(57)【要約】  本発明は、オレキシン受容体のアンタゴニストであり、オレキシン受容体が関与する神経および精神の障害および疾患の治療において有用なジアゼパン化合物を対象とする。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにオレキシン受容体が関与する疾患の治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011502146.tif 000021
の化合物または医薬的に許容されるこの塩
［式中、
Ｒ１は、
（１）フェニル（フェニルはＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている。）および
（２）ナフチル（ナフチルはＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている。）；
（３）ヘテロアリール（ヘテロアリールはＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている。）からなる群から選択され；
Ｒ２は、ヘテロアリール（ヘテロアリールはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている。）であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｍは０または１であり、ｎは０または１であり（ｍが０であるかまたはｎが０である場合、結合が存在する。）、およびアルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル（アルキニルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（複素環は非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（ｃ）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ３−６アルケニル、
（ｄ）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているシクロアルキル、
（ｅ）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルおよび
（ｆ）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている複素環
からなる群から独立して選択される。）、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（ｑは０、１または２であり、およびＲ１２はＲ１０およびＲ１１の定義から選択される。）、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、
（１５）−ＮＯ２および
（１６）−Ｂ（ＯＨ）２
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（アルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）および
（４）−フェニル（フェニルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）
からなる群から独立して選択され、
または、Ｒ３およびＲ４、もしくはＲ５およびＲ６、もしくはＲ７およびＲ８、もしくはＲ９およびＲ１０、もしくはＲ１１およびＲ１２は、Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）を一緒になって形成し、
ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２の少なくとも２個は水素以外であり；
Ｒ１３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（複素環は非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮおよび
（１４）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ１４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）複素環、
（１０）−ＣＯ２Ｈおよび
（１１）−ＣＮ
からなる群から選択される。］。
【請求項２】
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆ：
【化２】
2011502146.tif 000022
からなる群から選択される、請求項１の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項３】
Ｒ１が、非置換であるかまたは
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｎは０または１であり（ｎが０である場合、結合が存在する。）、およびアルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−フェニル（フェニルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（５）−複素環（複素環は非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は、
（ａ）水素
（ｂ）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル
からなる群から独立して選択される。）、
（７）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（８）−ＣＯ２Ｈ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＮＯ２および
（１１）−Ｂ（ＯＨ）２
の１個以上で置換されているフェニルである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、非置換であるかまたは１個以上のメチル、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、トリアゾリル、チアゾリルもしくはフェニルで置換されているフェニルである、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
（１）フェニル、
（２）ビフェニル、
（３）２，６−ジメトキシフェニル、
（４）２，４−ジクロロフェニル、
（５）２，６−ジクロロフェニル、
（６）２，３−ジフルオロフェニル、
（７）２，４−ジフルオロフェニル、
（８）２，６−ジフルオロフェニル、
（９）２−メトキシ−４−メチル−フェニル、
（１０）３−メトキシ−ビフェニル、
（１１）３−メチル−ビフェニル
（１２）５−メチル−２−チアゾリル−フェニルおよび
（１３）５−メチル−２−トリアゾリル−フェニル
からなる群から選択される、請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、非置換であるかまたは
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｎは０または１であり（ｎが０である場合、結合が存在する。）、およびアルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−フェニル（フェニルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（５）−複素環（複素環は非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル
からなる群から独立して選択される。）、
（７）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（８）−ＣＯ２Ｈ、
（９）−ＣＮおよび
（１０）−ＮＯ２
の１個以上で置換されているヘテロアリールである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルで置換されている
（１）ベンゾイミダゾリル、
（２）ベンゾチアゾリル、
（３）ベンゾオキサゾリル、
（４）キナゾリニル、
（５）キノリニル、
（６）チアジアゾリル、
（７）チアゾリルおよび
（８）オキサゾロピリジル
からなる群から選択される、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、非置換であるかまたはメチル、フルオロ、クロロもしくはフェニルで置換されている
（１）ベンゾイミダゾール−２−イル、
（２）１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、
（３）１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、
（４）２−キナゾリニル、
（５）１−キノリン−２−イル、
（６）１，２，４−チアジアゾール−５−イル、
（７）１，３−チアゾール−２−イルおよび
（８）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジル
からなる群から選択される、請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、
（１）水素および
（２）−Ｃ１−６アルキル（アルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）
からなる群から独立して選択されるか、
または、Ｒ３およびＲ４、もしくはＲ５およびＲ６、もしくはＲ７およびＲ８、もしくはＲ９およびＲ１０、もしくはＲ１１およびＲ１２が、Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）を一緒になって形成しており、
ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２の少なくとも２個が水素以外である、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、
Ｒ３が−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が水素であり、およびＲ１２が水素であり；
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が水素であり、およびＲ１２が水素であり；
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＣ１−６アルキルであり、およびＲ１２が水素であり；
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が−Ｃ１−６アルキルであり、およびＲ１２が水素であり；
Ｒ３が−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９およびＲ１０が一緒になってＣ３−６シクロアルキルであり、Ｒ１１が水素であり、およびＲ１２が水素であり；ならびに
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９およびＲ１０が一緒になってＣ３−６シクロアルキルであり、Ｒ１１が水素であり、およびＲ１２が水素である
からなる群から独立して選択される、請求項９の化合物。
【請求項１１】
２−｛６，７−ジメチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−６−フルオロキナゾリン；
２−｛５，６−ジメチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−６−フルオロキナゾリン；
６−フルオロ−２−｛（７Ｓ）−７−メチル−８−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−５，８−ジアザスピロ［２．６］ノン−５−イル｝キナゾリン；
２−｛６，７−ジメチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−６−フルオロキナゾリン；
２−｛５，６−ジメチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−６−フルオロキナゾリン；
２−｛６，７−ジメチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール；
２−｛５，６−ジメチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−６−フルオロキナゾリン；
６−フルオロ−２−｛４−［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−５，６−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イル｝キナゾリン；
６−フルオロ−２−｛４−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−５，６−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イル｝キナゾリン；
６−フルオロ−２−［４−（２−ヨードベンゾイル）−５，６−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］キナゾリン；
２−｛５，６−ジメチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール；
５−ブロモ−２−｛５，６−ジメチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール；
２−｛５，６−ジメチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−４−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール；
７−クロロ−２−｛５，６−ジメチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール；
７−クロロ−２−｛５，６−ジメチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール；
２−（４−ベンゾイル−５，６−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−６−フルオロキナゾリン；
２−｛５，６−ジメチル−４−［５−メチル−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−４−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール；
５，６−ジメチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジアゼパン；
５，６−ジメチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１−（５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジアゼパン；
５，６−ジメチル−４−［５−メチル−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）ベンゾイル］−１−（５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジアゼパン；
２−｛５，６−ジメチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−７−メチル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
６−フルオロ−２−｛（７Ｓ）−７−メチル−８−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−５，８−ジアザスピロ［２．６］ノナ−５−イル｝キナゾリン
からなる群から選択される化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項１２】
不活性担体および請求項１の化合物または医薬的に許容されるこの塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬において使用される、請求項１の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項１４】
睡眠障害を治療または予防する医薬品の製造のための、請求項１の化合物または医薬的に許容されるこの塩の使用。
【請求項１５】
オレキシン受容体が関与する疾患または障害の治療が必要な哺乳動物患者においてオレキシン受容体が関与する疾患または障害を治療する方法であって、前記患者に請求項１の化合物または医薬的に許容されるこの塩の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１６】
疾患または障害が、睡眠障害、睡眠異常、睡眠維持の減少、睡眠の質の減少、ＲＥＭ睡眠の減少、第２段階睡眠の減少、睡眠パターンの断片化の増大、不眠症、認知の減少、記憶保持の減少、肥満症、うつ病、てんかん、欠伸てんかん、疼痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病および統合失調症から選択される、請求項１５の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
オレキシン（ヒポクレチン）は、視床下部内で産生される２種の神経ペプチド：オレキシンＡ（ＯＸ−Ａ）（３３アミノ酸ペプチド）およびオレキシンＢ（ＯＸ−Ｂ）（２８アミノ酸ペプチド）を含む（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシンはラットにおいて食物消費を刺激することが見出されており、摂食行動を調節する中枢フィードバック機序におけるメディエーターとしてのこれらのペプチドについての生理的役割が示唆されている（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシンは睡眠および覚醒の状態を調節しており、ナルコレプシーまたは不眠症患者のための潜在的に新規な治療アプローチが開かれている（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，４３７−４５１）。オレキシンは、目覚め、報酬、学習および記憶において役割を果たしていることも示されている（Ｈａｒｒｉｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００６，２９（１０），５７１−５７７）。２種のオレキシン受容体が哺乳動物においてクローニングされ、特性決定されている。これらのオレキシン受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体スーパーファミリーに属しており（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）：オレキシン−１受容体（ＯＸまたはＯＸ１Ｒ）はＯＸ−Ａについて選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２またはＯＸ２Ｒ）はＯＸ−ＡおよびＯＸ−Ｂを結合させることができる。オレキシンが関与していると想定される生理的作用は、オレキシン受容体の２種のサブタイプとしてのＯＸ１受容体およびＯＸ２受容体の一方または両方を介して発現されると考えられる。
【０００２】
オレキシン受容体は哺乳動物の脳内に見出され、うつ病；不安症；嗜癖；強迫性障害；情動神経症；抑うつ神経症；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性機能不全；心因性性機能不全；性的障害；統合失調症；躁うつ病；せん妄；認知症；重度の精神遅滞およびジスキネジア、例えば、ハンチントン病およびトゥーレット症候群；摂食障害、例えば、食欲不振、過食症、悪液質および肥満症；嗜癖摂食行動；ビンジ／パージ摂食行動；心血管疾患；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐、悪心、吐気；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／クッシング病；好塩基性細胞腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃性ジスキネジア；胃潰瘍；フレーリッヒ症候群；腺性下垂体疾患；下垂体疾患；腺性下垂体機能低下；腺性下垂体機能高進；視床下部性性機能低下；カルマン症候群（嗅覚脱失、嗅覚減退）；機能性または心因性無月経；下垂体機能低下症；視床下部性甲状腺機能低下症；視床下部・副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏視床下部障害；特発性成長ホルモン欠乏症；小人症；巨人症；先端巨大症；生物学的・日周期リズムの異常；神経障害、神経因性疼痛および下肢静止不能症候群などの疾患に伴う睡眠障害；心疾患および肺疾患、急性およびうっ血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性卒中；クモ膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎疾患；糖耐性異常；片頭痛；痛覚過敏；疼痛；疼痛感受性の増進または過大化、例えば、痛覚過敏、灼熱痛および異痛症；急性疼痛；熱傷疼痛；非定型顔面痛；神経因性疼痛；背痛；複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型；関節痛；スポーツ損傷疼痛；感染、例えばＨＩＶに関連する疼痛、化学療法後疼痛；卒中後疼痛；術後疼痛；神経痛；嘔吐、吐気、悪心；内臓痛、例えば過敏性腸症候群および狭心症に伴う病態；片頭痛；膀胱失禁、例え切迫性尿失禁；麻薬耐性または麻薬離脱；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠時随伴症；時差症候群；記憶障害；ならびに疾病分類単位、例えば脱抑制−認知症−パーキンソン症候群−筋萎縮症複合疾患を含む神経変性疾患；淡蒼球−橋−黒質変性症；てんかん；発作障害ならびに全般的なオレキシン系機能不全に関連する他の疾患などの病変に多くの関係があり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５
【非特許文献２】Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，４３７−４５１
【非特許文献３】Ｈａｒｒｉｓ，ら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００６，２９（１０），５７１−５７７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、オレキシン受容体のアンタゴニストであり、オレキシン受容体が関与する神経および精神の障害ならびに疾患の治療または予防において有用なジアゼパン化合物を対象とする。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにオレキシン受容体が関与する疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明は、式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2011502146.tif 000002
の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩
［式中、
Ｒ１は、
（１）フェニル（フェニルはＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている。）および
（２）ナフチル（ナフチルはＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている。）；
（３）ヘテロアリール（ヘテロアリールはＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている。）からなる群から選択され；
Ｒ２は、ヘテロアリール（ヘテロアリールはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている。）であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｍは０または１であり、ｎは０または１であり（ｍが０であるかまたはｎが０である場合、結合が存在する。）、およびアルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル（アルキニルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（複素環は非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（ｃ）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ３−６アルケニル、
（ｄ）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているシクロアルキル、
（ｅ）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルおよび
（ｆ）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている複素環
からなる群から独立して選択される。）、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（ｑは０、１または２であり、およびＲ１２はＲ１０およびＲ１１の定義から選択される。）、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、
（１５）−ＮＯ２および
（１６）−Ｂ（ＯＨ）２
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（アルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）および
（４）−フェニル（フェニルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）
からなる群から独立して選択され、
または、Ｒ３およびＲ４、もしくはＲ５およびＲ６、もしくはＲ７およびＲ８、もしくはＲ９およびＲ１０、もしくはＲ１１およびＲ１２は、Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）を一緒になって形成し、
ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２の少なくとも２個は水素以外であり；
Ｒ１３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（複素環は非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮおよび
（１４）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ１４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）複素環、
（１０）−ＣＯ２Ｈおよび
（１１）−ＣＮ
からなる群から選択される。］を対象とする。
【０００７】
本発明の実施形態は、式Ｉａ：
【０００８】
【化２】
2011502146.tif 000003
の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、本明細書に定義されている。］を含む。
【０００９】
本発明の実施形態は、式Ｉｂ：
【００１０】
【化３】
2011502146.tif 000004
の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ９は、本明細書に定義されている。］を含む。
【００１１】
本発明の実施形態は、式Ｉｃ
【００１２】
【化４】
2011502146.tif 000005
の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９およびＲ１１は、本明細書に定義されている。］を含む。
【００１３】
本発明の実施形態は、式Ｉｄ：
【００１４】
【化５】
2011502146.tif 000006
の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ１１は、本明細書に定義されている。］を含む。
【００１５】
本発明の実施形態は、式Ｉｅ：
【００１６】
【化６】
2011502146.tif 000007
の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９およびＲ１０は、本明細書に定義されている。］を含む。
【００１７】
本発明の実施形態は、式Ｉｅ’：
【００１８】
【化７】
2011502146.tif 000008
の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書に定義されている。］を含む。
【００１９】
本発明の実施形態は、式Ｉｆ：
【００２０】
【化８】
2011502146.tif 000009
の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は、本明細書に定義されている。］を含む。
【００２１】
本発明の実施形態は、式Ｉｆ’：
【００２２】
【化９】
2011502146.tif 000010
の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、本明細書に定義されている。］を含む。
【００２３】
本発明の実施形態は、Ｒ１が、非置換であるかまたは
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｎは０または１であり（ｎが０である場合、結合が存在する。）、およびアルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−フェニル（フェニルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（５）−複素環（複素環は非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は、
（ａ）水素
（ｂ）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル
からなる群から独立して選択される。）、
（７）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（８）−ＣＯ２Ｈ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＮＯ２および
（１１）−Ｂ（ＯＨ）２
の１個以上で置換されているフェニルである化合物を含む。
【００２４】
本発明の実施形態は、Ｒ１が、非置換であるかまたは１個以上のメチル、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、トリアゾリル、チアゾリルもしくはフェニルで置換されているフェニルである化合物を含む。
【００２５】
本発明の実施形態は、Ｒ１が、非置換であるかまたは１個以上のメチル、−ＣＦ３、クロロ、フルオロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｂ（ＯＨ）２、トリアゾリル、チアゾリルもしくはフェニルで置換されているフェニルである化合物を含む。
【００２６】
本発明の実施形態は、Ｒ１が、非置換であるかまたは１個以上のメチル、−ＣＦ３、フルオロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｂ（ＯＨ）２、トリアゾリル、チアゾリルもしくはフェニルで置換されているフェニルである化合物を含む。
【００２７】
本発明の実施形態は、Ｒ１が、
（１）フェニル、
（２）ビフェニル、
（３）２，６−ジメトキシフェニル、
（４）２，４−ジクロロフェニル、
（５）２，６−ジクロロフェニル、
（６）２，３−ジフルオロフェニル、
（７）２，４−ジフルオロフェニル、
（８）２，６−ジフルオロフェニル、
（９）２−メトキシ−４−メチル−フェニル、
（１０）３−メトキシ−ビフェニル、
（１１）３−メチル−ビフェニル
（１２）５−メチル−２−チアゾリル−フェニルおよび
（１３）５−メチル−２−トリアゾリル−フェニル
からなる群から選択される化合物を含む。
【００２８】
本発明の実施形態は、Ｒ１がフェニルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ１が２，６−ジメトキシフェニルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ１が５−メチル−２−チアゾリル−フェニルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ１が５−メチル−２−トリアゾリル−フェニルである化合物を含む。
【００２９】
本発明の実施形態は、Ｒ２が、非置換であるかまたは
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｎは０または１であり（ｎが０である場合、結合が存在する。）、およびアルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−フェニル（フェニルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（５）−複素環（複素環は非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル
からなる群から独立して選択される。）、
（７）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（８）−ＣＯ２Ｈ、
（９）−ＣＮおよび
（１０）−ＮＯ２
の１個以上で置換されているヘテロアリールである化合物を含む。
【００３０】
本発明の実施形態は、Ｒ２が、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルで置換されているヘテロアリールである化合物を含む。
【００３１】
本発明の実施形態は、Ｒ２が、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルで置換されている
（１）ベンゾイミダゾリル、
（２）ベンゾチアゾリル、
（３）ベンゾオキサゾリル、
（４）キナゾリニル、
（５）キノリニル、
（６）チアジアゾリル、
（７）チアゾリルおよび
（８）オキサゾロピリジル
からなる群から選択される化合物を含む。
【００３２】
本発明の実施形態は、Ｒ２が、非置換であるかまたはメチル、フルオロ、クロロもしくはフェニルで置換されている
（１）ベンゾイミダゾール−２−イル、
（２）１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、
（３）１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、
（４）２−キナゾリニル、
（５）１−キノリン−２−イル、
（６）１，２，４−チアジアゾール−５−イル、
（７）１，３−チアゾール−２−イルおよび
（８）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジル
からなる群から選択される化合物を含む。
【００３３】
本発明の実施形態は、Ｒ２が非置換であるかまたはクロロで置換されているベンゾチアゾリルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ２が６−クロロ−ベンゾチアゾリルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ２がベンゾオキサゾリルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ２がキナゾリニルまたはキノリニルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ２が６−フルオロ−キナゾリニルである化合物を含む。
【００３４】
本発明の実施形態は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、
（１）水素
（２）−Ｃ１−６アルキル（アルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている。）
からなる群から独立して選択されるか、
または、Ｒ３およびＲ４、もしくはＲ５およびＲ６、もしくはＲ７およびＲ８、もしくはＲ９およびＲ１０、もしくはＲ１１およびＲ１２が、Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている。）を一緒になって形成しており、
ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２の少なくとも２個が水素以外である化合物を含む。
【００３５】
本発明の実施形態は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、
（１）水素および
（２）−Ｃ１−６アルキル
からなる群から独立して選択されるか、
または、Ｒ３およびＲ４、もしくはＲ５およびＲ６、もしくはＲ７およびＲ８、もしくはＲ９およびＲ１０、もしくはＲ１１およびＲ１２が、Ｃ３−６シクロアルキルを一緒になって形成しており、
ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２の少なくとも２個は水素以外である化合物を含む。
【００３６】
本発明の実施形態は、Ｒ３が−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が水素であり、およびＲ１２が水素である化合物を含む。この実施形態において、本発明は、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が水素であり、およびＲ１２が水素である化合物を含む。
【００３７】
本発明の実施形態は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が水素であり、およびＲ１２が水素である化合物を含む。この実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７がメチルであり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が水素であり、およびＲ１２が水素である化合物を含む。
【００３８】
本発明の実施形態は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＣ１−６アルキルであり、およびＲ１２が水素である化合物を含む。この実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がメチルであり、およびＲ１２が水素である化合物を含む。
【００３９】
本発明の実施形態は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が−Ｃ１−６アルキルであり、およびＲ１２が水素である化合物を含む。この実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が−メチルであり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がメチルであり、およびＲ１２が水素である化合物を含む。
【００４０】
本発明の実施形態は、Ｒ３が−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９およびＲ１０が一緒になってＣ３−６シクロアルキルであり、Ｒ１１が水素であり、およびＲ１２が水素である化合物を含む。この実施形態において、本発明は、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９およびＲ１０が一緒になってシクロプロピルであり、Ｒ１１が水素であり、およびＲ１２が水素である化合物を含む。
【００４１】
本発明の実施形態は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９およびＲ１０が一緒になってＣ３−６シクロアルキルであり、Ｒ１１が水素であり、およびＲ１２が水素である化合物を含む。この実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９およびＲ１０が一緒になってシクロプロピルであり、Ｒ１１が水素であり、およびＲ１２が水素である化合物を含む。
【００４２】
本発明の特定の実施形態は、本明細書の実施例の主題化合物または医薬的に許容されるこれらの塩からなる群から選択される化合物を含む。
【００４３】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、従って、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個別のジアステレオマーとして生じることができる。追加の不斉中心が、分子上の種々の置換基の性質に応じて存在することができる。このような各不斉中心は、２種の光学異性体を独立してもたらし、混合物中の、ならびに純粋であるかまたは部分的に精製された化合物としての、考えられる光学異性体およびジアステレオマーは、全て本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物のこのような異性体の形態を全て包含することを意図する。式Ｉは、特定の立体化学を有しない化合物のクラスの構造を示す。
【００４４】
これらのジアステレオマーの独立の合成またはクロマトグラフィーによる分離は、本明細書に開示の方法の適切な改変により、当分野において知られているとおりに達成することができる。これらの絶対立体化学は、既知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬を必要に応じて用いて結晶生成物または誘導体化された結晶性中間体のＸ線結晶解析により決定することができる。所望により、本化合物のラセミ混合物を個別の鏡像異性体が単離されるように分離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、次いで個別のジアステレオマーを標準的な方法、例えば分別結晶またはクロマトグラフィーにより分離するなどの当分野においてよく知られている方法により実施することができる。カップリング反応は、鏡像異性的に純粋な酸または塩基を使用して塩を形成することが多い。次いで、ジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残基の開裂により純粋な鏡像異性体に変換することができる。化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法により直接分離することもでき、この方法は当分野において十分公知である。また、化合物の任意の鏡像異性体は、当分野においてよく知られている方法により光学的に純粋な出発材料または既知の立体配置の試薬を使用して立体選択的合成により得ることができる。
【００４５】
当業者に理解されるとおり、本明細書において使用されるハロゲンまたはハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むものとする。同様に、Ｃ１−６アルキルにおけるようなＣ１−６は、１、２、３、４、５または６個の炭素を直鎖または分枝鎖の配置で有する基であると定義され、従ってＣ１−８アルキルは、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。置換基で独立して置換されていると指定される基は、このような置換基の複数により独立して置換されていてよい。本明細書において使用される用語「複素環」は、不飽和および飽和の両方の複素環式部分を含み、ここで、不飽和複素環式部分（即ち、「ヘテロアリール」）は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、ジヒドロインドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびこれらのＮ−オキシドを含み、飽和複素環式部分は、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのＮ−オキシドを含む。
【００４６】
用語「医薬的に許容される塩」は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を含む、医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特定の実施形態は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩を含む。固体形態の塩は、１種超の結晶構造で存在することができ、水和物の形態であってもよい。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などを含む。
【００４７】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性酸から調製することができる。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特定の実施形態は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸を含む。本明細書で使用される式Ｉの化合物への言及は、医薬的に許容される塩をも含むことを意味すると理解される。
【００４８】
本発明の例示は、実施例および本明細書に開示の化合物の使用である。本発明の範囲内の具体的な化合物は、以下の実施例に開示の化合物および医薬的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの個別の鏡像異性体またはジアステレオマーからなる群から選択される化合物を含む。
【００４９】
主題化合物は、化合物の有効量を投与することを含む、オレキシン受容体活性の阻害が必要とされる患者、例えば哺乳動物においてオレキシン受容体活性を拮抗する方法において有用である。本発明は、オレキシン受容体活性のアンタゴニストとしての、本明細書に開示の化合物の使用を対象とする。霊長類、特にヒトの他、種々の他の哺乳動物を本発明の方法により治療することができる。本発明は、医薬において使用される本発明の化合物または医薬的に許容されるこの塩を対象とする。本発明はさらに、ヒトおよび動物においてオレキシン受容体活性を拮抗する、または本明細書に提示の障害および疾患を治療する医薬品の製造のための、本発明の化合物または医薬的に許容されるこの塩の使用を対象とする。
【００５０】
本発明の方法において治療される対象は、一般に、雄または雌の哺乳動物、特にヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する、主題化合物の量を意味する。当業者は、本発明の化合物の有効量を用いて、現在障害に罹患している患者を治療すること、または障害に罹患する患者を予防治療することにより、神経および精神障害に影響を及ぼすことができることが認識される。本明細書で使用される用語「治療」および「治療する」は、本明細書に記載の神経および精神障害の進行の遅延、中断、抑制、制御または停止の存在し得る全ての過程を意味するが、必ずしも全ての障害の症状の完全な排除を示すものではなく、特にこのような疾患または障害に罹患しやすくなっている患者における上記病態の予防的治療をも示す。化合物「の投与」および  または化合物「を投与する」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、これらが必要とされる個体に提供することを意味すると理解されるべきである。
【００５１】
本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、および特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。医薬組成物に関するこのような用語は、（１種以上の）活性成分および担体を構成する（１種以上の）不活性成分を含む生成物を包含し、ならびに成分の任意の２種以上の組み合わせ、複合もしくは集合から、または成分の１種以上の解離から、または成分の１種以上の反応もしくは相互作用の他の型から直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することにより作出される任意の組成物を包含する。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分との適合性を示さなければならず、これらのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００５２】
オレキシン受容体ＯＸ１Ｒおよび／またはＯＸ２Ｒアンタゴニストとしての本発明の化合物の有用性は、「ＦＬＩＰＲ  Ｃａ２＋フラックスアッセイ」（Ｏｋｕｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２８０：９７６−９８１，２００１）を含む当分野においてよく知られている方法により過度の実験を行うことなく容易に測定することができる。典型的な実験において、以下の実験方法により本発明の化合物のＯＸ１およびＯＸ２受容体アンタゴニスト活性を測定した。細胞内カルシウム計測のため、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．５ｇ／ｍｌのＧ４１８、１％のヒポキサンチン−チミジンサプリメント、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％熱不活化ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含有するイスコブ改変ＤＭＥＭ中で、ラットオレキシン−１受容体またはヒトオレキシン−２受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を増殖させる。ポリ−Ｄ−リシンがコーティングされたＢｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ黒色３８４ウェル透明底滅菌プレート中に、細胞をウェル当たり２００００個播種する。全試薬は、ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．から入手した。播種したプレートを３７℃および５％ＣＯ２において一晩温置する。アゴニストとしてのＡｌａ−６，１２ヒトオレキシン−Ａを１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）中１ｍＭ原液として調製し、アッセイ使用のために最終濃度７０ｐＭでアッセイ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％のＢＳＡおよび２．５ｍＭのプロベネシドを含有するＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）中で希釈する。試験化合物をＤＭＳＯ中１０ｍＭ原液として調製し、次いで３８４ウェルプレート中で、最初にＤＭＳＯ中で、次いでアッセイ緩衝液中で希釈する。アッセイ当日に細胞を１００μｌのアッセイ緩衝液により３回洗浄し、次いで１μＭのＦｌｕｏ−４ＡＭエステル、０．０２％のプルロニック酸および１％のＢＳＡを含有する６０μｌのアッセイ緩衝液中で６０分間（３７℃、５％ＣＯ２）温置する。次いで、色素ローディング溶液を吸引し、細胞を１００μｌのアッセイ緩衝液により３回洗浄する。同一の緩衝液３０μｌを各ウェルに残す。蛍光イメージングプレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ）（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で試験化合物を２５μｌの容量でプレートに添加し、５分間温置し、最後にアゴニスト２５μｌを添加する。各ウェルにつき１秒間隔で５分間蛍光を計測し、各蛍光ピークの高さを、アンタゴニストに代えて緩衝液を有する７０ｐＭのＡｌａ−６，１２オレキシン−Ａにより誘導した蛍光ピークの高さと比較する。各アンタゴニストにつき、ＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％を阻害するために必要な化合物の濃度）を測定する。本発明において使用することができる化合物の固有のオレキシン受容体アンタゴニスト活性は、これらのアッセイにより測定することができる。
【００５３】
特に、以下の実施例の化合物は、上記アッセイにおいてラットオレキシン−１受容体および／またはヒトオレキシン−２受容体を拮抗する活性を有し、一般にＩＣ５０は約５０μＭ未満であった。本発明の範囲内の化合物の多くは、上記アッセイにおいてラットオレキシン−１受容体および／またはヒトオレキシン−２受容体を拮抗する活性を有し、ＩＣ５０は約１００ｎＭ未満であった。このような結果は、オレキシン−１受容体および／またはオレキシン−２受容体のアンタゴニストとしての使用におけるこれらの化合物の固有の活性を示している。本発明はまた、オレキシン−１受容体および／またはオレキシン−２受容体のアゴニストとしての活性を有する本発明の包括的な範囲内の化合物を含む。他のジアゼパン化合物に関して、本発明の化合物は、例えば、経口バイオアベイラビリティの増大、代謝安定性、代謝酵素の阻害の減少（例えば、シトクロムＰ４５０  ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害の減少）、トランスポーターの阻害の減少（例えば、ｐ−糖タンパク質／ＰＧＰ阻害の減少）および／またはヒトオレキシン−２受容体を含む他の受容体に関する選択性に関する予期されない特性を示す。
【００５４】
オレキシン受容体は、広範な生物学的機能に関与している。このことは、ヒトまたは他の種における種々の疾患過程についてのこれらの受容体の潜在的役割を示唆している。本発明の化合物は、オレキシン受容体に関連するかもしくはオレキシン受容体が関与する種々の神経もしくは精神障害の治療、予防、改善、制御またはリスク低減において有用である。本発明の化合物は、以下の病態もしくは疾患の１種以上の治療、予防、改善、制御またはリスク低減において有用である：睡眠の質の向上、睡眠の質の改善、睡眠効率の増大、睡眠維持の増加を含む睡眠障害、睡眠異常；対象の睡眠時間を対象が睡眠を試みた時間で割ることにより計算される値の増大；睡眠開始の改善；睡眠潜時もしくは開始時間（入眠までの時間）の減少；入眠困難の減少；睡眠持続性の増大；睡眠中の覚醒回数の減少；睡眠中の間欠的な覚醒の減少；夜間覚醒の減少；最初の睡眠開始後に覚醒に要する時間の減少；総睡眠量の増大；睡眠の断片化の低減；ＲＥＭ睡眠期のタイミング、頻度または持続時間の変化；徐波（即ち、第３または第４段階）睡眠期のタイミング、頻度または持続時間の変化；第２段階睡眠の量および割合の増大；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧ−デルタ活動の向上；夜間覚醒、特に早朝覚醒の減少；日中の覚醒の増大；日中の嗜眠の低減；日中の過剰な眠気の治療または低減；睡眠深度の満足度の増大；睡眠維持の増大；特発性不眠症；睡眠の問題；不眠症、過眠症、特発性過眠症、反復性過眠症、内因性過眠症（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｈｙｐｅｒｓｏｍｎｉａ）、ナルコレプシー、断続睡眠、睡眠時無呼吸、覚醒、夜間ミオクローヌス、ＲＥＭ睡眠中断、時差ぼけ、交代勤務性睡眠障害、睡眠不全、夜驚症、うつ病、情緒／気分障害、アルツハイマー病もしくは認知障害に伴う不眠症、ならびに夢遊病および遺尿症、ならびに加齢に伴う睡眠障害；アルツハイマー型日没現象；日周期リズムに関連する病態、ならびに時間帯域横断旅行および交代勤務スケジュールに伴う精神および身体障害、副作用としてＲＥＭ睡眠の低減をもたらす薬物に起因する病態；線維筋痛；非回復性睡眠により顕在化する症候群および睡眠中の呼吸障害に伴う筋痛または睡眠時無呼吸；睡眠の質の低下から生じる病態；学習の増大、記憶の増加、記憶機能および能力の増大、記憶保持の増大、記憶の向上、記憶の維持、記憶の回復（短期、中期および長期記憶の全ての段階および／または型を含む。）；過食に伴う摂食障害およびこの摂食障害に伴う合併症、強迫性摂食障害、肥満症（任意の原因に起因するもの、遺伝的原因または環境的原因を問わない。）、過食症および神経性過食症を含む肥満症関連障害、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度およびインスリン抵抗性の上昇、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、変形性関節症、閉塞型睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、心調律異常および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠損対象、正常範囲内変異低身長、ターナー症候群および代謝活性の低減または総除脂肪量の割合としての安静時エネルギー消費量の減少を示す他の病理学���状態、例えば、急性リンパ芽球性白血病の幼児、代謝症候群（別称Ｘ症候群）、インスリン抵抗性症候群、生殖ホルモン異常、性機能不全および生殖機能不全、例えば、受精障害、不妊症、男性の性機能低下症および女性の男性型多毛症、母体肥満症に伴う胎児欠損、胃腸運動障害、例えば肥満症関連胃食道逆流、呼吸器障害、例えば肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、息切れ、心血管障害、炎症、例えば全身性血管系炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、通風、腎臓癌、麻酔のリスク増大、肥満症の副次アウトカムのリスク低減、例えば左心室肥大のリスク低減；うつ病、片頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病および統合失調症を含む脳内で異常振動活動が生じる疾患または障害ならびに特に視床を介する活動の異常なカップリングが存在する疾患または障害；認知機能の向上；記憶の向上；記憶保持の増大；免疫応答の増大；免疫機能の増大；ほてり；寝汗；延命；統合失調症；心調律などの神経系により課される興奮／弛緩リズムにより制御される筋関連障害および他の心血管系の障害；血管拡張または血管拘束（ｖａｓｏｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）などの細胞増殖および血圧に関連する病態；癌；心不整脈；高血圧；うっ血性心不全；生殖器／泌尿器系の病態；性機能および生殖能の障害；腎機能の適正；麻酔に対する応答性；気分障害、例えばうつ病またはさらに特定すると、うつ病性障害、例えば、単一エピソードまたは反復性大うつ病性障害および気分変調性障害、または双極性障害、例えばＩ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害および循環病、一般病状に起因する気分障害、および物質誘発性気分障害、非定型うつ病；急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、対人恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害および一般病状に起因する不安症を含む不安障害；急性神経および精神障害、例えば、心臓バイパス手術および移植後の脳欠損、卒中、虚血性発作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖神経細胞損傷；ハンチントン舞踏病；筋委縮性側索硬化症；多発性硬化症；眼球損傷；網膜症；認知障害；特発性および薬物誘発性パーキンソン病；筋攣縮および振戦、てんかん、痙攣を含む筋痙縮に伴う障害；認知症（アルツハイマー病、虚血、外傷、血管の問題または卒中、ＨＩＶ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般病状または物質乱用に伴う）を含む認知障害；せん妄、健忘性障害または加齢性認知低下；統合失調症（妄想型、解体型、緊張型または未分化型）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般病状に起因する精神病性障害および物質誘発性精神病性障害を含む統合失調症または精神病；物質関連障害、物質乱用、嗜癖および嗜癖行動、報酬関連行動（物質誘発性せん妄、持続性認知症、持続性健忘性障害、精神病性障害または不安障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤を含む物質に対���る耐性、嗜癖摂食、依存性、離脱または回帰を含む。）；無動症および無動固縮（ａｋｉｎｅｔｉｃ−ｒｉｇｉｄ）症候群を含む運動障害（パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン症候群−ＡＬＳ認知症複合および大脳基底核石灰化を含む。）、慢性疲労症候群、パーキンソン疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害または日周期リズム障害により引き起こされる疲労を含む疲労、薬剤誘発性パーキンソン症候群（例えば、神経遮断剤誘発性パーキンソン症候群、神経遮断剤性悪性症候群、神経遮断剤誘発性急性ジストニー、神経遮断剤誘発性急性静坐不能症、神経遮断剤誘発性遅発性ジスキネジアおよび薬物誘発性姿勢時振戦）、ジルドラトゥレット症候群、てんかんおよびジスキネジア［振戦（例えば、静止時振戦、本態性振戦、姿勢時振戦および企図振戦）、舞踏病（例えば、シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病および片側バリズム）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌスおよび限局性ミオクローヌスを含む。）、チック（単純チック、複雑チックおよび症候性チックを含む。）、下肢静止不能症候群およびジストニー（全身性ジストニー、例えば、特発性ジストニー、薬物誘発性ジストニー、症候性ジストニーおよび発作性ジストニー、ならびに限局性ジストニー、例えば、眼痙攣、顎口腔ジストニー、痙攣性発声障害、痙攣性斜頚、軸性ジストニー、ジストニー書痙および片麻痺性ジストニーを含む。）を含む。］；注意欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）；行動障害；片頭痛（片頭痛による頭痛を含む。）；尿失禁；物質耐性、物質離脱（オピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠剤などのような物質を含む。）；精神病；統合失調症；不安症（全般性不安障害、パニック障害および強迫性障害を含む。）；気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含む。）；三叉神経痛；難聴；耳鳴；眼球損傷を含む神経細胞損傷；網膜症；眼の黄斑変性症；嘔吐；脳水腫；急性および慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、骨関節疼痛（変形性関節症）、反復性運動疼痛、歯痛、癌性疼痛、筋膜疼痛（筋損傷、線維筋痛）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、片頭痛および片頭痛による頭痛を含む疼痛。
【００５５】
従って、特定の実施形態において、本発明は、睡眠の質の向上；睡眠維持の増加；ＲＥＭ睡眠の増大；第２段階睡眠の増大；睡眠パターンの断片化の減少；不眠症の治療；認知の向上；記憶保持の増大；肥満症の治療もしくは制御；うつ病の治療もしくは制御；欠伸てんかんを含むてんかんの治療、制御、改善もしくはリスク低減；神経因性疼痛を含む疼痛の治療もしくは制御；パーキンソン病の治療もしくは制御；精神病の治療もしくは制御；嗜癖の治療もしくは制御；うつ病の治療もしくは制御；または統合失調症の治療、制御、改善もしくはリスク低減を、これらを必要とする哺乳動物患者において行う方法であって、本発明の化合物の治療有効量を前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５６】
主題化合物は、本明細書に提示の疾患、障害および病態を予防、治療、制御、改善またはリスク低減する方法においてさらに有用である。本発明の組成物中の活性成分の投与量は変動してよいが、活性成分の量は、好適な剤形が得られるような量であることが必要である。活性成分は、このような治療が必要とされる患者（動物およびヒト）に、最適な医薬的効能を提供する投与量で投与することができる。選択される投与量は、所望の治療効果、投与経路および治療期間に依存する。用量は、疾患の性質および重症度、患者の体重、患者が投与時に従っている特別食、併用薬、ならびに当業者が認識する他の要因に応じて患者毎に変動する。一般に、オレキシン受容体の有効な拮抗を得るため、０．０００１から１０ｍｇ／ｋｇ体重の一日投与量レベルを、患者、例えばヒトおよび高齢のヒトに投与する。投与量範囲は、一般に、患者１人あたり１日につき約０．５ｍｇから１．０ｇであり、単回または複数回用量で投与することができる。一実施形態においては、投与量範囲は、患者１人あたり１日につき約０．５ｍｇから５００ｍｇであり；別の実施形態においては、患者１人あたり１日につき約０．５ｍｇから２００ｍｇであり；なお別の実施形態においては、患者１人あたり１日につき約５ｍｇから５０ｍｇである。本発明の医薬組成物は、例えば、約０．５ｍｇから５００ｍｇの活性成分を含むか、または約１ｍｇから２５０ｍｇの活性成分を含む固体投与製剤で提供することができる。医薬組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇの活性成分を含む固体投与製剤で提供することができる。経口投与のため、本組成物は、治療されるべき患者への投与量を症状に応じて調整するため、活性成分１．０から１０００ミリグラム、例えば活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供することができる。本化合物は、１日あたり１回から４回、例えば１日あたり１回または２回の治療計画に基づき投与することができる。
【００５７】
本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬物が有用性を有し得る疾患もしくは病態の治療、予防、制御、改善またはリスク低減において、１種以上の他の薬物と組み合わせて使用することができ、薬物を一緒に組み合わせることは、いずれかの薬物単独よりも安全であるかまたは有効である。このような（１種以上の）他の薬物は、この薬物について一般的に使用される経路および量によって、本発明の化合物と同時にまたは本発明の化合物に連続して投与することができる。本発明の化合物が１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬物および本発明の化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が企図される。しかしながら、併用治療は、本発明の化合物および１種以上の他の薬物が異なる重複スケジュールに基づき投与される治療を含むこともできる。１種以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物および他の活性成分は、それぞれ単独で使用される場合よりも低用量で使用することができることも企図される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の他に１種以上の他の活性成分を含有する医薬組成物を含む。上記組み合わせは、本発明の化合物と１種の他の活性化合物との組み合わせだけでなく、２種以上の他の活性化合物との組み合わせをも含む。
【００５８】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患もしくは病態の予防、治療、制御、改善またはリスク低減において使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。このような他の薬物は、この薬物について一般的に使用される経路および量によって、本発明の化合物と同時にまたは本発明の化合物に連続して投与することができる。本発明の化合物が１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物の他にこのような他の薬物を含有する医薬組成物が企図される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の他に１種以上の他の活性成分をも含有する医薬組成物を含む。
【００５９】
本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は変動してよく、各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が使用される。従って、例えば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わされる場合、本発明の化合物と他の薬剤との重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００の範囲であり、例えば、約２００：１から約１：２００の範囲である。また、本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせは、一般に上記範囲内であるが、各場合において、各活性成分の有効用量が使用されるべきである。このような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性成分を別個にまたは一緒に投与することができる。さらに、ある構成成分の投与は、（１種以上の）他の薬剤の投与前、投与と同時または投与後とすることができる。
【００６０】
本発明の化合物は、例えば、鎮静剤、催眠剤、不安緩解剤、抗精神病剤、抗不安剤、抗ヒスタミン剤、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、シクロピロロン、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２Ａアンタゴニストおよび５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含む５ＨＴ−２アンタゴニスト、例えばヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３インバースアゴニストを含むヒスタミンアンタゴニスト、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニストおよびアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジンなど、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート、クロザピン、クロナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エトクロルビノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバマート、メタクアロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オルノルトリプチリン（ｏｒｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾラート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデムおよびこれらの塩、ならびにこれらの組み合わせなどを含む、睡眠の質の向上、ならびに睡眠障害および睡眠異常の予防および治療に有用であることが当分野において知られている化合物と組み合わせて投与することができるか、または本発明の化合物は、物理的方法の使用、例えば光線療法もしくは電気刺激と併せて投与することができる。
【００６１】
別の実施形態において、主題化合物は、当分野において知られている他の化合物と組み合わせて使用することができ、これらの化合物は別個に投与されるか、または同一医薬組成物で投与され、限定されるものではないが、インスリン増感剤、例えば（ｉ）ＰＰＡＲγアンタゴニスト、例えばグリタゾン（例えばシグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン；ツラリク；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１およびＬＹ−３００５１２など）；（ｉｉｉ）ビグアニド、例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン；（ｂ）インスリンまたはインスリン模倣体、例えばバイオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテおよびウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）；およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）；（ｃ）スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ジアビネーゼ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド；およびトルブタミド；（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース、アジポシン；カミグリボース；エミグリタート；ミグリトール；ボグリボース；プラジミシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５６３７；ＭＤＬ−７３９４５；およびＭＯＲ１４など；（ｅ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよび他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸吸収剤／捕捉剤、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）など、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはこれらの塩、（ｉｉｉ）増殖因子活性化受容体αアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）、（ｉｖ）コレステロール吸収抑制阻害剤、例えば、スタノールエステル、ベータ−シトステロール、ステロールグリコシド、例えばチクエシド；およびアゼチジノン、例えばエゼチミブなど、ならびに（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））阻害剤、例えば、アバシミブおよびメリナミド、（ｖ）酸化防止剤、例えばプロブコール、（ｖｉ）ビタミンＥ、および（ｖｉｉ）甲状腺ホルモン模倣体（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）；（ｆ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、ベクロフィブラート（ｂｅｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラートおよびゲムフィブロジル；ならびに他のフィブリン酸誘導体、例えば、Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）およびＴｒｉｃｏｒ（登録商標）���ど、ならびにＷＯ９７／３６５７９に記載のＰＰＡＲαアゴニスト；（ｇ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＷＯ９７／２８１４９に開示のアゴニスト；（ｈ）ＰＰＡＲα／δアゴニスト、例えば、ムラグリタザールおよびＵＳ６，４１４，００２に開示の化合物；（ｉ）抗肥満剤、例えば（１）成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン分泌促進剤受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４３９１、Ｌ−６９２４２９およびＬ−１６３２５５、ならびに、例えば米国特許５，５３６，７１６および６，３５８，９５１、米国特許２００２／０４９１９６および２００２／０２２６３７、ならびにＰＣＴ出願ＷＯ０１／５６５９２およびＷＯ０２／３２８８８に開示のもの；（２）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カンナビノイド受容体リガンド、例えば、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、例えばリモナバント、タラナバント、ＡＭＴ−２５１、ならびにＳＲ−１４７７８およびＳＲ１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、ならびに米国特許５，５３２，２３７、４，９７３，５８７、５，０１３，８３７、５，０８１，１２２、５，１１２，８２０、５，２９２，７３６、５，６２４，９４１、６，０２８，０８４、ＰＣＴ出願ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０４／０４８３１７およびＷＯ０５／０００８０９に開示のもの；（４）抗肥満セロトニン作動薬、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミンおよびシブトラミン；（５）β３−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ；（６）膵リパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、リン酸ジエチルウンベリフェリルおよびＰＣＴ出願ＷＯ０１／７７０９４に開示の阻害剤；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ならびに米国特許６，００１，８３６、ならびにＰＣＴ特許公開ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１��８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３およびＷＯ０１／８９５２８に開示のアンタゴニスト；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、例えば、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９ＡおよびＪＣＦ−１０４、ならびに米国特許６，０５７，３３５；６，０４３，２４６；６，１４０，３５４；６，１６６，０３８；６，１８０，６５３；６，１９１，１６０；６，３１３，２９８；６，３３５，３４５；６，３３７，３３２；６，３２６，３７５；６，３２９，３９５；６，３４０，６８３；６，３８８，０７７；６，４６２，０５３；６，６４９，６２４；および６，７２３，８４７、欧州特許ＥＰ−０１０１０６９１およびＥＰ−０１０４４９７０；ならびにＰＣＴ国際特許公開ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２４７６８；ＷＯ９８／２５９０７；ＷＯ９８／２５９０８；ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ９８／４７５０５；ＷＯ９８／４０３５６；ＷＯ９９／１５５１６；ＷＯ９９／２７９６５；ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６；ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２４８１５２およびＷＯ０２／４９６４８；ＷＯ０２／０９４８２５；ＷＯ０３／０１４０８３；ＷＯ０３／１０１９１；ＷＯ０３／０９２８８９；ＷＯ０４／００２９８６；およびＷＯ０４／０３１１７５に開示のアンタゴニスト；（９）メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト、例えば、ＷＯ０１／２１５７７およびＷＯ０１／２１１６９に開示のアンタゴニスト；（１０）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）およびＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７に開示のアンタゴニスト；（１１）メラニン凝集ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン受容体アンタゴニスト、例えば、ＳＢ−３３４８６７−Ａおよび本明細書における特許公開に開示の化合物；（１３）セロトニン再取込み阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン；（１４）メラノコルチンアゴニスト、例えばメラノタンＩＩ；（１５）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えばＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２��よびＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１およびＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、例えば、ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５および米国特許３，９１４，２５０、ならびにＰＣＴ出願ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６およびＷＯ０２／４０４５７に開示のアゴニスト；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えば、ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３、ならびに米国特許５，７３９，１０６に開示のアゴニスト；（２１）ＧＬＰ−１アゴニスト；（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター；（２４）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えば、チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバマート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）およびＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カルバマート；（２５）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２８）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤、例えば、ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン）；（２９）グレリン受容体アンタゴニスト、例えば、ＰＣＴ出願ＷＯ０１／８７３３５およびＷＯ０２／０８２５０に開示のアンタゴニスト；（３０）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；（３１）レプチン誘導
体；（３２）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、例えば［Ｄ−Ｐｈｅ６，ベータ−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）および［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、ならびにＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２  Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５）に開示の化合物；（３３）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えば、ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ１７０２９２およびＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（３４）ＣＮＴＦ誘導体、例えばアクソカイン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；（３５）モノアミン再取込み阻害剤、例えばシブトラミン；（３６）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２または３活性化剤、例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸；（３７）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、例えば、セルレニンおよびＣ７５；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）アシル−エストロゲン、例えばｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示のオレオイル−エストロン；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、シタグリプチン；ならびにＵＳ６，６９９，８７１、ＷＯ０３／００４４９８；ＷＯ０３／００４４９６；ＥＰ１２５８４７６；ＷＯ０２／０８３１２８；ＷＯ０２／０６２７６４；ＷＯ０３／０００２５０；ＷＯ０３／００２５３０；ＷＯ０３／００２５３１；ＷＯ０３／００２５５３；ＷＯ０３／００２５９３；ＷＯ０３／０００１８０；およびＷＯ０３／０００１８１に開示の化合物；（４６）ジカルボン酸トランスポーター阻害剤；（４７）グルコーストランスポーター阻害剤；（４８）リン酸トランスポーター阻害剤；（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；（５０）トピラマート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体およびフラグメント、例えば、ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））；（５１）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、例えば、ＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖおよびシクロ−（���８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（５２）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えば膵ペプチド（ＰＰ）および他のＹ４アゴニスト、例えば１２２９Ｕ９１；（５４）シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えば、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブまたはＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２およびＧＷ４０６３８１；（５５）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ；（５６）オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標）、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン；（５７）１１βＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１）阻害剤、例えば、ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、ならびにＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２、ＵＳ６，７３０，６９０およびＵＳ２００４−０１３３０１１に開示の阻害剤；（５８）アミノレックス；（５９）アンフェクロラール；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレックス；（６４）クロホレックス；（６５）クロミノレックス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン、（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラザート；（７２）フェニソレックス；（７３）フェンプロポレックス；（７４）フルドレックス；（７５）フルミノレックス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレックス；（８０）メタンフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ノルプソイドエフェドリン；（８３）ペントレックス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレックス；（８７）フィトファーム５７；ならびに（８８）ゾニサミド、（８９）ニューロメジンＵおよびこの類似体または誘導体、（９０）オキシントモジュリンおよびこの類似体または誘導体、ならびに（９１）ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）、例えば米国特許５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３および５，６３７，６９９に開示の化合物を含む。
【００６２】
別の実施形態において、主題化合物は、ノルエピネフリン再取込み阻害剤（第三級アミン三環式化合物および第二級アミン三環式化合物を含む。）、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニストおよびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを含む抗うつ剤または抗不安剤と組み合わせて使用することができる。具体的な薬剤は：アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチン；シタロプラム、デュロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド；ベンラファキシン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、ならびに医薬的に許容されるこれらの塩を含む。
【００６３】
別の実施形態において、主題化合物は、抗アルツハイマー剤；ベータ−セクレターゼ阻害剤；ガンマ−セクレターゼ阻害剤；成長ホルモン分泌促進剤；組換え成長ホルモン；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体インバースアゴニスト；抗生物質、例えばドキシサイクリンおよびリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えばメマンチン；コリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリン；成長ホルモン分泌促進剤、例えば、イブタモレン、メシル酸イブタモレンおよびカプロモレリン；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；または神経性ニコチン性アゴニストと組み合わせて使用することができる。
【００６４】
別の実施形態において、主題化合物は、鎮静剤、催眠剤、不安緩解剤、抗精神病剤、抗不安剤、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、５ＨＴ−２アンタゴニストなど、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロルアルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバマート、メタクアロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パルアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾラート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデムおよびこれらの塩、ならびにこれらの組み合わせなどと組み合わせて使用することができるか、または主題化合物は、物理的方法の使用、例えば光線療法または電気刺激と併せて投与することができる。
【００６５】
別の実施形態において、主題化合物は、レボドパ（選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤、例えば、カルビドパもしくはベンセラジドを用いるかまたは用いない。）、抗コリン作動薬、例えばビペリデン（場合により、この塩酸塩もしくは乳酸塩として）およびトリヘキシルフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩、ＣＯＭＴ阻害剤、例えばエンタカポン、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、酸化防止剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニストおよびドーパミン受容体アゴニスト、例えば、アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールと組み合わせて使用することができる。
【００６６】
別の実施形態において、主題化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドを用いるレボドパ、カルビドパを用いるレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン（ｍｏｌｉｎｄｏｌｏｎｅ）、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシルフェニジル、チオリダジン、チオチキセンまたはトリフルオペラジンと組み合わせて使用することができる。
【００６７】
別の実施形態において、主題化合物は、神経遮断剤のフェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロンのクラスからの化合物と組み合わせて使用することができる。フェノチアジンの好適な例は、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフロペラジンを含む。チオキサンテンの好適な例は、クロルプロチキセンおよびチオチキセンを含む。ジベンズアゼピンの例は、クロザピンである。ブチロフェノンの例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例は、ピモジドである。インドロンの例は、モリンドロンである。他の神経遮断剤は、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンを含む。
【００６８】
別の実施形態において、主題化合物は、ニコチンアゴニストまたはニコチン受容体部分アゴニスト、例えば、バレニクリン、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン（ナルトレキソンデポーを含む。）、アンタブースおよびナルメフェン）、ドーパミン作用薬（例えば、アポモルフィン）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ薬剤（例えば、メチルフェニダート塩酸塩（例えば、Ｒｉｔａｌｉｎ（登録商標）およびＣｏｎｃｅｒｔａ（登録商標））、アトモキセチン（例えば、Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（登録商標））、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、アンフェタミン（例えば、Ａｄｄｅｒａｌｌ（登録商標））および抗肥満剤、例えばアポ−Ｂ／ＭＴＰ阻害剤、１１ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１ベータ−ＨＳＤ１型）阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６またはこの類似体、ＭＣＲ−４アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤、交感神経様作用薬、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ゲラニン受容体アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシン受容体アゴニスト、ニューロペプチド−Ｙ受容体アンタゴニスト（例えば、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト）、甲状腺様作用剤、ジヒドロエピアンドロステロンまたはこの類似体、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、他のオレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質アンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストおよびニューロメジンＵ受容体アゴニスト、ならびに医薬的に許容されるこれらの塩と組み合わせて使用することができる。
【００６９】
別の実施形態において、主題化合物は、食欲抑制剤、例えば、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロホレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックスおよびシブトラミン；選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）；クロルフェンテルミン、クロホレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックスおよびシブトラミンを含むハロゲン化アンフェタミン誘導体；ならびに医薬的に許容されるこれらの塩と組み合わせて使用することができる。
【００７０】
別の実施形態において、主題化合物は、オピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−１阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤もしくは一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤またはサイトカイン抑制抗炎症剤と組み合わせて、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどのような化合物と組み合わせて使用することができる。同様に、主題化合物は、鎮痛剤；増強剤、例えば、カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；充血除去剤、例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたは左旋性デオキシエフェドリン；鎮咳剤、例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿剤；ならびに鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤とともに投与することができる。
【００７１】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射または移植）、吸入噴霧、経鼻、経膣、経直腸、舌下または局所の投与経路により投与することができ、単独でまたは一緒に、各投与経路に適切な従来の非毒性の医薬的に許容される担体、補助剤およびビヒクルを含有する好適な単位投与製剤中に配合することができる。本発明の化合物は、温血動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの治療の他、ヒトにおける使用に有効である。本発明の化合物の投与用医薬組成物は、単位剤形で好都合に存在することができ、薬剤学技術分野においてよく知られている方法のいずれかにより調製することができる。全ての方法は、活性成分を１種以上の補助成分を構成する担体と会合させる段階を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉化固体担体と、またはこの両方と均一に緊密に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。医薬組成物において、活性を示す目的化合物は、疾患の過程または病態に対して所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、および特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【００７２】
経口使用が意図される医薬組成物は、医薬組成物の製造について当分野で知られている任意の方法により調製することができ、このような組成物は、医薬的に洗練された口当たりの良い調合剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に好適な非毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合物として含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、ならびに平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は未被覆であってよく、または錠剤は、胃腸管内の分解および吸収を遅延させ、これによってより長期間にわたり持続的作用を提供するために公知技術により被覆されていてもよい。経口使用のための組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合している硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水もしくは油媒質、例えばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合している軟ゼラチンカプセル剤として提供されてもよい。水性懸濁剤は、活性材料を水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤との混合物として含有する。油性懸濁剤は、活性成分を好適な油中に懸濁することにより配合することができる。水中油型乳剤が使用されてもよい。水の添加による水性懸濁剤の調製に好適な分散性散剤および顆粒剤は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の保存剤との混合物として提供する。本化合物の医薬組成物は、無菌の注射用水性または油質懸濁剤の形態であってもよい。本発明の化合物は、直腸内投与用の坐剤の形態で投与することもできる。局所使用には、本発明の化合物を含有する、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などを使用することができる。本発明の化合物は、吸入投与のために配合することもできる。本発明の化合物は、当分野において知られている方法により経皮パッチ剤により投与することもできる。
【００７３】
本発明の化合物を調製する幾つかの方法を、以下のスキームおよび実施例において例示する。出発材料は、当分野において知られている手順により、または本明細書に例示のとおりに作出する。以下の略語を本明細書において使用する：Ｍｅ：メチル；Ｅｔ：エチル；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；Ａｒ：アリール；Ｐｈ：フェニル；Ｂｎ：ベンジル；Ａｃ：アセチル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド；ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＰｙＣｌｕ：１−（クロロ−１−ピロリジニルメチレン）−ピロリジニウムヘキサフルオロホスファート；ＳＯＣｌ２：塩化チオニル；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ｒｔ：室温；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。本発明の化合物は、種々の様式において調製することができる。
【００７４】
幾つかの場合において、最終生成物を、例えば置換基の操作によりさらに改変することができる。これらの操作は、当業者に一般的に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応を含むことができるが、これらに限定されるものではない。幾つかの場合において、上記反応スキームを実施する順序は、反応を促進するため、または不所望な反応生成物を避けるために変えることができる。以下の実施例は、本発明をより完全に理解することができるように提供される。これらの実施例は、説明を目的とするにすぎず、本発明をいかようにも限定するものとして解釈されるべきではない。
【００７５】
【化１０】
2011502146.tif 000011
【００７６】
不飽和ケトンを、Ｍｉｃｈａｅｌ反応において区別して保護されているエチレンジアミンと反応させ、次いでＣｂｚカルバマートとして保護する。次いでＢｏｃ保護基を脱保護し、得られたアミンを還元的アミノ化反応に供し、再保護してＡ−３などの化合物を生じさせる。Ａ−３などの中間体は、Ｃｂｚ脱保護、アミド形成、Ｂｏｃ脱保護および最後に種々の複素環によるＳＮＡｒを介して最終化合物Ａ−４に変換する。
【００７７】
【化１１】
2011502146.tif 000012
【００７８】
Ｂｏｃ保護ベータ−アミノ酸（Ｂ−１）を、標準アミドカップリング条件下でベンジル保護アラニン誘導体（Ｂ−２）とカップリングさせてＢ−３を生じさせる。Ｂ−３などの化合物を脱保護し、ＴＦＡを使用し、次いでトリメチルアルミニウムを使用して環化させてＢ−４などの化合物を得る。水素化アルミニウムリチウムにより還元し、Ｂｏｃ保護することにより、区別して保護されている化合物Ｂ−５を生じさせる。ベンジル基を水素化を介して除去し、種々のカルボン酸とカップリングさせてＢ−６を生じさせる。これらの中間体を、Ｂｏｃ脱保護およびＳＮＡｒ化学反応を介して最終化合物（ｂ−７）に進行させる。
【実施例】
【００７９】
（実施例１−Ａ）
【００８０】
【化１２】
2011502146.tif 000013
１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１，４−ジカルボキシラート（１−３）
Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（５．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、１．０当量、１−２）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）中溶液に、３−メチル−３−ブテン−２−オン（２．６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、１．０当量、１−１）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（６．５ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびベンジルクロロホルマート（５．４ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物をさらに１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび１０％クエン酸水溶液に分配した。層を分離し、有機物を５％水性Ｎａ２ＣＯ３により洗浄し、次いで塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残留物をジオキサン（５０ｍＬ）中で溶解させ、４ＮのＨＣｌのジオキサン中溶液（７０ｍＬ、約１０当量）により処理し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を直接濃縮し、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）中で溶解させ、ジエチルエーテルにより抽出した。水性物を１ＮのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）により中和し、続いて３：１のクロロホルム：エタノール（３×２００ｍＬ）により抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中で溶解させ、氷酢酸（２ｍＬ）を添加した。３０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．４ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応混合物を直接濃縮し；飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および３：１のクロロホルム：エタノール（１５０ｍＬ）に分配した。水層をクロロホルム：エタノール（２×１５０ｍＬ）により抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中で溶解させ、溶液にトリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（５．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物に、１０％クエン酸水溶液を添加した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から７５％のＥｔＯＡｃ）により精製して１−３を油状物として提供した。１−３についてのデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＝３８５．２実測値；３８５．５要求値。
【００８１】
ｔｅｒｔ−ブチル６，７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（１−４）
１−３（３．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４５ｍＬ）中溶液に、２０％の炭素上水酸化パラジウム（２５６ｍｇ）を添加し、反応物を水素ガスのバルーン圧下において室温で一晩撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮して１−４を得た。
【００８２】
ｔｅｒｔ−ブチル６，７−ジメチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（１−６）
化合物１−４（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で溶解させ、この溶液にカルボン酸１−５（２２２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ；実施例１−Ｃを参照のこと）、ＨＡＴＵ（５４１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６０２μＬ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４５分間撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水により洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して１−６を提供した。１−６についてのデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｎａ）＝３１４．３実測値；３１４．５計算値。
【００８３】
５，６−ジメチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン塩酸塩（１−７）
塩化水素ガスを、化合物１−６（３８５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中０℃溶液に通して１分間吹き込んだ。反応物を密封し、４０分間撹拌した。真空中で濃縮することにより、表題化合物を白色固体として生じさせた。１−７についてのデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＝３１４．２実測値；３１４．４計算値。
【００８４】
２−｛６，７−ジメチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−６−フルオロキナゾリン（１−９）
化合物１−７（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロキナゾリン１−８（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ；実施例１−Ｄを参照のこと）、トリエチルアミン（３０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）と合わせ、密封管中で１３０℃に一晩加熱した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をＣ−１８カラム上での逆相分取クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡ緩衝液を有する水中５から７５％のアセトニトリル）により精製した。清浄分画を合わせ、２０％炭酸ナトリウム溶液により塩基性とした。この分画を酢酸エチルにより２回抽出し、合わせた有機物を塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。真空中で濃縮することにより、表題化合物を固体として生じさせた。１−９についてのデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＝４６０．２実測値；４６０．５計算値。
【００８５】
（実施例１−Ｂ）
【００８６】
【化１３】
2011502146.tif 000014
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フルオロキナゾリン−２−イル）−６，７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（１−１０）
アミン１−４（２７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロキナゾリン１−８（２１６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ；実施例１−Ｄを参照のこと）およびトリエチルアミン（４１２μＬ、２．９６ｍｍｏｌ）と合わせ、１３０℃に３時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水により洗浄し、有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して１−１０を提供した。１−１０についてのデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＝３７５．２実測値；３７５．４計算値。
【００８７】
２−（５，６−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−６−フルオロキナゾリン（１−１１）
塩化水素ガスを、化合物１−１０（３３８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中０℃溶液に通して１分間吹き込んだ。反応物を密封し、４０分間撹拌した。真空中で濃縮することにより、表題化合物を白色固体として生じさせた。１−１１についてのデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ）＝３１５．２実測値；３１５．３計算値。
【００８８】
２−｛５，６−ジメチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−６−フルオロキナゾリン（１−１２）
化合物１−１１（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で溶解させ、この溶液に１−５（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ；実施例１−Ｃを参照のこと）、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１１５μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を濾過し、Ｃ−１８カラム上での逆相分取クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡ緩衝液を有する水中５から６０％のアセトニトリル）により精製した。清浄分画を合わせ、２０％炭酸ナトリウム溶液により塩基性とした。この分画を酢酸エチルにより２回抽出し、合わせた有機物を塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。真空中で濃縮することにより、表題化合物を固体として生じさせた。１−１２についてのデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＝４６０．１実測値；４６０．５計算値。
【００８９】
（実施例１−Ｃ）
【００９０】
【化１４】
2011502146.tif 000015
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−メチル安息香酸（１−５）
２−ヨード−５−メチル安息香酸（１−１３、４．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、１，２，３−トリアゾール（２．１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（９．９５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１４５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．４３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）により処理した。混合物をマイクロ波反応器中で１２０℃で１０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。水相を１ＮのＨＣｌにより酸性化し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＳｉＯ２上での勾配溶出（０．１％ＡｃＯＨを有する水中０から１０％のＭｅＯＨ）により精製し、先に溶出する２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−メチル安息香酸１−５を生じさせ、次いで不所望な位置異性体１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−メチル安息香酸（１−１４）を生じさせた。１−５についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１２．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．７２−７．４５（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００９１】
（実施例１−Ｄ）
【００９２】
【化１５】
2011502146.tif 000016
２−（ジブトキシメチル）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１−１６）
５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド（１−１５、７５ｇ、４４３ｍｍｏｌ）、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（８．４ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（１２２ｍＬ、１．３３ｍｏｌ）の溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用してトルエン（６３０ｍＬ）中で１５時間還流させた。反応物を冷却し、濃縮し、水（１Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に分配した。有機層を水（１Ｌ）および塩水（１Ｌ）に分配し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製反応物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から２５％のＥｔＯＡｃ、１％トリエチルアミン緩衝液）により精製して２−（ジブトキシメチル）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１−１６）を油状物としてもたらした。１−１６についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．５２（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．９１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１５Ｈ２２ＦＮＯ４（−アセタール）についてのＥＳＩ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１６９．８。
【００９３】
２−クロロ−６−フルオロキナゾリン（１−８）
窒素雰囲気下の２−（ジブトキシメチル）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１−１６）（２６．１ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）中２５℃溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、２．３ｇ）を添加し、反応物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下に置いた。反応物を１２時間撹拌し、セライトに通して濾過し、濃縮した。残留物をＴＨＦ（３５０ｍＬ）中で再溶解させ、０℃に冷却した。この溶液に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のトリエチルアミン（４５．０ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（８．６ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を１０分間撹拌し、メタノール中アンモニア（４６．１ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ、７Ｍ溶液）を添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、周囲温度に急速に加温した。室温で１５分後、反応物をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１２０ｍＬ）によりｐＨ２に酸性化した。反応物を室温で１時間撹拌し、直接濃縮した。残留物をトルエンおよびメタノールにより共沸させて黄色ケーク（１−１７、６−フルオロキナゾリン−２−オール；Ｃ８Ｈ５ＦＮ２ＯについてのＥＳＩ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１６４．９）を生じさせた。黄色ケークを無希釈のオキシ塩化リン（１３０ｍＬ）中で溶解させ、１時間還流させた（１２０℃）。反応物を冷却し、過剰の溶媒を真空中で除去した。粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）中で溶解させ、水（５００ｍＬ）により０℃でゆっくり反応停止させた。水相をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製反応物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０から２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して１−８をオフホワイト色固体として得た。１−８についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ８Ｈ４ＣｌＦＮ２についてのＥＳＩ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１８３．２。
【００９４】
（実施例２）
【００９５】
【化１６】
2011502146.tif 000017
メチルＮ−ベンジル−Ｎ−［（１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）カルボニル］−Ｌ−アラニナート（２−１）
５．０ｇのＢｏｃ−ＡＰＣＡ−ＯＨ（２３．３ｍｍｏｌ、ＣＨＥＭ−ＩＭＰＥＸ）、６．４ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）のＢｚｌ−Ａｌａ−ＯＭｅ  ＨＣｌ、４．６５ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および９．７ｍＬ（７０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンのＤＭＦ７５ｍＬ中溶液に、５．８ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加し、反応物を室温で４８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび１０％水性クエン酸に分配し、層を分離し、有機物を５％水性Ｎａ２ＣＯ３により洗浄し、次いで塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２−１を白色固体として提供した。３−１についてのデータ：ＬＣ／ＭＳ：室温＝２．２９分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３９１．３実測値；３９１．２要求値。
【００９６】
（６Ｓ）−５−ベンジル−６−メチル−５，８−ジアザスピロ［２．６］ノナン−４，７−ジオン（２−２）
２．８ｇ（７．２ｍｍｏｌ）の２−１の７５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および５ｍＬのＴＦＡ中溶液を、室温で一晩撹拌させた。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３により塩基性化し、２：１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨにより３回に分けて抽出した。有機抽出物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中で再溶解させ、濾過し、濃縮して褐色油状物を提供した。この材料をトルエン７５ｍＬ中で溶解させ、０℃に冷却し、ＡｌＭｅ３のトルエン中２Ｍ溶液８．４ｍＬ（１６．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を撹拌しながら室温に一晩ゆっくり加温させた。追加のＡｌＭｅ３２ｍＬを添加し、撹拌をさらに２４時間継続した。反応物を０℃に冷却し、１ＭのＨＣｌ１００ｍＬにより慎重に反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより３回に分けて抽出した。合わせた有機抽出物を塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して２−２を白色タフィー状物として提供した。２−２についてのデータ：ＬＣ／ＭＳ：室温＝１．３８分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２５８．１，実測値；２５８．１要求値。
【００９７】
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｓ）−８−ベンジル−７−メチル−５，８−ジアザスピロ［２．６］−ノナン−５−カルボキシラート（２−３）
１．３５ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の２−２の１００ｍＬのＴＨＦ中０℃溶液を、ＬＡＨのＴＨＦ中４Ｍ溶液６．５ｍＬ（２６．１ｍｍｏｌ）により処理した。反応物を撹拌しながら室温にゆっくり加温し、室温で７２時間撹拌しておいた。次いで、反応物を０℃に冷却し、１．２ｍＬの水により、次いで１．２ｍＬの１５％ＮａＯＨにより、次いで追加の水３．６ｍＬの添加により慎重に反応停止させた。Ｎａ２ＳＯ４を１回で添加し、混合物を１時間撹拌してからセライトに通して濾過した。濾液を濃縮して無色油状物１．１６ｇを提供した。この材料をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬ中で溶解させ、Ｂｏｃ２Ｏ１．３２ｇ（６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、カラム上に直接負荷し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２−３を無色油状物として提供した。２−３についてのデータ：ＬＣ／ＭＳ：室温＝１．４３分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３３１．３，実測値；３３１．２要求値。
【００９８】
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｓ）−７−メチル−８−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−５，８−ジアザスピロ［２．６］ノナン−５−カルボキシラート（２−５）
１．２６ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の２−３の４０ｍＬのＭｅＯＨ中溶液を減圧下で脱気し、Ｎ２による３回のパージ後に炭素上水酸化パラジウムを１回で添加した。Ｎ２によるさらなる３回のパージ後、雰囲気をＨ２に代え、反応物をＨ２のバルーン下で２時間撹拌した。反応物をセライトのパッドに通してＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨによりすすぐことにより濾過し、濾液を濃縮して無色油状物を提供した。この材料をＤＭＦ３ｍＬ中で溶解させ、この材料に６８３ｍｇの２−４（３．６ｍｍｏｌ；１−５と類似の様式において調製、実施例１−Ｃを参照のこと）、６６８ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１．５ｍＬ（１０．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび８３１ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加し、反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび１０％水性クエン酸に分配し、層を分離し、有機物を水、塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２−５を白色固体として提供した。２−５についてのデータ：ＬＣ／ＭＳ：室温＝２．３６分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝４１２．３実測値；４１２．２要求値。
【００９９】
６−フルオロ−２−｛（７Ｓ）−７−メチル−８−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−５，８−ジアザスピロ［２．６］ノン−５−イル｝キナゾリン（２−６）
１．０３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の２−５の５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および５ｍＬのＴＦＡ中溶液を、室温で一晩撹拌しておいた。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３により塩基性化し、２：１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨにより３回に分けて抽出した。有機抽出物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中で再溶解させ、濾過し、濃縮してタフィー状物７６５ｍｇを提供した。この材料１１６ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＤＭＦ中溶液を６８ｍｇの１−８（０．３７ｍｍｏｌ）および１３０ｍＬ（０．９３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンにより処理し、６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３により洗浄し、次いで水、塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。回転蒸発により濃縮した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２−６を薄黄色固体として提供した。２−６についてのデータ：ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４５８．２１０３実測値；４５８．２０９９要求値。
【０１００】
表１
適切に置換されている試薬を代用した以外は上記方法を使用して上記反応スキームおよび実施例に記載のとおり以下の化合物を調製した。必要な出発材料は市販されており、文献に記載されており、または有機合成の当業者により過度の実験を行うことなく容易に合成されるものであった。幾つかの最終生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、遊離塩基として単離し；または幾つかの生成物は逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡをモディファイアとして含有するＨ２Ｏ）により精製し、ＴＦＡ塩として単離し、この場合、質量を報告し、実測値は遊離塩基についてのものである。または、生成物を含有する分画をＮａＨＣＯ３により塩基性化し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して遊離塩基を提供することもできた。
【０１０１】
【表１】
2011502146.tif 000018
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2011502146.tif 000020
【０１０２】
本発明を、これらのある特定の実施形態を参照して説明および例示してきたが、当業者は、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、手順およびプロトコールの種々の適合、変更、改変、置換、削除または追加をなすことができることを理解する。
【国際調査報告】
2011502146.tif 000023