(57)【要約】本発明は、一過性受容体電位バニロイド（ＴＲＰＶ）モジュレーターを提供する。詳細には、本明細書に記載の化合物は、ＴＲＰＶ３によってモジュレートされる疾患、状態、および／または障害の治療または予防に有用である。また、本明細書に記載の化合物、その合成で使用する中間体、その医薬組成物の調製方法、ならびにＴＲＰＶ３によってモジュレートされる疾患、状態、および／または障害を治療または予防する方法も提供する。上記疾患、状態、および／または障害としては、偏頭痛、関節痛、虚血心筋から生じる心臓痛、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、術後疼痛、神経痛（たとえばヘルペス後神経痛または三叉神経痛）による疼痛、糖尿病性ニューロパシーによる疼痛、歯痛、および癌性疼痛、炎症性の疼痛状態（たとえば関節炎および変形性関節症）が挙げられる。2011519343.tif 000123
2011519343.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１１１】
2011519343.tif 000119
の化合物、またはその類似体、互変異性体、レジオマー（ｒｅｇｉｏｍｅｒ）、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは薬学的に許容できる塩であって、式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、一、二もしくは三環式であり、また完全または部分的に芳香族であり、
アリール、ヘテロアリール、複素環、およびシクロアルキル上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリールアルコキシ、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、存在する毎に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｅ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基からそれぞれ独立に選択され、
Ｒｅは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリールからそれぞれ独立に選択され、
「ｍ」は、１〜４から選択される整数であり、
「ｎ」は、０〜３から選択される整数であり、
「ｐ」は、０〜２から選択される整数であり、
但し、Ｒｂは、−ＯＲｅ、−ＮＲ３Ｒ４またはＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４から選択される基ではない、
化合物、またはその類似体、互変異性体、レジオマー、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化１１２】
2011519343.tif 000120
によって表されるか、またはその類似体、互変異性体、レジオマー、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、一、二もしくは三環式であり、また完全もしくは部分的に芳香族であり、
アリール、ヘテロアリール、複素環、およびシクロアルキル上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリールアルコキシ、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、存在する毎に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｅ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基からそれぞれ独立に選択され、
Ｒｅは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリールからそれぞれ独立に選択され、
「ｍ」は、１〜４から選択される整数であり、
「ｎ」は、０〜３から選択される整数であり、
「ｐ」は、０〜２から選択される整数であり、
但し、Ｒｂは、−ＯＲｅ、−ＮＲ３Ｒ４またはＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４から選択される基ではない、
化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、他方がヒドロキシまたはアルキル（メチル）である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
「ｍ」が整数１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
「ｍ」が整数２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
「ｍ」が整数３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
４員環とするために「ｎ」が整数１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
５員環とするために「ｎ」が整数２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
６員環とするために「ｎ」が整数３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれかが水素またはハロゲンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
ハロゲンがフッ素または塩素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒａ、ＲｃおよびＲｄのいずれかが、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシまたはアリールアルコキシである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１５】
アルキルがメチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
アルコキシがメトキシである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
アリールアルコキシがベンジルオキシである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が置換または非置換アリールであり、アリールは、完全もしくは部分的に芳香族であるか、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１９】
アリールが置換フェニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
アリールがフェニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
アリールが置換または非置換ナフチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
アリールが部分的に芳香族である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
アリールがテトラヒドロナフタレンである、請求項１８または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ヘテロアリールが、一、二または三環式である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
単環式ヘテロアリールがピリジンである、請求項１８または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
二環式ヘテロアリールが、インドール、ベンゾジオキソール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、キノリン、またはベンゾジオキシンである、請求項１８または２４に記載の化合物。
【請求項２７】
三環式ヘテロアリールがジベンゾフランである、請求項１８または２４に記載の化合物。
【請求項２８】
置換基が、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、またはヘテロアリールを含む、請求項１８、１９または２１に記載の化合物。
【請求項２９】
ハロゲンが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
アルキルがメチルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
アルコキシが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、またはｉ−プロポキシである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
ハロアルコキシが完全または部分的に置換されている、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
部分的に置換されたハロアルコキシがＯＣＨＦ２である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
シクロアルキルオキシがシクロペンチルオキシである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３５】
シクロアルキルアルコキシがシクロプロピルメトキシである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３６】
ヘテロアリールがピリジンである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３７】
アリールアルキルオキシがベンジルオキシである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３８】
アルキルスルホニルアミノが−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３またはＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３９】
アルキルアミノアルコキシが−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｎ−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物番号２）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロプロパン］−４−イル）−２−｛２−［（メチルスルホニル）−アミノ］フェニル｝アセトアミド（化合物番号３）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物番号４）、
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルアセトアミド（化合物番号５）、
Ｎ−［（４Ｓ）−８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルアセトアミド（化合物番号６）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（化合物番号７）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−ピリジン−２−イルアセトアミド（化合物番号８）、
Ｎ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（１−ナフチル）アセトアミド（化合物番号９）、
Ｎ−（６−フルオロ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（１−ナフチル）アセトアミド（化合物番号１０）、
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（１−ナフチル）−アセトアミド（化合物番号１１）、
Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（１−ナフチル）−アセトアミド（化合物番号１２）、
Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（１−ナフチル）アセトアミド（化合物番号１３）、
Ｎ−（７−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（１−ナフチル）アセトアミド（化合物番号１４）、
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（１−ナフチル）−アセトアミド（化合物番号１５）、
Ｎ−［（４Ｓ）−８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（１−ナフチル）アセトアミド（化合物番号１６）、
Ｎ−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（１−ナフチル）アセトアミド（化合物番号１７）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（２−ナフチル）アセトアミド（化合物番号１８）、
Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパンアミド（化合物番号１９）、
Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパンアミド（化合物番号２０）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（化合物番号２１）、
Ｎ−［（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）］−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド（化合物番号２２）、
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アセトアミド（化合物番号２３）、
Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アセトアミド（化合物番号２４）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（化合物番号２５）、
２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−［（４Ｒ）−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アセトアミド（化合物番号２６）、
２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−［（４Ｓ）−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アセトアミド（化合物番号２７）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシフェニル）プロパンアミド（化合物番号２８）、
Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−３−（２−シクロペンチルオキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号２９）、
Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−３−（２−シクロペンチルオキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号３０）、
Ｎ−［（４Ｓ）−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４−メトキシ）−１−ナフチルプロパンアミド（化合物番号３１）、
Ｎ−［（４Ｓ）−８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン−４−イル］−２−［２−（シクロペンチルオキシ）フェニルプロアンアミド（化合物番号３２）、
７−ベンジルオキシ−Ｎ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシフェニル）プロパンアミド（化合物番号３３）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−｛２−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（化合物番号３４）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−ピリジン−２−イルフェニル）プロパンアミド（化合物番号３５）、
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−ピリジン−３−イルフェニル）プロパンアミド（化合物番号３６）、
Ｎ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号３７）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２，３−ジメトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号３８）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号３９）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−クロロ−４−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号４０）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号４１）、
Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）］−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号４２）、
Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）］−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号４３）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号４４）、
Ｎ−（７−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号４５）、
Ｎ−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−エトキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号４６）、
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）］−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号４７）、
Ｎ−［（４Ｓ）−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号４８）、
Ｎ−（６−クロロ−７−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号４９）、
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号５０）、
Ｎ−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号５１）、
Ｎ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−５−メトキシ−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号５２）、
（４Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メチル）フェニルプロパンアミド（化合物番号５３）、
（４Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メチル）フェニルプロパンアミド（化合物番号５４）、
Ｎ−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル−３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパンアミド（化合物番号５５）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号５６）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−｛２−イソプロポキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（化合物番号５７）、
Ｎ−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−｛２−イソプロポキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（化合物番号５８）、
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号５９）、
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エトキシ−３−メトキシ］フェニル｝プロパンアミド（化合物番号６０）、
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−｛２−プロポキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（化合物番号６１）、
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−｛２−イソプロポキシ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（化合物番号６２）、
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−｛２−ブトキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（化合物番号６３）、
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−｛２−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（化合物番号６４）、
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−｛２−イソプロポキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（化合物番号６５）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−ナフチル）−プロパンアミド（化合物番号６６）、
Ｎ−［４（Ｓ）−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４−メトキシ）−１−ナフチルプロパンアミド（化合物番号６７）、
Ｎ−［４Ｒ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４−メトキシ）−１−ナフチルプロパンアミド（化合物番号６８）、
Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４−メトキシ）−１−ナフチルプロパンアミド（化合物番号６９）、
Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４−メトキシ）−１−ナフチルプロパンアミド（化合物番号７０）、
（４Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−１−ナフチル）プロパンアミド（化合物番号７１）、
（４Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−１−ナフチル）プロパンアミド（化合物番号７２）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−ナフチル）−プロパンアミド（化合物番号７３）、
Ｎ−［４Ｒ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパンアミド（化合物番号７４）、
Ｎ−［４Ｓ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパンアミド（化合物番号７５）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（キノリン−２−イル）プロパンアミド（化合物番号７６）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド（化合物番号７７）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（２−メチル−１−ベンゾフラン−４−イル）プロパンアミド（化合物番号７８）、
Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−３−（７−メトキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）プロパンアミド（化合物番号７９）、
Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−３−（７−メトキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）プロパンアミド（化合物番号８０）、
３−（１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）プロパンアミド（化合物番号８１）、
３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−［６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］プロパンアミド（化合物番号８２）、
３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）プロパンアミド（化合物番号８３）、
３−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）プロパンアミド（化合物番号８４）、
３−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル−Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アセトアミド（化合物番号８５）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）プロパンアミド（化合物番号８６）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号８７）、
Ｎ−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号８８）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）プロパンアミド（化合物番号８９）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−４−イル）−３−（２−メトキシ−１−ナフチル）プロパンアミド（化合物番号９０）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシフェニル）ブタンアミド（化合物番号９１）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−［２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシフェニル］ブタンアミド（化合物番号９２）、
Ｎ−（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタンアミド（化合物番号９３）、
Ｎ−｛（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル｝−４−［（２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシフェニル］ブタンアミド（化合物番号９４）、
（４Ｒ）−Ｎ−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタンアミド（化合物番号９５）、
（４Ｓ）−Ｎ−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタンアミド（化合物番号９６）、
Ｎ−（８−クロロ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタンアミド（化合物番号９７）、
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタンアミド（化合物番号９８）、
Ｎ−（７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタンアミド（化合物番号９９）、
Ｎ−（７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタンアミド（化合物番号１００）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−オキソ−４−（４−メトキシナフチル）ブタンアミド（化合物番号１０１）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシナフチル）ブタンアミド（化合物番号１０２）、
Ｎ−（６−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルブタンアミド（化合物番号１０３）、および
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタンアミド（化合物番号１０４）または
その類似体、互変異性体、レジオマー、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４１】
遊離塩基または薬学的に許容される塩の形態としての請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４２】
前記薬学的に許容される賦形剤が担体または希釈剤である、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
その必要のある対象において、バニロイド受容体に媒介される疾患、障害、または症候群を予防し、寛解させ、または治療する方法であって、該対象に請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項４４】
前記バニロイド受容体に媒介される疾患、障害、または症候群が、ＴＲＰＶ３に媒介される疼痛または炎症性の疾患、障害もしくは症候群である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ＴＲＰＶ３機能に関連する疾患、障害、症候群、または状態の症状が、疼痛、急性痛、慢性痛、侵害疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、歯痛、癌性疼痛、虚血心筋から生じる心臓痛、偏頭痛による疼痛、関節痛、ニューロパシー、神経痛、三叉神経痛神経傷害、糖尿病性ニューロパシー、神経変性、網膜症、神経性皮膚障害、卒中、膀胱過敏症、尿失禁、外陰部痛、過敏性大腸症候群などの胃腸障害、胃食道逆流疾患、腸炎、回腸炎、胃十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、膵炎などの炎症性疾患；アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器障害；皮膚、眼、または粘膜の刺激、皮膚炎、尿毒症性そう痒症などのそう痒性状態、体温上昇、筋痙攣、嘔吐、ジスキネジア、うつ病、ハンチントン病、記憶障害、脳機能の制限、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知症、関節炎、変形性関節症、糖尿病、肥満、じんま疹、日光性角化症、角化棘細胞腫、脱毛症、メニエール病、耳鳴、聴覚過敏、不安障害、ならびに良性前立腺肥大症からなる群より選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
その必要のある対象における疼痛の治療方法であって、該対象に、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項４７】
前記疼痛が急性痛である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記疼痛が慢性痛である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記疼痛が術後疼痛である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
その必要のある対象における神経因性疼痛の治療方法であって、該対象に、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項５１】
その必要のある対象における炎症の治療方法であって、該対象に、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項５２】
式（Ｉ）：
【化１１３】
2011519343.tif 000121
の化合物を調製するためのプロセスであって、式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、一、二もしくは三環式であり、また完全もしくは部分的に芳香族であり、
アリール、ヘテロアリール、複素環、およびシクロアルキル上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリールアルコキシ、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、存在する毎に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｅ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基からそれぞれ独立に選択され、
Ｒｅは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリールからそれぞれ独立に選択され、
「ｍ」は、１〜４から選択される整数であり、
「ｎ」は、０〜３から選択される整数であり、
「ｐ」は、０〜２から選択される整数であり、
但し、Ｒｂは、−ＯＲｅ、−ＮＲ３Ｒ４、またはＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４から選択される基ではなく、該プロセスは、
式（１）の化合物と式（２）の化合物：
【化１１４】
2011519343.tif 000122
を、適切なカップリング剤の組合せおよび適切な溶媒の存在下で結合させることにより、式（Ｉ）の化合物（Ｒ２がＨであるとき）を得るステップを含む、プロセス。
【請求項５３】
カップリング剤の組合せが、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、およびトリエチルアミンの群から選択される、請求項５２に記載のプロセス。
【請求項５４】
適切な溶媒がジクロロメタンである、請求項５２に記載のプロセス。
【請求項５５】
塩基がトリエチルアミンである、請求項５２に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、２００７年１２月１８日に出願されたインド国特許出願第２４８１／ＭＵＭ／２００７号および２００８年３月２６日に出願された同第６４７／ＭＵＭ／２００８号および２００８年１月９日に出願された米国仮出願第６１／０１９，９９５号および２００８年４月１０日に出願された同第６１／０４３，９３１号（これらの全ては、参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
技術分野
本特許出願は、一過性受容体電位バニロイド３（ＴＲＰＶ３）活性を有するクロマン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞膜を横切るイオンの移動は、特殊化したタンパク質によって行われる。ＴＲＰチャネルは、イオン流動および膜電位の調節を助ける機能を有する非選択的陽イオンチャネルの大きな一ファミリーである。ＴＲＰチャネルは、ＴＲＰＶファミリーを含めた６つのサブファミリーに細分される。ＴＲＰＶ３は、ＴＲＰチャネルのＴＲＰＶクラスの一員である。
【０００４】
ＴＲＰＶ３は、カルシウム透過性チャネル、詳細にはカルシウム透過性非選択的陽イオンチャネルである。ＴＲＰＶ３チャネルは、カルシウムイオンに加えて、他の陽イオン、たとえばナトリウムに対しても透過性である。すなわち、ＴＲＰＶ３チャネルは、カルシウムイオンやナトリウムイオンなどの陽イオンの流動をモジュレートすることにより、膜電位をモジュレートする。ＴＲＰＶ３受容体は、電位開口型カルシウムチャネルとは機械的に異なる。一般に、電位開口型カルシウムチャネルは、膜脱分極に応答し、開口して細胞外媒体からのカルシウムの流入を可能にし、それによって細胞内のカルシウムレベルまたは濃度が増大する。対照的に、非選択的陽イオンチャネルであるＴＲＰチャネルは、一般的に、（２−アミノエトキシジフェニルボラート［２−ＡＰＢ］、熱、バニロイドなどの）リガンド開口型であり、長時間作用性であり、そしてイオン濃度のより長時間の変化をもたらす。これらの機械的な違いは、電位開口型チャネルとＴＲＰチャネルの構造的な違いを伴う。すなわち、多くの多様なチャネルが、様々な細胞型において、また非常に多くの刺激に応答してイオン流動および膜電位を調節する働きをするとしても、異なるクラスのイオンチャネル間にはかなりの構造的、機能的、および機械的な相違があることを認識することが重要である。
【０００５】
ＴＲＰＶ３タンパク質は、皮膚細胞（非特許文献１）、脊髄神経節、三叉神経節、脊髄、および脳（非特許文献２；非特許文献３）において発現される温度感受性チャネルである。ＴＲＰＶ３はまた皮膚で高度に発現されている。ケラチノサイト細胞系において、ＴＲＰＶ３を刺激すると、インターロイキン１を含めた炎症メディエーターが放出される。すなわち、ＴＲＰＶ３は、炎症性の刺激物の放出によって生じる炎症および疼痛の調節においても重要な役割を果たし得る。ＴＲＰＶ３の機能をモジュレートする化合物を同定する、本明細書で記載するようなスクリーニングアッセイで使用することのできる特定のＴＲＰＶ３タンパク質としては、ヒトＴＲＰＶ３、マウスＴＲＰＶ３、ラットＴＲＰＶ３、およびショウジョウバエＴＲＰＶ３が挙げられるがこの限りではない。特許文献１（‘５３７出願）は、ヒト、マウス、およびショウジョウバエＴＲＰＶ３に対応する配列を開示している。たとえば、‘５３７出願の配列番号１０６および１０７は、それぞれヒトの核酸およびアミノ酸配列に対応するものであった。‘５３７出願の配列番号１０８および１０９は、それぞれマウスの核酸およびアミノ酸配列に対応するものであった。
【０００６】
ＴＲＰＶ３機能は本来、痛みの受容および伝達と関連付けられてきた。したがって、ＴＲＰＶ３の１つまたは複数の機能をモジュレートすることのできる化合物を同定し、製造することが望ましいはずである。
【０００７】
特許文献２および特許文献３は、様々な疾患に媒介されるＴＲＰＶ３を治療するためのＴＲＰＶ３モジュレーター、特にアンタゴニストを開示している。
【０００８】
特許文献４および特許文献５は、ベンゾピラン誘導体を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０００９５３７号明細書
【特許文献２】国際公開第２００７／０５６１２４号
【特許文献３】国際公開第２００６／０１７９９５号
【特許文献４】国際公開第２００６／０６５６８６号
【特許文献５】国際公開第２００７／０４２９０６号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｐｅｉｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００２年）、第２９６巻、２０４６〜２０４９頁
【非特許文献２】Ｘｕら、Ｎａｔｕｒｅ（２００２年）、第４１８巻、１８１〜１８５頁
【非特許文献３】Ｓｍｉｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ（２００２年）、第４１８巻、１８６〜１８８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
よりよい鎮痛薬を発見する取り組みの中で、ＴＲＰＶ３によってモジュレートされる疾患、状態、および／または障害の治療処置が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本特許出願は、ＴＲＰチャネルモジュレート活性、特にＴＲＰＶ３モジュレート活性を有するクロマン化合物を対象とする。本特許出願は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2011519343.tif 000003
の化合物に関し、式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、一、二もしくは三環式であり、また完全または部分的に芳香族であり、
アリール、ヘテロアリール、複素環、およびシクロアルキル上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリールアルコキシ、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、存在する毎に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｅ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基からそれぞれ独立に選択され、
Ｒｅは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリールからそれぞれ独立に選択され、
「ｍ」は、１〜４から選択される整数であり、
「ｎ」は、０〜３から選択される整数であり、
「ｐ」は、０〜２から選択される整数であり、
但し、Ｒｂは、−ＯＲｅ、−ＮＲａＲｂ、またはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される基ではない。
【００１４】
式（Ｉ）は、構造に関して、本明細書に記載の種類の化学構造から考えることのできるすべての立体異性体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される塩を包含することを理解されたい。
【００１５】
本発明の一実施形態によれば、「ｎ」は整数１である。
【００１６】
本発明の別の実施形態によれば、「ｎ」は整数２である。
【００１７】
本発明の別の実施形態によれば、「ｎ」は整数３である。
【００１８】
本発明の別の態様によれば、Ｒ１は、置換もしくは非置換単環式のアリール、好ましくはフェニルである。この実施形態では、置換基は、１個または複数であり、ハロゲン（たとえばＦ、ＣｌまたはＢｒ）、ヒドロキシル、アルキル（たとえばメチル）、アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−プロポキシ）、シクロアルキルオキシ（たとえばシクロペンチルオキシ）からそれぞれ独立に選択され、「ｍ」は、１、２または３、好ましくは２である。
【００１９】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒｂは、ハロゲン（たとえばＦ、ＣｌまたはＢｒ）である。
【００２０】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒａ、ＲｃおよびＲｄは、水素またはヒドロキシからそれぞれ独立に選択される。
【００２１】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【００２２】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）：
【００２３】
【化２】
2011519343.tif 000004
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、一、二もしくは三環式であり、また完全もしくは部分的に芳香族であり、
アリール、ヘテロアリール、複素環、およびシクロアルキル上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリールアルコキシ、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、存在する毎に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｅ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基からそれぞれ独立に選択され、
Ｒｅは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリールからそれぞれ独立に選択され、
「ｍ」は、１〜４から選択される整数であり、
「ｎ」は、０〜３から選択される整数であり、
「ｐ」は、０〜２から選択される整数であり、
但し、Ｒｂは、−ＯＲｅ、−ＮＲａＲｂ、またはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される基ではない。
【００２４】
式（ＩＩ）は、構造に関して、本明細書に記載の種類の化学構造から考えることのできるすべての立体異性体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される塩を包含することを理解されたい。
【００２５】
本発明の一実施形態によれば、「ｎ」は整数１である。
【００２６】
本発明の一実施形態によれば、Ｒ１は、置換もしくは非置換アリールであり、アリールは、単環式、二環式、または三環式の環系、好ましくは単環式または二環式の環である。この実施形態では、「ｍ」は、１、２または３である。
【００２７】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ１は、置換もしくは非置換単環式アリール、好ましくはフェニルである。この実施形態では、１個または複数の置換基は、ハロゲン（たとえばＦ、ＣｌまたはＢｒ）、ヒドロキシル、アルキル（たとえばメチル）、アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−プロポキシ）、シクロアルキルオキシ（たとえばシクロペンチルオキシ）、シクロアルキルアルコキシ（たとえばシクロプロピルメトキシ）、アルキルスルホニルアミノ（たとえば−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、アルキルアミノアルコキシ（たとえば−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、アリールアルキルオキシ（たとえばベンジルオキシ）、またはヘテロアリール（たとえばピリジンまたはピリミジン）からそれぞれ独立に選択され、「ｍ」は、１、２または３である。
【００２８】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ１は、置換もしくは非置換二環式アリール、好ましくはナフチルである。この実施形態では、１個または複数の置換基は、アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、またはｉ−プロポキシ）、または完全もしくは部分的に置換されたハロアルコキシ（ＯＣＨＦ２）からそれぞれ独立に選択され、「ｍ」は、１、２または３である。
【００２９】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ１は、置換もしくは非置換二環式アリールである。この実施形態では、アリールは、部分的に芳香族の環、好ましくはテトラヒドロナフタレンであり、「ｍ」は、１、２または３である。
【００３０】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ１は、置換もしくは非置換複素環基であり、複素環基は、一、二、または三環系であり、完全または部分的に芳香族である。
【００３１】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ１は、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、単環式、二環式、または三環式の環系である。この実施形態では、「ｍ」は、１、２または３である。
【００３２】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ１は、置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール、好ましくはピリジンである。この実施形態では、「ｍ」は、１、２または３である。
【００３３】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ１は、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール、好ましくはインドール、ベンゾジオキソール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、キノリン、またはベンゾジオキシンである。この実施形態では、１個または複数の置換基が、ハロゲン（たとえばＦ、ＣｌまたはＢｒ）、アルキル（たとえばメチル）、またはアルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−プロポキシ）からそれぞれ独立に選択され、「ｍ」は、１、２または３である。
【００３４】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ１は、置換もしくは非置換三環式ヘテロアリール、好ましくはジベンゾフランである。この実施形態では、「ｍ」は、１、２または３である。
【００３５】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒｂは、水素またはハロゲン（たとえばフッ素、塩素、または臭素）から選択される。
【００３６】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒａ、ＲｃおよびＲｄは、水素、ハロゲン（たとえばフッ素、塩素、または臭素）、置換もしくは非置換アルキル（たとえばメチル）からそれぞれ独立に選択される。
【００３７】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒａ、ＲｃおよびＲｄは、水素または−ＯＲｅからそれぞれ独立に選択され、Ｒｅは、水素、置換もしくは非置換アルキル（たとえばメチル）、または置換もしくは非置換アリール（たとえばフェニル）、または置換もしくは非置換アリールアルキル（たとえばベンジル）である。
【００３８】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、またはアルキル（メチル）である。この実施形態では、「ｍ」は、１、２または３である。
【００３９】
以下は、代表的な化合物であるが、例示的な性質のものにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
Ｎ−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物番号２）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロプロパン］−４−イル）−２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝アセトアミド（化合物番号３）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物番号４）、
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルアセトアミド（化合物番号５）、
Ｎ−［（４Ｓ）−８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルアセトアミド（化合物番号６）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（化合物番号７）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−ピリジン−２−イルアセトアミド（化合物番号８）、
Ｎ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（１−ナフチル）アセトアミド（化合物番号９）、
Ｎ−（６−フルオロ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（１−ナフチル）アセトアミド（化合物番号１０）、
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（１−ナフチル）アセトアミド（化合物番号１１）、
Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（１−ナフチル）アセトアミド（化合物番号１２）、
Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（１−ナフチル）アセトアミド（化合物番号１３）、
Ｎ−（７−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（１−ナフチル）アセトアミド（化合物番号１４）、
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（１−ナフチル）アセトアミド（化合物番号１５）、
Ｎ−［（４Ｓ）−８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（１−ナフチル）アセトアミド（化合物番号１６）、
Ｎ−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（１−ナフチル）アセトアミド（化合物番号１７）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（２−ナフチル）アセトアミド（化合物番号１８）、
Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパンアミド（化合物番号１９）、
Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパンアミド（化合物番号２０）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（化合物番号２１）、
Ｎ−［（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）］−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド（化合物番号２２）、
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アセトアミド（化合物番号２３）、
Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アセトアミド（化合物番号２４）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（化合物番号２５）、
２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−［（４Ｒ）−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アセトアミド（化合物番号２６）、
２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−［（４Ｓ）−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アセトアミド（化合物番号２７）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシフェニル）プロパンアミド（化合物番号２８）、
Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−３−（２−シクロペンチルオキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号２９）、
Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−３−（２−シクロペンチルオキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号３０）、
Ｎ−［（４Ｓ）−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４−メトキシ）−１−ナフチルプロパンアミド（化合物番号３１）、
Ｎ−［（４Ｓ）−８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン−４−イル］−２−［２−（シクロペンチルオキシ）フェニルプロアンアミド（化合物番号３２）、
７−ベンジルオキシ−Ｎ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシフェニル）プロパンアミド（化合物番号３３）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−｛２−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（化合物番号３４）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−ピリジン−２−イルフェニル）プロパンアミド（化合物番号３５）、
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−ピリジン−３−イルフェニル）プロパンアミド（化合物番号３６）、
Ｎ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号３７）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２，３−ジメトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号３８）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号３９）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−クロロ−４−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号４０）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号４１）、
Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）］−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号４２）、
Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）］−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号４３）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号４４）、
Ｎ−（７−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号４５）、
Ｎ−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−エトキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号４６）、
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）］−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号４７）、
Ｎ−［（４Ｓ）−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号４８）、
Ｎ−（６−クロロ−７−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号４９）、
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号５０）、
Ｎ−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号５１）、
Ｎ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−５−メトキシ−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号５２）、
（４Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メチル）フェニルプロパンアミド（化合物番号５３）、
（４Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メチル）フェニルプロパンアミド（化合物番号５４）、
Ｎ−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル−３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパンアミド（化合物番号５５）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号５６）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−｛２−イソプロポキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（化合物番号５７）、
Ｎ−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−｛２−イソプロポキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（化合物番号５８）、
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号５９）、
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エトキシ−３−メトキシ］フェニル｝プロパンアミド（化合物番号６０）、
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−｛２−プロポキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（化合物番号６１）、
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−｛２−イソプロポキシ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（化合物番号６２）、
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−｛２−ブトキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（化合物番号６３）、
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−｛２−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（化合物番号６４）、
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−｛２−イソプロポキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（化合物番号６５）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−ナフチル）プロパンアミド（化合物番号６６）、
Ｎ−［４（Ｓ）−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４−メトキシ）−１−ナフチルプロパンアミド（化合物番号６７）、
Ｎ−［４Ｒ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４−メトキシ）−１−ナフチルプロパンアミド（化合物番号６８）、
Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４−メトキシ）−１−ナフチルプロパンアミド（化合物番号６９）、
Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４−メトキシ）−１−ナフチルプロパンアミド（化合物番号７０）、
（４Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−１−ナフチル）プロパンアミド（化合物番号７１）、
（４Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−１−ナフチル）プロパンアミド（化合物番号７２）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−ナフチル）プロパンアミド（化合物番号７３）、
Ｎ−［４Ｒ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパンアミド（化合物番号７４）、
Ｎ−［４Ｓ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパンアミド（化合物番号７５）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（キノリン−２−イル）プロパンアミド（化合物番号７６）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド（化合物番号７７）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（２−メチル−１−ベンゾフラン−４−イル）プロパンアミド（化合物番号７８）、
Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−３−（７−メトキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）プロパンアミド（化合物番号７９）、
Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−３−（７−メトキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）プロパンアミド（化合物番号８０）、
３−（１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）プロパンアミド（化合物番号８１）、
３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−［６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］プロパンアミド（化合物番号８２）、
３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）プロパンアミド（化合物番号８３）、
３−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）プロパンアミド（化合物番号８４）、
３−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル−Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アセトアミド（化合物番号８５）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）プロパンアミド（化合物番号８６）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号８７）、
Ｎ−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド（化合物番号８８）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）プロパンアミド（化合物番号８９）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−４−イル）−３−（２−メトキシ−１−ナフチル）プロパンアミド（化合物番号９０）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシフェニル）ブタンアミド（化合物番号９１）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−［２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシフェニル］ブタンアミド（化合物番号９２）、
Ｎ−（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタンアミド（化合物番号９３）、
Ｎ−｛（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル｝−４−［（２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシフェニル］ブタンアミド（化合物番号９４）、
（４Ｒ）−Ｎ−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタンアミド（化合物番号９５）、
（４Ｓ）−Ｎ−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタンアミド（化合物番号９６）、
Ｎ−（８−クロロ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタンアミド（化合物番号９７）、
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタンアミド（化合物番号９８）、
Ｎ−（７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタンアミド（化合物番号９９）、
Ｎ−（７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタンアミド（化合物番号１００）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−オキソ−４−（４−メトキシナフチル）ブタンアミド（化合物番号１０１）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシナフチル）ブタンアミド（化合物番号１０２）、
Ｎ−（６−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルブタンアミド（化合物番号１０３）、
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタンアミド（化合物番号１０４）および
化合物１〜１０４の立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される塩も企図する。
【００４０】
本特許出願は、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤（薬学的に許容される担体や希釈剤など）とを含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物を含むことが好ましい。本発明の化合物は、薬学的に許容される賦形剤（担体や希釈剤など）を伴っていてもよいし、または担体で希釈されていてもよいし、またはカプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態であり得る担体に封入されていてもよい。
【００４１】
本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、ＴＲＰＶ３受容体によってモジュレートされる疾患、状態、および／または障害の治療において有用である。
【００４２】
本発明はさらに、その必要のある対象において、ＴＲＰＶ３受容体によってモジュレートされる疾患、状態、および／または障害を、その対象に１種または複数の本明細書に記載の化合物をそのような受容体の阻害を引き起こす有効量で投与することにより治療する方法も提供する。
【００４３】
本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスも本明細書で提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本特許出願は、ＴＲＰＶ３モジュレーターとして使用することのできるクロマン誘導体およびこうした化合物を合成するためのプロセスを提供する。同じ種類の活性をもち得る、そうした化合物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体も提供される。ＴＲＰＶ３に媒介される疾患、状態、および／または障害の治療に使用することのできる、記載の化合物と共に、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含有する医薬組成物もさらに提供される。
【００４５】
以下の定義は、本明細書で使用する用語に適用される。
【００４６】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を包含する。
【００４７】
用語「アルキル」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１個〜８個の炭素原子を有し、分子の残部に単結合によって結合している線状または分枝状炭化水素鎖基、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、および１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）を指す。用語「Ｃ１〜６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル鎖を指す。
【００４８】
用語「アルケニル」とは、炭素−炭素二重結合を含んでおり、２個〜約１０個の炭素原子を有する直鎖でも分枝鎖でもよい脂肪族炭化水素基、たとえば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、ｉｓｏ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、および２−ブテニルを指す。
【００４９】
用語「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、２個〜約１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基（２個〜約１０個の炭素原子を有する基が好ましい）、たとえば、エチニル、プロピニル、およびブチニルを指す。
【００５０】
用語「アルコキシ」とは、分子の残部に酸素の結合を介して結合したアルキル基を意味する。そのような基の代表例は、−ＯＣＨ３および−ＯＣ２Ｈ５である。
【００５１】
用語「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど、３個〜約１２個の炭素原子の芳香族ではない単環式または多環式の環系を意味する。多環式シクロアルキル基の例としては、ペルヒドロナフチル、アダマンチル、およびノルボルニル基、架橋環式基、またはスピロ二環式基、たとえばスピロ（４，４）ノン−２−イルが挙げられるがこの限りではない。
【００５２】
用語「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基に直接に結合した３個〜約８個の炭素原子を有する環状の環含有基を指す。シクロアルキルアルキル基は、アルキル基中の、安定な構造の生成をもたらす任意の炭素原子のところで主構造に結合することができる。そのような基の非限定的な例として、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、およびシクロペンチルエチルが挙げられる。
【００５３】
用語「シクロアルケニル」とは、シクロプロペニル、シクロブテニル、およびシクロペンテニルなど、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合と共に、３個〜約８個の炭素原子を有する環式の環含有基を指す。
【００５４】
用語「アリール」とは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニルなど、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基を指す。
【００５５】
用語「アリールアルキル」とは、上で規定したようなアルキル基に直接に結合した、上で規定したようなアリール基、たとえば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５および−Ｃ２Ｈ５Ｃ６Ｈ５を指す。
【００５６】
用語「ヘテロシクリル」および「複素環」とは、炭素原子と、窒素、リン、酸素、および硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１５員環基を指す。本発明の目的では、複素環基は、縮合、架橋、またはスピロ環系を含めてもよい、単環式、二環式、または三環式の環系でよく、複素環基中の窒素、リン、炭素、酸素、または硫黄原子は、任意選択で酸化して、様々な酸化状態にあってもよい。さらに、窒素原子は、四級化されていてもよく、環基は、部分的または完全に飽和していてもよい（すなわち、複素環またはヘテロアリール）。そのような複素環基の例としては、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノニリル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、およびイソクロマニルが挙げられるがこれに限らない。複素環基は、安定な構造の生成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子のところで主構造に結合することができる。
【００５７】
用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル基に直接に結合した複素環基を指す。ヘテロシクリルアルキル基は、安定な構造の生成をもたらす、アルキル基中の任意の炭素原子のところで主構造に結合することができる。
【００５８】
用語「ヘテロアリール」とは、芳香族複素環基を指す。ヘテロアリール環基は、安定な構造の生成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子のところで主構造に結合することができる。
【００５９】
用語「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル基に直接に結合したヘテロアリール環基を指す。ヘテロアリールアルキル基は、安定な構造の生成をもたらす、アルキル基中の任意の炭素原子のところで主構造に結合することができる。
【００６０】
特に指定しない限り、用語「置換」とは、本明細書では、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換グアニジン、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、および−ＯＮＯ２を含む置換基の１つまたは複数を指し、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、または置換もしくは非置換複素環からそれぞれ独立に選択される。前述の「置換」の基にある置換基が、それ以上置換されることはない。たとえば、「置換アルキル」上の置換基が「置換アリール」であるとき、「置換アリール」上の置換基が「置換アルケニル」になることはない。
【００６１】
状態（ｓｔａｔｅ）、障害または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を「治療する」またはその「治療」という用語は、以下を包含する。
（１）状態（ｓｔａｔｅ）、障害もしくは状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を患い、またはその素因があり得るが、その状態（ｓｔａｔｅ）、障害もしくは状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の臨床的または準臨床的症状を未だ経験も顕示もしていない対象において発症する状態（ｓｔａｔｅ）、障害もしくは状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の臨床症状の出現を予防し、または遅らせること、
（２）状態（ｓｔａｔｅ）、障害もしくは状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を抑制する、すなわち、疾患、またはその少なくとも１つの臨床的もしくは準臨床的症状の発症を阻止または軽減すること、または
（３）疾患を緩和する、すなわち、状態（ｓｔａｔｅ）、障害もしくは状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、またはその臨床的もしくは準臨床的症状の少なくとも１つを後退させること。
【００６２】
治療を受ける対象の利益は、統計学的に有意であるか、または少なくとも対象もしくは医師によって認知できるものである。
【００６３】
用語「対象」は、家畜（たとえば、ネコおよびイヌを含めた家庭用愛玩動物）や（野生動物などの）非家畜動物など、哺乳動物（特にヒト）および他の動物を包含する。
【００６４】
「治療有効量」とは、体質、障害または状態を治療するために対象に投与されたとき、そのような治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療を受ける対象の年齢、体重、身体的状態、および応答性に応じて変動する。
【００６５】
本特許出願に記載の化合物は、塩を形成する場合もある。本特許出願の一部をなす薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、無機塩基由来の塩、有機塩基の塩、キラル塩基の塩、天然アミノ酸の塩、非天然アミノ酸の塩が挙げられる。本特許出願の特定の化合物は、立体異性体の形態（たとえば、ジアステレオ異性体および鏡像異性体）として存在し得る。式（Ｉ）によって示す全化合物に関して、本特許出願は、これらの立体異性体形態およびその混合物をカバーする。先行技術によって特定の立体異性体の合成または分離が教示されている程度までは、本特許出願の異なる立体異性体形態を、当該分野で公知の方法によって互いに分離することができ、または立体特異的合成もしくは不斉合成によって所与の異性体を得ることができる。本明細書に記載の化合物の互変異性体形態および混合物も企図される。
【００６６】
医薬組成物
本発明で提供する医薬組成物は、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤（薬学的に許容される担体や希釈剤など）とを含む。企図する医薬組成物は、本明細書に記載の化合物を、対象においてＴＲＰＶ３受容体を阻害するのに十分な量で含むことが好ましい。
【００６７】
企図する対象としては、たとえば、生細胞、およびヒト哺乳動物を含めた哺乳動物が挙げられる。本発明の化合物は、薬学的に許容される賦形剤（担体や希釈剤など）を伴っていてもよいし、または担体で希釈されていてもよいし、またはカプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態であり得る担体に封入されていてもよい。
【００６８】
適切な担体の例としては、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ラッカセイ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、セルロースのステアリン酸もしくは低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられるがこれに限らない。
【００６９】
担体または希釈剤には、単独またはろうと混合された、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの徐放性材料を含めることもできる。
【００７０】
医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容される補助剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤、甘味剤、着香剤、着色剤、または前述のものの任意の組合せを含んでもよい。本発明の医薬組成物は、対象に投与された後、前述のものの急速放出、持続放出、または遅延放出をもたらすように、当該分野で公知の手順を用いて製剤することができる。
【００７１】
本明細書に記載の医薬組成物は、たとえば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２０版、２００３年（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ）に記載されているような、従来の技術によって調製することができる。たとえば、活性化合物を担体と混合し、または担体で希釈し、またはアンプル、カプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態であり得る担体に封入することができる。担体は、希釈剤として使用するとき、活性化合物のためのビヒクル、賦形剤、または媒体として働く固体、半固体、または液体材料でよい。活性化合物は、たとえば小袋中の、顆粒の固体容器に吸着させることができる。
【００７２】
医薬組成物は、従来の形態、たとえば、カプセル剤、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液、または局所適用のための製品にすることができる。
【００７３】
投与経路は、本発明の活性化合物を適切なまたは所望の作用部位に効果的に輸送するどんな経路でもよい。適切な投与経路としては、経口、経鼻、肺、口腔、真皮下、皮内、経皮、非経口、直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、眼科（点眼液を用いるなど）、または局所（局所用軟膏を用いるなど）が挙げられるがこれらに限らない。経口経路が好ましい。
【００７４】
固体経口製剤としては、錠剤、カプセル剤（軟または硬ゼラチン）、糖衣丸（粉末またはペレット状の活性成分を含有する）、トローチ剤、およびロゼンジが挙げられるがこれらに限らない。タルクおよび／または炭水化物の担体または結合剤などを含んでいる錠剤、糖衣丸、またはカプセル剤は、経口での適用に特に適する。錠剤、糖衣丸、またはカプセル剤用の好ましい担体としては、ラクトース、トウモロコシデンプン、および／またはジャガイモデンプンが挙げられる。シロップまたはエリキシルは、甘味を付けたビヒクルを使用できる場合に用いることができる。
【００７５】
従来の打錠技術によって調製することのできる典型的な錠剤は、（１）芯：（遊離の化合物またはその塩としての）活性化合物、２５０ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））、１．５ｍｇの微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、７０ｍｇの改変セルロースガム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、および７．５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、（２）コーティング：ＨＰＭＣ、約９ｍｇのＭｙｗａｃｅｔｔ  ９−４０  Ｔ、および約０．９ｍｇのアシル化モノグリセリドを含有するものでよい。
【００７６】
液体製剤としては、シロップ、乳濁液、軟ゼラチン、および水性または非水性の懸濁液または溶液などの無菌注射液が挙げられるがこれらに限らない。
【００７７】
非経口の適用では、ポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解させた活性化合物を含有する注射用の溶液または懸濁液、好ましくは水溶液が特に適する。
【００７８】
治療方法
本発明は、ＴＲＰＶ３によってモジュレートされる疾患、状態、および／または障害の治療に有用な化合物およびその医薬製剤を提供する。治療効果とＴＲＰＶ３の阻害との関係は、たとえば、ＷＯ２００７／０５６１２４；Ｗｉｓｓｅｎｂａｃｈ，  Ｕ．ら、Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ（２００４年）、第９６巻、４７〜５４頁；Ｎｉｌｉｕｓ，  Ｂ．ら、Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ（２００７年）、第８７巻、１６５〜２１７頁；Ｏｋｕｈａｒａ，  Ｄ．  Ｙ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ（２００７年）、第１１巻、３９１〜４０１頁；Ｈｕ，  Ｈ．  Ｚ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２００６年）、第２０８巻、２０１〜２１２頁、およびこれら文献の中で引用される参考文献で説明されており、これら文献の全体を、記載した目的のために参照により本明細書に援用する。
【００７９】
本特許出願はさらに、その必要のある対象において、ＴＲＰＶ３によってモジュレートされる疾患、状態、および／または障害を、その対象に治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することにより治療する方法も提供する。
【００８０】
ＴＲＰＶ３によってモジュレートされる疾患、状態、および／または障害としては、その限りではないが、偏頭痛、関節痛、虚血心筋から生じる心臓痛、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、術後疼痛、神経痛（たとえばヘルペス後神経痛または三叉神経痛）による疼痛、糖尿病性ニューロパシーによる疼痛、歯痛、および癌性疼痛、炎症性の疼痛状態（たとえば関節炎および変形性関節症）が挙げられると考えられている。
【００８１】
また、ＴＲＰＶ３によってモジュレートされる疾患、状態、および／または障害として、その限りではないが、疼痛、侵害受容性疼痛、歯痛、虚血心筋から生じる心臓痛、偏頭痛による疼痛、関節痛、ニューロパシー、神経変性、網膜症、神経性皮膚障害、卒中、膀胱過敏症、尿失禁、外陰部痛（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、過敏性大腸症候群などの胃腸障害、胃食道逆流疾患、腸炎、回腸炎、胃十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、膵炎などの炎症性疾患；アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器障害；皮膚、眼、または粘膜の刺激、皮膚炎、尿毒症性そう痒症（ｕｒｅｍｉｃ  ｐｒｕｒｉｔｕｓ）などのそう痒性状態、体温上昇、筋痙攣、嘔吐、ジスキネジア、うつ病、ハンチントン病、記憶障害、脳機能の制限、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知症、関節炎、変形性関節症、糖尿病、肥満、じんま疹、日光性角化症、角化棘細胞腫、脱毛症、メニエール病、耳鳴、聴覚過敏、不安障害、ならびに良性前立腺肥大症も挙げられると考えられている。
【００８２】
一般調製方法
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）ならびに特定の実施例の化合物を含めた本明細書に記載の化合物は、当業者に公知の技術を使用して調製する。本明細書に記載の化合物は、スキーム１および２に示す連続した反応によって調製する。考えられるすべての立体異性体も、本発明の範囲内で構想される。
【００８３】
以下の反応スキームの出発材料は、市販品として入手可能であり、または当業者に公知の方法によって、もしくは本明細書に記載の方法によって調製することができる。一般に、本発明による化合物は、以下のように上記反応スキームで調製することができ、記号はすべて上で規定したとおりである。
【００８４】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｎ、ｍが上で規定したものであり、Ｒ２がＨである一般式（Ｉ）の化合物は、合成スキーム１に従って調製することができる。すなわち、式（１）のスピロ環式アミンを、式（２）のアリールで置換されたカルボン酸と結合させて、式（Ｉ）のアミドを生成する。アミド結合の形成は、公知の反応条件に従い、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの活性化剤および塩基の存在下、適切な溶媒中で、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）や１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などの適切なカップリング剤を使用して実施することができる。
【００８５】
【化３】
2011519343.tif 000005
別法として、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｎ、ｍが上で規定したとおりであり、Ｒ２がＨである一般式（Ｉ）の化合物は、式（１）のスピロ環式アミン、およびＸがハロゲンである式（３）のハロゲン化アシルから、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中にてトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で調製して、式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。
【００８６】
【化４】
2011519343.tif 000006
出発材料の３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−オンは、いずれも市販品として入手可能であり、またはＫａｂｂｅ，  Ｈ−Ｊ．ら、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ（１９８２年）、第９４巻、２５４〜２６２頁に記載されているように、適切に置換された２−ヒドロキシアセトフェノンを、塩基の存在下で環式ケトンと反応させて調製した。非置換および置換３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−アミンはすべて、Ｒａｍ，Ｐ．ら、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｅｃ  Ｂ（１９８１年）、第１２巻、１０６３〜１０６７頁に記載されているように、３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−オンから、オキシム中間体を経て２ステップで調製した。３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−アミンの光学的に純粋または光学富化された異性体は、適切なキラルな酸を分割剤として使用する、対応するアミンの分割によって調製した。光学的に純粋なＮ−トシルプロリンを分割剤として使用したときに最高の結果が得られた。Ｎ−トシルプロリンの両方の鏡像異性体は、Ｉｚｕｍｉｙａ，  Ｎ．ら、Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊａｐａｎ．（１９５３年）、第２６巻、５３〜５６頁に記載のとおりに調製した。
【００８７】
研究に使用するフェニル酢酸誘導体の一部は、市販品として入手可能であった。市販品として入手可能ではない誘導体は、適切なベンズアルデヒドを同族体化して調製した。テトラヒドロナフタレン酢酸は、対応するテトラロンから、Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を経た後、接触水素化およびエステル加水分解によって調製した。インドール−３−酢酸は、Ｆｏｘ，  Ｓ．  Ｓ．ら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．（１９５１年）、第７３巻、７５６〜２７５８頁およびＪａｃｋｓｏｎら、Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊ．  Ｒｅｓ．  Ｓｅｃ．Ｂ（１９３５年）、第１３巻、１７０〜１７２頁に記載されているように、置換フェニルヒドラジンおよびγ−ケト酸から、Ｆｉｓｃｈｅｒインドール合成によって調製した。ベンゾイソキサゾール酢酸は、４−ヒドロキシクマリンから、Ｃａｓｉｎｉ，  Ｇ．ら、Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９６９年）、第６巻、２７９〜２８３頁に記載のとおりに調製した。
【００８８】
アリールプロパン酸は、Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎら、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．（１９２６年）、第６５０巻に記載されているように、芳香族アルデヒドおよびマロン酸から、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を鍵反応として使用して調製した。ビアリールプロパン酸は、２−ホルミルボロン酸とハロゲン化アリールの鈴木カップリング反応を経た後、得られるアルデヒドのマロン酸縮合による同族体化によって調製した。
【００８９】
アリールブタン酸はすべて、アリールアルデヒドから、連続的なＷｉｔｔｉｇ同族体化手法によって調製した。すなわち、置換ベンズアルデヒドは、メトキシメチレン（トリフェニル）ホスホラン塩化物を使用する一炭素の同族体化を経ると、対応するフェニルアセトアルデヒド誘導体となり、これがさらに、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタートを使用する２炭素の同族体化を経て、置換されたフェニルブテン酸メチルが得られた。これを、接触水素化を経た後加水分解して、必要なアリールブタン酸誘導体を得た。
【００９０】
実験手順
３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−オン：
【００９１】
【化５】
2011519343.tif 000007
３，４−ジヒドロスピロクロメン−４−アミンの合成に必要となる出発スピロクロメン−４−オンはすべて、市販の２−ヒドロキシアセトフェノン（１当量）とシクロアルカノン（１当量）を、過剰のトリエチルアミン（２〜３当量）の存在下、メタノールを還流させながら反応させて調製した。
【００９２】
３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン：
【００９３】
【化６】
2011519343.tif 000008
エタノール（１０Ｖ）中の３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（１．０当量）を、ＮａＯＨ水溶液（３当量）の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５当量）と反応させて、（４Ｅ）−６−クロロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オンオキシムを良好な収率で得た。オキシム中間体（１．０当量）を、氷酢酸（１０体積）中にて亜鉛粉（２〜３当量）で還元して、遊離アミンを得た。この方法によって調製した４−アミノクロメン中間体（表１）はすべて、スペクトル法および分析法によって特徴付けた。
【００９４】
左旋性アミン調製のための一般手順：
（±）３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン誘導体（１．０当量）をイソプロパノール（１０〜１２ｍｌ）に溶かした撹拌した溶液を１０分間還流させて、透明な溶液を得た。次いでＬ−プロリントシラート（０．５当量）を含有するイソプロパノール（１０ｍｌ）を１５分間かけて加え、同じ温度で３０分間さらに撹拌した。混合物を室温に冷まし、沈殿したジアステレオ異性体の塩を濾過によって収集した。沈殿を還流下でイソプロパノール（１０体積）に溶解させ、ゆっくりと室温に冷ました。混合物を１８時間さらに撹拌した。沈殿した塩を濾過によって収集した。塩の水中懸濁液を、Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えてｐＨ８．０に塩基性化した。溶液を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＫ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、３０〜３８％の純粋な鏡像異性体を得た。材料の鏡像異性体純度を、ｎ−ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン（９８：２：０．１）を移動相として使用して、２５０×４．６ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−Ｉ  Ａカラムによって分析した。
【００９５】
右旋性アミン調製のための一般手順
（±）３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン誘導体（１．０当量）を、Ｄ−プロリントシラート（０．５当量）を用いて上述のように光学分割して、右旋性アミンを３０〜３８％の単離収率で得た。材料の鏡像異性体純度を、ｎ−ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン（９８：２：０．１）を移動相として使用して、２５０×４．６ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−Ｉ  Ａカラムによって分析した。
【００９６】
調製した中間体はすべて、本発明の化合物の調製に使用する前に、スペクトル法および分析法によって特徴付けた。３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−アミンの構造の詳細および選択された物理化学的詳細を表１に示す。
【００９７】
【表１−１】
2011519343.tif 000009
【００９８】
【表１−２】
2011519343.tif 000010
３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−アミンの、選択されたスペクトルデータおよび分析データは、以下に示してある。
【００９９】
中間体１
８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン：
構造がすべての中間体に必要となる場合はチェックする？？？
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６８−１．７７（ｍ，４Ｈ），  １．７４−１．８２（ｍ，１Ｈ），  １．８８−１．９３（ｍ，３Ｈ），  ２．３５−２．５７（ｍ，２Ｈ），  ３．９９−４．０４（ｍ，１Ｈ），  ６．６９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄｄ  Ｊ  ＝  ２．４，  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６（ｓ，  １Ｈ）。
【０１００】
中間体２
６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６８−１．７７（ｍ，４Ｈ），  １．８５−１．９４（ｍ，１Ｈ），  ２．１０−２．２０（ｍ，３Ｈ），  ２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ），  ３．９３−３．９９（ｍ，１Ｈ），  ６．６９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄｄ  Ｊ  ＝  ２．４，  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６（ｓ，  １Ｈ）。
【０１０１】
中間体３
（４Ｒ）−８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６８−１．７７（ｍ，２Ｈ），  １．７４−１．８２（ｍ，２Ｈ），  １．８８−１．９３（ｍ，２Ｈ），  １．９７−２．０５（ｍ，１Ｈ），  ２．１０−２．１９（ｍ，１Ｈ），  ２．２３−２．３９（ｍ，１Ｈ），  ２．３５−２．５７（ｍ，１Ｈ），  ３．９９−４．０４（ｍ，１Ｈ），  ６．８０（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＨＰＬＣ：  主な鏡像体の保持時間：  ２６．２３分；  ｅｅ  ＝  ９６．０６  ％；  比旋光度：  ［α］Ｄ  ＝  −  ６．６３°，  ｃ  ＝  １％（メタノール）。
【０１０２】
中間体４
（４Ｓ）−８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６８−１．７７（ｍ，２Ｈ），  １．７４−１．８２（ｍ，２Ｈ），  １．８８−１．９３（ｍ，２Ｈ），  １．９７−２．０５（ｍ，１Ｈ），  ２．１０−２．１９（ｍ，１Ｈ），  ２．２３−２．３９（ｍ，１Ｈ），  ２．３５−２．５７（ｍ，１Ｈ），  ３．９９−４．０４（ｍ，１Ｈ），  ６．８０（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＨＰＬＣ：  主な鏡像体の保持時間：  ３０．５７分；  ｅｅ  ＝  ９７．１４  ％；  比旋光度：  ［α］Ｄ  ＝  ＋  ６．３０°，  ｃ  ＝  １％（メタノール）。
【０１０３】
中間体５
３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６５−１．７５（ｍ，３Ｈ），  １．９０−２．００（ｍ，３Ｈ），  ２．３０−２．３６（ｍ，２Ｈ），  ３．９４−４．０５（ｍ，１Ｈ），  ５．６０−５．６６（ｍ，２Ｈ），  ６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ），  ７．０８−７．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０１０４】
中間体６
６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６７−１．７６（ｍ，２Ｈ），  １．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），  ２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），  ２．２８−２．３９（ｍ，２Ｈ），  ３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ），  ５．７０−５．７６（ｍ，１Ｈ），  ６．７０−６．９９（ｍ，３Ｈ），  ７．０８（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１０５】
中間体７
６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６９−１．８２（ｍ，５Ｈ），  ２．０５−２．２２（ｍ，３Ｈ），  ２．３６−２．５５（ｍ，２Ｈ），  ３．９９−４．０６（ｍ，１Ｈ），  ６．６９−６．７６（ｍ，１Ｈ），  ６．９６（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１０６】
中間体８
（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６８−１．７７（ｍ，４Ｈ），  １．７４−１．８２（ｍ，１Ｈ），  １．８８−１．９３（ｍ，３Ｈ），  ２．３５−２．５７（ｍ，２Ｈ），  ３．９９−４．０４（ｍ，１Ｈ），  ６．６９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄｄ  Ｊ  ＝  ２．４，  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６（ｓ，  １Ｈ）；  ＨＰＬＣ：  主な鏡像体の保持時間：  ２６．５７分；  ｅｅ  ＝  ９８．０３  ％；  比旋光度：  ［α］Ｄ  ＝  ＋８．６４°，  ｃ  ＝  １％（メタノール）。
【０１０７】
中間体９
（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６８−１．７７（ｍ，４Ｈ），  １．７４−１．８２（ｍ，１Ｈ），  １．８８−１．９３（ｍ，３Ｈ），  ２．３５−２．５７（ｍ，２Ｈ），  ３．９９−４．０４（ｍ，１Ｈ），  ６．６９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄｄ  Ｊ  ＝  ２．４，  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６（ｓ，  １Ｈ）；  ＨＰＬＣ：  主な鏡像体の保持時間：  ２７．２６分；  ｅｅ  ＝  ９９．８８  ％；  比旋光度：  ［α］Ｄ  ＝  −  ８．１９°，  ｃ  ＝  １％（メタノール）。
【０１０８】
中間体１０
７−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５９−１．７８（ｍ，２Ｈ），  １．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），  ２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），  ２．１６−２．２６（ｍ，２Ｈ），  ２．３３−２．４０（ｍ，１Ｈ），  ２．４７−２．５７（ｍ，１Ｈ），  ３．９９−４．０５（ｍ，１Ｈ），  ６．８０（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１０９】
中間体１１
５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．００−２．１４（ｍ，６Ｈ），  ２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ），  ３．７３（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．２９（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３−５．１２（ｍ，２Ｈ），  ６．５０（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３−７．４０（ｍ，５Ｈ）。
【０１１０】
中間体１２
７−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６４−１．７１（ｍ，１Ｈ），  １．８４−１．９１（ｍ，３Ｈ），  ２．１０−２．１８（ｍ，２Ｈ），  ２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），  ４．４５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．０７（ｓ，  ２Ｈ），  ６．４５（ｓ，  １Ｈ），  ６．６２（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９（ｓ，  １Ｈ），  ７．２６−７．３７（ｍ，５Ｈ），  ８．６９（ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ）。
【０１１１】
中間体１３
（６，８−ジクロロ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン：
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３４２６，  ２９２０，  １５１９，  １４５８，  １２４３，  １１５３，  ８６５  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．７４−１．９０（ｍ，３Ｈ），  ２．１４−２．３０（ｍ，３Ｈ），  ２．５０−２．５７（ｍ，２Ｈ），  ２．６２−２．６９（ｍ，１Ｈ），  ４．６５−４．７１（ｍ，１Ｈ），  ６．９０−６．９６（ｍ，１Ｈ），  ７．４３（ｓ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ２５８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
中間体１４
（６−クロロ−７−メチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．８５−１．９３（ｍ，４Ｈ），  ２．０５−２．１９（ｍ，４Ｈ），  ２．７２（ｓ，  ３Ｈ），  ４．１５−４．２２（ｍ，１Ｈ），  ４．７６（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ，  Ｄ２Ｏと交換可能），  ６．６７（ｓ，  １Ｈ），  ７．４５（ｓ，  １Ｈ）。
【０１１３】
中間体１５
５−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６５−１．８０（ｍ，１Ｈ），  １．９０−２．０８（ｍ，３Ｈ），  ２．２０−２．３０（ｍ，４Ｈ），  ２．３６（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ，  Ｄ２Ｏと交換可能），  ３．８３（ｓ，  ３Ｈ），  ４．１５（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１１４】
中間体１６
６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロペンタン］−４−アミン：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３０−１．４５（ｍ，４Ｈ），  １．６８−１．７８（ｍ，４Ｈ），  ２．０５−２．１２（ｍ，２Ｈ），  ３．９０−４．０１（ｍ，１Ｈ），  ６．７６（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５（ｓ，  １Ｈ）。
【０１１５】
中間体１７
６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−４−アミン：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３５−１．５５（ｍ，７Ｈ），  １．７０−１．７８（ｍ，３Ｈ），  ２．０７−２．１７（ｍ，２Ｈ），  ３．９３−３．９８（ｓ，  １Ｈ），  ６．７１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８（ｓ，  １Ｈ）。
【０１１６】
中間体１８
２，２−ジメチルクロマン−４−アミン：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２３（ｓ，  ３Ｈ），  １．３４（ｓ，  ３Ｈ），  １．４８−１．５６（ｍ，１Ｈ），  １．９７−２．０３（ｍ，３Ｈ），  ３．８０−３．８６（ｍ，１Ｈ），  ６．６４（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１１７】
中間体１９
６−クロロチオクロマン−４−アミン：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ２．２０−２．２６（ｍ，１Ｈ），  ２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ），  ３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），  ４．５１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．０７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４（ｓ，  １Ｈ）。
【０１１８】
中間体２０
（８−クロロ−６−フルオロ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７４−１．８６（ｍ，１Ｈ），  １．９２−２．０５（ｍ，２Ｈ），  ２．１５−２．２９（ｍ，３Ｈ），  ２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），  ２．６３−２．６９（ｍ，１Ｈ），  ４．６６−４．７２（ｍ，１Ｈ），  ７．１７−７．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０１１９】
中間体２１
（６−クロロ）−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン：
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２９７７，  ２９２４，  １５２２，  １４８２，  １２２３，  １１５０，  ８１５  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２９（ｓ，  ３Ｈ），  １．４８（ｓ，  ３Ｈ），  １．８４−１．９２（ｍ，１Ｈ），  ２．３１−２．３７（ｍ，１Ｈ），  ４．５７−４．６４（ｍ，１Ｈ），  ６．８２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３（ｄｄ  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７（ｓ，  １Ｈ）。
【実施例】
【０１２０】
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、実施例は、本開示の範囲に制限を強いるものとは決して解釈されず、むしろ例示的なものにすぎない。
【０１２１】
（実施例１）
Ｎ−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−フェニルアセトアミド：
【０１２２】
【化７】
2011519343.tif 000011
中間体１（２００ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした十分に撹拌した溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２５８ｍｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０６ｍｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸（１８３ｍｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３７５μｌ、２．６９６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を窒素中にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、層を分離した。水層をクロロホルム（２×１０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて水（２×３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物を、石油エーテル中１０％のアセトンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２１０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２９４，  ２９４３，  １６４７，  １４４８，  １２４３，  ７０４  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６３−１．７７（ｍ，２Ｈ），  １．８８−１．９２（ｍ，１Ｈ），  ２．０１−２．０８（ｍ，１Ｈ），  ２．１７−２．２８（ｍ，２Ｈ），  ２．３４−２．４１（ｍ，２Ｈ），  ３．６４（ｓ，    ２Ｈ），  ５．２６（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４８（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７−７．３５（ｍ，６Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３４２．５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
（実施例２）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−アセトアミド：
【０１２４】
【化８】
2011519343.tif 000012
表題化合物は、中間体２（２００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）および２−メトキシフェニル酢酸（１９０ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２１９ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７５ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１８μｌ、２．２８９ｍｍｏｌ）の存在下、６時間かけて実施例１に記載のとおりに調製して、２０６ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２７２，  ２９７９，  １６３４，  １４７５，  １２４８，  ７５３  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６５−１．７４（ｍ，２Ｈ），  １．８５−２．０４（ｍ，２Ｈ），  ２．１２−２．２０（ｍ，２Ｈ），  ２．２４−２．３８（ｍ，２Ｈ），  ３．６２（ｑ，  Ｊ  ＝  １４．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５（ｓ，  ３Ｈ），  ５．１９（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７−６．９４（ｍ，３Ｈ），  ７．０２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３７２．５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
（実施例３）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロプロパン］−４−イル）−２−｛２−［（メチルスルホニル）−アミノ］フェニル｝アセトアミド：
【０１２６】
【化９】
2011519343.tif 000013
ステップ１：Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（２−ニトロフェニル）アセトアミド：この化合物は、中間体２（５００ｍｇ、１．９２３ｍｍｏｌ）および２−ニトロフェニル酢酸（３４８ｍｇ、１．９２３ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９１ｍｇ、１．７８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５３ｍｇ、１．７８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０２μｌ、２．２８９ｍｍｏｌ）の存在下、６時間かけて実施例１に記載のとおりに調製して、５５０ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６７−１．８４（ｍ，５Ｈ），  ２．１０−２．１８（ｍ，２Ｈ），  ２．３２−２．４３（ｍ，２Ｈ），  ３．９１（ｓ，  ２Ｈ），  ５．１９−５．２７（ｍ，１Ｈ），  ５．９２−５．９８（ｍ，１Ｈ），  ６．７１（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００−７．０８（ｍ，１Ｈ），  ７．４５−７．５３（ｍ，２Ｈ），  ７．６４（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１２７】
ステップ２：２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アセトアミド：ステップ１の中間体（２００ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶かした十分に撹拌した溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２７６ｍｇ、５．１０２ｍｍｏｌ）を含有する水（３ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌し、次いで１５分間かけて８０℃に加熱した。その同じ温度で鉄（８６ｍｇ、１．５５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに２時間還流させた。溶媒を蒸発させた後に得られた残渣をクロロホルム（２×５０ｍｌ）で抽出した。このクロロホルム層をセライトに通した。層を分離した。有機層を水（２×３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、１５０ｍｇの生成物を得た。
【０１２８】
ステップ３：Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロプロパン］−４−イル）−２−｛２−［（メチル−スルホニル）アミノ］フェニル｝アセトアミド：ステップ２の中間体（１５０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かした十分に撹拌した溶液に、０℃でピリジン（１ｍｌ）を加えた。塩化メタンスルホニル（５２ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下した。反応混合物を窒素中にて室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、層を分離した。水層をクロロホルム（２×２０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて水（２×３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後に得られた粗生成物を、石油エーテル中１０％のアセトンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２１０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３４８，  ３２９９，  ２９３７，  １６４６，  １４７７，  １１５３，  ９７６  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６７−１．７９（ｍ，３Ｈ），  ２．１０−２．１８（ｍ，３Ｈ），  ２．３４−２．４０（ｍ，２Ｈ），  ３．１０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１６（ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７（ｓ，  １Ｈ），  ７．０６（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０（ｓ，  １Ｈ），  ７．３１（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０９（ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４３３．３８（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２９】
（実施例４）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシフェニル）アセトアミド：
【０１３０】
【化１０】
2011519343.tif 000014
表題化合物は、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の中間体２（２００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）、および［２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸（２８３ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）から、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２２１ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７８ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２１μｌ、２．３０７ｍｍｏｌ）の存在下で、実施例１に記載のとおりに調製して、２３６ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３１１，  ２９６３，  １６５３，  １５２９，  １４７６，  １２６６，  ８１３  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５８−１．６４（ｍ，６Ｈ），  １．７０−１．８０（ｍ，６Ｈ），  １．９７−２．０４（ｍ，１Ｈ），  ２．１３（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２６−２．３３（ｍ，２Ｈ），  ３．５８（ｑ，  Ｊ  ＝  １４．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ３Ｈ），  ４．９９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．０９−５．１７（ｍ，１Ｈ），  ６．３１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１−７．０２（ｍ，４Ｈ）。
【０１３１】
（実施例５）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルアセトアミド：
【０１３２】
【化１１】
2011519343.tif 000015
表題化合物は、中間体３（１５０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）および２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）酢酸（１６７ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９２ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５４ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７５μｌ、２．００８ｍｍｏｌ）の存在下、５時間かけて実施例１に記載のとおりに調製して、１８１ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３０９，  ２９３４，  １６５４，  １４５１，  １０７４，  ９６８  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６０−１．７４（ｍ，１１Ｈ），  １．８４−１．９５（ｍ，１Ｈ），  ２．０４−２．１０（ｍ，１Ｈ），  ２．１６−２．２４（ｍ，２Ｈ），  ２．３１−２．４４（ｍ，２Ｈ），  ３．６２（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ３Ｈ），  ４．９６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．１８（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９−６．８８（ｍ，２Ｈ），  ６．９６（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４５４．７２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１３３】
（実施例６）
Ｎ−［（４Ｓ）−８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルアセトアミド：
【０１３４】
【化１２】
2011519343.tif 000016
表題化合物は、中間体４（１５０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）および２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）酢酸（１６７ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９２ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５４ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７５μｌ、２．００８ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、２００ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３０８，  ２９３４，  １６５４，  １５２７，  １４５１，  １０７４，  ９６８  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６０−１．７４（ｍ，１１Ｈ），  １．８３−１．９３（ｍ，１Ｈ），  ２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），  ２．１６−２．２４（ｍ，２Ｈ），  ２．３１−２．４４（ｍ，２Ｈ），  ３．６２（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ４．９６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．１８（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９−６．８８（ｍ，２Ｈ），  ６．９７（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４５４．７２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１３５】
（実施例７）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド：
【０１３６】
【化１３】
2011519343.tif 000017
表題化合物は、中間体２（２００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）および３，４−ジメトキシフェニル酢酸（２２４ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２１９ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７５ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２５μｌ、３．０５３ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、２１７ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２３２，  ２９３８，  １６３４，  １４７８，  １２４１，  ８１３  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６２−１．７０（ｍ，２Ｈ），  １．８７−１．９０（ｍ，２Ｈ），  １．９９−２．１５（ｍ，２Ｈ），  ２．１８−２．３７（ｍ，２Ｈ），  ３．６０（ｑ，  Ｊ  ＝  １６．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５（ｓ，    ６Ｈ），  ５．２３（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４８（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７−６．８４（ｍ，３Ｈ），  ６．９６（ｓ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４０１．２７（１００％）。
【０１３７】
（実施例８）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−ピリジン−２−イルアセトアミド：
【０１３８】
【化１４】
2011519343.tif 000018
表題化合物は、中間体２（２００ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）および２−ピリジル酢酸（２３４ｍｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２５８ｍｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０６ｍｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７５μｌ、２．６９６ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１５１ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２７２，  ２９３６，  １６４４，  １４７７，  １２６５，  ８１２  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６５−１．８８（ｍ，３Ｈ），  ２．０２−２．２０（ｍ，３Ｈ），  ２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ），  ３．７１（ｑ，  Ｊ  ＝  １２．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．００−５．１５（ｍ，１Ｈ），  ６．７３（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），  ７．２２−７．３０（ｍ，１Ｈ），  ７．７０−７．８０（ｍ，１Ｈ），  ８．４９（ｓ，  １Ｈ），  ８．６２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３４３．２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
（実施例９）
Ｎ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（１−ナフチル）アセトアミド：
【０１４０】
【化１５】
2011519343.tif 000019
表題化合物は、中間体５（１５０ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）および１−ナフチル酢酸（１５０ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２３０ｍｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８５ｍｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３６μｌ、２．４１８ｍｍｏｌ）の存在下、３時間かけて実施例１に記載のとおりに調製して、１５１ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２７８，  ２９３２，  １６３５，  １５５１，  １２２９，  ７７１  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），  １．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），  ２．０５−２．１３（ｍ，３Ｈ），  ２．２５（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．７，  １３．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０（ｓ，  ２Ｈ），  ５．１８−５．２４（ｍ，１Ｈ），  ５．３５−５．４２（ｍ，１Ｈ），  ６．５８−６．７０（ｓ，  ３Ｈ），  ７．００（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．３９（ｍ，２Ｈ），  ７．４８−７．５９（ｍ，２Ｈ），  ７．７０−７．７７（ｍ，１Ｈ），  ７．８４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３５８．３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
（実施例１０）
Ｎ−（６−フルオロ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（１−ナフチル）アセトアミド：
【０１４２】
【化１６】
2011519343.tif 000020
表題化合物は、中間体６（３００ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）および１−ナフチル酢酸（４００ｍｇ、１．９３３ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４６３ｍｇ、２．４５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４６ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９２６μｌ、４．８３５ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、３１０ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２８０，  ２９３３，  １６４３，  １４８５，  １２０２，  ７９５  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４４−１．５４（ｍ，２Ｈ），  １．７５−１．８０（ｍ，２Ｈ），  ２．０２−２．１０（ｍ，３Ｈ），  ２．１３−２．２６（ｍ，１Ｈ），  ４．１１（ｑ，  Ｊ  ＝  １６．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１９（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０−６．６８（ｍ，１Ｈ），  ６．６９−６．７３（ｍ，１Ｈ），  ７．３９−７．５０（ｍ，２Ｈ），  ７．５２−７．６１（ｍ，２Ｈ），  ７．７７−７．８７（ｍ，２Ｈ），  ７．９９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３７６．３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
（実施例１１）
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（１−ナフチル）アセトアミド：
【０１４４】
【化１７】
2011519343.tif 000021
表題化合物は、中間体７（９５ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）および１−ナフチル酢酸（１１７ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２１ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９６ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７６μｌ、１．２６５ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、９１ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２７２，  ２９３６，  １６４５，  １５６５，  １４８４，  １２２６，  ７９４  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５９−１．６１（ｍ，２Ｈ），  １．７７−１．８７（ｍ，２Ｈ），  ２．１０−２．１８（ｍ，２Ｈ），  ２．２４−２．３０（ｍ，２Ｈ），  ４．１２（ｑ，  Ｊ  ＝  １６．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１６−５．２４（ｍ，１Ｈ），  ５．３０−５．３６（ｍ，１Ｈ），  ６．２２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５−６．６２（ｍ，１Ｈ），  ７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ），  ７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ），  ７．７９（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ）；    ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４０９．１９（Ｍ）＋。
【０１４５】
（実施例１２）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（１−ナフチル）アセトアミド：
【０１４６】
【化１８】
2011519343.tif 000022
表題化合物は、中間体８（１５０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）および１−ナフチル酢酸（１８８ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９３ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５４ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８１μｌ、２．０２２ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１２３ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２７７，  ２９５２，  １６４０，  １４７８，  １２３６，  ７５１  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４６−１．５３（ｍ，２Ｈ），  １．７５−１．８１（ｍ，２Ｈ），  ２．０７−２．１６（ｍ，３Ｈ），  ２．２２−２．３９（ｍ，１Ｈ），  ４．１２（ｑ，  Ｊ  ＝  １６．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１９（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３３（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６（ｓ，  １Ｈ），  ６．９３（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．４２（ｍ，２Ｈ），  ７．５４（ｔ，  Ｊ  ＝  １４．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １０．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３９２．４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
（実施例１３）
Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（１−ナフチル）−アセトアミド：
【０１４８】
【化１９】
2011519343.tif 000023
表題化合物は、中間体９（２００ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）および１−ナフチル酢酸（２００ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２５７ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０６ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７４μｌ、２．６９２ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１６９ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２７２，  ２９４２，  １６４２，  １４７３，  １２６６，  ７７６  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４５−１．５３（ｍ，２Ｈ），  １．７４−１．８２（ｍ，２Ｈ），  ２．０６−２．１２（ｍ，３Ｈ），  ２．１４−２．２８（ｍ，１Ｈ），  ４．１１（ｑ，  Ｊ  ＝  １６．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１９（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３３（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６（ｓ，  １Ｈ），  ６．９３（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ），  ７．５１（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ５．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３９２．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
（実施例１４）
Ｎ−（７−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（１−ナフチル）アセトアミド：
【０１５０】
【化２０】
2011519343.tif 000024
表題化合物は、中間体１０（２００ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）および１−ナフチル酢酸（１７１ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）から、ＴＨＦ（５ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２２１ｍｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７６ｍｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１７μｌ、２．２８３ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、２５０ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２３６，  ２９４５，  １６３８，  １４１２，  １２２３，  ７８８  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４７−１．５５（ｍ，２Ｈ），  １．７２−１．７８（ｍ，２Ｈ），  ２．０９（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１６−２．２６（ｍ，１Ｈ），  ４．０９（ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１１−５．１９（ｍ，１Ｈ），  ５．２９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５（ｓ，  ２Ｈ），  ６．６６（ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．４２（ｍ，２Ｈ），  ７．４９−７．５９（ｍ，２Ｈ），  ７．７７（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３９２．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
（実施例１５）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（１−ナフチル）−アセトアミド：
【０１５２】
【化２１】
2011519343.tif 000025
表題化合物は、中間体３（１００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）および１−ナフチル酢酸（９９ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２８ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０２ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８５μｌ、２．０２２ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１００ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２７１，  ２９３８，  １６３６，  １４４９，  １２４４，  ７７８  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６２−１．７８（ｍ，５Ｈ），  ２．１１−２．３０（ｍ，３Ｈ），  ４．０９（ｑ，  Ｊ  ＝  １６．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２３（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ），  ７．４８−７．５９（ｍ，２Ｈ），  ７．７７（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３９２．５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
（実施例１６）
Ｎ−［（４Ｓ）−８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（１−ナフチル）−アセトアミド：
【０１５４】
【化２２】
2011519343.tif 000026
表題化合物は、中間体４（１５０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）および１−ナフチル酢酸（１４９ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９３ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５４ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７９μｌ、２．００４ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１５０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２７５，  ２９３９，  １６３６，  １２４４，  ７７８  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６１−１．７９（ｍ，５Ｈ），  ２．１０−２．３０（ｍ，３Ｈ），  ４．０８（ｑ，  Ｊ  ＝  １６．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２２（ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４３（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．４２（ｍ，２Ｈ），  ７．４８−７．６０（ｍ，２Ｈ），  ７．７７（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３９２．６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
（実施例１７）
Ｎ−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（１−ナフチル）−アセトアミド：
【０１５６】
【化２３】
2011519343.tif 000027
ステップ１：Ｎ−（５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（１−ナフチル）アセトアミド：この化合物は、中間体１１（８７２ｍｇ、２．９５４ｍｍｏｌ）および１−ナフチル酢酸（５００ｍｇ、２．６８５ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（７７２ｍｇ、４．０２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４１１ｍｇ、２．６８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１２３ｍｌ、２．２７４ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、４２０ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２９３，  ２９２９，  １６３８，  １４６６，  １１２０，  ７７８  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２５−１．３５（ｍ，２Ｈ），  １．４５−１．５２（ｍ，１Ｈ），  １．５８−１．６４（ｍ，１Ｈ），  １．９４−２．００（ｍ，２Ｈ），  ２．１５−２．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．７０（ｍ，１Ｈ），  ３．９８−４．０４（ｍ，１Ｈ），  ４．８７−５．０２（ｍ，２Ｈ），  ５．２３−５．３０（ｍ，２Ｈ），  ６．３４−６．４０（ｍ，２Ｈ），  ７．００−７．０７（ｍ，３Ｈ），  ７．２８−７．３９（ｍ，７Ｈ），  ７．６７−７．７５（ｍ，２Ｈ），  ７．８５−７．９１（ｍ，１Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４６４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
ステップ２：Ｎ−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（１−ナフチル）アセトアミド：ステップ１の中間体（４００ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）の脱保護を、Ｐａａｒ装置において、メタノール（７０ｍｌ）中５０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を使用し、圧力６５ｐｓｉで８時間かけて行った。反応混合物をセライト床で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１５ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２９３，  ２９７２，  １６０８，  １４６９，  １１２０，  ７７５  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２６−１．３５（ｍ，１Ｈ），  １．８９−１．９６（ｍ，２Ｈ），  ２．１２−２．２２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．７０（ｍ，１Ｈ），  ３．９８−４．０４（ｍ，１Ｈ），  ４．８５−４．９１（ｍ，１Ｈ），  ５．００−５．０８（ｍ，１Ｈ），  ５．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ），  ６．３３−６．４２（ｍ，２Ｈ），  ６．９９−７．０７（ｍ，２Ｈ），  ７．２８−７．４２（ｍ，５Ｈ），  ７．６８（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５−７．８６（ｍ，１Ｈ），  １０．０２（ｂｒ  ｓ  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３７４．３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
（実施例１８）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（２−ナフチル）アセトアミド：
【０１５９】
【化２４】
2011519343.tif 000028
表題化合物は、中間体２（２００ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）および２−ナフチル酢酸（２１３ｍｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２１３ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７６ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２５μｌ、３．０５２ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１９３ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２６２，  ２９３３，  １６４３，  １４７４，  １２３０，  ８１６  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６３−１．７７（ｍ，２Ｈ），  １．８４−１．９２（ｍ，２Ｈ），  １．９５−２．０２（ｍ，２Ｈ），  ２．１６−２．３６（ｍ，２Ｈ），  ３．８２（ｓ，    ２Ｈ），  ５．２４（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），  ７．７３（ｓ，  １Ｈ），  ７．７８−７．８６（ｍ，３Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３９２．５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
（実施例１９）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパンアミド：
【０１６１】
【化２５】
2011519343.tif 000029
表題化合物は、中間体８（２００ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン酸（２１３ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２２１ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７６ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２１μｌ、２．３０７ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１１２ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３５１，  ２９３８，  １６５２，  １５１８，  １４８２，  １２６１，  ８５７  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６４（ｓ，  ３Ｈ），  １．６６（ｓ，  ２Ｈ），  １．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），  ２．０８−２．１４（ｍ，３Ｈ），  ２．２１−２．２７（ｍ，１Ｈ），  ３．７６（ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ５．１６−５．２４（ｍ，１Ｈ），  ５．４７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０−６．６７（ｍ，１Ｈ），  ６．９４−７．０２（ｍ，１Ｈ），  ７．１０−７．１６（ｍ，３Ｈ），  ７．３６（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５Ｈｚ，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４−７．７２（ｍ，３Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４３６．２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
（実施例２０）
Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパンアミド：
【０１６３】
【化２６】
2011519343.tif 000030
表題化合物は、中間体９（２００ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン酸（２１３ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２２１ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７６ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２１μｌ、２．３０７ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１０３ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２６７，  ２９３２，  １６３８，  １４７７，  １２６３，  ８１４  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６５（ｓ，  ３Ｈ），  １．６８−１．７４（ｍ，２Ｈ），  １．８４−１．９０（ｍ，１Ｈ），  ２．１３（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２７−２．３７（ｍ，２Ｈ），  ３．７４（ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ５．２２（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０−６．７６（ｍ，１Ｈ），  ６．９４（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ２．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ），  ７．３９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７−７．７６（ｍ，３Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４３６．３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
（実施例２１）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド：
【０１６５】
【化２７】
2011519343.tif 000031
表題化合物は、中間体２（２１２ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）および５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル酢酸（１５０ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２２７ｍｇ、１．６６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２１ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３０μｌ、２．３７１ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１５４ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２７８，  ２９３５，  １６３７，  １４７４，  １２６３，  ８１８  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７０−１．８７（ｍ，６Ｈ），  ２．０３−２．１８（ｍ，３Ｈ），  ２．２０−２．４６（ｍ，３Ｈ），  ２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），  ２．７７（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．４７（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．２７（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４５（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５−７．１８（ｍ，６Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３９４．７６（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６６】
（実施例２２）
Ｎ−［（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）］−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド：
【０１６７】
【化２８】
2011519343.tif 000032
表題化合物は、中間体２（２１８ｍｇ、１．０５３ｍｍｏｌ）および１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル酢酸（２００ｍｇ、１．０５３ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３０２ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４１ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４３９μｌ、３．１６５ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、４０ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２５０，  ２９３１，  ２３４３，  １６３５，  １４７４，  １２３２，  ７３８  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６７−１．８２（ｍ，３Ｈ），  １．８３−１．９５（ｍ，２Ｈ），  ２．２１−２．２９（ｍ，３Ｈ），  ２．３０−２．３９（ｍ，４Ｈ），  ２．４８−２．５９（ｍ，１Ｈ），  ２．８５−２．９６（ｍ，３Ｈ），  ５．３２（ｑ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１４（ｍ，６Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３９６．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
（実施例２３）
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アセトアミド：
【０１６９】
【化２９】
2011519343.tif 000033
表題化合物は、中間体２（２００ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）および１，３−ベンゾジオキソール−４−イル酢酸（１６１ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２５６ｍｇ、１．３４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０５ｍｇ、１．３４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６６μｌ、２．６８３ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１２５ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３０５９，  ２９４１，  １６３４，  １４８８，  １２４３，  １０４５    ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６３−１．７２（ｍ，２Ｈ），  １．８３−１．８９（ｍ，１Ｈ），  ２．００−２．０７    （ｍ，１Ｈ），  ２．１２−２．１８（ｍ，２Ｈ），  ２．２５−２．３８（ｍ，２Ｈ），  ３．５５（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２１（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９４（ｓ，  ２Ｈ），  ６．６８−６．７６（ｍ，４Ｈ），  ６．９３（ｓ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３８４．１６（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７０】
（実施例２４）
Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アセトアミド：
【０１７１】
【化３０】
2011519343.tif 000034
表題化合物は、中間体６（２００ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）および（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（２００ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２７６ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２１ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０１μｌ、３．００３ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１８ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．５２−１．７４（ｍ，４Ｈ），  １．８８−１．９５（ｍ，２Ｈ），  ２．０８−２．２５（ｍ，２Ｈ），  ２．４０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０（ｓ，  ２Ｈ），  ５．２３（ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１−６．６６（ｍ，２Ｈ），  ６．７２−６．８９（ｍ，２Ｈ），  ７．０７−７．１８（ｍ，２Ｈ），  ８．０１（ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３９７．３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
（実施例２５）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド：
【０１７３】
【化３１】
2011519343.tif 000035
表題化合物は、中間体２（２００ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）および（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１９５ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２５６ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０５ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７４μｌ、３．００３ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、３５ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３８３，  ２９３４，  ２３４３，  １６４８，  １４７５，  １２１７，  ８２０  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５０−１．６５（ｍ，５Ｈ），  １．８３−１．９５（ｍ，３Ｈ），  ２．４０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２（ｓ，  ２Ｈ），  ５．２３（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２−６．８９（ｍ，２Ｈ），  ６．９８（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４（ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４２３．５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７４】
（実施例２６）
２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−［（４Ｒ）−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アセトアミド：
【０１７５】
【化３２】
2011519343.tif 000036
表題化合物は、中間体８（２００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）および１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル酢酸（１４８ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２１９ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７５ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２５μｌ、３．０５３ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１７６ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３１４，  ２９４０，  １６５４，  １５３３，  １２３５，  ７４９  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６１−１．６８（ｍ，１Ｈ），  １．７７−１．８７（ｍ，２Ｈ），  ２．０３−２．１４（ｍ，３Ｈ），  ２．２９−２．３８（ｍ，２Ｈ），  ４．０６（ｓ，  ２Ｈ），  ５．２４（ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２（ｓ，  １Ｈ），  ７．０２（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３８（ｍ，１Ｈ），  ７．５７（ｓ，  ２Ｈ），  ７．８０（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３８３．５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
（実施例２７）
２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−［（４Ｓ）−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アセトアミド：
【０１７７】
【化３３】
2011519343.tif 000037
表題化合物は、中間体９（２００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）および１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル酢酸（１４８ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２１９ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７５ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２５μｌ、３．０５３ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１７６ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３１４，  ２９４０，  １６５４，  １５３３，  １２３５，  ７４９  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６０−１．６７（ｍ，１Ｈ），  １．７９−１．８７（ｍ，２Ｈ），  ２．０５−２．１８（ｍ，３Ｈ），  ２．２９−２．３８（ｍ，２Ｈ），  ４．０５（ｓ，  ２Ｈ），  ５．２４（ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２（ｓ，  １Ｈ），  ７．０２（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３８（ｍ，１Ｈ），  ７．５７（ｓ，  ２Ｈ），  ７．８０（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３８３．５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
（実施例２８）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシフェニル）プロパンアミド：
【０１７９】
【化３４】
2011519343.tif 000038
表題化合物は、中間体２（２００ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）および３−［（２−シクロペンチルオキシフェニル）プロパン酸（１８１ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２２２ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７７ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２７μｌ、３．１１６ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１５０ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３１６，  ２９５２，  １６５１，  １４８８，  ７４９  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５８−１．６５（ｍ，３Ｈ），  １．７２−１．８７（ｍ，８Ｈ），  ２．０２−２．１２（ｍ，３Ｈ），  ２．２６−２．３６（ｍ，２Ｈ），  ２．５６（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．１５（ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０−６．８８（ｍ，３Ｈ），  ７．０４（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４４０．３４（Ｍ）＋。
【０１８０】
（実施例２９）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−３−（２−シクロペンチルオキシ）フェニルプロパンアミド：
【０１８１】
【化３５】
2011519343.tif 000039
表題化合物は、中間体８（１００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）および３−［（３−シクロペンチルオキシフェニル）プロパン酸（１０５ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２８ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０２ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８７μｌ、１．３４４ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１０５ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３０１９，  ２４００，  ２９７３，  １６６３，  １２１５，  ７６１  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６４−１．７０（ｍ，４Ｈ），  １．８０−１．８８（ｍ，７Ｈ），  ２．００−２．０８（ｍ，１Ｈ），  ２．１５（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２５−２．３２（ｍ，２Ｈ），  ２．５５（ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９７（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．１７（ｑ，  Ｊ  ＝  ４．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８−６．７８（ｍ，４Ｈ），  ６．９３（ｓ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４４０．５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
（実施例３０）
Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−３−（２−シクロペンチルオキシ）フェニルプロパンアミド：
【０１８３】
【化３６】
2011519343.tif 000040
表題化合物は、中間体９（１０４ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）および３−［（２−シクロペンチルオキシフェニル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２８ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０２ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８６μｌ、１．３４４ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１００ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２９３，  ２９３４，  １６９４，  １５３２，  １２１６，  ７５６  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６２−１．７０（ｍ，６Ｈ），  １．７８−１．８５（ｍ，５Ｈ），  ２．０４−２．１６（ｍ，３Ｈ），  ２．２８−２．３２（ｍ，２Ｈ），  ２．５４（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９０−２．９９（ｍ，２Ｈ），  ４．７２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．１８（ｑ，  Ｊ  ＝  ５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３７（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１−６．７７（ｍ，３Ｈ），  ６．９２（ｓ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１８（ｍ，２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４４０．５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
（実施例３１）
Ｎ−［（４Ｓ）−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４−メトキシ）−１−ナフチルプロパンアミド：
【０１８５】
【化３７】
2011519343.tif 000041
表題化合物は、中間体３（１００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）および３−［（２−シクロペンチルオキシフェニル）プロパン酸（１２５ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２８ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０２ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８６μｌ、１．３４４ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１４２ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３２１，  ２９５０，  １６４６，  １４５３，  １２３９，  ９８９  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６８−１．７５（ｍ，１１Ｈ），  ２．０５−２．１７（ｍ，３Ｈ），  ２．３６−２．４６（ｍ，２Ｈ），  ２．５６（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．２２（ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９（ｓ，  ２Ｈ），  ６．７８−６．８８（ｍ，２Ｈ），  ７．１４−７．１９（ｍ，３Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４４０．３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
（実施例３２）
Ｎ−［（４Ｓ）−８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン−４−イル］−２−［２−（シクロペンチルオキシフェニル）プロパンアミド：
【０１８７】
【化３８】
2011519343.tif 000042
表題化合物は、中間体４（１００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）および３−［（２−シクロペンチルオキシフェニル）プロパン酸（１１５ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２９ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０３ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８７μｌ、１．３４８ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、２１１ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３２１，  ２９５０，  １６４６，  １４５３，  １２３９，  ９８９  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６８−１．７５（ｍ，１１Ｈ），  ２．０５−２．１７（ｍ，３Ｈ），  ２．３６−２．４６（ｍ，２Ｈ），  ２．５６（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．２２（ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９（ｓ，  ２Ｈ），  ６．７８−６．８８（ｍ，２Ｈ），  ７．１４−７．１９（ｍ，３Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４４０．３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
（実施例３３）
７−ベンジルオキシ−Ｎ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシフェニル）プロパンアミド：
【０１８９】
【化３９】
2011519343.tif 000043
表題化合物は、中間体１２（２００ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）および３−（２−シクロペンチルオキシフェニル）プロパン酸（１６９ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１７３ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３８ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３５μｌ、２．４１３ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１６３ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３２４，  ２９５４，  １６４７，  １２３９，  １１７１，  ７４５  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６６−１．７９（ｍ，１１Ｈ），  ２．０４−２．１２（ｍ，４Ｈ），  ２．２５−２．３２（ｍ，２Ｈ），  ２．５２（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９４（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．９８（ｓ，  ２Ｈ），  ５．１７（ｑ，  Ｊ  ＝  ５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４８（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９−６．４６（ｍ，２Ｈ），  ６．６７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５−６．８５（ｍ，２Ｈ），  ７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ），  ７．２９−７．３７（ｍ，４Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１０．３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
（実施例３４）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−｛２−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド：
【０１９１】
【化４０】
2011519343.tif 000044
ステップ１：（２Ｅ）−Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−｛２−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝アクリルアミド：この化合物は、中間体２（１５０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−｛２−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸（１８６ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１６５ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３２ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４０μｌ、１．７３２ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１２５ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８２−０．９０（ｍ，２Ｈ），  １．２０−１．２６（ｍ，４Ｈ），  １．７４−１．８５（ｍ，３Ｈ），  ２．１０−２．２０（ｍ，３Ｈ），  ２．４６−２．５２（ｍ，２Ｈ），  ３．２９（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４−３．４０（ｍ，１Ｈ），  ６．００−６．０６（ｍ，１Ｈ），  ６．４０（ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ，  １Ｈ），    ６．７２（  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５−７．１８（ｍ，３Ｈ），  ７．３３（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８（ｄ，  Ｊ  ＝  １５．９Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１９２】
ステップ２：Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−｛２−［イソプロピル−スルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド：ステップ１の中間体（１１０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を、Ｐａａｒ装置において、酢酸エチル中５％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を使用し、圧力３０ｐｓｉで１．５時間かけて還元した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これを、石油エーテル中１３％のアセトンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５１ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ニート）  ３３４３，  ２９３６，  １６５１，  １５３７，  １４７５，  １３２０，  １１０２，  ７５６  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４０−１．５０（ｍ，５Ｈ），  １．５６−１．６２（ｍ，２Ｈ），  １．６５−１．７１（ｍ，２Ｈ），  １．８５−１．９１（ｍ，１Ｈ），  ２．１０−２．２０（ｍ，３Ｈ），  ２．２７−２．３３（ｍ，２Ｈ），  ２．６０−２．６８（ｍ，２Ｈ），  ３．０４−３．１２（ｍ，２Ｈ），  ３．３２−３．３８（ｍ，１Ｈ），  ５．１５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．６０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．６６−６．７２（ｍ，２Ｈ），  ７．０３（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．１２−７．２０（ｍ，２Ｈ），  ７．４７（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２（ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７７．９５（Ｍ）＋。
【０１９３】
（実施例３５）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−ピリジン−２−イルフェニル）プロパンアミド：
【０１９４】
【化４１】
2011519343.tif 000045
ステップ１：（２Ｅ）−Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−ピリジン−２−イルフェニル）アクリルアミド：この化合物は、中間体２（３００ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−（２−ピリジン−２−イルフェニル）アクリル酸（２６０ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３３２ｍｇ、１．７３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７７ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０２μｌ、２．８８４ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、４００ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ニート）  ３２２８，  ２９３５，  １６５１，  １５４０，  １４７５，  １２６４，  ７５９  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），  ２．０８−２．２０（ｍ，４Ｈ），  ２．３５−２．４９（ｍ，２Ｈ），  ３．４６（ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３４（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７（ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．０８（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４（ｓ，  １Ｈ），  ７．３３−７．４３（ｍ，４Ｈ），  ７．６１−７．７０（ｍ，３Ｈ），  ８．５５−８．６１（ｍ，２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４３１．２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
ステップ２：Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−ピリジン−２−イルフェニル）プロパンアミド：ステップ１の中間体（３００ｍｇ、０．６９６）を、Ｐａａｒ装置において、メタノール中Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を使用し、圧力４０ｐｓｉで３時間かけて還元した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これを、石油エーテル中２５％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２３１ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２７０，  ２９７２，  １６７４，  １６３５，  １４４９，  ７７５  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６５−１．７１（ｍ，２Ｈ），  １．８１−１．８９（ｍ，１Ｈ），  １．９２−２．０４（ｍ，３Ｈ），  ２．０７−２．１４（ｍ，４Ｈ），  ３．０１（ｑ，  Ｊ  ＝  ４．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１３（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５（ｓ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．３７（ｍ，４Ｈ），  ７．６７（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５５（ｓ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４３３．４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
（実施例３６）
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−ピリジン−３−イル−フェニル）プロパンアミド：
【０１９７】
【化４２】
2011519343.tif 000046
表題化合物は、中間体１３（１００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）および３−（２−ピリジン−２−イルフェニル）プロパン酸（８５ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（５ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（９７ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７８ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４２μｌ、２．８８４ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、５９ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７１−１．７９（ｍ，４Ｈ），  １．９８−２．０７（ｍ，２Ｈ），  ２．２２−２．３９（ｍ，４Ｈ），  ２．７６−２．８４（ｍ，２Ｈ），  ４．９０−５．０５（ｍ，１Ｈ），    ６．８３（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２９−７．４９（ｍ，５Ｈ），  ７．７８（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８（ｓ，  ２Ｈ），  ８．５０−８．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０１９８】
（実施例３７）
Ｎ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド：
【０１９９】
【化４３】
2011519343.tif 000047
表題化合物は、中間体５（１１３ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）および３−［２−（シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニル］プロパン酸（１５０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１７２ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３７ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４９μｌ、１．８３５ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１２５ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２８２，  ２９４９，  １６４０，  １４５４，  １２３２，  ７５３  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６８−１．７８（ｍ，１１Ｈ），  ２．０５−２．１５（ｍ，３Ｈ），  ２．２８−２．３９（ｍ，２Ｈ），  ２．５５（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９８（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ４．８５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．１９（ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６４（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３−６．８０（ｍ，５Ｈ），  ６．９５（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４３３．３０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２００】
（実施例３８）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２，３−ジメトキシ）−フェニルプロパンアミド：
【０２０１】
【化４４】
2011519343.tif 000048
表題化合物は、中間体２（２００ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）および３−（２，３−ジメトキシフェニル）プロパン酸（２０７ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２５８ｍｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０６ｍｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７２μｌ、２．６９５ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、２４６ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３０５１，  ２９４２，  １６４２，  １４７５，  １２６３，  ７５０  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６２−１．６９（ｍ，２Ｈ），  １．８２−１．８９（ｍ，１Ｈ），  ２．０９−２．１７（ｍ，３Ｈ），  ２．２５−２．３６（ｍ，２Ｈ），  ２．５７（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．００（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ６Ｈ），  ５．１６（ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６２（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９−６．８６（ｍ，３Ｈ），  ７．００（ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４１６．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
（実施例３９）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド：
【０２０３】
【化４５】
2011519343.tif 000049
表題化合物は、中間体２（２００ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）および３−（２−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）プロパン酸（２３５ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２５８ｍｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０６ｍｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７２μｌ、２．６９５ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１５７ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２３（ｓ，  ６Ｈ），  １．８７（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．１３−２．２６（ｍ，６Ｈ），  ２．５８（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．０１（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ４．４９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．１５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．８４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．６７（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９−６．８６（ｍ，３Ｈ），  ６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０２０４】
（実施例４０）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−クロロ−４−メトキシ）フェニルプロパンアミド：
【０２０５】
【化４６】
2011519343.tif 000050
表題の化合物は、中間体２（２００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）および３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（１９８ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２２１ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７５ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２１μｌ、２．３０７ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１３６ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２７２，  ２９７２，  １６４５，  １４８４，  １２２６，  ７９４  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６０−１．７３（ｍ，１Ｈ），  １．８５−１．９１（ｍ，１Ｈ），  ２．０３−２．１７（ｍ，３Ｈ），  ２．２２−２．３２（ｍ，２Ｈ），  ２．４４−２．５６（ｍ，２Ｈ），  ２．９１−２．９６（ｍ，２Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ５．２２（ｑ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３−６．９０（ｍ，２Ｈ），  ７．０５（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１（ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４５６．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
（実施例４１）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド：
【０２０７】
【化４７】
2011519343.tif 000051
表題化合物は、中間体２（２００ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）および３−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）プロパン酸（２３２ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２２１ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７６ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２１μｌ、２．３０７ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１３４ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２６２，  ２９３８，  １６４１，  １４７６，  １２６３，  １０８２，  ８２０  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．２６（ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．５１−０．５７（ｍ，２Ｈ），  １．１６−１．２３（ｍ，１Ｈ），  １．６３−１．７１（ｍ，４Ｈ），  １．８５−１．８９（ｍ，１Ｈ），  ２．０１−２．１６（ｍ，１Ｈ），  ２．２３−２．３６（ｍ，２Ｈ），  ２．６１（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ２Ｈ），  ５．１５（ｑ，  Ｊ  ＝  １２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７−６．８３（ｍ，３Ｈ），  ６．９５−７．０４（ｍ，２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４５６．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
（実施例４２）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）］−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド：
【０２０９】
【化４８】
2011519343.tif 000052
表題化合物は、中間体８（１５０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）および３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）プロパン酸（２１３ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９３ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５４ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８１μｌ、２．０２１ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１６７  ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２７４，  ２９５６，  １６４３，  １４７５，  １２６３，  １０７９  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７１−１．７８（ｍ，８Ｈ），  ２．０４−２．１６（ｍ，６Ｈ），  ２．２２−２．３９（ｍ，２Ｈ），  ２．５４−２．５９（ｍ，２Ｈ），  ２．９７（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ４．８５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．１４（ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７−６．８４（ｍ，３Ｈ），  ６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３９２．３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
（実施例４３）
Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）］−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド：
【０２１１】
【化４９】
2011519343.tif 000053
表題化合物は、中間体９（１５０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）および３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）プロパン酸（１９５ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９３ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５４ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８１μｌ、２．０２２ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１１３ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３１６，  ２９５５，  １６５０，  １４７７，  １２６４，  １０７８  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ    １．６８−１．７２（ｍ，８Ｈ），  １．７４−１．８２（ｍ，６Ｈ），  ２．２２−２．３９（ｍ，２Ｈ），  ２．５４−２．５９（ｍ，２Ｈ），  ２．９７（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ３Ｈ），  ４．８５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．１４（ｑ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７−６．８４（ｍ，３Ｈ），  ６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７０．４２（Ｍ）＋。
【０２１２】
（実施例４４）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ）フェニルプロパンアミド：
【０２１３】
【化５０】
2011519343.tif 000054
表題化合物は、中間体２（１５０ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）および３−（２−シクロペンチルオキシ−３−エトキシフェニル）プロパン酸（１７７ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１６６ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３３ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４１μｌ、１．７３４ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１８０ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３２７，  ２９５３，  １６４６，  １４７６，  １２６３，  １０７１  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３９−１．４６（ｍ，４Ｈ），  １．６４−１．８１（ｍ，１０Ｈ），  ２．０６−２．１６（ｍ，３Ｈ），  ２．２２−２．３２（ｍ，２Ｈ），  ２．５７（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９７（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９９（ｑ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．１４（ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６−６．９１（ｍ，４Ｈ），  ７．０１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８４．２８（Ｍ）＋。
【０２１４】
（実施例４５）
Ｎ−（７−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド：
【０２１５】
【化５１】
2011519343.tif 000055
表題化合物は、中間体１０（２００ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）および３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル））プロパン酸（２４３ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２２１ｍｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７６ｍｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２１μｌ、２．３０７ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１２１ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２６３，  ２９３８，  １６４１，  １４８０，  １２７０，  １０８１，  ９６６  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５９−１．７７（ｍ，１０Ｈ），  ２．１３−２．２７（ｍ，５Ｈ），  ２．５７（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．９７（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．４７（ｓ，  １Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ４．８５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．１２−５．１９（ｍ，１Ｈ），  ５．６９−５．７７（ｍ，１Ｈ），  ６．６０−６．６６（ｍ，２Ｈ），  ６．７４−６．７９（ｍ，３Ｈ），  ６．８９−６．９５（ｍ，１Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７０．２３（Ｍ）＋。
【０２１６】
（実施例４６）
Ｎ−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−エトキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド：
【０２１７】
【化５２】
2011519343.tif 000056
表題化合物は、中間体１（２００ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）および３−（２−エトキシ−３−メトキシフェニル）プロパン酸（２４０ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２５７ｍｇ、１．３４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０５ｍｇ、１．３４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４９７μｌ、３．５６３ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１３２ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２６３，  ２９３６，  １６４９，  １４５１，  １２４３，  ７４９  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３３（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６３−１．７４（ｍ，２Ｈ），  １．８５−１．９１（ｍ，１Ｈ），  ２．０３−２．１７（ｍ，３Ｈ），  ２．２２−２．３２（ｍ，２Ｈ），  ２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），  ３．００（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ３Ｈ），  ４．００（ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２１（ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３−６．７０（ｍ，２Ｈ），  ６．７７−６．８４（ｍ，２Ｈ），  ６．８８−６．９７（ｍ，１Ｈ），  ６．９９−７．１７（ｍ，１Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４３０．３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
（実施例４７）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）］−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド：
【０２１９】
【化５３】
2011519343.tif 000057
表題化合物は、中間体３（１５０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）および３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル））プロパン酸（２１３ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）から、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９３ｍｇ、１．５１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５４ｍｇ、１．５１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７９μｌ、２．００１ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、２０７ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２４７，  ２９６０，  １６３４，  １４５０，  １２７６，  １０８４，  ７４６  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２２−１．２７（ｍ，１Ｈ），  １．６８−１．９１（ｍ，９Ｈ），  ２．０８−２．３１（ｍ，４Ｈ），  ２．４０−２．４８（ｍ，２Ｈ），  ２．５７（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ４．８５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．２０−５．３０（ｍ，１Ｈ），  ５．７２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２−６．７０（ｍ，２Ｈ），  ６．７８−６．８５（ｍ，２Ｈ），  ６．９５（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７０．５８（Ｍ）＋。
【０２２０】
（実施例４８）
Ｎ−［（４Ｓ）−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド：
【０２２１】
【化５４】
2011519343.tif 000058
表題化合物は、中間体４（１５０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）および３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル））プロパン酸（２１２ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９３ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５４ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０３μｌ、２．１０７ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１４１ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２２−１．２７（ｍ，１Ｈ），  １．６８−１．９１（ｍ，９Ｈ），  ２．０８−２．３１（ｍ，４Ｈ），  ２．４０−２．４８（ｍ，２Ｈ），  ２．５７（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ４．８５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．２０−５．３０（ｍ，１Ｈ），  ５．７２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２−６．７０（ｍ，２Ｈ），  ６．７８−６．８５（ｍ，２Ｈ），  ６．９５（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７０．６８（Ｍ）＋。
【０２２２】
（実施例４９）
Ｎ−（６−クロロ−７−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド：
【０２２３】
【化５５】
2011519343.tif 000059
表題化合物は、中間体１４（２００ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）および３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル））プロパン酸（２２２ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２４２ｍｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２９ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５１μｌ、２．５２４ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、７２ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３０６０，  ２９３９，  １６４３，  １４７５，  １１５８，  １０８０，  ８８２  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６３−１．７８（ｍ，１２Ｈ），  ２．０３−２．２５（ｍ，３Ｈ），  ２．２０−２．２５（ｍ，４Ｈ），  ２．５５（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９７（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ４．８５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．１４（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３（ｓ，  １Ｈ），  ６．７８（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８５（ｓ，  １Ｈ），  ６．９６（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８４．６１（Ｍ）＋。
【０２２４】
（実施例５０）
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド：
【０２２５】
【化５６】
2011519343.tif 000060
表題化合物は、中間体１１（２４６ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）および３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル））プロパン酸（２００ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２１８ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１６ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１６μｌ、２．２７４ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１７０ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２９３，  ２９５６，  １６３１，  １４６５，  １１２０，  ７７６  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５９−１．７０（ｍ，４Ｈ），  １．８８−１．９２（ｍ，５Ｈ），  ２．００−２．０６（ｍ，５Ｈ），  ２．２３−２．３６（ｍ，４Ｈ），  ２．７８−２．８４（ｍ，２Ｈ），  ３．７５（ｓ，  ３Ｈ），  ４．７７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．９９（ｓ，  ２Ｈ），  ５．２０（ｑ，  Ｊ  ＝  ３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６３（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３−６．５０（ｍ，２Ｈ），  ６．６７（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８３−６．８９（ｍ，１Ｈ），  ７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ），  ７．２５−７．３１（ｍ，４Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５４２．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
（実施例５１）
Ｎ−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド：
【０２２７】
【化５７】
2011519343.tif 000061
実施例５０（１４０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を、ｐａａｒ装置において、メタノール中Ｐｄ／Ｃ（２８ｍｇ）を使用し、窒素中にて４５ｐｓｉの圧力で４時間かけて脱保護した。反応混合物をセライト床で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これを、石油エーテル中２５％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５１ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２７５，  ２９５５，  １６３８，  １４６３，  １１１７，  ７８３  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２０−１．３０（ｍ，４Ｈ），  １．７６−１．８８（ｍ，５Ｈ），  ２．０５−２．１７（ｍ，５Ｈ），  ２．５０−２．５６（ｍ，４Ｈ），  ２．９２（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ３Ｈ），  ４．８７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．０２−５．１０（ｍ，１Ｈ），  ５．９６（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３３（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８−６．７４（ｍ，２Ｈ），  ６．８６（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．０２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏと交換可能）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４５２．５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
（実施例５２）
Ｎ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−５−メトキシ−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド：
【０２２９】
【化５８】
2011519343.tif 000062
表題化合物は、中間体１５（１６５ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）および３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル））プロパン酸（２００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２１８ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１６ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１７μｌ、２．２７３ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、８０ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２８６，  ２９５７，  １６３２，  １４７１，  １１２２，  ７７５  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６４−１．８９（ｍ，８Ｈ），  １．９８−２．０９（ｍ，６Ｈ），  ２．２２−２．３２（ｍ，２Ｈ），  ２．４１−２．４６（ｍ，２Ｈ），  ２．９３（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８（ｓ，  ３Ｈ），  ４．８１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．１４（ｑ，  Ｊ  ＝  ３．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５４（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３６（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０−６．８０（ｍ，２Ｈ），  ６．９１（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４６６．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
（実施例５３）
（４Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メチル）フェニルプロパンアミド：
【０２３１】
【化５９】
2011519343.tif 000063
表題化合物は、中間体８（１００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）および３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メチルフェニル）プロパン酸（１２２ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２９ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０３ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８７μｌ、１．３４６ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１２６ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７０−１．８１（ｍ，８Ｈ），  ２．０６−２．３３（ｍ，１１Ｈ），  ２．６４（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．１８（ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７（ｓ，  １Ｈ），  ６．９７−７．０５（ｍ，４Ｈ）。
【０２３２】
（実施例５４）
（４Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メチル）フェニルプロパンアミド：
【０２３３】
【化６０】
2011519343.tif 000064
表題化合物は、中間体９（１００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）および３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メチルフェニル）プロパン酸（１２２ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２９ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０３ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８７μｌ、１．３４６ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、８９ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７０−１．８１（ｍ，８Ｈ），  ２．０６−２．３３（ｍ，１１Ｈ），  ２．６４（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．１８（ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７（ｓ，  １Ｈ），  ６．９７−７．０５（ｍ，４Ｈ）。
【０２３４】
（実施例５５）
Ｎ−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル−３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパンアミド：
【０２３５】
【化６１】
2011519343.tif 000065
ステップ１：（２Ｅ）−Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）アクリルアミド：この化合物は、中間体２（５００ｍｇ、１．９３８ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−［２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］アクリル酸（５７５ｍｇ、２．０２３ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５５５ｍｇ、２．８９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４４３ｍｇ、２．８９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０６μｌ、５．７９１ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、６３３ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７０−１．８４（ｍ，３Ｈ），  ２．１１−２．２２（ｍ，３Ｈ），  ２．３５−２．４７（ｍ，２Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ５．０２（ｑ，  Ｊ  ＝  １１．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３４（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９（ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２−６．９６（ｍ，１Ｈ），  ７．０４−７．１０（ｍ，４Ｈ），  ７．１９−７．２９（ｍ，３Ｈ），  ７．４１（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６９（ｄ，  Ｊ  ＝  １６．２Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２３６】
ステップ２：Ｎ−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル−３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパンアミド：ステップ１中間体（２００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を脱保護し、ｐａａｒ装置において、酢酸エチル（２０ｍｌ）中５％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を使用し、窒素中にて４５ｐｓｉの圧力で４時間かけて還元した。反応混合物をセライト床で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これを、１％のメタノールクロロホルム溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１２１ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５７−１．６９（ｍ，２Ｈ），  １．８３−１．８８（ｍ，１Ｈ），  ２．１１−２．１７（ｍ，３Ｈ），  ２．２６−２．３６（ｍ，２Ｈ），  ２．６２（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０２（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５（ｓ，  ３Ｈ），  ５．１７（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６０（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０７（ｓ，  １Ｈ），  ６．６７−６．７６（ｍ，４Ｈ），  ６．８２−６．８６（ｍ，１Ｈ），  ７．０４（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２３７】
（実施例５６）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド：
【０２３８】
【化６２】
2011519343.tif 000066
実施例５５のＮ−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル−３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパンアミド（１５０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かした撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３および臭化ベンジル（７０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、同じ温度で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水（２×２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、石油エーテル中１０％のアセトンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１３０ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２８３，  ２９３９，  １６４４，  １４７６，  １２６３，  １０８２，  ８２０  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６３−１．８６（ｍ，２Ｈ），  ２．０２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．１１−２．３６（ｍ，５Ｈ），  ２．４１（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８８（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ４．９９（ｓ，  ２Ｈ），  ５．０６（ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７−６．８３（ｍ，４Ｈ），  ６．９５−７．０４（ｍ，２Ｈ），  ７．２１−７．３０（ｍ，３Ｈ），  ７．３５（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９２．１４（Ｍ）＋。
【０２３９】
（実施例５７）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−｛２−イソプロポキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド：
【０２４０】
【化６３】
2011519343.tif 000067
表題化合物は、中間体２（１００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）および３−｛２−イソプロポキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（１１６ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（５ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１１１ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５９ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３４μｌ、０．９６１ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１２２ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３３１，  ２９５０，  １６４５，  １４７３，  １１４０，  ９８４  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３５（ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．６５−１．７２（ｍ，２Ｈ），  １．８９−１．９５（ｍ，１Ｈ），  ２．１０−２．１８（ｍ，３Ｈ），  ２．３１−２．３８（ｍ，２Ｈ），  ２．５９（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．００（ｓ，  ５Ｈ），  ４．２２−４．２８（ｍ，１Ｈ），  ５．２１（ｑ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６（ｓ，  １Ｈ），  ６．９５（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１−７．０８（ｍ，２Ｈ），  ７．３７（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５０７．３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
（実施例５８）
Ｎ−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−｛２−イソプロポキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド：
【０２４２】
【化６４】
2011519343.tif 000068
表題化合物は、中間体１（１００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）および３−｛２−イソプロポキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（１１６ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（５ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１１１ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５９ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３４μｌ、０．９６１ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１２１ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３０２，  ２９３７，  １６４３，  １４４９，  １１５１，  ９７８  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３４（ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．６８−１．７９（ｍ，２Ｈ），  １．８９−１．９５（ｍ，１Ｈ），  ２．１８−２．２５（ｍ，３Ｈ），  ２．３６−２．４６（ｍ，２Ｈ），  ２．５８（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９９（ｓ，  ５Ｈ），  ４．２３−４．２９（ｍ，１Ｈ），  ５．２５（ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５８（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２−６．７８（ｍ，２Ｈ），  ６．８５（ｓ，  １Ｈ），  ６．９６（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９（ｓ，  １Ｈ），  ７．３７（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５０７．４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
（実施例５９）
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド：
【０２４４】
【化６５】
2011519343.tif 000069
表題化合物は、中間体１３（１５０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）および３−［２−（シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニル］プロパン酸（１２７ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１４７ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７８ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４９μｌ、１．７８８ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、８５ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２７７，  ２９５６，  １６４４，  １４５１，  １２４６，  １０８０，  ９７０  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６２−１．６８（ｍ，３Ｈ），  １．７４−１．８８（ｍ，８Ｈ），  ２．０４−２．２７（ｍ，４Ｈ），  ２．５８−２．６１（ｍ，３Ｈ），  ２．９６（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ４．８５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．１７（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．９６（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７（ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５０４．１６（Ｍ）＋。
【０２４５】
（実施例６０）
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−｛［２−（ジメチル−アミノ）エトキシ−３−メトキシ］フェニル｝プロパンアミド：
【０２４６】
【化６６】
2011519343.tif 000070
表題化合物は、中間体１３（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）および３−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシフェニル｝プロパン酸（１０２ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（９７ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７８ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４１μｌ、１．０１７ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、５７ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２７３，  ２９３８，  １６５１，  １５３９，  １４５４，  １２６８，  １２４７，  １０８１，  ９５７  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．１７−１．２５（ｍ，３Ｈ），  １．６３−１．７４（ｍ，２Ｈ），  １．９１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．１４−２．２２（ｍ，２Ｈ），  ２．２７（ｓ，  ６Ｈ），  ２．３０−２．３６（ｍ，２Ｈ），  ２．４４−２．５１（ｍ，１Ｈ），  ２．６０−２．７１（ｍ，４Ｈ），  ２．９５−３．０２（ｍ，２Ｈ），  ３．８１（ｓ，  １Ｈ），  ４．０５−４．１１（ｍ，２Ｈ），  ５．１７−５．２６（ｍ，１Ｈ），  ６．６３（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６（ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５０７．８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
（実施例６１）
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−｛２−プロポキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド：
【０２４８】
【化６７】
2011519343.tif 000071
表題化合物は、中間体１３（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）および３−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−プロポキシフェニル｝プロパン酸（１０３ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（９８ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５２ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１９μｌ、０．８４８ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１１９ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３０５，  ２９３７，  １６４４，  １４５１，  １１４１，  ９８６  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０８（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６８−１．７５（ｍ，２Ｈ），  １．８２−１．８９（ｍ，３Ｈ），  ２．１４−２．２０（ｍ，３Ｈ），  ２．３２−２．３８（ｍ，１Ｈ），  ２．４２−２．５０（ｍ，１Ｈ），  ２．６０（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０４（ｓ，  ５Ｈ），  ３．８１（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２４（ｑ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１（ｓ，  １Ｈ），  ６．８６（ｓ，  １Ｈ），  ６．９７（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０（ｓ，  １Ｈ），  ７．３８（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５４１．６７（Ｍ）＋。
【０２４９】
（実施例６２）
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−｛２−イソプロポキシ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド：
【０２５０】
【化６８】
2011519343.tif 000072
表題化合物は、中間体１３（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）および３−｛２−イソプロポキシ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（１１２ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（５ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（９８ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７８ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４２μｌ、１．０１７ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、９０ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２７５，  ２９３５，  １６４８，  １４９７，  １１５２，  ９６０  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３０（ｓ，  ６Ｈ），  １．５８−１．６４（ｍ，２Ｈ），  １．７０−１．７６（ｍ，２Ｈ），  ２．１０−２．１７（ｍ，２Ｈ），  ２．３８−２．４５（ｍ，２Ｈ），  ２．５８−２．６５（ｍ，２Ｈ），  ２．９０−３．０２（ｍ，４Ｈ），  ４．４９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．２１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），  ６．５０−６．５５（ｍ，１Ｈ），  ６．７３−６．７９（ｍ，２Ｈ），  ６．９８−７．０８（ｍ，２Ｈ），  ７．２２（ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５４１．６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
（実施例６３）
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−｛２−ブトキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド：
【０２５２】
【化６９】
2011519343.tif 000073
表題化合物は、中間体１３（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）および３−｛２−ブトキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（１０７ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（９８ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５２ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１９μｌ、０．８４８ｍｍｏｌ）の存在下、３時間かけて実施例１に記載のとおりに調製して、１０７ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２８９，  ２９３５，  １６４７，  １４５１，  １１５６，  ９７９  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９９（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４７−１．５４（ｍ，２Ｈ），  １．６８−１．８０（ｍ，４Ｈ），  １．８３−１．９８（ｍ，１Ｈ），  ２．０４−２．１６（ｍ，３Ｈ），  ２．３２−２．４５（ｍ，２Ｈ），  ２．６０（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０４（ｓ，  ４Ｈ），  ３．８４（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２４（ｑ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６２（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０（ｓ，  １Ｈ），  ６．８５（ｓ，  １Ｈ），  ６．９７（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０（ｓ，  １Ｈ），  ７．３７（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５５５．３２（Ｍ）＋。
【０２５３】
（実施例６４）
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−｛２−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド：
【０２５４】
【化７０】
2011519343.tif 000074
表題化合物は、中間体１３（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）および３−｛２−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（１０７ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（９８ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５２ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１９μｌ、０．８４８ｍｍｏｌ）の存在下、３時間かけて実施例１に記載のとおりに調製して、１４０ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３０３，  ２９３４，  １６４４，  １４５１，  １１４０，  ９８２  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．３５（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．６９（ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２２−１．２６（ｍ，２Ｈ），  １．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ），  １．８３−１．９８（ｍ，１Ｈ），  ２．１２−２．２０（ｍ，３Ｈ），  ２．３２−２．４５（ｍ，２Ｈ），  ２．６０（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３（ｓ，  ４Ｈ），  ３．７３（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２４（ｑ，  Ｊ  ＝  ５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７（ｓ，  １Ｈ），  ６．９７−７．０７（ｍ，３Ｈ），  ７．２０（ｓ，  １Ｈ），  ７．３７（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５５３．６０（Ｍ）＋。
【０２５５】
（実施例６５）
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−｛２−イソプロポキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド：
【０２５６】
【化７１】
2011519343.tif 000075
表題化合物は、中間体１３（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）および３−｛２−イソプロポキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（１０３ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（９８ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５２ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１９μｌ、０．８４８ｍｍｏｌ）の存在下、３時間かけて実施例１に記載のとおりに調製して、８５ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２９２，  ２９３５，  １６４８，  １４５１，  １１５５，  ９７９  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３５（ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７１（ｔ，  Ｊ  ＝  ３．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８２−１．９０（ｍ，１Ｈ），  ２．１２−２．２０（ｍ，３Ｈ），  ２．３２−２．３９（ｍ，１Ｈ），  ２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ），  ２．６０（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０１（ｓ，  ５Ｈ），  ４．２２−４．２８（ｍ，１Ｈ），  ５．１９（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６１（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６（ｓ，  ２Ｈ），  ６．９６（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０（ｓ，  １Ｈ），  ７．３６（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５４０．８６（Ｍ）＋。
【０２５７】
（実施例６６）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−ナフチル）プロパンアミド：
【０２５８】
【化７２】
2011519343.tif 000076
表題化合物は、中間体２（２００ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）および１−ナフチルプロパン酸（１７８ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２５６ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０５ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７１μｌ、２．６９０ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１６０ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４３−１．５１（ｍ，１Ｈ），  １．６３−１．６９（ｍ，１Ｈ），  １．８１−１．９７（ｍ，２Ｈ），  ２．０９−２．２６（ｍ，４Ｈ），  ２．６４−２．７０（ｍ，２Ｈ），  ３．５０（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１４（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２６（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２（ｓ，  １Ｈ），  ７．０１（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．５４（ｍ，４Ｈ），  ７．７３（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４０６．３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
（実施例６７）
Ｎ−［４Ｒ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４−メトキシ）−１−ナフチルプロパンアミド：
【０２６０】
【化７３】
2011519343.tif 000077
表題化合物は、中間体８（１００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）および３−（２−メトキシ−１−ナフチル）プロパン酸（１１３ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２９ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０３ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８７μｌ、１．３４８ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、９１ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３８−１．５０（ｍ，１Ｈ），  １．６２−１．６９（ｍ，１Ｈ），  １．８９−２．１０（ｍ，５Ｈ），  ２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），  ２．６５（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．４９（ｍ，２Ｈ），  ３．８３（ｓ，  ３Ｈ），  ５．０８（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３（ｓ，  １Ｈ），  ７．０３（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０（ｓ，  １Ｈ），  ７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），  ７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ），  ７．７６（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９８（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２６１】
（実施例６８）
Ｎ−［４（Ｓ）−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４−メトキシ）−１−ナフチルプロパンアミド：
【０２６２】
【化７４】
2011519343.tif 000078
表題化合物は、中間体９（１００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）および３−（２−メトキシ−１−ナフチル）プロパン酸（１１３ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２９ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０３ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８７μｌ、１．３４８ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１１７ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３８−１．５０（ｍ，１Ｈ），  １．６２−１．６９（ｍ，１Ｈ），  １．８９−２．１０（ｍ，５Ｈ），  ２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），  ２．６５（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．４９（ｍ，２Ｈ），  ３．８３（ｓ，  ３Ｈ），  ５．０８（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３（ｓ，  １Ｈ），  ７．０３（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０（ｓ，  １Ｈ），  ７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），  ７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ），  ７．７６（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９８（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２６３】
（実施例６９）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４−メトキシ）−１−ナフチルプロパンアミド：
【０２６４】
【化７５】
2011519343.tif 000079
表題化合物は、中間体８（１００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）および３−（４−メトキシ−１−ナフチル）プロパン酸（１０２ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２９ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０３ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８７μｌ、１．３４８ｍｍｏｌ）の存在下、４時間かけて実施例１に記載のとおりに調製して、１１０ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６２−１．６９（ｍ，１Ｈ），  １．８９−１．９５（ｍ，２Ｈ），  ２．０９−２．２６（ｍ，５Ｈ），  ２．６４（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４１（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９６（ｓ，  ３Ｈ），  ５．１４（ｑ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２６（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４（ｓ，  １Ｈ），  ７．００（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），  ７．４３−７．５５（ｍ，２Ｈ），  ７．９５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２６５】
（実施例７０）
Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４−メトキシ）−１−ナフチルプロパンアミド：
【０２６６】
【化７６】
2011519343.tif 000080
表題化合物は、中間体９（１００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）および３−（４−メトキシ−１−ナフチル）プロパン酸（１０２ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２９ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０３ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８７μｌ、１．３４８ｍｍｏｌ）の存在下、４時間かけて実施例１に記載のとおりに調製して、１００ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６２−１．６９（ｍ，１Ｈ），  １．８９−１．９５（ｍ，２Ｈ），  ２．０９−２．２６（ｍ，５Ｈ），  ２．６４（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４１（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９６（ｓ，  ３Ｈ），  ５．１４（ｑ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２６（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４（ｓ，  １Ｈ），  ７．００（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），  ７．４３−７．５５（ｍ，２Ｈ），  ７．９５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２６７】
（実施例７１）
（４Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４−ジフルオロ−メトキシ−１−ナフチル）プロパンアミド：
【０２６８】
【化７７】
2011519343.tif 000081
表題化合物は、中間体８（１００ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）および３−（４−ジフルオロメトキシ−１−ナフチル）プロパン酸（１４２ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２８ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０２ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２４μｌ、０．８９４ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、８９ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５３−１．６４（ｍ，２Ｈ），  １．８８−１．９７（ｍ，２Ｈ），  ２．１３−２．２５（ｍ，５Ｈ），  ２．６３−２．６９（ｍ，２Ｈ），  ３．４７（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１７（ｑ，  Ｊ  ＝  ５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．６０（ｍ，２Ｈ），  ８．０３（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２６９】
（実施例７２）
（４Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−１−ナフチル）プロパンアミド：
【０２７０】
【化７８】
2011519343.tif 000082
表題化合物は、中間体９（１００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）および３−（４−ジフルオロメトキシ−１−ナフチル）プロパン酸（１４２ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２８ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０２ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２４μｌ、０．８９４ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、６２ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５３−１．６４（ｍ，２Ｈ），  １．８８−１．９７（ｍ，２Ｈ），  ２．１３−２．２５（ｍ，５Ｈ），  ２．６３−２．６９（ｍ，２Ｈ），  ３．４７（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１７（ｑ，  Ｊ  ＝  ５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．６０（ｍ，２Ｈ），  ８．０３（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２７１】
（実施例７３）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−ナフチル）−プロパンアミド：
【０２７２】
【化７９】
2011519343.tif 000083
表題化合物は、中間体２（１００ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）および３−（２−ナフチル）プロパン酸（１０３ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１４３ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１４ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０９μｌ、１．５１８ｍｍｏｌ）の存在下、３時間かけて実施例１に記載のとおりに調製して、１０１ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２８７，  ２９３７，  １６４５，  １４７５，  １２３４，  ８１７  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４１−１．４８（ｍ，１Ｈ），  １．８０−１．８６（ｍ，２Ｈ），  ２．０６−２．２６（ｍ，４Ｈ），  ２．５６−２．６８（ｍ，２Ｈ），  ３．１９（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４７（ｓ，  １Ｈ），  ５．１７（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１（ｓ，  １Ｈ），  ７．０１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３−７．４２（ｍ，３Ｈ），  ７．６５（ｓ，  １Ｈ），  ７．７７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４０６．５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
（実施例７４）
Ｎ−［４Ｒ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパンアミド：
【０２７４】
【化８０】
2011519343.tif 000084
表題化合物は、中間体８（１５０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）および３−（４−メトキシ−２−ナフチル）プロパン酸（１７０ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９３ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５４ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８１μｌ、２．０２２ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１９０ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４２−１．５０（ｍ，１Ｈ），  １．８０−１．８６（ｍ，２Ｈ），  ２．０６−２．２０（ｍ，４Ｈ），  ２．５４−２．６８（ｍ，２Ｈ），  ３．１５（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ５．１５（ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９（ｓ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７（ｓ，  １Ｈ），  ７．６５（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２７５】
（実施例７５）
Ｎ−［４Ｓ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパンアミド：
【０２７６】
【化８１】
2011519343.tif 000085
表題化合物は、中間体９（１５０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）および３−（４−メトキシ−２−ナフチル）プロパン酸（１７０ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９３ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５４ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８１μｌ、２．０２２ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１２７ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２９３，  ２９５６，  １６３１，  １４６５，  １１２０，  ７７６  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４２−１．５０（ｍ，１Ｈ），  １．８０−１．８６（ｍ，２Ｈ），  ２．０６−２．２０（ｍ，４Ｈ），  ２．５４−２．６８（ｍ，２Ｈ），  ３．１５（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ５．１５（ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９（ｓ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７（ｓ，  １Ｈ），  ７．６５（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５４２．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
（実施例７６）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（キノリン−２−イル）プロパンアミド：
【０２７８】
【化８２】
2011519343.tif 000086
ステップ１：（２Ｅ）−Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−キノリン−２−イルアクリルアミド：この化合物は、中間体２（２００ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−キノリン−２−イルアクリル酸（２１３ｍｇ、１．０７３ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２５７ｍｇ、１．３４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０５ｍｇ、１．３４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４８μｌ、２．６８４ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１６７ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６９−１．９２（ｍ，３Ｈ），  ２．０４−２．１６（ｍ，３Ｈ），  ２．２７−２．４１（ｍ，２Ｈ），  ５．２０（ｑ，  Ｊ  ＝  １０．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），  ７．２７（ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３−７．７７（ｍ，２Ｈ），  ７．９２−７．９９（ｍ，２Ｈ），  ８．２９（ｓ，  １Ｈ），  ８．４０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８８（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２７９】
ステップ２：Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（キノリン−２−イル）プロパンアミド：ステップ１の中間体（１５０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を、ｐａａｒ装置において、酢酸エチル（２５ｍｌ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を使用し、窒素中にて５０ｐｓｉの圧力で２時間かけて還元した。反応混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これを、１％のメタノールクロロホルム溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１２１ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６４−１．７７（ｍ，３Ｈ），  ２．００−２．０７（ｍ，３Ｈ），  ２．１９−２．２８（ｍ，２Ｈ），  ２．６７−２．８２（ｍ，２Ｈ），  ３．１７−３．２６（ｍ，２Ｈ），  ５．０２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．７２（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４（ｓ，  １Ｈ），  ７．１０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．５４（ｍ，２Ｈ），  ７．６９（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２８０】
（実施例７７）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロパンアミド：
【０２８１】
【化８３】
2011519343.tif 000087
表題化合物は、中間体２（２００ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）および３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（１８７ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２５８ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０６ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７５μｌ、２．６８４ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１２１ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３９５，  ２９２６，  １６４２，  １４７４，  １２３４，  ７４８  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７８−１．９６（ｍ，２Ｈ），  ２．０９−２．２６（ｍ，６Ｈ），  ２．６３（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１７−３．２１（ｍ，２Ｈ），  ５．１５（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７（ｓ，  １Ｈ），  ６．９９−７．１４（ｍ，４Ｈ），  ７．３５（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５（ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３９５．６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
（実施例７８）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−（２−メチル−１−ベンゾフラン−４−イル）プロパンアミド：
【０２８３】
【化８４】
2011519343.tif 000088
表題化合物は、中間体２（２００ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）および３−（２−メチル−１−ベンゾフラン−４−イル）プロパン酸（２０９ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２５６ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０５ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７１μｌ、２．６９０ｍｍｏｌ）の存在下、４時間かけて実施例１に記載のとおりに調製して、６０ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３９５，  ２９７２，  １６４２，  １５１５，  １４２３，  １２３５，  ７７５  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４１−１．６１（ｍ，４Ｈ），  １．９０−１．９８（ｍ，４Ｈ），  ２．４６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５−２．６２（ｍ，２Ｈ），  ３．９６（ｓ，  ３Ｈ），  ５．１０−５．１６（ｍ，１Ｈ），  ５．２６（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４０−６．４６（ｍ，１Ｈ），  ６．６０−６．７０（ｍ，３Ｈ），  ６．８３（ｓ，  １Ｈ），  ６．９１（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３９５．６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
（実施例７９）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−３−（７−メトキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）プロパンアミド：
【０２８５】
【化８５】
2011519343.tif 000089
表題化合物は、中間体８（２００ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）および３−（７−メトキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−４−イル）プロパン酸（２５２ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２５８ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０６ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７５μｌ、２．６８４ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、２３１ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４７−１．５５（ｍ，１Ｈ），  １．６３−１．７４（ｍ，２Ｈ），  １．８４−１．９９（ｍ，５Ｈ），  ２．０９−２．１８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２−２．５７（ｍ，２Ｈ），  ３．１１−３．１６（ｍ，２Ｈ），  ３．９５（ｓ，  ３Ｈ），  ５．１４（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２（ｓ，  １Ｈ），  ６．６４−６．６８（ｍ，２Ｈ），  ６．８３（ｓ，  １Ｈ），  ６．９１（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２８６】
（実施例８０）
Ｎ−［（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−３−（７−メトキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）プロパンアミド：
【０２８７】
【化８６】
2011519343.tif 000090
表題化合物は、中間体９（２００ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）および３−（７−メトキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）プロパン酸（２５２ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２５８ｍｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０６ｍｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７５μｌ、２．６９８ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１９９ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４７−１．５５（ｍ，１Ｈ），  １．６３−１．７４（ｍ，２Ｈ），  １．８４−１．９９（ｍ，５Ｈ），  ２．０９−２．１８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２−２．５７（ｍ，２Ｈ），  ３．１１−３．１６（ｍ，２Ｈ），  ３．９５（ｓ，  ３Ｈ），  ５．１４（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２（ｓ，  １Ｈ），  ６．６４−６．６８（ｍ，２Ｈ），  ６．８３（ｓ，  １Ｈ），  ６．９１（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２８８】
（実施例８１）
３−（１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）プロパンアミド：
【０２８９】
【化８７】
2011519343.tif 000091
表題化合物は、中間体６（２００ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）および３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）プロパン酸（１８７ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２７６ｍｇ、１．４４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２１ｍｇ、１．４４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０３μｌ、２．８９１ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１６ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３０７，  ２９５１，  １８６９，  １６４３，  １５０８，  １２５７，  １０７１，  ８１７  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１３−１．２３（ｍ，１Ｈ），  １．６６−１．７８（ｍ，３Ｈ），  ２．０４−２．１３（ｍ，３Ｈ），  ２．１８−２．２７（ｍ，２Ｈ），  ２．４２−２．４９（ｍ，１Ｈ），  ２．７２−２．７９（ｍ，２Ｈ），  ４．１７（ｓ，  ４Ｈ），  ５．０１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．５４（ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８−６．７４（ｍ，４Ｈ），  ６．９３（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３９６．６６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９０】
（実施例８２）
３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−［６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］プロパンアミド：
【０２９１】
【化８８】
2011519343.tif 000092
表題化合物は、中間体２（１５０ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）および３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロパン酸（１６９ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９２ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５４ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３５μｌ、１．３４１ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１３７ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３１４，  ２９４０，  １６４０，  １４５６，  １２４３，  １０６４  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６３−１．７２（ｍ，２Ｈ），  １．８５−１．８９（ｍ，１Ｈ），  ２．０４−２．１７（ｍ，３Ｈ），  ２．２７−２．３７（ｍ，２Ｈ），  ２．５８（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６−３．０２（ｍ，２Ｈ），  ５．２０（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６９−６．８０（ｍ，４Ｈ），  ６．９２（ｓ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２９２】
（実施例８３）
３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）プロパンアミド：
【０２９３】
【化８９】
2011519343.tif 000093
表題化合物は、中間体１（１５０ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）および３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロパン酸（１６９ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９２ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５４ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３５μｌ、１．３４１ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、５６ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３７１，  ２９４０，  １６５１，  １４６１，  １２４５，  １０６４，  ９３４  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６７−１．７７（ｍ，２Ｈ），  １．９０−１．９５（ｍ，１Ｈ），  ２．０６−２．２０（ｍ，３Ｈ），  ２．３２−２．４７（ｍ，２Ｈ），  ２．５８（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６−３．０２（ｍ，２Ｈ），  ５．２６（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８５（ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６６−６．８０（ｍ，５Ｈ），  ７．１８（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４００．５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
（実施例８４）
３−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）プロパンアミド：
【０２９５】
【化９０】
2011519343.tif 000094
表題化合物は、中間体２（２００ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ））および３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロパン酸（１９１ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２２１ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７６ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２１μｌ、２．３０７ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１４１ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２７６，  ２９３５，  １６３９，  １４７４，  １２６２，  １０９４  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６３−１．７１（ｍ，３Ｈ），  １．８９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．１３−２．２７（ｍ，２Ｈ），  ２．３３−２．３７（ｍ，２Ｈ），  ２．５７（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１９（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．１９（ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９−６．７４（ｍ，４Ｈ），  ６．９５（ｓ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４１４．４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
（実施例８５）
３−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル−Ｎ−［（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アセトアミド：
【０２９７】
【化９１】
2011519343.tif 000095
表題化合物は、中間体２（２００ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）および３−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イルプロパン酸（２１４ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２５６ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０５ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７１μｌ、２．６９０ｍｍｏｌ）の存在下、４時間かけて実施例１に記載のとおりに調製して、２１５ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．８１−１．９１（ｍ，３Ｈ），  ２．０８−２．１３（ｍ，３Ｈ），  ２．１７−２．２６（ｍ，２Ｈ），  ２．７２−２．７９（ｍ，２Ｈ），  ３．３５−３．４１（ｍ，２Ｈ），  ５．１６（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２（ｓ，  １Ｈ），  ６．９９（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３３（ｍ，３Ｈ），  ７．４２（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４４６．２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
（実施例８６）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）プロパンアミド：
【０２９９】
【化９２】
2011519343.tif 000096
表題化合物は、中間体１６（２００ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）および３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）プロパン酸（２６６ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２４１ｍｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９３ｍｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５１μｌ、２．５０４ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１９７ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ニート）  ３２７６，  ２９５９，  １６４２，  １４７５，  １２６２，  １０８２  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７４−２．０５（ｍ，１８Ｈ），  ２．５６（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ４．５８（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．１４（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７３（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５−７．００（ｍ，３Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８４．６４（Ｍ）＋。
【０３００】
（実施例８７）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド：
【０３０１】
【化９３】
2011519343.tif 000097
表題化合物は、中間体１７（２０９ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）および３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）プロパン酸（２００ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１１６ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１８ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１６μｌ、２．２７４ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、２５０ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２６９，  ２９３５，  １６４４，  １４７５，  １２６１，  １０８０，  ９７０  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２９−１．５１（ｍ，５Ｈ），  １．７０−１．７８（ｍ，８Ｈ），  ２．０２−２．０８（ｍ，５Ｈ），  ２．５６−２．６２（ｍ，４Ｈ），  ２．９６（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ４．８５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．１４（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７１（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３−７．０４（ｍ，３Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９８．０６（Ｍ）＋。
【０３０２】
（実施例８８）
Ｎ−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルプロパンアミド：
【０３０３】
【化９４】
2011519343.tif 000098
表題化合物は、中間体１８（２００ｍｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）および３−（２−シクロペンチルオキシ−２−メトキシフェニル）プロパン酸（３２８ｍｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３２４ｍｇ、１．６７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５９ｍｇ、１．６７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７１μｌ、３．３８３ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１８７ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２７（ｓ，  ３Ｈ），  １．３６（ｓ，  ３Ｈ），  １．４８−１．７９（ｍ，８Ｈ），  ２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ），  ２．５５（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９２−２．９９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ３Ｈ），  ４．８０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．１８（ｑ，  Ｊ  ＝  ９．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０−６．８０（ｍ，５Ｈ），  ６．９４（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３０４】
（実施例８９）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−プロパンアミド：
【０３０５】
【化９５】
2011519343.tif 000099
表題化合物は、中間体１９（１００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）および３−［２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシフェニル］プロパン酸（１３４ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２１ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９７ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７６μｌ、１．２７０ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１１３ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５７−１．８０（ｍ，８Ｈ），  １．９０−１．９６（ｍ，１Ｈ），  ２．１２−２．１８（ｍ，１Ｈ），  ２．５０−２．５６（ｍ，２Ｈ），  ２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ），  ２．９０−２．９８（ｍ，２Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ４．８２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．０２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．９２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．７２−６．８０（ｍ，２Ｈ），  ６．９１−６．９８（ｍ，３Ｈ），  ７．０３−７．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０３０６】
（実施例９０）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−４−イル）−３−（２−メトキシ−１−ナフチル）プロパンアミド：
【０３０７】
【化９６】
2011519343.tif 000100
表題化合物は、中間体１９（１００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）および３−（２−メトキシ−１−ナフチル）プロパン酸（１４６ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２１ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９７ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７６μｌ、１．２７０ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、６７ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７９−１．８７（ｍ，１Ｈ），  ２．０７−２．１４（ｍ，１Ｈ），  ２．５２−２．７０（ｍ，４Ｈ），  ３．３８−３．４５（ｍ，２Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ３Ｈ），  ４．９７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．９５（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２−６．９８（ｍ，２Ｈ），  ７．０４−７．１０（ｍ，１Ｈ），  ７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ），  ７．３３（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５（ｔ，  Ｊ  ＝  ９．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３０８】
（実施例９１）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−フェニル）ブタンアミド：
【０３０９】
【化９７】
2011519343.tif 000101
表題化合物は、中間体２（１５０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）および４−（２−シクロペンチルオキシフェニル）ブタン酸（１５８ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（５ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１６６ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３３ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４１μｌ、２．０４３ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１５３ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３００，  ２９４３，  １６４６，  １４７４，  １２３８，  ７４９  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７０−２．００（ｍ，１２Ｈ），  ２．２４−２．４１（ｍ，７Ｈ），  ２．６４−２．７０（ｍ，２Ｈ），  ３．４７（ｓ，  １Ｈ），  ４．７５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．２５（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５０（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９−６．８５（ｍ，２Ｈ），  ７．０５−７．１２（ｍ，４Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４５４．３０（Ｍ）＋。
【０３１０】
（実施例９２）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−［２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシフェニル］ブタンアミド：
【０３１１】
【化９８】
2011519343.tif 000102
表題化合物は、中間体２（２００ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）および４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタン酸（２１４ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２２２ｍｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１８ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７３μｌ、２．７０２ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、２１０ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３０１９，  ２９７０，  １６６５，  １４７５，  １２１５，  ７６９  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７０−１．８０（ｍ，１１Ｈ），  １．９７−２．０４（ｍ，２Ｈ），  ２．１４−２．２０（ｍ，５Ｈ），  ２．３０−２．４２（ｍ，２Ｈ），  ２．７１（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ３Ｈ），  ４．８０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．２４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．５５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０−６．７７（ｍ，３Ｈ），  ６．９４（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８２．４４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１２】
（実施例９３）
Ｎ−（４Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタンアミド：
【０３１３】
【化９９】
2011519343.tif 000103
表題化合物は、中間体８（１００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）および４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタン酸（１２４ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２９ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６９ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５７μｌ、１．１２３ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１０５ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３０１９，  ２９７０，  １６６５，  １４７５，  １２１５，  ７６９  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７０−１．８０（ｍ，１１Ｈ），  １．９７−２．０４（ｍ，２Ｈ），  ２．１４−２．２０（ｍ，５Ｈ），  ２．３０−２．４２（ｍ，２Ｈ），  ２．７１（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ３Ｈ），  ４．８０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．２４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．５５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０−６．７７（ｍ，３Ｈ），  ６．９４（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８２．４４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１４】
（実施例９４）
Ｎ−｛（４Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル｝−４−［（２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシフェニル］ブタンアミド：
【０３１５】
【化１００】
2011519343.tif 000104
表題化合物は、中間体９（１００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）および４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタン酸（１３２ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２９ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６９ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５７μｌ、１．１２３ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１４０ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３０１９，  ２９７０，  １６６５，  １４７５，  １２１５，  ７６９  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７０−１．８０（ｍ，１１Ｈ），  １．９７−２．０４（ｍ，２Ｈ），  ２．１４−２．２０（ｍ，５Ｈ），  ２．３０−２．４２（ｍ，２Ｈ），  ２．７１（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ３Ｈ），  ４．８０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．２４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．５５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０−６．７７（ｍ，３Ｈ），  ６．９４（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８２．４４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１６】
（実施例９５）
（４Ｒ）−Ｎ−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタンアミド：
【０３１７】
【化１０１】
2011519343.tif 000105
表題化合物は、中間体３（１５０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）および４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタン酸（２０５ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９３ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５４ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７９μｌ、２．０４３ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１４９ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３１５，  ２９４５，  １６４２，  １４３８，  １２４４，  １０４０  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５７−１．７０（ｍ，１０Ｈ），  １．９７−２．０４（ｍ，４Ｈ），  ２．１４−２．２０（ｍ，４Ｈ），  ２．４０−２．４７（ｍ，２Ｈ），  ２．６６−２．７２（ｍ，２Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ３Ｈ），  ４．７９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．２８（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５６（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６−６．７７（ｍ，３Ｈ），  ６．９０−７．０４（ｍ，２Ｈ），  ７．１４−７．２０（ｍ，１Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８４．２６（Ｍ）＋。
【０３１８】
（実施例９６）
（４Ｓ）−Ｎ−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタンアミド：
【０３１９】
【化１０２】
2011519343.tif 000106
表題化合物は、中間体４（１５０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）および４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタン酸（２０５ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９３ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５４ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７９μｌ、２．０４３ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１５３ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３１６，  ２９４６，  １６４２，  １５３８，  １４５１，  １０８４  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７０−１．８０（ｍ，１０Ｈ），  １．９７−２．０４（ｍ，４Ｈ），  ２．０５−２．１２（ｍ，４Ｈ），  ２．３９−２．４９（ｍ，２Ｈ），  ２．７０（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ３Ｈ），  ４．８０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．２９（ｑ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５５（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６−６．７９（ｍ，３Ｈ），  ６．９１−７．０５（ｍ，４Ｈ），  ７．２０（ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８４．２１（Ｍ）＋。
【０３２０】
（実施例９７）
Ｎ−（８−クロロ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタンアミド：
【０３２１】
【化１０３】
2011519343.tif 000107
表題化合物は、中間体２０（２００ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）および４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタン酸（２００ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２０７ｍｇ、１．０７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１０ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５０μｌ、１．７９８ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１０５ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３１３，  ２９５６，  １６４５，  １４６３，  １２１４，  １０８３，  ７４２  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６５−１．７９（ｍ，９Ｈ），  １．９９−２．０５（ｍ，４Ｈ），  ２．０８−２．１８（ｍ，５Ｈ），  ２．３８−２．４３（ｍ，２Ｈ），  ２．７１（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ３Ｈ），  ４．８０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．２７（ｑ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５４（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６−６．７５（ｍ，３Ｈ），  ６．９１−６．９６（ｍ，２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５００．３８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３２２】
（実施例９８）
Ｎ−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタンアミド：
【０３２３】
【化１０４】
2011519343.tif 000108
表題化合物は、中間体１３（１５０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）および４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタン酸（１４２ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１４７ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７８ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７８μｌ、１．２７７ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１０５ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２８３，  ２９５４，  １６４４，  １４５１，  １２２０，  １０８３  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７２−１．８２（ｍ，１０Ｈ），  １．９７−２．０１（ｍ，３Ｈ），  ２．１２−２．２０（ｍ，５Ｈ），  ２．３６−２．４２（ｍ，２Ｈ），  ２．７１（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ３Ｈ），  ４．８０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．２４（ｑ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５３（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２−６．７８（ｍ，２Ｈ），  ６．９１−６．９６（ｍ，１Ｈ），  ７．０１（ｓ，  １Ｈ），  ７．２０（ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１８．１７（Ｍ）＋。
【０３２４】
（実施例９９）
Ｎ−（７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタンアミド：
【０３２５】
【化１０５】
2011519343.tif 000109
表題化合物は、中間体１２（２００ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）および３−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタン酸（１６７ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１７３ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３８ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３５μｌ、２．４１３ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１５６ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２５４，  ２９６０，  １６３９，  １２６９，  １１３４，  １０１９  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６８−１．８１（ｍ，１１Ｈ），  １．９７−２．０２（ｍ，４Ｈ），  ２．１８−２．２５（ｍ，４Ｈ），  ２．３２−２．３７（ｍ，２Ｈ），  ２．６９（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ３Ｈ），  ４．７９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．９９（ｓ，  ２Ｈ），  ５．１７（ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１（ｓ，  １Ｈ），  ６．５０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２−６．７４（ｍ，２Ｈ），  ６．９６−７．０４（ｍ，２Ｈ），  ７．２９−７．３７（ｍ，４Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５５４．４０（Ｍ−Ｈ）−。
【０３２６】
（実施例１００）
Ｎ−（７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタンアミド：
【０３２７】
【化１０６】
2011519343.tif 000110
実施例９９（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の脱ベンジルを、メタノール（１０ｍｌ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）によって、窒素中にて５０ｐｓｉの圧力で２時間かけて実施例１７ステップ２に記載のとおりに実施することによって表題化合物を調製し、５３ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２５４，  ２９６０，  １６３９，  １４７４，  １１３４，  １０１９  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２５−１．３２（ｍ，３Ｈ），  １．６２−１．７２（ｍ，４Ｈ），  １．７８−１．８５（ｍ，５Ｈ），  １．９４−１．９９（ｍ，２Ｈ），  ２．１２−２．１７（ｍ，４Ｈ），  ２．２６−２．３５（ｍ，２Ｈ），  ２．６９（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ３Ｈ），  ４．７９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．１５（ｑ，  Ｊ  ＝  ５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２６−６．３４（ｍ，２Ｈ），  ６．７２−６．７６（ｍ，２Ｈ），  ６．９１−６．９６（ｍ，２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５５４．４０（Ｍ−Ｈ）−。
【０３２８】
（実施例１０１）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−ｏｘｏ−４−（４−メトキシ−ナフチル）ブタンアミド：
【０３２９】
【化１０７】
2011519343.tif 000111
表題化合物は、中間体２（２５０ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）および４−（４−メトキシ−１−ナフチル）−４−オキソブタン酸（２７４ｍｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２７７ｍｇ、１．４５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２１ｍｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０３μｌ、２．９０５ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、３１１ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２０４，  ２９７２，  １６３２，  １５２３，  １２３０，  ７５７  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６７−１．７３（ｍ，２Ｈ），  ２．０６−２．３１（ｍ，６Ｈ），  ２．６６−２．７１（ｍ，２Ｈ），  ３．３１−３．３９（ｍ，２Ｈ），  ４．０５（ｓ，  ３Ｈ），  ５．０５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．７７（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０（ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．６１（ｍ，２Ｈ），  ８．２０−８．２８（ｍ，２Ｈ），  ８．４３（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８６（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４６４．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
（実施例１０２）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシナフチル）ブタンアミド：
【０３３１】
【化１０８】
2011519343.tif 000112
表題化合物は、実施例１０１（２００ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）中にて水素化ホウ素ナトリウム（９３２ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）を使用し、０℃で３時間かけて還元することにより調製した。反応混合物を室温に温め、濃縮して、３１ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６７−１．７６（ｍ，３Ｈ），  ２．０２−２．０９（ｍ，３Ｈ），  ２．２５−２．４２（ｍ，７Ｈ），  ３．３５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ５．１４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．３６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．６１−６．７３（ｍ，２Ｈ），  ６．９６−７．０５（ｍ，２Ｈ），  ７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ），  ７．４２−７．５５（ｍ，１Ｈ），  ７．９６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３３２】
（実施例１０３）
Ｎ−（６−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ）フェニルブタンアミド：
【０３３３】
【化１０９】
2011519343.tif 000113
表題化合物は、中間体２１（２００ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）および４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタン酸（２６１ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２７０ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４４ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２８μｌ、２．３５２ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、１７３ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３０２，  ２９５８，  １６４５，  １４７５，  １２６１，  １０８５  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２９（ｓ，  ３Ｈ），  １．３９（ｓ，  ３Ｈ），  １．７１−１．７９（ｍ，８Ｈ），  １．９５−２．０２（ｍ，２Ｈ），  ２．１２−２．２０（ｍ，３Ｈ），  ２．７０（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ３Ｈ），  ４．８０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．２５（ｑ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５１（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７−６．７７（ｍ，３Ｈ），  ６．９０−６．９７（ｍ，１Ｈ），  ７．０５−７．１３（ｍ，２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７２．３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
（実施例１０４）
Ｎ−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−４−イル）−４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−ブタンアミド：
【０３３５】
【化１１０】
2011519343.tif 000114
表題化合物は、中間体１９（１００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）および４−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタン酸（１４１ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２１ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９７ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７６μｌ、１．２７０ｍｍｏｌ）の存在下、実施例１に記載のとおりに調製して、８７ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５８−１．６８（ｍ，４Ｈ），  １．７５−１．８５（ｍ，４Ｈ），  １．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），  ２．１０−２．２０（ｍ，４Ｈ），  ２．６３−２．７０（ｍ，２Ｈ），  ２．９５−３．０１（ｍ，２Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ３Ｈ），  ４．７９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．１３（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．６０−５．６６（ｍ，１Ｈ），  ６．７２（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００−７．０９（ｍ，２Ｈ），  ７．１７（ｓ，  １Ｈ）。
【０３３６】
薬理活性
本発明の実例となる実施例のＴＲＰＶ３活性について、Ｔｏｔｈ，  Ａ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３年）、第７３巻、４８７〜４９８頁に記載の手順の変法に従ってスクリーニングする。化合物のスクリーニングは、当業者に公知の他の方法および手順によって実施することもできる。そのようなスクリーニング法は、Ｈｕ，  Ｈ−Ｚ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．（２００４年）、第２７９巻、３５７４１〜３５７４８頁；Ｓｍｉｔｈ，  Ｇ．  Ｄら、Ｎａｔｕｒｅ（２００２年）、第４１８巻、１８６〜１９０頁；およびＰｅｉｅｒ，  Ａ．  Ｍ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００２年）、第２９６巻、２０４６〜２０４９頁で見ることができる。
【０３３７】
４５カルシウム取込みアッセイを使用したＴＲＰＶ３アンタゴニストのスクリーニング：
ＴＲＰＶ３受容体活性化の阻害を、２−ＡＰＢによって誘導される細胞の放射性カルシウム取込みの阻害として追跡した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解させて２０ｍＭの保存液を調製し、次いで、０．１％のＢＳＡおよび１．８ｍＭのＣａＣｌ２を含有する単純（ｐｌａｉｎ）培地を使用して希釈し、所望の濃度を得た。反応液中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％（ｖ／ｖ）とした。ヒトＴＲＰＶ３を発現させるＣＨＯ細胞を、１０％のＦＢＳ、１％のペニシリン−ストレプトマイシン溶液、４００μｇ／ｍｌのＧ−４１８を含有するＦ−１２  ＤＭＥＭ培地において増殖させた。実験日にウェルあたり約５０，０００細胞となるように、アッセイの２４時間前に細胞を９６ウェルプレートに播種した。細胞を試験化合物で１０分間かけて処理した後、最終濃度を５００μＭとした２−ＡＰＢおよび５μＣｉ／ｍｌの４５Ｃａ＋２を４分間加えた。細胞を洗浄し、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．１％のデオキシコール酸塩、および０．１％のＳＤＳを含有する緩衝液を使用して溶解させた。溶解産物中の放射能を、液体シンチラントを加えた後Ｐａｃｋａｒｄｔ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔで測定した。
【０３３８】
濃度反応曲線は、試験アゴニストなしで得られた最大反応の％としてプロットした。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用して、濃度反応曲線から非線形回帰分析によって算出した。
【０３３９】
調製した化合物を、上記アッセイ手順を使用して試験し、得られた結果を表２に示す。濃度１．０μＭおよび１０．０μＭでの阻害パーセントと共に、選択した実施例のＩＣ５０（ｎＭ）値を表に示す。
【０３４０】
化合物のＩＣ５０（ｎＭ）値を表２に記載するが、「Ａ」は５００ｎＭ未満のＩＣ５０値を指し、「Ｂ」は５００．０〜１０００．０ｎＭの範囲のＩＣ５０値を指し、「Ｃ」は１０００．０１〜２０００．０ｎＭの範囲のＩＣ５０値を指し、「Ｄ」は２０００．０ｎＭより大きいＩＣ５０値を指す。
【０３４１】
【表２−１】
2011519343.tif 000115
【０３４２】
【表２−２】
2011519343.tif 000116
【０３４３】
【表２−３】
2011519343.tif 000117
【０３４４】
【表２−４】
2011519343.tif 000118