(57)【要約】  脊柱の椎骨の将来の骨折または変形のリスクを、脊柱の少なくとも１つの椎骨の画像を処理して、該少なくとも１つの椎骨の外観を表わすデータを脊柱の対応する部位の統計モデルと比較し、前記脊柱の前記少なくとも１つの椎骨と前記モデルとの間の類似性の指標を導出することによって、評価することが可能であり、前記統計モデルは、後の時点における各々の脊柱の骨折または変形の程度についての情報が知られている脊柱の画像を表わすデータから形成され、前記指標が、前記脊柱が後に骨折を被る可能性または変形する可能性を表わしている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
脊柱の少なくとも１つの椎骨の画像から導出されるデータを処理することによって脊柱の椎骨の将来の骨折または変形のリスクを評価する方法であって、
前記少なくとも１つの椎骨の外観を表わすデータを、脊柱の対応する部位の統計モデルと比較するステップと、
前記脊柱の前記少なくとも１つの椎骨と、前記モデルとの間の類似性の指標を導出するステップと
を含み、前記統計モデルが、後の時点における各々の脊柱の骨折または変形の程度についての情報が知られている脊柱の画像を表わすデータから形成され、前記指標が、前記脊柱が後に骨折を被る可能性または変形する可能性を表わしている、方法。
【請求項２】
前記統計モデルが、椎骨が後の時点まで骨折および／または変形がないままであるか否かが知られている骨折および変形のない脊柱の画像を表わしているデータから形成される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記統計モデルが、骨折および変形がない脊柱からなり、前記後の時点まで骨折および変形がないままであるクラスと、骨折および変形がない脊柱からなり、前記後の時点までに１つ以上の骨折を被り、あるいは変形するクラスとの間の区別のために学習させられる請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記指標が、前記脊柱が、骨折および変形がない脊柱からなり、前記後の時点までに１つ以上の骨折を被り、あるいは変形するクラスに属する確率を表わしている請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記統計モデルが、骨折および／または変形した脊柱であって、該骨折および／または変形した脊柱の椎骨が後の時点までにさらなる骨折を被るか否かおよび／またはさらに変形するか否かが知られている骨折および／または変形した脊柱の画像を表わしているデータから形成される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記統計モデルが、骨折および／または変形した脊柱からなり、前記後の時点までさらなる骨折を被ることがなく、あるいはさらに変形することがないクラスと、骨折および／または変形した脊柱からなり、前記後の時点までにさらなる骨折を被り、あるいはさらに変形するクラスとの間の区別のために学習させられる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記指標が、前記脊柱が、前記後の時点までに１つ以上のさらなる骨折を被り、あるいはさらに変形する骨折および／または変形した脊柱からなるクラスに属する確率を表わしている請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記モデルが、教師あり学習を使用して学習させられる請求項２〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記モデルが、判別分析を使用して学習させられる請求項２〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記統計モデルが、前記後の時点まで骨折および変形がないままである骨折および変形のない脊柱を使用して学習させられる請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記指標が、前記脊柱と前記統計モデルとの間の差を表わしており、前記脊柱の骨折および変形の可能性が、前記指標が大きいほど大きい請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記統計モデルが、骨折および／または変形がなく、前記後の時点までに骨折を被り、あるいは変形する脊柱を使用して学習させられる請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記指標が、前記脊柱と前記統計モデルとの間の差を表わしており、前記脊柱の骨折および／または変形の可能性は、前記指標が小さいほど大きい請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
データの処理が、脊柱の２つ以上の隣接する椎骨の外観を表わすデータを処理することを含み、前記指標が、前記椎骨のうちの少なくとも１つの後の骨折および／または変形の可能性を表わしている請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの椎骨の外観を表わすデータが、形状、画像テクスチャ、画像において視認できる皮質骨の厚さ、および画像強度のうちの１つ以上を表わすデータを含んでいる請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの椎骨の外観を表わすデータが、該少なくとも１つの椎骨の形状を表わすデータを含んでいる請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの椎骨の外観を表わすデータが、画像テクスチャ、画像において視認できる皮質骨の厚さ、および画像強度のうちの１つ以上をさらに含んでいる請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記データの前記統計モデルとの比較が、前記モデルを前記データにフィットさせることを含んでいる請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
脊柱の少なくとも１つの椎骨の画像を、該画像が骨折および／または変形の程度が後の時点まで変化しない脊柱の画像のクラスに属するか否かを判断すべく特徴付ける方法であって、
前記少なくとも１つの椎骨の外観を表わすデータを、脊柱の対応する部位の統計モデルと比較するステップと、
前記少なくとも１つの椎骨を表わすデータと、前記統計モデルとの間の類似性の指標を導出するステップと
を含み、前記統計モデルが、後の時点までに当該脊柱の椎骨が骨折を被るか否かまたは変形するか否かが知られている脊柱の画像を表わすデータから形成され、前記指標が、前記少なくとも１つの椎骨の画像が骨折および／または変形の程度が後の時点まで変化しない脊柱の画像のクラスに属する可能性を表わしている、方法。
【請求項２０】
前記統計モデルが、線形分類器である請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記統計モデルが、非線形分類器である請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脊椎の椎骨の将来の骨折または変形のリスクを評価する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨粗しょう症および関連の合併症（脆弱性骨折など）は、依然として世界中で主要な医療問題の中心にある。
【０００３】
椎骨の骨折は、約７５０，０００件／年にのぼる最も一般的な種類の骨粗しょう症による骨折である。椎骨の骨折の存在は、急性および慢性の痛みにつながり、生活の質を損なうほか、推定寿命も短くする。したがって、早期の予防が最も助けになると考えられる高リスク患者を容易に認識することができる椎骨の骨折の個々の指標の特定が、依然として関心を集めている。
【０００４】
骨粗しょう症の負担の多くは、潜在的には、脆弱性骨折の発現のリスクがある者を特定し、適時に適切な介入（予防的および治療的の両方）を行うことで、回避することが可能である。
【０００５】
椎骨の骨折の原因が、多数の因子によるものであり、骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）のレベルおよび分布だけでは説明できないことが、明らかになっている。構造的な不具合は、椎骨に加わる荷重が椎骨の荷重支承能力を超えた場合にのみ生じる。過去の数年間において、隣接する椎骨（脊椎における荷重の分布を大きく左右する）のサイズ、形状、および外観がどのように骨折のリスクに影響するかをよりよく理解することに集中した注目が、高まっていている。また、（この文脈において）脊柱における骨折の存在が、ＢＭＤおよび他のリスク骨折にかかわらず、その後の骨折を維持する強い傾向を及ぼすことが、注目されている。
【０００６】
椎骨の骨折の放射線による診断は、脊椎の骨折の存在を特定および確認するための最良の方法であると考えられ、多数の方法が、椎体の形状を定量化し、変形を特定するために提案されている。特に、いくつかの半定量的な形態計測法が、椎骨の骨折を特定するために考案されている。
【０００７】
半定量的な形態計測を、椎骨の高さの骨粗しょう症による変化を他の疾病から区別するために使用することができる。公知の半定量的方法は、椎骨を、視覚的な検査にもとづいていくつかのカテゴリへと等級分けする。椎骨は、正常（グレード０）、軽微な変形（グレード１：高さの２０〜２５％の減少および見掛けの椎骨の面積の１０〜２０％の減少）、中程度の変形（グレード２：高さの２５〜４０％の減少および見掛けの椎骨の面積の２０〜４０％の減少）、および深刻な変形（グレード３：高さおよび見掛けの椎骨の面積の４０％を超える減少）に分類される。高さの減少に加えて、隣接する椎骨および予想される正常な外観に対する形状の変化も考慮される。これらの方法は、感度が限られており、分類が、どちらとも決めにくい事例においてかなり恣意的に正常または骨折と考えられる可能性がある。
【０００８】
Ｓｍｙｔｈ  ｅｔ  ａｌ  （Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，Ｍａｙ  １９９９，ｐｐ５７１−５７８）においては、脊柱の画像において観察される所与の椎骨の形状を、この所与の椎骨が骨折しているか否かを判断すべく、他の画像に見られる椎骨の形状と直接に比較するために、点分布モデルが使用されている。健康な椎骨および骨折した椎骨の例について学習を行った統計的な分類器が、２つの分類の間の区別に使用される。
【０００９】
しかしながら、上述の研究は、生じてしまった骨粗しょう症による骨折の特定にのみ注力しており、その時点では、予防的な措置をとるためには遅すぎる。骨折または変形を被った脊柱のリスクを特定するための系統だった方法は、未だ提案されていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第１の態様によれば、脊柱の少なくとも１つの椎骨の画像から導出されるデータを処理することによって脊柱の椎骨の将来の骨折および／または変形のリスクを評価する方法であって、前記少なくとも１つの椎骨の外観を表わすデータを、脊柱の対応する部位の統計モデルと比較するステップ、および前記脊柱の前記少なくとも１つの椎骨と前記モデルとの間の類似性の指標を導出するステップを含んでおり、前記統計モデルが、後の時点における各々の脊柱の骨折または変形の程度についての情報が知られている脊柱の画像を表わすデータから形成され、前記指標が、前記脊柱が後に骨折を被る可能性または変形する可能性を表わしている方法が提供される。
【００１１】
骨折または変形を生じる可能性が高い脊柱の形状が、骨折または変形を生じる前のいずれかの時点で変化することは、これまでに知られていない。将来の骨折／変形の結果が知られているベースラインの脊柱を使用してモデルを形成することによって、脊柱が将来において骨折および／または変形を被る可能性を表わす指標を得ることができる。したがって、早期の段階で、個人の脊柱の骨折または変形のリスクを判断することができ、あるいは脊柱がすでに骨折または変形している場合、さらに骨折または変形するリスクを判断することができる。
【００１２】
この方法を、前記指標が特定のレベルを上回り、あるいは下回る場合、脊柱の骨粗しょう症を防止または軽減するための治療過程を開始させるために使用することができる。
【００１３】
これに加え、あるいはこれに代えて、本方法を、臨床研究のための入り口点において使用することができる。例えば、本方法を、将来の椎骨の骨折および／または変形のリスクを有する者を特定することによって、骨粗しょう症に関する研究に必要な人数を少なくするために使用することができる。
【００１４】
本方法を、臨床研究の参加者について終点をマークするために使用することもできる。例えば、本方法を、椎骨の骨折または脊柱の変形を抱えるリスクが高い臨床試験の参加者を特定するために使用することができる。したがって、高リスクとなりうる者を、椎骨の骨折を抱える前に研究から免除することができる。
【００１５】
統計モデルは、１クラスモデルまたは２クラスモデルであってもよい。これは、利用可能な学習データの量に依存してもよい。
【００１６】
一実施形態においては、統計モデルが、椎骨が後の時点まで骨折および／または変形がないままであるか否かが知られている骨折および変形のない脊柱の画像を表わしているデータから形成される。
【００１７】
好ましくは、統計モデルが、骨折および変形がない脊柱からなり、前記後の時点まで骨折および変形がないままであるクラスと、骨折および変形がない脊柱からなり、前記後の時点までに１つ以上の骨折を被り、あるいは変形するクラスとの間の区別のために学習させられる。
【００１８】
より好ましくは、前記指標が、前記脊柱が、骨折および変形がない脊柱からなり、前記後の時点までに１つ以上の骨折を被り、あるいは変形するクラスに属する確率を表わしている。好ましい実施形態においては、脊柱について、後の時点までに骨折を被り、あるいは変形する脊柱のクラスに属する確率を表わしている指標を得ることによって、検査対象の骨折および変形のない脊柱が後に骨折を被り、あるいは変形する可能性またはリスクを評価することができる。
【００１９】
別の実施形態においては、統計モデルが、骨折および／または変形した脊柱であって、該骨折および／または変形した脊柱の椎骨が後の時点までにさらなる骨折を被るか否かおよび／またはさらに変形するか否かが知られている骨折および／または変形した脊柱の画像を表わしているデータから形成される。この実施形態を、すでに骨折および／または変形した脊柱について、後のさらなる骨折または変形の可能性を評価するために使用することができる。
【００２０】
好ましくは、統計モデルが、骨折および／または変形した脊柱からなり、前記後の時点までさらなる骨折を被ることがなく、あるいはさらに変形することがないクラスと、骨折および／または変形した脊柱からなり、前記後の時点までにさらなる骨折を被り、あるいはさらに変形するクラスと、の間の区別のために学習させられる。
【００２１】
より好ましくは、前記指標が、前記脊柱が、骨折および／または変形した脊柱からなり、前記後の時点までにさらなる骨折を被り、あるいはさらに変形するクラスに属する確率を表わしている。
【００２２】
上述の２クラスのモデルを、２つのクラスの間の区別を可能にする任意の公知の方法を使用して学習させることができる。好ましくは、モデルが、教師あり学習を使用して学習させられる。さらに好ましくは、モデルが、判別分析を使用して学習させられる。判別分析は、ペナルティ有りの判別分析の形態であってもよく、あるいは共分散行列のロバスト推定によってもよい。しかしながら、好ましい実施形態においては、本方法が、正規化判別分析の形態を使用する。使用可能な学習の形態についてのさらなる情報をＤｅ  ｌａ  Ｔｏｒｒｅ，Ｆ．ａｎｄ  Ｂｌａｃｋ，Ｍ．Ｊによる論文“Ａ  ｆｒａｍｅｗｏｒｋ  ｆｏｒ  ｒｏｂｕｓｔ  ｓｕｂｓｐａｃｅ  ｌｅａｒｎｉｎｇ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｖｉｓｉｏｎ，Ｖｏｌ．５４，Ｉｓｓｕｅ  １−３，ｐｐ  １１７−１４２，Ａｕｇ−Ｏｃｔ  ２００３に見つけることができる。
【００２３】
１クラスの統計モデルを、前記後の時点まで骨折および変形がないままである骨折および変形がない脊柱を使用して学習させることができる。この実施形態を使用して、前記指標は、脊柱と統計モデルとの間の差を表わすことができ、脊柱の骨折および変形の可能性が、前記指標が大きいほど大きい。
【００２４】
別の１クラスの実施形態においては、統計モデルが、骨折および／または変形がなく、前記後の時点までに骨折を被り、あるいは変形する脊柱を使用して学習させられる。好ましくは、前記指標が、脊柱と統計モデルとの間の差を表わしており、脊柱の骨折および／または変形の可能性が、前記指標が小さいほど大きい。
【００２５】
上述の１クラスモデルを使用する場合、検査対象の脊柱は、好ましくはベースラインにおいて骨折していない。ベースラインにおいて骨折および／または変形している脊柱を使用する別のモデルも、ベースラインにおいて骨折および／または変形している検査対象の脊柱について、さらなる骨折またはさらなる変形を被る可能性の指標をもたらすために使用可能であることを、理解されたい。
【００２６】
好ましい実施形態においては、データの処理が、脊柱の２つ以上の隣接する椎骨の外観を表わすデータを処理することを含み、前記指標が、前記椎骨のうちの少なくとも１つの後の骨折および／または変形の可能性を表わしている。
【００２７】
好ましくは、前記少なくとも１つの椎骨の外観を表わすデータが、形状、画像テクスチャ、画像において視認できる皮質骨の厚さ、および画像強度のうちの１つ以上を表わすデータを含んでいる。
【００２８】
別の好ましい実施形態においては、前記少なくとも１つの椎骨の外観を表わすデータが、該少なくとも１つの椎骨の形状を表わすデータを含んでいる。より好ましくは、前記少なくとも１つの椎骨の外観を表わすデータが、画像テクスチャ、画像において視認できる皮質骨の厚さ、および画像強度のうちの１つ以上をさらに含んでいる。
【００２９】
好ましくは、前記データの前記統計モデルとの比較が、前記モデルを前記データにフィットさせることを含んでいる。
【００３０】
本発明を、基本的に、デジタル画像から有意な情報を抽出する方法として定義したが、当然ながら、この方法を実行するためのコンピュータ用のインストラクションセットまたは適切にプログラムされたコンピュータとしても同様に応用可能である。
【００３１】
さらに本発明は、脊柱の少なくとも１つの椎骨の画像を、該画像が骨折および／または変形の程度が後の時点まで変化しない脊柱の画像のクラスに属するか否かを判断すべく特徴付ける方法であって、前記少なくとも１つの椎骨の外観を表わすデータを、脊柱の対応する部位の統計モデルと比較するステップ、および前記少なくとも１つの椎骨を表わすデータと前記モデルとの間の類似性の指標を導出するステップを含み、前記統計モデルが、後の時点までに当該脊柱の椎骨が骨折を被るか否かまたは変形するか否かが知られている脊柱の画像を表わすデータから形成され、前記指標が、前記少なくとも１つの椎骨の画像が骨折および／または変形の程度が後の時点まで変化しない脊柱の画像のクラスに属する可能性を表わしている方法へと広がる。
【００３２】
本発明を、添付の図面を参照しつつ、本発明の具体的な実施形態に関してさらに説明および例示する。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】無作為に選択された脊柱の形状の例を示しており、２つは骨格の完全性を維持するグループからのものであり、２つは骨折を被ることが知られているグループからのものである。
【図２】本発明の実施形態において使用される分類の境界を横切る脊柱の形状の変化の例を示している。
【図３】本発明の実施形態による判別分析を使用する骨折および／または変形の予測について得られたＲＯＣ曲線の例を示している。
【図４】本発明によるさらなる例において実行された統計分析を示している。
【図５】前記第２の例において調査された椎骨の形状の分布を、椎骨の最小正規化高さおよび最大正規化高さによって定められる二次元空間にプロットして示している。
【図６】本発明による指標（ＶＤＳ）および他の指標についてオッズ比を示している。
【図７】本発明の第２の例において使用された本発明の実施形態およびこれまでに確立された最良の性能の指標について、ＲＯＣ曲線を示している。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明を、特に脊柱の椎骨のＸ線画像の分析に関して、以下で説明する。しかしながら、説明される方法を、例えばＤＸＡ、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、超音波、または磁気共鳴などといった脊柱の他の医療画像にも適用できることを理解されたい。
【００３５】
好ましい方法は、患者が将来において椎骨の骨折または変形を発現する可能性を推定することにあり、脊柱がすでに骨折または変形している場合、さらなる変形の可能性またはさらなる骨折を被る可能性を推定することにある。この方法の２つの主要なステップが後述される。
【００３６】
第１のステップは、後の時点における骨折および／または変形の程度が知られている各々の脊柱の画像を使用して統計モデルを作成することである。
【００３７】
モデルは、１クラスモデルであってもよく、あるいは２つのクラスの間の区別を行うように学習した２クラスモデルであってもよい。
【００３８】
１クラスモデルは、ベースラインにおいて骨折および変形がなく、後の時点まで骨折および変形がないままであることが知られている脊柱、ベースラインにおいて骨折および変形がないが、後の時点までに１つ以上の骨折を受けるに至り、あるいは変形を生じたことが知られている脊柱、ベースラインにおいて骨折および／または変形しており、後の時点まで骨折および／または変形が同程度に保たれたことが知られている脊柱、ならびにベースラインにおいて骨折および／または変形しており、後の時点までにさらに骨折または変形したことが知られている脊柱に基づくことができる。
【００３９】
２クラスモデルは、脊柱のこれらのクラスの組み合わせに基づくことができる。第１の実施形態においては、２クラスモデルが、ベースラインにおいて骨折および変形がないすべての脊柱に基づくことができ、モデルを、骨折／変形がないままである可能性が高い骨折および変形がない脊柱と、椎骨の骨折または変形を生じるに至る骨折および変形がない脊柱との間の区別のために、学習させることができる。別の２クラスの実施形態においては、モデルの作成に使用される脊柱が、ベースラインにおいて骨折／変形していてもよい。次いで、モデルが、後により多くの骨折を被り、あるいはより大きく変形することになる骨折／変形ありの脊柱と、同じままにとどまる骨折／変形有りの脊柱との間の区別のために、学習させられる。これらの２クラスの実施形態のうちの第１の実施形態においては、検査対象の脊柱が、骨折および変形していなくてもよい一方で、第２の２クラスの実施形態においては、検査対象の脊柱が、すでに骨折および／または変形していてもよい。どのようにモデルが作成されるのかについてのさらなる情報が、後に提示される。
【００４０】
後述されるモデルの実施形態は、ベースラインにおいて骨折および変形していない脊柱を使用する。骨折のない脊柱へのさらなる言及は、変形していない脊柱への言及も含む。将来の骨折への言及は、将来の変形への言及も含む。
【００４１】
第２のステップは、被験者の骨折のない脊柱の少なくとも１つの椎骨の外観を表わすデータを取得することである。後述される好ましい実施形態においては、外観を表わすデータが、脊柱の少なくとも１つの椎骨の形状を表わす。しかしながら、画像において見ることができる皮質骨のサイズ、テクスチャ、画像強度、または厚さを表わすデータも、単独または形状を表わすデータとの組み合わせにおいて使用できることを理解されたい。
【００４２】
椎骨の形状は、通常は、椎骨の６点表現を使用して描かれる。次いで、モデルが、椎骨を表わすデータにフィットさせられ、椎骨（または、画像が２つ以上の椎骨を含んでいる場合には、少なくとも１つの椎骨）が後に骨折を被る可能性を表わす値が計算される。
【００４３】
次に、１クラスモデルおよび２クラスモデルの例を説明する。１クラスモデルは、かなりの期間（例えば、７〜１５年）のうちに脊椎の骨折を発現することがなかった骨折のない脊柱の画像を使用して構築される。２クラスモデルは、一部について構造的な完全性が保たれたことが知られており、一部について次の数年のうちに骨折を被ったことが知られている骨折のない脊柱の画像を使用して構築される。どちらのモデルも、検査対象の脊柱が椎骨の骨折を被る可能性を示す値をもたらすために、使用することができる。しかしながら、後述のように、後者がより信頼できる結果をもたらすことが示されている。
【００４４】
次に、上述した２つのステップを、具体的な例を参照してさらに詳しく説明する。
【００４５】
説明される実施形態は、疫学的リスク因子予測（ＰＥＲＦ）研究において骨粗しょう症およびアテローム性動脈硬化の評価のために追跡されたデンマーク人女性の集団から選択された２１８人の更年期以降の女性からのＸ線を使用した患者対照研究にもとづいている。これら２１８人の女性のうち、１０９名が骨格の完全性を維持した一方で、残りの１０９名は、約５年が経過するうちに１つ以上の椎骨の骨折を発現した。いずれの女性も、骨粗しょう症の治療を受けておらず、いずれの女性も、ベースラインとなる検査の前に骨粗しょう症による骨折（非椎骨の骨折を含む）を生じたことはなかった。症例および対照を、年齢、追跡調査期間、腰椎の骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）、および体重について一致させた。
【００４６】
腰椎および胸椎の側面からのＸ線写真を、ベースラインおよび追跡調査において取得してデジタル化し、熟練した放射線科医によって分析した。Ｘ線写真において視認することができたすべての椎骨（すなわち、腰椎の領域のＸ線写真のＬ５〜Ｌ１、Ｔ１２、またはＴ１１、ならびに胸椎の領域のＬ１またはＴ１２〜Ｔ４）に、少なくとも１つの椎骨を腰椎および胸椎の画像からなる各ペアに重複させつつ注記を付けた。注記は、前面、中央、および背側の高さを定める角および椎骨終板の中央に配置された６点で構成されている。脊柱の腰椎部分および胸椎部分が、重複している椎骨の目印を厳密に一致させ、二重の注記の目印を平均することによって組み合わせた。Ｌ５〜Ｔ４の６点からのすべての目印の座標が、分類において特徴として使用される。脊柱の外観の他の態様を表わすデータを予測に使用する場合には、対応する情報も、モデルの形成に使用される脊柱について取得しなければならない。
【００４７】
観察された脊柱の形状のいくつかの例が、図１に示されている。図１ａは、骨格の完全性を維持しているグループからの２つの無作為に選択された脊柱の形状を示しており、図１ｂは、次の５年間のうちに骨折を発現させたグループからの２つの無作為に選択された脊柱の形状を示している。
【００４８】
追跡調査画像における骨折を特定し、Ｇｅｎａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．（「Ｖｅｒｔｅｂｒａｌ  ｆｒａｃｔｕｒｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｓｅｍｉ−ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ」-Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ  １９９３；８：１１３７−１１４８）の深刻さの半定量的な視覚評価の方法に従って各グレードに分類した。この技法においては、前側、中央、および背中側の高さを定める６つの目印が、角および両方の椎骨終板の中心点に配置される。この方法によれば、骨折は、３つの高さのうちの１つが最大の高さよりも２０％〜２５％だけ小さい場合に、軽微であるとされ、差が２５％〜４０％の場合に、中程度であるとされ、差が４０％よりも大きい場合に、深刻であるとされる。
【００４９】
追跡調査において、合計で１５６の骨折が、１０９名の脊柱において発見された。そのうち１０６が軽微な骨折であり、３９が中程度であり、１１が深刻であった。これらの半定量的なスコアが、脊柱全変形インデックス（ＳＤＩ、正常＝０、軽微な骨折＝１、中程度の骨折＝２、および深刻な骨折＝３とする個々の脊椎のスコアの合計）へと合計される場合、７６名の脊柱がＳＤＩ＝１（軽微な骨折が１つ）であり、２５名の脊柱がＳＤＩ＝２（中程度の骨折が１つ、または軽微な骨折が２つ）であり、６名の脊柱がＳＤＩ≧３であった。
【００５０】
椎骨の６点表現を、Ｐｒｏｃｒｕｓｔｅｓ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔを使用して点の組の間の平行移動および回転によるずれを取り除くために整列させた。注記された形状の複素表現を、
【数１】
2011516988.tif 000002
と定めることができ、一般化Ｐｒｏｃｒｕｓｔｅｓ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔを、
【数２】
2011516988.tif 000003
と表現することができ、ここで各々の
【数３】
2011516988.tif 000004
は、
【数４】
2011516988.tif 000005
の
【数５】
2011516988.tif 000006
への完全なＰｒｏｃｒｕｓｔｅｓフィットである。平均形状［μ］の完全なＰｒｏｃｒｕｓｔｅｓ評価を、平方および積の行列の複素和の最大の固有値に対応する固有ベクトルとして発見することができる。
【数６】
2011516988.tif 000007
【００５１】
したがって、各々の形状が特徴ベクトルによって表わされており、ｎは、目印の位置の総数である。
【数７】
2011516988.tif 000008
【００５２】
１クラスモデルのための形状は、正規分布していると仮定される。モデルが「正規」の形状のみについて学習させられる場合、平均形状までのＭａｈａｌａｎｏｂｉｓ距離を、異常さの指標として見ることができる。
【００５３】
目印の配置における雑音の影響を少なくするため、線形点分布モデル（ＰＤＭ）モデルの手順に従い、形状の確率分布を、整列させた形状ベクトルに最初に主成分分析（ＰＣＡ）を適用することによって次元を減らしたサブ空間の多変数ガウス分布としてモデル化した。この目的のため、モデルの平均形状
【数８】
2011516988.tif 000009
、共分散行列Σ、およびΣの固有システムが計算された。Σの固有ベクトルφｉが、すべての目印のジョイント変位を記述するいわゆる「形状変化のモード」をもたらす。最大の固有値λｉに対応する固有ベクトルが、最大の変化を説明し、小数のモードが、通常は変化の大部分を捕らえる。
【００５４】
次いで、この情報を、椎骨の骨折の発現のリスクの評価が所望される骨折のない脊柱の画像の分析に使用することができる。実際には、学習セットにおいて使用された目印の位置と同じ目印の位置が、脊柱の少なくとも一部分の画像に注記される。これらの目印の位置の座標を使用して、ベクトルｘが計算される。次いで、モデルが、このベクトルｘへと以下の式に従ってフィットさせられる。
【数９】
2011516988.tif 000010
ここで、Φｔは、ｔ個の最大の固有値に対応する固有ベクトルφで構成され
【数１０】
2011516988.tif 000011
は、各々のモードの寄与を指定するモデルパラメータのベクトルである。これから、検査対象の脊柱とモデルとの間の残余の形状変化を表わすベクトルｒを導出することができる。
【００５５】
異常さの指標として、近似誤差
【数１１】
2011516988.tif 000012
が使用され、観察された形状が、正規の形状の学習セットから導出されたＰＣＡサブ空間への投影によって近似される。モデルが妥当な正規の形状だけを記述するように保証するため、投影される形状の形状パラメータは、
【数１２】
2011516988.tif 000013
によって制約される。
【００５６】
【数１３】
2011516988.tif 000014
について導出される値を、検査対象の脊柱が後に椎骨の骨折を抱える可能性の指標として使用することができる。
【数１４】
2011516988.tif 000015
が大きくなる（したがって、実際の脊柱とモデルとの間の差が大きくなる）ほど、椎骨の骨折を抱える可能性が高くなる。
【００５７】
別の実施の形態においては、１クラスモデルが、後に骨折を被ることが知られている骨折のない脊柱を使用して形成され、検査対象の脊柱が後に椎骨の骨折を被る可能性が、
【数１５】
2011516988.tif 000016
が小さいほど大きくなる。
【００５８】
２クラスモデルの好ましい実施の形態は、両方のクラスの脊柱（すなわち、構造的な完全性を維持することが知られている椎骨と、所定の年数のうちに骨折を被ることが知られている椎骨）から導出される情報を使用して作成され、学習させられる。モデルが新たな脊柱について２つのクラスの間の区別を行うことができる判別式の手法が使用される。
【００５９】
分類器を、脊柱が骨折を生じる可能性について直接的な指標をもたらす判別関数ｄｉに関して記述することができる。やはり、特徴ベクトルｘが各々の形状について計算され、骨折を被ったか否かについて、追跡調査画像から導出された情報を使用して、各々の形状が最大のｄｉ（ｘ）に対応するクラスに割り当てられる。０−１の損失関数（すなわち、偽陽性および偽陰性の検出が同様に不良である）が仮定され、リスクを最小にする最適な判別関数は以下のようである。
【数１６】
2011516988.tif 000017
すなわち、各々の対象が、事後確率を最大にするクラスへと割り当てられなければならない。ｗｉが、各々のクラスを表わしている。Ｐｗｉは、クラスｗｉに属する事前確率である。
【００６０】
多変数のガウス分布
【数１７】
2011516988.tif 000018
を仮定し、モデルの複雑さを軽減して、比較的小さいデータセットの場合におけるデータへのオーバフィッティングの恐れを軽減するために、両方の分布が同じ共分散を有すると仮定して、得られる最適な分類器は、線形判別分類器である。
【数１８】
2011516988.tif 000019
ここで、Σは、プールされた共分散行列であり、すなわちクラスの事前確率によって重み付けされた平均の共分散行列である。
【００６１】
本発明の発明者によって実行された実験においては、正規化された線形判別分類器を使用し、ΣをΣ’で置き換えた。
【数１９】
2011516988.tif 000020
ここで、Ｉは、単位行列であり、s２は、平均分散であり、αは、
【数２０】
2011516988.tif 000021
の正規化パラメータである。Σ’は、記録された実験による共分散（Σ）と単位共分散行列の選択との間の線形な重み付けを表わしている。後者を、関係の少ない選択と考えることができる。Σ’は、記録されたデータが実験的に呈する共分散構造よりも単純な共分散構造を表わしている。αを変化させることで、分類器が、正規化されていない線形判別分類器とクラスの事前確率によって重み付けされた最近傍平均分類器との間を変化する。αの適切な値は、特徴および学習サンプルの数ならびにデータの分布に依存する。αが０に等しい場合、結果は完全に実験データに依存する。利用できる学習データが少ない場合、αを１に近くすることができる。αの値を、学習セットの公差畳み込み検証を使用して選択することができる。
【００６２】
上記式に残る唯一の変数は、特徴ベクトルｘである。これは、注記された目印の位置からの座標の情報を使用して、検査対象の脊柱の画像から計算される。モデルが、ｄｉの計算を可能にし、脊柱が椎骨の骨折を被る可能性が高いクラスに属する可能性についての指標をもたらすために、このベクトル値を式へと加えることによって、検査対象の脊柱の画像を表わすデータへとフィットされる。具体的には、ｄｉが、検査対象の脊柱がクラスＩに属する確率を与える。
【００６３】
両方の方法を、脊柱の一部分の画像の分析に関して説明した。これを、脊柱全体または１つの椎骨へと拡張できることを、理解されたい。例えば、ただ１つの椎骨の画像を検査すべき場合には、対応する椎骨についてのモデルからの情報を、椎骨が骨折を被る可能性を表わす値を得るべく、ｄｉまたは
【数２１】
2011516988.tif 000022
を計算するために使用することができる。
【００６４】
モデルを試験するために、各々の形状について分類器を残りの２１７の形状にて学習させる一式のｌｅａｖｅ−ｏｎｅ−ｏｕｔ実験を実行した。１クラスの分類については、骨格の健全性を維持したグループだけを、学習に使用した。脊柱のサイズが、骨折のリスクについて重要な情報を含んでいる可能性があるため、形状を、拡大縮小を行わず、平行移動および回転によるＰｒｏｃｒｕｓｔｅｓ整列を使用して整列させた。上述した正規化線形判別分類器を、αを０．１に設定して使用した。１クラスモデルについて、選択されたモードの数はｔ＝１０であり、形状パラメータをｋ＝３によって制約した。
【００６５】
図２が、分類の境界を横切る脊柱の形状変化を示しており、特に平均の骨折なしの脊柱形状１０、骨折の可能性が高い骨折なしの脊柱１２、および無傷のままである可能性が高い骨折なしの脊柱１４を示している。形状変化の判別は、種々の変化の複雑な組み合わせであるが、顕著な特徴は、全体的な脊柱の湾曲の強調および腰部における椎間腔のわずかな拡大であるように見受けられる。
【００６６】
ベースラインにおける２つのグループの間の相違は、Ｗｉｌｃｏｘｏｎの順位和検定にてｐ＝６．１×１０−５と有意であった。脊柱の将来の骨折が、０．６７というａｃｃｕｒａｃｙ  ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ  ｃｏｒｒｅｃｔ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎおよび０．６６というＲＯＣ曲線下面積（ＡＲＯＣ）にて予測される。７６％の感度において、骨折が、７２％の特異度で予測された。同じデータにて学習させた同じ分類器を、ベースライン形状にもとづいて（ＳＤＩ≧２）を正常から区別するために適用した場合、精度は０．７１であり、ＡＲＯＣ＝０．７１であり、ｐ＝２．０×１０−６である。これらの結果が、図３のＲＯＣ曲線に示されている。
【００６７】
正常な被験者のみで学習を行った１クラスモデルの性能は、精度＝０．５６、ＡＲＯＣ＝０．６３、ｐ＝５．９×１０−４で、わずかに悪い。
【００６８】
上述の方法は、脊椎の６点表現を使用している。しかしながら、脊椎の全輪郭を描くことも可能であり、より優れた結果がもたらされる可能性が高いと考えられることを、理解されたい。これに関し、６点表現の１つの欠点は、骨棘およびより微妙な椎骨の形状変化を、捕らえることができない可能性がある点にある。椎骨の骨折の分類においては、全輪郭の表現を使用することは、慣習的な高さの測定に対してわずかな改善をもたらすと思われる。したがって、同様の改善を、上述の方法において全輪郭の注記を使用した場合に、期待することができる。あるいは、角の点のみまたは椎骨の中心点を、有用な結果を得るために、６点の表現に代え、あるいは６点の表現に加えて、使用することができる。
【００６９】
上述の実施形態においては、椎骨の注記が、手作業によって実行されている。これが、現時点の定量的な形態計測の研究における一般的な実務であるが、好ましい実施形態においては、椎骨の注記を自動的に行うことが考えられる。
【００７０】
上述の２クラスの実施形態は、線形判別分析を使用している。しかしながら、任意の判別分析または分析器（例えば、二次の判別分析または非パラメータの分析器）を、同様の結果を達成するために使用できることを、理解されたい。代案として、判別分析が、ペナルティ有りの判別分析の形態であってもよく、あるいは共分散行列のロバスト推定によってもよい。使用可能な学習の形態についてのさらなる情報を、Ｄｅ  ｌａ  Ｔｏｒｒｅ，Ｆ．ａｎｄ  Ｂｌａｃｋ，Ｍ．Ｊによる論文  “Ａ  ｆｒａｍｅｗｏｒｋ  ｆｏｒ  ｒｏｂｕｓｔ  ｓｕｂｓｐａｃｅ  ｌｅａｒｎｉｎｇ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｖｉｓｉｏｎ，Ｖｏｌ．５４，Ｉｓｓｕｅ  １−３，ｐｐ  １１７−１４２，Ａｕｇ−Ｏｃｔ  ２００３に見つけることができる。
【００７１】
本発明のさらなる例を、今度は非線形の分類器を使用して、後述のとおりに実行した。
【００７２】
この例において使用した調査対象集団の骨格的および人口学的特徴が、表１に示されている。
【００７３】
【表１】
2011516988.tif 000023
【００７４】
調査対象集団は、すでに詳しく説明したＰＥＲＦ集団から選択した（Ｂａｇｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ）。調査対象集団は、ベースラインにおいて健康な更年期以降の１２６名の女性で構成され、そのうちの２５名（症例）が、５〜８年の期間の範囲内の追跡調査検診の前に少なくとも１つの腰椎の骨折を被り、残りの１０１名（対照）の被験者は、上述の観察期間において骨格の完全性を保った。これらの患者を特定するために、１９９２年〜１９９５年（ベースライン）の間に最初に選別され、２０００年〜２００１年（追跡調査）の間に再調査された４０６２名の女性のデータを、再検討した。この集団において、追跡調査において少なくとも１つの新たな椎骨の骨折を被った患者の総数は６６２名であり、そのうちの８８名は、ベースラインにおいて骨折を有していなかった。これら８８名の被験者のうち、２５名が、腰椎の領域においてのみ椎骨の骨折を被った。これら２５名の個人を選択し、年齢、ＢＭＩ、脊柱ＢＭＤ、喫煙習慣、および自己申告の運動が同等である対照群とマッチさせ、症例−対照の状態を確立した。ベースラインにおいて、１２６名の被験者のいずれも、椎骨の骨折を有しておらず、カルシウム代謝の不調の徴候または骨疾患を呈しておらず、骨代謝に影響することが知られているいかなる薬物も摂取していなかった。
【００７５】
研究における被験者のグループ間の区別のために、以下の用語が使用される。（ａ）ＨＨ１：追跡調査において椎骨の骨折を被らないと考えられるベースラインにおける被験者のグループ。（ｂ）ＨＨ２：追跡調査におけるＨＨ１と同じ被験者のグループ。（ｃ）ＨＦ１：追跡調査において脊柱の領域に少なくとも１つの骨折を被ると考えられるベースラインにおける被験者のグループ。（ｄ）ＨＦ２：追跡調査におけるＨＦ１と同じ被験者のグループ。
【００７６】
ベースラインおよび追跡調査において、各々の被験者について、胸椎領域および腰椎領域のＸ線写真を取得した。側臥位において、椎体の良好な整列を保証するためにまくらを使用した。焦点面とフィルムとの間の距離を、１．２ｍで一定に保ち、中央のビームを、胸椎を調べるときにはＴ７に向け、腰椎を調べるときにはＬ２に向けた。
【００７７】
前後方向の放射線写真を、椎骨の変形の全体的な観察および評価のために定期的に取得する一方で、骨折の評価を、側方からの放射線写真において実行した。側方からの放射線はすべて、５７０ＤＰＩでデジタル化し、１０年を超える経験を有する放射線医学の専門家（ＰＰ）によって事後に分析した。Ｘ線写真を、Ｇｅｎａｎｔの判定量化方法に従って分類し、再評価し、骨折の存在を確認した。画像のさらなる分析のために、高さ点と呼ばれる６点を、コンピュータプログラムを使用し、同じ放射線科医によって、角および椎骨終板の中心点に配置した。さらに、半定量的な方法によって見落とされた存在しうる骨折を検出するために、椎骨の３つの高さ（前側、背中側、および真ん中）のうちの最小値および最大値の比について０．８というハードしきい値を使用する詳細な定量的な形態学的分析を実行した。この定量的な分析を、ベースラインおよび追跡調査の両方のＸ線写真を使用して実行した。ＶＤＳを計算するために使用したコンピュータベースの分析の基本的な仕組みを、詳しく後述する。
【００７８】
ステップ１（椎骨の選択）
上述の６点注記を使用して計算した高さにおける最大の差を有する椎骨（もっとも変形した椎骨）を、ベースラインおよび追跡調査の両方のＸ線写真から、１２６名の被験者の各々について選択した。選択された椎骨は、Ｔ１２〜Ｌ５からである。この最も変形した椎骨の６点注記によって定められる３つの高さを、任意の所与の個人について、３つの高さの平均が１となるように「正規化」した。この正規化は、画像化手順において生じうる一貫性の欠如に起因し、および／または個人の物理的なサイズ（身長、幅、など）のばらつきに起因する椎骨の高さのばらつきを補償するものである。選択された椎骨のこれら３つの正規化された高さのうちの最大値および最小値を、後述される方法で、ベースラインおよび追跡調査における異なるグループ、すなわち症例および対照に属する個人の比較に使用した。これらを「特徴高さ」と呼ぶ。
【００７９】
ステップ２（分類器の作成およびＶＤＳの計算）
ベースラインの測定にもとづいて被験者間の区別を行うために、二次の分類器（Ｄｕｄａ  ｅｔ  ａｌ，ｐａｇｅｓ  ６−１１，１９−２９）を、ＨＨ１およびＨＦ１に属する被験者の特徴高さを使用して構築した。
【００８０】
選択された各々の椎骨を、椎骨の３つの高さ（前側、中央、背中側）を椎骨の単位平均高さへと正規化し（すなわち、３つの高さのすべての合計を、常に３に等しくなるように設定または調節し）、正規化した３つの高さのうちの最大値（Ｈｍａｘ）および最小値（Ｈｍｉｎ）によって表わした。
Ｈｍａｘ＝ｍａｘ  （Ｈａｎｔ，Ｈｍｅｄ，Ｈｐｏｓｔ）／ｍｅａｎ（Ｈａｎｔ，Ｈｍｅｄ，Ｈｐｏｓｔ）
Ｈｍｉｎ＝ｍｉｎ  （Ｈａｎｔ，Ｈｍｅｄ，Ｈｐｏｓｔ）／ｍｅａｎ（Ｈａｎｔ，Ｈｍｅｄ，Ｈｐｏｓｔ）
【００８１】
明らかに、あらゆる椎骨において、Ｈｍａｘ≧１．０であり、Ｈｍｉｎ≦１．０である。Ｈｍａｘ、Ｈｍｉｎ、およびＧｅｎａｎｔの高さ比の間の関係が、図５に示されている。選択された椎骨が、２つのクラスへと分けられる。すなわち、調査の最中に骨折を生じた被験者からの椎骨と、骨格の完全性を保っている被験者からの椎骨である。いずれのクラスにおいても、椎骨の高さを、正規分布している（実験のクラス平均および線形共分散行列によって特定されるＨｍａｘ、Ｈｍｉｎにおける多変量正規分布に従う）と仮定した。
Ｐｆｒａｃ（Ｈｍａｘ，Ｈｍｉｎ）＝ｎ（μｆｒａｃ，Σ  ｆｒａｃ）
Ｐｈｅａｌｔｈｙ（Ｈｍａｘ，Ｈｍｉｎ）＝ｎ（μｈｅａｌｔｈｙ，Σ  ｈｅａｌｔｈｙ）
【００８２】
任意の新たな椎骨について、骨折クラスに属する相対的確率
Ｐｆｒａｃ（Ｈｍａｘ，Ｈｍｉｎ）／（（Ｐｆｒａｃ（Ｈｍａｘ，Ｈｍｉｎ）＋Ｐｈｅａｌｔｈｙ（Ｈｍａｘ，Ｈｍｉｎ））
を、これらの正規分布から計算した。この相対的確率比を、椎骨変形スコア（Ｖｅｒｔｅｂｒａ  Ｄｅｆｏｒｍｉｔｙ  Ｓｃｏｒｅ）とした。これは、骨折を被る可能性を表わしている０〜１の間の数である。すべての患者についてのＶＤＳを、ばらつきのバイアスおよび過小評価を避けるために、ｌｅａｖｅ  ｏｎｅ  ｏｕｔ手順にて計算した。
【００８３】
図５に、最大および最小の正規化高さが背中側および前側の高さである（実際のデータには当てはまらないが）と仮定して分類器を形成した場合に、椎骨の形状がどのように正規化高さの区間に現れると考えられるかを示している。したがって、図５における椎骨の形状は、あくまでも例示の目的のためだけのものである。所与の個人について骨折を被るリスクを評価するために、ＶＤＳを、上述の分類器にもとづいて事後確率を使用して計算し、ベースラインの被験者について、試験を学習から分離するためにｌｅａｖｅ  ｏｎｅ  ｏｕｔの方法で実行した。より具体的には、ベースラインの被験者について、予測システム、すなわち図５の分類器を、１名を除く１２６名のすべての被験者のベースラインの測定を使用して製作した。次いで、残された１名の被験者を、ＶＤＳの計算対象のテスト症例として使用した。この手順が、１２６名の各々を残される者（テスト症例）と考えることによって繰り返される。このｌｅａｖｅ−ｏｎｅ−ｏｕｔ（ＬＯＯ）の手順は、骨折のリスクが計算される被験者へのバイアスが存在しない。概念的には、ＶＤＳは、所与の被験者が図５に十字で表わされているグループに属する可能性である。
【００８４】
また、２つの異なる環境において骨折の予測のための予後マーカーとして伝統的に使用されている高さ比（３つの椎骨の高さのうちの最小値と最大値との間の比）の性能も調べた。各々の被験者について、Ｔ１２〜Ｌ５の椎骨の間の平均高さ比（ＭＨＲ）および最も変形した椎骨の高さ比（ＭＤＨＲ）を、これら２つの異なる手法における骨折リスクのスコアとして使用した。しかしながら、有力な骨折が存在しない状況において骨折の予測のための連続的な指標として高さ比を使用することも、我々の知る限りでは、この研究において提案される新規な手法である。
【００８５】
さらに、ＶＤＳの性能を、ＲＯＣ曲線下面積（ＡＲＯＣ）の分析によって、椎骨の骨折の予測のための画像ベースの予後マーカーの分野においてこれまでに知られている最良の性能、すなわちＰｅｔｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌにおいて以前に提案された不規則指標の性能と比較した。
【００８６】
結果は、特に指定されない限り平均値±標準誤差ＳＥＭフォーマットで表わされている。被験者の異なるグループのＶＤＳを、非パラメトリックなＭａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定を使用して比較した。差は、ｐ値が０．０５未満であった場合に統計的に有意であると考えられる。
【００８７】
骨折のリスクを椎骨のレベルにおいて局所化できるか否かを調べるために、ブートストラップ解析を実行した。追跡調査において骨折に至った椎骨のＶＤＳを、観察期間の全体にわたって健康なままであった無作為選択の同様の数の椎骨のＶＤＳと、Ｍａｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定によって１０００回比較した。差が統計的に有意であった回数が５００よりも多い場合、追跡調査において骨折を生じなかった椎骨の平均の骨折リスクが、骨折を生じた椎骨の平均の骨折リスクから有意に異なると結論付けた。
【００８８】
ＶＤＳおよび不規則骨折リスク指標の間の性能の統計的に有意な差を検出するためのｐ値を、Ｄｅｌｏｎｇの方法を使用して計算した。
【００８９】
図４は、図５に示したとおりのＨＨ１およびＨＦ１の各クラスからの学習データによって構築された分類器を使用して計算されたＶＤＳに基づく統計的な分析の結果を示している。ＨＦ１およびＨＨ１について、ＶＤＳが、バイアスの導入を避けるためにｌｅａｖｅ−ｏｎｅ−ｏｕｔの方法で計算されている。ＶＤＳは、観察期間の終わり（追跡調査）において骨折を被る被験者について、ベースラインにおいて有意に高く、ベースラインおよび追跡調査の症例の間の比較から明らかなように、有意性は骨折の発生につれても大きくなる。ＨＦ１およびＨＨ１の被験者の間で、腰椎領域において椎骨の骨折を被るリスクＶＤＳの間に、統計的に有意な差が存在する（０．６７±０．０４対０．３５±０．０３、ｐ＜１０−６）。ＨＦ１と比較したとき、骨折の発生によってＨＦ２のリスクは高くなった（０．９９±０．００５２対０．６７±０．０４、ｐ＜１０−８）。また、追跡調査において、骨折のリスクは、ＨＨ２と比べたとき、ＨＦ２において有意に高かった（０．４４±０．０３対０．９９±０．００５２。ｐ＜１０−１３）。ＨＨ１およびＨＨ２のＶＤＳにおいては、統計的に有意な差が、わずかであるがやはり観察された（０．３５±０．０３対０．４４±０．０３、ｐ＝０．０４）。
【００９０】
図２が、最小および最大の正規化高さが延びる平面の異なるパーティショニングに対応する椎骨の形状を示している。高いＶＤＳは、データが左上の領域に位置することを意味する。ＶＤＳと表示されている破線は、ベースラインの被験者についての測定を使用して形成された分類の境界である。十字は、ＨＦ１を示している。ＨＨ１クラスは、点によって表わされている。楕円の中心の点は、各々のクラスの測定の平均である。楕円は、それぞれのクラスのデータの広がり（標準偏差）を示している。実線（ＭＤＨＲ＝０．８と示されている）が、ＭＤＨＲ＝０．８の被験者を表わしている。破線（ＭＤＨＲ＝０．８５０６と示されている）は、被験者のＭＤＨＲが分類に使用される場合の最適な判定境界である。
【００９１】
リスクスコアを三分位数へと分け、ベースラインの高リスク被験者のオッズ比は、図６に示されるとおり、３５．７であった。ＲＯＣ曲線下面積は、０．８２であった。
【００９２】
ＶＤＳによってもたらされる高リスク患者のオッズ比は、図６に示されるとおり、（統計的には有意ではないが）ＭＨＲおよびＭＤＨＲによって生成されたオッズ比よりも大きかった。
【００９３】
ベースラインのすべての被験者が骨折を有していたわけではないため、Ｇｅｎａｎｔの半定量的なスコアは、１というオッズ比をもたらした。ＶＤＳの性能は、Ｇｅｎａｎｔの半定量的なスコアの性能よりも大幅に良好である。しかしながら、ＭＨＲおよびＭＤＨＲにおいて使用されるような連続的なスコアとしての３つの椎骨の高さの最小値および最大値の間の高さ比も、骨折の予測において良好に機能する。９５％信頼区間も、ＣＩ［．．］として示されている。
【００９４】
ＶＤＳのＲＯＣ下面積（ＡＲＯＣ）は、ＲＯＣ曲線下面積（ＡＲＯＣ）の分析によるＶＤＳの不規則指標との比較を示している図７に示されるとおり、不規則指標のＡＲＯＣよりも大幅に大きかった（ＡＲＯＣ：０．８２対０．６７、ｐ＝０．０２）。ＶＤＳの性能は、不規則指標の性能よりも大幅に良好である。ＶＤＳおよび不規則指標のそれぞれによってもたらされた高リスク患者のオッズ比は、３５．７および３．２であった。
【００９５】
ＶＤＳの計算のために選択されたＨＦ１の最大の高さの差を有する椎骨のうち、追跡調査において骨折したパーセンテージは２５未満である。骨折のリスクをＶＤＳを使用して椎骨レベルに局所化できるか否かをさらに調べるために、骨折を生じた椎骨のグループと骨折を生じなかった椎骨のグループとの間のブートストラップ統計分析を実行した。統計的に有意な差は見出されなかった。
【００９６】
最大および２番目に最大のＶＤＳを有するＨＦ１の２名の被験者の放射線写真を視覚的に検査し、椎骨の形状における異常は、健康な脊柱の腰椎領域と比較して検出することができない。
【００９７】
したがって、腰椎における椎骨の高さの差を使用することによって、ＢＭＤおよび骨粗しょう症の他の主要なリスク因子とは無関係に更年期以降の女性における腰椎の椎骨の骨折を予測するために、コンピュータベースの分類器を使用した。分類器が、少なくとも１つの腰椎の椎骨の骨折を被ると考えられる被験者を、完全性を保つ被験者から区別できることが、明らかになった。また、この方法は、将来の骨折についてより高いリスクを示すベースラインおよび追跡調査を区別する骨折グループの被験者を分離することができた。さらに、健康な集団のベースラインおよび追跡調査の間の比較が、このグループにおいても骨折を生じるリスクが高まることを示した。しかしながら、分類器は、どの椎骨が骨折するかを予測することはできなかった。ベースラインの全集団を考慮する分類器およびＧｅｎａｎｔの半定量的方法から得られた結果を比較し、きわめて大きな差が見られた。ここに提案された予後マーカーは、不規則指標よりも性能が優れていた。やはり骨粗しょう症による脆弱性骨折の予測のための連続的な予後マーカーとして提案される平均高さ比（ＭＨＲ）および最も変形した椎骨の高さ比の性能も、きわめて有望であることが明らかになった。
【００９８】
我々の分類器によって計算されたＶＤＳは、ＨＦ１とＨＦ２との間に大きな差が示されるとおり、ＨＦグループにおける第２の骨折のリスクの増加も示した。Ｌｕｎｔ  ｅｔ  ａｌが、隣接する椎体における有力な変形の存在を相関付けることによって、生じやすい骨折のリスクを評価した。これは、これらの者における後の椎骨の骨折のリスクが、変形の深刻さに応じて変化することを示した。椎骨が骨折した場合、高さの差の増加が見られ、すなわち変形の程度も大きくなり、これは我々の研究において使用された分類器によって容易に割り出される。しかしながら、ＨＦ２に属する被験者の骨折した椎骨が分析から除外された場合、ＨＦ１およびＨＦ２のＶＤＳの間に有意な差は見られなかった。
【００９９】
起こりやすい骨折のリスクの増加を示す有意な差が、ＨＨ１およびＨＨ２のグループにも存在する。この差を説明するために、老化プロセスおよび筋力の低下を考慮する必要がある。主運動、ディスク圧力、ファセット荷重、およびディスク繊維のひずみはすべて、姿勢の変化によって影響され、脊柱前弯の変化が、安定化の矢状モーメントに著しく影響する。老化により、腰椎における姿勢の変化は不可避であり、胸椎がより後湾になるため、腰椎がより直立した姿勢をとり、凸状性を失う。また、椎間腔の消失によって反映される椎間板の変質も、上述の変化の原因となる。
【０１００】
我々の分類器が、すべての被験者が健康であったベースラインのグループにおいてＧｅｎａｎｔの半定量的方法と比べて大きな差を示したという事実を、容易に説明することができる。分類器が、椎骨の視覚的な分析とは無関係に高さという指標だけを考慮している一方で、Ｇｅｎａｎｔによって提案された半定量的な方法は、放射線科医によって実行される視覚的な手法も考慮している。この分析は、変形を、高さの減少のおよその評価によってだけでなく、形態の変化の視覚的な検査によっても判定する。放射線科医は、放射線写真を分析しつつ、脊椎の高さの測定を実行する前に、姿勢、傾き、脊柱側湾、および脊柱の変形についてのいくつかの鑑別診断を考慮する。我々の分析において、分類器が、脊椎のリモデリング、良好でない姿勢、などを考慮することなく、すべての変形を検出した。
【０１０１】
さらに、分類器によって計算されたＶＤＳの連続的な性質は、適切なしきい値を適用することによってリスクの深刻さを等級付けする可能性を開く。また、ＶＤＳ、ＭＤＨＲ、およびＭＨＲの性能が、胸部の領域の椎骨の骨折の予測においても有望であることが、明らかになっている。
【０１０２】
要約すると、分類器が、ＢＭＤおよび古典的なリスク因子とは無関係に、第一腰椎の骨折のリスクについて被験者を予測することができる。高さの差の変化が、脊柱の不安定につながる可能性があり、したがって椎骨の骨折のリスクを高くする可能性がある椎骨を特定する単純かつ効率的な方法を提供する。したがって、骨粗しょう症および骨折の治療および予防のための薬物を調査する治験における有用なツールである。
【０１０３】
本明細書においては、特にそのようでないと明示されない限りは、用語「または（ｏｒ）」は、記載される条件のうちの１つだけが満足される必要がある「排他的ｏｒ」の演算子と反対に、記載される条件のいずれかまたは両方が満足されるときに真の値を返す演算子の意味で使用される。用語「・・・からなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ））は、「・・・で構成される（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という意味ではなく、「・・・を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という意味で使用されている。
【０１０４】
参考文献
【表２】
2011516988.tif 000024
【図１】
2011516988.tif 000025
【図２】
2011516988.tif 000026
【図３】
2011516988.tif 000027
【図４】
2011516988.tif 000028
【図５】
2011516988.tif 000029
【図６】
2011516988.tif 000030
【図７】
2011516988.tif 000031
【国際調査報告】
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