(57)【要約】本発明は、４つの既知の哺乳類ＪＡＫキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２）及びＰＤＫ１を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物、及び、骨髄増殖性疾患又は癌の治療を必要とする患者に該化合物を投与することによりＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、及びＰＤＫ１の活性を阻害する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2011518221.tif 000097
［式中、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｒ１は、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及びヘテロアリール基は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、（Ｃ１−６アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−６アルキル）ＣＮ、及びヘテロシクリルからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）ＯＨ、又はＳＯｍ（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、又は（Ｃ１−３アルキル）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）であり；ここで、前記アルキル基は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、（Ｃ１−６アルキル）ＯＨ、ヘテロアリール（これは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５で置換されていてもよい）、及びヘテロシクリルからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
或いは、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５又は６員のヘテロシクリルを形成してもよく、該ヘテロシクリルは、独立して、Ｃ１−３アルキル又はオキソからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ１−３アルキルであり、
ｍは、ゼロから２までの整数である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、置換アリールであり、ここで、前記アリールが、ハロ及び（Ｃ１−６アルキル）ＯＨからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ２が、水素又は（Ｃ１−６アルキル）ＯＨである、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
Ｗが、ＣＲ３であり、Ｒ３が、水素又はＣ１−６アルキルであり、ここで、前記アルキル基が、独立して、ヒドロキシル及びヘテロシクリルから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項５】
Ｒ１が、置換ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリール基が、ヘテロシクリルで置換されている、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項６】
ｍが、２である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項７】
２−（４−クロロフェニル）−５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェニル）−５−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェニル）−５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェニル）−５−｛［６−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−（｛６−［１−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［６−（｛４−（アミノカルボニル）−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
５−｛［６−（シアノメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（｛［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的有効量と、薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
哺乳類における骨髄増殖性疾患又は癌の、治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、サイトカイン媒介性シグナルをＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介して伝達する、１２０ないし１４０ｋＤａの範囲にわたる、細胞内非受容体チロシンキナーゼファミリーである。ＪＡＫファミリーは、免疫応答に関与する細胞の増殖及び機能の、サイトカイン依存性の調節において役割を果たす。現在、４つの哺乳類ＪＡＫファミリーメンバー：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２が知られている。
【０００２】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴＹＫ２は広範に発現されるのに対し、ＪＡＫ３は骨髄球及びリンパ球の系統において発現される。ＪＡＫファミリーメンバーは、多くのヘマトポエチンサイトカイン、受容体チロシンキナーゼ、及びＧＰＣＲに関連する、非受容体チロシンキナーゼである。ＪＡＫ１（−／−）マウスは、ＪＡＫ１（＋／＋）と発生的に類似していることが判明しているが、野生型よりも４０％体重が少なく、かつ出生時に保育に失敗する。このような子ネズミは生育せず、出生後２４時間以内に死ぬ（メラズ（Ｍｅｒａｚ）ら、Ｃｅｌｌ、１９９８年、ｐ．３７３−３８３）。ＪＡＫ１欠損は、胸腺細胞、Ｂ前駆細胞、及び成熟Ｔ及びＢリンパ球数の減少をもたらす。一方、ＴＹＫ２（−／−）マウスは、生育可能であり、ＩＦＮ−α／β及びＩＬ−１０に対するその応答に微妙な欠陥を、かつＩＬ−１２及びＬＰＳに対する応答に重大な欠陥を示す。
【０００３】
乳癌易罹患性タンパク質（ＢＲＣＡ１）は、腫瘍サプレッサーとして作用し、かつ細胞増殖、サイクル調節、並びにＤＮＡ損傷及び修復に寄与する。ＢＲＣＡ１（−／−）マウスは、正常に発生するが、出生後７．５日までに死ぬことから、発生に関するＢＲＣＡ１の重要な役割が示唆される。ＢＲＣＡ１タンパク質が過剰発現されたマウスは、細胞成長が阻害され、かつ細胞毒性試薬に対し細胞が感受性化される結果となった。ヒト前立腺癌細胞系Ｄｕ−１４５（ガオ（Ｇａｏ）、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１年、第４８８巻、ｐ．１７９−１８４）では、ＢＲＣＡ１の発現増強が、ＳＴＡＴ３の構成的な活性化ならびにＪＡＫ１及びＪＡＫ２の活性化と相互に関連していることが見出された。さらに、ＳＴＡＴ３に選択的なアンチセンスオリゴヌクレオチドは、Ｄｕ−１４５細胞において、細胞増殖及びアポトーシスの有意な阻害をもたらした。このデータは、前立腺癌の治療におけるＪＡＫ１及びＪＡＫ２阻害剤の潜在的な有用性を支持している。
【０００４】
キャンベル（Ｃａｍｐｂｅｌｌ）ら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、第２１２巻、ｐ．２５９１−２５９４）は、ＳＴＡＴ３が、ｖ−Ｓｒｃ形質転換細胞において構成的に活性化されることを報告した。ＳＴＡＴ３活性化がＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介したシグナリングの結果生じるかどうかを試験するため、３つの線維芽細胞系（ＮＩＨ３Ｔ３、Ｂａｌｂ／ｃ、及び３Ｙ１）をｖ−Ｓｒｃで形質転換した。ＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるＪＡＫ１リン酸化のレベルは、形質転換能の低いｃ−Ｓｒｃにおけるものに比較して、ｖ−Ｓｒｃ又は突然変異体ｃ−Ｓｒｃ（Ｙ５２７Ｆ）で過剰発現された細胞では著しく増大した。この結果は、ＪＡＫ１酵素活性の増大と相関していた。同様の結果が、ＪＡＫ２について、より小さい規模ではあるが観察された。これらの結果は、Ｓｒｃ−形質転換細胞におけるＳＴＡＴ３の超活性化に寄与している、ＪＡＫ１及び恐らくはＪＡＫ２の構成的活性化と一致する。
【０００５】
喘息は、罹患率が増えつつあり、かつ「気道閉塞、気道過敏、及び気道炎症、並びにリモデリング」を生じる結果となる疾患である（ペルニス（Ｐｅｒｎｉｓ）、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００２年、第１０９巻、ｐ．１２７９−１２８３）。一般的な原因は、環境抗原に対する不適切な免疫応答であり、通常はＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞（ＴＨ２）が関与しており、これらは、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３−ＳＴＡＴ６経路を介してシグナルする、サトカインＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、及びＩＬ−１３からトリガーされる。Ｔｈ１細胞は、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、及びＴＮＦ−βを分泌し、かつＪＡＫ２／ＴＹＫ２−ＳＴＡＴ４経路を介してシグナルする、「遅延型過敏応答」に関与すると考えられている。ＳＴＡＴ６（−／−）マウスは、環境抗原による誘発時にはＡＨＲから保護され、かつＩｇＥレベル又は粘液含有細胞の量において何ら増加を示さなかった。
【０００６】
ＪＡＫ２は、細胞質タンパク質チロシンキナーゼであり、アデノシン三リン酸のガンマリン酸基の、シグナル伝達分子の特異的なチロシン残基の水酸基への転移を触媒する。ＪＡＫ２は、受容体及び酵素双方のリガンド誘導性の自己リン酸化後の、サイトカイン受容体の下流のシグナリングを媒介する。ＪＡＫ２の主要な下流エフェクターは、シグナル伝達因子及び転写活性化因子（ＳＴＡＴ）として知られる転写因子のファミリーである。研究により、活性化ＪＡＫ２突然変異（ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）と骨髄増殖性疾患との間の関連が開示されてきた。骨髄増殖性疾患（骨髄性悪性疾患のサブグループ）は、形態学的に成熟した顆粒球、赤血球、巨核球、又は単球系細胞の拡大により特徴づけられる、クローン性幹細胞疾患である。骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、及び全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）を包含する。タンパク質チロシンキナーゼの構成的活性化を含む、シグナル伝達メカニズムにおける異常が、ＭＰＤを開始させることが示唆されてきた。
【０００７】
ＪＡＫ３は、以下のインターロイキンの、細胞外受容体の共通のガンマ鎖に関連している：ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、及びＩＬ−１５。ＪＡＫ３欠損は、げっ歯類及びヒトの双方において、免疫不全（ＳＣＩＤ）表現型に関連する。ＪＡＫ３（−／−）哺乳類のＳＣＩＤ表現型と、ＪＡＫ３のリンパ系細胞特異発現とは、免疫抑制のための標的の２つの好適な特質である。データは、ＪＡＫ３の阻害剤がＴ細胞活性化を妨げ、かつ移植手術後の移植片拒絶を防止し得たこと、或いは、自己免疫異常を患っている患者に治療的利益を与えることを示唆している。
【０００８】
ＰＤＫ１シグナリングは、血管新生における多くの重要な段階を調節する。したがって、ＰＤＫ１の活性の阻害剤は、癌、特に、限定されないがＰＴＥＮ機能喪失型突然変異及び受容体チロシンキナーゼ機能獲得型突然変異を包含する、ＰＴＥＮ／ＰＩ３Ｋ経路の調節解除された活性に関連した癌の治療において有用である。
【発明の概要】
【０００９】
発明の要旨
本発明は、哺乳類のＪＡＫキナーゼ（例えばＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２）及びＰＤＫ１を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物、及び骨髄増殖性疾患又は癌の治療を必要とする患者に該化合物を投与することによりＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３  ＴＹＫ２、及びＰＤＫ１の活性を阻害する方法も提供する。本発明の１つの実施態様は、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2011518221.tif 000002
【００１１】
の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体によって例示される。
【００１２】
発明の詳細な記載
本発明は、４つの既知の哺乳類ＪＡＫキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２）及びＰＤＫ１を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物、及び、骨髄増殖性疾患又は癌の治療を必要とする患者に該化合物を投与することによりＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、及びＰＤＫ１の活性を阻害する方法も提供する。本発明の１つの実施態様は、以下の式：
【００１３】
【化２】
2011518221.tif 000003
【００１４】
［式中、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｒ１は、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及びヘテロアリール基は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、（Ｃ１−６アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−６アルキル）ＣＮ、及びヘテロシクリルからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されており；
【００１５】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）ＯＨ、又はＳＯｍ（Ｃ１−６アルキル）であり；
【００１６】
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、又は（Ｃ１−３アルキル）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）であり、ここで、前記アルキル基は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、（Ｃ１−６アルキル）ＯＨ、ヘテロアリール（これは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５で置換されていてもよい）、及びヘテロシクリルからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
或いは、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５又は６員のヘテロシクリル（複素環）を形成してもよく、該ヘテロシクリルは、独立して、Ｃ１−３アルキル又はオキソからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
【００１７】
Ｒ４は、水素又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ１−３アルキルであり、
ｍは、ゼロから２までの整数である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
【００１８】
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ１は、置換アリールであり、ここで、前記アリールは、ハロ及び（Ｃ１−６アルキル）ＯＨからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されている。本発明の別の実施態様においては、Ｒ１は、置換ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリール基は、ヘテロシクリルで置換されている。
【００１９】
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ２は、水素又は（Ｃ１−６アルキル）ＯＨである。
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、独立して、ヒドロキシル及びヘテロシクリルから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の１つの実施態様においては、Ｗは、ＣＲ３である。
本発明の１つの実施態様においては、ｍは、２である。
上記に示した好適な実施態様に対する言及は、別に述べない限り、特定の及び好適な基の全ての組合せを包含するものとする。
【００２０】
本発明の具体的な実施態様は、制限されることなく：
２−（４−クロロフェニル）−５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェニル）−５−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェニル）−５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェニル）−５−｛［６−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−（｛６−［１−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［６−（｛４−（アミノカルボニル）−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
５−｛［６−（シアノメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（｛［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を包含する。
【００２１】
上記記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物もまた、本発明の範囲内に包含される。本発明はまた、薬学的に許容される担体と、本出願において具体的に開示された任意の化合物とを含んでなる医薬組成物を包含することも意図している。本発明のこれらの及び他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかとなるであろう。
【００２２】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有してよく（エリエル（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）及びウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年、ｐ．１１１９−１１９０）、かつ、ラセミ体として、ラセミ混合物として、単一のエナンチオマーとして、及び個々のジアステレオマーとして生じ、全ての可能な異性体及びそれらの混合物は、光学異性体を含め、かかる立体異性体の全てが本発明に含まれる。
【００２３】
さらに、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してよく、たとえ一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が本発明の範囲によって包含されることが意図されている。
【００２４】
任意の変数（例えば、Ｒ３など）が任意の構成成分において１回より多く出現する場合、その出現ごとの定義は他の全ての出現とは無関係である。また、置換基及び変数の組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系内へ描かれた線は、示された結合が、置換可能な任意の環原子へ結合されてよいことを表わしている。環系が二環式である場合、結合は該二環式基のいずれかの環上の任意の適当な原子に結合されることが意図されている。
【００２５】
当業者により、本発明の化合物中に、１個以上の炭素原子の代わりに１個以上のケイ素（Ｓｉ）原子が取り込まれて、化学的に安定な化合物であり、かつ、容易に入手できる出発物質から当該技術分野における技術上既知の方法により容易に合成し得る化合物を提供し得ることが理解される。炭素及びケイ素は、その共有結合半径が異なるため、類似したＣ−エレメント及びＳｉ−エレメント結合を比較したとき、結合距離及び立体配置に差異をもたらす。これらの差異は、ケイ素含有化合物のサイズ及び形態に、炭素に比較して微妙な差異をもたらす。当業者は、サイズ及び形態の差異が、効力、溶解性、標的活性の欠如、パッケージング特性などに、微妙な又は劇的な変化をもたらし得ることを理解するであろう（ディアス（Ｄｉａｓｓ，Ｊ．Ｏ．）ら、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ、２００６年、第５巻、ｐ．１１８８−１１９８；ショーウェル（Ｓｈｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ａ．）ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６年、第１６巻、ｐ．２５５５−２５５８）。
【００２６】
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンが、化学的に安定な化合物でありかつ、当該技術分野における技術上既知の方法、並びに以下に示される方法により、容易に入手可能な出発物質から容易に合成し得る化合物を提供するべく、当業者により選択可能であることが理解される。１個の置換基自体が複数の基で置換されている場合、結果として安定な構造を生じる限り、これらの多数の基が、同じ炭素上若しくは異なる炭素上にあってもよいことが理解される。語句「１個以上の置換基で置換されていてもよい」は、語句「少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい」と同等であると理解されるべきであり、かかる場合、好適な実施態様は、ゼロないし４個の置換基をもつことができ、さらに好適な実施態様は、ゼロないし３個の置換基をもつことができる。
【００２７】
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有している、分枝及び直鎖双方の、飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図している。例えば、「（Ｃ１−１０）アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は、１，２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素を、直鎖又は分枝配置中に有する基を包含すると定義される。例えば、「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを包含する。
【００２８】
用語「ハロアルキル」は、他に指定しない限り、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲンで置換された、上記に定義されたアルキル基を意味する。例示的な例は、限定されないが、トリフルオロメチル、ジクロロエチルなどを包含する。
【００２９】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した、指示された数の炭素原子からなる環式又は非環式のアルキル基を表わす。「アルコキシ」は、それ故、上記のアルキル及びシクロアルキルの定義を包含する。
【００３０】
本明細書で用いる場合、「アリール」は、各環が７個までの原子からなる任意の安定な単環又は二環式の炭素環を意味することを意図しており、これにおいて少なくとも１つの環が芳香族である。かかるアリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル、及びビフェニルを包含する。アリール基が二環式であり、かつ一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介することが理解される。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、各環が７個までの原子からなる安定な単環又は二環式の環を表わし、これにおいて少なくとも１つの環は、芳香族であり、かつ、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、限定されないが：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを包含する。以下の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」はまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を包含することが理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、かつ一方の環が非芳香族であるか、又は何らヘテロ原子を含有しない場合、結合は、それぞれ芳香族環か、又はヘテロ原子含有環を介することが理解される。かかる置換基Ｑのヘテロアリール基は、限定されないが：２−ベンゾイミダゾリル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、及び４−イソキノリニルを包含する。
【００３２】
用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、本明細書で用いる場合、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する、３ないし１０員の、芳香族又は非芳香族複素環を意味することが意図されており、かつ二環式基を包含する。それ故「ヘテロシクリル」は、上述のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体を包含する。「ヘテロシクリル」のさらなる例は、限定されないが、以下を包含する：ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドチオモルホリニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及び、そのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介するか、又はヘテロ原子を介して生じ得る。
【００３３】
当業者により理解されるように、「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書で用いる場合、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）を包含することが意図されている。
【００３４】
本発明に包含されるのは、本発明の化合物の遊離形態、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体である。本明細書に例示された単離された特定の化合物のあるものは、アミン化合物のプロトン化塩である。用語「遊離形態（ｆｒｅｅ  ｆｏｒｍ）」は、非塩型のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の具体的な化合物に例示される単離された塩を包含するだけでなく、本発明の遊離形態の化合物の、全ての典型的な薬学的に許容される塩も包含する。記載された具体的な塩化合物の遊離形態は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて単離してもよい。例えば、遊離形態は、その塩を、適当な塩基の希釈水溶液、例えばＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、及び炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液、で処理することにより再生してもよい。遊離形態は、極性溶媒中の溶解度のような、ある物理的性質において、その各々の塩型と幾分異なってもよいが、本発明では、酸及び塩基塩は、それ以外の点ではその各々の遊離形態と薬学的に同等である。
【００３５】
当該化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性の基を含有する本発明化合物から、通常の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は、遊離塩基を化学量論的な量の、若しくは過剰の、所望の塩形成性無機又は有機酸と、適当な溶媒又は溶媒の種々の組合せの中で反応させることにより調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基との反応により形成される。
【００３６】
したがって、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の当該化合物を無機又は有機酸と反応させることにより形成される、本発明化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導される塩、並びに有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）など）から調製される塩を包含する。
【００３７】
本発明化合物が酸性である場合、適当な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び第三級のアミンの塩；天然産置換アミンを含む置換アミンの塩；環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
【００３８】
上記記載の薬学的に許容される塩、及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら、「Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ（医薬用塩類）”）」、１９７７年、第６６巻、ｐ．１−１９により、さらに充分に記載されている。
【００３９】
生理的条件下では、該化合物中の脱プロトン化された酸性基、例えばカルボキシル基が、アニオン性であってよく、かつ、この電子電荷が次に、プロトン化又はアルキル化された塩基性基、例えば第四級窒素原子のカチオン性電荷に対し、内部で平衡化されるかもしれないことから、本発明化合物が潜在的に内部塩又は両性イオンであることにも注目されるであろう。
【００４０】
有用性
本発明の化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、及びＰＤＫ１の阻害剤であり、かつそれ故に、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、骨髄増殖性疾患又は癌を治療又は予防するために有用である。
【００４１】
本発明の１つの実施態様は、ＪＡＫ１チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、治療有効量の、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００４２】
本発明の１つの実施態様は、ＪＡＫ２チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、治療有効量の、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００４３】
本発明の１つの実施態様は、野生型又は突然変異型ＪＡＫ２チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、治療有効量の、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００４４】
本発明の１つの実施態様は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆチロシンキナーゼを阻害するための方法であって、治療有効量の、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００４５】
本発明の１つの実施態様は、ＪＡＫ３チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、治療有効量の、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００４６】
本発明の１つの実施態様は、ＴＹＫ２チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、治療有効量の、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００４７】
本発明の１つの実施態様は、ＰＤＫ１チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、治療有効量の、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００４８】
本明細書において提供された化合物、組成物、及び方法は、骨髄増殖性疾患の治療に特に有用であると考えられる。治療されてもよい骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、及び全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）を包含する。
【００４９】
文献においては、ＪＡＫ２の阻害剤が骨髄増殖性疾患の治療及び／又は予防に有用であることが知られている。例えば、テフェリ（Ｔｅｆｆｅｒｉ，Ａ．）及びギリランド（Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ，Ｄ．Ｇ．）、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．  Ｐｒｏｃ．２００５年、第８０巻、第７号、ｐ．９４７−９５８；フェルナンデス・ルナ（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｕｎａ，Ｊ．Ｌ．）ら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ、１９９８年、第８３巻、第２号、ｐ．９７−９８；ハリソン（Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｃ．Ｎ．）、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．２００５年、第１３０巻、第２号、ｐ．１５３−１６５；Ｌｅｕｋｅｍｉａ、２００５年、第１９巻、ｐ．１８４３−１８４４；及びテフェリ（Ｔｅｆｆｅｒｉ，Ａ）及びバーブイ（Ｂａｒｂｕｉ，Ｔ．）、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．２００５年、第８０巻、第９号、ｐ．１２２０−１２３２を参照。
【００５０】
本明細書において提供された化合物、組成物、及び方法はまた、癌の治療にも有用であると考えられる。本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、限定されないが：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸直腸、直腸；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛上皮腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄種、悪性巨細胞腫軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び、巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘種、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前腫瘍性子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌腫］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球生白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、色素性異形成毋斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維種；及び副腎：神経芽細胞腫を包含する。したがって、本明細書に提供された、用語「癌性細胞」は、上記に定義された症状の任意の１つに苦しめられた細胞を包含する。
【００５１】
本発明の化合物、組成物、及び方法はまた、以下の疾患症状の治療においても有用であってよい：ケロイド及び乾癬。
【００５２】
本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、限定されないが：乳癌、前立腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、脳癌、精巣癌、胃癌、膵臓癌、皮膚癌、小腸癌、大腸癌、咽頭癌、頭頸部癌、口腔癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、甲状腺癌、及び血液癌を包含する。
【００５３】
本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、乳癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、結腸直腸癌、及び肺癌（非小細胞肺癌）を包含する。
【００５４】
本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、及び肺癌を包含する。
【００５５】
本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、リンパ腫及び白血病を包含する。
【００５６】
本発明の化合物はまた、ＰＤＫ１活性の阻害剤であり、したがって、癌、特に、限定されないがＰＴＥＮ機能喪失型突然変異及び受容体チロシンキナーゼ機能獲得型突然変異を含めた、ＰＴＥＮ／ＰＩ３Ｋ経路の調節解除された活性に関連した癌、の治療において有用である。かかる癌は、限定されないが、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、及び前立腺癌、並びに、腫瘍サプレッサーＰＴＥＮが突然変異している癌（神経膠芽腫を含む）を包含する。例えば、フェルドマン（Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｉ）ら、  “Ｎｏｖｅｌ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ３−Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ−１（ホスホイノシチド依存性キナーゼ１の新規な低分子阻害剤）”，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５年５月２０日発行、第２８０巻、第２０号、ｐ．１９８６７−１９８７４を参照。
【００５７】
ＰＤＫ１シグナリングは、血管新生における多くの重要な段階を調節する。例えば、モラ（Ｍｏｒａ，Ａｌｆｏｎｓｏ）ら、“ＰＤＫ１，ｔｈｅ  ｍａｓｔｅｒ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ＡＧＣ  Ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ（ＰＤＫ１、ＡＧＣキナーゼシグナル伝達の主要な調節因子）”，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００４年、第１５巻、ｐ．１６１−１７０を参照。癌の治療における血管新生インヒビターの有効性は、文献において知られており、例えば、ラック（Ｊ．Ｒａｋ）ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９５年、第５５巻、ｐ．４５７５−４５８０、及びドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅ）ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６を参照。癌における血管新生の役割は、多くのタイプの癌及び組織において示されてきた：乳癌（ガスパリーニ（Ｇ．Ｇａｓｐａｒｉｎｉ）及びハリス（Ａ．Ｌ．Ｈａｒｒｉｓ）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、１９９５年、第１３巻、ｐ．７６５−７８２；トイ（Ｍ．Ｔｏｉ）ら、Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓ．、１９９４年、第８５巻、ｐ．１０４５−１０４９）；膀胱癌（ディッキンソン（Ａ．Ｊ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１９９４年、第７４巻、ｐ．７６２−７６６）；結腸癌（エリス（Ｌ．Ｍ．Ｅｌｌｉｓ）ら、Ｓｕｒｇｅｒｙ、１９９６年、第１２０巻、第５号、ｐ．８７１−８７８）；及び口腔腫瘍（ウィリアムズ（Ｊ．Ｋ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ）ら、Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．、１９９４年、第１６８巻、ｐ．３７３−３８０）。他の癌は、進行性腫瘍、ヘアリーセル白血病、黒色腫、進行性頭頸部癌、転移性腎細胞癌、非ホジキンリンパ腫、転移性乳癌、乳腺癌、進行性黒色腫、膵臓癌、胃癌、神経膠芽腫、肺癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、種々の固形腫瘍、多発性骨髄腫、転移性前立腺癌、悪性神経膠腫、腎臓癌、リンパ腫、治療抵抗性転移性疾患、治療抵抗性多発性骨髄腫、子宮頚癌、カポジ肉腫、再発性未分化神経膠腫、及び転移性結腸癌を包含する（ドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６）。したがって、本出願において開示されたＰＤＫ１阻害剤はまた、これらの血管新生に関連した癌の治療においても有用である。
【００５８】
血管新生を受けた腫瘍は、転移の可能性の増大を示す。実際、血管新生は腫瘍増殖及び転移に不可欠である。（カニンガム（Ｓ．Ｐ．Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ）ら、Ｃａｎ．Ｒｅｓａｒｃｈ、２００１年、第６１巻、ｐ．３２０６−３２１１）。本出願において開示されたＰＤＫ１阻害剤は、それ故、腫瘍細胞の転移を防止又は低減するためにも有用である。
【００５９】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、血管新生が関与する疾患を治療又は予防する方法であり、これは、かかる治療を必要とする哺乳類に対し、治療有効量の本発明化合物を投与することを含んでなる。眼の血管新生疾患は、結果として生じる組織損傷の大部分を眼の血管の異常な浸潤に帰し得る症状の一例である（２０００年６月２日公開のＷＯ  ００／３０６５１を参照）。望ましくない浸潤は、虚血性網膜症、例えば、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞その他から結果として生じるものにより、又は、神経変性疾患、例えば、加齢関連黄班変性症において観察される脈絡膜血管新生により誘発され得る。本発明化合物の投与による血管増殖の阻害は、それ故、血管の浸潤を防止し、かつ、血管新生が関与する疾患、例えば、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢関連黄班変性症などのような眼疾患を予防又は治療するであろう。
【００６０】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、限定されないが：眼疾患（例えば、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、及び加齢関連黄班変性症）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、乾癬、肥満、及びアルツハイマー病を含む、血管新生が関与する非悪性疾患（ドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅ）ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６）を、治療又は予防する方法である。別の実施態様においては、血管新生が関与する疾患を治療又は予防する方法は、眼疾患（例えば、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、及び加齢関連黄班変性症）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、及び乾癬を包含する。
【００６１】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、再狭窄、炎症、自己免疫疾患、及びアレルギー／喘息といった、過増殖性疾患を治療する方法である。
【００６２】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、ステントを被覆するための本発明化合物の使用であり、かつそれ故に、再狭窄の治療及び／又は予防用の被覆ステント（ＷＯ  ０３／０３２８０９）に対する本化合物の使用である。
【００６３】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、変形性関節症の治療及び／又は予防（ＷＯ  ０３／０３５０４８）のための本化合物の使用である。
【００６４】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、低インスリン症を治療する方法である。
【００６５】
本発明の１つの実施態様は、ＪＡＫ３チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物の治療有効量を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００６６】
本発明の１つの実施態様は、ＴＹＫ２チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物の治療有効量を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００６７】
本発明を例示するのは、上記記載の任意の化合物の、それを必要とする哺乳類における骨粗鬆症の治療及び／又は予防用医薬の調製における使用である。本発明をさらに例示するのは、上記記載の任意の化合物の、骨喪失、骨吸収、骨折、転移性骨疾患、及び／又はカテプシン機能化に関連した疾患の、治療及び／又は予防用医薬の調製における使用である。
【００６８】
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳類に対し、単独で、或いは、医薬組成物において、標準的薬学のプラクティスに従って、薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と組合せて投与してもよい。該化合物は、経口的に、又は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸内、及び局所の投与経路を含めて非経口的に投与することができる。
【００６９】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルといった、経口使用に適した形態であってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において周知の任意の方法に従って調製してもよく、かかる組成物は、医薬的にエレガントで美味な製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される、１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。錠剤は、コートされていなくてもよく、或いはそれらは周知の技術によりコートされて、薬物の不快な味をマスクするか、消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、そしてそれにより長期間にわたる持続作用を提供するようにしてもよい。例えば、水溶性の味覚マスキング剤、例えばヒドロキシプロピルメチル−セルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、又は時間遅延物質、例えば、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレートを使用してもよい。
【００７０】
経口使用用の製剤はまた、活性成分が、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分が、水溶性担体、例えばポリエチレングリコール、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして与えてもよい。
【００７１】
水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然産ホスファチド、例えばレシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、及び１つ以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン、又はアスパルテームも含有してよい。
【００７２】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ油か、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。上記に示されたような甘味剤、及び着香剤を添加して、美味な経口用製剤を提供するようにしてもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファ−トコフェロールの添加により調製してもよい。
【００７３】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ以上の保存剤との混合物中に提供する。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、上記のすでに列挙されたものに例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤、及び着色剤もまた存在してよい。これらの組成物を、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存してもよい。
【００７４】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物でもよい。適当な乳化剤は、天然産ホスファチド、例えばダイズレシチン、及び、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、前記部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでもよい。エマルジョンはまた、甘味剤、着香剤、保存剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【００７５】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤してもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【００７６】
医薬組成物はまた、無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。使用してもよい許容されるビヒクル及び溶媒は、なかんずく、水、リンガー液、及び等張の塩化ナトリウム溶液である。
【００７７】
無菌の注射用製剤はまた、活性成分が油性相中に溶解されている、無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンでもよい。例えば、活性成分はまず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に溶解してもよい。次いで油性溶液を、水とグリセロールとの混合物中に投入し、そしてマイクロエマルジョンを形成するべく加工する。
【００７８】
注射用溶液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により、患者の血中へ投入してもよい。別法として、該溶液又はマイクロエマルジョンを、本化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で投与することが有利であってもよい。かかる一定濃度を維持するため、持続静脈内送達装置を利用してもよい。かかる装置の一例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【００７９】
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の、無菌の注射用水性又は油脂性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は、当該技術分野において周知の方法により、上記に列挙されてきた適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤してもよい。無菌の注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のためには、合成モノ−、又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用物質の調製において用途がある。
【００８０】
本発明化合物はまた、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、該薬物を、常温では固定であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内では融解して該薬物を放出することができる、適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。かかる物質は、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを包含する。
【００８１】
局所使用には、本発明化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液その他が使用される。（本出願では、局所適用はマウスウォッシュ及びうがい薬を含むものとする。）
【００８２】
本発明化合物は適当な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所使用によるか、又は経皮経路により、当業者に周知の経皮パッチの形態のものを用いて投与可能である。経皮送達系の形態において投与されるためには、用量投与は、もちろん、用法用量全体を通して、断続的であるよりもむしろ連続的となるであろう。本発明化合物はまた、基剤、例えば、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを用いた、坐剤として送達してもよい。
【００８３】
本発明化合物はまた、リポソーム送達系、例えば、小さいユニラメラベシクル、大きいユニラメラベシクル、及びマルチラメラベシクル、の形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンから形成し得る。
【００８４】
本発明化合物はまた、本発明化合物を結合する個別の担体としての、モノクローナル抗体の使用により送達してもよい。本発明化合物はまた、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合してもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミド−フェノール、又は、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを包含することができる。さらに本発明化合物は、薬物の制御放出の達成において有用な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、及び、架橋ヒドロゲル又はヒドロゲルの両親媒性ブロックコポリマーに結合してもよい。
【００８５】
本発明による化合物がヒト患者へ投与される場合、日用量は通常、処方する医師により、一般的には、個々の患者の年齢、体重、及び応答、並びに患者の症状の重さによって異なる投薬量について決定されるであろう。
【００８６】
１つの実施態様においては、適当な量のＪＡＫ２の阻害剤が、癌の治療を受けている哺乳類に投与される。投与は、１日当たり体重あたり約０．１ｍｇ／ｋｇないし約６０ｍｇ／ｋｇか、又は、１日当たり体重あたり０．５ｍｇ／ｋｇないし約４０ｍｇ／ｋｇの阻害剤の量で行なわれる。本組成物を含んでなる別の治療用の投薬量は、約０．０１ｍｇないし約１０００ｍｇのＪＡＫ２阻害剤を包含する。別の実施態様においては、投薬量は、約１ｍｇないし約５０００ｍｇのＪＡＫ２阻害剤を含んでなる。
【００８７】
本発明化合物はまた、治療剤、化学療法剤、及び抗癌剤との併用においても有用である。本開示化合物と、治療剤、化学療法剤、及び抗癌剤との併用は、本発明の範囲内である。かかる薬剤の例は、デヴィータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）及びヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ）（共編）“Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）（癌の原理及び腫瘍学のプラクティス）”、第６版、２００１年２月１５日、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、において見出すことができる。当業者は、薬物及び関係する癌の、特定の性質に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができるであろう。かかる抗癌剤は、限定されないが以下を包含する：エストロゲンレセプターモジュレータ、アンドロゲンレセプターモジュレータ、レチノイドレセプターモジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管新生インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本化合物は、放射線療法と同時投与された場合、特に有用である。
【００８８】
「エストロゲンレセプターモジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲンレセプターモジュレータの例は、限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６を包含する。
【００８９】
「アンドロゲンレセプターモジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲンレセプターモジュレータの例は、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及びアビラテロンアセタートを包含する。
【００９０】
「レチノイドレセプターモジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのレチノイドの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。かかるレチノイドレセプターモジュレータの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを包含する。
【００９１】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能化を直接妨害するか又は細胞有糸分裂を阻害又は妨害することにより、細胞死を引き起こすか又は細胞増殖を阻害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、成長因子及びサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤、及びオーロラキナーゼ阻害剤を包含する。
【００９２】
細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤の例は、制限なされることなく、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキザリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニル（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌ）スペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤（例えば、Ｂａｙ４３−９００６）、及びｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９）を包含する。
【００９３】
低酸素活性化化合物の１つの例は、チラパザミンである。
【００９４】
プロテオソーム阻害剤の例は、限定されないが、ラクタシスチン及びＭＬＮ−３４１（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ））を包含する。
【００９５】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７号参照）、及び、ＢＭＳ１８８７９７を包含する。１つの実施態様においては、エポチロンは微小管阻害剤／微小管安定化剤に包含されない。
【００９６】
トポイソメラーゼラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクライン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及び、ジメスナである。
【００９７】
有糸分裂キネシン、及び特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、国際公開ＷＯ  ０３／０３９４６０、ＷＯ  ０３／０５００６４、ＷＯ  ０３／０５０１２２、ＷＯ  ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ  ０３／０４９６７８、ＷＯ  ０４／０３９７７４、ＷＯ  ０３／０７９９７３、ＷＯ  ０３／０９９２１１、ＷＯ  ０３／０１５８５５、ＷＯ  ０３／１０６４１７、ＷＯ  ０４／０３７１７１、ＷＯ  ０４／０５８１４８、ＷＯ  ０４／０５８７００、ＷＯ  ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０、ＵＳ２００５／０１７６７７６に記載されている。１つの実施態様においては、有糸分裂キネシンの阻害剤は、限定されないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を包含する。
【００９８】
「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」の例は、限定されないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、及びスクリプタイドを包含する。他のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に関するさらなる参考文献は、以下の文書に見出されてよい；ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、第４６巻、第２４号、ｐ．５０９７−５１１６。
【００９９】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、限定されないが、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤、及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を包含する。「オーロラキナーゼ阻害剤」の一例は、ＶＸ−６８０である。
【０１００】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１；及び、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジンン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキシラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、及びトラツズマブを包含する。
【０１０１】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異又は標的細胞特異モノクローナル抗体へ結合した、細胞傷害剤又は放射性同位元素を有する治療剤を包含する。例は、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）を包含する。
【０１０２】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用してもよいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、限定されないが、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８、４，２９４，９２６、及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４、４，８２０，８５０、及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７、及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６、及び５，３５６，８９６号参照）、アトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１、及び５，３４２，９５２号参照）、及びセリバスタチン（リバスタチン及びバイコール（ＢＡＹＣＨＯＬ）（登録商標）としても知られる；米国特許第５，１７７，０８０号参照）を包含する。これらの、及び、本方法において使用してもよい追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、ヤルパーニ（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ）、“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（コレステロール低下薬）”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，１９９６年２月５日、ｐ．８５−８９の第８７頁、及び、米国特許第４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で使用される場合、用語、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、全ての薬学的に許容されるラクトン及びオープン酸型（すなわち、ラクトン環が開裂されて遊離酸を形成する場合）、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステル型であって、それ故、かかる塩、エステル、オープン酸、及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
【０１０３】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の任意の１つ又は任意の組合せを阻害する化合物を指し、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及び、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、またＲａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を包含する。
【０１０４】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の出版物及び特許に見出すことができる：ＷＯ  ９６／３０３４３、ＷＯ  ９７／１８８１３、ＷＯ  ９７／２１７０１、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ  ９７／３８６６５、ＷＯ  ９８／２８９８０、ＷＯ  ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開０  ６１８  ２２１、欧州特許公開０  ６７５  １１２、欧州特許公開０  ６０４  １８１、欧州特許公開第０  ６９６  ５９３、ＷＯ  ９４／１９３５７、ＷＯ  ９５／０８５４２、ＷＯ  ９５／１１９１７、ＷＯ  ９５／１２６１２、ＷＯ  ９５／１２５７２、ＷＯ  ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ  ９５／１０５１５、ＷＯ  ９５／１０５１６、ＷＯ  ９５／２４６１２、ＷＯ  ９５／３４５３５、ＷＯ  ９５／２５０８６、ＷＯ  ９６／０５５２９、ＷＯ  ９６／０６１３８、ＷＯ  ９６／０６１９３、ＷＯ  ９６／１６４４３、ＷＯ  ９６／２１７０１、ＷＯ  ９６／２１４５６、ＷＯ  ９６／２２２７８、ＷＯ  ９６／２４６１１、ＷＯ  ９６／２４６１２、ＷＯ  ９６／０５１６８、ＷＯ  ９６／０５１６９、ＷＯ  ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ  ９６／１７８６１、ＷＯ  ９６／３３１５９、ＷＯ  ９６／３４８５０、ＷＯ  ９６／３４８５１、ＷＯ  ９６／３００１７、ＷＯ  ９６／３００１８、ＷＯ  ９６／３０３６２、ＷＯ  ９６／３０３６３、ＷＯ  ９６／３１１１１、ＷＯ  ９６／３１４７７、ＷＯ  ９６／３１４７８、ＷＯ  ９６／３１５０１、ＷＯ  ９７／００２５２、ＷＯ  ９７／０３０４７、ＷＯ  ９７／０３０５０、ＷＯ  ９７／０４７８５、ＷＯ  ９７／０２９２０、ＷＯ  ９７／１７０７０、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ  ９７／２６２４６、ＷＯ  ９７／３００５３、ＷＯ  ９７／４４３５０、ＷＯ  ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の１つの例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、１９９９年、第３５巻、第９号、ｐ．１３９４−１４０１参照。
【０１０５】
「血管新生インヒビター」は、メカニズムにかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生インヒビターの例は、限定されないが、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的シクロオキシ−ゲナーゼ−２阻害剤を含む、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＰＮＡＳ、１９９２年、第８９巻、ｐ．７３８４；ＪＮＣＩ、１９８２年、第６９巻、ｐ．４７５；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．１９９０年、第１０８巻、ｐ．５７３；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．１９９４年、第２３８巻、ｐ．６８；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９５年、第３７２巻、ｐ．８３；Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．１９９５年、第３１３巻、ｐ．７６；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９６年、第１６巻、ｐ．１０７；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７年、第７５巻、ｐ．１０５；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９７年、第５７巻、ｐ．１６２５；Ｃｅｌｌ、１９９８年、第９３巻、ｐ．７０５；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１９９８年、第２巻、ｐ．７１５；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６、ステロイド系抗炎症剤（例えばコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキサミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、フェルナンデス（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ）ら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１９８５年、第１０５巻、ｐ．１４１−１４５を参照）、及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１９９９年１０月、第１７巻、ｐ．９６３−９６８；キム（Ｋｉｍ）ら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９３年、第３６２巻、ｐ．８４１−８４４；ＷＯ  ００／４４７７７；及び、ＷＯ  ００／６１１８６参照）を包含する。
【０１０６】
血管新生を調節又は阻害し、かつ本発明化合物と組合せて使用されてもよい他の治療薬は、凝固及び線溶系を調節又は阻害する薬剤を包含する（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．２０００年、第３８巻、ｐ．６７９−６９２の総説を参照）。凝固及び線溶経路を調節又は阻害する、かかる薬剤の例は、限定されないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．１９９８年、第８０巻、ｐ．１０−２３を参照）、低分子量ヘパリン、及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性型のトロンビン活性化線溶抑制因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても公知）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．２００１年、第１０１巻、ｐ．３２９−３５４参照）を包含する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、米国特許出願番号６０／３１０，９２７（２００１年８月８日出願）及び６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１０７】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するプロテインキナーゼを阻害し、それにより癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対し感受性化する化合物を指す。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１１及びＣＨＫ１２キナーゼの阻害剤、及び、ｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤を包含し、かつ特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））、及びＢＭＳ−３８７０３２に例示される。
【０１０８】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤」は、ＲＴＫを、及びそれ故に、発癌及び腫瘍進行に関与するメカニズムを阻害する化合物を指す。かかる薬剤は、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３、及びｃ−Ｍｅｔの阻害剤を包含する。さらなる薬剤は、ブーム・ジェンセン（Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ）及びハンター（Ｈｕｎｔｅｒ）、Ｎａｔｕｒｅ、２００１年、第４１１巻、ｐ．３５５−３６５により記述された、ＲＴＫの阻害剤を包含する。
【０１０９】
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」は、細胞表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物を指す。かかる薬剤は、セリン／スレオニンキナーゼ（限定されないが、Ａｋｔの阻害剤、例えばＷＯ  ０２／０８３０６４、ＷＯ  ０２／０８３１３９、ＷＯ  ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ  ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ  ０３／０８６４０４、ＷＯ  ０３／０８６２７９、ＷＯ  ０３／０８６３９４、ＷＯ  ０３／０８４４７３、ＷＯ  ０３／０８６４０３、ＷＯ  ２００４／０４１１６２、ＷＯ  ２００４／０９６１３１、ＷＯ  ２００４／０９６１２９、ＷＯ  ２００４／０９６１３５、ＷＯ  ２００４／０９６１３０、ＷＯ  ２００５／１００３５６、ＷＯ  ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に開示されたものを包含する）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲの阻害剤（例えばワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９）、及びＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）を包含する。
【０１１０】
上記記載のように、ＮＳＡＩＤとの併用は、強力なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に向けたものである。本明細書では、ＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより測定されるとき、ＣＯＸ−２の阻害について１μＭ以下のＩＣ５０をもつ場合に効力がある。
【０１１１】
本発明はまた、選択的なＣＯＸ−２阻害剤である、ＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比率によって測定されるとき、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害特異性を有するものとして定義される。かかる化合物は、限定されないが、米国特許５，４７４，９９５、米国特許５，８６１，４１９、米国特許６，００１，８４３、米国特許６，０２０，３４３、米国特許５，４０９，９４４、米国特許５，４３６，２６５、米国特許５，５３６，７５２、米国特許５，５５０，１４２、米国特許５，６０４，２６０、米国特許５，６９８，５８４、米国特許５，７１０，１４０、ＷＯ  ９４／１５９３２、米国特許５，３４４，９９１、米国特許５，１３４，１４２、米国特許５，３８０，７３８、米国特許５，３９３，７９０、米国特許５，４６６，８２３、米国特許５，６３３，２７２、及び米国特許５，９３２，５９８に開示されているものを包含し、これらは全て参考として本明細書に含まれる。
【０１１２】
本治療法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又はその薬学的に許容される塩である。
【０１１３】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されてきており、かつそれ故、本発明において有用である化合物は、限定されないが以下を包含する：パレコキシブ、ベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、セレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、又はその薬学的に許容される塩。
【０１１４】
血管新生インヒビターの他の例は、限定されないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスファート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を包含する。
【０１１５】
前記に使用したように、「インテグリンブロッカー」は、生理的リガンドの、αｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、生理的リガンドの、αｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、生理的リガンドの、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリン双方への結合を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、及び、毛細血管内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物を指す。該用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。該用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、β５α１、α６β１、及びα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストも指す。
【０１１６】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４を包含する。
【０１１７】
抗癌化合物以外の化合物との併用もまた、本方法に包含される。例えば、本願にクレームされた化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、いくつかの悪性疾患の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの、内皮細胞上での発現及び、血管新生におけるその関与は、文献に報告されてきた（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８年、第３１巻、ｐ．９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００年、第４１巻、ｐ．２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、インビトロでＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害することが示された；トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンの双方は、マウスにおいて、網膜の血管新生の発生を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｍｏｌ．２００１年、第１１９巻、ｐ．７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、限定されないが、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ  ０９／７８２，８５６に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ  ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示）を包含する。
【０１１８】
本発明の別の実施態様は、本開示化合物の、癌の治療のための遺伝子療法と組合せた使用である。癌を治療するための遺伝学的戦略の概要に関しては、ホール（Ｈａｌｌ）ら、（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ，Ｇｅｎｅｔ．１９９７年、第６１巻、ｐ．７８５−７８９）、及びクーフェ（Ｋｕｆｅ）ら（「Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（癌医療）」、第５版、ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ、ハミルトン、２０００年、ｐ．８７６−８８９）を参照のこと。遺伝子療法を用いて、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達することができる。かかる遺伝子の例は、限定されないが、組換えウイルス媒介性の遺伝子導入により送達可能であるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ（ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、血管新生依存性の腫瘍増殖及び播種をマウスにおいて抑制する）」、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ、１９９８年８月、第５巻、第８号、ｐ．１１０５−１３）、及びインターフェロンガンマ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００年、第１６４巻、ｐ．２１７−２２２）を包含する。
【０１１９】
本発明化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、高レベルのトランスポータ−タンパク質の発現に関与しているＭＤＲの阻害剤と併用して投与されてもよい。かかるＭＤＲ阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）を包含する。
【０１２０】
本発明化合物は、本発明化合物の、単独の又は放射線療法との使用の結果として生じるかもしれない急性、遅発性、遅延相、及び予測性嘔吐を含めた、悪心又は嘔吐を治療するべく、抗嘔吐薬と一緒に用いてもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明化合物は、他の抗嘔吐薬、特にニューロキニン−１受容体アンタゴニスト；５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えばバクロフェン；コルチコステロイド、例えばデカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又は他の、米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６、及び３，７４９，７１２号に開示されたもの；抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン類（例えばプロクロペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラマイド、又はドロナビノールと一緒に使用してもよい。別の実施態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選ばれる抗嘔吐薬との併用療法が、本化合物の投与の結果として生じるかもしれない嘔吐の治療又は予防用に開示されている。
【０１２１】
本発明化合物との併用において役立つニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号ＥＰ  ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３、０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２、及び０  ７７６  ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ  ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０��６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、及び９７／２１７０２；及び英国特許公開番号２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、及び２  ３０２  ６８９において充分に記載されている。かかる化合物の調製は、上述の特許及び刊行物において充分に記載されており、それらは参考として本明細書に含まれている。
【０１２２】
１つの実施態様においては、本発明化合物との併用使用のためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは：２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は、その薬学的に許容される塩から選ばれ、それは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている。
【０１２３】
本発明化合物はまた、貧血症の治療において有用な薬剤とともに投与してもよい。かかる貧血症治療薬は、例えば、持続性の赤血球形成受容体活性化剤（例えばエポエチン・アルファ）である。
【０１２４】
本発明化合物はまた、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与されてよい。かかる好中球減少症治療薬は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを包含する。
【０１２５】
本発明化合物はまた、免疫強化剤、例えば、レバミソール、イソプリノシン、及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）とともに投与してもよい。
【０１２６】
本発明化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホナート、ジホスホナート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を包含するべく理解される）と併用して、骨癌を含む癌の治療又は予防に有用であってよい。ビホスホネートの例は、限定されないが：エチドロネート（ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、及びチルドロネートを包含し、任意の及び全ての、薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、及びそれらの混合物を包含する。
【０１２７】
本発明化合物はまた、アロマターゼ阻害剤と組合せて、乳癌の治療又は予防に有用であってもよい。アロマターゼ阻害剤の例は、限定されないが、アナストロゾール、レトロゾール、及びエキセメスタンを包含する。
【０１２８】
本発明化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療薬との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０１２９】
本発明化合物はまた、γ−セクレターゼ阻害剤及び／又はＮＯＴＣＨシグナリング阻害剤と併用して投与してもよい。かかる阻害剤は、ＷＯ  ０１／９００８４、ＷＯ  ０２／３０９１２、ＷＯ  ０１／７０６７７、ＷＯ  ０３／０１３５０６、ＷＯ  ０２／３６５５５、ＷＯ  ０３／０９３２５２、ＷＯ  ０３／０９３２６４、ＷＯ  ０３／０９３２５１、ＷＯ  ０３／０９３２５３、ＷＯ  ２００４／０３９８００、ＷＯ  ２００４／０３９３７０、ＷＯ  ２００５／０３０７３１、ＷＯ  ２００５／０１４５５３、ＵＳＳＮ  １０／９５７，２５１、ＷＯ  ２００４／０８９９１１、ＷＯ  ０２／０８１４３５、ＷＯ  ０２／０８１４３３、ＷＯ  ０３／０１８５４３、ＷＯ  ２００４／０３１１３７、ＷＯ  ２００４／０３１１３９、ＷＯ  ２００４／０３１１３８、ＷＯ  ２００４／１０１５３８、ＷＯ  ２００４／１０１５３９、及びＷＯ  ０２／４７６７１（ＬＹ−４５０１３９を含む）。
【０１３０】
本発明化合物はまた、Ａｋｔの阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。かかる阻害剤は、限定されないが、以下の出版物に記載された化合物を包含する：ＷＯ  ０２／０８３０６４、ＷＯ  ０２／０８３１３９、ＷＯ  ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ  ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ  ０３／０８６４０４、ＷＯ  ０３／０８６２７９、ＷＯ  ０３／０８６３９４、ＷＯ  ０３／０８４４７３、ＷＯ  ０３／０８６４０３、ＷＯ  ２００４／０４１１６２、ＷＯ  ２００４／０９６１３１、ＷＯ  ２００４／０９６１２９、ＷＯ  ２００４／０９６１３５、ＷＯ  ２００４／０９６１３０、ＷＯ  ２００５／１００３５６、ＷＯ  ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９。
【０１３１】
本発明化合物はまた、ＰＡＲＰ阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０１３２】
本発明化合物はまた、以下の治療薬との併用において、癌の治療に有用であってもよい：アバレリックス（プレナキシス・デポ（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ）（登録商標））；（アクティック（Ａｃｔｉｑ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（登録商標））；アレムツズマブ（キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）（登録商標））；アルフゾシン  ＨＣＩ（ウロキサトラル（ＵｒｏＸａｔｒａｌ）（登録商標））；アリトレチノイン（パンレチン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）（登録商標））；アロプリノール（ザイロプリム（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ）（登録商標））；アミフォスチン（エチヨル（Ｅｔｈｙｏｌ）（登録商標））；アナストロゾール（アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）（登録商標））；（アンゼメット（Ａｎｚｅｍｅｔ（登録商標））；（アネクシア（Ａｎｅｘｓｉａ（登録商標））；アプレピタント（エメンド（Ｅｍｅｎｄ（登録商標））；三酸化ヒ素（トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）（登録商標））；アスパラギナーゼ（エルスパル（Ｅｌｓｐａｒ）（登録商標））；アザシチジン（ビダザ（Ｖｉｄａｚａ）（登録商標））；ベンダムスチン塩酸塩（トレアンダ（Ｔｒｅａｎｄａ）（登録商標））；ベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・カプセル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・ゲル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ブレオマイシン（ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）（登録商標））；ボルテゾミブ（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）（登録商標））；（ブロフェナク（Ｂｒｏｆｅｎａｃ）（登録商標））；ブスルファン・静脈内（ブスルフレックス（Ｂｕｓｕｌｆｌｅｘ）（登録商標））；ブスルファン・経口（マイレラン（Ｍｙｌｅｒａｎ）（登録商標））；カルステロン（メトサーブ（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ）（登録商標））；カペシタビン（ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標））；カルボプラチン（パラプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（グリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ）（登録商標））；インプラント型ポリフェプロサン２０カルムスチン（グリアデル・ウエファー（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ）（登録商標））；セレコキシブ（セレブレックス（（Ｃｅｌｅｂｅｘ）（登録商標））；セツキシマブ（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（登録商標））；クロランブシル（ロイケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）（登録商標））；シナカルセット（センシパール（Ｓｅｎｓｉｐａｒ）（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）（登録商標））；クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ）（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（クロラール（Ｃｌｏｌａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標）、ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン注射薬（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃ���ｉｏｎ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン・錠剤（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ）（登録商標））；シタラビン（サイトサール−Ｕ（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）（登録商標））；リポソーム化シタラビン（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；デカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）（登録商標））；ダルベポエチン・アルファ（アラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ）（登録商標））；ダサチニブ（スプリセル（ｓｐｒｙｃｅｌ）（登録商標））；リポソーム化ダウノルビシン（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン（Ｃｅｒｂｉｄｉｎｅ）（登録商標））；デシタビン（ダコジェン（Ｄａｃｏｇｅｎ）（登録商標））；デニロイキン・ｄｉｆｔｉｔｏｘ（オンタック（Ｏｎｔａｋ）（登録商標））；デクスラゾキサン（ザインカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（登録商標））；ドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標）、ルベックス（Ｒｕｂｅｘ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ注射薬（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；リポソーム化ドキソルビシン（ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（マステロン注射薬（Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；エリオットのＢ溶液（エリオットのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（登録商標））；エピルビシン（エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（登録商標））；エポエチン・アルファ（エポジェン（ｅｐｏｇｅｎ）（登録商標））；エルロチニブ（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドリン酸塩（エトポフォス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（ベペシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ）（登録商標））；エキセメスタン（アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）（登録商標））；クエン酸フェンタニル（フェントラ（Ｆｅｎｔｏｒａ）（登録商標））；フィルグラスチム（ノイポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（フルダラ（Ｆｌｕｄａｒａ）（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）（登録商標））；フルタミド（オイレキシン（Ｅｕｌｅｘｉｎ）（登録商標））；フルベストラント（ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）（登録商標））；ゲフィチニブ（イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（登録商標））；ゲムシタビン（ゲムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス・インプラン��（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）（登録商標））；グラニセトロン（カイトリル水溶液（Ｋｙｔｒｉｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（ヒストレリン・インプラント（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ヒドロキシウレア（ハイドレア（Ｈｙｄｒｅａ）（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（登録商標））；イダルビシン（イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシル酸塩（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（ロフェロンＡ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ）（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（イントロンＡ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）（登録商標））；イリノテカン（カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（登録商標））；（カディアン（Ｋａｄｉａｎ）（登録商標））；イキサベピロン（イキセンプラ（Ｉｘｅｍｐｒａ）（登録商標））；ラパチニブ（タイケルブ（Ｔｙｋｅｒｂ）（登録商標））；レナリドマイド（レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）（登録商標））；レトロゾール（フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ）（登録商標））；ロイコボリン（ウェルコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標）、ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標））；酢酸ロイプロリド（エリガード（Ｅｌｉｇａｒｄ）（登録商標））；（ルプロン  デポ（Ｌｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ）（登録商標））；（ビアドゥア（Ｖｉａｄｕｒ）（登録商標））；レバミソール（エルガミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン・ナイトロジェンマスタード（マスタルゲン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）（登録商標））；酢酸メゲストロール（メゲース（Ｍｅｇａｃｅ）（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン（Ａｌｋｅｒａｎ）（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（プリネトール（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）（登録商標））；メスナ（メスネックス（Ｍｅｓｎｅｘ）（登録商標））；メスナ（メスネックス錠（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ）（登録商標））；メトトレキサート（メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（登録商標））；メトキサレン（ウヴァデクス（Ｕｖａｄｅｘ）（登録商標））；マイトマイシンＣ（ミュータマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；ミトマイシン  Ｃ（ミトザイトレックス（Ｍｉｔｏｚｙｔｒｅｘ）（登録商標））；ミトタン（リソドレン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）（登録商標））；ミトキサントロン（ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０）（登録商標））；ネララビン（アラノン（Ａｒｒａｎｏｎ）（登録商標））；ニロチニブ塩酸塩一水和物（タシグナ（Ｔａｓｉｇｎａ）（登録商標））；ノフェツモマブ（ヴァールマ（Ｖｅｒｌｕｍａ）（登録商標））；オプレルベキン（ニューメガ（Ｎｅｕｍｅｇａ）（登録商標））；（ニューポジェン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標））；オキサリプラチ��（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）（登録商標））；パクリタキセル（パクセン（Ｐａｘｅｎｅ）（登録商標））；パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標））；パクリタキセル・タンパク質結合粒子（アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）（登録商標））；パリフェルミン（ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）（登録商標））；パロノセトロン（アロキシ（Ａｌｏｘｉ）（登録商標））；パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ）（登録商標））；パニツムマブ（ベクチビックス（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）（登録商標））；ペグアデマーゼ（アダジェン（Ａｄａｇｅｎ）（ウシ・ペグアデマーゼ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ））（登録商標））；ペグアスパラガーゼ（オンキャスパー（Ｏｎｃａｓｐａｒ）（登録商標））；ペグフィルグラスチム（ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）（登録商標））；ペメトレキセド２ナトリウム（アリムタ（Ａｌｉｍｔａ）（登録商標））；ペントスタチン（ナイペント（Ｎｉｐｅｎｔ）（登録商標））；ピポブロマン（バーサイト（Ｖｅｒｃｙｔｅ）（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（ミトラシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ）（登録商標））；ポルフィマー・ナトリウム（フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）（登録商標））；プロカルバジン（マツラン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（登録商標））；クアドラメット（Ｑｕａｄｒａｍｅｔ）（登録商標））；４価ヒト  パピローマウイルス（６、１１、１６、１８型）組み換えワクチン（ガーダシル（Ｇａｒｄａｓｉｌ）（登録商標））；キナクリン（アタブリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ）（登録商標））；ラロキシフェン塩酸塩（エビスタ（Ｅｖｉｓｔａ）（登録商標））；ラスブリカーゼ（エリテック（Ｅｌｉｔｅｋ）（登録商標））；リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標））；サルグラモスチン（リューカイン（Ｌｅｕｋｉｎｅ）（登録商標））；サルグラモスチン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；セクレチン（セクレフロー（ＳｅｃｒｅＦｌｏ）（登録商標））；ソラフェニブ（ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）（登録商標））；ストレプトゾシン（ザノサール（Ｚａｎｏｓａｒ）（登録商標））；スニチニブ・マレイン酸塩（スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）（登録商標））；タルク（スクレロゾール（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ）（登録商標））；タモキシフェン（ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ
）（登録商標））；テモゾロミド（テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ）（登録商標））；テモシロリムス（トリセル（Ｔｒｉｓｅｌ）（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（ヴァモン（Ｖｕｍｏｎ）（登録商標））；（テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ）（登録商標））；テストラクトン（テスラク（Ｔｅｓｌａｃ）（登録商標））；サリドマイド（サロミド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）（登録商標））；チオテパ（チオプレックス（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）（登録商標））；トポテカン（ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）（登録商標））；トレミフェン（フェアストン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）（登録商標））；トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１  トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トラツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（登録商標））；（トレルスター  エル  エー（Ｔｒｅｌｓｔａｒ  ＬＡ）（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）（登録商標））；パモ酸トリプロレリン（トレルスター  デポ（Ｔｒｅｌｓｔａｒ  Ｄｅｐｏｔ）（登録商標））；（ウルトラジェクト（ＵｌｔｒａＪｅｃｔ）（登録商標））；ウラシル・マスタード（ウラシル・マスタード・カプセル（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ）（登録商標））；バルルビシン（バルスター（Ｖａｌｓｔａｒ）（登録商標））；ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）（登録商標））；ビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）（登録商標））；ビノレルビン（ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）（登録商標））；ボリノスタット（ゾリンザ（Ｚｏｌｉｎｚａ）（登録商標））；（ゾフラン  ＯＤＴ）（Ｚｏｆｒａｎ  ＯＤＴ）（登録商標））；及びゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ）（登録商標））。
【０１３３】
したがって、本発明の範囲は、本願にクレームされた化合物と：エストロゲンレセプターモジュレータ、アンドロゲンレセプターモジュレータ、レチノイドレセプターモジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療剤から選択される、第２の化合物との併用における使用を包含する。
【０１３４】
本発明化合物について、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、該化合物又は該化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系内へ投入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグが、１つ以上の他の活性薬剤（例えば、細胞傷害剤など）と組合せて提供される場合、「投与」及びその変形は、各々、該化合物又はそのプロドラッグ及び他の薬剤の、同時の及び連続した投入を包含することが理解される。
【０１３５】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、並びに指定された量の指定された成分の組合せから結果として直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【０１３６】
「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、組織、系、動物、又はヒトにおいて、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって求められている生物学的又は医学的応答を誘起する活性化合物又は医薬物質の量を意味する。
【０１３７】
用語「癌を治療すること」又は「癌の治療」は、癌性症状に苦しんでいる哺乳類への投与を指し、かつ癌性細胞を殺すことにより癌性症状を軽減する効果を指すが、癌の増殖及び／又は転移の阻害の結果として生じる効果も指す。
【０１３８】
また本クレームの範囲に含まれるのは、癌を治療する方法であって、治療有効量の本発明化合物を、放射線療法と併用して、及び／又は：エストロゲンレセプターモジュレータ、アンドロゲンレセプターモジュレータ、レチノイドレセプターモジュレータ、細胞傷害剤  細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療剤から選択される、第２の化合物と併用して投与することを含んでなる該方法である。
【０１３９】
また本発明は、癌を治療又は予防するために有用な医薬組成物であって、治療有効量の本発明化合物と：エストロゲンレセプターモジュレータ、アンドロゲンレセプターモジュレータ、レチノイドレセプターモジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療剤から選択される第２の化合物と、を含んでなる該組成物も包含する。
【０１４０】
全ての特許、刊行物、及び確認された係属中の特許は、参考として本明細書に含まれる。
【０１４１】
本明細書で用いる略語は以下の表に記載の意味を有する。表に記載されていない略語は、特に記載されない限り、一般に使用されている意味を有する。
【０１４２】
【化３】
2011518221.tif 000004
【０１４３】
【化４】
2011518221.tif 000005
【０１４４】
本発明の化合物は、以下に記載のように簡便に調製してもよい。
合成の方法
方法１
本発明の化合物を調製するための一般的な方法は、スキーム１に記載される。アルデヒドＩ及び２−アミノ−２−シアノアセトアミドＩＩを、元素硫黄（ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  ｓｕｌｆｕｒ）と、第三級アルキルアミン及びヘテロシクリルアミン塩基を包含する多様な塩基と組合せて、５−アミノチアゾールコアＩＩＩを得た。５−アミノチアゾールＩＩＩを、次に、２−ハロピリジン又は２−ハロピラジン誘導体（これは、置換されていてもよい（Ｒ２及びＲ３））とのパラジウム触媒によるカップリングを介して、最終生成物チアゾールＩＶに合成した。
【０１４５】
【化５】
2011518221.tif 000006
【０１４６】
方法２
本発明の化合物を調製するための一般的な方法はまた、スキーム２に記載される。ヒドロキシメチルベンゾアートＶを、メチルグリニャールを用いてアルコールＶＩに還元し、続いてニ酸化マンガンを用いて置換ベンズアルデヒドＶＩＩへ酸化した。アルデヒドＶＩＩ及び２−アミノ−２−シアノアセトアミドＩＩを、元素硫黄と、第三級アルキルアミン及びヘテロシクリルアミン塩基を包含する多様な塩基と組合せて、５−アミノチアゾールコアＶＩＩＩを得た。５−アミノチアゾールＶＩＩＩを、次に、２−ハロピリジン又は２−ハロピラジン誘導体（これは、置換されていてもよい（Ｒ２及びＲ３））とのパラジウム触媒によるカップリングを介して、最終生成物チアゾールＩＸに合成した。
【０１４７】
【化６】
2011518221.tif 000007
【０１４８】
方法３
本発明の化合物を調製するための一般的な方法はまた、スキーム３に記載される。
適当な置換フッ化アリールＸ（これは、置換されていてもよい（Ｒ１））を、リチウムアミド由来塩基及びジメチルホルムアミドで処理することにより、アルデヒドＸＩに合成してよい。得られたアルデヒドＸＩを、プロトン酸媒介によりアセタールとして保護し、その後にリチウム−ハロゲン交換及びアセトンによるクエンチを行なって、２−プロパノール誘導体ＸＩＩＩを得た。プロトン酸媒介性の脱保護により、アルデヒドＸＩＶを得た。アルデヒドＸＩＶ及び２−アミノ−２−シアノアセトアミド（ＩＩ）を、元素硫黄と、第三級アルキルアミン及びヘテロシクリルアミン塩基を包含する多様な塩基と組合せて、５−アミノチアゾールコアＸＩＸを得た。５−アミノチアゾールＸＩＸを、次に、２−ハロピリジン又は２−ハロピラジン誘導体（これは、置換されていてもよい（Ｒ２及びＲ３））とのパラジウム触媒によるカップリングを介して、最終生成物チアゾールＸＸに合成した。
【０１４９】
【化７】
2011518221.tif 000008
【０１５０】
方法４
本発明の化合物を調製するための一般的な方法はまた、スキーム４に記載される。エチル５−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（ＸＸＩ）を、ピリジンから誘導される塩基の存在下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートで処理し、続いてＮ−ヨードスクシンイミドに露出して、２−ヨードチアゾールＸＸＩＩを得た。２−ヨードチアゾールＸＸＩＩを、パラジウム触媒の存在下で、種々のアリールホウ素種と結合させて、２−アリールチアゾールＸＸＩＩＩを得た。ＢＯＣ基を酸媒介により切断し、続いてカルボン酸エステルを水酸化物媒介により加水分解して、５−アミノチアゾールＸＸＩＶを得た。塩化アンモニウムと、ＥＤＣを含む多様なペプチドカップリング試薬とにより、アミドを生成し、５−アミノチアゾールＩＩＩを得た。次いで５−アミノチアゾールＩＩＩを、２−ハロピリジン又は２−ハロピラジン誘導体（これは、置換されていてもよい（Ｒ２及びＲ３））とのパラジウム触媒によるカップリングを介して、最終生成物チアゾールＩＶに合成した。
【０１５１】
【化８】
2011518221.tif 000009
【０１５２】
方法５
本発明の化合物を調製するための一般的な方法はまた、スキーム５に記載される。２−アリールチアゾールＸＸＩＩＩを、プロトン酸で処理し、続いて２−ハロピリジン又は２−ハロピラジン誘導体（これは、置換されていてもよい（Ｒ２及びＲ３））とのパラジウム触媒によるカップリングを介して、カルボン酸エステル誘導体ＸＸＶＩを得た。カルボン酸エステルを水酸化物媒介により加水分解し、続いて塩化アンモニウムと、ＥＤＣを含む多様なペプチドカップリング試薬とによりアミドを生成して、最終生成物チアゾールＩＶを得た。
【０１５３】
【化９】
2011518221.tif 000010
【０１５４】
次に本発明を、以下の非制限的例において例示するが、これにおいては別に述べない限り：
１．式Ｉの全ての最終生成物は、ＮＭＲ、ＬＣＭＳによって分析した。
２．中間体は、ＮＭＲ及び／又はＴＬＣ及び／又はＬＣＭＳにより分析した。
３．殆どの化合物は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー、再結晶化、及び／又はスウィッシュ（ｓｗｉｓｈ：溶媒中で懸濁し、その後固体を濾過する）により精製した。
４．反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又はＬＣＭＳにより追跡したが、反応時間は例示を目的として示すものにすぎない。
【実施例】
【０１５５】
実施例１
２−（４−クロロフェニル）−５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０１５６】
【化１０】
2011518221.tif 000011
工程１．  ５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０１５７】
【化１１】
2011518221.tif 000012
【０１５８】
７５ｍＬの圧力バイアル中に、４−クロロベンズアルデヒド（１．５０ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２−シアノアセトアミド（１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、硫黄（０．３８８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、及び１−メチルイミダゾール（０．８０ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、トルエン（１０．０ｍｌ）及びＮ−メチル−２−ピロリジノン（１０．０ｍｌ）中に取った。バイアルにキャップを閉め、混合物を１００℃で一晩攪拌した。次に反応を室温に冷却し、そして酢酸エチル１００ｍＬで希釈した。得られた混合物を、１５０ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。得られた水層を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０−７０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２５４．０；実測値２５４．０。
【０１５９】
工程２．  ２−（４−クロロフェニル）−５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０１６０】
【化１２】
2011518221.tif 000013
【０１６１】
密閉式チューブに、攪拌子、５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２−（６−ブロモピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（調製については、ＷＯ２００４／０５００２４  Ａ２  実施例１２０、工程Ａを参照）（１２８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（８５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を投入した。チューブを排気して、アルゴンを３回充填（ｂａｃｋｆｉｌｌ）した。この反応容器に、完全に脱気したｔｅｒｔ−アミルアルコール（１．２ｍＬ）を添加し、これを密閉して、１００℃で一晩攪拌した。反応容器を移し、次いで室温に冷却し、粗反応混合物を酢酸エチル中に取り、そして水１００ｍＬで洗浄した。水層を濃水酸化アンモニウムで処理し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、そして濾過した。濾液にシリカゲル１．５ｇを添加し、そして溶媒を真空中で除去した。シリカ上の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−３％  メタノール／酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．２６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８９．１，実測値３８９．０。
【０１６２】
実施例２
２−（４−クロロフェニル）−５−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０１６３】
【化１３】
2011518221.tif 000014
【０１６４】
工程１．  ４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］モルホリン
【０１６５】
【化１４】
2011518221.tif 000015
【０１６６】
１，２−ジクロロエタン（２２ｍｌ）中の、６−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（３ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１．４０５ｍｌ、１６．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４．７９ｇ、２２．５８ｍｍｏｌ）を充填し、そして１４時間攪拌した。次いで反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）、及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（９０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）及び食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３０−１００％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋１］＋の計算値：２５７，実測値：２５７。
【０１６７】
工程２．  ２−（４−クロロフェニル）−５−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０１６８】
【化１５】
2011518221.tif 000016
【０１６９】
密閉式チューブに、攪拌子、５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例１、工程１）（８３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］モルホリン（８４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を投入した。チューブを排気して、アルゴンを３回充填した。この反応容器に、完全に脱気したｔｅｒｔ−アミルアルコール（０．８ｍＬ）を添加し、これを密閉して、１００℃で一晩攪拌した。反応容器を室温に冷却し、酢酸エチル中に取り、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして密閉式チューブ内に濃縮した。このチューブに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を投入した。チューブを排気して、アルゴンを３回充填した。この反応容器に、完全に脱気したｔｅｒｔ−アミルアルコール（０．８ｍＬ）を添加し、これを密閉して、１００℃で一晩攪拌した。反応容器を室温に冷却し、酢酸エチル中に取り、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、そして濾過した。濾液にシリカゲル１．０ｇを添加し、そして溶媒を真空中で除去した。シリカ上の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−３％  メタノール／酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．２９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｍ，４Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３０．１，実測値４３０．０。
【０１７０】
実施例３
２−（４−クロロフェニル）−５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０１７１】
【化１６】
2011518221.tif 000017
【０１７２】
工程１．  ２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノール
【０１７３】
【化１７】
2011518221.tif 000018
【０１７４】
テトラヒドロフラン中の４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］モルホリン（実施例２、工程１）（５００ｍｇ、１．９４５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＬＤＡ（テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中１．８Ｍ、３．２４ｍｌ、５．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたり添加した。得られた赤色の溶液を、−７８℃で１時間攪拌し、そして次に、テトラヒドロフラン１４ｍＬ中の１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルメタノール（５８０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２．５時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を室温に温めた。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた油を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及びジエチルエーテル（３０ｍＬ）中に溶解し、そしてこの溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、１５ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（０．２−１０％  メタノール／酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２８７，実測値：２８７。
【０１７５】
キラル分離：
キラルＨＰＬＣ（ＯＪカラム（２×２５ｃｍ、１０ｕＭ）、イソクラティック、１０％イソプロパノール／ヘプタン、８ｍＬ／分、２５４ｎＭ）を使用したラセミ化合物である２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノールのキラル分離により、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノールの２つのエナンチオマーを、１４．２分及び１７．１分の保持時間で得た。
エナンチオマーＡ：ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２８７．０，実測値２８７．０．τｒ＝１４．２分。
エナンチオマーＢ：ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２８７．０，実測値２８７．０．τｒ＝１７．１分。
【０１７６】
工程２．  ２−（４−クロロフェニル）−５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０１７７】
【化１８】
2011518221.tif 000019
【０１７８】
密閉式チューブに、攪拌子、５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例１、工程１）（２４７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（１３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を投入した。チューブを排気して、アルゴンを３回充填した。第２のバイアルに、ラセミ化合物である２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノール（２８０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を投入し、排気して、アルゴンを３回充填した。完全に脱気したｔｅｒｔ−アミルアルコール（２．３ｍＬ）を、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノールを含有するバイアルに添加し、得られた溶液を、シリンジにより、残りの試薬を含有するチューブに移した。このバイアルを密閉して、１００℃で一晩攪拌した。反応容器を室温に冷却し、粗反応混合物を酢酸エチル中に取り、そして水１００ｍＬで洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−３％  メタノール／酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．２８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｔ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，１Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６０．１，実測値４６０．０。
【０１７９】
キラル分離：
超臨界流体クロマトグラフィー（ＣＯ２、ＯＤ−Ｈカラム（２５０×１０ｍｍ、５ｕｍ）、イソクラティック、４０％ＩＰＡ＋０．２５％イソブチルアミン・モディファイヤー、１０ｍＬ／分、１００バール、３１０ｎＭ）を使用したラセミ化合物である２−（４−クロロフェニル）−５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドのキラル分離により、２−（４−クロロフェニル）−５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドの２つのエナンチオマーを、７．２９分及び８．９９分の保持時間で得た。
エナンチオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．３１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｔ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔ，１Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６０．１，実測値４６０．１．τｒ＝７．２９分。
エナンチオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．３１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｔ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔ，１Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６０．１，実測値４６０．１．τｒ＝８．９９分。
【０１８０】
実施例４
２−（４−クロロフェニル）−５−｛［６−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０１８１】
【化１９】
2011518221.tif 000020
【０１８２】
工程１．  ２−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
【０１８３】
【化２０】
2011518221.tif 000021
【０１８４】
ジエチルエーテル（７７ｍｌ）中の１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、メチルマグネシウムブロミド（８．３３ｍｌ、２５．０ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、水を添加して過剰のメチルマグネシウムブロミドをクエンチし、そして次に、濃塩化水素水溶液を、２つの層が得られるまで添加した。層を分離して、水層をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１６，実測値：２１６。
【０１８５】
工程２．  ２−ブロモ−６−イソプロペニルピリジン
【０１８６】
【化２１】
2011518221.tif 000022
【０１８７】
ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２．４４ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン無水物（５．９０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６．２６ｍｌ、４５．２ｍｍｏｌ）を投入した。３時間後、反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）及び食塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた黄色の液体を、シリカゲルクロマトグラフィー（２−２０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．７０（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０１８８】
工程３．  ２−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−１，２−ジオール
【０１８９】
【化２２】
2011518221.tif 000023
【０１９０】
アセトン（１ｍｌ）及び水（２ｍｌ）の混合物中の２−ブロモ−６−イソプロペニルピリジン（０．５１０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．３１７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（０．２５７ｍｌ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、激しく攪拌しながら投入した。１６時間後、ジチオナイト（０．０５ｇ）及び水（１．５ｍＬ）を添加した。さらに１５分後、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。フィルターケークを、アセトン（３×１．５ｍＬ）ですすぎ、そして濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮した。残留する液体を、９：１  クロロホルム：イソプロパノール（４ｍＬ）で希釈し、そして塩化水素水溶液（２Ｍ）を、水層が酸性になるまで添加した。層を分離し、酸性（ｐＨ＝１）の水層を、９：１  クロロホルム：イソプロパノール（２×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、３：１  水：食塩水（２．５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）、及び食塩水（４ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２３２，実測値：２３２。
【０１９１】
工程４．  ２−（４−クロロフェニル）−５−｛［６−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０１９２】
【化２３】
2011518221.tif 000024
【０１９３】
ｔｅｒｔ−アミルアルコール（３．０ｍＬ）中に、５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例１、工程１）（２００ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−１，２−ジオール（１７９ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’４’６’−トリイソプロピル−１，１−ビフェニル（９２ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、ジベンジリデンアセトンビス（トリフェニルホスフィン）（３５．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１１７ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）を含有する懸濁液を、５ｍＬのマイクロウェーブ反応容器内に密閉し、そして５回の真空／アルゴンフラッシュサイクルを行なうことにより、酸素をパージした。反応を１００℃で１６時間加熱した後、混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、そして双方の層を、濾紙を通して濾過した。層を分離し、有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた固体を、アセトニトリル（４０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、この溶液をヘキサン（２×５０ｍＬ）で抽出し、そして次に濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（４０−９０％  アセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸含有水）により精製し、次に適当な分画を、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）及び水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋１］＋の計算値：４０５．１，実測値：４０４．９。
【０１９４】
実施例５
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０１９５】
【化２４】
2011518221.tif 000025
【０１９６】
工程１．  ２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパン−２−オール
【０１９７】
【化２５】
2011518221.tif 000026
【０１９８】
フラスコに、ＴＨＦ（４６５ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（２５ｇ、０．１５ｍｏｌ）を投入した。フラスコを氷浴で０℃に冷却し、そしてアルゴンでパージした。メチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍを２５０ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）を、シリンジにより２０分間にわたり滴下添加した。次いで、反応を氷浴から除去し、そして室温で３．５時間攪拌した（白色固体が沈殿した）。スラリーを、２Ｎ  ＨＣｌで、２つの層が得られるまで酸性化した。水層を分離して、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）。
【０１９９】
工程２．  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンズアルデヒド
【０２００】
【化２６】
2011518221.tif 000027
【０２０１】
２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパン−２−オール（１．０ｇ、６ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１０ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）との混合物中に溶解した。この溶液に、ＭｎＯ２（２．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で一晩攪拌した。固体を濾別して、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）：δ１０．００（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）。
【０２０２】
工程３．  ５−アミノ−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０２０３】
【化２７】
2011518221.tif 000028
【０２０４】
ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンズアルデヒド（５０．０ｇ、３０２ｍｍｏｌ）の溶液を、２−アミノ−２−シアノ−アセトアミド（２９．９ｇ、３０２ｍｍｏｌ）及び硫黄（９．６ｇ、３０２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物に、トリエチルアミン（３０．５ｇ、３０２ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加し、次に反応を一晩加熱還流した。次いで混合物を、氷水に注入し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７８；実測値２７８。
【０２０５】
工程４．  ２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０２０６】
【化２８】
2011518221.tif 000029
【０２０７】
密閉式チューブに、攪拌子、５−アミノ−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を投入した。チューブを排気して、アルゴンを３回充填した。第２のバイアルに、４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］モルホリン（実施例２、工程１）（１３９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を投入し、排気して、アルゴンを３回充填した。完全に脱気したｔｅｒｔ−アミルアルコール（１．２ｍＬ）を、４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］モルホリンを含有するバイアルに添加し、得られた溶液を、シリンジにより、残りの試薬を含有するチューブに移した。反応容器を室温に冷却し、粗反応混合物を酢酸エチル中に取り、そして水１００ｍＬで洗浄した。水層を、濃水酸化アンモニウムで処理し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、そして濾過した。濾液にシリカゲル１．５ｇを添加し、そして溶媒を真空中で除去した。シリカ上の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−３％  メタノール／酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）：δ１１．２６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２３Ｈ２８Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５４．２，実測値４５４．０。
【０２０８】
実施例６
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０２０９】
【化２９】
2011518221.tif 000030
【０２１０】
密閉式チューブに、攪拌子、５−アミノ−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例５、工程３）（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．９ｍｇ、６．５μｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（１５．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を投入した。チューブを排気して、アルゴンを３回充填した。２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノール（実施例３、工程１）（６２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、別のバイアルに入れ、これもまた排気して、アルゴンを３回充填した。完全に脱気したｔｅｒｔ−アミルアルコール（５００μｌ）を、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノールに添加し、得られた溶液を、シリンジにより密閉式チューブに移した。次にチューブを密閉し、１００℃の油浴中に置いて一晩攪拌した。反応を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×）及び食塩水（２×）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮した。精製は、逆相ＨＰＬＣ（１０−１００％  アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ・モディファイヤー、２３０ｎＭでモニタリング）により行なった。所望の分画を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との混合物に注入した。有機層を抽出し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色の粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，１Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２４Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４８４．２；実測値４８４．１。
【０２１１】
キラル分離：
超臨界流体クロマトグラフィー（ＣＯ２、ＡＳ−Ｈカラム（１×２５ｃｍ、５ｕｍ）、イソクラティック、３０％ＩＰＡ＋０．２５％イソブチルアミン・モディファイヤー、１０ｍＬ／分、１００バール、３１０ｎＭ）を使用した２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドの
キラル分離により、２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドの２つのエナンチオマーを、６．８０分及び７．９２分の保持時間で得た。
【０２１２】
エナンチオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，１Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２４Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４８４．２；実測値４８４．１．τｒ＝６．８０分。
エナンチオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，１Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２４Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４８４．２；実測値４８４．１．τｒ＝７．９２分。
【０２１３】
実施例７
５−（｛６−［１−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０２１４】
【化３０】
2011518221.tif 000031
【０２１５】
工程１．  ４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］チオモルホリン１，１−ジオキシド
【０２１６】
【化３１】
2011518221.tif 000032
【０２１７】
標題化合物は、実施例２、工程１に記載したように、６−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（３．０ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）、チオモルホリン１，１−ジオキシド（２．１８ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）、及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４．７９ｇ、２２．５８ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．７２（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ）。
【０２１８】
工程２．  ２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エタノール
【０２１９】
【化３２】
2011518221.tif 000033
【０２２０】
標題化合物は、実施例３、工程１に記載したように、４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］チオモルホリン１，１−ジオキシド（２．９４ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルメタノール（２．８７、１９．１７ｍｍｏｌ）、及びＬＤＡ（テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中１．８Ｍを１６ｍＬ）を出発物質として使用して調製した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３５．０，実測値：３３４．９。
【０２２１】
工程３．  ５−（｛６−［１−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０２２２】
【化３３】
2011518221.tif 000034
【０２２３】
密閉式チューブに、攪拌子、５−アミノ−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例５、工程３）（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．４ｍｇ、８．１μｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（１９．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を投入した。チューブを排気して、アルゴンを充填した（３×）。２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エタノール（９２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、別のバイアルに入れ、これもまた排気して、アルゴンを充填した（３×）。完全に脱気したｔｅｒｔ−アミルアルコール（７００μＬ）を、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エタノールを含有するバイアルに添加し、得られた溶液を、残りの反応物を含有する密閉式チューブに移した。次にこのチューブを密閉し、１００℃の油浴中に置いて一晩攪拌した。次いで、反応を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×）及び食塩水（２×）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。精製は、逆相ＨＰＬＣ（１０−１００％  アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ・モディファイヤー、２３０ｎＭでモニタリング）により行なった。所望の分画を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との混合物に注入した。有機層を抽出し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた固体を、メタノール：酢酸エチルの１：１混合物中に取り、シリカゲル０．６ｇを添加し、そして溶媒を真空中で除去した。シリカ上の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−８％  メタノール／酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．２８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｔ，１Ｈ），３．９９（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２４Ｈ３０Ｎ５Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５３２．２，実測値５３２．０。
【０２２４】
実施例８
１−｛［６−（｛４−（アミノカルボニル）−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【０２２５】
【化３４】
2011518221.tif 000035
【０２２６】
工程１．  ２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジン
【０２２７】
【化３５】
2011518221.tif 000036
【０２２８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン（１０．００ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＰＢｒ３（１０．０３ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この溶液を室温に温め、そして一晩攪拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３を攪拌しながら滴下添加することによりクエンチした。固体のＫ２ＣＯ３も添加し、ｐＨ＞７を達成させた。混合物を分離し、水層を、追加のＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、脱水し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０−２０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を無色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ６Ｈ６Ｂｒ２Ｎ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５０，実測値：２５０。
【０２２９】
工程２．  ２−（アジドメチル）−６−ブロモピリジン
【０２３０】
【化３６】
2011518221.tif 000037
【０２３１】
アジ化ナトリウム（３．１１ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）、及び２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジン（４．００ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中で合わせ、そして室温で４時間攪拌した。続いて混合物を、水で希釈し、そしてジエチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０−１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を無色の油として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ６Ｈ６ＢｒＮ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１３，実測値：２１３。
【０２３２】
工程３．  メチル１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
【０２３３】
【化３７】
2011518221.tif 000038
【０２３４】
プロピオル酸メチル（６４１μＬ、７．６３ｍｍｏｌ）及び２−（アジドメチル）−６−ブロモピリジン（１．２５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（９．０ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）中で合わせた。水（２．０ｍＬ）中のＣｕＳＯ４・Ｈ２Ｏ（７３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、続いて水（２．０ｍＬ）中のアスコルビン酸ナトリウム（２３２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応は、室温で１８時間攪拌し、この間に黄色の懸濁液となった。この懸濁液を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮乾燥した。粗固体を、フラッシュクロマトグラフィー（４０−１００％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を無色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９７，実測値：２９７。
【０２３５】
工程４．  カリウム１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
【０２３６】
【化３８】
2011518221.tif 000039
【０２３７】
テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）及びメタノール（３．０ｍＬ）中のメチル１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（８４０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化カリウム水溶液（３．１１ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液は、室温で３時間攪拌し、この間に白色のスラリーとなった。溶媒を蒸発させて、標題化合物を無色の固体として得て、これを精製することなく次の工程に進めた。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２８３，実測値：２８３。
【０２３８】
工程５．  １−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【０２３９】
【化３９】
2011518221.tif 000040
【０２４０】
カリウム１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（４５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４２９ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５３７ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（２８４ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（７３４μＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で合わせ、そして室温で２時間攪拌した。追加のＨＯＢＴ（４２９ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５３７ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、及びＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（２８４ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加して、反応を推進して完了させた。室温でさらに２時間後、この溶液を水で希釈し、そして５：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、標題化合物を無色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９６，実測値：２９６。
【０２４１】
工程６．  １−｛［６−（｛４−（アミノカルボニル）−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【０２４２】
【化４０】
2011518221.tif 000041
【０２４３】
密閉式チューブに、攪拌子、５−アミノ−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例５、工程３）（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３２ｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を投入した。チューブを排気して、アルゴンを３回充填した。完全に脱気したｔｅｒｔ−アミルアルコール（１．２ｍＬ）を、反応容器に添加し、これを密閉して、１００℃で一晩攪拌した。次に、反応容器を熱源から除去して、室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル中に取り、そして水１００ｍＬで洗浄した。灰白色の固体が、有機層と水層との間に沈殿した。この固体を真空濾過により収集し、真空乾燥させて、さらに精製することなく標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．３０（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｄ，３Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２３Ｈ２４Ｎ８ＮａＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値：５１５．２，実測値５１５．０。
【０２４４】
実施例９
５−｛［６−（シアノメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０２４５】
【化４１】
2011518221.tif 000042
【０２４６】
工程１．  （６−ブロモピリジン−２−イル）アセトニトリル
【０２４７】
【化４２】
2011518221.tif 000043
【０２４８】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＭｅＣＮ（１４．２９ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１００ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，６−ジブロモピリジン（１８．０ｇ、７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、−７８℃で４５分間攪拌し、４５分間かけて室温まで温め、そして水でクエンチした。この混合物を、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−４０％  酢酸エチル／ヘキサン）により、標題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ７Ｈ６ＢｒＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１９７，実測値１９７。
【０２４９】
工程２．  ５−｛［６−（シアノメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０２５０】
【化４３】
2011518221.tif 000044
【０２５１】
標題化合物は、実施例１、工程２に記載したように、５−アミノ−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例５、工程３）（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（６−ブロモピリジン−２−イル）アセトニトリル（１０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−アミルアルコール（１．２ｍｌ）を出発物質として使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２０Ｈ２０Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９４．１，実測値３９４．０。
【０２５２】
実施例１０
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０２５３】
【化４４】
2011518221.tif 000045
【０２５４】
工程１．  メチル２−メチルニコチナート１−オキシド
【０２５５】
【化４５】
2011518221.tif 000046
【０２５６】
メチル２−メチルピリジン−３−カルボキシラート（３０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４２０ｍＬ）中に取り、そしてｍＣＰＢＡ（４８．９ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、直接、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−２０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４５（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０２５７】
工程２．  メチル６−クロロ−２−メチルニコチナート及びメチル２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート
【０２５８】
【化４６】
2011518221.tif 000047
【０２５９】
メチル２−メチルピリジン−３−カルボキシラート１−オキシド（３３．２ｇ、１９９ｍｍｏｌ）を、還流下のＰＯＣｌ３（２００ｍＬ、２１４６ｍｍｏｌ）中で、３時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を氷水に注入した。得られた暗色の溶液を、固体の炭酸ナトリウムで中和し、生成物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、そして真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２−２０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、メチル２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラートを橙色の油として、メチル６−クロロ−２−メチルニコチナートを淡黄色の油として得た。
メチル６−クロロ−２−メチルニコチナート：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１９（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）。
メチル２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．７４（ｄｄ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０２６０】
工程３．  メチル２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート１−オキシド
【０２６１】
【化４７】
2011518221.tif 000048
【０２６２】
メチル２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（２０．７３ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２２５ｍＬ）中に取り、そしてｍＣＰＢＡ（２７．５ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、そして生成物をジクロロメタン（２×）中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−２０％  メタノール／酢酸エチル）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ）δ８．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０２６３】
工程４．  メチル６−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート
【０２６４】
【化４８】
2011518221.tif 000049
【０２６５】
メチル２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート１−オキシド（１７．８５ｇ、８９ｍｍｏｌ）を、還流下のＰＯＣｌ３（８０ｍＬ、８５８ｍｍｏｌ）中で３時間攪拌した。室温に到達させ、そして反応混合物を氷水に注入した。得られたベージュ色の沈殿を、濾過により収集し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２−２０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．２２（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０２６６】
工程５．  ２−クロロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【０２６７】
【化４９】
2011518221.tif 000050
【０２６８】
メチル６−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（１．５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中のメチルアミンの溶液（３５ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）中で、室温で一晩攪拌した。水を添加して、生成物を酢酸エチル（２×）中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、そして真空中で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル中で粉砕して、生成物の第１のバッチを得た。母液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４０−１００％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、第１のバッチと合わせて、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１８３．０，実測値１８３．０。
【０２６９】
工程６．  ２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０２７０】
【化５０】
2011518221.tif 000051
【０２７１】
標題化合物は、実施例８、工程６に記載したように、５−アミノ−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例５、工程３）（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（１２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−アミルアルコール（１．２ｍｌ）を出発物質として使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．６３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２１Ｈ２２Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２４．１，実測値４２４．０。
【０２７２】
実施例１１
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０２７３】
【化５１】
2011518221.tif 000052
【０２７４】
工程１．  １−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
【０２７５】
【化５２】
2011518221.tif 000053
【０２７６】
６−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（１．０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３５ｍＬ中に溶解し、そして０℃に冷却した。ＴＭＳＣＦ３（１．０ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を、続いてフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍを６．４５ｍＬ）を添加した。氷浴を除去し、そして反応を室温で４．５時間攪拌した。次に、反応を水及び食塩水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ）。
【０２７７】
工程２．  ２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０２７８】
【化５３】
2011518221.tif 000054
【０２７９】
標題化合物は、実施例９、工程２に記載したように、５−アミノ−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例５、工程３）（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１３８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−アミルアルコール（１．２ｍｌ）を出発物質として使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５３．１，実測値４５３．０。
【０２８０】
実施例１２
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０２８１】
【化５４】
2011518221.tif 000055
【０２８２】
標題化合物は、実施例１、工程２に記載したように、５−アミノ−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例５、工程３）（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−（６−ブロモピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（調製については、ＷＯ２００４／０５００２４  Ａ２  実施例１２０、工程Ａを参照）（１１７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−アミルアルコール（１．２ｍｌ）を出発物質として使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１３．２，実測値４１３．０。
【０２８３】
実施例１３
５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０２８４】
【化５５】
2011518221.tif 000056
【０２８５】
工程１．  ２−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
【０２８６】
【化５６】
2011518221.tif 000057
【０２８７】
メチル６−クロロ−２−メチルニコチナート（実施例１０、工程２）（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１３．５ｍＬ）中に取り、そして０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中３．０Ｍ溶液を１．０ｍＬ）を滴下添加して、反応溶液を０℃で３０分間攪拌した。これを次に、氷から取り出し、一晩攪拌した。反応を水でクエンチし、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−７０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８７．７８（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ９Ｈ１３ＣｌＮＯ）［Ｍ＋Ｈ］＋，１８６．１；実測値１８６．０。
【０２８８】
工程２．  ５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０２８９】
【化５７】
2011518221.tif 000058
【０２９０】
標題化合物は、実施例１、工程２に記載したように、５−アミノ−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例５、工程３）（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−アミルアルコール（１．１ｍｌ）を出発物質として使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．１７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２７．２，実測値４２７．０。
【０２９１】
実施例１４
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０２９２】
【化５８】
2011518221.tif 000059
【０２９３】
標題化合物は、実施例１、工程２に記載したように、５−アミノ−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例５、工程３）（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジン（１２８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−アミルアルコール（１．１ｍｌ）を出発物質として使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．９１（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ１９Ｈ２１Ｎ４Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３３．１，実測値４３３．０。
【０２９４】
実施例１５
２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０２９５】
【化５９】
2011518221.tif 000060
【０２９６】
工程１．  ４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド
【０２９７】
【化６０】
2011518221.tif 000061
【０２９８】
リチウムジイソプロピルアミンの溶液は、ｎ−ブチルリチウム（４９ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７１ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２１．８ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、−７８℃で滴下添加することにより調製した。この混合物を、室温で３０分間攪拌し、そして次に、無水テトラヒドロフラン（１０９ｍＬ）中の１−ブロモ−３，５−ジフルオロ−ベンゼン（２０ｇ、０．１０４ｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に滴下添加した。混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。無水ＤＭＦ（１５ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を滴下添加し、そして混合物を２時間攪拌した。冷却浴を除去して、混合物を徐々に室温に温めた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして冷却された０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液に注入した。水相を、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これを酢酸エチル及び石油エーテルで再結晶化して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ）。
【０２９９】
工程２．  ５−ブロモ−２−（ジエトキシメチル）−１，３−ジフルオロベンゼン
【０３００】
【化６１】
2011518221.tif 000062
【０３０１】
４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（２２ｇ、０．１ｍｏｌ）を、エタノール（４６ｇ、１ｍｏｌ）中に溶解した。オルトギ酸トリエチル（１７．７６ｇ、０．１２ｍｏｌ）、及びＰＰＴＳ（２．５２ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加し、そして次に混合物を７時間加熱還流した。完了後、反応混合物を直接、真空中で濃縮した。得られた油性固体を、酢酸エチル中に取り、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、標題化合物を得た。さらなる精製は行なわなかった。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．００（ｄ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｑ，２Ｈ），３．４９（ｑ，２Ｈ），１．１７（ｔ，６Ｈ）。
【０３０２】
工程３．  ２−［４−（ジエトキシメチル）−３，５−ジフルオロフェニル］プロパン−２−オール
【０３０３】
【化６２】
2011518221.tif 000063
【０３０４】
ｔ−ブチルメチルエーテル（２９０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ジエトキシメチル）−１，３−ジフルオロベンゼン（１４．７ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍを２１ｍＬ、０．０５２ｍｏｌ）を、−７８℃でアルゴン下で添加した。次に反応を、−７８℃で１時間攪拌した。アセトン（４．９ｍＬ、０．０６５ｍｏｌ）を、反応混合物に滴下添加した。次いで反応溶液を、徐々に０℃に温めて、３０分間攪拌した。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機相を脱水し、そして濃縮して、標題化合物を得た。さらなる精製は行なわなかった。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），δ７．０３（ｄ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｑ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｔ，６Ｈ）。
【０３０５】
工程４．  ２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンズアルデヒド
【０３０６】
【化６３】
2011518221.tif 000064
【０３０７】
アンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｉｓｔ）−１５（ｗｅｔ）（０．６４ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３３ｍＬ）及び水（５．３ｍＬ）中の２−［４−（ジエトキシメチル）−３，５−ジフルオロフェニル］プロパン−２−オール（１．８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、アルゴン下、室温で、一晩激しく攪拌した。次いで反応を、フリット付き漏斗を通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。
【０３０８】
工程５．  ５−アミノ−２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０３０９】
【化６４】
2011518221.tif 000065
【０３１０】
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンズアルデヒド（３４．３ｇ、０．１７２ｍｏｌ）の溶液を、２−アミノ−２−シアノ−アセトアミド（２０．４ｇ、０．２０６ｍｏｌ）、及び硫黄（６．５９ｇ、０．２０６ｍｏｌ）で処理した。トリエチルアミン（２０．８ｇ、０．２１ｍｏｌ）を、氷浴を使用して反応混合物に滴下添加して、放熱を調節した。反応を室温で一晩攪拌し、そして次に、反応混合物を氷水（６００ｍＬ）に注入した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーカラムにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．３８（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３１４；実測値３１４。
【０３１１】
工程６．  ２−（６−クロロピリダジン−３−イル）プロパン−２−オール
【０３１２】
【化６５】
2011518221.tif 000066
【０３１３】
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）の溶液と、メチルマグネシウムクロリド（３．０Ｍ、９．７ｍＬ）とを、−２０℃でＮ２雰囲気下で攪拌し、続いてＴＨＦ（７ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を３０分間攪拌し、３℃に温め、そして−２０℃に再び冷却し、続いてメチル６−クロロピリダジン−３−カルボキシラート（１．０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を分割添加した。溶液は、急速に暗紫色に変わり、そして０℃で３０分間攪拌した。この溶液を次に、１Ｎ塩酸水溶液を含有するフラスコに、−５℃で注入し、酢酸エチルで希釈し、そして１０分間攪拌した。次いで層を分離し、そして有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。酸性の水層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−１００％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１７３．１，実測値：１７３．１。
【０３１４】
工程７．  ２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０３１５】
【化６６】
2011518221.tif 000067
【０３１６】
密閉式チューブに、攪拌子、５−アミノ−２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−（６−クロロピリダジン−３−イル）プロパン−２−オール（２９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を投入した。チューブを排気して、アルゴンを充填した（３×）。完全に脱気したｔｅｒｔ−アミルアルコール（０．３３ｍＬ）を添加し、反応容器を密閉して、１００℃で一晩攪拌した。反応容器を熱源から除去して、室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル中に取り、そして水１００ｍＬで洗浄した。水層を、濃水酸化アンモニウムで処理し、そして酢酸エチルで抽出した。有機分画を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、そして濾過した。有機層に、シリカゲル０．４５ｇを添加し、そして溶媒を減圧下で除去した。シリカ上の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（０−３％  メタノール／酢酸エチルの勾配  ５００ｍＬ）により精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．４１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５０．１，実測値４５０．０。
【０３１７】
実施例１６
２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０３１８】
【化６７】
2011518221.tif 000068
【０３１９】
標題化合物は、実施例１５、工程７に記載したように、５−アミノ−２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例１５、工程５）（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−（６−ブロモピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（調製については、ＷＯ２００４／０５００２４  Ａ２  実施例１２０、工程Ａを参照）（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（３２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−アミルアルコール（０．２７ｍｌ）を出発物質として使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４９．１，実測値４４９．０。
【０３２０】
実施例１７
２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０３２１】
【化６８】
2011518221.tif 000069
【０３２２】
標題化合物は、実施例１５、工程７に記載したように、５−アミノ−２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例１５、工程５）（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジン（１１３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（１１４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−アミルアルコール（０．９６ｍｌ）を出発物質として使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．７８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）．１．４４（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６９．１，実測値４６８．９。
【０３２３】
実施例１８
２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０３２４】
【化６９】
2011518221.tif 000070
【０３２５】
標題化合物は、実施例１５、工程７に記載したように、５−アミノ−２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例１５、工程５）（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（実施例１３、工程１）（８９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（１１４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−アミルアルコール（０．９６ｍｌ）を出発物質として使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．２３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６３．２，実測値４６３．０。
【０３２６】
実施例１９
２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０３２７】
【化７０】
2011518221.tif 000071
【０３２８】
標題化合物は、実施例１５、工程７の方法に従い、５−アミノ−２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例１５、工程５）（９９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノール（実施例３、工程１）（９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（４５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−アミルアルコール（０．６４ｍｌ）を出発物質として使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．３４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，１Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２０．２，実測値５２０．０。
【０３２９】
エナンチオマーＡ：超臨界流体クロマトグラフィー（ＣＯ２、ＡＳ−Ｈカラム（２５０×１０ｍｍ、５ｕＭ）、イソクラティック、２５％ＭｅＯＨ＋０．２５％イソブチルアミン・モディファイヤー、１０ｍＬ／分、１００バール、３１０ｎＭ）を使用した２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドのキラル分離により、２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）を、８．７６分の保持時間で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，１Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２０．２，実測値５２０．２．τｒ＝８．７６分。
【０３３０】
エナンチオマーＢ：エナンチオマーＢは、実施例１５、工程７の一般的な方法に従い、５−アミノ−２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例１５、工程５）（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノール（エナンチオマーＢ）（実施例３、工程１、キラル分離）（１３７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（１１４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−アミルアルコール（０．９６ｍｌ）を出発物質として使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．３４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｔ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，１Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２０．２，実測値５２０．０。τｒ＝１０．２３分。超臨界流体クロマトグラフィー（ＣＯ２、ＡＳ−Ｈカラム（２５０×１０ｍｍ、５ｕＭ）、イソクラティック、２５％ＭｅＯＨ＋０．２５％イソブチルアミン・モディファイヤー、１０ｍＬ／分、１００バール、３１０ｎＭ）を使用。
【０３３１】
実施例２０
２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（｛［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０３３２】
【化７１】
2011518221.tif 000072
【０３３３】
工程１．  メチル［（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ］アセテート
【０３３４】
【化７２】
2011518221.tif 000073
【０３３５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．５０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、メチルヒドロキシアセテート（１．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、及び２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジン（実施例８、工程１）（３．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。５時間攪拌した後、反応をイソプロパノール／メタノール溶液でクエンチした。反応混合物を、氷水に注入し、そしてエーテルで抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０３３６】
工程２．  １−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン−２−オール
【０３３７】
【化７３】
2011518221.tif 000074
【０３３８】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の化合物メチル［（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ］アセテート（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、メチルマグネシウムブロミド（３．７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、そして混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、調製用薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｔ，１Ｈ），７．４１−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）。
工程３．  ２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（｛［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０３３９】
【化７４】
2011518221.tif 000075
【０３４０】
密閉式チューブに、攪拌子、５−アミノ−２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例１５、工程５）（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン−２−オール（１２５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（１１４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を投入した。チューブを排気して、アルゴンを充填した（３×）。完全に脱気したｔｅｒｔ−アミルアルコール（０．９５ｍｌ）を添加し、反応容器を密閉し、そして１００℃で一晩攪拌した。反応容器を熱源から除去して、室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル中に取り、そして水１００ｍＬで洗浄した。水層を、濃水酸化アンモニウムで処理し、そして酢酸エチルで抽出した。有機分画を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、そして減圧下で濃縮した。シリカ上の化合物を、逆相クロマトグラフィー（１０−１００％  アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ・モディファイヤー）により精製した。所望の分画を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注入し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．３７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）．ヒドロキシルプロトンは観察されなかった。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２３Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９３．２，実測値４９３．２。
【０３４１】
実施例２１
５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０３４２】
【化７５】
2011518221.tif 000076
【０３４３】
工程１．  エチル５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート
【０３４４】
【化７６】
2011518221.tif 000077
【０３４５】
アセトニトリル４０ｍＬ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２１．５ｍｌ、９３ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（１１０ｍＬ）中の、エチル５−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（７．９８ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１．３２ｇ、９３ｍｍｏｌ）の、激しく攪拌されたスラリーに滴下添加した。この溶液を、２時間攪拌した。黄色の沈殿の生成が見られた。混合物を、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１２０ｍｌ）中でスラリー化し、８５℃の油浴に入れ、そして３６時間攪拌した。反応を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−５０％  酢酸エチル／ヘキサン）により直接精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１１Ｈ１７Ｎ２Ｏ４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２７３．１；実測値２７３．０。
【０３４６】
工程２．  エチル５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヨード−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート
【０３４７】
【化７７】
2011518221.tif 000078
【０３４８】
ＤＭＦ（１２２ｍｌ）中のエチル５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（１０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２０ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で３６時間攪拌した。追加当量のＮ−ヨードスクシンイミド（１．２ｇ）を添加し、そして混合物を６０℃で１８時間攪拌した。次に、反応を室温に冷却し、真空中でその体積の三分の一まで濃縮した。得られた混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。水層をさらに、ジクロロメタンで一度抽出した。合わせた有機物質を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−２０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１１Ｈ１６ＩＮ２Ｏ４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３９９．０；実測値３９８．９。
【０３４９】
工程３．  エチル５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート
【０３５０】
【化７８】
2011518221.tif 000079
【０３５１】
エチル５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヨード−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］モルホリン（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．１８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、フラスコ内で合わせた。フラスコを排気して、アルゴンを３回充填した。完全に脱気したジオキサン（１７ｍＬ）及び１．２７Ｍ  リン酸カリウム水溶液（６．５ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）を、連続的に添加した。反応を、１００℃で６時間加熱した。次に、混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−７５％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ４Ｏ５Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４３５．２；実測値４３５．０。
【０３５２】
工程４．  エチル５−アミノ−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート
【０３５３】
【化７９】
2011518221.tif 000080
【０３５４】
エチル５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（６３４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の、４Ｎ  ＨＣｌ（７．３ｍｌ、２９．２ｍｍｏｌ）及びエタノール（５ｍｌ）中に取り、そして室温で２０時間攪拌した。次に混合物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水層を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物質を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−１００％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１５Ｈ１９Ｎ４Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３３５．１；実測値３３５．０。
【０３５５】
工程５．  エチル５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート
【０３５６】
【化８０】
2011518221.tif 000081
【０３５７】
標題化合物は、実施例３、工程１に記載したように、エチル５−アミノ−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（１１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノール（実施例３、工程１）（９８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．４ｍｇ、１０．２μｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（２４．４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１．８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−アミルアルコール（１．７ｍｌ）を出発物質として使用して調製した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ６Ｏ５Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，５４１．２；実測値５４１．１。
【０３５８】
工程６．  ５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【０３５９】
【化８１】
2011518221.tif 000082
【０３６０】
エチル５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（６８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１．３ｍＬ）及びメタノール（１．３ｍＬ）中に取り、そして１．０Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを、６０℃で４．５時間攪拌した（スラリーは、６０℃に達した直後に、均一な黄色の溶液となった）。反応を室温に冷却し、そして１Ｍ塩酸水溶液０．６３ｍＬで中和した。その後、黄色の沈殿が形成された。得られたスラリーを、減圧下で濃縮し、メタノール中に懸濁し、そして再度濃縮して、標題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２４Ｈ２９Ｎ６Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，５１３．２；実測値５１３．０。
【０３６１】
工程７．  ５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０３６２】
【化８２】
2011518221.tif 000083
【０３６３】
５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（３４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、ＤＭＦ（４．２ｍＬ）中に取った。ジイソプロピルエチルアミン（１１０μｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で３６時間攪拌した。次に、この溶液を水で希釈して、白色固体を沈殿させ、これを濾過により収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物を鮮黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，５Ｈ），３．５５（ｍ，８Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２４Ｈ３０Ｎ７Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１２．２，実測値５１２．１。
【０３６４】
エナンチオマーＢ：超臨界流体クロマトグラフィー（ＣＯ２、ＡＤ−Ｈカラム（１×２５ｃｍ、５ｕｍ）、イソクラティック、４０％エタノール＋０．２５％イソブチルアミン・モディファイヤー、１０ｍＬ／分、１００バール、３１０ｎＭ）を使用した５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドのキラル分離により、５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）を、１７．０分の保持時間で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，８Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２４Ｈ３０Ｎ７Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１２．２，実測値５１２．１．τｒ＝１７．０分。
【０３６５】
実施例２２
５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
【０３６６】
【化８３】
2011518221.tif 000084
【０３６７】
工程１．  ５−アミノ−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【０３６８】
【化８４】
2011518221.tif 000085
【０３６９】
エチル５−アミノ−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（実施例２１、工程４）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍｌ）及びメタノール（３ｍｌ）中に取り、そして１Ｍ水酸化カリウム水溶液（１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６０℃で４．５時間攪拌した。次いで反応を室温に冷却し、そして１Ｍ  ＨＣｌ水溶液１．５ｍＬで中和した。その後、黄色の沈殿が生成された。得られたスラリーを、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ中に再懸濁し、そして再度濃縮して、標題化合物を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１３Ｈ１５Ｎ４Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３０７．１；実測値３０７．０。
【０３７０】
工程２：  ５−アミノ−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０３７１】
【化８５】
2011518221.tif 000086
【０３７２】
５−アミノ−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（３１０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（２７１ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に取った。ジイソプロピルエチルアミン（０．８８ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で３６時間攪拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−１０％  メタノール／酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｃ１３Ｈ１６Ｎ５Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３０６．１；実測値３０６．０。
【０３７３】
工程３：  ５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
【０３７４】
【化８６】
2011518221.tif 000087
【０３７５】
密閉式チューブに、攪拌子、５−アミノ−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を投入した。チューブを排気して、アルゴンを充填した（３×）。２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノール（エナンチオマーＢ）（実施例３、工程１、キラル分離）（９４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、別のバイアルに入れ、これも排気して、アルゴンを充填した（３×）。完全に脱気したｔｅｒｔ−アミルアルコール（１．５ｍＬ）を、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノール（エナンチオマーＢ）を含有するバイアルに添加し、得られた溶液を、残りの反応物を含有する密閉式チューブに移した。次にチューブを密閉し、１００℃の油浴中に置いて一晩攪拌した。反応を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−１５％  メタノール／酢酸エチル）により精製して、標題化合物を黄色の粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，８Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２４Ｈ３０Ｎ７Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１２．２，実測値５１２．１．τｒ＝１３．５分．超臨界流体クロマトグラフィー（ＣＯ２、ＡＤ−Ｈカラム（１×２５ｃｍ、５ｕｍ）、イソクラティック、４０％エタノール＋０．２５％イソブチルアミン・モディファイヤー、１０ｍＬ／分、１００バール、３１０ｎＭ）を使用。
【０３７６】
実施例２３
５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０３７７】
【化８７】
2011518221.tif 000088
【０３７８】
標題化合物は、実施例２２、工程３に記載したように、５−アミノ−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例２２、工程２）（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−（６−ブロモピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（調製については、ＷＯ２００４／０５００２４  Ａ２  実施例１２０、工程Ａを参照）（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−アミルアルコール（１．２ｍｌ）を出発物質として使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２１Ｈ２５Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４１．２，実測値４４１．０。
【０３７９】
実施例２４
５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０３８０】
【化８８】
2011518221.tif 000089
【０３８１】
標題化合物は、実施例１、工程２に記載したように、５−アミノ−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例２２、工程２）（１０４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（実施例１３、工程１）（６３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−アミルアルコール（０．６８ｍＬ）を出発物質として使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２２Ｈ２７Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５５．２，実測値４５５．１。
【０３８２】
実施例２５
２−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
【０３８３】
【化８９】
2011518221.tif 000090
【０３８４】
工程１．  ４−ブロモ−１−（ジエトキシメチル）−２−フルオロベンゼン
【０３８５】
【化９０】
2011518221.tif 000091
【０３８６】
標題化合物は、実施例１５、工程２に記載したように、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１０２ｇ、０．５ｍｏｌ）、トリエチルオルトホルマート（８８．８ｇ、０．６ｍｏｌ）、及びＰＰＴＳ（２．５２ｇ、０．０５ｍｏｌ）を出発物質として使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｑ，２Ｈ），３．４９（ｑ，２Ｈ），１．１７（ｔ，６Ｈ）。
【０３８７】
工程２．  ２−［４−（ジエトキシメチル）−３−フルオロフェニル］プロパン−２−オール
【０３８８】
【化９１】
2011518221.tif 000092
【０３８９】
標題化合物は、実施例１５、工程３に記載したように、４−ブロモ−１−（ジエトキシメチル）−２−フルオロベンゼン（２．８ｇ、０．０１ｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍを４．８ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）、及びアセトン（０．９６ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ）を出発物質として使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．５２（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｔ，６Ｈ）。
【０３９０】
工程３．  ２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンズアルデヒド
【０３９１】
【化９２】
2011518221.tif 000093
【０３９２】
アセトン（５０ｍＬ）中の２−［４−（ジエトキシメチル）−３−フルオロフェニル］プロパン−２−オール（２５．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水で冷却したＨＣｌ水溶液（６Ｍ、５０ｍＬ）に滴下添加して、内部温度を１０℃未満に保持した。添加後、混合物を室温で６時間攪拌した。混合物を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物質を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）。
【０３９３】
工程４．  ５−アミノ−２−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０３９４】
【化９３】
2011518221.tif 000094
【０３９５】
標題化合物は、実施例１５、工程５に記載したように、２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンズアルデヒド（１６ｇ、０．０８７８ｍｏｌ）、２−アミノ−２−シアノ−アセトアミド（１０．４ｇ、０．１０５８ｍｏｌ）、硫黄（３．３７ｇ、０．１０５８ｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１０．８ｇ、０．１０５８ｍｏｌ）を出発物質として使用して調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１５ＦＮ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２９６；実測値２９６。
【０３９６】
工程５．  ２−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
【０３９７】
【化９４】
2011518221.tif 000095
【０３９８】
標題化合物は、実施例１、工程２に記載したように、５−アミノ−２−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノール（エナンチオマーＢ）（実施例３、工程１、キラル分離）（１１２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（９３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−アミルアルコール（０．８ｍｌ）を出発物質として使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，１Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０２．２，実測値５０２．０。
【０３９９】
実施例２６
２−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０４００】
【化９５】
2011518221.tif 000096
【０４０１】
標題化合物は、実施例１、工程２に記載したように、５−アミノ−２−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例２５、工程４）（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（実施例１３、工程１）（９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（１２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−アミルアルコール（１．０ｍｌ）を出発物質として使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．１５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５５．２，実測値４５５．０。
【０４０２】
医薬組成物
本発明の１つの具体的な実施態様として、２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド１００ｍｇを、全量５８０ないし５９０ｍｇとするべく充分な超微粒子状ラクトースと共に製剤して、サイズ０の硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０４０３】
生物学的アッセイ
ＪＡＫ１酵素アッセイ
ＪＡＫ１酵素アッセイでは、反応（５０ｕＬ）は、５倍ＩＶＧＮ緩衝液（５０ｍＭ  ヘペス（Ｈｅｐｅｓ）、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）、２ｍＭ  ＤＴＴ、２．０μＭ  ペプチド基質、２５μＭ  ＭｇＡＴＰ、４００ｐＭ  ＪＡＫ１酵素、及び基質化合物を、５％ＤＭＳＯ中に含有した。反応を、室温で６０分間インキュベートし、そして２倍クエンチ検出緩衝液（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ヘペス（ＨＥＰＥＳ）、０．１％ＴＲＩＴＯＮ（トリトン）Ｘ−１００，４．７ｕＭ  ユーロピウム（Ｅｕｒｏｐｉｕｍ）−Ｐｙ２０、及び２．１ｍｇ／ｍＬ  ストレプトアビジン−ＡＰＣ）５０ｕＬでクエンチした。室温で１時間インキュベートし、そして蛍光共鳴エネルギー移動を読み取るべく設定されたビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）Ｖ３にて読み取る（ラベル１：Ｌａｎｃｅ６１５、ラベル２：Ｌａｎｃｅ６６５、双方について：ディレイ＝５０ｕｓ、ウィンドウタイム＝１００ｕｓ、サイクル＝１０００ｕｓ、フラッシュエネルギーレベル＝１０３）。
ペプチド基質は、ＤＭＳＯ中の、アミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：１）である。
【０４０４】
ＪＡＫ２キナーゼ活性阻害アッセイ及びＩＣ５０の測定
キナーゼ活性を、パーク（Ｐａｒｋ）ら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９９年、第２６９巻、ｐ．９４−１０４に記載された、均一時間分解チロシンキナーゼアッセイの変法を用いて測定した。
化合物のＪＡＫ２キナーゼ阻害能を測定するための方法は、以下の工程を含んでなる：
１．  ９６ウェルプレートにて、３倍連続希釈された、化合物／阻害剤溶液を、１００％（ＤＭＳＯ）中で、所望の終濃度の２０倍に調製する；
２．  ６．６７ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１３３．３ｍＭ  ＮａＣｌ、６６．７ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．１３ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、２．６７ｍＭ  ジチオスレイトール、０．２７組換えＪＡＫ２、及び６６６．７ｎＭ  ビオチン化合成ペプチド基質（ビオチン−ａｈｘ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＣＯＮＨ２（配列番号：１）を含有する、主反応混合物を調製する；
３．  黒色のアッセイプレートにおいて、ウェル当たり、化合物／阻害剤（又はＤＭＳＯ）  ２．５μｌ、及び主反応混合物  ３７．５μｌを添加する；ウェル当たり１０μｌの７５μＭ  ＭｇＡＴＰを添加することにより、キナーゼ反応を開始し、反応を室温で８０分間進行させる；（反応の最終条件は、５０ｎＭ  ＪＡＫ２  ＪＨ１ドメイン（アップステート（Ｕｐｓｔａｔｅ）、２．０μＭ  基質、１５μＭ  ＭｇＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５０ｍＭ  トリス（ｐＨ７．４）、及び５％ＤＭＳＯである）；
４．  キナーゼ反応を、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  トリトンＸ−１００、０．１２６μｇ／ｍｌのＥｕ−キレート標識抗ホスホチロシン抗体ＰＹ２０（カタログ番号  ＡＤ００６７、パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））、及び４５μｇ／ｍｌのストレプトアビジン−アロフィコシアニンコンジュゲート（カタログ番号  ＰＪ２５Ｓ、プロザイム（Ｐｒｏｚｙｍｅ））を含有する、停止／検出緩衝液  ５０μｌで停止する；そして
５．  ６０分後、ＨＴＲＦモードのＶｉｃｔｏｒリーダー（パーキンエルマー）でＨＴＲＦシグナルを読み取る。
ＩＣ５０は、化合物／阻害剤濃度とＨＴＲＦシグナルとの間に観察された関係を、４−パラメータロジスティック方程式にあてはめることによって得た。
実施例１ないし２６に記載された本発明化合物は、約１０ｎＭないし１μＭのＩＣ５０をもつ、組換え型の精製されたＪＡＫ２キナーゼ活性の強力な阻害剤である。
【０４０５】
ＪＡＫ３酵素アッセイ
ＪＡＫ３酵素アッセイでは、反応（５０ｕＬ）は、５倍ＩＶＧＮ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）、２ｍＭ  ＤＴＴ、２．０μＭ  ペプチド基質、２５μＭ  ＭｇＡＴＰ、４００ｐＭ  ＪＡＫ３酵素、及び基質化合物を、５％ＤＭＳＯ中に含有した。反応を、室温で６０分間インキュベートし、そして２倍クエンチ検出緩衝液（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％トリトンＸ−１００，４．７ｕＭ  ユーロピウム−Ｐｙ２０、及び２．１ｍｇ／ｍＬストレプトアビジン−ＡＰＣ）５０μＬでクエンチした。室温で１時間インキュベートし、そして蛍光共鳴エネルギー移動を読み取るべく設定されたビクターＶ３にて読み取る（ラベル１：Ｌａｎｃｅ６１５、ラベル２：Ｌａｎｃｅ６６５、双方について：ディレイ＝５０ｕｓ、ウィンドウタイム＝１００ｕｓ、サイクル＝１０００ｕｓ、フラッシュエネルギーレベル＝１０３）。
ペプチド基質は、ＤＭＳＯ中の、アミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：１）である。
【０４０６】
ＴＹＫ２酵素アッセイ
ＴＹＫ２酵素アッセイでは、反応（５０ｕＬ）は、５倍ＩＶＧＮ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）、２ｍＭ  ＤＴＴ、２．０μＭ  ペプチド基質、１５μＭ  ＭｇＡＴＰ、１２５ｐＭ  酵素、及び基質化合物を、５％ＤＭＳＯ中に含有した。反応を、室温で６０分間インキュベートし、そして２倍クエンチ検出緩衝液（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％トリトンＸ−１００，４．７ｕＭ  ユーロピウム−Ｐｙ２０、及び２．１ｍｇ／ｍＬストレプトアビジン−ＡＰＣ）５０μＬでクエンチした。室温で１時間インキュベートし、そして蛍光共鳴エネルギー移動を読み取るべく設定されたビクターＶ３にて読み取る（ラベル１：Ｌａｎｃｅ６１５、ラベル２：Ｌａｎｃｅ６６５、双方について：ディレイ＝５０ｕｓ、ウィンドウタイム＝１００ｕｓ、サイクル＝１０００ｕｓ、フラッシュエネルギーレベル＝１０３）。
ペプチド基質は、ＤＭＳＯ中の、アミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：１）である。
【０４０７】
ＪＡＫファミリープロテインキナーゼ活性のアッセイ
材料：  ストレプトアビジン・アロフィコシアニンコンジュゲート（ＳＡ・ＡＰＣ）、及びユーロピウム・クリプテート（Ｅｕ・Ｋ）は、パッカード・インスツルメント・カンパニー（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ）からである。Ｅｕ・ＫコンジュゲートｐＹ２０は、カミングズ（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｒ．Ｔ．）；マクガバン（ＭｃＧｏｖｅｒｎ，Ｈ．Ｍ．）；チェン（Ｚｈｅｎｇ，Ｓ．）；パーク（Ｐａｒｋ，Ｙ．Ｗ．）、及びヘルメス（Ｈｅｒｍｅｓ，Ｊ．Ｄ．）、「Ｕｓｅ  Ｏｆ  Ａ  Ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ−Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐａｉｒ  Ａｓ  Ａ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｉｎ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｔｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｅｉｎｃｙ  Ｖｉｒａｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ（ヒト免疫不全ウイルスプロテアーゼへの均一時間分解蛍光適用における一般的な検出法としてのホスホチロシン−抗体ペアの使用）」、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９年、第３３巻、ｐ．７９−９３に記載されたように生成した。均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）測定は、パッカードからのディスカバリー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）測定器を用いて行った。Ｔ−ｓｔｉｍ培養添加物は、コラボラティブ・バイオメディカル・リサーチ（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）からであった。組換えマウスＩＬ２は、ファーミンゲン（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）又はアールアンドディー（Ｒ＆Ｄ）からであった。
【０４０８】
ＪＡＫファミリーキナーゼ発現：  Ｎ−末端「Ｆｌａｇ」アフィニティータグをもつ、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、及びＪＡＫ２キナーゼドメインを、Ｓｆ９細胞において、標準的なバキュロウイルス法を用いて発現させた。ヒトＪＡＫ３遺伝子及びヒトＴＹＫ２遺伝子は、アップデート（Ｕｐｄａｔｅ）（現在はミリポアコーポレーション（Ｍｉｌｌｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の一部）から購入可能である。ヒトＪＡＫ２キナーゼドメインは、ＭＯＬＴ４ｃＤＮＡライブラリ（クロンテック（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ））からクローン化した。
【０４０９】
ＪＡＫファミリープロテインキナーゼ活性のアッセイ：  チロシンキナーゼ活性は、ホスホチロシンに対するユーロピウム標識抗体（ｐＹ２０）を用いた時間分解蛍光により検出される、チロシンリン酸化されたペプチドアミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：１）；（以降、Ｓ）の検出により測定した。ＪＡＫ３（ＪＨ１）に触媒されるリン酸化反応を、全反応体積３０ｕＬ中で行なった。化合物は、５％ＤＭＳＯにて実施し、そして酵素緩衝液（ＥＢ）とプレインキュベートした。ＥＢは、インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の５倍キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）、２ｍＭ（最終）  ＤＴＴ、２．０μＭ（最終）  Ｓ、及び２５０ｐＭ（最終）  ＪＡＫ３酵素を含んでなった。アッセイは、ＡＴＰ  Ｋｍ（５μＭ  最終）において、４０ないし８０分間実施した。反応は、室温で行ない、そして、５０μｇ／ｍＬ  ＳＡ・ＡＰＣコンジュゲート、及び０．７５ｎＭ  Ｅｕ・ＫコンジュゲートｐＹ２０を含有する、等量のクエンチ緩衝液（ＱＢ）（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  トリトンＸ−１００）でクエンチした。この混合物を、室温で少なくとも６０分間インキュベートし、そして最適化された蛍光読み取り機で、Ｅｘ＝３２０ｎｍ、Ｅｍ１＝６６５ｎｍ（ＳＡ−ＡＰＣ）、及びＥｍ２＝６１５ｎＭ（Ｅｕ）において読み取った。データは、Ｅｍの結果の比：（ＥＭ１÷ＥＭ２）＊１０，０００に、標準的な４Ｐフィットを用いることにより分析した。
【０４１０】
ＪＡＫ２  ３８４ウェルＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａ  アルファスクリーン（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ）（登録商標）シュアファイア（ＳｕｒｅＦｉｒｅ）（登録商標）ｐ−ＳＴＡＴ５アッセイ：
原理：  ＪＡＫ２は、活性化及び二量体化されると、ＳＴＡＴ５をリン酸化し、これが核へ移動し、そして標的遺伝子の転写を活性化する。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）ｐ−ＳＴＡＴ５アッセイ（パーキンエルマー及びＴＧＲバイオサイエンシズ（ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ））は、ビオチニル化された抗ホスホ−ＳＴＡＴ５抗体（これは、ストレプトアビジンコートされたドナービーズにより捕捉される）及び、抗全ＳＴＡＴ５抗体（これは、プロテインＡコンジュゲートされたアクセプタービーズにより捕捉される）の双方を使用する。ｉｒｆ１−ｂｌａ  ＨＥＬセルセンサー（ＣｅｌｌＳｅｎｓｏｒ）（登録商標）細胞系は、親のＨＥＬ９２．１７細胞（ＡＴＣＣ）に、ｐＬｅｎｔｉ−ｂｓｄ／ｉｒｆ１−ｂｌａ  ＣｅｌｌＳｅｎｓｏｒ（登録商標）ベクターを導入することにより作成した。双方の抗体が、ＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａ細胞から放出されたホスホ−ＳＴＡＴ５タンパク質に結合すると、ドナー及びアクセプタービーズが至近距離（＜＝２００ｎｍ）内に入り、そして化学反応のカスケードが開始されて、非常に増幅されたシグナルが生成される。レーザー励起に際し、ドナービーズの光増感剤が、周囲の酸素をさらに励起されたシングレット状態に変換する。シングレット状態の酸素分子は、横に拡散して、アクセプタービーズの化学ルミネッサーと反応し、これが同じビーズに含有される蛍光体をさらに活性化する。蛍光体は次に、５２０ないし６２０ｎｍの光を放出する。放出光の強度は、ＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａ細胞から放出されたホスホ−ＳＴＡＴ５タンパク質の量に正比例する。
【０４１１】
増殖培地：  １０％  透析済みＦＢＳ（インビトロジェン）、１μｇ／ｍｌ  ブラスチサイジン、０．１ｍＭ  ＮＥＡＡ、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、及び１％  ペニシリン−ストレプトマイシンを加えた、ＲＰＭＩ培地１６４０（インビトロジェン）。
方法：  １日目、ＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａ細胞を、５００，０００細胞／ｍｌの密度に分裂させる。細胞を、組織培養フラスコ内で、３７℃、５％ＣＯ２において、一晩インキュベートする。２日目、細胞を収穫し、そして０．５％  透析済みＦＢＳを含有するＨＢＳＳ（インビトロジェン）で１回洗浄する。次に、３８４ウェルマイクロタイタープレートにて、０．５  ％透析済みＦＢＳを加えたＨＢＳＳ  ８ｕｌ中に、１００，０００細胞／ウェルの密度で細胞を播種する。これらの細胞プレートを、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター内に仮置きする。化合物プレートを調製するため、ＤＭＳＯ中に連続希釈された化合物を、５００倍のストック濃度に調製する。化合物プレートからの連続希釈された化合物  ２ｕＬを、０．５％  透析済みＦＢＳを加えたＨＢＳＳ１９８ｕＬを含有する中間希釈プレートに移す。次いで、２ｕＬの中間希釈化合物を、細胞プレートの各ウェルに移して、各試験化合物及びコントロールの、１：５００最終希釈を得る。細胞プレートを、３７℃、５％ＣＯ２において、１時間インキュベートする。キットからの５倍溶解用緩衝液  ２．５ｕｌ／ウェルを、細胞プレートに添加する。プレートを、５ないし１０分間穏やかに攪拌する。
検出試薬混合物Ａは、８００ｕＬの反応緩衝液、２０ｕＬのアクセプタービーズ、及び２００ｕＬの活性化緩衝液を、一緒に添加することにより作成する。１５ｕＬ／ウェルの検出混合物Ａを、細胞プレートに添加し、そしてプレートを１ないし２分間穏やかに攪拌する。プレートを粘着性のカバーで密閉し、そして光への露出を避けながら、室温で２時間インキュベートする。検出混合物Ｂは、４００ｕＬの釈緩衝液と、２０ｕＬのドナービーズとを一緒に添加することにより作成する。６ｕＬ／ウェルの混合物Ｂを、細胞プレートに添加し、そしてプレートを１ないし２分間穏やかに攪拌する。プレートを粘着性のカバーで密閉し、そして光への露出を避けながら、室温で２時間インキュベートする。プレートを、アルファスクリーン対応リーダーで読み取る。
本発明化合物は、ＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａ  アルファスクリーン（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ）（登録商標）シュアファイア（ＳｕｒｅＦｉｒｅ）（登録商標）ｐ−ＳＴＡＴ５アッセイ活性において、変曲点（ｉｎｆｌｅｘｉｏｎ  ｐｏｉｎｔ）（ＩＰ）＜４．８μＭをもつ、ｐＳＴＡＴ５の強力な阻害剤である。
【０４１２】
細胞増殖アッセイ：  ＣＴＬＬ−２細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％  ウシ胎児血清、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、５０μＭ  β−メルカプトエタノール、１．４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍｇ／ｍｌ  デキストロース、０．０４ｍＭ  必須アミノ酸、０．０２ｍＭ  非必須アミノ酸、ペニシリン及びストレプトマイシン（Ｈ１０）を補足したＲＰＭＩ−１６４０において、６％  Ｔ−Ｓｔｉｍ培養添加物（ＩＬ２の供給源）中に維持した。増殖アッセイに使用する前日に、細胞を洗浄し、そして５ｘ１０５／ｍｌの細胞濃度で０．２％  Ｔｓｔｉｍ中に懸濁した。翌日、細胞を洗浄し、そして９６ウェル組織培養プレート（コースター（ＣｏＳｔａｒ））にて、０．２−１ｘ１０５細胞／ウェルでプレートした。０．０５ｎｇ／ｍｌのマウス組換えＩＬ２（ファーミンゲン）を、試験化合物を用いるか用いずに、又は２０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡ（シグマ）、及び１μＣｉ／ウェル［３Ｈ］−チミジンと共に添加した。一晩の培養後、細胞を、ガラス繊維フィルターマット（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ）（ワラック（Ｗａｌｌａｃ））及びトムテック（Ｔｏｍｔｅｋ）セルハーベスターを用いて収穫した。トリチウムの取込みは、トップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）シンチレーションカウンター（パッカード）での液体シンチレーションカウンティングにより測定した。
実施例１ないし２６に記載された本発明化合物は、約３０ｎＭないし３μＭのＩＣ５０をもつ、組換え精製ＪＡＫ３キナーゼ活性の強力な阻害剤である。
【０４１３】
インビトロのＰＤＫ１キナーゼアッセイ
活性化された組換え完全長の、ｍＴ（Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ）タグ付きヒトＰＤＫ１を使用して、本発明化合物がこのキナーゼの酵素活性を調節するかどうかを判定する。
完全長ＰＤＫ１をコードするｃＤＮＡを、そのＮ末端にインフレームミドルＴタグ（ＭＥＹＭＰＭＥ）を含有するバキュロウイルス発現ベクターｐＢｌｕｅＢａｃ４．５（インビトロジェン）にサブクローニングする。可溶性の活性化された、組換え完全長ｍＴ（Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ）タグ付きヒトＰＤＫ１を、バキュロウイルス感染されたＳｆ９昆虫細胞（ケンプ・バイオテクノロジーズ（Ｋｅｍｐ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））内で、製造業者により推奨されたプロトコールに従って発現させる。昆虫細胞溶解産物からの、ＰＤＫ１キナーゼの免役親和精製は、プロテインＧ−ＥＥカラムに結合された、ミドルＴａｇ抗体を用いて行う。５０ｍＭ  トリス  ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  ＮａＦ、Ｎａ  ピロリン酸塩、Ｎａ−β−グリセロリン酸塩、１０％グリセロール、コンプリート（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ）、１μＭ  ミクロシステイン、及び５０μｇ／ｍｌ  ＥＹＭＰＭＥペプチドを使用した溶出に際し、ＰＤＫ１タンパク質を含有する分画を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びウエスタンブロット分析に基づき、一緒にプールし、そして次にタンパク質濃度を、ＢＣＡプロテイン・アッセイ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓｅｙ）（ピアース（Ｐｉｅｒｃｅ））を用いて、ＢＳＡを標準として分析する。最終生成物をアリコートに分け、そして液体窒素中で急速冷凍した後、−８０℃で貯蔵した。得られたＰＤＫ１タンパク質は、分子量６４ｋＤａを有し、「初期設定により」リン酸化され、そして活性化されたキナーゼとして昆虫細胞から精製される。
化合物のＰＤＫ１キナーゼ阻害能を測定するための方法は、以下の行程を含んでなる：
１．  ３８４ウェルプレートにて、３倍連続希釈された化合物溶液を、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で、所望の終濃度の２０倍に調製する。
２．  ６２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１３％Ｂｒｉｊ−３５、１．２５ｍＭ  ＥＧＴＡ、２．５ｍＭ  ジチオスレイトール、１．２５ｎＭ  組換えＰＤＫ１、及び３７５ｎＭ  ビオチン化合成ペプチド基質（ビオチン−ＧＧＤＧＡＴＭＫＴＦＣＧＧＴＰＳＤＧＤＰＤＧＧＥＦＴＥＦ−ＣＯＯＨ（配列番号：２）を含有する主反応混合物を調製する。
３．  黒色のアッセイプレートにおいて、ウェル当たり、化合物溶液（又はＤＭＳＯ）  ２．５μｌ、及び主反応混合物  ２２．５μｌを添加する。１０分間プレインキュベートする。ウェル当たり６μｌの０．２５ｍＭ  ＭｇＡＴＰを添加することによりキナーゼ反応を開始する。反応を室温で２５分間進行させる。反応の最終条件は、１ｎＭ  ＰＤＫ１、３００ｎＭ  ペプチド基質、５μＭ  ＭｇＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、及び５％ＤＭＳＯである。
４．  キナーゼ反応を、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ，１倍  Ｌａｎｃｅ検出緩衝液（カタログ番号  ＣＲ９７−１００，パーキンエルマー）、ＴＢＳ中１％スーパーブロッキング（ＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋｉｎｇ）（カタログ番号  ３７５３５、ピアース）、５ｎＭ  ホスホ−Ａｋｔ（Ｔ３０８）モノクローナル抗体（カタログ番号  ４０５６、セル・シグナリング・テクノロジーズ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））、５ｎＭ  Ｌａｎｃｅ標識Ｅｕ−抗ウサギＩｇＧ（カタログ番号  ＡＤ００８３、パーキンエルマー）、及び１００ｎＭ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニンコンジュゲート（カタログ番号  ＰＪ２５Ｓ、プロザイム）を含有する、停止／検出緩衝液  ３０μｌで停止する。
５．  ６０分後、ＨＴＲＦモードのエンビジョン（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）リーダー（パーキンエルマー）でＨＴＲＦシグナルを読み取る。
６．  ＩＣ５０は、化合物濃度とＨＴＲＦシグナルとの間に観察された関係を、４−パラメータロジスティック方程式にあてはめることにより測定する。
実施例１ないし２６に記載された本発明化合物を、上記のアッセイにおいて試験して、ＩＣ５０＜３０μＭをもつことが判明した。
【０４１４】
本発明の多くの実施態様を記載してきたが、基本的な実施例を変更して、本発明によって包含される別の実施態様を提供してもよいことは明らかである。それ故、本発明の範囲は、単なる例として例示されてきた特定の実施態様によるよりも、むしろ添付のクレームによって定義されるべきであることが理解されよう。
【配列表】
2011518221000001.app
【国際調査報告】
2011518221.tif 000098