(57)【要約】  本発明は、式１で表される新規な１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容可能な塩に関する。また、前記化合物を含む早漏症処置用または予防用の医薬組成物を開示する。前記１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル誘導体は、短い半減期を有しシナプス前ニューロンに存在するセロトニン再取り込み輸送体を介したセロトニンの再取り込みを選択的に抑制することによって、射精を抑制する。したがって、該化合物は、早漏症の処置または予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2011502981.tif 000034
式中、Ｒ１は、置換または置換されないフェニル；または、ピリジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択されるヘテロサイクリルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６のジアルキルアミノ；または、ピリジリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択される置換または置換されないヘテロサイクリルであり；
ｎは、１〜３の整数である。
【請求項２】
Ｒ１は、置換または置換されないフェニル；または、ピリジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択されるヘテロサイクリルであり；前記Ｒ１が置換基を含む場合、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６のジアルキルアミノまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６のジアルキルアミノ；または、ピリジリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択される置換または置換されないヘテロサイクリルであり；
ｎは、１〜３の整数である、請求項１に記載の式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１は、置換または置換されないフェニル；または、ピリジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択されるヘテロサイクリルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６のジアルキルアミノ、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり；
ｎは、１〜３の整数である、請求項１に記載の式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルオキシで置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６のジアルキルアミノ；または、ピリジリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択される置換または置換されないヘテロサイクリルであり；
ｎは、１〜３の整数である、請求項１に記載の式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１はメトキシフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６のジアルキルアミノ；または、ピリジリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択される置換または置換されないヘテロサイクリルであり；
ｎは、１〜３の整数である、請求項４に記載の式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ１はメトキシフェニルであり；
Ｒ２は、ジメチルアミノ、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり；
ｎは、１〜３の整数である、請求項５に記載の式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１は置換されないフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６のジアルキルアミノ；または、ピリジリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択される置換または置換されないヘテロサイクリルであり；
ｎは、１〜３の整数である、請求項１に記載の式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ１は置換されないフェニルまたはトルイルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６のジアルキルアミノ；または、ピリジリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択される置換または置換されないヘテロサイクリルであり；
ｎは、１〜３の整数である、請求項７に記載の式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ１は置換されないフェニルまたはトルイルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６のジアルキルアミノ、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり；
ｎは、１〜３の整数である、請求項８に記載の式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６のジアルキルアミノに置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６のジアルキルアミノ；または、ピリジリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択される置換または置換されないヘテロサイクリルであり；
ｎは、１〜３の整数である、請求項１に記載の式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ１はジメチルアミノフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６のジアルキルアミノ；または、ピリジリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択される置換または置換されないヘテロサイクリルであり；
ｎは、１〜３の整数である、請求項１０に記載の式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ１はジメチルアミノフェニルであり；
Ｒ２は、ジメチルアミノ、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり；
ｎは、１〜３の整数である、請求項１１に記載の式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ１はチエニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６のジアルキルアミノ；または、ピリジリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択される置換または置換されないヘテロサイクリルであり；
ｎは、１〜３の整数である、請求項１に記載の式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ１はチエニルであり；
Ｒ２は、ジメチルアミノ、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり；
ｎは、１〜３の整数である、請求項１３に記載の式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ１はハロゲンに置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、ピリジリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択される置換または置換されないヘテロサイクリルであり；
ｎは、１〜３の整数である、請求項１に記載の式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ１はハロゲンに置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり；
ｎは、１〜３の整数である、請求項１５に記載の式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
塩酸またはシュウ酸で形成されてなる、請求項１に記載の式１で表される誘導体の薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
下記化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩：
１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルシュウ酸塩、
１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛２−（イミダゾル−１−イル）エチル｝−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛２−（イミダゾル−１−イル）エチル｝−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛３−（ピラゾル−１−イル）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛３−（ピラゾル−１−イル）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−（ピラゾル−１−イル）エチル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−（ピラゾル−１−イル）エチル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛２−（イミダゾル−１−イル）エチル｝−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛２−（イミダゾル−１−イル）エチル｝−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−フェニル−１−｛２−（ピラゾル−１−イル）エチル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−フェニル−１−｛２−（ピラゾル−１−イル）エチル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１−（４−トルイル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１−（４−トルイル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝−１−（４−トルイル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝−１−（４−トルイル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１−（４−トルイル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１−（４−トルイル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛２−（イミダゾル−１−イル）エチル｝−１−（４−トルイル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛２−（イミダゾル−１−イル）エチル｝−１−（４−トルイル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛３−（ピラゾル−１−イル）プロピル｝−１−（４−トルイル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛３−（ピラゾル−１−イル）プロピル｝−１−（４−トルイル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛２−（ピラゾル−１−イル）エチル｝−１−（４−トルイル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛２−（ピラゾル−１−イル）エチル｝−１−（４−トルイル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルシュウ酸塩、
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルシュウ酸塩、
１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルシュウ酸塩、
１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛２−（イミダゾル−１−イル）エチル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛２−（イミダゾル−１−イル）エチル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛３−（ピラゾル−１−イル）プロピル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛３−（ピラゾル−１−イル）プロピル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛２−（ピラゾル−１−イル）エチル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛２−（ピラゾル−１−イル）エチル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−（イミダゾル−１−イル）エチル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−（イミダゾル−１−イル）エチル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛３−（ピラゾル−１−イル）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛３−（ピラゾル−１−イル）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−（ピラゾル−１−イル）エチル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−（ピラゾル−１−イル）エチル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−（４−クロロフェニル）−１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−（４−クロロフェニル）−１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−（４−クロロフェニル）−１−｛２−（イミダゾル−１−イル）エチル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−（４−クロロフェニル）−１−｛２−（イミダゾル−１−イル）エチル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−（４−クロロフェニル）−１−｛３−（ピラゾル−１−イル）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−（４−クロロフェニル）−１−｛３−（ピラゾル−１−イル）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−（４−クロロフェニル）−１−｛２−（ピラゾル−１−イル）エチル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、および
１−（４−クロロフェニル）−１−｛２−（ピラゾル−１−イル）エチル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
早漏症の処置または予防のための方法であって、かかる処置または予防を要する患者に、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩を、治療学的に有効な量で、投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式１で表される誘導体の製造方法であって、
１）式２の５−シアノフタルイミドをＲ１ＭｇＢｒと反応させて、式３の化合物を製造する工程（工程１）、
２）式３の化合物の還元反応によって、式４の化合物を製造する工程（工程２）、
３）式４の化合物の環化反応によって、式５の化合物を製造する工程（工程３）、
４）式５の化合物の１位にアルキル基を導入して、式６の化合物を製造する工程（工程４）、
５）式６の化合物を脱保護させて、式７の化合物を製造する工程（工程５）、
６）式７の化合物をメタンスルホニルクロライドと反応させて、式８の化合物を製造する工程（工程６）、
７）式８の化合物のＲ２基での置換および塩化によって、式１の化合物を製造する工程（工程７）
を含む、前記製造方法。
【化２】
2011502981.tif 000035
【化３】
2011502981.tif 000036
【化４】
2011502981.tif 000037
【化５】
2011502981.tif 000038
【化６】
2011502981.tif 000039
【化７】
2011502981.tif 000040
【化８】
2011502981.tif 000041
【化９】
2011502981.tif 000042
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式１で表される新規な１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル誘導体、その薬学的に許容可能な塩およびそれを有効成分として含む早漏症治療または予防用医薬組成物に関する。
【０００２】
【化１】
2011502981.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
早漏と関連しては多くの概念がある。早漏の全世界的に知られた共通した定義はない。しかし、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（Diagnostic and statistical manual of mental disorders,Fourth edition,Text revision）によると、挿入前、挿入の間または挿入直後の最小限の性的な刺激による、本人が願う前のオルガスムと射精が持続的または反覆的に現れることと定義されている。
【０００４】
早漏は、男性の性機能障害中で最もよくある疾病であり、およそ３０％の発病率を示す。これは代表的な男性性機能障害中の一つとして知られた勃起不全に比べて３倍以上の数値である（Int J Impot Res 2005年,第17巻,p.39-57）。勃起不全は、主に中高年層の男性に現れるが、早漏は、すべての年齢層の男性に現れて、生活の質にこの上なく大きな影響を及ぼす疾患である。早漏は、原発性（primary）と続発性(secondary)に分類される。原発性早漏は、人が性的に機能し得るようになったとき（すなわち、思春期以後）から起こる。原発性早漏（ＰＥ）は、多様な精神作用に関与する神経伝達物質の変化と連関する。続発性ＰＥは、射精を制御し得る人が、初期には何の問題にも直面せず、後に、ストレス、勃起不全、前立腺炎、尿道炎、薬物服用によって制御できなくなる場合と考えられている。
【０００５】
早漏の発生を誘導する２つの主要な原因としては、生物学的要素と精神的要素である。生物学的要素は、性器過敏症、射精反射反応の過興奮、過度な性的欲望、内分泌障害、遺伝的原因、５−ＨＴ受容体機能異常などがある。精神的な要素は、不安、早過ぎる時期の性経験、射精調節技術、精神的な問題などが含まれる（J Sex Med 2004年,第1巻,p.58-65）。
【０００６】
射精に関連がある神経伝達物質は、５−ＨＴ（5-hydroxytryptamine）とドーパミンであり、コリン作動性、アドレナリン作動性、ＧＡＢＡ作動性、オキシトシン作動性ニューロンも連関があることが知られているが、この中で、５−ＨＴが射精調節に最も大きな役割をすることが知られている（Urology 2003年,第61巻,p.623-628）。一般的にセロトニン（５−ＨＴの一種）は、射精を抑制することが知られているが（Physiol Behav 2004年,第83巻,p.291-307）脳幹のｎＰＧｉ（paragigantocellular nucleus）に由来したＬ３−Ｌ５に存在する下行性軸索末端から５−ＨＴが分泌して射精を抑制したり（Exp Brain Res 1992年,第88巻,p.313-320）、脳下垂体のＭＰＯＡ（medial preoptic area）に存在するセロトニン性神経から分泌した５−ＨＴが射精を抑制することが知られている（Eur J Pharmacol 1992年,第210巻,p.121-129）。セロトニンは、シナプス前ニューロンから分泌されシナプス後ニューロンの受容体に作用するが、シナプス後ニューロンで射精に関連する受容体は、５−ＨＴ２Ｃ受容体であり、シナプス前受ニューロン自己受容体である５−ＨＴ１Ｂ受容体と細胞体樹状突起自己受容体である５ＨＴ１Ａ受容体は、５−ＨＴ分泌に対して陰性フィードバックを誘導して、シナプス後５−ＨＴ受容体の過刺激を抑制することで射精を抑制する。また、シナプス前ニューロンの５−ＨＴ輸送体では、シナプスに存在する５−ＨＴがシナプス前ニューロンに再取り込みされて、５−ＨＴの分泌を調節することによって射精に関与することが知られている（European Urology 2006年,第50巻,p.454-466）。
【０００７】
現在、早漏治療方法は、非薬物療法と薬物療法に分けられる。
非薬物治療法は、行動療法ともいわれ、Masters&Johnson（1970年）によるスクイーズ法（squeeze technique）とSemans（1956年）によるストップ・スタート法（stop-start technique）があるが、多くの時間が必要となり、パートナーの適切な参加が必要なため、施行が難しく成功率も低い（Contemp Urol 2001年,第13巻,p.51-59）。
【０００８】
一方、早漏治療のためにアメリカＦＤＡで認証を受けた薬物は、まだ無い状態であり、亀頭の感覚を低下させるための局所麻酔剤、適応症外用途（off-label）で用いる抗うつ剤などが早漏治療のために用いられている。最も一般的に用いられる局所麻酔剤は、リドカインとプリロカインを含んでいるＥＭＬＡクリームあるいはスプレーであり、性交３０分前に適用すれば、早漏に一部効果的なことが知られていて、性的な満足感を増加させることが知られているが、陰茎の敏感度を減少させてパートナーの膣感覚を麻痺させる短所がある（Int J Impot Res 2003年,第15巻,p.277-281）。国内で開発されたＳＳクリームは、９種の生薬抽出物で製造されたもので、臨床実験で膣内射精時間（ＩＶＥＬＴ）を有意に増加させることが明らかにされたが、局所的なほてり感および痛症の副作用があって有効性が弱く、現在は市販が中止された薬物である（Yonsei Med J 1997年,第38巻,p.91-95）。
【０００９】
適応症用途外使用で用いられる抗うつ剤としては、三環系抗うつ剤（tricyclic antidepressant）または選択的セロトニン再取り込み阻害剤系列の薬物がある。三環系抗うつ剤系列の薬物は、セロトニン再取り込みに対する選択性が他の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）系列の薬物に比べて低く、副作用の発生が多い方である（Contemp Urol 2001年,第13巻,p.51-59）。
【００１０】
フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、フルボキサミンのようなＳＳＲＩ系列薬物の早漏治療効果が報告されたことがあり、特に、本発明による化合物と類似の化合物であるシタロプラムを含んだ抗うつ症治療用１−ジメチルアミノプロピル−１−フェニルフタラン系化合物が米国特許公報第4,136,193号に開示されている。ＳＳＲＩ系列の薬物は、様々な用量と投与日程において性交前に単回投与時の薬効よりは、２週以上毎日持続的に投与時、ＩＶＥＬＴが３〜１０分延長されて早漏に薬効を示すことが知られている（J Urol 1998年,第159巻,p.1935-1938）。
【００１１】
しかし、ＳＳＲＩ系列の薬物は、長期服用時には、嘔吐、口腔乾燥症、眠け、性欲減退、無射精症などの副作用発生頻度を増加させる副作用問題があり（J Sex Marital Ther 1999年,第25巻,p.89-101）、有効性において早漏治療剤としての適応症を有し得ない致命的な短所があり、専門的な早漏治療剤の開発が至急な実情である。さらに、この薬物は、半減期が長くて血中最高濃度に到達する時間が長く、オンデマンドの使用よりは長期間使用しなければならず、予測しにくい治療効果や効力が現れるまで長い時間がかかる。
【００１２】
また、ＳＳＲＩ系列の薬物をモノアミンオキシダーゼ阻害剤であるリチウム、スマトリプタン、トリプトファンなどとともに服用時、セロトニン症状が発生する可能性が高く、体温増加、譫妄（delirium）、昏睡、発汗、めまいなどの副作用が現れる短所がある（N Eng J Med 2005年,第352巻,p.1112-1120）。
【００１３】
そこで、本発明者等は、前記の従来から知られた化合物に比べて射精抑制効果が優秀であるのみならず、半減期が約３倍程短くて安全性が増加してオンデマンドの使用を要する早漏治療剤として相応しい化合物を開発するために努力した結果、新規な１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を開発することにより、前記化合物が短い薬物半減期を有することと同時に優れた射精抑制効果を示すことを確認して、本発明を完成した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、新規な１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容可能な塩およびその製造方法を提供することにある。
【００１５】
また、本発明は、短い薬物半減期を有することと同時に優れた射精抑制効果を示す早漏症治療または予防用医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
前記の目的を達成するために、本発明は、新規な１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容可能な塩ことを提供する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によると、前記１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル誘導体は、セロトニンがシナプス前ニューロンに存在するセロトニン再取り込み輸送体を通じて再取り込みされることを選択的に抑制し、射精を抑制するとともに短い半減期を有している。したがって、本発明は、早漏治療または予防に有用に用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明に対して詳しく説明する。
一態様において、本発明は下記式１で表される新規な１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１９】
【化２】
2011502981.tif 000003
【００２０】
本発明は、下記の誘導体を含む。
１）Ｒ１は、置換または置換されないフェニル；またはピリジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択される置換または置換されないヘテロサイクリルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；またはピリジリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択される置換または置換されないヘテロサイクリルであり；
ｎは、１〜３の整数である、式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【００２１】
２）Ｒ１は、置換または置換されないフェニル；またはピリジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択される置換または置換されないヘテロサイクリルであり；前記Ｒ１が置換基を含む場合、該置換基はＣ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６のジアルキルアミノまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；またはピリジリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択される置換または置換されないヘテロサイクリルであり；
ｎは、１〜３の整数である、式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【００２２】
３）Ｒ１は置換または置換されないフェニル；またはピリジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択される置換または置換されないヘテロサイクリルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６のジアルキルアミノ、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり；
ｎは、１〜３の整数である、式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【００２３】
４）Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシに置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；またはピリジリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択される置換または置換されないヘテロサイクリルであり；
ｎは、１〜３の整数である、式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【００２４】
本発明の好ましい態様において、Ｒ１はメトキシフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；またはピリジリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択される置換または置換されないヘテロサイクリルであり；
ｎは、１〜３の整数である。
【００２５】
本発明のより好ましい態様において、Ｒ１はメトキシフェニルであり；
Ｒ２は、ジメチルアミノ、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり；
ｎは、１〜３の整数である。
【００２６】
５）Ｒ１は、置換されないフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルに置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；またはピリジリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択される置換または置換されないヘテロサイクリルであり；
ｎは、１〜３の整数である、式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【００２７】
本発明の好ましい態様において、Ｒ１は置換されないフェニルまたはトルイルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；またはピリジリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択される置換または置換されないヘテロサイクリルであり；
ｎは、１〜３の整数である。
【００２８】
本発明のより好ましい態様において、Ｒ１は置換されないフェニルまたはトルイルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６のジアルキルアミノ、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり；
ｎは、１〜３の整数である。
【００２９】
６）Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノに置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；またはピリジリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択される置換または置換されないヘテロサイクリルであり；
ｎは、１〜３の整数である、式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【００３０】
本発明の好ましい態様において、Ｒ１はジメチルアミノフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；またはピリジリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択される置換または置換されないヘテロサイクリルであり；
ｎは、１〜３の整数である。
【００３１】
本発明のより好ましい態様において、Ｒ１はジメチルアミノフェニルであり；
Ｒ２は、ジメチルアミノ、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり；
ｎは、１〜３の整数である。
【００３２】
７）Ｒ１はチエニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；またはピリジリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択される置換または置換されないヘテロサイクリルであり；
ｎは、１〜３の整数である、式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【００３３】
本発明の好ましい態様において、Ｒ１はチエニルであり；
Ｒ２は、ジメチルアミノ、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり；
ｎは、１〜３の整数である。
【００３４】
８）Ｒ１はハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、ピリジリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリルおよびフリルから選択される置換または置換されないヘテロサイクリルであり；
ｎは、１〜３の整数である、式１で表される誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【００３５】
本発明の好ましい態様において、Ｒ１はハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり；
ｎは、１〜３の整数である。
【００３６】
式１の化合物の薬学的に許容可能な塩は、無機酸または有機酸と形成される酸付加塩を含む。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨード化水素酸、硫酸、リン酸などを含む。有機酸の例としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、ベンゾ酸、酢酸などを含む。このような薬学的に許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、ヨード化物、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、塩酸塩、二塩酸塩、イソブチレート、カプロエート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、プマレート、マレエート、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、α−ヒドロキシブチレート、グリコレート、タルタレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネートおよびマンデレートを含む。薬学的に許容可能な好ましい酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸のような無機酸と形成された塩、ならびにシュウ酸およびマレイン酸のような有機酸と形成された塩である。
【００３７】
本発明に係る式１の化合物の特に好ましい例は、下記のとおりである。
１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルシュウ酸塩、
１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛２−（イミダゾル−１−イル）エチル｝−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛２−（イミダゾル−１−イル）エチル｝−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
【００３８】
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛３−（ピラゾル−１−イル）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛３−（ピラゾル−１−イル）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−（ピラゾル−１−イル）エチル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−（ピラゾル−１−イル）エチル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
【００３９】
１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛２−（イミダゾル−１−イル）エチル｝−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛２−（イミダゾル−１−イル）エチル｝−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−フェニル−１−｛２−（ピラゾル−１−イル）エチル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−フェニル−１−｛２−（ピラゾル−１−イル）エチル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１−（４−トルイル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１−（４−トルイル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝−１−（４−トルイル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝−１−（４−トルイル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
【００４０】
１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１−（４−トルイル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１−（４−トルイル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛２−（イミダゾル−１−イル）エチル｝−１−（４−トルイル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛２−（イミダゾル−１−イル）エチル｝−１−（４−トルイル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛３−（ピラゾル−１−イル）プロピル｝−１−（４−トルイル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛３−（ピラゾル−１−イル）プロピル｝−１−（４−トルイル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛２−（ピラゾル−１−イル）エチル｝−１−（４−トルイル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛２−（ピラゾル−１−イル）エチル｝−１−（４−トルイル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
【００４１】
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルシュウ酸塩、
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルシュウ酸塩、
１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
【００４２】
１−｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルシュウ酸塩、
１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛２−（イミダゾル−１−イル）エチル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛２−（イミダゾル−１−イル）エチル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−｛３−（ピラゾル−１−イル）プロピル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛３−（ピラゾル−１−イル）プロピル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
【００４３】
１−｛２−（ピラゾル−１−イル）エチル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−｛２−（ピラゾル−１−イル）エチル｝−１−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−（イミダゾル−１−イル）エチル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−（イミダゾル−１−イル）エチル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛３−（ピラゾル−１−イル）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛３−（ピラゾル−１−イル）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−（ピラゾル−１−イル）エチル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−（ピラゾル−１−イル）エチル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
【００４４】
１−（４−クロロフェニル）−１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−（４−クロロフェニル）−１−｛３−（イミダゾル−１−イル）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−（４−クロロフェニル）−１−｛２−（イミダゾル−１−イル）エチル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−（４−クロロフェニル）−１−｛２−（イミダゾル−１−イル）エチル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−（４−クロロフェニル）−１−｛３−（ピラゾル−１−イル）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、
１−（４−クロロフェニル）−１−｛３−（ピラゾル−１−イル）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩、
１−（４−クロロフェニル）−１−｛２−（ピラゾル−１−イル）エチル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、および
１−（４−クロロフェニル）−１−｛２−（ピラゾル−１−イル）エチル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩。
【００４５】
他の態様において、本発明は式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
【００４６】
本発明による製造方法を下記反応スキーム１に示した。
【化３】
2011502981.tif 000004
【００４７】
本発明の式１の化合物は、反応スキーム１に示したように、式２の５−シアノフタルイミド化合物から一連の工程によって製造することができる。前記反応スキーム１において、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、式１で定義したのと同じである。
【００４８】
本方法は、
１）式２の５−シアノフタルイミド化合物をＲ１ＭｇＢｒと反応させて、式３の化合物を製造する工程（工程１）、
２）式３の化合物の還元反応によって、式４の化合物を製造する工程（工程２）、
３）式４の化合物の環化反応によって、式５の化合物を製造する工程（工程３）、
４）式５の化合物の１位にアルキル基を導入して、式６の化合物を製造する工程（工程４）、
５）式６の化合物を脱保護させて、式７の化合物を製造する工程（工程５）、
６）式７のアルコール化合物をメタンスルホニルクロライドと反応させて、式８の化合物を製造する工程（工程６）、
７）式８の化合物のＲ２基での置換および（ＨＣｌまたはシュウ酸との）塩化によって式１の化合物を製造する工程（工程７）を含む。
【００４９】
本方法の各工程の反応を、下記に詳細に説明する。
工程１で出発物質に用いる式２の５−シアノフタルイミドは、公知の方法で製造することができる（Il Farmaco 2001年,第56巻,p.715）。第１工程でグリニャール反応は、Ｒ１ＭｇＢｒを使用する。ここで、溶媒には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンまたはジクロロメタンなどを使用することができ、ジクロロメタンを使用することが好ましい。０℃〜常温の温度条件で、１０〜２０時間反応させる。
【００５０】
工程２で、還元反応は、還元試薬として水素化ホウ素ナトリウムを使用して行なうことができる。還元試薬は、０．５〜３当量、好ましくは２当量用いる。
【００５１】
工程３で、式４の環化反応は、酸条件下で行なう。ここで、酸には塩酸、硫酸、リン酸などを使用することができ、リン酸を使用することが好ましい。
【００５２】
工程４で、塩基は、リチウムジイソプロピルアミン、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルアミン、メトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウムなどを使用することができ、水素化ナトリウムを使用することが好ましい。適当な溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、テドラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどを使用することができ、ジメチルスルホキシドを使用することが好ましい。反応は、５０〜１１０℃で１２〜３６時間行なう。
【００５３】
工程５で、式６の保護基は、フルオロ化水素、フルオロ化カリウム、フルオロ化テトラブチルアンモニウム、塩酸、硫酸などを使用して除去することができ、フルオロ化テトラブチルアンモニウムを使用することが好ましい。脱保護反応は、テトラヒドロフランを溶媒に使用して常温で約１時間行なう。
【００５４】
工程６で、離脱基は、メタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、トリクロロメタンスルホニルクロライドなどを使用して式８に導入することができ、メタンスルホニルクロライドを使用することが好ましい。反応は、溶媒としてジクロロメタンの存在下で、０℃で約１時間行なう。
【００５５】
工程７で、Ｒ２置換反応に用いる塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩と水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウムなどの水酸化物を使用することができ、炭酸カリウムを使用することが好ましい。ここで、反応溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、テドラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどを使用することができ、ジメチルホルムイミドを使用することが好ましい。反応は、５０〜１１０℃で１２〜３６時間行なって目的とする式１の１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル誘導体を得ることができる。選択的に、塩酸またはシュウ酸を１０分〜６０分間反応させて塩酸塩またはシュウ酸塩形態の１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩化物誘導体を得ることができる。
【００５６】
さらなる態様において、本発明は式１で表される新規な１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含み、短い薬物半減期を有するとともに優れた射精抑制効果を示す早漏症治療または予防用医薬組成物を提供する。
【００５７】
本発明による１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル誘導体は、セロトニンがシナプス前ニューロンに存在するセロトニン再取り込み輸送体を通じて再取り込みされることを選択的に抑制し、射精を抑制するとともに短い半減期を有していて早漏治療または予防に有用に用いることができる。
【００５８】
本発明による新規な１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル誘導体または薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む医薬組成物は、一般的な医薬品製剤の形態で用いることができる。すなわち、本発明の化合物は、実際臨床投与時に経口および非経口のさまざまな剤形で投与することができ、本発明では経口投与が好ましい。また、製剤の場合には、普通に使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使って調剤できる。
【００５９】
経口投与のための固形製剤では、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル誘導体および薬学的に許容される塩に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトース、ゼラチンなどを混ぜて調剤する。また、単純な賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤なども用いる。また、経口投与のための液状製剤では、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが該当するが、よく用いられる単純希釈剤の水、流動パラフィン以外にさまざまな賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味料、芳香剤、保存剤などを含むことができる。非経口投与のための製剤では、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、エチルオレイン酸のような注射可能なエステルなどを用いることができる。坐剤の基剤には、ハードファット、マクロゴ−ル、ツイーン６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラテンなどを用いることができる。
【００６０】
併せて、本発明の１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル誘導体または薬学的に許容可能な塩化合物を有効成分として含む医薬組成物は、０．１〜１０００ｍｇの投与範囲で有効量を示し、一日に１０〜５０ｍｇ投与することが好ましく、投与量または服量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度によって一日一回〜数回に分けて投与することができるなど、多様な投与範囲が可能である。
【００６１】
本発明のさらなる理解は、本発明を記載するが、これらに限定されるものではない以下の例によって得ることができる。
【００６２】
本発明の式１の誘導体分子構造は、赤外線分光法、紫外線・可視光線分光法、核磁気共鳴スペクトル、質量分析法と代表的な化合物の元素分析の計算値と実測値の比較によって確認した。
【００６３】
＜実施例１＞１−（４−メトキシフェニル）−１−３−（ジメチルアミノ）プロピル−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（化合物１）の製造
【００６４】
（工程１）３−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリルの製造
５−シアノフタルイミド２０．０ｇ（１２５．６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン２００ｍｌに溶解させた後、温度を−７８℃に下げて４−メトキシフェニルマグネシウムブロマイド１８８ｍｌ（１Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ、１８８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。前記反応液の温度を室温まで上げて、１６時間撹拌して飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。有機無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過して減圧蒸留して黄色の式３の化合物を得、それ以上の精製なしに次の反応に用いた。
【００６５】
【化４】
2011502981.tif 000005
【００６６】
（工程２）４−｛ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル｝−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルの製造
前記工程１で製造した３−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリル３３．６ｇ（１２５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍｌとメタノール１００ｍｌに溶解させた後、温度を０℃に下げて水素化ホウ素ナトリウム９．５ｇ（２５１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。
【００６７】
前記反応液の温度を室温まで上げて３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を加えた後、エチル酢酸で抽出した。前記抽出された有機溶媒層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過して減圧蒸留して黄色の式４の化合物を得、それ以上の精製なしに次の反応に用いた。
【００６８】
【化５】
2011502981.tif 000006
【００６９】
（工程３）１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの製造
前記工程２で製造した４−｛ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル｝−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル３３．８２ｇ（１２５．６ｍｍｏｌ）をエチル酢酸１５０ｍｌに溶解させた後、８５％リン酸水溶液１５０ｍｌを常温で加えた。前記反応液の温度を８０℃まで上げて３時間撹拌して常温に下げた後、水と飽和塩水で洗浄した。前記有機無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過して減圧蒸留して溶媒を除去した。残渣に２−プロパノールを処理して白固体の目的化合物１８．０ｇ（５７％）を得た。
【００７０】
【化６】
2011502981.tif 000007
【００７１】
（工程４）１−（３−tert−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの製造
前記工程３で製造した１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル２３．０ｇ（９１．３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド２００ｍｌに溶解させた後、水素化ナトリウム５．５ｇ（１３７．０ｍｍｏｌ）を常温でゆっくり加えた後、０．５時間撹拌した。前記反応液にブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリル）プロパン３４．７ｇ（１３７．０ｍｍｏｌ）を加えて温度を８０℃まで上げて１２時間撹拌した後、常温に下げた。反応混合物に水を加えた後、エチル酢酸で抽出して水と飽和塩水で洗浄した。有機無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過して減圧蒸留して溶媒を除去した後、管クロマトグラフィー方法で精製して薄い黄色の目的化合物３４．１ｇ（８８％）を得た。
【００７２】
【化７】
2011502981.tif 000008
【００７３】
（工程５）１−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの製造
前記工程４で製造した１−（３−tert−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル３４．１ｇ（８０．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解させた後、１Ｍテトラブチルアムモニウムフロリドテトラヒドロ溶液１２１．１ｍｌ（１２１．１ｍｍｏｌ）を常温でゆっくり滴下後、２時間撹拌した。前記反応液をエチル酢酸で希釈した後、水と飽和塩水で洗浄した。有機無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過して減圧蒸留して溶媒を除去した後、管クロマトグラフィー方法で精製して薄い黄色の目的化合物１５．０ｇ（６０％）を得た。
【００７４】
【化８】
2011502981.tif 000009
【００７５】
（工程６）１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの製造
前記工程５で製造した１−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル１５．０ｇ（４８．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍｌに溶解させた後、トリエチルアミン７．４ｇ（７２．７ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド６．７ｇ（５８．２ｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴下した後、同じ温度で１時間撹拌した。前記反応液を水と飽和塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過して減圧蒸留して黄色の目的化合物１８．２ｇ（７９％）を得、それ以上の精製なしに次の反応に用いた。
【００７６】
【化９】
2011502981.tif 000010
【００７７】
（工程７）１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（化合物１）の製造
前記工程６で製造した１−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル１８．２ｇ（４７．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムイミド３００ｍｌに溶解させた後、炭酸カリウム１３．０ｇ（９４．０ｍｍｏｌ）と２Ｍジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液９４．０ｍｌ（１８８．０ｍｍｏｌ）を常温で加えた後、温度を８０℃まで上げて１２時間撹拌した。前記反応液をエチル酢酸で希釈した後、水と飽和塩水で洗浄した。有機無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過して減圧蒸留して溶媒を除去した後、管クロマトグラフィー方法で精製して薄い黄色の１−（４−メトキシフェニル）−１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル８．３ｇ（５３％）を得た。
【００７８】
【化１０】
2011502981.tif 000011
【００７９】
＜実施例２＞１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルシュウ酸塩の製造
前記＜実施例１＞で得られた１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル８．３ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）をエチルアルコール８５ｍｌに溶解させた後、シュウ酸３．４ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）を常温でゆっくり加えた。前記反応液を常温で０．５時間撹拌して温度を０℃に下げて１時間撹拌した。沈殿物をろ過後、ヘキサンで洗浄して乾燥させ、白色の固体目的化合物７．１ｇ（６７％）を得た。
【００８０】
【化１１】
2011502981.tif 000012
【００８１】
＜実施例３＞１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル塩酸塩の製造
前記＜実施例１＞で得られた１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル８．３ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解させた後、２Ｍ塩酸ジエチルエーテル溶液２４．７ｍｌ（４９．４ｍｍｏｌ）を常温でゆっくり滴下した。前記反応液を０．５時間撹拌させて溶液を除去した後、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥して薄い黄色の目的化合物８．７ｇ（９５％）を得た。
【００８２】
【化１２】
2011502981.tif 000013
【００８３】
前記実施例１、２および３の製造方法によって、実施例４〜実施例６８の各置換基に対応するグリニャール試薬、アミンそして酸を使用して下記実施例４〜実施例６８の化合物を製造した。
【００８４】
【化１３】
2011502981.tif 000014
【００８５】
【化１４】
2011502981.tif 000015
【００８６】
【化１５】
2011502981.tif 000016
【００８７】
【化１６】
2011502981.tif 000017
【００８８】
【化１７】
2011502981.tif 000018
【００８９】
【化１８】
2011502981.tif 000019
【００９０】
【化１９】
2011502981.tif 000020
【００９１】
【化２０】
2011502981.tif 000021
【００９２】
【化２１】
2011502981.tif 000022
【００９３】
【化２２】
2011502981.tif 000023
【００９４】
【化２３】
2011502981.tif 000024
【００９５】
【化２４】
2011502981.tif 000025
【００９６】
前記実施例１〜６８の化学構造を整理すると下記の表１および表２のようになる。
【００９７】
【表１】
2011502981.tif 000026
【００９８】
【表２】
2011502981.tif 000027
【００９９】
＜実験例１＞射精抑制効力評価
前記実施例において製造された化合物を、射精を遅延させる効果を有するか否かを決定するために評価した。評価は、ヨネザワ等の方法（Life Sci.2000年,第67(25)巻,p.3031-9）に準じて、ラットモデルを用いて行った。体重２４０〜２６０ｇの雄Ｗｉｓｔａｒラットに、それぞれの化合物を１％ＨＰＭＣ溶液に懸濁して経口投与した。６０分後、麻酔および固定を実施した。２０分後、パラ−クロロアンフェタミン（ＰＣＡ）５ｍｇ／ｋｇを腹腔内に投与した。次いで、麻酔したラットにおいて、ｐ−ＰＣＡに対する射精反応を３０分間以上観察した。射精反応の有無の判断は、球海綿体筋の律動性収縮と精液が排出される場合を射精と見なした。各化合物当り６匹以上ずつの動物を使用し、射精した動物の割合をフィッシャー抽出法でビヒクル対照群との有意性検証を行ない、射精に至る時間は、平均±標準偏差で表記した。
【０１００】
実施例１〜６８において製造した化合物は、射精において良好な抑制効果を有することが見出された。代表的な化合物の射精抑制効果を以下の表３に示す。各供試化合物は、５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。対照群の７匹のすべてにおいて射精が誘発された。これに対して、実施例１〜６８において製造された化合物の投与によって、反応したラットの数は減少した。これらの結果は、本発明の化合物が射精を抑制することにおいて極めて効果的であることを示している。対照群は、現在早漏に効果があることが知られたＳＳＲＩ薬物であるシタロプラムを使用した。
【０１０１】
【表３】
2011502981.tif 000028
【０１０２】
＜実験例２＞ラットでの半減期測定
本発明化合物の生体内半減期を測定するために、次のような実験を行なった。２７０ｇ内外の雄のSprague-Dawleyラットに薬物をそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。５ｍｌ／ｋｇの液量にして０．５％メチルセルロース溶液に懸濁して投与し、薬物投与後、０．０１７、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、３、５、７、および２４時間後に採血して、１０００ｒｐｍで３分間遠心分離して血漿を分離した。血漿内薬物の濃度は、１０ｍＭギ酸アンモニウム（ｐＨ３．０）：アセトニトリル（５：５）移動相、atlantis dC18（２．１×１００ｍｍ、３μｍ）カラム、０．２ｍｌ／分の流速条件で高速液体クロマトグラフィーを用いて定量した。
【０１０３】
実験結果、下記表４に示したように、本発明の化合物は、現在早漏に効果があると知られたＳＳＲＩ薬物であるシタロプラムと比較して血中最高濃度到達時間は類似だったが、半減期が約３倍ほど短い特徴を示した。このような特徴は、比較薬物に比べて生体内に迅速に吸収された後、体外に排出されて副作用の発生可能性が顕著に減少して安全性が増加したことを意味する。
【０１０４】
【表４】
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【０１０５】
＜実験例３＞作用機序
本発明誘導体の作用機序を検討するために、各神経伝達物質の抑制位およびセロトニン作用受容体に対するリガンド結合位置を調査した。
【０１０６】
まず、ドーパミン、ノルエピネフリン、およびセロトニン吸収に対する影響をヒト由来  ＣＨＯ−１細胞、ヒト由来ＭＤＣＫ細胞、およびヒト由来ＨＥＫ−２９３細胞を用いて評価した。それぞれの細胞株に、実施例２、３５、４０、４５で得られた化合物を１０−５μＭから１０４μＭまで処理した後、［３Ｈ］ドーパミン、［３Ｈ］ノルエピネフリン、および［３Ｈ］セロトニンを緩衝液下で反応させた。１０分後にＬＳＣ（liquid scintillation counter）を使用して細胞内吸収に対する影響を測定した。
【０１０７】
試験の結果、表５に示したように本発明の化合物は、ドーパミンやノルエピネフリン再取り込みには関与しないで、セロトニンにのみ選択的に作用して再取り込みを抑制することが示された。
【０１０８】
また、５ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ２Ｃおよび５−ＨＴ輸送体に対するリガンド結合評価は、各々ヒト由来組換えＣＨＯ細胞、ｗｉｓｔａｒ系ラット由来大脳皮質細胞、ヒト由来組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞、およびヒト由来組換えＨＥＫ−２９３細胞を用いた。各々の細胞株に、実施例２、３５、４０、４５で得られた化合物を１０−５μＭから１０４μＭまで処理した後、放射線標識因子が付着したリガンドと競争的結合作用を評価し、用いたリガンドは、各々［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、［１２５Ｉ］シアノピンドロール、［３Ｈ］メスレルギンおよび［３Ｈ］パロキセチンである。反応条件は、５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ緩衝液下で２５℃または３７℃、６０〜９０分だった。
【０１０９】
放射線を用いたリガンド試験の結果、セロトニン受容体の中では、５−ＨＴ２Ｃと５−ＨＴ輸送体と高い関連性を有していることが示された。このような結果は、１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル誘導体は、中枢神経系で射精に関与する多くの機序の中で、セロトニンがシナプス前ニューロンに存在するセロトニン再取り込み輸送体を通じて再取り込まれることを選択的に抑制して射精反応を抑制するようになることを意味するものである。
【０１１０】
【表５】
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【０１１１】
＜実験例４＞急性毒性試験
本発明の誘導体および対照薬物の安全性を比較評価するために、Sprague-Dawley系雄のラット（５週齢）を用いて簡易単回投与毒性試験を実施した。試験物質を静脈および経口に単回投与した後、個体別死亡の有無を観察し、その結果を下記表６に示した。
【０１１２】
【表６】
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【０１１３】
試験結果は、前記表６に示したように、実施例２、３５、４０、および４５の化合物が、シタロプラムに比べて最小致死量が高くて安全であることが示され、特に実施例２の化合物は、シタロプラム対比２倍以上優れた物質であることが判明した。
【０１１４】
＜実験例５＞心臓毒性試験
本発明の誘導体および対照薬物の安全性を比較するために、安全性薬理実験項目の中で代表的な心臓毒性の予測評価法である、ｈＥＲＧ（human Ether-a-go-go Related Gene）分析を実施した。本実験は、関連実験の代表的な国外委託試験遂行機関であるMDS Pharma.に依頼して実施し、その結果は、下記の表７に示したとおりである。下記表７に記載された値は、ＩＣ５０（μＭ）を意味する。
【０１１５】
【表７】
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【０１１６】
試験の結果、前記表７に示されたように実施例２の化合物が、シタルロプラムに比べて  ＩＣ５０値が約４倍高いことが示された。これは、本発明の化合物が、カリウムチャンネル阻害活性が非常に低く、不整脈のような心臓毒性を誘発する可能性がシタロプラムに比べて非常に低く、安全性が非常に優れていることを意味する。
【０１１７】
＜実験例６＞変異原性試験
本発明による実施例２、３５、４０および４５の化合物の安全性評価のために、変異原性に対する評価を行なった。代表的な試験法であるエイムズ試験および染色体異常に対する評価を実施した。変異原性試験の結果は、下記表８のとおりである。
【０１１８】
【表８】
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【０１１９】
試験結果、前記表８に示したように実施例２、３５、４０および４５の化合物は、変異原性を示さない一方、シタロプラムは、前記試験でともに陽性反応を示すことが報告されたことがあり、安全性が画期的に改善されたことが確認された。
【国際調査報告】
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