出制御
本技術が高体積種子作物（ｈｉｇｈ  ｖｏｌｕｍｅ  ｓｅｅｄ  ｃｒｏｐｓ）、特にワタ、ダイズ、およびトウモロコシに用いられる特定の殺虫剤に対していかに適用可能であるかについての具体例として、以下の研究で、イミダクロプリドを本発明のＣＹＳＣポリマーに組み込んで放出制御特性を得ることができる方法を概説する。
【０４３０】
イミダクロピド（Ｉｍｉｄａｃｌｏｐｉｄ）：イミダクロプリドは、土壌、種子、および葉に用いる浸透性のクロロニコチニル殺虫剤で、ライスホッパー（ｒｉｃｅ  ｈｏｐｐｅｒｓ）、アブラムシ、アザミウマ、コナジラミ、シロアリ、芝生の害虫（ｔｕｒｆ  ｉｎｓｅｃｔｓ）、土壌の害虫（ｓｏｉｌ  ｉｎｓｅｃｔｓ）、およびある種の甲虫を含む吸汁性害虫（ｓｕｃｋｉｎｇ  ｉｎｓｅｃｔｓ）の抑制に用いられる。これが最もよく用いられるのは、イネ、穀草、トウモロコシ（ｍａｉｚｅ）、ジャガイモ、野菜、テンサイ（ｓｕｇａｒ  ｂｅｅｔｓ）、果実、ワタ、ホップ、および芝生であり、種子または土壌の処理剤として用いる場合、特に浸透性である。この化学物質は、昆虫の神経系の刺激の伝達を阻害することによって作用する。特に、これは、温血動物よりも昆虫に多く存在するある種類の神経経路（ニコチン作動性（ｎｉｃｏｔｉｎｅｒｇｉｃ））のブロックを引き起こす（このために、この化学物質が選択的に温血動物よりも昆虫に対して毒性が強い）。このブロックは、重要な神経伝達物質であるアセチルコリンの蓄積を引き起こし、昆虫の麻痺および最終的には死をもたらす。
【０４３１】
2011505420.tif 000054
物理的性質：
外観：弱い特徴的な臭気を有する無色結晶
化学名：１‐（６‐クロロ‐３‐ピリジルメチル）‐Ｎ‐ニトロイミダゾリジン‐２‐イリデンアミン、１‐［（６‐クロロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐Ｎ‐ニトロ‐２‐イミダゾリジンイミン
ＣＡＳ番号：１３８２６‐４１‐３
分子量：２５５．７
水への溶解度：０．５１ｇ／ｌ（２０℃）
その他の溶媒への溶解度：＠２０℃：ジクロロメタン−５０．０〜１００．０ｇ／ｌ；イソプロパノール−１．０〜２．０ｇ／ｌ；トルエン−０．５〜１．０ｇ／ｌ；ｎ‐ヘキサン−＜０．１ｇ／ｌ；脂肪−０．０６１ｇ／１００ｇ
融点：１３６．４〜１４３．８℃、１４３．８℃（結晶形態１）、１３６．４℃（結晶形態２）
蒸気圧：０．２ｕＰａ（２０℃）（１．５×１０−９ｍｍＨｇ）
分配計数：０．５７（２２℃）（１）
【０４３２】
イミダクロプリドの適用割合：
トウモロコシ：市販の製剤中のイミダクロプリドを、２．７ｆｌ．ｏｚ／８０ＭＫ（０．６ｍｇ活性成分／種子粒）単位および６．０ｆｌ．ｏｚ／８０ｍｋ単位（１．３４ｍｇ活性成分／種子粒）の２種類の割合でトウモロコシに用いる。低い方の割合は、ハムシ、タネバエ（ｓｅｅｄ  ｃｏｒｎ  ｍａｇｇｏｔ）、アザミウマ、コメツキムシ幼虫（ｗｉｒｅｗｏｒｍ）、およびその他の数多くの有害生物などの二次害虫の抑制に用いられる。高い方の割合は、後期の有害生物であるネキリムシ（ｃｏｒｎ  ｒｏｏｔｗｏｒｍ）の抑制に特に用いられる。商業的な適用では、現在ほとんどの場合ＰｏｎｃｈおよびＣｒｕｓｉｅｒが殺虫剤として用いられているが、成長期の初期の有害生物の抑制、ならびに成長期の後期のネキリムシの抑制が可能である徐放製剤が開発されることが望まれる。
【０４３３】
ワタ：イミダクロプリドは、アザミウマおよびアブラムシから成長初期の苗を保護するために用いられる。Ｇａｕｃｈｏ  ６００製剤（Ｂａｙｅｒ）の適用割合は、最大で１２．８ｆｌ．ｏｚ．／１００重量であり、４，５００種子／ｌｂと仮定して換算すると０．３７５ｍｇ活性成分／種子粒となる。
【０４３４】
ダイズ：イミダクロプリドは、タネバエによる被害から保護し、ダイズアブラムシ（ｓｏｙｂｅａｎ  ａｐｈｉｄｓ）およびオーバーウインタリングビーンリーフビートル（ｏｖｅｒ−ｗｉｎｔｅｒｉｎｇ  ｂｅａｎ  ｌｅａｆ  ｂｅｅｔｌｅｓ）による摂食被害を低減するために用いられる。Ｇａｕｃｈ  ６００製剤の推奨される適用割合は、種子１００重量あたり１．６〜３．２ｆｌ．ｏｚ．である。これは、３０００種子／ｌｂと仮定して換算すると、最大用量が０．１６ｍｇ活性成分／種子粒となる。
【０４３５】
適用方法：ＣＹＳＣポリマーを用いたイミダクロプリドのマトリックス送達（ｍａｔｒｉｘ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）には、基本的に２つの手法があり、（ａ）種子に直接適用する種子コーティングとしての送達、および（ｂ）種子処理製剤の１成分として送達されるマトリックス懸濁液としての送達である。種子処理剤としての適用は、主としてエマルジョンポリマーに基づいており、一方、種子処理成分としての適用は、エマルジョンポリマーマトリックスの形態か、または低分子量ＣＹＳＣポリマーを含むマトリックスポリマーとしてであってよい。低分子量ポリマーは、アルキルエトキシレートなどの広範囲にわたる官能基がポリマー内に組み込まれたポリマーが得られる魅力的な方法を提供する。
【０４３６】
ローディング率：各作物に対するイミダクロプリドのローディング率を決定する際に、以下の点を考慮に入れる必要がある：
‐ポリマーの割合は、プロセス設備の必要条件を最小限とする１段階のプロセスを用いてポリマー‐活性剤を種子に容易に適用することができるように、十分に低くする必要がある。
‐ポリマーの割合は、種子の発芽特性に影響を与えないように、十分に低くする必要がある。
‐ポリマー／活性剤の比率は、特にこれ以外が所望されない限りにおいて、表面効果による最初の放出が最小限に抑えられるようなものとする必要がある。
‐上記の考慮および適用割合に基づいて、従来の放出系よりも高い２０〜４５％の活性剤のローディング率に注目することが望ましい場合がある。
‐より低いローディング率しか得ることができない場合は、発芽特性に合わせてポリマーレベルを増加させ、製剤しなければならない。
【０４３７】
ポリマーの選択：放出速度の最初の研究に基づくと、放出速度に影響を与えるエマルジョンポリマーの重要な特性は、ポリマーの粒子サイズおよびＴｍである。さらに、ポリマーモルホロジーは、架橋のレベルに応じて、およびコア‐シェル技術の使用によって、変化させることができる。放出の基準が確立されたところで、ポリマーを、種子への適用と送達が容易となるように添加剤およびその他のポリマーと共に製剤する。
【０４３８】
評価するためのポリマーの最初のリストとしては以下が挙げられるが、全範囲にわたるＣＹＳＣポリマーが可能であるため、これは単なる例示である：
‐エマルジョンＣＹＳＣポリマー、２０℃  Ｔｍ、コアシェル、２００ｎｍ
‐エマルジョンＣＹＳＣポリマー、２０℃  Ｔｍ、コアシェル、９０ｎｍ
‐エマルジョンＣＹＳＣポリマー、２０℃  Ｔｍ、第二のモノマーが様々に異なる
‐エマルジョンＣＹＳＣポリマー、１０℃  Ｔｍ  コアシェル、１００ｎｍ
‐エマルジョンＣＹＳＣポリマーの、０  Ｔｍである類似体（Ｃ１６ＡをＣ１２Ａに置換）
【０４３９】
低分子量ＣＹＳＣポリマーも、イミダクロプリドと予め混合して既に製剤された種子処理剤に添加する場合、放出制御に適している。
【０４４０】
両親媒性添加剤：両親媒性添加剤をＣＹＳＣポリマーと組み合わせて使用することは、イミダクロプリドの放出制御系の設計において、２つの別個の目的を満たすことができる可能性があり、それは、（ａ）両親媒性添加剤は、ポリマーの側鎖と非共有結合による自己集合によって共結晶化することができ、スイッチ温度未満では得られた膜の水に対する透過性を低下させ、従ってイミダクロプリドの放出を制限することができること、ならびに（ｂ）両親媒性添加剤は、スイッチ温度を超える温度では膜内に孔部を作り出すことで透過性促進剤として、および活性剤を膜から土壌または種子へ運ぶキャリアとして作用することができることである。炭化水素長が１６〜１８個の炭素、エトキシレートが２〜１０個である直鎖アルコールエトキシレートが、本発明における農業用途にとって好ましい両親媒性結晶性添加剤である。この添加剤は、ＣＹＳＣポリマーの全固形分に対して５〜１０％のレベルで用いる。この添加剤は、追加の共溶媒と組み合わせて、イミダクロプリド（水への溶解度が非常に低い）を組み込むためのキャリアとして用いることができる可能性もある。
【０４４１】
実験方法
分析方法：
示差走査熱量計（ＤＳＣ）：ＤＳＣは、ポリマーの結晶性挙動、その両親媒性添加剤との相互作用、およびポリマー／両親媒性物質の系の共結晶性に対するイミダクロプリドの影響を研究するために用いる：
工程１：ＤＳＣシステムの設置および方法の確立。
工程２：融解熱およびＴｍで測定される非共有結合による自己集合体へのアルキル鎖長および親水性基の影響を理解するための、ＣＹＳＣポリマーの結晶性の研究および種々の両親媒性添加剤の効果。
工程３：イミダクロプリドのローディング率の、ＳＣＣポリマーおよびＣＹＳＣポリマー／両親媒性添加剤系の結晶性挙動への影響。
工程４：異なる温度における時間の関数としての両親媒性物質およびイミダクロプリドの放出を研究する放出研究の後の、ＣＹＳＣポリマー／両親媒性結晶性添加剤／イミダクロプリド系の結晶性の評価。
【０４４２】
紫外‐可視分光光度計：イミダクロプリドの放出速度の分光光度計による研究は、キャスト膜からの放出速度を測定する最も効率的な技術である。
【０４４３】
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）：ＨＰＬＣは、種子処理および種子コーティングの放出制御による適用におけるこれらのＣＹＳＣポリマーの効果を評価するための好ましい分析方法である。
【０４４４】
主要な問題点と課題：ポリマーおよび両親媒性物質、ならびにプローブ分子（水溶性食品着色剤赤色４０号）の放出の調節に対するこれらの影響に関する最初の研究は、共結晶性の理論的概念、およびその放出速度への影響、ならびにポリマー特性（ｔｍおよび粒子サイズ）の放出速度への影響を確認する手助けとなった。
【０４４５】
イミダクロプリドの水性エマルジョンへの組み込み：その低い水溶性のために、イミダクロプリドは、（ａ）適切な共溶媒のイミダクロプリドの溶液を作製し、次にポリマー中へ分散させること、（ｂ）イミダクロプリドの水性懸濁液を適切な界面活性剤、および場合によっては共溶媒を用いて作製し、次にエマルジョンと混合すること、ならびに（ｃ）微細粒子サイズのイミダクロプリド（０．１〜２ミクロン）をエマルジョンポリマーへ分散させること、のうちの１つによって水性エマルジョン中へ取り込ませる必要がある。理想的には、両親媒性物質およびイミダクロプリドの両方が、疎水性ＣＹＳＣポリマー粒子中へ拡散すべきであり、または別の選択肢として、膜として適用される場合は、これらがＣＹＳＣポリマーと両親媒性添加剤の混合物のマトリックス中で分離されていてもよい。
【０４４６】
ローディング率：イミダクロプリドの理論的ローディング率は、種子上へのポリマーの付着量を０．５％と仮定すると、２０〜４５％の範囲とすることができ、それによって種子の発芽特性を維持することができる。活性剤が効果的に放出されると、効果的な有害生物の抑制に必要とされる活性剤のローディング率を低減することができる可能性がある。
【０４４７】
活性剤の定量的放出および抑制の効果的なタイミング：より低いコストにて最大の効果を得るためには、イミダクロプリドが定量的に放出されることが望ましい。両親媒性添加剤の適切な選択およびそのイミダクロプリドとの相互作用が、この殺虫剤の定量的な放出を達成する手助けとなり得る。
【０４４８】
ＣＹＳＣポリマーは適切な結晶性両親媒性添加剤と共に、殺真菌剤および殺虫剤を含む活性剤の放出速度を調節する。この手法により、温度および時間に基づく所望される放出速度に応じて系の設計が可能となる。可能であるプロファイルとしては：
１）温度によって開始されるバースト放出
２）ポリマーのＴｍより高い温度で開始される持続放出
３）最初の放出、およびそれに続くある期間にわたっての持続放出
４）最初の放出、およびそれに続く温度に応じたバースト放出
である。
【０４４９】
放出制御を示すスライド
以下は、ＣＹＣキャリアの農業における使用に関するデータを示すいくつかの表である。
【０４５０】
表ＡＧ１
ＳＣＣポリマー特性
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【０４５１】
表ＡＧ２
市販ポリマー
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【０４５２】
表ＡＧ３
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【図１ａ】
2011505420.tif 000062
【図１ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
2011505420.tif 000066
【図４ｂ】
2011505420.tif 000067
【図５ａ】
2011505420.tif 000068
【図５ｂ】
2011505420.tif 000069
【図６】
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【図７】
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【図８】
2011505420.tif 000072
【図９ａ】
2011505420.tif 000073
【図９ｂ】
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【図１０ａ】
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【図１０ｂ】
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【図１１ａ】
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【図１１ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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