(57)【要約】  本発明は、医薬等の化学的化合物の調製及び精製のための、新規且つ有利なプロセスを提供する。当該プロセスは、部分Ｘとの求核置換反応を含んでなり、ここで、当該反応において、基質Ｓの脱離基Ｌは精製部分Ｍに共有的に付加する。この概念は、非反応前駆体及び副生成物Ｌ−Ｍから、所望のＳ−Ｘを精製するための便利且つ時間を節約する手法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬Ｓ−Ｘを調製するためのプロセスであって、ここで、前駆種Ｓ−Ｌ−Ｍの部分Ｌ−Ｍは、液相求核置換を介して反応物Ｘにより置換され、前記医薬Ｓ−Ｘ及び種Ｌ−Ｍを形成し、ここで、
Ｓは、標的基質であり、
Ｌは、前記求核置換反応の前に、Ｍに共有的に結合し、そしてさらにＳに共有的に結合する脱離基であり；及び
Ｍは、精製部分であり、これはＬと共有的に結合し、そしてさらに当該精製部分Ｍを含有する種を、精製部分Ｍを含有しない他の種から分離させる特徴を有し；及び
任意に、Ｓ−Ｘをさらに反応させ、最終生成物Ｓ−Ｘ'をもたらす、プロセス。
【請求項２】
医薬Ｓ−Ｘを調製及び精製するためのプロセスであって、ここで前駆種Ｓ−Ｌ−Ｍの部分Ｌ−Ｍは、液相求核置換を介して反応物Ｘにより置換され、当該医薬Ｓ−Ｘ及び種Ｌ−Ｍを形成し、ここで、
Ｘは、標的基質であり；
Ｌは、前記求核置換反応の前に、Ｍに共有的に結合し、そしてさらにＳに共有的に結合する脱離基であり；及び
Ｍは、精製部分であり、これはＬと共有的に結合し、そしてさらに当該精製部分Ｍを含有する種を、精製部分Ｍを含有しない他の種から分離させる特徴を有し；及び
任意に、Ｓ−Ｘをさらに反応させ、最終生成物Ｓ−Ｘ'をもたらし；及び
ここで、前記精製部分Ｍをなお含有する任意の種（Ｍ含有種）は、精製手段を用いることにより、当該精製部分Ｍを含有しない種、好ましくはＳ−Ｘから選択的に分離される、プロセス。
【請求項３】
前記液相求核置換反応が可溶的に支持される、請求項１又は２に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｓ−Ｘ、Ｓ−Ｌ−Ｍ、及び任意にＬ−Ｍを含んでなる液相反応混合物から医薬Ｓ−Ｘを精製するためのプロセスであって、ここで、
Ｓは、標的基質であり；
Ｌは、液相求核置換反応によりＸがＳに結合する前に、Ｍに共有的に結合し、そしてさらにＳに共有的に結合する脱離基であり；及び
Ｍは、精製部分であり、これはＬと共有的に結合し、そして、前記精製部分Ｍを含有する任意の種を、精製手段を用いてＳ−Ｘから選択的に分離することにより、当該精製部分Ｍを含有する種を、精製部分Ｍを含有しない他の種から分離させることを特徴とする、
プロセス。
【請求項５】
前記求核反応が、同種の相で行われる、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記精製部分Ｍが、Ｍを脱離基Ｌと共有的に接続する官能基を含んでなり、且つ、
カチオン性、アニオン性、両イオン性、イオン性の液体部分Ｎ；
金属イオンとキレートを形成するのに適する因子Ｎ；又は
Ｓよりも、少なくとも３倍、好ましくは５倍、もしくはさらに１０倍、もしくは１５倍大きい、因子Ｎ；又は
Ｍ含有種は沈殿するがＳ−Ｘは溶液中に残留するような条件に調整される反応混合物から、Ｍ含有種の沈殿を誘導できる因子Ｎ；又は
相補的な樹脂結合反応基に共有結合を形成できる反応基を含んでなる因子Ｎ；又は
別の精製部分Ｐの相補的反応基に共有結合を形成できる反応基を含んでなる因子Ｎ、
からなる群から選択される精製因子Ｎをさらに含んでなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記精製手段が、液−液相抽出を含んでなり；
ここで、前記精製手段は、液体抽出相に対するＭ含有種の親和性に依存し、一方、精製部分Ｍを含有しない種は、基本的に当該液体抽出相に抽出可能ではなく；
ここで、前記抽出手段は、「イオン性液体」液体抽出相に対するＭ含有種の親和性に依存し、一方、精製部分Ｍを含有しない種は、当該「イオン性液体」液相へ基本的に抽出可能でなく；
ここで、前記精製手段は、Ｍ含有種の固−液相抽出を含んでなり、一方、精製部分Ｍを含有しない種は、反応混合物に残存したままであり；
前記Ｍ含有種が沈殿し、一方精製部分Ｍを含有しない種は可溶性を維持するような条件に、反応混合物を調整することを含んでなり；
ここで、前記精製手段は、サイズ排除により、部分Ｍを含有しない種からの、Ｍ含有種の分離を含んでなり；
ここで、Ｍ含有種は、精製部分Ｍ上に反応基を含んでなり、そして前記精製手段は、前記反応基を介して、樹脂へＭ含有種を共有的に付加する相補的反応基を含んでなる樹脂と、Ｍ含有種を反応させること、その後、精製部分Ｍを含有しない種から、Ｍ含有種−樹脂生成物を除去すること、を含んでなり；又は
ここで、前記精製は、２ステップで起こり、第一のステップは、反応基を介して、第二精製部分Ｐに部分Ｍを共有的に付加し、ここで、前記部分Ｐは相補的反応基及び少なくとも１つの精製因子Ｑを含んでなる、
請求項２〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記脱離基Ｌが、
−ＯＳＯ2−Ｒ−、−Ｎ（Ｒ）3+、−Ｎ（アルキル）2Ｒ+−、
【化１】
2011516517.tif 000033
（式中、Ｒは、任意に置換されるＣ1−Ｃ15アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルアリール、アリール、アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ15アルケニル、Ｃ1−Ｃ15アルキニル、又はＭへの直接結合から独立に選択される）
からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
Ｓが、合成小分子、薬理活性化合物（薬物）、代謝産物、シグナル伝達分子、ホルモン、ペプチド、タンパク質、輸送因子もしくは酵素基質、受容体アンタゴニスト、受容体アゴニスト、受容体逆アゴニスト、ビタミン、必須栄養素、アミノ酸、脂肪酸、脂質、核酸、単糖、二糖、三糖もしくは多糖、及びステロイドからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
Ｓ−Ｘが、主要器官における局所組織かん流が可能となるように、前記器官に蓄積する、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記求核剤Ｘが、99mＴｃ、111Ｉｎ、18Ｆ、201Ｔｌ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、34Ｃｌ、11Ｃ、32Ｐ、72Ａｓ、76Ｂｒ、89Ｓｒ、153Ｓｍ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、212Ｂｉ、213Ｂｉ、89Ｚｒ、86Ｙ、90Ｙ、67Ｃｕ、64Ｃｕ、192Ｉｒ、165Ｄｙ、177Ｌｕ、117mＳｎ、213Ｂｉ、212Ｂｉ、211Ａｔ、225Ａｃ、223Ｒａ、169Ｙｂ、68Ｇａ及び67Ｇａからなる群から選択される放射性同位体であるか、又は前記放射性同位体を含んでなり、ここで好ましくは当該求核試薬は18Ｆである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
精製部分Ｍ又は部分Ｌ−Ｍを含んでなる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセスを実施するためのキット。
【請求項１３】
Ｓ−Ｌ及び精製部分Ｍを含んでなる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載ののプロセスを実施するためのキット。
【請求項１４】
Ｓ−Ｌ−Ｍを含んでなる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセスを実施するためのキット。
【請求項１５】
２ステップ精製を行うのに適する精製部分Ｐをさらに含んでなる、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の求核置換及び／又は精製手段を行うための、１又は複数の実験プロトコル、及び当該成分のための任意の保存条件を記載する製品マニュアルをさらに含んでなる、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセスにおける、請求項６で定義される精製部分Ｍの使用。
【請求項１８】
式Ｉ、
Ｌ−Ｍｘ
式中、
ｘは０〜６であり、
Ｌは、脱離基であり、好ましくは−ＯＳＯ2−Ｒ−、−Ｎ（Ｒ）2+−、−Ｎ（アルキル）2Ｒ+−、
【化２】
2011516517.tif 000034
（式中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ15アルキル、Ｃ1−Ｃ15アルケニル、Ｃ1−Ｃ15アルキニル、アラルキル、アリール、アリール−カルバモイル、アリール−カルバモイル−Ｃ1−Ｃ10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキル-ヘテロアリール、ヘテロアリール−カルバモイル、ヘテロアリール−カルバモイル−Ｃ1−Ｃ10アルキルから独立に選択され、この全ては任意に置換されても、又はＭと直接結合してもよい）
からなる群から選択され、
Ｍは、精製部分であり、好ましくはＭは少なくとも１つのＮを含んでなり、ここでＮは、カチオン性、アニオン性、両イオン性、もしくはイオン性液体部分である、
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に医薬の調製に関する。特に、本発明は、標的物質へ脱離基Ｌを介して付加される精製部分Ｍを含んでなる、前駆標的物質Ｓ上の求核試薬Ｘとの、有効な「液相」求核置換反応を行うためのプロセス及びキットに関する。本発明の方法及びキットは、非反応前駆体及び前記精製部分Ｍをまだなお含有する副産物由来の、所望の医薬Ｓ−Ｘの単純な精製を可能にする。
【背景技術】
【０００２】
多くの医薬、例えば放射性ハロゲン化医薬において、スキーム１に表される求核置換反応は有用であり、且つ一般的に使用される。
【０００３】
【化１】
2011516517.tif 000002
ここで、Ｓは標的基質であり、
Ｘは、求核試薬であり、
Ｌは、脱離基である。
【０００４】
例えば、ＵＳ ５,５６５,１８５は、ハロデスタニレーション（ｈａｌｏｄｅｓｔａｎｎｙｌａｔｉｏｎ）による放射性標識メタ−ヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）の非担体プロセスを開示する。しかしながら、当該プロセスは、放射性標識ＭＩＢＧが存在する溶液中に、多数の不純物が残存する点で不利である。特に、毒性スズ副産物は、溶液中に残存し、且つ放射性標識ＭＩＢＧが使用のために準備される前に分離しなければならない。
【０００５】
副産物、例えば過剰な前駆体を除去するための戦略は、臨床的に関心のある化合物の、（放射性）合成と及びその後の安全な投与が成功する必要があった。多くの場合、かかる反応は、使用される放射性標識剤の量と比較して大過剰量で非放射性活性有機前駆体を使用する。その後、過剰な前駆体は、診断的及び／又は治療的適用のために、前記放射性標識化合物が患者に投与され得る前に、反応混合物から除去されなければならない。
【０００６】
放射性ハロゲン医薬の場合、一般的にＸは、例えばアルミニウム固相抽出を用いる反応混合物において他の種から容易に分離できる。さらに、一般的に当業者は、他の放射性標識化求核種、例えば11Ｃ−化合物又は一般的な求核化合物等を、標準的精製プロトコルを用いて除去する方法を知っている。
【０００７】
しかしながら、Ｓ−Ｘ及びＳ−Ｌを分離するのは一般的により困難である。多くの場合、未標識標的物質Ｓ−Ｌから、Ｓ−Ｘを分離することは特に重要であるが、これはＳ−Ｌが競合し、そのためその標的へのＳ−Ｘの結合を干渉するからである。この競合が起きると、この効果により放射性医薬の準最適パフォーマンス特性がもたらされる可能性がある。これは、特に受容体結合性（例えば特異的標的性）放射性医薬の場合に顕著である。
【０００８】
Ｓ−ＬからのＳ−Ｘの精製は、クロマトグラフィ、例えばＨＰＬＣ法を使用することにより一般的に達成される。しかしながら、この技術は、特別な装置を要し、及び面倒で時間のかかるものである。大部分の臨床的に有用な放射性同位体の半減期を考慮すると、できる限り早く、患者への投与前に放射合成及び精製を完了することが望まれる。例えば、18Ｆの半減期は１１０分であるため、18Ｆ標識標的物質は臨床的使用の１時間以内で合成及び精製される。
【０００９】
上記の点から、最終医薬Ｓ−Ｘから不所望の種の急速且つ有効な分離を提供する精製について、当該技術分野において必要性が存在する。
【００１０】
ペプチド合成のためのＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ法の導入により、不溶性プリマー支持体が、生成物精製を促進するための多くの合成方法論に組み込まれている。固相ペプチド合成法において、置換反応の求核試薬は、スキーム２に示すように、固相樹脂と共有的に連結する。置換反応後、過剰な物質Ｓ−Ｌ及び置換された脱離基Ｌは、濾過により、樹脂結合生成物Ｘ−Ｓから容易に分離される。
【００１１】
【化２】
2011516517.tif 000003
【００１２】
ＷＯ ２００３／００１２７３０は、代替的放射性ハロゲン化方法を開示し、ここで、置換反応の基質は、スキーム３に示されるような脱離基を介して、固相樹脂に共有的に連結する。
【００１３】
【化３】
2011516517.tif 000004
【００１４】
この戦略では、放射性標識剤Ｘを、固相支持基質と反応させ、非反応「樹脂−Ｌ−Ｓ」と樹脂結合脱離基「樹脂−Ｌ」から、当該樹脂の洗浄及び濾別によりうまく分離されるＳ−Ｘを形成する。
【００１５】
ポジトロン放出断層撮影法放射性トレーサーとしての使用に適する、18Ｆ放射性標識トレーサーの作製のための固相プロセスは、例えば、ＷＯ ２００３／００２１５７に開示される。
【００１６】
固相支持求核置換技術は、実質的に精製ステップを単純化できるが、異種反応条件は、通常効率が低く、溶液中、すなわち固相支持なしで行われる反応と比較して、放射化学物質の産生が不良であり、且つ反応時間が遅くなるという、固有の欠点に悩まされる。
【００１７】
同種置換反応条件を利用する代替的放射性標識戦略は、例えば、ＷＯ ２００５／１０７８１９及びＤｏｎａｖａｎ等による科学的刊行物（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００６、１２８、３５３６−３５３７）に開示される。
【００１８】
ＷＯ ２００５／１０７８１９は、支持体固定化スカベンジャー基（スカベンジャー樹脂）を用いる、基質ベクター−Ｘ−Ｙ上のＹについての、Ｒ*の置換反応から得られる、標識トレーサーベクター−Ｘ−Ｒ*の精製に関する。当該スカベンジャー樹脂Ｚ−樹脂は、非反応基質ベクター−Ｘ−Ｙ上の類似置換反応を受け、Ｙを置き換え、そして生成物ベクター−Ｘ−Ｒ*（これは溶液に残存する）から濾別できるベクター−Ｘ−Ｙを作製する。故に、当該精製手段は、未反応前駆体から生成物を分離する。また、当該スカベンジャー樹脂は、反応基の部分Ｙを置き換えるよう設計されるだけである。言い換えると、このアプローチは、非反応前駆体の除去に限定されるが、生成物からＹ脱離基の同時除去はできない。さらに、ＷＯ ２００５／１０７８１９に記載されるスカベンジャー樹脂の反応部分Ｚは、Ｙ用に良好な置換剤である基のみに限定される。
【００１９】
Ｄｏｎａｖａｎ等（ｌｏｃ．ｃｉｔ．）は、脱離基が全フッ素化した部分に連結される、フッ素豊富な可溶性支持体を利用する、求電子的放射性ヨウ素置換のための、「同種」可溶性支持手段について記載する。放射性ヨウ素化生成物を、他の全フッ素化種に対する全フッ素化部分の強力な親和性に基づき、未反応基質及び脱離基の両方から単離した。
【００２０】
このフッ素ベース（fluorous-based）精製での同種置換手段は、放射性ヨウ素化については有効性が実証されているが、例えば一般的な18Ｆ放射性標識又は求核反応にとって有用ではないようである。これは、Ｓｎ基質が求電子的置換に対し特異的なためである。求電子的18Ｆ置換は、頻繁に行われるわけではないが、これは放射性フッ素ガス［18Ｆ］Ｆ2が、容易に利用可能ではなく、そして低い特異的活性を有する（添加された［19Ｆ］Ｆ2キャリアガスから得られる）ためである。さらに、より好ましい（より高い特異的活性のある）［18Ｆ］フッ素との求核置換反応を有するフッ素ベース精製は、全フッ素化部分から冷（19Ｆ）フッ素への18Ｆの変換の点で問題があると想定される。かかるフッ素変換反応は周知であるが、より低い放射性化学的収率、及び放射性医薬の不良な特異的活性がもたらされる可能性がある。
【００２１】
上記から、従来技術と比較して使い易く且つ幅広い応用性を提供する、とりわけ放射性ハロゲン医薬のための他の可溶性支持精製戦略が必要とされることが明白である。したがって、ＨＰＬＣ精製を要しない、例えば放射性ハロゲン含有医薬の精製のための代替的戦略を開発し、そしてさらに未処理前駆体化合物Ｓ−Ｌ及び脱離基副産物Ｌから、Ｓ−Ｘの効率的な分離を確保するために有用なはずである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２２】
一般的に本発明は、医薬の調製及び精製のための新規なプロセス及びキットに関する。特に、本発明は、例えば放射性医薬等の医薬を調製するための効率的な液相求核置換反応を実施するための方法及びキット、並びにその後の前駆基質の脱離基に付加する精製部分Ｍの特有の特性を使用する生成物の精製に関する。本発明の精製プロセスは、非反応前駆分子及び求核置換反応の置換された脱離基から、置換生成物を分離する。
【００２３】
プロセス及びこれらが作製する生成物は、複数の点で有利である。当該プロセスは、標準的実験室操作を用い、且つ洗練された精製装置の必要なく、所望の主生成物から、非反応前駆体及び副産物の、単純且つ効率的な分離を可能にする。さらに、本発明の方法により本明細書に記載される分離手段は、多くの場合、より便利で、柔軟で、且つ最も重要なことには時間がかからず、これは例えば臨床的に使用される短命の放射性医薬、例えば18Ｆ標識医薬の扱いにおいて非常に有利である。
【００２４】
したがって、本発明は、第一の態様において、医薬Ｓ−Ｘを調製するためのプロセスに関し、ここで、前駆種Ｓ−Ｌ−Ｍの部分Ｌ−Ｍを、液相求核置換を介して反応物Ｘにより置換され、前記医薬Ｓ−Ｘ及び種Ｌ−Ｍを形成し、ここでＳは、標的基質であり；Ｌは、前記求核置換反応の前に、Ｍに共有的に結合し、そしてさらにＳに共有的に結合する脱離基であり；及びＭは、精製部分であり、これはＬと共有的に結合し、そして当該精製部分Ｍを含有する種を、精製部分Ｍを含有しない他の種から分離させる特徴を有する。任意に、Ｓ−Ｘをさらに反応させ、最終生成物Ｓ−Ｘ'をもたらす。
【００２５】
第二の態様によれば、本発明は、医薬Ｓ−Ｘを調製及び精製するためのプロセスに関し、ここで前駆種Ｓ−Ｌ−Ｍの部分Ｌ−Ｍは、液相求核置換を介して反応物Ｘにより置換され、当該医薬Ｓ−Ｘ及び種Ｌ−Ｍを形成し、ここで、
Ｘは、標的基質であり；
Ｌは、前記求核置換反応の前に、Ｍに共有的に結合し、そしてさらにＳに共有的に結合する脱離基であり；及び
Ｍは、精製部分であり、これはＬと共有的に結合し、そしてさらに当該精製部分Ｍを含有する種を、精製部分Ｍを含有しない他の種から分離させる特徴を有し；及び
任意に、Ｓ−Ｘをさらに反応させ、最終生成物Ｓ−Ｘ'をもたらし；及び
ここで、前記精製部分Ｍをなお含有する任意の種（Ｍ含有種）は、精製手段を用いることにより、当該精製部分Ｍを含有しない種、好ましくはＳ−Ｘから選択的に分離される。
【００２６】
特定の実施態様によれば、Ｓ−Ｌ−ＭのＳ−Ｘへの求核置換反応は、可溶性支持反応である。
【００２７】
第三の態様によれば、本発明は、Ｓ−Ｘ、Ｓ−Ｌ−Ｍ、及び任意にＬ−Ｍを含んでなる液相反応混合物から、精製手段を用いて、医薬Ｓ−Ｘから、当該精製部分Ｍを含有する任意の種を選択的に分離することにより、医薬Ｓ−Ｘを精製するためのプロセスに関する。本発明による好適な精製手段は、以下本明細書にさらに詳細に記載する。
【００２８】
好ましい実施態様によれば、液相求核置換反応は、同種求核置換反応であり、つまり当該反応は、単一の液相で行われる。
【００２９】
本発明の精製プロセスは、図１に図式的に表される。好ましい実施態様によれば、精製、例えば、Ｍ非含有種からのＭ含有種の分離は、Ｍ含有種上で（図１Ａ−１Ｂを参照）、例えば液−液もしくは固−液相抽出により、Ｍ含有種が沈殿するような条件に反応混合物を調整することにより、サイズ排除に基づくＭ含有種の分離により、及び／又は精製部分Ｍ上の反応基の、例えば、樹脂に付加される相補的反応基への共有結合により（図１Ｂ）、直接的に達成される。あるいは、精製手段は、２ステッププロセスを含んでもよく、ここで、当該相補的反応基は、第二精製部分Ｐへ共有的に付加し、種Ｍ−Ｐをもたらし、そしてその後、上記の精製方法によりＭ−Ｐ生成物の精製を行う（図１Ｃ−１Ｄを参照）。
【００３０】
さらに、本発明の別の態様は、本発明による求核置換及び／又は精製を行うためのキットに関する。ある実施態様によれば、本発明のキットは、少なくとも、Ｓ−Ｌ又はＳに付加される精製部分Ｍ又は部分Ｌ−Ｍをそれぞれ含んでなる。別の実施態様によれば、キットは、少なくともＳ−Ｌ及び精製部分Ｍを含んでなる。さらに別の実施態様によれば、本発明のキットは、少なくともＳ−Ｌ−Ｍを含んでなる。任意に、本発明のキットは、製品マニュアル、精製ステップを行うための１又は複数の化合物又は樹脂、及び／又は好適な反応もしくは精製媒体等を含んでなる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本発明の精製プロセスの図式的表示。（Ａ）精製因子Ｎを含んでなるＭ含有前駆体の直接精製；（Ｂ）Ｍ上に反応基を含んでなるＭ含有前駆体の直接精製、ここで相補的反応基へ共有的に連結した樹脂の使用は、Ｍ上の反応基に当該相補的反応基を介して付加される；（Ｃ）精製要素Ｑを含んでなるＭ−Ｐ−含有前駆体の２ステップ精製；（Ｄ）複数の因子Ｑを含んでなるＭ−Ｐ−含有前駆体の２ステップ精製。
【図２】２−（２−［18Ｆ］フルオロエチル）ナフタレン（［18Ｆ］Ｆ−生成物）放射性フッ素化反応溶液及び副産物標準のＨＰＬＣクロマトグラム（ＵＶ検出２５４ｎｍ）。Ａ）反応２（実施例３を参照）反応溶液；Ｂ）反応１反応溶液；Ｃ）ナフチルエタノール；Ｄ）２−ビニルナフタレン。
【図３】１５及び３０分後クリック化学法を用いる、放射性フッ素化反応３の精製のＨＰＬＣクロマトグラム（ＵＶ検出２２０ｎｍ）。
【図４】１５及び３０分後クリック化学法を用いる、放射性フッ素化反応３の精製のＨＰＬＣクロマトグラム（放射検出）。［18Ｆ］Ｆ−生成物＝２−（２−［18Ｆ］フルオロエチル）ナフタレン。
【図５】前駆体１９（５０％ ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｘ）の［18Ｆ］フッ素化物の放射性ＴＬＣ。ａ）５分（９２．２％）；ｂ）１０分（９６．９％）；ｃ）１５分（９８．９％）：ｄ）溶液（１００％）。
【図６】前駆体２５（５０％ ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｘ）の［18Ｆ］フッ素化物の放射性ＴＬＣ。ａ）５分（９４．４％）；ｂ）１０分（９８．２％）；ｃ）１５分（９８．９％）：ｄ）溶液（１００％）。
【図７】アンモニア塩前駆体２５の［18Ｆ］フッ素化物のＨＰＬＣプロファイル。条件Ｃ−１８カラム（２５０ｍｍ×１０ｍｍ）、アセトニトリル／水（６５／３５）、４ｍＬ／分、２５４ｎｍ。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明は、好ましくは同種の液相反応条件下で行われる求核置換反応に関し、すなわち、当該置換反応は、液体反応媒体中で起きる。本発明の、新規な液相求核置換及びその後の精製プロセスを、以下のスキーム４に一般化して示す。
【００３３】
【化４】
2011516517.tif 000005
【００３４】
本発明の好ましい実施態様は、18Ｆ等の放射活性ハロゲン同位体での求核置換のことを言い、放射性ハロゲンの任意のかかる参照は、単に例示するために使用され、決して限定する意図ではない。例えば、当該プロセスを実施して、他の放射性医薬、ハロゲン含有非放射活性医薬、又はさらに任意の求核残基含有医薬を作製することもできる。
【００３５】
本発明の全てのプロセスは、特別な精製部分Ｍの関与により特徴づけられる。本発明によれば、当該部分Ｍは、前駆化合物Ｓ−Ｌ−Ｍの脱離基Ｌと共有的に連結され、かかるＳ−Ｌ−Ｍは、例えば置換反応前又は反応中に、前駆体Ｘ*（Ｘ*は、求核試薬Ｘを反応に提供する好適な前駆体：非限定的な例としては、例えばＸ*は、Ｘの塩である）、又は前駆体Ｘ**から得ることができる求核部分Ｘを付加する求核置換反応を受け、ここで、Ｘは、当該求核反応の間にＸ**からＳに移される求核部分である。本発明の求核置換反応（及びキット）において、前記求核置換反応の間、Ｓは標的基質であり、Ｌは脱離基である。
【００３６】
精製部分Ｍは、Ｍを含有する任意の種を、Ｍを含有しない点以外は同じ他のものから容易に分離させる特徴を有する。これらの特徴は、Ｍ内に含まれる精製因子Ｎにおいて具体化される。精製部分Ｍを使用することにより効果を生じる様々な分離手段を、以下本明細書でさらに詳細に記載する。精製部分Ｍは、所望の生成物Ｓ−Ｘから、非反応前駆体Ｓ−Ｌ−Ｍ及び副産物Ｍ−Ｌの、効率的且つ便利な分離を可能にする。Ｍを含有しないものから、Ｍ含有種の分離は、Ｍの実際の物理的及び／又は化学的特性に依存し、且つ当業者に既知の方法により一般的に行うことができる。これらの実施態様に限定するものではないが、本発明は、より詳細な様々な分離タイプを記載することにより例示される。
【００３７】
分離タイプＡは、Ｍへの親和性を有する、溶液相（液相）又は樹脂（固相）を用いる、液−液又は固−液抽出に基づく。かかる分離において、液体抽出相中の、又は固体樹脂への、Ｍ含有種の除去は、液体抽出相又は固体樹脂のイオン特性に対する、イオン精製因子Ｎの親和性に依存する。一般的に、当該精製部分Ｍを含有する任意の種（例えば、所望の生成物Ｓ−Ｘ）は、基本的に反応混合物中に残存し、且つ液体抽出相又は固相に移されないので、Ｍを含有しないものからＭ含有種の分離が達成される。あるいは、液−液抽出の実施態様によれば、Ｍ含有種は、反応混合物への親和性を有してよく、且つ基本的に当該混合物中に残存するので、これらは液体抽出相へ移されない。
【００３８】
液−液抽出の実施に適する本発明による精製部分Ｍに含まれる、精製因子Ｎの非限定的な例は、例えばピリジニウム又はイミダゾリウム基であってよい、イオン液体部分である。
【００３９】
本発明に関連して「イオン液体反応相」なる用語は、イオン性液体を含んでなる反応相として理解されるものである。かかるイオン性液体は、当該技術分野で既知である（例えば、Ｔｈｏｍａｓ Ｗｅｌｔｏｎ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９９、２０７１−２０８３を参照されたい）。イオン性液体は、室温付近で溶解し、それ以下でも液相を形成する塩化合物の特別なタイプである。かかるイオン性液体は、多くの場合、好適なアニオンと一緒に、ピリジニウム、イミダゾリウム、テトラアルキルアンモニウム、又はホスホニウム基等のカチオン性有機部分を含んでなる。したがって、本明細書で使用される「イオン性液体部分」なる用語は、例えばＬに共有的に結合し、且つ「イオン性液体」のイオンであるか、当該イオンを含んでなる部分のことを言う。
【００４０】
本発明の特定の実施態様によれば、本発明によるＭ含有種は、イオン性液相に抽出される。
【００４１】
非限定的な例のように、本発明の求核置換反応は、液体抽出相において、且つ「イオン性液体」液体抽出相へ実質的に抽出されるＭ含有種（ここで、Ｍは、例えばピリジニウム又はイミダゾリウム基等のＮであるか、又は当該Ｎを含んでなる）を用いて実施される。Ｓ−Ｘ等の精製部分Ｍを含有しない種は、反応相に残る。
【００４２】
したがって、液−液抽出のいくつかの実施態様は、精製部分Ｍを含有しない種からのＭ含有種の分離に関し、ここで、当該分離は、液体抽出相に対する当該Ｍの親和性に依存する。
【００４３】
特定の実施態様によれば、帯電する部分Ｍ又は前記帯電部分Ｍを含有する種は、「イオン性液体」相に抽出される。
【００４４】
固−液抽出の特定の実施態様によれば、Ｍ含有種の抽出は、樹脂に付加した「イオン性液体」部分に対する、帯電部分Ｍを含んでなるＭ含有種の親和性に依存する。
【００４５】
ある実施態様によれば、Ｍ含有種の抽出は、樹脂に付加し、適切に帯電した様々な「イオン性液体」部分に対する、「イオン性液体」を含んでなるＭ含有種の親和性に依存する。
【００４６】
上記の液−液抽出の他の実施態様によれば、Ｍ含有種及び精製部分Ｍを含有しない種の分離は、液体反応相に対するＭ含有種（ここでＭはＮを含んでなり、且つＮは、例えばピリジニウム又はイミダゾリウム基である）の親和性に基づき、一方、精製部分Ｍを含有しない種は、液体抽出相に抽出される。すなわち、液−液抽出分離法の特定の実施態様によれば、Ｍは、抽出液相よりもむしろ反応溶液相に対して親和性を有するので、反応生成物Ｓ−Ｘは精製に影響する反応溶液から抽出できる。
【００４７】
言い換えると、本発明の特定の実施態様は、精製部分Ｍを含有しない種からのＭ含有種の分離に関し、当該分離は反応相に対するＭの親和性に依存する。
【００４８】
非限定的な例のように、本発明の求核置換反応は、「イオン性液体」液体媒体において実施でき、且つその後の液−液抽出により、Ｓ−Ｘの分離が行われる。Ｍ含有種（ここでＭは、例えばピリジニウム又はイミダゾリウム基である）は、イオン性液体反応相に残る。
【００４９】
固−液抽出の実施態様によれば、Ｍ含有種の抽出は、固体樹脂に対する当該種（又は樹脂に付加される基）の親和性に依存する。
【００５０】
固−液抽出の特定の実施態様によれば、帯電部分Ｍを含有する種は、イオン交換樹脂により保持されてよい。例えば、カチオン性（又は両イオン性）部分Ｍは、カチオン交換樹脂により保持されてよく、そして同様に、アニオン性（又は両イオン性）部分Ｍは、アニオン交換樹脂により保持されてよい。これらの特定の実施態様によれば、非荷電又はＭのものと反対の荷電を有することが、生成物Ｓ−Ｘにとって望ましい。
【００５１】
さらに、Ｍ含有種を生成物Ｓ−Ｘから分離できる、すなわち、これらを、反応混合物から、沈殿及びその後の濾過又は遠心分離により除去でき、これは、Ｍがこれらを、特定の条件下で沈殿する傾向にするためである（分離タイプＢ）。例えば、ＮはＰＥＧ鎖であってよく、これは有機溶媒が添加されると沈殿する傾向がある。その後、かかる化合物は、濾過又は遠心分離により容易に除去される。
【００５２】
Ｍ含有種はまた、サイズ排除により生成物Ｓ−Ｘから分離してもよい（分離タイプＣ）。限外濾過（分子量（ＭＷ）カットオフ濾過としても知られる）又はサイズ排除クロマトグラフィ（ゲルクロマトグラフィと呼ばれることもある）は、例えば、可溶性の不所望の種Ｓ−Ｌ−Ｍ又はＭ−Ｌ、すなわちＭ含有種を、Ｓ−Ｘを含んでなる混合物から除去するために使用でき、これはＭがＳ−Ｘよりもかなり大きな不所望の種を作製するためである。例えば、上記のＰＥＧ化種も、分子量カットオフ（スピン）フィルター（一般的には、限外濾過として知られる）又はゲル濾過、例えば、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）カートリッジを用いて単離できる。
【００５３】
他の実施態様によれば、Ｍ含有種を、樹脂に相補的な、Ｍに共有的に付加する樹脂結合反応基を有するＭ上の反応基の化学反応、その後の、当該樹脂の濾過又は遠心分離により、生成物Ｓ−Ｘから分離できる（分離タイプＤ）。例えば、Ｍ上の反応因子Ｎはアジド基であってよく、且つ樹脂に結合する相補的反応基はアルキン基であってよく（又はその逆）、及び当該基は、周知のＣｕ（Ｉ）触媒Ｈｕｉｓｇｅｎ １,３−双極環付加（「クリック（ｃｌｉｃｋ）」反応を介して共有付加を形成できる。同様に、Ｍ上の反応基を、別の精製部分Ｐの相補的反応基と共有的に連結してよく、これは様々なタイプの分離を受け易いＭ−Ｐ含有種を残すことになる。
【００５４】
上記で端的に説明した通り、本発明の医薬Ｓ−Ｘの調製のためのプロセスは、前駆体Ｓ−Ｌ−Ｍを有する求核剤Ｘの、「液相」求核置換反応を含んでなる。好ましい実施態様によれば、当該求核置換反応は、「同種」求核置換反応である。得られる生成物Ｓ−Ｘは、その後、任意にさらに反応させ、最終産物Ｓ−Ｘ’をもたらしてもよい。
【００５５】
定義
本発明に関連して、以下の定義を適用するものとする：
【００５６】
本明細書で使用される"ａ"又は"ａｎ"なる用語は、「１つ」、「少なくとも１つ」又は「１又は複数」を意味する。
【００５７】
本発明による求核置換反応は、「液相」において行われる。本明細書で定義される液相求核置換は、任意に相転移触媒の存在下、例えば２つの非混和溶媒の、２相液−液反応か、又は「同種反応」のいずれかを言う。本明細書で置換反応を記載するために使用される「同種」なる用語は、反応条件が一様であることを意味する（すなわち、固体支持に関する従来技術の精製で記載されるような異種反応とは対照的である）。言い換えると、当該同種求核置換反応は、単一液相で行われ、且つ当該反応物は反応中に前記相内で溶解する。当業者は、置換反応の完了後、いくつかの化合物が液体反応混合物から沈殿してもよいことを理解するはずであるが、後者は異種求核置換反応と混同されるべきではない。
【００５８】
本明細書で使用される「Ｓ」又は「標的基質」なる用語は、好ましくは、病変、疾患又は症状の画像化に適する生体内分布をそれに提供する、固有の特性を有する化合物について記載する。求核置換反応の前に、Ｓは、それ自身が精製部分Ｍに共有的に結合する脱離基Ｌに共有的に連結する。すなわち、種Ｓ−Ｌ−Ｍは、液相求核置換反応を受ける。
【００５９】
Ｓは、意図する目的のために選択される任意の好適な標的基質であり、且つ一般的に分子量が、約５００００、約３００００、約１５０００、約１００００未満、好ましくは、約５０００Ｄａ未満、より好ましくは約２５００Ｄａ未満、及び最も好ましくは約１５００Ｄａ未満である。
【００６０】
小さい標的基質が好ましいことは、実用的な理由から既に容易に明らかであるが、これは当該化合物質の定義が良好になり、且つ本発明の液相求核置換反応において、求核試薬Ｘと相互作用する／求核試薬Ｘに干渉する可能性がある官能基が一般的にほとんどないため、という理由では全くない。Ｓは、典型的には、合成小分子、薬理活性化合物（すなわち、薬物分子）、代謝産物、シグナル伝達分子、ホルモン、ペプチド、タンパク質、受容体アンタゴニスト、受容体アゴニスト、受容体逆アゴニスト、ビタミン、必須栄養素、アミノ酸、脂肪酸、脂質、核酸、単糖、二糖、三糖もしくは多糖、ステロイド等からなる群から選択される。前述の選択肢のうちいくつかは、その意味が重複することになると解されるはずである。すなわち、ペプチドは、例えば薬理活性化合物であってもよく、又はホルモンは、シグナル伝達分子又はペプチドホルモンであってもよい。さらに、前述の基質分類の誘導体も含まれると解されるはずである。例えば、保護基は、化合物Ｓ−Ｌ−Ｍのの−Ｌ−Ｍ−以外と連結しないＳの反応基に付加してもよい。
【００６１】
Ｓ（又は、任意に、Ｓ又はＳ−Ｘのそれぞれの任意の代謝産物）は、好ましくは、哺乳類の身体における標的部分に特異的に結合する部分である。この文脈において特異的結合とは、化合物Ｓ、又はさらに言うとＳ−Ｘが、周囲の組織又は細胞と比較して、この標的部分でより広範に蓄積することを意味する。例えば、Ｓは、哺乳類の身体内の疾病部位で選択的に発現する受容体又はインテグリン又は酵素と、特異的に結合してよい。あるいは、Ｓは、哺乳類の身体内の疾病部位で選択的に発現する輸送因子により、特異的に輸送されてもよい。ある実施態様によれば、受容体、インテグリン、酵素、又は輸送因子は、哺乳類の身体内の疾病部位、すなわち健常対象とは異なる又はそれが存在しない、又はその逆である部位で排他的に発現する。この文脈において、好ましくはＳは、哺乳類の身体内の疾病部位に排他的に発現もしくは存在し、そして非疾病部位では発現もしくは存在しないが、後者には、おそらくかなり望ましいが、実用的にほとんど到達されないという、受容体／又はインテグリン／又は酵素／又は輸送因子に特異的に結合する。
【００６２】
特異的な結合の例には、限定するものではないが、感染症、炎症、癌、転移、血小板凝集、新脈管形成、壊死、虚血、組織低酸素症、脈管形成性管、アルツハイマー病斑、アテローム斑、膵島細胞、血栓、ソマトスタチン受容体、血管作用性腸ペプチド受容体、Ｄ受容体、シグマ受容体、ＧＲＰ受容体、末梢ベンゾジアゼピン受容体、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、ＧＬＰ−１受容体、Ｇタンパク質共役受容体、セロトニン輸送因子、ニューロエピネフィリン（ｎｅｕｒｏｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎ）輸送因子、ドーパミン輸送因子、ＬＡＴ１輸送因子、アミノ酸輸送因子、糖輸送因子、アポトーシス細胞、マクロファージ、ＥＤＢフィブロネクチン、受容体チロシンキナーゼ、リアーゼ、シンターゼ、ホスファチジルセリン、ＰＳＭＡ、心臓交感神経等の部位への特異的結合がある。
【００６３】
好ましい実施態様によれば、Ｓは、合成小分子、薬理活性化合物（薬物分子）、ペプチド、代謝産物、シグナル伝達分子、ホルモン、タンパク質、輸送因子もしくは酵素基質、受容体アンタゴニスト、受容体アゴニスト、受容体逆アゴニスト、ビタミン、必須栄養素、アミノ酸、脂肪酸、脂質、核酸、単糖、二糖、三糖もしくは多糖、ステロイド、ホルモン等からなる群から選択されてよい。より具体的にＳは、グルコース、ガラクトース、フルクトース、マンニトール、スクロース、又はスタキオース、及びその誘導体（例えば、Ｎ−Ａｃ基が付加、又は−Ｌ−Ｍ以外の官能基が保護）、グルタミン、グルタミン酸塩、チロシン、ロイシン、メチオニン、トリプトファン、酢酸塩、コリン、チミジン、葉酸、メトトレキサート、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）ペプチド、走化性ペプチド、アルファメラノトロピンペプチド、スマトスタチン、ボンベシン、ヒトプロインスリン結合ペプチド及びその類似体、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ結合化合物、ＰＦ４結合化合物、αｖβ３、αｖβ６、又はα４β１インテグリン結合化合物、スマトスタチン受容体結合化合物、シグマ１受容体結合化合物、末梢ベンゾジアゼピン状態結合化合物、ＰＳＭＡ結合化合物、エストロゲン受容体結合化合物、アンドロゲン受容体結合化合物、セロトニン輸送因子結合化合物、ニューロエピネフィリン輸送因子結合化合物、ドーパミン輸送因子結合化合物、ＬＡＴ１輸送因子結合化合物、及びペプチドホルモン等のホルモン等からなる群から選択されてよい。
【００６４】
本発明の実施態様によれば、Ｓ−ＸがＳと同じ生物学的関連特徴を基本的に示す、例えば、哺乳類の身体における標的部位へ特異的に結合する標的部分であることが、一般的に好ましいはずである。言い換えると、Ｘは、部分Ｓの標的特性を基本的に変更しない。
【００６５】
さらに、別の好ましい実施態様によれば、Ｓ−Ｘは、その器官における局所組織かん流の推定が可能になるように、主要な器官に蓄積してよい。同様に、脳におけるＳ化合物が反映するかん流は、脳卒中領域の確認に役立つ。
【００６６】
本明細書で使用される「タンパク質」なる用語は、任意のタンパク質、例えば、限定するものではないが、ペプチド、酵素、糖タンパク質、ホルモン、受容体、抗原、抗体、増殖因子等を意味し、限定するものではないが、少なくとも約２０又はそれ以上のアミノ酸を有する（Ｄ及び／又はＬの両方がそれを形成する）。タンパク質の意味するものには、約２０アミノ酸超、約５０アミノ酸残基超、及びある場合には、さらに約１００もしくは２００アミノ酸残基超を有するものが含まれる。
【００６７】
本明細書で使用される「ペプチド」なる用語は、少なくとも１つのペプチド結合を含んでなる任意の物体のことを言い、そして、Ｄ及び／又はＬアミノ酸を含むことができる。ペプチドなる用語の意味は、上で定義したようなタンパク質なる用語と重複することもある。すなわち、本発明のペプチドは、少なくとも２〜約１００アミノ酸、好ましくは２〜約５０アミノ酸を有する。しかしながら、最も好ましくは、当該ペプチドは、２〜約２０アミノ酸、及びある実施態様によれば、２〜約１５アミノ酸である。
【００６８】
「小分子」なる用語は、少なくとも約１０００原子単位である全ての分子を含むことを意図する。本発明の特定の実施態様によれば、小分子はペプチドであり、これは天然供給源由来であるか、又は合成で作製することができる。他の実施態様によれば、当該小分子は、有機の、非ペプチド性／タンパク質性分子であり、且つ好ましくは合成で作製される。特定の実施態様によれば、当該小分子は、薬理活性化合物（すなわち、薬物）であるか、そのプロドラッグ、薬物の代謝産物、又は天然の生物プロセスと関連する反応、例えば、刺激への応答における酵素機能もしくは臓器機能の生成物である。
【００６９】
ペプチドホルモンの非限定的な例は、アンジオテンシン、レプチン、プロラクチン、オキシトシン、バソプレシン、ブラジキニン、デスモプレシン、ゴナドリベン、インスリン、グルカゴン、ガストリン、ソマトスタチン、カルシトニン、パラトルモン、ＡＮＦ、グレリン、オベスタチン、ＨＣＧ、チレオトロピン、チレオリベリン、ホリトロピン、ルテオトロピン、アデノコルチコトロピン、ＭＳＨ、ＥＰＯ、ソマトトロピン、ＩＧＦ、ＬＨ／ＦＳＨ、ＴＳＨ、ＡＣＴＨ及びＧＨである。
【００７０】
一般的にＳはＳ−Ｌ−Ｍ種に含まれ、Ｓは、求核剤Ｘ、又はＸを含んでなる部分／分子／前駆体に対して、脱離基（Ｓに付加され、さらにＭに付加される）を交換する選択的求核置換反応への参加に適するＳの任意の状態のことを言う。言い換えると、Ｓは、Ｌ−Ｍに加えて、他の反応基を任意に有してよい。他の実施態様によれば、他の反応基の少なくとも１つは、求核置換が行われる前に保護される必要がある。さらに、Ｓは、所望の医薬の前駆体でもよい。すなわち、Ｓは、求核置換後、所望の生成物を得るために、さらに改変される必要がある。
【００７１】
本明細書で使用される「Ｌ」又は「脱離基」なる用語は、標的基質Ｓと精製部分Ｍの両方に独立に結合する部分のことを言う。Ｌは、求核置換反応の際にＳから除去されるが、Ｍとはなお接続したままである。求核置換反応のためのかかる脱離基は、一般的に当業界で既知である。
【００７２】
本発明の全ての実施態様によれば、部分ＭはＬに付加する。特に、本明細書で使用されるＬは、それ自身で脱離基を意味すると解されるべきである。すなわち、Ｍの存在は、Ｌを脱離基にしない。言い換えると、それに付加するＭの存在しない脱離基Ｌは（当然能力を有する読者は、Ｍの不存在下、Ｈ等の別の基質が、共有結合部分としてＭの代わりとなることを理解するはずである）、それ自身により求核置換反応において好適な脱離基でなければならない。非限定的な例として、−Ｏ−ＳＯ2−ＣＨ2−Ｍは、本発明による−Ｌ−Ｍ部分である。Ｍが部分−Ｏ−ＳＯ2−ＣＨ2−Ｍに存在するという事実は、−Ｏ−ＳＯ2−ＣＨ2−を脱離基にさせるものではない。これは、−Ｏ−ＳＯ2−ＣＨ3が、既に求核置換反応の好適な脱離基であるためである。
【００７３】
同様に、−Ｌ−Ｍ等のＭ含有種の分離はＭに依存し、且つＬ（又はＳ）に依存しない。すなわち、Ｌ（及び／又はＳ）は、部分Ｌを含有しない種から、Ｌ−含有種の分離を可能にする精製部分ではない。非限定的な例として、Ｍ含有種−Ｏ−ＳＯ2−Ｍ及び−Ｏ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ15）アルキル−Ｍ（ここでＭは、例えばポリエチレングリコール、ＰＥＧである）の分離は、Ｍ（ＰＥＧ）の存在に依存するが、ＬがＭに付加する（Ｃ1−Ｃ15）アルキル基を含有するか、又は含有しないという事実に依存しない。
【００７４】
脱離基Ｌは、好ましくは、−ＯＳＯ2−Ｒ−、−Ｎ（Ｒ）3+、−Ｎ（アルキル）2Ｒ+−、
【化５】
2011516517.tif 000006
（式中、Ｒは、任意に置換されるＣ1−Ｃ15アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルアリール、アリール、アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ15アルケニル、Ｃ1−Ｃ15アルキニル、ここでこのすべては、任意に置換されてもよく、又はＭへの直接結合、から独立に選択される）
からなる群から選択される。
【００７５】
本明細書で使用される文脈において、Ｒは、Ｍへの化学結合であるか、又はＭへの結合を形成できる部分のいずれかである。かかる結合は、例えばＲの一部である官能基の間で形成されてもよい。すなわち、Ｒは、Ｍへの共有結合を形成できる少なくとも１つの官能基、例えば、ヒドロキシル−、アルデヒド−、ケト−、カルボキシル−、アミン−、ヒドラジン−、チオール−基等で置換されてもよく、又は代替的なＲは、Ｍの付加反応を受けることができるＣ−Ｃ二重結合もしくは三重結合を含んでなる。ＬとＭとの間の任意の結合は、Ｓ−Ｌ−ＭからＳ−Ｘに変換する求核置換反応の条件下、Ｘの求核置換に対して不活性であるべきであると解されるはずである。
【００７６】
さらに、脱離基Ｌが、１以上のＲを含有する場合、少なくとも１つのＲは、Ｍへの直接共有結合を有するか、又はが少なくとも１つのＲで、Ｌの炭素原子に直接か、又は反応基を介するかのいずれかにより共有的に結合する。
【００７７】
特定に実施態様によれば、脱離基Ｌは１以上のＲを含有し、且つその各々に、少なくとも１つの精製部分ＭでＲが付加する。
【００７８】
本明細書で使用される「Ｍ」又は「精製部分」なる用語は、求核置換反応と関連する脱離基「Ｌ」に共有的に結合する部分のことを言う。すなわち、種Ｓ−Ｌ−Ｍの部分Ｌ−Ｍ（及び単に種Ｓ−ＬのＬではない）は求核反応物Ｘにより置換される。本明細書に記載されるＭは、当該精製部分Ｍを含有する種を、精製部分Ｍを含有しない他の種から分離させる特徴を有する。
【００７９】
本発明の精製部分Ｍは、脱離基ＬでＭと共有的に接続できる官能基を含んでなり、且つ精製因子Ｎをさらに含んでなる（図１Ａを参照されたい）。Ｎは、限定するものではないが、例えば、カチオン性、アニオン性、両イオン性、イオン性部分；金属イオンとキレートを形成するのに適する因子Ｎ；又はＳよりも、少なくとも３倍、好ましくは５倍、もしくはさらに１０倍、もしくは１５倍大きい、因子Ｎ；又はＭ含有種が沈殿するが、Ｓ−Ｘが溶液中に残留するような条件に調整される反応混合物から、Ｍ含有種の沈殿を誘導できる因子Ｎ；又は相補的な樹脂が結合した反応基に共有結合を形成できる反応基を含んでなる因子Ｎ（図１Ｂ）からなる群から選択される。本発明の特定の実施態様によれば、Ｎは、炭素部分、例えば、任意に置換されるＣ1−Ｃ15アルキル、Ｃ1−Ｃ15アルキルアリール、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ15）アルキル、Ｃ1−Ｃ15アルケニル、又はＣ1−Ｃ15アルキニルを含んでよい。他の実施態様によれば、精製部分Ｍは、脱離基ＬでＭに共有的に接続する官能基、及び少なくとも２つのＮ、又はある実施態様によれば、３以上の部分Ｎが付加する炭素骨格（例えばＣ1−Ｃ4アルキル）を含んでよい。
【００８０】
特定の実施態様によれば、精製因子Ｎは、本明細書に記載の方法による精製に適する種Ｍ−Ｐに誘導する、別の精製部分Ｐの相補的反応基への共有結合を形成できる反応基を含んでなる（図１Ｃを参照されたい）。本明細書で「２ステップ精製」と呼ばれるこの実施態様によれば、求核置換反応後、精製因子は、Ｍ−種へ効率的に付加される。このアプローチは、他の求核置換反応を干渉する可能性のある、効率的な精製方法を可能にするために有用であってもよい。
【００８１】
本発明の２ステップ精製用に使用される精製部分Ｐは、Ｍ及びＰを共有的に接続できる反応基Ｍと相補的な１以上の反応基を含んでなり、且つ少なくとも１つの精製因子Ｑは、限定するものでないが、好ましくは、カチオン性、アニオン性、両イオン性、イオン性液体部分、金属イオンとキレートを形成するのに適する部分；又はＳよりも、少なくとも３倍、好ましくは５倍、もしくはさらに１０倍、もしくは１５倍大きい部分；又はＭ−Ｐ含有種は沈殿するが、Ｓ−Ｘは溶液中に残留するような条件に調整される反応混合物から、Ｍ−Ｐ含有種の沈殿を誘導できる部分；又は相補的な樹脂が結合した反応基に共有結合を形成できる反応基を含んでなる部分／因子Ｑからなる群から選択される。Ｐは典型的にＭのみに結合し、Ｌ又はＳにはいずれも結合しないと解されるはずである。
【００８２】
２ステップ精製の好ましい実施態様によれば、反応基を含んでなる精製部分Ｍは、部分Ｐの相補的反応基を介して、精製部分Ｐと連結し、当該部分Ｐは、１以上の精製部分Ｑを含んでなる（図１Ｄ）。特定の実施態様によれば、精製部分Ｐは、Ｍの反応基とＰを共有的に連結する官能基、及び部分Ｑが少なくとも２つ、又はある実施態様によれば、部分Ｑが、３つ、４つ、５つ、６つもしくはそれ以上付加する炭素骨格（例えば、Ｃ1−Ｃ4アルキル）を含んでよい。
【００８３】
特定の実施態様によれば、Ｑは、任意に置換されるＣ1−Ｃ15アルキル、Ｃ1−Ｃ15アルキルアリール、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ15）アルキル、Ｃ1−Ｃ15アルケニル、又はＣ1−Ｃ15アルキニル等の炭素部分を含んでよい。ある実施態様によれば、Ｑは、少なくとも１つのハロゲン置換炭素部分を含んでなり、ここで当該置換炭素部分の少なくとも１つは、１又は複数の、好ましくは２以上の、より好ましくは３以上のハロゲン原子により置換され、且つ最も好ましくは、当該炭素部分の少なくとも１つは、全ハロゲン化される。特定の実施態様によれば、Ｑを含んでなる全ての置換炭素部分は、全ハロゲン化される。本文脈で使用されるようなハロゲン置換部分は、好ましくはＣ1〜Ｃ15アルキル又はＣ1〜Ｃ15アルケニルである。上記の実施態様によれば、置換ハロゲンがフッ素であることが好ましい。この場合、Ｑがフッ素置換部分であれば、精製プロセスには、フッ素相中への液−液抽出か、又はフッ素樹脂への液−固抽出が必要となるはずである。
【００８４】
本明細書で使用される「Ｓ−Ｌ−Ｍ」なる用語は、求核置換反応の反応物のことを言う。典型的には、本発明のＳ−Ｌ−Ｍ種は、選択される求核置換反応条件下、液体反応相において可溶性である。特定の実施態様によれば、すでにすぐに使用できる状態のＳ−Ｌ−Ｍを使用することが好ましいが、Ｓ−Ｌ−Ｍを、当業者に既知の方法を用いる求核置換反応の前に、任意に、Ｓ−Ｌ及びＭ、又はＳ及びＬ−Ｍから出発して合成してもよい。この前駆種の予備的合成は、別々の反応混合物において行っても、求核置換反応に適する反応混合物、すなわちワンポット反応で行ってもよい。
【００８５】
本明細書で使用される「Ｘ」又は「反応物Ｘ」なる用語は、結果としてＳ−Ｘ種になるＳ−Ｌ−Ｍ前駆体のＬ−Ｍ部分の求核置換反応を行うのに適する任意の求核試薬のことを言う。例えば、Ｘは、その全体として求核試薬であるか、又はＳ−Ｌ−Ｍと反応する求核基（例えばアミン基）を含んでなる部分／分子である。あるいは、Ｘは、前駆体Ｘ*（例えば塩）に由来しても、前駆体Ｘ**に由来してもよく、ここでＸは、求核反応の間に、Ｘ**からＳ移される求核部分であり、且つそれによりＸは、Ｓ−Ｌ−Ｍの部分Ｌ−Ｍを置換する。反応物質Ｘの反応領域は、好ましくは負に帯電する。前述の記載から明らかなように、本明細書で使用される「Ｘ」又は「反応物Ｘ」なる用語は、例えば、本発明の求核反応を行うための反応混合物中に、反応前、反応中もしくは反応後に存在し得るＸの全てのとり得る状態を述べることを意味する。本発明の文脈において有用な、Ｘの様々なとり得る状態を例示するための例として、Ｘは、求核反応前のアニオン状態であっても、又は求核反応中の中間状態に含まれてもよく、そして任意の場合、生成物Ｓ−Ｘを形成する求核反応後、Ｓに共有的に付加する基となるはずである。同じ原理が、本明細書で使用される種の他の同義語、例えばＳ、Ｌ、Ｍ、Ｌ−Ｍ、Ｐ、Ｓ−Ｌ−Ｍ等にも及ぶと解される。
【００８６】
本発明の特定の実施態様によれば、Ｘは、ハロゲン又はハロゲン化物であり、例えばフッ素又はフッ化物である。他の好ましい実施態様によれば、求核試薬Ｘは、限定するものではないが、99mＴｃ、111Ｉｎ、18Ｆ、201Ｔｌ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、34Ｃｌ、11Ｃ、32Ｐ、72Ａｓ、76Ｂｒ、89Ｓｒ、153Ｓｍ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、212Ｂｉ、213Ｂｉ、89Ｚｒ、86Ｙ、90Ｙ、67Ｃｕ、64Ｃｕ、192Ｉｒ、165Ｄｙ、177Ｌｕ、117mＳｎ、213Ｂｉ、212Ｂｉ、211Ａｔ、225Ａｃ、223Ｒａ、169Ｙｂ、68Ｇａ及び67Ｇａからなる群から選択される放射性同位体であるか、又はこれを含んでなる。
【００８７】
上に列挙した放射性同位体の中には、それ自身上で求核置換反応を行うのに適さないものがあることは明らかである。しかしながら、当該技術分野の通常の技能を有する者は、列挙された放射性同位体のどれが求核反応における求核試薬を表すのに適する可能性があるか（例えば、18Ｆ）、且つどの放射性同位体が、求核置換反応に基づいて、置換基Ｌ−Ｍに適する別の求核部分に結合しなければならないかを知っているはずである。
【００８８】
Ｘが放射性同位体である実施態様によれば、放射性同位体が、18Ｆ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、34Ｃｌ及び211Ａｔ等の放射性ハロゲンであると好ましい。本発明の文脈において、最も好ましい放射性同位体は、フッ素の18Ｆ放射性同位体である。上記の放射性ハロゲンが、求核剤（すなわち、非イオン性種）として反応混合物に存在しても、又はこれらが求核剤内に含まれてもよく、ここで放射性同位体は、求核反応に積極的に関与はしないが、置換部分Ｘの一部である。
【００８９】
典型的には、そして特に断りのない限り、本明細書で使用される「前駆体」なる用語は、求核置換反応の少なくとも１つ、１以上、又は全ての反応物、すなわち、Ｘ、Ｘ*、Ｘ**及びＳ−Ｌ−Ｍのことを言う。
【００９０】
本明細書で使用される「Ｓ−Ｘ」なる用語は、求核剤Ｘと、前駆体／反応物Ｓ−Ｌ−Ｍの液相求核反応の生成物のことを言う。「Ｓ−Ｘ」なる用語は、天然の、負又は正に帯電した種を包含してよい。生成物「Ｓ−Ｘ」は、保護された反応基を含んでもよく、及び／又はＳ−Ｘ結合と相互作用しないさらなる改変、例えば、脱保護、又は最終生成物Ｓ−Ｘ’を調製するための様々な反応基の改変等を受けてもよい。
【００９１】
ある好ましい実施態様によれば、Ｓ−Ｘはハロゲン化生成物である。より別の好ましい実施態様によれば、Ｓ−Ｘは放射性標識生成物であり、好ましくは放射性ハロゲン標識化生成物であり、最も好ましくは18Ｆ標識化生成物である。
【００９２】
典型的には、Ｓ−Ｌ−Ｍ及びＬ−Ｍ（Ｍに結合する、置換された脱離基Ｌ）等のＭ含有種は、Ｌに結合した１つの精製部分Ｍを含有する。しかしながら、かかるＭ含有種が、同じＬに結合する２つ、又はさらに３つ以上の精製部分も含有可能であることは、排除されない。さらに、精製部分Ｍが、２つ、又はさらに３つ以上の精製因子Ｎを含有できることも考慮される。
【００９３】
本明細書で使用される「反応媒体」なる用語は、典型的には、緩衝剤、塩、溶媒、及び本発明による求核反応を行うための可溶性支持体等の全ての化合物を含んでなる。任意に、前駆体Ｓ−Ｌ−Ｍ及びＸは、求核置換の前に、反応媒体に追加的に存在してもよい。
【００９４】
本明細書で使用される場合「反応混合物」なる用語は、典型的には、本発明の液相求核置換反応を受ける液体組成物であり、且つ主生成物、及び任意に副生成物及び未反応反応物を含んでなるか、もしくは含んでなると思われる。反応混合物は、添加剤を含んでもよく、これは、置換反応後、且つその後の精製ステップの前に、当該精製ステップの実施により適する条件を創るため、例えば、固−液抽出物をキレートするために最適化されたｐＨ値を得るため、酸もしくは塩基を添加することによりわずかにｐＨを変化させるために添加される。
【００９５】
本出願の文脈において、「精製する」、「精製」、「分離する」及び「分離」なる用語は、相互変換して使用でき、且つ精製部分Ｍの存在もしくは不存在に基づいて、２以上の種の混合物の任意の分割を意味する意図であり、ここで精製部分Ｍを含有しない少なくとも１の種は液体画分に残るか、又は抽出され、そしてＭ含有種は、液体又は固体画分を分離することになる。したがって、限定するものではないが、分離には、Ｍ含有種の特異的及び選択的な富化又は枯渇、濃縮及び／又は単離、又は、精製部分Ｍを含有しない種のその逆がある。しかしながら、精製は、典型的には、（部分Ｍを含有しない非Ｍ種が、さらに改変されるか、又は他の化合物から分離されるかにかかわらず）精製部分Ｍを含有しない種を含有する液相内で、Ｍ含有種の枯渇を意味すると解されることは明らかである。精製後の液相に残ったＭ含有種の不純物が存在してもよいことは容易に理解される。
【００９６】
したがって、本明細書で使用される「精製する」は、精製ステップ後に、少なくとも４０％の、少なくとも５０％の、少なくとも６０％の、少なくとも７０％の、少なくとも８０％の、又は少なくとも９０％の精製部分Ｍを含有しない少なくとも１つの種を含有する液相におけるＭ含有種の枯渇に関するが、この用語は、好ましくは、Ｍ含有種のより完全な枯渇を意味する。すなわち、本出願が、「精製する」、「精製」、「分離する」及び「分離」なる用語のことを言う場合は常に、これらは、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、好ましくは９５％、より好ましくは９９％、及び最も好ましくは１００％の精製ステップ後の、精製部分Ｍを含有しない種を含有する液相からの、Ｍ含有種の枯渇に関する。精製レベルが、Ｍ含有種の枯渇が、少なくとも９５％、好ましくは９７％、より好ましくは９９％及び最も好ましくは１００％である場合、全体的な精製を所望のレベルに増加させるため、反応混合物を用いて、連続する（繰り返す）精製手段を実施してもよい。
【００９７】
本明細書で使用される「可溶性支持」又は「可溶性支持体」なる用語は、ポリエチレングリコール等の可溶性ポリマー上の合成法のことを言う。ポリマー支持体を使用しない同種反応スキームのことを言う「従来の」又は「溶液」合成とは対照的に、本明細書で使用される「可溶性支持」反応なる用語は、例えば生成物単離を促進する可溶性高分子担体を組み込む方法論のためのものである。
【００９８】
本発明の「可溶性支持体」は、可溶性高分子担体である。典型的には、本発明の方法に適する可溶性支持体は、良好な化学的安定性を示し、且つ有機部分の容易な付加のための適切な官能基を提供し、且つ低溶解性の分子全体を溶解させるために、可溶化力を発揮し、且つ標的化合物の物理化学的特性から独立した一般的合成方法論を可能にする。可溶性支持体は、典型的には、１つの個々の分子量を呈するのではなく、可変のサイズ／分子量を有する高分子からなってもよいと解されるべきである。好適な固体支持体は、限定するものではないが、ポリスチレン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンイミン、ポリアクリル酸、ポリメチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレンオキシド、セルロース、ポリアクリルアミド等から選択できる。
【００９９】
本明細書で使用される「樹脂」なる用語は、固相のことを言い、すなわち、求核置換反応を行うために、又は次の精製の間に使用される液体中で不溶性である。典型的には、樹脂はポリマーであり、これは、樹脂の表面に付加されるか、リンカーによって樹脂の表面に付加される反応基を任意に含んでよい。
【０１００】
本発明及び請求の範囲の記載において以降で使用する場合、それ自身又は別の基の一部としての「アルキル」なる用語は、１〜１５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基のことを言い、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシル等がある。アルキル基は、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基又はＣ6−Ｃ12アリール基（同様に、１〜３個のハロゲン原子等により置換されてよい）等により置換されてもよい。より好ましくは、アルキルは、（Ｃ1−Ｃ１0）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。
【０１０１】
本発明及び請求の範囲の記載において以降で使用する場合、「アルケニル」及び「アルキニル」なる用語は、アルキルと同様に定義されるが、それぞれ少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合又は三重結合を含む。
【０１０２】
本発明及び請求の範囲の記載において以降で使用する場合、それ自身又は別の基の一部としての「アリール」なる用語は、環の部分に６〜１２個の炭素を、好ましくは環の部分に６〜１０個の炭素を含有する単環又は二環のことを言い、例えば、フェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルがあり、これは１つ、２つ又は３つの置換基で独立に置換されてよく、且つハロ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）カルボニル、シアノ、ニトリル、ヒドロキシル、パーフルオロ−（Ｃ1−Ｃ16）アルキル、特にトリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルファニルを含んでなる群から独立に選択してよい。上記で概説したように、かかる「アリール」は、１以上の置換基によりさらに置換されてもよい。前述した置換基を、同一の置換基内で組み合わせることもできる（例えば、ハロ−アルキル、パーフルオロアルキル−アルコキシ等）。好ましくは、アリールはフェニル、ナフチルである。
【０１０３】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」なる用語は、５〜１４個の環原子：環アレイにおいて共有される、６、１０又は１４個のΠ電子を有し；且つ炭素原子（これは、ハロ、ニトロ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）カルボニル、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）スルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）スルファニル、及び１、２、３又は４つの酸素、窒素又は硫黄ヘテロ原子で置換されてよい（ヘテロアリール基の例：チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２,３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４Ｈ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル及びフェノキサジニル基がある））を含有する基のことを言う。好ましくはヘテロアリールはピリジル又はイミダゾリルである。
上記で概説したように、かかる「ヘテロアリール」は、１又は複数の置換基によりさらに置換されてよい。
【０１０４】
本明細書で使用される「アラルキル」なる用語は、アリール基がアルキルＨ原子に置換される基のことを言う。アリール化アルキルに由来する。
【０１０５】
本記載において「アリール」、「ヘテロアリール」、又は芳香族系について言及する任意の他の用語が使用される場合は常に、これは、ＯＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ1−Ｃ5）アルキル等の１又は複数の適切な置換基により置換される芳香族系の可能性がある。
【０１０６】
「置換（される）」なる用語が使用される場合は常に、「置換（される）」を用いる表現において指示される原子に付加される１又は複数の水素が、指示される基からの選択物と置換されることを示すことを意味するが、この場合当該指示される原子の通常の価数は超えず、且つ当該置換は、化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有用な精製度合いまでの単離、及び医薬組成物への処方に耐える程度に十分丈夫である化合物をもたらすことを条件とする。置換基は、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシル基、−ＳＯ3Ｈ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル、シアノ、ニトリル、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルファニルから選択してよい。
【０１０７】
「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、及びヨウ素（Ｉ）のことを言う。
【０１０８】
本発明の化合物に、不斉中心又は異性体中心の別の状態が存在する場合、かかる立体異性体の全ての状態、例えばエナンチオマー及びジアステレオ異性体が本明細書に含まれるものとする。不斉中心を含有する化合物を、ラセミ混合物として、又はエナンチオ豊富な混合物として使用しても、又は当該ラセミ混合物を、周知技術を用いて分離し、且つ個別のエナンチオマーを単独で使用してもよい。化合物が、不飽和炭素−炭素結合である二重結合を有する場合、（Ｚ）異性体及び（Ｅ）異性体は両方とも、本発明の範囲内である。化合物が互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体である場合、各互変異性体は、平衡状態であるか、主要な状態であるかにかかわらず、本発明に含まれると考えられる。
【０１０９】
ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）は、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）又はポリオキシエチレン（ＰＯＥ）としても知られ、ポリエーテルのうちでも商業的に最も重要である。ＰＥＧ、ＰＥＯ又はＰＯＥは、エチレンオキシドのオリゴマー又はポリマーのことを言う。
【０１１０】
ＰＥＧは、以下の構造を有する。
ＨＯ−ＣＨ2−（ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−）n−ＣＨ2−ＯＨ
式中、ｎは１０〜１００である。
【０１１１】
上記の記載から明らかなように、本発明は、とりわけ液相求核置換反応を含んでなる医薬を調製するための方法、及び未反応反応物から所望の生成物を精製するための可能性ある下流の方法に関する。
【０１１２】
方法
ある実施態様は、医薬Ｓ−Ｘを調製するためのプロセスであって、ここで、前駆種Ｓ−Ｌ−Ｍの部分Ｌ−Ｍは、液相求核置換を介して反応物Ｘにより置換され、前記医薬Ｓ−Ｘ及び種Ｌ−Ｍを形成し、ここで、
Ｓは、標的基質であり、
Ｌは、前記求核置換反応の前に、Ｍに共有的に結合し、そしてさらにＳに共有的に結合する脱離基であり；及び
Ｍは、精製部分であり、これはＬと共有的に結合し、そしてさらに当該精製部分Ｍを含有する種を、精製部分Ｍを含有しない他の種から分離させる特徴を有し；及び
任意に、Ｓ−Ｘをさらに反応させ、最終生成物Ｓ−Ｘ'をもたらす。
【０１１３】
本発明の別の態様は、医薬Ｓ−Ｘを調製及び精製するための方法に関し、ここで前駆種Ｓ−Ｌ−Ｍの部分Ｌ−Ｍは、液相求核置換を介して反応物Ｘにより置換され、当該医薬Ｓ−Ｘ及び種Ｌ−Ｍを形成し、ここで、
Ｘは、標的基質であり；
Ｌは、前記求核置換反応の前に、Ｍに共有的に結合し、そしてさらにＳに共有的に結合する脱離基であり；及び
Ｍは、精製部分であり、これはＬと共有的に結合し、そしてさらに当該精製部分Ｍを含有する種を、精製部分Ｍを含有しない他の種から分離させる特徴を有し；及び
任意に、Ｓ−Ｘをさらに反応させ、最終生成物Ｓ−Ｘ'をもたらし；及び
ここで、前記精製部分Ｍをなお含有する任意の種（Ｍ含有種）は、精製手段を用いることにより、当該精製部分Ｍを含有しない種、好ましくはＳ−Ｘから選択的に分離される。
【０１１４】
本発明のさらに別の態様は、Ｓ−Ｘ、Ｓ−Ｌ−Ｍ、及び任意にＬ−Ｍを含んでなる液相反応混合物から、医薬Ｓ−Ｘを精製するためのプロセスに関し、ここで、
Ｓは、標的基質であり；
Ｌは、液相求核置換反応によりＸがＳに結合する前に、Ｍに共有的に結合し、そしてさらにＳに共有的に結合する脱離基であり；及び
Ｍは、精製部分であり、これはＬと共有的に結合し、そして、精製方法を用いてＳ−Ｘから前記精製部分Ｍを含有する任意の種を選択的に分離することにより、当該精製部分Ｍを含有する種を、精製部分Ｍを含有しない他の種から分離させる特徴を有する。
【０１１５】
本発明の特定の実施態様によれば、Ｓ−ＸへのＳ−Ｌ−Ｍの求核置換反応は、可溶性支持反応として行われる。
【０１１６】
１又は複数のＭ含有種からの、所望の生成物Ｓ−Ｘ等の精製部分Ｍを欠如する種の分離は、当業者に一般的に既知の方法を用いて行われてよい。好適な例は、以下の項でより詳細に記載する。
【０１１７】
精製方法
液−液精製
好ましい実施態様によれば、精製部分Ｍを含有しない種は、液−液相抽出によりＭ含有種から分離できる。すなわち、Ｍ含有種を、例えば反応混合物から除去することができる。あるいは、非Ｍ含有種（例えばＳ−Ｘ）を、反応混合物から除去し、且つＭ含有種を、基本的に反応混合物中に残す。
【０１１８】
当業者は、液−液抽出の原理を一般的に知っている。好ましくは、本発明の液−液抽出は、イオン性液体抽出相又は反応相それぞれに対する、精製部分Ｍ上の因子Ｎの親和性に依存する。
【０１１９】
本発明の精製プロセスは、例えば、Ｍ含有種の液−液相抽出を含んでよく、一方精製部分Ｍを含有しない種は、基本的に反応混合物に残存する。この文脈で使用される「基本的に反応混合物に残存する」なる用語は、部分Ｍを欠如する各々の種が、少なくとも約６０％、好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、反応混合物に残存すると解されるべきである。最も好ましくは、部分Ｍを含有しない各々の種の、少なくとも約９９％又はさらに１００％が、当該反応混合物中に残存する。
【０１２０】
したがって、特定の実施態様は液−液抽出に関し、ここで帯電部分Ｍを含んでなるＭ含有種は「イオン性液体」相に抽出される。
【０１２１】
他の好ましい実施態様は、液−液抽出に関し、ここで「イオン性液体部分」である部分Ｍを含んでなるＭ含有種は「イオン性液体」相に抽出される。
【０１２２】
本発明の実施態様によれば、求核剤Ｘは、放射性同位体であり、好ましくは18Ｆ等の放射性ハロゲンであり、抽出媒体及び／又は精製部分Ｍは、放射性同位体と交換反応を受ける可能性のあるＸの非放射性の同族元素を含まないことが望ましい。この原理によれば、Ｘが放射性同位体を含んでなる場合、抽出媒体及び／又は精製部分Ｍは、当該放射性同位体の非放射性同族元素を含有しないことが望ましいと理解されるはずである。液−液抽出において、Ｘの非放射性同族元素を含有しない、抽出媒体及び／又は精製部分は、副産物として種Ｓ−Ｘの非放射性類似体を生み出すことを回避する（例えば、「冷」Ｓ−Ｘ）。
【０１２３】
非限定的な例として、Ｘが18Ｆの場合、Ｍ及び／又はＬは、放射性同位体18Ｆと交換反応を受ける可能性がある１又は複数の18Ｆ原子を含有しないことが望ましい。かかるフッ素交換反応は、当業者に周知であり、且つ他の問題において、放射性化学の低収量及び放射医薬の不良な特異的活性をもたらすことができる。
【０１２４】
本発明の別の好ましい実施態様によれば、液−液相抽出プロセスは、イオン性液体抽出相等の抽出相に対するＭ含有種の親和性に依存し、精製部分Ｍを含有しない種は、かかる液体抽出相に基本的に抽出可能でない。つまり、当該実施態様は、液−液抽出プロセスに関し、ここで精製部分Ｍを含有しない種は抽出され、且つＭ含有種は、基本的に反応混合物に残る。当業者は、液−液抽出を一般的にどのように行うかを知っている。液−液抽出を、１回、２回、及びある実施態様によれば、さらに３回、４回、５回以上行ってもよい。
【０１２５】
さらに別の好ましい実施態様によれば、液−液抽出プロセスは、反応混合物としての液体抽出相に対するＭ含有種の親和性に依存し、精製部分Ｍを含有しない種は、かかる液相に基本的に抽出できない。
【０１２６】
本明細書に記載される液−液相抽出法において使用される「液体抽出相」は、反応混合物からＭ含有種が抽出される、すなわち移される溶液であると解され、精製部分Ｍを含有しない種は、反応混合物に基本的に残存する。つまりかかる液体抽出相において基本的に抽出不可能である。この文脈において、基本的に抽出不可能とは、部分Ｍでないものを含有する各々の種の、少なくとも約６０％、好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％が、反応混合物に残存することを意味する。ある例によれば、ほぼ定量的な分離に到達できてもよく、ここで部分Ｍでないものを含有する各々の種の、少なくとも約９９％、又はさらに１００％が、反応混合物に残存する。
【０１２７】
固−液抽出
本発明の別の好ましい実施態様によれば、精製手段は、Ｍ含有種の固−液相抽出を含んでなり、精製部分Ｍを含有しない種は、反応混合物に残存する。当業者は、固−液抽出をどのように行うかを一般的に知っている。かかる抽出は、例えばビーズの使用を含んでもよく、これは、遠心分離又は濾過により除去できる。あるいは、かかる抽出は、例えばカラム等の使用を含んでもよく、ここで当該固相は不動相であり、反応混合物は動的相であるか、そこに存在する。樹脂は、本発明による固相であってよい。樹脂は、例えば、未改変であっても、あるいは活性及び／又は相補的な、それに付加される１又は複数の基を含んでもよい。好ましくは、本発明の固−液抽出は、固体抽出相に対するイオン性Ｍの親和性に依存する。あるいは、本発明の固−液抽出は、Ｍと固体抽出相との間の非共有的親和性に依存し、ここでファンデルワールスイオン性相互作用の組み合わせが、当該抽出プロセスに関与する。
【０１２８】
さらに、本発明の好ましい実施態様は、Ｘが放射性同位体であるプロセスに関する。これらの場合、固体樹脂又はそれに付加する部分は、上で説明したような放射性同位体との交換反応を受ける可能性のあるＸの非放射性同族元素を含有しない。
【０１２９】
この原理によれば、Ｘが放射性同位体を含む場合、抽出媒体及び／又は精製部分及び／又は脱離基Ｌが、当該放射性同位体の非放射性同族元素を含有しないことが望ましいと解されるはずである。
【０１３０】
別の好ましい実施態様によれば、固−液抽出プロセスは、アニオン交換体、カチオン交換体、又は「イオン性液体」が付加する樹脂に対する、Ｍ含有種の親和性に依存し、一方精製部分Ｍを含有しない種は、基本的に当該樹脂に対する親和性を示さない。この文脈において、「基本的に親和性がない」なる用語は、精製部分Ｍを含有しない種の、１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは１％未満、そして最も好ましくは０．０５％未満が、固体樹脂に保持されることを意味する。
【０１３１】
別の実施態様によれば、抽出プロセスは、樹脂に対する金属イオン結合への、Ｍ含有種のキレート効果に依存する。かかる好ましい実施態様によれば、Ｍは、例えばＮｉ2+がカラムの樹脂に結合するＮｉ−カラムに対する反応混合物のローディングにより除去できる、Ｌに付加されるＨｉｓタグである。
【０１３２】
さらに別の実施態様によれば、当該抽出プロセスは、Ｍと、樹脂に結合する相補化合物との間の非共有的親和性に依存し、ここでは、ファンデルワールスイオン性相互作用の組み合わせが関与する。かかる好ましい実施態様によれば、例えば、Ｍはビオチンであり、樹脂に結合する相補的化合物は、アビジン又はストレプトアビジンである。
【０１３３】
本発明の別の好ましい実施態様によれば、液−液相抽出と固−液抽出の両方とも、カチオン−アニオン引力に基づき、且つ精製部分Ｍは、カチオン性又はアニオン性部分Ｍを含んでなる。
【０１３４】
沈殿による精製
本発明の教示に従えば、Ｍ含有種は、Ｍ含有種の沈殿により、精製部分Ｍを含有しない種からＭ含有種を分離できる。すなわち、精製手段は、反応混合物を、Ｍ含有種は沈殿するが、精製部分Ｍを含有しない種が可溶性のままであるような条件に適合させることを含んでなる。
【０１３５】
Ｍ含有種の沈殿は、例えば、Ｍ含有種は沈殿するが、精製部分Ｍを含有しない種が可溶性のままであるように、ｐＨ、温度、及び／又は反応混合物のイオン強度を調節することにより、及び／又は反応混合物に例えば特定のイオンを添加することにより、達成することができる。例えば、Ｍは、非極性有機溶媒に添加されると沈殿する傾向のある、ＰＥＧ鎖（因子Ｎを表す）を含むことができる。あるいは、ＭはＬに結合し、且つＬに結合するキレーターもしくは錯体部分Ｎを含んでなり、これは、当該キレーター又は錯体に結合するとＭ含有種の溶解性を低減する特定のイオンの添加で沈殿する。かかる沈殿主は、濾過又は遠心分離により容易に除去できる。
【０１３６】
サイズ排除による精製
さらに別の本発明の実施態様によれば、精製手段は、サイズ排除による、精製部分Ｍを含有しない種からのＭ含有種の分離を含んでなる。かかる好ましい実施態様によれば、精製部分Ｍの因子Ｎの分子量は、Ｓよりも、約２、４、６、１０、２０倍、より好ましくは５０倍、及び最も好ましくは１００倍大きい。したがって、精製部分Ｍを含有しない種は、当該技術分野において利用可能な好適な手法、例えば、限外濾過又はサイズ排除クロマトグラフィにより分離できる。かかる精製手段を行うのに適する精製部分Ｍの例は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分（因子Ｎ）を含んでなる精製部分Ｍである。
【０１３７】
樹脂へのＭの共有結合による精製
精製部分Ｍを含有しない種は、Ｍ含有種がその精製部分Ｍ上の反応基である因子Ｎを含み、且つ当該精製手法が、当該反応基を介して、樹脂にＭ含有種を共有的に付加する相補的反応基を含んでなる樹脂と、Ｍ含有種を反応させること含む場合、さらにＭ含有種から分離できる。本発明によれば、その後前記樹脂は固形である。Ｍ含有種−樹脂生成物を、精製部分Ｍを含有しない少なくとも１つの種を含んでなる混合物から、当該技術分野における周知の方法、例えば濾過又は遠心分離により除去してもよい。
【０１３８】
かかる相補的反応基の例は、樹脂に付加される前記反応基の１つの基は、限定するものではないが、アルデヒド／ヒドロキシルアミンアミノオキシ、アジド／アルキン、アジド／ホスフィン、活性化エステル／アミン、アルファケト酸／ヒドロキシルアミン、ビオチン／ストレプトアビジン、Ｈｉｓタグ／Ｎｉ2+、（第一級又は第二級アミン）／イソシアネート、アミン／チオシアネート、スルホナート／チオール、スルホナート／ヒドロキシル、又は（アルデヒドもしくはケトン）／（アミン、ヒドラジド、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、セミカルバジド、アミノオキシ、もしくはチオカルバジド）からなる群から選択される。
【０１３９】
種−Ｍ−Ｐの形成による２ステップ精製
さらに別の本発明の実施態様によれば、精製手段はを２ステップで行うことができる（図１Ｃ−１Ｄ）。この実施態様によれば、Ｍは、Ｍを脱離基Ｌに共有的に接続する官能基、及びさらなる精製部分Ｐの相補的反応基に共有結合を形成できる反応基である因子Ｎを含んでなる。さらなる精製部分Ｐは、相補的反応基及び、反応基ではないこと以外はＮと同じであってよい１又は複数の精製因子Ｑを含んでなる。精製手段は、ＰとＭ含有種を反応させて−Ｍ−Ｐ−部分を有する種を形成すること、そしてその後、上記の精製手法により、−Ｍ−Ｐ（例えばＳ−Ｘ）を含有しない種から、任意の−Ｍ−Ｐ含有種を分離すること、を含んでなる。一般的には、本発明の全ての実施態様において、Ｘが放射性同位体であるか、又はそれを含んでなる場合、精製部分Ｍは、例えば求核置換反応の間、前記放射性同位体と交換反応を受けてよいＸの非放射性同族元素を含有しないことが好ましい。
【０１４０】
当業者は、求核置換フッ素化反応は１００℃より十分高い温度で行われることが多いことを知っている。これらの温度で、Ｘの非放射性同族元素を含んでなる部分の間での、放射性同位体Ｘとの交換反応の向上がしばしば観察され、それにより放射性標識生成物の特定の活性の低減がもたらされ、且つ標識反応の放射性収量を制限できる。
【０１４１】
したがって、本発明の好ましい実施態様は、Ｘが放射性同位体であるか、それを含んでなる場合、基Ｍ及び基Ｌは、例えば求核置換反応の間、放射性同位体と交換されてよいＸの非放射性同族元素を含有しないプロセスに関する。
【０１４２】
したがって、脱離基Ｌと共有的に接続する官能基を任意に含むＭがＮを含んでなり、Ｎは、求核置換反応後、部分Ｐの相補的反応基への共有結合を形成できる反応基Ｎである、２ステップ精製実施態様が、特定の場合において好ましい。後者の場合は、放射性Ｘ（又は例えば18Ｆ又は放射性同位体を含んでなる化合物）を含んでなる放射性Ｘ求核置換反応を行うことができ、その後Ｍ含有種は、Ｘの非放射性同族元素を含んでよいＰと、穏和な条件下で反応する。
【０１４３】
キット
本発明の別の態様は、本明細書に記載の求核置換反応及び／又は精製手段を実施するためのキットに関する。
【０１４４】
本発明の方法において使用される前駆体Ｓ−Ｌ−Ｍは、すぐに使用できる状態で提供しされてもよいし、あるいはキットは、例えばＭ（任意に、Ｓ−Ｌと一緒に）、又はＬ−Ｍ（任意にＳと一緒に）、そしてある場合には、Ｓ単独と一緒に、いくつかの反応物又は因子を任意に含有してよいことは当業者に明らかなはずである。さらに、Ｓ−Ｌ−Ｍの前駆体（それぞれ、Ｍ、Ｓ−Ｌ、Ｌ−Ｍ、及びＳ）は改変状態で送達されることもあると解されるはずであり、改変状態とは、例えばその対イオンとの組み合わせ、又はＳ−Ｌの場合はＭにより、又はＳの場合はＭもしくはＬ−Ｍによりそれぞれ置換される脱離基との組み合わせ、又はＭもしくはＬ−Ｍの場合はＳ−Ｌ又はＳにより置換される脱離基との組み合わせである。かかる脱離基の非限定的な例はハロゲン化部分である。
【０１４５】
本発明のいくつかの実施態様によれば、当該キットは、任意の好適な組み合わせにおいて、化合物Ｍ、Ｓ−Ｌ、及びＬ−Ｍ、及び／又はＳ−Ｌ−Ｍを含有してもよく、及びさらに、種Ｘ、又はＸ*もしくはＸ**等の種Ｘの前駆体を任意に含んでなる。特に、放射性種Ｘは、キットの提供、キットの製造、キットの発売、輸送、及び受領に適する長い半減期を有する場合、キットに同梱されていてもよいが、放射性Ｘが、使用の部位で作製される場合は（例えばサイクロトロンにより）除かれる。
【０１４６】
本発明のある実施態様によれば、当該キットは、本明細書に記載の２ステップ精製を行うのに適する精製部分Ｐをさらに含有してもよい。
【０１４７】
ある場合には、当該キットは、１又は複数の好適なＳ−Ｌ又はＳ部分のそれぞれ、又はＳ−Ｌ−Ｍを合成するための対応物、当該合成を行うための反応条件について記述する製品マニュアルをさらに含んでもよい。任意に、製品マニュアルは、Ｓ−Ｌ−Ｍの合成の実施方法の１又は複数の実験プロトコル、及び／又は本発明の求核置換反応の実施方法の１又は複数の実験プロトコル（すなわち、Ｓ−Ｘ又はＳ−Ｘ'の合成をそれぞれどのように行うかについての１又は複数の実験プロトコル）、及び／又はＳ−Ｘの精製の実施方法の１又は複数の実験プロトコルについて記載してよい。さらに、当該製品マニュアルは、特定の実施態様について、Ｍ含有種のＰとのカップリング反応、及び／又はＭ−Ｐ−含有種の２ステップ精製の実施方法の１又は複数の実験プロトコルについてさらに記載していてもよい。さらに、当該製品マニュアルは、成分のため保存条件を任意に特定してよい。
【０１４８】
さらに、本発明の実施態様によるプロセスの実施のためのキットは、本明細書に記載される、求核剤Ｘ又はＸの前駆体をさらに含んでもよい。
【０１４９】
キットに含まれる（１又は複数の）化合物は、単一の反応混合物の部分として送達されても、又は好適な容器の１又は複数に別々に包装されてもよいと理解されるはずである。いくつかの例において、当該キットが、液−可溶性支持体及び／又は好適な反応媒体をさらに含んでなる場合は、有利である。
【０１５０】
本発明のキットは、本明細書に記載の精製手段により、精製部分Ｍを含有しない種から、Ｍ含有種を分離するための、液体抽出相を調製するための、液体抽出相又は化合物をさらに含んでよい。
【０１５１】
任意に、当該キットは、本明細書に記載の精製部分Ｍを含有しない種からＭ含有種を分離する、少なくとも１つの抽出樹脂をさらに含んでもよく、及び／又は当該キットは、Ｍ含有種が沈殿するが、精製部分Ｍを含有しない種は可溶性のままであるような、反応混合物内の条件に到達する化合物を含んでもよい。かかる化合物は、反応混合物の、ｐＨを調節する酸もしくは塩基、イオン強度を調節するための塩を調節するための有機溶媒であってよい。
【０１５２】
別の実施態様によれば、当該キットは、精製部分を含有しない種からＭ含有種を分離するような、Ｍ含有種の精製部分Ｍ上の反応基に共有的に結合するのに適する、相補的な反応基を含んでなる樹脂を含むことにもなる。
【０１５３】
本発明のキットは、すぐに使用できる状態（すなわち、全ての成分が、本発明による方法を実施するための所望の濃度で存在する）の１又は複数の溶液として、様々な化合物もしくは媒体を含んでもよく、又は使用の前に、規定量の溶媒で希釈される濃縮溶液の状態の１又は複数の化合物もしくは媒体を含んでもよい。かかるストック溶液の濃度は、範囲を限定しないが、すぐに使用できる溶液の濃度の、１．５×、２×、２．５×、５×、１０×、５０×、１００×、又は１０００×であってよい。あるいは、当該キットは、本発明による方法における使用のための適切な濃度に、好適な溶媒で溶解させる乾燥状態もしくは凍結乾燥状態の、１又は複数の化合物もしくは媒体を含んでもよい。
【０１５４】
本明細書に記載される好ましい化合物、及び好ましい媒体及び精製部分Ｍを欠損する種を精製するための実施態様の全ては、本発明のキットに含まれてよいと理解されるはずである。
【０１５５】
各成分、各乾燥成分、各ストック溶液又はすぐに使用できる溶液（例えば反応媒体又は液体抽出相）は、密封された容器に別々に入れられていることが一般的に好ましいが、他の組み合わせ及び包装の選択肢も、特定の状況において可能且つ有用であることは、当業者に明らかなはずである。例えば、前駆体Ｓ−Ｌ−Ｍは、反応混合物に既に組み込まれていてよい。
【０１５６】
Ｌ−Ｍ
Ｌ−Ｍは基本的に本発明の一部である。実際に、Ｌ−Ｍは、任意のＭ含有種の除去が可能である。上記の通り、より広い実施態様において、Ｌは少なくとも１つの精製部分に付加される。すなわち、Ｌ−Ｍは、Ｌ−Ｍｘとすることも可能であり、ここでｘは、０〜６である。
【０１５７】
脱離基Ｌは、好ましくは、−ＯＳＯ2−Ｒ−、−Ｎ（Ｒ）2+−、−Ｎ（アルキル）2Ｒ+−、Ｒ−Ｒ1−Ｉ*−、又は、
【０１５８】
【化６】
2011516517.tif 000007
【０１５９】
（式中、Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、又は置換−ヘテロアリールであり、式中Ｘは、ＣＨ又はＮであり、式中Ｒは、Ｃ1−Ｃ15アルキル、Ｃ1−Ｃ15アルケニル、Ｃ1−Ｃ15アルキニル、アラルキル、アリール、アリール−カルバモイル、アリール−カルバモイル−Ｃ1−Ｃ10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−カルバモイル、ヘテロアリール−カルバモイル−Ｃ1−Ｃ10アルキルから独立に選択され、この全ては、任意に置換されてよく、又はＭに直接結合していてよい）からなる群から選択される。
【０１６０】
例えば、Ｌは、以下の基である。
【０１６１】
【化７】
2011516517.tif 000008
【０１６２】
Ｍは、精製部分である。好ましくはＭは、少なくとも１つのＮを含んでなり、ここでＮは、カチオン性、両イオン性、又はイオン性液体部分である。Ｎは、好ましくは、ＰＥＧ鎖、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アジド基、アルキニル、アンモニウム、ホスホニウム、スルホニウム誘導体であり、この全ては、任意に置換されてよい。
【０１６３】
さらに非限定的な例は、ホスフィン、活性化エステル、アミン、アルファケト酸、ヒドロキシルアミン、ビオチン、ストレプトアビジン、Ｈｉｓタグ、イソシアネート、イソチオシアネート、チオシアネート、シアネート、スルホナート、チオール、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ヒドラジド、ヒドラジン、ヒドラゾン、フェニルヒドラジン、セミカルバジド、アミノオキシ、チオカルバジド、マレイミド、ニトリル−オキシドである。
【０１６４】
好ましくは、Ｍは、１〜３個のＮを含んでなる。より好ましくは、Ｍは単一のＮ部分を含んでなる。
【０１６５】
好ましくは、ｘは１〜３である。より好ましくは、ｘは１又は２である。さらにより好ましくはｘは１である。
【０１６６】
本発明は、以下の番号付けされた実施態様によりさらに例示される。
１．医薬Ｓ−Ｘを調製するためのプロセスであって、ここで、前駆種Ｓ−Ｌ−Ｍの部分Ｌ−Ｍは、液相求核置換を介して反応物Ｘにより置換され、前記医薬Ｓ−Ｘ及び種Ｌ−Ｍを形成し、ここで、
Ｓは、標的基質であり、
Ｌは、前記求核置換反応の前に、Ｍに共有的に結合し、そしてさらにＳに共有的に結合する脱離基であり；及び
Ｍは、精製部分であり、これはＬと共有的に結合し、そしてさらに当該精製部分Ｍを含有する種を、精製部分Ｍを含有しない他の種から分離させる特徴を有し；及び
任意に、Ｓ−Ｘをさらに反応させ、最終生成物Ｓ−Ｘ'をもたらす、プロセス。
【０１６７】
２．医薬Ｓ−Ｘを調製及び精製するためのプロセスであって、ここで前駆種Ｓ−Ｌ−Ｍの部分Ｌ−Ｍは、液相求核置換を介して反応物Ｘにより置換され、当該医薬Ｓ−Ｘ及び種Ｌ−Ｍを形成し、ここで、
Ｘは、標的基質であり；
Ｌは、前記求核置換反応の前に、Ｍに共有的に結合し、そしてさらにＳに共有的に結合する脱離基であり；及び
Ｍは、精製部分であり、これはＬと共有的に結合し、そしてさらに当該精製部分Ｍを含有する種を、精製部分Ｍを含有しない他の種から分離させる特徴を有し；及び
任意に、Ｓ−Ｘをさらに反応させ、最終生成物Ｓ−Ｘ'をもたらし；及び
ここで、前記精製部分Ｍをなお含有する任意の種（Ｍ含有種）は、精製手段を用いることにより、当該精製部分Ｍを含有しない種、好ましくはＳ−Ｘから選択的に分離される、プロセス。
３．前記液相求核置換反応が、可溶的に支持される、実施態様１又は２に記載のプロセス。
【０１６８】
４．Ｓ−Ｘ、Ｓ−Ｌ−Ｍ、及び任意にＬ−Ｍを含んでなる液相反応混合物から医薬Ｓ−Ｘを精製するためのプロセスであって、ここで、
Ｓは、標的基質であり；
Ｌは、液相求核置換反応によりＸがＳに結合する前に、Ｍに共有的に結合し、そしてさらにＳに共有的に結合する脱離基であり；及び
Ｍは、精製部分であり、これはＬと共有的に結合し、そして、前記精製部分Ｍを含有する任意の種を、精製手段を用いてＳ−Ｘから選択的に分離することにより、当該精製部分Ｍを含有する種を、精製部分Ｍを含有しない他の種から分離させることを特徴とする、
プロセス。
５．前記求核反応が、同種の相で行われる、実施態様１〜４のいずれか１態様に記載のプロセス。
【０１６９】
６．前記精製部分Ｍが、脱離基ＬをＭと共有的に接続できる官能基を含んでなり、且つ、
カチオン性、アニオン性、両イオン性、イオン性の液体部分Ｎ；
金属イオンとキレートを形成するのに適する因子Ｎ；又は
Ｓよりも、少なくとも３倍、好ましくは５倍、もしくはさらに１０倍、もしくは１５倍大きい、因子Ｎ；又は
Ｍ含有種は沈殿するが、Ｓ−Ｘは溶液中に残留するような条件に調整される反応混合物から、Ｍ含有種の沈殿を誘導できる因子Ｎ；又は
相補的な樹脂結合反応基に共有結合を形成できる反応基を含んでなる因子Ｎ；又は
別の精製部分Ｐの相補的反応基に共有結合を形成できる反応基を含んでなる因子Ｎ、
からなる群から選択される精製因子Ｎをさらに含んでなる、実施態様１〜５のいずれか１態様に記載のプロセス。
【０１７０】
７．前記精製手段が、液−液相抽出を含んでなり、ここでＭ含有種は抽出され、且つ精製部分Ｍを含有しない種は、反応混合物中に基本的に残存するか、又は精製部分Ｍを含有しない種は抽出され、且つＭ含有種は反応混合物中に残存する、実施態様２〜６のいずれか１態様に記載のプロセス。
８．Ｘが、放射性同位体であるか、放射性同位体を含んでなる場合、抽出媒体が、放射性同位体で変換されるＸの非放射性同族元素を含有しない、実施態様７に記載のプロセス。
９．前記抽出プロセスが、液体抽出相に対するＭ含有種の親和性に依存し、精製部分Ｍを含有しない種は前記液体抽出相に基本的に抽出可能でない、実施態様２〜８のいずれか１態様に記載のプロセス。
【０１７１】
１０．前記抽出プロセスが、「イオン性液体」抽出相に対するＭ含有種の親和性に依存し、精製部分Ｍを含有しない種は前記「イオン性液体」相に基本的に抽出可能でない、実施態様７又は８に記載のプロセス。
１１．帯電部分Ｍを含んでなるＭ含有種が、「イオン性液体」相に抽出される、実施態様１０に記載のプロセス。
１２．「イオン性液体部分」を含んでなるＭ含有種が、「イオン性液体」相に抽出される、実施態様１０又は１１に記載のプロセス。
１３．前記精製手段が、Ｍ含有種の固−液相抽出を含んでなり、精製部分Ｍを含有しない種は、反応混合物中に残存する、実施態様２〜６のいずれか１態様に記載のプロセス。
１４．Ｘが放射性同位体であるか、放射性同位体を含んでなる場合、該放射性同位体に付加される固体樹脂又は部分が、放射性同位体との交換反応を受けてもよいＸの非放射性同族元素を含有しない、実施態様１３に記載のプロセス。
１５．前記抽出プロセスが、カチオン交換体又はアニオン交換体に対するＭ含有種の親和性に依存し、精製部分Ｍを含有しない種が、前記樹脂に対する親和性を基本的に示さない、実施態様１３又は１４に記載のプロセス。
１６．前記抽出プロセスが、カチオン−アニオン引力に基づき、且つ前記精製部分Ｍがカチオン部分Ｎを含んでなる、実施態様７〜１５のいずれか１態様に記載のプロセス。
１７．前記抽出プロセスが、カチオン−アニオン引力に基づき、且つ前記精製部分Ｍがアニオン部分Ｎを含んでなる、実施態様７〜１５のいずれか１態様に記載のプロセス。
１８．前記抽出プロセスが、樹脂に結合する金属イオンへの、Ｍ含有種のキレート効果に依存する、実施態様１３又は１４に記載のプロセス。
１９．ＭがＨｉｓタグであり、且つ前記樹脂に付加する金属イオンがＮｉである、実施態様１８に記載のプロセス。
２０．前記抽出プロセスが、Ｍと樹脂に結合する相補的化合物との間の非共有的親和性に依存し、ここでファンデルワールスイオン性相互作用が関与する、実施態様１３又は１４に記載のプロセス。
【０１７２】
２１．Ｍがビオチンであり、且つ樹脂に結合する相補的化合物が、アビジン又はストレプトアビジンである、実施態様２０に記載のプロセス。
２２．前記精製手段が、Ｍ含有種が沈殿するが、精製部分Ｍを含有しない種は可溶性のままであるように反応混合条件を調節することを含んでなる、実施態様２〜６のいずれか１態様に記載のプロセス。
２３．前記Ｍ含有種が沈殿するが、精製部分Ｍを含有しない種は可溶性のままであるように前記反応混合物のｐＨ、温度、及び／又はイオン強度を条件に調節し、且つ／又は特定イオンを添加する、実施態様２２に記載のプロセス。
２４．前記沈殿したＭ含有種が、濾過又は遠心分離により除去される、実施態様２２又は２３に記載のプロセス。
２５．前記精製手段が、サイズ排除により、部分Ｍを含有しない種からのＭ含有種の分離を含んでなる、実施態様２〜６のいずれか１態様に記載のプロセス。
２６．部分Ｍを含有しない種が、限外濾過又はサイズ排除クロマトグラフィにより、Ｍ種から分離される、実施態様２５に記載のプロセス。
【０１７３】
２７．Ｍがポリエチレングリコール部分を含んでなる、実施態様２５に記載のプロセス。
２８．前記精製部分Ｍの分子量が、Ｓよりも、少なくとも約２、４、６、１０、２０、５０、又は１００倍大きい、実施態様２５〜２７のいずれか１態様に記載のプロセス。
２９．前記Ｍ含有種が、精製部分Ｍ上の反応基を含んでなり、且つ前記精製手段が、当該反応基を解して、樹脂へＭ含有種を共有的に付加する、相補的反応基を含んでなる樹脂と、Ｍ含有種を反応させることを含んでなる、実施態様２〜６に記載のプロセス。
３０．Ｍ含有種−樹脂生成物の除去が、濾過又は遠心分離により実施される、実施態様２９に記載のプロセス。
【０１７４】
３１．前記相補的反応基が、アルデヒド／アミノオキシ、アジド／アルキン、アジド／ホスフィン、活性化エステル／アミン、アルファケト酸／ヒドロキシルアミン、ビオチン／ストレプトアビジン、Ｈｉｓタグ／Ｎｉ2+、（第一級又は第二級アミン）／イソシアネート、アミン／チオシアネート、スルホナート／チオール、スルホナート／ヒドロキシル、（アルデヒドもしくはケトン）／（アミン、ヒドラジド、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、セミカルバジド、アミノオキシ、もしくはチオカルバジド）からなる群から選択される、実施態様２９又は３０に記載のプロセス。
３２．前記精製が２ステップで起こり、第一のステップは、反応基を介して、第二精製部分Ｐに部分Ｍを共有的に付加し、ここで、前記部分Ｐは相補的反応基及び少なくとも１つの精製因子Ｑを含んでなる、実施態様２〜６のいずれか１態様に記載のプロセス。
３３．Ｑが、ハロゲンで置換される少なくとも１つの炭素部分を含んでなる、実施態様３２に記載のプロセス。
３４．前記ハロゲンがフッ素である、実施態様３３に記載のプロセス。
３５．前記炭素部分が、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、及びより好ましくは少なくとも３つのフッ素原子により置換される、実施態様３３又は３４に記載のプロセス。
３６．前記炭素部分が、全フッ素化される、実施態様３３〜３５のいずれか１態様に記載のプロセス。
【０１７５】
３７．前記脱離基Ｌが、−ＯＳＯ2−Ｒ−、−Ｎ（Ｒ）3+、−Ｎ（アルキル）2Ｒ+−、
【０１７６】
【化８】
2011516517.tif 000009
【０１７７】
（式中Ｒは、任意に置換されるＣ1−Ｃ15アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルアリール、アリール、アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ15アルケニル、Ｃ1−Ｃ15アルキニル、又はＭへの直接結合から独立に選択される）
からなる群から選択される、実施態様１〜３６のいずれか１態様に記載のプロセス。
３８．Ｘが放射性同位体であるか、放射性同位体を含んでなる場合、抽出媒体が、当該放射性同位体の非放射性同族元素を含有しない、実施態様１〜３７のいずれか１態様に記載のプロセス。
３９．Ｘが放射性同位体であるか、放射性同位体を含んでなる場合、基Ｍ又は基Ｌが、放射性同位体と交換されてよいＸの非放射性同族元素を含有しない、実施態様１〜３８のいずれか１態様に記載のプロセス。
４０．Ｓの分子量が、約１０，０００Ｄａ未満、好ましくは約５，０００Ｄａ未満、より好ましくは約２，５００Ｄａ未満、及び最も好ましくは約１，５００Ｄａ未満である、実施態様１〜３９のいずれか１態様に記載のプロセス。
４１．Ｓが、合成小分子、薬理活性化合物（薬物）、代謝産物、シグナル伝達分子、ホルモン、ペプチド、タンパク質、輸送因子もしくは酵素基質、受容体アンタゴニスト、受容体アゴニスト、受容体逆アゴニスト、ビタミン、必須栄養素、アミノ酸、脂肪酸、脂質、核酸、単糖、二糖、三糖もしくは多糖、及びステロイドからなる群から選択される、実施態様１〜４０のいずれか１態様に記載のプロセス。
４２．Ｓが、哺乳類の身体における標的部位に特異的に結合する標的部分である、実施態様１〜４１のいずれか１態様に記載のプロセス。
４３．Ｓが、受容体もしくは酵素もしくはインテグリンに特異的に結合するか、又は哺乳類の身体内の病変部位で選択的に発現される輸送因子により特異的に輸送され、好ましくは当該受容体もしくは酵素もしくはインテグリンもしくは輸送体は、哺乳類の身体内の病変部位で排他的に発現する、実施態様４２に記載のプロセス。
４４．Ｓが、感染症、炎症、癌、転移、血小板凝集、新脈管形成、壊死、虚血、組織低酸素症、脈管形成性管、アルツハイマー病斑、アテローム斑、膵島細胞、血栓、ソマトスタチン受容体、血管作用性腸ペプチド受容体、Ｄ受容体、シグマ受容体、ＧＲＰ受容体、末梢ベンゾジアゼピン受容体、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、ＧＬＰ−１受容体、Ｇタンパク質共役受容体、セロトニン輸送因子、ニューロエピネフィリン（ｎｅｕｒｏｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎ）輸送因子、ドーパミン輸送因子、ＬＡＴ１輸送因子、アミノ酸輸送因子、糖輸送因子、アポトーシス細胞、マクロファージ、好中球、ＥＤＢフィブロネクチン、受容体チロシンキナーゼ、リアーゼ、シンターゼ、ホスファチジルセリン、ＰＳＭＡ、又は心臓交感神経等の部位へ特異的に結合する、実施態様１〜４３に記載のプロセス。
【０１７８】
４５．Ｓは、合成小分子、薬理活性化合物（すなわち、薬物分子）、ペプチド、代謝産物、シグナル伝達分子、タンパク質、受容体アンタゴニスト、受容体アゴニスト、受容体逆アゴニスト、ビタミン、必須栄養素、アミノ酸、脂肪酸、脂質、核酸、ステロイド、ホルモン、グルコース、ガラクトース、フルクトース、マンニトール、スクロース、又はスタキオース、ソルビトール、及びその誘導体、グルタミン、グルタミン酸塩、チロシン、ロイシン、メチオニン、トリプトファン、酢酸塩、コリン、チミジン、葉酸、メトトレキサート、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐペプチド、走化性ペプチド、アルファメラノトロピンペプチド、スマトスタチン、ボンベシン、ヒトプロインスリン結合ペプチド及びその類似体、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ結合化合物、ＰＦ４結合化合物、αｖβ３、αｖβ６、又はα４β１インテグリン結合化合物、スマトスタチン受容体結合化合物、ＧＬＰ−１受容体結合化合物、シグマ２受容体結合化合物、シグマ１受容体結合化合物、末梢ベンゾジアゼピン状態結合化合物、上皮増殖因子受容体結合化合物、ＰＳＭＡ結合化合物、エストロゲン受容体結合化合物、アンドロゲン受容体結合化合物、セロトニン輸送因子結合化合物、ニューロエピネフィリン輸送因子結合化合物、ドーパミン輸送因子結合化合物、ＬＡＴ１輸送因子結合化合物、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される、実施態様４０〜４４のいずれか１態様に記載のプロセス。
【０１７９】
４６．Ｓ−Ｘが、その器官における局所組織かん流の推定を可能にするように、主要な器官に蓄積する、実施態様１〜４２のいずれか１態様に記載のプロセス。
４７．求核剤Ｘが、放射性同位体であるか、放射性同位体を含んでなる、実施態様１〜４６のいずれか１態様に記載のプロセス。
４８．前記求核剤が、99mＴｃ、111Ｉｎ、18Ｆ、201Ｔｌ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、34Ｃｌ、11Ｃ、32Ｐ、72Ａｓ、76Ｂｒ、89Ｓｒ、153Ｓｍ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、212Ｂｉ、213Ｂｉ、89Ｚｒ、86Ｙ、90Ｙ、67Ｃｕ、64Ｃｕ、192Ｉｒ、165Ｄｙ、177Ｌｕ、117mＳｎ、213Ｂｉ、212Ｂｉ、211Ａｔ、225Ａｃ、223Ｒａ、169Ｙｂ、68Ｇａ及び67Ｇａからなる群から選択される、実施態様４７に記載のプロセス。
４９．前記放射性同位体が、放射性ハロゲンである、実施態様４７に記載のプロセス。
５０．前記放射性ハロゲンが、18Ｆ、76Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、34Ｃｌ、211Ａｔからなる群から選択される、実施態様４９に記載のプロセス。
【０１８０】
５１．前記放射性ハロゲンが、18Ｆである、実施態様５０に記載のプロセス。
５２．前記求核剤Ｘが、ハロゲン、好ましくは当該求核剤Ｘがフッ素又はフッ素化物である、実施態様１〜４６のいずれか１態様に記載のプロセス。
【０１８１】
５３．精製部分Ｍ又は部分Ｌ−Ｍを含んでなる、実施態様１〜５２のいずれか１態様に記載のプロセスを実施するためのキット。
５４．Ｓ−Ｌ及び精製部分Ｍを含んでなる、実施態様１〜５２のいずれか１態様に記載のプロセスを実施するためのキット。
５５．Ｓ−Ｌ−Ｍを含んでなる、実施態様１〜５２のいずれか１態様に記載のプロセスを実施するためのキット。
５６．Ｘ又はＸの前駆体をさらに含んでなる、実施態様５３〜５５のいずれか１態様に記載のキット。
５７．２ステップ精製を行うのに適する精製部分Ｐをさらに含んでなる、実施態様５３〜５６のいずれか１体表に記載のキット。
５８．Ｓ−Ｘの合成の実施方法１又は複数の実験プロトコル、及び任意に、当該キットの成分のための保存条件について記載する製品マニュアルをさらに含んでなる、実施態様５３〜５７のいずれか１態様に記載のキット。
５９．液体可溶性支持体をさらに含んでなる、実施態様５３〜５８のいずれか１態様に記載のキット。
６０．実施態様７〜１０、１６又は１７のいずれか１態様に記載の精製手段により、精製部分Ｍを含有しない種から、Ｍ含有種を分離する、液体抽出相をさらに含んでなる、実施態様５３〜５９のいずれか１態様に記載のキット。
６１．実施態様１３〜２１のいずれか１態様に記載の精製手段により、精製部分Ｍを含有しない種から、Ｍ含有種を分離する、少なくとも１つの抽出樹脂をさらに含んでなる、実施態様５３〜５９のいずれか１態様に記載のキット。
【０１８２】
６２．実施態様２２〜２４のいずれか１態様に記載の反応混合物内の条件に到達する、１又は複数の化合物をさらに含んでなる、実施態様５３〜５９のいずれか１態様に記載のキット。
６３．実施態様２９〜３１のいずれか１態様に記載のＭ含有種の精製部分Ｍ上の反応基に共有的に結合するのに適する、相補的反応基を含んでなる、少なくとも１つの樹脂をさらに含んでなる、実施態様５３〜５９のいずれか１態様に記載のキット。
６４．反応媒体をさらに含んでなる、実施態様５３〜６３のいずれか１態様に記載のキット。
６５．実施態様１〜５２のいずれか１態様に記載の、求核置換を及び／又は精製不断を行うための、１又は複数の実験プロトコル、及び任意に成分のための保存条件について記載する、製品マニュアルをさらに含んでなる、実施態様５３〜６４のいずれか１態様に記載のキット。
６６．前記キットの１又は複数の成分が、実施態様１〜５２のいずれか１態様に記載のプロセスにおいて、すぐに使用できる溶液として提示される、実施態様５３〜６５のいずれか１態様に記載のキット。
６７．前記キットの１又は複数の成分が、実施態様１〜５２のいずれか１態様に記載の方法における使用のための適切な濃度へ希釈される、濃縮ストック溶液として提示される、実施態様５３〜６５のいずれか１態様に記載のキット。
６８．各ストック溶液が、互いに独立に、すぐに使用できる溶液の濃度の、１．５×、２×、２．５×、５×、１０×、５０×、１００×、及び１０００×からなる群から選択される濃度である、実施態様６７に記載のキット。
６９．前記キットの１又は複数の成分が、実施態様１〜５２のいずれか１態様に記載のプロセスにおける使用のために適切な濃度に、溶媒で希釈される、乾燥又は凍結乾燥した状態で提示される、実施態様５３〜６８のいずれか１態様に記載のキット。
７０．前記キットの各成分、各乾燥成分及び／又は各ストック溶液が、密閉容器に別々に入れられている、実施態様５３〜６９のいずれか１態様に記載のキット。
７１．実施態様１〜５２のいずれか１態様に記載のプロセスにおける、実施態様６に記載の精製部分Ｍの使用。
【０１８３】
本発明の思想及び範囲を逸脱すること無く、本明細書に記載の実施態様についての多くの改変及び変化が可能であることは、当業者に明らかなはずである。当該発明及びその利点は、以下の非限定的な実施例においてさらに例示される。
【実施例】
【０１８４】
実施例１：アルキンモデル化合物放射性標識前駆体２−（ナフタレン−２−イル）エチル ４−（メチル（プロパ−２−イニル）カルバモイル）ベンゼンスルホナート（Ｓ−Ｌ−Ｍ）の合成
放射標識前駆体として、放射性標識前駆体Ｓ−Ｌ−Ｍ、２−（ナフタレン−２−イル）エチル ４−（メチル（プロパ−２−イニル）カルバモイル）ベンゼンスルホナート（４）の合成の図式的概観を、以下のスキーム５に示す。
【０１８５】
【化９】
2011516517.tif 000010
【０１８６】
塩化４−（メチル（プロパ−２−イニル）カルバモイル）ベンゼン−１−スルホニル（３）の合成
４−クロロスルホニル安息香酸（１）（１１.９４ｇ、５４.１ｍｍｏｌ）及び五塩化リン（３６.０６ｇ、１７３.１ｍｍｏｌ）を、トルエン中に懸濁させ、外部温度９５℃で１時間加熱した。環境温度に冷却後、反応混合物を冷水（２５０ｍｌ）に注ぎ、トルエンで抽出し（３×１５０ｍｌ）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、及び混合した有機層を真空中で蒸発させ、中間体２を得た。ＮＭＲ分析により反応の完了が示された。当該物質を、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（７.５３ｍｌ、５.４８ｇ、５４.１１ｍｍｏｌ）の混合物に溶解させた。メチルプロパルギルアミン（７.５３ｍｌ、５.４８ｇ、５４.１１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下しながら添加し、反応混合物を室温で１時間以上温めた。冷水（２００ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出し（３×１５０ｍｌ）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、及び真空中で有機溶媒を蒸発させ、粗生成物３を得た（１４.６ｇ、５３.７ｍｍｏｌ、９９％）。自動化カラムクロマトグラフィで精製（ＳｉＯ2、ＤＣＭ中０〜２％メタノール）後、３（８.９８ｇ、３３.０ｍｍｏｌ、６１％）を無色固体として単離した。これは、ＮＭＲ及びＤＳＣで＞９５％の純度ａｃｃ．で示され、ＨＰＬＣ−ＭＳでは純度＞８０％としか示されなかった。
【０１８７】
２−（ナフタレン−２−イル）エチル ４−（メチル（プロパ−２−イニル）カルバモイル）ベンゼンスルホナート（４）の合成
３（２.５ｇ、９.２ｍｍｏｌ）及びナフチルエタノール（２.５ｇ、９.２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した。ＤＡＭＰの１結晶（およそ１ｍｇ）を０℃で添加し、その後、トリエチルアミン（２.５８ｍｌ、１.８５ｇ、１８.４ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。２４時間環境温度で攪拌後、溶媒を真空中、＜３０℃で蒸発させ、粗生成物４（５.８５ｇ、max. ９.２ｍｍｏｌ、所要量）で得た。純生成物４（１.１８ｇ、２.９ｍｍｏｌ、３２％）を、自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）により単離した。
【０１８８】
２−（ナフタレン−２−イル）エチル ４−（メチル（プロパ−２−イニル）カルバモイル）ベンゼンスルホナート（４）の合成
ナフチルエタノール（０.７ｇ、４.０ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍｌ）に溶解させた。３（１ｇ、３.７ｍｍｏｌ）を０℃、一度に添加し、混合物を１時間攪拌した。その後、反応フラスコを、５℃の冷蔵庫中に１２０時間置いた。反応混合物を冷水に注ぎ、１０分間攪拌し、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を１０％ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）、水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空中、環境温度で溶媒を蒸発させ、粗生成物４（０.４４ｇ、１.１ｍｍｏｌ、２９％）を得た。
【０１８９】
実施例２：アジド−樹脂の調製
トリフリルアジド
ナトリウムアジド（２０.０ｇ、３１８.１ｍｍｏｌ）を、水（５０ｍｌ）中に溶解させ、ＤＣＭ（８０ｍｌ）を添加し、そして混合物を氷浴中で冷却した。トリフルオロメチルスルホン酸無水物（１０ｍｌ、５９.０ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと１０分かけて添加した。氷浴から反応物を取り出し、環境温度で２．５時間攪拌した。水相及び有機相を分離し、水相をＤＣＭで洗浄した（３×３０ｍｌ）。トリフリルアジドを含有するＤＣＭ有機相を混合し、飽和Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、さらなる精製を行わずに使用した（１６０ｍｌ）。
【０１９０】
（ａ）アジド−ＮｏｖａＳｙｎＴＧ（著作権）樹脂
ＮｏｖａＳｙｎＴＧ（著作権）樹脂（ＮｏｖａＳｙｎＴＧ樹脂）、Ｋ2ＣＯ3（３１１ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）2（３.０ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）をＨ2Ｏ（５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させた。トリフリルアジド（８ｍｌ）のＤＣＭ溶液を添加し、そして混合物を閉鎖し、一晩保存した。溶液を濾別し、樹脂をＤＭＦで洗浄し（６×）、そして真空中で一晩乾燥させた。樹脂上で行われる遊離アミノ基についてのＫａｉｓｅｒテストはネガティブであった（少数のビーズを試験管に移し、各々を３滴の、Ｈ2Ｏ／ピリジン中のＫＣＮ溶液、エタノール中の８０％フェノール溶液、及びエタノール中の６％ニンヒドリン溶液を添加した。その後、混合物を１２０℃で５分加熱した。青色は観察されなかった）。
【０１９１】
（ｂ）アジド−ＮｏｖａＰＥＧ（著作権）樹脂
ＮｏｖａＰＥＧ（著作権）樹脂（４.０ｇ、０.６ｍｍｏｌ/g）、Ｋ2ＣＯ3（３.４ｇ、２４.６ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）2（３３.０ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）をＨ2Ｏ（５５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１１０ｍｌ）に溶解させた。ＤＣＭ中のトリフリルアジド（９０ｍｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。溶液を濾別し、樹脂をＤＭＦで洗浄し（６×）、その後真空中で一晩乾燥させた。樹脂上で行われる遊離アミノ基についてのＫａｉｓｅｒテストはネガティブであった（上記の通り）。
【０１９２】
実施例３．放射性フッ素化；２−（２−［18Ｆ］フルオロエチル）ナフチレン（Ｓ−Ｘ）の調製
放射性フッ素化反応１において、［18Ｆ］フッ素（４９６.２ＭＢｑ）をＱＭＡカートリッジ（０．５Ｍ Ｋ2ＣＯ3で平衡化、１０ｍｌ Ｈ2Ｏで洗浄）から、５ｍｇ Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（Ｋ２２２）及び１ｍｇ Ｋ2ＣＯ3含有の１／３ Ｈ2Ｏ／アセトニトリル、２．０ｍｌで、反応バイアル中に溶出した。溶媒を蒸発させ、樹脂を１２０℃、軽いＮ2流下で乾燥させ、アセトニトリルをさらに添加し、そして乾燥プロセスを繰り返した。５００μＬのＤＭＳＯ中の前駆体（４）（１ｍｇ、２.５μｍｏｌ）を、前記反応バイアルに添加し、反応物を６０℃で５分攪拌し、最終的に、溶液を環境温度まで冷却した。生成混合物の逆相放射性−ＨＰＬＣは、［18Ｆ］フッ素から２−（２−［18Ｆ］フルオロエチル）ナフタレンへの変換率が６４％であると示した。ＨＰＬＣ条件：Ｃ−１８逆相カラム（ＡＣＥ５ Ｃ１８；５０×４．６ｍｍ）；グラジエント：３０〜９５％Ｂで１０分、２分１００％Ｂ、流速１ｍｌ／分；溶媒：Ａ＝水中０．１％ ＴＦＡ；Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％ ＴＦＡ。
【０１９３】
ＨＰＬＣ研究におけるＵＶ検出は、２−ナフチルエタノール及び２−ビニルナフタレンの前駆体の分解を示し、これは市販の参照化合物と比較して同定された（図２）。放射性フッ素化後、反応１溶液における前駆体のＨＰＬＣ純度（２２０ｎｍで測定したＨＰＬＣピーク総面積の％に基づく）は２５％であった。
【０１９４】
第二の放射性フッ素化反応（反応２）において、ＱＭＡカートリッジを、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ／Ｋ2ＣＯ3の代わりに、Ｈ2Ｏ／ＭｅＣＮ １：１中７．５ｍＭ ＴＢＡＨＣＯ3（２ｍｌ）で溶出し、そして前駆体（４）（１ｍｇ、２.５μｍｏｌ）をＤＭＳＯの代わりに５００μＬ ｔＢｕＯＨ／ＭｅＣＮ ４／１中に添加した。同量の加熱（６０℃、５分）後、この反応物の、放射性化学変換率は低かった（１０％）が、未反応前駆体の量はより高かった（純度３５％）。
【０１９５】
第三の放射性フッ素化反応（反応３）において、ＱＭＡカートリッジを、Ｈ2Ｏ／ＭｅＣＮ 1/１０中の０．８ｍＭ ＴＢＡＯＨ（１．１ｍｌ）で溶出し、前駆体（４）（１ｍｇ、２.５μｍｏｌ）を５００μＬ ｔＢｕＯＨ／ＭｅＣＮ ９／１中に添加した。同量の加熱（６０℃、５分）後、観察された放射性化学変換率はなお低かった（５％）が、その後より多くの未反応前駆体が残った（純度７２％）。
３つの放射性フッ素化反応の結果を表１にまとめた。
【０１９６】
【表１】
2011516517.tif 000011
【０１９７】
実施例４．クリック反応による前駆体の精製除去（アジド樹脂）
この精製ステップにおいて、Ｍ含有種は、実施例２で調製した樹脂に対して相補的な反応基を介して連結される。
【０１９８】
放射性フッ素化反応物（１）（実施例３を参照）に、４００μｌ ＤＭＳＯで１０分間予備膨張させた５４.５ｍｇのアジド−ＮｏｖａＳｙｎＴＧ樹脂（ａ）（実施例２を参照）、５０μＬ アスコルビン酸ナトリウム（０．６Ｍ）及び５０μＬ ＣｕＳＯ4（０．４Ｍ）を添加した。環境温度で反応混合物を攪拌し、混合物のサンプルを、逆相ＨＰＬＣによる解析のために、５及び３０分で取り出した。各サンプルを、ＤＭＳＯで１：２０に希釈し、ＨＰＬＣへの注入前に、０．２μｍのシリンジフィルタ（ＰＴＦＥ膜）を通した。
【０１９９】
アジド−ＮｏｖａＳｙｎＴＧ（著作権）樹脂（ａ）（５５．２ｍｇ）をＤＭＳＯの代わりに４００μｌのｔＢｕＯＨ／ＭｅＣＨ ８／２で予備膨張させ、逆相ＨＰＬＣによる解析のために、０、１５及び３０分でサンプル採取した点以外は、同様の精製手段を、放射性フッ素化反応２で行った。
【０２００】
４９.５ｍｇのアジド−ＮｏｖａＰＥＧ（著作権）（ｂ）（実施例２を参照）を、４００μｌ ｔＢｕＯＨ中で使用し、逆相ＨＰＬＣによる解析のために０、１５及び３０分でサンプル採取した点以外は、同様の精製手段を、放射性フッ素化反応３で行った。
【０２０１】
ＨＰＬＣの結果は、樹脂を添加後、５分もしないうちに、反応１溶液に存在する前駆体の≧８５％が枯渇した。同様に、全ての他のサンプルのＨＰＬＣ解析からは、反応溶液から前駆体の＞９１％の除去が示された（表２）。同じＨＰＬＣ注入の放射分析モニタリングは、放射性標識生成物の絶対量は、クリック精製プロセスにより実質的に枯渇しないことを示す（表２）。ＵＶ検出及び放射分析検出を有する、精製研究のための代表的なＨＰＬＣクロマトグラムを、それぞれ図３及び４に示す。非アジド−置換樹脂（すなわち、アミノ官能性を有する樹脂）を用いる、別々の放射標識反応におけるコントロールの精製実験は反応３と同等であるが、同じ条件で、７８％の前駆体が３０分後に残ることが示された（図４）。
【０２０２】
表２．放射性フッ素化反応精製結果。前駆体＝２−（ナフタレン−２−イル）エチル ４−（メチル（プロパ−２−イニル）カルバモイル）ベンゼンスルホナート（４）。［18Ｆ］Ｆ−生成物＝２−（２−［18Ｆ］フルオロエチル）ナフタレン
【０２０３】
【表２】
2011516517.tif 000012
【０２０４】
実施例５．アジド樹脂との前駆体の反応（クリック反応）
５０ｍｇのアジド−ＮｏｖａＰＥＧ（著作権）樹脂を、５００μＬ ｔｅｒｔ−アミルアルコールで１０分間予備膨張させ、４００μＬ ｔｅｒｔ−アミルアルコール、５０μｌアスコルビン酸ナトリウム（０．６Ｍ）及び５０μＬ ＣｕＳＯ4（０．４Ｍ）中の１．４１ｍｇの前駆体を添加した。反応混合物を環境温度で攪拌し、サンプルを、逆相ＨＰＬＣによる解析のために１５及び３０分で取り出した。各サンプルをＤＭＳＯで１：２０に希釈し、ＨＰＬＣへ注入前に、０．２μｍシリンジフィルタ（ＰＴＦＥ膜）を通した。ＨＰＬＣクロマトグラムは、１５分後に、当初の前駆体量の＜４％しか残らなかったことを示した。３０分で検出された前駆体量にさらなる減少はなかった。
【０２０５】
実施例６：アルキンモデル化合物放射性標識前駆体４−（メチル−プロパ−２−イニル−カルバモイル）−ベンゼンスルホン酸 ２−フェノキシ−エチルエステル（Ｓ−Ｌ−Ｍ）の合成
【０２０６】
放射標識前駆体として、放射性標識前駆体Ｓ−Ｌ−Ｍ、４−（メチル−プロパ−２−イニル−カルバモイル）−ベンゼンスルホン酸 ２−フェノキシ−エチルエステル（５）の合成の図式的概観を、以下のスキーム６に示す。
【０２０７】
【化１０】
2011516517.tif 000013
【０２０８】
２−（ナフタレン−２−イル）エチル ４−（メチル−（プロパ−２−イニル）カルバモイル）ベンゼンスルホナート（４）の合成
ナフチルエタノール（８５ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２.４ｍｌ）に溶解させ、０℃まで冷却する。この溶液に、３（２００ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。当該反応物を、０℃で３時間攪拌した。５ｍｌの冷水の添加により反応を停止させ、ジエチルエーテルで抽出し（３×４ｍｌ）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。樹脂をセミ−プレップＨＰＬＣ（カラム：ＡＣＥ ５μ Ｃ１８−ＨＬ２５０*１０ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ／水 ９／１＋０．１％ＴＦＡ、流速：３ｍｌ／分、グラジエント：Ａ中３０％Ｂで２分、その後、Ａ中３０％〜７０％Ｂｄｅ２０分かけて、所望の生成物を無色オイルとして得る（１６ｍｇ、６％）。当該生成物は、回転異性体の混合物であることがわかった。
【０２０９】
実施例７．アジドモデル化合物放射性標識前駆体４−［（３−アジド−プロピル）−メチル−カルバモイル］−ベンゼンスルホン酸 ２−ナフタレン−２−イル−エチルエステル（Ｓ−Ｌ−Ｍ）の合成
放射標識前駆体として、放射性標識前駆体Ｓ−Ｌ−Ｍ、４−［（３−アジド−プロピル）−メチル−カルバモイル］−ベンゼンスルホン酸 ２−ナフタレン−２−イル−エチルエステル（７）の合成の図式的概観を、以下のスキーム７に示す。
【０２１０】
【化１１】
2011516517.tif 000014
【０２１１】
塩化４−［（３−アジド−プロピル）−メチル−カルバモイル］−ベンゼンスルホニル（８）の合成
塩化４−クロロスルホニルベンゾイル（２）（７８０ｍｇ、３,３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解させ、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（３−アジドプロピル）メチルアミン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，４７４９−４７６３；３９０ｍｇ。３．４ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃で添加した。反応混合物を室温まで１時間かけて温めた。冷水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出し（３×５０ｍｌ）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空中で有機溶媒を蒸発させ、粗生成物８を得た。カラムクロマトグラフィによる精製（ＳｉＯ2、４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）後、８（３７０ｍｇ、３６％）を無色オイルとして単離した。
【０２１２】
４−［（３−アジド−プロピル）−メチル−カルバモイル］−ベンゼンスルホン酸 ２−ナフタレン−２−イル−エチルエステル（７）の合成
７（５０ｍｇ、０,１６ｍｍｏｌ）及びナフチルエタノール（３８.１ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解させた。０℃で添加し、トリエチルアミン（４４μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。環境温度で２４時間攪拌後、＜３０℃、真空中で溶媒を蒸発させ、粗生成物７を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）後、純生成物７（４８.８ｍｇ、６８％）を単離した。
【０２１３】
実施例８．アルキン−樹脂の調製
（ａ）アルキン−ＮｏｖａＳｙｎＴＧ（著作権）樹脂
ＮｏｖａＳｙｎＴＧ（著作権）樹脂（１０１７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中で３０分膨張させた。樹脂をＤＭＦで洗浄した（×５）。当該樹脂に、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のプロピオン酸（１５１ｍｇ、２.１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（２６５ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間振とうさせた。当該溶液を濾別し、樹脂をＤＭＦ（６×）及びＤＣＭ（６×）で洗浄し、その後真空中で一晩乾燥させた。樹脂上で行う遊離アミノ基に対するＫａｉｓｅｒテストはネガティブであった（少数のビーズを試験管に移し、各々を３滴の、Ｈ2Ｏ／ピリジン中のＫＣＮ溶液、エタノール中の８０％フェノール溶液、及びエタノール中の６％ニンヒドリン溶液を添加した。その後、混合物を１２０℃で５分加熱した。青色は観察されなかった）。
【０２１４】
（ｂ）アルキン  ＮｏｖａＰＥＧ（著作権）樹脂
アミノＰＥＧＡ（著作権）樹脂（１.０ｇ、０.４ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中で３０分膨張させた。樹脂をＤＭＦで洗浄した（×５）。当該樹脂に、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のプロピオン酸（１１２ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（１９７ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間振とうさせた。当該溶液を濾別し、樹脂をＤＭＦ（６×）及びＤＣＭ（６×）で洗浄し、その後真空中で一晩乾燥させた。樹脂上で行う遊離アミノ基に対するＫａｉｓｅｒテストはネガティブであった（少数のビーズを試験管に移し、各々を３滴の、Ｈ2Ｏ／ピリジン中のＫＣＮ溶液、エタノール中の８０％フェノール溶液、及びエタノール中の６％ニンヒドリン溶液を添加した。その後、混合物を１２０℃で５分加熱した。青色は観察されなかった）。
【０２１５】
実施例９．放射性フッ素化；アジド前駆体（７）からの、２−（２−［18Ｆ］フルオロエチル）ナフチレン（Ｓ−Ｘ）の調製
放射性フッ素化反応１において、［18Ｆ］フッ素（１３４ＭＢｑ）を、５ｍｇのＫｒｙｐｔｏｆｉｚ（Ｋ２２２）及び１ｍｇのＫ2ＣＯ3を含有する、２．０ｍｌの１／３Ｈ2Ｏ／アセトニトリルで、ＱＭＡカートリッジ（０．５Ｍ Ｋ2ＣＯ3で平衡化、１０ｍｌのＨ2Ｏで洗浄）から反応バイアルに溶出させた。溶媒を蒸発させ、残存物を、１２０℃、軽いＮ2流下で乾燥させ、アセトニトリルをさらに添加し、そして乾燥プロセスを繰り返した。３００μＬのＤＭＳＯ中の前駆体（７）（２ｍｇ）を、前記反応バイアルに添加し、反応物を６０℃で５分攪拌し、最終的に、溶液を環境温度まで冷却した。生成混合物の逆相放射性−ＨＰＬＣは、［18Ｆ］フッ素から２−（２−［18Ｆ］フルオロエチル）ナフタレンへの変換率が２４％であると示した。ＨＰＬＣ条件：Ｃ−１８逆相カラム（ＡＣＥ５ Ｃ１８；５０×４．６ｍｍ）；グラジエント：３０〜９５％Ｂで１０分、２分１００％Ｂ、流速１ｍｌ／分；溶媒：Ａ＝水中０．１％ ＴＦＡ；Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％ ＴＦＡ。
【０２１６】
第二の放射性フッ素化反応（反応２）において、ＱＭＡカートリッジを、２．３ｍｇのＣｓ2ＣＯ3と、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ／Ｋ2ＣＯ3の代わりに、Ｈ2Ｏ／ＭｅＣＮ １：１中の５ｍｇのＫｒｙｐｔｏｆｉｘとで溶出し、そして前駆体（７）（２ｍｇ）を３００μＬ ＤＭＳＯ中に添加した。同量の加熱（６０℃、５分）後、この反応物の、放射性化学変換率は低かった（１９％）が、未反応前駆体の量はより高かった（純度８５％）。
【０２１７】
第三の放射性フッ素化反応（反応３）において、ＱＭＡカートリッジを、Ｈ2Ｏ／ＭｅＣＮ １/３（２ｍｌ）中の８μｌ ４０％のＴＢＡＨＣＯ3で溶出し、前駆体（７）（２ｍｇ）を３００μＬ アミルアルコール／ＭｅＣＮ ４／１中に添加した。同量の加熱（６０℃、５分）後、観察された放射性化学変換率はなお低かった（５％）が、その後より多くの未反応前駆体が残った（純度９４％）。
４つの放射性フッ素化反応の結果を表３にまとめた。
【０２１８】
【表３】
2011516517.tif 000015
【０２１９】
実施例１０．アルキンモデル化合物放射性標識前駆体エチル ４−（ジメチル−プロパ−２−イニルアンモニウム）ベンゾエートトリフルオロ酢酸塩（Ｓ−Ｌ−Ｍ）の合成
放射標識前駆体として、放射性標識前駆体Ｓ−Ｌ−Ｍ、エチル ４−（ジメチル−プロパ−２−イニルアンモニウム）ベンゾエートメタンスルホン酸塩（９）の合成の図式的概観を以下のスキーム８に示す。
【０２２０】
【化１２】
2011516517.tif 000016
【０２２１】
（４−エトキシカルボニル−フェニル）−ジメチルプロパ−２−イニル−アンモニウム（９）
メタンスルホン酸プロパ−２−イニルエステル（１０）（Ｊ．Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ．1１９７８，４３（４），５５５−５６０；４．１ｇ，４１ｍｍｏｌ）及びエチル４−ジメチルアミノベンゾエート（８ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（５０ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液をかん流条件下で８０時間加熱した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した（３×５０ｍｌ）。水相を予備ＨＰＬＣ精製に供し（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅｎ Ｃ１８ ５μｍ １００*３０ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ／水 ９／１＋０．１％ＴＦＡ、流速：５０ｍｌ／分、グラジエント：Ａ中０％Ｂで１分、その後Ａ中０〜５０％Ｂで７．５分）、所望の生成物９（４．１ｇ、３７％）を赤茶オイルとして得た。
【０２２２】
実施例１１．放射性フッ素化；エチル４−［18Ｆ］フルオロベンゾエート（Ｓ−Ｘ）の調製
［18Ｆ］フッ素（２０１ＭＢｑ）をＱＭＡカートリッジ（０．５Ｍ Ｋ2ＣＯ3で平衡化、１０ｍｌ Ｈ2Ｏで洗浄）から、５ｍｇ Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（Ｋ２２２）及び１ｍｇ Ｋ2ＣＯ3含有の１／３ Ｈ2Ｏ／アセトニトリル、２．０ｍｌで、反応バイアル中に溶出した。溶媒を蒸発させ、樹脂を１２０℃、軽いＮ2流下で乾燥させ、アセトニトリルをさらに添加し、そして乾燥プロセスを繰り返した。５００μＬのＤＭＳＯ中の前駆体（９）（５ｍｇ）を、前記反応バイアルに添加し、反応物を１２０℃で１０分攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣで分析し、非常に低いＦ１８フッ素の含有（〜１％）が示された。ＨＰＬＣ条件：Ｃ−１８逆相カラム（ＡＣＥ５ Ｃ１８；５０×４．６ｍｍ）；グラジエント：５〜９５％Ｂで７分、流速２ｍｌ／分；溶媒：Ａ＝Ｈ2Ｏ中０．１％ ＴＦＡ；Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％ ＴＦＡ。
【０２２３】
実施例１２．イオン性液体モデル化合物放射性標識前駆体３−メチル−１−［４−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシスルホニル）−ブチル］−３Ｈ−イミダゾール−１イウム トリフルオロ酢酸塩（Ｓ−Ｌ−Ｍ）の合成
放射性標識前駆体としての、放射性標識前駆体Ｓ−Ｌ−Ｍ、３−メチル−１−［４−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシスルホニル）−ブチル］−３Ｈ−イミダゾール−１イウム トリフルオロ酢酸塩の合成の図式的概観を、以下のスキーム９に示す。
【０２２４】
【化１３】
2011516517.tif 000017
【０２２５】
１−（４−スルホニルブチル）−３−メチルイミダゾリウム両性イオン（１１）の合成
１−メチルイミダゾールを、攪拌しながら１,４−ブチルスルホン（１２ｍｌ、１１８ｍｏｌ）に添加した。反応物をＲＴで９６時間攪拌した。反応混合物が固体に変わった。当該固体をジエチルエーテルに添加し、超音波破砕した。得られた懸濁物に、トルエンを添加し、勢いよく１時間攪拌した。濾過により固体を回収し、トルエンそしてジエチルエーテルで繰り返し洗浄した。固体を真空中で乾燥させ、所望の生成物１１を、定量的収率で得た。
【０２２６】
１−（４−スルホニルブチル）−３−メチルイミダゾリウムトリフルオロメタンスルホナート（１２）の合成
トリフルオロメタンスルホン酸（０．９６ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら１−（４−スルホニルブチル）−３−メチルイミダゾリウム両性イオン（１１）に添加した。得られた懸濁物を、４０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、グラスウールを通して濾過した。得られたイオン性液体を、トルエンで繰り返し洗浄し、当該トルエン層をデカントした。ジエチルエーテルで、洗浄及びデカントを繰り返した。イオン性液体を真空中で乾燥させ、所望の生成物１２（３．１４ｇ、７７％）を得た。
【０２２７】
１−（ブチル−４−スルホニルクロリド）−３−メチルイミダゾリウムトリフルオロメタンスルホナート（１３）の合成
イオン性液体（１２）（３５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（５ｍｌ）を添加した。得られた溶液をかん流条件下で６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、その後トルエンで繰り返し洗浄し、当該トルエン層をデカントした。ジエチルエーテルでの洗浄とデカントを繰り返した。イオン性液体を真空中で乾燥させ、所望の生成物１３を得た（３６７ｍｇ、１００％）。
【０２２８】
３−メチル−１−［４−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシスルホニル）−ブチル］−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロ酢酸塩（１４）の合成
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のイオン性液体（１４）（１９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に、０℃で２−ナフチルエタノール（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、その後トリエチルアミン（１５０μｌ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残存物をセミ−プレップＨＰＬＣにより精製し（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（登録商標）セミ−プレップＲＰ−１８e１００*１０ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ／水 ９／１＋０．１％ＴＦＡ、流速：３ｍｌ／分、アイソクラチック：Ａ中３９％Ｂ）、所望の生成物を無色オイルとして得た（４６ｍｇ、１９％）。
【０２２９】
実施例１３．放射性フッ素化；２−（２−［18Ｆ］フルオロエチル）ナフチレン（Ｓ−Ｘ）の調製
放射性フッ素化［18Ｆ］フッ素（５９９ＭＢｑ）をＱＭＡカートリッジ（０．５Ｍ Ｋ2ＣＯ3で平衡化、１０ｍｌ Ｈ2Ｏで洗浄）から、５ｍｇ Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（Ｋ２２２）及び１ｍｇ Ｋ2ＣＯ3含有の１／３ Ｈ2Ｏ／アセトニトリル、２．０ｍｌで、反応バイアル中に溶出した。溶媒を蒸発させ、樹脂を１２０℃、軽いＮ2流下で乾燥させ、アセトニトリルをさらに添加し、そして乾燥プロセスを繰り返した。３００μＬのＭｅＣＮ中の前駆体（１４）（４ｍｇ）を、前記反応バイアルに添加し、反応物を９０℃で２０分攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣで分析し、非常に高いＦ１８フッ素の含有（１００％）が示された。ＨＰＬＣ条件：Ｃ−１８逆相カラム（ＡＣＥ５ Ｃ１８；５０×４．６ｍｍ）；グラジエント：５〜９５％Ｂで７分、流速２ｍｌ／分；溶媒：Ａ＝Ｈ2Ｏ中０．１％ ＴＦＡ；Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％ ＴＦＡ。
【０２３０】
実施例１４．固相抽出（ＳＰＥ）を用いる前駆体の除去
この精製ステップにおいて、Ｍ含有種は、固相抽出樹脂に、相補的反応基を介して連結する。
アセトニトリル中の冷却標準（１ｍｇ／ｍｌ）ストック溶液と、アセトニトリル中の前駆体１４（０．６ｍｇ／ｍｌ）を調製した。各溶液１ｍｌを完全に混合し、ＷＣＸ又はＳＣＸカートリッジのいずれかを通過させた。溶出液をＨＰＬＣで分析した。
【０２３１】
表４．精製結果。前駆体＝３−メチル−１−［４−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシスルホニル）−ブチル］−３Ｈ−イミダゾル−１−イウムトリフルオロ酢酸塩（１４）。［19Ｆ］Ｆ−生成物＝２−（２−［19Ｆ］フルオロエチル）ナフタレン
【０２３２】
【表４】
2011516517.tif 000018
【０２３３】
実施例１５．イオン性液体モデル化合物放射性標識前駆体３−メチル−１−［４−（３−フェノキシ−プロポキシスルホニル）−ブチル］−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロ酢酸塩（Ｓ−Ｌ−Ｍ）の合成
放射性標識前駆体としての、放射性標識前駆体Ｓ−Ｌ−Ｍ、３−メチル−１−［４−（３−フェノキシ−プロポキシスルホニル）−ブチル］−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロ酢酸塩（１５）の合成の図式的概観を、以下のスキーム１０に示す。
【０２３４】
【化１４】
2011516517.tif 000019
【０２３５】
３−メチル−１−［４−（３−フェノキシ−プロポキシスルホニル）−ブチル］−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロ酢酸塩（１５）の合成
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３−フェノキシプロパノール（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６０μｌ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、イオン性液体（１３）（５５９ｍｇ、１．４４ｍｇ）を添加した。反応物を１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で攪拌した。粗製残存物をセミ−プレップＨＰＬＣにより精製し（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８ １５０*１９ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ／水 ９／１＋０．１％ＴＦＡ、流速：２１ｍｌ／分、グラジエント：１２．５分で、Ａ中１〜１００％Ｂ）、無色オイル（２９５ｍｇ、４０％）として所望の生成物を得た。
【０２３６】
実施例１６．放射性フッ素化；２−（３−［18Ｆ］フルオロプロポキシ）−ナフタレン（Ｓ−Ｘ）の調製
放射性フッ素化［18Ｆ］フッ素（１２４〜３５０ＭＢｑ）をＱＭＡカートリッジ（０．５Ｍ Ｋ2ＣＯ3で平衡化、１０ｍｌ Ｈ2Ｏで洗浄）から、５ｍｇ Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（Ｋ２２２）及び１ｍｇ Ｋ2ＣＯ3含有の１／３ Ｈ2Ｏ／アセトニトリル、２．０ｍｌで、反応バイアル中に溶出した。溶媒を蒸発させ、樹脂を１２０℃、軽いＮ2流下で乾燥させ、アセトニトリルをさらに添加し、そして乾燥プロセスを繰り返した。３００μＬのＤＭＳＯ中の前駆体（１５）（４ｍｇ）を、前記反応バイアルに添加し、反応物を１２０℃で５〜１０分攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣで分析し、低いＦ１８フッ素の含有（５〜２０％）が示された。ＨＰＬＣ条件：Ｃ−１８逆相カラム（ＡＣＥ５ Ｃ１８；５０×４．６ｍｍ）；グラジエント：５〜９５％Ｂで７分、流速＝２ｍｌ／分；溶媒：Ａ＝Ｈ2Ｏ中０．１％ ＴＦＡ；Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％ ＴＦＡ。
【０２３７】
第二の放射性フッ素化反応（反応２）において、ＱＭＡカートリッジを、Ｈ2Ｏ／ＭｅＣＮ １／３中、８μｌ ４０％のＴＢＡＨＣＯ3（２ｍｌ）で溶出し、そして前駆体（１５）（４ｍｇ）を３００μＬ アミルアルコール／ＭｅＣＮ ４／１中に添加した。同量の加熱（６０℃、５分）後、なお低い放射性化学変換率が観察された（３９％）が、実質的により多い未反応前駆体が残った（純度５９％）。
３つの放射性フッ素化反応の結果を表５にまとめた。その後、反応混合物をシリカＳＰＥに通し、そして溶出液をＨＰＬＣにより分析した。
【０２３８】
第三の放射性フッ素化反応（反応３）において、ＱＭＡカートリッジを、Ｈ2Ｏ／ＭｅＣＮ 1/３中の８μｌ ４０％のＴＢＡＯＨ（２ｍｌ）で溶出し、前駆体（１５）（４ｍｇ）を３００μＬ アミルアルコール／ＭｅＣＮ ４／１中に添加した。同量の加熱（１００℃、１０分）後、なお低い放射性化学変換率が観察された（２１％）が、なお低い放射性化学変換率が観察された（純度７１％）。３つの放射性フッ素化反応の結果を表５にまとめた。その後、反応混合物をＭＣＸ ＳＰＥに通し、そして溶出液をＨＰＬＣで分析した。
【０２３９】
【表５】
2011516517.tif 000020
【０２４０】
実施例１７．固相抽出（ＳＰＥ）を用いる前駆体の除去
この精製ステップにおいて、Ｍ含有種を、固相抽出樹脂に、相補的反応基を介して連結する。
アセトニトリル中の前駆体１５ストック溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を調製した。各溶液１ｍｌを、完全に混合し、ＷＣＸ、ＭＣＸ、ＳＣＸ又はシリカカートリッジのいずれかに通した。溶出した溶液をＨＰＬＣにより分析した。
【０２４１】
表６．精製結果。前駆体＝３−メチル−１−［４−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシスルホニル）−ブチル］−３Ｈ−イミダゾル−１−イウムトリフルオロ酢酸塩（１５）。
【０２４２】
【表６】
2011516517.tif 000021
【０２４３】
【表７】
2011516517.tif 000022
【０２４４】
実施例１８．ケトンモデル化合物放射性標識前駆体（７,７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２.２.１］ヘプト−１−イル）−メタンスルホン酸３−フェノキシ−プロピルエステル（Ｓ−Ｌ−Ｍ）の合成
放射性標識前駆体としての、放射性標識前駆体Ｓ−Ｌ−Ｍ、（７,７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２.２.１］ヘプト−１−イル）−メタンスルホン酸３−フェノキシ−プロピルエステル（１６）の合成の図式的概観を、以下のスキーム１１に示す。
【０２４５】
【化１５】
2011516517.tif 000023
【０２４６】
（７,７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２.２.１］ヘプト−１−イル）−メタンスルホン酸３−フェノキシ−プロピルエステル（１６）の合成
ＤＣＭ（５ｍｌ）中、３−フェノキシプロパン−１−オール（４０３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９２３μｌ、６．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１結晶）の溶液に、０℃で、１０−カンファスルホニルクロリド（７３０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下しながら添加した。反応物を０℃で３時間攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、０．１ＭのＨＣｌ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして濾過した。ゴム状の残存物をシリカクロマトグラフィ Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ ３：１に供した。所望の化合物を無色ゴムとして単離した。
【０２４７】
実施例１９．放射性フッ素化；（３−［18Ｆ］フルオロ−プロポキシ）−ベンゼン（Ｓ−Ｘ）の調製
放射性フッ素化［18Ｆ］フッ素（１０９９ＭＢｑ）をＱＭＡカートリッジ（０．５Ｍ Ｋ2ＣＯ3で平衡化、１０ｍｌ Ｈ2Ｏで洗浄）から、５ｍｇ Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（Ｋ２２２）及び２．３ｍｇ ＣａＣＯ3含有の１／３ Ｈ2Ｏ／アセトニトリル、２．０ｍｌで、反応バイアル中に溶出した。溶媒を蒸発させ、樹脂を１２０℃、軽いＮ2流下で乾燥させ、アセトニトリルをさらに添加し、そして乾燥プロセスを繰り返した。３００μＬのＭｅＣＮ中の前駆体（１６）（２ｍｇ）を、前記反応バイアルに添加し、反応物を１００℃で１０分攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣで分析し、Ｆ１８フッ素化の５９％の含量が示された。ＨＰＬＣ条件：Ｃ−１８逆相カラム（ＡＣＥ５ Ｃ１８；５０×４．６ｍｍ）；グラジエント：５〜９５％Ｂで７分、流速＝２ｍｌ／分；溶媒：Ａ＝Ｈ2Ｏ中０．１％ ＴＦＡ；Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％ ＴＦＡ。
【０２４８】
実施例２０．固相抽出（ＳＰＥ）を用いる前駆体の除去
この精製ステップにおいて、Ｍ含有種を、固相抽出樹脂へ、相補的反応基を解して連結する。
３つの放射性標識反応混合物（例えば、実施例１９を参照されたい）：１）２ｍｇ前駆体；２）２ｍｇ前駆体；３）４ｍｇ前駆体の各々に、ＭｅＯＨ（３００μｌ）及び水 ｐＨ９（５００μｌ）の溶液を添加した。各溶液の２０μｌサンプルを、ＭｅＣＮ（６０μｌ）で希釈し、ＨＰＬＣで分析し、この値を各反応に対する標準に設定した。これはすなわち前駆体面積が１００％である。その後、各反応混合物に、ヒドロキシアミン−ワン（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ−Ｗａｎｇ）樹脂（Ｎｏｖａｎｂｉｏｃｈｅｍ）の、１）５０ｍｇ；２）１００ｍｇ；３）１００ｍｇを添加し、室温で１０分間攪拌した。その後、反応物を、各反応物から２０μｌのサンプルを除去し、そしてＭｅＣＮ（６０μｌ）で希釈することにより、ＨＰＬＣで分析した。ＨＰＬＣ条件：Ｃ−１８逆相カラム（ＡＣＥ５ Ｃ１８；５０×４．６ｍｍ）；グラジエント：７分で５〜９５％Ｂ、流速＝２ｍｌ／分；溶媒：Ａ＝Ｈ2Ｏ中０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）。
【０２４９】
【表８】
2011516517.tif 000024
【０２５０】
実施例２１．アルデヒドモデル化合物放射性標識前駆体４−ホルミル−ベンゼンスルホン酸２−フェノキシ−エチルエステル（Ｓ−Ｌ−Ｍ）の合成
放射性標識前駆体としての、放射性前駆体；Ｓ−Ｌ−Ｍ ４−ホルミル−ベンゼンスルホン酸２−フェノキシ−エチルエステル（１７）の合成の図式的概観を、以下のスキーム１２に示す。
【０２５１】
【化１６】
2011516517.tif 000025
【０２５２】
４−ホルミル−ベンゼンスルホン酸２−フェノキシ−エチルエステル
１７）の合成
ピリジン（６ｍｌ）中の２−フェノキシエタノール（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、４−ホルミル−ベンゼンスルホニルクロリド（３６７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残存物をセミ−プレップＨＰＬＣで精製し（カラム：ＡＣＥ ５μｍ Ｃ１８０ＨＬ２５０*１０ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ／水 ９／１＋０．１％ＴＦＡ、流速：３ｍｌ／分、アイソクラチック：３０％Ｂ）、所望の生成物を固体として得た（７６ｍｇ、１４％）。
【０２５３】
実施例２２．放射性フッ素化；（２−［18Ｆ］フルオロ−エトキシ−ベンゼン（Ｓ−Ｘ）の調製
放射性フッ素化［18Ｆ］フッ素（１８５ＭＢｑ）をＱＭＡカートリッジ（０．５Ｍ Ｋ2ＣＯ3で平衡化、１０ｍｌ Ｈ2Ｏで洗浄）から、５ｍｇ Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（Ｋ２２２）及び１ｍｇ Ｋ2ＣＯ3含有の１／３ Ｈ2Ｏ／アセトニトリル、２．０ｍｌで、反応バイアル中に溶出した。溶媒を蒸発させ、樹脂を１２０℃、軽いＮ2流下で乾燥させ、アセトニトリルをさらに添加し、そして乾燥プロセスを繰り返した。５００μＬのＤＭＳＯ中の前駆体（９）（５ｍｇ）を、前記反応バイアルに添加し、反応物を１２０℃で１０分攪拌した。反応混合物をＴＬＣで分析し（シリカバックアルミニウムプレート：ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９９：１）、５７％のＦ１８含有が示された。
【０２５４】
実施例２３．アジドモデル化合物放射性標識前駆体３−アジド−プロパン−１−スルホン酸３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−プロピルエステル（Ｓ−Ｌ−Ｍ）の合成
放射性標識前駆体としての、放射性標識前駆体；Ｓ−Ｌ−Ｍ、３−アジド−プロパン−１−スルホン酸３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−プロピルエステル（１８）の合成の図式的概観を、以下のスキーム１３に示す。
【０２５５】
【化１７】
2011516517.tif 000026
【０２５６】
３−アジドプロパンスルホン酸ナトリウムの合成
アセトニトリル（６０ｍｌ）中のアジ化ナトリウム（１.０６ｇ、１６.２ｍｍｏｌ）の懸濁物に、１,３−プロパンスルトン（ｓｕｌｔｏｎｅ）（２.００ｇ、１６.２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、３日間６０℃で懸濁し、その後室温まで冷却した。得られた白色固体をブフナー漏斗に回収し、ＥｔＯＡｃで複数回洗浄した。揮発性溶媒を真空下で除去し、３−アジドプロパンスルホン酸ナトリウム（２．９０ｇ、９７％）を白色固体として得た。
【０２５７】
塩化３−アジドプロパンスルホニル（１８）の合成
塩化チオニル（５０ｍｌ）を３−アジドプロパンスルホン酸ナトリウム（３.００ｇ、１６.０ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに添加した。懸濁物を２日間、６０℃で十分に攪拌し、その後室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。過剰の塩化チオニル及び溶媒を、減圧下で蒸発及び濃縮し、塩化３−アジドプロパンスルホニル（２.８０ｇ、９７％）を無色オイルとして得た。
【０２５８】
３−アジド−プロパン−１−スルホン酸３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−プロピルエステル（１９）の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の塩化３−アジドプロパンスルホニル（３２７ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ）及び２−（３−ヒドロキシプロピル）ナフタレン（３００ｍｇ、１.４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０.３１ｍｌ、２.２２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌後、反応フラスコに水を添加した。有機化合物をジクロロメタンで抽出し（２０ｍｌ×３）、その後Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機残存物をカラムクロマトグラフィで洗浄し、３−アジド−プロパン−１−スルホン酸３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−プロピルエステル（５０７ｍｇ、９８％）を得た。
【０２５９】
実施例２４．放射性フッ素化；２−（３−［18Ｆ］フルオロプロポキシ）−ナフタレン（Ｓ−Ｘ）の調製
【０２６０】
【化１８】
2011516517.tif 000027
【０２６１】
［18Ｆ］フッ素（１４７ＭＢｑ）を、ｋｒｙｐｔｏｆｉｃ２.２.２（０．９ｍｌメタノール中の２０ｍｇ）、０．２Ｍ ＫＯＭ 水溶液（０．１ｍｌ）及びＴＢＡＨＣＯ3（８μい）の溶出により、ｃｈｒｏｍａｆｉｘ（登録商標）カートリッジから、反応バイアルに放出した。Ｎ2ガスの穏やかな気流で加熱しながら、メタノール溶媒を蒸発させた。残存した水を、アセトニトリルで共沸蒸発により除去した（０．５ｍｌ×３）。前駆体１９（３．０ｍｇ）及びｔ−アミルアルコール（０．４ｍｌ）を、反応バイアルに添加した。反応混合物を１５分、１２０℃で攪拌し、その後室温まで冷却した。反応混合物に、化合物２３（Ｎ−プロパルギルトリエチルアンモニウムメタンスルホナート、６．０ｍｇ）、０．２Ｍ ＣｕＳＯ4水溶液（５０μＬ）、０．２Ｍ アスコルビン酸ナトリウム（７５μＬ）、及びメタノール（０．２ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分攪拌し、その後シリカカートリッジで濾過し、ＥｔＯＡｃ（０．５ｍｌ×４）で洗浄した。混合した濾液を、Ｎ2ガスの穏やかな気流で加熱しながら濃縮し（反応開始後３９分で、濾液に１０７ＭＢｑ含まれ、反応バイアル及びシリカカラムに４ＭＢｑ含まれていた。溶液の放射性ＴＬＣ分析は、１００％が［18Ｆ］のフッ素化物であることを示した（図５ａ〜５ｄ参照））。
【０２６２】
実施例２５．アジドモデル化合物放射性標識前駆体３−アジド−プロパン−１−スルホン酸２−｛２−［２−（４−｛（Ｅ）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−フェニル］−ビニル｝−フェノキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチルエステル（Ｓ−Ｌ−Ｍ）の合成
放射性標識前駆体として、放射性標識前駆体Ｓ−Ｌ−Ｍ、３−アジド−プロパン−１−スルホン酸２−｛２−［２−（４−｛（Ｅ）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−フェニル］−ビニル｝−フェノキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチルエステル（２１）の合成の図式的概観を、以下のスキーム１５に示す。
【０２６３】
【化１９】
2011516517.tif 000028
【０２６４】
３−アジド−プロパン−１−スルホン酸２−｛２−［２−（４−｛（Ｅ）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−フェニル］−ビニル｝−フェノキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチルエステル（２１）の合成
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の、化合物２０（８００ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ）及び塩化３−アジドプロパンスルホニル１８（３５３ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）に、０℃でトリエチルアミン（０.３６６ｍｌ、２.６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分攪拌後、反応溶液に水を添加した。有機化合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍｌ×３）、その後Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。粗製混合物を、２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2で、カラムクロマトグラフィにより精製し、化合物２１を得た（８２５ｍｇ、７８％）。
【０２６５】
実施例２６．アジドモデル化合物放射性標識前駆体３−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル３−アジドプロパン−１−スルホナート（Ｓ−Ｌ−Ｍ）の合成
放射性標識前駆体としての、放射性標識前駆体；Ｓ−Ｌ−Ｍ ３−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル３−アジドプロパン−１−スルホナート（２２）の合成の図式的概観を、以下のスキーム１６に示す。
【０２６６】
【化２０】
2011516517.tif 000029
【０２６７】
３−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル３−アジドプロパン−１−スルホナート（２２）の合成
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の塩化３−アジドプロパンスルホニル（１８、３７２ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）及び３−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパン−１−オール（５００ｍｇ、１.８４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０.３１ｍｌ、２.２２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌後、水を反応フラスコに添加した。有機化合物をジクロロメタンで抽出し（２０ｍｌ×３）、その後Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機残存物をカラムクロマトグラフィにより精製し、３−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル３−アジドプロパン−１−スルホナート（２２、６３９ｍｇ、８３％）を得た。
【０２６８】
実施例２７．アジドモデル化合物放射性標識前駆体ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−４−（３−アジドプロピルスルホニルオキシ）−５−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−メチル−２,６−ジオキソ−２,３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキシレート（Ｓ−Ｌ−Ｍ）の合成
放射性標識前駆体としての、放射性標識前駆体；Ｓ−Ｌ−Ｍ、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−４−（３−アジドプロピルスルホニルオキシ）−５−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−メチル−２,６−ジオキソ−２,３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキシレート（２３）の合成の図式的概観を以下のスキーム１７に示す。
【０２６９】
【化２１】
2011516517.tif 000030
【０２７０】
（２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−５−（メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）−３−アジドプロパンスルホナートの合成
１−（（２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−メチルピリミジン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン（４０５ｍｇ、０.８３６ｍｍｏｌ）、塩化３−アジドプロパンスルホニル（１８、１８４ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロメタンスルホン酸銀（２１５ｍｇ、０.８３６ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍｌ）中に、０℃で溶解させた。室温で１２時間攪拌後、反応溶液を回転式エバポレーターで濃縮し、水を添加した。有機化合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。４０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｘでカラムクロマトグラフィを行い、（２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ）−５−（５−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル３−アジドプロパン−１−スルホナート（４５０ｍｇ、８５％）をオイルとして得た。
【０２７１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−４−（３−アジドプロピルスルホニルオキシ）−５−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−メチル−２,６−ジオキソ−２,３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキシレート（２３）の合成
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ）−５−（５−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル３−アジドプロパン−１−スルホナート（３５８ｍｇ、０.５６７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６９ｍｇ、０.５６７ｍｍｏｌ）に、ｔ−ブトキシカルボニル無水物（０.１５６ｍｌ、０.６８０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。氷浴を除去した後、反応を１時間室温で維持し、その後水の添加により停止させた。有機化合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。３０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｘでカラムクロマトグラフィを行い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−４−（３−アジドプロピルスルホニルオキシ）−５−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−メチル−２,６−ジオキソ−２,３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキシレート（２３、３７７ｍｇ、９１％）をオイルとして得た。
【０２７２】
実施例２８．アンモニウム塩−支持モデル化合物放射性標識前駆体：トリエチル−（１−｛３−［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−プロポキシスルホニル］−プロピル−１Ｈ−［１,２,３］トリアゾル−４−イルメチル）−アンモニウムメタンスルホン酸塩（Ｓ−Ｌ−Ｍ）の合成
放射性標識前駆体として、放射性標識前駆体；Ｓ−Ｌ−Ｍ、トリエチル−（１−｛３−［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−プロポキシスルホニル］−プロピル−１Ｈ−［１,２,３］トリアゾル−４−イルメチル）−アンモニウムメタンスルホン酸塩（２５）の合成の図式的概観を、以下のスキーム１８に示す。
【０２７３】
【化２２】
2011516517.tif 000031
【０２７４】
Ｎ−プロパルギルトリエチルアンモニウムメタンスルホナート（２４）の合成
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のプロパルギルメタンスルホナート（２.０ｇ、１４.９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３.１３ｍｌ、２２.３６ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩かん流し、その後室温まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、減圧下で濃縮し、化合物２４（４.２４ｇ、９９％）を白色固体として得た。
【０２７５】
トリエチル−（１−｛３−［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−プロポキシスルホニル］−プロピル−１Ｈ−［１,２,３］トリアゾル−４−イルメチル）−アンモニウムメタンスルホン酸塩（２５）の合成
アセトニトリル（５ｍｌ）中の化合物１８（１５０ｍｇ、０.４２９ｍｍｏｌ）及び化合物２１（１０１ｍｇ、０.４２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（８ｍｇ、０.０４３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、シリカカラムで濾過し（１５ｍｍ×４０ｍｍ）、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で洗浄した。シリカカラムをさらに１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）で溶出した。混合したＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶液を、高真空下で濃縮し、化合物２５（１７０ｍｇ、６８％）を、淡黄色オイルとして得た。
【０２７６】
実施例２９．放射性フッ素化；２−（３−［18Ｆ］フルオロ−プロポキシ）−ナフタレン（Ｓ−Ｘ）の調製
［18Ｆ］フッ素（１２３ＭＢｑ）を、ｋｒｙｐｔｏｆｉｃ２.２.２（０．９ｍｌメタノール中の２０ｍｇ）、０．２Ｍ ＫＯＭ 水溶液（０．１ｍｌ）及びＴＢＡＨＣＯ3（８μい）の溶出により、ｃｈｒｏｍａｆｉｘ（登録商標）カートリッジから、反応バイアルに放出した。Ｎ2ガスの穏やかな気流で加熱しながら、メタノール溶媒を蒸発させた。残存した水を、アセトニトリルで共沸蒸発により除去した（０．５ｍｌ×３）。前駆体２５（５．０ｍｇ）及びｔ−アミルアルコール（０．５ｍｌ）を、反応バイアルに添加した。反応混合物を１５分、１２０℃で攪拌し、その後室温まで冷却し（反応を、放射性ＴＬＣにより、５、１０及び２５分で、図６ａ〜６ｃに示すようにモニタリングした）、その後ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）で希釈し、シリカカートリッジで濾過し、ＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ×４）で洗浄した。混合した濾液を、Ｎ2ガスの穏やかな気流で加熱しながら濃縮し（反応開始後２５分で、濾液に８９ＭＢｑ含まれ、反応バイアル及びシリカカラムに４ＭＢｑ含まれていた。溶液の放射性ＴＬＣ分析は、１００％が［18Ｆ］のフッ素化物であることを示した（図６ｄ参照））。粗製混合物を、内部標準である２−メトキシナフタレン（１．０ｍｇ）と一緒にアセトニトリルに溶解させ、化合物の量を定量した。溶液をＨＰＬＣに注入した（図７）。
【０２７７】
実施例３０．アンモニウム塩−支持モデル化合物放射性標識ＦＭＩＳＯ、ＢＡＹ９４９１７２及びＦＬＴ前駆体（Ｓ−Ｌ−Ｍ）の合成
ＦＭＩＳＯ（２６）、ＦＬＴ前駆体（２７）及びＢＡＹ９４９１７２（２８）についての放射性標識前駆体の合成の図式的概観を、以下のスキーム１９に示す。
【０２７８】
【化２３】
2011516517.tif 000032
【０２７９】
Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（１−（４−（３−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシスルホニル）ブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メチル）エタンアミニウムメタンスルホン酸塩（２６）の合成
３−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル３−アジドプロパン−１−スルホナート（２６）から出発して、化合物２４について記載した方法と同じ方法を用いて所望の生成物液体を得た（６３％）。
【０２８０】
Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（１−（３−（２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ）−５−（５−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルオキシスルホニル）プロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メチル）エタンアミニウムメタンスルン酸塩（２７）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−４−（３−アジドプロピルスルホニルオキシ）−５−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−メチル−２,６−ジオキソ−２,３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキシレート（２７）から出発して、化合物２４について記載した方法と同じ方法を用いて所望の生成物液体を得た（７７％）。
【０２８１】
（Ｅ）−２−（２−（２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）スチリル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロポキシスルホニル）ブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メチル）エタンアミニウムメタンスルホン酸塩（２８）の合成
（Ｅ）−２−（２−（２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）スチリル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル３−アジドプロパン−１−スルホナート（２８）から出発して、化合物２４について記載した方法と同じ方法を用いて所望の生成物液体を得た（８２％）。
【図１】
2011516517.tif 000035
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2011516517.tif 000039
【図６】
2011516517.tif 000040
【図７】
2011516517.tif 000041
【国際調査報告】
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2011516517.tif 000043
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