(57)【要約】  集団由来の複数のサンプル中の差示的に発現される遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）の発現レベルを確認し、差示的に発現される遺伝子に対するモジュレータにより処置可能な疾患の確認に関する決定を行う（ここで、決定は差示的に発現される遺伝子の発現レベルに基づいてなされる）ことにより、疾患中で差示的に発現される遺伝子のモジュレータ（少なくともＰＡＲＰモジュレータを含む）で処置可能な疾患を確認する方法を開示する。本方法は、確認された差示的に発現される遺伝子のモジュレータで対象集団中の疾患を処置することをさらに含み得る。本方法は、疾患で確認された差示的に発現される遺伝子のアップレギュレートされた発現を確認することおよび疾患の処置に関する決定を為すことに関する。疾患で差示的に発現される遺伝子の発現レベルはまた、差示的に発現される遺伝子に対するモジュレータでの処置の有効性を決定するのに有用であり得る。
2011521618.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＡＲＰ仲介疾患の治療を同定する方法であって、集団由来の複数のサンプル中の同定された一パネルの遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）の発現レベルを同定し、そして該ＰＡＲＰ仲介疾患の治療に関する決定を行うことを含み、ここで該治療決定がパネル中の少なくとも１つの同定された遺伝子の該発現レベルに基づいて行われる、上記方法。
【請求項２】
遺伝子のパネルは、ＰＡＲＰ、ＩＧＦ１受容体、またはＥＧＦＲ経路中で発現される遺伝子を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
遺伝子のパネルは、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ｓ、ＡＢＣＣ１、ＡＢＣＣ５、ＡＢＣＤ４、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＬＳＬ１、ＡＣＳＬ３、ＡＣＹ１Ｌ２、ＡＤＭ、ＡＤＲＭ１、ＡＧＰＡＴ５、ＡＨＣＹ、ＡＫ３Ｌ１、ＡＫ３Ｌ２、ＡＫＩＩＰ、ＡＫＲ１Ｂ１、ＡＫＲ１Ｃ１、ＡＫＲ１Ｃ２、ＡＫＲ１Ｃ３、ＡＬＤＨ１８Ａ１、ＡＬＤＯＡ、ＡＬＯＸ５、ＡＬＰＬ、ＡＮＰ３２Ｅ、ＡＯＦ１、ＡＰＧ５Ｌ、ＡＲＦＧＥＦ１、ＡＲＬ５、ＡＲＰＰ−１９、ＡＳＰＨ、ＡＴＦ５、ＡＴＦ７ＩＰ、ＡＴＩＣ、ＡＴＰ１１Ａ、ＡＴＰ１１Ｃ、ＡＴＰ１Ａ１、ＡＴＰ１Ｂ１、ＡＴＰ２Ａ２、ＡＴＰ５Ｇ３、ＡＴＰ５Ｊ２、ＡＴＰ６Ｖ０Ｂ、Ｂ３ＧＮＴ１、Ｂ４ＧＡＬＴ２、ＢＡＣＥ２、ＢＡＣＨ、ＢＡＧ２、ＢＡＳＰ１、ＢＣＡＴ１、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ６、ＢＧＮ、ＢＰＮＴ１、Ｃ１ＱＢＰ、ＣＡＣＮＢ３、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＡＰ２、ＣＣＡＲ１、ＣＤ１０９、ＣＤ２４、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５８、ＣＤ７４、ＣＤ８３、ＣＤ９、ＣＤＣ１４Ｂ、ＣＤＣ４２ＥＰ４、ＣＤＣ５Ｌ、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＳ１、ＣＤＷ９２、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＬＳＲ２、ＣＦＬＡＲ、ＣＧＩ−９０、ＣＨＳＴ６、ＣＨＳＹ１、ＣＫＬＦＳＦ４、ＣＫＬＦＳＦ６、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＭＫＯＲ１、ＣＮＤＰ２、ＣＰＤ、ＣＰＥ、ＣＰＳＦ３、ＣＰＳＦ５、ＣＰＳＦ６、ＣＰＴ１Ｂ、ＣＲＲ９、ＣＳＨ２、ＣＳＫ、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＳＰＧ２、ＣＴＰＳＣＴＳＢ、ＣＴＳＤ、ＣＸＡＤＲ、ＣＸＣＲ４、ＣＸＸＣ５、ＣＸＸＣ６、ＤＡＡＭ１、ＤＣＫ、ＤＤＡＨ１、ＤＤＩＴ４、ＤＤＲ１、ＤＤＸ２１、ＤＤＸ３９、ＤＨＴＫＤ１、ＤＬＡＴ、ＤＮＡＪＡ１、ＤＮＡＪＢ１１、ＤＮＡＪＣ１、ＤＮＡＪＣ１０、ＤＮＡＪＣ９、ＤＮＡＪＤ１、ＤＵＳＰ１０、ＤＵＳＰ２４、ＤＵＳＰ６、ＤＶＬ３、ＥＬＯＶＬ６、ＥＭＥ１、ＥＮＯ１、ＥＮＰＰ４、ＥＰＳ８、ＥＴＮＫ１、ＥＴＶ６、Ｆ１１Ｒ、ＦＡ２Ｈ、ＦＡＢＰ５、ＦＡＤＳ２、ＦＡＳ、ＦＢＸＯ４５、ＦＢＸＯ７、ＦＬＪ２３０９１、ＦＴＬ、ＦＴＬＬ１、ＦＺＤ６、Ｇ１Ｐ２、ＧＡＬＮＴ２、ＧＡＬＮＴ４、ＧＡＬＮＴ７、ＧＡＮＡＢ、ＧＡＲＴ、ＧＢＡＳ、ＧＣＨＦＲ、ＧＣＬＣ、ＧＣＬＭ、ＧＣＮＴ１、ＧＦＰＴ１、ＧＧＡ２、ＧＧＨ、ＧＬＵＬ、ＧＭＮＮ、ＧＭＰＳ、ＧＰＩ、ＧＰＲ５６、ＧＰＲ８９、ＧＰＸ１、ＧＲＢ１０、ＧＲＨＰＲ、ＧＳＰＴ１、ＧＳＲ、ＧＴＰＢＰ４、ＨＤＡＣ１、ＨＤＧＦ、ＨＩＧ２、ＨＭＧＢ３、ＨＰＲＴ１、ＨＰＳ５、ＨＲＭＴ１Ｌ２、ＨＳ２ＳＴ１、ＨＳＰＡ４、ＨＳＰＡ８、ＨＳＰＢ１、ＨＳＰＣＡ、ＨＳＰＣＡＬ３、ＨＳＰＣＢ、ＨＳＰＤ１、ＨＳＰＥ１、ＨＳＰＨ１、ＨＴＡＴＩＰ２、ＨＹＯＵ１、ＩＣＭＴ、ＩＤＥ、ＩＤＨ２、ＩＦＩ２７、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＳＦ４、ＩＬＦ２、ＩＮＰＰ５Ｆ、ＩＮＳＩＧ１、ＫＨＳＲＰ、ＫＬＦ４、ＫＭＯ、ＫＰＮＡ２、ＫＴＮ１、ＬＡＰ３、ＬＡＳＳ２、ＬＤＨＡ、ＬＤＨＢ、ＬＧＲ４、ＬＰＧＡＴ１、ＬＴＢ４ＤＨ、ＬＹＮ、ＭＡＤ２Ｌ１、ＭＡＤＰ−１、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＫ３、ＭＡＬＡＴ１、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＢＴＰＳ２、ＭＣＭ４、ＭＣＴＳ１、ＭＤＨ１、ＭＤＨ２、ＭＥ１、ＭＥ２、ＭＥＴＡＰ２、ＭＥＴＴＬ２、ＭＧＡＴ４Ｂ、ＭＫＮＫ２．ＭＬＰＨ、ＭＯＢＫ１Ｂ、ＭＯＢＫＬ１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＴＨＦＤ２、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＹＣＢＰ、ＮＡＪＤ１、ＮＡＴ１、ＮＢＳ１、ＮＤＦＩＰ２、ＮＥＫ６、ＮＥＴ１、ＮＭＥ１、ＮＮＴ、ＮＱＯ１、ＮＲＡＳ、ＮＳＥ２、ＮＵＣＫＳ、ＮＵＳＡＰ１、ＮＹ−ＲＥＮ−４１、ＯＤＣ１、ＯＬＲ１、Ｐ４ＨＢ、ＰＡＦＡＨ１Ｂ１、ＰＡＩＣＳ、ＰＡＮＫ１、ＰＣＩＡ１、ＰＣＮＡ、ＰＣＴＫ１、ＰＤＡＰ１、ＰＤＩＡ４、ＰＤＩＡ６、ＰＤＸＫ、ＰＥＲＰ、ＰＦＫＰ、ＰＦＴＫ１、ＰＧＤ、ＰＧＫ１、ＰＧＭ２Ｌ１、ＰＨＣＡ、ＰＫＩＧ、ＰＫＭ２、ＰＫＰ４、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＰＬＣＢ１、ＰＬＣＧ２、ＰＬＤ３、ＰＬＯＤ１、ＰＬＯＤ２、ＰＭＳ２Ｌ３、ＰＮＫ１、ＰＮＰＴ１、ＰＯＮ２、ＰＰ、ＰＰＩＦ、ＰＰＰ１ＣＡ、ＰＰＰ２Ｒ４、ＰＰＰ３ＣＡ、ＰＲＣＣ、ＰＲＫＤ３、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＰＳＡＰ２、ＰＳＡＴ１、ＰＳＥＮＥＮ、ＰＳＭＡ２、ＰＳＭＡ５、ＰＳＭＡ７、ＰＳＭＢ３、ＰＳＭＢ４、ＰＳＭＤ１４、ＰＳＭＤ２、ＰＳＭＤ３、ＰＳＭＤ４、ＰＳＭＤ８、ＰＴＧＦＲＮ、ＰＴＧＳ１、ＰＴＫ９、ＰＴＰＮ１２、ＰＴＰＮ１８、ＰＴＳ、ＰＹＧＢ、ＲＡＢ１０、ＲＡＢ１１ＦＩＰ１、ＲＡＢ１４、ＲＡＢ３１、ＲＡＢ３ＩＰ、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＮ、ＲＡＮＢＰ１、ＲＡＰ２Ｂ、ＲＢＢＰ４、ＲＢＢＰ７、ＲＢＢＰ８、ＲＤＨ１０、ＲＦＣ３、ＲＦＣ４、ＲＦＣ５、ＲＧＳ１９ＩＰ１、ＲＨＯＢＴＢ３、ＲＮＡＳＥＨ２Ａ、ＲＮＧＴＴ、ＲＮＰＥＰ、ＲＯＢＯ１、ＲＲＡＳ２、ＳＡＲＴ２、ＳＡＴ、ＳＣＡＰ２、ＳＣＤ４、ＳＤＣ２、ＳＤＣ４、ＳＥＭＡ３Ｆ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＳＦＩ１、ＳＧＰＬ１、ＳＧＰＰ１、ＳＧＰＰ２、ＳＨ３ＧＬＢ２、ＳＨＣ１、ＳＭＡＲＣＣ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＳ、ＳＮＲＰＤ１、ＳＯＲＤ、ＳＯＲＬ１、ＳＰＰ１、ＳＱＬＥ、ＳＲＤ５Ａ１、ＳＲＤ５Ａ２Ｌ、ＳＲＭ、ＳＲＰＫ１、ＳＳ１８、ＳＳＢＰ１、ＳＳＲ３、ＳＴ３ＧＡＬ５、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ２、ＳＴＸ１８、ＳＵＬＦ２、ＳＷＡＰ７０、ＴＡ−ＫＲＰ、ＴＡＬＡ、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＦＲＣ、ＴＩＡＭ１、ＴＫＴ、ＴＭＰＯ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＳＦ９、ＴＯＸ、ＴＰＤ５２、ＴＰＩ１、ＴＰＰ１、ＴＲＡ１、ＴＲＩＰ１３、ＴＲＰＳ１、ＴＳＰＡＮ１３、ＴＳＴＡ３、ＴＸＮ、ＴＸＮＬ２、ＴＸＮＬ５、ＴＸＮＲＤ１、ＵＢＡＰ２Ｌ、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＢＥ２Ｖ１、ＵＣＨＬ５、ＵＧＤＨ、ＵＮＣ５ＣＬ、ＵＳＰ２８、ＵＳＰ４７、ＵＴＰ１４Ａ、ＶＤＡＣ１、ＷＩＧ１、ＹＷＨＡＢ、ＹＷＨＡＥ、ＹＷＨＡＺ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
遺伝子のパネルは、ＰＡＲＰ、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ｓ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
発現が、パネル中で測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
発現が、ポリメラーゼ連結反応アッセイを使用して測定される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
複数のサンプルが、ヒト正常サンプル、腫瘍サンプル、毛髪、血液、細胞、組織、器官、脳組織、血液、血清、痰、唾液、血漿、乳頭アスピラント、滑液、脳脊髄液、汗、尿、糞便、膵液、骨梁液、脳脊髄液、涙、気管支洗浄液、ぬぐい液、気管支アスピラント、精液、前立腺液、前頸部液、膣液、および射精前液からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＰＡＲＰレベルがアップレギュレートされており、そして治療決定がＰＡＲＰ阻害剤およびパネル中の少なくとも１つのアップレギュレートされた遺伝子の阻害剤を用いて疾患を治療するための決定である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
治療決定が、ＰＡＲＰアップレギュレートを含む発現のアップレギュレートを示すパネル中の各遺伝子に対する阻害剤を用いて疾患を治療するための決定である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ＰＡＲＰ阻害剤が、ベンズアミド、キノロン、イソキノロン、ベンゾピロン、環状ベンズアミド、ベンゾイミダゾール、インドールおよびそれらの薬学的塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、アナログ、またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ＰＡＲＰ阻害剤が４−ヨード，３−ニトロベンズアミドまたはその代謝物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
方法が、さらに患者、医療提供者または医療管理者に疾患に関する結論を提供することを含み、該結論が決定に基づく、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
治療が、経口投与、経粘膜投与、バッカル投与、経鼻投与、吸入、非経口投与、静脈内、皮下、筋肉内、舌下、経皮投与、および直腸投与からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ＰＡＲＰ仲介疾患が、がん、炎症、代謝疾患、ＣＶＳ疾患、ＣＮＳ疾患、血液リンパ系の障害、内分泌および神経内分泌の障害、ウイルス感染、尿路の障害、呼吸器系の障害、女性生殖器系の障害ならびに男性生殖器系の障害からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
がんが、結腸腺がん、食道腺がん、肝臓肝細胞がん、扁平上皮がん、膵臓腺がん、島細胞腫、直腸腺がん、消化管間質腫瘍、胃腺がん、副腎皮質細胞がん、濾胞腺がん、乳頭がん、乳がん、腺管がん、小葉がん、腺管内がん、粘液性がん、葉状腫瘍、ユーイング肉腫、卵巣腺がん、子宮内膜腺がん、顆粒膜細胞腫（ｇｒａｎｕｌｏｓｅ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ）、ムチン性嚢胞腺がん、子宮頸部腺がん、外陰扁平上皮がん、基底細胞がん、前立腺腺がん、骨の巨細胞腫、骨肉腫、咽頭がん、肺腺がん、腎臓がん、膀胱がん、ウィルムス腫瘍、およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
炎症が、非ホジキンリンパ腫、ウェゲナー肉芽腫症、橋本甲状腺炎、肝細胞がん、慢性膵炎、関節リウマチ、反応性リンパ組織増生、変形性関節炎、潰瘍性大腸炎、および乳頭がんからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
代謝疾患が糖尿病または肥満である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
ＣＶＳ疾患が、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、肉芽腫性心筋炎、慢性心筋炎、心筋梗塞、および特発性肥大型心筋症からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
ＣＮＳ疾患が、アルツハイマー病、コカイン乱用、統合失調症、およびパーキンソン病からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
血液リンパ系の障害が、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、および反応性リンパ組織増生からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
内分泌の障害および神経内分泌の障害が、結節性過形成、橋本甲状腺炎、島細胞腫、および乳頭がんからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
尿路の障害が、腎細胞がん、移行上皮がん、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
呼吸系の障害が、腺扁平上皮がん、扁平上皮がん、および大細胞がんからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
女性生殖器系の障害が、腺がん、平滑筋腫、ムチン性嚢胞腺がん、および漿液性嚢胞腺がんからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
男性生殖器系の障害が、前立腺がん、良性結節性過形成、およびセミノーマからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２６】
ウイルス感染が、ＨＩＶ感染、Ｂ型肝炎感染症、およびＣ型肝炎感染症からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２７】
ＰＡＲＰ阻害剤治療に感受性の疾患を有する患者の治療に有用な遺伝子を同定する方法であって、
ａ．少なくとも１つのＰＡＲＰモジュレータで治療可能な疾患を同定すること（ここで、集団由来の複数のサンプル中のＰＡＲＰの発現レベルが、対照サンプルと比較して調節されている）；
ｂ．複数のサンプル中の遺伝子パネルの発現レベルを決定すること；および
ｃ．該ＰＡＲＰ調節と共調節される遺伝子を同定すること（ここで、複数のサンプル中の該共調節遺伝子の発現レベルが、対照サンプルと比較して増加または減少される）を含み；
ここで、該ＰＡＲＰ調節と共調節される遺伝子の調節は、ＰＡＲＰモジュレータ治療に感受性の疾患の治療に有用である、上記方法。
【請求項２８】
共調節遺伝子は、ＰＡＲＰ  、ＩＧＦ１受容体、またはＥＧＦＲ経路中で発現される遺伝子を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＰＡＲＰモジュレータがＰＡＲＰ阻害剤である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
ＰＡＲＰ阻害剤がベンズアミド、キノロン、イソキノロン、ベンゾピロン、環状ベンズアミド、ベンゾイミダゾール、インドールおよびそれらの薬学的塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、アナログ、またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
共調節遺伝子は、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ｓ、ＡＢＣＣ１、ＡＢＣＣ５、ＡＢＣＤ４、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＬＳＬ１、ＡＣＳＬ３、ＡＣＹ１Ｌ２、ＡＤＭ、ＡＤＲＭ１、ＡＧＰＡＴ５、ＡＨＣＹ、ＡＫ３Ｌ１、ＡＫ３Ｌ２、ＡＫＩＩＰ、ＡＫＲ１Ｂ１、ＡＫＲ１Ｃ１、ＡＫＲ１Ｃ２、ＡＫＲ１Ｃ３、ＡＬＤＨ１８Ａ１、ＡＬＤＯＡ、ＡＬＯＸ５、ＡＬＰＬ、ＡＮＰ３２Ｅ、ＡＯＦ１、ＡＰＧ５Ｌ、ＡＲＦＧＥＦ１、ＡＲＬ５、ＡＲＰＰ−１９、ＡＳＰＨ、ＡＴＦ５、ＡＴＦ７ＩＰ、ＡＴＩＣ、ＡＴＰ１１Ａ、ＡＴＰ１１Ｃ、ＡＴＰ１Ａ１、ＡＴＰ１Ｂ１、ＡＴＰ２Ａ２、ＡＴＰ５Ｇ３、ＡＴＰ５Ｊ２、ＡＴＰ６Ｖ０Ｂ、Ｂ３ＧＮＴ１、Ｂ４ＧＡＬＴ２、ＢＡＣＥ２、ＢＡＣＨ、ＢＡＧ２、ＢＡＳＰ１、ＢＣＡＴ１、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ６、ＢＧＮ、ＢＰＮＴ１、Ｃ１ＱＢＰ、ＣＡＣＮＢ３、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＡＰ２、ＣＣＡＲ１、ＣＤ１０９、ＣＤ２４、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５８、ＣＤ７４、ＣＤ８３、ＣＤ９、ＣＤＣ１４Ｂ、ＣＤＣ４２ＥＰ４、ＣＤＣ５Ｌ、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＳ１、ＣＤＷ９２、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＬＳＲ２、ＣＦＬＡＲ、ＣＧＩ−９０、ＣＨＳＴ６、ＣＨＳＹ１、ＣＫＬＦＳＦ４、ＣＫＬＦＳＦ６、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＭＫＯＲ１、ＣＮＤＰ２、ＣＰＤ、ＣＰＥ、ＣＰＳＦ３、ＣＰＳＦ５、ＣＰＳＦ６、ＣＰＴ１Ｂ、ＣＲＲ９、ＣＳＨ２、ＣＳＫ、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＳＰＧ２、ＣＴＰＳＣＴＳＢ、ＣＴＳＤ、ＣＸＡＤＲ、ＣＸＣＲ４、ＣＸＸＣ５、ＣＸＸＣ６、ＤＡＡＭ１、ＤＣＫ、ＤＤＡＨ１、ＤＤＩＴ４、ＤＤＲ１、ＤＤＸ２１、ＤＤＸ３９、ＤＨＴＫＤ１、ＤＬＡＴ、ＤＮＡＪＡ１、ＤＮＡＪＢ１１、ＤＮＡＪＣ１、ＤＮＡＪＣ１０、ＤＮＡＪＣ９、ＤＮＡＪＤ１、ＤＵＳＰ１０、ＤＵＳＰ２４、ＤＵＳＰ６、ＤＶＬ３、ＥＬＯＶＬ６、ＥＭＥ１、ＥＮＯ１、ＥＮＰＰ４、ＥＰＳ８、ＥＴＮＫ１、ＥＴＶ６、Ｆ１１Ｒ、ＦＡ２Ｈ、ＦＡＢＰ５、ＦＡＤＳ２、ＦＡＳ、ＦＢＸＯ４５、ＦＢＸＯ７、ＦＬＪ２３０９１、ＦＴＬ、ＦＴＬＬ１、ＦＺＤ６、Ｇ１Ｐ２、ＧＡＬＮＴ２、ＧＡＬＮＴ４、ＧＡＬＮＴ７、ＧＡＮＡＢ、ＧＡＲＴ、ＧＢＡＳ、ＧＣＨＦＲ、ＧＣＬＣ、ＧＣＬＭ、ＧＣＮＴ１、ＧＦＰＴ１、ＧＧＡ２、ＧＧＨ、ＧＬＵＬ、ＧＭＮＮ、ＧＭＰＳ、ＧＰＩ、ＧＰＲ５６、ＧＰＲ８９、ＧＰＸ１、ＧＲＢ１０、ＧＲＨＰＲ、ＧＳＰＴ１、ＧＳＲ、ＧＴＰＢＰ４、ＨＤＡＣ１、ＨＤＧＦ、ＨＩＧ２、ＨＭＧＢ３、ＨＰＲＴ１、ＨＰＳ５、ＨＲＭＴ１Ｌ２、ＨＳ２ＳＴ１、ＨＳＰＡ４、ＨＳＰＡ８、ＨＳＰＢ１、ＨＳＰＣＡ、ＨＳＰＣＡＬ３、ＨＳＰＣＢ、ＨＳＰＤ１、ＨＳＰＥ１、ＨＳＰＨ１、ＨＴＡＴＩＰ２、ＨＹＯＵ１、ＩＣＭＴ、ＩＤＥ、ＩＤＨ２、ＩＦＩ２７、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＳＦ４、ＩＬＦ２、ＩＮＰＰ５Ｆ、ＩＮＳＩＧ１、ＫＨＳＲＰ、ＫＬＦ４、ＫＭＯ、ＫＰＮＡ２、ＫＴＮ１、ＬＡＰ３、ＬＡＳＳ２、ＬＤＨＡ、ＬＤＨＢ、ＬＧＲ４、ＬＰＧＡＴ１、ＬＴＢ４ＤＨ、ＬＹＮ、ＭＡＤ２Ｌ１、ＭＡＤＰ−１、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＫ３、ＭＡＬＡＴ１、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＢＴＰＳ２、ＭＣＭ４、ＭＣＴＳ１、ＭＤＨ１、ＭＤＨ２、ＭＥ１、ＭＥ２、ＭＥＴＡＰ２、ＭＥＴＴＬ２、ＭＧＡＴ４Ｂ、ＭＫＮＫ２．ＭＬＰＨ、ＭＯＢＫ１Ｂ、ＭＯＢＫＬ１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＴＨＦＤ２、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＹＣＢＰ、ＮＡＪＤ１、ＮＡＴ１、ＮＢＳ１、ＮＤＦＩＰ２、ＮＥＫ６、ＮＥＴ１、ＮＭＥ１、ＮＮＴ、ＮＱＯ１、ＮＲＡＳ、ＮＳＥ２、ＮＵＣＫＳ、ＮＵＳＡＰ１、ＮＹ−ＲＥＮ−４１、ＯＤＣ１、ＯＬＲ１、Ｐ４ＨＢ、ＰＡＦＡＨ１Ｂ１、ＰＡＩＣＳ、ＰＡＮＫ１、ＰＣＩＡ１、ＰＣＮＡ、ＰＣＴＫ１、ＰＤＡＰ１、ＰＤＩＡ４、ＰＤＩＡ６、ＰＤＸＫ、ＰＥＲＰ、ＰＦＫＰ、ＰＦＴＫ１、ＰＧＤ、ＰＧＫ１、ＰＧＭ２Ｌ１、ＰＨＣＡ、ＰＫＩＧ、ＰＫＭ２、ＰＫＰ４、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＰＬＣＢ１、ＰＬＣＧ２、ＰＬＤ３、ＰＬＯＤ１、ＰＬＯＤ２、ＰＭＳ２Ｌ３、ＰＮＫ１、ＰＮＰＴ１、ＰＯＮ２、ＰＰ、ＰＰＩＦ、ＰＰＰ１ＣＡ、ＰＰＰ２Ｒ４、ＰＰＰ３ＣＡ、ＰＲＣＣ、ＰＲＫＤ３、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＰＳＡＰ２、ＰＳＡＴ１、ＰＳＥＮＥＮ、ＰＳＭＡ２、ＰＳＭＡ５、ＰＳＭＡ７、ＰＳＭＢ３、ＰＳＭＢ４、ＰＳＭＤ１４、ＰＳＭＤ２、ＰＳＭＤ３、ＰＳＭＤ４、ＰＳＭＤ８、ＰＴＧＦＲＮ、ＰＴＧＳ１、ＰＴＫ９、ＰＴＰＮ１２、ＰＴＰＮ１８、ＰＴＳ、ＰＹＧＢ、ＲＡＢ１０、ＲＡＢ１１ＦＩＰ１、ＲＡＢ１４、ＲＡＢ３１、ＲＡＢ３ＩＰ、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＮ、ＲＡＮＢＰ１、ＲＡＰ２Ｂ、ＲＢＢＰ４、ＲＢＢＰ７、ＲＢＢＰ８、ＲＤＨ１０、ＲＦＣ３、ＲＦＣ４、ＲＦＣ５、ＲＧＳ１９ＩＰ１、ＲＨＯＢＴＢ３、ＲＮＡＳＥＨ２Ａ、ＲＮＧＴＴ、ＲＮＰＥＰ、ＲＯＢＯ１、ＲＲＡＳ２、ＳＡＲＴ２、ＳＡＴ、ＳＣＡＰ２、ＳＣＤ４、ＳＤＣ２、ＳＤＣ４、ＳＥＭＡ３Ｆ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＳＦＩ１、ＳＧＰＬ１、ＳＧＰＰ１、ＳＧＰＰ２、ＳＨ３ＧＬＢ２、ＳＨＣ１、ＳＭＡＲＣＣ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＳ、ＳＮＲＰＤ１、ＳＯＲＤ、ＳＯＲＬ１、ＳＰＰ１、ＳＱＬＥ、ＳＲＤ５Ａ１、ＳＲＤ５Ａ２Ｌ、ＳＲＭ、ＳＲＰＫ１、ＳＳ１８、ＳＳＢＰ１、ＳＳＲ３、ＳＴ３ＧＡＬ５、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ２、ＳＴＸ１８、ＳＵＬＦ２、ＳＷＡＰ７０、ＴＡ−ＫＲＰ、ＴＡＬＡ、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＦＲＣ、ＴＩＡＭ１、ＴＫＴ、ＴＭＰＯ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＳＦ９、ＴＯＸ、ＴＰＤ５２、ＴＰＩ１、ＴＰＰ１、ＴＲＡ１、ＴＲＩＰ１３、ＴＲＰＳ１、ＴＳＰＡＮ１３、ＴＳＴＡ３、ＴＸＮ、ＴＸＮＬ２、ＴＸＮＬ５、ＴＸＮＲＤ１、ＵＢＡＰ２Ｌ、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＢＥ２Ｖ１、ＵＣＨＬ５、ＵＧＤＨ、ＵＮＣ５ＣＬ、ＵＳＰ２８、ＵＳＰ４７、ＵＴＰ１４Ａ、ＶＤＡＣ１、ＷＩＧ１、ＹＷＨＡＢ、ＹＷＨＡＥ、ＹＷＨＡＺ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
共調節遺伝子は、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ｓ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
各共調節遺伝子のｍＲＮＡレベルが測定される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
ｍＲＮＡレベルが、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイを使用して測定される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
組織サンプルが、腫瘍サンプル、毛髪、血液、細胞、組織、器官、脳組織、血液、血清、痰、唾液、血漿、乳頭アスピラント、滑液、脳脊髄液、汗、尿、糞便、膵液、骨梁液、脳脊髄液、涙、気管支洗浄液、ぬぐい液、気管支アスピラント、精液、前立腺液、前頸部液、膣液、および射精前液からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
疾患が、乳がん、肺がん、子宮内膜がんまたは卵巣がんである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３７】
乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ＰＡＲＰモジュレータ治療に感受性の疾患を有する患者を治療する方法であって、
ａ．少なくとも１つのＰＡＲＰモジュレータで治療可能な疾患を同定すること（ここで、該疾患を有する患者由来のサンプル中のＰＡＲＰの発現レベルが、参照サンプルと比較して調節されている）；
ｂ．参照サンプルと比較して、該サンプル中の少なくとも１つの共調節遺伝子を同定すること；
ｃ．ＰＡＲＰおよび共調節遺伝子に対するモジュレータで該患者を治療することを含む、上記方法。
【請求項３９】
共調節遺伝子が、ＰＡＲＰ、ＩＧＦ１受容体、またはＥＧＦＲ経路中で発現される遺伝子を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
共調節遺伝子が、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＵＢＥ２Ｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＡＢＣＣ１、ＡＢＣＣ５、ＡＢＣＤ４、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＬＳＬ１、ＡＣＳＬ３、ＡＣＹ１Ｌ２、ＡＤＭ、ＡＤＲＭ１、ＡＧＰＡＴ５、ＡＨＣＹ、ＡＫ３Ｌ１、ＡＫ３Ｌ２、ＡＫＩＩＰ、ＡＫＲ１Ｂ１、ＡＫＲ１Ｃ１、ＡＫＲ１Ｃ２、ＡＫＲ１Ｃ３、ＡＬＤＨ１８Ａ１、ＡＬＤＯＡ、ＡＬＯＸ５、ＡＬＰＬ、ＡＮＰ３２Ｅ、ＡＯＦ１、ＡＰＧ５Ｌ、ＡＲＦＧＥＦ１、ＡＲＬ５、ＡＲＰＰ−１９、ＡＳＰＨ、ＡＴＦ５、ＡＴＦ７ＩＰ、ＡＴＩＣ、ＡＴＰ１１Ａ、ＡＴＰ１１Ｃ、ＡＴＰ１Ａ１、ＡＴＰ１Ｂ１、ＡＴＰ２Ａ２、ＡＴＰ５Ｇ３、ＡＴＰ５Ｊ２、ＡＴＰ６Ｖ０Ｂ、Ｂ３ＧＮＴ１、Ｂ４ＧＡＬＴ２、ＢＡＣＥ２、ＢＡＣＨ、ＢＡＧ２、ＢＡＳＰ１、ＢＣＡＴ１、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ６、ＢＧＮ、ＢＰＮＴ１、Ｃ１ＱＢＰ、ＣＡＣＮＢ３、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＡＰ２、ＣＣＡＲ１、ＣＤ１０９、ＣＤ２４、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５８、ＣＤ７４、ＣＤ８３、ＣＤ９、ＣＤＣ１４Ｂ、ＣＤＣ４２ＥＰ４、ＣＤＣ５Ｌ、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＳ１、ＣＤＷ９２、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＬＳＲ２、ＣＦＬＡＲ、ＣＧＩ−９０、ＣＨＳＴ６、ＣＨＳＹ１、ＣＫＬＦＳＦ４、ＣＫＬＦＳＦ６、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＭＫＯＲ１、ＣＮＤＰ２、ＣＰＤ、ＣＰＥ、ＣＰＳＦ３、ＣＰＳＦ５、ＣＰＳＦ６、ＣＰＴ１Ｂ、ＣＲＲ９、ＣＳＨ２、ＣＳＫ、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＳＰＧ２、ＣＴＰＳＣＴＳＢ、ＣＴＳＤ、ＣＸＡＤＲ、ＣＸＣＲ４、ＣＸＸＣ５、ＣＸＸＣ６、ＤＡＡＭ１、ＤＣＫ、ＤＤＡＨ１、ＤＤＩＴ４、ＤＤＲ１、ＤＤＸ２１、ＤＤＸ３９、ＤＨＴＫＤ１、ＤＬＡＴ、ＤＮＡＪＡ１、ＤＮＡＪＢ１１、ＤＮＡＪＣ１、ＤＮＡＪＣ１０、ＤＮＡＪＣ９、ＤＮＡＪＤ１、ＤＵＳＰ１０、ＤＵＳＰ２４、ＤＵＳＰ６、ＤＶＬ３、ＥＬＯＶＬ６、ＥＭＥ１、ＥＮＯ１、ＥＮＰＰ４、ＥＰＳ８、ＥＴＮＫ１、ＥＴＶ６、Ｆ１１Ｒ、ＦＡ２Ｈ、ＦＡＢＰ５、ＦＡＤＳ２、ＦＡＳ、ＦＢＸＯ４５、ＦＢＸＯ７、ＦＬＪ２３０９１、ＦＴＬ、ＦＴＬＬ１、ＦＺＤ６、Ｇ１Ｐ２、ＧＡＬＮＴ２、ＧＡＬＮＴ４、ＧＡＬＮＴ７、ＧＡＮＡＢ、ＧＡＲＴ、ＧＢＡＳ、ＧＣＨＦＲ、ＧＣＬＣ、ＧＣＬＭ、ＧＣＮＴ１、ＧＦＰＴ１、ＧＧＡ２、ＧＧＨ、ＧＬＵＬ、ＧＭＮＮ、ＧＭＰＳ、ＧＰＩ、ＧＰＲ５６、ＧＰＲ８９、ＧＰＸ１、ＧＲＢ１０、ＧＲＨＰＲ、ＧＳＰＴ１、ＧＳＲ、ＧＴＰＢＰ４、ＨＤＡＣ１、ＨＤＧＦ、ＨＩＧ２、ＨＭＧＢ３、ＨＰＲＴ１、ＨＰＳ５、ＨＲＭＴ１Ｌ２、ＨＳ２ＳＴ１、ＨＳＰＡ４、ＨＳＰＡ８、ＨＳＰＢ１、ＨＳＰＣＡ、ＨＳＰＣＡＬ３、ＨＳＰＣＢ、ＨＳＰＤ１、ＨＳＰＥ１、ＨＳＰＨ１、ＨＴＡＴＩＰ２、ＨＹＯＵ１、ＩＣＭＴ、ＩＤＥ、ＩＤＨ２、ＩＦＩ２７、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＳＦ４、ＩＬＦ２、ＩＮＰＰ５Ｆ、ＩＮＳＩＧ１、ＫＨＳＲＰ、ＫＬＦ４、ＫＭＯ、ＫＰＮＡ２、ＫＴＮ１、ＬＡＰ３、ＬＡＳＳ２、ＬＤＨＡ、ＬＤＨＢ、ＬＧＲ４、ＬＰＧＡＴ１、ＬＴＢ４ＤＨ、ＬＹＮ、ＭＡＤ２Ｌ１、ＭＡＤＰ−１、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＫ３、ＭＡＬＡＴ１、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＢＴＰＳ２、ＭＣＭ４、ＭＣＴＳ１、ＭＤＨ１、ＭＤＨ２、ＭＥ１、ＭＥ２、ＭＥＴＡＰ２、ＭＥＴＴＬ２、ＭＧＡＴ４Ｂ、ＭＫＮＫ２．ＭＬＰＨ、ＭＯＢＫ１Ｂ、ＭＯＢＫＬ１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＴＨＦＤ２、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＹＣＢＰ、ＮＡＪＤ１、ＮＡＴ１、ＮＢＳ１、ＮＤＦＩＰ２、ＮＥＫ６、ＮＥＴ１、ＮＭＥ１、ＮＮＴ、ＮＱＯ１、ＮＲＡＳ、ＮＳＥ２、ＮＵＣＫＳ、ＮＵＳＡＰ１、ＮＹ−ＲＥＮ−４１、ＯＤＣ１、ＯＬＲ１、Ｐ４ＨＢ、ＰＡＦＡＨ１Ｂ１、ＰＡＩＣＳ、ＰＡＮＫ１、ＰＣＩＡ１、ＰＣＮＡ、ＰＣＴＫ１、ＰＤＡＰ１、ＰＤＩＡ４、ＰＤＩＡ６、ＰＤＸＫ、ＰＥＲＰ、ＰＦＫＰ、ＰＦＴＫ１、ＰＧＤ、ＰＧＫ１、ＰＧＭ２Ｌ１、ＰＨＣＡ、ＰＫＩＧ、ＰＫＭ２、ＰＫＰ４、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＰＬＣＢ１、ＰＬＣＧ２、ＰＬＤ３、ＰＬＯＤ１、ＰＬＯＤ２、ＰＭＳ２Ｌ３、ＰＮＫ１、ＰＮＰＴ１、ＰＯＮ２、ＰＰ、ＰＰＩＦ、ＰＰＰ１ＣＡ、ＰＰＰ２Ｒ４、ＰＰＰ３ＣＡ、ＰＲＣＣ、ＰＲＫＤ３、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＰＳＡＰ２、ＰＳＡＴ１、ＰＳＥＮＥＮ、ＰＳＭＡ２、ＰＳＭＡ５、ＰＳＭＡ７、ＰＳＭＢ３、ＰＳＭＢ４、ＰＳＭＤ１４、ＰＳＭＤ２、ＰＳＭＤ３、ＰＳＭＤ４、ＰＳＭＤ８、ＰＴＧＦＲＮ、ＰＴＧＳ１、ＰＴＫ９、ＰＴＰＮ１２、ＰＴＰＮ１８、ＰＴＳ、ＰＹＧＢ、ＲＡＢ１０、ＲＡＢ１１ＦＩＰ１、ＲＡＢ１４、ＲＡＢ３１、ＲＡＢ３ＩＰ、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＮ、ＲＡＮＢＰ１、ＲＡＰ２Ｂ、ＲＢＢＰ４、ＲＢＢＰ７、ＲＢＢＰ８、ＲＤＨ１０、ＲＦＣ３、ＲＦＣ４、ＲＦＣ５、ＲＧＳ１９ＩＰ１、ＲＨＯＢＴＢ３、ＲＮＡＳＥＨ２Ａ、ＲＮＧＴＴ、ＲＮＰＥＰ、ＲＯＢＯ１、ＲＲＡＳ２、ＳＡＲＴ２、ＳＡＴ、ＳＣＡＰ２、ＳＣＤ４、ＳＤＣ２、ＳＤＣ４、ＳＥＭＡ３Ｆ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＳＦＩ１、ＳＧＰＬ１、ＳＧＰＰ１、ＳＧＰＰ２、ＳＨ３ＧＬＢ２、ＳＨＣ１、ＳＭＡＲＣＣ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＳ、ＳＮＲＰＤ１、ＳＯＲＤ、ＳＯＲＬ１、ＳＰＰ１、ＳＱＬＥ、ＳＲＤ５Ａ１、ＳＲＤ５Ａ２Ｌ、ＳＲＭ、ＳＲＰＫ１、ＳＳ１８、ＳＳＢＰ１、ＳＳＲ３、ＳＴ３ＧＡＬ５、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ２、ＳＴＸ１８、ＳＵＬＦ２、ＳＷＡＰ７０、ＴＡ−ＫＲＰ、ＴＡＬＡ、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＦＲＣ、ＴＩＡＭ１、ＴＫＴ、ＴＭＰＯ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＳＦ９、ＴＯＸ、ＴＰＤ５２、ＴＰＩ１、ＴＰＰ１、ＴＲＡ１、ＴＲＩＰ１３、ＴＲＰＳ１、ＴＳＰＡＮ１３、ＴＳＴＡ３、ＴＸＮ、ＴＸＮＬ２、ＴＸＮＬ５、ＴＸＮＲＤ１、ＵＢＡＰ２Ｌ、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＢＥ２Ｖ１、ＵＣＨＬ５、ＵＧＤＨ、ＵＮＣ５ＣＬ、ＵＳＰ２８、ＵＳＰ４７、ＵＴＰ１４Ａ、ＶＤＡＣ１、ＷＩＧ１、ＹＷＨＡＢ、ＹＷＨＡＥ、ＹＷＨＡＺ、またはそれらの組み合わせである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
共調節遺伝子が、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ｓ、またはそれらの組み合わせである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
疾患ががんである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
がんが、結腸腺がん、食道腺がん、肝臓肝細胞がん、扁平上皮がん、膵臓腺がん、島細胞腫、直腸腺がん、消化管間質腫瘍、胃腺がん、副腎皮質細胞がん、濾胞腺がん、乳頭がん、乳がん、腺管がん、小葉がん、腺管内がん、粘液性がん、葉状腫瘍、ユーイング肉腫、卵巣腺がん、子宮内膜腺がん、顆粒膜細胞腫（ｇｒａｎｕｌｏｓｅ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ）、ムチン性嚢胞腺がん、子宮頸部腺がん、外陰扁平上皮がん、基底細胞がん、前立腺腺がん、骨の巨細胞腫、骨肉腫、咽頭がん、肺腺がん、腎臓がん、膀胱がん、ウィルムス腫瘍、およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ＰＡＲＰの発現レベルおよび共調節遺伝子がアップレギュレートされており、そして治療決定がＰＡＲＰおよび該共調節遺伝子に対する阻害剤で疾患を治療することである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
ＰＡＲＰの発現レベルおよび共調節遺伝子がダウンレギュレートされており、そして治療決定が、ＰＡＲＰおよび該共調節遺伝子に対する阻害剤で疾患を治療しないことの決定である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４６】
ＰＡＲＰモジュレータが  ＰＡＲＰ阻害剤である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４７】
ＰＡＲＰ阻害剤がベンズアミド、キノロン、イソキノロン、ベンゾピロン、環状ベンズアミド、ベンゾイミダゾール、インドール、およびそれらの薬学的塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、アナログ、またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ＰＡＲＰ阻害剤が４−ヨード，３−ニトロベンズアミドまたはその代謝物である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
少なくとも１つのＰＡＲＰモジュレータおよび少なくとも１つの共調節遺伝子に対する少なくとも１つのモジュレータで治療可能な疾患に関する、集団由来の複数のサンプルの分析結果の伝達に適したコンピューター読み取り可能媒体であって；該情報が、該各々の複数のサンプル中のＰＡＲＰのレベルおよび共調節遺伝子を同定し、そして該ＰＡＲＰモジュレータおよび該少なくとも１つの共調節遺伝子に対するモジュレータによって上記疾患を治療することに関して該ＰＡＲＰのレベルおよび該共調節遺伝子のレベルに基づいて決定を行なうことにより誘導される、コンピューター読み取り可能媒体。
【請求項５０】
少なくとも１段階がコンピューターを用いて実行される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
疾患を治療する方法であって、
ａ．該疾患を患っている患者由来の複数のサンプルを備えること；
ｂ．参照サンプルと比較して、各サンプル中で調節された少なくとも１つの遺伝子を同定すること；
ｃ．同定された調節遺伝子に対するモジュレータおよびＰＡＲＰモジュレータで該疾患を有する患者を治療することを含む、上記方法。
【請求項５２】
調節遺伝子が、ＰＡＲＰ、ＩＧＦ１受容体、またはＥＧＦＲ経路中で発現される遺伝子を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
ＰＡＲＰモジュレータがＰＡＲＰ阻害剤である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
ＰＡＲＰ阻害剤が、ベンズアミド、キノロン、イソキノロン、ベンゾピロン、環状ベンズアミド、ベンゾイミダゾール、インドールおよびそれらの薬学的塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、アナログ、またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
調節遺伝子は、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ｓ、ＡＢＣＣ１、ＡＢＣＣ５、ＡＢＣＤ４、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＬＳＬ１、ＡＣＳＬ３、ＡＣＹ１Ｌ２、ＡＤＭ、ＡＤＲＭ１、ＡＧＰＡＴ５、ＡＨＣＹ、ＡＫ３Ｌ１、ＡＫ３Ｌ２、ＡＫＩＩＰ、ＡＫＲ１Ｂ１、ＡＫＲ１Ｃ１、ＡＫＲ１Ｃ２、ＡＫＲ１Ｃ３、ＡＬＤＨ１８Ａ１、ＡＬＤＯＡ、ＡＬＯＸ５、ＡＬＰＬ、ＡＮＰ３２Ｅ、ＡＯＦ１、ＡＰＧ５Ｌ、ＡＲＦＧＥＦ１、ＡＲＬ５、ＡＲＰＰ−１９、ＡＳＰＨ、ＡＴＦ５、ＡＴＦ７ＩＰ、ＡＴＩＣ、ＡＴＰ１１Ａ、ＡＴＰ１１Ｃ、ＡＴＰ１Ａ１、ＡＴＰ１Ｂ１、ＡＴＰ２Ａ２、ＡＴＰ５Ｇ３、ＡＴＰ５Ｊ２、ＡＴＰ６Ｖ０Ｂ、Ｂ３ＧＮＴ１、Ｂ４ＧＡＬＴ２、ＢＡＣＥ２、ＢＡＣＨ、ＢＡＧ２、ＢＡＳＰ１、ＢＣＡＴ１、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ６、ＢＧＮ、ＢＰＮＴ１、Ｃ１ＱＢＰ、ＣＡＣＮＢ３、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＡＰ２、ＣＣＡＲ１、ＣＤ１０９、ＣＤ２４、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５８、ＣＤ７４、ＣＤ８３、ＣＤ９、ＣＤＣ１４Ｂ、ＣＤＣ４２ＥＰ４、ＣＤＣ５Ｌ、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＳ１、ＣＤＷ９２、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＬＳＲ２、ＣＦＬＡＲ、ＣＧＩ−９０、ＣＨＳＴ６、ＣＨＳＹ１、ＣＫＬＦＳＦ４、ＣＫＬＦＳＦ６、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＭＫＯＲ１、ＣＮＤＰ２、ＣＰＤ、ＣＰＥ、ＣＰＳＦ３、ＣＰＳＦ５、ＣＰＳＦ６、ＣＰＴ１Ｂ、ＣＲＲ９、ＣＳＨ２、ＣＳＫ、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＳＰＧ２、ＣＴＰＳＣＴＳＢ、ＣＴＳＤ、ＣＸＡＤＲ、ＣＸＣＲ４、ＣＸＸＣ５、ＣＸＸＣ６、ＤＡＡＭ１、ＤＣＫ、ＤＤＡＨ１、ＤＤＩＴ４、ＤＤＲ１、ＤＤＸ２１、ＤＤＸ３９、ＤＨＴＫＤ１、ＤＬＡＴ、ＤＮＡＪＡ１、ＤＮＡＪＢ１１、ＤＮＡＪＣ１、ＤＮＡＪＣ１０、ＤＮＡＪＣ９、ＤＮＡＪＤ１、ＤＵＳＰ１０、ＤＵＳＰ２４、ＤＵＳＰ６、ＤＶＬ３、ＥＬＯＶＬ６、ＥＭＥ１、ＥＮＯ１、ＥＮＰＰ４、ＥＰＳ８、ＥＴＮＫ１、ＥＴＶ６、Ｆ１１Ｒ、ＦＡ２Ｈ、ＦＡＢＰ５、ＦＡＤＳ２、ＦＡＳ、ＦＢＸＯ４５、ＦＢＸＯ７、ＦＬＪ２３０９１、ＦＴＬ、ＦＴＬＬ１、ＦＺＤ６、Ｇ１Ｐ２、ＧＡＬＮＴ２、ＧＡＬＮＴ４、ＧＡＬＮＴ７、ＧＡＮＡＢ、ＧＡＲＴ、ＧＢＡＳ、ＧＣＨＦＲ、ＧＣＬＣ、ＧＣＬＭ、ＧＣＮＴ１、ＧＦＰＴ１、ＧＧＡ２、ＧＧＨ、ＧＬＵＬ、ＧＭＮＮ、ＧＭＰＳ、ＧＰＩ、ＧＰＲ５６、ＧＰＲ８９、ＧＰＸ１、ＧＲＢ１０、ＧＲＨＰＲ、ＧＳＰＴ１、ＧＳＲ、ＧＴＰＢＰ４、ＨＤＡＣ１、ＨＤＧＦ、ＨＩＧ２、ＨＭＧＢ３、ＨＰＲＴ１、ＨＰＳ５、ＨＲＭＴ１Ｌ２、ＨＳ２ＳＴ１、ＨＳＰＡ４、ＨＳＰＡ８、ＨＳＰＢ１、ＨＳＰＣＡ、ＨＳＰＣＡＬ３、ＨＳＰＣＢ、ＨＳＰＤ１、ＨＳＰＥ１、ＨＳＰＨ１、ＨＴＡＴＩＰ２、ＨＹＯＵ１、ＩＣＭＴ、ＩＤＥ、ＩＤＨ２、ＩＦＩ２７、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＳＦ４、ＩＬＦ２、ＩＮＰＰ５Ｆ、ＩＮＳＩＧ１、ＫＨＳＲＰ、ＫＬＦ４、ＫＭＯ、ＫＰＮＡ２、ＫＴＮ１、ＬＡＰ３、ＬＡＳＳ２、ＬＤＨＡ、ＬＤＨＢ、ＬＧＲ４、ＬＰＧＡＴ１、ＬＴＢ４ＤＨ、ＬＹＮ、ＭＡＤ２Ｌ１、ＭＡＤＰ−１、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＫ３、ＭＡＬＡＴ１、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＢＴＰＳ２、ＭＣＭ４、ＭＣＴＳ１、ＭＤＨ１、ＭＤＨ２、ＭＥ１、ＭＥ２、ＭＥＴＡＰ２、ＭＥＴＴＬ２、ＭＧＡＴ４Ｂ、ＭＫＮＫ２．ＭＬＰＨ、ＭＯＢＫ１Ｂ、ＭＯＢＫＬ１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＴＨＦＤ２、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＹＣＢＰ、ＮＡＪＤ１、ＮＡＴ１、ＮＢＳ１、ＮＤＦＩＰ２、ＮＥＫ６、ＮＥＴ１、ＮＭＥ１、ＮＮＴ、ＮＱＯ１、ＮＲＡＳ、ＮＳＥ２、ＮＵＣＫＳ、ＮＵＳＡＰ１、ＮＹ−ＲＥＮ−４１、ＯＤＣ１、ＯＬＲ１、Ｐ４ＨＢ、ＰＡＦＡＨ１Ｂ１、ＰＡＩＣＳ、ＰＡＮＫ１、ＰＣＩＡ１、ＰＣＮＡ、ＰＣＴＫ１、ＰＤＡＰ１、ＰＤＩＡ４、ＰＤＩＡ６、ＰＤＸＫ、ＰＥＲＰ、ＰＦＫＰ、ＰＦＴＫ１、ＰＧＤ、ＰＧＫ１、ＰＧＭ２Ｌ１、ＰＨＣＡ、ＰＫＩＧ、ＰＫＭ２、ＰＫＰ４、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＰＬＣＢ１、ＰＬＣＧ２、ＰＬＤ３、ＰＬＯＤ１、ＰＬＯＤ２、ＰＭＳ２Ｌ３、ＰＮＫ１、ＰＮＰＴ１、ＰＯＮ２、ＰＰ、ＰＰＩＦ、ＰＰＰ１ＣＡ、ＰＰＰ２Ｒ４、ＰＰＰ３ＣＡ、ＰＲＣＣ、ＰＲＫＤ３、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＰＳＡＰ２、ＰＳＡＴ１、ＰＳＥＮＥＮ、ＰＳＭＡ２、ＰＳＭＡ５、ＰＳＭＡ７、ＰＳＭＢ３、ＰＳＭＢ４、ＰＳＭＤ１４、ＰＳＭＤ２、ＰＳＭＤ３、ＰＳＭＤ４、ＰＳＭＤ８、ＰＴＧＦＲＮ、ＰＴＧＳ１、ＰＴＫ９、ＰＴＰＮ１２、ＰＴＰＮ１８、ＰＴＳ、ＰＹＧＢ、ＲＡＢ１０、ＲＡＢ１１ＦＩＰ１、ＲＡＢ１４、ＲＡＢ３１、ＲＡＢ３ＩＰ、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＮ、ＲＡＮＢＰ１、ＲＡＰ２Ｂ、ＲＢＢＰ４、ＲＢＢＰ７、ＲＢＢＰ８、ＲＤＨ１０、ＲＦＣ３、ＲＦＣ４、ＲＦＣ５、ＲＧＳ１９ＩＰ１、ＲＨＯＢＴＢ３、ＲＮＡＳＥＨ２Ａ、ＲＮＧＴＴ、ＲＮＰＥＰ、ＲＯＢＯ１、ＲＲＡＳ２、ＳＡＲＴ２、ＳＡＴ、ＳＣＡＰ２、ＳＣＤ４、ＳＤＣ２、ＳＤＣ４、ＳＥＭＡ３Ｆ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＳＦＩ１、ＳＧＰＬ１、ＳＧＰＰ１、ＳＧＰＰ２、ＳＨ３ＧＬＢ２、ＳＨＣ１、ＳＭＡＲＣＣ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＳ、ＳＮＲＰＤ１、ＳＯＲＤ、ＳＯＲＬ１、ＳＰＰ１、ＳＱＬＥ、ＳＲＤ５Ａ１、ＳＲＤ５Ａ２Ｌ、ＳＲＭ、ＳＲＰＫ１、ＳＳ１８、ＳＳＢＰ１、ＳＳＲ３、ＳＴ３ＧＡＬ５、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ２、ＳＴＸ１８、ＳＵＬＦ２、ＳＷＡＰ７０、ＴＡ−ＫＲＰ、ＴＡＬＡ、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＦＲＣ、ＴＩＡＭ１、ＴＫＴ、ＴＭＰＯ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＳＦ９、ＴＯＸ、ＴＰＤ５２、ＴＰＩ１、ＴＰＰ１、ＴＲＡ１、ＴＲＩＰ１３、ＴＲＰＳ１、ＴＳＰＡＮ１３、ＴＳＴＡ３、ＴＸＮ、ＴＸＮＬ２、ＴＸＮＬ５、ＴＸＮＲＤ１、ＵＢＡＰ２Ｌ、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＢＥ２Ｖ１、ＵＣＨＬ５、ＵＧＤＨ、ＵＮＣ５ＣＬ、ＵＳＰ２８、ＵＳＰ４７、ＵＴＰ１４Ａ、ＶＤＡＣ１、ＷＩＧ１、ＹＷＨＡＢ、ＹＷＨＡＥ、ＹＷＨＡＺ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
調節遺伝子は、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ｓ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
各共調節遺伝子のｍＲＮＡレベルが測定される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５８】
ｍＲＮＡレベルが、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイを使用して測定される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
組織サンプルが、腫瘍サンプル、毛髪、血液、細胞、組織、器官、脳組織、血液、血清、痰、唾液、血漿、乳頭アスピラント、滑液、脳脊髄液、汗、尿、糞便、膵液、骨梁液、脳脊髄液、涙、気管支洗浄液、ぬぐい液、気管支アスピラント、精液、前立腺液、前頸部液、膣液、および射精前液からなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項６０】
疾患が、乳がん、肺がん、子宮内膜がんまたは卵巣がんである、請求項５１に記載の方法。
【請求項６１】
乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
ＰＡＲＰモジュレータ治療に感受性の疾患を治療する方法であって、
ａ．少なくとも１つのＰＡＲＰモジュレータで治療可能な疾患を同定すること（ここで、複数のサンプル中のＰＡＲＰの発現レベルが、参照サンプルと比較して調節されている）；
ｂ．参照サンプルと比較して、該複数のサンプル中の少なくとも１つの共調節遺伝子を同定すること；
ｃ．ＰＡＲＰおよび共調節遺伝子に対するモジュレータで該疾患を有する患者を治療することを含む、上記方法。
【請求項６３】
共調節遺伝子は、ＰＡＲＰ、ＩＧＦ１受容体、またはＥＧＦＲ経路中で発現される遺伝子を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
共調節遺伝子は、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ｓ、ＡＢＣＣ１、ＡＢＣＣ５、ＡＢＣＤ４、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＬＳＬ１、ＡＣＳＬ３、ＡＣＹ１Ｌ２、ＡＤＭ、ＡＤＲＭ１、ＡＧＰＡＴ５、ＡＨＣＹ、ＡＫ３Ｌ１、ＡＫ３Ｌ２、ＡＫＩＩＰ、ＡＫＲ１Ｂ１、ＡＫＲ１Ｃ１、ＡＫＲ１Ｃ２、ＡＫＲ１Ｃ３、ＡＬＤＨ１８Ａ１、ＡＬＤＯＡ、ＡＬＯＸ５、ＡＬＰＬ、ＡＮＰ３２Ｅ、ＡＯＦ１、ＡＰＧ５Ｌ、ＡＲＦＧＥＦ１、ＡＲＬ５、ＡＲＰＰ−１９、ＡＳＰＨ、ＡＴＦ５、ＡＴＦ７ＩＰ、ＡＴＩＣ、ＡＴＰ１１Ａ、ＡＴＰ１１Ｃ、ＡＴＰ１Ａ１、ＡＴＰ１Ｂ１、ＡＴＰ２Ａ２、ＡＴＰ５Ｇ３、ＡＴＰ５Ｊ２、ＡＴＰ６Ｖ０Ｂ、Ｂ３ＧＮＴ１、Ｂ４ＧＡＬＴ２、ＢＡＣＥ２、ＢＡＣＨ、ＢＡＧ２、ＢＡＳＰ１、ＢＣＡＴ１、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ６、ＢＧＮ、ＢＰＮＴ１、Ｃ１ＱＢＰ、ＣＡＣＮＢ３、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＡＰ２、ＣＣＡＲ１、ＣＤ１０９、ＣＤ２４、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５８、ＣＤ７４、ＣＤ８３、ＣＤ９、ＣＤＣ１４Ｂ、ＣＤＣ４２ＥＰ４、ＣＤＣ５Ｌ、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＳ１、ＣＤＷ９２、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＬＳＲ２、ＣＦＬＡＲ、ＣＧＩ−９０、ＣＨＳＴ６、ＣＨＳＹ１、ＣＫＬＦＳＦ４、ＣＫＬＦＳＦ６、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＭＫＯＲ１、ＣＮＤＰ２、ＣＰＤ、ＣＰＥ、ＣＰＳＦ３、ＣＰＳＦ５、ＣＰＳＦ６、ＣＰＴ１Ｂ、ＣＲＲ９、ＣＳＨ２、ＣＳＫ、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＳＰＧ２、ＣＴＰＳＣＴＳＢ、ＣＴＳＤ、ＣＸＡＤＲ、ＣＸＣＲ４、ＣＸＸＣ５、ＣＸＸＣ６、ＤＡＡＭ１、ＤＣＫ、ＤＤＡＨ１、ＤＤＩＴ４、ＤＤＲ１、ＤＤＸ２１、ＤＤＸ３９、ＤＨＴＫＤ１、ＤＬＡＴ、ＤＮＡＪＡ１、ＤＮＡＪＢ１１、ＤＮＡＪＣ１、ＤＮＡＪＣ１０、ＤＮＡＪＣ９、ＤＮＡＪＤ１、ＤＵＳＰ１０、ＤＵＳＰ２４、ＤＵＳＰ６、ＤＶＬ３、ＥＬＯＶＬ６、ＥＭＥ１、ＥＮＯ１、ＥＮＰＰ４、ＥＰＳ８、ＥＴＮＫ１、ＥＴＶ６、Ｆ１１Ｒ、ＦＡ２Ｈ、ＦＡＢＰ５、ＦＡＤＳ２、ＦＡＳ、ＦＢＸＯ４５、ＦＢＸＯ７、ＦＬＪ２３０９１、ＦＴＬ、ＦＴＬＬ１、ＦＺＤ６、Ｇ１Ｐ２、ＧＡＬＮＴ２、ＧＡＬＮＴ４、ＧＡＬＮＴ７、ＧＡＮＡＢ、ＧＡＲＴ、ＧＢＡＳ、ＧＣＨＦＲ、ＧＣＬＣ、ＧＣＬＭ、ＧＣＮＴ１、ＧＦＰＴ１、ＧＧＡ２、ＧＧＨ、ＧＬＵＬ、ＧＭＮＮ、ＧＭＰＳ、ＧＰＩ、ＧＰＲ５６、ＧＰＲ８９、ＧＰＸ１、ＧＲＢ１０、ＧＲＨＰＲ、ＧＳＰＴ１、ＧＳＲ、ＧＴＰＢＰ４、ＨＤＡＣ１、ＨＤＧＦ、ＨＩＧ２、ＨＭＧＢ３、ＨＰＲＴ１、ＨＰＳ５、ＨＲＭＴ１Ｌ２、ＨＳ２ＳＴ１、ＨＳＰＡ４、ＨＳＰＡ８、ＨＳＰＢ１、ＨＳＰＣＡ、ＨＳＰＣＡＬ３、ＨＳＰＣＢ、ＨＳＰＤ１、ＨＳＰＥ１、ＨＳＰＨ１、ＨＴＡＴＩＰ２、ＨＹＯＵ１、ＩＣＭＴ、ＩＤＥ、ＩＤＨ２、ＩＦＩ２７、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＳＦ４、ＩＬＦ２、ＩＮＰＰ５Ｆ、ＩＮＳＩＧ１、ＫＨＳＲＰ、ＫＬＦ４、ＫＭＯ、ＫＰＮＡ２、ＫＴＮ１、ＬＡＰ３、ＬＡＳＳ２、ＬＤＨＡ、ＬＤＨＢ、ＬＧＲ４、ＬＰＧＡＴ１、ＬＴＢ４ＤＨ、ＬＹＮ、ＭＡＤ２Ｌ１、ＭＡＤＰ−１、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＫ３、ＭＡＬＡＴ１、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＢＴＰＳ２、ＭＣＭ４、ＭＣＴＳ１、ＭＤＨ１、ＭＤＨ２、ＭＥ１、ＭＥ２、ＭＥＴＡＰ２、ＭＥＴＴＬ２、ＭＧＡＴ４Ｂ、ＭＫＮＫ２．ＭＬＰＨ、ＭＯＢＫ１Ｂ、ＭＯＢＫＬ１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＴＨＦＤ２、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＹＣＢＰ、ＮＡＪＤ１、ＮＡＴ１、ＮＢＳ１、ＮＤＦＩＰ２、ＮＥＫ６、ＮＥＴ１、ＮＭＥ１、ＮＮＴ、ＮＱＯ１、ＮＲＡＳ、ＮＳＥ２、ＮＵＣＫＳ、ＮＵＳＡＰ１、ＮＹ−ＲＥＮ−４１、ＯＤＣ１、ＯＬＲ１、Ｐ４ＨＢ、ＰＡＦＡＨ１Ｂ１、ＰＡＩＣＳ、ＰＡＮＫ１、ＰＣＩＡ１、ＰＣＮＡ、ＰＣＴＫ１、ＰＤＡＰ１、ＰＤＩＡ４、ＰＤＩＡ６、ＰＤＸＫ、ＰＥＲＰ、ＰＦＫＰ、ＰＦＴＫ１、ＰＧＤ、ＰＧＫ１、ＰＧＭ２Ｌ１、ＰＨＣＡ、ＰＫＩＧ、ＰＫＭ２、ＰＫＰ４、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＰＬＣＢ１、ＰＬＣＧ２、ＰＬＤ３、ＰＬＯＤ１、ＰＬＯＤ２、ＰＭＳ２Ｌ３、ＰＮＫ１、ＰＮＰＴ１、ＰＯＮ２、ＰＰ、ＰＰＩＦ、ＰＰＰ１ＣＡ、ＰＰＰ２Ｒ４、ＰＰＰ３ＣＡ、ＰＲＣＣ、ＰＲＫＤ３、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＰＳＡＰ２、ＰＳＡＴ１、ＰＳＥＮＥＮ、ＰＳＭＡ２、ＰＳＭＡ５、ＰＳＭＡ７、ＰＳＭＢ３、ＰＳＭＢ４、ＰＳＭＤ１４、ＰＳＭＤ２、ＰＳＭＤ３、ＰＳＭＤ４、ＰＳＭＤ８、ＰＴＧＦＲＮ、ＰＴＧＳ１、ＰＴＫ９、ＰＴＰＮ１２、ＰＴＰＮ１８、ＰＴＳ、ＰＹＧＢ、ＲＡＢ１０、ＲＡＢ１１ＦＩＰ１、ＲＡＢ１４、ＲＡＢ３１、ＲＡＢ３ＩＰ、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＮ、ＲＡＮＢＰ１、ＲＡＰ２Ｂ、ＲＢＢＰ４、ＲＢＢＰ７、ＲＢＢＰ８、ＲＤＨ１０、ＲＦＣ３、ＲＦＣ４、ＲＦＣ５、ＲＧＳ１９ＩＰ１、ＲＨＯＢＴＢ３、ＲＮＡＳＥＨ２Ａ、ＲＮＧＴＴ、ＲＮＰＥＰ、ＲＯＢＯ１、ＲＲＡＳ２、ＳＡＲＴ２、ＳＡＴ、ＳＣＡＰ２、ＳＣＤ４、ＳＤＣ２、ＳＤＣ４、ＳＥＭＡ３Ｆ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＳＦＩ１、ＳＧＰＬ１、ＳＧＰＰ１、ＳＧＰＰ２、ＳＨ３ＧＬＢ２、ＳＨＣ１、ＳＭＡＲＣＣ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＳ、ＳＮＲＰＤ１、ＳＯＲＤ、ＳＯＲＬ１、ＳＰＰ１、ＳＱＬＥ、ＳＲＤ５Ａ１、ＳＲＤ５Ａ２Ｌ、ＳＲＭ、ＳＲＰＫ１、ＳＳ１８、ＳＳＢＰ１、ＳＳＲ３、ＳＴ３ＧＡＬ５、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ２、ＳＴＸ１８、ＳＵＬＦ２、ＳＷＡＰ７０、ＴＡ−ＫＲＰ、ＴＡＬＡ、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＦＲＣ、ＴＩＡＭ１、ＴＫＴ、ＴＭＰＯ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＳＦ９、ＴＯＸ、ＴＰＤ５２、ＴＰＩ１、ＴＰＰ１、ＴＲＡ１、ＴＲＩＰ１３、ＴＲＰＳ１、ＴＳＰＡＮ１３、ＴＳＴＡ３、ＴＸＮ、ＴＸＮＬ２、ＴＸＮＬ５、ＴＸＮＲＤ１、ＵＢＡＰ２Ｌ、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＢＥ２Ｖ１、ＵＣＨＬ５、ＵＧＤＨ、ＵＮＣ５ＣＬ、ＵＳＰ２８、ＵＳＰ４７、ＵＴＰ１４Ａ、ＶＤＡＣ１、ＷＩＧ１、ＹＷＨＡＢ、ＹＷＨＡＥ、ＹＷＨＡＺ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
共調節遺伝子は、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ｓ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
疾患ががんである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６７】
がんが、結腸腺がん、食道腺がん、肝臓肝細胞がん、扁平上皮がん、膵臓腺がん、島細胞腫、直腸腺がん、消化管間質腫瘍、胃腺がん、副腎皮質細胞がん、濾胞腺がん、乳頭がん、乳がん、腺管がん、小葉がん、腺管内がん、粘液性がん、葉状腫瘍、ユーイング肉腫、卵巣腺がん、子宮内膜腺がん、顆粒膜細胞腫（ｇｒａｎｕｌｏｓｅ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ）、ムチン性嚢胞腺がん、子宮頸部腺がん、外陰扁平上皮がん、基底細胞がん、前立腺腺がん、骨の巨細胞腫、骨肉腫、咽頭がん、肺腺がん、腎臓がん、膀胱がん、ウィルムス腫瘍、およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
がんが、乳がん、肺がん、子宮内膜がんまたは卵巣がんである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
ＰＡＲＰの発現レベルおよび共調節遺伝子がアップレギュレートされており、そして治療決定がＰＡＲＰおよび該共調節遺伝子に対する阻害剤で疾患を治療することである、請求項６２に記載の方法。
【請求項７１】
ＰＡＲＰの発現レベル  および共調節遺伝子がダウンレギュレートされており、そして治療決定が、ＰＡＲＰおよび該共調節遺伝子に対する阻害剤で疾患を治療しないことの決定である、請求項６２に記載の方法。
【請求項７２】
ＰＡＲＰモジュレータが  ＰＡＲＰ阻害剤である、請求項６２に記載の方法。
【請求項７３】
ＰＡＲＰ阻害剤がベンズアミド、キノロン、イソキノロン、ベンゾピロン、環状ベンズアミド、ベンゾイミダゾール、インドール、およびそれらの薬学的塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、アナログ、またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
ＰＡＲＰ阻害剤が４−ヨード，３−ニトロベンズアミドまたはその代謝物である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７５】
ＰＡＲＰ阻害剤治療に感受性のがんを治療する方法であって、
ａ．少なくとも１つのＰＡＲＰ阻害剤で治療可能ながんを同定すること（ここで、複数のがんサンプル中のＰＡＲＰの発現レベルがアップレギュレートされている）；
ｂ．該複数のサンプル中の少なくとも１つの共アップレギュレート遺伝子を同定すること；
ｃ．ＰＡＲＰおよび共調節遺伝子に対する阻害剤で該がんを有する患者を治療することを含む、上記方法。
【請求項７６】
共調節遺伝子は、ＰＡＲＰ、ＩＧＦ１受容体、またはＥＧＦＲ経路中で発現される遺伝子を含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
共調節遺伝子は、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ｓ、ＡＢＣＣ１、ＡＢＣＣ５、ＡＢＣＤ４、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＬＳＬ１、ＡＣＳＬ３、ＡＣＹ１Ｌ２、ＡＤＭ、ＡＤＲＭ１、ＡＧＰＡＴ５、ＡＨＣＹ、ＡＫ３Ｌ１、ＡＫ３Ｌ２、ＡＫＩＩＰ、ＡＫＲ１Ｂ１、ＡＫＲ１Ｃ１、ＡＫＲ１Ｃ２、ＡＫＲ１Ｃ３、ＡＬＤＨ１８Ａ１、ＡＬＤＯＡ、ＡＬＯＸ５、ＡＬＰＬ、ＡＮＰ３２Ｅ、ＡＯＦ１、ＡＰＧ５Ｌ、ＡＲＦＧＥＦ１、ＡＲＬ５、ＡＲＰＰ−１９、ＡＳＰＨ、ＡＴＦ５、ＡＴＦ７ＩＰ、ＡＴＩＣ、ＡＴＰ１１Ａ、ＡＴＰ１１Ｃ、ＡＴＰ１Ａ１、ＡＴＰ１Ｂ１、ＡＴＰ２Ａ２、ＡＴＰ５Ｇ３、ＡＴＰ５Ｊ２、ＡＴＰ６Ｖ０Ｂ、Ｂ３ＧＮＴ１、Ｂ４ＧＡＬＴ２、ＢＡＣＥ２、ＢＡＣＨ、ＢＡＧ２、ＢＡＳＰ１、ＢＣＡＴ１、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ６、ＢＧＮ、ＢＰＮＴ１、Ｃ１ＱＢＰ、ＣＡＣＮＢ３、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＡＰ２、ＣＣＡＲ１、ＣＤ１０９、ＣＤ２４、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５８、ＣＤ７４、ＣＤ８３、ＣＤ９、ＣＤＣ１４Ｂ、ＣＤＣ４２ＥＰ４、ＣＤＣ５Ｌ、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＳ１、ＣＤＷ９２、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＬＳＲ２、ＣＦＬＡＲ、ＣＧＩ−９０、ＣＨＳＴ６、ＣＨＳＹ１、ＣＫＬＦＳＦ４、ＣＫＬＦＳＦ６、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＭＫＯＲ１、ＣＮＤＰ２、ＣＰＤ、ＣＰＥ、ＣＰＳＦ３、ＣＰＳＦ５、ＣＰＳＦ６、ＣＰＴ１Ｂ、ＣＲＲ９、ＣＳＨ２、ＣＳＫ、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＳＰＧ２、ＣＴＰＳＣＴＳＢ、ＣＴＳＤ、ＣＸＡＤＲ、ＣＸＣＲ４、ＣＸＸＣ５、ＣＸＸＣ６、ＤＡＡＭ１、ＤＣＫ、ＤＤＡＨ１、ＤＤＩＴ４、ＤＤＲ１、ＤＤＸ２１、ＤＤＸ３９、ＤＨＴＫＤ１、ＤＬＡＴ、ＤＮＡＪＡ１、ＤＮＡＪＢ１１、ＤＮＡＪＣ１、ＤＮＡＪＣ１０、ＤＮＡＪＣ９、ＤＮＡＪＤ１、ＤＵＳＰ１０、ＤＵＳＰ２４、ＤＵＳＰ６、ＤＶＬ３、ＥＬＯＶＬ６、ＥＭＥ１、ＥＮＯ１、ＥＮＰＰ４、ＥＰＳ８、ＥＴＮＫ１、ＥＴＶ６、Ｆ１１Ｒ、ＦＡ２Ｈ、ＦＡＢＰ５、ＦＡＤＳ２、ＦＡＳ、ＦＢＸＯ４５、ＦＢＸＯ７、ＦＬＪ２３０９１、ＦＴＬ、ＦＴＬＬ１、ＦＺＤ６、Ｇ１Ｐ２、ＧＡＬＮＴ２、ＧＡＬＮＴ４、ＧＡＬＮＴ７、ＧＡＮＡＢ、ＧＡＲＴ、ＧＢＡＳ、ＧＣＨＦＲ、ＧＣＬＣ、ＧＣＬＭ、ＧＣＮＴ１、ＧＦＰＴ１、ＧＧＡ２、ＧＧＨ、ＧＬＵＬ、ＧＭＮＮ、ＧＭＰＳ、ＧＰＩ、ＧＰＲ５６、ＧＰＲ８９、ＧＰＸ１、ＧＲＢ１０、ＧＲＨＰＲ、ＧＳＰＴ１、ＧＳＲ、ＧＴＰＢＰ４、ＨＤＡＣ１、ＨＤＧＦ、ＨＩＧ２、ＨＭＧＢ３、ＨＰＲＴ１、ＨＰＳ５、ＨＲＭＴ１Ｌ２、ＨＳ２ＳＴ１、ＨＳＰＡ４、ＨＳＰＡ８、ＨＳＰＢ１、ＨＳＰＣＡ、ＨＳＰＣＡＬ３、ＨＳＰＣＢ、ＨＳＰＤ１、ＨＳＰＥ１、ＨＳＰＨ１、ＨＴＡＴＩＰ２、ＨＹＯＵ１、ＩＣＭＴ、ＩＤＥ、ＩＤＨ２、ＩＦＩ２７、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＳＦ４、ＩＬＦ２、ＩＮＰＰ５Ｆ、ＩＮＳＩＧ１、ＫＨＳＲＰ、ＫＬＦ４、ＫＭＯ、ＫＰＮＡ２、ＫＴＮ１、ＬＡＰ３、ＬＡＳＳ２、ＬＤＨＡ、ＬＤＨＢ、ＬＧＲ４、ＬＰＧＡＴ１、ＬＴＢ４ＤＨ、ＬＹＮ、ＭＡＤ２Ｌ１、ＭＡＤＰ−１、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＫ３、ＭＡＬＡＴ１、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＢＴＰＳ２、ＭＣＭ４、ＭＣＴＳ１、ＭＤＨ１、ＭＤＨ２、ＭＥ１、ＭＥ２、ＭＥＴＡＰ２、ＭＥＴＴＬ２、ＭＧＡＴ４Ｂ、ＭＫＮＫ２．ＭＬＰＨ、ＭＯＢＫ１Ｂ、ＭＯＢＫＬ１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＴＨＦＤ２、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＹＣＢＰ、ＮＡＪＤ１、ＮＡＴ１、ＮＢＳ１、ＮＤＦＩＰ２、ＮＥＫ６、ＮＥＴ１、ＮＭＥ１、ＮＮＴ、ＮＱＯ１、ＮＲＡＳ、ＮＳＥ２、ＮＵＣＫＳ、ＮＵＳＡＰ１、ＮＹ−ＲＥＮ−４１、ＯＤＣ１、ＯＬＲ１、Ｐ４ＨＢ、ＰＡＦＡＨ１Ｂ１、ＰＡＩＣＳ、ＰＡＮＫ１、ＰＣＩＡ１、ＰＣＮＡ、ＰＣＴＫ１、ＰＤＡＰ１、ＰＤＩＡ４、ＰＤＩＡ６、ＰＤＸＫ、ＰＥＲＰ、ＰＦＫＰ、ＰＦＴＫ１、ＰＧＤ、ＰＧＫ１、ＰＧＭ２Ｌ１、ＰＨＣＡ、ＰＫＩＧ、ＰＫＭ２、ＰＫＰ４、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＰＬＣＢ１、ＰＬＣＧ２、ＰＬＤ３、ＰＬＯＤ１、ＰＬＯＤ２、ＰＭＳ２Ｌ３、ＰＮＫ１、ＰＮＰＴ１、ＰＯＮ２、ＰＰ、ＰＰＩＦ、ＰＰＰ１ＣＡ、ＰＰＰ２Ｒ４、ＰＰＰ３ＣＡ、ＰＲＣＣ、ＰＲＫＤ３、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＰＳＡＰ２、ＰＳＡＴ１、ＰＳＥＮＥＮ、ＰＳＭＡ２、ＰＳＭＡ５、ＰＳＭＡ７、ＰＳＭＢ３、ＰＳＭＢ４、ＰＳＭＤ１４、ＰＳＭＤ２、ＰＳＭＤ３、ＰＳＭＤ４、ＰＳＭＤ８、ＰＴＧＦＲＮ、ＰＴＧＳ１、ＰＴＫ９、ＰＴＰＮ１２、ＰＴＰＮ１８、ＰＴＳ、ＰＹＧＢ、ＲＡＢ１０、ＲＡＢ１１ＦＩＰ１、ＲＡＢ１４、ＲＡＢ３１、ＲＡＢ３ＩＰ、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＮ、ＲＡＮＢＰ１、ＲＡＰ２Ｂ、ＲＢＢＰ４、ＲＢＢＰ７、ＲＢＢＰ８、ＲＤＨ１０、ＲＦＣ３、ＲＦＣ４、ＲＦＣ５、ＲＧＳ１９ＩＰ１、ＲＨＯＢＴＢ３、ＲＮＡＳＥＨ２Ａ、ＲＮＧＴＴ、ＲＮＰＥＰ、ＲＯＢＯ１、ＲＲＡＳ２、ＳＡＲＴ２、ＳＡＴ、ＳＣＡＰ２、ＳＣＤ４、ＳＤＣ２、ＳＤＣ４、ＳＥＭＡ３Ｆ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＳＦＩ１、ＳＧＰＬ１、ＳＧＰＰ１、ＳＧＰＰ２、ＳＨ３ＧＬＢ２、ＳＨＣ１、ＳＭＡＲＣＣ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＳ、ＳＮＲＰＤ１、ＳＯＲＤ、ＳＯＲＬ１、ＳＰＰ１、ＳＱＬＥ、ＳＲＤ５Ａ１、ＳＲＤ５Ａ２Ｌ、ＳＲＭ、ＳＲＰＫ１、ＳＳ１８、ＳＳＢＰ１、ＳＳＲ３、ＳＴ３ＧＡＬ５、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ２、ＳＴＸ１８、ＳＵＬＦ２、ＳＷＡＰ７０、ＴＡ−ＫＲＰ、ＴＡＬＡ、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＦＲＣ、ＴＩＡＭ１、ＴＫＴ、ＴＭＰＯ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＳＦ９、ＴＯＸ、ＴＰＤ５２、ＴＰＩ１、ＴＰＰ１、ＴＲＡ１、ＴＲＩＰ１３、ＴＲＰＳ１、ＴＳＰＡＮ１３、ＴＳＴＡ３、ＴＸＮ、ＴＸＮＬ２、ＴＸＮＬ５、ＴＸＮＲＤ１、ＵＢＡＰ２Ｌ、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＢＥ２Ｖ１、ＵＣＨＬ５、ＵＧＤＨ、ＵＮＣ５ＣＬ、ＵＳＰ２８、ＵＳＰ４７、ＵＴＰ１４Ａ、ＶＤＡＣ１、ＷＩＧ１、ＹＷＨＡＢ、ＹＷＨＡＥ、ＹＷＨＡＺ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
共調節遺伝子は、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ｓ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
がんが、結腸腺がん、食道腺がん、肝臓肝細胞がん、扁平上皮がん、膵臓腺がん、島細胞腫、直腸腺がん、消化管間質腫瘍、胃腺がん、副腎皮質細胞がん、濾胞腺がん、乳頭がん、乳がん、腺管がん、小葉がん、腺管内がん、粘液性がん、葉状腫瘍、ユーイング肉腫、卵巣腺がん、子宮内膜腺がん、顆粒膜細胞腫（ｇｒａｎｕｌｏｓｅ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ）、ムチン性嚢胞腺がん、子宮頸部腺がん、外陰扁平上皮がん、基底細胞がん、前立腺腺がん、骨の巨細胞腫、骨肉腫、咽頭がん、肺腺がん、腎臓がん、膀胱がん、ウィルムス腫瘍、およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項８０】
ＰＡＲＰ阻害剤がベンズアミド、キノロン、イソキノロン、ベンゾピロン、環状ベンズアミド、ベンゾイミダゾール、インドール、およびそれらの薬学的塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、アナログ、またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項８１】
ＰＡＲＰ阻害剤が４−ヨード，３−ニトロベンズアミドまたはその代謝物である、請求項７５に記載の方法。
【請求項８２】
ＰＡＲＰ阻害剤治療に感受性の乳がんを治療する方法であって、
ａ．少なくとも１つのＰＡＲＰ阻害剤で治療可能な乳がんを同定すること（ここで、複数の乳がんサンプル中のＰＡＲＰの発現レベルがアップレギュレートされている）；
ｂ．該複数のサンプル中の少なくとも１つの共アップレギュレート遺伝子を同定すること；
ｃ．ＰＡＲＰおよび共調節遺伝子に対する阻害剤で該乳がんを有する患者を治療することを含む、上記方法。
【請求項８３】
共調節遺伝子は、ＰＡＲＰ、ＩＧＦ１受容体、またはＥＧＦＲ経路中で発現される遺伝子を含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
共調節遺伝子は、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ｓ、ＡＢＣＣ１、ＡＢＣＣ５、ＡＢＣＤ４、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＬＳＬ１、ＡＣＳＬ３、ＡＣＹ１Ｌ２、ＡＤＭ、ＡＤＲＭ１、ＡＧＰＡＴ５、ＡＨＣＹ、ＡＫ３Ｌ１、ＡＫ３Ｌ２、ＡＫＩＩＰ、ＡＫＲ１Ｂ１、ＡＫＲ１Ｃ１、ＡＫＲ１Ｃ２、ＡＫＲ１Ｃ３、ＡＬＤＨ１８Ａ１、ＡＬＤＯＡ、ＡＬＯＸ５、ＡＬＰＬ、ＡＮＰ３２Ｅ、ＡＯＦ１、ＡＰＧ５Ｌ、ＡＲＦＧＥＦ１、ＡＲＬ５、ＡＲＰＰ−１９、ＡＳＰＨ、ＡＴＦ５、ＡＴＦ７ＩＰ、ＡＴＩＣ、ＡＴＰ１１Ａ、ＡＴＰ１１Ｃ、ＡＴＰ１Ａ１、ＡＴＰ１Ｂ１、ＡＴＰ２Ａ２、ＡＴＰ５Ｇ３、ＡＴＰ５Ｊ２、ＡＴＰ６Ｖ０Ｂ、Ｂ３ＧＮＴ１、Ｂ４ＧＡＬＴ２、ＢＡＣＥ２、ＢＡＣＨ、ＢＡＧ２、ＢＡＳＰ１、ＢＣＡＴ１、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ６、ＢＧＮ、ＢＰＮＴ１、Ｃ１ＱＢＰ、ＣＡＣＮＢ３、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＡＰ２、ＣＣＡＲ１、ＣＤ１０９、ＣＤ２４、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５８、ＣＤ７４、ＣＤ８３、ＣＤ９、ＣＤＣ１４Ｂ、ＣＤＣ４２ＥＰ４、ＣＤＣ５Ｌ、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＳ１、ＣＤＷ９２、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＬＳＲ２、ＣＦＬＡＲ、ＣＧＩ−９０、ＣＨＳＴ６、ＣＨＳＹ１、ＣＫＬＦＳＦ４、ＣＫＬＦＳＦ６、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＭＫＯＲ１、ＣＮＤＰ２、ＣＰＤ、ＣＰＥ、ＣＰＳＦ３、ＣＰＳＦ５、ＣＰＳＦ６、ＣＰＴ１Ｂ、ＣＲＲ９、ＣＳＨ２、ＣＳＫ、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＳＰＧ２、ＣＴＰＳＣＴＳＢ、ＣＴＳＤ、ＣＸＡＤＲ、ＣＸＣＲ４、ＣＸＸＣ５、ＣＸＸＣ６、ＤＡＡＭ１、ＤＣＫ、ＤＤＡＨ１、ＤＤＩＴ４、ＤＤＲ１、ＤＤＸ２１、ＤＤＸ３９、ＤＨＴＫＤ１、ＤＬＡＴ、ＤＮＡＪＡ１、ＤＮＡＪＢ１１、ＤＮＡＪＣ１、ＤＮＡＪＣ１０、ＤＮＡＪＣ９、ＤＮＡＪＤ１、ＤＵＳＰ１０、ＤＵＳＰ２４、ＤＵＳＰ６、ＤＶＬ３、ＥＬＯＶＬ６、ＥＭＥ１、ＥＮＯ１、ＥＮＰＰ４、ＥＰＳ８、ＥＴＮＫ１、ＥＴＶ６、Ｆ１１Ｒ、ＦＡ２Ｈ、ＦＡＢＰ５、ＦＡＤＳ２、ＦＡＳ、ＦＢＸＯ４５、ＦＢＸＯ７、ＦＬＪ２３０９１、ＦＴＬ、ＦＴＬＬ１、ＦＺＤ６、Ｇ１Ｐ２、ＧＡＬＮＴ２、ＧＡＬＮＴ４、ＧＡＬＮＴ７、ＧＡＮＡＢ、ＧＡＲＴ、ＧＢＡＳ、ＧＣＨＦＲ、ＧＣＬＣ、ＧＣＬＭ、ＧＣＮＴ１、ＧＦＰＴ１、ＧＧＡ２、ＧＧＨ、ＧＬＵＬ、ＧＭＮＮ、ＧＭＰＳ、ＧＰＩ、ＧＰＲ５６、ＧＰＲ８９、ＧＰＸ１、ＧＲＢ１０、ＧＲＨＰＲ、ＧＳＰＴ１、ＧＳＲ、ＧＴＰＢＰ４、ＨＤＡＣ１、ＨＤＧＦ、ＨＩＧ２、ＨＭＧＢ３、ＨＰＲＴ１、ＨＰＳ５、ＨＲＭＴ１Ｌ２、ＨＳ２ＳＴ１、ＨＳＰＡ４、ＨＳＰＡ８、ＨＳＰＢ１、ＨＳＰＣＡ、ＨＳＰＣＡＬ３、ＨＳＰＣＢ、ＨＳＰＤ１、ＨＳＰＥ１、ＨＳＰＨ１、ＨＴＡＴＩＰ２、ＨＹＯＵ１、ＩＣＭＴ、ＩＤＥ、ＩＤＨ２、ＩＦＩ２７、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＳＦ４、ＩＬＦ２、ＩＮＰＰ５Ｆ、ＩＮＳＩＧ１、ＫＨＳＲＰ、ＫＬＦ４、ＫＭＯ、ＫＰＮＡ２、ＫＴＮ１、ＬＡＰ３、ＬＡＳＳ２、ＬＤＨＡ、ＬＤＨＢ、ＬＧＲ４、ＬＰＧＡＴ１、ＬＴＢ４ＤＨ、ＬＹＮ、ＭＡＤ２Ｌ１、ＭＡＤＰ−１、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＫ３、ＭＡＬＡＴ１、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＢＴＰＳ２、ＭＣＭ４、ＭＣＴＳ１、ＭＤＨ１、ＭＤＨ２、ＭＥ１、ＭＥ２、ＭＥＴＡＰ２、ＭＥＴＴＬ２、ＭＧＡＴ４Ｂ、ＭＫＮＫ２．ＭＬＰＨ、ＭＯＢＫ１Ｂ、ＭＯＢＫＬ１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＴＨＦＤ２、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＹＣＢＰ、ＮＡＪＤ１、ＮＡＴ１、ＮＢＳ１、ＮＤＦＩＰ２、ＮＥＫ６、ＮＥＴ１、ＮＭＥ１、ＮＮＴ、ＮＱＯ１、ＮＲＡＳ、ＮＳＥ２、ＮＵＣＫＳ、ＮＵＳＡＰ１、ＮＹ−ＲＥＮ−４１、ＯＤＣ１、ＯＬＲ１、Ｐ４ＨＢ、ＰＡＦＡＨ１Ｂ１、ＰＡＩＣＳ、ＰＡＮＫ１、ＰＣＩＡ１、ＰＣＮＡ、ＰＣＴＫ１、ＰＤＡＰ１、ＰＤＩＡ４、ＰＤＩＡ６、ＰＤＸＫ、ＰＥＲＰ、ＰＦＫＰ、ＰＦＴＫ１、ＰＧＤ、ＰＧＫ１、ＰＧＭ２Ｌ１、ＰＨＣＡ、ＰＫＩＧ、ＰＫＭ２、ＰＫＰ４、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＰＬＣＢ１、ＰＬＣＧ２、ＰＬＤ３、ＰＬＯＤ１、ＰＬＯＤ２、ＰＭＳ２Ｌ３、ＰＮＫ１、ＰＮＰＴ１、ＰＯＮ２、ＰＰ、ＰＰＩＦ、ＰＰＰ１ＣＡ、ＰＰＰ２Ｒ４、ＰＰＰ３ＣＡ、ＰＲＣＣ、ＰＲＫＤ３、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＰＳＡＰ２、ＰＳＡＴ１、ＰＳＥＮＥＮ、ＰＳＭＡ２、ＰＳＭＡ５、ＰＳＭＡ７、ＰＳＭＢ３、ＰＳＭＢ４、ＰＳＭＤ１４、ＰＳＭＤ２、ＰＳＭＤ３、ＰＳＭＤ４、ＰＳＭＤ８、ＰＴＧＦＲＮ、ＰＴＧＳ１、ＰＴＫ９、ＰＴＰＮ１２、ＰＴＰＮ１８、ＰＴＳ、ＰＹＧＢ、ＲＡＢ１０、ＲＡＢ１１ＦＩＰ１、ＲＡＢ１４、ＲＡＢ３１、ＲＡＢ３ＩＰ、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＮ、ＲＡＮＢＰ１、ＲＡＰ２Ｂ、ＲＢＢＰ４、ＲＢＢＰ７、ＲＢＢＰ８、ＲＤＨ１０、ＲＦＣ３、ＲＦＣ４、ＲＦＣ５、ＲＧＳ１９ＩＰ１、ＲＨＯＢＴＢ３、ＲＮＡＳＥＨ２Ａ、ＲＮＧＴＴ、ＲＮＰＥＰ、ＲＯＢＯ１、ＲＲＡＳ２、ＳＡＲＴ２、ＳＡＴ、ＳＣＡＰ２、ＳＣＤ４、ＳＤＣ２、ＳＤＣ４、ＳＥＭＡ３Ｆ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＳＦＩ１、ＳＧＰＬ１、ＳＧＰＰ１、ＳＧＰＰ２、ＳＨ３ＧＬＢ２、ＳＨＣ１、ＳＭＡＲＣＣ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＳ、ＳＮＲＰＤ１、ＳＯＲＤ、ＳＯＲＬ１、ＳＰＰ１、ＳＱＬＥ、ＳＲＤ５Ａ１、ＳＲＤ５Ａ２Ｌ、ＳＲＭ、ＳＲＰＫ１、ＳＳ１８、ＳＳＢＰ１、ＳＳＲ３、ＳＴ３ＧＡＬ５、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ２、ＳＴＸ１８、ＳＵＬＦ２、ＳＷＡＰ７０、ＴＡ−ＫＲＰ、ＴＡＬＡ、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＦＲＣ、ＴＩＡＭ１、ＴＫＴ、ＴＭＰＯ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＳＦ９、ＴＯＸ、ＴＰＤ５２、ＴＰＩ１、ＴＰＰ１、ＴＲＡ１、ＴＲＩＰ１３、ＴＲＰＳ１、ＴＳＰＡＮ１３、ＴＳＴＡ３、ＴＸＮ、ＴＸＮＬ２、ＴＸＮＬ５、ＴＸＮＲＤ１、ＵＢＡＰ２Ｌ、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＢＥ２Ｖ１、ＵＣＨＬ５、ＵＧＤＨ、ＵＮＣ５ＣＬ、ＵＳＰ２８、ＵＳＰ４７、ＵＴＰ１４Ａ、ＶＤＡＣ１、ＷＩＧ１、ＹＷＨＡＢ、ＹＷＨＡＥ、ＹＷＨＡＺ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
共調節遺伝子は、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ｓ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
乳がんが、リンパ腫、がん腫、ホルモン依存性腫瘍、小細胞がん、腺管がん、浸潤性腺管がん、乳腺浸潤性小葉がん、腺管および小葉混合型の浸潤性がんならびに転移性浸潤性腺管がんからなる群から選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８７】
乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８８】
ＰＡＲＰ阻害剤が、ベンズアミド、キノロン、イソキノロン、ベンゾピロン、環状ベンズアミド、ベンゾイミダゾール、インドール、およびそれらの薬学的塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、アナログ、またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８９】
ＰＡＲＰ阻害剤が、４−ヨード，３−ニトロベンズアミドまたはその代謝物である、請求項８２に記載の方法。
【請求項９０】
ＰＡＲＰ阻害剤治療に感受性の肺がんを治療する方法であって、
ａ．少なくとも１つのＰＡＲＰ阻害剤で治療可能な肺がんを同定すること（ここで、複数の肺がんサンプル中のＰＡＲＰの発現レベルがアップレギュレートされている）；
ｂ．該複数のサンプル中の少なくとも１つの共アップレギュレート遺伝子を同定すること；
ｃ．ＰＡＲＰおよび共調節遺伝子に対する阻害剤で該肺がんを有する患者を治療することを含む、上記方法。
【請求項９１】
共調節遺伝子は、ＰＡＲＰ、ＩＧＦ１受容体、またはＥＧＦＲ経路中で発現される遺伝子を含む、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
共調節遺伝子は、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ｓ、ＡＢＣＣ１、ＡＢＣＣ５、ＡＢＣＤ４、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＬＳＬ１、ＡＣＳＬ３、ＡＣＹ１Ｌ２、ＡＤＭ、ＡＤＲＭ１、ＡＧＰＡＴ５、ＡＨＣＹ、ＡＫ３Ｌ１、ＡＫ３Ｌ２、ＡＫＩＩＰ、ＡＫＲ１Ｂ１、ＡＫＲ１Ｃ１、ＡＫＲ１Ｃ２、ＡＫＲ１Ｃ３、ＡＬＤＨ１８Ａ１、ＡＬＤＯＡ、ＡＬＯＸ５、ＡＬＰＬ、ＡＮＰ３２Ｅ、ＡＯＦ１、ＡＰＧ５Ｌ、ＡＲＦＧＥＦ１、ＡＲＬ５、ＡＲＰＰ−１９、ＡＳＰＨ、ＡＴＦ５、ＡＴＦ７ＩＰ、ＡＴＩＣ、ＡＴＰ１１Ａ、ＡＴＰ１１Ｃ、ＡＴＰ１Ａ１、ＡＴＰ１Ｂ１、ＡＴＰ２Ａ２、ＡＴＰ５Ｇ３、ＡＴＰ５Ｊ２、ＡＴＰ６Ｖ０Ｂ、Ｂ３ＧＮＴ１、Ｂ４ＧＡＬＴ２、ＢＡＣＥ２、ＢＡＣＨ、ＢＡＧ２、ＢＡＳＰ１、ＢＣＡＴ１、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ６、ＢＧＮ、ＢＰＮＴ１、Ｃ１ＱＢＰ、ＣＡＣＮＢ３、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＡＰ２、ＣＣＡＲ１、ＣＤ１０９、ＣＤ２４、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５８、ＣＤ７４、ＣＤ８３、ＣＤ９、ＣＤＣ１４Ｂ、ＣＤＣ４２ＥＰ４、ＣＤＣ５Ｌ、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＳ１、ＣＤＷ９２、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＬＳＲ２、ＣＦＬＡＲ、ＣＧＩ−９０、ＣＨＳＴ６、ＣＨＳＹ１、ＣＫＬＦＳＦ４、ＣＫＬＦＳＦ６、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＭＫＯＲ１、ＣＮＤＰ２、ＣＰＤ、ＣＰＥ、ＣＰＳＦ３、ＣＰＳＦ５、ＣＰＳＦ６、ＣＰＴ１Ｂ、ＣＲＲ９、ＣＳＨ２、ＣＳＫ、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＳＰＧ２、ＣＴＰＳＣＴＳＢ、ＣＴＳＤ、ＣＸＡＤＲ、ＣＸＣＲ４、ＣＸＸＣ５、ＣＸＸＣ６、ＤＡＡＭ１、ＤＣＫ、ＤＤＡＨ１、ＤＤＩＴ４、ＤＤＲ１、ＤＤＸ２１、ＤＤＸ３９、ＤＨＴＫＤ１、ＤＬＡＴ、ＤＮＡＪＡ１、ＤＮＡＪＢ１１、ＤＮＡＪＣ１、ＤＮＡＪＣ１０、ＤＮＡＪＣ９、ＤＮＡＪＤ１、ＤＵＳＰ１０、ＤＵＳＰ２４、ＤＵＳＰ６、ＤＶＬ３、ＥＬＯＶＬ６、ＥＭＥ１、ＥＮＯ１、ＥＮＰＰ４、ＥＰＳ８、ＥＴＮＫ１、ＥＴＶ６、Ｆ１１Ｒ、ＦＡ２Ｈ、ＦＡＢＰ５、ＦＡＤＳ２、ＦＡＳ、ＦＢＸＯ４５、ＦＢＸＯ７、ＦＬＪ２３０９１、ＦＴＬ、ＦＴＬＬ１、ＦＺＤ６、Ｇ１Ｐ２、ＧＡＬＮＴ２、ＧＡＬＮＴ４、ＧＡＬＮＴ７、ＧＡＮＡＢ、ＧＡＲＴ、ＧＢＡＳ、ＧＣＨＦＲ、ＧＣＬＣ、ＧＣＬＭ、ＧＣＮＴ１、ＧＦＰＴ１、ＧＧＡ２、ＧＧＨ、ＧＬＵＬ、ＧＭＮＮ、ＧＭＰＳ、ＧＰＩ、ＧＰＲ５６、ＧＰＲ８９、ＧＰＸ１、ＧＲＢ１０、ＧＲＨＰＲ、ＧＳＰＴ１、ＧＳＲ、ＧＴＰＢＰ４、ＨＤＡＣ１、ＨＤＧＦ、ＨＩＧ２、ＨＭＧＢ３、ＨＰＲＴ１、ＨＰＳ５、ＨＲＭＴ１Ｌ２、ＨＳ２ＳＴ１、ＨＳＰＡ４、ＨＳＰＡ８、ＨＳＰＢ１、ＨＳＰＣＡ、ＨＳＰＣＡＬ３、ＨＳＰＣＢ、ＨＳＰＤ１、ＨＳＰＥ１、ＨＳＰＨ１、ＨＴＡＴＩＰ２、ＨＹＯＵ１、ＩＣＭＴ、ＩＤＥ、ＩＤＨ２、ＩＦＩ２７、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＳＦ４、ＩＬＦ２、ＩＮＰＰ５Ｆ、ＩＮＳＩＧ１、ＫＨＳＲＰ、ＫＬＦ４、ＫＭＯ、ＫＰＮＡ２、ＫＴＮ１、ＬＡＰ３、ＬＡＳＳ２、ＬＤＨＡ、ＬＤＨＢ、ＬＧＲ４、ＬＰＧＡＴ１、ＬＴＢ４ＤＨ、ＬＹＮ、ＭＡＤ２Ｌ１、ＭＡＤＰ−１、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＫ３、ＭＡＬＡＴ１、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＢＴＰＳ２、ＭＣＭ４、ＭＣＴＳ１、ＭＤＨ１、ＭＤＨ２、ＭＥ１、ＭＥ２、ＭＥＴＡＰ２、ＭＥＴＴＬ２、ＭＧＡＴ４Ｂ、ＭＫＮＫ２．ＭＬＰＨ、ＭＯＢＫ１Ｂ、ＭＯＢＫＬ１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＴＨＦＤ２、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＹＣＢＰ、ＮＡＪＤ１、ＮＡＴ１、ＮＢＳ１、ＮＤＦＩＰ２、ＮＥＫ６、ＮＥＴ１、ＮＭＥ１、ＮＮＴ、ＮＱＯ１、ＮＲＡＳ、ＮＳＥ２、ＮＵＣＫＳ、ＮＵＳＡＰ１、ＮＹ−ＲＥＮ−４１、ＯＤＣ１、ＯＬＲ１、Ｐ４ＨＢ、ＰＡＦＡＨ１Ｂ１、ＰＡＩＣＳ、ＰＡＮＫ１、ＰＣＩＡ１、ＰＣＮＡ、ＰＣＴＫ１、ＰＤＡＰ１、ＰＤＩＡ４、ＰＤＩＡ６、ＰＤＸＫ、ＰＥＲＰ、ＰＦＫＰ、ＰＦＴＫ１、ＰＧＤ、ＰＧＫ１、ＰＧＭ２Ｌ１、ＰＨＣＡ、ＰＫＩＧ、ＰＫＭ２、ＰＫＰ４、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＰＬＣＢ１、ＰＬＣＧ２、ＰＬＤ３、ＰＬＯＤ１、ＰＬＯＤ２、ＰＭＳ２Ｌ３、ＰＮＫ１、ＰＮＰＴ１、ＰＯＮ２、ＰＰ、ＰＰＩＦ、ＰＰＰ１ＣＡ、ＰＰＰ２Ｒ４、ＰＰＰ３ＣＡ、ＰＲＣＣ、ＰＲＫＤ３、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＰＳＡＰ２、ＰＳＡＴ１、ＰＳＥＮＥＮ、ＰＳＭＡ２、ＰＳＭＡ５、ＰＳＭＡ７、ＰＳＭＢ３、ＰＳＭＢ４、ＰＳＭＤ１４、ＰＳＭＤ２、ＰＳＭＤ３、ＰＳＭＤ４、ＰＳＭＤ８、ＰＴＧＦＲＮ、ＰＴＧＳ１、ＰＴＫ９、ＰＴＰＮ１２、ＰＴＰＮ１８、ＰＴＳ、ＰＹＧＢ、ＲＡＢ１０、ＲＡＢ１１ＦＩＰ１、ＲＡＢ１４、ＲＡＢ３１、ＲＡＢ３ＩＰ、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＮ、ＲＡＮＢＰ１、ＲＡＰ２Ｂ、ＲＢＢＰ４、ＲＢＢＰ７、ＲＢＢＰ８、ＲＤＨ１０、ＲＦＣ３、ＲＦＣ４、ＲＦＣ５、ＲＧＳ１９ＩＰ１、ＲＨＯＢＴＢ３、ＲＮＡＳＥＨ２Ａ、ＲＮＧＴＴ、ＲＮＰＥＰ、ＲＯＢＯ１、ＲＲＡＳ２、ＳＡＲＴ２、ＳＡＴ、ＳＣＡＰ２、ＳＣＤ４、ＳＤＣ２、ＳＤＣ４、ＳＥＭＡ３Ｆ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＳＦＩ１、ＳＧＰＬ１、ＳＧＰＰ１、ＳＧＰＰ２、ＳＨ３ＧＬＢ２、ＳＨＣ１、ＳＭＡＲＣＣ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＳ、ＳＮＲＰＤ１、ＳＯＲＤ、ＳＯＲＬ１、ＳＰＰ１、ＳＱＬＥ、ＳＲＤ５Ａ１、ＳＲＤ５Ａ２Ｌ、ＳＲＭ、ＳＲＰＫ１、ＳＳ１８、ＳＳＢＰ１、ＳＳＲ３、ＳＴ３ＧＡＬ５、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ２、ＳＴＸ１８、ＳＵＬＦ２、ＳＷＡＰ７０、ＴＡ−ＫＲＰ、ＴＡＬＡ、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＦＲＣ、ＴＩＡＭ１、ＴＫＴ、ＴＭＰＯ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＳＦ９、ＴＯＸ、ＴＰＤ５２、ＴＰＩ１、ＴＰＰ１、ＴＲＡ１、ＴＲＩＰ１３、ＴＲＰＳ１、ＴＳＰＡＮ１３、ＴＳＴＡ３、ＴＸＮ、ＴＸＮＬ２、ＴＸＮＬ５、ＴＸＮＲＤ１、ＵＢＡＰ２Ｌ、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＢＥ２Ｖ１、ＵＣＨＬ５、ＵＧＤＨ、ＵＮＣ５ＣＬ、ＵＳＰ２８、ＵＳＰ４７、ＵＴＰ１４Ａ、ＶＤＡＣ１、ＷＩＧ１、ＹＷＨＡＢ、ＹＷＨＡＥ、ＹＷＨＡＺ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
共調節遺伝子は、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ｓ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項９０に記載の方法。
【請求項９４】
肺がんが、肺腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、扁平上皮がんおよび大細胞がんからなる群から選択される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９５】
ＰＡＲＰ阻害剤が、ベンズアミド、キノロン、イソキノロン、ベンゾピロン、環状ベンズアミド、ベンゾイミダゾール、インドール、およびそれらの薬学的塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、アナログ、またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９６】
ＰＡＲＰ阻害剤が、４−ヨード，３−ニトロベンズアミドまたはその代謝物である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９７】
ＰＡＲＰ阻害剤治療に感受性の子宮内膜がんを治療する方法であって、
ａ．少なくとも１つのＰＡＲＰ阻害剤で治療可能な子宮内膜がんを同定すること（ここで、複数の子宮内膜がんサンプル中のＰＡＲＰの発現レベルがアップレギュレートされている）；
ｂ．該複数のサンプル中の少なくとも１つの共アップレギュレート遺伝子を同定すること；
ｃ．ＰＡＲＰおよび共調節遺伝子に対する阻害剤で該患者を治療すること
を含む、上記方法。
【請求項９８】
共調節遺伝子は、ＰＡＲＰ、ＩＧＦ１受容体、またはＥＧＦＲ経路中で発現される遺伝子を含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
共調節遺伝子は、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ｓ、ＡＢＣＣ１、ＡＢＣＣ５、ＡＢＣＤ４、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＬＳＬ１、ＡＣＳＬ３、ＡＣＹ１Ｌ２、ＡＤＭ、ＡＤＲＭ１、ＡＧＰＡＴ５、ＡＨＣＹ、ＡＫ３Ｌ１、ＡＫ３Ｌ２、ＡＫＩＩＰ、ＡＫＲ１Ｂ１、ＡＫＲ１Ｃ１、ＡＫＲ１Ｃ２、ＡＫＲ１Ｃ３、ＡＬＤＨ１８Ａ１、ＡＬＤＯＡ、ＡＬＯＸ５、ＡＬＰＬ、ＡＮＰ３２Ｅ、ＡＯＦ１、ＡＰＧ５Ｌ、ＡＲＦＧＥＦ１、ＡＲＬ５、ＡＲＰＰ−１９、ＡＳＰＨ、ＡＴＦ５、ＡＴＦ７ＩＰ、ＡＴＩＣ、ＡＴＰ１１Ａ、ＡＴＰ１１Ｃ、ＡＴＰ１Ａ１、ＡＴＰ１Ｂ１、ＡＴＰ２Ａ２、ＡＴＰ５Ｇ３、ＡＴＰ５Ｊ２、ＡＴＰ６Ｖ０Ｂ、Ｂ３ＧＮＴ１、Ｂ４ＧＡＬＴ２、ＢＡＣＥ２、ＢＡＣＨ、ＢＡＧ２、ＢＡＳＰ１、ＢＣＡＴ１、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ６、ＢＧＮ、ＢＰＮＴ１、Ｃ１ＱＢＰ、ＣＡＣＮＢ３、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＡＰ２、ＣＣＡＲ１、ＣＤ１０９、ＣＤ２４、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５８、ＣＤ７４、ＣＤ８３、ＣＤ９、ＣＤＣ１４Ｂ、ＣＤＣ４２ＥＰ４、ＣＤＣ５Ｌ、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＳ１、ＣＤＷ９２、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＬＳＲ２、ＣＦＬＡＲ、ＣＧＩ−９０、ＣＨＳＴ６、ＣＨＳＹ１、ＣＫＬＦＳＦ４、ＣＫＬＦＳＦ６、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＭＫＯＲ１、ＣＮＤＰ２、ＣＰＤ、ＣＰＥ、ＣＰＳＦ３、ＣＰＳＦ５、ＣＰＳＦ６、ＣＰＴ１Ｂ、ＣＲＲ９、ＣＳＨ２、ＣＳＫ、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＳＰＧ２、ＣＴＰＳＣＴＳＢ、ＣＴＳＤ、ＣＸＡＤＲ、ＣＸＣＲ４、ＣＸＸＣ５、ＣＸＸＣ６、ＤＡＡＭ１、ＤＣＫ、ＤＤＡＨ１、ＤＤＩＴ４、ＤＤＲ１、ＤＤＸ２１、ＤＤＸ３９、ＤＨＴＫＤ１、ＤＬＡＴ、ＤＮＡＪＡ１、ＤＮＡＪＢ１１、ＤＮＡＪＣ１、ＤＮＡＪＣ１０、ＤＮＡＪＣ９、ＤＮＡＪＤ１、ＤＵＳＰ１０、ＤＵＳＰ２４、ＤＵＳＰ６、ＤＶＬ３、ＥＬＯＶＬ６、ＥＭＥ１、ＥＮＯ１、ＥＮＰＰ４、ＥＰＳ８、ＥＴＮＫ１、ＥＴＶ６、Ｆ１１Ｒ、ＦＡ２Ｈ、ＦＡＢＰ５、ＦＡＤＳ２、ＦＡＳ、ＦＢＸＯ４５、ＦＢＸＯ７、ＦＬＪ２３０９１、ＦＴＬ、ＦＴＬＬ１、ＦＺＤ６、Ｇ１Ｐ２、ＧＡＬＮＴ２、ＧＡＬＮＴ４、ＧＡＬＮＴ７、ＧＡＮＡＢ、ＧＡＲＴ、ＧＢＡＳ、ＧＣＨＦＲ、ＧＣＬＣ、ＧＣＬＭ、ＧＣＮＴ１、ＧＦＰＴ１、ＧＧＡ２、ＧＧＨ、ＧＬＵＬ、ＧＭＮＮ、ＧＭＰＳ、ＧＰＩ、ＧＰＲ５６、ＧＰＲ８９、ＧＰＸ１、ＧＲＢ１０、ＧＲＨＰＲ、ＧＳＰＴ１、ＧＳＲ、ＧＴＰＢＰ４、ＨＤＡＣ１、ＨＤＧＦ、ＨＩＧ２、ＨＭＧＢ３、ＨＰＲＴ１、ＨＰＳ５、ＨＲＭＴ１Ｌ２、ＨＳ２ＳＴ１、ＨＳＰＡ４、ＨＳＰＡ８、ＨＳＰＢ１、ＨＳＰＣＡ、ＨＳＰＣＡＬ３、ＨＳＰＣＢ、ＨＳＰＤ１、ＨＳＰＥ１、ＨＳＰＨ１、ＨＴＡＴＩＰ２、ＨＹＯＵ１、ＩＣＭＴ、ＩＤＥ、ＩＤＨ２、ＩＦＩ２７、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＳＦ４、ＩＬＦ２、ＩＮＰＰ５Ｆ、ＩＮＳＩＧ１、ＫＨＳＲＰ、ＫＬＦ４、ＫＭＯ、ＫＰＮＡ２、ＫＴＮ１、ＬＡＰ３、ＬＡＳＳ２、ＬＤＨＡ、ＬＤＨＢ、ＬＧＲ４、ＬＰＧＡＴ１、ＬＴＢ４ＤＨ、ＬＹＮ、ＭＡＤ２Ｌ１、ＭＡＤＰ−１、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＫ３、ＭＡＬＡＴ１、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＢＴＰＳ２、ＭＣＭ４、ＭＣＴＳ１、ＭＤＨ１、ＭＤＨ２、ＭＥ１、ＭＥ２、ＭＥＴＡＰ２、ＭＥＴＴＬ２、ＭＧＡＴ４Ｂ、ＭＫＮＫ２．ＭＬＰＨ、ＭＯＢＫ１Ｂ、ＭＯＢＫＬ１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＴＨＦＤ２、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＹＣＢＰ、ＮＡＪＤ１、ＮＡＴ１、ＮＢＳ１、ＮＤＦＩＰ２、ＮＥＫ６、ＮＥＴ１、ＮＭＥ１、ＮＮＴ、ＮＱＯ１、ＮＲＡＳ、ＮＳＥ２、ＮＵＣＫＳ、ＮＵＳＡＰ１、ＮＹ−ＲＥＮ−４１、ＯＤＣ１、ＯＬＲ１、Ｐ４ＨＢ、ＰＡＦＡＨ１Ｂ１、ＰＡＩＣＳ、ＰＡＮＫ１、ＰＣＩＡ１、ＰＣＮＡ、ＰＣＴＫ１、ＰＤＡＰ１、ＰＤＩＡ４、ＰＤＩＡ６、ＰＤＸＫ、ＰＥＲＰ、ＰＦＫＰ、ＰＦＴＫ１、ＰＧＤ、ＰＧＫ１、ＰＧＭ２Ｌ１、ＰＨＣＡ、ＰＫＩＧ、ＰＫＭ２、ＰＫＰ４、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＰＬＣＢ１、ＰＬＣＧ２、ＰＬＤ３、ＰＬＯＤ１、ＰＬＯＤ２、ＰＭＳ２Ｌ３、ＰＮＫ１、ＰＮＰＴ１、ＰＯＮ２、ＰＰ、ＰＰＩＦ、ＰＰＰ１ＣＡ、ＰＰＰ２Ｒ４、ＰＰＰ３ＣＡ、ＰＲＣＣ、ＰＲＫＤ３、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＰＳＡＰ２、ＰＳＡＴ１、ＰＳＥＮＥＮ、ＰＳＭＡ２、ＰＳＭＡ５、ＰＳＭＡ７、ＰＳＭＢ３、ＰＳＭＢ４、ＰＳＭＤ１４、ＰＳＭＤ２、ＰＳＭＤ３、ＰＳＭＤ４、ＰＳＭＤ８、ＰＴＧＦＲＮ、ＰＴＧＳ１、ＰＴＫ９、ＰＴＰＮ１２、ＰＴＰＮ１８、ＰＴＳ、ＰＹＧＢ、ＲＡＢ１０、ＲＡＢ１１ＦＩＰ１、ＲＡＢ１４、ＲＡＢ３１、ＲＡＢ３ＩＰ、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＮ、ＲＡＮＢＰ１、ＲＡＰ２Ｂ、ＲＢＢＰ４、ＲＢＢＰ７、ＲＢＢＰ８、ＲＤＨ１０、ＲＦＣ３、ＲＦＣ４、ＲＦＣ５、ＲＧＳ１９ＩＰ１、ＲＨＯＢＴＢ３、ＲＮＡＳＥＨ２Ａ、ＲＮＧＴＴ、ＲＮＰＥＰ、ＲＯＢＯ１、ＲＲＡＳ２、ＳＡＲＴ２、ＳＡＴ、ＳＣＡＰ２、ＳＣＤ４、ＳＤＣ２、ＳＤＣ４、ＳＥＭＡ３Ｆ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＳＦＩ１、ＳＧＰＬ１、ＳＧＰＰ１、ＳＧＰＰ２、ＳＨ３ＧＬＢ２、ＳＨＣ１、ＳＭＡＲＣＣ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＳ、ＳＮＲＰＤ１、ＳＯＲＤ、ＳＯＲＬ１、ＳＰＰ１、ＳＱＬＥ、ＳＲＤ５Ａ１、ＳＲＤ５Ａ２Ｌ、ＳＲＭ、ＳＲＰＫ１、ＳＳ１８、ＳＳＢＰ１、ＳＳＲ３、ＳＴ３ＧＡＬ５、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ２、ＳＴＸ１８、ＳＵＬＦ２、ＳＷＡＰ７０、ＴＡ−ＫＲＰ、ＴＡＬＡ、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＦＲＣ、ＴＩＡＭ１、ＴＫＴ、ＴＭＰＯ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＳＦ９、ＴＯＸ、ＴＰＤ５２、ＴＰＩ１、ＴＰＰ１、ＴＲＡ１、ＴＲＩＰ１３、ＴＲＰＳ１、ＴＳＰＡＮ１３、ＴＳＴＡ３、ＴＸＮ、ＴＸＮＬ２、ＴＸＮＬ５、ＴＸＮＲＤ１、ＵＢＡＰ２Ｌ、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＢＥ２Ｖ１、ＵＣＨＬ５、ＵＧＤＨ、ＵＮＣ５ＣＬ、ＵＳＰ２８、ＵＳＰ４７、ＵＴＰ１４Ａ、ＶＤＡＣ１、ＷＩＧ１、ＹＷＨＡＢ、ＹＷＨＡＥ、ＹＷＨＡＺ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
共調節遺伝子は、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ｓ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０１】
子宮内膜がんが、子宮内膜腺がん、子宮頸部腺がん、外陰扁平上皮がん、基底細胞がん、子宮がん、がん腫およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０２】
ＰＡＲＰ阻害剤が、ベンズアミド、キノロン、イソキノロン、ベンゾピロン、環状ベンズアミド、ベンゾイミダゾール、インドール、およびそれらの薬学的塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、アナログ、またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０３】
ＰＡＲＰ阻害剤が、４−ヨード，３−ニトロベンズアミドまたはその代謝物である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０４】
ＰＡＲＰ阻害剤治療に感受性の卵巣がんを治療する方法であって、
ａ．少なくとも１つのＰＡＲＰ阻害剤で治療可能な卵巣がんを同定すること（ここで、複数の卵巣がんサンプル中のＰＡＲＰの発現レベルがアップレギュレートされている）；
ｂ．該複数のサンプル中の少なくとも１つの共アップレギュレート遺伝子を同定すること；
ｃ．ＰＡＲＰおよび共調節遺伝子に対する阻害剤で該患者を治療すること
を含む、上記方法。
【請求項１０５】
共調節遺伝子は、ＰＡＲＰ、ＩＧＦ１受容体、またはＥＧＦＲ経路中で発現される遺伝子を含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
共調節遺伝子は、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ｓ、ＡＢＣＣ１、ＡＢＣＣ５、ＡＢＣＤ４、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＬＳＬ１、ＡＣＳＬ３、ＡＣＹ１Ｌ２、ＡＤＭ、ＡＤＲＭ１、ＡＧＰＡＴ５、ＡＨＣＹ、ＡＫ３Ｌ１、ＡＫ３Ｌ２、ＡＫＩＩＰ、ＡＫＲ１Ｂ１、ＡＫＲ１Ｃ１、ＡＫＲ１Ｃ２、ＡＫＲ１Ｃ３、ＡＬＤＨ１８Ａ１、ＡＬＤＯＡ、ＡＬＯＸ５、ＡＬＰＬ、ＡＮＰ３２Ｅ、ＡＯＦ１、ＡＰＧ５Ｌ、ＡＲＦＧＥＦ１、ＡＲＬ５、ＡＲＰＰ−１９、ＡＳＰＨ、ＡＴＦ５、ＡＴＦ７ＩＰ、ＡＴＩＣ、ＡＴＰ１１Ａ、ＡＴＰ１１Ｃ、ＡＴＰ１Ａ１、ＡＴＰ１Ｂ１、ＡＴＰ２Ａ２、ＡＴＰ５Ｇ３、ＡＴＰ５Ｊ２、ＡＴＰ６Ｖ０Ｂ、Ｂ３ＧＮＴ１、Ｂ４ＧＡＬＴ２、ＢＡＣＥ２、ＢＡＣＨ、ＢＡＧ２、ＢＡＳＰ１、ＢＣＡＴ１、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ６、ＢＧＮ、ＢＰＮＴ１、Ｃ１ＱＢＰ、ＣＡＣＮＢ３、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＡＰ２、ＣＣＡＲ１、ＣＤ１０９、ＣＤ２４、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５８、ＣＤ７４、ＣＤ８３、ＣＤ９、ＣＤＣ１４Ｂ、ＣＤＣ４２ＥＰ４、ＣＤＣ５Ｌ、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＳ１、ＣＤＷ９２、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＬＳＲ２、ＣＦＬＡＲ、ＣＧＩ−９０、ＣＨＳＴ６、ＣＨＳＹ１、ＣＫＬＦＳＦ４、ＣＫＬＦＳＦ６、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＭＫＯＲ１、ＣＮＤＰ２、ＣＰＤ、ＣＰＥ、ＣＰＳＦ３、ＣＰＳＦ５、ＣＰＳＦ６、ＣＰＴ１Ｂ、ＣＲＲ９、ＣＳＨ２、ＣＳＫ、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＳＰＧ２、ＣＴＰＳＣＴＳＢ、ＣＴＳＤ、ＣＸＡＤＲ、ＣＸＣＲ４、ＣＸＸＣ５、ＣＸＸＣ６、ＤＡＡＭ１、ＤＣＫ、ＤＤＡＨ１、ＤＤＩＴ４、ＤＤＲ１、ＤＤＸ２１、ＤＤＸ３９、ＤＨＴＫＤ１、ＤＬＡＴ、ＤＮＡＪＡ１、ＤＮＡＪＢ１１、ＤＮＡＪＣ１、ＤＮＡＪＣ１０、ＤＮＡＪＣ９、ＤＮＡＪＤ１、ＤＵＳＰ１０、ＤＵＳＰ２４、ＤＵＳＰ６、ＤＶＬ３、ＥＬＯＶＬ６、ＥＭＥ１、ＥＮＯ１、ＥＮＰＰ４、ＥＰＳ８、ＥＴＮＫ１、ＥＴＶ６、Ｆ１１Ｒ、ＦＡ２Ｈ、ＦＡＢＰ５、ＦＡＤＳ２、ＦＡＳ、ＦＢＸＯ４５、ＦＢＸＯ７、ＦＬＪ２３０９１、ＦＴＬ、ＦＴＬＬ１、ＦＺＤ６、Ｇ１Ｐ２、ＧＡＬＮＴ２、ＧＡＬＮＴ４、ＧＡＬＮＴ７、ＧＡＮＡＢ、ＧＡＲＴ、ＧＢＡＳ、ＧＣＨＦＲ、ＧＣＬＣ、ＧＣＬＭ、ＧＣＮＴ１、ＧＦＰＴ１、ＧＧＡ２、ＧＧＨ、ＧＬＵＬ、ＧＭＮＮ、ＧＭＰＳ、ＧＰＩ、ＧＰＲ５６、ＧＰＲ８９、ＧＰＸ１、ＧＲＢ１０、ＧＲＨＰＲ、ＧＳＰＴ１、ＧＳＲ、ＧＴＰＢＰ４、ＨＤＡＣ１、ＨＤＧＦ、ＨＩＧ２、ＨＭＧＢ３、ＨＰＲＴ１、ＨＰＳ５、ＨＲＭＴ１Ｌ２、ＨＳ２ＳＴ１、ＨＳＰＡ４、ＨＳＰＡ８、ＨＳＰＢ１、ＨＳＰＣＡ、ＨＳＰＣＡＬ３、ＨＳＰＣＢ、ＨＳＰＤ１、ＨＳＰＥ１、ＨＳＰＨ１、ＨＴＡＴＩＰ２、ＨＹＯＵ１、ＩＣＭＴ、ＩＤＥ、ＩＤＨ２、ＩＦＩ２７、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＳＦ４、ＩＬＦ２、ＩＮＰＰ５Ｆ、ＩＮＳＩＧ１、ＫＨＳＲＰ、ＫＬＦ４、ＫＭＯ、ＫＰＮＡ２、ＫＴＮ１、ＬＡＰ３、ＬＡＳＳ２、ＬＤＨＡ、ＬＤＨＢ、ＬＧＲ４、ＬＰＧＡＴ１、ＬＴＢ４ＤＨ、ＬＹＮ、ＭＡＤ２Ｌ１、ＭＡＤＰ−１、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＫ３、ＭＡＬＡＴ１、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＢＴＰＳ２、ＭＣＭ４、ＭＣＴＳ１、ＭＤＨ１、ＭＤＨ２、ＭＥ１、ＭＥ２、ＭＥＴＡＰ２、ＭＥＴＴＬ２、ＭＧＡＴ４Ｂ、ＭＫＮＫ２．ＭＬＰＨ、ＭＯＢＫ１Ｂ、ＭＯＢＫＬ１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＴＨＦＤ２、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＹＣＢＰ、ＮＡＪＤ１、ＮＡＴ１、ＮＢＳ１、ＮＤＦＩＰ２、ＮＥＫ６、ＮＥＴ１、ＮＭＥ１、ＮＮＴ、ＮＱＯ１、ＮＲＡＳ、ＮＳＥ２、ＮＵＣＫＳ、ＮＵＳＡＰ１、ＮＹ−ＲＥＮ−４１、ＯＤＣ１、ＯＬＲ１、Ｐ４ＨＢ、ＰＡＦＡＨ１Ｂ１、ＰＡＩＣＳ、ＰＡＮＫ１、ＰＣＩＡ１、ＰＣＮＡ、ＰＣＴＫ１、ＰＤＡＰ１、ＰＤＩＡ４、ＰＤＩＡ６、ＰＤＸＫ、ＰＥＲＰ、ＰＦＫＰ、ＰＦＴＫ１、ＰＧＤ、ＰＧＫ１、ＰＧＭ２Ｌ１、ＰＨＣＡ、ＰＫＩＧ、ＰＫＭ２、ＰＫＰ４、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＰＬＣＢ１、ＰＬＣＧ２、ＰＬＤ３、ＰＬＯＤ１、ＰＬＯＤ２、ＰＭＳ２Ｌ３、ＰＮＫ１、ＰＮＰＴ１、ＰＯＮ２、ＰＰ、ＰＰＩＦ、ＰＰＰ１ＣＡ、ＰＰＰ２Ｒ４、ＰＰＰ３ＣＡ、ＰＲＣＣ、ＰＲＫＤ３、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＰＳＡＰ２、ＰＳＡＴ１、ＰＳＥＮＥＮ、ＰＳＭＡ２、ＰＳＭＡ５、ＰＳＭＡ７、ＰＳＭＢ３、ＰＳＭＢ４、ＰＳＭＤ１４、ＰＳＭＤ２、ＰＳＭＤ３、ＰＳＭＤ４、ＰＳＭＤ８、ＰＴＧＦＲＮ、ＰＴＧＳ１、ＰＴＫ９、ＰＴＰＮ１２、ＰＴＰＮ１８、ＰＴＳ、ＰＹＧＢ、ＲＡＢ１０、ＲＡＢ１１ＦＩＰ１、ＲＡＢ１４、ＲＡＢ３１、ＲＡＢ３ＩＰ、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＮ、ＲＡＮＢＰ１、ＲＡＰ２Ｂ、ＲＢＢＰ４、ＲＢＢＰ７、ＲＢＢＰ８、ＲＤＨ１０、ＲＦＣ３、ＲＦＣ４、ＲＦＣ５、ＲＧＳ１９ＩＰ１、ＲＨＯＢＴＢ３、ＲＮＡＳＥＨ２Ａ、ＲＮＧＴＴ、ＲＮＰＥＰ、ＲＯＢＯ１、ＲＲＡＳ２、ＳＡＲＴ２、ＳＡＴ、ＳＣＡＰ２、ＳＣＤ４、ＳＤＣ２、ＳＤＣ４、ＳＥＭＡ３Ｆ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＳＦＩ１、ＳＧＰＬ１、ＳＧＰＰ１、ＳＧＰＰ２、ＳＨ３ＧＬＢ２、ＳＨＣ１、ＳＭＡＲＣＣ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＳ、ＳＮＲＰＤ１、ＳＯＲＤ、ＳＯＲＬ１、ＳＰＰ１、ＳＱＬＥ、ＳＲＤ５Ａ１、ＳＲＤ５Ａ２Ｌ、ＳＲＭ、ＳＲＰＫ１、ＳＳ１８、ＳＳＢＰ１、ＳＳＲ３、ＳＴ３ＧＡＬ５、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ２、ＳＴＸ１８、ＳＵＬＦ２、ＳＷＡＰ７０、ＴＡ−ＫＲＰ、ＴＡＬＡ、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＦＲＣ、ＴＩＡＭ１、ＴＫＴ、ＴＭＰＯ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＳＦ９、ＴＯＸ、ＴＰＤ５２、ＴＰＩ１、ＴＰＰ１、ＴＲＡ１、ＴＲＩＰ１３、ＴＲＰＳ１、ＴＳＰＡＮ１３、ＴＳＴＡ３、ＴＸＮ、ＴＸＮＬ２、ＴＸＮＬ５、ＴＸＮＲＤ１、ＵＢＡＰ２Ｌ、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＢＥ２Ｖ１、ＵＣＨＬ５、ＵＧＤＨ、ＵＮＣ５ＣＬ、ＵＳＰ２８、ＵＳＰ４７、ＵＴＰ１４Ａ、ＶＤＡＣ１、ＷＩＧ１、ＹＷＨＡＢ、ＹＷＨＡＥ、ＹＷＨＡＺ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０７】
共調節遺伝子は、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ｓ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０８】
卵巣がんが、リンパ腫、がん腫、ホルモン依存性腫瘍、濾胞腺がん、卵巣腺がん、卵巣がん、および卵胞の固形腫瘍からなる群から選択される、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０９】
ＰＡＲＰ阻害剤が、ベンズアミド、キノロン、イソキノロン、ベンゾピロン、環状ベンズアミド、ベンゾイミダゾール、インドール、およびそれらの薬学的塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、アナログ、またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１１０】
ＰＡＲＰ阻害剤が、４−ヨード，３−ニトロベンズアミドまたはその代謝物である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１１１】
疾患を診断および病期診断するためのキットであって、
ａ．組織サンプル中のＰＡＲＰの発現レベルを測定するための手段；
ｂ．ＰＡＲＰと共調節されるとして予め同定された遺伝子の発現レベルを測定するための手段；および
ｃ．ＰＡＲＰおよび共調節遺伝子の該発現レベルを参照サンプルと比較することを含み、ここで、参照サンプルと比較して、発現レベルが疾患の存在または病期の指標である、上記キット。
【請求項１１２】
ＰＡＲＰのアップレギュレートが、疾患の存在の指標である、請求項１１１に記載のキット。
【請求項１１３】
ＰＡＲＰおよび少なくとも１つの共調節遺伝子のアップレギュレートが、疾患の存在の指標である、請求項１１１に記載のキット。
【請求項１１４】
組織サンプルが、腫瘍サンプル、毛髪、血液、細胞、組織、器官、脳組織、血液、血清、痰、唾液、血漿、乳頭アスピラント、滑液、脳脊髄液、汗、尿、糞便、膵液、骨梁液、脳脊髄液、涙、気管支洗浄液、ぬぐい液、気管支アスピラント、精液、前立腺液、前頸部液、膣液、および射精前液からなる群から選択される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１５】
各共調節遺伝子のｍＲＮＡレベルが測定される、請求項１１１に記載のキット。
【請求項１１６】
ｍＲＮＡレベルが、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイを使用して測定される、請求項１１１に記載のキット。
【請求項１１７】
ＰＡＲＰ阻害剤に感受性の疾患を治療するためのキットであって、
ａ．組織サンプル中のＰＡＲＰの発現レベルを測定するための手段（ここで、参照サンプルと比較して、ＰＡＲＰの発現レベルの増加が、ＰＡＲＰ阻害剤に感受性の疾患の指標である）；
ｂ．ＰＡＲＰと共調節されるとして予め同定された遺伝子の発現レベルを測定するための手段（ここで、該共調節遺伝子の発現の増加が、該疾患の治療における該共調節遺伝子に対する阻害剤の使用の指標である）；および
ｃ．該疾患を治療するためのＰＡＲＰおよび共調節遺伝子に対する阻害剤を含む、キット。
【請求項１１８】
組織サンプルが、腫瘍サンプル、毛髪、血液、細胞、組織、器官、脳組織、血液、血清、痰、唾液、血漿、乳頭アスピラント、滑液、脳脊髄液、汗、尿、糞便、膵液、骨梁液、脳脊髄液、涙、気管支洗浄液、ぬぐい液、気管支アスピラント、精液、前立腺液、前頸部液、膣液、および射精前液からなる群から選択される、請求項１１７に記載のキット。
【請求項１１９】
各共調節遺伝子のｍＲＮＡレベルが測定される、請求項１１７に記載のキット。
【請求項１２０】
ｍＲＮＡレベルが、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイを使用して測定される、請求項１１７に記載のキット。
【請求項１２１】
ＰＡＲＰ阻害剤が、ベンズアミド、キノロン、イソキノロン、ベンゾピロン、環状ベンズアミド、ベンゾイミダゾール、インドール、およびそれらの薬学的塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、アナログ、またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項１１７に記載のキット。
【請求項１２２】
ＰＡＲＰ阻害剤が、４−ヨード、３−ニトロベンズアミドまたはその代謝物である、請求項１１７に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００８年２月４日に出願された米国仮出願番号６１／０２６，０７７、表題「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  ＰＡＲＰ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ」（これは、その全体が参照により本明細書中に加入される）の利益を主張する。
【０００２】
がんおよび他の疾患の病因は、細胞性因子（細胞性酵素受容体を含む）と細胞内シグナル伝達ネットワークによるシグナルに関する他の下流細胞内因子との複雑な相互作用に関与する。成長因子受容体は、がん生物学における主要な要因として認識されており、悪性表現型の進行および維持において重要な役割を果たす（非特許文献１）。例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、チロシンキナーゼ受容体の発現は、腸腫瘍における腺腫およびがん腫の発生、および続く初期腫瘍（ｉｎｉｔｉａｔｅｄ  ｔｕｍｏｒｓ）の拡大に必要に応じて関与している（非特許文献２）。ＥＧＦＲの過剰発現はまた新生組織形成、特に上皮性起源の腫瘍において役割を果たす（非特許文献３）。ＥＧＦＲは、受容体のＥｒｂＢファミリーのメンバーであり、ＨＥＲ２ｃ／ｎｅｕ、Ｈｅｒ２およびＨｅｒ３受容体チロシンキナーゼを含む。ＥＧＦＲ活性化の分子シグナル伝達経路は、経験的およびコンピュータモデリングによりマッピングされており、２００の反応および３００の化学種相互作用に関与する（非特許文献４を参照のこと）。
【０００３】
腫瘍により過剰発現される別の重要な細胞経路（がん細胞の増殖の媒介を含む）は、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）シグナル伝達経路である（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）。シグナル伝達は、２つのリガンド、ＩＧＦ１およびＩＧＦ２の機能、３つの細胞表面受容体、少なくとも６つの高親和性結合タンパク質および結合タンパク質プロテアーゼに関与する（非特許文献８；非特許文献９）。インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）は、ＩＧＦ生物活性ならびにＲＡＳ０ＲＡＦ−ＥＲＫおよびＰＩ３−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路を含むいくつかの重要な細胞分子ネットワークによるシグナル伝達を媒介する膜貫通受容体チロシンキナーゼである。機能的ＩＧＦ１Ｒは、形質転換に必要であり、そして腫瘍細胞の増殖および生存を促進することが示されている（非特許文献１０）。ＩＧＦ１Ｒ経路におけるＩＧＦ−１／ＩＧＦ−２結合に応答して、細胞増殖を促進することが示されているいくつかの遺伝子としては、Ｓｈｃ、ＩＲＳ、Ｇｒｂ２、ＳＯＳ、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫおよびＥＲＫが挙げられる。ＩＧＦ１  Ｒシグナル伝達の細胞増殖、運動性および生存機能に関与する遺伝子としては、ＩＲＳ、ＰＩ３−Ｋ、ＰＩＰ２、ＰＴＥＮ、ＰＴＰ−２、ＰＤＫおよびＡｋｔが挙げられる。
【０００４】
ＩＧＦシグナル伝達、ＩＧＦ１受容体とＥＧＦＲとの間のシグナル伝達相互作用は、ＥＧＦＲ−媒介−経路の調節において重要であり、そしてＥＧＦＲアンタゴニスト治療に対する耐性に寄与し得る（非特許文献１１）。
【０００５】
がんの増殖（ｇｒｏｗｔｈ）および発生の増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）および制御に興味深い別の経路としては、転写因子のＥｔｓファミリーが挙げられる。それらのＤＮＡ−結合ドメインの保存一次配列に基づいて定義されているＥｔｓファミリードメインタンパク質は、転写活性化因子または抑制因子のいずれかとして機能し、そしてそれらの活性は、しばしばシグナル変換経路（ＭＡＰキナーゼ経路を含む）により調節される（非特許文献１２）。ＥＴＳ１のようなＥＴＳ転写因子は多数の遺伝子を調節し、そして幹細胞発生、細胞の老化および細胞死、ならびに腫瘍形成に関与する。これらのタンパク質内の保存ＥＴＳドメインは、標的遺伝子のコアコンセンサスＤＮＡ配列ＧＧＡＡ／Ｔを認識する翼付きヘリックス−ターン−へリックスＤＮＡ−結合ドメインである（非特許文献１３）。Ｅｔｓ１タンパク質は、発がん性細胞の侵入行動の取得において重要な役割を果たすことにより発がん性を有するという証拠が相次いでいる。その発がん性機能を果たすＥｔｓ１経路に属する遺伝子の中には、マトリクスメタロプロテアーゼＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、さらにウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）が含まれる（非特許文献１４）。これらのプロテアーゼは、細胞外マトリクス（ＥＣＭ）分解、侵入における重要事象に関与することが公知である。皮膚の血管肉腫において、Ｅｔｓ１はＭＭＰ−１と共発現される（非特許文献１５）。卵巣がん細胞ならびに乳がんおよび卵巣がんの間質線維芽細胞はＥｔｓ１と共にＭＭＰ−１およびＭＭＰ−９を生産する（非特許文献１６；非特許文献１７）。肺腫瘍および脳腫瘍において、Ｅｔｓ発現は、ｕＰＡ発現と相関する（非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０）。内皮細胞または肝細胞において過剰発現される場合、Ｅｔｓ１は、それぞれ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３＋ＭＭＰ−９、またはＭＭＰ−１、ＭＭＰ−９＋ｕＰＡの生産を誘導することが示された（非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３）。ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、ＭＭＰ９およびｕＰＡ、さらにＶＥＧＦおよびＶＥＧＦ受容体遺伝子発現の調節は、Ｅｔｓ１によるものである。さらに、腫瘍におけるＥｔｓ１発現は臨床予後不良の指標となる。表Ｉは、腫瘍におけるＥｔｓ１の発現パターンを要約する。
【０００６】
【表１】
2011521618.tif 000003
【０００７】
【表２】
2011521618.tif 000004
【０００８】
ポリ−ＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ１）は、ＥＧＦＲ活性化または摂動の推定下流シグナル分子に関与している。ＥＧＦＲは、ＰＡＲＰ経路によって媒介される下流細胞事象を開始するために、そのシグナル伝達カスケード経路によりＰＡＲＰ活性化を刺激する（非特許文献２５）。ＰＡＲＰ１シグナル伝達は、様々なＤＮＡ関連の機能（細胞増殖、分化、アポトーシスおよびＤＮＡ修復を含む）に関与し、そしてまた、テロメア長および染色体安定性に対しても影響を与える（非特許文献２６）。ＰＡＲＰは、ゲノムの完全性の維持に関与している−ＰＡＲＰの阻害または枯渇（ＰＡＲＰ  −／−マウスにおいて野生型同腹子と比較した場合）は、非同期的分裂初代線維芽細胞（ａｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓｌｙ  ｄｉｖｉｄｉｎｇ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ）間の遺伝子発現のオリゴヌクレオチドマイクロアレイ解析において、遺伝毒性物質に曝された細胞中のゲノムの不安定性を増大する（非特許文献２７）。ＰＡＲＰ欠損マウスはまた、肺血性ショック、Ｉ型糖尿病、脳卒中および炎症を防ぐことが示されている。ＮＦ−κＢの両方のサブユニットを有するＰＡＲＰ−１の直接的なタンパク質−タンパク質相互作用が、そのコアクチベータ機能に必要であることが示されている（非特許文献２８）。酸化ストレスによって引き起こされるＰＡＲＰ１の過剰活性化は、ＮＡＤ＋および結果としてＡＴＰを消費し、細胞機能障害または壊死に至る。肺がん細胞中のビメチン発現は、転写レベルで調節されることが示されている；ＰＡＲＰ−１は、その触媒ドメインから独立して、ビメチンプロモータに結合し、そして活性化し、そしてビメチン発現のＨ２Ｏ２−誘導性阻害において役割を果たし得る（非特許文献２９）。
【０００９】
ＰＡＲＰ活性化によるこの細胞自殺機構は、がん、脳卒中、心筋虚血、糖尿病、糖尿病性心血管機能障害、ショック、外傷性中枢神経系損傷、関節炎、大腸炎、アレルギー性脳脊髄炎、および種々の他の形態の炎症の病理学的機序に関与している。ＰＡＲＰ１はまた、いくつかの転写因子の機能に関連し、そしてこの機能を調節することも示されている。ＰＡＲＰ１経路の多様な機能のため、それは種々の型のがんおよび神経変性病を含む種々の重篤状態に対する標的となる。
【００１０】
このように、摂動される場合、がん組織の増殖（ｇｒｏｗｔｈ）または増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）を阻害し得るがん治療のための多数の分子標的が存在する。がんの状態の治療は、伝統的な化学療法薬または他のがん治療とともに、上記の分子がん標的（例えば、ＥＧＦＲ）を標的する治療に関与し得る（非特許文献３０）。ＥＧＦＲの過剰発現は、結腸直腸がん、膵臓がん、神経膠腫（ｇｌｉｏｍａｌ）進行、小細胞肺がん、および他のがん腫に関与している（非特許文献３１；非特許文献３２；非特許文献３３；非特許文献３４）。セツキシマブ（Ｃｅｕｘｉｍａｂ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｎｍｕｍａｍ）、マツズマブ（ｍａｔｕｚｕｍａｎ）、ＭＤＸ−４４６、ニモツズマブ（ｎｉｍｕｔｏｚｕｍａ）、ｍＡｂ  ８０６、エルビタックス（ＩＭＣ−Ｃ２２２５）、ＩＲＥＳＳＡ(R)（ＺＤ１８３９）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＫＢ−５６９、ラパチニブ（ＧＷ５７２０１６）、ＰＫＩ−１６６およびカネルチニブは、臨床背景において試験されているいくつかのＥＧＦＲ阻害剤である（非特許文献３０）。ＥＧＦＲ阻害剤は、単独および化学療法剤と組み合わせて試験されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌ．Ｃａｎｃｅｒ，１３：Ｓ４５−Ｓ５１
【非特許文献２】Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，ＰＮＡＳ，９９：１５２１−１５２６
【非特許文献３】Ｋａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６３：１−５
【非特許文献４】Ｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｕｂ  ２００５，Ｍｏｌ．Ｓｙｓ．Ｂｉｏｌ．，１：２００５．００１０
【非特許文献５】Ｋｈａｎｄｗａｌａ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｅｎｄｏ．Ｒｅｖ．，２１：２１５−２４４
【非特許文献６】Ｍｏｓｃｈｏｓ  ａｎｄ  Ｍａｎｔｚｏｒｏｓ，２００２，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ６３：３１７−３３２
【非特許文献７】Ｂｏｈｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，１４：６６９−６８２
【非特許文献８】Ｂａｓｅａｒｇａ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌ．Ｃａｎｃｅｒ，１３：Ｓ３３−Ｓ４３
【非特許文献９】Ｐｏｌｌａｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ４：５０５−５１８
【非特許文献１０】Ｒｉｅｄｅｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｍａｃａｕｌａｙ，２００６，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｌａｔ．Ｃａｎｃｅｒ，１３：Ｓ３３−４３
【非特許文献１１】Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌ．Ｃａｎｃｅｒ，１３：Ｓ４５−Ｓ５１
【非特許文献１２】Ｓｈａｒｒｏｃｋｓ，ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２９：１３７１−１３８７
【非特許文献１３】Ｄｗｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ａｎｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１１４：３６−４７
【非特許文献１４】Ｓｅｍｅｎｔｃｈｅｎｋｏ  ａｎｄ  Ｗａｔｓｏｎ，２０００，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９：６５３３−６５４８
【非特許文献１５】Ｎａｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｐａｔｈｏｌ．Ｒｅｓ．Ｐｒａｃｔ．１９６：１０３−１０９
【非特許文献１６】Ｂｅｈｒｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９４：４３−５０
【非特許文献１７】Ｂｅｈｒｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８：１４９−１５４
【非特許文献１８】Ｋｉｔａｎｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．７９：４０７−４１６
【非特許文献１９】Ｔａｋａｎａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｔｕｍｏｕｒ  Ｂｉｏｌ．２２：２０５−２１０
【非特許文献２０】Ｎａｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．５８：３２９−３３４
【非特許文献２１】Ｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１７８：１２１−１３２
【非特許文献２２】Ｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４７６：１０９−１１５
【非特許文献２３】Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２８６：１１２３−１１３０
【非特許文献２４】Ｄｉｔｍｍｅｒ，２００３，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  ２：２９
【非特許文献２５】Ｈａｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０１：１３８４−１３９３
【非特許文献２６】ｄ’Ａｄｄａ  ｄｉ  Ｆａｇａｇｎａ  ｅｔ  ａｌ，１９９９，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎ．，２３（１）：７６−８０
【非特許文献２７】Ｓｉｍｂｕｌａｎ−Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，９７（２１）：１１２７４−１１２７９（２０００）
【非特許文献２８】Ｈａｓｓａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６（４９）：４５５８８−４５５９７（２００１）
【非特許文献２９】Ｃｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２９３：Ｌ１１２７−Ｌ１１３４（２００７）
【非特許文献３０】Ｒｏｃｈａ−Ｌｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，１４：２９５−３０４
【非特許文献３１】Ｋａｒａｍｏｕｚｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，ＪＡＭＡ  ２９８：７０−８２
【非特許文献３２】Ｔｏｓｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，１２：２１１−２２０
【非特許文献３３】Ｓｅｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，１２：３２５−３３０
【非特許文献３４】Ｈａｔａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ，１４：１３２−１４９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかし、今日までの諸研究は、がんの進行における異なる既知の分子経路の相互作用を詳細にするという成功を示していない。さらに、多種多様ながん標的に指向される単剤療法および他の組み合わせ療法の開発に取り込まれる膨大なリソースが存在するが、それらの治療に対する耐性の発生率の増加、およびそれらの防止は完全に調査されていない。例えば、ＥＧＦＲ阻害剤は、がん患者の治療に効果的であると示されているけれども、小規模コホートの患者のみがＥＧＦＲ阻害剤治療に完全に反応することが証明されている（Ｈｕｔｃｈｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌ．Ｃａｎｃｅｒ，１３：Ｓ８９−Ｓ９７）。代わりに、大規模サブセットが、最近の研究において、ＥＧＦＲ阻害剤に対するデノボまたは獲得耐性のいずれかを示している。抗−ＥＧＦＲ治療に対するこれらの耐性は未知であるが、しかし、ＩＧＲ１−受容体治療のような他の表面受容体間の共シグナル伝達クロストーク（ｃｏ−ｓｉｇｎａｌｉｎｇｃｒｏｓｓ−ｔａｌｋ）を含むＥＧＦＲについての複合細胞シグナル伝達カスケード経路が起源であり得る（Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌ．Ｃａｎｃｅｒ，１３：Ｓ４５−Ｓ５１）。化学療法薬または化学毒性剤（ｃｈｅｍｏｔｏｘｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）のような現在入手可能ながん治療に対する耐性を低下させる、または他の標的に対する耐性を低下させる治療プロトコルは、可能性のある新規な治療規制として所望されている。
【００１３】
さらに、がん検出、予後および病期診断は、がんが十分治療可能である、今日の早期検出戦略を用いて実行可能である。しかし、このようなスクリーニング手順は、乳がんを含む全てのがんに利用可能ではない。がんの早期診断について、より効率的、かつ確固たる戦略が、がんの予防およびより有効な治療に極めて有益となり得る。スクリーニング手順はまた、がん患者を有効に治療するのに有益である発現情報を医師に提供し得る。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の要旨
１つの局面において、少なくとも１つのＰＡＲＰモジュレータと少なくとも１つの共調節（ｃｏ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ）遺伝子（例えば、差示的に共発現される遺伝子）に対するモジュレータとの組み合わせより治療可能な被験体において、被験体中のＰＡＲＰ発現および他の遺伝子のレベルを測定することにより、疾患または病状を同定する方法、そしてＰＡＲＰおよび少なくとも１つの他の遺伝子のレベルが、被験体中で差示的に発現される場合、ＰＡＲＰおよび他の差示的に発現される遺伝子に対するモジュレータで前記被験体を治療する方法を、本明細書中に提供する。
【００１５】
１つの実施形態において、共調節され、発現された遺伝子は、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ２またはＩＧＦ１であり得る。別の実施形態において、共調節され、発現された遺伝子はＥＧＦＲであり得る。なお別の実施形態において、共調節され、発現された遺伝子は、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２またはＢｃｌ２であり得る。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの共調節され、発現された遺伝子は、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＳＰ２８またはＵＢＥ２Ｓからなる群から選択され得る。なお別の実施形態において、少なくとも１つの共調節され、発現された遺伝子は、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦ、ＵＢＥ２Ｓ、ＡＢＣＣ１、ＡＢＣＣ５、ＡＢＣＤ４、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＬＳＬ１、ＡＣＳＬ３、ＡＣＹ１Ｌ２、ＡＤＭ、ＡＤＲＭ１、ＡＧＰＡＴ５、ＡＨＣＹ、ＡＫ３Ｌ１、ＡＫ３Ｌ２、ＡＫＩＩＰ、ＡＫＲ１Ｂ１、ＡＫＲ１Ｃ１、ＡＫＲ１Ｃ２、ＡＫＲ１Ｃ３、ＡＬＤＨ１８Ａ１、ＡＬＤＯＡ、ＡＬＯＸ５、ＡＬＰＬ、ＡＮＰ３２Ｅ、ＡＯＦ１、ＡＰＧ５Ｌ、ＡＲＦＧＥＦ１、ＡＲＬ５、ＡＲＰＰ−１９、ＡＳＰＨ、ＡＴＦ５、ＡＴＦ７ＩＰ、ＡＴＩＣ、ＡＴＰ１１Ａ、ＡＴＰ１１Ｃ、ＡＴＰ１Ａ１、ＡＴＰ１Ｂ１、ＡＴＰ２Ａ２、ＡＴＰ５Ｇ３、ＡＴＰ５Ｊ２、ＡＴＰ６Ｖ０Ｂ、Ｂ３ＧＮＴ１、Ｂ４ＧＡＬＴ２、ＢＡＣＥ２、ＢＡＣＨ、ＢＡＧ２、ＢＡＳＰ１、ＢＣＡＴ１、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ６、ＢＧＮ、ＢＰＮＴ１、Ｃ１ＱＢＰ、ＣＡＣＮＢ３、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＡＰ２、ＣＣＡＲ１、ＣＤ１０９、ＣＤ２４、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５８、ＣＤ７４、ＣＤ８３、ＣＤ９、ＣＤＣ１４Ｂ、ＣＤＣ４２ＥＰ４、ＣＤＣ５Ｌ、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＳ１、ＣＤＷ９２、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＬＳＲ２、ＣＦＬＡＲ、ＣＧＩ−９０、ＣＨＳＴ６、ＣＨＳＹ１、ＣＫＬＦＳＦ４、ＣＫＬＦＳＦ６、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＭＫＯＲ１、ＣＮＤＰ２、ＣＰＤ、ＣＰＥ、ＣＰＳＦ３、ＣＰＳＦ５、ＣＰＳＦ６、ＣＰＴ１Ｂ、ＣＲＲ９、ＣＳＨ２、ＣＳＫ、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＳＰＧ２、ＣＴＰＳＣＴＳＢ、ＣＴＳＤ、ＣＸＡＤＲ、ＣＸＣＲ４、ＣＸＸＣ５、ＣＸＸＣ６、ＤＡＡＭ１、ＤＣＫ、ＤＤＡＨ１、ＤＤＩＴ４、ＤＤＲ１、ＤＤＸ２１、ＤＤＸ３９、ＤＨＴＫＤ１、ＤＬＡＴ、ＤＮＡＪＡ１、ＤＮＡＪＢ１１、ＤＮＡＪＣ１、ＤＮＡＪＣ１０、ＤＮＡＪＣ９、ＤＮＡＪＤ１、ＤＵＳＰ１０、ＤＵＳＰ２４、ＤＵＳＰ６、ＤＶＬ３、ＥＬＯＶＬ６、ＥＭＥ１、ＥＮＯ１、ＥＮＰＰ４、ＥＰＳ８、ＥＴＮＫ１、ＥＴＶ６、Ｆ１１Ｒ、ＦＡ２Ｈ、ＦＡＢＰ５、ＦＡＤＳ２、ＦＡＳ、ＦＢＸＯ４５、ＦＢＸＯ７、ＦＬＪ２３０９１、ＦＴＬ、ＦＴＬＬ１、ＦＺＤ６、Ｇ１Ｐ２、ＧＡＬＮＴ２、ＧＡＬＮＴ４、ＧＡＬＮＴ７、ＧＡＮＡＢ、ＧＡＲＴ、ＧＢＡＳ、ＧＣＨＦＲ、ＧＣＬＣ、ＧＣＬＭ、ＧＣＮＴ１、ＧＦＰＴ１、ＧＧＡ２、ＧＧＨ、ＧＬＵＬ、ＧＭＮＮ、ＧＭＰＳ、ＧＰＩ、ＧＰＲ５６、ＧＰＲ８９、ＧＰＸ１、ＧＲＢ１０、ＧＲＨＰＲ、ＧＳＰＴ１、ＧＳＲ、ＧＴＰＢＰ４、ＨＤＡＣ１、ＨＤＧＦ、ＨＩＧ２、ＨＭＧＢ３、ＨＰＲＴ１、ＨＰＳ５、ＨＲＭＴ１Ｌ２、ＨＳ２ＳＴ１、ＨＳＰＡ４、ＨＳＰＡ８、ＨＳＰＢ１、ＨＳＰＣＡ、ＨＳＰＣＡＬ３、ＨＳＰＣＢ、ＨＳＰＤ１、ＨＳＰＥ１、ＨＳＰＨ１、ＨＴＡＴＩＰ２、ＨＹＯＵ１、ＩＣＭＴ、ＩＤＥ、ＩＤＨ２、ＩＦＩ２７、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＳＦ４、ＩＬＦ２、ＩＮＰＰ５Ｆ、ＩＮＳＩＧ１、ＫＨＳＲＰ、ＫＬＦ４、ＫＭＯ、ＫＰＮＡ２、ＫＴＮ１、ＬＡＰ３、ＬＡＳＳ２、ＬＤＨＡ、ＬＤＨＢ、ＬＧＲ４、ＬＰＧＡＴ１、ＬＴＢ４ＤＨ、ＬＹＮ、ＭＡＤ２Ｌ１、ＭＡＤＰ−１、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＫ３、ＭＡＬＡＴ１、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＢＴＰＳ２、ＭＣＭ４、ＭＣＴＳ１、ＭＤＨ１、ＭＤＨ２、ＭＥ１、ＭＥ２、ＭＥＴＡＰ２、ＭＥＴＴＬ２、ＭＧＡＴ４Ｂ、ＭＫＮＫ２．ＭＬＰＨ、ＭＯＢＫ１Ｂ、ＭＯＢＫＬ１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＴＨＦＤ２、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＹＣＢＰ、ＮＡＪＤ１、ＮＡＴ１、ＮＢＳ１、ＮＤＦＩＰ２、ＮＥＫ６、ＮＥＴ１、ＮＭＥ１、ＮＮＴ、ＮＱＯ１、ＮＲＡＳ、ＮＳＥ２、ＮＵＣＫＳ、ＮＵＳＡＰ１、ＮＹ−ＲＥＮ−４１、ＯＤＣ１、ＯＬＲ１、Ｐ４ＨＢ、ＰＡＦＡＨ１Ｂ１、ＰＡＩＣＳ、ＰＡＮＫ１、ＰＣＩＡ１、ＰＣＮＡ、ＰＣＴＫ１、ＰＤＡＰ１、ＰＤＩＡ４、ＰＤＩＡ６、ＰＤＸＫ、ＰＥＲＰ、ＰＦＫＰ、ＰＦＴＫ１、ＰＧＤ、ＰＧＫ１、ＰＧＭ２Ｌ１、ＰＨＣＡ、ＰＫＩＧ、ＰＫＭ２、ＰＫＰ４、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＰＬＣＢ１、ＰＬＣＧ２、ＰＬＤ３、ＰＬＯＤ１、ＰＬＯＤ２、ＰＭＳ２Ｌ３、ＰＮＫ１、ＰＮＰＴ１、ＰＯＮ２、ＰＰ、ＰＰＩＦ、ＰＰＰ１ＣＡ、ＰＰＰ２Ｒ４、ＰＰＰ３ＣＡ、ＰＲＣＣ、ＰＲＫＤ３、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＰＳＡＰ２、ＰＳＡＴ１、ＰＳＥＮＥＮ、ＰＳＭＡ２、ＰＳＭＡ５、ＰＳＭＡ７、ＰＳＭＢ３、ＰＳＭＢ４、ＰＳＭＤ１４、ＰＳＭＤ２、ＰＳＭＤ３、ＰＳＭＤ４、ＰＳＭＤ８、ＰＴＧＦＲＮ、ＰＴＧＳ１、ＰＴＫ９、ＰＴＰＮ１２、ＰＴＰＮ１８、ＰＴＳ、ＰＹＧＢ、ＲＡＢ１０、ＲＡＢ１１ＦＩＰ１、ＲＡＢ１４、ＲＡＢ３１、ＲＡＢ３ＩＰ、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＮ、ＲＡＮＢＰ１、ＲＡＰ２Ｂ、ＲＢＢＰ４、ＲＢＢＰ７、ＲＢＢＰ８、ＲＤＨ１０、ＲＦＣ３、ＲＦＣ４、ＲＦＣ５、ＲＧＳ１９ＩＰ１、ＲＨＯＢＴＢ３、ＲＮＡＳＥＨ２Ａ、ＲＮＧＴＴ、ＲＮＰＥＰ、ＲＯＢＯ１、ＲＲＡＳ２、ＳＡＲＴ２、ＳＡＴ、ＳＣＡＰ２、ＳＣＤ４、ＳＤＣ２、ＳＤＣ４、ＳＥＭＡ３Ｆ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＳＦＩ１、ＳＧＰＬ１、ＳＧＰＰ１、ＳＧＰＰ２、ＳＨ３ＧＬＢ２、ＳＨＣ１、ＳＭＡＲＣＣ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＳ、ＳＮＲＰＤ１、ＳＯＲＤ、ＳＯＲＬ１、ＳＰＰ１、ＳＱＬＥ、ＳＲＤ５Ａ１、ＳＲＤ５Ａ２Ｌ、ＳＲＭ、ＳＲＰＫ１、ＳＳ１８、ＳＳＢＰ１、ＳＳＲ３、ＳＴ３ＧＡＬ５、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ２、ＳＴＸ１８、ＳＵＬＦ２、ＳＷＡＰ７０、ＴＡ−ＫＲＰ、ＴＡＬＡ、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＦＲＣ、ＴＩＡＭ１、ＴＫＴ、ＴＭＰＯ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＳＦ９、ＴＯＸ、ＴＰＤ５２、ＴＰＩ１、ＴＰＰ１、ＴＲＡ１、ＴＲＩＰ１３、ＴＲＰＳ１、ＴＳＰＡＮ１３、ＴＳＴＡ３、ＴＸＮ、ＴＸＮＬ２、ＴＸＮＬ５、ＴＸＮＲＤ１、ＵＢＡＰ２Ｌ、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＢＥ２Ｖ１、ＵＣＨＬ５、ＵＧＤＨ、ＵＮＣ５ＣＬ、ＵＳＰ２８、ＵＳＰ４７、ＵＴＰ１４Ａ、ＶＤＡＣ１、ＷＩＧ１、ＹＷＨＡＢ、ＹＷＨＡＥおよびＹＷＨＡＺからなる群から選択され得る。
【００１６】
１つの局面において、被験体において、ＰＡＲＰおよび他の共調節され、発現された遺伝子のレベルを測定することにより被験体中の少なくとも１つの共調節され、発現された遺伝子に対する阻害剤または活性化因子と組み合わせたＰＡＲＰ阻害剤により治療可能な疾患を同定する方法、そしてＰＡＲＰおよび／または他の共調節され、発現された遺伝子のレベルが、被験体においてアップレギュレートされている場合、さらにＰＡＲＰ阻害剤それ自体、他の共調節され、発現された遺伝子に対する阻害剤と組み合わせて被験体の治療を提供する方法が、本明細書中で提供される。
【００１７】
１つの局面は、ＰＡＲＰおよび他の共調節され、発現された遺伝子のモジュレータにより治療可能な疾患または疾患の病期を同定する方法に関し、該方法は、該被験体サンプル中の共調節され、発現された遺伝子（ＰＡＲＰを含む）のレベルを同定し、共調節され、発現された遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）のモジュレータにより治療可能な疾患を同定することに関する決定を行うことを包含し、ここで、該決定は共調節され、発現された遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）の発現レベルに基づいてなされる。いくつかの実施形態において、共調節され、発現された遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）のレベルは、アップレギュレートされている。
【００１８】
いくつかの実施形態において、疾患は、がん、炎症、代謝性疾患、ＣＶＳ疾患、ＣＮＳ疾患、血液リンパ系の障害、内分泌および神経内分泌の障害、尿路の障害、呼吸系の障害、女性生殖器系の障害、ならびに男性生殖器系の障害からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、がんは結腸腺がん、食道腺がん、肝臓肝細胞がん、扁平上皮がん、膵臓腺がん、島細胞腫、直腸腺がん、消化管間質腫瘍、胃腺がん、副腎皮質細胞がん、濾胞腺がん、乳頭がん、乳がん、腺管がん、小葉がん、腺管内がん、粘液性がん、葉状腫瘍、卵巣腺がん、子宮内膜腺がん、顆粒膜細胞腫（ｇｒａｎｕｌｏｓｅ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ）、ムチン性嚢胞腺がん、子宮頚部腺がん、外陰扁平上皮がん、基底細胞がん、前立腺腺がん、骨の巨細胞腫、骨肉腫、咽頭がん、肺腺がん、腎臓がん、膀胱がん、ウィルムス腫瘍、およびリンパ腫からなる群から選択される。
【００１９】
いくつかの実施形態において、炎症は、ウェゲナー肉芽腫症、橋本甲状腺炎、肝細胞がん、慢性膵炎、関節リウマチ、反応性リンパ組織増生、変形性関節炎、潰瘍性大腸炎、および乳頭がんからなる群から選択される。他の実施形態において、代謝性疾患は糖尿病または肥満である。なお他の実施形態において、ＣＶＳ疾患は、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、肉芽腫性心筋炎、慢性心筋炎、心筋梗塞、および特発性肥大型心筋症からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ疾患は、アルツハイマー病、コカイン乱用、統合失調症、およびパーキンソン病からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、血液リンパ系の障害は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球白血病、および反応性リンパ組織増生からなる群から選択される。
【００２０】
いくつかの実施形態において、内分泌および神経内分泌の障害は、結節性過形成、橋本甲状腺炎、島細胞腫、および乳頭がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、尿路の障害は、腎細胞がん、移行上皮がん、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、呼吸系の障害は、腺がん、腺扁平上皮がん、扁平上皮がん、および大細胞がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、女性生殖器系の障害は、腺がん、平滑筋腫、ムチン性嚢胞腺がん、および漿液性嚢胞腺がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、男性生殖器系の障害は、前立腺がん、良性結節性過形成、およびセミノーマからなる群から選択される。
【００２１】
いくつかの実施形態において、共調節され、発現された遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）のレベルの同定は、アッセイ技術を含む。いくつかの実施形態において、アッセイ技術は共調節され、発現された遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）の発現レベルを測定する。いくつかの実施形態において、サンプルは、ヒト正常サンプル、腫瘍サンプル、毛髪、血液、細胞、組織、器官、脳組織、血液、血清、痰、唾液、血漿、乳頭アスピラント（ｎｉｐｐｌｅ  ａｓｐｉｒａｎｔ）、滑液、脳脊髄液、汗、尿、糞便、膵液、骨梁液（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ  ｆｌｕｉｄ）、脳脊髄液、涙、気管支洗浄液、ぬぐい液（ｓｗａｂｂｉｎｇ）、気管支アスピラント（ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ａｓｐｉｒａｎｔ）、精液、前立腺液、前頸部液（ｐｒｅｃｅｒｖｉｃｕｌａｒ  ｆｌｕｉｄ）、膣液、および射精前液（ｐｒｅ−ｅｊａｃｕｌａｔｅ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、共調節され、発現された遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）のレベルはアップレギュレートされている。いくつかの実施形態において、共調節され、発現された遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）のレベルはダウンレギュレートされている。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰモジュレータはＰＡＲＰ阻害剤またはアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤またはアンタゴニストは、ベンズアミド、キノロン、イソキノロン、ベンゾピロン、環状ベンズアミド、ベンゾイミダゾールおよびインドール、または前記ＰＡＲＰ阻害剤またはアンタゴニストの代謝物からなる群から選択される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、方法は、患者、医療提供者または医療管理者に疾患に関する結論を提供することをさらに包含し、結論は決定に基づいている。いくつかの実施形態において、治療は、経口投与、経粘膜投与、バッカル投与、経鼻投与、吸入、非経口投与、静脈内、皮下、筋肉内、舌下、経皮投与、および直腸投与からなる群から選択される。
【００２３】
別の局面は、サンプルの分析結果の伝達に適切なコンピューター読み取り可能な媒体に関し、ここで媒体は、前記被験体中の共調節され、発現された遺伝子に対するモジュレータ、共調節され、発現された遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）により治療可能な被験体中の疾患に関する情報を含み、この情報は、被験体サンプル中の共調節され、共調節され、発現された遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）の発現レベルを同定し、そして共調節され、発現された遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）のレベルに基づいて決定が行われることにより誘導され、共調節され、発現された遺伝子に対するモジュレータによる疾患を治療することを考慮する。いくつかの実施形態において、方法における少なくとも１段階がコンピューターを用いて実施される。
【００２４】
なお別の局面は、ＰＡＲＰ阻害剤治療に感受性の疾患を有する患者の治療に有用な遺伝子を同定する方法であり、該方法は、少なくとも１つのＰＡＲＰモジュレータで治療可能な疾患を同定すること（ここで、集団由来の複数のサンプル中のＰＡＲＰの発現レベルは、対照サンプルと比較して調節されている）；複数のサンプル中の遺伝子パネルの発現レベルを決定すること；および前記ＰＡＲＰ調節と共調節される遺伝子を同定することを包含し、ここで、複数のサンプル中の前記共調節遺伝子発現のレベルは、対照サンプルと比較して増加または減少している；ここで、ＰＡＲＰ調節と共調節される前記遺伝子に対する調節は、ＰＡＲＰモジュレータ治療に感受性の疾患の治療に有用である。
【００２５】
１つのさらなる局面は、ＰＡＲＰモジュレータ治療に感受性の疾患を有する患者を治療する方法を含み、該方法は、少なくとも１つのＰＡＲＰモジュレータで治療可能な疾患を同定すること（ここで、前記疾患を有する患者由来のサンプル中のＰＡＲＰの発現レベルは、参照サンプルと比較して調節されている）；参照サンプルと比較して、前記サンプル中の少なくとも１つの共調節遺伝子を同定すること、およびＰＡＲＰおよび共調節遺伝子に対するモジュレータで前記患者を治療することを包含する。
【００２６】
本明細書中に開示される別の実施形態は、疾患を治療する方法であり、該方法は、前記疾患を患っている患者由来の複数のサンプルを提供すること；参照サンプルと比較して、各サンプル中で調節された少なくとも１つの遺伝子を同定すること、および同定された調節遺伝子に対するモジュレータおよびＰＡＲＰモジュレータで前記疾患を有する患者を治療することを包含する。
【００２７】
なお別の局面は、ＰＡＲＰモジュレータ治療に感受性の疾患を治療する方法であり、該方法は、少なくとも１つのＰＡＲＰモジュレータで治療可能な疾患を同定すること（ここで、複数のサンプル中のＰＡＲＰの発現レベルが、参照サンプルと比較して調節されている）；参照サンプルと比較して、前記複数のサンプル中の少なくとも１つの共調節遺伝子を同定すること；ならびにＰＡＲＰおよび共調節遺伝子に対するモジュレータで前記疾患を有する患者を治療することを包含する。
【００２８】
１つのさらなる局面は、ＰＡＲＰ阻害剤治療に感受性のがんを治療する方法であり、該方法は、少なくとも１つのＰＡＲＰ阻害剤で治療可能ながんを同定すること（ここで、複数のがんサンプル中のＰＡＲＰの発現レベルがアップレギュレートされている）、前記複数のサンプル中の少なくとも１つの共アップレギュレート遺伝子を同定すること；ならびにＰＡＲＰおよび共調節遺伝子に対する阻害剤で前記がんを有する患者を治療することを包含する。
【００２９】
ＰＡＲＰ阻害剤治療に感受性の乳がんを治療する方法もまた開示され、該方法は、少なくとも１つのＰＡＲＰ阻害剤で治療可能な乳がんを同定すること（ここで、複数の乳がんサンプル中のＰＡＲＰの発現レベルがアップレギュレートされている）、前記複数のサンプル中の少なくとも１つの共アップレギュレート遺伝子を同定すること、ならびにＰＡＲＰおよび共調節遺伝子に対する阻害剤で前記乳がんを有する患者を治療することを包含する。１つの実施形態は、トリプルネガティブ乳がんの治療である。
【００３０】
さらに、ＰＡＲＰ阻害剤治療に感受性の肺がんを治療する方法が本明細書中に開示され、該方法は、少なくとも１つのＰＡＲＰ阻害剤で治療可能な肺がんを同定すること（ここで、複数の肺がんサンプル中のＰＡＲＰの発現レベルがアップレギュレートされている）、前記複数のサンプル中の少なくとも１つの共アップレギュレート遺伝子を同定すること、ならびにＰＡＲＰおよび共調節遺伝子に対する阻害剤で前記肺がんを有する患者を治療することを包含する。
【００３１】
本明細書中に開示される別の実施形態は、ＰＡＲＰ阻害剤治療に感受性の子宮内膜がんを治療する方法であり、該方法は、少なくとも１つのＰＡＲＰ阻害剤で治療可能な子宮内膜がんを同定すること（ここで、複数の子宮内膜がんサンプル中のＰＡＲＰの発現レベルがアップレギュレートされている）、前記複数のサンプル中の少なくとも１つの共アップレギュレート遺伝子を同定すること、ならびにＰＡＲＰおよび共調節遺伝子に対する阻害剤で該患者を治療することを包含する。さらに、ＰＡＲＰ阻害剤治療に感受性の卵巣がんを治療する方法であり、該方法は、少なくとも１つのＰＡＲＰ阻害剤で治療可能な卵巣がんを同定すること（ここで、複数の卵巣がんサンプル中のＰＡＲＰの発現レベルがアップレギュレートされている）、前記複数のサンプル中の少なくとも１つの共アップレギュレート遺伝子を同定すること、ならびにＰＡＲＰおよび共調節遺伝子に対する阻害剤で前記患者を治療することを包含する。
【００３２】
疾患を診断および病期診断するためのキットもまた本明細書中で提供され、該キットは、組織サンプル中のＰＡＲＰの発現レベルを測定するための手段、ＰＡＲＰと共調節されたとして予め同定された遺伝子の発現レベルを測定するための手段；および前記ＰＡＲＰおよび共調節遺伝子の発現レベルを参照サンプルと比較することを含み、ここで、参照サンプルと比較して、発現レベルが疾患の存在または病期の指標である。ＰＡＲＰ阻害剤に感受性の疾患を処置するためのキットもまた包含され、該キットは、組織サンプル中のＰＡＲＰの発現レベルを測定するための手段（ここで、参照サンプルと比較して、ＰＡＲＰの発現レベルの増加が、ＰＡＲＰ阻害剤に感受性の疾患の指標である）；ＰＡＲＰと共調節されたとして予め同定された遺伝子の発現レベルを測定するための手段（ここで、前記共調節遺伝子の発現の増加が、前記疾患の治療において前記共調節遺伝子に対する阻害剤の使用の指標である）；および前記疾患を治療するためのＰＡＲＰおよび前記共調節遺伝子に対する阻害剤を含む。
【００３３】
参照による加入
本明細書中に言及される全ての刊行物および特許出願は、その個々の刊行物または特許出願が参照により加入されると具体的かつ個別に示されたのと同じ程度に、参照により本明細書に加入される。
【００３４】
実施形態の新規特徴は添付の特許請求の範囲に明記される。本発明の実施形態の特徴および利点のより良い理解は、実施形態の理論を利用する例示的な実施形態を明記する下記の詳細な説明、および添付の図面への参照により得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】本明細書中に開示される方法の１つの実施形態の段階を示すフローチャートである。
【図２】本明細書中に開示される方法と関連して選択された操作を実施するためのコンピューターを説明する。
【図３】ヒト健常組織中のＰＡＲＰ発現を表す。
【図４】悪性組織および正常組織中のＰＡＲＰ発現を表す。
【図５】ヒト原発性腫瘍中のＰＡＲＰ発現を表す。
【図６】原発性卵巣腫瘍におけるＰＡＲＰ１の高発現（図６Ａ）とＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２の低発現（図６Ｂ）との相関を表す。
【図７】ＥＲ−、ＰＲ−およびＨｅｒ−２陰性組織検体中のＰＡＲＰ発現のアップレギュレートを表す。図７Ａは、溶血素およびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した正常乳房組織サンプル、またはマーカーＥＲ、ＰＲ、ＨＥＲ２もしくはＰＡＲＰ１を提供する。図７Ｂは、Ｈ＆Ｅで染色した乳腺がん組織サンプル、またはマーカーＥＲ、ＰＲ、ＨＥＲ２もしくはＰＡＲＰ１を提供する。
【図８】３つの組織：卵巣、子宮内膜および乳房における２−倍率変化カットオフ（ｆｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ  ｃｕｔｏｆｆ）および共通で選択された遺伝子からの物理的相互作用ネットワークを説明する。
【図９】３つの組織：卵巣、子宮内膜および乳房組織における２−倍率変化カットオフおよび共通で選択された遺伝子からの調節相互作用ネットワークを表す。
【図１０】肺ヒト正常組織および腫瘍組織中における肺正常組織および腫瘍組織発現中のｍＲＮＡ発現を表す。図１０ＡはＫｉ−６７を表し；図１０ＢはＰＡＲＰ１を表し；図１０ＣはＰＡＲＰ２を表し、そして図１０ＤはＲＡＤ５１  ｍＲＮＡ発現を表す。
【図１１】肺ヒト正常検体と腫瘍の同系検体中のＰＡＲＰ発現を表す。
【図１２】肺ヒト正常検体と腫瘍の同系検体中のＰＡＲＰ発現を表す。
【図１３】肺ヒト正常検体と腫瘍の同系検体中のＰＡＲＰ発現を表す。
【図１４】乳房ヒト正常組織および腫瘍組織中のＰＡＲＰ発現を表す。図１４ＡはＫｉ−６７を表し；図１４ＢはＰＡＲＰ１を表し、図１４ＣはＰＡＲＰ２を表し、そして図１４ＤはＲＡＤ５１  ｍＲＮＡ発現を表す。
【図１５】乳房ヒト正常検体と腫瘍の同系検体中のＰＡＲＰ発現を表す。
【図１６】乳房ヒト正常検体と腫瘍の同系検体中のＰＡＲＰ発現を表す。
【図１７】乳房ヒト正常検体と腫瘍の同系検体中のＰＡＲＰ発現を表す。
【図１８】がんのヒト卵巣腺がんＯＶＣＡＲ−３異種移植モデルにおけるマウスの腫瘍増殖および生存の改善に対するＰＡＲＰ１阻害（化合物ＩＩＩ）を表す。
【図１９Ａ】化合物ＩＩＩはトリプルネガティブ乳がん細胞ＭＤＡ−ＭＢ−４６８においてＩＧＦ−１Ｒ阻害剤ピクロポドフィリン（ＰＰＰ）の活性を増強する。
【図１９Ｂ】化合物ＩＩＩはトリプルネガティブ乳がん細胞ＭＤＡ−ＭＢ−４６８においてＩＧＦ−１Ｒ阻害剤ピクロポドフィリン（ＰＰＰ）の活性を増強する。
【図２０】ＨＣＣ８２７  ＮＳＣＬＣ細胞株は、ＥＧＦＲ阻害剤の分析のためのモデルを十分に特徴付ける。
【００３６】
発明の詳細な説明
用語「阻害する」またはその文法的相当語句、例えば、「阻害性」は、ＰＡＲＰ活性の完全な低下を必要とすることを意図しない。このような低下は、阻害効果の不在下、例えば、本明細書中に開示されるＰＡＲＰ阻害剤のような阻害剤の不在下、分子活性の少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の低下であり得る。用語は、観察可能なまたは測定可能な活性の低下をいう。治療シナリオにおいて、阻害は、治療される状態において治療的および／または予防的効果をもたらすのに十分であり得る。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、用語「サンプル」、「生物学的サンプル」またはその文法的相当語句とは、あるレベルのＰＡＲＰを発現していることが公知であるか、またはその疑いのある材料を意味する。試験サンプルは、供給源から得られるものを直接そのまま使用し得るか、またはサンプルの性質を変更するような前処理の後に使用し得る。サンプルは任意の生物学的起源、例えば、組織または抽出物（細胞を含む）、および生理液、例えば、全血、血漿、血清、唾液、眼球レンズ流体（ｏｃｕｌａｒ  ｌｅｎｓ  ｆｌｕｉｄ）、脳脊髄液、汗、尿、母乳、腹水（ａｓｃｉｔｅｓ  ｆｌｕｉｄ）、滑液、腹水（ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  ｆｌｕｉｄ）などに由来し得る。サンプルは、非ヒト動物またはヒトから得ることができる。１つの実施形態において、サンプルはヒトから得られる。サンプルは、必要に応じて、使用前に、例えば、血液から血漿を調製して、粘稠な液体を希釈するなどして処理され得る。サンプルを処理する方法としては、濾過、蒸留、抽出、濃縮、妨害成分の不活性化、試薬の添加などが挙げられ得る。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、障害などを被る個体に関して、用語「被験体」、「患者」または「個体」は、哺乳動物および非動物を包含する。哺乳動物の例としては、哺乳動物クラスの任意のメンバー：ヒト、非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー、ならびに他の類人猿およびサル種；家畜（ｆａｒｍ  ａｎｉｍａｌ）、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；家畜（広義）（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｉｍａｌ）、例えば、ウサギ、イヌ、およびネコ；齧歯動物、例えば、ラット、マウスおよびモルモットを含む実験動物などが挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥類、魚類などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で提供される方法および組成物のいくつかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、用語「治療する」またはその文法的相当語句とは、治療的効果および／または予的防効果を達成することを意味する。治療的効果とは、治療される根本的な障害の根絶または改善を意味する。また、治療的効果は、患者がまだ根本的な障害に悩まされていても、患者において改善が観察されるような、根本的な障害に伴う１つまたはそれ以上の生理的症状の根絶または改善により達成される。予防的効果について、特定の疾患を発症する危険性のある患者に、またはたとえこの疾患の診断が行われていなくても、１つもしくはそれ以上の疾患の生理的症状を報告している患者に、本組成物を投与し得る。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、用語「発現レベル」またはその文法的相当語句とは、被験体中の遺伝子の核酸、例えば、ＲＮＡもしくはｍＲＮＡまたはタンパク質の量、あるいは、前記被験体中の遺伝子またはタンパク質の活性レベルの測定を意味する。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、用語「差示的に発現される」またはその文法的相当語句とは、参照レベルと変動するか（ｖａｒｙ）またはと異なる（ｄｉｆｆｅｒ）発現レベを意味し、この参照レベルは、被験体または被験体グループにおいて測定される正常または平均発現レベルを含み得る。発現レベルは、参照発現レベルと比較して増加または減少し得、そして実際には、一時的または長期的であり得る。本明細書中で使用される場合、関連用語「共調節」またはその文法的相当語句とは、発現レベルが、単独または別の遺伝子、ここではＰＡＲＰ１と共に改変または変更されることを意味する。いくつかの実施形態において、遺伝子、例えば、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＳＰ２８またはＵＢＥ２Ｓの発現レベルは、ＰＡＲＰ１の発現レベルと共に変更される。いくつかの実施形態において、共調節される遺伝子は、以下の遺伝子のうちの少なくとも１つである：ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＳＰ２８、ＵＢＥ２Ｓ、ＡＢＣＣ１、ＡＢＣＣ５、ＡＢＣＤ４、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＬＳＬ１、ＡＣＳＬ３、ＡＣＹ１Ｌ２、ＡＤＭ、ＡＤＲＭ１、ＡＧＰＡＴ５、ＡＨＣＹ、ＡＫ３Ｌ１、ＡＫ３Ｌ２、ＡＫＩＩＰ、ＡＫＲ１Ｂ１、ＡＫＲ１Ｃ１、ＡＫＲ１Ｃ２、ＡＫＲ１Ｃ３、ＡＬＤＨ１８Ａ１、ＡＬＤＯＡ、ＡＬＯＸ５、ＡＬＰＬ、ＡＮＰ３２Ｅ、ＡＯＦ１、ＡＰＧ５Ｌ、ＡＲＦＧＥＦ１、ＡＲＬ５、ＡＲＰＰ−１９、ＡＳＰＨ、ＡＴＦ５、ＡＴＦ７ＩＰ、ＡＴＩＣ、ＡＴＰ１１Ａ、ＡＴＰ１１Ｃ、ＡＴＰ１Ａ１、ＡＴＰ１Ｂ１、ＡＴＰ２Ａ２、ＡＴＰ５Ｇ３、ＡＴＰ５Ｊ２、ＡＴＰ６Ｖ０Ｂ、Ｂ３ＧＮＴ１、Ｂ４ＧＡＬＴ２、ＢＡＣＥ２、ＢＡＣＨ、ＢＡＧ２、ＢＡＳＰ１、ＢＣＡＴ１、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ６、ＢＧＮ、ＢＰＮＴ１、Ｃ１ＱＢＰ、ＣＡＣＮＢ３、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＡＰ２、ＣＣＡＲ１、ＣＤ１０９、ＣＤ２４、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５８、ＣＤ７４、ＣＤ８３、ＣＤ９、ＣＤＣ１４Ｂ、ＣＤＣ４２ＥＰ４、ＣＤＣ５Ｌ、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＳ１、ＣＤＷ９２、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＬＳＲ２、ＣＦＬＡＲ、ＣＧＩ−９０、ＣＨＳＴ６、ＣＨＳＹ１、ＣＫＬＦＳＦ４、ＣＫＬＦＳＦ６、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＭＫＯＲ１、ＣＮＤＰ２、ＣＰＤ、ＣＰＥ、ＣＰＳＦ３、ＣＰＳＦ５、ＣＰＳＦ６、ＣＰＴ１Ｂ、ＣＲＲ９、ＣＳＨ２、ＣＳＫ、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＳＰＧ２、ＣＴＰＳＣＴＳＢ、ＣＴＳＤ、ＣＸＡＤＲ、ＣＸＣＲ４、ＣＸＸＣ５、ＣＸＸＣ６、ＤＡＡＭ１、ＤＣＫ、ＤＤＡＨ１、ＤＤＩＴ４、ＤＤＲ１、ＤＤＸ２１、ＤＤＸ３９、ＤＨＴＫＤ１、ＤＬＡＴ、ＤＮＡＪＡ１、ＤＮＡＪＢ１１、ＤＮＡＪＣ１、ＤＮＡＪＣ１０、ＤＮＡＪＣ９、ＤＮＡＪＤ１、ＤＵＳＰ１０、ＤＵＳＰ２４、ＤＵＳＰ６、ＤＶＬ３、ＥＬＯＶＬ６、ＥＭＥ１、ＥＮＯ１、ＥＮＰＰ４、ＥＰＳ８、ＥＴＮＫ１、ＥＴＶ６、Ｆ１１Ｒ、ＦＡ２Ｈ、ＦＡＢＰ５、ＦＡＤＳ２、ＦＡＳ、ＦＢＸＯ４５、ＦＢＸＯ７、ＦＬＪ２３０９１、ＦＴＬ、ＦＴＬＬ１、ＦＺＤ６、Ｇ１Ｐ２、ＧＡＬＮＴ２、ＧＡＬＮＴ４、ＧＡＬＮＴ７、ＧＡＮＡＢ、ＧＡＲＴ、ＧＢＡＳ、ＧＣＨＦＲ、ＧＣＬＣ、ＧＣＬＭ、ＧＣＮＴ１、ＧＦＰＴ１、ＧＧＡ２、ＧＧＨ、ＧＬＵＬ、ＧＭＮＮ、ＧＭＰＳ、ＧＰＩ、ＧＰＲ５６、ＧＰＲ８９、ＧＰＸ１、ＧＲＢ１０、ＧＲＨＰＲ、ＧＳＰＴ１、ＧＳＲ、ＧＴＰＢＰ４、ＨＤＡＣ１、ＨＤＧＦ、ＨＩＧ２、ＨＭＧＢ３、ＨＰＲＴ１、ＨＰＳ５、ＨＲＭＴ１Ｌ２、ＨＳ２ＳＴ１、ＨＳＰＡ４、ＨＳＰＡ８、ＨＳＰＢ１、ＨＳＰＣＡ、ＨＳＰＣＡＬ３、ＨＳＰＣＢ、ＨＳＰＤ１、ＨＳＰＥ１、ＨＳＰＨ１、ＨＴＡＴＩＰ２、ＨＹＯＵ１、ＩＣＭＴ、ＩＤＥ、ＩＤＨ２、ＩＦＩ２７、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＳＦ４、ＩＬＦ２、ＩＮＰＰ５Ｆ、ＩＮＳＩＧ１、ＫＨＳＲＰ、ＫＬＦ４、ＫＭＯ、ＫＰＮＡ２、ＫＴＮ１、ＬＡＰ３、ＬＡＳＳ２、ＬＤＨＡ、ＬＤＨＢ、ＬＧＲ４、ＬＰＧＡＴ１、ＬＴＢ４ＤＨ、ＬＹＮ、ＭＡＤ２Ｌ１、ＭＡＤＰ−１、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＫ３、ＭＡＬＡＴ１、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＢＴＰＳ２、ＭＣＭ４、ＭＣＴＳ１、ＭＤＨ１、ＭＤＨ２、ＭＥ１、ＭＥ２、ＭＥＴＡＰ２、ＭＥＴＴＬ２、ＭＧＡＴ４Ｂ、ＭＫＮＫ２．ＭＬＰＨ、ＭＯＢＫ１Ｂ、ＭＯＢＫＬ１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＴＨＦＤ２、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＹＣＢＰ、ＮＡＪＤ１、ＮＡＴ１、ＮＢＳ１、ＮＤＦＩＰ２、ＮＥＫ６、ＮＥＴ１、ＮＭＥ１、ＮＮＴ、ＮＱＯ１、ＮＲＡＳ、ＮＳＥ２、ＮＵＣＫＳ、ＮＵＳＡＰ１、ＮＹ−ＲＥＮ−４１、ＯＤＣ１、ＯＬＲ１、Ｐ４ＨＢ、ＰＡＦＡＨ１Ｂ１、ＰＡＩＣＳ、ＰＡＮＫ１、ＰＣＩＡ１、ＰＣＮＡ、ＰＣＴＫ１、ＰＤＡＰ１、ＰＤＩＡ４、ＰＤＩＡ６、ＰＤＸＫ、ＰＥＲＰ、ＰＦＫＰ、ＰＦＴＫ１、ＰＧＤ、ＰＧＫ１、ＰＧＭ２Ｌ１、ＰＨＣＡ、ＰＫＩＧ、ＰＫＭ２、ＰＫＰ４、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＰＬＣＢ１、ＰＬＣＧ２、ＰＬＤ３、ＰＬＯＤ１、ＰＬＯＤ２、ＰＭＳ２Ｌ３、ＰＮＫ１、ＰＮＰＴ１、ＰＯＮ２、ＰＰ、ＰＰＩＦ、ＰＰＰ１ＣＡ、ＰＰＰ２Ｒ４、ＰＰＰ３ＣＡ、ＰＲＣＣ、ＰＲＫＤ３、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＰＳＡＰ２、ＰＳＡＴ１、ＰＳＥＮＥＮ、ＰＳＭＡ２、ＰＳＭＡ５、ＰＳＭＡ７、ＰＳＭＢ３、ＰＳＭＢ４、ＰＳＭＤ１４、ＰＳＭＤ２、ＰＳＭＤ３、ＰＳＭＤ４、ＰＳＭＤ８、ＰＴＧＦＲＮ、ＰＴＧＳ１、ＰＴＫ９、ＰＴＰＮ１２、ＰＴＰＮ１８、ＰＴＳ、ＰＹＧＢ、ＲＡＢ１０、ＲＡＢ１１ＦＩＰ１、ＲＡＢ１４、ＲＡＢ３１、ＲＡＢ３ＩＰ、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＮ、ＲＡＮＢＰ１、ＲＡＰ２Ｂ、ＲＢＢＰ４、ＲＢＢＰ７、ＲＢＢＰ８、ＲＤＨ１０、ＲＦＣ３、ＲＦＣ４、ＲＦＣ５、ＲＧＳ１９ＩＰ１、ＲＨＯＢＴＢ３、ＲＮＡＳＥＨ２Ａ、ＲＮＧＴＴ、ＲＮＰＥＰ、ＲＯＢＯ１、ＲＲＡＳ２、ＳＡＲＴ２、ＳＡＴ、ＳＣＡＰ２、ＳＣＤ４、ＳＤＣ２、ＳＤＣ４、ＳＥＭＡ３Ｆ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＳＦＩ１、ＳＧＰＬ１、ＳＧＰＰ１、ＳＧＰＰ２、ＳＨ３ＧＬＢ２、ＳＨＣ１、ＳＭＡＲＣＣ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＳ、ＳＮＲＰＤ１、ＳＯＲＤ、ＳＯＲＬ１、ＳＰＰ１、ＳＱＬＥ、ＳＲＤ５Ａ１、ＳＲＤ５Ａ２Ｌ、ＳＲＭ、ＳＲＰＫ１、ＳＳ１８、ＳＳＢＰ１、ＳＳＲ３、ＳＴ３ＧＡＬ５、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ２、ＳＴＸ１８、ＳＵＬＦ２、ＳＷＡＰ７０、ＴＡ−ＫＲＰ、ＴＡＬＡ、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＦＲＣ、ＴＩＡＭ１、ＴＫＴ、ＴＭＰＯ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＳＦ９、ＴＯＸ、ＴＰＤ５２、ＴＰＩ１、ＴＰＰ１、ＴＲＡ１、ＴＲＩＰ１３、ＴＲＰＳ１、ＴＳＰＡＮ１３、ＴＳＴＡ３、ＴＸＮ、ＴＸＮＬ２、ＴＸＮＬ５、ＴＸＮＲＤ１、ＵＢＡＰ２Ｌ、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＢＥ２Ｖ１、ＵＣＨＬ５、ＵＧＤＨ、ＵＮＣ５ＣＬ、ＵＳＰ２８、ＵＳＰ４７、ＵＴＰ１４Ａ、ＶＤＡＣ１、ＷＩＧ１、ＹＷＨＡＢ、ＹＷＨＡＥおよびＹＷＨＡＺ。
【００４２】
差示的に発現される遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）のモジュレータにより治療可能な疾患または疾患の病期診断を同定する方法
１つの局面において、本方法は調節遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）のモジュレータにより治療可能な疾患を同定することを包含し、該方法は、被験体サンプル中の調節遺伝子の発現レベルを同定すること、調節遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）のモジュレータにより治療可能な疾患を同定することに関する決定を行うことを包含し、ここで決定は調節遺伝子の発現レベルに基づいて行われる。別の局面において、本方法は被験体中の調節遺伝子のモジュレータで疾患を治療することを包含し、該方法は、被験体サンプル中の調節遺伝子の発現レベルを同定すること、調節遺伝子のモジュレータにより治療可能な疾患を同定することに関して調節遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）の発現レベルに基づいた決定を行うこと、および調節遺伝子のモジュレータにより被験体中の疾患を治療することを包含する。なお別の局面において、本方法は、被験体サンプル中の調節遺伝子の発現レベルを同定すること、および同定された調節遺伝子に対するモジュレータおよびＰＡＲＰモジュレータで被験体を治療することを包含する。別の局面において、本方法は、さらに疾患に関する結論を患者、医療提供者または医療管理者に提供することを包含し、ここで結論は決定に基づいている。いくつかの実施形態において、疾患は乳がんである。いくつかの実施形態において、調節遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）のレベルがアップレギュレートされている。いくつかの実施形態において、調節遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）のレベルがダウンレギュレートされている。
【００４３】
調節遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）のレベルがアップレギュレートされている場合、本発明の実施形態は、疾患、例えば、がん、炎症、代謝性疾患、ＣＶＳ疾患、ＣＮＳ疾患、血液リンパ系の障害、内分泌および神経分泌の障害、尿路の障害、呼吸系の障害、女性生殖器系の障害、ならびに男性生殖器系の障害を同定する。従って、本発明の実施形態は、同定される調節遺伝子のモジュレータにより治療可能なこれらの疾患を同定する。本明細書中に記載される方法により同定される他の調節遺伝子と一緒の、最小限でのＰＡＲＰ遺伝子発現の調節は、これらの同定された疾患の治療に有用である。いくつかの実施形態において、少なくともＰＡＲＰと共に共調節される遺伝子は、ＰＡＲＰ、ＥＧＦＲおよび／またはＩＧＦ１Ｒの経路中で発現されるタンパク質であり得る。他の実施形態において、共調節遺伝子は、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＳＰ２８、ＵＢＥ２Ｓ、ＡＢＣＣ１、ＡＢＣＣ５、ＡＢＣＤ４、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＬＳＬ１、ＡＣＳＬ３、ＡＣＹ１Ｌ２、ＡＤＭ、ＡＤＲＭ１、ＡＧＰＡＴ５、ＡＨＣＹ、ＡＫ３Ｌ１、ＡＫ３Ｌ２、ＡＫＩＩＰ、ＡＫＲ１Ｂ１、ＡＫＲ１Ｃ１、ＡＫＲ１Ｃ２、ＡＫＲ１Ｃ３、ＡＬＤＨ１８Ａ１、ＡＬＤＯＡ、ＡＬＯＸ５、ＡＬＰＬ、ＡＮＰ３２Ｅ、ＡＯＦ１、ＡＰＧ５Ｌ、ＡＲＦＧＥＦ１、ＡＲＬ５、ＡＲＰＰ−１９、ＡＳＰＨ、ＡＴＦ５、ＡＴＦ７ＩＰ、ＡＴＩＣ、ＡＴＰ１１Ａ、ＡＴＰ１１Ｃ、ＡＴＰ１Ａ１、ＡＴＰ１Ｂ１、ＡＴＰ２Ａ２、ＡＴＰ５Ｇ３、ＡＴＰ５Ｊ２、ＡＴＰ６Ｖ０Ｂ、Ｂ３ＧＮＴ１、Ｂ４ＧＡＬＴ２、ＢＡＣＥ２、ＢＡＣＨ、ＢＡＧ２、ＢＡＳＰ１、ＢＣＡＴ１、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ６、ＢＧＮ、ＢＰＮＴ１、Ｃ１ＱＢＰ、ＣＡＣＮＢ３、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＡＰ２、ＣＣＡＲ１、ＣＤ１０９、ＣＤ２４、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５８、ＣＤ７４、ＣＤ８３、ＣＤ９、ＣＤＣ１４Ｂ、ＣＤＣ４２ＥＰ４、ＣＤＣ５Ｌ、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＳ１、ＣＤＷ９２、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＬＳＲ２、ＣＦＬＡＲ、ＣＧＩ−９０、ＣＨＳＴ６、ＣＨＳＹ１、ＣＫＬＦＳＦ４、ＣＫＬＦＳＦ６、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＭＫＯＲ１、ＣＮＤＰ２、ＣＰＤ、ＣＰＥ、ＣＰＳＦ３、ＣＰＳＦ５、ＣＰＳＦ６、ＣＰＴ１Ｂ、ＣＲＲ９、ＣＳＨ２、ＣＳＫ、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＳＰＧ２、ＣＴＰＳＣＴＳＢ、ＣＴＳＤ、ＣＸＡＤＲ、ＣＸＣＲ４、ＣＸＸＣ５、ＣＸＸＣ６、ＤＡＡＭ１、ＤＣＫ、ＤＤＡＨ１、ＤＤＩＴ４、ＤＤＲ１、ＤＤＸ２１、ＤＤＸ３９、ＤＨＴＫＤ１、ＤＬＡＴ、ＤＮＡＪＡ１、ＤＮＡＪＢ１１、ＤＮＡＪＣ１、ＤＮＡＪＣ１０、ＤＮＡＪＣ９、ＤＮＡＪＤ１、ＤＵＳＰ１０、ＤＵＳＰ２４、ＤＵＳＰ６、ＤＶＬ３、ＥＬＯＶＬ６、ＥＭＥ１、ＥＮＯ１、ＥＮＰＰ４、ＥＰＳ８、ＥＴＮＫ１、ＥＴＶ６、Ｆ１１Ｒ、ＦＡ２Ｈ、ＦＡＢＰ５、ＦＡＤＳ２、ＦＡＳ、ＦＢＸＯ４５、ＦＢＸＯ７、ＦＬＪ２３０９１、ＦＴＬ、ＦＴＬＬ１、ＦＺＤ６、Ｇ１Ｐ２、ＧＡＬＮＴ２、ＧＡＬＮＴ４、ＧＡＬＮＴ７、ＧＡＮＡＢ、ＧＡＲＴ、ＧＢＡＳ、ＧＣＨＦＲ、ＧＣＬＣ、ＧＣＬＭ、ＧＣＮＴ１、ＧＦＰＴ１、ＧＧＡ２、ＧＧＨ、ＧＬＵＬ、ＧＭＮＮ、ＧＭＰＳ、ＧＰＩ、ＧＰＲ５６、ＧＰＲ８９、ＧＰＸ１、ＧＲＢ１０、ＧＲＨＰＲ、ＧＳＰＴ１、ＧＳＲ、ＧＴＰＢＰ４、ＨＤＡＣ１、ＨＤＧＦ、ＨＩＧ２、ＨＭＧＢ３、ＨＰＲＴ１、ＨＰＳ５、ＨＲＭＴ１Ｌ２、ＨＳ２ＳＴ１、ＨＳＰＡ４、ＨＳＰＡ８、ＨＳＰＢ１、ＨＳＰＣＡ、ＨＳＰＣＡＬ３、ＨＳＰＣＢ、ＨＳＰＤ１、ＨＳＰＥ１、ＨＳＰＨ１、ＨＴＡＴＩＰ２、ＨＹＯＵ１、ＩＣＭＴ、ＩＤＥ、ＩＤＨ２、ＩＦＩ２７、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＳＦ４、ＩＬＦ２、ＩＮＰＰ５Ｆ、ＩＮＳＩＧ１、ＫＨＳＲＰ、ＫＬＦ４、ＫＭＯ、ＫＰＮＡ２、ＫＴＮ１、ＬＡＰ３、ＬＡＳＳ２、ＬＤＨＡ、ＬＤＨＢ、ＬＧＲ４、ＬＰＧＡＴ１、ＬＴＢ４ＤＨ、ＬＹＮ、ＭＡＤ２Ｌ１、ＭＡＤＰ−１、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＫ３、ＭＡＬＡＴ１、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＢＴＰＳ２、ＭＣＭ４、ＭＣＴＳ１、ＭＤＨ１、ＭＤＨ２、ＭＥ１、ＭＥ２、ＭＥＴＡＰ２、ＭＥＴＴＬ２、ＭＧＡＴ４Ｂ、ＭＫＮＫ２．ＭＬＰＨ、ＭＯＢＫ１Ｂ、ＭＯＢＫＬ１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＴＨＦＤ２、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＹＣＢＰ、ＮＡＪＤ１、ＮＡＴ１、ＮＢＳ１、ＮＤＦＩＰ２、ＮＥＫ６、ＮＥＴ１、ＮＭＥ１、ＮＮＴ、ＮＱＯ１、ＮＲＡＳ、ＮＳＥ２、ＮＵＣＫＳ、ＮＵＳＡＰ１、ＮＹ−ＲＥＮ−４１、ＯＤＣ１、ＯＬＲ１、Ｐ４ＨＢ、ＰＡＦＡＨ１Ｂ１、ＰＡＩＣＳ、ＰＡＮＫ１、ＰＣＩＡ１、ＰＣＮＡ、ＰＣＴＫ１、ＰＤＡＰ１、ＰＤＩＡ４、ＰＤＩＡ６、ＰＤＸＫ、ＰＥＲＰ、ＰＦＫＰ、ＰＦＴＫ１、ＰＧＤ、ＰＧＫ１、ＰＧＭ２Ｌ１、ＰＨＣＡ、ＰＫＩＧ、ＰＫＭ２、ＰＫＰ４、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＰＬＣＢ１、ＰＬＣＧ２、ＰＬＤ３、ＰＬＯＤ１、ＰＬＯＤ２、ＰＭＳ２Ｌ３、ＰＮＫ１、ＰＮＰＴ１、ＰＯＮ２、ＰＰ、ＰＰＩＦ、ＰＰＰ１ＣＡ、ＰＰＰ２Ｒ４、ＰＰＰ３ＣＡ、ＰＲＣＣ、ＰＲＫＤ３、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＰＳＡＰ２、ＰＳＡＴ１、ＰＳＥＮＥＮ、ＰＳＭＡ２、ＰＳＭＡ５、ＰＳＭＡ７、ＰＳＭＢ３、ＰＳＭＢ４、ＰＳＭＤ１４、ＰＳＭＤ２、ＰＳＭＤ３、ＰＳＭＤ４、ＰＳＭＤ８、ＰＴＧＦＲＮ、ＰＴＧＳ１、ＰＴＫ９、ＰＴＰＮ１２、ＰＴＰＮ１８、ＰＴＳ、ＰＹＧＢ、ＲＡＢ１０、ＲＡＢ１１ＦＩＰ１、ＲＡＢ１４、ＲＡＢ３１、ＲＡＢ３ＩＰ、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＮ、ＲＡＮＢＰ１、ＲＡＰ２Ｂ、ＲＢＢＰ４、ＲＢＢＰ７、ＲＢＢＰ８、ＲＤＨ１０、ＲＦＣ３、ＲＦＣ４、ＲＦＣ５、ＲＧＳ１９ＩＰ１、ＲＨＯＢＴＢ３、ＲＮＡＳＥＨ２Ａ、ＲＮＧＴＴ、ＲＮＰＥＰ、ＲＯＢＯ１、ＲＲＡＳ２、ＳＡＲＴ２、ＳＡＴ、ＳＣＡＰ２、ＳＣＤ４、ＳＤＣ２、ＳＤＣ４、ＳＥＭＡ３Ｆ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＳＦＩ１、ＳＧＰＬ１、ＳＧＰＰ１、ＳＧＰＰ２、ＳＨ３ＧＬＢ２、ＳＨＣ１、ＳＭＡＲＣＣ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＳ、ＳＮＲＰＤ１、ＳＯＲＤ、ＳＯＲＬ１、ＳＰＰ１、ＳＱＬＥ、ＳＲＤ５Ａ１、ＳＲＤ５Ａ２Ｌ、ＳＲＭ、ＳＲＰＫ１、ＳＳ１８、ＳＳＢＰ１、ＳＳＲ３、ＳＴ３ＧＡＬ５、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ２、ＳＴＸ１８、ＳＵＬＦ２、ＳＷＡＰ７０、ＴＡ−ＫＲＰ、ＴＡＬＡ、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＦＲＣ、ＴＩＡＭ１、ＴＫＴ、ＴＭＰＯ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＳＦ９、ＴＯＸ、ＴＰＤ５２、ＴＰＩ１、ＴＰＰ１、ＴＲＡ１、ＴＲＩＰ１３、ＴＲＰＳ１、ＴＳＰＡＮ１３、ＴＳＴＡ３、ＴＸＮ、ＴＸＮＬ２、ＴＸＮＬ５、ＴＸＮＲＤ１、ＵＢＡＰ２Ｌ、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＢＥ２Ｖ１、ＵＣＨＬ５、ＵＧＤＨ、ＵＮＣ５ＣＬ、ＵＳＰ２８、ＵＳＰ４７、ＵＴＰ１４Ａ、ＶＤＡＣ１、ＷＩＧ１、ＹＷＨＡＢ、ＹＷＨＡＥ、ＹＷＨＡＺ、またはそれらの組み合わせを含み得る。なお他の実施形態において、共調節遺伝子は、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１、ＣＫＤ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＳＰ２８、ＵＢＥ２Ｓ、またはそれらの組み合わせを含み得る。
【００４４】
１つの実施形態において、他の調節遺伝子のモジュレータと組み合わせたＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰ−１阻害剤である。本明細書中に記載される方法に使用されるＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰ、例えば、ＰＡＲＰ−１と直接的または間接的相互作用を介して作用し得る。本明細書中で使用されるＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰを調節し得るか、またはＰＡＲＰ経路中の１つまたはそれ以上の実体を調節し得る。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰ活性を阻害し得る。
【００４５】
本明細書中に開示される方法は、女性生殖器系のがんを治療するのに特に有用であり得る。ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２遺伝子のいずれかの中に遺伝的欠点がある女性の乳がんは、腫瘍細胞が損傷したＤＮＡを修復する特異的機構を失っているために起こる。ＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２は相同的組換えによるＤＮＡの二本鎖の切断修復に重要であり、そしてそれらの遺伝子中の突然変異は乳がんや他のがんにかかりやすくする。ＰＡＲＰは、ＤＮＡ一本鎖の切断修復の経路である塩基除去修復に関与する。ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２の機能不全は、細胞をＰＡＲＰ酵素活性の阻害に対して感受性にし、染色体の不安定性、細胞周期停止およびその後のアポトーシスをもたらす。
【００４６】
従って、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＤＮＡ修復のこの形態が欠損している細胞を殺傷し得、そのためＢＲＣＡ欠損腫瘍細胞および他の類似の腫瘍細胞を殺傷するのに有効である。正常細胞は、それらがこのＤＮＡ修復機構をまだ有し得るので、薬物による影響を受け得ない。従って、本明細書中に記載される方法により同定される他の調節遺伝子のモジュレータと組み合わせたＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２欠損を有する乳がん患者を治療するのに有用であり得る。この治療はまた、ＢＲＣＡ欠損がんのように振る舞う乳がんの他の形態にも適用可能であり得る。典型的に、乳がん患者は腫瘍細胞を殺傷するが正常細胞をも損傷する薬物で治療される。悪心および脱毛のような辛い副作用をもたらし得る正常細胞への損傷がある。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤での治療の利点は、それが標的化されることであり；腫瘍細胞が殺傷される一方で、正常細胞は影響を受けないようである。これはＰＡＲＰ阻害剤がいくつかの腫瘍細胞の特定の遺伝子構成を有効利用するためである。
【００４７】
ＢＲＣＡ遺伝子中に欠損のある被験体は、アップレギュレートされたＰＡＲＰレベルを有することが以前に示されている。例えば、実施例２および米国特許出願番号第１１／８１８，２１０（この内容の全体が本明細書に参照により明確に加入される）を参照のこと。図３〜５は、参照正常サンプルと比較して、特定の原発性腫瘍におけるＰＡＲＰの異なる調節を表す。図６は、ヒト原発性卵巣腫瘍中のＰＡＲＰ−１の高発現（図６Ａ）とＢＲＣＡ１の低発現（図６Ｂ）との相関を表す。さらに、図７は、正常乳房組織（図７Ａ）と比較したトリプルネガティブ乳がん（図７Ｂ）中のＰＡＲＰ発現のアップレギュレートを表す。ＰＡＲＰアップレギュレートは、他の欠損性ＤＮＡ修復経路の指標および未認識のＢＲＣＡ様遺伝的欠損の指標であり得る。ＰＡＲＰ−１遺伝子発現の評価は、ＰＡＲＰ阻害剤に対する腫瘍感受性の指標である。ＰＡＲＰがアップレギュレートされている場合、ＰＡＲＰ阻害剤により治療可能なＢＲＣＡ欠損患者が同定され得る。さらに、このようなＢＲＣＡ欠損患者はＰＡＲＰ阻害剤で治療され得る。
【００４８】
ＩＧＦ１−Ｒ過剰発現は、ＢＲＣＡ１欠損の結果であり得る（Ｗｅｒｎｅｒ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔｓ，２００３，Ｇｅｎｅｓ，Ｃｈｒｏｍｏ．Ｃａｎｃｅｒ  ３６：１１３−１２０；Ｒｉｅｄｅｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｍａｃａｕｌａｙ，２００６，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｌ．Ｃａｎｃｅｒ，１３：Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ３３−Ｓ４３）。ＢＲＣＡ１はＩＧＦ１−Ｒプロモータを抑制し得ることが以前に示されており、そしてＢＲＣＡ１の不活性化はＩＧＦ１−Ｒの抑制解除が原因でＩＧＦ１−Ｒ発現の活性化を引き起こし得ることを示唆していた。
【００４９】
ＥＧＦＲの活性化は、胃腸（ＧＩ）腫瘍における有糸分裂シグナル伝達を引き起こし、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）がＥＧＦＲを迅速にリン酸化し、そしてＧＩ細胞および腫瘍における細胞外シグナル調節キナーゼ２（ＥＲＫ２）有糸分裂シグナル伝達を引き起こす。ＰＡＲＰ１は、ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＥＫ  シグナル変換経路により調節される増殖（ｇｒｏｗｔｈ）、増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）および分化を促進するＥＲＫ−シグナル伝達を順に増幅し得るＥＲＫ２との直接的な相互作用により活性化され得る（Ｃｏｈｅｎ−Ａｒｍｏｎ，２００７，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２８：５５６−６０  Ｅｐｕｂ）。
【００５０】
ＩＧＦ１−Ｒ過剰発現およびＰＡＲＰ１アップレギュレートの両方がＢＲＣＡ１欠損乳がんにおいて見られる一方で、以前の研究は、乳がんの治療において、２つの経路間の相関関係は１つも示されておらず、また示唆されてもいない。本明細書中に示される研究は、種々の腫瘍（乳がん、子宮内膜ミュラー管混合型腫瘍、乳頭状漿液型卵巣腺がん（ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｓｅｒｏｕｓ  ｔｙｐｅ  ｏｖａｒｉａｎ  ａｄｅｎｏｃａｒｒｃｉｎｏｍａ）、卵巣ミュラー管混合型腫瘍および皮膚腫瘍を含む）におけるＰＡＲＰ１およびＩＧＦＲ−１の共アップレギュレートを詳述にする（表ＩＩ〜ＸＶＩＩＩを参照のこと）。さらに、卵巣腺がん細胞株ＯＶＣＡＲ−３およびＯＶＣＡＲ−４において、小分子阻害剤ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１が細胞の増殖を阻害したことが以前に示されている（Ｇｏｔｌｉｅｂ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．１００：３８９−９６）。従って、発現相関表さらに腫瘍増殖（ｇｒｏｗｔｈ）および増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）におけるＩＧＦ−１Ｒの役割の前回観測から、ＰＡＲＰ１およびＩＧＦ１Ｒモジュレータでの治療はまた、ＰＡＲＰおよびＩＧＦ１Ｒの阻害剤の組み合わせにより治療される腫瘍の化学療法に対する感度を高め得る。
【００５１】
同様に、ＰＡＲＰ１アップレギュレートもまた同じサブセット腫瘍において観察され、ＥＧＦＲのアップレギュレートがまた観察された（表ＩＩ〜ＸＶＩＩＩ、ＸＸＩを参照のこと）。例えば、ＰＡＲＰ１およびＥＧＦＲ発現の共アップレギュレートは、特に、皮膚がん、子宮がん、乳がんおよび肺がんにおいて見られた（ＩＩ〜ＸＶＩＩＩ、ＸＸＩ）。従って、ＰＡＲＰ１およびＥＧＦＲでの治療はまた、ＰＡＲＰ１およびＥＧＦＲの阻害剤の組み合わせにより治療される腫瘍の化学療法に対する感度を高め得る。
【００５２】
いくつかの実施形態に対する段階を、図１に表す。本発明の実施形態の範囲を限定することなく、段階は互いに独立して、または順々に実施され得る。本明細書中に記載される方法において、１つまたはそれ以上の段階を省略してもよい。段階１０１において疾患を被っている被験体からサンプルを採集する。１つの実施形態において、サンプルはヒト正常サンプルおよび腫瘍サンプル、毛髪、血液および他の生体液である。段階１０２において当該分野で周知の技術によりＰＡＲＰレベルが分析され、そしてＰＡＲＰレベルに基づいて、例えば、ＰＡＲＰがアップレギュレートされている場合、段階１０３においてＰＡＲＰ阻害剤により治療可能な疾患を同定する。他の共調節され、発現された遺伝子が段階１０４において同定され、同定され、共調節され、発現された遺伝子の調節を使用して、段階１０５において、少なくともＰＡＲＰ阻害剤と同定され、共調節され、発現された遺伝子のモジュレータの組み合わせで同定された疾患を被る被験体を治療し得る。当然のことながら、意図される他の方法は本明細書中に明確に示されていない。本発明の実施形態の範囲を限定することなく、サンプル採取、サンプル中のＰＡＲＰおよび共調節され、発現された遺伝子の分析、ならびに少なくともＰＡＲＰ阻害剤と同定された共調節され、発現された遺伝子のモジュレータとの組み合わせでの疾患の治療のための他の技術が当該分野で公知であり、そして本発明の実施形態の範囲内である。
【００５３】
サンプル採取、調製および分離
生体サンプルは、様々な表現型状態、例えば、がんまたは他の疾患の種々の状態を有する個体から得ることができる。表現型状態の例としてはまた、罹患した被験体との比較に使用され得る、正常な被験体の表現型も含む。いくつかの実施形態において、疾患を有する被験体を、疾患を示さない個体から得られる対照サンプルと照合する。なお他の実施形態において、疾患を有する被験体は、例えば、疾患の影響を受けない組織または器官由来の対照サンプルを提供し得る。
【００５４】
サンプルは、哺乳動物（例えば、ヒト）由来の種々の供給源から採取され得、体液サンプル、または組織サンプルを含む。採取したサンプルは、ヒトの正常および腫瘍サンプル、毛髪、血液、他の生体液、細胞、組織、器官または体液（例えば、これらに限定されないが、脳組織、血液、血清、唾液を含む痰、血漿、乳頭アスピラント、滑液、脳脊髄液、汗、尿、糞便、膵液、骨梁液、脳脊髄液、涙、気管支洗浄液、ぬぐい液、気管支アスピラント、精液、前立腺液、前頸部液、膣液、射精前液など）であり得る。適切な組織サンプルとしては、種々のタイプの腫瘍またはがん組織、または器官組織、例えば、生検で採取したものが挙げられる。
【００５５】
サンプルは、長期的な期間にわたり（例えば、約１日１回、１週間に１回、１か月に１回、半年に１回または年１回）、個体から繰り返し採取され得る。一人の個体から一定期間にわたり多数のサンプルを得ることは、早期発見からの結果を検証するため、そして／または例えば、疾患の進行、薬物治療などの結果としての生物学的パターンにおける変化を同定するために使用され得る。
【００５６】
サンプル調製および分離は、採取したサンプルおよび／または差示的に共発現される遺伝子の分析の種類に依存して、いずれの手順も含み得る。このような手順としては、ほんの一例として、濃縮、希釈、ｐＨの調整、多量のポリペプチド（例えば、アルブミン、γグロブリン、およびトランスフェリンなど）の除去、保存剤およびキャリブラント（ｃａｌｉｂｒａｎｔ）の添加、タンパク質阻害剤の添加、変性剤の添加、サンプルの脱塩、サンプルタンパク質の濃縮、抽出、および脂質の精製が挙げられる。
【００５７】
サンプル調製はまた、非共有結合複合体中で他のタンパク質（例えば、担体タンパク質）に結合している分子を単離し得る。この方法は、特定の担体タンパク質（例えば、アルブミン）に結合したそれらの分子を単離し得るか、または例えば、酸を使用するタンパク質変性により、全ての担体タンパク質から結合分子を遊離し、次いで担体タンパク質を除去するようなより一般的な方法を使用し得る。
【００５８】
サンプルからの所望でないタンパク質（例えば、多量の、無益の、または検出不可能なタンパク質）の除去は、高親和性試薬、高分子量フィルター、超遠心分離法および／または電気透析を使用して達成され得る。高親和性試薬としては、多量のタンパク質に選択的に結合する抗体または他の試薬（例えば、アプタマー）が挙げられる。サンプル調製としてはまた、イオン交換クロマトグラフィー、金属イオンアフィニティークロマトグラフィー、ゲル濾過、疎水性クロマトグラフィー、クロマト分画、吸着クロマトグラフィー、等電点電気泳動および関連技術が挙げられ得る。分子量フィルターとしては、サイズおよび分子量に基づいて分子を分離する膜が挙げられる。このようなフィルターは、さらに逆浸透、ナノ濾過、限外濾過および精密濾過を利用し得る。
【００５９】
超遠心分離は、サンプルから所望でないポリペプチドを除去する方法の１つを示す。超遠心分離は、光学系を用いて粒子の沈降（またはその欠如）をモニタリングしながら、約１５，０００〜６０，０００  ｒｐｍでサンプルを遠心分離する方法である。電気透析は、電位勾配の影響下で半透膜を通してイオンを１つの溶液から別の溶液へと移動させる方法において電気膜または半透膜を使用する手順である。電気透析において使用される膜は、正のまたは負の電荷を有するイオンを選択的に輸送するか、反対の電荷のイオンを拒絶するか、または、サイズおよび電荷に基づいて種が半透膜を通って移動可能となる能力を有し得るので、電解質の濃縮、除去、または分離に有用な電気透析を提供する。
【００６０】
分離および精製としては、当該分野で公知の任意手順、例えば、キャピラリー電気泳動（例えば、キャピラリー中もしくはチップ上で）またはクロマトグラフィー（例えば、キャピラリー中、カラム中もしくはチップ上で）が挙げられ得る。電気泳動は、電場の影響下でイオン性分子を分離するために使用され得る方法である。電気泳動は、ゲル、キャピラリー中またはチップ上のマイクロチャンネル中で実施され得る。電気泳動に使用されるゲルの例としては、デンプン、アクリルアミド、ポリエチレンオキシド、アガロース、またはそれらの組み合わせが挙げられる。ゲルはその架橋、界面活性剤、もしくは変性剤の添加、酵素もしくは抗体の固定（アフィニティー電気泳動）または支持体の固定（ザイモグラフィー）およびｐＨグラジエントの導入により、修飾され得る。電気泳動に使用されるキャピラリーの例としては、エレクトロスプレー法と連動するキャピラリーが挙げられる。
【００６１】
キャピラリー電気泳動（ＣＥ）は、複雑な疎水性分子と高度に帯電した溶質とを分離する方法の１つを示す。ＣＥ技術はまた、マイクロ流体チップ上で実施され得る。使用されるキャピラリーおよび緩衝液の種類に依存して、ＣＥはキャピラリーゾーン電気泳動（ＣＺＥ）、キャピラリー等電点電気泳動（ＣＩＥＦ）、キャピラリー等速電気泳動（ｃＩＴＰ）およびキャピラリー電気クロマトグラフィー（ＣＥＣ）のような分離技術にさらに分けることができる。エレクトロスプレーイオン化法にＣＥ技術を組み合わせた実施形態は、揮発性溶液、例えば、揮発性酸および／または塩基を含有する水性混合物ならびに有機物、例えば、アルコールまたはアセトニトリルの使用を含む。
【００６２】
キャピラリー等速電気泳動（ｃＩＴＰ）は、検体が定速でキャピラリーを通って移動するが、それにもかかわらずそれぞれの移動度により分離される技術を示す。キャピラリーゾーン電気泳動は（ＣＺＥ）はまた、自由溶液ＣＥ（ＦＳＣＥ）としても公知であり、分子上の電荷により決定される種の電気泳動移動度、および分子が移動中に遭遇する摩擦抵抗（これはしばしば分子のサイズに正比例する）の違いに基づく。キャピラリー等電点電気泳動（ＣＩＥＦ）は、弱イオン性の両性分子をｐＨグラジエント中での電気泳動により分離することが可能となる。ＣＥＣは、伝統的な高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）とＣＥとのハイブリッド法である。
【００６３】
本発明の実施形態で使用される分離および精製技術は、当該分野で公知の任意のクロマトグラフィー手順を含む。クロマトグラフィーは、特定の検体の示差的な吸着および溶出または移動相と固定相との間での検体の分配に基づき得る。クロマトグラフィーの様々な例としては、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
調節遺伝子の発現レベルの測定
調節され、発現された遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）のレベルは、核酸、被験体サンプル中のタンパク質の発現レベル、または代替法において、被験体サンプル中の共調節され、発現された遺伝子またはタンパク質の活性レベルを検出および定量するアッセイにより測定され得る。例えば、医師は、ｍＲＮＡ定量化により調節され、発現された遺伝子の発現レベルを測定し得る。サンプル中のｍＲＮＡ発現の定量化について当該分野で公知の最も一般的な方法としては、ノーザンブロット法およびインサイチュハイブリダイゼーション法；ＲＮＡｓｅ保護アッセイ；ならびにＰＣＲベースの方法、例えば、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）が挙げられる。あるいは、ＤＮＡ二本鎖、ＲＮＡ二本鎖、およびＤＮＡ−ＲＮＡハイブリッド二本鎖またはＤＮＡ−タンパク質二本鎖を含む特定の二本鎖を認識し得る抗体を利用し得る。
【００６５】
配列決定ベースの遺伝子発現分析法の代表的な方法としては、遺伝子発現の連続分析（ＳＡＧＥ）、および超並列特徴的配列配列決定（ＭＰＳＳ）による遺伝子発現分析、比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ）、クロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ）、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）およびＳＮＰアレイ、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、タンパク質結合アレイ、およびＤＮＡマイクロアレイ（遺伝子もしくはゲノムチップ、ＤＮＡチップ、または遺伝子アレイとしても一般的に公知である）、およびＲＮＡマイクロアレイが挙げられる。上記のように、タンパク質発現またはタンパク質活性の共調節レベルはまたモニタリングされ、そして参照レベルに対して比較され得る。いくつかの実施形態において、患者由来のサンプル中の調節され、発現された遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）のレベルは、所定の標準サンプルと比較される。患者由来のサンプルは、典型的に、罹患した組織、例えば、がん細胞または組織由来である。標準サンプルは、同じ患者または異なる被験体由来であり得る。標準サンプルは、典型的に、正常、罹患していないサンプルである。しかし、いくつかの実施形態、例えば、疾患の病期診断または治療効果の評価について、標準サンプルは罹患した組織由来である。標準サンプルは、いくつかの異なる被験体由来のサンプルの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態において、患者由来の共調節され、発現された遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）のレベルは、所定のレベルと比較される。この所定のレベルは、典型的に、正常サンプルから得られる。本明細書中に記載されるように、「所定の発現レベル」は、ほんの一例として、治療に選択され得る患者を評価するために、ＰＡＲＰ阻害剤治療に対する反応を評価するために、ＰＡＲＰ阻害剤および第二の治療薬（例えば、共調節され、発現された遺伝子に対するモジュレータ）の治療の組み合わせに対する反応を評価するために、および／またはがん、炎症、疼痛および／または関連状態について患者を診断するために使用される遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）のパネルの発現レベルであり得る。他の実施形態において、遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）のパネルについての所定の発現レベルは、がんを有する、または有さない患者集団において決定され得る。同定された各遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）についての所定の発現レベルは、全ての患者に等しく適応可能な単一の数であり得るか、またはパネル中の各遺伝子についての所定の発現レベルは患者の特定のサブ集団に従って変更され得る。例えば、男性は、女性と異なる所定の発現レベルを有し得る；非喫煙者は、喫煙者と異なる所定の発現レベルを有し得る。患者の年齢、体重、および身長は、個体または指定された患者の集団またはサブ集団の所定の発現レベルに影響を及ぼし得る。さらに、所定の発現レベルは各患者について個別に決定されたレベルであり得る。所定の発現レベルは、任意の適切な標準であり得る。例えば、所定の発現レベルは、患者選択が評価される同じヒトまたは異なるヒトから得ることができる。１つの実施形態において、所定の発現レベルは、同じ患者の前回の評価から得ることができる。このような方法において、患者の選択の経過を経時的にモニタリングし得る。同様に、遺伝子標的（少なくともＰＡＲＰを含む）のパネルの所定の発現レベルは、特定の患者集団またはサブ集団由来であり得る。従って、標準は、別のヒトまたは複数のヒト、例えば、ヒトの選択群の評価から得られることができる。このような方法において、選択が評価されるヒトの選択の範囲を、他のヒト、例えば、目的のヒトと類似した状況にある他のヒト、例えば、類似の又は同一の状態を被るヒトと適切に比較し得る。
【００６６】
いくつかの実施形態において、所定のレベルから同定された遺伝子標的のパネル中の各遺伝子の発現レベルの変化が、約０．５倍、約１．０倍、約１．５倍、約２．０倍、約２．５倍、約３．０倍、約３．５倍、約４．０倍、約４．５倍、または約５．０倍である。いくつかの実施形態において、倍率変化が、約１未満、約５未満、約１０未満、約２０未満、約３０未満、約４０未満、または約５０未満である。他の実施形態において、所定のレベルと比較される発現レベルの変化が、約１以上、約５以上、約１０以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、または約５０以上である。所定のレベルからの倍率変化はまた、約０．５、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５、および約３．０を含む。
【００６７】
以下に示されるような表Ｉ〜ＸＶＩＩは、がん、代謝性疾患、内分泌系および神経内分泌系障害、心臓血管疾患（ＣＶＳ）、中枢神経系疾患（ＣＮＳ）、男性生殖器系の疾患、女性生殖器系の疾患、呼吸器系、尿路の障害、炎症、血液リンパ系、および消化器系の障害を被る被験体におけるＰＡＲＰ１および他の遺伝子発現プロファイルを含む異なる遺伝子発現データを説明する。表Ｉ〜ＸＶＩＩ中の説明についての最小発現倍率変化は、少なくとも２倍率変化である。
【００６８】
がん患者または集団中の共調節され、同定された各遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）の発現レベルを、がんまたは抗腫瘍薬治療の過程の間、およびまた場合によっては、治療の開始前および開始時点に、モニタリングし得るモニタリング方法が本明細書中で提供される。がんを有さない正常な個体中の共調節遺伝子の同じ所定のパネルの発現レベルと比較して、がん患者または集団中の共調節遺伝子の所定のパネル中の同定された各遺伝子標的の発現レベルの増加または減少の決定が、患者の進行および／または転機に関連した以下の評価を可能にする：（ｉ）がんのより重篤な段階またはグレード；（ｉｉ）疾患進行へのより短縮した時間；および／または（ｉｉｉ）がん治療に対する患者による好反応、すなわち、有効な反応の欠如。例えば、遺伝子標的の同じパネルの正常レベルと比較して、またはさらにもしくは代替法において、その患者自身の所定のレベルと比較して、患者の発現レベルの経時的なモニタリングに基づいて、治療計画を変更すべきかどうか、すなわち、より積極的にするかまたはあまり積極的でなくすべきかどうか；患者が彼もしくは彼女の治療に好意的に反応するかどうかを決定するため；そして／または疾患状態、例えば、がんの進行状態もしくは相、またはがんもしくは腫瘍性疾患の寛解、減少もしくは退行を決定するために、決定を行い得る。本実施形態は、正常な個体中のレベルと比較して、所定のパネル中でアップレギュレートされたか、またはダウンレギュレートされた共調節遺伝子の発現レベルの所見に基づいて、臨床的利点、増殖抑制期間（ＴＴＰ）、および生存期間の長さの決定を可能にする。
【００６９】
同定された共調節遺伝子標的のアップレギュレートされたまたはダウンレギュレートされたレベルに基づいて、医者が最良の治療法をより有効に選択することを可能にし、さらにより積極的な治療法および治療計画を利用可能にするので、個々の患者または患者集団における遺伝子の発現レベルおよびそれらの経路の分析は、特に重要でかつ有益である。より積極的な治療、または組み合わせ治療および計画は、予後不良患者および全生存期間を逆作用させるのに役立ち得る。この情報を持って、医師は、ＰＡＲＰ阻害剤および／または他の共調節され、発現された遺伝子のモジュレータでの治療、および／またはより積極的な治療のような特定の種類の治療を提供することを選択し得る。
【００７０】
個々の患者または患者集団の共調節遺伝子発現レベル（少なくともＰＡＲＰを含む）を、ある期間（これは分、時間、日、週、月、および場合によっては、年、またはその種々の間隔であり得る）にわたってモニタリングすることにおいて、患者または患者の集団の体液サンプル、例えば、血清または血漿を、医師（例えば、内科医や臨床医）により決定されるような、一定間隔で採取し、各同定された、共調節標的遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）の発現レベルを決定し、そしてそれを治療もしくは疾患の過程にわたって正常個体または集団中のレベルと比較し得る。例えば、毎月、２カ月毎、または１、２もしくは３ヵ月間隔を組み合わせて、患者サンプルを採取し、そしてモニタリングし得る。さらに、経時的に得られた患者の各同定された標的共調節遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）の発現レベルを、モニタリング期間の間、互いに、さらに正常対照の発現レベル値と都合よく比較し、それにより、長期発現モニタリングのための内部対照または個人的対照として、患者自身の発現レベル値を提供し得る。同様に、患者集団由来の発現レベルをまた他の集団（正常対照集団を含む）と比較し得、モニタリング期間の経過にわたって患者集団の結果を比較するために都合の良い手段を提供する。
【００７１】
【表３】
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【００７２】
【表４】
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【００７３】
【表５】
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【００７４】
【表６】
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【００７５】
【表７】
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【００７６】
【表８】
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【００７７】
【表９】
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【００７８】
【表１０】
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【００７９】
【表１１】
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【００８０】
【表１２】
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【００８１】
【表１３】
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【００８２】
【表１４】
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【００８３】
【表１５】
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【００８４】
【表１６】
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【００８５】
【表１７】
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【００８６】
【表１８】
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【００８７】
【表１９】
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【００８８】
【表２０】
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【００８９】
【表２１】
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【００９０】
【表２２】
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【００９１】
【表２３】
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【００９２】
【表２４】
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【００９３】
【表２５】
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【００９４】
【表２６】
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【００９５】
【表２７】
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【００９６】
【表２８】
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【００９７】
【表２９】
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【００９８】
【表３０】
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【００９９】
【表３１】
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【０１００】
【表３２】
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【０１０１】
【表３３】
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【０１０２】
【表３４】
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【０１０３】
【表３５】
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【０１０４】
【表３６】
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【０１０５】
【表３７】
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【０１０６】
【表３８】
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【０１０７】
【表３９】
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【０１０８】
【表４０】
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【０１０９】
【表４１】
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【０１１０】
【表４２】
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【０１１１】
【表４３】
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【０１１２】
【表４４】
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【０１１３】
【表４５】
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【０１１４】
【表４６】
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【０１１５】
【表４７】
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【０１１６】
【表４８】
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【０１１７】
【表４９】
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【０１１８】
【表５０】
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【０１１９】
【表５１】
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【０１２０】
【表５２】
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【０１２１】
【表５３】
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【０１２２】
【表５４】
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【０１２３】
【表５５】
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【０１２４】
【表５６】
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【０１２５】
【表５７】
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【０１２６】
【表５８】
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【０１２７】
【表５９】
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【０１２８】
【表６０】
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【０１２９】
【表６１】
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【０１３０】
【表６２】
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【０１３１】
【表６３】
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【０１３２】
【表６４】
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【０１３３】
【表６５】
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【０１３４】
【表６６】
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【０１３５】
【表６７】
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【０１３６】
【表６８】
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【０１３７】
【表６９】
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【０１３８】
【表７０】
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【０１３９】
【表７１】
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【０１４０】
【表７２】
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【０１４１】
【表７３】
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【０１４２】
【表７４】
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【０１４３】
【表７５】
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【０１４４】
【表７６】
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【０１４５】
【表７７】
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【０１４６】
【表７８】
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【０１４７】
【表７９】
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【０１４８】
【表８０】
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【０１４９】
【表８１】
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【０１５０】
【表８２】
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【０１５１】
【表８３】
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【０１５２】
【表８４】
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【０１５３】
【表８５】
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【０１５４】
【表８６】
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【０１５５】
【表８７】
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【０１５６】
【表８８】
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【０１５７】
【表８９】
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【０１５８】
【表９０】
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【０１５９】
【表９１】
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【０１６０】
【表９２】
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【０１６１】
【表９３】
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【０１６２】
【表９４】
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【０１６３】
【表９５】
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【０１６４】
【表９６】
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【０１６５】
【表９７】
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【０１６６】
【表９８】
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【０１６７】
【表９９】
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【０１６８】
【表１００】
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【０１６９】
【表１０１】
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【０１７０】
【表１０２】
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【０１７１】
【表１０３】
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【０１７２】
【表１０４】
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【０１７３】
【表１０５】
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【０１７４】
【表１０６】
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【０１７５】
【表１０７】
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【０１７６】
差示的に発現される遺伝子の分析技術
共調節され、発現された遺伝子の分析としては、ＰＡＲＰ遺伝子発現、およびヒト腫瘍組織中で差示的に発現される全ての遺伝子（ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＳＰ２８またはＵＢＥ２Ｓを含む）の分析が挙げられ、これらとしては、ＤＮＡ、ＲＮＡの分析、共調節遺伝子のレベルの分析および／または共調節遺伝子のタンパク質生成物の活性分析、例えば、ＰＡＲＰ遺伝子発現についてのモノ−およびポリ−ＡＤＰ−リボシル化のレベル、または酵素をコードする他の共調節遺伝子の酵素活性を測定することが挙げられ得る。他の差示的に共発現される遺伝子としてはまた、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＳＰ２８、ＵＢＥ２Ｓ、ＡＢＣＣ１、ＡＢＣＣ５、ＡＢＣＤ４、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＬＳＬ１、ＡＣＳＬ３、ＡＣＹ１Ｌ２、ＡＤＭ、ＡＤＲＭ１、ＡＧＰＡＴ５、ＡＨＣＹ、ＡＫ３Ｌ１、ＡＫ３Ｌ２、ＡＫＩＩＰ、ＡＫＲ１Ｂ１、ＡＫＲ１Ｃ１、ＡＫＲ１Ｃ２、ＡＫＲ１Ｃ３、ＡＬＤＨ１８Ａ１、ＡＬＤＯＡ、ＡＬＯＸ５、ＡＬＰＬ、ＡＮＰ３２Ｅ、ＡＯＦ１、ＡＰＧ５Ｌ、ＡＲＦＧＥＦ１、ＡＲＬ５、ＡＲＰＰ−１９、ＡＳＰＨ、ＡＴＦ５、ＡＴＦ７ＩＰ、ＡＴＩＣ、ＡＴＰ１１Ａ、ＡＴＰ１１Ｃ、ＡＴＰ１Ａ１、ＡＴＰ１Ｂ１、ＡＴＰ２Ａ２、ＡＴＰ５Ｇ３、ＡＴＰ５Ｊ２、ＡＴＰ６Ｖ０Ｂ、Ｂ３ＧＮＴ１、Ｂ４ＧＡＬＴ２、ＢＡＣＥ２、ＢＡＣＨ、ＢＡＧ２、ＢＡＳＰ１、ＢＣＡＴ１、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ６、ＢＧＮ、ＢＰＮＴ１、Ｃ１ＱＢＰ、ＣＡＣＮＢ３、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＡＰ２、ＣＣＡＲ１、ＣＤ１０９、ＣＤ２４、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５８、ＣＤ７４、ＣＤ８３、ＣＤ９、ＣＤＣ１４Ｂ、ＣＤＣ４２ＥＰ４、ＣＤＣ５Ｌ、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＳ１、ＣＤＷ９２、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＬＳＲ２、ＣＦＬＡＲ、ＣＧＩ−９０、ＣＨＳＴ６、ＣＨＳＹ１、ＣＫＬＦＳＦ４、ＣＫＬＦＳＦ６、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＭＫＯＲ１、ＣＮＤＰ２、ＣＰＤ、ＣＰＥ、ＣＰＳＦ３、ＣＰＳＦ５、ＣＰＳＦ６、ＣＰＴ１Ｂ、ＣＲＲ９、ＣＳＨ２、ＣＳＫ、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＳＰＧ２、ＣＴＰＳＣＴＳＢ、ＣＴＳＤ、ＣＸＡＤＲ、ＣＸＣＲ４、ＣＸＸＣ５、ＣＸＸＣ６、ＤＡＡＭ１、ＤＣＫ、ＤＤＡＨ１、ＤＤＩＴ４、ＤＤＲ１、ＤＤＸ２１、ＤＤＸ３９、ＤＨＴＫＤ１、ＤＬＡＴ、ＤＮＡＪＡ１、ＤＮＡＪＢ１１、ＤＮＡＪＣ１、ＤＮＡＪＣ１０、ＤＮＡＪＣ９、ＤＮＡＪＤ１、ＤＵＳＰ１０、ＤＵＳＰ２４、ＤＵＳＰ６、ＤＶＬ３、ＥＬＯＶＬ６、ＥＭＥ１、ＥＮＯ１、ＥＮＰＰ４、ＥＰＳ８、ＥＴＮＫ１、ＥＴＶ６、Ｆ１１Ｒ、ＦＡ２Ｈ、ＦＡＢＰ５、ＦＡＤＳ２、ＦＡＳ、ＦＢＸＯ４５、ＦＢＸＯ７、ＦＬＪ２３０９１、ＦＴＬ、ＦＴＬＬ１、ＦＺＤ６、Ｇ１Ｐ２、ＧＡＬＮＴ２、ＧＡＬＮＴ４、ＧＡＬＮＴ７、ＧＡＮＡＢ、ＧＡＲＴ、ＧＢＡＳ、ＧＣＨＦＲ、ＧＣＬＣ、ＧＣＬＭ、ＧＣＮＴ１、ＧＦＰＴ１、ＧＧＡ２、ＧＧＨ、ＧＬＵＬ、ＧＭＮＮ、ＧＭＰＳ、ＧＰＩ、ＧＰＲ５６、ＧＰＲ８９、ＧＰＸ１、ＧＲＢ１０、ＧＲＨＰＲ、ＧＳＰＴ１、ＧＳＲ、ＧＴＰＢＰ４、ＨＤＡＣ１、ＨＤＧＦ、ＨＩＧ２、ＨＭＧＢ３、ＨＰＲＴ１、ＨＰＳ５、ＨＲＭＴ１Ｌ２、ＨＳ２ＳＴ１、ＨＳＰＡ４、ＨＳＰＡ８、ＨＳＰＢ１、ＨＳＰＣＡ、ＨＳＰＣＡＬ３、ＨＳＰＣＢ、ＨＳＰＤ１、ＨＳＰＥ１、ＨＳＰＨ１、ＨＴＡＴＩＰ２、ＨＹＯＵ１、ＩＣＭＴ、ＩＤＥ、ＩＤＨ２、ＩＦＩ２７、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＳＦ４、ＩＬＦ２、ＩＮＰＰ５Ｆ、ＩＮＳＩＧ１、ＫＨＳＲＰ、ＫＬＦ４、ＫＭＯ、ＫＰＮＡ２、ＫＴＮ１、ＬＡＰ３、ＬＡＳＳ２、ＬＤＨＡ、ＬＤＨＢ、ＬＧＲ４、ＬＰＧＡＴ１、ＬＴＢ４ＤＨ、ＬＹＮ、ＭＡＤ２Ｌ１、ＭＡＤＰ−１、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＫ３、ＭＡＬＡＴ１、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＢＴＰＳ２、ＭＣＭ４、ＭＣＴＳ１、ＭＤＨ１、ＭＤＨ２、ＭＥ１、ＭＥ２、ＭＥＴＡＰ２、ＭＥＴＴＬ２、ＭＧＡＴ４Ｂ、ＭＫＮＫ２．ＭＬＰＨ、ＭＯＢＫ１Ｂ、ＭＯＢＫＬ１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＴＨＦＤ２、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＹＣＢＰ、ＮＡＪＤ１、ＮＡＴ１、ＮＢＳ１、ＮＤＦＩＰ２、ＮＥＫ６、ＮＥＴ１、ＮＭＥ１、ＮＮＴ、ＮＱＯ１、ＮＲＡＳ、ＮＳＥ２、ＮＵＣＫＳ、ＮＵＳＡＰ１、ＮＹ−ＲＥＮ−４１、ＯＤＣ１、ＯＬＲ１、Ｐ４ＨＢ、ＰＡＦＡＨ１Ｂ１、ＰＡＩＣＳ、ＰＡＮＫ１、ＰＣＩＡ１、ＰＣＮＡ、ＰＣＴＫ１、ＰＤＡＰ１、ＰＤＩＡ４、ＰＤＩＡ６、ＰＤＸＫ、ＰＥＲＰ、ＰＦＫＰ、ＰＦＴＫ１、ＰＧＤ、ＰＧＫ１、ＰＧＭ２Ｌ１、ＰＨＣＡ、ＰＫＩＧ、ＰＫＭ２、ＰＫＰ４、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＰＬＣＢ１、ＰＬＣＧ２、ＰＬＤ３、ＰＬＯＤ１、ＰＬＯＤ２、ＰＭＳ２Ｌ３、ＰＮＫ１、ＰＮＰＴ１、ＰＯＮ２、ＰＰ、ＰＰＩＦ、ＰＰＰ１ＣＡ、ＰＰＰ２Ｒ４、ＰＰＰ３ＣＡ、ＰＲＣＣ、ＰＲＫＤ３、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＰＳＡＰ２、ＰＳＡＴ１、ＰＳＥＮＥＮ、ＰＳＭＡ２、ＰＳＭＡ５、ＰＳＭＡ７、ＰＳＭＢ３、ＰＳＭＢ４、ＰＳＭＤ１４、ＰＳＭＤ２、ＰＳＭＤ３、ＰＳＭＤ４、ＰＳＭＤ８、ＰＴＧＦＲＮ、ＰＴＧＳ１、ＰＴＫ９、ＰＴＰＮ１２、ＰＴＰＮ１８、ＰＴＳ、ＰＹＧＢ、ＲＡＢ１０、ＲＡＢ１１ＦＩＰ１、ＲＡＢ１４、ＲＡＢ３１、ＲＡＢ３ＩＰ、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＮ、ＲＡＮＢＰ１、ＲＡＰ２Ｂ、ＲＢＢＰ４、ＲＢＢＰ７、ＲＢＢＰ８、ＲＤＨ１０、ＲＦＣ３、ＲＦＣ４、ＲＦＣ５、ＲＧＳ１９ＩＰ１、ＲＨＯＢＴＢ３、ＲＮＡＳＥＨ２Ａ、ＲＮＧＴＴ、ＲＮＰＥＰ、ＲＯＢＯ１、ＲＲＡＳ２、ＳＡＲＴ２、ＳＡＴ、ＳＣＡＰ２、ＳＣＤ４、ＳＤＣ２、ＳＤＣ４、ＳＥＭＡ３Ｆ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＳＦＩ１、ＳＧＰＬ１、ＳＧＰＰ１、ＳＧＰＰ２、ＳＨ３ＧＬＢ２、ＳＨＣ１、ＳＭＡＲＣＣ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＳ、ＳＮＲＰＤ１、ＳＯＲＤ、ＳＯＲＬ１、ＳＰＰ１、ＳＱＬＥ、ＳＲＤ５Ａ１、ＳＲＤ５Ａ２Ｌ、ＳＲＭ、ＳＲＰＫ１、ＳＳ１８、ＳＳＢＰ１、ＳＳＲ３、ＳＴ３ＧＡＬ５、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ２、ＳＴＸ１８、ＳＵＬＦ２、ＳＷＡＰ７０、ＴＡ−ＫＲＰ、ＴＡＬＡ、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＦＲＣ、ＴＩＡＭ１、ＴＫＴ、ＴＭＰＯ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＳＦ９、ＴＯＸ、ＴＰＤ５２、ＴＰＩ１、ＴＰＰ１、ＴＲＡ１、ＴＲＩＰ１３、ＴＲＰＳ１、ＴＳＰＡＮ１３、ＴＳＴＡ３、ＴＸＮ、ＴＸＮＬ２、ＴＸＮＬ５、ＴＸＮＲＤ１、ＵＢＡＰ２Ｌ、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＢＥ２Ｖ１、ＵＣＨＬ５、ＵＧＤＨ、ＵＮＣ５ＣＬ、ＵＳＰ２８、ＵＳＰ４７、ＵＴＰ１４Ａ、ＶＤＡＣ１、ＷＩＧ１、ＹＷＨＡＢ、ＹＷＨＡＥおよびＹＷＨＡＺが挙げられ得るが、これらに限定されない。本発明の実施形態の範囲を限定することなく、当該分野で公知の任意の多数の技術を、共調節遺伝子の分析に利用し得、そしてそれらは本発明の実施形態の全範囲内である。このような検出技術のいくつかの例を以下に示すが、それらの例は本発明の実施形態に使用され得る種々の検出技術に対して決して限定されるも
のではない。
【０１７７】
遺伝子発現プロファイリング：遺伝子発現プロファイリング方法としては、ポリヌクレオチド、ポリリボヌクレオチドのハイブリダイゼーション分析に基づいた方法、ポリヌクレオチド、ポリリボヌクレオチドの配列決定に基づいた方法、およびプロテオミクスベースの方法が挙げられる。サンプル中のｍＲＮＡ発現の定量について、当該分野で最も使用される公知の方法としては、ノーザンブロット法およびインサイチュハイブリダイゼーション法（Ｐａｒｋｅｒ  ＆  Ｂａｒｎｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １０６：２４７−２８３（１９９９））；ＲＮＡｓｅ保護アッセイ（Ｈｏｄ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １３：８５２−８５４（１９９２））；およびＰＣＲベースの方法、例えば、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）（Ｗｅｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ８：２６３−２６４（１９９２））が挙げられる。あるいは、ＤＮＡ二本鎖、ＲＮＡ二本鎖、およびＤＮＡ−ＲＮＡハイブリッド二本鎖またはＤＮＡ−タンパク質二本鎖を含む特定の二本鎖を認識し得る抗体を利用し得る。配列決定ベースの遺伝子発現分析法の代表例としては、遺伝子発現の連続分析（ＳＡＧＥ）、および超並列特徴的配列決定（ＭＰＳＳ）による遺伝子発現分析、比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ）、クロマチン免疫沈澱法（ＣｈＩＰ）、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）およびＳＮＰアレイ、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、タンパク質結合アレイおよびＤＮＡマイクロアレイ（遺伝子もしくはゲノムチップ、ＤＮＡチップ、または遺伝子アレイとしても一般に公知）、ＲＮＡマイクロアレイが挙げられる。
【０１７８】
逆転写酵素ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）：最も高感度でかつ最も柔軟性のある定量的ＰＣＲベースの遺伝子発現プロファイリング法の１つはＲＴ−ＰＣＲであり、これは、薬剤処置をしたまたは未処置の、正常および腫瘍組織における異なるサンプル集団中のｍＲＮＡレベルを比較するため、遺伝子発現のパターンを特徴付けるため、密接に関連したｍＲＮＡ間を区別するため、そしてＲＮＡ構造を分析するために使用され得る。
【０１７９】
第一段階は標的サンプルからのｍＲＮＡの単離である。例えば、出発材料は、典型的に、ヒト腫瘍または腫瘍細胞株、および対応する正常組織または細胞株からそれぞれ単離された全ＲＮＡであり得る。従って、ＲＮＡは種々の正常および罹患した細胞および組織、例えば、腫瘍（乳房、肺、結腸直腸、前立腺、脳、肝臓、腎臓、膵臓、脾臓、胸腺、精巣、卵巣、子宮などを含む）、または腫瘍細胞株から単離され得る。ｍＲＮＡの供給源が原発性腫瘍である場合、ｍＲＮＡは、例えば、凍結または保存した固定組織、例えば、パラフィン包埋し、そして固定した（例えば、ホルマリン固定した）組織サンプルから抽出され得る。ｍＲＮＡ抽出の一般法は当該分野で周知であり、そして、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９７）を含む分子生物学の標準参考書に開示されている。
【０１８０】
特に、ＲＮＡ単離は、製造業者の指示に従って、製造業者から市販される精製キット、緩衝液セットおよびプロテアーゼを使用して実施され得る。腫瘍から調製されたＲＮＡは、例えば、塩化セシウム密度勾配遠心分離により単離され得る。ＲＮＡがＰＣＲの鋳型として機能できない場合、ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現プロファイリングの第一段階は、ＲＮＡ鋳型のｃＤＮＡへの逆転写、続くＰＣＲ反応におけるその指数関数的増幅である。最も使用される２つの逆転写酵素は、トリ（ａｖｉｌｏ）骨髄芽球症ウイルス逆転写酵素（ＡＭＶ−ＲＴ）およびモロニーマウス白血病ウイルス逆転写酵素（ＭＭＬＶ−ＲＴ）である。逆転写段階は、典型的に、発現プロファイリングの状況および目標に依存して、特異的プライマー、ランダムヘキサマー、またはオリゴ−ｄＴプライマーを使用してプライムされる。次いで、誘導されたｃＤＮＡをその後のＰＣＲ反応の鋳型として使用し得る。
【０１８１】
誤差およびサンプル−サンプル間変動の影響を最小にするために、ＲＴ−ＰＣＲは、通常、内部標準を使用して実施される。理想的な内部標準は、異なる組織間で、一定レベルで発現され、そして実験処置による影響を受けない。遺伝子発現のパターンを標準化するのに最も使用されるＲＮＡは、ハウスキーピング遺伝子グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）およびβ−アクチンのｍＲＮＡである。
【０１８２】
より最近のＲＴ−ＰＣＲ技術のバリエーションは、二重標識された蛍光（ｆｌｕｏｒｉｇｅｎｉｃ）プローブによるＰＣＲ生成物蓄積を測定する、リアルタイム定量的ＰＣＲである。リアルタイムＰＣＲは、各標的配列に対する内部競合（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｏｒ）が標準化に使用される定量的競合ＰＣＲと、サンプル内に含まれる標準化遺伝子またはＲＴ−ＰＣＲのためのハウスキーピング遺伝子を使用する定量的比較ＰＣＲの両方と互換性である。
【０１８３】
顕微鏡検査：いくつかの実施形態は、差示的に発現される遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）の分析のための顕微鏡検査を含む。例えば、蛍光顕微鏡検査法は、観察される構造の分子組成を、抗体のような高い化学的特異性の蛍光標識プローブの使用により同定可能にする。それはフルオロフォアをタンパク質に直接抱合させ、そしてこれを細胞中に戻し入れることによりなされ得る。蛍光性類似体は、天然タンパク質のように振る舞い得、従って細胞内でこのタンパク質のの分布および挙動を明らかにするのに役立ち得る。ＮＭＲ、赤外線分光法、円偏光二色性および他の技術と共に、タンパク質固有の蛍光減衰およびそれに関連する蛍光異方性の観察、衝突消光および共鳴エネルギー移動が、タンパク質検出のための技術である。自然蛍光タンパク質は蛍光プローブとして使用され得る。クラゲのオワンクラゲ（Ａｅｑｕｏｒｅａ  ｖｉｃｔｏｒｉａ）は、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）として公知の自然蛍光タンパク質を生産する。標的タンパク質へのそれらの蛍光プローブの融合は、蛍光顕微鏡検査法による可視化およびフローサイトメトリーによる定量を可能にする。
【０１８４】
ほんの一例として、いくつかのプローブは、標識、例えば、フルオレセインおよびその誘導体、カルボキシフルオレセイン、ローダミンおよびそれらの誘導体、アト標識、赤色蛍光体および橙色蛍光体：ｃｙ３／ｃｙ５代替物、長寿命を有するランタニド錯体、８００  ｎｍまでの長波長標識、ＤＹシアニン標識、およびフィコビリタンパク質である。ほんの一例として、いくつかのプローブは、抱合体、例えば、イソチオシアネート抱合体、ストレプトアビジン抱合体、およびビオチン抱合体である。ほんの一例として、いくつかのプローブは、酵素基質、例えば、蛍光性および発色基質である。ほんの一例として、いくつかのプローブは、蛍光色素、例えば、ＦＩＴＣ（緑色蛍光、励起／発光＝５０６／５２９  ｎｍ）、ローダミンＢ（橙色蛍光、励起／発光＝５６０／５８４  ｎｍ）、およびナイルブルーＡ（赤色蛍光、励起／発光＝６３６／６８６  ｎｍ）である。蛍光ナノ粒子は種々の種類の免疫測定法に使用され得る。蛍光ナノ粒子は、異なる材料、例えば、ポリアクリロニトリル、およびポリスチレンなどに基づいている。蛍光分子ローターは、それらの回転が束縛されると蛍光になるミクロ環境制限のセンサーである。分子の束縛のいくつかの例としては、色素の増加（凝集）、抗体への結合、またはアクチンの重合での巻き込みが挙げられる。ＩＥＦ（等電点電気泳動）は、両性物質、主にタンパク質を分離するための分析手段である。蛍光ＩＥＦマーカーを用いるＩＥＦ−ゲル電気泳動の利点は、勾配の形成を直接観察可能であることである。蛍光ＩＥＦ−マーカーはまた、２８０ｎｍ（２０℃）でのＵＶ吸収により検出され得る。
【０１８５】
ペプチドライブラリーは、固体支持体上で、そして着色受容体を使用することにより合成され得、次いで染色した固体支持体は１つずつ選択され得る。受容体が何ら色を示し得ない場合、それらの結合抗体が染色され得る。方法は、タンパク質受容体に使用され得るだけでなく、合成した人工受容体の結合性リガンドをスクリーニングする際および新たな金属結合性リガンドをスクリーニングする際にも同様に使用され得る。ＨＴＳおよびＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞選別装置）の自動化方法もまた使用され得る。ＦＡＣＳ機器は、最初にキャピラリー管を通して細胞を流し、そしてそれらの蛍光強度を検出することにより細胞を分類する。
【０１８６】
免疫測定法：いくつかの実施形態は、異なる調節遺伝子の分析のための免疫測定法を含む。電気泳動的に分離したタンパク質のウエスタンブロットのような免疫ブロット法において、単一のタンパク質がその抗体により同定され得る。免疫測定法は、検体が抗体分子の限定プールについて標識抗原と競争する競合結合免疫測定法（例えば、ラジオ免疫測定法、ＥＭＩＴ）であり得る。免疫測定法は、抗体が過剰に存在し、そして標識されている非競合型であり得る。検体の抗原複合体が増加すると、標識抗体−抗原複合体の量もまた増加し得る（例えば、ＥＬＩＳＡ）。実験動物中への抗原注射により生産される場合、抗体はポリクローナルであり得るか、または細胞融合と細胞培養技術により生産される場合、抗体はモノクローナルであり得る。免疫測定法において、抗体は検体抗原のための特異的試薬として作用し得る。
【０１８７】
本発明の実施形態の範囲および内容を制限することなく、免疫測定法のいつかの種類としては、ほんの一例として、ＲＩＡ（ラジオ免疫測定法）、ＥＬＩＳＡ（酵素免疫測定法：ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙ）のような酵素免疫測定法（ｅｎｚｙｍｅ  ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）、ＥＭＩＴ（酵素増幅免疫測定法技術）、微粒子酵素免疫測定法（ＭＥＩＡ）、ＬＩＡ（発光免疫測定法）、およびＦＩＡ（蛍光免疫測定法）が挙げられる。これらの技術は、鼻の検体中の生物学的物質を検出するために使用され得る。一次または二次抗体のいずれかとして使用される抗体を、放射性同位体（例えば、１２５Ｉ）、蛍光染料（例えば、ＦＩＴＣ）または蛍光もしくは発光反応を触媒し得る酵素（例えば、ＨＲＰまたはＡＰ）で標識し得る。
【０１８８】
ビオチン、すなわち、ビタミンＨは、アビジンおよびストレプトアビジンに対する特異的親和性を受け継いだ補酵素である。この相互作用は、ビオチン化ペプチドを定性および定量試験のための種々のバイオテクノロジーアッセイにおける有用なツールにする。立体障害を最少にすることによりビオチン／ストレプトアビジン認識を改善するために、ビオチンおよびペプチド自体との距離を大きくすることが必要となり得る。これは、ビオチンとペプチドの間にスペーサー分子（例えば、６−アミノヘキサン酸）をカップリングすることにより達成され得る。
【０１８９】
ビオチン化タンパク質についてのビオチン定量アッセイは、タンパク質上のビオチン標識の数を正確に決定する高感度蛍光分析を提供する。ビオチン化ペプチドは、少なくとも１つの相互作用パートナーをストレプトアビジンコート化ビーズ、膜、スライドガラスまたはマイクロタイタプレート上に固定化することを必要とする、種々の生体医学スクリーニング系に広く使用されている。アッセイは、試薬のビオチン結合部位からの消光色素でタグ化されたリガンドの置き換えに基づいている。立体的に制限されており、そして試薬に近づきにくい多重標識タンパク質中の任意のビオチン基を暴露するために、タンパク質を消化するプロテアーゼでタンパク質を処理し得る。
【０１９０】
ＥＭＩＴは、通常の分離段階を回避する競合結合免疫測定法である。タンパク質が酵素、および酵素−タンパク質−抗体複合体で標識されている免疫測定法型は、酵素的に不活性であり、未標識タンパク質の定量を可能にする。いくつかの実施形態は、差示的に発現される遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）を分析するためのＥＬＩＳＡアッセイを含む。ＥＬＩＳＡは、酵素反応と組み合わせた固定支持体に取り付けた選択的抗体に基づいており、低レベルのタンパク質を検出可能にする系を生じる。これは酵素免疫測定法またはＥＩＡとしても公知である。タンパク質がそれに対して作製されている抗体（すなわち、タンパク質がその抗原である）により検出される。モノクローナル抗体が、しばしば使用される。
【０１９１】
試験は、抗体を固体表面、例えば、試験管の内面に固定し、そして酵素にカップリングした同一抗体を調製する必要があり得る。酵素は無色の基質から着色生成物を生成するもの（例えば、β−ガラクトシダーゼ）であり得る。例えば、アッセイされる抗原溶液（例えば、タンパク質）を試験管に充填することにより、試験を実施し得る。存在する任意の抗原分子が、固定化された抗体分子に結合し得る。抗体−酵素抱合体を反応混合物に添加し得る。抱合体の抗体部分が、予め結合されている任意の抗原分子に結合し、抗体−抗原−抗体「サンドイッチ」を作製する。任意の未結合の抱合体を洗浄除去した後、基質溶液を添加し得る。指定間隔後、反応を停止させ（例えば、１Ｎ  ＮａＯＨの添加により）、そして形成した着色生成物の濃度を分光光度計で測定する。色の強度は、結合した抗原の濃度に比例する。
【０１９２】
ＥＬＩＳＡはまた、抗体の濃度を測定するために適合され得、その場合には、ウェルは適切な抗原でコートされる。抗体を含む溶液（例えば、血清）を添加し得る。固定化抗原に結合する時間の後、試験する抗体に対する抗体から成る、酵素抱合抗免疫グロブリンを添加し得る。未反応の試薬を洗浄除去した後、基質を添加し得る。発生した色の強度が、結合した酵素標識抗体の量に（従って、アッセイされる抗体の濃度に）比例する。
【０１９３】
いくつかの実施形態は、差示的に発現される遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）のレベルを分析するためのラジオ免疫測定法を含む。インビボ代謝、分布、さらにリガンドの標的タンパク質への結合を研究するために同位体が使用され得る。体内の１Ｈ、１２Ｃ、１３Ｃ、３１Ｐ、３２Ｓおよび１２７Ｉの同位体、例えば、３Ｈ、１４Ｃ、１３Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓおよび１２５Ｉが使用される。９６ウェルプレート中での受容体固定法において、抗体または化学的手法を使用することにより、受容体を各ウェルに固定し得、そして放射性標識リガンドを各ウェルに添加して結合を誘導し得る。未結合のリガンドを洗い流し得、次いで、結合したリガンドの放射能または洗い流されたリガンドの放射能の定量分析により、標準を決定し得る。次いで、スクリーニング標的化合物の添加により、受容体との競合結合反応を誘発させ得る。化合物が標準の放射性リガンドよりも受容体に対して高い親和性を示す場合、放射性リガンドの大部分が受容体に結合せず、溶液中に残っり得る。従って、結合した放射性リガンド（または洗い流されたリガンド）の量を分析することにより、受容体に対する試験化合物の親和性が示され得る。
【０１９４】
メンブランフィルター法は、受容体を９６ウェルプレートに固定できない場合、またはリガンド結合を液相中で行う必要がある場合に必要であり得る。言い換えれば、溶液中でのリガンド−受容体結合反応の後、反応溶液をニトロセルロース濾紙に通して濾過する場合、リガンドを含む小分子がそれを通過し得、そしてタンパク質受容体のみが濾紙上に残り得る。受容体に強力に結合したリガンドのみが濾紙上に残り得、そして標準放射性リガンドの定量分析により、添加した化合物の相対的親和性を同定し得る。
【０１９５】
いくつかの実施形態は、差示的に発現される遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）の分析のための蛍光免疫測定法を含む。蛍光ベースの蛍光免疫学的方法は、高度に特異的な受容体部位への標識リガンド対未標識のものとの競合結合に基づいている。蛍光技術は、検体の濃度変化に伴う蛍光寿命の変化に基づいた免疫測定法に使用され得る。この技術は、エオシン（アクセプター）へのエネルギー移動により蛍光がクエンチされ得るフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）（ドナー）のような短寿命の色素に働きかけ得る。多数の光輝性化合物、例えば、シアニン、オキサジン、チアジン、ポルフィリン、フタロシアニン、蛍光赤外線放射（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｉｎｆｒａｒｅｄ−ｅｍｉｔｔｉｎｇ）多核芳香族炭化水素、フィコビリタンパク質、スクアレンおよび有機金属錯体、炭化水素ならびにアゾ色素を使用し得る。
【０１９６】
蛍光ベースび免疫学的方法は、例えば、不均一または均一であり得る。不均一免疫測定法は、遊離標識検体からの結合の物理的分離を含む。検体または抗体は、固体表面に取り付けられ得る。技術は競合的（高選択性のため）または非競合的（高感受性のため）であり得る。検出は直接的（１種のみの抗体が使用される）または間接的（二種の抗体が使用される）であり得る。均一免疫測定法は物理的分離を全く含まない。二重抗体フルオロフォア標識抗原は、抗原およびフルオロフォアの両方に指向される抗体との平衡反応に関与する。標識抗原と未標識抗原が、限られた数の抗−抗原抗体を競合し得る。
【０１９７】
いくつかの蛍光免疫測定法としては、単純蛍光標識法、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、時間分解蛍光（ＴＲＦ）、および走査型プローブ顕微鏡法（ＳＰＭ）が挙げられる。単純蛍光標識法は、受容体−リガンド結合、適切な蛍光の使用による酵素活性のため、ならびに種々のインビボ生理学的変化、例えば、ｐＨ、イオン濃度、および電圧の変化の蛍光指示薬として使用され得る。ＴＲＦは、他の蛍光分子の発光が終わった後、ランタニド系列の蛍光を選択的に測定する方法である。ＴＲＦはＦＲＥＴと併用し得、そしてランタニド系列はドナーまたはアクセプターになり得る。走査型プローブ顕微鏡法において、捕捉段階において、例えば、少なくとも１つのモノクローナル抗体が固相に付着され、そして走査型プローブ顕微鏡法は、固相の表面上に存在し得る抗原／抗体複合体を検出するのに利用される。走査トンネル顕微鏡法の使用は、多くの免疫測定法系で抗原／抗体複合体を検出するのに一般に利用される標識が不要となる。
【０１９８】
タンパク質同定法：ほんの一例として、タンパク質同定法としては、エドマン分解による低スループット配列決定法（ｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）、質量分析法、ペプチド質量フィンガープリント法、デノボ配列決定、および抗体ベースのアッセイが挙げられる。タンパク定量アッセイとしては、蛍光染料ゲル染色、タグ化または化学修飾法（すなわち、同位体コード化親和性タグ（ＩＣＡＴＳ）、組み合わせ分画診断クロマトグラフィー（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉａｇｏｎａｌ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ＣＯＦＲＡＤＩＣ））が挙げられる。精製タンパク質はまた三次元結晶構造の決定にも使用され得、三次元結晶構造は分子内相互作用をモデリングするのに使用され得る。三次元結晶構造を決定する一般法としては、Ｘ線結晶学およびＮＭＲ分光法が挙げられる。タンパク質の三次元構造を表す特徴は、質量分析法を用いて探査され得る。空間的に接近しているが配列中では離れているタンパク質の部分を、化学的架橋を使用して連結することにより、全体構造についての情報を推定し得る。溶媒からの重水素を用いてアミドプロトンの交換を追跡することにより、タンパク質の種々の部分の溶媒露出度を探査することが可能である。
【０１９９】
１つの実施形態において、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）を使用して、同定された遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）を差示的に発現する細胞を同定する。ＦＡＣＳはフローサイトメトリーの特殊な型である。各細胞の特異的な光散乱と蛍光特性に基づいて、一度に１つの細胞を２つまたはそれ以上の容器に生体細胞の不均一混合物を分類する方法を提供する。個々の細胞からの蛍光シグナルの定量的記録、さらに目的の特定細胞の物理的分別を提供する。なお別の実施形態において、マイクロ流体ベースの装置を使用して、同定され、差示的に調節される遺伝子の発現を評価する。
【０２００】
質量分析法をまた使用して、患者サンプル由来の差示的に調節される遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）の発現を特徴付け得る。総タンパク質のイオン化方法は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）およびマトリックス支援レーザー脱離イオン化（ＭＡＬＤＩ）の２つである。第一において、無傷タンパク質が上記の２つの技術のいずれかによりイオン化され、次いで質量分析器に導入される。第二において、トリプシンまたはペプシンのような薬剤を使用して、タンパク質がより小さいペプチドに酵素消化される。他のタンパク質分解消化剤も使用される。次いでペプチド生成物の収集物を質量分析器に導入する。これはしばしばタンパク質分析の「ボトムアップ」アプローチと呼ばれる。
【０２０１】
総タンパク質質量分析は、飛行時間型（ＴＯＦ）ＭＳ、またはフーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴（ＦＴ−ＩＣＴ）のいずれかを使用して実施される。ペプチド質量分析に使用される装置は、四重極イオントラップである。多段階四重極飛行時間およびＭＡＬＤＩ飛行時間装置はまた、本出願における使用を見出す。
【０２０２】
タンパク質、または酵素消化からのそれらのペプチド生成物を分画するために２つの方法が使用される。第一の方法は、総タンパク質を分画し、そして二次元ゲル電気泳動と呼ばれる。第二の方法、高速液体クロマトグラフィーを使用して、酵素消化後のペプチドを分画する。場合によっては、これらの技術の両方を組み合わせる必要があり得る。
【０２０３】
タンパク質を同定するために使用され得る２つの質量分析法がある。ペプチド質量は、既知タンパク質のリストの消化から生じる推定質量のデータベースの検索への入力としてタンパク質分解ペプチドの質量を使用する。参照リスト中のタンパク質配列が、実験値と一致する有意な数の推定質量を生じさせる場合、このタンパク質が元のサンプル中に存在していたといういくつかの証拠となる。
【０２０４】
タンデムＭＳもまた、タンパク質の同定法である。衝突誘起解離は、特定のペプチドイオンから一連の断片を生成するための主流の適用に使用される。断片化法は、主に、ペプチド結合に沿って切断する分解産物をもたらす。
【０２０５】
多数の様々なアルゴリズムアプローチが、タンデム質量分析法（ＭＳ／ＭＳ）、ペプチドデノボ配列決定および配列タグベースの検索法から、ペプチドおよびタンパク質を同定するために記載されている。データ分析特性の包括的範囲を組み合わせる１つのオプションは、ＰＥＡＫＳである。他の既存の質量スペック分析法（ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ）ソフトウェアとしては、以下が挙げられる：ペプチド断片フィンガープリントＳＥＱＵＥＳＴ、Ｍａｓｃｏｔ、ＯＭＳＳＡ  ａｎｄ  Ｘ！Ｔａｎｄｅｍ。
【０２０６】
タンパク質はまた、質量分析法により定量され得る。典型的に、炭素（Ｃ１３）または窒素（Ｎ１５）の安定した（例えば、非放射性の）より重い同位体を１つのサンプルに組み込む一方、他方のサンプルを対応する軽い同位体（例えば、Ｃ１２およびＮ１４）で標識する。２つのサンプルを分析前に混合する。異なるサンプルから誘導されるペプチドは、それらの質量の差によって識別され得る。それらのピーク強度の比は、ペプチド（およびタンパク質）の相対的存在比に対応する。同位体標識法は、ＳＩＬＡＣ（細胞培養物中でのアミノ酸用いた安定同位体標識）、トリプシン触媒О１８標識、ＩＣＡＴ（同位体コード化親和性タグ化）、ＩＴＲＡＱ（相対および絶対的定量のための同位体タグ）である。「半定量的」質量分析法は、サンプルを標識することなく実施され得る。典型的に、これはＭＡＬＤＩ分析（直線モードで）で行われる。ここで、個々の分子（典型的に、タンパク質）由来のピーク強度、またはピーク面積は、サンプル中のタンパク質の量に相関する。しかし、個々のシグナルはタンパク質の一次構造、サンプルの複雑さ、および機器の設定に依存する。
【０２０７】
Ｎ末端配列決定は、未知タンパク質の同定を助けるか、組換えタンパク質の同一性および忠実性（リーディングフレーム、翻訳開始点など）を確認するか、ＮＭＲおよび結晶学データの解釈を助けるか、タンパク質間の同一性度を証明するか、または抗体産生のための合成ペプチドの設計のためのデータを提供する、など。Ｎ−末端配列決定は、タンパク質のＮ末端からアミノ酸残基を順番に除去し、そしてそれらを逆相ＨＰＬＣにより同定するエドマン分解化学を利用する。感受性は数１００フェムトモルのレベルであり得、しばしば数１０ピコモルの出発物質から長い配列解読（２０〜４０残基）を得ることができる。純粋なタンパク質（＞９０％）は容易に解釈されるデータを生じ得るが、不十分に精製されたタンパク質混合物もまた有用なデータ、正確なデータ解釈への主題を提供し得る。遊離の第一級アミノ基の不在がエドマン化学を妨害するので、Ｎ末端修飾（特にアセチル化）タンパク質は直接配列決定できない。しかし、ブロックされたタンパク質の制限タンパク質分解（例えば、臭化シアンを使用する）は、機器の各サイクルでアミノ酸混合物を生成することが可能であり、有意な配列情報を解釈するためにこの混合物をデータベース分析に供し得る。Ｃ末端配列決定は、タンパク質の構造および活性に影響を及ぼす翻訳後修飾である。種々の病状が、正常に機能しないタンパク質プロセシングに関連づけられる得、そしてＣ末端配列決定はタンパク質構造およびプロセシング機構の調査のための追加の手段を提供する。
【０２０８】
差示的に調節された遺伝子のモジュレータにより治療可能な疾患の同定
いくつかの実施形態は、共調節遺伝子のモジュレータにより治療可能な疾患を同定することに関し、被験体サンプル中の共調節遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）の発現レベルを同定すること、共調節遺伝子のモジュレータにより治療可能な疾患の同定に関する決定を行うことを包含し、この決定は共調節遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）の発現レベルに基づいて行われる。共調節遺伝子のレベルの同定としては、ＲＮＡの分析、調節遺伝子により発現されるタンパク質レベルの分析および／または前記タンパク質の活性の分析が挙げられ得る。疾患において調節遺伝子のレベルがアップレギュレートされている場合、疾患を共調節遺伝子の阻害剤で治療し得る。
【０２０９】
他の実施形態において、調節され、発現された遺伝子のレベルは、患者集団由来サンプルにおいて決定され、そしてこれらの調節遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）の発現レベルの何らかの変化を疾患の存在と相関させるために、正常集団由来のサンプルと比較する。これらの調節遺伝子のレベルの同定および分析としてはまた、ＲＮＡの分析、調節遺伝子により発現されるタンパク質のレベルの分析、さらにこれらのタンパク質の活性分析が挙げられ得る。正常集団由来のサンプルと比較して、患者集団由来の多数のサンプル中の調節遺伝子の発現レベルが増加する場合、疾患は、調節遺伝子に対する阻害剤で治療され得る。いくつかの実施形態において、少なくとも  ２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％またはそれ以上の増加が、特定の疾患または疾患の群に対する、共調節遺伝子のアップレギュレートの十分な相関を示し得る。
【０２１０】
１つの実施形態において、同定された調節遺伝子のアップレギュレート、特に、ＰＡＲＰアップレギュレートは、ＢＲＣＡ欠損がんの一具現化として使用される。従って、本方法は、例えば、アップレギュレートされ、同定された遺伝子のモジュレータ（ＰＡＲＰ阻害剤および共調節され、発現された遺伝子のモジュレータを含む）により治療可能なＢＲＣＡ仲介がんを同定するために使用され、この共調節され、発現された遺伝子は、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＳＰ２８またはＵＢＥ２Ｓを含む。共調節遺伝子の発現レベルの同定は、参照サンプルとの１つまたはそれ以上の比較を含み得る。参照サンプルは、疾患に罹患していない（例えば、正常被験体）または患者のいずれかである、同一被験体からまたは異なる被験体から得てもよい。参照サンプルは一人の被験体または複数の被験体から得ることができるか、または合成的に生成される。同定はまた、同定データとデータベースとの比較を含み得る。１つの実施形態は、疾患を罹患している被験体中で調節され、発現された遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）のレベルを同定し、そしてそれを同セットの正常被験体中で共調節され、発現された遺伝子の発現レベルと相関させることに関する。いくつかの実施形態において、共調節され、発現された遺伝子レベルを相関させる段階は、ソフトウェアアルゴリズムにより実施される。生成されたデータをコンピュータ読み取り可能形式に変換し得；そして、罹患患者または患者集団中の調節され、発現された遺伝子の発現レベルと正常被験体または集団中の対応する発現レベルを表すシグナルを検出するため、ユーザーが入力したパラメータに従って、データを分類するアルゴリズムを実行する。
【０２１１】
本明細書中に記載される方法により同定された、調節され、発現された遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）の発現レベルの同定および分析は、多数の治療および診断用途を有する。臨床用途としては、例えば、疾患の検出、予後の情報を与えるための病状の識別、ＰＡＲＰ阻害剤および共調節され、発現された遺伝子のモジュレータでの治療のような治療の選択、および／または治療応答の予測、病期診断、疾患過程の同定、治療効果の予測、患者軌跡（ｐａｔｉｅｎｔ  ｔｒａｊｅｃｔｏｒｙ）のモニタリング（例えば、疾患の発症前）、拒絶応答の予測、治療に伴う効果および毒性のモニタリング、ならびに再発の検出が挙げられる。
【０２１２】
本明細書中に開示されるような、調節され、発現された遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）の発現レベルの同定およびＰＡＲＰ阻害剤および調節され、発現された遺伝子のモジュレータにより治療可能な被験体または被験体集団における疾患のその後の同定を使用して、治療薬の医薬開発プロセスを可能または支援し得る。例えば、調節され、発現された遺伝子の発現レベルの同定は、臨床試験に参加する患者（例えば、患者集団）についての疾患を診断するために使用され得る。調節され、発現された遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）の発現レベルの同定は、臨床試験で治療を受けている患者の病状を示し得、そして治療中の状態の変化を示し得る。調節され、発現された遺伝子の発現レベルの同定は、調節され、発現された遺伝子のモジュレータでの治療の効果を実証し得、そして種々の治療に対するそれらの応答に従って、患者を階層化するために使用され得る。
【０２１３】
本明細書中に記載される方法は、患者または患者集団における病状を同定するために使用され得る。１つの実施形態において、本方法は疾患の初期段階を検出するために使用され得る。他の実施形態において、本方法は同定された疾患を等級付けするために使用される。特定の実施形態において、患者、医療提供者（例えば、医師および看護師）、または医療管理者が、診断、予後、および／または治療オプションの選択、例えば、ＰＡＲＰ阻害剤での治療を行うために被験体中で同定された、調節され、発現された遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）の発現レベルを使用する。他の実施形態において、医療提供者および患者は、診断、予後、および／または治療オプションの選択、例えば、ＰＡＲＰ阻害剤と共調節され、発現された遺伝子のモジュレータとの組み合わせでの治療をまた行うために患者集団中で得られた、各同定された標的の調節され、発現された遺伝子の発現レベルを使用し得る。
【０２１４】
他の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、特定の治療に対する任意個体または患者集団についての応答の確率を予測するか、治療を選択するか、または特定個体に対する治療の生じる可能性のある副作用を先取りするために使用され得る。また、本方法は、経時的に治療効果を評価するために使用され得る。例えば、生物学的サンプルを一人の患者から、患者が治療を受けている期間にわたって得ることができる。異なるサンプル中の遺伝子標的のパネル中の各同定された遺伝子の発現レベルを互いに比較して、治療効果を決定し得る。また、本明細書中に記載される方法は、異なる疾患療法の効果および／または異なる集団（例えば、民族、家族歴など）における１もしくはそれ以上の治療に対する応答を比較するために使用され得る。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法の少なくとも１つの段階は、図２に表わされるようなコンピュータを使用して実施される。図２は、本明細書中に記載される方法に関連して選択された操作を実施するためのコンピュータを説明する。コンピュータ２００は、システムバス２０３と介して一連のインプット／アウトプットデバイス２０２に接続された中央処理装置２０１を含む。インプット／アウトプットデバイス２０２は、キーボード、マウス、スキャナー、データポート、ビデオモニター、液晶ディスプレー、プリンター、などを含み得る。一次および／または二次メモリーの形態のメモリー２０４もまたシステムバス２０３に接続される。図２のこれらの構成要素は、標準コンピューターを特徴付ける。この標準コンピューターは本明細書中に記載される方法に従ってプログラムされる。特に、コンピューター２００は本明細書中に記載される方法の種々の操作を実施するようにプログラムされ得る。
【０２１６】
コンピュータ２００のメモリー２０４は同定モジュール２０５を保存し得る。言い換えれば、同定モジュール２０５は、図１の段階１０２、１０３、および１０４に関連した操作を実施し得る。本明細書中で使用される用語「同定モジュール」は、被験体サンプル中の調節され、発現された遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）の発現レベルを分析すること；場合により、試験サンプルの発現レベルデータを参照サンプルと比較すること；サンプル中の同定された、共調節され、発現された各遺伝子の発現レベルを同定すること；疾患を同定すること；およびＰＡＲＰ阻害剤と共調節され、発現された遺伝子のモジュレータとの組み合わせにより治療可能な疾患をさらに同定することを包含するが、これらに限定されない。同定モジュールはまた決定モジュールをも含み、ここで決定モジュールは、共調節され、発現された遺伝子のモジュレータにより治療可能な疾患を同定することに関する決定を行い、そして／または疾患に関する結論を患者、医療提供者もしくは医療管理者に提供するための実行可能命令を含み得る。同定モジュール２０５の実行コードは、比較および診断を実施するために多数の数値手法を利用し得る。
【０２１７】
いくつかの実施形態は、同定された、共調節され、発現された遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）のモジュレータにより治療可能な被験体において疾患に関する情報を有するコンピュータ読み取り可能な媒体を含み、この情報は、被験体サンプルの中の同定された、共調節され、発現された各遺伝子（少なくともＰＡＲＰを含む）の発現レベルを同定し、そして同定された、共調節され、発現された各遺伝子の発現レベルに基づいて、同定された、共調節され、発現された遺伝子のモジュレータによる疾患の治療に関する決定を行うことにより誘導される。媒体は、サンプル中の同定された、共調節され、発現された各遺伝子の１つまたはそれ以上の発現レベルの参照パターンを含み得る。この参照パターンを使用して、試験被験体から得られたパターンを比較し得、そしてこの比較に基づいて疾患の分析を行い得る。この参照パターンは、正常被験体、すなわち、疾患を有さない被験体、異なるレベルの疾患を有する被験体、様々な重症度の疾患を有する被験体由来であり得る。これらの参照パターンは、被験体の診断、予後、治療効果の評価、および／または病状の重症度の決定に使用され得る。本明細書中に記載される方法はまた、被験体サンプル中の同定された、共調節され、発現された各遺伝子の発現レベルに関する情報および／または本明細書中に記載されるモジュレータまたは阻害剤により治療可能な疾患を同定することに関する決定を、例えば、インターネットの使用により、１もしくはそれ以上のコンピュータ間に送信することも包含する。
【０２１８】
疾患
種々の疾患としては、副腎皮質細胞がん、肛門がん、再生不良性貧血、胆管がん、膀胱がん、骨肉種、骨への転移、成人ＣＮＳ脳腫瘍、小児ＣＮＳ脳腫瘍、乳がん、キャッスルマン病、子宮頸がん、小児非ホジキンリンパ腫、直腸結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、ユーイングファミリー腫瘍、眼がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉａｎｌ  ｃａｒｃｉｎｏｉｄ  ｔｕｍｏｒ）、消化管間質性腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がんおよび下咽頭がん、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓がん、肺がん、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳がん、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽腔がん、神経芽細胞腫、口腔および口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、陰茎がん、下垂体部腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫（成人軟部組織がん）、黒色腫皮膚がん、非黒色腫皮膚がん、胃がん、睾丸がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、慢性リンパ球白血病、ならびに反応性リンパ組織増生を含むがん型が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１９】
疾患としては、がんの血管新生、炎症、心臓血管疾患、変性疾患、ＣＮＳ疾患、自己免疫疾患、およびＨＩＶを含むウイルス性疾患が挙げられる。本明細書中に記載される化合物はまた、病原体に対する細胞応答の調節にも有効である。他の疾患、例えば、ウイルス性疾患を治療する方法もまた本明細書中で提供される。いくつかのウイルス性疾患としては、非限定的に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒト単純ヘルペスウイルス１型および２型ならびにサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、危険なＨＩＶ重感染が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２０】
疾患のいくつかの例を本明細書中に示すが、本発明の実施形態の範囲を限定するものではなく、当該分野で公知の他の疾患も存在し得、そして本発明の実施形態の範囲に含まれる。
【０２２１】
がんの例
がんの例としては、リンパ腫、がん腫およびホルモン依存性腫瘍（例えば、乳がん、前立腺がんまたは卵巣がん）が挙げられるが、これらに限定されない。成人または小児のいずれかにおいて治療され得る異常細胞増殖状態またはがんとしては、固形腫瘍（ｓｏｌｉｄ  ｐｈａｓｅ  ｔｕｍｏｒ）／悪性腫瘍、限局進行性腫瘍、ヒト軟部組織肉腫、リンパ行性転移を含む転移性がん、多発性骨髄腫、急性および慢性白血病、ならびにリンパ腫を含む血液細胞悪性腫瘍、口腔がん、喉頭がんおよび甲状腺がんを含む頭頸部がん、小細胞がんおよび非小細胞がんを含む肺がん、小細胞がんおよび腺管がんを含む乳がん、食道がん、胃がん、結腸がん、直腸結腸がんおよび結腸直腸の新生組織形成に付随するポリープを含む消化管がん、膵臓がん、肝臓がん、膀胱がんおよび前立腺がんを含む泌尿器がん、卵巣がん、子宮（子宮内膜を含む）がん、および卵胞中の固形腫瘍を含む女性生殖管の悪性腫瘍、腎細胞がんを含む腎臓がん、内因性脳腫瘍（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒ）、神経芽細胞腫、アストロサイトの脳腫瘍、神経膠腫、中枢神経系における転移性腫瘍細胞浸潤を含む脳腫瘍、骨腫を含む骨肉腫、悪性黒色腫、ヒト皮膚角化細胞の腫瘍進行、扁平上皮がん、基底細胞がん、血管周囲細胞腫およびカポジ肉腫を含む皮膚がんが挙げられる。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、がんとしては、結腸腺がん、食道腺がん、肝臓肝細胞がん、扁平上皮がん、膵臓腺がん、島細胞腫、直腸腺がん、消化管間質性腫瘍、胃腺がん、副腎皮質細胞がん、濾胞腺がん、乳頭がん、乳がん、腺管がん、小葉がん、腺管内がん、粘液性がん、葉状腫瘍、卵巣腺がん、子宮内膜腺がん、顆粒膜細胞腫（ｇｒａｎｕｌｏｓｅ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ）、ムチン性嚢胞腺がん、子宮頸部腺がん、外陰扁平上皮がん、基底細胞がん、前立腺腺がん、骨の巨細胞腫、骨肉腫、喉頭がん、肺腺がん、腎臓がん、膀胱がん、およびウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０２２３】
なおさらなる実施形態において、がんとしては、子宮内膜のミュラー管混合型腫瘍、腺管および小葉混合型の浸潤性がん（ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ    ｍｉｘｅｄ  ｄｕｃｔａｌ  ａｎｄ  ｌｏｂｕｌａｒ  ｔｙｐｅ）、ウィルムス腫瘍、卵巣のミュラー管混合型腫瘍、漿液性嚢胞腺がん、卵巣腺がん（乳頭漿液型）、卵巣腺がん（類内膜型）、乳房の転移性浸潤性小葉がん、精巣セミノーマ、前立腺良性結節性過形成、肺扁平上皮がん、肺大細胞がん、肺腺がん、子宮内膜腺がん（類内膜型）、浸潤性腺管がん、皮膚基底細胞がん、乳腺浸潤性小葉がん、線維嚢胞性疾患、線維腺腫、神経膠腫、慢性骨髄性白血病、肝臓肝細胞がん、粘液性がん、神経鞘腫、腎臓移行上皮がん、橋本甲状腺炎、乳房の転移性浸潤性腺管がん、食道腺がん、胸腺腫、葉状腫瘍、直腸腺がん、骨肉腫、結腸腺がん、甲状腺乳頭がん、平滑筋腫、および胃腺がんが挙げられる。
【０２２４】
乳房浸潤性腺管がん：
乳房の浸潤性腺管がん（ＩＤＣ）におけるＰＡＲＰ１の発現は正常のものと比較して上昇することが以前に示されている。本明細書中の実施例２および図５ならびに米国特許出願第１１／８１８，２１０号を参照のこと。例えば、ＩＤＣ症例の３分の２以上で、ＰＡＲＰ１発現は対照の非罹患合致正常集団の検体の９５％信頼限界上限より上であった（「過剰発現」）。ＩＤＣのエストロゲン受容体（ＥＲ）陰性およびＨｅｒ２−ｎｅｕ陰性サブグループは、腫瘍の約９０％においてＰＡＲＰ１過剰発現の発生を有した。
【０２２５】
さらに、乳がん被験体はまた、共調節遺伝子（ＩＧＦ１−受容体、ＩＧＦ−１およびＥＧＦＲを含む）のレベルの上昇を表す。対照と比較して、少なくとも２倍アップレギュレートされている他の共調節され、発現された遺伝子は、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＴＳＤ、ＤＨＴＫＤ１、ＤＮＡＪＣ１、ＦＡＤＳ２、ＧＬＵＬ、ＨＳＰＢ１、ＨＭＧＢ３、Ｇ１Ｐ２、ＩＦＩ２７、ＫＰＮＡ２、ＭＭＰ９、ＭＣＭ４、ＭＡＬＡＴ１、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＮＡＴ１、ＮＵＣＫＳ、ＮＵＳＡＰ１、ＯＬＲ１、ＰＳＥＮＥＮ、ＲＡＢ３１、ＳＰＰ１、ＳＯＲＤ、ＳＱＬＥ、ＴＳＰＡＮ１３、ＴＳＴＡ３、ＴＰＤ５２およびＵＢＥ２Ｓを含む。
【０２２６】
従って、１つの局面において、ＩＤＣ乳がん患者は、ＰＡＲＰモジュレータと他の共調節遺伝子（ＩＦＧ１−受容体、ＩＧＦ−１、ＥＧＦＲ、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＴＳＤ、ＤＨＴＫＤ１、ＤＮＡＪＣ１、ＦＡＤＳ２、ＧＬＵＬ、ＨＳＰＢ１、ＨＭＧＢ３、Ｇ１Ｐ２、ＩＦＩ２７、ＫＰＮＡ２、ＭＭＰ９、ＭＣＭ４、ＭＡＬＡＴ１、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＮＡＴ１、ＮＵＣＫＳ、ＮＵＳＡＰ１、ＯＬＲ１、ＰＳＥＮＥＮ、ＲＡＢ３１、ＳＰＰ１、ＳＯＲＤ、ＳＱＬＥ、ＴＳＰＡＮ１３、ＴＳＴＡ３、ＴＰＤ５２およびＵＢＥ２Ｓを含む）のモジュレータとの組み合わせで治療される。組み合わせ治療は、少なくとも１つのＰＡＲＰ阻害剤を含む。さらに、組み合わせ治療は、少なくとも１つの共調節遺伝子のモジュレータを含む。１つの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤と共調節遺伝子のモジュレータとの組み合わせ治療の投与前に、ＰＡＲＰ発現ならびにＥＲおよび／またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）および／またはＨｅｒ２−ｎｅｕステータスが上昇する。１つの実施形態において、組み合わせ治療を使用して、ＩＤＣのエストロゲン受容体−陰性およびＨｅｒ２−ｎｅｕ−陰性サブグループを治療する。別の実施形態において、組み合わせ治療を使用して、抗−ホルモン（例えば、抗−エストロゲンまたは抗−プロゲステロン）または抗−Ｈｅｒ２−ｎｅｕ治療に適さないがんを治療する。なお別の実施形態において、組み合わせ治療を使用して、トリプルネガティブ乳がん、例えば、トリプルネガティブ浸潤性腺管がんを治療する。
【０２２７】
乳腺浸潤性小葉がん
乳腺浸潤性小葉がん被験体は、ＰＡＲＰ発現、および共調節され、発現された遺伝子（ＩＧＦ１−受容体経路の遺伝子を含み、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２およびＥＧＦＲを含む）のレベルの上昇を表す。対照と比較して、少なくとも２倍アップレギュレートされている他の共調節され、発現された遺伝子は、ＢＧＮ、ＢＡＳＰ１、ＣＡＰ２、ＤＤＸ３９、ＫＨＳＲＰ、ＬＡＳＳ２、ＭＬＰＨ、ＮＵＳＡＰ１、ＯＬＲ１、ＧＡＲＴ、ＰＹＧＢ、ＰＰＰ２Ｒ４、ＲＡＢ３１、ＳＥＭＡ３Ｆ、ＳＦＩ１、ＳＨ３ＧＬＢ２、ＳＯＲＤ、ＴＲＰＳ１、Ｂ４ＧＡＬＴ２およびｖａｖ３がん遺伝子を含む。
【０２２８】
従って、１つの局面において、乳腺浸潤性小葉がん患者は、ＰＡＲＰモジュレータと他の共調節遺伝子（ＩＦＧ１−受容体、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＥＧＦＲ、ＢＧＮ、ＢＡＳＰ１、ＣＡＰ２、ＤＤＸ３９、ＫＨＳＲＰ、ＬＡＳＳ２、ＭＬＰＨ、ＮＵＳＡＰ１、ＯＬＲ１、ＧＡＲＴ、ＰＹＧＢ、ＰＰＰ２Ｒ４、ＲＡＢ３１、ＳＥＭＡ３Ｆ、ＳＦＩ１、ＳＨ３ＧＬＢ２、ＳＯＲＤ、ＴＲＰＳ１、Ｂ４ＧＡＬＴ２およびｖａｖ３がん遺伝子を含む）のモジュレータのとの組み合わせで治療される。組み合わせ治療は少なくとも１つのＰＡＲＰ阻害剤を含む。さらに、組み合わせ治療は少なくとも１つの共調節遺伝子のモジュレータを含む。
【０２２９】
トリプルネガティブがん：
１つの実施形態において、トリプルネガティブがんをＰＡＲＰモジュレータと共調節遺伝子のモジュレータとの組み合わせ治療で治療する。ＰＡＲＰおよび他の同定された共調節遺伝子のレベルがトリプルネガティブがんで上昇しており、そして同定された共調節遺伝子の過剰発現が観察される場合、そのがんをＰＡＲＰ阻害剤と少なくとも１つの共調節され、発現された遺伝子のモジュレータとの組み合わせで治療する。「トリプルネガティブ」乳がんとは、ホルモンエストロゲン（ＥＲ陰性）およびプロゲステロン（ＰＲ陰性）、ならびにタンパク質Ｈｅｒ２のための受容体を欠いている腫瘍を意味する。これは、それらにタモキシフェン、アロマターゼ阻害剤、およびハーセプチンのようないくつかの強力な抗がん剤に対する耐性を付ける。トリプルネガティブがんの大部分の形態には外科手術および化学療法が標準的な治療選択である。１つの実施形態において、トリプルネガティブがんの標準治療は、これらのがんを治療するためにＰＡＲＰモジュレータと共調節遺伝子のモジュレータとの組み合わせ治療と組み合わされる。
【０２３０】
卵巣腺がん
卵巣腺がん被験体は、ＰＡＲＰ発現、およびＩＧＦ１−受容体経路、例えば、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２およびＥＧＦＲの共調節遺伝子のレベルの上昇を表す。対照と比較して、少なくとも２倍アップレギュレートされている他の共調節遺伝子は、ＡＣＬＳＬ１、ＡＣＳＬ３、ＡＫ３Ｌ１、ＡＲＦＧＥＦ１、ＡＤＭ、ＡＯＦ１、ＡＬＯＸ５、ＡＴＰ５Ｇ３、ＡＴＰ５Ｊ２、ＡＴＰ２Ａ２、ＡＴＰ１１Ａ、ＡＴＰ６Ｖ０Ｂ、ＡＫＩＩＰ、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＡＣＥ２、ＮＳＥ２、ＣＥＬＳＲ２、ＣＨＳＴ６、ＣＰＤ、ＣＰＴ１Ｂ、ＣＴＳＢ、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５８、ＣＤ７４、ＣＤ９、ＣＤＳ１、ＣＸＣＲ４、ＣＫＬＦＳＦ４、ＣＫＬＦＳＦ６、ＣＳＰＧ２、ＣＲＲ９、ＭＹＣＢＰ、ＣＮＤＰ２、ＣＸＡＤＲ、ＣＴＰＳ、ＣＸＸＣ５、ＤＤＸ３９、ＤＤＡＨ１、ＤＤＲ１、ＤＮＡＪＢ１１、ＤＮＡＪＣ１０、ＤＮＡＪＤ１、ＤＵＳＰ２４、ＤＵＳＰ６、ＥＮＰＰ４、ＥＴＮＫ１、ＥＴＶ６、Ｆ１１Ｒ、ＦＡＢＰ５、ＧＰＲ５６、ＧＳＰＴ１、ＧＣＮＴ１、ＧＰＩ、ＧＣＬＭ、ＧＦＰＴ１、ＧＰＸ１、ＨＳＰＡ４、ＨＤＧＦ、ＩＤＥ、ＩＲＡＫ１、ＩＤＨ２、ＩＣＭＴ、ＬＤＨＡ、ＬＡＰ３、ＬＴＢ４ＤＨ、ＭＩＦ、ＭＡＤ２Ｌ１、ＭＧＡＴ４Ｂ、ＭＭＰ９、ＭＣＭ４、ＭＴＨＦＤ２、ＭＥＴＴＬ２、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＵＣ１、ＮＱＯ１、ＮＤＦＩＰ２、ＮＥＴ１、ＮＥＫ６、ＰＡＮＫ１、ＰＯＮ２、ＰＣＴＫ１、ＰＤＡＰ１、ＰＰＩＦ、ＰＦＫＰ、ＰＧＭ２Ｌ１、ＰＧＤ、ＰＧＫ１、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＰＬＣＢ１、ＰＳＡＴ１、ＰＫＰ４、Ｐ４ＨＢ、ＰＴＧＳ１、ＰＳＭＤ１４、ＰＳＭＢ３、ＰＰＰ１ＣＡ、ＰＤＸＫ、ＰＰ、ＰＫＭ２、ＲＡＢ１０、ＲＡＢ１１ＦＩＰ１、ＲＡＢ３ＩＰ、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＮＢＰ１、ＲＡＮ、ＲＧＳ１９ＩＰ１、ＲＤＨ１０、ＳＲＰＫ１、ＳＯＲＤ、ＳＡＴ、ＳＧＰＬ１、ＳＧＰＰ２、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＳＲＤ５Ａ２Ｌ、ＳＤＣ４、ＳＴＸ１８、ＴＳＰＡＮ１３、ＴＹＭＳ、ＴＰＩ１、ＴＮＦＡＩＰ２、ＹＷＨＡＢ、ＹＷＨＡＺ、ＵＢＥ２Ｓ、Ｂ３ＧＮＴ１、ＧＡＬＮＴ４、ＧＡＬＮＴ７、ＶＥＧＦ、ＶＡＶ３、ＥＲＢＢ３、ＶＤＡＣ１またはＬＹＮを含む。
【０２３１】
従って、１つの局面において、卵巣腺がん患者は、ＰＡＲＰモジュレータと他の共調節遺伝子（ＩＦＧ１−受容体、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＥＧＦＲ、ＡＣＬＳＬ１、ＡＣＳＬ３、ＡＫ３Ｌ１、ＡＲＦＧＥＦ１、ＡＤＭ、ＡＯＦ１、ＡＬＯＸ５、ＡＴＰ５Ｇ３、ＡＴＰ５Ｊ２、ＡＴＰ２Ａ２、ＡＴＰ１１Ａ、ＡＴＰ６Ｖ０Ｂ、ＡＫＩＩＰ、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＡＣＥ２、ＮＳＥ２、ＣＥＬＳＲ２、ＣＨＳＴ６、ＣＰＤ、ＣＰＴ１Ｂ、ＣＴＳＢ、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５８、ＣＤ７４、ＣＤ９、ＣＤＳ１、ＣＸＣＲ４、ＣＫＬＦＳＦ４、ＣＫＬＦＳＦ６、ＣＳＰＧ２、ＣＲＲ９、ＭＹＣＢＰ、ＣＮＤＰ２、ＣＸＡＤＲ、ＣＴＰＳ、ＣＸＸＣ５、ＤＤＸ３９、ＤＤＡＨ１、ＤＤＲ１、ＤＮＡＪＢ１１、ＤＮＡＪＣ１０、ＤＮＡＪＤ１、ＤＵＳＰ２４、ＤＵＳＰ６、ＥＮＰＰ４、ＥＴＮＫ１、ＥＴＶ６、Ｆ１１Ｒ、ＦＡＢＰ５、ＧＰＲ５６、ＧＳＰＴ１、ＧＣＮＴ１、ＧＰＩ、ＧＣＬＭ、ＧＦＰＴ１、ＧＰＸ１、ＨＳＰＡ４、ＨＤＧＦ、ＩＤＥ、ＩＲＡＫ１、ＩＤＨ２、ＩＣＭＴ、ＬＤＨＡ、ＬＡＰ３、ＬＴＢ４ＤＨ、ＭＩＦ、ＭＡＤ２Ｌ１、ＭＧＡＴ４Ｂ、ＭＭＰ９、ＭＣＭ４、ＭＴＨＦＤ２、ＭＥＴＴＬ２、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＵＣ１、ＮＱＯ１、ＮＤＦＩＰ２、ＮＥＴ１、ＮＥＫ６、ＰＡＮＫ１、ＰＯＮ２、ＰＣＴＫ１、ＰＤＡＰ１、ＰＰＩＦ、ＰＦＫＰ、ＰＧＭ２Ｌ１、ＰＧＤ、ＰＧＫ１、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＰＬＣＢ１、ＰＳＡＴ１、ＰＫＰ４、Ｐ４ＨＢ、ＰＴＧＳ１、ＰＳＭＤ１４、ＰＳＭＢ３、ＰＰＰ１ＣＡ、ＰＤＸＫ、ＰＰ、ＰＫＭ２、ＲＡＢ１０、ＲＡＢ１１ＦＩＰ１、ＲＡＢ３ＩＰ、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＮＢＰ１、ＲＡＮ、ＲＧＳ１９ＩＰ１、ＲＤＨ１０、ＳＲＰＫ１、ＳＯＲＤ、ＳＡＴ、ＳＧＰＬ１、ＳＧＰＰ２、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＳＲＤ５Ａ２Ｌ、ＳＤＣ４、ＳＴＸ１８、ＴＳＰＡＮ１３、ＴＹＭＳ、ＴＰＩ１、ＴＮＦＡＩＰ２、ＹＷＨＡＢ、ＹＷＨＡＺ、ＵＢＥ２Ｓ、Ｂ３ＧＮＴ１、ＧＡＬＮＴ４、ＧＡＬＮＴ７、ＶＥＧＦ、ＶＡＶ３、ＥＲＢＢ３、ＶＤＡＣ１またはＬＹＮを含む）のモジュレータとの組み合わせで治療される。組み合わせ治療は少なくとも１つのＰＡＲＰ阻害剤を含む。さらに、組み合わせ治療は少なくとも１つの共調節遺伝子のモジュレータを含む。
【０２３２】
子宮内膜ミュラー管混合型腫瘍
子宮内膜ミュラー管混合型腫瘍被験体は、ＰＡＲＰ発現、および対照と比較して、少なくとも２倍アップレギュレートされている共調節遺伝子（ＡＴＦ５、ＡＤＲＭ１、ＡＬＤＨ１８Ａ１  ＡＫＲ１Ｂ１、ＢＡＣＨ、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＳＨ２、ＣＲＲ９  ＣＸＸＣ５、ＤＮＡＪＡ１、ＥＮＯ１、ＥＭＥ１、ＦＢＸＯ４５、ＦＴＬ、ＦＴＬＬ１、ＧＧＨ、ＧＰＩ、ＧＭＰＳ、ＩＬＦ２、ＭＡＤ２Ｌ１、ＭＣＭ４、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＳＨ２、ＭＡＲＣＫＳ、ＮＲＡＳ、ＮＮＴ、ＮＹ−ＲＥＮ−４１、ＰＮＫ１、ＰＲＣＣ、ＰＣＴＫ１、ＰＧＤ、ＰＧＫ１、ＰＬＤ３、ＰＬＯＤ１、ＰＳＭＤ３、ＰＳＭＤ４、ＰＳＭＤ８、ＰＳＭＡ７、ＰＰＰ３ＣＡ、ＰＤＸＫ、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＮ、ＲＦＣ４、ＲＨＯＢＴＢ３、ＲＮＡＳＥＨ２Ａ、ＲＯＢＯ１、ＳＲＭ、ＳＡＲＴ２、ＳＣＡＰ２、ＴＹＭＳ、ＴＲＩＰ１３、ＵＢＡＰ２Ｌ、ＵＢＥ２Ｖ１、ＵＢＥ２Ｓ、ＧＡＬＮＴ２またはＶＤＡＣ１を含む）のレベルの上昇を表す。
【０２３３】
従って、なお別の局面において、子宮内膜ミュラー管混合型腫瘍患者は、ＰＡＲＰモジュレータと他の共調節遺伝子（ＡＴＦ５、ＡＤＲＭ１、ＡＬＤＨ１８Ａ１  ＡＫＲ１Ｂ１、ＢＡＣＨ、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＳＨ２、ＣＲＲ９  ＣＸＸＣ５、ＤＮＡＪＡ１、ＥＮＯ１、ＥＭＥ１、ＦＢＸＯ４５、ＦＴＬ、ＦＴＬＬ１、ＧＧＨ、ＧＰＩ、ＧＭＰＳ、ＩＬＦ２、ＭＡＤ２Ｌ１、ＭＣＭ４、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＳＨ２、ＭＡＲＣＫＳ、ＮＲＡＳ、ＮＮＴ、ＮＹ−ＲＥＮ−４１、ＰＮＫ１、ＰＲＣＣ、ＰＣＴＫ１、ＰＧＤ、ＰＧＫ１、ＰＬＤ３、ＰＬＯＤ１、ＰＳＭＤ３、ＰＳＭＤ４、ＰＳＭＤ８、ＰＳＭＡ７、ＰＰＰ３ＣＡ、ＰＤＸＫ、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＮ、ＲＦＣ４、ＲＨＯＢＴＢ３、ＲＮＡＳＥＨ２Ａ、ＲＯＢＯ１、ＳＲＭ、ＳＡＲＴ２、ＳＣＡＰ２、ＴＹＭＳ、ＴＲＩＰ１３、ＵＢＡＰ２Ｌ、ＵＢＥ２Ｖ１、ＵＢＥ２Ｓ、ＧＡＬＮＴ２またはＶＤＡＣ１を含む）のモジュレータとの組み合わせで治療される。
【０２３４】
精巣セミノーマ
精巣セミノーマ被験体は、ＰＡＲＰ発現、および対照と比較して、少なくとも２倍アップレギュレートされている、共調節遺伝子（ＡＲＬ５、ＡＬＰＬ、ＡＰＧ５Ｌ、ＲＮＰＥＰ、ＡＴＰ１１Ｃ、ＡＢＣＤ４、ＣＡＣＮＢ３、ＣＤ１０９、ＣＤＣ１４Ｂ、ＣＸＸＣ６、ＥＬＯＶＬ６、ＧＲＢ１０、ＨＳＰＣＢ、ＩＮＰＰ５Ｆ、ＫＬＦ４、ＭＯＢＫＬ１Ａ、ＭＳＨ２、ＰＬＯＤ１、ＰＴＰＮ１２、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ２、ＳＤＣ２、ＴＩＡＭ１、ＴＳＰＡＮ１３またはＥＲＢＢ３を含む）のレベルの上昇を表す。
【０２３５】
従って、なお別の局面において、精巣セミノーマ患者は、ＰＡＲＰモジュレータと他の共調節遺伝子（ＡＲＬ５、ＡＬＰＬ、ＡＰＧ５Ｌ、ＲＮＰＥＰ、ＡＴＰ１１Ｃ、ＡＢＣＤ４、ＣＡＣＮＢ３、ＣＤ１０９、ＣＤＣ１４Ｂ、ＣＸＸＣ６、ＥＬＯＶＬ６、ＧＲＢ１０、ＨＳＰＣＢ、ＩＮＰＰ５Ｆ、ＫＬＦ４、ＭＯＢＫＬ１Ａ、ＭＳＨ２、ＰＬＯＤ１、ＰＴＰＮ１２、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ２、ＳＤＣ２、ＴＩＡＭ１、ＴＳＰＡＮ１３またはＥＲＢＢ３を含む）のモジュレータとの組み合わせで治療される。
【０２３６】
肺扁平上皮がん
肺扁平上皮がん被験体は、ＰＡＲＰ発現、および対照と比較して、少なくとも２倍アップレギュレートされている、共調節遺伝子（ＰＴＳ、ＡＫ３Ｌ２、ＡＫＲ１Ｃ１、ＡＫＲ１Ｃ２、ＡＫＲ１Ｃ３、ＡＴＰ２Ａ２、ＡＢＣＣ１、ＡＢＣＣ５  ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＤＷ９２、ＣＭＫＯＲ１、ＣＳＰＧ２、ＣＤＫ４、ＤＶＬ３、ＤＵＳＰ２４、ＥＬＯＶＬ６、ＧＧＨ、ＧＰＩ、ＧＣＬＣ、ＧＳＲ、ＧＭＰＳ、ＨＳＰＢ１、ＨＳＰＤ１、ＨＰＲＴ１、ＨＩＧ２、ＩＧＦＢＰ３、ＩＤＨ２、ＭＩＦ、ＭＥ１、ＭＭＰ９、ＭＣＭ４、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＮＱＯ１、ＯＤＣ１、ＰＰＩＦ、ＰＦＫＰ、ＰＧＤ、ＰＡＩＣＳ、ＰＳＡＴ１、ＰＮＰＴ１、ＰＬＯＤ２、ＰＣＮＡ、ＰＳＭＤ２、ＰＲＫＤＣ、ＰＴＫ９、ＰＤＫ１、ＰＫＭ２、ＲＡＢ１０、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＮ、ＲＡＰ２Ｂ、ＲＦＣ４、ＡＨＣＹ、ＳＰＰ１、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＳＯＲＤ、ＳＭＳ、ＳＲＤ５Ａ１、ＳＵＬＦ２、ＴＸＮ、ＴＸＮＲＤ１、ＴＸＮＬ５、ＴＹＭＳ、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＰＩ１、ＵＢＥ２Ｓを含む）のレベルの上昇を表す。
【０２３７】
従って、なお別の局面において、肺扁平上皮がん患者は、ＰＡＲＰモジュレータと他の共調節遺伝子（ＰＴＳ、ＡＫ３Ｌ２、ＡＫＲ１Ｃ１、ＡＫＲ１Ｃ２、ＡＫＲ１Ｃ３、ＡＴＰ２Ａ２、ＡＢＣＣ１、ＡＢＣＣ５  ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＤＷ９２、ＣＭＫＯＲ１、ＣＳＰＧ２、ＣＤＫ４、ＤＶＬ３、ＤＵＳＰ２４、ＥＬＯＶＬ６、ＧＧＨ、ＧＰＩ、ＧＣＬＣ、ＧＳＲ、ＧＭＰＳ、ＨＳＰＢ１、ＨＳＰＤ１、ＨＰＲＴ１、ＨＩＧ２、ＩＧＦＢＰ３、ＩＤＨ２、ＭＩＦ、ＭＥ１、ＭＭＰ９、ＭＣＭ４、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＮＱＯ１、ＯＤＣ１、ＰＰＩＦ、ＰＦＫＰ、ＰＧＤ、ＰＡＩＣＳ、ＰＳＡＴ１、ＰＮＰＴ１、ＰＬＯＤ２、ＰＣＮＡ、ＰＳＭＤ２、ＰＲＫＤＣ、ＰＴＫ９、ＰＤＫ１、ＰＫＭ２、ＲＡＢ１０、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＮ、ＲＡＰ２Ｂ、ＲＦＣ４、ＡＨＣＹ、ＳＰＰ１、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＳＯＲＤ、ＳＭＳ、ＳＲＤ５Ａ１、ＳＵＬＦ２、ＴＸＮ、ＴＸＮＲＤ１、ＴＸＮＬ５、ＴＹＭＳ、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＰＩ１、ＵＢＥ２Ｓを含む）のモジュレータとの組み合わせで治療される。
【０２３８】
肺腺がん
肺腺がん被験体は、ＰＡＲＰ発現、および対照と比較して、少なくとも２倍アップレギュレートされている、共調節遺伝子（ＡＬＤＨ１８Ａ１、ＡＫＲ１Ｃ１、ＡＫＲ１Ｃ２、ＡＫＲ１Ｃ３、ＡＴＰ２Ａ２、ＡＴＰ１Ｂ１、ＣＰＥ、ＣＤ２４、ＣＫＳ１Ｂ、ＦＡ２Ｈ、ＧＣＬＣ、ＧＦＰＴ１、ＩＧＦＢＰ３、ＩＤＨ２、ＫＭＯ、ＬＧＲ４、ＭＩＦ、ＭＣＭ４、ＭＴＨＦＤ２、ＮＱＯ１、ＯＤＣ１、ＰＦＫＰ、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＰＡＩＣＳ、ＰＳＡＴ１、ＰＬＯＤ２、ＰＤＩＡ４、ＰＤＩＡ６、ＰＤＫ１、ＳＲＤ５Ａ２Ｌ、ＳＲＤ５Ａ１、ＴＹＭＳ、ＵＢＥ２Ｓ、ＵＧＤＨ、ＧＡＬＮＴ７またはＵＮＣ５ＣＬを含む）のレベルの上昇を表す。
【０２３９】
従って、なお別の局面において、肺腺がん患者は、ＰＡＲＰモジュレータと他の共調節遺伝子（ＡＬＤＨ１８Ａ１、ＡＫＲ１Ｃ１、ＡＫＲ１Ｃ２、ＡＫＲ１Ｃ３、ＡＴＰ２Ａ２、ＡＴＰ１Ｂ１、ＣＰＥ、ＣＤ２４、ＣＫＳ１Ｂ、ＦＡ２Ｈ、ＧＣＬＣ、ＧＦＰＴ１、ＩＧＦＢＰ３、ＩＤＨ２、ＫＭＯ、ＬＧＲ４、ＭＩＦ、ＭＣＭ４、ＭＴＨＦＤ２、ＮＱＯ１、ＯＤＣ１、ＰＦＫＰ、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＰＡＩＣＳ、ＰＳＡＴ１、ＰＬＯＤ２、ＰＤＩＡ４、ＰＤＩＡ６、ＰＤＫ１、ＳＲＤ５Ａ２Ｌ、ＳＲＤ５Ａ１、ＴＹＭＳ、ＵＢＥ２Ｓ、ＵＧＤＨ、ＧＡＬＮＴ７またはＵＮＣ５ＣＬを含む）のモジュレータとの組み合わせで治療される。
【０２４０】
肺大細胞がん
肺大細胞がん被験体は、ＰＡＲＰ発現、および対照と比較して、少なくとも２倍アップレギュレートされている、共調節遺伝子（ＰＴＳ、ＡＴＦ７ＩＰ、ＡＫ３Ｌ１、ＡＫ３Ｌ２、ＡＬＤＨ１８Ａ１、ＡＴＰ２Ａ２、ＤＮＡＪＣ９、ＧＰＲ８９、ＨＳＰＤ１、ＨＹＯＵ１、ＬＤＨＡ、ＭＩＦ、ＭＭＰ９、ＭＢＴＰＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＴＨＦＤ２、ＮＲＡＳ、ＰＣＴＫ１、ＰＰＩＦ、ＰＦＫＰ、ＰＡＩＣＳ、ＰＬＯＤ２、ＰＳＭＢ４、ＰＤＫ１、ＰＫＭ２、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＮＢＰ１、ＲＡＮ、ＲＦＣ５、ＳＲＰＫ１、ＳＲＤ５Ａ１、ＴＰＩ１、またはＵＢＥ２Ｓを含む）のレベルの上昇を表す。
【０２４１】
従って、なお別の局面において、肺大細胞がん患者は、ＰＡＲＰモジュレータと他の共調節遺伝子（ＰＴＳ、ＡＴＦ７ＩＰ、ＡＫ３Ｌ１、ＡＫ３Ｌ２、ＡＬＤＨ１８Ａ１、ＡＴＰ２Ａ２、ＤＮＡＪＣ９、ＧＰＲ８９、ＨＳＰＤ１、ＨＹＯＵ１、ＬＤＨＡ、ＭＩＦ、ＭＭＰ９、ＭＢＴＰＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＴＨＦＤ２、ＮＲＡＳ、ＰＣＴＫ１、ＰＰＩＦ、ＰＦＫＰ、ＰＡＩＣＳ、ＰＬＯＤ２、ＰＳＭＢ４、ＰＤＫ１、ＰＫＭ２、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＮＢＰ１、ＲＡＮ、ＲＦＣ５、ＳＲＰＫ１、ＳＲＤ５Ａ１、ＴＰＩ１、またはＵＢＥ２Ｓを含む）のモジュレータとの組み合わせで治療される。
【０２４２】
リンパ節非ホジキンリンパ腫
リンパ節非ホジキンリンパ腫被験体は、ＰＡＲＰ発現、および対照と比較して、少なくとも２倍アップレギュレートされている、共調節遺伝子（ＡＮＰ３２Ｅ、ＢＣＡＴ１、ＣＤ８３、ＣＧＩ−９０、ＣＳＫ、ＡＲＰＰ−１９、ＤＤＸ２１、ＤＣＫ、ＤＨＦＲ、ＤＡＡＭ１、ＤＵＳＰ１０、ＧＲＨＰＲ、ＧＧＡ２、ＧＣＨＦＲ、ＨＳＰＡ４、ＨＳ２ＳＴ１、ＨＤＡＣ１、ＨＰＲＴ１、ＫＰＮＡ２、ＭＡＤ２Ｌ１、ＭＣＭ４、ＭＯＢＫ１Ｂ、ＭＳＨ２、ＮＵＳＡＰ１、ＯＤＣ１、ＰＦＴＫ１、ＰＬＣＧ２、ＰＲＰＳＡＰ２、ＰＭＳ２Ｌ３、ＰＣＮＡ、ＰＴＰＮ１８、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＮＧＴＴ、ＳＮＲＰＤ１、ＳＭＳ、ＳＧＰＰ１、ＳＣＤ４、ＳＷＡＰ７０、ＳＳ１８、ＴＡ−ＫＲＰ、ＴＹＭＳ、ＴＭＰＯ、ＴＦＲＣ、ＴＮＦＳＦ９、ＵＢＥ２ＳまたはＬＹＮを含む）のレベルの上昇を表す。
【０２４３】
従って、なお別の局面において、リンパ節非ホジキンリンパ腫患者は、ＰＡＲＰモジュレータと他の共調節遺伝子（ＡＮＰ３２Ｅ、ＢＣＡＴ１、ＣＤ８３、ＣＧＩ−９０、ＣＳＫ、ＡＲＰＰ−１９、ＤＤＸ２１、ＤＣＫ、ＤＨＦＲ、ＤＡＡＭ１、ＤＵＳＰ１０、ＧＲＨＰＲ、ＧＧＡ２、ＧＣＨＦＲ、ＨＳＰＡ４、ＨＳ２ＳＴ１、ＨＤＡＣ１、ＨＰＲＴ１、ＫＰＮＡ２、ＭＡＤ２Ｌ１、ＭＣＭ４、ＭＯＢＫ１Ｂ、ＭＳＨ２、ＮＵＳＡＰ１、ＯＤＣ１、ＰＦＴＫ１、ＰＬＣＧ２、ＰＲＰＳＡＰ２、ＰＭＳ２Ｌ３、ＰＣＮＡ、ＰＴＰＮ１８、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＮＧＴＴ、ＳＮＲＰＤ１、ＳＭＳ、ＳＧＰＰ１、ＳＣＤ４、ＳＷＡＰ７０、ＳＳ１８、ＴＡ−ＫＲＰ、ＴＹＭＳ、ＴＭＰＯ、ＴＦＲＣ、ＴＮＦＳＦ９、ＵＢＥ２ＳまたはＬＹＮを含む）のモジュレータとの組み合わせで治療される。
【０２４４】
リンパ節非ホジキンリンパ腫びまん性大細胞型Ｂ細胞
リンパ節非ホジキンリンパ腫びまん性大細胞型Ｂ細胞被験体は、ＰＡＲＰ発現、および対照と比較して、少なくとも２倍アップレギュレートされている、共調節され、発現された遺伝子（ＢＰＮＴ１、ＡＴＩＣ、ＡＴＦ５、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＹ１Ｌ２、ＢＣＬ６、ＢＡＧ２、ＢＣＡＴ１、ＣＦＬＡＲ、ＣＤ８３、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＤＣ５Ｌ、ＣＰＳＦ３、ＣＰＳＦ５、ＣＰＳＦ６、Ｃ１ＱＢＰ、ＰＣＩＡ１、ＣＳＫ、ＡＲＰＰ−１９、ＣＤＫ４、ＤＨＦＲ、ＤＬＡＴ、ＤＮＡＪＤ１、ＤＵＳＰ１０、ＥＮＯ１、ＧＳＰＴ１、ＧＭＮＮ、ＧＰＩ、ＧＲＨＰＲ、ＧＴＰＢＰ４、ＧＣＨＦＲ、ＨＳＰＨ１、ＨＳＰＥ１、ＨＳＰＤ１、ＨＳＰＡ４、ＨＳＰＣＡ、ＨＳＰＣＢ、ＨＳ２ＳＴ１、ＨＤＡＣ１、ＨＲＭＴ１Ｌ２、ＨＰＲＴ１、ＨＩＧ２、ＩＮＳＩＧ１、ＬＤＨＡ、ＭＡＤ２Ｌ１、ＭＡＤＰ−１、ＭＡＫ３、ＭＤＨ１、ＭＤＨ２、ＭＥ２、ＭＣＴＳ１、ＭＫＮＫ２、ＭＣＭ４、ＭＥＴＡＰ２、ＭＴＨＦＤ２、ＭＯＢＫ１Ｂ、ＭＳＨ２、ＮＥＫ６、ＮＭＥ１、ＮＵＳＡＰ１、ＮＹ−ＲＥＮ−４１、ＯＤＣ１、ＰＦＫＰ、ＰＧＫ１、ＰＬＣＧ２、ＰＲＰＳＡＰ２、ＰＡＩＣＳ、ＰＡＦＡＨ１Ｂ１、ＰＣＮＡ、ＰＳＭＡ２、ＰＫＩＧ、ＰＲＫＤ３、ＰＲＫＤＣ、ＰＴＰＮ１８、ＰＫＭ２、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＮ、ＲＲＡＳ２、ＲＦＣ３、ＲＦＣ４、ＲＢＢＰ７、ＲＢＢＰ８、ＡＨＣＹ、ＳＳＢＰ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＳ、ＳＧＰＰ１、ＳＣＡＰ２、ＳＷＡＰ７０、ＳＭＡＲＣＣ１、ＳＳ１８、ＴＸＮＬ２、ＴＹＭＳ、ＴＯＸ、ＴＲＩＰ１３、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＦＲＣ、ＴＫＴ、ＴＰＩ１、ＴＮＦＳＦ９、ＹＷＨＡＥ、ＵＣＨＬ５、ＵＳＰ２８、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＢＥ２Ｓ、ＵＴＰ１４Ａ、ＴＡＬＡ、ＬＹＮを含む）のレベルの上昇を表す。
【０２４５】
従って、別の局面、リンパ節非ホジキンリンパ腫びまん性大細胞型Ｂ細胞患者は、ＰＡＲＰモジュレータと他の共調節遺伝子（ＢＰＮＴ１、ＡＴＩＣ、ＡＴＦ５、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＹ１Ｌ２、ＢＣＬ６、ＢＡＧ２、ＢＣＡＴ１、ＣＦＬＡＲ、ＣＤ８３、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＤＣ５Ｌ、ＣＰＳＦ３、ＣＰＳＦ５、ＣＰＳＦ６、Ｃ１ＱＢＰ、ＰＣＩＡ１、ＣＳＫ、ＡＲＰＰ−１９、ＣＤＫ４、ＤＨＦＲ、ＤＬＡＴ、ＤＮＡＪＤ１、ＤＵＳＰ１０、ＥＮＯ１、ＧＳＰＴ１、ＧＭＮＮ、ＧＰＩ、ＧＲＨＰＲ、ＧＴＰＢＰ４、ＧＣＨＦＲ、ＨＳＰＨ１、ＨＳＰＥ１、ＨＳＰＤ１、ＨＳＰＡ４、ＨＳＰＣＡ、ＨＳＰＣＢ、ＨＳ２ＳＴ１、ＨＤＡＣ１、ＨＲＭＴ１Ｌ２、ＨＰＲＴ１、ＨＩＧ２、ＩＮＳＩＧ１、ＬＤＨＡ、ＭＡＤ２Ｌ１、ＭＡＤＰ−１、ＭＡＫ３、ＭＤＨ１、ＭＤＨ２、ＭＥ２、ＭＣＴＳ１、ＭＫＮＫ２、ＭＣＭ４、ＭＥＴＡＰ２、ＭＴＨＦＤ２、ＭＯＢＫ１Ｂ、ＭＳＨ２、ＮＥＫ６、ＮＭＥ１、ＮＵＳＡＰ１、ＮＹ−ＲＥＮ−４１、ＯＤＣ１、ＰＦＫＰ、ＰＧＫ１、ＰＬＣＧ２、ＰＲＰＳＡＰ２、ＰＡＩＣＳ、ＰＡＦＡＨ１Ｂ１、ＰＣＮＡ、ＰＳＭＡ２、ＰＫＩＧ、ＰＲＫＤ３、ＰＲＫＤＣ、ＰＴＰＮ１８、ＰＫＭ２、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＡＮ、ＲＲＡＳ２、ＲＦＣ３、ＲＦＣ４、ＲＢＢＰ７、ＲＢＢＰ８、ＡＨＣＹ、ＳＳＢＰ１、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＭＳ、ＳＧＰＰ１、ＳＣＡＰ２、ＳＷＡＰ７０、ＳＭＡＲＣＣ１、ＳＳ１８、ＴＸＮＬ２、ＴＹＭＳ、ＴＯＸ、ＴＲＩＰ１３、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＦＲＣ、ＴＫＴ、ＴＰＩ１、ＴＮＦＳＦ９、ＹＷＨＡＥ、ＵＣＨＬ５、ＵＳＰ２８、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＢＥ２Ｓ、ＵＴＰ１４Ａ、ＴＡＬＡ、ＬＹＮを含む）のモジュレータとの組み合わせで治療される。
【０２４６】
肝臓肝細胞がん
肝臓肝細胞がん被験体は、ＰＡＲＰ発現、および対照と比較して、少なくとも２倍アップレギュレートされている、共調節遺伝子（ＡＧＰＡＴ５、ＡＣＳＬ３、ＡＬＤＯＡ、ＡＳＰＨ、ＡＴＰ１Ａ１、ＣＰＤ、ＦＺＤ６、ＧＢＡＳ、ＨＴＡＴＩＰ２、ＩＲＡＫ１、ＫＭＯ、ＬＰＧＡＴ１、ＭＭＰ９、ＭＣＭ４、ＯＤＣ１、ＰＴＧＦＲＮ、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＯＢＯ１、ＳＰＰ１、ＳＨＣ１、ＴＳＰＡＮ１３、ＴＸＮＲＤ１、ＴＫＴまたはＵＢＥ２Ｓを含む）のレベルの上昇を表す。
【０２４７】
従って、１つの局面において、肝臓肝細胞がん患者は、ＰＡＲＰモジュレータと他の共調節遺伝子（ＡＧＰＡＴ５、ＡＣＳＬ３、ＡＬＤＯＡ、ＡＳＰＨ、ＡＴＰ１Ａ１、ＣＰＤ、ＦＺＤ６、ＧＢＡＳ、ＨＴＡＴＩＰ２、ＩＲＡＫ１、ＫＭＯ、ＬＰＧＡＴ１、ＭＭＰ９、ＭＣＭ４、ＯＤＣ１、ＰＴＧＦＲＮ、ＲＡＣＧＡＰ１、ＲＯＢＯ１、ＳＰＰ１、ＳＨＣ１、ＴＳＰＡＮ１３、ＴＸＮＲＤ１、ＴＫＴまたはＵＢＥ２Ｓを含む）のモジュレータとの組み合わせで治療される。
【０２４８】
甲状腺乳頭がん濾胞変異体
甲状腺乳頭がん濾胞変異体被験体はまた、ＰＡＲＰ発現、および対照と比較して、少なくとも２倍アップレギュレートされている、共調節遺伝子（ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＴＳＢ、ＤＵＳＰ６、ＥＰＳ８、ＦＡＳ、ＭＧＡＴ４Ｂ、ＷＩＧ１、ＰＥＲＰ、ＰＬＤ３、ＲＡＢ１４、ＳＳＲ３、ＳＴ３ＧＡＬ５またはＴＰＰ１を含む）のレベルの上昇を表す。
【０２４９】
従って、なお別の局面において、甲状腺乳頭がん濾胞変異体患者は、ＰＡＲＰモジュレータと他の共調節遺伝子（ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＴＳＢ、ＤＵＳＰ６、ＥＰＳ８、ＦＡＳ、ＭＧＡＴ４Ｂ、ＷＩＧ１、ＰＥＲＰ、ＰＬＤ３、ＲＡＢ１４、ＳＳＲ３、ＳＴ３ＧＡＬ５またはＴＰＰ１を含む）のモジュレータとの組み合わせで治療される。
【０２５０】
皮膚悪性黒色腫
皮膚悪性黒色腫被験体は、ＰＡＲＰ発現、および対照と比較して、少なくとも２倍アップレギュレートされている、共調節遺伝子（ＥＭＥ１、ＦＢＸＯ７、ＧＰＲ８９、ＧＡＮＡＢ、ＨＳＰＤ１、ＨＳＰＡ８、ＨＰＳ５、ＬＤＨＢ、ＭＡＤ２Ｌ１、ＭＬＰＨ、ＮＢＳ１、ＮＥＫ６、ＮＭＥ１、ＮＵＳＡＰ１、ＰＡＩＣＳ、ＰＳＭＡ５、ＲＦＣ３、ＡＨＣＹ、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＡＴ、ＴＹＭＳ、ＴＫＴまたはＴＲＡ１を含む）のレベルの上昇を表す。
【０２５１】
従って、なお別の局面において、皮膚悪性黒色腫患者は、ＰＡＲＰモジュレータと他の共調節遺伝子（ＥＭＥ１、ＦＢＸＯ７、ＧＰＲ８９、ＧＡＮＡＢ、ＨＳＰＤ１、ＨＳＰＡ８、ＨＰＳ５、ＬＤＨＢ、ＭＡＤ２Ｌ１、ＭＬＰＨ、ＮＢＳ１、ＮＥＫ６、ＮＭＥ１、ＮＵＳＡＰ１、ＰＡＩＣＳ、ＰＳＭＡ５、ＲＦＣ３、ＡＨＣＹ、ＳＭＣ４Ｌ１、ＳＡＴ、ＴＹＭＳ、ＴＫＴまたはＴＲＡ１を含む）のモジュレータとの組み合わせで治療される。
【０２５２】
皮膚基底細胞がん
皮膚基底細胞がん被験体は、ＰＡＲＰ発現、および対照と比較して、少なくとも２倍アップレギュレートされている、共調節遺伝子（ＡＣＹ１Ｌ２、ＣＨＳＹ１、ＣＤＣ４２ＥＰ４、ＣＣＡＲ１、ＣＳＰＧ２、ＣＸＡＤＲ、ＣＸＸＣ６、ＣＤＫ６、ＤＤＩＴ４、ＧＰＲ５６、ＨＳＰＣＡ、ＨＳＰＣＡＬ３、ＨＳ２ＳＴ１、ＩＧＳＦ４、ＫＴＮ１、ＫＭＯ、ＭＡＲＣＫＳ、ＮＮＴ、ＰＨＣＡ、ＰＡＦＡＨ１Ｂ１、ＦＬＪ２３０９１、ＲＦＣ３、ＲＢＢＰ４、ＳＯＲＬ１、ＹＷＨＡＥ、ＵＳＰ４７またはＵＢＥ２Ｓを含む）のレベルの上昇を表す。
【０２５３】
従って、なお別の局面において、皮膚基底細胞がん患者は、ＰＡＲＰモジュレータと他の共調節遺伝子（ＡＣＹ１Ｌ２、ＣＨＳＹ１、ＣＤＣ４２ＥＰ４、ＣＣＡＲ１、ＣＳＰＧ２、ＣＸＡＤＲ、ＣＸＸＣ６、ＣＤＫ６、ＤＤＩＴ４、ＧＰＲ５６、ＨＳＰＣＡ、ＨＳＰＣＡＬ３、ＨＳ２ＳＴ１、ＩＧＳＦ４、ＫＴＮ１、ＫＭＯ、ＭＡＲＣＫＳ、ＮＮＴ、ＰＨＣＡ、ＰＡＦＡＨ１Ｂ１、ＦＬＪ２３０９１、ＲＦＣ３、ＲＢＢＰ４、ＳＯＲＬ１、ＹＷＨＡＥ、ＵＳＰ４７またはＵＢＥ２Ｓを含む）のモジュレータとの組み合わせで治療される。
【０２５４】
炎症の例
炎症の例としては、全身性炎症状態ならびに単球、白血球および／または好中球の遊走および誘引に局所的に関連付けられる状態が挙げられるが、これらに限定されない。炎症は、病原体（グラム陽性菌、グラム陰性菌、ウイルス、真菌、ならびに原虫および寄生蠕虫のような寄生虫を含む）による感染、移植片拒絶反応（腎臓、肝臓、心臓、肺または角膜のような固形臓器の拒絶、さらに移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を含む骨髄移植片の拒絶を含む）、または限局性慢性もしくは急性自己免疫またはアレルギー反応から引き起こされ得る。自己免疫疾患としては、急性糸球体腎炎；関節リウマチまたは反応性関節炎；慢性糸球体腎炎；炎症性大腸炎、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎および壊死性腸炎；顆粒球輸血関連症候群；炎症性皮膚疾患、例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、およびいくつかの形態の糖尿病、または被験体自身の免疫系による攻撃が病的組織破壊を引き起こすという他の任意の自己免疫状態が挙げられる。アレルギー反応としては、アレルギー性喘息、慢性気管支炎、急性および遅延型過敏症が挙げられる。全身性炎症病状としては、外傷、熱傷、虚血事象後の再灌流（例えば、心臓、脳、腸または末梢血管系における血栓事象、心筋梗塞および脳卒中を含む）、敗血症、ＡＲＤＳまたは多臓器不全症候群に付随する炎症が挙げられる。炎症性細胞動員はまた、アテローム斑においても生じる。
【０２５５】
１つの実施形態において、ＰＡＲＰのモジュレータおよび炎症の他の共調節遺伝子のモジュレータで炎症を治療する方法が、本明細書中に提供される。炎症としては、非ホジキンリンパ腫、ウェゲナー肉芽腫症、橋本甲状腺炎、肝細胞がん、胸腺萎縮症、慢性膵炎、関節リウマチ、反応性リンパ組織増生、変形性関節炎、潰瘍性大腸炎、乳頭がん、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性胆嚢炎、慢性胆嚢炎、肝硬変、慢性唾液腺炎、腹膜炎、急性膵炎、慢性膵炎、慢性胃炎、腺筋症、子宮内膜症、急性子宮頸管炎、慢性子宮頸管炎、リンパ過形成、多発性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病に続発する肥大、原発性ＩｇＡ腎症、全身性エリテマトーデス、乾癬、肺気腫、慢性腎盂腎炎、および慢性膀胱炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５６】
内分泌および神経内分泌の障害の例
内分泌障害の例としては、副腎、乳房、生殖腺、膵臓、副甲状腺、下垂体、甲状腺の障害、小人症などが挙げられる。副腎障害としては、アジソン病、多毛症（ｈｉｒｕｔｉｓｍ）、がん、多発性内分泌腺腫、先天性副腎過形成、および褐色細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。乳房障害としては、乳がん、乳腺線維嚢胞症、および女性化乳房が挙げられるが、これらに限定されない。生殖腺障害としては、先天性副腎過形成、多嚢胞性卵巣症候群、およびターナー症候群が挙げられるが、これらに限定されない。膵臓障害としては、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、低血糖症、およびインスリン耐性が挙げられるが、これらに限定されない。副甲状腺障害として、副甲状腺機能高進症、および副甲状腺機能低下症が挙げられるが、これらに限定されない。下垂体障害としては、先端巨大症、クッシング症候群、尿崩症、エンプティセラ症候群、下垂体機能低下症、およびプロラクチノーマが挙げられるが、これらに限定されない。甲状腺障害としては、がん、甲状腺腫、甲状腺機能高進、甲状腺機能低下性、小結節、甲状腺炎、およびウィルソン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。神経内分泌障害の例としては、うつ病およびホルモンの失調に関連する不安障害、月経時のてんかん、更年期障害、月経性片頭痛、生殖内分泌障害、胃腸病、例えば、カルチノイド、ガストリノーマ、およびソマトスタチノーマを含む腸管内分泌腫瘍、アカラシア、ならびにヒルシュスプルング病が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、内分泌および神経内分泌の障害としては、結節性過形成、橋本甲状腺炎、島細胞腫、および乳頭がんが挙げられる。
【０２５７】
小児における内分泌および神経内分泌の障害としては、成長障害の内分泌学的状態および尿崩症が挙げられる。成長遅延は、全前脳症において見られるような、脳下垂体の先天性異所性位置（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｅｃｔｏｐｉｃ  ｌｏｃａｔｉｏｎ）または形成不全（ａｐｌａｓｉａ）／形成不全（ｈｙｐｏｐｌａｓｉａ）、中隔視神経異形成症および基底脳ヘルニアにおいて観察され得る。後天的な状態、例えば、頭蓋咽頭腫、視神経／視床下部膠腫は、臨床的小人症（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｈｏｒｔ  ｓｔａｔｕｒｅ）および間脳症候群で示され得る。性的早熟および過剰生長（ｇｒｏｗｔｈ  ｅｘｃｅｓｓ）は、以下の状態において見られ得る：くも膜嚢胞、水頭症、視床下部過誤腫および胚細胞腫。下垂体腺腫による成長ホルモンおよび副腎皮質刺激ホルモンの過剰分泌は、小児における病理的高身長症（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｔａｌｌ  ｓｔａｔｕｒｅ）および体幹の肥満を引き起こし得る。尿崩症は、浸潤性プロセス、例えば、ランゲルハンス細胞組織球増加症、結核、胚細胞腫、下垂体茎の外傷後／外科的損傷および低酸素虚血性脳症に続発し得る。
【０２５８】
１つの実施形態において、ＰＡＲＰモジュレータおよび内分泌および神経内分泌の障害の他の共調節遺伝子のモジュレータを用いて、内分泌および神経内分泌の障害を治療する方法が、本明細書中で提供される。
【０２５９】
栄養障害および代謝障害の例
栄養障害および代謝障害の例としては、アスパルチルグルコサミン尿症（ａｓｐａｒｔｙｌｇｌｕｓｏｍａｒｉｎｕｒｉａ）、ビオチニダーゼ欠損症、炭水化物欠損糖タンパク質症候群（ＣＤＧＳ）、クリグラーナジャー症候群、シスチン症、尿崩症、ファブリー病、脂肪酸代謝障害、ガラクトース血症、ゴーシェ病、グルコース−６−リン酸脱水素酵素（Ｇ６ＰＤ）欠損症、グルタル酸性尿、ハーラー症候群、ハーラー−シェイエ症候群、ハンター症候群、低リン酸血症、Ｉ−細胞病、クラッベ病、乳酸アシドーシス、長鎖３−ヒドロキシアシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＬＣＨＡＤ）、リソソーム蓄積症、マンノシドーシス、メープルシロップ尿症、マルトー−ラミー症候群、異染性白質ジストロフィー、ミトコンドリア病、モルキオ症候群、ムコ多糖症、神経代謝性疾患、ニーマン−ピック病、有機酸血症、プリン症（ｐｕｒｉｎｅ）、フェニルケトン尿症（ＰＫＵ）、ポンペ病、偽ハーラー症候群、ピルビン酸脱水素酵素欠損症、サンドホフ病、サンフィリポ病、シャイエ症候群、スライ病（ｓｌｙ）、テイサックス病、トリメチルアミン尿症（魚臭症候群）、尿素サイクル病態（ｕｒｅａ  ｃｙｃｌｅ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、ビタミンＤ欠乏性くる病、筋肉の代謝疾患、遺伝性代謝性疾患、酸塩基平衡異常、アシドーシス、アルカローシス、アルカプトン尿症、α−マンノシドーシス、アミロイド症、貧血、鉄欠乏（ｉｒｏｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）、アスコルビン酸欠乏症、ビタミン欠乏症、脚気、ビオチニダーゼ欠乏症、欠乏性糖タンパク症候群、カルニチン障害（ｃａｒｎｉｔｉｎｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、シスチン症、シスチン尿症、ファブリー病、脂肪酸酸化障害、フコシドーシス、ガラクトース血症、ゴーシェ病、ジルベール病、グルコースリン酸脱水素酵素欠損症、グルタル酸血症、糖原病、ハートナップ病、ヘモクロマトーシス、ヘモジデリン沈着症、肝レンズ核変性症、ヒスチジン血症、ホモシスチン尿症、高ビリルビン血症、高カルシウム血症、インスリン過剰症、高カリウム血症、脂質異常症、高シュウ酸尿症、ビタミンＡ過剰症、低カルシウム血症、低血糖症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、低ホスファターゼ血症（ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈｏｔａｓｉａ）、インスリン耐性、ヨード欠乏症、鉄過剰症、黄疸、慢性特発性リー病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ，ｌｅｉｇｈ  ｄｉｓｅａｓｅ）、レッシュナイハン症候群、ロイシン代謝障害、リソソーム蓄積症、マグネシウム欠乏症、メープルシロップ尿症、ＭＥＬＡＳ症候群、メンケス症候群、代謝性症候群Ｘ（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｘ）、ムコリピドーシス、ムコ多糖症（ｍｕｃｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｂｒｉｄｏｓｉｓ）、ニーマン・ピック病、肥満、オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼ欠乏症、骨軟化症、ペラグラ、ペルオキシソーム病、ポルフィリン症、赤血球生成（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｃ）、ポルフィリン症（ｐｏｒｐｈｙｒｉｅｓ）、プロジェリア、偽ゴーシェ病（ｐｓｅｕｄｏ−ｇａｕｃｈｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、レフサム病、ライ症候群、くる病、サンドホフ病、タンジアー病、テイサックス病、テトラヒドロビオプテリン欠損症、トリメチルアミン尿症（魚臭症候群）、チロシン血症、尿素サイクル異常症、水分電解質不均衡、ウェルニッケ脳症、ビタミンＡ欠乏症、ビタミンＢ１２欠乏症、ビタミンＢ欠乏症、ウォルマン病、およびツェルヴェーガー症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６０】
１つの実施形態において、ＰＡＲＰモジュレータおよび栄養障害または代謝障害の他の共調節遺伝子のモジュレータを用いて、栄養障害または代謝障害を治療する方法が、本明細書中で提供される。いくつかの実施形態において、代謝性疾患は、糖尿病および肥満を含む。
【０２６１】
血液リンパ系の例
血液リンパ系としては、血液疾患およびリンパ系疾患が挙げられる。「血液学的疾患」としては、造血細胞もしくは組織に影響を及ぼす疾患、障害または状態が挙げられる。血液学的疾患としては、異常な血液学的含有量または血液機能に関連する疾患、障害、または状態が挙げられる。血液学的疾患の例としては、がんの骨髄放射線治療または化学療法治療から生じる障害、障害、例えば、悪性貧血、出血性  貧血、溶血性貧血、再生不良性貧血、鎌状赤血球貧血、鉄芽球性貧血、マラリア、トリパノソーマ症、ＨＩＶ、肝炎ウイルスまたは他のウイルスのような慢性感染症に伴う貧血、髄欠損（ｍａｒｒｏｗ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅ）により引き起こされる骨髄障害性貧血、貧血から生じる腎不全、貧血、赤血球増加症（ｐｏｌｙｃｅｔｈｅｍｉａ）、伝染性単核球症（ＩＭ）、急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性骨髄単球性白血病（ＡＭＭｏＬ）、真正赤血球増加症（ｐｏｌｙｃｅｔｈｅｍｉａ  ｖｅｒａ）、リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、血友病、血栓症のリスク増加に伴う障害、ヘルペス、サラセミア（ｔｈａｌｅｓｓｅｍｉａ）、輸血反応および赤芽球症のような抗体仲介障害、微小血管症性溶血性貧血、血栓性血小板減少性紫斑病および播種性血管内凝固症候群のような赤血球に対する物理的損傷、マラリア原虫のような寄生虫による感染症、例えば、鉛中毒などによる化学的損傷、ならびに脾機能高進症が挙げられる。
【０２６２】
リンパ系疾患としては、リンパ節炎、リンパ管拡張症（ｌｙｍｐｈａｇｉｅｃｔａｓｉｓ）、リンパ管炎、リンパ浮腫、リンパ嚢腫、リンパ増殖性疾患、皮膚粘膜リンパ節症候群、細網内皮症、脾臓の病変、胸腺過形成、胸腺新生物、結核、リンパ節、偽リンパ腫、およびリンパ管異常が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６３】
１つの実施形態において、ＰＡＲＰモジュレータおよび血液学的疾患の他の共調節遺伝子のモジュレータを用いて、血液学的疾患を治療する方法が、本明細書中で提供される。血液リンパ系の障害としては、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、および反応性リンパ組織増生が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６４】
ＣＮＳ疾患の例
ＣＮＳ疾患の例としては、神経変性疾患、コカイン乱用のような薬物乱用、多発性硬化症、統合失調症、急性散在性脳脊髄炎、横断性脊髄炎、脱髄性遺伝性疾患、脊髄損傷、ウイルス誘導性脱髄、進行性多巣性白質脳症（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ  ｌｅｕｃｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）、ヒトＴ細胞リンパ向性ウイルスＩ型（ＨＴＬＶＩ）関連ミエロパシー、および栄養性代謝障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６５】
１つの実施形態において、ＰＡＲＰモジュレータおよびＣＮＳ疾患の他の共調節遺伝子のモジュレータを用いてＣＮＳ疾患を治療する方法が、本明細書中で提供される。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ疾患としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、コカイン乱用、および統合失調症が挙げられる。
【０２６６】
神経変性疾患の例
神経変性疾患としては、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レヴィー小体病、進行性核上麻痺（スティール−リチャードソン症候群（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、多系統変性（シャイ−ドレーガー症候群）、筋萎縮性側索硬化症を含む運動ニューロン疾患、変性運動失調、皮質基底変性（ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｂａｓａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、ＡＬＳ−グアム島パーキンソン認知症症候群（ＡＬＳ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ−ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｏｆ  ｇｕａｍ）、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイン病、原発性進行性失語症、線条体黒質変性症、マシャドジョセフ病／脊髄小脳失調３型およびオリーブ橋小脳変性、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、延髄性および仮性球麻痺、脊髄性および球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルドニッヒホフマン病、クーゲルバーグウェランダー病、テイサックス病、サンドホフ病、家族性痙性疾患（ｆａｍｉｌｉａｌ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓ）、ヴォールファルト・クーゲルベルク・ヴェランデル病、痙れん性不全対麻痺、進行性多巣性白質脳症、およびプリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ、ゲルストマンストロイスラーシャインカー病、クールー病および致死性家族性不眠症を含む）、アレキサンダー病、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン病、ケネディ病、クラッベ病、レヴィー小体認知症、マシャドジョセフ病、脊髄小脳失調３型、多発性硬化症、多系統萎縮症、パーキンソン病、ペリツェウスメルツバッハー病、レフサム病、シルダー病、スピールマイヤーフォークトシェーグレンバッテン病、スティール・リチャードソン・オルゼンスキー病、および脊髄癆が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６７】
１つの実施形態において、ＰＡＲＰモジュレータおよび神経変性疾患（ｖｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）の他の共調節遺伝子のモジュレータを用いて、神経変性疾患（ｖｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）を治療する方法が、本明細書中で提供される。
【０２６８】
尿路障害の例
尿路障害としては、腎臓、尿管、膀胱、および尿道（ｕｒｅｔｈｅｒａ）の障害が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、尿道炎、膀胱炎、腎盂腎炎、腎無形成、水腎症、多発性嚢胞腎、多嚢胞腎、下部尿路閉塞、膀胱外反症および尿道上裂、尿道下裂、細菌尿症、前立腺炎、腎内および末梢性膿瘍、良性前立腺肥大、腎細胞がん、移行上皮がん、ウィルムス腫瘍、尿毒症、ならびに糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｏｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）。
【０２６９】
１つの実施形態において、ＰＡＲＰモジュレータおよび尿路障害の他の共調節遺伝子のモジュレータを用いて、尿路障害を治療する方法が、本明細書中で提供される。
【０２７０】
呼吸器疾患の例
呼吸器疾患および呼吸状態としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腺がん、腺扁平上皮がん、扁平上皮がん、大細胞がん、嚢胞性線維症（ＣＦ）、呼吸困難（ｄｉｓｐｎｅａ）、肺気腫、喘鳴、肺高血圧症、肺線維症、気道過敏症、上昇したアデノシンまたはアデノシン受容体レベル、肺気管支収縮、肺炎症およびアレルギー、および表面活性剤の枯渇、慢性気管支炎、気管支収縮、呼吸困難、つかえ（ｉｍｐｅｄｅｄ）および閉塞性肺気道、心臓機能についてのアデノシン試験、肺血管収縮、呼吸つかえ（ｉｍｐｅｄｅｄ  ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、アデノシンおよびアデノシンレベル増加薬のような特定の薬物および例えば、上室性頻拍症（ＳＶＴ）を治療するため他の薬物の投与、ならびにアデノシンストレス試験薬の投与、新生児呼吸促迫症候群（新生児ＲＤＳ）、疼痛、アレルギー鼻炎、肺表面活性剤の減少、ユビキノンレベルの低下、または慢性気管支炎などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７１】
１つの実施形態において、ＰＡＲＰモジュレータおよび呼吸器疾患の障害および呼吸状態の他の共調節遺伝子のモジュレータを用いて、呼吸器疾患および呼吸状態を治療する方法が、本明細書中で提供される。
【０２７２】
女性生殖器系の障害の例
女性生殖器系の障害としては、外陰部、腟、子宮頚、子宮体、卵管、および卵巣の疾患が挙げられる。いくつかの例としては、卵管疾患、卵巣疾患、平滑筋腫、ムチン性嚢胞腺がん、漿液性嚢胞腺がん、副卵巣嚢腫、および骨盤内炎症性疾患のような付属器疾患；子宮内膜症；卵管新生物、子宮新生物、腟新生物、外陰新生物、および卵巣新生物のような生殖器新生物；鎖陰；性器ヘルペス（ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｈｅｒｐｅｓ）；不妊症；性交疼痛症および不能のような性的機能不全；結核；頚部疾患、子宮内膜増殖症、子宮内膜炎、子宮血腫、子宮出血、子宮腫瘍、子宮脱、子宮破裂、および子宮内反症のような子宮疾患；性交疼痛症、腟留血症、腟瘻、腟新生物、腟炎、腟分泌物、およびカンジダ症または外陰腟カンジダ症のような腟疾患；外陰萎縮症、そう痒症、外陰新生物、外陰炎、およびカンジダ症のような外陰部疾患；ならびに泌尿生殖器奇形および泌尿生殖器腫瘍のような泌尿生殖器疾患が挙げられる。
【０２７３】
１つの実施形態において、ＰＡＲＰモジュレータおよび女性生殖器系の障害の他の共調節遺伝子のモジュレータを用いて、女性生殖器系の障害を治療する方法が、本明細書中で提供される。
【０２７４】
男性生殖器系の障害の例
男性生殖器系の障害としては、精巣上体炎；陰茎がん、前立腺腫瘍、および精巣悪性腫瘍のような生殖器新生物；血瘤；性器ヘルペス；睾丸瘤；不妊症；亀頭炎、尿道下裂、ペイロニー病、陰茎がん、包茎、および持続勃起症のような陰茎疾患；前立腺肥大、前立腺腫瘍、および前立腺炎のような前立腺疾患；性交疼痛症、および陰萎のような器質性性的機能不全；精索捻転症；精液瘤；停留睾丸、精巣炎、および精巣悪性腫瘍のような精巣疾患；結核；精索静脈瘤；泌尿生殖器奇形、および泌尿生殖器腫瘍のような泌尿生殖器疾患；ならびにフルニエ壊疽が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７５】
１つの実施形態において、ＰＡＲＰモジュレータおよび男性生殖器系の障害の他の共調節遺伝子のモジュレータを用いて、男性生殖器系の障害を治療する方法が、本明細書中で提供される。
【０２７６】
心臓血管疾患（ＣＶＳ）の例
心臓血管疾患としては、虚血を引き起こし得るか、または心臓の再かん流により引き起こされる障害が挙げられる。例としては、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、肉芽腫性心筋炎（ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓ  ｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓ）、慢性心筋炎（非肉芽腫性）、原発性肥大型心筋症、末梢動脈障害（ＰＡＤ）、脳卒中、狭心症、心筋梗塞、心停止により引き起こされる心血管組織の損傷、心臓バイパスにより引き起こされる心臓血管組織損傷、心臓性ショック、および当業者により公知である関連状態または心臓もしくは脈管構造の機能不全または組織損傷を含む関連状態が挙げられるが、これらに限定されず、特に、ＰＡＲＰ活性化に関連する組織損傷が挙げられるが、これに限定されない。
【０２７７】
１つの実施形態において、ＰＡＲＰモジュレータおよび心臓血管疾患の他の共調節遺伝子のモジュレータを用いて、心臓血管疾患を治療する方法が、本明細書中で提供される。いくつかの実施形態において、ＣＶＳ疾患としては、アテローム性動脈硬化症、肉芽腫性心筋炎、心筋梗塞、心臓弁膜症に続発する心筋線維症、梗塞を伴わない心筋線維症、原発性肥大型心筋症、および慢性心筋炎（非肉芽腫性）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７８】
ウイルス性障害の例
ウイルス性障害としては、ウイルス感染およびその後の複製により引き起こされる障害が挙げられるが、これらに限定されない。ウイルス性障害の例としては、以下のウイルス性因子により引き起こされる感染が挙げられるが、これらに限定されない：ヒト免疫不全ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、エンテロウイルス、ライノウイルス、風疹ウイルス、インフルエンザウイルスおよび脳炎ウイルス。いくつかの実施形態において、ＨＩＶ感染および複製が本明細書中に記載される組み合わせ治療により標的化される。１つの実施形態において、ＰＡＲＰモジュレータおよびウイルス性障害の他の共調節遺伝子のモジュレータを用いて、ウイルス性障害を治療する方法が、本明細書中で提供される。
【０２７９】
ＰＡＲＰおよび疾患経路
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）はまた、ポリ（ＡＤＰ−リボース）シンタ−ゼおよびポリＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼとしても公知である。ＰＡＲＰは、核タンパク質に（さらにそれ自身にも）取り付けられ得、それによりそれらのタンパク質の活性を修飾し得るポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリマーの形成を触媒する。酵素は、ＤＮＡ修復を高める役割を果たすが、核中のクロマチンを調節する役割も果たす（例えば、概説については、Ｄ．Ｄ’ａｍｏｕｒｓ  ｅｔ  ａｌ．「Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ）−ｒｉｂｏｓｙｌａｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．」Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３４２：２４９−２６８（１９９９）を参照のこと）。
【０２８０】
ＰＡＲＰ−１は、Ｎ末端ＤＮＡ結合ドメイン、自己修飾ドメインおよびＣ末端触媒ドメインを含み；種々の細胞タンパク質は、Ｐ  ＡＲＰ−１と相互作用する。Ｎ末端ＤＮＡ結合ドメインは、２個のジンクフィンガーモチーフを含む。転写エンハンサー因子−１（ＴＥＦ−１）、レチノイドＸ受容体α、ＤＮＡポリメラーゼα、Ｘ線修復交差補完因子−１（ＸＲＣＣ１）およびＰＡＲＰ−１自身が、このドメイン中のＰＡＲＰ−１と相互作用する。自己修飾ドメインは、タンパク質−タンパク質相互作用モジュールのうちの１つであるＢＲＣＴモチーフを含む。このモチーフは、最初ＢＲＣＡ１（乳がん感受性タンパク質１）のＣ末端において見出され、そしてＤＮＡ修復、組換えおよび細胞周期チェックポイント制御に関連する種々のタンパク質中に存在する。ＰＯＵ−ホメオドメイン含有オクタマー転写因子−１（Ｏｃｔ−１）、Ｙｉｎ  Ｙａｎｇ（ＹＹ）１およびユビキチン−抱合酵素９（ｕｂｃ９）は、ＰＡＲＰ−１中のこのＢＲＣＴモチーフと相互作用し得る。
【０２８１】
ＰＡＲＰファミリーの遺伝子のうち１５を超えるメンバーが哺乳動物ゲノムに存在する。ＰＡＲＰファミリータンパク質およびポリ（ＡＤＰ）−リボースをＡＤＰ−リボースに分解するポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）は、ＤＮＡ損傷応答および転写調節を含む種々の細胞調節機能に関与し得、そして多くの点で発がんおよびがんの生物学に関連し得る。
【０２８２】
いくつかのＰＡＲＰファミリータンパク質が同定されている。タンキラーゼは、テロメア調節因子１（ＴＲＦ−１）の相互作用タンパク質として見出され、そしてテロメア調節に関与する。ボールトＰＡＲＰ（ＶＰＡＲＰ）は、核−細胞質トランスポータとして働くボールト複合体中の成分である。ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３、および２，３，７，８−テトラクロロジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導性ＰＡＲＰ（ＴｉＰＡＲＰ）もまた同定されている。従って、ポリ（ＡＤＰ−リボース）代謝を種々の細胞調節機能に関連させ得る。この遺伝子ファミリーのメンバーはＰＡＲＰ−１である。ＰＡＲＰ−１遺伝子産物は、細胞核において高レベルで発現され、そして活性化についてＤＮＡ損傷に依存する。理論に束縛されることなく、ＰＡＲＰ−１は、アミノ末端のＤＮＡ結合ドメインを介してＤＮＡ一本鎖または二本鎖切断に結合すると考えられている。この結合がカルボキシ末端の触媒ドメインを活性化し、そして標的分子でのＡＤＰ−リボースのポリマーの形成をもたらす。ＰＡＲＰ−１は自身が、中心に位置する自己修飾ドメインのため、ポリＡＤＰ−リボシル化の標的となる。ＰＡＲＰ−１のリボシル化は、ＤＮＡからのＰＡＲＰ−１分子の解離を引き起こす。結合、リボシル化、および解離の全過程は非常に迅速に起こる。このＰＡＲＰ−１のＤＮＡ損傷部位への一時的結合が、ＤＮＡ修復機構の動員をもたらすか、または修復機構の動員に十分な期間、組換えを抑制するように働き得ることが示唆されている。
【０２８３】
ＰＡＲＰ反応のためのＡＤＰリボースの供給源は、ニコチンアミドアデノシンジヌクレオチド（ＮＡＤ）である。ＮＡＤは細胞のＡＴＰ貯蔵庫から細胞内で合成され、従って、ＰＡＲＰ活性の高レベルの活性化は細胞エネルギー貯蔵庫の枯渇を迅速に導き得る。ＰＡＲＰ活性の誘導は、細胞のＮＡＤおよびＡＴＰプールの枯渇と関連する細胞死を引き起こし得ることが証明されている。ＰＡＲＰ活性は、多くの場合、酸化的ストレスまたは炎症の間に誘導される。例えば、虚血組織の再かん流の間に、反応性一酸化窒素が生じ、そして一酸化窒素が、過酸化水素、ペルオキシナイトレート（ｐｅｒｏｘｙｎｉｔｒａｔｅ）およびヒドロキシル基を含む追加の活性酸素種の生成をもたらす。これらの後者の種は直接ＤＮＡを損傷し得、そしてその結果生じた損傷がＰＡＲＰ活性の活性化を誘導する。しばしば、細胞のエネルギー貯蔵庫が枯渇し、そして細胞が死滅するように、ＰＡＲＰ活性の十分な活性化が起こるようである。内皮細胞および炎症前細胞が、周囲細胞において酸化的ＤＮＡ損傷を引き起こし、続いてＰＡＲＰ活性の活性化を引き起こす一酸化窒素を合成する場合、炎症の間に類似の機構が働くと考えらる。ＰＡＲＰ活性化をもたらす細胞死は、虚血性再かん流傷害または炎症に起因する組織損傷の程度の主要な寄与因子であると考えられる。
【０２８４】
ＰＡＲＰ活性の阻害は、がんの治療に潜在的に有用であり得る。ＤＮＡａｓｅの脱阻害（ＰＡＲＰ−１阻害による）は、がん細胞に特異的であるＤＮＡ破壊を開始させ、そしてがん細胞のみにおいてアポトーシスを誘導し得る。ＰＡＲＰ小分子阻害剤は、イオン化放射線による、そしていくつかのＤＮＡ損傷化学療法薬による殺傷に対して治療される腫瘍細胞株を感受性にし得る。ＰＡＲＰ阻害剤による単剤療法または化学療法薬もしくは放射線との組み合わせ療法が効果的な治療であり得る。化学療法薬との組み合わせ療法は、それ自体では無効である化学療法薬の濃度で腫瘍退縮を誘導し得る。さらに、ＰＡＲＰ−１変異マウスおよびＰＡＲＰ−１突然変異細胞株は、放射線および同様の種類の化学療法薬に対して感受性であり得る。
【０２８５】
ＰＡＲＰおよび共調節遺伝子発現のレベルは、個々の患者の病状、病期または疾患予後の指標となり得る。例えば、前立腺がん（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）および乳がんを有する被験体中のＰＡＲＰ−１発現の相対的レベルは、正常被験体と比較してアップレギュレートされている。同様に、卵巣がんおよび子宮内膜がんを有する被験体のＰＡＲＰ−１発現の相対的レベルは、正常被験体と比較してアップレギュレートされている。様々ながんの中で、各々のがん型は互いに異なる程度までアップレギュレートされている。例えば、異なる乳がんは異なる程度までアップレギュレートを示す。同様に、異なる卵巣がんは異なる程度までアップレギュレートを示す。ＰＡＲＰ−１アップレギュレートが、ＰＡＲＰ−１阻害剤により治療可能なＰＡＲＰ−１仲介疾患を同定することに役立つだけでなく、被験体中のＰＡＲＰ−１のアップレギュレートの程度に依存してＰＡＲＰ−１阻害剤による治療の効果を推定／決定することにも役立つことを示す。従って、ＰＡＲＰおよび共調節遺伝子発現の評価は、ＰＡＲＰ−１阻害剤および共調節遺伝子に対する腫瘍感受性の指標となり得る。被験体について用法を個別化することにも役立ち得る。
【０２８６】
ＰＡＲＰ関連経路
先に述べたように、ＰＡＲＰ発現と共に共調節される他の遺伝子はまた、ＰＡＲＰと共調節遺伝子モジュレータとの組み合わせにより治療可能であり得る疾患を同定し、そして治療するのに有用であり得る。例えば、正常被験体と比較して、腫瘍組織サンプル中のＩＧＦ１ＲおよびＥＧＦＲ発現の示されたアップレギュレートと共に、ＰＡＲＰ−１発現の相対的レベルは、ＰＡＲＰ阻害剤とＩＧＦ１ＲおよびＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせで治療可能であるがんを示し得る。さらに、正常被験体と比較して、炎症性疾患を有する被験体中のＰＡＲＰ−１、ＩＧＦ１ＲおよびＥＧＦＲ発現の相対的レベルは、ＰＡＲＰ阻害剤とＩＧＦ１ＲおよびＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせで治療可能な炎症性疾患を示し得る。他の同定された遺伝子の共調節は、ＰＡＲＰレベル発現の分析と関係なく決定され得る。例  えば、本明細書中に示される教示から、医師は、ＰＡＲＰ−１とＩＧＦ１Ｒ発現との共アップレギュレートの証明された相関により、乳がん組織において、ＰＡＲＰ阻害剤をＩＧＦ１Ｒ阻害剤と組み合わせる。従って、１つの治療実施形態は、がんを含む疾患の治療についてＰＡＲＰレベル発現の測定と関係なく、共調節遺伝子モジュレータ、例えば、ＩＧＦ１ＲおよびＥＧＦＲに対する阻害剤の投与を包含する。共調節遺伝子モジュレータのこのような投与は、ＰＡＲＰモジュレータの投与と並行して、または別個に行われ得る。
【０２８７】
従って、本明細書中に開示される１つの実施形態は、種々の経路とＰＡＲＰ調節との相互作用を証明すること、共調節（ｃｏ−ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）組み合わせ療法の可能性ある標的を同定することである。以下の遺伝子標的は、病状におけるＰＡＲＰ発現と共調節される遺伝子の例示であるが、包括的ではない。
【０２８８】
インスリン−様成長因子受容体１
インスリン−様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）は、ＩＧＦ生物活性ならびにＲＡＳ０ＲＡＦ−ＥＲＫおよびＰＩ３−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路を含むいくつかの重大な細胞の分子ネットワークによるシグナル伝達を媒介する膜貫通受容体チロシンキナーゼである。機能的ＩＧＦ１Ｒは、形質転換に必要であり、そして腫瘍細胞増殖および腫瘍細胞生存を促進することが示されている。ＩＧＦ１Ｒ経路中のＩＧＦ−１／ＩＧＦ−２結合に応答して、細胞増殖を促進することが示されているいくつかの遺伝子としては、Ｓｈｃ、ＩＲＳ、Ｇｒｂ２、ＳＯＳ、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫおよびＥＲＫが挙げられる。ＩＧＦ１Ｒシグナル伝達の細胞増殖、運動性および生存機能に関与している遺伝子としては、ＩＲＳ、ＰＩ３−Ｋ、ＰＩＰ２、ＰＴＥＮ、ＰＴＰ−２、ＰＤＫおよびＡｋｔが挙げられる。
【０２８９】
ＩＧＦ１Ｒは、しばしば、ヒト腫瘍（黒色腫を含む）、結腸、膵臓、前立腺および腎臓のがんにおいて、過剰発現される。ＩＧＦ１Ｒの過剰発現は、がん遺伝子として機能し得、ＩＧＦ１Ｒのこのような過剰発現は、野生型ｐ５３、ＢＲＣＡ１およびＶＨＬを含む腫瘍抑制遺伝子の欠損をもたらし得る。ＩＧＦ１Ｒ活性化は、浸透圧ストレス、低酸素症および抗がん剤を含む種々のアポトーシス誘発剤から細胞を保護する。機能性ＩＧＦ１Ｒの発現レベルは、インビトロおよびインビボでのアポトーシスに対する耐性の重要な決定因子となるようである。ＩＧＦは、細胞毒性薬による殺傷に対して腫瘍細胞を保護することが公知である。この効果は、ＩＧＦ軸（ａｘｉｓ）がアポトーシスを抑制するよく認識された能力、またＤＮＡ損傷応答の局面に影響を与える見かけの能力に起因し得る。これと一致して、化学療法に対する感受性は、ＩＧＦ軸をブロックするための種々のアプローチにより高められ得る。ＩＧＦ軸は、いくつかの異なるレベルでブロックされる可能性があり得る（リガンド、結合タンパク質および受容体の発現および機能の妨害を含む）。★小分子阻害剤、抗体、ＩＧＦ１Ｒに対する優性阻害、アンチセンスおよびｓｉＲＮＡは、ＩＧＦ軸を介する化学療法に対する感受性を高め得る阻害剤の代表例である。
【０２９０】
種々の組織サンプルにおけるＰＡＲＰとＩＧＦ−１Ｒ発現との間にある相関関係を検証するために、実験を実施した。表ＸＩＸは、副腎、骨、乳房腫瘍組織（ＩＤＣおよび浸潤性小葉がんを含む）などを含む種々の組織中の発現レベルを表す。見られるように、ＩＧＦ１−Ｒのアップレギュレートが、例えば、乳房、卵巣および皮膚のがん中でＰＡＲＰ１アップレギュレートに対するものと同じ組織において見られ得る。従って、実施形態は、ＰＡＲＰとＩＧＦ１Ｒモジュレータとの組み合わせで影響を受けやすいがんの治療である。さらに、ＩＧＦ１Ｒ関連遺伝子（ＩＧＦ１Ｒ経路に沿って共調節される遺伝子を含む）はまた、本明細書中で意図される。
【０２９１】
【表１０８】
2011521618.tif 000110
【０２９２】
【表１０９】
2011521618.tif 000111
【０２９３】
インスリン−様成長因子２（ＩＧＦ２）
上記のように、ＩＧＦ１Ｒの過剰発現はがん遺伝子として機能し得、このようなＩＧＦ１Ｒの過剰発現は、野生型ｐ５３、ＢＲＣＡ１およびＶＨＬを含む腫瘍抑制遺伝子の欠損をもたらし得る（Ｗｅｒｎｅｒ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔｓ，２００３，Ｇｅｎｅｓ，Ｃｈｒｏｍｏ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ，３６：１１２−１２０；Ｒｉｅｄｅｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｍａｃａｕｌａｙ，２００６，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｌａｔ．Ｃａｎｃｅｒ，１３：Ｓ３３−４３）。がんの発生におけるＩＧＦ１Ｒの役割と合致して、ＩＧＦ軸のブロッキングが化学療法に対する感受性を高め得ることが以前に示されいる。ＩＧＦ軸は、いくつかの異なるレベルでブロックされる可能性があり得る（リガンド（ＩＧＦ２を含む）の発現および機能の妨害を含む）。従って、ＩＧＦリガンド阻害剤、例えば、ＩＧＦ２の役割はまた、がん発生において役割を果たし得る。
【０２９４】
従って、種々の組織サンプルにおいて、相関関係がＰＡＲＰとＩＧＦ２発現との間にあるかどうかを確認するために、実験を実施した。表ＸＸは、副腎、骨、乳房腫瘍組織（ＩＤＣおよび浸潤性小葉がんを含む）などを含む種々の組織中の発現レベルを表す。見られるように、ＩＧＦ２のアップレギュレートが、例えば、乳房、肝臓、肺および卵巣のがん中のＰＡＲＰ１アップレギュレートに対するものと同じ組織において証明される。従って、１つの実施形態は、ＰＡＲＰとＩＧＦ２モジュレータとの組み合わせで影響を受けやすい疾患の治療である。さらに。ＩＧＦ２関連遺伝子（ＩＧＦ１、ＩＧＦ３、ＩＧＦ４、ＩＧＦ５、ＩＧＦ６および他のインスリン−様成長因子受容体リガンドを含む）はまた、本明細書中で意図される。
【０２９５】
【表１１０】
2011521618.tif 000112
【０２９６】
【表１１１】
2011521618.tif 000113
【０２９７】
上皮成長因子受容体
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、チロシンキナーゼ受容体の発現は、腸腫瘍における腺腫およびがん腫の発生、および続く初期腫瘍の拡大に必要に応じて関与している（Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，ＰＮＡＳ，９９：１５２１−１５２６）。ＥＧＦＲの過剰発現はまた、新生組織形成、特に、上皮性起源の腫瘍において役割を果たす（Ｋａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６３：１−５）。ＥＧＦＲ過剰発現はまた、結腸直腸がん、膵臓がん、神経膠腫（ｇｌｉｏｍａｌ）発生、小細胞肺がん、および他のがん腫に関与している（Ｋａｒａｍｏｕｚｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，ＪＡＭＡ  ２９８：７０−８２；Ｔｏｓｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，１２：２１１−２２０；Ｓｅｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，１２：３２５−３３０；Ｈａｔａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ，１４：１３２−１４９）。ＥＧＦＲは、受容体のＥｒｂＢファミリーのメンバーであり、これらとしては、ＨＥＲ２ｃ／ｎｅｕ、Ｈｅｒ２およびＨｅｒ３受容体チロシンキナーゼが挙げられる。ＥＧＦＲ活性化の分子シグナル伝達経路は、実験的におよびコンピュータモデリングによりマッピングされており、他の２００の反応および３００の化学種相互作用に関与する（Ｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｕｂ  ２００５，Ｍｏｌ．Ｓｙｓ．Ｂｉｏｌ．，１：２００５．００１０を参照のこと）。さらに、そのシグナル伝達カスケード経路を介してＥＧＦＲは、ＰＡＲＰ活性化を刺激し、ＰＡＲＰ経路を介して媒介される下流の細胞的事象を開始する（Ｈａｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０１：１３８４−１３９３）。
【０２９８】
種々の組織サンプルにおけるＰＡＲＰとＥＧＦＲ発現との間の相関関係を検証するために、実験を実施した。表ＸＸＩは、副腎、骨、乳房腫瘍組織（ＩＤＣおよび浸潤性小葉がんを含む）などを含む種々の組織中の発現レベルを表す。見られるように、ＥＧＦＲのアップレギュレートが、例えば、乳房、卵巣および肺のがん中のＰＡＲＰ１アップレギュレートに対するものと同じ組織において見られ得る。従って、１つの実施形態は、ＰＡＲＰとＥＧＦＲモジュレータとの組み合わせで影響を受けやすい疾患の治療である。さらに、ＥＧＦＲ関連遺伝子（ＥＧＦＲ経路に沿って共調節される遺伝子を含む）はまた、本明細書中で意図される。
【０２９９】
【表１１２】
2011521618.tif 000114
【０３００】
【表１１３】
2011521618.tif 000115
【０３０１】
【表１１４】
2011521618.tif 000116
【０３０２】
チミジル酸シンターゼ
チミジル酸シンターゼ（ＴＹＭＳ）は、ＤＮＡ複製および修復に重要なｄＴＭＰ（チミジン−５−プライムモノホスフェート）プールを維持するために補因子として５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸（メチレン−ＴＨＦ）を使用する。この酵素はがん化学療法薬の標的として興味深い。これは５−フルオロウラシル，５−フルオロ−２−プライム−デオキシウリジン、およびいくつかの葉酸アナログについての一次作用点であるとみなされる。化学療法に対する耐性は、進行がん患者の死亡率における主要な因子である。
【０３０３】
Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）は、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）に対して臨床的に耐性であった肝転移におけるゲノム変化を検索するためのデジタル染色体分析を使用した。４人の患者中の２人において、彼らは、ＴＹＭＳ遺伝子、５−ＦＵの分子標的を含むので、特に興味深かった染色体１８ｐ１１．３２上の約１００  ｋｂの領域の増幅を同定した。ＦＩＳＨによるＴＹＭＳの分析は、３１分の７（２３％）５−ＦＵ−治療がんにおいてＴＹＭＳ遺伝子増幅を同定した一方で、５−ＦＵで治療していない患者の転移において増幅は観察されなかった。ＴＹＭＳ増幅を含む転移を有する患者は、増幅を有さないものよりも（１，０２１日間、０．０１未満のＰ）実質的により短い平均生存期間（３２９日間）を有した。これらのデータは、ＴＹＭＳの遺伝子増幅が、インビボでの５−ＦＵ  耐性の主要機構であり、そして再発病を有する結腸直腸がん患者の管理に重要な意味を持ち得ることを示唆した。
【０３０４】
５−ＦＵ耐性の機構の１つは、ＤＮＡ修復の活性化であり、５−ＦＵは、塩基除去およびミスマッチ修復系によりＤＮＡから効率的に除去される（Ｆｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）。ＰＡＲＰ１は塩基除去ＤＮＡ修復の鍵酵素であるので、ＰＡＲＰ１阻害剤と５−ＦＵとの組み合わせは、抗がん治療、特に、５−フルオロウラシルに対して臨床的に耐性である腫瘍に有効であり得る。しかし、５−ＦＵと組み合わせたＰＡＲＰ１阻害剤でのがん細胞の治療はまた、５−ＦＵの細胞内濃度を上昇させ得、従って細胞毒性をもたらし得る。５−ＦＵ量の減少またはＰＡＲＰ１阻害剤およびＴＹＭＳのモジュレータとの併用療法は、がん化学療法薬としての５−ＦＵの効果を維持しながら、細胞毒性の増加に伴って起こり得る副作用の減少に有用であり得る。
【０３０５】
種々の組織サンプルにおけるＰＡＲＰとＴＹＭＳ発現との間の相関関係を検証するために、実験を実施した。表ＸＸＩＩは、副腎、骨、乳房腫瘍組織（ＩＤＣおよび浸潤性小葉がんを含む）などを含む種々の組織中の発現レベルを表す。見られるように、ＴＹＭＳは原発性ヒト腫瘍、例えば、皮膚、乳房、肺、卵巣、食道、子宮内膜の腫瘍およびリンパ系腫瘍ならびに肉腫の同じサブセットにおいて、アップレギュレートされており、そしてＰＡＲＰ１と共調節されている。従って、１つの実施形態は、ＰＡＲＰとＴＹＭＳモジュレータとの組み合わせで影響を受けやすい疾患の治療である。さらに、ＴＹＭＳ関連遺伝子（ＴＹＭＳ経路に沿って共調節される遺伝子を含む）はまた、本明細書中で意図される。
【０３０６】
【表１１５】
2011521618.tif 000117
【０３０７】
【表１１６】
2011521618.tif 000118
【０３０８】
ジヒドロ葉酸レダクターゼ
葉酸は、プリン、チミジル酸の生合成、従ってＤＮＡ複製に必須の一炭素代謝において重要な役割を果たす。抗葉酸剤、メトトレキサートは、葉酸−依存性酵素ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）を強くブロックするように６０年近く前に合理的に設計され、小児急性白血病において一時的な回復を達成する。ジヒドロ葉酸レダクターゼは、ジヒドロ葉酸をテトラヒドロ葉酸塩、プリン、チミジル酸、および特定のアミノ酸のデノボ合成に必要とされるメチル基シャトル（ｓｈｕｔｔｌｅ）に変換される。機能的ジヒドロ葉酸レダクターゼ遺伝子は染色体５にマッピングされるとが、複合的なイントロンを含まない、処理された偽遺伝子またはジヒドロ葉酸レダクターゼ−様遺伝子は、別個の染色体上で同定されている。ＤＮＡ配列増幅は、ヒト腫瘍におけるゲノムの不安定性の最もよく見られる兆候の１つである。しかし、葉酸に対する耐性は、治癒的がん化学療法に対する重大な妨害である。抗葉酸剤耐性の機構は、しばしば、抗葉酸剤の流入／流出輸送体における、さらにＤＨＦＲのような葉酸−依存性酵素の調節における代替物と関連する。
【０３０９】
種々の組織サンプルにおいて、相関関係がＰＡＲＰとＤＨＦＲ発現との間にあるかどうかを決定するために、実験を実施した。表ＸＸＩＩＩは、種々の組織中のＤＨＦＲの発現レベルを表す。見られるように、ＤＨＦＲは卵巣、乳房、子宮内膜、皮膚、肺、腎臓、リンパ腫瘍、肉腫ならびに腎臓、ウィルムス腫瘍および他の原発性ヒト腫瘍組織において、ＰＡＲＰ１と共調節されている。従って、１つの実施形態は、ＰＡＲＰとＤＨＦＲモジュレータとの組み合わせで影響を受けやすい疾患の治療である。さらに、ＤＨＦＲ関連遺伝子（ＤＨＦＲ経路に沿って共調節される遺伝子を含む）はまた、本明細書中で意図される。
【０３１０】
【表１１７】
2011521618.tif 000119
【０３１１】
【表１１８】
2011521618.tif 000120
【０３１２】
ＮＦκＢ
ＮＦκＢは、健康上、さらに多くの病状において、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、細胞接着分子、およびいくつかの急性期タンパク質を発現する多数の細胞型中で検出されている。ＮＦκＢは、多様な刺激、例えば、サイトカイン、オキシダントフリーラジカル、吸入粒子、紫外線照射、および細菌またはウイルス性産物によりて活性化される。核因子−κＢ（ＮＦ−κＢ）は、いくつかのタンパク質：ＮＦ−κＢ１（ｐ５０／ｐ１０５としても公知）、ＮＦ−κＢ２（ｐ５２／ｐ１００としても公知）、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ（ｐ６５／ＮＦ−κＢ３としても公知）およびＲＥＬＢにより形成される二量体ファミーの一般名である。種々のヘテロダイマーが特異的プロモータに結合し、炎症反応さらに細胞死および細胞生存ならびに組織修復に影響する多様な遺伝子の転写を開始する。ＮＦ−κＢは、核中で活性であり、そしてκＢの阻害剤（ＩκＢ）による細胞質中でのその封鎖により阻害される。ＩκＢはＮＦ−κＢに結合し、そして細胞質中のＮＦ−κＢのメンテナスに重要である。ＮＦ−κＢは、一旦、ＩκＢから放出されると活性となる（図１）。ＩκＢは、ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）を活性化するいくつかのよく特徴付けされたキナーゼカスケードの標的である。ＩＫＫαおよびＩＫＫβサブユニットはヘテロダイマーを選択的に形成し、そして両方がプロテアソーム（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｅ）によりそのユビキチン化および分解をもたらすＩκＢを直接リン酸化し得る。ＩＫＫサブユニットＩＫＫγは構造機能および調節機能を有し、そして細胞活性化シグナルに応答して上流のキナーゼとの相互作用を媒介すると考えられている。成長因子、サイトカイン、例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ホルモンならびに他のシグナルは、ＩκＢのリン酸化反応によりＮＦ−κＢを活性化する。
【０３１３】
ＮＦ−κＢが腫瘍形成および腫瘍進行を調節することが実質証拠により示される。２匹の炎症−関連がんのマウスモデルが、さらにＮＦ−κＢ活性化とがんの形成および進行との間の関連を後押しする。例えば、胆汁鬱滞性肝炎として公知である炎症状態を自然に発症するＭｄｒ２−ノックアウトマウスの研究は、これらのマウスが肝細胞がんを発症することを示す。肝細胞の生存およびそれらの悪性腫瘍への進行は、ＮＦ−κＢ７により調節される。さらに、大腸炎関連がんのマウスモデルにおいて、腸上皮細胞中のＩＫＫβの欠損が、腫瘍発生の著しい減少をもたらす。炎症ベースの疾患においてしばしば見られるＮＦ−κＢ活性化が、がんの増加した発生率と関連することが、全てのこれらの結果により示される。
【０３１４】
化学療法薬は、多くの異なるがん型を有する患者の治療に首尾よく利用されるが、化学療法の細胞毒性に対する耐性の獲得が有効ながん治療に対する著しい障害として現れる。多くの化学療法薬剤が、腫瘍抑制遺伝子タンパク質ｐ５３の活性化により細胞死プロセスを誘発する。しかし、ＮＦ−κＢはまた、細胞毒性薬、例えば、タキサン、ビンカアルカロイドおよびトポイソメラーゼ阻害剤での治療に応答して、活性化される。ＮＦ−κＢ経路は、細胞増殖およびアポトーシスの多くの局面に影響する。例えば、ＨｅＬａ細胞において、トポイソメラーゼＩ阻害剤ＳＮ３８（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン）（これは、イリノテカンの活性代謝物である）およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤ドキソルビシンの両方が、ＮＦ−κＢ核転座ならびにＩＫＫ複合体の動員および刺激によるが、細胞生存をもたらすＮＦ−κＢ活性化因子、例えば、サイトカインの第二次生産によらない直接的なＮＦ−κＢ標的遺伝子の活性化を誘導する。
【０３１５】
卵巣がん、結腸直腸がんおよび膵臓がんのインビボモデルは、ＮＦ−κＢ阻害が抗がん剤の効果を増強すること示している（Ｍａｂｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：２３４７７−２３４８５；Ｃｕｓａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１：３５３５−３５４０；Ｓｈａｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．８２：１１０−１２２；Ｂｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．１００：１１−１７）。ＮＦ−κ１Ｂ阻害は腫瘍が化学療法薬に対する耐性を持つようになるのを防ぐと考えられている。従って、ＮＦ−κＢ阻害剤の開発は、多くの抗がん剤の効果を増強し得る。
【０３１６】
最近の研究は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）により触媒されるタンパク質結合ＡＤＰ−リボースポリマーの合成が、ＮＦ−κＢ−依存性経路を調節することを示唆する。ＮＦ−κＢ−ｐ５０  ＤＮＡ結合は、タンパク質−ポリ（ＡＤＰ−リボシル）−化（ａｔｉｏｎ）依存性である。免疫共沈降および免疫ブロット分析は、ＰＡＲＰ−１が高い特異性を有するＮＦ−κＢ−ｐ５０と物理的に相互作用することを明らかにした（Ｃｈａｎｇ  ＷＪ，Ａｌｖａｒｅｚ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ  Ｒ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１  Ｄｅｃ  １４；２７６（５０）：４７６６４−７０。ＮＦ−κＢの配列−特異的ＤＮＡ結合は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ１の自己修飾（ａｕｔｏｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）反応により可逆的に調節される）。ＰＡＲＰ１との直接的な相互作用に加えて、ＮＦ−κＢ経路は、ＰＡＲＰ１アップレギュレートがまた観察されたいくつかの腫瘍型において共調節される（表Ｉ〜ＸＶＩＩＩを参照のこと）。さらに、ＮＦκＢは、普遍的転写因子であり、そして１５０の遺伝子の転写を促進する（Ｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｂｌｏｏｄ  １００：１８２８−１８３４；Ｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｂｌｏｏｄ  ９３：２３６０−２３６８）。ＮＦ−κＢ分子経路は、炎症、アポトーシス、細胞増殖および細胞分化の調節に関与するいくつかの極めて重要な細胞タンパク質、例えば、ＩＲＡＫ１、Ｂｃｌ−２（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１２：９５０−６０）、Ｂｃｌ−６（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７４（１）：２０５−１４）、ＶＥＧＦ（Ｔｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｒｅｓｐｉｒ  Ｒｅｓ．２：７：３７）、オーロラキナーゼおよびＶＡＶ３がん遺伝子をカバーする。
【０３１７】
従って、１つの実施形態は、ＰＡＲＰとＮＦκＢモジュレータとの組み合わせで影響を受けやすい疾患の治療である。さらに、ＮＦκＢ関連遺伝子、ＩＲＡＫ１、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−６、オーロラキナーゼ、ＶＡＶ３がん遺伝子およびＮＦκＢ経路において共調節される他の遺伝子はまた、本明細書中で意図される。
【０３１８】
内皮細胞因子／ＶＥＧＦ
内皮細胞は、栄養素および酸素ならびに異化生成物の除去を提供し、そして腫瘍増殖、浸潤および生存を促進し得る多数の成長因子を生産する。従って、血管新生は、増殖する腫瘍および腫瘍細胞にかん流効果およびパラクリン作用の両方を提供し、そして内皮細胞は悪性の表現型を増幅するように互いに駆動し得る（ｄｒｉｖｅ）。外科処置および化学療法薬管理の現代の進歩にもかかわらず、卵巣がんは、がん罹患率および死亡率の主な原因である。血管新生を制御する分子経路は、卵巣がんの発症の手がかりであり、そして予後的意義を有することを示している。血管新生の調節に関与する分子経路の理解は、抗脈管形成療法に対する多数の標的の同定をもたらす。血管新生阻害剤は、現在臨床試験中であり、そしていくつかががんおよび他の血管新生依存性疾患の治療において現在認可されているか、または臨床用途について承認待ちである。血管新生の標的の１つは、ＶＥＧＦおよびその受容体である。ＶＥＧＦ（血管透過性を増大するその能力に起因して、当初、ＶＰＦと呼ばれた）は内皮細胞の増殖および移動を刺激し、そして脈管形成、血管新生、および内皮完全性および生存で中心的な役割を果たす。ＶＥＧＦは、他の生物学的シグナル伝達機能（腫瘍細胞生存および運動性、造血、免疫機能、肝臓の完全性（ｈｅｐａｔｉｃ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）、ならびに神経機能を含む）において重要な役割を果たす。ＶＥＧＦの多重効果は、ＶＥＧＦの各形態について異なる結合特異性を有するいくつかの異なる受容体（チロシンキナーゼ受容体ＶＥＧＦＲ１（ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ、ｆｌｋ−１）、およびＶＥＧＦＲ３（ｆｌｔ４）を含む）により媒介される。
【０３１９】
種々の腫瘍組織サンプルにおいて、相関関係がＰＡＲＰとＶＥＧＦ発現との間にあるかどうかを決定するために、実験を実施した。表ＸＸＩＶは、種々の組織中の発現レベルを表す。見られるように、ＰＡＲＰ１がアップレギュレートされているのと同じサブサイプの腫瘍（例えば、乳房、卵巣および皮膚の腫瘍ならびに肉腫）において、ＶＥＧＦがアップレギュレートされており、そして共調節されている。従って、１つの実施形態は、ＰＡＲＰとＶＥＧＦモジュレータとの組み合わせで影響を受けやすい疾患の治療である。さらに、ＶＥＧＦ関連遺伝子（ＶＥＧＦ経路において共調節される遺伝子を含む）はまた、本
明細書中で意図される。
【０３２０】
【表１１９】
2011521618.tif 000121
【０３２１】
【表１２０】
2011521618.tif 000122
【０３２２】
マトリクスメタロプロテイナーゼファミリー
マトリクスメタロプロテイナーゼ−９（マトリクスメタロペプチダーゼ−  ９；ＭＭＰ９）（９２−ｋＤ  ゼラチナーゼまたはＶ型コラゲナーゼとしてもまた公知）は、細胞外マトリクスにおいてコラーゲンを分解する９２−ｋＤ  ＩＶ型コラゲナーゼである。異なる下垂体部腫瘍型による血管新生および浸潤の受け入れ（ａｌｌｏｗｉｎｇ）において役割を果たし、ＭＭＰ９発現は、ＭＭＰ９発現がいくつかの浸潤性および再発性下垂体腺腫ならびに大多数の下垂体がん中で示される。さらに、浸潤性マクロプロラクチノーマ（ｍａｃｒｏｐｒｏｌａｃｔｉｎｏｍａ）は、非浸潤性マクロプロラクチノーマよりもＭＭＰ９を発現する可能性が著しく高い。浸潤性マクロプロラクチノーマは、非浸潤性腫瘍および正常下垂体、または異なる大きさのプロラクチノーマ間よりもより高い密度のＭＭＰ９染色を示す。ＭＭＰ９発現はまた、進行性の腫瘍動態に関連する。ＭＭＰ−９または多くの極めて悪性の腫瘍の特徴である転写因子核−因子κＢ（ＮＦ−κＢ）の分子ネットワークに属する（Ｓｔ−Ｐｉｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒｐ．Ｔａｒｇｅｔｓ  ８：４７３−４８９）。
【０３２３】
ＭＭＰ９の濃度はまた、正常個体と比較して、喘息被験体の気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）、痰、気管支、および血清中で上昇する。アレルギー被験体由来のＢＡＬのセグメント気管支誘発試験（ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｂｒｏｎｃｈｏｐｒｏｖｏｃａｔｉｏｎ）（ＳＢＰ）およびＥＬＩＳＡ分析を使用して（Ｋｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６２：１１５７−１１６１）、生理食塩水チャレンジ（ｓａｌｉｎｅ−ｃｈａｌｌｅｎｇｅｄ）患者と比較して、抗原−チャレンジ（ａｎｔｉｇｅｎ−ｃｈａｌｌｅｎｇｅｄ）患者においてＭＭＰ９の増加が検出された。ＭＭＰ９が炎症だけでなく、喘息において結果として生じる気道リモデリングの原因となり得ることが同様の研究によっても断定された。
【０３２４】
ＭＭＰ９発現と腫瘍再発および腫瘍浸潤との間の関連、さらに、血管新生とのその関連は、ＭＭＰ９阻害剤の適用のための可能性ある治療方針を示唆する。がんおよび種々の炎症状態におけるＭＭＰ−９過剰発現は、結果として生じる合理的な治療的介入のための可能性ある標的としてのその発現を制御する分子機構を提示する。
【０３２５】
種々の腫瘍組織サンプルにおいて、相関関係がＰＡＲＰとＭＭＰ９発現との間にあるかどうかを決定するために、実験を実施した。表ＸＸＶは、種々の組織中の発現レベルを表す。見られるように、ＰＡＲＰ１がアップレギュレートされているのと同じサブサイプの腫瘍（例えば、乳房、子宮内膜、肺、卵巣および皮膚の腫瘍ならびに肉腫）において、ＭＭＰ９がアップレギュレートされており、そして共調節されている。従って、１つの実施形態は、ＰＡＲＰとＭＭＰ９モジュレータとの組み合わせで影響を受けやすい疾患の治療である。さらに、ＭＭＰ９関連遺伝子（ＭＭＰ９経路において共調節される遺伝子を含む）はまた、本明細書中で意図される。
【０３２６】
【表１２１】
2011521618.tif 000123
【０３２７】
【表１２２】
2011521618.tif 000124
【０３２８】
血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）
上記のように、血管新生を制御する分子経路は、がん（卵巣がんを含む）の病因的役割を果たし、そして予後的意義を有することが示されている。血管新生の調節に関与する分子経路の理解は、抗脈管形成療法のための多数の標的の同定をもたらす。血管新生阻害剤は、現在臨床試験中であり、そしていくつかががんおよび他の血管新生依存性疾患の治療において現在認可されているか、または臨床用途について承認待ちである。血管新生の最も豊富な標的の１つは、ＶＥＧＦおよびその受容体である。ＶＥＧＦの多重効果は、ＶＥＧＦの各形態に対して異なる結合特異性を有するいくつかの異なる受容体（チロシンキナーゼ受容体ＶＥＧＦＲ１（ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ、ｆｌｋ−１）、およびＶＥＧＦＲ３（ｆｌｔ４）を含む）により媒介される。
【０３２９】
種々の腫瘍組織サンプルにおいて、相関関係がＰＡＲＰとＶＥＧＦＲ発現との間にあるかどうかを決定するために、実験を実施した。表ＸＸＶＩは、種々の組織中の発現レベルを表す。見られるように、ＰＡＲＰ１がアップレギュレートされているのと同じサブサイプの腫瘍（例えば、乳房、卵巣および皮膚の腫瘍ならびに肉腫）において、ＶＥＧＦＲがアップレギュレートされており、そして共調節されている。従って、１つの実施形態は、ＰＡＲＰとＶＥＧＦＲモジュレータとの組み合わせで影響を受けやすい疾患の治療である。さらに、ＶＥＧＦＲ関連遺伝子（ＶＥＧＦＲ経路において共調節される遺伝子を含む）はまた、本明細書中で意図される。
【０３３０】
【表１２３】
2011521618.tif 000125
【０３３１】
【表１２４】
2011521618.tif 000126
【０３３２】
【表１２５】
2011521618.tif 000127
【０３３３】
血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）
上記のように、血管新生において役割を果たすＶＥＧＦＲのチロシンキナーゼ受容体ファミリーは、抗がん治療薬の開発のための可能性ある標的である。従って、種々の腫瘍組織サンプルにおいて、相関関係がＰＡＲＰとＶＥＧＦＲ２発現との間にあるかどうかを決定するために、実験を実施した。表ＸＸＶＩＩは、種々の組織中の発現レベルを表す。見られるように、ＰＡＲＰ１がアップレギュレートされているのと同じサブサイプの腫瘍（例えば、乳房、卵巣および皮膚の腫瘍ならびに肉腫）において、ＶＥＧＦＲ２がアップレギュレートされており、そして共調節されている。従って、１つの実施形態は、ＰＡＲＰとＶＥＧＦＲモジュレータとの組み合わせで影響を受けやすい疾患の治療である。さらに、ＶＥＧＦＲ２関連遺伝子（ＶＥＧＦＲ２経路において共調節される遺伝子を含む）はまた、本明細書中で意図される。
【０３３４】
【表１２６】
2011521618.tif 000128
【０３３５】
【表１２７】
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【０３３６】
【表１２８】
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【０３３７】
インターロイキン１受容体関連キナーゼ１（ＩＲＡＫ１）
インターロイキン−１は、感染、損傷および免疫学的攻撃に対する全身性および局所反応の発生において機能する炎症性サイトカインである。誘導されたマクロファージおよび単球により主に生産されるＩＬ１は、リンパ球活性化、発熱、白血球輸送、急性期反応、および軟骨再形成に関与する。ＩＬ１の生物活性は、応答細胞の細胞膜上に位置するそのＩ型受容体により媒介される。その受容体へのＩＬ１結合は、核因子κ−Ｂ（同種ＤＮＡ結合部位を有する遺伝子の発現を調節する関連転写因子のファミリー）の活性化を引き起こす。ＮＦ−κ−Ｂは、阻害性κ−Ｂタンパク質によりほとんどの細胞の細胞質中に保持される。阻害性タンパク質は、種々の細胞外刺激（ＩＬ１を含む）に応答して分解され、核に入るためにＮＦ−κ−Ｂを放出し、ここで遺伝子アレイを活性化する。インターロイキン−１受容体活性化キナーゼ（ＩＲＡＫ）は、ＩＬ−１受容体のシグナル伝達経路における重要なメディエータである。低下したＮＦκＢ活性化を実証したＩｒａｋ−欠損マウスを用いる実験において見出されたように、ＩＲＡＫ１は、ＮＦ−κＢ活性化の必須機構である。
【０３３８】
種々の腫瘍組織サンプルにおいて、相関関係がＰＡＲＰとＩＲＡＫ１発現との間にあるかどうかを決定するために、実験を実施した。表ＸＸＶＩＩＩは、種々の組織中の発現レベルを表す。見られるように、ＰＡＲＰ１がアップレギュレートされているのと同じサブサイプの腫瘍（例えば、乳房、子宮内膜、卵巣および肺の腫瘍ならびに肉腫）において、ＩＲＡＫ１がアップレギュレートされており、そして共調節されている。従って、１つの実施形態は、ＰＡＲＰとＩＲＡＫ１モジュレータとの組み合わせで影響を受けやすい疾患の治療である。さらに、ＩＲＡＫ１関連遺伝子（ＶＥＧＦＲ２経路において共調節される遺伝子を含む）はまた、本明細書中で意図される。
【０３３９】
【表１２９】
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【０３４０】
【表１３０】
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【０３４１】
【表１３１】
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【０３４２】
Ｖ−ＥｒｂＢ２赤芽球性白血病ウイルス性がん遺伝子ホモログ３（ＥＲＢＢ３）
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、チロシンキナーゼ受容体の発現は、腸腫瘍における腺腫およびがん腫の発生、および続く開始腫瘍の拡大に必要に応じて関与している（Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，ＰＮＡＳ，９９：１５２１−１５２６）。ＥＧＦＲの過剰発現はまた、新生組織形成、特に、上皮性起源の腫瘍において役割を果たす（Ｋａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６３：１−５）。ＥＧＦＲは、受容体のＥｒｂＢファミリーのメンバーであり、これらとしては、ＨＥＲ２ｃ／ｎｅｕ、Ｈｅｒ２およびＨｅｒ３受容体チロシンキナーゼが挙げられる。
【０３４３】
重要なＥＧＦＲ経路の１つは、受容体チロシンキナーゼのＨＥＲ−ファミリーのメンバー（ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ／ｃ−ｅｒｂＢ２、ＨＥＲ４／ｃ−ｅｒｂＢ４を含む）であるがん遺伝子ＥＲＢＢ３（ＨＥＲ２３としても公知）に関与する。ＨＥＲ−ファミリーは、高度の構造的および機能的相同性を共有する。ＨＥＲシグナル伝達は、主にＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化により腫瘍形成を促進し、そしてキナーゼ不活性メンバーＨＥＲ３のトランスにおけるリン酸化反応により主に刺激され、腫瘍細胞増殖の調節において、ＨＥＲ３の機能的意義を強調する。さらに、ＨＥＲ−ファミリーは複合体ネットワークを構成し、細胞内シグナル伝達経路に種々の細胞外リガンドをカップリングし、ＨＥＲ−ファミリーのメンバーの受容体相互作用および交差活性化（ｃｒｏｓｓ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）をもたらす。例えば、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３ヘテロダイマーの形成は、ＨＥＲ（ｅｒｂＢ）ファミリー内でマイトジェンと形質転換受容体との複合体を作製する。
【０３４４】
種々の組織サンプルにおいて、相関関係がＰＡＲＰとＥＲＢＢ３発現との間にあるかどうかを決定するために、実験を実施した。表ＸＸＩＸは、種々の組織中の発現レベルを表す。見られるように、ＰＡＲＰ１がアップレギュレートされているのと同じサブサイプの腫瘍（例えば、乳房、卵巣および皮膚の腫瘍ならびに肉腫）において、ＥＲＢＢ３がアップレギュレートされており、そして共調節されている。従って、１つの実施形態は、ＰＡＲＰとＥＲＢＢ３モジュレータとの組み合わせで影響を受けやすい疾患の治療である。さらに、ＥＲＢＢ３関連遺伝子（ＥＲＢＢ３経路において共調節される遺伝子を含む）はまた、本明細書中で意図される。
【０３４５】
【表１３２】
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【０３４６】
【表１３３】
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【０３４７】
移動阻害因子
腫瘍−関連マクロファージは、腫瘍進行、血管新生および浸潤に影響を与え得る。移動阻害因子（ＭＩＦ）は、炎症性疾患および免疫性媒介疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）およびアテローム性動脈硬化症において中心的役割を果たす多面的機能の（ｐｌｅｏｔｒｏｐｉｃ）サイトカインである。ＭＩＦはリポ多糖体（ＬＰＳ）暴露の際にＴリンパ球およびマクロファージにより分泌され、そしてマウスマクロファージによる腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の分泌を誘導する。ＭＩＦは、マクロファージ、内皮細胞、滑膜組織（ＳＴ）線維芽細胞、血清、および滑液中で高度に発現される。ＭＩＦは、炎症性サイトカイン、例えば、ＴＮＦ−α、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）、ＩＬ−６、およびＩＬ−８のマクロファージ放出を刺激する。ＭＩＦは、ＲＡＳＴ線維芽細胞中のＩＬ−１β、マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰｓ）ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１３をアップレギュレートする。げっ歯類関節炎モデルにおいて、抗−ＭＩＦ抗体の投与は、疾患の臨床的および組織学的特徴の徹底的な阻害で関節炎を改善する。抗−ＭＩＦ治療はまた、マウスにおける急性脳脊髄炎および実験的自己免疫性心筋炎の転帰を改善する。これらの研究は、これここ免疫疾患および炎症性疾患の病因におけるＭＩＦの重要な役割を示す。★ＭＩＦが強力な血管新生因子であることがまた示された。ＭＩＦはＳｒｃ、ＰＩ３Ｋ、およびＮＦκＢ活性化を介して、ＶＣＡＭ−１およびＩＣＡＭ−１をアップレギュレートし得る。
【０３４８】
疾患進行におけるＭＩＦの重要な役割のために、ＭＩＦ発現の調節は、可能性ある治療標的とみなされる。従って、１つの実施形態は、ＰＡＲＰとＭＩＦモジュレータとの組み合わせで影響を受けやすい疾患の治療である。さらに、ＭＩＦ関連遺伝子（ＭＩＦ経路において共調節される遺伝子を含む）はまた、本明細書中で意図される。
【０３４９】
ＶＡＶ３がん遺伝子
ＶＡＶタンパク質は、アクチン細胞骨格再構成および転写改変（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）をもたらす経路を活性化するＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅのグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦｓ）である。ＶＡＶ３は、ＲｈｏＧ（ＡＲＨＧ）、ＲｈｏＡ（ＡＲＨＡ）、およびそれほどではないにせよ、ＲＡＣ１に対して選択的にＧＥＦとして作用し、そしてヌクレオチド−遊離状態において、これらのＧＴＰａｓｅｓと最大限に関連する。治験責任医師はは、Ｃ−末端  ＳＨ３−ＳＨ２−ＳＨ３領域のみを含むＶＡＶ３のスプライス変異（これらはＶＡＶ３．１と呼ばれる）を同定している。ＶＡＶ３．１は、ＥＧＦによりダウンレギュレートされ、そして成長因子−β（ＴＧＦＢ）を形質転換するようである。ＶＡＶ３はまた、核因子κ−Ｂ（ＮＦκＢ）−依存性転写を促進することが示された。
【０３５０】
疾患進行におけるＶＡＶ３の重要な役割のために、ＶＡＶ３発現の調節は、可能性ある治療標的としてみなされる。従って、１つの実施形態は、ＰＡＲＰとＶＡＶ３モジュレータとの組み合わせで影響を受けやすい疾患の治療である。さらに、ＶＡＶ３関連遺伝子（ＶＡＶ３経路において共調節される遺伝子を含む）はまた、本明細書中で意図される。
【０３５１】
オーロラキナーゼ
オーロラキナーゼＡ（ＡＵＲＫＡ）は、有糸分裂中心体タンパク質キナーゼである（Ｋｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１３７６６−１３７７１）。腫瘍成長におけるＡＵＲＫＡの主な役割は、有糸分裂の間の染色体の分離を制御することである（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｐｌｏｗｍａｎ，１９９９，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．９：４５４−４５９）。ＡＵＲＫＡは、頻繁に、がんにおいて増幅され、そしてＩκＢａのリン酸化反応を誘導し、それによりその分解を媒介する。ＩκＢａの欠損は、ＮＦ−κＢ標的遺伝子転写の活性化をもたらす。ヒト原発性乳がんにおいて、サンプルの１３．６％が、ＡＵＲＫＡ遺伝子増幅を示し、これらの全てがＮＦ−κＢの核局在性を示し、乳がん患者のこの特定のサブグループはＡＵＲＫＡを阻害することが有効であり得ることを示唆する。
【０３５２】
さらに、異なるヒト腫瘍細胞型のＮＦ−κＢ活性についての分析により、化学療法薬に対する細胞の耐性とＮＦ−κＢ活性化との間に関連性が存在することが示されている。例えば、Ａ５４９ヒト肺腺がん細胞およびＳＫＯＶ３ヒト卵巣がん細胞は、高レベルのＮＦ−κＢを有し、そして細胞毒性薬、例えば、アドリアマイシンおよびＶＰ−１６（エトポシド）に耐性を示す。オーロラキナーゼに対する小分子阻害剤で治療されたＡ５４９およびＳＫＯＶ３細胞において、ＮＦ−κＢ、Ｂｃｌ−ＸＬおよびＢｃｌ−２活性は、細胞毒性薬の効果の同時増加（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  ｉｎｃｒｅａｓｅ）と共にダウンレギュレートされたことがまた示された。これらの所見は、がんの化学療法に重要な意味を持つ。ＡＵＲＫＡ−阻害は、化学療法薬の効果を向上させ、そしてＮＦ−κＢの活性化をもたらす獲得耐性を無効にする。その結果として、ＡＵＲＫＡの阻害によるＮＦ−κＢ活性化の防止は、特定の化学療法レジメンに重要な機能強化を提供し得る（Ｌｉｎａｒｄｏｐｏｕｌｏｓ，．２００７，Ｊ  ＢＵＯＮ．１２（Ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ６７−７０）。
【０３５３】
種々の組織サンプルにおいて、相関関係がＰＡＲＰとＡＵＲＫＡ発現との間にあるかどうかを決定するために、実験を実施した。表ＸＸＸは、種々の組織中の発現レベルを表す。見られるように、ＰＡＲＰ１がアップレギュレートされているのと同じサブサイプの腫瘍（例えば、乳房、子宮内膜、肺および卵巣の腫瘍ならびに肉腫）において、ＡＵＲＫＡがアップレギュレートされており、そして共調節されている。従って、１つの実施形態は、ＰＡＲＰとＡＵＲＫＡモジュレータとの組み合わせで影響を受けやすい疾患の治療である。さらに、ＡＵＲＫＡ関連遺伝子（ＡＵＲＫＡ経路において共調節される遺伝子を含む）はまた、本明細書中で意図される。
【０３５４】
【表１３４】
2011521618.tif 000136
【０３５５】
【表１３５】
2011521618.tif 000137
【０３５６】
【表１３６】
2011521618.tif 000138
【０３５７】
Ｂｃｌ−２
ＢＣＬ−２は、リンパ腫発生を促進し、そして化学療法および放射線治療に対する腫瘍細胞の感受性に影響を及ぼし得る。同時に、タンパク質のＢｃｌ−２ ファミリーは、プロアポトーシスまたは抗−アポトーシス機能のいずれかを有する３０以上のタンパク質を含むことが公知であり、それらはまた発がんにおいて異なる役割を果たし得ることが示唆される（Ｃｏｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２２：８５９０-８６０７）。生存促進性Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーは、がん遺伝子として作用する。トランスジェニックマウスがＢ細胞リンパ腫および白血病を発症するので、アポトーシスの阻害ががんをもたらし得ることを、トランスジェニックマウスにおけるＢｃｌ−２の発現により確認した。Ｂ−リンパ系腫瘍の寿命は、ｂｃｌ−２トランス遺伝子発現により著しく延長され、Ｂｃｌ−２過剰発現がＢ−細胞リンパ腫の発症についての素因を提供することを示唆する。
【０３５８】
種々の組織サンプルにおいて、相関関係がＰＡＲＰとＢｃｌ−２発現との間にあるかどうかを決定するために、実験を実施した。表ＸＸＸＩは、種々の組織中の発現レベルを表す。見られるように、ＰＡＲＰ１がアップレギュレートされているのと同じサブサイプの腫瘍（例えば、乳房、卵巣、および皮膚の腫瘍ならびに肉腫）において、Ｂｃｌ−２がアップレギュレートされており、そして共調節されている。従って、１つの実施形態は、ＰＡＲＰとＢｃｌ−２モジュレータとの組み合わせで影響を受けやすい疾患の治療である。さらに、Ｂｃｌ−２関連遺伝子（Ｂｃｌ−２経路において共調節される遺伝子を含む）はまた、本明細書中で意図される。
【０３５９】
【表１３７】
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【０３６０】
【表１３８】
2011521618.tif 000140
【０３６１】
ユビキチンプロテアソーム経路
ユビキチン−プロテアソーム経路は、細胞タンパク質が分解される主要な機構である。プロテアソームは、細胞周期の進行に重要なタンパク質（サイクリン、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤およびＮＦ−κＢを含む）の迅速なクリアランスを可能にする。ＩκＢは
ＩＫＫによるそのリン酸化に応答してポリユビキチン化（ｐｏｌｙｕｂｉｑｕｉｔｙｌａｔｅｄ）され、そして２６Ｓプロテアソームにより切断される。ユビキチンプロテアソーム経路の阻害は、細胞周期制御、腫瘍増殖の促進、およびアポトーシスの誘導に関与する細胞タンパク質の異常調節をもたらす。近年、インビトロおよびインビボの両方において、有望な抗がん反応を示しているプロテアソーム阻害剤は、悪性腫瘍の治療に導入されている。プロテアソーム阻害剤は、腫瘍細胞において脱調節される（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｅ）ことが公知である可能性あるタンパク質標的を有するので、当初、治療法とみなされた。プロテアソーム阻害剤は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤ｐ２１およびｐ２７（それぞれ、ＷＡＦ１およびＫＩＰ１としてもまた公知）ならびにいくつかの腫瘍型において、細胞周期停止およびアポトーシスをもたらすいくつかのプロ−および抗−アポトーシスタンパク質のレベルを改変することが報告されている。悪性細胞は、特定のプロテアソーム阻害剤の影響をより受けやすく、そしてこれは、一部において、ＣＤＣ２５Ａ、ＣＤＣ２５Ｃ、ｐ２７およびがん細胞においてしばしば活性化されるサイクリンの不安定化により説明され得る。これらの調節分子の規則的および経時的な分解は、連続した細胞増殖に必要とされる。従って、これらの分子のプロテアソーム−仲介分解の阻害は、細胞増殖を停止または遅延し得る。細胞ストレス、例えば、化学的−または放射線−誘導性ＤＮＡ損傷、がん遺伝子活性化および低酸素症に応答して、ｐ５３が蓄積される。ＭＤＭ２は、一部において、ｐ５３の細胞質への輸送を可能にすることにより、ｐ５３の活性を阻害し、これはプロテアソームにより分解され得る。ｐ５３は、ｐ５３−仲介腫瘍−抑制活性をシミュレートし得る、続くプロテアソーム阻害を安定化する。プロテアソーム阻害剤の抗がん活性についての他の説明としては、細胞質中のＮＦκＢのメンテナンスをもたらすＩｋＢ分解の阻害を含む。ＮＦ−κＢは、プロテアソーム阻害の多くの効果を媒介する中心的役割を有する分子の１つであると考えられる。プロテアソーム阻害剤の有効性がどの程度ＮＦ−κＢの阻害に起因するかが、興味深い研究により実証されている。多数の骨髄腫細胞を使用して、Ｈｉｄｅｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．は、ＩＫＫ阻害剤、ＰＳ−１１４５、およびボルテゾミブ、強力で、可逆的で、かつ選択的な様式において、プロテアソームのキモトリプシン活性を阻害するプロテアソーム阻害剤の効果を比較した（Ｈｉｄｅｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：１６６３９−１６６４７）。ＰＳ−１１４５およびボルテゾミブの両方がＮＦκＢ活性化をブロックしたが、ボルテゾミブの方が徹底的であった。
【０３６２】
種々の組織サンプルにおいて、相関関係がＰＡＲＰ発現とユビキチンプロテアソーム経路タンパク質の発現との間にあるかどうかを決定するために、実験を実施した。表ＸＸＸＩＩは、種々の組織中のＵＢＥ２Ｓの発現レベルを表す。見られるように、ＰＡＲＰ１がアップレギュレートされているのと同じサブサイプの腫瘍（例えば、乳房、卵巣、および皮膚の腫瘍ならびに肉腫）において、ＵＢＥ２Ｓがアップレギュレートされており、そして共調節されている。従って、１つの実施形態は、ＰＡＲＰとＵＢＥ２Ｓモジュレータとの組み合わせで影響を受けやすい疾患の治療である。さらに、ＵＢＥ２Ｓ関連遺伝子（ユビキチンプロテアソーム経路タンパク質において共調節される遺伝子を含む）はまた、本明細書中で意図される。
【０３６３】
【表１３９】
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【０３６４】
【表１４０】
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【０３６５】
【表１４１】
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【０３６６】
ＰＡＲＰ阻害剤での治療方法
ＰＡＲＰ阻害剤は、種々の疾患、例えば、心筋虚血、脳卒中、頭部外傷、および神経変性疾患の治療において単独で、およびがん療法において化学療法薬、放射線、オリゴヌクレオチド、または抗体を含む他の薬剤との併用療法として使用した場合、可能性ある治療効果を有する。本発明の実施形態の範囲を限定することなく、種々のＰＡＲＰ阻害剤が当該分野で公知であり、そしてそれら全てが本発明の実施形態の範囲内にあることが理解されるべきである。ＰＡＲＰ阻害剤のいくつかの例を本明細書中に開示するが、それらは本発明の説明の範囲を決して限定するものではない。
【０３６７】
圧倒的多数のＰＡＲＰ阻害剤が、ＰＡＲＰの触媒部位において天然基質ＮＡＤと競合的に結合する、ベンズアミドのアナログとして設計されている。ＰＡＲＰ阻害剤としては、ベンズアミド、環状ベンズアミド、キノロンおよびイソキノロンならびにベンゾピロン（米国特許第５，４６４，８７１号、同第５，６７０，５１８号、同第６，００４，９７８号、同第６，１６９，１０４号、同第５，９２２，７７５号、同第６，０１７，９５８号、同第５，７３６，５７６号および同第５，４８４，９５１号、それらの全体が本明細書に組み込まれる）が挙げられるが、これらに限定されない。ＰＡＲＰ阻害剤としては、ＮＡＤ部位での有力な阻害剤である種々の環状ベンズアミドアナログ（すなわち、ラクタム）が挙げられる。他のＰＡＲＰ阻害剤としては、ベンゾイミダゾールおよびインドール（欧州特許第８４１９２４号、同第１１２７０５２号、米国特許第６，１００，２８３号、同第６，３１０，０８２号、同第２００２／１５６０５０号、同第２００５／０５４６３１号、ＷＯ  ０５／０１２３０５、ＷＯ  ９９／１１６２８、および米国特許第２００２／０２８８１５号）が挙げられるが、これらに限定されない。多数の低分子量ＰＡＲＰ阻害剤は、ＤＮＡ修復におけるポリＡＤＰリボシル化の機能的役割を予測するために使用されている。アルキル化剤で処理した細胞において、ＰＡＲＰの阻害がＤＮＡ鎖切断および細胞死滅の顕著な増加をもたらす（Ｄｕｒｋａｃｚ  ｅｔ  ａｌ，１９８０，Ｎａｔｕｒｅ  ２８３：５９３−５９６；およびＢｅｒｇｅｒ，Ｎ．Ａ．，１９８５，Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１０１：４−１４）。続いて、このような阻害剤が、潜在性致死損傷の修復を抑制することにより、放射性応答の効果を高めることが示されている（Ｂｅｎ−Ｈｕｒ  ｅｔ  ａｌ，１９８４，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，４９（Ｓｕｐｐｌ．ＶＩ）：３４−４２；およびＳｃｈｌｉｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ，１９９９，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｉ．，７５：９１−１００）。ＰＡＲＰ阻害剤は、放射線感受性低酸素腫瘍細胞において効果的であると報告されている（米国特許第５，０３２，６１７号；同第５，２１５，７３８号および同第５，０４１，６５３号）。さらに、ＰＡＲＰノックアウト（ＰＡＲＰ  −／−）動物はアルキル化剤およびγ照射に応答してゲノム不安定性を示す（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，１９９５，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，９：５０９−５２０；およびＭｅｎｉｓｓｉｅｒ  ｄｅ  Ｍｕｒｃｉａ  ｅｔ  ａｌ，１９９７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４：７３０３−７３０７）。
【０３６８】
ＤＮＡ中で鎖切断をもたらし、その後ＰＡＲＰにより認識される酸素ラジカルＤＮＡ損傷は、ＰＡＲＰ阻害剤研究により示されるようなこのような病状に対する主な寄与因子である（Ｃｏｓｉ  ｅｔ  ａｌ，１９９４，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．，３９：３８−４６；およびＳａｉｄ  ｅｔ  ａｌ，１９９６，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９３：４６８８−４６９２）。哺乳動物細胞の効率的レトロウイルス感染がＰＡＲＰ活性の阻害によりブロックされることも実証されている。組換えレトロウイルスベクター感染のこのような阻害は、様々な異なる細胞型において起こることが示された（Ｇａｋｅｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９６，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，７０（６）：３９９２−４０００）。従って、ＰＡＲＰの阻害剤は、抗ウイルス療法およびがん療法における使用について開発されている（ＷＯ９１／１８５９１）。さらに、ＰＡＲＰ阻害はヒト繊維芽細胞における加齢特徴の開始を遅らせると推測されている（Ｒａｔｔａｎ  ａｎｄ  Ｃｌａｒｋ，１９９４，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２０１（２）：６６５−６７２）。これは、テロメア機能の制御において、ＰＡＲＰが果たす役割に関連し得る（ｄ’Ａｄｄａ  ｄｉ  Ｆａｇａｇｎａ  ｅｔ  ａｌ，１９９９，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎ．，２３（１）：７６−８０）。
【０３６９】
ＰＡＲＰ阻害剤は以下の構造的特徴を有し得る：１）アミドまたはラクタム官能基；２）このアミドまたはラクタム官能基のＮＨプロトンが効果的結合のために保存され得る；３）芳香族環に取り付けられたアミド基または芳香族環に融合したラクタム基；４）芳香族面におけるアミドの光学的シス配置；および５）ヘテロ多環式ラクタム中への抑制（ｃｏｎｓｔｒａｉｎｉｎｇ）モノアリールカルボキサミド（Ｃｏｓｔａｎｔｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４４：３７８６−３７９４）。Ｖｉｒａｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．，５４：３７５−４２９，２００２は、種々のＰＡＲＰ阻害剤を要約している。ＰＡＲＰ阻害剤のいくつかの例としては、イソキノリノンおよびジヒドロイソキノリノン（例えば、米国特許第６，６６４，２６９号およびＷＯ  ９９／１１６２４）、ニコチンアミド、３−アミノベンズアミド、モノアリールアミドおよび二、三または四環式ラクタム、フェナントリジノン（Ｐｅｒｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６１：４１７５−４１８３）、３，４−ジヒドロ−５−メチル−イソキノリン−１（２Ｈ）−オンおよびベンズオキサゾール−４−カルボキサミド（Ｇｒｉｆｆｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ，１０：５０７-５１４；Ｇｒｉｆｆｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，４１：５２４７−５２５６；およびＧｒｉｆｆｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，２：４３−４８）、ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−ノン、１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、チエノ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンおよびチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、１，５−ジヒドロキシイソキノリン、ならびに２−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（Ｙｏｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ，）４４：１１１−１１２；Ｗａｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，６：７２１−７３４；およびＷｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４３：４０８４−４０９７）１，８−ナフタリミド誘導体および（５Ｈ）フェナントリジン−６−オン（Ｂａｎａｓｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２６７：１５６９−１５７５；Ｗａｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，６：７２１−７３４；Ｓｏｒｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．，７：１０８−１１３；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．，１１：１６８７−１６９０；およびＪａｇｔａｐ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，３０：１０７１−１０８２）、四環式ラクタム、１，１１ｂ−ジヒドロ−［２Ｈ］ベンゾピラノ［４，３，２−デ］イソキノリン−３−オン、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．，２７８：５９０−５９８；およびＭａｚｚｏｎ  ｅｔ  ａｌ��，２００１，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４１５：８５−９４）が挙げられるが、これらに限定されない。ＰＡＲＰ阻害剤の他の例としては、以下の特許明細書中に詳述されるものが挙げられるが、これらに限定されない：米国特許第５，７１９，１５１号、同第５，７５６，５１０号、同第６，０１５，８２７号、同第６，１００，２８３号、同第６，１５６，７３９号、同第６，３１０，０８２号、同第６，３１６，４５５号、同第６，１２１，２７８号、同第６，２０１，０２０号、同第６，２３５，７４８号、同第６，３０６，８８９号、同第６，３４６，５３６号、同第６，３８０，１９３号、同第６，３８７，９０２号、同第６，３９５，７４９号、同第６，４２６，４１５号、同第６，５１４，９８３号、同第６，７２３，７３３号、同第６，４４８，２７１号、同第６，４９５，５４１号、同第６，５４８，４９４号、同第６，５００，８２３号、同第６，６６４，２６９号、同第６，６７７，３３３号、同第６，９０３，０９８号、同第６，９２４，２８４号、同第６，９８９，３８８号、同第６，２７７，９９０号、同第６，４７６，０４８号、および同第６，５３１，４６４。ＰＡＲＰ阻害剤のさらなる例としては、以下の特許出願刊行物に詳述されるものが挙げられるが、これらに限定されない：米国特許第２００４１９８６９３Ａ１号、同第２００４０３４０７８Ａ１号、同第２００４２４８８７９Ａ１号、同第２００４２４９８４１Ａ１号、同第２００６０７４０７３Ａ１号、同第２００６１００１９８Ａ１号、同第２００４０７７６６７Ａ１号、同第２００５０８００９６Ａ１号、同第２００５１７１１０１Ａ１号、同第２００５０５４６３１Ａ１、ＷＯ  ０５０５４２０１Ａ１、ＷＯ  ０５０５４２０９Ａ１、ＷＯ  ０５０５４２１０Ａ１、ＷＯ  ０５０５８８４３Ａ１、ＷＯ  ０６００３１４６Ａ１、ＷＯ  ０６００３１４７Ａ１、ＷＯ  ０６００３１４８Ａ１、ＷＯ  ０６００３１５０Ａ１およびＷＯ  ０５９７７５０Ａ１。
【０３７０】
１つの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤が式（Ｉａ）：
【化１】
2011521618.tif 000144
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで５つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５置換基のうちの少なくとも２つが常に水素であり、５つの置換基のうちの少なくとも１つが常にニトロであり、そして１つのニトロに隣接して位置する少なくとも１つの置換基が常にヨードである］
の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、アナログまたはプロドラッグである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はまた、ハロゲン化物、例えば、クロロ、フルオロ、またはブロモであり得る。式Ｉａの化合物に関するさらなる詳細は、米国特許第５，４６４，８７１号に提供される。
【０３７１】
式Ｉａの化合物の１つは、式Ｉａ：
【化２】
2011521618.tif 000145
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される］
に従う化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩であり、ここで前記５つのＲ１、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５置換基のうちの少なくとも２つが常に水素であり、そして５つの置換基のうちの少なくとも１つが常にニトロである。
【０３７２】
式Ｉａの別の化合物は、以下：
【化３】
2011521618.tif 000146
である。
【０３７３】
いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩａに対する代謝物が、本明細書中に記載される方法に使用される。本方法に有用ないくつかの代謝物は、式（Ｉｂ）：
【化４】
2011521618.tif 000147
［式中、：（１）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５置換基のうちの少なくとも１つが、常に硫黄含有置換基であり、そして残りの置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで５つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５置換基のうちの少なくとも２つが常に水素であるか；または（２）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５置換基のうちの少なくとも１つが、常に硫黄含有置換基でなく、そして５つの置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの少なくとも１つが常にヨードであり、そして前記ヨードがニトロ、ニトロソ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシまたはアミノ基のいずれかであるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５基に常に隣接している］およびそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、アナログまたはプロドラッグのものである。いくつかの実施形態において、（２）の化合物は、ヨード基がニトロソ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシまたはアミノ基であるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５基に常に隣接しているようである。いくつかの実施形態において、（２）の化合物は、ヨード基が、ニトロソ、ヒドロキシアミノ、またはアミノ基であるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５基に常に隣接しているようである。
【０３７４】
以下の組成は、代謝化合物であり、化学式により各々が表される：
【化５】
2011521618.tif 000148
【０３７５】
【化６】
2011521618.tif 000149
Ｒ６は、水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ８）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ８）、イソキノリノン、インドール、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）、またはフェニルからなる群から選択される。
【０３７６】
【化７】
2011521618.tif 000150
【０３７７】
【化８】
2011521618.tif 000151
【０３７８】
任意の１つの特定の機構に限定されないが、ニトロ還元酵素またはグルタチオン抱合機構を介するＭＳ２９２代謝の例を以下に提供する：
ニトロ還元酵素機構
【化９】
2011521618.tif 000152
【０３７９】
化合物ＩＩＩグルタチオン抱合および代謝：  
グルタチオン抱合および代謝
【化１０】
2011521618.tif 000153
【０３８０】
いくつかの実施形態において、式ＩＩのベンゾピロン化合物が、本明細書中に記載される方法に使用される。式ＩＩのベンゾピロン化合物またはそれらの塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物もしくはプロドラックは、以下：
【化１１】
2011521618.tif 000154
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されているヒドロキシ、場合により置換されているアミン、場合により置換されている低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールおよび場合により置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される］である（米国特許第５，４８４，９５１号はその全体が参照により本明細書に加入される）。
【０３８１】
いくつかの実施形態は、化学式：
【化１２】
2011521618.tif 000155
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロおよびフェニルからなる群から選択される］を有する化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を利用し、ここで４つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４置換基のうちの少なくとも３つが常に水素である。
【０３８２】
いくつかの実施形態は、化学式：
【化１３】
2011521618.tif 000156
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロおよびフェニルからなる群から選択される］を有する化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を利用し、ここで４つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４置換基のうちの少なくとも３つが常に水素である。
【０３８３】
いくつかの実施形態は、化学式：
【化１４】
2011521618.tif 000157
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロおよびフェニルからなる群から選択される］の化合物を利用し、ここで４つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４置換基のうちの少なくとも３つが常に水素である。
【０３８４】
１つの実施形態は、以下の式ＩＩ：
【化１５】
2011521618.tif 000158
のベンゾピロン化合物に関する。
【０３８５】
なお別の実施形態において、本明細書中に記載される方法に使用される化合物は、以下：
【化１６】
2011521618.tif 000159
である。
【０３８６】
ベンゾピロン化合物に関するさらなる詳細は、米国特許第５，４８４，９５１号にあり、その全体が参照により本明細書に加入される。
【０３８７】
最も有効でかつ効果的なＰＡＲＰ阻害剤（すなわち、薬剤開発のための可能性ある候補）は、科学文献において未だ利用可能でないが、臨床試験を行っているか、または最終的に公開特許および係属中の特許出願の種々のデータベースに浮上してくるかもしれない。このようなＰＡＲＰ阻害剤の全てが本発明の実施形態の範囲内である。選択的で有効なＰＡＲＰの酵素的阻害に加えて、いくつかの追加のアプローチを細胞または実験動物においてＰＡＲＰの細胞活性を阻害するために利用し得る。細胞内カルシウム移動の阻害は、胸腺細胞（Ｖｉｒａｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５６：８２４−８３３）および腸上皮細胞（Ｋａｒｃｚｅｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５７：１９−２６）において証明されるように、オキシダント誘導性ＰＡＲＰ活性化、ＮＡＤ＋枯渇、および細胞壊死を防ぐ。カルシウムキレート剤と同様に、細胞内亜鉛キレート剤は、オキシダント仲介ＰＡＲＰ活性化および細胞壊死を防ぐことが示されている（Ｖｉｒａｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２６：７６９−７７７）。細胞内プリン類（イノシン、ヒポキサンチン）はまた、種々の効果に加えて、ＰＡＲＰ阻害剤としての生物学的作用をも発揮し得る（Ｖｉｒａｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，１５：９９−１０７）。
【０３８８】
提供される方法は、ＰＡＲＰ阻害剤単独の投与または他の治療との組み合わせ投与を含み得る。本明細書中に記載される組成物と同時投与され得る治療の選択は、一部分において、治療される状態に依存する。例えば、急性骨髄性白血病の治療について、本明細書中に記載される化合物は、放射線治療、モノクローナル抗体療法、化学療法、骨髄移植、またはそれらの組合せと併用され得る。
【０３８９】
本明細書中に開示されるようなＰＡＲＰ阻害剤の治療有効量は、ＰＡＲＰ酵素またはＰＡＲＰ活性の阻害に関する薬理活性に影響を与えるために、患者（例えば、ヒトのような哺乳動物）に投与される。そのようなものとして、ＰＡＲＰ阻害剤は、動物における種々の疾患および疾病（壊死もしくはアポトーシス、脳虚血および再かん流傷害または神経変性疾患による細胞損傷または細胞死から生じる神経組織損傷を含む）を治療または予防するのに有用であり得る。さらに、化合物をまた使用して、有効量のＰＡＲＰ阻害剤を動物に投与することにより、動物の心臓血管疾患を治療し得る。なおさらに、化合物を使用して、がんを治療し、そして腫瘍細胞を放射線増感または化学増感（ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅ）し得る。
【０３９０】
いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤を使用して、損傷したニューロンを調節し、神経再生を促進し、神経変性を予防し、そして／または神経障害を治療し得る。ＰＡＲＰ阻害剤はＰＡＲＰ活性を阻害し、従って、動物における神経組織損傷、特に、がん、心臓血管疾患、脳虚血および再かん流傷害または神経変性疾患から生じる損傷を治療するのに有用である。ＰＡＲＰ阻害剤は、患者における心臓組織損傷、特に、心虚血から生じるか、または再かん流傷害により引き起こされる損傷を治療するのに有用である。化合物は、以下からなる群から選択される心臓血管疾患を治療するのに有用である：冠動脈疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症；狭心症；心筋梗塞；心筋虚血および心停止；心臓バイパス；ならびに心臓性ショック。
【０３９１】
別の局面において、ＰＡＲＰ阻害剤は、がんを治療するために使用され、または化学療法薬、放射線治療もしくは放射線と組み合わせて使用され得る。本明細書中に記載されるＰＡＲＰ阻害剤は「抗がん剤」であり得、この用語はまた「抗腫瘍細胞増殖剤」および「抗腫瘍薬」を包含する。例えば、ＰＡＲＰ阻害剤はがんを治療するのに、ならびにがんの腫瘍細胞を放射線増感および／または化学増感するのに有用である。
【０３９２】
放射線増感剤は、電磁波放射線の毒性効果に対するがん性細胞の感受性を増加させることが公知である。多くのがん治療プロトコルは、現在、Ｘ線の電磁波放射線により活性化される放射線増感剤を利用する。Ｘ線活性化放射線増感剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ  １０６９、ＳＲ  ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ  ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、ならびにそれらの治療効果のあるアナログおよび誘導体。
【０３９３】
がんの光力学的療法（ＰＤＴ）は、感作剤の放射線活性化因子として可視光を利用する。光力学的放射線増感剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、ＮＰｅ６、錫エチオポルフィリンＳｎＥＴ２、フェオボルビド（ｐｈｅｏｂｏｒｂｉｄｅ）−α、バクテリオクロロフィル−α、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにそれらの治療効果のあるアナログおよび誘導体。
【０３９４】
放射線増感剤は、治療有効量の１つまたはそれ以上の他のＰＡＲＰ阻害剤と共に投与され得、このＰＡＲＰ阻害剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：標的細胞への放射線増感剤の取り込みを促進するＰＡＲＰ阻害剤；標的細胞への治療薬、栄養、および／または酸素の流れを制御するＰＡＲＰ阻害剤。同様に、化学増感剤もまた化学療法化合物の毒性効果に対するがん性細胞の感受性を増大させることが公知である。ＰＡＲＰ阻害剤と共に使用され得る化学療法薬の例としては、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダカルバジン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、インターフェロン（α、β、γ）、インターロイキン２、イリノテカン、パクリタキセル、ストレプトゾトシン、テモゾロミド、トポテカン、ならびにそれらの治療効果のあるアナログおよび誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、ＰＡＲＰ阻害剤と共に使用され得る他の治療薬として、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、５’−アミノ−５’−デオキシチミジン、酸素、カーボゲン、赤血球輸血、ペルフルオロカーボン（例えば、フルオソール−ＤＡ）、２，３−ＤＰＧ、ＢＷ１２Ｃ、カルシウムチャネル遮断薬、ペントキシフィリン、抗血管新生化合物、ヒドララジン、およびＬ−ＢＳＯが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９５】
いくつかの実施形態において、治療のための治療薬としては、ＰＡＲＰに結合し、それにより被験体中のＰＡＲＰレベルを低下させる抗体または試薬が挙げられる。他の実施形態において、被験体中のＰＡＲＰレベルおよび／またはＰＡＲＰ活性に影響を与えるために、細胞発現を調節し得る。遺伝子導入および遺伝子治療技術を使用して、治療用および／または予防用ポリヌクレオチド分子を送達し得る。さらに他の薬剤としては、ＰＡＲＰに結合するかまたはＰＡＲＰと相互作用し、それによりその機能に影響を与える小分子、およびＰＡＲＰをコードする核酸配列に結合するかまたはそれと相互作用し、それによりＰＡＲＰレベルに影響を与える小分子が挙げられる。それらの薬剤は、疾患を治療するために単独で、または当業者に公知でありかつ利用可能な他の型の治療と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、治療のためのＰＡＲＰ阻害剤は、治療的、予防的のいずれか、またはその両方で使用され得る。ＰＡＲＰ阻害剤はＰＡＲＰに直接作用してもよく、またはその後ＰＡＲＰレベルに影響を与える他の細胞成分を調節してもよい。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰの活性を阻害する。
【０３９６】
本明細書中に開示される治療方法は、経口投与、経粘膜投与、バッカル投与、経鼻投与、吸入、非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）投与、静脈内、皮下、筋肉内、舌下、経皮投与、眼内（ｏｃｕｌａｒ）投与、および直腸投与によるものであり得る。
【０３９７】
被験体において、ＰＡＲＰ阻害剤により治療可能な疾患の同定後の治療に使用するのに適切なＰＡＲＰ阻害剤の医薬組成物としては、活性成分が治療または予防有効量、すなわち、治療または予防効果を達成するのに有効な量で含まれる組成物が挙げられる。特定用途に対する実際の有効量は、特に、治療される状態および投与経路に依存する。有効量の決定は、当業者の能力の十分な範囲内である。医薬組成物は、ＰＡＲＰ阻害剤、１つまたはそれ以上の薬学的に受容可能な担体、賦形剤または添加剤、および場合により追加の治療薬を含む。組成物は、徐放または遅延放出のために製剤され得る。
【０３９８】
組成物は、注射、局所、経口、経皮、直腸により、または吸入により投与され得る。治療薬を投与する経口形態としては、粉末、錠剤、カプセル、溶液、または乳液が挙げられ得る。有効量は、単回用量でまたは適切な間隔、例えば、時間により分けられた一連の用量で投与され得る。医薬組成物は、医薬的に（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ）使用され得る製剤への活性化合物の処理を容易にする添加剤および助剤を含む、１つまたはそれ以上の生理学的に受容可能な担体を使用して、従来通りに製剤化され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。治療薬の医薬組成物を調製するための適切な技術は、当該分野で周知である。
【０３９９】
化合物ＩＩＩの好ましい用量は、１日目に開始して週に２回、１時間にわたって４  ｍｇ／ｋｇ  ＩＶである（化合物ＩＩＩの用量は、好ましくは、少なくとも２日間隔をあけられる）。化合物ＩＩＩ治療は、好ましくは、２８日周期で連続３週間、ＩＶの点滴として週に２回与えられる。他の好ましい用量としては、単剤療法または組み合わせ治療のいずれかで０．５、１．０、１．４、２．８および４  ｍｇ／ｋｇが挙げられる。
【０４００】
当然のことながら、活性化合物、および活性化合物を含む組成物の適切な投薬量は患者によって異なり得る。最適な投薬量の決定は、一般に、本明細書中に記載される治療のいかなる危険または有害な副作用に対して治療効果のレベルを釣り合わせることを包含する。選択された投薬量レベルは、種々の因子に依存し、この因子としては、特定のＰＡＲＰ阻害剤の活性、投与経路、投与時期、化合物の排泄速度、治療期間、併用される他の薬物、化合物、および／または材料、ならびに患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康および過去の病歴が挙げられるが、これらに限定されない。化合物の量および投与経路は、最終的には医師の裁量によるが、一般に投薬量は、実質的に有害な（ｈａｒｍｆｕｌ）または有害な（ｄｅｌｅｔｅｒｉｏｕｓ）副作用を引き起こすことなく、所望の効果を達成する作用部位での局所濃度を達成するものである。
【０４０１】
インビボ投与は、治療過程を通して単回投与、連続的にまたは断続的に（例えば、適切な間隔での分割投与で）もたらされ得る。最も有効な手段および投薬量を決定する方法は、当業者に周知であり、そして治療に使用される製剤、治療の目的、治療される標的細胞、および治療される被験体によって異なる。単回または複数回投与が実施され得、用量レベルおよびパターンは治療する医師により選択される。
【０４０２】
ＩＧＦ１受容体／ＩＧＦ経路およびモジュレータ
上記のように、ＩＧＦ１受容体、ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２モジュレータ（阻害剤を含む）はまた、本明細書中に開示されるように投与され得る。ピクロポドフィリン投薬、ＰＰＰ、ＢＭＳ５５４４１７、ＢＭＳ５３６９２４、ＡＧ１０２４、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１、ＮＶＰ−ＡＤＷ７４２、およびＩＧＦ１受容体またはそのリガンドに指向される抗体は、本方法と共に使用され得る化合物の例である。１つの非限定的な実施形態において、ピクロポドフィリンは、０．０１〜５０  μＭの用量で投与され得る。１つの非限定的な実施形態において、ピクロポドフィリンは、約７ｍｇ／ｋｇ／日または約２８ｍｇ／ｋｇ／日で投与され得る。ＩＦＲ−１受容体またはそのリガンドを阻害する他の化合物はまた、本明細書中で明確に意図される。少なくとも１つの抗腫瘍薬と組み合わせたＰＡＲＰ阻害剤を用いてトリプルネガティブ乳がんを治療する方法が、本明細書中で提供される。１つの実施形態において、少なくとも１つの抗腫瘍薬はピクロポドフィリンである。このような治療が必要な患者におけるＥＲ−陰性、ＰＲ−陰性、ＨＥＲ−２陰性転移性乳がんを治療する方法がまた本明細書中に記載され、この方法は、前記患者にＰＡＲＰ阻害剤およびピクロポドフィリンを投与することを包含する。
【０４０３】
ＥＧＦＲ経路およびモジュレータ
同様に、ＥＧＦＲモジュレータまたは阻害剤はまた、上記のように投与され得、これらとしては、セツキシマブ（Ｃｅｕｘｉｍａｂ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｎｍｕｍａｍ）、マツズマブ（ｍａｔｕｚｕｍａｎ）、ＭＤＸ−４４６、ニモツズマブ（ｎｉｍｕｔｏｚｕｍａｂ）、ｍＡｂ  ８０６，エルビタックス（ＩＭＣ−Ｃ２２２５）、ＩＲＥＳＳＡ(R)（ＺＤ１８３９）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＫＢ−５６９、ラパチニブ（ＧＷ５７２０１６）、ＰＫＩ−１６６およびカルネチニブ（Ｒｏｃｈａ−Ｌｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，１４：２９５−３０４）が挙げられる。１つの非限定的な実施形態において、ＩＲＥＳＳＡ(R)は、１日に２５０  ｍｇ、１日に５００  ｍｇ、１日に７５０  ｍｇ、または１日に１２５０  ｍｇの用量で投与され得る。ＥＧＦＲ（核酸発現または活性を含む）を阻害する他の化合物、またはｅｒｂＢチロシンキナーゼ受容体ファミリーの中で他の標的を阻害する化合物がまた、本明細書中で意図される。少なくとも１つの抗腫瘍薬と組み合わせたＰＡＲＰ阻害剤を用いて肺がんを治療する方法が、本明細書中で提供される。１つの実施形態において、少なくとも１つの抗腫瘍薬はＩＲＥＳＳＡ(R)である。このような治療が必要な患者における肺腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、扁平上皮がんまたは大細胞がんを治療する方法がまた本明細書中に記載され、この方法は、前記患者にＰＡＲＰ阻害剤およびＩＲＥＳＳＡ(R)を投与することを包含する。
【０４０４】
がん部位の標準治療
別の局面において、ＰＡＲＰ阻害剤は、治療されるがんについての一次標準治療と組み合わせて使用される。特定のがん型についての標準治療を本明細書中に記載する。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示されるモジュレータおよび阻害剤が、本明細書中に記載される標準治療と組み合わせて使用される。
【０４０５】
子宮内膜：外科手術（子宮全摘出術、両側卵管卵巣摘除術、および広範子宮全摘術）、放射線、化学療法、およびホルモン療法を含む子宮内膜がんを治療するための４つの一次標準治療がある。症例によって、前記治療に伴う術後補助療法が施される。
【０４０６】
乳房：現在の乳がん治療法としては、乳房温存手術およびタモキシフェンを使用するまたは使用しない放射線治療、タモキシフェンを使用するまたは使用しない乳房全切除術、放射線治療を伴わない乳房温存手術、乳がんのその後の再発を減らすためにタモキシフェンを送達しながら、腋窩リンパ節の切除を伴わない予防的な両側性乳房全切除術、および前記療法に伴う補助療法が挙げられる。
【０４０７】
卵巣：腫瘍が高分化型または中分化型である場合、早期疾患を有する患者について複式子宮全摘出術および大網切除術を伴う両側卵管卵巣摘除術が適切である。ＩＩＩ期およびＩＶ期疾患と診断された患者は、外科手術および化学療法で治療される。
【０４０８】
頸部：子宮膣部（ｅｃｔｏｃｅｒｖｉｃａｌ）病巣を治療するための方法としては、電気外科的ループ切除法（ＬＥＥＰ）、レーザー療法、円錐切除術、および凍結療法が挙げられる。Ｉ期およびＩＩ期腫瘍について、治療オプションとして以下が挙げられる：卵巣全摘出術、円錐切除術、広範子宮全摘出術、および単独の膣内放射線治療、両側骨盤内リンパ節郭清（ｂｉｌａｔｅｒａｌ  ｐｅｌｖｉｃ  ｌｙｍｐｈａｄｅｎｅｃｔｏｍｙ）、術後全骨盤部照射と化学療法、および放射線治療とシスプラチンまたはシスプラチン／５−ＦＵを用いる化学療法。ＩＩＩ期およびＩＶ期腫瘍について、子宮頸がんの標準治療は、放射線治療および／またはシスプラチン、イホスファミド、イホスファミド−シスプラチン、パクリタキセル、イリノテカン、パクリタキセル／シスプラチン、およびシスプラチン／ゲムシタビンを含む薬剤を用いる化学療法である。
【０４０９】
精巣：セミノーマの標準治療は、単回用量のカルボプラチン補助療法を伴うかまたは伴わないラジカル鼠径精巣摘出術（ｒａｄｉｃａｌ  ｉｎｇｕｉｎａｌ  ｏｒｃｈｉｅｃｔｏｍｙ）、根本的鼠径精巣摘出術による精巣の切除に続く放射線治療、ならびに根本的鼠径精巣摘出術に続く組合せ化学療法または腹部および骨盤リンパ節への放射線治療である。非セミノーマ（ｎｏｎｓｅｍｉｎｏｍａ）患者についての治療としては、鼠径部を介した睾丸の切除に続く後腹膜リンパ節切開、後腹膜リンパ節の切除を伴うまたは伴わない、生殖能力温存後腹膜リンパ節切開を伴うかまたは伴わない、化学療法を伴うかまたは伴わない、根本的鼠径精巣摘出術が挙げられる。
【０４１０】
肺：非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）において、最も限局したがんを除いて標準治療の結果は良くない。ＮＳＣＬＣを有すると新たに診断された患者は全て、新しい治療形態を評価する研究についての可能性ある候補である。外科手術はこの疾患に対する最も治癒の可能性のある治療オプションであり；放射線治療は少数の患者に治癒をもたらし得、そしてほとんどの患者において緩和を提供し得る。補助的化学療法は、ＮＳＣＬＣが切除された患者に付加的効果を提供し得る。進行期において、化学療法が使用される。
【０４１１】
皮膚：基底細胞がん治療の伝統的方法としては、凍結外科手術、放射線治療、電気乾燥法および掻爬術、ならびに単純切除術の使用が挙げられる。皮膚の限局した扁平上皮がんは、根治率が高い疾患である。伝統的な治療方法としては、凍結外科手術、放射線治療、電気乾燥法および掻爬術、ならびに単純切除術の使用が挙げられる。
【０４１２】
肝臓：肝細胞がんは、外科的切除により治癒する可能性があるが、外科手術は、限局した疾患を有する患者のごく一部のみに選択される治療である。他の治療は、臨床試験段階のままであり、これらとしては、全身性または注入投与化学療法、肝動脈結紮または塞栓、経皮的エタノール注入法、高周波アブレーション、凍結療法、および放射性標識抗体が挙げられ、それらはしばしば外科的切除および／または放射線治療と併用される。
【０４１３】
甲状腺：甲状腺がんの標準治療オプションとしては、甲状腺全摘出術、肺葉切除、ならびに前記外科手術とＩ１３１切除、遠隔放射線治療、チロキシンを用いる甲状腺刺激ホルモン抑制、および化学療法との組み合わせが挙げられる。
【０４１４】
食道：一次治療法としては、外科手術のみまたは放射線治療を伴う化学療法が挙げられる。個々の症例において、外科手術、化学療法、放射線治療、ステント、光力学的療法、およびＮｄ：ＹＡＧレーザーを用いる内視鏡治療の種々組み合わせを用いて効果的な緩和を得ることができる。
【０４１５】
腎臓：外科的切除がこの疾患の治療の柱である。播種性腫瘍を有する患者であっても、局所領域の治療形態が、原発性腫瘍または異所性ホルモン生産の症状を緩和するのに重要な役割を果たし得る。全身療法は限定された有効性しか示していない。
【０４１６】
１つの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤が他の化学療法薬、例えば、イリノテカン、トポテカン、シスプラチン、またはテモゾロミドと組み合わされ、それぞれ、多数のがん、例えば、結腸直腸および胃がん、ならびに黒色腫および神経膠腫の治療を改善する。別の実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、進行性結腸直腸がんを治療するためにイリノテカンと、または悪性黒色腫を治療するためにテモゾロミドと組み合わされる。
【０４１７】
がん患者において、１つの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害を使用して、放射線および化学療法の治療効果を高める。別の実施形態において、標的化ＰＡＲＰを使用して、腫瘍細胞がＤＮＡそれ自体を修復し、そして薬物耐性を生じるのを防ぎ、それらをがん療法に対してより感受性にし得る。なお別の実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤を使用して、広範囲の腫瘍（例えば、神経膠腫、黒色腫、リンパ腫、結腸直腸がん、頭頸部腫瘍）に対する種々の化学療法薬（例えば、メチル化剤、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、シスプラチンなど）、さらに放射線の効果を高める。
【０４１８】
キット
なお別の局面において、ＰＡＲＰモジュレータにより治療可能な被験体の疾患を同定するためのキットを提供し、ここでキットは被験体から得られたサンプル中のＰＡＲＰレベルを検出するために使用され得る。例えば、キットは、本明細書中に記載されるような正常および罹患組織中のＰＡＲＰレベルおよび／または活性を同定するために使用され得、ＰＡＲＰレベルは罹患患者と正常被験体サンプル中で差示的に提示される。１つの実施形態において、キットは、その表面に吸着剤を含む支持体（ここで、吸着剤はＰＡＲＰおよび／またはＲＮＡを結合するのに適切である）、およびサンプルを吸着剤と接触させ、そして吸着剤により保持されたＰＡＲＰを検出することによりＰＡＲＰおよび／またはＰＡＲＰレベルおよび／またはＰＡＲ（モノリボースおよびポリリボース）を同定するための使用説明書を含む。別の実施形態において、キットは、（ａ）ＰＡＲＰに特異的に結合するかまたはＰＡＲＰと特異的に相互作用する試薬；および（ｂ）検出試薬を含む。いくつかの実施形態において、キットは、ラベルまたは折り込みの形態での、適切な操作パラメータについての使用説明書をさらに含み得る。場合により、キットは、試験サンプルを対照の情報標準と比較して、サンプル中で検出されるＰＡＲＰの試験量が診断量であるかどうかを決定し得るような、標準または対照の情報をさらに含み得る。
【０４１９】
キットの容器手段としては、一般に、少なくとも１つのバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジおよび／または他の容器手段が挙げられ、この中に少なくとも１つのポリペプチドが入れられ、そして／または好ましくは、適切にアリコートされ得る。キットは、市販のための厳重な管理下にある少なくとも１つの融合タンパク質、検出可能な部分、レポーター分子、および／または任意の他の試薬容器を含むための手段を含み得る。このような容器としては、所望のバイアルを貯蔵する射出成形（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）および／またはブロー成形プラスチック容器が挙げられ得る。キットはまた、キット中の材料の使用についての印刷物を含み得る。
【０４２０】
包装およびキットは、医薬製剤中の緩衝剤、防腐剤および／または安定剤をさらに含み得る。キットの各成分は、個々の容器内に封入され得、そして種々の容器の全てが単一包装内にあり得る。キットは、低温貯蔵または室温貯蔵用に設計され得る。
【０４２１】
さらに、製剤は、キットは貯蔵寿命を延ばすために安定剤（例えば、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））を含み得る。組成物が凍結乾燥される場合、キットは、凍結乾燥製剤を再構築するための溶液製剤をさらに含み得る。受容可能な再構築溶液は当該分野で周知であり、そして例えば、薬学的に受容可能なリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、治療用キットの内に別箇の容器中の別箇の組成物として治療薬が提供され得る。使用のための適切なパッケージングおよび追加の物品（例えば、液体製剤用の計量カップ、空気への暴露を最少にするホイルラップなど）は当該技術分野で公知であり、そしてキットに含まれ得る。
【０４２２】
包装およびキットは、例えば、生成物の説明、投与の様式および／または治療の指示を明記するラベルをさらに含み得る。本明細書中で提供される包装は、本明細書中に記載される任意の適応症の治療について本明細書中に記載されるような任意の組成物を含み得る。
【０４２３】
用語「包装材料」とは、キットの構成要素を収納する物理的構造をいう。包装材料は、構成要素を滅菌状態で（ｓｔｅｒｉｌｅｌｙ）維持し得、そしてこのような目的に普通に使用される材料で作られ得る（例えば、紙、段ボール、ガラス、プラスチック、ホイル、アンプルなど）。ラベルまたは添付文書は適切な書面での指示を含み得る。従って、キットは、本明細書中に記載される任意の方法において、キット構成要素を使用するためのラベルまたは指示をさらに含み得る。キットは、本明細書中に記載される方法において化合物を投与するための指示と共に、パック、またはディスペンサー中の化合物を含み得る。キットはまた、本明細書中に記載される種々の方法およびアプローチに従って、キットの使用を教示する指示を含み得る。このようなキットは、場合により、情報、例えば、科学文献参照、添付文書材料、臨床試験結果、および／またはこれらの要約などを含み、この情報は組成物の活性および／または利点を示すか、または規定し、そして／または用量、投薬、副作用、薬物間相互作用、組成物が投与される病状、または医療提供者に有用な他の情報を記載する。このような情報は、種々の研究、例えば、インビボモデルに関して実験動物を使用する研究およびヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づき得る。種々の実施形態において、本明細書中に記載されるキットは、医療提供者（医師、看護師、薬剤師、処方当局（ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ｏｆｆｉｃｉａｌ）などを含む）に提供され、市販され、そして／または推奨され得る。いくつかの実施形態において、キットは、消費者に直接販売され得る。特定の実施形態において、包装材料は、組成物および、場合により、容器に貼られたラベルを収納する容器をさらに含む。キットは、場合により、さらなる構成要素（例えば、これに限定されないが、組成物の投与のためのシリンジ）を含む。
【０４２４】
指示は、治療方法を含む本明細書中に記載される任意の方法を実施するための指示を含み得る。指示は、十分な臨床的エンドポイントまたは生じ得るいかなる不都合な症状、またはヒト被験体に使用するための管理機関、例えば、食品医薬品局により定められた追加の情報の指示をさらに含み得る。
【０４２５】
指示は、「印刷物」上、例えば、キット内のまたはキットに貼られた紙もしくはボール紙上、またはキットもしくは包装材料に貼られた、またはキットの成分を含むバイアルもしくは試験管に取り付けられたラベル上にあり得る。指示は、コンピュータ読み取り可能な媒体、例えば、ディスク（フロッピーディスクまたはハードディスク）、光学ＣＤ、例えば、ＣＤ−またはＤＶＤ−ＲＯＭ／ＲＡＭ、磁気テープ、電気的記憶媒体（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｍｅｄｉａ）、例えば、ＲＡＭおよびＲＯＭ、ＩＣチップおよびこれらのハイブリッド、例えば、磁気／光学式記憶媒体にさらに含まれ得る。
【０４２６】
いくつかの実施形態において、キットは、治療される患者由来の腫瘍細胞のサンプル中のＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質発現レベルを検出するための試薬を含み得る。
【０４２７】
いくつかの局面において、キットは、本明細書中に記載される任意のアッセイを実施するための試薬および材料を含み得る。
【実施例】
【０４２８】
適用が、以下の非限定的な実施例を参照することにより、より理解され得、この実施例は、適用の例示的な実施形態として提供される。以下の実施例は、実施形態をより詳細に解説するために示されるが、しかし、決して広範囲の適用を限定するものとして解釈すべきでない。本発明の適用の特定の実施形態が本明細書中に示され、そして記載されるが、このような実施形態がほんの一例として提供されることは明らかである。多数のバリエーション、変更、および置換が当業者に思い付くだろう；当然のことながら、本明細書中に記載される実施形態に対する種々の代替法が本明細書中に記載される方法を実施するのに使用され得る。
【０４２９】
実施例１
ＧｅｎｅＣｈｉｐアレイは、生物医学研究の多くの領域でｍＲＮＡ発現をモニタリングするのに広く使用されている。高密度オリゴヌクレオチドアレイ技術は、それらが組織および細胞中で差示的に発現されるので、研究者が一回のハイブリダイゼーション実験で何万もの遺伝子をモニタリングすることを可能にする。遺伝子のｍＲＮＡ分子の発現プロファイルは、プローブセット中の各プローブからの複合強度情報（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）により得られ、このプローブセットは、遺伝子の配列の異なる部分をデータベースに問い合わせる２５  ｂｐ長の１１〜２０のプローブ対のオリゴヌクレオチドから成る。
【０４３０】
Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘヒトゲノム遺伝子チップ（２８，４７３  ＵｎｉＧｅｎｅクラスターをカバーする４５，０００の遺伝子転写産物）を使用して、遺伝子発現を評価した。高収率の転写産物標識キットを使用して、各サンプル由来の全ＲＮＡ（約５  μｇ）を標識し、そして製造業者（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｉｎｃ，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ）の仕様書に従って、標識されたＲＮＡをハイブリダイズし、洗浄し、そしてスキャンした。Ａｆｆｉｍａｘ  Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  Ｓｕｉｔｅ  ５．０  ソフトウェア（ＭＡＳ５）を使用して、スキャンした画像からの転写産物シグナルレベルを見積もった（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）。各アレイ上のシグナルを、シグナルの最低値２％と最高値２％を除外して、５００のトリム平均値に正規化した。特有のＧｅｎｂａｎｋ配列を表すＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘプローブセットを、以下、便宜上プローブまたは遺伝子と呼ぶ。画像欠陥により引き起こされる発現の何らかのエラーを確認するために、理想的な分布に対する各アレイの相関係数を決定し、ここで理想的な分布は全アレイの平均である。ＭＡＳ５により報告された検出Ｐ値を使用して、残りのアレイから遺伝子にフィルターをかける。アレイの９５％でＰ＞０．０６５を有する遺伝子が排除され、そして他の全てのシグナルはクラスの統計比較のために含められる。
【０４３１】
実施例２
正常および腫瘍組織におけるＰＡＲＰ１  ｍＲＮＡのアップレギュレート
研究デザインおよび材料および方法
組織サンプル：正常およびがん組織サンプルを、米国または英国で集めた。検体を通常の外科手術の一環として採取し、そして切除の３０分以内に急速冷凍した。サンプルを−８０℃で輸送し、そして処理されるまで−１７０〜１９６℃で液体窒素の気相中で貯蔵した。本質的な病理レビュー（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｒｅｖｉｅｗ）および確認を分析に供したサンプルで行なった。組織の隣接部分から作製したＨ＆Ｅ−染色ガラススライドを、オリジナルの診断報告と共にレビューし、そしてサンプルを診断区分に分類した。腫瘍による組織病変の割合の視覚的評価を病理学者によるスライドレビューの間に記録し、そして悪性有核細胞の画分を示した。免疫組織化学および蛍光インサイチュハイブリダイゼーションを含む方法により、アジュバント試験、例えば、ＥＲ／ＰＲおよびＨｅｒ−２／ｎｅｕ発現調査を行なった。これらの結果、さらに付随する病理および臨床データは、サンプルインベントリ（ｓａｍｐｌｅ  ｉｎｖｅｎｔｌｙ）および管理データベース（Ａｓｃｅｎｔａ，ＢｉｏＥｘｐｒｅｓｓ  ｄａｔａｂａｓｅｓ；Ｇｅｎｅ  Ｌｏｇｉｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）内で注釈が付けられた。
【０４３２】
ＲＮＡ抽出、品質管理、および発現プロファイル：Ｔｒｉｚｏｌ(R)  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中でのホモジナイズによりサンプルからＲＮＡを抽出し、その後、製造業者により推奨されるように、ＲＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を用いて単離した。品質および完全性（Ａｇｉｌｅｎｔ  ２１００  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ誘導２８ｓ／１８ｓ比およびＲＮＡ完全性ナンバー（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  ｎｕｍｂｅｒ））、純度（Ａ２６０／Ａ２８０での吸光度比を介して）、および量（Ａ２６０での吸光度比または代替アッセイを介して）について、ＲＮＡを評価した。ＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘヒトゲノムＵ１３３ＡおよびＢ  ＧｅｎｅＣｈｉｐｓ（約３３，０００の十分な裏付けのあるヒト遺伝子から誘導される３９，０００以上の転写産物を示す４５，０００のプローブセット）を使用して、遺伝子発現レベルを評価した。全ＲＮＡ（２μｇ）を使用して、ｃＤＮＡ合成のためのＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩTM（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）およびＴ７オリゴｄＴプライマーならびにＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐ(R)  ＩＶＴ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｋｉｔ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ）を使用して、ｃＲＮＡを調製した。ＵＶ吸光度を使用して、ｃＲＮＡ合成生成物の量および純度を評価した。Ａｇｉｌｅｎｔ  ＢｉｏａｎａｌｙｚｅｒまたはＭＯＰＳアガロースゲルのいずれかを使用して、ｃＲＮＡ合成の品質を評価した。その後、標識されたｃＲＮＡを断片化し、そして１０μｇを１６〜２４時間にわたって、４５℃で各アレイにハイブリダイズした。アレイを洗浄し、そして製造業者の推奨に従って染色し、そしてＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐ  Ｓｃａｎｎｅｒｓでスキャンした。５’／３’ＧＡＰＤＨ比、シグナル／ノイズ比、およびバックグラウンド、さらに分析に含める前にパスしなければならない他のさらなるメトリクス（例えば、異常値、垂直分散（ｖｅｒｔｉｃａｌ  ｖａｒｉａｎｃｅ））を含む複数の客観的基準についてデータを評価する特許で守られたハイスループットアプリケーションを使用して、アレイのデータ品質を評価した。Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｕｉｔｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０、Ｄａｔａ  Ｍｉｎｉｎｇ  Ｔｏｏｌ  ２．０、およびＭｉｃｒｏａｒｒａｙデータベースソフトウェア（ｗｗｗ．ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ．ｃｏｍ）を用いて、ＧｅｎｅＣｈｉｐ分析を行なった。ＧｅｎｅＣｈｉｐで示される全ての遺伝子を、全体的に正規化し、そして１００の信号強度にスケール化した。
【０４３３】
品質管理：品質および完全性（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ誘導２８ｓ／２８ｓ比およびＲＮＡ完全性ナンバー（ＲＩＮ）を介して）、純度（Ａ２６０／Ａ２８０での吸光度比を介して）、および量（Ａ２６０での吸光度比または代替アッセイ（すなわち、リボグリーン）を介して）について、ＲＮＡを評価する。ＵＶ吸光度を使用して、ｃＲＮＡ合成生成物の量および純度を評価する。Ａｇｉｌｅｎｔ  ＢｉｏａｎａｌｙｚｅｒまたはＭＯＰＳアガロースゲルのいずれかを使用して、ｃＲＮＡ合成の品質を評価する。いくつかの正確な客観的基準、例えば、５’／３’ＧＡＰＤＨ比、シグナル／ノイズ比、およびバックグラウンドさらに３０を超えるさらなるメトリクス（例えば、異常値、垂直分散）についてアレイを評価する特許で守られたハイスループットアプリケーションを使用して、アレイ品質を評価する。そのプロセス全体で作製されたデータを品質システム内で管理し、データのデータ完全性を保証する。
【０４３４】
統計分析：個々の予測値についての平均および９０％、９５％、９９％、および９９．９％の上側信頼限界（ｕｐｐｅｒ  ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ  ｌｉｍｉｔ：ＵＣＬ）を計算した。発明者らは正規集合の外側にある個々のサンプルは、ベースライン分布内にあるという尤度を評価しているので、今後の個々の測定について予想される範囲を見積もるために、平均についての信頼区間よりはむしろ、予測区間を選択した。予測区間は、式：
【数１】
2011521618.tif 000160
［ここで、
【数２】
2011521618.tif 000161
は正常乳房サンプルの平均であり、Ｓは正常サンプルの標準偏差であり、ｎは正常サンプルの大きさであり、そしてＡは、ｎ−１自由度を有するスチューデントのｔ−分布の百分率１００（１−（ｐ／２）ｔｈである］により定義される。腫瘍サンプル中のＰＡＲＰ１遺伝子の高発現の予備知識は、ベースラインに対するアップレギュレートに基本的興味を示した。従って、下側信頼限界は計算されなかった。サンプルを広く受け入れられている特徴付け（腫瘍の病期、喫煙状態、または年齢を含む）に従って、種々のサブカテゴリーに分類した。いくつかのサンプルは、１より多いサブカテゴリーのメンバーであり、そしていくつかは、原発性がん型を越えて、どのサブカテゴリーのメンバーでもなかった。各がん腫サンプルは、９０％、９５％、９９％、または９９．９％  ＵＣＬを超えているとして同定された。ピアソン相関を、ＰＡＲＰ１と比較して、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＨＧ−Ｕ１３３  Ａ／Ｂ  アレイセットで４４，７５９のプローブセットについて計算した。相関は、一セットの試験されたがん腫サンプルに基づいた。
【０４３５】
全ての分析をＷｉｎｄｏｗｓ用のＳＡＳ  ｖ８．２（ｗｗｗ．ｓａｓ．ｃｏｍ）を使用して行ない、そしてＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐ(R)  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ
Ｓｙｓｔｅｍ（ｗｗｗ．ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ．ｃｏｍ）から計算されるようにＭＡＳ５発現強度を利用した。ＰＡＲＰ１遺伝子は、識別子「２０８６４４＿ａｔ」を有する単一プローブセットによりＨＧ−Ｕ１３３Ａ  アレイ上に表される。全ての結果をこのプローブセットについてのＭＡＳ５発現シグナル強度に基づいて作製した。
【０４３６】
乳房、卵巣、子宮内膜、肺、および前立腺組織由来の個々の正常およびがん腫サンプルを選択した。任意のがん腫サンプルが、１より多いサブタイプ分類で表され得る。
【０４３７】
乳がん結果：浸潤性腺管がん（ＩＤＣ）のＰＡＲＰ１発現は、正常のものと比較して有意に高く、ＩＤＣの約７０％が正常集団の９５％上側信頼限界を上回るＰＡＲＰ１発現を有し得、これはＢｉＰａｒにより以前に観察された所見を裏付ける。分析において観察されるように、ＩＤＣサンプルの種々のサブグループへのさらなる分析により、ＰＡＲＰ１高発現を有することが観察されたＩＤＣの割合が、それらのＥＲ状態が陰性である場合か、またはそれらのＨｅｒ２−ｎｅｕ状態が陰性である場合、８８％〜８９％まで増加することが明らかとなる。正常の９５％ＵＣＬを上回るＰＲ陰性サンプルの割合（７９％）は、あまりはっきりしないが、依然として高められている。さらに、ＰＡＲＰ１発現は、ＥＲ（−）、ＰＲ（−）、およびＨｅｒ２−ｎｅｕ（−）乳房ＩＤＣ（浸潤性腺管がん）クラスにおいて、それらの各（＋）クラスと比較してわずかに高い傾向がある。この所見は、ｐ５３クラスまたは腫瘍病期クラスにおいて観察されない。この分析において個々のサンプルが複数のカテゴリーに関係しているという事実は、この結論に影響を与え得る。補足データセットのレビューにより、ＥＲ（−）グループ中の最高のＲＡＲＰ１発現体（ｅｘｐｒｅｓｓｏｒ）が、ＰＲ（−）およびＨｅｒ２−ｎｅｕ（−）グループ中の同一の高発現体であることを明らかとなる。同じことが（＋）グループ中の最低発現体にも当てはまる。このことは、ＥＲ、ＰＲ、またはＨｅｒ２−ｎｅｕ試験が陰性である場合において、ＰＡＲＰ１の過剰発現を標的化する任意の治療がより有効であり得ることを示唆する。
【０４３８】
卵巣結果：正常卵巣およびがん性卵巣サンプルは、ＡＳＣＥＮＴＡ(R)システムで定義されたサンプルセットのメンバーであったＢｉｏＥｘｐｒｅｓｓ(R)システムから選択された。卵巣がんの全てが、正常卵巣よりも高い平均ＰＡＲＰ１を発現した。明細胞腺がんおよびムチン性嚢胞腺がんサンプルは、他のサブタイプが行ったよりもかなり低くＰＡＲＰ１を発現し、そして発現における分散もまた低かった。個々のサンプル評価において、卵巣がんの大部分の病理学的サブタイプは、９５％  ＵＣＬを上回る大部分のサンプルを示した：（ａ）乳頭漿液性腺がん（Ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｓｅｒｏｕｓ）、漿液性嚢胞腺がん、顆粒膜細胞腫およびミュラー管混合型腫瘍は、全て、９５％  ＵＣＬを上回るサンプルの類似する高発生率を有した；（ｂ）類内膜腺がんにおいて、約半分のサンプルが９５％  ＵＣＬを上回った；そして（ｃ）明細胞腺がんおよびムチン性嚢胞腺がんにおいて、３分の１またはそれ以下のサンプルが９５％  ＵＣＬを上回った。
【０４３９】
さらに、卵巣サンプルにおけるＰＡＲＰ１発現の臨床サブクラス比較は以下を明らかにした：（ａ）乳頭漿液性腺がん第Ｉ期は乳頭状漿液性腺がん第ＩＩＩ期と同様であった；そして（Ｂ）ＣＡ１２５増加型乳頭漿液性腺がんは乳頭状漿液性腺がんと同様であった。
【０４４０】
従って、卵巣がんサンプル中のＰＡＲＰ１の発現は、正常のものと比較して高められる。さらに、この所見にも関わらず、卵巣がんサンプルの全てがこの過剰発現を示すわけではない。卵巣がんグループにおけるこの広範な分布および高発現の方へのシフトは、約７５％の卵巣がんが正常な卵巣発現の９５％上側信頼限界を上回るＰＡＲＰ１発現を有することを示す。卵巣がんサンプルの種々のサブグループへのさらなる分析により、それらが乳頭漿液性腺がん、漿液性嚢胞腺がん、ミュラー管混合型腫瘍、または顆粒膜細胞がんのサブタイプのものである場合、ＰＡＲＰ１高発現を有することが観察される卵巣がんサンプルの割合が約９０％に増加することを明らかとなる。明細胞腺がんおよびムチン性嚢胞腺がんは、評価したサンプルの３分の１またはそれ以下で高められたＰＡＲＰ１を実証した。
【０４４１】
子宮内膜結果：子宮内膜がんにおけるＰＡＲＰ１発現は、一般的に、正常のものと比較して高められた。さらに、子宮内膜がんの全てが、正常子宮内膜よりも高い平均ＰＡＲＰ１シグナル強度を発現した。ミュラー管混合型腫瘍サンプルは、他のサブタイプが行ったよりも大幅に高いＰＡＲＰ１を発現した。ＰＡＲＰ１発現は、全ての子宮内膜がんサンプルの約１／４、全ての肺がんサンプルの約３／４、および全ての前立腺がんサンプルの約１／８において、正常集団の９５％上側信頼限界を上回った（「過剰発現」）。ミュラー管混合型腫瘍および肺扁平上皮がんは、ＰＡＲＰ１高発現の最高発生率を示した。
【０４４２】
また、全ての子宮内膜がんサブタイプ由来の個々のサンプルを正常子宮内膜サンプル分布と比較して個別に試験した。各々は正常セットの９０％、９５％、９９％、および９９．９％上側信頼限界を上回るとして定義された。がん性子宮内膜サンプル中のＰＡＲＰ１の高発現は、正常子宮内膜サンプルと比較して明らかである。ＰＡＲＰ１のがん性子宮内膜サンプルの発現は、正常子宮内膜サンプルのものよりもずっと高い変化の度合い（すなわち、より大きい広がり）を示す。ＰＡＲＰ１発現に関して、正常子宮内膜サンプルセット内で異常値は全く観察されなかった。大部分のサンプルが９０％  ＵＣＬを上回ることを、子宮内膜がんのほとんどの病理学的サブタイプが示した。特に注目すべきは、ミュラー管混合型腫瘍が９５％  ＵＣＬを上回るサンプルの最高発生率（８５．７％）を有し、そして９９．９％  ＵＣＬでも高いままであった（７１．４％）。
【０４４３】
肺がん結果：正常および悪性肺サンプルクラスにおいて、肺がんの全てが、正常肺のものよりも高い平均ＰＡＲＰ１シグナル強度を示した。全肺がんサブタイプ由来の個々のサンプルを、正常肺サンプル分布と比較して個別に試験した。がん性肺サンプル中のＰＡＲＰ１の高発現は、正常肺サンプルと比較して明らかである。ＰＡＲＰ１のがん性肺サンプルの発現は、正常肺サンプルのものよりも高い変化の度合い（すなわち、より大きい広がり）を示す。
【０４４４】
前立腺結果：前立腺がん群は、正常前立腺群よりもやや高い平均ＰＡＲＰ１シグナル強度を示したが、ＰＡＲＰ１発現は、正常前立腺サンプルと比較してがん性前立腺サンプルにおいてわずかに高まっただけであった。ＰＡＲＰ１のがん性前立腺サンプル発現は、正常前立腺サンプルのものと類似する変化の度合い（すなわち、同等の広がり）を示す。
【０４４５】
実施例３
正常およびがん腫組織中のＰＡＲＰ１  ｍＲＮＡと他の標的との共発現（co-expression）
ＰＡＲＰ１遺伝子は、識別子「２０８６４４＿ａｔ」を有する単一プローブセットによりＨＧ−Ｕ１３３Ａアレイ上に表される。他の遺伝子、例えば、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５１、ＭＲＥ１１、ｐ５３、ＰＡＲＰ２およびＭＵＣＩＮ１６は、それぞれの情報プローブセットによりＨＧ−Ｕ１３３Ａ／Ｂ  アレイセット上に表される。卵巣サンプル分析における７つの遺伝子のそれぞれにマッピングされたプローブセットのリストを、表ＸＸＸＩＩＩに列挙する。
【表１４２】
2011521618.tif 000162
【０４４６】
卵巣サンプルにおいて選択された遺伝子に対するＰＡＲＰ１の比較：ＰＡＲＰ１発現はＨＧ−Ｕ１３３Ａ／Ｂアレイセット上で測定されるように他の遺伝子の発現に対して相関がある。相関は、この分析のために選択された１９４サンプルのフルセットに基づいた。表ＸＸＸＩＶは、この分析の結果を要約する。ＭＲＥ１１Ａ、ＰＡＲＰ２、およびＴＰ５３について、１より多いプローブセットが、ＨＧ−Ｕ１３３Ａ／Ｂ  アレイセット上にタイル表示される（ｔｉｌｅ）。
【表１４３】
2011521618.tif 000163
【０４４７】
負の相関は見出されなかった。正の相関は、プローブセットがＰＡＲＰ１と同じ方向で変化することを示す。ＰＡＲＰ１が低発現を有する場合、例えば、正常サンプルにおいて、これらの相関した遺伝子の発現も低いと予想される。ＰＡＲＰ１が高発現を有する場合、例えば、悪性サンプルにおいて、これらの相関した遺伝子の発現が高められると予想される。ＰＡＲＰ２を除いて、これらの遺伝子の全てが、卵巣がんにおける悪性腫瘍のマーカーとなるようであり、そしてＰＡＲＰ２と同様の様式で応答する。
【０４４８】
卵巣がんにおいてＰＡＲＰ１と共調節される他の遺伝子が、以下の表ＸＸＸＶに含まれる：
【表１４４】
2011521618.tif 000164
【０４４９】
遺伝子ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２，ＲＡＤ５１、ＭＲＥ１１、ｐ５３、ＰＡＲＰ２およびＭＵＣＩＮ１６に対するＰＡＲＰ１発現の相関は、ＰＡＲＰ２を除く全てに対して有意な相関を示した。ＲＡＤ５１が最も高い相関を有した。
【０４５０】
子宮内膜、肺および前立腺組織サンプル中で発現される遺伝子に対するＰＡＲＰ１発現の相関をまた試験した。全ての他の遺伝子に対するＰＡＲＰ１の相関は、８０％ものＰＡＲＰ１に対する相関を有する遺伝子を同定した。子宮内膜および肺サンプルの中で、両組織中で高度に相関がある（すなわち、トップ４０）、細胞増殖に関係した遺伝子の共通セットが同定された。
【０４５１】
選択された遺伝子に対するＰＡＲＰ１の比較−子宮内膜結果：ＰＡＲＰ１発現は、ＨＧ−Ｕ１３３Ａ／Ｂアレイセット上で測定されるように、全ての他のプローブセットに対して相関があった。利用可能な場合、遺伝子記号および遺伝子名が、分析された各プローブセットについて提供されている。相関は、この分析のために選択された８０サンプルのフルセットに基づいた。表ＸＸＸＶＩは、ＰＡＲＰ１と比較した場合の最も高い相関の４０のプローブセットを要約する。
【０４５２】
【表１４５】
2011521618.tif 000165
【０４５３】
【表１４６】
2011521618.tif 000166
【０４５４】
ＰＡＲＰ１発現と最もよく相関する遺伝子は、０．７６５のピアソン相関を有するＤＴＬである。トップ４０のプローブセットの全てが、ＰＡＲＰ１に対する正の相関を有した。ＰＡＲＰ１における発現の変化および正の相関プローブセットが同じ場合、正の相関を示す。負の相関プローブセットもまた見られたが、これらの負の相関はどれも絶対尺度に
関してトップ４０に入らなかった。最も高い負の相関プローブセットは、−０．６３６の相関を有するＨＯＭ−ＴＥＳ−１０３遺伝子（仮想タンパク質ＬＯＣ２５９００、アイソフォーム３）にマッピングされた。
【０４５５】
選択された遺伝子に対するＰＡＲＰ１の比較−肺結果：ＰＡＲＰ１発現は、ＨＧ−Ｕ１３３Ａ／Ｂアレイセット上で測定されるように、全ての他のプローブセットに対して相関であった。利用可能な場合、遺伝子記号および遺伝子名が、分析された各プローブセットについて提供されている。相関は、４つの異常値の正常サンプルを除いた後のこの分析のために選択された３４７サンプルのセットに基づいた。表ＸＸＸＶＩＩは、ＰＡＲＰ１と比較した場合の最も高い相関の４０のプローブセットを要約する。
【０４５６】
【表１４７】
2011521618.tif 000167
【０４５７】
【表１４８】
2011521618.tif 000168
【０４５８】
ＰＡＲＰ１発現と最もよく相関する遺伝子は、０．８１５のピアソン相関を有するＵＢＥ２Ｔである。トップ４０のプローブセットの全てが、ＰＡＲＰ１に対する正の相関を有した。ＰＡＲＰ１における発現の変化および正の相関プローブセットが同じ場合、正の相関を示す。負の相関プローブセットもまた見られたが、これらの負の相関はどれも絶対尺度に関してトップ４０に入らなかった。最も高い負の相関プローブセットは−０．６７０の相関を有するＴＧＦＢＲ２遺伝子（形質転換成長因子、β受容体ＩＩ）にマッピングされた。
【０４５９】
選択された遺伝子に対するＰＡＲＰ１の比較−前立腺結果：ＰＡＲＰ１発現は、ＨＧ−Ｕ１３３Ａ／Ｂアレイセット上で測定して、全ての他のプローブセットに対して相関であった。いくつかのプローブセットが同じ遺伝子にマッピングされたが、他のプローブセットは利用可能な遺伝子注釈が不明である。利用可能な場合、遺伝子記号および遺伝子名が、分析された各プローブセットについて提供されている。相関は、この分析のために選択された１１４サンプルのセットに基づいた。表ＸＸＸＶＩＩＩは、ＰＡＲＰ１と比較した場合の最も高い相関の４０のプローブセットを要約する。
【０４６０】
【表１４９】
2011521618.tif 000169
【０４６１】
【表１５０】
2011521618.tif 000170
【０４６２】
ＰＡＲＰ１発現と最もよく相関する遺伝子は、０．５２２のピアソン相関を有するＭＡＰＫＡＰＫ５である。トップ４０のプローブセットは、ＰＡＲＰ１に対する正の相関および負の相関の混合を有した。ＰＡＲＰ１における発現の変化および正の相関プローブセットが同方向にある場合、正の相関を示す。発現の変化がＰＡＲＰ１と逆方向にある場合、負の相関プローブセットを示す。最も高い負の相関プローブセットは−０．５１５の相関を有するＧＧＴＬ３遺伝子（γ−グルタミルトランスフェラーゼ−様３）にマッピングされた。
【０４６３】
ＨＧ−Ｕ１３３  Ａ／Ｂアレイセット上の他の遺伝子に対するＰＡＲＰ１発現の相関が、子宮内膜および肺において、７０％〜８０％もの相関を有する遺伝子を同定した。各組織において、最もよく相関する遺伝子は同じではなかったが、トップ４０リストの中でいくつかの一致するプローブセットが存在した。表ＸＸＸＩＸは、子宮内膜および肺の両方についてのトップ４０に入った７つのプローブセットを列挙し、そして関連する遺伝子オントロジー生物学的プロセス用語を提示する。示された遺伝子は、細胞増殖と関連する。これらのプローブセットは、この分析のために選択された前立腺サンプルのトップ５０００に入らない。
【０４６４】
【表１５１】
2011521618.tif 000171
【０４６５】
【表１５２】
2011521618.tif 000172
【０４６６】
ＰＡＲＰ１は  ＤＮＡ損傷に続く塩基除去修復に関与し、そしてＤＮＡ鎖切断の修復に導く検出／シグナル伝達経路において必須の段階のようである。従って、ＰＡＲＰ１が、細胞周期、染色体分離、細胞分裂および有糸分裂に必須である他の遺伝子と共調節されることは、注目に値するものである。前立腺において最もよく相関するプローブセットは、子宮内膜または肺のいずれかにおいて最もよく相関するプローブセットよりも著しく低い相関を有する。ＰＡＲＰ１が  ６０歳以上の正常前立腺対前立腺がんで比較的変わらない場合、前立腺におけるＰＡＲＰ１発現は、アレイセット上の他のプローブセットに対してより低い相関を有することは、当然のことである。がん群における統計的有意性の不足のために、最もよく相関する前立腺遺伝子リストは、他の組織と比較されなかった。
結論：子宮内膜および肺がんサンプル中のＰＡＲＰ１発現は、一般的に、正常と比較して高められる。同様のシグナルの高まりは、評価された前立腺がんサンプルにおいて見られなかった。この所見にもかかわらず、全ての子宮内膜および肺がんサンプルがこの過剰発現を示すわけではないことを図面は示す。子宮内膜および肺がんグループ中のより高い発現に向かうより広いこの分布およびシフトは、約３７％の子宮内膜がんおよび約７７％の肺がんがそれらのそれぞれの正常発現の９５％上側信頼限界を上回るＰＡＲＰ１発現を有することを示す。子宮内膜がんサンプルの種々のサブグループへのさらなる分析は、ＰＡＲＰ１高発現を有することが観察されたがんサンプルの割合が、それらがミュラー管混合型腫瘍サブタイプのものである場合、約８６％まで増加することを明らかにする。明細胞腺がんおよびムチン性嚢胞腺がんは、評価されたサンプルの３分の１またはそれ以下において高められたＰＡＲＰ１を実証し、そしてより感受性の低いがん型を示し得る。これらの所見は、さらに調査し、そして確認すべきである。要約すれば、（１）ＰＡＲＰ１発現は、それらのそれぞれの正常組織中よりも、子宮内膜および肺がん中でより高い；（２）子宮内膜および肺がんの特定のサブタイプは、他のサブタイプよりもより高い発現レベルを示すようである。特に、ミュラー管混合型腫瘍、および肺扁平上皮がんサンプルは、他のクラスよりも正常ＵＣＬ（Normal UCL）を上回るより高い割合のサンプルを示した；そして（３）７つの遺伝子は、ＰＡＲＰ１と最もよく相関する子宮内膜および肺のトップ４０のプローブセットの両方に入った。これらの遺伝子は、細胞増殖および有糸分裂に関連する。
【０４６７】
実施例４
組織サンプル中のＰＡＲＰ発現のモニタリング
アッセイ説明および方法：ＸＰＴＭ−ＰＣＲは、単一反応において複数遺伝子の発現分析を可能にする多重ＲＴ−ＰＣＲ法である（Ｑｕｉｎ−Ｒｏｎｇ  Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．：Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｍａｌｌ  Ｒｏｕｎｄ  Ｂｌｕｅ  Ｃｅｌｌ  Ｔｕｍｏｒｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｍｕｔｌｉｐｌｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．９．Ｎｏ．１，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００７）。この反応に使用される遺伝子特異的プライマーとユニバーザルプライマーの定義された組み合わせが、一連の蛍光標識ＰＣＲ産物をもたらし、キャピラリー電気泳動機器ＧｅＸＰを使用して、この産物の大きさと量を測定する。
【０４６８】
サンプル処理：簡潔に言うと、精製したばかりの組織サンプルを、１ウェルあたり６×１０6細胞数で２４ウェルプレートにプレーティングする。サンプルの半分を即座に溶解し、そしてもう半分をドライアイスおよびエタノール浴中で迅速に凍結させ、そして−８０℃で２４時間保存する。Ｐｒｏｍｅｇａ  ＳＶ９６  Ｋｉｔ（カタログ番号Ｚ３５０５）を使用するＡｌｔｈｅａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．ＳＯＰ  全ＲＮＡ単離法に従って、各サンプルから全ＲＮＡを単離する。各サンプルから得られたＲＮＡの濃度は、０３−ＸＰ−００８  、Ｑｕａｎｔ−ｉｔ  Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ  ＲＮＡ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（カタログ番号Ｒ−１１４９０）を使用するＲＮＡ定量を用いて得られる。各サンプルからのＲＮＡの一部を５  ｎｇ／μＬに調整し、次いでＸＰＴＭ−ＰＣＲに供する。
【０４６９】
ＸＰＴＭ−ＰＣＲ：各サンプルの全ＲＮＡ（２５  ｎｇ）を使用し、以前に記載されたプロトコル（Ｑｕｉｎ−Ｒｏｎｇ  Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．：Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｍａｌｌ  Ｒｏｕｎｄ  Ｂｌｕｅ  Ｃｅｌｌ  Ｔｕｍｏｒｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｍｕｔｌｉｐｌｅｘ  Ｐｏｒｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．９．Ｎｏ．１，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００７）を使用して多重ＲＴ−ＰＣＲを行なう。ＳＯＰ  １１−ＸＰ−００２、ｃＤＮＡ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ＲＮＡ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ９７００に記載されるようにＲＴ反応を行なう。ＳＯＰ  １１−ＸＰ−００３、ＸＰＴＭ−ＰＣＲ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ９７００に従って、ＰＣＲ反応を各ｃＤＮＡ上で行なう。ＲＴおよびＰＣＲ反応の効率をモニタリングするために、カナマイシンＲＮＡ（０．２４アトモル（ａｔｔａｍｏｌｅ））を各ＲＴ反応系中にスパイクする。２種類の陽性対照ＲＮＡを使用する。他のアッセイ対照は、ＲＮＡの代わりに水を個々の反応系に添加する「テンプレートなしの対照」（ＮＴＣ）および逆転写酵素を用いない手順にサンプルＲＮＡを供する「逆転写酵素マイナス」（ＲＴ−）対照を含む。
【０４７０】
発現分析および計算：ＰＣＲ反応をキャピラリー電気泳動により分析する。蛍光標識ＰＣＲ反応物を希釈し、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｌａｂ  ｓｉｚｅ  ｓｔａｎｄａｒｄ−４００（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｐａｒｔ  Ｎｕｍｂｅｒ  ６０８０９８）と混合し、変性させ、そしてＳＯＰ  １１−ＸＰ−００４、Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＥＱ  ８８００  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍを使用してＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ上にロードする。８８００から得られたデータを、発現分析ソフトウェアを用いて分析し、各遺伝子についての相対発現値を作製する。同じ反応物内でサイクロフィリンＡ、ＧＡＰＤＨ、またはβ−アクチンのいずれかの発現と比較して、各標的遺伝子の発現を、複製の平均として報告する。適切な場合、それらの値に関連する標準偏差および変動係数の割合（％ＣＶ）がまた報告される。
【０４７１】
統計分析法：この分析に使用すべきＡＮＯＶＡモデルの数式形式は以下の通りである：
【数３】
2011521618.tif 000173
ここで、Ｙｉｊｋｌは、ｌｔｈ複製からのｋｔｈ時点でのｊｔｈ投与濃度の下、ｉｔｈサンプル中に得られる正規化されたＲｆｕ比である。モデルパラメータμは、総平均正規化Ｒｆｕ比であり、未知の定数、αｉはサンプルｉによる固定効果であり、βｊは投与濃度ｊによる固定効果であり、γｋは時点ｋによる固定効果であり、そしてωｌ（ｉｊｋ）は、ｋｔｈ時点でのｊｔｈ投与濃度の下、ｉｔｈサンプル中のｌｔｈ複製によるランダム効果であり、これは平均０および分散σω２で正規分布するとみなされる。εｉｊｋｌは、ｌｔｈ複製からのｋｔｈ時点でのｊｔｈ投与濃度の下、ｉｔｈサンプルからの正規化Ｒｆｕ比と関係づけられ、平均０および分散σε２で正規分布するとみなされる、ランダム誤差項である。
【０４７２】
Ｒにおけるｎｌｍｅパッケージ中のｌｍｅ関数を使用して、上記モデルに関するデータを分析する。総用量効果（overall dosing effect）（Ｈ０：β１＝β２＝β３＝β４＝β５＝０対Ｈ１：少なくとも１つのβｉが異なる）は各遺伝子についてＦ検定で試験される。
【０４７３】
実施例５
Ｑ−ＲＴ−ＰＣＲを使用する同系サンプル中のＰＡＲＰ発現
アッセイ説明および方法：ＸＰＴＭ−ＰＣＲは、単一反応において複数遺伝子の発現分析を可能にする多重ＲＴ−ＰＣＲ法である（Ｋａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）。この反応に使用される遺伝子特異的プライマーおよびユニバーサルプライマーの定義された組み合わせが、一連の蛍光標識ＰＣＲ産物をもたらし、キャピラリー電気泳動機器ＧｅＸＰを使用して、この産物の大きさおよび量を測定する。
【０４７４】
ＸＰＴＭ−ＰＣＲ：各サンプルの全ＲＮＡ（２５  ｎｇ）を使用して、以前に記載されたプロトコル（Ｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）を使用して多重ＲＴ−ＰＣＲを行なった。ＳＯＰ  １１−ＸＰ−００２、ｃＤＮＡ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ＲＮＡ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ９７００に記載されるようにＲＴ反応を行なった。ＳＯＰ  １１−ＸＰ−００３、ＸＰＴＭ−ＰＣＲ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ９７００に従って、ＰＣＲ反応を各ｃＤＮＡ上で行なった。ＲＴおよびＰＣＲ反応の効率をモニタリングするために、カナマイシンＲＮＡ（０．２４アトモル（ａｔｔａｍｏｌｅ））を各ＲＴ反応系中にスパイクした。陽性対照ＲＮＡを使用し、そして以下のアッセイ考察の項で詳細にする。他のアッセイ対照は、ＲＮＡの代わりに水を個々の反応系に添加する「テンプレートなしの対照」（ＮＴＣ）および逆転写酵素を用いない手順にサンプルＲＮＡを供する「逆転写酵素マイナス」（ＲＴ−）対照を含んだ。
【０４７５】
発現分析および計算：ＰＣＲ反応をキャピラリー電気泳動により分析した。蛍光標識ＰＣＲ反応物を希釈し、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｌａｂ  ｓｉｚｅ  ｓｔａｎｄａｒｄ−４００（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｐａｒｔ  Ｎｕｍｂｅｒ  ６０８０９８）と混合し、変性させ、そしてＳＯＰ  １１−ＸＰ−００４、Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＥＱ  ８８００  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  
Ｓｙｓｔｅｍを使用してＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ上にロードした。８８００から得られたデータを、発明者の特許で守られた発現分析ソフトウェアを用いて分析し、各遺伝子についての相対発現値を作製する。同じ反応系内でグルクロニダーゼβ（ＧＵＳＢ）の発現と比較して、各標的遺伝子の発現を、複製の平均として報告する。適切な場合、それらの値に関連する標準偏差および変動係数の割合（％ＣＶ）がまた報告される。
【０４７６】
サンプル説明：凍結ヒト乳房および肺組織を、同系対（ｓｙｎｇｅｎｅｉｃ  ｐａｉｒ）として、外科手術の間にドライアイス上に得た。これらは、研究される個体の各々由来の腫瘍サンプルおよび正常サンプルからなった。
【０４７７】
サンプルＲＮＡの抽出：Ａｍｂｉｏｎ（カタログ番号１９２４）から入手したＲｉｂｏＰｕｒｅTM  ＲＮＡ単離キットを使用して、各サンプルからＲＮＡを抽出した。サンプルがＲＮａｓｅ変性条件下でのみ解凍されることを確実にするために、各凍結サンプルをドライアイス上部上の新しいサンプル回収トレイに配置した。サンプル毎に新しいかみそり刃を使用して、約１００ｍｇの肺組織片および２００ｍｇの乳房組織片を切り取り、そして直ちにＴＲＩ  Ｒｅａｇｅｎｔおよび２つのセラミックビーズを含むラベル付き試験管に配置した。次いで、サンプルをＱｉａｇｅｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｖｉｂｒａｔｉｏｎ  Ｍｉｌｌ  Ｔｙｐｅ  ＭＭ３００を使用して２分間、２０ＭＨｚで均質化した。次いで、ミキサーミルサンプルブロックの方向を逆にし、そしてサンプルをさらに２分間均質化した。次いで、ＲＮＡをキットに同梱されているＲｉｂｏＰｕｒｅＴＭプロトコルに従って、ホモジネートから単離した。
【０４７８】
単離後、ＲＮＡの各サンプルを  ＲＮＡのＳＯＰ  ３−ＸＰ−００１  ＤＮａｓｅ  Ｉ処理に従ってＤＮａｓｅ反応に供し、未処理サンプルＤＮＡをいずれも除去した。
【０４７９】
Ｄｎａｓｅ反応のＤＮａｓｅ加熱不活化工程の直後に、１Ｕ／μＬの最終濃度で、リボヌクレアーゼ阻害剤ＳＵＰＥＲａｓｅ−Ｉｎ（Ａｍｂｉｏｎ、カタログ番号ＡＭ２６９６）を各サンプルに添加した。
【０４８０】
ＲＮＡ定量：ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ  ＲＮＡ  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｒ１１４９０）、次いでＳＯＰ  ３−ＥＱ−０３１  Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２  １４２０  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して、ＲＮＡ濃度を決定した。
【０４８１】
サンプルＲＮＡ品質：各サンプル由来のＲＮＡサンプルを、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ、次いでＡｌｔｈｅａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ’ｓ  ＳＯＰ  １１−ＸＰ−００１  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｇｉｌｅｎｔ  ２１００  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒで分析した。
【０４８２】
サンプル要件：サンプルを以下のプロトコルに従って処理した：三つ組定義（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ）（ＲＮＡの各サンプルを３回の別個のＸＰTM−ＰＣＲ反応でアッセイした）およびＲＴ−ＰＣＲ反応サンプル要件（全ＲＮＡ（２５ｎｇ）を各反応に使用した）。
【０４８３】
ＸＰTM−ＰＣＲ：ＲＴ−ＰＣＲ対照は以下の通りである：（１）ＲＮＡ中のＤＮＡ混入（ｃｏｎｔａｍｉｎａｔｉｏｎ）の存在について逆転写対照は陰性であった（ＲＴ−）；そして（２）試薬中のＤＮＡ混入についてＰＣＲ対照（テンプレートなしの対照）は陰性であった。陽性対照：アッセイに使用されたヒト陽性対照ＲＮＡは、Ａｍｂｉｏｎヒト参照ＲＮＡ（ＨＵＲ）、（Ａｍｂｉｏｎ、特注）であった。
【０４８４】
ＰＡＲＰ１−活性化腫瘍の経路分析
データソース：ＢｉＰａｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓから得られた遺伝子発現データセットを、Ｒｅｓｅｔ  ５．０分子間相互作用データベース（Ｙｕｒｙｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，７：１７１）を使用して分析した。公開データベースを、ＫＥＧＧ（Ｄａｒａｓｅｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，８：２４３）からの２３４４の生物学的プロセス経路自動的構築（ａｕｔｏｍａｔｉｃａｌｌｙ  ｂｕｉｌｄ）、２４９の細胞成分ネットワークおよび１２９の代謝経路で増強した。
【０４８５】
ＰＡＲＰ１差次的発現を用いるサンプルの同定：ＢｉＰａｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃにより提供された発現データを使用して、ＰＡＲＰ１−活性化腫瘍の分析を行なった。４つの腫瘍組織由来のサンプルを分析した：乳房、子宮内膜、卵巣および肺。組織毎のＭＡＳ５正規化サンプルを２つのクラスに分類した：低ＰＡＲＰ１発現を有する腫瘍および高ＰＡＲＰ１発現を有する腫瘍。２つのクラスからのサンプルの任意のペア間のＰＡＲＰ１発現の最小差は、２−倍変化であった。ＰＡＲＰ１差次的発現を有する所見サンプルの結果を表ＸＬに示す。
【０４８６】
【表１５３】
2011521618.tif 000174
【０４８７】
選択したサンプルを有する全てのファイルは、以下の欄を有する：
オリジナルのマイクロアレイファイルからの遺伝子識別子を有する欄；
相関モード−ＰＡＲＰ１遺伝子との遺伝子プロファイル相関の絶対値；
相関−ＰＡＲＰ１遺伝子との遺伝子プロファイル相関；
高／低ｌｏｇ比−ＰＡＲＰ１を高発現する腫瘍における遺伝子の平均発現対ＰＡＲＰ１
を低発現する腫瘍における遺伝子の平均発現のｌｏｇ２比；
低ＰＡＲＰ１発現を有するサンプル；および
高ＰＡＲＰ１発現を有するサンプル。
【０４８８】
有意な遺伝子の同定：遺伝子毎の発現変化の倍率を、低ＰＡＲＰ１レベルを有するサンプル間の平均標準化シグナル強度と高ＰＡＲＰ１レベルを有する腫瘍間の対応する平均との間のｌｏｇ比として計算した。正常組織についてのデータが利用可能な肺サンプルについて、その比率は、正常組織に対してＰＡＲＰ１を過剰発現する腫瘍における倍率変化発現と正常組織に対してＰＡＲＰ１を低発現する腫瘍における倍率変化発現との間の差異として、計算した。
【０４８９】
乳房、子宮内膜および卵巣サンプルについて対応のないｔ検定を使用して、差次的発現の信頼を示すｐ−値を計算した。腫瘍の各クラスについて１つの細胞しかなかったために、肺サンプルについてのｐ−値を計算できなかった。
【表１５４】
2011521618.tif 000175
【０４９０】
選択したサンプルを有する全てのファイルは、以下の欄を有する：
オリジナルのマイクロアレイファイルからの遺伝子識別子を有する欄；
相関モード−ＰＡＲＰ１遺伝子との遺伝子プロファイル相関の絶対値；
相関−ＰＡＲＰ１遺伝子との遺伝子プロファイル相関；
高／低ｌｏｇ比−ＰＡＲＰ１を高発現する腫瘍における遺伝子の平均発現対ＰＡＲＰ１
を低発現する腫瘍における遺伝子の平均発現のｌｏｇ２比；
対応のないｔ検定により計算された差次的発現のｐ−値；
ＰＡＲＰ１を低発現する腫瘍における平均発現値；  
ＰＡＲＰ１を高発現する腫瘍における平均発現値；
低ＰＡＲＰ１発現を有するサンプル；および
高ＰＡＲＰ１発現を有するサンプル。
【０４９１】
有意な遺伝子の比較分析：表ＸＬＩに記載される３つの統計的カットオフのそれぞれについて、以下の比較分析を３つのレベルで行なった：（１）３または４つの組織に共通する有意な遺伝子を見出すための差示的に発現される遺伝子の直接比較；（２）差示的に発現され、そして３または４つの組織に共通するＧＯグループを見出すための比較遺伝子オントロジー分析；および（３）差示的に発現され／共調節され、そして３または４つの腫瘍型（乳房、卵巣、子宮内膜および肺）に共通する経路を見出すための比較経路分析。
【０４９２】
共通する有意な遺伝子、ＧＯグループおよび経路を、３つの組織：乳房、子宮内膜および卵巣間で初めに同定した。独立して、共通する重要な遺伝子を、４つ全ての組織間で同定した。比較分析を非対称（ｓｋｅｗ）にし得る肺組織由来の少数のサンプルにより、意図的にこれをなした。
【０４９３】
各組織についての経路研究における「  グループを発見（Ｆｉｎｄ  ｇｒｏｕｐ）」および「経路を発見（Ｆｉｎｄ  ｐａｔｈｗａｙ）」オプションを使用して、共通するＧＯグループおよび経路の同定を行なった。差示的に発現される遺伝子とＦｉｓｈｅｒ  Ｅｘａｃｔ試験を使用するＰａｔｈｗａｙ  Ｓｔｕｄｉｏデータベースにおけるグループおよび経路とを比較することにより、「グループを発見」および「経路を発見」オプションは、有意なグループおよび経路を同定する。
【０４９４】
ＧＯグループのリストまたは経路のリストとの間の交差点を計算することにより、３または４つの組織に共通するグループ／経路を見出した。０．００１より小さいＦｉｓｈｅｒ  Ｅｘａｃ試験ｐ−値を有するグループ／経路のみが、全ての組織間で共通するグループ／経路を見出すために考慮された。
【０４９５】
３つの統計的カットオフのそれぞれについての比較分析の結果は以下である：２倍率カットオフ；ｐ−値  ０．０１カットオフ；および２−倍率＋ｐ−値  ０．０１カットオフ。
【０４９６】
比較遺伝子オントロジーおよび経路分析の結果は、組織毎に差示的に発現される遺伝子の有意な過剰提示を有するＧＯグループおよび経路、さらに４つ全ての組織において過剰提示されるＧＯグループおよび経路のリストを表す。
【０４９７】
有意な遺伝子のオントロジー分析：前項に記載されるように、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｅｘａｃｔ試験を使用して、有意な遺伝子のオントロジー分析を行なった。分析の結果は以下のように利用可能である：２倍率カットオフ；ｐ−値  ０．０１カットオフ；および２−倍率＋ｐ−値  ０．０１カットオフ。
【０４９８】
ネットワーク分析：結合相互作用（Binding interection）のみを含むようフィルター設定を有する構築経路ツールオプション「選択された実体間の直接相互作用を発見（Ｆｉｎｄ  ｄｉｒｅｃｔ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｓｅｌｅｃｔｅｄ  ｅｎｔｉｔｉｅｓ）」を使用して、各組織について同定した有意な遺伝子から物理ネットワークを構築した。各組織について、さらに３つ全ての組織に共通する有意な遺伝子についてネットワークを構築した。
【０４９９】
発現およびプロモータ結合調節関係を含むようフィルター設定を有する構築経路ツールオプション「選択された実体間の直接相互作用を発見」を使用して、発現調節ネットワークを構築した。
【０５００】
有意な遺伝子の各グループから、さらに組織の各対間で共通するおよび３つの組織と４つの組織間で共通する有意な遺伝子について、ネットワークを構築した。ネットワークの２つの例はまた、図８および９に示される。
【０５０１】
２倍率カットオフを用いて選択された有意な遺伝子からのネットワーク上に現れるタンパク質を見出すための経路研究（Ａｒｉａｄｎｅ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）を使用して、ネットワークを比較した。比較の結果は、ネトワーク分析フォルダーから利用可能である。タンパク質のリストは、利用可能な３つ全ての組織における物理的および調節ネットワークの両方に存在する。全てのネットワークにおいて最も大きな連結性（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ）を有するタンパク質は、ＥＧＦＲ、ＢＣＬ２、ＩＧＦ１、ＣＡＶ１、ＬＥＰ、ＩＧＦ１Ｒ、ＡＬＢ、ＭＤＭ２、ＩＧＦ２、ＦＯＸＭ１、ＣＡＬＲ、ＰＡＸ６、ＷＴ１およびＰＡＲＰ１であった。（Ｙｕｒｙｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，ＢＭＣ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，７：１７１；Ｄａｒａｓｅｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，ＢＭＣ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ８：２４３；Ｓｉｖａｃｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｂｉｏｌ．５（２Ｂ）：４２９−５６を参照のこと）。従って、乳房、子宮内膜、卵巣および肺のがん中のＰＡＲＰ１発現のアップレギュレートと共に、ＥＧＦＲ、ＢＣＬ２、ＩＧＦ１、ＣＡＶ１、ＬＥＰ、ＩＧＦ１Ｒ、ＡＬＢ、ＭＤＭ２、ＩＧＦ２、ＦＯＸＭ１、ＣＡＬＲ、ＰＡＸ６およびＷＴ１は、４つ全ての腫瘍組織において共調節されることが結果より実証される。
【０５０２】
ＰＡＲＰ１がＰＡＲＰ１−活性化腫瘍における重要な調節標的であり、そしてＰＡＲＰ１活性化に向けられた調節ネットワークの存在を示すことを、全てのネットワーク中のＰＡＲＰ１の存在が示す。ネットワーク中の他のタンパク質は、ＰＡＲＰ１阻害剤治療のためのＰＡＲＰ１−活性化腫瘍を選択するバイオマーカーとして、またはＰＡＲＰ１阻害剤を用いる組み合わせ治療における標的として使用され得る。
【０５０３】
ＷＴ１、ＦＯＸＭ１、ＣＡＬＲおよびＰＡＸ６は、ＰＡＲＰ１発現調節ネットワークの活性化におそらく関与する転写因子である。ＦＯＸＭ１がまた、以下のネットワーク濃縮分析（ｎｅｔｗｏｒｋ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ）において有意に見出された。
【０５０４】
ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、およびＩＧＦ１Ｒが全てのネットワークに存在するという事実は、ＰＡＲＰ１−活性化腫瘍がＩＧＦ感受性のはずであることを示す。全ての組織にわたって、ＩＧＦ経路遺伝子とＰＡＲＰ１との間で一致した相関はなかった。これらの２つの機能的モジュール間で相関があるまたは相関がないことは、マイクロアレイよりも高感度の技術により評価されなければならない。現在入手可能なデータは、ＰＡＲＰ１とＩＧＦ  経路との間に直接的な因果関係（ｃａｕｓａｔｉｖｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）がないことを示唆する。これらは、コンビナトリアル効果が異なる組織の状況において、差示的に現れる転写因子の共通のセットの制御下にある可能性が高い。
【０５０５】
ネットワーク濃縮分析：低−ＰＡＲＰ１における遺伝子発現とＰＡＲＰ１−過剰発現腫瘍との間のｌｏｇ比を、ＰＡＲＰ１差次的発現を有するサンプルにおける平均発現値の間のｌｏｇ比として計算した。ネットワーク濃縮分析アルゴリズム（Ｓｉｖａｃｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｂｉｏｌ．５（２Ｂ）：４２９−５６）を行なうために、「有意なレギュレータの発見（Ｆｉｎｄ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）」指令を使用して、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｓｔｕｄｉｏ  Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅに計算したｌｏｇ比をインポートした。発現またはプロモータ結合ネットワークにおいて、各組織についてのトップ５００の有意なレギュレータが利用可能である。ＷＴ１は、３つ全ての組織において、プロモータ結合ネットワーク中の有意なレギュレータであることが見出され、ＦＯＸＭ１は、３つ全ての組織において、発現ネットワーク中の有意なレギュレータであることが見出された。
【０５０６】
実施例６
腫瘍における共調節遺伝子とＰＡＲＰアップレギュレートとの相関をさらに調査するために、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ２、ＥＧＦＲ、ＴＹＭＳ、ＤＨＦＲ、ＶＥＧＦ、ＭＭＰ９、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＩＲＡＫ１、ＥＲＢＢ３、ＡＵＲＫＡ、ＢＣＬ２、ＵＢＥ２Ｓ  ｍＲＮＡレベルを測定し、そして上記の正常組織中の発現レベルと比較した。結果を表ＸＩＸ〜ＸＸＸＩに示す。
【０５０７】
材料および方法
組織サンプル：正常およびがん組織サンプルを、米国または英国で集めた。検体を通常の外科手術の一環として採取し、そして切除の３０分以内に急速冷凍した。サンプルを−８０℃で輸送し、そして処理されるまで−１７０〜１９６℃で液体窒素の気相中で貯蔵した。本質的な病理レビューおよび確認を分析に供したサンプルで行なった。組織の隣接部分から作製したＨ＆Ｅ−染色ガラススライドを、オリジナルの診断報告と共にレビューし、そしてサンプルを診断区分に分類した。腫瘍による組織病変の割合の視覚的評価を病理学者によるスライドレビューの間に記録し、そして悪性有核細胞の画分を示した。免疫組織化学および蛍光インサイチュハイブリダイゼーションを含む方法により、アジュバント調査、例えば、ＥＲ／ＰＲおよびＨｅｒ−２／ｎｅｕ発現調査を実施した。これらの結果、さらに付随する病理および臨床データは、サンプルインベントリおよび管理データベース（Ａｓｃｅｎｔａ，ＢｉｏＥｘｐｒｅｓｓ  ｄａｔａｂａｓｅｓ；Ｇｅｎｅ  Ｌｏｇｉｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）内で注釈が付けられた。
【０５０８】
ＲＮＡ抽出、品質管理、および発現プロファイル：  Ｔｒｉｚｏｌ(R)  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中でのホモジナイズによりサンプルからＲＮＡを抽出し、その後、製造業者により推奨されるように、ＲＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を用いて単離した。品質および完全性（Ａｇｉｌｅｎｔ  ２１００  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ誘導２８ｓ／１８ｓ比およびＲＮＡ完全性ナンバー）、純度（Ａ２６０／Ａ２８０での吸光度比を介して）、および量（Ａ２６０での吸光度比または代替アッセイを介して）について、ＲＮＡを評価した。ＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘヒトゲノムＵ１３３ＡおよびＢ  ＧｅｎｅＣｈｉｐｓ（約３３，０００の十分な裏付けのあるヒト遺伝子から誘導される３９，０００以上の転写産物を示す４５，０００のプローブセット）を使用して、遺伝子発現レベルを評価した。全ＲＮＡ（２μｇ）を使用して、ｃＤＮＡ合成のためのＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩTM（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）およびＴ７オリゴｄＴプライマーならびにＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐ(R)  ＩＶＴ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｋｉｔ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ）を使用して、ｃＲＮＡを調製した。ＵＶ吸光度を使用して、ｃＲＮＡ合成生成物の量および純度を評価した。Ａｇｉｌｅｎｔ  ＢｉｏａｎａｌｙｚｅｒまたはＭＯＰＳアガロースゲルのいずれかを使用して、ｃＲＮＡ合成の品質を評価した。その後、標識されたｃＲＮＡを断片化し、そして１０  μｇを１６〜２４時間にわたって、４５℃で各アレイにハイブリダイズした。アレイを洗浄し、そして製造業者の推奨に従って染色し、そしてＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐ  Ｓｃａｎｎｅｒｓでスキャンした。５’／３’ＧＡＰＤＨ比、シグナル／ノイズ比、およびバックグラウンド、さらに分析に含める前にパスしなければならない他のさらなるメトリクス（例えば、異常値、垂直分散）を含む複数の客観的基準についてデータを評価する特許で守られたハイスループットアプリケーションを使用して、アレイのデータ品質を評価した。Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｕｉｔｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０、Ｄａｔａ  Ｍｉｎｉｎｇ  Ｔｏｏｌ  ２．０、およびＭｉｃｒｏａｒｒａｙデータベースソフトウェア（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ．ｃｏｍ）を用いて、ＧｅｎｅＣｈｉｐ分析を行なった。ＧｅｎｅＣｈｉｐで示される全ての遺伝子を、全体的に正規化し、そして１００の信号強度にスケール化した。
【０５０９】
品質管理：品質および完全性（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ誘導２８ｓ／２８ｓ比およびＲＮＡ完全性ナンバー（ＲＩＮ）を介して）、純度（Ａ２６０／Ａ２８０での吸光度比を介して）、および量（Ａ２６０での吸光度比または代替アッセイ（すなわち、リボグリーン）を介して）について、ＲＮＡを評価する。ＵＶ吸光度を使用して、ｃＲＮＡ合成生成物の量および純度を評価する。Ａｇｉｌｅｎｔ  ＢｉｏａｎａｌｙｚｅｒまたはＭＯＰＳアガロースゲルのいずれかを使用して、ｃＲＮＡ合成の品質を評価する。いくつかの正確な客観的基準、例えば、５’／３’ＧＡＰＤＨ比、シグナル／ノイズ比、およびバックグラウンドさらに３０を超えるさらなるメトリクス（例えば、異常値、垂直分散）についてアレイを評価する特許で守られたハイスループットアプリケーションを使用して、アレイ品質を評価する。そのプロセス全体で作製されたデータを品質システム内で管理し、データのデータ完全性を保証する。
【０５１０】
実施例８
細胞毒性研究：がん増殖および進行に対するＰＡＲＰおよび共調節遺伝子モジュレータの治療効果を調査するために、細胞毒性研究を行ない得る。
異なる起源の種々の型のがん細胞株または初代細胞を、４８または９６ウェルプレートに播種し得る。細胞を適切な培地で培養し得る。培養物を９５％  Ｏ２／５％  ＣＯ２の湿気のある環境で、３７℃のインキュベーター中で維持し得る。細胞を播種した後（２４時間）、培地を除去し、そして小分子ＩＧＦ１Ｒキナーゼ阻害剤ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１および／またはＥｒｂｉｔｕｘ(R)、ＥＧＦＲに対するモノクローナル抗体と共に、種々の濃度のＰＡＲＰ１およびＩＧＦ１Ｒおよび／またはＥＧＦＲ阻害剤、例えば化合物ＩＩＩの存在下、培地と置き換える。３７℃で６日間インキュベートした後、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ、Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、細胞の生存を測定する（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６７：５４２１−５４２６；Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ａｎｄ  Ｔａｒｌｏｆｆ，２００１を参照のこと）。このアッセイは、生体色素低下（ｖｉｔａｌ  ｄｙｅ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）による検出に基づく蛍光分析／比色分析成長インジケータを組み込む。成長阻害により、細胞毒性を測定する。
生存細胞の数を計数することにより、細胞毒性をまた評価し得る。ＰＢＳで単分子層を洗浄することにより細胞を採取し、次いで、０．２５％  トリプシンおよび０．０２％  ＥＤＴＡ中で手短にインキュベートする。次いで、細胞を集め、２回の遠心分離により洗浄し、そしてＰＢＳに再懸濁する。次いで、０．２％  トリパン（ｔｙｐａｎ）ブルー食塩水で少量の細胞懸濁液を染色し、そして血球計中で細胞を検査することにより、細胞数および生存率を決定する。アネキシン−ＦＩＴＣまたは／およびヨウ化プロピジウムで細胞を染色することにより、細胞数および生存率をアッセイし、そしてフローサイトメトリーにより分析し得る。
【０５１１】
実施例９
細胞増殖研究：がん増殖および進行に対するＰＡＲＰおよび共調節遺伝子モジュレータの治療効果を調査するために、細胞増殖研究を行ない得る。
小分子ＩＧＦ１Ｒキナーゼ阻害剤ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１および／またはＥｒｂｉｔｕｘ(R)、ＥＧＦＲに対するモノクローナル抗体と共に、種々の濃度の試験物質、例えば化合物ＩＩＩの存在下、培養した細胞をインキュベートし得る。培養した細胞を、１００μｌ／／ウェルの最終体積で、３７℃の湿気のある環境中のブラック９６−ウェルＭｕｌｔｉＰｌａｔｅ（組織培養グレード；平面、透明底）にプレーティングする。１０μｌ／ウェル  ＢｒｄＵ標識化溶液を細胞に添加し（ＢｒｄＵの最終濃度：１０ｕＭ）そして細胞を３７℃でさらに２〜２５時間再インキュベートする。ＭＰを３００×ｇで１０分間遠心分離し、そしてカニューレを使用して、標識化培地を吸引して除去する。ヘアドライヤーを使用して、細胞を約１５分間乾燥させるか、あるいは６０℃で１時間乾燥させる。２００μｌ／ウェル  ＦｉｘＤｅｎａｔを細胞に添加し、そして１５〜２５℃で３０分間インキュベートする。はじき飛ばし（ｆｌｉｃｋｉｎｇ  ｏｆｆ）、そして軽くたたく（ｔａｐｐｉｎｇ）ことにより、ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液を完全に除去する。１００μｌ／ウェル  抗−ＢｒｄＵ−ＰＯＤ希釈標準溶液を添加し、そして１５〜２５℃で約９０分間インキュベートする。はじき飛ばすことにより抗体複合体を除去し、そしてウェルを２００〜３００μｌ／ウェル洗浄溶液で３回リンスする。軽くたたくことにより、洗浄溶液を除去する。次いで、１００μｌ／ウェル基質溶液を各ウェルに添加する。光電子増倍管を備えたマイクロプレート照度計中でサンプルの光の反射を測定し得る。
【０５１２】
実施例１０
異種移植がんモデルを利用して、がん増殖および進行に対するＰＡＲＰおよび共調節遺伝子モジュレータの治療効果を測定し得る。
例えば、化合物ＩＩＩによるＰＡＲＰ１阻害は、ヒト卵巣腺がんＯＶＣＡＲ−３異種移植モデルにおいて、腫瘍増殖を阻害し、そしてマウスの生存期間を延ばすことを示している。図１８を参照のこと。さらに、卵巣腺がんＯＶＣＡＲ−３細胞はＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−ＩＩを生産し、そしてＩＧＦ１Ｒを発現し、これは自己分泌ループの存在を裏付ける。ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１、ＩＧＦ−ＩＲキナーゼの低分子量阻害剤を用いる治療は、ＯＶＣＡＲ−３腫瘍の増殖を阻害し得ることが、先行研究により示されている（Ｇｏｔｌｉｅｂ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｏｎｃｏｌ．１００（２）：３８９−９６）。重要なことに、化合物ＩＩＩを用いる治療もＮＶＰ−ＡＥＷ５４１を用いる治療も、腫瘍増殖を完全には阻害しない。従って、このデータから、ＰＡＲＰ阻害剤、例えば化合物ＩＩＩ、およびＩＧＦ１Ｒ阻害剤、例えばＮＶＰ−ＡＥＷ５４１の組み合わせは、マウスにおける腫瘍増殖をさらにもっと阻害することが期待される。
【０５１３】
実施例１１
化学療法薬を用いるＩＤＣ乳がんの治療において、ＰＡＲＰ１およびＩＧＦ１受容体阻害剤の組み合わせ効果を決定し得る。
ＰＡＲＰ１阻害剤（化合物ＩＩＩ）、ＩＧＦ１Ｒ（ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１）阻害剤および化学療法薬（例えば、ゲムシタビン、カルボプラチン、シスプラチン）を用いるＩＤＣ乳がんの治療における治療有効性を実証するために、オープンで、ランダム化された多施設共同研究を行なう。この組み合わせ治療の治療効果を、化学療法薬単独での治療効果と比較する。
試験デザイン：最大９０人の患者（各アームに４５）が試験アーム１：化学療法薬単独、例えば、２１日周期の１および８日目にゲムシタビン（１０００  ｍｇ／ｍ２；３０分ＩＶ注射）またはカルボプラチン（ＡＵＣ  ２；６０分ＩＶ注射）；または試験アーム２：化学療法薬＋ＩＧＦ１ＲおよびＰＡＲＰ１阻害剤、例えば、２１日周期の１、４、８および１１日目に化合物ＩＩＩ（４  ｍｇ／ｋｇ  １時間ＩＶ注射）およびＮＶＰ−ＡＥＷ５４１（２５  ｍｇ／ｋｇ；ｂｉｄ）と共に、２１日周期の１日目および８日目にゲムシタビン（１０００  ｍｇ／ｍ２；３０分ＩＶ注射）またはカルボプラチン（ＡＵＣ  ２；６０分ＩＶ注射）のいずれかにランダム化されるオープン試験で、２−アームランダム化された、安全性および効能試験。
評価：ベースライン、次いで臨床的に明らかな疾患の進行がない場合、その後の約６〜８週毎に、標準的な方法（例えば、ＣＴ）により腫瘍を評価する。
【０５１４】
実施例１２
がん細胞株の細胞周期に対する第二の薬剤と組み合わせた化合物ＩＩＩおよびそのニトロソ代謝物の効果を決定した。
化合物ＩＩＩおよび化合物ＩＩＩ−１化合物を、以下の表に示されるスケジュールに従って、第二の薬剤の存在下試験した。
【表１５５】
2011521618.tif 000176
【０５１５】
材料および方法
細胞培養：トリプルネガティブＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳がん、Ｕ２５１ヒト膠芽細胞腫および肺腺がんＨＣＣ８２７細胞を、１０％  ウシ胎仔血清を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍで培養した。細胞を播種密度Ｐ１００あたり１０５またはＰ６０あたり１０４で増殖培地中にプレーティングし、そして３７℃、５％  ＣＯ２で１２〜１８時間インキュベートした。第二の試薬を含む、および含まない化合物（表１を参照のこと）を７２時間単回投与として添加した。ＤＭＳＯを対照として使用した。処置後、細胞をＢｒｄＵ  ＥＬＩＳＡ  Ａｓｓａｙ（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＦＡＣＳベースの細胞周期アッセイまたはＴＵＮＥＬで分析した。
【０５１６】
化合物：別個の実験毎に化合物ＩＩＩを乾燥粉末でＤＭＳＯ（カタログ番号４７２３０１、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に直接溶解し、次いでいかなる沈殿の可能性および対応する化合物の損失を避けるために、貯蔵液の全体積を使用して、細胞培地における１１１ｎＭ、３１３ｎＭおよび１μＭのワーキング濃縮液を調製した。対照実験を同等の体積／濃度のビヒクル（ＤＭＳＯ）で行なった；これらの対照において、細胞はそれらの増殖または細胞周期分布の変化を示さなかった。
【０５１７】
ＰＩ排除、細胞周期およびＴＵＮＥＬアッセイ（ＦＡＣＳ）：薬物の添加およびインキュベート後、細胞を計数およびＰＩ（ヨウ化プロピジウム）排除アッセイのために採取した。細胞の一部を遠心分離し、そして５μｇ／ｍｌ  ＰＩを含む氷冷ＰＢＳ（０．５ｍｌ）に再懸濁した。細胞の他の部分を氷冷７０％  エタノール中で固定し、そして冷凍庫内で一晩貯蔵した。細胞周期分析について、標準手順を使用して、細胞をヨウ化プロピジウム（ＰＩ）で染色した。細胞ＤＮＡ量をＢＤ  ＬＳＲＩＩ  ＦＡＣＳを使用するフローサイトメトリーにより決定し、そしてＭｏｄＦｉｔソフトウェアを使用して、Ｇ１、ＳまたはＧ２／Ｍ中の細胞の割合を決定した。
【０５１８】
アポトーシスを検出するために、細胞を「Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ，Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ」（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）で標識した。簡潔にいえば、固定細胞を遠心分離し、そして１％  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄し、次いで、室温で２５分間、浸透化緩衝液（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒ）（ＰＢＳ中０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００および０．１％  クエン酸ナトリウム）（２ｍｌ）に再懸濁し、そして０．２ｍｌ  ＰＢＳ／１％  ＢＳＡで２回洗浄した。細胞をＴＵＮＥＬ反応混合物（ＴｄＴ酵素および標識化溶液（ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ））（５０μｌ）に再懸濁し、そして暗く湿気のある環境下、インキュベーター中３７℃で６０分間インキュベートした。標識化細胞をＰＢＳ／１％  ＢＳＡで１回洗浄し、次いで１μｇ／ｍｌ  ４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）を含む氷冷ＰＢＳ（０．５ｍｌ）で少なくとも３０分間再懸濁した。全ての細胞サンプルをＢＤ  ＬＳＲ  ＩＩ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）で分析した。それぞれ、少なくとも３０，０００細胞を含む三つ組サンプルを使用して、全てのフローサイトメトリー分析を行なった（依存性実験の典型的な結果を示す）。全ての実験における変動係数は、０．０１以下であった。
【０５１９】
ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）標識化アッセイおよびＦＡＣＳ−ベースの細胞周期分析：１０μＭ  ＢｒｄＵの最終濃度に達するために、ＢｒｄＵ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）貯蔵溶液（１ｍＭ）（５０μｌ）を添加した。次いで、細胞を３７℃で３０分間インキュベートし、そして氷冷７０％  エタノール中で固定し、そして４℃で一晩貯蔵した。固定細胞を遠心分離し、そしてＰＢＳ（２ｍｌ）中で１回洗浄し、次いで暗所で３７℃で１５分間、変性溶液（２Ｎ  ＨＣｌ中０．２ｍｇ／ｍｌ  ペプシン）（０．７ｍｌ）に再懸濁し、次いで１Ｍ  Ｔｒｉｓ緩衝液（Ｔｒｉｚｍａ  ｂａｓｅ、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）（１．０４ｍｌ）を添加し、加水分解を終結させた。細胞をＰＢＳ（２ｍｌ）で洗浄し、そしてＴＢＦＰ浸透緩衝液（ｐｅｒｍｅａｂｌｅ  ｂｕｆｆｅｒ）（ＰＢＳ中０．５％  Ｔｗｅｅｎ−２０、１％  ウシ血清アルブミンおよび１％ウシ胎仔血清）中抗−ＢｒｄＵ抗体（ＤａｋｏＣｙｔｏｍａｔｉｏｎ，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ）（１：１００  希釈）（１００−μｌ）に再懸濁し、暗所で、室温で２５分間インキュベートし、そしてＰＢＳ（２ｍｌ）で洗浄した。一次抗体−標識化細胞を、ＴＢＦＰ緩衝液中のヤギ抗−マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）のＡＬＥＸＡ  ＦＬＵＯＲ（R)  Ｆ（ａｂ’）２断片（１：２００  希釈、２ｍｇ／ｍＬ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）（１００μｌ）に再懸濁し、そして暗所で、室温で２５分間インキュベートし、そしてＰＢＳ（２ｍｌ）中で洗浄し、次いで少なくとも３０分間、１μｇ／ｍｌ  ４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）を含む氷冷ＰＢＳ（０．５ｍｌ）に再懸濁した。全ての細胞サンプルをＢＤ  ＬＳＲ  ＩＩ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）で分析した。それぞれ、少なくとも３０，０００細胞を含む三つ組サンプルを使用して、全てのフローサイトメトリー分析を行なった（依存性実験の典型的な結果を示す）。全ての実験における変動係数は、０．０１以下であった。
【０５２０】
結果
実験の開始時に、化合物を１００％  ＤＭＳＯ〜１０ｍＭ  貯蔵液中に溶解した。
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳がん細胞および肺がん腺がん細胞株ＨＣＣ８２７細胞を、ＦＡＣＳ−ベースの細胞周期分析に対する適合性について試験した。
ＦＡＣＳ分析は、ＤＮＡ量およびＢｒｄＵアッセイに基づいた。
【０５２１】
化合物ＩＩＩの２つの異なる用量濃度（ｄｏｓｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を、増殖および生存率分析の予備結果に基づいて選択した。
【０５２２】
活性用量の組み合わせ（ａｃｔｉｖｅ  ｄｏｓｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を、ＦＡＣＳ分析により、細胞生存、細胞周期分布およびＢｒｄＵ取り込みに対するそれらの効果について試験した。
【０５２３】
濃度検証および安定性。細胞の三つ組サンプルを、投与後、５分および１５分以内に採取し、遠心分離により集め、ＰＢＳにより洗浄し、そして−７０℃で貯蔵した。サンプルをさらなる分析のためにスポンサーの被指名人（ｓｐｏｎｓｏｒ’ｓ  ｄｅｓｉｇｎｅｅ）（Ａｌｔａ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）に輸送した。
【０５２４】
代表的結果が、以下の表および図１９に提示される。
【表１５６】
2011521618.tif 000177
【０５２５】
化合物ＩＩＩは、ＨＣＣ８２７細胞株中のＥＧＦ−Ｒ阻害剤ＩＲＥＳＳＡ(R)の活性を強化することが示された（図１９Ａおよび１９Ｂを参照のこと）。
【０５２６】
ＨＣＣ８２７非−小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）細胞株は、ＥＧＦＲ阻害剤の分析のモデルとして確立されている。図２０をまた参照のこと。
【表１５７】
2011521618.tif 000178
【０５２７】
化合物ＩＩＩとＩＲＥＳＳＡ(R)の組み合わせに対する肺がん細胞ＨＣＣ８２７の反応の要約を、以下の表に示す：
【表１５８】
2011521618.tif 000179
【０５２８】
実施例１３
腫瘍における共調節遺伝子およびＰＡＲＰアップレギュレートをさらに調査するために、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ｍｄｍ２、Ｂｃｌ２、ＥＴＳ１、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ｕＰＡ、ＤＨＦＲ、ＴＹＭＳ、ＮＦＫＢ、ＩＫＫ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＲＥＬＢ、ＩＲＡＫ１、ＶＡＶ３、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＢＢ３、ＭＩＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１、ＣＫＤ２、ＣＤＫ９、ファルネシル転移酵素、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＳＰ２８、ＵＢＥ２Ｓまたはそれらの組み合わせ、ｍＲＮＡレベルを測定し、そして上記の正常組織中の発現レベルと比較する。
【０５２９】
材料および方法
組織サンプル：正常およびがん性組織サンプルを、米国または英国で集めた。検体を通常の外科手術の一環として採取し、そして切除の３０分以内に急速冷凍する。サンプルを−８０℃で輸送し、そして処理されるまで−１７０〜１９６℃で液体窒素の気相中で貯蔵する。本質的な病理レビューおよび確認を分析に供したサンプルで行なう。組織の隣接部分から作製したＨ＆Ｅ−染色ガラススライドを、オリジナルの診断報告と共にレビューし、そしてサンプルを診断区分に分類する。腫瘍による組織病変の割合の視覚的評価を病理学者によるスライドレビューの間に記録し、そして悪性有核細胞の画分を示す。免疫組織化学および蛍光インサイチュハイブリダイゼーションを含む方法により、アジュバント試験、例えば、ＥＲ／ＰＲおよびＨｅｒ−２／ｎｅｕ発現試験を行なう。これらの結果、さらに付随する病理および臨床データは、サンプルインベントリおよび管理データベース（Ａｓｃｅｎｔａ，ＢｉｏＥｘｐｒｅｓｓ  ｄａｔａｂａｓｅｓ；Ｇｅｎｅ  Ｌｏｇｉｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）内で注釈が付けられる。
【０５３０】
ＲＮＡ抽出、品質管理、および発現プロファイル：Ｔｒｉｚｏｌ(R)  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中でのホモジナイズによりサンプルからＲＮＡを抽出し、その後、製造業者により推奨されるように、ＲＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を用いて単離する。品質および完全性（Ａｇｉｌｅｎｔ  ２１００  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ誘導２８ｓ／１８ｓ比およびＲＮＡ完全性ナンバー）、純度（Ａ２６０／Ａ２８０での吸光度比を介して）、および量（Ａ２６０での吸光度比または代替アッセイを介して）について、ＲＮＡを評価する。ＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘヒトゲノムＵ１３３ＡおよびＢ  ＧｅｎｅＣｈｉｐｓ（約３３，０００の十分な裏付けのあるヒト遺伝子から誘導される３９，０００以上の転写産物を示す４５，０００のプローブセット）を使用して、遺伝子発現レベルを評価する。全ＲＮＡ（２μｇ）を使用して、ｃＤＮＡ合成のためのＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩTM（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）およびＴ７オリゴｄＴプライマーならびにＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐ(R)  ＩＶＴ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｋｉｔ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ）を使用して、ｃＲＮＡを調製する。ＵＶ吸光度を使用して、ｃＲＮＡ合成生成物の量および純度を評価する。Ａｇｉｌｅｎｔ  ＢｉｏａｎａｌｙｚｅｒまたはＭＯＰＳアガロースゲルのいずれかを使用して、ｃＲＮＡ合成の品質を評価する。その後、標識されたｃＲＮＡを断片化し、そして１０  μｇを１６〜２４時間にわたって、４５℃で各アレイにハイブリダイズする。アレイを洗浄し、そして製造業者の推奨に従って染色し、そしてＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐ  Ｓｃａｎｎｅｒｓでスキャンする。５’／３’ＧＡＰＤＨ比、シグナル／ノイズ比、およびバックグラウンドさらに分析に含める前にパスしなければならない他のさらなるメトリクス（例えば、異常値、垂直分散）を含む複数の客観的基準についてデータを評価する特許で守られたハイスループットアプリケーションを使用して、アレイのデータ品質を評価する。Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｕｉｔｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０、Ｄａｔａ  Ｍｉｎｉｎｇ  Ｔｏｏｌ  ２．０、およびＭｉｃｒｏａｒｒａｙデータベースソフトウェア（ｗｗｗ．ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ．ｃｏｍ）を用いて、ＧｅｎｅＣｈｉｐ分析を行なう。ＧｅｎｅＣｈｉｐで示される全ての遺伝子を、全体的に正規化し、そして１００の信号強度にスケール化する。
【０５３１】
品質管理：品質および完全性（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ誘導２８ｓ／２８ｓ比およびＲＮＡ完全性ナンバー（ＲＩＮ）を介して）、純度（Ａ２６０／Ａ２８０での吸光度比を介して）、および量（Ａ２６０での吸光度比または代替アッセイ（すなわち、リボグリーン）を介して）について、ＲＮＡを評価する。ＵＶ吸光度を使用して、ｃＲＮＡ合成生成物の量および純度を評価する。Ａｇｉｌｅｎｔ  ＢｉｏａｎａｌｙｚｅｒまたはＭＯＰＳアガロースゲルのいずれかを使用して、ｃＲＮＡ合成の品質を評価する。いくつかの正確な客観的基準、例えば、５’／３’ＧＡＰＤＨ比、シグナル／ノイズ比、およびバックグラウンドさらに３０を超えるさらなるメトリクス（例えば、異常値、垂直分散）についてアレイを評価する特許で守られたハイスループットアプリケーションを使用して、アレイ品質を評価する。そのプロセス全体で作製されたデータを品質システム内で管理し、データのデータ完全性を保証する。
【０５３２】
ＰＡＲＰ１阻害剤および共調節遺伝子の阻害剤を、実施例１１において見られるような患者に投与し得る。
【０５３３】
実施例１４
乳房腫瘍における共調節遺伝子およびＰＡＲＰアップレギュレートをさらに調査するために、、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはそれらの組み合わ、ｍＲＮＡレベルを測定し、そして上記の正常組織中の発現レベルと比較する。
材料および方法
組織サンプル：正常およびがん性乳房組織サンプルを、米国または英国で集めた。検体を通常の外科手術の一環として採取し、そして切除の３０分以内に急速冷凍する。サンプルを−８０℃で輸送し、そして処理されるまで−１７０〜１９６℃で液体窒素の気相中で貯蔵する。本質的な病理レビューおよび確認を分析に供したサンプルで行なう。組織の隣接部分から作製したＨ＆Ｅ−染色ガラススライドを、オリジナルの診断報告と共にレビューし、そしてサンプルを診断区分に分類する。腫瘍による組織病変の割合の視覚的評価を病理学者によるスライドレビューの間に記録し、そして悪性有核細胞の画分を示す。免疫組織化学および蛍光インサイチュハイブリダイゼーションを含む方法により、アジュバント試験、例えば、タンパク質発現試験を行なう。これらの結果、さらに付随する病理および臨床データは、サンプルインベントリおよび管理データベース（Ａｓｃｅｎｔａ，ＢｉｏＥｘｐｒｅｓｓ  ｄａｔａｂａｓｅｓ；Ｇｅｎｅ  Ｌｏｇｉｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）内で注釈が付けられる。
【０５３４】
ＲＮＡ抽出、品質管理、および発現プロファイル：Ｔｒｉｚｏｌ(R)  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中でのホモジナイズによりサンプルからＲＮＡを抽出し、その後、製造業者により推奨されるように、ＲＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を用いて単離する。品質および完全性（Ａｇｉｌｅｎｔ  ２１００  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ誘導２８ｓ／１８ｓ比およびＲＮＡ完全性ナンバー）、純度（Ａ２６０／Ａ２８０での吸光度比を介して）、および量（Ａ２６０での吸光度比または代替アッセイを介して）について、ＲＮＡを評価する。ＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘヒトゲノムＵ１３３ＡおよびＢ  ＧｅｎｅＣｈｉｐｓ（約３３，０００の十分な裏付けのあるヒト遺伝子から誘導される３９，０００以上の転写産物を示す４５，０００のプローブセット）を使用して、遺伝子発現レベルを評価する。全ＲＮＡ（２μｇ）を使用して、ｃＤＮＡ合成のためのＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩTM（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）およびＴ７オリゴｄＴプライマーならびにＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐ(R)  ＩＶＴ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｋｉｔ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ）を使用して、ｃＲＮＡを調製する。ＵＶ吸光度を使用して、ｃＲＮＡ合成生成物の量および純度を評価する。Ａｇｉｌｅｎｔ  ＢｉｏａｎａｌｙｚｅｒまたはＭＯＰＳアガロースゲルのいずれかを使用して、ｃＲＮＡ合成の品質を評価する。その後、標識されたｃＲＮＡを断片化し、そして１０μｇを１６〜２４時間にわたって、４５℃で各アレイにハイブリダイズする。アレイを洗浄し、そして製造業者の推奨に従って染色し、そしてＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐ  Ｓｃａｎｎｅｒｓでスキャンする。５’／３’ＧＡＰＤＨ比、シグナル／ノイズ比、およびバックグラウンドさらに分析に含める前にパスしなければならない他のさらなるメトリクス（例えば、異常値、垂直分散）を含む複数の客観的基準についてデータを評価する特許で守られたハイスループットアプリケーションを使用して、アレイのデータ品質を評価する。Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｕｉｔｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０、Ｄａｔａ  Ｍｉｎｉｎｇ  Ｔｏｏｌ  ２．０、およびＭｉｃｒｏａｒｒａｙデータベースソフトウェア（ｗｗｗ．ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ．ｃｏｍ）を用いて、ＧｅｎｅＣｈｉｐ分析を行なう。ＧｅｎｅＣｈｉｐで示される全ての遺伝子を、全体的に正規化し、そして１００の信号強度にスケール化する。
【０５３５】
品質管理：品質および完全性（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ誘導２８ｓ／２８ｓ比およびＲＮＡ完全性ナンバー（ＲＩＮ）を介して）、純度（Ａ２６０／Ａ２８０での吸光度比を介して）、および量（Ａ２６０での吸光度比または代替アッセイ（すなわち、リボグリーン）を介して）について、ＲＮＡを評価する。ＵＶ吸光度を使用して、ｃＲＮＡ合成生成物の量および純度を評価する。Ａｇｉｌｅｎｔ  ＢｉｏａｎａｌｙｚｅｒまたはＭＯＰＳアガロースゲルのいずれかを使用して、ｃＲＮＡ合成の品質を評価する。いくつかの正確な客観的基準、例えば、５’／３’ＧＡＰＤＨ比、シグナル／ノイズ比、およびバックグラウンドさらに３０を超えるさらなるメトリクス（例えば、異常値、垂直分散）についてアレイを評価する特許で守られたハイスループットアプリケーションを使用して、アレイ品質を評価する。そのプロセス全体で作製されたデータを品質システム内で管理し、データのデータ完全性を保証する。
【０５３６】
ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２およびＰＡＲＰレベルを決定し、そして正常対がん性乳房組織において評価する。
【０５３７】
ＰＡＲＰ１阻害剤および共調節遺伝子の阻害剤を、実施例１１においてみられるように投与し得る。
【０５３８】
実施形態を本明細書中に示し、そして記載しているが、このような実施形態がほんの一例のみを提供していることは当業者に明らかである。本明細書中に記載される実施形態から逸脱することなく、多数のバリエーション、変更、および置換を当業者は思い付くだろう。当然のことながら、本明細書中に記載される実施形態に対する種々の代替法が、記載される実施形態を実施するのに利用され得る。以下の特許請求の範囲は実施形態の範囲を定義し、そしてそれらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの等価物は特許請求の範囲によりカバーされることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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