(57)【要約】  本発明は、全体としては、増殖性障害、ガン、他を治療するための治療薬化合物の分野に関し、そしてより詳細には、特に、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）活性を阻害する、本明細書に記載されている、ある種のアリール−キノリル化合物に関する。本発明は、そのような化合物を含んでいる医薬組成物、並びに、そのような化合物及び組成物の、ＲＡＦ（例えばＢＲＡＦ）活性を阻害するための、受容体チロシンキナーゼ（ＴＲＫ）活性を阻害するための、細胞増殖を阻害するための、インビトロ並びにインビボでの、使用、及び、ＲＡＦ、ＲＴＫ、他を阻害することによって改善される疾患や障害、ガン（例えば、結腸直腸ガン、黒色腫）のような増殖性障害、他の治療での、使用にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2011518819.tif 000119
［式中、
−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ１Ｒであり；
−ＲＱ１Ｒは、独立して、
−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲ１ＮＡＲ１ＮＢであり；
それぞれの−Ｒ１は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１１、又は−ＮＲ１１２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、
飽和Ｃ３〜６シクロアルキル（これは置換されていないか又は−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１１、及び−ＮＲ１１２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、又は
アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル（これは置換されていないか又は−Ｒ１１から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、
であり；及び
それぞれの−Ｒ１Ｘは、存在している場合は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉから選択される１つ又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；及び
−ＮＲ１ＮＡＲ１ＮＢは、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、−Ｒ１１、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１１、及び−ＮＲ１１２から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
それぞれの−Ｒ１１は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
及び
−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ２Ｒであり；
−ＲＱ２Ｒは、独立して、
−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲ２ＮＡＲ２ＮＢであり；
それぞれの−Ｒ２は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は−ＯＨ、−ＯＲ２２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２２、又は−ＮＲ２２２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、
飽和Ｃ３〜６シクロアルキル（これは置換されていないか又は−ＯＨ、−ＯＲ２２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２２、及び−ＮＲ２２２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、又は
アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル（これは置換されていないか又は−Ｒ２２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、
であり；及び
それぞれの−Ｒ２Ｘは、存在している場合は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉから選択される１つ又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；及び
−ＮＲ２ＮＡＲ２ＮＢは、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、−Ｒ２２、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲ２２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２２、及び−ＮＲ２２２から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
それぞれの−Ｒ２２は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
及び
−ＲＮ１は、独立して、−Ｈ又は飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
−Ｚ−は、独立して、−ＮＲＮ２−又は−Ｏ−であり；
−ＲＮ２は、独立して、−Ｈであるか又は−ＣＦ３、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３、及び−ＮＲ３２から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換された飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり［式中、それぞれの−Ｒ３は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］；
及び
−Ｘ−は、独立して、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
−Ｍ−は、独立して、
【化２】
2011518819.tif 000120
から選択され；
又は−Ｍ−は、独立して、
【化３】
2011518819.tif 000121
から選択され；
又は−Ｍ−は、独立して、
【化４】
2011518819.tif 000122
から選択され；
それぞれのｎは、独立して、０、１又は２であり；及び
それぞれのＲＰＨ１は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ４、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＳＨ、又は−ＳＲ４であり；
それぞれの−Ｒ４は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｊ−Ｌ−は、独立して、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−ＣＨ２−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＮＲＮ３−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−ＣＨ２−ＣＨ２−、
Ｊ−ＮＲＮ３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−ＣＨ２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−ＮＲＮ３−ＣＨ２−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＮＲＮ３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−ＮＲＮ３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−、
Ｊ−ＮＲＮ３−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＮＲＮ３−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−、
Ｊ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−ＣＨ２−ＣＨ２−、
Ｊ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−ＣＨ２−ＮＲＮ３−、及び
Ｊ−ＮＲＮ３−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−、
から選択され；
それぞれの−ＲＮ３−は、独立して、−Ｈ又は飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；及び
それぞれの＝Ｙは、独立して、＝Ｏ又は＝Ｓであり；
及び
−Ｊは、独立して、フェニル又はＣ５〜６ヘテロアリールであって、場合により置換されている］
で表される化合物群並びにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される、化合物。
【請求項２】
化合物が、以下の式：
【化５】
2011518819.tif 000123
で表される化合物群並びにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、以下の式：
【化６】
2011518819.tif 000124
で表される化合物群並びにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
−ＲＮ１が、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−Ｍｅである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
−ＲＮ１が、存在している場合は、独立して、−Ｈである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
−Ｚ−が、存在している場合は、独立して、−ＮＲＮ２−である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
−Ｚ−が、存在している場合は、独立して、−Ｏ−である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
それぞれの−Ｒ３が、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
それぞれの−Ｒ３が、存在している場合は、独立して、−Ｍｅ又は−Ｅｔである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
−ＲＮ２が、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
−ＲＮ２が、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−Ｍｅである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
−ＲＮ２が、存在している場合は、独立して、−Ｈである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−Ｈである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−Ｈである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲ１ＮＡＲ１ＮＢである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、−Ｒ１、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ１、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲ１ＮＡＲ１ＮＢである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、−Ｒ１、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲ１ＮＡＲ１ＮＢである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、ピペリヂノ、又はピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、ピペリヂノ、又はピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、ピペリヂノ、又はピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨ、−Ｍｅ、又は−ＮＨ２である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、−Ｍｅ又は−ＮＨ２である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、−Ｍｅである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、−ＯＨである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲ２ＮＡＲ２ＮＢである、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、−Ｒ２、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ２、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲ２ＮＡＲ２ＮＢである、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、−Ｒ２、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲ２ＮＡＲ２ＮＢである、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨ、−Ｍｅ、又は−ＮＨ２である、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、−Ｍｅ又は−ＮＨ２である、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、−Ｍｅである、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、−ＯＨである、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ１Ｒである；及び
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；
又は
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；及び
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ２Ｒである；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；及び
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ２Ｒである；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、
−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲ２ＮＡＲ２ＮＢである；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、
−Ｒ２、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲ２ＮＡＲ２ＮＢである；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、
−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、ピペリヂノ、又はピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、
−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；及び
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−Ｈである；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４７】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、
−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲ２ＮＡＲ２ＮＢである；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４８】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、
−Ｒ２、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲ２ＮＡＲ２ＮＢである；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４９】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、
−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、ピペリヂノ、又はピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５０】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、
−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５１】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、−Ｍｅ又は−ＮＨ２である；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５２】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、−Ｍｅである；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５３】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、
−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲ１ＮＡＲ１ＮＢである；
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５４】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、
−Ｒ１、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲ１ＮＡＲ１ＮＢである；
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５５】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、
−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、ピペリヂノ、又はピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである；
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５６】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、
−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである；
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５７】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−Ｈである；
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５８】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、
−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲ１ＮＡＲ１ＮＢである；
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５９】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、
−Ｒ１、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲ１ＮＡＲ１ＮＢである；
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６０】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、
−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、ピペリヂノ、又はピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである；
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６１】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、
−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである；
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６２】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、−Ｍｅ又は−ＮＨ２である；
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６３】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、−Ｍｅである；
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６４】
−ＲＱ１が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
−ＲＱ２が、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び  
−ＲＱ２Ｒが、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６５】
それぞれの−Ｒ１が、存在している場合は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１１、又は−ＮＲ１１２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；又は
アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル（これは置換されていないか又は−Ｒ１１から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
である、請求項１〜６４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６６】
それぞれの−Ｒ１が、存在している場合は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１１、又は−ＮＲ１１２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
である、請求項１〜６４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６７】
それぞれの−Ｒ１が、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜６４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６８】
それぞれの−Ｒ１Ｘが、存在している場合は、独立して、−Ｆ又は−Ｃｌから選択される１つ又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、請求項１〜６７のいずれかに記載の化合物。
【請求項６９】
それぞれの−Ｒ１Ｘが、存在している場合は、独立して、−ＣＦ３又は−ＣＨ２Ｂｒである、請求項１〜６７のいずれかに記載の化合物。
【請求項７０】
それぞれの−Ｒ１Ｘが、存在している場合は、独立して、−ＣＦ３である、請求項１〜６７のいずれかに記載の化合物。
【請求項７１】
それぞれの−Ｒ２が、存在している場合は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は−ＯＨ、−ＯＲ２２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２２、又は−ＮＲ２２２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；又は
アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル（これは置換されていないか又は−Ｒ２２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
である、請求項１〜７０のいずれかに記載の化合物。
【請求項７２】
それぞれの−Ｒ２が、存在している場合は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は−ＯＨ、−ＯＲ２２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２２、又は−ＮＲ２２２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
である、請求項１〜７０のいずれかに記載の化合物。
【請求項７３】
それぞれの−Ｒ２が、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜７０のいずれかに記載の化合物。
【請求項７４】
それぞれの−Ｒ２Ｘが、存在している場合は、独立して、−Ｆ又は−Ｃｌから選択される１つ又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、請求項１〜７３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７５】
それぞれの−Ｒ２Ｘが、存在している場合は、独立して、−ＣＦ３又は−ＣＨ２Ｂｒである、請求項１〜７３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７６】
それぞれの−Ｒ２Ｘが、存在している場合は、独立して、−ＣＦ３である、請求項１〜７３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７７】
−ＮＲ１ＮＡＲ１ＮＢが、存在している場合は、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、−Ｒ１１から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている、請求項１〜７６のいずれかに記載の化合物。
【請求項７８】
−ＮＲ１ＮＡＲ１ＮＢが、存在している場合は、独立して、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、又はモルホリノであって、−Ｒ１１から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている、請求項１〜７６のいずれかに記載の化合物。
【請求項７９】
−ＮＲ２ＮＡＲ２ＮＢが、存在している場合は、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、−Ｒ２２から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている、請求項１〜７８のいずれかに記載の化合物。
【請求項８０】
−ＮＲ２ＮＡＲ２ＮＢが、存在している場合は、独立して、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、又はモルホリノであって、−Ｒ２２から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている、請求項１〜７８のいずれかに記載の化合物。
【請求項８１】
それぞれの−Ｒ１１が、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルである、請求項１〜８０のいずれかに記載の化合物。
【請求項８２】
それぞれの−Ｒ１１が、存在している場合は、独立して、−Ｍｅ又は−Ｅｔである、請求項１〜８０のいずれかに記載の化合物。
【請求項８３】
それぞれの−Ｒ２２が、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルである、請求項１〜８２のいずれかに記載の化合物。
【請求項８４】
それぞれの−Ｒ２２が、存在している場合は、独立して、−Ｍｅ又は−Ｅｔである、請求項１〜８２のいずれかに記載の化合物。
【請求項８５】
−Ｘ−が、独立して、−Ｏ−である、請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８６】
−Ｘ−が、独立して、−Ｓ−である、請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８７】
−Ｍ−が、
【化７】
2011518819.tif 000125
から独立に選択される、請求項１〜８６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８８】
−Ｍ−が、
【化８】
2011518819.tif 000126
から独立に選択される、請求項１〜８６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８９】
−Ｍ−が、独立して、
【化９】
2011518819.tif 000127
である、請求項１〜８６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９０】
−Ｍ−が、独立して、
【化１０】
2011518819.tif 000128
である、請求項１〜８６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９１】
−Ｍ−が、
【化１１】
2011518819.tif 000129
から独立に選択される、請求項１〜８６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９２】
−Ｍ−が、独立して、
【化１２】
2011518819.tif 000130
である、請求項１〜８６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９３】
−Ｍ−が、
【化１３】
2011518819.tif 000131
から独立に選択される、請求項１〜８６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９４】
−Ｍ−が、独立して、
【化１４】
2011518819.tif 000132
である、請求項１〜８６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９５】
それぞれのｎが、独立して、０、１又は２である、請求項１〜９４のいずれかに記載の化合物。
【請求項９６】
それぞれのｎが、独立して、０である、請求項１〜９４のいずれかに記載の化合物。
【請求項９７】
それぞれのＲＰＨ１が、存在している場合は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ４、−ＯＨ、又は−ＯＲ４である、請求項１〜９６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９８】
それぞれの−Ｒ４が、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルである、請求項１〜９７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９９】
それぞれの−Ｒ４が、存在している場合は、独立して、−Ｍｅである、請求項１〜９７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１００】
基Ｊ−Ｌ−が、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＮＲＮ３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−；及び
Ｊ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−；
から独立に選択される、請求項１〜９９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０１】
基Ｊ−Ｌ−が、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、及び
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−ＣＨ２−；
から独立に選択される、請求項１〜９９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０２】
基Ｊ−Ｌ−が、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、及び
Ｊ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−；
から独立に選択される、請求項１〜９９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０３】
基Ｊ−Ｌ−が、独立して、Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−である、請求項１〜９９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０４】
基Ｊ−Ｌ−が、独立して、Ｊ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−である、請求項１〜９９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０５】
基Ｊ−Ｌ−が、独立して、Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−又はＪ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−である、請求項１〜９９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０６】
基Ｊ−Ｌ−が、独立して、Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−である、請求項１〜９９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０７】
基Ｊ−Ｌ−が、独立して、Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−である、請求項１〜９９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０８】
それぞれの＝Ｙが、存在している場合は、独立して、＝Ｏである、請求項１〜１０７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０９】
それぞれの＝Ｙが、存在している場合は、独立して、＝Ｓである、請求項１〜１０７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１０】
基Ｊ−Ｌ−が、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＮ３−、及び
Ｊ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＮ３−；
から独立に選択される、請求項１〜９９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１１】
基Ｊ−Ｌ−が、独立して、Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＮ３−である、請求項１〜９９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１２】
基Ｊ−Ｌ−が、独立して、Ｊ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１〜９９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１３】
基Ｊ−Ｌ−が、独立して、Ｊ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＮ３−である、請求項１〜９９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１４】
基Ｊ−Ｌ−が、独立して、Ｊ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１〜９９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１５】
基Ｊ−Ｌ−が、独立して、Ｊ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＮ３−である、請求項１〜９９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１６】
基Ｊ−Ｌ−が、独立して、Ｊ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１〜９９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１７】
基Ｊ−Ｌ−が、独立して、Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１〜９９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１８】
基Ｊ−Ｌ−が、独立して、Ｊ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１〜９９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１９】
基Ｊ−Ｌ−が、
Ａ−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−、
Ａ−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−、
Ａ  Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−、
Ａ  ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−、及び
Ａ  ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−；
から独立に選択される、請求項１〜９９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２０】
基Ｊ−Ｌ−が、独立して、Ｊ−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−又はＪ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−である、請求項１〜９９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２１】
基Ｊ−Ｌ−が、独立して、Ｊ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−である、請求項１〜９９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２２】
基Ｊ−Ｌ−が、独立して、Ｊ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−である、請求項１〜９９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２３】
それぞれの−ＲＮ３が、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−Ｍｅである、請求項１〜１２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２４】
それぞれの−ＲＮ３が、存在している場合は、独立して、−Ｈである、請求項１〜１２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２５】
−Ｊが、独立して、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルであって、場合により置換されている、請求項１〜１２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２６】
−Ｊが、独立して、フェニル、ピラゾリル、又はピリジルであって、場合により置換されている、請求項１〜１２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２７】
−Ｊが、独立して、フェニル又はピラゾリルであって、場合により置換されている、
請求項１〜１２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２８】
−Ｊが、独立して、フェニルであって、場合により置換されている、請求項１〜１２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２９】
−Ｊが、独立して、ピラゾリルであって、場合により置換されている、請求項１〜１２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３０】
−Ｊが、独立して、１Ｈ−ピラゾリルであって、場合により置換されている、請求項１〜１２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３１】
−Ｊが、独立して、１Ｈ−ピラゾール−５−イルであって、場合により置換されている、請求項１〜１２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３２】
−Ｊが、独立して、ピリジルであって、場合により置換されている、請求項１〜１２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３３】
−Ｊが、独立して、ピリド−３−イルであって、場合により置換されている、請求項１〜１２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３４】
−Ｊが、１つ又はそれ以上の置換基、−ＲＪ、で場合により置換されており、それぞれの−ＲＪが、存在している場合は、
−ＲＪＡ１、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、
−ＯＨ、−ＬＪＡ−ＯＨ、−Ｏ−ＬＪＡ−ＯＨ、−ＮＨ−ＬＪＡ−ＯＨ、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＯＨ、
−ＯＲＪＡ１、−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、−Ｏ−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、−ＮＨ−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、
−ＳＨ、−ＳＲＪＡ１、
−ＣＮ、
−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１２、−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＬＪＡ−ＮＨ２、−ＬＪＡ−ＮＨＲＪＡ１、−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ１２、−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−Ｏ−ＬＪＡ−ＮＨ２、−Ｏ−ＬＪＡ−ＮＨＲＪＡ１、−Ｏ−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ１２、−Ｏ−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＮＨ−ＬＪＡ−ＮＨ２、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＬＪＡ−ＮＨＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＮＨＲＪＡ１、
−ＮＨ−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ１２、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ１２、
−ＮＨ−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＪＡ１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＪＡ１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪＡ１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＪＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１（＝Ｏ）ＲＪＡ１、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１（＝Ｏ）ＯＲＪＡ１、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＪＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＪＡ１、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＮＲＪＡ１（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲＪＡ１（＝Ｏ）ＮＨＲＪＡ１、
−ＮＲＪＡ１（＝Ｏ）ＮＲＪＡ１２、−ＮＲＪＡ１（＝Ｏ）ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１Ｓ（＝Ｏ）２ＲＪＡ１、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲＪＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＪＡ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−Ｓ（＝Ｏ）ＲＪＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＪＡ１、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＪＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＪＡ１；
［式中、
それぞれの−ＬＪＡ−は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜５アルキレンであり；
それぞれの基−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３においては、ＲＪＡ２及びＲＪＡ３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、ちょうど１個の環へテロ原子又はちょうど２個の環へテロ原子を有している４員、５員、６員、又は７員非芳香族環を形成しており、前記ちょうど２個の環ヘテロ原子のうちの一方はＮであって、前記ちょうど２個の環ヘテロ原子のうちの他方は独立してＮ又はＯであり；
それぞれの−ＲＪＡ１は、独立して、
−ＲＪＢ１、−ＲＪＢ２、−ＲＪＢ３、−ＲＪＢ４、−ＲＪＢ５、−ＲＪＢ６、−ＲＪＢ７、−ＲＪＢ８、
−ＬＪＢ−ＲＪＢ４、−ＬＪＢ−ＲＪＢ５、−ＬＪＢ−ＲＪＢ６、−ＬＪＢ−ＲＪＢ７、又は−ＬＪＢ−ＲＪＢ８、
であり；
それぞれの−ＲＪＢ１は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであり；
それぞれの−ＲＪＢ２は、独立して、脂肪族Ｃ２〜６アルケニルであり；
それぞれの−ＲＪＢ３は、独立して、脂肪族Ｃ２〜６アルキニルであり；
それぞれの−ＲＪＢ４は、独立して、飽和Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
それぞれの−ＲＪＢ５は、独立して、Ｃ３〜６シクロアルケニルであり；
それぞれの−ＲＪＢ６は、独立して、非芳香族Ｃ３〜８ヘテロシクリルであり；
それぞれの−ＲＪＢ７は、独立して、Ｃ６〜１０カルボアリールであり；
それぞれの−ＲＪＢ８は、独立して、Ｃ５〜１０ヘテロアリールであり；
それぞれの−ＬＪＢは、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキレンであり；
それぞれの−ＲＪＢ４、−ＲＪＢ５、−ＲＪＢ６、−ＲＪＢ７、及び−ＲＪＢ８は、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＪＣ１及び／又は１つ又はそれ以上の置換基−ＲＪＣ２で場合により置換されており、
それぞれの−ＲＪＢ１、−ＲＪＢ２、−ＲＪＢ３、及び−ＬＪＢ−は、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＪＣ２で場合により置換されており、及び
それぞれの−ＲＪＣ１は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキル、フェニル、又はベンジルであり；
それぞれの−ＲＪＣ２は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、
−ＯＨ、−ＬＪＤ−ＯＨ、−Ｏ−ＬＪＤ−ＯＨ、
−ＯＲＪＤ１、−ＬＪＤ−ＯＲＪＤ１、−Ｏ−ＬＪＤ−ＯＲＪＤ１、
−ＳＨ、−ＳＲＪＤ１、
−ＣＮ、
−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＪＤ１、−ＮＲＪＤ１２、−ＮＲＪＤ２ＲＪＤ３、
−ＬＪＤ−ＮＨ２、−ＬＪＤ−ＮＨＲＪＤ１、−ＬＪＤ−ＮＲＪＤ１２、−ＬＪＤ−ＮＲＪＤ２ＲＪＤ３、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＪＤ１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＪＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＪＤ１２、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＪＤ２ＲＪＤ３、
であり；
それぞれの−ＲＪＤ１は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキル、フェニル、又はベンジルであり；  
それぞれの−ＬＪＤ−は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜５アルキレンであり；及び
それぞれの基−ＮＲＪＤ２ＲＪＤ３においては、ＲＪＤ２及びＲＪＤ３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、ちょうど１個の環へテロ原子又はちょうど２個の環へテロ原子を有している４員４員、５員、６員、又は７員非芳香族環を形成しており、前記ちょうど２個の環ヘテロ原子のうちの一方はＮであって、前記ちょうど２個の環ヘテロ原子のうちの他方は独立してＮ又はＯである］
から独立に選択される、請求項１〜１３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３５】
それぞれの−ＲＪが、存在している場合は、
−ＲＪＡ１、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、
−ＯＨ、−ＬＪＡ−ＯＨ、−Ｏ−ＬＪＡ−ＯＨ、−ＮＨ−ＬＪＡ−ＯＨ、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＯＨ、
−ＯＲＪＡ１、−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、−Ｏ−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、−ＮＨ−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、
−ＳＨ、−ＳＲＪＡ１、
−ＣＮ、
−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１２、−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＬＪＡ−ＮＨ２、−ＬＪＡ−ＮＨＲＪＡ１、−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ１２、−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−Ｏ−ＬＪＡ−ＮＨ２、−Ｏ−ＬＪＡ−ＮＨＲＪＡ１、−Ｏ−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ１２、−Ｏ−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＮＨ−ＬＪＡ−ＮＨ２、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＬＪＡ−ＮＨＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＮＨＲＪＡ１、
−ＮＨ−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ１２、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ１２、
−ＮＨ−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＪＡ１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＪＡ１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪＡ１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＪＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１（＝Ｏ）ＲＪＡ１、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１（＝Ｏ）ＯＲＪＡ１、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＪＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＪＡ１、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＮＲＪＡ１（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲＪＡ１（＝Ｏ）ＮＨＲＪＡ１、
−ＮＲＪＡ１（＝Ｏ）ＮＲＪＡ１２、−ＮＲＪＡ１（＝Ｏ）ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１Ｓ（＝Ｏ）２ＲＪＡ１、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲＪＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＪＡ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−Ｓ（＝Ｏ）ＲＪＡ１、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＪＡ１、
から独立に選択される、請求項１３４に記載の化合物。
【請求項１３６】
それぞれの−ＲＪが、存在している場合は、
−ＲＪＡ１、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、
−ＯＨ、−ＬＪＡ−ＯＨ、−Ｏ−ＬＪＡ−ＯＨ、−ＮＨ−ＬＪＡ−ＯＨ、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＯＨ、
−ＯＲＪＡ１、−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、−Ｏ−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、−ＮＨ−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、
−ＣＮ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１２、−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＬＪＡ−ＮＨ２、−ＬＪＡ−ＮＨＲＪＡ１、−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ１２、−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−Ｏ−ＬＪＡ−ＮＨ２、−Ｏ−ＬＪＡ−ＮＨＲＪＡ１、−Ｏ−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ１２、−Ｏ−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＮＨ−ＬＪＡ−ＮＨ２、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＬＪＡ−ＮＨＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＮＨＲＪＡ１、
−ＮＨ−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ１２、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ１２、
−ＮＨ−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＪＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１Ｓ（＝Ｏ）２ＲＪＡ１、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲＪＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＪＡ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−Ｓ（＝Ｏ）ＲＪＡ１、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＪＡ１、
から独立に選択される、請求項１３４に記載の化合物。
【請求項１３７】
それぞれの−ＲＪが、存在している場合は、
−ＲＪＡ１、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、
−ＯＨ、−ＬＪＡ−ＯＨ、−Ｏ−ＬＪＡ−ＯＨ、−ＮＨ−ＬＪＡ−ＯＨ、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＯＨ、
−ＯＲＪＡ１、−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、−Ｏ−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、−ＮＨ−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、
−ＣＮ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１２、−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＪＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲＪＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＪＡ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
から独立に選択される、請求項１３４に記載の化合物。
【請求項１３８】
それぞれの−ＬＪＡ−が、存在している場合は、独立して、−（ＣＨ２）ｎ２−［式中、ｎ２は、独立して、１〜４である］である、請求項１３４〜１３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３９】
それぞれの−ＬＪＡ−が、存在している場合は、独立して、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１３４〜１３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４０】
それぞれの−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３が、存在している場合は、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリヂノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、−ＲＪ４４、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲＪ４４、−ＮＨ２、−ＮＨＲＪ４４、及び−ＮＲＪ４４２［式中、それぞれの−ＲＪ４４は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている、請求項１３４〜１３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４１】
それぞれの−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３が、存在している場合は、独立して、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペラジノ、又はモルホリノであって、−ＲＪ４４、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲＪ４４、−ＮＨ２、−ＮＨＲＪ４４、及び−ＮＲＪ４４２［式中、それぞれの−ＲＪ４４は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている、請求項１３４〜１３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４２】
それぞれの−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３が、存在している場合は、独立して、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペラジノ、又はモルホリノであって、−ＲＪ４４［式中、それぞれの−ＲＪ４４は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている、請求項１３４〜１３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４３】
それぞれの−ＲＪＡ１が、存在している場合は、独立して、
−ＲＪＢ１、−ＲＪＢ４、−ＲＪＢ６、−ＲＪＢ７、−ＲＪＢ８、
−ＬＪＢ−ＲＪＢ４、−ＬＪＢ−ＲＪＢ６、−ＬＪＢ−ＲＪＢ７、又は−ＬＪＢ−ＲＪＢ８、
である、請求項１３４〜１４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４４】
それぞれの−ＲＪＡ１が、存在している場合は、独立して、
−ＲＪＢ１、−ＲＪＢ７、−ＲＪＢ８、
−ＬＪＢ−ＲＪＢ７、又は−ＬＪＢ−ＲＪＢ８である、
請求項１３４〜１４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４５】
それぞれの−ＲＪＡ１が、存在している場合は、独立して、
−ＲＪＢ１、−ＲＪＢ７、又は−ＬＪＢ−ＲＪＢ７である、
請求項１３４〜１４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４６】
それぞれの−ＲＪＢ２が、存在している場合は、独立して、アリルである、請求項１３４〜１４５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４７】
それぞれの−ＲＪＢ３が、存在している場合は、独立して、プロパルギルである、請求項１３４〜１４５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４８】
それぞれの−ＲＪＢ４が、存在している場合は、独立して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、請求項１３４〜１４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４９】
それぞれの−ＲＪＢ４が、存在している場合は、独立して、シクロプロピルである、請求項１３４〜１４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５０】
それぞれの−ＲＪＢ６が、存在している場合は、独立して、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニルであって、場合により置換されている、請求項１３４〜１４９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５１】
それぞれの−ＲＪＢ６が、存在している場合は、独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルであって、場合により置換されている、請求項１３４〜１４９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５２】
それぞれの−ＲＪＢ７が、存在している場合は、独立して、フェニルであって、場合により置換されている、請求項１３４〜１５１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５３】
それぞれの−ＲＪＢ８が、存在している場合は、独立して、Ｃ５〜６ヘテロアリールであって、場合により置換されている、請求項１３４〜１５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５４】
それぞれの−ＲＪＢ８が、存在している場合は、独立して、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、又はピリダジニルであって、場合により置換されている、請求項１３４〜１５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５５】
それぞれの−ＲＪＢ８が、存在している場合は、独立して、Ｃ９〜１０ヘテロアリールであって、場合により置換されている、請求項１３４〜１５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５６】
それぞれの−ＲＪＢ８が、存在している場合は、独立して、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンゾピリミジニル、又はベンゾピリダジニルであって、場合により置換されている、請求項１３４〜１５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５７】
それぞれの−ＬＪＢ−が、存在している場合は、独立して、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１３４〜１５６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５８】
それぞれの−ＬＪＢ−が、存在している場合は、独立して、−ＣＨ２−である、請求項１３４〜１５６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５９】
それぞれの−ＲＪＣ１が、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、請求項１３４〜１５８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６０】
それぞれの−ＲＪＣ２が、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲＪＤ１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＪＤ１、−ＮＲＪＤ１２、又は−ＮＲＪＤ２ＲＪＤ３である、請求項１３４〜１５９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６１】
それぞれの−ＲＪＤ１が、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、請求項１３４〜１６０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６２】
それぞれの−ＬＪＤ−が、存在している場合は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ２−［式中、ｍ２は、独立して、１〜４である］である、請求項１３４〜１６１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６３】
それぞれの−ＬＪＤ−が、存在している場合は、独立して、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１３４〜１６１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６４】
それぞれの−ＮＲＪＤ２ＲＪＤ３が、存在している場合は、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリヂノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、−ＲＪ５５、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲＪ５５、−ＮＨ２、−ＮＨＲＪ５５、及び−ＮＲＪ５５２［式中、それぞれの−ＲＪ５５は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている、請求項１３４〜１６３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６５】
それぞれの−ＮＲＪＤ２ＲＪＤ３が、存在している場合は、独立して、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペラジノ、又はモルホリノであって、−ＲＪ５５、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲＪ５５、−ＮＨ２、−ＮＨＲＪ５５、及び−ＮＲＪ５５２［式中、それぞれの−ＲＪ５５は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている、請求項１３４〜１６３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６６】
それぞれの−ＮＲＪＤ２ＲＪＤ３が、存在している場合は、独立して、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペラジノ、又はモルホリノであって、−ＲＪ５５［式中、それぞれの−ＲＪ５５は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている、請求項１３４〜１６３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６７】
−Ｊが、１つ又はそれ以上の置換基、−ＲＪ、で場合により置換されており、それぞれの−ＲＪが、存在している場合は、独立して、
−Ｒ６、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、
−ＯＨ、
−ＯＲ６、
−ＣＮ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−ＮＲ６２、−ＮＲ６ＮＡＲ６ＮＢ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ＮＡＲ６ＮＢ、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６２、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６ＮＡＲ６ＮＢ；
［式中、
それぞれの−Ｒ６は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は−ＯＨ、−ＯＲ６６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６６、−ＮＲ６６２、又は−ＮＲ６ＮＡＲ６ＮＢから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、
飽和Ｃ３〜６シクロアルキル（これは置換されていないか又は−ＯＨ、−ＯＲ６６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６６、及び−ＮＲ６６２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、
アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル（これは置換されていないか又は−Ｒ６６から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、又は
フェニルもしくはＣ５〜６ヘテロアリール（これは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ６６、−ＯＨ、−ＯＲ６６、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３から独立に選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている）、
であり；
それぞれの−ＮＲ６ＮＡＲ６ＮＢは、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、−Ｒ６６、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲ６６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６６、及び−ＮＲ６６２から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
それぞれの−Ｒ６６は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］
から独立に選択される、請求項１〜１３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６８】
それぞれの−Ｒ６が、存在している場合は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は−ＯＨ、−ＯＲ６６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６６、−ＮＲ６６２、又は−ＮＲ６ＮＡＲ６ＮＢから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル（これは置換されていないか又は−Ｒ６６から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；又は
フェニルもしくはＣ５〜６ヘテロアリール（これは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ６６、−ＯＨ、−ＯＲ６６、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３から独立に選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている）；
である、請求項１６７に記載の化合物。
【請求項１６９】
それぞれの−Ｒ６が、存在している場合は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は−ＯＨ、−ＯＲ６６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６６、−ＮＲ６６２、又は−ＮＲ６ＮＡＲ６ＮＢから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；又は
アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル（これは置換されていないか又は−Ｒ６６から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
である、請求項１６７に記載の化合物。
【請求項１７０】
それぞれの−Ｒ６が、存在している場合は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は−ＯＨ、−ＯＲ６６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６６、−ＮＲ６６２、又は−ＮＲ６ＮＡＲ６ＮＢから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
である、請求項１６７に記載の化合物。
【請求項１７１】
それぞれの−Ｒ６が、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである、請求項１６７に記載の化合物。
【請求項１７２】
それぞれの−ＮＲ６ＮＡＲ６ＮＢが、存在している場合は、独立して、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、又はモルホリノであって、−Ｒ６６から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている、請求項１６７〜１７１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７３】
それぞれの−Ｒ６６が、存在している場合は、独立して、飽和−Ｍｅ又は−Ｅｔである、請求項１６７〜１７２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７４】
−Ｊが、独立して、以下の基：
【化１５】
2011518819.tif 000133
［式中、
−ＲＰＹ１は、独立して、フェニル又はＣ５〜６ヘテロアリールであって、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ１で場合により置換されており；又は
−ＲＰＹ１は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル、脂肪族Ｃ２〜６アルケニル、脂肪族Ｃ２〜６アルキニル、飽和Ｃ３〜７シクロアルキル、又は飽和Ｃ３〜７シクロアルキル−飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ２で場合により置換されており；
それぞれの−ＲＰＺ１は、存在している場合は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ７Ａ、−ＯＨ、−ＯＲ７Ａ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７Ａから選択され；
それぞれの−Ｒ７Ａは、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであり；
それぞれの−ＲＰＺ２は、存在している場合は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲ７Ｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７Ｂ、及び−ＮＲ７Ｂ２から選択され；及び
それぞれの−Ｒ７Ｂは、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであり；
−ＲＰＹ２は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ８、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、又は１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ３で置換されていてもよいフェニルであり；
それぞれの−Ｒ８は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル又は飽和Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
それぞれの−ＲＰＺ３は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＶ、−ＯＨ、−ＯＲＶ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＶ、−ＮＲＶ２、−ＮＲＶＮＡＲＶＮＢ、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲＶ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＶ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＶＮＡＲＶＮＢ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＶＮＡＲＶＮＢであり；
それぞれの−ＲＶは、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は−ＯＨ、−ＯＲＷ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＷ、及び−ＮＲＷ２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、
飽和Ｃ３〜６シクロアルキル（これは置換されていないか又は−ＯＨ、−ＯＲＷ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＷ、及び−ＮＲＷ２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、又は
アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル（これは置換されていないか又は−ＲＷから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、
であり；
−ＮＲＶＮＡＲＶＮＢは、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、−ＲＷ、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲＷ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＷ、及び−ＮＲＷ２から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
それぞれの−ＲＷは、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］
である、請求項１〜１２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７５】
−Ｊが、独立に、
【化１６】
2011518819.tif 000134
である、請求項１７４に記載の化合物。
【請求項１７６】
−ＲＰＹ１が、フェニル又はＣ５〜６ヘテロアリールであって、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ１で場合により置換されている、請求項１７４又は１７５に記載の化合物。
【請求項１７７】
−ＲＰＹ１が、独立して、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、又はピリダジニルであって、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ１で場合により置換されている、請求項１７４又は１７５に記載の化合物。
【請求項１７８】
−ＲＰＹ１が、独立して、フェニル、ピリジル又はチエニルであって、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ１で場合により置換されている、請求項１７４又は１７５に記載の化合物。
【請求項１７９】
−ＲＰＹ１が、独立して、フェニル又はピリジルであって、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ１で場合により置換されている、請求項１７４又は１７５に記載の化合物。
【請求項１８０】
−ＲＰＹ１が、独立して、フェニルであって、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ１で場合により置換されている、請求項１７４又は１７５に記載の化合物。
【請求項１８１】
−ＲＰＹ１が、独立して、フェニル又はピリジルであって、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ１で場合により置換されている、請求項１７４又は１７５に記載の化合物。
【請求項１８２】
−ＲＰＹ１が、独立して、フェニル又はチエニルであって、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ１で場合により置換されている、請求項１７４又は１７５に記載の化合物。
【請求項１８３】
それぞれの−ＲＰＺ１が、存在している場合は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ７Ａ、−ＯＨ、及び−ＯＲ７Ａから選択される、請求項１７４〜１８２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８４】
それぞれの−ＲＰＺ１が、存在している場合は、独立に、−Ｒ７Ａ、−ＯＨ、及び−ＯＲ７Ａから選択される、請求項１７４〜１８２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８５】
それぞれの−Ｒ７Ａが、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、請求項１７４〜１８４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８６】
それぞれの−Ｒ７Ａが、存在している場合は、独立して、−Ｍｅである、請求項１７４〜１８４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８７】
−ＲＰＹ１が、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル、脂肪族Ｃ２〜６アルケニル、脂肪族Ｃ２〜６アルキニル、飽和Ｃ３〜７シクロアルキル、又は飽和Ｃ３〜７シクロアルキル−飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ２で場合により置換されている、請求項１７４又は１７５に記載の化合物。
【請求項１８８】
−ＲＰＹ１が、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ２で場合により置換されている、請求項１７４又は１７５に記載の化合物。
【請求項１８９】
−ＲＰＹ１が、独立して、脂肪族Ｃ２〜６アルケニルであって、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ２で場合により置換されている、請求項１７４又は１７５に記載の化合物。
【請求項１９０】
−ＲＰＹ１が、独立して、脂肪族Ｃ２〜６アルキニルであって、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ２で場合により置換されている、請求項１７４又は１７５に記載の化合物。
【請求項１９１】
−ＲＰＹ１が、独立して、飽和Ｃ３〜７シクロアルキルであって、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ２で場合により置換されている、請求項１７４又は１７５に記載の化合物。
【請求項１９２】
−ＲＰＹ１が、独立して、飽和Ｃ３〜７シクロアルキル−飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ２で場合により置換されている、請求項１７４又は１７５に記載の化合物。
【請求項１９３】
それぞれの−ＲＰＺ２が、存在している場合は、独立に、−ＯＨ、−ＯＲ７Ｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７Ｂ、及び−ＮＲ７Ｂ２から選択される、請求項１８７〜１９２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９４】
それぞれの−Ｒ７Ｂが、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、請求項１８７〜１９３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９５】
それぞれの−Ｒ７Ｂが、存在している場合は、独立して、−Ｍｅである、請求項１８７〜１９３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９６】
−ＲＰＹ１が、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである、請求項１７４又は１７５に記載の化合物。
【請求項１９７】
−ＲＰＹ１が、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、又は−ｔＢｕである、請求項１７４又は１７５に記載の化合物。
【請求項１９８】
−ＲＰＹ１が、独立して、脂肪族Ｃ２〜６アルケニルである、請求項１７４又は１７５に記載の化合物。
【請求項１９９】
−ＲＰＹ１が、アリルである、請求項１７４又は１７５に記載の化合物。
【請求項２００】
−ＲＰＹ１が、独立して、脂肪族Ｃ２〜６アルキニルである、請求項１７４又は１７５に記載の化合物。
【請求項２０１】
−ＲＰＹ１が、プロパルギルである、請求項１７４又は１７５に記載の化合物。
【請求項２０２】
−ＲＰＹ１が、独立して、飽和Ｃ３〜７シクロアルキルである、請求項１７４又は１７５に記載の化合物。
【請求項２０３】
−ＲＰＹ１が、独立して、シクロプロピル又はシクロブチルである、請求項１７４又は１７５に記載の化合物。
【請求項２０４】
−ＲＰＹ１が、独立して、シクロプロピルである、請求項１７４又は１７５に記載の化合物。
【請求項２０５】
−ＲＰＹ１が、独立して、飽和Ｃ３〜７シクロアルキル−飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである、請求項１７４又は１７５に記載の化合物。
【請求項２０６】
−ＲＰＹ１が、独立して、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルメチル、又はシクロプロピルエチルである、請求項１７４又は１７５に記載の化合物。
【請求項２０７】
−ＲＰＹ２が、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ８、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３である、請求項１７４〜２０６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０８】
−ＲＰＹ２が、独立して、−Ｒ８又は−ＣＦ３である、請求項１７４〜２０６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０９】
−ＲＰＹ２が、独立して、−Ｒ８である、請求項１７４〜２０６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１０】
それぞれの−Ｒ８が、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである、請求項１７４〜２０９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１１】
−ＲＰＹ２が、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、請求項１７４〜２０６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１２】
−ＲＰＹ２が、独立して、−ｔＢｕである、請求項１７４〜２０６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１３】
−Ｊが、
【化１７】
2011518819.tif 000135
から独立に選択される、請求項１〜１２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１４】
−Ｊが、
【化１８】
2011518819.tif 000136
から独立に選択される、請求項１〜１２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１５】
−Ｊが、
【化１９】
2011518819.tif 000137
から独立に選択される、請求項１〜１２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１６】
−Ｊが、独立して、
【化２０】
2011518819.tif 000138
［式中、
ｍは、独立して、０、１、２、又は３であり；
それぞれのＲＰＨ２は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ９、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９２、−ＮＲ９ＮＡＲ９ＮＢ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＳＣＦ３であり；
それぞれの−Ｒ９は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は−ＯＨ、−ＯＲ９９、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９９、−ＮＲ９９２、及び−ＮＲ９ＮＡＲ９ＮＢから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、
飽和Ｃ３〜６シクロアルキル（これは置換されていないか又は−ＯＨ、−ＯＲ９９、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９９、及び−ＮＲ９９２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、
アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル（これは置換されていないか又は−Ｒ９９から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、又は
フェニルもしくはＣ５〜６ヘテロアリール（これは置換されていないか又は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ９９、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ９９、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９９、−ＮＲ９９２、及び−ＮＲ９ＮＡＲ９ＮＢから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、
であり；
−ＮＲ９ＮＡＲ９ＮＢは、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、−Ｒ９９、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲ９９、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９９、及び−ＮＲ９９２から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
それぞれの−Ｒ９９は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］
である、請求項１〜１２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１７】
ｍが、独立して、０、１、又は２である、請求項２１６に記載の化合物。
【請求項２１８】
ｍが、独立して、１又は２である、請求項２１６に記載の化合物。
【請求項２１９】
それぞれの−Ｒ９が、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は−ＯＨ、−ＯＲ９９、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９９、−ＮＲ９９２、及び−ＮＲ９ＮＡＲ９ＮＢから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
飽和Ｃ３〜６シクロアルキル（これは置換されていないか又は−ＯＨ、−ＯＲ９９、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９９、及び−ＮＲ９９２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；又は
アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル（これは置換されていないか又は−Ｒ９９から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
である、請求項２１６〜２１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２０】
それぞれの−Ｒ９が、存在している場合は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は−ＯＨ、−ＯＲ９９、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９９、−ＮＲ９９２、及び−ＮＲ９ＮＡＲ９ＮＢから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；又は
アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル（これは置換されていないか又は−Ｒ９９から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
である、請求項２１６〜２１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２１】
それぞれの−Ｒ９が、存在している場合は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は−ＯＨ、−ＯＲ９９、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９９、−ＮＲ９９２、及び−ＮＲ９ＮＡＲ９ＮＢから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
である、請求項２１６〜２１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２２】
それぞれの−Ｒ９が、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである、請求項２１６〜２１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２３】
−ＮＲ９ＮＢＲ９ＮＢが、存在している場合は、独立して、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、又はモルホリノであって、−Ｒ９９から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている、請求項２１６〜２２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２４】
それぞれのＲＰＨ２が、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ９、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＳＣＦ３である、請求項２１６〜２１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２５】
それぞれのＲＰＨ２が、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ｔＢｕ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＳＣＦ３である、請求項２１６〜２１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２６】
以下の化合物群：
化合物番号ＡＡ−００１〜ＡＡ−０１８及びＢＢ−００１〜ＢＢ−０１３、
並びにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２７】
請求項１〜２２６のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含んでいる、医薬組成物。
【請求項２２８】
請求項１〜２２６のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを混合する工程を含む、医薬組成物の調製方法。
【請求項２２９】
治療薬によりヒト又は動物身体を治療する方法で使用するための、請求項１〜２２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３０】
ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）機能を阻害することによって改善される疾患又は障害を治療する方法で使用するための、請求項１〜２２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３１】
増殖性障害を治療する方法で使用するための、請求項１〜２２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３２】
ガンを治療する方法で使用するための、請求項１〜２２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３３】
ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）機能を阻害することによって改善される疾患又は障害を治療するための医薬の製造における、請求項１〜２２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２３４】
増殖性障害を治療するための医薬の製造における、請求項１〜２２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２３５】
ガンを治療するための医薬の製造における、請求項１〜２２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２３６】
治療を必要としている対象に請求項１〜２２６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）機能を阻害することによって改善される疾患又は障害の治療方法。
【請求項２３７】
治療を必要としている対象に請求項１〜２２６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、増殖性障害の治療方法。
【請求項２３８】
治療を必要としている対象に請求項１〜２２６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、ガンの治療方法。
【請求項２３９】
請求項１〜２２６のいずれかに記載の化合物の有効量とＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）を接触させることを含む、インビトロ又はインビボで、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）機能を阻害する方法。
【請求項２４０】
請求項１〜２２６のいずれかに記載の化合物の有効量と細胞を接触させることを含む、インビトロ又はインビボで、細胞のＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）機能を阻害する方法。
【請求項２４１】
請求項１〜２２６のいずれかに記載の化合物の有効量と細胞を接触させることを含む、インビトロ又はインビボで、細胞増殖を阻害する、細胞周期進行を阻害する、アポトーシスを促進させる、又はこれらの１つ又はそれ以上を組み合わせた、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全体としては、増殖性障害、ガン、他を治療するための治療薬化合物の分野に関し、そしてより詳細には、特に、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）活性を阻害する、本明細書に記載されているある種のアリール−キノリル化合物に関する。本発明は、そのような化合物を含んでいる医薬組成物、並びに、そのような化合物及び組成物の、ＲＡＦ（例えばＢＲＡＦ）活性を阻害するための、受容体チロシンキナーゼ（ＴＲＫ）活性を阻害するための、細胞増殖を阻害するための、インビトロ並びにインビボでの使用、及び、ＲＡＦ、ＲＴＫ、他を阻害することによって改善される疾患や障害、ガン（例えば、結腸直腸ガン、黒色腫）のような増殖性障害、他の治療での使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書では、本発明並びに本発明が関係する技術の現状をより十分に説明及び開示するために、多くの特許及び刊行物が引用されている。本明細書では、そのような文献のそれぞれは、参照によりその全体が、あたかもそれぞれの個々の文献が参照により組み込まれると具体的にまた個々に記されているのと同じ程度に本開示に組み込まれる。
【０００３】
本明細書（後にある特許請求の範囲も含めて）を通して、文脈がそうでないことを必要としていない限り、言葉「含む」、及び「含んでなる」及び「含んでいる」のような変形体は、記載されている単体もしくは工程又は単体もしくは工程の群の包含を意味するものであって、いかなる他の単体もしくは工程又は単体もしくは工程の群の排除を意味するものでないと理解する。
【０００４】
注意すべきこととして、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使われているように、単数形には、文脈がそうでないことを明確に示していない限り、複数の言及も含まれる。つまり、例えば、「医薬単体」への言及には、２種以上のそのような担体の混合物も含まれる、等である。
【０００５】
本明細書では、範囲は、多くの場合、「約」１つの特定値から、及び／又は「約」もう１つの特定値までとして表されている。そのような範囲が表されている場合、もう１つの実施形態には、その１つの特定値から及び／又はそのもう１つの特定値までが含まれる。同様に、先行詞「約」を使って値が近似として表されている場合は、その特定値はもう１つの実施形態を形成することは理解されるだろう。
【０００６】
本開示には、本発明を理解するうえで有用であり得る情報が含まれているが、本明細書に提供されている情報が先行技術であるということ又は特許請求されている本発明に関連しているということを認めるものではなく、また具体的に又は暗示的に言及されている刊行物が先行技術であるということも認めるものではない。
【０００７】
ＲＡＦ、増殖性障害、及びガン
細胞の増殖及び分化を直接的又は間接的に制御する遺伝子での突然変異がガンの主な原因であると一般には考えられている。悪性腫瘍は一連の段階的、進行的な変化を通して成長するものであり、これは、ガン細胞の特徴である増殖性制御の喪失（すなわち、停止することのない制御されていない増殖）、周囲組織を侵襲する能力、及び別の器官部位に転移する能力をもたらす。注意深く管理されたインビトロ研究は、正常細胞及び新生物細胞の増殖を特色づける因子を確定するのに役に立っており、細胞の増殖及び分化を制御する特異的なタンパク質を同定するに至っている。
【０００８】
ＲＡＦはｒａｓ  ＧＴＰａｓｅにとってのキーとなる下流標的であり、ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫから構成されているＭＡＰキナーゼカスケードの活性化を仲介する。活性化されたＥＲＫは、そのあと、特に、この経路の増殖、生存及び転写機能を仲介する役割を担っている数多くのタンパク質を標的にするキナーゼである。そのようなものとしては、転写因子ＥＬＫ１、Ｃ−ＪＵＮ、Ｅｔｓファミリー（Ｅｔｓ１、２、及び７が挙げられる）、及びＦＯＳファミリーが挙げられる。ｒａｓ−ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達経路は、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＫＧＦ他のような増殖因子を含めた多くの細胞刺激因子に反応して活性化される。この経路は、増殖因子作用にとっての主要標的であるので、ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫの活性は、多くの因子依存腫瘍では、上方調節されていることが見出されている。全腫瘍の約２０％はそのｒａｓタンパク質の１つに活性化突然変異を受けているという観察は、この経路は、腫瘍形成では、より広範に重要であることを示している。この経路の他の構成要素における活性化突然変異はヒト腫瘍でも起こるという証拠が増加しつつある。このことはＲＡＦにも言えることである。
【０００９】
ＲＡＦガン遺伝子ファミリーとしては、Ａ−ＲＡＦ、Ｂ−ＲＡＦ及びＣ−ＲＡＦ（Ｒａｆ−１とも呼ばれる）と呼ばれる３種の高度保存遺伝子が挙げられる。ＲＡＦ遺伝子は、細胞増殖を調節するシグナル伝達プロセスで重要な調節の役割を演じていると考えられているタンパク質キナーゼをコードしている。ＲＡＦ遺伝子は高度保存セリン−スレオニン−特異的タンパク質キナーゼをコードしており、これは、Ｒａｓ小グアニン−ヌクレオチド結合性タンパク質に直接結合したあと形質膜にリクルートされる（これがＲＡＦ活性化の開始事象である）。ＲＡＦタンパク質は、受容体チロシンキナーゼ、ｐ２１  Ｒａｓ、ＲＡＦタンパク質キナーゼ、Ｍｅｋ１（ＥＲＫアクチベーター又はＭＡＰＫＫ）キナーゼ及びＥＲＫ（ＭＡＰＫ）キナーゼから構成されていると考えられるシグナル伝達経路の一部であり、これは、最終的には、転写因子も含めたいくつかの細胞基質をリン酸化する。この経路を通るシグナル伝達は、分化、増殖又はガン遺伝子変換をさまざまな細胞状況で仲介し得る。つまり、ＲＡＦキナーゼは、正常細胞のシグナル伝達経路では、多数の増殖因子をそれらの最終の効果である細胞増殖に結びつけるという基本的な役割を演じていると考えられる。ＲＡＦタンパク質はｒａｓタンパク質機能の直接下流エフェクターであるので、ＲＡＦキナーゼに対して向けられた治療薬は、ｒａｓ−依存腫瘍の治療で有用であると考えられる。
【００１０】
ＲＡＦキナーゼは、特質的に調節され、発現される。すなわち、Ｃ−ＲＡＦは、もっとも十分に特性評価されており、調べられたことのあるすべての器官及びすべての細胞系で発現されている。Ａ−ＲＡＦ及びＢ−ＲＡＦも、どこにでもあるように思われるが、尿生殖器組織及び脳組織で、それぞれ、最も高度に発現されている。Ｂ−ＲＡＦは神経組織で高度に発現されているので、かつてはそのような組織に限定されていると考えられていたが、その後、より広く発現されていることが見出されている。すべてのＲＡＦタンパク質は活性Ｒａｓに結合し得るが、Ｂ−ｒａｆが、腫瘍形成性Ｒａｓによって最も強く活性化されるので、変換された細胞では腫瘍形成性Ｒａｓの第一標的であり得る。
【００１１】
最近の証拠は、突然変異によるＢ−ＲＡＦの活性化は、悪性黒色腫の６５％超、結腸直腸ガンの１０％超（非特許文献１；非特許文献２）、卵巣ガン（非特許文献３）及び甲状腺乳頭ガン（非特許文献４；非特許文献５）を含めて、多くのさまざまな腫瘍で見られることを示している。多岐にわたるＢ−ＲＡＦ突然変異がさまざまな腫瘍で明らかにされているが、最も共通的なのが、いわゆるキナーゼドメインの活性化ループ内にあるＶ６００Ｅ突然変異である（非特許文献６）。
【００１２】
ヒトガンと関連していることが見出されているＢ−ＲＡＦの他の突然変異は、必ずしも、直接Ｂ−ＲＡＦを活性化することはないかも知れないが、まだ十分には理解されていないがＡ−ＲＡＦのような他のＲＡＦイソフォームとのクロストークが関連していると思われるメカニズムによって、ｒａｓ−ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の活性を、たしかに、上方調節する（非特許文献７）。そのようなケースでは、ＲＡＦ活性の阻害は、依然としてガン治療における有効な目標となるだろう。
【００１３】
Ｂ−ＲＡＦとある種のガンとの関連に加えて、ＲＡＦ活性のより広い阻害は、抗腫瘍治療として有効であり得るということを示すかなりの量の証拠がある。Ｂ−ＲＡＦのレベルでのこの経路の遮断は、腫瘍形成性ｒａｓ突然変異によって引き起こされるこの経路の上方調節並びにこの経路を介して増殖因子作用に反応している腫瘍における上方調節に反対作用するのに効果があるだろう。ショウジョウバエ及び線虫での遺伝学的証拠は、分化に対するｒａｓ依存作用にはＲＡＦ相同体が必須であることを示している（非特許文献８）。ＮＩＨ３Ｔ３細胞への構造活性ＭＥＫの導入は変換作用を有し得るが他方ではドミナントネガティブ型ＭＥＫタンパク質の発現がｒａｓ変換細胞系の腫瘍形成性を抑制し得る（非特許文献９；非特許文献１０）。ドミナントネガティブ型ｒａｆタンパク質の発現は、アンチセンスオリゴヌクレオチド構築物を用いたｒａｆ発現の抑制と同じようにｒａｓ依存シグナル伝達を阻害することも見出されている（非特許文献１１；非特許文献１２）。
【００１４】
この証拠及び他の証拠は、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）活性の阻害はガンの治療で有効であること、及びＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）活性の阻害は、構造的活性化Ｂ−ｒａｆ突然変異を含有しているガンで特に有効であり得ることを示唆するものである。
【００１５】
ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路は、多くの受容体及び刺激因子の下流で機能しており、これは、細胞機能の調節での広い役割を意味するものである。この理由から、ＲＡＦの阻害物質は、この経路を介したシグナル伝達の上方調節と関連している他の疾患病態で用途を見出し得る。ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路は、増殖因子作用に対する非変換細胞の正常反応の重要な構成要素でもある。したがって、ＲＡＦの阻害物質は、正常組織の不適切又は過剰な増殖がある疾患で有用であり得る。そのようなものとしては、限定するものではないが、糸球体腎炎及び乾癬が挙げられる。ＲＡＦがその一部である細胞シグナル伝達経路は、組織移植片拒絶、エンドトキシンショック、さらには糸球体腎炎のような、Ｔ−細胞増殖（Ｔ−細胞活性化及び増殖）によって特徴づけられる炎症性障害でも関連していることが示されている。
【００１６】
ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）は、ガン等の過剰増殖障害の有効な治療標的であることが明らかにされた。ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）の活性化された変形体は哺乳動物細胞を変換させることができ、それらにガン細胞の特徴を取らせ、そのような細胞の増殖は、突然変異ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）タンパク質によって決まるようになる。ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）の突然変異形態を発現しているヒトガン細胞系内のＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）活性の阻害は、そのような細胞の増殖を遮断し、最終的にはその死を引き起こす。
【００１７】
新血管形成
慢性増殖性疾患には多くの場合深刻な新血管形成が伴うものであり、これは炎症性及び／又は増殖性状態を引き起こすもととなり得るあるいはそのような状態を維持させ得るか、又は血管の侵襲性増殖によって組織破壊をもたらす。（非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５）。
【００１８】
新血管形成は一般には新規な又は置き換えの血管の成長（つまり新生血管形成）を言うのに使われている。これは必要な及び生理上の正常なプロセスであり、これによって胚では血管構造が確立される。一般には、新血管形成は、たいていの正常成体組織では起こらないものであり、例外は、排卵の部位、月経及び創傷治癒である。しかしながら、多くの疾患は、持続的な及び調節されていない新血管形成によって特徴づけられる。例えば、関節炎では、新規な毛細血管が関節を侵襲し、軟骨を破壊する（非特許文献１６）。糖尿病では（及び多くのさまざまな眼疾患では）、新規な管が斑［macula］又は網膜あるいは他の眼構造体を侵襲し、そうして失明を引き起こし得る（非特許文献１７）。アテローム硬化のプロセスは新血管形成に関連づけされている（非特許文献１８）。腫瘍の成長及び転移は新血管形成−依存性であることが見出されている（非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１）。
【００１９】
主要疾患で新血管形成が関与していることが認識されたことに伴って、新血管形成の阻害物質を明らかにし、それを開発しようとする研究が行われた。そのような阻害物質は、新血管形成カスケードの個別標的、例えば新血管形成シグナルによる内皮細胞の活性化；分解酵素の合成及び放出；内皮細胞移動；内皮細胞の増殖；及び毛細小管の形成；に応じて、一般には、分類されている。したがって、新血管形成は多くの段階で起こるものであり、そのようなさまざまな段階において新血管形成を遮断するよう働く化合物を発見し、開発しようとする試みが進行中である。
【００２０】
さまざまなメカニズムによって働く、新血管形成の阻害物質が、ガン及び転移（非特許文献２２；非特許文献２３）、眼疾患（非特許文献２４）、関節炎（非特許文献２５；非特許文献２６）及び血管腫（非特許文献２７）のような疾患で有効であることを教示している刊行物がある。
【００２１】
ＲＴＫ
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の形質膜を貫通しての生化学シグナルの伝達で重要である。そのような膜横断分子は、特徴として、形質膜中にあるセグメントを通って細胞内チロシンキナーゼドメインに接続されている細胞外リガンド結合ドメインから構成されている。受容体にリガンドが結合すると、結果として、受容体−関与チロシンキナーゼ活性の刺激を生じ、これは、受容体上と他の細胞内タンパク質上とにあるチロシン残基のリン酸化をもたらし、さまざまな細胞反応を引き起こす。今日までに、アミノ酸配列相同性によって確定される、少なくとも１９の個別のＲＴＫサブファミリーが明らかにされている。
【００２２】
ＦＧＦＲ
シグナル伝達ポリペプチドの線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリーは、有糸分裂誘発、創傷治癒、細胞分化及び新血管形成を含めた多岐にわたる生理機能、及び成長を調節している。正常細胞及び悪性細胞増殖並びに分化はいずれも、オートクライン因子としてと同時にパラクリン因子としても作用するそのような細胞外シグナル伝達分子の局所濃度の変化によって影響を受ける。オートクラインＦＧＦシグナル伝達は、ステロイドホルモン−依存ガンの進行で、及び、ホルモン非依存状態に、特に重要であり得る（非特許文献２８）。
【００２３】
ＦＧＦ及びその受容体はいくつかの組織及び細胞系では増大されたレベルで発現されており、過剰発現は悪性表現型の原因になっていると考えられている。さらに、多くのガン遺伝子は、増殖因子受容体をコードしている遺伝子の相同体であるので、ヒト膵臓ガンにはＦＧＦ−依存シグナル伝達の異常活性化の可能性がある（非特許文献２９）。
【００２４】
２つの原型構成要素が酸性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ又はＦＧＦ１）と塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ又はＦＧＦ２）であり、そして今日までに、少なくとも２０の別個のＦＧＦファミリー構成要素が明らかにされている。ＦＧＦに対する細胞反応は、４つの型の高親和性膜横断チロシン−キナーゼ線維芽細胞増殖因子受容体番号１〜４（ＦＧＦＲ−１〜ＦＧＦＲ−４）を経て伝達される。リガンドが結合すると、受容体は二量体化し、特定の細胞質チロシン残基を自己−又は交換−リン酸化して、細胞内シグナルを伝達し、このシグナルが最終的に核内転写因子エフェクターに到達する。
【００２５】
ＦＧＦＲ−１経路の撹乱は、このキナーゼは増殖性内皮細胞に加えて多くの腫瘍型でも活性化されていることから腫瘍細胞増殖に影響するはずである。腫瘍−関与血管構造体でのＦＧＦＲ−１の過剰発現及び活性化は、そのような分子の腫瘍新血管形成での役割を示唆したことがある。
【００２６】
ＦＧＦＲ−２は、ケラチン産生細胞増殖因子リガンドと同じくらいに、酸性及び／又は塩基性線維芽細胞増殖因子に対して高い親和性を有している。ＦＧＦＲ−２は、骨芽細胞増殖及び分化の間にＦＧＦの強力な骨形成効果も伝播する。複雑な機能改変をもたらす、ＦＧＦＲ−２の突然変異は、頭蓋縫合（頭蓋骨癒合）の異常骨形成を引き起こすことが明らかにされたが、これは、ＦＧＦＲシグナル伝達は膜内性骨形成で主な役割を演じていることを意味するものである。例えば、早期頭蓋縫合骨形成によって特徴づけされるアペール（ＡＰ）症候群では、多くのケースは、機能の獲得を生み出すＦＧＦＲ−２の点突然変異が関連している（非特許文献３０）。
【００２７】
アペール症候群、クルゾン症候群、ジャクソン−ワイス症候群、ベーレ−スティーブンソン脳回状頭皮症候群、及びプファイファー症候群を含めた、ヒト骨格成長におけるいくつかの深刻な異常は、ＦＧＦＲ−２の突然変異の発生が関連している。プファイファー症候群（ＰＳ）の、全てでないにしても、多くのケースも、ＦＧＦＲ−２遺伝子のデノボの（新規の）突然変異によって引き起こされ（非特許文献３１；非特許文献３２）、そしてＦＧＦＲ−２の突然変異は、リガンド特異性を支配している基本法則のうちの１つを破っていることが、最近になって、明らかにされた。すなわち、線維芽細胞増殖因子受容体の２つの突然変異スプライス形態（ＦＧＦＲ２ｃ及びＦＧＦＲ２ｂ）が、非定型ＦＧＦリガンドに結合しまたそれによって活性化されるという能力を獲得していたのである。このリガンド特異性の喪失は異常シグナル伝達をもたらすものであり、そのような疾患症候群の深刻な表現型はＦＧＦＲ−２の異所性リガンド依存活性化から生じることを示唆するものである（非特許文献３３）。
【００２８】
染色体転座又は点突然変異のようなＦＧＦＲ−３受容体チロシンキナーゼの活性化突然変異は、多くの黒色腫並びに膀胱及び頸部癌に関与しているとされてきた、脱調節された、構造的活性、ＦＧＦＲ−３受容体を生じる（非特許文献３４）。したがって、ＦＧＦＲ−３阻害は、多くの黒色腫、膀胱癌及び頸部癌の治療で有用であるだろう。
【００２９】
ＶＥＧＦＲ
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）（ポリペプチド）は、インビトロでは内皮細胞に対して有糸分裂誘発性であり、インビボでは新血管形成反応を刺激する。ＶＥＧＦは、不適切新血管形成にも関与しているとされてきた（非特許文献３５）。ＶＥＧＦＲは、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）である。ＰＴＫは、細胞増殖及び分化の調節に関与しているタンパク質の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する。（非特許文献３６；非特許文献３７；非特許文献３８；非特許文献３９；非特許文献４０）。
【００３０】
ＶＥＧＦに対する３つのＰＴＫ受容体が明らかにされている、すなわちＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１又はＫＤＲ）、及びＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）である。これらの受容体は、新血管形成に関与しており、シグナル伝達に参加している（非特許文献４１）。
【００３１】
特に対象となるのはＶＥＧＦＲ−２であり、これは、主に内皮細胞に発現されている膜横断受容体ＰＴＫである。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は、シグナル伝達経路の決定的な段階であり、これが腫瘍新血管形成を開始させる。ＶＥＧＦ発現は、腫瘍細胞に対しては構造性であり得、ある種の刺激に反応して上方調節もされ得る。１つのそのような刺激は低酸素症であり、ここではＶＥＧＦ発現は腫瘍組織及び関連の宿主組織のいずれにおいても上方調節されている。ＶＥＧＦリガンドは、ＶＥＧＦＲ−２の細胞外ＶＥＧＦ結合部位と結合することによってＶＥＧＦＲ−２を活性化する。これは、ＶＥＧＦＲ受容体二量体化及びＶＥＧＦＲ−２細胞内キナーゼドメインにあるチロシン残基の自己リン酸化をもたらす。このキナーゼドメインはリン酸塩をＡＴＰからチロシン残基に移動させるよう働く、つまりＶＥＧＦＲ−２の下流にあるシグナル伝達タンパク質に結合部位を提供し、最終的には新血管形成の開始をもたらす（非特許文献４２）。
【００３２】
ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位での阻害はチロシン残基のリン酸化を遮断し、新血管形成の開始を撹乱するのに役立つであろう。
【００３３】
ＴＩＥ
内皮−特異的受容体チロシンキナーゼＴＩＥ−２のためのリガンドである、アンギオポイエテン１（Ａｎｇ１）は、新規な新血管形成性因子である（非特許文献４３；非特許文献４４；特許文献１；特許文献２；特許文献３；及び特許文献４）。頭字語ＴＩＥは、「チロシンキナーゼ含Ｉｇ及びＥＧＦ相同ドメイン」を表す。ＴＩＥは、血管内皮細胞及び早期造血細胞にもっぱら発現されている、受容体チロシンキナーゼの群を識別するために使われている。典型的には、ＴＩＥ受容体キナーゼは、鎖内ジスルフィド結合によって安定化されている細胞外折り畳みユニットから構成されている、ＥＧＦ−様ドメイン及び免疫グロブリン（ＩＧ）様ドメインの存在を特徴としている（非特許文献４５）。血管成長の早期段階の間に機能するＶＥＧＦとは違って、Ａｎｇ１及びその受容体ＴＩＥ−２は、血管成長の後期段階で、すなわち、血管リモデリング（リモデリングとは血管腔形成のことをいう）と成熟の間に機能する（非特許文献４６；非特許文献４７；非特許文献４８）。
【００３４】
したがって、ＴＩＥ−２の阻害は、新血管形成によって開始される新血管のリモデリング及び成熟を撹乱し、それによって新血管形成プロセスを撹乱するのに役立つことが期待されるだろう。
【００３５】
Ｅｐｈ
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の最も大きいサブファミリー（Ｅｐｈファミリー）及びそのリガンド（エフェリン）は、生理性及び病理性血管プロセスで重要な役割を演じている。Ｅｐｈ（受容体）及びエフェリン（リガンド）のいずれも、２つの群、ＡサブファミリーとＢサブファミリーとに分類されている（Ｅｐｈ命名委員会［Eph Nomenclature Committee］、１９９７年）。Ｅｐｈ受容体へのエフェリンリガンドの結合は、細胞−細胞相互作用に依存的である。エフェリンとＥｐｈとの相互作用は、双方向シグナル伝達を介して機能していることが、最近になって、明らかにされた。Ｅｐｈ受容体にエフェリンが結合すると、Ｅｐｈ受容体の細胞質ドメインにある特定のチロシン残基のところでリン酸化を開始させる。Ｅｐｈ受容体結合に反応して、エフェリンリガンドも、チロシンリン酸化、いわゆる「逆」シグナル伝達を受ける（非特許文献４９；非特許文献５０）。
【００３６】
Ｅｐｈ  ＲＴＫ及びそのエフェリンリガンドは、胚血管成長で重要な役割を演じている。特定のＥｐｈ受容体及びリガンド（エフェリン−Ｂ２を含めて）の撹乱は、欠陥ある血管リモデリング、組織化、及び成長をもたらし、結果として胚の死をもたらす（非特許文献５１；非特許文献５２；非特許文献５３；非特許文献５４）。Ｅｐｈ／エフェリン系の協調された発現は、胚血管構造の表現型を決定する。すなわち、エフェリン−Ｂ２は、動脈内皮細胞（ＥＣ）上に存在しており、ＥｐｈＢ４は静脈ＥＣ上に存在している（非特許文献５５；非特許文献５６）。最近のこととして、特定のＥｐｈ及びエフェリンが腫瘍増殖及び新血管形成に関与していることが示された。
【００３７】
Ｅｐｈ及びエフェリンは、多くのヒト腫瘍で過剰発現されていることが見出されている。特には、ＥｐｈＢ２の役割が、小細胞肺ガンで（非特許文献５７）、ヒト神経牙細胞腫で（非特許文献５８）、及び結腸直腸ガンで（非特許文献５９）明らかにされており、さらにはＥｐｈ及びエフェリン（ＥｐｈＢ２も含めた）のより高い発現レベルは、より侵襲性及び転移性の腫瘍と相関していることが見出されている（非特許文献６０）。
【００３８】
したがって、ＥｐｈＢ２の阻害は、新血管形成を撹乱するのに、そして特に過剰発現が起こっている一部の腫瘍で撹乱するのに役立つことが期待されるだろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３９】
【特許文献１】米国特許第５，５２１，０７３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８７９，６７２号明細書
【特許文献３】米国特許第５，８７７，０２０号明細書
【特許文献４】米国特許第６，０３０，８３１号明細書
【非特許文献】
【００４０】
【非特許文献１】Davies, H., et al., 2002, Nature, Vol. 417, pp. 949-954
【非特許文献２】Rajagopalan, H. et al., 2002, Nature. Vol. 418, p. 934
【非特許文献３】Singer, G., et al., 2003, J. Natl. Cancer Inst, Vol. 95, pp. 484-486
【非特許文献４】Brose, M., et al., 2002, Cancer Res.. Vol. 62, pp. 6997-7000
【非特許文献５】Cohen, Y., et al., 2003, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., Vol. 44, pp. 2876-2878
【非特許文献６】Davies, H., et al., 2002, Nature. Vol. 417, pp. 949- 954
【非特許文献７】Wan, P., et al., 2004, Cell, Vol. 116, pp. 855-867
【非特許文献８】Dickson, B., et al., 1993, Nature, Vol. 360, pp. 600-603
【非特許文献９】Mansour, S.J., et al., 1994, Science, Vol. 265, pp. 966-970
【非特許文献１０】Cowely, S., et al., 1994, Cell, Vol. 77, pp. 841-852
【非特許文献１１】Koch, W., et al., 1991, Nature, Vol. 349, pp. 426-428
【非特許文献１２】Bruder, T.T., et al., 1992, Genes and Development, Vol. 6, pp. 545-556
【非特許文献１３】Folkman, 1997, EXS, Vol. 79, pp. 1-81
【非特許文献１４】Folkman, 1995, Nature Medicine, Vol. 1, pp. 27-31
【非特許文献１５】Folkman and Shing, 1992, J. Biol. Chem., Vol. 267, p. 10931
【非特許文献１６】Colville-Nash and Scott, 1992, Ann. Rhum. Dis., Vol. 51, p. 919
【非特許文献１７】Brooks et al., 1994, Cell, Vol. 79, p. 1157
【非特許文献１８】Kahlon et al., 1992, Can. J. Cardiol., Vol. 8, p. 60
【非特許文献１９】Folkman, 1992, Cancer Biol., Vol. 3, p. 65
【非特許文献２０】Denekamp, 1993, Br. J. Rad., Vol. 66, p. 181
【非特許文献２１】Fidler and Ellis, 1994, Cell, Vol. 79, p. 185
【非特許文献２２】O'Reilly et al., 1994, Cell, Vol. 79, p. 315
【非特許文献２３】Ingber et al., 1990, Nature, Vol. 348, p. 555
【非特許文献２４】Friedlander et al., 1995, Science, Vol. 270, p. 1500
【非特許文献２５】Peacock et al., 1992, J. Exp. Med., Vol. 175, p. 1135
【非特許文献２６】Peacock et al., 1995, Cell. Immun., Vol. 160, p. 178
【非特許文献２７】Taraboletti et al., 1995, J. Natl. Cancer Inst., Vol. 87, p. 293
【非特許文献２８】Powers et al., 2000, Endocr. Relat. Cancer, Vol. 7, pp. 165-197
【非特許文献２９】Ozawa et al., 2001, Teratog. Carcinog. Mutagen., Vol. 21, pp. 27-44
【非特許文献３０】Lemonnier et al., 2001, J. Bone Miner. Res., Vol. 16, pp. 832-845
【非特許文献３１】Meyers et al., 1996, Am. J. Hum. Genet., Vol. 58, pp. 491-498
【非特許文献３２】Plomp et al., 1998, Am. J. Med. Genet., Vol. 75, 245-251
【非特許文献３３】Yu et al., 2000, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., Vol. 97, pp. 14536-14541
【非特許文献３４】Powers, C.J., et al., 2000, Endocr. Rel. Cancer, Vol. 7, p. 165
【非特許文献３５】Pinedo, H.M., et al., 2000, The Oncologist, Vol. 5 (90001), pp. 1-2
【非特許文献３６】Wilks, A.F., 1990, Progress in Growth Factor Research, Vol. 2, pp. 97-111
【非特許文献３７】Courtneidge, S.A., 1993, Dev. Supp.l, pp. 57-64
【非特許文献３８】Cooper, J.A., 1994, Semin. Cell Biol., Vol. 5(6), pp. 377-387
【非特許文献３９】Paulson, R.F., 1995, Semin. Immunol., Vol. 7(4), pp. 267-277
【非特許文献４０】Chan, A.C., 1996, Curr. Opin.Immunol., Vol. 8(3), pp. 394-401
【非特許文献４１】Mustonen, T., et al., 1995, J. Cell Biol., Vol. 129, pp. 895 898
【非特許文献４２】McMahon, G., 2000, The Oncologist, Vol. 5(90001), pp. 3-10
【非特許文献４３】Davis et al., 1996, Cell, Vol. 87, pp. 1161-1169
【非特許文献４４】Partanen et al., 1992, Mol. Cell Biol., Vol. 12, pp. 1698-1707
【非特許文献４５】Partanen et al., 1999, Curr. Topics Microbiol. Immunol., Vol. 237, pp. 159-172
【非特許文献４６】Yancopoulos et al., 1998, Cell, Vol. 93, pp. 661-664
【非特許文献４７】Peters, K. G., 1998, Circ. Res., Vol. 83(3), pp. 342-343
【非特許文献４８】Suri et al., 1996, Cell, Vol. 87, pp. 1171-1180
【非特許文献４９】Holland, S.J., et al., 1996, Nature, Vol. 383, pp. 722 725
【非特許文献５０】Bruckner et al., 1997, Science, Vol. 275, pp. 1640 1643
【非特許文献５１】Wang, H.U., et al., 1998, Cell, Vol. 93, pp. 741 753
【非特許文献５２】Adams, R.H., et al., 1999, Genes Dev, Vol. 13, pp. 295 306
【非特許文献５３】Gale and Yancopoulos, 1999, Genes Dev, Vol. 13, pp. 1055 1066
【非特許文献５４】Helbling, P.M., et al., 2000, Development, Vol. 127, pp. 269 278
【非特許文献５５】Gale and Yancopoulos, 1999, Genes Dev, Vol. 13, pp. 1055 1066
【非特許文献５６】Shin, D., et al., 2001, Dev Biol, Vol. 230, pp. 139 150
【非特許文献５７】Tang, X.X., et al., 1999, Clin Cancer Res, Vol. 5, pp. 455 460
【非特許文献５８】Tang, X.X., et al., 1999, Clin Cancer Res, Vol. 5, pp. 1491 1496
【非特許文献５９】Liu, W., et al., 2004, Brit. J. Canc., Vol. 90, pp. 1620-1626
【非特許文献６０】Nakamoto, M. and Bergemann, A.D., 2002, Microsc. Res Tech, Vol. 59, pp. 58‐67
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４１】
本発明者は、例えば、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）活性を阻害する、及び／又は、例えば、増殖性障害、ガン他の治療で有用である、化合物を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００４２】
本発明の１つの態様は、本明細書に記載されている、ある種のアリール−キノリル化合物（本明細書では「ＡＱ化合物」と呼ぶ）に関する。
【００４３】
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載されているＡＱ化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含んでいる組成物（例えば医薬組成物）に関する。
【００４４】
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載されているＡＱ化合物と薬学的に許容される担体又は希釈剤を混合する工程を含む、組成物（例えば医薬組成物）の調製方法に関する。
【００４５】
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載されているＡＱ化合物の有効量と細胞を接触させることを含む、細胞内のＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）活性のインビトロ又はインビボ阻害方法に関する。
【００４６】
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載されているＡＱ化合物の有効量と細胞を接触させることを含む、細胞内の、例えばＦＧＦＲ、Ｔｉｅ、ＶＥＧＦＲのような受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性、及び／又はＥｐｈ活性（例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、Ｔｉｅ２、ＶＥＧＦＲ−２）、及び／又はＥｐｈＢ２活性のインビトロ又はインビボ阻害方法に関する。
【００４７】
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載されているＡＱ化合物の有効量と細胞を接触させることを含む、細胞増殖（例えば細胞が増殖すること）の調節（例えば阻害）方法、細胞周期進行の阻害方法、アポトーシスの促進方法、又はこれらの１つ又は複数を組み合わせた方法に関する。
【００４８】
本発明のもう１つの態様は、治療を必要としている対象に、本明細書に記載されているＡＱ化合物の治療有効量を、好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含む、治療方法に関する。
【００４９】
本発明のもう１つの態様は、治療薬によるヒト又は動物身体の治療方法で使用するための、本明細書に記載されているＡＱ化合物に関する。
【００５０】
本発明のもう１つの態様は、治療薬によるヒト又は動物身体の治療方法で使用するための、そのような化合物が、医薬として活性な他の物質との組み合わせで用いられる、本明細書に記載されているＡＱ化合物に関する。
【００５１】
本発明のもう１つの態様は、治療で使用するための医薬の製造における、本明細書に記載されているＡＱ化合物の使用に関する。
【００５２】
一実施形態では、治療は、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）の上方調節及び／又は活性化を特徴としている、及び／又はＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）の阻害によって改善される、疾患又は障害（例えばガン）の治療である。
【００５３】
一実施形態では、治療は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の上方調節及び／又は活性化を特徴としている、及び／又は受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害によって改善される、疾患又は障害（例えばガン）の治療である。ＲＴＫの例としては、ＦＧＦＲ、Ｔｉｅ、ＶＥＧＦＲ及び／又はＥｐｈ、例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、Ｔｉｅ２、ＶＥＧＦＲ−２及び／又はＥｐｈＢ２が挙げられる。
【００５４】
一実施形態では、治療は、不適切な、過剰な、及び／又は望ましくない新血管形成を特徴としている疾患又は障害の治療である。
【００５５】
一実施形態では、治療は、増殖性障害の治療である。
【００５６】
一実施形態では、治療は、ガンの治療である。
【００５７】
本発明のもう１つの態様は、（ａ）本明細書に記載されている、好ましくは医薬組成物としてまた適する収容器に入れられて及び／又は適する包装をされて提供されるＡＱ化合物；及びいかにして化合物を投与するかについての使用説明書（例えば書面による説明書）；を含んでいるキットに関する。
【００５８】
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載されている合成方法、又は本明細書に記載されている合成方法を含む方法により得ることが可能なＡＱ化合物に関する。
【００５９】
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載されている合成方法、又は本明細書に記載されている合成方法を含む方法により得られたＡＱ化合物に関する。
【００６０】
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載されている合成方法で使用するのに適している、本明細書に記載されている、新規な中間体に関する。
【００６１】
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載されている合成方法における、本明細書に記載されているそのような新規な中間体の使用に関する。
【００６２】
当業者なら分かるように、本発明の１つの態様の特徴要件及び好ましい実施形態は、本発明の他の態様にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
化合物
本発明の１つの態様は、以下の式：
【化１】
2011518819.tif 000002
2011518819.tif 000003
【００６４】
［式中、
−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ１Ｒであり；
−ＲＱ１Ｒは、独立して、
−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲ１ＮＡＲ１ＮＢであり；
それぞれの−Ｒ１は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１１、又は−ＮＲ１１２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、
飽和Ｃ３〜６シクロアルキル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１１、及び−ＮＲ１１２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、又は
アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル（これは置換されていないか又は、例えば、−Ｒ１１から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、
であり；及び
それぞれの−Ｒ１Ｘは、存在している場合は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉから選択される１つ又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；及び
−ＮＲ１ＮＡＲ１ＮＢは、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、−Ｒ１１、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１１、及び−ＮＲ１１２から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
それぞれの−Ｒ１１は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
及び
−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ２Ｒであり；
−ＲＱ２Ｒは、独立して、
−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲ２ＮＡＲ２ＮＢであり；
それぞれの−Ｒ２は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＯＨ、−ＯＲ２２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２２、又は−ＮＲ２２２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、
飽和Ｃ３〜６シクロアルキル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＯＨ、−ＯＲ２２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２２、及び−ＮＲ２２２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、又は
アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル（これは置換されていないか又は、例えば、−Ｒ２２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、
であり；及び
それぞれの−Ｒ２Ｘは、存在している場合は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉから選択される１つ又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；及び
−ＮＲ２ＮＡＲ２ＮＢは、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、−Ｒ２２、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲ２２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２２、及び−ＮＲ２２２から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
それぞれの−Ｒ２２は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
及び
−ＲＮ１は、独立して、−Ｈ又は飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
−Ｚ−は、独立して、−ＮＲＮ２−又は−Ｏ−であり；
−ＲＮ２は、独立して、−Ｈであるか又は−ＣＦ３、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３、及び−ＮＲ３２から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換された飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり［式中、それぞれの−Ｒ３は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］；
及び
−Ｘ−は、独立して、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
−Ｍ−は、独立して、
【化２】
2011518819.tif 000004
2011518819.tif 000005
【００６５】
から選択され；
又は−Ｍ−は、独立して、
【化３】
2011518819.tif 000006
【００６６】
から選択され；
又は−Ｍ−は、独立して、
【化４】
2011518819.tif 000007
【００６７】
から選択され；
それぞれのｎは、独立して、０、１又は２であり；及び
それぞれのＲＰＨ１は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ４、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＳＨ、又は−ＳＲ４であり；
それぞれの−Ｒ４は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｊ−Ｌ−は、独立して、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−ＣＨ２−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＮＲＮ３−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−ＣＨ２−ＣＨ２−、
Ｊ−ＮＲＮ３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−ＣＨ２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−ＮＲＮ３−ＣＨ２−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＮＲＮ３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−ＮＲＮ３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−、
Ｊ−ＮＲＮ３−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＮＲＮ３−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−、
Ｊ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−ＣＨ２−ＣＨ２−、
Ｊ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−ＣＨ２−ＮＲＮ３−、及び
Ｊ−ＮＲＮ３−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−、
から選択され；
それぞれの−ＲＮ３−は、独立して、−Ｈ又は飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；及び
それぞれの＝Ｙは、独立して、＝Ｏ又は＝Ｓであり；
及び
−Ｊは、独立して、フェニル又はＣ５〜６ヘテロアリールであって、場合により置換されている］
で表される化合物群並びにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物（便宜のため、本明細書では、「アリール−キノリル化合物」及び「ＡＱ化合物」と集合的に呼ぶ）から選択される化合物に関する。
【００６８】
ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
一実施形態においては、本化合物は、ピリド［２，３−ｂ］ピラジン：
【化５】
2011518819.tif 000008
【００６９】
に関する。
【００７０】
一実施形態においては、本化合物は、以下の式：
【化６】
2011518819.tif 000009
【００７１】
で表される化合物群並びにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される化合物である。
【００７２】
３Ｈ−オキサゾール［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン及び１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
一実施形態においては、本化合物は、３Ｈ−オキサゾール［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン及び／又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン：
【化７】
2011518819.tif 000010
【００７３】
に関する。
【００７４】
一実施形態においては、本化合物は、以下の式：
【化８】
2011518819.tif 000011
【００７５】
で表される化合物群並びにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される化合物である。
【００７６】
基−ＲＮ１
一実施形態においては、−ＲＮ１は、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。 
一実施形態においては、−ＲＮ１は、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−Ｍｅである。 
一実施形態においては、−ＲＮ１は、存在している場合は、独立して、−Ｈである。
【００７７】
基−Ｚ−
一実施形態においては、−Ｚ−は、存在している場合は、独立して、−ＮＲＮ２−又は−Ｏ−である。 
一実施形態においては、−Ｚ−は、存在している場合は、独立して、−ＮＲＮ２−である。 
一実施形態においては、−Ｚ−は、存在している場合は、独立して、−Ｏ−である。
【００７８】
基−ＲＮ２
一実施形態においては、−ＲＮ２は、存在している場合は、独立して、−Ｈであるか又は−ＣＦ３、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３、及び−ＮＲ３２［式中、それぞれの−Ｒ３は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されていてよい飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
【００７９】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ３は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。 
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ３は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルである。 
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ３は、存在している場合は、独立して、−Ｍｅ又は−Ｅｔである。
【００８０】
一実施形態においては、−ＲＮ２は、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。 
一実施形態においては、−ＲＮ２は、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−Ｍｅである。 
一実施形態においては、−ＲＮ２は、存在している場合は、独立して、−Ｈである。
【００８１】
基−ＲＱ１
一実施形態においては、−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ１Ｒである。 
一実施形態においては、−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−Ｈである。 
一実施形態においては、−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである。
【００８２】
基−ＲＱ２
一実施形態においては、−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ２Ｒである。 
一実施形態においては、−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−Ｈである。 
一実施形態においては、−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである。
【００８３】
基−ＲＱ１Ｒ
一実施形態においては、−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲ１ＮＡＲ１ＮＢである。
【００８４】
一実施形態においては、−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲ１ＮＡＲ１ＮＢである。
【００８５】
一実施形態においては、−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｒ１、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ１、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲ１ＮＡＲ１ＮＢである。
【００８６】
一実施形態においては、−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｒ１、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲ１ＮＡＲ１ＮＢである。
【００８７】
一実施形態においては、−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、
ＯＨ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、ピペリヂノ、又はピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである。
【００８８】
一実施形態においては、−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、ピペリヂノ、又はピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである。
【００８９】
一実施形態においては、−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、
ＯＨ、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、ピペリヂノ、又はピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである。
【００９０】
一実施形態においては、−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである。
【００９１】
一実施形態においては、−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨ、−Ｍｅ、又は−ＮＨ２である。 
一実施形態においては、−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、−Ｍｅ又は−ＮＨ２である。 
一実施形態においては、−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、−Ｍｅである。
【００９２】
一実施形態においては、−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、−ＯＨである。このケースでは、互変異性があり得るので、２つの等価互変異性体が以下に示されている。
【化９】
2011518819.tif 000012
2011518819.tif 000013
【００９３】
誤解を避けるためにも、特に断らないかぎり、特定の互変異性体への言及には、その互変異性体及び対応する等価互変異性体（１つ又はそれ以上）のいずれもが包含される。
【００９４】
基−ＲＱ２Ｒ
一実施形態においては、−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲ２ＮＡＲ２ＮＢである。
【００９５】
一実施形態においては、−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲ２ＮＡＲ２ＮＢである。
【００９６】
一実施形態においては、−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｒ２、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ２、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲ２ＮＡＲ２ＮＢである。
【００９７】
一実施形態においては、−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｒ２、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲ２ＮＡＲ２ＮＢである。
【００９８】
一実施形態においては、−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、
ＯＨ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、ピペリヂノ、又はピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである。
【００９９】
一実施形態においては、−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、ピペリヂノ、又はピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである。
【０１００】
一実施形態においては、−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、
ＯＨ、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである。
【０１０１】
一実施形態においては、−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである。
【０１０２】
一実施形態においては、−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨ、−Ｍｅ、又は−ＮＨ２である。 
一実施形態においては、−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、−Ｍｅ又は−ＮＨ２である。 
一実施形態においては、−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、−Ｍｅである。
【０１０３】
一実施形態においては、−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、−ＯＨである。このケースでは、互変異性があり得るので、２つの等価互変異性体が以下に示されている。  
【化１０】
2011518819.tif 000014
【０１０４】
誤解を避けるためにも、特に断らないかぎり、特定の互変異性体への言及には、その互変異性体及び対応する等価互変異性体（１つ又はそれ以上）のいずれもが包含される。
【０１０５】
基−ＲＱ１及び−ＲＱ２のいくつかの組み合わせ：いずれもが−Ｈでない
一実施形態においては：
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ１Ｒである；及び
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；
又は
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；及び
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ２Ｒである。
【０１０６】
基−ＲＱ１及び−ＲＱ２のいくつかの組み合わせ：少なくとも一方が−ＯＨである
一実施形態においては：
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；及び
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ２Ｒである。
【０１０７】
一実施形態においては：
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである。
【０１０８】
基−ＲＱ１及び−ＲＱ２のいくつかの組み合わせ：ちょうど一方が−ＯＨ：−ＲＱ１である
一実施形態においては：
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲ２ＮＡＲ２ＮＢである。
【０１０９】
一実施形態においては：
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｒ２、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲ２ＮＡＲ２ＮＢである。
【０１１０】
一実施形態においては：
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、ピペリヂノ、又はピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである。
【０１１１】
一実施形態においては：
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである。
【０１１２】
一実施形態においては：
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；及び
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−Ｈである。
【０１１３】
一実施形態においては：
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲ２ＮＡＲ２ＮＢである。
【０１１４】
一実施形態においては：
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｒ２、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲ２ＮＡＲ２ＮＢである。
【０１１５】
一実施形態においては：
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、ピペリヂノ、又はピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである。
【０１１６】
一実施形態においては：
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである。
【０１１７】
一実施形態においては：
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、−Ｍｅ又は−ＮＨ２である。
【０１１８】
一実施形態においては：
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、−Ｍｅである。
【０１１９】
基−ＲＱ１及び−ＲＱ２のいくつかの組み合わせ：ちょうど一方が−ＯＨ：−ＲＱ２である
一実施形態においては：
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲ１ＮＡＲ１ＮＢである；
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである。
【０１２０】
一実施形態においては：
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｒ１、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲ１ＮＡＲ１ＮＢである；
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである。
【０１２１】
一実施形態においては：
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、ピペリヂノ、又はピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである；
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである。
【０１２２】
一実施形態においては：
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである；
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである。
【０１２３】
一実施形態においては：
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−Ｈである；
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである。
【０１２４】
一実施形態においては：
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲ１ＮＡＲ１ＮＢである；
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである。
【０１２５】
一実施形態においては：
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｒ１、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲ１ＮＡＲ１ＮＢである；
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである。
【０１２６】
一実施形態においては：
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、ピペリヂノ、又はピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである；
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである。
【０１２７】
一実施形態においては：
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、
−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、又はＮ−メチル−ピペリジノである；
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである。
【０１２８】
一実施形態においては：
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、−Ｍｅ又は−ＮＨ２である；
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである。
【０１２９】
一実施形態においては：
−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；
−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、−Ｍｅである；
−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び
−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである。
【０１３０】
基−ＲＱ１及び−ＲＱ２のいくつかの組み合わせ：いずれもが−ＯＨである
一実施形態においては、−ＲＱ１は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ１Ｒである；−ＲＱ１Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである；−ＲＱ２は、存在している場合は、独立して、−ＲＱ２Ｒである；及び−ＲＱ２Ｒは、存在している場合は、独立して、−ＯＨである。このケースでは、互変異性があり得るので、等価互変異性体が以下に示されている。
【化１１】
2011518819.tif 000015
【０１３１】
誤解を避けるためにも、特に断らないかぎり、特定の互変異性体への言及には、その互変異性体及び対応する等価互変異性体（１つ又はそれ以上）のいずれもが包含される。
【０１３２】
基−Ｒ１
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ１は、存在している場合は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１１、又は−ＮＲ１１２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
飽和Ｃ３〜６シクロアルキル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１１、及び−ＮＲ１１２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；又は
アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル（これは置換されていないか又は、例えば、−Ｒ１１から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
である。
【０１３３】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ１は、存在している場合は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１１、又は−ＮＲ１１２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；又は
アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル（これは置換されていないか又は、例えば、−Ｒ１１から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
である。
【０１３４】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ１は、存在している場合は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１１、又は−ＮＲ１１２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
である。
【０１３５】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ１は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである。
【０１３６】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ１は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルである。
【０１３７】
基−Ｒ１Ｘ
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ１Ｘは、存在している場合は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉから選択される１つ又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
【０１３８】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ１Ｘは、存在している場合は、独立して、−Ｆ又は−Ｃｌから選択される１つ又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
【０１３９】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ１Ｘは、存在している場合は、独立して、−ＣＦ３又は−ＣＨ２Ｂｒである。
【０１４０】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ１Ｘは、存在している場合は、独立して、−ＣＦ３である。
【０１４１】
基−Ｒ２
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ２は、存在している場合は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＯＨ、−ＯＲ２２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２２、又は−ＮＲ２２２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
飽和Ｃ３〜６シクロアルキル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＯＨ、−ＯＲ２２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２２、及び−ＮＲ２２２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；又は
アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル（これは置換されていないか又は、例えば、−Ｒ２２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
である。
【０１４２】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ２は、存在している場合は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＯＨ、−ＯＲ２２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２２、又は−ＮＲ２２２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；又は
アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル（これは置換されていないか又は、例えば、−Ｒ２２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
である。
【０１４３】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ２は、存在している場合は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＯＨ、−ＯＲ２２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２２、又は−ＮＲ２２２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
である。
【０１４４】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ２は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである。 
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ２は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルである。
【０１４５】
基−Ｒ２Ｘ
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ２Ｘは、存在している場合は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉから選択される１つ又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
【０１４６】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ２Ｘは、存在している場合は、独立して、−Ｆ又は−Ｃｌから選択される１つ又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
【０１４７】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ２Ｘは、存在している場合は、独立して、−ＣＦ３又は−ＣＨ２Ｂｒである。
【０１４８】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ２Ｘは、存在している場合は、独立して、−ＣＦ３である。
【０１４９】
基−ＮＲ１ＮＡＲ１ＮＢ
一実施形態においては、−ＮＲ１ＮＡＲ１ＮＢは、存在している場合は、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、−Ｒ１１、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１１、及び−ＮＲ１１２から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている。
【０１５０】
一実施形態においては、−ＮＲ１ＮＡＲ１ＮＢは、存在している場合は、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、−Ｒ１１から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている。
【０１５１】
一実施形態においては、−ＮＲ１ＮＡＲ１ＮＢは、存在している場合は、独立して、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、又はモルホリノであって、−Ｒ１１から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている。
【０１５２】
基−ＮＲ２ＮＡＲ２ＮＢ
一実施形態においては、−ＮＲ２ＮＡＲ２ＮＢは、存在している場合は、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、−Ｒ２２、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲ２２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２２、及び−ＮＲ２２２から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている。
【０１５３】
一実施形態においては、−ＮＲ２ＮＡＲ２ＮＢは、存在している場合は、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、−Ｒ２２から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている。
【０１５４】
一実施形態においては、−ＮＲ２ＮＡＲ２ＮＢは、存在している場合は、独立して、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、又はモルホリノであって、−Ｒ２２から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている。
【０１５５】
基−Ｒ１１
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ１１は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。 
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ１１は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルである。 
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ１１は、存在している場合は、独立して、−Ｍｅ又は−Ｅｔである。
【０１５６】
基−Ｒ２２
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ２２は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。 
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ２２は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルである。 
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ２２は、存在している場合は、独立して、−Ｍｅ又は−Ｅｔである。
【０１５７】
基−Ｘ−
一実施形態においては、−Ｘ−は、独立して、−Ｏ−又は−Ｓ−である。 
一実施形態においては、−Ｘ−は、独立して、−Ｏ−である。 
一実施形態においては、−Ｘ−は、独立して、−Ｓ−である。
【０１５８】
基−Ｍ−
基−Ｍ−は、キノリン又はイソキノリンに関係するものである。
【化１２】
2011518819.tif 000016
【０１５９】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立に、
【化１３】
2011518819.tif 000017
【０１６０】
から選択される。
【０１６１】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立に、
【化１４】
2011518819.tif 000018
【０１６２】
から選択される。
【０１６３】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立に、
【化１５】
2011518819.tif 000019
【０１６４】
から選択される。
【０１６５】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立して、
【化１６】
2011518819.tif 000020
【０１６６】
である。
【０１６７】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立して、
【化１７】
2011518819.tif 000021
【０１６８】
である。
【０１６９】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立に、
【化１８】
2011518819.tif 000022
【０１７０】
から選択される。
【０１７１】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立に、
【化１９】
2011518819.tif 000023
【０１７２】
から選択される。
【０１７３】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立に、
【化２０】
2011518819.tif 000024
【０１７４】
から選択される。
【０１７５】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立に、
【化２１】
2011518819.tif 000025
【０１７６】
から選択される。
【０１７７】
一実施形態においては、それぞれのｎは、独立して、０、１又は２である。 
一実施形態においては、それぞれのｎは、独立して、０又は１である。 
一実施形態においては、それぞれのｎは、独立して、１又は２である。 
一実施形態においては、それぞれのｎは、独立して、１である。 
一実施形態においては、それぞれのｎは、独立して、２である。
【０１７８】
一実施形態においては、それぞれのｎは、以下の実施形態にあるように、独立に、０である。
【０１７９】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立に、
【化２２】
2011518819.tif 000026
【０１８０】
から選択される。
【０１８１】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立に、
【化２３】
2011518819.tif 000027
【０１８２】
から選択される。
【０１８３】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立に、
【化２４】
2011518819.tif 000028
【０１８４】
から選択される。
【０１８５】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立に、
【化２５】
2011518819.tif 000029
【０１８６】
から選択される。
【０１８７】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立に、
【化２６】
2011518819.tif 000030
【０１８８】
から選択される。
【０１８９】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立に、
【化２７】
2011518819.tif 000031
【０１９０】
から選択される。
【０１９１】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立に、
【化２８】
2011518819.tif 000032
【０１９２】
から選択される。
【０１９３】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立に、
【化２９】
2011518819.tif 000033
【０１９４】
から選択される。
【０１９５】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立に、
【化３０】
2011518819.tif 000034
【０１９６】
から選択される。
【０１９７】
基−ＲＰＨ１
一実施形態においては、それぞれのＲＰＨ１は、存在している場合は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ４、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＳＨ、又は−ＳＲ４［式中、それぞれの−Ｒ４は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］である。
【０１９８】
一実施形態においては、それぞれのＲＰＨ１は、存在している場合は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ４、−ＯＨ、又は−ＯＲ４である。
【０１９９】
基−Ｒ４
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ４は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。 
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ４は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルである。 
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ４は、存在している場合は、独立して、−Ｍｅである。
【０２００】
基−Ｌ−
一実施形態においては、Ｊ−Ｌ−は、独立に、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−ＣＨ２−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＮＲＮ３−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−ＣＨ２−ＣＨ２−、
Ｊ−ＮＲＮ３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−ＣＨ２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−ＮＲＮ３−ＣＨ２−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＮＲＮ３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−ＮＲＮ３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−、
Ｊ−ＮＲＮ３−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＮＲＮ３−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−、
Ｊ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−、
Ｊ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−ＣＨ２−ＣＨ２−、
Ｊ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−ＣＨ２−ＮＲＮ３−、及び
Ｊ−ＮＲＮ３−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−；
［式中、
それぞれの−ＲＮ３−は、独立して、−Ｈ又は飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；及び
それぞれの＝Ｙは、独立して、＝Ｏ又は＝Ｓである］
から選択される。
【０２０１】
一実施形態においては、基Ｊ−Ｌ−は、独立に、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＮＲＮ３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−；及び
Ｊ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
から選択される。
【０２０２】
一実施形態においては、基Ｊ−Ｌ−は、独立に、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、及び
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−ＣＨ２−、
から選択される
一実施形態においては、基Ｊ−Ｌ−は、独立に、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、及び
Ｊ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−、
から選択される。
【０２０３】
一実施形態においては、基Ｊ−Ｌ−は、独立して、Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−である。
【０２０４】
一実施形態においては、基Ｊ−Ｌ−は、独立して、Ｊ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−である。
【０２０５】
一実施形態においては、基Ｊ−Ｌ−は、独立して、Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−又はＪ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−である。
【０２０６】
一実施形態においては、基Ｊ−Ｌ−は、独立して、Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ３−である。
【０２０７】
一実施形態においては、基Ｊ−Ｌ−は、独立して、Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｙ）−である。
【０２０８】
一実施形態においては、基Ｊ−Ｌ−は、独立に、
Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＮ３−、及び
Ｊ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＮ３−、
から選択される。
【０２０９】
一実施形態においては、基Ｊ−Ｌ−は、独立して、Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＮ３−である。 
一実施形態においては、基Ｊ−Ｌ−は、独立して、Ｊ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。
【０２１０】
一実施形態においては、基Ｊ−Ｌ−は、独立して、Ｊ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＮ３−である。 
一実施形態においては、基Ｊ−Ｌ−は、独立して、Ｊ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。
【０２１１】
一実施形態においては、基Ｊ−Ｌ−は、独立して、Ｊ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＮ３−である。 
一実施形態においては、基Ｊ−Ｌ−は、独立して、Ｊ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。
【０２１２】
一実施形態においては、基Ｊ−Ｌ−は、独立して、Ｊ−ＮＲＮ３−Ｃ（＝Ｏ）−である。 
一実施形態においては、基Ｊ−Ｌ−は、独立して、Ｊ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０２１３】
一実施形態においては、基Ｊ−Ｌ−は、独立に、
Ａ−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−、
Ａ−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−、
Ａ  Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−、
Ａ  ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−、及び
Ａ  ＣＨ２−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−、
から選択される。
【０２１４】
一実施形態においては、基Ｊ−Ｌ−は、独立して、Ｊ−ＮＲＮ３−Ｓ（＝Ｏ）２−又はＪ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−である。
【０２１５】
一実施形態においては、基Ｊ−Ｌ−は、独立して、Ｊ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ３−である。 
一実施形態においては、基Ｊ−Ｌ−は、独立して、Ｊ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ  である。
【０２１６】
基−ＲＮ３
一実施形態においては、それぞれの−ＲＮ３は、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。 
一実施形態においては、それぞれの−ＲＮ３は、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は−Ｍｅである。 
一実施形態においては、それぞれの−ＲＮ３は、存在している場合は、独立して、−Ｈである。
【０２１７】
基＝Ｙ
一実施形態においては、それぞれの＝Ｙは、存在している場合は、独立して、＝Ｏ又は＝Ｓである。 
一実施形態においては、それぞれの＝Ｙは、存在している場合は、独立して、＝Ｏ（「尿素」、「アミド」等）である。 
一実施形態においては、それぞれの＝Ｙは、存在している場合は、独立して、＝Ｓ（「チオ尿素」、「チオアミド」等）である。
【０２１８】
基−Ｊ−
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、フェニル又はＣ５〜６ヘテロアリールであって、場合により置換されている。
【０２１９】
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルであって、場合により置換されている。
【０２２０】
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、フェニル、ピラゾリル、又はピリジルであって、場合により置換されている。
【０２２１】
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、フェニル又はピラゾリルであって、場合により置換されている。
【０２２２】
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、フェニルであって、場合により置換されている。
【０２２３】
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、ピラゾリルであって、場合により置換されている。 
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、１Ｈ−ピラゾリルであって、場合により置換されている。 
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、１Ｈ−ピラゾール−５−イルであって、場合により置換されている。
【０２２４】
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、ピリジルであって、場合により置換されている。 
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、ピリド−３−イルであって、場合により置換されている。
【化３１】
2011518819.tif 000035
【０２２５】
基−Ｊ上の場合による置換基
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、場合により置換されている。 
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、置換されていない。
【０２２６】
一実施形態においては、−Ｊは、１つ又はそれ以上の置換基、−ＲＪ、で場合により置換されている。
【０２２７】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＪは、存在している場合は、独立して、
−ＲＪＡ１、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、
−ＯＨ、−ＬＪＡ−ＯＨ、−Ｏ−ＬＪＡ−ＯＨ、−ＮＨ−ＬＪＡ−ＯＨ、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＯＨ、
−ＯＲＪＡ１、−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、−Ｏ−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、−ＮＨ−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、
−ＳＨ、−ＳＲＪＡ１、
−ＣＮ、
−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１２、−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＬＪＡ−ＮＨ２、−ＬＪＡ−ＮＨＲＪＡ１、−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ１２、−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−Ｏ−ＬＪＡ−ＮＨ２、−Ｏ−ＬＪＡ−ＮＨＲＪＡ１、−Ｏ−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ１２、−Ｏ−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＮＨ−ＬＪＡ−ＮＨ２、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＬＪＡ−ＮＨＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＮＨＲＪＡ１、
−ＮＨ−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ１２、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ１２、
−ＮＨ−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＪＡ１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＪＡ１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪＡ１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＪＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１（＝Ｏ）ＲＪＡ１、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１（＝Ｏ）ＯＲＪＡ１、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＪＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＪＡ１、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＮＲＪＡ１（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲＪＡ１（＝Ｏ）ＮＨＲＪＡ１、
−ＮＲＪＡ１（＝Ｏ）ＮＲＪＡ１２、−ＮＲＪＡ１（＝Ｏ）ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１Ｓ（＝Ｏ）２ＲＪＡ１、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲＪＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＪＡ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−Ｓ（＝Ｏ）ＲＪＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＪＡ１、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＪＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＪＡ１；
［式中、
それぞれの−ＬＪＡ−は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜５アルキレンであり；
それぞれの基−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３においては、ＲＪＡ２及びＲＪＡ３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、ちょうど１個の環ヘテロ原子又はちょうど２個の環ヘテロ原子を有している４員、５員、６員、又は７員非芳香族環を形成しており、前記ちょうど２個の環へテロ原子のうちの一方はＮであって、前記ちょうど２個の環へテロ原子のうちの他方は独立してＮ又はＯであり；
それぞれの−ＲＪＡ１は、独立して、
−ＲＪＢ１、−ＲＪＢ２、−ＲＪＢ３、−ＲＪＢ４、−ＲＪＢ５、−ＲＪＢ６、−ＲＪＢ７、−ＲＪＢ８、
−ＬＪＢ−ＲＪＢ４、−ＬＪＢ−ＲＪＢ５、−ＬＪＢ−ＲＪＢ６、−ＬＪＢ−ＲＪＢ７、又は−ＬＪＢ−ＲＪＢ８、
であり；
それぞれの−ＲＪＢ１は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであり；
それぞれの−ＲＪＢ２は、独立して、脂肪族Ｃ２〜６アルケニルであり；
それぞれの−ＲＪＢ３は、独立して、脂肪族Ｃ２〜６アルキニルであり；
それぞれの−ＲＪＢ４は、独立して、飽和Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
それぞれの−ＲＪＢ５は、独立して、Ｃ３〜６シクロアルケニルであり；
それぞれの−ＲＪＢ６は、独立して、非芳香族Ｃ３〜８ヘテロシクリルであり；
それぞれの−ＲＪＢ７は、独立して、Ｃ６〜１０カルボアリールであり；
それぞれの−ＲＪＢ８は、独立して、Ｃ５〜１０ヘテロアリールであり；
それぞれの−ＬＪＢ−は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキレンであり；
それぞれの−ＲＪＢ４、−ＲＪＢ５、−ＲＪＢ６、−ＲＪＢ７、及び−ＲＪＢ８は、例えば、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＪＣ１及び／又は１つ又はそれ以上の置換基−ＲＪＣ２で場合により置換されており、
それぞれの−ＲＪＢ１、−ＲＪＢ２、−ＲＪＢ３、及び−ＬＪＢ−は、例えば、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＪＣ２で場合により置換されており、及び
それぞれの−ＲＪＣ１は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキル、フェニル、又はベンジルであり；
それぞれの−ＲＪＣ２は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、
−ＯＨ、−ＬＪＤ−ＯＨ、−Ｏ−ＬＪＤ−ＯＨ、
−ＯＲＪＤ１、−ＬＪＤ−ＯＲＪＤ１、−Ｏ−ＬＪＤ−ＯＲＪＤ１、
−ＳＨ、−ＳＲＪＤ１、
−ＣＮ、
−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＪＤ１、−ＮＲＪＤ１２、−ＮＲＪＤ２ＲＪＤ３、
−ＬＪＤ−ＮＨ２、−ＬＪＤ−ＮＨＲＪＤ１、−ＬＪＤ−ＮＲＪＤ１２、−ＬＪＤ−ＮＲＪＤ２ＲＪＤ３、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＪＤ１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＪＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＪＤ１２、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＪＤ２ＲＪＤ３、
であり；
それぞれの−ＲＪＤ１は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキル、フェニル、又はベンジルであり；
それぞれの−ＬＪＤ−は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜５アルキレンであり；及び
それぞれの基−ＮＲＪＤ２ＲＪＤ３においては、ＲＪＤ２及びＲＪＤ３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、ちょうど１個の環ヘテロ原子又はちょうど２個の環ヘテロ原子を有している４員、５員、６員、又は７員非芳香族環を形成しており、前記ちょうど２個の環へテロ原子のうちの一方はＮであって、前記ちょうど２個の環へテロ原子のうちの他方は独立してＮ又はＯである］
から選択される。
【０２２８】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＪは、存在している場合は、独立して、
−ＲＪＡ１、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、
−ＯＨ、−ＬＪＡ−ＯＨ、−Ｏ−ＬＪＡ−ＯＨ、−ＮＨ−ＬＪＡ−ＯＨ、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＯＨ、
−ＯＲＪＡ１、−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、−Ｏ−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、−ＮＨ−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、
−ＳＨ、−ＳＲＪＡ１、
−ＣＮ、
−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１２、−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＬＪＡ−ＮＨ２、−ＬＪＡ−ＮＨＲＪＡ１、−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ１２、−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−Ｏ−ＬＪＡ−ＮＨ２、−Ｏ−ＬＪＡ−ＮＨＲＪＡ１、−Ｏ−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ１２、−Ｏ−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＮＨ−ＬＪＡ−ＮＨ２、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＬＪＡ−ＮＨＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＮＨＲＪＡ１、
−ＮＨ−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ１２、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ１２、
−ＮＨ−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＪＡ１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＪＡ１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪＡ１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＪＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１（＝Ｏ）ＲＪＡ１、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１（＝Ｏ）ＯＲＪＡ１、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＪＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＪＡ１、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＮＲＪＡ１（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲＪＡ１（＝Ｏ）ＮＨＲＪＡ１、
−ＮＲＪＡ１（＝Ｏ）ＮＲＪＡ１２、−ＮＲＪＡ１（＝Ｏ）ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１Ｓ（＝Ｏ）２ＲＪＡ１、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲＪＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＪＡ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−Ｓ（＝Ｏ）ＲＪＡ１、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＪＡ１、
から選択される。
【０２２９】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＪは、存在している場合は、独立して、
−ＲＪＡ１、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、
−ＯＨ、−ＬＪＡ−ＯＨ、−Ｏ−ＬＪＡ−ＯＨ、−ＮＨ−ＬＪＡ−ＯＨ、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＯＨ、
−ＯＲＪＡ１、−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、−Ｏ−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、−ＮＨ−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、
−ＣＮ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１２、−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＬＪＡ−ＮＨ２、−ＬＪＡ−ＮＨＲＪＡ１、−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ１２、−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−Ｏ−ＬＪＡ−ＮＨ２、−Ｏ−ＬＪＡ−ＮＨＲＪＡ１、−Ｏ−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ１２、−Ｏ−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＮＨ−ＬＪＡ−ＮＨ２、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＬＪＡ−ＮＨＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＮＨＲＪＡ１、
−ＮＨ−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ１２、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ１２、
−ＮＨ−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＪＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１Ｓ（＝Ｏ）２ＲＪＡ１、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲＪＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＪＡ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−Ｓ（＝Ｏ）ＲＪＡ１、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＪＡ１、
から選択される。
【０２３０】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＪは、存在している場合は、独立して、
−ＲＪＡ１、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、
−ＯＨ、−ＬＪＡ−ＯＨ、−Ｏ−ＬＪＡ−ＯＨ、−ＮＨ−ＬＪＡ−ＯＨ、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＯＨ、
−ＯＲＪＡ１、−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、−Ｏ−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、−ＮＨ−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１−ＬＪＡ−ＯＲＪＡ１、
−ＣＮ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＪＡ１、−ＮＲＪＡ１２、−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＪＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲＪＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＪＡ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３、
から選択される。
【０２３１】
一実施形態においては、それぞれの−ＬＪＡは、存在している場合は、独立して、−（ＣＨ２）ｎ２−［式中、ｎ２は、独立して、１〜４である］である。
【０２３２】
一実施形態においては、それぞれの−ＬＪＡは、存在している場合は、独立して、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２３３】
一実施形態においては、それぞれの−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３は、存在している場合は、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリヂノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、例えば、−ＲＪ４４、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲＪ４４、−ＮＨ２、−ＮＨＲＪ４４、及び−ＮＲＪ４４２［式中、それぞれの−ＲＪ４４は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている。
【０２３４】
一実施形態においては、それぞれの−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３は、存在している場合は、独立して、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペラジノ、又はモルホリノであって、例えば、−ＲＪ４４、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲＪ４４、−ＮＨ２、−ＮＨＲＪ４４、及び−ＮＲＪ４４２［式中、それぞれの−ＲＪ４４は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている。
【０２３５】
一実施形態においては、それぞれの−ＮＲＪＡ２ＲＪＡ３は、存在している場合は、独立して、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペラジノ、又はモルホリノであって、例えば、−ＲＪ４４［式中、それぞれの−ＲＪ４４は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている。
【０２３６】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＪＡ１は、存在している場合は、独立して、
−ＲＪＢ１、−ＲＪＢ４、−ＲＪＢ６、−ＲＪＢ７、−ＲＪＢ８、
−ＬＪＢ−ＲＪＢ４、−ＬＪＢ−ＲＪＢ６、−ＬＪＢ−ＲＪＢ７、又は−ＬＪＢ−ＲＪＢ８、
である。
【０２３７】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＪＡ１は、存在している場合は、独立して、
−ＲＪＢ１、−ＲＪＢ７、−ＲＪＢ８、
−ＬＪＢ−ＲＪＢ７、又は−ＬＪＢ−ＲＪＢ８、
である。
【０２３８】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＪＡ１は、存在している場合は、独立して、
−ＲＪＢ１、−ＲＪＢ７、又は−ＬＪＢ−ＲＪＢ７、
である。
【０２３９】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＪＢ２は、存在している場合は、独立して、アリルである。
【０２４０】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＪＢ３は、存在している場合は、独立して、プロパルギルである。
【０２４１】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＪＢ４は、存在している場合は、独立して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【０２４２】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＪＢ４は、存在している場合は、独立して、シクロプロピルである。
【０２４３】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＪＢ６は、存在している場合は、独立して、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニルであって、場合により置換されている。
【０２４４】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＪＢ６は、存在している場合は、独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルであって、場合により置換されている。
【０２４５】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＪＢ７は、存在している場合は、独立して、フェニルであって、場合により置換されている。
【０２４６】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＪＢ８は、存在している場合は、独立して、Ｃ５〜６ヘテロアリールであって、場合により置換されている。
【０２４７】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＪＢ８は、存在している場合は、独立して、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、又はピリダジニルであって、場合により置換されている。
【０２４８】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＪＢ８は、存在している場合は、独立して、Ｃ９〜１０ヘテロアリールであって、場合により置換されている。
【０２４９】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＪＢ８は、存在している場合は、独立して、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンゾピリミジニル、又はベンゾピリダジニルであって、場合により置換されている。
【０２５０】
一実施形態においては、それぞれの−ＬＪＢ−は、存在している場合は、独立して、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である。 
一実施形態においては、それぞれの−ＬＪＢ−は、存在している場合は、独立して、−ＣＨ２−である。
【０２５１】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＪＣ１は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
【０２５２】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＪＣ２は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＯＨ、
−ＯＲＪＤ１、
−ＣＮ、
−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＪＤ１、−ＮＲＪＤ１２、又は−ＮＲＪＤ２ＲＪＤ３、
である。
【０２５３】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＪＤ１は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
【０２５４】
一実施形態においては、それぞれの−ＬＪＤ−は、存在している場合は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ２−［式中、ｍ２は、独立して、１〜４である］である。
【０２５５】
一実施形態においては、それぞれの−ＬＪＤ−は、存在している場合は、独立して、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２５６】
一実施形態においては、それぞれの−ＮＲＪＤ２ＲＪＤ３は、存在している場合は、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリヂノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、例えば、−ＲＪ５５、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲＪ５５、−ＮＨ２、−ＮＨＲＪ５５、及び−ＮＲＪ５５２［式中、それぞれの−ＲＪ５５は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている。
【０２５７】
一実施形態においては、それぞれの−ＮＲＪＤ２ＲＪＤ３は、存在している場合は、独立して、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペラジノ、又はモルホリノであって、例えば、−ＲＪ５５、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲＪ５５、−ＮＨ２、−ＮＨＲＪ５５、及び−ＮＲＪ５５２［式中、それぞれの−ＲＪ５５は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている。
【０２５８】
一実施形態においては、それぞれの−ＮＲＪＤ２ＲＪＤ３は、存在している場合は、独立して、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペラジノ、又はモルホリノであって、例えば、−ＲＪ５５［式中、それぞれの−ＲＪ５５は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている。
【０２５９】
基−Ｊ上のいくつかの好ましい場合による置換基
一実施形態においては、それぞれの−ＲＪは、存在している場合は、独立して、
−Ｒ６、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、
−ＯＨ、
−ＯＲ６、
−ＣＮ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−ＮＲ６２、−ＮＲ６ＮＡＲ６ＮＢ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ＮＡＲ６ＮＢ、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６２、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６ＮＡＲ６ＮＢ；
［式中、
それぞれの−Ｒ６は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＯＨ、−ＯＲ６６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６６、−ＮＲ６６２、又は−ＮＲ６ＮＡＲ６ＮＢから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、
飽和Ｃ３〜６シクロアルキル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＯＨ、−ＯＲ６６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６６、及び−ＮＲ６６２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、
アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル（これは置換されていないか又は、例えば、−Ｒ６６から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、又は
フェニルもしくはＣ５〜６ヘテロアリール（これは、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ６６、−ＯＨ、−ＯＲ６６、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３から独立に選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されている）、
であり；
それぞれの−ＮＲ６ＮＡＲ６ＮＢは、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、−Ｒ６６、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲ６６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６６、及び−ＮＲ６６２から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
それぞれの−Ｒ６６は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］
から選択される。
【０２６０】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ６は、存在している場合は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＯＨ、−ＯＲ６６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６６、−ＮＲ６６２、又は−ＮＲ６ＮＡＲ６ＮＢから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル（これは置換されていないか又は、例えば、−Ｒ６６から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；又は
フェニルもしくはＣ５〜６ヘテロアリール（これは、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ６６、−ＯＨ、−ＯＲ６６、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３から独立に選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されている）；
である。
【０２６１】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ６は、存在している場合は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＯＨ、−ＯＲ６６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６６、−ＮＲ６６２、又は−ＮＲ６ＮＡＲ６ＮＢから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；又は
アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル（これは置換されていないか又は、例えば、−Ｒ６６から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
である。
【０２６２】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ６は、存在している場合は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＯＨ、−ＯＲ６６、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６６、−ＮＲ６６２、又は−ＮＲ６ＮＡＲ６ＮＢから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
である。
【０２６３】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ６は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである。
【０２６４】
一実施形態においては、それぞれの−ＮＲ６ＮＡＲ６ＮＢは、存在している場合は、独立して、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、又はモルホリノであって、−Ｒ６６から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている。
【０２６５】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ６６は、存在している場合は、独立して、飽和−Ｍｅ又は−Ｅｔである。
【０２６６】
基−Ｊ：ピラゾリルのいくつかの好ましい例
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、以下の基
【化３２】
2011518819.tif 000036
【０２６７】
［式中、ＲＰＹ１及びＲＰＹ２のそれぞれは、独立して、本明細書中−ＲＪに対して定義されている置換基である］
である。
【０２６８】
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、以下の基
【化３３】
2011518819.tif 000037
【０２６９】
［式中、ＲＰＹ１及びＲＰＹ２のそれぞれは、独立して、本明細書中−ＲＪに対して定義されている置換基である］
である。
【０２７０】
基−Ｊ：ピラゾリル：基−ＲＰＹ１のいくつかの好ましい例
一実施形態においては：
−ＲＰＹ１は、独立して、フェニル又はＣ５〜６ヘテロアリールであって、例えば、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ１で場合により置換されており；又は
−ＲＰＹ１は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル、脂肪族Ｃ２〜６アルケニル、脂肪族Ｃ２〜６アルキニル、飽和Ｃ３〜７シクロアルキル、又は飽和Ｃ３〜７シクロアルキル−飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、例えば、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ２で場合により置換されている。
【０２７１】
基−Ｊ：ピラゾリル：基−ＲＰＹ１：アリールのいくつかの好ましい例
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、フェニル又はＣ５〜６ヘテロアリールであって、例えば、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ１で場合により置換されている。
【０２７２】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、又はピリダジニルであって、例えば、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ１で場合により置換されている。
【０２７３】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、フェニル、チエニル、ピリジルであって、例えば、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ１で場合により置換されている。
【０２７４】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、フェニル又はピリジルであって、例えば、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ１で場合により置換されている。
【０２７５】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、フェニルであって、例えば、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ１で場合により置換されている。
【０２７６】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、ピリジルであって、例えば、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ１で場合により置換されている。
【０２７７】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、チエニルであって、例えば、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ１で場合により置換されている。
【０２７８】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＰＺ１は、存在している場合は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ７Ａ、−ＯＨ、−ＯＲ７Ａ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７Ａから選択される。
【０２７９】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＰＺ１は、存在している場合は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ７Ａ、−ＯＨ、及び−ＯＲ７Ａから選択される。
【０２８０】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＰＺ１は、存在している場合は、独立して、
−Ｒ７Ａ、−ＯＨ、及び−ＯＲ７Ａから選択される。
【０２８１】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ７Ａは、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである。 
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ７Ａは、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。 
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ７Ａは、存在している場合は、独立して、−Ｍｅである。
【０２８２】
基−Ｊ：ピラゾリル：基−ＲＰＹ１：他のいくつかの好ましい例
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル、脂肪族Ｃ２〜６アルケニル、脂肪族Ｃ２〜６アルキニル、飽和Ｃ３〜７シクロアルキル、又は飽和Ｃ３〜７シクロアルキル−飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、例えば、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ２で場合により置換されている。
【０２８３】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、例えば、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ２で場合により置換されている。
【０２８４】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、脂肪族Ｃ２〜６アルケニルであって、例えば、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ２で場合により置換されている。
【０２８５】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、脂肪族Ｃ２〜６アルキニルであって、例えば、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ２で場合により置換されている。
【０２８６】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、飽和Ｃ３〜７シクロアルキルであって、例えば、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ２で場合により置換されている。
【０２８７】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、飽和Ｃ３〜７シクロアルキル−飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、例えば、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ２で場合により置換されている。
【０２８８】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＰＺ２は、存在している場合は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲ７Ｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７Ｂ、及び−ＮＲ７Ｂ２から選択される。
【０２８９】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＰＺ２は、存在している場合は、独立して、
−ＯＨ、−ＯＲ７Ｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７Ｂ、及び−ＮＲ７Ｂ２から選択される。
【０２９０】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ７Ｂは、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである。 
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ７Ｂは、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。 
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ７Ｂは、存在している場合は、独立して、−Ｍｅである。
【０２９１】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである。
【０２９２】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、又は−ｔＢｕである。
【０２９３】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、−Ｍｅである。
【０２９４】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、脂肪族Ｃ２〜６アルケニルである。
【０２９５】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、アリルである。
【０２９６】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、脂肪族Ｃ２〜６アルキニルである。
【０２９７】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、プロパルギルである。
【０２９８】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、飽和Ｃ３〜７シクロアルキルである。
【０２９９】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、シクロプロピル又はシクロブチルである。
【０３００】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、シクロプロピルである。
【０３０１】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、飽和Ｃ３〜７シクロアルキル−飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである。
【０３０２】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルメチル、又はシクロプロピルエチルである。
【０３０３】
基−Ｊ：ピラゾリル：基−ＲＰＹ２のいくつかの好ましい例
一実施形態においては：
−ＲＰＹ２は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ８、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、又は置換されていてもよいフェニル（例えば、１つ又はそれ以上の置換基−ＲＰＺ３で場合により置換されたフェニル）；
［式中、
それぞれの−Ｒ８は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル又は飽和Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
それぞれの−ＲＰＺ３は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＶ、−ＯＨ、−ＯＲＶ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＶ、−ＮＲＶ２、−ＮＲＶＮＡＲＶＮＢ、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲＶ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＶ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＶＮＡＲＶＮＢ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＶＮＡＲＶＮＢであり；
それぞれの−ＲＶは、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＯＨ、−ＯＲＷ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＷ、及び−ＮＲＷ２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、
飽和Ｃ３〜６シクロアルキル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＯＨ、−ＯＲＷ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＷ、及び−ＮＲＷ２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、又は
アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＲＷから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、
であり；
−ＮＲＶＮＡＲＶＮＢは、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、−ＲＷ、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲＷ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＷ、及び−ＮＲＷ２から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
それぞれの−ＲＷは、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］
である。
【０３０４】
一実施形態においては、ＲＰＹ２は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ８、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３である。
【０３０５】
一実施形態においては、−ＲＰＹ２は、独立して、−Ｒ８又は−ＣＦ３である。
【０３０６】
一実施形態においては、−ＲＰＹ２は、独立して、−Ｒ８である。
【０３０７】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ８は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである。 
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ８は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。 
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ８は、独立して、−ｔＢｕである。
【０３０８】
一実施形態においては、−ＲＰＹ２は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである。 
一実施形態においては、−ＲＰＹ２は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。 
一実施形態においては、−ＲＰＹ２は、独立して、−ｔＢｕである。
【０３０９】
基−Ｊ：ピラゾリル：具体的な例のいくつかの好ましい例
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、
【化３４】
2011518819.tif 000038
2011518819.tif 000039
【０３１０】
から選択される。
【０３１１】
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、
【化３５】
2011518819.tif 000040
【０３１２】
から選択される。
【０３１３】
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、
【化３６】
2011518819.tif 000041
【０３１４】
から選択される。
【０３１５】
基−Ｊ：フェニルのいくつかの好ましい例
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、以下の基
【化３７】
2011518819.tif 000042
【０３１６】
［式中、ｍは、独立して、０、１、２、又は３であり；それぞれの−ＲＰＨ２は、独立して、本明細書中−ＲＪに対して定義されている置換基である］
である。
【０３１７】
一実施形態においては、ｍは、独立して、０、１、又は２である。 
一実施形態においては、ｍは、独立して、１又は２である。 
一実施形態においては、ｍは、独立して、０である。 
一実施形態においては、ｍは、独立して、１である。 
一実施形態においては、ｍは、独立して、２である。
【０３１８】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＰＨ２は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ９、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９２、−ＮＲ９ＮＡＲ９ＮＢ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＳＣＦ３；
［式中、
それぞれの−Ｒ９は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＯＨ、−ＯＲ９９、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９９、−ＮＲ９９２、及び−ＮＲ９ＮＡＲ９ＮＢから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、
飽和Ｃ３〜６シクロアルキル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＯＨ、−ＯＲ９９、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９９、及び−ＮＲ９９２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、
アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル（これは置換されていないか又は、例えば、−Ｒ９９から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、又は
フェニルもしくはＣ５〜６ヘテロアリール（これは置換されていないか又は、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ９９、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ９９、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９９、−ＮＲ９９２、及び−ＮＲ９ＮＡＲ９ＮＢから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）、
であり；
−ＮＲ９ＮＡＲ９ＮＢは、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、−Ｒ９９、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲ９９、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９９、及び−ＮＲ９９２から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
それぞれの−Ｒ９９は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］
である。
【０３１９】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ９は、存在している場合は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＯＨ、−ＯＲ９９、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９９、−ＮＲ９９２、及び−ＮＲ９ＮＡＲ９ＮＢから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
飽和Ｃ３〜６シクロアルキル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＯＨ、−ＯＲ９９、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９９、及び−ＮＲ９９２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；又は
アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル（これは置換されていないか又は、例えば、−Ｒ９９から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
である。
【０３２０】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ９は、存在している場合は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＯＨ、−ＯＲ９９、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９９、−ＮＲ９９２、及び−ＮＲ９ＮＡＲ９ＮＢから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；又は
アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル（これは置換されていないか又は、例えば、−Ｒ９９から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
である。．
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ９は、存在している場合は、独立して、
飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル（これは置換されていないか又は、例えば、−ＯＨ、−ＯＲ９９、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９９、−ＮＲ９９２、及び−ＮＲ９ＮＡＲ９ＮＢから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている）；
である。
【０３２１】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ９は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである。
【０３２２】
一実施形態においては、−ＮＲ９ＮＢＲ９ＮＢは、存在している場合は、独立して、ピロリジノ、ピペリヂノ、ピペリジノ、又はモルホリノであって、−Ｒ９９から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されている。
【０３２３】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＰＨ２は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ９、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＳＣＦ３である。
【０３２４】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＰＨ２は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ｔＢｕ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＳＣＦ３である。
【０３２５】
組み合わせ
先に述べた各実施形態のあらゆる適合性のある組み合わせは、あたかもあらゆる組み合わせが個々に且つ明確に列挙されているがごとくに、本明細書に明確に開示されている。
【０３２６】
具体的な実施形態の例
一実施形態においては、化合物は、以下の式群：
【表１】
2011518819.tif 000043
2011518819.tif 000044
2011518819.tif 000045
2011518819.tif 000046
【０３２７】
で表される化合物群並びにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される。
【０３２８】
一実施形態においては、化合物は、以下の式群：
【表２】
2011518819.tif 000047
2011518819.tif 000048
2011518819.tif 000049
【０３２９】
で表される化合物群並びにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される。
【０３３０】
実質的に精製された形態
本発明の１つの態様は、実質的に精製された形態にある及び／又は実質的に不純物を含まない形態にある、本明細書に記載されているＡＱ化合物に関する。
【０３３１】
一実施形態においては、この実質的に精製された形態は、少なくとも５０重量％、例えば少なくとも６０重量％、例えば少なくとも７０重量％、例えば少なくとも８０重量％、例えば少なくとも９０重量％、例えば少なくとも９５重量％、例えば少なくとも９７重量％、例えば少なくとも９８重量％、例えば少なくとも９９重量％である。
【０３３２】
特に指定しない限り、実質的に精製された形態とは、任意の立体異性又は鏡像異性形態にある化合物のことをいう。例えば、一実施形態においては、実質的に精製された形態とは、立体異性体の混合物のこと、すなわち、他の化合物に関して純粋にされた立体異性体の混合物のことをいう。一実施形態においては、実質的に精製された形態とは、１立体異性体のこと、例えば、光学的に純粋な立体異性体のことをいう。一実施形態においては、実質的に精製された形態とは、鏡像異性体の混合物のことをいう。一実施形態においては、実質的に精製された形態とは、鏡像異性体の等モル混合物のことをいう（すなわち、ラセミ混合物、ラセミ体）。一実施形態においては、実質的に精製された形態とは、１鏡像異性体のこと、例えば、光学的に純粋な鏡像異性体のことをいう。
【０３３３】
一実施形態においては、不純物は、５０重量％以下、例えば４０重量％以下、例えば３０重量％以下、例えば２０重量％以下、例えば１０重量％以下、例えば５重量％以下、例えば３重量％以下、例えば２重量％以下、例えば１重量％以下を占めている。
【０３３４】
特に指定しない限り、不純物とは、他の化合物のこと、すなわち、立体異性体又は鏡像異性体以外の化合物のことをいう。一実施形態においては、不純物とは、他の化合物及び他の立体異性体のことをいう。一実施形態においては、不純物とは、他の化合物及び他の鏡像異性体のことをいう。
【０３３５】
一実施形態においては、実質的に精製された形態は、少なくとも６０％光学的に純粋（すなわち、モルベースで、６０％の化合物が、所望の立体異性体又は鏡像異性体であり、そして４０％が、望まれていない立体異性体又は鏡像異性体である）、例えば少なくとも７０％光学的に純粋、例えば少なくとも８０％光学的に純粋、例えば少なくとも９０％光学的に純粋、例えば少なくとも９５％光学的に純粋、例えば少なくとも９７％光学的に純粋、例えば少なくとも９８％光学的に純粋、例えば少なくとも９９％光学的に純粋である。
【０３３６】
異性体
一部の化合物は、限定するものではないが、シス−及びトランス−形；Ｅ−及びＺ−形；ｃ−、ｔ−、及びｒ−形；エンド−及びエキソ−形；Ｒ−、Ｓ−、及びメソ−形；Ｄ−及びＬ−形；ｄ−及びｌ−形；（＋）及び（−）形；ケト−、エノール−、及びエノラート−形；シン−及びアンチ−形；向斜−及び背斜−形；α−及びβ−形；軸方向−及び赤道方向−形；ボート−、チェアー−、ツイスト−、エンベロープ−、さらにはハーフチェアー−形；及びこれらの組み合わせ；を含めた、１つ又はそれ以上の特定の位置形態、光学形態、鏡像形態、ジアステレオマー形態、エピマー形態、アトロピン形態、立体異性形態、互変異性形態、構造形態、又はアノマー形態にあり得、以下、集合して、「異性体」（又は「異性体形態」）と呼ぶ。
【０３３７】
注記すべきこととして、以下に説明される互変異性形態を除いて、本明細書で使われている用語「異性体」から特別に除外されるのは、構造（又は構成）異性体である（すなわち、単に配置空間における原子の位置が異なっているのではなく原子と原子との接続が異なっている異性体）。例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３）への言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）への言及と解釈すべきでない。同様に、オルト−クロロフェニルへの言及は、その構造異性体であるメタ−クロロフェニルへの言及と解釈すべきでない。しかしながら、構造の群への言及には、その群の範囲内に入る構造異性形態が当然含まれ得る（例えば、Ｃ１〜７アルキルには、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルが含まれ；ブチルには、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれ；メトキシフェニルには、オルト−、メタ−、及びパラ−メトキシフェニルが含まれる）。
【０３３８】
上記除外は、例えば、以下の互変異性体：ケト／エノール（以下に図示）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／アシ−ニトロにおけると同じように、互変異性形態（例えば、ケト−形、エノール−形、及びエノラート−形）には関係しない。
【化３８】
2011518819.tif 000050
【０３３９】
注記すべきこととして、用語「異性体」に特別に含まれるのは、１つ又はそれ以上の同位体置換がある化合物である。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）を含めて、任意の同位体形にあり得；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含めて、任意の同位体形にあり得；Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含めて、任意の同位体形にあり得る；等である。
【０３４０】
特に指定しない限り、特定の化合物への言及には、そのような異性形態のすべてが、それらの混合物（例えばラセミ混合物）も含めて、含まれる。そのような異性形態の調製方法（例えば不斉合成）及び分離方法（例えば分別晶出及びクロマトグラフィー手法）は当技術分野では知られており、そうでなければそのようなものは、本明細書に教示されている方法又は公知の方法を、公知の手法で、適応することによって、容易に得られる。
【０３４１】
塩
化合物の対応する塩（例えば薬学的に許容される塩）を調製、精製、及び／又は取り扱いするのが都合のよい又は望ましいことであり得る。薬学的に許容される塩の例は、Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19に説明されている。
【０３４２】
例えば、化合物が陰イオン性である、あるいは陰イオン性であり得る官能性基（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ−であり得る）を有している場合は、適する陽イオンで塩が形成され得る。適する無機陽イオンの例としては、限定するものではないが、アルカリ金属イオン例えばＮａ＋及びＫ＋、アルカリ土類陽イオン例えばＣａ２＋及びＭｇ２＋、及び他の陽イオン例えばＡｌ＋３が挙げられる。適する有機陽イオンの例としては、限定するものではないが、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ４＋）及び置換されたアンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの適する置換されたアンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにアミノ酸、例えばリシン及びアルギニン、から誘導されるアンモニウムイオンである。汎用四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【０３４３】
化合物が陽イオン性である、あるいは陽イオン性であり得る官能性基（例えば、−ＮＨ２は、−ＮＨ３＋であり得る）を有している場合は、適する陰イオンで塩が形成され得る。適する無機陰イオンの例としては、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸が挙げられる。
【０３４４】
適する有機陰イオンの例としては、限定するものではないが、以下の有機酸：２−アセチオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルケプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸から誘導される陰イオンが挙げられる。適する高分子有機陰イオンの例としては、限定するものではないが、以下の高分子酸：タンニン酸；カルボキシメチルセルロース；から誘導される陰イオンが挙げられる。
【０３４５】
特に指定しない限り、特定の化合物への言及には、その塩形も含まれる。
【０３４６】
溶媒和物及び水和物
化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び／又は取り扱いすることが都合がよい又は望ましいことであり得る。本明細書では、用語「溶媒和物」は、溶質（例えば、化合物、化合物の塩）と溶媒の複合体を言うのに一般的な意味で使われている。溶媒が水である場合は、溶媒和物は、簡便に水和物（例えば、一水和物、二水和物、三水和物他）と呼ばれる。
【０３４７】
特に指定しない限り、特定の化合物への言及には、その溶媒和物及び水和物も含まれる。
【０３４８】
化学的保護形態
化合物を化学的保護形態で調製、精製、及び／又は取り扱いすることが都合よい又は望ましいことであり得る。本明細書では、用語「化学的保護形態」は、通常の化学的な意味で使われており、１つ又はそれ以上の反応性の官能性基が特定の条件下での（例えば、ｐＨ、温度、放射線、溶媒等）望ましくない化学反応から保護されている化合物、に関する。実際のところは、周知化学的手法が、そうしないと反応性であろう官能性基を、特定の条件下では可逆的に非反応性にするために、用いられる。化学的保護形態では、１つ又はそれ以上の反応性の官能性基が保護もしくは保護基の形態にある（マスクされた状態もしくはマスク基又はブロックされた状態もしくはブロック基とも呼ばれる）。反応性の官能性基を保護することによって、他の保護されていない反応性の官能性基が関連する反応が、保護基に影響を及ぼすことなく行われ得；保護基は、普通次の段階で、その分子の残りの部分に実質的に影響を及ぼすことなく、除去され得る。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)、を参照されたい。
【０３４９】
さまざまなそのような「保護」方法、「ブロック」方法、又は「マスク」方法が広く用いられており、有機合成ではよく知られている。例えば、２つの非等価に反応性の官能性基を有している化合物であって、その２つのいずれもが特定の条件下では反応性であろう化合物を、誘導体化し、その官能性基のうちの一方を、「保護状態」にする、すなわち、したがって、その特定の条件下では非反応性にすることができ；そのように保護された、その化合物は、実際上、１つだけの反応性の官能性基を有している反応体として用いられ得る。（他方の官能性基が関与する）所望の反応が完結した後、保護基を「脱保護」し、その基をその元の官能基に戻すことができる。
【０３５０】
例えば、ヒドロキシ基は、エーテル（−ＯＲ）又はエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、又はトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルもしくはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；又はアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）；として保護され得る。
【０３５１】
例えば、アルデヒド又はケトン基は、それぞれ、アセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）又はケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護され得、ここではカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）が、例えば、一級アルコールとの反応によって、ジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換される。アルデヒド又はケトン基は、酸の存在下にある大過剰の水を用いた加水分解によって容易に再生される。
【０３５２】
例えば、アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）又はウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）；として、ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）；として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として、保護され得；あるいは、適するケース（例えば環状アミン）では、ニトロキシドラジカル（＞Ｎ−Ｏ・）として、保護され得る。
【０３５３】
例えば、カルボン酸基はエステルとして保護され得、例えば、Ｃ１〜７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１〜７ハロアルキルエステル（例えばＣ１〜７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１〜７アルキルエステル；又はＣ５〜２０アリール−Ｃ１〜７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル）；として、保護され得、あるいはアミドとしても、例えば、メチルアミドとしても、保護され得る。
【０３５４】
例えば、チオール基はチオエーテル（−ＳＲ）として保護され得、例えば、ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）；として、保護され得る。
【０３５５】
プロドラッグ
化合物をプロドラッグの形態で調製、精製、及び／又は取り扱いするのが都合よい又は望ましいことであり得る。本明細書で使われている用語「プロドラッグ」は、代謝された場合に（例えばインビボで）、所望の活性化合物を生じる化合物に関する。典型的には、プロドラッグは、非活性である、又は所望活性化合物よりも活性がより低いが、有利な取り扱い、投与、又は代謝特性を提供し得るものである。
【０３５６】
例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理的に許容され、代謝的に不安定なエステル）である。代謝の間に、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂されて、活性薬物を生じる。そのようなエステルは、例えば、親化合物中にある任意のカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）を、適切な場合は、親化合物中に存在するその他の反応性基を事前に保護してから、エステル化し、そのあと必要なら脱保護することによって生成され得る。
【０３５７】
また、一部のプロドラッグは、酵素的に活性化されて、その活性化合物、又は、さらなる化学反応を受けるとその活性化合物を生じる化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴ他におけるように）を生じる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体又は他のグリコシドコンジュゲートであり得、あるいはアミノ酸エステル誘導体であり得る。
【０３５８】
化学合成
本発明のＡＱ化合物を化学合成するためのいくつかの方法が本明細書に記載されている。そのような及び／又は他のよく知られた方法は、本発明の範囲内にあるさらなる化合物の合成を容易にするために、公知の手法で、改変及び／又は適応され得る。
【０３５９】
組成物
本発明の１つの態様は、本明細書に記載されているＡＱ化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含んでいる組成物（例えば医薬組成物）に関する。
【０３６０】
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載されているＡＱ化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを混合することを含む、組成物（例えば医薬組成物）の調製方法に関する。
【０３６１】
使用
本明細書に記載されている化合物は、例えば、例えば増殖性障害、ガン他のような、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）の阻害によって改善される疾患及び障害の治療で、有用である。
【０３６２】
ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）阻害方法での使用
本発明の１つの態様は、本明細書に記載されているＡＱ化合物の有効量とＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）を接触させることを含む、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）機能のインビトロ又はインビボ阻害方法に関する。
【０３６３】
本発明の１つの態様は、本明細書に記載されているＡＱ化合物の有効量と細胞を接触させることを含む、細胞内のＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）機能のインビトロ又はインビボ阻害方法に関する。
【０３６４】
一実施形態においては、この方法は、インビトロで行われる。
【０３６５】
一実施形態においては、この方法は、インビボで行われる。
【０３６６】
当業者は、候補化合物がＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）機能を阻害するかどうか、及び／又は阻害する程度を、容易に測定することができる。ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）機能阻害を測定するのに適しているアッセイは、本明細書に記載されている及び／又は当技術分野では知られている。
【０３６７】
Ｂ−ＲＡＦアッセイ：
Ｂ−ｒａｆキナーゼ活性は、Marais R., et al., 1997, J. Biol. Chem., Vol. 272, pp. 4378‐4383、によって報告されている４段カスケード酵素アッセイと同じようなアッセイを用いて測定される。Ｖ６００Ｅ突然変異（Davies, H., et al., 2002, Nature, Vol. 417, pp. 949-954）及びＮ−末端ＭＤＲＧＳＨ６タグ含有Ｂ−ＲａｆをＳＦ９昆虫細胞中に発現させる。この細胞からの洗剤可溶抽出物を、８００μＭ  ＡＴＰ及び適切な濃度の阻害物質又は対照としての希釈物質を含有しているバッファー中にＧＳＴ−ＭＥＫ−Ｈ６（６．５μｇ／ｍｌ）及びＧＳＴ−ＥＲＫ−Ｈ６（１００μｇ／ｍｌ）を含有しているアッセイ混合液に、１：１００に希釈する。この混合液を３０℃で１０分間までインキュベートし、そのＥＲＫをＢ−Ｒａｆ依存式にそのカスケード内で活性化させる。反応をこのあと２０ｍＭ  ＥＤＴＡを加えることによって停止させる。ＧＳＴ−ＥＲＫの活性化の程度をこのあとこのクエンチされた反応混合物の一部を、ＭＢＰ及び１００μＭ  ＡＴＰ／ｇａｍｍａ［３２Ｐ］ＡＴＰ含有のさらなる反応混合物に加えることによって測定する。３０℃で１２分のインキュベーションの後、Ｂ−ｒａｆ活性の尺度としてのＭＢＰ基質への［３２Ｐ］の組み込みを、リン酸による沈殿及びｐ８１ホスホセルロースペーパー上への濾過による単離により測定する。Ｂ−ｒａｆキナーゼ活性の％阻害を計算し、Ｂ−ｒａｆキナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要とされる試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定するためにプロットする。
【０３６８】
別法としては、Ｂ−ｒａｆキナーゼ活性を、別の４段カスケード酵素アッセイを用いて測定する。Ｖ６００Ｅ突然変異（Davies, H., et al., 2002, Nature, Vol. 417, pp. 949-954）及びＮ−末端ＭＤＲＧＳＨ６タグ含有のＢ−ＲａｆをＳＦ９昆虫細胞中に発現させる。この細胞からの洗剤可溶抽出物を、適切な濃度の阻害物質又は対照としての希釈物質を含有しているバッファー中にＧＳＴ−ＭＥＫ−Ｈ６（２５μｇ／ｍｌ）、ＧＳＴ−ＥＲＫ−Ｈ６（２８１．２５μｇ／ｍｌ）及びＭＢＰを含有するアッセイ混合液に、１：２５０に、希釈する。０．０３μＬ（１００μＭ）ＡＴＰを加え、この混合液を３０℃で１０分間までインキュベートし、そのＥＲＫをＢ−Ｒａｆ依存式にそのカスケード内で活性化させる。ＧＳＴ−ＥＲＫの活性化の程度をこのあと０．０３３μＬ（１００μＭ）ＨＯＴ  ３２Ｐαを加えることによって測定する。３０℃で１０分のインキュベートの後、反応混合物の一部をｐ８１ホスホセルロースペーパー上に単離し、このペーパーを０．４％オルトリン酸中に浸漬することによって反応を停止させる。Ｂ−ｒａｆ活性の尺度としてのＭＢＰ基質への［３２Ｐ］の組み込みを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｅｒｎｅｋｏｖカウンターを用いて、測定する。Ｂ−ｒａｆキナーゼ活性の％阻害を計算し、Ｂ−ｒａｆキナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要とされる試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定するためにプロットする。
【０３６９】
Ｃ−ＲＡＦアッセイ：
Ｃ−ｒａｆ（ヒト）を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍＭバナジウム酸ナトリウム、０．１％β−メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ中に、１０×作業ストックに、希釈する。１分間当たり１ユニットは、１分間当たり１ｎｍｏｌリン酸塩のミエリン塩基性タンパク質への組み込みに等しい。２５μｌの最終反応体積量中で、ｃ−ｒａｆ（５〜１０ｍＵ）を、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、０．０２ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．６６ｍｇ／ｍｌミエリン塩基性タンパク質、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ、［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性度およそ５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要とされる濃度）及び適切な濃度の阻害物質又は対照としての希釈物質と、インキュベートする。反応を、Ｍｇ２＋［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］を加えることによって、開始させる。室温で４０分間インキュベートした後、反応を、５μｌの３％リン酸溶液を加えることによって停止させる。反応液の１０μｌをＰ３０フィルターマット上にスポットし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、もう一度メタノール中で洗浄してから乾燥させ、カウンターにかけてＣ−ｒａｆ活性を測定する。Ｃ−ｒａｆキナーゼ活性の％阻害を計算し、Ｃ−ｒａｆキナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要とされる試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定するためにプロットする。
【０３７０】
選択性：
一実施形態においては、ＡＱ化合物は、１つのＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）を、少なくとも１つの他のＲＡＦ（例えばＡ−ＲＡＦ及び／又はＣ−ＲＡＦ）以上に、選択的に阻害する。
【０３７１】
例えば、一実施形態においては、Ｂ−ＲＡＦに対するＩＣ５０値対他のＲＡＦ（例えばＡ−ＲＡＦ及び／又はＣ−ＲＡＦ）に対するＩＣ５０値の比が、少なくとも１０（より好ましくは少なくとも１００、最も好ましくは少なくとも１０００）である。
【０３７２】
細胞増殖他を阻害する方法での使用
本明細書に記載されているＡＱ化合物は、例えば、（ａ）細胞増殖を調節（例えば阻害）する；（ｂ）細胞周期進行を阻害する；（ｃ）アポトーシスを促進する；又は（ｄ）これらの１つ又はそれ以上の組み合わせをする。
【０３７３】
本発明の１つの態様は、本明細書に記載されているＡＱ化合物の有効量と細胞を接触させることを含む、インビトロ又はインビボでの細胞増殖（例えば細胞が増殖すること）の調節（例えば阻害）方法、細胞周期進行の阻害方法、アポトーシスの促進方法、又はこれらの１つ又はそれ以上を組み合わせた方法に関する。
【０３７４】
一実施形態では、この方法は、本明細書に記載されているＡＱ化合物の有効量と細胞を接触させることを含む、インビトロ又はインビボでの細胞増殖（例えば細胞が増殖すること）の調節（例えば阻害）方法である。
【０３７５】
一実施形態では、この方法は、インビトロで行われる。
【０３７６】
一実施形態では、この方法は、インビボで行われる。
【０３７７】
一実施形態では、ＡＱ化合物は、薬学的に許容される組成物の形態で提供される。
【０３７８】
限定するものではないが、肺、胃腸管（例えば、腸、結腸、を含めて）、乳（乳房）、卵巣、前立腺、肝臓（肝）、腎臓（腎）、膀胱、膵臓、脳、及び皮膚を含めて、いずれの型の細胞も処理され得る。
【０３７９】
当業者は、候補化合物が細胞増殖他を調節（例えば阻害）するかどうかを容易に確定することができる。例えば、特定の化合物によってもたらされる活性を評価するのに都合よく用いられ得るアッセイが本明細書に記載されている。
【０３８０】
例えば、細胞（例えば腫瘍からの）のサンプルがインビトロで増殖され、化合物がその細胞と接触され、そうしてそのような細胞に対する化合物の効果が観測され得る。「効果」の例としては、細胞の形態状態（例えば、生きているか死んでいるか、他）が確定され得る。化合物が、細胞に対して影響を及ぼすことが見出された場合、これは、同じ細胞型の細胞をもっている患者を治療する方法で、化合物の有効性についての徴候又は診断マーカーとして用いられ得る。
【０３８１】
治療薬による方法での使用
本発明のもう１つの態様は、治療薬によりヒト又は動物身体を治療する方法で使用するための、本明細書に記載されているＡＱ化合物に関する。
【０３８２】
医薬の製造における使用
本発明のもう１つの態様は、治療で使用するための医薬の製造における、本明細書に記載されているＡＱ化合物の使用に関する。
【０３８３】
一実施形態では、医薬は、ＡＱ化合物を含んでいる。
【０３８４】
治療の方法
本発明のもう１つの態様は、治療を必要としている患者に、好ましくは医薬組成物の形態にある、本明細書に記載されているＡＱ化合物の治療有効量を投与することを含む、治療方法に関する。
【０３８５】
治療される病態−ＲＡＦの阻害によって改善される病態
一実施形態では（例えば、治療薬による方法での使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の）、治療は、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）の上方調節及び／又は活性化を特徴としている疾患又は障害、及び／又はＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）の阻害によって改善される疾患又は障害の治療である。
【０３８６】
一実施形態では、治療は、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）の上方調節及び／又は活性化を特徴としているガン、及び／又はＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）の阻害によって改善されるガンの治療である。
【０３８７】
治療される病態−ＲＴＫの阻害によって改善される病態
一実施形態では（例えば、治療薬による方法での使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の）、治療は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の上方調節及び／又は活性化を特徴としている疾患又は障害、及び／又は受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害によって改善される疾患又は障害の治療である。ＲＴＫの例としては、ＦＧＦＲ、Ｔｉｅ、ＶＥＧＦＲ及び／又はＥｐｈ、例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、Ｔｉｅ２、ＶＥＧＦＲ−２及び／又はＥｐｈＢ２が挙げられる。
【０３８８】
一実施形態では、治療は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の上方調節及び／又は活性化を特徴としているガン、及び／又は受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害によって改善されるガンの治療である。
【０３８９】
治療される病態−新血管形成を特徴としている病態
一実施形態では（例えば、治療薬による方法での使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の）、治療は、不適切、過剰、及び／又は望ましくない新血管形成を特徴としている疾患又は障害の治療である（「抗新血管形成剤」としての）。そのような障害の例は本明細書に説明されている。
【０３９０】
治療される病態−増殖性障害及びガン
ＡＱ化合物は、増殖性障害の治療で（「抗増殖剤」として）、ガン他の治療で（「抗ガン剤」として）、有用である。
【０３９１】
一実施形態では（例えば、治療薬による方法での使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の）、治療は、増殖性障害の治療である。
【０３９２】
本明細書で使われている用語「増殖性障害」は、腫瘍性又は過形成増殖のような、望まれていない、過剰又は異常細胞の望ましくない又は制御されていない細胞増殖に関する。
【０３９３】
一実施形態では、治療は、限定するものではないが、新生物、過形成、並びに腫瘍（例えば、組織球細胞腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、ガン（下記を参照されたい）、乾癬、骨疾患、線維性増殖障害（例えば結合組織の）、肺線維症、アテローム硬化症、血管内平滑筋細胞増殖（例えば血管形成術後の狭窄又は再狭窄）を含めた、良性、悪性前、又は悪性の細胞増殖によって特徴づけられる増殖性障害、の治療である。
【０３９４】
一実施形態では、治療は、ガンの治療である。
【０３９５】
一実施形態では、治療は、肺ガン、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、胃腸ガン、胃ガン、腸ガン、大腸ガン、直腸ガン、結腸直腸ガン、甲状腺ガン、乳ガン、卵巣ガン、子宮内膜ガン、前立腺ガン、精巣ガン、肝臓ガン、腎臓ガン、腎臓細胞ガン、膀胱ガン、膵ガン、脳腫瘍、神経膠腫、肉腫、骨肉腫、骨ガン、皮膚ガン、扁平上皮ガン、カポージ肉腫、黒色腫、悪性黒色腫、リンパ腫、又は白血病の治療である。
【０３９６】
一実施形態では、治療は、
癌、例えば膀胱、乳房、結腸（例えば、結腸腺癌及び結腸腺腫のような結腸の癌）、腎臓、表皮、肝臓、肺臓（例えば、腺癌、小細胞肺ガン及び非小細胞肺ガン）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓（例えば外分泌膵臓癌）、胃、頸部、甲状腺、前立腺、皮膚（例えば扁平上皮癌）の癌；
リンパ系の造血性腫瘍、例えば白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、又はバーケットリンパ腫；
骨髄系の造血性腫瘍、例えば急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、又は前骨髄球性白血病；
間葉起源の腫瘍、例えば線維肉腫又は横紋筋肉腫；
中枢又は末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫又は神経鞘腫；
黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素異形成癌［xenoderoma pigmentoum］;角化棘細胞腫［keratoctanthoma］;甲状腺小胞ガン；又はカポージ肉腫；
の治療である。
【０３９７】
一実施形態では、治療は、固形腫瘍ガンの治療である。
【０３９８】
一実施形態では、治療は、黒色腫又は悪性黒色腫の治療である。
【０３９９】
一実施形態では、治療は、結腸直腸ガンの治療である。
【０４００】
抗ガン作用は、限定するものではないが、細胞増殖の調節、細胞周期進行の阻害、新血管形成（新規な血管が生成すること）の阻害、転移（腫瘍がその原点から広がること）の阻害、侵襲（腫瘍細胞が近傍の正常組織に広がること）の阻害、又はアポトーシス（プログラムされた細胞の死）の促進を含めた、１つ又はそれ以上のメカニズムを通して、生じ得る。本発明のＡＱ化合物は、本明細書に説明されているメカニズムとは関係なく、本明細書に記載されているガンの治療で、使用され得る。
【０４０１】
治療される病態−増殖性障害及びＲＡＦ関連ガン
例えば、ｒａｓ、ｒａｆ及びＥＧＦＲの突然変異活性化、又は、イソフォームも含めたｒａｓ、ｒａｆ及びＥＧＦＲの過剰発現を有するガンは、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）活性の阻害物質に対しては特に感受性であり得る。ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）の突然変異活性化を有する患者も、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）活性の阻害物質による治療を特に有効であると見出し得る。上方調節されたｒａｆ  ＭＥＫ−ＥＲＫ経路シグナルをもたらす他の異常を有するガンも、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）活性の阻害物質による治療に対しては特に感受性であり得る。そのような異常の例としては、増殖因子受容体の構成的活性化［consitutive activation］；１つ又は複数の増殖因子受容体の過剰発現；及び１つ又は複数の増殖因子の過剰発現；が挙げられる。
【０４０２】
一実施形態では（例えば、治療薬による方法での使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の）、治療は、先に記載した増殖性障害、例えば、
（ａ）ｒａｓ又はｒａｆの突然変異活性化；
（ｂ）ｒａｓ又はｒａｆの上方調節；
（ｃ）上方調節されたｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路シグナル；
（ｄ）ＥＲＢＢ２及びＥＧＦＲ等の増殖因子受容体の上方調節；
によって特徴づけられるガンの治療である。
【０４０３】
一実施形態では、増殖性障害は、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）を過剰発現している又は突然変異ｒａｆ（例えばＢ−ＲＡＦ）を発現又は過剰発現している細胞によって特徴づけられる。一実施形態では、増殖性障害は、ｒａｆ（例えばＢ−ＲＡＦ）を過剰発現している細胞によって特徴づけられる。一実施形態では、増殖性障害は、突然変異ｒａｆ（例えばＢ−ＲＡＦ）を発現又は過剰発現している細胞によって特徴づけられる。一実施形態では、増殖性障害は、対応する正常細胞に比較して、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）を過剰発現している、又は突然変異ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）を過剰発現している細胞によって特徴づけられる。一実施形態では、過剰発現は、１．５、２、３、５、１０、又は２０の倍数でのものである。
【０４０４】
一実施形態では（例えば、治療薬による方法での使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の）、治療は、例えば、Wan, P., et al., 2004, Cell, Vol. 116, pp. 855-867、及び、公開された国際特許出願の公開番号ＷＯ０３／０５６０３６号に記載されている突然変異のようなＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）の突然変異形態が関連している疾患又は障害の治療である。
【０４０５】
治療される病態−炎症他
ＡＱ化合物は、炎症、他が関連している障害の治療で有用である（「抗炎症剤」として）。
【０４０６】
炎症細胞の機能は多くの因子によって調節されているが、因子の作用は、さまざまなシグナル伝達経路によって仲介されている。一部のキーとなる向−炎症作用はｐ３８  Ｍａｐキナーゼによって仲介されているが（例えばＴＮＦ放出）、他は、他の経路によって仲介されている。多くの炎症細胞では、特に、ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路が、重要な活性化及び増殖化のシグナルである。特に、Ｂリンパ球及びＴリンパ球は、クローン性増殖及びエフェクター母集団作出のためのｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の活性化を必要とする（例えば、Cantrell, D.A., 2003, Immunol Rev., Vol. 192, pp. 122-130；Genot, E. and Cantrell, D.A., 2000, Curr. Opin. Immunol., Vol. 12(3), pp. 289-294；を参照されたい）。
【０４０７】
一実施形態では、治療は、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹関節炎、乾癬性関節炎、及び他の関節炎様病態のような炎症性疾患；アルツハイマー病；毒素性ショック症候群、エンドトキシン又は炎症性腸疾患によって誘発される炎症反応；結核；アテローム硬化症；筋肉退化；ライター症候群；痛風；急性関節滑膜炎；敗血症；敗血性ショック；エンドトキシンショック；グラム陰性敗血症；成人呼吸窮迫症候群；脳マラリア；慢性肺炎症性疾患；珪肺症；肺類肉腫症；骨吸収疾患；再灌流障害；移植片対宿主反応；同種移植拒絶；インフルエンザ、悪液質（特には、感染又は悪性疾患に続発性の悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発性の悪液質）等の感染症による熱と筋肉痛；ＡＩＤＳ（エイズ）；ＡＲＣ（エイズ関連複合病）；ケロイド形成；瘢痕組織形成；クローン病；潰瘍性大腸炎；全身不全麻痺；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）;急性呼吸障害症候群（ＡＲＤＳ）;喘息;肺線維症;細菌性肺炎；の治療である。
【０４０８】
好ましい一実施形態では、治療は、関節リウマチ及びリウマチ様脊椎炎を含めた、関節炎病態；クローン病及び潰瘍性大腸炎を含めた、炎症性腸疾患；及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；の治療である。
【０４０９】
好ましい一実施形態では、治療は、Ｔ−細胞増殖（Ｔ−細胞の活性化と増殖）によって特徴づけられる炎症性の障害、例えば、組織移植片拒絶、エンドトキシンショック、及び糸球体腎炎、の治療である。
【０４１０】
スクリーニング
治療に先立って、患者は、患者が病んでいる又は病んでいると思われる疾患又は障害が、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）活性を阻害する又はＲＴＫ（例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、ＶＥＧＦＲ−２、Ｔｉｅ２、ＥｐｈＢ２）に対して活性を有している化合物による治療を受け入れることができるものであるかどうかを決定するために、スクリーニングされ得る。
【０４１１】
例えば、患者から採取された生物サンプルは、患者が病んでいる又は病んでいると思われる疾患又は障害（例えばガン）が、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）（又はＲＴＫ（例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、ＶＥＧＦＲ−２、Ｔｉｅ２、ＥｐｈＢ２））の発現又は活性化の増大を特徴としているものであるかどうか、あるいは突然変異活性化の結果であるかどうかを決定するために、分析され得る。つまり、患者は、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）又はＲＴＫ（例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、ＶＥＧＦＲ−２、Ｔｉｅ２、ＥｐｈＢ２）の過剰−発現又は活性化（又はそれらの突然変異）の特性マーカーを検出するための診断試験に付され得る。
【０４１２】
本明細書で使われている、用語「マーカー」としては、遺伝子マーカー（例えば、ｒａｆ、ｒａｓ、ＭＥＫ、ＥＲＫあるいはＥＲＢＢ２又はＥＧＦＲのような増殖因子の突然変異を確認するためにＤＮＡ組成を測定するものを含めて）、及び、ｒａｆ、ｒａｓ、ＭＥＫ、ＥＲＫ、増殖因子受容体（例えばＥＲＢＢ２又はＥＧＦＲ）の、酵素活性、酵素濃度、酵素状態（例えばリン酸化されているか否か）及び前記したタンパク質のｍＲＮＡ濃度も含めた、上方調節の特性を示すマーカー、が挙げられる。突然変異の確認及び分析方法は周知である。例えば、Anticancer Research, 1999, Vol. 19(4A), pp. 2481-2483；Clin. Chem., 2002, Vol. 48, p. 428；Cancer Research, 2003, Vol. 63(14), pp. 3955-3957；を参照されたい。
【０４１３】
用語「マーカー」としては、さらに、例えば、ＲＴＫ（例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、ＶＥＧＦＲ−２、Ｔｉｅ２、及びＥｐｈＢ２）の突然変異を確認するためにＤＮＡ組成を測定するものを含めた遺伝子マーカー、が挙げられる。用語「マーカー」としては、ＲＴＫの、酵素活性、酵素濃度、酵素状態（例えばリン酸化されているか否か）及び前記したタンパク質のｍＲＮＡ濃度も含めた、上方−調節の特性を示すマーカーも挙げられる。
【０４１４】
上方調節としては、遺伝子増幅（すなわち、遺伝子多複製）、転写作用による発現の増大、高活性、さらには活性化（突然変異による活性化を含めて）を含めた、発現の増大又は過剰発現が挙げられる。
【０４１５】
ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路シグナルが上方調節されている他の腫瘍も、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）活性の阻害物質に対しては特に感受性であり得る。ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路において上方調節を呈している腫瘍を確認することができるアッセイが、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから市販されているＭＥＫ１／２（ＭＡＰＫ  Ｋｉｎａｓｅ）アッセイを含めて、数多く存在する。上方調節は、ＥＲＢＢ２及びＥＧＦＲ等の増殖因子受容体の過剰発現又は活性化、又は突然変異ｒａｓ又はｒａｆタンパク質、から生じ得る。
【０４１６】
過剰発現、上方調節又は突然変異をスクリーニングするための代表的な方法としては、限定するものではないが、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）又は原位置ハイブリッド形成法のような標準的な方法が挙げられる。
【０４１７】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍中の前記したタンパク質のｍＲＮＡの濃度は、そのｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作製し、続いてそのｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することによって、審査される。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーのセレクション、及び増幅のための条件は、当業者には知られている。核酸操作及びＰＣＲは、例えば、Ausubel, F.M. et al., eds., Current Protocols in Molecular Biology, 2004 (John Wiley & Sons Inc.)；Innis, M.A. et-al., eds., PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, 1990 (Academic Press)；に記載されている、標準的な方法で行われる。核酸手技を伴う反応及び操作は、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition, 2001 (Cold Spring Harbor Laboratory Press)、にも記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲの市販キット（例えばＲｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）が用いられ得、また米国特許第４，６６６，８２８号明細書；第４，６８３，２０２号明細書；第４，８０１，５３１号明細書；第５，１９２，６５９号明細書、５，２７２，０５７号明細書、５，８８２，８６４号明細書、及び  ６，２１８，５２９号明細書；に開示されている方法も用いられ得る。
【０４１８】
原位置ハイブリッド形成法の１例は、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリッド形成（ＦＩＳＨ）であるだろう（例えば、Angerer, 1987, Meth. Enzymol., Vol. 152, p. 649、を参照されたい）。一般には、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリッド形成には、以下の主工程：（１）分析されることになる組織の固定；（２）標的核酸のアクセスし易さを増大させるための、また非特異的結合を減らすための、サンプルの事前ハイブリッド形成処理；（３）生物構造体又は組織中の核酸への核酸混合物のハイブリッド形成；（４）ハイブリッド形成で結合されなかった核酸フラグメントを除去するための、ハイブリッド形成後洗浄；及び（５）ハイブリッド形成された核酸フラグメントの検出；が含まれる。そのような用途で用いられているプローブは、典型的には、例えば、放射性同位体又は蛍光性のレポーターで、標識化されている。好ましいプローブは、緊縮条件下での標的核酸との特異的ハイブリッド形成ができるよう、例えば、約５０、１００、又は２００ヌクレオチドから約１０００又はそれ以上のヌクレオチドまでと、十分に長いものである。ＦＩＳＨを行う標準的な方法は、例えば、Ausubel, F.M. et al., eds., Current Protocols in Molecular Biology, 2004 (John Wiley & Sons Inc.)；Bartlett, John M. S., “Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview,” in: Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed. (Series: Methods in Molecular Medicine), March 2004, pp. 77-88 (ISBN: 1-59259-760-2)；に記載されている。
【０４１９】
あるいは、ｍＲＮＡから発現されたタンパク質生成物は、腫瘍部の免疫組織化学法、マイクロタイタープレートを用いての固相免疫アッセイ、ウエスタンブロッティング、２次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ＥＬＩＳＡ、及び特異的タンパク質を検出する技術分野で知られている他の方法、によりアッセイされ得る。検出方法には、ホスホｒａｆ、ホスホＥＲＫ、ホスホＭＥＫ、又はホスホチロシンのような、部位特異的抗体を用いることが含まれるだろう。腫瘍生検に加えて、利用され得る他のサンプルとしては、胸膜液、腹腔液、尿、便生検物、痰、血液（流出腫瘍細胞の単離と濃縮）が挙げられる。
【０４２０】
加えて、ｒａｆ、ＥＧＦＲ又はｒａｓの突然変異形態は、例えば、ＰＣＲを用いた腫瘍生検体の直接配列決定により、及び、例えば、本明細書に記載されている方法を用いて、ＰＣＲ生成物を直接配列決定する方法により、確認され得る。過剰発現、活性化、又は突然変異を検出するためのこのような、及び、他の、周知の手法が用いられ得る。
【０４２１】
また、ｒａｆ、ｒａｓ及びＥＧＦＲ等のタンパク質の異常濃度は、標準的な酵素アッセイを用いて測定され得、例えばｒａｆについては本明細書に記載されているアッセイを用いて測定され得る。
【０４２２】
ＦＧＦＲ、Ｔｉｅ、ＶＥＧＦＲ又はＥｐｈキナーゼ（特にはイソフォームも含めたＶＥＧＦＲ）の過剰発現又は活性化を測定するための代わりの方法には、微小血管密度を測定することが含まれる。これは、例えば、Orre and Rogers, 1999, Int. J. Cancer, Vol. 84(2), pp. 101-108、によって報告されている方法を用いて、測定され得る。アッセイ方法には、マーカーを用いることも含まれ；例えば、ＶＥＧＦＲのケースでは、マーカーとしては、ＣＤ３１、ＣＤ３４及びＣＤ１０５が挙げられる（Mineo et al., 2004, J. Clin. Pathol., Vol. 57(6), pp. 591-597）。
【０４２３】
治療
疾患又は障害を治療するという文脈で本明細書中に使われている、用語「治療」は、一般には、ヒトのであれ動物のであれ（例えば家畜動物用途での）、いくらかの所望治療効果が達成されている（例えば疾患又は障害の進行が阻害されている）、治療及び治療薬に関し、それには、進行の速度における低下、進行の速度の停止、疾患又は障害の症状の軽減、疾患又は障害の改善、及び疾患又は障害の治癒が含まれる。予防的な措置としての治療（すなわち、予防薬）も含まれる。例えば、疾患又は障害にまだ罹っていないが、疾患又は障害に罹るリスク状態にある患者による使用は、用語「治療」に含まれる。
【０４２４】
例えば、治療には、ガンを予防すること、ガンの発生確率を低下させること、ガンの症状を軽減させること他が含まれる。
【０４２５】
本明細書で使われている、用語「治療有効量」は、所望治療計画に従って投与された場合、合理的な効果／リスク比と釣り合った、いくらかの所望治療効果を生じさせるのに効果がある、化合物（又は物質）、化合物を含んでいる組成物又は投与形態物、の量に関する。
【０４２６】
組み合わせ治療薬
用語「治療」には、２つ又はそれ以上の治療又は治療薬が、例えば、順次に又は同時に組み合わせられる、組み合わせ治療及び治療薬が含まれる。例えば、本明細書に記載されている化合物は、例えば、他の薬剤、例えば、細胞傷害剤、抗ガン剤他と一緒に、組み合わせ治療薬中にも用いられ得る。治療及び治療薬の例としては、限定するものではないが、化学療法（例えば、薬物、抗体（例えば免疫療法においてのような）、プロドラッグ（例えば、光力学治療、ＧＤＥＰＴ、ＡＤＥＰＴ他においてのような）を含めた、活性薬剤を、投与すること）；手術；放射線治療；光力学治療；遺伝子治療；及び管理された食事療法；が挙げられる。
【０４２７】
例えば、細胞増殖又は生存あるいは分化を異なるメカニズムを経て調節する１種又はそれ以上の他の（例えば、１、２、３、４種の）薬剤又は治療薬による治療と、本明細書に記載されている化合物による治療を組み合わせる、つまりガン成長のいくつかの特性的な特徴を治療するのが、効果的であり得る。
【０４２８】
本発明の１つの態様は、以下に記載される、１種又はそれ以上のさらなる治療剤との組み合わせにある、本明細書に記載されている化合物に関する。
【０４２９】
本明細書に記載されている化合物と一緒に（並行してであれ又は異なる時間間隔でであれ）投与され得るさらなる治療剤の例としては、
（ａ）トポイソメラーゼＩ阻害薬；
（ｂ）代謝拮抗薬；
（ｃ）チューブリン標的剤；
（ｄ）ＤＮＡ結着剤及びトポイソメラーゼＩＩ阻害薬；
（ｅ）アルキル化剤；
（ｆ）モノクローナル抗体；
（ｇ）抗−ホルモン剤；
（ｈ）シグナル伝達阻害薬；
（ｉ）プロテアソーム阻害薬；
（ｊ）ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ；
（ｋ）サイトカイン及びレチノイド；
が挙げられる。
【０４３０】
その特定の組み合わせは医師の判断するところであるだろうし、医師は、その医師の広い一般知識及び当該医療従事者には知られている投薬計画を用いて、用量を選択するだろう。
【０４３１】
各薬剤（すなわち、本明細書に記載されている化合物、プラス、１種又はそれ以上の他の薬剤）は、同時に又は順次に投与され得るし、また、個々に異なる投与スケジュールで且つさまざまな経路を介して投与され得る。例えば、順次に投与される場合、各薬剤は、短い時間を置いた間隔で（例えば５〜１０分の時間で）又はより長い間隔で（例えば、１、２、３、４又はそれ以上の時間を離して、あるいは、必要な場合は、さらにより長い時間を離して）投与され得、その精確な投薬計画は、その治療剤の特性と釣り合ったものにする。
【０４３２】
各薬剤（すなわち、本明細書に記載されている化合物、プラス、１種又はそれ以上の他の薬剤）は、一緒にして、単一の投薬形態に製剤され得るし、あるいは別の形態としては、個々の薬剤は、別々に製剤され、場合によっては薬剤の使用についての説明書が入ったキットの形態で、一緒にして、提供され得る。
【０４３３】
他の使用
本明細書に記載されているＡＱ化合物は、細胞増殖他を阻害するための、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）機能を阻害する細胞培養添加物としても用いられ得る。
【０４３４】
本明細書に記載されているＡＱ化合物は、例えば、候補宿主が当該の化合物による治療から恩恵を受けそうであるかどうかを確定するために、インビトロアッセイの一部としても用いられ得る。
【０４３５】
本明細書に記載されているＡＱ化合物は、例えば、アッセイで、他の化合物、他のＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）機能阻害剤、他の抗増殖剤、他の抗−ガン剤他を同定するために、標準物質としても用いられ得る。
【０４３６】
キット
本発明の１つの態様は、（ａ）例えば、好ましくは適する収容器に入れて及び／又は適する包装がされて提供される、本明細書に記載されているＡＱ化合物（又は本明細書に記載されているＡＱ化合物を含んでいる組成物）；及び（ｂ）使用についての説明書、例えば、化合物又は組成物をどのようにして投与するかについての書面による説明書；を含んでいるキットに関する。
【０４３７】
書面による説明書は、その活性成分が適する措置である適応症、のリストも含み得る。
【０４３８】
投与の経路
ＡＱ化合物又はＡＱ化合物を含んでいる医薬組成物は、全身的／周辺的であれ局所的（すなわち、所望作用部位のところで）であれ、いずれの都合のよい投与の経路によっても対象に投与され得る。
【０４３９】
投与の経路としては、限定するものではないが、経口（例えば摂食により）；経頬；舌下；経皮（例えば、パッチ、プラスター、他によるものも含めて）；経粘膜（例えば、パッチ、プラスター、他によるものも含めて）；鼻内（例えば鼻内スプレーによるもの）；眼内（例えば点眼液によるもの）；肺内（例えば、（例えばエアロゾル、を介した、例えば口又は鼻、を通した）吸入又は吹き込み療法によるもの）；直腸（例えば坐剤又は浣腸によるもの）；膣内（例えばペッサリーによるもの）；非経口、例えば、注射によるもので、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、鞘内、髄内、包膜内、包膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、及び胸骨内が挙げられ；デポー又はレザバーの埋め込みによるもので、例えば、皮下的又は筋肉内的；が挙げられる。
【０４４０】
対象／患者
対象／患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋動物（例えばカンガルー、ウォンバット）、齧歯類動物（例えばモルモット、ハムスター、ネズミ、マウス）、ネズミ類動物（例えばマウス）、兎目動物（例えばウサギ）、鳥類動物（例えば鳥）、イヌ類動物（例えば犬）、ネコ科動物（例えば猫）、ウマ科動物（例えば馬）、ブタ科動物（例えば豚）、ヒツジ科動物（例えば羊）、ウシ科動物（例えば牛）、霊長類動物、サル科動物（例えば猿又は類人猿）、猿（例えばマーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えばゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、又は人間であり得る。
【０４４１】
さらに、対象／患者は、その発達のいずれの形態にあってもよい（例えば胎児）。
【０４４２】
好ましい一実施形態では、対象／患者は、ヒトである。
【０４４３】
製剤
ＡＱ化合物が単独で投与されるということもあり得るが、限定するものではないが、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、補佐剤、増量剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、安定化剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤を含めた、当業者には周知の１種又はそれ以上の他の薬学的に許容される成分と一緒に、本明細書に記載されている、少なくとも１種のＡＱ化合物、を含んでいる医薬製剤（例えば、組成物、調製物、医薬）としてそれを提供するのが好ましい。製剤は、さらに、他の活性薬剤（例えば他の治療用薬剤又は予防用薬剤）を含み得る。
【０４４４】
つまり、本発明は、先に定義した医薬組成物、及び、本明細書に記載されている、少なくとも１種のＡＱ化合物を、当業者には周知の１種又はそれ以上の他の薬学的に許容される成分、例えば、担体、希釈剤、賦形剤、他と一緒に混合することを含む、医薬組成物の製造方法、をさらに提供する。個別の単位体（例えば、タブレット、他）として製剤される場合は、各単位体は、化合物の所定量（用量）を含有している。
【０４４５】
本明細書で使われている、用語「薬学的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内で、合理的な効果／リスク比と釣り合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、あるいは他の問題又は合併症なしに、当該の対象（例えばヒト）の組織と接触して用いられるのに適している、化合物、成分、材料、組成物、投薬形態物、他に関する。それぞれの担体、希釈剤、賦形剤、他も、その製剤の他の成分と適合するものであるという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【０４４６】
適する担体、希釈剤、賦形剤、他は、標準的な薬学の教科書、例えば、RemingtonのPharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990；及びHandbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, 2005；に見出され得る。
【０４４７】
製剤は、製薬の技術分野でよく知られているいずれの方法によっても調製され得る。そのような方法には、化合物と、１種又はそれ以上の補助的な成分から構成されている担体とを会合にもって行く工程が含まれる。一般には、製剤は、化合物と担体（例えば、液体担体、微細粉砕固体担体、他）とを均一、緊密に組み合わせ、次いで、必要であれば、その製造物を成形することによって調製される。
【０４４８】
製剤は、急速又は遅速放出；瞬時、遅延、定期、又は持続放出；あるいはこれらの組み合わせ；を提供するよう、調製され得る。
【０４４９】
製剤は、好適には、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、エマルジョン（例えば、水中油型、油中水型）、エリキリル、シロップ、舐剤、マウスウォッシュ、トローチ、タブレット（例えば、コートされたタブレットを含めて）、顆粒、粉末、ロゼンジ、ドロップ、カプセル（例えばハードゼラチンカプセル及びソフトゼラチンカプセルを含めて）、カシェ、ピル、アンプル、ボーラス、坐剤、ペッサリー、チンキ、ジェル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、オイル、フォーム、スプレー、ミスト、又はエアロゾルの形態にあり得る。
【０４５０】
製剤は、好適には、１種又はそれ以上の化合物、及び、場合により、例えば、浸透促進剤、透過促進剤、及び吸収促進剤を含めた、１種又はそれ以上の他の薬学的に許容される成分が含浸された、パッチ、接着性プラスター、絆創膏、ドレッシング等として提供され得る。製剤は、また、デポー又はレザバーの形態でも好適に提供され得る。
【０４５１】
本化合物は、１種又はそれ以上の他の薬学的に許容される成分に溶解、懸濁、又はそれと混和され得る。本化合物は、例えば、血液成分あるいは１つ又はそれ以上の器官に化合物を標的するよう設計されたリポソーム又は他の微粒子状物質中に入れて、提供され得る。
【０４５２】
経口投与（例えば摂食による）に適している製剤としては、液剤、溶液剤（例えば、水性、非水性）、懸濁液剤（例えば、水性、非水性）、エマルジョン剤（例えば、水中油型、油中水型）、エリキリル剤、シロップ剤、舐剤、タブレット剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤、カシェ剤、ピル剤、アンプル剤、ボーラス剤が挙げられる。
【０４５３】
経頬投与に適している製剤としては、マウスウォッシュ剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、並びにパッチ、接着性プラスター、デポー、及びレザバーが挙げられる。ロゼンジ剤は、典型的には、本化合物を、香味が付けられた基剤（通常は、スクロース、アカシア又はトラガカント）中に含んでいる。トローチ剤は、典型的には、本化合物を、不活性マトリックス（例えば、ゼラチン、グリセリン、あるいはスクロース及びアカシア）中に含んでいる。マウスウォッシュ剤は、典型的には、本化合物を、適する液体担体中に含んでいる。
【０４５４】
舌下投与に適している製剤としては、タブレット剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル剤、及びピル剤が挙げられる。
【０４５５】
経口経粘膜投与に適している製剤としては、液剤、溶液剤（例えば、水性、非水性）、懸濁液剤（例えば、水性、非水性）、エマルジョン剤（例えば、水中油型、油中水型）、マウスウォッシュ剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、並びにパッチ、接着性プラスター、デポー、及びレザバー、が挙げられる。
【０４５６】
非経口経粘膜投与に適している製剤としては、液剤、溶液剤（例えば、水性、非水性）、懸濁液剤（例えば、水性、非水性）、エマルジョン剤（例えば、水中油型、油中水型）、坐剤、ペッサリー剤、ジェル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、オイル剤、並びにパッチ、接着性プラスター、デポー、及びレザバー、が挙げられる。
【０４５７】
経皮投与に適している製剤としては、ジェル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、及びオイル剤、並びにパッチ、接着性プラスター、絆創膏、ドレッシング、デポー、及びレザバー、が挙げられる。
【０４５８】
タブレットは、通常の方法で、例えば、場合により１種又はそれ以上の補助的な成分と一緒に、圧縮又は成型することで製造され得る。圧縮タブレットは、粉末又は顆粒のような易流動性の形態にある本化合物を、場合により１種又はそれ以上の結着剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤又は希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋されたポビドン、架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース）；表面活性又は分散又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；防腐剤（例えば、メチルｐ−ヒドロキシベンゾアート、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、ソルビン酸）；香味剤、香味増強剤、及び甘味剤；と混合して、適する機械で、圧縮することによって調製され得る。成型タブレットは、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末にされた本化合物の混合物を適する機械で成型することで製造され得る。タブレットは、場合によっては、コートされ得る又は刻み目を入れられ得、例えば、所望の放出プロファイルをもたらすように、さまざまな割合にあるヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、タブレット中の化合物の遅延又は制御放出をもたらすように、製剤され得る。タブレットには、場合によっては、例えば、放出に影響を与えるためのコーティング、例えば、胃以外の消化管の部分で放出をもたらすための腸溶性コーティングが、施され得る。
【０４５９】
軟膏剤は、典型的には、本化合物と、パラフィン系又は水混和性の軟膏基剤とから調製される。
【０４６０】
クリーム剤は、典型的には、本化合物と、水中油型クリーム基剤とから調製される。望ましいなら、クリーム基剤の水性相には、例えば少なくとも約３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、２個又はそれ以上のヒドロキシル基を有しているアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、及びポリエチレングリコール、並びにこれらの混合物、が含まれ得る。この局所用製剤には、望ましくは、皮膚又は他の冒された部分を通っての化合物の吸収又は浸透を促進させる化合物が含まれ得る。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド並びに関連の類似化合物が挙げられる。
【０４６１】
エマルジョン剤は、典型的には、本化合物と、油性相とから調製されるが、この油性相には、場合によっては、乳化剤（又はｅｍｕｌｇｅｎｔとも呼ばれる）が含まれ得るか、又は、この油性相は、少なくとも１種の乳化剤と、脂又は油もしくは脂及び油の両者との混合物を含み得る。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として働く脂肪親和性乳化剤と一緒に含まれている。また、油及び脂のいずれもが含まれているのが好ましい。一緒だと、安定化剤の有無に拘らず乳化剤は、いわゆる乳化性ワックスを作り出し、そしてこの乳化性ワックスは、油及び／又は脂と一緒に、いわゆる乳化性軟膏基剤を作り出し、これが、クリーム製剤の油性分散相を形成する。
【０４６２】
適するｅｍｕｌｇｅｎｔ及びエマルジョン安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアラート及びラウリル硫酸ナトリウム、が挙げられる。医薬エマルジョン製剤中に用いられている可能性が高いたいていの油中における本化合物の溶解度は非常に低くあり得るので、製剤に適している油又は脂の選択は、所望の化粧品特性が達成されるかどうかに基づいたものとなる。つまり、クリーム剤は、好ましくは、チューブ又は他の収容器からの漏れを避けるために適する粘稠度を有した、グリース様でない、汚れを付けない、洗うことができる製品とすべきである。直鎖又は分枝鎖、モノ又はジ塩基性のアルキルエステル、例えば、ジ−イソアジパート、イソセチルステアラート、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリスタート、デシルオレアート、イソプロピルパルミタート、ブチルステアラート、２−エチルヘキシルパルミタート、又は、Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られる分枝鎖エステル同士のブレンドが用いられ得、最後の３つが、好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独又は組み合わせで用いられ得る。別の形態としては、高融点脂質、例えば、ワセリン及び／又は液状パラフィンあるいは他のミネラルオイル類が、用いられ得る。
【０４６３】
鼻内投与に適している、担体が液体である製剤としては、例えば、鼻内スプレー剤、点鼻剤、が挙げられ、また、ネブライザーによるエアロゾル投与では、化合物の水性又は油性溶液剤が挙げられる。
【０４６４】
鼻内投与に適している、担体が固体である製剤としては、例えば、鼻で吸い込みが行われる方式で投与される、すなわち、鼻の下近くに保持された粉末の収容器から鼻腔を通して急速に吸入することによって投与される、粒子サイズが、例えば、約２０〜約５００ミクロンの範囲内にある粗い粉末として提供されているものが、挙げられる。
【０４６５】
肺内投与（例えば吸入又は吹き入れ療法による）に適している製剤としては、適する推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は、他の適するガスを用いた、加圧パックから放出されるエアロゾルスプレー剤として提供されているものが挙げられる。
【０４６６】
眼内投与に適している製剤としては、本化合物が、適する担体（特には本化合物の水性溶媒）に溶解又は懸濁されている点眼剤が挙げられる。
【０４６７】
直腸投与に適している製剤は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂、半液体又は液体ポリオールを含んでいる、例えば、カカオ脂又はサリチラートを含んでいる、適する基剤での坐剤として；あるいは浣腸による措置用の溶液剤又は懸濁液剤として；提供され得る。
【０４６８】
膣内投与に適している製剤は、本化合物に加えて、当技術分野で適切であると知られている担体を含有している、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ジェル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー製剤として、提供され得る。
【０４６９】
非経口投与（例えば注射による）に適している製剤としては、本化合物が、溶解、懸濁、又はそうでなければ包含（例えばリポソーム又は他の微粒子状物質中に）されている、水性又は非水性、等張性、パイロジェンを含まない、滅菌の、液剤（例えば、溶液剤、懸濁液剤）が挙げられる。そのような液剤は、さらに、他の薬学的に許容される成分、例えば抗酸化剤、緩衝剤、防腐剤、安定化剤、静菌剤、懸濁化剤、増粘剤、及び、製剤を対象の受容者の血液（又は他の適切な体液）と等張にする溶質、を含有し得る。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等が挙げられる。等張性の製剤中に用いるのに適している等張性の担体の例としては、Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（リンゲル液）、又はＬａｃｔａｔｅｄ  Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、が挙げられる。典型的には、液剤中の本化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ（例えば約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍｌ）である。製剤は、単位−用量又は複数−用量の密封容器、例えば、アンプル、バイアル、中に入れて提供され得、そして、使用直前に、滅菌液体担体（例えば注射用の水）を加えることのみを必要とする、凍結乾燥された（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ）状態で、保存され得る。即席の注射溶液剤及び懸濁液剤は、滅菌の粉末剤、顆粒剤、及びタブレット剤から、調製され得る。
【０４７０】
用量
当業者なら、ＡＱ化合物、またＡＱ化合物を含んでいる組成物、の適切な用量は、患者から患者で、変わり得るものであることは解るだろう。最適な用量を決定することには、一般には、あらゆるリスク又は有害な副作用に対して、治療薬の効果のレベルをバランスさせることが含まれるものである。選択される用量レベルは、限定するものではないが、その特定のＡＱ化合物の活性、投与の経路、投与の回数、ＡＱ化合物の排泄の速度、治療の期間、組み合わせで用いられている他の薬物、化合物、及び／又は材料、疾患又は障害の重症度、並びに患者の種、性、年齢、体重、状態、一般健康、及びこれまでの病歴を含めたさまざまな要因に左右されるものである。ＡＱ化合物の量及び投与の経路は、最終的には、医師、獣医、又は臨床医の判断するところであるが、一般には、用量は、所望の効果を、実質的に危険な又は有害な副作用を引き起こすことなしに達成する、作用の部位での局所濃度、を達成するように選択されるものである。
【０４７１】
投与は、治療の過程を通して、１投与量で、連続的に又は間欠的に（例えば適切な間隔で分割された投与量で）行われ得る。投与の最も効果的な方法及び投与の用量を決定する方法は当業者には周知であり、治療に用いられる製剤、治療の目的、治療されている標的細胞、さらには治療されている対象により、変わるものである。１回投与また複数回投与も、治療を行っている医師、獣医、又は臨床医によって選択される投与量濃度及び方式で行われ得る。
【０４７２】
一般には、ＡＱ化合物の１日当たりの適する投与量は、対象の体重１キログラム当たり約１００μｇ〜約２５０ｍｇ（より典型的には約１００μｇ〜約２５ｍｇ）の範囲内にある。化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグ等である場合は、投与される量は、親化合物を基準にして計算されるので、用いられるべき実際の量は、比例して、増大する。
【実施例】
【０４７３】
以下の実施例は、本発明を説明するためだけに提供されるものであって、本明細書に記載されている、発明の範囲を、限定しようとするものではない。
【０４７４】
化学合成
本発明の化合物の化学合成についてのいくつかの方法が本明細書に記載されている。これらの及び／又は他の公知の方法は、本発明の範囲内にあるさらなる化合物の合成を容易にするために、公知の手法で、改変及び／又は適応され得る。
【０４７５】
本明細書に記載されている化合物の調製に有用な、一般実験方法と手順についての説明は、Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5th Edition, 1989, (Editors: Furniss, B. S., Hannaford, A. J., Smith, P. W. G., Tatchell, A. R.) (published by Longmann, UK)、に提供されている。
【０４７６】
特に、ピリジン化合物の合成方法は、Heterocyclic Chemistry, 3rd Edition, 1998, Joule, J.A, Mills, R. and Smith, G.F. (published by Chapman & Hall, UK)、に記載されている。
【０４７７】
本明細書に記載されている化合物は、キーとなる中間体（２）を経て調製され得る。この中間体は、市販の出発物質、２−アミノ−３−ニトロ−４−クロロピリジン（１）、及び、置換されていてもよいアミノ−ヒドロキシ−キノリン又はアミノ−ヒドロキシ−イソキノリンから調製され得る。化合物（２）はこのあとアミノ基のところが選択的に保護されて（例えばＢＯＣカルバマート又はトリフルオロアセトアミドとして）、中間体（３）を生じる。中間体（３）は、直接、２−アミノ−３−ニトロ−４−クロロピリジン（１）、及びＮ−ＢＯＣ−保護アミノ−ヒドロキシ−キノリン又はアミノ−ヒドロキシ−イソキノリンからも得られ得る。保護された中間体（３）のニトロ基は、Ｐｄ／Ｃ及びギ酸アンモニウム又は水素で、又はＮｉＣｌ２及びＮａＢＨ４で、アミノ基に還元されて、ジアミノ中間体（４）が得られ得る。以下の表１に示されているアミノ−ヒドロキシ−キノリン又は−イソキノリンのいずれを用いても同じ方法が適用され得る。中間体（４）は、ホスゲン又はトリホスゲンを用いて環化されて、ピリドイミダゾロン（５）が得られ得る。（５）の脱保護によりキーとなる共通の中間体（６）が得られる。そのような方法の１例が、以下のスキームに、５−ヒドロキシ−８−アミノキノリンを用いて、図説されている。
【０４７８】
スキーム１
【化３９】
2011518819.tif 000051
【表３】
2011518819.tif 000052
2011518819.tif 000053
【０４７９】
表１（上記）に示されている各出発物質は、例えば、次のスキームに示すようにして調製され得る１−アミノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン、及び、例えばその次のスキームに示すようにして調製され得る１−ヒドロキシ−４−アミノ−イソキノリンを除いて、すべて市販されている。
【０４８０】
スキーム２Ａ
【化４０】
2011518819.tif 000054
【０４８１】
スキーム２Ｂ
【化４１】
2011518819.tif 000055
【０４８２】
以下の方法及びスキームは、置換されていないキノリニル／イソキノリニル基を用いて、図説されているが、これらの方法は、置換されたキノリニル／イソキノリニル基を有する化合物の調製にも適していることは理解されるべきである。
【０４８３】
ジアミノ中間体（４）の二環式系への環化が、スキーム３に、８−アミノ−５−ヒドロキシキノリンに対して、例示されている。同じような方法が、上記表１に記載されている他のキノリン及びイソキノリンで、用いられ得る。中間体（４）は、ホスゲン又はトリホスゲンを用いて、ピリドイミダゾロン（５）に環化され得る。（５）の脱保護によりキーとなる共通の中間体（６）が得られる。そのような方法の１例が以下のスキームに５−ヒドロキシ−８−アミノキノリンを用いて図説されている。ピリドピラジノンは、中間体（４）から、エチルグリオキシラート、エチルピルバート又は類似のα−ケトエステルと反応させることにより、得られ得る。異性体（７）及び（８）は、いずれも、（４）をエチルグリオキサラートと反応させることにより、得られ得る。保護基（ＰＧ）をＴＦＡもしくは四ブチルアンモニウム  フルオリド（ＴＢＡＦ）（Ｂｏｃ保護基に対して）又はアンモニア（トリフルオロアセトアミドに対して）で脱保護することにより共通の中間体（９）又は（１０）が生成される。同様に、２つの異性体、（１３）及び（１４）、が、（４）をエチルピルバートと反応させ、そのあと脱保護することにより、得られ得る。アミノ−ピリドピラジノン（１７）及び（１８）は、中間体（４）から、エチル２−エトキシ−２−イミノアセタートと反応させ、脱保護することにより、得られ得る。２つの異性体の比は選択される溶媒によって影響されるので、一方が選択的に得られ得る。ピリドピラジン（２０）は、中間体（４）から、グリオキサール又は１，４−ジオキサン−２，３−ジオールと反応させ、そのあと脱保護することにより、得られ得る。ピリドピラジン−ジオン（２２）は、中間体（４）から、ジエチルオキサラート又はオキサリルクロリドと反応させ、そのあと脱保護することにより、得られ得る。
【０４８４】
スキーム３
【化４２】
2011518819.tif 000056
2011518819.tif 000057
2011518819.tif 000058
【０４８５】
置換されたピリドピラジン（２７）及び（２８）は中間体（７）及び（８）から得られ得る。ピラジノンのカルボニル基をＰＰｈ３及びＮ−クロロスクシンイミドで変換するとクロロピラジン中間体（２３）又は（２４）が得られるので、そのあとクロロ基をアンモニア、一級又は二級アミン、アルコール及びチオールで置換するとアミン、エーテル及びチオエーテル（２５）又は（２６）が得られ得る。脱保護により共通の中間体（２７）又は（２８）が得られる。例えば、以下のスキームを、参照されたい。
【０４８６】
スキーム４
【化４３】
2011518819.tif 000059
【０４８７】
もう１つの経路では、キーとなる中間体（３２）は、中間体（４）から出発して調製される。ピリジン上のより求核性の３−アミノ基を選択的にカルバマートに変換し、ＢＯＣ基を脱保護し、そうしてそのカルバマートをアルキル化する。塩基性条件下での閉環によりイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンが得られる。
【０４８８】
例えば、中間体（４）をエチルカルバマート（２９）に変換し、ＢＯＣ基をＴＦＡで除去すると（３０）が得られる。酸性カルバマートプロトンをＮａＨで脱プロトンするとＮ−３上にアニオンが生じ、これをアルキル化すると中間体（３１）が得られる。中間体（３１）は塩基の存在下で共通の中間体（３２）に環化される。そのような方法の１例が以下のスキームに図説されている。
【０４８９】
スキーム５
【化４４】
2011518819.tif 000060
【０４９０】
もう１つの経路では、Ｎ−２位（ピリジン環に関して）のところが置換された化合物が、出発物質のアミノ基のアルキル化により、得られ得る。
【０４９１】
例えば、２−アミノ−３−ニトロ−４−クロロピリジン（１）をアミノ基のところでＢｏｃ保護し、ＭｅＩ及びＮａＨでメチル化し、Ｂｏｃ保護を除去すると（３３）が得られる。先のスキーム１に記載されていると同じ方法を用いて、中間体（３３）を、中間体１と同じように用いると、共通の中間体（３４）が得られ得る。そのような方法の１例が以下のスキームに図説されている。
【０４９２】
スキーム６
【化４５】
2011518819.tif 000061
【０４９３】
もう１つの経路では、もう１つのキーとなる中間体が、市販の試薬３−ヒドロキシ−４−クロロ−ピリジンから調製される。試薬をニトロ化し、ヒドロキシル基をベンジルエーテルとして保護し、そうしてクロロ基をＢＯＣ保護ヒドロキシル−アミノ−キノリン／イソキノリンで置き換える。ベンジル基をニトロ官能の還元と同時に除去する。この後、環を、トリホスゲン、ホスゲン又はカルボニルジイミダゾールを用いて閉じ、そうして最初のアミノ基を脱保護して、所望の中間体ピリドイミダゾロンを得る。
【０４９４】
例えば、３−ヒドロキシ−４−クロロピリジン（３５）を、選択的に、その２位においてニトロ化し、そのあとそのフェノールをＢｎエーテルとして保護して（３７）を得る。４−クロロを８−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−５−ヒドロキシキノリンで置き換えて（３８）を得る。この中間体を、この後、ベンジル保護の除去と同時に、還元して、ニトロ基をアミノに変換させて、（３９）を生じさせる。トリホスゲンで閉環し、そのあとＴＦＡで脱保護すると共通の中間体（４１）が得られる。例えば、以下のスキームを、参照されたい。
【０４９５】
スキーム７
【化４６】
2011518819.tif 000062
2011518819.tif 000063
【０４９６】
キーとなる中間体（６）、（９）、（１０）、（１３）、（１４）、（１７）、（１８）、（２０）、（２２）、（２７）、（２８）、（３２）、（３４）、及び（４１）は、この後、各種のリンカー基、Ｌ、及び、各種の末端基、Ａ、を有するさまざまな化合物を調製するのに用いられ得る。このことは、以下に、中間体（６）で、例示されているが、これは、上記に示されているキーとなる各中間体のいずれにも適用可能である。
【０４９７】
例えば、中間体（６）を、活性化されたカルボン酸又は酸塩化物と反応させるとアミド（ＮＨＣＯ）が得られ得；活性化されたチオ酢酸と反応させるとチオアミド（ＮＨＣＳ）が得られ得；イソシアナートと反応させると尿素（ＮＨＣＯＮＨ）が得られ得；活性化されたカルバマートと反応させると尿素（ＮＨＣＯＮＨ）が得られ得；イソチオシアナートと反応させるとチオ尿素（ＮＨＣＳＮＨ）が得られ得；塩化スルホニルと反応させるとスルホンアミド（ＳＯ２ＮＨ）が得られ得；活性化されたスルファモイル誘導体と反応させるとスルファミド（ＮＨＳＯ２ＮＨ）が得られ得；ハロ酢酸アミドと反応させるとグリシンアミド（ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ）が得られ得る。
【０４９８】
そのような方法の例が、以下のスキームに、キノリン基のうちの１つで、例示されている。先の表１に記載されているキノリン及びイソキノリン環、及び、中間体（９）、（１０）、（１３）、（１４）、（１７）、（１８）、（２０）、（２２）、（２７）、（２８）、（３２）、（３４）、及び（４１）におけるものと同じ二環式環を有する共通の中間体の他の例のすべても、同じ方法で、用いられ得ることは理解されるべきである。
【０４９９】
スキーム８
【化４７】
2011518819.tif 000064
2011518819.tif 000065
【０５００】
もう１つの経路では、キーとなる中間体（２）は、上記スキーム８に記載されている方法を用いて、最初に、尿素、チオ尿素、アミド、チオアミド、スルホンアミド、又はスルファミドに変換されて、そのあと先のスキーム３に記載されている二環式系のいずれかに変換される。以下のスキームにこの経路が尿素リンカー（Ｌ）、８−アミノ−５−ヒドロキシキノリン、及びイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン二環式系に対して例示されている。スキーム８に示されているリンカーＬ、先の表１に示されているキノリン／イソキノリン、及びスキーム３に記載されている二環式系は、いずれも、置換されていてもよい。例えば、（２）をイソシアナートと反応させると尿素（４２）が生成される。ニトロ基を還元し、そのあと（４３）をイミダゾロンに環化させると最終生成物（４４）が得られる。そのような方法の１例が以下のスキームに図説されている。
【０５０１】
スキーム９
【化４８】
2011518819.tif 000066
【０５０２】
もう１つの経路では、ヒドロキシル−アミノキノリン又はヒドロキシル−アミノイソキノリン（先の表１に示されている）を、最初に、先に説明した方法を用いて、尿素、チオ尿素、アミド、チオアミド、スルホンアミド、又はスルファミドに変換して、そのあと２−アミノ−３−ニトロ−４−クロロピリジン（１）と反応させると、中間体（４２）が生成される。この中間体を、この後、例えば、先のスキーム８に記載されている、還元及び環化によって、目標化合物に変換させる。例えば、８−アミノ−５−ヒドロキシキノリンをイソシアナートと反応させると尿素（４５）が生成される。そのヒドロキシル基を２−アミノ−３−ニトロ−４−クロロピリジン（１）と反応させると中間体（４２）が生じる。ニトロ基を還元すると中間体（４３）が得られ、そのあとイミダゾロンに環化させると目標化合物（４４）が得られる。そのような方法の１例が以下のスキームに図説されている。別法としては、先のスキーム８に示されている各リンカー基は、また先の表１に示されている各キノリン又はイソキノリンは、また先のスキーム３に記載されている各二環式系は、いずれも、単独でも、組み合わせでも、用いられ得る。
【０５０３】
スキーム１０
【化４９】
2011518819.tif 000067
2011518819.tif 000068
【０５０４】
化学合成
反応用の出発物質、試薬及び溶媒はすべて試薬等級であり、購入されたときと同じで用いた。クロマトグラフィー溶媒は、ＨＰＬＣ等級であり、さらに精製することなく用いた。反応は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ−２５４薄層プレートを用いる薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析により、追跡された。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０１５〜０．０４０ｍｍ）上で、又は、使い捨て式Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ  ａｎｄ  Ｓｉ  ＩＩシリカゲルカラム中で行われた。分取ＴＬＣは、Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ［８０９  ０２３］プレ−コート済みＴＬＣプレートＩＬ  Ｇ−２５  ＵＶ２５４、又は、Ａｎａｌｔｅｃｈ［２０１５］プレ−コート済み分取ＴＬＣプレート、で行われた（ＵＶ２５４で２０００μｍ）。ＬＣＭＳ分析は、Ｓｕｐｅｌｃｏ製Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ５μｍ、Ｃ１８、５０ｍｍ×４．６ｍｍ内径カラムが装着されたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ／Ｗａｔｅｒ’ｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５  ＨＰＬＣ装置で１ｍＬ／ｍｉｎの流動速度にある次の溶媒系：溶媒Ａ：メタノール；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／水；を用いて２２℃の温度で行われた。勾配は、０分から０．５分までは１０％Ａ／９０％Ｂで開始し、そのあと０．５分から６．５分までは１０％Ａ／９０％Ｂ→９０％Ａ／１０％Ｂで、１０分までは９０％Ａ／１０％Ｂで続けた。１０分から１０．５分までは勾配を元の１０％Ａ／９０％Ｂに戻し、この濃度を１２分まで続けた。ＵＶ検出は２５４ｎｍであり、イオン化はポジティブ又はネガティブ・イオン・エレクトロスプレーであった。分子量走査範囲は５０〜１０００である。サンプルはＤＭＳＯ又はメタノール中１ｍｇ／ｍＬとして供給され、３μＬがパーシャル・ループ・フィル（partial loop fill）で注入された。ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６中、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ５００ＭＨｚ分光計で記録された。
【０５０５】
（合成１）
４−（５−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−キノリニル−８−オキシ）−５−ニトロ−６−アミノ−ピリジン（３ａ）
【化５０】
2011518819.tif 000069
【０５０６】
３０ｍＬ  ＤＭＦ（乾燥）に溶解された４００ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）の５−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−８−ヒドロキシ−キノリンに、撹拌及びアルゴン雰囲気下で、３６０ｍｇ（３．２０ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫを加えた。３０分後、４００ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）２−アミノ−３−ニトロ−４−クロロピリジンを一度に加え、この反応混合物を８５℃（バス）で５時間加熱した。冷却させた後、２００ｍＬ  ＡｃＯＥｔを加え、この溶液を２×２００ｍＬブラインで抽出した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で蒸発させた。その残留物を、ＡｃＯＥｔで溶離するＩｓｏｌｕｔｅカラム（Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ  ＩＩ；５０ｇ、１７０ｍＬ）で精製した。表題の化合物を黄色の固形物：０．５３４ｇとして得た。収率：５８％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：1.51 (s, 9H, C(CH3)3), 5.65 (d, 1H, HPyr, J=5.6 Hz), 7.14 (s, 2H, NH2), 7.58-7.61 (m, 1H, HArom), 7.64 (d, 1H, HArom, J= 8.3 Hz), 7.74 (d, 1H, HArom, J= 8.3 Hz), 7.82 (d, 1H, HPyr), 8.53-8.55 (m, 1H, Harom), 8.84-8.86 (m, 1H, Harom), 9.51 (s, 1H, NH)；LC-MS, tR = 6.51 min, m/z：397.1 (M)+, C19H19N5O5の計算。
【０５０７】
（合成２）
４−（８−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−５−ニトロ−６−アミノ−ピリジン（３ｂ）
【化５１】
2011518819.tif 000070
【０５０８】
１．２ｇ（４．６１ｍｍｏｌ）８−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−５−ヒドロキシ−キノリンから出発し、（３ａ）に対して記載したと同じ手順を用いて、クロマトグラフィーによる精製の後、１．０４８ｇの表題の化合物を得た。収率：５７％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：1.54 (s, 9H, C(CH3)3), 5.89 (d, 1H, HPyr, J=5.6 Hz), 7.24 (s, 2H, NH2), 7.48 (d, 1H, J=8.4 Hz, HArom), 7.69-7.72 (m, 1H, HArom), 7.92 (d, 1H, HPyr), 8.28-8.32 (m, 2H, Harom), 8.96-8.97 (m, 2H, NH+ HArom)；LC-MS, tR = 8.39 min, m/z：397.1 (M)+, C19H19N5O5の計算。
【０５０９】
（合成３）
４−（５−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−キノリニル−８−オキシ）−５，６−ジアミノ−ピリジン（４ａ）
【化５２】
2011518819.tif 000071
【０５１０】
３００ｍＬ  ＡｃＯＥｔ：ＥｔＯＨ  １：１に溶解された２．５ｇ（６．２９ｍｍｏｌ）４−（５−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−キノリニル−８−オキシ）−５−ニトロ−６−アミノ−ピリジン（３ａ）を、４８０ｍｇ  Ｐｄ／Ｃ  １０％  触媒の存在下に室温で水素化した。１８時間後、触媒を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。このようにして得られた残留物を、溶離液としてＡｃＯＥｔ：ＥｔＯＨ  ９：１を用いるＩｓｏｌｕｔｅカラム（Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ  ＩＩ；５０ｇ／１７０ｍＬ）で精製した。溶媒を蒸発させた後、１．１２０ｇの表題の化合物を得た。収率：４９％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：1.50 (s, 9H, C(CH3)3), 4.48 (s, 2H, NH2), 5.51 (s, 2H, NH2), 5.78 (d, 1H, HPyr, J=5.7 Hz), 7.15 (m, 1H, J= 5.6 Hz, HArom), 7.31 (d, 1H, HArom, J= 8.3 Hz), 7.58 (m, 2H, HPyr+HArom), 8.45 (m, 1H, HArom), 8.86-8.88 (m, 1H, Harom), 9.33 (s, 1H, NH)；LC-MS, tR = 3.89 min, m/z：367.1 (M)+, C19H21N5O3の計算。
【０５１１】
（合成４）
４−（８−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−５，６−ジアミノ−ピリジン（４ｂ）
【化５３】
2011518819.tif 000072
【０５１２】
水素化キューブとＰｄ／Ｃ  １０％カートリッジを用いて、２００ｍＬ  ＡｃＯＥｔ：ＥｔＯＨ  １：１に溶解された１．０３７ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）４−（８−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−５−ニトロ−６−アミノ−ピリジン（３ｂ）を水素化した。流量速度は１ｍＬ／ｍｉｎであった。溶媒を蒸発させた後、０．９４１ｇの表題の化合物を得た。収率：９８％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：1.53 (s, 9H, C(CH3)3), 4.60 (s, 2H, NH2), 5.65 (s, 2H, NH2), 5.92 (d, 1H, HPyr, J=5.7 Hz), 7.11 (d, 1H, J= 8.5 Hz, HArom), 7.19 (d, 1H, HPyr, J= 5.6 Hz), 7.67 (m, 1H, HArom), 8.19 (d, 1H, J= 8.5 Hz, HArom), 8.43 (m, 1H, Harom), 8.87 (s, 1H, NH), 8.94 (m, 1H, HArom)；LC-MS, tR = 5.02 min, m/z：367.1 (M)+, C19H21N5O3の計算。
【０５１３】
（合成５）
４−（５−アミノ−キノリニル−８−オキシ）−ピリジン−５，６−イミダゾロン（６ａ）
【化５４】
2011518819.tif 000073
【０５１４】
環化：１．０７１ｇ（２．９２ｍｍｏｌ）４ａ及び１．３７０ｍＬ（１６．９ｍｍｏｌ）ピリジンを、撹拌及びアルゴン雰囲気下で、５０ｍＬ  ＴＨＦ乾燥に溶解させた。この反応混合物を冷却させ（アイスバス）、０．８９３ｇ（３．０ｍｍｏｌ）トリホスゲン／２０ｍＬ乾燥ＴＨＦ溶液を１時間かけて滴下で加えた。反応混合物を室温まで到達させ、そのあとさらに１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、４〜５ｍＬアセトン、続いて５０ｍＬ  Ｈ２Ｏを加えた。沈殿物を濾過し、乾燥させ、５０ｍＬ乾燥ＴＨＦ＋１．３ｍＬピリジンに溶解させた。この溶液を２４時間還流させ、同じ後処理を繰り返した。０．７６９ｇの４−（５−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−キノリニル−８−オキシ）−ピリジン−５，６−イミダゾロン、５ａ、を得た。
【０５１５】
脱保護：０．７６９ｇの５ａを室温にて１５ｍＬ  ＴＦＡに溶解させ、２．５時間撹拌した。この溶液を真空下で蒸発させ、２×１０ｍＬ  ＡｃＯＥｔを加え、そうしてこの溶液をもう一度真空下で蒸発させた。この油状の残留物を２０ｍＬ  Ｈ２Ｏに溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ７．５〜８．０に調整した。その沈殿物を濾過し、洗浄（Ｈ２Ｏ）し、乾燥させ、０．５２０ｇの表題の化合物を得た。収率：６１％（２ステップで）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：5.89 (d, 1H, HPyr, J=5.7 Hz), 6.04 (s, 2H, NH2), 6.72 (d, 1H, J= 8.2 Hz, HArom), 7.37 (d, 1H, HArom, J= 8.2 Hz), 7.41-7.44 (m, 1H, HArom), 7.54 (d, 1H, HPyr), 8.58 (m, 1H, HArom), 8.70 (m, 1H, Harom), 11.18 (s, 1H, NH), 11.21 (s, 1H, NH)；LC-MS, tR = 2.63 min, m/z：293.1 (M)+, C15H11N5O2の計算。
【０５１６】
（合成６）
４−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−５，６−イミダゾロン（６ｂ）
【化５５】
2011518819.tif 000074
【０５１７】
環化：３７０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）４ｂ及び０．４７０ｍＬ（５．８５ｍｍｏｌ）ピリジンを、撹拌及びアルゴン雰囲気下で、２０ｍＬ  ＴＨＦ乾燥に溶解させた。この反応混合物を冷却させ（アイスバス）、３００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）トリホスゲン／５ｍＬ乾燥ＴＨＦ溶液を１時間かけて滴下で加えた。反応混合物を室温まで到達させ、そのあとさらに１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、４ｍＬアセトン、続いて５０ｍＬ  Ｈ２Ｏを加えた。沈殿物を濾過し、乾燥させ、２０ｍＬ乾燥ＴＨＦ＋０．５ｍＬピリジンに溶解させた。この溶液を２４時間還流させ、同じ後処理を繰り返した。３６８ｍｇの４−（８−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−５，６−イミダゾロン、５ｂ、を得た。
【０５１８】
脱保護：３００ｍｇの５ｂを室温にて１０ｍＬ  ＴＦＡに溶解させ、２．５時間撹拌した。この溶液を真空下で蒸発させ、２×１０ｍＬ  ＡｃＯＥｔを加え、そうしてこの溶液をもう一度真空下で蒸発させた。この油状の残留物を２０ｍＬ  Ｈ２Ｏに溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ７．５〜８．０に調整した。その沈殿物を濾過し、洗浄（Ｈ２Ｏ）し、乾燥させて、２７５ｍｇの表題の化合物を得た。収率：９４％（２ステップで）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：5.99 (s, 2H, NH2), 6.11 (d, 1H, HPyr, J=5.9 Hz), 6.87 (d, 1H, J= 8.2 Hz, HArom), 7.22 (d, 1H, HArom, J= 8.2 Hz), 7.49-7.51 (m, 1H, HArom), 7.64 (d, 1H, HPyr), 8.10 (d, 1H, J= 7.5 Hz, HArom), 8.79 (d, 1H, J= 1.8 Hz, Harom), 11.26 (s, 1H, NH), 11.31 (s, 1H, NH)。
【０５１９】
（合成７）
４−（８−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−５−Ｎ−カルバモイルエチル−６−アミノ−ピリジン（２９）
【化５６】
2011518819.tif 000075
【０５２０】
２５ｍＬ  ＴＨＦ（極乾燥）中９００ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）４−（８−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−５，６−ジアミノ−ピリジン、４ｂ、及び２．８ｍＬピリジン含有溶液に、撹拌下、アルゴン雰囲気下及び０℃下で、１．５２ｍＬエチルクロロホルマートを一度で加えた。３０分後、この反応混合物を室温まで到達させ、もう１８時間撹拌した。反応混合物を乾固まで蒸発させ、得られた固形物をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）とＮａ２ＣＯ３溶液（３０ｍＬ）とに分配させた。有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させた。その残留物を、をＩｓｏｌｕｔｅカラム（Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ  ＩＩ；５０ｇ／１７０ｍＬ）用いる、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８０５ｍｇの表題の化合物を得た。収率：７５％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：1.17 (t, 3H, J= 3.4 Hz, CH3), 1.54 (s, 9H, C(CH3)3), 4.04 (q, 2H, CH2), 5.71 (d, 1H, HPyr, J=5.7 Hz), 5.86 (s, 1H, HArom), 7.29 (d, 1H, J= 8.3 Hz, HArom), 7.62 (d, 1H, HPyr), 7.65-7.67 (m, 1H, HArom), 8.25 (d, 1H, J= 8.3 Hz, HArom), 8.40 (s, broad, 2H, 2xNH), 8.93 (d, 1H, J= 1.8 Hz, Harom)。
【０５２１】
（合成８）
４−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−５−Ｎ−カルバモイルエチル−６−アミノ−ピリジン（３０）
【化５７】
2011518819.tif 000076
【０５２２】
８５０ｍｇ  ４−（８−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−５−Ｎ−カルバモイルエチル−６−アミノ−ピリジン（１７）を１５ｍＬ  ＴＦＡに撹拌下室温で溶解させた。２．５時間後、この溶液を真空下で蒸発させ、２×１０ｍＬ  ＡｃＯＥｔを加え、溶液をもう一度真空下で蒸発させた。この油状の残留物を２０ｍＬ  Ｈ２Ｏに溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ７．５〜８．０に調整した。その沈殿物を濾過し、洗浄（Ｈ２Ｏ）し、乾燥させ、ＡｃＯＥｔから再結晶化させて、５００ｍｇの表題の化合物を得た。収率：７７％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：1.16 (t, 3H, J= 3.4 Hz, CH3), 4.04 (q, 2H, CH2), 5.60 (d, 1H, HPyr, J=5.7 Hz), 5.92 (s, 2H, NH2), 5.86 (s, 2H, NH2), 6.85 (d, 1H, J= 8.2 Hz, HArom), 7.08 (d, 1H, J= 8.2 Hz, HArom), 7.42-7.48 (m, 1H, HArom), 7.57 (d, 1H, HPyr), 8.25 (s, broad, 1H, NH), 8.77 (m, 1H, Harom)。
【０５２３】
（合成９）
４−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−５−Ｎ−カルバモイルエチル−Ｎ−メチル−６−アミノ−ピリジン（３１）
【化５８】
2011518819.tif 000077
【０５２４】
２０ｍＬ乾燥ＤＭＦ中４８５ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）４−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−５−Ｎ−カルバモイルエチル−６−アミノ−ピリジン（１８）含有溶液に、撹拌下、アルゴン下、０℃で、７８ｍｇ（１．９３ｍｍｏｌ）ＮａＨ／ミネラルオイル６０％を一度で加えた。この反応混合物を４０分間撹拌し、次いで１００μＬ（１．６１ｍｍｏｌ）メチルヨージドを一度で加えた。３０分後、この反応混合物を室温まで到達させ、もう１６時間撹拌した。終了時点に、反応混合物を１００ｍＬ  ＡｃＯＥｔで希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、４〜５ｍＬまで蒸発させて、沈殿物を黄色の固形物として得た。沈殿物をＡｃＯＥｔから再結晶化させた後、１４０ｍｇの表題の化合物を得た。収率：２７％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：1.15 (t, 3H, J= 3.4 Hz, CH3), 3.36 (s, 3H, CH3), 4.04 (q, 2H, CH2), 5.56 (d, 1H, HPyr, J=5.8 Hz), 5.95 (s, 2H, NH2), 5.99 (s, 1H, NH2), 6.20 (s, 1H, HArom), 7.07 (d, 1H, J= 8.3 Hz, HArom), 7.08 (d, 1H, J= 8.2 Hz, HArom), 7.48-7.51 (m, 1H, HArom), 7.58 (d, 1H, HPyr), 7.74 (s, 1H, HArom), 8.78 (m, 1H, Harom)。
【０５２５】
（合成１０）
４−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−５−Ｎ−メチル−６−イミダゾロン（３２）
【化５９】
2011518819.tif 000078
【０５２６】
１４０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の４−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−５−Ｎ−カルバモイルエチル−Ｎ−メチル−６−アミノ−ピリジン（１９）をマイクロ波試験管中５ｍＬのＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨ  １．０Ｍ溶液に懸濁させた。このサンプルを、撹拌下１００℃（１５０Ｗ）にある、マイクロ波オーブン中で６０分間加熱した。冷却させた後、反応混合物を真空下で蒸発させ、その残留物を２０ｍＬ  Ｈ２Ｏに溶解させ、ＡｃＯＨを加えてｐＨ５．５〜６．０にした。その沈殿物を濾過し、乾燥させて、９８ｍｇの表題の化合物を得た。収率：８０％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：3.60 (s, 3H, CH3), 5.98 (s, 2H, NH2), 6.13 (d, 1H, HPyr, J=5.7 Hz), 6.88 (d, 1H, J= 8.2 Hz, HArom), 7.21 (d, 1H, J= 8.2 Hz, HArom), 7.49-7.51 (m, 1H, HArom), 7.65 (d, 1H, HPyr), 8.22-8.24 (m, 1H, HArom), 8.80 (m, 1H, Harom), 11.4 (s, 1H, NH)。
【０５２７】
（合成１１）
４−（５−アミノ−キノリニル−８−オキシ）−ピリジン−５，６−Ｎ−メチル−イミダゾロン（３４）
【化６０】
2011518819.tif 000079
【０５２８】
環化：５００ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）４−（５−アミノ−キノリニル−８−オキシ）−５，６−Ｎ−メチル−ジアミノ−ピリジン及び６３０μＬ（１６．９ｍｍｏｌ）ピリジンを、撹拌下及びアルゴン雰囲気下で、２５ｍＬ  ＴＨＦ乾燥に溶解させた。この反応混合物を冷却（アイスバス）させ、４０１ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）トリホスゲン／１０ｍＬ乾燥ＴＨＦ溶液を１時間かけて滴下で加えた。反応混合物を真空下で蒸発させ、４〜５ｍＬアセトン、続いて５０ｍＬ  Ｈ２Ｏを加えた。その沈殿物を濾過し、乾燥させて、５１２ｍｇ（収率９６％）の４−（５−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−キノリニル−８−オキシ）−ピリジン−５，６−Ｎ−メチル−イミダゾロンを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：1.53 (s, 9H), 3.33 (s, 3H), 6.39 (d, 1H, J=5.9 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.67-7.7.69 (m, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.89-9.02 (m, 2H), 11.18 (s, 1H, NH), 11.54 (s, 1H, NH)。HRMS：(M+H)+ C21H21N5O4の計算 408.1666, 実測：408.1666。
【０５２９】
脱保護：４−（５−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−キノリニル−８−オキシ）−ピリジン−５，６−Ｎ−メチル−イミダゾロン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を８ｍＬ  ＴＢＡＦ／ＴＨＦ  １．０Ｍ溶液に溶解させ、そうして４８時間還流した。溶媒を真空下で蒸発させ、２０ｍＬ  Ｈ２Ｏを加え、その沈殿物を濾過し、乾燥させて、７１ｍｇの表題の化合物を得た。収率：９３％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：δ：3.32 (s, 3H), 5.99 (s, 2H, NH2), 6.17 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.47-7.7.51 (m, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 8.79-8.82 (m, 1H), 11.54 (s, 1H, NH), 11.54 (s, 1H, NH)。HRMS：(M+H)+ C16H14N5O2の計算 308.1142, 実測：308.1144。
【０５３０】
（合成１２）
５−（８−ＢＯＣ−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−［２，３］−３−メチルピラジン−２−オン（１１）
【化６１】
2011518819.tif 000080
【０５３１】
撹拌下及び還流にある１５ｍＬ  ＥｔＯＨに溶解された５００ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の４−（８−ＢＯＣ−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−５，６−ジアミノピリジンに、２４６μＬ（２．２２ｍｍｏｌ）のエチルピルバートを一度で加えた。この反応をさらに２時間続け、そうしてそのあと室温に到達させた。このようにして生成された固形物を濾過して、２３０ｍｇ（収率、４０％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 6.41 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.64-7.67 (m, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.96-8.98 (m, 1H), 8.99 (s, 1H, NH), 12.80 (s, 1H)。LC-MS, tR = 2.67 min, m/z：420.2 (M+H)+, C22H21N5O4の計算；HRMS：(M+H)+ C22H21N5O4の計算, 420.1666, 実測：420.1664。
【０５３２】
（合成１３）
５−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−［２，３］−３−メチルピラジン−２−オン（１３）
【化６２】
2011518819.tif 000081
【０５３３】
２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の４−（８−ＢＯＣ−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−５，６−ジアミノ  ピリジンを５ｍＬ  ＴＢＡＦに溶解させ、２４時間還流させた。溶媒を真空下で蒸発させ、１０ｍＬの水を加えた。表題化合物が、白色の固形物、１００ｍｇ（収率、６５％）、として沈殿した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (s, 3H), 6.04 (s, 2H, NH2), 6.27 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.46-7.48 (m, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.80 (m, 1H), 12.73 (s, 1H)。LC-MS, tR = 1.67 min, m/z：320 (M+H)+, C17H13N5O2の計算；HRMS：(M+H)+ C17H13N5O2の計算, 320.1142, 実測：320.1157。
【０５３４】
（合成１４）
４−［（５−アミノ−キノリニル−８−オキシ）カルボニルアミノ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）］−ピリジン−５，６−イミダゾロン（ＡＡ−００１）
【化６３】
2011518819.tif 000082
【０５３５】
５ｍＬのＴＨＦに溶解された４０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４−（５−アミノ−キノリニル−８−オキシ）−ピリジン−５，６−イミダゾロン、６ａ、に、撹拌下及び不活性雰囲気下で２４μＬ（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナートを加えた。この反応混合物を４０℃で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その固体残留物をＥｔ２Ｏで破砕し、濾過した。３３．４ｍｇ（収率、４８％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.01 (d, 1H, HPyr, J=5.9 Hz), 7.37-7.72 (m, 5H, HPyr + HArom), 8.11 (d, 1H, J=8.4 Hz, HArom), 8.64 (d, 1H, J=6.8 Hz, HArom), 8.67 (d, 1H, HArom, J= 7.2 Hz), 8.89 (d, 1H, J= 5.4 Hz, HArom), 9.34 (s, 1H, NHurea), 9.50 (s, 1H, NHurea), 11.26 (s, 1H, NH), 11.31 (s, 1H, NH)；LC-MS, tR = 4.71 min, m/z：498.1 (M)+, C23H14N6O3F4の計算。
【０５３６】
（合成１５）
４−［（８−オキシ−キノリニル−５−アミノ）カルボニルアミノ−（３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニル）］−ピリジン−５，６−イミダゾロン（ＡＡ−００２）
【化６４】
2011518819.tif 000083
【０５３７】
５ｍＬのＴＨＦに溶解された４０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４−（５−アミノ  キノリニル−８−オキシ）−ピリジン−５，６−イミダゾロン、６ａ、に、撹拌下及び不活性雰囲気下で３６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニルイソシアナートを加えた。この反応混合物を４０℃で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その固体残留物をＥｔ２Ｏで破砕し、濾過した。４９ｍｇ（収率、６８％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：6.02 (d, 1H, HPyr, J=5.9 Hz), 7.36-7.77 (m, 5H, HPyr + HArom), 7.97 (d, 1H, J=8.4 Hz, HArom), 8.16 (d, 1H, J=2.8 Hz, HArom), 8.55 (d, 1H, HArom, J= 7.2 Hz), 8.87 (d, 1H, J= 2.8 Hz, HArom), 9.09 (s, 1H, NHurea), 9.50 (s, 1H, NHurea), 11.26 (s, 1H, NH), 11.31 (s, 1H, NH)；LC-MS, tR = 4.89 min, m/z：515.1 (M)+, C23H14N6O3ClF3の計算。
【０５３８】
（合成１６）
４−［（８−オキシ−キノリニル−５−アミノ）カルボニル−メチル−（３−トリフルオロ  メチルオキシ−フェニル）］−ピリジン−５，６−イミダゾロン（ＡＡ−００３）
【化６５】
2011518819.tif 000084
【０５３９】
７ｍＬのジオキサン（乾燥）に溶解された５０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の４−（５−アミノ  キノリニル−８−オキシ）−ピリジン−５，６−イミダゾロン、６ａ、に、撹拌下及び不活性雰囲気下で９６μＬ（０．２０ｍｍｏｌ）の３−トリフルオロメチルオキシ−フェニル−メチレン−カルボニルクロリド及び１５０μＬトリエチルアミンを加えた。この反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物を５ｍＬ水で洗浄し、乾燥させ、Ｅｔ２Ｏで破砕し、濾過した。３９ｍｇ（収率、４６％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (s, 2H, CH2), 6.00 (d, 1H, HPyr, J=5.9 Hz), 7.25-7.81 (m, 8H, HPyr + HArom), 8.53 (d, 1H, HArom, J= 8.3 Hz), 8.86 (d, 1H, J= 2.8 Hz, HArom), 10.41 (s, 1H, NHamide), 11.31 (s, 1H, NH), 11.36 (s, 1H, NH)；LC-MS, tR = 4.32 min, m/z：479.1 (M)+, C24H16N5O4F3の計算；HRMS：(M+H)+ C24H17N5O4F3の計算, 496.1233, 実測：496.1228。
【０５４０】
（合成１７）
４−［（８−オキシ−キノリニル−５−アミノ）カルボニル−メチル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）］−ピリジン−５，６−イミダゾロン（ＡＡ−００４）
【化６６】
2011518819.tif 000085
【０５４１】
７ｍＬのジオキサン（乾燥）に溶解された５０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の４−（５−アミノ−キノリニル−８−オキシ）−ピリジン−５，６−イミダゾロン、６ａ、に、撹拌下及び不活性雰囲気下で８０μＬ（０．２０ｍｍｏｌ）の３−トリフルオロメチル−フェニル−メチレン−カルボニルクロリド及び１５０μＬトリエチルアミンを加えた。この反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物を５ｍＬ水で洗浄し，乾燥させ、Ｅｔ２Ｏで破砕し、濾過した。５３ｍｇ（収率、６５％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：3.99 (s, 2H, CH2), 6.00 (d, 1H, HPyr, J=5.9 Hz), 7.53-7.82 (m, 8H, HPyr + HArom), 8.57 (d, 1H, HArom, J= 8.3 Hz), 8.86 (d, 1H, J= 1.2 Hz, HArom), 10.43 (s, 1H, NHアミド), 11.30 (s, 1H, NH), 11.36 (s, 1H, NH)；LC-MS, tR = 4.21 min, m/z：479.1 (M)+, C24H16N5O3F3の計算；HRMS：(M+H)+ C24H17N5O3F3の計算, 480.1283, 実測：480.1292。
【０５４２】
（合成１８）
４−［（５−オキシ−キノリニル−８−アミノ）カルボニル−アミノ−（１−Ｎ−フェニル−３−ｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル）］−ピリジン−５，６−イミダゾロン（ＡＡ−００５）
【化６７】
2011518819.tif 000086
【０５４３】
６ｍＬのＴＨＦ（乾燥）に溶解された５０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の４−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−５，６−イミダゾロン、６ｂ、に、撹拌下及び不活性雰囲気下で、０．１９ｍｍｏｌの１−Ｎ−フェニル−３−ｔ−ブチル−ピラゾール−５−イルイソシアナート含有１．０ｍＬ溶液を加えた。この反応混合物を４０℃で２０時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物を５ｍＬ水で洗浄し，乾燥させ、Ｅｔ２Ｏで破砕し、濾過した。５７ｍｇ（収率、６３％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (s, 9H, t-Bu), 6.30 (d, 1H, HPyr, J=5.9 Hz), 6.43 (s, 1H, HPyrazol), 7.33-7.71 (m, 8H, HPyr + HArom), 8.37 (d, 1H, HArom), 8.52 (d, 1H, HArom, J=8.6 Hz), 9.08 (d, 1H, HArom), 9.57 (s, 1H, NHurea), 9.94 (s, 1H, NHurea), 11.27 (s, 1H, NH), 11.39 (s, 1H, NH)；LC-MS, tR = 5.12 min, m/z：534.2 (M)+, C29H27N8O3の計算；HRMS：(M+H)+ C29H27N8O3の計算, 535.2206, 実測：535.2208。
【０５４４】
（合成１９）
４−［（８−オキシ−キノリニル−５−アミノ）カルボニル−  アミノ−（１−Ｎ−フェニル−３−ｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル）］−ピリジン−５，６−イミダゾロン（ＡＡ−００６）
【化６８】
2011518819.tif 000087
【０５４５】
５ｍＬ  ＴＨＦ（乾燥）に溶解された４０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４−（５−アミノ−キノリニル−８−オキシ）−ピリジン−５，６−イミダゾロン、６ａ、に、撹拌下及び不活性雰囲気下で０．１９ｍｍｏｌの１−Ｎ−フェニル−３−ｔ−ブチル−ピラゾール−５−イルイソシアナート含有１．０ｍＬ溶液を加えた。この反応混合物を４０℃で２０時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物をＥｔ２Ｏで破砕し、濾過した。６５ｍｇ（収率、８７％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ： 1.29 (s, 9H, t-Bu), 5.99 (d, 1H, HPyr, J=5.9 Hz), 6.41 (s, 1H, HPyrazol), 7.44-7.63 (m, 8H, HPyr + HArom), 7.93 (d, 1H, HArom, J=8.3 Hz), 8.43 (d, 1H, HArom), 8.76 (s, 1H, NHurea), 8.85 (d, 1H, HArom), 9.20 (s, 1H, NHurea), 11.24 (s, 1H, NH), 11.30 (s, 1H, NH)；LC-MS, tR = 4.63 min, m/z：534.2 (M)+, C29H27N8O3の計算；HRMS：(M+H)+ C29H27N8O3の計算, 535.2206, 実測：535.2202。
【０５４６】
（合成２０）
４−［（５−オキシ−キノリニル−８−アミノ）カルボニルアミノ−（３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニル）］−ピリジン−５，６−イミダゾロン（ＡＡ−００７）
【化６９】
2011518819.tif 000088
【０５４７】
６ｍＬのＴＨＦ（乾燥）に溶解された５０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の４−（８−アミノ  キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−５，６−イミダゾロン、６ｂ、に、撹拌下及び不活性雰囲気下で４０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニルイソシアナートを加えた。この反応混合物を４０℃で２０時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物をＥｔ２Ｏで破砕し、濾過した。６６ｍｇ（収率、７５％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：6.33 (d, 1H, HPyr, J=5.9 Hz), 7.37 (d, 1H, HArom), 7.64-7.72 (m, 6H, HPyr + HArom), 8.17 (d, 1H, J=2.2 Hz, HArom), 8.41 (d, 1H, HArom), 8.56 (d, 1H, J=8.5 Hz, HArom), 9.02 (d, 1H, J=1.8 Hz, HArom), 9.75 (s, 1H, NHurea), 10.33 (s, 1H, NHurea), 11.28 (s, 1H, NH), 11.40 (s, 1H, NH)；LC-MS, tR = 5.44 min, m/z：514.1 (M)+, C23H14N6O3ClF3の計算；HRMS：(M+H)+ C23H15N6O3ClF3の計算, 515.0846, 実測：515.0845。
【０５４８】
（合成２１）
４−［（５−オキシ−キノリニル−８−アミノ）カルボニルアミノ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）］−ピリジン−５，６−イミダゾロン（ＡＡ−００８）
【化７０】
2011518819.tif 000089
【０５４９】
６ｍＬのＴＨＦ（乾燥）に溶解された５０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の４−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−５，６−イミダゾロン、６ｂ、に、撹拌下及び不活性雰囲気下で２４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナートを加えた。この反応混合物を４０℃で２０時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物をＥｔ２Ｏで破砕し、濾過した。５４ｍｇ（収率、６６％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.32 (d, 1H, HPyr, J=5.9 Hz), 7.37-7.72 (m, 6H, HPyr + HArom), 8.09 (s, 1H, HArom), 8.40 (d, 1H, J=8.2 Hz, HArom), 8.57 (d, 2H, HArom), 9.01 (d, 1H, J=2.9 Hz, HArom), 9.75 (s, 1H, NHurea), 10.22 (s, 1H, NHurea), 11.28 (s, 1H, NH), 11.40 (s, 1H, NH)；LC-MS, tR = 5.17 min, m/z：480.1 (M)+, C23H15N6O3F3の計算；HRMS：(M+H)+ C23H16N6O3F3の計算, 481.1236, 実測：481.1237。
【０５５０】
（合成２２）
４−［（５−オキシ−キノリニル−８−アミノ）カルボニルアミノ−（３−トリフルオロメチルチオ−フェニル）］−ピリジン−５，６−イミダゾロン（ＡＡ−００９）
【化７１】
2011518819.tif 000090
【０５５１】
６ｍＬのＴＨＦ（乾燥）に溶解された５０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の４−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−５，６−イミダゾロン、６ｂ、に、撹拌下及び不活性雰囲気下で、４０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の３−トリフルオロメチルチオ−フェニルイソシアナートを加えた。この反応混合物を４０℃で２０時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物をＥｔ２Ｏで破砕し、濾過した。６１ｍｇ（収率、７０％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：6.32 (d, 1H, HPyr, J=5.9 Hz), 7.35-7.72 (m, 6H, HPyr + HArom), 8.06 (s, 1H, HArom), 8.40 (d, 1H, J=8.2 Hz, HArom), 8.57 (d, 2H, HArom), 9.01 (d, 1H, J=2.9 Hz, HArom), 9.74 (s, 1H, NHurea), 10.16 (s, 1H, NHurea), 11.28 (s, 1H, NH), 11.40 (s, 1H, NH)；LC-MS, tR = 5.39 min, m/z：512.1 (M)+, C23H15N6O3SF3の計算；HRMS：(M+H)+ C23H16N6O3SF3の計算, 513.0951, 実測：513.0957。
【０５５２】
（合成２３）
４−［（５−オキシ−キノリニル−８−アミノ）カルボニルアミノ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）］−ピリジン−５，６−イミダゾロンＡＡ−０１０
【化７２】
2011518819.tif 000091
【０５５３】
６ｍＬのＴＨＦ（乾燥）に溶解された５０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の４−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−５，６−イミダゾロン、６ｂ、に、撹拌下及び不活性雰囲気下で３７μＬ（０．１８ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナートを加えた。この反応混合物を４０℃で２０時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物をＥｔ２Ｏで破砕し、濾過した。６３ｍｇ（収率、７４％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：6.33 (d, 1H, HPyr, J=5.9 Hz), 7.35-7.72 (m, 5H, HPyr + HArom), 8.40 (d, 1H, J=5.4 Hz, HArom), 8.52 (d, 2H, HArom), 8.70 (d, 1H, J=6.7 Hz, HArom), 9.02 (d, 1H, J=2.8 Hz, HArom), 10.10 (s, 1H, NHurea), 10.33 (s, 1H, NHurea), 11.28 (s, 1H, NH), 11.40 (s, 1H, NH)；LC-MS, tR = 5.20 min, m/z：498.1 (M)+, C23H14N6O3F4の計算；HRMS：(M+H)+ C23H15N6O3F4の計算, 499.1143, 実測：499.1142。
【０５５４】
（合成２４）
４−［（５−オキシ−キノリニル−８−アミノ）カルボニル−アミノ−（１−Ｎ−ｐ−トリル−３−ｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル）］−ピリジン−５−Ｎ−メチル−６−イミダゾロン（ＡＡ−０１１）
【化７３】
2011518819.tif 000092
【０５５５】
６ｍＬのＴＨＦ（乾燥）に溶解された４０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の４−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−５−Ｎ−メチル−６−イミダゾロン、３２、に、撹拌下及び不活性雰囲気下で１．０ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）の１Ｎ−ｐ−トリル−３−ｔ−ブチル−ピラゾール−５−イルイソシアナート／ＤＣＭ溶液を加えた。この反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物をＥｔ２Ｏで破砕し、濾過した。５５ｍｇ（収率、７５％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：1.29 (s, 9H, t-Bu), 2.37 (s, 1H, C-CH3), 3.54 (s, 3H, N-CH3), 6.30 (d, 1H, HPyr, J=5.9 Hz), 6.41 (s, 1H, HPyrazol), 7.34-7.70 (m, 6H, HPyr + HArom), 7.73 (d, 1H, HArom), 8.52-8.54 (2xd, 2H, HArom), 8.95 (d, 1H, J=8.6 Hz, HArom), 9.51 (s, 1H, NHurea), 9.95 (s, 1H, NHurea), 11.64 (s, 1H, NH)；LC-MS, tR = 5.39 min, m/z：562.2 (M)+, C31H30N8O3の計算；HRMS：(M+H)+ C31H31N8O3の計算, 563.2513, 実測：563.2510。
【０５５６】
（合成２５）
４−［（５−オキシ−キノリニル−８−アミノ）カルボニル−アミノ−（１−Ｎ−フェニル−３−ｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル）］−ピリジン−５−Ｎ−メチル−６−イミダゾロン（ＡＡ−０１２）
【化７４】
2011518819.tif 000093
【０５５７】
６ｍＬのＴＨＦ（乾燥）に溶解された４０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の４−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−５−Ｎ−メチル−６−イミダゾロン、３２、に、撹拌下及び不活性雰囲気下で１．０ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）の１Ｎ−フェニル−３−ｔ−ブチル−ピラゾール−５−イルイソシアナート／ＤＣＭ溶液を加えた。この反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物をＥｔ２Ｏで破砕し、濾過した。５５ｍｇ（収率、７５％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：1.30 (s, 9H, t-Bu), 3.54 (s, 3H, N-CH3), 6.31 (d, 1H, HPyr, J=5.9 Hz), 6.43 (s, 1H, HPyrazol), 7.34-7.70 (m, 7H, HPyr + HArom), 7.73 (d, 1H, HArom), 8.52-8.54 (2xd, 2H, HArom), 8.95 (d, 1H, J=8.6 Hz, HArom), 9.58 (s, 1H, NHurea), 9.95 (s, 1H, NHurea), 11.64 (s, 1H, NH)；LC-MS, tR = 5.29 min, m/z：548.2 (M)+, C30H28N8O3の計算；HRMS：(M+H)+ C30H29N8O3の計算, 549.2357, 実測：549.2353。
【０５５８】
（合成２６）
５−［（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）カルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）］−ピリジン−［２，３］１−Ｎ−メチルイミダゾール−２−オン（ＡＡ−０１３）
【化７５】
2011518819.tif 000094
【０５５９】
同じ方法を５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の５−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−［２，３］−１Ｎ−メチルピラジン−２−オン、及び４３μＬ（０．２１ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル−イソシアナートで用いて、５６ｍｇ（収率、６８％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.34 (s, 3H), 6.39 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.49 (t, 1H, J = 9.4 Hz), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 8.39 (dd, 1H, J = 10.1 Hz), 8.59 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.68-8.72 (m, 1H), 8.97-9.02 (m, 1H), 9.02-9.04 (m, 1H), 10.10 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 11.56 (s, 1H)。LC-MS, tR = 2.80 min, m/z：512.1 M+, C24H16F4N6O3の計算；HRMS：(M+H)+ C24H17F4N6O3の計算, 513.1293, 実測：513.1299。
【０５６０】
（合成２７）
５−［（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）カルボニルアミノ−３−（２−トリフルオロメチル−３−クロロ−フェニル）］−ピリジン−［２，３］１−Ｎ−メチルイミダゾール−２−オン（ＡＡ−０１４）
【化７６】
2011518819.tif 000095
【０５６１】
同じ方法を５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の５−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−［２，３］−１Ｎ−メチルピラジン−２−オン、及び４７ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の２−トリフルオロメチル−３−クロロ−フェニル−イソシアナートで用いて、６３ｍｇ（収率、７５％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.34 (s, 3H), 6.39 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.59-7.72 (m, 3H), 7.80 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 10.1 Hz), 8.56 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 9.00-9.04 (m, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 11.56 (s, 1H)。LC-MS, tR = 2.98 min, m/z：528.1 M+, C24H16ClF3N6O3の計算；HRMS：(M+H)+ C24H17ClF3N6O3の計算, 529.0997, 実測：529.1009。
【０５６２】
（合成２８）
５−［（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）カルボニルアミノ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）］−ピリジン−［２，３］−３−メチルピラジン−２−オン（ＢＢ−００１）
【化７７】
2011518819.tif 000096
【０５６３】
方法Ａ：５ｍＬのＤＭＳＯに溶解された４０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の５−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−［２，３］−３−メチルピラジン−２−オン（１３）に、撹拌下及び不活性雰囲気下で２９μＬ（０．２０ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナートを加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物に１５ｍＬ  ＡｃＯＥｔを加えた。この溶液をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で蒸発させた。このようにして得られた固形物をＥｔ２Ｏで破砕し、濾過した。５３ｍｇ（収率、７７％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (s, 3H), 6.42 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.28 (dd, 1H,  J =1.6 Hz, Jo=8.5 Hz), 8.64 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 9.03-9.05 (m, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 12.79 (s, 1H)。LC-MS, tR = 2.83 min, m/z：525.2 (M+H)+, C25H16F4N6O3の計算；HRMS：(M+H)+ C25H16F4N6O3の計算, 525.1293, 実測：525.1295。
【０５６４】
（合成２９）
５−［（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）カルボニルアミノ−３−（２−トリフルオロメチル−３−クロロ−フェニル）］−ピリジン−［２，３］１−Ｎ−メチルイミダゾール−２−オン（ＡＡ−０１５）
【化７８】
2011518819.tif 000097
【０５６５】
同じ方法を５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の５−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−［２，３］−１Ｎ−メチルピラジン−２−オン、及び０．２１ｍｍｏｌの１−Ｎ−ｐ−トリル−３−ｔ−ブチル−イミダゾール−５−イル−イソシアナートで用いて、６８ｍｇ（収率、７６％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 6.36 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 6.40 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 3H), 7.41 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 10.1 Hz), 8.53 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.93-8.96 (m, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 11.55 (s, 1H)。LC-MS, tR = 2.76 min, m/z：562.2 M+, C31H30N8O3の計算；HRMS：(M+H)+ C31H31N8O3の計算, 563.2527, 実測：563.2513。
【０５６６】
（合成３０）
５−［（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）カルボニルアミノ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）］−ピリジン−［２，３］ピラジン−３−オン（ＢＢ−００４）
【化７９】
2011518819.tif 000098
【０５６７】
５ｍＬ  ＤＭＳＯに溶解された、３０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の５−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−［２，３］−ピラジン−３−オンに、２７μＬ（０．１８ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル−イソシアナートを加え、この溶液を１８時間室温にて撹拌した。この反応混合物を２０ｍＬ  ＡｃＯＥｔで希釈し、２０ｍＬクエン酸溶液で、そのあと２０ｍＬ  ＮａＨＣＯ３溶液で、最後にブライン（２ｘ２０ｍＬ）で、洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そうして乾固まで蒸発させて、２７ｍｇ（収率、４１％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.79 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.65-7.71 (m, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.41 (dd, 1H, J = 8.5 Hz), 8.46 (s, 1H), 8.64 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.71 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 9.02-9.05 (m, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 12.76 (s, 1H)。LC-MS, tR = 2.65 min, m/z：511.1 (M+H)+, C24H14F4N6O3の計算。
【０５６８】
（合成３１）
５−［（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）カルボニルアミノ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）］−ピリジン−［２，３］ピラジン−２−オン（ＢＢ−００５）
【化８０】
2011518819.tif 000099
【０５６９】
５ｍＬ  ＤＭＳＯに溶解された、３０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の５−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−［２，３］−ピラジン−２−オンに、２７μＬ（０．１８ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル−イソシアナートを加え、この溶液を１８時間室温にて撹拌した。この反応混合物を２０ｍＬ  ＡｃＯＥｔで希釈し、２０ｍＬクエン酸溶液で、そのあと２０ｍＬ  ＮａＨＣＯ３溶液で、最後にブライン（２ｘ２０ｍＬ）で、洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そうして乾固まで蒸発させて、２５ｍｇ（収率、３８％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.49 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.69-7.71 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.28-8.32 (m, 2H), 8.64 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.70 (dd, 1H, J = 7.2 Hz), 9.03-9.06 (m, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 12.94 (s, 1H)。LC-MS, tR = 2.73 min, m/z：511.1 (M+H)+, C24H14F4N6O3の計算；HRMS：(M+H)+ C24H15F4N6O3の計算, 511.1136, 実測：511.1139。
【０５７０】
（合成３２）
５−［（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）カルボニルアミノ−５−（１−Ｎ−ｐ−トリル−３−ｔ−ブチル−イミダゾリル）］−ピリジン−［２，３］−３−メチルピラジン−２−オン（ＢＢ−００２）
【化８１】
2011518819.tif 000100
【０５７１】
４０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の５−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−［２，３］−３−メチルピラジン−２−オン（１３）、及び０．２ｍｍｏｌの１−ｐ−トリル−３−ｔ−ブチル−イミダゾリル−５−イソシアナートで、方法Ａと同じような方法を用いて、６３ｍｇ（収率、８４％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 6.40 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.41 (s, 1H), 7.34 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.41-7.45 (m, 3H), 7.62-7.65 (m, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.24 (dd, 1H, J =1.6 Hz, Jo=8.5 Hz), 8.58 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.85-8.87 (m, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 12.75 (s, 1H)。LC-MS, tR = 2.85 min, m/z：575.2 (M+H)+, C32H30N8O3の計算；HRMS：(M+H)+ C32H30N8O3の計算, 575.2513, 実測：575.2520。
【０５７２】
（合成３３）
５−［（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）カルボニルアミノ−５−（１−Ｎ−ｐ−フェニル−３−ｔ−ブチル−イミダゾリル）］−ピリジン−［２，３］−３−メチルピラジン−２−オン（ＢＢ−００３）
【化８２】
2011518819.tif 000101
【０５７３】
４０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の５−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−［２，３］−３−メチルピラジン−２−オン（１３）、及び０．２ｍｍｏｌの１−ｐ−トリル−３−ｔ−ブチル−イミダゾリル−５−イソシアナートで、方法Ａと同じような方法を用いて、４９ｍｇ（収率、６７％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 6.40 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.44 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.54-7.56 (m, 3H), 7.62-7.65 (m, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.27 (dd, 1H, J =1.6 Hz, Jo=8.5 Hz), 8.58 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.85-8.87 (m, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 12.78 (s, 1H)。LC-MS, tR = 2.78 min, m/z：561.2 (M+H)+, C31H28N8O3の計算；HRMS：(M+H)+ C31H28N8O3の計算, 561.2357, 実測：561.2356。
【０５７４】
（合成３４）
５−［（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）カルボニルアミノ−５−（１−Ｎ−ｐ−トリル−３−ｔ−ブチル−イミダゾリル）］−ピリジン−［２，３］ピラジン−２−オン（ＢＢ−００７）
【化８３】
2011518819.tif 000102
【０５７５】
同じ方法を３０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の５−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−［２，３］−ピラジン−２−オン、及び０．１８ｍｍｏｌの１−ｐ−トリル−３−ｔ−ブチル−イミダゾリル−５−イソシアナートで用いて、３８ｍｇ（収率、７０％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (s, 9H), 6.42 (s, 1H), 6.46 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.46 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.42 (d, 2H), 7.47 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.62-7.66 (m, 1H), 8.22-8.29 (m, 2H), 8.58 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.95-9.00 (m, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 12.98 (s, 1H)。LC-MS, tR = 2.78 min, m/z：561.2 (M+H)+, C31H28N8O3の計算；HRMS：(M+H)+ C31H29N8O3の計算, 561.2357, 実測：561.2366。
【０５７６】
（合成３５）
５−［（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）カルボニルアミノ−５−（１−Ｎ−フェニル−３−ｔ−ブチル−イミダゾリル）］−ピリジン−［２，３］ピラジン−２−オン（ＢＢ−００８）
【化８４】
2011518819.tif 000103
【０５７７】
同じ方法を３０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の５−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−［２，３］−ピラジン−２−オン、及び０．１８ｍｍｏｌの１−フェニル−３−ｔ−ブチル−イミダゾリル−５−イソシアナートで用いて、３５ｍｇ（収率、６４％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (s, 9H), 6.44 (s, 1H), 6.47 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.52-7.58 (m, 4H), 7.61-7.67 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.57 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.95-8.97 (m, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 12.92 (s, 1H)。LC-MS, tR = 2.70 min, m/z：546.2 M+, C30H26N8O3の計算；HRMS：(M+H)+ C30H27N8O3の計算, 547.2201, 実測：547.2201。
【０５７８】
（合成３６）
５−［（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）カルボニルアミノ−５−（１−フェニル−３−ｔ−ブチル−イミダゾリル）］−ピリジン−［２，３］１−Ｎ−メチルイミダゾール−２−オン（ＡＡ−０１６）
【化８５】
2011518819.tif 000104
【０５７９】
同じ方法を５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の５−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−［２，３］−１Ｎ−メチルピラジン−２−オン、及び０．２１ｍｍｏｌの１−フェニル−３−ｔ−ブチル−イミダゾリル−５−イソシアナートで用いて、６０ｍｇ（収率、６８％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (s, 9H), 3.34 (s, 3H), 6.36 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 6.43 (s, 1H),  7.35 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 4H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 10.1 Hz), 8.53 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.94-9.00 (m, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 11.55 (s, 1H)。LC-MS, tR = 3.20 min, m/z：549.2 (M+H)+, C30H29N8O3の計算；HRMS：(M+H)+ C30H29N8O3の計算, 549.2357, 実測：549.2356。
【０５８０】
（合成３７）
５−［（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）カルボニルアミノ−３−（ｔ−ブチル−フェニル）］−ピリジン−［２，３］１−Ｎ−メチルイミダゾール−２−オン（ＡＡ−０１８）
【化８６】
2011518819.tif 000105
【０５８１】
同じ方法を５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の５−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−［２，３］−１Ｎ−メチルピラジン−２−オン、及び０．２１ｍｍｏｌの１−ｔ−ブチル−フェニル−３−イソシアナートで用いて、６３ｍｇ（収率、８１％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (s, 9H), 3.34 (s, 3H), 6.36 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8.7 Hz),  7.23 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 10.1 Hz), 8.58 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.97-9.02 (m, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 11.56 (s, 1H)。LC-MS, tR = 3.30 min, m/z：487.2 (M+H)+, C27H27N6O3の計算；HRMS：(M+H)+ C27H27N6O3の計算, 483.2139, 実測：483.2143。
【０５８２】
（合成３８）
５−［（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）カルボニルアミノ−５−（１−フェニル−３−ｔ−ブチル−イミダゾリル）］−ピリジン−［２，３］ピラジン−３−オン（ＢＢ−０１０）
【化８７】
2011518819.tif 000106
【０５８３】
５ｍＬ  ＤＭＳＯに溶解された、３０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の５−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−［２，３］−ピラジン−３−オンに、５５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の１−フェニル−３−ｔ−ブチル−イミダゾリル−５−イソシアナートを加え、この溶液を１８時間室温にて撹拌した。この反応混合物を２０ｍＬ  ＡｃＯＥｔで希釈し、２０ｍＬクエン酸溶液で、そのあと２０ｍＬ  ＮａＨＣＯ３溶液で、最後にブライン（２ｘ２０ｍＬ）で、洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そうして乾固まで蒸発させて、３３ｍｇ（収率、４６％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (s, 9H), 6.43 (s, 1H),  6.77 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.51-7.57 (m, 3H), 7.63-7.68 (m, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.38 (dd, 1H, J = 8.5 Hz), 8.58 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.95-8.99 (m, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 12.75 (s, 1H)。LC-MS, tR = 2.78 min, m/z：546.2 (M+H)+, C30H26N8O3の計算；HRMS：(M+H)+ C30H27N8O3の計算 547.2200, 実測：547.2197。
【０５８４】
（合成３９）
５−［（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）カルボニルアミノ−５−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−イミダゾリル）］−ピリジン−［２，３］−３−メチルピラジン−２−オン（ＢＢ−００６）
【化８８】
2011518819.tif 000107
【０５８５】
５ｍＬ  ＤＭＳＯに溶解された、４０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の５−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−［２，３］−３−メチルピラジン−２−オンに、５５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の１−メチル−３−ｔ−ブチル−イミダゾリル−５−Ｎ−フェニルカルバマートを加え、この溶液を１８時間室温にて撹拌した。この反応混合物を２０ｍＬ  ＡｃＯＥｔで希釈し、２０ｍＬクエン酸溶液で、そのあと２０ｍＬ  ＮａＨＣＯ３溶液で、最後にブライン（２ｘ２０ｍＬ）で、洗浄した。この有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、乾固まで蒸発させて、３９ｍｇ（収率、６７％）の表題の化合物を得た。Ｉｓｏｌｕｔｅカラム（Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ  ＩＩ、１０ｇ；溶離液：ＡｃＯＥｔ：ＥｔＯＨ  ４：１）でのクロマトグラフィーの後は、１７ｍｇを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 6.16 (s, 1H), 6.41 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.64-7.70 (m, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.27 (dd, 1H, J = 9.9 Hz), 8.60 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 9.00-9.04 (m, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 12.80 (s, 1H)。LC-MS, tR = 2.60 min, m/z：499.2 (M+H)+, C26H27N8O3の計算；HRMS：(M+H)+ C26H27N8O3の計算, 499.2201, 実測：499.2200。
【０５８６】
（合成４０）
５−［（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）カルボニルアミノ−５−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−イミダゾリル）］−ピリジン−［２，３］１−Ｎ−メチルイミダゾール−２−オン（ＡＡ−０１７）
【化８９】
2011518819.tif 000108
【０５８７】
６ｍＬ  ＤＭＳＯに溶解された、５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の５−（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）−ピリジン−［２，３］−１Ｎ−メチルイミダゾール−２−オンに、５５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の１−メチル−３−ｔ−ブチル−イミダゾリル−５−Ｎ−フェニルカルバマートを加え、この溶液を１８時間室温にて撹拌した。この反応混合物を２０ｍＬ  ＡｃＯＥｔで希釈し、２０ｍＬクエン酸溶液で、そのあと２０ｍＬ  ＮａＨＣＯ３溶液で、最後にブライン（２ｘ２０ｍＬ）で、洗浄した。この有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、乾固まで蒸発させて、４０ｍｇ（収率、５４％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (s, 9H), 2.49 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 6.16 (s, 1H),  6.36 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 8.77 (dd, 1H, J = 10.1 Hz), 8.55 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.98-9.02 (m, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 11.61 (s, 1H)。LC-MS, tR = 2.78 min, m/z：487.2 (M+H)+, C25H26N8O3の計算；HRMS：(M+H)+ C25H26N8O3の計算, 487.2201, 実測：487.2192。
【０５８８】
（合成４１）
５−［（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）カルボニルアミノ−５−（１−アリル−３−ｔ−ブチル−イミダゾリル）］−ピリジン−［２，３］−３−メチルピラジン−２−オン（ＢＢ−００９）
【化９０】
2011518819.tif 000109
【０５８９】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（アリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６５．２ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を撹拌下及びアルゴン下で乾燥トリエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）＋乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に加えて無色の溶液を得た。この溶液を０℃まで冷却させ、ＤＰＰＡ（０．０６７ｍＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）を一回で加え、この溶液を０℃にてさらに３０分間、そのあと室温にて１時間撹拌した。その後、８−（８−アミノ−キノリル−５−オキシ）ピリド［２，３−ｂ］−２−メチルピラジン−３（４Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を一回で加え、この溶液を１００℃に３０分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却させ、次いで１０ｍＬ  ＡｃＯＥｔを加え、この溶液を（２ｘ１０ｍＬ）ブラインで洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。得られた固体残留物をＥｔ２Ｏで破砕し、濾過して、３８ｍｇ（収率、４６．５％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (s, 9H), 4.67 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 4.94 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 5.13 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 5.92-6.04 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.41 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.62-7.71 (m, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 8.60 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.95-9.02 (m, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 12.80 (s, 1H)。LC-MS, tR = 2.70 min, m/z：524.2 M+, C28H28N8O3の計算；HRMS：(M+H)+ C31H29N8O3の計算, 525.2357, 実測：525.2356。
【０５９０】
（合成４２）
５−［（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）カルボニルアミノ−５−（１−プロパルギル−３−ｔ−ブチル−イミダゾリル）］−ピリジン−［２，３］−３−メチルピラジン−２−オン（ＢＢ−０１１）
【化９１】
2011518819.tif 000110
【０５９１】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（プロパルギル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６４．６ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を撹拌下及びアルゴン下で乾燥トリエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）＋乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に加えて無色の溶液を得た。この溶液を０℃まで冷却させ、ＤＰＰＡ（０．０６７ｍＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）を一回で加え、この溶液を０℃にてさらに３０分間、そのあと室温にて１時間撹拌した。その後、８−（８−アミノ−キノリル−５−オキシ）ピリド［２，３−ｂ］−２−メチルピラジン−３（４Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を一回で加え、この溶液を１００℃に３０分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却させ、次いで１０ｍＬ  ＡｃＯＥｔを加え、この溶液を（２ｘ１０ｍＬ）ブラインで洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。得られた固体残留物をＥｔ２Ｏで破砕し、濾過して、５８ｍｇ（７１％）の所望化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.41 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.61 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.90-9.07 (m, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 12.80 (s, 1H)。LC-MS, tR = 2.59 min, m/z：522.2 M+, C28H26N8O3の計算；HRMS：(M+H)+ C28H27N8O3の計算, 523.2201, 実測：523.2200。
【０５９２】
（合成４３）
５−［（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）カルボニルアミノ−５−（１−プロパルギル−３−ｔ−ブチル−イミダゾリル）］−ピリジン−［２，３］ピラジン−２−オン（ＢＢ−０１２）
【化９２】
2011518819.tif 000111
【０５９３】
ＢＢ−００９に対すると同じ方法を用いて、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（プロパルギル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１３５ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、乾燥トリエチルアミン（０．０９１ｍＬ、０．６５５ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）をＤＰＰＡ（０．１４１ｍＬ、０．６５５ｍｍｏｌ）と、そのあと４−（８−アミノ−キナゾリル−５−オキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）と反応させた。Ｅｔ２Ｏで破砕した後、固形物が得られた（１１０ｍｇ）。これをシリカでの分取ＨＰＬＣを用いて精製して、表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (s, 9H), 4.89 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.48 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.65-7.71 (m, 1H), 8.24-8.30 (m, 3H), 8.61 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 9.01-9.04 (m, 1H), 9.82 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 12.99 (s, 1H)。LC-MS, tR = 2.58 min, m/z：509.2 (M+H)+, C27H24N8O3の計算；HRMS：(M+H)+ C27H24N8O3の計算, 509.2044, 実測：509.2032。
【０５９４】
（合成４４）
５−［（８−アミノ−キノリニル−５−オキシ）カルボニルアミノ−５−（１−アリル−３−ｔ−ブチル−イミダゾリル）］−ピリジン−［２，３］ピラジン−２−オン（ＢＢ−０１３）
【化９３】
2011518819.tif 000112
【０５９５】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（アリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１３５ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、乾燥トリエチルアミン（０．０９１ｍＬ、０．６５５ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）をＤＰＰＡ（０．１４１ｍＬ、０．６５５ｍｍｏｌ）と反応させ、そのあと４−（８−アミノ−キナゾリル−５−オキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）に反応させた。Ｅｔ２Ｏで破砕した後、固形物が得られた（１１０ｍｇ）。これをシリカでの分取ＨＰＬＣを用いて精製して、表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (s, 9H), 4.66 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 4.92 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 5.13 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 5.92-6.02 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.48 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.61-7.69 (m, 1H), 8.24-8.29 (m, 3H), 8.61 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.97-9.03 (m, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 12.98 (s, 1H)。LC-MS, tR = 2.89 min, m/z：511.1 (M+H)+, C27H26N8O3の計算；HRMS：(M+H)+ C27H26N8O3の計算, 511.2201, 実測：511.2189。
【０５９６】
生物学的方法
【０５９７】
生物学的方法−DELFIAキナーゼアッセイ
以下のプロトコルに従って行ったキナーゼアッセイにより化合物を評価した。
【０５９８】
以下の試薬を調製した：
ＤＥＬＦＩＡ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＤＫＢ）：
【表４】
2011518819.tif 000113
【０５９９】
ＤＫＢ１（Ｂ−ＲＡＦ及びＭＥＫタンパク質を含むＤＫＢ）：
４９５０μＬのＤＫＢと５０μＬの２．５ｍｇ／ｍｌ  ＧＳＴ−ＭＥＫストックを組み合わせる（４０μＬあたり１ｍｇのＭＥＫを得る）。そのあと２２．５μＬのＢ−ＲＡＦを加え、４０μＬあたりおよそ０．２μＬのＢ−ＲＡＦを得る。
【０６００】
ＤＫＢ２（ＭＥＫタンパク質を含むＤＫＢ）：
４９５０μＬのＤＫＢと５０μＬの２．５ｍｇ／ｍｌ  ＧＳＴ−ＭＥＫストックを組み合わせる（４０μＬあたり１ｍｇのＭＥＫを得る）。これの５００μＬをブローアウト（ＢＯ）及びエンプティベクター（ＥＶ）の対照に使用する。
【０６０１】
ＡＴＰ：
１００ｍＭストックを、５００μＭに希釈し、１００μＭのアッセイ最終濃度を得る。
【０６０２】
阻害物質（試験化合物）：
１００ｍＭストックを、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００３、０．００１、０．０００３、０．０００１ｍＭ／ＤＭＳＯに薬物プレートで希釈し、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００３、０．００１μＭのアッセイ濃度を得る。
【０６０３】
一次抗体：
ＤＥＬＦＩＡアッセイバッファー（ＡＢ）に１：１０００に希釈されたＰｈｏｓｐｈｏ−ＭＥＫ１／２  ＣＳＴ  ＃９１２１Ｓ。使用前に抗体を室温にて３０分間ＡＢ中で事前インキュベートする。
【０６０４】
二次抗体：
ＤＥＬＦＩＡアッセイバッファー（ＡＢ）に１：１０００に希釈された抗−ウサギ−Ｅｕｒ標識二次Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃ＡＤ０１０５。使用前に抗体を室温にて３０分間ＡＢ中で事前インキュベートする。（一次抗体及び二次抗体は一緒にインキュベートされた）。
【０６０５】
Ｔｗｅｅｎ：
０．１％Ｔｗｅｅｎ  ２０／水。
【０６０６】
アッセイバッファー：
ＤＥＬＦＩＡアッセイバッファーＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃４００２−００１０。
【０６０７】
増強用溶液（Enhancement Solution）：
ＤＥＬＦＩＡ増強用溶液Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃４００１−００１０。
【０６０８】
アッセイプレート：
９６ウェルグルタチオン−コート黒色プレートＰｅｒｂｉｏ  ＃１５３４０。
【０６０９】
手順：
１．ウェルを５％牛乳／ＴＢＳで１時間事前ブロックする。 
２．ウェルを２００μＬ  ＴＢＳで３×洗浄する。 
３．すべての阻害物質（試験化合物）、ＤＭＳＯ対照、及び場合による他の対照化合物に４０μＬのＤＫＢ１をプレート出しする。 
４．ＢＯウェル及びＥＶウェルに４０μＬのＤＫＢ２をプレート出しする。 
５．所望プレートレイアウトに従って１ウェルあたり０．５μＬで阻害物質（試験化合物）を加える。 
６．ビークル対照ウェルに０．５μＬ  ＤＭＳＯを加える。 
７．ＢＯウェル及びＥＶウェルに２μＬのＢ−ＲＡＦを加える。 
８．震盪しながら室温にて１０分間阻害物質（試験化合物）と共に事前インキュベートする。 
９．１０μＬの５００μＭ  ＡＴＰストック（ＤＫＢ中）を加え、１００μＭアッセイ濃度を得る。 
１０．プレートをＴｏｐＳｅａｌで密封し、４５分間震盪しながら室温でインキュベートする。 
１１．２００μＬ  ０．１％Ｔｗｅｅｎ２０／水で３×プレートを洗浄して反応を停止させる。 
１２．１ウェルあたり５０μＬの抗体ミックスを加え、震盪しながら室温にて１時間インキュベートする。 
１３．２００μＬ  ０．１％Ｔｗｅｅｎ２０／水で３×プレートを洗浄する。 
１４．１ウェルあたり１００μＬ  ＤＥＬＦＩＡ増強用溶液を加え、ホイルでカバーし、そうして震盪しながら３０分間室温でインキュベートする。 
１５．ユーロピウムプロトコルを用いてＶｉｃｔｏｒで読み取る。
【０６１０】
ブランク（Ｅｍｐｔｙ  Ｖｅｃｔｏｒ）の値をすべての値から差し引く。ＤＭＳＯ対照を１００％活性として設定し、アッセイポイント（応答）をＤＭＳＯ対照のパーセントとして計算する。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いてデータをプロットし、可変スロープＳ字用量−応答方程式［variable slope sigmoidal dose-response equation］（Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））（ここで、Ｘは、濃度の対数であり；Ｙは、応答である）を用いて非線型回帰線を計算する。この手順によって発生させられるＩＣ５０は、飽和状態と、ゼロ効果停滞状態との間の中ほどのパーセント抑制蛍光発光値を生じる薬物の濃度である。３つの独立したアッセイが通常行われ、その平均ＩＣ５０が報告される。
【０６１１】
生物学的方法−細胞ベースのホスホ−ＥＲＫアッセイ
化合物を、以下のプロトコルに従って行われた細胞−ベースのアッセイを用いて評価した。
【０６１２】
日０：
９６−ウェルプレートの９９μＬ培地に１６，０００細胞／ウェルをプレート出しする。
【０６１３】
日１：
１．細胞に１μＬ阻害物質を加える（全体１μＬ溶液）。 
２．細胞を試験化合物と共に３７℃で６時間インキュベートする。 
３．すべてのウェルから溶液を吸いだす。 
４．細胞を１ウェルあたり１００μＬ  ４％ホルムアルデヒド／０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００  ＰＢＳで固定する。 
５．プレートを４℃で１時間インキュベートする。 
６．固定用溶液を吸出し、１ウェルあたり３００μＬ  ＴＢＳを加える。 
７．プレートを４℃で一晩そのままにしておく。
【０６１４】
日２：
１．１ウェルあたり２００μＬ  ＰＢＳで２×プレートを洗浄する。 
２．１００μＬ  ５％粉ミルク／ＴＢＳでブロックする。 
３．プレートを３７℃で２０分間インキュベートする。 
４．プレートを０．１％ｔｗｅｅｎ／Ｈ２Ｏで２×洗浄する。 
５．各ウェルに、５％粉ミルク／ＴＢＳ中に希釈された、５０μＬの３μｇ／ｍＬ一次抗体ｐＥＲＫ（ＳｉｇｍＭ８１５９）を加える。 
６．プレートを３７℃で２時間インキュベートする。 
７．プレートを０．１％ｔｗｅｅｎ／Ｈ２Ｏで３×洗浄する。 
８．各ウェルに５０μＬの０．４５μｇ／ｍＬ二次ユーロピウム−標識抗−マウス抗体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を加える。 
９．プレートを３７℃で１時間インキュベートする。 
１０．プレートを０．１％ｔｗｅｅｎ／Ｈ２Ｏで３×洗浄する。 
１１．各ウェルに１００μＬ増強用溶液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を加える。 
１２．プレートを室温におよそ１０分間そのままにしておき、そのあと緩くプレートを震盪する。 
１３．Ｖｉｃｔｏｒ２でＥｕｒｏｐｉｕｍ  Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（ユーロピウム時間分解蛍光発光）を読み取る。 
１４．プレートを０．１％ｔｗｅｅｎ／Ｈ２Ｏで２×洗浄する。 
１５．タンパク質濃度をＢＣＡ（Ｓｉｇｍａ）で１ウェルあたり２００μＬの溶液を加えることによって測定する。 
１６．プレートを３７℃で３０分間インキュベートする。 
１７．プレート読み取り機で５７０ｎｍでの吸光レベルを読み取る。
【０６１５】
ユーロピウムカウントはタンパク質濃度についてはカウントを吸光度で割ることによって正規化されていることに注意されたい。
【０６１６】
ブランク（細胞なし）の値をすべての値から差し引く。ＤＭＳＯ対照を１００％活性として設定し、アッセイポイント（応答）をＤＭＳＯ対照のパーセントとして計算する。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いてデータをプロットし、可変スロープＳ字用量−応答方程式（Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））（ここで、Ｘは、濃度の対数であり；Ｙは、応答である）を用いて非線型回帰線を計算する。この手順によって発生させられるＩＣ５０は、飽和状態と、ゼロ効果停滞状態との間の中ほどのパーセント抑制蛍光発光値を生じる薬物の濃度である。３つの独立したアッセイが通常行われ、その平均ＩＣ５０が報告される。
【０６１７】
生物学的方法−ＳＲＢ細胞増殖アッセイ（ＳＲＢ  ＧＩ５０）
ＷＭ２６６．４黒色腫細胞の培養液を、３７℃の、５％ＣＯ２水飽和雰囲気中にあるＤＭＥＭ／１０％ウシ胎仔血清中で、通常行われるとおりに、培養する。コンフルーエントとなるまで培養液を継代培養することによって指数増殖期に維持する（３〜５日の間隔）。５ｍＬ市販トリプシンＥＤＴＡで８０ｃｍ２組織培養フラスコを収穫することによって単一細胞懸濁液を調製する。５分後、脱付着された細胞を５ｍＬ完全補完培養培地と混合し、遠心的にペレット化する（１０００ｒｐｍ  ７分間）。上澄みを吸い出した後、この細胞ペレットを１０ｍＬ新鮮培地に再懸濁させ、その全体量を１９−ゲージニードルの中を５回上／下に抜き通すことによって細胞を完全にバラバラにする。血球計算器（１／１０希釈）を用いて細胞の濃度を測定する。この細胞懸濁液を１０，０００／ｍＬに希釈することによって、行われている試験の数の少なくとも２倍過剰を扱うのに適している量（典型的には１００〜２００ｍＬ）を調製し、そうしてプログラマブル８−チャネル蠕動ポンプを用いて１００μＬ／ウェルを、カラム１２はブランクに残して（空）、９６ウェルプレートに分注し、１０００細胞／ウェルを得る。プレートをインキュベーターに２４時間戻して細胞を再付着させる。
【０６１８】
試験されている化合物を２０ｍＭ／ジメチルスルホキシドに調製する。アリコート（２００μＬ）を２０ｍＬ培養培地に希釈して２００μＭを得、そうして３×の１０連続希釈を５ｍＬ〜１０ｍＬを移すことによって行う。８−チャネルピペッターを用いて、それぞれの希釈のアリコート（１００μＬ）を各ウェルに加える、つまり最終のさらなる２×希釈を行い、そうして１００μＭ〜０．００５μＭの範囲にある用量を得る。カラム１１には何も入っていない培養培地のみが加えられる。それぞれの化合物を４反復で試験し、各反復は４ウェルの平均であるので、１化合物あたり２プレートである。
【０６１９】
さらに６日増殖させた後、プレートを空にし、そうしてその細胞を氷上にある１０％トリクロロ酢酸中で１０分間固定する。流下水道水で十分濯ぎ洗いした後、プレートを乾燥させ、そうして１％酢酸中０．１％スルホローダミン−Ｂ溶液の５０μＬを加えることによって、室温で１０分間染色する。染色液を注ぎ出し、プレートを１％酢酸の流れ下で十分濯ぎ洗いする、つまり未結合株を除去し、そうして乾燥させる。１５０μＬ  ＴｒｉｓバッファーｐＨ８を加えることにより溶液中に結合株を取り込み、続いて１０分間プレートシェーカー（およそ５００ｒｐｍ）上に。プレート読み取り機を用いてそれぞれのウェルの５４０ｎｍでの吸収（存在している細胞の数に比例する）を測定する。
【０６２０】
行Ａ〜Ｄ及びＥ〜Ｈの結果を平均した後、ブランク値（行１２）を差し引き、そうして結果を非処理値（行１１）のパーセントとして表す。そのようにして導き出された（４反復で）１０個の値を薬物濃度の対数に対してプロットし、そうして非線型回帰により、検査が推奨する場合は制約を設定して、４パラメーター対数方程式に対して解析する。この手順によって発生させられたＧＩ５０は、飽和状態と、ゼロ効果停滞状態との間の中ほどのパーセント抑制Ａ５４０を生じる薬物の濃度である。
【０６２１】
生物学的方法−ＢＲＡＦセルベースＩＰアッセイ
以下のプロトコルに従って行われたセルベースアッセイ［cell-based assay］を用いて化合物を評価した。
【０６２２】
ＷＭ２６６．４細胞をＤＭＥＭ／１０％  ＦＣＳ培地に１０ｃｍディッシュあたり１０６細胞で播種した。次の日、細胞をさまざまな濃度の試験化合物で６時間処理し、そのあとＮＰ４０バッファーに溶解させた。
【０６２３】
溶解産物を２０μＬの抗−ＢＲＡＦ抗体（Ｓａｎｔａ−Ｃｒｕｚ  Ｆ−７）と共に４℃で１時間インキュベートした。タンパク質ＧセファロースビーズをＰＢＳで３回洗浄し、２０μＬのビーズをこの溶解産物に加え、２〜３時間４℃でインキュベートした。ビーズをこのあと遠心分離により回収し、１Ｍ  ＫＣｌバッファー、０．１Ｍ  ＫＣｌバッファー、そのあと塩を含まないバッファーで洗浄した。
【０６２４】
ビーズを乾燥させ、ＭＥＫ＋ＥＲＫ  ＧＳＴ−融合タンパク質／キナーゼバッファー（ＭＫＫバッファー）と共に３０℃で１０分間インキュベートした。反応を２０μＬのキルバッファー［kill buffer］で停止させた。ビーズを遠心分離し、その上澄み液（２５μＬ）を新鮮試験管に取り出した。
【０６２５】
各上澄み液の５μＬを２５μＬのＡ／ＭＢＰバッファーに加えることにより、３０℃で１０分間、最終反応を開始させた。反応を、２０μＬをＰ８１紙にスポットし、０．４％オルトリン酸に浸漬することにより、終了させた。
【０６２６】
放射能標識されたＡＴＰのＭＢＰ基質への取り込みをチェレンコフカウンティング［Cerenkov counting］により測定した。ブランク（ＢＲＡＦなし）の値をすべての値から差し引いた。ＤＭＳＯ対照を１００％活性として設定し、アッセイポイント（応答）をＤＭＳＯ対照のパーセントとして計算した。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いてデータをプロットし、可変スロープＳ字用量−応答方程式（Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））（ここで、Ｘは、濃度の対数であり；Ｙは、応答である）を用いて非線型回帰線を計算した。この手順によって発生させられるＩＣ５０は、飽和状態と、ゼロ効果停滞状態との間の中ほどのパーセント値を生じる薬物の濃度である。
【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【０６２７】
生物学的結果
以下の化合物を先に記載した「ＤＥＬＦＩＡキナーゼアッセイ」で試験した：
ＡＡ−００１〜ＡＡ−０１８及びＢＢ−００１〜ＢＢ−０１３。
【０６２８】
以下の化合物は１．０μＭ未満のＩＣ５０  ＢＲＡＦを有する：
ＡＡ−００１、ＡＡ−００２、ＡＡ−００５、ＡＡ−００７、ＡＡ−００８、ＡＡ−００９、ＡＡ−０１０、ＡＡ−０１２、ＡＡ−０１３、ＡＡ−０１４、ＡＡ−０１７、ＡＡ−０１８、ＢＢ−００１、ＢＢ−００３、ＢＢ−００４、ＢＢ−００５、ＢＢ−００６、ＢＢ−００７、ＢＢ−００８、ＢＢ−００９、ＢＢ−０１１、ＢＢ−０１２、ＢＢ−０１３。
【０６２９】
１つの化合物、化合物ＡＡ−０１２は、１．０μＭのＩＣ５０  ＢＲＡＦを有する。
【０６３０】
以下の化合物を先に記載した「セルベース  ホスホ−ＥＲＫアッセイ」で試験した：
ＡＡ−００１〜ＡＡ−０１８及びＢＢ−００１〜ＢＢ−０１３。
【０６３１】
以下の化合物は１．０μＭ未満のＩＣ５０  ｐＥＲＫを有する：
ＡＡ−００５、ＡＡ−００６、ＡＡ−００７、ＡＡ−００８、ＡＡ−００９、ＡＡ−０１０、ＡＡ−０１１、ＡＡ−０１２、ＡＡ−０１３、ＡＡ−０１４、ＡＡ−０１５、ＡＡ−０１６、ＡＡ−０１７、ＡＡ−０１８、ＢＢ−００１、ＢＢ−００２、ＢＢ−００３、ＢＢ−００４、ＢＢ−００５、ＢＢ−００６、ＢＢ−００７、ＢＢ−００８、ＢＢ−００９、ＢＢ−０１０、ＢＢ−０１１、ＢＢ−０１２、ＢＢ−０１３。
【０６３２】
１つの化合物、化合物ＡＡ−０１２は、０．１９μＭのＩＣ５０  ｐｐＥＲＫを有する。
【０６３３】
以下の化合物を先に記載した「ＳＲＢ細胞増殖アッセイ」で試験した：
ＡＡ−００１〜ＡＡ−０１８及びＢＢ−００１〜ＢＢ−０１３。
【０６３４】
以下の化合物は１．０μＭ未満のＧＩ５０  ＳＲＢを有する：
ＡＡ−００１、ＡＡ−００５、ＡＡ−００６、ＡＡ−００７、ＡＡ−００８、ＡＡ−００９、ＡＡ−０１０、ＡＡ−０１１、ＡＡ−０１２、ＡＡ−０１４、ＡＡ−０１５、ＡＡ−０１６、ＡＡ−０１７、ＡＡ−０１８、ＢＢ−００１、ＢＢ−００２、ＢＢ−００３、ＢＢ−００４、ＢＢ−００５、ＢＢ−００６、ＢＢ−００７、ＢＢ−００８、ＢＢ−００９、ＢＢ−０１０、ＢＢ−０１１、ＢＢ−０１２、ＢＢ−０１３。
【０６３５】
１つの化合物、化合物ＡＡ−０１２は、０．１１μＭのＧＩ５０  ＳＲＢを有する。
【０６３６】
以下の化合物を先に記載した「ＢＲＡＦセルベースＩＰアッセイ」で試験した：
ＡＡ−０１１、ＡＡ−０１２、ＢＢ−００３、ＢＢ−００７、ＢＢ−００８。
【０６３７】
以下の化合物は１．０μＭ未満のＩＣ５０  ＢＲＡＦ  ＩＰを有する：
ＡＡ−０１１、ＡＡ−０１２、ＢＢ−００３、ＢＢ−００７、ＢＢ−００８。
【０６３８】
１つの化合物、化合物ＡＡ−０１２は、０．２１μＭのＩＣ５０  ＢＲＡＦ  ＩＰを有する。
【０６３９】
ここまで本発明の原理、好ましい実施形態、及び操作の方式を説明してきた。しかしながら、本発明は、考察した特定の実施形態に限定されると取るべきでない。そうではなく、先に記載した実施形態は、限定するものというよりむしろ説明するものとみなされるべきであって、そのような実施形態においては当業者なら本発明の範囲から逸脱することなく変形態を作成し得ることを解るべきである。
【国際調査報告】
2011518819.tif 000139
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