(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：｛式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ又は低級アルキルであり；ｎは、１、２又は３であり；Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；Ｒ３は、アリール−又はヘテロアリール環［ここで、環は、１個又は２個の置換基Ｒ’で場合により置換されており；Ｒ’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され；Ｒ４／Ｒ５は、互いに独立して、水素、−（ＣＯ）ＣＦ３又は低級アルキルである］であるか、あるいは、非芳香族複素環式基（II）であり、ここで、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；Ｙは、−ＣＨ（Ｒ７）−；−Ｎ（Ｒ７’）−若しくはＯであるか、又はＳＯ２であってよく；Ｒ６は、水素、低級アルキル又はヒドロキシであり；Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、＝Ｏ、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、場合によりシアノ、低級アルキル、１個若しくは２個のハロゲン原子、＝Ｏ若しくはアミノで置換されている）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）−低級アルキル若しくは−ＣＨ２Ｏ−低級アルキルであり；そしてＲ７’は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、シアノ、低級アルキル、１個若しくは２個のハロゲン原子、＝Ｏ若しくはアミノにより場合により置換されている）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル若しくは−（ＣＨ２）ｑＯ−低級アルキルであり、ｑは、０〜３であるか；あるいはＲ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員の非芳香族環を形成してもよいか、又はＲ６及びＲ７’は、それらが結合する窒素及び炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員の非芳香族環を形成してもよく；ｐは、０、１又は２であり；Ａｒは、アリール−又はヘテロアリールであり、ここで、環は、１個又は２個の置換基Ｒ”で場合により置換されており；Ｒ”は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ２Ｏ−低級アルキル又はピロリルから選択され；ｍは、０、１又は２であり、且つｏは０であり；ｏは、０、１又は２であり、且つｍは１である｝の化合物、あるいはその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体又は互変異性体に関する。本化合物は、鬱病、不安又は統合失調症の処置のために使用しうる。
2011524397.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２２２】
2011524397.tif 000226
｛式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ又は低級アルキルであり；ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、アリール−又はヘテロアリール環
［ここで、環は、１個又は２個の置換基Ｒ’で場合により置換されており；
Ｒ’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され；
Ｒ４／Ｒ５は、互いに独立して、水素、−（ＣＯ）ＣＦ３又は低級アルキルである］であるか、
あるいは、非芳香族複素環式基：
【化２２３】
2011524397.tif 000227
であり、ここで、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、−ＣＨ（Ｒ７）−；−Ｎ（Ｒ７’）−若しくはＯであるか、又はＳＯ２であってよく；
Ｒ６は、水素、低級アルキル又はヒドロキシであり；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、＝Ｏ、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、場合によりシアノ、低級アルキル、１個若しくは２個のハロゲン原子、＝Ｏ若しくはアミノで置換されている）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）−低級アルキル、若しくは−ＣＨ２Ｏ−低級アルキルであり；そして
Ｒ７’は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、シアノ、低級アルキル、１個若しくは２個のハロゲン原子、＝Ｏ若しくはアミノにより場合により置換されている）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル若しくは−（ＣＨ２）ｑＯ−低級アルキルであり、ｑは、０〜３であるか；あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員の非芳香族環を形成してもよいか、又は
Ｒ６及びＲ７’は、それらが結合する窒素及び炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員の非芳香族環を形成してもよく；
ｐは、０、１又は２であり；
Ａｒは、アリール−又はヘテロアリールであり、ここで、環は、１個又は２個の置換基Ｒ”で場合により置換されており；
Ｒ”は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ２Ｏ−低級アルキル又はピロリルから選択され；
ｍは、０、１又は２であり、且つｏは０であり；
ｏは、０、１又は２であり、且つｍは１である｝の化合物、あるいはその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体又は互変異性体。
【請求項２】
式：
【化２２４】
2011524397.tif 000228
［式中、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり；ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、低級アルキルであり；
Ｒ３は、
【化２２５】
2011524397.tif 000229
であり
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ６は、水素、低級アルキル又はヒドロキシであり；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、＝Ｏ、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、シアノ、低級アルキル、１個若しくは２個のハロゲン原子、＝Ｏ若しくはアミノで場合により置換されている）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）−低級アルキル若しくは−ＣＨ２Ｏ−低級アルキルであり；そして
Ｒ７’は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、シアノ、低級アルキル、１個若しくは２個のハロゲン原子、＝Ｏ若しくはアミノで場合により置換されている）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル若しくは−（ＣＨ２）ｑＯ−低級アルキルであり、ｑは０〜３であるか；あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員の非芳香族環を形成してもよいか、又は
Ｒ６及びＲ７’は、それらが結合する窒素及び炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員の非芳香族環を形成してもよく；
Ａｒは、アリール−又はヘテロアリールであり、ここで、環は、１個又は２個の置換基Ｒ”で場合により置換されており；
Ｒ”は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ２Ｏ−低級アルキル又はピロリルから選択される］の化合物、あるいはその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体又は互変異性体を含む、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
式ＩＢ：
【化２２６】
2011524397.tif 000230
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ又は低級アルキルであり；ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され；
Ｒ４／Ｒ５は、互いに独立して、水素、−（ＣＯ）ＣＦ３又は低級アルキルであり、
Ａｒは、アリール−又はヘテロアリールであり、ここで、環は、１個又は２個の置換基Ｒ”で場合により置換されており；
Ｒ”は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ２Ｏ−低級アルキル又はピロリルから選択される］の化合物、あるいはその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体又は互変異性体を含む、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
式ＩＣ：
【化２２７】
2011524397.tif 000231
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ又は低級アルキルであり；ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され；
Ｒ４／Ｒ５は、互いに独立して、水素、−（ＣＯ）ＣＦ３又は低級アルキルであり、
Ａｒは、アリール−又はヘテロアリールであり、ここで、環は、１個又は２個の置換基Ｒ”で場合により置換されており；
Ｒ”は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ２Ｏ−低級アルキル又はピロリルから選択される］の化合物、あるいはその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体又は互変異性体を含む、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
化合物が、
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
rac−４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−エチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−ジメチルアミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−フルオロ−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
rac−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド
rac−３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
rac−３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド
３−シアノ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−シクロペンチル−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−エチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メチルスルファニル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（２−フルオロ−アリル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−シクロペンチル−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シアノメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３−エチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド、又は
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミドである、請求項２記載の式ＩＡの化合物。
【請求項６】
化合物が、
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−ジメチルアミノ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−アセチル−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド
rac−４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−３−tert−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
rac−６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、又は
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項３記載の式ＩＢの化合物。
【請求項７】
化合物が、
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンゾフラン−５−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は、
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項４記載の式ＩＣの化合物。
【請求項８】
請求項１に定義された式Ｉの化合物の調製方法であって、
式VIII：
【化２２８】
2011524397.tif 000232
の化合物を、適切なカルバモイルクロリド、酸クロリド又はカルボン酸とカップリングして、式Ｉ：
【化２２９】
2011524397.tif 000233
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは、請求項１に定義されたとおりである］の化合物を得ること、そして
所望により、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項９】
請求項１に定義された式Ｉの化合物の調製方法であって、
式XI：
【化２３０】
2011524397.tif 000234
の化合物を、対応するアリールカルボン酸又はアリール酸クロリドとカップリングして、式Ｉの化合物：
【化２３１】
2011524397.tif 000235
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは、請求項１に定義されたとおりである］を得ること、そして
所望により、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項１０】
請求項８又は９記載の方法で調製したか、あるいは、同等の方法により調製された、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を１つ以上と、薬学的に許容されうる賦形剤とを含む、医薬。
【請求項１２】
鬱病、不安又は統合失調症の処置のための、請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
鬱病、不安又は統合失調症の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
本明細書に記載の本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１】
2011524397.tif 000003
｛式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ又は低級アルキルであり；ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、アリール−又はヘテロアリール環
［ここで、環は、１個又は２個の置換基Ｒ’で場合により置換されており；
Ｒ’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され；
Ｒ４／Ｒ５は、互いに独立して、水素、−（ＣＯ）ＣＦ３又は低級アルキルである］であるか、
あるいは、非芳香族複素環式基：
【０００３】
【化２】
2011524397.tif 000004
であり、ここで、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、−ＣＨ（Ｒ７）−；−Ｎ（Ｒ７’）−若しくはＯであるか、又はＳＯ２であってよく；
Ｒ６は、水素、低級アルキル又はヒドロキシであり；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、＝Ｏ、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、場合によりシアノ、低級アルキル、１個若しくは２個のハロゲン原子、＝Ｏ若しくはアミノで置換されている）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）−低級アルキル若しくは−ＣＨ２Ｏ−低級アルキルであり；そして
Ｒ７’は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、シアノ、低級アルキル、１個若しくは２個のハロゲン原子、＝Ｏ若しくはアミノにより場合により置換されている）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル若しくは−（ＣＨ２）ｑＯ−低級アルキルであり、ｑは、０〜３であるか；あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員の非芳香族環を形成してもよいか、又は
Ｒ６及びＲ７’は、それらが結合する窒素及び炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員の非芳香族環を形成してもよく；
ｐは、０、１又は２であり；
Ａｒは、アリール−又はヘテロアリールであり、ここで、環は、１個又は２個の置換基Ｒ”で場合により置換されており；
Ｒ”は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ２Ｏ−低級アルキル又はピロリルから選択され；
ｍは、０、１又は２であり、且つｏは０であり；
ｏは、０、１又は２であり、且つｍは１である｝の化合物、あるいはその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体又は互変異性体に関する。
【０００４】
本化合物は、鬱病及び不安の処置のためのＮＫ−２受容体アンタゴニストとしての高い可能性を有していることが見出された。
【０００５】
ＮＫ２受容体は、末梢及び中枢神経系において見出される。末梢神経系においては、ＮＫ２受容体は、主として、消化管、気道及び尿路の平滑筋に見出される。中枢神経系では、ラット脳におけるＮＫ２の結合部位の存在が、海馬、視床及び隔壁において示されている。幾つかの辺縁系領域におけるＮＫ２結合部位の存在が、ＮＫ２受容体が情動過程を調節する可能性を示唆している。この発現パターンに基づき、幾つかの選択的ＮＫ２受容体アンタゴニストの治療可能性が、不安及び鬱病の動物モデルにおいて調査されてきた。興味深いことに、選択的及び脳浸透性のＮＫ２受容体アンタゴニストであるサレズタント（Saredutant）（ＳＲ４８９６８）が、齧歯類における、高架式十字迷路及び明／暗試験のような抗不安薬に対して感受性がある探検ベースの方法に有効であった。マウス、アレチネズミ及びマーモセットにおける抗鬱剤に対して感受性がある方法における効用もまた、サレズタントに関して文書で立証されている。現在、サレズタントは、鬱病に関して臨床開発中（フェーズIII）である。
【０００６】
これらのデータはともに、ＮＫ２受容体アンタゴニストが、新しい種類の抗鬱剤及び抗不安薬としての可能性を有することを示唆している。
【０００７】
さらに、ＮＫ２受容体アンタゴニストは、統合失調症の処置にも使用しうる。
【０００８】
本発明の目的は、式Ｉの新規な化合物、その製造、本発明による化合物に基づく薬剤及びそれらの製造並びに鬱病及び不安のような疾病の制御若しくは予防における式Ｉの化合物の使用である。
【０００９】
本記述中で使用されている一般的な用語を以下に定義するが、この定義は、その用語が単独かまたは組み合わされて使用されているかに関わらず適用されるものである。
【００１０】
本明細書で使用される用語「低級アルキル」は、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等を表す。好適な低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１１】
用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンで置き換えられている、上で定義したアルキル基、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等を表す。好適な、ハロゲンで置換されている低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１２】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上で定義したとおりであり、それが酸素原子を介して結合している基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等を表す。好適なアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１３】
用語「ハロゲンで置換されている低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記「ハロゲンで置換されている低級アルキル」で定義したとおりであり、それが酸素原子を介して結合している基を表す。好適な、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１４】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を表す。
【００１５】
用語「非芳香族ヘテロシクリル」は、５〜７個の環原子を含有し、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子する飽和環式炭素環、例えば、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペラジニル、アゼパニル等を表す。好適な非芳香族ヘテロシクリル基は、ピペリジニル（piperizinyl）である。
【００１６】
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を含む１個以上の縮合環からなり、少なくとも１個の環が、芳香族の性質である、環式芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ベンジル、ナフチル又はインダニルを表す。好適であるのは、フェニル基である。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０個の環原子を含む１個以上の縮合環からなり、少なくとも１個の環が芳香族の性質であり、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環式芳香族炭化水素基、例えば、キノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル及びベンゾ［１，３］ジオキソールを表す。好適なヘテロアリール基は、ピリジニル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、及びキノキサリニルである。
【００１８】
用語「薬学的に許容されうる酸付加塩」は、無機及び有機の酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００１９】
式Ｉの化合物の以下の群が好適である：
式ＩＡ：
【００２０】
【化３】
2011524397.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり；ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、低級アルキルであり；
Ｒ３は、
【００２１】
【化４】
2011524397.tif 000006
であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ６は、水素、低級アルキル又はヒドロキシであり；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、＝Ｏ、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、シアノ、低級アルキル、１個若しくは２個のハロゲン原子、＝Ｏ若しくはアミノで場合により置換されている）であるか、又は
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）−低級アルキル若しくは−ＣＨ２Ｏ−低級アルキルであり；そして
Ｒ７’は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、シアノ、低級アルキル、１個若しくは２個のハロゲン原子、＝Ｏ若しくはアミノで場合により置換されている）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル若しくは−（ＣＨ２）ｑＯ−低級アルキルであり、ｑは０〜３であるか；あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員の非芳香族環を形成してもよいか、又は
Ｒ６及びＲ７’は、それらが結合する窒素及び炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員の非芳香族環を形成してもよく；
Ａｒは、アリール−又はヘテロアリールであり、ここで、環は、１個又は２個の置換基Ｒ”で場合により置換されており；
Ｒ”は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ２Ｏ−低級アルキル又はピロリルから選択される］の化合物、あるいはその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体又は互変異性体。
【００２２】
式ＩＢ：
【００２３】
【化５】
2011524397.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ又は低級アルキルであり；ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され；
Ｒ４／Ｒ５は、互いに独立して、水素、−（ＣＯ）ＣＦ３又は低級アルキルであり；
Ａｒは、アリール−又はヘテロアリールであり、ここで、環は、１個又は２個の置換基Ｒ”で場合により置換されており；
Ｒ”は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ２Ｏ−低級アルキル又はピロリルから選択される］の化合物、あるいはその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体又は互変異性体。
【００２４】
式ＩＣ：
【００２５】
【化６】
2011524397.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ又は低級アルキルであり；ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され；
Ｒ４／Ｒ５は、互いに独立して、水素、−（ＣＯ）ＣＦ３又は低級アルキルであり、
Ａｒは、アリール−又はヘテロアリールであり、ここで、環は、１個又は２個の置換基Ｒ”で場合により置換されており；
Ｒ”は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ２Ｏ−低級アルキル又はピロリルから選択される］の化合物、あるいはその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体又は互変異性体。
【００２６】
好適な式ＩＡの化合物は、
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−エチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−ジメチルアミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−フルオロ−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
rac−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド
rac−３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
rac−３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド
３−シアノ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−シクロペンチル−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−エチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メチルスルファニル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（２−フルオロ−アリル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−シクロペンチル−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シアノメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３−エチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド、又は
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミドである。
【００２７】
好適な式ＩＢの化合物は、
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−ジメチルアミノ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−アセチル−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド
rac−４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−３−tert−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
rac−６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド  rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、又は
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
【００２８】
好適な式ＩＣの化合物は、
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンゾフラン−５−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
【００２９】
本発明のさらなる実施態様は、式Ｉ−１：
【００３０】
【化７】
2011524397.tif 000009
｛式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ又は低級アルキルであり；ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、アリール−又はヘテロアリール環
［ここで、環は、１個又は２個の置換基Ｒ’で場合により置換されており；
Ｒ’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルから選択され；
Ｒ４／Ｒ５は、互いに独立して、水素、−（ＣＯ）ＣＦ３又は低級アルキルである］であるか、
あるいは、非芳香族複素環式基：
【００３１】
【化８】
2011524397.tif 000010
であり、ここで、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、−ＣＨ（Ｒ７）−；−Ｎ（Ｒ７’）−若しくはＯであるか、又はＸがＮであるときＳＯ２であってよく；
Ｒ６は、水素、低級アルキル又はヒドロキシであり；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、＝Ｏ、低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、シアノ、低級アルキル、１個若しくは２個のハロゲン原子、＝Ｏ若しくはアミノにより場合により置換されている）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）−低級アルキル若しくは−ＣＨ２Ｏ−低級アルキルであり； そして
Ｒ７’は、水素、低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、シアノ、低級アルキル、１個若しくは２個のハロゲン原子、＝Ｏ若しくはアミノにより場合により置換されている）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル若しくは−ＣＨ２Ｏ−低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員の非芳香族環を形成してもよいか、又は、
Ｒ６及びＲ７’は、それらが結合する窒素及び炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員の非芳香族環を形成してもよく；
ｐは、０、１又は２であり；
Ａｒは、アリール−又はヘテロアリールであり、ここで、環は、１個又は２個の置換基Ｒ”で場合により置換されており；
Ｒ”は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ２Ｏ−低級アルキル又はピロリルから選択され；
ｍは、０、１又は２であり、且つｏは、０であり；
ｏは、０、１又は２であり、且つｍは、１である｝の化合物、あるいはその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体又は互変異性体である。
【００３２】
より具体的には、本発明の実施態様は、式Ｉ−１１：
【００３３】
【化９】
2011524397.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり；ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、低級アルキルであり；
Ｒ３は、
【００３４】
【化１０】
2011524397.tif 000012
（式中、
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；そして
Ｒ’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルから選択される）であり；
Ｒ４／Ｒ５は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ａｒは、アリール−又はヘテロアリールであり、ここで、環は、１個又は２個の置換基Ｒ”で場合により置換されており；
Ｒ”は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ２Ｏ−低級アルキル又はピロリルから選択される］の化合物、あるいはその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体又は互変異性体である。
【００３５】
本発明の実施態様は、さらに、式Ｉ−１２：
【００３６】
【化１１】
2011524397.tif 000013
［式中、Ｒ１、ｎ、Ｒ及びＡｒは、式Ｉ−１１の化合物に関して上に記載したとおりである］の化合物である。
【００３７】
本発明の実施態様は、さらに、式Ｉ−１３：
【００３８】
【化１２】
2011524397.tif 000014
［式中、Ｒ１、ｎ、Ｒ’及びＡｒは、式Ｉ−１１の化合物に関して上に記載したとおりである］の化合物である。
【００３９】
本発明の実施態様は、さらに、式Ｉ−１４：
【００４０】
【化１３】
2011524397.tif 000015
［式中、Ｒ１、ｎ、及びＡｒは、式Ｉ−１１の化合物に関して上に記載したとおりである］の化合物である。
【００４１】
本発明の実施態様は、さらに、式Ｉ−１５：
【００４２】
【化１４】
2011524397.tif 000016
［式中、Ｒ１、ｎ、Ｒ’及びＡｒは、式Ｉ−１１の化合物に関して上に記載したとおりである］の化合物である。
【００４３】
本発明の実施態様は、さらに、式Ｉ−１６：
【００４４】
【化１５】
2011524397.tif 000017
［式中、Ｒ１、ｎ、Ｒ及びＡｒは、式Ｉ−１１の化合物に関して上に記載したとおりである］の化合物である。
【００４５】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、連続型又は収束型の合成経路で実施しうる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームに示される。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技能は、当業者に知られている。以下の方法の記載で使用される置換基及び指数は、反する指示のない限り、本明細書で先に与えられた意味を有する。
【００４６】
より詳しくは、式Ｉの化合物は、以下に示す方法、実施例に記載の方法又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に知られている。反応順序は、スキーム１に表示されたものに限定されず、出発材料及びそれらのそれぞれの反応性により、反応工程の順序は、自由に変更することができる。出発材料は、市販のものか、あるいは、以下に示す方法と類似の方法、本明細書の文中若しくは実施例において引用された文献に記載された方法か、又は当分野に公知の方法によりに調製することができる。
【００４７】
本式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、以下に記載の方法により調製し得うるが、その方法は、
ａ）式VIII：
【００４８】
【化１６】
2011524397.tif 000018
の化合物を適切なカルバモイルクロリド、酸クロリド又はカルボン酸とカップリングして、式Ｉ：
【００４９】
【化１７】
2011524397.tif 000019
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは、上に定義したとおりである］の化合物を得て、所望により、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換すること；
又は、
ｂ）式XI：
【００５０】
【化１８】
2011524397.tif 000020
の化合物を、対応するアリールカルボン酸又はアリール酸クロリドとカップリングして、式Ｉ：
【００５１】
【化１９】
2011524397.tif 000021
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは、上に定義したとおりである］の化合物を得て、所望により、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む。
【００５２】
以下のスキーム１及び２は、式Ｉの化合物のより詳しい調製方法を記載する。式IIの出発材料は、公知の化合物であり、当分野で公知の方法に従って調製することができる。
【００５３】
【化２０】
2011524397.tif 000022
【００５４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは、上記と同じ意味を有する。
【００５５】
３，４−二置換ピロリジンIVは、２−ニトロスチレン誘導体IIと、触媒量の酸（例えば、ＴＦＡ）の存在下で、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミンIIIからインサイチュで発生したアゾメチンイリドとの立体特異的１，３−双極性付加環化により調製される。標準条件、例えばＳｎＣｌ２．Ｈ２Ｏを用いるIVのニトロ部分の還元により、Ｖを得る。アミノ部分をその後アルキル化して、VIを得る。塩基（通常Ｅｔ３Ｎ）の存在下で、VIを酸クロリドと反応させることにより、あるいは、カルボン酸とアミドカップリングさせることにより、VIIを得る。選択的Ｎ−脱ベンジルを、次に、芳香族環の置換パターンに影響を及ぼさない幾つかの公知の手順を用いて実施し、VIIIを得る。最後に、適切なカルバモイルクロリド、酸クロリド又はカルボン酸とのカップリングにより、誘導体Ｉを調製する。
【００５６】
【化２１】
2011524397.tif 000023
【００５７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは、上記と同じ意味を有する。
【００５８】
あるいは、中間体VIの第２級アミンは、例えばＢｏｃ基で保護し、続いて、選択的脱ベンジル化により、IXを得ることができる。次に、適切なカルバモイルクロリド、酸クロリド又はカルボン酸とカップリングして、Ｘを得る。ＴＦＡで脱保護して、遊離アミンXIを得て、これを後でカルボン酸又は酸クロリドとカップリングして、誘導体Ｉを得る。
【００５９】
塩形成は、自体公知であり、当業者であれば熟知している方法に従って、室温で実施される。塩と無機酸とのみならず、塩と有機酸ともまた考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタン-スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等は、これら塩の例である。
【００６０】
前述のように、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用されうる付加塩は、有用な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、鬱病及び不安の処置のためのＮＫ−２受容体アンタゴニストとしての高い可能性を有していることが見出された。化合物を、以下に示す試験に従って調べた。
【００６１】
実験手順
化合物を、以下に示す試験に従って調べた。
【００６２】
［３Ｈ］ＳＲ４８９６８競合結合アッセイ
［３Ｈ］ＳＲ４８９６８（Catalog No. TRK398, 比活性：27.0 Ci/mmol, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK）と、組み換えヒトＮＫ２受容体（製品No. 6110510, Perkin Elmer biosignal Inc., Shelton, CT, USA）を安定的に発現しているＣＨＯ細胞から単離した膜とを用いてｈＮＫ２受容体結合実験を行った。解凍後、膜ホモジェネートを４℃で１０分間、４８，０００Ｘｇで遠心分離し、ペレットをｐＨ７．４で５０mMトリス−ＨＣｌ、３mM ＭｎＣｌ２、４μg/mLキモスタチン、０．０４％ＢＳＡ結合緩衝液に再懸濁し、最終的なアッセイ濃度を６．５μgプロテイン／ウェルとした。阻害実験のため、膜を、放射性リガンドのＫＤ値に等しい濃度及び阻害化合物の１０種の濃度（０．０００３〜１０μM）（全反応体積５００μlにおいて）にて、室温（ＲＴ）で７５分間、［３Ｈ］ＳＲ４８９６８とインキュベートした。インキュベーションの最後で、膜をFiltermate 196 ハーベスター（Packard BioScience）でユニットフィルター（０．３％ポリエチレンイミンに１時間プレインキュベートした、ＧＦ／Ｃフィルター付９６ウェルの白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT）上に濾過し、氷冷５０mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４の緩衝液で４回洗浄した。１０μMの１−｛２−［（Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸アミドの存在下で、非特異的結合が測定された。マイクロシント４０（Canberra Packard S.A., Zurich, Switzerland）４５μlを加えて1時間振とうした後、フィルター上の放射性能を、クエンチ補正付パッカードトップカウントマイクロプレートシンチレーションカウンターで測定した（５分間）。ヒルの方程式：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）（式中ｎＨ＝傾斜因子）に従って、Excel-fit 4 software （Microsoft）を用いて阻害曲線を適合した。ＩＣ５０値を、阻害曲線から導き出し、親和定数（Ｋi）値を、チェン・プルソフ（Cheng-Prussoff）方程式：Ｋi＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）（式中、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは、飽和等温線から導きだした、受容体でのその解離定数である）を用いて算出した。
【００６３】
ＮＫ２アンタゴニストの好適な化合物の幾つかの結果を以下の表１に示す。
【００６４】
【表１】
2011524397.tif 000024
2011524397.tif 000025
【００６５】
式Ｉの化合物及びその薬学的に使用しうる酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、あるいは、例えば注射液の剤形で、非経口的に行うこともできる。
【００６６】
式Ｉの化合物及びその薬学的に使用しうる酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機の賦形剤と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤などの賦形剤として使用することができる。
【００６７】
軟質ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００６８】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【００６９】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【００７０】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【００７１】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有益な物質も更に含有することができる。
【００７２】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式Ｉの化合物の、１日及び１人当たり約０．０１mg〜約１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば前記の上限を超えることもできる。
【００７３】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した：
mg／錠剤
活性物質                                              ５
乳糖                                                ４５
トウモロコシデンプン                                １５
微晶質セルロース                                    ３４
ステアリン酸マグネシウム                              １
錠剤重量      １００
【００７４】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造した：
mg／カプセル
活性物質                                            １０
乳糖                                              １５５
トウモロコシデンプン                                ３０
タルク                                                ５
カプセル充填重量      ２００
【００７５】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加えて、十分に混合した。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【００７６】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造した：
mg／坐剤
活性物質                                            １５
坐剤用錬剤                                      １２８５
合計      １３００
【００７７】
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却した。その後、微粉砕した活性物質をそこに加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷ました。次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包装した。
【００７８】
以下の実施例は、本発明を制限することなく、本発明を説明する。すべての温度は、摂氏で記載される。
【００７９】
略語
ＤＭＡＰ−＝ジメチル−ピリジン−４−イル−アミン
ＥＳ−ＭＳ＝エレクトロスプレー質量分析
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
ＭＳ＝質量分析；
ＲＴ＝室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００８０】
一般手順Ｉ：
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）中のピロリジン中間体VIII又はXI（１mmol）の撹拌した溶液に、室温で、エチル−ジイソプロピル−アミン（２mmol）及び式Ｒ３ＣＯＣｌ（１．１mmol）のカルバモイルクロリド又は酸クロリドを加えた。反応が完了するまで撹拌を続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉを得た。
【００８１】
一般手順II：
ＣＨ２Ｃｌ２  １０mL中のカルボン酸誘導体（市販又は文献において公知）（１mmol）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ（１．３mmol）、ＨＯＢｔ（１．３mmol）及びＥｔ３Ｎ（１．３mmol）を加えた。室温で１時間後、一般式VIII又はXIのピロリジン中間体を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより、標記化合物を得た。
【００８２】
式VIII、XIのピロリジン中間体の説明
【００８３】
式VIIIのピロリジン中間体
ピロリジンVIII−１
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【００８４】
【化２２】
2011524397.tif 000026
【００８５】
ａ）rac−（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン（IV-1）
ＣＨ２Ｃｌ２（７０ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（３２．５０ｇ、０．１３５mol）の溶液を、３０分間かけて、ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ml）中の１，２−ジクロロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（１９．６０ｇ、０．０９mol）及びトリフルオロ酢酸（１．５４ml、０．０１３mol）の撹拌した溶液に０℃で滴下した。氷浴を除去し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。それを次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ １：６）により精製して、標記化合物２５．０ｇ（７９％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３５１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８６】
ｂ）rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（V-1）
ＥｔＯＡｃ（２００ml）中のrac−（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン（１１．６０ｇ、３３．０mmol）の撹拌した溶液に、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（３７．２６ｇ、０．１６５mol）を一度に加えた。反応混合物を次に４時間加熱還流し、室温に冷まし、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加えた。塩を濾別し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン５．７ｇ（５４％）を黄色の油状物として得た。次いで生成物を次の工程で更に精製することなく用いた。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８７】
ｃ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（VI-1）
ＴＨＦ（５ml）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（０．５４ｇ、１．６８mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３ml）中のＫ２ＣＯ３（０．４６ｇ、３．３６mmol）の溶液を加えた。１０分後、エチルクロロホルマート（０．１８ml、１．８５mmol）を加え、撹拌を室温でさらに２時間続けた。中間体カルバマートを次にＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性油状物を得た。油状物をＴＨＦ（５ml）中に取り、ＴＨＦ中のボランの溶液（１Ｍ）（６．７ml）を加えた。反応混合物を次に６５℃で一晩加熱し、室温に冷まし、濃ＨＣｌ（５ml）で注意深くクエンチした。混合物を、次に８０℃で２時間加熱し、室温に冷まし、減圧下で濃縮して、Ｅｔ２Ｏ（２０ml）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の水溶液で中和した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン０．２９ｇ（５１％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８８】
ｄ）rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VII-1）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）（０．８８ｇ、２．７６mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（０．８０ｇ、２．３８mmol）及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．６１ml、３．５８mmol）の撹拌した溶液に、滴下した。反応混合物を４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）により精製して、標記生成物１．０９ｇ（８６％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８９】
ｅ）rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII−１）
ＣＨ３ＣＮ（１５ml）中のrac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１．１０ｇ、２．０５mmol）の撹拌した溶液に、室温で、２，２，２−トリクロロエチルクロロホルマート（０．５６ml、４．１０mmol）を、２回に分けて（３０分以内）加えた。反応混合物をさらに２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、次にシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒として）で濾過して、中間体rac−（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステルを得た。この中間体を次にＡｃＯＨ（１０ml）に溶解し、亜鉛粉末（３００mg）を、３時間かけて４回に分けて加えた。反応混合物を次にセライトで濾過し、減圧下で濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２中に取り、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０）により精製して、標記生成物０．４５ｇ（５０％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９０】
式XIのピロリジン中間体
ピロリジンXI-1
rac−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【００９１】
【化２３】
2011524397.tif 000027
【００９２】
ａ）rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−ニトロ−４−フェニル−ピロリジン（IV-1）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（０．５０ｇ、２．０２mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（０．３０ｇ、２．０２mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．１７ml、０．２mmol）の撹拌した溶液に、０℃で、３０分間かけて滴下した。氷浴を除去し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。それを次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ １：６）により精製して、標記化合物０．３８ｇ（６８％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９３】
ｂ）rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イルアミン（V-1）
ＥｔＯＡｃ（５０ml）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−ニトロ−４−フェニル−ピロリジン（１．０ｇ、３．５４mmol）の撹拌した溶液に、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（３．９９ｇ、１７．７０mmol）を一度に加えた。反応混合物を、次に２時間加熱還流し、室温に冷まし、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ml）を加えた。塩を濾別し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イルアミン０．７２ｇ（８０％）を明黄色の油状物として得た。次いで生成物を次の工程で更に精製することなく使用した。
【００９４】
ｃ）rac−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミン（VI-1）
ＴＨＦ（５ml）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イルアミン（０．２５ｇ、１．０mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ml）中のＫ２ＣＯ３（０．２５ｇ、１．８mmol）の溶液を加えた。１０分後、エチルクロロホルマート（０．１１９ｇ、１．１mmol）を加え、室温でさらに４時間撹拌を続けた。中間体カルバマートを、次にＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性油状物を得た。油状物をＴＨＦ（５ml）に取り、ＴＨＦ中のボランの溶液（１Ｍ）（３．５ml）を加えた。反応混合物を次に６５℃で一晩加熱し、室温に冷まし、濃ＨＣｌ（０．５ml）で注意深くクエンチした。混合物を、次に８０℃で２時間加熱し、室温に冷まし、減圧下で濃縮して、Ｅｔ２Ｏ（２０ml）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の水溶液で中和した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、rac−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミン０．２１ｇ（８２％）を無色の油状物として得た。
【００９５】
ｄ）rac−メチル−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（IX-1）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中のrac−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミン（２．０ｇ、７．５５mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．８４ml、１３．３mmol）、ＤＭＡＰ（８１mg、０．６６mmol）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．７４ｇ、７．９７mmol）を加えた。撹拌を１時間続け；有機相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｘ／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、（（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル２．０３ｇ（７６％）を黄色の油状物として得た。この中間体を次にＭｅＯＨ（２０ml）に溶解し、ギ酸アンモニウム（１．６０ｇ、０．０２５mol）及びＰｄ／Ｃ（１０％、４００mg）を加えた。反応物を２時間撹拌し、次にセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）による精製により、rac−メチル−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．５７ｇ（４１％）をロウ状の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９６】
ｅ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（X-1）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）中のrac−メチル−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．５７ｇ、２．１mmol）の溶液に、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．５３ml、３．１１mmol）及び４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（０．５６ｇ、２．５mmol）を加えた。室温で一晩撹拌を続け、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ １：１）により精製して、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．６４ｇ（６６％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９７】
４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド：
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ml）中の炭酸ジトリクロロメチルエステル（トリホスゲン）（１．８１ｇ、６．０９mmol）の撹拌した溶液に、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中の１−メタンスルホニル−ピペラジン（２．０ｇ、１２．２mmol）及びピリジン（１．０８ml、１３．４mmol）の溶液を３０分間かけて加えた。温度を室温に上げ、撹拌を一晩続けた。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）による精製により、４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド２．２０ｇ（７９％）を白色の固体として得た。
【００９８】
ｆ）rac−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XI-1）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６４０mg、１．３８mmol）の溶液に、室温でＴＦＡ（２ml）を加えた。撹拌を一晩続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）による精製により、標記化合物０．４９ｇ（９８％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９９】
ピロリジンXI-2
rac−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
【０１００】
【化２４】
2011524397.tif 000028
【０１０１】
ａ）rac−（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン（IV-2）
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（６．７０ｇ、２８．２mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ml）中の１−クロロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（４．９７ｇ、２７．１mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．３１ｇ、２．７mmol）の撹拌した溶液に、０℃で３０分間滴下した。氷浴を除去し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。それを次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ １：４）により精製して、標記化合物６．７５ｇ（７９％）を無色の油状物として得た。
【０１０２】
ｂ）rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（V-2）
チタン（IV）クロリド（０．３６ｇ、１．８９mmol）を、ＴＨＦ（３ml）中の亜鉛粉末（０．２５ｇ、３．７８mmol）の懸濁液に滴下した。この溶液を、６８℃で１時間加熱し、次に室温に冷ましてから、ＴＨＦ（２ml）中のrac−（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン（０．２０ｇ、０．６３mmol）を加えた。反応混合物を次に一晩還流撹拌した。反応物を室温に冷まし、Ｅｔ２Ｏ ３００mlで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）により、rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン０．１０ｇ（５７％）を明黄色の油状物として得た。
【０１０３】
ｃ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（VI-2）
ＴＨＦ（２０ml）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（１．８６ｇ、６．５１mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１５ml）中のＫ２ＣＯ３（１．８０ｇ、１３．０２mmol）の溶液を加えた。１０分後、エチルクロロホルマート（０．６８ml、７．１６mmol）を加え、室温で撹拌をさらに４時間続けた。中間体カルバマートを次にＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性油状物を得た。油状物をＴＨＦ（２０ml）中に取り、ＴＨＦ中のボランの溶液（１Ｍ）（２６ml）を加えた。反応混合物を次に６５℃で一晩加熱し、室温に冷まし、濃ＨＣｌ（５ml）で注意深くクエンチした。混合物を次に、８０℃で２時間加熱し、室温に冷まし、減圧下で濃縮して、Ｅｔ２Ｏ（１００ml）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン １．５１ｇ（７７％）を無色の油状物として得た。
【０１０４】
ｄ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（IX-2）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（１．１９ｇ、３．９５mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．１ml、７．９１mmol）、ＤＭＡＰ（４８mg、０．３９mmol）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．０４ｇ、４．７５mmol）を加えた。撹拌を１時間続け；有機相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｘ／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル１．４１ｇ（８９％）を黄色の油状物として得た。この中間体を、トルエン（２０ml）に溶解し、次にクロロエチルクロロホルマート（０．７５ｇ、５．２６mmol）を加えた。撹拌を１１０℃で１８時間続け、室温に冷まし、ＭｅＯＨ（３０ml）を加えた。溶液を８０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃに取り、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０：１０）による精製により、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．７７ｇ（６２％）を明褐色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０５】
ｅ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（X-2）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．７６ｇ、２．４６mmol）の溶液に、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．５１ml、２．９５mmol）及び４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（０．６１ｇ、２．７mmol）を加えた。室温で一晩撹拌を続け、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ １：１）により精製して、標記化合物０．８７ｇ（７０％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０６】
ｆ）rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-2）
ＣＨ２Ｃｌ２（１２ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．８６ｇ、１．６１mmol）の溶液に、ＴＦＡ（３ml）を室温で加えた。撹拌を一晩続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）による精製により、標記化合物０．６８ｇ（９８％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０７】
ピロリジンXI-3
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１０８】
【化２５】
2011524397.tif 000029
【０１０９】
ａ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（IX-3）
ＣＨ２Ｃｌ２（４ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（上記記載）（０．２８ｇ、０．８５mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２４ml、１．７１mmol）、ＤＭＡＰ（１０mg、０．０８１mmol）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．２２３ｇ、１．０２mmol）を加えた。撹拌を１時間続け；有機相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｘ／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．２８ｇ（７５％）を無色の油状物として得た。この中間体を、次にＣＨ３ＣＮ（５ml）に溶解し、次に２，２，２−トリクロロエチルクロロホルマート（０．１１ml、０．７８mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、次にＡｃＯＨ（３ml）に溶解し、亜鉛粉末（８０mg）を２回に分けて加えた。２時間後、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、次に粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０：１０）により精製して、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．１３ｇ（４４％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３４５．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１０】
ｂ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（X-3）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１３０mg、０．３７６mmol）の溶液に、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．１０ml、０．５６mmol）及び４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（９４mg、０．４１mmol）を加えた。室温で一晩撹拌を続け、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ ３：１）により精製して、標記化合物１３５mg（６６％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１１】
ｃ）rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１３０mg、０．２４mmol）の溶液に、室温でＴＦＡ（１ml）を加えた。撹拌を一晩続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）による精製により、標記化合物１００mg（９２％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４３５．３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１２】
ピロリジンXI-4
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１１３】
【化２６】
2011524397.tif 000030
【０１１４】
ａ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−アミン（VI-4）
ＴＨＦ（１０ml）中の無水酢酸（０．７５ml、７．９７mmol）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ（１０ml）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（上記記載）（２．００ｇ、６．２２mmol）の溶液を、３０分間かけて添加した。反応混合物をさらに１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃに取り、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次に、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、中間体Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミドを得た。ＴＨＦ（１０ml）中のこの中間体に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（０．４９ｇ、１２．８３mmol）を少しずつ加えた。６５℃で一晩、撹拌を続けた。反応混合物を次に６５℃で一晩加熱し、室温に冷まし、ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深くクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで数回抽出し、有機相を次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−アミン１．０３ｇ（４６％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３４９．１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１５】
ｂ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（IX-4）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−アミン（０．９９ｇ、２．８３mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．７８ml、５．６７mmol）、ＤＭＡＰ（３５mg、０．２８mmol）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．６８ｇ、３．１１mmol）を加えた。室温で一晩撹拌を続け；有機相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｘ／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．９８ｇ（７７％）を無色の油状物として得た。この中間体を、次にＣＨ３ＣＮ（１０ml）に溶解し、次に２，２，２−トリクロロエチルクロロホルマート（０．３０ml、２．２１mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、次にＡｃＯＨ（５ml）に溶解し、亜鉛粉末（３００mg）を２回に分けて加えた。２時間後、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、次に粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０：１０）により精製して、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．２５ｇ（３３％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１６】
ｃ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（X-4）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．６９mmol）の溶液に、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．２０ml、１．１mmol）及び４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（１８９mg、０．８３mmol）を加えた。室温で一晩撹拌を続け、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物０．３７ｇ（９７％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１７】
ｄ）rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．３６ｇ、０．６６mmol）の溶液に、ＴＦＡ（２ml）を室温で加えた。撹拌を一晩続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）による精製により、標記化合物０．２５ｇ（８４％）を、明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４４９．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１８】
ピロリジンXI-5
rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル
【０１１９】
【化２７】
2011524397.tif 000031
【０１２０】
ａ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（X-5）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８１０mg、２．３５mmol、上記記載）の溶液に、トリエチル−アミン（０．４２ml、３．０５mmol）及び４−シアノ−ベンゾイルクロリド（４６６mg、２．８１mmol）を加えた。室温で一晩撹拌を続け、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ ２：１）により精製して、標記化合物１．０９ｇ（９８％）を白色の泡状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４７４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２１】
ｂ）rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ml）中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０８ｇ、２．２８mmol）の溶液に、ＴＦＡ（５ml）を室温で加えた。撹拌を１時間続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ．フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）による精製により、標記化合物０．７２ｇ（８５％）を明黄色の泡状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３７４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２２】
実施例１
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１２３】
【化２８】
2011524397.tif 000032
【０１２４】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XI-1）、
−  酸クロリド：３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２５】
実施例２
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１２６】
【化２９】
2011524397.tif 000033
【０１２７】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XI-1）、
−  酸クロリド：４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２８】
実施例３
rac−４−ジメチルアミノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０１２９】
【化３０】
2011524397.tif 000034
【０１３０】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XI-1）、
−  酸クロリド：４−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３１】
実施例４
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１３２】
【化３１】
2011524397.tif 000035
【０１３３】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XI-1）、
−  酸クロリド：４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３４】
実施例５
rac−３，５−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０１３５】
【化３２】
2011524397.tif 000036
【０１３６】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XI-1）、
−  酸クロリド：３，５−ジクロロ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３７】
実施例６
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１３８】
【化３３】
2011524397.tif 000037
【０１３９】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-2）、
−  酸クロリド：４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４０】
実施例７
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１４１】
【化３４】
2011524397.tif 000038
【０１４２】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-2）、
−  酸クロリド：３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４３】
実施例８
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１４４】
【化３５】
2011524397.tif 000039
【０１４５】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  酸クロリド：４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４６】
実施例９
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０１４７】
【化３６】
2011524397.tif 000040
【０１４８】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  酸クロリド：ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４９】
実施例１０
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０１５０】
【化３７】
2011524397.tif 000041
【０１５１】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  酸クロリド：４−フルオロ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５２】
実施例１１
rac−３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０１５３】
【化３８】
2011524397.tif 000042
【０１５４】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  酸クロリド：３−クロロ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５５】
実施例１２
rac−４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０１５６】
【化３９】
2011524397.tif 000043
【０１５７】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  酸クロリド：４−クロロ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５８】
実施例１３rac−４−シアノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０１５９】
【化４０】
2011524397.tif 000044
【０１６０】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  酸クロリド：４−シアノ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６１】
実施例１４
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−エチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０１６２】
【化４１】
2011524397.tif 000045
【０１６３】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  酸クロリド：４−エチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６４】
実施例１５
rac−３−シアノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０１６５】
【化４２】
2011524397.tif 000046
【０１６６】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  酸クロリド：３−シアノ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
実施例１６
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
【０１６８】
【化４３】
2011524397.tif 000047
【０１６９】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  酸クロリド：４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７０】
実施例１７
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０１７１】
【化４４】
2011524397.tif 000048
【０１７２】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  酸クロリド：３−フルオロ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７３】
実施例１８
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１７４】
【化４５】
2011524397.tif 000049
【０１７５】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  酸クロリド：３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
実施例１９
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０１７７】
【化４６】
2011524397.tif 000050
【０１７８】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  酸クロリド：３，５−ジフルオロ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７９】
実施例２０
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１８０】
【化４７】
2011524397.tif 000051
【０１８１】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  酸クロリド：３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８２】
実施例２１
rac−３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０１８３】
【化４８】
2011524397.tif 000052
【０１８４】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  酸クロリド：３−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８５】
実施例２２
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１８６】
【化４９】
2011524397.tif 000053
【０１８７】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  酸クロリド：２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８８】
実施例２３
rac−ベンゾフラン−５−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド
【０１８９】
【化５０】
2011524397.tif 000054
【０１９０】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  酸クロリド：ベンゾフラン−５−カルボニルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９１】
実施例２４
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−ジメチルアミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０１９２】
【化５１】
2011524397.tif 000055
【０１９３】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  酸クロリド：４−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９４】
実施例２５
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−フルオロ−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【０１９５】
【化５２】
2011524397.tif 000056
【０１９６】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  酸クロリド：４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９７】
実施例２６
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０１９８】
【化５３】
2011524397.tif 000057
【０１９９】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  カルボン酸：３−フルオロ−４−メトキシ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
実施例２７
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−３，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０２０１】
【化５４】
2011524397.tif 000058
【０２０２】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  カルボン酸：３，４−ジフルオロ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０３】
実施例２８
rac−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド
【０２０４】
【化５５】
2011524397.tif 000059
【０２０５】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  カルボン酸：２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０６】
実施例２９
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ベンズアミド
【０２０７】
【化５６】
2011524397.tif 000060
【０２０８】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  カルボン酸：４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０９】
実施例３０
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド
【０２１０】
【化５７】
2011524397.tif 000061
【０２１１】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  カルボン酸：４−ピロール−１−イル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１２】
実施例３１
rac−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド
【０２１３】
【化５８】
2011524397.tif 000062
【０２１４】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  カルボン酸：２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１５】
実施例３２
rac−３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０２１６】
【化５９】
2011524397.tif 000063
【０２１７】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  カルボン酸：３−クロロ−４−フルオロ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１８】
実施例３３
rac−３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０２１９】
【化６０】
2011524397.tif 000064
【０２２０】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  カルボン酸：３−クロロ−４−メトキシ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２１】
実施例３４
rac−キノキサリン−６−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド
【０２２２】
【化６１】
2011524397.tif 000065
【０２２３】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  カルボン酸：キノキサリン−６−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２４】
実施例３５
rac−３−（シアノ−メチル−メチル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０２２５】
【化６２】
2011524397.tif 000066
【０２２６】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  カルボン酸：３−（シアノ−メチル−メチル）−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２７】
実施例３６
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２２８】
【化６３】
2011524397.tif 000067
【０２２９】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  カルボン酸：４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３０】
実施例３７
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０２３１】
【化６４】
2011524397.tif 000068
【０２３２】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  カルボン酸：４−メトキシ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３３】
実施例３８
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２３４】
【化６５】
2011524397.tif 000069
【０２３５】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-3）、
−  カルボン酸：２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３６】
実施例３９
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２３７】
【化６６】
2011524397.tif 000070
【０２３８】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-4）、
−  酸クロリド：４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６５０．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３９】
実施例４０
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２４０】
【化６７】
2011524397.tif 000071
【０２４１】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XI-4）、
−  酸クロリド：２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６３８．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４２】
実施例４１
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２４３】
【化６８】
2011524397.tif 000072
【０２４４】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
−  酸クロリド：４−シアノ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４５】
実施例４２
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２４６】
【化６９】
2011524397.tif 000073
【０２４７】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
−  カルバモイルクロリド：（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６５１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４８】
（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド：
第一工程：ＣＨ２Ｃｌ２（２５mL）中の市販の（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．３８ｇ、１２mmol）の撹拌した溶液に、０℃で、ピリジン（１．９１mL、２４mmol）及びメタンスルホニルクロリド（０．９２mL、１２mmol）を加えた。室温で一晩撹拌を続け、反応物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）に溶解し、ＴＦＡ（４mL）を加えた。室温で２時間後、揮発物を減圧下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄（ｐＨ＝８まで）した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−１−メタンスルホニル−２−メチル−ピペラジン０．８３ｇ（３９％）を明黄色の油状物として得た。
【０２４９】
第二工程：ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の炭酸ジトリクロロメチルエステル（トリホスゲン）（５６０mg、１．８８mmol）の撹拌した溶液に、−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の（Ｓ）−１−メタンスルホニル−２−メチル−ピペラジン（８３８mg、４．７０mmol）及びピリジン（０．７４mL、９．４mmol）の溶液を１時間かけて加えた。温度を室温に上げ、撹拌を一晩続けた。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濃縮及びフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）により、（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド０．７０ｇ（６２％）を明黄色の固体として得た。
【０２５０】
実施例４３
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２５１】
【化７０】
2011524397.tif 000074
【０２５２】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
−  カルバモイルクロリド：（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６５１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５３】
（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド：
第一工程：ＣＨ２Ｃｌ２（８０mL）中の市販の（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８．７８ｇ、４４mmol）の撹拌した溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１２．１５mL、８８mmol）及びメタンスルホニルクロリド（５．０９mL、６６mmol）を加えた。室温で一晩撹拌を続け、反応物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）に溶解し、ＴＦＡ（１５mL）を加えた。室温で２時間後、揮発物を減圧下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で（ｐＨ＝８まで）洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−１−メタンスルホニル−２−メチル−ピペラジン２．６３ｇ（３４％）を明黄色の油状物として得た。
【０２５４】
第二工程：ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の炭酸ジトリクロロメチルエステル（トリホスゲン）（１．１７ｇ、３．９５mmol）の撹拌した溶液に、−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の（Ｒ）−１−メタンスルホニル−２−メチル−ピペラジン（１．７６ｇ、９．９mmol）及びピリジン（１．６０mL、２０mmol）の溶液を１時間かけて加えた。温度を室温に上げ、撹拌を一晩続けた。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濃縮及びフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）により、（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド１．７０ｇ（７１％）を明黄色の固体として得た。
【０２５５】
実施例４４
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２５６】
【化７１】
2011524397.tif 000075
【０２５７】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
−  酸クロリド：４−メトキシ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５８０．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５８】
実施例４５
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−ジメチルアミノ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２５９】
【化７２】
2011524397.tif 000076
【０２６０】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
−  酸クロリド：４−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９３．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６１】
実施例４６
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２６２】
【化７３】
2011524397.tif 000077
【０２６３】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
−  酸クロリド：４−フルオロ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６８．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６４】
実施例４７
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２６５】
【化７４】
2011524397.tif 000078
【０２６６】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
−  酸クロリド：３−シアノ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６７】
実施例４８
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンゾフラン−５−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２６８】
【化７５】
2011524397.tif 000079
【０２６９】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
−  酸クロリド：ベンゾフラン−５−カルボニルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９０．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７０】
実施例４９
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２７１】
【化７６】
2011524397.tif 000080
【０２７２】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
−  酸クロリド：２−フルオロ−５−メタンスルホニル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６４６．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７３】
実施例５０
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２７４】
【化７７】
2011524397.tif 000081
【０２７５】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
−  酸クロリド：４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６１８．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７６】
実施例５１
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２７７】
【化７８】
2011524397.tif 000082
【０２７８】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
−  酸クロリド：イソニコチノイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５１．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７９】
実施例５２
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２８０】
【化７９】
2011524397.tif 000083
【０２８１】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
−  酸クロリド：２，６−ジクロロ−イソニコチノイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６２１．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８２】
実施例５３
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２８３】
【化８０】
2011524397.tif 000084
【０２８４】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
−  酸クロリド：４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６３４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８５】
実施例５４
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２８６】
【化８１】
2011524397.tif 000085
【０２８７】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
−  カルボン酸：３−メタンスルホニル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６２８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８８】
実施例５５
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２８９】
【化８２】
2011524397.tif 000086
【０２９０】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
−  カルボン酸：４−メトキシ−３−メチル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９４．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９１】
実施例５６
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２９２】
【化８３】
2011524397.tif 000087
【０２９３】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
−  カルボン酸：３，５−ジメチル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７８．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９４】
実施例５７
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−アセチル−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２９５】
【化８４】
2011524397.tif 000088
【０２９６】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
−  カルボン酸：４−アセチル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９７】
実施例５８
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２９８】
【化８５】
2011524397.tif 000089
【０２９９】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（VIII-1）、
−  カルボン酸：１、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６８．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３００】
実施例５９
rac−４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド
【０３０１】
【化８６】
2011524397.tif 000090
【０３０２】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０３】
実施例６０
rac−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド
【０３０４】
【化８７】
2011524397.tif 000091
【０３０５】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０６】
実施例６１
rac−６−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド
【０３０７】
【化８８】
2011524397.tif 000092
【０３０８】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：６−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０９】
実施例６２
rac−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド
【０３１０】
【化８９】
2011524397.tif 000093
【０３１１】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１２】
実施例６３
rac−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド
【０３１３】
【化９０】
2011524397.tif 000094
【０３１４】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１５】
実施例６４
rac−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド
【０３１６】
【化９１】
2011524397.tif 000095
【０３１７】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１８】
実施例６５
rac−５−エトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド
【０３１９】
【化９２】
2011524397.tif 000096
【０３２０】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：５−エトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２１】
実施例６６
rac−４−クロロ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド
【０３２２】
【化９３】
2011524397.tif 000097
【０３２３】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：４−クロロ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２４】
実施例６７
rac−４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド
【０３２５】
【化９４】
2011524397.tif 000098
【０３２６】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２７】
実施例６８
rac−４−クロロ−６−エチル−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド
【０３２８】
【化９５】
2011524397.tif 000099
【０３２９】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：４−クロロ−６−エチル−ピリジン−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３０】
実施例６９
rac−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド
【０３３１】
【化９６】
2011524397.tif 000100
【０３３２】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３３】
実施例７０
rac−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド
【０３３４】
【化９７】
2011524397.tif 000101
【０３３５】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３６】
実施例７１
rac−５−シアノ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド
【０３３７】
【化９８】
2011524397.tif 000102
【０３３８】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：５−シアノ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（ドイツ特許第３４４６７１３号に記載）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３９】
実施例７２
rac−４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３４０】
【化９９】
2011524397.tif 000103
【０３４１】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：４−クロロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５８２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４２】
実施例７３
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０３４３】
【化１００】
2011524397.tif 000104
【０３４４】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：３−フルオロ−４−メトキシ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４５】
実施例７４
rac−３−tert−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０３４６】
【化１０１】
2011524397.tif 000105
【０３４７】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：３−tert−ブチル−４−メトキシ−安息香酸（J. Med. Chem., 1995, 38(26), 4993 に記載）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４８】
実施例７５
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０３４９】
【化１０２】
2011524397.tif 000106
【０３５０】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：４−シクロプロピルメトキシ−安息香酸（特許第ＷＯ２００１０６０８１３号に記載）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５１】
実施例７６
rac−２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド
【０３５２】
【化１０３】
2011524397.tif 000107
【０３５３】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５４】
実施例７７
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−６、Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
【０３５５】
【化１０４】
2011524397.tif 000108
【０３５６】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：６−メチル−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５７】
実施例７８
rac−６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【０３５８】
【化１０５】
2011524397.tif 000109
【０３５９】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：６−クロロ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６０】
実施例７９
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【０３６１】
【化１０６】
2011524397.tif 000110
【０３６２】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：２−フルオロ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６３】
実施例８０
rac−６−シアノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【０３６４】
【化１０７】
2011524397.tif 000111
【０３６５】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：６−シアノ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６６】
実施例８１
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
【０３６７】
【化１０８】
2011524397.tif 000112
【０３６８】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：６−トリフルオロメチル−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６９】
実施例８２
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
【０３７０】
【化１０９】
2011524397.tif 000113
【０３７１】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７２】
実施例８３
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−５，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
【０３７３】
【化１１０】
2011524397.tif 000114
【０３７４】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：５−メチル−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７５】
実施例８４
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【０３７６】
【化１１１】
2011524397.tif 000115
【０３７７】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：５−フルオロ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７８】
実施例８５
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【０３７９】
【化１１２】
2011524397.tif 000116
【０３８０】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：６−フルオロ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８１】
実施例８６
rac−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−６−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【０３８２】
【化１１３】
2011524397.tif 000117
【０３８３】
一般手順IIによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：rac−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（XI-5）、
−  カルボン酸：６−メトキシ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８４】
実施例８７
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３８５】
【化１１４】
2011524397.tif 000118
【０３８６】
ａ）Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３８７】
【化１１５】
2011524397.tif 000119
【０３８８】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（XI-2c）、
−  酸クロリド：４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８９】
ｂ）Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３９０】
【化１１６】
2011524397.tif 000120
【０３９１】
トルエン（１０６mL）中のＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（７．４４ｇ、１４．８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２９ml、１９mmol）の溶液に、１−クロロエチルクロロホルマート（２．１０mL、１９．２mmol）を、周囲温度で５分かけて加え、反応混合物をこの温度で３時間撹拌した。明褐色の溶液を減圧下で４５℃で濃縮し、残留物をメタノール（１０６mL）に溶解し、周囲温度で３時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、塩酸水溶液（１Ｍ、３０mL）及び水（１００mL）で希釈した。水層を、ＴＢＭＥ（５０ml）で２回洗浄した。有機層を、水（５０mL）で抽出した。合わせた水性二相系の層をＴＢＭＥ（５０mL）で希釈し、３２％水酸化ナトリウム溶液（４mL）を加えて塩基性化した。水層をＴＢＭＥ（５０mL）で抽出し、ブライン（３０mL）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９５：４．５：０．５〜９０：９：１）により精製して、標記化合物（２．５６mg、４２％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４１３．２［Ｍ］＋。
【０３９２】
ｃ）Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ＤＭＦ（２mL）中のＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２００mg、０．４８４mmol）の溶液に、１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１１３mg、０．５３３mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（２２１mg、０．５８１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９８μl、２．９０mmol）を加えた。溶液を、周囲温度で３時間撹拌した。酢酸エチル（１５mL）で希釈した後、溶液を水（１５mL）及びブライン（１０mL）で２回洗浄した。水層をエチルアセタート（１５mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝５０：５０：０〜０：９０：１０）による精製により、標記化合物（２１０mg、７２％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６０６．２［Ｍ］＋。
【０３９３】
実施例８８
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３９４】
【化１１７】
2011524397.tif 000121
【０３９５】
ジクロロメタン（２mL）中のＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２００mg、０．４８４mmol）の溶液に、４−フルオロベンゾイルクロリド（６３μl、０．５３３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２４μl、０．７２７mmol）を加えた。溶液を、周囲温度で３時間撹拌した。酢酸エチル（１５mL）で希釈した後、溶液を水（１５mL）及びブライン（１０mL）で２回洗浄した。水層を酢酸エチル（１５mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）による精製により、標記化合物（２４５mg、９５％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
実施例８９
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３９７】
【化１１８】
2011524397.tif 000122
【０３９８】
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに４−フルオロ−２−メチル安息香酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
実施例９０
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４００】
【化１１９】
2011524397.tif 000123
【０４０１】
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに６−シアノニコチン酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
実施例９１
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−イソプロポキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４０３】
【化１２０】
2011524397.tif 000124
【０４０４】
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに４−イソプロポキシ安息香酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−イソプロポキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
実施例９２
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４０６】
【化１２１】
2011524397.tif 000125
【０４０７】
４−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに４−シアノベンゾイルクロリドを使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例８８の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
実施例９３
Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４０９】
【化１２２】
2011524397.tif 000126
及び
【０４１０】
実施例９４
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４１１】
【化１２３】
2011524397.tif 000127
【０４１２】
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、キラル相カラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：６０６．２［Ｍ］＋）を無色の油状物として、そしてＮ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：６０６．２［Ｍ］＋）を無色の油状物として得た。
【０４１３】
実施例９５
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４１４】
【化１２４】
2011524397.tif 000128
【０４１５】
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりにピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステルを使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを調製し、明褐色の泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６２４．３［Ｍ］＋。
【０４１６】
実施例９６
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４１７】
【化１２５】
2011524397.tif 000129
【０４１８】
ａ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０４１９】
【化１２６】
2011524397.tif 000130
【０４２０】
ジクロロメタン（２９mL）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（ピロリジンVI-I、２．８５ｇ、８．５０mmol）の溶液に、周囲温度で、トリエチルアミン（２．４mL、１７．０mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ、０．８５mmol）及びジ−tert−ブチル−ジカルボナート（２．０４ｇ、９．３５mmol）を加えた。得られた溶液を、水浴中、周囲温度で２時間撹拌した。それを水（３０mL）で希釈した。有機層を水（３０mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２０mL）で２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）による精製により、標記化合物（３．５２ｇ、９５％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４３５．２［Ｍ］＋。
【０４２１】
ｂ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０４２２】
【化１２７】
2011524397.tif 000131
【０４２３】
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例８７（工程ｂ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３４５．１［Ｍ］＋。
【０４２４】
ｃ）｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０４２５】
【化１２８】
2011524397.tif 000132
【０４２６】
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを調製し、明褐色の泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５３８．３［Ｍ］＋。
【０４２７】
ｄ）｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
【０４２８】
【化１２９】
2011524397.tif 000133
【０４２９】
窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（３０mL）中の｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．０２ｇ、５．６１mmol）の溶液に、周囲温度で、トリフルオロ酢酸（４．３mL、５６mmol）を加え、この温度で２０時間撹拌した。反応混合物を、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、６０mL）に徐々に加えた。有機層を分離し、ブライン（５０mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（３０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝５０：５０：０〜０：９０：１０）による精製により、標記化合物（１．７９ｇ、７３％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４３８．３［Ｍ］＋。
【０４３０】
ｅ）Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ＴＨＦ（２mL）中の｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン（２００mg、０．４５６mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１７μl、０．６８４mmol）、４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１３１mg、０．５４７mmol）を加え、周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、１０mL）、水（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝５０：５０：０〜０：９０：１０）による精製により、標記化合物（２３０mg、７９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６４０．３［Ｍ］＋。
【０４３１】
実施例９７
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４３２】
【化１３０】
2011524397.tif 000134
【０４３３】
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（３１mg、０．１４mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７mg、０．１４mmol）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ジクロロメタン（１mL）中の｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン（５０mg、０．１１mmol）の溶液を加えた。溶液を、融解氷浴中で３日間撹拌した。
得られた溶液を、ジクロロメタンで希釈し、水（１０mL）で２回洗浄した。水層をジクロロメタン（１０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝５０：５０：０〜０：９０：１０）による精製により、標記化合物（６３mg、８６％）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
実施例９８
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
【０４３５】
【化１３１】
2011524397.tif 000135
【０４３６】
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミドを調製し、明褐色の泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６４４．４［Ｍ］＋。
【０４３７】
実施例９９
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０４３８】
【化１３２】
2011524397.tif 000136
【０４３９】
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−クロロ−３−メトキシ安息香酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
実施例１００
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０４４１】
【化１３３】
2011524397.tif 000137
【０４４２】
４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの代わりに４−フルオロベンゾイルクロリドを使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９６（工程ｅ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５６０．１［Ｍ］＋。
【０４４３】
実施例１０１
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４４４】
【化１３４】
2011524397.tif 000138
【０４４５】
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−フルオロフェニル酢酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、明褐色の泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５７４．２［Ｍ］＋。
【０４４６】
実施例１０２
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
【０４４７】
【化１３５】
2011524397.tif 000139
【０４４８】
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを調製し、明褐色の泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５８８．２［Ｍ］＋。
【０４４９】
実施例１０３
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４５０】
【化１３６】
2011524397.tif 000140
【０４５１】
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例９６（工程ｄ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、白色の泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
実施例１０４
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４５３】
【化１３７】
2011524397.tif 000141
【０４５４】
ジクロロメタン（１mL）中のＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（５０mg、０．０９５mmol）の溶液に、窒素雰囲気下で、アセトン（７０μl、０．９５mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８１mg、０．３８mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌してから、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、１０ml）で処理し、この温度で１時間撹拌した。それを酢酸エチル（１５mL）で希釈した。水層を、酢酸エチル（１５mL）で抽出し、有機層をブライン（１５mL）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜７０：３０）による精製により、標記化合物（４０mg、７３％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５６６．３［Ｍ］＋。
【０４５５】
実施例１０５
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４５６】
【化１３８】
2011524397.tif 000142
【０４５７】
アセトンの代わりにシクロプロパンカルボキサルデヒドを使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１０４の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５７８．２［Ｍ］＋。
【０４５８】
実施例１０６
Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４５９】
【化１３９】
2011524397.tif 000143
及び
【０４６０】
実施例１０７
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４６１】
【化１４０】
2011524397.tif 000144
【０４６２】
Ｎ−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、キラル相カラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：６４０．３［Ｍ］＋）を明褐色の油状物として、そしてＮ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：６４０．３［Ｍ］＋）を明褐色の油状物として得た。
【０４６３】
実施例１０８
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド
【０４６４】
【化１４１】
2011524397.tif 000145
【０４６５】
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５７７．２［Ｍ］＋。
【０４６６】
実施例１０９
３−シアノ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０４６７】
【化１４２】
2011524397.tif 000146
【０４６８】
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−シアノ−４−フルオロ安息香酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物３−シアノ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５８５．２［Ｍ］＋。
【０４６９】
実施例１１０
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４７０】
【化１４３】
2011524397.tif 000147
【０４７１】
アセトンの代わりに３，３，３−トリフルオロプロパナールを使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１０４の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６２０．３［Ｍ］＋。
【０４７２】
実施例１１１
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４７３】
【化１４４】
2011524397.tif 000148
【０４７４】
アセトンの代わりに３，３−ジメチルブチルアルデヒドを使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１０４の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６０８．２［Ｍ］＋。
【０４７５】
実施例１１２
Cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド
【０４７６】
【化１４５】
2011524397.tif 000149
【０４７７】
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりにcis−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５６４．４［Ｍ］＋。
【０４７８】
実施例１１３
２−シクロペンチル−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４７９】
【化１４６】
2011524397.tif 000150
【０４８０】
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりにシクロペンチル酢酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物２−シクロペンチル−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５４８．３［Ｍ］＋。
【０４８１】
実施例１１４
３−シクロプロピル−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
【０４８２】
【化１４７】
2011524397.tif 000151
【０４８３】
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−シクロプロピルプロピオン酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物３−シクロプロピル−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５３４．３［Ｍ］＋。
【０４８４】
実施例１１５
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３，３，Ｎ−トリメチル−ブチルアミド
【０４８５】
【化１４８】
2011524397.tif 000152
【０４８６】
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりにtert−ブチル酢酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３，３，Ｎ−トリメチル−ブチルアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５３６．３［Ｍ］＋。
【０４８７】
実施例１１６
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−３、Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
【０４８８】
【化１４９】
2011524397.tif 000153
【０４８９】
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−酪酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−３，Ｎ−ジメチル−ブチルアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６１６．４［Ｍ］＋。
【０４９０】
実施例１１７
１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド
【０４９１】
【化１５０】
2011524397.tif 000154
【０４９２】
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６２８．３［Ｍ］＋。
【０４９３】
実施例１１８
Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４９４】
【化１５１】
2011524397.tif 000155
及び
【０４９５】
実施例１１９
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４９６】
【化１５２】
2011524397.tif 000156
【０４９７】
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを、キラル相カラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７４．２［Ｍ］＋）を明褐色の油状物として、そしてＮ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７４．２［Ｍ］＋）を明褐色の油状物として得た。
【０４９８】
実施例１２０
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４９９】
【化１５３】
2011524397.tif 000157
【０５００】
アセトンの代わりにトリメチルアセトアルデヒド（tertブタノール中７５％）を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１０４の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５９４．３［Ｍ］＋。
【０５０１】
実施例１２１
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−エチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５０２】
【化１５４】
2011524397.tif 000158
【０５０３】
アセトンの代わりにアセトアルデヒドを使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１０４の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−エチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５５２．２［Ｍ］＋。
【０５０４】
実施例１２２
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５０５】
【化１５５】
2011524397.tif 000159
【０５０６】
ａ）４−クロロ−２−メチル−１−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン
【０５０７】
【化１５６】
2011524397.tif 000160
【０５０８】
窒素雰囲気下で、酢酸（７０mL）中の４−クロロ−２−メチルベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６４．９ｇ）の溶液に、酢酸アンモニウム（１１．５ｇ、１４９mmol）及びニトロメタン（１０．０ml、１８５mmol）を加えた。溶液を、２時間還流撹拌した（油浴、１４０℃）。周囲温度に冷ました後、水（７０mL）を加え、酢酸エチル（７０mL）で２回抽出した。有機層を水（７０mL）及びブライン（７０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を濃縮し、得られた固体をメタノール（３０mL）中に懸濁し、０℃で濾別し、冷メタノール（１０mL）で洗浄して、標記化合物（８．３０ｇ、６５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：１９７．０［Ｍ］＋。
【０５０９】
ｂ）（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン
【０５１０】
【化１５７】
2011524397.tif 000161
【０５１１】
１，２−ジクロロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼンの代わりに４−クロロ−２−メチル−１−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼンから、ピロリジン中間体VIII-1（工程ａ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジンを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
ｃ）（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
【０５１３】
【化１５８】
2011524397.tif 000162
【０５１４】
（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジンの代わりに、（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジンから、ピロリジン中間体VIII-1（工程ｂ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミンを調製し、明褐色の泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
ｄ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン
【０５１６】
【化１５９】
2011524397.tif 000163
【０５１７】
（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミンの代わりに（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミンから、ピロリジン中間体VIII-1（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミンを調製し、無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
ｅ）Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５１９】
【化１６０】
2011524397.tif 000164
【０５２０】
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミンの代わりに［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミンから、ピロリジン中間体VIII-1（工程ｄ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２１】
ｆ）Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５２２】
【化１６１】
2011524397.tif 000165
【０５２３】
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりにＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例８７（工程ｂ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
ｇ）Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５２５】
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりにＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６０６．３［Ｍ］＋。
【０５２６】
実施例１２３
Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５２７】
【化１６２】
2011524397.tif 000166
【０５２８】
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりにＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６２０．３［Ｍ］＋。
【０５２９】
実施例１２４
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
【０５３０】
【化１６３】
2011524397.tif 000167
【０５３１】
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりにテトラヒドロピラン−４−イル−酢酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミドを調製し、明褐色の泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５６４．４［Ｍ］＋。
【０５３２】
実施例１２５
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
【０５３３】
【化１６４】
2011524397.tif 000168
【０５３４】
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６０２．３［Ｍ］＋。
【０５３５】
実施例１２６
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メチルスルファニル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５３６】
【化１６５】
2011524397.tif 000169
【０５３７】
アセトンの代わりに３−（メチルチオ）プロピオンアルデヒドを使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１０４の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メチルスルファニル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６１２．１［Ｍ］＋。
【０５３８】
実施例１２７
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０５３９】
【化１６６】
2011524397.tif 000170
【０５４０】
ａ）Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０５４１】
【化１６７】
2011524397.tif 000171
【０５４２】
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−フルオロフェニル酢酸を使用して、［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４７１．２［Ｍ］＋。
【０５４３】
ｂ）Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０５４４】
【化１６８】
2011524397.tif 000172
【０５４５】
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドから、実施例８７（工程ｂ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３８１．１［Ｍ］＋。
【０５４６】
ｃ）Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５２１．３［Ｍ］＋。
【０５４７】
実施例１２８
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−アセチル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０５４８】
【化１６９】
2011524397.tif 000173
【０５４９】
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−酢酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−アセチル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５５６．１［Ｍ］＋。
【０５５０】
実施例１２９
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０５５１】
【化１７０】
2011524397.tif 000174
【０５５２】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
−  カルバモイルクロリド：４−モルホリンカルボニルクロリド
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９４．２（Ｍ＋）。
【０５５３】
実施例１３０
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０５５４】
【化１７１】
2011524397.tif 000175
【０５５５】
一般手順Ｉによるカップリング：
−  ピロリジン中間体：Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
−  カルバモイルクロリド：４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７１．１（Ｍ＋）。
【０５５６】
実施例１３１
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５５７】
【化１７２】
2011524397.tif 000176
【０５５８】
ジクロロメタン（２mL）中のＮ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メチルスルファニル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（８０mg、０．１３mmol）の溶液に、窒素雰囲気下でｍ−クロロ過安息香酸（４７mg、０．２７mmol）を加え、周囲温度で３日間撹拌した。さらにｍ−クロロ過安息香酸（４７mg、０．２７mmol）を加え、続いて周囲温度で３時間撹拌した。重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（１０mL）及び水（１０mL）を加えた後、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）で塩基性化した。水層をジクロロメタン（２０mL）で抽出し、有機層を水（１５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：（酢酸エチル：トリエチルアミン＝９５：５）：メタノール＝２０：８０：０〜０：８５：１５）による精製により、標記化合物（７０mg、８３％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６４４．２［Ｍ］＋。
【０５５９】
実施例１３２
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５６０】
【化１７３】
2011524397.tif 000177
【０５６１】
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりにＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例９５の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６５８．３［Ｍ］＋。
【０５６２】
実施例１３３
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５６３】
【化１７４】
2011524397.tif 000178
【０５６４】
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１０３の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５５８．０［Ｍ］＋。
【０５６５】
実施例１３４
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０５６６】
【化１７５】
2011524397.tif 000179
【０５６７】
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに４−モルホリノ安息香酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５７０．１［Ｍ］＋。
【０５６８】
実施例１３５
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０５６９】
【化１７６】
2011524397.tif 000180
【０５７０】
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに６−モルホリノニコチン酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５７１．１［Ｍ］＋。
【０５７１】
実施例１３６
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０５７２】
【化１７７】
2011524397.tif 000181
【０５７３】
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５０１．１［Ｍ］＋。
【０５７４】
実施例１３７
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０５７５】
【化１７８】
2011524397.tif 000182
【０５７６】
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−カルボン酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、明黄色の油状物としてを得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５７２．２［Ｍ］＋。
【０５７７】
実施例１３８
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５７８】
【化１７９】
2011524397.tif 000183
【０５７９】
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりにＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１０５の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６１２．２［Ｍ］＋。
【０５８０】
実施例１３９
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５８１】
【化１８０】
2011524397.tif 000184
【０５８２】
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりにＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１０５の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６４５．２［Ｍ］＋。
【０５８３】
実施例１４０
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５８４】
【化１８１】
2011524397.tif 000185
【０５８５】
アセトン（０．５mL）中のＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（５０mg、０．９０mmol）の溶液に、炭酸カリウム（微粉砕した）（１９mg、０．１３mmol）、エタンスルホニルクロリド（１３μl、０．１３mmol）及びアセトン（０．５mL）を加えた。懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌した。それを酢酸エチル（１０mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝３０：７０〜０：１００）による精製により、標記化合物（４４mg、７６％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６５０．２［Ｍ］＋。
【０５８６】
実施例１４１
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５８７】
【化１８２】
2011524397.tif 000186
【０５８８】
エタンスルホニルクロリドの代わりにシクロプロパンスルホニルクロリドを使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１４０の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、オフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６６２．２［Ｍ］＋。
【０５８９】
実施例１４２
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５９０】
【化１８３】
2011524397.tif 000187
【０５９１】
ジクロロメタン（１mL）中のＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（５０mg、０．０９０mmol）の溶液に、３−ブロモプロピオニトリル（１１μl、０．１３mmol）及び炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０００μl）を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌した。ジクロロメタン（１mL）及びさらに３−ブロモプロピオニトリル（１１μl、０．１３mmol）を加えた後、４０℃で６時間撹拌した。酢酸エチル（１０mL）で希釈した後、混合物を、炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）及び水（１０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：（酢酸エチル：トリエチルアミン＝９５：５）：メタノール＝２０：８０：０：０〜０：０：９０：１０）による精製により、標記化合物（５１mg、９３％）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６１１．２［Ｍ］＋。
【０５９２】
実施例１４３
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０５９３】
【化１８４】
2011524397.tif 000188
【０５９４】
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５４６．３［Ｍ］＋。
【０５９５】
実施例１４４
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５９６】
【化１８５】
2011524397.tif 000189
【０５９７】
アセトンの代わりにメトキシアセトアルデヒドを使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりにＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１０４の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６１６．４［Ｍ］＋。
【０５９８】
実施例１４５
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５９９】
【化１８６】
2011524397.tif 000190
【０６００】
４−フルオロベンゾイルクロリドの代わりにクロロギ酸エチルを使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりにＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを用いて、実施例８８の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルを調製し、明褐色の泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６３０．３［Ｍ］＋。
【０６０１】
実施例１４６
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０６０２】
【化１８７】
2011524397.tif 000191
【０６０３】
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５６７．１［Ｍ］＋。
【０６０４】
実施例１４７
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６０５】
【化１８８】
2011524397.tif 000192
【０６０６】
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６３３．１［Ｍ］＋。
【０６０７】
実施例１４８
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（２−フルオロ−アリル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６０８】
【化１８９】
2011524397.tif 000193
【０６０９】
ＴＨＦ（１mL）中のＮ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（５０mg、０．０９０mmol）の溶液に、窒素雰囲気下で、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中０．８８５Ｍ、１３２μl、０．１１６mmol）を加えた。周囲温度で１５分間撹拌後、３−クロロ−２−フルオロプロパ−１−エン（１３mg、０．１３mmol）を加え、反応混合物をこの温度で２０時間撹拌した。
それを酢酸エチル（１０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：（酢酸エチル：トリエチルアミン＝９５：５）：メタノール＝１００：０：０〜０：９０：１０）による精製により、標記化合物（２６mg、４７％）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６１６．４［Ｍ］＋。
【０６１０】
実施例１４９
２−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０６１１】
【化１９０】
2011524397.tif 000194
【０６１２】
ａ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０６１３】
【化１９１】
2011524397.tif 000195
【０６１４】
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりに［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを調製し、暗褐色の油状物として得て、これをさらに特徴づけすることなく直接使用した。
【０６１５】
ｂ）（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【０６１６】
【化１９２】
2011524397.tif 000196
【０６１７】
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに、［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例９６（工程ｄ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノンを調製し、褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４１０．２［Ｍ］＋。
【０６１８】
ｃ）２−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０６１９】
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに４−シアノフェニル酢酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりに（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノンから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物２−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５５３．２［Ｍ］＋。
【０６２０】
実施例１５０
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０６２１】
【化１９３】
2011524397.tif 000197
【０６２２】
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに３，４−ジフルオロフェニル酢酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりに、（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノンから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５６４．３［Ｍ］＋。
【０６２３】
実施例１５１
２−シクロペンチル−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０６２４】
【化１９４】
2011524397.tif 000198
【０６２５】
４−フルオロベンゾイルクロリドの代わりにシクロペンチルアセチルクロリドを使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりに、（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノンから、実施例８８の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物２−シクロペンチル−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２６】
実施例１５２
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０６２７】
【化１９５】
2011524397.tif 000199
【０６２８】
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに２，３−ジフルオロフェニル酢酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりに、（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノンから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、無色の半固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５６４．４［Ｍ］＋。
【０６２９】
実施例１５３
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６３０】
【化１９６】
2011524397.tif 000200
及び
【０６３１】
実施例１５４
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６３２】
【化１９７】
2011524397.tif 000201
【０６３３】
４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、キラル相カラムクロマトグラフィーに付し、４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８１．２［Ｍ］＋）を白色の泡状物として、そして４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８１．２［Ｍ］＋）をオフホワイトの泡状物として得た。
【０６３４】
実施例１５５
４−クロロ−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６３５】
【化１９８】
2011524397.tif 000202
及び
【０６３６】
実施例１５６
４−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６３７】
【化１９９】
2011524397.tif 000203
【０６３８】
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、キラル相カラムクロマトグラフィーに付し、４−クロロ−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１０．２［Ｍ］＋）を白色の泡状物として、そして４−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１０．２［Ｍ］＋）を白色の泡状物として得た。
【０６３９】
実施例１５７
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０６４０】
【化２００】
2011524397.tif 000204
【０６４１】
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりにピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステルを使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンの代わりに４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを調製し、白色の泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５２８．２［Ｍ−ＢＯＣ］＋。
【０６４２】
実施例１５８
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０６４３】
【化２０１】
2011524397.tif 000205
【０６４４】
４−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに４−クロロフェニルアセチルクロリドを使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりに（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノンから、実施例８８の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、オフホワイトの半固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５６２．２［Ｍ］＋。
【０６４５】
実施例１５９
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
【０６４６】
【化２０２】
2011524397.tif 000206
【０６４７】
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに４−フルオロ−α−メチルフェニル酢酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりに、（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノンから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを調製し、無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５６０．２［Ｍ］＋。
【０６４８】
実施例１６０
４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６４９】
【化２０３】
2011524397.tif 000207
【０６５０】
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１０３の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、白色の泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５２８．０［Ｍ］＋。
【０６５１】
実施例１６１
４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６５２】
【化２０４】
2011524397.tif 000208
【０６５３】
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりに、４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１４１の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６３２．３［Ｍ］＋。
【０６５４】
実施例１６２
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６５５】
【化２０５】
2011524397.tif 000209
【０６５６】
アセトンの代わりにテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを使用して、４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１０４の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、白色の泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６１２．２［Ｍ］＋。
【０６５７】
実施例１６３
４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シアノメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６５８】
【化２０６】
2011524397.tif 000210
【０６５９】
ＤＭＦ（１mL）中の４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２１６mg、０．３８２mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中、５５％分散液、６mg、０．１４mmol）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌後、ヨードアセトニトリル（９μl、０．１２mmol）を加え、懸濁液をこの温度で１８時間撹拌した。さらにヨードアセトニトリル（９μl、０．１２mmol）を加えた後、得られた暗褐色の溶液を、さらに周囲温度で５時間撹拌した。それを酢酸エチル（１０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１０mL）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、（酢酸エチル：トリエチルアミン＝９５：５）：メタノール＝１００：０〜７０：３０）による精製により、標記化合物（４５mg、８８％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５６７．１［Ｍ］＋。
【０６６０】
実施例１６４
４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６６１】
【化２０７】
2011524397.tif 000211
【０６６２】
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を使用して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりに、（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−メタノンから、実施例８７（工程ｃ）の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物４−クロロ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、白色の泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６１６．３［Ｍ］＋。
【０６６３】
実施例１６５
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６６４】
【化２０８】
2011524397.tif 000212
【０６６５】
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりに、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例１４２の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを調製し、無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５８１．２［Ｍ］＋。
【０６６６】
実施例１６６
４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド
【０６６７】
【化２０９】
2011524397.tif 000213
【０６６８】
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミドを調製し、明褐色の泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６１１．２［Ｍ］＋。
【０６６９】
実施例１６７
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６７０】
【化２１０】
2011524397.tif 000214
及び
【０６７１】
実施例１６８
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６７２】
【化２１１】
2011524397.tif 000215
【０６７３】
４−クロロ−Ｎ−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、キラル相カラムクロマトグラフィーに付し、４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１６．３［Ｍ］＋）を白色の泡状物として、そして４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１６．３［Ｍ］＋）を白色の泡状物として得た。
【０６７４】
実施例１６９
４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド
【０６７５】
【化２１２】
2011524397.tif 000216
及び
【０６７６】
実施例１７０
４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド
【０６７７】
【化２１３】
2011524397.tif 000217
【０６７８】
４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミドを、キラル相カラムクロマトグラフィーに付し、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１１．３［Ｍ］＋）をオフホワイトの半固体として、そして４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１１．３［Ｍ］＋）を白色の半固体として得た。
【０６７９】
実施例１７１
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０６８０】
【化２１４】
2011524397.tif 000218
【０６８１】
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−ブロモ−４−クロロ安息香酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミドを調製し、無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６５６．０［Ｍ］＋。
【０６８２】
実施例１７２
６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド
【０６８３】
【化２１５】
2011524397.tif 000219
【０６８４】
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例９７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミドを調製し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５５７．９［Ｍ］＋。
【０６８５】
実施例１７３
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０６８６】
【化２１６】
2011524397.tif 000220
【０６８７】
トルエン（１mL）及び水（０．０４８mL）中の３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド（７８mg、０．１２mmol）の溶液に、窒素雰囲気下で、リン酸三カリウム一水和物（８８mg、０．４２mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（４mg、０．０１４mmol）、酢酸パラジウム（II）（２mg、０．００９mmol）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃１８時間撹拌した。それを濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８５：１５）により精製して、標記化合物（７１mg、９７％）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６１６．２［Ｍ］＋。
【０６８８】
実施例１７４
４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３−エチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０６８９】
【化２１７】
2011524397.tif 000221
【０６９０】
ＴＨＦ（０．５mL）中の３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド（５０mg；０．０７６mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５mg；０．０４mmol）及びジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、７６２μl；０．７６２mmol）を加えた。得られた溶液を、６５℃で５時間撹拌した後、それを酢酸エチル（３０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（飽和、２０mL）、水（２０mL）及び炭酸ナトリウム水溶液（飽和、２０mL）で洗浄した。水相を酢酸エチル（３０mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９０：１０）による精製により、標記化合物（３７mg、４７％）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６０４．２［Ｍ］＋。
【０６９１】
実施例１７５
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０６９２】
【化２１８】
2011524397.tif 000222
及び
【０６９３】
実施例１７６
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０６９４】
【化２１９】
2011524397.tif 000223
【０６９５】
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミドを、キラル相カラムクロマトグラフィーに付し、４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１６．５［Ｍ］＋）を明褐色の油状物として、そして４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド（ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１６．５［Ｍ］＋）を明褐色の油状物として得た。
【０６９６】
実施例１７７
Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−メチル−ブチルアミド
【０６９７】
【化２２０】
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【０６９８】
ＮＭＰ（１ml）中の４，４，４−トリフルオロ酪酸（４３mg、０．３０４mmol）の溶液に、周囲温度で、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（８９mg、０．２８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０μl、０．７６０mmol）を加えた。１５分間撹拌後、ＮＭＰ（１mL）中の｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン（１１１mg、０．２５３mmol）の溶液を加え、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、１５mL）、水（１５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝２０：８０：０〜０：８５：１５）による精製により、標記化合物（１０９mg、７７％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５６２．２［Ｍ］＋。
【０６９９】
実施例１７８
２−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０７００】
【化２２１】
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【０７０１】
４，４，４−トリフルオロ酪酸の代わりにシクロプロピルメトキシ−酢酸を使用して、｛４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンから、実施例１７７の合成に関して記載した手順にならって、標記化合物２−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドを調製し、オフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５５０．２［Ｍ］＋。
【国際調査報告】
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