(57)【要約】  インフルエンザ等のウイルス感染の治療または予防に有用な化合物を、本明細書に記載する。これらの化合物から作製される組成物、ならびにウイルス感染の治療または予防において、該化合物およびそれらの組成物を使用するための方法を、さらに記載する。
2011502998.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物
【化１】
2011502998.tif 000196
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｒは、置換もしくは非置換の縮合または二環式シクロアルキル環から選択され、
Ｘは、ＳまたはＮＨであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｚは、置換もしくは非置換の５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環、またはフェニルから選択され、
Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール環から選択され、
Ｌは、直接結合であるか、または置換もしくは非置換の結合単位であり、前記結合単位は、１〜４個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄から選択される２個までのヘテロ原子と、を有する、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒは、オクタヒドロ−ペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、デカヒドロナフタレニル、デカヒドロアズレニル、およびデカヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル（ａｎｎｕｌｅｎｙｌ）から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒは、ビシクロ［１．１．０］−ブタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ−［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．２］デカニル、およびアダマンチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒは、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚは、置換または非置換の５員ヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚは、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピロリル、またはイミダゾリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚは、置換または非置換のフラニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚは、置換または非置換のチオフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚは、置換もしくは非置換のチアゾリル、オキサゾリル、またはイミダゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚは、置換または非置換の６員ヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジニル、またはトリアジニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚは、置換または非置換のフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、式
【化２】
2011502998.tif 000197
を有し、式中、ＸおよびＹは、それぞれ独立してＣＨおよびＮから選択され、Ｒａは５個までの有機ラジカルを表し、前記ラジカルは水素に対する置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は、水素、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のＣ５−Ｃ１０アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキニル、Ｃ１−Ｃ９置換または非置換の複素環、Ｃ１−Ｃ１１置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ５アルコキシアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５アルコキシアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５アルコキシアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ５アミノアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５アミノアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５アミノアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ５カルボキシアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５カルボキシアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５カルボキシアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ５アミドアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５アミドアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５アミドアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ５シアノアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５シアノアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５シアノアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ５ニトロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ニトロアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ニトロアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ５スルホニルアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５スルホニルアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５スルホニルアルキニル、あるいは置換または非置換のアミノから独立して選択される１〜５個の有機ラジカルで置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、および置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４の直鎖もしくは分岐鎖のハロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはニトロから独立して選択される１〜５個の有機ラジカルで置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌは、メチル、エチル、プロピル、またはブチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌは、＝ＣＨ−、＝ＣＨＣＨ２−、＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、または＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌは、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｎ＝、−ＣＨ２ＮＨ−、または−ＮＨＣＨ２−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
以下の式の化合物
【化３】
2011502998.tif 000198
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｒは、３〜１４個の炭素環原子を有する置換または非置換のシクロアルキル環であり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｚは、置換もしくは非置換の５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環、またはフェニルであり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール環から選択され、
Ｌは、直接結合であるか、または置換もしくは非置換の結合単位であって、前記結合単位は、１〜４個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄から選択される２個までのヘテロ原子と、を有する、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
Ｒは単環式環である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロノニル、シクロデシル、およびシクロウンデシルから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒは、シクロヘキシルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒは、シクロヘプチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒは、シクロオクチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒは、シクロドデシルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒは、縮合シクロアルキル環である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒは、オクタヒドロ−ペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、デカヒドロナフタレニル、デカヒドロアズレニル、およびデカヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル（ａｎｎｕｌｅｎｙｌ）から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒは、二環式環である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒは、ビシクロ［１．１．０］−ブタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ−［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．２］デカニル、およびアダマンチルから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒは、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｚは、置換または非置換の５員ヘテロアリール環である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｚは、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピロリル、およびイミダゾリルから選択される、置換または非置換の５員ヘテロアリール環である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｚは、置換または非置換のフラニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｚは、置換または非置換のチオフェニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｚは、置換もしくは非置換のチアゾリル、オキサゾリル、またはイミダゾリルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｚは、置換または非置換の６員ヘテロアリール環である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｚは、置換または非置換のフェニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１は、式
【化４】
2011502998.tif 000199
を有し、式中、ＸおよびＹは、それぞれ独立してＣＨおよびＮから選択され、Ｒａは５個までの有機ラジカルを表し、前記ラジカルは水素に対する置換基である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１は、ハロゲン、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のＣ５−Ｃ１０アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキニル、Ｃ１−Ｃ９置換または非置換の複素環、Ｃ１−Ｃ１１置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ５アルコキシアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５アルコキシアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５アルコキシアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ５アミノアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５アミノアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５アミノアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ５カルボキシアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５カルボキシアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５カルボキシアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ５アミドアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５アミドアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５アミドアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ５シアノアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５シアノアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５シアノアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ５ニトロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ニトロアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ニトロアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ５スルホニルアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５スルホニルアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５スルホニルアルキニル、あるいは置換または非置換のアミノから独立して選択される１〜５個の有機ラジカルで置換される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、および置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４の直鎖もしくは分岐鎖のハロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはニトロから独立して選択される１〜５個の有機ラジカルで置換される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｌは、メチル、エチル、プロピル、またはブチルから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｌは、＝ＣＨ−、＝ＣＨＣＨ２−、＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、または＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｌは、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｎ＝、−ＣＨ２ＮＨ−、または−ＮＨＣＨ２−から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項４８】
前記化合物は、塩素イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、炭酸イオン、重炭酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、ピルビン酸イオン、乳酸イオン、シュウ酸イオン、マロン酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、フマル酸イオン、およびクエン酸イオンから選択される陰イオンを含む塩である、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
前記化合物は、ナトリウムイオン、リチウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、およびビスマスイオンから選択される陽イオンを含む塩である、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
請求項１〜４７のいずれかに記載の１つ以上の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
【請求項５１】
薬物として使用するための、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物または組成物。
【請求項５２】
薬物を作製するための、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物または組成物の使用。
【請求項５３】
Ａ型インフルエンザウイルスを治療するための薬物を作製するための、請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
Ｂ型インフルエンザウイルスを治療するための薬物を作製するための、請求項５２に記載の使用。
【請求項５５】
請求項１〜４７に記載の１つ以上の化合物または組成物の有効量を対象に投与するステップを含む、前記対象におけるウイルス感染を治療または予防するための方法。
【請求項５６】
第２の化合物または組成物を投与するステップをさらに含み、前記第２の化合物または組成物は抗ウイルス化合物である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記第２の化合物または組成物は、ヌクレオシドもしくはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、酵素阻害剤、侵入阻害剤、構築阻害剤、成熟阻害剤、Ｍ２阻害剤、またはノイラミニダーゼ阻害剤である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記第２の化合物または組成物は、アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラルテグラビル、マラビロク、エンフビルチド、ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ）、バイブコン（ＶＩＶＥＣＯＮ（登録商標））、アバカビル、ジドブジン、エムトリシタビン、ラミブジン、ジダノシン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、コンビビル（ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標））（ジドブジン＋ラミブジン）、エプジコム（ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標））（アバカビル＋ラミブジン）、トリジビル（ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標））（アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン）、ツルバダ（ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標））（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、スタブジン、ラシビル、アムドキソビル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、エルブシタビン、α−エピブロミド（ａｌｐｈａ−ｅｐｉｂｒｏｍｉｄｅ）、アルデスロイキン）、ＨＩＶ免疫原、ＢＡＹ５０−４７９８、ＩＲ１０３、エトラビリン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、リルピビリン、アンプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サキナビル、ロピナビル／リトナビル、ホスアンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、エンフビルチド、マラビロク、ビクリビロック、ＰＲＯ１４０、ＴＮＸ−３５５、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ）、またはヒドロキシ尿素である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
請求項１〜４７に記載の１つ以上の化合物または組成物の有効量を細胞に投与するステップを含む、ウイルスの前記細胞への侵入を阻害する方法。
【請求項６０】
第２の化合物または組成物を投与するステップをさらに含み、前記第２の化合物または組成物は抗ウイルス化合物である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記第２の化合物または組成物は、ヌクレオシドもしくはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、酵素阻害剤、侵入阻害剤、構築阻害剤、成熟阻害剤、Ｍ２阻害剤、またはノイラミニダーゼ阻害剤である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記第２の化合物または組成物は、アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラルテグラビル、マラビロク、エンフビルチド、ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ）、バイブコン（ＶＩＶＥＣＯＮ（登録商標））、アバカビル、ジドブジン、エムトリシタビン、ラミブジン、ジダノシン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、コンビビル（ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標））（ジドブジン＋ラミブジン）、エプジコム（ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標））（アバカビル＋ラミブジン）、トリジビル（ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標））（アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン）、ツルバダ（ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標））（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、スタブジン、ラシビル、アムドキソビル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、エルブシタビン、α−エピブロミド（ａｌｐｈａ−ｅｐｉｂｒｏｍｉｄｅ）、アルデスロイキン）、ＨＩＶ免疫原、ＢＡＹ５０−４７９８、ＩＲ１０３、エトラビリン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、リルピビリン、アンプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サキナビル、ロピナビル／リトナビル、ホスアンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、エンフビルチド、マラビロク、ビクリビロック、ＰＲＯ１４０、ＴＮＸ−３５５、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ）、またはヒドロキシ尿素である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
請求項１〜４７項に記載の１つ以上の化合物または組成物の有効量を前記細胞に投与するステップを含む、ウイルス媒介膜融合を阻害する方法。
【請求項６４】
第２の化合物または組成物を投与するステップをさらに含み、前記第２の化合物または組成物は抗ウイルス化合物である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記第２の化合物または組成物は、ヌクレオシドもしくはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、酵素阻害剤、侵入阻害剤、構築阻害剤、成熟阻害剤、Ｍ２阻害剤、またはノイラミニダーゼ阻害剤である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記第２の化合物または組成物は、アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラルテグラビル、マラビロク、エンフビルチド、ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ）、バイブコン（ＶＩＶＥＣＯＮ（登録商標））、アバカビル、ジドブジン、エムトリシタビン、ラミブジン、ジダノシン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、コンビビル（ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標））（ジドブジン＋ラミブジン）、エプジコム（ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標））（アバカビル＋ラミブジン）、トリジビル（ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標））（アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン）、ツルバダ（ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標））（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、スタブジン、ラシビル、アムドキソビル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、エルブシタビン、α−エピブロミド（ａｌｐｈａ−ｅｐｉｂｒｏｍｉｄｅ）、アルデスロイキン）、ＨＩＶ免疫原、ＢＡＹ５０−４７９８、ＩＲ１０３、エトラビリン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、リルピビリン、アンプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サキナビル、ロピナビル／リトナビル、ホスアンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、エンフビルチド、マラビロク、ビクリビロック、ＰＲＯ１４０、ＴＮＸ−３５５、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ）、またはヒドロキシ尿素である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
請求項１〜４７に記載の１つ以上の化合物または組成物の有効量をウイルス感染細胞に投与するステップを含む、ウイルス融合タンパク質を不安定化させる方法。
【請求項６８】
第２の化合物または組成物を投与するステップをさらに含み、前記第２の化合物または組成物は抗ウイルス化合物である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記第２の化合物または組成物は、ヌクレオシドもしくはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、酵素阻害剤、侵入阻害剤、構築阻害剤、成熟阻害剤、Ｍ２阻害剤、またはノイラミニダーゼ阻害剤である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記第２の化合物または組成物は、アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラルテグラビル、マラビロク、エンフビルチド、ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ）、バイブコン（ＶＩＶＥＣＯＮ（登録商標））、アバカビル、ジドブジン、エムトリシタビン、ラミブジン、ジダノシン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、コンビビル（ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標））（ジドブジン＋ラミブジン）、エプジコム（ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標））（アバカビル＋ラミブジン）、トリジビル（ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標））（アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン）、ツルバダ（ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標））（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、スタブジン、ラシビル、アムドキソビル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、エルブシタビン、α−エピブロミド（ａｌｐｈａ−ｅｐｉｂｒｏｍｉｄｅ）、アルデスロイキン）、ＨＩＶ免疫原、ＢＡＹ５０−４７９８、ＩＲ１０３、エトラビリン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、リルピビリン、アンプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サキナビル、ロピナビル／リトナビル、ホスアンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、エンフビルチド、マラビロク、ビクリビロック、ＰＲＯ１４０、ＴＮＸ−３５５、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ）、またはヒドロキシ尿素である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記ウイルス感染は、Ａ型インフルエンザウイルスである、請求項５５に記載の方法。
【請求項７２】
前記細胞は、Ａ型インフルエンザウイルスに感染される、請求項５９に記載の方法。
【請求項７３】
前記細胞は、Ａ型インフルエンザウイルスに感染される、請求項６３に記載の方法。
【請求項７４】
前記細胞は、Ａ型インフルエンザウイルスに感染される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７５】
前記ウイルス感染は、Ｂ型インフルエンザウイルスである、請求項５５に記載の方法。
【請求項７６】
前記細胞は、Ｂ型インフルエンザウイルスに感染される、請求項５９に記載の方法。
【請求項７７】
前記細胞は、Ｂ型インフルエンザウイルスに感染される、請求項６３に記載の方法。
【請求項７８】
前記細胞は、Ｂ型インフルエンザウイルスに感染される、請求項６７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張出願の参照
本出願は、２００７年１１月１日に出願された米国仮出願第６０／９８４，６０１号、および２００８年５月１日に出願された第６１／０４９，６６５号の利益を主張するものであり、それらの両方とも、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０００２】
連邦政府支援研究に関する陳述
本発明は、国立衛生研究所によって付与された認可番号５Ｕ５４ＡＩ０５７１５７−０４の下で、連邦政府の支援によって行われた。連邦政府は、本発明にある一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
インフルエンザウイルスは、一般に、ヒト、ブタ、ウマ、ミンク、アザラシ、およびクジラを含む、哺乳類の上気道に感染する。また、インフルエンザウイルスは、トリ種において消化器親和性を有する可能性がある。インフルエンザの季節的流行は、通常１月以降に発生し、典型的には一般ヒト集団の１０〜２０％に発症する。インフルエンザウイルスは、ＲＮＡウイルスのオルトミクソウイルス科のメンバーである。そのようなウイルスは、一般にエンベロープ型ウイルスと称される。インフルエンザウイルスの３つの型は、Ａ、Ｂ、およびＣである。ほとんどの動物種は、Ａ型インフルエンザに感染し得る。インフルエンザＢおよびＣは、かつてはヒトのみに感染するものと考えられていたが、研究者は、最近、アザラシがＢ型インフルエンザに感染し得ることを発見した。
【０００４】
インフルエンザウイルスが季節ごとに突然変異して新しい株を形成することができることは、周知である。ヒト集団における新株は、典型的には他の動物種（例えば、鳥類）から発生する。ヒトインフルエンザウイルスとトリインフルエンザウイルスとは極めて異なるため、鳥類から動物へのウイルスの伝播は、媒介動物（例えば、ブタ）を経由して進むと考えられる。しかしながら、時には、トリからヒトへの伝播が起こり得る。
【０００５】
任意の対象が（たとえ健常な対象であっても）インフルエンザウイルスの感染を受ける可能性があり、インフルエンザによる深刻な問題はいずれの年齢でも起こり得る。インフルエンザにかかるほとんどの対象が数日から２週間足らずで回復する一方で、中には、合併症（例えば、肺炎、気管支炎、ならびに副鼻腔感染および耳感染）を発症する、または喘息もしくはうっ血性心不全等の慢性的な健康問題の悪化を経験する対象もいる。そのような合併症および慢性的な健康問題の悪化は、感染した対象の死につながる可能性がある。例えば、悪名高き１９１８〜１９１９年のインフルエンザの流行では、世界中で推定２０００〜４０００万人の人々が死亡した。さらに、非流行年には、米国では１年に平均約３６，０００人の人々がインフルエンザで死亡し、２００，０００を超える人々が、インフルエンザが原因で病院に入院しなければならない。インフルエンザはウイルスによって引き起こされるため、抗生物質（例えば、ペニシリン）はその感染を治療しない。インフルエンザを予防する現在の方法は、インフルエンザの季節の前に、毎年インフルエンザワクチンを受けることである。
【０００６】
Ａ型インフルエンザのウイルス粒子またはビリオンは、直径８０〜１２０ｎｍである。ウイルスには珍しく、Ａ型インフルエンザのゲノムは単一の核酸ではなく、代わりに、１０個のタンパク質（ＨＡ（ヘマグルチニン）、ＮＡ（ノイラミニダーゼ）、ＮＰ（核タンパク質）、Ｍ１、Ｍ２、ＮＳ１、ＰＡ、ＰＢ１、ＰＢ１−Ｆ２、ＰＢ２）をコードする８個の分節型マイナス鎖ＲＮＡ（合計１３．５キロ塩基）を含有する。ヘマグルチニンおよびノイラミニダーゼは、ウイルス粒子の外側に見られる大きな２つの糖タンパク質である。ノイラミニダーゼは、成熟したウイルス粒子を結合する糖を切断することにより、感染細胞からの子孫ウイルスの放出に関与する酵素である。反対に、ヘマグルチニンは、ウイルスの標的細胞への結合、およびウイルスゲノムの標的細胞への侵入を媒介するレクチンである。ウイルスは標的細胞に結合する必要があるため、ウイルス結合を阻害することは感染を予防することになる。
【０００７】
宿主細胞の複製基盤を支配し、ウイルス複製に影響を及ぼすウイルス（例えば、インフルエンザ）の能力は、ウイルスが宿主細胞の膜上で特定の受容体を認識することから始まる。このプロセスは、例えば、インフルエンザウイルスのヘマグルチニン（ＨＡ）のような、ビリオン上の１つの表面タンパク質または複数の表面タンパク質によって媒介され得る。いったんＨＡが膜結合リボソーム上で合成されると、そのポリペプチド鎖は、最終的には、ジスルフィド結合により連結され得る、ＨＡ１およびＨＡ２として知られる３２８および２２１アミノ酸の２本の鎖に切断される。３つのＨＡモノマー（それぞれが１つのＨＡ１およびＨＡ２を伴う）が三量体を形成してプラズマ膜に輸送され得、そこではＨＡ２の尾が該モノマーを膜に繋ぎ止め、モノマーの大部分が膜の外側に突出している。ＨＡ２のＮ末端の約２０残基が、ウイルス粒子が宿主細胞を透過する機構と関連していると考えられている。このＮ末端部は融合ペプチドとして知られている。
【０００８】
インフルエンザウイルスは、ヘマグルチニンを介して上皮細胞の表面上にあるシアル酸の糖と結合する。シアル酸の優勢な型は、Ｎ−アセチルノイラミン酸（Ｎｅｕ５Ａｃ）である。シアル酸の２つの型であるＮｅｕ５Ａｃ  α（２，３）−ＧａｌおよびＮｅｕ５Ａｃ  α（２，６）−Ｇａｌは、両方ともインフルエンザウイルスによって受容体として認識され得、細胞のウイルス感染に重要である。ウイルスがいったんシアル酸を認識すると、インフルエンザゲノムが標的細胞への移行を完了するために、次いで細胞融合が必要となる。
【０００９】
細胞は、エンドサイトーシスによってウイルスを取り込む。酸性のエンドソーム内で、ヘマグルチニンタンパク質の一部がウイルスのエンベロープを空胞の膜と融合し、それによってウイルスＲＮＡ（ｖＲＮＡ）分子、アクセサリー蛋白質、およびＲＮＡ依存性ＲＮＡ転写酵素を放出する。
【００１０】
ウイルス感染の間、ＨＡは少なくとも２つの既知の役割において機能する。最初にＨＡは細胞に結合し、次にＨＡは膜融合因子（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｆｕｓｏｇｅｎ）としての役割を果たす。ＨＡタンパク質は、標的細胞表面上のグリコシル化された受容体分子のシアル酸残基に結合する。いったん結合すると、次いでウイルスはエンドサイトーシスを介して細胞に侵入することができる。シアル酸結合部位は、Ｘ線結晶解析によって、ゼリーロールモチーフ（ｊｅｌｌｙ  ｒｏｌｌ  ｍｏｔｉｆ）内のＨＡサブユニットの先端に位置することが明らかになっている。
【発明の概要】
【００１１】
例えば、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、および、例えばＨＩＶのような他のウイルス等のウイルス感染を治療および／または予防するために有用な化合物、ならびにこれらの化合物を作製および使用する方法が記載される。また、例えば、対象にインフルエンザウイルス感染の予防接種を行うための方法として、インフルエンザおよび他のウイルス感染に対する治療として有効な組成物も記載される。インフルエンザおよび他のウイルス感染を治療するため、ならびにインフルエンザおよび他のビリオンからヘマグルチニンによって媒介される融合を阻害するための方法が、さらに記載される。
【００１２】
ウイルス性疾患の治療および／または予防において有用な化合物の１つのクラスは、以下の式の化合物を含み、
【化１】
2011502998.tif 000003
また、その薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含む。このクラスの化合物では、Ｒは、置換または非置換の縮合または二環式シクロアルキル環から選択され、Ｘは、ＳまたはＮＨであり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｚは、置換または非置換の５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環、またはフェニルから選択され、Ｒ１は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール環から選択され、Ｌは、直接結合であるか、または置換もしくは非置換の結合単位であって、該結合単位は、１〜４個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄から選択される２個までのヘテロ原子と、を有する。
【００１３】
ウイルス性疾患の治療および／または予防において有用な別のクラスの化合物は、以下の式の化合物を含み、
【化２】
2011502998.tif 000004
また、その薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含む。このクラスの化合物では、Ｒは、３〜１４個の炭素還原子を有する置換または非置換のシクロアルキル環であり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｚは、置換または非置換の５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環、またはフェニルから選択され、Ｒ１は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール環から選択され、Ｌは、直接結合であるか、または置換もしくは非置換の結合単位であって、該結合単位は、１〜４個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄から選択される２個までのヘテロ原子と、を有する。
【００１４】
対象におけるウイルス感染を治療または予防するための方法が、本明細書にさらに記載される。これらの方法は、本明細書に記載される化合物または組成物のうちの１つ以上の有効量を対象に投与するステップを含む。
【００１５】
また、ウイルスの細胞への侵入を阻害する方法も、本明細書に記載される。これらの方法は、本明細書に記載される化合物または組成物のうちの１つ以上の有効量を細胞に投与するステップを含む。
【００１６】
さらに、ウイルス媒介膜融合を阻害する方法が、本明細書に記載される。これらの方法は、本明細書に記載される化合物または組成物のうちの１つ以上の有効量を細胞に投与するステップを含む。
【００１７】
また、ウイルス融合タンパク質を不安定化させる方法が、本明細書に記載される。これらの方法は、本明細書に記載される化合物または組成物のうちの１つ以上の有効量を、ウイルス感染細胞に投与するステップを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】感染後の異なる時間に阻害剤Ａ１をＭＤＣＫ細胞に添加した時の、収量減少アッセイの結果を表す図である。
【図２】Ａ／Ｕｄｏｒｎ／７２（Ｈ３Ｎ２）ウイルス接種物（２５０ｐｆｕ）を播種し、様々な量の阻害剤Ａ１で処理したプレートの写真である。
【図３】Ａ／Ｕｄｏｒｎ／７２ウイルスの増殖に対する、様々なｐＨ値の阻害剤Ａ１の結果を表す図である。
【図４】ｐＨ７．０およびｐＨ５．０での、Ａ１のＨＡに対する不安定化効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
例えば、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、および、例えばＨＩＶのような他のウイルス等のウイルス感染を治療および／または予防するために有用な化合物、組成物および方法、ならびにこれらの化合物を作製および使用する方法を開示する。これらの化合物は、ウイルス感染に関与するヘマグルチニンの結合および／または融合プロセスをブロックする。例えば、対象にインフルエンザウイルス感染の予防接種を行うための方法として、インフルエンザウイルス感染に対する治療として有効な組成物がさらに記載される。
【００２０】
本明細書に記載される化合物は、式
【化３】
2011502998.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを有し、式中、Ｒは、３〜１４個の炭素還原子を有する置換または非置換のシクロアルキル環から選択され、
Ｘは、ＳまたはＮＨであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｚは、
ｉ）置換または非置換の５員ヘテロアリール環、
ｉｉ）置換または非置換の６員ヘテロアリール環、あるいは
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル、
から選択され、
Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール環から選択され、
Ｌは、直接結合であるか、または置換もしくは非置換の結合単位であって、該結合単位は、１〜４個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄から選択される２個までのヘテロ原子と、を有する。
【００２１】
本明細書に記載される化合物の１つのカテゴリーは、以下の式を有する３−Ｎ−シクロアルキル−５−置換−２−チオキソチアゾリジン−４−オンに関連する。
【化４】
2011502998.tif 000006
【００２２】
本明細書に記載される化合物のこのカテゴリーの第１の態様は、以下の式を有する５員環ヘテロアリール環であるＺ環に関連し、
【化５】
2011502998.tif 000007
式中、ＷはＯ、Ｓ、またはＮＨであり、ＴはＣＨまたはＮである。
【００２３】
この態様の１つの形態は、ＯまたはＳから選択される単一のヘテロ原子を含むＺ環に関連し、該化合物は以下の式を有する。
【化６】
2011502998.tif 000008
【００２４】
本明細書に記載される化合物のこの態様の別の形態は、以下の式を有する化合物に関連する。
【化７】
2011502998.tif 000009
【００２５】
本明細書に記載される化合物のこの態様のさらなる形態は、以下の式を有する化合物に関連する。
【化８】
2011502998.tif 000010
【００２６】
このカテゴリーの別の態様は、以下の式を有する６員ヘテロアリール環であるＺ環に関連し、
【化９】
2011502998.tif 000011
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５うちの少なくとも１つはＮである。
【００２７】
この態様の１つの形態は、以下の式を有する化合物に関連する。
【化１０】
2011502998.tif 000012
【００２８】
この態様の別の形態は、以下の式を有する化合物に関連する。
【化１１】
2011502998.tif 000013
【００２９】
この態様のさらなる形態は、以下の式を有する化合物に関連する。
【化１２】
2011502998.tif 000014
【００３０】
このカテゴリーのさらなる態様は、以下の式を有するフェニル環であるＺ環に関連する。
【化１３】
2011502998.tif 000015
【００３１】
本明細書に記載される化合物の別のカテゴリーは、以下の式を有する３−Ｎ−シクロアルキル−５−置換−チアゾリジン−２，４−ジオンに関連する。
【化１４】
2011502998.tif 000016
【００３２】
本明細書に記載される化合物のこのカテゴリーの第１の態様は、以下の式を有する５員環ヘテロアリール環であるＺ環に関連し、
【化１５】
2011502998.tif 000017
式中、ＷはＯ、Ｓ、またはＮＨであり、ＴはＣＨまたはＮである。
【００３３】
この態様の１つの形態は、ＯまたはＳから選択される単一のヘテロ原子を含むＺ環に関連し、該化合物は以下の式を有する。
【化１６】
2011502998.tif 000018
【００３４】
本明細書に記載される化合物のこの態様の別の形態は、以下の式を有する化合物に関連する。
【化１７】
2011502998.tif 000019
【００３５】
本明細書に記載される化合物のこの態様のさらなる形態は、以下の式を有する化合物に関連する。
【化１８】
2011502998.tif 000020
【００３６】
このカテゴリーの別の態様は、以下の式を有する６員ヘテロアリール環であるＺ環に関連し、
【化１９】
2011502998.tif 000021
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５のうちの少なくとも１つはＮである。
【００３７】
この態様の１つの形態は、以下の式を有する化合物に関連する。
【化２０】
2011502998.tif 000022
【００３８】
この態様の別の形態は、以下の式を有する化合物に関連する。
【化２１】
2011502998.tif 000023
【００３９】
この態様のさらなる形態は、以下の式を有する化合物に関連する。
【化２２】
2011502998.tif 000024
【００４０】
このカテゴリーのさらなる態様は、以下の式を有するフェニル環であるＺ環に関連する。
【化２３】
2011502998.tif 000025
【００４１】
本明細書に記載される化合物のさらなるカテゴリーは、以下の式を有する３−Ｎ−シクロアルキル−５−置換−２−チオキソイミダゾリジン−４−オンに関連する。
【化２４】
2011502998.tif 000026
【００４２】
本明細書に記載される化合物のこのカテゴリーの第１の態様は、以下の式を有する５員環ヘテロアリール環であるＺ環に関連し、
【化２５】
2011502998.tif 000027
式中、ＷはＯ、Ｓ、またはＮＨであり、ＴはＣＨまたはＮである。
【００４３】
この態様の１つの形態は、ＯまたはＳから選択される単一のヘテロ原子を含むＺ環に関連し、該化合物は以下の式を有する。
【化２６】
2011502998.tif 000028
【００４４】
本明細書に記載される化合物のこの態様の別の形態は、以下の式を有する化合物に関連する。
【化２７】
2011502998.tif 000029
【００４５】
本明細書に記載される化合物のこの態様のさらなる形態は、以下の式を有する化合物に関連する。
【化２８】
2011502998.tif 000030
【００４６】
このカテゴリーの別の態様は、以下の式を有する６員ヘテロアリール環であるＺ環に関連し、
【化２９】
2011502998.tif 000031
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５のうちの少なくとも１つはＮである。
【００４７】
この態様の１つの形態は、以下の式を有する化合物に関連する。
【化３０】
2011502998.tif 000032
【００４８】
この態様の別の形態は、以下の式を有する化合物に関連する。
【化３１】
2011502998.tif 000033
【００４９】
この態様のさらなる形態は、以下の式を有する化合物に関連する。
【化３２】
2011502998.tif 000034
【００５０】
このカテゴリーのさらなる態様は、以下の式を有するフェニル環であるＺ環に関連する。
【化３３】
2011502998.tif 000035
【００５１】
本明細書に記載される化合物のさらなるカテゴリーは、以下の式を有する３−Ｎ−シクロアルキル−５−置換−イミダゾリジン−２，４−ジオンに関連する。
【化３４】
2011502998.tif 000036
【００５２】
本明細書に記載される化合物のこのカテゴリーの第１の態様は、以下の式を有する５員環ヘテロアリール環であるＺ環に関連し、
【化３５】
2011502998.tif 000037
式中、ＷはＯ、Ｓ、またはＮＨであり、ＴはＣＨまたはＮである。
【００５３】
この態様の１つの形態は、ＯまたはＳから選択される単一のヘテロ原子を含むＺ環に関連し、該化合物は以下の式を有する。
【化３６】
2011502998.tif 000038
【００５４】
本明細書に記載される化合物のこの態様の別の形態は、以下の式を有する化合物に関連する。
【化３７】
2011502998.tif 000039
【００５５】
本明細書に記載される化合物のこの態様のさらなる形態は、以下の式を有する化合物に関連する。
【化３８】
2011502998.tif 000040
【００５６】
このカテゴリーの別の態様は、以下の式を有する６員ヘテロアリール環であるＺ環に関連し、
【化３９】
2011502998.tif 000041
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５のうちの少なくとも１つはＮである。
【００５７】
この態様の１つの形態は、以下の式を有する化合物に関連する。
【化４０】
2011502998.tif 000042
【００５８】
この態様の別の形態は、以下の式を有する化合物に関連する。
【化４１】
2011502998.tif 000043
【００５９】
この態様のさらなる形態は、以下の式を有する化合物に関連する。
【化４２】
2011502998.tif 000044
【００６０】
このカテゴリーのさらなる態様は、以下の式を有するフェニル環であるＺ環に関連する。
【化４３】
2011502998.tif 000045
【００６１】
Ｒ単位
本明細書に記載される化合物に有用なＲ単位は、３〜１４個の炭素還原子を有する置換または非置換のシクロアルキル環を含む。Ｒ単位の例は、３〜５個の炭素原子含む環である、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、およびシクロペンチル（Ｃ５）を含む。これらの環を含む本明細書に記載される化合物は、以下の式を有する。
ｉ）
【化４４】
2011502998.tif 000046
ｉｉ）
【化４５】
2011502998.tif 000047
および
ｉｉｉ）
【化４６】
2011502998.tif 000048
【００６２】
別の例は、Ｒはシクロヘキシル（Ｃ６）環である化合物を含み、例えば、本明細書に記載される化合物は、以下の式を有する。
【化４７】
2011502998.tif 000049
【００６３】
さらなる例は、Ｒはシクロヘプチル（Ｃ７）環である化合物に関連し、例えば、本明細書に記載される化合物は、以下の式を有する。
【化４８】
2011502998.tif 000050
【００６４】
さらに別の例は、Ｒはシクロオクチル（Ｃ８）環である化合物に関連し、例えば、本明細書に記載される化合物は、以下の式を有する。
【化４９】
2011502998.tif 000051
【００６５】
Ｒのさらなる例は、９〜１１個の炭素原子を含む環、例えば、シクロノニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、およびシクロウンデシル（Ｃ１１）に関連する。これらの環を含む本明細書に記載される化合物の例は、以下の式を有する。
ｉ）
【化５０】
2011502998.tif 000052
ｉｉ）
【化５１】
2011502998.tif 000053
および
ｉｉｉ）
【化５２】
2011502998.tif 000054
【００６６】
さらなる例は、Ｒはシクロドデシル（Ｃ１２）環である化合物に関連し、例えば、この環を有する本明細書に記載される化合物は、以下の式を有する。
【化５３】
2011502998.tif 000055
【００６７】
Ｒ単位の別の態様は、縮合環のＲ単位に関連する。縮合Ｒ単位の非限定的な例は、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、デカヒドロナフタレニル、デカヒドロ−アズレニル、およびデカヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル（ａｎｎｕｌｅｎｙｌ）を含む。本明細書に記載される化合物の例は、以下の式を有するオクタヒドロペンタレニル（Ｃ８）の縮合環Ｒ単位を含む。
【化５４】
2011502998.tif 000056
【００６８】
別の例は、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）のＲ単位を含み、その一例は以下の式を有する。
【化５５】
2011502998.tif 000057
【００６９】
さらなる例は、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）のＲ単位を含み、その一例は以下の式を有する。
【化５６】
2011502998.tif 000058
【００７０】
さらなる例は、デカヒドロアズレニル（Ｃ１０）のＲ単位を含み、その一例は以下の式を有する。
【化５７】
2011502998.tif 000059
【００７１】
さらなる例は、デカヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル（ａｎｎｕｌｅｎｙｌ）（Ｃ１１）のＲ単位を含み、その一例は以下の式を有する。
【化５８】
2011502998.tif 000060
【００７２】
Ｒ単位のさらなる態様は、二環式環のＲ単位に関連する。二環式環のＲ単位の非限定的な例は、ビシクロ［１．１．０］ブタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］−ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ−［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．２］デカニル、およびアダマンチルを含む。
【００７３】
以下は、この態様の非限定的な例である。
【化５９】
2011502998.tif 000061
【００７４】
Ｒ１単位
Ｒ１単位は、有機ラジカルで置換された１〜５個の環水素原子を有することができる、アリールまたはヘテロアリール環である。Ｒ１の例は、以下の式を有するフェニルまたは置換フェニルに関連し、
【化６０】
2011502998.tif 000062
式中、Ｒａは、環水素原子に対する１〜５個（例えば、５個まで）の置換基を表す。Ｒ１に対する置換フェニル環を含む本明細書に記載される化合物は、以下の式を有する。
【化６１】
2011502998.tif 000063
【００７５】
Ｒ１のさらなる例は、以下の式を有するヘテロアリール単位に関連し、
【化６２】
2011502998.tif 000064
式中、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、
ｉ）−ＣＨ−、または
ｉｉ）−Ｎ−から選択され、
Ｒａは、環水素原子に対する１〜５個（例えば、５個まで）の置換基を表す。
【００７６】
第１の例は、以下の式を有する本明細書に記載される化合物に関連する。
【化６３】
2011502998.tif 000065
【００７７】
別の例は、以下の式を有する本明細書に記載される化合物に関連する。
【化６４】
2011502998.tif 000066
【００７８】
Ｒ１のさらなる例は、以下の式を有するヘテロアリール単位に関連し、
【化６５】
2011502998.tif 000067
式中、Ｘは、
ｉ）−ＣＨ−、または
ｉｉ）−Ｎ−から選択され、
Ｙは−Ｎ−であり、Ｒａは、環水素原子に対する１〜４個（例えば、４個まで）の置換基を表す。例は、以下の式を有する化合物を包含する。
【化６６】
2011502998.tif 000068
【００７９】
本明細書には明示的に例示されない開示の範囲内で、化合物の亜属を調製するための合成戦略の代替を説明するという厳格に非限定的な目的のために、本明細書に記載される化合物をいくつかのカテゴリーに体系付けることができる。こうして、概念的にカテゴリーに体系化することは、本明細書に記載される物質の化合物または組成物のいずれに関する生物学的な有効性が、増加または減少されることを示唆するものでは全くない。
【００８０】
Ｒ１単位は、１〜５個のＲａ単位で置換され得、式中、各Ｒａ単位は独立して以下から選択される。
ｉ）Ｃ１−Ｃ１２置換もしくは非置換の直鎖、分岐鎖、または環状アルキル、
ｉｉ）Ｃ２−Ｃ１２置換もしくは非置換の直鎖、分岐鎖、または環状アルケニル、
ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ１２置換もしくは非置換の直鎖または分岐鎖のアルキニル、
ｉｖ）Ｃ５−Ｃ１０置換または非置換のアリール、
ｖ）Ｃ１−Ｃ９置換または非置換の複素環、
ｖｉ）Ｃ１−Ｃ１１置換または非置換のヘテロアリール、
ｖｉｉ）−［Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）］ｙＯＲ３であって、
ａ）式中、Ｒ３は、
ｂ）−Ｈ、
ｃ）Ｃ１−Ｃ１２置換もしくは非置換の直鎖、分岐鎖、または環状アルキル、
ｄ）Ｃ５−Ｃ１０置換もしくは非置換のアリールまたはアルキレンアリール、
ｅ）Ｃ１−Ｃ９置換または非置換の複素環、
ｆ）Ｃ１−Ｃ１１置換または非置換のヘテロアリール、
から選択される、−［Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）］ｙＯＲ３、
ｖｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）］ｙＮ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）であって、
ａ）式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、
ｉ）−Ｈ、
ｉｉ）−ＯＲ５（Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４直鎖アルキルである）、
ｂ）Ｃ１−Ｃ１２置換もしくは非置換の直鎖、分岐鎖、または環状アルキル、
ｃ）Ｃ５−Ｃ１０置換または非置換のアリールであり、
ｄ）Ｃ１−Ｃ９置換または非置換の複素環、
ｅ）Ｃ１−Ｃ１１置換または非置換のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
ｆ）Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって、３〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子と、を有する置換または非置換の環を形成し得る、
−［Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）］ｙＮ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、
ｉｘ）−［Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）］ｙＣ（Ｏ）Ｒ６であって、
ａ）式中、Ｒ６は、
ｉ）Ｃ１−Ｃ１２置換もしくは非置換の直鎖、分岐鎖、または環状アルキル、
ｉｉ）−ＯＲ７（Ｒ７は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ４直鎖アルキル、Ｃ５−Ｃ１０置換または非置換のアリール、Ｃ１−Ｃ９置換または非置換の複素環、Ｃ１−Ｃ１１置換または非置換のヘテロアリールである）、
ｂ）−Ｎ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）から選択され、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１２置換もしくは非置換の直鎖、分岐鎖、または環状アルキル、Ｃ５−Ｃ１０置換または非置換のアリール、Ｃ１−Ｃ９置換または非置換の複素環、Ｃ１−Ｃ１１置換または非置換のヘテロアリールであるか、あるいはＲ８ａおよびＲ８ｂは、一緒になって、３〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子と、を有する置換または非置換の環を形成し得る、
−［Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）］ｙＣ（Ｏ）Ｒ６、
【００８１】
ｘ）−［Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）］ｙＯＣ（Ｏ）Ｒ９であって、
式中、Ｒ９は、
ａ）Ｃ１−Ｃ１２置換もしくは非置換の直鎖、分岐鎖、または環状アルキル、
ｂ）−Ｎ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ）から選択され、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１２置換もしくは非置換の直鎖、分岐鎖、または環状アルキル、Ｃ５−Ｃ１０置換または非置換のアリール、Ｃ１−Ｃ９置換または非置換の複素環、Ｃ１−Ｃ１１置換または非置換のヘテロアリールであるか、あるいはＲ１５ａおよびＲ１０ｂは、一緒になって、３〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子と、を有する置換または非置換の環を形成し得る、
−［Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）］ｙＯＣ（Ｏ）Ｒ９、
ｘｉ）−［Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）］ｙＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であって、
式中、Ｒ１１は、
ａ）−Ｈ、および
ｂ）Ｃ１−Ｃ４置換もしくは非置換の直鎖、分岐鎖、または環状アルキルから選択され、
ｃ）式中、Ｒ１２は、
ｉ）Ｃ１−Ｃ１２置換もしくは非置換の直鎖、分岐鎖、または環状アルキルおよびｉｉ）−Ｎ（Ｒ１３ａ）（Ｒ１３ｂ）から選択され、
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１２置換もしくは非置換の直鎖、分岐鎖、または環状アルキル、Ｃ５−Ｃ１０置換または非置換のアリール、Ｃ１−Ｃ９置換または非置換の複素環、Ｃ１−Ｃ１１置換または非置換のヘテロアリールであるか、あるいはＲ１３ａおよびＲ１３ｂは、一緒になって、３〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子と、を有する置換または非置換の環を形成し得る、
−［Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）］ｙＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、
ｘｉｉ）−［Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）］ｙＣＮ、
ｘｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）］ｙＮＯ２、
ｘｉｖ）−［Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）］ｙＳＯ２Ｒ１４であって、
式中、Ｒ１４は、水素、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖のアルキル、置換もしくは非置換のＣ５−Ｃ１０またはＣ１４アリール、Ｃ７−Ｃ１５アルキレンアリール、Ｃ１−Ｃ９置換または非置換の複素環であるか、あるいはＣ１−Ｃ１１置換もしくは非置換のヘテロアリールである、−［Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）］ｙＳＯ２Ｒ１４、
ｘｖ）ハロゲン、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、指数ｙは０〜５である。
【００８２】
Ｒａ単位の１つの態様は、フェニル環であるＲ１単位に関連し、該フェニル環は、以下から選択される１つ以上の単位で置換される。
ｉ）Ｃ１−Ｃ４直鎖、分岐鎖、もしくは環状アルキル、アルケニル、およびアルキニル、
ｉｉ）Ｃ１−Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖のハロアルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ、
ｉｖ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−Ｉ、
ｖ）−ＣＮ、または
ｖｉ）−ＮＯ２。
【００８３】
この態様の非限定的な例は、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル，２，３，４，５−テトラフルオロフェニル、２，３，４，６−テトラフルオロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，３，６−トリクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，３，４，５−テトラクロロフェニル、２，３，４，６−テトラクロロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，３−ジニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２，５−ジニトロフェニル、２，６−ジニトロフェニル、３，４−ジニトロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、２，３，４−トリニトロフェニル、２，３，５−トリニトロフェニル、２，３，６−トリニトロフェニル、２，４，６−トリニトロフェニル、２，３，４，５−テトラニトロフェニル、２，３，４，６−テトラニトロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタニトロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，３，４−トリメチルフェニル、２，３，５−トリメチルフェニル、２，３，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，３，４，５−テトラメチルフェニル、２，３，４，６−テトラメチルフェニル、２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２，３，５−トリメトキシフェニル、２，３，６−トリメトキシフェニル、２，４，６−トメトキシフェニル、２，３，４，５−テトラメトキシフェニル、２，３，４，６−テトラメトキシフェニル、および２，３，４，５，６−ペンタメトキシフェニルである、Ｒ１単位を含む。
【００８４】
Ｒａ単位の別の態様は、ピリジン−３−イル環であるＲ１単位に関連し、該ピリジン−３−イル環は、以下から選択される１つ以上の単位で置換される。
ｉ）Ｃ１−Ｃ４直鎖、分岐鎖、もしくは環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル、
ｉｉ）Ｃ１−Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖のハロアルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ、
ｉｖ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−Ｉ、
ｖ）−ＣＮ、あるいは、
ｖｉ）−ＮＯ２。
【００８５】
この態様の非限定的な例は、２−フルオロピリジン−３−イル、４−フルオロピリジン−３−イル、２，４−ジフルオロピリジン−３−イル、２，５−ジフルオロピリジン−３−イル、２，６−ジフルオロピリジン−３−イル、２，４，６−トリフルオロピリジン−３−イル、２−クロロピリジン−３−イル、４−クロロピリジン−３−イル、２，４−ジクロロピリジン−３−イル、２，５−ジクロロピリジン−３−イル、２，６−ジクロロピリジン−３−イル、２，４，６−トリクロロピリジン−３−イル、２−ニトロピリジン−３−イル、４−ニトロピリジン−３−イル、２，４−ジニトロピリジン−３−イル、２，５−ジニトロピリジン−３−イル、２，６−ジニトロピリジン−３−イル、２，４，６−トリニトロピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−３−イル、４−メチルピリジン−３−イル、２，４−ジメチルピリジン−３−イル、２，５−ジメチルピリジン−３−イル、２，６−ジメチルピリジン−３−イル、２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル、２−メトキシピリジン−３−イル、４−メトキシピリジン−３−イル、２，４−ジメトキシピリジン−３−イル、２，５−ジメトキシピリジン−３−イル、および２，６−ジメトキシピリジン−３−イルである、Ｒ１単位を含む。
【００８６】
換言すると、Ｒ１単位は、ハロゲン、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のＣ５−Ｃ１０アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキニル、Ｃ１−Ｃ９置換または非置換の複素環、Ｃ１−Ｃ１１置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ５アルコキシアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５アルコキシアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５アルコキシアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ５アミノアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５アミノアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５アミノアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ５カルボキシアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５カルボキシアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５カルボキシアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ５アミドアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５アミドアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５アミドアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ５シアノアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５シアノアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５シアノアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ５ニトロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ニトロアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ニトロアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ５スルホニルアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５スルホニルアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５スルホニルアルキニル、あるいは置換または非置換のアミノから独立して選択される、１〜５個の有機ラジカルで置換され得る。
【００８７】
前述のとおり、Ｌは、直接結合であるか、または置換もしくは非置換の結合単位である。本明細書で使用される場合、「直接結合」という用語は、Ｌが結合して示される５員環構造上の炭素と、Ｚの環原子（すなわち、置換もしくは非置換の５員ヘテロアリール環、置換もしくは非置換の６員ヘテロアリール環、またはフェニル環の環原子）との間の共有結合を意味する。Ｌが置換または非置換の結合単位である場合、それは１〜４個の炭素原子と、２個までのヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、または硫黄）とを有する結合単位である。置換または非置換の結合単位としてのＬの例は、置換または非置換のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−）、置換または非置換のアルケニル基（例えば、＝ＣＨ−、＝ＣＨＣＨ２−、＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、または＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、置換または非置換のアルキニル基、２個までのヘテロ原子を有する置換または非置換のヘテロアルキル基（例えば、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−）、２個までのヘテロ原子を有する置換または非置換のヘテロアルケニル基（例えば、＝Ｎ−または−Ｎ＝）、および２個までのヘテロ原子を有する置換または非置換のヘテロアルキニル基を含む。
【００８８】
「有機単位」または「有機ラジカル」という用語は、本明細書に記載される場合、１つ以上の炭素原子を含み、化合物またはその薬学的に許容される塩のうちの１つの一部を形成する、基または部分を指す。例えば、本明細書の他の箇所で置換基単位と称されるものの多くは有機単位である。本明細書に記載される化合物および／または塩におけるそれらの存在についての文脈において効果な役割を果たすために、標的酵素に対する所望の結合、溶解性、生体吸収といった特徴を提供するように、有機単位は、しばしば制限されたサイズおよび／または分子量の可変範囲を有するべきである。有機単位は、例えば、１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有することができる。有機単位は、該有機単位のうちの少なくともいくつかの炭素原子に対する水素結合を有することが多く、任意選択的に、置換された有機化合物に見出される酸素、窒素、硫黄等の一般的なヘテロ原子、またはハロゲン、リン等の無機原子を含有することができる。無機原子を含まない有機ラジカルの一例は、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルである。いくつかの有機ラジカルは、それにまたはその中で結合される、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リン等を含む１〜１０個の無機ヘテロ原子結合を含有することができる。有機ラジカルの例は、これに限定されないが、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、モノ−置換アミノ、ジ−置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキシアミド、置換ジアルキルカルボキシアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環、または置換複素環式ラジカル（該用語は、本明細書中の他の箇所に定義される）を含む。ヘテロ原子を含む有機ラジカルのいくつかの非限定的な例は、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカル等を含む。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「置換」という用語は、有機単位または無機単位（本明細書に記載されるように）を、該有機単位または無機単位の主鎖に付着する位置に追加すること（例えば、これらの分子のうちの１つによる水素の置き換え）を含む。置換基の例は、これに限定されないが、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩ）、およびカルボキシル基を含む。反対に、本明細書で使用される場合、「非置換」という用語は、炭化水素、ヘテロ−炭化水素、アリール、またはヘテロアリール基が、完全に補完された水素を有する、すなわち、例えば、直鎖デカン（−（ＣＨ２）９−ＣＨ３）のように、その飽和レベルに相当して、置換基を持たないことを意味する。
【００９０】
置換および非置換の直鎖、分岐鎖、または環状アルキル単位は、以下の非限定的な例を含む。メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）等。一方、置換直鎖、分岐鎖、または環状アルキルの非限定的な例は、ヒドロキシメチル（Ｃ１）、クロロメチル（Ｃ１）、トリフルオロメチル（Ｃ１）、アミノメチル（Ｃ１）、１−クロロエチル（Ｃ２）、２−ヒドロキシエチル（Ｃ２）、１，２−ジフルオロエチル（Ｃ２）、２，２，２−トリフルオロエチル（Ｃ３）、３−カルボキシプロピル（Ｃ３）、２、３−ジヒドロキシシクロブチル（Ｃ４）等を含む）。
【００９１】
置換および非置換の直鎖、分岐鎖、または環状アルケニルは、エテニル（Ｃ２）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（および２−メチルエテニル）（Ｃ３）、イソプロペニル（および２−メチレン−２−イル）（Ｃ３）、ブテン−４−イル（Ｃ４）等を含み、置換の直鎖または分岐鎖アルケニルの非限定的な例には、２−クロロエチル（および２−クロロビニル）（Ｃ２）、４−ヒドロキシブテン−１−イル（Ｃ４）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクト−４−エン−２−イル（Ｃ９）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクト−３，５−ジエン−２−イル（Ｃ９）等を含む。
【００９２】
非置換および非置換の直鎖または分岐鎖アルキニルは、エチニル（Ｃ２）、プロプ−２−イニル（およびプロパルギル）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、および２−メチル−ヘックス−４−イニ−１−イル（Ｃ７）を含み、非置換の直鎖または分岐鎖アルキニルの非限定的な例は、５−ヒドロキシ−５−メチルヘックス−３−イニル（Ｃ７）、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−３−イニ−２−イル（Ｃ８）、５−ヒドロキシ−５−エチルヘプト−３−イニル（Ｃ９）等を含む。
【００９３】
本明細書で使用される非置換および非置換アルコキシは、一般的な式−ＯＲ１００を有する単位を意味し、式中、Ｒ１００は、本明細書において先に定義されるアルキル、アルキレニル、またはアルキニル単位である（例えば、メトキシ、メトキシメチル）。
本明細書で使用される置換および非置換ハロアルキルは、１つ以上のハロゲン原子で置換された水素原子を有するアルキル単位、例えば、トリフルオロメチル、１，２−ジクロロエチル、および３，３，３−トリフルオロプロピルを意味する。
【００９４】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、複合化された芳香族６員環を有する少なくとも１つのベンゼン環を含む、環状の有機単位を意味し、その非限定的な例は、フェニル（Ｃ６）、ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、ナフチレン−２−イル（Ｃ１０）を含む。アリール環は、１つ以上の水素原子を別の有機または無機ラジカルで置換することができる。置換アリール環の非限定的な例は、４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−ヒドロキシフェニル（Ｃ６）、３−メチルフェニル（Ｃ６）、２−アミノ−４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル（Ｃ６）、２−シアノフェニル（Ｃ６）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（Ｃ６）、３−メトキシフェニル（Ｃ６）、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、および６−シアノナフチレン−１−イル（Ｃ１０）を含む。
【００９５】
「ヘテロアリール」という用語は、５または６員の複合化された芳香族環を含む有機単位を意味し、該環原子のうちの少なくとも１つは、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子である。ヘテロアリール環は、単一の環、例えば、５または６個の原子を有する環を含むことができ、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素、または硫黄に限定されないヘテロ原子であって、ピリジン環、フラン環、もしくはチオフラン環等である。ヘテロアリールは、縮合多環およびヘテロ芳香族環系であり得、該環のうちの少なくとも１つは芳香環であり、該芳香族環のうちの少なくとも１つは、窒素、酸素、または硫黄を含むヘテロ原子である。
【００９６】
以下は、本発明によるヘテロアリール環の非限定的な例である。
【化６７】
2011502998.tif 000069
【００９７】
「複素環」という用語は、３〜１０個の原子を有する環系を意味し、該環原子のうちの少なくとも１つは、窒素、酸素、または硫黄に限定されないヘテロ原子である。環は、単環、縮合環、または二環式環であり得る。複素環式環の非限定的な例は、以下を含む。
【化６８】
2011502998.tif 000070
【００９８】
上述したヘテロアリールまたは複素環式環のすべては、本明細書においてさらに説明されるように、任意選択的に水素に対して１つ以上の置換基で置換され得る。
【００９９】
本開示の説明を通して、チオフェン−２−イル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｙｌ）およびチオフェン−３−イル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−３−ｙｌ）というスペルの用語は、以下のそれぞれの式を有するヘテロアリール単位を説明するために使用されるが、
【化６９】
2011502998.tif 000071
本開示の化合物の命名において、これらの部分の化学的名称は、典型的には、それぞれチオフェン−２−イル（ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）およびチオフェン−３−イル（ｔｈｉｏｐｈｅｎ−３−ｙｌ）と表記される。本明細書において、チオフェンｅ−２−イル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｙｌ）およびチオフェン−３−イル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−３−ｙｌ）という用語は、本明細書においてどの環が言及されているかを当業者に明白にするためのみに、本開示の化合物を構成する単位または部分としてこれらの環を説明する場合に使用される。
【０１００】
本開示の目的のために、物質の「化合物」、「類似体」、および「組成物」という用語は、すべての鏡像異性形態、ジアステレオ異性、塩等を含む、本明細書に記載される化学物質を同様に十分に表し、また、物質の「化合物」、「類似体」、および「組成物」という用語は、本明細書を通して交換可能に使用される。
【０１０１】
範囲は、本明細書において、ある具体的なおよその値からおよび／ある具体的なおよその値までで表すことができる。そのような範囲が表される場合、別の態様は、ある特定の値からおよび／または別の特定の値までを含む。同様に、値が近似値として表される場合、先行する「およそ」の使用により、その特定の値が別の態様を形成することを理解されたい。各範囲の端点は、他の端点に関連しても、また他の端点とは関係しなくても、その両方において有意であることをさらに理解されたい。本明細書には多数の値が記載されており、各値は本明細書において、該値そのものに加えて、およそその特定の値としても説明されていることを理解されたい。例えば、１０という値が記載される場合は、およそ１０もまた記載されるものとする。また、当業者には適切に理解されるように、値が記載される場合は、該値以下の値、該値以上の値、および値間の可能な範囲もまた記載されるものとすることを理解されたい。例えば、１０という値が記載される場合は、１０以下の値、および１０以上の値もまた記載されるものとする。また、本出願を通して、データは多数の異なる形式で提供され、このデータは端点および始点、ならびにデータ点の任意の組み合わせの範囲を表すことも理解されたい。例えば、特定のデータ点１０および具体的なデータ点１５が記載される場合、１０および１５を上回る値、それ以上の値、それ未満の値、それ以下の値、およびそれと等しい値が、ならびに１０〜１５の間の値が記載されていると見なされることを理解されたい。また、２つの特定の単位の間の各単位も記載されるものとすることを理解されたい。例えば、１０および１５が記載される場合、１１、１２、１３、および１４もまた記載されるものとする。
【０１０２】
「任意選択的な」または「任意選択的には」は、その後に記載される事象または状況が起こり得るかまたは起こり得ず、その記載は、事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、「（特定の数）まで」は、番号順に先行するすべての整数に加えて、列挙される数字を含む。例えば、「５まで」は、０、１、２、３、４、および５を含む。
【０１０４】
「薬学的に許容される」という用語は、生物学的またはその他の点で望ましくない物質ではなく、すなわち、臨床的に許容されない生物学的影響を引き起こすことなく、またはそれが含有される薬学的組成物の他の構成成分のうちのいずれかと有害な様式で相互作用することなく、関連性のある活性化合物とともに個体に投与することができる物質である。
【０１０５】
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の陰イオンまたは陽イオンを含む、薬学的に許容される塩の形態でもあり得る。以下は陰イオンの非限定的な例である。塩素イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、炭酸イオン、重炭酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、ピルビン酸イオン、乳酸イオン、シュウ酸イオン、マロン酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、フマル酸イオン、およびクエン酸イオン。以下は陽イオンの非限定的な例である。ナトリウムイオン、リチウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、およびビスマスイオン。
【０１０６】
本明細書に記載される化合物は、プロドラッグの形態でもあり得る。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、医師または他の実行者が、不活性形態で対象に送達することを望み得、投与の後で活性化され得る化合物の前駆体または誘導体の形態を指す。そのようなプロドラッグは、親化合物と比較して、例えば、低毒性、溶解性の増加、または伝達率の向上等の特性を含み得る。
【０１０７】
本明細書に記載される化合物の１つのカテゴリーは、以下の式を有する３−Ｎ−シクロアルキル−５−置換−２−チオキソチアゾリジン−４−オンに関連する。
【化７０】
2011502998.tif 000072
【０１０８】
このカテゴリー内の化合物の例は、式中、Ｚが５員ヘテロアリール環である化合物を含み、該化合物は以下の式を有し、
【化７１】
2011502998.tif 000073
式中、ＷはＯ、Ｓ、またはＮＨであり、ＴはＣＨまたはＮである。
式中、ＴがＣＨである、このカテゴリー内の本明細書に記載される化合物は、本明細書において以下のスキームＩに概説され、実施例１に記載される合成にしたがって調製することができる。
スキームＩ
【化７２】
2011502998.tif 000074
試薬および条件：（ａ）ＰＰｈ３、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ／−７８℃〜室温
【化７３】
2011502998.tif 000075
試薬および条件：（ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、トルエン、ＥｔＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３／還流
【化７４】
2011502998.tif 000076
試薬および条件：（ｃ）ＮａＯＡｃ、ＨＯＡｃ／還流
【０１０９】
式中、ＴがＣＨである、本明細書に記載されるような化合物の例を、下の表Ｉに列挙する。
表Ｉ
【表１】
2011502998.tif 000077
【０１１０】
【表２】
2011502998.tif 000078
【０１１１】
【表３】
2011502998.tif 000079
【０１１２】
式中、ＴがＣＨであり、Ｒが二環式アルキル単位である、これらの化合物のさらなる例を表ＩＩに列記する。表ＩＩに列記する化合物、および式中、ＴがＣＨであり、Ｒが二環式アルキル単位であるさらなる化合物は、二環式アルコールをシクロアルキルアルコールに置き換えることにより、スキームＩに概説され、実施例１に説明される手順を用いて調製することができる。
表ＩＩ
【表４】
2011502998.tif 000080
【０１１３】
【表５】
2011502998.tif 000081
【０１１４】
【表６】
2011502998.tif 000082
【０１１５】
本明細書に記載される化合物のさらなる例は、以下の式によって示されるように、Ｚがアリール環であるものを含む。
【化７５】
2011502998.tif 000083
【０１１６】
Ｚがアリール環である本明細書に記載される化合物は、本明細書において以下のスキームＩＩに概説され、実施例２に記載される合成にしたがって調製することができる。
スキームＩＩ
【化７６】
2011502998.tif 000084
試薬および条件：（ａ）ＮａＯＡｃ、ＨＯＡｃ／還流
【０１１７】
式中、Ｚがアリール環である、本明細書に記載されるような化合物の例を、以下の表ＩＩＩに列挙する。
表ＩＩＩ
【表７】
2011502998.tif 000085
【０１１８】
【表８】
2011502998.tif 000086
【０１１９】
本明細書に記載される化合物の別のカテゴリーは、以下の式を有する３−Ｎ−シクロアルキル−５−置換−２−チオキソチアゾリジン−４−オンに関連する。
【化７７】
2011502998.tif 000087
【０１２０】
このカテゴリー内の化合物の例は、式中、Ｚが５員ヘテロアリール環である化合物を含み、該化合物は以下の式を有し、
【化７８】
2011502998.tif 000088
式中、ＷはＯ、Ｓ、またはＮＨであり、ＴはＣＨまたはＮである。
【０１２１】
このカテゴリー内の本明細書に記載される化合物は、本明細書において以下のスキームＩＩＩに概説され、実施例３に記載される合成にしたがって調製することができる。
スキームＩＩＩ
【化７９】
2011502998.tif 000089
試薬および条件：（ａ）ＰＰｈ３、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ／−７８℃〜室温
【化８０】
2011502998.tif 000090
試薬および条件：（ｂ）ＮａＯＡｃ、ＨＯＡｃ／還流
【０１２２】
式中、ＷがＯまたはＳであり、ＴがＣＨである、本明細書に記載されるような化合物の例を、下の表ＩＩＩに列挙する。
表ＩＩＩ
【表９】
2011502998.tif 000091
【０１２３】
【表１０】
2011502998.tif 000092
【０１２４】
【表１１】
2011502998.tif 000093
【０１２５】
本明細書に記載される化合物のさらなるカテゴリーは、以下の式を有する３−Ｎ−シクロアルキル−５−置換−２−チオキソチアゾリジン−４−オンに関連する。
【化８１】
2011502998.tif 000094
【０１２６】
このカテゴリー内の化合物の例は、式中、Ｚは５員ヘテロアリール環である化合物を含み、該化合物は以下の式を有し、
【化８２】
2011502998.tif 000095
式中、ＷはＯ、Ｓ、またはＮＨであり、ＴはＣＨまたはＮである。
【０１２７】
式中、ＴがＣＨである、このカテゴリー内の本明細書に記載される化合物は、本明細書において以下のスキームＩＶに概説され、実施例４に記載される合成にしたがって調製することができる。
スキームＩＶ
【化８３】
2011502998.tif 000096
試薬および条件：（ａ）（１）ＣＨＣｌ３／還流、（２）ＥｔＯＨ、ＨＣｌ／還流
【化８４】
2011502998.tif 000097
試薬および条件：（ｂ）ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ、ＴＨＦ
【０１２８】
式中、ＴがＣＨである、本明細書に記載されるような化合物の例を、下の表ＩＶに列挙する。
表ＩＶ
【表１２】
2011502998.tif 000098
【０１２９】
【表１３】
2011502998.tif 000099
【０１３０】
【表１４】
2011502998.tif 000100
【０１３１】
【表１５】
2011502998.tif 000101
【０１３２】
本明細書に記載されるような化合物の別のカテゴリーは、以下の式を有する３−Ｎ−シクロアルキル−５−置換−２−チオキソチアゾリジン−４−オンに関連する。
【化８５】
2011502998.tif 000102
【０１３３】
このカテゴリー内の化合物の例は、式中、Ｚが５員ヘテロアリール環である化合物を含み、該化合物は以下の式を有し、
【化８６】
2011502998.tif 000103
式中、ＷはＯ、Ｓ、またはＮＨであり、ＴはＣＨまたはＮである。
【０１３４】
式中、ＴがＣＨである、このカテゴリー内に包含される本明細書に記載される化合物は、本明細書において以下のスキームＶに概説され、実施例５に記載される合成にしたがって調製することができる。
スキームＶ
【化８７】
2011502998.tif 000104
試薬および条件：（ａ）（１）ＣＨＣｌ３／還流、（２）ＥｔＯＨ、ＨＣｌ／還流
【化８８】
2011502998.tif 000105
試薬および条件：（ｂ）ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ、ＴＨＦ
【０１３５】
式中、ＴがＣＨである、本明細書に記載されるような化合物の例を、下の表Ｖに列挙する。
表Ｖ
【表１６】
2011502998.tif 000106
【０１３６】
【表１７】
2011502998.tif 000107
【０１３７】
【表１８】
2011502998.tif 000108
【０１３８】
方法
本明細書に記載される化合物は、これに限定されないが、対象におけるウイルス感染の治療おまたは予防、ウイルスの細胞への侵入の阻害、ウイルス媒介膜融合の阻害、およびウイルス融合タンパク質の不安定化を含む、様々な目的のために使用することができる。本明細書に記載される化合物は、ＨＡの役割、すなわち、シアル酸に結合すること、または膜融合因子（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｆｕｓｏｇｅｎ）としての役割を果たすこと、のうちの少なくとも１つ（および、任意選択的に１つより多く）を阻害する。例えば、本明細書に記載される化合物は、ヘマグルチニンに結合するかもしくはその活性を阻害することができる、ならびに／または、ウイルスの宿主細胞とのドッキングおよび／もしくは融合を阻害することができる。さらに、本明細書に記載される化合物は、突然変異したウイルスに対して良好な有効性を示し得る。
【０１３９】
例えば、対象におけるウイルス感染を治療または予防するための方法が、本明細書に記載され、該方法は、本明細書に記載される化合物または組成物のうちの１つ以上の有効量を対象に投与するステップを含む。本明細書で使用される場合、「治療」もしくは「予防」、ならびに「治療および／または予防」という用語は、予防、発症の遅延、発症後の兆候もしくは症状の憎悪の遅延、減少、または根絶、および再発の予防を含む。
また、ウイルスの細胞への侵入を阻害する方法も本明細書に記載され、該方法は、本明細書に記載される化合物または組成物のうちの１つ以上の有効量を細胞に投与するステップを含む。
【０１４０】
また、ウイルス媒介膜融合を阻害する方法が本明細書に記載され、該方法は、本明細書に記載される化合物または組成物のうちの１つ以上の有効量を細胞に投与するステップを含む。
【０１４１】
また、ウイルス融合タンパク質を不安定化させる方法が本明細書に記載され、該方法は、本明細書に記載される化合物または組成物のうちの１つ以上の有効量を、ウイルス感染細胞に投与するステップを含む。融合タンパク質を不安定化させることにより、本明細書に記載される化合物または組成物はウイルス媒介膜融合を防ぐことができ、ひいてはウイルス感染を防ぐことができる。
【０１４２】
本明細書に記載される化合物は、ウイルス（例えば、インフルエンザ）の感染が起こる前またはその後で、対象に投与することができる。実施例に示すように、本明細書に記載される化合物は、ビリオンの標的細胞への結合を少なくとも部分的に阻害することができ、また感染が起こった後で、ウイルスの複製を少なくとも部分的に阻害することができる。また、本明細書に記載される化合物のビリオンに対する影響は、不可逆性であると思われ、したがって、ビリオンに結合された本明細書に記載される化合物の希釈は、ウイルス感染に対する化合物の有効性を低下させる可能性は低い。また、本明細書に記載される化合物は、低濃度（例えば、０．４ｎＭまでの低さ）で投与することができる。
【０１４３】
他の抗ウイルスアプローチが、ウイルス阻害のための他の潜在的な標的を標的とするために用いられている。抗ウイルス剤または抗レトロウイルス剤として使用される他の組成物は、その薬剤が阻害するウイルスまたはレトロウイルスの生活環の段階によって、広く分類される。例えば、ウイルス阻害剤として使用されている他の化合物は、これに限定されないが、ヌクレオシドもしくはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、酵素阻害剤、侵入阻害剤、構築阻害剤、成熟阻害剤、Ｍ２阻害剤、またはノイラミニダーゼ阻害剤を含む。
【０１４４】
ヌクレオシドおよびヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）は、新しく合成されたウイルスＤＮＡに取り込まれ、それがさらに伸長するのを防ぐことにより、逆転写を阻害する。非ヌクレオシドおよびヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ｎＮＲＴＩ）は、酵素に結合してその機能に干渉することにより、直接的に逆転写酵素を阻害する。プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）は、新しいバイロンの最終的な構築のために、ＨＩＶが新生タンパク質を切断するために使用する酵素であるプロテアーゼの活性を阻害することにより、ウイルス構築を標的とする。インテグラーゼ阻害剤は、ウイルスＤＮＡの感染細胞のＤＮＡへの組み込みに関与するインテグラーゼという酵素を阻害する。現在、いくつかのインテグラーゼ阻害剤が臨床試験中であり、２００７年１０月に、ラルテグラビルが最初にＦＤＡの承認を受けた。侵入阻害剤（または融合阻害剤）は、いくつかの標的のうちの１つをブロックすることにより、ＨＩＶ−Ｉの結合、融合、および宿主細胞への侵入を阻害する。マラビロクおよびエンフビルチドは、このクラスで現在入手可能な２つの物質である。成熟阻害剤は、ウイルスのカプシドポリタンパク質が切断されるＧａｇプロセシングの最終段階を阻害し、それによって、該ポリタンパク質が成熟したカプシドタンパク質に変換するのをブロックする（ｐ２４）。これらのウイルス粒子は欠陥のあるコアを有するため、放出されるビリオンは、主に非感染性粒子から構成される。ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ）およびバイブコン（Ｖｉｖｅｃｏｎ（登録商標））の２つが開発中であるが、このクラスで現在入手可能な薬剤は存在しない。
【０１４５】
本明細書に記載される方法のうちのいずれにおいても、本明細書に記載される化合物は、単独で、または１つ以上の第２の化合物とともに投与することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の追加の抗ウイルス化合物と併用投与することができる。本明細書に記載される化合物と併用して使用することができる抗ウイルス化合物は、これに限定されないが、ヌクレオシドもしくはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、酵素阻害剤、侵入阻害剤、構築阻害剤、成熟阻害剤、Ｍ２阻害剤、およびノイラミニダーゼ阻害剤を含む。そのような追加の抗ウイルス化合物の例は、これに限定されないが、アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル（タミフルＴａｍｉｌｆｕ（登録商標））、Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｎｕｔｌｅｙ，  ＮＪ）、ザナミビル（リレンザ（Ｒｅｌｅｎｚａ（登録商標））、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ）、ペラミビル、ラルテグラビル、マラビロク、エンフビルチド、ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ）、バイブコン（Ｖｉｖｅｃｏｎ（登録商標））（Ｍｙｒｉａｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，  ＵＴ）、コンビビル（ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標））（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ）、エムトリバ（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））（エムトリシタビン，  ＦＴＣ）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，  ＣＡ）、エピビル（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））（ラミブジ、３ＴＣ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，  Ｐｈｉｌａｄｅｐｈｉａ，  ＰＡ）、エプジコム（ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標））（カイベクサ、アバカビル＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ）、レトロビル（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））（ジドブジン、ＡＺＴ，  ＺＤＶ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ）、トリジビル（ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標））（アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）  （ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ）、ツルバダ（ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標））（テノホビルＤＦ＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，  ＣＡ）、ヴァイデックス（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））＆ヴァイデックスＥＣ（Ｖｉｄｅｘ  ＥＣ（登録商標））（ジダノシン、ｄｄｌ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  ＮＪ）、ビリアードＶｉｒｅａｄ（登録商標））（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ＴＤＦ）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，  ＣＡ）、ゼリット（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））（スタブジン、ｄ４Ｔ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  ＮＪ）、ザイアジェン（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））（アバカビル，  ＡＢＣ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ）、ラシビル（Ｒａｃｉｖｉｒ（登録商標））（ＲＣＶ）（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  ＮＪ）、アムドキソビル（Ａｍｄｏｘｏｖｉｒ（登録商標））（ＡＭＤＸ、ＤＡＰＤ）（ＲＦＳ  Ｐｈａｒｍａ，  Ｔｕｃｋｅｒ，  ＧＡ）、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＳＰＤ７５４、ＡＶＸ７５４）、エルブシタビン（ＡＣＨ−１２６，４４３、β−Ｌ−Ｆｄ４Ｃ）、イムニチン（Ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ（登録商標））（ＨＥ２０００、α−エピブロミド）（Ｈｏｌｌｉｓ−Ｅｄｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）、プロロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））（アルデスロイキン）、インターロイキン−２、ＩＬ−２）（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，  ＣＡ）、レミューン（Ｒｅｍｕｎｅ（登録商標））（ＨＩＶ−１免疫原、ソークワクチン）（Ｏｒｃｈｅｓｔｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ）、ＢＡＹ５０−４７９８、ＩＲ１０３、インテレンス（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標））（エトラビリン、ＴＭＣ−１２５）（Ｔｉｂｏｔｅｃ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｉｒｖｉｎｅ，  ＣＡ）、レスクリプター（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））（デラビルジン、ＤＬＶ）（Ｐｆｉｚｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ）、サスティバ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））（ストックリン、エファビレンツ、ＥＦＶ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  ＮＪ）、ビラミューン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））（ネビラピン、ＮＶＰ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，  Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ，  ＣＴ）、リルピビリン（ＴＭＣ−２７８）、アゲネラーゼ（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））（アンプレナビル、ＡＰＶ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ）、アプティバス（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標））（チプラナビル，  ＴＰＶ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，  Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ，  ＣＴ）、クリキシバン（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））（インジナビル、ＩＤＶ）（Ｍｅｒｃｋ，  Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，  ＮＪ）、インビラーゼ（Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））（サキナビル，  ＳＱＶ）（Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｎｕｔｌｅｙ，  ＮＪ）、カレトラ（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））（アルビア（Ａｌｕｖｉａ（登録商標））、ロピナビル／リトナビル、ＬＰＶ／ｒ）（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，  ＩＬ）、レクシヴァ（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））（テルジル（Ｔｅｌｚｉｒ（登録商標））、ホスアンプレナビル、ＦＰＶ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ）、ノービア（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））（リトナビル、ＲＴＶ）（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，  ＩＬ）、プリジスタ（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））（ダルナビル、ＤＲＶ）（Ｔｉｂｏｔｅｃ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｉｒｖｉｎｅ，  ＣＡ）、レイアタッツ（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））（アタザナビル、ＡＴＶ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  ＮＪ）、ビラセプト（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））（ネルフィナビル、ＮＦＶ）（Ｐｆｉｚｅｒ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ）、フゼオン（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））（エンフビルチド、ＥＮＦ、Ｔ−２０）（Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｕｔｌｅｙ，  ＮＪ）、シーエルセントリ（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標））（セルセントリー（Ｃｅｌｓｅｎｔｒｉ（登録商標））、マラビロク、ＵＫ−４２７、８５７）（Ｐｆｉｚｅｒ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ）、ビクリビロック（Ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ（登録商標））（ＳＣＨ−４１７６９０、ＳＣＨ−Ｄ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ，  Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，  ＮＪ）、ＰＲＯ１４０（Ｐｒｏｇｅｎｉｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，  ＮＹ）、ＴＮＸ−３５５（Ｔａｎｏｘ，  Ｉｎｃ．，  Ｈｏｕｓｔｏｎ，  ＴＸ）、アイセントレス（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））（ラルテグラビル、ＭＫ−０５１８）（Ｍｅｒｃｋ，  Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，  ＮＪ）、エルビテグラビル（Ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ（登録商標））（ＧＳ−９１３７）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，  ＣＡ）、ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ（登録商標））（ＰＡ−４５７）（Ｐａｎａｃｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｗａｔｅｒｔｏｗｎ，  ＭＡ）、およびドロキシア（登録商標）またはハイドレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））（ヒドロキシ尿素、ＨＵ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  ＮＪ）を含む。
【０１４６】
本明細書に記載される化合物は、攻撃前にウイルスに対する予防接種を提供することができるか、または本明細書に記載される化合物は、いったんウイルスの複製が始まったら、侵襲するウイルスのさらなる複製を停止するために使用することができる。本発明の化合物は、したがって、宿主細胞または宿主生物におけるウイルスの複製を防ぐための方法、および宿主生物（例えば、インフルエンザ株、特に、Ａ型インフルエンザまたはＢ型インフルエンザの亜型、とりわけ、Ａ／Ｕｄｏｒｎ／７２、Ｘ−３１、Ａ／ＰＲ／８／３４、Ａ／ＮＷＳ／Ｇ７０Ｃ、Ａ／Ａｉｃｈ／６８、およびＢ／Ｌｅｅ／４０の予防接種を受けた、または該株に曝露された対象）を治療する方法の両方を提供する。
【０１４７】
また、細胞を本明細書に記載される１つ以上の化合物の有効量と接触させるステップを含む、細胞におけるウイルス感染を治療または予防するための方法も記載される。本開示は、本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上の有効量を哺乳類に投与するステップを含む、哺乳類におけるウイルス感染を治療または予防するための方法をさらに提供する。本開示は、ヘマグルチニンを本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上の有効量に接触させるステップを含む、ヘマグルチニンおよび／または保存されたアミノ酸置換に基づく突然変異を有するヘマグルチニンを阻害することにより、対象におけるウイルス感染を治療または予防するための方法をさらに提供する。本開示は、ｉｎ  ｖｉｖｏ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、およびｅｘ  ｖｉｖｏ宿主細胞の存在下において、ウイルスの複製を停止させるための方法をさらに提供する。例えば、本開示は、本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上の有効量を対象に投与することにより、該対象（例えば、ヒト）におけるＡ型インフルエンザまたはＢ型インフルエンザの感染を治療または予防するための方法を提供する。
【０１４８】
本開示は、ウイルス上の表面融合タンパク質を不安定化させるために、本明細書に記載される化合物または他の化合物のうちの１つ以上の有効量を細胞に提供するステップを含む、細胞におけるウイルス感染を治療または予防するための方法を提供する。本開示は、本明細書に記載される化合物またはウイルス上の表面融合タンパク質を不安定化させる他の化合物のうちの１つ以上の有効量を哺乳類に投与するステップを含む、哺乳類におけるウイルス感染を治療または予防するための方法をさらに提供する。本開示は、融合タンパク質を、本明細書に記載される化合物または表面融合タンパク質を不安定化させる他の化合物のうちの１つ以上の有効量に接触させるステップを含む、融合タンパク質および／または保存されたアミノ酸置換に基づく突然変異を有する融合タンパク質を阻害することにより、対象を治療するための方法をさらに提供する。本開示は、ｉｎ  ｖｉｖｏ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、およびｅｘ  ｖｉｖｏ宿主細胞の存在下において、ウイルスの複製を停止させるための方法をさらに提供する。また本開示は、本明細書に記載される化合物またはビリオン上の表面融合タンパク質を不安定化させる他の化合物のうちの１つ以上の有効量をヒトに投与することにより、ヒトにおけるウイルス感染を治療または予防するための方法も提供する。本開示は、哺乳類（例えば、ヒト）におけるウイルス感染（例えば、Ａ型インフルエンザまたはＢ型インフルエンザの感染）を治療または予防するための薬物を作製するための、本明細書に記載される化合物またはビリオン上の表面融合タンパク質を不安定化させる他の化合物のうちの１つ以上の使用にさらに関連する。本開示は、ｉｎ  ｖｉｖｏ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、またはｅｘ  ｖｉｖｏである潜在的な宿主細胞の存在下において、ウイルス融合タンパク質を阻害するための薬物を作製するための、本明細書に記載される化合物またはビリオン上の表面融合タンパク質を不安定化させる他の化合物の使用にさらに関連する。
【０１４９】
本明細書を通して使用されるように、対象は個体であることを意味する。したがって、対象は、ヒト、霊長類、ペット（例えば、ネコ、イヌ等）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等）、および実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット等）を含む哺乳類、ならびに鳥類を含み得る。
【０１５０】
製剤
本開示は、本開示による化合物を含む組成物または製剤にも関連する。本開示の組成物は、本発明による１つ以上のウイルス阻害剤の有効量(例えば、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、および約０．１〜約１０ｍｇ）、ならびに１つ以上の賦形剤を含む。
【０１５１】
賦形剤が、主に安全で、安定した、機能的な薬学的組成物の送達において役立つように使用され、それらは、送達のための総合的なビヒクルの一部としての機能を果たすだけでなく、有効成分の受け手による効率的な吸収を達成するための手段としての機能も果たす。賦形剤は、不活性増量剤のような単純かつ直接的な役割を果たすことができ、または本明細書で使用される賦形剤は、成分を確実に胃まで安全に送達するためのｐＨ安定化システムもしくはコーティングの一部であり得る。本開示の化合物は改善された細胞の能力、薬物動態学的特性、および改善された経口バイオアベイラビリティを有する。
【０１５２】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、所望のまたは治療上の結果を達成するために必要な投与量で、該期間にわたって効果的な、１つ以上のウイルス阻害剤の量を指す。組成物を投与するための効果的な投与量およびスケジュールは経験的に決定することができ、そのような決定は当業者の能力の範囲内である。組成物の投与のための投与量の範囲は、疾患の症状が影響を受ける所望の効果をもたらすために十分広い投与量の範囲である。投与量は、望ましくない交差反応、アナフィラキシー反応等の有害な副作用を引き起こすほど多くてはならない。一般的に、投与量は、対象の年齢、状態、性別および疾患の程度、投与経路、または他の薬剤が投与計画に含まれているかどうかによって変動し、当業者によって決定され得る。いずれの禁忌の場合にも、投与量は個々の医師により調節され得る。投与量は変動し得、１日１回以上の用量で、１日または数日間にわたって投与され得る。ガイダンスは、医薬製剤の所与のクラスについての適切な投与量に関する文献に見出すことができる。単独で使用される本明細書に記載される化合物の典型的な１日の投与量は、上述した要因に依存して、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇまで、またはそれを上回る範囲であり得る。
【０１５３】
対象におけるウイルスの侵襲を治療もしくは予防するため、対象におけるウイルス感染を予防するため、ウイルスの細胞への侵入を阻害するため、ウイルス媒介膜融合を阻害するため、またはウイルス融合タンパク質を不安定化させるための、本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上の投与に続いて、様々な方法で該化合物の有効性を評価することができ、そのいくつかは熟練した医師には既知である。
【０１５４】
薬学的組成物は、任意の好適な手段を用いて、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣剤作製、研和、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥のプロセスによって、製造することができる。
【０１５５】
本開示による使用のための薬学的組成物は、したがって、活性化合物を薬学的に使用することができる調製物へと加工し易くする賦形剤および補助剤を含む、１つ以上の生理的または薬学的に許容される担体（ビヒクル、または希釈剤)を用いて、従来の様式で処方することができる。適切な処方は、選択される投与経路に依存する。
【０１５６】
注射、経粘膜、経口、吸入、点眼、経直腸、長時間作用する移植、リポソーム、エマルジョン、または持続放出手段を含む、対象に薬学的組成物を投与する任意の好適な方法を、本明細書に記載されるような治療方法に使用することができる。
【０１５７】
注射については、本明細書に記載する物質は、水溶液中で、好ましくはハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液等の生理的に適合性のある緩衝液中で処方することができる。経粘膜投与については、バリアを透過するために適切な浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤は、一般的に当該技術分野において既知である。点眼投与については、当該技術分野において周知であるように、適切な生理食塩水中の懸濁液が使用される。
【０１５８】
経口投与については、活性化合物を当該技術分野において周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、化合物を容易に処方することができる。そのような担体は、本明細書に記載される化合物が、治療される対象による摂食のための錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として処方されることを可能にする。経口的使用のための薬学的調製物は固体賦形剤として得ることができ、所望の場合は、錠剤または糖衣剤の核を得るために、好適な補助剤を添加した後に、任意選択的に、得られた混合物を粉砕して、該混合物の顆粒を加工する。好適な賦形剤は、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類、ならびに例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニル−ピロリジン（ＰＶＰ）等のセルロース調製物等の充填剤を含む。所望の場合、例えば、架橋したポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギニン酸もしくはその塩（アルギニン酸ナトリウム等）等の崩壊剤を添加することができる。
【０１５９】
糖衣剤の核は、好適なコーティングを用いて提供される。この目的のために、濃縮糖溶液を用いることができ、それは、アラビアガム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を任意選択的に含有し得る。識別のため、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料および顔料を錠剤または糖衣剤のコーティングに添加することができる。
【０１６０】
経口的に使用され得る薬学的調製物は、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）、ならびにゼラチン製およびグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤製の柔軟な密封されたカプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、また任意選択的に安定化剤と混合された有効成分を含有し得る。ソフトカプセル内では、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の好適な液体に、活性化合物を溶解または懸濁させることができる。また、安定化剤を添加することもできる。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に好適な投与量であるべきである。
【０１６１】
頬側投与については、組成物は従来の様式で処方された錠剤またはロゼンジの形態を採ることができる。
【０１６２】
吸入による投与については、本明細書に記載される化合物は、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な気体を使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレー形式の形態で従来どおりに送達される。加圧エアロゾルの場合は、計量される量を送達するためのバルブを備えることにより、投与量単位を決定することができる。吸入器または吹入器で使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物とラクトースまたはデンプン等の好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するように処方することができる。
【０１６３】
化合物は、例えば、ボーラス注射または持続点滴のような注射による非経口的投与のために処方することができる。注射のための製剤は、添加された保存剤とともに単位投与量の形態、例えば、アンプルまたは複数用量容器で、提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョン等の形態を採ることができ、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤等の処方物質（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）を含有し得る。
【０１６４】
非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水性溶液を含む。また、活性化合物の懸濁液を、適切な油性注射懸濁液として調製することができる。好適な親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油等の脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストラン等の懸濁液の粘性を増加させる物質を含有し得る。任意選択的に、懸濁液は、化合物の溶解性を増加させて高濃度の溶液の調製を可能にする、好適な安定化剤または物質を含有し得る。
【０１６５】
代替として、有効成分は、使用前に、無菌の発熱物質を含まない水等の好適なビヒクルで構成するための、粉末形態であり得る。
【０１６６】
化合物は、例えば、カカオバターまたは他のグリセリド等の従来の坐薬基剤を含有する、座薬または停留浣腸等の直腸用組成物中に処方することもできる。
【０１６７】
上述した製剤の他に、化合物をデポ剤（ｄｅｐｏｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）として処方することもできる。そのような長時間作用する製剤は、移植（例えば、皮下もしくは筋肉内に）または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、好適なポリマー物質もしくは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性誘導体（例えば、難溶性塩）として処方することができる。
【０１６８】
本明細書に記載される疎水性化合物のための薬学的担体の一種は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水性相を含む共溶媒系である。
【０１６９】
共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であり得る。ＶＰＤは、無水エタノール中で規定の体積まで充填した３％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖ非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００の溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１に希釈されたＶＰＤから成る。この共溶媒系は、疎水性化合物を十分に溶解し、それ自体は、全身投与の際の毒性が低い。当然、共溶媒系の割合は、その溶解性および毒性特徴を破壊することなく大幅に多様であり得る。さらに、共溶媒構成成分の内容も多用であり得る。例えば、ポリソルベート８０の代わりに他の低毒性の非極性界面活性剤を用いることができ、ポリエチレングリコールの分画サイズが多様であり得、ポリエチレングリコールを、例えば、ポリビニルピロリドンのような他の生体適合性ポリマーに置き換えることができ、ブドウ糖を他の糖類または多糖類で置き換えることができる。
【０１７０】
代替として、疎水性薬学的化合物のための他の送達システムを用いることができる。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬剤のための送達ビヒクルまたは担体の周知の例である。ジメチルスルホキシド等の特定の有機溶媒も、用いることができる。
【０１７１】
また、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックス等の、任意の好適な持続放出システムを用いて化合物を送達することができる。様々な持続放出物質が確立されており、それらは当業者に周知である。持続放出カプセルは、それらの化学的性質に依存して、長時間にわたって化合物を放出することができる。治療用試薬の化学的特性および生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のためのさらなる戦略を用いることができる。
【０１７２】
薬学的組成物は、好適な固体相またはゲル相の担体または賦形剤も含み得る。そのような担体または賦形剤の例は、これに限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、ゼルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコール等のポリマーを含む。
【０１７３】
本明細書に記載される物質の多くは、薬学的に許容される対イオンとの塩として提供され得る。塩は、水性または他のプロトン性溶媒において、対応する遊離塩基形よりも溶解性である傾向にある。
【０１７４】
本明細書に記載される他の態様は、哺乳類における状態または疾患を治療する方法本であって、明細書に記載される薬学的組成物を該哺乳類に投与するステップを含む方法を含む。
【実施例１】
【０１７５】
３−Ｎ−シクロアルキル−５−［（フェニルまたは置換フェニル）フラン−２−イル］メチレン−２−チオキソチアゾリジン−４−オンまたは３−Ｎ−シクロアルキル−５−［（フェニルまたは置換フェニル）チオフェン−２−イル］メチレン−２−チオキソチアゾリジン−４−オンの調製
３−シクロアルキルロダニンの調製（１）：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（６．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（５．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）を−７８℃で２分以内に添加し、形成された混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、続いて対応するシクロアルキルアルコール（３０ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。１０分間撹拌した後、ロダニン（２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を上記溶液に−７８℃で添加して、形成された混合物を最初に−７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温まで温めてから一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加することにより反応物を活性化させ、形成された固体を濾過にかけ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いて水相を抽出した。併せた有機相を鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、シリカゲル（酢酸エチル−ヘキサン）上のカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、所望の化合物を得た。
【０１７６】
５−（非置換もしくは置換）フランまたは５−（非置換もしくは置換）チオフェンの調製（２）：５−ブロモフラン−２−カルバルデヒド（１．５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）、トルエン（３０ｍＬ）中の適切なフェニルボロン酸（９ｍｍｏｌ）、エタノール（１５ｍＬ）、および飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加して、反応混合物を１０時間還流した。室温まで冷却した後、該混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を最初に鹹水で洗浄し（２×１０ｍＬ）、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）で残渣を精製して、所望の生成物を得た。
【０１７７】
類似体の調製（３）：ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の３−Ｎ−シクロアルキル−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（０．５ｍｍｏｌ）および５−アリールまたは５−置換アリールフラン−２−イルカルボキサルデヒド、５−アリールまたは５−置換アリールチオフェン−２−イル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｙｌ）カルボキサルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＡｃＯＮａ（１２３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１６時間還流した。室温まで冷却した後、該混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、有機相を水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、酢酸エチル−ヘキサンから残渣を再結晶化して、所望の生成物を得た。
【０１７８】
以下は、スキームＩおよび実施例１の手順を用いて調製される化合物の非限定的な例である。
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−イル］メチレン｝−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ａ３７）：
【化８９】
2011502998.tif 000109
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．６８−６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７−５．３２（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．３０−１．１６（ｍ、４Ｈ）。
【０１７９】
(Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［（４−メチルフェニル）フラン−２−イル］メチレン｝−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ａ３）：
【化９０】
2011502998.tif 000110
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．６６−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．０１−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９−５．３４（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．７５−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．１６（ｍ、４Ｈ）。
【０１８０】
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［（４−メトキシフェニル）フラン−２−イル］メチレン｝−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ａ４）：
【化９１】
2011502998.tif 000111
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．６５−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、６．７６−６．７４（ｍ、２Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１−５．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、３Ｈ）、２．７４−２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．５５−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．２３（ｍ、４Ｈ）。
【０１８１】
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［（４−メトキシフェニル）フラン−２−イル］メチレン｝−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ａ５）：
【化９２】
2011502998.tif 000112
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．６５−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、６．７６−６．７４（ｍ、２Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１−５．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、３Ｈ）、２．７４−２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．５５−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．２３（ｍ、４Ｈ）。
【０１８２】
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］メチレン｝−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ａ６）：
【化９３】
2011502998.tif 000113
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．８４−６．８０（ｍ、２Ｈ）、６．７６−６．７４（ｍ、２Ｈ）、５．３４−５．２９（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．１６（ｍ、３Ｈ）。
【０１８３】
（Ｚ）−３−シクロオクチル−５−［（５−フェニルフラン−２−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ａ８）：
【化９４】
2011502998.tif 000114
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｂｒ、１Ｈ）、２．６４（ｂｒ、２Ｈ）、１．８１−１．５２（ｍ、１２Ｈ）。
【０１８４】
（Ｚ）−３−シクロオクチル−５−｛［（４−フルオロフェニル）フラン−２−イル］メチレン｝−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ａ１１）：
【化９５】
2011502998.tif 000115
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．４４−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、６．８０−６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．２２（ｍ、１Ｈ）、６．１７（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｂｒ、１Ｈ）、２．６４（ｂｒ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．８２−１．４７（ｍ、１２Ｈ）。
【０１８５】
（Ｚ）−３−シクロオクチル−５−｛［（３−ニトロフェニル）フラン−２−イル］メチレン｝−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ａ１２）：
【化９６】
2011502998.tif 000116
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ８．２４−８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、６．８０−６．７６（ｍ、１Ｈ）、５．６８（ｂｒ、１Ｈ）、２．６４（ｂｒ、２Ｈ）、１．８１−１．５３（ｍ、１２Ｈ）。
【０１８６】
（Ｚ）−３−シクロオクチル−５−（（５−（４−メトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ａ２０）：
【化９７】
2011502998.tif 000117
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｂｒ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）１．８３−１．５３（ｍ、１４Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  １９４．２、１６７．３、１６０．６、１５８．８、１４９．２、１２６．３、１２２．１、１２０．５、１１６．８、１１４．７、１０７．１、５８．１、５４．７、３０．７、２６．４、２６．３、２５．６。
【０１８７】
（Ｚ）−３−シクロヘプチル−５−（（５−（３，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ａ９）：
【化９８】
2011502998.tif 000118
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、２Ｈ，）、６．７０−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｂｒ、１Ｈ）、１．８５−１．４６（ｍ、１２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  １９３．７、１６７．２、１５５．６、１５１．６、１５０．１、１４９．８、１４９．６、１４９．５、１２６．３、１２６．２、１２０．８、１２０．７、１１９．６、１１８．１、１１６．２、１１３．３、１０９．０、５９．６、３０．８、２７．７、２６．０。
【０１８８】
（Ｚ）−３−シクロヘプチル−２−チオキソ−５−（（５−ｐ−トリルフラン−２−イル）メチレン）チアゾリジン−４−オン（Ａ１０）：
【化９９】
2011502998.tif 000119
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（Ｂｒ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．８４−１．４５（ｍ、１２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ  １９４．２、１６７．３、１５８．７、１４９．５、１３９．０、１２９．８、１２６．７、１２４．６、１２０．２、１１６．７、１０７．９、５９．５、３０．９、２７．７、２６．０、２１．０。
【０１８９】
（Ｚ）−３−シクロヘプチル−５−（（５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ａ１１）：
【化１００】
2011502998.tif 000120
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．４４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（Ｂｒ、１Ｈ）、１．８４−１．４６（ｍ、１２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  １９３．９、１６７．３、１６４．１、１６２．１、１５７．２、１４９．８、１２６．５、１２６．４、１２５．５、１１９．９、１１６．５、１１６．２、１１６．０、１０８．１、５９．５、３０．８、２７．７、２６．０。
【０１９０】
（Ｚ）−３−シクロヘプチル−５−（（５−フェニルフラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ａ８）：
【化１０１】
2011502998.tif 000121
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．７０−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｂｒ、１Ｈ）、１．８３−１．４６（ｍ、１２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  １９４．１、１６７．３、１５８．３、１４９．８、１２９．３、１２９．０、１２８．８、１２４．６、１２０．０、１１６．７、１０８．５、５９．５、３０．９、２７．７、２６．０。
【０１９１】
（Ｚ）−３−シクロドデシル−５−（（５−フェニルフラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ａ２３）：
【化１０２】
2011502998.tif 000122
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．７０−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｂｒ、１Ｈ）、２．１１（ｂｒ、２Ｈ）、１．９３（ｂｒ、２Ｈ）、１．７６（ｂｒ、２Ｈ）、１．４３（ｂｒ、１６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  １９５．５、１６７．５、１５８．３、１４９．８、１２９．２、１２９．０、１２８．８、１２４．６、１２０．１、１１６．７、１０８．５、５４．１、２７．３、２４．６、２４．３、２３．０、２２．９、２２．４。
【０１９２】
（Ｚ）−３−シクロヘプチル−５−（（５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（Ａ１２）：
【化１０３】
2011502998.tif 000123
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．８０−６．７６（ｍ  １Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｂｒ、１Ｈ）、１．８５−１．４４（ｍ、１２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  １９３．６、１６７．１、１５５．１、１５０．５、１４８．８、１３０．３、１２９．９、１２８．９、１２２．６、１１９．４、１１９．０、１１６．１、１１０．２、２９．６、３０．９、２７．７、２５．９。
【０１９３】
（Ｚ）−３−シクロオクチル−５−（（５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル）メチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（Ａ２１）：
【化１０４】
2011502998.tif 000124
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、２Ｈ）、５．６４（ｂｒ、１Ｈ）、１．７５−１．５２（ｍ、１４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ  １９２．１、１６７．２、１６４．１、１６２．１、１５０．２、１３７．６、１３４．５、１２９．５、１２９．５、１２４．４、１２３．９、１１６．１、１１５．９、５８．４、３０．７、２６．４、２６．２、２５．６。
【０１９４】
（Ｚ）−３−シクロドデシル−５−（（５−（３，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（Ａ２４）：
【化１０５】
2011502998.tif 000125
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．７１−６．６７（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）６．０８（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）５．７４（Ｂｒ、１Ｈ）２．１０（ｂｒ、２Ｈ）、１．９１（ｂｒ、２Ｈ）、１．７４（ｂｒ、２Ｈ）、１．４３（ｂｒ、１６Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  １９５．０、１６７．４、１５５．７、１５１．８、１５１．７、１５１．６、１５１．５、１５０．１、１４９．８、１４９．７、１４９．６、１４９．５、１２６．３、１２６．３、１２６．２、１２０．８、１２０．７、１２０．７、１２０．７、１１９．６、１１８．１、１１８．０、１１６．３、１１３．４、１１３．３、１０９．０、５４．３、５３．０、２７．３、２４．５、２４．３、２３．０、２２．９、２２．４。
【０１９５】
（Ｚ）−３−シクロドデシル−２−チオキソ−５−（（５−ｐ−トリルフラン−２−イル）メチレン）チアゾリジン−４−オン（Ａ２５）：
【化１０６】
2011502998.tif 000126
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（Ｂｒ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｂｒ、２Ｈ）、１．９４（ｂｒ、２Ｈ）、１．７７（ｂｒ、２Ｈ）、１．４３（ｂｒ、１６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ  １９５．５、１６７．５、１５８．７、１４９．５、１３９．０、１２９．８、１２７．２、１２４．５、１１９．７、１０６．６、５４．１、５３．１、２４．１、２２．７、２２．６、２１．０。
【０１９６】
（Ｚ）−３−シクロドデシル−５−（（５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（Ａ２７）：
【化１０７】
2011502998.tif 000127
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ  ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．８１−６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｂｒ、１Ｈ）、２．１０（ｂｒ、２Ｈ）、１．９２（ｂｒ、２Ｈ）、１．７５（ｂｒ、２Ｈ）、１．４３（ｂｒ、１６Ｈ）。
【０１９７】
（Ｚ）−３−シクロドデシル−５−（（５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（Ａ２６）：
【化１０８】
2011502998.tif 000128
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ  ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、２Ｈ）、５．７２（Ｂｒ、１Ｈ）、２．０９（ｂｒ、２Ｈ）、１．９１（ｂｒ、２Ｈ）、１．７３（ｂｒ、２Ｈ）、１．４３（ｂｒ、１６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ  １９３．４、１６７．５、１６４．１、１６２．１、１５０．３、１３７．５、１３４．６、１２９．５、１２９．４、１２４．４、１２４．１、１１６．１、１１５．９、５４．４、２７．３、２４．５、２４．３、２３．０、２２．９、２２．４。
【０１９８】
（Ｚ）−３−シクロドデシル−５−（（５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル）メチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（Ａ２９）：
【化１０９】
2011502998.tif 000129
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、２Ｈ）、５．７２（Ｂｒ、１Ｈ）、２．０９（ｂｒ、２Ｈ）、１．９１（ｂｒ、２Ｈ）、１．７４（ｂｒ、２Ｈ）、１．４２（ｂｒ、１６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  １９３．４、１６７．５、１６４．１、１６２．１、１５０．３、１３７．５、１３４．６、１２９．５、１２９．４、１２４．４、１２４．１、１１６．１、１１５．９、５４．４、２７．３、２４．５、２４．３、２３．０、２２．９、２２．４。
【０１９９】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−チオキソ−５−（（５−ｐ−トリルフラン−２−イル）メチレン）−チアゾリジン−４−オン（Ａ３０）：
【化１１０】
2011502998.tif 000130
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）２．６６−２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．７６−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．２８（ｍ、４Ｈ）、１．１３−１．１１（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  １９６．３、１６７．５、１５８．６、１４９．６、１３９．０、１２９．８、１２６．７、１２４．６、１２０．０、１１６．７、１０７．９、６２．８、４１．７、３８．０、３６．７、３５．２、２９．４、２８．１、２１．０。
【０２００】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（４−メトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ａ３１）：
【化１１１】
2011502998.tif 000131
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、１Ｈ）、２．６７−２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．２９（ｍ、４Ｈ）、１．１３−１．１１（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  １９６．３、１６７．５、１６０．６、１５８．７、１４９．３、１２６．２、１２２．１、１２０．４、１１９．４、１１６．８、１１４．７、１０７．１、６２．８、５４．７、４１．７、３８．０、３６．７、３５．２、２９．４、２８．１。
【０２０１】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（３，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ａ３２）：
【化１１２】
2011502998.tif 000132
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．６９−６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．５３（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、１Ｈ）、１．７６−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．２８（ｍ、４Ｈ）、１．１３−１．１０（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  １９５．８、１６７．４、１５５．６、１５１．８、１５１．７、１５１．６、１５１．５、１５０．２、１４９．８、１４９．７、１４９．５、１２１．１、１２０．８、１２０．７、１２０．７、１２０．７、１１９．４、１１８．１、１１８．０、１１６．２、１１３．４、１１３．３、１０９．０、６２．９、４１．７、３８．０、３６．７、３５．２、２９．３、２８．１。
【０２０２】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ａ３３）：
【化１１３】
2011502998.tif 000133
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．４４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５４（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、１Ｈ）、１．７７−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．２９（ｍ、４Ｈ）、１．１４−１．１１（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  １９６．１、１６７．５、１６４．０、１６２．１、１５７．２、１４９．８、１２６．５、１２６．４、１２５．５、１２０．４、１１９．８、１１６．５、１１６．２、１１６．０、１０８．１、６２．９、４１．７、３８．０、３６．７、３５．２、２９．４、２８．１。
【０２０３】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ａ３４）：
【化１１４】
2011502998.tif 000134
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）：δ  ８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、１Ｈ）、２．５１−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、１Ｈ）、１．７４−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．０８（ｍ、５Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）：δ  １９５．７、１６６．６、１５９．０、１５４．５、１３４．５、１２０．９、１１９．１、１１８．５、１１６．４、１１３．５、１０４．６、６２．０、４０．７、３７．０、３５．７、３４．２、２８．４、２７．２。
【０２０４】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ａ３５）：
【化１１５】
2011502998.tif 000135
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、６．７８−６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、１Ｈ）、１．７６−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．２９（ｍ、４Ｈ）、１．１３−１．１１（ｍ、１Ｈ）。
【０２０５】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ａ３６）：
【化１１６】
2011502998.tif 000136
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．７０−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５４（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、１Ｈ）、１．７７−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．２８（ｍ、４Ｈ）、１．１４−１．１１（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  １９６．２、１６７．５、１５８．２、１４９．９、１２９．３、１２９．０、１２８．８、１２４．５、１２０．４、１１９．９、１１６．６、１０８．５、６２．８、４１．７、３８．０、３６．７、３５．２、２９．４、２８．１。
【実施例２】
【０２０６】
３−Ｎ−シクロアルキル−５−（置換または非置換のビフェニル−３−イル）メチレン−２−チオキソチアゾリジン−４−オンの調製
類似体の調製（５）：ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の３−Ｎ−シクロアルキル−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（０．５ｍｍｏｌ）および置換または非置換のビフェニル−３−カルボキサルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＡｃＯＮａ（１２３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１６時間還流した。室温まで冷却した後、該混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、有機相を水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、酢酸エチル−ヘキサンから残渣を再結晶化して、所望の生成物を得た。
【０２０７】
以下は、スキームＩＩおよび実施例２の手順を用いて調製される化合物の非限定的な例である。
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ｆ１）：
【化１１７】
2011502998.tif 000137
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６６−７．５４（ｍ、７Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．０５−５．００（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．４４−１．２７（ｍ、３Ｈ）。
【０２０８】
（Ｚ）−３−シクロオクチル−５−［（３’−フルオロビフェニル−３−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ｆ２）：
【化１１８】
2011502998.tif 000138
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６８−７．０８（ｍ、９Ｈ）、５．３８−５．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．６７（ｍ、１２Ｈ）。
【０２０９】
（Ｚ）−３−シクロヘプチル−５−［（３’−フルオロビフェニル−３−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ｆ３）：
【化１１９】
2011502998.tif 000139
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６８−７．０８（ｍ、９Ｈ）、５．３８−５．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．６７（ｍ、１２Ｈ）。
【０２１０】
（Ｚ）−３−シクロヘプチル−５−［（３’−フルオロビフェニル−３−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ｆ４）：
【化１２０】
2011502998.tif 000140
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６６−７．５４（ｍ、７Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｂｒ、１Ｈ）、２．４０−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．５４（ｍ、１２Ｈ）。
【０２１１】
（Ｚ）−３−シクロオクチル−５−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ｆ５）：
【化１２１】
2011502998.tif 000141
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６６−７．５４（ｍ、８Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．３７（ｂｒ、１Ｈ）、２．４０−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．５７（ｍ、１４Ｈ）。
【０２１２】
（Ｚ）−３−シクロペンチル−５−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ｆ６）：
【化１２２】
2011502998.tif 000142
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６７−７．５４（ｍ、７Ｈ）、７．１８−７．１５（ｍ、２Ｈ）、５．５４−５．４７（ｍ、１Ｈ）、２．２７−１．６６（ｍ、８Ｈ）。
【０２１３】
（Ｚ）−３−アダマンタン−５−［（３’−フルオロビフェニル−３−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ｆ７）：
【化１２３】
2011502998.tif 000143
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６８−７．０８（ｍ、７Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、２．５２−２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．００−１．７３（ｍ、１０Ｈ）。
【実施例３】
【０２１４】
３−Ｎ−シクロアルキル−５−［（フェニルまたは置換フェニル）フラン−２−イル］メチレン−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは３−Ｎ−シクロアルキル−５−［（フェニルまたは置換フェニル）チオフェン−２−イル］メチレンチアゾリジン−２，４−ジオンの調製
３−シクロアルキルチアゾリジン−２，４−ジオンの調製（６）：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（６．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＡＤ（５．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）を−７８℃で２分以内に添加し、形成された混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、続いて対応するシクロアルキルアルコール（３０ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。１０分間撹拌した後、チアゾリジン−２，４−ジオン（２．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を上記溶液に−７８℃で添加して、形成された混合物を最初に−７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温まで温めてから一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加することにより反応物を活性化させ、形成された固体を濾過にかけ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いて水相を抽出した。併せた有機相を鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、シリカゲル（酢酸エチル−ヘキサン）上のカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、所望の化合物を得た。
【０２１５】
チアゾリジン−２，４−ジオン類似体の調製（７）：ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の３−Ｎ−シクロアルキル−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．５ｍｍｏｌ）および５−アリールまたは５−置換アリールフラン−２−イルカルボキサルデヒド、５−アリールまたは５−置換アリールチオフェン−２−イル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｙｌ）カルボキサルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＡｃＯＮａ（１２３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１６時間還流した。室温まで冷却した後、該混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、有機相を水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、酢酸エチル−ヘキサンから残渣を再結晶化して、所望の生成物を得た。
【０２１６】
以下は、スキームＩＩＩおよび実施例３の手順を用いて調製される化合物の非限定的な例である。
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［（３−ニトロフェニル）フラン−２−イル］メチレン｝チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｂ１）：
【化１２４】
2011502998.tif 000144
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ８．２６（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、６．８６−６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３−４．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．６４（ｍ、５Ｈ）、１．４８（ｍ、３Ｈ）。
【０２１７】
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［（４−メトキシフェニル）フラン−２−イル］メチレン｝チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｂ２）：
【化１２５】
2011502998.tif 000145
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６３（ｍ、２Ｈ）、６．８４−６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６−４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．５２−２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．２１−１．１０（ｍ、３Ｈ）。
【０２１８】
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−［（５−フェニルフラン−２−イル）メチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｂ４）：
【化１２６】
2011502998.tif 000146
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．６９−７．６８（ｓ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４−４．４８（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．１０（ｍ、３Ｈ）。
【０２１９】
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］メチレン｝チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｂ５）：
【化１２７】
2011502998.tif 000147
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．８２−６．７７（ｍ、４Ｈ）、４．５２−４．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．１７−１．１２（ｍ、３Ｈ）。
【０２２０】
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−イル］メチレン｝チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｂ６）：
【化１２８】
2011502998.tif 000148
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４−４．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．０８（ｍ、３Ｈ）。
【０２２１】
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［（４−フルオロフェニル）フラン−２−イル］メチレン｝チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｂ７）：
【化１２９】
2011502998.tif 000149
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５−４．４９（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．１８−１．１２（ｍ、３Ｈ）。
【実施例４】
【０２２２】
３−Ｎ−シクロアルキル−５−［（フェニルまたは置換フェニル）フラン−２−イル］メチレン−２−チオキソイミダゾリジン−４−オンまたは３−Ｎ−シクロアルキル−５−［（フェニルまたは置換フェニル）チオフェン−２−イル］メチレン−２−チオキソイミダゾリジン−４−オンの調製
３−シクロアルキル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オンの調製（８）：クロロホルム（２５ｍＬ）中のグリシンエチルエステルイソチオシアネート（１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム（２５ｍＬ）中のシクロアルキルアミン（７．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間撹拌した後、溶液を３０分間還流し、その後、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をエタノール（２５ｍＬ）に溶解して、５０％水性ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加した。溶液を２時間還流し、次いで溶媒を真空下で除去した。次いで、未精製の３−シクロアルキル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オンをエタノールから再結晶化した。
【０２２３】
２−チオキソイミダゾリジン−４−オン類似体の調製（９）：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の上記の調製した３−シクロアルキル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた黄色い溶液を１分間撹拌し、その後、室温で固体である５−アリールもしくは５−置換アリールフラン−２−イルカルボキサルデヒド、または５−アリールもしくは５−置換アリールチオフェン−２−イル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｙｌ）カルボキサルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）のいずれかを、室温で添加した。混合物を６時間撹拌した。水性ＮＨ４Ｃｌの添加により反応を停止し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。粗生成物をエタノールから再結晶化して、所望の生成物を得た。
【０２２４】
以下は、スキームＩＶおよび実施例４の手順を用いて調製される化合物の非限定的な例である。
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］メチレン｝−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（Ｃ１）：
【化１３０】
2011502998.tif 000150
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１７（ｂｒ、１Ｈ）、７．７５−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．５８（ｍ、２Ｈ）、６．８０−６．７６（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．１８−１．１２（ｍ、３Ｈ）。
【０２２５】
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］メチレン｝−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（Ｃ２）：
【化１３１】
2011502998.tif 000151
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６１（ｂｒ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．６１−４．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．２４（ｍ、３Ｈ）。
【０２２６】
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［（３−ニトロフェニル）チオフェン−２−イル］メチレン｝−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（Ｃ３）：
【化１３２】
2011502998.tif 000152
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）：δ  ８．２４−８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、６．７７−６．７４（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．２３（ｍ、４Ｈ）。
【０２２７】
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［（２−フルオロピリジン−３−イル）フラン−２−イル］メチレン｝−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（Ｃ４）：
【化１３３】
2011502998.tif 000153
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１４（ｂｒ、１Ｈ）、８．２３−８．１７（ｍ、１Ｈ）、８．１３−８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．６９（ｍ、５Ｈ）、１．４２−１．２６（ｍ、３Ｈ）。
【０２２８】
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−イル］メチレン｝−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（Ｃ５）：
【化１３４】
2011502998.tif 000154
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０６（ｂｒ、１Ｈ）、７．６５−７．４１（ｍ、５Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、４．６０−４．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．６９（ｍ、５Ｈ）、１．４２−１．２６（ｍ、３Ｈ）。
【０２２９】
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］メチレン｝−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（Ｃ６）：
【化１３５】
2011502998.tif 000155
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０９（ｂｒ、１Ｈ）、７．７７−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．８０−６．７２（ｍ、２Ｈ）、４．６１−４．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．６９（ｍ、５Ｈ）、１．４２−１．２６（ｍ、３Ｈ）。
【０２３０】
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［（ピリジン−３−イル）フラン−２−イル］メチレン｝−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（Ｃ７）：
【化１３６】
2011502998.tif 000156
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０５（ｂｒ、１Ｈ）、８．０７−６．４７（ｍ、７Ｈ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．６９（ｍ、５Ｈ）、１．４２−１．２６（ｍ、３Ｈ）。
【０２３１】
（Ｚ）−３−シクロヘプチル−５−｛［（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］メチレン｝−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（Ｃ８）：
【化１３７】
2011502998.tif 000157
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０９（ｂｒ、１Ｈ）、７．７７−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．８０−６．７２（ｍ、２Ｈ）、４．６１−４．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．５４（ｍ、７Ｈ）、１．４２−１．２６（ｍ、３Ｈ）。
【実施例５】
【０２３２】
３−Ｎ−シクロアルキル−５−［（フェニルまたは置換フェニル）フラン−２−イル］メチレンイミダゾリジン−２，４−ジオンまたは３−Ｎ−シクロアルキル−５−［（フェニルまたは置換フェニル）チオフェン−２−イル］メチレンイミダゾリジン−２，４−ジオンの調製
３−シクロアルキル−イミダゾリジン−２，４−ジオンの調製（１０）：クロロホルム（２５ｍＬ）中のグリシンエチルエステルイソチオシアネート（１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム（２５ｍＬ）中のシクロアルキルアミン（７．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間撹拌した後、溶液を３０分間還流し、その後、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をエタノール（２５ｍＬ）に溶解して、５０％水性ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加した。溶液を２時間還流し、溶媒を真空下で除去した。未精製の３−シクロアルキル−イミダゾリジン−２，４−ジオンをエタノールから再結晶化した。
【０２３３】
イミダゾリジン−２，４−ジオン類似体の調製（９）：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の上記の調製した３−シクロアルキル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた黄色い溶液を１分間撹拌し、その後、５−アリールもしくは５−置換アリールフラン−２−イルカルボキサルデヒド、または５−アリールもしくは５−置換アリールチオフェン−２−イルカルボキサルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）のいずれかを、室温で添加した。得られた混合物を６時間撹拌した。次いで、水性ＮＨ４Ｃｌの添加により反応を停止し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。粗生成物をエタノールから再結晶化して、所望の生成物を得た。
【０２３４】
以下は、スキームＶおよび実施例５の手順を用いて調製される化合物の非限定的な例である。
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［５−（４−メチルフェニル）フラン−２−イル］メチレン｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｅ１）：
【化１３８】
2011502998.tif 000158
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６１−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｂｒ、１Ｈ）、７．２３−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、４．０９−４．０２（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．２６（ｍ、８Ｈ）。
【０２３５】
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−イル］メチレン｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｅ２）：
【化１３９】
2011502998.tif 000159
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．７３−６．６８（ｍ、２Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．０８−４．０３（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．２５（ｍ、８Ｈ）。
【０２３６】
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−イル］メチレン｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｅ３）：
【化１４０】
2011502998.tif 000160
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５５−６．４４（ｍ、７Ｈ）、４．０９−４．０３（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．２５（ｍ、８Ｈ）。
【０２３７】
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［（２−フルオロピリジン−３−イル）フラン−２−イル］メチレン｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｅ４）：
【化１４１】
2011502998.tif 000161
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４５−８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．２５（ｍ、８Ｈ）。
【０２３８】
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［５−（４−メチルフェニル）フラン−２−イル］メチレン｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｅ５）：
【化１４２】
2011502998.tif 000162
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８２（ｂｒ、１Ｈ）、７．５８−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．７３−６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．６９−６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．０８−４．０３（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２３−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．２６（ｍ、８Ｈ）。
【０２３９】
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−［（５−フェニルフラン−２−イル）メチレン］−イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｅ６）：
【化１４３】
2011502998.tif 000163
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８９（ｂｒ、１Ｈ）、７．７４−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．７９−６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．０９−４．０２（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．２５（ｍ、８Ｈ）。
【０２４０】
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−イル］メチレン｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｅ７）：
【化１４４】
2011502998.tif 000164
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５５−６．４４（ｍ、７Ｈ）、４．０９−４．０３（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．２５（ｍ、８Ｈ）。
【０２４１】
（Ｚ）−３−シクロヘプチル−５−［（５−フェニルフラン−２−イル）メチレン］−イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｅ８）：
【化１４５】
2011502998.tif 000165
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８９（ｂｒ、１Ｈ）、７．７４−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．７９−６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．２３−４．１８（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．２８（ｍ、１０Ｈ）。
【０２４２】
（Ｚ）−３−シクロヘプチル−５−｛［５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］メチレン｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｅ９）：
【化１４６】
2011502998.tif 000166
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７６−７．０２（ｍ、７Ｈ）、４．０９−４．０２（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．２８（ｍ、１０Ｈ）。
【０２４３】
（Ｚ）−３−シクロヘプチル−５−｛［（３−ニトロフェニル）フラン−２−イル］メチレン｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｅ１０）：
【化１４７】
2011502998.tif 000167
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６５−７．０３（ｍ、７Ｈ）、４．０９−４．０３（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．１６（ｍ、１０Ｈ）。
【０２４４】
（Ｚ）−３−シクロヘプチル−５−｛［（４−メチルフェニル）フラン−２−イル］メチレン｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｅ１１）：
【化１４８】
2011502998.tif 000168
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８２（ｂｒ、１Ｈ）、７．５８−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．７３−６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．６９−６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．２３−４．１８（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．２６（ｍ、１０Ｈ）。
【０２４５】
（Ｚ）−３−シクロヘプチル−５−｛［（２−フルオロピリジン−３−イル）フラン−２−イル］メチレン｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｅ１２）：
【化１４９】
2011502998.tif 000169
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４４−８．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．２５（ｍ、１０Ｈ）。
【０２４６】
（Ｚ）−３−シクロヘプチル−５−｛［（３，４−ｉフルオロフェニル）フラン−２−イル］メチレン｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｅ１３）：
【化１５０】
2011502998.tif 000170
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８９（ｂｒ、１Ｈ）、７．４９−７．３６（ｍ、５Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、４．６９−４．６４（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．２６（ｍ、１０Ｈ）。
【０２４７】
（Ｚ）−３−シクロヘプチル−５−｛［５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フラン−２−イル］メチレン｝−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ｅ１４）：
【化１５１】
2011502998.tif 000171
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０３（ｂｒ、１Ｈ）、８．１３−６．４１（ｍ、７Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．２６（ｍ、１０Ｈ）。
【実施例６】
【０２４８】
ウイルス感染を治療または予防する方法
本明細書に記載される化合物は、ウイルス感染を治療または予防するために使用することができる。例えば、該化合物は、ウイルスの攻撃に対してある種を接種するために、または感染後の治療として、使用することができる。これは、次のように証明することができる：（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−イル］−メチレン｝−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物Ａ１）、または（Ｚ）−３−シクロオクチル−５−｛［（４−メチルフェニル）フラン−２−イル］メチレン｝−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物Ａ１７）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、増殖培地で希釈して阻害剤溶液を形成した。該阻害剤溶液を、ウイルス接種物（例えば、Ａ／Ｕｄｏｒｎ／７２（Ｈ３Ｎ２））および細胞増殖培地に添加し、Ａ１またはＡ１７の最終濃度は５０ｎｍであった。ウイルス接種物は、ＭＤＣＫ細胞単層の接種前にＡ１またはＡ１７とともに１時間３７℃でインキュベートするか、または所定の時点で細胞培養液に添加した。図１は、観察されたウイルス収量の変化を表している。接種前にＡ１またはＡ１７とともに１時間インキュベートしたサンプルは、未処理のＭＤＣＫ細胞と比べて、ウイルスの濃度において少なくとも３ログの差があることを示す。さらに、接種後にＡ１およびＡ１７で処理した細胞培養液はウイルス収量の低下を示した。
【０２４９】
本明細書に記載される化合物の効果的な濃度を決定するために、次の手順により本明細書に記載される化合物のＥＣ５０値を得た。ＤＭＳＯ中の様々な濃度の化合物を、１００〜２５０ｐｆｕのウイルス接種物（例えば、Ａ／Ｕｄｏｒｎ／７２（Ｈ３Ｎ２））とともに事前にインキュベートした。図２は、プラークアッセイにおける、様々な濃度のＡ１化合物のテストプレートの写真を提供する。このアッセイから、化合物Ａ１のＥＣ５０値は、約０．４ナノモル（≦０．４ｎＭ）以下であると決定した。他のインフルエンザウイルス株に対する化合物Ａ１のＥＣ５０を、同じ方法によって決定した（下の表Ｉにデータを示す）。様々なインフルエンザウイルス株に対する他のいくつかの化合物のＥＣ５０値を、同じ方法によって決定した（下の表Ｇにデータを示す）。
【実施例７】
【０２５０】
表面融合タンパク質の不安定化による融合の阻害方法
本明細書に記載される化合物は、ビリオン上の表面融合タンパク質によって媒介される融合を阻害するために使用することができる。これは、次のように証明することができる。（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−イル］−メチレン｝−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物Ａ１）を、平均分子量約４００（ＰＥＧ４００）を有するポリエチレングリコールに溶解した。Ａ１溶液をインフルエンザウイルス（Ａ／Ｕｄｏｒｎ／７２（Ｈ３Ｎ２））とともにインキュベートし、Ａ１の最終濃度は１０μＭであった。Ａ１結合ウイルスをヒト赤血球細胞とともにインキュベートして、混合物のｐＨを低下させることにより膜融合を誘導した。図３は、様々なｐＨ値でのＡ１の膜融合に対する阻害剤効果を示す。
【０２５１】
本明細書に記載される化合物は、ビリオン上の表面融合タンパク質を不安定化させるためにも使用することができる。これは、次のように証明することができる。（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−｛［５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−イル］−メチレン｝−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物Ａ１）を、平均分子量約４００（ＰＥＧ４００）を有するポリエチレングリコールに溶解した。Ａ１溶液を、組み換えインフルエンザウイルスのヘマグルチニン（Ａ／Ｗｙｏｍｉｎｇ／３／０３）とともにインキュベートし、Ａ１の最終濃度は５μＭであった。Ａ１で処理したＨＡをプロテアーゼトリプシンとともにインキュベートし、トリプシンの最終濃度は２ｎｇ／μＬであった。図４は、ｐＨ７．０およびｐＨ５．０でのＡ１のＨＡに対する不安定化効果を示す。
【実施例８】
【０２５２】
タンパク質分解感受性アッセイ
本明細書に記載される化合物はヘマグルチニンに結合する能力を持ち、したがって、融合タンパク質を不安定化させる。次の手順を用いて、不安定化の増大、ひいては本明細書に記載される化合物によって引き起こされる、タンパク質分解攻撃に対するヘマグルチニンの感受性の増加を判定することができる。融合した立体構造で、ＨＡはプロテアーゼ消化に対してより高い感受性を示す。この特性は、融合阻害剤がＨＡと相互作用するかどうかを検証するために用いることができる（Ｌｕｏ  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．  “Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ａ  ｖｉｒｕｓ．”  Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  （１９９７）；  ７１（５）：４０６２−７０）。
【０２５３】
ヘマグルチニン外部ドメインの精製した三量体は、検査する化合物とともに濃度５μＭでインキュベートすることができる。三量体を、未処理の対照ＨＡと、試験化合物を溶解するために使用される溶媒であるＤＭＳＯで処理したＨＡとともにｐＨ７．０およびｐＨ５．０でトリプシン消化に供する。ｐＨ５．０のサンプルについては、ＨＡ三量体をｐＨ５．０の緩衝剤で１５分間処理して、ｐＨ７．０まで中和する。トリプシン（２０ｎｇ）を１０μＬのサンプルに添加し、３７℃で１時間消化を進める。存在するＨＡの量を、抗ＨＡ（Ｈ３）抗血清を用いたウエスタンブロットゲル電気泳動により評価する。有効な阻害剤を含有するサンプルは、トリプシンによるＨＡの消化を増加させる。
【実施例９】
【０２５４】
ＭＤＣＫ細胞におけるプラークアッセイ
次のアッセイを用いて化合物の抗ウイルス活性についてスクリーニングすることができる。メイディン・ダービー・イヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞を、６ウェルプレートで単層に培養することができる。１２０ＰＦＵのＡ／Ｕｄｏｒｎ／７２（Ｈ３Ｎ２）ウイルスを、各ウェルに添加することができる。所定の投与量の阻害剤化合物をウイルス接種物とともに添加して（０時間）、抗ウイルス活性を決定することができる。化合物を溶解するために使用する対応する量のＤＭＳＯを、陰性対照として別のウェルに添加することができる。
【０２５５】
Ｋａｔｉらのプロトコル（Ｋａｔｉ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  “Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｉｏｎ  ｏｆ  Ａ−３１５６７５，  ａ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  Ｓｔｒａｉｎ  Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ｖｉｒｕｓ  Ｎｅｕｒａｍｉｄｉｄａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ”  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  Ａｐｒ  （２００２）  ｐ．  １０１４−１０２１）にしたがって、ＭＤＣＫ細胞およびＡ／Ｕｄｏｒｎ／７２（Ｈ３Ｎ２）ウイルスを用いたプラークアッセイにおいて、阻害剤化合物の存在下および不在下で、所与の時点でのウイルスの収量を決定することができる。例えば、ＭＤＣＫ細胞は、１０％ウシ胎仔血清を補充したＤＭＥＭ、ＨＥＰＥＳ緩衝液２０ｍＭ、および抗生物質の中に維持した。フラスコ内で、５％のＣＯ２下で細胞を３７℃で培養した。６ウェルトレーにおいて、ＭＤＣＫ細胞の単層が９５％コンフルエントになったとき、ＤＭＥＭ０．１ｍＬ中のインフルエンザウイルス接種物を各ウェルに添加した。３７℃で１．０時間吸収させた後、感染細胞を温めたＰＢＳで１回洗浄し、ウェルをトリプシンを補充したＤＭＥＭ中の０．６％アガロースで重層した。感染から４８時間後、寒天重層を除去し、単層を１０％ホルムアルデヒド中の０．１％クリスタルバイオレットで染色した。試験化合物の臨床分離株に対する抗ウイルス効果を、各薬剤濃度でプラークの数を数えることにより評価した。薬剤の５０％有効濃度、すなわちプラークの数を５０％減少させた濃度（ＥＣ５０）を、視覚による検査で決定した。
【０２５６】
下の表Ａ〜Ｉは、本明細書に記載される様々な化合物について、上記プラークアッセイの様々な濃度における結果を提供する。
表Ａ
【表１９】
2011502998.tif 000172
【０２５７】
【表２０】
2011502998.tif 000173
【０２５８】
【表２１】
2011502998.tif 000174
【０２５９】
【表２２】
2011502998.tif 000175
【０２６０】
【表２３】
2011502998.tif 000176
【０２６１】
【表２４】
2011502998.tif 000177
【０２６２】
【表２５】
2011502998.tif 000178
【０２６３】
【表２６】
2011502998.tif 000179
【０２６４】
【表２７】
2011502998.tif 000180
【０２６５】
【表２８】
2011502998.tif 000181
【０２６６】
【表２９】
2011502998.tif 000182
【０２６７】
表Ｂ
【表３０】
2011502998.tif 000183
【０２６８】
【表３１】
2011502998.tif 000184
【０２６９】
表Ｃ
【表３２】
2011502998.tif 000185
【０２７０】
【表３３】
2011502998.tif 000186
【０２７１】
表Ｄ
【表３４】
2011502998.tif 000187
【０２７２】
表Ｅ
【表３５】
2011502998.tif 000188
【０２７３】
【表３６】
2011502998.tif 000189
【０２７４】
【表３７】
2011502998.tif 000190
【０２７５】
表Ｆ
【表３８】
2011502998.tif 000191
【０２７６】
【表３９】
2011502998.tif 000192
【０２７７】
表Ｇ
【表４０】
2011502998.tif 000193
【０２７８】
表Ｈ
【表４１】
2011502998.tif 000194
【０２７９】
表Ｉ
プラーク減少アッセイにおける、異なるインフルエンザウイルス株に対するＰ２５Ｈ２のＥＣ５０値
【表４２】
2011502998.tif 000195
【０２８０】
表Ａ〜Ｉに列挙した量は、阻害剤が存在しない場合（対照）の数と比較した、サンプル中に残留するプラークの割合である。
【０２８１】
添付する特許請求の範囲の化合物および方法は、本明細書に記載される特定の化合物および方法によって範囲を限定されるものではなく、その特定の化合物および方法は、特許請求の範囲のいくつかの態様の例示であることが意図され、機能的に同等である任意の化合物および方法は、この開示の範囲内である。本明細書において示されるおよび記載されるものに加えて、該化合物および方法の様々な変更が、付属の特許請求の範囲の範疇に入ることが意図される。さらに、該化合物および方法の特定の代表的な化合物、方法、および態様のみが、具体的に記載されているが、他の化合物および方法も、付属の特許請求の範囲の範疇に入ることが意図される。したがって、ステップ、要素、構成成分、または構成物の組み合わせは、明示的に本明細書に記述され得るが、しかしながら、たとえ明示的に述べられていなくても、他のすべてのステップ、要素、成分、または構成物の組み合わせが含まれる。
【図１】
2011502998.tif 000200
【図２】
2011502998.tif 000201
【図３】
2011502998.tif 000202
【図４】
2011502998.tif 000203
【手続補正書】
【提出日】平成22年5月7日(2010.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物
【化１】
2011502998.tif 000204
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｘは、ＳまたはＮＨであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｚは、置換もしくは非置換の５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環、またはフェニルから選択され、
Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール環から選択され、
Ｌは、直接結合であるか、または置換もしくは非置換の結合単位であり、前記結合単位は、１〜４個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄から選択される２個までのヘテロ原子と、を有し、
ＸがＳである場合、Ｒは、置換もしくは非置換の縮合または二環式シクロアルキル環から選択され、ＸでＮＨある場合、Ｒは、置換もしくは非置換の縮合または二環式シクロアルキル環、または３〜１４個の炭素環原子を有する置換もしくは非置換のシクロアルキル環から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
ＸがＳである場合、Ｒは、オクタヒドロ−ペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、デカヒドロナフタレニル、デカヒドロアズレニル、デカヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル（ａｎｎｕｌｅｎｙｌ）、ビシクロ［１．１．０］−ブタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ−［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．２］デカニル、およびアダマンチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮＨである場合、Ｒは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロウンデシル、オクタヒドロ−ペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、デカヒドロナフタレニル、デカヒドロアズレニル、デカヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル（ａｎｎｕｌｅｎｙｌ）、ビシクロ［１．１．０］−ブタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ−［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．２］デカニル、およびアダマンチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚは、置換もしくは非置換のフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジニル、またはトリアジニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、式
【化２】
2011502998.tif 000205
を有し、式中、ＸおよびＹは、それぞれ独立してＣＨおよびＮから選択され、Ｒａは５個までの有機ラジカルを表し、前記ラジカルは水素に対する置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、ハロゲン、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のＣ５−Ｃ１０アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２ヘテロアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキニル、Ｃ１−Ｃ９置換または非置換の複素環、Ｃ１−Ｃ１１置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ５アルコキシアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５アルコキシアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５アルコキシアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ５アミノアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５アミノアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５アミノアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ５カルボキシアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５カルボキシアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５カルボキシアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ５アミドアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５アミドアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５アミドアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ５シアノアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５シアノアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５シアノアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ５ニトロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ニトロアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ニトロアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ５スルホニルアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５スルホニルアルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５スルホニルアルキニル、置換または非置換のアミノ、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはニトロから独立して選択される１〜５個の有機ラジカルで置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、＝ＣＨ−、＝ＣＨＣＨ２−、＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｎ＝、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のうちのいずれかに記載の１つ以上の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
【請求項９】
第２の化合物または組成物をさらに含み、前記第２の化合物または組成物は抗ウイルス化合物である、請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物または組成物。
【請求項１０】
第２の化合物または組成物をさらに含み、前記第２の化合物または組成物は、ヌクレオシドもしくはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、酵素阻害剤、侵入阻害剤、構築阻害剤、成熟阻害剤、Ｍ２阻害剤、またはノイラミニダーゼ阻害剤である、請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物または組成物。
【請求項１１】
第２の化合物または組成物をさらに含み、前記第２の化合物または組成物は、アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラルテグラビル、マラビロク、エンフビルチド、ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ）、バイブコン（ＶＩＶＥＣＯＮ（登録商標））、アバカビル、ジドブジン、エムトリシタビン、ラミブジン、ジダノシン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、コンビビル（ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標））（ジドブジン＋ラミブジン）、エプジコム（ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標））（アバカビル＋ラミブジン）、トリジビル（ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標））（アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン）、ツルバダ（ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標））（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、スタブジン、ラシビル、アムドキソビル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、エルブシタビン、α−エピブロミド（ａｌｐｈａ−ｅｐｉｂｒｏｍｉｄｅ）、アルデスロイキン）、ＨＩＶ免疫原、ＢＡＹ５０−４７９８、ＩＲ１０３、エトラビリン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、リルピビリン、アンプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サキナビル、ロピナビル／リトナビル、ホスアンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、エンフビルチド、マラビロク、ビクリビロック、ＰＲＯ１４０、ＴＮＸ−３５５、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ）、またはヒドロキシ尿素である、請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物または組成物。
【請求項１２】
薬物を作製するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または組成物の使用。
【請求項１３】
Ａ型インフルエンザウイルスを治療するための薬物を作製するための、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
Ｂ型インフルエンザウイルスを治療するための薬物を作製するための、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
ウイルスの細胞への侵入を阻害する、ウイルス媒介膜融合を阻害する、またはウイルス融合タンパク質を不安定化させる方法であって、請求項１〜１１に記載の１つ以上の化合物または組成物の有効量を細胞に投与するステップを含む、方法。
【国際調査報告】
2011502998.tif 000206
2011502998.tif 000207
2011502998.tif 000208