(57)【要約】本発明は、ｓｙｋおよび／またはＪＡＫキナーゼの阻害剤である式（Ｉ）−（ＩＩ）2011518219.tif 000203で示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩、エステルおよびプロドラッグに関する。本発明はさらに、かかる化合物の製造に用いる中間体、かかる化合物の製造、かかる化合物を含有する医薬組成物、ｓｙｋおよび／またはＪＡＫキナーゼ活性を阻害する方法、血小板凝集を阻害する方法、および望ましくない血栓形成や非ホジキンリンパ腫等のｓｙｋおよび／またはＪＡＫキナーゼ活性が少なくとも部分的に介在する様々な状態を予防または治療する方法、に関する。
2011518219.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011518219.tif 000180
[式中、
Ｙ1aは、Ｎ、ＣＨおよびＣからなる群から選択され；
Ｚ1aは、結合、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−ＮＲ4dＳＯ2−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ1aは、以下からなる群：
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ヘテロシクリル、アミノカルボニル、アミノＣ1-8アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
（ｃ）１〜３のアミノ置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、
（ｄ）Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルアミノ、Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ；アミノカルボニルＣ1-8アルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アミノＣ1-8アルキレンカルボニルＣ1-8アルコキシおよびハロからなる群から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいアリール、
（ｅ）ヘテロシクリル、ハロゲン、以下からなる群：Ｃ1-8アルキル、オキソおよびＣ1-8アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいシアノ、シアノＣ1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールＣ1-4アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、および
（ｆ）Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルスルホニルおよびシアノＣ1-8アルキレンカルボニルからなる群から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール
から選択され；
Ｒ2aは、ＨまたはＣ1-8アルキルであるか、またはＲ1aおよび各々が結合している窒素と一緒になって１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含むヘテロ原子を含むヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、以下からなる群：
Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノＣ1-8アルキレン、アミノ、アミノＣ1-8アルキレン、アミノアリール、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、アミノカルボニルアミノＣ1-8アルキレン、アミノカルボキシＣ1-8アルキレン、アミノスルホニル、アミノスルホニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルスルホニル、Ｃ1-8アルキルスルホニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキルヘテロシクリル、Ｃ1-8アルキルヘテロシクリルＣ1-8アルキレン、アリール、アリールＣ1-8アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ、カルボキシＣ1-8アルキレン、シアノ、Ｃ3−8シクロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-8アルキレン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-8アルキレン、ヒドロキシカルボニルＣ1-8アルキレン、イミノ、オキソおよび＝Ｓ
から選択される１または２個の置換基Ｒ2bで置換されていてもよく；
Ｒ3aは、ＨまたはＣ1-8アルキルであるか、またはＲ4a−Ｚ1a部分および各々が結合している窒素と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、以下からなる群：
Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノＣ1-8アルキレン、アミノ、アミノＣ1-8アルキレン、アミノアリール、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノＣ1-8アルキレン、アミノカルボキシＣ1-8アルキレン、アミノスルホニル、アミノスルホニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルスルホニル、Ｃ1-8アルキルスルホニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキルヘテロシクリル、Ｃ1-8アルキルヘテロシクリルＣ1-8アルキレン、アリール、アリールＣ1-8アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ、カルボキシＣ1-8アルキレン、シアノ、Ｃ3−8シクロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-8アルキレン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-8アルキレン、イミノ、オキソおよび＝Ｓ
から独立に選択される１または２個の置換基Ｒ2bおよびＲ2cで置換されていてもよく；
Ｒ4aは、以下からなる群：
（ａ）以下からなる群：
Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルＣ1-8アルコキシ
から各々独立に選択される１〜３の置換基Ｒ4cで置換されていてもよいアリール、
（ｂ）以下からなる群：
Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソＣ1-8アルコキシおよび＝Ｓ
から各々独立に選択される１〜３の置換基Ｒ4cで置換されていてもよいヘテロアリール、ヘテロ二環系Ｃ1-8アルキル、ハロ、ヒドロキシル、
（ｃ）以下からなる群：
Ｃ1-8アルキルおよびオキソ
から各々独立に選択される１〜３の置換基Ｒ4cで置換されていてもよいヘテロシクリル
から選択され；
Ｒ4bは、以下からなる群：
Ｈ、Ｃ1-8アルキル、アミノＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキルカルボニル、Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-8アルキルスルホニル、Ｃ1-8アルキルスルフィニル、Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-8アルキルスルホニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキルチオ、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキレンアミノ、Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレン、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、アミノスルホニル、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレンアミノスルホニル、アミノＣ1-8アルキレンアミノカルボニル、アミノカルボニルＣ1-8アルコキシ、アミノＣ1-8アルキレン、アミノＣ1-8アルキレンカルボニル、アミノカルボニルＣ1-8アルキレンアミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシＣ1-8アルキレンアミノスルホニル、カルボキシＣ1-8アルキレン、Ｃ3−8シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ3-8シクロアルキルカルボニル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-8アルキレン、アミノＣ1-8アルキレンアミノ、アミノＣ1-8アルキレンカルボニル、アミノＣ1-8アルキレンアミノカルボニルＣ1-8アルキレン、ヒドロキシＣ1-8アルキレンカルボニルアミノ、ヒドロキシルＣ1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ1-8アルキレンアミノ、ヒドロキシＣ1-8アルキレンアミノスルホニル、ヒドロキシＣ1-8アルキレンアミノカルボニル、オキソおよびヘテロシクリル
から選択され；
Ｒ4bがヘテロシクリルである場合、以下からなる群：
Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、オキソ、＝Ｓ、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-8アルキルカルボニルおよびＣ1-8アルキルアミノカルボニル
から独立に選択される１〜３個の置換基Ｒ4dで置換されていてもよく；
Ｒ5aは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルおよびＣ1-8アルキルアリールスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ6aは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から選択され；
Ｒ7aは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、シアノ、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキレン、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8アルキルカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、ハロおよびアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは各々、ハロ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリールで置換されていてもよく；および
破線は二重結合または単結合を示す］
を有する化合物またはその互変異性体、またはそれらの製薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ1aがＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1aがＣ1-8アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1aがＣ3-8シクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1aがシクロヘキシル、シクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1aがアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1aがフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1aがヘテロシクリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1aがヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2aがＨである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2aがＣ1-8アルキルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2aが、Ｒ1aおよび各々が結合している窒素と一緒になって、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジンおよびピロリジンからなる群から選択されるヘテロ環を形成する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2bが各々、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2および−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＨＮＨ2）ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔからなる群から独立に選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙ1がＮである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙ1aがＣＨである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙ1aがＣである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ3aがＨである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ3aがＣ1-8アルキルである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ3aが、Ｒ4a−Ｚ1a部分および各々が結合している窒素と一緒になってヘテロ環を形成する、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ3aが、Ｒ4a−Ｚ1a部分および各々が結合している窒素と一緒になってヘテロアリール環を形成する、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ4aがアリールである、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ4aがフェニルである、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ4aがヘテロアリールである、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ4aがヘテロシクリルである、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚ1が結合である、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚ1が−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）−である、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｚ1が−ＳＯ2−である、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｚ1が−ＣＯ−である、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚ1が−ＮＲ4dＳＯ2−である、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｚ1がヘテロシクリルである、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｚ1がヘテロシクリルカルボニルである、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｚ1がヘテロシクリルスルホニルである、請求項1〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ5aがＨである、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ6aがＨである、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ7aが、Ｈ、シアノ、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ4bが、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルカルボニル、Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-8アルキルスルホニル、Ｃ1-8アルキルスルフィニル、Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-8アルキルスルホニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキルチオ、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレン、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレンアミノスルホニル、アミノＣ1-8アルキレンアミノカルボニル、アミノＣ1-8アルキレンアミノカルボニル、アミノカルボニルＣ1-8アルコキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ1-8アルキレンアミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシＣ1-8アルキレンアミノスルホニル、Ｃ3-8シクロアルキルカルボニルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-8アルキレン、ヒドロキシＣ1-8アルキレンカルボニルアミノ、ヒドロキシＣ1-8アルキレンアミノ−、ヒドロキシＣ1-8アルキレンアミノスルホニル、ヒドロキシＣ1-8アルキレンアミノカルボニル、オキソおよびヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１〜３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
式（Ｉａ）
【化２】
2011518219.tif 000181
［式中、
Ｙ1bはＮ、ＣＨまたはＣであり；
Ｚ1bは、ヘテロシクリル、−ＮＲ4dＳＯ2−、ヘテロシクリルスルホニルまたは結合であり；
Ｒ1bは、以下からなる群：
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アミノ、アミノＣ1-8アルキル、アミノカルボニル、アルコキシ、Ｃ1-8アルキルアミノカルボニル、アミノＣ1-8アルキレン、アミノＣ1-8アルコキシ、アリール、ヒドロキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい、Ｃ1-8アルキル、
（ｃ）アルキル、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルアミノカルボニル、アミノＣ1-8アルキレン、アミノＣ1-8アルコキシで置換されていてもよい、Ｃ3-8シクロアルキル、
（ｄ）アルキル、アミノ、アミノスルホニル、アミノＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルＣ1-8アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルアミノカルボニル、アミノＣ1-8アルキレン、アミノＣ1-8アルコキシまたはハロで置換されていてもよい、アリール、
（ｅ）Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルアミノカルボニル、アミノＣ1-8アルキレン、アミノＣ1-8アルコキシ、オキソまたはシアノＣ1-8アルキレンカルボニルで置換されていてもよい、ヘテロシクリル、
（ｆ）アルキル、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルアミノカルボニル、アミノＣ1-8アルキレンまたはアミノＣ1-8アルコキシで置換されていてもよい、ヘテロアリール
から選択され；
Ｒ4bは以下からなる群：
Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルキルカルボニル−、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ1-8アルキレン、アミノカルボニル、アミノＣ1-8アルキレン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-8アルキレンカルボニルアミノ、Ｃ1-8アルキルアミノＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキルアミノＣ1-8アルキレンアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-8アルキルスルホニルＣ1-8アルキレン、Ｃ3-8シクロアルキルカルボニルアミノおよびＣ1-8アルキルカルボニルアミノ
から選択され；
Ｒ4cは、Ｈ、アミノ、Ｃ1-8アルキルカルボニル、アミノカルボニルＣ1-8アルコキシであり；
Ｒ4dは、ＨまたはＣ1-8アルキルであり；
Ｒ5は、ＨまたはＣ1-8アルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択され；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、シアノ、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキルカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；および
破線は二重結合または単結合を示す；または
Ｒ4b−Ｚ1b部分がＲ4cと一緒になって、Ｃ1-8アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、＝Ｓ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキルカルボニル、Ｃ1-8アルコキシまたはアリールオキシカルボニルＣ1-8アルキレンで置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、Ｓを含む１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロ環を形成する］
を有する化合物またはその互変異性体、またはそれらの製薬的に許容し得る塩。
【請求項３８】
以下からなる群から選択される式：
【化３】
2011518219.tif 000182
［式中、
Ｒ1bは、アミノ、ヘテロシクリルまたはアミノヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ1-8アルキル、およびアミノで置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルであり；
Ｒ7は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキルカルボニル、シアノまたはフェニル、ピリジニルであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-8アルキルまたはハロであり；
Ｒ9は、ＨまたはＣ1-8アルキルであり；および
Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレン、アミノＣ1-8アルキレン、アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、カルボキシＣ1-8アルキレン、Ｃ3-8シクロアルキルおよびヒドロキシＣ1-8アルキレンである］
を有する、請求項３７に記載の化合物またはその互変異性体、またはそれらの製薬的に許容し得る塩。
【請求項３９】
Ｒ1bが置換されていてもよいＣ1-8アルキルである、請求項３７または３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ1bが置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルである、請求項３７または３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ1bが、各々置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項３７または３８に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ1bが置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項３７または３８に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ1bが、ピペリジニル、モルホリノおよびテトラヒドロチオフェニルからなる群から選択されるヘテロシクリルである、請求項３７または３８に記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項４４】
Ｒ1bがアリールである、請求項３７または３８に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ1bが単環系ヘテロアリールである、請求項３７または３８に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ1bがピラゾールである、請求項３７または３８に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｚ1bが、以下からなる群：
【化４】
2011518219.tif 000183
から選択されるヘテロシクリルである、請求項３７〜４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４８】
次式
【化５】
2011518219.tif 000184
で示される部分が、以下からなる群：
【化６】
2011518219.tif 000185
［式中、
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ1-8アルキレン、アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレンおよびＣ1-8アルキルアミノＣ1-8アルキレンアミノカルボニルＣ1-8アルキレンからなる群から選択される］
から選択される、請求項３７〜４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４９】
次式
【化７】
2011518219.tif 000186
［式中、
Ｒ2cは、アミノカルボニル、アミノＣ1-8アルキレンまたはヒドロキシであり；
Ｒ7は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキルカルボニル、シアノ、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択される］
を有する請求項３７記載の化合物。
【請求項５０】
次式
【化８】
2011518219.tif 000187
を有する、請求項３７に記載の化合物。
【請求項５１】
次式
【化９】
2011518219.tif 000188
［式中、
Ｒ1bは、各々ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシまたはアミノＣ1-8アルコキシで置換されていてもよい、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ4bは、ＨまたはＣＨ3ＣＯ−であり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルカルボニル、アミノカルボニル、シアノ、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ9は、ＨまたはＣ1-8アルキルであり；および
Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレン、アミノＣ1-8アルキレン、アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、カルボキシＣ1-8アルキレン、Ｃ3-8シクロアルキルおよびヒドロキシＣ1-8アルキレンである］
を有する、請求項３７に記載の化合物。
【請求項５２】
式（Ｉｂ）：
【化１０】
2011518219.tif 000189
［式中、
Ｙ1bはＣまたはＮであり；
Ｒ2bは、各々以下からなる群：
アミノ、アミノＣ1-8アルキレン、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、カルボキシ、カルボキシＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレンおよびヒドロキシから独立に選択され；
Ｒ4bはＣ1-8アルキルカルボニルであり；
Ｚ1bはヘテロシクリルであり；
Ｒ4cはＨであり；
Ｒ7bは、Ｈ、シアノ、ピリジニルまたは不在であり；
ｍは０または１であり；および
ｐは０または１である］
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項５３】
式（Ｉｃ）：
【化１１】
2011518219.tif 000190
［式中、
Ｒ2bは以下からなる群：
Ｈ、アミノＣ1-8アルキレン、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニルおよびＣ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレン
から選択され；
Ｒ4bは、ＨまたはＣＨ3ＣＯ−であり；
Ｒ7bは、Ｈ、シアノまたはピリジニルであり；および
ｍは０または１である］
を有する、請求項１記載の化合物またはその互変異性体、またはそれらの製薬的に許容し得る塩。
【請求項５４】
式（Ｉｄ）：
【化１２】
2011518219.tif 000191
［式中、
Ｙ1bはＣまたはＮであり；
Ｒ2bは以下からなる群：
Ｈ、アミノ、アミノＣ1-8アルキレン、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルＣ1-8アルキレン、カルボキシ、Ｃ1-8カルボキシアルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニルおよびＣ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレン
から選択され；
Ｒ7aは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキルカルボニル、シアノまたはピリジニル；および
ｍは０または１である］
を有する、請求項１記載の化合物またはその互変異性体、またはそれらの製薬的に許容し得る塩。
【請求項５５】
ｍが０であり；Ｒ7aがＨ、シアノまたはピリジニルはからなる群から選択される、請求項５４記載の化合物。
【請求項５６】
ｍが１であり；Ｒ7aがＨ、シアノまたはピリジニルからなる群から選択される、請求項５４記載の化合物。
【請求項５７】
次式：
【化１３】
2011518219.tif 000192
［式中、Ｒ4bはＨまたはＣＨ3ＣＯ−である］
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項５８】
式（Ｉｅ）：
【化１４】
2011518219.tif 000193
［式中、
Ｒ2bは以下からなる群：
Ｈ、アミノＣ1-8アルキレン、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニルおよびＣ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレン
から選択され；
Ｒ7bは、Ｈ、シアノまたはピリジニルであり；および
ｍは０または１である］
を有する請求項１記載の化合物またはその互変異性体、またはそれらの製薬的に許容し得る塩。
【請求項５９】
次式
【化１５】
2011518219.tif 000194
を有する、請求項５８記載の化合物またはその互変異性体、またはそれらの製薬的に許容し得る塩。
【請求項６０】
式ＩＩ
【化１６】
2011518219.tif 000195
［式中、
Ｒ1cは以下からなる群：
（ａ）Ｃ3-8シクロアルキル、
（ｂ）以下からなる群：
Ｃ1-8アルキル、アミノおよびヒドロキシル
から各々選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアリールであるか；またはＲ2cと一緒になって、以下からなる群：
アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、アミノＣ1-8アルキレン、ヒドロキシＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノＣ1-8アルキレン、アミノ、アミノカルボニルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ1-8アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノおよびオキソ
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、ＯまたはＳを含む１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成し；
Ｒ2cは、Ｈ、またはＲ1cと一緒になってヘテロ環を形成し、場合によりシアノＣ1-8アルキルカルボニル、シアノＣ1-6アルキルカルボニルアミノであり、以下からなる群：
アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、アミノＣ1-8アルキレン、ヒドロキシＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノＣ1-8アルキレン、アミノ、アミノカルボニルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ1-8アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノおよびオキソ
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3cは、Ｈ、またはＲ4dと一緒になって、以下からなる群：
Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルヘテロシクリル、アミノＣ1-8アルキレン、アミノアリール、ヒドロキシＣ1-8アルキレン、アミノカルボニル、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、オキソ、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-8アルキレンおよびＣ1-8アルキルヘテロシクリルＣ1-8アルキレン
から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ4dは以下からなる群：
（ａ）Ｃ3-8シクロアルキル、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ヘテロアリール、および
（ｄ）以下からなる群：
Ｃ1-8アルキル、アミノＣ1-8アルキレン、ヒドロキシＣ1-8アルキレン、アミノカルボニル、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、イミノ、Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、オキソ、ハロ、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルＣ1-8アルキレン
から独立に選択される１〜３の置換基Ｒ4e、Ｒ4fおよび−Ｚ1cＲ4gで各々置換されていてもよいヘテロシクリル
から独立に選択され；
但し、Ｒ1cおよびＲ2c、またはＲ3cおよびＲ4dの少なくとも一方は各々が結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ7cは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2−8アルキニル、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールおよびＣ3-8シクロアルキルからなる群から選択される］
を有する化合物またはその互変異性体、またはそれらの製薬的に許容し得る塩。
【請求項６１】
式ＩＩａ：
【化１７】
2011518219.tif 000196
を有する、請求項６０記載の化合物またはその互変異性体、またはそれらの製薬的に許容し得る塩。
【請求項６２】
Ｒ3cがＨである、請求項６０〜６１のいずれかに記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ4dがフェニルである、請求項６０〜６１のいずれかに記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ4dがインダジルである、請求項６０〜６１のいずれかに記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ4dがシクロヘキシルである、請求項６０〜６１のいずれかに記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ4dがジヒドロインドイルである、請求項６０〜６１のいずれかに記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ3cが、Ｒ4dおよび各々が結合している窒素と一緒になって、ピリジニル、イミダゾリル、テトラヒドロイミダゾイル、インダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、トリアゾイルおよびベンズアミダゾイルからなる群から選択されるヘテロ環を形成する、請求項６０〜６１のいずれかに記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ4dＲ3cＮ−部分が、以下：
【化１８】
2011518219.tif 000197
[式中、破線は単結合または二重結合を示し；波線は分子の残部に結合する点を示す]
からなる群から選択される、請求項６１記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項６９】
式ＩＩｂ
【化１９】
2011518219.tif 000198
［式中、
Ｒ7cはハロであり；
Ｒ1cおよびＲ2cは一緒になって、以下からなる群：
アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、アミノＣ1-8アルキレン、ヒドロキシＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノＣ1-8アルキレン、アミノ、アミノカルボニルアミノカルボニルアミノ，アリールＣ1-8アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノおよびオキソ
から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいヘテロ環を形成し；
Ｚ1cは、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）−、−ＳＯ2−または−ＣＯ−であり；
Ｒ4gは、Ｈ、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルカルボニル、Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、アミノ、アミノカルボニルアミノＣ1-8アルキレン、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ4eおよびＲ4fは、各々Ｈ−、Ｃ1-8アルコキシおよびＣ1-8アルキルカルボニルからなる群から独立に選択されるか；または各々が結合している−Ｚ1c−Ｒ4gおよびベンゼン環と一緒になって、１または２個のオキソ置換基、ハロゲン、Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキルで置換されていてもよい縮合ヘテロ環を形成する］
を有する、請求項６０記載の化合物またはその互変異性体、またはそれらの製薬的に許容し得る塩。
【請求項７０】
次式
【化２０】
2011518219.tif 000199
で示される部分が以下からなる群：
【化２１】
2011518219.tif 000200
から選択される、請求項６９記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ7cは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される、請求項６０〜７０のいずれかに記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ7cがＣＯＮＨ2またはＦである、請求項６０〜７０のいずれかに記載の化合物、またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項７３】
Ｒ1cがＣ3-8シクロアルキルである、請求項６０〜７０のいずれかに記載の化合物、またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項７４】
Ｒ1cがシクロヘキシルである、請求項６０〜７０のいずれかに記載の化合物、またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項７５】
Ｒ1cがシクロプロピルである、請求項６０〜７０のいずれかに記載の化合物、またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項７６】
Ｒ1cがシクロブチルである、請求項６０〜７０のいずれかに記載の化合物、またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項７７】
Ｒ1cがアリールである、請求項６０〜７０のいずれかに記載の化合物、またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項７８】
Ｒ1cがフェニルである、請求項６０〜７０のいずれかに記載の化合物、またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項７９】
Ｒ2cが、Ｒ1cおよび各々が結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル、ジアザペニル環を形成する、請求項６０〜７０のいずれかに記載の化合物、またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項８０】
以下からなる群：
【化２２】
2011518219.tif 000201
［式中、
Ｙ2bは、Ｎ、ＮＨ、ＣまたはＣＨであり；
Ｒ2dは、Ｈ、Ｃ1-8アルキルアミノＣ1-8アルキレン、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノカルボニルアミノ、アミノ、オキソ、アミノＣ1-8アルキレン、アミノカルボニルアミノＣ1-8アルキレン、ヒドロキシＣ1-8アルキレン，アリールアルコキシカルボニルアミノであり；シアノＣ1-8アルキレンカルボニル、シアノＣ1-8アルキレンカルボニルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレンであり、場合によりアミノで置換されていてもよく；および
Ｒ7cは、Ｈ，ハロ、アミノカルボニル、シクロアルキル、シアノまたはピリジニルであり；
Ｒ9は、ＨまたはＣ1-8アルキルであり；
Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレン、アミノＣ1-8アルキレン、アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、カルボキシＣ1-8アルキレン、Ｃ3-8シクロアルキルおよびヒドロキシＣ1-8アルキレンであり；
ｍは０または１であり；および
ｑは０または１である］
から選択される式を有する、請求項６０記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ7cがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される、請求項６０記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ7cがＣＯＮＨ2またはＦである、請求項６０記載の化合物。
【請求項８３】
次式：
【化２３】
2011518219.tif 000202
を有する、請求項６０記載の化合物またはその互変異性体、またはそれらの製薬的に許容し得る塩。
【請求項８４】
以下からなる群から選択される化合物：
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−（４−（４−（４−（メチルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−（４−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−アミノフェニル）−１−（５−カルバモイル−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピリジニウム；
１−（４−アミノフェニル）−３−（５−カルバモイル−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム；
２−（６−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
１−（４−（４−（６−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンおよび１−（４−（４−（４−（ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンおよび１−（４−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドおよび１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
１−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−フルオロ−２−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート；
Ｎ−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−カルバモイルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（４−（４−（２−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）メチルカルバメートおよびＮ−（４−（２−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
１−（（１−（５−フルオロ−２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）尿素；
１−（４−（４−（５−フルオロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
６−（５−フルオロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
５−（１−ブトキシエチル）−Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−（４−（４−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
５−ブロモ−Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−４−（シクロブチルアミノ）−６，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−４−（２−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
１−（４−（４−（６−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
１−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−フルオロ−２−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−カルバモイルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（４−（４−（２−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）メチルカルバメート；および
Ｎ−（４−（２−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン。
【請求項８５】
以下からなる群から選択される化合物：
１−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オール；
ブチル２−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセテート；
２−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）酢酸；
１−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペリジン−４−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（３−モルホリノプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（４−（４−アミノブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（２−アミノエチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（５−アミノペンチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
１−（４−（４−（４−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（４−（４−（５−アミノペンチルアミノ）−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（５−アミノペンチルアミノ）−５，６−ジブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−アミノスルホニル−フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
エチル２−（６−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセテート；
２−（６−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（６−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド；
メチル４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル（メチル）カルバメート；
メチル４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル（メチル）カルバメート；
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ4−シクロブチル−Ｎ2−（４−メチルスルホニルメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−シクロブチル−Ｎ2−（３−メチルスルホニルメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ2−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
２−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
Ｎ2−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ4−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ4−（２−メトキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−（４−（４−（４−（２−メトキシエチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ2−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ4−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（２−２−（アミノエトキシ）エチル）−Ｎ2−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−（４−（４−（４−（２−（２−アミノエトキシ）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（４−（４−（２−（２−アミノエトキシ）エチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
３−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
３−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（アミノメチル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｒ）−１−（４−（４−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−２−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−２−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）プロパン−１−オール；
１−（４−（４−（４−（１，１−ジオキシ−テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（１，１−ジオキシ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（４−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸；
４−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−（５−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（５−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
４−（５−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（４−メトキシフェニルアミノ）−２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
６−（４−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（ベンジルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
４−（ベンジルアミノ）−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
ブチル１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート；
１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−３−カルボン酸；
１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−３−カルボン酸；
１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
ブチル２−（１−（２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
２−（１−（２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）酢酸；
２−（１−（２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
６−（５−フルオロ−４−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（４−（５−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
２−（１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
ベンジル１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート；
１−（４−（４−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）尿素；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−（ウレイドメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
エチル３−アミノ−３−（１−（５−フルオロ−２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）プロパノエート；
メチル２−アミノ−２−（１−（５−フルオロ−２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
Ｎ−（１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−２−シアノアセトアミド；
３−（４−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−シクロプロピルピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
１−（４−（４−（４−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
６−（４−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび６−（４−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シクロプロピルピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン。
【請求項８６】
実施例に記載の構造を有する化合物。
【請求項８７】
図面に記載の構造を有する化合物。
【請求項８８】
表に記載の構造を有する化合物。
【請求項８９】
製薬的に許容し得る担体または希釈剤と組み合わせて請求項１〜８８のいずれかに記載の化合物を含有してなる組成物。
【請求項９０】
細胞を請求項１〜８８のいずれかに記載の化合物と接触させるステップを含んでなる、ｓｙｋ、ＪＡＫキナーゼ、またはｓｙｋもしくはＪＡＫキナーゼ活性が少なくとも部分的に介在するシグナル伝達経路を阻害する方法。
【請求項９１】
ｓｙｋまたはＪＡＫキナーゼ活性が少なくとも部分的に介在する状態または障害を治療する方法であって、請求項８９に記載の組成物の有効量を、かかる治療を必要とする患者に投与するステップを含んでなる、方法。
【請求項９２】
前記状態または障害が、心疾患、炎症性疾患、免疫関連疾患および細胞増殖障害からなる群から選択される、請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
前記心疾患が、再狭窄、血栓症、免疫性血小板減少性紫斑病、ヘパリン起因性血小板減少症、拡張型心筋症、鎌状赤血球症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、血管炎症、不安定狭心症および急性冠動脈症候群からなる群から選択される請求項９２記載の方法。
【請求項９４】
前記炎症性疾患が、アレルギー、ぜんそく、関節リウマチ、非ホジキンリンパ腫等のＢ細胞関連疾患、抗リン脂質症候群、狼瘡、乾癬、多発性硬化症、クローン病，および末期の腎疾患からなる群から選択される請求項９２記載の方法。
【請求項９５】
前記心疾患が、血栓症、免疫性血小板減少性紫斑病およびヘパリン起因性血小板減少症からなる群から選択される請求項９２記載の方法。
【請求項９６】
前記炎症性疾患が関節リウマチまたは非ホジキンリンパ腫である、請求項９２記載の方法。
【請求項９７】
前記鎌状赤血球症が、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球ヘモグロビンＣ症、鎌状赤血球ベータ−プラスサラセミアおよび鎌状赤血球ベータ−ゼロサラセミアからなる群から選択される、請求項９２記載の方法。
【請求項９８】
前記免疫関連疾患が、自己免疫疾患、宿主対移植片拒絶，移植片対宿主拒絶、ＩＶ型過敏症および同種移植拒絶反応からなる群から選択される、請求項９２記載の方法。
【請求項９９】
前記自己免疫疾患が、溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、乾癬およびシェーグレン症候群からなる群から選択される、請求項９２記載の方法。
【請求項１００】
前記細胞増殖性障害が白血病またはリンパ腫である、請求項９２記載の方法。
【請求項１０１】
前記障害が、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病または非ホジキンリンパ腫である、請求項９２記載の方法。
【請求項１０２】
前記障害が、骨髄増殖症候群、悪性血液疾患、慢性特発性骨髄線維症である、請求項９２記載の方法。
【請求項１０３】
請求項８９記載の組成物、包装および使用説明書を含んでなるキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、その全開示が本明細書の一部を構成する米国仮出願第６１／０４７０７７号（出願日：2008年4月22日）の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、脾臓チロシンキナーゼ（ｓｙｋ）および／またはＪＡＫキナーゼの阻害剤として作用するピリミジン、ピロロピリミジンおよびプリンベースの同族体に関する。本発明はさらに、ピリミジン化合物を含有する医薬組成物および該化合物または組成物を用いて望ましくない血栓によって特徴付けられる状態を治療する方法に関する。本発明はさらに、本明細書に記載した化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼ類は、細胞内の種々のシグナル伝達過程の制御を担う構造的に関連した酵素の大きなファミリーを構成する（例えば、Hardie and Hanks, The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calif., 1995を参照）。タンパク質キナーゼ類は、それらの構造や触媒機能が保存されているため、共通の先祖遺伝子から進化したと考えられている。ほぼ全てのキナーゼ類が類似した２５０〜３００のアミノ酸触媒ドメインを含有する。これらのキナーゼは、それらがリン酸化する基質によってファミリーに分類される（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質など）。これら各々のファミリーに一般に対応する配列モチーフが同定されている（例えば、Hanks & Hunter, (1995), FASEB J. 9:576-596; Knighton et al., (1991), Science 253:407-414; Hiles et al., (1992), Cell 70:419-429; Kunz et al., (1993), Cell 73:585-596; Garcia-Bustos et al., (1994), EMBO J. 13:2352-2361を参照）。
【０００４】
多くの疾患には、プロテインキナーゼが介在するイベントにより引き起こされる異常な細胞応答が関わっている。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経性および神経変性疾患、癌、心疾患、アレルギー疾患、ぜんそく、アルツハイマー病およびホルモン関連疾患が含まれる。結果として、医薬品化学における治療剤としての使用のためのプロテインキナーゼ阻害剤の発見への相当な努力がなされてきた。
【０００５】
免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）−介在性シグナルは、人体病理学に関与するシグナル伝達経路における主要なイベントとして知られてきた。ＩＴＡＭ−介在性シグナルは、免疫細胞におけるＴ細胞受容体、Ｂ細胞受容体、免疫細胞およびＧＰＶＩにおけるＦｃ受容体および血小板におけるＦｃγＲＩＩａのような伝統的な免疫受容体から始まり、ｓｙｋおよびＺＡＰ−７０のような下流の細胞内分子に至るまでの、活性化シグナルのリレーに関与している(Underhill、D.M and Goodridge, H. S., Trends Immunol., 28:66 73, 2007)。
【０００６】
ＩＴＡＭ含有受容体へのリガンドの結合により、Ｓｒｃファミリーと呼ばれる非受容体性チロシンキナーゼのファミリーのタンパク質の動員が可能なシグナル伝達が引き起こされる。これらのキナーゼは、ｓｙｋまたはＺＡＰ７０のいずれかのタンデムＳＨ２ドメインと相互作用するドメインである、ＩＴＡＭ配列内のチロシン残基をリン酸化する。
【０００７】
ＳｙｋはＺａｐ−７０とともにタンパク質チロシンキナーゼのｓｙｋファミリーのメンバーである。ｓｙｋまたはＺＡＰ７０と二リン酸化ＩＴＡＭ配列との相互作用は、キナーゼそれ自身のチロシンリン酸化を許容するキナーゼにおけるコンホメーション変化を誘導する。リン酸化Ｓｙｋファミリーのメンバーは、白血球特異的リン酸化タンパク質（７６  ｋＤａ（ＳＬＰ７６））、Ｔ細胞活性化リンカー（ＬＡＴ）およびＰＬＣ（ホスホリパーゼＣ）γ２を含む、Src homology 2（ＳＨ２）ドメインを含んでいる複数の下流シグナル伝達経路タンパク質を活性化する。
【０００８】
ＩＴＡＭ−介在性シグナル機能障害に帰するヒトの病気としては、自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫斑病、およびヘパリン起因性血小板減少症、および動脈硬化症が挙げられる。興味深いことに、上記疾患の多くは、炎症反応に関連する細胞の伝達物質の放出へとつながる肥満細胞、好塩基球、および他の免疫細胞においてシグナルカスケードを活性化するｓｙｋを介して、抗体によるＦｃ受容体との架橋結合を通じて起こると考えられている。ＩｇＥ刺激依存性アレルギーおよび炎症性反応における、肥満細胞および好塩基球からのメディエータの放出およびサイトカインの産生は、ｓｙｋのチロシンキナーゼ活性の阻害により制御される(Rossi, A.B. et al., J Allergy Clin Immunol., 118:749-755, 2006)。免疫性血小板減少症においては、抗体の結合した血小板が、Ｆｃ受容体／ＩＴＡＭ／ｓｙｋ介在性プロセスにより、脾臓において除去される(Crow, A.R. et al., Blood, 106:abstract 2165, 2005)。血小板ＦｃγＲＩＩａを活性化するヘパリン−血小板第４因子免疫複合体により引き起こされる薬物誘導性血小板減少症も、受容体結合の下流にあるｓｙｋシグナル伝達が関与している (Reilly, M.P., Blood, 98:2442-2447, 2001)。
【０００９】
血小板アゴニストは、中から外へのインテグリンシグナルを誘導し、フィブリノーゲン結合および血小板凝集を引き起こす。これにより、血小板をさらに刺激する外から中へのシグナルが開始する。ｓｙｋはインテグリンシグナルの両方の相において活性化され、ｓｙｋの阻害によって、固定化されたタンパク質への血小板の接着が阻害されることが示されている(Law, D.A. et al., Blood, 93:2645-2652, 1999)。コラーゲンにより誘導される、アラキドン酸およびセロトニンの放出および血小板凝集は、ｓｙｋ欠乏マウス由来の血小板において顕著に阻害される(Poole, A. et al., EMBO J., 16:2333-2341, 1997)。即ち、ｓｙｋ阻害剤は抗血液凝固作用も有する。
【００１０】
Ｉｇ誘導性血小板活性化におけるｓｙｋが果たす役割により、ｓｙｋは動脈硬化症および再狭窄において重要であると考えられる。動脈硬化症は、動脈血管壁の肥厚化および硬化により特徴づけられる疾患である。全ての血管は、この深刻な変性状態を受けうるが、心臓に関わる大動脈や冠状動脈が最も影響を受けやすい。動脈硬化症は、心臓発作、心筋梗塞、脳卒中および動脈瘤のリスクを増加させるため、臨床上の重要性は大きい。
【００１１】
動脈硬化症の伝統的な治療としては、深刻でない閉塞については血管の再疎通手術、深刻な閉塞については冠動脈バイパス手術が挙げられる。血管内手術の重大な欠点は、治療を受けた人のうちかなりの人が、治療した血管のある部分またはその全てにおいて再狭窄を起こすことである(例えば、re-narrow)。例えば、ＰＴＣＡ後のアテローム硬化型冠動脈の再狭窄は、この手術を受けた患者の１０〜５０％で起こり、続いてさらなる血管形成または冠動脈バイパス移植が必要となる。さらに、ステント手術後のアテローム硬化型冠動脈の再狭窄は、この手術を受けた患者の１０〜２０％で起こり、従って、手術した動脈において適切な血流を維持するための治療が再度必要となる。再狭窄は、一般に比較的短い期間、例えば治療から約６ヶ月以内、に起こる。
【００１２】
再狭窄促進のホルモン学的および細胞学的プロセスは正確には特定されてないが、再狭窄は、一部はバルーンカテーテルまたは他の血管内装置により引き起こされる血管壁への機械的傷害によると考えられている。例えば、閉塞動脈の切開に加えＰＴＣＡ術のプロセスも、常在の冠動脈平滑筋細胞（ＳＭＣｓ）を傷つける。この傷害に応答して、血小板が接着し、マクロファージ、白血球が浸潤し、または平滑筋細胞それ自体が細胞由来の成長因子（例えば血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ））を放出し、続いて、血管内膜領域において内側弾性層を通じて内膜ＳＭＣの細胞増殖および遊走が起こる。さらに内膜ＳＭＣが増殖および過形成し、最も重要なことに、３〜６ヶ月の間に大量の細胞外マトリックスが産生し、これにより血管内のスペースが埋まって狭くなり血流が顕著に妨げられる。
【００１３】
Ｉｇによる血小板活性化におけるｓｙｋの重要な役割に加え、ｓｙｋはコラーゲン介在のシグナル伝達において、非常に重要な役割を担う。血小板接着および活性化に関与する最初の接着タンパク質がコラーゲンである。コラーゲンは、アテロームの繊維性被膜に含まれるフィラメント状のタンパク質でありプラークの破裂で血液に曝される。コラーゲンは、まず血小板膜ＧＰＩｂを通じて血小板をつなげるフォン・ウィルブランド因子に結合することにより機能する。さらに、コラーゲンは、血小板上の２つのコラーゲン受容体（ＧＰＶＩおよびインテグリンα２β１）を結合することにより機能する。
【００１４】
ＧＰＶＩは血小板膜中に、ＧＰＶＩの発現に必要な相互作用である、ＦｃＲγとの複合体として存在する。血小板におけるＦｃγＲＩＩａの活性化は、血小板の形態変化、分泌および血栓形成をもたらす。ＧＰＶＩ／ＦｃＲγ複合体によるシグナルは、ＦｃＲγのＩＴＡＭドメインのチロシンリン酸化により開始され、続いてｓｙｋが動員される。ＧＰＶＩの活性化により、強固な血小板接着を達成するインテグリンα２β１、および血小板凝集および血栓成長を媒介するＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａの活性化；血管壁への、ＣＤ４０Ｌ、ＲＡＮＴＥＳおよびＴＧＦβ等の炎症タンパク質の送達を可能とする血小板分泌；白血球の動員を可能とするＰ−セレクチンの発現、を含む複合的な血小板の機能を誘導する。従って、ｓｙｋ阻害剤は、血小板の接着、活性化および凝集が介在する血栓形成イベントを阻害すると考えられる。
【００１５】
Ｓｙｋ欠損マウス由来マクロファージでは、ＩｇＧ抗体に対する受容体ＦｃγＲを刺激することにより惹起される細胞内タンパクのチロシンリン酸化（活性化）およびＦｃγＲを介する貪食作用が著しく抑制されることが報告されている（Crowley, M.T. et al., J. Exp. Med., 186:1027-1039, 1997）。このことは、ＳｙｋがＦｃγＲを介するマクロファージの貪食作用にとって極めて重要な役割を果たすことを示唆している。
【００１６】
ＳｙｋのアンチセンスオリゴヌクレオチドがＧＭ−ＣＳＦによる好酸球のアポトーシス阻害を抑制することが報告されており（Yousefi, S. et al., J. E. Med., 183:1407-1414, 1996）、ＳｙｋはＧＭ−ＣＳＦ等によって惹起される好酸球の寿命延長シグナルに必須であることが示されている。好酸球の寿命延長はぜんそくのようなアレルギー性疾患において疾患の慢性化と密接な関連があるため、Ｓｙｋ阻害剤は慢性の好酸球性炎症の治療薬にもなりうる。
【００１７】
ＳｙｋはＢ細胞抗原受容体を介するＢ細胞の活性化にとって重要であり、抗原受容体刺激により惹起されるホスファチジルイノシトール代謝および細胞内カルシウム濃度の上昇に深く関与している（Hutchcroft, J E. et al., J. Biol. Chem., 267:8613-8619, 1992; and Takata, M. et al., EMBO J., 13:1341-1349, 1994）。従って、Ｓｙｋ阻害剤はＢ細胞の機能を抑制する可能性を有しており、抗体が関与する疾患の治療薬として期待されている。
【００１８】
ＳｙｋはＴ細胞抗原受容体に結合し、受容体の架橋により速やかにチロシンリン酸化され、Ｌｃｋ等のＴ細胞活性化にとって必須のチロシンキナーゼ群が関与する細胞内シグナルに対して協同的に作用する（Couture, C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:5301-5305, 1994; and Couture, C. et al., Mol. Cell. Biol., 14:5249-5258, 1994）。ｓｙｋは、マウスの上皮内γδＴ細胞やナイーブαβＴ細胞等のＴ細胞集団に存在し、ＴＣＲカスケードの複数のコンポーネントのリン酸化がが可能であることが報告されている（Latour, S. et. al., Mol Cell Biol., 17:4434−4441, 1997）。従って、Ｓｙｋ阻害剤はＴ細胞抗原受容体を介する細胞性免疫の抑制剤となる可能性が示唆されている。
【００１９】
近年、競合的遺伝子ハイブリダイゼーションの研究から、ｓｙｋはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の病因として重要なさらなる遺伝子として同定された(Chen, R. et al. Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings(Post-Meeting Edition).Vol 25, No 18S(June 20 Supplement), 2007: 8056)。ＭＣＬは、全非ホジキンリンパ腫の５〜１０％を占め、治療の困難なリンパ腫である。Ｂ細胞リンパ腫の中で最も予後が悪く、平均生存期間は３年である。ＳｙｋはＭＣＬ中に過剰発現すること(Rinaldi, A, et. al, Br. J. Haematol., 2006; 132:303-316)、およびＳｙｋは濾胞、マントル細胞、バーキットおよびびまん性大細胞型非ホジキンリンパ腫におけるｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）生存シグナルを伝達すること(Leseux, L., et. al, Blood, 2006; 108:4156-4162)が報告されている。
【００２０】
いくつかの証拠は、多くのＢ細胞リンパ腫がＢ細胞受容体（ＢＣＲ）介在の生存シグナルに依存することを示唆している。ＢＣＲシグナルは、受容体のオリゴマー化、およびＳｒｃファミリーキナーゼによるＩｇαおよびβ免疫受容体チロシン活性化モチーフのリン酸化を誘導する。ＩＴＡＭリン酸化は、ｓｙｋの動員および活性化を引き起こし、下流でのイベントを開始し、ＢＣＲシグナルを増幅する。インビトロにおける正常なＢ細胞における持続的なＢＣＲシグナル伝達および非ホジキンリンパ腫セルラインのｓｙｋ依存的生存 という役割 (Chen, L., et. al, Blood, 2006; 108:3428-3433) から、ｓｙｋの阻害は、特定のＢ細胞リンパ腫および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の合理的な治療ターゲットとして有望である(Stefania Gobessi, Luca Laurenti, Pablo Longo, Laura Carsetti, Giuseppe Leone, Dimitar G. Efremov, Constitutive activation of the protein tyrosine kinase Syk in Chronic Lymphocytic Leukemia B Cell, Blood, 2007, 110, Abstract 1123)。最近のデータには、ｓｙｋを阻害するマルチキナーゼ阻害剤の投与がＣＬＬ患者において顕著な臨床活性を有することが示されている(Friedberg JW et al, Blood 2008; 112(11), Abstract 3)。
【００２１】
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）の発癌性の可能性は、様々な状況のもとで記述されてきた。臨床的に、Ｓｙｋ過剰発現がマントル細胞リンパ腫において報告されており(Rinaldi, A, et. al, Br. J. Haematol., 2006; 132:303-316)、染色体転座(t(9;12)(q22;p12))により生じたＴＥＬ−Ｓｙｋ融合タンパク質(Translocated ETS Leukemia)は、Ｓｙｋ活性の増加につながり、骨髄異形性症候群に関わっている (Kuno, Y., et. al,  Blood, 2001; 97:1050-1055)。白血病は、ヒトＴＥＬ−Ｓｙｋを発現する適合移植骨髄細胞によりマウスに誘導される(Wossning, T., JEM, 2006; 203:2829-2840)。さらに、マウスの一次骨髄細胞において、Ｓｙｋの過剰発現により、培地においてＩＬ−７非依存的な増殖が起こる(Wossning, T., et. al, JEM, 2006; 203:2829-2840)。
【００２２】
興味深いことに、Ｓｙｋシグナルは、ヒトおよびマウスにおいてＢ細胞分化および生存に必要であるようである。Ｂ細胞受容体(Lam, K., et. al, Cell、1997; 90:1073-1083)またはIgα(Kraus, M., et. al, Cell、2004; 117:787-800)の誘導的喪失は、マウスにおいて末梢Ｂ細胞の喪失をもたらす。Ｓｙｋ活性を負に制御することで知られるタンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ−ＲＯの過剰発現は、非ホジキンリンパ腫由来のセルラインにおいて細胞増殖を阻害し、アポトーシスを誘導する(Chen, L., et. al, Blood, 2006; 108:3428-3433)。最後に、Ｂ細胞リンパ腫は、稀にＢＣＲ発現の喪失を示し、抗イディオタイプ治療は稀に耐性に繋がる (Kuppers, R. Nat Rev Cancer, 2005; 5:251-262)。
【００２３】
抗原特異的Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）の結合により、細胞活性化状態、生存の促進およびクローン増殖を最終的に制御する、複数のシグナル伝達経路が活性化する。ＢＣＲを介するシグナルは、それぞれ免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を有している、免疫グロブリンスーパーファミリーの他の２つのメンバー：すなわちＩｇαおよびＩｇβ、との会合によって可能となる(Jumaa, Hendriks et al. Annu Rev Immunol 23: 415-45(2005)。ＩＴＡＭドメインはＢＣＲ結合に応答して、直接Ｓｒｃファミリーキナーゼによりリン酸化される。脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）は、ＩＴＡＭとドッキングしてＩＴＡＭをリン酸化するが、これはキナーゼ活性促進のプロセスであり、Ｓｙｋ自己リン酸化および複数の下流の基質のチロシンリン酸化をもたらす (Rolli, Gallwitz et al. Mol Cell 10(5): 1057-69(2002)。このシグナル経路はＢ細胞において活性であり、プレＢＣＲが新たに発現した場合に、発達のプロからプレＢ細胞ステージへの遷移で開始する。事実、ＳｙｋノックアウトマウスにおいてＢ細胞の発達はプロＢ細胞ステージで止まる (Cheng, Rowley et al. 1995; Turner, Mee et al. Nature 378(6554): 303-6(1995)。Ｂ細胞受容体 (Lam, Kuhn et al. Cell 90(6): 1073-83(1997)またはIgα(Kraus, Alimzhanov et al. Cell 117(6): 787-800(2004)) の誘導的喪失は、マウスにおいて末梢Ｂ細胞の喪失を引き起こす。またヒトＢ細胞も細胞増殖および生存にはＳｙｋを要するようである。Ｓｙｋ活性の負の制御因子であるタンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ−ＲＯの過剰発現は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）細胞由来の細胞増殖を阻害し、アポトーシスを導く(Chen, Juszczynski et al. Blood 108(10): 3428-33(2006))。ＮＨＬ株のＳＵＤＨＬ−４におけるｓｉＲＮＡによるＳｙｋのノックダウンは、細胞周期におけるＧ１／Ｓ遷移をブロックした(Gururajan, Dasu et al. J Immunol 178(1): 111-21(2007))。これらをまとめると、これらのデータは、ヒトおよびマウスＢ細胞の発達、増殖およびさらには生存にもＳｙｋシグナルが必要であることを示唆している。
【００２４】
逆に、Ｓｙｋの発癌性の可能性は、様々な状況のもとで記述されてきた。臨床的に、Ｓｙｋ過剰発現がマントル細胞リンパ腫において報告されており(Rinaldi, A, et. al, Br. J. Haematol., 2006; 132:303-316)、染色体転座(t(9;12)(q22;p12))により生じたＴＥＬ−Ｓｙｋ融合タンパク質(Translocated ETS Leukemia)は、Ｓｙｋ活性の増加につながり、骨髄異形性症候群に関わっている(Kuno, Y., et. al,  Blood, 2001; 97:1050-5)。白血病は、ヒトＴＥＬ−Ｓｙｋを発現する適合移植骨髄細胞によりマウスに誘導される(Wossning, T., JEM, 2006; 203:2829-40)。さらに、マウスの一次骨髄細胞において、Ｓｙｋの過剰発現により、培地においてＩＬ−７非依存的な増殖が起こる(Wossning, Herzog et. al. 2006)。
これと一貫して、Ｓｙｋは濾胞、マントル細胞、バーキットおよびびまん性大細胞型非ホジキンリンパ腫におけるｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）生存シグナルを伝達すること(Leseux, L., et. al, Blood, 2006; 108:4156-62)が報告されている。近年のさらなる研究により、Ｓｙｋ−依存性生存シグナルは、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫および濾胞性リンパ腫のようなＢ細胞悪性腫瘍において役割を果たしているかもしれないことを示唆する(Gururajan, Jennings et al. 2006; Irish, Czerwinski et al. J Immunol 176(10): 5715-9(2006))。インビトロにおける正常なＢ細胞における持続的なＢＣＲシグナル伝達およびＳｙｋ−依存性ＮＨＬセルラインの生存を司る役割から、ｓｙｋの特異的阻害は、特定のＢ細胞リンパ腫を治療に有望であり得る。
【００２５】
最近、ＦｃεＲ１およびＢＣＲ誘導性のＳｙｋ活性化を含む様々な刺激に応答してＲ４０６(Rigel Pharmaceuticals)がＩＴＡＭシグナルを阻害することが報告された(Braselmann, Taylor et al. J Pharmacol Exp Ther 319(3): 998-1008(2006))。興味深いことに、このＳｙｋのＡＴＰ−競合阻害剤もまたＦｌｔ３、ｃＫｉｔ、およびＪＡＫキナーゼに対して活性であり、Ｓｒｃキナーゼに対しては活性がなかった(Braselmann, Taylor et al. 2006)。Ｆｌｔ３の活性化変異はＡＭＬに関連しており、このキナーゼ阻害剤は現在臨床開発中である(Burnett and Knapper Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007: 429-34(2007))。チロシンキナーゼｃＫｉｔ過剰活性化も悪性血液疾患に関連し、癌治療の標的である(Heinrich, Griffith et al. Blood 96(3): 925-32(2000))。同様に、ＪＡＫ３シグナルは、白血病およびリンパ腫に関わっており、現在治療標的として開拓されている(Heinrich, Griffith et al. 2000))。重要なことは、Ｒ４０６によるマルチキナーゼ阻害活性は、リンパ腫セルラインおよび初期ヒトリンパ腫試料においてＢＣＲシグナルを減弱させ、前者のアポトーシスを導いた(Chen, Monti et al. Blood 111(4): 2230-7(2008))。さらに、この化合物により難治性ＮＨＬおよび慢性リンパ球性白血病において第ＩＩ相臨床試験は好ましい結果が報告された(Friedberg JW et al, Blood 2008; 112(11)), Abstract 3)。Ｒ４０６の正確な作用機序は不明であるが、データは、リンパ球における生存シグナルを介するキナーゼ阻害が臨床的に有益であることを示唆する。
【００２６】
また最近の追加的な研究は、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫および濾胞性リンパ腫を含むＢ細胞悪性腫瘍において、ｓｙｋ依存性生存シグナルが役割を果たすことを示唆する（例えば、S. Linfengshen et al. Blood, Feb. 2008; 111: 2230-2237; J. M. Irish et al. Blood, 2006; 108: 3135-3142; A. Renaldi et al.  Brit J. Haematology, 2006; 132: 303-316; M. Guruoajan et al. J. Immunol、2006; 176: 5715-5719; L. Laseux et al.  Blood, 2006; 108: 4156-4162参照)。
【００２７】
ＪＡＫキナーゼ類（ヤヌスキナーゼ類）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２を含む細胞質タンパクチロシンキナーゼ類のファミリーである。ＪＡＫキナーゼ類の各々は、一定のサイトカインの受容体に対して選択的であるが、複数のＪＡＫキナーゼ類は、特定のサイトカインまたはシグナル伝達経路により影響を及され得る。ＪＡＫ３は、種々のサイトカイン受容体のガンマ（γｃ）鎖に結合することが研究により示唆されている。特にＪＡＫ３は、受容体に選択的に結合し、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１に関するサイトカインシグナル伝達経路の一部である。ＪＡＫ１は、とりわけサイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９およびＩＬ−２１に関する受容体と相互作用し、一方、ＪＡＫ２は、とりわけＩＬ−９およびＴＮＦ−αに関する受容体と相互作用する。一定のサイトカイン類がそれらの受容体（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１）に結合すると、受容体のオリゴマー化が生じ、近接する結合したＪＡＫキナーゼ類の細胞質尾部が近接する結果となり、ＪＡＫキナーゼのチロシン残基のトランスリン酸化が促進される。このトランスリン酸化により、ＪＡＫキナーゼの活性化がもたらされる。
【００２８】
ＪＡＫファミリーキナーゼの下流の基質は転写（ＳＴＡＴ）タンパク質のシグナルトランスデューサーアクチベーターを含んでいる。リン酸化されたＪＡＫキナーゼ類は、種々のＳＴＡＴ（Signal Transducer and Activation of Transcription−転写のシグナルトランスデューサーおよびアクチベーター）タンパク質に結合する。チロシン残基のリン酸化により活性化されたＤＮＡ結合タンパク質であるＳＴＡＴタンパク質は、シグナル伝達分子および転写因子の双方として機能し、サイトカイン応答遺伝子のプロモーター内に存在する特定のＤＮＡ配列に最終的に結合する（Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888）。
【００２９】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、過敏症、ぜんそくなどの多くの異常免疫応答、移植（同種移植）拒絶、リウマチ様関節炎、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの自己免疫疾患、ならびに白血病およびリンパ腫などの固形および血液学的悪性疾患の媒介に関係している。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の薬学的介在の報告については、Frank, (1999), Mol. Med. 5:432:456 and Seidel et al., (2000), Oncogene 19:2645-2656を参照されたい。
【００３０】
特にＪＡＫ３は、種々の生物学的過程に関係している。例えば、ＩＬ−４およびＩＬ−９により誘導されたマウス肥満細胞の増殖と生存は、ＪＡＫ３−およびガンマ鎖−シグナル伝達に依存することが示されている（Suzuki et al., (2000), Blood 96:2172-2180）。ＪＡＫ３はまた、ＩｇＥ受容体に媒介された肥満細胞の脱顆粒化応答において重要な役割を果たし（Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813）、ＪＡＫ３キナーゼの阻害により、アナフィラキシーを含む、Ｉ型過敏性反応が防止されることが示されている（Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038）。また、ＪＡＫ３阻害により、同種移植拒絶に対する免疫抑制がもたらされることが示されている（Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270）。ＪＡＫ３キナーゼはまた、リウマチ様関節炎の早期および後期段階（(Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunal. 164:3894-3901）；家族性筋萎縮性側索硬化症（Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25）；白血病（Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582)；菌状息肉症、Ｔ細胞リンパ腫の形態(Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769)；および異常細胞増殖(Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115）に関与する機構に関係している。
【００３１】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は遍在的に発現するがＪＡＫ３は大部分が造血細胞に発現する。ＪＡＫ３などのＪＡＫキナーゼ類は、小児癌の最も共通した形態である急性リンパ球性白血病に罹っている小児の主要白血病細胞に多量に発現し、研究により、一定の細胞におけるＳＴＡＴ活性化がアポトーシスを調節しているシグナルと関連づけられた(Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlander et al., (1997), Blood. 89:4146-52; Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193; and Nakamura et al.,(1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8)。それらはまた、リンパ球の分化、機能および生存に重要であることが知られている。特にＪＡＫ−３は、リンパ球、マクロファージ、および肥満細胞の機能において必須の役割を果たす。このＪＡＫキナーゼの重要性を考慮に入れると、ＪＡＫ３に選択的な化合物など、ＪＡＫ経路を変調する化合物は、リンパ球、マクロファージ、または肥満細胞の機能が関与する疾患または病態の治療に有用であり得る(Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian (2003) Science 302:875-878)。ＪＡＫ経路の標的化またはＪＡＫキナーゼ類、特にＪＡＫ３の変調が治療的に有用であり得る病態としては、白血病、リンパ腫、移植拒絶（例えば、膵島移植拒絶）、骨髄移植適用（例えば、移植片対宿主病）、自己免疫疾患（例えば、糖尿病）、および炎症（例えば、ぜんそく、アレルギー性反応）が挙げられる。ＪＡＫ３の阻害から恩恵を得ることができる病態は、下記により十分詳細に検討される。ＣＰ−６９０，５５０で処置した腎臓同種移植患者においてＪＡＫ阻害の最近のデータが報告されており、同種免疫反応のマーカー（インターフェロンガンマ）が減少し得ることが示されている(Van Gurp EA et al (2009) Transplanatation 87:79-86)。
【００３２】
ＪＡＫ経路の変調を含む治療により恩恵を得ることができる多くの病態に鑑みて、ＪＡＫ経路を変調する新規の化合物およびこれらの化合物を使用する方法は、多種多様の患者に実質的な治療の恩恵を提供し得ることが直ちに明らとなる。本明細書では、ＪＡＫ経路の標的化またはＪＡＫキナーゼ類、特にＪＡＫ３の阻害が治療的に有用であり得る病態の治療に使用される、新規な２，４−置換ピリミジンジアミン化合物が提供される。
【００３３】
ＪＡＫ経路の変調に関連する特許および特許出願としては：米国特許第５，７２８，５３６；同第６，０８０，７４号；同第６，０８０，７４８号；同第６，１３３，３０５号；同第６，１７７，４３３号；同第６，２１０，６５４号；同第６，３１３，１３０号；同第６，３１６，６３５号；同第６，４３３，０１８号；同第６，４８６，１８５号；同第６，５０６，７６３号；同第６，５２８，５０９号；同第６，５９３，３５７号；同第６，６０８，０４８号；同第６，６１０，６８８号；同第６，６３５，６５１号；同第６，６７７，３６８号；同第６，６８３，０８２号；同第６，６９６，４４８号；同第６，６９９，８６５号；同第６，７７７，４１７号；同第６，７８４，１９５号；同第６，８２５，１９０号；同第６，５０６，７６３号；同第６，７８４，１９５号；同第６，５２８，５０９号；同第６，６０８，０４８号；同第７，１０５，５２９号；同第６，６９９，８６５号；同第６，８２５，１９０号；同第６，８１５，４３９号；同第６，９４９，５８０号；同第７，０５６，９４４号；同第６，９９８，３９１号；同第７，０７４，７９３号；および同第６，９６９，７６０号；米国特許出願公開第２００１／０００７０３３  Ａ１号；同第２００２／０１１５１７３  Ａ１号；同第２００２／０１３７１４１  Ａ１号；同第２００３／０２３６２４４  Ａ１号；同第２００４／０１０２４５５  Ａ１号；同第２００４／０１４２４０４  Ａ１号；同第２００４／０１４７５０７  Ａ１号；および同第２００４／０２１４８１７  Ａ１；および国際特許出願国際公開第ＷＯ９５／０３７０１Ａ１号；同第ＷＯ９９／１５５００Ａ１号；同第ＷＯ００／００２０２Ａ１号；同第ＷＯ００／１０９８１Ａ１号；同第ＷＯ００／４７５８３Ａ１号；同第ＷＯ００／５１５８７Ａ２号；同第ＷＯ００／５５１５９Ａ２号；同第ＷＯ０１／４２２４６Ａ２号；同第ＷＯ０１／４５６４１Ａ２号；同第ＷＯ０１／５２８９２Ａ２号；同第ＷＯ０１／５６９９３Ａ２号；同第ＷＯ０１／５７０２２Ａ２号；同第ＷＯ０１／７２７５８Ａ１号；同第ＷＯ０２／００６６１Ａ１号；同第ＷＯ０２／４３７３５Ａ１号；同第ＷＯ０２／４８３３６Ａ２号；同第ＷＯ０２／０６０４９２Ａ１号；同第ＷＯ０２／０６０９２７Ａ１号；同第ＷＯ０２／０９６９０９Ａ１号；同第ＷＯ０２／１０２８００Ａ１号；同第ＷＯ０３／０２０６９８Ａ２号；同第ＷＯ０３／０４８１６２Ａ１号；同第ＷＯ０３／１０１９８９Ａ１号；同第ＷＯ２００４／０１６５９７Ａ２号；同第ＷＯ２００４／０４１７８９Ａ１号；同第ＷＯ２００４／０４１８１０Ａ１号；同第ＷＯ２００４／０４１８１４Ａ１号；同第ＷＯ２００４／０４６１１２Ａ２号；同第ＷＯ２００４／０４６１２０Ａ２号；同第ＷＯ２００４／０４７８４３Ａ１号；同第ＷＯ２００４／０５８７４９Ａ１号；同第ＷＯ２００４／０５８７５３Ａ１号；同第ＷＯ２００４／０８５３８８Ａ２号；同第ＷＯ２００４／０９２１５４Ａ１号；同第ＷＯ２００５／００９９５７Ａ１号；同第ＷＯ２００５／０１６３４４Ａ１号；同第ＷＯ２００５／０２８４７５Ａ２号；および同第ＷＯ２００５／０３３１０７Ａ１号が挙げられる。
【００３４】
置換ピリミジンジアミン化合物を記載する特許および特許出願としては：米国特許出願公開第１０／３５５，５４３号（出願日：２００３年１月３１日）（ＵＳ２００４／００２９９０２Ａ１））、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／０３０２２号（出願日：２００３年１月３１日（ＷＯ０３／０６３７９４））、米国特許出願公開第１０／６３１，０２９号（出願日：２００３年７月２９日）、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／２４０８７号（ＷＯ  ０４／０１４３８２）、米国特許出願公開第１０／９０３，２６３（出願日：２００４年７月３０日）および国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６号（ＷＯ０５／０１６８９３）が挙げられ、それらの開示は、参照として本明細書の一部を構成する。置換ピリミジンジアミン化合物はまた、以下の国際特許出願公開番号に記載されている：国際公開第ＷＯ０２／０５９１１０号；同第ＷＯ０３／０７４５１５号；同第ＷＯ０３／１０６４１６号；同第ＷＯ０３／０６６６０１号；同第ＷＯ０３／０６３７９４号；同第ＷＯ０４／０４６１１８号；同第ＷＯ０５／０１６８９４号；同第ＷＯ０５／１２２２９４号；同第ＷＯ０５／０６６１５６号；同第ＷＯ０３／００２５４２号；同第ＷＯ０３／０３０９０９号；同第ＷＯ００／３９１０１号；同第ＷＯ０５／０３７８００号および米国特許公開第２００３／０１４９０６４号。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３５】
当分野における進歩にもかかわらず、ｓｙｋおよび／またはＪＡＫキナーゼを阻害する化合物、並びにそのような阻害から恩恵を受ける、再狭窄、血栓症および／または炎症のような患者における病態を処置する方法がなお求められている。さらに、他のキナーゼと比較してこれらのキナーゼを選択的に阻害する化合物が入手できることが望まれる。本発明はこの課題や他の課題を満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【００３６】
本発明は、Ｓｙｋ活性の阻害剤（本明細書中「ｓｙｋ阻害剤」ともいう）および／またはＪＡＫキナーゼ活性の阻害剤（「ＪＡＫ阻害剤」ともいう）としての活性を有する新規な化合物、およびその製造および使用、およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。そのような化合物は以下の構造式（I）または（II）：
【化１】
2011518219.tif 000003
を有する化合物またはそれらの製薬的に許容し得る塩であり、ここでＹ1a、Ｚ1a、Ｒ1a、Ｒ1c、Ｒ2a、Ｒ2c、Ｒ3a、Ｒ3c、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4d、Ｒ5a、Ｒ6a、Ｒ7aおよびＲ7cは以下に定義される。
【００３７】
また本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物の治療上の有効量、またはその製薬的に許容し得る塩、およびその製薬的に許容し得る担体および／または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
本発明の化合物は治療上の適用に関して広い範囲で有用であり、男性および女性の両方、並びに一般的にほ乳類（本明細書中「患者」ともいう）についても、少なくともｓｙｋ活性が部分的に介在する多様な病態を治療することに用い得る。例えば、そのような病態には、それらに限定されないが、心疾患関連疾患、炎症性疾患または自己免疫疾患が含まれる。より具体的には、本発明の化合物は、以下に限定されないが、それらの病態または疾患の治療に用いられることを含む：再狭窄、血栓症、炎症、ヘパリン起因性血小板減少症、拡張型心筋症、鎌状赤血球病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、血管炎症、不安定狭心症、急性冠動脈症候群、アレルギー、ぜんそく、関節リウマチ、Ｂ細胞関連疾患、例えば、非ホジキンリンパ腫、抗リン脂質抗体症候群、尋常性狼瘡、乾癬、多発性硬化症、末期の腎疾患、溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫斑病、および慢性リンパ球性白血病。従って、１つの実施形態では、一般的には、それを必要とする患者に医薬組成物の形態で、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む方法を開示する。
【００３９】
心疾患に関連する病態は、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性の狭心症、血栓溶解治療後または冠動脈血管形成術後に起こる閉塞性冠動脈血栓症、血栓症介在性脳血管症、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、凝血障害、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、ヘパリン起因性血小板減少症に関連する血栓症、体外循環の関わる血栓性合併症、器具類の関わる血栓性合併症、例えば心臓または他の血管内カテーテル、大動脈内風船ポンピング、冠動脈ステントまたは心臓弁、および人工装具の装着を要するような病態からなる群から選択される。
【００４０】
また本発明は、化合物と接触させることを含む、血液サンプルのsykキナーゼ活性の阻害方法も提供する。
【００４１】
さらに本発明は、化合物の精製された形態並びに中間体を提供する。
【００４２】
本発明の、これらおよび他の態様、対象、特徴および利点は、以下の詳細な説明および図を参考にすれば明らかである。この目的を達成するために、より詳細な背景情報、製造方法、化合物および／または組成物を記載した様々な参考文献を記載し、それらは本明細書の一部を構成する。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】細胞生物学および複数の疾患において、ＳｙｋがどのようにＦｃ受容体介在のシグナル伝達の重要なメディエーターとして働いているかを示す。
【００４４】
【図２】Ｓｙｋがどのように動脈の血小板生物学び重要なターゲットおよび動脈血栓症の選択的標的として働くかを示す、Ｓｙｋ遺伝子ターゲティングについて示す。
【００４５】
【図３】本発明の化合物の一般的合成法を示す。
【図４】本発明の化合物の一般的合成法を示す。
【図５】本発明の化合物の一般的合成法を示す。
【００４６】
【図６】Ｂラモス細胞のＩＬ４刺激に応答するｐＳＴＡＴ６形成に対する本発明化合物の用量の増加の効果を示すグラフである。
【００４７】
【図７】本発明化合物とｓｙｋＩＣ50を示す表（ｔａｂｌｅ  １）である。
【００４８】
【図８】本発明化合物とｓｙｋＩＣ50を示す表（ｔａｂｌｅ  ２）である。
【００４９】
【図９】選択された化合物に関する特異性データを示す。
【００５０】
【図１０】選択された二環系化合物の選択的阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本明細書中、以下に用いられる用語は、特に明記しない限り以下の意味を有する：
１．略語および定義
【００５２】
本明細書中用いられる略語は、特に定義しない限り、従来通りである。以下の略語が用いられる：ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル（アゾイソイソブチロニトリルともいう）、ａｑ．＝水溶液、Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｂｚ−ベンジル、ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸、ＢＰＯ＝過酸化ベンゾイル、ｎＢｕＯＨ＝ｎ−ブタノール、ＣＢｒ4＝テトラブロモメタン、ｍＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸、ＣＨ2Ｃｌ2またはＤＣＭ＝ジクロロメタン、Ｃｓ2ＣＯ3＝炭酸セシウム、ＣｕＣｌ2＝塩化銅；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド；ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＩＥＡ＝ヒューニッヒ塩基またはジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＥ＝ジメチルエーテル、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ｇ＝グラム、ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸、Ｈ2＝水素；Ｈ2Ｏ＝水；ＨＢｒ＝臭化水素；ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ｈ＝時間、ＩｇＥ＝免疫グロブリンＥ、ＩＣ50＝インビトロにおいて酵素を５０％阻害するのに必要な阻害剤の濃度、ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール、ｋｇ＝キログラム、ＫＣＮ＝シアン化カリウム、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、Ｋ2ＰＯ４＝リン酸カリウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミン、ＬｉＡｌＨ4＝水素化アルミニウムリチウム＝ＬｉＯＨ：水酸化リチウム；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭＳ＝質量分析、ｍ／ｚ＝質量電荷比、ＭＨｚ＝メガヘルツ、ＭｅＯＨ＝メタノール、μＭ＝マイクロモル濃度、μＬ＝マイクロリットル、ｍｇ＝ミリグラム、ｍｍ＝ミリリットル、ｍＭ＝ミリモル濃度、ｍｍｏｌ＝ミリモル、ｍＬ＝ミリリットル、ｍＯＤ／ｍｉｎ＝ミリ光学密度単位／分、ｍｉｎ＝分、Ｍ＝モル、Ｎａ2ＣＯ3＝炭酸ナトリウム、ｎｇ＝ナノグラム、ＮａＨＣＯ3＝炭酸水素ナトリウム；ＮａＮＯ2＝亜硝酸ナトリウム；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；Ｎａ2Ｓ2Ｏ3＝チオ硫酸ナトリウム；Ｎａ2ＳＯ4＝硫酸ナトリウム；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＨ4Ｃｌ＝塩化アンモニウム；ＮＨ4ＯＡｃ＝酢酸アンモニウム；ＮａＳＭｅ＝ナトリウムメチルチオラート、ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ｎｍ＝ナノメーター、ｎＭ＝ナノモル濃度、Ｎ＝規定（度）、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジン、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム−炭素、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4＝テトラキス−（トリフェニル−ホスフィン）−パラジウム、ｐＭ＝ピコモル、Ｐｉｎ＝ピナコラト、ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール、ＰＰｈ3またはＰｈ3Ｐ＝トリフェニルホスフィン、ＲＬＶ＝ラウシャー白血病ウイルス、Ｒａ−Ｎｉ＝ラネーニッケル、ＳＯＣｌ2＝塩化チオニル、ＲＴ＝室温、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、ＴＭＳ＝トリメチルシリル、Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホン酸、およびＴＳＣ＝クエン酸トリナトリウム。
【００５３】
本明細書および請求項中に用いられているように、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈において明らかにその特に示さない限り複数形も含む。
【００５４】
「アルキル」とは、それ自体で、または他の置換基の一部として、特に示さない限り、示した炭素の数を有する直鎖または分岐鎖の完全に飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ1-8アルキル」は、もとのアルカンの１つの炭素原子から１つの水素原子を除いて得られる１〜８の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。語句「無置換アルキル」は、完全飽和脂肪族炭化水素基以外を含まないアルキル基を意味する。従って、語句は直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等を含む。また、語句は直鎖アルキル基、例えばイソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル等の分岐鎖異性体を含む。代表的なアルキル基は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２炭素の直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。さらに、代表的なアルキル基は、１、２、３、４、５、６、７または８炭素の直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。
【００５５】
「アルケニル」とは、それ自体または他の置換基の一部として、指示された数の炭素を有するモノまたはポリ不飽和の直鎖または分岐鎖を意味する。例えば「Ｃ2−Ｃ8アルケニル」は、もとのアルカンの１つの炭素原子から１つの水素原子を除いたものから得られる２、３、４、５、６、７または８原子のアルケニル基を意味する。具体例としては、それらに限定されないが、ビニル、２−プロペニル、すなわち、−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ3）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（Ｈ）2、−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ3）、Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）＝ＣＨ2、ブタジエニル、例えば、２−（ブタジエニル）、ペンタジエニル、例えば、２,４−ペンタジエニルおよび３−（１,４−ペンタジエニル）、およびヘキサジエニル、とりわけ、および高級同族体およびそれらの立体異性体が挙げられる。「置換された」アルケニル基は、非炭素または非水素原子が他の炭素と二重結合を形成する炭素に結合している、および非炭素または非水素原子が他の炭素と二重結合を形成しない炭素に結合しているアルケニル基を含む。二重結合について不飽和の各部位は、シスまたはトランス配置のいずれであってもよい。
【００５６】
用語「アルキニル」とは、それ自体または他の置換基の一部として、指示された数の炭素を有するモノまたはポリ不飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ2−Ｃ８アルキニル」は、もとのアルカンの１つの炭素原子から１つの水素原子を除いて得られる２〜８原子のアルケニル基を有する分子を意味する。「無置換アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合が２つの炭素原子に存在することを除けば、上述の無置換アルキルにおいて記載した直鎖または分岐鎖を意味する。具体例としては、それらに限定されないが、エチニル、例えば、−Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、１−プロピニル、例えば、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ3）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｃ（Ｈ2）Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ（Ｈ）2Ｃ≡Ｃ（ＣＨ3）、および−Ｃ（Ｈ）2Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）、とりわけ、高級同族体およびそれらの異性体が挙げられる。「置換」アルキニル基は、非炭素または非水素原子が、他の炭素と三重結合を形成する炭素に結合している、および非炭素または非水素原子が、他の炭素と三重結合を形成しない炭素に結合しているアルキニル基を含む。
【００５７】
「アルキレン」とは、それ自体または他の置換基の一部として、アルカンから得られる二価の基であり、例として−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−が挙げられる。一般的には、アルキレン基はもとのアルキルの１つの炭素原子から、１つの水素原子を除くことにより得られる１、２、３、４、５、６、７または８炭素原子を有する。
【００５８】
「シクロアルキル」または「炭素環」は、それ自体または他の用語と組み合わせて、特に示さない限り、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」の全ての環原子が炭素である環の形態を表す。「シクロアルキル」または「炭素環」は、単環式または多環式基を意味する。シクロアルキル置換基に関連して用いられる場合には、用語「多環式」とは、本明細書中、縮合または非縮合アルキル環構造を意味する。「シクロアルキル」または「炭素環」は、架橋環またはスピロ環を形成していてもよい。シクロアルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有しうる。用語「シクロアルケニル」は、環の頂点の間に少なくとも１つのアルケニル不飽和の部位を有するシクロアルキル基を意味する。用語「シクロアルキニル」は、環の頂点の間に少なくとも１つのアルキニル不飽和の部位を有するシクロアルキル基を意味する。Ｃ3-8シクロアルキルＣ3-8アルキレン−のように「シクロアルキル」を「アルキル」と組み合わせて用いる場合、シクロアルキル部分は示した数の炭素原子を有するのに対し（例えば、３〜８原子）、アルキレン部分は１〜８の炭素原子を有することを意味する。一般的にシクロアルキル置換基は３〜８の環原子を有する。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられる。
【００５９】
「アリール」は、それ自体または他の置換基の一部として、縮合でも共有結合で結合していてもよい、単環でも多環（３環まで）であってよい、６〜１４炭素原子の、ポリ不飽和、芳香族、炭化水素基を含むものを意味する。従って、以下に限定されないが、例えばフェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフチル基が挙げられる。非限定的な無置換アリール基の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよび４−ビフェニルが挙げられる。「置換されたアリール基」は、例えば、−ＣＨ2ＯＨ（１つの炭素原子を、１つの炭素原子および１つのヘテロ原子で置換する）および−ＣＨ2ＳＨが挙げられる。用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体または他の置換基の一部として、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2−により例示されるヘテロアルキル由来の二価の基である。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子も鎖の末端の一方または両方を占めることができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン結合基は、結合基の配向は示されない。
【００６０】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環状」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和非芳香族環基を意味する。本明細書中、用語「ヘテロ原子」は酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むものを意味する。各ヘテロ環は、可能な任意の環炭素またはヘテロ原子に結合しうる。各ヘテロ環は１つ以上の環を有してもよい。複数の環が存在する場合、それらは縮合していても共有結合で結合していてもよい。各ヘテロ環は一般的には、１、２、３、４または５の、独立して選択されたヘテロ原子を含む。好ましくは、これらの群は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の炭素原子、０、１、２、３、４または５の窒素原子、０、１または２の硫黄原子、および０、１または２の酸素原子を含む。より好ましくは、これらの群は１、２または３の窒素原子、０または１の硫黄原子および０または１の酸素原子を含む。非限定的な例としては、ヘテロ環基は、モルホリン−３−オン、ピペラジン−２−オン、ピペラジン−１−オキシド、ピリジン−２−オン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソキサゾリン、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾール−５−オン、ピロリジン−２,５−ジオン、イミダゾリジン−２,４−ジオン、ピロリジン、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニルジヒドロジベンゾオキセピン等が挙げられる。
【００６１】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳ（ここで窒素および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、および窒素原子は任意に４級化されていてもよい）から選択される１〜５のヘテロ原子を含む環式または多環式芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子または炭素原子を通じて分子の他の部分と結合し、５〜１０の炭素原子を含みうる。非限定的な例としては、ヘテロアリール基は、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジルおよび４−ピリミジルが挙げられる。特に記載しない限り、上述のアリールおよびヘテロアリール環系の各置換基は、本明細書中に記載されている許容される基から選択される。「置換されたヘテロアリール」は、上に定義した無置換ヘテロアリール基の１つ以上の環原子が、非水素原子、例えば、上述の置換アルキル基および置換アリール基に結合しているものを意味する。代表的な置換基として、直鎖または分岐鎖のアルキル基、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−ＯＣＦ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨ2,−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＮＨ2およびハロゲンが挙げられる。
【００６２】
「二環式ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳ（ここで窒素および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、および窒素原子は任意に４級化されていてもよい）から選択される１〜５のヘテロ原子を含む二環式芳香族基である。二環式ヘテロアリール基は、ヘテロ原子または炭素原子を通じて残りの分子と結合し、５〜１０の炭素原子を含みうる。非限定的な例としては、二環式ヘテロアリール基には、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、５−インドリル、アザインドール、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが挙げられる。特に記載しない限り、上述の各アリールおよびヘテロアリール環系の各置換基は、本明細書中に記載されている許容される置換基の群から選択される。
【００６３】
上述のそれぞれの具体例は、原子の数を示す。「Ｃ1-8」は、より少ない数の原子を含む、可能な全ての実施形態を意味する。非限定的な例としては、Ｃ1-7、Ｃ2-8、Ｃ2-7、Ｃ3-8、Ｃ3-7等が挙げられる。
【００６４】
それぞれの用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、ここでは、特に示さない限り、示した基の「無置換」および任意に「置換された」形態の両方を含むことを意味する。特に示さない限り、一般的には各基は、０、１、２、３、４または５の置換基で置換されている。それぞれの置換基の例は以下に示す。
【００６５】
「置換された」とは、炭素または水素への１つ以上の結合が、非水素および非炭素原子「置換基」に置き換えられており、例えば以下に限定されないが、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩのようなハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ、およびアシルオキシ基のような基における酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基のような基における硫黄原子；アミノ、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、アルコキシアミノ、ヒドロキシアミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミンのような基における窒素原子；および、様々な他の基におけるヘテロ原子によって置き換えられている基を意味する。また「置換基」は、炭素または水素原子に結合する１つ以上の結合がヘテロ原子への高次結合（例えば、二重結合または三重結合）により置き換えられている基、例えばオキソ、アシル、アミド、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル、およびエステル基における酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルにおける窒素を含む。さらに「置換基」は、１つ以上の炭素または水素原子への結合が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基によって置き換えられている基を意味する。代表的な「置換基」にはとりわけ、１つ以上の炭素または水素原子への結合が１つ以上のフルオロ、クロロ、またはブロモ基への結合によって置き換えられている基を意味する。他の代表的な「置換基」は、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメチル基を含む他の基である。他の代表的な「置換基」は１つ以上の炭素または水素原子への結合が酸素原子への結合に置き換えられている基、例えば置換されたアルキル基はヒドロキシル、アルコキシ、またはアリールオキシ基を含む。他の代表的な「置換基」には、アミンを有するアルキル基、または置換または無置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、（アルキル）（アリール）アミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、ジヘテロシクリルアミン、（アルキル）（ヘテロシクリル）アミン、または（アリール）（ヘテロシクリル）アミン基を含む。さらに他の代表的な「置換基」は、１つ以上の炭素または水素原子への結合がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基への結合によって置き換えられている。
【００６６】
ここに記載した基は、さらなるよく認識されている置換基を作り出すために当分野において通常用いられる化学接頭語および／または接尾語を含みうる。例として、「アルキルアミノ」は分子式−ＮＲaＲbである基を意味する。特に示さない限り、Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＲeを含む基は以下の通りである：Ｒa、およびＲbは、独立してＨ、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル、または任意にそれらが結合する原子と一緒になって結合して環を形成する。ＲaおよびＲbが同じ窒素原子に結合する場合、それらは窒素原子と一緒になって５、６または７員環を形成しうる。例えば、ＮＲaＲbは、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルが挙げられる。
【００６７】
Ｒc、Ｒd、ＲeおよびＲfは、それぞれ独立して、本明細書中に定義した、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアルキレンアリールから選択される。
【００６８】
一般的には、特定の基は０、１、２または３の置換基を有しており、２以下の置換基であることが本発明においては好ましい。より好ましくは、基は無置換またはモノ置換の基である。最も好ましくは、無置換の基である。
【００６９】
アルキルおよびヘテロアルキル基（並びに、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルと呼ばれる基の）の「置換基」は以下の多様な群から選択される：−ＯＲa、＝Ｏ、＝ＮＲa、＝Ｎ−ＯＲa、−ＮＲaＲb、−ＳＲa、ハロゲン、−ＳｉＲaＲbＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲa−Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲa−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＲbＣＯ2−Ｒa、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲaＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲa、−Ｓ（Ｏ）−Ｒa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＮＲbＳＯ2Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ2、ここで置換基は０〜３であり、１または２の置換基が好ましい。
【００７０】
一実施形態では、アルキルおよびヘテロアルキル基の「置換基」は以下から選択される：−ＯＲa、＝Ｏ、−ＮＲaＲb、−ＳＲa、ハロゲン、−ＳｉＲaＲbＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲbＣＯ2Ｒa、−ＮＲa−ＳＯ2ＮＲbＲc、−Ｓ（Ｏ）Ｒa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＮＲcＳＯ2Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ2、ここでＲaおよびＲbは上に定義したとおりである。一実施形態では、置換基は：−ＯＲa、＝Ｏ、−ＮＲaＲb、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲbＣＯ2Ｒa、−ＮＲa−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＮＲ’’ＳＯ2Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ2から選択される。
【００７１】
置換されたアルキルの例は：−（ＣＨ2）3ＮＨ2、−（ＣＨ2）3ＮＨ（ＣＨ3）、−（ＣＨ2）3ＮＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨ2）ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈである。置換されたアルキルの置換基の例は：−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−ＯＣＦ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＮＨ2、およびハロゲンである。
【００７２】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基の「置換基」は多様であり、以下から選択される：ハロゲン、−ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＳＲa、−Ｒa、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）−Ｒa、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲbＣ（Ｏ）2Ｒa、−ＮＲa−Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲaＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲa、−Ｓ（Ｏ）Ｒa、−Ｓ（Ｏ）2Ｒa、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲa’Ｒb、−Ｎ3、−ＣＨ（Ｐｈ）2、ゼロから芳香環系上の空の原子価（ｏｐｅｎｖａｌｅｎｃｅ）の総数までの範囲の数でのペルフルオロＣ1-8アルコキシ、およびペルフルオロＣ1-8アルキル；およびここでＲa、ＲbおよびＲcは独立して水素、Ｃ1-6アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）Ｃ1-8アルキル、および（非置換アリール）オキシＣ1-8アルキルから選択される。
【００７３】
アリールまたはヘテロアリール環における隣接する原子の２つの「置換基」は、任意に置換基を有する式：−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）ｑ−Ｕ−に置き換えられていてもよく、ここで−Ｔおよび−Ｕは独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ2−または単結合、およびｑは０、１または２である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環における隣接する原子の２つの「置換基」は、任意に置換基を有する式：−Ａ−（ＣＨ2）r−Ｂ−に置き換えられていてもよく、ここで−Ａ−および−Ｂ−独立して、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲa−または単結合であり、およびｒは１、２または３である。新しい環の単結合の１つは、任意に、二重結合に置き換えられていてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環における隣接する原子の２つの置換基は、任意に式−（ＣＨ2）s−Ｘ−（ＣＨ2）t−の置換基に置き換えられていてもよく、ここでｓおよびｔは独立して０〜３の整数であり、およびＸは−Ｏ−、−ＮＲa−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｓ（Ｏ）−２ＮＲa−である。−ＮＲa−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲa−における置換されたＲaは、水素および無置換Ｃ1-6アルキルから選択される。一方、Ｒ’は上述に定義したとおりである。
【００７４】
特に示さない限り、明確に定義されていない置換基の命名は、まず官能基の末端部分を命名し、続いて結合点の方向に向かって隣接する置換基について行う。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００７５】
用語「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒcであり、ここでＲcがアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである基を意味する。アシルは「アセチル」基−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3を含む。
【００７６】
「アシルアミノ−」は、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒcであり、ここでＲcがアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである基を意味する。
【００７７】
「アシルオキシ」は、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒcであり、ここでＲcがアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである基を意味する。
【００７８】
「アルコキシ」は、−ＯＲdであり、ここでＲdが本明細書中に定義されたアルキルである基を意味する。アルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。
【００７９】
「アルコキシアミノ」は、−ＮＨＯＲdであり、ここでＲdがアルキルである基を意味する。
【００８０】
「アルコキシアルキレンアミノ」は−ＮＲa−アルキレン−ＯＲdであり、ここでＲdはアルキルであり、−ＮＲa−がアミノとして定義される基を意味する。
【００８１】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲdであり、ここでＲdがアルキルである基を意味する。代表的なアルコキシカルボニル基は、例えば以下に示すものを含む。
【化２】
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有機化学および医薬品化学の分野の当業者には明らかなように、これらのアルコキシカルボニル基は、本明細書の開示と組合せてさらに置換されていてもよい。
【００８２】
「アルコキシカルボニルアルキレン」は、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲdであり、ここでＲdがアルキルである基を意味する。
【００８３】
「アルコキシカルボニルアミノ」は、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲdであり、ここでＲdはアルキルである基を意味する。
【００８４】
「アルコキシカルボニルアミノアルキレン」は−アルキレン−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲdであり、ここでＲdがアルキルである基を意味する。
【００８５】
「アルコキシカルボニルアルキレンアミノスルホニル」は−ＳＯ2ＮＲa−アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲdであり、ここでＲdはアルキルである基を意味する。
【００８６】
「アルコキシスルホニルアミノ」は、−ＮＲaＳ（＝Ｏ）2−ＯＲdであり、ここでＲdはアルキルである基を意味する。
【００８７】
「アルキルカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒc、ここでＲcはアルキルである基を意味する。
【００８８】
「アルキルカルボニルオキシ」は、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒcであり、ここでＲcはアルキルである基を意味する。
【００８９】
「アルキルカルボニルアミノ」は、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒcであり、ここでＲcはアルキルである基を意味する。代表的なアルキルカルボニルアミノ基は、例えば、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ3）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ2）3ＯＨを含む。
【００９０】
「アルキルヘテロシクリル」は−ヘテロシクリル−Ｒdであり、ここでＲdはアルキルである基を意味する。
【００９１】
「アルキルヘテロシクリルアルキレン」は−アルキレン−ヘテロシクリル−Ｒdであり、ここでＲdはアルキルである基を意味する。
【００９２】
「アルキルスルファニル」、「アルキルチオ」、または「チオアルコキシ」は、Ｓ−Ｒdであり、ここでＲdはアルキルである基を意味する。
【００９３】
「アルキルスルフィニル」は−Ｓ（＝Ｏ）Ｒeであり、ここでＲeはアルキルである基を意味する。本発明の化合物に用いられるアルキルスルホニル基は一般にＣ1-6アルキルスルフィニル基である。
【００９４】
「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒeであり、ここでＲeはアルキルである基を意味する。本発明の化合物において用いられるアルキルスルホニル基は、一般的にはＣ1-6アルキルスルホニル基である。
【００９５】
「アルキルスルホニルアルキレン」は−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒeであり、ここでＲeはアルキルである基を意味する。本発明の化合物に用いられるアルキルスルホニル基は、一般的にＣ1-6アルキルスルホニル基である。
【００９６】
「アルキルスルホニルアミノ」は、−ＮＲaＳ（＝Ｏ）2−Ｒeであり、ここでＲeはアルキルである基を意味する。
【００９７】
「アルキニルオキシ」は、−Ｏ−アルキニル基であり、ここでアルキニルは本明細書中に定義されるものを意味する。アルキニルオキシは、例えば、エチニルオキシ、プロピニルオキシ等を含む。
【００９８】
「アミジノ」は、−Ｃ（＝ＮＲa）ＮＲbＲcであり、ここでＲbおよびＲcは独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ環基からなる群から選択され、およびここでＲbおよびＲcは任意に、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環基または置換されたヘテロ環基を形成してもよい基を意味する。Ｒaは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、ニトロ、ニトロソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ−アルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ2−アルキル、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ−アルキル、アシル、および−ＳＯ2−アルキルからなる群から選択される。
【００９９】
「アミノ」は、１価の基−ＮＲaＲbまたは２価の基−ＮＲa−を意味する。用語「アルキルアミノ」は、−ＮＲaＲbであり、ここでＲaはアルキルであり、ＲbはＨまたはアルキルである基を意味する。用語「アリールアミノ」は、−ＮＲaＲbであり、ここでＲaまたはＲbは少なくともアリールである基を意味する。用語「（アルキル）（アリール）アミノ」は、−ＮＲaＲbであり、ここでＲaはアルキルであり、Ｒbはアリールである基を意味する。さらに、ジアルキルアミノ基については、アルキル部分は同一であっても異なっていてもよく、また各々が結合している窒素原子とともに組み合わされて３〜７員環を形成してもよい。従って、−ＮＲaＲbで表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル等を含む。
【０１００】
「アミノアルコキシ」は−Ｏ−アルキレン−ＮＲaＲbである。
【０１０１】
「アミノアルキレン」は−アルキレン−ＮＲaＲbである。
【０１０２】
「アミノアルキレンカルボニル」は−Ｃ（＝Ｏ）−アルキレン−ＮＲaＲbである。
【０１０３】
「アミノアルキレンアミノカルボニル」は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa−アルキレン−ＮＲaＲbである。
【０１０４】
「アミノアリール」は−アリール−ＮＲaＲbである。
【０１０５】
「アミノカルボニル」または「アミノアシル」は、アミド−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲaＲbを意味する。用語「アルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲaＲbであり、ここでＲaはアルキルでありＲbはＨまたはアルキルである基を意味する。用語「アリールアミノカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲaＲbであり、ここでＲaまたはＲbはアリールである基を意味する。代表的なアミノカルボニル基は、例えば以下に示すものを含む。これらのアミノカルボニル基は、通常の有機化学および医薬品化学の分野の当業者にとって明らかなように、ここに開示した方法と合わせてさらに置換されていてもよい。
【０１０６】
「アミノカルボニルアルコキシ」は、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲaＲbであり、ここでＲaが水素またはアルキルであり、ＲaおよびＲbが独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環からなる群から選択され、ＲaおよびＲbはそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環基または置換されたヘテロ環基を形成してもよい、基を意味する。
【０１０７】
「アミノカルボニルアルキレン」は、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲaＲbであり、ここでＲaは水素またはアルキルであり、ＲaおよびＲbは独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環からなる群から選択され、ＲaおよびＲbはそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環基または置換されたヘテロ環基を形成してもよい、基を意味する。
【０１０８】
「アミノカルボニルアルキレンアミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲa−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲaＲbであり、ここでＲaは各々水素またはアルキルであり、ＲaおよびＲbは独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環からなる群から選択され、アミノ基のＲaおよびＲbはそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環基または置換されたヘテロ環基を形成してもよい、基を意味する。
【０１０９】
「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲaＲbであり、ここでＲaは水素またはアルキルであり、ＲaおよびＲbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ環基からなる群から選択され、およびここで、ＲaおよびＲbは、任意に、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環基または置換されたヘテロ環基を形成してもよい基を意味する。
【０１１０】
「アミノカルボニルアミノアルキレン」は−アルキレン−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲaＲbであり、ここでＲaは水素またはアルキルであり、ＲaおよびＲbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ環基からなる群から選択され、およびここで、ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環基または置換されたヘテロ環基を形成してもよい基を意味する。
【０１１１】
「アミノカルボキシアルキレン」は、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲbであり、ここでＲaは水素またはアルキルであり、ＲaおよびＲbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ環基からなる群から選択され、およびここで、ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環基または置換されたヘテロ環基を形成してもよい基を意味する。
【０１１２】
「アミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲbであり、ここでＲは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環基および置換されたヘテロ環基からなる群から選択され、およびここでＲaおよびＲbは、任意にそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環基または置換されたヘテロ環基を形成してもよく、およびアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環基および置換基されたヘテロ環基は、本明細書中に定義する基を意味する。
【０１１３】
「アミノスルホニルアルキレン」は−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲbであり、ここでＲは独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環基および置換されたヘテロ環基からなる群から選択され、およびここでＲaおよびＲbは、任意にそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環基または置換されたヘテロ環基を形成してもよく、およびアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環基および置換基されたヘテロ環基は、本明細書中に定義する基を意味する。
【０１１４】
「アルキルアミノスルホニル」は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲbであり、ここでＲaはアルキルであり、Ｒbは、Ｈまたはアルキルである基を意味する。「アルキルアリールスルホニル」は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲbであり、ここでＲaまたはＲbがアルキルアリールである基を意味する。
【０１１５】
「アミノスルホニルオキシ」は、−Ｏ−ＳＯ2ＮＲaＲbであり、ここでＲaおよびＲbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ環基からなる群から選択され；ＲaおよびＲbは、任意に、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環基または置換されたヘテロ環基を形成してもよい基を意味する。
【０１１６】
「アミノスルホニルアミノ」は、−ＮＲa−ＳＯ2ＮＲbＲcであり、ここでＲaは水素またはアルキル、およびＲbおよびＲcは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環基、および置換されたヘテロ環基からなる群から選択され、およびここでＲbおよびＲcは、任意に、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環または置換されたヘテロ環状を形成していてもよく、およびここでアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環基および置換されたヘテロ環基は本明細書中に定義する基を意味する。
【０１１７】
「アミノチオカルボニル」は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲaＲbであり、ここでＲaおよびＲbは独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環基、および置換されたヘテロ環基からなる群から選択され、およびここでＲaおよびＲbは、任意に、それらが結合している窒素結合と一緒になってヘテロ環基または置換されたヘテロ環基を形成していてもよく、およびここでアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環基、および置換されたヘテロ環基は本明細書中に定義した通りである基を意味する。
【０１１８】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲaＲbであり、ここでＲaは水素またはアルキルおよびＲbおよびＲcは、任意に、そこに窒素結合と一緒になってヘテロ環基または置換されたヘテロ環基を形成していてもよい基を意味する。
【０１１９】
「アリールアルコキシカルボニルアミノ」は−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキレン−Ｒcであり、ここでＲcはアリールである基を意味する。
【０１２０】
「アリールカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒcであり、ここでＲcはアリールである基を意味する。
【０１２１】
「アリールカルボニルアミノ」は、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒcであり、ここでＲcはアリールである基を意味する。
【０１２２】
「アリールカルボニルオキシ」は、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒcであり、ここでＲcはアリールである基を意味する。
【０１２３】
「アリールオキシ」は、−ＯＲdであり、ここでＲdはアリールである基を意味する。アリールオキシ基の代表的な例にはフェノキシ、ナフオキシ等を含む。
【０１２４】
「アリールオキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲdであり、ここでＲdはアリールである基を意味する。
【０１２５】
「アリールオキシカルボニルアミノ」は、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲdであり、ここでＲdはアリールである基を意味する。
【０１２６】
「アリールスルファニル」、「アリールチオ」、または「チオアリールオキシ」は、Ｓ−Ｒdであり、ここでＲdはアリール基である基を意味する。
【０１２７】
「アリールスルホニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒeであり、ここでＲeはアリールである基を意味する。
【０１２８】
「アリールスルホニルアミノ」は、−ＮＲaＳ（＝Ｏ）2−Ｒeであり、ここでＲeはアリールである基を意味する。
【０１２９】
「アリールチオ」は、−Ｓ−アリールであり、ここでアリールは本明細書中に定義された基を意味する。他の実施形態では、硫黄は、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ2−部分に酸化されていてもよい。スルホキシドは１つ以上の立体異性体で存在しうる。
【０１３０】
「アジド」は、−Ｎ3を意味する。
【０１３１】
「結合」は、マーカッシュ形式の要素として用いられる場合には、対応する群が存在しないことを言い、両方の端の基は直接結合している。
【０１３２】
「カルボニル」は、二価の基−Ｃ（＝Ｏ）−を意味する。
【０１３３】
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯ2Ｈである基を意味する。
【０１３４】
「カルボキシアルキレン」は−アルキレン−ＣＯ2Ｈである基を意味する。
【０１３５】
「カルボキシアルキレンスルホニルアミノ」は−ＮＲaＳＯ2−アルキレン−ＣＯ2Ｈである基を意味する。
【０１３６】
「カルボキシルエステル」、「カルボニルアルコキシ」または「カルボキシエステル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲcである基を意味する。
【０１３７】
「（カルボキシルエステル）アミノ」は、−ＮＲa−Ｃ（Ｏ）ＯＲcであり、ここでＲaはアルキルまたは水素である基を意味する。
【０１３８】
「（カルボキシルエステル）オキシ」または「カルボナートエステル」は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲcである基を意味する。
【０１３９】
「シアノ」は、−ＣＮを意味する。
【０１４０】
「シアノアルキレンカルボニル」は−Ｃ（＝Ｏ）−アルキレン−ＣＮである基を意味する。
【０１４１】
「シクロアルコキシ」は、−ＯＲdであり、ここでＲdはシクロアルキルである基を意味する。
【０１４２】
「シクロアルコキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲdであり、ここでＲdはシクロアルキルである基を意味する。
【０１４３】
「シクロアルコキシカルボニルアミノ」は、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲdであり、ここでＲdはシクロアルキルである基を意味する。
【０１４４】
「シクロアルキルアルキレン」は、基−ＲxＲyであり、ここでＲxは本明細書中に定義するアルキレン基およびＲyは本明細書中に定義するシクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキセニルプロピル、３−シクロヘキシル−２−メチルプロピル等を意味する。
【０１４５】
「シクロアルキルカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒcであり、Ｒcはシクロアルキル基である基を意味する。
【０１４６】
「シクロアルキルカルボニルアミノ」は、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒcであり、Ｒcはシクロアルキルである基を意味する。
【０１４７】
「シクロアルキルカルボニルオキシ」は、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒcをであり、ここでＲcはシクロアルキルである基を意味する。
【０１４８】
「シクロアルキルスルホニルアミノ」は、−ＮＲaＳ（＝Ｏ）2−Ｒeであり、ここでＲeはシクロアルキルである基を意味する。
【０１４９】
「シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−シクロアルキルである。他の実施形態では、硫黄−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ2−部分に酸化し得る。スルホキシドは１つ以上の立体異性体として存在しうる。
【０１５０】
「シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルケニルを意味する。
【０１５１】
「シクロアルケニルチオ」は、−Ｓ−シクロアルケニルを意味する。他の実施形態では、硫黄はスルフィニルまたはスルホニル部分に酸化し得る。スルホキシドは１つ以上の立体異性体として存在しうる。
【０１５２】
「エステル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲdであり、ここで、Ｒdはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである基を意味する。
【０１５３】
「グアニジノ」は、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2である基を意味する。
【０１５４】
「ハロ」または「ハロゲン」は、それら自体または他の置換基の一部として、特に示さない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、同一でも異なっていてもよいが、１〜ハロゲンが許容される最大の数の範囲で、例えばアルキルにおいては（２ｍ’＋１）であり、ここでｍ’はアルキル基に含まれる炭素原子の合計数で、１つ以上の水素がハロゲン原子に置換されているアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロＣ1-8アルキル」はトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等を含むことを意味する。用語「ペルハロアルキル」は特に示さない限り、（２ｍ’＋１）のハロゲン原子で置換されたアルキルであり、ここでｍ’はアルキル基における炭素原子の合計数である。例えば、用語「ペルハロＣ1-8アルキル」は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１,１,１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチル等を含むことを意味する。さらに、用語「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を意味する。
【０１５５】
本明細書中に定義される「ヘテロアルキル」は、独立して１、２または３のシアノ、−ＯＲw、−ＮＲxＲy、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲz（ここでｎは０〜２の整数である）から選択される置換基を有するアルキル基であって、ヘテロアルキル基の結合手がヘテロアルキル基の炭素原子を介していると理解される。Ｒwは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、またはモノ−またはジ−アルキルカルバモイルである。Ｒxは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールまたはアラルキルである。Ｒyは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、モノ−またはジ−アルキルカルバモイルまたはアルキルスルホニルである。Ｒzは水素（ｎが０）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、またはヒドロキシアルキルである。代表例としては、例えば、２−ヒドロキシエチル、２,３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、２−シアノエチル、および２−メチルスルホニル−エチルが挙げられる。上述の、Ｒw、Ｒx、Ｒy、およびＲzはいずれもさらにアミノ、フッ素、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ＯＨまたはアルコキシで置換し得る。さらに、炭素原子の接頭語の数字（例えば、Ｃ1−Ｃ10）は、シアノ、−ＯＲw、−ＮＲxＲy、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲz部分を除いたヘテロアルキル基部分における炭素原子の合計数を示す。
【０１５６】
「ヘテロアリールアルケニル」は−アルケニル−Ｒcであり、ここでＲcはヘテロアリールである基を意味する。
【０１５７】
「ヘテロアリールカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒcであり、ここでＲcはヘテロアリール基である基を意味する。
【０１５８】
「ヘテロアリールカルボニルアミノ」は、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒcであり、ここでＲcはヘテロアリールである基を意味する。
【０１５９】
「ヘテロアリールカルボニルオキシ」は、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒcであり、ここでＲcはヘテロアリールである基を意味する。
【０１６０】
「ヘテロアリールオキシ」は、−ＯＲdであり、ここでＲdはヘテロアリールである基を意味する。
【０１６１】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲdであり、ここでＲdはヘテロアリールである基を意味する。
【０１６２】
「ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ」は、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲdであり、ここでＲdはヘテロアリールである基を意味する。
【０１６３】
「ヘテロアリールスルホニルアミノ」は、−ＮＲaＳ（＝Ｏ）2−Ｒeであり、ここでＲeはヘテロアリールである基を意味する。
【０１６４】
「ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を意味する。他の実施形態では、硫黄は、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ2−部分に酸化されていてもよい。スルホキシドは１つ以上の立体異性体で存在しうる。
【０１６５】
「ヘテロシクリルアルキル」または「シクロヘテロアルキル−アルキル」は基−ＲxＲyを意味し、ここでＲxは本明細書中に定義されるアルキレン基であり、Ｒyは本明細書中に定義されるヘテロシクリル基を言い、例えば、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、４−（４−置換−フェニル）ピペラジン−１−イルメチル、３−ピペリジニルエチル等があげられる。
【０１６６】
「ヘテロシクロオキシカルボニルアミノ」は、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲdであり、ここでＲdはヘテロシクリルである基を意味する。
【０１６７】
「ヘテロシクリルカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒcであり、ここでＲcはヘテロシクリルである基を意味する。
【０１６８】
「ヘテロシクリルカルボニルアミノ」は、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒcであり、ここでＲcはヘテロシクリルである基を意味する。
【０１６９】
「ヘテロシクリルカルボニルオキシ」は、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒcであり、ここでＲcはヘテロシクリルである基を意味する。
【０１７０】
「ヘテロシクリルオキシ」は、−ＯＲdであり、ここでＲdはヘテロシクリルである基を意味する。
【０１７１】
「ヘテロシクリルオキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲdであり、ここでＲdはヘテロシクリルである基を意味する。
【０１７２】
「ヘテロシクリルスルホニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒeであり、ここでＲeはヘテロシクリルである基を意味する。
【０１７３】
「ヘテロシクリルスルホニルアミノ」は、−ＮＲaＳ（＝Ｏ）2−Ｒeであり、ここでＲeはヘテロシクリルである基を意味する。
【０１７４】
「ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−ヘテロシクリル基を意味する。他の実施形態では、硫黄は、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ2−部分に酸化されていてもよい。スルホキシドは１つ以上の立体異性体で存在しうる。
【０１７５】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味する。
【０１７６】
「ヒドロキシアルキレン」は−アルキレン−ＯＨである基を意味する。
【０１７７】
「ヒドロキシアルキレンアミノ」は−ＮＲa−アルキレン−ＯＨである基を意味する。
【０１７８】
「ヒドロキシアルキレンアミノカルボニル」は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa−アルキレン−ＯＨである基を意味する。
【０１７９】
「ヒドロキシアルキレンアミノスルホニル」は−ＳＯ2ＮＲa−アルキレン−ＯＨである基を意味する。
【０１８０】
「ヒドロキシアミノ」は、−ＮＨＯＨである基を意味する。
【０１８１】
「ヒドロキシアルキレンカルボニルアミノ」は−ＮＲaＣ（＝Ｏ）−アルキレン−ＯＨである基を意味する。
【０１８２】
「イミノ」は＝ＮＲaである基を意味する。
【０１８３】
「ニトロ」は、−ＮＯ2を意味する。
【０１８４】
「ニトロソ」は、−ＮＯ基を意味する。
【０１８５】
明細書全体を通じて、用語「任意の」または「任意に」とは、続いて述べられたイベントまたは状況があり得るがそうである必要はなく、そのイベントまたは状況が存在する場合と存在しない場合とを含む。例えば、「任意にアルキル基でモノ−またはジ−置換されたヘテロシクロ基」とは、アルキルは存在していなくてもよく、ヘテロシクロ基がアルキル基でモノ−またはジ−置換された場合、およびヘテロシクロ基がアルキル基で置換されていない場合も含めて記述される。
【０１８６】
「任意に置換されている」とは、環が、任意に独立して置換基によって置換されているものを意味する。置換されていない基の部位は、水素で置換されていてもよい。
【０１８７】
「オキソ」は、二価の基＝Ｏを意味する。
【０１８８】
「スルファニル」は、−ＳＲfであり、ここでＲfは本明細書中に定義した通りである。
【０１８９】
「スルフィニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒeであり、ここでＲeは本明細書中に定義した通りである。
【０１９０】
「スルホン酸」は、−Ｓ（Ｏ）2−ＯＨ基を意味する。
【０１９１】
「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒeであり、ここでＲeは本明細書中に定義される基を意味する。
【０１９２】
「スルホニルアミノ」は、−ＮＲaＳ（＝Ｏ）2−Ｒeであり、ここでＲaは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび、ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒeは本明細書中に定義される基を意味する。
【０１９３】
「スルホニルオキシ」は、−ＯＳＯ2−Ｒcである基を意味する。
【０１９４】
同一の分子式を持つが、その原子の結合の性質若しくは配列又はその原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。その原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。「立体異性体」は、それが１またはそれ以上の不斉中心または非対称の置換基を有する二重結合を有する場合は、異なる立体異性体として存在する化合物を意味し、個々の立体異性体または混合物として製造することができる。立体異性体にはエナンチオマーとジアステレオマーが含まれる。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。ある化合物が、不斉中心を有するとき、例えば、ある炭素原子に、４つの異なる基が結合しているならば、エナンチオマーの対が存在し得る。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、CahnおよびPrelogの（Ｒ）および（Ｓ）順位規則により記述されるか、あるいは分子が、偏光面を回転させる挙動により右旋性又は左旋性として表される（即ち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体として）。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はその混合物として存在し得る。エナンチオマーを同比率で含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。特に記載しない限り、明細書および請求の範囲における特定の化合物の記述又は命名は、個々のエナンチオマー並びにその混合物の両方を含むものとする。立体化学の決定および立体異性体の分離の方法は、当分野において周知である（March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の第4章を参照のこと）。
【０１９５】
「チオアシル」は、Ｒa−Ｃ（Ｓ）−である基を意味する。
【０１９６】
「チオール」は、−ＳＨ基を意味する。
【０１９７】
「互変異性体」は、例えばエノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体、または例えばピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールのような−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−環原子配置を含むヘテロアリール互変異性体のような、水素の位置が異なる分子の形態を意味する。当分野における通常の知識を有する者は、他の互変異性環原子配列が可能であることを認識できるであろう。
【０１９８】
上に定義した全ての置換基のうち、定義したそれらの置換基へのさらなる置換基を有するポリマーは、ここでは含むことを意図していない（例えば、それ自体が置換されたアリール基で置換されているものを置換基として置換されたアリール基を有する置換されたアリールであり、それがさらに置換されたアリール基で置換されている、等）。そのような場合には、置換の最大の数は３である。例えば、置換されたアリール基による連続した置換は、−置換されたアリール−（置換されたアリール）−置換されたアリールに限られる。
【０１９９】
「保護基」とは、反応性のある官能基に結合した場合、官能基の反応性をマスクする、減少させるまたは妨げる基のことを意味する。一般的に、保護基は合成の過程で適宜選択的に除去し得る。保護基の例は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley ＆ Sons, NY,およびHarrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1−8, 1971−1996, John Wiley ＆ Sons, NYに記載されている。代表的なアミノ保護には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）等が挙げられるがこれに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基には、ヒドロキシル基がアシル化又はアルキル化のいずれかされるもの、例えば、ベンジルおよびトリチルエーテル、並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳ又はＴＩＰＰＳ基）およびアリルエーテルが挙げられるがこれに限定されない。
【０２００】
「製薬的に許容し得る塩」なる語の意味には、本明細書において記載される化合物において見出される特定の置換基に応じて決まる、比較的非毒性の酸または塩基により調製される活性化合物の塩が含まれる。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合に、塩基付加塩は、こうした化合物の中性形態を、十分な量の望ましい塩基と、そのままでまたは好適な不活性溶媒中で接触させることにより得ることができる。医薬として許容される無機塩基から誘導される塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、および亜鉛などが挙げられる。医薬として許容される有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンなどの置換アミン、環状アミン、および天然型アミンなどを含む第１、第２および第３アミンの塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合に、酸付加塩は、こうした化合物の中性形態を、十分な量の望ましい酸と、そのままでまたは適する不活性溶媒中で接触させることにより得ることができる。医薬として許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素酸、リン酸、リン酸水素酸、リン酸２水素酸、硫酸、硫酸水素酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、およびメタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギネートなどのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩（例えば、Berge, S.M. et al., 'Pharmaceutical Salts,', Journal of Pharmaceutical Science, 66:1 19, 1977を参照すること）も、また挙げられる。本発明の一部の特定化合物は、化合物が塩基または酸付加塩のいずれかに変換することを可能とする塩基および酸官能基の両方を含有する。
【０２０１】
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来のやり方で親化合物を単離することにより再生することが可能である。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などの一部の物理的特性において、種々の塩形態とは異なるが、しかし、その他の点で、塩は本発明の目的に対して化合物の親形態と等価である。
【０２０２】
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグエステル形態にある化合物を提供する。本明細書において記載される化合物の「プロドラッグ」は、本発明の化合物を提供するために、生理学的条件下で化学変化を容易に行う化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境において、化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適する酵素または化学試薬と共に経皮貼付リザーバ中に置かれる場合に、本発明の化合物に緩やかに変換することができる。プロドラッグは、活性なドラッグに変換されるまでは、薬理学的に不活性であることが多いが、必ずしもその必要はない。プロドラッグは一般的には、プロ基(progroup)(以下に定義)によって、活性に部分的に必要であると考えられる、ドラッグ中の１つもしくは複数の官能基をマスクして、特定の使用条件で切断などの変換を受けて官能基、ひいては活性なドラッグを放出するプロ部分(promoiety)を形成することで得られる。プロ部分の切断は、加水分解反応などによって自然に進行する場合があるほか、酵素などの他の薬剤によって、光によって、酸もしくは塩基によって、または温度変化などの物理的もしくは環境パラメーターの変化または曝露によって触媒されたり誘導されたりする場合がある。薬剤は、プロドラッグが投与される細胞中に存在する酵素、もしくは胃の酸性条件など、使用条件に対して内因性であるか、または外因的に供給される。
【０２０３】
「プロ基」は、活性なドラッグ中の官能基をマスクしてプロ部分を形成する際に、ドラッグをプロドラッグに変換するタイプの保護基を意味する。プロ基は一般的には、ドラッグの官能基に、特定の使用条件下で切断され得る結合を介して結合されている。したがってプロ基は、特定の使用条件下で切断されて官能基を放出するプロ部分の一部である。具体例として、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3で表されるアミドプロ部分は、プロ基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3を含んでなる。
【０２０４】
活性ｓｙｋ選択的阻害化合物のプロドラッグを生成するためのマスキングに適切な多様なプログループ、並びに生成するプロ部分は、当分野においてよく知られている。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホン酸塩、エステル（例えば、酢酸またはマレイン酸エステル）または炭酸塩のプロ部分としてマスクされ、ここでこれらはインビボにおいて加水分解されてヒドロキシル基を提供する。アミノ官能基はアミド、カルバミン酸、イミン、ウレア、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニルのプロ部分としてマスクされ、ここでこれらはインビボにおいて加水分解され、アミノ基を提供する。カルボキシル基はエステル（メチル、エチル、ピバロイルオキシメチル、シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミドまたはヒドラジドのプロ部分としてマスクされ、ここでこれらはインビボにおいて加水分解され、カルボキシル基を提供する。発明は、持続性製剤またはプロドラッグ製剤として使用するため、溶解性または加水分解性を変化させるために、当分野において知られたエステルおよびアシル基を含む。適切なプログループの他の具体例およびそれらのそれぞれのプロ部分は、当業者にとって明らかである。
【０２０５】
本発明の特定の化合物は非溶媒和された形態、並びに水和形態を含む、溶媒和された形態として存在しうる。「溶媒和」とは、溶質の分子またはイオンと溶媒分子の組み合わせにより形成された複合体を意味する。溶媒は、有機化合物、無機化合物、または両方の混合物であり得る。いくつかの溶媒の例としては、それらに限定されないが、メタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が挙げられる。一般には、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲に含まれることを意図する。本発明の特定の化合物は、複数の結晶または非晶質の形態で存在しうる。一般には、全ての物理的形態は、本発明の意図された使用において等価であり、本発明の範囲に含まれることを意図する。
【０２０６】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素（光学活性中心）または二重結合を有する；ラセミ、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体であり、個々の異性体（例えば、別々のエナンチオマー）は全て本発明の範囲に含まれることを意図する。これらの異性体は、「光学的に純粋」な異性体（すなわち、実質的に他の異性体は存在しない）を得るため、従来の方法を用いて光学分割または不斉合成され得る。例えば本発明の化合物の特定のエナンチオマーを所望の場合、不斉合成により調製、または不斉補助基により誘導体化し、ここで生成したジアステレオ混合物を分離し、不斉補助基を開裂して純粋な所望のエナンチオマーを得る。あるいは、分子がアミノ基のような塩基性官能基を有する場合、またはカルボキシル基のような酸性官能基を有する場合には、適切な光学活性な酸または塩基のジアステレオマーの塩が形成され、続いて当分野においてよく知られている分別結晶またはクロマトグラフィにより分離により、純粋なエナンチオマーが回収される。
【０２０７】
また、本発明の化合物は、このような化合物を構成する１つ以上の原子について、原子同位体比が天然とは異なっていてもよい。例えば化合物は、トリチウム（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）、炭素１４（14Ｃ）などの放射性同位体で放射標識してもよい。放射性であるか否かにかかわらず、本発明の化合物の全ての同位体のバリエーションが本発明の範囲に含まれることを意図する。
【０２０８】
用語「投与」とは、経口投与、坐剤による投与、局所貼付、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内または皮下投与、または、例えばミニ浸透圧ポンプのような徐放性装置の患者への埋込を意味する。投与は、非経口および経粘膜（例えば、バッカル、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣、直腸、または経皮）を含み、任意の経路によってでもよい。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、静脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、および脳内を含む。送達の他の態様には、それらに限定されないが、リポソーム製剤の使用、静脈内点滴、経皮パッチ等が含まれる。
【０２０９】
「アゴニスト」または「活性化剤」は、活性または酵素活性を、刺激し、増加させ、開き、活性化し、促進し、活性を増強する、または、本発明の受容体の感作または活性の上方制御を行う、本発明の受容体に結合する薬剤または分子を意味する。
【０２１０】
「アンタゴニスト」または「阻害剤」は、刺激または活性を阻害し、または、部分的にまたは完全にブロックし、活性または酵素活性を減少、閉鎖、妨げ、遅延し、本発明の受容体の活性を不活性化、脱感作、または下方制御する本発明の受容体に結合する、薬剤または分子を意味する。また、本明細書中、「アンタゴニスト」には、逆アゴニストまたはインバースアゴニストも含む。
【０２１１】
本明細書中、用語「ｓｙｋの調節に応答する病態または疾患」およびそれに関連する用語またはフレーズは、通常よりも少ないまたは多いことによる不適当なｓｙｋの活性に関連し、およびｓｙｋの変化に少なくとも部分的に応答または影響する病態または疾患をいう（例えば、ｓｙｋアンタゴニストまたはアゴニストにより少なくともある患者にはよく改善が見られるようになる）。ｓｙｋの不適当な機能活性は、通常受容体を発現しない細胞内にｓｙｋの発現を引き起こす、通常のｓｙｋ産生よりも多く発現を引き起こす、または通常よりも代謝不活性化またはｓｙｋまたはその活性代謝物の排泄又を遅らせ（例えば、疾患または病態に関連する炎症および免疫を導く）、ｓｙｋ発現または細胞外活性化の程度の増加、またはｓｙｋの発現を減少される結果起こる。ｓｙｋの関連する病態または疾患は「ｓｙｋ介在性の病態または疾患」を含みうる。
【０２１２】
本明細書中、用語「キナーゼ活性により少なくとも一部が介在される病態または疾患」および関連する語句および用語は、例えば通常よりも大きなｓｙｋ活性のような、不適当な病態または疾患により特徴づけられる。不適当なｓｙｋ機能活性は、通常ｓｙｋを発現しない細胞において、またはｓｙｋ発現の増加、または細胞内活性化の程度により生じる（例えば、炎症および免疫関連疾患および病態）。少なくとも部分的にｓｙｋキナーゼ活性が介在する病態または疾患は、完全にまたは部分的に不適当なｓｙｋ機能活性が介在している。しかし、ｓｙｋキナーゼ活性により少なくとも部分的に介在される病態または疾患は、ｓｙｋの調節が、罹患している病態または疾患に影響を与えることになる（例えば、少なくともある患者には、ｓｙｋアンタゴニストは、患者において、少なくともある患者に対しては、健康に、いくらかの改善が見られる）。
【０２１３】
用語「炎症」は、再狭窄の治療領域への白血球（ｗｈｉｔｅｂｌｏｏｄｃｅｌｌ）（例えば、白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ）、単球等）の浸潤を意味する。
【０２１４】
用語「介入」は、効果を有するまたは疾患プロセスのコースを変化させる意図を持つ作用を意味する。例えば、「血管インターベンション」は、例えば血管形成または閉塞血管を切開するステントのような血管内プロセスの使用を意味する。
【０２１５】
用語「血管内装置」は、閉塞血管において血流を回復させる血管再疎通に役立つ装置を意味する。血管内装置の例には、以下に限定されないが、ステント、バルーンカテーテル、自家静脈／動脈移植術、人工静脈／動脈移植術、血管カテーテル、および血管シャントが挙げられる。
【０２１６】
本明細書中、用語「ＪＡＫ」は、ヤヌスキナーゼ（ＲｅｆＳｅｑデータベース番号(Accession No.)Ｐ−４３４０８）またはインビトロまたはインビボにおける遺伝子発現を介在しうるそれらの変異体を意味する。ＪＡＫ変異体には、実質的に野生型ＪＡＫと相同性のあるタンパク質、すなわち、１つ以上の天然または非天然アミノ酸に欠失、挿入、または置換を有するタンパク質を含む（例えば、ＪＡＫ誘導体のホモログおよび断片）。ＪＡＫ変異体のアミノ酸配列は、好ましくは野生型ＪＡＫと少なくとも約８０％同一、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％同一である。
【０２１７】
用語「白血球」は、核および細胞質を有し、全血を遠心分離した場合、白層に分離され、身体を感染および疾患から保護するのを助ける種々の血液細胞のいずれかを意味する。白血球の例は、以下に限定されないが、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、および単球が挙げられる。
【０２１８】
用語「ほ乳類」は、以下に限定されないが、ヒト、ペット (例えば、イヌまたはネコ)、家畜(ウシ、ウマ、またはブタ)、サル、ウサギ、ネズミ、および実験動物が挙げられる。
【０２１９】
用語「調節する(modulate)」、「調節(modulation)」等とはｓｙｋの機能および／または発現を増加または減少させる化合物の能力を言い、ここでそのような機能には、転写制御活性および／またはタンパク質結合が含まれる。調節はインビトロまたはインビボのいずれで起こってもよい。本明細書中、調節には、ｓｙｋに関連する機能または特性を直接または間接的に、阻害(inhibition)、拮抗(antagonism)、部分的拮抗(partial antagonism)、活性化、作動(agonism)または部分的作動(partial agonism)、および／または直接または間接的にsyk発現の上方制御または下方制御することが含まれる。好ましい態様としては、調節は直接的である。阻害剤またはアンタゴニストは、結合する、刺激を部分的にまたは完全にブロックする、シグナル伝達を減少させる、妨げる、阻害する、作用遅延させる、不活性化する、脱感作する、または下方制御する化合物を意味する。活性化剤またはアゴニストは、例えば、シグナル伝達を、結合し、刺激し、増加させ、開き、活性化し、作用を促進し、増進し、刺激し、感作し、または上方制御する化合物を意味する。化合物のsyk機能の阻害能は、生化学アッセイにより示され、例えば結合アッセイ、またはセルベースアッセイ、例えば一過性形質転換実験が挙げられる。
【０２２０】
「モジュレーター」とは、インビトロおよびインビボの活性アッセイおよびそれらのホモログおよびミメティックを用いて同定された「リガンド」、「アンタゴニスト」および「アゴニスト」を意味する。モジュレーターは天然由来および合成リガンド、アンタゴニスト、アゴニスト、分子等が含まれる。アンタゴニストおよびアゴニストを同定するアッセイには、例えば、本発明の受容体の存在下または非存在下、推定されるモジュレーターの化合物を細胞に適用すること、続いて本発明の受容体における機能の効果を決定することが含まれる。本発明の受容体を強力な活性化剤、阻害剤、またはモジュレーターで処置することを含む試料またはアッセイは、効果の広がりを確かめるため、阻害剤、活性化剤、またはモジュレーターなしのコントロールサンプルと比較した。（モジュレーターで処置していない）コントロールサンプルの相対活性値を１００％阻害とした。本発明の受容体の相対活性値が、コントロールに対して約８０％、任意に５０％または２５〜１％である場合に阻害されたとする。受容体の相対活性値がコントロールに対して１１０％、任意に１５０％、任意に２００〜５００％、または１０００〜３０００％高い場合に、活性化されたとする。
【０２２１】
「患者」は、ヒトおよびヒト以外の動物、特にほ乳類を意味する。患者の例は、それらに限定されないが、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタおよびウサギが挙げられる。
【０２２２】
本発明の組成物に関して、用語「製薬的に許容し得る担体または賦形剤」とは、医薬組成物の調製に役立つ担体または賦形剤であり、一般に安全な、非毒性、および生物学的または他の望ましくないものでない、および獣医学的用途、並びにヒトへの薬学的用途に許容される担体または賦形剤を意味する。「製薬的に許容し得る担体または賦形剤」とは、本明細書および請求項においては、そのような担体または賦形剤の１つ、並びに１を超えるそのような担体または賦形剤、のいずれも包含する。
【０２２３】
用語「薬学的に有効な量」、「治療上の有効量」または「治療上有効な用量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床従事者によって探索された、組織、系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的反応を示す本発明化合物の用量を意味する。用語「治療上の有効量」は、化合物が投与された場合に、治療されている病態または疾患の１つ以上の症状の進行を妨げる、またはある程度緩和するのに十分な量を含む。治療上の有効量は、化合物、疾患または病態およびその重症度および治療されるほ乳類の年齢、体重等により変更することができる。
【０２２４】
用語「血小板」は、ほ乳類の血漿中に存在し、血液凝固を促進する機能を有する微小な、非核性の、盤状構造の細胞を意味する。
【０２２５】
本明細書中、用語「妨げる」、「妨げること (preventing)」、「妨げ(prevention)」およびそれらの文法的変化形は、疾患または病態および／または１つ以上の付随する症状において、発病または再発を部分的にまたは完全に遅らせまたは排除し、または患者が罹患または再発することを妨げ、または患者が罹患または再発することのリスクを減らす方法を意味する。
【０２２６】
用語「再疎通」は、体内の血管のように、流れを再構成する、または遮断された管を再度つなげることを意味する。
【０２２７】
用語「再狭窄」は、例えば血管形成またはステント手術が行われたような処置した同一部位の動脈の再狭窄または閉塞を意味する。
【０２２８】
語句「選択的に」または「特異的に」は、受容体への結合の場合には、しばしば、受容体および他の生物製剤の不均一集団におけるものであるが、受容体の存在下における限定的な結合反応を意味する。従って、示した条件下において、化合物は特定の受容体にバックグラウンドの少なくとも２倍以上親和性があり、一般的には、バックグラウンドの１０〜１００倍の親和性が挙げられる。そのような条件下における化合物の特異的結合には、特定の受容体のための特異性の選択が行われた化合物が必要である。例えば、小型有機分子をスクリーニングによって、他の受容体またはタンパク質ではなく選択された受容体に特異的にまたは選択的に結合する化合物のみが得られる。種々のアッセイ形式が、特定の受容体に結合する化合物の選択のために用いられる。例えば、ハイスループットスクリーニングアッセイは、特定の受容体に選択的に結合する化合物の選択に頻繁に用いられる。
【０２２９】
本明細書中、用語「鎌状赤血球貧血」は、両ヘモグロビンのアレル配列が、鎌形ヘモグロビン（Ｓ）タンパク質をコードしている、すなわち、Ｓ／Ｓ遺伝子型赤血球の遺伝性疾患を意味する。異常なヘモグロビンの存在により、通常の血液循環の時間の長さを生存することができない通常でない形の細胞を形成する。従って、貧血が起こる。「貧血」は、血中の赤血球および／またはヘモグロビンの数が減少することを意味する。
【０２３０】
用語「鎌状赤血球病」は、１つのヘモグロビンアレル配列が、鎌状ヘモグロビンタンパク質をコードし、他のアレル配列が他の通常でないヘモグロビンタンパク質、例えばヘモグロビン（Ｓ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、および（βＴｈａｌ）をコードしている遺伝的な疾患を意味する。鎌状赤血球病の遺伝子型の例は、以下に限定されないが、Ｓ／Ｓ、Ｓ／Ｃ、Ｓ／Ｄ、Ｓ／Ｅ、およびＳ／βＴｈａｌ遺伝子型が挙げられる。最もよくある型の鎌状赤血球病は、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球ヘモグロビンＣ症、および鎌状赤血球βサラセミア、および鎌状赤血球β−ゼロサラセミアを含む。
【０２３１】
「患者」とは、本明細書中、動物、例えば、ほ乳類を含み、以下に限定されないが、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含む。好ましい態様としては、患者はヒトである。
【０２３２】
本明細書中、用語「ｓｙｋ」は、脾臓チロシンキナーゼ（ＲｅｆＳｅｑ  データベース番号(Accession No.)P−043405)、またはインビトロまたはインビボにおいてＴ細胞受容体に対する細胞応答を介しうるそれらの変異体を意味する。ｓｙｋ変異体には、野生型ｓｙｋの実質的ホモログが含まれる。すなわち、１つ以上の天然または非天然由来アミノ酸の欠失、挿入または置換を有するタンパク質が含まれる（例えば、ｓｙｋ誘導体、ホモログおよび断片）。ｓｙｋ変異体のアミノ酸配列は、好ましくは野生型ｓｙｋに対し少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％同一であり、最も好ましくは少なくとも約９５％同一である。
【０２３３】
用語「ｓｙｋ阻害剤」は、脾臓チロシンキナーゼの触媒活性を阻害する薬剤のいずれであってもよいものを意味する。
【０２３４】
用語「血栓症」は、細胞の塊によって生じた血管における閉塞または塞栓が血流の閉塞を生じることを意味する。用語「血栓症」は、血管内に塞栓が生じることを意味する。
【０２３５】
用語「治療する(treat)」、「治療すること(treating)」、「治療(treatment)」およびそれらの文法的変化形は、本明細書中に用いられる場合、疾患または病態の1つ以上の付随する症状の強度を部分的または完全に遅らせ、緩和し、軽減しまたは減少させ、および／または、疾患または状態の1つ以上の疾患または病態の原因を緩和し、軽減しまたは遅らせることを含む。本発明の治療は、阻止的(preventively)、予防的(prophylactically)、一時的軽減または治療的なものに適用し得る。
【０２３６】
用語「管(vessel)」は、例えば動脈または静脈のような、液体を運搬するためのあらゆる管を意味する。例えば、「血管」は体内において血液が循環するあらゆる管を意味する。血管の細胞内腔は、血管内部の開かれた空間または空洞を意味する。
【０２３７】
2.発明の実施形態
a.化合物
本発明は一実施形態として、式（Ｉ）: 
【化３】
2011518219.tif 000005
[式中、
Ｙ1aは、Ｎ、ＣＨおよびＣからなる群から選択され；
Ｚ1aは、結合、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−ＮＲ4dＳＯ2−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ1aは、以下からなる群：
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ヘテロシクリル、アミノカルボニル、アミノＣ1-8アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル、
（ｃ）１〜３のアミノ置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、
（ｄ）Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルアミノ、Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ；アミノカルボニルＣ1-8アルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アミノＣ1-8アルキレンカルボニルＣ1-8アルコキシおよびハロからなる群から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいアリール、
（ｅ）ヘテロシクリル、ハロゲン、以下からなる群：Ｃ1-8アルキル、オキソおよびＣ1-8アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいシアノ、シアノＣ1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールＣ1-4アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、および
（ｆ）Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルスルホニルおよびシアノＣ1-8アルキレンカルボニルからなる群から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール
から選択され；
Ｒ2aは、ＨまたはＣ1-8アルキルであるか、またはＲ1aおよび各々が結合している窒素と一緒になって１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含むヘテロ原子を含むヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、以下からなる群：
Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノＣ1-8アルキレン、アミノ、アミノＣ1-8アルキレン、アミノアリール、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、アミノカルボニルアミノＣ1-8アルキレン、アミノカルボキシＣ1-8アルキレン、アミノスルホニル、アミノスルホニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルスルホニル、Ｃ1-8アルキルスルホニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキルヘテロシクリル、Ｃ1-8アルキルヘテロシクリルＣ1-8アルキレン、アリール、アリールＣ1-8アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ、カルボキシＣ1-8アルキレン、シアノ、Ｃ3−8シクロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-8アルキレン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-8アルキレン、ヒドロキシカルボニルＣ1-8アルキレン、イミノ、オキソおよび＝Ｓ
から選択される１または２個の置換基Ｒ2bで置換されていてもよく；
Ｒ3aは、ＨまたはＣ1-8アルキルであるか、またはＲ4a−Ｚ1a部分および各々が結合している窒素と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、以下からなる群：
Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノＣ1-8アルキレン、アミノ、アミノＣ1-8アルキレン、アミノアリール、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノＣ1-8アルキレン、アミノカルボキシＣ1-8アルキレン、アミノスルホニル、アミノスルホニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルスルホニル、Ｃ1-8アルキルスルホニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキルヘテロシクリル、Ｃ1-8アルキルヘテロシクリルＣ1-8アルキレン、アリール、アリールＣ1-8アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ、カルボキシＣ1-8アルキレン、シアノ、Ｃ3−8シクロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-8アルキレン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-8アルキレン、イミノ、オキソおよび＝Ｓ
から独立に選択される１または２個の置換基Ｒ2bおよびＲ2cで置換されていてもよく；
Ｒ4aは、以下からなる群：
（ａ）以下からなる群：
Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルＣ1-8アルコキシ
から各々独立に選択される１〜３の置換基Ｒ4cで置換されていてもよいアリール、
（ｂ）以下からなる群：
Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソＣ1-8アルコキシおよび＝Ｓ
から各々独立に選択される１〜３の置換基Ｒ4cで置換されていてもよいヘテロアリール、ヘテロ二環系Ｃ1-8アルキル、ハロ、ヒドロキシル、
（ｃ）以下からなる群：
Ｃ1-8アルキルおよびオキソ
から各々独立に選択される１〜３の置換基Ｒ4cで置換されていてもよいヘテロシクリル
から選択され；
Ｒ4bは、以下からなる群：
Ｈ、Ｃ1-8アルキル、アミノＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキルカルボニル、Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-8アルキルスルホニル、Ｃ1-8アルキルスルフィニル、Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-8アルキルスルホニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキルチオ、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキレンアミノ、Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレン、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、アミノスルホニル、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレンアミノスルホニル、アミノＣ1-8アルキレンアミノカルボニル、アミノカルボニルＣ1-8アルコキシ、アミノＣ1-8アルキレン、アミノＣ1-8アルキレンカルボニル、アミノカルボニルＣ1-8アルキレンアミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシＣ1-8アルキレンアミノスルホニル、カルボキシＣ1-8アルキレン、Ｃ3−8シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ3-8シクロアルキルカルボニル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-8アルキレン、アミノＣ1-8アルキレンアミノ、アミノＣ1-8アルキレンカルボニル、アミノＣ1-8アルキレンアミノカルボニルＣ1-8アルキレン、ヒドロキシＣ1-8アルキレンカルボニルアミノ、ヒドロキシルＣ1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ1-8アルキレンアミノ、ヒドロキシＣ1-8アルキレンアミノスルホニル、ヒドロキシＣ1-8アルキレンアミノカルボニル、オキソおよびヘテロシクリル
から選択され；
Ｒ4bがヘテロシクリルである場合、以下からなる群：
Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、オキソ、＝Ｓ、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-8アルキルカルボニルおよびＣ1-8アルキルアミノカルボニル
から独立に選択される１〜３個の置換基Ｒ4dで置換されていてもよく；
Ｒ5aは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルおよびＣ1-8アルキルアリールスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ6aは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から選択され；
Ｒ7aは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、シアノ、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキレン、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8アルキルカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、ハロおよびアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは各々、ハロ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリールで置換されていてもよく；および
破線は二重結合または単結合を示す］
を有する化合物またはその互変異性体、またはそれらの製薬的に許容し得る塩を提供する。
【０２３８】
別の実施形態の群では、Ｒ1aはＨである。別の実施形態の群では、Ｒ1aはＣ1-8アルキルである。別の実施形態の群では、Ｒ1aはＣ3-8シクロアルキルである。別の実施形態の群では、Ｒ1aはシクロヘキシル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。別の実施形態の群では、Ｒ1aはアリールである。別の実施形態の群では、Ｒ1aはフェニルである。別の実施形態の群では、Ｒ1aはヘテロシクリルである。別の実施形態の群では、Ｒ1aはヘテロアリールである。
【０２３９】
別の実施形態の群では、Ｒ2aはＨである。別の実施形態の群では、Ｒ2aはＣ1-8アルキルである。別の実施形態の群では、Ｒ2aは、Ｒ1aおよび各々が結合している窒素と一緒になって、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジンおよびピロリジンからなる群から選択されるヘテロ環を形成する。
【０２４０】
別の実施形態の群では、Ｒ2bが各々、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2および−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＨＮＨ2）ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔからなる群から独立に選択される。
【０２４１】
別の実施形態の群では、Ｙ1はＮである。別の実施形態の群では、Ｙ1aはＣＨである。別の実施形態の群では、Ｙ1aはＣである。
【０２４２】
別の実施形態の群では、Ｒ3aはＨである。別の実施形態の群では、Ｒ3aはＣ1-8アルキルである。別の実施形態の群では、Ｒ3aはＲ4a−Ｚ1a部分および各々が結合している窒素と一緒になってヘテロ環を形成する。別の実施形態の群では、Ｒ3aはＲ4a−Ｚ1a部分および各々が結合している窒素と一緒になってヘテロアリール環を形成する。
【０２４３】
別の実施形態の群では、Ｒ4aはアリールである。別の実施形態の群では、Ｒ4aはフェニルである。別の実施形態の群では、Ｒ4aはヘテロアリールである。別の実施形態の群では、Ｒ4aはヘテロシクリルである。
【０２４４】
別の実施形態の群では、Ｚ1は結合である。別の実施形態の群では、Ｚ1は−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）−である。別の実施形態の群では、Ｚ1は−ＳＯ2−である。別の実施形態の群では、Ｚ1は−ＣＯ−である。別の実施形態の群では、Ｚ1は−ＮＲ4dＳＯ2−である。別の実施形態の群では、Ｚ1はヘテロシクリルである。別の実施形態の群では、Ｚ1はヘテロシクリルカルボニルである。別の実施形態の群では、Ｚ1はヘテロシクリルスルホニルである。
【０２４５】
別の実施形態の群では、Ｒ5aはＨである。
【０２４６】
別の実施形態の群では、Ｒ6aはＨである。
【０２４７】
別の実施形態の群では、Ｒ7aはＨ、シアノ、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される。
【０２４８】
別の実施形態の群では、Ｒ4bは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルカルボニル、Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-8アルキルスルホニル、Ｃ1-8アルキルスルフィニル、Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-8アルキルスルホニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキルチオ、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレン、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレンアミノスルホニル、アミノＣ1-8アルキレンアミノカルボニル、アミノＣ1-8アルキレンアミノカルボニル、アミノカルボニルＣ1-8アルコキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ1-8アルキレンアミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシＣ1-8アルキレンアミノスルホニル、Ｃ3-8シクロアルキルカルボニルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-8アルキレン、ヒドロキシＣ1-8アルキレンカルボニルアミノ、ヒドロキシＣ1-8アルキレンアミノ−、ヒドロキシＣ1-8アルキレンアミノスルホニル、ヒドロキシＣ1-8アルキレンアミノカルボニル、オキソおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０２４９】
本発明は更なる実施形態として式（Ｉａ）:
【化４】
2011518219.tif 000006
［式中、
Ｙ1bはＮ、ＣＨまたはＣであり；
Ｚ1bは、ヘテロシクリル、−ＮＲ4dＳＯ2−、ヘテロシクリルスルホニルまたは結合であり；
Ｒ1bは、以下からなる群：
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アミノ、アミノＣ1-8アルキル、アミノカルボニル、アルコキシ、Ｃ1-8アルキルアミノカルボニル、アミノＣ1-8アルキレン、アミノＣ1-8アルコキシ、アリール、ヒドロキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい、Ｃ1-8アルキル、
（ｃ）アルキル、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルアミノカルボニル、アミノＣ1-8アルキレン、アミノＣ1-8アルコキシで置換されていてもよい、Ｃ3-8シクロアルキル、
（ｄ）アルキル、アミノ、アミノスルホニル、アミノＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルＣ1-8アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルアミノカルボニル、アミノＣ1-8アルキレン、アミノＣ1-8アルコキシまたはハロで置換されていてもよい、アリール、
（ｅ）Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルアミノカルボニル、アミノＣ1-8アルキレン、アミノＣ1-8アルコキシ、オキソまたはシアノＣ1-8アルキレンカルボニルで置換されていてもよい、ヘテロシクリル、
（ｆ）アルキル、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルアミノカルボニル、アミノＣ1-8アルキレンまたはアミノＣ1-8アルコキシで置換されていてもよい、ヘテロアリール
から選択され；
Ｒ4bは以下からなる群：
Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルキルカルボニル−、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ1-8アルキレン、アミノカルボニル、アミノＣ1-8アルキレン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-8アルキレンカルボニルアミノ、Ｃ1-8アルキルアミノＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキルアミノＣ1-8アルキレンアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-8アルキルスルホニルＣ1-8アルキレン、Ｃ3-8シクロアルキルカルボニルアミノおよびＣ1-8アルキルカルボニルアミノ
から選択され；
Ｒ4cは、Ｈ、アミノ、Ｃ1-8アルキルカルボニル、アミノカルボニルＣ1-8アルコキシであり；
Ｒ4dは、ＨまたはＣ1-8アルキルであり；
Ｒ5は、ＨまたはＣ1-8アルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択され；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、シアノ、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキルカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；および
破線は二重結合または単結合を示す；または
Ｒ4b−Ｚ1b部分がＲ4cと一緒になって、Ｃ1-8アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、＝Ｓ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキルカルボニル、Ｃ1-8アルコキシまたはアリールオキシカルボニルＣ1-8アルキレンで置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、Ｓを含む１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロ環を形成する］
を有する化合物またはその互変異性体、またはそれらの製薬的に許容し得る塩を提供する。
【０２５０】
本発明は更なる実施形態として、以下からなる群から選択される式：
【化５】
2011518219.tif 000007
［式中、
Ｒ1bは、アミノ、ヘテロシクリルまたはアミノヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ1-8アルキル、およびアミノで置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルであり；
Ｒ7は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキルカルボニル、シアノまたはフェニル、ピリジニルであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-8アルキルまたはハロであり；
Ｒ9は、ＨまたはＣ1-8アルキルであり；および
Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレン、アミノＣ1-8アルキレン、アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、カルボキシＣ1-8アルキレン、Ｃ3-8シクロアルキルおよびヒドロキシＣ1-8アルキレンである］
を有する化合物またはその互変異性体、またはそれらの製薬的に許容し得る塩を提供する。
【０２５１】
別の実施形態の群では、Ｒ1bは置換されていてもよいＣ1-8アルキルである。別の実施形態の群では、Ｒ1bは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルである。別の実施形態の群では、Ｒ1bは各々置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。別の実施形態の群では、Ｒ1bは置換されていてもよいヘテロシクリルである。別の実施形態の群では、Ｒ1bはピペリジニル、モルホリノおよびテトラヒドロチオフェニルからなる群から選択されるヘテロシクリルである。別の実施形態の群では、Ｒ1bはアリールである。別の実施形態の群では、Ｒ1bは単環系ヘテロアリールである。別の実施形態の群では、Ｒ1bはピラゾールである。
【０２５２】
別の実施形態の群では、Ｚ1bが、以下からなる群：
【化６】
2011518219.tif 000008
から選択されるヘテロシクリルである。
【０２５３】
別の実施形態の群では、次式
【化７】
2011518219.tif 000009
で示される部分が、以下からなる群：
【化８】
2011518219.tif 000010
［式中、
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ1-8アルキレン、アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレンおよびＣ1-8アルキルアミノＣ1-8アルキレンアミノカルボニルＣ1-8アルキレンからなる群から選択される］
から選択される。
【０２５４】
本発明は、さらなる実施形態の群として、
次式
【化９】
2011518219.tif 000011
［式中、
Ｒ2cは、アミノカルボニル、アミノＣ1-8アルキレンまたはヒドロキシであり；
Ｒ7は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキルカルボニル、シアノ、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択される］
を有する化合物を提供する。
【０２５５】
本発明は、さらなる実施形態の群として、次式：
【化１０】
2011518219.tif 000012
を有する化合物を提供する。
【０２５６】
本発明は、さらなる実施形態の群として、次式：
【化１１】
2011518219.tif 000013
［式中、
Ｒ1bは、各々ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシまたはアミノＣ1-8アルコキシで置換されていてもよい、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ4bは、ＨまたはＣＨ3ＣＯ−であり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルカルボニル、アミノカルボニル、シアノ、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ9は、ＨまたはＣ1-8アルキルであり；および
Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレン、アミノＣ1-8アルキレン、アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、カルボキシＣ1-8アルキレン、Ｃ3-8シクロアルキルおよびヒドロキシＣ1-8アルキレンである］
を有する化合物を提供する。
【０２５７】
本発明は、さらなる実施形態の群として、式Ｉｂ：
式（Ｉｂ）：
【化１２】
2011518219.tif 000014
［式中、
Ｙ1bはＣまたはＮであり；
Ｒ2bは、各々以下からなる群：
アミノ、アミノＣ1-8アルキレン、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、カルボキシ、カルボキシＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレンおよびヒドロキシから独立に選択され；
Ｒ4bはＣ1-8アルキルカルボニルであり；
Ｚ1bはヘテロシクリルであり；
Ｒ4cはＨであり；
Ｒ7bは、Ｈ、シアノ、ピリジニルまたは不在であり；
ｍは０または１であり；および
ｐは０または１である］
を有する化合物またはその互変異性体、またはそれらの製薬的に許容し得る塩を提供する。
【０２５８】
本発明は、さらなる実施形態の群として、式（Ｉｃ）：
【化１３】
2011518219.tif 000015
［式中、
Ｒ2bは以下からなる群：
Ｈ、アミノＣ1-8アルキレン、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニルおよびＣ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレン
から選択され；
Ｒ4bは、ＨまたはＣＨ3ＣＯ−であり；
Ｒ7bは、Ｈ、シアノまたはピリジニルであり；および
ｍは０または１である］
を有する化合物またはその互変異性体、またはそれらの製薬的に許容し得る塩を提供する。
【０２５９】
本発明は、さらなる実施形態の群として、式（Ｉｄ）：
【化１４】
2011518219.tif 000016
［式中、
Ｙ1bはＣまたはＮであり；
Ｒ2bは以下からなる群：
Ｈ、アミノ、アミノＣ1-8アルキレン、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルＣ1-8アルキレン、カルボキシ、Ｃ1-8カルボキシアルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニルおよびＣ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレン
から選択され；
Ｒ7aは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルキルカルボニル、シアノまたはピリジニル；および
ｍは０または１である］
を有する化合物またはその互変異性体、またはそれらの製薬的に許容し得る塩を提供する。
【０２６０】
別の実施形態では、ｍが０であり；Ｒ7aがＨ、シアノまたはピリジニルはからなる群から選択される。別の実施形態の群では、ｍが１であり；Ｒ7aがＨ、シアノまたはピリジニルからなる群から選択される。
【０２６１】
本発明は、さらなる実施形態の群として、次式：
【化１５】
2011518219.tif 000017
［式中、Ｒ4bはＨまたはＣＨ3ＣＯ−である］
を有する化合物を提供する。
【０２６２】
本発明は、さらなる実施形態の群として、式（Ｉｅ）：
【化１６】
2011518219.tif 000018
［式中、
Ｒ2bは以下からなる群：
Ｈ、アミノＣ1-8アルキレン、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニルおよびＣ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレン
から選択され；
Ｒ7bは、Ｈ、シアノまたはピリジニルであり；および
ｍは０または１である］
を有する化合物またはその互変異性体、またはそれらの製薬的に許容し得る塩を提供する。
【０２６３】
本発明は、さらなる実施形態として、次式
【化１７】
2011518219.tif 000019
を有する化合物またはその互変異性体、またはそれらの製薬的に許容し得る塩を提供する。
【０２６４】
本発明は、さらなる実施形態の群として、式ＩＩ
【化１８】
2011518219.tif 000020
［式中、
Ｒ1cは以下からなる群：
（ａ）Ｃ3-8シクロアルキル、
（ｂ）以下からなる群：
Ｃ1-8アルキル、アミノおよびヒドロキシル
から各々選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアリール；または
Ｒ2cと一緒になって、以下からなる群：
アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、アミノＣ1-8アルキレン、ヒドロキシＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノＣ1-8アルキレン、アミノ、アミノカルボニルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ1-8アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノおよびオキソ
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、１〜３個のＮ、ＯまたはＳを含むヘテロ原子を含むヘテロ環を形成し；
Ｒ2cは、Ｈ、またはＲ1cと一緒になってヘテロ環を形成し、場合によりシアノＣ1-8アルキルカルボニル、シアノＣ1-6アルキルカルボニルアミノであり、以下からなる群：
アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、アミノＣ1-8アルキレン、ヒドロキシＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノＣ1-8アルキレン、アミノ、アミノカルボニルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ1-8アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノおよびオキソ
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3cは、Ｈ、またはＲ4dと一緒になって、以下からなる群：
Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルヘテロシクリル、アミノＣ1-8アルキレン、アミノアリール、ヒドロキシＣ1-8アルキレン、アミノカルボニル、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、オキソ、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-8アルキレンおよびＣ1-8アルキルヘテロシクリルＣ1-8アルキレン
から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ4dは以下からなる群：
（ａ）Ｃ3-8シクロアルキル、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ヘテロアリール、および
（ｄ）以下からなる群：
Ｃ1-8アルキル、アミノＣ1-8アルキレン、ヒドロキシＣ1-8アルキレン、アミノカルボニル、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、イミノ、Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、オキソ、ハロ、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルＣ1-8アルキレン
から独立に選択される１〜３の置換基Ｒ4e、Ｒ4fおよび−Ｚ1cＲ4gで各々置換されていてもよいヘテロシクリル
から独立に選択され；
但し、Ｒ1cおよびＲ2c、またはＲ3cおよびＲ4dの少なくとも一方は各々が結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ7cは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2−8アルキニル、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールおよびＣ3-8シクロアルキルからなる群から選択される］
を有する化合物またはその互変異性体、またはそれらの製薬的に許容し得る塩を提供する。
【０２６５】
本発明は、さらなる実施形態の群として、式ＩＩａ：
【化１９】
2011518219.tif 000021
を有する化合物またはその互変異性体、またはそれらの製薬的に許容し得る塩を提供する。
【０２６６】
別の実施形態の群では、Ｒ3cはＨである。
【０２６７】
別の実施形態の群では、Ｒ4dはフェニルである。別の実施形態の群では、Ｒ4dはインダジルである。別の実施形態の群では、Ｒ4dはシクロヘキシルである。別の実施形態の群では、Ｒ4dはジヒドロインドイルである。
【０２６８】
別の実施形態の群では、Ｒ3cは、Ｒ4dおよび各々が結合している窒素と一緒になって、ピリジニル、イミダゾリル、テトラヒドロイミダゾイル、インダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、トリアゾイルおよびベンズアミダゾイルからなる群から選択されるヘテロ環を形成する。
【０２６９】
別の実施形態の群では、Ｒ4dＲ3cＮ−部分が、以下：
【化２０】
2011518219.tif 000022
[式中、破線は単結合または二重結合を示し；波線は分子の残部に結合する点を示す]
からなる群から選択される。
【０２７０】
本発明は、さらなる実施形態の群として、式ＩＩｂ
【化２１】
2011518219.tif 000023
［式中、
Ｒ7cはハロであり；
Ｒ1cおよびＲ2cは一緒になって、以下からなる群：
アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、アミノＣ1-8アルキレン、ヒドロキシＣ1-8アルキレン、Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノＣ1-8アルキレン、アミノ、アミノカルボニルアミノカルボニルアミノ，アリールＣ1-8アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノおよびオキソ
から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいヘテロ環を形成し；
Ｚ1cは、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）−、−ＳＯ2−または−ＣＯ−であり；
Ｒ4gは、Ｈ、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルカルボニル、Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、アミノ、アミノカルボニルアミノＣ1-8アルキレン、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ4eおよびＲ4fは、各々Ｈ−、Ｃ1-8アルコキシおよびＣ1-8アルキルカルボニルからなる群から独立に選択されるか；または各々が結合している−Ｚ1c−Ｒ4gおよびベンゼン環と一緒になって、１または２個のオキソ置換基、ハロゲン、Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキルで置換されていてもよい縮合ヘテロ環を形成する］
を有する化合物またはその互変異性体、またはそれらの製薬的に許容し得る塩を提供する。
【０２７１】
本発明は、さらなる実施形態の群として、次式
【化２２】
2011518219.tif 000024
で示される部分が以下からなる群：
【化２３】
2011518219.tif 000025
から選択される化合物を提供する。
【０２７２】
別の実施形態の群では、Ｒ7cは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される。別の実施形態の群では、Ｒ7cはＣＯＮＨ2またはＦである。別の実施形態の群では、Ｒ1cはＣ3-8シクロアルキルである。別の実施形態の群では、Ｒ1cはシクロヘキシルである。別の実施形態の群では、Ｒ1cはシクロプロピルである。別の実施形態の群では、Ｒ1cはシクロブチルである。別の実施形態の群では、Ｒ1cはアリールである。別の実施形態の群では、Ｒ1cはフェニルである。
【０２７３】
別の実施形態の群では、Ｒ2cは、Ｒ1cおよび各々が結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル、ジアザペニル環を形成する。
【０２７４】
本発明は、さらなる実施形態の群として、
以下からなる群：
【化２４】
2011518219.tif 000026
［式中、
Ｙ2bは、Ｎ、ＮＨ、ＣまたはＣＨであり；
Ｒ2dは、Ｈ、Ｃ1-8アルキルアミノＣ1-8アルキレン、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノカルボニルアミノ、アミノ、オキソ、アミノＣ1-8アルキレン、アミノカルボニルアミノＣ1-8アルキレン、ヒドロキシＣ1-8アルキレン，アリールアルコキシカルボニルアミノであり；シアノＣ1-8アルキレンカルボニル、シアノＣ1-8アルキレンカルボニルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレンであり、場合によりアミノで置換されていてもよく；および
Ｒ7cは、Ｈ，ハロ、アミノカルボニル、シクロアルキル、シアノまたはピリジニルであり；
Ｒ9は、ＨまたはＣ1-8アルキルであり；
Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキレン、アミノＣ1-8アルキレン、アミノカルボニルＣ1-8アルキレン、カルボキシＣ1-8アルキレン、Ｃ3-8シクロアルキルおよびヒドロキシＣ1-8アルキレンであり；
ｍは０または１であり；および
ｑは０または１である］
から選択される式を有する化合物を提供する。
【０２７５】
別の実施形態の群では、Ｒ7cは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される。別の実施形態の群では、Ｒ7cはＣＯＮＨ2またはＦである。
【０２７６】
本発明は、さらなる実施形態の群として、次式
【化２５】
2011518219.tif 000027
を有する化合物またはその互変異性体、またはそれらの製薬的に許容し得る塩を提供する。
【０２７７】
本発明は、さらなる実施形態として、以下からなる群から選択される化合物を提供する：
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−（４−（４−（４−（メチルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−（４−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−アミノフェニル）−１−（５−カルバモイル−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピリジニウム；
１−（４−アミノフェニル）−３−（５−カルバモイル−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム；
２−（６−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
１−（４−（４−（６−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンおよび１−（４−（４−（４−（ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンおよび１−（４−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドおよび１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
１−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−フルオロ−２−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート；
Ｎ−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−カルバモイルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（４−（４−（２−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）メチルカルバメートおよびＮ−（４−（２−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
１−（（１−（５−フルオロ−２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）尿素；
１−（４−（４−（５−フルオロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
６−（５−フルオロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
５−（１−ブトキシエチル）−Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−（４−（４−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
５−ブロモ−Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−４−（シクロブチルアミノ）−６，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−４−（２−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
１−（４−（４−（６−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
１−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−フルオロ−２−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−カルバモイルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（４−（４−（２−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）メチルカルバメート；および
Ｎ−（４−（２−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン。
【０２７８】
本発明は、さらなる実施形態として、以下からなる群から選択される化合物を提供する：
１−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オール；
ブチル２−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセテート；
２−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）酢酸；
１−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペリジン−４−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（３−モルホリノプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（４−（４−アミノブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（２−アミノエチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（５−アミノペンチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
１−（４−（４−（４−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（４−（４−（５−アミノペンチルアミノ）−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（５−アミノペンチルアミノ）−５，６−ジブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−アミノスルホニル−フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
エチル２−（６−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセテート；
２−（６−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（６−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド；
メチル４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル（メチル）カルバメート；
メチル４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル（メチル）カルバメート；
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ4−シクロブチル−Ｎ2−（４−メチルスルホニルメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−シクロブチル−Ｎ2−（３−メチルスルホニルメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ2−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
２−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
Ｎ2−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ4−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ4−（２−メトキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−（４−（４−（４−（２−メトキシエチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ2−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ4−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（２−２−（アミノエトキシ）エチル）−Ｎ2−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−（４−（４−（４−（２−（２−アミノエトキシ）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（４−（４−（２−（２−アミノエトキシ）エチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
３−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
３−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（アミノメチル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｒ）−１−（４−（４−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−２−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−２−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）プロパン−１−オール；
１−（４−（４−（４−（１，１−ジオキシ−テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（１，１−ジオキシ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（４−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸；
４−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−（５−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（５−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
４−（５−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（４−メトキシフェニルアミノ）−２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
６−（４−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（ベンジルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
４−（ベンジルアミノ）−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
ブチル１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート；
１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−３−カルボン酸；
１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−３−カルボン酸；
１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
ブチル２−（１−（２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
２−（１−（２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）酢酸；
２−（１−（２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
６−（５−フルオロ−４−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（４−（５−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
２−（１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
ベンジル１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート；
１−（４−（４−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）尿素；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−（ウレイドメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
エチル３−アミノ−３−（１−（５−フルオロ−２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）プロパノエート；
メチル２−アミノ−２−（１−（５−フルオロ−２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
Ｎ−（１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−２−シアノアセトアミド；
３−（４−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−シクロプロピルピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
１−（４−（４−（４−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
６−（４−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび
６−（４−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シクロプロピルピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン。
【０２７９】
本発明は、さらなる実施形態として、実施例の化合物を提供する。
【０２８０】
本発明は、さらなる実施形態として、表に記載のいずれかの化合物を提供する。
【０２８１】
本発明は、さらなる実施形態として、図面に記載の構造を有する化合物を提供する。
【０２８２】
さらなる実施形態においては、上述の任意の実施形態も、本明細書中に挙げた他の実施形態と組み合わせて本発明のさらなる実施形態を形成することが可能であることは理解されるであろう。
ｂ．合成方法
【０２８３】
式（Ｉ）を有する化合物は、実施例により詳細に記載されている方法を含む、公知の有機合成法によって製造することができる。一般に、構造式（Ｉ）で示される上記の化合物は、以下の図１によって製造することできる（特に記載しない限り、置換基はすべて上記と同意義である）。
【０２８４】
式Ｉを有する化合物は、図１に従って製造することができる。２,４−ジクロロピロロピリミジン１．１はトシル基等の保護基で保護する。ジイソプロピルアミン（ＤＩＡ）等の塩基性条件下、Ｒ2ＮＨＲ1等の適当なアミン（商業的に入手可能または当業者に公知の方法を用いて合成される）で２,４−ジクロロピロロピリミジンの４−クロロ基を選択的に脱離することにより、式１．３の化合物が得られる。次いで、クロロ基を、Ｒ4ＮＨ-Ｒ3等の適当なアミン（商業的に入手可能または当業者に公知の方法を用いて合成される）により、脱離することにより化合物１．４が得られる。次いで、アルコール溶媒中、水酸化物で保護基を加水分解して所望の生成物Ｉ（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記で定義される）が得られる。
【０２８５】
式ＩＩを有する化合物は、図２に従って製造することができる。以下に記載する条件と同様の条件を用いて、塩化チオニル等のクロロ化剤で処理することにより１ステップでカルボン酸２．１を酸クロリド２．２に変換し、以下に記載する条件と同様の条件を用いてエタノール等のアルコールでエステル化して化合物２．３を形成する。エステル２．３をオキシ塩化リン等のクロロ化剤でジクロロ化する。２,４−ジクロロピリミジンの４−クロロ基を、ジイソプロピルアミン（ＤＩＡ）等の塩基性条件下、Ｒ2ＮＨＲ1等の適当なアミン（商業的に入手可能または当業者に公知の方法を用いて合成される）による選択的脱離により、式２．５の化合物を得る。次いで、このエステルの加水分解、第２のクロロ基のＥＤＣによる脱離、およびアンモニアでの処理により、化合物２．７を得る。また、ベンゾトリアゾリルエーテル化合物２．７はリニアな経路で製造することもできる。Ｒ4ＮＨ-Ｒ3等の適当なアミン（商業的に入手可能または当業者に公知の方法を用いて合成される）によりベンゾトリアゾリルエーテル基を脱離して所望の生成物ＩＩａ（Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3およびＲ4は上記で定義したとおりである）が得られる。
【０２８６】
式ＩＩを有する化合物は図３に従って製造することができる。ジイソプロピルアミン（ＤＩＡ）等の塩基性条件下、Ｒ2ＮＨＲ1等の適当なアミン（商業的に入手可能または当業者に公知の方法を用いて合成される）により、２,４−ジクロロピリミジンの４−クロロ基を選択的に脱離することにより、式３．２の化合物を得る。Ｒ4ＮＨＲ3等の適当なアミン（商業的に入手可能または当業者に公知の方法を用いて合成される）でクロロ基を脱離して所望の生成物ＩＩｂ（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記と同意義である）が得られる。
【０２８７】
当業者は、Ｒ1またはＲ2が末端へテロ原子を含む構造式（Ｉ）または（ＩＩ）である特定の具体例においては、保護基を利用した方法を用いることが有利であることを認識するであろう。保護基は、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を得るために、当分野において知られている方法により除去される。
【０２８８】
本発明の化合物は一般に遊離塩基として用いられる。あるいは、本発明の化合物は、以下に示す酸付加塩の形態で用いられる。
ｃ．ｓｙｋキナーゼ阻害活性
【０２８９】
ｓｙｋキナーゼ阻害剤としての特定の化合物の活性をインビトロまたはインビボで調べた。ある態様としては、特定の化合物の活性は細胞アッセイにおいて調べられる。選択性も単離したキナーゼについて生化学アッセイによって調べた。
【０２９０】
同様のタイプのアッセイもＪＡＫキナーゼ阻害活性の測定およびｓｙｋキナーゼと比較した特定の化合物の選択性の程度を調べることに用い得る。そのような阻害アッセイの意味は本発明の化合物による下流の遺伝子産物の上方制御における効果を検知することにある。ラモス／ＩＬ４アッセイにおいて、Ｂ細胞はサイトカインであるインターロイキン−４（ＩＬ−４）により刺激され、これがＪＡＫファミリーキナーゼＪＡＫ１およびＪＡＫ３によるリン酸化によりＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の活性化につながり、代わりに転写因子Ｓｔａｔ−６をリン酸化し活性化する。活性化Ｓｔａｔ−６により上方制御された遺伝子の１つは、低親和性ＩｇＥ受容体（ＣＤ２３）である。ＪＡＫ１およびＪＡＫ３キナーゼに対する阻害剤（例えば、本明細書中の２,４−置換ピリミジンジアミン化合物）の効果を調べるため、ヒトラモスＢ細胞をヒトＩＬ−４で刺激した。刺激１０分後、細胞は細胞内フローサイトメトリーにかけ、ＳＴＡＴ−６リン酸化の範囲を測定した。刺激から２０〜２４時間後、細胞はＣＤ２３による上方制御を調べるためフローサイトメトリーを用いて解析した。コントロール条件に対するリン酸化ＳＴＡＴ−６および／またはＣＤ２３細胞表面の減少は、試験化合物がＪＡＫキナーゼ経路を阻害する活性があることを示す。
【０２９１】
さらに、ラモスＢ細胞によるＩＬ−６刺激が、ＪＡＫ１、２、およびＴｙｋ２によるＳｔａｔ−３およびＥｒｋのリン酸化を導く。刺激１０分後、細胞は、これらのリン酸化イベントにおける化合物の阻害能を調べるため、細胞内フローサイトメトリーにかけた。ＪＡＫ２の活性を特異的に測定するために、Ｓｔａｔ５により制御されるβラクタマーゼレポーター遺伝子を発現するCellSensor irf1-bla HEL セルラインを用いる(Invitrogen, Carlsbad, CA)。これらの細胞は、骨髄増殖性新生物に自然に見られ、ＪＡＫ２変異体(JAK2V617F)を常に発現する(Constantinescu, S., et. al, Trends Biochem. Sci., 2008; 33:122-31)。βラクタマーゼレポーター遺伝子の発現量の減少量から、化合物のＪＡＫ２阻害活性を測定する。
【０２９２】
さらに、本発明の化合物の活性は、本明細書中に記載されている本発明の化合物の、Ａ５４９肺上皮細胞およびＵ９３７細胞での効果をアッセイすることによっても特徴づけられる。Ａ５４９肺上皮細胞およびＵ９３７細胞は様々な刺激に反応してＩＣＡＭ−１（ＣＤ５４）の細胞表面発現を上方制御する。従って、リードアウトとしてＩＣＡＭ−１発現を用いて、同じ細胞型において異なるシグナル伝達経路に対する試験化合物の効果を調べることができる。ＩＬ−１β受容体を介したＩＬ−１βによる刺激は、ＴＲＡＦ６／ＮＦκＢ経路を活性化し、ＩＣＡＭ−１の上方制御を行う。ＩＦＮγはＪＡＫ１／ＪＡＫ２経路の活性化を通じてＩＣＡＭ−１上方制御を誘導する。ＩＣＡＭ−１の上方制御はフローサイトメトリーによる化合物用量曲線により定量でき、ＥＣ50値が求められる。
【０２９３】
さらに、本発明の化合物の活性は、本明細書中に記載されている本発明の化合物の、Ａ５４９肺上皮細胞およびＵ９３７細胞での効果をアッセイすることによっても特徴づけられる。Ａ５４９肺上皮細胞およびＵ９３７細胞は様々な刺激に反応してＩＣＡＭ−１（ＣＤ５４）の細胞表面発現を上方制御する。従って、ＩＣＡＭ−１発現の読みだしを用いて、同じ細胞型において異なるシグナル伝達経路に対する試験化合物の効果を調べることができる。ＩＬ−１β受容体を介したＩＬ−１βによる刺激は、ＴＲＡＦ６／ＮＦκＢ経路を活性化し、ＩＣＡＭ−１の上方制御を行う。ＩＦＮγはＪＡＫ１／ＪＡＫ２経路の活性化を通じてＩＣＡＭ−１上方制御を誘導する。ＩＣＡＭ−１の上方制御はフローサイトメトリーによる化合物用量曲線により定量でき、およびＥＣ50値が計算される。このタイプの例示的なアッセイを実施例においてより詳述している。
【０２９４】
本明細書中に示される活性化合物は、本明細書に示したアッセイにより測定して、一般にＪＡＫキナーゼ経路を阻害するＩＣ50が、約１ｍＭ以下の範囲のものである。もちろん、当業者は、低いＩＣ50の化合物が治療目的に特に有用であることを理解するであろう（例えば、約１００μＭ、７５μＭ、５０μＭ、４０μＭ、３０μＭ、２０μＭ、１５μＭ、１０μＭ、５μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭまたはさらに低濃度）。特定の細胞型に対する特異的な活性が所望である場合、化合物は所望の細胞型の活性をアッセイし、他の型の細胞への活性がないことをカウンタースクリーンする。そのようなカウンタースクリーンにおける所望の「不活性」の程度または所望の活性対不活性の比は異なる状況により、使用者により選択し得る。
【０２９５】
活性化合物は、ＩＣ50が約２０μＭ以下、一般的には約１０μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭまたはそれ以下の濃度で、一般的にはＢ細胞におけるＩＬ−４刺激によるＣＤ２３の発現を阻害する。適切なアッセイは、「ＩＬ−４刺激によるラモスＢセルラインアッセイ」の実施例に示されている。具体的な実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物は、実施例に記載されたアッセイにおいて、ＩＣ50が５μＭ以下であり、５μＭより大きいが２０μＭより小さい、２０μＭより大きい、または２０μＭより大きいが５０μＭより小さい。
【０２９６】
また活性化合物は、一般的にはＵ９３７またはＡ５４９細胞中ＩＦＮ−γにより誘導されたＩＣＡＭ１（ＣＤ５４）の発現を阻害し、ＩＣ50が、約２０μＭ以下、一般的には約１０μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭまたはそれより低濃度である。ＩＦＮ−γにより刺激された細胞へのＩＣＡＭ（ＣＤ５４）の発現阻害のＩＣ50の測定は、単離Ａ５４９またはＵ９３７セルラインによる機能的な細胞アッセイにより行われる。用い得る適切なアッセイは、それぞれ実施例「ＩＦＮγにより刺激したＡ５４９上皮セルライン」および「Ｕ９３７におけるＩＦＮγＩＣＡＭ１ＦＡＣＳアッセイ」に記載されている。具体的な実施形態では、本発明の化合物は、実施例に記載されているように、ＩＣ50が２０μＭ以下である、２０μＭより大きい、または２０μＭより大きいが５０μＭより小さい。
ｄ．組成物および投与方法
【０２９７】
さらに本発明は１つ以上の式（Ｉ）の化合物または製薬的に許容し得る塩、それらのエステルまたはプロドラッグ、および製薬的に許容し得る担体または希釈剤を含む組成物を提供する。本発明の式（Ｉ）の化合物はインビボで親化合物に再変換し得るような、官能基においてプロドラッグ誘導体に誘導できることは理解されるであろう。そのようなプロドラッグの例には、生理的に許容され、代謝されやすいエステル誘導体、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、または化合物のヒドロキシル基から誘導されたピバロイルオキシメチルエステル、または化合物のヒドロキシル基または化合物のアミノ基から誘導されたカルバモイル部分が挙げられる。さらに、インビボで式（Ｉ）の親化合物を生成しうる、代謝されやすいエステルまたはカルバメートに類似する、あらゆる式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容し得る等価体は本発明の範囲内にある。
【０２９８】
本明細書中、用語「製薬的に許容し得る塩」は、患者において塩の薬学的用量においてカウンターイオンが非毒性である任意の酸または塩基付加塩であってもよいものを意味する。製薬的に許容し得る塩のホストは薬学の分野においてよく知られている。本発明の化合物の製薬的に許容し得る塩がこれらの組成物において用いられている場合、それらの塩は、好ましくは無機または有機酸または塩基から得られることである。その中に含まれる酸性塩には以下が含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩、ハロゲン化水素酸塩（例えば、塩化水素酸塩および臭化水素酸塩）、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチジン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、エタンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キニン酸塩等が含まれる。製薬的に許容し得る塩基性塩には、以下に限定されないが、アルカリまたはアルカリ土類金属塩または従来の有機塩基、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基の塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアミノ酸の塩、例えばアルギニン、リジン等が含まれる。
【０２９９】
さらに、塩基性窒素含有官能基は、低級アルキルハライドのような試薬、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；ジアルキル硫酸塩、例えばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩、長鎖ハライド、例えば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチリルおよびステアリル；アラルキルハライド、例えばベンジルおよび臭化フェネチル等によって４級化される。それにより水溶性またはまたは脂溶性、または分散可能な生成物が得られる。
【０３００】
また本発明の組成物および方法において用いられる化合物は、選択的生物学的性質を増進する官能基を付加することにより修飾してもよい。そのような修飾としては、当分野において知られており、生体系における生物学的浸透を増加させること（例えば、血液系、リンパ系、中枢神経系等）、経口バイオアベイラビリティの増加、注射による投与による溶解性の増加、代謝の変化および排泄率の変化が挙げられる。
【０３０１】
本発明の医薬組成物は、例えば、従来の造粒、攪拌、溶解、カプセル化、凍結乾燥またはエマルジョン化プロセスのような、当分野においてよく知られている方法により製造し得る。組成物は、顆粒剤、沈殿、または微粒子、凍結乾燥製剤、回転式またはスプレー乾燥散剤を含む散剤、非晶質散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ、坐剤、注射剤、乳濁液、エリキシル剤、懸濁液または溶液を含む、様々な形態で製造される。製剤は任意に安定剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調節剤、およびこれらの組み合わせを含む。
【０３０２】
用語「単位投与形態」は、各ユニットが、適切な薬学的賦形剤と組み合わせて、所望の薬効の開始、耐用性および／または治療効果をもたらすように予め決められた計量された薬物を含む、ヒトの患者および他のほ乳類にとって適切な物理的に区別された投与のユニットを統一的に投与する形態をいう（例えば、アンプル）。さらに、より濃縮した組成物も製造でき、そこからより希釈化された単位投与組成物が製造し得る。より濃縮した組成物は、実質的に例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０倍またはより多くの量の、１つ以上のｓｙｋ阻害剤を含む。
【０３０３】
そのような投与形態を製造する方法は、当業者において知られている（例えば、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18TH ED., Mack Publishing Co., Easton, PA(1990)を参照)。さらに、本発明のｓｙｋ阻害剤の製薬的に許容し得る塩（例えば、酸付加塩）は、有機合成化学の分野における当業者にとって知られている方法、および例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry:  Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed.(New York: Wiley-Interscience, 1992)に記載されている方法を用いて調製され、本発明の組成物に含まれる。
【０３０４】
組成物は一般的には、従来の薬学的担体または賦形剤を含み、追加的に他の薬剤、担体、アジュバント、希釈剤、組織浸透増進剤、溶解剤等を含む。好ましくは、組成物は重量比にして約０．０１％〜約９０％、好ましくは約０．１％〜約７５％、より好ましくは約０．１％〜５０％、さらに好ましくは約０．１％〜１０％の１つ以上のｓｙｋ阻害剤を含み、残りは適切な薬学的担体および／または賦形剤である。適切な賦形剤は、例えば、前出のREMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCESにあるように当分野においてよく知られている方法により、特定の組成物および投与経路により適合させられる。
【０３０５】
これらの組成物に用いられる製薬的に許容し得る担体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和の野菜脂肪酸の部分的なグリセリド混合物（partial glyceride mixtures of saturated vegetable fatty acids）、水、塩、または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、ケイ酸コロイド、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコールおよびおよび羊毛脂が含まれる。
【０３０６】
適切な賦形剤の例は、それらに限定されないが、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、生理食塩水、シロップ、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカーボポールのようなポリアクリル酸が含まれる。組成物は追加的に滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油；湿潤剤；乳化剤；懸濁化剤；保存剤、例えばメチル−、エチル−、およびプロピル−ヒドロキシ−安息香酸塩；ｐＨ調節剤、例えば無機および有機酸および塩基；甘味料；および香料を含んでいてもよい。
【０３０７】
有利な１つ以上の適切な薬学的賦形剤を含む１つ以上のｓｙｋ阻害剤を含む組成物の投与は、任意の許容される投与形態を用いて行ってもよい。従って、投与は、例えば、経口、局所、静脈内、皮下、経皮、経皮、筋肉内、関節内、非経口、細動脈内、皮内、心室内、脳内、腹腔内、病巣内、鼻腔内、直腸内、膣内、吸入または埋込式リザーバーにより行われうる。本明細書中、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内および脳内に注射または点滴によるものが含まれる。好ましくは、組成物は、経口でまたは静脈内で投与される。本発明の製剤は迅速作用、急速放出または長時間作用に設計し得る。さらに、化合物は、例えば持続性放出製剤のような投与により、全身的ではなくむしろ局所に投与し得る（例えば注射）。本発明の組成物の代表的な具体例には、ほ乳類、好ましくはヒトに投与するため製剤化される。
【０３０８】
本発明の組成物は、１つ以上のｓｙｋ阻害剤を繰り返し投与でき、少なくとも２、３、４、５、６、７、８またはそれ以上、または持続的点滴により投与される組成物である。適切な投与部位は、以下に限定されないが、皮膚、気管支、胃腸、肛門、膣、目、および耳が挙げられる。製剤は、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体投与形態、例えば、錠剤、ピル、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、乳濁液、坐剤、停留浣腸、クリーム、軟膏剤、ローション、ゲル、エアロゾル等の形態があり得、好ましくは、単位投与形態は正確な用量の簡易な投与に適していることである。
【０３０９】
本発明の医薬組成物は、経口において許容される任意の投与形態であってもよく、それには、錠剤、カプセル剤、カシュ剤、乳濁液、懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤、スプレー剤、ボーラス投与剤、トローチ剤、散剤、顆粒剤および徐放性製剤が含まれる。経口投与に適切な賦形剤には、医薬品グレードのマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、ゼラチン、ショ糖、炭酸マグネシウム等が含まれる。経口投与用の錠剤の場合、担体は、通常乳糖およびトウモロコシデンプンを含む。一般的には滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも加えられる。カプセル製剤の形態においては、有用な希釈剤には、乳糖および乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液が経口投与用に必要とされる場合には、活性成分は、エマルジョン化剤および懸濁化剤と組み合わせて用いられる。また所望の場合、特定の甘味料、香料または着色剤が加えられる。
【０３１０】
一実施形態では、組成物は、丸剤、錠剤、またはカプセルであり、組成物は、１つ以上のｓｙｋ阻害剤とともに、希釈剤、例えば乳糖、ショ糖、リン酸水素カルシウム等；崩壊剤、例えばデンプンまたはそれらの誘導体；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム等；および／または結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースおよびそれらの誘導体を含んでいてもよい。錠剤は、当分野における当業者にとって知られた任意の圧縮または鋳造プロセスにより製造されてもよい。圧縮錠剤は、ｓｙｋ阻害剤が自由に流動できる適切な機械において圧縮されることにより、例えば、粉末または顆粒剤においては、例えば、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、または分散剤のような付随的な成分と任意に混合され、調製し得る。鋳造錠剤は、ｓｙｋ阻害剤と適切ないずれかの担体の粉末の混合物を、適切な機械において鋳造することにより製造し得る。
【０３１１】
あるいは、本発明の医薬組成物は直腸投与のための坐剤の形態であってもよい。これらは薬剤は、室温では固体であるが直腸温度では液体である適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製し、それにより直腸で融解して薬物を放出し得る。そのような物質には、ココアバター、蜜蝋、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、固形油脂、および／または水素化ココグリセリドが含まれる。直腸投与に適切な組成物は、１つ以上のｓｙｋ阻害剤、および直腸および／または結腸において生理学的に互換性のある製薬的に許容し得る担体を含む、直腸浣腸ユニットも含みうる。直腸浣腸ユニットは、滅菌カバーにより保護された好ましくはポリエチレンからなるアプリケータチップを含んでなり、滑沢剤、例えば白色ワセリンにより潤滑性になっており、および好ましくは配合製剤の逆流を防ぐための一方向性のバルブによって保護されている。また直腸浣腸ユニットは、肛門から大腸に挿入するのに十分な長さ、好ましくは２インチである。
【０３１２】
液体組成物は、１つ以上のｓｙｋ阻害剤および任意に１つ以上の製薬的に許容し得る担体に含まれるアジュバントを溶解または分散させることにより調製し、ここで担体としては、例えば、経口、局所、または静脈内投与のために、溶液または懸濁液に製剤するために、例えば、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等があげられる。医薬製剤は、滅菌溶液、例えば、油脂、水、アルコールまたはそれらの組み合わせを用いて、液体懸濁液または溶液として調製しうる。薬学的に適切な界面活性剤は、懸濁化剤または乳化剤であり、経口または非経口投与のために加えられる。懸濁液は、油脂、例えば落花生油、ゴマ油、綿実油、コーン油およびオリーブ油を含む。懸濁剤は、脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル、ミリステアリン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよび脂肪酸グリセリド酢酸エステルを含んでいてもよい。懸濁製剤は、アルコール、例えばエタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールを含んでいてもよい。エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）、石油系炭化水素、例えば鉱油およびペトロラタム、および水も懸濁製剤に用い得る。
【０３１３】
また本発明の医薬組成物は、局所的な適用で容易にアクセスできる領域または臓器の処置を標的とする場合には、特に目、皮膚、または下位消化管の疾患を含む、局所投与形態でも用い得る。適切な局所投与製剤は、これらの領域または臓器の適用のために容易に調製される。局所投与のためには、組成物は、１つ以上のｓｙｋ阻害剤を含む乳濁液、ローション、ゲル、泡沫、クリーム、ゼリー、溶液、懸濁液、軟膏剤、および経皮パッチの形態があり得る。
【０３１４】
下位消化管への局所的な投与形態は、直腸坐剤製剤（上述参照）または適切な浣腸製剤が効果的である。局所的な経皮パッチもまた用い得る。局所的な投与には、医薬組成物は１つ以上の担体中に懸濁化または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏剤に製剤化されていてもよい。本発明の化合物の局所的な投与における担体には、それらに限定されないが、鉱油、液体ペトロラタム、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれる。あるいは、医薬組成物は１つ以上の製薬的に許容し得る担体に懸濁化または溶解された活性成分を含有する適切なローションまたはクリームに製剤化されていてもよい。適切な担体は、鉱油、ソルビタンモノステアリン酸、ポリソルベート６０、セチルエステル、ワックス、セチルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含む。
【０３１５】
また本発明の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与されてもよい。吸入による送達には、組成物は、ネブライザーにより乾燥散剤または液体の製剤として送達される。そのような組成物は、医薬製剤の分野において知られた技術に従い製造され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを向上させる吸収促進剤、バイオアベイラビリティ、フッ化炭素および／または他の従来の溶解または分散剤を用いて、生理食塩水中で溶液として製造し得る。
【０３１６】
眼への使用としては、医薬組成物は、等張の、ｐＨを調製した無菌生理食塩水中にミクロ化懸濁液として、または好ましくは、等張の、ｐＨを調製した滅菌生理食塩水中に溶液として、保存剤、例えば、塩化ベンジルアルコニウムを含みまたは含まず製剤化し得る。あるいは、目への適用としては、医薬組成物は、軟膏剤、例えばペトロラタム中に製剤化される。
【０３１７】
非経口投与には、組成物は滅菌の注射可能な溶液、および滅菌包装された散剤に製剤される。好ましくは、注射可能な溶液は約４．５〜約７．５のｐＨに製剤化される。
【０３１８】
本発明の組成物の滅菌の注射可能な製剤は、水溶液または油性の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当分野における知られた技術により製剤化し得る。また滅菌の注射可能な製剤は、例えば、１,３−ブタンジオールの溶液のような非毒性の非経口投与に許容し得る希釈剤または溶媒を用いた、滅菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。許容される担体および溶媒の中では、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液が用い得る。さらに、溶媒または懸濁媒体としては滅菌、不揮発性油が通常用いられる。この目的で、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意のブランドの不揮発性油を用いてもよい。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の製薬的に許容し得る油脂として、注射可能な製剤の調製に有用であり、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化体を含む。またこれらの油性溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロース、または乳濁液および懸濁液を含む製薬的に許容し得る投与形態の製剤に通常用いられる類似の分散剤を含んでいてもよい。製薬的に許容し得る固体、液体または他の投与形態を製造するのに通常用いられる、他のよく用いられる界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ、および他の乳化剤、またはバイオアベイラビリティの増進剤も、製剤の目的で用い得る。化合物は、注射、例えばボーラス投与または持続点滴のような非経口投与のために製剤化し得る。注射のための単位投与形態はアンプルまたは複数回用量容器であり得る。
【０３１９】
また本発明の組成物は、凍結乾燥製剤で提供し得る。そのような組成物は、投与前に再構成するために、例えば重炭酸塩のような緩衝剤を含んでいてもよく、または、例えば水で再構成するために緩衝剤が凍結乾燥製剤に含まれていてもよい。凍結乾燥組成物は、さらに適切な血管収縮剤、例えばエピネフリンを含んでいてもよい。凍結乾燥組成物はシリンジにおいて提供されてもよく、再構成組成物を即座に患者に投与できるように再構成のための緩衝剤と任意に組み合わせて包装されていてもよい。
【０３２０】
有効量を含む上述のいずれの投与形態も、通常の試験および本発明の範囲内である。治療上有効な用量は投与経路および投与形態によって様々であり得る。代表的な化合物または本発明の化合物は、高い治療指数を示す製剤である。治療指数は、ＬＤ50とＥＤ50の比で示される毒性および有効用量の比である。ＬＤ50は集団の５０％が死亡する用量であり、ＥＤ50は集団の５０％の治療的に有効な用量である。ＬＤ50およびＥＤ50は、動物細胞培養または実験動物において標準的な薬学的プロセスによって決定される。
【０３２１】
上述の代表的な投与形態の他、製薬的に許容し得る賦形剤および担体および投与形態は、一般に当業者に知られており、本発明に含まれる。いずれの特定の患者についての特定の投与量および治療計画も、用いられた具体的な化合物の活性、患者の年齢、体重、健康度一般、性別、および食事、投与の時間、排泄時間、薬物の組み合わせ、処置した医師（ｐｈｙｓｉｃｉａｎ）の判断および処置する特定の疾患の重症度を含む、様々な因子によることは理解されるであろう。活性成分の量はまた、組成物中の特定の化合物、および存在する場合には他の治療剤に依存する。
ｅ．使用方法
【０３２２】
本発明は、それを必要とする患者（例えばヒトまたは非ヒト）において、ｓｙｋ関連の状態、症状、病態、障害または疾患の、ｓｙｋ活性の阻害または減少方法並びに治療または改善方法を提供する。１つの実施形態では、ｓｙｋ関連状態、症状、病態、障害または疾患において少なくとも部分的にｓｙｋキナーゼ活性が介在する。より具体的な実施形態では、本発明が処置方法を提供する少なくとも部分的にｓｙｋキナーゼ活性が介在する病態または疾患は、心疾患、炎症性疾患または自己免疫疾患である。
【０３２３】
１つの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の治療上の有効量をほ乳類に投与するステップを含む、望ましくない血栓症により特徴づけられるほ乳類の病態の予防または治療の方法を提供する。そのような病態は、以下に限定されないが、再狭窄、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性の狭心症、血栓溶解療法または冠動脈血管形成術後に起こる閉塞性冠動脈血栓症、血栓介在性脳血管症候群（ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃａｌｌｙｍｅｄｉａｔｅｄｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒｓｙｎｄｒｏｍｅ）、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、凝血障害、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、ヘパリン起因性血小板減少症、体外循環の関連する合併症、装置の関連する合併症、例えば心臓または他の血管内カテーテル、大動脈内バルーンポンピング、冠動脈ステントまたは心臓バルブ、人工装具の装着を要する病態等が含まれる。
【０３２４】
さらなる実施形態では、本発明は、血栓症、免疫性血小板減少性紫斑病、ヘパリン起因性血小板減少症、拡張型心筋症、鎌状赤血球病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、血管炎症、不安定狭心症または急性冠動脈症候群を治療する方法を提供する。
【０３２５】
他の実施形態では、本発明は、アレルギー、ぜんそく、リウマチ性関節炎、Ｂ細胞関連疾患、例えば非ホジキンリンパ腫、抗リン脂質抗体症候群、尋常性狼瘡、乾癬、多発性硬化症、末期の腎疾患または慢性リンパ球性白血病を治療する方法も提供する。
【０３２６】
他の実施形態では、本発明は、溶血性貧血または免疫性血小板減少性紫斑病を治療する方法を提供する。
【０３２７】
また本明細書中に記載された化合物は、強力な、および／または選択的なＪＡＫキナーゼ阻害剤である。この活性の結果、本発明化合物は、インビトロ、インビボ、および体外の様々な状況において、ＪＡＫキナーゼ活性、ＪＡＫキナーゼが役割を果たすシグナルカスケード、およびそのようなシグナルカスケードにより影響される生物学的反応を制御または阻害することに用いられる。例えば、１つの実施形態では、本発明化合物は、インビトロまたはインビボで、ＪＡＫキナーゼを発現する事実上あらゆるタイプの細胞に用いられ、例えばＪＡＫ３の大部分発現される造血細胞において、ＪＡＫキナーゼ活性を阻害することに用いらる。またそれらは、特にＪＡＫ３が役割を果たすＪＡＫキナーゼのシグナル伝達カスケードの制御に用い得る。そのようなＪＡＫ依存シグナル伝達カスケードには、それらに限定されないが、通常のγ鎖が関わるサイトカイン受容体のシグナルカスケード、例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−５、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１、またはＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、およびＩＬ−２１受容体シグナルカスケードが含まれる。また本発明化合物は、ＪＡＫ依存性シグナル伝達カスケードにより影響される細胞または生物学的応答を、インビトロまたはインビボで制御、特に阻害する。そのような細胞または生物学的応答としては、以下に限定されないが、ＩＬ−４／ラモスＣＤ２３上方制御およびＩＬ−２介在性Ｔ細胞増殖が含まれる。重要なことは、本発明化合物は、完全にまたは部分的にＪＡＫキナーゼ活性が介在する疾患の治療または予防のインビボでの治療アプローチとして阻害することに用い得る（本明細書中では「ＪＡＫキナーゼ介在性疾患」という）。本発明化合物により治療または予防できるＪＡＫキナーゼ介在性疾患の非限定的な例としては、それらに限定されないが、以下のものが挙げられる：アレルギー疾患；ぜんそく；自己免疫疾患、例えば、移植拒絶（例えば、腎臓、心臓、肺、肝臓、膵臓、皮膚、小腸、大腸、宿主対移植片反応（ＨＶＧＲ）、および移植片対宿主反応（ＧＶＨＲ））、関節リウマチ、および筋萎縮性側索硬化症；Ｔ細胞介在性自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、乾癬、およびシェーグレン症候群；ＩＩ型炎症性疾患、例えば血管炎症（血管炎、動脈炎、アテローム性動脈硬化症、および冠動脈疾患を含む）；中枢神経系疾患、例えば脳卒中；肺の疾患、例えば閉塞性細気管支炎および原発性肺性高血圧症；固形、遅延性ＩＶ型過敏症；および悪性血液疾患、例えば白血病およびリンパ腫。
【０３２８】
少なくとも部分的にＪＡＫキナーゼが介在している疾患の例としては、それらに限定されないが、アレルギー疾患、ぜんそく、自己免疫疾患、例えば移植拒絶（例えば、腎臓、心臓、肺、肝臓、膵臓、皮膚、宿主対移植片反応（ＨＶＧＲ）等）、関節リウマチ、および筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、乾癬およびシェーグレン症候群、ＩＩ型炎症性疾患、例えば血管炎症（血管炎、動脈炎、アテローム性動脈硬化症および冠動脈疾患を含む）または他の炎症性疾患、例えば、骨関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、突発性炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、けいれん性結腸、低度の瘢痕（例えば、強皮症、進行した線維症、ケロイド、外科手術後の傷跡、肺線維症、血管けいれん、片頭痛、再灌流傷害、心筋梗塞後症候群）、および乾燥性合併症または症候群、中枢神経系の疾患、例えば、脳卒中、肺疾患、例えば、閉塞性細気管支炎および初期の肺性高血圧症、遅延または細胞介在性ＩＶ型アレルギー反応および固形および悪性血液疾患、例えば白血病およびリンパ腫が挙げられる。
【０３２９】
他の実施形態では、本発明は、化合物が本発明の化合物から選択され、ＪＡＫキナーゼを阻害するのに有効な量の化合物と接触させることを含む、ＪＡＫキナーゼを阻害する方法を提供する。本明細書中に記載された方法の具体的な実施形態として本方法はインビボで行われる。
【０３３０】
他の実施形態では、本発明は、化合物が本発明の化合物から選択され、インビトロでＪＡＫキナーゼを阻害する活性を有する化合物の有効量をＪＡＫ３キナーゼに接触させることを含む、ＪＡＫキナーゼの阻害の方法を提供する。
【０３３１】
具体的な具体的な実施形態では、化合物は、臓器および／または組織移植のレシピエント（すなわち、同種移植片拒絶の治療および／または予防）における拒絶の治療および／または予防のために用い得る。同種移植は、ドナーの細胞膜上に存在する移植（組織適合性）抗原に対するレシピエントの、細胞が介在するまたはヒト免疫反応を介して拒絶される。最も強力な抗原は、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）と呼ばれる遺伝子座複合体によって統制されている。ＡＢＯ式血液型抗原と合わせて、それらはヒトに検出される主な移植抗原となっている。
【０３３２】
移植後の拒絶は、一般に３つのカテゴリーに分類される：超急性拒絶反応：移植後数時間から数日で起こる；急性拒絶反応：移植後数日から数ヶ月で起こる；および慢性拒絶反応：移植後数ヶ月から数年後に起こる。
【０３３３】
超急性拒絶反応は、移植組織を攻撃する主に宿主抗体によって産生されることにより生じる。超急性拒絶反応においては、移植直後に移植血管において抗体が見られる。そのすぐ後に、血管性血栓が生じ、虚血を導き、最終的には壊死しおよび死亡する。移植梗塞は知られている免疫抑制治療には反応しない。ＨＬＡ抗原は、インビトロで特定されるため、超急性拒絶反応は顕著に減少させるため、移植前スクリーニングが用いられている。このスクリーニングの結果、超急性拒絶反応は今日ではあまり見られない。
【０３３４】
急性拒絶反応は、移植組織中の抗原特異的細胞の蓄積を介して起こると考えられている。これらの抗原（すなわち、ＨＶＧＲまたはＧＶＨＲ）に対するＴ細胞介在性免疫反応は、急性拒絶反応の主要な機序である。これらの細胞の蓄積は、移植組織にダメージを与える。ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞およびＣＤ８＋細胞障害性Ｔ細胞がプロセスに関与していると考えられており、また抗原は提供者および宿主の樹状細胞により提示されると考えられている。ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞は、他のエフェクター細胞、例えばマクロファージおよび好酸球を移植片に動員するのを助ける。Ｔ細胞活性化シグナル伝達カスケード（例えば、ＣＤ２８、ＣＤ４０Ｌ、およびＣＤ２カスケード）も関与している。
【０３３５】
細胞媒介性急性拒絶反応は、多くの場合に、免疫療法を増強することにより好転しうる。首尾良く好転した場合、移植片の重いダメージを受けた移植片のエレメントは線維形成により治癒し、移植片の残りの部分は正常とみられる。急性拒絶反応が解消した後、免疫抑制剤の用量は、非常に低いレベルに減少することができる。
【０３３６】
慢性拒絶反応、これは腎臓移植において特に問題となるが、免疫抑制治療を増加させていても知らないうちに進行することがしばしばある。大部分は、細胞介在性ＩＶ型過敏症によると考えられている。病理的プロフィールは急性拒絶反応とは異なる。動脈性内皮は、まず広く細胞増殖に関わり、徐々に血管細胞の内腔を塞ぎ、虚血、線維症、肥厚した内膜、およびアテローム硬化性の変化を導く。慢性拒絶反応は、主として移植片における進行性の脈管構造の閉塞であり、ゆっくりとした脈管の変化のプロセスに似ている。
【０３３７】
ＩＶ型過敏症においては、ＣＤ８細胞障害性Ｔ細胞およびＣＤ４ヘルパーＴ細胞は、それぞれＭＨＣクラスＩまたはＩＩ分子と複合体を形成した場合、細胞内または細胞外合成抗原を認識する。マクロファージが抗原提示細胞として機能し、およびＩＬ−１を放出し、ここでこれがヘルパーＴ細胞増殖を促進する。ヘルパーＴ細胞は、インターフェロンγおよびＩＬ−２を放出し、ここでこれらは一緒になって、マクロファージ活性化介在性遅延型過敏症、およびＴ細胞介在性免疫を制御する。臓器移植の場合には、細胞障害性Ｔ細胞が移植片細胞を直接破壊する。
【０３３８】
ＪＡＫキナーゼは、Ｔ細胞の活性化に重要な役割を果たすため、本明細書中の化合物は、移植拒絶反応の治療および／または予防の多くの面において用いられ、特に少なくとも部分的にＴ細胞によって介在されている拒絶反応、例えばＨＶＧＲまたはＧＶＨＲの治療および／または予防において用いられる。また化合物は、移植レシピエント、特に腎臓移植のレシピエントにおける慢性拒絶反応の治療および／または予防に用いられる。また化合物は、組織または臓器の移植の前に移植レシピエントに対し、組織または臓器に投与される。
【０３３９】
他の実施形態では、本発明は、化合物が本発明の化合物から選択され、自己免疫疾患の患者に、自己免疫疾患の治療に有効な量の化合物を投与することを含む、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患の治療方法を提供する。方法の具体的な実施形態では、自己免疫疾患は、多発性硬化症（ＭＳ）、乾癬、またはシェーグレン症候群が挙げられる。例えばそのような自己免疫疾患は、以下に限定されないが、しばしば一臓器または一細胞型の自己免疫疾患、およびしばしば全身性の自己免疫疾患が関与する自己免疫疾患を含む。非限定的な例としては、一臓器または一細胞型の自己免疫疾患：甲状腺炎（橋本病）、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血による自己免疫萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー症候群、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブズ病、原発生胆汁性肝硬変、慢性侵攻性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性腎症が挙げられる。非限定的な例としては、全身性自己免疫疾患：全身性エリテマトーデス紅斑症、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎／皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡が挙げられる。さらに、コーガン症候群、強直性脊椎炎、ヴェゲナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、Ｉ型または若年性発症性糖尿病、および甲状腺炎を含む、β細胞（ヒト由来）ベースまたはＴ細胞ベースの自己免疫疾患が挙げられる。
【０３４０】
そのようなプロドラッグによって治療または予防しうる自己免疫疾患の型は、一般に、内因性および／または外因性由来の免疫原または抗原への液性および／または細胞介在性反応の結果生じる組織障害が関与する疾患を含む。そのような疾患は、しばしば非アナフィラキシー性（すなわち、ＩＩ型、ＩＩＩ型および／またはＩＶ型）過敏症が関与する疾患と言われる。
【０３４１】
Ｉ型過敏症は一般に、特異的な外因性抗原との接触後にマスト細胞および／または好塩基球から、ヒスタミン等の薬理学的に活性な物質が放出される結果、起こる。上述の通り、そのようなＩ型過敏症は、アレルギー性ぜんそく、アレルギー性鼻炎等を含む多くの疾患に関与している。
【０３４２】
ＩＩ型過敏症（細胞障害性、細胞溶解性補体依存性または細胞刺激性過敏症とも呼ばれる）は、免疫グロブリンが細胞または組織における抗原性成分と反応する結果、または抗原またはハプテンが細胞または組織と堅く結合して反応した結果生じる。通常ＩＩ型過敏症と関連する疾患には、以下に限定されないが、自己免疫性溶血性貧血、胎児赤芽球症およびグッドパスチャー症候群が含まれる。
【０３４３】
ＩＩＩ型過敏症（毒性複合体、可溶性免疫複合体、または免疫複合体性過敏症とも呼ばれる）は、免疫複合体蓄積場所における急性炎症反応を伴う、血管または組織における溶解性循環性抗原−免疫グロブリン複合体の蓄積の結果生じる。非限定的な例としては、ＩＩＩ型過敏症のプロトタイプとしては、アルサス反応、関節リウマチ、血清病、全身性エリテマトーデス紅斑症、特定の型の糸球体腎炎、多発性硬化症および水疱性天疱瘡が挙げられる。
【０３４４】
ＩＶ型過敏症（しばしば、細胞性、細胞介在性、遅延型、またはツベルクリン型過敏症と呼ばれる）は、特定の抗原と接触した感作Ｔ−リンパ球により生じる。非限定的な例としては、ＩＶ型過敏症が関与する疾患には、接触性皮膚炎および同種移植拒絶反応が挙げられる。
【０３４５】
非アナフィラキシー性の過敏症の関連する上述の任意の自己免疫疾患も式（Ｉ）および（Ｉａ）の構造式を有するプロドラッグにより治療または予防しうる。特に、該方法はしばしば単一臓器または単一細胞型として特徴づけられる自己免疫疾患の治療または予防に用いられる。これには、以下に限定されないが：甲状腺炎（橋本病）、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血による自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー症候群、自己免疫血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブズ病、原発生胆汁性肝硬変、慢性侵攻性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性腎症、並びに全身性自己免疫疾患が関与するとして特徴づけられる自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス紅斑症（ＳＬＥ）、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎／皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性天疱瘡が含まれる。
【０３４６】
上に挙げた自己免疫疾患の多くは、重篤な症状を伴うものであり、根底にある自己免疫疾患が改善されない場合であっても、その症状の改善は治療上有意の利益をもたらすことは、当業者には理解されるであろう。
【０３４７】
本明細書中に記載した化合物を用いる治療は、単独で適用でき、または他の通常の免疫抑制治療剤と組み合わせて、またはその補助として用いることができ、それは例えば、以下に示す：メルカプトプリン；副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾン；メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロン；アルキル化剤、例えばシクロフォスファミド；カルシニューリン阻害剤、例えばサイクロスポリン、シロリムス、およびタクロリムス；イノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤（ＩＭＰＤＨ）、例えばミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、およびアザチオプリン；およびレシピエントの液性免疫応答には影響を与えず、細胞免疫を抑制するためにデザインされた薬剤、例えば様々な抗体（例えば、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、モノクローナル抗Ｔ細胞抗体（ＯＫＴ３））、および放射線照射が挙げられる。これらの様々な薬剤は、市販の薬物の形態に添付の情報に記載されている通り、標準的なまたは通常の用量で用いられ、それらの開示物は本明細書の一部を構成する（またthe prescribing information in the 2006 Edition of The Physician's Desk Referenceも参照)。アザチオプリンは現在ＡＺＡＳＡＮの商品名でSalix Pharmaceuticals, Incから入手可能である；メルカプトプリンは、現在ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬの商品名でGate Pharmaceuticals, Incから入手可能である;プレドニゾンおよびプレドニゾロンは、現在Roxane Laboratories, Inc.から入手可能である;メチルプレドニゾロンは現在Pfizerから入手可能である；シロリムス（ラパマイシン）は、現在ＲＡＰＡＭＵＮＥの商品名でWyeth-Ayerstから入手可能である；タクロリムスは、現在ＰＲＯＧＲＡＦの商品名でFujisawaから入手可能である；サイクロスポリンは、現在ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥの商品名でNovartisから、およびＧＥＮＧＲＡＦの商品名でAbbottから入手可能である;ＩＭＰＤＨ阻害剤、例えばミコフェノール酸モフェチルおよびミコフェノール酸は現在ＣＥＬＬＣＥＰＴの商品名でRocheから入手可能であり、ＭＹＦＯＲＴＩＣの商品名でNovartisから入手可能である；アザチオプリンは、現在ＩＭＵＲＡＮの商品名でGlaxo Smith Klineから入手可能である；および抗体は現在ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥの商品名でOrtho Biotechから、ＳＩＭＵＬＥＣＴ（バシリキシマブ）の商品名でNovartisから、およびＺＥＮＡＰＡＸ（ダクリズマブ）の商品名でRocheから入手可能である。
【０３４８】
他の実施形態では、化合物は、ｓｙｋキナーゼ阻害剤と組み合わせてまたは補助的に投与し得る。ｓｙｋキナーゼは、Ｆｃｙ受容体シグナル並びに他のシグナルカスケード、例えば、Ｂ細胞受容体シグナル(Turner et al.,(2000), Immunology Today 21:148-154)および好中球におけるインテグリンβ（１）、β（２）、およびβ（３） (Mocsai et al.,(2002), Immunity 16:547-558)において決定的な役割を果たすことが知られているチロシンキナーゼである。例えば、ｓｙｋキナーゼは、アレルギー反応をトリガーする、複数の化学メディエータの活性化および続く放出を導くという、肥満細胞における高親和性ＩｇＥ受容体シグナルにおいて重要な役割を果たす。しかし、遅延または細胞介在性ＩＶ型過敏症の関与する経路を制御することを補助するＪＡＫキナーゼとは異なり、ｓｙｋキナーゼは即時型ＩｇＥ依存性Ｉ型過敏症の関与する経路を制御する。ｓｙｋ経路に影響する特定の化合物は、ＪＡＫ経路に影響を与えても与えなくてもよい。
【０３４９】
適当なｓｙｋ阻害化合物は、例えば、２００３年１月３１日に出願された米国出願第１０／３５５,５４３号（公開番号２００４／００２９９０２）；国際公開第０３／０６３７９４号パンフレット；２００３年７月２９日に出願された米国出願第１０／６３１,０２９号；国際公開第２００４／０１４３８２号パンフレット；２００４年７月３０日に出願された米国出願第号１０／９０３,２６３；２００４年７月３０日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６号公報（国際公開第２００５／０１６８９３号パンフレット）；２００４年７月３０日に出願された米国出願第１０／９０３,８７０号；２００４年７月３０日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４９２０；２００４年１１月２４日に出願された米国出願第号６０／６３０,８０８；２００５年１月１９日に出願された米国出願第号６０／６４５,４２４；および２００５年２月１８日に出願された米国出願第号６０／６５４,６２０に記載されており、これらの開示は本明細書の一部を構成する。本明細書中に記載された化合物およびｓｙｋ阻害化合物は、上述に記載したように単独でまたは１つ以上の従来の移植拒絶反応の治療剤と組み合わせて用い得る。
【０３５０】
具体的な実施形態では、化合物はｓｙｋ阻害化合物またはその他の特定の疾患に対する現在ある処置のいずれかに対して、当初非応答性（耐性）の、または非応答性となった患者の治療または予防に用い得る。また化合物は、ｓｙｋ阻害化合物と組み合わせて、ｓｙｋ化合物耐性または非反応性の患者において用いうる。投与しうる適切なｓｙｋ阻害化合物は以下に記載する。
【０３５１】
他の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載した化合物から選択され、化合物は、ＩＣ50が少なくとも１０μＭであるｓｙｋキナーゼを阻害する化合物と組み合わせてまたは補助的に、自己免疫疾患の患者に自己免疫疾患を治療するのに有効な用量の化合物を投与することを含む、Ｔ細胞介在性自己免疫疾患の治療方法を提供する。
【０３５２】
他の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載された本発明の化合物から選択される、移植レシピエントに対して有効量の化合物を投与することを含む、移植レシピエントにおける同種移植における移植拒絶反応の治療または予防方法を提供する。さらなる実施形態では、化合物は、組織または臓器を移植レシピエントに移植する前に組織または臓器に投与する。
【０３５３】
他の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載した化合物から選択され、移植レシピエントに対して、該拒絶反応が急性拒絶反応である、拒絶反応の治療または予防のために有効量の化合物を投与することを含む、移植レシピエントにおける同種移植の移植拒絶反応を治療または予防方法を提供する。
【０３５４】
他の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載した化合物から選択され、該拒絶反応は慢性拒絶反応であって、移植レシピエントに対して拒絶反応の治療または予防のために有効量の化合物を投与することを含む、移植レシピエントにおける同種移植の移植拒絶反応を治療または予防方法を提供する。
【０３５５】
他の実施形態では、本発明は、該拒絶反応はＨＶＧＲまたはＧＶＨＲであって、移植レシピエントに対して拒絶反応の治療または予防のために有効量の化合物を投与することを含む、移植レシピエントにおける同種移植の移植拒絶反応を治療または予防方法を提供する。
【０３５６】
他の実施形態では、本発明は、同種移植における移植が腎臓、心臓、肝臓、および肺から選択される、移植レシピエントに対して拒絶反応の治療または予防のために有効量の化合物を投与することを含む、移植レシピエントにおける同種移植における移植拒絶反応を治療または予防方法を提供する。
【０３５７】
他の実施形態では、本発明は、同種移植における移植が腎臓、心臓、肝臓、および肺から選択される、移植レシピエントに対して拒絶反応の治療または予防のために有効量の化合物を投与することを含む、移植レシピエントにおける同種移植における移植拒絶反応を治療または予防方法を提供し、ここで投与化合物は他の免疫抑制剤と組み合わせてまたはその補助として投与される。
【０３５８】
他の実施形態では、本発明は、同種移植における移植が腎臓、心臓、肝臓、および肺から選択される、移植レシピエントに対して拒絶反応の治療または予防のために有効量の化合物を投与することを含む、移植レシピエントにおける同種移植における移植拒絶反応を治療または予防方法を提供し、ここで投与化合物は他の免疫抑制剤と組み合わせてまたはその補助として投与され、該免疫抑制剤は、サイクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、抗Ｔ細胞抗体、およびＯＫＴ３から選択される。
【０３５９】
本明細書中に記載された化合物はＩＬ−４シグナルのサイトカインモデレーターである。その結果、本化合物は、Ｉ型過敏反応の応答を遅くすることができる。従って、具体的な実施形態では、化合物はそのような反応の治療に、および過敏反応（例えばアレルギー疾患）が関与する、介在する、または起因する疾患に予防的に用いられる。例えば、アレルギー疾患のヒトは、想定される曝露またはアレルゲンの前に、アレルギー反応の発症または進行を遅延させ、排除する、１つ以上の本明細書に記載のＪＡＫ選択的化合物を服用することができる。
【０３６０】
そのような疾患を治療または予防するために用いられる場合、本化合物は、単独でまたは１つ以上の化合物との混合で、または混合または疾患および／またはそのような疾患に関連する症候群の治療に有効なそのような他の薬剤と組み合わせて投与される。化合物はまた、他の疾患または病気の治療に有用な薬剤、例えばステロイド、膜安定化剤、５−リポキシゲナーゼ（５ＬＯ）阻害剤、ロイコトリエン合成および受容体阻害剤、ＩｇＥアイソタイプスイッチまたはＩｇＥ合成阻害剤、ＩｇＧアイソタイプスイッチまたはＩｇＧ合成阻害剤、βアゴニスト、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、メトトレキセート、抗ＴＮＦ薬、抗ＣＤ２０抗体、ＰＤ４阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、および抗ヒスタミン剤、と混合してまたは組み合わせて投与される。化合物はそれ自体をプロドラッグの形態で、または活性化合物またはプロドラッグを含む医薬組成物として投与される。
【０３６１】
他の実施形態では、本発明は、該化合物が本明細書中に記載された本発明の化合物から選択される、患者に治療または予防のための有効量の化合物を投与することを含む、ＩＶ型過敏症の治療または予防の方法を提供する。
【０３６２】
他の実施形態では、本発明は、該化合物が本明細書中に記載された本発明の化合物から選択される、患者に治療または予防のための有効量の化合物を投与することを含む、臨床予防としてＩＶ型過敏症の治療または予防の方法を提供する。
【０３６３】
他の実施形態では、本発明は、該化合物が本明細書中に記載された本発明の化合物から選択される、シグナル伝達カスケードに関与する受容体を発現する細胞に化合物を接触させることを含む、ＪＡＫキナーゼ３が役割を果たすシグナル伝達カスケード阻害の方法を提供する。
【０３６４】
他の実施形態では、本発明は、該化合物が本明細書中に記載された本発明の化合物から選択される、ＪＡＫキナーゼ介在性疾患を治療または予防するための有効量を患者に投与することを含む、ＪＡＫキナーゼ介在性疾患の治療または予防の方法を提供する。
【０３６５】
他の実施形態では、本発明は、該ＪＡＫキナーゼ介在性疾患がＨＶＧＲまたはＧＶＨＲであり、該化合物が本明細書中に記載された本発明の化合物から選択される、ＪＡＫキナーゼ介在性疾患を治療または予防するための有効量を患者に投与することを含むＪＡＫキナーゼ介在性疾患の治療または予防の方法を提供する。
【０３６６】
他の実施形態では、本発明は、該ＪＡＫキナーゼ介在性疾患が急性同種移植の拒絶反応であり、該化合物は本明細書中に記載された本発明の化合物から選択される、ＪＡＫキナーゼ介在性疾患を治療または予防するための有効量を患者に投与することを含む、ＪＡＫキナーゼ介在性疾患の治療または予防の方法を提供する。
【０３６７】
他の実施形態では、本発明は、該ＪＡＫキナーゼ介在性疾患は慢性同種移植の拒絶反応であり、該化合物は本明細書中に記載された本発明の化合物から選択され、ＪＡＫキナーゼ介在性疾患を治療または予防するための有効量を患者に投与することを含むＪＡＫキナーゼ介在性疾患の治療または予防の方法を提供する。
【０３６８】
本発明の活性化合物は、一般的にｓｙｋ経路を阻害する。特定の化合物のｓｙｋキナーゼ阻害剤としての活性は、インビトロまたはインビボで測定される。一実施形態では、特定の化合物の活性は、細胞アッセイによって試験される。
【０３６９】
「細胞増殖性障害」は、異常な細胞増殖により特徴づけられる疾患を意味する。増殖性疾患は、細胞増殖速度の観点から限定することを意味しないが、細胞の成長および細胞分裂において単に通常の制御を失っているものを意味する。従って、一実施形態では、増殖性疾患の細胞は、通常の細胞と同じ細胞分裂速度を有しうるが、そのような増殖を制限するシグナルに応答しない細胞を意味する。「細胞増殖性障害」の領域には、組織の異常な増殖である新生物または腫瘍が含まれる。癌は、周囲に浸潤する組織および／または細胞の細胞増殖により、組織に浸潤しおよび／または新たに移植する部位に転移しうることで特徴づけられるあらゆる様々な悪性新生物を意味する。
【０３７０】
一般に、ここに開示した化合物により治療可能な細胞増殖性障害は異常な細胞増殖で特徴づけられるあらゆる疾患に関する。これらは、良性または悪性、転移性または非転移性である様々な腫瘍および癌を含む。癌の具体的な性質、例えば組織侵入性または転移性は、本明細書中に記載した方法を用いて標的としうる。細胞増殖性障害は、とりわけ、卵巣癌、腎臓癌、胃腸癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、肺の扁平上皮癌、および腺癌を含む。
【０３７１】
一実施形態では、治療される細胞増殖性障害は造血系の細胞の異常な増殖である造血性新生物である。造血性悪性腫瘍は、多能性幹細胞、多能性前駆細胞、寡能性前駆細胞(oligopotent committed progenitor cell)、前駆細胞、および造血に関与する末端の分化した細胞に起因する。ある悪性血液疾患は、自己再生能を有する造血性幹細胞に生じると考えられている。例えば、移植において造血幹細胞の細胞表面マーカーを発現する、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の特定のサブタイプを発現する細胞が存在することから、造血幹細胞が白血病細胞の源であることを示唆している(Cynthia K. Hahn, Kenneth N. Ross, Rose M. Kakoza, Steven Karr, Jinyan Du, Shao-E Ong, Todd R. Golub, Kimberly Stegmaier, Syk is a new target for AML differentiation, Blood, 2007, 110, Abstract 209)。造血幹細胞に特徴的である細胞マーカー特性を有しない芽細胞は、移植において腫瘍を形成することができないようである(Blaire et al., 1997, Blood 89:3104-3112)。特定の白血病のタイプに関連する特定の染色体異常が見られることによる裏付けられている特定の悪性血液疾患の幹細胞源もまた、通常の造血系の細胞並びに白血病芽細胞において見られる。９５％の慢性骨髄性白血病が関連している染色体相互転座t(9q34;22q11)は、例えば、骨髄性、赤血球、およびリンパ系の細胞に存在すると考えられ、染色体異常が造血幹細胞において起因することを示唆する。特定のＣＭＬの特定の型の細胞のサブグループは、造血幹細胞の細胞マーカー表現型を示す。
【０３７２】
造血性新生物は、しばしば幹細胞から由来する前駆細胞またはより末端の分化した細胞が関与する発展する細胞系統の細胞もある白血病の原因となりうる。例えば、通常の骨髄性前駆細胞または顆粒球／マクロファージ前駆細胞における融合タンパク質Ｂｃｒ／Ａｂｌ（慢性骨髄性白血病に関連する）の強制的発現は、白血病様症状をもたらす。さらに、白血病のサブタイプに関連するある染色体異常は、造血幹細胞のマーカー表現型を有する細胞集団中には見られないが、造血経路のより分化した状態におけるマーカーを示す細胞集団には見られる(Turhan et al., 1995, Blood 85:2154-2161)。従って、関連する前駆細胞および他の分化した細胞は、細胞分裂の可能性が限られており、白血球は、制御なく増殖する能力を獲得し、ある場合には造血幹細胞による自己再生を模擬した特徴を獲得する(Passegue et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100:11842-9)。
【０３７３】
一実施形態では、治療される造血性新生物は、異常な細胞がリンパ系の細胞に特徴的な表現型に由来し、および／またはこれを発現するリンパ系新生物である。リンパ系新生物は、Ｂ細胞新生物、ＴおよびＮＫ細胞新生物、およびホジキンリンパ腫に分類される。Ｂ細胞新生物はさらに前駆Ｂリンパ球新生物および成熟／末梢Ｂ細胞新生物に分類される。Ｂ細胞新生物の例は、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫（前駆Ｂ急性リンパ芽球性白血病）であるのに対し、成熟／末梢Ｂ細胞新生物の例は、慢性Ｂリンパ球性白血病／小リンパ性リンパ腫、Ｂ細胞性前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、有毛細胞白血病、形質細胞性骨髄腫／形質細胞腫、節外性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴ）、節外節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫／バーキットＴ細胞白血病である。Ｔ細胞およびＮＫ細胞性新生物はさらに前駆Ｔ細胞新生物および成熟（末梢）Ｔ細胞新生物に分類される。前駆Ｔ細胞新生物の例は、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病（前駆Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病）であるのに対し、成熟（末梢）Ｔ細胞新生物は、Ｔ細胞前リンパ性白血病、Ｔ細胞顆粒球リンパ性白血病、進行性ＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病（ＨＴＬＶ−１）、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、経鼻型、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫／セザリー症候群、未分化大細胞型リンパ腫、Ｔ／ヌル細胞、皮膚未分化リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、他に特徴づけられない限り、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、Ｔ／ヌル細胞、原発性全身性である。３つ目のリンパ系新生物のメンバーは、ホジキン病とも呼ばれるホジキンリンパ腫である。特に、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、およびホジキン病の様々な古典的な形態、例えば、結節硬化型ホジキンリンパ腫（悪性度１および２）、リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫を含むこのクラスの疾患の診断は、化合物で処置することにより行われる。様々な実施形態の中、異常なＪＡＫ活性と関連のあるリンパ系新生物はいずれもｓｙｋ阻害化合物で処置できる。
【０３７４】
一実施形態では、処置される造血性新生物は骨髄性新生物である。このグループは、骨髄系の表現型の細胞の特徴に関連する、または示す細胞増殖性障害の大クラスを含む。骨髄性新生物は骨髄増殖性疾患、骨髄形成異常/骨髄増殖性疾患、骨髄異形性症候群、および急性骨髄性白血病に分類される。骨髄増殖性疾患の例は、慢性骨髄性白血病(例えば、フィラデルフィア染色体陽性(t(9;22)(qq34;q11))、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病／好酸球増多症、慢性突発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、および本態性血小板血症が挙げられる。骨髄形成異常／骨髄増殖性疾患の例としては、慢性骨髄単球性白血病、非典型性慢性骨髄性白血病、および若年性骨髄単球性白血病が挙げられる。骨髄異形性症候群の例は、環状鉄芽球および非環状鉄芽球による不応性貧血、多系列細胞異形成を伴う難治性血球減少（骨髄異形性症候群）、ラエブ（芽球増加を伴う不応性貧血（骨髄異形性症候群））、５ｑ−症候群、および骨髄異形性症候群が挙げられる。様々な実施形態の中、異常なｓｙｋ活性が関連する骨髄性新生物は、いずれもｓｙｋ阻害剤により処置できる。
【０３７５】
一実施形態では、本化合物は、それ自身が疾患の１つの下位分類を有する、骨髄性新生物の大クラスを代表する急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に用いられる。これらの分類は、とりわけ、再現性のある染色体転座を伴うＡＭＬ、多系列細胞異形成ＡＭＬ、および他に分類されていないＡＭＬを含む。再現性のある染色体転座を伴うＡＭＬの例は、とりわけ、t(8;21)(q22;q22)のＡＭＬ、ＡＭＬ１（ＣＢＦ−α）／ＥＴＯ、急性前骨髄球性白血病(t(15;17)(q22;q11-12)およびその変異体、PML/RAR-αAML)、異常な骨髄好酸球のＡＭＬ(inv(16)(p13q22)またはt(16;16)(p13;q11)、CBFb/MYH11X)、および１１ｑ２３（ＭＬＬ）異常のＡＭＬが挙げられる。多系列細胞異形成のＡＭＬの例は、前−骨髄異形性症候群と関連していてもしなくてもよい。定義した群に分類されていない他の急性骨髄性白血病には、最未分化型ＡＭＬ、未分化型ＡＭＬ、分化型ＡＭＬ、急性骨髄単球性白血病、急性単芽球性白血病、急性赤血球性白血病、急性巨核球性白血病、急性好塩基球性白血病、および骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症が挙げられる。
【０３７６】
本発明における「治療」とは、障害または疾患に関連する症状の緩和または、それらの症状さらなる進行または悪化の停止、または疾患または障害の阻止または予防を意味する。
【０３７７】
用語「ほ乳類」は、ｓｙｋを発現する生命体を意味する。ほ乳類の例は、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、クマ、サル、イヌ、ネコおよび、好ましくは、ヒトである。ｓｙｋを発現する遺伝子組み換え生命体もこの定義の中に含まれる。
【０３７８】
本発明の方法は、化合物または組成物の有効量をほ乳類または非ほ乳類に対し投与することを含む。本明細書中、本発明の化合物または組成物の「有効量」は、ｓｙｋに拮抗するまたはこれを阻害する量を含む。ｓｙｋを拮抗するまたは阻害する量は、測定可能であり、例えば、以下の試験方法に説明したものを含むｓｙｋ活性を決定する任意のアッセイによってであってもよい。有効量は、ｓｙｋ阻害により治療されるｓｙｋ関連疾患の症状を緩和する量を含む。従って、「ｓｙｋのアンタゴニスト」には、ｓｙｋと相互作用し、例えば他のｓｙｋリガンドである第二の化合物が、ｓｙｋと相互作用することを阻害または減少させるような調節を行う化合物を含む。ｓｙｋ結合化合物は、好ましくはｓｙｋアンタゴニストである。用語「ｓｙｋ結合化合物」（例えば、その受容体に結合親和性を有する）はｓｙｋと相互作用する結果ｓｙｋの活性を変更する化合物を含む。Ｓｙｋ結合化合物は、インビトロ（例えば、細胞および非細胞ベースの）またはインビボにおける方法を用いて特定される。インビトロの方法の詳細は、以下に示す。
【０３７９】
本明細書中に記載した本方法および組成物に存在する化合物の量は、実施例に示されたアッセイのいずれで測定されても、疾患の重症度の検出しうる減少を生じるのに十分な量である。ｓｙｋモジュレーターの量は、与えられた細胞型におけるモジュレーターの有効性および疾患の治療に必要な時間による。具体的な実施形態では、本発明の組成物は、さらに他の治療剤を含む。第二の薬剤が用いられる場合、第二の薬剤は、本発明の化合物または組成物とともに、別の投与形態または単一形態の部分として投与される。本発明の１つ以上の化合物は、障害、疾患または症状の治療に単独療法として適用し得るのに対し、本発明化合物または組成物（治療剤）は、同一および／または他の型の障害、症状、および疾患の治療に、１つ以上の他の治療剤と組み合わせて、併用療法に用いることもできる。併用療法は、２つ以上の治療剤を同時または続けて投与することを含む。薬剤は、任意の順序で投与されてもよい。あるいは、複数の治療薬剤を患者に投与するための単一の組成物と組み合わせて用いることもできる。例えば、１つの医薬組成物は、化合物または式Ｉのそれらの製薬的に許容し得る塩、エステルまたはプロドラッグ、他の治療剤（例えば、メトトレキセート）またはそれらの互変異性体またはそれらの製薬的に許容し得る塩、エステルまたはプロドラッグ、および製薬的に許容し得る賦形剤または担体を含む。
【０３８０】
本発明は、式Ｉの化合物、本発明化合物の製造方法、少なくとも１つの本発明化合物と少なくとも１つの製薬的に許容し得る担体または賦形剤から本発明の組成物を製造する方法、および１以上の本発明化合物を用いて様々な障害、症状および疾患（例えば、ＲＡ、骨関節炎、過敏性腸症候群ＩＢＤ、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患ＣＯＰＤおよびＭＳ等の炎症性、自己免疫性、神経性、神経変性性、腫瘍性および心血管性）を治療する方法を包含する。本発明の化合物およびそれらの製薬的に許容し得る塩および／または中性の組成物は、製薬的に許容し得る賦形剤または担体と一緒に製剤化することができ、得られた化合物は、インビボにおいて、様々な障害、症状および疾患を治療するためにほ乳類（男性、女性、および動物等）に投与される。さらに、本発明の化合物は、様々な障害、症状および疾患の治療に有用な薬剤の製造に用いることができる。
【０３８１】
本発明の全ての化合物は、それぞれのアッセイにおいて、５μＭより小さい、ほとんどはナノモル濃度、およびいくつかはナノモル濃度以下の範囲のＩＣ50を示す強力なｓｙｋおよび／またはＪＡＫキナーゼ阻害剤である。一実施形態では、本発明の化合物は、ある程度までｓｙｋおよびＪＡＫキナーゼの両方を阻害する「デュアル」ｓｙｋ／ＪＡＫ阻害剤である。他の実施形態では、本発明の化合物はｓｙｋキナーゼを選択的に阻害するが、１以上のＪＡＫキナーゼについて感知できるほどには阻害しない。他の実施形態では、本発明の化合物は、ＪＡＫキナーゼを選択的に阻害するが、１以上のｓｙｋキナーゼについては感知できるほどに阻害しない。
【０３８２】
ｆ．キット
本発明のさらなる態様として、ｓｙｋおよび／またはＪＡＫが役割を担っている状態、障害、症状、疾患を治療するための、本発明の医薬化合物、組成物および／またはそれらの塩を、製薬的に許容し得る担体と組み合わせて用いる、１つの包装内に分離された容器を含むキットを提供する。
【実施例】
【０３８３】
Ｉ．実施例
以下の実施例を説明のために記載するが、請求の範囲に記載された発明を限定するものではない。
【０３８４】
これらの化合物を調製するための出発物質および試薬は、一般に販売業者(例えば、Aldrich Chemical Co.)から入手可能であるか、参考文献(例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley ＆ Sons: New York, 1967-2004, Volumes 1-22; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley ＆ Sons: New York, 2005, Volumes 1-65)に記載されている方法に従い当業者に知られている方法により製造する。 
【０３８５】
合成反応スキームの出発物質および中間体は、所望により慣用の技術により単離し精製し得るが、それは濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等に限定されない。そのような物質は、慣用の方法により物理係数およびスペクトルデータにより特徴づけられる。
【０３８６】
特に記載しない限り、本明細書中に記載された反応は好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧中、反応温度が約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、および最も好ましく簡便には室温（または大気温）、例えば、約２０℃〜約７５℃で行う。
【０３８７】
以下の実施例について言及する場合、本発明の化合物は本明細書中に記載した方法、または当分野においてよく知られた他の方法を用いて合成する。
【０３８８】
化合物および／または中間体は、2695 Separation Module(Milford, Mass.)を取り付けたWaters Alliance Chromatographyシステムにより、高速液体クロマトグラフィーによって特徴付けた。分析カラムは、Merck KGaA(Darmstadt, Germany)より購入したC-18 SpeedROD RP-18Eカラムでよい。あるいは、Waters Acquity UPLC BEH C-18 2.1mm×15mmカラムを用いて、Waters Unity(UPLC)システムを用いてキャラクタリゼーションを行ってもよい。一般的に、Allianceシステムで5分以上、Acquityシステムで1分間以上かけて、５％アセトニトリル／９５％水から徐々に９５％アセトニトリルとするグラジェント溶出を用いることができる。全ての溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含んでいてよい。化合物は、２２０または２５４ｎｍにおける紫外線（ＵＶ）吸収で検出することができる。ＨＰＬＣ溶媒は、EMD Chemicals, Inc.(Gibbstown, NJ)より購入することができる。いくつかの例では、純度を、裏面にガラスを貼ったシリカゲル板、例えばＥＭＤシリカゲル６０２．５ｃｍ×７．５ｃｍプレートにて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した。ＴＬＣの結果は、紫外線光下で容易に視覚的に検出するか、またはよく知られたヨウ素蒸気や他の種々の染色技術を用いて検出することができる。
【０３８９】
質量分析はアセトニトリル/水を移動相として、Agilent 1100 series LCMS装置およびAcquityシステムのいずれかを用いて行うことができる。一つの系は、ＴＦＡをｐＨ調節試薬として用い、陽イオンモードで測定［ＭＨ+、（Ｍ＋１）または（Ｍ＋Ｈ）+と記載する］することができ、別の系は、ギ酸または酢酸アンモニウムを用い、陽イオンモード［ＭＨ+、（Ｍ＋１）または（Ｍ＋Ｈ）+と記載する］と陰イオンモード［Ｍ-、（Ｍ−１）または（Ｍ−Ｈ）-と記載する］の両方で行うことができる。
【０３９０】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、いくつかの化合物について、Varian 400 MHz NMR(Palo Alto, Calif.)で行うことができる。参照スペクトルは、ＴＭＳまたは溶媒の既知の化学シフトのいずれかでありうる。
【０３９１】
いくつかの発明の化合物の純度は元素分析により算定することができる(Robertson Microlit, Madison NJ.)。
【０３９２】
融点は、Laboratory Devices Mel-Temp 装置 (Holliston, Mass.)で決定することができる。
【０３９３】
必要に応じて、分取分離は、Sq16xまたはSg100cクロマトグラフィーシステムを用いて行い、これらは全てTeledyne Isco (Lincoln, NE)から購入することができる。あるいは、化合物および中間体を、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）充填剤を用いたフラッシュカラムでまたはＣ−１８逆相カラムを用いたＨＰＬＣで精製することができる。Isco systemsおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー用の一般的な溶媒として、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、ヒドロキシアミンおよびトリエチルアミンの水溶液を用いることができる。逆相ＨＰＬＣ用の一般的な溶媒として、種々濃度のアセトニトリルや０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水を用いることができる。
一般的方法
【０３９４】
以下の合成反応スキームは、単に本発明の化合物を合成することができる方法を説明するものであり、これらの合成スキームには様々な変更が可能であり、本願に記載された開示を参照することで当業者に示唆される。
実施例１
Ｎ２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イル）−Ｎ４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミン
【化２６】
2011518219.tif 000028
【０３９５】
室温でＤＣＭ（３２ｍＬ）中の２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＩＳ（２．４ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、生じた沈殿を濾過により回収して２,４−ジクロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１．８ｇ）を得た。
【０３９６】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の２,４−ジクロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１．８０ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）の混合物にＴｓＣｌ（１．０９ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６０ｍＬ，１１．４６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＭＡＰ（７０ｍｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水に分液し、有機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥し、濃縮して２,４−ジクロロ−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ）を得た。
【０３９７】
２,４−ジクロロ−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（０．６ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の混合物にメチルアミン（２ＭＴＨＦ,０．７７ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２７４ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、生じた沈殿を濾過により回収して２−クロロ−Ｎ−メチル−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２７５ｇ）を得た。
【０３９８】
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．０１５ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−イルボロン酸（０．０３ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（０．７ｍＬ）中の混合物に、水（０．３ｍＬ）中のＮａ2ＣＯ3（０．０３５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。脱気後、混合物を１００℃に１．５時間加熱した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０２ｇ）を得た。
【化２７】
2011518219.tif 000029
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０４１ｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（０．８ｍＬ）中の混合物に、６−アミノインダゾール（０．０２４ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．０３ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。１１５℃に４８時間加熱した後、混合物を分取用ＨＰＬＣにより精製してＮ2−（１Ｈ−イミダゾール−６−イル）−Ｎ4−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミン（０．０１１ｇ）を得た。ＭＳ  （ＭＨ３５７．１）,λ＝２１４．５,２４７．５,３０６．８．
実施例２
１−（４−（４−（４−（メチルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化２８】
2011518219.tif 000030
【０３９９】
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０４４ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（０．６ｍＬ）中の混合物に、１−（４−４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（０．０４７ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．０４３ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。１１５℃に４８時間加熱した後、混合物を分取用ＨＰＬＣにより精製して１−（４−（４−（４−（メチルアミノ−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（０．０１５ｇ）を得た。ＭＳ  （ＭＨ４４３．３）,λ＝２５９．４,３０２．１。
実施例３
Ｎ２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イル）−Ｎ４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミン
【化２９】
2011518219.tif 000031
【０４００】
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１７５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）,Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．０５３ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−イルボロン酸（０．１０２ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の混合物に、Ｎａ2ＣＯ3（０．１２ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中の溶液を加えた。脱気後、混合物を１００℃に１．５時間加熱した。混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）、２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０８４ｇ）を得た。
【０４０１】
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０７５ｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の混合物に６−アミノインダゾール（０．０４８ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．０６ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。１１５℃で７２時間加熱した後、混合物を分取用ＨＰＬＣにより精製してＮ2−（１Ｈ−イミダゾール−６−イル）−Ｎ4−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミン（０．０３ｇ）を得た。ＭＳ  （ＭＨ３５７．２）,λ＝２０３．９,２４６．３,３０５．６.
実施例４
１−（４−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化３０】
2011518219.tif 000032
【０４０２】
２,４−ジクロロ−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（０．４１４ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中の混合物にシクロプロピルアミン（０．０６７４ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８８ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後、生じた沈殿を濾過により回収して２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３ｇ）を得た。
【０４０３】
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）,Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．０８６ｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−イルボロン酸（０．１６５ｇ，１．３４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の混合物に、Ｎａ2ＣＯ3（０．２ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）中の溶液を加えた。脱気後、混合物を１００℃に１．５時間加熱した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−（ピリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２４１ｇ）を得た。
【化３１】
2011518219.tif 000033
【０４０４】
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−（ピリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１２ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の混合物に１−（４−４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（０．１２ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．０８７ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。１１５℃に４８時間加熱した後、混合物を分取用ＨＰＬＣにより精製し、１−（４−（４−（４−（シクロプロピルアミノ−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（０．０１５ｇ）を得た。ＭＳ  （ＭＨ４６９．４）,λ＝２０３．９，２８０．７ｎｍ。
実施例５
４−（４−アミノフェニル）−１−（５−カルバモイル−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピリジン
【化３２】
2011518219.tif 000034
【０４０５】
ステップ１：攪拌しながら、カルボン酸１．１（８５ｇ，５４０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（４２５ｍＬ）中の溶液にピリジン（８．５ｍＬ，０．１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を７５℃にて一晩攪拌しこれを濃縮および減圧下で乾燥させて明黄色の粉末を得、これを次のステップにそのまま使用した。
【０４０６】
ステップ２：ステップ１で得られた黄色の固体を７５０ｍＬのエタノールで希釈し、一晩還流した。翌日、ＨＰＬＣにより反応の完了を確認した後、氷浴で冷却し、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して所望のエチルエステル１．３を灰白色の粉末として得た（９１ｇ，２段階で８７％）。ＭＳ  （Ｃ7Ｈ8Ｎ2Ｏ4）（Ｍ＋Ｈ）+1８５．０。
【０４０７】
ステップ３：エステル１．３（２２ｇ，１２０ｍｍｏｌ）オキシ塩化リン（６０ｍＬ，６００ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物をＮ,Ｎ−ジエチルアニリン（２７ｍＬ，１６７ｍｍｏｌ）で処理し、ＨＰＬＣにより反応の完結が確認されるまで１０５℃に加熱した。次いで、これを室温に冷却し、１Ｌの砕いた氷にゆっくりと加え、ベージュ色の沈殿を生じさせ、これを濾過により回収し、減圧下で乾燥して所望のジクロリド（１．４）を明黄色の粉末として得た（２２．５ｇ，８５％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6,４００ＭＨｚ）：δ９．１３（ｓ,１Ｈ）,４．３７（ｑ,２Ｈ）,１．３２（ｔ,３Ｈ）．
【０４０８】
ステップ４：ジクロロピリミジン１．４（５．９ｇ，２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルアミン（５．２ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）、次いでシクロプロピルアミン（１．９ｇ，２７ｍｍｏｌ）で順次処理し、出発物質が消費されるまで室温で攪拌した。次いで、反応混合物を水で希釈して総体積を１５０ｍＬとし、沈殿を濾過により回収して所望の生成物を明黄色の固体として得た（６．０２ｇ，８７％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6,４００ＭＨｚ）：δ８．６０（Ｓ,１Ｈ）,８．４８（ｄ,１Ｈ）,４．５２（ｍ,１Ｈ）,４．２９（ｑ,２Ｈ）,２．３０（ｍ,２Ｈ）,２．０４（ｍ,２Ｈ）,１．７３（ｍ,２Ｈ）,１．３０（ｔ,３Ｈ）．
【０４０９】
ステップ５：エチルエステル１．５（６．０２ｇ，２４ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（２６ｍＬ）および水酸化リチウム水溶液（１．０Ｍ,２６ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）で希釈し、出発物質がすべてカルボン酸に変換されるまで室温で攪拌した。次いで、反応物を水で希釈して総体積を１００ｍＬとし、６Ｍ ＨＣｌで酸性化してｐＨを２にした。生じた懸濁液を濾過し、吸引乾燥して３．５１ｇのカルボン酸を得た（６４％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6,４００ＭＨｚ）：δ８．６４（ｄ,１Ｈ）,８．７４（ｓ,１Ｈ）,４．５０（ｍ,１Ｈ）,２．３１（ｍ,２Ｈ）,２．０３（ｍ,２Ｈ）,１．７２（ｍ,２Ｈ）。
【０４１０】
ステップ６：カルボン酸１．６（３．１５ｇ，１５ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）に希釈し、ＨＯＢｔ（３．１３ｇ，２３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４．４ｇ，２３ｍｍｏｌ）で処理した。約２５分間攪拌した後、アンモニア（１,４−ジオキサン中０．５Ｍ,７２ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。翌朝、反応物を水で希釈して総体積を５００ｍＬとし、所望の生成物を濾過により回収して３．６２ｇの淡いベージュ色の固体を得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6,４００ＭＨｚ）：δ９．３０（ｄ,１Ｈ）,８．５４（ｓ,１Ｈ）,８．１５（ｄ,１Ｈ）,８．０９（ｓ,１Ｈ）,７．７４（ｄ,１Ｈ）,７．６４（ｍ,２Ｈ）,７．５１（ｔ,１Ｈ）,３．７７（ｍ,１Ｈ）,１．７９（ｍ,２Ｈ）,１．７４（ｍ,２Ｈ）,１．５３（ｍ,１Ｈ）,１．４１（ｍ,１Ｈ）。
【０４１１】
ステップ７：ベンゾトリアゾリルエーテル１．７（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）,４−（ピリジル）−アニリン（０．２６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（５ｍＬ）で希釈し、１２０℃にて出発物質がすべて消費されるまで攪拌した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、分取用ＨＰＬＣにより直接精製し、凍結乾燥して所望の生成物１を得た。ＭＳ  （Ｃ19Ｈ19Ｎ6Ｏ）（Ｍ）+3４７．３。
実施例６
１−（４−アミノフェニル）−３−（５−カルバモイル−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム
【化３３】
2011518219.tif 000035
【０４１２】
上記の化合物を、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンを用い、実施例５、ステップ７に記載の手順と同じ手順を用いて製造した。ＭＳ  （Ｃ17Ｈ18Ｎ7Ｏ）（Ｍ）+3３６．０．
実施例７
２−（６−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化３４】
2011518219.tif 000036
【０４１３】
上記の化合物を、７−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−６−アミン（Ｎ−クロロスクシンイミドを用いて１段階で６−アミノインダゾールから合成）を用い、実施例５、ステップ７に記載の手順と同じ手順を用いて製造した。ＭＳ  （Ｃ15Ｈ17Ｎ7ＯＣｌ）（Ｍ＋Ｈ）+3４４．２,３４６．２．
実施例８および９
１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミドおよび１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化３５】
2011518219.tif 000037
【０４１４】
２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１．６７ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）,ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．７２ｇ，９．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５０ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃ2（１５ｍＬ）中の混合物に、ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で２０時間攪拌した。水およびＣＨ2Ｃl2を加えた。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、次いで５％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して２,４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンを固体として得た（３．０３ｇ）。
【０４１５】
２,４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．５８４ｍｍｏｌ）、ニペコトアミド（７５ｍｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３０ｍＬ，０．９３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液を７０℃にて２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して１−（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ）を得た。
【０４１６】
１−（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１２５ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）、１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１００ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．１００ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を１１６℃にて２０時間攪拌した。ｎ−ＢｕＯＨを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１２ｍｇ）を得た。
【０４１７】
１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１２ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に１Ｎ ＫＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。これを６０℃にて２時間攪拌した。減圧下で乾燥した後、残留物をＨＯＡｃ（１ｍＬ）で酸性化した。次いで、混合物をＨＰＬＣにより精製して１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（２ｍｇ）（ＭＳ４２１．５（Ｍ＋Ｈ））および１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（８ｍｇ）（ＭＳ４６３．６（Ｍ＋Ｈ））；ＵＶ ２０２．６，２７４．６ｎｍ）を得た。
実施例１０および１１
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−アミンおよび１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化３６】
2011518219.tif 000038
【０４１８】
２,４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．５８４ｍｍｏｌ）、４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルピペリジン（１２５ｍｇ，０．５８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６０ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液を７０℃にて２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（３０３ｍｇ）を得た。
【０４１９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（３０３ｍｇ，０．５８３ｍｍｏｌ）、１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１９１ｍｇ，０．８７２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．４００ｍＬ，３．１６ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（６ｍＬ）中の混合物を１３５℃にて４０時間攪拌した。ｎ−ＢｕＯＨを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（６０ｍｇ）を得た。
【０４２０】
１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（６０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＫＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。これを６０℃にて３時間攪拌した。減圧下で乾燥した後、残留物をＨＯＡｃ（１ｍＬ）で酸性化した。次いで、混合物をＨＰＬＣにより精製して４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３ｍｇ）（ＭＳ４０７．５（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０２．６，２６９．９ｎｍ）および１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１５ｍｇ）（ＭＳ４４９．５（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０２．６，２７３．４ｎｍ）を得た。
実施例１２および１３
（Ｓ）−１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オールおよび（Ｓ）−１−（４−（４−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化３７】
2011518219.tif 000039
【０４２１】
２,４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．５８４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（５８ｍｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６０ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液を７０℃にて２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（２０１ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３９３．３および３９５．３（Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）．
【０４２２】
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（２０１ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）、１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１６０ｍｇ，０．７３０ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．２００ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を１２０℃にて４０時間攪拌した。ｎ−ＢｕＯＨを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して（Ｓ）−１−（４−（４−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ５７６．５（Ｍ＋Ｈ）
【０４２３】
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に１Ｎ ＫＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。これを６０℃にて４時間攪拌した。減圧下で乾燥した後、残留物をＨＯＡｃ（１ｍＬ）で酸性化した。次いで、混合物をＨＰＬＣにより精製して（Ｓ）−１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（５ｍｇ）（ＭＳ３８０．５（Ｍ＋Ｈ））および（Ｓ）−１−（４−（４−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（２０ｍｇ）（ＭＳ４２２．５（Ｍ＋Ｈ））を得た。
実施例１４
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【化３８】
2011518219.tif 000040
【０４２４】
２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（３．００ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃl2（３０ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．６０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温にて２０時間攪拌した。微細な沈殿を回収し、減圧乾燥して２,４−ジクロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（２．８０ｇ）を得た。ＭＳ  ３１４．１および３１６．１（Ｍ＋Ｈ）
【０４２５】
２,４−ジクロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（２．８０ｇ，８．９２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．６５ｇ，８．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃl2（３０ｍＬ）中の懸濁液に、トリエチルアミン（３．０ｍＬ，２１．６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（０．０４７ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２時間攪拌した。水およびＣＨ2Ｃ12を加えた。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、次いで５％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して２,４−ジクロロ−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンを固体として得た（４．００ｇ）。ＭＳ  ４６８．２および４７０．２（Ｍ＋Ｈ）
【０４２６】
２,４−ジクロロ−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（３１０ｍｇ，０．６６２ｍｍｏｌ）、４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルピペリジン（１４２ｍｇ，０．６６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２００ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物を室温にて２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、次いで５％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（４１８ｍｇ）を得た。ＭＳ  ６４６．５および６４８．４（Ｍ＋Ｈ）
【０４２７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（４１８ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（７２ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（９１ｍｇ，０．７７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を７０℃にて２０時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で留去した。残留物をフラッシュカラムにロードし、１０−３０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）のグラジェントで溶出してｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−５−シアノ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（１８０ｍｇ）を得た。
【０４２８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−５−シアノ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（１８０ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）、１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１３７ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．３００ｍＬ，２．３７ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を１３５℃にて４０時間攪拌した。ｎ−ＢｕＯＨを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４７４．５（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２００．８，２７７．８ｎｍ．
実施例１５
１−（４−（４−（６−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化３９】
2011518219.tif 000041
【０４２９】
２,６−ジクロロプリン（１８９ｍｇ，１,００ｍｍｏｌ）,４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルピペリジン（２１４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３００ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中の混合物を７０℃にて攪拌した。始め透明な溶液になった後、白色の沈殿が析出し、これを回収し、減圧乾燥してｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（３１０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３６７．４および３６９．４（Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）
【０４３０】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（１００ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）、１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１２０ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．３００ｍＬ，２．３７ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の混合物を１３５℃にて７０時間攪拌した。ｎ−ＢｕＯＨを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（１２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４５０．６（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２００．０，２７０．８ｎｍ
実施例１６
Ｎ−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−６−アミン
【化４０】
2011518219.tif 000042
【０４３１】
２,４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１６７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルピペリジン（２１４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３００ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中の混合物を室温にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をｎＢｕＯＨ（６ｍＬ）に溶解した。２ｍＬのｎＢｕＯＨ溶液を溶液を除去し、ここに６−アミノインダゾール（６６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１１６℃にて２０時間攪拌した。ｎＢｕＯＨを減圧下で留去した。残留物をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解した。室温で２時間攪拌した後、ＴＦＡを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３４２．５（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０５．８，２４６．８，２７６．８ｎｍ
実施例１７
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３,４,５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン
【化４１】
2011518219.tif 000043
【０４３２】
２,４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１６７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）,４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルピペリジン（２１４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３００ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中の混合物を室温にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をｎＢｕＯＨ（６ｍＬ）に溶解した。２ｍＬのｎＢｕＯＨ溶液を除去し、ここに３,４,５−トリメトキシアニリン（９１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１１６℃にて２０時間攪拌した。ｎＢｕＯＨを減圧下で留去した。残留物をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解した。室温で２時間攪拌した後、ＴＦＡを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（４２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３９２．５（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２２３．８，２５７．８ｎｍ
実施例１８
１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化４２】
2011518219.tif 000044
【０４３３】
２,４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１６７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）,４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルピペリジン（２１４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３００ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中の混合物を室温にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をｎＢｕＯＨ（６ｍＬ）に溶解した。２ｍＬのｎＢｕＯＨ溶液を除去し、ここに１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１０８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１１６℃にて２０時間攪拌した。ｎＢｕＯＨを減圧下で留去した。残留物をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解した。室温で２時間攪拌した後、ＴＦＡを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（４３ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４２８．６（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０６．８，２６５．８ｎｍ
実施例１９および２０
Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−アミンおよび１−（４−（４−（４−（ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化４３】
2011518219.tif 000045
【０４３４】
２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．５３１ｍｍｏｌ）,ピペリジン（０．０６０ｍＬ，０．６０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２００ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中の混合物を７０℃にて２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して２−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１２３ｍｇ）を得た。ＭＳ  ２３７．３および２３９．３（Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）
【０４３５】
２−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１２３ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）、１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（２００ｍｇ，０．９１３ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．２００ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を１２０℃にて２０時間攪拌した。ｎ−ＢｕＯＨを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（５ｍｇ）（ＭＳ３７８．５（Ｍ＋Ｈ））および１−（４−（４−（４−（ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（３１ｍｇ）（ＭＳ４２０．５（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０５．８，２７５．８ｎｍ）を得た。
実施例２１および２２
Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−アミンおよび１−（４−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化４４】
2011518219.tif 000046
【０４３６】
２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．５３１ｍｍｏｌ）,ピロリジン（０．０５０ｍＬ，０．６００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２００ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中の混合物を７０℃にて２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１１６ｍｇ）を得た。ＭＳ  ２２３．３および２２５．３（Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）
【０４３７】
２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１１６ｍｇ，０．５２１ｍｍｏｌ）,１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（２００ｍｇ，０．９１３ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．２００ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を１２０℃にて２０時間攪拌した。ｎ−ＢｕＯＨを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３ｍｇ）（ＭＳ３６４．５（Ｍ＋Ｈ））および１−（４−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（３０ｍｇ）（ＭＳ４０６．５（Ｍ＋Ｈ））を得た。
実施例２３および２４
１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドおよび１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化４５】
2011518219.tif 000047
【０４３８】
２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１４０ｍｇ，０．７４４ｍｍｏｌ）,ｉｓｏニペコトアミド（９５ｍｇ，０．７４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３００ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中の混合物を７０℃にて２０時間攪拌した。沈殿を回収し減圧乾燥して１−（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２０５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ２８０．３および２８２．３（Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）
【０４３９】
１−（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（８０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）,１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１２５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．２００ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を１３０℃にて２０時間攪拌した。ｎ−ＢｕＯＨを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（４ｍｇ）（ＭＳ４２１．５（Ｍ＋Ｈ））および１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（６ｍｇ）（ＭＳ４６３．５（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２００．０，２７２．８ｎｍ）を得た。
実施例２５
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化４６】
2011518219.tif 000048
【０４４０】
エチル２,４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレート（２２１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３４７ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中の溶液に、４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルピペリジン（２１４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中の懸濁液を加えた。混合物を室温にて２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、次いで５％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮してエチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（３６８ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３９９．５および４０１．５（Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）を得た。
【０４４１】
エチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（３６８ｍｇ，０．９２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１ＭＬｉＯＨ水溶液（２．２０ｍＬ，２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。５時間加熱還流した。ＴＨＦを減圧下で留去した。ＨＯＡｃ（２ｍＬ）で酸性化した後、残留物をＨＰＬＣにより精製して４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（１５０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３７１．４および３７３．４（Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）
【０４４２】
４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（９３ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液にＥＤＣ（１１６ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。９０分間攪拌した後、ＮＨ３（０．５Ｍ（ジオキサン中）,４．００ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、５％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール−１−イルオキシ）−５−カルバモイルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（１３８ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４６９．６（Ｍ＋Ｈ）.
【０４４３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール−１−イルオキシ）−５−カルバモイルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（１３８ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）,１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（８４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５６ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中の混合物を１００℃にて３時間攪拌した。ジオキサンを減圧下で留去した。残留物をＣＨ2Ｃl2（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液を室温で３０分間攪拌した。次いで、これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（１５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４５３．６（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２２２．８，２６３．８ｎｍ．
実施例２６
１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化４７】
2011518219.tif 000049
【０４４４】
２,４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１６７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）,ニペコトアミド（１２８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３５０ｍＬ，２．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中の混合物を室温にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をｎＢｕＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。２ｍＬのｎＢｕＯＨ溶液を除去し、ここに６−アミノインダゾール（１００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１１６℃にて６時間攪拌した。ｎＢｕＯＨを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（６３ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３５６．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０６．８，２４９．８,２７６．８，２９１．８ｎｍ．
実施例２７
１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化４８】
2011518219.tif 000050
【０４４５】
２,４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１６７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ニペコトアミド（１２８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３５０ｍＬ，２．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中の混合物を室温にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をｎＢｕＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。２ｍＬのｎＢｕＯＨ溶液を除去し、ここに１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１５０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１１６℃にて６時間攪拌した。ｎＢｕＯＨを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（７５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４４２．４（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０８．８，２６１．８ｎｍ.
実施例２８および２９
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−フルオロ−２−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメートおよびＮ−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化４９】
2011518219.tif 000051
【０４４６】
２,４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（３３４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）,４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルピペリジン（４２８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．７００ｍＬ，４．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（８ｍＬ）中の混合物を室温にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をｎＢｕＯＨ（１２ｍＬ）に溶解した。３ｍＬのｎＢｕＯＨ溶液を除去し、ここにＮ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（９８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１１６℃にて２０時間攪拌した。ｎＢｕＯＨを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製してｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−フルオロ−２−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（６５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４７３．４（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０５．８，２６２．８ｎｍ.
【０４４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−フルオロ−２−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液を室温にて６０分間攪拌した。ＴＦＡを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３７３．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０１．８，２６６．８ｎｍ.
実施例３０および３１
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−カルバモイルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメートおよび４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
【化５０】
2011518219.tif 000052
【０４４８】
２,４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（３３４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）,４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルピペリジン（４２８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．７００ｍＬ，４．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（８ｍＬ）中の混合物を室温にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をｎＢｕＯＨ（１２ｍＬ）に溶解した。３ｍＬのｎＢｕＯＨ溶液を除去し、ここに４−アミノベンズアミド（８２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１１６℃にて２０時間攪拌した。ｎＢｕＯＨを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製してｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−カルバモイルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（１５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４４５．４（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２１２．０，２８２．８ｎｍ．
【０４４９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−カルバモイルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（１０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液を室温で６０分間攪拌した。ＴＦＡを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド（５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３４５．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２１０．０，２８１．８ｎｍ．
実施例３２
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化５１】
2011518219.tif 000053
【０４５０】
２,４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（３３４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）,４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルピペリジン（４２８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．７００ｍＬ，４．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（８ｍＬ）中の混合物を室温にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をｎＢｕＯＨ（１２ｍＬ）に溶解した。３ｍＬのｎＢｕＯＨ溶液を除去し、ここにスルファニルアミド（１０３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１１６℃にて２０時間攪拌した。ｎＢｕＯＨを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して４−（４−（４−（Ｎ−ｔＢｏｃ−アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４８１．３（Ｍ＋Ｈ） 
【０４５１】
４−（４−（４−（Ｎ−ｔＢｏｃ−アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（１０ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液を室温で６０分間攪拌した。ＴＦＡを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３８１．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化５２】
2011518219.tif 000054
【０４５２】
２,４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（３３４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルピペリジン（４２８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．７００ｍＬ，４．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（８ｍＬ）中の混合物を室温にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をｎＢｕＯＨ（１２ｍＬ）に溶解した。３ｍＬのｎＢｕＯＨ溶液を除去し、ここに６−アミノ−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（９８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１１６℃にて２０時間攪拌した。ｎＢｕＯＨを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製してｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−フルオロ−２−（２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（５５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４７１．４（Ｍ＋Ｈ）． 
【０４５３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−フルオロ−２−（２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（５５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中の溶液を室温で６０分間攪拌した。ＴＦＡを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（３０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３７１．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０６．８，２７４．８ｎｍ
実施例３４
１−（４−（４−（４−（２−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化５３】
2011518219.tif 000055
【０４５４】
２,４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１６７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルピペリジン（２１４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４００ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中の混合物を室温にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をｎＢｕＯＨ（６ｍＬ）に溶解した。３ｍＬのｎＢｕＯＨ溶液を除去し、ここに１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１４２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１１６℃にて２０時間攪拌した。ｎＢｕＯＨを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製してｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）メチルカルバメート（５６ｍｇ）を得た。ＭＳ  ５２８．４（Ｍ＋Ｈ）.
【０４５５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）メチルカルバメート（５６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中の溶液を室温で６０分間攪拌した。ＴＦＡを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（３５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４２８．４（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２１３．８，２５８．８ｎｍ．
実施例３５および３６
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）メチルカルバメートおよびＮ−（４−（２−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−６−アミン
【化５４】
2011518219.tif 000056
【０４５６】
２,４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１６７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルピペリジン（２１４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４００ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中の混合物を室温にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をｎＢｕＯＨ（６ｍＬ）に溶解した。３ｍＬのｎＢｕＯＨ溶液を除去し、ここに６−アミノインダゾール（８６ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１１６℃にて２０時間攪拌した。ｎＢｕＯＨを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製してｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）メチルカルバメート（４１ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４４２．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０１．８，２４６．８，２８１．８ｎｍ．
【０４５７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）メチルカルバメート（４１ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４ｍＬ）中の溶液を室温で６０分間攪拌した。ＴＦＡを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−（２−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−６−アミン（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３４２．３（Ｍ＋Ｈ）；）；ＵＶ ２０１．８，２４６．８，２７８．８ｎｍ．
実施例３７
１−（（１−（５−フルオロ−２−（２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）尿素
【化５５】
2011518219.tif 000057
【０４５８】
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２６ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）中の懸濁液に、シアン酸カリウム（３４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中の水溶液を加えた。この混合物を７０℃にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（８ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４１４．３（Ｍ＋Ｈ）；）；ＵＶ ２０５．８，２７６．８ｎｍ
実施例３８
１−（４−（４−（５−フルオロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化５６】
2011518219.tif 000058
【０４５９】
２,４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１６７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）,４−ピペリジンメタノール（１１５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４００ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中の混合物を室温にて２時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をｎＢｕＯＨ（６ｍＬ）に溶解した。３ｍＬのｎＢｕＯＨ溶液を除去し、ここに１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１２０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１１６℃にて２０時間攪拌した。ｎＢｕＯＨを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（５３ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４２９．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０７．８，２６６．８ｎｍ．
実施例３９
６−（５−フルオロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化５７】
2011518219.tif 000059
【０４６０】
２,４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１６７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、４−ピペリジンメタノール（１１５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４００ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中の混合物を室温にて２時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をｎＢｕＯＨ（６ｍＬ）に溶解した。３ｍＬのｎＢｕＯＨ溶液を除去し、ここに６−アミノ−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（８８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１１６℃にて２０時間攪拌した。ｎＢｕＯＨを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（５２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３７２．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０８．８，２７５．８ｎｍ．
【０４６１】
以下の化合物を、シクロブチルアミンの代りに試薬Ａを用い、実施例５、ステップ４に記載の手順と同じ手順を用いて製造した。
実施例４０
２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【化５８】
2011518219.tif 000060
【０４６２】
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（４５ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液をアルゴンで脱気した後、Ｚｎ（ＣＮ）2（２８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃にて２時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−１５％）で溶出するフラッシュシリカゲルカラムにより精製して２−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（１１０ｍｇ）を得た。
【０４６３】
２−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（１０９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、６−アミノインダゾール（７５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．０８９ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の混合物を１１６℃にて１８時間攪拌した。次いで、これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（６ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３３１．１（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２４６．２，３０７．９ｎｍ．
実施例４１
５−（１−ブトキシエチル）−Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミン
【化５９】
2011518219.tif 000061
【０４６４】
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１９０ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の溶液をアルゴンで脱気した後テトラビニルスズ（０．１０５ｍＬ，０．５７６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４１ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃にて３時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−７−トシル−５−ビニル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３９ｍｇ）を得た。
【０４６５】
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−７−トシル−５−ビニル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、６−アミノインダゾール（４０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．０５０ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の混合物を１１６℃にて１８時間攪拌した。次いで、これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して５−（１−ブトキシエチル）−Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミン（２０ｍｇ）を得た。
【０４６６】
５−（１−ブトキシエチル）−Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミン（２０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＫＯＨ水溶液（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃にて１８時間攪拌した。減圧下で乾燥した後、残留物をＨＯＡｃ（１ｍＬ）で酸性化した後、ＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（３ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４０６．２（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０３．８，２２３．８，２４３．８，３１５．０ｎｍ．
実施例４２
１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノン
【化６０】
2011518219.tif 000062
【０４６７】
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４８９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中の溶液をアルゴンで脱気した後、トリブチル（エトキシビニル）スズ（０．３７１ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃にて１８時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して１−（２−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノン（１８５ｍｇ）を得た。
【０４６８】
１−（２−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノン（８５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、６−アミノインダゾール（５６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．０７０ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を１１６℃にて１８時間攪拌した。次いで、これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（３０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３４８．１（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２４８．７，３０５．７ｎｍ．
実施例４３
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミン
【化６１】
2011518219.tif 000063
【０４６９】
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２２５ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の溶液をアルゴンで脱気した後、４−トリブチルスタンニルピリジン（３７１ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９８ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃にて１８時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−（ピリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５１ｍｇ）を得た。
【０４７０】
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−（ピリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、６−アミノインダゾール（３１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．０４０ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を１１６℃にて１８時間攪拌した。次いで、これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（１２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３８３．２（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０４．９，２５０．９，３０７．９ｎｍ.
実施例４４
１−（４−（４−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化６２】
2011518219.tif 000064
【０４７１】
２,４−ジクロロ−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（２４４ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）、１−Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノメチルピペリジン塩酸塩（１３０ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２００ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（６ｍＬ）中の混合物を室温にて１６時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、次いで５％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３３６ｍｇ）を得た。
【０４７２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３３６ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中の溶液をアルゴンで脱気した後、４−トリブチルスタンニルピリジン（４５２ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（１１０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃にて４時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−１００％）で溶出するフラッシュカラムにより精製してｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ）を得た。
【０４７３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（６６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．１００ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の混合物を１３５℃にて６８時間攪拌した。次いで、これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（２６ｍｇ）を得た。ＭＳ  ５２６．４７（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０２．６，２５９．２，３０４．３ｎｍ．
実施例４５
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【化６３】
2011518219.tif 000065
【０４７４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ，０．５５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（６２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液をアルゴンで脱気した後Ｚｎ（ＣＮ）2（８０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃にて１８時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−３５％）で溶出するフラッシュシリカゲルカラムにより精製してｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−シアノ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２７ｍｇ）を得た。
【０４７５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−シアノ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２７ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）、１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１００ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．２００ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を１３５℃にて６８時間攪拌した。次いで、これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０４．９，２６５．１，２９７．２ｎｍ．
実施例４６
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【化６４】
2011518219.tif 000066
【０４７６】
２,４−ジクロロ−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（３１０ｍｇ，０．６６２ｍｍｏｌ）,４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチルピペリジン（１４２ｍｇ，０．６６３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２００ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物を室温にて１６時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、次いで５％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（４１８ｍｇ）を得た。
【０４７７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（４１８ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（６０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（７２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液をアルゴンで脱気した後、Ｚｎ（ＣＮ）2（９１ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃にて１８時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０−３０％）で溶出するフラッシュシリカゲルカラムにより精製してｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−５−シアノ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（１８０ｍｇ）を得た。
【０４７８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−５−シアノ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（１８０ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）、１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１３７ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．３００ｍＬ，２．３７ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を１３５℃にて４８時間攪拌した。次いで、これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４７４．５（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４７
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化６５】
2011518219.tif 000067
【０４７９】
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−（ピリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（７２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．１００ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を１３５℃にて１８時間攪拌した。次いで、これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４１４．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０２．８，２８０．８ｎｍ．
実施例４８
６−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化６６】
2011518219.tif 000068
【０４８０】
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−（ピリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、６−アミノ−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．１００ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を１３５℃にて１８時間攪拌した。さらにＴＭＳＣｌ（０．２００ｍＬ）を加えた。１３５℃にてさらに６８時間攪拌した。次いで、これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４１２．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０１．８，２９５．８ｎｍ．
実施例４９
５−ブロモ−Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミン
【化６７】
2011518219.tif 000069
【０４８１】
２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１０５ｍｇ，０．５６０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）中の懸濁液に室温にてＮＢＳ（１０９ｍｇ，０．６１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１８時間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2を減圧下で留去した。残留物を水とＥｔＯＡｃに分液した。有機相を分離し、５％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して５−ブロモ−２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１４２ｍｇ）を得た。
【０４８２】
５−ブロモ−２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１４２ｍｇ，０．５３０ｍｍｏｌ）、シクロブチルアミン（０．０９０ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１５０ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（６ｍＬ）中の溶液を７０℃にて１８時間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2および水を加えた。有機相を分離し、５％ＮａＨＣＯ3、次いで１Ｎ ＨＣｌで洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５４ｍｇ）を得た。
【０４８３】
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、６−アミノインダゾール（５６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．０５０ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を１１６℃にて４時間攪拌した。次いで、これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製してサンプルを得、これをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９５／５）を展開溶媒として用いる分取用ＨＰＬＣでさらに精製して標題の化合物（１ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３９８．３,４００．３（Ｍ＋Ｈ，Ｂｒパターン）；ＵＶ ２０３．８，２４７．４，３０９．１ｎｍ．
実施例５０
５−クロロ−Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミン
【化６８】
2011518219.tif 000070
【０４８４】
２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０２ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の懸濁液に室温にてＮＣＳ（６８ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流温度にて１８時間攪拌した。減圧下で乾燥した後、残留物をＨＰＬＣにより精製して２,５−ジクロロ−Ｎ−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２３ｍｇ）を得た。
【０４８５】
２,５−ジクロロ−Ｎ−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２３ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）、６−アミノインダゾール（４０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．０４０ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を１１６℃にて１８時間攪拌した。次いで、これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（８ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３５４．０,３５６．０（Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）；ＵＶ ２０１．４，２４６．２，３０７．９ｎｍ．
実施例５１
２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−４−（シクロブチルアミノ）−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−オン
【化６９】
2011518219.tif 000071
【０４８６】
２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）およびＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（５６０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）およびＨＯＡｃ（１ｍＬ）の混合物を７０℃にて１８時間攪拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して２,４−ジクロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ）を得た。
【０４８７】
２,４−ジクロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）,シクロブチルアミン（０．０４１ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０７０ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の溶液を７０℃にてにて５時間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2および水を加えた。有機相を分離し、５％ＮａＨＣＯ3、次いで１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５４ｍｇ）を得た。
【０４８８】
２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、６−アミノインダゾール（９０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．０９０ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を１１６℃にて１８時間攪拌した。次いで、これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製してサンプルを得、これをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９５／５）を展開溶媒として用いる分取用ＨＰＬＣでさらに精製して標題の化合物（２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）
実施例５２
１−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オール
【化７０】
2011518219.tif 000072
【０４８９】
４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５１２ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中の溶液に、室温にて４−ヒドロキシピペリジン（４０４ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（０．４００ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）をさらに加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して１−（４−ニトロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オールを固体として得た（５５９ｍｇ）。
【０４９０】
この固体（５５９ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１０％,９０ｍｇ）の、ＨＯＡｃ（０．１５ｍＬ）を含有するＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物をＨ2バルーン下で一晩水素化した。これをセライトで濾過した。ろ液を減圧下で濃縮して固体（４９１ｍｇ）を１−（４−アミノフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オールとして得た。
【０４９１】
６−アミノウラシル（１５．０ｇ，０．１１８ｍｏｌ）の水（６００ｍＬ）中の懸濁液にＮａＯＡｃ（１５．０ｇ，０．１８３ｍｏｌ）およびＣｌＣＨ2ＣＨＯ（５０％ｉｎ水,３０ｍＬ）を加えた。混合物を４時間加熱還流し、室温に冷却した。得られた暗褐色の沈殿を濾過により回収して粗製の７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジオール（１４．４ｇ，収率８１％）を得た。
【０４９２】
７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジオール（２．２５ｇ，０．０１５ｍｏｌ）のＰｈＰＯＣｌ2中の懸濁液を１６５℃に３時間加熱し、１８０℃にさらに３時間加熱し、得られた暗色のシロップ状の物質を氷水にゆっくりと注いだ。黒色の沈殿を濾過により除去し、ろ液をエーテルで抽出した。エーテル層を集め、飽和ＮａＨＣＯ3,ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（０．８００ｇ，収率２８％）を得た。
【０４９３】
２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（０．７６５ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（７．５ｍＬ）中の懸濁液にシクロブチルアミン（０．４１５ｍＬ，４．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８６５ｍＬ，４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃に４時間加熱した後、室温に冷却した。混合物をＣＨＣｌ3で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗製の２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．８００ｇ，８８％）を得、これを精製することなく次のステップにそのまま用いた。
【０４９４】
最終カップリンの一般的手順：２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オール（１３８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．０３０ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を１１６℃にて４時間攪拌した。この混合物を、１０−５５％（水中）ＣＨ3ＣＮのグラジェント（１０分間）を溶出液として用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して粉末（８ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４４３．１（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２２８．５，３０６．７ｎｍ．
実施例５３
ブチル２−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセテート
【化７１】
2011518219.tif 000073
【０４９５】
標題の化合物を１−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オールの実施例に記載の手順と同様に製造した。ＭＳ  ４８７．０（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０６．１，３１１．５ｎｍ.
実施例５４
２−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルスルホンアミド）アセトアミド
【化７２】
2011518219.tif 000074
【０４９６】
標題の化合物を１−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オールの実施例に記載の手順と同様に製造した。ＭＳ  ４１６．１（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０２．６，２２７．３，３１１．５ｎｍ．
実施例５５
２−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）酢酸
【化７３】
2011518219.tif 000075
【０４９７】
ブチル２−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセテート（１５ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．００ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて３時間攪拌した。氷酢酸（０．２０ｍＬ）を加えてＮａＯＨを中和した。水を加えると沈殿が析出し、これをこれを濾過により回収して標題の化合物（３ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４３１．０（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０６．１，３１２．７ｎｍ．
実施例５６
１−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペリジン−４−オール
【化７４】
2011518219.tif 000076
【０４９８】
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．５８８ｍＬ，５．５５ｍｍｏｌ）,４−ヒドロキシピペリジン（０．５６０ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１．５０ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を室温にて一晩攪拌した。水を加えて沈殿させた。黄色みがかった固体を濾過により回収した（０．９０ｇ）。
【０４９９】
上記黄色みがかった固体（０．９０ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１０％,１２０ｍｇ）の、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．２０ｍＬ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物をＨ2バルーン下で一晩水素化した。セライトを用いて濾過した。ろ液を減圧下で濃縮して固体（０．８４１ｇ）を１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−オールとして得た。
【０５００】
２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）,１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−オール（１０４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．０３０ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を１１６℃にて３時間攪拌した。反応物を、溶出液として５−４０％ＣＨ3ＣＮ（水中）のグラジェント（１０分間）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し粉末（５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３７９．２（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０４．９，２２９．６，２７２．２，３０５．５ｎｍ．
実施例５７
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７５】
2011518219.tif 000077
【０５０１】
２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（２２０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）,４−アミノ−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン（２８０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４００ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（８ｍＬ）中の混合物を７０℃にて一晩攪拌した。混合物をＨＰＬＣにより精製して粉末（８７ｍｇ）を得た。
【０５０２】
粉末（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）,６−アミノインダゾール（４０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．０２０ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を１１６℃にて一晩攪拌した。反応物を、溶出液として２０−６５％ＣＨ3ＣＮ（水中）のグラジェント（１０分間）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、粉末（５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４４９．０（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０４．９，２４２．６，３０７．９ｎｍ．
実施例５８
Ｎ２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミン
【化７６】
2011518219.tif 000078
【０５０３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）中の溶液を室温にて２時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物を、溶出液として３−３０％ＣＨ3ＣＮ（水中）のグラジェント（１０分間）を用いるＨＰＬＣにより精製して粉末（１ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３４９．０（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０１．４，２４２．６，３０６．７ｎｍ
実施例５９
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミン
【化７７】
2011518219.tif 000079
【０５０４】
６−アミノウラシル）１．００ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）,ナトリウムアセテート（１．００ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（９５％,１．００ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の混合物を７２時間加熱還流した。固体を回収し、減圧乾燥して６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジオール（４９５ｍｇ）を得た。
【０５０５】
６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジオール（４９０ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）のフェニルホスホン酸ジクロリド（１０ｍＬ）中の混合物を１８０℃にて５時間加熱した。これを氷に注いだ。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、５％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して２,４−ジクロロ−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンを固体として得た（３８０ｍｇ）。
【０５０６】
２,４−ジクロロ−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１９０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、シクロブチルアミン（０．１６０ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２００ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）中のｎＢｕＯＨ（６ｍＬ）の溶液を７０℃にて一晩攪拌した。次いで、これをＨＰＬＣにより精製して２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）を得た。
【０５０７】
２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、６−アミノインダゾール（６２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．０４０ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を１１６℃に一晩加熱した。次いで、これをＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（６ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３３４．４（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２３９．１，３１６．２ｎｍ
実施例６０
Ｎ４−（３−アミノ−２,２−ジメチルプロピル）−Ｎ２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミン
【化７８】
2011518219.tif 000080
【０５０８】
丸底フラスコ中の固形の２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１７０ｍｇ，０．９０４ｍｍｏｌ）に、２,２−ジメチル−１,３−プロパンジアミン（０．３２５ｍＬ，２．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５０ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を７０℃にて３時間加熱した。次いで、これをＨＰＬＣにより精製してＮ−（３−アミノ−２,２−ジメチルプロピル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを固体として得た（２１２ｍｇ）。
【０５０９】
Ｎ−（３−アミノ−２,２−ジメチルプロピル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、６−アミノインダゾール（９３ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．１００ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を１１６℃に一晩加熱した。次いで、これをＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（１５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３５１．４（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０６．１，２４２．６，３０４．３ｎｍ．
実施例６１
Ｎ２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イル）−Ｎ４−（３−モルホリノプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミン
【化７９】
2011518219.tif 000081
【０５１０】
２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１０５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）,３−モルホリノプロピルアミン（０．１６４ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５０ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の溶液を６０℃に一晩攪拌した。次いで、これをＨＰＬＣにより精製して２−クロロ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを固体として得た（２０４ｍｇ）。
【０５１１】
２−クロロ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、６−アミノインダゾール（８０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．１００ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を１１６℃に一晩加熱した。次いで、これをＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（１６ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３９３．５（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２１７．９，２３９．１，３０９．１ｎｍ．
実施例６２
Ｎ−（４−（４−（４−アミノブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化８０】
2011518219.tif 000082
【０５１２】
２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、１,４−ジアミノブタン（０．１２５ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５０ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の溶液を７０℃にて４時間攪拌した。次いで、これをＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−アミノブチル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを固体として得た（６３ｍｇ）。
【０５１３】
Ｎ−（４−アミノブチル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（８１ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．０６７ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を１１６℃にて４時間加熱した。次いで、これをＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３６８．２（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０３．８，２６８．７，３０１．９ｎｍ。
実施例６３
Ｎ−（４−（４−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化８１】
2011518219.tif 000083
【０５１４】
２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、シス−１,２−ジアミノシクロヘキサン（０．１０７ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５０ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の溶液を７０℃にて４時間攪拌した。次いで、これをＨＰＬＣにより精製してＮ１−（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１,２−ジアミンを固体として得た（８９ｍｇ）．
【０５１５】
Ｎ１−（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１,２−ジアミン（４４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（５６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．１４６ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を１１６℃にて４時間加熱した。次いで、これをＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（６ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３９４．２（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０１．４，２６２．７，３０６．７ｎｍ。
実施例６４
Ｎ−（４−（４−（２−アミノエチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化８２】
2011518219.tif 000084
【０５１６】
２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１６０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（０．１７０ｍＬ，２．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１００ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の溶液を７０℃にて４時間攪拌した。次いで、これをＨＰＬＣにより精製してＮ−（２−アミノエチル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを固体として得た（７１ｍｇ）。
【０５１７】
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１１０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．０８５ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を１１６℃にて３時間加熱した。さらにトリメチルシリルクロリド（０．１００ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。１１６℃にて２時間攪拌した後、混合物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（２８ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３４０．２（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０１．４，２６２．７，３０３．１ｎｍ。
実施例６５
Ｎ−（４−（４−（５−アミノペンチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化８３】
2011518219.tif 000085
【０５１８】
２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）,１,５−ジアミノペンタン（０．１３０ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５０ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の溶液を７０℃にて１時間攪拌した。次いで、これをＨＰＬＣにより精製してＮ−（５−アミノペンチル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを固体として得た（７９ｍｇ）。
【０５１９】
Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．１５０ｍＬ，１．１９ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を１１６℃にて４時間加熱した。次いで、混合物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（９ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２１０．８，２６７．５，３０５．５ｎｍ。
実施例６６
１−（４−（４−（４−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化８４】
2011518219.tif 000086
【０５２０】
２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１．１２ｇ，５．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の溶液に、チオメチル酸ナトリウム（０．５００ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２時間攪拌した。水を加えて沈殿させた。沈殿を回収し、減圧乾燥して２−クロロ−４−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンを固体として得た（０．９０ｇ）。
【０５２１】
２−クロロ−４−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（４８４ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（６４５ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．５００ｍＬ，３．９５ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を１１６℃にて４８時間加熱した。冷却した後、水とＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、５％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して１−（４−（４−（４−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンを固体として得た（４５３ｍｇ）。
【０５２２】
１−（４−（４−（４−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４５１ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）中の溶液に、ｍＣＰＢＡ（３２０ｍｇ，６５％,１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１時間攪拌した。次いで、これを減圧下で濃縮し、残留物をＨＰＬＣにより精製して１−（４−（４−（４−（メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンを固体として得た（１３６ｍｇ）。
【０５２３】
１−（４−（４−（４−（メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（３４ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の溶液に、１,４−ジアミノシクロヘキサン（シスおよびトランス混合物,３５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６０ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１６℃に一晩加熱した。次いで、これをＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４４９．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０８．５，２６５．１，３０５．５ｎｍ。
実施例６７
Ｎ−（４−（４−（５−アミノペンチルアミノ）−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドおよびＮ−（４−（４−（５−アミノペンチルアミノ）−５,６−ジブロモ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化８５】
2011518219.tif 000087
【０５２４】
Ｎ−（４−（４−（５−アミノペンチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（４４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２時間攪拌した。次いで、これをＨＰＬＣにより精製してモノブロモ化合物（３ｍｇ）およびジブロモ化合物（５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４６０．１および４６２．１（モノブロモ,Ｍ＋Ｈ，Ｂｒパターン）；ＵＶ ２０７．３，２２８．５，２９８．４ｎｍ；５３９．０,５４０．０,５４１．０および５４２．０（ジブロモ,Ｍ＋Ｈ，２Ｂｒパターン）；ＵＶ ２０２．６，２３２．０，３００．７ｎｍ。
実施例６８
Ｎ−（４−（４−（３−アミノスルホニル−フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化８６】
2011518219.tif 000088
【０５２５】
２,４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンスルホンアミド（１１１ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２００ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（６ｍＬ）中の混合物を８０℃に一晩加熱した。次いで、混合物を１１０℃にてさらに２４時間加熱した。冷却した後、水とＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、次いで５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して２−クロロ−Ｎ−（３−アミノスルホニル−フェニル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを固体として得た（２１０ｍｇ）。
【０５２６】
２−クロロ−Ｎ−（３−アミノスルホニル−フェニル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．０５０ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（２ｍＬ）およびジオキサン（２ｍＬ）中の混合物を１１０℃にて４時間加熱した。さらにトリメチルシリルクロリド（０．１００ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃にてさらに７２時間攪拌した。次いで、これをＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−（４−（３−アミノスルホニル−フェニルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドを固体として得た（２０ｍｇ）。
【０５２７】
Ｎ−（４−（４−（３−アミノスルホニル−フェニルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（２０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＫＯＨ水溶液（０．６０ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃にて３時間加熱した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＯＡｃ（１ｍＬ）で酸性化した後、ＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（７ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４５２．０（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０８．５，２８４．１，３１７．４ｎｍ。 
実施例６９
エチル２−（６−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−オキソ−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセテート
【化８７】
2011518219.tif 000089
【０５２８】
６−ニトロ−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１．７０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に２−ブロモ酢酸エチル（０．３１７ｍＬ，２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃にて３時間攪拌した後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮してエチル２−（６−ニトロ−２−オキソ−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセテートを得、これを次のステップにそのまま使用した。
【０５２９】
１エチル２−（６−ニトロ−２−オキソ−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセテートのＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の懸濁液に、ギ酸アンモニウム（１．５ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）および鉄（０．３ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間還流温度で攪拌した後、黒色の混合物を濾過し、ろ液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し,ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出し,有機層を集め,Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮してエチル２−（６−アミノ−２−オキソ−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（０．２ｇ，３１％）を得た。
【０５３０】
１−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オールの合成の一般的手順に従い、エチル２−（６−アミノ−２−オキソ−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセテートおよび２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミンからエチル２−（６−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−オキソ−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセテートを得た。ＭＳ  計算値（Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ3）：４３４．２、実測値［ＭＨ］４３５．２；ＵＶ ２０９．８，３０４．５ｎｍ。
実施例７０
【０５３１】
２−（６−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−オキソ−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
【化８８】
2011518219.tif 000090
【０５３２】
エチル２−（６−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−オキソ−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（１０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の溶液にＮａＯＨ（５Ｎ,２滴）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を分取用ＨＰＬＣにより精製して２−（６−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−オキソ−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸を得た。ＭＳ  計算値（Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ3）４０６．２、実測値［ＭＨ］４０７．０；ＵＶ ２０７．５，３０４．５ｎｍ。
実施例７１
２−（６−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−オキソ−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド
【化８９】
2011518219.tif 000091
【０５３３】
２−（６−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−オキソ−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ,ＤＩＰＥＡおよびＮ,Ｎ−ジメチルアミノエチルアミンを加えた。室温で１時間攪拌した後、次いで、これを分取用ＨＰＬＣにより精製して２−（６−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−オキソ−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミドを得た。ＭＳ  計算値（Ｃ25Ｈ32Ｎ8Ｏ2）４７６．３、実測値［ＭＨ］４７７．０；ＵＶ ２０５．１，３０４．５ｎｍ。
実施例７２
メチル４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル（メチル）カルバメート
【化９０】
2011518219.tif 000092
【０５３４】
１−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オールの合成の一般的手順に従い、メチル−４−アミノフェニル（メチル）カルバメートおよび２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミンからメチル４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル（メチル）カルバメートを得た。ＭＳ  計算値（Ｃ19Ｈ22Ｎ6Ｏ2）３６６．２、実測値［ＭＨ］３６８．０；ＵＶ ２０９．８，２７１．２，３０４．５ｎｍ。
実施例７３
メチル４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル（メチル）カルバメート
【化９１】
2011518219.tif 000093
【０５３５】
１−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オールの合成の一般的手順に従い、メチル−４−アミノフェニル（メチル）カルバメートおよび２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミンからメチル４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル（メチル）カルバメートを得た。ＭＳ  計算値（Ｃ18Ｈ20Ｎ6Ｏ2３５２．２、実測値［ＭＨ］３５３．０；ＵＶ ２２７．５，２９２．６ｎｍ。
実施例７４
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化９２】
2011518219.tif 000094
【０５３６】
４−ニトロ−Ｎ−メチルアニリンのＤＣＭ（１０ｍＬ）中の懸濁液に、０℃にてＥｔ3Ｎ（０．６３ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）および２−ベンズオキシアセチルクロリド（０．５１３ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3,ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して２−ベンズオキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アセトアミドを得た（０．６３ｇ，７０％）。
【０５３７】
上記２−ベンズオキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アセトアミドのＥｔＯＨ（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の懸濁液に、ギ酸アンモニウム（１．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）および鉄（０．４７ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間加熱還流した後、反応物を室温に冷却し、鉄を濾過により除去し、ろ液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ層分離して水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して２−ベンズオキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アミノフェニル）アセトアミドを得た（０．４ｇ，５３％）。
【０５３８】
１−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オールの合成の一般的手順に従い、２−ベンズオキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アミノフェニル）アセトアミドおよび２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミンから２−ベンジルオキシＮ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ26Ｈ28Ｎ6Ｏ2）４５６．２、実測値［ＭＨ］４５７．０。
【０５３９】
２−ベンジルオキシＮ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０１２ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）中の溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、Ｈ2（１ａｔｍ）をチャージした。室温で１５時間攪拌した後、これを分取用ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。ＭＳ  計算値（Ｃ19Ｈ22Ｎ6Ｏ2）３６６．２、実測値［ＭＨ］３６７．０；ＵＶ ２０８．７，２７２．４，３０４．５ｎｍ。
実施例７５
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化９３】
2011518219.tif 000095
【０５４０】
１−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オールの合成の一般的手順に従い、２−ベンズオキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アミノフェニル）アセトアミドおよび２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミンから２−ベンジルオキシＮ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ25Ｈ26Ｎ6Ｏ2）４４２．２、実測値［ＭＨ］４４３．５。
【０５４１】
２−ベンジルオキシＮ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０１５ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、Ｈ2（１ａｔｍ）をチャージした。室温で１５時間攪拌した後、これを分取用ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ18Ｈ20Ｎ6Ｏ2）３５２．２、実測値［ＭＨ］３５２．８；ＵＶ ２０６．３，２２８．７，２９７．３ｎｍ。
実施例７６
Ｎ4−シクロブチル−Ｎ2−（４−メチルスルホニルメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミン
【化９４】
2011518219.tif 000096
【０５４２】
４−ニトロベンジルクロリド（１ｇ，５．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（０．１１ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＳＯＣＨ3（０．７７ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間加熱還流した後、混合物を室温に冷却し、沈殿を濾過により回収して１−（メチルスルホニルメチル）−４−ニトロベンゼン（１．５ｇ）を得た。
【０５４３】
１−（メチルスルホニルメチル）−４−ニトロベンゼン（１．５ｇ，７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の混合物に鉄（１．９６ｇ，３５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（４．４１ｇ，７０ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃にて２時間加熱した後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して４−（メチルスルホニルメチル）アニリン（０．５ｇ）を得た。
【０５４４】
１−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オールの合成の一般的手順に従い、４−（メチルスルホニルメチル）アニリンおよび２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミンからＮ4−シクロブチル−Ｎ2−（４−メチルスルホニルメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミンを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ18Ｈ21Ｎ5Ｏ2Ｓ）  ３７１．５、実測値［ＭＨ］３７２．１；ＵＶ ２０５．１，２７３．６，３０４．５ｎｍ。
実施例７７
Ｎ4−シクロブチル−Ｎ2−（３−メチルスルホニルメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミン
【化９５】
2011518219.tif 000097
【０５４５】
３−ニトロベンジルブロミド（１ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＳＯＣＨ3（０．６１ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間加熱還流した後、混合物を室温に冷却し、沈殿を濾過により回収して１−（メチルスルホニルメチル）−３−ニトロベンゼン（０．７７ｇ）を得た。
【０５４６】
１−（メチルスルホニルメチル）−４−ニトロベンゼン（０．７７ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の混合物に鉄（１．０ｇ，１７．８２ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（２．２５ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃にて２時間加熱した後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して３−（メチルスルホニルメチル）アニリン（０．４７ｇ）を得た。
【０５４７】
１−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オールの合成の一般的手順に従い、３−（メチルスルホニルメチル）アニリンおよび２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミンからＮ4−シクロブチル−Ｎ2−（３−メチルスルホニルメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミンを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ18Ｈ21Ｎ5Ｏ2Ｓ）３７１．５、実測値［ＭＨ］３７２．１；ＵＶ ２１４．５，２６７．６，３０４．５ｎｍ。
実施例７８
２−（３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化９６】
2011518219.tif 000098
【０５４８】
２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（０．０６２ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１１７ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）および２−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０９５ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃にて１５時間加熱した後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して２−（３−（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０６２ｇ）を得た。
【０５４９】
２−（３−（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０６２ｇ）のｎＢｕＯＨ（０．６ｍＬ）中の混合物に、６−アミノインダゾール（０．０２８ｇ）およびＴＭＳＣｌ（０．０１３ｍＬ）を加えた。１１５℃にて１５時間加熱した後、混合物を分取用ＨＰＬＣにより精製して２−（３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．００７ｇ）を得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ22Ｈ20Ｎ8Ｏ2）４２８．４、実測値［ＭＨ］４２９．１；ＵＶ ２３８．１，３１１．６ｎｍ。
実施例７９
Ｎ2−（１Ｈ−イミダゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミン
【化９７】
2011518219.tif 000099
【０５５０】
２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（０．１ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のアンモニア（７Ｎ(ＭｅＯＨ中),１ｍＬ）中の混合物を１００℃にて２４時間加熱した後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０６ｇ）を得た。
【０５５１】
２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０６ｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（０．７ｍＬ）中の混合物に、６−アミノインダゾール（０．０９４ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．０２３ｍＬ，０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。１１５℃にて８時間加熱した後、これを冷却し、分取用ＨＰＬＣにより精製してＮ2−（１Ｈ−イミダゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミン（０．０１２ｇ）を得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ13Ｈ11Ｎ7）２６５．３、実測値２６６．１；ＵＶ ２１６．９，３０８．０ｎｍ。
実施例８０
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化９８】
2011518219.tif 000100
【０５５２】
ステップ１：Ｎ−メチル−４−ニトロアニリン（２ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の混合物にＥｔ３Ｎ（２．７５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（１．３２ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機物を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮してＮ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３ｇ）を粗製物として得た。
【０５５３】
上記粗製物（３ｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の混合物に鉄（３．６７ｇ，６５．５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（８２６ｇ，１３０ｍｍｌ）を加えた。混合物を９０℃にて２時間加熱し、室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮してＮ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド（１．６ｇ）を得た。
【０５５４】
ステップ２：２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（０．８ｍＬ）中の懸濁液にＮ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド（８５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．０２ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。加熱した後、１１５℃にて２時間攪拌し、混合物を冷却し、分取用ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド（７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（Ｃ21Ｈ24Ｎ6Ｏ）（Ｍ＋Ｈ）+３７７．２．λ＝２０８．７,２７２．４,３０４．５．
実施例８１
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化９９】
2011518219.tif 000101
【０５５５】
標題化合物をＮ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミドの実施例で示したのと同じ合成法を用いて製造した。ＭＳ  （Ｃ20Ｈ22Ｎ6Ｏ）（Ｍ＋Ｈ）+３６３．１．λ＝２１１．０,２２８．７,２９６．１．
実施例８２
Ｎ−（４−（４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化１００】
2011518219.tif 000102
【０５５６】
標題化合物をＮ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミドの実施例で示したのと同じ合成法を用いて製造した。
ＭＳ（Ｃ18Ｈ20Ｎ6Ｏ）（Ｍ＋Ｈ）+３３７．１．λ＝２１２．２,３０３．３．
実施例８３
２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）アセトアミド
【化１０１】
2011518219.tif 000103
【０５５７】
ステップ１：２−クロロ−４−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１７７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の懸濁液にＴＭＳＣｌ（０．１１１ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。１１５℃にて２４時間加熱した後、混合物を冷却し、分取用ＨＰＬＣにより精製して２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−４−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５３ｍｇ）を得た。
【０５５８】
ステップ２：２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−４−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の懸濁液にｍＣＰＢＡ（５０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、対応するスルホンおよびスルホキシドの混合物（合計１００ｍｇ）を得た。
【０５５９】
ステップ３：上記スルホンおよびスルホキシドの混合物（１００ｍｇ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の混合物にグリシンアミド塩酸塩（６０ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ，０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃にて４８時間加熱した後、混合物を冷却し、分取用ＨＰＬＣにより精製して２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）アセトアミド（６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（Ｃ15Ｈ14Ｎ8Ｏ）（Ｍ＋Ｈ）+３２３．２．λ＝２４４．０,３１２．８．
実施例８４
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１０２】
2011518219.tif 000104
【０５６０】
標題化合物をＮ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミドの実施例で示したのと同じ合成法を用いて製造した。
ＭＳ（Ｃ21Ｈ27Ｎ7Ｏ）（Ｍ＋Ｈ）+３９４．３．λ＝２０６．３,２７３．６．３０４．５．
実施例８５
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）ベンズアミド
【化１０３】
2011518219.tif 000105
【０５６１】
標題化合物をＮ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミドの実施例で示したのと同じ合成法を用いて製造した。
ＭＳ（Ｃ22Ｈ29Ｎ7Ｏ）（Ｍ＋Ｈ）+４０８．４．λ＝２０８．７,２２７．５,３１２．８．
実施例８６
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化１０４】
2011518219.tif 000106
【０５６２】
標題化合物をＮ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミドの実施例で示したのと同じ合成法を用いて製造した。
ＭＳ（Ｃ20Ｈ24Ｎ6Ｏ2）（Ｍ＋Ｈ）+３８１．２．λ＝２２９．８,２７１．２,３０４．５．
実施例８７
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化１０５】
2011518219.tif 000107
【０５６３】
標題化合物をＮ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミドの実施例で示したのと同じ合成法を用いて製造した。
ＭＳ（Ｃ19Ｈ22Ｎ6Ｏ2）（Ｍ＋Ｈ）+３６７．２．λ＝２２９．８,２９６．１．
実施例８８
Ｎ2−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ4−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミン
【化１０６】
2011518219.tif 000108
【０５６４】
ステップ１：２,４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（１ｍＬ）の懸濁液に３−アミノピラゾール（２６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５７ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃にて３時間加熱した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの混合物（１００ｍｇ）を得た。
【０５６５】
ステップ２：２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の懸濁液に、６−アミノイミダゾール（６８ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．０１６ｍＬ，０．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。１１５℃にて１５時間攪拌した後、混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、次いで、ＫＯＨ（１００ｍｇ）の水（０．５ｍＬ）中の溶液を加えた。６５℃にて２時間加熱した後、溶液を濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣにより精製してＮ２−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミン（７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（Ｃ16Ｈ13Ｎ9）（Ｍ＋Ｈ）+３３２．１．λ＝２０９．８,２５１．１,３１０．４．
実施例８９
Ｎ2−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ4−（２−メトキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミン
【化１０７】
2011518219.tif 000109
【０５６６】
標題化合物をＮ2−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ4−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミンの実施例で示したのと同じ合成法を用いて製造した。
ＭＳ（Ｃ16Ｈ17Ｎ7Ｏ）（Ｍ＋Ｈ）+３２４．２．λ＝２４６．４,３１５．２．
実施例９０
１−（４−（４−（４−（２−メトキシエチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化１０８】
2011518219.tif 000110
【０５６７】
標題化合物をＮ2−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ4−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミンの実施例で示したのと同じ合成法を用いて製造した。
ＭＳ（Ｃ22Ｈ28Ｎ6Ｏ2）（Ｍ＋Ｈ）+４１０．２．λ＝２３１．０,２６５．３,３０２．１．
実施例９１
Ｎ2−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ4−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミン
【化１０９】
2011518219.tif 000111
【０５６８】
標題化合物をＮ2−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ4−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミンの実施例で示したのと同じ合成法を用いて製造した。
ＭＳ（Ｃ15Ｈ15Ｎ7Ｏ）（Ｍ＋Ｈ）+３１０．２．λ＝２４１．６,３０９．２．
実施例９２
Ｎ4−（２−２−（アミノエトキシ）エチル）−Ｎ2−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミン
【化１１０】
2011518219.tif 000112
【０５６９】
標題化合物をＮ2−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ4−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミンの実施例で示したのと同じ合成法を用いて製造した。
ＭＳ（Ｃ17Ｈ20Ｎ8Ｏ）（Ｍ＋Ｈ）+３５３．２．λ＝２４１．６,３０８．０．
実施例９３
１−（４−（４−（４−（２−（２−アミノエトキシ）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化１１１】
2011518219.tif 000113
【０５７０】
標題化合物をＮ2−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ4−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミンの実施例で示したのと同じ合成法を用いて製造した。
ＭＳ（Ｃ23Ｈ31Ｎ7Ｏ2）（Ｍ＋Ｈ）+４３９．１．λ＝２６６．５,３０３．３．
実施例９４
（Ｓ）−１−（４−（４−（２−（２−アミノエトキシ）エチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１１２】
2011518219.tif 000114
【０５７１】
標題化合物をＮ2−（１Ｈ−イミダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ4−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミンの実施例で示したのと同じ合成法を用いて製造した。
ＭＳ（Ｃ22Ｈ29Ｎ7Ｏ2）（Ｍ＋Ｈ）+４２５．１．λ＝２３９．３,３０３．３．
実施例９５
３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミドおよび３−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
【化１１３】
2011518219.tif 000115
【０５７２】
２,４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．５８０ｍｍｏｌ）、３−アミノベンズアミド（８３ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２００ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液を１１０℃にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＯＡｃ（１ｍＬ）で酸性化した後、これをＨＰＬＣにより精製して３−（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（８５ｍｇ）を得た。
【０５７３】
３−（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（８５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１０５ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．０３０ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）およびｎＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の混合物を１１０℃にて７２時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（４０ｍｇ）を得た。
【０５７４】
３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（４０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に１Ｎ ＫＯＨ水溶液（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃にて３時間加熱し、これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＯＡｃ（１ｍＬ）で酸性化した後、ＨＰＬＣにより精製して３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（１５ｍｇ）ＭＳ４７１．１（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０７．３，２８４．１，３１１．５ｎｍ；および３−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（５ｍｇ）,ＭＳ４２９．１（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０２．６，２７９．３ｎｍを得た。
実施例９６
３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドおよび３−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１１４】
2011518219.tif 000116
【０５７５】
２−クロロ−Ｎ−（３−アミノスルホニル−フェニル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）、１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（９２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．２００ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（２ｍＬ）およびジオキサン（２ｍＬ）中の混合物を１１０℃にて７２時間加熱した。さらに１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（９２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃にてさらに７２時間攪拌した。次いで、これをＨＰＬＣにより精製して３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（４０ｍｇ）を得た。
【０５７６】
３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（４０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＫＯＨ水溶液（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃にて３時間加熱した後、これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＯＡｃ（１ｍＬ）で酸性化した後、ＨＰＬＣにより精製して３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（１４ｍｇ）,ＭＳ５０７．１（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２１２．０，２８２．９，３１３．８ｎｍ；および３−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（４ｍｇ）,ＭＳ４６５．１（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０３．８，２８１．７ｎｍを得た。
実施例９７
Ｎ−（４−（４−（３−（アミノメチル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１１５】
2011518219.tif 000117
【０５７７】
３−ニトロベンジルアミン塩酸塩（５３０ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチル二炭酸塩（６１３ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８００ｍＬ，５．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中の混合物を室温にて７２時間攪拌した。これを減圧下で濃縮し、残留物を水とＥｔＯＡｃに分液した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ、次いで５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル３−ニトロベンジルカルバメートを固体として得た（７０５ｍｇ）。
【０５７８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ニトロベンジルカルバメート（７０５ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１０％,１２５ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）（ＨＯＡｃを６滴含有する）中の混合物を水素バルーン下で２０時間水素化した。セライトを用いて濾過した。ろ液を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル３−ニトロベンジルカルバメート（６０２ｍｇ）を得た。
【０５７９】
２,４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ニトロベンジルカルバメート（１３７ｍｇ，０．６１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２００ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を１１０℃にて２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を１Ｎ ＨＣｌ、次いで５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンジルカルバメート（３０６ｍｇ）を得た。
【０５８０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンジルカルバメート（３０６ｍｇ，０．５８０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１９０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．１００ｍＬ，０．７９１ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の溶液を１１６℃にて２０時間攪拌した。次いで、混合物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−（４−（３−（アミノメチル）フェニルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（２７ｍｇ）を得た。
【０５８１】
Ｎ−（４−（４−（３−（アミノメチル）フェニルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（２７ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＫＯＨ水溶液（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃にて３時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＯＡｃ（１ｍＬ）で酸性化した後、ＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ４０２．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０２．６，２８２．９，３１５．０ｎｍ。
実施例９８
（Ｒ）−１−（４−（４−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンおよび（Ｒ）−２−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）プロパン−１−オール
【化１１６】
2011518219.tif 000118
【０５８２】
２,４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（０．３５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、Ｄ−アラニノール（０．１０ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２０ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中の溶液を７０℃にて２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を１Ｎ ＨＣｌ、次いで５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して（Ｒ）−２−（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）プロパン−１−オール（０．３８ｇ）を得た。
【０５８３】
（Ｒ）−２−（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）プロパン−１−オール（２００ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）、１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１４０ｍｇ，０．６３９ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．１３０ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の混合物を１１６℃にて４８時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）−１−（４−（４−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（２５ｍｇ）を得た。
【０５８４】
（Ｒ）−１−（４−（４−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（２５ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に１Ｎ ＫＯＨ水溶液（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃にて３時間攪拌した後、これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＯＡｃ（１ｍＬ）で酸性化した後、ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）−１−（４−（４−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（７ｍｇ）,ＭＳ４１０．５（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０２．６，２６７．５，３０３．１ｎｍ；および（Ｒ）−２−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）プロパン−１−オール（３ｍｇ）,ＭＳ３６８．５（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２２９．６，２７１．０，３０１．９ｎｍを得た。
実施例９９
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンおよび（Ｓ）−２−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）プロパン−１−オール
【化１１７】
2011518219.tif 000119
【０５８５】
Ｄ−アラニノールの代りにＬ−アラニノールを用いることにより、標題の化合物を（Ｒ）−１−（４−（４−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンと同様に、ＭＳ４１０．５（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０２．０，２６６．３，３０１．９；および（Ｒ）−２−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）プロパン−１−オールと同様に合成した。ＭＳ３６８．５（Ｍ＋Ｈ）。 
実施例１００
１−（４−（４−（４−（１,１−ジオキシ−テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンおよびＮ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（１,１−ジオキシ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミン
【化１１８】
2011518219.tif 000120
【０５８６】
２,４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．５８４ｍｍｏｌ）、３−アミノテトラヒドロ−１Ｈ−チオフェン−１,１−ジオン塩酸塩（１００ｍｇ，０．５８３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３２５ｍＬ，２．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を７０℃にて２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して２−クロロ−Ｎ−（１,２−ジオキシ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０８ｍｇ）を得た。
【０５８７】
２−クロロ−Ｎ−（１,２−ジオキシ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０８ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）、１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１６５ｍｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．２００ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を１２０℃にて４８時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して１−（４−（４−（４−（１,１−ジオキシ−テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（６５ｍｇ）を得た。
【０５８８】
１−（４−（４−（４−（１,１−ジオキシ−テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（６５ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＫＯＨ水溶液（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃にて４時間攪拌した後、これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＯＡｃ（１ｍＬ）で酸性化した後、ＨＰＬＣにより精製して１−（４−（４−（４−（１,１−ジオキシ−テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１５ｍｇ）,ＭＳ４７０．５（Ｍ＋Ｈ）；およびＮ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（１,１−ジオキシ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２,４−ジアミン（３ｍｇ）を得た。ＭＳ４２８．５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０１
４−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
【化１１９】
2011518219.tif 000121
【０５８９】
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−（ピリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１３５ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）、４−アミノベンズアミド（１００ｍｇ，０．７３５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．２００ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を１３５℃にて４８時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（９ｍｇ）を得た。
ＭＳ３８６．２（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０１．８，３０９．８ｎｍ。
実施例１０２
４−（４−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸
【化１２０】
2011518219.tif 000122
【０５９０】
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−（ピリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２４５ｍｇ，０．５５７ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸（１５０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．３００ｍＬ，２．３７ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の混合物を１３５℃にて２４時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製してブチル４−（４−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾエート（１３７ｍｇ）を得た。
【０５９１】
ブチル４−（４−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾエート（１３７ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＯＡｃ（２ｍＬ）で酸性化した後、ＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（５５ｍｇ）を得た。
ＭＳ３４７．２（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０３．８，３０６．７ｎｍ。
実施例１０３
４−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【化１２１】
2011518219.tif 000123
【０５９２】
２−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（１４５ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）、６−アミノ−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．２００ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（４ｍＬ）の混合物を１３５℃にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ３６０．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０２．２，２９２．７ｎｍ．
実施例１０４
４−（５−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
【化１２２】
2011518219.tif 000124
【０５９３】
２−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（１７５ｍｇ，０．４５１ｍｍｏｌ）、４−アミノベンズアミド（１２２ｍｇ，０．８９７ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．２００ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の混合物を１３５℃にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（４３ｍｇ）を得た。
ＭＳ３３４．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０４．６，２３０．２，３０８．１ｎｍ。
実施例１０５
Ｎ−（４−（５−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１２３】
2011518219.tif 000125
【０５９４】
２−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（１６５ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１０７ｍｇ，０．６５２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．２００ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の混合物を１３５℃にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ３６２．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０２．８，２５４．０，２８０．４ｎｍ．
実施例１０６
４−（５−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１２４】
2011518219.tif 000126
【０５９５】
２−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（１５０ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）、４−アミノベンゼンスルホンアミド（１０３ｍｇ，０．５９９ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．２００ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（４ｍＬ）の混合物を１３５℃にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（４５ｍｇ）を得た。
ＭＳ３７０．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０２．８，２５４．６，３０５．０ｎｍ．
実施例１０７
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【化１２５】
2011518219.tif 000127
【０５９６】
２−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（１５０ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）、１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１３２ｍｇ，０．６０２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．２００ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の混合物を１３５℃にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ４１７．４（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０３．４，２５４．０，２９１．５ｎｍ．
実施例１０８
４−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【化１２６】
2011518219.tif 000128
【０５９７】
４−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（３０ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１００ｍｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）および水2（５０％ａｑ．,０．５００ｍＬ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の溶液を１００℃にて５分間加熱した。気体が激しく発生した。冷却した後混合物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（７ｍｇ）を得た。
ＭＳ３７８．４（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２００．４，２４１．８，２９５．８ｎｍ．
実施例１０９
４−（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
【化１２７】
2011518219.tif 000129
【０５９８】
２,４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１７１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（１００ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１５０ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中の混合物を７０℃にて２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、次いで５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０２ｍｇ）を得た。
【０５９９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０２ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）、４−アミノベンズアミド（８２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．２００ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の混合物を、密閉した管にて１１６℃で２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して４−（４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド（５８ｍｇ）を得た。
【０６００】
シアノ酢酸（８５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）（ＤＭＦ２滴を含有する）中の懸濁液に、塩化オキサリル（０．０８２ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５０分間攪拌した。氷浴で冷却した上記の溶液に、４−（４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド（５８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４５０ｍＬ，３．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を２時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して４−（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド（４５ｍｇ）を得た。
【０６０１】
４−（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド（４５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に１Ｎ ＫＯＨ水溶液（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃にて４時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＯＡｃ（１ｍＬ）で酸性化した後、ＨＰＬＣにより精製して４−（４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド（２０ｍｇ）を得た。
【０６０２】
シアノ酢酸（８５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）（ＤＭＦ２滴を含有する）中の懸濁液に、塩化オキサリル（０．０８２ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて５０分間攪拌した。氷浴で冷却した上記の溶液に、４−（４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド（２０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４５０ｍＬ，３．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を室温にて２０時間攪拌した。水を加えた。ＣＨ2Ｃｌ2を減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ４１９．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２００．０，３１１．９ｎｍ。
実施例１１０
４−（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
【化１２８】
2011518219.tif 000130
【０６０３】
２,４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（２３３ｍｇ，０．６８１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（１３６ｍｇ，０．６８０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２００ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を７０℃にて２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、次いで５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５１ｍｇ）を得た。
【０６０４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５１ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）、４−アミノベンズアミド（１０２ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．２００ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の混合物を、密閉した管にて、１１６℃で２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して４−（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド（３６ｍｇ）を得た。
【０６０５】
４−（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド（３６ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液に１Ｎ ＫＯＨ水溶液（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃にて３時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＯＡｃ（１ｍＬ）で酸性化した後、ＨＰＬＣにより精製して所望の化合物をＴＦＡ塩として得、これをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＭＰ−炭酸塩（０．１０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間穏やかに攪拌した後、混合物を濾過した。ろ液を減圧下で濃縮して４−（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド（１８ｍｇ）を遊離塩基として得た。
【０６０６】
シアノ酢酸（４６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）（ＤＭＦ２滴を含有する）中の懸濁液に、塩化オキサリル（０．０４７ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて４０分間攪拌した。氷浴で冷却した上記の溶液に、４−（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド（１８ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２５０ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を２時間攪拌した。水を加えた。ＣＨ2Ｃｌ2を減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ４１９．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０１．６，３１１．９ｎｍ．
実施例１１１
４−（４−メトキシフェニルアミノ）−２−（２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【化１２９】
2011518219.tif 000131
【０６０７】
２,４−ジクロロ−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（２６０ｍｇ，０．５５６ｍｍｏｌ）、ｐ−アニシジン（７５ｍｇ，０．６１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３００ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を１１０℃にて２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、次いで５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５７ｍｇ）を得た。
【０６０８】
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５７ｍｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（５１ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液をアルゴンで脱気した後、Ｚｎ（ＣＮ）２をチャージした（６５ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）。この混合物を７０℃にて３時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で留去した。残留物をＣＨ3ＣＮに溶解した。水を加えて沈殿させた。沈殿を回収し、減圧乾燥して２−クロロ−４−（４−メトキシフェニルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（６８ｍｇ）を得た。
【０６０９】
２−クロロ−４−（４−メトキシフェニルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（６８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、６−アミノ−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．１００ｍＬ，０．７９０ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を１３５℃にて２０時間攪拌した。さらに６−アミノ−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．２００ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。１３５℃にてさらに２０時間攪拌した。ｎＢｕＯＨを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（５ｍｇ）を得た。
ＭＳ４２６．４（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０３．５，２９０．３ｎｍ．
実施例１１２
６−（４−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１３０】
2011518219.tif 000132
【０６１０】
２,４−ジクロロ−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（２６０ｍｇ，０．５５６ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（０．０５５ｍＬ，０．５８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３００ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中の混合物を１１０℃にて２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、次いで５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２３０ｍｇ）を得た。
【０６１１】
２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２３０ｍｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（５７ｍｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（３０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中の混合物にＮａ2ＣＯ3水溶液（１３５ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）（１．０ｍＬ）を加えた。この混合物を１００℃にて２時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をトリチュレーションした。固体を濾過により回収した（８６ｍｇ）。ろ液をＨＰＬＣにより精製して２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３１ｍｇ）を得た。
【０６１２】
２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３１ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）、６−アミノ−１−メチル−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．１００ｍＬ，０．７９０ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の溶液を１３５℃にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物を得た。
ＭＳ４８０．５（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０４．７，２８１．７，３１４．３ｎｍ。
実施例１１３
６−（４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１３１】
2011518219.tif 000133
【０６１３】
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（６４ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（２２ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の混合物にＮａ2ＣＯ3水溶液（１００ｍｇ，０．９４３ｍｍｏｌ）（１．０ｍＬ）を加えた。この混合物を１００℃にて１時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、５−１５％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）で溶出するシリカゲルカラムにより精製して２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２１ｍｇ）を得た。
【０６１４】
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、６−アミノ−１−メチル−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．２００ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の溶液を１３５℃にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物を得た。
ＭＳ４０３．４（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０５．３，２９３．４ｎｍ．
実施例１１４
６−（４−（ベンジルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１３２】
2011518219.tif 000134
【０６１５】
２,４−ジクロロ−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１．００ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．２３３ｍＬ，２．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．７５０ｍＬ，４．３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）／ｎＢｕＯＨ（１２ｍＬ）／ＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を７０℃にて２時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃに分液した。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、次いで５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮してＮ−ベンジル−２−クロロ−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．９９３ｇ）を得た。
【０６１６】
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ，０．５５７ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（１３７ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（４０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の混合物に、Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１２０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）（１．０ｍＬ）を加えた。この混合物を１００℃にて４時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製してＮ−ベンジル−２−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２７ｍｇ）を得た。
【０６１７】
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２７ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、６−アミノ−１−メチル−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．０７０ｍＬ，０．５５３ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中の溶液を１１６℃にて２０時間攪拌した。さらに、トリメチルシリルクロリド（０．１００ｍＬ，０．７９０ｍｍｏｌ）を加えた。これをさらに１１６℃にて４０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物を得た。
ＭＳ４７６．４（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２００．３，２６８．７，３０９．３ｎｍ。
実施例１１５
４−（ベンジルアミノ）−２−（１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【化１３３】
2011518219.tif 000135
【０６１８】
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３８６ｍｇ，０．７１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液をアルゴンで脱気した後、Ｚｎ（ＣＮ）２（１００ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）をチャージした。この混合物を７０℃にて２０時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して４−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（５４ｍｇ）を得た。
【０６１９】
４−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（５４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、６−アミノ−１−メチル−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．２００ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（２．５ｍＬ）およびジオキサン（１．５ｍＬ）中の溶液を１１６℃にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物を得た。
ＭＳ４２４．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０７．７，２７３．１ｎｍ。
実施例１１６
ブチル１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート
【化１３４】
2011518219.tif 000136
【０６２０】
２,６−ジクロロプリン（１８９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ニペコチン酸エチル（０．１５５ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３００ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中の溶液を室温で２０時間攪拌し、白色の固体が析出し、これを回収してエチル１−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート（１０８ｍｇ）を得た。
【０６２１】
エチル１−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート（１０８ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）、１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１１５ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．３００ｍＬ，２．３７ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の混合物を１３５℃にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（８６ｍｇ）を得た。
ＭＳ５２１．４（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０１．８，２７２．８ｎｍ。
実施例１１７
１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−３−カルボン酸および１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
【化１３５】
2011518219.tif 000137
【０６２２】
ブチル１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート（７６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（１．００ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて６８時間攪拌した。ＨＯＡｃ（１ｍＬ）を加えてＬｉＯＨを中和した。次いで、混合物をＨＰＬＣにより精製して１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（４５ｍｇ）,ＭＳ４６５．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０５．８，２７２．８ｎｍ；および１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（８ｍｇ）,ＭＳ４２３．３（Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例１１８
１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１３６】
2011518219.tif 000138
【０６２３】
１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３０ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液にＥＤＣ（３５ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）を加えた。９０分間攪拌した後、ＮＨ３（０．５Ｍ（ジオキサン中）,１．００ｍＬ，０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌した。さらにＥＤＣ（５２ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２０時間攪拌した。次いで、混合物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０４．８，２７３．８ｎｍ。
実施例１１９
ブチル２−（１−（２−（２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート
【化１３７】
2011518219.tif 000139
【０６２４】
２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１８８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、２−（４−ピペリジニル）酢酸エチルエステル（１７１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４００ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中の溶液を７０℃にて２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮してエチル２−（１−（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート（３０８ｍｇ）を得た。
【０６２５】
エチル２−（１−（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート（１３５ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）、６−アミノ−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（９７ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．２００ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の混合物を１３５℃にて２０時間攪拌した。さらにトリメチルシリルクロリド（０．２００ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。これを１３５℃にてさらに２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（５４ｍｇ）を得た。
ＭＳ４７７．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２００．０，２７９．８ｎｍ。
実施例１２０
２−（１−（２−（２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）酢酸
【化１３８】
2011518219.tif 000140
【０６２６】
ブチル２−（１−（２−（２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート（４８ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（１．００ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２０時間攪拌した。ＨＯＡｃ（１ｍＬ）を加えＬｉＯＨを中和した。次いで、これをＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＭＳ４２１．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０７．８，２７９．８ｎｍ
実施例１２１
２−（１−（２−（２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化１３９】
2011518219.tif 000141
【０６２７】
２−（１−（２−（２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）酢酸（２６ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液にＥＤＣ（４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。４０分間攪拌した後、ＮＨ３（０．５Ｍ（ジオキサン中）,１．００ｍＬ，０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０時間攪拌した。次いで、これをＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４２０．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０１．８，２７９．８ｎｍ。
実施例１２２
１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化１４０】
2011518219.tif 000142
【０６２８】
２,４,５−トリクロロピリミジン用いて、１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンと同様に標題の化合物を合成した。
ＭＳ４４４．３および４４６．３（Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）；ＵＶ ２１０．７，２６５．７ｎｍ．
実施例１２３
６−（５−フルオロ−４−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１４１】
2011518219.tif 000143
【０６２９】
標題の化合物を、ピペラジン−２−オンを用いて化合物１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンと同様に合成した。
ＭＳ４１４．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２１４．８，２５２．８ｎｍ。
実施例１２４
１−（４−（４−（５−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化１４２】
2011518219.tif 000144
【０６３０】
標題の化合物を、１−Ｂｏｃ−ピペラジンを用いることによって、化合物１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンと同様に合成した。
ＭＳ４００．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０３．８，２６８．８ｎｍ。
実施例１２５
４−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１４３】
2011518219.tif 000145
【０６３１】
１−（４−（４−（５−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）中の懸濁液に、ＫＣＮ（６０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中の溶液を加えた。懸濁液は透明になった。この混合物を７０℃にて３時間攪拌した。次いで、これをＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ４４３．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０１．８，２６９．８ｎｍ。
実施例１２６
２−（１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化１４４】
2011518219.tif 000146
【０６３２】
標題の化合物を２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミを用いることによって、化合物１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンと同様に合成した。
ＭＳ４５６．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０３．８，２６９．８ｎｍ。
実施例１２７
ベンジル  １−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート
【化１４５】
2011518219.tif 000147
【０６３３】
標題の化合物は、ベンジル  ピペリジン−４−イルカルバメートを用いることによって、化合物１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンと同様に合成した。
ＭＳ５４８．４（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２１５．８，２５８．８，２７９．８ｎｍ。
実施例１２８
１−（４−（４−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化１４６】
2011518219.tif 000148
【０６３４】
ベンジル１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート（３７０ｍｇ，０．６７６ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１０％,５５ｍｇ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の溶液を、水素バルーン下で２０時間水素化した。これをセライトで濾過した。ろ液を減圧下で濃縮して標題の化合物（２３９ｍｇ）を得た。
ＭＳ４１４．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０２．８，２６８．８ｎｍ。
実施例１２９
１−（１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）尿素
【化１４７】
2011518219.tif 000149
【０６３５】
１−（４−（４−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）中の懸濁液にＫＣＮ（６０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中の溶液を加えた。懸濁液は透明になった。この混合物を７０℃にて２時間攪拌した。次いで、これをＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ４５７．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０４．８，２６６．８ｎｍ。
実施例１３０
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−（ウレイドメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化１４８】
2011518219.tif 000150
【０６３６】
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（８ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）中の懸濁液に、ＫＣＮ（１８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を加えた。この混合物を７０℃にて２０時間攪拌した。次いで、これをＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（６ｍｇ）を得た。
ＭＳ４９６．５（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２００．８，２７１．８ｎｍ。
実施例１３１
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸
【化１４９】
2011518219.tif 000151
【０６３７】
標題の化合物を、４−アミノ安息香酸を用いることにより、化合物１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンと同様に合成した。ＭＳ  ３４６．２（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２１５．８，２７５．８，２９２．８ｎｍ。
実施例１３２
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１５０】
2011518219.tif 000152
【０６３８】
標題の化合物を、５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジンを用いるいことにより、化合物６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンと同様に合成した。
ＭＳ４３１．４および４３３．３（Ｍ＋Ｈ，Ｂｒパターン）；ＵＶ ２２２．３，２６３．９ｎｍ。
実施例１３３
４−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
【化１５１】
2011518219.tif 000153
【０６３９】
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド（１００ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（３７％ａｑ．,０．０６０ｍＬ，０．８０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨＯＡｃ（０．３ｍＬ）中の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（６０ｍｇ，０．９５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ３７３．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２１３．８，２６９．８，２９２．８ｎｍ。
実施例１３４
エチル３−アミノ−３−（１−（５−フルオロ−２−（２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）プロパノエート
【化１５２】
2011518219.tif 000154
【０６４０】
エチル３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−ｂｅｔａ−ＤＬ−ａｌａｎｉｎａｔｅ塩酸塩（５１８ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の懸濁液に、ＮａＨＣＯ３（１．００ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）中の溶液を加えた。次いで、クロロギ酸ベンジル（０．２４６ｍＬ，９５％,１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２０時間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６６０ｍｇ）を得た。
【０６４１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６６０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて３時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製してエチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（ピペリジン−４−イル）プロパノエートをＴＦＡ塩として得た。この塩をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、これを５％ＮａＨＣＯ３で洗浄しＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮してエチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（ピペリジン−４−イル）プロパノエートを遊離塩基として得た（１０２ｍｇ）。
【０６４２】
エチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（ピペリジン−４−イル）プロパノエート（１０２ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）および２,４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（５１ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１０６ｍＬ，０．６１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて６８時間攪拌した。次いで、これを減圧下で濃縮した。残留物をｎＢｕＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、６−アミノ−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（８２ｍｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１１６℃にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（９ｍＬ）に溶解した。この溶液にＰｄ−Ｃ（１０％,４０ｍｇ）を加えた。次いで、混合物を水素バルーン下で２０時間水素化した。セライトを用いて濾過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（６６ｍｇ）を得た。
ＭＳ４５７．４（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２１１．９，２７７．３ｎｍ。
実施例１３５
メチル２−アミノ−２−（１−（５−フルオロ−２−（２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート
【化１５３】
2011518219.tif 000155
【０６４３】
標題の化合物を、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ピペリジン−４−イル）アセテートを用いることにより、化合物６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンと同様に合成した。
ＭＳ４２９．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０７．０，２７４．２ｎｍ。
実施例１３６
Ｎ−（１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−２−シアノアセトアミド
【化１５４】
2011518219.tif 000156
【０６４４】
シアノ酢酸（８５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）（ＤＭＦ２滴を含有する）中の懸濁液に室温にて、塩化オキサリル（０．０８２ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。気体が発生し、懸濁液は透明になった。次いで、これを３０分間攪拌した。氷浴で冷却した上記の溶液に、１−（４−（４−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４７８ｍＬ，３．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を滴加した。次いで、混合物を室温にて３時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ４８１．５（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０４．７，２６６．３ｎｍ
実施例１３７
３−（４−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
【化１５５】
2011518219.tif 000157
【０６４５】
シアノ酢酸（８５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）（ＤＭＦ２滴を含有する）の懸濁液に室温にて塩化オキサリル（０．０８２ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。気体が発生し、懸濁液は透明になった。次いで、これを５０分間攪拌した。氷浴で冷却した上記の溶液に、１−（４−（４−（５−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（２３ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４００ｍＬ，２．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を滴加した。次いで、混合物を室温で９０分間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ４６７．５（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０１．０，２６９．４ｎｍ
実施例１３８
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１５６】
2011518219.tif 000158
【０６４６】
５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジン（０．２５６ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）および４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルピペリジン（４２８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（０．７００ｍＬ，４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて４０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、次いで５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（６１０ｍｇ）を得た。
【０６４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（２２９ｍｇ，０．５６４ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（７６ｍｇ，０．６１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）2Ｃｌ2（４０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の混合物に、Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１８０ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）（１．０ｍＬ）を加えた。この混合物を１００℃にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製してｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（８０ｍｇ）を得た。
【０６４８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および６−アミノ−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の溶液を、１１６℃にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解した。室温で３０分間攪拌した後、ＴＦＡを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物を得た。
ＭＳ４３０．４（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０７．７，２６４．５ｎｍ
実施例１３９
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−シクロプロピルピリミジン−２−イルアミノ）−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１５７】
2011518219.tif 000159
【０６４９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（１１２ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４０ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２００ｍｇ，０．９４３ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（２０ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の混合物をアルゴンで脱気した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃にて２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（１３０ｍｇ）を得た。
【０６５０】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（９９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および６−アミノ−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の溶液を１１６℃にて２０時間攪拌した。これを１４０℃にてさらに２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して粉末を得た後、これをＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解した。室温で２０時間攪拌した後、ＴＦＡを減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（１６ｍｇ）を得た。
ＭＳ３９３．５（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０８．９，２６４．５ｎｍ
実施例１４０
６−（４−（（１ｓ,４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１５８】
2011518219.tif 000160
【０６５１】
トランス−４−アミノシクロヘキサノール（２．０７ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３．５０ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中の混合物に室温でクロロギ酸ベンジル（１．９２ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を室温にて２０時間攪拌した。白色の沈殿をベンジル（１Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート（３．３７ｇ）として回収した。
【０６５２】
ベンジル（１Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート（１．１４ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３０ｍＬ，９．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の懸濁液に室温にてメタンスルホニルクロリド（０．４２５ｍＬ，５．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２０時間攪拌した。さらにメタンスルホニルクロリド（０．４２５ｍＬ，５．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．００ｍＬ）を加えた。攪拌を４８時間継続した。反応溶液を５％ＮａＨＣＯ3、次いで１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して（１Ｒ,４Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニル）シクロヘキシルメタンスルホネートを固体として得た（１．１３ｇ）。
【０６５３】
（１Ｒ,４Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニル）シクロヘキシルメタンスルホネート（１．１３ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）およびＮａＮ3（０．６７４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を１００℃にて２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮してベンジル（１ｓ,４ｓ）−４−アジドシクロヘキシルカルバメート（０．８１９ｇ）を得た。
【０６５４】
ベンジル（１ｓ,４ｓ）−４−アジドシクロヘキシルカルバメート（０．４１０ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）および水（０．１００ｍＬ，５．５６ｍｍｏｌ）中の溶液に室温にて、Ｐｈ3Ｐ（０．５９０ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃にて２０時間攪拌した。ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌを加えた。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、これを５Ｎ ＮａＯＨで塩基性にしてｐＨ１２とした。遊離アミン生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮してベンジル（１ｓ,４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルカルバメート（０．２７０ｇ）を得た。
【０６５５】
２,４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（２２６ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）およびベンジル（１ｓ,４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルカルバメート（３３５ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（６ｍＬ）中の混合物にＤＩＥＡ（０．６００ｍＬ，３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮してベンジル（１ｓ,４ｓ）−４−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（５１１ｍｇ）を得た。
【０６５６】
ベンジル（１ｓ,４ｓ）−４−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（１７０ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）および６−アミノ−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０９ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の溶液を１１６℃にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ−Ｃ（１０％,３０ｍｇ）を加えた。次いで、混合物を水素バルーン下で２０時間水素化した。これをセライトにて濾過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ３７１．２（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２１５．８，２６３．８ｎｍ
実施例１４１
４−（４−（（１ｓ,４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
【化１５９】
2011518219.tif 000161
【０６５７】
標題の化合物を、４−アミノベンズアミドを用いることにより、化合物６−（４−（（１ｓ,４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンと同様に合成した。
ＭＳ３４５．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２１２．８，２７７．８ｎｍ
実施例１４２
１−（４−（４−（４−（（１ｓ,４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化１６０】
2011518219.tif 000162
【０６５８】
標題の化合物を、１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンを用いることにより、化合物６−（４−（（１ｓ,４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンと同様に合成した。
ＭＳ４２８．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２１５．８，２５２．８ｎｍ
実施例１４３
６−（４−（（１ｓ,４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１６１】
2011518219.tif 000163
【０６５９】
２,４−ジクロロ−５−ブロモピリミジン（２４４ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）およびベンジル（１ｓ,４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルカルバメート（２６６ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中の混合物に、
ＤＩＥＡ（０．３７３ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、次いで５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮してベンジル（１ｓ,４ｓ）−４−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（４４０ｍｇ）を得た。
【０６６０】
ベンジル（１ｓ,４ｓ）−４−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（２２０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（６８ｍｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）2Ｃｌ2（３５ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の混合物に、Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１６０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）（１．０ｍＬ）を加えた。この混合物を１００℃にて２０時間攪拌した。さらにピリジン−４−ボロン酸（６８ｍｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）2Ｃｌ2（３５ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。これを１００℃にてさらに９０分間攪拌した。次いで、これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製してベンジル（１ｓ,４ｓ）−４−（２−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（９３ｍｇ）を得た。
【０６６１】
ベンジル（１ｓ,４ｓ）−４−（２−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（９３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および６−アミノ−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の溶液を１１６℃にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ−Ｃ（１０％,４４ｍｇ）を加えた。次いで、混合物を水素バルーン下で２時間水素化した。さらにＰｄ−Ｃ（１０％,２６ｍｇ）を加えた。これを水素バルーン下で２０時間攪拌した。これをセライトにて濾過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ４３０．４（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２１０．１，２５９．６，３２４．８ｎｍ
実施例１４４
６−（４−（（１ｓ,４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シクロプロピルピリミジン−２−イルアミノ）−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１６２】
2011518219.tif 000164
【０６６２】
ベンジル（１ｓ,４ｓ）−４−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（２２０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５２ｍｇ，０．６０５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３１０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（２５ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の混合物をアルゴンで脱気した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃にて２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮してベンジル（１ｓ,４ｓ）−４−（２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（２００ｍｇ）を得た。
【０６６３】
ベンジル（１ｓ,４ｓ）−４−（２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（２００ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）および６−アミノ−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０５ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の溶液を１１６℃にて２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製してベンジル（１ｓ,４ｓ）−４−（５−シクロプロピル−２−（２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（９７ｍｇ）を得た。
【０６６４】
ベンジル（１ｓ,４ｓ）−４−（５−シクロプロピル−２−（２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（７０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１０％,３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を水素バルーン下で２０時間水素化した。セライトを用いて濾過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物（４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ３９３．４（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２１９．３，２６０．８ｎｍ
実施例145
【０６６５】
本実施例は、本発明の化合物を評価する方法をかかるアッセイについて得られた結果とともに記載する。in vivoおよびin vitroでのヒトｓｙｋ活性は、例えばヒト血漿ｓｙｋの活性を阻害する能力についての試験等、当分野において知られている様々な手法によって測定することができる。本発明化合物によって示されるヒトｓｙｋ阻害に関する強い親和性は、ＩＣ50値（ｎＭ）によって測定し得る。このＩＣ50値はヒトｓｙｋタンパク質加水分解活性の５０％阻害をもたらすのに必要な化合物の濃度（ｎＭ）である。ＩＣ50値が小さいほど、化合物のｓｙｋ活性を阻害する活性は高い。
【０６６６】
ｓｙｋに対する阻害活性の検出および測定するインビトロアッセイは以下に記載するとおりである：
ｓｙｋチロシンリン酸化活性の阻害
【０６６７】
ｓｙｋチロシンリン酸化活性を阻害する候補分子の効力を、ｓｙｋ特異的基質のｓｙｋ介在性チロシンリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定することによりアッセイする。
【０６６８】
ＳＹＫチロシンリン酸化活性を、Perkin Elmer Life and Analytical Sciences (Boston、MA)により開発されたＬＡＮＣＥ（登録商標）技術を用いて測定する。ＬＡＮＣＥ（登録商標)は、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移アッセイ(TR-FRET)(一般にPerkin Elmer Application Note- How to Optimize a Tyrosine Kinase Assay Using Time Resolved Fluorescence-Based LANCE Detection、wwww.perkinelmer.com/lifesciencesに記載の手順を参照）等の技術を用いたホモジニアスな時間分解蛍光法を意味する。このアッセイの原理は、ストレプトアビジン−アロフィコシアニンをアクセプターとし、これに対するリン酸化型特異的ユーロピウム標識抗体からのエネルギー遷移を用いてリン酸化された基質の検出を行うというものである。
【０６６９】
ＳＹＫチロシンリン酸化活性を阻害する候補分子の能力を試験するために、分子を３０％ＤＭＳＯ中に再構成し、１：３で連続希釈し、最終希釈物を、ＤＭＳＯ中、候補分子が含まれていないものとする。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は３％である。キナーゼアッセイを２つの反応として行う。最初の反応はキナーゼ反応であり、候補分子、完全長の活性な組換えＳＹＫ酵素（ミリポア社、ＣＡ）、およびビオチン標識Ｓｙｋ特異的基質であるビオチン−ＤＥＥＤＹＥＳＰ−ＯＨを含んでなる。第２の反応では、キナーゼ反応の終了と同時に検出試薬ユーロピウム標識抗ホスホチロシン試薬(Eu-W1024-PY100、Perkin Elmer、Boston、MA)とストレプトアビジン-アロフィコシアニン検出試薬(SA-APC、Prozyme、CA)を添加する。キナーゼ反応は、黒のＵ底９６穴マイクロタイタープレートにて行う。反応物の最終容量は５０μＬ（最終濃度として１ｎＭの活性ＳＹＫ酵素、５５０ｎＭＳＹＫ−基質、および５０ｍＭトリスｐＨ７．５、５ｍＭＭｇＣｌ２、および１ｍＭＤＴＴ含有の緩衝液で希釈したＡＴＰ１００μＭを含む）とする。反応は、試験の１時間前に室温にしてから行う。クエンチバッファーは、１００ｍＭトリスｐＨ７．５、３００ｍＭＮａＣｌ２、２０ｍＭＥＤＴＡ、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、および０．５％ＢＳＡを含有する。検出試薬は、反応混合物に以下の希釈率で加えた−１：５００（Ｅｕ−Ｗ１０２４−ＰＹ１００）および１：２５０（ＳＡ−ＡＰＣ）。キナーゼ反応は、検出試薬を含有する５０μＬクエンチバッファーを加えて終了させる。検出は、１時間前に室温しておいてから行う。阻害剤の存在下または非存在下で、リン酸化基質の検出を、ＴＲ−ＦＲＥＴ装置、Analyst HT (Molecular Probes、Sunnyvale、CA) で測定し、測定条件はCriterionHost Release 2.0 (Molecular Probes、Sunnyvale、CA)を用いて設定する。用いた設定は以下の通りである：励起３６０ｎｍ、発光６６５−７．５ｎｍ、ビームスプリッター３５０ｎｍ５０／５０、フラッシュ１００パルス、ディレイ時間６０ｕｓ、インテグレーション時間４００ｕｓ、ｚ−高さ２ｍｍ。ＳＹＫ−チロシンキナーゼ活性の阻害は、阻害剤の非存在下と比較した、阻害剤の存在下で観察される最大応答として計算する。ＩＣ50は非線形回帰分析によって得られた。
【０６７０】
細胞内ホスホ−フローサイトメトリーを用いて、インタクトな非ホジキンリンパ腫セルラインラモスおよびＳＵＤＨＬ−６における、Ｓｙｋ活性の試験化合物による阻害を測定した。対数増殖期にある１０×１０6の細胞を分取した；Ｓ細胞を、３μｇ／ｍｌのＢ細胞受容体に特異的な抗体と１０分間インキュベーションすることによりｙｋキナーゼを活性化した。直後に、１％パラホルムアルデヒドで細胞を５分間室温にて固定化し、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、続いて氷冷メタノール中で２時間インキュベーションすることにより透過させた。細胞は、再びリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、次いで、ｓｙｋキナーゼ活性の指標であるリン酸化Ｅｒｋ（Ｙ２０４）およびＢＬＮＫ（Ｙ８４）と、Ｓｒｃファミリーキナーゼ活性の指標であるリン酸化Ｓｙｋ（Ｙ３５２）に特異的な抗体と３０分間インキュベーションする。用いた抗体はすべてBD Pharmingen(San Jose、CA)より購入する。抗体とインキュベーションした後、細胞を再び洗浄し、フローサイトメトリーにかける。
【０６７１】
また、非ホジキンリンパ腫セルラインＳＵＤＨＬ−４、ＳＵＤＨＬ−６、およびＴｏｌｅｄｏに対する化合物の抗増殖性効果を試験した。ＳＵＤＨＬ−４およびＳＵＤＨＬ−６は、細胞増殖と生存にＢ細胞受容体シグナルを要するのに対し、Ｔｏｌｅｄｏセルライン（ここではネガティブコントロールとして用いる）は要しない。細胞を、９６穴プレートの各ウェルに分取し、増加させた種々濃度の化合物と７２時間インキュベーションした後、細胞の生存と増殖について、製造者により提供されたプロトコルを用いてＭＴＴアッセイ(Chemicon International, Inc., Temecula、CA)により決定した。
【０６７２】
非ホジキンリンパ腫ＢセルラインＳＵＤＨＬ−４、ＳＵＤＨＬ−６、およびＴｏｌｅｄｏにおけるアポトーシスの誘導を、アポトーシスマーカーであるカスパーゼ３を測定することにより調べた。細胞を、１、３または１０μＭの化合物と２４、４８および７２時間インキュベーションした。各タイムポイントの終了時に、フローサイトメトリー分析のため、細胞をウサギモノクローナル抗−活性カスパーゼ３抗体キットおよび関連プロトコル(BD Pharmingen)を用いて処理した。２つの独立した試験から得られたデータを表５Ａおよび５Ｂに示す（示した条件下で化合物とインキュベーションした後の、全細胞に対するアポトーシスを受けている細胞のパーセントを表す）。
【０６７３】
示したように、Ｓｙｋ活性は、Ｂ細胞シグナル伝達、細胞増殖、および生存に必要であるだけでなく、Ｂ細胞受容体の架橋よる細胞の活性化にも重要である。Ｂ細胞活性化は、細胞シグナル伝達、抗原提示、および接着に関与するいくつかのタンパク質の細胞表面発現の増加につながる。これらのうち、ＣＤ８０、ＣＤ８６、およびＣＤ６９が一般にＢ細胞活性化の状態を決定するために測定される。従って、脾臓から単離されたマウスの一次Ｂ細胞を分取し、ヤギ抗マウスＩｇＤ抗体(eBiosciences、Inc., San Diego、CA)の存在下で、種々濃度（０．０５〜２μＭ）の化合物と２０時間インキュベーションしてＢ細胞受容体と架橋させた。次いで、細胞を洗浄し、氷冷下、ＣＤ８０、ＣＤ８６、およびＣＤ６９Ｂ細胞活性化マーカーに特異的な抗体と３０分間インキュベーションした。Ｂ細胞は、Ｂ細胞マーカーＣＤ４５ＲＯでの染色により、プールした集団から特定した。抗体はすべてBD Pharmingenから購入した。
【０６７４】
以下の表において、Ｓｙｋおよび／またはＪａｋアッセイにおける活性を以下のように示す：
＋＋＋＋＋＝ＩＣ50＜０．００１０μＭ；＋＋＋＋＝０．００１０μＭ＜ＩＣ50＜０．０１０μＭ；＋＋＋＝０．０１０μＭ＜ＩＣ50＜０．１０μＭ；＋＋＝０．１０μＭ＜ＩＣ50＜１μＭ；＋＝ＩＣ50＞１μＭ。
【表１】
2011518219.tif 000165
【表２】
2011518219.tif 000166
【表３】
2011518219.tif 000167
【表４】
2011518219.tif 000168
インビトロにおけるGPVI-介在の血小板機能の阻害
【０６７５】
ＧＰＶＩ−特異的アゴニストであるコンバルキシン−誘導性ヒト血小板カルシウム動員または凝集の阻害を測定することにより、ｓｙｋ−介在の血小板機能を阻害する候補分子の能力を試験した。カルシウム動員は、ヒト洗浄血小板について、９６穴マイクロタイター形式で測定した。凝集は、ヒト多血小板血漿（ＰＲＰ）を用い、９６穴マイクロタイターアッセイ（一般的な手順はJantzen, H. M. et al.(1999) Thromb. Hemost. 81:111-117を参照)または標準キュベット光透過凝集測定により測定した。
インビトロにおけるコンバルキシン介在の血小板カルシウム動員阻害
【０６７６】
コンバルキシン誘導性カルシウム動員の阻害は、ヒト洗浄血小板において、ＦＬＩＲＰカルシウム３アッセイキット(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)を用いて測定した。洗浄血小板の調製のため、ヒト静脈血を健康な薬物非使用ボランティアから集め、ＰＧＩ２を含有するＡＣＤ（８５ｍＭナトリウムクエン酸塩、１１１ｍＭグルコース、７１．４ｍＭクエン酸）（最終的に含有０．２μＭＰＧＩ２を含有する１．２５ｍＬＡＣＤ；ＰＧＩ２はSigma, St. Louis, MOより購入）に保存した。多血小板血漿（ＰＲＰ）は、１６０×ｇにて２０分間室温で遠沈を行い調製した。洗浄血小板はＰＲＰを７３０ｇで１０分間遠沈し、血小板ペレットをＣＧＳ（１３ｍＭナトリウムクエン酸塩、３０ｍＭグルコース、１２０ｍＭＮａＣｌ；２ｍｌＣＧＳ／もとの血液体積１０ｍｌ）に再懸濁することにより調製した。３７℃で１５分インキュベーションした後、血小板を７３０ｇで１０分間遠沈し、Hepes-Tyrode's緩衝液(１０ｍＭ Hepes、１３８ｍＭＮａＣｌ、５．５ｍＭグルコース、２．９ｍＭＫＣｌ、１２ｍＭＮａＨＣＯ3、ｐＨ７．４）中、３×１０8血小板／ｍｌで再懸濁した。血小板懸濁液は、カルシウム動員アッセイでの使用する４５分以上前に室温に維持した。 
【０６７７】
９６穴プレートカルシウム動員試験のため、等容量の３×１０8洗浄血小板／ｍｌを、１×Hank's Balranced Salt Solution、ｐＨ７．４、２０ｍＭ Hepes緩衝液に再懸濁させた等量のカルシウム−３アッセイ試薬Ａとインキュベーションした。総体積０．２ｍｌ／ウェルの反応物には、１．５×１０8／ｍｌ洗浄血小板／カルシウム−３アッセイ試薬Ａミックス、１０μＭエプチフィバチド(Millennium Pharmaceuticals Inc, Cambridge, MA)、０．７５％ＤＭＳＯ中の試験化合物の段階希釈（１：３）物を含有する。ＤＭＳＯ単独を８セットそれぞれの１つに加え、カルシウム−動員の最大値とした。室温で２０分前培養をした後、９６穴マイクロプレートリーダーをFlexStation(Molecular Devices, Sunnyvale, Calif)にロードした。カルシウム動員を測定するためのFlexStation実験条件は、SOFTMax Proを用いて設定した。用いた設定の詳細は以下のとおり。
蛍光パラメータアッセイ(Fluorescence parameters-assay)のモード：フレックス、励起４８５ｎＭ、５２５ｎＭカットオフ５１５ｎＭ；パラメータ−ＰＭＴ感度−６、ピペット高２３０μｌ、読取り時間２分４０秒、読取り間隔２秒、温度２３〜２５℃。ベースライン読取りの１８秒後、カルシウム動員を終濃度１２５ｎｇ／ｍｌのコンバルキシン添加により開始させる。カルシウム動員の阻害を、阻害剤非存在下と比較した、阻害剤の存在下で観察された最大反応として計算した。ＩＣ50は非線形回帰分析により得た。
インビトロにおけるコンバルキシン介在の血小板凝集の阻害
【０６７８】
凝集アッセイのためのヒト多血小板血漿の調製は、ヒト静脈血を健康な薬物不使用ボランティアから集め、０．３８％クエン酸ナトリウム塩（０．０１３Ｍ、ｐＨ７．０最終）に保存した。多血小板血漿（ＰＲＰ）は、１６０×ｇで２０分間、室温にて全血を遠沈し調製した。ＰＲＰ層を除去し、新しいチューブに移し、必要であれば少血小板血漿（ＰＰＰ）を用いて血小板数を〜３×１０8血小板／ｍｌに調整した。ＰＰＰは、残りの血液サンプル（ＰＲＰを除去した後の）を２０分間８００×ｇにて遠沈して調製した。このＰＲＰの調製は、次いで９６穴プレートまたは標準キュベット凝集測定法にて凝集アッセイに用いる。
【０６７９】
コンバルキシン誘導凝集の阻害は、Frantantoni et al., Am. J. Clin. Pathol. 94, 613 (1990)の記載と同様に、マイクロタイタープレートシェーカーおよびプレートリーダーを用いて、９６穴平底μタイタープレートにて測定する。全てのステップを室温で行う。多血小板血漿（ＰＲＰ）を用いた９６穴プレート凝集のために、全反応容量０．２ｍｌ／ウェルには、１９０μｌのＰＲＰ（〜３×１０8血小板／ｍｌ、上述を参照）と、３０％ＤＭＳＯまたはバッファー（コントロールウェル）中の試験化合物の段階希釈液５μｌを含む。プレインキュベーションを室温で２０分行った後、５μｌの３２０ｎｇ／ｍｌコンバルキシンアゴニスト溶液を各ウェルに加え、コンバルキシンの最終濃度を８ｎｇ／ｍｌとする。マイクロタイタープレートシェーカーで血小板を５分間攪拌し、５分間の読み取りをマイクロタイタープレートリーダー(Softmax, Molecular Devices, Menlo Park, Calif.) で行う。凝集はｔ＝５分での６５０ｎｍにおけるＯＤの減少から計算する。ＩＣ50は非線形回帰分析により得る。
【０６８０】
コンバルキシン誘導凝集の阻害はまた、キュベット光透過凝集アッセイにより測定し、試験化合物の段階希釈（１：２）を、９６穴Ｖ底プレートにて３０％ＤＭＳＯ中で調製した（キュベット内のＤＭＳＯ最終濃度は０．３％とした）。凝集反応を開始する前に、試験化合物（ＤＭＳＯ中５μＬの連続希釈）をＰＲＰと２０分間プレインキュベートし、凝集反応は、ＣｈｒｏｎｏＬｏｇ血小板凝集計にて、３７℃で４９５μＬのＰＲＰにアゴニスト（１２５〜２５０ｎｇ／ｍｌのコンバルキシン）を添加することによって行う。凝集反応を４分間記録し、４分間のアッセイの間に生じる最大凝集と比較した、ベースラインでの凝集の程度の差によって凝集の最大の程度を決定する。凝集の阻害は、阻害剤の非存在下と比較した、阻害剤の存在下で観察される最大凝集として計算した。ＩＣ50は非線形回帰分析によって得た。
【０６８１】
以下のTable 4にｓｙｋおよびＰＲＰのＩＣ50値を示す。
ＢＣＲ架橋により誘導されるラモス細胞におけるカルシウム流動アッセイ
【０６８２】
実験の３または４日前に、ラモス細胞（２Ｇ６．４Ｃ１０、バーキットリンパ腫、ＡＴＣＣ登録番号：ＣＲＬ−１９２３）を新鮮培地中、５ｘ１０5細胞／ｍｌで前培養する。細胞を回収し、染色前に、新鮮培地中８ｘ１０6細胞／ｍｌにて再懸濁する。等体積のカルシウム３染色液（モレキュラー・デバイス社）を加え、細胞懸濁液に混合する。染色細胞を９６ウェルプレート内で分注し、３０分間インキュベートする。次いで化合物を該染色細胞に加え、さらに３０分間インキュベートする。細胞を１０００ｒｐｍで３分間沈降させた後、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎにて蛍光測定する。ＢＣＲ刺激は５μｇ／ｍｌの抗体（AffiniPure F(ab')2断片ロバ抗ヒトIgM, Jackson ImmunoResearch Laboraotries）を加えることによって行う。
ＴＣＲ架橋により誘導されるＪｕｒｋａｔ細胞におけるカルシウム流動アッセイ
【０６８３】
本プロトコールは、上記のＢ細胞カルシウム流動と非常に似ている。唯一の違いは、Ｂ細胞と抗ヒトＩｇＭを、Ｔ細胞（クローンＥ６−１、急性Ｔ細胞白血病、ＡＴＣＣ登録番号：Ｔｉｂ−１５２）と抗ヒトＣＤ３（Functional Grade精製抗ヒトＣＤ３、クローンＯＫＴ３、eBioscience、No. 16-0037)に置き換えている点である。細胞密度は同一のままであるが、抗体は１００ｎｇ／ｍｌの濃度で用いる。
ＴＣＲ架橋により誘導されるＪｕｒｋａｔ細胞におけるＩＬ−２分泌
【０６８４】
Ｊｕｒｋａｔ細胞増殖および化合物インキュベーション手順は、前セクションのＪｕｒｋａｔカルシウム流動アッセイの記載と同じである。抗体（抗ＣＤ３、ＯＫＴ３）を新しいプレート（細胞なし）上に１００ｎｇ／ウェルでコーティングする。細胞を８×１０6細胞／ｍｌで懸濁し、別のプレートにて化合物と３０分間インキュベートする。インキュベーションが終了したら、細胞を抗体コーティングプレートに移し、１６時間インキュベーションする。インキュベーション後の培地１００μｌを、インキュベーション後のＩＬ−２測定に用いる。ＩＬ−２のレベルはＩＬ−２ＥＬＩＳＡキット(ヒトIL-2 ELISA kit II, BD Bioscience, No. 550611)を用いて決定する。
【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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実施例１４６
ミリポアUpstate KinaseProfiler(登録商標)スクリーニング
【０６８５】
本アッセイは、ＪＡＫ３の触媒活性に対する化合物の効果を直接測定する。精製したヒトＪＡＫ３（ＧｅｎＢａｎｋ  ＡＦ５１３８６０）配列（残基７８１−Ｃ末端）を昆虫細胞から得た。ＡＴＰの触媒的加水分解は放射性フィルター結合法を用いて測定する。キナーゼを33［Ｐ］ＡＴＰおよび基質とインキュベートすると33［Ｐ］が基質に取り込みまれ、濾過によって他の反応成分から分離することができる。アッセイは１０μＭＡＴＰを用いて、１、０．３、または０．１μＭの化合物の非存在下または存在下で行った。活性はコントロールの阻害に対する百分率として表した。
【０６８６】
以下の表において、Ｊａｋアッセイにおける活性を以下のように示す：
＋＋＋＋＋＝ＩＣ50＜０．００１０μＭ；＋＋＋＋＝０．００１０μＭ＜ＩＣ50＜０．０１０μＭ；＋＋＋＝０．０１０μＭ＜ＩＣ50＜０．１０μＭ；＋＋＝０．１０μＭ＜ＩＣ50＜１μＭ、＋＝ＩＣ50＞１μＭ。
【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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実施例１４７
アンビットＫｉｎｏｍｅＳｃａｎスクリーニング
【０６８７】
本アッセイは、目的のヒトキナーゼが専用のタグ（Ｔ７バクテリオファージ）と融合したＡＴＰ部位依存的競合結合アッセイである。固定化した、活性部位に対するリガンドと結合したキナーゼの量を、試験化合物の存在下および非存在下で測定する。アンビットのＪＡＫアッセイはキナーゼドメインを用い、全長のタンパク質を用いない。ＪＡＫ１結合用に用いられるドメインは擬キナーゼドメインであるが、ＪＡＫ３結合に用いられるドメインは触媒ドメインである(Mazen W Karaman, Sanna Herrgard, Daniel K Treiber, et. al. A Quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity.  Nature Biotechnology, 2008, Volume 26, No. 1, Page 127-132)。
実施例１４８
ＪＡＫ３／ＳＴＡＴ６細胞アッセイ
【０６８８】
インターロイキン４（ＩＬ４）によるラモスＢ細胞の刺激は、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３を介するシグナル伝達をもたらし、ＳＴＡＴ６（シグナル伝達物質および転写の活性化因子）のリン酸化をもたらす。ＪＡＫ３および／またはＪＡＫ１の阻害に対する化合物の効果は、リン酸化されたＳＴＡＴ６の量を測定することによって評価することができる。これは、特異的リン酸化ＳＴＡＴ６抗体を用いたウェスタンブロッティングによって行う。
【０６８９】
ラモスＢ細胞を１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝ＲＰＭＩ培地中で懸濁した（２×１０7細胞／ｍｌ）。細胞（９０μｌ）を１０μｌの３.３μｇ／ｍｌのインターロイキン４(R＆D Systems Inc, cat# 204-IL;終濃度:0.33μg/ml)とインキュベートした。インキュベーションは、３０％ＤＭＳＯ中で希釈した化合物２μｌの非存在下または存在下、３７℃で１０分間行った。等体積の２×溶解緩衝液（１００ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、２％ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２０％グリセリン、１．２５ｍＭ  ＰＭＳＦ、５ｍＭバナジン酸ナトリウム、５ｍＭβ−グリセロリン酸、ミニコンプリートＥＤＴＡプロテアーゼ阻害剤カクテル(Sigma)）を加えることによって反応を終結させた。
【０６９０】
サンプルを１μｌのヌクレアーゼ、ベンゾナーゼ（Novagen, cat# 71205-3）と室温で１時間インキュベートした後、５０μｌの５×ローディングバッファー（３３０ｍＭ  ＴＲＩＳ  ｐＨ６.８、９.５％ＳＤＳ、３４％グリセロール、０.０１％ブロモフェノールブルー、１０％β−メルカプトエタノール）を加えた。
【０６９１】
細胞リゼート（１５μL）を還元条件下、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（Ｎｏｖｅｘ４〜１２％ＴＲＩＳ−グリシンゲル、インビトロジェン）で分析した後、エレクトロブロットをニトロセルロース膜に移した。次いで、膜をZymedブロッキング緩衝液(Invitrogen)中、室温（ＲＴ）にて１時間インキュベートした後、Zymedブロッキング緩衝液中で１：５００の抗リン酸化チロシン−ＳＴＡＴ６（Cell Signaling Technology, cat# 9364）一次抗体と４℃にて一晩インキュベートした。Ｔｒｉｓ緩衝生理食塩水、０.２５％ＮＰ４０（ＴＢＳＮ）で５×１０分洗浄した後、ブロットをZymedブロッキング緩衝液中、１：１０，０００のＨＲＰ結合ロバ抗ウサギ二次抗体(Amersham Biosciences, cat# NA934V）の存在下、室温で１時間インキュベートした。４×１０分のＴＢＳＮ洗浄後、ブロットをＥＣＬ（Pierce Western Lightening, Perkin Elmer cat# NEL101）によって可視化した。総β３量を決定するために、ブロットを取り出し、ＴＢＳＮで４回洗浄し、ブロッキング緩衝液中、４℃で一晩、１：２０００のＣ３Ａ抗体で再検出した。４ｘ１０分間のＴＢＳＮ洗浄後、ブロットをブロッキング緩衝液中で１：１０，０００のヤギ抗マウス二次抗体とインキュベートし、ＴＢＳＮでさらに４回洗浄し、Western Lightening試薬に暴露した。
【０６９２】
バックグラウンドに対する刺激のレベルおよび化合物の阻害の程度は、濃度測定により測定した。図４は、Ｂラモス細胞のＩＬ４刺激に応答したｐＳＴＡＴ６形成に対する本発明化合物の増大する用量の効果を示す。
実施例１４９
ＩＬ−４で刺激されたラモスＢセルラインについてのＪＡＫキナーゼ活性の阻害アッセイ
【０６９３】
これらの実施例は、本発明化合物のインビトロおよびインビボのヒトＪＡＫキナーゼ活性を評価する方法を説明するものであり、これはヒト血漿ＪＡＫキナーゼの活性を阻害する能力についての試験などの当分野で周知の様々な手順によって測定される。本発明の化合物が示すヒトＪＡＫキナーゼ阻害のための強力な親和性は、ＩＣ50値（ｎＭ）によって測定することができる。このＩＣ50値は、ヒトＪＡＫキナーゼ活性の５０％阻害をもたらすのに必要な化合物の濃度（ｎＭ）である。ＩＣ50値が小さいほど、化合物のＪＡＫキナーゼ活性を阻害する活性は高い（強力である）。
【０６９４】
ＪＡＫキナーゼに対する阻害活性の検出および測定に関するインビトロアッセイは下記の通りである：
【０６９５】
ＪＡＫキナーゼについての化合物の活性は、ＪＡＫ阻害の試験用に設計された細胞アッセイで確認する。簡潔に言えば、ＪＡＫ阻害はサイトカイン、インターロイキン−４（ＩＬ−４）で活性化したヒトラモスＢ細胞中で試験する。刺激後２０〜２４時間に、細胞をＣＤ２３の上方制御について染色し、ＦＡＣＳによって分析する。ＩＬ−４でのＢ細胞の刺激はＪＡＫキナーゼ、ＪＡＫ１およびＪＡＫ３のリン酸化を介するＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の活性化をもたらし、次いでＳＴＡＴ−５およびＳＴＡＴ−６をリン酸化して転写を活性化する。低親和性ＩｇＥ受容体（ＣＤ２３）は活性化されたＳＴＡＴ−５によって上方制御される。
【０６９６】
アッセイのために、細胞に付属する培養プロトコルに従い、ヒトラモスＢ細胞（TCC, Catalog No. CRL-1596）を、１０％ウシ胎児血清（JRH, Catalog No. 12106-500M）を含むＲＰＭＩ  １６４０培地（Cellgro, Catalog No. 10-040-CM）中で培養し、およそ３.５×１０5細胞／ｍｌの密度に維持する。アッセイの前日に、細胞を３.５×１０5細胞／ｍｌまで希釈して対数増殖期にあるようにする。細胞を遠沈し、５〜１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（Cellgro, MediaTech, Inc., Herndon, Va., Cat No. 10-040-CM）中に懸濁し、ＡＴＣＣ培養プロトコルに従って熱失活する（JRH Biosciences, Inc, Lenexa, Kans., Cat No. 12106-500M）。細胞を密度３.５×１０4-5細胞／ｍｌに維持する。実験の前日に、ラモスＢ細胞を３.５×１０5細胞／ｍＬまで希釈して対数増殖期にあるようにし、アリコートを９６穴組織培養プレートに分注する。細胞を試験化合物（ＤＭＳＯに溶解した）またはＤＭＳＯ（コントロール）と３７℃で１時間インキュベートした後、ＩＬ−４（Pepotech, Catalog No. 200-04)で20-24時間刺激する(終濃度は50ユニット/ml）。
【０６９７】
細胞を遠沈し、５％血清を添加したＲＰＭＩ中に懸濁する。９６穴組織培養プレート内のポイントあたり５×１０4個の細胞を用いる。細胞を化合物またはＤＭＳＯ（Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo., Cat No. D2650）ビークルコントロールと、３７℃のインキュベーター内で１時間プレインキュベートする。次いで細胞をＩＬ−４（Peprotech Inc., Rocky Hill、N.J., Cat No. 200-04）で、終濃度５０ユニット／ｍＬで、２０〜２４時間刺激する。次いで細胞を遠沈し、抗ＣＤ２３−ＰＥ（BD Pharmingen, San Diego, Calif., Cat No. 555711）で染色し、ＦＡＣＳによって分析する。検出は、Becton Dickinson Biosciences （San Jose, Calif.）から購入したＢＤ  ＬＳＲ  Ｉシステム・フローサイトメーターにより行う。
【０６９８】
増殖を、CellTiter-Glo.RTM. Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を用いて測定し、代謝活性細胞の指標としてのＡＴＰ存在量の定量に基づいて培地中の生存細胞の数を決定する。基質は解凍して室温になるまで放置する。Cell Titer-Glo試薬および希釈剤と混合した後、１００μＬを各ウェルに加える。オービタルシェーカー上で２分間プレートを混合して溶解を誘導し、室温でさらに１０分間インキュベートしてシグナルを平衡化する。検出はPerkin Elmer(Shelton, Conn.)から購入したWallac Victor2 1420マルチラベルカウンターを用いて行う。
【０６９９】
２日目に、Ａ５４９細胞を２，４−ピリミジンジアミン試験化合物またはＤＭＳＯ（コントロール）（Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo., Catalog No. D2650）と１時間プレインキュベートする。次いで細胞をＩＦＮγ（７５ｎｇ／ｍＬ）（Peprotech Inc., Rocky Hill、N.J., Cat. No. 300-02）で刺激し、２４時間インキュベートする。最終的な試験化合物の用量範囲は、５％ＦＢＳ、０.３％ＤＭＳＯを含有する２００μＬのＦ１２Ｋ培地中で３０μＭ〜１４ｎＭである。
【０７００】
３日目に、培地を除去し、細胞を２００μＬのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で洗浄する。各ウェルをトリプシン処理して細胞を解離し、次いで２００μＬの完全Ｆ１２Ｋ培地を加えて中和する。細胞をペレット状にし、ＡＰＣ結合型マウス抗ヒトＩＣＡＭ−１（ＣＤ５４）（BD Pharmingen, San Diego, Calif., Catalog #559771）抗体で、４℃で２０分間染色する。細胞を氷冷ＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ）で洗浄し、細胞表面のＩＣＡＭ−１発現をフローサイトメトリーによって分析する。検出は、BD Biosciences(San Jose, Calif.)より購入したBD LSR I Systemフローサイトメーターを用いて行う。イベントをライブ・スキャッター（live scatter）用にゲートし、相乗平均を計算する（Becton-Dickinson CellQuest software version 3.3, Franklin Lakes, N.J.）。化合物濃度に対する相乗平均をプロットし用量応答曲線を作成する。
実施例１５０
非ホジキンリンパ腫セルラインにおけるＢ細胞受容体を介するＳｙｋ介在シグナル伝達の阻害
【０７０１】
細胞を化合物（０.０２〜２ｕＭ）にて１時間処理した後、または処理せずに、細胞を３μｇ／ｍｌの抗μ抗体とインキュベーションすることにより、B細胞受容体シグナル伝達の刺激を刺激する。Ｃａ２＋流動は、カルシウム３染色とＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ(Molecular Device)を用いて測定した。Ｂ細胞受容体シグナル伝達は、BD Pharmingen(San Jose, CA)から提供されたプロトコルに従い、細胞内ホスホ−フローサイトメトリーによってアッセイした。Ｓｙｋ活性化は、第８４位のアミノ酸のＢＬＮＫチロシンリン酸化の誘導（ｐＢＬＮＫ  Ｙ８４）および第２０４位のアミノ酸のＥＲＫ１／２チロシンリン酸化の誘導（ｐＥＲＫ  Ｙ２０４）によって測定した。ＳｒｃファミリーメンバーＬｙｎの活性化は、第３５２位のアミノ酸のＳｙｋチロシンリン酸化の誘導（ｐＳｙｋ  Ｙ３５２）によって測定した。データはＩＣ５０（μＭ）として示す。各化合物はＢ細胞受容体誘導Ｃａ2+流動およびＳｙｋの活性化を有効に阻害したが、ＳｒｃファミリーメンバーＬｙｎは阻害しなかった。
実施例１５１
Ｓｙｋ阻害は非ホジキンリンパ腫セルラインに対して抗増殖効果を示す。
【０７０２】
濃度を順次増加させた各化合物と細胞をインキュベートし、製造業者から提供されたプロトコルに従って、ＭＴＴアッセイを用いて７２時間目の増殖の程度を評価した。データはＩＣ５０（μＭ）値として示し、５または６回の独立した実験から得られた平均値±標準偏差で表す。各化合物は、生存および増殖シグナルについてＳｙｋに依存するＳＵＤＨＬ−４および−６セルラインの増殖を低いμＭ範囲で阻害した。Ｓｙｋを必要としないＴｏｌｅｄｏ細胞は、Ｓｙｋ阻害の抗増殖効果に対して著しく感受性が低かった。
実施例１５２
Ｓｙｋ阻害は非ホジキンリンパ腫セルラインにおいてアポトーシスを誘導する。
【０７０３】
データは、びまん性大細胞型非ホジキンリンパ腫Ｂセルラインの生存に対する、ＳｙｋおよびＳｙｋ／ＪＡＫ阻害の効果を評価するための２つの独立した実験を表す。ＳＵＤＨＬ−４およびＳＵＤＨＬ−６セルラインは生存に関するＳｙｋ介在Ｂ細胞受容体シグナル伝達に依存するが、Ｔｏｌｅｄｏ細胞は依存しない。細胞を化合物と種々の濃度および時間でインキュベートした；アポトーシスの誘導はカスパーゼ３検出キット（Sigma-Aldrich, Saint Luis, MO）を用いたフローサイトメトリーによって測定した。データは、アポトーシスマーカーであるカスパーゼ３に対し陽性の細胞を全細胞に対する百分率で示している。
実施例１５３
Ｓｙｋ阻害剤によるマウス一次Ｂ細胞活性化の阻害
【０７０４】
徐々に濃度を増加させた各化合物（０.０５〜２μＭ）でマウス一次脾細胞を１時間処理した後、コントロールまたはヤギ抗マウスＩｇＤ血清を加えた。抗ＩｇＤ誘導Ｂ細胞活性化を、１６時間後にフローサイトメトリーによって測定し、活性化マーカーＣＤ８０／８６およびＣＤ６９について染色した。データはＢ細胞活性化の阻害についてのＩＣ50の範囲を示す。
実施例１５４
免疫媒介血小板減少症のマウスモデル
【０７０５】
免疫が介在する血小板減少症は、血小板表面糖タンパク質に対する抗体、血小板表面上の薬物含有複合体に対する抗体、または血小板表面と相互作用する抗体被覆細胞もしくは免疫複合体に起因する。選択した化合物を、それらが抗体介在の血小板減少症のマウスモデルにおいて血小板クリアランスを阻害する能力について評価した。このモデルにおいて、循環血小板の迅速クリアランス（およそ５０％）は、ラット抗マウスＧＰＩＩｂ(MWReg30クローン)抗体(BD Biosciences, Pharmingen)の静脈内投与による。血小板クリアランスの阻害についての能力を評価するために、化合物を０.５％メチルセルロース水溶液に懸濁し、強制経口を介して一度に投与し（１００ｕｌ／マウス）、化合物が最大血漿濃度を達成するであろう時点（個々の化合物について個別の薬物動態実験に基づき、一般的に１〜２時間）で抗体を注射する。抗体の注射後４および８時間で、ビークル群および試験物質で処置したマウス（ｎ＝５〜１０マウス／群）から心穿刺によって末梢血液サンプルを得た。クエン酸三ナトリウムまたはＥＤＴＡを用いて血液を抗凝固処理した。全血液サンプルについて、血液分析器(Hemavet, Drew Scientific)を用いて血小板数を測定した。残りの血液を血漿用に処理し、質量分析によって化合物濃度を測定した。
【０７０６】
血小板クリアランスは、平均の非抗体処置群とラット抗マウスＧＰＩＩｂ抗体を投与された動物との間の血小板数の差を測定することによって決定した。血小板クリアランスの阻害は、ビークル処置動物と化合物処置動物との間の血小板クリアランスの差異を比較することによって決定した。
実施例１５５
コラーゲン抗体誘導関節炎のマウスモデル
【０７０７】
選択した化合物の阻害活性を、コラーゲン抗体誘導関節炎（ＣＡＩＡ）のマウスモデルで調べた。コラーゲン誘導関節炎は、ＩＩ型コラーゲンおよび補体に対する自己抗体が介在し、それゆえ関節炎はＩＩ型コラーゲンに対するポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体の混合物の投与によって誘導し得る。ＣＡＩＡモデル（Chondrex, Inc., Redmond, WA）は、ＩＩ型コラーゲンの８３アミノ酸のペプチド断片内でクラスター化した個々のエピトープを認識する４種のクローンの混合物を使用する。これらのエピトープは、ニワトリ、マウス、ラット、ウシ、ブタ、サルおよびヒトを含む多くの異なる種のＩＩ型コラーゲンと共通のアミノ酸配列を有している。このモデルはモノクローナル抗体カクテルを利用し、次いで細菌のリポ多糖（ＬＰＳ）を利用し、マウスにおいて７日以内に重症型の共通した関節炎を誘発する。このモデルは、消化管を通じて吸収される細菌毒素が、関節リウマチを患う患者に関節炎を誘発において、ＩＩ型コラーゲンに対する自己抗体と共に相乗的かつ病理学的役割を果たすという仮説に基づいて開発された。
【０７０８】
これらの実験のために、８週齢のメスＢａｌｂ／Ｃマウス（Charles River, Inc.）に、モノクローナル抗体カクテル（Lot# OC-708）を、０日目に用量４ｍｇ／マウス（４０ｍｇ／ｍｌ）で尾静脈を介して静脈内注射し、生理食塩水中に希釈したＬＰＳを用量２５μｇ／マウスにて腹腔内注射した。試験物質の投与は、抗体カクテルのＩＶ注射の直前または直後に開始した。化合物を０.５％メチルセルロース水溶液に懸濁し、７〜１０日の実験期間の間、強制経口によって毎日投与した（１００ｕｌ／マウス）。臨床的炎症スコアを毎日つけた。実験の終了時に、臨床的炎症の阻害スコアを、ビヒクルと検査物質処置マウスとの間の差に基づき決定した。血漿濃度は、実験終了日の最後の投薬の１時間後にピーク濃度を示す。
実施例１５６
ラモスＢ細胞におけるＩＬ−４誘導ＪＡＫ１／３のＳｔａｔ−６リン酸化の阻害
【０７０９】
ＩＬ−４を添加する前に、ラモスＢ細胞と徐々に濃度を増加させた化合物を１時間前処理した。細胞をＩＬ−４と１０分間インキュベートし、細胞内フローサイトメトリーで分析し、ＩＬ−４誘導Ｓｔａｔ−６の阻害百分率を測定した。
実施例１５７
Ｂ細胞シグナル伝達の分析：
【０７１０】
ヒト非ホジキンリンパ腫ＢセルラインＳＵＤＨＬ−４（＃ＡＣＣ４９５）、ＳＵＤＨＬ−６（＃ＡＣＣ５７２）、およびＫａｒｐａｓ−４２２（＃ＡＣＣ３２）は、DSMZ(Braunschweig, Germany)から入手した；Ｔｏｌｅｄｏ（＃ＣＲＬ−２６３１）およびラモス（＃ＣＲＬ−１５９６）は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ；Manassas, VA）から入手した。全ての細胞を１０％ウシ胎児血清（ＡＴＣＣ）およびペニシリン／ストレプトマイシン（Invitrogen）を添加したＲＰＭＩ培地（Invitrogen, Carlsbad, CA）中に維持し、３７℃の加湿組織培養インキュベーター内に維持した。これらの試験に用いられる抗体は、ポリクローナルヤギＦ（ａｂ）’２抗ヒトＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）および抗ヒトＩｇＭ（BioSource, Camarillo, CA）を含む；ウサギ抗ヒトＳｙｋ、ウサギ抗ヒトリン酸化Ｓｙｋ（Ｙ５２５／５２６）、ウサギ抗ヒトリン酸化Ｓｙｋ（Ｙ３５２）、抗ヒトＢＬＮＫ、抗ヒトリン酸化ＢＬＮＫ（Ｙ８４）は、Cell Signaling Technologies, Inc.(Danvers, MA)から入手した。リン酸フローサイトメトリー用に、下記の抗体をBecton Dickenson(San Jose, CA)から入手した：Ａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ４８８結合型マウス抗ヒトリン酸化ＳＴＡＴ６（Ｙ６４１）、フィコエリトリン（ＰＥ）結合型マウス抗ヒトリン酸化Ｚａｐ７０（Ｙ３１９）／Ｓｙｋ（Ｙ３５２）、およびフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）結合型マウス抗ヒトリン酸化ＥＲＫ１／２（Ｔ２０２／Ｙ２０４）。
【０７１１】
ホスホ-フローサイトメトリーは、基本的に、文献に記載されている通りに行った（Irish, Czerwinski et al. Blood 108(9): 3135-42 (2006）。増殖培地中の０.５×１０6個の細胞を１μｇ／ｍｌの抗μまたは抗γ抗体で１０分間刺激した。誘導されたシグナル伝達は、パラホルムアルデヒド（Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA）を終濃度１％で加えることによって、示された時間後すぐに終結した。細胞をパラホルムアルデヒドと室温で５分間インキュベートし、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄し、次いで再懸濁し、予め冷却しておいたメタノール（−８０℃）中、４℃で一晩インキュベートした。固定化、透過処理した細胞を、ＰＢＳ中で１回、２回目は１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（シグマ−アルドリッチ社、セントルイス、ミズーリ州）を含むＰＢＳ中で順次洗浄し、ＰＢＳ＋１％ＢＳＡ中で１：２０に希釈した示された抗体で染色した。３０分後、細胞をＰＢＳ中で１回洗浄し、ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒ（ベクトン・ディケンソン）を用いてフローサイトメトリーで分析した。ウェスタンブロット分析用に、１０６個の細胞を２μｇ／ｍｌの示されたＢＣＲ特異的抗体で３０分間刺激した。シグナル伝達は溶解緩衝液中に細胞を再懸濁することによって終結し、氷上で１時間インキュベートした。細胞残渣を遠心分離によって除去し、透明なタンパク質リゼートを１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、製造業者の推奨に従って、示された抗体でプローブした。抗ＢＣＲ抗体で刺激する前に、細胞を数種の濃度のＳｙｋ阻害剤またはビークルコントロール（０.５％ＤＭＳＯ）で３７℃にて１時間処理する。
実施例１５８
Ｂ細胞シグナル伝達の分析：
【０７１２】
ヒト非ホジキンリンパ腫ＢセルラインＳＵＤＨＬ−４（＃ＡＣＣ４９５）、ＳＵＤＨＬ−６（＃ＡＣＣ５７２）、およびＫａｒｐａｓ−４２２（＃ＡＣＣ３２）は、DSMZ(Braunschweig, Germany)から入手した；Ｔｏｌｅｄｏ（＃ＣＲＬ−２６３１）およびラモス（＃ＣＲＬ−１５９６）は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ；Manassas, VA）から入手した。全ての細胞を１０％ウシ胎児血清（ＡＴＣＣ）およびペニシリン／ストレプトマイシン（Invitrogen）を添加したＲＰＭＩ培地（Invitrogen, Carlsbad, CA）中に維持し、３７℃の加湿組織培養インキュベーター内に維持した。これらの試験に用いられる抗体は、ポリクローナルヤギＦ（ａｂ）’２抗ヒトＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）および抗ヒトＩｇＭ（BioSource, Camarillo, CA）を含む；ウサギ抗ヒトＳｙｋ、ウサギ抗ヒトリン酸化Ｓｙｋ（Ｙ５２５／５２６）、ウサギ抗ヒトリン酸化Ｓｙｋ（Ｙ３５２）、抗ヒトＢＬＮＫ、抗ヒトリン酸化ＢＬＮＫ（Ｙ８４）は、Cell Signaling Technologies, Inc.(Danvers, MA)から入手した。リン酸フローサイトメトリー用に、下記の抗体をBecton Dickenson(San Jose, CA)から入手した：Ａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ４８８結合型マウス抗ヒトリン酸化ＳＴＡＴ６（Ｙ６４１）、フィコエリトリン（ＰＥ）結合型マウス抗ヒトリン酸化Ｚａｐ７０（Ｙ３１９）／Ｓｙｋ（Ｙ３５２）、およびフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）結合型マウス抗ヒトリン酸化ＥＲＫ１／２（Ｔ２０２／Ｙ２０４）。
【０７１３】
ホスホ-フローサイトメトリーは、基本的に、文献に記載されている通りに行った（Irish, Czerwinski et al. Blood 108(9): 3135-42 (2006）。増殖培地中の０.５×１０6個の細胞を１μｇ／ｍｌの抗μまたは抗γ抗体で１０分間刺激した。誘導されたシグナル伝達は、パラホルムアルデヒド（Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA）を終濃度１％で加えることによって、示された時間後すぐに終結した。細胞をパラホルムアルデヒドと室温で５分間インキュベートし、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄し、次いで再懸濁し、予め冷却しておいたメタノール（−８０℃）中、４℃で一晩インキュベートした。固定化、透過処理した細胞を、ＰＢＳ中で１回、２回目は１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（シグマ−アルドリッチ社、セントルイス、ミズーリ州）を含むＰＢＳ中で順次洗浄し、ＰＢＳ＋１％ＢＳＡ中で１：２０に希釈した示された抗体で染色した。３０分後、細胞をＰＢＳ中で１回洗浄し、ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒ（ベクトン・ディケンソン）を用いてフローサイトメトリーで分析した。ウェスタンブロット分析用に、１０６個の細胞を２μｇ／ｍｌの示されたＢＣＲ特異的抗体で３０分間刺激した。シグナル伝達は溶解緩衝液中に細胞を再懸濁することによって終結し、氷上で１時間インキュベートした。細胞残渣を遠心分離によって除去し、透明なタンパク質リゼートを１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、製造業者の推奨に従って、示された抗体でプローブした。抗ＢＣＲ抗体で刺激する前に、細胞を数種の濃度のＳｙｋ阻害剤またはビークルコントロール（０.５％ＤＭＳＯ）で３７℃にて１時間処理する。
実施例１５９
非ホジキンリンパ腫Ｂセルラインにおけるカルシウム流動アッセイおよびＳｙｋの選択的阻害
【０７１４】
実験の３〜４日前に、ラモス細胞を増殖培地中培養した（およそ０.５×１０6細胞／ｍｌに維持した）。染色前に細胞を回収し、新鮮な培地中に８×１０6細胞／ｍｌで再懸濁した。同体積のカルシウム３添加色素（Molecular Device, Sunneyvale, CA）を細胞懸濁液に加えた。添加細胞を９６ウェルプレートに分注し、２０分間インキュベートした。次いで、Ｓｙｋ阻害剤をこの添加細胞に加え、さらに３０分間インキュベートした。Ｂ細胞を５μｇ／ｍｌの抗μ抗体で刺激した。ＦｌｅｘＳＴＡＴｉｏｎ（Molecular Device, Sunneyvale, CA）を用いて細胞内Ｃａ２＋濃度の変化を測定した。
【０７１５】
いずれもＳｙｋキナーゼ活性の指標であるｐＳｙｋ  Ｙ５２５／５２６およびｐＢＬＮＫ  Ｙ８４のＢＣＲ介在の誘導、およびＳｒｃキナーゼ活性の指標であるｐＳｙｋ  Ｙ３５２の誘導を測定する、ウェスタンブロットにより、最初に、Ｂ細胞におけるＳｙｋ阻害の選択性および効力を調べた。ＳＵＤＨＬ−６  Ｂ細胞を、各Ｓｙｋ阻害剤またはビークルコントロールの存在下または非存在下で、抗ＢＣＲ特異的抗体で３０分間刺激した。濃度測定ににより概算すると、０.１６または１μＭの各化合物で処理した場合、ＢＣＲ誘導Ｓｙｋ自己リン酸化（Ｙ５２５／５２６）をそれぞれおよそ４０％および６０％減少させた（データは示していない）。さらに広い範囲の濃度を用いて、ＢＣＲ誘導ＳｙｋおよびＳｒｃキナーゼ活性に対するこれらの化合物の効果を評価した。
【０７１６】
さらに、ＢＣＲのより遠位にあるシグナル伝達イベントを抑制する各化合物の能力も測定した。様々な濃度の各Ｓｙｋ阻害剤の存在下または非存在下で、細胞を再び抗ＢＣＲ抗体によって刺激した。ｐＳｙｋ  Ｙ３５２の誘導は特異性のコントロールとして測定し、ｐＥＲＫ１／２  Ｔ２０２／Ｙ２０４の誘導は、より遠位のＳｙｋ依存性シグナル伝達の尺度として用いた（Jiang, Craxton et al. J Exp Med 188(7): 1297-306 (1998）。この実験を繰り返し、両化合物のＳｒｃおよびＳｙｋ活性に対する効果を決定した（図１０）。１２５ｎＭ未満の濃度は、ＥＲＫ１／２へのＢＣＲ誘導Ｓｙｋシグナル伝達を抑制するのに十分であった。対照的に、Ｓｒｃ活性の中程度の抑制をもたらすにはこれよりもずっと高い濃度が必要であった；ウェスタンブロットによって観察されなかったＳｒｃに対する効果である。これらのＳｙｋ阻害剤のいずれもＰＭＡ誘導ＥＲＫ１／２チロシンリン酸化を抑制しなかったが、これは、これらの化合物がＰＫＣの下流のシグナル伝達イベントを阻害しないことを示すものである。これは、Ｂ細胞におけるＳｙｋ抑制性ＢＣＲ誘導性カルシウム流束の選択的阻害がＩＣ50値約１００ｎＭでなされることを示す。これはＳｙｋ阻害により、これらの化合物が細胞応答をブロックすることにより、シグナル伝達経路を抑制することを示唆している。
実施例１６０
カスパーゼ３および増殖アッセイ：Ｓｙｋ阻害は非ホジキンリンパ腫Ｂセルラインの増殖および生存を妨害する。
【０７１７】
ＰＥ結合型モノクローナル活性カスパーゼ−３抗体アポトーシスキット（Becton Dickenson）を用い、提供されたプロトコールに従ってアポトーシスの誘導を測定した。ＦＡＣＳ分析に先立ち、細胞を増殖培地中に懸濁し（０.５×１０6細胞／ｍｌ）、示された濃度の各Ｓｙｋ阻害剤またはビークルコントロールで２４、４８、または７２時間処理した。細胞生存率および増殖の尺度として、ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、テトラゾール）アッセイを製造業者によって提供されたプロトコルに従い用いた。示された濃度の各Ｓｙｋ阻害剤またはビークルコントロールで７２時間細胞を処理した。
【０７１８】
ＳＵＤＨＬ−４およびＳＵＤＨＬ−６細胞は以前「ＢＣＲタイプ」に分類され（Monti, Savage et al. Blood 105(5): 1851-61 (2005); Polo, Juszczynski et al. Proc Natl Acad Sci U S A 104(9): 3207-12 (2007）、Ｒ４０６によるＳｙｋ阻害に感受性である（Chen, Monti et al. 2008）。それぞれＢＣＲおよびＢＬＮＫ発現を欠損し、それゆえＢＣＲシグナルから独立して生存するよう適応している、ＴｏｌｅｄｏおよびＫａｒｐａｓ−４２２セルライン（Gabay, Ben-Bassat et al. Eur J Haematol 63(3): 180-91 (1999); Sprangers, Feldhahn et al. Oncogene 25(36): 5056-62(2006）は、Ｒ４０６に非感受性であった（Chen, Monti et al. 2008）。種々濃度の各Ｓｙｋ阻害剤の存在下または非存在下で７２時間培養した場合のこれらのセルラインの増殖を試験した。
【０７１９】
Ｓｙｋの選択的阻害は、「ＢＣＲタイプ」ＮＨＬセルラインにおいてアポトーシスを誘導するのに十分であった。別の実験において、ＳＵＤＨＬ−６およびＴｏｌｅｄｏ細胞は、１μＭのＰＭＡで７２時間処理することによるアポトーシスの誘導に、同様に感受性があることが分かった。これらのデータは、特定のＮＨＬセルラインの生存においてＳｙｋの特異性が必要であることを実証するものである。
実施例１６１
異種移植研究ならびに腫瘍および血漿濃度分析。
【０７２０】
Ｓｙｋ阻害は、異種移植マウスモデルにおいて腫瘍形成から保護する。マウスは（社名）から入手し、使用する少なくとも３日間前に室内に順化させた。ラモス細胞（３×１０6）を、意識のあるマウスの後側腹部領域に０.５ｍｌ未満の注射容量にて２７ゲージ針を使用して皮下注射した。注射後、マウスをランダムに処置群（ｎ＝１５）に分け、ビークルまたは１０、１５もしくは２０ｍｇ／ｋｇの阻害剤を強制経口によって１日２回投与した。少なくとも１週間に１回体重測定し、明白な腫瘍が形成されてから実験終了まで１週間に２回、腫瘍のキャリパー測定を行った。式［最大長×幅×高さ×π／６］を用いて、キャリパー測定によって腫瘍量を評価した。ビークルまたは阻害剤の１日２回の投与は、ビークルまたはいずれかの処置群が１.５グラムを超える大きさの腫瘍を示すまで続けた。終了時（ラモス接種後５週間）に、ケタミンカクテルでマウスに麻酔をかけた。ＣＢＣ用に血液サンプルを得、心穿刺によって血漿濃度を決定し、頸椎脱臼によってマウスを安楽死させた。次いで腫瘍を切除し、秤量した。腫瘍組織中のＳｙｋ阻害剤の濃度を決定するために腫瘍の半分を液体窒素中で急速凍結し、残りの半分を組織学的調査のために１０％緩衝ホルマリン中に入れた。
【０７２１】
異種移植マウスモデル内のラモス腫瘍形成に対するＳｙｋ阻害の効果を評価した。腫瘍細胞接種の日の始めに、マウスに１０、１５または２０ｍｇ／ｋｇのＳｙｋ阻害剤またはビークルコントロールを１日２回投与した。腫瘍が形成され始める頃（腫瘍接種後およそ３週間後）にキャリパー測定を開始し、実験が終了するまで３日ごとに繰り返した。腫瘍重量がおよそ１.５ｍｇに達し始めたら実験を終了し、その時点で腫瘍を切除し、秤量した。腫瘍および血漿サンプルは薬物動態分析にかけた。
【０７２２】
各腫瘍サンプルは、Kontes(登録商標) Microtube Pellet Pestle(登録商標) RodsおよびMotor(Kimble Chase, Vineland, NJ)を用いて、３ｍＬの生理食塩水／ｇ（腫瘍）でホモジナイズした。液体クロマトグラフィータンデム質量分析計（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を用い、Ｓｙｋ阻害剤の濃度について血漿および腫瘍サンプルを分析した。簡単にいうと、血漿および腫瘍サンプルを９６ウェルＣａｐｔｉｖａ（登録商標）フィルタープレート（０.２μｍ、Varian, Inc., Palo Alto、CA）中で処理した。血漿およびホモジナイズした腫瘍サンプルのアリコートを、内部標準として２００ｎｇ／ｍＬの：
【化１６３】
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を含有するアセトニトリルで沈殿させた。この混合物をボルテックスし、４℃で３０分間冷蔵し、タンパク質を完全に沈殿させた。混合物を９６ウェルコレクションプレートに濾過した。ターボイオンスプレー源を備えたＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ３０００  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳに濾液を注入した。Ｓｙｋ阻害剤および化合物ＡをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  ＨＩＬＩＣカラム（４.６×１００ｍｍ、５ｍｍ；Phenomenex, Torrance, CA）で分離した。移動相グラジエントは、１０％移動相Ａ（０.１％ギ酸水溶液）および９０％移動相Ｂ（９０％アセトニトリルおよび１０％水中の０.１％ギ酸溶液）の混合物を１.１分かけて６５％移動相Ｂになるようにプログラムし、次いで、０.０１分かけて移動相Ｂを６５％から９０％のグラジエントになるようにプログラムする。陽イオンモードにて、Ｓｙｋ阻害剤のｍ／ｚ３９４／３６０生成物イオンのピーク面積を、Ｓｙｋ阻害剤（内部標準）のｍ／ｚ３５７／２９５生成物イオンのピーク面積に対して測定した。分析範囲は２〜５０００ｎｇ／ｍｌとした。
【０７２３】
薬物動態的分析は、定常状態においてｓｙｋ阻害剤における腫瘍濃度は、１０、１５、および２０ｍｇ／ｋｇ投与群における血中濃度−時間プロフィールに従っていた。投与量の増加に対し、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−８）、腫瘍Ｃｍｉｎの非線形増加が見られたが、血中Ｃｍｉｎにおいて、用量比例増加が見られたことは注目に値する。平均血中ＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−８）は、いずれの濃度においても腫瘍におけるよりも少なくとも２倍大きかった。しかし、平均最小濃度(Cmin)は、血中におけるよりも腫瘍における方が大きく、腫瘍コンパートメントにおけるｓｙｋ阻害剤の蓄積を示している。ＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−８）から決定される腫瘍／血漿比は、様々な投与量の群において同様であった。腫瘍濃度は、ｓｙｋ阻害剤を１０、１５、および２０ｍｇ／ｋｇ投与した全投与間隔の定常状態において、それぞれ６０、１７０、および６４０ｎＭより大きかった。
【０７２４】
全３つの濃度のＳｙｋ阻害剤を投与したマウスは、インビボでラモス腫瘍増殖から保護された。これは第一に、Ｓｙｋ阻害剤の存在下で腫瘍増殖の速度が減少したことを明らかにしたキャリパー測定（データは示していない）から明白であった。実験終了後、マウスを安楽死させ、腫瘍を切除し、秤量した。キャリパー測定と一致して、全ての投与群においてビークルコントロールと比較した平均腫瘍重量の統計的に有意な減少が達成された。これらのデータは、ｓｙｋ阻害剤のμＭ以下の濃度がマウスにおける侵攻性ＮＨＬセルラインにおいて腫瘍形成を阻止することができることを明かにしている。
【０７２５】
Ｓｙｋ阻害剤を投与したマウスは、いずれの白血球サブセットの数も減少させなかった。事実、ｓｙｋ阻害剤について１５ｍｇ／ｋｇを処置したマウスにおいてのみリンパ球の数が増加したが、１０または２０ｍｇ／ｋｇを処置したマウスはそのようなことはなかった。分析した各細胞のサブタイプの相対的割合も、Ｓｙｋ阻害剤により影響がなかったことがわかる（データは示さない）。平均的には、担体コントロールを投与したマウスは９．４５％の体重増加が見られた。一方、１０、１５および２０ｍｇ／ｋｇのｓｙｋ阻害剤で処置したマウスの体重は、試験期間中、それぞれ０．２７％増加、１．６７％減少、および２．２７％減少した。しかし、体重変化の％と腫瘍増殖には関連性はない（Ｒ２＝０．２７）。これらのデータは、Ｓｙｋ活性の抑制が腫瘍増殖の阻害に確かに関与していることを示唆している。
【０７２６】
さらに、ラモス腫瘍マウス異種移植モデルにおける活性について、Ｓｙｋ阻害剤を検査した。Ｓｙｋ阻害剤をＢＩＤにて投与されたマウスにおいて、試験した全ての濃度で腫瘍増殖の統計的に有意な減少が観察された。試験した最も低い濃度は１０ｍｇ／ｋｇで、１日にわたって６４〜１４０ｎＭの範囲の腫瘍濃度を達成した。インビボにおけるこれらの濃度での腫瘍増殖の抑制は、ＢＣＲ誘導Ｃａ２＋流動およびｐＥＲＫ  Ｙ２０４への遠位のＢＣＲシグナル伝達を抑制することが分かっている濃度１２５ｎＭ未満と一致している。Ｓｙｋの選択的な薬理学的阻害は、ＮＨＬセルラインの増殖および生存に対する効果をもたらす。これらのデータは、Ｓｙｋの選択的ターゲティングが様々なＢ細胞増殖障害において同様に臨床上の利益を有することを示唆している。
【０７２７】
本明細書中に詳述したように、実験的に、ＳｙｋはＢ細胞の成長、細胞増殖、および生存に関わっていた。さらに、Ｓｙｋは癌遺伝子として関係づけられる。適合移植骨髄細胞における常時活性型Ｓｙｋの発現はマウスにおいて白血病を誘導し、Ｓｙｋの活性亢進はヒトにおいて様々なリンパ腫と関連する。Ｂ細胞生物学におけるＳｙｋの役割を考えると、その選択的阻害はＢ細胞増殖性障害において臨床的有用性を提供するのに十分であるが、他のターゲット外キナーゼの抑制に起因して毒性を減少させる。
【０７２８】
本発明は、多くの実施形態を提供する。実施例に変更を加えて本発明の他の実施形態を提供し得ることは明らかである。従って、本発明の範囲は、例示として示した具体的な実施形態よりもむしろ添付された特許請求の範囲により定義されることは理解されるであろう。
【０７２９】
本明細書および／または出願データシートに挙げられている、上述の全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および、非特許文献は、その全体が本明細書の一部を構成する。上記から、本発明の具体的な実施形態は、説明のために本明細書中に記載するものの、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な修飾を行うことができる。従って、本発明は、添付した特許請求の範囲を除き、限定されるものではない。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【図７−４】
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【図７−５】
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【図７−６】
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【図７−７】
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【図７−８】
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【図７−９】
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【図７−１０】
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【図７−１１】
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【図７−１２】
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【図７−１３】
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【図７−１４】
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【図７−１５】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【図８−３】
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【図８−４】
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【図８−５】
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【図８−６】
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【図８−７】
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【図８−８】
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【図８−９】
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【図８−１０】
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【図８−１１】
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【図８−１２】
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【図８−１３】
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【図８−１４】
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【図８−１５】
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【図８−１６】
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【図８−１７】
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【図８−１８】
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【図８−１９】
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【図８−２０】
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【図８−２１】
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【図８−２２】
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【図８−２３】
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【図８−２４】
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【図８−２５】
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【図８−２６】
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【図８−２７】
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【図８−２８】
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【図８−２９】
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【図８−３０】
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【図８−３１】
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【図８−３２】
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【図８−３３】
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【図８−３４】
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【図８−３５】
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【図８−３６】
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【図８−３７】
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【図８−３８】
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【図８−３９】
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【図８−４０】
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【図８−４１】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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