(57)【要約】  本発明は、Ｍ１受容体陽性アロステリック調節剤であり、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害などのＭ１受容体が関与する疾患の治療において有用である式（Ｉ）の化合物の関するものである。本発明はさらに、その化合物を含む医薬組成物、ならびにＭ１受容体が介在する疾患の治療における前記化合物および組成物の使用に関するものでもある。2011510084.tif 000065
2011510084.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2011510084.tif 000055
［式中、
Ｘ１は、
（１）Ｎ、
（２）Ｓ、
（３）ＳＯ２または
（４）Ｏ
からなる群から選択され；
Ｘ２は、ＣＨＲ７またはＣＨ２ＣＨＲ７であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ６−１０アリール、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６Ａまたは
（５）ＯＨ
からなる群から選択され、
前記Ｒ１およびＲ２のアルキルまたはアリール部分は、１以上の
（ｂ）ハロゲン、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１以上のハロゲンで置換されていても良い）
によって置換されていても良く、または
Ｒ１とＲ２が一体となって、基＝Ｏを形成しており；
Ｒ７は水素であるか、Ｒ１とＲ７が連結されて−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−を形成しており；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（４）５から１２個の環原子を有するヘテロアリール基、
（５）−Ｃ４−１２非芳香族複素環基、
（６）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（７）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ６Ａ、
（８）シアノ、
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６アルキル
からなる群から選択され；
前記Ｒ３のアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキル部分は、１以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｑ−アリール、
（ｅ）−Ｃ（−Ｏ）−ＯＲ６Ａ、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｉ）−Ｃ２−６アルキニル、
（ｊ）−ＮＯ２、
（ｋ）−Ｎ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）
で置換されていても良く、
前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール部分は、１以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）シアノ、
（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ６Ａ
で置換されていても良く；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキルおよび
（３）−ＣＨ２−アリール
からなる群から選択され、
前記Ｒ４のアルキルまたはアリール部分は、１以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノおよび
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（該前記アルキルは、１以上のハロで置換されていても良い）
で置換されていても良く；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは
（４）５から１２個の環原子を有するヘテロアリール基
からなる群から選択され、
前記Ｒ５のアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、１以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｑ−アリール、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−Ｎ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）
で置換されていても良く、
前記アルキルまたはアリール部分は、１以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）シアノ、
（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ６Ａ
で置換されていても良く；
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは独立に、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキルおよび
（３）−（ＣＨ２）ｍ−アリール
からなる群から選択され、
前記Ｒ６ＡまたはＲ６Ｂのアルキルまたはアリール部分は、１以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノおよび
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１以上のハロで置換されていても良い）
で置換されていても良く；
ｍ、ｎおよびｑはそれぞれ０、１または２から選択され；
ただし、Ｘ１がＯ、ＳまたはＳＯ２である場合、Ｘ２は−ＣＨ２−であり、Ｒ３は非存在である。］
【請求項２】
Ｒ１が水素または−Ｃ１−３アルキルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が水素またはメチルである請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が水素である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１とＲ２が一体となってオキソを形成している請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が、
（１）フェニル、
（２）ＣＨ２−フェニル、
（３）５から１２個の環原子を有するヘテロアリール基、
（４）−Ｃ４−１２非芳香族複素環基および
（５）−Ｃ３−１０シクロアルキル
からなる群から選択され、
前記フェニル、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキル部分が、１以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５Ａ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＮＯ２
で置換されていても良く、
前記アルキル部分が、１以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）シアノ、
（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ５Ａ
で置換されていても良い請求項１から５のうちのいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が、下記のものからなる群から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２】
2011510084.tif 000056
2011510084.tif 000057
2011510084.tif 000058
2011510084.tif 000059
【請求項８】
Ｒ４が水素である請求項１から７のうちのいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５が水素である請求項１から８のうちのいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ５が、置換されていても良い
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−アリール（ｎは０または１である）、または
（３）５から１２個の環原子を有するヘテロアリール基
からなる群から選択される請求項１から７のうちのいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物が、下記式（ＩＩ）の化合物である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化３】
2011510084.tif 000060
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１で特許請求の通りである。］
【請求項１２】
Ｒ３が、１以上の
（１）ハロゲン、
（２）シアノ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣ１−６アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−６アルキル
で置換されていても良いピリジルであり、前記アルキルが請求項１に特許請求のように置換されていても良い請求項１１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の化合物が下記式（ＩＩＩ）の化合物である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化４】
2011510084.tif 000061
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１で特許請求の通りであり、Ｒ６は環原子のうちの１以上で存在し、
（１）ヒドロキシル、
（２）シアノ、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５Ａ、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−６アルキルおよび
（６）−ＮＯ２
からなる群から選択される。］
【請求項１４】
前記式（Ｉ）の化合物が下記式（ＩＶ）の化合物である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化５】
2011510084.tif 000062
［式中、Ｒ１とＲ１Ａが連結されて−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を形成しており、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は請求項１で特許請求の通りである。］
【請求項１５】
前記式（Ｉ）の化合物が下記式（Ｖ）の化合物である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化６】
2011510084.tif 000063
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は請求項１で特許請求の通りであり、Ｘ′はＯ、ＳまたはＳＯ２から選択される。］
【請求項１６】
前記式（Ｉ）の化合物が下記式（ＶＩ）の化合物である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化７】
2011510084.tif 000064
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１で特許請求の通りである。］
【請求項１７】
４−オキソ−１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
１−｛［４−（２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
１−｛［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
１−｛［４−（６−シアノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
４−オキソ−１−｛［４−（２−ビニルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
１−｛［４−（２−エチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
１−（｛４−［２−（メチルチオ）ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
１−（｛４−［２−（メチルスルホノチオニル）ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
１−｛［２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
１−｛［２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル］メチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
１−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
１−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１８】
治療上有効量の請求項１から１７のうちのいずれか一項に記載の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
治療上有効量の請求項１から１７のうちのいずれか一項に記載の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択されるムスカリン性Ｍ１受容体が介在する疾患または障害の治療のための医薬組成物。
【請求項２０】
アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択されるムスカリン性Ｍ１受容体が介在する疾患または障害の治療のための請求項１から１７のうちのいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２１】
アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択されるムスカリン性Ｍ１受容体が介在する疾患または障害の治療のための医薬を製造する上での、請求項１から１７のうちのいずれか一項に記載の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体の使用。
【請求項２２】
治療上有効量の請求項１から１７のうちのいずれか一項に記載の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を患者に投与する段階を有する、処置を必要とする患者でのアルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択されるムスカリン性Ｍ１受容体が介在する疾患または障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノリジジノン化合物、それの塩、それを含む医薬組成物およびヒト身体の治療におけるそれの使用に関する。特に、本発明は、ムスカリン性Ｍ１受容体陽性アロステリック調節剤であることから、アルツハイマー病およびムスカリン性Ｍ１受容体が介在する他の疾患の治療において有用なキノリジジノン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、段階的記憶障害、言語および視空間スキルの喪失および行動欠陥を生じさせる高齢者を襲う一般的な神経変性疾患である。この疾患の特徴には、大脳皮質、海馬、基底前脳および脳の他の領域におけるコリン作動性ニューロンの変性、神経原線維変化およびアミロイドβペプチド（Ａβ）の蓄積などがある。Ａβは、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）をβ−アミロイドタンパク質開裂酵素（「β−セクレターゼ」または「ＢＡＣＥ」）およびγ−セクレターゼによってプロセシングすることで脳において産生される３９から４３のアミノ酸である。そのプロセシングにより、脳中にＡβが蓄積する。
【０００３】
コリン作動性神経伝達には、アセチルコリンのニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）またはムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）のいずれかへの結合が関与している。コリン作動性機能低下がアルツハイマー病を患っている患者の認知欠陥に寄与していると仮定されている。その結果、アセチルコリン加水分解を阻害するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、米国においてアルツハイマー病患者の認知障害の治療用に承認されている。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はアルツハイマー病患者において若干の認知強化をもたらしているが、この療法が根底にある疾患病理を変化させることは示されていない。
【０００４】
コリン作動性機能低下に対抗する第２の可能な薬物療法標的は、ムスカリン性受容体の活性化である。ムスカリン性受容体は身体全体に広く存在している。５種類の異なるムスカリン性受容体（Ｍ１からＭ５）が哺乳動物において同定されている。中枢神経系において、ムスカリン受容体は、認知機能、行動機能、感覚機能、運動機能および自律神経機能に関与している。大脳皮質、海馬および線条体中に広く存在しているムスカリン性Ｍ１受容体が認知処理において主要な役割を有していることが認められており、アルツハイマー病の病態生理において役割を有していると考えられている。イーグレンらの報告（Ｅｇｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２２：８，４０９−４１４）を参照する。
【０００５】
加えて、対症治療のみを与えることが知られているアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とは異なり、Ｍ１作働薬はアルツハイマー病の基礎疾患機序を治療する可能性をも有している。アルツハイマー病のコリン作働性仮説はβ−アミロイドおよび過リン酸化タウタンパク質の両方に関連している。β−アミロイドが形成されると、ムスカリン性受容体とＧ−タンパク質の結合が障害される可能性がある。Ｍ１ムスカリン性受容体を刺激すると、神経保護性αＡＰＰ断片の形成が増加し、これによりＡβペプチドの形成が防止されることが明らかになっている。そうして、Ｍ１作働薬は、ＡＰＰ処理に変更を加え、αＡＰＰ分泌を高めることができる。フィッシャーの報告（Ｆｉｓｈｅｒ，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，８４：１０１−１１２）を参照する。
【０００６】
しかしながら、アルツハイマー病の関して開発および研究されているＭ１リガンドは、発汗、吐き気および下痢などの他のムスカリン性受容体リガンドに共通の副作用を生じる。スポルディングらの報告（Ｓｐａｌｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６１：６，１２９７−１３０２）を参照する。
【０００７】
ムスカリン性受容体が１以上のアロステリック部位を含むことが知られており、そのアロステリック部位は一次結合部位またはオルソステリック部位に結合するムスカリン性リガンドとの親和性を変化させ得る。例えば、ラザレノらの報告（Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６２：６，１４９１−１５０５；Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，５８，１９４−２０７）を参照する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｅｇｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２２：８，４０９−４１４．
【非特許文献２】Ｆｉｓｈｅｒ，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，８４：１０１−１１２．
【非特許文献３】Ｓｐａｌｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６１：６，１２９７−１３０２．
【非特許文献４】Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６２：６，１４９１−１５０５．
【非特許文献５】Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，５８，１９４−２０７．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、ムスカリン性Ｍ１受容体陽性アロステリック調節剤である本発明の化合物は、アルツハイマー病およびムスカリン性Ｍ１受容体が介在する他の疾患の治療において有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、Ｍ１受容体陽性アロステリック調節剤として有用な下記一般式（Ｉ）の新規なキノリジジノン化合物またはそれの製薬上許容される塩に関するものである。
【００１１】
【化１】
2011510084.tif 000003
本発明はさらに、治療上有効量の一般式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を患者に投与することで、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害などのＭ１受容体が関与する疾患または障害に関して患者（好ましくはヒト）を治療する方法に関するものである。本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物、ならびに上記のような疾患の治療における本発明の化合物および医薬組成物の使用に関するものでもある。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
１実施形態において、本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩に関するものである。
【００１３】
【化２】
2011510084.tif 000004
式中、
Ｘ１は、
（１）Ｎ、
（２）Ｓ、
（３）ＳＯ２または
（４）Ｏ
からなる群から選択され；
Ｘ２は、ＣＨＲ７またはＣＨ２ＣＨＲ７であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ６−１０アリール、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６Ａまたは
（５）ＯＨ
からなる群から選択され、
前記Ｒ１およびＲ２のアルキルまたはアリール部分は、１以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１以上のハロゲンで置換されていても良い）
によって置換されていても良く、または
Ｒ１とＲ２が一体となって、基＝Ｏを形成しており；
Ｒ７は水素であるか、Ｒ１とＲ７が連結されて−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−を形成しており；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（４）５から１２個の環原子を有するヘテロアリール基、
（５）−Ｃ４−１２非芳香族複素環基、
（６）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（７）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ６Ａ、
（８）シアノ、
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６アルキル
からなる群から選択され；
前記Ｒ３のアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキル部分は、１以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｑ−アリール、
（ｅ）−Ｃ（−Ｏ）−ＯＲ６Ａ、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｉ）−Ｃ２−６アルキニル、
（ｊ）−ＮＯ２、
（ｋ）−Ｎ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）
で置換されていても良く、
前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール部分は、１以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）シアノ、
（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ６Ａ
で置換されていても良く；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキルおよび
（３）−ＣＨ２−アリール
からなる群から選択され、
前記Ｒ４のアルキルまたはアリール部分は、１以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノおよび
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（該前記アルキルは、１以上のハロで置換されていても良い）
で置換されていても良く；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは
（４）５から１２個の環原子を有するヘテロアリール基
からなる群から選択され、
前記Ｒ５のアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、１以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｑ−アリール、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−Ｎ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）
で置換されていても良く、
前記アルキルまたはアリール部分は、１以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）シアノ、
（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ６Ａ
で置換されていても良く；
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは独立に、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキルおよび
（３）−（ＣＨ２）ｍ−アリール
からなる群から選択され、
前記Ｒ６ＡまたはＲ６Ｂのアルキルまたはアリール部分は、１以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノおよび
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１以上のハロで置換されていても良い）
で置換されていても良く；
ｍ、ｎおよびｑはそれぞれ０、１または２から選択され；
ただし、Ｘ１がＯ、ＳまたはＳＯ２である場合、Ｘ２は−ＣＨ２−であり、Ｒ３は非存在である。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は水素または−Ｃ１−３アルキルであり、好ましくはメチルである。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は水素またはメチルである。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方が水素である。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１とＲ２が一体となってオキソを形成している。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、
（１）フェニル、
（２）ＣＨ２−フェニル、
（３）５から１２個の環原子（好ましくは、５から１０個の環原子）を有するヘテロアリール基、
（４）−Ｃ４−１２非芳香族複素環基および
（５）−Ｃ３−１０シクロアルキル
からなる群から選択され、
前記フェニル、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキル部分は、１以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５Ａ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＮＯ２
で置換されていても良く、
前記アルキル部分は、１以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ５Ａ
で置換されていても良い。
【００１９】
好ましいＲ３ヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェン、キノリニル、インドリル、キナゾリニル、キノキザリニル、ピラジニル、ベンゾフラン、ベンゾチアゾールおよびベンゾジオキサニルなどがあり、これらはいずれも上記のように置換されていても良い。
【００２０】
好ましいＲ３アリール基には、フェニル、インダニルおよびナフチルなどがあり、これらはいずれも上記のように置換されていても良い。
【００２１】
好ましいＲ３アルキル基には、メチルなどがある。
【００２２】
好ましいＲ３シクロアルキル基には、アダマンチルなどがある。
【００２３】
Ｒ３基の例には、下記のものなどがある。
【００２４】
【化３】
2011510084.tif 000005
2011510084.tif 000006
2011510084.tif 000007
2011510084.tif 000008
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は水素である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５は水素である。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５は、置換されていても良い
（１）−Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル）、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−アリール（ｎは０または１である）、または
（３）５から１２個の環原子を有するヘテロアリール基（例えば、フラニル、チエニル、ピリジルおよびベンゾジオキソリル）
からなる群から選択される。
【００２７】
Ｒ５のアルキル、アリールまたはヘテロアリール基についての置換基の例には、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル、または
（ｄ）−Ｎ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）
がある。
【００２８】
Ｒ５のアリール基の例には、フェニルおよびナフチルなどがある。
【００２９】
１実施形態において、本発明は、治療上有効量の一般式（Ｉ）の化合物を患者に投与することで、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害などのＭ１受容体が関与する疾患に関して患者（好ましくはヒト）を治療する方法に関するものである。
【００３０】
本発明はまた、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害などのＭ１受容体が関与する疾患または障害の治療における式（Ｉ）の化合物の使用に関するものでもある。
【００３１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物もしくはそれの製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害などのＭ１受容体が関与する疾患または障害の治療のための医薬品または医薬組成物に関するものでもある。
【００３２】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を１以上の製薬上許容される担体と組み合わせる段階を有する、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害などのＭ１受容体が関与する疾患または障害の治療のための医薬品または医薬組成物の製造方法に関するものでもある。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の属の範囲内には、下記式（ＩＩ）の化合物：
【００３４】
【化４】
2011510084.tif 000009
およびそれの製薬上許容される塩の下位属があり、式中においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１以上の
（１）ハロゲン、
（２）シアノ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣ１−６アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−６アルキル
で置換されていても良いピリジルであり、前記アルキルは上記のように置換されていても良い。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の属の範囲内には、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【００３６】
【化５】
2011510084.tif 000010
およびそれの製薬上許容される塩の下位属があり、式中においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りであり、Ｒ６は環原子のうちの１以上で存在し、
（１）ヒドロキシル、
（２）シアノ、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５Ａ、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−６アルキルおよび
（６）−ＮＯ２
からなる群から選択される。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の属の範囲内には、下記式（ＩＶ）の化合物：
【００３８】
【化６】
2011510084.tif 000011
およびそれの製薬上許容される塩の下位属があり、式中においてＲ１とＲ１Ａが連結されて−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を形成しており、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は上記で定義の通りである。Ｒ１とＲ１Ａを連結させることで形成される基の例には、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび３，８−ジアザビシクロ［３．２．１．］オクタンがある。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の属の範囲内の別の下位属には、下記式（Ｖ）の化合物：
【００４０】
【化７】
2011510084.tif 000012
およびそれの製薬上許容される塩があり、式中においてＲ１、Ｒ２およびＲ５は上記で定義の通りであり、Ｘ′はＯ、ＳまたはＳＯ２から選択される。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の属の範囲内の別の下位属には、下記式（ＶＩ）の化合物：
【００４２】
【化８】
2011510084.tif 000013
およびそれの製薬上許容される塩があり、式中においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の通りである。
【００４３】
式（Ｉ）の具体的実施形態は、実施例１から１７９として本明細書に記載されており、例えば
４−オキソ−１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
１−｛［４−（２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
１−｛［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
１−｛［４−（６−シアノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
４−オキソ−１−｛［４−（２−ビニルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
１−｛［４−（２−エチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
１−（｛４−［２−（メチルチオ）ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
１−（｛４−［２−（メチルスルホノチオニル）ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
１−｛［２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
１−｛［２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル］メチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
１−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
１−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
またはこれらの製薬上許容される塩がある。
【００４４】
本発明はさらに、治療上有効量の一般式（ＩＩ）から（ＶＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を患者に投与することで、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害などのＭ１受容体が関与する疾患または障害に関して患者（好ましくはヒト）を治療する方法に関するものでもある。
【００４５】
本発明はまた、式（ＩＩ）から（ＶＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を患者に投与することで、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害などのＭ１受容体が関与する疾患または障害を治療する上での式（ＩＩ）から（ＶＩ）の化合物の使用に関するものでもある。
【００４６】
本発明はまた、式（ＩＩ）から（ＶＩ）の化合物もしくはそれの製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害などのＭ１受容体が関与する患者（好ましくはヒト）での疾患または障害の治療のための医薬品または医薬組成物に関するものでもある。
【００４７】
本発明はさらに、式（ＩＩ）から（ＶＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を製薬上許容される担体と組み合わせる段階を有する、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害などのＭ１受容体が関与する疾患または障害の治療のための医薬品または医薬組成物の製造方法に関するものでもある。
【００４８】
ある可変要素が式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれかまたはそれの置換基中に複数存在する場合、別段の断りがない限り、その可変要素の個々の場合は互いに独立である。
【００４９】
本明細書で、特にはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂの定義で使用される場合、それ自体または別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、指定の炭素原子数を有する飽和の直鎖もしくは分岐炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ１−１０アルキルは１から１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。）。本発明で使用する上で好ましいアルキル基は、１から６個の原子を有するＣ１−６アルキル基である。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがある。Ｃ０アルキルは結合を意味する。
【００５０】
本明細書で、特にはＲ３の定義で使用される場合、それ自体または別の置換基の一部としての「アルケニル」という用語は、１個の炭素−炭素二重結合および指定の炭素原子数を有する直鎖もしくは分岐炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ２−１０アルケニルは２から１０個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。）。本発明で使用する上で好ましいアルケニル基は、２から６個の炭素原子を有するＣ２−６アルケニル基である。アルケニル基の例には、エテニルおよびプロペニルなどがある。
【００５１】
本明細書で、特にはＲ３の定義で使用される場合、それ自体または別の置換基の一部としての「アルキニル」という用語は、１個の炭素−炭素三重結合および指定の炭素原子数を有する直鎖もしくは分岐炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ２−１０アルキニルは２から１０個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。）。本発明で使用する上で好ましいアルキニル基は、２から６個の炭素原子を有するＣ２−６アルキニル基である。アルキニル基の例には、エチニルおよびプロピニルなどがある。
【００５２】
本明細書で、特にはＲ３の定義で使用される場合、それ自体または別の置換基の一部としての「シクロアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ３−１２シクロアルキルは３から１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。）。本明細書で使用されるシクロアルキルという用語には、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環、ならびに架橋および縮合炭素環（例えば、スピロ縮合環系）が含まれる。
【００５３】
本発明での使用に好ましいシクロアルキル基は、３から８個の炭素原子を有する単環式Ｃ３−８シクロアルキル基である。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがある。架橋シクロアルキル基の例には、アダマンチルおよびノルボルニルなどがある。縮合シクロアルキル基の例には、デカヒドロナフタレンなどがある。
【００５４】
本明細書で、特にはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂの定義で使用される場合、それ自体または別の置換基の一部としての「アリール」という用語は、芳香族環状炭化水素基を意味する。好ましいアリール基は、６から１０個の炭素原子を有する。「アリール」という用語には、多環系および単環系が含まれる。本発明での使用に好ましいアリール基には、フェニルおよびナフチルなどがある。
【００５５】
「アリール」という用語には、部分的に芳香族である（すなわち、縮合環の一つが芳香族であり、他が非芳香族である。）縮合環状炭化水素環も含まれる。部分的に芳香族であるアリール基の例はインダニルである。
【００５６】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語にはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００５７】
本明細書で、特にはＲ３およびＲ５の定義で使用される場合、それ自体または別の置換基の一部としての「ヘテロアリール」という用語は、環炭素原子および少なくとも１個の環ヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳ）を有し、構成環の少なくとも一つが芳香族である環式基または多環式基を意味する。本発明で使用されるヘテロアリール基の例には、カルバゾイル、カルボリニル、クロメニル、シンノリニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、イソベンゾフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドラジニル、インジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ベンゾピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチオエニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｅｎｙｌ）、ベンゾチアゾリル、キノキザリニル、トリアジニルおよびトリアゾリル、ならびにそれらのＮ−オキサイドなどがある。
【００５８】
好ましいＲ３およびＲ５のヘテロアリール基は、５から１２個の環原子を有する。そのようなある実施形態では、ヘテロアリール基は、５または６個の環原子を有する。
【００５９】
例えば、Ｒ３およびＲ５のヘテロアリール基のある下位群は、５個もしくは６個の環原子および窒素である単一のヘテロ原子を有する。この実施形態におけるヘテロアリール基の例には、ピリジルおよびピロリルがある。
【００６０】
Ｒ３およびＲ５のヘテロアリール基の別の下位群は、５個もしくは６個の環原子ならびに硫黄および窒素から選択される２個のヘテロ原子を有する。この実施形態におけるヘテロアリール基の例には、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルおよびイソチアゾリルなどがある。
【００６１】
Ｒ３およびＲ５のヘテロアリール基の別の下位群は、７または８個の環原子ならびに酸素、硫黄および窒素から選択される２個のヘテロ原子を有する。この実施形態におけるヘテロアリール基の例には、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびキノキザリニルなどがある。
【００６２】
「ヘテロアリール」という用語は、部分的に芳香族（すなわち、縮合環の一つが芳香族であり、他が非芳香族である。）である縮合環式ヘテロ環式環をも含む。部分的に芳香族であるヘテロアリール基の例には、ベンゾジオキソールがある。
【００６３】
本明細書で定義のヘテロアリール基が置換されている場合、置換基は、ヘテロアリール基の環炭素原子にまたは置換を可能とする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）に結合されていても良い。好ましくは、置換基は環炭素原子に結合している。同様に、ヘテロアリール基が明細書中で置換基として定義されている場合、結合点はヘテロアリール基の環炭素原子または結合を可能とする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）上にあり得る。好ましくは、結合は環炭素原子にある。
【００６４】
本明細書で、特にはＲ３の定義で使用される場合、それ自体または別の置換基の一部としての「複素環」という用語は、１以上の環炭素原子がヘテロ原子（ＮまたはＯなど）で置き換わっている上記で定義のシクロアルキル基を意味する。本発明での使用に好適な非芳香族複素環基には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニルおよびイミダゾリジニルなどがある。ある種の実施形態において、本発明で使用される複素環基は、４から８個の環原子および単一の窒素もしくは酸素ヘテロ原子を有する。
【００６５】
本明細書で定義の複素環基が置換されている場合、置換基は、複素環基の環炭素原子にまたは置換を可能とする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）に結合されていても良い。同様に、複素環基が明細書中で置換基として定義されている場合、結合点は複素環基の環炭素原子または結合を可能とする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）上にあり得る。
【００６６】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有することができる。不斉中心を有する化合物により、エナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）またはその両方が生じ、混合物の形態および純粋なまたは部分精製された化合物としての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーはいずれも、本発明の範囲に含まれるものである。本発明は、式（Ｉ）から（ＶＩ）の化合物のそのような異性体型全てを包含するものである。
【００６７】
式（Ｉ）から（ＶＩ）は上記において、ある位置で明確な立体化学なしに示されている。本発明は、式（Ｉ）から（ＶＩ）およびそれらの製薬上許容される塩の全ての立体異性体を含むものである。
【００６８】
エナンチオマー豊富ジアステレオマー豊富の化合物の独立の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示の方法に適切な変更を加えることで当業界で公知の方法に従って行うことができる。それらの絶対立体化学は、結晶性生成物または必要に応じて絶対配置既知の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化された結晶性中間体についてのＸ線結晶分析を行うことで決定することができる。
【００６９】
所望に応じて、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを単離することができる。この分離は、当業界で公知の方法により、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成した後、分別結晶もしくはクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって個々のジアステレオマーを分離する。そのカップリング反応は、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である場合が多い。次いで、ジアステレオマー誘導体を、付加したキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。これら化合物のラセミ混合物は、当業界で公知の方法であるキラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。
【００７０】
別法として、立体配置既知の光学的に純粋な出発物質または試薬を用い、当業界で公知の方法によって立体選択的に合成することで、化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーを得ることができる。
【００７１】
本発明の化合物は、下記の反応図式（図式中の可変要素は前記で定義の通りである。）に従って製造することができ、試薬および従来の合成手順から、容易に入手可能な原料を用いて誘導体化される。有機合成業界の当業者には公知である変種を用いることも可能であるが、それについてはあまり詳細な言及は行わない。
【００７２】
【化９】
2011510084.tif 000014
化合物１は文献に記載されており（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ；１２６；５０；２００４；１６３５３−１６３６０）、水酸化ナトリウムのような塩基を用いて加水分解してカルボン酸とすることができ、それに対して適切な溶媒中にて水素化ホウ素シアノナトリウムのような還元剤を用いて２ａなどのアミンでの還元的アミノ化を行うことで、実施例１を得ることができる。別法として、その還元をエチルエステル１について直接行い、次にピペラジン２ｂによる還元的アミノ化を行うことができる。次に、ＴＨＦ、エタノールまたはＤＭＳＯなどの溶媒中にて水酸化ナトリウムのような塩基を用いてエステル基の加水分解を行って、実施例１２５を得ることができる。
【００７３】
【化１０】
2011510084.tif 000015
図式１での還元的アミノ化で用いられるアミン類の多くが市販されているか、文献に記載されている。さらに、図式２に示した方法に従って、多くのアミン類を製造することができる。ＤＭＳＯなどの溶媒中にて炭酸カリウムのような塩基を用い、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）などの保護基を含むピペラジン誘導体４を、５などのアリールハライドでアリール化することができる。銅もしくはパラジウムなどの金属触媒を加えて、反応を促進しても良い。酢酸エチルのような溶媒中にてＨＣｌなどの酸を用いて、Ｂｏｃ保護の脱離を行ってピペラジン６を得ることができ、それについて図式１に示した還元的アミノ化を行って、実施例２を得ることができる。
【００７４】
【化１１】
2011510084.tif 000016
別法として、図式３に示したように、化合物１を水素化ホウ素ナトリウムのような試薬で還元して、ジクロロメタンのような溶媒中にてメタンスルホニルクロライド（ＭｓＣｌ）のような試薬を用いてクロライドに変換することができる。炭酸カリウムなどの適切な塩基とともにモルホリン８のようなアミンを用いて、クロライド７の求核置換を行うことができる。図式１に示した最後の加水分解により、実施例３を得ることができる。
【００７５】
【化１２】
2011510084.tif 000017
さらに、図式４に示したように、ＴＨＦのような溶媒中にて炭酸セシウムのような塩基とともに、パラジウムのような遷移金属およびホスフィン配位子を用いて、化合物９について、アルキル、アリールまたはビニル金属種（亜鉛もしくはホウ素など）との交差カップリング反応を行うことができる。エステルの加水分解によって、実施例１４８が得られる。水素雰囲気下にＭｅＯＨのような溶媒中にてパラジウム／炭素のような触媒を用いて、実施例１４８のビニル基をさらに還元して、エチル実施例１５２を得ることができる。さらに、ＤＭＳＯのような溶媒中にて、化合物９における塩素を、ナトリウムメタンチオレートなどの各種求核剤で置き換え、次に加水分解することで、実施例１５３を得ることができる。得られたスルフィドについて、四酸化オスミウムのような酸化剤を用いて酸化を行って、スルホン実施例１５４を得ることもできる。
【００７６】
【化１３】
2011510084.tif 000018
ヨウ化メチルなどの求電子剤とともにＤＭＳＯのような溶媒中にて水酸化ナトリウムのような塩基を用いて、ケトピペラジン１１のアルキル化を行って、実施例１５５を得ることができる。炭酸セシウムのような塩基およびヨードベンゼンのようなアリールハライドとともにヨウ化銅などの触媒を用いて、９のアリール化を実施して、実施例１６０を得ることもできる。
【００７７】
本発明は、本発明の化合物の製造において中間体として有用な化合物の合成方法をも提供する。
【００７８】
上記合成手順のいずれかに際して、関係するいずれかの分子上の感受性基または反応性基を保護することが必要であったり望ましい場合がある。これは、文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ  ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ／Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１）に記載のものなどの従来の保護基によって行うことができる。保護基は当業界で公知の方法を用いて都合のよい後段階で脱離させることができる。
【００７９】
本発明の化合物およびその製造方法の具体的な実施形態は、本明細書の実施例に記載されている。
【００８０】
「実質的に純粋」という用語は、単離物が当業界で公知の分析技術による定量試験で、少なくとも純度９０％、好ましくは純度９５％、さらに好ましくは純度９９％であることを意味する。
【００８１】
本明細書で使用される「ムスカリン性Ｍ１受容体」という用語は、Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーに由来するムスカリン性アセチルコリン受容体の５種類のサブタイプの一つを指す。ムスカリン性受容体のファミリーは、文献に記載されている（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９９３，５８：３１９−３７９；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，２９５：９３−１０２；およびＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６１：１２９７−１３０２）。ムスカリン性受容体が１以上のアロステリック部位を含み、一次結合またはオルソステリック部位に結合するムスカリン性リガンドとのアフィニテイーを変え得ることが知られている。例えば、ラザレノらの報告（Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６２：６，１４９１−１５０５）を参照する。
【００８２】
本明細書で使用される「陽性アロステリック調節剤」および「アロステリック増強剤」という用語は互換的に使用され、受容体のアロステリック部位と相互作用して一次結合部位を活性化するリガンドを指す。本発明の化合物はムスカリン性Ｍ１受容体の陽性アロステリック調節剤である。例えば、調節剤または増強剤は動物、特にヒトにおけるムスカリン性Ｍ１受容体のオルソステリック部位で内因性リガンド（アセチルコリンまたはキサノメリンなど）により生ずる応答を直接または間接的に増大させることができる。
【００８３】
アロステリック受容体部位でのリガンドの作用は、当業者には公知のように「アロステリック三元複合体モデル」に従っても理解され得る。アロステリック三元複合体モデルは、ムスカリン性受容体のファミリーに関連してバーズオールらの報告（Ｂｉｒｄｓａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，６８：２５１７−２５２４）に記載されている。アロステリック結合部位の役割に関する一般的記載については、クリストポロスの報告（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｏｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００２，１：１９８−２１０）を参照する。
【００８４】
本発明の化合物はムスカリン性Ｍ１受容体のオルソステリックアセチルコリン部位とは異なるアロステリック結合部位に結合することで、Ｍ１受容体のオルソステリック部位での内因性リガンドアセチルコリンにより生ずる応答を増大させると考えられている。また、本発明の化合物はムスカリン性Ｍ１受容体のキサノメリン部位とは異なるアロステリック部位に結合して、Ｍ１受容体のオルソステリック部位での外因性リガンドキサノメリンにより生ずる応答を増大させるとも考えられている。
【００８５】
「製薬上許容される塩」という用語は、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含めた製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物は、遊離塩基形態の化合物に存在する酸官能基の数に応じて一塩、二塩または三塩であることができる。遊離塩基および無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン塩、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などがある。
【００８６】
固体形態の塩は複数の結晶構造で存在する場合があり、水和物の形態でも存在し得る。製薬上許容される有機無非毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン、天然置換アミンなどの置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂などがあり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩などがある。
【００８７】
本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機酸および有機酸を含めた製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。
【００８８】
本発明は、有効量の本明細書に開示の式（Ｉ）から（ＶＩ）を有する化合物を投与する段階を有する、前記活性を必要とする患者または対象者（例えば、哺乳動物）におけるＭ１アロステリック調節剤としての前記化合物の使用に関するものである。ヒト以外にも、各種の他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。
【００８９】
本発明の化合物はアルツハイマー病の治療または寛解において有用である。その化合物はムスカリン性Ｍ１受容体が介在する他の疾患、例えば統合失調症、睡眠障害、疼痛障害（急性疼痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛など）および認知障害（軽度認知障害など）の治療または寛解においても有用であり得る。本発明の化合物により治療することができる他の状態には、パーキンソン病、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、尿失禁、緑内障、統合失調症、２１トリソミー（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性認知症、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト・ヤコブ疾患、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病、自閉症およびアテローム性動脈硬化症などがある。
【００９０】
好ましい実施態様において、本発明の化合物はアルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害の治療において有用である。例えば、その化合物は、アルツハイマー型認知症を予防、ならびにアルツハイマー型の早期、中期または後期認知症の治療において有用となり得る。
【００９１】
本発明の化合物が有用となり得る可能性がある統合失調症状態または障害には、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型または未分化型）、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神異常、共有精神異常、全身状態ならびに物質誘発性および薬剤誘発性（フェンシクリジン、ケタニミン（ｋｅｔａｎｉｍｉｎｅ）および他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の覚醒剤ならびにコカイン）精神異常による精神異常、情動障害関連の精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、分裂性または統合失調症性人格障害などの「統合失調症圏障害」、または統合失調症および他の精神病の陽性および陰性の両方の症状を含む精神病関連の病気（大鬱病、躁鬱病（双極性障害）、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症候群など）などの統合失調症および精神病；認知症（アルツハイマー病、虚血、多発脳梗塞性認知症、外傷、血管の問題もしくは卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周生期低酸素症、他の全身状態または薬物乱用に関連）などの認知障害；譫妄、健忘障害または加齢関連の認識衰退という状態または疾患のうちの１以上などがある。
【００９２】
別の具体的な実施形態において本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の本発明の化合物を投与する段階を有する統合失調症または精神病の治療方法を提供する。特定の統合失調症または精神病には、妄想性、解体型、緊張型または未分化型の統合失調症および物質誘発精神異常がある。現在、精神障害診断統計マニュアル再版（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）の第４版の（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）には、妄想性、解体型、緊張型または未分化型の統合失調症および物質誘発精神異常を含む診断手段が提供されている。本明細書で使用される場合、「統合失調症および精神病」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載の精神障害の治療を含むものである。精神障害についての別の命名法、疾病分類および分類システムがあること、そしてそれらのシステムが医学および科学の発達に伴って進化することは、当業者には明らかであろう。従って、「統合失調症または精神病」という用語は、他の診断情報源に記載されている同様の障害を包含するものである。
【００９３】
化合物併用の例には、例えば鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安剤、シクロピロロン類、イミダゾピリジン類、ピラゾロピリミジン類、穏和精神安定薬、メラトニン作働薬および拮抗薬、メラトニン作働性薬、ベンゾジアゼピン類、バルビツール酸類、５ＨＴ−２拮抗薬など、例えばアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、クロレタート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパムフルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼバム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロエロン（ｓｕｐｒｏｅｌｏｎｅ）、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミブラミン、ウルダゼパム、ベンラファクシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデムおよびこれらの塩ならびにそれらの組み合わせと組み合わせた統合失調症治療剤との併用などがあるか、本化合物を光線療法および電気刺激などの物理的方法の使用と組み合わせて投与しても良い。
【００９４】
別の実施形態において、本化合物を、レボドパ（場合により、カルビドパまたはベンセラジドなどの選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と組み合わせて）、ビペリドンなどの抗コリン作働薬（適宜に、塩酸塩または乳酸塩として）および塩酸トリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体拮抗薬、コリン作働薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、セロトニン受容体拮抗薬ならびにアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキサールなどのドーパミン受容体作働薬との併用で用いることができる。ドーパミン作動薬が、例えばアレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチン・メシル酸塩、フェノルドパム・メシル酸塩、ナキサゴリド塩酸塩およびペルゴリド・メシル酸塩などの製薬上許容される塩の形態であることが可能であることは明らかであろう。
【００９５】
別の実施形態において、本化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環ジベンゾアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロン類の神経遮断薬からの化合物との併用で用いることができる。フェノチアジン類の好適な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンなどがある。チオキサンテン類の好適な例には、クロルプロチキセンおよびチオチキセンなどがある。ジベンゾアゼピンの例には、クロザピンがある。ブチロフェノンの１例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの１例は、ピモジドである。インドロンの１例は、モリンドロン（ｍｏｌｉｎｄｏｌｏｎｅ）である。他の神経遮断薬には、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンなどがある。本化合物と併用する場合、神経遮断薬は、例えばクロルプロマジン塩酸塩、メソリダジン・ベシル酸塩、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジン・マレイン酸塩、フルフェナジン塩酸塩、フルフェナジン・エナント酸塩、フルフェナジン・デカン酸塩、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドール・デカン酸塩、ロキサピン・コハク酸塩およびモリンドン塩酸塩のような製薬上許容される塩の形態であることができることは明らかであろう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、通常は塩の形態を取らずに使用される。従って本化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドと併用したレボドパ、カルビドパと併用したレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキサール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンとの併用で用いることができる。
【００９６】
本発明の化合物が有用となり可能性がある睡眠状態または睡眠障害には、睡眠の質の強化；睡眠の質の向上；睡眠維持の延長；対象者が眠っている時間を対象者が眠ろうと試みた時間で割って計算される値の上昇；睡眠の待ち時間または開始（寝入るのにかかる時間）の短縮；寝入り困難の減少；睡眠連続性の増加；睡眠中に覚醒する回数の減少；夜間覚醒の減少；就寝開始から覚醒状態で過ごす時間の短縮；全睡眠量の増加；睡眠の断片化の減少；ＲＥＭ睡眠期間のタイミング、回数または長さの変更；徐波（すなわち、段階３または４）睡眠期間のタイミング、頻度または長さの変更；ステージ２睡眠の量およびパーセントの増加；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧ−デルタ活性の強化；昼間敏活性の向上；昼間傾眠の低下；過度の昼間眠気の治療または抑制；不眠；過眠症；ナルコレプシー；睡眠の中断；睡眠時無呼吸；覚醒；夜間ミオクロヌス；ＲＥＭ睡眠中断；時差ぼけ；交替勤務者の睡眠障害；睡眠異常；夜鷹症；抑鬱、情緒障害／気分障害ならびに夢遊病および夜尿症に関連する不眠、そして老化に伴う睡眠障害；アルツハイマーの日暮れ時兆候；日周期リズムに関連する状態、ならびに時間帯を通過する旅行および交替勤務スケジュールに関連する精神的および肉体的障害；副作用としてＲＥＭ睡眠を減少させる薬物に帰因する状態；体力回復のない睡眠および筋肉痛により発現される症候群、または睡眠中の呼吸異常に関連する睡眠時無呼吸；および睡眠の質の低下により生ずる状態などがある。
【００９７】
本発明の化合物が有用となり得る疼痛障害には、神経因性疼痛（帯状疱疹後神経痛、神経損傷、「ジニア」（例：外陰部痛）、幻肢痛、神経根引き抜き損傷、有痛性糖尿病性神経障害、有痛性外傷単神経障害、有痛性多発性神経障害など）；中枢痛症候群（実質的に神経系のあらゆるレベルでのあらゆる病変によって生じる可能性がある）；術後痛症候群（例：乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、断端痛）；骨および関節痛（骨関節炎）、反復運動痛、歯痛、癌痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）；術中痛（一般手術、婦人科手術）、慢性痛、月経困難症、ならびに狭心症関連の疼痛および異なる起源の炎症性疼痛（例：骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎および痛風）、頭痛、片頭痛および群発頭痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア、あるいは中枢感作によって生じる他の疼痛などがある。
【００９８】
本発明の化合物は運動障害の治療または予防にも使用可能である。更に本発明の化合物は、疼痛のオピオイド治療に対する耐性および／または依存性を低下させたり、アルコール、オピオイドおよびコカインなどの禁断症状を治療する上でも使用可能である。
【００９９】
本発明の化合物の投与を受ける対象者または患者は通常、Ｍ１アロステリック調節が望まれるヒトの男性または女性であるが、上記障害の治療が望まれる他の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジーまたは他の類人猿もしくは霊長類も含まれ得る。
【０１００】
本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療において１以上の他薬剤と併用することが可能であり、こうした薬剤併用はいずれかの薬剤単独の場合より安全であるかより有効である。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性を治療、予防、抑制、寛解またはリスク低下させる１以上の他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、その薬剤について一般に使用され経路および量で、本発明の化合物と同時または順次にて投与することができる。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１以上の他の有効成分を含有するものが含まれる。その組み合わせ剤は、単位製剤組み合わせ品の一部として、または１以上の別薬剤を治療法の一環として別個の製剤で投与するキットまたは治療プロトコールとして投与することができる。
【０１０１】
本発明の化合物の組み合わせの例には、抗アルツハイマー病薬、例えばβ−セクレターゼ阻害剤；ＡＢＴ０８９、ＳＳＲ１８０７１１およびＭＥＭ６３９０８などのアルファ７ニコチン作働薬；ＡＤＡＭ１０リガンドまたは活性化剤；ＬＹ４５０１３９およびＴＡＫ０７０などのγ−セクレターゼ阻害剤；γ−セクレターゼ調節剤；タウリン酸化阻害剤；グリシン輸送阻害薬；ＬＸＲβ作働薬；ＡｐｏＥ４コンホメーション調節剤；ＮＲ２Ｂ拮抗薬；アンドロゲン受容体調節剤；Ａβオリゴマー形成の遮断薬；ＰＲＸ−０３１４０などの５−ＨＴ４作働薬；ＧＳＫ７４２４６７、ＳＧＳ−５１８、ＦＫ−９６２、ＳＬ−６５．０１５５、ＳＲＡ−３３３およびキサリプロデンなどの５−ＨＴ６拮抗薬；レコゾタンなどの５−ＨＴ１ａ拮抗薬；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＮＫ１／ＮＫ３受容体拮抗薬；ＣＯＸ−２阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；バピネズマブ、ＡＣＣ００１、ＣＡＤ１０６、ＡＺＤ３１０２、Ｈ１２Ａ１１Ｖ１などの抗アミロイド抗体（抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体を含む）；（Ｒ）−フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン、ＮＤ−１２５１、ＶＰ−０２５、ＨＴ−０７１２およびＥＨＴ−２０２などの抗炎症性化合物；ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなどのＰＰＡＲγ作動薬；ＡＶＥ１６２５などのＣＢ−１受容体拮抗薬またはＣＢ−１受容体逆作働薬；ドキシサイクリンおよびリファンピンなどの抗生物質；メマンティン、ネラメキサンおよびＥＶＴ１０１などのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬；ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリン、フェンセリン、ラドスチギルおよびＡＢＴ−０８９などのコリンエステラーゼ阻害剤；イブタモレン、メシル酸イブタモレンおよびカプロモレリンなどの成長ホルモン分泌促進物質；ＡＢＴ−８３４、ＡＢＴ８２９、ＧＳＫ１８９２５４およびＣＥＰ１６７９５などのヒスタミンＨ３受容体拮抗薬；ＣＸ−７１７、ＬＹ４５１３９５、ＬＹ４０４１８７およびＳ−１８９８６などのＡＭＰＡ作働薬またはＡＭＰＡ調節剤；ＭＥＭ１４１４、ＨＴ０７１２およびＡＶＥ８１１２を含めたＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆作働薬；ＡＺＤ１０８０、ＳＡＲ５０２２５０およびＣＥＰ１６８０５を含めたＧＳＫ３β阻害剤；ニューロンニコチン作働薬；選択的Ｍ１作働薬；ＨＤＡＣ阻害薬；ならびに微小管アフィニティー調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）リガンド；あるいは、本発明の化合物の効力、安全性、便宜性を高めるか、その化合物の望ましくない副作用や毒性を低下させる受容体または酵素に作用する他薬剤との組み合わせなどがある。
【０１０２】
本発明の化合物の組み合わせの例には、疼痛治療用薬剤、例えばアスピリン、ジンロフェナク、ジフルニサル、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダクおよびトルメチンなどの非ステロイド系抗炎症性物質；セレコキシブ、ロフェコキシ、バルデコキシブ、４０６３８１および６４４７８４などのＣＯＸ−２阻害剤；８４２１６６およびＳＡＢ３７８などのＣＢ−２作働薬；ＡＭＧ５１７、７０５４９８、７８２４４３、ＰＡＣ２００３０、Ｖ１１４３８０およびＡ４２５６１９などのＶＲ−１拮抗薬；ＳＳＲ２４０６１２およびＮＶＰＳＡＡ１６４などのブラジキニンＢ１受容体拮抗薬；ＶＸ４０９およびＳＰＩ８６０などのナトリウムチャンネル遮断薬および拮抗薬；ＳＤ６０１０および２７４１５０などの一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤（ｉＮＯＳおよびｎＮＯＳ阻害剤を含む）；ラコサミドを含めたグリシン部位拮抗薬；ＡＢＴ８９４などのニューロンニコチン作働薬；ＡＺＤ４２８２などのＮＭＤＡ拮抗薬；カリウム・チャンネル開口薬；ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体拮抗薬；ジコノチドおよびＮＭＥＤ１６０などのカリウム・チャンネル遮断薬；ＧＡＢＡ−Ａ受容体ＩＯ調節剤（例：ＧＡＢＡ−Ａ受容体作働薬）；マトリクス・メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；血栓溶解剤；コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェンなどのオピオイド系鎮痛剤；好中球阻害因子（ＮＩＦ）；プラミペキソール、ロピニロール；抗コリン作動薬；アマンタジン；モノアミンオキシダーゼＢ１５（「ＭＡＯ−Ｂ」）阻害剤；５ＨＴ受容体作働薬または拮抗薬；ＡＺＤ９２７２などのｍＧｌｕ５拮抗薬；ＡＧＮＸＸ／ＹＹなどのアルファ作働薬；ＡＢＴ８９４などのニューロンニコチン作働薬；ＡＺＤ４２８２などのＮＭＤＡ受容体作働薬または拮抗薬；ＮＫＩ拮抗薬；デュロキセチンなどの選択的セロトニン再取込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）；三環式抗鬱薬、ノルエピネフリン調節剤；リチウム；バルプロエート；ガバペンチン；プレガバリン；リザトリプタン；ゾルミトリプタン；ナラトリプタンおよびスマトリプタンとの組み合わせなどがある。
【０１０３】
本発明の化合物は、睡眠の質を高め、睡眠疾患や睡眠障害を予防および治療する上で有用な化合物、例えば鎮静薬、催眠薬、不安除去薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート類、シクロピロロン類、オレキシン拮抗薬、アルファ−１拮抗薬、ＧＡＢＡ作働薬、５ＨＴ−２Ａ拮抗薬および５ＨＴ−２Ａ／２Ｃ拮抗薬などの５ＨＴ−２拮抗薬、ヒスタミンＨ３拮抗薬などのヒスタミン拮抗薬、ヒスタミンＨ３逆作働薬、イミダゾピリジン類、マイナー・トランキライザー、メラトニン作働薬および拮抗薬、メラトニン性薬、他のオレキシン拮抗薬、オレキシン作働薬、プロキネチシン作働薬および拮抗薬、ピラゾロピリミジン類、Ｔ型カルシウムチャンネル拮抗薬、トリアゾロピリジン類などとの併用で投与することができ、前記薬剤にはアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルバルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、水和クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、クロナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ダイバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エスクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボクサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インディプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデムおよびそれらの塩、ならびにそれらの組合せなどがあり、あるいは、本発明の化合物は、光線治療または電気刺激などの物理的方法の使用と組み合わせて投与することができる。
【０１０４】
別の実施態様では、本発明の化合物は、レボドーパ（カルビドパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤を含む場合と含まない場合がある。）、ビペリドン（適宜に塩酸塩または乳酸塩として）および塩酸トリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）などの抗コリン作動薬、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体拮抗薬、コリン作働薬およびアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキサールなどのドーパミン受容体作働薬との併用で用いることができる。
【０１０５】
本明細書中で使用される「組成物」という用語は、所定の量または割合で指定の成分を含む製造物ならびに指定量の指定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製造物を包含するものである。医薬組成物に関連するこの用語は、１以上の有効成分および不活性成分を含む適宜の担体を含む製造物；ならびに２以上の成分の組合せ、複合体化または凝集から、１以上の成分の解離から、または１以上の成分の他の種類の反応または相互作用から直接または間接に生ずる製造物を包含するものである。
【０１０６】
通常、医薬組成物は有効成分を液体担体もしくは微細固体担体またはその両方と均一かつ十分に混合した後、必要に応じて生成物を所望の剤形に成形することにより製造される。その医薬組成物において、式（Ｉ）から（ＶＩ）の化合物である有効成分は、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を生じさせるだけの量で含まれている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を製薬上許容される担体と混合することにより製造される組成物を包含する。
【０１０７】
担体は、例えば経口または非経口（静脈投与など）などでの投与に望まれる製剤の形態に応じて、非常に多様な形態を取り得る。従って、本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に適した別個の単位として提供することができる。さらに組成物は、粉剤、粒剤、液剤、は水系液体中の懸濁液、非水系液剤、水中油型乳濁液、または油中水型乳濁液として提供することができる。上記の一般的な製剤以外に、本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩は、徐放手段および／または送達機器によっても投与可能である。
【０１０８】
経口投与用医薬組成物は、医薬組成物製造について当業界で公知の方法に従って製造することができ、そのような組成物は、医薬的に見た目が良く、口当たりの良い製剤を提供することを目的として甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤製造に適した無毒性の製薬上許容される賦形剤との混合で有効成分を含むことができる。その賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であることができる。錠剤はコーティングを施していなくとも良く、あるいは公知の技術によってコーティングを施すことで消化管での崩壊および吸収を遅らせることで長期間にわたる持続作用を得るようにしてもよい。
【０１０９】
本発明の化合物を含有する錠剤は、適宜に１以上の補助成分または佐剤とともに圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合した粉剤もしくは粒剤などの自由流動形態で有効成分を圧縮することで製造することができる。成形錠は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって製造することができる。各錠剤は好ましくは、有効成分約０．１から約５００ｍｇを含有しており、各カシェ剤またはカプセル剤は好ましくは有効成分約０．１から約５００ｍｇを含有している。
【０１１０】
経口用組成物は、有効成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または有効成分が水または落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油系媒体と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供することができる。
【０１１１】
他の医薬組成物には、水系懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含有している水系懸濁液などがある。さらに、油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油または流動パラフィンなどの鉱油に有効成分を懸濁させることによって製剤することができる。油系懸濁液は、各種賦形剤を含んでいても良い。本発明の医薬組成物は、甘味剤および香味剤などの賦形剤も含んでいても良い水中油型乳濁液の形態を取ることもできる。
【０１１２】
医薬組成物は、無菌で注射用の水系もしくは油系懸濁液の形態、またはそのような無菌注射用液剤もしくは分散液を即時調製するための無菌粉剤の形態であることができる。いずれの場合も、最終的な注射製剤は無菌でなければならず、容易に注射できるように十分に流動性でなければならない。医薬組成物は製造および貯蔵の条件下で安定でなければならない。従って好ましくは、医薬組成物は細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されていなければならない。
【０１１３】
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉末剤などの局所使用に適した形態であることができる。さらに、組成物は経皮機器で使用するのに適した形態であることができる。これらの製剤は、従来の加工方法によって製造することができる。例えば、約５から約１０重量％の当該化合物とともに親水性材料および水を混合してクリームまたは軟膏を調製することで、所望の稠度を有するクリームまたは軟膏が製造される。
【０１１４】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態であることもできる。混合物が単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、カカオ脂および当業界で一般的に使用される他の材料などがある。
【０１１５】
「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性であり、その被投与者にとって有害であってはならないことを意味する。
【０１１６】
「化合物の投与」または「化合物を投与する」という用語は、、治療を必要とする個体に対して、その個体の身体に治療上有用な形態および治療上有用な量で導入することが可能な形態で本発明の化合物を提供することを意味するものと理解すべきであり、その形態には錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液などの経口製剤；ＩＶ、ＩＭ、ＩＰ等の注射製剤；クリーム、ゼリー、粉剤もしくは貼付剤などの経皮製剤；口腔製剤；吸入粉剤、噴霧剤、懸濁液など；ならびに直腸坐剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１７】
「有効量」または「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する当該化合物の量を意味する。
【０１１８】
本明細書中で使用される「治療」または「治療する」という用語は、本発明の化合物のいずれかの投与を意味し、（１）疾患を患っているかその疾患の症状もしくは徴候を示している動物における疾患の抑制（すなわち、症状および／または徴候の更なる進行の停止）、または（２）疾患を患っているかまたはその疾患の症状を示している動物における疾患の改善（すなわち、症状および／または徴候の逆転）を含むものである。
【０１１９】
本発明の化合物を含有する組成物は、簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。「単位製剤」という用語は、全ての有効成分および非有効成分が好適な系で組み合わされている単一用量であって、患者または患者に薬剤を投与する者が前記用量全体が収容されている一つの容器または包装を開けることができ、２以上の容器もしくは包装から成分を混合する必要がないようになっているものを意味するものである。単位製剤の代表例には、経口投与用の錠剤またはカプセル、注射用の単回投与バイアル、または直腸投与用坐剤がある。この単位製剤リストは、いかなる形でも本発明を限定するものではなく、単位製剤の代表例を示しているにすぎない。
【０１２０】
本発明の化合物を含有する組成物は簡便には、有効成分もしくは非有効成分、担体、希釈剤などであることができる２以上の成分に、患者または患者に薬剤を投与する者が実際の製剤を調製するための説明書が添付されているキットとして提供されても良い。そのようなキットには、含まれる全ての必要な物質および成分が収容されているか、患者または患者に薬剤を投与する者が独立に入手しなければならない材料もしくは構成要素を使用または作製するための説明書が入っていても良い。
【０１２１】
本発明の化合物が適応である障害または疾患を治療または改善する場合、本発明の化合物を動物体重１ｋｇ当たり約０．１から約１００ｍｇの１日用量で、好ましくは１日１回単一用量として、または１日２から６回の分割用量でまたは徐放形態で投与すると満足な結果が得られる。総１日用量は、約１．０から約２０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１から約２０ｍｇ／ｋｇである。７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は、約７から約１４００ｍｇである。この投与法を調節して、至適な治療応答が得られるようにすることができる。当該化合物は、１から４回／日、好ましくは１から２回／日の投与法で投与することができる。
【０１２２】
担体材料と組み合わせて単一製剤を与えることができる有効成分の量は、治療対象の宿主および特定の投与形態に応じて異なる。例えば、ヒトに対して経口投与するための製剤は簡便には、適切で有用な量の担体材料と配合して、約０．００５ｍｇから約２．５ｇの活性薬剤を含有することができる。単位製剤は、活性成分を通常約０．００５から約１０００ｍｇ、代表的には０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇ含有し、１日１回、２回または３回投与される。
【０１２３】
しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルおよび投与回数は変わり得るものであり、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度および治療を受ける宿主などの各種要因によって決まるものであることは明らかである。
【０１２４】
本発明の化合物のいくつかの製造方法を、本明細書中の図式および実施例に示す。原料は、当業界で公知の手順に従って、または本明細書に示した方法に従って作られる。下記の実施例は、本発明についての理解がさらに深まるよう提供されるものである。
【０１２５】
下記の実施例は、本発明を説明することを目的として提供されるものであって、いかなる形でも本発明の範囲に限定を加えるものと解釈すべきではない。
【０１２６】
（実施例１）
４−オキソ−１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１２７】
【化１４】
2011510084.tif 000019
２から５ｍＬのＥｍｒｙｓ（商標名）プロセスバイアル中、１−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン（１１４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．１２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン１．８ｍＬの混合物を高撹拌した。その攪拌混合物に、樹脂結合ＭＰ−水素化シアノホウ素（４４．６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｅｍｒｙｓオプティマイザー（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ；商標名）によって加熱して１２０℃として３０分間経過させた。混合物を濾過し、濃縮し、粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得たが、それは理論に一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与え、Ｍ＋Ｈ＋［Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３：４３２．１５３０］について計算される高分解能質量分析スペクトラム（ＥＳ＋）ｍ／ｚ値４３２．１５２７を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．５７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｂｓ、２Ｈ）、３．２９−３．４４（ｍ、６Ｈ）。
【０１２８】
表１中の下記の化合物を、実施例１で提供した一般的手順に従って製造した。原料は、市販されているか、文献で公知であるか、当業界で公知の従来の反応を用いて市販の試薬から製造することができる。
【０１２９】
【化１５】
2011510084.tif 000020
【０１３０】
【表１】
2011510084.tif 000021
2011510084.tif 000022
2011510084.tif 000023
2011510084.tif 000024
2011510084.tif 000025
2011510084.tif 000026
2011510084.tif 000027
2011510084.tif 000028
2011510084.tif 000029
2011510084.tif 000030
2011510084.tif 000031
2011510084.tif 000032
（実施例１４５）
１−｛［４−（２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１３１】
【化１６】
2011510084.tif 000033
４−［２−（アミノカルボニル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ５ｍＬに溶かし、窒素下に冷却して０℃とした。トリエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．５４１ｍｍｏｌ）を加え、次に無水トリフルオロ酢酸（０．０３８ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間攪拌し、次に追加のＤＣＭ  ２０ｍＬで希釈し、水で洗浄した（４０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、４−（２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１３２】
上記ピペラジン（８５．３ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ５ｍＬおよびＥｔＯＡｃ  ５ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。塩化水素ガスを混合物に３０秒間吹き込んだ。反応液を３０分間攪拌し、昇温させて室温とした。得られたスラリーを濃縮して、４−（２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−イウム・クロライドを得た。
【０１３３】
標題化合物を、実施例１に記載の手順によって製造して、Ｍ＋Ｈ＋［Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ４：４２８．４４］について計算される質量イオン（ＥＳ＋）ｍ／ｚ値４２９．２５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．５８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、４Ｈ）。
【０１３４】
（実施例１４６）
１−｛［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１３５】
【化１７】
2011510084.tif 000034
１−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（０．８９１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、４−ピペラジン−１−イルベンゾニトリル（０．９５２ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１．２５ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン１８．２ｍＬの混合物を高撹拌した。撹拌混合物に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．０８ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を加え、それを１８時間撹拌した。混合物を１０％炭酸ナトリウム溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出し（４０ｍＬで１回）、水とジクロロメタンの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、溶離液をＥｔＯＡｃとするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−｛［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルを得た。
【０１３６】
上記のカルボン酸エステル（１７８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を２：１  ＴＨＦ：ＥｔＯＨ溶液（４．３ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（０．１９ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理し、昇温させて室温として１６時間経過させた。混合物を濾過し、濃縮し、粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得て、それｗは理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与え、Ｍ＋Ｈ＋［Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３：３８９．１６０８］について計算される高分解能質量分析スペクトラム（ＥＳ＋）ｍ／ｚ値３８９．１６２８を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．５７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｂｓ、２Ｈ）、３．３４−３．４４（ｍ、６Ｈ）。
【０１３７】
（実施例１４７）
１−｛［４−（６−シアノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１３８】
【化１８】
2011510084.tif 000035
５−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（０．９５７ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３６ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．４１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ラセミ体のＮ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０７４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物を、１−メチルピロリジン−２−オン１３．１ｍＬとともに撹拌し、窒素気流でパージした。反応液を加熱して１２０℃として８時間経過させた。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２０ｍＬで３回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行った。生成物を含む分画の回収および溶媒除去によって、４−（６−シアノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１３９】
上記のピペラジン（９６７ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を脱水ＥｔＯＡｃ８．４ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。無水ＨＣｌガスをその溶液に５分間吹き込んだ。反応液を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、４−（６−シアノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イウム・クロライドを得た。
【０１４０】
２から５ｍＬのＥｍｒｙｓ（商標名）プロセスバイアル中、１−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（２０６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、４−（６−シアノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イウム・クロライド（２５６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン１．９ｍＬの混合物を高撹拌した。混合物を氷酢酸（０．３３ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）で酸性とし、樹脂結合ＭＰ−水素化シアノホウ素（９２９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を、Ｅｍｒｙｓオプティマイザー（商標名）マイクロ波装置によって加熱して１２０℃として３０分経過させた。濾過および溶媒除去によって得られたものについて、分取逆相ＨＰＬＣを行って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。そのトリフルオロ酢酸塩、炭酸カリウム（９２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および１：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液（３．０ｍＬ）の混合物を冷却して０℃とし、トリメチルシリルジアゾメタン（０．８３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）で処理し、４時間撹拌した。濾過および溶媒除去によって取得物を得て、それを０％から２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−｛［４−（６−シアノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸メチルを得た。
【０１４１】
上記のカルボン酸エステル（９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を２：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液（１．１ｍＬ）に溶かし、１．０Ｎ  ＮａＯＨ（０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。反応液を減圧下に減量して取得物を得て、それをＲＰＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得たが、それは理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与え、Ｍ＋Ｈ＋［Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ３：３９０．１５６１］について計算される高分解能質量分析スペクトラム（ＥＳ＋）ｍ／ｚ値３９０．１５６１を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．５６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｂｓ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．３５（ｍ、６Ｈ）。
【０１４２】
（実施例１４８）
４−オキソ−１−｛［４−（２−ビニルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１４３】
【化１９】
2011510084.tif 000036
１−｛［４−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルを、実施例１４６に記載の手順によって製造した。
【０１４４】
１−｛［４−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（０．５００ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（０．４７１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）および１Ｎ炭酸セシウム（２．３４ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に窒素下で、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を１３０℃で５時間撹拌し、冷却して室温とした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、０％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行って、４−オキソ−１−｛［４−（２−ビニルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルを得たが、それはＭ＋Ｈ＋について質量イオン（ＥＳ＋）値４１９．０を与えた。
【０１４５】
上記化合物（０．０３０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（０．３ｍＬ）を加えた。２時間後、反応混合物を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約２の酸性とし、濾過し、逆相ＨＰＬＣによる精製を行って標題化合物を得たが、それは理論と一致するプロトンＮＭＲを与え、Ｍ＋Ｈ＋［Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３：３９０．４４］についての質量イオン（ＥＳ＋）値３９１．０を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２６−８．１６（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−３．３０（ｍ、１０Ｈ）。
【０１４６】
表２中の下記の化合物を、実施例１４８に提供されている一般的手順に従って製造した。原料は、市販されているか、文献で公知であるか、当業界で公知の従来の反応を用いて市販の試薬から製造することができる。
【０１４７】
【化２０】
2011510084.tif 000037
【０１４８】
【表２】
2011510084.tif 000038
（実施例１５２）
１−｛［４−（２−エチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１４９】
【化２１】
2011510084.tif 000039
４−オキソ−１−｛［４−（２−ビニルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に窒素下にて、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応液を水素雰囲気（風船）下に置いた。２時間後、混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（０．３ｍＬ）を加えた。２時間後、反応混合物を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約２の酸性とし、濾過し、逆相ＨＰＬＣによる精製を行って標題化合物を得たが、それは理論と一致するプロトンＮＭＲを与え、Ｍ＋Ｈ＋［Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３：３９２．４５］についての質量イオン（ＥＳ＋）値３９３．１を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．６７−３，１７（ｍ、１０Ｈ）、２．７６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１５０】
（実施例１５３）
１−（｛４−［２−（メチルチオ）ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１５１】
【化２２】
2011510084.tif 000040
１−｛［４−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（０．３００ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）およびナトリウムチオメトキシド（０．０７３９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液を、シンチレーションバイアル中にて加熱して１３０℃として１５時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、６Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、逆相ＨＰＬＣによる精製を行って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得たが、それは理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与え、Ｍ＋Ｈ＋［Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ：４１０．４９］についての質量イオン（ＥＳ＋）値４１１．０を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．７２（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、４．５５−３．１３（ｍ、１０Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。
【０１５２】
（実施例１５４）
１−（｛４−［２−（メチルスルホノチオニル）ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１５３】
【化２３】
2011510084.tif 000041
１−｛［４−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（０．１００ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびナトリウムチオメトキシド（０．０２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液を、シンチレーションバイアル中にて加熱して１３０℃として１５時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物をジクロロメタン３ｍＬに懸濁させ、４−メチルモルホリンＮ−オキサイド（０．０５５ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（５滴）を加えた。反応混合物を加熱して５０℃として６時間経過させ、減圧下に濃縮し、逆相ＨＰＬＣによる精製を行って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得たが、それは理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与え、Ｍ＋Ｈ＋［Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｓ：４４２．４９］についての質量イオン（ＥＳ＋）値４４２．９を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２−８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７−３．５１（ｍ、１０Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）。
【０１５４】
（実施例１５５）
１−｛［２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１５５】
【化２４】
2011510084.tif 000042
１−｛［２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルを、実施例１４６に記載の手順によって製造した。
【０１５６】
１−｛［２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（６．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ヨウ化メチル（０，０１０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１５時間撹拌した。混合物を飽和ＬｉＯＨ水溶液（０．３ｍＬ）で処理した。５時間後、６Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ約３とし、溶液を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を得たが、それは理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与え、Ｍ＋Ｈ＋［Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４：４０９．４１］についての質量イオン（ＥＳ＋）値４０９．９を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．３７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．７１（ｍ、１Ｈ）。
【０１５７】
表３中の下記の化合物を、実施例１５５に提供されている一般的手順に従って製造した。原料は、市販されているか、文献で公知であるか、当業界で公知の従来の反応を用いて市販の試薬から製造することができる。
【０１５８】
【化２５】
2011510084.tif 000043
【０１５９】
【表３】
2011510084.tif 000044
2011510084.tif 000045
（実施例１６０）
１−｛［２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル］メチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１６０】
【化２６】
2011510084.tif 000046
１−｛［２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（０．１００ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化フェニル（４８．２ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（４．５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および１Ｎ炭酸セシウム（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下に加熱して１００℃として１８時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＤＭＳＯ  １ｍＬに再溶解させ、飽和ＬｉＯＨ水溶液（０．３ｍｌ）を加えた。２時間後、混合物を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約３の酸性とし、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を得たが、それは理論に一致するプロトンＮＭＲを与え、Ｍ＋Ｈ＋［Ｃ２７Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４：４７１．４８］についての質量イオン（ＥＳ＋）値４７１．９を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９８−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−６．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、１Ｈ）、３．９８−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．９３（ｍ、１Ｈ）。
【０１６１】
（実施例１６１）
１−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１６２】
【化２７】
2011510084.tif 000047
２から５ｍＬＥｍｒｙｓ（商標名）プロセスバイアル中、１−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１，４−ジアゼパン（２９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．０８４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン１．２ｍＬの混合物を高撹拌した。その撹拌混合物に、樹脂結合ＭＰ−水素化シアノホウ素（２３９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＥｍｒｙｓオプティマイザー（商標名）マイクロ波装置によって加熱して１２０℃として２０分間経過させた。濾過および溶媒除去によって取得物を得て、それを逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得たが、それは理論と一致するプロトンＮＭＲスペクラムを与え、Ｍ＋Ｈ＋［Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ３：３０２．１４９９］について計算される高分解能質量スペクトラム（ＥＳ＋）ｍ／ｚ値３０２．１５００を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．５２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．３５−３．４１（ｍ、６Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）。
【０１６３】
表４中の下記の化合物を、実施例１６１に提供されている一般的手順に従って製造した。原料は、市販されているか、文献で公知であるか、当業界で公知の従来の反応を用いて市販の試薬から製造することができる。
【０１６４】
【化２８】
2011510084.tif 000048
【０１６５】
【表４】
2011510084.tif 000049
表５中の下記の化合物を、実施例１に提供されている一般的手順に従って製造した。原料は、
市販されているか、文献で公知であるか、当業界で公知の従来の反応を用いて市販の試薬から
製造することができる。
【０１６６】
【化２９】
2011510084.tif 000050
【０１６７】
【表５】
2011510084.tif 000051
（実施例１７９）
１−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１６８】
【化３０】
2011510084.tif 000052
１−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を、２：１ジクロロメタン：ＭｅＯＨ溶液（１０２ｍＬ）中で撹拌し、冷却して０℃とした。反応液を水素化ホウ素ナトリウム（０．３０９ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）で処理し、昇温させて室温とし、２０時間撹拌した。混合物を１０％炭酸ナトリウム溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出し（１００ｍＬで３回）、水とジクロロメタンとの間で分配した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルを得た。
【０１６９】
上記カルボン酸エステルをジクロロメタン２．４ｍＬに溶かし、トリエチルアミン（０．０７４ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素気流でパージし、冷却して０℃とした。この反応液に、メタンスルホニルクロライド（０．０４２ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を滴下し、それを１５分間撹拌した。反応液を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出し（５ｍＬで３回）、水とジクロロメタンとの間で分配を行った。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、１−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルを得た。２５ｍＬ丸底フラスコにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．７５ｍＬを入れ、それを５分間排気し、窒素でパージした。このフラスコに、１−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル、炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、そして次にモルホリン（０．０１６ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、それを４５分間撹拌した。反応混合物に２．５Ｎ  ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、それを１６時間撹拌した。混合物を３Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性とし、減圧下に減量して取得物を得て、それを逆相ＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物を得たが、それは理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与え、Ｍ＋Ｈ＋［Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ４：２８９．１１８３］について計算される高分解能質量分析スペクトラム（ＥＳ＋）のｍ／ｚ値２８９．１２０５を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７６（ｂｓ、ＣＯ２Ｈ）、９．８１（ｂｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｍ、１Ｈ）、８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．６４（ｍ、６Ｈ）。
【０１７０】
化合物のＭ１受容体陽性アロステリック調節剤としての有用性は下記のアッセイなど、当業界で公知の方法により示すことができる。このアッセイは、細胞内カルシウムをＦＬＩＰＲ３８４蛍光イメージングプレートリーダーを用いて測定することによりアセチルコリンムスカリン性Ｍ１受容体またはＣＨＯｎｆａｔ細胞で発現される他のムスカリン性受容体で調節剤活性を有する化合物を選択するように設計されている。このアッセイは、ＦＬＩＰＲを用いて基底線Ｃａ２＋レベルまたはアセチルコリン刺激Ｃａ２＋レベルに対する１種類または数種類の濃度の試験化合物の効果を調べるものである。
【０１７１】
化合物を製造し、４分間の前インキュベーションを行う。その後、単一ＥＣ２０濃度のアセチルコリンを各ウェルに添加する（最終３ｎＭ）。各サンプルの細胞内Ｃａ２＋レベルを測定し、アセチルコリン対照と比較して、調節剤活性を求める。
【０１７２】
細胞：３８４ウェルプレートで、ＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３またはｈＭ４細胞を、細胞１８０００個／ウェル（１００μＬ）の密度で平板培養してから、２４時間後にアッセイを行う。ＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ１およびＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ３増殖培地：９０％ＤＭＥＭ（Ｈｉ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）；１０％ＨＩ  ＦＢＳ；２ｍＭ  Ｌ−グルタミン；０．１ｍＭ  ＮＥＡＡ；Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ；および１ｍｇ／ｍＬジェネテシンを加える。Ｍ２Ｇｑｉ５ＣＨＯｎｆａｔおよびＭ４Ｇｑｉ５ＣＨＯｎｆａｔ細胞の場合、追加の６００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンを加える。
【０１７３】
装置：３８４ウェルプレート、１２０μＬ添加プレート；９６ウェルのワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）２ｍＬユニプレート（Ｕｎｉｐｌａｔｅ）インキュベーター、３７℃、５％ＣＯ２；スカトロン（Ｓｋａｔｒｏｎ）ＥＭＢＬＡ−３８４プレート洗浄機；マルチメク（Ｍｕｌｔｉｍｅｋ）ピペッティングシステム；ジェネシス・フリーダム（Ｇｅｎｅｓｉｓ  Ｆｒｅｅｄｏｍ）２００システム；モスキート（Ｍｏｓｑｕｉｔｏ）システム；テモ・ナノリットル（Ｔｅｍｏ  Ｎａｎｏｌｉｔｒｅ）ピペッティングシステム；およびＦＬＴＰＲ３８４蛍光イメージングプレートリーダーを使用する。
【０１７４】
緩衝液：アッセイ緩衝液：２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、最初に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に溶かした２．５ｍＭプロベネシド（シグマ（Ｓｉｇｍａ）Ｐ−８７６１）、１％ウシ血清アルブミン（シグマＡ−９６４７）を含むハンクス液。色素添加緩衝液：アッセイ緩衝液＋１％ウシ胎仔血清およびＦｌｕｏ−４ＡＭ／プルロン酸（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）混合物。アッセイで１μＭの最終濃度とするための、ＤＭＳＯ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｆ−１４２０２）濃度２μＭ／緩衝液中の２ｍＭ  Ｆｌｕｏ−４ＡＭエステル原液。緩衝液中０．０４％の濃度を有する２０％プルロン酸原液、アッセイでは０．０２％。
【０１７５】
２ｍＭ  Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（６５μＬ）を２０％プルロン酸（１３０μＬ）と混合する。得られた溶液とＦＢＳ  ６５０μＬをアッセイ緩衝液に加えて、全容量を６５ｍＬとする。陽性対照：４−Ｂｒ−Ａ２３１８７：ＤＭＳＯ中１０ｍＭ；最終濃度１０μＭ。アセチルコリン：１０ｍＭの水溶液、アッセイ緩衝液中２０μＭおよび３０μＭの両方での作業原液、最終濃度１０μＭ。これを使用して、ＣＨＯＫ１／ｈＭ１細胞の最大刺激を調べる。アッセイの前インキュベーション部分で２０μＭ（２倍）アセチルコリンを加え、第２の部分で３０μＭ（３倍）の原液を加える。（ＥＣ２０）アセチルコリン：１０ｍＭ水溶液、９ｎＭ（３倍）の作業原液、アッセイでの最終濃度は３ｎＭである。試験化合物での前インキュベーション後に、これを使用する。試験化合物を含む各ウェルにＥＣ２０アセチルコリンを加えて、調節剤活性を確認する。２４個のウェルに、対照として３ｎＭアセチルコリン単独を含有させる。
【０１７６】
推定化合物の活性測定
スクリーニングプレート：ジェネシス・フリーダム２００システムを用い、化合物を９６ウェルプレート（列２から１１）で滴定し、１００％ＤＭＳＯ、１５ｍＭの濃度（１５０倍原液濃度）で開始し、３倍連続希釈。各ウェルに連続希釈化合物１μＬに移し入れることで、４つの９６ウェルプレートを組み合わせてモスキート・ナノリットル・ピペッティングシステムを用いる３８４ウェルプレートとし、１ｍＭアセチルコリン（１００倍原液濃度）を対照として加えた。アッセイ直前に、Ｔｅｍｏを用いて、アッセイ緩衝液４９μＬを３８４ウェルプレートの各ウェルに加える。
【０１７７】
９６ウェルのワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）２ｍＬユニプレート（Ｕｎｉｐｌａｔｅ）で、９ｎＭアセチルコリン（３倍）をスクリーニング化合物に相当するウェルおよび対照ウェルにピペットで入れる。３０μＭアセチルコリン対照（３倍）を対照ウェルに加え、３倍作働薬プレートを３８４ウェルプレートに移し入れる。
【０１７８】
細胞を緩衝液１００μＬで３回洗浄し、各ウェルに緩衝液３０μＬを残す。マルチメクを用いて、各ウェルに色素添加緩衝液３０μＬを加え、３７℃、５％ＣＯ２で最長１時間インキュベートする。
【０１７９】
６０分後、細胞を緩衝液１００μＬで３回洗浄し、各ウェルに緩衝液３０μＬを残す。細胞プレート、スクリーニングプレートおよび作働薬添加プレートを、ＦＬＩＰＲのプラットフォーム上に載せ、ドアを閉じる。バッグランウンド蛍光および基底線蛍光シグナルを調べるためのシグナル試験を実施する。必要に応じて、レーザー強度を調節する。
【０１８０】
試験化合物との４分間の前インキュベーションにより、１ｍＭアセチルコリン対照との比較によってＭ１受容体に対する作働薬活性を求める。前インキュベーション後、アセチルコリン（最終濃度３ｎＭ）のＥＣ２０値を加えて、調節剤活性を測定する。
【０１８１】
ムスカリン性ＦＬＩＰＲアッセイについてのさらなる説明が、国際特許出願ＷＯ２００４／０７３６３９にある。
【０１８２】
特に、下記実施例の化合物は、上記のアッセイで活性を有しており、ＩＰ（変曲点）が３０μＭ（３００００ｎＭ）以下であった。その変曲点は、ＦＬＩＰＲ値から計算され、活性の尺度である。そのような結果は、Ｍ１アロステリック調節剤として使用する場合の当該化合物の固有活性を示すものである。
【０１８３】
（本明細書に記載の）本発明の代表的な例示滴化合物についての上記アッセイからのＩＰ値を、下記の表１に示してある。
【０１８４】
【表６】
2011510084.tif 000053
2011510084.tif 000054
本文を通じて、下記の略称を用いている。
【０１８５】
Ｍｅ；メチル
Ｅｔ：エチル
ＩＰｒ：イソプロピル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
ＤＣＥ：ジクロロエチレン
ＢＯＣ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ａｃ：アセチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地（高グルコース）
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ｒｔ：室温
ａｑ：水系
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析。
【０１８６】
以上、ある種の特定の実施形態を参照して本発明についての記載および説明を行ったが、本発明の清心および範囲から逸脱しない限りにおいて、手順およびプロトコールについての各種の調整、変更、修正、置き換え、削除または加入を行うことが可能であることは、当業者には明らかであろう。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものとする。
【国際調査報告】
2011510084.tif 000066
2011510084.tif 000067