(57)【要約】  置換シクロヘキサンカルボニトリル、特に１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成方法を提供する。かかる方法は、シクロヘキサンカルボニトリルをクロロマグネシウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミドを用いて脱プロトン化し、そして脱プロトン化シクロヘキサンカルボニトリルを２−（エチルブチル）ブロミドの存在下でアルキル化し、１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニトリルを生成することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
−  シクロヘキサンカルボニトリルをクロロマグネシウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミドを用いて脱プロトン化すること；
−  脱プロトン化シクロヘキサンカルボニトリルを２−（エチルブチル）ブロミドの存在下でアルキル化すること；及び
−  １−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニトリルを生成すること、
を含む方法。
【請求項２】
シクロヘキサンカルボニトリルをクロロマグネシウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミドを用いて脱プロトン化することが、
−  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンとトルエンを合わせ、第一の組み合わせを形成すること；
−  クロロマグネシウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミドを生成すること；
−  ２Mブチルマグネシウムクロリド、更なるテトラヒドロフラン、生成されたクロロマグネシウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミド及び第一の組み合わせを合わせて、第二の組み合わせを形成すること；及び
−  シクロヘキサンカルボニトリル、トルエン、及び第二の組み合わせを合わせ、第三の組み合わせを形成すること、
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
脱プロトン化シクロヘキサンカルボニトリルを２−（エチルブチル）ブロミドの存在下でアルキル化することが、
−  ２−（エチルブチル）ブロミド及び第三の組み合わせを合わせ、第四の組み合わせを形成すること；及び
−  水、酢酸、及び第四の組み合わせを合わせて、第五の組み合わせを形成すること、
を含む、請求項２記載の方法。
【請求項４】
第五の組み合わせが、有機相を含み、そして１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニトリルを生成することが、有機相の少なくとも一部からの１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニトリルを蒸留することを含む、請求項３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニトリルなどの置換シクロヘキサンカルボニトリルは、製薬産業において中間体として著しい有用性を有する。
【０００２】
置換シクロヘキサンカルボニトリル、特に１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニトリルを合成するための現在利用可能な方法は、極低温条件（−５０℃〜−３０℃）で収率６２％にて実施される（例えば、Tilford, C. H., Doerle, L. A., Van Campen Jr, M. G., Shelton M. G. J. Am. Chem. Soc 1949, 71, 1705を参照）。メタル化ニトリルは、通常、金属アミド（Ｍ＝Ｎａ、Ｌｉ）での脱プロトン化により生成される（例えば、Fleming, F. F., Shook, B. C. Tetrahedron 2002, 58, 1. (b): Arsenyadis, S., Kyler, K. S., Watt D. S. Org. react. 1984, 31, 1を参照）。そのような方法は、金属アミドの形成（ナトリウムアミドが使用される場合）、次にニトリルの脱プロトン化、そして続いてアルキル化を伴う。ナトリウムアミドの形成は、ナトリウムとアンモニアの間の反応から実施され、その方法の各工程の間にアンモニアを濃縮し、反応混合物を冷却するために適切な装置を準備しなければならない。
【０００３】
０℃未満の温度での処理を必要としない置換シクロヘキサンカルボニトリル、特に１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニトリルの新しい合成方法を有することが望ましい。更に、現在の方法よりも良好な収率をもたらす方法が有利である。
【０００４】
発明
本発明は、置換シクロヘキサンカルボニトリル、特に１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成方法を提供することにより上述のニーズを満たす。この発明にしたがって、１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニトリルをシクロヘキサンカルボニトリルから調製することができる。クロロマグネシウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミドで約０℃にて脱プロトン化した後、生成された陰イオンを２−（エチルブチル）ブロミドの存在下でアルキル化する。通常、少なくとも約９２％の収率で得られる。
【０００５】
本発明の方法は、シクロヘキサンカルボニトリルをクロロマグネシウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミドで脱プロトン化すること、及び脱プロトン化シクロヘキサンカルボニトリルを２−（エチルブチル）ブロミドの存在下でアルキル化して、１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニトリルを生成することを含む。
【０００６】
実施例
以下の実施例は、本発明の原則の例示である。本発明は、実施例であれ、又は本特許出願の残りの部分であれ、本明細書で例示されるいずれか１つの特定の実施態様に限定されないことが理解される。
【０００７】
実施例１
実施例で使用される反応物、及び生成される生成物の特性を、表１に示す：
【０００８】
【表１】
2011519935.tif 000002
【０００９】
本実施例は、以下の工程を含む：
１．  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１５．３６ｇ）、トルエン（１５ml）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ml）を、三つ口丸底フラスコで室温にて合わせた。
【００１０】
２．  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン及びトルエンの組み合わせ（「第一の組み合わせ」）を、０℃に冷却した。
【００１１】
３．  ＴＨＦ中の２Mブチルマグネシウムクロリド及び第一の組み合わせを、０〜５℃の間で合わせた。
【００１２】
４．  第一の組み合わせ、ブチルマグネシウムクロリド、及びＴＨＦの組み合わせ（「第二の組み合わせ」）を、０〜５℃の間で４５分間撹拌した。
【００１３】
５．  トルエン（２０ml）で希釈したシクロヘキサンカルボニトリル（１５ｇ）及び第二の組み合わせを、０〜５℃の間で合わせた。
【００１４】
６．  第二の組み合わせ、シクロヘキサンカルボニトリル、及びトルエンの組み合わせ（「第三の組み合わせ」）を、０〜５℃の間で１時間撹拌した。
【００１５】
７．  トルエン（２０ml）で希釈した２−（エチルブチル）ブロミド（２６．４８ｇ）及び第三の組み合わせを、０〜１０℃の間で合わせた。
【００１６】
８．  第三の組み合わせ、２−（エチルブチル）ブロミド、及びトルエンの組み合わせ（「第四の組み合わせ」）を、０〜１０℃の間で４時間撹拌した。
【００１７】
９．  水（９０ml）で希釈した酢酸（９．８６ｇ）を、第四の組み合わせに０〜２０℃の間で加えた。
【００１８】
１０．  水（３０ml）を、水で希釈した酢酸及び第四の組み合わせの組み合わせに加えた。
【００１９】
１１．  水、水で希釈した酢酸、及び第四の組み合わせの組み合わせ（「第五の組み合わせ」）を、１５分間撹拌し、その後、有機相の分割を行い−すなわち第五の組み合わせを、プラグ付きの分液漏斗に移し、それを水層（下）及び有機層（上）の二層に分離した。主にマグネシウム塩及びジイソプロピルアンモニウムアセタートを含有する水層を除去し、処分した。所望の化合物を含有する有機層を分液漏斗に残した。
【００２０】
１２．  水（３０ml）と抽出した有機層を合わせた。
【００２１】
１３．  水及び抽出した有機層の組み合わせ（「第六の組み合わせ」）を、１５分間撹拌し、その後、第二の有機相の分割を行った。
【００２２】
１４．  １M Ｋ２ＣＯ３（３４．５ml）及び抽出した第二の有機層を合わせた。
【００２３】
１５．  Ｋ２ＣＯ３及び抽出した第二の有機層の組み合わせ（「第七の組み合わせ」）を、１５分間撹拌し、その後、第三の有機相の分割を行って、主に、実質的に全ての微量の酸性物質を除去した。
【００２４】
１６．  水（３０ml）及び抽出した第三の有機層を合わせた。
【００２５】
１７．  水及び抽出した第三の有機層の組み合わせ（「第八の組み合わせ」）を、１５分間撹拌し、その後、第四の有機相の分割を行って、主に、実質的に全ての微量の炭酸塩を除去した。
【００２６】
１８．  抽出した第四の有機層を、５０mbar下で４０℃にて蒸留させ、最下層を残し、蒸留させた溶媒を処分した。
【００２７】
１９．  最下層を５mbar下で１７０℃にて蒸留させて、１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニトリルを生成した。
【００２８】
本実施例において、２MブチルマグネシウムクロリドのＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン／トルエン混合物（工程３）への添加は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンの脱プロトン化をもたらし、それによりクロロマグネシウムジイソプロピルアミド（強塩基）をインシチューで得た。次いで、シクロヘキサンカルボニトリルを加えた時（工程５）、クロロマグネシウムジイソプロピルアミドにより実施される脱プロトン化があった。次に、２−（エチルブチル）ブロミド（トルエンで希釈した）をメタル化ニトリルに加えた時（工程７）、アルキル化が起こり、１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニトリルを生成した。工程１９で、所望の生成物、１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニトリル２４．６ｇを生成し、収率９２％であった。
【００２９】
本発明の実施において、グリニャール試薬、例えば、ブチルマグネシウムクロリド、あるいはまた、ヘキシルマグネシウムクロリドを、不活性条件で移す。グリニャール試薬の添加は、発熱性である。クロロマグネシウムジイソプロピルアミドの形成は、発熱性である。２−（エチルブチル）ブロミドの添加は、僅かに発熱性である。所望であれば、グリニャール試薬は、フラスコ又は反応器に加えることができ、次にジイソプロピルアミンのトルエン混合物を加えることができる。
【００３０】
置換シクロヘキサンカルボニトリルを合成する本発明の方法は、構成の点で有利であり、極低温度での構成よりも約０℃の方がより容易である。更に、本発明の方法により所望の化合物を、収率６２％の代わりに少なくとも約９２％の収率で形成することができる。
【００３１】
単数又は複数で言及されようと、本明細書又は特許請求の範囲中のいずれの化学名又は化学式により言及される反応物及び構成成分も、化学名又は化学型により言及される他の物質（例えば、他の反応物、溶媒等）と合わせたり、又は接触する前に、それらが存在すると同定されることが理解されるべきである。化学変化、変換及び／又は反応が、得られた組み合わせ又は溶液又は反応媒質中で起こるとしても問題ない。そのような変化、変換及び／又は反応は、特定の反応物及び／又は構成成分をこの開示にしたがって、必要とされる条件下で組み合わせた当然の結果であるためである。したがって、反応物及び構成成分は、所望の化学反応の実施に関連して、又は所望の反応を行う際に使用される組み合わせの形成において集められる成分として同定される。したがって、以下の請求項で物質、構成成分及び／又は成分について現在形（「含む」、「である」、等）で言及しても、その言及は本開示にしたがって、他の物質、構成成分及び／又は成分の１個以上と初めて接触し、合わせ、ブレンドされ又は混合される直前の時点で存在した物質、構成成分又は成分についてである。反応が行われるインシチューで起こるいかなる変換であれ、請求項が包含するよう意図される。したがって、物質、構成成分又は成分が、接触し、合わせ、ブレンドし、又は混合する操作の過程の間の化学反応又は変換を介して、その最初の同一性を失いうるという事実は、本開示にしたがって、そして常識の適用及び化学者の通常の技術にしたがって行われる場合、かくして本開示ならびにその特許請求の範囲の本当の意味及び本質の正確な理解及び認識にとって全く取るに足らないことである。当業者によく知られているように、本明細書で使用されるような用語「合わせた」、「合わせている」等は、「合わせた」又は「合わせている」構成成分を、互いに容器に入れることを意味する。同様に構成成分の「組み合わせ」は、容器にすでにまとめられた構成成分を意味する。
【００３２】
本発明を１個以上の好ましい実施態様の観点から記載してきたが、以下の請求項に記載される本発明の範囲から逸脱せずに、他の修正を行ってもよいことは理解されるべきである。
【国際調査報告】
2011519935.tif 000003
2011519935.tif 000004
2011519935.tif 000005