(57)【要約】  本発明はグルタミン酸誘導体の１８Ｆ放射性ラベル化に適する新規前駆体、このような化合物及びその中間体の調製方法、このような化合物を含む組成物、このような化合物又は組成物を含むキット、ならびに、グルタミン酸誘導体の１８Ｆ放射性ラベル化方法に関し、ここで、得られる１８Ｆ放射性ラベル化グルタミン酸誘導体は哺乳動物の腫瘍などの増殖性疾患の陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）による診断画像形成に適する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2014523861.tif 000080
（上式中、Ｒ１はトリフェニルメチル（トリチル）であり、
Ａは:
ａ）単環式アリール、
ｂ）二環式アリール、
ｃ）ビアリール、
ｄ）単環式ヘテロアリール、及び、
ｅ）二環式ヘテロアリール
の群より選ばれ、
場合により、Ａは
ａ）ハロゲン、
ｂ）ニトロ、
ｃ）アルキル、
ｄ）トリフルオロメチル、及び、
ｅ）Ｚ
を含む群より選ばれる１又は複数の置換基を有し、
ここで、Ｚは
【化２】
2014523861.tif 000081
であり、Ｒ1 はトリフェニルメチル(トリチル)であり、
#はＡへの結合の位置を示す）の化合物、及び、その単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、立体異性体、立体異性混合物、及び、その適切な塩。
【請求項２】
Ａは
ａ）フェニル、
ｂ）ビフェニル、
ｃ）ナフチル、及び、
ｄ）キノリニル、
の群より選ばれ、
場合により、Ａは 
ａ）ハロゲン、
ｂ）ニトロ、
ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
ｄ）トリフルオロメチル、及び、
ｅ）Ｚ
を含む群より選ばれる1又は複数の置換基を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
（２Ｓ，４Ｓ）−コンフィグレーションを有する請求項１又は２記載の化合物（式Ｉaの化合物)
【化３】
2014523861.tif 000082
（上式中、Ｒ１及びＡは請求項１又は２に定義されるとおりである）。
【請求項４】
下記のリスト
ジ-tert-ブチル（４Ｓ)−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメート
【化４】
2014523861.tif 000083
ジ-tert-ブチル（４Ｓ）−４−（３−｛[（３−ニトロフェニル）スルホニル]オキシ｝プロピル｝−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメート
【化５】
2014523861.tif 000084
ジ-tert-ブチル（４Ｓ）−４−｛３−[(ビフェニル−４−イルスルホニル)オキシ]プロピル｝−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメート
【化６】
2014523861.tif 000085
ジ-tert-ブチル（４Ｓ）−４−｛３−［（２−ナフチルスルホニル）オキシ］プロピル｝−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメート
【化７】
2014523861.tif 000086
ジ-tert-ブチル（４Ｓ)−４−｛３−［（１−ナフチルスルホニル)オキシ）プロピル}−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメート
【化８】
2014523861.tif 000087
ジ-tert-ブチル（４Ｓ）−４−｛３−［（キノリン−８−イルスルホニル）オキシ］プロピル｝−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメート
【化９】
2014523861.tif 000088
ジ-tert-ブチル（４Ｓ）−４−（３−｛［（２，４，６−トリクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメート
【化１０】
2014523861.tif 000089
テトラ-tert-ブチル(２Ｓ，４Ｓ，２’Ｓ，４’Ｓ)−２，２’−［ビフェニル−４，４’−ジイルビス(スルホニルオキシプロパン−３，１−ジイル)]ビス［４−（トリチルアミノ）ペンタンジオエート］
【化１１】
2014523861.tif 000090
ジ-tert-ブチル（４Ｓ）−４−（３−{［（７−ニトロ−１−ナフチル)スルホニル]オキシ}プロピル）−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメート
【化１２】
2014523861.tif 000091
ジ-tert-ブチル（４Ｓ）−４−［３−（｛［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オキシ）プロピル］−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメート
【化１３】
2014523861.tif 000092
ジ-tert-ブチル（４Ｓ）−４−（３−{［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ}プロピル）−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメート
【化１４】
2014523861.tif 000093
ジ-tert-ブチル（４Ｒ）−４−{３−［（２−ナフチルスルホニル）オキシ］プロピル}−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメート
【化１５】
2014523861.tif 000094
から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
固体形態の請求項１〜４のいずれか１項記載の式Ｉ又はＩａの化合物。
【請求項６】
式ＩＩの化合物を、スルホニルハロゲン化物（好ましくは塩化スルホニル）又はスルホニル酸無水物であって、両方とも適切な置換基Ａを有するものでスルホニル化すること、
【化１６】
2014523861.tif 000095
の工程を含み、
上式中、Ｒ１はトリフェニルメチル(トリチル)であり、
Ａは、
ａ）単環式アリール、
ｂ）二環式アリール、
ｃ）ビアリール、
ｄ）単環式ヘテロアリール、及び、
ｅ）二環式ヘテロアリール
の群より選ばれ、場合により、Ａは
ａ）ハロゲン、
ｂ）ニトロ、
ｃ）アルキル、
ｄ）トリフルオロメチル、及び、
ｅ）Ｚ 
を含む群より選ばれる１又は複数の置換基を有し、Ｚは
【化１７】
2014523861.tif 000096
であり、上式中、Ｒ1 はトリフェニルメチル(トリチル)であり、
# はＡに対する結合の位置を示す、
式Ｉの化合物を得る方法。
【請求項７】
（２Ｓ，４Ｓ）−コンフィグレーションを有する化合物（式Ｉａの化合物）
【化１８】
2014523861.tif 000097
（上式中、Ｒ１及びＡは請求項１又は２に定義されるとおりである）を得るための、請求項６記載の方法。
【請求項８】
請求項１記載の式Ｉの化合物を１８Ｆフッ素化剤と反応させて、式ＩＩＩ−Ｆ１８の化合物を得ること、及び、
得られた式ＩＩＩ−Ｆ１８の化合物を脱保護して、式ＩＶ−Ｆ１８の化合物を得ること、
の工程を含み、
ここで、式ＩＩＩ−Ｆ１８の化合物は
【化１９】
2014523861.tif 000098
であり、Ｒ１はトリフェニルメチル(トリチル)であり、そして
式ＩＶ−Ｆ１８の化合物は
【化２０】
2014523861.tif 000099
である、式ＩＩＩ−Ｆ１８の化合物を得る方法。
【請求項９】
前記得られた化合物は（２Ｓ，４Ｓ）−コンフィグレーションを有する化合物（式ＩＩＩａ−Ｆ１８の化合物）であり、そして
請求項３記載の式Ｉａの化合物を１８Ｆフッ素化剤と反応させ、式ＩＩＩａ−Ｆ１８の化合物を得ること、及び、
得られた式ＩＩＩａ−Ｆ１８の化合物を脱保護して、式ＩＶａ−Ｆ１８の化合物を得ること、
の工程を含み、
ここで、式ＩＩＩａ−Ｆ１８の化合物は
【化２１】
2014523861.tif 000100
であり、Ｒ１はトリフェニルメチル(トリチル)であり、そして
式ＩＶａ−Ｆ１８の化合物は
【化２２】
2014523861.tif 000101
である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＩ
【化２３】
2014523861.tif 000102
（上式中、Ｒ１はトリフェニルメチル (トリチル)である）の化合物、その単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、立体異性体、混合物、及び、その適切な塩。
【請求項１１】
（２Ｓ，４Ｓ）−コンフィグレーションを有する請求項１０記載の化合物(式ＩＩａの化合物)
【化２４】
2014523861.tif 000103
であり、上式中、Ｒ１はトリフェニルメチル(トリチル)であり、ジ-tert-ブチル（４Ｓ）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメートに対応する、化合物。
【請求項１２】
式ＩＩＩ−Ｆ
【化２５】
2014523861.tif 000104
（上式中、Ｒ１はトリフェニルメチル(トリチル)であり、Ｆはフッ素原子を意味し、好ましくはＦは１８Ｆ又は１９Ｆである）の化合物、その単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、立体異性体、混合物、及び、その適切な塩。
【請求項１３】
（２Ｓ，４Ｓ）−コンフィグレーションを有する請求項１２記載の化合物(式ＩＩＩａ−Ｆの化合物)。
【化２６】
2014523861.tif 000105
【請求項１４】
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ−Ｆ、ＩＩＩａ−Ｆ又はＩＩＩａ−Ｆ１８の化合物を含む、組成物。
【請求項１５】
所定量の式Ｉの化合物を含む、１つのバイアル又は１つより多くのバイアルを含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明はグルタミン酸誘導体の１８Ｆ放射性ラベル化に適する新規前駆体、このような化合物及びその中間体の調製方法、このような化合物を含む組成物、このような化合物又は組成物を含むキット、ならびに、グルタミン酸誘導体の１８Ｆ放射性ラベル化方法に関し、ここで、得られる１８Ｆ放射性ラベル化グルタミン酸誘導体は哺乳動物の腫瘍などの増殖性疾患の陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）による診断画像形成に適する。
【背景技術】
【０００２】
背景
悪性腫瘍疾患の早期診断は腫瘍患者の生存予後に重要な役割を果たしている。この診断のために、非侵襲的診断画像形成法は重要な補助となる。ここ何年かにおいては、特にＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）技術が特に有用であることが見出されている。ＰＥＴ技術の感度及び特異性は、使用される信号提供性物質（トレーサー）及びその物質の体内での分布に本質的に依存している。適切なトレースを求めて、健康な周辺組織から腫瘍組織を区別する腫瘍の特定の性質を利用することが試みっれている。ＰＥＴ用途に使用される好適な市販の同位体は１８Ｆである。その２時間未満の短い半減期のために、適切なトレーサーを調製しようとするときに、１８Ｆは特に要求が厳しい。この同位体では合成経路及び精製手順を複雑で長くすることはできない。さもなければ、トレーサーを診断に使用することができる前に、同位体の放射活性のかなりの量が既に減衰することになるからである。それゆえ、しばしば、１８Ｆトレーサーの合成に非放射性フッ素化のための確立された合成経路を応用することは不可能である。さらに、１８Ｆの高い比活性（約８０ＧＢｑ／ナノモル）は非常に低い物質量のトレーサー合成のための［１８Ｆ］フッ化物をもたらし、それにより、極端に過剰量の前駆体を必要とし、非放射性フッ素化反応に基づいて行う放射性合成法の結果を予測不能にする。
【０００３】
ＦＤＧ([１８Ｆ］−２-フルオロデオキシグルコース)−ＰＥＴは広く受け入れられており、そして腫瘍疾患の診断及びさらなる臨床モニタリングにおいてしばしば補助的に使用されている。悪性腫瘍は、栄養補給としてグルコースを求めて宿主生物と競合する(Warburg O., Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [ガン細胞の代謝], Biochem.Zeitschrift 1924; 152: 309-339; Kellof G., Progress and Promise of FDG-PET Imaging for Cancer Patient Management and Oncologic Drug Development, Clin. Cancer Res. 2005; 11(8): 2785-2807)。通常組織の周囲の細胞と比較して、腫瘍細胞は、通常、グルコース代謝が増加している。このことを利用し、フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）を用いたときに、グルコース誘導体は細胞中に益々輸送されるが、それはリン酸化後にＦＤＧ６-ホスフェートとして代謝により捕獲される("Warburg effect")。したがって、１８Ｆ−ラベル化ＦＤＧはＰＥＴ技術を用いた患者の腫瘍疾患の検知のための有効なトレーサーである。新規のＰＥＴトレーサーを求めて、最近、アミノ酸は１８ Ｆ  ＰＥＴ画像形成のために益々使用されてきている(例えば、(レビュー): Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging ５月 2002; 29(5): 681-90)。ここで、幾つかの１８Ｆ-ラベル化アミノ酸はタンパク質合成の速度を測定するのに適するが、ほとんどの他の誘導体は腫瘍中の直接細胞取り込みを測定するにに適する。既知の１８Ｆ-ラベル化アミノ酸は、例えば、チロシンアミノ酸、フェニルアラニンアミノ酸、プロリンアミノ酸、アスパラギンアミノ酸及び非天然アミノ酸から誘導される(例えば、J. Nucl. Med. 1991;32: 1338-1346, J. Nucl. Med. 1996;37: 320-325, J. Nucl. Med. 2001;42: 752-754及びJ. Nucl. Med. 1999;40: 331-338)。
【０００４】
最近、１８Ｆ／１９Ｆ-ラベル化グルタミン酸誘導体及びグルタミン誘導体の使用及び合成が公開されている(WO2008052788, WO2009141091)。非常に有望な前臨床結果を有する化合物(WO2008052788, J. Med. Chem. 2011;(54):406-410, J Nucl Med. 2010; 51 (増補 2):1535)を最初の臨床研究で試験した。[１８Ｆ]−４−フルオログルタミン酸では、良好な腫瘍取り込みが見られた。しかしながら、ある程度の脱フッ素化が検知され、それが腫瘍バックグランド比に悪影響を及ぼした(J Nucl Med. 2010; 51 (増補2): 118)。 (Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−Ｌ−グルタミン酸を最初の臨床研究で応用して、優れた結果が得られた。非常に良好な結果は肺ガンの検知で見られた(Koglinら, Abstract Nr. 412, SNM 2011, San Antonio; Baekら, Abstract Nr. 195, SNM 2011, San Antonio)。
【０００５】
文献に記載されているアルキル位置でのラベル化のための一般的な脱離基はスルホネート、例えば、メシレート、トシレート及びトリフレート、又は、ハロゲン物である(Ernst Schering Res Found Workshop. 2007; (62):15-50及びEur. J. Org. Chem. 2008, 2853-2873)。様々な範囲の新規の脱離基は公開されている。Luらは [１８Ｆ]フッ化物の導入のための相転移触媒をすでに含む脱離基の使用を記載している(Luら J. Org. Chem. 2009; (74):5290-5296)。これらの脱離基はアリールスルホネート及びキレート化単位を含み、それはエーテル環を介してアリール環に結合している。さらに、放射性ラベル化後の精製工程において前駆体の除去を支援する特殊な脱離基の使用を報告した(WO2011006610)。記載の脱離基は単純な精製を可能にする親油性部分を含むスルホネートである。
【０００６】
４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル)−Ｌ−グルタミン酸の合成のために、様々な前駆体は記載されている。WO2008052788及びWO2009141091において、前駆体は既知のアミノ及びカルボキシ保護基と、クロロ、ブロモ、トシルオキシなどのスルホネート誘導体などの脱離基との組み合わせであり、油状形態で適切な１８Ｆ放射性ラベル化前駆体となる。WO2010000409は新規の過フッ素化前駆体の使用、その１８Ｆ-放射性ラベル化及び得られる化合物の精製を示す。これらの方法を４−(３−［１８Ｆ］フルオロプロピル)−Ｌ−グルタミン酸の製造にも応用した。
【０００７】
しかしながら、化合物の合成には課題が残っている。放射性トレーサーの製造における１つの重要なファクターは１８Ｆ放射性ラベル化に適する前駆体である。異なる官能基（カルボキシル基、アミノ基）が存在するために、それらの官能基を損失することなく、放射性ラベル化を行うために保護基の導入が必要である。さらに、１８Ｆ−ラベルの求核性導入を可能にするために、脱離基の存在が要求される。
現在まで、４−(３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−Ｌ−グルタミン酸の合成のための固体の前駆体は記載されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明により解決されるべき課題及びその解決手段
４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−Ｌ−グルタミン酸のルーチンの臨床使用では、良好な製造実施要件(ＧＭＰ）を遵守しかつ不純物の含有分が低い放射性トレーサーの安定注入液（等張性、適切なｐＨ）を提供する、信頼性があり堅実な製造方法が必要である。１８Ｆの短い半減期（１１０分）にもかかわらず、方法は短い合成時間（好ましくは６０分未満）で高放射化学収率で放射性ラベル化トレーサーを提供しなければならない。放射性ラベル化トレーサーの製造は、通常、自動装置で行う。ルーチンの用途では、（とりわけ）要求量の前駆体を含む事前製造キットをしばしば用いる。一般に、放射性ラベル化トレーサーの製造に使用される試薬（前駆体を含む）は輸送及び貯蔵の十分な安定性を必要とする。
【０００９】
さらに、前駆体の物理化学的性質も非常に重要である：油性もしくは樹脂性前駆体は充填（例えば、キット中への充填）の間に技術的な問題をもたらす。正確な前駆体の質量計量は時間がかかりそして高価であるか、又は、質量計量された量は正確でない。後者の場合は合成上の問題をもたらすか、又は、より高い不純物含有分をもたらしうる。それゆえ、固体前駆体が存在することが好ましい。
【００１０】
式Ｉａ及びＩＩａ、ならびに、Ｉｂ及びＩＩｂの本発明のグルタミン酸誘導体は２及び４位に２つの立体中心を有する。これらの化合物の製造方法は高い光学純度を確保しなければならない。
【００１１】
式ＩＩＩａ−Ｆ１８及びＩＶａ−Ｆ１８ならびにＩＩＩｂ−Ｆ１８及びＩＶｂ−Ｆ１８の１８Ｆラベル化グルタミン酸誘導体も２及び４位に２つの立体中心を有する。これらの化合物の製造方法は、ラベル化反応条件が１つ又は両方の立体中心での有意な程度のエピマー化をもたらさないことを確保しなければならない。
【００１２】
(Ｓ)−４−(３−［１８Ｆ］フルオロプロピル)−Ｌ−グルタミン酸、又は、(Ｒ)−４−(３−［１８Ｆ］フルオロプロピル)−Ｌ−グルタミン酸の製造では、それゆえ、 
１．安定であり、 
２．固体であり、そして 
３．立体化学一体性を損失することなく、十分にマイルドな条件でラベル化される、
前駆体を有することが望ましい。
【００１３】
本発明は、安定な（例えば、−２０℃での貯蔵）、光学的に純粋であり、固体でかつフッ素化ラベル化グルタミン酸誘導体の製造のために十分に反応性である前駆体を提供することにより上記の問題を解決する。
１８Ｆラベル化のための遠隔操作合成器はこれらの前駆体が放射性トレーサーのＧＭＰ製造を遵守しうるように適合されうる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の要旨
（Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル)−Ｌ−グルタミン酸の合成のために、新規の安定でかつ固体の式Iaのラベル化前駆体を発明した。上記の問題は保護基及び脱離基の特別な組み合わせの導入により解決された。特に、芳香環含有脱離基との組み合わせでアミノ基でのトリチル保護基の使用により、固体化合物となった。得られた前駆体は容易に１８-Ｆ放射性ラベル化されかつ脱保護されて、（Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−Ｌ−グルタミン酸を得ることができる（スキームIa）。Ｒ配置において、Ｃ−４にて置換基を有する式Ibの新規の前駆体は（Ｒ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−Ｌ−グルタミン酸の製造に使用されうる(スキームIb)。
【００１５】
【化１】
2014523861.tif 000002
【化２】
2014523861.tif 000003
【００１６】
本発明は、さらに、式I、Ia及びIbの開示の化合物を用いた式IV-F18、IVa-F18及びIVb-F18の放射性ラベル化化合物の製造方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
第一の態様において、本発明は式Ｉの化合物（前駆体）
【化３】
2014523861.tif 000004
【００１８】
（Ｒ１はトリフェニルメチル（トリチル）であり、
Ａは:
ａ）単環式アリール、
ｂ）二環式アリール、
ｃ）ビアリール、
ｄ）単環式ヘテロアリール、及び、
ｅ）二環式ヘテロアリール
の群より選ばれ、
場合により、Ａは
ａ）ハロゲン、
ｂ）ニトロ、
ｃ）アルキル、
ｄ）トリフルオロメチル、及び、
ｅ）Ｚ
を含む群より選ばれる１個以上の置換基を有し、
ここで、Ｚは
【００１９】
【化４】
2014523861.tif 000005
【００２０】
であり、Ｒ1 はトリフェニルメチル(トリチル)であり、
#はＡへの結合の位置を示す）、及び、その単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、立体異性体、混合物、及び、その適切な塩に関する。
【００２１】
好ましい特徴
好ましくは、Ａは 
ａ）フェニル、
ｂ）ビフェニル、
ｃ）ナフチル、及び、
ｄ）キノリニル、
の群より選ばれ、
場合により、Ａは 
ａ）ハロゲン、
ｂ）ニトロ、
ｃ）C１〜C３アルキル、
ｄ）トリフルオロメチル、及び、
ｅ）Ｚ
を含む群より選ばれる1〜4個の置換基を有する。
【００２２】
より好ましくは、Ａは 
ａ）フェニル、
ｂ）ビフェニル、
ｃ）ナフチル、及び、
ｄ）キノリニル、
の群より選ばれ、場合により、Ａは 
ａ）ハロゲン、
ｂ）ニトロ、
ｃ）トリフルオロメチル、及び、
ｄ）Ｚ、
を含む群より選ばれる1〜3個の置換基を有する。
【００２３】
さらにより好ましくは、Ａは 
ａ）フェニル、
ｂ）ビフェニル、
ｃ）ナフチル、及び、
ｄ）キノリニル 
の群より選ばれ、場合により、Ａは
ａ）クロロ、
ｂ）ニトロ、
ｃ）トリフルオロメチル、及び、
ｄ）Ｚ、
を含む群より選ばれる1〜3個の置換基を有する。
【００２４】
さらにより好ましくは、Ａは 
ａ）フェニル、
ｂ）ビフェニル、
ｃ）ナフチル、及び、 
ｄ）キノリニル、
の群より選ばれ、場合により、Ａは
ａ）クロロ、
ｂ）ニトロ、及び、
ｃ）トリフルオロメチル、
を含む群より選ばれる１〜３個の置換基を有する。
【００２５】
さらにより好ましくは、Ａは
ａ）フェニル、
ｂ）ビフェニル、
ｃ）ナフチル、及び、
ｄ）キノリニル、
の群より選ばれ、場合により、Ａはクロロから選ばれる1〜3個の置換基を有し、そして、場合により、Ａは
ａ）ニトロ、及び、
ｂ）トリフルオロメチル
からなる群より選ばれる１個の置換基を有する。
【００２６】
好ましい実施形態において、Ａはフェニルであり、場合により、上記のとおりに置換されている。
【００２７】
別の好ましい実施形態において、Ａはビフェニルであり、場合により、上記のとおりに置換されている。別の好ましい実施形態において、Ａはナフチルであり、場合により、上記のとおりに置換されている。別の好ましい実施形態において、Ａはキノリニルであり、場合により、上記のとおりに置換されている。
【００２８】
より好ましい実施形態において、Ａはニトロフェニルである。別のより好ましい実施形態において、Ａはビフェニルである。別のより好ましい実施形態において、Ａはキノリニルである。別のより好ましい実施形態において、Ａはビフェニル−Ｚである。より好ましい実施形態において、Ａはニトロ-(トリフルオロメチル)フェニルである。より好ましい実施形態において、Ａはナフチルである。より好ましい実施形態において、Ａはトリクロロフェニルである。より好ましい実施形態において、Ａはニトロナフチルである。
【００２９】
さらにより好ましい実施形態において、Ａは
【化５】
2014523861.tif 000006
である。
【００３０】
別のさらにより好ましい実施形態において、Ａは
【化６】
2014523861.tif 000007
である。
【００３１】
別のさらにより好ましい実施形態において、Ａは
【化７】
2014523861.tif 000008
である。
【００３２】
別のさらにより好ましい実施形態において、Ａは
【化８】
2014523861.tif 000009
である。
【００３３】
別のさらにより好ましい実施形態において、Ａは
【化９】
2014523861.tif 000010
である。
【００３４】
別のさらにより好ましい実施形態において、Ａは
【化１０】
2014523861.tif 000011
である。
【００３５】
別のさらにより好ましい実施形態において、Ａは
【化１１】
2014523861.tif 000012
である。
【００３６】
別のさらにより好ましい実施形態において、Ａは
【化１２】
2014523861.tif 000013
である。
【００３７】
別のさらにより好ましい実施形態において、Ａは
【化１３】
2014523861.tif 000014
である。
【００３８】
別のさらにより好ましい実施形態において、Ａは
【化１４】
2014523861.tif 000015
である。
【００３９】
別のさらにより好ましい実施形態において、Ａは
【化１５】
2014523861.tif 000016
である。
【００４０】
#は式Ｉ中のＡに結合している位置を示す。
ハロゲンはクロロ、フルオロ、ヨード又はブロモである。好ましくは、ハロゲンはクロロである。
【００４１】
アルキルは枝分かれ又は非枝分かれＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましくは、アルキルはメチル、エチル又はプロピルである。
【００４２】
好ましい実施形態において、式Iはジアステレオマー及びエナンチオマー純度が＞８０％であり、好ましくは＞９０％であり、より好ましくは９５％であり、そしてさらにより好ましくは＞９８％である（２Ｓ，４Ｓ）−コンフィグレーションを有する化合物（式Ｉaの化合物)に関する。
【００４３】
【化１６】
2014523861.tif 000017
（上式中、Ａ及びＲ１は上記の式Ｉに関して定義したとおりである）
【００４４】
別の好ましい実施形態において、式Ｉはジアステレオマー及びエナンチオマー純度が＞８０％であり、好ましくは＞９０％であり、より好ましくは９５％であり、そしてさらにより好ましくは＞９８％である（２Ｓ，４Ｒ）−コンフィグレーションを有する化合物（式Ｉｂの化合物)に関する。
【００４５】
【化１７】
2014523861.tif 000018
（上式中、Ａ及びＲ１は上記の式Ｉに関して定義したとおりである）
【００４６】
式Ｉの好ましい化合物はジ-tert-ブチル（４Ｓ)−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメートである。
【化１８】
2014523861.tif 000019
【００４７】
式Ｉの好ましい化合物はジ-tert-ブチル（４Ｓ）−４−（３−｛［（３−ニトロフェニル)スルホニル]オキシ｝プロピル）−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメートである。
【化１９】
2014523861.tif 000020
【００４８】
式Ｉの好ましい化合物はジ-tert-ブチル（４Ｓ）−４−｛３−[(ビフェニル−４−イルスルホニル)オキシ]プロピル｝−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメートである。
【化２０】
2014523861.tif 000021
【００４９】
式Ｉの好ましい化合物はジ-tert-ブチル（４Ｓ）−４−｛３−[（２−ナフチルスルホニル）オキシ]プロピル｝−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメートである。
【化２１】
2014523861.tif 000022
【００５０】
式Ｉの好ましい化合物はジ-tert-ブチル（４Ｓ)−４−｛３−［（１−ナフチルスルホニル）オキシ］プロピル}−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメートである。
【化２２】
2014523861.tif 000023
【００５１】
式Ｉの好ましい化合物はジ-tert-ブチル（４Ｓ）−４−｛３−［（キノリン−８−イルスルホニル）オキシ］プロピル｝−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメートである。
【化２３】
2014523861.tif 000024
【００５２】
式Ｉの好ましい化合物はジ-tert-ブチル（４Ｓ）−４−（３−｛［（２，４，６−トリクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメートである。
【化２４】
2014523861.tif 000025
【００５３】
式Ｉの好ましい化合物はテトラ-tert-ブチル(２Ｓ，４Ｓ，２’Ｓ，４’Ｓ)−２，２’−［ビフェニル−４，４’−ジイルビス(スルホニルオキシプロパン−３，１−ジイル)]ビス［４−（トリチルアミノ）ペンタンジオエート］である。
【化２５】
2014523861.tif 000026
【００５４】
式Ｉの好ましい化合物はジ-tert-ブチル（４Ｓ）−４−（３−{［（７−ニトロ−１−ナフチル)スルホニル]オキシ}プロピル）−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメートである。
【化２６】
2014523861.tif 000027
【００５５】
式Ｉの好ましい化合物はジ-tert-ブチル（４Ｓ）−４−［３−（｛［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オキシ）プロピル］−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメートである。
【化２７】
2014523861.tif 000028
【００５６】
式Ｉの好ましい化合物はジ-tert-ブチル（４Ｓ）−４−（３−{［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ}プロピル）−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメートである。
【化２８】
2014523861.tif 000029
【００５７】
式Ｉの好ましい化合物はジ-tert-ブチル（４Ｒ）−４−｛３−{［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ}プロピル）−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメートである。
【化２９】
2014523861.tif 000030
【００５８】
式Ｉの好ましい化合物はジ-tert-ブチル（４Ｒ）−４−{３−［（２−ナフチルスルホニル）オキシ］プロピル}−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメートである。
【化３０】
2014523861.tif 000031
【００５９】
本発明の第二の態様は固体の形態の式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物に関する。好ましくは、本発明は上記のとおりの式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの固体化合物に関する。
【００６０】
さらには、本発明は結晶形態のＩ、Ｉａ又はＩｂの化合物を得る方法に関する。結晶化方法は当業者よく知られている。
【００６１】
好ましい実施形態において、本発明は式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの結晶性化合物に関する。
【００６２】
好ましくは、以下の化合物は結晶形態である：ジ-tert-ブチル（４Ｓ）−４−｛３−［（２−ナフチルスルホニル）オキシ］プロピル｝−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメートである。
【００６３】
好ましくは、以下の化合物は結晶形態である：ジ-tert-ブチル（４Ｒ）−４−｛３-[（２−ナフチルスルホニル）オキシ]プロピル｝−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメートである。
【００６４】
第三の態様において、本発明は式Ｉの化合物を得る方法に関する。
式Ｉの化合物を得る方法
式Ｉの化合物を得る方法は式ＩＩ中のヒドロキシ基を、適切な置換基Ａを有する適切なスルホニルハロゲン化物（好ましくは塩化スルホニル）又は酸無水物でスルホニル化し、上記のとおりの式Ｉの化合物を生成することにより行われる。式Ｉの化合物を得る方法は下記の工程を含む：
式ＩＩの化合物を、スルホニルハロゲン化物（好ましくは塩化スルホニル）又はスルホニル酸無水物であって、両方とも適切な置換基Ａを有するものでスルホニル化すること、
【００６５】
【化３１】
2014523861.tif 000032
【００６６】
上式中、Ｒ１はトリフェニルメチル(トリチル)であり、
Ａは、 
ａ）単環式アリール、
ｂ）二環式アリール、
ｃ）ビアリール、
ｄ）単環式ヘテロアリール、及び、
ｅ）二環式ヘテロアリール
の群より選ばれ、場合により、Ａは
ａ）ハロゲン、
ｂ）ニトロ、 
ｃ）アルキル、
ｄ）トリフルオロメチル、及び、
ｅ）Ｚ 
を含む群より選ばれる１個以上のの置換基を有し、Ｚは
【化３２】
2014523861.tif 000033
であり、上式中、Ｒ1 はトリフェニルメチル(トリチル)であり、
# はＡに対する結合の位置を示す。
【００６７】
別の実施形態において、ビス−スルホニルハリドＸ-ＳＯ2-Ａ-ＳＯ2-Ｘを式ＩＩの２つの化合物と反応させ、式Ｉの化合物を得る。ここで、Ａは上記のとおりのＺにより置換されている。Ｘはハロゲンであり、好ましくはＸはクロロである。
【００６８】
式Ｉａの化合物を得る方法
好ましくは、方法は（２Ｓ，４Ｓ）−コンフィグレーションを有する式Ｉａの化合物を得るために式ＩＩａの化合物を反応させることにより行われる。 
式ＩＩａの化合物を、スルホニルハロゲン化物（好ましくは塩化スルホニル）又はスルホニル酸無水物であって、両方とも適切な置換基Ａを有するものでスルホニル化する、
【００６９】
【化３３】
2014523861.tif 000034
上式中、Ａ及びＲ１ は上記のとおりである。
【００７０】
式Ｉｂの化合物を得る方法
好ましくは、方法は（２Ｓ，４Ｒ）−コンフィグレーションを有する式Ｉｂの化合物を得るために式ＩＩｂの化合物を反応させることにより行われる。 
式ＩＩｂの化合物を、スルホニルハロゲン化物（好ましくは塩化スルホニル）又はスルホニル酸無水物であって、両方とも適切な置換基Ａを有するものでスルホニル化する、
【００７１】
【化３４】
2014523861.tif 000035
【００７２】
上式中、Ａ及びＲ１ は上記のとおりである。
【００７３】
別の好ましい実施形態において、方法は、（２Ｓ，４Ｓ）−コンフィグレーションを有する式Ｉａの化合物及び（２Ｓ，４Ｒ）−コンフィグレーションを有する式Ｉｂの化合物の混合物を得るために式ＩＩａ及びＩＩｂの化合物の混合物を反応させることにより行われ、それらの化合物は当業者に既知の方法（例えば、クロマトグラフィー、結晶化）により分離され、式Ｉａの単離された化合物及び式Ｉｂの単離された化合物を得ることができる。
【００７４】
【化３５】
2014523861.tif 000036
【００７５】
上式中、Ａ及びＲ１ は上記のとおりである。
【００７６】
このスルホニル化に使用されうる試薬、溶媒及び条件は一般的であり、そして当業者によく知られている (J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed. 1992, John Wiley & Sons, pp 352ff)。
【００７７】
式ＩＩの化合物の式Ｉの化合物へのスルホニル化は適切な不活性溶媒中で、適切な塩基の存在下に、−１０℃〜１５０℃の温度及び５バール以下の圧力で行われ、場合により、反応が高温で行われる場合にマイクロ波反応器中で行われる。
【００７８】
適切な不活性溶媒はΝ,Ν-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリジノンなどのアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン又はジオキサンなどのエーテル、ジクロロメタン又はクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、アセトニトリルなどのその他のものである。
【００７９】
適切な塩基は、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、重炭酸カリウムなどのアルカリ重炭酸塩、又は、トリエチルアミン、Ν、Ν-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン又はＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデス−７−エン）などの有機塩基である。
【００８０】
好ましい不活性溶媒はジクロロメタン又はテトラヒドロフランである。
好ましい塩基はトリエチルアミン、Ν,Ν-ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンである。
【００８１】
一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ及びＩＩｂの化合物に関して開示される好ましい特徴及び実施形態をここに取り込む。
【００８２】
第四の態様において、本発明は式ＩＶ−Ｆ１８の化合物を得る方法に関する。
式Ｉの化合物の直接ラベル化によりＩＶ−Ｆ１８を得る方法
式ＩＶ−Ｆ１８の化合物を得るための直接法は下記の工程を含む。
式Ｉの化合物を１８Ｆフッ素化剤と反応させて、式ＩＩＩ−Ｆ１８の化合物を得ること、及び、
得られた式ＩＩＩ−Ｆ１８の化合物を脱保護して、式ＩＶ−Ｆ１８の化合物を得ること、
ここで、式ＩＩＩ−Ｆ１８の化合物は
【化３６】
2014523861.tif 000037
であり、Ｒ１はトリフェニルメチル(トリチル)であり、そして 
式ＩＶ−Ｆ１８の化合物は
【化３７】
2014523861.tif 000038
である。場合により、上記方法に次いで、固相抽出によりＩＶ−Ｆ１８の化合物の精製を行う。好ましくは、固相抽出カートリッジ又はカラムを使用する。
【００８３】
好ましくは、式ＩＶａ−Ｆ１８の化合物を得るための直接法は下記の工程を含む。
式Ｉａの化合物を１８Ｆフッ素化剤と反応させ、式ＩＩＩａ−Ｆ１８の化合物を得ること、
得られた式ＩＩＩａ−Ｆ１８の化合物を脱保護して、式ＩＶａ−Ｆ１８の化合物を得ること、
ここで、式ＩＩＩａ−Ｆ１８の化合物は
【００８４】
【化３８】
2014523861.tif 000039
であり、Ｒ１はトリフェニルメチル(トリチル)であり、そして 
式ＩＶａ−Ｆ１８の化合物は
【化３９】
2014523861.tif 000040
である。場合により、上記方法に次いで、固相抽出によりＩＶａ−Ｆ１８の化合物の精製を行う。好ましくは、固相抽出カートリッジ又はカラムを使用する。
【００８５】
１８Ｆ−フッ素化剤は限定するわけではないが、Ｋ１８Ｆ、Ｈ１８Ｆ、Ｒｂ１８Ｆ、Ｃｓ１８Ｆ、Ｎａ１８Ｆにより例示される。場合により、１８Ｆ-フッ素化剤はキレート化剤、例えば、クリプタンド(例えば、4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]-ヘキサコサン-Kryptofix（登録商標）)又はクラウンエーテル(例えば、18-クラウン-6)を含む。１８Ｆ-フッ素化剤は、また、１８Ｆ−のテトラアルキルアンモニウム塩、又は、１８Ｆ−のテトラアルキルホスホニウム塩であることができ、それらは当業者に知られている：例えば、テトラブチルアンモニウム[18F]フルオリド、テトラブチルホスホニウム [18F]フルオリド。好ましくは、１８Ｆ-フッ素化剤はＣｓ１８Ｆ、Ｋ１８Ｆ、テトラブチルアンモニウム[18F]フルオリドである。
【００８６】
このフッ素化に使用されうる試薬、溶媒及び条件は一般的であり、当業者によく知られている。例えば、J. Fluorine Chem., 27 (1985):177-191; Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50)を参照されたい。好ましくは、本方法で使用される溶媒はＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＤＭＡ、ＴＨＦ又はそれらの混合物であり、好ましくは、溶媒はアセトニトリルである。加熱は従来の加熱又はマイクロ波加熱により行うことができる。
【００８７】
別の好ましい実施形態において、式ＩＶｂ−Ｆ１８の化合物を得るための直接法は下記の工程を含む。
式Ｉｂの化合物を１８Ｆフッ素化剤と反応させて、式ＩＩＩｂ−Ｆ１８の化合物を得ること、及び、
得られた式ＩＩＩｂ−Ｆ１８の化合物を脱保護して、式ＩＶｂ−Ｆ１８の化合物を得ること、
ここで、式ＩＩＩｂ−Ｆ１８の化合物は
【００８８】
【化４０】
2014523861.tif 000041
【００８９】
であり、Ｒ１はトリフェニルメチル(トリチル)であり、そして 
式ＩＶｂ−Ｆ１８の化合物は
【００９０】
【化４１】
2014523861.tif 000042
【００９１】
である。場合により、上記方法に次いで、固相抽出によりＩＶｂ−Ｆ１８の化合物の精製を行う。好ましくは、固相抽出カートリッジ又はカラムを使用する。
【００９２】
１８Ｆ−フッ素化剤は限定するわけではないが、Ｋ１８Ｆ、Ｈ１８Ｆ、Ｒｂ１８Ｆ、Ｃｓ１８Ｆ、Ｎａ１８Ｆにより例示される。場合により、１８Ｆ-フッ素化剤はキレート化剤、例えば、クリプタンド(例えば、4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]-ヘキサコサン-Kryptofix（登録商標）)又はクラウンエーテル(例えば、18-クラウン-6)を含む。１８Ｆ-フッ素化剤は、また、１８Ｆ−のテトラアルキルアンモニウム塩、又は、１８Ｆ−のテトラアルキルホスホニウム塩であることができ、それらは当業者に知られている：例えば、テトラブチルアンモニウム[18F]フルオリド、テトラブチルホスホニウム [18F]フルオリド。好ましくは、１８Ｆ-フッ素化剤はＣｓ１８Ｆ、Ｋ１８Ｆ、テトラブチルアンモニウム[18F]フルオリドである。
【００９３】
このフッ素化に使用されうる試薬、溶媒及び条件は一般的であり、当業者によく知られている。例えば、J. Fluorine Chem., 27 (1985):177-191; Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50)を参照されたい。好ましくは、本方法で使用される溶媒はＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＤＭＡ、ＴＨＦ又はその混合物であり、好ましくは溶媒はアセトニトリルである。加熱は従来の加熱又はマイクロ波加熱により行うことができる。
【００９４】
好ましい実施形態において、式ＩＶの化合物は式Ｉの化合物を [18F]フッ素化物と反応させることにより製造される。次いで、保護基は酸性加水分解により開裂し、そして式の化合物は固相抽出により精製される。より好ましくは、[18F]フッ化物試薬はカリウム／[18F]フッ化物／kryptofix錯体である。より好ましくは、式Ｉの化合物の[18F]フッ化物試薬との反応は溶媒としてアセトニトリル中で行われる。より好ましくは、１〜２５μモル、より好ましくは１〜２０μモル、さらにより好ましくは５〜１０μモルの式Ｉの化合物は使用される。より好ましくは、式Ｉの化合物は６０〜１６０℃、より好ましくは８０〜１４０℃、さらにより好ましくは１００〜１４０℃で［１８Ｆ］フッ化物試薬と反応する。より好ましくは、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４は酸性加水分解に使用される。さらにより好ましくは、１Ｍ〜４ＭのＨＣｌは酸性加水分解に使用される。より好ましくは、カチオン交換性材料は式ＩＶの化合物の精製に使用される。さらにより好ましくは、ＭＣＸカートリッジは式ＩＶの化合物の精製に使用される。
【００９５】
より好ましくは、多孔性炭素材料は式ＩＶの化合物の精製に使用される。さらにより好ましくは、ハイパーカーブカートリッジ（Hypercarb cartridge(s)）は式ＩＶの化合物の精製に使用される。
【００９６】
１つの好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉａの化合物であり、そして式ＩＶの化合物は式ＩＶａの化合物である。１つの好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物であり、そして式ＩＶの化合物は式ＩＶｂの化合物である。１つの好ましい実施形態において、塩基は酸性加水分解の後に添加される。より好ましくは、ＮａＯＨは酸性加水分解の後に添加される。さらにより好ましくは、１Ｍ〜６ＭのＮａＯＨは添加され、そして混合物は６０℃〜１００℃に加熱される。
【００９７】
一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩＩ−Ｆ１８、ＩＩＩａ−Ｆ１８、ＩＩＩｂ−Ｆ１８、ＩＶ−Ｆ１８、ＩＶａ−Ｆ１８及びＩＶｂ−Ｆ１８の化合物に関して開示される好ましい特徴及び実施形態をここに取り込む。
【００９８】
第五の態様において、本発明は式ＩＩ
【化４２】
2014523861.tif 000043
【００９９】
（上式中、Ｒ１はトリフェニルメチル (トリチル)である）の化合物、その単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、立体異性体、立体異性体混合物、あるいは、混合物、及び、その適切な塩に関する。
【０１００】
好ましくは、式ＩＩの化合物は（２Ｓ，４Ｓ）−コンフィグレーションを有する化合物(式ＩＩａの化合物)に関する。
【０１０１】
【化４３】
2014523861.tif 000044
【０１０２】
上式中、Ｒ１はトリフェニルメチル(トリチル)であり、ジ-tert-ブチル（４Ｓ）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメートに対応する。
【０１０３】
別の好ましい実施形態において、式ＩＩの化合物は（２Ｓ，４Ｒ）-コンフィグレーションを有する化合物（式ＩＩｂの化合物）に関する。
【０１０４】
【化４４】
2014523861.tif 000045
【０１０５】
上式中、Ｒ１はトリフェニルメチル(トリチル)であり、ジ-tert-ブチル（４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメートに対応する。
【０１０６】
別の好ましい実施形態において、式ＩＩの化合物は（２Ｓ）−コンフィグレーションを有する化合物（式ＩＩａ／ｂの化合物）に関する。
【０１０７】
【化４５】
2014523861.tif 000046
【０１０８】
上式中、Ｒ１はトリフェニルメチル(トリチル)であり、ジ-tert-ブチル４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメートに対応する。
【０１０９】
第六の態様において、本発明は式ＩＩＩ−Ｆの保護された化合物
【０１１０】
【化４６】
2014523861.tif 000047
【０１１１】
（上式中、Ｒ１はトリフェニルメチル(トリチル)であり、Ｆはフッ素原子を意味する）の化合物、その単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、立体異性体、立体異性体混合物、あるいは、混合物、及び、その適切な塩に関する。
【０１１２】
好ましくは、Ｆは１８Ｆ又は１９Ｆである。より好ましくは、Ｆは１８Ｆ（式ＩＩＩ−Ｆ１８の化合物）である。
【０１１３】
好ましくは、式ＩＩＩの化合物は（２Ｓ，４Ｓ）−コンフィグレーションを有する化合物(式ＩＩＩａの化合物)に関する。
【０１１４】
【化４７】
2014523861.tif 000048
【０１１５】
上式中、Ｒ１はトリフェニルメチル(トリチル)であり、Ｆはフッ素原子を意味する。
【０１１６】
好ましくは、Ｆは式ＩＩＩａ−Ｆ中で１８Ｆである。式ＩＩＩａ−Ｆ１８の好ましい化合物はジ-tert-ブチル（４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメートである。
【０１１７】
別の好ましい実施形態において、式ＩＩＩの化合物は（２Ｓ，４Ｒ）-コンフィグレーションを有する化合物（式ＩＩＩｂ−Ｆの化合物）に関する。
【０１１８】
【化４８】
2014523861.tif 000049
【０１１９】
上式中、Ｒ１はトリフェニルメチル(トリチル)であり、Ｆはフッ素原子を意味する。好ましくは、Ｆは式ＩＩＩｂ−Ｆの化合物中で１８Ｆである。式ＩＩＩｂ−Ｆ１８の好ましい化合物はジ-tert-ブチル（４Ｒ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメートである。
【０１２０】
第七の態様において、本発明は上記の態様において定義されそして実施形態に含まれる式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ−Ｆ、ＩＩＩａ−Ｆ、ＩＩＩａ−Ｆ１８、ＩＶａ−Ｆ又はＩＶａ−Ｆ１８の化合物を含む組成物に関する。好ましくは、組成物は上記の態様において定義されそして実施形態に含まれる式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ−Ｆ、ＩＩＩａ−Ｆ、ＩＩＩｂ−Ｆ、ＩＩＩａ−Ｆ１８、ＩＩＩｂ−Ｆ１８、ＩＶａ−Ｆ１８又はＩＶｂ−Ｆ１８を含む。より好ましくは、組成物は、上記の態様において定義されそして実施形態に含まれる式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ−Ｆ、ＩＩＩａ−Ｆ、ＩＩＩｂ−Ｆ、ＩＩＩａ−Ｆ１８、ＩＩＩｂ−Ｆ１８の化合物を含む。
【０１２１】
第一の実施形態において、本発明は式Ｉ又はＩａ又はＩＩｂの化合物、及び、フルオロラベル化反応に適する反応体及び／又はアジュバント、とりわけ、キャリア、溶媒又は安定剤を含む組成物に関する。当業者は専門知識を考慮した望ましい医薬製剤、調製物又は組成物に適するアジュバントを知っている。
【０１２２】
好ましくは、組成物は例示の化合物、その立体異性体及び混合物及びその適切な塩、及び、上記のとおりの許容されうるキャリア又は希釈剤を含む。
【０１２３】
第二の実施形態において、本発明は、上記のとおりの式ＩＩ又はＩＩａ又はＩＩｂの化合物、及び、場合により、適切なアジュバントを含む組成物に関する。これらのアジュバントとしては、とりわけ、キャリア、溶媒又は安定剤を含む。当業者は専門知識を考慮した望ましい医薬製剤、調製物又は組成物に適するアジュバントを知っている。
【０１２４】
第三の実施形態において、本発明は、式ＩＶ−Ｆ１８又はＩＶａ−Ｆ１８又はＩＶｂ−Ｆ１８の化合物、及び、医薬上適切なアジュバントを含む組成物に関する。本発明に係る化合物、医薬組成物又は組み合わせ物の投与は当該技術に可能な投与の一般的に許容されれる形態のいずれかで行なわれる。
【０１２５】
第八の態様において、本発明は所定量の式Ｉ、好ましくは式Ｉａ又はＩｂの化合物を含む１つのバイアル又は１つより多くのバイアルを含むキットに関する。より好ましくは、キットは式Ｉａの化合物を含む。
【０１２６】
場合により、キットは許容されうるキャリア、希釈剤、賦形剤又はアジュバントを含む。
【０１２７】
好ましくは、キットは所定量の式Ｉの化合物、及び、式ＩＶ−Ｆ１８の化合物の精製のための１つ以上の固相抽出カートリッジ／カラムを含む。
【０１２８】
好ましくは、キットは生理学的に許容されうるビヒクルもしくはキャリア及び任意成分としてのアジュバント及び防腐剤、本明細書中に開示された反応を行い及び／又は１８Ｆラベル化試薬を生成するのに適する試薬を含む。さらに、キットはその使用のための指示書を含むことができる。
【０１２９】
本発明の化合物の一般合成
定義
本発明において使用される用語は下記に定義されるが、本発明の範囲を限定するわけではない。本明細書中に使用されるときに、用語「前駆体」は前駆体の適切な脱離基が放射性同位体[18F]により置換される、放射性ラベル化反応のための出発材料として使用されうる化合物を指す。
【０１３０】
本明細書中に使用されるときに、用語「アミン保護基」はアミン基に化学結合された化学物質（例えば、トリフェニルメチル)であって、化学反応におけるこのアミン基の参加を阻害するものを指す(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, P. Wuts, T. Greene (Wiley)を参照されたい)。
【０１３１】
本明細書中に使用されるときに、用語「ヒドロキシル保護基」はヒドロキシル基に化学結合された化学物質（例えば、tert-ブチル)であって、化学反応におけるこのヒドロキシル基の参加を阻害するものを指す(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, P. Wuts, T. Greene (Wiley)を参照されたい)。
【０１３２】
本明細書中に使用されるときに、用語「アルキル」はＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキル基を指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルである。好ましくは、アルキルはＣ１〜Ｃ３直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキルである。
【０１３３】
「アリール」は単環式又は二環式芳香族炭素環式二価基を表し、原則として、６〜１０個の炭素原子を有し、場合により、１〜４個の置換基により置換されており、例えば、そして好ましくはフェニル又はナフチルである。
【０１３４】
「ビアリール」は同一の芳香族基により置換された芳香族基を表す。好ましくは、ビアリールはビフェニルである。
【０１３５】
「ヘテロアリール」は芳香族単環式又は二環式基を表し、原則として、５〜１０個の、好ましくは５〜６個の環原子及び３個以下の、好ましくは1個の、Ｓ、Ｏ及びＮからなる群からのヘテロ原子を有し、例として、そして限定するわけではないが、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、トリアゾリルが挙げられ、上記の「ヘテロアリール」は、場合により、１〜４個の置換基により置換されていてよい。好ましくは、「ヘテロアリール」はピリジル又はキノリニルである。
【０１３６】
本明細書中に使用されるときに、用語「アリールスルホニル」は、スルホニル基、すなわち、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏによりそれぞれの骨格にそれぞれ結合されたアリール基を指し、アリール部分は上記の定義されるとおりであり、例えば、p-トルエンスルホニルである。
【０１３７】
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【０１３８】
用語「置換（された）」が使用されるときにはいつでも、「置換」を用いる表現に示される原子で１個以上の水素が、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６-アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６-アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６-アルキル、Ｃ１〜Ｃ６-アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６-アルキルスルファニルを含む群より選ばれる１つ以上の部分により置換されていることを意味し、ただし、それぞれの原子の通常の価数を超えず、そして置換により、化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物から有用な純度に単離し、そして医薬組成物へと製剤するのに生き残るのに十分に丈夫な化合物をもたらす。
【０１３９】
本明細書中に使用されるときに、Ｃｎ〜Ｃｍはそれぞれの部分を表しうる炭素原子の数の範囲を示し、限定するわけではないが、例えば、Ｃ１〜Ｃ６-アルキル又はＣ１〜Ｃ６-アルコキシにより例示され、それは１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を表し、場合による追加の置換を網羅しない。
【０１４０】
もし、キラル中心又は異性体中心のその他の形態が本発明に係る化合物中で特に規定されていなければ、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む、このような立体異性体のすべての形態はここに網羅されることが意図される。キラル中心を含む化合物は、ラセミ混合物として、又は、エナンチオマー的にリッチな混合物として、又は、ジアステレオマー混合物として、又は、ジアステレオマー的にリッチな混合物として使用され、又は、これらの異性体混合物はよく知られている技術を用いて分離され、そして個々の立体異性体は単独で使用されうる。化合物が互変異性体形態として存在することができる場合には、各互変異性体は平衡で存在していても、又は、主として１つの形態で存在していても、本発明に含まれるものと考えられる。
【０１４１】
本明細書中に使用されるときに、「溶媒」は、他の固体、液体又は気体化合物を溶解するために使用される、水などの無機物、及び、アセトニトリルなどの有機化合物、及び、それらの混合物を指す。
【０１４２】
キット
本明細書中に使用されるときに、用語「キット」は単一の放射性ラベル化法を実施するために要求される材料 (例えば、フィルター)及び化学物質(例えば、前駆体又は溶媒)の組み合わせを指す。
【０１４３】
放射性ラベル化
本明細書中に使用されるときに、用語「放射性ラベル化」は放射性同位体(例えば、１８Ｆ)を選択された分子（例えば、前駆体）に結合させる化学プロセスを指す。
【０１４４】
脱保護
本明細書中に使用されるときに、用語「脱保護」はトリチルなどの保護化学基を分子から除去し、そしてアミノ基などの分子の官能基を再構築する１つ以上の化学反応を指す。
【０１４５】
脱シリル化
本明細書中に使用されるときに、用語「脱シリル化」はtert-ブチルジメチルシリルなどのシリル基Ｒ３−Ｓｉを分子から除去し、プロトンで置換する１つ以上の化学反応を指す。
【０１４６】
結晶化
本明細書中に使用されるときに、用語「結晶化」は固体の結晶が溶液、溶融体又は気体から析出する物理化学法を指す。
【０１４７】
本明細書中に使用されるときに、用語「有する(bearing)」は置換を意味し又は置換と同義である。
【０１４８】
【表１】
2014523861.tif 000050
【表２】
2014523861.tif 000051
【０１４９】
一般:
すべての溶媒及び化学物質は市販源から得て、そしてさらなる精製を行わずに使用した。特に指示がないかぎり無水溶媒及び不活性雰囲気(窒素又はアルゴン)を用いた。上記の表は略語が本文中で説明されていないかぎり、本パラグラフ及び中間体及び実施例セクションで使用した略語を示す。NMRピークの形態はスペクトルに現れるとおりに記載され、可能な高次効果は考慮しなかった。反応を当業者に知られた方法、例えば、アルミニウム又はガラスのシリカゲル被覆プレートなどの適切な固定相上での薄層クロマトグラフィー、又は、HPLC/UV分析によりモニターした。本発明の方法により製造される化合物及び中間体は精製を必要としうる。有機化合物の精製は当業者によく知られており、そして同化合物の精製の方法は幾つかありうる。ある場合には、精製は必要ない。特定の場合には、化合物は結晶化により精製されうる。ある場合には、不純物は適切な溶媒を用いた研和により除去されうる。ある場合には、化合物はカラムクロマトグラフィーにより精製されうる。カラムクロマトグラフィーは、以下に使用するときに、通常、市販のシリカゲルなどの適切な固定相、又は、事前充填シリカゲルカートリッジ、例えば、Merckシリカゲル60 (230〜400メッシュ)上での、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンの勾配液などの溶離剤での分取液体クロマトグラフィーを指す。
【０１５０】
放射性ラベル化:
すべての化学物質は市販源、Aldrich及びMerckから購入したものであり、そしてさらなる精製なしに使用した。放射性化学合成はGE MX トレーサーラボモジュールを用いて行った。分析HPLCをAgilent 1200システムにて行った。HPLC溶媒はAldrichから購入した。
【０１５１】
一般合成
Ａ．グルタミン酸骨格のアルキル化
本発明の化合物はスキーム２に示すとおりのグルタミン酸誘導体Ａ−１のアルキル化によりアプローチされうる。
【０１５２】
【化４９】
2014523861.tif 000052
【０１５３】
ＲＡ２は脱離基（例えば、Ｂｒ、Ｉ、スルホネート)として作用し、そしてＲＡ１は保護基である。グルタミン酸誘導体のアルキル化は文献、例えば、M. A. Brimbleら, Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 519-523; S. Hanessianら, J. Org. Chem. 2005, 70, 5070-5085; S. Hanessianら, Org. Lett. 2004, 6, 4683-4686; J. Zhangら, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1413-1415中に記載されている。Ｒ１がカルバメートタイプの保護基(例えば、Boc、CBz)であるならば、アルキル化は選択的に化合物Ａ−３を提供することがよく知られている。Ａ−３及びＡ−４の混合物を得ることができ、それらは他の保護基が使用されるならば(例えば、ＲＡ３＝トリチル)、クロマトグラフィー法により分離されうる。
【０１５４】
式Ａ−３の化合物を式ＩＩａの化合物に転化する方法は当業者によく知られており、例えば、下記のことが挙げられる。
アミン保護基ＲＡ３を開裂し、そしてアミン保護基Ｒ１を導入すること(例えば、トリフェニルメチルクロリドによりトリチル基を導入すること)
ヒドロキシル保護基ＲＡ１を開裂すること(例えば、TBAFを用いた脱シリル化)
【０１５５】
ＩＩａの化合物のさらなる合成方法は当業者によく知られており、例えば、アリルブロミドを用いてＡ−１をアリル化し、次いで、ヒドロホウ素化することである。
【０１５６】
Ｂ．スルホネートの合成
一般式Ｉ及びＩａの１８Ｆ−アルキル化合物の前駆体は当該技術分野で知られた方法により、それぞれ一般式ＩＩ及びＩＩａのヒドロキシル化合物から合成されうる(J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed. 1992, John Wiley & Sons, pp 352ff)。
【０１５７】
Ｃ．１８Ｆ フッ素化
本発明の１８Ｆラベル化化合物の放射性合成は当業者の入手できる文献及びデータベースに記載されている既知の方法を用いて多くのやり方で行うことができる。より詳細には、一般式ＩＩＩ−Ｆ１８及びＩＶ−Ｆ１８による化合物はスキーム４に示すとおり、式Ｉから出発して合成されうる。このような求核性フッ素化は当業者に知られており、そして総説のための文献及びその中の引用文献に記載されており、例えば、Caiら, Eur. J. Org. Chem., 2008, 2853; Ametameyら, Chem. Rev., 2008, 108, 1501, Millerら, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8998を参照されたい。
【０１５８】
【化５０】
2014523861.tif 000053
【０１５９】
ＨＰＬＣ法
方法Ａ１ (ジ-tert-ブチル（４Ｓ）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメートの分析)
カラム: ChiralPak IA, 4.6x250 mm 
移動相: 5% IPA／ｎ−ヘプタン
流速: 1 mL/min 
波長: 214/254 nm
【０１６０】
方法Ａ２ (Ｉｄに関して) 
カラム: X-Bridge 
移動相: アセトニトリル／水20:80〜100%水 
流速: 1 mL/min 
波長: 214 nm
【０１６１】
方法Ａ３(Ｉａ〜Ｉｃ及びＩｅ〜Ｉｊに関して) 
カラム: X-Bridge 
移動相: アセトニトリル／水15:80〜100%水
流速: 1 mL/min 
波長: 214 nm
【０１６２】
方法Ａ４(19F-フッ素化)
カラム: Phenomenex Lux 5U Amylose-2
移動相: 10% IPA/Hex 
流速: 1 mL/min 
波長: 214 nm
【０１６３】
方法Ａ５(１８Ｆ-放射性ラベル化)
カラム: Phenomenex Luna 5μ C18(2); 250*4.6mm 
移動相: A: Na2HPO4 10 mM pH 7.4, B: アセトニトリル
勾配: 0 min 12% B, 15 min 12% B, 16 min 100% B, 18 min 100% B, 20 min 12% B, 23 min 12% B
流速: 1.2 mL/min 
波長: 340 nm
誘導化: 10 mlの生成物溶液を30 ml のOPA試薬(Thermo Scientific, No.:26015)と混合する。室温で１分間の反応の後に、溶液をHPLCに付す。
【０１６４】
中間体Ｉの調製
【化５１】
2014523861.tif 000054
【０１６５】
１．Cbz保護
ジ-tert-ブチルＬ−グルタメートヒドロクロリド (3.0 g, 10.14 mmol)及びＤＩＰＥＡ (5.3 ml, 30.4 mmol)のジクロロメタン(60 mL)中の溶液に、ベンジルクロロホルメート (1.74 mL, 12.2 mmol)のジクロロメタン (30 mL)中の溶液を添加した。溶液を室温にて30分間攪拌した。溶媒の蒸発後に、残留物を酢酸エチル及び水で吸収した。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過の後に、溶液を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ｎ−ヘキサン:10/90〜20/80)により精製し、所望の生成物(3.65 g, 91 %)を無色のオイルとして提供した。
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.43 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.84-1.96 (m, 1H), 2.06-2.18 (m, 1H), 2.20-2.40 (m, 2H), 4.20-4.30 (q, J=8.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27-7.40 (m, 5H)。
【０１６６】
２．アルキル化
ジ-tert-ブチル N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-L-グルタメート (4.77 g, 12.12 mmol)のTHF (76 mL)中の溶液を-78℃に冷却し、そしてリチウムビス (トリメチルシリル)アミド (25.45 mL, 25.45 mmol)のTHF中の1.0 M溶液をゆっくりと添加した。溶液を-78℃で45分間攪拌し、そして3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピルトリフルオロメタンスルホネート (5.08 g, 15.76 mmol)のTHF (25 mL)中の溶液を-78℃で滴下して加えた。２時間の攪拌の後に、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの2.0 N水溶液でクエンチし、室温に温め、そして真空下に濃縮した。得られた水溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過後に、溶液を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ｎ−ヘキサン 10/90)により精製し、所望の生成物 (4.62 g, 67%)を無色のオイルとして提供した。
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0.04 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.48-1.62 (m, 4H), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 3.50-3.62 (m, 2H), 4.16-4.25 (q, J=8.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 5H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ -5.30, 18.31, 25.93, 27.95, 28.03, 29.12, 30.01, 34.32, 43.14, 53.75, 62.71, 66.89, 80.68, 82.12, 110.00, 128.09, 128.12, 128.46, 136.27, 156.02, 171 .53, 174.93; MS (ESI, 陽イオンモード) C30H51NO7Si: m/z 588.5 [(M+Na]+]。
【０１６７】
３． Cbz脱保護及びトリチル保護
ジ-tert-ブチル(4S)-N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-4-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-L-グルタメート(4.158 g, 7.349 mmol)のMeOH (140 mL)中の溶液に、10% Pd/C (2.346 g, 2.2046 mmol)をアルゴン雰囲気下に添加した。水素ガスでフラッシングした後に、溶液を室温にて18時間維持する。セライトでのろ過の後に、溶液を蒸発させた。残留物をジクロロメタン (130 mL)中に溶解させた。ＤＩＰＥＡ (3.5 mL, 20.337 mmol)及びトリフェニルメチルクロリド (2.268 g, 8.135 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、その後、水を添加した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過後に、溶液を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ｎ−ヘキサン: 5/95)により精製し、所望の生成物 (3.64 g, 79%全体収率)を無色オイルとして提供した。
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.05 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.16 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.46-1.72 (m, 5H), 2.12-2.22 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.70-2.82 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.59 (t, J=5.6 Hz, 2H), 7.15-7.20 (m, 3H), 7.20-7.28 (m, 6H), 7.42-7.52 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ-5.26, 18.35, 25.98, 27.87, 28.06, 29.93, 30.41, 39.04, 42.67, 55.27, 62.84, 71.14, 80.04, 80.84, 126.31, 127.79, 128.89, 146.35, 174.58, 174.67; MS (ESI) C41H59NO5Si: m/z 696.9 [(M+Na)+]。
【０１６８】
４．脱シリル化
ジ-tert-ブチル(4S)-4-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-N-トリチル-L-グルタメート(3.64 g, 5.40 mmol)のTHF (40 mL)中の溶液に、ＴＢＡＦ (1.0 M 、THF中、10.8 mL, 10.8 mmol)を添加した。溶液を1.5時間室温にて攪拌した。溶媒の蒸発後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ｎ−ヘキサン 40/60)により精製し、所望の生成物 (2.55 g, 84%)を白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.15 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 1.50-1.76 (m, 5H), 2.10-220 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.70-2.82 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.61 (t, J=5.6 Hz, 2H), 7.12-7.18 (m, 3H), 7.20-7.28 (m, 6H), 7.42-7.50 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 27.86, 28.04, 29.59, 30.26, 39.10, 42.63, 55.27, 62.49, 71.16, 80.33, 80.96, 126.34, 127.80, 128.87, 146.29, 174.63, 174.68; MS (ESI) C35H45NO5: m/z 582.6 [(M+Na)+]。
ジ-tert-ブチル(4S)-4-(3-ヒドロキシプロピル)-N-トリチル-L-グルタメートのキラルHPLC分析を方法Ａ１により行った（保持時間：７〜８分）。
【０１６９】
一般手順
19F-フッ素化:
前駆体(0.01 mmol)をアセトニトリル (0.5 ml)中に溶解し、そして1.0 MのＴＢＡＦ/アセトニトリル溶液(20 μＬ, 0.02 mmol)を添加した。反応混合物を80℃にて２時間攪拌した。40 μＬの溶液をHPLC分析のために5, 10, 20, 40, 60, 90及び120分で採取した(方法Ａ４)。
【０１７０】
18F-フッ素化:
[18F]フッ化物(380〜1400 MBq)をQMAカートリッジ (Waters, SepPak light)に捕獲した。活性物質を0.6 mL のアセトニトリル／水中のkryptofix2.2.2/炭酸カリウム溶液 (3 mg / 0.6 mg)で反応容器中に溶出した。混合物を乾燥した(95℃、窒素流、真空)。1.5 mL アセトニトリル中の6 mgの前駆体を、乾燥した残留物に添加し、そして得られた溶液を120℃(示された反応器温度)で５分間攪拌した。次いで、約1.5 mLの2M HClを添加した。混合物を120℃で4.2分間加熱した。反応混合物を10 mlの水で希釈し、そして2つのMCXカートリッジ (Waters, Oasis MCX プラス抽出カートリッジ)に移した。カートリッジを10 mlの水で洗浄し、次いで、15 mlのリン酸塩バッファー(10.5 mgのNa2HPO4 x 2H2O, 9 mg NaClを含む)で溶離した。生成物溶液をHypercarbカートリッジ(Thermo Scientific, Hypersep Hypercarb 500 mg/ 6 ml)を介して最終生成物バイアルに移す。得られた生成物のHPLC分析を、方法Ａ５を用いて行う。ＩＶ−Ｆ１８の存在を参照化合物ＩＶ−Ｆ１９との同時溶出及び340 nmでのUV検知(保持時間: 12〜13分)により確認した。
【０１７１】
本発明の例化合物（前駆体化合物）
【化５２】
2014523861.tif 000055
【０１７２】
Ｉａ ジ-tert-ブチル(4S)-4-(3-{[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ}プロピル)-N-トリチル-L-グルタメート
【化５３】
2014523861.tif 000056
【０１７３】
ジ-tert-ブチル(4S)-4-(3-ヒドロキシプロピル)-N-トリチル-L-グルタメート(212.6 mg, 0.38 mmol)及びトリエチルアミン (159 μＬ, 1.14 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液に、4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド (126 mg, 0.57 mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を0℃にて２時間攪拌し、その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ｎ−ヘキサン=15/85)により精製し、所望の生成物 (231 mg, 82%)を白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.14 (s, 9H), 1.30 (s, 9H), 1.50-1.73 (m, 5H), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.75 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 4.12 (t, J=6.4 Hz, 2H), 7.14-7.19 (m, 3H), 7.20-7.27 (m, 6H), 7.42-7.47 (m, 6H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.38 (d, J=8.8 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 26.63, 27.83, 28.00, 29.03, 38.57, 42.20, 55.16, 71.18, 71.34, 80.64, 81.05, 124.48, 126.41, 127.83, 128.81, 129.20, 141.86, 146.17, 173.87, 174.33; MS (ESI, 陽イオンモード) C41H48N2O9S : m/z 767.6 [M+Na]+。
【０１７４】
Ｉｂ  ジ-tert-ブチル(4S)-4-(3-{[(3-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ}プロピル)-N-トリチル-L-グルタメート
【化５４】
2014523861.tif 000057
【０１７５】
ジ-tert-ブチル(4S)-4-(3-ヒドロキシプロピル)-N-トリチル-L-グルタメート(206.2 mg, 0.37 mmol)及びトリエチルアミン (154 μＬ, 1.10 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液に、3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(122 mg, 0.55 mmol)を０℃にて添加した。反応混合物を０℃にて２時間攪拌し、その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ｎ−ヘキサン= 20/80)により精製し、所望の生成物 (215 mg, 78%)を白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.14 (s, 9H), 1.30 (s, 9H), 1.50-1.73 (m, 5H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 4.13 (t, J=6.4 Hz, 2H), 7.14-7.19 (m, 3H), 7.20-7.27 (m, 6H), 7.42-7.47 (m, 6H), 7.77 (t, J=8.2 Hz, 1H), 8.22 (dq, J=0.8, 8.0 Hz, 1H), 8.50 (dq, J=0.8, 8.0 Hz, 1H), 8.75 (t, J=1.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 26.63, 27.82, 27.97, 29.03, 38.65, 42.24, 55.12, 71.14, 71.32, 80.62, 81.03, 123.13, 126.38, 127.80, 128.18, 128.81, 130.74, 133.24, 138.31, 146.17, 173.84, 174.34; MS (ESI, 陽イオンモード) C41H48N2O9S : m/z 767.8 [M+Na]+。
【０１７６】
Ｉｃ ジ-tert-ブチル (4S)-4-{3-[(ビフェニル-4-イルスルホニル)オキシ]プロピル}-N-トリチル-L-グルタメート
【化５５】
2014523861.tif 000058
【０１７７】
ジ-tert-ブチル (4S)-4-(3-ヒドロキシプロピル)-N-トリチル-L-グルタメートグルタメート (202.8 mg, 0.36 mmol)及びトリエチルアミン (151 μＬ, 1.09 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液に、ビフェニル-4-スルホニルクロリド(137 mg, 0.54 mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃にて５時間攪拌し、その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ｎ−ヘキサン= 10/90)により精製し、所望の生成物(236 mg, 84%)を白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.14 (s,9H), 1.30 (s, 9H), 1.50-1.73 (m, 5H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 1H), 4.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 7.12-7.17 (m, 3H), 7.20-7.27 (m, 6H), 7.40-7.52 (m, 9H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.94-7.98 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 26.66, 27.85, 28.00, 29.26, 38.74, 42.35, 55.14, 70.38, 71.16, 80.51, 80.99, 126.37, 127.38, 127.81, 127.86, 128.39, 128.70, 128.84, 129.10, 134.50, 139.04, 146.21, 146.72, 173.98, 174.41; MS (ESI, 陽イオンモード) C47H53NO7S : m/z 798.5 [M+Na]+。
【０１７８】
Ｉｄ ジ-tert-ブチル (4S)-4-{3-[(2-ナフチルスルホニル)オキシ]プロピル}-N-トリチル-L-グルタメート
【化５６】
2014523861.tif 000059
【０１７９】
ジ-tert-ブチル(4S)-4-(3-ヒドロキシプロピル)-N-トリチル-L-グルタメート (217.5 mg, 0.39 mmol)及びトリエチルアミン (160 μＬ, 1.17 mmol)のジクロロメタン (5.0 mL)中の溶液に、ナフタレン-2-スルホニルクロリド (155.4 mg, 0.58 mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で３時間攪拌し、その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ｎ−ヘキサン= 12/88)により精製し、所望の生成物(289 mg, 82%)を白色固形分として提供した(m.p. = 119.3℃)。
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.12 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 1.50-1.70 (m, 5H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.14-3.24 (m, 1H), 4.04 (t, J=6.4 Hz, 2H), 7.10-7.16 (m, 3H), 7.18-7.24 (m, 6H), 7.40-7.46 (m, 6H), 7.60-7.72 (m, 2H), 7.85 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.96-8.02 (m, 2H), 8.48 (d, J=1.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 26.6, 27.8, 27.9, 29.2, 38.7, 42.3, 55.1, 70.4, 71.1, 80.5, 80.9, 122.5, 126.3, 127.8, 128.0, 128.8, 129.3, 129.7, 131.9, 132.8, 135.2, 146.2, 173.9, 174.4; MS (ESI, 陽イオンモード) C45H51NO7S: m/z 772.9 [M+Na]+。
【０１８０】
Ｉｅ ジ-tert-ブチル(4S)-4-{3-[(1-ナフチルスルホニル)オキシ]プロピル}-N-トリチル-L-グルタメート
【化５７】
2014523861.tif 000060
【０１８１】
ジ-tert-ブチル(4S)-4-(3-ヒドロキシプロピル)-N-トリチル-L-グルタメート (216.8 mg, 0.39 mmol)及びトリエチルアミン (160 μＬ, 1.16 mmol)のジクロロメタン (5.0 mL)中の溶液に、ナフタレン-1-スルホニルクロリド(131.7 mg, 0.58 mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を0℃にて3時間攪拌し、その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ｎ−ヘキサン= 12/88)により精製し、所望の生成物 (248 mg, 85%)を白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.12 (s, 9H), 1.25 (s, 9H), 1.48-1 .64 (m, 5H), 1.96-2.18 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.73 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 3H), 7.18-7.24 (m, 6H), 7.40-7.46 (m, 6H), 7.56 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J=8.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 26.5, 27.8, 27.9, 29.2, 38.7, 42.3, 55.0, 70.5, 71.1, 80.4, 80.9, 124.0, 124.9, 126.3, 127.2, 127.8, 128.4, 128.7, 128.80, 128.83, 130.4, 131.2, 134.1, 135.2, 146.2, 173.9, 174.4; MS (ESI, 陽イオンモード) C45H51NO7S: m/z 772.8 [M+Na]+。
【０１８２】
Ｉｆ ジ-tert-ブチル (4S)-4-{3-[(キノリン-8-イルスルホニル)オキシ]プロピル}-N-トリチル-L-グルタメート
【化５８】
2014523861.tif 000061
【０１８３】
ジ-tert-ブチル(4S)-4-(3-ヒドロキシプロピル)-N-トリチル-L-グルタメート (203.4 mg, 0.36 mmol)及びトリエチルアミン (150 μＬ, 1.09 mmol)のジクロロメタン (5.0 mL)中の溶液に、キノリン-8-スルホニルクロリド (124.1 mg, 0.55 mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を0℃にて３時間攪拌し、そして室温にて一晩攪拌し、その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (MeOH/CH2CH2= 1/99)により精製し、所望の生成物(140 mg, 51 %)を白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.11 (s, 9H), 1.26 (s, 9H), 1.46-1 .74 (m, 5H), 2.00-2.30 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.72 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.12-3.22 (m, 1H), 4.31 (t, J=6.4 Hz, 2H), 7.12-7.16 (m, 3H), 7.20-7.26 (m, 6H), 7.40-7.46 (m, 6H), 7.56 (dd, J=8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.53-7.68 (m, 1H), 8.12 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=2.0, 8.2 Hz, 1H), 8.50 (dd, J=7.2, 1.6 Hz, 1H), 9.16 (dd, J=1.6, 4.2 Hz, 1 H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 26.9, 27.8, 27.9, 29.4, 38.8, 42.4, 55.1, 71.1 , 71.5, 80.4, 80.9, 122.4, 125.2, 126.3, 127.8, 128.8, 129.0, 133.1, 134.6, 136.4, 146.2, 151.9, 173.9, 174.4; MS (ESI, 陽イオンモード) C44H50N2O7S: m/z 773.9 [M+Na]+。
【０１８４】
Ｉｇ テトラ-tert-ブチル(2S,4S,2'S,4'S)-2,2'-[ビフェニル-4,4'-ジイルビス(スルホニルオキシプロパン-3,1-ジイル)]ビス [4-(トリチルアミノ)ペンタンジオエート]
【化５９】
2014523861.tif 000062
【０１８５】
ジ-tert-ブチル (4S)-4-(3-ヒドロキシプロピル)-N-トリチル-L-グルタメート (209.6 mg, 0.37 mmol, 2.2当量)及びトリエチルアミン (140 μＬ, 1.02 mmol)のジクロロメタン (5.0 mL)中の溶液に、ビフェニル-4-4'-ジスルホニルクロリド (60 mg, 0.17 mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を0℃で３時間攪拌し、そして室温で一晩攪拌し、その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ｎ−ヘキサン= 25/75)により精製し、所望の生成物 (98.7 mg, 41 %)を白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.16 (s, 9H), 1.30 (s, 9H), 1.50-1.76 (m, 5H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.75 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.18-3.28 (m, 1H), 4.08 (t, J=6.4 Hz, 2H), 7.12-7.18 (m, 3H), 7.20-7.26 (m, 6H), 7.40-7.46 (m, 6H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 26.6, 27.8, 28.0, 29.2, 38.6, 42.3, 55.1, 70.6, 71.2, 80.5, 81.0, 126.4, 127.8, 128.2, 128.6, 128.8, 136.1, 144.4, 146.2, 174.0, 174.4; MS (ESI, 陽イオンモード) C82H96N2O14S2: m/z 1420.6 [M+Na]+。
【０１８６】
Ｉｈ ジ-tert-ブチル(4S)-4-[3-({[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}オキシ)プロピル]-N-トリチル-L-グルタメート
【化６０】
2014523861.tif 000063
【０１８７】
ジ-tert-ブチル(4S)-4-(3-ヒドロキシプロピル)-N-トリチル-L-グルタメート (439 mg, 0.78 mmol)及びトリエチルアミン(330 μＬ, 2.35 mmol)のジクロロメタン (7.0 mL)中の溶液に、4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド (340.7 mg, 1.18 mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を0℃にて45分間攪拌し、その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ｎ−ヘキサン= 15/85)により精製し、所望の生成物(4h, 470 mg, 74%)を淡黄色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.14 (s, 9H), 1.30 (s, 9H), 1.52-1.80 (m, 5H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 4.17 (t, J=6.0 Hz, 2H), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.20-7.28 (m, 6H), 7.42-7.48 (m, 6H), 7.97(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.6 Hz, 1H); MS (ESI, 陽イオンモード) C42H47F3N2O9S: m/z 835.4 [M+Na]+。
【０１８８】
Ｉｉ ジ-tert-ブチル(4S)-4-(3-{[(2,4,6-トリクロロフェニル)スルホニル]オキシ}プロピル)-N-トリチル-L-グルタメート
【化６１】
2014523861.tif 000064
【０１８９】
ジ-tert-ブチル(4S)-4-(3-ヒドロキシプロピル)-N-トリチル-L-グルタメート (438 mg, 0.78 mmol)及びトリエチルアミン (327 μＬ, 2.35 mmol)のジクロロメタン (7.0 mL)中の溶液に、2,4,6-トリクロロベンゼンスルホニルクロリド(328.6 mg, 1.17 mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を0℃にて１時間攪拌し、その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ｎ−ヘキサン= 10/90)により精製し、所望の生成物 (415 mg, 66%)を白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.15 (s, 9H), 1.31 (s, 9H), 1.52-1.80 (m, 5H), 2.04-2.16 (m, 1H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.77 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 4.15 (t, J=6.4 Hz, 2H), 7.12-7.18 (m, 3H), 7.20-7.28 (m, 6H), 7.42-7.48 (m, 6H), 7.50 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 26.5, 27.8, 28.0, 29.2, 38.7, 42.2, 55.1, 71 .1, 71.4, 80.5, 81.0, 126.3, 127.8, 128.8, 130.9, 131.2, 136.7, 139.3, 146.1, 173.8, 174.3; MS (ESI,陽イオンモード) C41H46Cl3NO7S: m/z 826.3 [M+Na]+。
【０１９０】
Ｉｊ ジ-tert-ブチル (4S)-4-(3-{[(7-ニトロ-2-ナフチル)スルホニル]オキシ}プロピル)-N-トリチル-L-グルタメート
【化６２】
2014523861.tif 000065
【０１９１】
ジ-tert-ブチル(4S)-4-(3-ヒドロキシプロピル)-N-トリチル-L-グルタメート (486 mg, 0.84 mmol)及びトリエチルアミン (350 μＬ, 2.58 mmol)のジクロロメタン (7.0 mL)中の溶液に、5-ニトロ-ナフタレン-2-スルホニルクロリド(340.8 mg, 1.25 mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を0℃にて２時間攪拌し、そして水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ｎ−ヘキサン= 20/80)により精製し、所望の生成物 (616 mg, 93%)を白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.12 (s, 9H), 1.28 (s, 9H), 1.48-1.74 (m, 5H), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.12-3.24 (m, 1H), 4.11 (t, J=6.4 Hz, 2H), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.18-7.26 (m, 6H), 7.38-7.46 (m, 6H), 7.73(t, J=7.6 Hz, 1H), 8.04-8.10 (m, 1H), 8.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.77 (d, J=9.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 26.6, 27.8, 28.0, 29.1, 38.6, 42.2, 55.1, 70.9, 71.1, 80.5, 81.0, 125.4, 125.9, 126.3, 127.01, 127.04, 127.8, 128.8, 129.8, 133.0, 134.8, 135.8, 146.2, 146.4, 173.9, 174.3; MS (ESI, 陽イオンモード) C45H50N2O9S: m/z 817.5 [M+Na]+。
【０１９２】
結晶化
結晶化を化合物Ｉｄに対して行った。2% エーテル／ヘキサンをこの結晶化に用いた。化合物Ｉｄに対して結晶化がなされた。
【０１９３】
例化合物の１９Ｆ-フッ素化
１９Ｆ-フッ素化を「一般手順」に記載されたとおりに行った。反応の進行を5, 10, 20, 40, 60, 90及び120分後に調べた。転化率％対時間をプロットして、反応速度を計算した。相対反応速度の計算のために、最も遅い反応(Ｉｆの１９Ｆ-フッ素化)を１と定義した。最も速い転化は化合物Ｉａ、Ｉｂ及び特にＩｇで観測された。化合物Ｉｃ、Ｉｄ、ｌｅ、Ｉｉ及びＩｊはＩｆと比較して同様の反応速度を示した。
【０１９４】
【表３】
2014523861.tif 000066
【０１９５】
例化合物Ｉの１８Ｆ−フッ素化
１８Ｆ-フッ素化を「一般手順」に記載されるとおりに行った。表２に示すとおりの放射性化学収率及び純度を測定した。放射性化学収率は生成物放射活性及び出発放射活性の比により計算した。投与量較正器(MED Nuklearmedizin Technik Dresden)を用いて両方を測定した。放射性化学純度は分析HPLCにより決定した(方法Ａ５)。
【０１９６】
【表４】
2014523861.tif 000067
【０１９７】
表２は、すべての化合物について、放射化学収率(38〜56% n.d.c.)が得られたことを示す。さらに、表２は放射性ラベル化が化合物Ｉａ〜Ｉｊについて高い立体化学純度をもたらしたことを示す(93/7〜99/1)。
【０１９８】
例化合物の安定性
式Ｉの化合物の安定性を２つの異なる温度:0℃及び-20℃で固体形態にて調べた。前駆体を４週間試験した。研究の前に、前駆体の純度をHPLC分析により個々に決定した。
【０１９９】
化合物サンプリング
１．固体状態: 3〜5 mgのＩａ〜Ｉｊのそれぞれの前駆体を８つのアンバーバイアル中に入れ、それをＡｒガスでフラッシュし、そしてキャップした。前駆体を含む各４つのバイアルを0℃及び-20℃で貯蔵した。４週間にわたって毎週、1 mgの前駆体をアセトニトリル (1 .0 mL)中に溶解した。10 μLの溶液をHPLC中に注入した(それぞれ、方法Ａ２又はＡ３)。
【０２００】
【表５】
2014523861.tif 000068
【０２０１】
中間体ＩＩの調製
【化６３】
2014523861.tif 000069
【０２０２】
１．トリチル保護
塩化トリチル(2.05 g. 7.36 mmol)を、ジ-tert-ブチルL-グルタメートヒドロクロリド(2.15 g, 7.27 mmol)及びトリエチルアミン (5 mL, 36 mmol)のジクロロメタン (20 mL)中の溶液に添加した。溶液を室温にて一晩（16時間）攪拌した。溶液を重炭酸ナトリウム溶液(3 x 10 mL)及び水 (2 x 5 mL)で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後に、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ｎ−ヘキサン: 2/98〜3/97)により精製し、ジ-tert-ブチルN-トリチル-L-グルタメート (3.2 g, 88%)を白色フォームとして提供した。
【０２０３】
【化６４】
2014523861.tif 000070
ジ-tert-ブチルN-トリチル-L-グルタメート
【０２０４】
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.17 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.90-1.20 (m, 3H), 2.51 (ddd, 1H), 2.76 (br. d, 1H), 3.37 (br. s, 1H), 7.16-7.21 (m, 3H), 7.24-7.29 (m, 6H), 7.51 (br. d, 6H)。
【０２０５】
２．アルキル化
ジtert-ブチルN-トリチル-L-グルタメート (1.99 g, 1.85 mmol)のＴＨＦ (50 mL)中の溶液を-70℃に冷却し、そしてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(47 mL, 47 mmol)のＴＨＦ中の1.0M溶液をゆっくりと添加した(２０分を超える時間)。溶液を-70℃にて２時間攪拌し、そして臭化アリル(1.44 g, 11.9 mmol)を-70℃にて滴下して加えた。1.5時間の攪拌の後に、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、そして室温に温め、真空下に濃縮した。得られた水溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過の後に、溶液を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ｎ−ヘキサン)により精製し、ジ-tert-ブチル4-アリル-N-トリチル-L-グルタメート (1.01g, 46%)を(4S,4S)/(2S,4R) ジアステレオ異性体の混合物として提供した。
【０２０６】
【化６５】
2014523861.tif 000071
ジ-tert-ブチル4-アリル-N-トリチル-L-グルタメート
【０２０７】
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.16 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.69-1 .77 (m, 1H), 2.10-2.37 (m, 3H), 2.43-2.51 (m, 1H), 2.74 (br. d, 1H), 3.26-3.33 (m, 1H), 4.96-5.06 (m, 2H), 5.63-5.76 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 3H), 7.21-7.27 (m, 6H), 7.45-7.51 (m, 6H)。
MS (ES+) C35H43NO4: m/z 541 [M]+。
【０２０８】
ジアステレオ異性体の分離方法は当業者に知られており(例えば、クロマトグラフィー法)、純粋な異性体(2S/2R)及び (2S/4S)を得ることができ、それらの異性体は下記の続く工程に記載されるのと同様の異性体純粋化合物へとさらに転化されうる。
【０２０９】
３．ヒドロホウ素化
ボランテトラヒドロフラン錯体(1M, 2.8 mL, 2.8 mmol)を、ジ-tert-ブチル4-アリル-N-トリチル-L-グルタメート (1.00 g, 1.85 mmol)のＴＨＦ (10 mL)中の溶液に0℃にて滴下して加えた。得られた混合物を0℃にて２時間攪拌し、そして室温にて16時間攪拌した。溶液を0℃に冷却した。NaOH (1M, 3 mL)及びH2O2 (水中30%、3 mL)を滴下して加えた。混合物を0℃にて１時間攪拌した。水(5 mL)を添加し、そして混合物を減圧下に濃縮した。水性残留物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、ジ-tert-ブチル4-(3-ヒドロキシプロピル)-N-トリチル-L-グルタメート (0.46 g, 44%)を(4S,4S)/(2S,4R) ジアステレオ異性体の混合物として提供した。
【０２１０】
【化６６】
2014523861.tif 000072
ジ-tert-ブチル4-(3-ヒドロキシプロピル)-N-トリチル-L-グルタメート
【０２１１】
1H NMR(400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.16 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.48-1.78 (m, 5H), 2.06-2.20 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.70-2.82 (m, 1H), 3.23-3.34 (m, 1H), 3.55-3.67 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 6H), 7.45-7.53 (m, 6H)。
MS (ES+) C35H45NO5: m/z 560 [M]+。
【０２１２】
ジアステレオ異性体の分離方法は当業者に知られており(例えば、クロマトグラフィー法)、純粋な異性体(2S/2R)及び (2S/4S)を得ることができ、それらの異性体は下記の続く工程に記載されるのと同様の異性体純粋化合物へとさらに転化されうる。
【０２１３】
本発明の例化合物 (前駆体化合物)ＩＩ
ジ-tert-ブチル(4S)-4-{3-[(2-ナフチルスルホニル)オキシ]プロピル}-N-トリチル-L-グルタメート(Ｉｄ)及びジ-tert-ブチル (4R)-4-{3-［(2-ナフチルスルホニル)オキシ］プロピル}-N-トリチル-L-グルタメート(Ｉｋ)
0℃にて、トリエチルアミン (0.68 mL, 4.90 mmol)及びナフタレン-2-スルホニルクロリド(0.370 g, 1.63 mmol)を、ジ-tert-ブチル4-(3-ヒドロキシプロピル)-N-トリチル-L-グルタメート (0.457 g, 0.816 mmol)のジクロロメタン (10 mL)中の溶液に添加した。得られた混合物を0℃にて2時間攪拌し、そして室温にて16時間攪拌した。溶液を濃縮し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、ジ-tert-ブチル4-{3-[(2-ナフチルスルホニル)オキシ]プロピル}-N-トリチル-L-グルタメート (0.479 mg, 78%)を(4S,4S)/(2S,4R)ジアステレオ異性体の混合物として提供した。異性体をキラルHPLC (Chiralpak IC 5μm 250x30 mm, エタノール／メタノール1:1, 30 mL/分)により分離した。
ジ-tert-ブチル(4S)-4-{3-[(2-ナフチルスルホニル)オキシ]プロピル}-N-トリチル-L-グルタメート (Id): 80 mg, 13%、
ジ-tert-ブチル(4R)-4-{3-[(2-ナフチルスルホニル)オキシ]プロピル}-N-トリチル-L-グルタメート (Ik): 323 mg, 53%。
【０２１４】
【化６７】
2014523861.tif 000073
ジ-tert-ブチル(4S)-4-{3-[(2-ナフチルスルホニル)オキシ]プロピル}-N-トリチル-L-グルタメート(Id)
【０２１５】
【化６８】
2014523861.tif 000074
ジ-tert-ブチル(4R)-4-{3-[(2-ナフチルスルホニル)オキシ]プロピル}-N-トリチル-L-グルタメート (Ik)
【０２１６】
Id: 
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.12 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 1.50-1.70 (m, 5H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.14-3.24 (m, 1H), 4.04 (t, J=6.4 Hz, 2H), 7.10-7.16 (m, 3H), 7.18-7.24 (m, 6H), 7.40-7.46 (m, 6H), 7.60-7.72 (m, 2H), 7.85 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.96-8.02 (m, 2H), 8.48 (d, J=1.2 Hz, 1H)。
MS (ES+) C45H51N07S: m/z 750 [M]+。
【０２１７】
Ik: 
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.14 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.43-1 .52 (m, 3H), 1.55-1.64 (m, 2H), 2.10 (ddd, 1H), 2.31 -2.37 (m, 1H), 2.71 (br. d, 1H), 3.22 (td, 1H), 4.03 (t, 2H), 7.16 (d, 3H), 7.20-7.25 (m, 6H), 7.45-7.49 (m, 6H), 7.65 (ddd, 1H), 7.69 (ddd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.99 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H)。
MS (ES+) C45H51NO7S: m/z 750 [M]+。
【０２１８】
ジ-tert-ブチル(4S)-4-{3-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]プロピル}-N-トリチル-L-グルタメート (Im)及びジ-tert-ブチル(4R)-4-{3-{[(4-メチルフェニル)スルホニル)オキシ]プロピル}-N-トリチル-L-グルタメート (In)
0℃にて、トリエチルアミン(0.31 mL, 2.2 mmol)及び4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(0.141 g, 0.74 mmol)を、ジ-tert-ブチル4-(3-ヒドロキシプロピル)-N-トリチル-L-グルタメート (0.239 g, 0.427 mmol)のジクロロメタン (10 mL)中の溶液に添加した。得られた混合物を0℃にて２時間攪拌し、そして室温にて16時間攪拌した。溶液を濃縮し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、ジ-tert-ブチル4-{3-{[(4-メチルフェニル)スルホニル)オキシ]プロピル}-N-トリチル-L-グルタメート (0.255 mg, 67%)を、(4S,4S)/(2S,4R)ジアステレオ異性体の混合物として提供した。異性体をキラルHPLC (Chiralpak AD-H 5μm 250x20 mm, ヘキサン/2-プロパノール9:1, 25 mL/分)により分離した。
ジ-tert-ブチル(4S)-4-{3-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]プロピル}-N-トリチル-L-グルタメート (Im): 34 mg (11 %)、
ジ-tert-ブチル (4R)-4-{3-{[(4-メチルフェニル)スルホニル)オキシ]プロピル}-N-トリチル-L-グルタメート (In): 127 mg (42%)。
【０２１９】
【化６９】
2014523861.tif 000075
ジ-tert-ブチル(4S)-4-{3-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]プロピル}-N-トリチル-L-グルタメート (Im)
【０２２０】
【化７０】
2014523861.tif 000076
ジ-tert-ブチル (4R)-4-{3-{[(4-メチルフェニル)スルホニル)オキシ]プロピル}-N-トリチル-L-グルタメート (In)
【０２２１】
Im
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ1.14 (s, 9H), 1.30 (s, 9H), 1.45-1.68 (m, 5H), 2.03-2.15 (m, 1H), 2.22-2.31 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.75 (mc, 1H), 3.21 (dd, 1H), 4.00 (t, 2H), 7.12-7.18 (m, 3H), 7.21-7.28 (m, 6H), 7.33 (d, 2H), 7.41-7.47 (m, 6H), 7.78 (d, 2H)。
【０２２２】
In 
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.15 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.48-1.65 (m, 5H), 2.10 (ddd, 1H), 2.34 (dt, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.71 (br. s, 1H), 3.23 (br. s, 1H), 3.95 (t, 2H), 7.13-7.18 (m, 3H), 7.21-7.29 (m, 6H), 7.32 (d, 2H), 7.43-7.48 (m, 6H), 7.76 (d, 2H)。
【０２２３】
例化合物ＩＩのＦ-フッ素化
ジ-tert-ブチル (4R)-4-{3-{[(4-メチルフェニル)スルホニル)オキシ]プロピル}-N-トリチル-L-グルタメート (In)の放射性ラベル化
【化７１】
2014523861.tif 000077
【０２２４】
放射性ラベル化をGEトレーサーラボMXシンセサイザーで行った。［１８Ｆ］フッ化物(968 MBq)をアニオン交換カートリッジ(QMA light, Waters)に捕獲した。活性物質を5 mgのkryptofix及び1 mgの炭酸カリウムの600 μＬのアセトニトリル/水(1:1)中の溶液により溶出した。混合物を穏やかな窒素流及び真空下での加熱により乾燥した。アセトニトリルの添加後に乾燥を繰り返した。5.9 mgのジ-tert-ブチル(4R)-4-{3-{[(4-メチルフェニル)スルホニル)オキシ]プロピル}-N-トリチル-L-グルタメート (In)の1.5 mLのアセトニトリル中の溶液を添加し、そして混合物を120℃にて５分間加熱した。2 mLのＨＣｌ (２Ｍ)の添加後に、混合物を130℃にて５分間加熱した。1.5 mLのＮａＯＨ（４Ｍ）を添加し、そして混合物を70℃にて５分間加熱した。粗生成物を2 mLのＨＣｌ（２Ｍ）及び水(３０mL以下)で希釈し、そして２つのMCXカートリッジ(MCX plus, Waters)を通過させた。カートリッジを水(30 mL)で洗浄し、そして放射性ラベル化された生成物を15 mLのリン酸塩バッファー(7 gのNa2HPO4・2 H2O; 6 gのNaCl、1LのH2O中)とともにHypercarbカートリッジ(Hypercarb 500 mg, Thermo Scientific)をとおして MCXカートリッジから生成物バイアル中に溶出して、381 MBq (34% d.c.)の(4R)-4-(3-フルオロプロピル)-L-グルタミン酸を得た。放射化学純度はラジオ-HPLC (Luna 5μ C18(2); 250*4,6mm; 5μ; Phenomenex; 12-100% アセトニトリル（0.01 MのNa2HPO4中）;フルオロアルデヒド、o-フタルアルデヒド試薬溶液での事前カラム誘導化; Thermo Scientific)により＞９６％であると決定された。
【０２２５】
ジ-tert-ブチル(4S)-4-{3-[(2-ナフチルスルホニル)オキシ]プロピル}-N-トリチル-L-グルタメートの放射性ラベル化
【化７２】
2014523861.tif 000078
【０２２６】
放射性ラベル化をGEトレーサーラボMXシンセサイザーで行った。［１８Ｆ］フッ化物(2915 MBq)をアニオン交換カートリッジ(QMA light, Waters)に捕獲した。活性物質を3mgのkryptofix及び0.6 mgの炭酸カリウムの800 μＬのアセトニトリル/水(1:1)中の溶液により溶出した。混合物を穏やかな窒素流及び真空下での加熱により乾燥した。アセトニトリルの添加後に乾燥を繰り返した。6 mgのジ-tert-ブチル(4S)-4-{3-[(2-ナフチルスルホニル)オキシ]プロピル}-N-トリチル-L-グルタメート (Id)の1.5 mLのアセトニトリル中の溶液を添加し、そして混合物を130℃にて５分間加熱した。2 mLのＨＣｌ (２Ｍ)の添加後に、混合物を120℃にて10分間加熱した。粗生成物を水(３０mL以下)で希釈し、そして２つのMCXカートリッジ(MCX plus, Waters)を通過させた。カートリッジを水(30 mL)で洗浄し、そして放射性ラベル化された生成物を10 mLのリン酸塩バッファー(7 gのNa2HPO4・2 H2O; 6 gのNaCl、1LのH2O中)とともにHypercarbカートリッジ(Hypercarb 500 mg, Thermo Scientific)をとおして MCXカートリッジから生成物バイアル中に溶出して、1168 MBq (40% n.d.c.)の(4S)-4-(3-フルオロプロピル)-L-グルタミン酸を得た。放射化学純度はラジオ-HPLCにより＞９６％と決定し、ラジオ-HPLC (Advanced Chromatography Technologies ACE 5 C18 250x4.6mm; 2-100% B（0.04MのNa2HP04中）、B: 45% アセトニトリル、45%メタノール、10%水; o-フタルアルデヒド試薬溶液で事前カラム誘導化; Agilent)により＞９５％と決定した。
【０２２７】
ジ-tert-ブチル(4R)-4-{3-[(2-ナフチルスルホニル)オキシ]プロピル}-N-トリチル-L-グルタメート (Ik)の放射性ラベル化
【化７３】
2014523861.tif 000079
【０２２８】
放射性ラベル化をGEトレーサーラボMXシンセサイザーで行った。［１８Ｆ］フッ化物(9400 MBq)をアニオン交換カートリッジ(QMA light, Waters)に捕獲した。活性物質を3mgのkryptofix及び0.6 mgの炭酸カリウムの800 μＬのアセトニトリル/水(1:1)中の溶液により溶出した。混合物を穏やかな窒素流及び真空下での加熱により乾燥した。アセトニトリルの添加後に乾燥を繰り返した。1.5 mLのアセトニトリル中の6 mgのジ-tert-ブチル(4R)-4-{3-[(2-ナフチルスルホニル)オキシ]プロピル}-N-トリチル-L-グルタメート (Ik)を添加し、そして混合物を130℃にて５分間加熱した。2 mLのＨＣｌ(２Ｍ)の添加後に、混合物を120℃にて10分間加熱した。粗生成物を水(３０mL以下)で希釈し、そして２つのMCXカートリッジ(MCX plus, Waters)を通過させた。カートリッジを水(30 mL)で洗浄し、そして放射性ラベル化された生成物を10 mLのリン酸塩バッファー(7 gのNa2HPO4・2 H2O; 6 gのNaCl、1LのH2O中)とともにHypercarbカートリッジ(Hypercarb 500 mg, Thermo Scientific)をとおして MCXカートリッジから生成物バイアル中に溶出して、5100 MBq (54% n.d.c.)の(4R)-4-(3-フルオロプロピル)-L-グルタミン酸を得た。放射化学純度はラジオ-HPLCにより＞９６％と決定し、ラジオ-HPLC (Advanced Chromatography Technologies ACE 5 C18 250x4.6mm; 2-100% B（0.04MのNa2HP04中）、B: 45% アセトニトリル、45%メタノール、10%水; o-フタルアルデヒド試薬溶液で事前カラム誘導化; Agilent)により＞９５％と決定した。
【国際調査報告】
2014523861.tif 000106
2014523861.tif 000107