(57)【要約】本発明は、一般式（１）［式中、基：Ｒ１〜Ｒ１４及びＡは、本明細書及び請求の範囲中と同義である］の置換アミノ−ベンゾイミダゾール類、並びにアルツハイマー病（ＡＤ）及び類似疾患の処置のためのこれらの使用に関する。
2011510030.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化９９】
2011510030.tif 000162
［式中、
Ａは、Ｃ１−Ｃ３−アルキレン橋、アリール−、ヘテロアリール−及びヘテロシクリル−よりなる群（GA.1）から選択され、そしてここで、
上述の群（GA.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｒ１４−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−、Ｆ３Ｃ−Ｏ−、ＨＦ２Ｃ−Ｏ−、ＦＨ２Ｃ−Ｏ−、（Ｒ１３）２Ｎ−、（Ｒ１３）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、及び（Ｒ１３）２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
ｉは、整数：０、１及び２から選択され、
Ｒ１は、Ｈ−、ＨＯ−、メチル−、エチル−、Ｆ３Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｏ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−、及びＨＣ（Ｏ）−よりなる群（GR1.1）から選択され、
Ｒ２は、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｆ３Ｃ−Ｏ−、ＨＦ２Ｃ−Ｏ−、ＦＨ２Ｃ−Ｏ−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１４−Ｏ−、Ｒ１４−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、（Ｒ１３）２Ｎ−、（Ｒ１３）２Ｎ−ＣＯ−、Ｒ１３−ＣＯ−（Ｒ１３）Ｎ−、（Ｒ１３）２Ｎ−ＣＯ−（Ｒ１３）Ｎ−、Ｒ１３−ＳＯ２−（Ｒ１３）Ｎ−、（Ｒ１３）２Ｎ−ＳＯ２−及びＲ１３−ＳＯ２−よりなる群（GR2.1）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR2.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、ＨＯ−Ｃ１−６−アルキル−、ＣＨ３−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−、（Ｒ１３）２Ｎ−、（Ｒ１３）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、及び（Ｒ１３）２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ−、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｆ３Ｃ−Ｏ−、ＨＦ２Ｃ−Ｏ−、ＦＨ２Ｃ−Ｏ−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１２−Ｏ−、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｒ１２−Ｓ−、Ｒ１２−ＣＯ−、（Ｒ１３）２Ｎ−、（Ｒ１３）２Ｎ−ＣＯ−、Ｒ１３−ＣＯ−（Ｒ１３）Ｎ−、（Ｒ１３）２Ｎ−ＣＯ−（Ｒ１３）Ｎ−、Ｒ１３−ＳＯ２−（Ｒ１３）Ｎ−、（Ｒ１３）２Ｎ−ＳＯ２−及びＲ１３−ＳＯ２−よりなる群（GR3.1）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR3.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｒ１４−Ｏ−、Ｒ１４−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、（Ｒ１３）２Ｎ−、（Ｒ１３）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、及び（Ｒ１３）２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ−、フッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１４−Ｏ−、及びＲ１４−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−よりなる群（GR4.1）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR4.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、ＨＯ−Ｃ１−６−アルキル−、ＣＨ３−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−、（Ｒ１３）２Ｎ−、（Ｒ１３）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、及び（Ｒ１３）２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｒ６Ｒ７Ｎ−ＣＯ−、Ｒ８−ＣＯ−（Ｒ９）Ｎ−、及びＲ１０Ｒ１１Ｎ−ＣＯ−（Ｒ９）Ｎ−よりなる群（GR5.1）から選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、Ｈ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−８−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ６−１２−ポリシクロアルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−、及びＲ１４−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−よりなる群（GR6/11.1）から選択され、そしてここで、
Ｒ６及びＲ７又はＲ１０及びＲ１１が、Ｃ１−６−アルキル基であるならば、Ｒ５の同じ窒素原子に結合したこれら２個のＣ１−６−アルキル基は、一体となって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３〜７員複素環を形成してもよく、そしてここで、
Ｒ６及びＲ７又はＲ１０及びＲ１１Ｃ１−６−アルキル基及びＲ５の窒素原子により形成される複素環の−ＣＨ２−基の１個は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル）−又は−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）−により置き換えられていてもよく、そしてここで、
Ｒ６及びＲ７又はＲ１０及びＲ１１Ｃ１−６−アルキル基及びＲ５の窒素原子により形成される複素環を包含する、上述の群（GR6/11.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、ＨＯ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、アリール−、（Ｒ１３）２Ｎ−、（Ｒ１３）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、及び（Ｒ１３）２Ｎ−ＣＯ−よりなる群（GR6/11.S1）から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、そしてここで、
上述の群（GR6/11.S1）のアリールは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、ＨＯ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、及びＣ１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ１２は、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−６−アルケニル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、及びヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−よりなる群（GR12.1）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR12.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、Ｒ１４−Ｏ−、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｒ１４−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、（Ｒ１３）２Ｎ−、（Ｒ１３）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、及び（Ｒ１３）２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ１３は、Ｈ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ２−６−アルケニル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロアリール−、及びヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル−よりなる群（GR13.1）から選択され、そしてここで、
同じ窒素原子に結合した２個のＣ１−６−アルキル基は、一体となって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３〜７員複素環を形成してもよく、そしてここで、
形成される複素環の−ＣＨ２−基の１個は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル）−又は−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）−により置き換えられていてもよく、そしてここで、
形成される複素環を包含する、上述の群（GR13.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、ＨＯ−Ｃ１−６−アルキル−、ＣＨ３−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ１−６−アルキル−）２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ１４は、Ｈ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ２−６−アルケニル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロアリール−及びヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル−よりなる群（GR14.1）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR14.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、ＨＯ−Ｃ１−６−アルキル−、ＣＨ３−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−及び（Ｒ１３）２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ａが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、アリール−、及びヘテロアリール−よりなる群（GA.2）から選択され、そしてここで、
上述の群（GA.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｆ３Ｃ−Ｏ−、ＨＦ２Ｃ−Ｏ−、ＦＨ２Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、及びＣ１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、フェニル−、及びピリジル−よりなる群（GA.3）から選択され、そしてここで、
上述の群（GA.3）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｆ３Ｃ−Ｏ−、ＨＦ２Ｃ−Ｏ−、ＦＨ２Ｃ−Ｏ−、Ｈ３Ｃ−、及びＣ１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ−よりなる群（GR1.2）から選択されることを特徴とする、請求項１、２又は３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、及びＲ１４−Ｏ−よりなる群（GR2.2）から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１２−Ｏ−、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、及びＲ１２−ＣＯ−よりなる群（GR3.2）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR3.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、ＨＯ−Ｃ１−６−アルキル−、ＣＨ３−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−、及び（Ｒ１３）２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｈ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル−、及びＲ１４−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−よりなる群（GR4.2）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR4.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、ＨＯ−Ｃ１−６−アルキル−、ＣＨ３−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、及びＣ１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が、Ｈ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−８−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ６−１２−ポリシクロアルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−、及びＲ１４−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−よりなる群（GR6/11.2）から選択され、そしてここで、
Ｒ６及びＲ７又はＲ１０及びＲ１１が、Ｃ１−６−アルキル基であるならば、Ｒ５の同じ窒素原子に結合したこれら２個のＣ１−６−アルキル基は、一体となって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３〜７員複素環を形成してもよく、そしてここで、
Ｒ６及びＲ７又はＲ１０及びＲ１１Ｃ１−６−アルキル基及びＲ５の窒素原子により形成される複素環を包含する、上述の群（GR6/11.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、ＨＯ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−、及びアリール−よりなる群（GR6/11.S2）から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、そしてここで、
上述の群（GR6/11.S2）のアリールは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、ＨＯ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−３−アルキル−、及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６、Ｒ７が、Ｈ−、Ｃ１−８−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル−、及びＣ６−１２−ポリシクロアルキル−よりなる群（GR6/7.3）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR6/7.3）のメンバーは、場合により、フッ素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｃ１−３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−よりなる群（GR6/7S3）から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ５−６−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル−、及びＣ６−１２−ポリシクロアルキル−よりなる群（GR6.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR6.4）のメンバーは、場合により、フッ素、ヒドロキシメチル、メトキシ−、メトキシメチル−及びＨ３Ｃ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７が、Ｃ１−４−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピル−Ｃ１−３−アルキル−よりなる群（GR7.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR7.4）のメンバーは、場合により、フッ素、ＣＮ−、ＨＯ−、及びＨ３Ｃ−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８が、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、及びＣ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−よりなる群（GR8.3）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR8.3）のメンバーは、場合により、フッ素、ＨＯ−、ＮＣ−、フェニル−及びＨ３Ｃ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、そしてここで、
上述のフェニル基は、場合により１個以上の塩素で置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９が、Ｈ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−よりなる群（GR9.3）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR9.3）のメンバーは、場合により、フッ素よりなる群（GR9.S3）から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１２が、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、及びヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−よりなる群（GR12.2）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR12.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、ＨＯ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−３−アルキル−、及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１３が、Ｈ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロアリール−、及びヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル−よりなる群（GR13.2）から選択され、そしてここで、
同じ窒素原子に結合した２個のＣ１−６−アルキル基は、一体となって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３〜７員複素環を形成してもよく、そしてここで、
上述の群（GR13.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、ＨＯ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、及びＣ１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１４が、Ｈ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロアリール−及びヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル−よりなる群（GR14.2）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR14.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−３−アルキル−、及びＣ１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項以上に記載の少なくとも１種の式（１）の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
医薬としての、請求項１〜１６のいずれか１項以上に記載の式（１）の化合物又は請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
β−セクレターゼが介在するＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）の切断の阻害が治療的に有益である、疾患及び／又は症状の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか１項以上に記載の式（１）の化合物の使用。
【請求項２０】
アルツハイマー病の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか１項以上に記載の式（１）の化合物の使用。
【請求項２１】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（１）の化合物に加えて、β−セクレターゼインヒビター、γ−セクレターゼインヒビター、アミロイド凝集インヒビター、直接又は間接作用神経保護物質；酸化防止剤、Ｃｏｘインヒビター、追加的に又は専らＡβ低下特性を有するＮＳＡＩＤ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＡＭＰＡアゴニスト；神経伝達物質の濃度又は放出を調節する物質；成長ホルモンの分泌を誘導する物質、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、抗生物質、ＰＤＥ−IVインヒビター、ＰＤＥ−IXインヒビター、ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト、ニコチンアゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５  ＨＡＴ−４アゴニスト又は部分アゴニスト、５ＨＴ−６アンタゴニスト、α２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ムスカリンＭ１アゴニスト、ムスカリンＭ２アンタゴニスト、及び代謝型グルタミン酸受容体５型の陽性モジュレーター、また２種又は３種の活性物質の組合せよりなる群から選択される医薬活性化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１６のいずれか１項以上に記載の一般式（１）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩と、β−セクレターゼインヒビター、γ−セクレターゼインヒビター、アミロイド凝集インヒビター、直接又は間接作用神経保護物質；酸化防止剤、Ｃｏｘインヒビター、追加的に又は専らＡβ低下特性を有するＮＳＡＩＤ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＡＭＰＡアゴニスト；神経伝達物質の濃度又は放出を調節する物質；成長ホルモンの分泌を誘導する物質、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、抗生物質、ＰＤＥ−IVインヒビター、ＰＤＥ−IXインヒビター、ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト、ニコチンアゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５  ＨＡＴ−４アゴニスト又は部分アゴニスト、５ＨＴ−６アンタゴニスト、α２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ムスカリンＭ１アゴニスト、ムスカリンＭ２アンタゴニスト、及び代謝型グルタミン酸受容体５型の陽性モジュレーターよりなる群から選択される１種以上の、好ましくは１種の活性成分との組合せの、β−セクレターゼの阻害により影響を受けうる疾患及び／又は症状の治療及び／又は予防用医薬の製造のための使用。
【請求項２３】
β−セクレターゼインヒビター、γ−セクレターゼインヒビター、アミロイド凝集インヒビター、直接又は間接作用神経保護物質；酸化防止剤、Ｃｏｘインヒビター、追加的に又は専らＡβ低下特性を有するＮＳＡＩＤ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＡＭＰＡアゴニスト；神経伝達物質の濃度又は放出を調節する物質；成長ホルモンの分泌を誘導する物質、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、抗生物質、ＰＤＥ−IVインヒビター、ＰＤＥ−IXインヒビター、ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト、ニコチンアゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５  ＨＡＴ−４アゴニスト又は部分アゴニスト、５ＨＴ−６アンタゴニスト、α２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ムスカリンＭ１アゴニスト、ムスカリンＭ２アンタゴニスト、及び代謝型グルタミン酸受容体５型の陽性モジュレーターよりなる群から選択される１種以上の、好ましくは１種の活性成分と組合せた、一般式（１）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩の、β−セクレターゼの阻害により影響を受けうる疾患又は症状の治療及び／又は予防用医薬の製造のための使用。
【請求項２４】
β−セクレターゼの阻害により影響を受けうる疾患又は症状が、アルツハイマー病であることを特徴とする、請求項２２又は２３に記載の使用。
【請求項２５】
β−セクレターゼインヒビターとしての、請求項１〜１８のいずれか１項以上に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項２６】
β−セクレターゼを、有効阻害量の請求項１〜１８のいずれか１項以上に記載の化合物と接触させることを特徴とする、β−セクレターゼ活性の阻害方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換アミノ−ベンゾイミダゾール類及びβ−セクレターゼインヒビターとしてのこれらの使用、これらを含有する医薬組成物、並びに治療有効量のβ−セクレターゼを阻害する化合物の使用が治療的有益性を示す疾患及び症状（例えば、アルツハイマー病）の治療及び／又は予防用薬剤としてのこれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
EP 652,009 A1は、細胞培養及びインビボにおいてβ−アミロイドペプチドの産生を阻害する、アスパラギン酸プロテアーゼのインヒビターを記述している。
【０００３】
WO 00/69262は、β−セクレターゼ、及びＡＤの処置用の活性物質候補を見い出すためのアッセイにおけるその使用を開示している。
【０００４】
WO 01/00663は、メマプシン２（memapsin 2）（ヒトβ−セクレターゼ）、更には組換え触媒活性酵素を開示している。メマプシン２のインヒビターの同定方法も記述している。
【０００５】
国際特許出願WO 06/024932、WO 06/017836及びWO 06/017844は、置換アミノ−キナゾリン類、及びアルツハイマー病の処置用のβ−セクレターゼインヒビターとしてのこれらの使用を開示している。
【０００６】
WO 02/44156は、癌を包含する、不適切な血管形成に関連する疾患の処置用の、ＴＩＥ−２及びＶＥＧＦＲ−２キナーゼ阻害活性を有するベンゾイミダゾール誘導体を開示している。
【０００７】
US 05/065179は、１種以上のメラノコルチン受容体が関与している病態を治療するのに有用である、あるサブタイプのメラノコルチン受容体に対して高親和性を持つベンゾイミダゾール及びイミダゾ−ピリジン誘導体を開示している。
【０００８】
WO 03/041708は、Ｔｅｃキナーゼファミリーを阻害するため、炎症、免疫及びアレルギー疾患を含む病態を処置するのに有用である、ベンゾイミダゾール及びイミダゾ−ピリジン誘導体を開示している。
【０００９】
WO 05/080380は、ベンゾイミダゾール様構造を有するｐ３８キナーゼのインヒビター、及び過剰なサイトカイン産生に起因する症状の処置用のその使用を開示している。
【００１０】
WO 05/058869は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製を阻害することによる、抗ウイルス活性を有するベンゾイミダゾール及びアミノベンゾイミダゾール類を開示している。
【００１１】
驚くべきことに、本発明の化合物は、ＡＰＰのβ−セクレターゼ介在切断を阻害し、弱塩基性であり、生理条件ではほんの一部がプロトン化されており、高い経口生物学的利用能を示すことが見い出された。
【００１２】
発明の詳細な説明
第１の態様において、本発明は、一般式（１）：
【００１３】
【化１】
2011510030.tif 000003
［式中、
Ａは、Ｃ１−Ｃ３−アルキレン橋、アリール−、ヘテロアリール−及びヘテロシクリル−よりなる群（GA.1）から選択され、そしてここで、
上述の群（GA.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｒ１４−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−、Ｆ３Ｃ−Ｏ−、ＨＦ２Ｃ−Ｏ−、ＦＨ２Ｃ−Ｏ−、（Ｒ１３）２Ｎ−、（Ｒ１３）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、及び（Ｒ１３）２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
ｉは、整数：０、１及び２から選択され、
Ｒ１は、Ｈ−、ＨＯ−、メチル−、エチル−、Ｆ３Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｏ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−、及びＨＣ（Ｏ）−よりなる群（GR1.1）から選択され、
Ｒ２は、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｆ３Ｃ−Ｏ−、ＨＦ２Ｃ−Ｏ−、ＦＨ２Ｃ−Ｏ−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１４−Ｏ−、Ｒ１４−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、（Ｒ１３）２Ｎ−、（Ｒ１３）２Ｎ−ＣＯ−、Ｒ１３−ＣＯ−（Ｒ１３）Ｎ−、（Ｒ１３）２Ｎ−ＣＯ−（Ｒ１３）Ｎ−、Ｒ１３−ＳＯ２−（Ｒ１３）Ｎ−、（Ｒ１３）２Ｎ−ＳＯ２−及びＲ１３−ＳＯ２−よりなる群（GR2.1）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR2.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、ＨＯ−Ｃ１−６−アルキル−、ＣＨ３−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−、（Ｒ１３）２Ｎ−、（Ｒ１３）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、及び（Ｒ１３）２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ−、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｆ３Ｃ−Ｏ−、ＨＦ２Ｃ−Ｏ−、ＦＨ２Ｃ−Ｏ−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１２−Ｏ−、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｒ１２−Ｓ−、Ｒ１２−ＣＯ−、（Ｒ１３）２Ｎ−、（Ｒ１３）２Ｎ−ＣＯ−、Ｒ１３−ＣＯ−（Ｒ１３）Ｎ−、（Ｒ１３）２Ｎ−ＣＯ−（Ｒ１３）Ｎ−、Ｒ１３−ＳＯ２−（Ｒ１３）Ｎ−、（Ｒ１３）２Ｎ−ＳＯ２−及びＲ１３−ＳＯ２−よりなる群（GR3.1）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR3.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｒ１４−Ｏ−、Ｒ１４−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、（Ｒ１３）２Ｎ−、（Ｒ１３）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、及び（Ｒ１３）２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ−、フッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１４−Ｏ−、及びＲ１４−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−よりなる群（GR4.1）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR4.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、ＨＯ−Ｃ１−６−アルキル−、ＣＨ３−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−、（Ｒ１３）２Ｎ−、（Ｒ１３）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、及び（Ｒ１３）２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｒ６Ｒ７Ｎ−ＣＯ−、Ｒ８−ＣＯ−（Ｒ９）Ｎ−、及びＲ１０Ｒ１１Ｎ−ＣＯ−（Ｒ９）Ｎ−よりなる群（GR5.1）から選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、Ｈ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−８−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ６−１２−ポリシクロアルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−、及びＲ１４−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−よりなる群（GR6/11.1）から選択され、そしてここで、
Ｒ６及びＲ７又はＲ１０及びＲ１１が、Ｃ１−６−アルキル基であるならば、Ｒ５の同じ窒素原子に結合したこれら２個のＣ１−６−アルキル基は、一体となって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３〜７員複素環を形成してもよく、そしてここで、
Ｒ６及びＲ７又はＲ１０及びＲ１１Ｃ１−６−アルキル基及びＲ５の窒素原子により形成される複素環の−ＣＨ２−基の１個は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル）−又は−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）−により置き換えられていてもよく、そしてここで、
Ｒ６及びＲ７又はＲ１０及びＲ１１Ｃ１−６−アルキル基及びＲ５の窒素原子により形成される複素環を包含する、上述の群（GR6/11.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、ＨＯ２Ｃ−、Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、アリール−、（Ｒ１３）２Ｎ−、（Ｒ１３）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、及び（Ｒ１３）２Ｎ−ＣＯ−よりなる群（GR6/11.S1）から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、そしてここで、
上述の群（GR6/11.S1）のアリールは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、ＨＯ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、及びＣ１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ１２は、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−６−アルケニル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、及びヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−よりなる群（GR12.1）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR12.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、Ｒ１４−Ｏ−、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｒ１４−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、（Ｒ１３）２Ｎ−、（Ｒ１３）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、及び（Ｒ１３）２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ１３は、Ｈ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ２−６−アルケニル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロアリール−、及びヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル−よりなる群（GR13.1）から選択され、そしてここで、
同じ窒素原子に結合した２個のＣ１−６−アルキル基は、一体となって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３〜７員複素環を形成してもよく、そしてここで、
形成される複素環の−ＣＨ２−基の１個は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル）−又は−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）−により置き換えられていてもよく、そしてここで、
形成される複素環を包含する、上述の群（GR13.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、ＨＯ−Ｃ１−６−アルキル−、ＣＨ３−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ１−６−アルキル−）２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ１４は、Ｈ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ２−６−アルケニル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロアリール−及びヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル−よりなる群（GR14.1）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR14.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、ＨＯ−Ｃ１−６−アルキル−、ＣＨ３−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−及び（Ｒ１３）２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい］で示される置換アミノ−ベンゾイミダゾール及び薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００１４】
本発明の別の実施態様において、
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、アリール−、及びヘテロアリール−よりなる群（GA.2）から選択され、そしてここで、
上述の群（GA.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｆ３Ｃ−Ｏ−、ＨＦ２Ｃ−Ｏ−、ＦＨ２Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、及びＣ１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００１５】
本発明の別の実施態様において、
Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、フェニル−、及びピリジル−よりなる群（GA.3）から選択され、そしてここで、
上述の群（GA.3）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｆ３Ｃ−Ｏ−、ＨＦ２Ｃ−Ｏ−、ＦＨ２Ｃ−Ｏ−、Ｈ３Ｃ−、及びＣ１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００１６】
本発明の別の実施態様において、
Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、及びフェニル−よりなる群（GA.4）から選択され、特に下記式：
【００１７】
【化２】
2011510030.tif 000004
で示されるフェニルであり、そしてここで、
上述の群（GA.4）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、ＣＨ３−Ｏ−、Ｃ２Ｈ５−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００１８】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ１は、Ｈ−よりなる群（GR1.2）から選択される。
【００１９】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ２は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、及びＲ１４−Ｏ−よりなる群（GR2.2）から選択される。
【００２０】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ２は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル−、アリール−Ｏ−及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−よりなる群（GR2.3）から選択される。
【００２１】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ２は、ＣＨ３−Ｏ−、塩素及びフッ素よりなる群（GR2.4）から選択される。
【００２２】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ３は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−、Ｒ１２−Ｏ−、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、及びＲ１２−ＣＯ−よりなる群（GR3.2）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR3.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、ＨＯ−Ｃ１−６−アルキル−、ＣＨ３−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−、及び（Ｒ１３）２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００２３】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ３は、フェニル、ヘテロアリール−、及びＲ１２−ＣＯ−よりなる群（GR3.3）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR3.3）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−３−アルキル−、ＣＨ３−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００２４】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ３は、フェニル、フェニル−Ｏ−よりなる群（GR3.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR3.4）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−３−アルキル−、ＣＨ３−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００２５】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ４は、Ｈ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル−、及びＲ１４−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−よりなる群（GR4.2）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR4.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、ＨＯ−Ｃ１−６−アルキル−、ＣＨ３−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、及びＣ１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００２６】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ４は、Ｈ−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−、アリール−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロアリール−、及びＣ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−よりなる群（GR4.3）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR4.3）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｏ−メチル−、Ｃ１−３−アルキル−、及びＣ１−４−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００２７】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ４は、Ｈ−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル−、及びＣ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−よりなる群（GR4.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR4.4）のメンバーは、場合により、フッ素よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００２８】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ５は、Ｒ６Ｒ７Ｎ−ＣＯ−、及びＲ８−ＣＯ−（Ｒ９）Ｎ−よりなる群（GR5.2）から選択される。
【００２９】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ５は、Ｒ６Ｒ７Ｎ−ＣＯ−よりなる群（GR5.3）から選択される。
【００３０】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、Ｈ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−８−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ６−１２−ポリシクロアルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−、及びＲ１４−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−よりなる群（GR6/11.2）から選択され、そしてここで、
Ｒ６及びＲ７又はＲ１０及びＲ１１が、Ｃ１−６−アルキル基であるならば、Ｒ５の同じ窒素原子に結合したこれら２個のＣ１−６−アルキル基は、一体となって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３〜７員複素環を形成してもよく、そしてここで、
Ｒ６及びＲ７又はＲ１０及びＲ１１Ｃ１−６−アルキル基及びＲ５の窒素原子により形成される複素環を包含する、上述の群（GR6/11.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、ＨＯ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−、及びアリール−よりなる群（GR6/11.S2）から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、そしてここで、
上述の群（GR6/11.S2）のアリールは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、ＨＯ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−３−アルキル−、及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００３１】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ−、Ｃ１−８−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ６−１２−ポリシクロアルキル−、アリール−Ｃ１−６−アルキル−、及びＲ１４−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−よりなる群（GR6/7.3）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR6/7.3）のメンバーは、場合により、フッ素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｃ１−３−アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００３２】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ６は、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ５−６−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル−、及びＣ６−１２−ポリシクロアルキル−よりなる群（GR6.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR6.4）のメンバーは、場合により、フッ素、ヒドロキシメチル、メトキシ−、メトキシメチル−、及びＨ３Ｃ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００３３】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ７は、Ｃ１−４−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピル−Ｃ１−３−アルキル−よりなる群（GR7.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR7.4）のメンバーは、場合により、フッ素、ＣＮ−、ＨＯ−、及びＨ３Ｃ−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００３４】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ８は、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、及びＣ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−よりなる群（GR8.3）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR8.3）のメンバーは、場合により、フッ素、ＨＯ−、ＮＣ−、フェニル−及びＨ３Ｃ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、そしてここで、
上述のフェニル基は、場合により１個以上の塩素で置換されていてもよい。
【００３５】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ８は、Ｃ３−６−アルキル−、及びＣ５−６−シクロアルキル−よりなる群（GR8.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR8.4）のメンバーは、場合により、フッ素、及びＨ３Ｃ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００３６】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ９は、Ｈ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−よりなる群（GR9.3）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR9.3）のメンバーは、場合により、フッ素よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００３７】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ９は、Ｈ−よりなる群（GR9.4）から選択される。
【００３８】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ１０は、Ｈ−、Ｃ１−８−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−よりなる群（GR10.3）から選択され、そしてここで、
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｃ１−６−アルキル基であるならば、Ｒ５の同じ窒素原子に結合したこれら２個のＣ１−６−アルキル基は、一体となって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３〜７員複素環を形成してもよく、そしてここで、
Ｒ１０及びＲ１１Ｃ１−６−アルキル基及びＲ５の窒素原子により形成される複素環を包含する、上述の群（GR10.3）のメンバーは、場合により、フッ素よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００３９】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ１１は、Ｃ１−８−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−よりなる群（GR11.3）から選択され、そしてここで、
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｃ１−６−アルキル基であるならば、Ｒ５の同じ窒素原子に結合したこれら２個のＣ１−６−アルキル基は、一体となって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３〜７員複素環を形成してもよく、そしてここで、
Ｒ１０及びＲ１１Ｃ１−６−アルキル基及びＲ５の窒素原子により形成される複素環を包含する、上述の群（GR11.3）のメンバーは、場合により、フッ素よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００４０】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ１２は、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、及びヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−よりなる群（GR12.2）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR12.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、ＨＯ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−３−アルキル−、及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００４１】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ１２は、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、アリール−、ヘテロシクリル−、及びヘテロアリール−よりなる群（GR12.3）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR12.3）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−３−アルキル−、及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００４２】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ１２は、フェニル−よりなる群（GR12.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR12.4）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−３−アルキル−、及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００４３】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ１３は、Ｈ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロアリール−、及びヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル−よりなる群（GR13.2）から選択され、そしてここで、
同じ窒素原子に結合した２個のＣ１−６−アルキル基は、一体となって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３〜７員複素環を形成してもよく、そしてここで、
上述の群（GR13.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、ＨＯ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、及びＣ１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００４４】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ１３は、Ｈ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−及びＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−よりなる群（GR13.3）から選択され、そしてここで、
同じ窒素原子に結合した２個のＣ１−６−アルキル基は、一体となって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３〜７員複素環を形成してもよく、そしてここで、
上述の群（GR13.3）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、ＨＯ−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−、及びＣ１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００４５】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ１３は、Ｈ−、Ｃ１−６−アルキル−よりなる群（GR13.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR13.4）のメンバーは、場合により、フッ素よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００４６】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ１４は、Ｈ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロアリール−及びヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル−よりなる群（GR14.2）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR14.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−３−アルキル−、及びＣ１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００４７】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ１４は、Ｈ−、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−よりなる群（GR14.3）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR14.3）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｃ１−３−アルキル−、及びＣ１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００４８】
本発明の別の実施態様において、
Ｒ１４は、Ｃ１−６−アルキル−よりなる群（GR14.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR14.4）のメンバーは、場合により、フッ素よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。
【００４９】
本発明の別の実施態様において、ｉ＝０である。
【００５０】
Ａ、ｉ及びＲ１〜Ｒ１４の上記定義のいずれもがそれぞれを、相互に組合せることができる。
【００５１】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式（１）：
［式中、
Ａは、群（GA.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GA.4）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、ＣＨ３−Ｏ−、Ｃ２Ｈ５−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
ｉは、０であり、
Ｒ１は、群（GR1.2）から選択され、
Ｒ２は、群（GR2.4）から選択され、
Ｒ３は、群（GR3.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR3.4）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−３−アルキル−、ＣＨ３−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ４は、群（GR4.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR4.4）のメンバーは、場合により、フッ素よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ５は、群（GR5.2）、好ましくは（GR5.3）から選択され、
Ｒ６は、群（GR6.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR6.4）のメンバーは、場合により、フッ素、ヒドロキシメチル、メトキシ−、メトキシメチル−及びＨ３Ｃ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ７は、群（GR7.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR7.4）のメンバーは、場合により、フッ素、ＣＮ−、ＨＯ−、及びＨ３Ｃ−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ８は、群（GR8.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR8.4）のメンバーは、場合により、フッ素、及びＨ３Ｃ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ９は、群（GR9.4）から選択される］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００５２】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式（1A）：
【００５３】
【化３】
2011510030.tif 000005
［式中、
ｉ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００５４】
本発明の別の実施態様は、式（1A）［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、以下の表１中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００５５】
【表１】
2011510030.tif 000006
2011510030.tif 000007
2011510030.tif 000008
【００５６】
本発明の別の実施態様は、式（1A）［式中、ｉ＝０であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、上の表１中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００５７】
本発明の別の実施態様は、式（1B）：
【００５８】
【化４】
2011510030.tif 000009
［式中、
ｉ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００５９】
本発明の別の実施態様は、式（1B）［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、以下の表２中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００６０】
【表２】
2011510030.tif 000010
2011510030.tif 000011
2011510030.tif 000012
【００６１】
本発明の別の実施態様は、式（1B）［式中、ｉ＝０であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、上の表２中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００６２】
本発明の別の実施態様は、式（1C）：
【００６３】
【化５】
2011510030.tif 000013
［式中、
ｉ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００６４】
本発明の別の実施態様は、式（1c）［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、以下の表３中と同義である］のこのような化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００６５】
【表３】
2011510030.tif 000014
2011510030.tif 000015
【００６６】
本発明の別の実施態様は、式（1c）［式中、ｉ＝０であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、上の表３中と同義である］のこのような化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００６７】
本発明の別の実施態様は、式（1D）：
【００６８】
【化６】
2011510030.tif 000016
［式中、
ｉ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００６９】
本発明の別の実施態様は、式（1D）［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、以下の表４中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００７０】
【表４】
2011510030.tif 000017
2011510030.tif 000018
2011510030.tif 000019
【００７１】
本発明の別の実施態様は、式（1D）［式中、ｉ＝０であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、上の表４中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００７２】
本発明の別の実施態様は、式（1E）：
【００７３】
【化７】
2011510030.tif 000020
［式中、
ｉ、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００７４】
本発明の別の実施態様は、式（1E）［式中、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、以下の表５中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００７５】
【表５】
2011510030.tif 000021
2011510030.tif 000022
【００７６】
本発明の別の実施態様は、式（1E）［式中、ｉ＝０であり、そしてＲ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、上の表５中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００７７】
本発明の別の実施態様は、式（1F）：
【００７８】
【化８】
2011510030.tif 000023
［式中、
ｉ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００７９】
本発明の別の実施態様は、式（1F）［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、以下の表６中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００８０】
【表６】
2011510030.tif 000024
2011510030.tif 000025
【００８１】
本発明の別の実施態様は、式（1F）［式中、ｉ＝０であり、そしてＲ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、上の表６中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００８２】
本発明の別の実施態様は、式（1G）：
【００８３】
【化９】
2011510030.tif 000026
［式中、
ｉ、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００８４】
本発明の別の実施態様は、式（1G）［式中、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、以下の表７中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００８５】
【表７】
2011510030.tif 000027
2011510030.tif 000028
【００８６】
本発明の別の実施態様は、式（1G）［式中、ｉ＝０であり、そしてＲ２、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、上の表７中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００８７】
本発明の別の実施態様は、式（1H）：
【００８８】
【化１０】
2011510030.tif 000029
［式中、ｉ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００８９】
本発明の別の実施態様は、式（1H）［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、以下の表８中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００９０】
【表８】
2011510030.tif 000030
2011510030.tif 000031
【００９１】
本発明の別の実施態様は、式（1H）［式中、ｉ＝０であり、そしてＲ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、上の表８中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００９２】
本発明の別の実施態様は、式（1I）：
【００９３】
【化１１】
2011510030.tif 000032
［式中、ｉ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００９４】
本発明の別の実施態様は、式（1I）［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、以下の表９中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００９５】
【表９】
2011510030.tif 000033
2011510030.tif 000034
【００９６】
本発明の別の実施態様は、式（1I）［式中、ｉ＝０であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、上の表９中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００９７】
本発明の別の実施態様は、式（1J）：
【００９８】
【化１２】
2011510030.tif 000035
［式中、ｉ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００９９】
本発明の別の実施態様は、式（1J）［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、以下の表１０中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【０１００】
【表１０】
2011510030.tif 000036
2011510030.tif 000037
2011510030.tif 000038
【０１０１】
本発明の別の実施態様は、式（1J）［式中、ｉ＝０であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、上の表１０中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【０１０２】
本発明の別の実施態様は、下記表の化合物である：
【０１０３】
【表１１】
2011510030.tif 000039
2011510030.tif 000040
2011510030.tif 000041
2011510030.tif 000042
2011510030.tif 000043
2011510030.tif 000044
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2011510030.tif 000046
2011510030.tif 000047
【０１０４】
本明細書に記載される化合物は、不斉中心を有していてもよい。不斉置換原子を含有する本発明の化合物は、光学活性体又はラセミ体として単離することができる。ラセミ体の分割によるか又は光学活性出発物質からの合成によるような、光学活性体の調製方法は、当該分野において周知である。オレフィン類などの多数の幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物の中に存在することができ、そして全てのこのような安定な異性体が、本発明において考慮されている。本発明の化合物のcis及びtrans幾何異性体が記載されており、そしてこれらは異性体の混合物として、又は分離した異性体として単離することができる。特定の立体化学又は異性体が具体的に示されていない限り、ある構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体及び全ての幾何異性体が意図されている。
【０１０５】
使用される用語及び定義
本明細書において具体的に定義されない用語は、本開示及び文脈に照らして、当業者がこれらに与えるであろう意味を与えるべきである。しかし本明細書において使用されるとき、特に断りない限り、以下の用語は、示される意味を有しており、そして以下の慣例が順守される。以下に定義される基、ラジカル、又は残基において、炭素原子の数は、しばしば基に先行して特定され、例えば、−Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、２個以上の部分基を含む基では、最後に指名される基が、ラジカル結合点であり、例えば、「チオアルキル」は、式：ＨＳ−Ａｌｋ−の１価ラジカルを意味する。特に以降に断りない限り、用語コントロールの従来の定義及び従来からの安定な原子価が、全ての式及び基において推定及び実現される。
【０１０６】
一般に、化合物名又は構造において特定の立体化学又は異性体が具体的に示されない限り、ある化学構造又は化合物の全ての互変異性体及び異性体並びに混合物（個々の幾何異性体若しくは光学異性体、又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物にかかわらず）が意図されている。
【０１０７】
「置換された」という用語は、本明細書で使用されるとき、指定された原子上の任意の１個以上の水素が、示された基からの選択肢で置換されていること（ただし、指定された原子の標準の原子価は超えないこと、及びその置換によって安定な化合物が生じること）を意味する。
【０１０８】
「場合により置換された」という用語によって、本発明の範囲では、低分子基によって場合により置換された、上述の基を意味する。化学的に意味があると見なされる低分子基の例は、１〜２００個の原子よりなる基である。好ましくはこのような基は、本化合物の薬理学的効力に負の効果を及ぼさない。例えば、この基は、以下を含んでもよい：
・  場合によりヘテロ原子により中断されており、場合により環、ヘテロ原子又は他の一般的な官能基によって置換されている、直鎖又は分岐の炭素鎖。
・  炭素原子及び場合によりヘテロ原子よりなる、芳香族又は非芳香族環系（今度はこれらが官能基により置換されていてもよい）。
・  場合によりヘテロ原子により中断されており、場合によりヘテロ原子又は他の一般的な官能基によって置換されている、炭素原子及び場合によりヘテロ原子よりなる複数の芳香族又は非芳香族環系（１個以上の炭素鎖によって結合されていてもよい）。
【０１０９】
「薬学的に許容しうる」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な損益比と釣り合いのとれた、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わない、ヒト及び動物の組織と接触させての使用に適切な、化合物、物質、組成物、及び／又は剤形のことをいうために本明細書において使用される。
【０１１０】
本明細書において使用されるとき、「薬学的に許容しうる塩」とは、その酸性又は塩基性塩を作ることにより親化合物が修飾されている、開示化合物の誘導体のことをいう。薬学的に許容しうる塩の例は、特に限定されないが、アミン類のような塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩などを包含する。薬学的に許容しうる塩は、例えば、非毒性無機又は有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩又は第４級アンモニウム塩を包含する。例えば、このような従来の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導されるもの；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸（isothionic）などのような有機酸から調製される塩を包含する（Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci, (1977), 66, 1-19をも参照のこと）。本発明の化合物は、酸性基も塩基性基も両方持つことができるため、これらの化合物は分子内塩として存在してもよい。
【０１１１】
本発明の薬学的に許容しうる塩は、塩基性又は酸性残基を含有する親化合物から、従来の化学的方法により合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基を化学量論量の適切な塩基又は酸と、水中又は有機溶媒中で、又はこの２つの混合物中で反応させることにより調製できる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。このようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると、インビボで本発明の活性な親薬物を放出する、適切な塩のリストは、Remingtonに見い出すことができる。本発明のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を修飾する（その修飾が、所定の操作又はインビボのいずれかで、切断されて親化合物になるようなやり方で）ことにより調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が、任意の基（本発明のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると、これは切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、又は遊離スルフヒドリル基が生成する）に結合している、本発明の化合物を包含する。プロドラッグの例は、特に限定されないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体を包含する。
【０１１２】
ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩの中から選択される原子を意味する。
【０１１３】
Ｃ１−ｎ−アルキル（ここで、ｎは、１〜１０の値を有してよい）という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を持つ、飽和の分岐又は非分岐の炭化水素基を意味する。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルなどを包含する。
【０１１４】
Ｃ２−ｎ−アルケニル（ここで、ｎは、３〜６の値を有する）という用語は、２〜ｎ個のＣ原子及びＣ＝Ｃ二重結合を持つ、分岐又は非分岐の炭化水素基を意味する。このような基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどを包含する。
【０１１５】
Ｃ２−ｎ−アルキニル（ここで、ｎは、３〜６の値を有する）という用語は、２〜ｎ個のＣ原子及びＣ≡Ｃ三重結合を持つ、分岐又は非分岐の炭化水素基を意味する。このような基の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキセシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどを包含する。
【０１１６】
Ｃ１−ｎ−アルコキシ又はＣ１−ｎ−アルキルオキシという用語は、Ｃ１−ｎ−アルキル−Ｏ基（ここで、Ｃ１−ｎ−アルキルは、上記と同義である）を意味する。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、イソヘキソキシなどを包含する。
【０１１７】
Ｃ３−ｎ−シクロアルキルという用語は、３〜ｎ個のＣ原子を持つ飽和単環基を意味する。このような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを包含する。
【０１１８】
Ｃ３−ｎ−ポリシクロアルキルという用語は、６〜ｎ個のＣ原子を持つ、飽和又は不飽和の架橋多環式のビ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−又はヘキサシクロアルカンを意味する。このような基の例は、ビシクロ［２．２．０］ヘキサ−２，５−ジエニル、トリシクロ［３．１．０．０２，６］ヘキサ−３−エニル、トリシクロ［１．１．０．０２，４］ブタニル、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカニル、テトラシクロ［２．２．０．０２，６．０３，５］ヘキサニル、ペンタシクロ［４．２．０．０２，５．０３，８．０４，７］オクタニル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニルなどを包含する。
【０１１９】
Ｃ３−ｎ−シクロアルキルオキシという用語は、Ｃ３−ｎ−シクロアルキル−Ｏ基（ここで、Ｃ３−ｎ−シクロアルキルは、上記と同義である）を意味する。このような基の例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシなどを包含する。
【０１２０】
Ｃ３−ｎ−シクロアルキル−Ｃ１−ｎ−アルコキシという用語は、Ｃ１−ｎ−アルコキシ基の炭素原子を介してＣ１−ｎ−アルコキシ基に結合している、Ｃ３−ｎ−シクロアルキル基（ここで、Ｃ３−ｎ−シクロアルキルは、上記と同義である）を意味する。このような基の例は、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルエチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロヘキシルエチルオキシなどを包含する。
【０１２１】
Ｃ３−ｎ−シクロアルケニルという用語は、更に少なくとも１個のＣ＝Ｃ二重結合を有するが、芳香族性ではない、上記と同義のＣ３−ｎ−シクロアルキル基を意味する。
【０１２２】
本出願において使用されるヘテロシクリルという用語は、Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を包含する、飽和の５員、６員若しくは７員環系又は５〜１２員二環式環系、例えば、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、アゼチジニル、１，３−ジアザシクロヘキサニル又はピラゾリジニル基などを意味する。
【０１２３】
本出願において使用されるアリールという用語は、フェニル、ビフェニル、インダニル、インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル又はナフチル基を意味する。
【０１２４】
本出願において使用されるヘテロアリールという用語は、少なくとも１個のＣ原子に加えて、Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選択される１個以上のヘテロ原子を包含する、複素環式の単環又は二環式芳香族環系を意味するが、ここでヘテロアリールという用語はまた、部分水素化複素環式の芳香族環系をも包含する。このような基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピロロピリミジニル、プリニル、ピリドピリミジニル、プテリジニル、ピリミドピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、チエノ［３，２−ｂ］ピロリル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾリル、ナフチリジニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロイソインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロインドリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、クロマニル、クロメニル、クロモニル、イソクロメニル、イソクロマニル、ジヒドロキノリン−４−オニル、ジヒドロキノリン−２−オニル、キノリン−４−オニル、イソキノリン−２−オニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、１−オキソインダニル、ベンゾオキサゾール−２−オニル、イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル又は６，７−ジヒドロピロリジニル基である。
【０１２５】
好ましいヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル及び２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルである。
【０１２６】
ピラゾールという定義は、異性体の１Ｈ−、３Ｈ−及び４Ｈ−ピラゾールを包含する。好ましくは、ピラゾリルは１Ｈ−ピラゾリルを意味する。
【０１２７】
イミダゾールという定義は、異性体の１Ｈ−、２Ｈ−及び４Ｈ−イミダゾールを包含する。イミダゾリルの好ましい定義は、１Ｈ−イミダゾリルである。
【０１２８】
トリアゾールという定義は、異性体の１Ｈ−、３Ｈ−及び４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール、並びに１Ｈ−、２Ｈ−及び４Ｈ−［１，２，３］−トリアゾールを包含する。したがってトリアゾリルという定義は、１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−１−、−３−及び−５−イル、３Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−及び−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−、−４−及び−５−イル、１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−１−、−４−及び−５−イル、２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−２−、−４−及び−５−イル、並びに４Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−及び−５−イルを包含する。
【０１２９】
テトラゾールという用語は、異性体の１Ｈ−、２Ｈ−及び５Ｈ−テトラゾールを包含する。したがってテトラゾリルという定義は、１Ｈ−テトラゾール−１−及び−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−及び−５−イル、並びに５Ｈ−テトラゾール−５−イルを包含する。
【０１３０】
インドールという定義は、異性体の１Ｈ−及び３Ｈ−インドールを包含する。インドリルという用語は、好ましくは１Ｈ−インドール−１−イルを意味する。
【０１３１】
イソインドールという用語は、異性体の１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドールを包含する。
【０１３２】
一般に、上述の複素環又はヘテロ芳香族基の１つへの結合は、Ｃ原子、又は場合によりＮ原子を介して達成される。
【０１３３】
下記式：
【０１３４】
【化１３】
2011510030.tif 000048
で示される基における、置換基Ｒ２の結合がフェニル基の中心に向かって示されている、使用される書き方は、特に断りない限り、置換基Ｒ２が、Ｈ原子を持つフェニル基のどこでも自由な位置に結合してよいことを意味する。
【０１３５】
本明細書に前記される基及び置換基は、記載されるやり方でフッ素により単置換又は多置換されていてもよい。好ましいフッ素化アルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。好ましいフッ素化アルコキシ基は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。好ましいフッ素化アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニル基は、トリフルオロメチルスルフィニル及びトリフルオロメチルスルホニルである。
【０１３６】
本出願の化合物は、β−セクレターゼが介在するＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質（Amyloid Precursor Protein））の切断の阻害が治療的に有益である、疾患及び／又は症状の予防及び／又は治療用医薬を製造するのに有用である。
【０１３７】
好ましいのは、ＡＰＰの異常処理又はＡβペプチドの凝集に関連するアルツハイマー病（ＡＤ）及び他の疾患、並びにβ−セクレターゼの阻害により治療又は予防することができる疾患、特にＡＤの予防及び／又は治療用医薬の製造である。
【０１３８】
更に好ましいのは、例えば、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性認知症、遺伝性アミロイド性脳出血のオランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、アルツハイマー型認知症レビー小体型、外傷、卒中、膵炎、封入体筋炎（ＩＢＭ）、及び他の末梢アミロイドーシス、糖尿病及び動脈硬化症、最も好ましくはＡＤの予防及び／又は治療用医薬の製造である。
【０１３９】
本発明の他の特色及び利点は、一例として本発明の本質を説明する以下の更に詳細な実施例から明らかとなろう。
【０１４０】
調製方法
本発明の化合物は、当業者には既知の出発化合物から、原則として既知の合成方法を用いて得ることができる（例えば、Houben Weyl - Methods of Organic Chemistry, Vol.E22, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, M. Goodman, A. Felix, L. Moroder, C. Toniolo Eds., Georg Thieme Verlag Stuttgart, New Yorkを参照のこと）。本発明の化合物の構造を知っている当業者であれば、何ら更なる情報なく既知の出発物質からこれらを合成することができよう。よって本化合物は、本明細書に後述の調製方法により得ることができる。
【０１４１】
式（１）の化合物の合成中間体であるアミン（１）及びアミン（２）は、WO 06-017836、WO 07-050612及びE. Baxter et al., J. Med. Chem. 2007, 50(18), 4261-4264に記載されるように調製することができる。
【０１４２】
スキームＡは、一例として、式（１）の化合物の合成中間体であるアミン（１）の調製法を説明している。文献の手順によるか又は文献の手順と同様に得ることができる、既知のＢｏｃ保護アミノ−アルデヒド又はアミノ−アルデヒドは、適切な塩基、好ましくは水素化ナトリウムを用いる、Wittig反応又はWittig-Horner-Emmons反応によって伸長させる。得られるオレフィンは接触水素化し、続いてこのエステルはけん化する。生じる酸は、Ｒ６及びＲ７を有するアミンと標準的カップリング条件下で、例えば、ＴＢＴＵ又はＥＤＣを用いてカップリングさせる。次にＮ−保護基を除去、例えば、Ｂｏｃ−保護基を酸性条件下で開裂することにより、アミン（１）を得る。
【０１４３】
【化１４】
2011510030.tif 000049
【０１４４】
スキームＢは、更なる一例として、式（１）の化合物の合成中間体であるアミン（１）の調製法を説明している。無水コハク酸又はグルタル酸無水物は、Ｒ４を有するグリニャール試薬と反応させる。生じる酸は、Ｒ６、Ｒ７を有するアミンと標準的カップリング条件下で、例えば、ＴＢＴＵ又はＥＤＣを用いてカップリングさせる。次にカルボニル基を還元的アミノ化を介して、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム若しくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを酢酸アンモニウムと共に用いるか又はアンモニア／水素を適切な触媒、例えば、ラネーニッケルと一緒に用いることによって、アミンに変換することによりアミン（２）を得る。代替法として、最後の工程は、２段階式に実施することができる（例えば、カルボニルをヒドロキシルアミンと反応させることにより、オキシムを得て、次にこれを、例えば、触媒としてパラジウム担持炭素を用いる接触水素化によりアミン（１）に還元する）。
【０１４５】
【化１５】
2011510030.tif 000050
【０１４６】
スキームＣは、一例として、式（１）の化合物の合成中間体であるアミン（２）の調製法を説明している。既知のアミノメチル安息香酸、又は文献の手順によるか若しくは文献の手順と同様に得ることができるアミノメチル安息香酸は、Ｒ６、Ｒ７を有するアミンと標準的カップリング条件下で、例えば、ＴＢＴＵ又はＥＤＣを用いてカップリングさせる。次にＮ−保護基を除去、例えば、Ｂｏｃ−保護基を酸性条件下で開裂することにより、アミン（２）を得る。
【０１４７】
【化１６】
2011510030.tif 000051
【０１４８】
スキームＤは、一例として、式（１）の化合物の調製法を説明している。場合により置換されている２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（１）は、アミン（１）又はアミン（２）と適切な塩基、好ましくはトリエチルアミン又は炭酸カリウムの存在下で反応させる。生じる５−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミンは、塩基の存在下でＲ１２−ＯＨと反応させる。Ｒ１２−ＯＨがフェノールである場合には、炭酸カリウムが好ましい。続いてニトロ基は、好ましくは水素により触媒（好ましくはパラジウム担持炭素又はラネーニッケル）の存在下で還元する。最終工程において、式（１）の化合物は、臭化シアンでの環化により得られる。
【０１４９】
【化１７】
2011510030.tif 000052
【０１５０】
スキームＥは、更なる一例として、式（１）の化合物の調製法を説明している。市販されているか又は文献の手順によるか若しくは文献の手順と同様に得ることができるフェノンは、好ましくは塩化アンモニウムと一緒にホウ化水素を用いて還元的アミノ化に付す。生じるアミンを次に、適切な塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下で２，４−ジフルオロニトロ−ベンゼンと縮合させる。生じる５−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミンは、塩基の存在下でＲ１２−ＯＨと反応させる。Ｒ１２−ＯＨがフェノールである場合には、炭酸カリウムが好ましい。続いてニトロ基は、好ましくは水素により触媒（好ましくはパラジウム担持炭素又はラネーニッケル）の存在下で還元する。次の工程でおいて、このジアミンは、臭化シアンで環化することにより、アミノ−ベンゾイミダゾールとする。次にこのエステルを加水分解することにより、対応する酸とする。この酸を次に、置換基Ｒ６及びＲ７を有するアミンと標準的カップリング条件下で、例えば、ＴＢＴＵ又はＥＤＣを用いてカップリングさせることにより、式（１）の最終生成物を得る。
【０１５１】
【化１８】
2011510030.tif 000053
【０１５２】
スキームＦは、更なる一例として、式（１）の化合物の調製法を説明している。場合により置換されている２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼンは、市販されているか又は文献の手順によるか若しくは文献の手順と同様に得ることができるアミノアルコールと適切な塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で反応させる。生じる５−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミノアルコールは、次に塩基の存在下でＲ１２−ＯＨと反応させる。Ｒ１２−ＯＨがフェノールである場合には、炭酸カリウムが好ましい。生じるフェニルアミノ−アルコールは、次に適切な酸化試薬で、好ましくはDess-Martinペルヨージナン試薬を用いて酸化して対応するアルデヒドとする。このアルデヒドは次に、適切な塩基、好ましくは水素化ナトリウムを用いる、Wittig反応又はWittig-Horner-Emmons反応によって不飽和エステルに伸長させる。適切な触媒、好ましくはパラジウム担持炭素を用いる水素化反応において、オレフィン及びニトロ基を還元する。次の工程において、このジアミンは臭化シアンで環化してアミノ−ベンゾイミダゾールとする。次にこのエステルを加水分解することにより、対応する酸とする。この酸を次に、置換基Ｒ６及びＲ７を有するアミンと標準的カップリング条件下で、例えば、ＴＢＴＵ又はＥＤＣを用いてカップリングさせることにより、式（１）の最終生成物を得る。
【０１５３】
【化１９】
2011510030.tif 000054
【０１５４】
スキームＧは、一例として、式（１）の化合物の合成中間体であるエーテルの調製法を説明している。この手順は、Ｒ１２−ＯＨが脂肪族アルコールであるときに好ましくは利用される。２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼンは、アミン（１）又はアミン（２）と適切な塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で反応させる。生じる５−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミンは、２−メタンスルホニル−エタノールと、文献の手順にしたがって水素化ナトリウムの存在下で反応させる（J.F. Rogers et al., Tetrahedron Letters, 2002, 43, 3585-3587）ことにより、ニトロ−フェノールを得る。このフェノールは次に強塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下でＲ１２−ＯＨと反応させる。次いで生じるエーテルは、スキームＤ中のように更に処理することにより、式（１）の化合物とする。
【０１５５】
【化２０】
2011510030.tif 000055
【０１５６】
スキームＨは、一例として、式（１）の化合物の合成中間体であるＮ−メチル−アミンの調製法を説明している。即ち、第１級アミンを、例えば、Ｂｏｃ２Ｏにより塩基の存在下でｂｏｃ−保護する。生じるカルバマートは、例えば、水素化アルミニウムリチウムによりＮ−メチルアミンに還元する。
【０１５７】
【化２１】
2011510030.tif 000056
【０１５８】
実施例
下記の略語は実施例の記載で使用される：
Ｂｏｃ            tert.−ブトキシカルボニル
ＤＩＰＥＡ        Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＣＭ           ジクロロメタン
ＤＭＦ           ジメチルホルムアミド
ｄ                日
ＥＳＩ−ＭＳ      エレクトロスプレーイオン化質量分析
ｈ                時間
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＭＳ    質量検出を有する高速液体クロマトグラフィー
ｍｉｎ            分
ＭＰＬＣ          中圧液体クロマトグラフィー
ＮＭＰ            Ｎ−メチルピロリドン
Ｒｆ              保持因子
室温              保持時間
ＴＢＴＵ          Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ｔｌｃ            薄層クロマトグラフィー
【０１５９】
ＨＰＬＣ−データは下記の条件下で得られる：
方法１ｓ：
【０１６０】
【表１２】
2011510030.tif 000057
【０１６１】
方法クロモリス：
【０１６２】
【表１３】
2011510030.tif 000058
【０１６３】
粗化合物は、下記のＨＰＬＣ−法により精製される：
方法１：  Gilson、ＵＶ−ＶＩＳ検出器、カラム：Microsorb C18、８μm、５０×１６mm、勾配：（Ｈ２０、０．１５％ ＴＦＡ）／アセトニトリル＝９０：１０〜アセトニトリル＝１００％。
方法２：  Gilson、ＵＶ−ＶＩＳ検出器、カラム：Microsorb C18、８μm、２１．４×２５０mm、勾配：（Ｈ２０、０．１５％ ＴＦＡ）／アセトニトリル＝９０：１０〜アセトニトリル＝１００％。
方法３：  Waters、ＵＶ−ＶＩＳ検出器、カラム：X-bridge、５μm、５０×１６０mm、勾配：（Ｈ２０、０．１８％ ＮＨ３）／アセトニトリル＝９０：１０〜勾配＝１００％。
【０１６４】
マイクロ波加熱は、Biotage Initiator Sixty（Biotage AB, Uppsala, Sweden）を使用して実施した。
【０１６５】
実施例１Ａ：
【０１６６】
【化２２】
2011510030.tif 000059
【０１６７】
コハク酸無水物３０ｇ（３００mmol）とヨウ化銅（Ｉ）５．８３ｇ（３０mmol）の混合物を−２０℃に冷却し、ジエチルエーテル２００ml中の１−ブロモ−プロパン４９．３ｇ（４０１mmol）及びマグネシウムの削りくず８．７４ｇ（３６０mmol）から調製したグリニャール試薬を加えた。混合物を室温に温まるにまかせ、１４時間撹拌した。１M塩酸２５０mlを加え、混合物を３０分間撹拌した。沈殿物を除去し、溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させた。生成物を黄色の油状物として得、それがゆっくりと固体になった。それを次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：２６ｇ（２９％）
【０１６８】
実施例１Ｂ：
【０１６９】
【化２３】
2011510030.tif 000060
【０１７０】
コハク酸無水物６０ｇ（６００mmol）とヨウ化銅（Ｉ）１１．７ｇ（６０mmol）の混合物を−２０℃に冷却し、ジエチルエーテル４００ml中のシクロヘキシル−ブロミド９０ml（７１９mmol）及びマグネシウムの削りくず１７．５ｇ（７２０mmol）から調製したグリニャール試薬を加えた。混合物を室温に温まるにまかせ、１４時間撹拌した。１M塩酸２５０mlを加え、混合物を３０分間撹拌した。沈殿物を除去し、溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させた。生成物を黄色の油状物として得、それがゆっくりと固体になった。それを次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：７３ｇ（６６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．２９分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７１】
実施例２Ａ：
【０１７２】
【化２４】
2011510030.tif 000061
【０１７３】
ＴＨＦ １５０ml中の１Ａの２５ｇ（１７３mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ ８１．２ｇ（９６％、２４３mmol）及びＤＩＰＥＡ ９０．２ml（９８％、５２０mmol）を加えた。混合物を１．５時間撹拌し、Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミン３２．７ml（２６０mmol）を加えた。混合物を１４時間撹拌し、蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、０．１M塩酸及び水で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。混合物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、次に分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。
収量（率）：９．５０ｇ（２３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．４２分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７４】
実施例２Ｂ：
【０１７５】
【化２５】
2011510030.tif 000062
【０１７６】
ＴＨＦ ２５０ml中の１Ｂの３５ｇ（１９０mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ ８９．０ｇ（９６％、２６６mmol）及びＤＩＰＥＡ ９８．９ml（９８％、５７０mmol）を加えた。混合物を１．５時間撹拌し、Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミン３５．８ml（２６０mmol）を加えた。混合物を１４時間撹拌し、蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、０．１Ｍ塩酸及び水で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。混合物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、次に分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。
収量（率）：１３．５ｇ（２５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．６６分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７７】
実施例３Ａ：
【０１７８】
【化２６】
2011510030.tif 000063
【０１７９】
２Ａの２．００ｇ（８．３６mmol）を、ラネー−ニッケル７５０mgにより、メタノール中のアンモニアの飽和溶液２０mlで２４時間水素化した。混合物を濾過し、蒸発させて、分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：１．９８ｇ（６７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．１０分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８０】
実施例３Ｂ：
【０１８１】
【化２７】
2011510030.tif 000064
【０１８２】
メタノール１０ml中の２Ｂの５．００ｇ（１７．９mmol）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１４．２ｇ（２１５mmol）、酢酸アンモニウム２２．１ｇ（２８６mmol）及び酢酸１２．４ml（２１４mmol）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：１．４８ｇ（２８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．２６分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８３】
実施例３Ｃ：
【０１８４】
【化２８】
2011510030.tif 000065
【０１８５】
メタノール１００ml中の３−シクロヘキサンカルボニル−安息香酸エチルエステル９．００ｇ（３４．６mmol）（Rieke Metals, Inc., 1001 Kingbird Road, Lincoln, NE 68521, USA）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１１．０ｇ（１７５mmol）及び酢酸アンモニウム１７．０ｇ（２２０mmol）を加えた。混合物を室温で１４日間撹拌した。混合物を４M ＨＣｌでｐＨ１に調整した（注意：ＨＣＮ発生。ＨＣＮは有毒である）。室温で１２時間後、メタノールを減圧下で蒸発させた。残留した水性混合物を、炭酸水素ナトリウムを使用してｐＨ７に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させて、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：７．６７ｇ（５９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．２６分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８６】
実施例４Ａ：
【０１８７】
【化２９】
2011510030.tif 000066
【０１８８】
３Ａの１．５０ｇ（６．２４mmol）を、ＤＭＦ １０ml中の２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン９９３mg（６．２４mmol）及びトリエチルアミン２１mlと一緒に３６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。
収量（率）：１．３０ｇ（５５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．９０分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８９】
実施例４Ｂ：
【０１９０】
【化３０】
2011510030.tif 000067
【０１９１】
３Ｂの６９５mg（２．４８mmol）を、ＤＭＦ ５ml中の２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン３９４mg（２．４８mmol）及びトリエチルアミン８．２mlと一緒に１４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。
収量（率）：３６２mg（３５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝２．１１分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９２】
実施例５Ａ：
【０１９３】
【化３１】
2011510030.tif 000068
【０１９４】
ＤＭＦ ５ml中の４Ａの３７５mg（０．９９mmol）、フェノール９３mg（０．９９mmol）及び炭酸カリウム１７１mg（１．２３mmol）の混合物を、１２０℃で１４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解した。ＤＣＭ−相を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させて、蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：４４７mg（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝２．０７分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９５】
実施例５Ｂ：
【０１９６】
【化３２】
2011510030.tif 000069
【０１９７】
ＤＭＦ ３ml中の４Ａの１５０mg（０．４０mmol）、２−メトキシ−フェノール５９mg（０．４７mmol）及び炭酸カリウム６５５mg（４．７４mmol）の混合物を、１２０℃で１４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解した。ＤＣＭ−相を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させて、蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：１８１mg（９４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．９９分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９８】
下記の生成物を、実施例５Ａの調製と同様にして、出発物質として４Ａ及び対応するフェノールを使用して合成した：
【０１９９】
【表１４】
2011510030.tif 000070
【０２００】
下記の生成物を、実施例５Ａの調製と同様にして、出発物質として４Ｂ及び対応するフェノールを使用して合成した：
【０２０１】
【表１５】
2011510030.tif 000071
【０２０２】
実施例６Ａ：
【０２０３】
【化３３】
2011510030.tif 000072
【０２０４】
５Ａの４４７mg（０．９８mmol）を、パラジウム担持活性炭（１０％）２５０mgにより、メタノール１０ml中で１８時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：４１７mg（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．５７分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０５】
実施例６Ｂ：
【０２０６】
【化３４】
2011510030.tif 000073
【０２０７】
５Ｂの１５１mg（０．３７mmol）を、パラジウム担持活性炭（１０％）１００mgによりメタノール１０ml中で１４時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：１７０mg（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．５４分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０８】
下記の生成物を、実施例６Ａの調製と同様にして、出発物質として対応するニトロ−ベンゼンを使用して合成した：
【０２０９】
【表１６】
2011510030.tif 000074
【０２１０】
実施例６Ｆ：
【０２１１】
【化３５】
2011510030.tif 000075
【０２１２】
５Ｅの１２０mg（０．２５mmol）を、エタノール５ml中の塩化スズ−（II）−二水和物５５５mg（２．４６mmol）と一緒に撹拌した。数分後、白色の沈殿物が形成し、ＤＭＦ ５mlを加えた。混合物を８０℃に１４時間温めた。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物をエタノールで処理した。沈殿物を除去し、溶液を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：１２０mg（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．５９分
【０２１３】
実施例７Ａ：
【０２１４】
【化３６】
2011510030.tif 000076
【０２１５】
２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン７．０３ml（９８％、６２．８mmol）及び２−アミノ−１−ブタノール５．６０ｇ（６２．８mmol）を、ＤＭＦ ３０ml中のトリエチルアミン２２ml（１５７mmol）と一緒に５０℃で１４時間撹拌した。混合物を次の工程でそのまま使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．４６分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１６】
実施例７Ｂ：
【０２１７】
【化３７】
2011510030.tif 000077
【０２１８】
２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン２．７５ｇ（１７．３mmol）及び２６Ａの２．７５ｇ（１７．３mmol）を、１，４−ジオキサン２０ml中のトリエチルアミン６ml（４３mmol）と一緒に室温で２８時間撹拌した。溶媒を除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．６４分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１９】
実施例８Ａ：
【０２２０】
【化３８】
2011510030.tif 000078
【０２２１】
実施例７Ａの混合物に、フェノール５．９１ｇ（６２．８mmol）及び炭酸カリウム９．５５ｇ（６９．１mmol）を加えた。混合物を１００℃で３日間撹拌した。混合物を濾過し、溶液を濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を除去して、生成物を赤色の油状物として得た。
収量（率）：１１．０ｇ（２工程で５８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．６５分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】
実施例８Ｂ：
【０２２３】
【化３９】
2011510030.tif 000079
【０２２４】
７Ｂの２．１０ｇ（７．７７mmol）及びＤＭＦ ５mlに溶解したフェノール１．１０ｇ（１１．７mmol）に、炭酸カリウム１．１８ｇ（８．５５mmol）を加えた。混合物を室温で３４時間撹拌した。混合物を濾過し、溶液を濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を除去して、生成物を得た。
収量（率）：１．９ｇ（７１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．８６分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２５】
実施例９Ａ：
【０２２６】
【化４０】
2011510030.tif 000080
【０２２７】
ＤＣＭ １００ml中の８Ａの１１．９ｇ（３９．４mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン１８．５ｇ（９７％、４２．３mmol）を０℃で加えた。混合物を１４時間撹拌し、その後、飽和チオ硫酸ナトリウム及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。１０分間撹拌した後、有機層を分離し、溶媒を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：１１．２ｇ（９５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．６５分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２８】
実施例９Ｂ：
【０２２９】
【化４１】
2011510030.tif 000081
【０２３０】
ＤＣＭ １０ml中の８Ｂの１．９０ｇ（５．５２mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン２．５７ｇ（６．０７mmol）を室温で加えた。混合物を１４時間撹拌し、その後、飽和チオ硫酸ナトリウム及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。１０分間撹拌した後、有機層を分離し、溶媒を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：２．２ｇ（１００％）
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３１】
実施例１０Ａ：
【０２３２】
【化４２】
2011510030.tif 000082
【０２３３】
ＴＨＦ １００mlを、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液）１．８０ｇ（４５mmol）に窒素雰囲気下で加えた。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ ２０ml中のトリメチル−ホスホノアセタート６．１８ml（９８％、３７．４mmol）の溶液を加えた。この後、ＴＨＦ １５０mlを加え、混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ ３０ml中の９Ａの１１．２ｇ（３７．４mmol）の溶液を０℃でゆっくり加えた。混合物を室温に温まるにまかせて、１４時間撹拌した。水２０mlをゆっくり加え、ＴＨＦを除去した。残留物に酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄し、乾燥させて、溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル  ８：２）により精製して、生成物をＥとＺ異性体の混合物として得た。
収量（率）：７．１３ｇ（５４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．７５分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３４】
実施例１０Ｂ：
【０２３５】
【化４３】
2011510030.tif 000083
【０２３６】
ＴＨＦ １０mlを、水素化ナトリウム２８０mg（７．０１mmol）（鉱油中の６０％懸濁液）に窒素雰囲気下で加えた。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ ５ml中のトリメチル−ホスホノアセタート０．９７ml（９８％、５．８４mmol）の溶液を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ ５ml中の９Ｂの２．００ｇ（５．８４mmol）の溶液を０℃でゆっくり加えた。混合物を室温に温まるにまかせて、１４時間撹拌した。水２０mlをゆっくり加え、ＴＨＦを除去した。残留物に酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄し、乾燥させて、溶媒を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：１．９０ｇ（８２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝２．０６分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３７】
実施例１１Ａ：
【０２３８】
【化４４】
2011510030.tif 000084
【０２３９】
メタノール５０mlに溶解した１０Ａの３．５０ｇ（９．８２mmol）を、パラジウム担持活性炭（１０％）５００mgにより、室温で、及び５０psiの圧力下で１７時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）により精製して、生成物を暗色の油状物として得た。
収量（率）：７．１３ｇ（５４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．４２分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４０】
実施例１１Ｂ：
【０２４１】
【化４５】
2011510030.tif 000085
【０２４２】
メタノール１０mlに溶解した１０Ｂの２．００ｇ（５．０２mmol）を、パラジウム担持活性炭（１０％）１００mgにより、室温で、及び５４psiの圧力下で３時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。
収量（率）：２．００ｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．５３分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４３】
実施例１２Ａ：
【０２４４】
【化４６】
2011510030.tif 000086
【０２４５】
エタノール２０ml中の１１Ａの２．８０ｇ（８．５３mmol）の溶液に、ＤＣＭ中のブロモシアンの３M溶液２．８５ml（８．５５mmol）及び水５００μlを加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。この後、４M水酸化ナトリウム溶液２０mlを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。エタノールを除去し、残留物を水１５０mlで希釈し、混合物を１M塩酸でゆっくり酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機画分を乾燥させて、溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：１．７６ｇ（４６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．２２分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３９  Ｍ＋、３４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４６】
実施例１２Ｂ：
【０２４７】
【化４７】
2011510030.tif 000087
【０２４８】
エタノール５ml中の１１Ｂの２．００ｇ（５．４０mmol）の溶液に、ブロモシアン５５２mg（５．４０mmol）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。この後、４M水酸化ナトリウム溶液３．５mlを加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。エタノールを除去し、残留物を水１００mlで希釈し、混合物を１M塩酸でゆっくり酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機画分を乾燥させて、溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて生成物を得た。
収量（率）：１．４０ｇ（６８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．３９分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４９】
実施例１２Ｃ：
【０２５０】
【化４８】
2011510030.tif 000088
【０２５１】
実施例１２Ｃを、実施例１２Ｂと同様にして合成した。実施例７Ｂのアミン２６Ａの代わりに、（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノールを使用した。生成物を水／ＤＣＭで処理し、混合物を４M塩酸で酸性化させた。有機相を分離し、水相をＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、生成物を塩酸塩として得た。
収量（率）：３．７１ｇ（７０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．２６分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５２】
実施例１３Ａ
【０２５３】
【化４９】
2011510030.tif 000089
【０２５４】
ＴＨＦ ３０ml中の２−メチル−シクロヘキシルアミン２．５０ｇ（２１．７mmol）の溶液に、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート５．３６ｇ（２３．５mmol）を加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残留物をＤＣＭに溶解して、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、生成物を固体として得た。
収量（率）：５．００ｇ（１００％）
ｔｌｃ：Ｒｆ（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール＝９５：５）＝０．８２
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５５】
実施例１３Ｂ
【０２５６】
【化５０】
2011510030.tif 000090
【０２５７】
ＴＨＦ ３０ml中の３−メチル−シクロヘキシルアミン−塩酸塩２．００ｇ（１３．４mmol）の溶液に、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート３．３１ｇ（１４．７mmol）及びトリエチルアミン２．１０ml（１５．０mmol）を加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。この後、混合物を６５℃に３時間加熱した。ＴＨＦを除去し、残留物をＤＣＭに溶解して、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、生成物を黄色の油状物として得た。
収量（率）：３．２４ｇ（１００％）
ｔｌｃ：Ｒｆ（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール＝９５：５）＝０．８１
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５８】
下記の生成物を、実施例１３Ａの調製と同様にして、出発物質として対応するアミンを使用して合成した：
【０２５９】
【表１７】
2011510030.tif 000091
【０２６０】
実施例１４Ａ
【０２６１】
【化５１】
2011510030.tif 000092
【０２６２】
水素化アルミニウムリチウム４．１１ｇ（１０８mmol）をＴＨＦ ４０mlに懸濁した。ＴＨＦ ４０ml中の１３Ａの５．０２ｇ（２１．７mmol）の溶液を、０℃で滴下した。混合物を１．５時間加熱還流し、次に室温で１４時間撹拌した。ＴＨＦ ８０mlを加え、氷水浴で冷却しながら飽和硫酸ナトリウム溶液２５mlを加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、溶液を蒸発させた。
収量（率）：１．１４ｇ（４１％）
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６３】
実施例１４Ｂ
【０２６４】
【化５２】
2011510030.tif 000093
【０２６５】
１４Ｂを１４Ａと同様にして調製した。１３Ａの代わりに、１３Ｂを使用した。
収量（率）：０．７５ｇ（４２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝０．８２分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６６】
下記の生成物を、実施例１４Ａの調製と同様にして、出発物質として対応するＢｏｃ−アミンを使用して合成した：
【０２６７】
【表１８】
2011510030.tif 000094
【０２６８】
実施例１５Ａ：
【０２６９】
【化５３】
2011510030.tif 000095
【０２７０】
１N塩酸２０ml中のＮ−メチル−３，５−ジメチルアニリン１．００ｇ（７．４０mmol）を、酸化白金３００mgにより、室温で、及び５barで９時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、生成物を白色の固体として得た。
収量（率）：１．３６ｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝０．９９分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７１】
実施例１６Ａ：
【０２７２】
【化５４】
2011510030.tif 000096
【０２７３】
ＤＭＦ ２０ml中のDess-Martinペルヨージナン１．８７ｇ（９７％、４．４０mmol）の溶液に、ＤＣＭ ２０ml中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−シクロヘキシルグリシノール１．００ｇ（４．１１mmol）の溶液を１５℃で加えた。混合物を１０〜１５℃で２時間撹拌し、その後、飽和チオ硫酸ナトリウム２０ml及び飽和炭酸水素ナトリウム２０ml溶液を加えた。ガスの発生が終了するまで混合物を撹拌した。有機層を分離し、溶媒を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：１．１３ｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．５９分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７４】
実施例１７Ａ：
【０２７５】
【化５５】
2011510030.tif 000097
【０２７６】
ＴＨＦ １５mlを、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液）２２０mg（５．５０mmol）に加えた。混合物を４℃に冷却し、ＴＨＦ １０ml中のトリメチル−ホスホノアセタート０．８１ml（５．００mmol）の溶液を加えた。混合物を５℃で１時間撹拌した。この後、ＴＨＦ １５ml中の１６Ａの９９０mg（４．１０mmol）の溶液を０℃でゆっくり加えた。混合物を室温に温まるにまかせて、２時間撹拌した。水２０mlをゆっくり加え、ＴＨＦを除去した。残留物に酢酸エチルを加えた。混合物を水で洗浄し、乾燥させて、溶媒を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：１．５０ｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．７２分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７７】
実施例１８Ａ：
【０２７８】
【化５６】
2011510030.tif 000098
【０２７９】
１７Ａの１．２２ｇ（４．０９mmol）を、ラネー−ニッケル５００mgにより、メタノール５０ml中で２４時間水素化した。混合物を濾過し、蒸発させて、生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：１．２８ｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．７０分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８０】
実施例１９Ａ：
【０２８１】
【化５７】
2011510030.tif 000099
【０２８２】
１８Ａの１．２０ｇ（４．０１mmol）をメタノール５０mlに溶解し、４N水酸化ナトリウム溶液２mlを加えた。混合物を４０℃で１４時間撹拌した。ｐＨを４N塩酸で４に調整した。メタノールを除去した。残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。
収量（率）：１．０５ｇ（９２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．４８分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ−Ｈ）＋
【０２８３】
実施例２０Ａ：
【０２８４】
【化５８】
2011510030.tif 000100
【０２８５】
ＴＨＦ ５０ml中の１９Ａの２．１２ｇ（７．４４mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ ２．３９ｇ（７．４４mmol）及びＤＩＰＥＡ １．７８ml（１０．４mmol）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミン１．０７ml（８．１８mmol）を加えた。混合物を１４時間撹拌し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液及び０．１M塩酸及び水で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。残留物をフラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル  シクロヘキサン／酢酸エチル  ７０：３０）により精製した。
収量（率）：９．５０ｇ（２３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．９１分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８６】
実施例２１Ａ：
【０２８７】
【化５９】
2011510030.tif 000101
【０２８８】
２０Ａの１．２９ｇ（３．３８mmol）を１，４−ジオキサン７mlに溶解し、１，４−ジオキサン中の塩化水素の４M溶液３．４mlを加えた。混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、生成物を塩酸塩として得た。
収量（率）：１．１１ｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．２８分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８９】
実施例２２Ａ：
【０２９０】
【化６０】
2011510030.tif 000102
【０２９１】
１，４−ジオキサン１５mlに溶解した２１Ａの３００mg（０．９５mmol）を、２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン１８１mg（１．１４mmol）及びトリエチルアミン０．３３mlと一緒に４０℃で５日間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をフラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル  シクロヘキサン／酢酸エチル  ７８：２２）により精製した。
収量（率）：２９６mg（７５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝２．１１分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９２】
実施例２３Ａ：
【０２９３】
【化６１】
2011510030.tif 000103
【０２９４】
ＤＭＦ ５ml中の２２Ａの２９６mg（０．７１mmol）、フェノール７３mg（０．７８mmol）及び炭酸カリウム１２７mg（０．９２mmol）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させて、蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：３７５mg（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝２．２４分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９５】
実施例２４Ａ：
【０２９６】
【化６２】
2011510030.tif 000104
【０２９７】
２３Ａの５１４mg（１．０４mmol）を、パラジウム担持活性炭（１０％）２５０mgにより、メタノール２０ml中、３barで水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：４４６mg（９２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．８２分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９８】
実施例２５Ａ：
【０２９９】
【化６３】
2011510030.tif 000105
【０３００】
窒素下、Ｂｏｃ−ベータ−tert−ブチル−Ｄ−アラニン３．００ｇ（１２．３mmol）をジメトキシエタン１５mlに溶解し、−２２℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン１．３５ml（１２．３mmol）を加えた。これにジメトキシエタン１０ml中のクロロギ酸イソブチル１．６７ml（１２．８mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせて、次にさらに６０分間撹拌した。沈殿物を素早く濾別し、溶液を−１５℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム７８６mg（２０．８mmol）及び数滴の水を加えた。混合物を室温に温まるにまかせて、１４時間撹拌した。水３０mlを加え、ジメトキシエタンを除去した。混合物を酢酸エチルで抽出した。乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を澄明な油状物として得た。
収量（率）：２．７０ｇ（９５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．３７分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０１】
実施例２６Ａ：
【０３０２】
【化６４】
2011510030.tif 000106
【０３０３】
２５Ａの２．７０ｇ（１１．７mmol）をＤＣＭ ２０mlに溶解し、１，４−ジオキサン中の塩化水素の４M溶液５mlを加えた。混合物を１４時間撹拌し、溶媒を除去した。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：２．９０ｇ（１００％）
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０４】
実施例２７Ａ：
【０３０５】
【化６５】
2011510030.tif 000107
【０３０６】
ＴＨＦ ２００ml中の（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸２０ml（２０９mmol）及びＮ−メチル−ベンジルアミン２５．３ｇ（２０９mmol）の溶液に、氷−水浴で冷却しながら、ＴＢＴＵ ６７．１ｇ（２０９mmol）を加えた。冷却浴を取り外し、混合物を１４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を黄色の油状物として得た。
収量（率）：２４．８ｇ（５４％）
ｔｌｃ：Ｒｆ（シリカゲル、酢酸エチル）＝０．６２
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３０７】
実施例２８Ａ：
【０３０８】
【化６６】
2011510030.tif 000108
【０３０９】
１７．０ｇ（４４８mmol）水素化アルミニウムリチウムをＴＨＦ １５０mlに懸濁した。これにＴＨＦ ９０ml中の２７Ａの２４．６ｇ（１１２mmol）の溶液を加えた。混合物を３時間加熱還流した。混合物を１０℃に冷却し、水１０ml、４N水酸化ナトリウム溶液１０ml、そして再び水１０mlを注意深く加えた。混合物を２０分間撹拌し、次に硫酸マグネシウムで濾過した。フィルターケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物を明黄色の油状物として得た。
収量（率）：２１．７ｇ（９５％）
ｔｌｃ：Ｒｆ（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール  ９：１）＝０．２
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１０】
実施例２９Ａ：
【０３１１】
【化６７】
2011510030.tif 000109
【０３１２】
２８Ａの２１．７ｇ（１０６mmol）を、パラジウム担持活性炭（１０％）４ｇにより、エタノール２００ml中で２時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：９．４ｇ（７７％）
ｔｌｃ：Ｒｆ（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール  ９：１）＝０．１
【０３１３】
実施例３０Ａ：
【０３１４】
【化６８】
2011510030.tif 000110
【０３１５】
ＤＭＦ １５ml中のtrans−２−ベンジルアミノ−１−シクロヘキサノール１．００ｇ（４．８７mmol）を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液）４７０mg（１１．８mmol）を加えた。混合物を室温に温まるにまかせて、６０分間撹拌した。次に、それを０℃に再び冷却し、ヨードメタン７３５μl（１１．７mmol）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させて、蒸発させた。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：１．１２ｇ（６６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．０５分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１６】
実施例３１Ａ：
【０３１７】
【化６９】
2011510030.tif 000111
【０３１８】
３０Ａの１．１２ｇ（３．２２mmol）を、パラジウム担持活性炭（１０％）２００mgにより、メタノール１５ml中、室温で１６時間、及び５０psiの圧力下で水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：０．７６ｇ（９１％）
ｔｌｃ：Ｒｆ（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール  ９５：５）＝０．３６
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１９】
実施例３２Ａ：
【０３２０】
【化７０】
2011510030.tif 000112
【０３２１】
シクロヘキサノン２．４２ml（２３．１mmol）及びシクロプロピルアミン１．４９ml（２１．０mmol）を無水エタノール１０mlに溶解した。室温で１８時間後、パラジウム担持活性炭（１０％）０．２０ｇを加え、懸濁液を室温で１０時間、及び５０psiの圧力下で水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：２．９ｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝０．７２分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２２】
実施例３３Ａ：
【０３２３】
【化７１】
2011510030.tif 000113
【０３２４】
ＤＭＦ １０ml中の３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸５．２０ｇ（２０．１mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ ６．４５ｇ（２０．１mmol）及びＤＩＰＥＡ ６．９ml（４０．２mmol）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、Ｎ−プロピル−シクロヘキシルアミン（ChemBridge Corporation, 16981 Via Tazon, Suite G, San Diego, CA 92127, USA）２．８４ｇ（２０．１mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌し、蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。混合物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、次に分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。
収量（率）：５．７０ｇ（７６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．８０分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２５】
下記の生成物を、実施例３３Ａの調製と同様にして、出発物質として対応する酸を使用して合成した：
【０３２６】
【表１９】
2011510030.tif 000114
【０３２７】
実施例３４Ａ：
【０３２８】
【化７２】
2011510030.tif 000115
【０３２９】
Ｎ−メチルピロリドン４０ml中の３３Ｂの３．９３ｇ（９．６９mmol）の溶液に、シアン化ナトリウム９４９mg（１９．４mmol）及び臭化ニッケル（II）２．１２ｇ（９．６９mmol）を加えた。混合物を、マイクロ波照射を使用して、密閉管中で２００℃に１６分間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物質をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、次に分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。
収量（率）：１．１７ｇ（４０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．７８分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０５／３０７（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃｌ）
【０３３０】
実施例３５Ａ：
【０３３１】
【化７３】
2011510030.tif 000116
【０３３２】
３４Ａの０．８９ｇ（２．９２mmol）を、ラネー−ニッケル２００mgにより、メタノール中のアンモニアの飽和溶液７５mlを用いて５０psiで１２時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を更に精製しないで次の反応のために使用した。
収量（率）：０．９０ｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝３．３１分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０９／３１１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃｌ）
【０３３３】
下記の生成物を、実施例３５Ａの調製と同様にして、出発物質として対応するニトリルを使用して合成した：
【０３３４】
【表２０】
2011510030.tif 000117
【０３３５】
実施例３６Ａ
【０３３６】
【化７４】
2011510030.tif 000118
【０３３７】
無水エタノール１５０ml中のペンタン−１，３−ジアミン８．００ｇ（７６．７mmol）の溶液に、tert−ブチル−フェニル−カルボナート２９．０ml（１５３mmol）を加えた。混合物を４時間加熱還流した。室温に冷ました後、水５００mlを加え、混合物を２M ＨＣｌでｐＨ３に調整し、ＤＣＭ ５００mlで２回抽出した。水層を分離し、２M水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２に調整して、ＤＣＭ ５００mlで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、生成物を油状物として得た。生成物を更に精製しないで次の反応のために使用した。
収量（率）：１５．５ｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝０．９１分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３８】
実施例３７Ａ：
【０３３９】
【化７５】
2011510030.tif 000119
【０３４０】
４２Ｂの６．００ｇ（２１．９mmol）を、ＤＭＦ １５ml中の２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン３．４８ｇ（２１．９mmol）及び炭酸カリウム６．０４ｇ（４３．７mmol）と一緒に室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン及び２M塩酸を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。生成物を更に精製しないで次の反応のために使用した。
収量（率）：９．０４ｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．９２分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４１】
下記の生成物を、実施例３７Ａの調製と同様にして、出発物質として対応するアリールフルオリドを使用して合成した：
【０３４２】
【表２１】
2011510030.tif 000120
【０３４３】
実施例３８Ａ：
【０３４４】
【化７６】
2011510030.tif 000121
【０３４５】
ＤＭＦ ５ml中の３７Ａの５０７mg（１．２３mmol）、２−メチル−フェノール１３３mg（１．２３mmol）及び炭酸カリウム５０８mg（３．６８mmol）の混合物を、１００℃で１４時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解した。ＤＣＭ−相を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させて、蒸発させた。混合物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、次に分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。
収量（率）：１６０mg（２６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝２．１０分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４６】
下記の生成物を、実施例３８Ａの調製と同様にして、出発物質として３７Ａ及び対応するフェノール類を使用して合成した：
【０３４７】
【表２２】
2011510030.tif 000122
【０３４８】
実施例３９Ａ：
【０３４９】
【化７７】
2011510030.tif 000123
【０３５０】
３Ｃの４．６５ｇ（１２．４mmol）をＤＣＭに溶解し、５％炭酸カリウム水溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、３Ｃの遊離塩基を得た。この物質を、ＤＭＦ １５ml中の２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン２．００ｇ（１２．６mmol）及び炭酸カリウム３．５０ｇ（２５．３mmol）と一緒に１２時間室温で撹拌した。炭酸カリウム１．７１ｇ（１２．４mmol）及びナトリウムフェノラート１．４５ｇ（１２．５mmol）を加え、混合物を１００℃で１４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ＤＣＭを加えた。ＤＣＭ−相を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させて、蒸発させた。混合物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、次に分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。
収量（率）：５．５２ｇ（９３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝２．３０分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５１】
下記の生成物を、実施例３９Ａの調製と同様にして、出発物質として対応するアンモニウム塩を使用して合成した：
【０３５２】
【表２３】
2011510030.tif 000124
【０３５３】
実施例３９Ｃ：
【０３５４】
【化７８】
2011510030.tif 000125
【０３５５】
３５Ａの１．１８ｇ（３．８２mmol）を、ＤＭＦ ４０ml中の２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン０．６２ｇ（３．９０mmol）及び炭酸カリウム１．１０ｇ（７．９６mmol）と一緒に室温で１２時間撹拌した。炭酸カリウム０．５３ｇ（３．８２mmol）及びナトリウムフェノラート０．４４ｇ（３．８２mmol）を加え、混合物を１００℃で１４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ＤＣＭを加えた。ＤＣＭ−相を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させて、蒸発させた。混合物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、次に分取ＨＰＬＣ（方法２）に精製した。
収量（率）：０．４８ｇ（２４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝２．１８分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５６】
下記の生成物を、実施例３９Ｃの調製と同様にして、出発物質として対応するアミン類を使用して合成した：
【０３５７】
【表２４】
2011510030.tif 000126
【０３５８】
実施例４０Ａ：
【０３５９】
【化７９】
2011510030.tif 000127
【０３６０】
３９Ａの５．５０ｇ（１１．５mmol）を、ラネー−ニッケル５５０mgにより、ＴＨＦ １５０ml中、５０psiで２時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：５．００ｇ（９７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．７６分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６１】
下記の生成物を、実施例４０Ａの調製と同様にして、出発物質として対応するニトロ−ベンゼン類を使用して合成した：
【０３６２】
【表２５】
2011510030.tif 000128
2011510030.tif 000129
2011510030.tif 000130
【０３６３】
実施例４１Ａ：
【０３６４】
【化８０】
2011510030.tif 000131
【０３６５】
ブロモシアン（１．１９ｇ、１１．３mmol）を、エタノール／水（７：１）８０ml中のフェニレン−ジアミン４０Ａの５．００ｇ（１１．３mmol）の溶液に加え、室温で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：５．１６ｇ（９７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．７５分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６６】
下記の実施例を、実施例４１Ａの調製と同様にして、出発物質として対応するフェニレン−ジアミン類を使用して合成した：
【０３６７】
【表２６】
2011510030.tif 000132
【０３６８】
実施例４２Ａ：
【０３６９】
【化８１】
2011510030.tif 000133
【０３７０】
ＤＣＭ １００ml中の４１Ｃの７．９０ｇ，（１９．２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸５０mlを加えた。室温で１時間後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：６．４０ｇ（６２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．１４分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７１】
実施例４２Ｂ：
【０３７２】
【化８２】
2011510030.tif 000134
【０３７３】
ＤＣＭ ７０ml中の３３Ａの１４．０ｇ（３７．４mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸３６mlを加えた。室温で１時間後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、アンモニア水（１５％）で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。生成物を更に精製しないで次の反応のために使用した。
収量（率）：７．９２ｇ（７７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．２４分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７４】
実施例４３Ａ：
【０３７５】
【化８３】
2011510030.tif 000135
【０３７６】
４１Ａの５．００ｇ（１０．７mmol）を４N水酸化ナトリウム溶液１０mlに懸濁し、１２時間撹拌した。ｐＨを４N塩酸で４に調整した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：２．７７ｇ（４７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．５３分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ−Ｈ）＋
【０３７７】
下記の実施例を、実施例４３Ａの調製と同様にして、出発物質として対応するエステル類を使用して合成した：
【０３７８】
【表２７】
2011510030.tif 000136
【０３７９】
実施例４４Ａ
【０３８０】
【化８４】
2011510030.tif 000137
【０３８１】
ＤＣＭ １０ml中の（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸３００mg（１．０２mmol）の溶液に、塩化チオニル１．５ml（２０．５mmol）を０℃で加えた。１４時間撹拌した後、混合物を濃縮し、数回蒸発させ、その後メタノールを加えて、生成物の塩酸塩を固体として得た。
収量（率）：２７０mg（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝０．９２分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８２】
実施例４５Ａ
【０３８３】
【化８５】
2011510030.tif 000138
【０３８４】
４５Ａを、実施例２０の調製と同様にして、１２Ｃから、アミンとして４４Ａを使用して合成した。
収量（率）：６０．３mg（７０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．４６分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８５】
実施例１：
【０３８６】
【化８６】
2011510030.tif 000139
【０３８７】
ブロモシアン１０２mg（０．９７mmol）を含有するエタノール中のブロモシアンの１M溶液を、エタノール５ml中の６Ａの４１０mg  ０．９７mmolの溶液に加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：２９７mg（５５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．６３分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８８】
実施例２：
【０３８９】
【化８７】
2011510030.tif 000140
【０３９０】
ブロモシアン３８．５mg（０．３６mmol）を含有するエタノール中のブロモシアンの１M溶液を、エタノール５ml中の６Ｂの１６５mg（０．３６mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：１０８mg（５０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．４９分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９１】
下記の実施例を、実施例１の調製と同様にして、出発物質として対応するフェニレン−ジアミン類を使用して合成した：
【０３９２】
【表２８】
2011510030.tif 000141
【０３９３】
実施例７
【０３９４】
【化８８】
2011510030.tif 000142
【０３９５】
エタノール１０ml中の２４Ａの４４４mg（０．９６mmol）の溶液に、ブロモシアン１０６mg（１．００mmol）及び水２００μlを加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：３９０mg（８３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．７０分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９６】
実施例８：
【０３９７】
【化８９】
2011510030.tif 000143
【０３９８】
ＤＭＦ １００μl中の１２Ａの５０mg（０．１１mmol）とＮ−メチル−シクロヘキシルアミン１００μl（０．７６mmol）の混合物に、ＴＢＴＵ ５０mg（０．１６mmol）及びＤＩＰＥＡ ８５μlを加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。アセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）を加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：３２．９mg（５４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．５０分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９９】
実施例９
【０４００】
【化９０】
2011510030.tif 000144
【０４０１】
この実施例を、実施例８の調製と同様にして合成した。Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミンの代わりに、Ｎ−エチル−シクロヘキシルアミンを使用した。
収量（率）：１９．２mg（３１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．５６分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０２】
実施例１０
【０４０３】
【化９１】
2011510030.tif 000145
【０４０４】
この実施例を、実施例８の調製と同様にして合成した。Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミンの代わりに、Ｎ−プロピル−シクロヘキシルアミン（ChemBridge Corporation, 16981 Via Tazon, Suite G, San Diego, CA 92127, USA）を使用した。
収量（率）：１４．１mg（２２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．６２分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０５】
下記の実施例を、実施例８の調製と同様にして、出発物質として１２Ａ及び対応するアミンを使用して合成した：
【０４０６】
【表２９】
2011510030.tif 000146
【０４０７】
下記の実施例を、実施例８の調製と同様にして、出発物質として１２Ｂ及び対応するアミン類を使用して合成した：
【０４０８】
【表３０】
2011510030.tif 000147
【０４０９】
下記の実施例を、実施例８の調製と同様にして、出発物質として１２Ｂ及び対応するアミン類を使用して合成した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を遊離塩基として得た。
【０４１０】
【表３１】
2011510030.tif 000148
【０４１１】
下記の実施例を、実施例８の調製と同様にして、出発物質として１２Ｃ及び対応するアミン類を使用して合成した：
【０４１２】
【表３２】
2011510030.tif 000149
【０４１３】
下記の実施例を、実施例８の調製と同様にして、出発物質として１２Ｃ及び対応するアミンを使用して合成した。凍結乾燥させた後、生成物を１，４−ジオキサン中の４N塩化水素に溶解し、蒸発させて、ＨＣｌ塩を得た。
【０４１４】
【表３３】
2011510030.tif 000150
【０４１５】
下記の実施例を、実施例８の調製と同様にして、出発物質として対応する酸及びアミンを使用して合成した：
【０４１６】
【表３４】
2011510030.tif 000151
2011510030.tif 000152
【０４１７】
実施例４１：
【０４１８】
【化９２】
2011510030.tif 000153
【０４１９】
ブロモシアン（３６mg、０．３４mmol）を、エタノール／水（１０：１）１１ml中のフェニレン−ジアミン４０Ｄ １６０mg（０．３４mmol）の溶液に加え、室温で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：１１５mg（５６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．７３分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２０】
下記の実施例を、実施例４１の調製と同様にして、出発物質として対応するフェニレン−ジアミン類を使用して合成した：
【０４２１】
【表３５】
2011510030.tif 000154
2011510030.tif 000155
【０４２２】
実施例５０：
【０４２３】
【化９３】
2011510030.tif 000156
【０４２４】
ジアミンビス−トリフルオロアセタート４２Ａ（１５０mg、０．２８mmol）及びＤＩＰＥＡ １４３μl（０．８４mmol）を、ＤＣＭ ５．０mlに溶解した。ＤＣＭ １ml中の塩化ピバロイル３４mg（０．２８mmol）の溶液を加えた。室温で１時間後、水（５ml）を加えた。有機層を分離し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物質をジエチルエーテルで粉砕した。濾過した後、生成物を白色の結晶として得た。
収量（率）：７５mg（６８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．４７分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２５】
実施例５１：
【０４２６】
【化９４】
2011510030.tif 000157
【０４２７】
この実施例を、実施例５０の調製と同様にして合成した。塩化ピバロイルの代わりに、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンタンカルボニルクロリドを使用した。得られた物質をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：１２０mg（６８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．７９分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１７／５１９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃｌ）
【０４２８】
実施例５２：
【０４２９】
【化９５】
2011510030.tif 000158
【０４３０】
アミントリフルオロアセタート４１Ｂ（１５０mg、０．２６mmol）及び２−メトキシフェニルボロン酸５１mg（０．３３mmol）を、トルエン４．０mlに懸濁した。水０．５０ml中のリン酸カリウム１６９mg（０．７７mmol）の溶液を加え、懸濁液にアルゴンを３分間バブリングし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）１９mg（０．０２mmol）及びＮ−フェニル−２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ピロール１０mg（０．０３mmol）を加え、混合物をアルゴンで１００℃に１２時間加熱した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた物質をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：２５mg（１６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．６９分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３１】
実施例５３：
【０４３２】
【化９６】
2011510030.tif 000159
【０４３３】
この実施例を、実施例５２の調製と同様にして合成した。２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、２−メチルフェニルボロン酸を使用した。得られた物質をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：３９mg（２６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．７２分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３４】
実施例５４：
【０４３５】
【化９７】
2011510030.tif 000160
【０４３６】
メタノール０．５mlに溶解した４５Ａの２０mg（０．０３１mmol）に、２N水酸化ナトリウム溶液０．５mlを加えた。混合物を１４時間撹拌し、１N塩酸で中和した。メタノールを蒸発させ、残留物をＤＣＭで抽出した。それを乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、固体を得た。
収量（率）：４．２mg（２６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．４９分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３７】
実施例５５：
【０４３８】
【化９８】
2011510030.tif 000161
【０４３９】
メタノール０．５mlに溶解した２１の１５mg（０．０２４mmol）に、２N水酸化ナトリウム溶液０．５mlを加えた。混合物を１４時間撹拌し、メタノールを蒸発させ、残留物をＤＣＭで抽出した。それを乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させた。粗物質を、ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：３．３mg（２３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．４９分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４０】
生物学的実施例
本発明の化合物は、アミノ酸Ｍｅｔ５９５とＡｓｐ５９６（この番号付はＡＰＰ６９５アイソホームに関する）との間のＡＰＰタンパク質のタンパク質分解、又は対応する部位（これはまた、β−セクレターゼ切断部位とも呼ばれる）でのＡＰＰ７５１及びＡＰＰ７７０のような他のＡＰＰアイソホーム若しくは突然変異ＡＰＰのタンパク質分解を阻害する。よってβ−セクレターゼの阻害は、β−アミロイドペプチド（Ａβ）の産生の減少を引き起こす。
【０４４１】
β−セクレターゼの活性は、様々な検出手法に基づくアッセイにおいて調査することができる。試験構成において、触媒活性型のβ−セクレターゼは、適切な緩衝液中で可能性ある基質と共にインキュベートする。基質濃度の低下又は生成物濃度の上昇は、使用された基質の関数として種々の手法を用いてモニターすることができる：ＨＰＬＳ−ＭＳ分析、蛍光アッセイ、蛍光消光アッセイ、ルミネセンスアッセイは、種々の可能性の非典型的選択肢である。ある化合物の有効性を証明することができるアッセイ系は、例えば、米国特許US 5,942,400号及びUS 5,744,346号並びに本明細書の以降に記載される。代替アッセイ形式は、既知のβ−セクレターゼリガンドを試験物質で置き換えることを含む（US 2003/0125257）。
【０４４２】
基質として、ＡＰＰタンパク質若しくはその一部、又はβ−セクレターゼにより加水分解することができる任意のアミノ酸配列を使用することができる。このような配列の選択肢は、例えば、Tomasselli et al. 2003 J. Neurochem 84:1006に見い出すことができる。この種のペプチド配列は、タンパク質分解を間接的に検出可能にする、適切な色素にカップリングさせることができる。
【０４４３】
使用される酵素源は、全β−セクレターゼ酵素であっても、又は触媒活性を持つ変異体若しくは触媒活性ドメインをなお含有するβ−セクレターゼのほんの一部であってもよい。種々の形態のβ−セクレターゼが知られており、利用可能であり、そして対応する試験構成において酵素源として使用することができる。これは、未変性酵素、更には組換え又は合成酵素を包含する。ヒトβ−セクレターゼは、β部位ＡＰＰ切断酵素（Beta Site APP Cleaving Enzyme）（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２及びメマプシン２という名称で知られており、そして例えば、米国特許US 5,744,346号並びに特許出願WO 98/22597、WO 00/03819、WO 01/23533、及びWO 00/17369に、更には科学文献（Hussain et. al., 1999, Mol. Cell. Neurosci. 14:419-427; Vassar et. al., 1999, Science 286:735-741; Yan et. al., 1999, Nature 402:533-537; Sinha et. al., 1999, Nature 40:537-540;及びLin et. al., 2000, PNAS USA 97:1456-1460）に記載されている。合成型の酵素もまた、報告されている（WO 98/22597及びWO 00/17369）。β−セクレターゼは、例えば、ヒト脳組織から抽出及び精製するか、又は哺乳動物細胞培養、昆虫細胞培養、酵母又は細菌において組換えにより産生することができる。
【０４４４】
ある物質のＩＣ５０値を算出するために、様々な量の物質をアッセイにおいてβ−セクレターゼと共にインキュベートする。ある化合物のＩＣ５０値は、試験化合物を含まない混合物と比較して検出シグナルの５０％低下が測定される物質の濃度と定義される。このような条件下でそのＩＣ５０値が５０μM未満、好ましくは１０μM未満、そして特に好ましくは１μM未満であるならば、物質はβ−セクレターゼを阻害すると評価される。
【０４４５】
詳細には、β−セクレターゼ活性を検出するためのアッセイは、以下のとおりであってよい：
抗Ｍｙｃ抗体の認識配列及びポリヒスチジンに融合させたＢＡＣＥの細胞外ドメイン（アミノ酸１〜４５４）は、OptiMEM（登録商標）（Invitrogen）中のＨＥＫ２９３／ＡＰＰ／ＢＡＣＥｅｃｔ．細胞により一晩分泌させる。この細胞培養上清の１０μlアリコートを酵素源として使用する。この酵素は、４℃又は−２０℃でOptiMEM（登録商標）中での３ヶ月を超える貯蔵期間にわたり安定である。使用される基質は、アミノ酸配列ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＫを持つペプチドであり、ここに、Ｃｙ３フルオロフォア（Amersham）をＮ末端にカップリングさせ、そしてＣｙ５Ｑフルオロフォア（Amersham）をＣ末端にカップリングさせる。この基質は、ＤＭＳＯ中に１mg/mlの濃度で溶解して、１μMの濃度で実験に使用する。試験混合物はまた、２０mM  ＮａＯＡｃ（ｐＨ４．４）及び最大１％  ＤＭＳＯを含有する。試験は、９６ウェルプレート中で総容量２００μlで３０℃で３０分間実施する。基質の切断は、蛍光光度計（励起：５３０nm、蛍光：５９０nm）で速度論的に記録する。アッセイは、基質の添加により開始する。
酵素を含まないか又はインヒビターを含まない混合物を各プレートに対照として含める。試験化合物のＩＣ５０値は、標準ソフトウェア（例えば、GraphPad Prism（登録商標））を用いて様々な試験濃度での物質の阻害パーセントから算出する。相対的阻害度は、物質を含まないシグナル強度と比較した、物質の存在下でのシグナル強度の低下から算出する。
表９にリストされる化合物は、本明細書に前述の試験法を用いて測定するとき、１０μM未満のＩＣ５０値を有する。
【０４４６】
β−セクレターゼの活性はまた、細胞系において調査することができる。ＡＰＰは、β−セクレターゼの基質であり、Ａβは、β−セクレターゼによるＡＰＰの処理が行われた後に細胞によって分泌されるため、β−セクレターゼ活性を検出するための細胞試験系は、規定の期間に生成したＡβの量の検出に基づく。適切な細胞の選択は、特に制限されないが、ヒト胎児腎線維芽細胞２９３（ＨＥＫ２９３）、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）、ヒトＨ４神経膠腫細胞、ヒトＵ３７３  ＭＧ星状細胞腫／神経膠芽腫細胞、ネズミ神経芽腫Ｎ２ａ細胞を包含し、そしてこれらは、ＡＰＰ又は変異体のＡＰＰ（Swedish又はLondon又はIndiana突然変異など）を安定的に又は一時的に発現する。細胞のトランスフェクションは、例えば、ヒトＡＰＰからのｃＤＮＡを発現ベクター（例えば、ｐｃＤＮＡ３（Invitrogen）など）中にクローン化し、これを製造業者の取扱説明書にしたがってトランスフェクション試薬（例えば、リポフェクタミン（Invitrogen）など）と共に細胞に加えることにより実施する。
【０４４７】
Ａβの分泌はまた、遺伝子改変のない細胞から適切に感受性のＡβ検出アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ又はＨＴＲＦなど）により測定することができる。これに使用できる細胞は、種々の他の細胞に加えて、例えば、ヒトＩＭＲ３２神経芽腫細胞であってよい。
【０４４８】
Ａβの分泌はまた、例えば、Hsiao et al 1996 Science 274:99-102のように、ＡＰＰトランスジェニックマウスの胚若しくは仔の脳から、又は例えば、モルモット若しくはラットのような他の生物から得られる細胞において調査することができる。このような条件下でそのＩＣ５０値が５０μM未満、好ましくは１０μM未満、特に好ましくは１μM未満であるならば、この物質はβ−セクレターゼを阻害すると評価される。
【０４４９】
細胞アッセイを実施するために使用される方法の一例は、以下に記載される：ＡＰＰ（アイソホーム７５１）を安定に発現するＵ３７３−ＭＧ細胞を、ＤＭＥＭ＋グルコース、ピルビン酸ナトリウム、グルタミン及び１０％ ＦＣＳのような培地で３７℃で５％  ＣＯ２を含む蒸気飽和雰囲気中で培養する。物質のβ−セクレターゼ阻害活性を調査するために、細胞は、５０μM〜５０pMの間の様々な濃度の化合物と共に１２〜２４時間インキュベートする。物質はＤＭＳＯに溶解して、ＤＭＳＯ濃度が０．５％を超えないようにアッセイのために培地に希釈する。この期間のＡβの産生は、捕捉抗体としてマイクロプレートに結合した抗体６Ｅ１０（Senentek）及びＳＧＹ３１６０（C. Eckman, Mayo Clinic, Jacksonville, フロリダ州、米国）を、そして検出抗体としてアルカリホスファターゼにカップリングしたＡβ４０及びＡβ４２特異抗体（Nanotools, ドイツ）を利用するＥＬＩＳＡを用いて測定する。マイクロプレートへのタンパク質の非特異的結合は、Ａβ含有培養上清の添加前に、Block Ace（Serotec）でブロックすることにより防止する。細胞上清に含まれるＡβの量は、製造業者の取扱説明書にしたがってアルカリホスファターゼCSPD/Sapphire II（Applied Biosystems）の基質を加えることにより定量する。細胞の生命活動に及ぼす試験化合物の非特異的作用の可能性は、これをAlamarBlue（Resazurin）還元により６０分間にわたって測定することにより除外する。
非毒性物質の効力は、未処理細胞と比較して分泌Ａβの量を５０％減少させる濃度を算出することにより求める。
【０４５０】
更に、種々の動物モデルを使用することにより、β−セクレターゼ活性及び／又はＡＰＰ処理及びＡβの放出を調査することができる。即ち、例えば、ＡＰＰ及び／又はβ−セクレターゼを発現するトランスジェニック動物を使用することにより、本発明の化合物の阻害活性を試験する。対応するトランスジェニック動物は、例えば、米国特許US 5,877,399号、US 5,612,486号、US 5,387,742号、US 5,720,936号、US 5,850,003号、US 5,877,015号及びUS 5,811,633号に、そしてGames et. al., 1995, Nature 373:523に記載されている。ＡＤ病態の特徴の幾つかを示す動物モデルを利用するのが好ましい。本発明のβ−セクレターゼインヒビターの添加及びこれに続く動物の病態の調査は、本化合物によるβ−セクレターゼ阻害を証明するための別の代替手段である。本化合物は、薬学的に有効な形態及び量でその作用部位に到達することができるやり方で投与される。
【０４５１】
以下の実施例は、本発明を説明するものであり、これを制限するものではない。
【０４５２】
処置の方法
本発明は、一般式（１）の化合物に関するものであり、そしてこれは、特に限定されないがＡＤを包含する、β−セクレターゼが介在するＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）の切断の阻害が治療的に有益である、疾患及び／又は症状の予防及び／又は治療において有用であることがここに示される。
【０４５３】
したがって、本発明は、医薬としての一般式（１）の化合物に関する。
【０４５４】
更に、本発明は、β−セクレターゼが介在するＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）の切断の阻害が治療的に有益である、疾患及び／又は症状の治療又は予防用医薬の調製のための一般式（１）の化合物の使用に関する。
【０４５５】
更に、本発明は、アルツハイマー病、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性認知症、遺伝性アミロイド性脳出血のオランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、アルツハイマー型認知症レビー小体型、外傷、卒中、膵炎、封入体筋炎（ＩＢＭ）、及び他の末梢アミロイドーシス、糖尿病及び動脈硬化症の治療又は予防用医薬の調製のための一般式（１）の化合物の使用に関する。
【０４５６】
更に、本発明は、好ましくはアルツハイマー病の治療又は予防用医薬の調製のための、一般式（１）の化合物の使用に関する。
【０４５７】
本発明の更なる態様において、本発明は、上述の疾患及び症状の治療又は予防のための方法に関するものであり、そしてこの方法は、有効量の一般式（１）の化合物を対象に投与することを含む。
【０４５８】
ヒトのような霊長類の他に、種々の他の哺乳動物を本発明の方法により処置することができる。例えば、特に限定されないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、又は他のウシ属、ヒツジ類、ウマ科、イヌ科、ネコ科、齧歯類若しくはネズミ科を包含する哺乳動物を処置することができる。しかし、本方法はまた、鳥類のような他種の動物においても実施することができる。上記方法において処置される対象は、β−セクレターゼが介在するＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）の切断の阻害が必要な、哺乳動物のオス又はメスである。
【０４５９】
１日に適用可能な一般式（１）の化合物の用量範囲は、通常０．１〜１０００mg、好ましくは２〜５００mg、更に好ましくは５〜２５０mg、最も好ましくは１０〜１００mgである。投与単位（例えば、錠剤）は、好ましくは２〜２５０mg、特に好ましくは１０〜１００mgの本発明の化合物を含有する。
【０４６０】
好ましくは、本製剤は、１日に１、２、３又は４回、特に好ましくは１〜２回、最も好ましくは１回投与される。
【０４６１】
実際の薬学的に有効な量又は治療用量は当然、患者の年齢及び体重、投与の経路並びに疾患の重篤度のような、当業者には知られている要因に依存する。
【０４６２】
別の態様において、本発明は、β−セクレターゼの活性を調節する化合物に関するスクリーニングアッセイの準備及び遂行における、一般式（１）の化合物の使用に関する。更に、本発明の化合物は、例えば、競合阻害によりβ−セクレターゼへの他の化合物の結合部位を確立又は決定するのに、あるいはその既知の活性を未知の活性を持つ化合物と比較するためのアッセイにおける対照物質として有用である。新しいアッセイ法又はプロトコールを開発するとき、本発明の化合物は、その有効性を試験するために使用することができよう。
【０４６３】
具体的には、このような化合物は、例えば、前述の疾患に関係する薬剤の研究に使用するための、市販のキットとして提供することができる。本発明の化合物はまた、β−セクレターゼの推定特異的インヒビターの評価に有用である。
【０４６４】
組合せ
一般式（１）の化合物は、単独で、又は本発明の式（１）の他の活性物質と組合せて使用することができる。一般式（１）の化合物はまた、場合により他の薬理活性物質と組合せることができる。これらは、例えば、β−セクレターゼインヒビター；γ−セクレターゼインヒビター；例えば、アルツヘメド（alzhemed）のようなアミロイド凝集インヒビター；直接又は間接作用神経保護物質；例えば、ビタミンＥ又はギンコライドのような酸化防止剤；例えば、Ｃｏｘインヒビター、追加的に又は専らＡβ低下特性を有するＮＳＡＩＤのような、抗炎症性物質；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（スタチン類）；ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミンのような、アセチルコリンエステラーゼインヒビター；例えば、メマンチンのようなＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；神経伝達物質の濃度又は放出を調節する物質；メシル酸イブタモレン及びカプロモレリンのような成長ホルモンの分泌を誘導する物質；ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト；ミノサイクリン又はリファンピシンのような抗生物質；ＰＤＥ−IV及びＰＤＥ−IXインヒビター、ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト、ニコチンアゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５  ＨＡＴ−４アゴニスト又は部分アゴニスト、５ＨＴ−６アンタゴニスト、α２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ムスカリンＭ１アゴニスト、ムスカリンＭ２アンタゴニスト、代謝型グルタミン酸受容体５型の陽性モジュレーター、並びに本発明の化合物の効力及び／又は安全性が上昇するか、かつ／又は有害な副作用が減少するように、受容体又は酵素を調節する他の物質を包含する。
【０４６５】
本発明は更に、本発明の化合物及び／又は対応する塩から選択される、１種以上、好ましくは１種の活性物質、更にはアルツヘメド、ビタミンＥ、ギンコライド、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン、メマンチン、メシル酸イブタモレン、カプロモレリン、ミノサイクリン及び／又はリファンピシンの中から選択される、１種以上、好ましくは１種の活性物質を、場合により１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含有する医薬組成物に関する。
【０４６６】
本発明の化合物はまた、上述の疾患及び症状の処置のために、例えば、Ａβ若しくはその一部による能動免疫化、又はヒト化抗Ａβ抗体による受動免疫化のような免疫療法と組合せて使用することができる。
【０４６７】
本発明の組合せは、同一の剤形として、即ち、配合剤の形（例えば、２種の成分を１個の錠剤に、例えば、該錠剤の異なる層に組み込むことができる）にして同時に提供してもよい。この組合せはまた、自由な組合せの形で別々に提供してもよい（即ち、本発明の化合物が１つの剤形で提供され、そして１種以上の上述の組合せのパートナーが別の剤形で提供される）。これら２種の剤形は、同等な剤形、例えば、一方が治療有効量の本発明の化合物を含有し、そして一方が治療有効量の上述の組合せのパートナーを含有する、２種の錠剤の同時投与であってもよい。また、必要に応じて、異なる投与剤形を組合せることも可能である。任意のタイプの適切な投与剤形を提供することができる。
【０４６８】
別の活性物質と組合せた、本発明の化合物、又は生理学的に許容しうるその塩は、同時に又は時差を設けて（しかし特に間を開けずに）使用することができる。同時に投与されるならば、２種の活性物質は患者に一緒に与えられる；時差を設けて投与されるならば、２種の活性物質は、１２時間以内、特に６時間以内に患者に逐次与えられる。
【０４６９】
剤形又は投与剤形は特に限定されず、本発明の枠内で任意の適切な剤形を使用することができる。典型的には、剤形は、パッチ剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット剤、糖衣錠、粉剤、トローチ剤、坐剤のような固体製剤、液剤、懸濁剤、乳剤、滴剤、シロップ剤、エリキシル剤のような液体製剤、又はエーロゾル剤、スプレー剤のような気体製剤などから選択することができる。
【０４７０】
剤形は有利には、各投与単位が、存在する各活性成分の単回用量を供給するのに適合した投与単位として処方される。投与経路及び剤形に応じて、成分はしかるべく選択される。
【０４７１】
上述の組合せのパートナーの用量は、便宜的には通常推奨される最低用量の１／５から通常推奨される用量の１／１である。
【０４７２】
本剤形は、１日に１、２、３、又は４回患者に投与される。本発明の化合物は、１日に３回以下、更に好ましくは１回又は２回投与するのが好ましい。
【０４７３】
したがって、別の態様において、本発明は、一般式（１）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩と、組合せのパートナーとして１種以上の、好ましくは１種の上述の活性成分との組合せの、β−セクレターゼの阻害により影響を受けうる疾患及び／又は症状の治療及び／又は予防用医薬の製造のための使用に関する。
【０４７４】
別の態様において、本発明は、組合せのパートナーとして１種以上の、好ましくは１種の上述の活性成分と組合せた、一般式（１）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩の、β−セクレターゼの阻害により影響を受けうる疾患又は症状の治療及び／又は予防用医薬の製造のための使用に関する。
【０４７５】
医薬品の剤形
式（１）の化合物は、治療有効量で哺乳動物に投与される。「治療有効量」とは、単独で又は追加の治療剤と組合せて哺乳動物に投与されるとき、β−セクレターゼの活性が関係する疾患又はこの疾患の進行を予防又は改善するのに有効な、式（１）の化合物の量を意味する。
【０４７６】
本発明の化合物は、経口、非経口（静脈内、筋肉内など）、鼻内、舌下、吸入、髄腔内、局所又は直腸内経路により投与することができる。式（１）の化合物を投与するのに適切な製剤は、例えば、パッチ剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット剤、糖衣錠、粉剤、トローチ剤、坐剤、液体製剤（液剤、懸濁剤、乳剤、滴剤、シロップ剤、エリキシル剤など）、又は気体製剤（エーロゾル剤、スプレー剤など）などを包含する。医薬活性化合物の含量は、概して組成物の０．０５〜９０重量％、好ましくは０．１〜５０重量％の範囲にあろう。適切な錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくは乳糖のような不活性希釈剤；トウモロコシデンプン若しくはアルギン酸のような崩壊剤；デンプン若しくはゼラチンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム若しくはタルクのような滑沢剤；及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、若しくはポリ酢酸ビニルのような放出を遅延させる物質）と混合することにより得られる。錠剤はまた、数層を含んでいてもよい。
【０４７７】
コーティング錠は、錠剤と同様に製造したコアを、通常錠剤コーティングに使用される物質（例えば、コリドン（collidone）又はシェラック）、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖類でコーティングすることにより、しかるべく調製することができる。遅延放出を達成するか、又は配合禁忌を妨げるために、コアはまた、数層からなっていてもよい。同様に、錠剤コーティングは、場合により錠剤用の上述の賦形剤を用いて、遅延放出を達成するために数層からなっていてもよい。
【０４７８】
本発明の活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、更にサッカリン、チクロ、グリセロール又は糖類のような甘味料、及び香味増強剤、例えば、バニリン又はオレンジエキスのような香味料を含有してもよい。これらはまた、懸濁補助剤又はカルボキシメチルセルロースナトリウムのような増粘剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物のような湿潤剤、又はｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルのような保存料を含有してもよい。
【０４７９】
液剤は、通常の方法で、例えば、等張剤、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルのような保存料、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定化剤を添加して、場合により乳化剤及び／又は分散剤を用いて調製されるが、一方、希釈剤として水が使用されるならば、可溶化剤又は溶解助剤として、例えば、有機溶媒を場合により使用することができ、そしてこの液剤は、注射用バイアル若しくはアンプル又は点滴ボトルに移すことができる。
【０４８０】
１種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を乳糖又はソルビトールのような不活性担体と混合して、これをゼラチンカプセルに詰めることにより調製できる。
【０４８１】
適切な坐剤は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体のような、この目的で提供される担体と混合することにより、製造することができる。
【０４８２】
使用することができる賦形剤は、例えば、水；パラフィン類（例えば、石油分画）、植物油（例えば、ラッカセイ油又はゴマ油）、単官能又は多官能アルコール類（例えば、エタノール又はグリセロール）のような薬学的に許容しうる有機溶媒；例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高分散性ケイ酸及びケイ酸塩（エステル））、糖類（例えば、甘蔗糖、乳糖及びブドウ糖）のような担体；乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）を包含する。
【０４８３】
経口使用には、錠剤は、言うまでもなく、明記された担体の他に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムのような添加剤を、デンプン（好ましくは、バレイショデンプン）、ゼラチンなどのような種々の追加の物質と一緒に含有することができる。ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤もまた、錠剤を製造するために使用することができる。水性懸濁剤の場合には、活性物質は、上述の賦形剤の他に、種々の香味増強剤又は着色料と組合せることができる。
【０４８４】
本発明の化合物の用量は、当然ながら投与方法及び処置される病訴に大いに依存する。吸入により投与されるとき、式（１）の化合物は、μg範囲の用量であっても高い効力を特徴とする。式（１）の化合物はまた、μg範囲を超えても有効に使用することができる。そして用量は、例えば、グラム範囲にあってもよい。
【０４８５】
別の態様において、本発明は、式（１）の化合物を含有することを特徴とする上述の製剤それ自体に関する。
【０４８６】
以下の処方実施例は、本発明の範囲を制限することなく、これを例証するものである：
【０４８７】
製剤処方の実施例
用語「活性物質」が、その塩を含む本発明の１つ以上の化合物を表す、いくつかの製剤例を説明する。上記のように１つ又は更なる活性物質との組み合わせの場合、用語「活性物質」はまた、更なる活性物質を含む。
【０４８８】
実施例Ａ
活性物質１００mgを含有する錠剤
成分：
１錠剤は、以下の成分を含む：
活性物質                                        １００．０mg
乳糖                                              ８０．０mg
トウモロコシデンプン                              ３４．０mg
ポリビニルピロリドン                                ４．０mg
ステアリン酸マグネシウム                            ２．０mg
２２０．０mg
【０４８９】
調製の方法：
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドン水溶液で均一に湿潤する。湿潤成分を篩（メッシュサイズ２．０mm）にかけた後、ラック型乾燥器で５０℃にて乾燥させる。それを再び篩（メッシュサイズ１．５mm）にかけ、潤滑剤を加える。最終混合物を圧縮して、錠剤を形成する。
錠剤の重さ：２２０mg
直径：１０mm、二平面、両面に小面を切り出し、一面に刻み目をつける。
【０４９０】
実施例Ｂ
活性物質１５０mgを含有する錠剤
成分：
１錠剤は、以下の成分を含む：
活性物質                                        １５０．０mg
粉末乳糖                                          ８９．０mg
トウモロコシデンプン                              ４０．０mg
コロイダルシリカ                                  １０．０mg
ポリビニルピロリドン                              １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                            １．０mg
３００．０mg
【０４９１】
調製：
乳糖、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を、２０％ポリビニルピロリドン水溶液で湿潤し、メッシュサイズ１．５mmの篩を通す。４５℃で乾燥させた顆粒を同じ篩に再び通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤を混合物から圧縮加工する。
錠剤重量：３００mg
直径：      １０mm、フラット
【０４９２】
実施例Ｃ
活性物質１５０mgを含有する硬ゼラチンカプセル剤
活性物質                                        １５０．０mg
トウモロコシデンプン（乾燥）                    約８０．０mg
乳糖（粉末）                                    約８７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                            ３．０mg
約３２０．０mg
【０４９３】
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ０．７５mmの篩を通し、適切な装置を使用して均質に混合する。最終混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填する。
カプセル充填物：約３２０mg
カプセルシェル：サイズ１の硬ゼラチンカプセル
【０４９４】
実施例Ｄ
活性物質１５０mgを含有する坐剤
１坐剤は、以下の成分を含む：
活性物質                                          １５０．０mg
ポリエチレングリコール 1500                       ５５０．０mg
ポリエチレングリコール 6000                       ４６０．０mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート      ８４０．０mg
２，０００．０mg
【０４９５】
調製：
坐薬用錬剤を溶融後、その中に活性物質を均質に分布し、溶融物をチルド型内に注ぐ。
【０４９６】
実施例Ｅ
活性物質１０mgを含有するアンプル
成分：
活性物質                                            １０．０mg
０．０１N塩酸                                        適量
２回蒸留した水を加えて                                ２．０mL
【０４９７】
調製：
活性物質を必要量の０．０１N ＨＣｌに溶解し、普通の塩で等張にし、無菌濾過し、２mLのアンプルに移す。
【０４９８】
実施例Ｆ
活性物質５０mgを含有するアンプル
成分：
活性物質                                          ５０．０mg
０．０１N塩酸                                      適量
２回蒸留した水を加えて                            １０．０mL
【０４９９】
調製：
活性物質を必要量の０．０１N ＨＣｌに溶解し、食塩で等張にし、無菌濾過し、アンプル１０mLに移す。
【国際調査報告】
2011510030.tif 000163
2011510030.tif 000164
2011510030.tif 000165