(57)【要約】【課題】【解決手段】ヒト乳房を撮像して乳管樹をマッピングするための器具およびコンピュータ装置が開示される。まず、乳房が拡散テンソル画像法により高分解能で撮像される。次に、拡散効果を強調し（ｂ値）、テンソル計算のための非共線方向の数、エコー時間および繰り返し時間、空間分解能、信号と雑音の比、走査時間および脂肪抑制シーケンスを最適化するように構成された撮像（ＥＰＩ）拡散強調エコプラナー画像に基づく乳房の撮像プロトコールを使用して乳管樹の造影検査を行う。拡散テンソルは、非線形ベストフィットｂｅｓｔ−ｆｉｔアルゴリズムを使用して計算し、次いで主成分分析により３つの固有ベクトルおよび対応する固有値に対角化する。第１の固有ベクトルν1の方向に沿って乳管樹の造影検査を行うためのベクトル・フィールド・マップが得られ、乳管樹は、カラーコードおよびベクトルポインティングを使用してパラメトリック画像にボクセルデータ形式によるボクセル単位で表示される。
2011516237.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）乳房を拡散テンソル画像法により高分解能で撮像するステップと；
ｂ）拡散効果の強調（ｂ値）、テンソル計算のための非共線方向の数、拡散、エコー、および繰り返し時間、空間分解能、信号と雑音の比、走査時間および脂肪抑制シーケンスを最適化するように構成された拡散強調エコープラナー画像に基づく乳房の撮像プロトコールを使用して乳管樹の造影検査を行うステップと；
ｃ）拡散テンソルを非線形ｂｅｓｔ−ｆｉｔアルゴリズムによって計算するステップと；
ｄ）主成分分析により3個の固有ベクトルおよび対応する固有値に対角化するステップと；
ｅ）第１の固有ベクトルν1の方向に沿って乳管の造影のためのベクトル・フィールド・マップを取得するステップと；
ｆ）カラーコードおよびベクトルポインティングを使用して乳管樹をボクセルデータ形式によるボクセル単位でパラメトリック画像に表示するステップと；
を含む、ヒト乳房を撮像して乳管樹をマッピングする方法。
【請求項２】
ヒトの両乳房が同時に撮像される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
撮像が固有値λ1および（λ3−λ1）の少なくとも１つも乳癌検出のための拡散パラメータとして利用する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
撮像が固有値ＡＤＣ＝（λ1＋λ2＋λ3）／３（ｍｍ２／秒×１０−３の単位で）も乳癌検出のための拡散パラメータとして利用する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ａ）乳房を拡散テンソル画像法により高分解能で撮像する手段と；
ｂ）拡散効果の好調（ｂ値）、テンソル計算のための非共線方向の数、拡散、エコー、および繰り返し時間、空間分解能、信号と雑音の比、走査時間および脂肪抑制シーケンスを最適化するように構成された拡散強調エコープラナー画像に基づく乳房の撮像プロトコールを使用して乳管樹の造影検査を行う手段と；
ｃ）拡散テンソルを非線形ｂｅｓｔ−ｆｉｔアルゴリズムによって計算する手段と；
ｄ）主成分分析により３個の固有ベクトルおよび対応する固有値に対角化する手段と；
ｅ）第１の固有ベクトルν1の方向に沿って乳管の影のためのベクトル・フィールド・マップを取得する手段と；
ｆ）カラーコードおよびベクトルポインティングを使用して乳管樹をボクセルデータ形式によるボクセル単位でパラメトリック画像に表示する手段と；
を備えた、ヒト乳房を撮像して乳管樹をマッピングする器具。
【請求項６】
ヒトの両乳房を同時に撮像する手段が装備された、請求項５に記載の器具。
【請求項７】
固有値λ1および（λ3−λ1）の少なくとも１つも乳癌検出のための拡散パラメータとして利用して撮像を実施する手段が装備された、請求項５に記載の器具。
【請求項８】
撮像を実施するために装備された前記手段が、固有値ＡＤＣ＝（λ1＋λ2＋λ3）／３（ｍｍ２／秒×１０−３の単位で）も乳癌検出のための拡散パラメータとして利用する、請求項７に記載の器具。
【請求項９】
乳房を拡散テンソル画像法により高分解能で撮像して乳管樹をマッピングするための；
拡散効果の強調（ｂ値）、テンソル計算のための非共線方向の数、拡散、エコー、および繰り返し時間、空間分解能、信号と雑音の比、走査時間および脂肪抑制シーケンスを最適化するように構成された拡散強調エコープラナー画像に基づく乳房の撮像プロトコールを使用して乳管樹の造影検査を行うための；
拡散テンソルを非線形ｂｅｓｔ−ｆｉｔアルゴリズムによって計算するための;
主成分分析により３個の固有ベクトルおよび対応する固有値に対角化するための；ならびに
カラーコードおよびベクトルポインティングを使用して乳管樹をボクセルデータ形式によるボクセル単位でパラメトリック画像に表示するための；
プログラム化された命令を含有する記録媒体を備えたコンピュータ装置。
【請求項１０】
ヒトの両乳房を同時に撮像するためのプログラム化された命令を含有する記録媒体をさらに備えた、請求項９に記載のコンピュータ装置。
【請求項１１】
固有値λ1および（λ3−λ1）の少なくとも１つも乳癌検出のための拡散パラメータとして利用する撮像のためのプログラム化された命令を含有する記録媒体をさらに備えた、請求項９に記載のコンピュータ装置。
【請求項１２】
固有値ＡＤＣ＝（λ1＋λ2＋λ3）／３（ｍｍ２／秒×１０−３の単位で）も乳癌検出のための拡散パラメータとして利用する撮像のためのプログラム化された命令を含有する記録媒体をさらに備えた、請求項１１に記載のコンピュータ装置。
【請求項１３】
ａ）一方または両方の乳房の拡散テンソル画像を高分解能で撮像して乳管樹をマッピングするステップと；
ｂ）拡散効果の強調（ｂ値）、テンソル計算のための非共線方向の数、拡散、エコー、および繰り返し時間はもちろんのこと、空間分解能、信号と雑音の比、走査時間および脂肪抑制シーケンスも最適化するように構成された拡散強調エコープラナー画像に基づく乳房の撮像プロトコールを使用して第１のアルゴリズムのセットによって乳管樹の造影検査を行うステップと；
ｃ）拡散テンソルを非線形ｂｅｓｔ−ｆｉｔアルゴリズムによって計算するステップと；
ｄ）主成分分析または同等のアルゴリズムにより、このテンソルを３個の固有ベクトルおよび対応する固有値に第１のアルゴリズムのセットによって対角化するステップと；
ｅ）専用のアルゴリズムのセットを使用して、ＡＤＣおよび拡散異方性指数を含む特徴的なパラメータを固有値から得るステップと；
ｆ）特定のアルゴリズムのセットを使用して、最大拡散を表す最大固有値を用いて、固有ベクトルの方向に沿った乳管の造影のためのベクトル・フィールド・マップを得るステップと；
ｇ）カラーコードおよびベクトルポインティングを使用して乳管樹をボクセルごとに表示するステップと；
を含む、ヒト乳房を撮像する方法。
【請求項１４】
ａ）一方または両方の乳房の拡散テンソル画像を高分解能で撮像して乳管樹をマッピングする手段と；
ｂ）拡散効果の強調（ｂ値）、テンソル計算のための非共線方向の数、拡散、エコー、および繰り返し時間はもちろんのこと、空間分解能、信号と雑音の比、走査時間および脂肪抑制シーケンスも最適化するように構成された拡散強調エコープラナー画像に基づく乳房の撮像プロトコールを使用して第１のアルゴリズムのセットによって乳管樹の造影検査を行う手段と；
ｃ）第２のアルゴリズムのセットを使用して拡散テンソルを計算する手段と；
ｄ）主成分分析により拡散テンソルを対角化して、３個の固有ベクトルおよび対応する固有値を取得する手段と；
ｅ）ＡＤＣおよび拡散異方性指数を含む特徴的なパラメータを固有値から得る手段と；
ｆ）最大拡散の方向を示す最大固有値によって主固有ベクトルの方向を決定する手段と；
ｇ）最大拡散の方向に沿った乳管の造影のためのベクトル・フィールド・マップを得る手段と；
ｈ）カラーコードおよびベクトルポインティングを使用して乳管樹をボクセルデータ形式によるボクセル単位で表示する手段と；
を備えた、ヒト乳房を撮像するための器具。
【請求項１５】
乳房を拡散テンソル画像法により撮像して乳管樹をマッピングするための；
拡散効果の強調（ｂ値）、テンソル計算のための非共線方向の数、拡散、エコー、および繰り返し時間はもちろんのこと、空間分解能、信号と雑音の比、走査時間および脂肪抑制シーケンスも最適化するよう構成された拡散強調エコープラナー画像に基づく乳房の撮像プロトコールを使用して乳管樹の造影検査を行うための；
拡散テンソルを非線形ｂｅｓｔ−ｆｉｔアルゴリズムによって計算するための；
主成分分析により拡散テンソルを対角化して、３個の固有ベクトルおよび対応する固有値を取得して、ＡＤＣおよび拡散異方性指数を含む特徴的なパラメータを得るための；
最大拡散を表す主固有ベクトルの方向に沿った乳管の造影のためのベクトル・フィールド・マップを得るための；ならびに
カラーコードおよびベクトルポインティングを使用して乳管樹をボクセルデータ形式によるボクセル単位で表示するための；
プログラム化された命令を含有する記録媒体を備えた装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乳癌の検出及び撮像のための乳管造影方法、乳管造影用器具、及び撮影された画像の表示を行うプログラムを保存する記録媒体を備える装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
女性集団をスクリーニングして、乳癌を検出するための２つの有力な方法は、現在の高品質Ｘ線マンモグラフィーおよび乳房超音波である。マンモグラフィーの感度は、６３〜８８％と推定されており、４０〜４９歳の女性およびホルモン補充療法（ＨＲＴ）が適用される高齢の女性では、他の高齢女性よりも１０％（以上）低くなっている（Laya MB, Larson EB, Taplin SH, et al：スクリーニングマンモグラフィーの特異度および感度に対するエストロゲン補充療法の効果（Effect of estrogen replacement therapy on the specificity and sensitivity of screening mammography）Journal of the National Cancer Institute 88（10）: 643-649, 1996;およびPersson I, Thurfjell E, Holmberg L:マンモグラフィーに見られる高密度繊維組織に対するエストロゲンおよびエストロゲン−プロゲスチン補充投薬計画の効果（Effect of estrogen and estrogen-progestin replacement regimens on mammographic breast parenchymal density.）Journal of Clinical Oncology 15（10）:3201-3207, 1997）。デジタルマンモグラフィーの開発、利用に重点をおいて、マンモグラフィーの改良がなされてきたが、Ｘ線マンモグラフィーには、電離放射線曝露など（たとえ低用量でも）いくつかの制約がある。
超音波は危険な放射線被曝を伴わないが、癌のある早期徴候を確実に検出するわけではないため、日常の乳癌スクリーニングとしてではなく、マンモグラフィーの補助方法として使用されている。
【０００３】
被写体の組織のＴ１（縦緩和時間）とＴ２（横緩和時間）の核磁気緩和過程により形成される画像コントラストに基づく乳房ＭＲＩが最初に適用されたのは１９８０年代であった（Yousef SJE, Duchesneau RH, Alfidi RJ, et al. 乳房の磁気共鳴撮像（Magnetic resonance imaging of the breast）Radiology 150:761-6, 1984;Partain CL, Kulkarni MV, Price RR, et al. 乳房の磁気共鳴撮像：機能性Ｔ１および３次元撮像（Magnetic resonance imaging of the breast: functional T1 and three-dimensional imaging.）Cardiovasc Intervent Radiol 8:292-9, 1986;およびSantyr GE.乳房のＭＲ撮像（MR imaging of the breast.）Magn Res lmag Clin North Am 2: 673-90, 1994）。これらＴ１とＴ２によるメカニズムによって達成されるコントラストは、流体嚢胞を明瞭に識別したＴ２コントラストを除いて、正常な線維乳腺組織と乳房病変（良性と悪性）を区別するには十分ではなかった。
【０００４】
その後のガドリニウムベースの造影剤を使用する高コントラスト分解能を有する（コントラスト強調）ＭＲＩの研究によって、乳房病変を鋭利に輪郭描写するＭＲＩ分解能が証明された。現在、ＭＲＩによる乳癌検出の標準プロトコールは、最初にKaiserとZeitlerによって提案された動的コントラスト強調（ＤＣＥ）ＭＲＩに基づく（Kaiser WA, Zeitler E. によるＧｄ−ＤＴＰＡ造影剤を使用する乳房の超高速シネＭＲＩ画像、又はこれを使用しない超高速シネＭＲＩ画像。放射線による事前診察（MR imaging of the breast: fast imaging sequences with and without Gd-DTPA. Preliminary observations）Radiology 170: 681-686,1989）。
【０００５】
出願人および共同研究者らは、この１５年間にわたって、乳癌動物モデルおよびヒトにおけるＤＣＥ−ＭＲＩの病態生理学の基礎の調査、乳癌診断を改善するための新たなプロトコールおよび画像処理アルゴリズムの開発にかかわってきた、たとえば
i. Furman-Haran E, Margalit R, Grobgeld D and Degani H, 動的コントラスト強調磁気共鳴撮像がMCF7ヒト乳房腫瘍におけるストレス誘導性の血管新生を明らかにする（Dynamic Contrast Enhanced Magnetic Resonance Imaging Reveals Stress Induced Angiogenesis in MCF7 Human Breast Tumors）Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93: 6247-6251, 1996.
ii.  Degani H, Gusis V, Weinstein D, Fields S, Strano S. 高空間分解能でのＭＲＩによる乳房腫瘍の病態生理学的特徴のマッピング（Mapping pathophysiological features of breast tumors by MRI at high spatial resolution）Nat Med. 3（7）:780-2, 1997.
iii.  Furman Haran E, Grobgeld D, and Degani H, MCF7ヒト乳房腫瘍の高空間分解能での動的コントラスト強調撮像および解析（Dynamic Contrast Enhanced Imaging and Analysis at High Spatial resolution of MCF7 Human breast Tumors）J. Magn. Reson. 128:161-171, 1997.
iv.  Furman-Haran E, Grobgeld D, Degani H, 細胞体積分率の低下および毛細血管透過性の上昇は、タモキシフェンに対するMCF7異種移植片の反応を示す；３次元コントラスト強調ＭＲＩ画像法の適用（Decreased cellular volume fraction and increased microvascular permeability indicate response of MCF7 xenografts to tamoxifen; application of the 3 time point contrast enhanced MRI method）, Clinical Cancer Research, 4:2299-2304, 1998.
v.  Weinstein D, Strano S, Cohen P, Fields S, Gomori JM, Degani H. 線維乳腺組織腫：３次元コントラスト強調ＭＲ撮像を用いた病態生理学的特徴のマッピング−パイロット研究（Breast fibroadenoma:mapping of pathophysiologic features with three-time-point, contrast-enhanced MR imaging-pilot study）Radiology. 210（1）:233-40, 1999.
vi.  Furman-Haran E, Grobgeld D, Kelcz F, Degani H. 動的コントラスト強調乳房ＭＲＩにおける空間分解能の重要な役割（Critical role of spatial resolution in dynamic contrast-enhanced breast MRI.）J Magn Reson Imaging. 13（6）:862-7, 2001.
vii.  Kelcz F, Furman-Haran E, Grobgeld D, Degani H. 乳房の高空間分解能パラメトリックコントラスト強調ＭＲ撮像の臨床研究（Clinical testing of high-spatial-resolution parametric contrast-enhanced MR imaging of the breast. ）AJR Am J Roentgenol. 179（6）:1485-92, 2002.
viii.  Furman-Haran E, Schechtman E, Kelcz F; Kirshenbaum K, and Degani H. ＭＲＩは良性および悪性乳房病変の血管系の機能的多様性を明らかにする（MRI Reveals Functional Diversity of the Vasculature in Benign and Malignant Breast Lesions.）Cancer, 15; 104（4）: 708-18, 2005.
ix.  Eyal E, Furman-Haran F, Badikhi D, Kelcz F, and Degani H. 乳癌診断のための動的コントラスト強調ＭＲＩのモデルなしおよびモデルベース解析の併用（Combination of model-free and model-based analysis of dynamic contrast enhanced MRI for breast cancer diagnosis）Proc. SPIE Vol.6916, 69161 B, Mar. 12, 2008.
x.  Eyal E, Degani H. 乳房動的コントラスト強調ＭＲＩのモデルベースおよびモデルなしパラメトリック解析（Model-based and model-free parametric analysis of breast dynamic-contrast-enhanced MRI.）NMR Biomed, 22（1）:40-53, 2009.
【０００６】
ＤＣＥ−ＭＲＩは非常に高感度であるにもかかわらず、この手順は、おそらくその比較的高いコストとかなりの偽陽性率（標準化されていないため異なるセンター間で変化する）のために、日常の乳癌スクリーニングには使用されない。さらに、ガドリニウムベースの造影剤が、腎不全患者での腎原性全身性線維症（ＮＳＦ）の発症を招くことがあるため（Grobner T, ガドリニウム−腎原性線維化性皮膚症および腎原性全身性線維症の発症の特異的誘因？（Gadolinium-a specific trigger for the development of nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis? Nephrol Dial Transplant 21:1 104-108, 2006）、ガドリニウムベースの造影剤によるＮＳＦを得るリスクの蓄積は、乳癌スクリーニングでの使用の制限をもたらしている（Thomsen HS, Marckmann P, Logager VB 9:腎原性全身性線維症の磁気共鳴造影の最新情報（Update on nephrogenic systemic fibrosis Magn Reson Imaging）Clin N Am. 16（4）:551-60, vii 2008;およびBroome DR. ガドリニウムベースの造影剤に関連する腎原性全身性線維症：医学文献報告のまとめ（Nephrogenic systemic fibrosis associated with gadolinium based contrast agents: a summary of the medical literature reporting）Eur J Radiol. 66（2）:230-4, 2008）。
【０００７】
ごく最近では、組織中の水の自己拡散によってまたは見かけの拡散係数（ＡＤＣ）のパラメータ化を通じて与えられたコントラストに基づく、新たなＭＲＩ手法が乳癌検出のために提案されている。出願人は先に、ヌードマウスに移植したヒト乳癌の各種の微小環境における細胞外および細胞内拡散特性を調査した。増殖中の癌領域では細胞密度が高いため、癌組織は細胞外コンパートメントでは、乳癌患者に見出される値と類似した、水ＡＤＣと比較して低いＡＤＣを示すのに対して（１．０×１０−３ｍｍ２／秒×１０−３の中央値）、細胞内ＡＤＣは、より複雑な細胞内環境および細胞の膜による制限の結果としてさらに１桁小さい。臨床研究によって、癌、良性病変および正常乳房組織の間の平均ＡＤＣ間の著しい相違が判明したが、各種の正常および異常乳房組織の個々のＡＤＣ値の間に大幅な重複が示された。それゆえ見かけの拡散係数のマッピングが乳癌診断のための一般のコントラスト強調ＭＲＩ方法の補助的な方法を提供し得ることが結論付けられている。
【０００８】
乳房悪性腫瘍が乳管の上皮組織に発生して、乳管に沿って広がることが十分に確認されている。細胞が侵襲性であり、乳管を超えて増殖するときでも、乳管の広がりはなお広範であるだろう。結果として、乳管構造は、乳房悪性転換の調査が避けられない領域である。
【０００９】
乳管系の構造的特徴の現在の知見は、１８４０年にSir Astley Cooperが授乳中に死亡した女性での造影剤注入研究によって最初に発見した。この研究では、ヒト乳房組織が別個の小葉に組織化され、それぞれが１本の中心管、その末梢分枝およびその関連腺組織で構成されることが明らかになった。この構造はその全体を研究するのが非常に困難である：全乳管樹マッピングは、２つの生体外ヒト乳房および乳房切除試料の２つの解剖学的研究で達成されたのみである（Moffat DF, Going JJ, ヒト乳房の完全乳管系の３次元解剖学的構造：病理学的および発生的意味（Three dimensional anatomy of complete duct systems in human breast: pathological and developmental implications）J Clin Pathol 49:48-52, 1996;およびOhtake T, Kimijima I, Fukushima T, Yasuda M, Sekikawa K, Takenoshita S, Abe R:乳管／乳腺葉系のコンピュータ支援完全３次元再構成：乳房温存手術のための乳管吻合の意味（Computer-assisted complete three dimensional reconstruction of the mammary ductal/lobular systems: implications of ductal anastomoses for breast-conserving surgery）Cancer 91 :2263-2272, 2001）。MoffatおよびGoingは、剖検乳房の準巨視的冠状スライスの３Ｄコンピュータモデルについて報告した。Ohtakeらは、外科的乳房扇状部分切除術に基づくコンピュータシミュレーションを応用して、乳管の解剖学的構造を解析した。乳癌治療のための乳管内手法への関心が高まったことにより、LoveおよびBarsky（Love SM, Barsky SH, 乳頭および乳管の解剖学的構造の再考（Anatomy of the nipple and breast ducts revisited）Cancer, 101:1947-1957, 2004）は、検査した乳頭すべての９０％超が、一般に中心群および末梢群として配置された５〜９個の乳管口を含有することを示す、多数の一連のダクトグラムを検討した。各乳頭口は、終末乳管小葉単位まで延在する別々の非吻合乳管系と連通していた。GoingおよびMoffat（Going JJ, Moffat DF, フラットランドからの逃避：３次元でのヒト乳管解剖学的組織の臨床および生物学的側面（Escaping from Flatland:clinical and biological aspects of human mammary duct anatomy in three dimensions）J Pathol 2004: 203:538-544）は、切除した乳頭の集合乳管の数、および集合乳管の３次元構造はもちろんのこと、すべての乳樹（小葉）の体積を調査した。その結果によって、３つの別個の乳頭管集合が乳頭中心管の数および小葉の体積に多様性を有することが示された。しかし全体として、これらの独立した研究は、乳管口の数、異なる乳管樹の数および異なる乳管樹管の吻合の存在で相反していた。
【００１０】
今日使用されている利用可能ないずれの造影方法も、生体内での乳房乳管系全体の造影に成功していないが、この有意義な挑戦が実現され、授乳中の乳房の最初の超音波研究（Ramsay DT, Kent JC, Hartmann RA, Hartmann PE:超音波造影によって再定義された授乳中のヒト乳房の解剖学的構造（Anatomy of the lactating human breast redefined with ultrasound imaging）J Anatomy 206: 525-534, 2005）はもちろんのこと、二次形状測定を使用する断面乳管構造の検出が実施された（Gooding MJ, Mellor m, Shipley JA, Broadbent KA, Goddard DA, ３次元超音波での自動乳管検出（Automatic mammary duct detection in 3D ultrasound）, Med Image Comput Assist Intery Int Conf Med Image Comput Comput Intersv 8: 43441, 2005）。ＭＲＩによって水の自己拡散を測定する、および異方性の水運動を造影する能力は、数十年間にわたって公知であり（Gooding MJ, Mellor m, Shipley JA, Broadbent KA, Goddard DA, ３次元超音波での自動乳管検出（Automatic mammary duct detection in 3D ultrasound）, Med Image Comput Assist lntery lnt Conf Med Image Comput Comput Intersv 8: 43441, 2005;およびStejskal EO, and Tanner JE, スピン拡散測定：時間依存フィールド勾配の存在下でのスピンエコー（Spin diffusion measurements: spin echos in the presence of a time dependent field gradient), J Chem Phys 42: 288-292, 1965), ＭＲＩは脳内の線維の造影はもちろんのこと、一連の脳異常の診断の補助にもうまく応用された。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、乳癌のスクリーニングおよび検出および診断のための乳管造影の新規方法および器具ならびに装置に関する。出願人の知るところでは、本発明は、乳管における悪性増殖による水拡散テンソルの変化；すなわち方向、異方性および拡散係数を識別するために、拡散テンソル画像法による乳管樹の造影を最初に提案するものである。
【００１２】
本発明の方法は、高空間分解能での水拡散テンソルの測定によって乳管樹内での異方性水拡散を造影することから成る、乳癌検出のための新たなＭＲＩ手法に基づく。本方法は、高空間分解能での水拡散テンソルの測定によって乳管樹での異方性水拡散を造影することと、続いて得られたデータセットを独自の新規方式で処理することに基づいている。本方法は、もっぱら非侵襲的で無害である（造影剤不使用）。
【００１３】
機能性乳房組織は、サイズおよび形状において高い可変性がある多くの小葉で構成されている。各小葉は、１本の中心管とその末梢分子を有し、乳管樹およびその関連する腺組織を形成している。この構造は、その全体を研究することが非常に困難である；従って、これまで乳房小葉全体のマッピングは、エクスビボ組織切片を使用して２個のヒト乳房についてのみ達成されている。現在、生体内での乳管系全体の造影は、いずれの造影方法も成功していない。
【００１４】
乳管樹内での水の運動は異方性である、すなわち水は直交方向ではなく、乳管の方向に沿って（乳管の壁に平行に）高速で拡散する。本発明の方法は、３次元拡散テンソルＭＲＩを使用して線維乳腺組織における異方性運動を造影して、それにより生体内での乳房全体の乳管樹をマッピングする手段を提供する。
【００１５】
さらに乳房悪性腫瘍は乳管の上皮組織に発生して、乳管内に沿って広がり、結果的に乳管を超えて増殖し得るため、本発明は、悪性増殖のある乳管内での水拡散がその異方性の性質を弱めて、乳管内での自由な水運動と比較して、より高い細胞密度によって失速するであろうことを仮定している。水拡散特性のこのような変化は、上述の３次元拡散テンソルＭＲＩを使用して本発明の方法によって検出され、乳癌検出の手段を提供することができる。
【００１６】
本発明は、良性乳房病変における水拡散が乳房の正常な線維乳腺組織における水の異方性拡散とはもちろんのこと、癌増殖の水拡散特性とも異なることをさらに仮定している。良性病変の起源は間質性（線維乳腺組織腫）、または乳管性（ほとんどの線維嚢胞性変化）であり、したがって水拡散特性の変化は、それぞれの種類の良性病変における形態構造および細胞配置に依存するであろう。本発明の方法は、ＭＲＩで測定された水拡散テンソルの変化に基づいて良性病変を検出することができる。たとえば管周囲線維乳腺組織腫は、管異方性を維持するであろうが、見かけの拡散係数は、線維組織の細胞外特性によって影響されるであろう。特に「古い」性質の管内線維乳腺組織腫は、異方性を弱めて、低い細胞充実性のために比較的高い見かけの拡散係数を示すであろう。それぞれの種類の良性病変の拡散特性の変化は明らかに、本発明の方法によって特徴づけられ、検出することができる。診断能力を評価するためのその後の臨床試験が、この新規方法の実行可能性を示すことが考えられる。
【００１７】
本発明の別の態様は、療法に反応した拡散テンソルの変化に関する。療法の成功によって、腫瘍退縮と、腫瘍組織の間質性修復組織による置換が引き起こされ、乳管の再生は伴わない。結果的に、治療の成功によって、拡散異方性は著しく変化し得ないが（急速に増殖する間質組織と上皮癌性組織との間に小規模な変化は存在し得るが）、組織の細胞および形態特性の変化による見かけの拡散係数は著しく変更され得ない。
【００１８】
本発明の主な目的は、生体内の乳房全体の乳管樹を造影して、線維乳腺組織および乳房病変の水拡散特性を測定する新規方法を提供して、データセットを独自の新規方法でマッピングまたは表示することである。このことは乳癌の検出および診断の基準として異方性水拡散特性を高い分解能でマッピングすることによってはもちろんのこと、療法への反応を監視することによっても実施される。
【００１９】
本発明のさらなる目的は、両乳房の高空間分解能拡散テンソル画像法の最適化プロトコールのための方法；乳房の乳管樹を造影して、２次元または３次元で別個の拡散パラメータをマッピングする画像処理のための器具；線維乳腺組織の拡散特性の年齢依存性変化およびホルモン誘導変化を識別する方法；拡散特性の変化および乳房悪性腫瘍の変化を判定するための拡散テンソル画像法（ＤＴＩ）を使用するキャラクタリゼーションの方法；乳房良性疾患の拡散特性における変化をＤＴＩによって判定する方法；およびネオアジュバント化学療法を受けている高悪性度癌患者の拡散特性の変化をＤＴＩを使用して判定する方法を含む。
【００２０】
本発明の本質的な貢献の１つは、拡散テンソルＭＲＩを使用して乳管の３次元造影を可能にすることである。この目的のために、出願人らは、乳房乳管ネットワークに沿った異方性水拡散のサンプリングに基づく、乳管樹を造影するための３次元磁気共鳴拡散テンソル画像法（ＭＲ−ＤＴＩ）の新規な本発明による方法を開発した。本方法は、水が乳管に沿って、乳管に直交するよりも速く拡散し、それゆえ高空間分解能拡散テンソル画像法によって検出される異方性を示すという事実に基づいている。
【００２１】
これは両乳房を同時に造影して乳管を同時に判定するための、および乳癌を検出するための新たな方法である。本方法は、乳癌検出のための現在主流のＭＲＩ方法のように造影剤の注射を必要としない。本方法は主に、マンモグラフィースクリーニングにとって代わるスクリーニングのためのＭＲＩを開発することに関する。ＭＲＩはこれまで脳および筋肉組織の線維を造影するために利用されてきたが、異なる用途である、乳管または他の体内の管には利用されてこなかった。造影剤が必要でないという事実により、本発明の方法は純粋に非侵襲的で、無害で、より安価で短時間となっている。結果的に、費用の削減ならびに造影剤注射の不快感およびリスクが除去されることによって、本発明の方法は特に高リスク患者の乳房スクリーニングの改善のためにより現実的となる。本発明の方法による生体内乳管樹において拡散テンソルを造影することによって、乳管内の悪性増殖を早期に識別することが可能となるはずである。乳房乳管ネットワークに沿って水異方性拡散のサンプリングに基づく、乳房全体の乳管系（乳管樹）を造影するための新規の３次元磁気共鳴拡散テンソル画像（ＭＲ−ＤＴＩ）方法によって、上述のことが可能になる。乳管内のいずれの癌増殖もこの異方性水拡散を修正して、拡散方向および各方向の拡散係数の変化を引き起こし、この変化が本発明の方法および器具によって検出されるであろう。
【００２２】
本発明は、拡散強調エコープラナー画像（ＥＰＩ）を使用する、両乳房の高空間分解能拡散テンソル画像のための最適化プロトコールを提供し、乳房異常組織を識別する最も露出度の高い方法で最終パラメトリック画像の表示を可能にする。プロトコールの最適化には、拡散効果の強調（ｂ値）、テンソル計算のための非共線方向の数（ｎ≧６）、拡散時間およびエコー時間はもちろんのこと、空間分解能、信号と雑音の比、および走査時間が含まれる。画素単位での拡散テンソルの計算の後で、テンソルを対角化して画素当りの対応する固有値および固有ベクトルを得ることによって、異方性指数が示される。パラメトリック画像としての固有値およびその組合せならびにベクトル表示および乳管造影のための主固有ベクトルを表示することによって、本発明の有用性が示される。ＤＴＩが生体内で乳房全体の乳管樹を最初に造影する能力は、革命的な一歩前進を示し、乳癌患者の検出、診断および管理のための新規手段が提供される。
【００２３】
本方法および器具は、両乳房の高空間分解能ＤＴＩを使用して、乳管樹をマッピングする。乳管樹を造影するための特殊なアルゴリズムが開発されている。特に、乳房拡散強調エコープラナー画像（ＥＰＩ）のためのプロトコールが設計されており、拡散効果の強調（ｂ値）、テンソル計算のための非共線方向の数、拡散、エコー、および繰り返し時間はもちろんのこと、空間分解能、信号と雑音の比、および走査時間を最適化する。新規アルゴリズムを使用する拡散テンソルの計算の後で、ＡＤＣおよび拡散異方性指数などの特徴的なパラメータが誘導される。テンソルを対角化して、主成分分析により主固有値の方向を決定することによって、最大拡散の方向に沿った管の造影を実施した。ボクセルデータ形式によるボクセル単位での乳管樹の表示は、カラーコードおよびベクトルポインティングを使用して実施する。
【００２４】
臨床分析のための各乳管の軸に沿った水拡散の造影によって、腫瘍形成による異常な変化が検出され、造影剤の注射が不要な非侵襲性乳房スクリーニング方法が提供される。本方法は、乳管に沿ったＤＣＩＳの増殖および浸潤性乳管癌による乳管構造の妨害を検出および定義するために使用できる。本方法は、乳頭から開始する乳管口を介して療法のための乳房実質への接近の実現可能性を評価するツールも提供し得る。要約すれば、本方法は、乳癌スクリーニングおよび診断のための最高の非侵襲的方法を達成することに関する。
【００２５】
本方法は、専用乳房用コイルを備えたいずれのＭＲＩスキャナ（フィールド１．５Ｔ以上）にも適応することができる。実際のＭＲ−ＤＴＩ測定は、送信用ボディコイルおよび受信用４チャネル位相配列乳房用コイルを装備した、３テスラ全身スキャナで実施した。
【００２６】
本発明の主な目的は：
ａ）乳房を拡散テンソル画像法により高分解能で撮像するステップと；
ｂ）拡散効果の強調（ｂ値）、テンソル計算のための非共線方向の数、拡散、エコー、および繰り返し時間、空間分解能、信号と雑音の比、走査時間および脂肪抑制シーケンスを最適化するように構成された拡散強調エコープラナー画像に基づく乳房の撮像プロトコールを使用して乳管樹の造影検査を行うステップと；
ｃ）拡散テンソルを非線形ｂｅｓｔ−ｆｉｔアルゴリズムによって計算するステップと；
ｄ）主成分分析により３個の固有ベクトルおよび対応する固有値に対角化するステップと；
ｅ）第１の固有ベクトルν1の方向に沿って乳管の造影のためのベクトル・フィールド・マップを取得するステップと；
ｆ）カラーコードおよびベクトルポインティングを使用して乳管樹をボクセルデータ形式によるボクセル単位でパラメトリック画像に表示するステップと；
を含む、ヒト乳房を撮像して乳管樹をマッピングする方法を提供することである。
【００２７】
本発明の方法は、ヒトの両乳房を同時に撮像することができる。また本方法は、固有値λ1および（λ3−λ1）の少なくとも１つを乳癌検出のための拡散パラメータとして利用して撮像することができる。さらに本方法は、固有値ＡＤＣ＝（λ1＋λ2＋λ3）／３（ｍｍ２／秒×１０−３の単位で）を乳癌検出のための拡散パラメータとして利用して撮像することができる。
【００２８】
本発明のさらなる目的は：
ａ）乳房を拡散テンソル画像法により高分解能で撮像する手段と；
ｂ）拡散効果の強調（ｂ値）、テンソル計算のための非共線方向の数、拡散、エコー、および繰り返し時間、空間分解能、信号と雑音の比、走査時間および脂肪抑制シーケンスを最適化するように構成された拡散強調エコープラナー画像に基づく乳房の撮像プロトコールを使用して乳管樹の造影検査を行う手段と；
ｃ）拡散テンソルを非線形ｂｅｓｔ−ｆｉｔアルゴリズムによって計算する手段と；
ｄ）主成分分析により３個の固有ベクトルおよび対応する固有値に対角化する手段と；
ｅ）第１の固有ベクトルν1の方向に沿って乳管の造影のためのベクトル・フィールド・マップを取得する手段と；
ｆ）カラーコードおよびベクトルポインティングを使用して乳管樹をボクセルデータ形式によるボクセル単位でパラメトリック画像に表示する手段と；
を備えた、ヒト乳房を撮像して乳管樹をマッピングする器具を提供することである。
【００２９】
本発明の器具は、ヒトの両乳房を同時に撮像することができる。本発明の器具は、固有値λ1および（λ3−λ1）の少なくとも１つを乳癌検出のための拡散パラメータとして利用して撮像を実施することもできる。本発明の器具は、固有値ＡＤＣ＝（λ1＋λ2＋λ3）／３（ｍｍ２／秒×１０−３の単位で）を乳癌検出のための拡散パラメータとして利用して撮像を実施することもできる。
【００３０】
本発明のなおさらなる目的は、乳房を拡散テンソル画像法により高分解能で撮像して乳管樹をマッピングするための；拡散効果の強調（ｂ値）、テンソル計算のための非共線方向の数、拡散、エコー、および繰り返し時間、空間分解能、信号と雑音の比、走査時間および脂肪抑制シーケンスを最適化するように構成された拡散強調エコープラナー画像に基づく乳房の撮像プロトコールを使用して乳管樹の造影検査を行うための；拡散テンソルを非線形ｂｅｓｔ−ｆｉｔアルゴリズムによって計算するための；主成分分析により３個の固有ベクトルおよび対応する固有値に対角化するための；ならびにカラーコードおよびベクトルポインティングを使用して乳管樹をボクセルデータ形式によるボクセル単位でパラメトリック画像に表示するためのプログラム化された命令を含有する記録媒体を備えたコンピュータ装置を提供することである。
【００３１】
本発明のコンピュータ装置は、ヒトの両乳房を同時に撮像するためのプログラム化された命令を含有することができる。本発明のコンピュータ装置は、固有値λ1および（λ3−λ1）の少なくとも１つも乳癌検出のための拡散パラメータとして利用する撮像のためのプログラム化された命令を含有することもできる。本発明のコンピュータ装置は、固有値ＡＤＣ＝（λ1＋λ2＋λ3）／３（ｍｍ２／秒×１０−３の単位で）も乳癌検出のための拡散パラメータとして利用する、撮像のためのプログラム化された命令を含有することもできる。
【００３２】
本発明のなおさらなる目的は：
ａ）一方または両方の乳房の拡散テンソル画像を高分解能で撮像して乳管樹をマッピングするステップと；
ｂ）拡散効果の強調（ｂ値）、テンソル計算のための非共線方向の数、拡散、エコーおよび繰り返し時間はもちろんのこと、空間分解能、信号と雑音の比、走査時間および脂肪抑制シーケンスも最適化するように構成された拡散強調エコープラナー画像に基づく乳房の撮像プロトコールを使用して第１のアルゴリズムのセットによって乳管樹の造影検査を行うステップと；
ｃ）拡散テンソルを非線形ｂｅｓｔ−ｆｉｔアルゴリズムによって計算するステップと；
ｄ）主成分分析または同等のアルゴリズムにより、このテンソルを３個の固有ベクトルおよび対応する固有値に第１のアルゴリズムのセットによって対角化するステップと；
ｅ）専用のアルゴリズムのセットを使用して、ＡＤＣおよび拡散異方性指数を含む特徴的なパラメータを固有値から得るステップと；
ｅ）特定のアルゴリズムのセットを使用して、最大拡散を表す最大固有値によって固有ベクトルの方向に沿った乳管の造影のためのベクトル・フィールド・マップを得るステップと；
ｇ）カラーコードおよびベクトルポインティングを使用して乳管樹をボクセルデータ形式によるボクセル単位で表示するステップと；
を含む、ヒト乳房を撮像する方法を提供することである。
【００３３】
本発明のさらなる目的は：
ａ）一方または両方の乳房の拡散テンソル画像を高分解能で撮像して乳管樹をマッピングする手段と；
ｂ）拡散効果の強調（ｂ値）、テンソル計算のための非共線方向の数、拡散、エコー、および繰り返し時間はもちろんのこと、空間分解能、信号と雑音の比、走査時間および脂肪抑制シーケンスも最適化するように構成された拡散強調エコープラナー画像に基づく乳房の撮像プロトコールを使用して第１のアルゴリズムのセットによって乳管樹の造影検査を行う手段と；
ｃ）第２のアルゴリズムのセットを使用して拡散テンソルを計算する手段と；
ｄ）主成分分析により拡散テンソルを対角化して、３個の固有ベクトルおよび対応する固有値を取得する手段と；
ｅ）ＡＤＣおよび拡散異方性指数を含む特徴的なパラメータを固有値から得る手段と；
ｆ）最大拡散の方向を示す最大固有値によって主固有ベクトルの方向を決定する手段と；
ｄ）最大拡散の方向に沿った乳管の造影のためのベクトル・フィールド・マップを得る手段と；
ｆ）カラーコードおよびベクトルポインティングを使用して乳管樹をボクセルデータ形式によるボクセル単位で表示する手段と；
を備えた、ヒト乳房を撮像するための器具を提供することである。
【００３４】
本発明の別の目的は、乳房を拡散テンソル画像法により高分解能で撮像して乳管樹をマッピングするための；拡散効果の強調（ｂ値）、テンソル計算のための非共線方向の数、拡散、エコー、および繰り返し時間はもちろんのこと、空間分解能、信号と雑音の比、走査時間および脂肪抑制シーケンスも最適化するように構成された拡散強調エコープラナー画像に基づく乳房の撮像プロトコールを使用して乳管樹の造影検査を行うための；拡散テンソルを非線形ｂｅｓｔ−ｆｉｔアルゴリズムを使用して計算するための;主成分分析により拡散テンソルを対角化して、３個の固有ベクトルおよび対応する固有値を取得して、ＡＤＣおよび拡散異方性指数を含む特徴的なパラメータを得るための；最大拡散を表す主固有ベクトルの方向に沿った乳管の造影のためのベクトル・フィールド・マップを得るための；ならびにカラーコードおよびベクトルポインティングを使用して乳管樹をボクセルデータ形式によるボクセル単位で表示するためのプログラムの命令を保存する記録媒体を備えた装置を提供することである。
【００３５】
以下に、本発明の更なる目的及び効果の好ましい実施形態を、添付の図面を参照しながら詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】新規方法および器具の乳管トラクトグラフィーのためのフローチャートを示す；
【図２】新規方法および器具の、５２スライスおよび６４方向のＭＲＩの拡散指数およびベクトルマップのデータ処理を図示し、ここでＤＷＩ ｂ＝０秒／ｍｍ２および７００秒／ｍｍ２；
【図３】主成分分析を図示する；
【図４】６４方向を使用する拡散の測定を図示する；
【図５】異方性運動の標準拡散パラメータを図示する；
【図６】異なる乳房組織の拡散特性を表形式で示す;
【図７】本発明による正常線維乳腺組織（ｎ＝１７）について計算した拡散パラメータを表形式で示し、相違を強調している；
【図８】本発明の新規方法および器具の新規拡散パラメータに従って同時に生成され、マッピングされた検出癌を表示する、患者の両乳房のスライス３８の動的コントラスト強調ＭＲＩマップの形で乳房画像を示す；
【図９】ａ〜ｄは、図８の乳房画像を、本発明の拡散パラメータによる図８に示したスライス３８のパラメトリック画像およびマップの拡大図で示す；
【図１０】本発明の新規方法および器具の新規拡散パラメータに従って同時に生成され、マッピングされた検出癌を表示する、患者の両乳房のスライス４１の動的コントラスト強調ＭＲＩマップの形で乳房画像を示す；
【図１１】ａ〜ｄは、図１０の乳房画像を、図１０に示したスライス４１のパラメトリック画像およびマップの拡大図で示す；
【図１２】ａ〜ｅは、本発明の新規方法および器具の新規拡散（ＤＴＩ）パラメータに従って生成され、マッピングされた正常乳房組織を示す、志願患者（ｅｇ７９５）の正常乳房の動的コントラストＭＲＩパラメトリック画像およびマップの形で乳房画像を示す；
【図１３】ａ〜ｂは、本発明の新規方法および器具の新規拡散（ＤＴＩ）パラメータに従って生成され、マッピングされた乳房組織の嚢胞の例を示す、患者の乳房のＴ２重み付けＭＲＩ画像マップの形で３つの乳房画像を示す；
【図１４】ａ、ｂおよびｃは、本発明の新規方法および器具の新規拡散（ＤＴＩ）パラメータに従って生成され、マッピングされた乳房の動的コントラスト強調ＭＲＩパラメトリック画像およびマップを得るために処理された図１４の乳房画像を示す；
【図１５】本方法および器具を実装して、装置を利用するためのコンピュータシステムのブロック図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
乳管トラクトグラフィーのための高レベルフローチャート
新規方法のフローチャートを図１に示す。第１のステップ２０では、拡散効果強調画像が、エコープラナー撮像（ＥＰＩ）に基づく乳房の撮像プロトコールを使用して、６４拡散方向、ｂ値＝０および７００秒／ｍｍ２、拡散時間５０〜６０ミリ秒および分解能１．９ｍｍ×１．９ｍｍ×１．９ｍｍを用いて収集される。ステップ２０の出力はステップ２２のコンピュータ−読み込みに渡され、ここですべての拡散効果強調データセットがワークステーションに転送される。次のステップ２４コンピュータ−フィッティングでは、式１および２を使用してｂｅｓｔ−ｆｉｔアルゴリズムが適用され、ランク２拡散テンソル（３×３）が画素単位方式で計算される。ステップ２４の出力はステップ２６コンピュータ−主成分分析に渡され、ここで各画素について、拡散テンソルが対角化されて、３個の固有値λ1、λ2およびλ3ならびに対応する固有ベクトルν1、ν2およびν3が得られる。ステップ２６の出力はステップ２８コンピュータ−パラメトリックマップに渡され、λ1の、またλ2およびλ3の、そしてλ1−λ3および（λ1＋λ2＋λ3）／３などのその組合せの、乳房を通じた２Ｄおよび３Ｄ画像を表示する。ステップ２８の出力はステップ３０に渡され、ここで拡散の主方向を指す、拡散テンソルの最大固有ベクトルに関連する固有ベクトルの２Ｄおよび３Ｄベクトルマップが表示され、次に水拡散の方向を使用して胸部側の小乳管から乳頭の主乳管まで乳管樹を影することによって、乳管樹を表示する。上記から明らかとなるように、本方法は、拡散効果の強調（ｂ値）、テンソル計算のための非共線方向の数、拡散、エコー、および繰り返し時間はもちろんのこと、空間分解能、信号と雑音の比、ならびに走査時間および脂肪抑制シーケンスも最適化するように構成されている。
【００３８】
画像取り込み
本発明の方法により、画像は、送信用ボディコイルおよび受信用４チャネル乳房配列用コイル（Siemens）または７チャネル乳房配列コイル（Invitro）を装備した、３テスラ全身ＭＲＩスキャナ：MAGNETOM Trio, Tim System（Siemens、エアランゲン、ドイツ）で取り込むことができる。全体のＭＲＩプロトコールは：３面ローカライザ、軸方向Ｔ１強調画像、軸方向Ｔ２強調、脂肪飽和をを示す軸方向ＤＴＩを含む。ＤＴＩの走査プロトコールは、エコープラナー撮像（ＥＰＩ）に基づく。本方法は、渦電流による歪を大幅に低減する、公知の２回再焦点化（twice refocused）スピン・エコー・シーケンスを使用することができる。両乳房の軸方向画像は、切除した乳房組織からの乳管樹のモデル化に使用した組織学的試料厚のサイズと同様に、高空間分解能：２×２×２ｍｍ３またはそれ以下にて、同時に取り込むことができる。本方法は、拡散勾配方向の最適数（１６〜１２８）、拡散増感勾配強度の数および値ならびに拡散時間：最初のヌルｂ値として適用されるｂ値および３００〜１０００秒／ｍｍ２の範囲内の他の値、４０〜７５／８０〜１５０ｍｓｅｃの範囲内の拡散時間／エコー時間について試験を行い；従って、繰り返し時間も約４〜１０秒に調整できる。脂肪組織からの信号は、選択的脂肪抑制によって除去される。脂肪の陽子を抑制するための各種の公知の方法も同様に試験することができる。初期高速スピンエコーＴ１およびＴ２強調プロトコールは、上記と同じ分解能で適用できる。本方法のプロトコールは、総取り込み時間が４０分間を超えないように設計されている。
【００３９】
データ処理−１
拡散効果強調画像をＭＡＴＬＡＢプログラミング環境に読み込み、拡散係数Ｄの一般テンソル形を使用して拡散データセットのＳｔｅｊｓｋａｌ−Ｔａｎｎｅｒの式に対し非線形フィッティングを行い、拡散テンソルをピクセルごとに計算する（Stejskal EO, and Tanner JE, スピン拡散測定：時間依存フィールド勾配の存在下でのスピンエコー（Spin diffusion measurements: spin echos in the presence of a time dependent field gradient, J Chem Phys 42:288-292, 1965））。フィッティングによって、各画素に対して画素当りの拡散テンソルマトリクスを記述する６個のパラメータ（Dxx、Dyy、Dzz、Dxy、Dxz、およびDyz）が得られる。これを図２において、非線形フィッティングによって５２スライス、６４方向ならびにＤＷＩ ｂ＝０秒／ｍｍ２およびｂ＝７００秒／ｍｍ２を与えるＭＲＩの特定のデータセットとして示す。図４は、ランダム（等方性）および方向性（異方性）の両方について、６４方向を使用する拡散の測定を示す。
【００４０】
次に、拡散テンソルの主成分分析（ＰＣＡ）を図３に図示するようにピクセルごとに適用する。ＰＣＡは、核医学およびＭＲＩの動的画像を解析するための、一般に使用される多変量画像解析ツールである（Jolliffe, I. T. Principal Component Analysis. Springer-Verlag, 1989を参照）。拡散テンソルのＰＣＡによって、３個の固有ベクトルν1、ν2およびν3ならびに対応する固有値λ1、λ2およびλ3が得られる。固有ベクトルは、拡散の方向を定義する主要な３個の主ベクトルを定義して、固有値は各固有ベクトルの拡散係数を定義する。平均の見かけの拡散係数（ＡＤＣ）は：
2011516237.tif 000003
として定義される。
【００４１】
本発明による乳癌検出の新たな拡散パラメータは次の通りである：
λ1−最大拡散の方向（乳管の方向）の第１の固有ベクトルの固有値。本パラメータは、正常線維乳腺組織では高く、乳癌では著しく低い。
λ3−λ1−最小拡散の方向の第３の固有ベクトルの固有値から、最大拡散の方向の第１の固有ベクトルの固有値を引いた値。本パラメータは正常線維乳腺組織では高い負であり、０．７×１０−３ｍｍ２／秒に近づく。乳癌では、本パラメータは０ｍｍ２／秒に近づく。
ν1−ベクトルマップで最速拡散の方向（乳管の方向）を指す、第１の固有ベクトル。
【００４２】
異方性水拡散度は、異方性率（ＦＡ）として定義される:
2011516237.tif 000004
式中、    
2011516237.tif 000005
ＦＡは、０（等方性）〜１（無限異方性）に及ぶ。
予備的な結果から（図８〜１１を参照）、画素単位で計算され、パラメトリック画像として表示される２個の新たなパラメータ（λ1）および（λ3−λ1）によって、正常乳房組織と異常乳房組織との間の差異が最も良好に与えられることが判明している。拡散の各種の幾何学的特徴を定義する固有ベクトルと固有値の他の組合せは、拡散特性を使用する病変の識別のための最も高いコントラストを達成することを目的とする方法を実施する過程で、処理アルゴリズムの最適化の一環として検討および試験され得る。
【００４３】
図６は、異なる乳房組織の拡散特性を表形式で示す。図７は、正常線維乳腺組織（ｎ＝１７）について計算した拡散パラメータの全志願者の中央値を表形式で示し、正規化標準の相違（標準／平均）を強調している。
【００４４】
図８は、本発明の新規方法および器具の新規拡散パラメータに従って同時に生成され、マッピングされた検出癌を表示する、患者の両乳房のスライス３８の動的コントラスト強調ＭＲＩパラメトリック画像およびマップの形で乳房画像を示す。図９ａ〜９ｄは、図８に示す右乳房の乳房画像を、図８に示したスライス３８のマップの拡大図で示す。図９の拡大図は、円で示した乳房病変のある右乳房の軸方向の代表的なスライス３８の、固有値λ1,（λ3−λ1）およびＡＤＣ＝（λ1＋λ2+λ3）／３（ｍｍ２／秒×１０−３の単位で）のパラメトリック画像、および第１の固有ベクトルν1のベクトル方向を図示する。結果は、９分間にわたる６４方向および１．９×１．９×１．９ｍｍ３の分解能によるＤＴＩデータセットの解析から得た。
【００４５】
図１０は、本発明の新規方法および器具の事前に選択された拡散パラメータに従って同時に生成され、マッピングされた検出癌を表示する、同じ患者の両乳房のスライス４１の動的コントラスト強調ＭＲＩマップの形で乳房画像を示す。図１１ａ〜１１ｄの拡大図に、図１０に示すスライス４１の円で囲んだ癌性領域を明瞭に示すために、患者の右乳房を本発明に従ってマッピングされた図１０のパラメトリック画像で示す。
【００４６】
乳癌が確認された女性志願者１名に対する新たな方法の試験で、本方法の実行および結果によって、図８〜１１（ＭＲＩデータセットのスライス３８および４１について）に表示および例証したような正常線維乳腺組織と比較して、ＤＴＩデータセットの処理から得られた各種のパラメトリック画像が癌病変の別個の拡散特徴（異方性、方向および係数）を定義する能力を示すことが可能であった。画像は、送信用ボディコイルおよび受信用４チャネル乳房配列コイルを装備した３テスラ全身スキャナ（MAGNETOM Trio, A Tim System; Siemens、エアランゲン、ドイツ）を用いて取り込んだ。いずれの乳房疾患の臨床徴候もない女性志願者１名の矢状乳房画像を取り込んだ本発明のマッピングされた拡散パラメータを示す図１２ａ〜１２ｅを参照。
【００４７】
図１３ａおよび１３ｂは、マッピングされたＴ２重み付け画像を示し、そしてこの画像は、嚢胞を包囲する円によって示されるような乳房の嚢胞の例を示している。図１４ａ、１４ｂおよび１４ｃにおいて、本発明によるＤＴＩパラメータは、嚢胞の検出方式を詳細に示すためにマッピングされている。
【００４８】
拡散データ処理の詳細な説明を下に示す。簡潔には、拡散効果強調画像をＭＡＴＬＡＢに読み込み、乳房全体から成る関心領域（ＲＯＩ）をＴ２重み画像に基づいて手動で輪郭描写する（次の開発段階では、このようなＲＯＩは自動で容易に輪郭描写することができる）。次に、拡散テンソルを拡散データセットのＳｔｅｊｓｋａｌ−Ｔａｎｎｅｒ式への非線形フィッティングによってボクセルごとに計算して、このテンソルをボクセルごとに主成分分析（ＰＣＡ）によって対角化して、３個の固有ベクトルおよび対応する固有値を得る。ＰＣＡ結果から、平均の見かけの拡散係数（ＡＤＣ）、異方性率（ＦＡ）および各位置での主な拡散方向を示すベクター・フィールド・マップが得られる。実行に必要なすべてのアプリケーションは、ＭＡＴＬＡＢプログラミング環境に書き込み、標準Ｐ４ ３ＧＨｚ ＰＣで実行した。
【実施例】
【００４９】
本発明は、ハードウェア、ソフトウェア、またはハードウェアおよびソフトウェアの組合せによって実現することができる。本発明の好ましい実施形態によるシステムは、単一のコンピュータシステムにおける集中方式で、または各種の要素が複数の相互接続されたコンピュータシステムに広がっている分散方式で実現することができる。いずれの種類のコンピュータシステム、または本明細書に記載する方法を実施するのに適した他の器具も適している。ハードウェアおよびソフトウェアの代表的な組合せは、読み込まれて実行されるときに、本明細書に記載する方法を実行するようにコンピュータシステムを制御するコンピュータプログラムを備えた、汎用コンピュータシステムであろう。
【００５０】
本発明の実施形態は、本明細書に記載する方法を実施できるようにするすべての機能を備え、コンピュータシステムにロードしたときに、これらの方法を実行することができ、コンピュータ装置に組み込むこともできる。本文脈でのコンピュータプログラム手段またはコンピュータプログラムは、直接、または以下のａ）別の言語、コードまたは表記法への変換；およびｂ）異なる資料形態での複製のどちらかもしくはその両方の後に、情報処理能力を有するシステムに特定の機能を実行させることを意図する一連の命令の、任意の言語、コードまたは表記法での任意の表現を意味する。
【００５１】
コンピュータシステムは特に、１台以上のコンピュータおよび少なくとも記録媒体を含むことができ、コンピュータシステムに記録媒体からのデータ、命令、メッセージまたはメッセージパケット、および他のコンピュータ可読情報を読み取らせる。記録媒体は、ＲＯＭ、フラッシュメモリ、ディスク・ドライブ・メモリ、ＣＤ−ＲＯＭ、および他の永久ストレージなどの不揮発性メモリを含み得る。さらに記録媒体は、たとえばＲＡＭ、バッファ、キャッシュメモリ、およびネットワーク回路などの揮発性ストレージも含み得る。さらに記録媒体は、コンピュータシステムにこのようなコンピュータ可読情報を読み取らせる、有線ネットワークおよび無線ネットワークを含めたネットワークリンクおよび／またはネットワークインタフェースなどのトランジトリステート媒体内にコンピュータ可読情報を含み得る。
【００５２】
図１５は、本発明の実施形態を実施するのに有用なコンピュータシステムのブロック図である。コンピュータシステムは、プロセッサ１３０４などの１個以上のプロセッサを含む。プロセッサ１３０４は、通信インフラストラクチャ１３０２（たとえば通信バス、クロスオーバーバー、またはネットワーク）に接続される。各種のソフトウェア実施形態が、この例示的なコンピュータシステムによって説明される。関連分野の当業者は、この説明を読み終わった後に、他のコンピュータシステムおよび／またはコンピュータアーキテクチャを使用して本発明を実施する方法が明らかになるであろう。
【００５３】
コンピュータシステムは、表示ユニット１３１０への表示のために、通信インフラストラクチャ１３０２から（または図示されていないフレームバッファから）グラフィックス、テキストおよび他のデータを送信する、表示インタフェース１３０８を含むことができる。コンピュータシステムは、主メモリ１３０６、好ましくはランダム・アクセス・メモリ（ＲＡＭ）も含み、２次メモリ１３１２も含み得る。２次メモリ１３１２はたとえば、ハードディスクドライブ１３１４および／またはフロッピー（登録商標）ディスク・ドライブ、磁気テープドライブ、ディスクドライブなどに相当するリムーバブル・ストレージ・ドライブ１３１６を含み得る。リムーバブル・ストレージ・ドライブ１３１６は、リムーバブル・ストレージ・ユニット１３１８との間で当業者に周知の方式で読み取り／書き込みを行う。リムーバブル・ストレージ・ユニット１３１８は、リムーバブル・ストレージ・ドライブ１３１６によって読み取りおよび書き込みが行われるフロッピー（登録商標）ディスク、磁気テープ、光ディスクなどに相当する。認識されるように、リムーバブル・ストレージ・ユニット１３１８は、コンピュータソフトウェアおよび／またはデータが中に記憶されたコンピュータ可用ストレージ媒体を含む。
【００５４】
他の実施形態において、２次メモリ１３１２は、コンピュータプログラムまたは他の命令がコンピュータシステムに読み込まれるようにする他の同様の手段を含み得る。このような手段はたとえば、リムーバブル・ストレージ・ユニット１３２２およびインタフェース１３２０を含み得る。このような例は、プログラムカートリッジおよびカートリッジインタフェース（テレビゲーム器具で見出されるようなもの）、リムーバブル・メモリ・チップ（たとえばＥＰＲＯＭ、またはＰＲＯＭ）および結合コネクタ、ならびに他のリムーバブル・ストレージ・ユニット１３２２およびソフトウェアおよびデータをリムーバブル・ストレージ・ユニット１３２２からコンピュータシステムに転送させるインタフェース１３２０を含み得る。
【００５５】
コンピュータシステムは、通信インタフェース１３２４も含み得る。通信インタフェース１３２４によって、コンピュータシステムと外部デバイスとの間でソフトウェアおよびデータを転送することができる。通信インタフェース１３２４の例は、モデム、ネットワークインタフェース（たとえばイーサネット（登録商標）カード）、通信ポート、ＰＣＭＣＩＡスロットおよびカードを含み、通信インタフェース１３２４を介して転送されるさらなるソフトウェアおよびデータは、通信インタフェース１３２４が受信することができるたとえば電子、電磁、光または他の信号であり得る信号の形である。これらの信号は、通信パス（すなわちチャネル）１３２６を介して通信インタフェース１３２４に供給される。このチャネル１３２６は信号を搬送し、ワイヤもしくはケーブル、光ファイバ、電話線、携帯電話リンク、ＲＦリンク、および／または他の通信チャネルを使用して実装され得る。本明細書では、「コンピュータプログラム媒体」、「コンピュータ可用媒体」および「記録媒体」という用語は一般に、メインメモリ１３０６および２次メモリ１３１２、リムーバブル・ストレージ・ドライブ１３１６、ハードディスクドライブ１３１４に挿入されたハードディスク、および信号などの媒体を指す。これらのコンピュータプログラム装置は、ソフトウェアをコンピュータシステムに供給する手段である。記録媒体によって、コンピュータシステムはデータ、命令、メッセージまたはメッセージパケット、および他のコンピュータ可読情報を記録媒体から読み取ることができる。記録媒体はたとえば、フロッピー（登録商標）、ＲＯＭ、フラッシュメモリ、ディスク・ドライブ・メモリ、ＣＤ−ＲＯＭ、および他の永久ストレージなどの不揮発性メモリを含み得る。これはたとえば、データおよびコンピュータ命令などの情報をコンピュータシステム間で伝送するのに有用である。さらに記録媒体は、コンピュータにこのようなコンピュータ可読情報を読み取らせる、有線ネットワークおよび無線ネットワークを含めたネットワークリンクおよび／またはネットワークインタフェースなどのトランジトリステート媒体内にコンピュータ可読情報を含み得る。コンピュータプログラム（コンピュータ制御論理とも呼ばれる）は、メインメモリ１３０６および／または２次メモリ１３１２に記憶される。コンピュータプログラムは、通信インタフェース１３２４を介しても受信され得る。このようなコンピュータプログラムは実行時に、コンピュータシステムが本明細書で議論するような本発明の機能を実施できるようにする。特に、コンピュータプログラムは実行時に、プロセッサ１３０４がコンピュータシステムの機能を実施できるようにする。したがってこのようなコンピュータプログラムは、コンピュータシステムのコントローラに相当する。
【００５６】
本発明は好ましい実施形態によって提示および説明されているが、本明細書の教示および発明の概念から逸脱せずに変更および修正を行うことができる。このような変更および修正は、添付請求項で列挙されるような本発明の範囲内に含まれると考えられる。
【図１】
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【図３】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図１５】
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【図２】
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【図４】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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