(57)【要約】本発明は，スルフィド含有分子，例えばニンニク油と，コエンザイムＱ分子とを含む組成物を記載する。スルフィド含有分子はコエンザイムＱ分子を溶解し，このため，これを必要とする被験者において，スルフィド含有分子の非存在下でコエンザイムＱを投与する場合と比較して，コエンザイムＱ分子の生物利用性を高める。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コエンザイムＱ，または還元型コエンザイムＱ，またはこれらの混合物と，コエンザイムＱ，または還元型コエンザイムＱ，またはこれらの混合物を溶解するのに適した十分な量のスルフィド含有物質とを含む組成物。
【請求項２】
重量ベースで約１０ミリグラムから約４００ミリグラムのコエンザイムＱが１ミリリットルのスルフィド含有物質に溶解している，請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
スルフィド含有物質はニンニク油である，請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ニンニク油は精製したニンニク油である，請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
スルフィド含有物質は，スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，ペンタスルフィド，またはこれらの混合物である，請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質は，ジアリルスルフィド，アリルメチルスルフィド，アリルエチルスルフィド，ジアリルトリスルフィド，メチルアリルジスルフィド，エチルアリルジスルフィド，ジアリルジスルフィド，メチルアリルトリスルフィド，ジアリルトリスルフィド，エチルアリルトリスルフィド，ジアリルテトラスルフィド，アジョエン，２−ビニル−４Ｈ−１，３−ジチイン，３−ビニル−５Ｈ−１，２−ジチイン，メチルアリルスルフィド，ジメチルトリスルフィド，ジメチルジスルフィド，プロピルアリルジスルフィド，アリルプロピルトリスルフィド，メチルアリルテトラスルフィド，メチルアリルペンタスルフィド，６−メチル−１−チア−２，４−シクロヘキサジエン，３−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−ビニル−１，２，３−トリチア−５−シクロヘキセン，３−ビニル−１，２−ジチア−４−シクロヘキセン，ジプロペニルジスルフィド，ジチオ−（プロペニル）−プロピオネート，２−エチルテトラヒドロチオフェンのいずれか，またはこれらの混合物である，請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
コエンザイムＱ，または還元型コエンザイムＱ，またはこれらの混合物の生物利用性を高める方法であって，コエンザイムＱ，または還元型コエンザイムＱ，またはこれらの混合物と，これを溶解するのに適した十分な量のスルフィド含有物質とを混合することを含む方法。
【請求項８】
スルフィド含有物質はニンニク油である，請求項７に記載の方法。
【請求項９】
スルフィド含有物質は，スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，ペンタスルフィド，またはこれらの混合物である，請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質は，ジアリルスルフィド，アリルメチルスルフィド，アリルエチルスルフィド，ジアリルトリスルフィド，メチルアリルジスルフィド，エチルアリルジスルフィド，ジアリルジスルフィド，メチルアリルトリスルフィド，ジアリルトリスルフィド，エチルアリルトリスルフィド，ジアリルテトラスルフィド，アジョエン，２−ビニル−４Ｈ−１，３−ジチイン，３−ビニル−５Ｈ−１，２−ジチイン，メチルアリルスルフィド，ジメチルトリスルフィド，ジメチルジスルフィド，プロピルアリルジスルフィド，アリルプロピルトリスルフィド，メチルアリルテトラスルフィド，メチルアリルペンタスルフィド，６−メチル−１−チア−２，４−シクロヘキサジエン，３−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−ビニル−１，２，３−トリチア−５−シクロヘキセン，３−ビニル−１，２−ジチア−４−シクロヘキセン，ジプロペニルジスルフィド，ジチオ−（プロペニル）−プロピオネート，２−エチルテトラヒドロチオフェンのいずれか，またはこれらの混合物である，請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
被験者において心臓血管疾患を治療または予防する方法であって，治療または予防を必要とする被験者に，被験者において心臓血管疾患が治療または予防されるように十分な量のスルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質とコエンザイムＱとを提供することを含む方法。
【請求項１２】
スルフィドは，ジアリルスルフィド，アリルメチルスルフィド，アリルエチルスルフィド，ジアリルトリスルフィド，メチルアリルジスルフィド，エチルアリルジスルフィド，ジアリルジスルフィド，メチルアリルトリスルフィド，ジアリルトリスルフィド，エチルアリルトリスルフィド，ジアリルテトラスルフィド，アジョエン，２−ビニル−４Ｈ−１，３−ジチイン，３−ビニル−５Ｈ−１，２−ジチイン，メチルアリルスルフィド，ジメチルトリスルフィド，ジメチルジスルフィド，プロピルアリルジスルフィド，アリルプロピルトリスルフィド，メチルアリルテトラスルフィド，メチルアリルペンタスルフィド，６−メチル−１−チア−２，４−シクロヘキサジエン，３−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−ビニル−１，２，３−トリチア−５−シクロヘキセン，３−ビニル−１，２−ジチア−４−シクロヘキセン，ジプロペニルジスルフィド，ジチオ−（プロペニル）−プロピオネート，２−エチルテトラヒドロチオフェンのいずれか，またはこれらの混合物である，請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質はニンニク油を含む，請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
被験者において糖尿病を治療または予防する方法であって，治療または予防を必要とする被験者に，被験者において糖尿病が治療または予防されるように十分な量のスルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質とコエンザイムＱとを提供することを含む方法。
【請求項１５】
スルフィドは，ジアリルスルフィド，アリルメチルスルフィド，アリルエチルスルフィド，ジアリルトリスルフィド，メチルアリルジスルフィド，エチルアリルジスルフィド，ジアリルジスルフィド，メチルアリルトリスルフィド，ジアリルトリスルフィド，エチルアリルトリスルフィド，ジアリルテトラスルフィド，アジョエン，２−ビニル−４Ｈ−１，３−ジチイン，３−ビニル−５Ｈ−１，２−ジチイン，メチルアリルスルフィド，ジメチルトリスルフィド，ジメチルジスルフィド，プロピルアリルジスルフィド，アリルプロピルトリスルフィド，メチルアリルテトラスルフィド，メチルアリルペンタスルフィド，６−メチル−１−チア−２，４−シクロヘキサジエン，３−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−ビニル−１，２，３−トリチア−５−シクロヘキセン，３−ビニル−１，２−ジチア−４−シクロヘキセン，ジプロペニルジスルフィド，ジチオ−（プロペニル）−プロピオネート，２−エチルテトラヒドロチオフェンのいずれか，またはこれらの混合物である，請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質はニンニク油を含む，請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
被験者においてアテローム性動脈硬化症を治療または予防する方法であって，治療または予防を必要とする被験者に，被験者においてアテローム性動脈硬化症が治療または予防されるように十分な量のスルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質と，コエンザイムＱとを提供することを含む方法。
【請求項１８】
スルフィドは，ジアリルスルフィド，アリルメチルスルフィド，アリルエチルスルフィド，ジアリルトリスルフィド，メチルアリルジスルフィド，エチルアリルジスルフィド，ジアリルジスルフィド，メチルアリルトリスルフィド，ジアリルトリスルフィド，エチルアリルトリスルフィド，ジアリルテトラスルフィド，アジョエン，２−ビニル−４Ｈ−１，３−ジチイン，３−ビニル−５Ｈ−１，２−ジチイン，メチルアリルスルフィド，ジメチルトリスルフィド，ジメチルジスルフィド，プロピルアリルジスルフィド，アリルプロピルトリスルフィド，メチルアリルテトラスルフィド，メチルアリルペンタスルフィド，６−メチル−１−チア−２，４−シクロヘキサジエン，３−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−ビニル−１，２，３−トリチア−５−シクロヘキセン，３−ビニル−１，２−ジチア−４−シクロヘキセン，ジプロペニルジスルフィド，ジチオ−（プロペニル）−プロピオネート，２−エチルテトラヒドロチオフェンのいずれか，またはこれらの混合物である，請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質はニンニク油を含む，請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は，一般に，ニンニク油またはその単離されたまたは精製された成分の１またはそれ以上と，コエンザイムＱとの独特の組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＣｏＱ−１０（コエンザイムＱ１０）は脂溶性キノンであり，ビタミンＫと構造的に類似しており，一般にユビキノンとして知られるベンゾキノンである。ＣｏＱ−１０はほとんどの生きた生物に見いだされ，細胞のエネルギー産生に必須である。ＣｏＱ−１０（２，３−ジメチル−５−メチル−６−デカプレニルベンゾキノン）（２−（全Ｅ）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−デカメチル−２，６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラコンタデカエニル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−ｐ−ベンゾキノン）は，食肉および海産物に少量で見いだされる内因性抗酸化剤である。ＣｏＱ−１０はすべてのヒト細胞に見いだされるが，心臓，肝臓，腎臓および膵臓においてＣｏＱ−１０の濃度が最も高い。これは多くの哺乳動物の臓器に天然に見いだされる。
【０００３】
ＣｏＱ−１０は，ミトコンドリアと称される細胞オルガネラの膜に存在するため，重要な栄養である。ミトコンドリアは，好気的（酸素）代謝プロセスによる栄養の分解から生ずるプロトンを出入りさせることにより細胞のエネルギーないしＡＴＰを産生する能力をもつため，細胞の"発電所"として知られている。ＣｏＱ−１０はまた，抗酸化剤としての第２の役割を有する。ＣｏＱ−１０はＡＴＰ合成に関与するため，体内のほとんど全ての細胞の機能に影響を及ぼし，このため，すべてのヒト組織および臓器の健康に必須である。ＣｏＱ−１０は特に，代謝的に最も活性な細胞，すなわち心臓，免疫系，歯肉，および胃粘膜の細胞に影響を及ぼす。
【０００４】
ＣｏＱ−１０は，水などのほとんどの親水性溶媒にあまり溶解しない。したがって，ＣｏＱ−１０はしばしば，粉体の形で，錠剤または懸濁液として投与される。しかし，これらの方法によるＣｏＱ−１０のデリバリーは，この物質の個体への生物利用性を制限している。
【０００５】
いくつかの臨床試験は，ＣｏＱ−１０が血圧およびコレステロールレベルの維持に有効であることを示している。さらに，ＣｏＱ−１０は心臓血管の健康を改善することも示されている。ＣｏＱ−１０は，種々の疾病，例えばある種の癌の阻止における必須の成分であることが示唆されている。これらの事実から，多くの者はＣｏＱ−１０の補充が個体の健康に不可欠なものであると考えている。
【０００６】
還元型ベンゾキノンは，酸素または脂質ラジカルの有効な還元剤として知られている。いくつかの研究により，還元型ＣｏＱ−１０（ユビキノール）は有効な抗酸化剤であることが示されている。実際，還元型ＣｏＱ−１０は，抗酸化活性の複雑な連鎖の一部として機能するようである。明らかに，還元型ＣｏＱ−１０は，抗酸化剤であるアルファ−トコフェロールおよびアスコルビン酸塩が生理学的システムに存在する酸素またはカルボキシルラジカルにより酸化されるときに形成されるラジカルの低減に役割を果たす。トコフェロールラジカルまたは外部アスコルビン酸ラジカルを直接還元する酵素は知られていないが，すべての膜にはＣｏＱ−１０を還元することができる酵素が存在し，したがって，還元型ＣｏＱ−１０は次にトコフェロールラジカルまたはアスコルビン酸ラジカルを還元して，トコフェロールまたはアスコルビン酸塩を生成することができる。ＣｏＱ−１０を還元する酵素の支持がなければ，脂質または酸素ラジカルとの相互作用により形成されたセミキノンはスーパーオキシドラジカルの形成により容易に自己酸化されるため，還元型ＣｏＱ−１０は非常に有効な抗酸化剤であるとはいえない。
【０００７】
したがって，ＣｏＱ−１０または還元型ＣｏＱ−１０を，吸収しうる形でかつ抗酸化活性を維持した形で提供する方法および組成物が求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本発明は，驚くべきことに，コエンザイムＱ，還元型コエンザイムＱ，またはこれらの混合物と，コエンザイムＱ，還元型コエンザイムＱ，またはこれらの混合物を溶解するのに適した十分な量のスルフィド含有物質とを含む組成物を提供する。コエンザイムＱ物質をスルフィド含有物質に溶解することにより，スルフィド含有物質がない場合の等量のコエンザイムＱ物質と比較して，コエンザイムＱ物質の生物利用性を高めることができる。一般に，コエンザイムＱ物質の生物利用性は，スルフィド含有物質なしの等量のコエンザイムＱ製剤に対して約１５パーセントから約１５００パーセント増加する。
【０００９】
本発明のある観点においては，スルフィド含有物質としてニンニク油を用いる。
【００１０】
本発明のある観点においては，ニンニク油（または個々のスルフィド含有成分の１またはそれ以上）とコエンザイムＱ物質との組み合わせは，ＬＤＬの酸化の低下を助ける。したがって，ある観点においては，ニンニク油（またはそのスルフィド含有成分）とコエンザイムＱ物質との組み合わせを用いて，ＬＤＬの酸化を処置，軽減または予防することができる。有効量の組み合わせを投与することにより，生理学的環境中でＬＤＬの酸化の阻害が助けられる。その結果，コエンザイムＱ物質とスルフィド含有物質，例えばニンニク油との組み合わせを用いて，種々の疾病，例えば，糖尿病，アテローム性動脈硬化症および／または心臓血管疾患を治療または予防することができる。
【００１１】
本発明の別の観点においては，コエンザイムＱ物質を溶解するのに適したスルフィド含有物質としてニンニク油の成分を用いる。コエンザイムＱ物質を溶解するのに適したニンニク油の成分としては，例えば，ジアリルスルフィドおよび／またはジアリルジスルフィドが挙げられる。
【００１２】
別の観点においては，本発明は，本明細書に記載されるコエンザイムＱ／スルフィド含有物質組成物を封入したソフトゼラチンカプセルを提供する。
【００１３】
組成物およびソフトゼラチンカプセルはさらに，種々の担体および添加物，例えば適当な抗酸化剤および／またはビタミンを含むことができる。
【００１４】
本発明はまた，コエンザイムＱ物質とコエンザイムＱ物質を溶解するのに適したスルフィド含有物質との溶液を製造する方法を提供する。
【００１５】
本発明はさらに，治療を必要とする個体に，本明細書に記載される組成物のいずれかの有効量を投与することにより，コエンザイムＱ（例えばコエンザイムＱ−１０）のレベルの低下に関連する種々の状態，例えば，ミトコンドリア関連疾病および疾患，パーキンソン病，プラーダー−ヴィリ症候群，心臓血管疾患，鬱血性心不全，偏頭痛または頭痛を治療する方法を提供する。
【００１６】
さらに別の観点においては，本発明はまた，パッケージされた食品医薬を提供し，これも本明細書に記載される。
【００１７】
多くの態様が開示されるが，本発明のさらに別の態様は以下の詳細な説明から当業者には明らかとなるであろう。明らかなように，本発明は，本発明の精神および範囲から逸脱することなく，種々の自明の観点において改変することができる。したがって，詳細な説明は，限定的なものではなく事実上例示的なものとみなされるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は，種々のサンプル調製物からのＣｏＱ１０の％取り込みを示す。
【図２】図２は，種々のサンプル調製物からのＣｏＱ１０の最大吸収を示す。
【図３】図３は，サンプル調製物からのＣｏＱ１０の％取り込みの低下を示す。
【図４】図４は，ニンニク油によるＬＤＬの酸化の低下を示す。
【図５】図５は，コエンザイムＱ−１０によるＬＤＬの酸化の低下を示す。
【図６】図６は，ニンニク油とコエンザイムＱ−１０との組み合わせがＬＤＬに及ぼす相乗効果を示す。
【図７】図７は，コエンザイムＱ−１０／ニンニク油およびこれらの組み合わせがＬＤＬの酸化に及ぼす相対的同等性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
詳細な説明
本発明は，驚くべきことに，十分な量の１またはそれ以上のスルフィド含有物質を用いてコエンザイムＱ物質を溶解することが可能であることを提供する。スルフィド含有物質を用いることにより，１またはそれ以上のスルフィド含有物質なしで存在する等量のコエンザイムＱ物質と比較して，コエンザイムＱ物質の生物利用性が増加する。
【００２０】
１またはそれ以上のスルフィド含有物質で処理したコエンザイムＱ物質の，１またはそれ以上のスルフィド含有物質なしでの等量のコエンザイムＱ物質と比較した生物利用性の増加のパーセンテージは，約１５パーセントから約１５００パーセントの範囲，特に約２５パーセントから約５００パーセント，より好ましくは約５０から２５０パーセント，さらに好ましくは約１００から約２００パーセントの範囲である。これらの範囲は包含的であり，１５パーセントと１５００パーセントの間に含まれる種々の範囲，例えば，１６パーセントから約１９９パーセント，１７パーセントから約１４３パーセント，２３パーセントから約１８７パーセント等の範囲を含むことが理解されるべきである。
【００２１】
本明細書および特許請求の範囲において，"含有する"および"含む"との用語は，限定のない用語であり，"・・・を含むがそれに限定されない"ことを意味すると解釈されるべきである。これらの用語は，より限定的な用語である“本質的に・・・からなる”および“からなる”を包含する。
【００２２】
"コエンザイムＱ物質”との用語は，コエンザイムＱ化合物（ユビキノンとして知られる酸化型として）と，還元型コエンザイムＱ化合物（ユビキノールとして知られる還元型）との両方，ならびにこれらの混合物を含むことが意図される。
【００２３】
本明細書を通して，"コエンザイムＱ"または"ユビキノン"（ＣｏＱ−１０）との用語は，ミトコンドリア調製物における電子伝達，すなわちチトクローム系を介する，コハク酸塩または還元型ニコチンアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）の酸化に関与する一群の脂溶性ベンゾキノンを記述するために用いられる。化合物は次のように記述することができる：コエンザイムＱn（ここで，ｎは１−１２である）またはユビキノン（ｘ）（ここでｘは側鎖における炭素原子の総数を表し，５の任意の倍数である）。性質の相違は鎖の長さの相違による。特に，本発明において用いられるユビキノンは，コエンザイムＱ１０の還元型であり，ユビキノールとして知られる。したがって，ＣｏＱ−１０との用語は，ｎが１から１２であるすべての変種を含む。同様に，還元型ＣｏＱ−１０もまた，ｎが１から１２であるすべての変種を含む。
【００２４】
本明細書の全体を通して，"ユビキノール"との用語は，本発明にしたがう組成物において活性成分として用いられる還元型のコエンザイムＱnを記述するために用いられる。ユビキノールにおいては，コエンザイムＱnのキノン環が還元されて，化合物の構造は下記に示されるようになる。１つの観点においては，ユビキノールは，好ましくはｎが１０であり，コエンザイムＱ10に由来するものである。本発明の組成物中に含まれるユビキノールの量は，重量比でソフトゼラチンカプセル中に封入された最終組成物の約０．１％から約５０％の範囲であり，より好ましくは約０．５％から約１０％であり，さらにより好ましくは約１％から約５％である。封入されるべき組成物中に含まれるユビキノールの量は，本発明にしたがう組成物中に含まれる脂溶性還元剤の量の約０．１から約１０．０倍，より好ましくは約１から約３倍（重量％で）の範囲である。
【００２５】
本明細書を通して，ＣｏＱ−１０および還元型ＣｏＱ−１０に関して記載する場合，ｎが上述したものであるすべての可能な誘導体が示されることが理解されるべきである。
【００２６】
【化１】
2011505383.tif 000002
ユビキノン（例えば，ｎ＝１０，コエンザイムＱ−１０）
【化２】
2011505383.tif 000003
ユビキノール
【００２７】
ジヒドロリポ酸（ＤＨＬＡ）は細胞代謝の構成物であり，コエンザイムＱ物質の溶媒として，ならびに抗酸化剤として用いることができる。ＤＨＬＡは２つのチオール残基をもち，これがラジカル種に対して感受性とし，したがって，生物分子に抗酸化剤としての機能を与える。酸化還元（レドックス反応）は，ドナーからアクセプターへの電子の移動を伴う。ドナーは，電子を失うと，その還元型から酸化型に変換される。アクセプターは，電子を獲得すると，その酸化型から還元型に変化する。酸化型と還元型のレドックス成分，例えばリポ酸とＤＨＬＡまたはＣｏＱ−１０（ユビキノン）と還元型のＣｏＱ−１０（ユビキノール）は，一緒になって“レドックス対”と呼ばれる。
【００２８】
ジヒドロリポ酸は，還元型の（電子が付加された）リポ酸（チオクト酸）である。ＤＨＬＡが酸化されると（その電子が除去されると）リポ酸が生成する。ＤＨＬＡはＲまたはＳエナンチオマーのいずれであってもよく，またはラセミ体であってもよいことが理解される。同様に，リポ酸もまた，エナンチオマー的に純粋であってもラセミ体であってもよい。
【００２９】
【化３】
2011505383.tif 000004
チオクト酸（リポ酸）
【化４】
2011505383.tif 000005
ジヒドロリポ酸（ジヒドロチオクト酸）
【００３０】
同様に，ユビキノールはユビキノン（例えばＣｏＱ−１０）の還元された（電子が付加された）形である。ユビキノールが酸化されると（その電子が除去されると），ユビキノンが生成する。
【００３１】
コエンザイムＱ−１０（ＣｏＱ−１０）および還元型ＣｏＱ−１０とジヒドロリポ酸（ＤＨＬＡ）との溶液は，還元型のＣｏＱを与えるかまたはこれを維持する。興味深いことに，約１モル量のＤＨＬＡをモル当量のＣｏＱ−１０と混合すると，酸化型のＣｏＱ−１０は還元されて還元型のＣｏＱ−１０（ユビキノール）となる。
【００３２】
約１モル当量のＤＨＬＡの存在下では，一般に，酸化型ＣｏＱ−１０の９０％より多くが還元型のＣｏＱ−１０に変換され，特に９５％より多く，より好ましくは９６％，さらに好ましくは９７％，より好ましくは９８％，さらに好ましくは９９％の変換が生じ，酸化型ＣｏＱ−１０が本質的に残存しない点まで変換される。このとき，過剰のＤＨＬＡは溶媒担体として作用して還元型ＣｏＱ−１０の安定化を助け，長期間の保存安定性を与える。
【００３３】
１つの観点においては，本発明は，ＣｏＱ−１０を還元して９５重量％以上還元型のＣｏＱ−１０とするのに十分な量のジヒドロリポ酸（ＤＨＬＡ）を，ニンニク油またはニンニク油の構成成分の１またはそれ以上とともに含む，還元型コエンザイムＱ−１０（ＣｏＱ−１０）組成物を提供する。
【００３４】
本発明にしたがう組成物は，液体形で存在することができる。さもなくば，組成物は，コエンザイムＱの濃度によって室温でゲルとしてまたは固体として存在することができるが，体温（３７℃）では液体となることができる。
【００３５】
“スルフィド含有物質”との語句は，スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，および少なくともペンタスルフィドを含むことが意図される。
【００３６】
“十分な量のスルフィド含有物質”との語句は，既知量のコエンザイムＱ物質を溶解するのに必要なスルフィド含有物質の量を意味することが意図される。
【００３７】
スルフィド含有物質とコエンザイムＱ物質との混合物は，一般に液体である。しかし，スルフィド含有物質とコエンザイムＱ物質との濃縮組成物がワックス状またはペースト状の物質となり，これが上述したように体温で容易に液体となることも可能である。
【００３８】
例示的なスルフィド含有物質としては，限定されないが，スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド，例えば，ジアリルスルフィド，アリルメチルスルフィド，アリルエチルスルフィド，ジアリルトリスルフィド，メチルアリルジスルフィド，エチルアリルジスルフィド，ジアリルジスルフィド，メチルアリルトリスルフィド，ジアリルトリスルフィド，エチルアリルトリスルフィド，ジアリルテトラスルフィド，アジョエン，２−ビニル−４Ｈ−１，３−ジチイン，３−ビニル−５Ｈ−１，２−ジチイン，メチルアリルスルフィド，ジメチルトリスルフィド，ジメチルジスルフィド，プロピルアリルジスルフィド，アリルプロピルトリスルフィド，メチルアリルテトラスルフィド，メチルアリルペンタスルフィド，６−メチル−１−チア−２，４−シクロヘキサジエン，３−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−ビニル−１，２，３−トリチア−５−シクロヘキセン，３−ビニル−１，２−ジチア−４−シクロヘキセン，ジプロペニルジスルフィド，ジチオ−（プロペニル）−プロピオネート，２−エチルテトラヒドロチオフェン，またはこれらの混合物が挙げられる。
【００３９】
１つの観点においては，スルフィド含有物質はニンニク油である。ニンニク油は，上述のスルフィド類の多くのものを含む。ニンニク油は精製されたものであっても精製されていないものであってもよい。ニンニク油は，蒸溜手法およびカラムクロマトグラフィーにより精製されてきた。
【００４０】
ニンニク油の３つの成分がコエンザイムＱ物質を溶解するのに特に有用であることが見いだされた。これらには，ジアリルスルフィド，ジアリルトリスルフィドおよび／またはジアリルジスルフィドが含まれる。この場合にも，ニンニク油の成分は，使用前に精製されていても精製されていなくてもよい。
【００４１】
例示的なスルフィド含有物質は，９５％またはそれ以上の純度を有するものとして購入することができ，あるいは種々の方法，例えば，蒸留またはクロマトグラフィーにより精製することができる。ある例においては，精製したスルフィド含有物質を用いることが有益である。物質の純度は，一般に約９０％，９１％，９２％，９３％，９４％，９５％，９６％，９７％，９８％，９９％であり，特に９９．５％であり，特に好ましくは９９．９％またはそれより高い。
【００４２】
興味深いことに，スルフィド含有物質の分子量が低ければ低いほど，その物質中でのコエンザイムＱの溶解度が高いという相関があるようである。
【００４３】
驚くべきことに，コエンザイムＱ物質とニンニク油（またはその成分の１またはそれ以上）との組み合わせが，ＬＤＬの酸化の減少または防止に対して，したがってＬＤＬの酸化に伴う状態に対して，有益な影響を及ぼすことができることが見いだされた。この組み合わせは，下記に提供されるデータにより示されるように，相乗的であるようである。
【００４４】
一般に，ニンニク油（またはその成分の１またはそれ以上）対コエンザイムＱ物質（または物質）の比率は，約１０ミリグラム（ｍｇ）から約４００ｍｇのコエンザイムＱ物質対１ミリリットル（ｍｌ）のニンニク油，またはニンニク油の成分の１またはそれ以上であり，より具体的には１ｍｌのニンニク油またはその成分あたり約１００ｍｇから約３００ｍｇ，さらに具体的には約１００ｍｇから約１５０ｍｇである。
【００４５】
"ＬＤＬ”との用語は，低密度リポ蛋白質を表し，これは当該技術分野においてよく認識されている。低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）は，コレステロールおよびトリグリセリドを肝臓から末梢組織に運搬するリポ蛋白質である。ＬＤＬは５つの主要なリポ蛋白質の群の１つである。この群には，カイロミクロン，超低密度リポ蛋白質（ＶＬＤＬ），中間密度リポ蛋白質（ＩＤＬ），低密度リポ蛋白質，および高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）が含まれる。すべてのリポ蛋白質と同様に，ＬＤＬは，脂質およびコレステロールが血流の水系溶液中に移動することを可能とする。ＬＤＬはまたこれらの部位においてコレステロールの合成を制御する。これは通常は医療現場でコレステロール血液試験の一部として見られ，高レベルのＬＤＬコレステロールは心臓血管疾患等の健康上の問題を示すかもしれないため，しばしば"悪玉コレステロール"と呼ばれる。
【００４６】
ＬＤＬの酸化は，糖尿病性合併症，アテローム性動脈硬化症，および他の心臓血管疾患と関連している。
【００４７】
したがって，本発明は，糖尿病および／または心臓血管疾患を治療または予防するための組成物および方法を提供する。本発明はまた，治療を必要とする被験者に，疾病または状態が治療，軽減，または予防されるように，有効量（治療上有効量）のコエンザイムＱ物質およびニンニク油（またはニンニク油の構成成分の１またはそれ以上）を提供（例えば投与）することにより，本明細書に記載される疾病または状態を治療，軽減，または予防するための医薬品を製造する方法を提供する。
【００４８】
したがって，ニンニク油（またはその構成成分の１またはそれ以上）とコエンザイムＱとの有効量の組み合わせを投与することにより，本明細書に記載される病気の１またはそれ以上を予防または治療する方法が提供される。
【００４９】
有効量とは，生理学的状態を治療または予防すると認められた量を表す。これは，病気に伴う１またはそれ以上の症状の軽減または防止により示すことができる。
【００５０】
本発明の組成物は，“治療上有効量”または“予防上有効量”の，本発明のスルフィドとコエンザイムＱ物質との組み合わせの１またはそれ以上を含む。“治療上有効量”とは，必要な投与量および時間で所望の治療上の結果を達成するのに，例えば，種々の疾病状態または病気に伴う影響を軽減するかまたは防止するのに有効な量を表す。治療上有効量のスルフィド含有物質およびコエンザイムＱの組み合わせは，個体の疾患状態，年齢，性別，および体重，および治療用化合物が個体において所望の応答を生じさせる能力等の因子により様々でありうる。治療上有効量はまた，治療上有益な効果が治療用薬剤の毒性または有害な影響を上回る量である。
【００５１】
“予防上有効量”とは，必要な投与量および時間で，所望の予防上の結果を達成するのに有効な量を表す。典型的には，予防的投与は罹患する前または疾患の初期に用いられるため，予防上有効量は治療上有効量より低いであろう。
【００５２】
投与計画は，最適な所望の応答（例えば，治療または予防応答）を与えるよう調節することができる。例えば，１回のボーラス投与を行ってもよく，ある時間で何回かに分けて投与してもよく，または治療状況の緊急性によって投与量を比例的に減少または増加させてもよい。投与を容易にし，投与量を均一にするために，非経口組成物を単位投与量形態に製剤することが特に有益である。本明細書において用いる場合，単位投与量形態とは，治療すべき哺乳動物被験者への１回投与に適した物理的に別々の単位を表す。各単位は，所望の治療効果を得るよう計算された予め決定された量の活性化合物を，必要な薬学的担体とともに含む。本発明の単位投与形態の詳細は，（ａ）組み合わせの独特の特徴および達成すべき特定の治療ないし予防効果，および（ｂ）固体における感受性の治療用にそのような活性な組み合わせを配合するの技術分野に固有の制限によって決まり，かつこれに直接的に依存する。
【００５３】
本発明のスルフィド含有／コエンザイムＱ組成物の治療上または予防上有効量の例示的非限定的範囲は０．１−２０ｍｇ／ｋｇであり，より好ましくは１−１０ｍｇ／ｋｇである。投与量の値は軽減すべき状態のタイプおよび重篤度によって様々でありうることに注意すべきである。さらに，任意の特定の被験者について，特定の投与計画は，個体の必要性，および組成物を投与するか投与を監督する者の専門的な判断にしたがって，時間とともに調節すべきであること，および本明細書に記載される投与量の範囲は例示のためのみであり，本発明の組成物の範囲または実施を限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。
【００５４】
本発明の化合物を医薬品としてヒトおよび哺乳動物に投与する場合，それ自体を投与してもよく，または，例えば０．１から９９．５％（より好ましくは，０．５−９０％）の活性な組み合わせ，すなわち，少なくとも１つのスルフィド含有化合物および少なくとも１つのコエンザイムＱ物質を薬学的に許容しうる担体とともに含む医薬組成物として投与してもよい。
【００５５】
"糖尿病性合併症”との用語は，当該技術分野において知られており，糖尿病およびこれに関連する症状，例えば心臓血管疾患を表す。
【００５６】
"アテローム性動脈硬化症”との用語は，当該技術分野において知られており，動脈血管に影響を与える疾患を表す。これは動脈の壁における慢性的炎症性応答であり，主としてマクロファージ白血球の蓄積に起因し，機能的高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）によるマクロファージからの脂質およびコレステロールの適切な除去がないと，低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）により促進される。これは一般に動脈の"硬化"ないし"毛皮化"と称される。これは動脈内に多数のプラークが形成されることにより引き起こされる。
【００５７】
動脈硬化症は，中程度または太い動脈の硬化（および弾力性の喪失）を記述する一般的用語であり，動脈硬化症は，細動脈（細い動脈）の硬化（および弾力性の喪失）であり，アテローム性動脈硬化症は特に粥状斑に起因する動脈の硬化である。したがって，アテローム性動脈硬化症は動脈硬化症の一形態である。
【００５８】
"心臓血管疾患”との用語は，当該技術分野において知られており，動脈硬化症，冠状動脈疾患，心臓弁疾患，不整脈，心不全，高血圧症，起立性低血圧症，ショック，心内膜炎，大動脈およびその支枝の疾病，末梢血管系の疾患，および先天性心疾患を表す。
【００５９】
さらに，担体がスルフィド含有物質とともにコエンザイムＱ物質と一緒に含まれていてもよい。適当な担体としては，例えば，限定されないが，脂肪酸，そのエステルおよび塩が挙げられ，これらは，任意の起源，例えば，限定されないが，天然のまたは合成の油，脂質，ワックスまたはこれらの組み合わせに由来するものであってもよい。さらに，脂肪酸は，限定されないが，非硬化油，半硬化油，硬化油またはこれらの組み合わせに由来するものであることができる。脂肪酸（そのエステルおよび塩）の非限定的な例示的起源としては，種油，魚油または海産物油，菜種油，植物油，サフラワー油，ひまわり油，キンレンカ種油；からし油，オリーブ油，ゴマ油，大豆油，コーンオイル，ピーナッツ油，綿実油，ぬか油，ババスナッツ油，ヤシ油，低エルカ菜種油，パーム核油，ルピナス油，ココナッツ油，アマニ油，月見草油，ホホバ，獣脂，牛脂，バター，鶏脂，ラード，乳脂肪，シアバター，またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【００６０】
魚油または海産物油の非限定的な例示的起源としては，貝類の油，マグロ油，サバ油，サケ油，ニシン油，アンチョビ，ニシン，マス，イワシまたはこれらの組み合わせが挙げられる。特に，脂肪酸の起源は，魚油または海産物油（ＤＨＡまたはＥＰＡ），大豆油またはアマニ油である。上述の担体に替えて，あるいはこれと組み合わせて，密ろう，ならびにシリカ（二酸化ケイ素）等の懸濁剤を適当な担体として用いることができる。
【００６１】
さらに，リモネンは，単独で，および／または他の環状モノテルペン含有精油，例えば，オレンジ油（９５％またはそれ以上のｄ−リモネンを含むことができる）とともに，１またはそれ以上の担体とともに含まれていてもよい。ｄ−リモネン含有油の非限定的例としては，ラビンジン，ペパーミント，ショウガ，ショウノウ，ゼラニウム，オレンジ，レモン，ラベンダー，ティーツリー，およびローズマリーが挙げられる。
【００６２】
本発明の製剤は，これを必要とする個体において，１またはそれ以上のスルフィド含有物質，コエンザイムＱ物質および／または追加の抗酸化剤の量を増加させるのに有用な食品サプリメントであると考えられる。
【００６３】
本発明の製剤はまた，化粧品として用いてもよい。
【００６４】
あるいは，本発明の製剤はまた，食品医薬（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）であるとも考えられる。"食品医薬"との用語は，当該技術分野において理解されており，食品中に見いだされる，疾患を予防することができる化学化合物を記述することを意図する。例えば，還元型ＣｏＱ−１０および抗酸化剤はそのような化合物である。
【００６５】
本発明の製剤はさらに，コエンザイムＱ物質および／またはアミノ酸の安定化を助けるかまたはその生物利用性を促進するための，または個体の食餌に対する追加の栄養として働く種々の成分を含むことができる。適当な添加物としては，ビタミンおよび生物学的に許容しうる無機物が挙げられる。ビタミンの非限定的例としては，ビタミンＡ，Ｂビタミン，ビタミンＣ，ビタミンＤ，ビタミンＥ，ビタミンＫおよび葉酸が挙げられる。無機物の非限定的例としては，鉄，カルシウム，マグネシウム，カリウム，銅，クロム，亜鉛，モリブデン，ヨウ素，ホウ素，セレン，マンガン，これらの誘導体またはこれらの組み合わせが挙げられる。これらのビタミンおよび無機物は，いかなる起源または起源の組み合わせに由来するものであってもよい。ビタミンＢの非限定的例としては，限定されないが，チアミン，ナイアシンアミド，ピリドキシン，リボフラビン，シアノコバラミン，ビオチン，パントテン酸，またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【００６６】
ビタミンは，存在する場合には，本発明の組成物中に約５ｍｇから約５００ｍｇの範囲の量で存在する。より好ましくは，ビタミンは約１０ｍｇから約４００ｍｇの量で存在する。より具体的には，ビタミンは約２５０ｍｇから約４００ｍｇの量で存在する。最も具体的には，ビタミンは約１０ｍｇから約５０ｍｇの範囲の量で存在する。例えば，ビタミンは，通常，約１ミリグラムから約１０ミリグラム，例えば約３マイクログラムから約５０マイクログラムのＢ１２の範囲で加えられる。例えば，葉酸は，一般に約５０から約４００マイクログラムの範囲で加えられ，ビオチンは一般に約２５から約７００マイクログラムの範囲で加えられ，シアノコバラミンは約３マイクログラムから約５０マイクログラムの範囲で加えられる。
【００６７】
無機物は，存在する場合には，本発明の組成物中に約２５ｍｇから約１０００ｍｇの範囲の量で存在する。より好ましくは，無機物は，組成物中に約２５ｍｇから約５００ｍｇの範囲で存在する。さらにより好ましくは，無機物は組成物中に約１００ｍｇから約６００ｍｇの範囲の量で存在する。
【００６８】
本発明の組成物中には種々の添加物を加えることができる。本発明の組成物の任意の添加物としては，限定されないが，リン脂質，Ｌ−カルニチン，デンプン，糖，脂質，抗酸化剤，アミノ酸，蛋白質，香味剤，着色剤，加水分解デンプン，およびこれらの誘導体またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【００６９】
本明細書において用いる場合，"リン脂質"との用語は，当該技術分野において理解されており，ホスファチジルグリセロール，ホスファチジルイノシトール，ホスファチジルセリン，ホスファチジルコリン，ホスファチジルエタノールアミン，ならびにホスファチジン酸，セラミド，セレブロシド，スフィンゴミエリンおよびカルジオリピンを表す。
【００７０】
本明細書において用いる場合，"抗酸化剤"との用語は，当該技術分野において理解されており，化合物の酸化的劣化を防止または遅延させる合成のまたは天然の物質を表す。抗酸化剤の例としては，トコフェロール，フラボノイド，カテキン，スーパーオキシドディスムターゼ，レシチン，ガンマオリザノール；ビタミン，例えば，ビタミンＡ，Ｃ（アスコルビン酸）およびＥおよびベータ−カロテン；天然成分，例えば，ローズマリーおよびサンザシの抽出物に見いだされるカルノソール，カルノシン酸およびロスマノール，ブドウ種子または松樹皮の抽出物および緑茶抽出物に見いだされるようなプロアントシアニジンが挙げられる。
【００７１】
本明細書において用いる場合，"フラボノイド"との用語は，当該技術分野において理解されており，身体を癌から守ることを助けると考えられている多くの食品中に見いだされる植物色素を含むことが意図される。これらには，例えば，エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ），エピガロカテキン（ＥＧＣ）およびエピカテキン（ＥＣ）が含まれる。
【００７２】
すべての剤形およびこれらの組み合わせが本発明により企図される。そのような剤形の例としては，限定されないが，チュアブル錠，エリキシル，液体，溶液，懸濁液，乳濁液，カプセル，ソフトゼラチンカプセル，ハードゼラチンカプセル，カプレット，トローチ，チュアブルトローチ，座剤，クリーム，局所投与剤，摂取用剤，注射剤，点滴剤，ヘルスバー，菓子，動物飼料，シリアル，シリアルコーティングおよびこれらの組み合わせが挙げられる。上述の剤形の製造は当業者によく知られている。
【００７３】
例えば，ヘルスバーは，限定されないが，配合物と賦形剤（例えば，結合剤，充填剤，香味剤，着色剤等）を混合して柔軟な塊とすることにより，製造することができる。次にこの塊を引き延ばすかまたは成形して，"棒キャンディー"の形状とし，乾燥するかまたは固化させて最終製品を形成する。
【００７４】
ソフトゲルまたはソフトゼラチンカプセルは，例えば，限定されないが，配合物を適当なベヒクル（例えば．ぬか油，ＤＨＬＡおよび／または蜜ろう）に分散させて，高粘度混合物を形成することにより製造することができる。次にこの混合物を，ソフトゲル工業の当業者に知られる技術および装置を用いて，ゼラチン系フイルムを用いてカプセルに封入する。次にこのように形成された工業単位を一定重量となるまで乾燥させる。典型的には，カプセルの重量は約１００から約２５００ミリグラムであり，特に約１５００から約１９００ミリグラムであり，さらに好ましくは約１５００から約２０００ミリグラムの重量であることができる。
【００７５】
例えば，ソフトゼラチンシェルを製造する場合には，シェルは約２０から７０重量％のゼラチン，一般に可塑剤，および約５から約６０重量％のソルビトールを含むことができる。ソフトゼラチンカプセルの充填剤は，液体（主としてリモネン，所望の場合にはぬか油および／または蜜ろうと組み合わせて）であり，抗酸化剤の他に，親水性マトリクスを含むことができる。親水性マトリクスは，存在する場合には，約２００から２０００の平均分子量をもつポリエチレングリコールである。さらなる成分として，任意に増粘剤を含むことができる。１つの態様においては，親水性マトリクスとしては，約２００から２０００の平均分子量をもつポリエチレングリコール，５から１５％のグリセロール，および５から１５重量％の水が挙げられる。ポリエチレングリコールは，プロピレングリコールおよび／またはプロピレンカーボネートと混合してもよい。
【００７６】
別の態様においては，ソフトゲルカプセルは，ゼラチン，グリセリン，水および種々の添加物から製造される。典型的には，ゼラチンのパーセンテージ（重量）は約３０から約５０重量％，特に約３５から約４５重量％，より好ましくは約４２重量％である。製剤は，約１５から約２５重量％のグリセリンを含み，より好ましくは約１７から約２３重量％，さらに好ましくは約２０重量％のグリセリンを含む。
【００７７】
カプセルの残余部分は典型的には水である。その量は，約２５重量％から約４０重量％の範囲で様々であり，特に約３０から約３５重量％，より好ましくは約３５重量％である。カプセルの残余部分は様々であることができ，一般に約２から約１０重量％であり，香味剤，糖，着色剤等，およびこれらの組み合わせから構成される。カプセルを加工した後，最終的なカプセルの水含有量は，しばしば約５から約１０重量％，特に７から約１２重量％，より好ましくは約９から約１０重量％である。
【００７８】
製造に関しては，標準的なソフトシェルゼラチンカプセル製造技術を用いてソフトシェル製品を製造しうることが企図される。有用な製造技術の例としては，プレートプロセス，Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒが最初に開発したロータリーダイプロセス，Ｎｏｒｔｏｎカプセル装置を用いるプロセス，Ａｃｃｏｇｅｌ装置，およびＬｅｄｅｒｌｅにより開発されたプロセスが挙げられる。これらのプロセスのそれぞれは成熟した技術であり，ソフトゼラチンカプセルを製造しようとする者にはすべて広く入手可能である。
【００７９】
典型的には，ソフトゲルカプセルを製造する場合，総重量は約２５０ミリグラムから約２．５グラムであり，例えば，４００−７５０ミリグラムである。したがって，ビタミンおよび抗酸化剤等の添加剤の総重量は約８０ミリグラムから約２０００ミリグラムであり，あるいは約１００ミリグラムから約１５００ミリグラムであり，特に約１２０ミリグラムから約１２００ミリグラムである。特に，ソフトゲルカプセルは，典型的には約１０００ミリグラムから１３００ミリグラムの重量であり，ここで，充填パーセンテージはカプセルの全重量の約５０％であり，すなわち，約５００から約６５０ミリグラムの充填物重量である。充填物重量は，活性成分，可溶化剤等を含む。
【００８０】
ソフトゲルカプセルの製造は，限定されないが，本明細書の全体，および米国特許６，６１６，９４２，６，６２３，７３４および米国特許出願１０／０３５，７５３および０９／８２５，９２０（これらの内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載される，当該技術分野においてよく知られる方法により行う。
【００８１】
例えば，ソフトゲルカプセルは，ニンニク油とコエンザイムＱ物質とを混合してシロップ状混合物とすることにより調製することができる。次に混合物を上述のゼラチンカプセルに封入する。
【００８２】
錠剤，カプセル，粉体および／または溶液は，賦形剤，崩壊剤，潤滑剤，結合剤，着色剤，凝集抑制剤，吸収促進剤，可溶化剤，安定化剤等の１またはそれ以上を含むことができる。
【００８３】
賦形剤としては，例えば，白砂糖，ラクトース，グルコース，コーンスターチ，マンニトール，結晶質セルロース，リン酸カルシウム，硫酸カルシウム等が挙げられる。
【００８４】
崩壊剤としては，例えば，スターチ，寒天，クエン酸カルシウム，炭酸カルシウム，炭酸水素ナトリウム，デキストリン，結晶質セルロース，カルボキシメチルセルロース，トラガカント等が挙げられる。
【００８５】
潤滑剤としては，例えば，タルク，ステアリン酸マグネシウム，ポリエチレングリコール，シリカ，硬化植物油等が挙げられる。
【００８６】
結合剤としては，例えば，エチルセルロース，メチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，トラガカント，セラック，ゼラチン，アラビアゴム，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，ポリアクリル酸，ポリメタクリル酸，ソルビトール等が挙げられる。
【００８７】
本発明はまた，コエンザイムＱ物質，例えば，還元型ＣｏＱ−１０および／またはＣｏＱ−１０と，スルフィド含有化合物と，錠剤，カプセル，エリキシル等を使用する指針との，包装された製剤を提供する。典型的には，包装された製剤は，形態を問わず，個体の食餌中にコエンザイムＱ物質および／またはスルフィド含有物質の量の増加を必要とする個体に投与される。典型的には，必要な投与は１日に約１から約４回である。
【００８８】
ＣｏＱ−１０は，種々の生化学的経路における関与が示唆されており，例えば自然にＣｏＱ−１０を産生する身体の能力に影響を与えるスタチン剤等に関連する心臓血管病の治療に適している。ＣｏＱ−１０はまた，種々の歯周病における関与が示唆されている。さらに，ＣｏＱ−１０は，ミトコンドリア関連疾病および疾患，例えば，アセチルコエンザイムＡ産生の欠損，パーキンソン病等の神経疾患，およびプラーダー−ヴィリ症候群，偏頭痛および頭痛における関与が示唆されている。
【００８９】
したがって，以下の段落１〜４８に，本発明の種々の観点を列挙する。１つの態様においては，第１段落（１）においては，本発明は，コエンザイムＱ，または還元型コエンザイムＱ，またはこれらの混合物，およびコエンザイムＱ，または還元型コエンザイムＱ，またはこれらの混合物を溶解するのに適した十分量のスルフィド含有物質を含む組成物を提供する。
【００９０】
２．  重量ベースで約２０パーセントから約７０パーセントのコエンザイムＱがスルフィド含有物質に溶解している，請求項１に記載の組成物。
【００９１】
３．  スルフィド含有物質はニンニク油である，請求項１または２に記載の組成物。
【００９２】
４．  ニンニク油は精製したニンニク油である，請求項１−３のいずれかに記載の組成物。
【００９３】
５．  スルフィド含有物質は，スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，ペンタスルフィド，またはこれらの混合物である，請求項１−４のいずれかに記載の組成物。
【００９４】
６．  スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質は，ジアリルスルフィド，アリルメチルスルフィド，アリルエチルスルフィド，ジアリルトリスルフィド，メチルアリルジスルフィド，エチルアリルジスルフィド，ジアリルジスルフィド，メチルアリルトリスルフィド，ジアリルトリスルフィド，エチルアリルトリスルフィド，ジアリルテトラスルフィド，アジョエン，２−ビニル−４Ｈ−１，３−ジチイン，３−ビニル−５Ｈ−１，２−ジチイン，メチルアリルスルフィド，ジメチルトリスルフィド，ジメチルジスルフィド，プロピルアリルジスルフィド，アリルプロピルトリスルフィド，メチルアリルテトラスルフィド，メチルアリルペンタスルフィド，６−メチル−１−チア−２，４−シクロヘキサジエン，３−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−ビニル−１，２，３−トリチア−５−シクロヘキセン，３−ビニル−１，２−ジチア−４−シクロヘキセン，ジプロペニルジスルフィド，ジチオ−（プロペニル）−プロピオネート，２−エチルテトラヒドロチオフェンのいずれか，またはこれらの混合物である，請求項５に記載の組成物。
【００９５】
７．  スルフィド含有物質は精製した物質である，請求項６に記載の組成物。
【００９６】
８．  コエンザイムＱまたは還元型コエンザイムＱは次式：
【化５】
2011505383.tif 000006
または
【化６】
2011505383.tif 000007
［式中，ｎは１から約１２である］
を有する，請求項１−７のいずれかに記載の組成物。
【００９７】
９．  ｎは１０である，請求項８に記載の組成物。
【００９８】
１０．  さらに抗酸化剤を含む，請求項１−９のいずれかに記載の組成物。
【００９９】
１１．  抗酸化剤はジヒドロリポ酸である，請求項１０に記載の組成物。
【０１００】
１２．  組成物はソフトゼラチンカプセル中に封入されている，請求項１−１１のいずれかに記載の組成物。
【０１０１】
１３．  コエンザイムＱ，または還元型コエンザイムＱ，またはこれらの混合物の生物利用性を増加する方法であって，コエンザイムＱ，または還元型コエンザイムＱ，またはこれらの混合物を溶解するのに適した十分な量のスルフィド含有物質を混合することを含む方法。
【０１０２】
１４．  重量ベースで約２０パーセントから約７０パーセントのコエンザイムＱがスルフィド含有物質に溶解している，請求項１３に記載の方法。
【０１０３】
１５．  スルフィド含有物質はニンニク油である，請求項１３または１４に記載の方法。
【０１０４】
１６．  ニンニク油は精製したニンニク油である，請求項１３−１５のいずれかに記載の方法。
【０１０５】
１７．  スルフィド含有物質は，スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，ペンタスルフィド，またはこれらの混合物である，請求項１３−１６のいずれかに記載の方法。
【０１０６】
１８．  スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質は，ジアリルスルフィド，アリルメチルスルフィド，アリルエチルスルフィド，ジアリルトリスルフィド，メチルアリルジスルフィド，エチルアリルジスルフィド，ジアリルジスルフィド，メチルアリルトリスルフィド，ジアリルトリスルフィド，エチルアリルトリスルフィド，ジアリルテトラスルフィド，アジョエン，２−ビニル−４Ｈ−１，３−ジチイン，３−ビニル−５Ｈ−１，２−ジチイン，メチルアリルスルフィド，ジメチルトリスルフィド，ジメチルジスルフィド，プロピルアリルジスルフィド，アリルプロピルトリスルフィド，メチルアリルテトラスルフィド，メチルアリルペンタスルフィド，６−メチル−１−チア−２，４−シクロヘキサジエン，３−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−ビニル−１，２，３−トリチア−５−シクロヘキセン，３−ビニル−１，２−ジチア−４−シクロヘキセン，ジプロペニルジスルフィド，ジチオ−（プロペニル）−プロピオネート，２−エチルテトラヒドロチオフェンのいずれか，またはこれらの混合物である，請求項１７に記載の方法。
【０１０７】
１９．  スルフィド含有物質は精製した物質である，請求項１８に記載の方法。
【０１０８】
２０．  コエンザイムＱまたは還元型コエンザイムＱは次式：
【化７】
2011505383.tif 000008
または
【化８】
2011505383.tif 000009
［式中，ｎは１〜約１２である］
を有する，請求項１３−１９のいずれかに記載の方法。
【０１０９】
２１．  ｎは１０である，請求項２０に記載の方法。
【０１１０】
２２．  さらに抗酸化剤を含む，請求項１３−２１のいずれかに記載の方法。
【０１１１】
２３．  抗酸化剤はジヒドロリポ酸である，請求項２２に記載の方法。
【０１１２】
２４．  コエンザイムＱ，還元型コエンザイムＱ，またはこれらの混合物の生物利用性が，スルフィド含有物質を含まない組成物と比較して約１５パーセントから約１５００パーセント増加している，請求項１３−２３のいずれかに記載の方法。
【０１１３】
２５．  ミトコンドリア関連疾病および疾患，パーキンソン病，プラーダー−ヴィリ症候群，心臓血管疾患，鬱血性心不全，偏頭痛または頭痛を治療する方法であって，治療を必要とする被験者に，ミトコンドリア関連疾病および疾患，パーキンソン病，プラーダー−ヴィリ症候群，心臓血管疾患，鬱血性心不全，偏頭痛または頭痛を治療するために有効量のコエンザイムＱ，または還元型コエンザイムＱ，またはこれらの混合物がデリバリーされるように，有効量のコエンザイムＱ，または還元型コエンザイムＱ，またはこれらの混合物，およびコエンザイムＱ，または還元型コエンザイムＱ，またはこれらの混合物を溶解するのに適した十分な量のスルフィド含有物質を投与することを含む方法。
【０１１４】
２６．  重量ベースで約２０パーセントから約７０パーセントのコエンザイムＱがスルフィド含有物質に溶解している，段落２５に記載の方法。
【０１１５】
２７．  スルフィド含有物質はニンニク油である，段落２５または２６に記載の方法。
【０１１６】
２８．  ニンニク油は精製したニンニク油である，段落２５−２７のいずれかに記載の方法。
【０１１７】
２９．  スルフィド含有物質は，スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，ペンタスルフィド，またはこれらの混合物である，段落２５−２８のいずれかに記載の方法。
【０１１８】
３０．  スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質は，ジアリルスルフィド，アリルメチルスルフィド，アリルエチルスルフィド，ジアリルトリスルフィド，メチルアリルジスルフィド，エチルアリルジスルフィド，ジアリルジスルフィド，メチルアリルトリスルフィド，ジアリルトリスルフィド，エチルアリルトリスルフィド，ジアリルテトラスルフィド，アジョエン，２−ビニル−４Ｈ−１，３−ジチイン，３−ビニル−５Ｈ−１，２−ジチイン，メチルアリルスルフィド，ジメチルトリスルフィド，ジメチルジスルフィド，プロピルアリルジスルフィド，アリルプロピルトリスルフィド，メチルアリルテトラスルフィド，メチルアリルペンタスルフィド，６−メチル−１−チア−２，４−シクロヘキサジエン，３−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−ビニル−１，２，３−トリチア−５−シクロヘキセン，３−ビニル−１，２−ジチア−４−シクロヘキセン，ジプロペニルジスルフィド，ジチオ−（プロペニル）−プロピオネート，２−エチルテトラヒドロチオフェンのいずれか，またはこれらの混合物である，段落２９に記載の方法。
【０１１９】
３１．  スルフィド含有物質は精製した物質である，段落３０に記載の方法。
【０１２０】
３２．  コエンザイムＱまたは還元型コエンザイムＱは次式：
【化９】
2011505383.tif 000010
または
【化１０】
2011505383.tif 000011
［式中，ｎは１から約１２である］
を有する，段落２５−３１のいずれかに記載の方法。
【０１２１】
３３．  ｎは１０である，段落３２に記載の方法。
【０１２２】
３４．  さらに抗酸化剤を含む，段落２５−３３のいずれかに記載の方法。
【０１２３】
３５．  抗酸化剤はジヒドロリポ酸である，段落３４に記載の方法。
【０１２４】
３６．  コエンザイムＱ，還元型コエンザイムＱ，またはこれらの混合物の生物利用性が，スルフィド含有物質を含まない組成物と比較して約１５パーセントから約１５００パーセント高い，段落２５−３５のいずれかに記載の方法。
【０１２５】
３７．  被験者においてＬＤＬの酸化を治療または予防する方法であって，治療または予防を必要とする被験者に，被験者におけるＬＤＬの酸化が治療または予防されるように，十分な量のスルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質と，コエンザイムＱとを提供することを含む方法。
【０１２６】
３８．  スルフィドは，ジアリルスルフィド，アリルメチルスルフィド，アリルエチルスルフィド，ジアリルトリスルフィド，メチルアリルジスルフィド，エチルアリルジスルフィド，ジアリルジスルフィド，メチルアリルトリスルフィド，ジアリルトリスルフィド，エチルアリルトリスルフィド，ジアリルテトラスルフィド，アジョエン，２−ビニル−４Ｈ−１，３−ジチイン，３−ビニル−５Ｈ−１，２−ジチイン，メチルアリルスルフィド，ジメチルトリスルフィド，ジメチルジスルフィド，プロピルアリルジスルフィド，アリルプロピルトリスルフィド，メチルアリルテトラスルフィド，メチルアリルペンタスルフィド，６−メチル−１−チア−２，４−シクロヘキサジエン，３−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−ビニル−１，２，３−トリチア−５−シクロヘキセン，３−ビニル−１，２−ジチア−４−シクロヘキセン，ジプロペニルジスルフィド，ジチオ−（プロペニル）−プロピオネート，２−エチルテトラヒドロチオフェンのいずれか，またはこれらの混合物である，段落３７に記載の方法。
【０１２７】
３９．  スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質はニンニク油である，段落３７または３８に記載の方法。
【０１２８】
４０．  被験者において心臓血管疾患を治療または予防する方法であって，治療または予防を必要とする被験者に，被験者において心臓血管疾患が治療または予防されるように，十分な量のスルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質とコエンザイムＱとを提供することを含む方法。
【０１２９】
４１．  スルフィドは，ジアリルスルフィド，アリルメチルスルフィド，アリルエチルスルフィド，ジアリルトリスルフィド，メチルアリルジスルフィド，エチルアリルジスルフィド，ジアリルジスルフィド，メチルアリルトリスルフィド，ジアリルトリスルフィド，エチルアリルトリスルフィド，ジアリルテトラスルフィド，アジョエン，２−ビニル−４Ｈ−１，３−ジチイン，３−ビニル−５Ｈ−１，２−ジチイン，メチルアリルスルフィド，ジメチルトリスルフィド，ジメチルジスルフィド，プロピルアリルジスルフィド，アリルプロピルトリスルフィド，メチルアリルテトラスルフィド，メチルアリルペンタスルフィド，６−メチル−１−チア−２，４−シクロヘキサジエン，３−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−ビニル−１，２，３−トリチア−５−シクロヘキセン，３−ビニル−１，２−ジチア−４−シクロヘキセン，ジプロペニルジスルフィド，ジチオ−（プロペニル）−プロピオネート，２−エチルテトラヒドロチオフェンのいずれか，またはこれらの混合物である，段落４０に記載の方法。
【０１３０】
４２．  スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質はニンニク油である，段落４０または４１に記載の方法。
【０１３１】
４３．  被験者において糖尿病を治療または予防する方法であって，治療または予防を必要とする被験者に，被験者において糖尿病が治療または予防されるように，十分な量のスルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質とコエンザイムＱとを提供することを含む方法。
【０１３２】
４４．  スルフィドは，ジアリルスルフィド，アリルメチルスルフィド，アリルエチルスルフィド，ジアリルトリスルフィド，メチルアリルジスルフィド，エチルアリルジスルフィド，ジアリルジスルフィド，メチルアリルトリスルフィド，ジアリルトリスルフィド，エチルアリルトリスルフィド，ジアリルテトラスルフィド，アジョエン，２−ビニル−４Ｈ−１，３−ジチイン，３−ビニル−５Ｈ−１，２−ジチイン，メチルアリルスルフィド，ジメチルトリスルフィド，ジメチルジスルフィド，プロピルアリルジスルフィド，アリルプロピルトリスルフィド，メチルアリルテトラスルフィド，メチルアリルペンタスルフィド，６−メチル−１−チア−２，４−シクロヘキサジエン，３−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−ビニル−１，２，３−トリチア−５−シクロヘキセン，３−ビニル−１，２−ジチア−４−シクロヘキセン，ジプロペニルジスルフィド，ジチオ−（プロペニル）−プロピオネート，２−エチルテトラヒドロチオフェンのいずれか，またはこれらの混合物である，段落４３に記載の方法。
【０１３３】
４５．  スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質はニンニク油である，段落４３または４４に記載の方法。
【０１３４】
４６．  被験者においてアテローム性動脈硬化症を治療または予防する方法であって，治療または予防を必要とする被験者に，被験者においてアテローム性動脈硬化症が治療または予防されるように，十分な量のスルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質とコエンザイムＱとを提供することを含む方法。
【０１３５】
４７．  スルフィドは，ジアリルスルフィド，アリルメチルスルフィド，アリルエチルスルフィド，ジアリルトリスルフィド，メチルアリルジスルフィド，エチルアリルジスルフィド，ジアリルジスルフィド，メチルアリルトリスルフィド，ジアリルトリスルフィド，エチルアリルトリスルフィド，ジアリルテトラスルフィド，アジョエン，２−ビニル−４Ｈ−１，３−ジチイン，３−ビニル−５Ｈ−１，２−ジチイン，メチルアリルスルフィド，ジメチルトリスルフィド，ジメチルジスルフィド，プロピルアリルジスルフィド，アリルプロピルトリスルフィド，メチルアリルテトラスルフィド，メチルアリルペンタスルフィド，６−メチル−１−チア−２，４−シクロヘキサジエン，３−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−ビニル−１，２，３−トリチア−５−シクロヘキセン，３−ビニル−１，２−ジチア−４−シクロヘキセン，ジプロペニルジスルフィド，ジチオ−（プロペニル）−プロピオネート，２−エチルテトラヒドロチオフェンのいずれか，またはこれらの混合物である，段落４６に記載の方法。
【０１３６】
４８．  スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質はニンニク油である，段落４６または４７のいずれかに記載の方法。
【実施例】
【０１３７】
以下の実施例は例示のみを意図したものであり，限定であると解釈してはならない。
【０１３８】
Ｃａｃｏ−２細胞を用いた吸収試験の方法
１．細胞培養
１．１．Ｃａｃｏ−２細胞の維持
Ｃａｃｏ−２ＨＴＢ−３７（ヒト結腸腺癌）はＡＴＣＣから入手し，２０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清），１％非必須アミノ酸，０．８３ｍＭＬ−グルタミンおよび１％ペニシリン−ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ（ダルベッコ／ボート改変イーグル最少必須培地）で３７℃でＣＯ2の湿潤雰囲気で維持した。細胞は７５ｃｍ2培養フラスコ（Ｔ７５）で成長させ，培地は３日ごとに交換した。コンフルエントに達したらなるべく早く−１週間に１回−トリプシンを用いて分割した。
【０１３９】
１．２．Ｃａｃｏ−２細胞の継代培養
古い培地を廃棄した後，単層を１０ｍＬのＰＢＳで洗浄した。次に，細胞をはがすために３ｍＬのトリプシンを加えた。Ｃａｃｏ−２細胞はゆっくりした速度で成長することが知られているため，細胞を９ｍＬＤＭＥＭとともに激しく混合し，３ｍＬの細胞懸濁液をフラスコに残してこれに１７ｍＬのＤＭＥＭを加えることにより，細胞を１：４に分割することが合理的である。
【０１４０】
残りの９ｍＬの細胞懸濁液を１５ｍＬのファルコン管に移して実験に用いた。Ｎｅｕｂａｕｅｒチャンバを用いて細胞を計数した後，細胞を６ウエルシンサート（６  Ｗｅｌｌ  Ｔｈｉｎ  Ｃｅｒｔｓ）および６ウエル（６  Ｗｅｌｌ）にそれぞれ３ｘ１０5および６．７６ｘ１０5の密度で播種した。最終容量が６ウエル中５ｍＬ，６ウエルシンサート中３ｍＬとなるように，ＤＭＥＭを加えた。
【０１４１】
培養物は，コンフルエントの約１４日後に実験に用いた。これは，この時点でマーカー酵素であるアルカリホスファターゼおよびスクラーゼにより最大の分化が示されたためである。
【０１４２】
２．実験の設計
２．１．乳濁液の調製
サフラワー油中に溶解／懸濁するか，ニンニク油に溶解するか，または結晶形のＣｏＱ１０を，プラスチックチューブに入れ，０．４ｇのオリーブ油を加えた。サンプルをボルテックスし，１０分間超音波処理した。次に，サンプルを８０℃の水浴中で１０分間静置した。１００ｍＬの１５０ｍＭＮａＣｌ溶液中１０ｍＭ胆汁塩を加えた（１０ｍＭの胆汁塩溶液は消化の間の十二指腸中の平均胆汁塩濃度に相当する）。
【０１４３】
各サンプルについて乳濁剤レシチンの最適量を決定しなければならなかった。レシチン：胆汁塩のモル比は，ほとんどの場合に０．４が適当であることがわかった（０．４２３６ｇレシチンを１００ｍＬの１０ｍＭ胆汁塩溶液に加えた）。その後，サンプルを激しく撹拌し，４０℃で超音波処理した。適切な溶解のためには連続して撹拌することが必要であった。
【０１４４】
２．２．懸濁液の調製
また，結晶形のＣｏＱ１０については，胆汁塩／ＮａＣｌ溶液中の単純な懸濁液を調製し，さらに処理することなく吸収試験に用いた。
【０１４５】
２．３．調製したサンプル
【表１】
2011505383.tif 000012
【０１４６】
種々の調製物を用いてＣｏＱ１０の吸収を試験した。
【０１４７】
ＣｏＱ１０は，ジヒドロリポ酸（ＤＨＬＡ）またはアスコルビン酸−パルミチン酸（ＡＰ）をＣｏＱ１０のニンニク油溶液に加えることにより，還元型（ユビキノール）としても利用可能であった。
【０１４８】
【表２】
2011505383.tif 000013
【０１４９】
２．４．細胞取り込み
コエンザイムＱ１０−ミセル溶液をＤＭＥＭで１：３（ｖ／ｖ）に希釈した。
【０１５０】
細胞の単層を２ｍＬのＰＢＳで洗浄した後，１−１．５ｍＬの試験溶液を加えた。細胞培養物を３７℃で２時間までインキュベーションした。
【０１５１】
３０，６０および１２０分後，プレート（３プレート／時点）を氷上に置き，培地を別々に回収した。ウエルを１ｍＬのＰＢＳで数回洗浄した。次に，細胞を回収して１−２ｍＬのＰＢＳに加えた。次に，細胞を１，０００ｇで６分間，４℃で遠心分離した。上清を廃棄した。細胞は１ｍＬの２−プロパノール／ヘキサン（１／９，ｖ／ｖ）の存在下で超音波処理により破壊した。ＣｏＱ１０（酸化型および還元型）を含む有機層をＨＰＬＣ分析に供した。
【０１５２】
２．５．ＨＰＬＣ分析
孔径５μｍ長さ４．６ｍｍの逆相カラム（Ｓｐｈｅｒｉｍａｇｅ−８０）を用いた。溶出は，下記を含む溶媒でアイソクラチックで行った：６．８ｇ酢酸ナトリウム，１５ｍＬ氷酢酸，１５ｍＬ２−プロパノール，６９５ｍＬメタノール，２７５ｍＬヘキサン，流速１ｍＬ／分間。コエンザイムＱ１０（酸化型および還元型）は２７５ｎｍでモニターした。
【０１５３】
２．６．データの評価
ＣｏＱ１０は培地（細胞外）および細胞内で測定した。酸化型および還元型の両方のＣｏＱ１０を定量した。
【０１５４】
ＣｏＱ１０の含有量はサンプル調製物によって変動するため，細胞への取り込みは，細胞内部と細胞外部との間の相対的相違（％取り込み）により表す。一連のすべてのサンプルについて，時間０におけるＣｏＱ１０の培地の濃度を参照値として用いた。分析により，培地中のＣｏＱ１０の含有量はインキュベーション条件の間一定であることが示された。
【０１５５】
次に，各時点における％取り込みを，ノンコンパートメント薬物動態分析（Ｃmax，ＡＵＣ0-120min）に供した。
【０１５６】
結果
１．１．種々のＣｏＱ１０調製物の比較の試験結果
下記に示す結果は還元型と酸化型ＣｏＱ１０の合計を示す。
【表３】
2011505383.tif 000014
【表４】
2011505383.tif 000015
【０１５７】
表に示されるように，ＣｏＱ１０をニンニク油に溶解すると，サフラワー油に溶解／懸濁したＣｏＱ１０および結晶形で懸濁液としたＣｏＱ１０と比較して，実質的により高い吸収値が得られた。
【０１５８】
１．２．還元型および酸化型ＣｏＱ１０の吸収の比較
さらに，ＤＨＬＡまたはアスコルビルパルミチン酸（ＡＰ）のいずれかをＣｏＱ１０の５倍過剰（モル基準）で加えた後の，ニンニク油中のＣｏＱ１０（３０％）の溶解を試験した。
【０１５９】
溶液を室温で光から保護して４日間まで連続的に撹拌して，反応の時間を求めた。
【０１６０】
ＡＰを加えると，１．５日後に完全な還元（＞９０％の還元型ＣｏＱ１０）が認められた。ＤＨＬＡを加えると，４日後に完全な還元が認められた。
【０１６１】
完全な還元の後，上述したようにインキュベーションを行った。データ分析はサンプル中に見いだされた還元型および酸化型ＣｏＱ１０の合計である。
【０１６２】
表３および図３はＣｏＱ１０のＣａＣｏ２細胞への％取り込みを示す。
【表５】
2011505383.tif 000016
【０１６３】
【表６】
2011505383.tif 000017
【０１６４】
ＬＤＬ酸化の防止
ヒトＬＤＬは新鮮なヒト血液から超遠心分離により取得し，次に１０ｍＭＰＢＳ（ｐＨ７．４）に対して４℃で暗所で２４時間透析した。ＬＤＬ（０．１ｍｇ／ｍｌ）を種々の量の活性構成成分と混合した。ＣｕＳＯ4（１０μＭ）の溶液を加えることにより反応を開始した。次にサンプルを３７℃で２２時間インキュベーションした。共役ジエンの形成は，Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ分光光度計（Ａｇｉｌｅｎｔ，ＰａｌｏＡｌｔｏ）を用いて２３４ｎｍで測定した。
【０１６５】
データの評価は，ジエン形成の増加の傾きの比較により行った。最も急勾配の傾き（抗酸化剤の添加なし）を１００％とした。結果は相対的％として示す。
【０１６６】
得られた速度論曲線からジエン形成の開始までの遅延時間を見積もった。結果は分で示す。
【０１６７】
第１部
ニンニク油の存在下におけるＬＤＬ−酸化
結果１
【表７】
2011505383.tif 000018
【０１６８】
表５に示されるように，ニンニク油は，試験アッセイ溶液（ＬＤＬの濃度は０．１ｍｇ／ｍｌであった）中５０μＬ／ｍＬの濃度で，ＬＤＬの酸化を約５４％阻害することができる。
【０１６９】
第２部
コエンザイムＱ１０の存在下におけるＬＤＬの酸化
【表８】
2011505383.tif 000019
【０１７０】
表６に示されるように，ＣｏＱ−１０は，試験アッセイ溶液中１ｍｇ／ｍＬの濃度で，ＬＤＬの酸化（ＬＤＬ濃度０．１ｍｇ／ｍｌにおいて）を約４３％阻害することができる。
【０１７１】
第３部
ニンニク油およびコエンザイムＱ１０の存在下におけるＬＤＬの酸化
【表９】
2011505383.tif 000020
【０１７２】
表７および図６に示されるように，ニンニク油とコエンザイムＱ１０との組み合わせは，０．１ｍｇのＬＤＬにつき１０μＬニンニク油／ｍＬおよび１０ｍｇコエンザイムＱ１０／ｍＬの濃度で，ＬＤＬの酸化を９０％まで阻害する。
【０１７３】
表５から７および図４から６のデータによれば，ＬＤＬの酸化の抑制においてニンニク油とＣｏＱ１０との相乗効果が見いだされた。
【０１７４】
例えば，（１０μＬニンニク油および０．１ｍｇＣｏＱ１０）／ｍＬの組み合わせは，ＬＤＬの酸化（０．１ｍｇＬＤＬ）を４５％阻害し，これは各抗酸化剤の個々の阻害である２６％と１３％との合計より高い。
【０１７５】
結果２
以下は，ニンニク油および／またはコエンザイムＱ１０の存在下においてＬＤＬの酸化を阻害することによる，ニンニク油とＣｏＱ１０との間の相対的同等性（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）の相関を示す。上述の第１，２および３部に基づいて，図７のデータを計算することができる。
【０１７６】
図７に基づけば，溶液１ｍｌあたり０．１ｍｇのＬＤＬと混合したとき，ニンニク油がある場合の１ｍｇのＣｏＱ１０はニンニク油がない場合の１０ｍｇのＣｏＱ１０と等価である。
【０１７７】
結果３
遅延時間を測定したところ，表８に示される結果が得られた。表８のデータは，ＬＤＬ−酸化の開始の遅延時間（ＬＤＬ濃度０．１ｍｇ／ｍｌ）を，個々の成分と，ニンニク油とＣｏＱ１０との組み合わせについて比較したときに示される相乗効果を示す。
【表１０】
2011505383.tif 000021
【０１７８】
好ましい態様を参照して本発明を説明してきたが，当業者は，発明の精神および範囲から逸脱することなく，本発明を形式的および具体的に変更することが可能であることを理解するであろう。背景の節を含め本明細書に引用されるすべての参考文献は，その全体が本明細書に組み込まれる。当業者は，日常的な実験以上のものを用いることなく，本明細書に特定的に記載される本発明の特定の態様に対する多くの均等物を認識し，または確かめることができる。そのような均等物は下記の特許請求の範囲の範囲内に包含されることが意図される。
2011505383.tif 000022
【図１】
2011505383.tif 000023
【図２】
2011505383.tif 000024
【図３】
2011505383.tif 000025
【図４】
2011505383.tif 000026
【図５】
2011505383.tif 000027
【図６】
2011505383.tif 000028
【図７】
2011505383.tif 000029
【手続補正書】
【提出日】平成22年11月2日(2010.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コエンザイムＱ，または還元型コエンザイムＱ，またはこれらの混合物と，コエンザイムＱ，または還元型コエンザイムＱ，またはこれらの混合物を溶解するのに適した十分な量のスルフィド含有物質とを含む組成物。
【請求項２】
重量ベースで約１０ミリグラムから約４００ミリグラムのコエンザイムＱが１ミリリットルのスルフィド含有物質に溶解している，請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
スルフィド含有物質はニンニク油である，請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ニンニク油は精製したニンニク油である，請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
スルフィド含有物質は，スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，ペンタスルフィド，またはこれらの混合物である，請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質は，ジアリルスルフィド，アリルメチルスルフィド，アリルエチルスルフィド，ジアリルトリスルフィド，メチルアリルジスルフィド，エチルアリルジスルフィド，ジアリルジスルフィド，メチルアリルトリスルフィド，ジアリルトリスルフィド，エチルアリルトリスルフィド，ジアリルテトラスルフィド，アジョエン，２−ビニル−４Ｈ−１，３−ジチイン，３−ビニル−５Ｈ−１，２−ジチイン，メチルアリルスルフィド，ジメチルトリスルフィド，ジメチルジスルフィド，プロピルアリルジスルフィド，アリルプロピルトリスルフィド，メチルアリルテトラスルフィド，メチルアリルペンタスルフィド，６−メチル−１−チア−２，４−シクロヘキサジエン，３−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−ビニル−１，２，３−トリチア−５−シクロヘキセン，３−ビニル−１，２−ジチア−４−シクロヘキセン，ジプロペニルジスルフィド，ジチオ−（プロペニル）−プロピオネート，２−エチルテトラヒドロチオフェンのいずれか，またはこれらの混合物である，請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
コエンザイムＱ，または還元型コエンザイムＱ，またはこれらの混合物の生物利用性を高める方法であって，コエンザイムＱ，または還元型コエンザイムＱ，またはこれらの混合物と，これを溶解するのに適した十分な量のスルフィド含有物質とを混合することを含む方法。
【請求項８】
スルフィド含有物質はニンニク油である，請求項７に記載の方法。
【請求項９】
スルフィド含有物質は，スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，ペンタスルフィド，またはこれらの混合物である，請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質は，ジアリルスルフィド，アリルメチルスルフィド，アリルエチルスルフィド，ジアリルトリスルフィド，メチルアリルジスルフィド，エチルアリルジスルフィド，ジアリルジスルフィド，メチルアリルトリスルフィド，ジアリルトリスルフィド，エチルアリルトリスルフィド，ジアリルテトラスルフィド，アジョエン，２−ビニル−４Ｈ−１，３−ジチイン，３−ビニル−５Ｈ−１，２−ジチイン，メチルアリルスルフィド，ジメチルトリスルフィド，ジメチルジスルフィド，プロピルアリルジスルフィド，アリルプロピルトリスルフィド，メチルアリルテトラスルフィド，メチルアリルペンタスルフィド，６−メチル−１−チア−２，４−シクロヘキサジエン，３−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−ビニル−１，２，３−トリチア−５−シクロヘキセン，３−ビニル−１，２−ジチア−４−シクロヘキセン，ジプロペニルジスルフィド，ジチオ−（プロペニル）−プロピオネート，２−エチルテトラヒドロチオフェンのいずれか，またはこれらの混合物である，請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
被験者において心臓血管疾患を治療または予防するための医薬組成物であって，被験者において心臓血管疾患が治療または予防されるように十分な量のスルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質とコエンザイムＱとを含む医薬組成物。
【請求項１２】
スルフィドは，ジアリルスルフィド，アリルメチルスルフィド，アリルエチルスルフィド，ジアリルトリスルフィド，メチルアリルジスルフィド，エチルアリルジスルフィド，ジアリルジスルフィド，メチルアリルトリスルフィド，ジアリルトリスルフィド，エチルアリルトリスルフィド，ジアリルテトラスルフィド，アジョエン，２−ビニル−４Ｈ−１，３−ジチイン，３−ビニル−５Ｈ−１，２−ジチイン，メチルアリルスルフィド，ジメチルトリスルフィド，ジメチルジスルフィド，プロピルアリルジスルフィド，アリルプロピルトリスルフィド，メチルアリルテトラスルフィド，メチルアリルペンタスルフィド，６−メチル−１−チア−２，４−シクロヘキサジエン，３−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−ビニル−１，２，３−トリチア−５−シクロヘキセン，３−ビニル−１，２−ジチア−４−シクロヘキセン，ジプロペニルジスルフィド，ジチオ−（プロペニル）−プロピオネート，２−エチルテトラヒドロチオフェンのいずれか，またはこれらの混合物である，請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質はニンニク油を含む，請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
被験者において糖尿病を治療または予防するための医薬組成物であって，被験者において糖尿病が治療または予防されるように十分な量のスルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質とコエンザイムＱとを含む医薬組成物。
【請求項１５】
スルフィドは，ジアリルスルフィド，アリルメチルスルフィド，アリルエチルスルフィド，ジアリルトリスルフィド，メチルアリルジスルフィド，エチルアリルジスルフィド，ジアリルジスルフィド，メチルアリルトリスルフィド，ジアリルトリスルフィド，エチルアリルトリスルフィド，ジアリルテトラスルフィド，アジョエン，２−ビニル−４Ｈ−１，３−ジチイン，３−ビニル−５Ｈ−１，２−ジチイン，メチルアリルスルフィド，ジメチルトリスルフィド，ジメチルジスルフィド，プロピルアリルジスルフィド，アリルプロピルトリスルフィド，メチルアリルテトラスルフィド，メチルアリルペンタスルフィド，６−メチル−１−チア−２，４−シクロヘキサジエン，３−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−ビニル−１，２，３−トリチア−５−シクロヘキセン，３−ビニル−１，２−ジチア−４−シクロヘキセン，ジプロペニルジスルフィド，ジチオ−（プロペニル）−プロピオネート，２−エチルテトラヒドロチオフェンのいずれか，またはこれらの混合物である，請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質はニンニク油を含む，請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
被験者においてアテローム性動脈硬化症を治療または予防するための医薬組成物であって，被験者においてアテローム性動脈硬化症が治療または予防されるように十分な量のスルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質と，コエンザイムＱとを含む医薬組成物。
【請求項１８】
スルフィドは，ジアリルスルフィド，アリルメチルスルフィド，アリルエチルスルフィド，ジアリルトリスルフィド，メチルアリルジスルフィド，エチルアリルジスルフィド，ジアリルジスルフィド，メチルアリルトリスルフィド，ジアリルトリスルフィド，エチルアリルトリスルフィド，ジアリルテトラスルフィド，アジョエン，２−ビニル−４Ｈ−１，３−ジチイン，３−ビニル−５Ｈ−１，２−ジチイン，メチルアリルスルフィド，ジメチルトリスルフィド，ジメチルジスルフィド，プロピルアリルジスルフィド，アリルプロピルトリスルフィド，メチルアリルテトラスルフィド，メチルアリルペンタスルフィド，６−メチル−１−チア−２，４−シクロヘキサジエン，３−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−メチル−１，２−ジチア−３−シクロペンテン，４−ビニル−１，２，３−トリチア−５−シクロヘキセン，３−ビニル−１，２−ジチア−４−シクロヘキセン，ジプロペニルジスルフィド，ジチオ−（プロペニル）−プロピオネート，２−エチルテトラヒドロチオフェンのいずれか，またはこれらの混合物である，請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
スルフィド，ジスルフィド，トリスルフィド，テトラスルフィド，またはペンタスルフィド含有物質はニンニク油を含む，請求項１７に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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