(57)【要約】  本発明は、下記式(I)：【化１】2011519845.tif 000191（式中、R1〜R11は、本出願で定義される通りである）の化合物；該化合物を含む組成物；療法（例えば喘息又はCOPD等）における該化合物の使用；及び該化合物を用いて患者を治療する方法を提供する。【選択図】なし
2011519845.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)：
【化１】
2011519845.tif 000188
（式中、
R1及びR2は、H、OH、(C1-C10)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-及びヘテロアリール(C1-C4)アルキル-から独立に選択され；
R3は、H、(C1-C10)アルキル及び(C2-C6)アルケニルから選択され；
R4及びR5は、H、(C1-C10)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-及びヘテロアリール(C1-C4)アルキル-から選択され；
R6及びR7は、H、(C1-C10)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-、アリール(C2-C4)アルケニル-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキル-、-SO2(C1-C6)アルキル、-SO2アリール及び-SO2アリール(C1-C4)アルキルから選択され；
或いはR6とR7が、それらが結合している窒素原子と一緒に4〜7員N含有環を形成してよく、前記N含有環は、任意に、N、O及びSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、CN及びヒドロキシルから独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、前記N含有環は、任意にアリール基に縮合していてもよく；
或いはR4とR6が、それらが結合している原子と一緒に飽和又は一部不飽和4〜7員N含有環を形成してよく、前記N含有環は、任意に、N、O及びSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、CN及びヒドロキシルから独立に選択される1又は2個の置換基で炭素上にて置換されていてもよく；
或いはR5が存在せず、かつR4とR6が、それらが結合している原子と一緒に5、6、9又は10員の単環式又は二環式N含有芳香環を形成してよく、前記N含有環は、任意に、N、O及びSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、CN、アリール、COOR14及びヒドロキシルから独立に選択される1、2又は3個の置換基で炭素上にて置換されていてもよく；
或いはR4とR6が一緒に下記式II又は式IIIの基：
【化２】
2011519845.tif 000189
を形成してよく；
R8、R9及びR10は、H、(C1-C10)アルキル、ハロ、ヒドロキシル及び(C1-C6)アルコキシから独立に選択され；
R11は、H及び(C1-C6)アルキルから選択され；
R12は、H及び(C1-C6)アルキルから選択され；
R13は、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR14、ハロ及びNR14R15から選択され；
R14及びR15は、H及び(C1-C6)アルキルから独立に選択され；
f及びgは、0、1、2及び3から、f+g=1、2又は3になるように独立に選択され；
hは、1及び2から選択され；
ここで、
アルキルは任意に、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR14、ハロ及びNR14R15から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
アルケニルは任意に、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR14、ハロ及びNR14R15から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
アルコキシは任意に、(C3-C10)シクロアルキル、OH、CN、CF3、COOR14、ハロ及びNR14R15から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
シクロアルキルは、任意にアリール基に縮合していてもよい非芳香族単環式又は二環式炭化水素環であり、ここで、前記シクロアルキル環は任意に、可能な場合、2つまでの二重結合を含んでよく；かつ特に断らない限り、前記シクロアルキルは任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR14、ハロ及びNR14R15から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロシクロアルキルは、C結合型又はN結合型3〜10員非芳香族単環式又は二環式環であり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、可能な場合、N、NR14、S(O)q及びOから独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含み；かつ前記ヘテロシクロアルキル環は任意に、可能な場合、1又は2つの二重結合を含んでよく、かつ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、ハロ、COOR14、NR14R15及びアリールから独立に選択される1又は2個の置換基で炭素上にて置換されていてもよく；
アリールは、6又は10個の炭素原子を含む単一又は縮合芳香環系であり；ここで、特に断らない限り、各存在のアリールは任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR14、CF3及びNR14R15から独立に選択される5個までの置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、1又は2個のN原子を含み、かつ任意に、NR14原子、又は1個のNR14原子とS若しくはO原子、又は1個のS原子、又は1個のO原子を含んでよい、5、6、9又は10員の単環式又は二環式芳香環であり；ここで、特に断らない限り、前記ヘテロアリールは任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR14、CF3及びNR14R15から独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく；
qは、0、1又は2である）
の化合物
並びにその互変異性体、立体異性体、医薬として許容できる塩及び溶媒和物。
【請求項２】
R1が、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール 及びアリール(C1-C4)アルキル-から選択され、かつR2が、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、(C3-C10)シクロアルキル及びアリールから選択される、
請求項1に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、医薬として許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
R4が、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C4)アルキル-及びアリール(C1-C4)アルキル-から選択され、かつR5が、H及び(C1-C6)アルキルから選択される、
請求項1又は2に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、医薬として許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
R4とR6が、それらが結合している原子と一緒に4〜7員N含有環を形成してよく、前記N含有環は、任意に1つの炭素-炭素二重結合を含んでよく、任意に、N、O及びSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、CN及びヒドロキシルから独立に選択される1又は2個の置換基で炭素上にて置換されていてもよく；或いは
R5が存在せず、R4とR6が、それらが結合している原子と一緒に5、6又は9員の単環式又は二環式N含有芳香環を形成してよく、前記N含有環は、任意に、N及びOから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、アリール、COOR14及びヒドロキシルから独立に選択される1、2又は3個の置換基で炭素上にて置換されていてもよく；或いは
R4とR6が一緒に下記式II又は式III：
【化３】
2011519845.tif 000190
（式中、R13はHであり、f及びgは、0、1、2及び3から、f+g=1、2又は3になるように独立に選択され；かつhは1及び2から選択される）
の基を形成し得る、
請求項1又は2に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、医薬として許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
R6が、H及び(C1-C6)アルキルから選択され、かつR7が、H、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-、アリール(C2-C4)アルケニル-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキル-、-SO2(C1-C6)アルキル及び-SO2アリールから選択される、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、医薬的として許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
R6とR7が、それらが結合している窒素原子と一緒に5〜6員N含有環を形成してよく、前記前記N含有環は、任意に、N、O及びSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、CN及びヒドロキシルから独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、前記N含有環が任意にアリール基に縮合していてもよい、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、医薬的として許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項７】
R8、R9及びR10が、H、(C1-C10)アルキル及びハロゲンから独立に選択され、かつR11及びR12がHである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、医薬的として許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項８】
下記化合物：
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド; 
(R)-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-エチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-エチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-(2-ジイソプロピルアミノ-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(R)-1-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(R)-2-ジメチルアミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-ジメチルアミノ-3,3-ジメチル-ブチルアミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(S)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸{(R)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2,2-ジシクロヘキシル-エチル}-アミド;
3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-3-メチル-2-メチルアミノ-ブチルアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-(エチル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-ジエチルアミノ-プロピオンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-2-ジエチルアミノ-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(R)-2-ジメチルアミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-2-ジメチルアミノ-3-メチル-ブチルアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-m-トリル-エチル}-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド
から選択される化合物
並びにその互変異性体、立体異性体、医薬的として許容できる塩及び溶媒和物。
【請求項９】
治療で使うための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、医薬的として許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
KLK1活性が関与する疾患若しくは状態の治療又は予防用薬物の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、医薬として許容できる塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項１１】
KLK1活性が関与する疾患又は状態の治療方法であって、該治療が必要な対象への、治療的に有効な量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、医薬として許容できる塩若しくは溶媒和物の投与を含む方法。
【請求項１２】
前記KLK1活性が関与する疾患又は状態が、喘息（アレルギー性及び非アレルギー性）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、アレルギー性鼻炎（花粉症）、咳、喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）から生じる増悪、多発性硬化症、関節炎、関節リウマチ、オステオパシー関節炎、骨関節炎、鼻炎、副鼻腔炎、炎症性腸疾患（例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎）、免疫媒介糖尿病、急性膵炎及び間質性膀胱炎、結膜炎、歯周病、慢性前立腺炎症、慢性反復性耳下腺炎、炎症性皮膚障害（例えば乾癬、湿疹）、並びにSIRS（全身性炎症反応症候群）；平滑筋痙縮（例えば喘息、アンギナ）、RDS（呼吸窮迫症候群）、鼻結膜炎、鼻漏、蕁麻疹又は新生物障害から選択される、請求項10に記載の使用又は請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
前記KLK1活性が関与する疾患又は状態が、喘息（アレルギー性及び非アレルギー性）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、アレルギー性鼻炎（花粉症）、咳、喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）から生じる増悪から選択される、請求項10に記載の使用又は請求項11に記載の方法。
【請求項１４】
前記KLK1活性が関与する疾患又は状態が、喘息（アレルギー性及び非アレルギー性）及び咳から選択される、請求項10に記載の使用又は請求項11に記載の方法。
【請求項１５】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、医薬として許容できる塩若しくは溶媒和物と、医薬として許容できる担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、アミノピリジン誘導体並びに該誘導体の調製方法、該誘導体の調製で使用する中間体、該誘導体を含む組成物及び該誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
本発明のアミノピリジン誘導体は組織カリクレインのインヒビターであり、特に炎症性疾患、例えば喘息及び慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療において多数の治療用途を有する。
本発明の化合物はヒト組織カリクレイン（KLK1）の選択的インヒビターである。特に、それらはKLK1を阻害する能力を示し、その能力はそれらが他のトリプシン様セリンプロテアーゼを阻害する能力より高い。
ヒト組織カリクレイン、KLK1（EC.3.4.21.35、hK1、腺性カリクレイン及び尿中カリクレインとしても知られる）は、カリクレイン遺伝子ファミリーに属するトリプシン様セリンプロテアーゼであり、このファミリーには他に（前立腺特異性抗原を含め）14のメンバーが存在する（G. M. Yousef et al., Endocrine Rev., 2001, 22, 184）。他の密接に関連するトリプシン様セリンプロテアーゼとして血漿カリクレイン、トロンビン、トリプシン及びプラスミンが挙げられる。活性KLK1は膜結合酵素であり、広く発現される。最強の発現は、膵臓、唾液腺、結腸、腎臓、リンパ節、前立腺、小腸、胃、甲状腺及び膣内で観察される。肺内ではKLK1の中程度の発現があり、唾液中でも発現され、慢性肺傷害後の患者の痰中ではKLK1の上昇した活性も検出された。
KLK1はタンパク質限定加水分解によってキニノーゲンからキニンを遊離させることができ、低分子量キニノーゲンからカリジンが放出され、高分子量キニノーゲンからブラジキニンが放出される（K. D. Bhoola et al., Pharmacological Rev., 1992, 44, 1)。カリジン（Lys-ブラジキニン）及びブラジキニンのようなキニンは炎症の強力な媒介物質である。キニンの作用は2つの主要なブラジキニン受容体サブタイプ、B1及びB2（両方とも7つの膜貫通型Gタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーである）の活性化によって媒介される。B1受容体は慢性反応に関与し、基礎レベルでは低い発現を有するが、組織傷害及び／又は炎症後にはアップレギュレート（upregulate）され、一方B2受容体は急性反応に関与し、恒常的に発現される。また、KLK1はマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）、プロコラゲナーゼ及びプロゼラチナーゼを活性化し、インスリン様成長因子結合タンパク質-3を切断する（J. A. Clements et al., Crit. Rev. Clin. Lab. Sci., 2004, 41, 265-312）。KLK1がブラジキニン受容体を直接活性化できるという報告もある（C. Hecquet et al., Mol. Pharmacol., 2000, 39, 508-515）。
【０００３】
キニンは、喘息及び花粉症などのアレルギー性炎症の重要な媒介物質であること（S. C. Chrstiansen et al., J. Clin. Invest., 1987, 79, 188-197)、及び喘息被験者の気道内におけるキニンの遊離の主な原因である酵素がKLK1であることが分かっている（S. C. Chrstiansen et al., Am. Rev. Respir. Dis., 1992, 145, 900-905）。炎症細胞がKLK1を放出することも実証されている（I. T. Lauredo et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2004, 286, 734）。KLK1の阻害は喘息の治療の新規アプローチであり得る。
さらに、KLK1はいくつかの他の疾患状態に関与しており、疾患状態としては急性膵炎（T. Griesbacher, Pharmacology, 2000, 60, 113; T. Griesbacher et al., Br. J. Pharmacol., 2003, 139, 299）、炎症性腸疾患（A. Stadnicki, Digestive and Liver Disease, 2005, 37, 648; A. Stadnicki et al., Digestive Diseases and Science, 2003, 48, 615）、関節炎（R. W. Colman, Immunopharmacology, 1999, 43, 103; R. J. Williams, Brit. J. Rheumatology, 1997, 36, 420）が挙げられる。
高レベルの循環KLK1は慢性低血圧症を誘発し、非選択性KLK1インヒビターアプロチニンがこれを抑制することが示された（J. N. Sharma et al, Pharmacology, 1995, 50, 363; Q. Song et al., Immunopharmacology, 1996, 32, 105）。
以前に、いくつかの炎症性障害の治療に可能性のある治療薬としてキニンのアンタゴニスト（例えばブラジキニン受容体アンタゴニスト）が研究された（F. Marceau and D. Regoli, Nature Rev., Drug Discovery, 2004, 3, 845-852）。特にブラジキニンB2受容体アンタゴニストが気道疾患に可能性のある治療薬として研究された（W. M. Abraham et al., Eur. J. Pharm., 2006, 533, 215）。
KLK1が癌で役割を果たすという証拠もある（K. D. Bhoola et al., Curr. Opin. Invest. Drugs, 2007, 8, 462）。KLK1は、腫瘍侵襲性を高める際にマトリックスメタロプロテアーゼ、プロコラゲナーゼ及びプロゼラチナーゼの活性化によって役割を果たす（K. D. Bhoola et al., Biol. Chem., 2001, 382, 77; H. Tschesche et al.,  Adv. Exp. Med. Biol., 1969, 247A, 545）。さらにKLK1は、分裂促進的キニンの遊離を介して増殖を促進するのに間接的に関与している（R. A. Roberts et al., J. Cell. Sci.,1989, 94, 527）。
KLK1は、成長因子の制御にも関与し、かつ種々の成長因子、例えばEGF、NGFの前駆体のプロセシングにも関係している。
【０００４】
KLK1の内因性インヒビターとしては、セルピン、カリスタチン、抗プロテインC 、α1-抗トリプシン、及びα1-抗キモトリプシンが挙げられる。アプロチニンも強力な非選択性KLK1インヒビターである。KLK1の低分子量インヒビターは以前に報告されている（M. Szelke et al., WO 199204371; M. Szelke et al., WO 199507291; C. Olivier et al., Peptides, 2000, 705; M. M. Staveski et al., WO 2003101941; M. Tokumasu et al., WO 2005095327; J. Burton et al., US 5464820）。KLK1インヒビターは、アレルギー性炎症（M. Szelke et al., Braz. J. Med. Biol. Res., 1994, 27, 1943; D. M. Evans et al., Immunopharmacology, 1996, 32, 117）、クエン酸誘発咳（R. L. Featherstone et al., Lung, 1996, 174, 269）及び急性膵炎（T. Griesbacher et al., Br. J. Pharmacol., 2002, 137, 692）の動物モデルで活性を示すことが報告されている。KLK1インヒビターは癌のモデルでも活性であることが分かっている（マトリゲル(matrigel)浸潤アッセイにおいてKLK1インヒビターによって用量依存様式で腫瘍細胞の遊走が阻害される）（W. C. Wolf et al., Am. J. Pathol, 2001, 159, 1797）。ナノモル効力でKLK1を阻害するヒトKLK1抗体が喘息のアレルギーヒツジモデルで活性であることが示された。この抗体は遅延相気管支収縮を阻害し、完全に気道過敏症を遮断した（D. J. Sexton et al., WO 2006017538）。
in vitroでKLK1と結合してKLK1を不活化するヒアルロン酸がヒツジのブタ膵エラスターゼ誘発気管支収縮を遮断することが示された（M. Scuri et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, 164, 1855）。
カリクレイン結合タンパク質（KBP）は、特異的に組織カリクレインに結合し、カリクレイン活性を阻害するセリンプロテアーゼインヒビター（セルピン）である。KBPは、血管内皮増殖因子（VEGF）のダウンレギュレーション（down regulation）によって網膜血管新生を阻害し、血管漏出を低減し（G. Gao et al., Diabetologia, 2003, 46, 689）、かつVEGFの産生を減少させることによって胃癌の成長を抑制する（L. Lu et al., Mol. Cancer. Ther., 2007, 6, 3297）ことが示された。VEGFは、糖尿病性網膜症の顕著な特徴である血液網膜関門崩壊とも関係がある（D. A. Antonettie et al., Diabetes, 1998, 47, 1953）。VEGFは、慢性炎症における気道脈管構造の再構築にも関与している（D. M. McDonald, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, 164, S39）。
【０００５】
トリプシン様セリンプロテアーゼファミリー、特に血漿カリクレインの他のメンバーに関する選択性が重要な問題である。不十分な血漿カリクレイン活性を示す組織カリクレインのインヒビターが以前に報告されたが（M. Szelke et al., Brazilian J. Med. Biol. Res. 1994, 27, 1935 and D. M. Evans et al., Immunopharmacology, 1996, 32, 117)、選択的に組織カリクレインを阻害するさらなる化合物の必要性が残っている。数グループが血漿カリクレインの合成インヒビターを開示した。これには、アルギニンケトメチレン誘導体（WO 92/04371及びD. M. Evans et al., Immunopharmacology, 1996, 32, 115-116）、ノルアグマチン(noragmatine)及びアグマチン誘導体（WO 95/07291、WO 94/29335）、ベンズアミジン誘導体（J.Sturzbecher et al., Brazilian J. Med. Biol. Res., 1994, 27, 1929-1934）、ボロン酸誘導体（US 5,187, 157）及びアミノメチルシクロヘキサノイル誘導体（N. Teno et al., Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 1079-1090）が含まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の化合物、及びその医薬として許容できる塩は、KLK1の選択的インヒビターである（そのため副作用が低減される可能性がある）という利点を有する。さらに、それらは、従来技術の化合物より効力が高いか、長く作用するか、高いバイオアベイラビリティーを有するか又は他のさらに望ましい特性を有し得る。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の概要）
一態様では、本発明は、下記式(I)： 
【０００８】
【化１】
2011519845.tif 000003
(I)
【０００９】
（式中、
R1及びR2は、H、OH、(C1-C10)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-及びヘテロアリール(C1-C4)アルキル-から独立に選択され；
R3は、H、(C1-C10)アルキル及び(C2-C6)アルケニルから選択され；
R4及びR5は、H、(C1-C10)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-及びヘテロアリール(C1-C4)アルキル-から選択され；
R6及びR7は、H、(C1-C10)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-、アリール(C2-C4)アルケニル-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキル-、-SO2(C1-C6)アルキル、-SO2アリール及び-SO2アリール(C1-C4)アルキルから選択され；
或いはR6とR7が、それらが結合している窒素原子と一緒に4〜7員N含有環（任意に、N、O及びSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、CN及びヒドロキシルから独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成してよく、前記N含有環は、任意にアリール基に縮合していてもよく；
或いはR4とR6が、それらが結合している原子と一緒に飽和又は一部不飽和4〜7員N含有環（任意に、N、O及びSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、CN及びヒドロキシルから独立に選択される1又は2個の置換基で炭素上にて置換されていてもよい）を形成してよく；
或いはR5が存在せず、かつR4とR6が、それらが結合している原子と一緒に5、6、9又は10員の単環式又は二環式N含有芳香環（任意に、N、O及びSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、CN、アリール、COOR14及びヒドロキシルから独立に選択される1、2又は3個の置換基で炭素上にて置換されていてもよい）を形成してよく；
或いはR4とR6が一緒に下記式II又は式IIIの基：
【００１０】
【化２】
2011519845.tif 000004
【００１１】
を形成してよく；
R8、R9及びR10は、H、(C1-C10)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル及び(C1-C6)アルコキシから独立に選択され；
R11は、H及び(C1-C6)アルキルから選択され；
R12は、H及び(C1-C6)アルキルから選択され；
R13は、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR14、ハロ及びNR14R15から選択され；
R14及びR15は、H及び(C1-C6)アルキルから独立に選択され；
f及びgは、0、1、2及び3から、f+g=1、2又は3になるように独立に選択され；
hは、1及び2から選択され；
ここで、
アルキルは任意に、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR14、ハロ及びNR14R15から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
アルケニルは任意に、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR14、ハロ及びNR14R15から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
アルコキシは任意に、(C3-C10)シクロアルキル、OH、CN、CF3、COOR14、ハロ及びNR14R15から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
シクロアルキルは、任意にアリール基に縮合していてもよい非芳香族単環式又は二環式炭化水素環であり、ここで、前記シクロアルキル環は任意に、可能な場合、2つまでの二重結合を含んでよく；かつ特に断らない限り、前記シクロアルキルは任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR14、ハロ及びNR14R15から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロシクロアルキルは、C結合型又はN結合型3〜10員非芳香族単環式又は二環式環であり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、可能な場合、N、NR14、S(O)q及びOから独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含み；かつ前記ヘテロシクロアルキル環は任意に、可能な場合、1又は2つの二重結合を含んでよく、かつ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、ハロ、COOR14、NR14R15及びアリールから独立に選択される1又は2個の置換基で炭素上にて置換されていてもよく；
アリールは、6又は10個の炭素原子を含む単一又は縮合芳香環系であり；ここで、特に断らない限り、各存在のアリールは任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR14、CF3及びNR14R15から独立に選択される5個までの置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、1又は2個のN原子を含み、かつ任意に、NR14原子、又は1個のNR14原子とS若しくはO原子、又は1個のS原子、又は1個のO原子を含んでよい、5、6、9又は10員の単環式又は二環式芳香環であり；ここで、特に断らない限り、前記ヘテロアリールは任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR14、CF3及びNR14R15から独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく；
qは、0、1又は2である）
の化合物
並びにその互変異性体、立体異性体、医薬として許容できる塩及び溶媒和物を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、本明細書の定義通りの式(I)の化合物のプロドラッグ、又はその医薬として許容できる塩を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、本明細書の定義通りの式(I)の化合物のN-オキシド、又はそのプロドラッグ若しくは医薬として許容できる塩を提供する。
当然のことながら、本発明の特定化合物は溶媒和形、例えば水和形で存在することもあり、非溶媒和形で存在することもある。当然のことながら、本発明は全ての該溶媒和形を包含する。
式(I)の1つの下位概念の化合物では、
R1が、(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
R2が、H、(C1-C6)アルキル、OH、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル及びアリールから選択され；
R3が、H及び(C1-C6)アルキルから選択され；
R4が、H、(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル(C1-C4)アルキル-、アリール及びアリール(C1-C4)アルキル-から選択され；
R5が、H及び(C1-C6)アルキルから選択され；
R6が、H及び(C1-C6)アルキルから選択され；
R7が、H、(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル(C1-C4)アルキル-、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-、アリール(C2-C4)アルケニル-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキル-及び-SO2(C1-C6)アルキルから選択され；
或いはR6とR7が、それらが結合している窒素原子と一緒に4〜7員N含有環（任意に、N、O及びSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意にアリール基に縮合していてもよい）を形成してよく；
或いはR4とR6が、それらが結合している原子と一緒に5又は6員N含有環（任意に1つの炭素-炭素二重結合を含んでよく、かつ任意に、O及びSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよい）を形成してよく、ここで、前記N含有環は任意に、(C1-C6)アルキル、ハロ、CN及びヒドロキシルから独立に選択される1又は2個の置換基で炭素上にて置換されていてもよく；
或いはR5が存在せず、かつR4とR6が、それらが結合している原子と一緒に5、6又は9員の単環式又は二環式N含有芳香環（任意に、N及びOから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、CN、アリール、COOR14及びヒドロキシルから独立に選択される1、2又は3個の置換基で炭素上にて置換されていてもよい）を形成してよく；
或いはR4とR6が一緒に下記式II又は式III： 
【００１３】
【化３】
2011519845.tif 000005
【００１４】
の基を形成してよく；
R8、R9及びR10が、H、(C1-C10)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル及び(C1-C6)アルコキシから独立に選択され；
R11が、H及び(C1-C10)アルキルから選択され；
R12が、H及び(C1-C6)アルキルから選択され；
R13が、Hであり；
f及びgが、0、1、2及び3から、f+g=1、2又は3になるように独立に選択され；
hが、1及び2から選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、前記定義通りであり、
並びにその互変異性体、立体異性体、医薬として許容できる塩及び溶媒和物である。
【００１５】
本発明は、下記態様及びその組合せをも含む。
一態様では、本発明は、R1が(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアリール(C1-C4)アルキル-から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、R1が(C1-C6)アルキル、(C5-C10)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される、式(I)の化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、R1が(C5-C10)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される、式(I)の化合物を提供する。
なおさらなる態様では、本発明は、R1が任意に置換されていてもよいフェニルである、式(I)の化合物を提供する。任意の置換基は、上記「アリール」について定義した置換基から選択される。
一態様では、本発明は、R2がH、(C1-C6)アルキル、OH、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル及びアリールから選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、R2がH、(C1-C6)アルキル、OH、(C1-C6)アルコキシ及び(C3-C10)シクロアルキルから選択される、式(I)の化合物を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、R2がH、OH及び(C4-C6)シクロアルキルから選択される、式(I)の化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、R2がHである、式(I)の化合物を提供する。
一態様では、本発明は、R3がH及び(C1-C6)アルキルから選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、R3がHである、式(I)の化合物を提供する。
一態様では、本発明は、R3がHであり、R3が結合している炭素原子がキラルであり、かつ(S)配置を有する、式(I)の化合物を提供する。 
別の態様では、本発明は、R3がHであり、R3が結合している炭素原子がキラルであり、かつ(R)配置を有する、式(I)の化合物を提供する。
【００１６】
一態様では、本発明は、R4がH、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル(C1-C4)アルキル-、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C4)アルキル-及びアリール(C1-C4)アルキル-から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、R4が(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C4)アルキル-及びアリール(C1-C4)アルキル-から選択される、式(I)の化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、R4がH、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、アリール及びアリール(C1-C4)アルキル-から選択される、式(I)の化合物を提供する。
なおさらなる態様では、本発明は、R4がH及び(C1-C6)アルキル、(C4-C6)シクロアルキル、任意に置換されていてもよいフェニル及び任意に置換されていてもよいフェニル(C1-C4)アルキル-から選択される、式(I)の化合物を提供する。任意の置換基は、上記「アリール」について定義した置換基から選択される。
一態様では、本発明は、R5がH及び(C1-C6)アルキルから選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、R5がHである、式(I)の化合物を提供する。
【００１７】
一態様では、本発明は、R4及びR5の一方がHであり、R4とR5の他方がHでなく、R4とR5が結合している炭素原子がキラルであり、かつ(R)配置を有する、式(I)の化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、R4及びR5の一方がHであり、R4とR5の他方がHでなく、R4とR5が結合している炭素原子がキラルであり、かつ(S)配置を有する、式(I)の化合物を提供する。
一態様では、本発明は、R3がHであり、R3が結合している炭素原子がキラルであり、かつ(R)配置を有し、ここで、R4とR5の一方がHであり、R4とR5の他方がHでなく、R4とR5が結合している炭素原子がキラルであり、かつ(S)配置を有する、式(I)の化合物を提供する。
別の態様では、R3がHであり、R3が結合している炭素原子がキラルであり、かつ(S)配置を有し、ここで、R4とR5の一方がHであり、R4とR5の他方がHでなく、R4とR5が結合している炭素原子がキラルであり、かつ(R)配置を有する、式(I)の化合物を提供する。
一態様では、本発明は、R6がH、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル(C1-C4)アルキル-、アリール、アリール(C1-C4)アルキル-及び-SO2(C1-C6)アルキルから選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、R6がH及び(C1-C6)アルキルから選択される、式(I)の化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、R6がHである、式(I)の化合物を提供する。
【００１８】
一態様では、本発明は、R7がH、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル(C1-C4)アルキル-、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-、アリール(C2-C4)アルケニル-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキル-、-SO2(C1-C6)アルキル及び-SO2アリールから選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、R7がH、(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-、アリール(C2-C4)アルケニル-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキル-及び-SO2(C1-C6)アルキルから選択される、式(I)の化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、R7がH、(C1-C6)アルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル-、アリール(C2-C4)アルケニル-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキル-及び-SO2(C1-C6)アルキルから選択される、式(I)の化合物を提供する。
なおさらなる態様では、本発明は、R7がH、(C1-C6)アルキル、フェニル及びフェニル(C1-C4)アルキル-から選択される、式(I)の化合物を提供する。
なおさらなる態様では、本発明は、R7がH及び(C1-C6)アルキルから選択される、式(I)の化合物を提供する。
【００１９】
一態様では、本発明は、R6とR7が、それらが結合している窒素原子と一緒に5〜6員N含有環（任意に、N、O及びSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、CN及びヒドロキシルから独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成してよく、前記N含有環が任意にアリール基に縮合しててもよい、式(I)の化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、R6とR7が、それらが結合している窒素原子と一緒に5〜6員N含有環（任意に、Oから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、CN及びヒドロキシルから独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成してよく、前記N含有環が任意にアリール基に縮合していてもよい、式(I)の化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、R6とR7が、それらが結合している窒素原子と一緒に5〜6員N含有環（任意に、Oから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意にフェニル基に縮合していてもよい）を形成し得る、式(I)の化合物を提供する。
なおさらなる態様では、本発明は、R6とR7が、それらが結合している窒素原子と一緒に5〜6員N含有環（任意に、Oから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、CN及びヒドロキシルから独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成し得る、式(I)の化合物を提供する。
なおさらなる態様では、本発明は、R6とR7が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル及びモルフォリニル（ここで、前記基は、それぞれ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ及びヒドロキシルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）から選択される基を形成し得る、式(I)の化合物を提供する。
【００２０】
一態様では、本発明は、R4とR6が、それらが結合している原子と一緒に飽和又は不飽和4〜7員N含有環（任意に、N、O及びSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、CN及びヒドロキシルから独立に選択される1又は2個の置換基で炭素上にて置換されていてもよい）を形成し得る、式(I)の化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、R4とR6が、それらが結合している原子と一緒に4〜7員N含有環（任意に1つの炭素-炭素二重結合を含んでよく、任意に、N、O及びSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、CN及びヒドロキシルから独立に選択される1又は2個の置換基で炭素上にて置換されていてもよい）を形成し得る、式(I)の化合物を提供する。この態様では典型的に、R5がHであり、R4とR5が結合している炭素がキラルであり、かつ(R)配置を有する。
さらに別の態様では、本発明は、R4とR6が、それらが結合している原子と一緒に5又は6員N含有環（任意に1つの炭素-炭素二重結合を含んでよく、かつ任意に、O及びSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を形成してよく、ここで、前記N含有環が任意に、(C1-C6)アルキル、ハロ、CN及びヒドロキシルから独立に選択される1又は2個の置換基で炭素上にて置換されていてもよい、式(I)の化合物を提供する。この態様では典型的に、R5がHであり、R4とR5が結合している炭素がキラルであり、かつ(R)配置を有する。
【００２１】
さらなる態様では、本発明は、R5が存在せず、R4とR6が、それらが結合している原子と一緒に5、6又は9員のN含有単環式又は二環式芳香環（任意に、N及びOから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、アリール、COOR14及びヒドロキシルから独立に選択される1、2又は3個の置換基で炭素上にて置換されていてもよい）を形成し得る、式(I)の化合物を提供する。
なおさらなる態様では、本発明は、R4とR6が、それらが結合している原子と一緒に、ピロリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロ-1H-ピロリル、ピペリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル及びベンズイミダゾリル（前記基はそれぞれ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、アリール、COOR14及びヒドロキシルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）から選択され基を形成し得る、式(I)の化合物を提供する。
一態様では、本発明は、R4とR6が一緒に下記式II又は式III：
【００２２】
【化４】
2011519845.tif 000006
【００２３】
（式中、R13はHであり、f及びgは、0、1、2及び3から、f+g=1、2又は3になるように独立に選択され；hは1及び2から選択される）
の基を形成し得る、式(I)の化合物を提供する。
一態様では、本発明は、R8、R9及びR10が、H、(C1-C10)アルキル及びハロゲンから独立に選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、R8、R9及びR10が、H及び(C1-C6)アルキルから独立に選択される、式(I)の化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、R8、R9及びR10が、H及びメチルから独立に選択される、式(I)の化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、R8、R9及びR10の1つがメチルであり、他の2つがHである、式(I)の化合物を提供する。
なおさらなる態様では、本発明は、R8、R9及びR10がHである、式(I)の化合物を提供する。
一態様では、本発明は、R11がHである、式(I)の化合物を提供する。
一態様では、本発明は、R12がHである、式(I)の化合物を提供する。
【００２４】
一態様では、本発明は、下記化合物：
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミド;
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチル]-アミド;
(R)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-ベンジル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-2-(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-(2-ジエチルアミノ-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオンアミド;
(S)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸{(R)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2,2-ジシクロヘキシル-エチル}-アミド;
(S)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチル]-アミド;
(R)-2-アミノ-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチル]-3-(4-クロロ-フェニル)-プロピオンアミド;
(R)-2-アミノ-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチル]-3-メチル-ブチルアミド;
(R)-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチル]-アミド;
(R)-2-アミノ-4-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチル]-アミド;
(S)-2-(2-アミノ-アセチルアミノ)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-プロピオンアミド;
(R)-2-アミノ-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチル]-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-2-(2-メチルアミノ-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド;
(R)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド;
(R)-2-アミノ-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-3-メチル-ブチルアミド;
(R)-ピロリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミド;
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(2-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-フェニル-エチル}-アミド;
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-m-トリル-エチル}-アミド;
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-o-トリル-エチル}-アミド;
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-シアノ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-2-イル-エチル}-アミド;
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド;
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-エチル}-アミド;
(R)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ペンタフルオロフェニル-エチル}-アミド;
(R)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-エチル}-アミド;
(R)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-2-アミノ-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-3-フェニル-プロピオンアミド;
(R)-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(S)-チアゾリジン-4-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(S)-2-((R)-2-アミノ-2-フェニル-アセチルアミノ)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオンアミド;
(S)-2-((S)-2-アミノ-2-フェニル-アセチルアミノ)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオンアミド;
(R)-2-アミノ-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-3-(4-クロロ-フェニル)-プロピオンアミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-2-メチルアミノ-3-フェニル-プロピオンアミド;
(R)-2-アミノ-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-3,3-ジメチル-ブチルアミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-2-メチルアミノ-プロピオンアミド;
(R)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-4,4-ジフルオロ-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-2-アミノ-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-4-フェニル-ブチルアミド;
(R)-2-アミノ-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-3-シクロヘキシル-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-(2-メチルアミノ-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(R)-2-アミノ-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3-(4-クロロ-フェニル)-プロピオンアミド;
(R)-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-ピペリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イルエチル}-アミド;
(R)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(2-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-ピペリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-エチル}-アミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-(2-メチルアミノ-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(R)-2-アミノ-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-3-フェニル-プロピオンアミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-メチルアミノ-3-フェニル-プロピオンアミド;
(S)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(S)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-メチルアミノ-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-メチルアミノ-プロピオンアミド;
N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-メチル-2-メチルアミノ-プロピオンアミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-メチルアミノ-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-メチルアミノ-プロピオンアミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-3-メチル-2-メチルアミノ-ブチルアミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-エチル}-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ペンタフルオロフェニル-エチル}-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-フェニル-エチル}-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-o-トリル-エチル}-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-m-トリル-エチル}-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-p-トリル-エチル}-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(2-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ピリジン-4-イル-エチル}-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド; 
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-キノリン-2-イル-エチル}-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド;
(S)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミド;
(R)-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-o-トリル-エチル}-アミド;
(R)-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-m-トリル-エチル}-アミド;
(R)-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-p-トリル-エチル}-アミド;
(R)-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(2-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ピリジン-4-イル-エチル}-アミド;
(R)-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド; 
(R)-1-エチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド
(R)-1-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
{(R)-2-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチルカルバモイル]-ピロリジン-1-イル}-酢酸メチルエステル;
{(R)-2-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチルカルバモイル]-ピロリジン-1-イル}-酢酸;
(R)-1-エチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-エチル-ピロリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-m-トリル-エチル}-アミド;
(R)-1-エチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-ベンジル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-ベンジル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-(4-クロロ-ベンジル)-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-(3-クロロ-ベンジル)-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-イソプロピル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-イソプロピル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-[2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-アセチルアミノ]-プロピオンアミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-[2-(ベンジル-メチル-アミノ)-アセチルアミノ]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-(2-ジメチルアミノ-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-[2-(イソブチル-メチル-アミノ)-アセチルアミノ]-プロピオンアミド;
(R)-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-[2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-アセチルアミノ]-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-(2-ジイソプロピルアミノ-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-(2-ジプロピルアミノ-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-(2-ジイソブチルアミノ-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-(2-フェネチルアミノ-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-[2-(メチル-フェネチル-アミノ)-アセチルアミノ]-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-{2-[メチル-((E)-3-フェニル-アリル)-アミノ]-アセチルアミノ}-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-{2-[(4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミノ]-アセチルアミノ}-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-{2-[(3-クロロ-ベンジル)-メチル-アミノ]-アセチルアミノ}-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-{2-[(2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミノ]-アセチルアミノ}-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-{2-[(4-メトキシ-ベンジル)-メチル-アミノ]-アセチルアミノ}-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-[2-(ブチル-メチル-アミノ)-アセチルアミノ]-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-[2-(イソブチル-メチル-アミノ)-アセチルアミノ]-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-[2-(シクロヘキシルメチル-メチル-アミノ)-アセチルアミノ]-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-(2-ピペリジン-1-イル-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-(2-モルフォリン-4-イル-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-(2-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-(2-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-[2-(メチル-フェニル-アミノ)-アセチルアミノ]-プロピオンアミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-(イソブチル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(R)-2-ジメチルアミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-ジメチルアミノ-3,3-ジメチル-ブチルアミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(R)-2-ジメチルアミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-ジメチルアミノ-3,3-ジメチル-ブチルアミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-イソプロピルアミノ-3-フェニル-プロピオンアミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-ジメチルアミノ-3-フェニル-プロピオンアミド;
(R)-2-アミノ-N-[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチル]-3-メチル-ブチルアミド;
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチル]-アミド;
(2R)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸[(R)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-ピロリジン-2-カルボン酸[(R)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(R)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(S)-チアゾリジン-4-カルボン酸[(R)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-4,4-ジフルオロ-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(S)-N-[(R)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-2-メチルアミノ-3-フェニル-プロピオンアミド;
(R)-2-アミノ-N-[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオンアミド;
(R)-2-アミノ-N-[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-3-(4-クロロ-フェニル)-プロピオンアミド;
(R)-2-アミノ-N-[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-3-ピリジン-3-イル-プロピオンアミド;
(R)-N-(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-2-((S)-2-アミノ-2-フェニル-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオンアミド;
(S)-2-((R)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ)-N-(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオンアミド;
(R)-2-アミノ-N-[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-3,3-ジメチル-ブチルアミド;
(R)-2-アミノ-N-[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-3-シクロヘキシル-プロピオンアミド;
(R)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸{(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチル]-アミド;
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸{(S)-1-[(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミド;
(R)-1-メタンスルホニル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-2-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-2-(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(R)-2-(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-3-メチル-ペンタン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-エチル}-アミド;
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸{(R)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2,2-ジシクロヘキシル-エチル}-アミド;
(S)-ピロリジン-2-カルボン酸{(R)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2,2-ジシクロヘキシル-エチル}-アミド;
(S)-2-アミノ-N-{(R)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2,2-ジシクロヘキシル-エチル}-3-フェニル-プロピオンアミド;
(S)-2-アミノ-N-{(R)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2,2-ジシクロヘキシル-エチル}-3,3-ジメチル-ブチルアミド;
(S)-N-{(R)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2,2-ジシクロヘキシル-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド;
(S)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸{(R)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2,2-ジシクロヘキシル-エチル}-アミド;
(R)-2-(2-アミノ-アセチルアミノ)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3,3-ジシクロヘキシル-プロピオンアミド;
(R)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3,3-ジシクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(R)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3,3-ジシクロヘキシル-2-(2-ジメチルアミノ-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(S)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸{(R)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2,2-ジシクロヘキシル-エチル}-アミド;
(S)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸{(1R,2R)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル}-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-フェニル-エチル}-メチル-アミド; 
3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチル]-アミド;
1H-ピロール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミド;
1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド;
3,4,5-トリメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-m-トリル-エチル}-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-フェニル-エチル}-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(;6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(2-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-o-トリル-エチル}-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-エチル}-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ペンタフルオロフェニル-エチル}-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ビフェニル-4-イル-エチル}-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-p-トリル-エチル}-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-エトキシ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-キノリン-2-イル-エチル}-アミド;
3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド;
4-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
4-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(2-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(2,5-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-m-トリル-エチル}-アミド;
3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド;
3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド;
3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド;
5-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルカルバモイル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル;
5-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルカルバモイル]-1H-ピロール-2-カルボン酸;
5-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルカルバモイル]-4-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-m-トリル-エチル}-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
1H-イミダゾール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
1H-イミダゾール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
1H-イミダゾール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミド;
1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
5-p-トリル-1H-ピロール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミド;
5-p-トリル-1H-ピロール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-エチル}-アミド;
5-p-トリル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
5-p-トリル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(2-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
5-p-トリル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
5-p-トリル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
1H-インドール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミド;
1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミド;
5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミド;
5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミド;
5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミド;
1H-インドール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミド;
5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミド;
5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミド;
1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミド;
1H-インドール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド;
5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド;
1H-インドール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド;
5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド;
1H-インドール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
1H-インドール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
1H-インドール-2-カルボン酸[(R)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
1H-インドール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-m-トリル-エチル}-アミド;
5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-m-トリル-エチル}-アミド;
1H-インドール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-m-トリル-エチル}-アミド;
1H-インドール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
1H-インドール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド;
1H-インドール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
1H-インドール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
1H-インドール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
1H-インドール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ペンタフルオロフェニル-エチル}-アミド;
1H-インドール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
1H-インドール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド;
1H-インドール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-エチル}-アミド;
1H-インドール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド;
5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド;
1H-インドール-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド;
(S)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-3-メチル-2-メチルアミノ-ブチルアミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-3-メチル-2-メチルアミノ-ブチルアミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-2-メチルアミノ-3-フェニル-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-(シクロヘキシルメチル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-ジメチルアミノ-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-(エチル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-(メチル-プロピル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-(ブチル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-3-メチル-ブチルアミド;
(S)-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-ジイソプロピルアミノ-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-ジメチルアミノ-3-フェニル-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-(エチル-メチル-アミノ)-3-フェニル-プロピオンアミド;
(S)-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-ピペリジン-1-イル-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-ジエチルアミノ-プロピオンアミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-ピロリジン-1-イル-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-ピロリジン-1-イル-プロピオンアミド;
(R)-2-ジメチルアミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-ジメチルアミノ-3-メチル-ブチルアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-3-ヒドロキシ-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-(エチル-メチル-アミノ)-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-ジエチルアミノ-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-ジエチルアミノ-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-3-ジエチルアミノ-スクシンアミド酸メチルエステル;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-[2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-アセチルアミノ]-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-(2-ピロリジン-1-イル-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(エチル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(メチル-プロピル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(ブチル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-3-メチル-ブチルアミド;
(S)-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-ジイソプロピルアミノ-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-3-フェニル-プロピオンアミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-ピペリジン-1-イル-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-ピペリジン-1-イル-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-ジエチルアミノ-プロピオンアミド;
(R)-2-ジメチルアミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-[2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-アセチルアミノ]-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-(2-ピペリジン-1-イル-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-(2-ジエチルアミノ-アセチルアミノ)-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド;
(S)-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-2-(メチル-プロピル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-2-(エチル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-2-ジプロピルアミノプロピオンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-2-ジメチルアミノ-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-2-(エチル-メチル-アミノ)-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-3-ヒドロキシ-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-2-ジエチルアミノ-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-2-ジエチルアミノ-プロピオンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-2-ジメチルアミノ-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-シクロヘキシル-2-[2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-アセチルアミノ]-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-シクロヘキシル-2-(2-ジイソプロピルアミノ-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-2-(2-ジイソプロピルアミノ-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチル]-アミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチル]-2-ジメチルアミノ-3-フェニル-プロピオンアミド;
(R)-2-ジメチルアミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-2-ジメチルアミノ-3-メチル-ブチルアミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-2-ジメチルアミノ-3-フェニル-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-2-ピペリジン-1-イル-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-2-ピペリジン-1-イル-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-(2-ピペリジン-1-イル-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(R)-2-ジメチルアミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-2-ジメチルアミノ-3-メチル-ブチルアミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-2-ジメチルアミノ-3-フェニル-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-2-(エチル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-2-ジエチルアミノ-プロピオンアミド;
N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-2-ピペリジン-1-イル-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(2-ピペリジン-1-イル-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-m-トリル-エチル}-2-(エチル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-m-トリル-エチル}-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-m-トリル-エチル}-2-ジエチルアミノ-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-(エチル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-ジエチルアミノ-プロピオンアミド;
N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-ピペリジン-1-イル-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-(2-ピペリジン-1-イル-アセチルアミノ)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-ピペリジン-1-イル-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-ピペリジン-1-イル-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-(2-ピペリジン-1-イル-アセチルアミノ)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアミド;
(R)-2-ジメチルアミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-ピペリジン-1-イル-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-[2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-アセチルアミノ]-プロピオンアミド;
(S)-2-[(S)-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-4-メチル-ペンタン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド;
(S)-N-(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-2-(2-ジエチルアミノ-アセチルアミノ)-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-[2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-アセチルアミノ]-プロピオンアミド;
(S)-N-(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-(2-ピペリジン-1-イル-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-ピペリジン-1-イル-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-ピペリジン-1-イル-プロピオンアミド;
(S)-N-{(R)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2,2-ジシクロヘキシル-エチル}-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-{(R)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2,2-ジシクロヘキシル-エチル}-2-ジメチルアミノ-プロピオンアミド;
(S)-N-{(R)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシ-エチル}-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(R)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-シクロヘキシル-2-[(S)-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-ブチルアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-N-メチル-プロピオンアミド;
S)-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-2-ジエチルアミノ-N-メチル-プロピオンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-2-ジプロピルアミノ-プロピオンアミド;
から選択される式(I)の化合物
並びにその互変異性体、立体異性体、医薬として許容できる塩及び溶媒和物を提供する。
【００２５】
別の態様では、本発明は、下記化合物：
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド; 
(R)-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-エチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-エチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-(2-ジイソプロピルアミノ-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(R)-1-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(R)-2-ジメチルアミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-ジメチルアミノ-3,3-ジメチル-ブチルアミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(S)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸{(R)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2,2-ジシクロヘキシル-エチル}-アミド;
3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-3-メチル-2-メチルアミノ-ブチルアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-(エチル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-ジエチルアミノ-プロピオンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-2-ジエチルアミノ-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(R)-2-ジメチルアミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-2-ジメチルアミノ-3-メチル-ブチルアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-m-トリル-エチル}-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
から選択される式(I)の化合物
並びにその互変異性体、立体異性体、医薬として許容できる塩及び溶媒和物を提供する。
【００２６】
当業者は、上で同定され、又は以下に提供する実施例で同定される各化合物が、単独で、又は他の同定化合物のいずれかの組合せで挙げられている場合にも本発明の独立態様を表すことを認めるであろう。
【００２７】
（治療用途）
前述したように、本発明の化合物は、KLK1を阻害するその能力のため、特に喘息及びCOPD等の炎症性疾患の治療で多数の治療用途を有する。
特に、気道の炎症に関係する呼吸器疾患、例えば喘息（アレルギー性及び非アレルギー性）（喘息によって生じる増悪を含む）及び慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療のために本発明の化合物を使用し得る。該化合物を用いて他の形態のアレルギー性炎症、例えばアレルギー性鼻炎（花粉症）、鼻結膜炎、鼻漏、蕁麻疹、過剰肺粘液産生及び腹水蓄積などを治療することもできる。
本発明の化合物で治療し得る他の炎症性障害として、多発性硬化症、関節炎、関節リウマチ、オステオパシー関節炎、骨関節炎、鼻炎、副鼻腔炎、炎症性腸疾患（例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎）、免疫媒介糖尿病、急性膵炎及び間質性膀胱炎、熱傷、圧挫損傷、結膜炎、歯周病、慢性前立腺炎症、慢性反復性耳下腺炎、炎症性皮膚障害（例えば乾癬、湿疹）、肝硬変、脊髄外傷及びSIRS（全身性炎症反応症候群）；平滑筋痙縮（例えば喘息、アンギナ）、RDS（呼吸窮迫症候群）；低血圧（例えば出血によるショック、敗血症又はアナフィラキシー、カルチノイド症候群、ダンピング症候群）；浮腫（例えば、火傷、脳外傷、血管神経性浮腫（アンギオテンシン変換酵素のインヒビターの治療による結果としてか又はそうでな場合））；疼痛及び刺激（例えば火傷、創傷、切り傷、発疹、刺傷、虫刺され）、片頭痛；前立腺カリクレインの阻害のための男性用避妊薬；外科手技中の過剰失血の予防が挙げられる。
本発明の化合物を用いて、炎症媒介物質の放出に対する反応であり得る障害（例えば咳）を治療することもできる。
本発明の化合物を用いて、血管透過性上昇に関与し得る血管内皮増殖因子（VEGF）の制御に関係する障害（例えば糖尿病性網膜症及び敗血症性ショック）を治療することもできる。
本発明を用いて、新生物障害（例えば転移性膵臓腺癌、腫瘍血管新生）を治療し得る。特に、本発明の化合物を用いて、新生物、例えば癌及び腫瘍の成長に伴う血管新生を減少させ、また新生物及び腫瘍の成長に伴う血管新生及び他のプロセスを調節することができ、特に腫瘍血管新生並びに／又は癌細胞の浸潤及び転移を遮断するために本発明の化合物を使用し得る。
【００２８】
（喘息）
喘息は、アレルギー性（内因性）又は非アレルギー性（外因性）として分類し得る慢性肺疾患である。喘息の患者は、気道の狭小化又は気道の閉塞の結果として呼吸困難に陥り、空気を出入りさせるのがさらに困難になる。この気道の狭小化は、気道の炎症及び気管支収縮の結果として起こり得る。喘息の症状としては、例えば、喘鳴、息切れ、気管支収縮、気道過敏、肺容量減少、線維症、気道炎症及び粘液産生が挙げられる。喘息のさらなる症状は、最初の喘息発作によって生じる憎悪であり、この疾患によるかなりの罹患率を占める。KLK1インヒビターを用いて喘息の少なくとも1つの症状を軽減又は予防することができる。喘息を治療するための別の薬剤、例えば吸入ステロイド、経口ステロイド、長時間作用性βアゴニスト、ロイコトリエンモディファイヤー、クロモグリク酸ナトリウム及びネドクロミル、テオフィリン及び抗-IgE抗体と共にKLK1インヒビターを投与することもできる。
【００２９】
（アレルギー性鼻炎）
アレルギー性鼻炎又は「花粉症」は、牧草、木、及び雑草の花粉に対するアレルギー反応に関係する。アレルギー性鼻炎を患っている個体が花粉を吸入すると、抗体産生及びヒスタミン放出が誘発される。アレルギー性鼻炎の症状としては、限定するものではないが、咳、頭痛、目、口、のど、又は鼻の痒み、くしゃみ、鼻充血、喘鳴、咽頭炎、及び涙目が挙げられる。花粉症と関係がある症状は、人によってかなり異なり、アレルギー性鼻炎が喘息などの他の疾患に伴うこともある。
【００３０】
（慢性閉塞性肺疾患（COPD）)
慢性閉塞性肺疾患（COPD）は、気道の炎症に関係する疾患である。慢性気管支炎と共に、肺気腫はCOPDの一部である。それは重篤な肺疾患であり、進行性で、一般的に高齢患者で起こる。COPDは、肺胞又は気嚢として知られる肺の構造の過膨張を引き起こす。肺胞壁が破壊し、結果として肺の呼吸能力が低減する。この疾患のある患者は、ます息切れ及び咳を経験し得る。KLK1インヒビターを用いてCOPDの少なくとも1つの症状を軽減又は予防することができる。
（咳）
咳は、ウイルス感染による上気道（咽頭及び気管）の炎症によって起こり得る。ウイルス感染としては、普通感冒、インフルエンザ、喉頭炎、及び気管支炎が挙げられる。これらのウイルス感染が下気道（気管支）に広がって咳が起こることもある。咳は、多くの病気及び状態、例えば、喘息、気管支炎、インフルエンザ及び百日咳等の症状であり、ACEインヒビター等の特定薬物の使用による副作用として起こることもある。喫煙する個体は多くの場合、喫煙者の咳、音の大きい空咳をし、結果として痰の呼息となることが多い。KLK1インヒビターを用いて咳の少なくとも1つの症状を軽減又は予防することができる。
【００３１】
（膵炎）
膵炎は膵臓の炎症である。以下の2つの型がある。
急性膵炎−炎症が急に数時間にわたって起こり始め、通常は永久的な損傷を残さずに治るが、合併症が生じると（5%の症例）、死ぬこともある。
慢性膵炎−この状態は急性膵炎の発作で始まることが多く、最終的に永久的状態になる。膵臓が常に炎症を起こす。KLK1インヒビターを用いて膵炎の少なくとも1つの症状を軽減又は予防することができる。
（関節リウマチ）
この常態は、関節及び／又は他の内部器官の裏打ちの炎症を特徴とする。関節リウマチは典型的に慢性であるが、急激な発症を含み得る。症状としては、関節の炎症、腫脹、運動困難、疼痛及び発熱が挙げられる。KLK1インヒビターを用いて関節リウマチの少なくとも1つの症状を軽減又は予防することができる。関節リウマチを治療するための別の薬剤、例えばNSAID及びアスピリン等、関節痛、凝り及び腫脹の軽減に役立つ鎮痛薬及び副腎皮質ステロイド薬と共にKLK1インヒビターを投与することができる。
（骨関節炎）
骨関節炎は、変形性関節疾患である。それは関節の軟骨組織の破壊を特徴とし、それによって骨が相互に擦れ、痛み及び運動喪失をもたらす。KLK1インヒビターを用いて、骨関節炎の少なくとも1つの症状を軽減又は予防することができる。関節リウマチを治療するための別の薬剤、例えば副腎皮質ステロイド薬及びNSAID等と共にKLK1インヒビターを投与することができる。
【００３２】
（血管新生関連及び新生物障害）
一実施形態では、KLK1インヒビターを対象に投与して、新生物及び腫瘍の成長と関係がある血管新生又は他のプロセスを調節することができる。
例えば、KLK1インヒビターを用いて血管新生（例えば制御できない又は不要な血管新生）を減少させることができ、例えば、血管奇形及び心血管障害（例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄及び動静脈奇形）、慢性炎症性疾患（例えば糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬及び関節リウマチ）、皮膚障害（例えば動脈潰瘍、全身性血管炎及び強皮症）又は眼障害（例えば血管新生疾患による失明、血管新生緑内障、角膜血管新生、トラコーマ、糖尿病性網膜症及び近視性変性）と関係がある血管新生を減少させることができる。
特に、KLK1インヒビターを用いて、新生物、例えば癌及び腫瘍の成長、例えば良性、悪性、又は転移性腫瘍の成長と関係がある血管新生を減少させることができる。
癌性障害の例として、限定するものではないが、固形腫瘍、軟部組織腫瘍及び転移性病変が挙げられる。例として、肉腫、腺癌及び種々の臓器系の癌腫、例えば肺、乳房、リンパ系、胃腸（例えば結腸）及び泌尿生殖器（例えば腎性尿路上皮性細胞）、咽頭、前立腺、卵巣などを冒す癌腫並びに悪性腫瘍を含む腺癌、例えばほとんどの結腸癌、直腸癌、腎細胞癌腫、肝臓癌、肺、咽頭、の非小細胞癌腫、小腸の癌、食道の癌その他が挙げられる。
治療できる典型的固体腫瘍として、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫(chrondrosarcoma)、骨肉腫、脊索腫、リンパ血管内皮肉腫(lymphanangioendotheliosarcoma)、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫(leiomyosaarcoma)、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫及び網膜芽細胞腫が挙げられる。
KLK1インヒビターを用いて、癌腫、例えば呼吸器系癌腫、胃腸管系癌腫、泌尿生殖器系癌腫及びメラノーマ等の上皮又は内分泌組織の悪性腫瘍を治療することもできる。典型的癌腫として、腺癌、子宮頚部、肺、前立腺、乳房、頭頚部、結腸及び卵巣の癌腫が挙げられる。
KLK1インヒビターを用いて肉腫、例えば間葉系誘導の悪性腫瘍を治療することもできる。
【００３３】
新生物及び／又は転移性障害を治療するための別の薬剤と共にKLK1インヒビターを投与することができる。このような他の薬剤の例として以下のものが挙げられる。
(i)他の抗血管新生薬（例えばリノミド、アンギオスタチン、ラゾキサン）；
(ii)細胞分裂阻害薬、例えば抗エストロゲン薬（例えばタモキシファン、トレミフェン、ラロキシフェン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼインヒビター（例えばアナストロゾール、レトロゾール）、抗プロゲストーゲン薬、抗アンドロゲン薬（例えばフルトアミド、ニルトアミド、ビカルトアミド）、抗浸潤薬（例えばメタロプロテイナーゼインヒビター（例えばマリマスタット）及びウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の）のインヒビター；
(iii)腫瘍内科学で使用されるように、抗増殖性／抗新生物性薬物、例えば代謝拮抗薬（例えば5-フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；挿入抗腫瘍抗生物質（例えばキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンのようなアントラサイクリン系薬剤）；白金誘導体（例えばシスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化薬（例えばクロラムブシル、シクロホスファミド）；有糸分裂阻害薬（例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン及びタキソイド、例えばTAXOL(登録商標)(パクリタキセル)、TAXOTERE(登録商標)(ドセタキセル)、トポイソメラーゼインヒビター（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びテニポシド）及びプロテアソームインヒビター、例えばVELCADE(登録商標)(ボルテゾミブ)。
【００３４】
従って、本発明は、治療で使うための式(I)の化合物を提供する。
本発明は、KLK1活性が関与する疾患若しくは状態の治療又は予防用薬物の製造における式(I)の化合物の使用をも提供する。KLK1活性が関与する疾患又は状態には、炎症、呼吸障害、成長因子の制御に関係する障害及び新生物障害が含まれる。該疾患及び状態の特有例としては、上記疾患及び状態が挙げられる。
本発明は、KLK1活性が関与する疾患若しくは状態の治療又は予防用の式(I)の化合物をも提供する。KLK1活性が関与する疾患又は状態には、炎症、呼吸障害、成長因子の制御に関係する障害及び新生物障害が含まれる。該疾患及び状態の特有例としては、上記疾患及び状態が挙げられる。
本発明は、KLK1活性が関与する疾患又は状態の治療方法であって、治療が必要な対象への治療的に有効な量の式(I)の化合物の投与を含む方法をも提供する。KLK1活性が関与する疾患又は状態には、炎症、呼吸障害、成長因子の制御に関係する障害及び新生物障害が含まれる。該疾患及び状態の特有例としては、上記疾患及び状態が挙げられる。
【００３５】
一態様では、KLK1活性が関与する疾患又は状態が、喘息（アレルギー性及び非アレルギー性）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、アレルギー性鼻炎（花粉症）、咳、喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）から生じる増悪、多発性硬化症、関節炎、関節リウマチ、オステオパシー関節炎、骨関節炎、鼻炎、副鼻腔炎、炎症性腸疾患（例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎）、免疫媒介糖尿病、急性膵炎及び間質性膀胱炎、結膜炎、歯周病、慢性前立腺炎症、慢性反復性耳下腺炎、炎症性皮膚障害（例えば乾癬、湿疹）、並びにSIRS（全身性炎症反応症候群）；平滑筋痙縮（例えば喘息、アンギナ）、RDS（呼吸窮迫症候群）、鼻結膜炎、鼻漏、蕁麻疹又は新生物障害から選択される炎症性若しくは呼吸器障害又は状態から選択される。
別の態様では、KLK1活性が関与する疾患又は状態が、喘息（アレルギー性又は非アレルギー性）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、アレルギー性鼻炎（花粉症）、咳、喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）から生じる増悪から選択される呼吸器障害である。
さらなる態様では、KLK1活性が関与する疾患又は状態が、喘息（アレルギー性又は非アレルギー性）及び咳から選択される呼吸器障害である。
【００３６】
（定義）
用語「アルキル」は飽和炭化水素残基を包含し、以下のものが含まれる。
−10個までの原子（C1-C10）、又は6個までの原子（C1-C6）、又は4個までの原子（C1-C4）の直鎖基。該アルキル基の例として、限定するものではないが、C1-メチル、C2-エチル、C3-プロピル及びC4-n-ブチルが挙げられる。
−3〜10個の原子(C3-C10)、又は7個までの原子(C3-C7)、又は4個までの原子（C3-C4）の分岐基。該アルキル基の例として、限定するものではないが、C3-イソプロピル、C4-sec-ブチル、C4-イソブチル、C4-tert-ブチル及びC5-ネオペンチルが挙げられる。
それぞれ任意に上述したように置換されていてもよい。
用語「アルケニル」は一不飽和炭化水素残基を包含し、以下のものが含まれる。
−2〜6個の原子（C2-C6）の直鎖基。該アルケニル基の例として、限定するものではないが、C2-ビニル、C3-1-プロペニル、C3-アリル、C4-2-ブテニルが挙げられる。
−3〜8個の原子（C3-C8）の分岐基。該アルケニル基の例として、限定するものではないが、C4-2-メチル-2-プロペニル及びC6-2,3-ジメチル-2-ブテニルが挙げられる。
それぞれ任意に上述したように置換されていてもよい。
用語「アルコキシ」はO-連結炭化水素残基を包含し、以下のものが含まれる。
−1〜6個の原子（C1-C6）、又は1〜4個の原子（C1-C4）の直鎖基。該アルコキシ基の例として、限定するものではないが、C1-メトキシ、C2-エトキシ、C3-n-プロポキシ及びC4-n-ブトキシが挙げられる。
−3〜6個の原子（C3-C6）又は3〜4個の原子（C3-C4）の分岐基。該アルコキシ基の例として、限定するものではないが、C3-イソプロポキシ、及びC4-sec-ブトキシ及びtert-ブトキシが挙げられる。
それぞれ任意に上述したように置換されていてもよい。
【００３７】
特に断らない限り、ハロはCl、F、Br及びIから選択される。
シクロアルキルは上記定義通りである。好都合にはシクロアルキル基は4〜10個の炭素原子、又は5〜10個の炭素原子、又は4〜6個の炭素原子を含有し得る。該単環式シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテン、シクロペンタ-1,3-ジエン、シクロヘキセン及びシクロヘキサ-1,4-ジエンが挙げられる（任意に上述したように置換されていてもよい）。適切な二環式シクロアルキル基の例として、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロ-1H-インデンが挙げられる（任意に上述したように置換されていてもよい）。アリールと縮合している場合の適切なシクロアルキル基の例として、インダニル及び1,2,3,4-テトラヒドロナフチルが挙げられる（任意に上述したように置換されていてもよい）。
ヘテロシクロアルキルは上記定義通りである。適切なヘテロシクロアルキル基の例として、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、N-メチルピペリジニル、モルフォリニル、N-メチルモルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニル-1-オキシド、チオモルフォリニル-1,1-ジオキシド、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、アゼピニルオキサゼピニル、ジアゼピニル、及び1,2,3,4-テトラヒドロピリジニルが挙げられる（任意に上述したように置換されていてもよい）。
アリールは上記定義通りである。典型的に、アリールは任意に1、2又は3個の置換基で置換されているであろう。任意の置換基は上記当該置換基から選択される。適切なアリール基の例として、フェニル及びナフチルが挙げられる（任意に上述したように置換されていてもよい）。
ヘテロアリールは上記定義通りである。適切なヘテロアリール基として、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルが挙げられる（任意に上述したように置換されていてもよい）。
【００３８】
用語「C-連結」、例えば「C-連結ヘテロシクロアルキル」では、該ヘテロシクロアルキル基が、分子の残部に環炭素原子を介して連結されていることを意味する。
用語「N-連結」、例えば「N-連結ヘテロシクロアルキル」では、該ヘテロシクロアルキル基が、分子の残部に環窒素原子を介して連結されていることを意味する。
用語「O-連結」、例えば「O-連結炭化水素残基」では、該炭化水素残基が、分子の残部に酸素原子を介して連結されていることを意味する。
アリール(C1-C4)アルキル-及び-SO2(C1-C6)アルキル等の基中、「-」は、分子の残部への該基の結合点を表す。
「医薬として許容できる塩」は、生理学的又は毒物学的に許容可能な塩を意味し、適切な場合、医薬として許容できる塩基付加塩及び医薬として許容できる酸付加塩が挙げられる。例えば、(i)本発明の化合物が1つ以上の酸性基、例えばカルボキシ基を含む場合、形成され得る医薬として許容できる塩基付加塩として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアンモニウム塩、又は有機アミン、例えば、ジエチルアミン、N-メチル-グルカミン、ジエタノールアミン若しくはアミノ酸（例えばリジン）との塩など；(ii)本発明の化合物が塩基性基、例えばアミノ基などを含む場合、形成され得る医薬として許容できる酸付加塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシラート、コハク酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、エシラート(esylate)、トシラート、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、キシナホ酸塩、p-アセトアミド安息香酸塩、ジヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、重硫酸塩などが挙げられる。
酸及び塩基のヘミ塩(hemisalt)が形成されることもあり、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩が挙げられる。
適切な塩を調査するためには、Stahl及びWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use」（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002）を参照されたい。
【００３９】
「プロドラッグ」は、代謝手段によって（例えば加水分解、還元又は酸化によって）、in vivoで本発明の化合物に変換できる化合物を表す。プロドラッグの形成に好適な基は、The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Ed. pp561-585 (2003)及びF. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379に記載されている。
本発明の化合物は、非溶媒和及び溶媒和の両形態形で存在し得る。本明細書では、用語「溶媒和」を用いて、本発明の化合物と化学量論量の1種以上の医薬として許容できる溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を示す。溶媒が水の場合は、用語「水和」を使用する。
本発明の化合物が1つ以上の幾何、光学、エナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性形で存在する場合、限定するものではないが、cis-及びtrans-形、E-及びZ-形、R-、S-及びメソ-形、ケト-、及びエノール-形が挙げられる。特に断らない限り、特定化合物への言及は、全ての該異性形をそのラセミ混合物及び他の混合物を含めて包含する。適切な場合、既知の方法（例えばクロマトグラフ法及び再結晶法）の適用又は適応によってそれらの混合物から該異性体を分離することができる。適切な場合、既知の方法（例えば不斉合成）の適用又は適応によって該異性体を調製することができる。
【００４０】
式(I)の化合物の典型的立体配置として以下のものが挙げられる。
【００４１】
【化５】
2011519845.tif 000007
【００４２】
式(I)の化合物の他の典型的立体配置として以下のものが挙げられる。
【００４３】
【化６】
2011519845.tif 000008
【００４４】
本発明の文脈では、本明細書で「治療」への言及には、根治的、対症的及び予防的治療への言及が含まれる。
（一般的方法）
提案した適応症の治療に最適な剤形及び投与経路を選択するため、式(I)の化合物の生物薬剤特性、例えば溶解度や溶液安定性（pHの全域で）、透過性などを評価すべきである。
医薬用途を意図した本発明の化合物を結晶性又は非晶質製品として投与し得る。沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥、融解凝結及び押出などの方法で、例えば、固体プラグ(solid plug）、粉末、又はフィルムとして式(I)の化合物を得ることができる。静的／動的オーブン、赤外線、マイクロ波又は高周波乾燥といった通常の乾燥法を用いて上記結晶性及び非晶質製品の形成を補助することができる。
本発明の化合物を単独で投与してよく、或いは本発明の1種以上び他の化合物と共に又は1種以上の他の薬物と共に（又はそれらのいずれかの組合せとして）投与することができる。一般的に、1種以上の医薬として許容できる賦形剤と関連した製剤として本発明の化合物を投与するであろう。本明細書では、用語「賦形剤」を用いて、製剤に機能的特性（すなわち、薬物放出速度制御）及び／又は非機能的特性（すなわち、加工助剤又は希釈剤）を与え得る、本発明の化合物以外のいずれの成分をも表す。賦形剤の選択は、例えば個々の投与様式、賦形剤が溶解度及び安定性に及ぼす作用、並びに剤形の性質などの因子に大きく左右されるであろう。
【００４５】
本発明の化合物の送達に適した医薬製剤及びその調製方法は、当業者には容易に明らかになるであろう。該組成物及びその調製方法は例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)で見つかる。
従って、本発明は、式(I)の化合物と、医薬として許容できる担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物を経口投与することができる。経口投与は嚥下を含むので、化合物が胃腸管に入り、及び／又は頬側、舌、若しくは舌下投与では、化合物が口から直接血流に入る。
経口投与に適した製剤として、固体プラグ、固体微粒子、半固体及び液体（多相又は分散系を含む）、例えば錠剤；マルチ若しくはナノ粒子を含む軟若しくは硬カプセル剤、液体、エマルション又は散剤；ロゼンジ剤（液体充填を含む）；チューズ(chews)；ゲル；高速分散剤形；フィルム；小卵剤(ovule)；スプレー；及び頬側／粘膜付着性パッチが挙げられる。
【００４６】
即時放出様式又は速度維持様式で式(I)の化合物を送達するために経口投与に適した製剤を設計することもでき、この場合、前記化合物の治療効力を最適化するように放出プロファイルを遅延、律動、制御、持続、又は遅延かつ持続又は修正することができる。速度維持様式で化合物を送達する手段は技術上周知であり、前記化合物と調合して化合物の放出を制御できる遅速放出ポリマーが挙げられる。
速度維持ポリマーの例として、拡散又は拡散とポリマー浸食の組合せによって前記化合物を放出するために使用できる分解性及び非分解性ポリマーが挙げられる。速度維持ポリマーの例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ポリメタクリラート、ポリエチレンオキシド及びポリエチレングリコールが挙げられる。
液体（多相及び分散系を含む）製剤として、エマルション、懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。該製剤は軟又は硬カプセル（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース製）中のフィラーとして提示されるとがあり、典型的に担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適切な油、並びに1種以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液体製剤を固体の再構成によって、例えば、サシェ剤から調製することもできる。
例えばLiang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986に記載されているような高速溶解、高速崩壊剤形で本発明の化合物を使用することもできる。
錠剤の処方はH. Lieberman及びL. LachmanによってPharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1(Marcel Dekker, New York, 1980)で論じられている。
【００４７】
本発明の化合物を血流内、皮下組織内、筋肉内、又は内臓内に直接投与してもよい。非経口投与に適した手段として、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内及び皮下投与が挙げられる。非経口投与に適した装置として、針（微小針を含む）注射器、無針注射器及び注入手法が挙げられる。
非経口製剤は典型的に水性又は油性溶液である。溶液が水性の場合、糖（限定するものではないが、グルコース、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる）塩、炭水化物及び緩衝剤（好ましくは3〜9のpHへ）等の賦形剤を含むが、一部の適用では、非経口製剤を無菌非水性溶液としてか又は乾燥形として適宜調合し、発熱物質のない無菌水などの適切なビヒクルと併用してよい。
非経口製剤には、ポリエステル（すなわち、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリラクチド-コ-グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチラート）、ポリオルトエステル及びポリアンヒドリド等の分解性ポリマーから誘導されたインプラントが含まれる。これらの製剤を外科的切開によって皮下組織、筋肉組織内又は特有の器官内に直接投与することができる。
無菌条件下の非経口製剤の調製は、例えば、凍結乾燥によって、当業者に周知の標準的製薬技術を用いて容易に達成される。
例えば共溶媒及び／又は溶解度増強剤、例えば界面活性剤、ミセル構造及びシクロデキストリン等の組込みのような適切な製剤化手法によって、非経口溶液の調製で使用する式(I)の化合物の溶解度を高め得る。
【００４８】
典型的に、乾燥散剤用吸入器から乾燥散剤（単独、又は例えばラクトースとの乾燥ブレンドの混合物として、又は例えば、ホスファチジルコリン等のリン脂質と混合した混合成分粒子として）の形でか、又は加圧容器、ポンプ、アトマイザー（好ましくは電気流体力学(electrohydrodynamics)を利用して微細ミストを生成する噴霧器）、又は適切な噴霧剤（例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタン又は1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン等）を使用する場合と使用しない場合の噴霧器からのエアロゾルスプレーとして、又は点鼻薬として、本発明の化合物を鼻腔内又は吸入によって投与することもできる。鼻腔内用途では、散剤が生体接着剤、例えば、キトサン又はシクロデキストリン等を含んでよい。  加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又は噴霧器は、例えば、エタノール、エタノール水、或いは活性物質、溶媒としての噴霧剤及び任意の界面活性剤（例えばソルビタントリオレアート、オレイン酸、又はオリゴ乳酸など）を分散、可溶化するため又はそれらの放出を延長するための適切な代替薬剤を含んでなる本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含む。
散剤又は懸濁製剤で使用する前に、該製剤を微粉化して、吸入による送達に適したサイズ（典型的に5μm未満）にする。これは、ナノ粒子、高圧均質化、又は噴霧乾燥を成すための例えばらせんジェットミル粉砕、流動床ジェットミル粉砕、超臨界流体処理などのいずれの適切な粉砕法によっても達成され得る。
【００４９】
吸入器又は吹き入れ器で使うカプセル（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスター及びカートリッジを製剤化して、本発明の化合物、適切な粉末基剤（例えばラクトース又はデンプン）及び性能モディファイヤー（例えばl-ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウム等）を含めることができる。ラクトースは無水、又は一水和物の形態であってよく、後者が好ましい。他の適切な賦形剤として、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース及びトレハロースが挙げられる。
即時放出及び／又は例えば、PGLAを用いて調節放出となるように吸入／鼻腔内投与用製剤を調合することができる。調節放出製剤として、遅延放出、持続放出、律動放出、制御放出、標的放出及びプログラム放出製剤が挙げられる。
例えば、特定の疾患又は状態を治療する目的のため、活性化合物の組合せを投与するのが望ましいことがあるので、2種以上の医薬組成物（その少なくとも1種は式(I)の化合物を含む）をそれらの組成物の共投与に適したキットの形態で便利に併用し得ることは本発明の範囲内である。
従って、本発明のキットは、2種以上の別個の医薬組成物（その少なくとも1種は本発明の式(I)の化合物を含む）と、例えば容器、分割型ボトル、又は分割型ホイルパケット(divided foil packet)のような前記組成物を別々に保持するための手段とを含む。該キットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装用に使用されている見慣れたブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口と非経口剤形を投与するため、又は異なる投与間隔で別々の組成物を投与するため、又は別々の組成物を互いに用量設定するために特に適している。コンプライアンスを補助するため、キットは典型的に投与の説明書を含み、いわゆる記憶を助けるものを備えることがある。
【００５０】
本発明の場合、本発明の化合物を追加の一又は複数の治療薬と併用するのが便利なことがある。
例えば、上述したように、喘息を治療するための別の薬剤、例えば吸入ステロイド、経口ステロイド、長時間作用β-アゴニスト、ロイコトリエンモディファイヤー、クロモリンナトリウム及びネドクロミル、テオフィリン及び抗IgE抗体と共にKLK1インヒビターを投与することもできる。
活性薬の組合せを投与する場合、それらを同時、別々又は逐次投与してよい。
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の総1日用量は、典型的に0.01mg〜1000mg、又は0.1mg〜250mg、又は1mg〜50mgの範囲であり、クール、又は投与様式によって決まる。総1日用量を1回で又は分割用量で投与してよく、また医師の判断で、ここで与えた典型的範囲外であってもよい。これらの投与量は、体重が約60kg〜70kgの平均的なヒト対象に基づいている。医師は、幼児及び高齢者などのこの範囲外の対象に適した用量を容易に決定することができる。
【００５１】
（合成方法）
下記スキーム及び例の手順に従い、適切な材料を用いて本発明の化合物を調製することができ、以下に提供する特有の実施例で本発明の化合物をさらに例示する。さらに、本明細書で述べる手順を利用することによって、当業者は、本出願で請求する本発明の範囲内に入るさらなる化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例で示す化合物を本発明とみなす唯一の種数と解釈すべきでない。実施例はさらに本発明の化合物の調製のための詳細を説明する。当業者には、下記調製手順の条件及びプロセスの既知バリエーションを用いてこれらの化合物を調製できることが容易に分かるであろう。
本発明の化合物をそれらの医薬として許容できる塩、例えば本明細書で既に述べた当該塩の形態で単離し得る。
【００５２】
本発明の化合物の調製で使用する中間体中の反応性官能基（例えばヒドロキシ、アミノ、チオ又はカルボキシ）を保護して、本化合物の形成につながる反応における望ましくない関与を回避するのが必要なことがある。通常の保護基、例えば、T. W. Greene及びP. G. M. Wutsによって「Protective groups in organic chemistry」（John Wiley and Sons, 4th Edition, 2006）に記載されている当該保護基を使用し得る。例えば、本明細書で使うのに適した一般的なアミノ保護基はtert-ブトキシカルボニル（Boc）であり、これはジクロロメタン等の有機溶媒中、トリフルオロ酢酸又は塩酸などの酸による処理によって容易に除去される。或いは、アミノ保護基はベンジルオキシカルボニル（Z）基（水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いた水素化で除去できる）又は9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）基（有機溶媒中のジエチルアミン又はピペリジン等の二級有機アミンの溶液によって除去できる）であってよい。カルボキシル基は典型的に、メチル、エチル、ベンジル又はtert-ブチル等（水酸化リチウム又は水酸化ナトリウム等の塩基の存在下での加水分解によって除去できる）のエステルとして保護される。ベンジル保護基を水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いた水素化によって除去することもでき、tert-ブチル基をトリフルオロ酢酸で除去することもできる。或いはトリクロロエチルエステル保護基は酢酸中の亜鉛で除去される。本明細書で使うのに適した一般的なヒドロキシ保護基はメチルエーテルであり、脱保護条件は48%のHBr水溶液中での1〜24時間の還流を含むか、又はジクロロメタン中でボラントリブロミドと1〜24時間撹拌することによって脱保護される。或いはヒドロキシ基をベンジルエーテルとして保護した場合、脱保護条件は、水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いた水素化を含む。
【００５３】
下記スキームでは、
R1〜R7及びR11は、式(I)の化合物について既に定義した通りであり；
PG1、PG2又はPG3は、適切な保護基であり；
R20は、H、(C1-C10)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル又は(C1-C6)アルコキシであり；
R21は、H、(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル(C1-C4)アルキル-、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-、アリール(C2-C4)アルケニル-、又はヘテロアリール(C1-C4)アルキル-であり；
R22は、H、(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル(C1-C4)アルキル-、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-、アリール(C2-C4)アルケニル-、又はヘテロアリール(C1-C4)アルキル-であり；かつ
R23は、H、(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル(C1-C4)アルキル-、アリール又はアリール(C1-C4)アルキル-である。
通常の合成方法を用いて一般式Iの化合物を調製することができる。典型的な第1工程では、5-アミノメチル-ピリジン-2-イルアミン又は置換5-アミノメチル-ピリジン-2-イルアミン(3)を、対応するニトリル(2)の還元によって調製する。これは、塩酸などの酸の存在下、木炭上パラジウム等の適切な触媒の存在下でメタノール等の適切な溶媒中での水素化によるニトリルの直接還元又は室温でメタノール等の適切な溶媒中、塩化コバルト若しくは塩化ニッケル等の適切な遷移金属の存在下で適切な水素化ホウ素を用いた還元によって達成され；或いはtert-ブトキシカルボニル(Boc)保護アミン(4)から捕捉し（例えば、S. Caddick et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3513に記載の方法を用いて）、引き続き既述の標準的手段で脱保護することによって、アミン(3)を得る。
【００５４】
【化７】
2011519845.tif 000009
【００５５】
これとは別に、アミン(3)を対応する酸(5)から一級アミド(6)経由で調製することができる。典型的に、室温でジクロロメタン及びDMF等の適切な溶媒中、適切なカップリング試薬の存在下で酸(5)でアンモニアで処理する。結果として生じるアミド(6)を次に室温でテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤で還元してアミン(3)を得る。
【００５６】
【化８】
2011519845.tif 000010
【００５７】
典型的な第2工程では、アミン(3)を、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Z)又は9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)等の標準的保護基で適宜アミノ保護されたαアミノ酸(7)への標準的なペプチドカップリング条件を用いてカップリングする。このような基の使用は技術上周知である。R21がアミン又はカルボン酸などの反応性官能基を有する場合、この基をも保護するであろう。標準的なペプチドカップリング法は、ドロキシベンゾトリアゾール及びカルボジイミド、例えば水溶性カルボジイミド、又は2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルアンモニウム(aminium)ヘキサフルオロホスファート又はベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート又はブロモ-トリスピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート等の存在下、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はN-メチルモルフォリン等の有機塩基の存在下での酸とアミンの反応を含む。
【００５８】
【化９】
2011519845.tif 000011
【００５９】
既に述べた標準的方法を用いて(8)の保護基を除去してアミン(9)を得る。
【００６０】
【化１０】
2011519845.tif 000012
【００６１】
前記の標準的なペプチドカップリング方を使用して、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Z)又は9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)等の適切な保護基で適宜アミノ保護されたαアミノ酸(10)にアミン(9)をカップリングする。R1又はR2がアミン又はカルボン酸などの反応性官能基を有する場合、この基も保護される。結果として生じる保護されたジペプチド誘導体(11)の保護基を既に述べた標準的な方法で除去してアミン(12)を得る。
【００６２】
【化１１】
2011519845.tif 000013
【００６３】
適切なアルデヒド又はケトンを用いる還元的アルキル化によってアミン(12)をさらに誘導体化してアルキル化アミン(13)を得る。典型的に、室温で、メタノール等の適切な溶媒中、ナトリウムシアノボロヒドリド又はナトリウムアセトキシボロヒドリド等の適切な還元剤の存在下でアミン(12)をアルデヒド又はケトンと反応させる。
【００６４】
【化１２】
2011519845.tif 000014
【００６５】
前述した標準的なペプチドカップリング条件を用いたアルキル化αアミノ酸(14)とアミン(9)のカップリングによって化合物15を調製することもできる。
【００６６】
【化１３】
2011519845.tif 000015
【００６７】
アルキル化αアミノ酸(17)を、カルボキシル基が保護されていないか(16)又はカルボキシル基が標準的な保護基、例えばでメチル、tert-ブチル若しくはトリクロロエチルエステルでエステルとして保護されている(18)親αアミノ酸を還元的アルキル化し、アルキル化後にこの保護基を前述した標準的方法を使用して除去することによって、調製することができる。還元的アルキル化を行なうための典型的条件は上述してある。
【００６８】
【化１４】
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【００６９】
これとは別に、αアミノ酸(14)を、標準的保護基で適宜カルボキシル保護された、対応するブロモ酢酸誘導体、例えばメチル、tert-ブチル、トリクロロエチルエステル(19)から、所要アミンとの反応後に標準的方法で脱保護することによって調製し得る。典型的に、室温でアセトニトリル又はテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム等の塩基の存在下でブロモ酢酸誘導体(19)をアミンと反応させる。
【００７０】
【化１５】
2011519845.tif 000017
【００７１】
tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Z)又は9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)等の標準的保護基で適宜アミノ保護されたジペプチド(22)から化合物(11)を合成することもできる。該ジペプチドは、2つのαアミノ酸から合成することができ、その一方はtert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Z)又は9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)等の標準的保護基でアミノ保護されており、他方はメチル、tert-ブチル、トリクロロエチルエステル等のエステルとして標準的保護基でカルボキシル保護されている。(21)のカルボキシル保護基は、カップリング反応後に前述の標準的方法で除去される。上記標準的ペプチドカップリング条件を用いて、アミド結合形成反応を行なうことができる。
【００７２】
【化１６】
2011519845.tif 000018
【００７３】
トリエチルアミン又はジイソプロピルアミン等の塩基の存在下での塩化スルホニルとの反応によってアミン12をさらに誘導体化してスルホンアミド(23)を得ることができる。
【００７４】
【化１７】
2011519845.tif 000019
【００７５】
本発明は、式(I)の化合物の合成で有用性のある中間化合物をも包含する。従って、本発明の一態様は、下記化合物：
{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル;
(S)-2-アミノ-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミドジトリフルオロアセタート;
((R)-1-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチルカルバモイル}-2-メチル-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル;
[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル;
(S)-2-アミノ-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-プロピオンアミド二塩酸塩;
{(R)-1-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチルカルバモイル]-2-メチル-ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル;
{(S)-1-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチルカルバモイル]-2-メチル-ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル;
(S)-2-アミノ-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオンアミド二塩酸塩; 
{(R)-1-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチルカルバモイル]-2-メチル-ブチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル; 
(R)-2-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル;
(S)-2-アミノ-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオンアミド二塩酸塩;
{(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル;
(S)-2-アミノ-N-(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド二塩酸塩;
{(R)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2,2-ジシクロヘキシル-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル;
(R)-2-アミノ-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3,3-ジシクロヘキシル-プロピオンアミドジトリフルオロアセタート;及び
((S)-1-{(R)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2,2-ジシクロヘキシル-エチルカルバモイル}-2-メチル-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
を含む群から選択される中間化合物を提供する。
【００７６】
一態様では、本発明は、下記式(I) 
【００７７】
【化１８】
2011519845.tif 000020
【００７８】
の化合物の調製方法であって、標準的なペプチドカップリング条件下での下記式(IV)：
【００７９】
【化１９】
2011519845.tif 000021
【００８０】
の化合物と下記式(V)：
【００８１】
【化２０】
2011519845.tif 000022
【００８２】
の化合物との反応を含む方法を提供する。ここで、R1〜R12は、式(I)の化合物について既に定義した通りである。
標準的なペプチドカップリング条件は、ヒドロキシベンゾトリアゾール及びカルボジイミド、例えば水溶性カルボジイミド、又は2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルアンモニウムヘキサフルオロホスファート又はベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート又はブロモ-トリスピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスファートの存在下、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はN-メチルモルフォリンの存在下での酸とアミンの反応を含む。これらの反応は、典型的には、溶媒、例えばジクロロメタン及びジメチルホルムアミドの中で行われる。
【実施例】
【００８３】
以下の非限定例によって本発明を説明する。この例では、下記略語及び定義を用いる。
【００８４】
2011519845.tif 000023
【００８５】
特に断らない限り、全ての反応を窒素雰囲気下で行った。
1H NMRスペクトルはJeol EX 270(270MHz)又はBrucker Avance III(400MHz)分光器で重水素溶媒を参照とし、かつ室温で記録した。
Chromolith Speedrod RP-18eカラム（50×4.6mm）、線形勾配10%〜90%の0.1%HCO2H/MeCN→0.1%HCO2H/H2O（11分間にわたって）、流速1.5mL/分を用いて行うLCMSを利用して分子イオンを得た。Thermofinnigan Surveyor LCシステムと連動したエレクトロスプレーイオン化のあるMSQ質量分析計を用いてデータを収集した。
MDL Information SystemsからのISIS描画パッケージ(draw package)の一部として提供されているAutonomソフトウェアを用いて化学名を生成した。
生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した場合、「シリカ」はクロマトグラフィー用のシリカゲル、0.035〜0.070mm(220〜440メッシュ)(例えばMerckシリカゲル60)を意味し、6.9×104Pa(10p.s.i)までの窒素圧力を加え、カラム溶出を加速した。逆相分取HPLC精製は、Waters 2525バイナリー勾配ポンプシステムを使用し、Waters 2996フォトダイオードアレイ検出器を用いて典型的に20ml/分の流速で行った。
全ての溶媒及び市販試薬は受け取ったまま使用した。
【００８６】
（実施例1）
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミド
【００８７】
【化２１】
2011519845.tif 000024
【００８８】
A.  (6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
2-アミノ-5-シアノピリジン(2.0g,16.8mmol)をメタノール(100ml)に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。塩化ニッケル(II)六水和物(0.4g,1.67mmol)とジ-tertブチルジカルボナート(7.33g,33.6mmol)を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム(4.49g,117mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を0℃〜室温で18時間撹拌した。蒸発によってMeOHを除去した。残留物をEtOAc(100ml)に溶かし、飽和NaHCO3(1×50mls)、水(1×50mls)、食塩水(1×50mls)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中でエバポレートして褐色油を得た。フラッシュクロマトグラフィー、溶出液3%MeOH、97%CHCl3で精製して、表題化合物と同定される橙色油を得た。
収量=2.74g, 12.25mmol, 73% 
[M+H]+=224.1
B.  5-アミノメチル-ピリジン-2-イルアミン二塩酸塩
(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.74g,12.25mmol)を4M HCl/ジオキサン(50mls)に溶かした。室温で1時間後、真空中で溶媒を除去して表題化合物と同定される淡黄色固体を得た。
収量=2.3g,12.1mmol,99%
[M+H]+=124.1
C.  {(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Boc-1Nal-OH(1.0g,2.66mmol)をCH2Cl2(30mls)に溶かした。トリエチルアミン(0.805g,7.96mmol)とHBTU(1.21g,3.18mmol)を加えた後、5-アミノメチル-ピリジン-2-イルアミン二塩酸塩(0.52g,2.66mmol)を加えた。室温で3時間後、反応混合物をCHCl3(50mls)で希釈し、この溶液を飽和NaHCO3(1×20mls)、水(1×20mls)、食塩水(1×20mls)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中でエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)、溶出液3%MeOH、97%CHCl3で精製し、画分を混合し、真空中でエバポレートして表題化合物と同定される無色油を得た。
収量=1.18g, 2.15mmol, 81%
[M+H]+=421.27
D.  (S)-2-アミノ-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミドジトリフルオロアセタート
{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.18g,2.81mmol)をトリフルオロ酢酸(30mls)で処理した。室温で1時間後、真空中で溶媒を除去し、表題化合物と同定される淡褐色固体を得た。
収量=1.53g, 2.8mmol, 99%
[M+H]+=321.1
E.  ((R)-1-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチルカルバモイル}-2-メチル-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(S)-2-アミノ-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミドジトリフルオロアセタート(120mg,0.22mmol)をCH2Cl2(20mls)とDMF(2mls)に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。Boc-DIle-OH 65mg,0.28mmol)を加えた後、HOBt(65mg,0.48mmol)及び水溶性カルボジイミド(62mg,0.31mmol)を加えた。15分後、トリエチルアミン(49mg,0.49mmol)を加えた。0℃〜室温で18時間後、反応混合物をCHCl3(50mls)で希釈し、この溶液を飽和NaHCO3(1×20mls)、水(1×20mls)、食塩水(1×20mls)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中でエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)、溶出液3%MeOH、97%CHCl3で精製し、画分を混合し、真空中でエバポレートして表題化合物と同定される無色油を得た。
収量=98mg, 0.18mmol, 81%
[M+H]+=534.3
F. (R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミドジトリフルオロアセタート
((R)-1-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチルカルバモイル}-2-メチル-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(89mg,0.16mmol)をトリフルオロ酢酸(30mls)で処理した。室温で1時間後、真空中で溶媒を除去し、残留物をPrep HPLC(19×250mm Sunfire C-18カラム)、10〜90%の0.1%TFA/MeCN→0.1%TFA/H2O（35分にわたって、20ml/分で）で精製した。画分を混合し、凍結乾燥させて表題化合物と同定される白色固体を得た。
収量=65mg, 0.125mmol, 78%
[M+H]+= 434.2
1H NMR: (270MHz) (CD3OD) 0.75 (6H, t, J=6.9Hz), 1.1-1.2 (1H, m), 1.7-1.8 (1H, m), 3.31-3.37 (3H, m), 3.66-3.72 (3H, m), 4.14-4.26 (2H, m), 4.82-4.90 (5H, m), 6.87 (1H, d, J=8.4Hz), 7.39 (2H, s), 7.49-7.61 (3H, m), 7.76-7.79 (1H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 8.16-8.19 (1H, m), 8.65 (1H,s, br).
【００８９】
（実施例2）
(R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチル]-アミド
【００９０】
【化２２】
2011519845.tif 000025
【００９１】
A.  (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-プロピオン酸
Boc-1-ナフチルアラニン(6.0g,19.053mmol)をメタノール(150mls)に溶かした。この溶液を木炭上5%Rh(100mg)上で4.8×105Pa(70psi)及び室温にて水素化した。2日後、セライトで触媒をろ別し、残留物をMeOH(100mls)で洗浄した。混ぜ合わせたろ液を真空中でエバポレートして、表題化合物と同定される淡黄色油を得た。
収量=6.15g, 19.05mmol, 100%
B.  [(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-プロピオン酸(800mg,2.43mmol)をCH2Cl2(60mls)とDMF(62mls)に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。5-アミノメチル-ピリジン-2-イルアミン二塩酸塩(760mg,3.86mmol)を加えた後、HOBt(680mg,5.0mmol)と水溶性カルボジイミド(590mg,2.95mmol)を添加した。15分後、トリエチルアミン(115mg,1.13mmol)を加えた。0℃〜室温で18時間後、反応混合物をCHCl3(50mls)で希釈し、この溶液を飽和NaHCO3(1×20mls)、水(1×20mls)、食塩水(1×20mls)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中でエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)、溶出液3%MeOH、97%CHCl3で精製し、画分を混合し、真空中でエバポレートして、表題化合物と同定される黄色油を得た。
収量=310mg, 0.72mmol, 30%
C.  (S)-2-アミノ-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-プロピオンアミド二塩酸塩
[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(310mg,0.72mmol)をジオキサン中4MのHCl(30mls)で処理した。室温で1時間後、真空中で溶媒を除去して、表題化合物と同定される淡褐色固体を得た。
収量=290mg, 0.72mmol, 100%
D.  {(R)-1-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチルカルバモイル]-2-メチル-ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(S)-2-アミノ-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-プロピオンアミド二塩酸塩(82mg,0.22mmol)をCH2Cl2(20mls)とDMF(2mls)に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。Boc-DIle-OH(62mg,0.27mmol)を加えた後、HOBt(61mg,0.45mmol)と水溶性カルボジイミド(54mg,0.27mmol)を加えた。15分後、トリエチルアミン(49mg,0.49mmol)を添加した。0℃〜室温で18時間後、反応混合物をCHCl3(50mls)で希釈し、この溶液を飽和NaHCO3(1×20mls)、水(1×20mls)、食塩水(1×20mls)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中でエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)、溶出液3%MeOH, 97%CHCl3で精製し、画分を混合し、真空中でエバポレートして、表題化合物と同定される黄色油を得た。
収量=55mg, 0.10mmol, 46%
E.  (R)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチル]-アミドジトリフルオロアセタート
{(R)-1-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチルカルバモイル]-2-メチル-ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(45mg,0.083mmol)をトリフルオロ酢酸(30mls)で処理した。室温で1時間後、真空中で溶媒を除去し、残留物をPrep HPLC(19×250mm Sunfire C-18カラム)、10〜90%の0.1%TFA/MeCN→0.1%TFA/H2O（35分にわたって20ml/分で）で精製した。画分を混合し、凍結乾燥させて、表題化合物と同定される白色固体を得た。
収量=27mg, 0.04mmol, 48%
[M+H]+= 444.3
1H NMR: (270MHz) (CD3OD) 0.96-1.05 (6H, m), 1.25-1.78 (28H, m), 3.76-3.86 (1H, m), 4.26-4.28 (3H, m), 6.97 (1H, d, J=9Hz), 7.74 (1H, s), 7.80-7.90 (1H, m)
【００９２】
（実施例3）
(R)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド
【００９３】
【化２３】
2011519845.tif 000026
【００９４】
A.  5-アミノメチル-ピリジン-2-イルアミン二塩酸塩
6-アミノ-3-ピリジンカルボニトリル(12.5g,104mmol)を溶かし(250mls)、6M HCl(35mls,210mmol)を加えた。10%Pd/C(2.5g)を添加した。反応混合物を6.9×104Pa(10psi)で18時間振とうさせた後、セライトで触媒をろ別し、残留物をメタノール(200mls)と水(20mls)で洗浄した。混ぜ合わせたろ液を真空中でエバポレートして白色固体を得た。MeOH/ジエチルエーテルから再結晶させ、表題化合物と同定される白色固体を得た。
収量=15.52g, 79.2mmol, 75%
[M+H]+=124.17
B.  {(S)-1-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチルカルバモイル]-2-メチル-ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Boc-3,4-ジクロロ-Phe-OH(1.71g,5.1mmol)をCH2Cl2 (30mls)とDMF(3mls)に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。5-アミノメチル-ピリジン-2-イルアミン二塩酸塩(1.0g,5.1mmol)を加えた後、HOBt(827mg,6.1mmol)と水溶性カルボジイミド(978mg,5.1mmol)を加えた。15分後、ジイソプロピルエチルアミン(1.98g,15.3mmol)を加えた。0℃〜室温で5時間後、反応混合物をCHCl3(50mls)で希釈し、この溶液を飽和NaHCO3(1×20mls)、水(1×20mls)、食塩水(1×20mls)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中でエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)、溶出液5%MeOH、95%CHCl3で精製し、画分を混合し、真空中でエバポレートして、表題化合物と同定される黄色油を得た。
収量=1.44g, 3.28mmol, 64%
[M+H]+=439.20
C.  (S)-2-アミノ-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオンアミド二塩酸塩 
{(S)-1-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチルカルバモイル]-2-メチル-ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.44g,3.28mmol)をジオキサン中4MのHCl(50mls)で処理した。室温で1時間後、真空中で溶媒を除去して、表題化合物と同定される淡褐色固体を得た。
収量=1.3g, 3.15mmol, 96%
[M+H]+=339.0, 340.9
D.  {(R)-1-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチルカルバモイル]-2-メチル-ブチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(S)-2-アミノ-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオンアミド二塩酸塩(1.3g,3.3mmol)をCH2Cl2(20mls)とDMF(2mls)に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。Boc-N-Me-DIle-OH(811mg, 3.3mmol)を加えた後、HOBt(536mg,3.9mmol)と水溶性カルボジイミド(633mg,3.3mmol)を加えた。15分後、ジイソプロピルエチルアミン(1.3g,9.9mmol)を加えた。0℃〜室温で5時間後、反応混合物をCHCl3(50mls)で希釈し、この溶液を飽和NaHCO3(1×20mls)、水(1×20mls)、食塩水(1×20mls)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中でエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)、溶出液4%MeOH、96%CHCl3で精製し、画分を混合し、真空中でエバポレートして、表題化合物と同定される黄色油を得た。
収量=983mg, 1.74mmol, 53%
[M+H]+=566.25, 568.26
E.  (R)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド二塩酸塩
{(R)-1-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチルカルバモイル]-2-メチル-ブチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(983mg,1.74mmol)をジオキサン中4MのHCl(30mls)で処理した。室温で1時間後、真空中で溶媒を除去し、トルエンから共沸させ、残留物を水から凍結乾燥させて、表題化合物と同定される白色固体を得た。
収量=880mg, 1.63mmol, 94%
[M+H]+= 466.01
1H NMR: (270MHz) (CD3OD) 0.75-0.90 (7H, m), 1.20-1.40 (1H, m), 1.70-1.90 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.85-3.00 (1H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.30-3.35 (2H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 4.20-4.40 (2H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 4.90-5.10 (2H, m), 6.90-7.10 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.70-7.90 (2H, m), 8.75-8.85 (1H, m).
【００９５】
（実施例4）
(R)-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド
【００９６】
【化２４】
2011519845.tif 000027
【００９７】
A.  (R)-2-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
Boc-DPro-OH(238mg,1.11mmol)をCH2Cl2(30mls)に溶かした。トリエチルアミン(323mg,3.32mmol)とHBTU(419mg,1.11mmol)を添加した後、(S)-2-アミノ-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオンアミド二塩酸塩(435mg,1.11mmol)を加えた。室温で3時間後、反応混合物をCHCl3(50mls)で希釈し、この溶液を飽和NaHCO3(1×20mls)、水(1×20mls)、食塩水(1×20mls)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中でエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)、溶出液5%MeOH、99%CHCl3で精製し、画分を混合し、真空中でエバポレートして、表題化合物と同定される黄色油を得た。
収量=263mg, 0.49mmol, 44%
[M+H]+=536.2
B.  (R)-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド二塩酸塩
(R)-2-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(263mg,0.49mmol)をジオキサン中4MのHCl(30mls)で処理した。室温で1時間後、真空中で溶媒を除去し、トルエンから共沸させ、残留物を水から凍結乾燥させて、表題化合物と同定される白色固体を得た。
収量=232mg, 0.46mmol, 93%
[M+H]+= 436.0, 438.1
1H NMR: (270MHz) (CD3OD) 1.60-2.10 (3H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 2.80-3.50 (5H, m), 4.10-4.35 (3H, m), 4.55-4.85 (1H, m), 4.80-5.10 (3H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.10-7.25 (1H, m), 7.30-7.50 (2H, m), 7.70-7.90 (2H, m), 8.70-8.90 (1H, m)
【００９８】
（実施例5）
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド
【００９９】
【化２５】
2011519845.tif 000028
【０１００】
A.  (R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸(N-Me-DPro-OH)
H-DPro-OH(10.0g,86.9mmol)をメタノール(200mls)に溶かし、ホルムアルデヒド(37質量%溶液,7mls)を加えた後に10%Pd/C(5g)を加えた。反応混合物を1.0×105Pa(15psi)で18時間振とうさせた。この時間後にセライトで触媒をろ別し、残留物をMeOH(100mls)で洗浄した。混ぜ合わせたろ液を真空中でエバポレートして白色固体を得、MeOH/ジエチルエーテルから再結晶させて、表題化合物と同定される白色結晶性固体を得た。
収量=10.72g, 83mmol, 96%
[M+H]+=130.17
B.  [(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Boc-3,4-ジフルオロ-Phe-OH(5.0g,16.6mmol)をCH2Cl2(100mls)とDMF(10mls)に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。5-アミノメチル-ピリジン-2-イルアミン二塩酸塩(3.58g,18.2mmol)を加えた後、HOBt(2.69g,19.9mmol)と水溶性カルボジイミド(3.18g,16.6mmol)を添加した。15分後にジイソプロピルエチルアミン(6.44g,49.8mmol)を加えた。0℃〜室温で5時間後、反応混合物をCHCl3(150mls)で希釈し、この溶液を飽和NaHCO3(1×50mls)、水(1×50mls)、食塩水(1×50mls)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中でエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)、溶出液5%MeOH、95%CHCl3で精製し、画分を混合し、真空中でエバポレートして、表題化合物と同定される黄色油を得た。
収量=5.79g, 14.2mmol, 88%
[M+H]+=407.16
C.  (S)-2-アミノ-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオンアミド二塩酸塩
[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(5.79g,14.2mmol)をジオキサン中4MのHCl(50mls)で処理した。室温で1時間後に真空中で溶媒を除去し、表題化合物と同定される淡褐色固体を得た。
収量=5.4g, 14.2mmol, 100%
[M+H]+=307.05
D.  (R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド二塩酸塩
((S)-2-アミノ-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオンアミド二塩酸塩(5.55g,14.6mmol)をCH2Cl2(100mls)とDMF(10mls)に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。N-Me-DPro-OH(1.89g,14.63mmol)を加えた後、HOBt(2.37g,17.5mmol)と水溶性カルボジイミド(3.93g,20.5mmol)を加えた。15分後、ジイソプロピルエチルアミン(5.67g,43.9mmol)を加えた。0℃〜室温で5時間後、反応混合物をCHCl3(150mls)で希釈し、この溶液を飽和NaHCO3(1×20mls)、水(1×50mls)、食塩水(1×50mls)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中でエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)、溶出液7%MeOH、93%CHCl3で精製し、画分を混合し、真空中でエバポレートして白色固体を得た。この固体をジオキサン中4MのHCl(100mls)に溶かし、30分後に真空中で溶媒を除去し、残留物を水とMeCNから凍結乾燥させて、表題化合物と同定される白色固体を得た。
収量=2.9g, 5.91mmol, 40%
[M+H]+=418.06
1H NMR: (270MHz) (CD3OD) 1.60-2.25 (3H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.10-3.20 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 4.10-4.35 (3H, m), 4.60-4.80 (1H, m), 4.90-5.10 (2H, m), 6.90-7.30 (4H, m), 7.70-7.90 (2H, m), 8.75-8.90 (1H, m)
【０１０１】
（実施例6）
(R)-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド 
【０１０２】
【化２６】
2011519845.tif 000029
【０１０３】
A.  (R)-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸
H-DPro-OH(5.0g,43.3mmol)をメタノール(200mls)に溶かし、アセトン(3.78g,58.1mmol)を加えた後、10%Pd/C(2.5g)を加えた。反応混合物を1.0×105Pa(15psi)で18時間振とうさせた。この時間後にセライトで触媒をろ別し、残留物をMeOH(100mls)で洗浄した。混ぜ合わせたろ液を真空中でエバポレートして白色固体を得、MeOH/ジエチルエーテルから再結晶させて、表題化合物と同定される白色結晶性固体を得た。
収量=5.747g, 33.4mmol, 77%
[M+H]+=158.14
B.  (R)-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミドジトリフルオロアセタート
(R)-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸(187mg,1.19mmol)をCH2Cl2(30mls)に溶かした。トリエチルアミン(601mg,5.95mmol)とHBTU(451mg,1.19mmol)を加えた後に((S)-2-アミノ-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオンアミド二塩酸塩(451mg,1.19mmol)を加えた。室温で3時間後、反応混合物をCHCl3(50mls)で希釈し、この溶液を飽和NaHCO3(1×20mls)、水(1×20mls)、食塩水(1×20mls)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中でエバポレートした。残留物をPrep HPLC(19×250mm Sunfire C-18 Column)、10〜90%の0.1%TFA/MeCN→0.1%TFA/H2O（35分にわたて20ml/分で）で精製した。画分を混合し、凍結乾燥させて、表題化合物と同定される白色固体を得た。
収量=63mg, 0.094mmol, 8%
[M+H]+=446.13
1H NMR: (270MHz) (CD3OD) 1.15-1.21 (6H, m) 1.70 (1H, br, s) 1.95 (1H, br, s) 2.31 (1H, br, s) 2.80-3.07 (3H, m) 3.42-3.52 (2H, m) 4.12-4.18 (3H, m) 4.50-4.56 (1H, m) 4.87 (5H, br, s) 6.85-7.08 (4H, m) 7.64-7.70 (2H, m)
【０１０４】
（実施例7）
(R)-1-ベンジル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド
【０１０５】
【化２７】
2011519845.tif 000030
【０１０６】
A.  (R)-1-ベンジル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミドジトリフルオロアセタート
(R)-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド二塩酸塩(50mg,0.075mmol)をメタノール/酢酸(9:1,10mls)に取った。ベンズアルデヒド(7.9mg,0.075 mmol)を加え、溶液室温で1時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド(9.45mg,0.15mmol)を添加した。室温で18時間後に真空中で溶媒を除去し、残留物をCHCl3(50mls)に溶かし、この溶液を飽和NaHCO3(1×20mls)、水(1×20mls)、食塩水(1×20mls)で洗浄し、 乾燥させ(Na2SO4)、真空中でエバポレートした。残留物をPrep HPLC(19x250mm Sunfire C-18カラム)、10〜90%の0.1%TFA/MeCN→0.1%TFA/H2O（35分にわたって20ml/分で）で精製した。画分を混合し、凍結乾燥させて、表題化合物と同定される白色固体を得た。
収量=15mg, 0.02mmol, 26%
[M+H]+=526.06
1H NMR: (270MHz) (CD3OD) 1.60-2.60 (4H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.20-3.40 (3H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 4.05-4.40 (5H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 4.75-4.95 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.05-7.10 (1H, m), 7.30-7.50 (7H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 8.60-8.70 (1H, m)
【０１０７】
（実施例8）
(R)-2-(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド
【０１０８】
【化２８】
2011519845.tif 000031
【０１０９】
A.  (R)-2-(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド トリフルオロアセタート
(R)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミドジトリフルオロアセタート(80mg,0.15mmol)をCH2Cl2(30mls)に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(30mg,0.30mmol)を加えた後、塩化メタンスルホニル(17mg,0.15mmol)を加えた。0℃で1時間後、反応混合物をCHCl3(150mls)で希釈し、この溶液を飽和NaHCO3(1×20mls)、水(1×50mls)、食塩水(1×50mls)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中でエバポレートした。残留物をPrep HPLC(19×250mm Sunfire C-18カラム)、10〜90%の0.1%TFA/MeCN→0.1%TFA/H2O（35分にわたって20ml/分で）で精製した。画分を混合し、凍結乾燥させて、表題化合物と同定される白色固体を得た。
収量=10mg, 0.015mmol, 10%
[M+H]+=544.01
1H NMR: (270MHz) (CD3OD) 0.54 (3H, d, J=6.70Hz), 0.75-1.10 (5H, m), 1.45-1.60 (1H, m), 1.70-1.90 (1H, m), 2.86 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.10-3.30 (3H, m), 3.84 (1H, d, J=10.88Hz), 4.10-4.40 (2H, m), 4.50-4.70 (1H, m), 6.95 (1H, d, J=9.15Hz), 7.15-7.30 (1H, m), 7.35-7.50 (2H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.35-8.50 (1H, m), 8.60-8.70 (1H, m)
【０１１０】
（実施例9）
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル]-アミド
【０１１１】
【化２９】
2011519845.tif 000032
【０１１２】
A.  5-アミノメチル-6-メチル-ピリジン-2-イルアミン
6-アミノ-2-メチルニコチノニトリル(2.0g,15.03mmol)をメタノール(150ml)に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。塩化コバルト六水和物(8.0g,33.7mmol)を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム(6.4g,168mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を0℃〜室温で3時間撹拌し、3M HCl(100ml)を添加した。蒸発によってMeOHを除去した。水性残留物をEtOAc(100ml)で洗浄し、水酸化アンモニウムで塩基性にしてCHCl3(3×150ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を水(1×50mls)、食塩水(1×50mls)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中でエバポレートして、表題化合物と同定される褐色油を得た。
収量=820mg, 5.99mmol, 40% 
B  {(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Boc-1Nal-OH(1.5g,4.76mmol)をCH2Cl2(30mls)に溶かした。トリエチルアミン(0.95g,9.5mmol)とHBTU (1.98g,5.23mmol)を添加した後、5-アミノメチル-ピリジン-2-イルアミン二塩酸塩(0.83g,4.76mmol)を加えた。室温で3時間後に反応混合物をCHCl3(50mls)で希釈し、この溶液を飽和NaHCO3(1×20mls)、水(1×20mls)、食塩水(1×20mls)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中でエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)、溶出液3%MeOH、97%CHCl3で精製し、画分を混合し、真空中でエバポレートして、表題化合物と同定される無色油を得た。
収量=1.5g, 3.44mmol, 72%
[M+H]+=435.29
C.  (S)-2-アミノ-N-(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド二塩酸塩
{(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.5g,3.44mmol)をジオキサン中4MのHCl(30mls)で処理した。室温で1時間後、溶媒を真空中で除去して、表題化合物と同定される淡褐色固体を得た。
収量=969mg, 2.38mmol, 69%
[M+H]+=334.1
D.  (R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミドジトリフルオロアセタート
N-Me-DPro-OH(66mg,0.51mmol)をCH2Cl2(30mls)に溶かした。トリエチルアミン(110mg,1.1mmol)とHBTU(211mg,0.56mmol)を添加した後、(S)-2-アミノ-N-(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド二塩酸塩(200mg,0.51mmol)を加えた。室温で3時間後、反応混合物をCHCl3(50mls)で希釈し、この溶液を飽和NaHCO3(1×20mls)、水(1×20mls)、食塩水(1×20mls)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中でエバポレートした。残留物をPrep HPLC(19×250mm Sunfire C-18カラム)、10〜90%の0.1%TFA/MeCN→0.1%TFA/H2O（35分にわたって20ml/分で）で精製した。画分を混合し、凍結乾燥させて、表題化合物と同定される白色固体を得た。
収量=118mg, 0.27mmol, 54%
[M+H]+=446.02
1H NMR: (400MHz) (DMSO-d6) 1.8-2.0 (1H, m), 2.2-2.3 (3H, m), 2.5-2.6 (2H, m), 2.7-2.8 (3H, m), 3.0-3.3 (1H, m), 3.3-3.8 (6H, m), 3.7-4.3 (3H, m), 4.7-4.8 (1H, m), 6.7-6.9 (1H, d, J=8 Hz), 7.1-7.2 (1H, m), (7.3-7.4 (2H, m), 7.7-8.0 (3H, m), 8.2-8.3 (1H, m), 8.7 (1H, m), 9.1-9.3 (1H, m), 9.4-9.6 (1H, m)
【０１１３】
（実施例10）
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-(2-ジエチルアミノ-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオンアミド
【０１１４】
【化３０】
2011519845.tif 000033
【０１１５】
A.  ジエチルアミノ-酢酸tert-ブチルエステル
アセトニトリル(10mls)中のtert-ブチルブロモアセタート(470mg,2.42mmol)の溶液にジエチルアミン(177mg,2.42mmol)と炭酸カリウム(401mg,2,90mmol)を添加した。室温で18時間撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル(50mls)に取った。この溶液を水(1×20mls)、食塩水(1×20mls)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中でエバポレートして、表題化合物と同定される褐色油を得た。
収量=240mg, 1.28mmol, 53%
[M+H]+=188.5
B.  ジエチルアミノ-酢酸トリフルオロアセタート
ジエチルアミノ-酢酸tert-ブチルエステル(240mg,1.28mmol)をCH2Cl2(4mls)に溶かした。トリフルオロ酢酸(4mls)を加えた。室温で6時間後、真空中で溶媒を除去して、表題化合物と同定される褐色油を得た。
収量=310mg, 1.26mmol, 99%
[M+H]+=132.66
C.  (S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-(2-ジエチルアミノ-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオンアミドジトリフルオロアセタート
((S)-2-アミノ-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオンアミド二塩酸塩(155mg,0.41mmol)をCH2Cl2(20mls)とDMF(2mls)に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。ジエチルアミノ-酢酸トリフルオロアセタート(100mg,0.41mmol)を添加した後、HOBt(66mg,0.49mmol)と水溶性カルボジイミド(86mg,0.45mmol)を加えた。15分後、トリエチルアミン(200mg,2.04mmol)を加えた。0℃〜室温で4時間後、反応混合物をCHCl3(150mls)で希釈し、この溶液を飽和NaHCO3(1×20mls)、水(1×20mls)、食塩水(1×20mls)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中でエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)、溶出液10%MeOH、90%CH2Cl2で精製し、画分を混合し、真空中でエバポレートして無色油を得た。残留物をさらにPrep HPLC(19×250mm Sunfire C-18カラム)、0〜60%の0.1%TFA/MeCN→0.1%TFA/H2O（35分にわたって20ml/分で）で精製した。画分を混合し、凍結乾燥させて、表題化合物と同定される白色固体を得た。
収量=60mg, 0.09mmol, 23%
[M+H]+=418.06
1H NMR: (400MHz) (CD3OD) 1.26 (6H, t, J= 6.9Hz), 2.91-2.97 (1H, m), 3.10-3.21 (5H, m), 3.86-4.00 (2H, m), 4.22-4.34 (2H, m), 4.63-4.68 (1H, m), 6.97 (1H, d, J= 9.2Hz), 7.02-7.05 (1H, m), 7.12-7.23 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.77 (1H, dd, J= 9.2,2.0Hz), 8.74 (1H, t, J= 5.8Hz).
【０１１６】
（実施例11）
(S)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸[(R)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2,2-ジシクロヘキシル-エチル]-アミド 
【０１１７】
【化３１】
2011519845.tif 000034
【０１１８】
A.  (R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジシクロヘキシル-プロピオン酸
Boc-D-3,3-ジフェニルアラニン(4.86g,14.06mmol)をメタノール(200mls)に溶かした。この溶液を炭素上5%Rh(500mg)上で4.1×105Pa(60psi)及び室温で水素化した。室温で2日後、さらに炭素上5%Rh(500mg)を添加し、4.1×105Pa(60psi)及び室温でさらに3日間水素化を続けた。この時間後にセライトで触媒をろ別し、残留物をMeOH(100mls)で洗浄した。混ぜ合わせたろ液を真空中でエバポレートして、表題化合物と同定される泡沫状の白色固体を得た。
収量=4.95g, 14mmol, 100%
[M+H]+=354.28
B.  {(R)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2,2-ジシクロヘキシル-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジシクロヘキシル-プロピオン酸(995mg,2.82mmol)をCH2Cl2(30mls)に溶かした。トリエチルアミン(712mg,7.04mmol)とHBTU(1.07g,2.81mmol)を添加した後、5-アミノメチル-ピリジン-2-イルアミン二塩酸塩(460mg,2.32mmol)を加えた。室温で3時間後、反応混合物をCHCl3(50mls)で希釈し、この溶液を飽和NaHCO3(1×20mls)、水(1×20mls)、食塩水(1×20mls)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中でエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)、溶出液3%MeOH、97%CHCl3で精製し、画分を混合し、真空中でエバポレートして、表題化合物と同定される無色油を得た。
収量=872mg, 1.90mmol, 81%
[M+H]+=495.39
C.  (R)-2-アミノ-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3,3-ジシクロヘキシル-プロピオンアミドジトリフルオロアセタート
{(R)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2,2-ジシクロヘキシル-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(872mg,1.90mmol)をTFA(30mls)に溶かした。室温で1時間後、溶媒を除去して、表題化合物と同定される淡橙色を得た。
収量=1.105g, 1.88mmol, 99%
[M+H]+=359.30
D.  ((S)-1-[(R)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2,2-ジシクロヘキシル-エチルカルバモイル]-2-メチル-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(R)-2-アミノ-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3,3-ジシクロヘキシル-プロピオンアミドジトリフルオロアセタート(90mg,0.158mmol)をCH2Cl2(20mls)とDMF(2mls)に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。Boc-Ile-OH(42mg,0.187mmol)を添加した後にHOBt(47mg,0.31mmol)と水溶性カルボジイミド(35mg,0.18mmol)を加えた。15分後、トリエチルアミン(31mg,0.31mmol)を加えた。0℃〜室温で18時間後、反応混合物をCHCl3(50mls)で希釈し、この溶液を飽和NaHCO3(1×20mls)、水(1×20mls)、食塩水(1×20mls)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中でエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)、溶出液4%MeOH、96%CHCl3で精製し、画分を混合し、真空中でエバポレートして、表題化合物と同定される無色油を得た。
収量=73mg, 0.13mmol, 83%
[M+H]+=572.6
E.  (S)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸{(R)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2,2-ジシクロヘキシル-エチル}-アミドジトリフルオロアセタート
((S)-1-{(R)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2,2-ジシクロヘキシル-エチルカルバモイル}-2-メチル-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(65mg,0.11mmol)をTFA(20mls)で処理した。室温で1時間後に真空中で溶媒を除去して、表題化合物と同定される無色油を得た。水から凍結乾燥させて白色固体を得た。残留物をさらにPrep HPLC(19×250mm Sunfire C-18カラム)、10〜90%の0.1%TFA/MeCN→0.1%TFA/H2O（35分にわたって20ml/分で）で精製した。画分を混合し、凍結乾燥させて、表題化合物と同定される白色固体を得た。
収量=15mg, 0.021mmol, 19%
[M+H]+= 472.4
1H NMR: (270MHz) (CD3OD) 0.95-1.25 (18H, m), 1.52-1.70 (14H, m), 3.94 (1H, d, J=4.2Hz), 4.19-4.27 (2H, m), 4.58 (1H, d, J=7.2Hz), 4.90 (5H, s), 6.98 (1H, d, J=9.19Hz), 7.79 (1H, d, J=1.5Hz), 7.91 (1H, dd,  J=2.9Hz, 9.2Hz), 8.70-8.90 (1H, m)
【０１１９】
（表1）
実施例1〜4について述べた通りに化合物を合成した。
【０１２０】
【化３２】
2011519845.tif 000035
【表１】
2011519845.tif 000036
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【０１２１】
（表2）
実施例1〜7及び9及び10について述べた通りに化合物を合成した。
【０１２２】
【化３３】
2011519845.tif 000043
【表２】
2011519845.tif 000044
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【０１２３】
（表3）
実施例1〜7及び9及び10について述べた通りに化合物を合成した。
【０１２４】
【化３４】
2011519845.tif 000053
【表３】
2011519845.tif 000054
2011519845.tif 000055
【０１２５】
（表4）
実施例8について述べた通りに化合物を合成した。
【０１２６】
【化３５】
2011519845.tif 000056
【表４】
2011519845.tif 000057
【０１２７】
（表5）
実施例1〜7及び9〜11について述べた通りに化合物を合成した。
【０１２８】
【化３６】
2011519845.tif 000058
【表５】
2011519845.tif 000059
【０１２９】
（表6）
実施例1〜11について述べた通りに化合物を合成した。
【０１３０】
【化３７】
2011519845.tif 000060
【表６】
2011519845.tif 000061
【０１３１】
（実施例226）
3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド
【０１３２】
【化３８】
2011519845.tif 000062
【０１３３】
A.  3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド トリフルオロアセタート
(S)-2-アミノ-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオンアミド二塩酸塩(800g,2.11mmol)をCH2Cl2(100mls)に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。3-メチルピロール-2-カルボン酸(264mg,2.11mmol)を加えた後、HOBt(399mg,2.95mmol)と水溶性カルボジイミド(486mg,2.53mmol)を加えた。15分後、トリエチルアミン(640g,0.63mmol)を加えた。0℃〜室温で18時間後、反応混合物をCHCl3(150mls)で希釈し、この溶液を飽和NaHCO3(1×20mls)、水(1×50mls)、食塩水(1×50mls)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、PS紙でろ過し、真空中でエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)、溶出液7%MeOH、93%CHCl3で精製し、画分を混合して真空中でエバポレートして橙色油を得た。残留物をPrep HPLC(19×250mm Sunfire C-18カラム)、10〜90%の0.1%TFA/MeCN→0.1%TFA/H2O（35分にわたって20ml/分で）で精製した。画分を混合し、凍結乾燥させて、表題化合物と同定される淡いピンク色の固体を得た。
収量=368mg, 0.70mmol, 33%
[M+H]+=414.22
1H NMR: (CD3OD, 400 MHz) 2.30 (3H, s) 2.81-3.25 (2H, m) 4.17-4.35 (2H, m) 4.71 (1H, t, J=8.0 Hz) 5.25 (4H, br s) 6.00 (1H, s) 6.74-6.78 (1H, m) 7.08-7.14 (3H, m) 7.73-7.77 (2H, m) 8.73-8.79 (1H, m) 10.56 (1H, s).
【０１３４】
（表7）
実施例226について述べた通りに化合物を合成した。
【０１３５】
【化３９】
2011519845.tif 000063
【表７】
2011519845.tif 000064
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【０１３６】
（表8）
実施例226について述べた通りに化合物を合成した。
【０１３７】
【化４０】
2011519845.tif 000069
【表８】
2011519845.tif 000070
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【０１３８】
（表9）
実施例1〜4について述べた通りに化合物を合成した。
【０１３９】
【化４１】
2011519845.tif 000075
【表９】
2011519845.tif 000076
【０１４０】
（表10）
実施例1〜7及び9及び10について述べた通りに化合物を合成した。
【０１４１】
【化４２】
2011519845.tif 000077
【表１０】
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【０１４２】
（表11）
実施例1〜7及び9及び10について述べた通りに化合物を合成した。
【０１４３】
【化４３】
2011519845.tif 000085
【表１１】
2011519845.tif 000086
【０１４４】
（表12）
実施例1〜7及び9及び10について述べた通りに化合物を合成した。
【０１４５】
【化４４】
2011519845.tif 000087
【表１２】
2011519845.tif 000088
【０１４６】
（表13）
実施例1〜11について述べた通りに化合物を合成した。
【０１４７】
【化４５】
2011519845.tif 000089
【表１３】
2011519845.tif 000090
【０１４８】
（表14）
実施例の1H NMRデータ
【０１４９】
【表１４】
2011519845.tif 000091
2011519845.tif 000092
2011519845.tif 000093
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【０１５０】
（表15）
実施例の名称
【０１５１】
【表１５】
2011519845.tif 000151
2011519845.tif 000152
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【０１５２】
（生物学的方法）
以下の生物学的アッセイを用いて、式(I)の化合物がKLK1を阻害する能力を決定することができる。
（KLK1のためのIC50の決定）
公開された標準的方法を用いてin vitroでKLK1阻害活性を決定した(例えばJohansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Sturzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025参照)。ヒトKLK1(Callbiochem)を37℃で蛍光発生基質H-DVal-Leu-Arg-AFC及び種々濃度の試験化合物とインキュベートした。410nmにおける光学的吸収の変化を測定することによって残存酵素活性(反応の初速度)を決定し、試験化合物についてIC50値を決定した。
（酵素選択性の決定）
適切な酵素及び発色基質(Chromogenix AB)を用いて、他のトリプシン様セリンプロテアーゼに対する阻害活性について選択化合物をさらにスクリーニングした。下記ヒト酵素に対する活性を調べた(括弧内基質)：血漿カリクレイン(S-2302)、トロンビン(S-2238)、プラスミン(S-2390)及びトリプシン(S-2222)。酵素を37℃で発色基質とインキュベートした。405nmにおける光学的吸収の変化を測定することによって残存酵素活性(反応の初速度)を決定した。
これらのアッセイから取得したデータを下表16及び17に示す。
表16(in vitro活性)
【表１６】
2011519845.tif 000180
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2011519845.tif 000185
【０１５３】
表17(選択性データ)
【表１７】
2011519845.tif 000186
2011519845.tif 000187
【国際調査報告】
2011519845.tif 000192
2011519845.tif 000193
2011519845.tif 000194