(57)【要約】  本発明は、４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンの新規な結晶形態に関する。さらに、本発明はまた、胃腸障害を治療するための新規な結晶形態の使用、それを含む医薬組成物、および新規な結晶形態を製造する方法に関する。  【化１】2011530590.tif 000009
2011530590.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形態の４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン。
【請求項２】
以下：
【表１】
2011530590.tif 000006
のｄ値を有する主ピークを実質的に示す粉末Ｘ線回折パターンを与えることを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態の４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン。
【請求項３】
以下：
【表２】
2011530590.tif 000007
のｄ値を有する主ピークを実質的に示す粉末Ｘ線回折パターンを与えることを特徴とする、請求項１または２に記載の結晶形態の４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン。
【請求項４】
以下：
【表３】
2011530590.tif 000008
のｄ値を有する主ピークを実質的に示す粉末Ｘ線回折パターンを与えることを特徴とする、請求項１または２に記載の結晶形態の４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン。
【請求項５】
本質的に図１に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを与えることを特徴とする、請求項２に定義される結晶形態の４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン。
【請求項６】
治療に使用するための請求項１〜５のいずれか１項に定義される化合物。
【請求項７】
少なくとも１つの薬学的に受容可能な添加剤との混合物中に請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項８】
胃食道逆流症、ＩＢＳ、機能性消化不良、咳、肥満、アルツハイマー病、老年性認知症、ＡＩＤＳ誘発性認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、偏頭痛、てんかん、統合失調症、うつ、不安、急性不安、強迫性障害、眼科障害、例えば網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、聴覚神経障害、例えば耳鳴、化学療法誘発性神経障害、帯状疱疹後神経痛および三叉神経痛、耐性、依存、嗜癖および渇望、神経発達障害（脆弱Ｘ、自閉症、精神遅滞、統合失調症およびダウン症候群を含む）、偏頭痛に関係する疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛性障害、急性疼痛性障害、神経障害性疼痛障害、例えば糖尿病性神経障害、関節炎およびリウマチ様疾患（ｒｈｅｕｍａｔｉｔｉｏｄ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、種々の状態（腰痛、術後痛、狭心症、腎疝痛または胆石疝痛、月経、偏頭痛および痛風を含む）と関連する疼痛、脳卒中、頭部外傷、酸素欠乏障害および虚血性傷害、低血糖、循環器疾患、およびてんかんの群から選択されるｍＧｌｕＲ５受容体仲介性障害を予防または治療するための医薬の製造における活性成分としての請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
胃食道逆流症、ＩＢＳ、機能性消化不良、咳、肥満、アルツハイマー病、老年性認知症、ＡＩＤＳ誘発性認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、偏頭痛、てんかん、統合失調症、うつ、不安、急性不安、強迫性障害、眼科障害、例えば網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、聴覚神経障害、例えば耳鳴、化学療法誘発性神経障害、帯状疱疹後神経痛および三叉神経痛、耐性、依存、嗜癖および渇望、神経発達障害（脆弱Ｘ、自閉症、精神遅滞、統合失調症およびダウン症候群を含む）、偏頭痛に関係する疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛性障害、急性疼痛性障害、神経障害性疼痛障害、例えば糖尿病性神経障害、関節炎およびリウマチ様疾患（ｒｈｅｕｍａｔｉｔｉｏｄ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、種々の状態（腰痛、術後疼痛、狭心症、腎疝痛または胆石疝痛、月経、偏頭痛および痛風を含む）と関連する疼痛、脳卒中、頭部外傷、酸素欠乏障害および虚血性傷害、低血糖、循環器疾患、およびてんかんの群から選択されるｍＧｌｕＲ５受容体仲介性障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を、それらを被る患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項１０】
請求項２に記載の結晶質の４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを製造する方法であって、以下：
ａ）非水極性溶媒中（Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノール、４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピリジンおよび塩基を混合する工程；
ｂ）混合物を少なくとも６０℃に、少なくとも１０時間加熱する工程；
ｃ）反応混合物を高くても２５℃の温度で冷却する工程；および
ｄ）冷却した反応混合物に、場合により種結晶として請求項２に記載の結晶質の４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンと一緒に、水を添加する工程を含む、上記方法。
【請求項１１】
非水極性溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよびアセトニトリルの群から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
塩基が、炭酸セシウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの群から選択されることを特徴とする、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項２に記載の結晶質の４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを製造する方法であって、結晶質または非晶形の４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを、高くても２０℃の温度で、少なくとも１時間、酢酸エチルまたは２−プロパノールの群から選択される溶媒中で懸濁することを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、予期しえない有利な特性を有する４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンの新規な結晶形態（変形Ｂ）に関する。さらに、本発明はまた、神経障害、精神障害または胃腸障害のようなｍＧｌｕＲ５受容体仲介性障害を予防または治療するための新規な結晶形態の使用に関する。本発明はまた、新規な結晶形態を含む医薬組成物ならびに新規な結晶形態を製造するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
化合物４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンは特許文献１に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【０００３】
【図１】４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、変形Ｂの粉末Ｘ線回折図形（ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００７／０４０９８２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
（発明の説明）
４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンが予想外の長所を有する新規な結晶形態で存在し得ることが、意外にも見出された。初めて開示される新規な結晶形態は、本明細書以降で、４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、変形Ｂと呼ばれる。新規な結晶形態は、その粉末Ｘ線回折パターン、特に、その７．６Åおよび５．６Åのｄ−間隔値により特徴付けられ得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って、有利な特性を有する４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンの中性型の結晶形態を提供することが本発明の目的である。
【０００７】
４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、変形Ｂを提供することが本発明の局面である。
【０００８】
４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、変形Ｂは、以下のｄ−値（ｄ−値：結晶格子中で連続的にパラレルなｈｋｌ平面の間隔）を有する主ピークを実質的に示す粉末Ｘ線回折パターンを提供することで特徴付けられる：
【表１】
2011530590.tif 000003
【０００９】
ブラッグの公式および強度から計算されたｄ値を用いて同定されたピークを、４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、変形Ｂの回折図形から抽出した。最も特徴的であり、重要で、注目すべきかつ／または再現可能な主ピークだけを一覧にしているが（多数の弱いピークは除外されている。ピークは、３５°２θまでしか列挙されない）、しかし従来の方法を使用して追加のピークを回折図形から抽出し得る。再現可能で、かつ誤差限界内のこれらの主ピークの存在は、ほとんどの状況について前記結晶変形の存在を確立するのに十分である。
【００１０】
４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、変形Ｂは、図１に基本的に示されるような粉末Ｘ線回折パターンによりさらに特徴付けられる。
【００１１】
４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、変形Ｂは、製造および後処理の間、向上した化学的および物理的安定性、低い吸湿性、より高い純度、より多い収率およびロバストな取扱特性のような非晶形に対して有利な特性を示す結晶形態である。
【００１２】
４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、変形Ｂを製造するための方法を提供することが、本発明の１つの目的である。
【００１３】
１つの実施形態において、本発明は、請求項２に記載の結晶質の４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを製造する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）非水極性溶媒中（Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノール、４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピリジンおよび塩基を混合する工程；
ｂ）混合物を少なくとも６０℃に、少なくとも１０時間加熱する工程；
ｃ）反応混合物を高くても２５℃の温度で冷却する工程；および
ｄ）冷却した反応混合物に、場合により種結晶として請求項２に記載の結晶質の４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンと一緒に水を添加する工程。
【００１４】
１つの実施形態において、非水極性溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよびアセトニトリルの群から選択される。
【００１５】
あるいは、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール）を、単一結晶化溶媒として、または共溶媒として水を含むか、または含まない任意の組み合わせとして使用し得る。さらに、エステル（例えば、酢酸エチル、ｎ−酢酸ブチル、酢酸イソプロピル）、エーテル（例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）またはケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ−ブチルケトン）が、単一結晶化溶媒または任意の組み合わせとして考慮され得る。
【００１６】
１つの実施形態において、塩基は、炭酸セシウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの群から選択される。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、結晶質の４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、変形Ｂを製造する方法を提供し、結晶質または非晶形の４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを、高くても２０℃の温度で、少なくとも１時間、酢酸エチルまたは２−プロパノールの群から選択される溶媒中で懸濁される。
【００１８】
本発明に従って得られた４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、変形Ｂは、４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンの他の結晶および非結晶形態を実質的に含まない。当然のことながら、用語「４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンの他の結晶および非結晶形態を実質的に含まない」とは、４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンの所望の結晶形態が、  １５％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満の４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンの任意の他の形態を含むことを意味する。
【００１９】
本発明に従う結晶変形は、胃食道逆流症、ＩＢＳ、機能性消化不良、咳、肥満、アルツハイマー病、老年性認知症、ＡＩＤＳ誘発性認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、偏頭痛、てんかん、統合失調症、うつ、不安、急性不安、強迫性障害、眼科障害、例えば網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、聴覚神経障害、例えば耳鳴、化学療法誘発性神経障害、帯状疱疹後神経痛および三叉神経痛、耐性（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、依存、嗜癖および渇望、神経発達障害（脆弱Ｘ、自閉症、精神遅滞、統合失調症およびダウン症候群を含む）、偏頭痛に関係する疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛性障害、急性疼痛性障害、神経障害性疼痛障害、例えば糖尿病性神経障害、関節炎およびリウマチ様疾患（ｒｈｅｕｍａｔｉｔｉｏｄ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、種々の状態（腰痛、術後痛、狭心症、腎疝痛または胆石疝痛、月経、偏頭痛および痛風を含む）と関連する疼痛、脳卒中、頭部外傷、酸素欠乏障害および虚血性傷害、低血糖症、循環器疾患、およびてんかんを予防または治療するのに有用である。
【００２０】
薬学的に受容可能な担体、賦形剤または添加剤および任意の他の活性医薬成分を伴って、活性剤として本発明に従う結晶変形を含む医薬組成物をさらに提供する。本発明の医薬組成物は、治療が所望される疾患状態に通常の方法で、例えば、経口、局所、非経口、口腔、経鼻、経膣もしくは直腸投与、または吸入もしくは吹送（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）により投与され得る。これらの目的について、本発明に従う結晶変形は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル剤、水溶液もしくは油性溶液、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏、ゲル、鼻腔用スプレー、坐薬、微粉または吸入のためのエアロゾルもしくは噴霧器の形態に、および非経口用（静脈、筋肉内または注入を含む）の滅菌の水性もしくは油性の溶液または懸濁剤または滅菌乳剤の形態に、当該分野で公知の方法で製剤され得る。
【００２１】
本発明に従う結晶変形に加えて、本発明の医薬組成物はまた、本明細書中で言及される１つまたはそれ以上の疾患状態を治療するのに有効である１種またはそれ以上の薬剤を含むか、またはこれらの薬剤と（同時または連続的に）共投与され得る。
【００２２】
動物（ヒトを含む）の治療において、式Ｉの化合物の適切な日用量は、経口投与では約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、そして非経口投与では約０．００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。活性成分の典型的な日用量は、広範囲にわたって変更され、そして関連する適応、投与経路、患者の年齢、体重および性別のような種々の因子に依存し、そして医師により決定され得る。
【００２３】
本発明の実施に際して、最も適切な投与経路ならびに治療用量は、治療される疾患の性質および重症度に依存する。用量、および投薬回数はまた、個々の患者の年齢、体重および反応に従って変更され得る。
【００２４】
本発明に従う結晶変形は、適切な医薬製剤に製剤化する前にさらに処理され得る。例えば、結晶変形は、より小さい粒子に粉砕（ｍｉｌｌ）または粉砕され（ｇｒｏｕｎｄ）得る。
【００２５】
誤解を避けるために、「治療」は、状態の治療的治療、ならびに予防を含む。
【００２６】
薬学的添加剤のような粉末Ｘ線回折により特徴付けられるサンプル中の追加物質の存在は、上で特徴付けられる結晶変形中のいくつかのピークをマスクし得る。もちろん、この事実のみでは結晶変形がサンプル中に存在しないということを証明できない。このような状況下、相当な注意が払われなければならず、そして粉末Ｘ線回折パターン中の実質的に全ての主ピークの存在が結晶変形を特徴付けるのに十分であり得る。従って、追加の物質なしに、本発明の結晶変形を分析することが好ましい。
【００２７】
本発明のさらなる局面に従って、４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、変形Ｂが必要であるか、または所望される状態を治療する方法が提供され、該方法は、治療有効量の本発明に従う結晶変形をこのような治療が必要な患者に投与することを包含する。
【００２８】
本発明に従う結晶変形は、非晶形と比較して、製造および後処理の間、向上した化学的および物理的安定性、低い吸湿性、より高い純度、より多い収率およびロバストな取扱特性を提供する形態であるという利点を有する。本発明の結晶変形は、他の公知の結晶変形よりも約２０℃高い１４１℃の明確に定義された融点を有する。当業者に当然のことながら、純度および溶媒の存在のような因子が融点に影響を与え得る。
【００２９】
結晶化される結晶形態は、特定の条件で、各結晶変形の動力学および平衡条件に関連している。従って、当業者に当然のことながら、得られる結晶変形は、結晶化プロセスの動力学および熱力学の両方に依存する。特定の熱力学的条件下（溶媒系、温度、圧力および本発明の化合物の濃度）、ある結晶変形は、別のものよりも（または実際の他のどれよりも）安定であり得る。しかし、比較的低い熱力学的安定性を有する結晶変形は、動力学的に有利であり得る。従って、さらに、時間、不純物プロファイル、撹拌、種晶（ｓｅｅｄ）の存在または不在などのような動力学的因子はまた、どの結晶変形が結晶化するかに影響を与え得る。
【００３０】
本明細中に開示される場合、用語「純粋」および「純粋な結晶化画分」とは、少なくとも９０％（ｗｔ）の純度を有する４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、変形Ｂをいう。
【００３１】
本発明を以下の実施例で説明するが、決して限定されない。
【実施例】
【００３２】
（概要）
例えば、Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ（１９９５），Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ．ａｎｄ  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．（１９９６），Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；またはＫｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載される標準方法に従って、製造したサンプルに対し粉末Ｘ線回折分析（ＸＲＰＤ）を行なった。ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ，Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ，θ−θ、Ｃｕ  Ｋα、回転サンプルを使用して、Ｘ線分析を行なった。
【００３３】
ＸＲＰＤ距離値（ｄｉｓｔａｎｃｅ  ｖａｌｕｅ）は、最終小数桁（ｌａｓｔ  ｄｅｃｉｍａｌ  ｐｌａｃｅ）で±２の範囲で変動し得る。
【００３４】
当業者に当然のことながら、例えば、優先方位を含む様々な理由で、本質的に同一の結晶形態を測定しても、ＸＲＰＤ強度は変動し得る。
【００３５】
参照実施例１
４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、変形Ａの製造
（Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールおよび４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピリジンをＷＯ２００７／０４３９３９の開示に従って得た。（Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノール（１０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）、４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピリジン（１２．８ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１４．６ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５０ｍｌ）に溶解／懸濁した。混合物を６０℃に加熱し、そしてその温度で２０時間維持した。次いで、混合物を７０℃に加熱し、そして追加の炭酸セシウム（２．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。５．５時間後、変換率は９７％であった。水（２１０ｍｌ）を混合物に１４時間中添加している間に混合物を室温まで冷却し、これにより液相および油相への相分離が生じた。次いで、混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍｌ）、酢酸イソプロピル（５０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）と混合し、これにより２つの透明な液相が生じ、これを分離した。有機相をゆっくりとエバポレートし、この後生成物が結晶化した。次いで、水で２回洗浄し、そして単離した。７５％の単離収率に相当する生成物（１２．８ｇ）が得られた。
【００３６】
実施例１
４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、変形Ｂの製造
（Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノールおよび４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピリジンをＷＯ２００７／０４３９３９の開示に従って得た。（Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノール（１３０ｇ、５１８．２ｍｍｏｌ）および４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピリジン（１６６．２ｇ、６９７．５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（６５０ｍｌ）に懸濁した。塩化セシウム（１８９．４ｇ、５８１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を７０℃に加熱した。反応液を激しい撹拌下１８時間７０℃に維持し、この後９８．５％の変換率が達成された。次いで、反応温度を２０℃に調整し、この後水（９１ｍｌ）を３０分の間中添加した。この段階で、種晶（１３０ｍｇ）を添加することにより、結晶化が開始した。次いで、スラリーを２０℃で１時間維持し、この後追加の水（５５９ｍｌ）を４時間かけて添加した。次いで、混合物を撹拌下、２０℃に一晩維持し、この後結晶をろ過し、そしてＤＭＳＯ／水（１／１）で２回、そして水で２回洗浄した。最後に、結晶を減圧下、５０℃で乾燥させた。９１％の単離収率に相当する生成物（２０７．７ｇ）が単離された。
【００３７】
実施例２
４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、変形Ｂの製造
（Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノール（４ｋｇ、１７．９ｍｏｌ）および４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピリジン（５．１ｋｇ、２１．４ｍｏｌ）、および１４．６ｇ（４４．７ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２２ｋｇ）に懸濁した。炭酸セシウム（５．９ｋｇ、１８．１ｍｏｌ）を添加し、そして混合物を７０℃に加熱した。反応液を激しい撹拌下一晩７０℃に維持し、この後追加の塩化セシウム（１．２ｋｇ、３．７ｍｏｌ）を添加した。反応液を７０℃で２時間維持し、この後変換率は＞９９％であった。次いで、反応液を清浄ろ過し（ｃｌｅａｒ−ｆｉｌｔｅｒｅｄ）、そして反応器／フィルターをＤＭＳＯ（２×４．４ｋｇ）でリンスした。次いで、反応混合物の温度を７０℃から２０℃に１時間かけて下降させた（ｒａｍｐ）。水（４．０ｋｇ）を１時間かけて添加して、結晶化を開始させ、この後混合物を１時間撹拌し続けた。水（２４．２ｋｇ）を４時間かけてさらに添加した。次いで、結晶混合物を８時間撹拌し続けた。結晶をろ過し、そしてＤＭＳＯ：水（１：１）で６回、そして水で２回洗浄した。最後に、結晶を減圧下４０℃で乾燥させた。８４％の単離収率に相当する生成物（５．８ｋｇ）が単離された。
【００３８】
実施例３
４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、変形Ｂの製造
４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、変形Ａ（参照実施例１に従って得た）を２０℃の温度で、少なくとも１時間酢酸エチルに懸濁した。４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、変形Ｂの結晶を回収した。
４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、変形Ａを２０℃の温度で、少なくとも１時間２−プロパノールに懸濁しても同じ結果が得られた。
【００３９】
実施例４
４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、変形Ｂの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン
実施例１〜３で得られた結晶化画分は、純粋な４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、変形Ｂであることを示した。変形Ｂを、以下の表ならびに図１における粉末Ｘ線回折（ＸＰＲＤ）パターンにより同定し得る。
【表２】
2011530590.tif 000004
ｄ−値：結晶格子中の連続的にパラレルなｈｋｌ面間の間隔
【００４０】
ブラッグの公式および強度から計算されたｄ値を用いて同定されたピークは、図１に示される４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、変形Ｂの回折図形から抽出されている。相対強度は信頼性が少く、そして数値の代わりに以下の定義が使用される：
【表３】
2011530590.tif 000005
【図１】
2011530590.tif 000010
【国際調査報告】
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