(57)【要約】  本発明は、新規フラビン誘導体および他のフラビン誘導体、その使用およびリボスイッチリガンドおよび／または抗感染症剤として使用する組成物に関する。本発明はまた新規フラビン誘導体の製造方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌感染の処置または予防方法であって、それを必要とする患者に有効量の次のものから選択される化合物を投与することを含む、方法：
ａ)  遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式Ｉ(ｉ)：
【化１】
2011530595.tif 000457
〔式中、
(ｉ)  Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−７シクロアルキルであり；
(ii)  Ｒ２はＨ、ハロ(例えば、クロロ)、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、Ｃ１−８アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)、−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ４−７ヘテロ環(例えば、ピペラジニルまたはピロリジニル)であり、ここで、該ヘテロ環は、場合によりＣ１−８アルキル(例えば、４−メチル−ピペラジン−１−イル)またはヒドロキシＣ１−８アルキル(例えば、４−ヒドロキシエチル−ピペラジン−１−イル)で置換されていてよく；または
(iii)  Ｒ１およびＲ２は、場合によりＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよい環を形成するように連結し(例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−)；
(iv)  Ｒ３はＨまたはＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり、ここで、該アルキル基は場合により−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｒ８)、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、および−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)から選択される１個以上の基で置換されていてよく；
(ｖ)  Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル)、Ｃ４−７ヘテロ環(例えば、ピペラジニル)、およびＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたは２,２−ジメチルプロピル)から選択され、ここで、該アルキルは、場合により−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)(例えば、アミノまたはジメチルアミノ)、Ｃ１−８アルコキシル(例えば、メトキシ)、Ｃ６−１０アリール(例えば、フェニル)、Ｃ５−１０ヘテロアリール(例えば、ピリジニル)から選択される１個以上の基で置換されていてよく、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、およびＣ４−７ヘテロ環で置換されていてよく、ここで、該ヘテロ環は、場合によりＣ１−８アルキル(例えば、モルホリン−４−イルまたは４−メチルピペラジン−１−イル)で置換されていてよく；
(vi)  Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２(ＣＦ３)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−Ｃ１−８アルキルおよびアリールから選択され、ここで、該アリールおよびアルキルは場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよく；
(vii)  Ｒ８はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル)、−ＯＲ１１または−ＯＢｎであり；
(viii)  Ｒ９およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、フェニルおよびＢｎから選択され、ここで、該フェニルおよびＢｎは、場合により１個以上のハロまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよく(例えば、３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル)；
(ix)  Ｒ１０はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２(ＣＦ３)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−エチル、またはアリールであり、ここで、該アリールおよびアルキルは場合により−ＣＯＯＲ９、または−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２で置換されていてよく；
(ｘ)  Ｒ１１はＨ、または−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２(例えば、−ＣＨ２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２)であり；
(xi)  Ｒ１２はＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル)または−ＯＣ１−８アルキル(例えば、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ)であり；
(xii)  Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、および−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８(例えば、−ＣＨ(メチル)−ＣＯＯＲ１８、−ＣＨ(イソプロピル)−ＣＯＯＲ１８、−ＣＨ(イソブチル)−ＣＯＯＲ１８、−ＣＨ(ｓｅｃ−ブチル)−ＣＯＯＲ１８)から選択され、ここで、該Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８のアルキル基は、場合によりヒドロキシＣ１−８アルキル(例えば、−ＣＨ(ヒドロキシメチル)−ＣＯＯＨ)、カルボキシＣ１−８アルキル(例えば、−ＣＨ(−ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨ)で置換されていてよく；
(xiii)  Ｒ１８はＨまたはＣ１−８アルキル(例えば、エチル)である。〕
の化合物；
ｂ)  遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式Ｉ：
【化２】
2011530595.tif 000458
〔式中、
(ｉ)  Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−７シクロアルキルであり；
(ii)  Ｒ２はＨ、ハロ(例えば、クロロ)、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、Ｃ１−８アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)、−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ４−７ヘテロ環(例えば、ピペラジニルまたはピロリジニル)であり、ここで、該ヘテロ環は、場合によりＣ１−８アルキル(例えば、４−メチル−ピペラジン−１−イル)またはヒドロキシＣ１−８アルキル(例えば、４−ヒドロキシエチル−ピペラジン−１−イル)で置換されていてよく；
(iii)  Ｒ３はＨまたはＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり、ここで、該アルキル基は場合により−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｒ８)、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、および−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)から選択される１個以上の基で置換されていてよく；または
(iv)  Ｒ１およびＲ２は、場合によりＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよい環を形成するように連結し(例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−)；
(ｖ)  Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル)、Ｃ４−７ヘテロ環(例えば、ピペラジニル)、およびＣ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)から選択され、ここで、該アルキルは、場合により−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)(例えば、アミノまたはジメチルアミノ)、Ｃ１−８アルコキシル(例えば、メトキシ)、Ｃ６−１０アリール(例えば、フェニル)、Ｃ５−１０ヘテロアリール(例えば、ピリジニル)から選択される１個以上の基で置換されていてよく、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、およびＣ４−７ヘテロ環で置換されていてよく、ここで、該ヘテロ環は、場合によりＣ１−８アルキル(例えば、モルホリン−４−イルまたは４−メチルピペラジン−１−イル)で置換されていてよく；
(vi)  Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２(ＣＦ３)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−エチルおよびアリールから選択され、ここで、該アリールは、場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよく；
(vii)  Ｒ８はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル)、−ＯＲ１１または−ＯＢｎであり；
(viii)  Ｒ９およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、フェニルおよびＢｎから選択され、ここで、該フェニルおよびＢｎは、場合により１個以上のハロまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよく(例えば、３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル)；
(ix)  Ｒ１０はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２(ＣＦ３)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−エチル、またはアリールであり、ここで、該アリールは、場合により−ＣＯＯＲ９、または−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２で置換されていてよく；
(ｘ)  Ｒ１１はＨ、または−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２(例えば、−ＣＨ２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２)であり；
(xi)  Ｒ１２はＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル)または−ＯＣ１−８アルキル(例えば、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ)であり；
(xii)  Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、および−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８(例えば、−ＣＨ(メチル)−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(イソプロピル)−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(イソブチル)−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(ｓｅｃ−ブチル)−ＣＯＯＨ)から選択され、ここで、該Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８のアルキル基は、場合によりヒドロキシＣ１−８アルキル(例えば、−ＣＨ(ヒドロキシメチル)−ＣＯＯＨ)、カルボキシＣ１−８アルキル(例えば、−ＣＨ(−ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨ)で置換されていてよく；
(xiii)  Ｒ１８はＨまたはＣ１−８アルキルである。〕
の化合物；
ｃ)  遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式Ｉ(ii)：
【化３】
2011530595.tif 000459
(ｉ)  Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)であり；
(ii)  Ｒ２はＨ、ハロ(例えば、クロロ)、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、Ｃ１−８アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)、−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)であり；
(iii)  Ｒ３はＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり、ここで、該アルキル基は場合により−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｒ８)、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、および−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)から選択される１個以上の基で置換されていてよく；
(iv)  Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル)、およびＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたは２,２−ジメチルプロピル)から選択され、ここで、該アルキルは、場合により−ＯＲ１１から選択される１個以上の基で置換されていてよく；
(ｖ)  Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル),−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−Ｃ１−８アルキルおよびアリールから選択され、ここで、該アリールおよびアルキルは場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよく；
(vi)  Ｒ８はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル)であり；
(vii)  Ｒ９およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、フェニルおよびＢｎから選択され、ここで、該フェニルおよびＢｎは、場合により１個以上のハロまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよく(例えば、３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル)；
(viii)  Ｒ１０は−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２(ＣＦ３)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−Ｃ１−８アルキル、またはアリールであり、ここで、該アリールおよびアルキルは場合により−ＣＯＯＲ９、または−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２で置換されていてよく；
(ix)  Ｒ１１はＨ、または−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２(例えば、−ＣＨ２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２)であり；
(ｘ)  Ｒ１２はＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル)または−ＯＣ１−８アルキル(例えば、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ)であり；
(xi)  Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、および−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８(例えば、−ＣＨ(メチル)−ＣＯＯＲ１８、−ＣＨ(イソプロピル)−ＣＯＯＲ１８、−ＣＨ(イソブチル)−ＣＯＯＲ１８、−ＣＨ(ｓｅｃ−ブチル)−ＣＯＯＲ１８)から選択され、ここで、該Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８のアルキル基は、場合によりヒドロキシＣ１−８アルキル(例えば、−ＣＨ(ヒドロキシメチル)−ＣＯＯＨ)、カルボキシＣ１−８アルキル(例えば、−ＣＨ(−ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨ)で置換されていてよく；そして
(xii)  Ｒ１８はＨまたはＣ１−８アルキル(例えば、エチル)である。〕
の化合物；
ｄ)  遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式Ｉ(iii)：
【化４】
2011530595.tif 000460
〔式中、
(ｉ)  Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)であり；
(ii)  Ｒ２はＨ、ハロ(例えば、クロロ)、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、Ｃ１−８アルコキシ(例えば、メトキシ)、−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)であり；
(iii)  Ｒ３はＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり、ここで、該アルキル基は場合により−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、および−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)から選択される１個以上の基で置換されていてよく；
(iv)  Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル)、およびＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたは２,２−ジメチルプロピル)から選択され、ここで、該アルキルは、場合により−ＯＨから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
(ｖ)  Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、−Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−Ｃ１−８アルキル、またはアリールから選択され、ここで、該アリールおよびアルキルは場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよく；
(vi)  Ｒ９およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２から選択され；
(vii)  Ｒ１０はＨ、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)であり；
(viii)  Ｒ１２はＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル)であり；
(ix)  Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、および−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８(例えば、−ＣＨ(メチル)−ＣＯＯＲ１８、−ＣＨ(イソプロピル)−ＣＯＯＲ１８、−ＣＨ(イソブチル)−ＣＯＯＲ１８、−ＣＨ(ｓｅｃ−ブチル)−ＣＯＯＲ１８)から選択され；
(ｘ)  Ｒ１８はＨまたはＣ１−８アルキル(例えば、エチル)である。〕
の化合物；
ｅ)  遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式Ｉ(iv)：
【化５】
2011530595.tif 000461
〔式中、
(ｉ)  Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)であり；
(ii)  Ｒ２はＨ、ハロ(例えば、クロロ)、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、Ｃ１−８アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)、−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)であり；
(iii)  Ｒ３はＣ１−８アルキル−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、Ｃ１−８アルキル−ＯＲ１０であり；
(iv)  Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル)、およびＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたは２,２−ジメチルプロピル)から選択され、ここで、該アルキルは、場合により−ＯＲ１１から選択される１個以上の基で置換されていてよく；
(ｖ)  Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル),−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−Ｃ１−８アルキルおよびアリールから選択され、ここで、該アリールおよびアルキルは場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよく；
(vi)  Ｒ９およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２から選択され；
(vii)  Ｒ１０はＨ、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−Ｃ１−８アルキル、またはアリールであり、ここで、該アリールおよびアルキルは場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよく；
(viii)  Ｒ１２はＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル)であり；
(ix)  Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、および−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８(例えば、−ＣＨ(メチル)−ＣＯＯＲ１８)から選択され；
(ｘ)  Ｒ１８はＨまたはＣ１−８アルキル(例えば、エチルまたはｔ−ブチル)である。〕
の化合物；
ｆ)  遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式Ｉ(ｖ)：
【化６】
2011530595.tif 000462
〔式中、
(ｉ)  Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)であり；
(ii)  Ｒ２はＨ、ハロ(例えば、クロロ)、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、Ｃ１−８アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)、−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)であり；
(iii)  Ｒ３はＣ２アルキル−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、Ｃ１−２アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、Ｃ１−８アルキル−ＯＲ１０であり；
(iv)  Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル)、およびＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたは２,２−ジメチルプロピル)から選択され、ここで、該アルキルは、場合により−ＯＲ１１から選択される１個以上の基で置換されていてよく；
(ｖ)  Ｒ６およびＲ７は独立して−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−Ｃ１−８アルキルおよびアリールから選択され、ここで、該アリールおよびアルキルは場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよく；
(vi)  Ｒ９およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２から選択され；
(vii)  Ｒ１０はＨ、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−Ｃ１−８アルキル、またはアリールであり、ここで、該アリールおよびアルキルは場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよく；
(viii)  Ｒ１２はＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル)であり；
(ix)  Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、および−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８(例えば、−ＣＨ(メチル)−ＣＯＯＲ１８)から選択され；
(ｘ)  Ｒ１８はＨまたはＣ１−８アルキル(例えば、エチルまたはｔ−ブチル)である。〕
の化合物；
ｇ)  遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式III：
【化７】
2011530595.tif 000463
〔式中、
(ｉ)  ＡｌｋはＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、６,６−ジメチルヘキシル、ｎ−ヘプチル)であり；
(ii)  Ａは−ＯＲ９または−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)であり；
(iii)  Ｒ９はＨ、−Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−メチルプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、１,１−ジメチルプロピル、２,２−ジメチルプロピル、ヘキシ−５−イニル)、−ハロＣ１−８アルキル(例えば、２,２,２−トリフルオロエチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル(例えば、−Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)ＯＣＨ３または−Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＣＨ３)、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ(Ｏ)−(モルフィリン−４−イル)、−Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル(例えば、ノルボルナン−２−イル−メチル(該シクロアルキルは、場合によりヒドロキシ基で置換されていてよい)；アリール(例えば、フェニル)またはアリール−Ｃ１−４アルキル(例えば、ベンジル、１−メチル−２−フェニルエチル)(ここで、該アリールは、場合により１個以上のハロまたはＣ１−４アルコキシ(例えば、３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル、２−メトキシフェニル、２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)エチル)で置換されていてよい)であり；
(iv)  Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)であり；
(ｖ)  Ｒ２はＨ、ハロ(例えば、クロロ)、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、−Ｏ−シクロペンチル)、−Ｏ−Ｃ０−７アルキルＣ３−７シクロアルキル(例えば、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロペンチル)、−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)、−(ＣＨ２)−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチルメチル)、ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジン−１−イル)、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−[４−ピペラジン−１−イル]−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸)、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)または−Ｏ−Ｃ１−８アルキル(例えば、メトキシ)であり、ここで、該アルキル基は、場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ基(例えば、トリフルオロメチル、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)で置換されていてよく；
(vi)  Ｒ４およびＲ５は独立して
ａ. Ｈ、
ｂ. −Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロペンチル−メチル)、
ｃ. ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン３−イル)、
ｄ. アリール(例えば、フェニルまたは２,２−ジメチルプロピル)、
ｅ. アリール−Ｃ１−８アルキル(ここで、該アリールは、場合によりハロ(例えば、４−フルオロフェニルエチル)で置換されていてよい)、
ｆ. −(ＣＨ２)３−Ｎ(Ｈ)−(ＣＨ２)４−Ｎ(Ｈ)−(ＣＨ２)３−Ｎ(Ｈ)２、
ｇ. −Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)(ここで、該アルキルは、場合により１個以上のヒドロキシ基(例えば、２,３−ジヒドロキシプロピル、２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル、ヒドロキシエチル)で置換されていてよい)
であり；
(vii)  Ｒ１２はＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル)または−ＯＣ１−８アルキル(例えば、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ)であり；そして
(viii)  Ｒ１３はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(ix)  Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨ、−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、−ＯＢｎまたは−Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)である。〕
の化合物；
ｈ)  遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式IV：
【化８】
2011530595.tif 000464
(ｉ)  ＡｌｋはＣ１−８アルキル(例えば、エチルまたはｎ−ブチル)であり；
(ii)  ＲａおよびＲｂは独立してＨ、−Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、−(ＣＨ２)３Ｃ(ＮＨ２)(ＣＯＯＨ)ＣＨＦ２、−(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)５ＮＨ２、−(ＣＨ２)２Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)２ＣＯＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ９,−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ９または−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＲ９)、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、アリール(例えば、フェニル)、−Ｃ(Ｏ)−アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル(例えば、ベンジル、ナフタ−１−イルメチル、ナフト−２−イルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフタ−１−イルエチル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル(例えば、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチルまたはキノキサリニル)であり、ここで、該アリールおよびヘテロアリール基は、場合により１個以上の−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＮＨ２、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、ハロ(例えば、クロロ)、Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)から選択される基で置換されていてよく；
(iii)  Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)であり；
(iv)  Ｒ２はＨ、ハロ(例えば、クロロ)、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、−Ｏ−シクロペンチル)、−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)、Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)または−Ｏ−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、該アルキル基は、場合により１個以上のハロまたはヒドロキシル基(例えば、トリフルオロメチル、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)で置換されていてよく；
(ｖ)  Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル)、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)であり、ここで、該アルキルは、場合により１個以上のヒドロキシ基(例えば、２,３−ジヒドロキシプロピル、２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)で置換されていてよく；
(vi)  Ｒ９はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、ｔ−ブチル、イソプロピル、メチル)であり；
(vii)  Ｒ１２はＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル)または−ＯＣ１−８アルキル(例えば、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ)である。〕
の化合物；
ｉ)  遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式Ｖ：
【化９】
2011530595.tif 000465
〔式中、
ＡｌｋはＣ１−６アルキルであり、そしてhetarylはヘテロアリール(例えば、ピリミジン−２−イル)であり、そしてＲ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)である。〕
の化合物；および
ｊ)  遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式VI：
【化１０】
2011530595.tif 000466
〔式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり、そしてＲ２はシアノである。〕
の化合物：
ただし、：(ａ)Ｒ１がメチルであり、そしてＲ２がクロロであるとき、Ｒ３はメチルではない；(ｂ)Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がジメチルアミンであるならば、Ｒ３はＨではない；(ｃ)Ｒ３が(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロキシペンチルまたは５−ジハイドロゲンホスフェート(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−トリヒドロキシペンチルであり、そしてＲ１がメチルであるとき、Ｒ２はメチルではない；(ｄ)Ｒ３が(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロキシペンチルであり、そしてＲ１がメチルであるとき、Ｒ２はジメチルアミノではない；(ｅ)Ｒ１がメチルであり、そしてＲ２がアルコキシであるとき、Ｒ３は２,３,４,５−テトラヒドロキシペンチルではない；および(ｆ)細菌感染がクラミドフィラ・シタッシによる感染であるとき、Ｒ１およびＲ２はＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、アミノ、水素およびハロゲン基から成る群から独立して選択されるとき、Ｒ３は−(ＣＨ２)２−６−ホスフェートではない。
【請求項２】
化合物が式Ｉの化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物が式Ｉ(ｉ)の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
化合物が式Ｉ(ii)の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
化合物が式Ｉ(iii)の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
化合物が式Ｉ(iv)の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
化合物が式Ｉ(ｖ)の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
化合物が式IIIの化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
化合物が式IVの化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
化合物が式Ｖの化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
化合物が式VIの化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
感染がグラム陽性またはグラム陰性細菌感染による、請求項１−１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
細菌感染がカタル球菌、肺炎桿菌、表皮ブドウ球菌、緑色連鎖球菌、フェシウム菌、黄色ブドウ球菌、炭疽菌、野兎病菌、肺炎球菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、マルタ熱菌、大腸菌、インフルエンザ菌、リステリア菌、サルモネラ菌、コレラ菌、フェカリス菌、ペスト菌、枯草菌、化膿性連鎖球菌およびライム病菌から選択される、請求項１−１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
細菌感染が黄色ブドウ球菌感染である、請求項１−１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
化合物が遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、次のものから成る群から選択される、１−１４請求項のいずれか１項に記載の方法；
【化１１】
2011530595.tif 000467
【化１２】
2011530595.tif 000468
【化１３】
2011530595.tif 000469
【化１４】
2011530595.tif 000470
【化１５】
2011530595.tif 000471
【請求項１６】
化合物が遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、次のものから成る群から選択される、１−１４請求項のいずれか１項に記載の方法；
【化１６】
2011530595.tif 000472
【化１７】
2011530595.tif 000473
【化１８】
2011530595.tif 000474
【化１９】
2011530595.tif 000475
【化２０】
2011530595.tif 000476
【化２１】
2011530595.tif 000477
【化２２】
2011530595.tif 000478
【化２３】
2011530595.tif 000479
【請求項１７】
化合物が遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、次のものから成る群から選択される、１−１４請求項のいずれか１項に記載の方法；
【化２４】
2011530595.tif 000480
【化２５】
2011530595.tif 000481
【請求項１８】
化合物が遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、次のものから成る群から選択される、１−１４請求項のいずれか１項に記載の方法；
【化２６】
2011530595.tif 000482
【請求項１９】
化合物が遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、次のものから成る群から選択される、１−１４請求項のいずれか１項に記載の方法；
【化２７】
2011530595.tif 000483
【請求項２０】
化合物が遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、次のものから成る群から選択される、１−１４請求項のいずれか１項に記載の方法；
【化２８】
2011530595.tif 000484
【請求項２１】
化合物が遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、次のものから成る群から選択される、１−１４請求項のいずれか１項に記載の方法；
【化２９】
2011530595.tif 000485
【化３０】
2011530595.tif 000486
【請求項２２】
化合物が遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、次のものから成る群から選択される、１−１４請求項のいずれか１項に記載の方法；
【化３１】
2011530595.tif 000487
【請求項２３】
式Ｉの化合物が、さらに、Ｒ３が５−ジハイドロゲンホスフェート(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−トリヒドロキシペンチルであり、そしてＲ１がメチルであるとき、Ｒ２はジメチルアミノではないとの条件付きである、請求項１−２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
細菌感染の処置用医薬の製造における、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、請求項１−２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
感染が次の細菌の１種以上による感染である、請求項２４に記載の使用：カタル球菌、肺炎桿菌、表皮ブドウ球菌、緑色連鎖球菌、フェシウム菌、黄色ブドウ球菌、炭疽菌、野兎病菌、肺炎球菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、マルタ熱菌、大腸菌、インフルエンザ菌、リステリア菌、サルモネラ菌、コレラ菌、フェカリス菌、ペスト菌、枯草菌、化膿性連鎖球菌およびライム病菌。
【請求項２６】
炭疽病、ブドウ球菌性皮膚剥脱症候群(ブドウ球菌感染症)、肺炎、膿痂疹、おでき、蜂巣炎、毛包炎、フルンケル、癰、熱傷様皮膚症候群、膿瘍、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、毒素ショック症候群(ＴＳＳ)、敗血症、急性副鼻腔炎、中耳炎、敗血症性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、脳膿瘍、野兎病、尿路感染、膿胸、食中毒、下痢および結膜炎から成る群から選択される疾患、状態または感染の処置用医薬の製造における、請求項１−２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
式Ｉの化合物が、さらに、Ｒ３が５−ジハイドロゲンホスフェート(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−トリヒドロキシペンチルであり、そしてＲ１がメチルであるとき、Ｒ２がジメチルアミノではないとの条件付きである、請求項２４−２６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２８】
遊離、塩またはプロドラッグ形態の、式III
【化３２】
2011530595.tif 000488
〔式中、
(ｉ)  ＡｌｋはＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、６,６−ジメチルヘキシル、ｎ−ヘプチル)であり；
(ii)  Ａは−ＯＲ９または−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)であり；
(iii)  Ｒ９はＨ、−Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−メチルプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、１,１−ジメチルプロピル、２,２−ジメチルプロピル、ヘキシ−５−イニル)、−ハロＣ１−８アルキル(例えば、２,２,２−トリフルオロエチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル(例えば、−Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)ＯＣＨ３または−Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＣＨ３)、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ(Ｏ)−(モルフィリン−４−イル)、−Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル(例えば、ノルボルナン−２−イル−メチル)(ここで、該シクロアルキルは、場合によりヒドロキシ基で置換されていてよい)；アリール(例えば、フェニル)またはアリール−Ｃ１−４アルキル(例えば、ベンジル、１−メチル−２−フェニルエチル)(ここで、該アリールは、場合により１個以上のハロまたはＣ１−４アルコキシ(例えば、３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル、２−メトキシフェニル、２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)エチル)で置換されていてよい)であり；
(iv)  Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)であり；
(ｖ)  Ｒ２はＨ、ハロ(例えば、クロロ)、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、−Ｏ−シクロペンチル)、−Ｏ−Ｃ０−７アルキルＣ３−７シクロアルキル(例えば、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロペンチル)、−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)、−(ＣＨ２)−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチルメチル)、ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジン−１−イル)、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−[４−ピペラジン−１−イル]−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸)、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)または−Ｏ−Ｃ１−８アルキル(例えば、メトキシ)であり、ここで、該アルキル基は、場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ基(例えば、トリフルオロメチル、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)で置換されていてよく；
(vi)  Ｒ４およびＲ５は独立して
ａ. Ｈ、
ｂ. −Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロペンチル−メチル)、
ｃ. ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン３−イル)、
ｄ. アリール(例えば、フェニルまたは２,２−ジメチルプロピル)、
ｅ. アリール−Ｃ１−８アルキル(ここで、該アリールは、場合によりハロ(例えば、４−フルオロフェニルエチル)で置換されていてよい)、
ｆ. −(ＣＨ２)３−Ｎ(Ｈ)−(ＣＨ２)４−Ｎ(Ｈ)−(ＣＨ２)３−Ｎ(Ｈ)２、
ｇ. −Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)(ここで、該アルキルは、場合により１個以上のヒドロキシ基(例えば、２,３−ジヒドロキシプロピル、２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル、ヒドロキシエチル)で置換されていてよい)；
であり；
(vii)  Ｒ１２はＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル)または−ＯＣ１−８アルキル(例えば、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ)であり；そして
(viii)  Ｒ１３はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(ix)  Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨ、−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、−ＯＢｎまたは−Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)である。〕
の化合物。
【請求項２９】
遊離、塩またはプロドラッグ形態の、式IV：
【化３３】
2011530595.tif 000489
〔式中、
(ｉ)  ＡｌｋはＣ１−８アルキル(例えば、エチルまたはｎ−ブチル)であり；
(ii)  ＲａおよびＲｂは独立してＨ、−Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、−(ＣＨ２)３Ｃ(ＮＨ２)(ＣＯＯＨ)ＣＨＦ２、−(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)５ＮＨ２、−(ＣＨ２)２Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)２ＣＯＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ９,−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ９または−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＲ９)、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、アリール(例えば、フェニル)、−Ｃ(Ｏ)−アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル(例えば、ベンジル、ナフタ−１−イルメチル、ナフト−２−イルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフタ−１−イルエチル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル(例えば、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチルまたはキノキサリニル)であり、ここで、該アリールおよびヘテロアリール基は、場合により１個以上の−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＮＨ２、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、ハロ(例えば、クロロ)、Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)から選択される基で置換されていてよく；
(iii)  Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)であり；
(iv)  Ｒ２はＨ、ハロ(例えば、クロロ)、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、−Ｏ−シクロペンチル)、−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)、Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)または−Ｏ−Ｃ１−８アルキルここで、該アルキル基は、場合により１個以上のハロまたはヒドロキシル基(例えば、トリフルオロメチル、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)で置換されていてよく；
(ｖ)  Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル)、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)であり、ここで、該アルキルは、場合により１個以上のヒドロキシ基(例えば、２,３−ジヒドロキシプロピル、２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)で置換されていてよく；
(vi)  Ｒ９はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、ｔ−ブチル、イソプロピル、メチル)であり；
(vii)  Ｒ１２はＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル)または−ＯＣ１−８アルキル(例えば、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ)である。〕
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００８年８月１１日出願の米国仮出願番号６１／１８８,６１９、および２００９年３月２５日出願の米国仮出願番号６１／２１１,３１４に対する優先権を主張し、その各々の内容を、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
技術分野
本発明は、フラビン誘導体およびその使用およびリボスイッチリガンドおよび／または抗感染症剤として使用するためのその組成物に関する。本発明はまた、新規フラビン誘導体の製造方法も提供する。
【０００３】
発明の背景
過去数十年にわたる急速な抗生物質耐性増加は、現在利用可能な抗生物質処置選択肢がすぐに有効ではなくなるであろうとの深刻な懸念を生じている。抗生物質の広範な使用と、その処置に利用可能な１０年も経過した骨格化合物と細菌耐性の急速な増加率を考慮すると、細菌病原体との戦いにおいて新薬の開発は避けられないものとしている。
【０００４】
多くの細菌および真菌では、リボスイッチと呼ばれるＲＮＡ構造が、生存または毒性に必須の種々の遺伝子の発現を制御する。典型的にある種のｍＲＮＡの５’非翻訳領域(５’−ＵＴＲ)内に位置する、既知リボスイッチ群の各々は、特異的有機代謝物を認識する種々の、三次元的に構築された受容体へと折りたたまれ得る。同族代謝物がｍＲＮＡの転写中に十分に高い濃度で存在するとき、リボスイッチ受容体は代謝物と結合し、発生期ｍＲＮＡの構造変化を誘発し、それはオープンリーディングフレーム(ＯＲＦ)の発現を妨げ、それにより遺伝子発現を変える。同族代謝物の非存在下で、リボスイッチはＯＲＦの発現を妨害しない構造へと折りたたまれる。
【０００５】
１６種の異なるリボスイッチ群が報告されている。リボスイッチの各群のメンバーは、同じ代謝物と結合し、高度に保存された配列および二次構造を共有する。チアミンピロリン酸(ＴＰＰ)、フラビンモノヌクレオチド(ＦＭＮ)、グリシン、グアニン、３’−５’−環状ジグアニル(eiguanylic)酸(ｃ−ジ−ＧＭＰ)、モリブデン補酵素、グルコサミン−６−リン酸(GlcN6P)、リシン、アデニン、およびアドコバラミン(AdoCbl)リボスイッチに結合するリボスイッチモチーフが同定されている。加えて、Ｓ−アデノシルメチオニン(ＳＡＭ)Ｉ、IIおよびIII、IVを認識する４種の異なるリボスイッチモチーフおよびプレ−キューオシン(queosine)−１(PreQ1)を認識する二つのことなるモチーフが同定されている。ＴＰＰリボスイッチに結合するピリチアミンピロリン酸(ＰＴＰＰ)、リシンリボスイッチに結合するＬ−アミノエチルシステイン(ＡＥＣ)およびＤＬ−４−オキサリシンならびにＦＭＮリボスイッチに結合するレセオフラビンおよびＦＭＮを含む、既知リボスイッチ群に結合する数種の代謝拮抗剤リガンドも同定されている。リボスイッチ受容体は、それらの各リガンドに、タンパク質の複雑さおよび選択性レベルに近づく接点で、結合する。この高度に特異的な相互作用は、リボスイッチを、ほとんどの親密に関連するリガンド類似体と区別することを可能にする。例えば、枯草菌由来のグアニン結合性リボスイッチの受容体は、このリガンドがほとんど完全に覆われるような三次元構造を形成する。グアニンは、２個の芳香族性塩基の間に位置し、グアニン水素の各極性官能基が、それを囲むさらに４種のリボスイッチヌクレオチドと結合する。この特性のレベルは、リボスイッチを、ほとんどの密接に関連するプリン類似体と区別することを可能にする。同様に、ＳＡＭ結合性リボスイッチの研究により、ＳＡＭのほとんど全ての官能基がリガンドの結合に必須であり、１個のメチル基でしか異ならないＳ−アデノシルホモシステイン(ＳＡＨ)とＳ−アデノシルメチオニン(ＳＡＭ)のような極めて類似する化合物を区別することを可能にする。同様に、ＴＰＰリボスイッチは、チアゾール部分は認識しないが４−アミノ−５−ヒドロキシメチル−２−メチルピリミジン(ＨＭＰ)部分の全極性官能基を認識する１個のサブドメイン、およびリガンドの負に帯電したピロリン酸部分と結合するために２個の金属イオンと数個の水分子が協調する他のサブドメインを含む。ＴＰＰリボスイッチリボスイッチ、グアニンリボスイッチおよびＳＡＭリボスイッチと同様、ＦＭＮリボスイッチは、天然代謝物ＦＭＮに極めて特異的な受容体構造を形成する。特異的遺伝子の制御のために小分子の設計を可能にするのは、この極めて特異的な相互作用による。
【０００６】
ＦＭＮリボスイッチは、このリボスイッチがフラビンモノ−ヌクレオチド(ＦＭＮ)と結合し、リボフラビンおよびＦＭＮ生合成を担う酵素の発現を抑制すると考えられるため、本発明で特に興味深い。リボフラビンは、フラボキナーゼ類およびＦＡＤシンターゼ類により補因子ＦＭＮおよびＦＡＤに変換される水溶性ビタミンであり、これらの補因子は、全ての生物で必須のエネルギー代謝および脂質、ケトン、炭水化物およびタンパク質の代謝に関与する不可欠な補因子である。脊椎動物は、リボフラビン源についてその腸からのビタミンの摂取に依存しているが、ほとんどの原核生物、真菌および植物は、生存するために必要なリボフラビンを合成する。それ故に、ＦＭＮリボスイッチに選択的な化合物が、生存または毒性に必須のリボフラビン生合成を遮断する点で細菌病原体に対する標的として有用である可能性が示唆される。加えて、ＦＭＮ、ＴＰＰだけでなく、他の何らかのリボスイッチ群がヒトで同定された例は現在ない。それ故に、リボスイッチは、選択的抗病原体剤の発見の可能性を提供すると考えられる。それ故に、本発明の目的は、ＦＭＮリボスイッチを標的とする新規フラビン誘導体およびフラビン誘導体を投与することを含む感染症の処置方法の提供である。
【発明の概要】
【０００７】
発明の概要
本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｉ：
【化１】
2011530595.tif 000002
(ｉ)  Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−７シクロアルキルである；
(ii)  Ｒ２はＨ、ハロ(例えば、クロロ)、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、Ｃ１−８アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)、−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ４−７ヘテロ環(例えば、ピペラジニルまたはピロリジニル)であり、ここで、該ヘテロ環は、場合によりＣ１−８アルキル(例えば、４−メチル−ピペラジン−１−イル)またはヒドロキシＣ１−８アルキルで置換されていてよく(例えば、４−ヒドロキシエチル−ピペラジン−１−イル)；
(iii)  Ｒ３はＨまたはＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり、ここで、該アルキル基は場合により−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｒ８)、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、および−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)から選択される１個以上の基で置換されていてよく；または
(iv)  Ｒ１およびＲ２は、場合によりＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよい環を形成するように連結し(例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−)；
(ｖ)  Ｒ４およびＲ５はＨ、Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル)、Ｃ４−７ヘテロ環(例えば、ピペラジニル)、およびＣ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)から独立して選択され、ここで、該アルキルは、場合により−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)(例えば、アミノまたはジメチルアミノ)、Ｃ１−８アルコキシル(例えば、メトキシ)、Ｃ６−１０アリール(例えば、フェニル)、Ｃ５−１０ヘテロアリール(例えば、ピリジニル)から選択される１個以上の基で置換されていてよく、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、およびＣ４−７ヘテロ環で置換されていてよく、ここで、該ヘテロ環は、場合によりＣ１−８アルキルで置換されていてよく(例えば、モルホリン−４−イルまたは４−メチルピペラジン−１−イル)；
(vi)  Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２(ＣＦ３)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−エチルおよびアリールから選択され、ここで、該アリールは、場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよく；
【０００８】
(vii)  Ｒ８はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル)、−ＯＲ１１または−ＯＢｎであり；
(viii)  Ｒ９およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、フェニルおよびＢｎから選択され、ここで、該フェニルおよびＢｎは、場合により１個以上のハロまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよく(例えば、３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル)；
(ix)  Ｒ１０はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２(ＣＦ３)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−エチル、またはアリールであり、ここで、該アリールは、場合により−ＣＯＯＲ９、または−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２で置換されていてよく；
(ｘ)  Ｒ１１はＨ、または−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２(例えば、−ＣＨ２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２)であり；
(xi)  Ｒ１２はＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル)または−ＯＣ１−８アルキル(例えば、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ)であり；
(xii)  Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、および−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８(例えば、−ＣＨ(メチル)−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(イソプロピル)−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(イソブチル)−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(ｓｅｃ−ブチル)−ＣＯＯＨ)から選択され、ここで、該Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８のアルキル基は、場合によりヒドロキシＣ１−８アルキル(例えば、−ＣＨ(ヒドロキシメチル)−ＣＯＯＨ)、カルボキシＣ１−８アルキルで置換されていてよく(例えば、−ＣＨ(−ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨ)；そして
(xiii)  Ｒ１８はＨまたはＣ１−８アルキルである。〕
の化合物に関する。
【０００９】
本発明さらに、次の通りの遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｉの化合物に関する：
１.１  Ｒ１がＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−７シクロアルキルである、式Ｉの化合物；
１.２  Ｒ１がＨである、式Ｉの化合物または１.１；
１.３  Ｒ１がＣ３−７シクロアルキルである、式Ｉの化合物または１.１；
１.４  Ｒ１がＣ１−８アルキルである、式Ｉの化合物または１.１；
１.５  Ｒ１がメチルである、式Ｉの化合物または１.１または１.４；
１.６  Ｒ２がＨ、ハロ(例えば、クロロ)、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、Ｃ１−８アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)、−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ４−７ヘテロ環(例えば、ピペラジニルまたはピロリジニル)であり、ここで、該ヘテロ環が、場合によりＣ１−８アルキル(例えば、４−メチル−ピペラジン−１−イル)またはヒドロキシＣ１−８アルキルで置換されていてよい(例えば、ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル)、式Ｉの化合物または１.１−１.５のいずれか；
１.７  Ｒ２がＣ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である、式Ｉの化合物または１.１−１.６のいずれか；
１.８  Ｒ２がメチルである、式Ｉの化合物または１.１−１.７のいずれか；
１.９  Ｒ２がエチルである、式Ｉの化合物または１.１−１.７のいずれか；
１.１０  Ｒ２がＣ１−８アルコキシである、式Ｉの化合物または１.１−１.６のいずれか；
１.１１  Ｒ２がメトキシである、式Ｉの化合物または１.１−１.６または１.１０のいずれか；
１.１２  Ｒ２がエトキシである、式Ｉの化合物または１.１−１.６または１.１０のいずれか；
１.１３  Ｒ２がＣ３−７シクロアルキルである、式Ｉの化合物または１.１−１.６のいずれか；
１.１４  Ｒ２が−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)であり、そしてＲ４およびＲ５が独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル)、Ｃ４−７ヘテロ環(例えば、ピペラジニル)、およびＣ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)から選択され、ここで、該アルキルが、場合により−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)(例えば、アミノまたはジメチルアミノ)、Ｃ１−８アルコキシル(例えば、メトキシ)、Ｃ６−１０アリール(例えば、フェニル)、Ｃ５−１０ヘテロアリール(例えば、ピリジニル)から選択される１個以上の基で置換されていてよく、ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合によりハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、およびＣ４−７ヘテロ環で置換されていてよく、ここで、該ヘテロ環が、場合によりＣ１−８アルキルで置換されていてよい(例えば、モルホリン−４−イルまたは４−メチルピペラジン−１−イル)、式Ｉの化合物または１.１−１.のいずれか；
１.１５  Ｒ４またはＲ５がＨである、１.１４；
１.１６  Ｒ４またはＲ５がＣ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である、１.１４；
１.１７  Ｒ４またはＲ５がメチルである、１.１４または１.１６；
１.１８  Ｒ４またはＲ５がエチルである、１.１４または１.１６；
１.１９  Ｒ４またはＲ５がＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル)である、１.１４；
【００１０】
１.２０  Ｒ４またはＲ５がシクロプロピルまたはシクロペンチルである、１.１４または１.１９；
１.２１  Ｒ４またはＲ５がＣ４−７ヘテロ環(例えば、ピペラジニル)である、１.１４；
１.２２  Ｒ４またはＲ５がピペラジニルである、１.１４または１.２１；
１.２３  Ｒ４またはＲ５がＣ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり、ここで、該アルキルがＣ４−７ヘテロ環で置換されており、該ヘテロ環が、場合によりＣ１−８アルキルで置換されていてよい(例えば、モルホリン−４−イルまたは４−メチルピペラジン−１−イル)、１.１４；
１.２４  Ｒ４またはＲ５がＣ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり、ここで、該アルキルがＣ４−７ヘテロ環で置換されている、１.１４または１.２３；
１.２５  Ｒ４またはＲ５がＣ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり、ここで、該アルキルがモルホリニルで置換されている、１.１４、１.２３または１.２４；
１.２６  Ｒ４またはＲ５が−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリンである、１.１４、１.２３、１.２４または１.２５；
１.２７  Ｒ４またはＲ５がＣ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり、ここで、該アルキルがＣ４−７ヘテロ環で置換されており、そのＣ４−７ヘテロ環がＣ１−８アルキルで置換されている(例えば、４−メチルピペラジン−１−イル)、１.１４または１.２３；
１.２８  Ｒ４またはＲ５がＣ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり、ここで、該アルキルｉが４−メチルピペラジン−１−イルで置換されている、１.１４、１.２３または１.２７；
１.２９  Ｒ４またはＲ５が−ＣＨ２ＣＨ２−(４−メチルピペラジン−１−イル)である、１.１４、１.２３、１.２７または１.２８；
１.３０  Ｒ４またはＲ５がＣ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり、ここで、該アルキルが−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９で置換されている、１.１４；
１.３１  Ｒ４またはＲ５が−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ９であり、そしてＲ９がＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、フェニルおよびＢｎであり、ここで、該フェニルおよびＢｎが場合によりハロまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよく(３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル)、そしてＲ１２式Ｉにおいて前に記載した通りである、１.１４または１.３０；
１.３２  Ｒ４またはＲ５が−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨである、１.３１；
１.３３  Ｒ４またはＲ５が−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ｔｅｒｔ−ブチル)である、１.３１；
１.３４  Ｒ４またはＲ５が−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２)である、１.３１；
１.３５  Ｒ４またはＲ５がＣ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり、ここで、該アルキルがＣ６−１０アリール(例えば、フェニル)またはＣ５−１０ヘテロアリール(例えば、ピリジニル)で置換されており、このアリールおよびヘテロアリールが、場合によりハロで置換されていてよい、１.１４；
１.３６  Ｒ４またはＲ５がＣ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり、ここで、該アルキルがフェニルで置換されており、このフェニルが、場合によりハロ(例えば、フルオロ)で置換されていてよい、１.１４または１.３５；
１.３７  Ｒ４またはＲ５が−ＣＨ２ＣＨ２−(４−フルオロフェニル)である、１.１４、１.３５または１.３６；
１.３８  Ｒ４またはＲ５がＣ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり、ここで、該アルキルがＣ５−１０ヘテロアリール(例えば、ピリジニル)で置換されている、１.１４または１.３５；
１.３９  Ｒ４またはＲ５が−ＣＨ２ＣＨ２−(ピリジン−２−イル)である、１.１４または１.３５；
【００１１】
１.４０  Ｒ４またはＲ５がＣ１−８アルキルであり、ここで、該アルキルが−ＯＲ１１で置換されており、ここでＲ１１がＨまたは−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２である、１.１４；
１.４１  Ｒ４またはＲ５がヒドロキシエチルである、１.１４または１.４０；
１.４２  Ｒ４またはＲ５が−エチル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２である、１.１４または１.４０；
１.４３  Ｒ４またはＲ５がＣ１−８アルキルであり、ここで、該アルキルがＣ１−６アルコキシル(例えば、メトキシ)で置換されている、１.１４；
１.４４  Ｒ４またはＲ５がメトキシエチルである、１.１４または１.４３；
１.４５  Ｒ４またはＲ５がＣ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり、ここで、該アルキルが−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)で置換されており、そしてＲ６およびＲ７が独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２(ＣＦ３)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−エチルおよびアリールから選択され、ここで、該アリールが、場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよい、１.１４；
１.４６  Ｒ４またはＲ５がＣ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり、ここで、該アルキルが−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)で置換されており、そしてＲ６およびＲ７が独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、およびＣ(Ｏ)ＯＲ９から選択される、１.１４；
１.４７  Ｒ６またはＲ７がＨである、１.４５または１.４６または１.４７；
１.４８  Ｒ６またはＲ７がＣ１−８アルキル(例えば、メチル)である、１.４５または１.４６；
１.４９  Ｒ６またはＲ７がメチルである、１.４５または１.４６または１.４８；
１.５０  Ｒ６またはＲ７が−Ｃ１−８アルキル−ＯＲ１１である、１.４５または１.４６；
１.５１  Ｒ６またはＲ７が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、１.４５または１.５０；
１.５２  Ｒ６またはＲ７が−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２である、１.４５；
１.５３  Ｒ６またはＲ７が−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＨである、１.４５または１.４６；
１.５４  Ｒ６またはＲ７が−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨである、１.４５、１.４６または１.５３；
１.５５  Ｒ６またはＲ７が−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９であり、そしてＲ９がＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、フェニルまたはＢｎであり、ここで、該フェニルおよびＢｎが、場合により１個以上のハロまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよい(例えば、３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル)、１.４５または１.４６；
１.５６  Ｒ６またはＲ７が−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２である、１.４５、１.４６または１.５５；
１.５７  Ｒ６またはＲ７が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２である、１.４５、１.４６または１.５５；
１.５８  Ｒ６またはＲ７が−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである、１.４５、１.４６または１.５５；
１.５９  Ｒ６またはＲ７が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである、１.４５または１.４６；
【００１２】
１.６０  Ｒ６またはＲ７が−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８である、１.４５；
１.６１  Ｒ６またはＲ７が−(ＣＨ２)３−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８である、１.４５または１.６０；
１.６２  Ｒ８が−ＯＢｎである、１.６１；
１.６３  Ｒ８が−ＯＲ１１である、１.６１；
１.６４  Ｒ６またはＲ７がＣ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)であり、そしてＲ９およびＲ１７が独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、フェニルおよびＢｎから選択され、ここで、該フェニルおよびＢｎが、場合により１個以上のハロまたはＣ１−４アルコキシ(例えば、３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチルで置換されていてよい、１.４５；
１.６５  Ｒ６またはＲ７が−ＣＨ２ＣＨ２−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２である、１.４５または１.６４；
１.６６  Ｒ６またはＲ７が−ＣＨ２ＣＨ２−Ｐ(Ｏ)(Ｏ−Ｃ１−８アルキル)２である、１.４５または１.６４；
１.６７  Ｒ６またはＲ７が−ＣＨ２ＣＨ２−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｏ−Ｃ１−８アルキル)である、１.４５または１.６４；
１.６８  Ｒ６またはＲ７が−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)であり、そしてＲ９、Ｒ１３、Ｒ１４が式Ｉにおいて前に記載した通りである、１.４５；
１.６９  Ｒ６またはＲ７が−ＣＨ２ＣＨ２−Ｐ(Ｏ)(Ｏ−フェニル)(Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＯＯＨ)である、１.４５または１.６４；
１.７０  Ｒ６またはＲ７が−ＣＨ２ＣＨ２−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＯＯＨ)である、１.４５または１.６４；
１.７１  Ｒ６またはＲ７が−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)である、１.４５または１.６４；
１.７２  Ｒ６またはＲ７が−ＣＨ２ＣＨ２−Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＯＯＨ)２である、１.４５または１.６４；
１.７３  Ｒ６またはＲ７が−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)であり、そしてＲ９およびＲ１７が独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、フェニルおよびＢｎから選択され、ここで、フェニルおよびＢｎが場合によりハロまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよい(例えば、３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル)、１.４５；
１.７４  Ｒ６またはＲ７が−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である、１.４５または１.７３；
１.７５  Ｒ６またはＲ７が−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＰ(Ｏ)(Ｏ−Ｃ１−８アルキル)２である、１.４５または１.７３；
１.７６  Ｒ６またはＲ７が−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｏ−Ｃ１−８アルキル)である、１.４５または１.７３；
１.７７  Ｒ６またはＲ７が−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)であり、そしてＲ９、Ｒ１３、Ｒ１４が式Ｉにおいて前に記載した通りである、１.４５；
１.７８  Ｒ６またはＲ７が−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＰ(Ｏ)(Ｏ−フェニル)(Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＯＯＨ)である、１.４５または１.７７；
１.７９  Ｒ６またはＲ７が−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＯＯＨ)である、１.４５または１.７７；
【００１３】
１.８０  Ｒ６またはＲ７が−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)である、１.４５；
１.８１  Ｒ６またはＲ７が−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＰ(Ｏ)(Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＯＯＨ)２である、１.４５または１.８０；
１.８２    Ｒ６またはＲ７が−Ｃ１−８アルキル−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２(ＣＦ３)である、１.４５；
１.８３  Ｒ６またはＲ７が−(ＣＨ２)３−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２(ＣＦ３)である、１.４５または１.８２；
１.８４  Ｒ６またはＲ７が７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−エチルである、１.４５；
１.８５  Ｒ２が−ＮＨ２である、式Ｉ、または１.１−１.６または１.１４のいずれか；
１.８６  Ｒ２がメチルアミノである、式Ｉ、または１.１−１.６または１.１４のいずれか；
１.８７  Ｒ２がジメチルアミノである、式Ｉまたは１.１−１.６または１.１４のいずれか；
１.８８  Ｒ２がジエチルアミノである、式Ｉまたは１.１−１.６または１.１４のいずれか；
１.８９  Ｒ２が−Ｎ(Ｈ)−ＣＨ２ＣＨ２−(モルホリン−４−イル)である、式Ｉまたは１.１−１.６または１.１４のいずれか；
１.９０  Ｒ２が−Ｎ(Ｈ)−ＣＨ２ＣＨ２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)である、式Ｉまたは１.１−１.６または１.１４のいずれか；
１.９１  Ｒ２が−Ｎ(Ｈ)−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、式Ｉまたは１.１−１.６または１.１４のいずれか；
１.９２  Ｒ２が−Ｎ(Ｈ)−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、式Ｉまたは１.１−１.６または１.１４のいずれか；
１.９３  Ｒ２が−Ｎ(Ｈ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである、式Ｉまたは１.１−１.６または１.１４のいずれか；
１.９４  Ｒ２が−Ｎ(Ｈ)−シクロプロピルである、式Ｉまたは１.１−１.６または１.１４のいずれか；
１.９５  Ｒ２が４−メチルピペラジン−１−イルである、式Ｉまたは１.１−１.６または１.１４のいずれか；
１.９６  Ｒ２が−Ｎ(Ｈ)ＣＨ２ＣＨ２−(４−フルオロフェニル)である、式Ｉまたは１.１−１.６または１.１４のいずれか；
１.９７  Ｒ２が−Ｎ(Ｈ)ＣＨ２ＣＨ２−(ピリジン−２−イル)である、式Ｉまたは１.１−１.６または１.１４のいずれか；
１.９８  Ｒ２が−Ｎ(Ｈ)ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式Ｉまたは１.１−１.６または１.１４のいずれか；
１.９９  Ｒ２が−Ｎ(Ｈ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式Ｉまたは１.１−１.６または１.１４のいずれか；
【００１４】
１.１００  Ｒ２が−Ｎ(Ｈ)ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２である、式Ｉまたは１.１−１.６または１.１４のいずれか；
１.１０１  Ｒ２が−Ｎ(Ｈ)−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨである、式Ｉまたは１.１−１.６または１.１４のいずれか；
１.１０２  Ｒ２が−Ｎ(Ｈ)−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチルである、式Ｉまたは１.１−１.６または１.１４のいずれか；
１.１０３  Ｒ２がハロである、式Ｉまたは１.１−１.６のいずれか；
１.１０４  Ｒ２がクロロである、式Ｉまたは１.１−１.６のいずれか；
１.１０５  Ｒ２が場合によりＣ１−８アルキル(例えば、４−メチル−ピペラジン−１−イル)またはヒドロキシＣ１−８アルキル(例えば、ヒドロキシエチル)で置換されているＣ４−７ヘテロ環(例えば、ピペラジニルまたはピロリジニル)である、式Ｉまたは１.１−１.６のいずれか；
１.１０６  Ｒ２が４−(ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イルである、式Ｉまたは１.１−１.６のいずれか；
１.１０７  Ｒ２がピロリジン−１−イルである、式Ｉまたは１.１−１.６のいずれか；
１.１０８  Ｒ１およびＲ２が、場合によりＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよい環を形成するように連結している(例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−)、式Ｉまたは１.１−１.６のいずれか；
【００１５】
１.１０９  Ｒ３がＨまたはＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり、ここで、該アルキル基が場合により−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｒ８)、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、および−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)から選択される１個以上の基で置換されていてよく；ここで：
Ｒ６およびＲ７が独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２(ＣＦ３)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−エチルおよびアリールから選択され、ここで、該アリールが、場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよく；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはｔ−ブチル)、−ＯＲ１１または−ＯＢｎであり；
Ｒ９およびＲ１７が独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、フェニルおよびＢｎから選択され、ここで、該フェニルおよびＢｎが、場合により１個以上のハロまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよく(例えば、３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル)；
Ｒ１０がＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２(ＣＦ３)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−エチル、またはアリールここで、該アリールが、場合により−ＣＯＯＲ９、または−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２で置換されていてよく；
Ｒ１１がＨまたは−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２(例えば、−ＣＨ２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２)であり；
Ｒ１２がＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル)または−ＯＣ１−８アルキル(例えば、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ)であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、および−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８(例えば、−ＣＨ(メチル)−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(イソプロピル)−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(イソブチル)−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(ｓｅｃ−ブチル)−ＣＯＯＨ)から選択され、ここで、該Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８のアルキル基が、場合によりヒドロキシＣ１−８アルキル(例えば、−ＣＨ(ヒドロキシメチル)−ＣＯＯＨ)、カルボキシＣ１−８アルキルで置換されていてよく(例えば、−ＣＨ(−ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨ)；
Ｒ１８がＨまたはＣ１−８アルキルである
１.１−１.１０８のいずれか；
【００１６】
１.１１０  Ｒ３がＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)である、１.１−１.１０９のいずれか；
１.１１１  Ｒ３がｎ−ブチルである、１.１−１.１０９のいずれか；
１.１１２  Ｒ３がＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり、ここで、アルキル基が、場合により１個以上の−ＯＲ１０およびＲ１０がＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２(ＣＦ３)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−エチル、またはアリールで置換されていてよく、ここで、該アリールが、場合により−ＣＯＯＲ９、または−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２で置換されていてよく、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１−Ｒ１８が式Ｉにおいて前に記載した通りである、１.１−１.１０９のいずれか；
１.１１３  Ｒ１０がＨである、１.１１２；
１.１１４  Ｒ１０がＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはプロピル)である、１.１１２；
１.１１５  Ｒ１０が−Ｃ１−８アルキル−ＯＲ１１である、１.１１２；
１.１１６  Ｒ１０が−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９である、１.１１２；
１.１１７  Ｒ１０が−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)である、１.１１２；
１.１１８  Ｒ１０が−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８である、１.１１２；
１.１１９  Ｒ１０が−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)である、１.１１２；
１.１２０  Ｒ１０が−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)である、１.１１２；
１.１２１  Ｒ１０が−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)である、１.１１２；
１.１２２  Ｒ１０が−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)である、１.１１２；
１.１２３  Ｒ１０が−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)である、１.１１２；
１.１２４  Ｒ１０が−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)である、１.１１２；
１.１２５  Ｒ１０が−Ｃ１−８アルキル−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２(ＣＦ３)である、１.１１２；
１.１２６  Ｒ１０が７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−エチルである、１.１１２；
１.１２７  Ｒ１０が場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよいアリールである、１.１１２；
１.１２８  Ｒ１０が−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２である、１.１１２；
１.１２９  Ｒ３が少なくとも１個の−ＯＲ１０基でさらに置換されているＣ１−８アルキルであり、ここで、Ｒ１０がＨである(例えば、ポリヒドロキシル化されている)１.１１２−１.１２８のいずれか；
【００１７】
１.１３０  Ｒ３がＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり、ここで、該アルキル基が、場合により−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)で置換されていてよく、ここで、Ｒ６およびＲ７が１.４７−１.８４のいずれかに記載した通りである、１.１−１.１０９のいずれか；
１.１３１  Ｒ３がＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり、ここで、該アルキル基が、場合により−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)で置換されていてよく、ここで、Ｒ６およびＲ７が１.４７−１.８４のいずれかに記載した通りである、１.１−１.１０９のいずれか；
１.１３２  Ｒ３がＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり、ここで、該アルキル基が、場合により−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)で置換されていてよい、１.１−１.１０９のいずれか；
１.１３３  Ｒ３が−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である、１.１３２；
１.１３４  Ｒ３が−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(Ｏ−Ｃ１−８アルキル)２である、１.１３２；
１.１３５  Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｏ−Ｃ１−８アルキル)である、１.１３２；
１.１３６  Ｒ３が−(ＣＨ２)４−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−(ＣＨ２)５−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−(ＣＨ２)６−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)または−(ＣＨ２)７−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)である、１.１３２；
１.１３７  Ｒ３がＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり、ここで、該アルキル基が、場合により−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)で置換されていてよい、１.１−１.１０９のいずれか；
１.１３８  Ｒ３が−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(Ｏ−フェニル)(Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＯＯＨ)である、１.１３７；
１.１３９  Ｒ３が−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＯＯＨ)である、１.１３７；
１.１４０  Ｒ３が−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(Ｏ−Ｃ１−８アルキル)(Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＯＯＨ)である、１.１３７；
１.１４１  Ｒ３が−(ＣＨ２)４−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−(ＣＨ２)５−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−(ＣＨ２)６−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)または−(ＣＨ２)７−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)である、１.１３７；
１.１４２  Ｒ３がＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり、ここで、該アルキル基が、場合によりＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)で置換されていてよい、１.１−１.１０９のいずれか；
１.１４３  Ｒ３が−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＯＯＨ)２である、１.１４２；
１.１４４  Ｒ３が−(ＣＨ２)４−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−(ＣＨ２)５−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−(ＣＨ２)６−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)または−(ＣＨ２)７−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)である、１.１４２；
１.１４５  Ｒ３がＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり、ここで、該アルキル基が、場合により−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)で置換されていてよい、１.１−１.１０９のいずれか；
１.１４６  Ｒ３が−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２である、１.１４５；
１.１４７  Ｒ３が−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(Ｏ−Ｃ１−８アルキル)２である、１.１４５；
１.１４８  Ｒ３が−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｏ−Ｃ１−８アルキル)である、１.１４５；
１.１４９  Ｒ３が−(ＣＨ２)４−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−(ＣＨ２)５−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−(ＣＨ２)６−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)または−(ＣＨ２)７−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)である、１.１４５；
【００１８】
１.１５０  Ｒ３がＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり、ここで、該アルキル基が、場合により−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)で置換されていてよい、１.１−１.１０９のいずれか；
１.１５１  Ｒ３が−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(Ｏ−フェニル)(Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＯＯＨ)である、１.１５０；
１.１５２  Ｒ３が−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＯＯＨ)である、１.１５０；
１.１５３  Ｒ３が−(ＣＨ２)４−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−(ＣＨ２)５−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−(ＣＨ２)６−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)または−(ＣＨ２)７−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)である、１.１５０；
１.１５４  Ｒ３がＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり、ここで、該アルキル基が、場合により−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)で置換されていてよい、１.１−１.１０９のいずれか；
１.１５５  Ｒ３が−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＯＯＨ)２である、１.１５４；
１.１５６  Ｒ３が−(ＣＨ２)４−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−(ＣＨ２)５−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−(ＣＨ２)６−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)または−(ＣＨ２)７−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)である、１.１５４；
１.１５７  Ｒ３が場合により−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９で置換されていてよいＣ１−８アルキルである、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.１５８  Ｒ３が１個以上の−ＯＲ１０で置換されているＣ１−８アルキルである、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.１５９  Ｒ８がＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル)、−ＯＲ１１または−ＯＢｎである、１.１−１.１５８のいずれか；
１.１６０  Ｒ９およびＲ１７が独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、フェニルおよびＢｎから選択され、ここで、該フェニルおよびＢｎが、場合により１個以上のハロまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよい(例えば、３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル)、１.１−１.１５９のいずれか；
１.１６１  Ｒ９およびＲ１７が独立してＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル)である、１.１−１.１６０のいずれか；
１.１６２  Ｒ９およびＲ１７が独立してＨある、１.１−１.１６１のいずれか；
１.１６３  Ｒ９およびＲ１７が独立して−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２である、１.１−１.１６０のいずれか；
１.１６４  Ｒ９およびＲ１７が独立してフェニルまたはＢｎであり、ここで、フェニルおよびＢｎが場合によりハロまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよい(例えば、３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル)、１.１−１.１６０のいずれか；
１.１６５  Ｒ９およびＲ１７が独立してフェニルである、１.１−１.１６０のいずれか；
１.１６６  Ｒ１１がＨまたは−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２である、１.１−１.１６５のいずれか；
１.１６７  Ｒ１２がＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル)または−ＯＣ１−８アルキル(例えば、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシル)である、１.１−１.１６６のいずれか；
１.１６８  Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、および−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８(例えば、−ＣＨ(メチル)−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(イソプロピル)−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(イソブチル)−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(ｓｅｃ−ブチル)−ＣＯＯＨ)から選択され、ここで、該Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８のアルキル基が、場合によりヒドロキシＣ１−８アルキル(例えば、−ＣＨ(ヒドロキシメチル)−ＣＯＯＨ)、カルボキシＣ１−８アルキル(例えば、−ＣＨ(−ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨ)で置換されていてよい、１.１−１.１６７のいずれか；
１.１６９  Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が独立してＨまたは−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＯＯＨである、１.１−１.１６８のいずれか；
【００１９】
１.１７０  Ｒ３が−ＯＲ１０でさらに置換されている、１.１−１.１６９のいずれか；
１.１７１  Ｒ１８がＨである、１.１−１.１６９のいずれか；
１.１７２  Ｒ１８がＣ１−８アルキルである、１.１−１.１６９のいずれか；
１.１７３  Ｒ３がＨである、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.１７４  Ｒ３がＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)である、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.１７５  Ｒ３がｎ−ブチルである、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.１７６  Ｒ３が−(ＣＨ２)５ＯＨである、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.１７７  Ｒ３が−(ＣＨ２)４ＯＨである、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.１７８  Ｒ３が−(ＣＨ２)３ＯＨである、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.１７９  Ｒ３が(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３,４,５−テトラヒドロキシペンチルである、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.１８０  Ｒ３が−(ＣＨ２)５ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.１８１  Ｒ３が５−ジハイドロゲンホスフェート−(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３,４−トリヒドロキシペンチルである、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.１８２  Ｒ３が５−ホスホネート−(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３,４−トリヒドロキシペンチルである、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.１８３  Ｒ３が−(ＣＨ２)４Ｃ(Ｏ)ＯＨである、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.１８４  Ｒ３が−(ＣＨ２)５Ｃ(Ｏ)ＯＨである、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.１８５  Ｒ３が−(ＣＨ２)６Ｃ(Ｏ)ＯＨである、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.１８６  Ｒ３が−(ＣＨ２)７Ｃ(Ｏ)ＯＨである、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.１８７  Ｒ３が−(ＣＨ２)６Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３；である、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか
１.１８８  Ｒ３が−(ＣＨ２)６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＯＨ；である、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか
１.１８９  Ｒ３がＣＨ２ＣＨ２Ｎ(Ｈ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)ＯＨである、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
【００２０】
１.１９０  Ｒ３がＣＨ２ＣＨ２Ｎ(Ｈ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.１９１  Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−(３−カルボキシフェニル)である、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.１９２  Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨである、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.１９３  Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(Ｈ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２である、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.１９４  Ｒ３が−(ＣＨ２)６Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２である、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.１９５  Ｒ３が−(ＣＨ２)６Ｐ(Ｏ)(Ｏ−フェニル)(Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＯＯＨ)である、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.１９６  Ｒ３が−(ＣＨ２)６Ｐ(Ｏ)(Ｏ−フェニル)(Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル)である、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.１９７  Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−ＯＢｎである、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.１９８  Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(ＯＲ９)(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(ＯＨ)、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ｔブチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ｔブチル)である、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.１９９  Ｒ３が−(ＣＨ２)６−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(ＯＨ)である、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.２００  Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(Ｈ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３である、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.２０１  Ｒ３がＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり、ここで、該アルキル基が、場合により１個以上の−ＣＮで置換されていてよい、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
１.２０２  Ｒ３が−(ＣＨ２)４−ＣＮである、式Ｉまたは１.１−１.１０９のいずれか；
【００２１】
１.２０３  式Ｉの化合物が次のものから選択される、１.１−１.２０２のいずれか：
【化２】
2011530595.tif 000003
【化３】
2011530595.tif 000004
【００２２】
【化４】
2011530595.tif 000005
【化５】
2011530595.tif 000006
【００２３】
【化６】
2011530595.tif 000007
【００２４】
【化７】
2011530595.tif 000008
【化８】
2011530595.tif 000009
【００２５】
１.２０４  式Ｉの化合物が次のものから選択される、式Ｉまたは１.１−１.２０２のいずれか：
【化９】
2011530595.tif 000010
【化１０】
2011530595.tif 000011
【００２６】
【化１１】
2011530595.tif 000012
【化１２】
2011530595.tif 000013
【００２７】
【化１３】
2011530595.tif 000014
【化１４】
2011530595.tif 000015
【００２８】
【化１５】
2011530595.tif 000016
【００２９】
１.２０５  式Ｉの化合物が次のものから選択される、式Ｉまたは１.１−１.２０２のいずれか：
【化１６】
2011530595.tif 000017
【化１７】
2011530595.tif 000018
【００３０】
【化１８】
2011530595.tif 000019
【００３１】
１.２０６  式Ｉの化合物が次のものから選択される、式Ｉまたは１.１−１.２０２のいずれか：
【化１９】
2011530595.tif 000020
【化２０】
2011530595.tif 000021
【００３２】
【化２１】
2011530595.tif 000022
【化２２】
2011530595.tif 000023
【００３３】
【化２３】
2011530595.tif 000024
【化２４】
2011530595.tif 000025
【００３４】
１.２０７  式Ｉの化合物が次のものから選択される、式Ｉまたは１.１−１.２０３のいずれか：
【化２５】
2011530595.tif 000026
【化２６】
2011530595.tif 000027
【００３５】
【化２７】
2011530595.tif 000028
【００３６】
１.２０８  式Ｉの化合物が次のものから選択される、式Ｉまたは１.１−１.２０２のいずれか：
【化２８】
2011530595.tif 000029
【化２９】
2011530595.tif 000030
【００３７】
【化３０】
2011530595.tif 000031
【化３１】
2011530595.tif 000032
【００３８】
【化３２】
2011530595.tif 000033
【化３３】
2011530595.tif 000034
【００３９】
１.２０９  式Ｉの化合物が次のものから選択される、式Ｉまたは１.１−１.２０２のいずれか：
【化３４】
2011530595.tif 000035
【化３５】
2011530595.tif 000036
【００４０】
１.２１０  式Ｉの化合物が次のものから選択される、式Ｉまたは１.１−１.２０２のいずれか：
【化３６】
2011530595.tif 000037
【化３７】
2011530595.tif 000038
【００４１】
１.２１１  式Ｉの化合物が次のものである、１.１−１.２０２のいずれか：
【化３８】
2011530595.tif 000039
１.２１２  式Ｉの化合物がＦＭＮリボスイッチに、例えば、実施例１に記載する結合アッセイで、例えば、１０μM以下、好ましくは１μM未満、より好ましくは１００nM未満、最も好ましくは１０nM未満のＩＣ５０で結合するおよび／または例えば、実施例１Ａに記載するアッセイで１２８μg／mL未満、好ましくは３２μg／mL未満の最小阻害濃度(ＭＩＣ)を有する。
【００４２】
他の態様において、本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｉ(ｉ)：
【化３９】
2011530595.tif 000040
(ｉ)  Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−７シクロアルキルであり；
(ii)  Ｒ２はＨ、ハロ(例えば、クロロ)、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、Ｃ１−８アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)、−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ４−７ヘテロ環(例えば、ピペラジニルまたはピロリジニル)であり、ここで、該ヘテロ環は、場合によりＣ１−８アルキル(例えば、４−メチル−ピペラジン−１−イル)またはヒドロキシＣ１−８アルキル(例えば、４−ヒドロキシエチル−ピペラジン−１−イル)で置換されていてよく；または
(iii)  Ｒ１およびＲ２は、場合によりＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよい環を形成するように連結し(例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−)；
(iv)  Ｒ３はＨまたはＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり、ここで、該アルキル基は場合により−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｒ８)、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、および−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)から選択される１個以上の基で置換されていてよく；
(ｖ)  Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル)、Ｃ４−７ヘテロ環(例えば、ピペラジニル)、およびＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたは２,２−ジメチルプロピル)から選択され、ここで、該アルキルは、場合により−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)(例えば、アミノまたはジメチルアミノ)、Ｃ１−８アルコキシル(例えば、メトキシ)、Ｃ６−１０アリール(例えば、フェニル)、Ｃ５−１０ヘテロアリール(例えば、ピリジニル)から選択される１個以上の基で置換されていてよく、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、およびＣ４−７ヘテロ環で置換されていてよく、ここで、該ヘテロ環は、場合によりＣ１−８アルキル(例えば、モルホリン−４−イルまたは４−メチルピペラジン−１−イル)で置換されていてよく；
(vi)  Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２(ＣＦ３)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−Ｃ１−８アルキルおよびアリールから選択され、ここで、該アリールおよびアルキルは場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよく；
【００４３】
(vii)  Ｒ８はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル)、−ＯＲ１１または−ＯＢｎであり；
(viii)  Ｒ９およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、フェニルおよびＢｎから選択され、ここで、該フェニルおよびＢｎは、場合により１個以上のハロまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよく(例えば、３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル)；
(ix)  Ｒ１０はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２(ＣＦ３)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−エチル、またはアリールであり、ここで、該アリールおよびアルキルは場合により−ＣＯＯＲ９、または−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２で置換されていてよく；
(ｘ)  Ｒ１１はＨ、または−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２(例えば、−ＣＨ２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２)であり；
(xi)  Ｒ１２はＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル)または−ＯＣ１−８アルキル(例えば、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ)であり；
(xii)  Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、および−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８(例えば、−ＣＨ(メチル)−ＣＯＯＲ１８、−ＣＨ(イソプロピル)−ＣＯＯＲ１８、−ＣＨ(イソブチル)−ＣＯＯＲ１８、−ＣＨ(ｓｅｃ−ブチル)−ＣＯＯＲ１８)から選択され、ここで、該Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８のアルキル基は、場合によりヒドロキシＣ１−８アルキル(例えば、−ＣＨ(ヒドロキシメチル)−ＣＯＯＨ)、カルボキシＣ１−８アルキル(例えば、−ＣＨ(−ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨ)で置換されていてよく；
(xiii)  Ｒ１８はＨまたはＣ１−８アルキル(例えば、エチル)である。〕
の化合物に関する。
【００４４】
さらに別の態様において、本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｉ(ii)：
【化４０】
2011530595.tif 000041
〔式中、
(ｉ)  Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)であり；
(ii)  Ｒ２はＨ、ハロ(例えば、クロロ)、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、Ｃ１−８アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)、−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)であり；
(iii)  Ｒ３はＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり、ここで、該アルキル基は場合により−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｒ８)、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、および−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)から選択される１個以上の基で置換されていてよく；
(iv)  Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル)、およびＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたは２,２−ジメチルプロピル)から選択され、ここで、該アルキルは、場合により−ＯＲ１１から選択される１個以上の基で置換されていてよく；
(ｖ)  Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル),−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−Ｃ１−８アルキルおよびアリールから選択され、ここで、該アリールおよびアルキルは場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよく；
(vi)  Ｒ８はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル)；
(vii)  Ｒ９およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、フェニルおよびＢｎから選択され、ここで、該フェニルおよびＢｎは、場合により１個以上のハロまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよく(例えば、３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル)；
(viii)  Ｒ１０は−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２(ＣＦ３)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−Ｃ１−８アルキル、またはアリールここで、該アリールおよびアルキルは場合により−ＣＯＯＲ９、または−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２で置換されていてよく；
(ix)  Ｒ１１はＨ、または−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２(例えば、−ＣＨ２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２)であり；
(ｘ)  Ｒ１２はＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル)または−ＯＣ１−８アルキル(例えば、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ)であり；
(xi)  Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、および−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８(例えば、−ＣＨ(メチル)−ＣＯＯＲ１８、−ＣＨ(イソプロピル)−ＣＯＯＲ１８、−ＣＨ(イソブチル)−ＣＯＯＲ１８、−ＣＨ(ｓｅｃ−ブチル)−ＣＯＯＲ１８)から選択され、ここで、該Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８のアルキル基は、場合によりヒドロキシＣ１−８アルキル(例えば、−ＣＨ(ヒドロキシメチル)−ＣＯＯＨ)、カルボキシＣ１−８アルキル(例えば、−ＣＨ(−ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨ)で置換されていてよく；そして
(xii)  Ｒ１８はＨまたはＣ１−８アルキル(例えば、エチル)である。〕
の化合物に関する。
【００４５】
本発明は、さらに、次の遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｉ(iii)：
【化４１】
2011530595.tif 000042
〔式中、
(ｉ)  Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)であり；
(ii)  Ｒ２はＨ、ハロ(例えば、クロロ)、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、Ｃ１−８アルコキシ(例えば、メトキシ)、−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)であり；
(iii)  Ｒ３はＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり、ここで、該アルキル基は場合により−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、および−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)から選択される１個以上の基で置換されていてよく；
(iv)  Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル)、およびＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたは２,２−ジメチルプロピル)から選択され、ここで、該アルキルは、場合により−ＯＨから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
(ｖ)  Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、−Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−Ｃ１−８アルキル、またはアリールから選択され、ここで、該アリールおよびアルキルは場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよく；
(vi)  Ｒ９およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２から選択され；
(vii)  Ｒ１０はＨ、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)であり；
(viii)  Ｒ１２はＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル)であり；
(ix)  Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、および−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８(例えば、−ＣＨ(メチル)−ＣＯＯＲ１８、−ＣＨ(イソプロピル)−ＣＯＯＲ１８、−ＣＨ(イソブチル)−ＣＯＯＲ１８、−ＣＨ(ｓｅｃ−ブチル)−ＣＯＯＲ１８)から選択され；
(ｘ)  Ｒ１８はＨまたはＣ１−８アルキル(例えば、エチル)である。〕
の化合物に関する。
【００４６】
さらに別の態様において、本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｉ(iv)：
【化４２】
2011530595.tif 000043
〔式中、
(ｉ)  Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)であり；
(ii)  Ｒ２はＨ、ハロ(例えば、クロロ)、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、Ｃ１−８アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)、−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)であり；
(iii)  Ｒ３はＣ１−８アルキル−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、Ｃ１−８アルキル−ＯＲ１０であり；
(iv)  Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル)、およびＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたは２,２−ジメチルプロピル)から選択され、ここで、該アルキルは、場合により−ＯＲ１１から選択される１個以上の基で置換されていてよく；
(ｖ)  Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル),−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−Ｃ１−８アルキルおよびアリールから選択され、ここで、該アリールおよびアルキルは場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよく；
(vi)  Ｒ９およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２から選択され；
(vii)  Ｒ１０はＨ、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−Ｃ１−８アルキル、またはアリールであり、ここで、該アリールおよびアルキルは場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよく；
(viii)  Ｒ１２はＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル)であり；
(ix)  Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、および−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８(例えば、−ＣＨ(メチル)−ＣＯＯＲ１８)から選択され；
(ｘ)  Ｒ１８はＨまたはＣ１−８アルキル(例えば、エチルまたはｔ−ブチル)である。〕
の化合物に関する。
【００４７】
さらに別の態様において、本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｉ(ｖ)：
【化４３】
2011530595.tif 000044
〔式中、
(ｉ)  Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)であり；
(ii)  Ｒ２はＨ、ハロ(例えば、クロロ)、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、Ｃ１−８アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)、−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)であり；
(iii)  Ｒ３はＣ２アルキル−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、Ｃ１−２アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、Ｃ１−８アルキル−ＯＲ１０であり；
(iv)  Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル)、およびＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたは２,２−ジメチルプロピル)から選択され、ここで、該アルキルは、場合により−ＯＲ１１から選択される１個以上の基で置換されていてよく；
(ｖ)  Ｒ６およびＲ７は独立して−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−Ｃ１−８アルキルおよびアリールから選択され、ここで、該アリールおよびアルキルは場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよく；
(vi)  Ｒ９およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２から選択され；
(vii)  Ｒ１０はＨ、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−Ｃ１−８アルキル、またはアリールであり、ここで、該アリールおよびアルキルは場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよく；
(viii)  Ｒ１２はＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル)であり；
(ix)  Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、および−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８(例えば、−ＣＨ(メチル)−ＣＯＯＲ１８)から選択され；
(ｘ)  Ｒ１８はＨまたはＣ１−８アルキル(例えば、エチルまたはｔ−ブチル)である。〕
の化合物に関する。
【００４８】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ３が−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｒ８)、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、および−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)から選択される１個以上の基で置換されているＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり、そして他の置換基が式Ｉまたは１.１−１.２１２のいずれかに定義した通りである、遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００４９】
他の態様において、本発明は、次の通りの遊離、塩またはプロドラッグ形態の式ＩまたはＩ(ｉ)−Ｉ(ｖ)の化合物を提供する：
１.２１３. Ｒ３がＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり、ここで、該アルキル基が場合により−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｒ８)、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、および−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)から選択される１個以上の基で置換されていてよい、式Ｉ、または１.１−１.２１２のいずれか、例えば、１.１−１.１０９、１.１１２、１.１３０、１.１３１、１.１３２、１.１３７、１.１４２、１.１４５、１.１５０、１.１５４、１.１５７、１.１５８、１.２１２のいずれか、または式Ｉ(ｉ)、Ｉ(ii)；
１.２１４. Ｒ３がＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり、ここで、該アルキル基が場合により−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、および−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)から選択される１個以上の基で置換されていてよい、式Ｉ、または１.１−１.２１２のいずれか、例えば、１.１−１.１０９、１.１１２、１.１３０、１.１３１、１.１３２、１.１３７、１.１４２、１.１４５、１.１５０、１.１５４、１.１５７、１.１５８、１.２１２のいずれか、または式Ｉ(ｉ)−Ｉ(iii)、２.１０のいずれか；
１.２１５. Ｒ３がＣ１−８アルキル−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、Ｃ１−８アルキル−ＯＲ１０である、式Ｉ、または１.１−１.２１２のいずれか、例えば、１.１−１.１０９、１.１１２、１.１３０、１.１３１、１.１３２、１.１３７、１.１４２、１.１４５、１.１５０、１.１５４、１.１５７、１.１５８、１.２１２のいずれか、または式Ｉ(ｉ)−Ｉ(iv)または２.１０−１.２１４のいずれか；
１.２１６. Ｒ３がＣ２アルキル−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、Ｃ１−２アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、Ｃ１−８アルキル−ＯＲ１０である、式Ｉ、または１.１−１.２１２のいずれか、例えば、１.１−１.１０９、１.１１２、１.１３０、１.１３１、１.１３２、１.１３７、１.１４２、１.１４５、１.１５０、１.１５４、１.１５７、１.１５８、１.２１２のいずれか、または式Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)または２.１０−１.２１５のいずれか；
１.２１７. Ｒ３が−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)で置換されているＣ１−８アルキル(例えば、エチル)である、２.１０−１.２１６のいずれか；
１.２１８. Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)で置換されているＣ１−８アルキル(例えば、メチル)である、２.１０−１.２１６のいずれか；
１.２１９. Ｒ６およびＲ７が独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２(ＣＦ３)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−Ｃ１−８アルキルおよびアリールから選択され、ここで、該アリールおよびアルキルが場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよい、２.１２−１.２１８のいずれか；
【００５０】
１.２２０. Ｒ６およびＲ７が独立して−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−Ｃ１−８アルキルおよびアリールから選択され、ここで、該アリールおよびアルキルが場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよい、２.１２−１.２１８のいずれか；
１.２２１. Ｒ６およびＲ７が独立して−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ９(例えば、−メチル−ＣＯＯＲ９、−エチル−ＣＯＯＲ９、−プロピル−ＣＯＯＲ９、ヘキシル−ＣＯＯＲ９)から選択され、ここで、該アルキルが、場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよい(例えば、−Ｃ(Ｈ)(ＣＯＯＲ９)−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＯＲ９または−Ｃ(Ｈ)(ＣＯＯＲ９)−ＣＨ２−ＣＯＯＲ９)、２.１２−１.２１８のいずれか；
１.２２２. Ｒ６およびＲ７が独立して−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−Ｃ１−８アルキル、またはアリールから選択され、ここで、該アリールおよびアルキルが場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよい、２.１２−１.２１８のいずれか；
１.２２３. Ｒ６およびＲ７が独立して−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９であり、ここで、該アルキルが、場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよい、２.１２−１.２１８のいずれか；
１.２２４. Ｒ６およびＲ７が独立して−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)である、２.１２−１.２１８のいずれか；
１.２２５. Ｒ６およびＲ７が独立して−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)である、２.１２−１.２１８のいずれか；
１.２２６. Ｒ６およびＲ７が独立して−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)である、２.１２−１.２１８のいずれか；
１.２２７. Ｒ６およびＲ７が独立して７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−Ｃ１−８アルキルである、２.１２−１.２１８のいずれか；
１.２２８. Ｒ６およびＲ７が独立してアリールであり、ここで、該アリールが、場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよい、２.１２−１.２１８のいずれか；
１.２２９. Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、および−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８(例えば、−ＣＨ(メチル)−ＣＯＯＲ１８、−ＣＨ(イソプロピル)−ＣＯＯＲ１８、−ＣＨ(イソブチル)−ＣＯＯＲ１８、−ＣＨ(ｓｅｃ−ブチル)−ＣＯＯＲ１８)から選択され、ここで、該Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８のアルキル基が、場合によりヒドロキシＣ１−８アルキル(例えば、−ＣＨ(ヒドロキシメチル)−ＣＯＯＨ)、カルボキシＣ１−８アルキル(例えば、−ＣＨ(−ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨ)で置換されていてよい、２.１２−１.２２８のいずれか；
１.２３０. Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が独立してＨ、Ｃ１−８アルキルである、２.１２−１.２２８のいずれか；
１.２３１. Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が独立して−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＯＯＲ１８である、２.１２−１.２２８のいずれか；
１.２３２. Ｒ３が−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９である、式Ｉ、または１.１−１.２１２のいずれか、例えば、１.１−１.１０９、１.１５７、１.２１２のいずれか、または式Ｉ(ｉ)−Ｉ(iv)、１.２１３−１.２２２のいずれか；
１.２３３. Ｒ３が−Ｃ１−８アルキル−ＯＲ１０である、式Ｉ、または１.１−１.２１２のいずれか、例えば、１.１−１.１０９、１.１１２、１.１５８、１.２１２のいずれか、または式Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)または２.１０−１.２２２のいずれか；
１.２３４. Ｒ１０がＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２(ＣＦ３)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−エチル、またはアリールから選択され、ここで、該アリールおよびアルキルが場合により−ＣＯＯＲ９、または−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２で置換されていてよい、１.２３３；
１.２３５. Ｒ１０が−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−Ｃ１−８アルキル、またはアリールから選択され、ここで、該アリールおよびアルキルが場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよい、１.２３３；
１.２３６. Ｒ１０が−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９である、１.２３３；
１.２３７. Ｒ１０が−プロピル−ＣＯＯＲ９である、１.２３３；
１.２３８. Ｒ９がエチルである、式Ｉ(ｉ)−Ｉ(iv)、２.１０−１.２３６のいずれか；
１.２３９. Ｒ９がｔ−ブチルである、式Ｉ(ｉ)−Ｉ(iv)、２.１０−１.２３６のいずれか；
【００５１】
１.２４０. Ｒ９がイソプロピルである、式Ｉ(ｉ)−Ｉ(iv)、２.１０−１.２３６のいずれか；
１.２４１. Ｒ９がｎ−ブチルである、式Ｉ(ｉ)−Ｉ(iv)、２.１０−１.２３６のいずれか；
１.２４２. Ｒ１８がエチルである、式Ｉ(ｉ)−Ｉ(iv)、２.１０−１.２４１のいずれか；
１.２４３. Ｒ９およびＲ１７が独立してＨまたは−ＣＨ２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２である、式Ｉ(ｉ)−Ｉ(iv)、２.１０−１.２４１のいずれか；
１.２４４. Ｒ９およびＲ１７が独立してＨである、式Ｉ(ｉ)−Ｉ(iv)、２.１０−１.２３７のいずれか；
１.２４５. Ｒ９およびＲ１７が独立して−ＣＨ２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２である、式Ｉ(ｉ)−Ｉ(iv)、２.１０−１.２３７のいずれか；
１.２４６. Ｒ９およびＲ１７が独立してＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル)である、式Ｉ(ｉ)−Ｉ(iv)、２.１０−１.２３７のいずれか；
１.２４７. Ｒ９およびＲ１７が独立してフェニルおよびＢｎであり、ここで、該フェニルおよびＢｎが、場合により１個以上のハロまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよい(例えば、３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル)、式Ｉ(ｉ)−Ｉ(iv)、２.１０−１.２３７のいずれか；
【００５２】
１.２４８. Ｒ３が次のものから選択される、１.１−１.２４７のいずれか：
【化４４】
2011530595.tif 000045
【化４５】
2011530595.tif 000046
【化４６】
2011530595.tif 000047
【００５３】
１.２４９. Ｒ６およびＲ７が独立して−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−Ｃ１−８アルキル、またはアリールから選択され、ここで、該アリールおよびアルキルが場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよい、１.２４８；
１.２５０. Ｒ２がＨ、ハロ(例えば、クロロ)、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、Ｃ１−８アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)、−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ４−７ヘテロ環(例えば、ピペラジニルまたはピロリジニル)であり、ここで、該ヘテロ環が、場合によりＣ１−８アルキル(例えば、４−メチル−ピペラジン−１−イル)またはヒドロキシＣ１−８アルキル(例えば、４−ヒドロキシエチル−ピペラジン−１−イル)で置換されていてよい、式Ｉ、または１.１−１.２１２のいずれか、または式Ｉ(ｉ)−Ｉ(iv)のいずれか、例えば、１.２１３−１.２４９のいずれか；
１.２５１. Ｒ２がジメチルアミノである、式Ｉ、または１.１−１.２１２のいずれか、または式Ｉ(ｉ)−Ｉ(iv)のいずれか、例えば、１.２１３−１.２５０のいずれか；
１.２５２. Ｒ２がシクロプロピルアミノである、式Ｉ、または１.１−１.２１２のいずれか、または式Ｉ(ｉ)−Ｉ(iv)のいずれか、例えば、１.２１３−１.２５０のいずれか；
１.２５３. Ｒ２がクロロである、式Ｉ、または１.１−１.２１２のいずれか、または式Ｉ(ｉ)−Ｉ(iv)のいずれか、例えば、１.２１３−１.２５０のいずれか；
１.２５４. Ｒ２がＨである、式Ｉ、または１.１−１.２１２のいずれか、または式Ｉ(ｉ)−Ｉ(iv)のいずれか、例えば、１.２１３−１.２５０のいずれか；
１.２５５. Ｒ２が２,２−ジメチルプロピルである、式Ｉ、または１.１−１.２１２のいずれか、または式Ｉ(ｉ)−Ｉ(iv)のいずれか、例えば、１.２１３−１.２５０のいずれか；
１.２５６. Ｒ２がヒドロキシル−Ｃ１−８アルキルアミノ(例えば、ヒドロキシエチルアミノ)である、式Ｉ、または１.１−１.２１２のいずれか、または式Ｉ(ｉ)−Ｉ(iv)のいずれか、例えば、１.２１３−１.２５０のいずれか；
１.２５７. Ｒ１がＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−７シクロアルキルである、式Ｉ、または１.１−１.２１２のいずれか、または式Ｉ(ｉ)−Ｉ(iv)のいずれか、例えば、１.２１３−１.２５６のいずれか；
１.２５８. Ｒ１がＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)である、式Ｉ、または１.１−１.２１２のいずれか、または式Ｉ(ｉ)−Ｉ(iv)のいずれか、例えば、１.２１３−１.２５６のいずれか；
【００５４】
１.２５９. 次のものから選択される、式Ｉ、または１.１−１.２１２のいずれか、または式Ｉ(ｉ)−Ｉ(iv)のいずれか、例えば、１.２１３−１.２５８のいずれか：
【化４７】
2011530595.tif 000048
【化４８】
2011530595.tif 000049
【００５５】
【化４９】
2011530595.tif 000050
【化５０】
2011530595.tif 000051
【００５６】
【化５１】
2011530595.tif 000052
【００５７】
１.２６０. 次のものから選択される、式Ｉ、または１.１−１.２５９のいずれか：
【化５２】
2011530595.tif 000053
【化５３】
2011530595.tif 000054
【００５８】
【化５４】
2011530595.tif 000055
【化５５】
2011530595.tif 000056
【００５９】
１.２６１. 次のものから選択される、式Ｉ、または１.１−１.２５９のいずれか：
【化５６】
2011530595.tif 000057
【化５７】
2011530595.tif 000058
【００６０】
１.２６２. 次のものから選択される、式Ｉ、または１.１−１.２５９のいずれか：
【化５８】
2011530595.tif 000059
【化５９】
2011530595.tif 000060
【化６０】
2011530595.tif 000061
【００６１】
１.２６３. 次のものから選択される、式Ｉ、または１.１−１.２５９のいずれか：
【化６１】
2011530595.tif 000062
【化６２】
2011530595.tif 000063
【００６２】
１.２６４. 次のものから選択される、式Ｉ、または１.１−１.２５９のいずれか：
【化６３】
2011530595.tif 000064
【化６４】
2011530595.tif 000065
【化６５】
2011530595.tif 000066
【００６３】
１.２６５. 式Ｉの化合物が、例えば、実施例１に記載する結合アッセイで、例えば、１０μM以下、好ましくは１μM未満、より好ましくは１００nM未満、最も好ましくは１０nM未満のＩＣ５０で結合するおよび／または例えば、実施例１Ａに記載するアッセイで１２８μg／mL未満、好ましくは３２μg／mL未満の最小阻害濃度を有する、式Ｉ、または１.１−１.２６４のいずれか。
【００６４】
特定の局面において、本発明は遊離、塩またはプロドラッグ形態の式III、
【化６６】
2011530595.tif 000067
〔式中、
(ｉ)  ＡｌｋはＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、６,６−ジメチルヘキシル、ｎ−ヘプチル)であり；
(ii)  Ａは−ＯＲ９または−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)であり；
(iii)  Ｒ９はＨ、−Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−メチルプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、１,１−ジメチルプロピル、２,２−ジメチルプロピル、ヘキシ−５−イニル)、−ハロＣ１−８アルキル(例えば、２,２,２−トリフルオロエチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル(例えば、−Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)ＯＣＨ３または−Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＣＨ３)、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ(Ｏ)−(モルフィリン−４−イル)、−Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル(例えば、ノルボルナン−２−イル−メチル)(ここで、該シクロアルキルは、場合によりヒドロキシ基で置換されていてよい)；アリール(例えば、フェニル)またはアリール−Ｃ１−４アルキル(例えば、ベンジル、１−メチル−２−フェニルエチル)(ここで、該アリールは、場合により１個以上のハロまたはＣ１−４アルコキシ(例えば、３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル、２−メトキシフェニル、２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)エチル)で置換されていてよい)であり；
(iv)  Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)であり；
(ｖ)  Ｒ２はＨ、ハロ(例えば、クロロ)、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、−Ｏ−シクロペンチル)、−Ｏ−Ｃ０−７アルキルＣ３−７シクロアルキル(例えば、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロペンチル)、−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)、−(ＣＨ２)−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチルメチル)、ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジン−１−イル)、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸)、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)または−Ｏ−Ｃ１−８アルキル(例えば、メトキシ)であり、ここで、該アルキル基は、場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ基(例えば、トリフルオロメチル、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)で置換されていてよく；
【００６５】
(vi)  Ｒ４およびＲ５は独立して
ａ. Ｈ、
ｂ. −Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロペンチル−メチル)、
ｃ. ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン３−イル)、
ｄ. アリール(例えば、フェニルまたは２,２−ジメチルプロピル)、
ｅ. アリール−Ｃ１−８アルキルここで、該アリールは、場合によりで置換されていてよくハロ(例えば、４−フルオロフェニルエチル)、
ｆ. −(ＣＨ２)３−Ｎ(Ｈ)−(ＣＨ２)４−Ｎ(Ｈ)−(ＣＨ２)３−Ｎ(Ｈ)２、
ｇ. −Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)(ここで、該アルキルは、場合により１個以上のヒドロキシ基(例えば、２,３−ジヒドロキシプロピル、２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル、ヒドロキシエチル)で置換されていてよい)であり；
(vii)  Ｒ１２はＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル)または−ＯＣ１−８アルキル(例えば、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ)であり；そして
(viii)  Ｒ１３はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(ix)  Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨ、−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、−ＯＢｎまたは−Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)である。〕
の化合物に関する。
【００６６】
他の態様において、本発明は遊離、塩またはプロドラッグ形態の次の式に関する：
３.１  ＡｌｋがＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、６,６−ジメチルヘキシル、ｎ−ヘプチル)である、式IIIの化合物；
３.２  ＡｌｋがＣ４−８アルキルアルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、６,６−ジメチルヘキシル、ｎ−ヘプチルである、式IIIの化合物または３.１；
３.３  Ａｌｋがｎ−ヘキシルまたは６,６−ジメチルヘキシルである、式IIIの化合物または３.１；
３.４  Ａが−ＯＲ９または−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)である、式IIIの化合物、または３.１−３.３のいずれか；
３.５  Ａが−ＯＲ９である、式IIIの化合物、または３.１−３.３のいずれか；
３.６  Ｒ９がＨ、−Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−メチルプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、１,１−ジメチルプロピル、２,２−ジメチルプロピル、ヘキシ−５−イニル)、−ハロＣ１−８アルキル(例えば、２,２,２−トリフルオロエチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル(例えば、−Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)ＯＣＨ３または−Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＣＨ３)、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ(Ｏ)−(モルフィリン−４−イル)、−Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル(例えば、ノルボルナン−２−イル−メチル)(ここで、該シクロアルキルが、場合によりヒドロキシ基で置換されていてよい)；アリール(例えば、フェニル)またはアリール−Ｃ１−４アルキル(例えば、ベンジル、１−メチル−２−フェニルエチル)(ここで、該アリールが、場合により１個以上のハロまたはＣ１−４アルコキシ(例えば、３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル、２−メトキシフェニル、２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)エチル)で置換されていてよい)である、式IIIの化合物、または３.１−３.５のいずれか；
３.７  Ｒ９が−Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−メチルプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、１,１−ジメチルプロピル、２,２−ジメチルプロピル、ヘキシ−５−イニル)である、式IIIの化合物、または３.１−３.５のいずれか；
３.８  Ｒ９がＨである、式IIIの化合物、または３.１−３.５のいずれか；
３.９  Ｒ９がハロＣ１−８アルキル(例えば、２,２,２−トリフルオロエチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル(例えば、−Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)ＯＣＨ３または−Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＣＨ３)、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ(Ｏ)−(モルフィリン−４−イル)、−Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル(例えば、ノルボルナン−２−イル−メチル)(ここで、該シクロアルキルが、場合によりヒドロキシ基で置換されていてよいI；アリール(例えば、フェニル)またはアリール−Ｃ１−４アルキル(例えば、ベンジル、１−メチル−２−フェニルエチル)(ここで、該アリールが、場合により１個以上のハロまたはＣ１−４アルコキシ(例えば、３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル、２−メトキシフェニル、２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)エチル)で置換されていてよい)である、式IIIの化合物、または３.１−３.５のいずれか；
３.１０  Ａが−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)である、式IIIの化合物、または３.１−３.３のいずれか；
３.１１  Ｒ１４およびＲ１５が独立してＨ、−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、−ＯＢｎまたは−Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)である、３.１０；
３.１２  Ｒ１がＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)である、式IIIの化合物または３.１−３.１１のいずれか；
３.１３  式IIIの化合物または３.１−３.１２のいずれかＲ２がＨ、ハロ(例えば、クロロ)、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、−Ｏ−シクロペンチル)、−Ｏ−Ｃ０−７アルキルＣ３−７シクロアルキル(例えば、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロペンチル)、−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)、−(ＣＨ２)−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチルメチル)、ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジン−１−イル)、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸)、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)または−Ｏ−Ｃ１−８アルキル(例えば、メトキシ)、ここで、該アルキル基が、場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ基(例えば、トリフルオロメチル、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)で置換されていてよく；
３.１４  Ｒ２が−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)である、式IIIの化合物または３.１−３.１２のいずれか；
３.１５  Ｒ４およびＲ５が独立してＨ、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロペンチル−メチル)、ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン３−イル)、アリール(例えば、フェニルまたは２,２−ジメチルプロピル)、アリール−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、該アリールが、場合によりハロ(例えば、４−フルオロフェニルエチル)、−(ＣＨ２)３−Ｎ(Ｈ)−(ＣＨ２)４−Ｎ(Ｈ)−(ＣＨ２)３−Ｎ(Ｈ)２、−Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよく、ここで、該アルキルが、場合により１個以上のヒドロキシ基で置換されていてよい(例えば、２,３−ジヒドロキシプロピル、２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル、ヒドロキシエチル)、３.１４；
３.１６  Ｒ４がＨおよびＲ５がアリール(例えば、フェニル)である、３.１４；
３.１７  Ｒ４およびＲ５が−Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)である、３.１４；
３.１８  Ｒ１２がＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル)または−ＯＣ１−８アルキル(例えば、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ)である、式IIIの化合物または３.１−３.１７のいずれか；
３.１９  Ｒ１３がＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)である、式IIIの化合物または３.１−３.１８のいずれか；
【００６７】
３.２０  化合物が次のものから選択される、３.１−３.１９のいずれか：
【化６７】
2011530595.tif 000068
【化６８】
2011530595.tif 000069
【００６８】
【化６９】
2011530595.tif 000070
【化７０】
2011530595.tif 000071
【００６９】
【化７１】
2011530595.tif 000072
【００７０】
３.２１  化合物が次のものから選択される、式IIIの化合物または３.１−３.１９のいずれか：
【化７２】
2011530595.tif 000073
【化７３】
2011530595.tif 000074
【００７１】
３.２２  化合物が次のものから選択される、式IIIの化合物または３.１−３.１９のいずれか：
【化７４】
2011530595.tif 000075
【００７２】
３.２３  化合物が次のものから選択される、３.１−３.１９のいずれか：
【化７５】
2011530595.tif 000076
【化７６】
2011530595.tif 000077
【００７３】
３.２４  化合物が次のものから選択される、３.１−３.１９のいずれか：
【化７７】
2011530595.tif 000078
【００７４】
３.２５  化合物が次のものである、式IIIの化合物または３.１−３.１９のいずれか：
【化７８】
2011530595.tif 000079
【００７５】
３.２６  化合物が次のものである、式IIIの化合物または３.１−３.１９のいずれか：
【化７９】
2011530595.tif 000080
【００７６】
３.２７  化合物が、(ａ)例えば、実施例１に記載する結合アッセイで、例えば、１０μM以下、好ましくは１μM未満、より好ましくは１００nM未満、最も好ましくは１０nM未満のＩＣ５０で結合するおよび／または(ｂ)例えば、実施例１Ａに記載するアッセイで１２８μg／mL未満、好ましくは３２μg／mL未満の最小阻害濃度(ＭＩＣ)を有する、１.１−３.２６のいずれか。
【００７７】
特定の局面において、本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の式IV
【化８０】
2011530595.tif 000081
〔式中、
(ｉ)  ＡｌｋはＣ１−８アルキル(例えば、エチルまたはｎ−ブチル)であり；
(ii)  ＲａおよびＲｂは独立してＨ、−Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、−(ＣＨ２)３Ｃ(ＮＨ２)(ＣＯＯＨ)ＣＨＦ２、−(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)５ＮＨ２、−(ＣＨ２)２Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)２ＣＯＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ９または−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＲ９)、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、アリール(例えば、フェニル)、−Ｃ(Ｏ)−アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル(例えば、ベンジル、ナフタ−１−イルメチル、ナフト−２−イルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフタ−１−イルエチル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル(例えば、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチルまたはキノキサリニル)であり、ここで、該アリールおよびヘテロアリール基は、場合により１個以上の−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＮＨ２、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、ハロ(例えば、クロロ)、Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)から選択される基で置換されていてよく；
(iii)  Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)であり；
(iv)  Ｒ２はＨ、ハロ(例えば、クロロ)、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、−Ｏ−シクロペンチル)、−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)、Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)または−Ｏ−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、該アルキル基は、場合により１個以上のハロまたはヒドロキシル基(例えば、トリフルオロメチル、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)で置換されていてよく；
(ｖ)  Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル)、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチル)であり、ここで、該アルキルは、場合により１個以上のヒドロキシ基で置換されていてよく(例えば、２,３−ジヒドロキシプロピル、２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)；
(vi)  Ｒ９はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、ｔ−ブチル、イソプロピル、メチル)であり；
(vii)  Ｒ１２はＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル)または−ＯＣ１−８アルキル(例えば、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ)である。〕
の化合物に関する。
【００７８】
他の態様において、本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の次の式に関する：
４.１  ＡｌｋがＣ１−８アルキル(例えば、エチルまたはｎ−ブチル)である、式IVの化合物；
４.２  Ａｌｋがエチルである、式IVの化合物；
４.３  Ａｌｋがｎ−ブチルである、式IVの化合物；
４.４  ＲａおよびＲｂが独立してＨ、−Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、−(ＣＨ２)３Ｃ(ＮＨ２)(ＣＯＯＨ)ＣＨＦ２、−(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)５ＮＨ２、−(ＣＨ２)２Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)２ＣＯＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ９または−Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＲ９)、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、アリール(例えば、フェニル)、−Ｃ(Ｏ)−アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル(例えば、ベンジル、ナフタ−１−イルメチル、ナフト−２−イルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフタ−１−イルエチル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル(例えば、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチルまたはキノキサリニル)であり、ここで、該アリールおよびヘテロアリール基が、場合により１個以上の−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＮＨ２、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、ハロ(例えば、クロロ)、Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)から選択される基で置換されていてよい、式IVの化合物、４.１、４.２または４.３；
４.５  ＲａがＨであり、そしてＲｂがアリール(例えば、フェニル)、アリール−Ｃ１−４アルキル(例えば、ベンジル、ナフタ−１−イルメチル、ナフト−２−イルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフタ−１−イルエチル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル(例えば、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチルまたはキノキサリニル)であり、ここで、該アリールおよびヘテロアリール基が、場合により１個以上の−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＮＨ２、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、ハロ(例えば、クロロ)、Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)から選択される基で置換されていてよい、式IVの化合物、４.１、４.２または４.３；
４.６  Ｒ９がＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、ｔ−ブチル、イソプロピル、メチル)である、式IVの化合物、または４.１−４.５のいずれか；
４.７  Ｒ９がＨである、式IVの化合物、または４.１−４.５のいずれか；
４.８  Ｒ９がＣ１−４アルキル(例えば、ｔ−ブチル、イソプロピル、メチル)である、式IVの化合物、または４.１−４.５のいずれか；
【００７９】
４.９  化合物が次のものから選択される、式IVの化合物または４.１−４.８のいずれか：
【化８１】
2011530595.tif 000082
【化８２】
2011530595.tif 000083
【００８０】
４.１０  化合物が次のものから選択される、式IVの化合物または４.１−４.６のいずれか：
【化８３】
2011530595.tif 000084
【００８１】
４.１１  化合物が次のものから選択される、式IVの化合物または４.１−４.６のいずれか：
【化８４】
2011530595.tif 000085
【００８２】
４.１２  化合物が次のものから選択される、式IVの化合物または４.１−４.６のいずれか：
【化８５】
2011530595.tif 000086
【００８３】
４.１３  化合物が次のものから選択される、式IVの化合物または４.１−４.６のいずれか：
【化８６】
2011530595.tif 000087
【００８４】
４.１４  化合物が次のものである、式IVの化合物または４.１−４.６のいずれか：
【化８７】
2011530595.tif 000088
【００８５】
４.１５  化合物が次のものから選択される、式IVの化合物または４.１−４.６のいずれか；
【化８８】
2011530595.tif 000089
【００８６】
４.１６  Ｒａが−Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)または−Ｃ１−４アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ９)であり、そしてＲｂがアリール(例えば、フェニル)、アリール−Ｃ１−４アルキル(例えば、ベンジル、ナフタ−１−イルメチル、ナフト−２−イルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフタ−１−イルエチル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル(例えば、ピリド−２−イルメチル)であり、ここで、該アリールおよびヘテロアリール基が、場合により１個以上の−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＮＨ２、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、ハロ(例えば、クロロ)、Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)から選択される基で置換されていてよい、式IVの化合物、４.１、４.２または４.３；
４.１７  Ｒ９がＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、ｔ−ブチル、イソプロピル、メチル)である、式IVの化合物または４.１、４.２、４.３、４.１２−４.１６のいずれか；
４.１８  Ｒ９がＨである、式IVの化合物または４.１、４.２、４.３、４.１２−４.１６のいずれか；
４.１９  Ｒ９がＣ１−４アルキル(例えば、ｔ−ブチル、イソプロピル、メチル)である、式IVの化合物または４.１、４.２、４.３、４.１２−４.１６のいずれか；
【００８７】
４.２０  化合物が次のものから選択される、式IVの化合物または４.１、４.２、４.３、４.１２−４.１９のいずれか：
【化８９】
2011530595.tif 000090
【化９０】
2011530595.tif 000091
【００８８】
４.２１  化合物が次のものから選択される、式IVの化合物または４.１、４.２、４.３、４.１２−４.１９のいずれか：
【化９１】
2011530595.tif 000092
４.２２  式IIIの化合物が(ａ)例えば、実施例１に記載する結合アッセイで、例えば、１０μM以下、好ましくは１μM未満、より好ましくは１００nM未満、最も好ましくは１０nM未満のＩＣ５０で結合するおよび／または(ｂ)例えば、実施例１Ａに記載するアッセイで１２８μg／mL未満、好ましくは３２μg／mL未満の最小阻害濃度(ＭＩＣ)を有する、１.１から４.２２のいずれか。
【００８９】
さらに別の態様において、本発明は、遊離または塩形態の式Ｖ：
【化９２】
2011530595.tif 000093
〔式中、
ＡｌｋはＣ１−６アルキルであり、そしてｈｅｔａｒｙｌはヘテロアリール(例えば、ピリミジン−２−イル)であり、そしてＲ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)である。〕
の化合物に関する。
【００９０】
さらに別の態様において、本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の式VI：
【化９３】
2011530595.tif 000094
〔式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり、そしてＲ２はシアノである。〕
の化合物に関する。
【００９１】
第五の面において、本発明は、細菌感染の処置または予防方法であって(方法Ｉ)、それを必要とする対象に有効量の前記に記載した、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式Ｉの化合物、例えば、方法１.１−１.２１２のいずれか、または式Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)のいずれかの化合物、例えば、１.２１３−１.２６５のいずれかを投与することを含む方法；ただし：(ａ)Ｒ１がメチルであり、そしてＲ２がクロロであるとき、Ｒ３はメチルではない；(ｂ)Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がジメチルアミンであるとき、Ｒ３はＨではない；(ｃ)Ｒ３が(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロキシペンチルまたは５−ジハイドロゲンホスフェート(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−トリヒドロキシペンチルであり、そしてＲ１がメチルであるとき、Ｒ２はメチルではない；(ｄ)Ｒ３が(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロキシペンチルであり、そしてＲ１がメチルであるとき、Ｒ２はジメチルアミノではない；(ｅ)Ｒ１がメチルであり、そしてＲ２がアルコキシであるとき、Ｒ３は２,３,４,５−テトラヒドロキシペンチルではない；そして(ｆ)細菌感染がクラミドフィラ・シタッシ(chlamydophila psittacci)による感染であるとき、Ｒ３は−(ＣＨ２)２−６−ホスフェートではなく、Ｒ１およびＲ２はＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、アミノ、水素およびハロゲン基から独立して選択される。この面の別の態様において、方法Ｉは、Ｒ３が５−ジハイドロゲンホスフェート(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−トリヒドロキシペンチルであり、そしてＲ１がメチルであるとき、Ｒ２はジメチルアミノではないとのただし書きをさらに含む。
【００９２】
好ましい態様において、方法Ｉはそれを必要とする対象に有効量の遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、Ｒ３が−ＣＯＯＲ９、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)で置換されているＣ１−８アルキル式Ｉの化合物を投与することを含む。他の好ましい態様において、方法Ｉは、有効量の遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、Ｒ３が−ＣＯＯＲ９、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)で置換されているＣ１−８アルキルであり、そしてＲ９およびＲ１７の少なくとも一方がＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、フェニルまたはＢｎであり、ここで、フェニルおよびＢｎは場合によりハロまたはＣ１−４アルコキシ(３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル)で置換されていてよく、またはＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の少なくとも１個が−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８(例えば、−ＣＨ(メチル)−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(イソプロピル)−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(イソブチル)−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(ｓｅｃ−ブチル)−ＣＯＯＨ)であり、ここで、該Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８のアルキル基は、場合によりヒドロキシＣ１−８アルキル(例えば、−ＣＨ(ヒドロキシメチル)−ＣＯＯＨ)、カルボキシＣ１−８アルキル(例えば、−ＣＨ(−ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨ)で置換されていてよい、式Ｉの化合物を投与することを含む。さらに別の好ましい態様において、方法Ｉは、それを必要とする対象に、有効量の遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、Ｒ３が−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)で置換されているＣ１−８アルキルであり、そしてＲ９およびＲ１７の少なくとも一方がＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、フェニルまたはＢｎであり、ここで、フェニルおよびＢｎは場合によりハロまたはＣ１−４アルコキシ(３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル)で置換されていてよく、そしてＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の少なくとも１個が−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８(例えば、−ＣＨ(メチル)−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(イソプロピル)−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(イソブチル)−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(ｓｅｃ−ブチル)−ＣＯＯＨ)であり、ここで、該Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８のアルキル基は、場合によりＣ１−８アルキルヒドロキシＣ１−８アルキル(例えば、−ＣＨ(ヒドロキシメチル)−ＣＯＯＨ)、カルボキシＣ１−８アルキル(例えば、−ＣＨ(−ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨ)で置換されていてよい、式Ｉの��合物を投与することを含む。特定の態様において、方法Ｉは、それを必要とする対象に、有効量の遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、１.２０４化合物を投与することを含む。他の態様において、方法Ｉは、それを必要とする対象に、有効量の遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、１.２１０の化合物を投与することを含む。さらに別の態様において、方法Ｉは、それを必要とする対象に、有効量の遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)のいずれかの化合物、例えば、１.２１３−１.２６５のいずれかを投与することを含む。
【００９３】
第一の面のさらに別の態様において、本発明は、細菌感染の処置または予防方法(方法Ｉ(ａ))であって、それを必要とする対象に、有効量の、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式IIIの化合物、例えば、３.１−３.２７のいずれかを投与することを含む、方法を提供する。好ましい態様において、本発明は、式IIIの化合物が、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、３.２０−３.２６のいずれかに記載されたものから選択される化合物である、方法Ｉ(ａ)を提供する。
【００９４】
第一の面のさらに別の態様において、本発明は、細菌感染の処置または予防方法(方法Ｉ(ｂ))であって、それを必要とする対象に、有効量の、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式IVの化合物、例えば、４.１−４.２２のいずれかを投与することを含む、方法を提供する。好ましい態様において、本発明は、式IIIの化合物が、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、４.９−４.１５または４.２０−４.２１のいずれかに記載されたものから選択される、方法Ｉ(ａ)を提供する。
【００９５】
第一面の他の態様において、本発明は、細菌感染の処置または予防方法(方法Ｉ(ｃ))であって、それを必要とする対象に、有効量の遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式ＶまたはVIの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００９６】
別の態様において、上に記載した方法Ｉ、Ｉ(ｉ)〜Ｉ(ｖ)、Ｉ(ａ)〜Ｉ(ｃ)は、グラム陽性またはグラム陰性細菌感染の処置に有用である(この方法は、方法Ｉ−Ａ、Ｉ(ｉ)−Ａ〜Ｉ(ｖ)−Ａ、Ｉ(ａ)−Ａ、Ｉ(ｂ)−ＡおよびＩ(ｃ)−Ａであるべきである)。他の具体的態様において、方法Ｉ、Ｉ(ｉ)〜Ｉ(ｖ)、Ｉ(ａ)、Ｉ(ｂ)およびＩ(ｃ)は、次の最近の１種以上による感染を含むが、これらに限定されない細菌感染の処置に有用である：カタル球菌、肺炎桿菌、表皮ブドウ球菌、緑色連鎖球菌、フェシウム菌、黄色ブドウ球菌、炭疽菌、野兎病菌、肺炎球菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、マルタ熱菌、大腸菌、インフルエンザ菌、リステリア菌、サルモネラ菌、コレラ菌、フェカリス菌およびペスト菌(これらの方法は、方法Ｉ−Ｂ、Ｉ(ｉ)−Ｂ〜Ｉ(ｖ)−Ｂ、Ｉ(ａ)−Ｂ、Ｉ(ｂ)−Ｂであるべきである)。これらの細菌に加えて、方法Ｉ、Ｉ(ａ)、Ｉ(ｂ)およびＩ(ｃ)はまた、枯草菌、化膿性連鎖球菌、ライム病菌および／またはライム病菌細菌による感染の処置に有用である。好ましい態様において、方法Ｉ、Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)、Ｉ(ａ)、Ｉ(ｂ)およびＩ(ｃ)は、次の細菌の１種以上による感染の処置に有用である：黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、枯草菌、フェカリス菌、肺炎球菌、化膿性連鎖球菌、大腸菌、緑膿菌、肺炎桿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター・バウマンニ。他の好ましい態様において、方法Ｉ、Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)、Ｉ(ａ)、Ｉ(ｂ)およびＩ(ｃ)は、黄色ブドウ球菌および／または表皮ブドウ球菌細菌の処置に有用である。特定の態様において、方法Ｉ、Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)、Ｉ(ａ)、Ｉ(ｂ)およびＩ(ｃ)は、黄色ブドウ球菌感染(方法Ｉ−Ｃ、Ｉ(ｉ)−Ｃ〜Ｉ(ｖ)−Ｃ、Ｉ(ａ)−Ｃ、Ｉ(ｂ)−Ｃ、Ｉ(ｃ)−Ｃ)の処置に有用である。
【００９７】
別の態様において、上に記載した方法Ｉは、炭疽病、ブドウ球菌性皮膚剥脱症候群(ブドウ球菌感染症)、肺炎、膿痂疹、おでき、蜂巣炎、毛包炎、フルンケル、癰、熱傷様皮膚症候群、膿瘍、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、毒素ショック症候群(ＴＳＳ)、敗血症、急性副鼻腔炎、中耳炎、敗血症性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、脳膿瘍、野兎病、尿路感染、膿胸、食中毒、下痢および結膜炎から成る群から選択される疾患、感染または状態の処置または予防に有用であって、それを必要とする対象に、有効量の、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式Ｉの化合物、例えば、１.１−１.２１２のいずれか、または式Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)のいずれか、例えば、１.２１３−１.２６５のいずれか、好ましくは式１.２５９−１.２６４を投与することを含む(方法Ｉ−Ｄ)。
【００９８】
さらに別の態様において、上に記載した方法Ｉ(ａ)は、炭疽病、ブドウ球菌性皮膚剥脱症候群(ブドウ球菌感染症)、肺炎、膿痂疹、おでき、蜂巣炎、毛包炎、フルンケル、癰、熱傷様皮膚症候群、膿瘍、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、毒素ショック症候群(ＴＳＳ)、敗血症、急性副鼻腔炎、中耳炎、敗血症性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、脳膿瘍、野兎病、尿路感染、膿胸、食中毒、下痢および結膜炎から成る群から選択される疾患、感染または状態の処置または予防に有用であって、有効量の、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式IIIの化合物、例えば、３.１−３.２７のいずれかを投与することを含む(方法Ｉ(ａ)−Ｄ)。
【００９９】
さらに別の態様において、上に記載した方法Ｉ(ｂ)は、炭疽病、ブドウ球菌性皮膚剥脱症候群(ブドウ球菌感染症)、肺炎、膿痂疹、おでき、蜂巣炎、毛包炎、フルンケル、癰、熱傷様皮膚症候群、膿瘍、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、毒素ショック症候群(ＴＳＳ)、敗血症、急性副鼻腔炎、中耳炎、敗血症性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、脳膿瘍、野兎病、尿路感染、膿胸、食中毒、下痢および結膜炎から成る群から選択される疾患、感染または状態の処置または予防に有用であって、有効量の、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式IVの化合物、例えば、４.１−４.２２のいずれか、好ましくは４.９−４.１５または４.２０−４.２１のいずれかを投与することを含む(方法Ｉ(ｂ)−Ｄ)。
【０１００】
さらに別の態様において、上に記載した方法Ｉ(ｃ)は、炭疽病、ブドウ球菌性皮膚剥脱症候群(ブドウ球菌感染症)、肺炎、膿痂疹、おでき、蜂巣炎、毛包炎、フルンケル、癰、熱傷様皮膚症候群、膿瘍、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、毒素ショック症候群(ＴＳＳ)、敗血症、急性副鼻腔炎、中耳炎、敗血症性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、脳膿瘍、野兎病、尿路感染、膿胸、食中毒、下痢および結膜炎から成る群から選択される疾患、感染または状態の処置または予防に有用であって、有効量の、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式ＶまたはVIの化合物を投与することを含む(方法Ｉ(ｃ)−Ｄ)。
【０１０１】
いかなる特定の理論にも縛られないが、種々の本発明の化合物は、新規機構を介して、例えば、リボスイッチ−リガンド結合を利用して遺伝子発現を変え、それにより下流リボフラビン生合成に作用することにより、細菌感染の処置方法に有用であると考えられる。そのようなものとして、種々の、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、本発明の化合物、例えば、種々の式Ｉの化合物、例えば、１.１−１.２１２の種々の化合物、例えば、１.２０４のいずれか；種々の式Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)の化合物、例えば、１.２１３−１.２６５の種々の化合物、例えば、１.２６１または１.２６２のいずれか；種々の式IIIの化合物、例えば、種々の３.１−３.２７の化合物、例えば、３.２１または３.２２のいずれか、３.２３の種々の化合物；または種々の式IVの化合物、例えば、４.１−４.２２の種々の化合物、例えば、４.１０、４.１２または４.２１のいずれかは、伝統的抗生物質が薬剤耐性のために無効である感染の処置に有用である。それ故に、特定の態様において、本発明は、感染が、リボスイッチリガンドではない薬剤に耐性である感染菌によるものである、上に記載した方法Ｉまたは方法Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｄのいずれかを提供する(方法Ｉ−Ｅ)。別の態様において、感染菌は、ペニシリン、バンコマイシン、セファロスポリンおよびメチシリンから成る群から選択される１個以上の薬剤に耐性である。特定の態様において、感染はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染である。他の態様において、本発明は、感染がリボスイッチリガンドではない薬剤に耐性である感染菌、例えば、ペニシリン、バンコマイシン、セファロスポリンおよびメチシリンから成る群から選択される１個以上の薬剤に耐性の感染菌、例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染によるものである、上に記載した方法Ｉ(ａ)を提供する(方法Ｉ(ａ)−Ｅ)。さらに別の態様において、本発明は、感染がリボスイッチリガンドではない薬剤に耐性である感染菌、例えば、ペニシリン、バンコマイシン、セファロスポリンおよびメチシリンから成る群から選択される１個以上の薬剤に耐性の感染菌、例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染によるものである、上に記載した方法Ｉ(ｂ)を提供する(方法Ｉ(ｂ)−Ｅ)。さらに別の態様において、本発明は、感染がリボスイッチリガンドではない薬剤に耐性である感染菌、例えば、ペニシリン、バンコマイシン、セファロスポリンおよびメチシリンから成る群から選択される１個以上の薬剤に耐性の感染菌、例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染によるものである、上に記載した方法Ｉ(ｃ)を提供する(方法Ｉ(ｃ)−Ｅ)。
【０１０２】
他の態様において、方法Ｉ−Ａ乃至Ｉ−Ｅは、方法Ｉに記載した式Ｉの化合物を、Ｒ３が５−ジハイドロゲンホスフェート(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−トリヒドロキシペンチルであり、そしてＲ１がメチルであるならば、Ｒ２はジメチルアミノではないとの条件付で含む。
【０１０３】
第二の面において、本発明は真菌感染の処置または予防方法(方法II)であって、それを必要とする有効量の、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、上に記載した式Ｉの化合物、例えば、１.１−１.２１２のいずれか、または式Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)のいずれか、例えば、１.２１３−１.２６５のいずれかを投与することを含む方法を提供する；ただし：(ａ)Ｒ１がメチルであり、そしてＲ２がクロロであるとき、Ｒ３はメチルではない；(ｂ)Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がジメチルアミンであるならば、Ｒ３はＨではない；そして(ｃ)Ｒ１がＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ジアルキルアミノまたは−ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨであるならば、Ｒ３はＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２ＯＰＯ３ではない。
【０１０４】
好ましい態様において、方法IIは、有効量の、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、Ｒ３が−ＣＯＯＲ９、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、およびＲ９およびＲ１７の少なくとも一方がＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、フェニルまたはＢｎで置換されているＣ１−８アルキルであり、ここで、フェニルおよびＢｎは場合によりハロまたはＣ１−４アルコキシ(３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル)で置換されていてよく、またはＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の少なくとも１個が−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８(例えば、−ＣＨ(メチル)−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(イソプロピル)−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(イソブチル)−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(ｓｅｃ−ブチル)−ＣＯＯＨ)であり、ここで、該Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８のアルキル基は、場合によりヒドロキシＣ１−８アルキル(例えば、−ＣＨ(ヒドロキシメチル)−ＣＯＯＨ)、カルボキシＣ１−８アルキル(例えば、−ＣＨ(−ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨ)で置換されていてよい、式Ｉの化合物を投与することを含む。さらに別の好ましい態様において、方法IIは、それを必要とする対象に、有効量の、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、Ｒ３が−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)で置換されているＣ１−８アルキルであり、そしてＲ９およびＲ１７の少なくとも一方がＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、フェニルまたはＢｎであり、ここで、フェニルおよびＢｎは場合によりハロまたはＣ１−４アルコキシ(３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル)で置換されていてよく、そしてＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の少なくとも１個が−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８(例えば、−ＣＨ(メチル)−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(イソプロピル)−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(イソブチル)−ＣＯＯＨ、−ＣＨ(ｓｅｃ−ブチル)−ＣＯＯＨ)であり、ここで、該Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ１８のアルキル基は、場合によりＣ１−８アルキルヒドロキシＣ１−８アルキル(例えば、−ＣＨ(ヒドロキシメチル)−ＣＯＯＨ)、カルボキシＣ１−８アルキル(例えば、−ＣＨ(−ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ)−ＣＯＯＨ)で置換されていてよい、式Ｉの化合物を投与することを含む。さらに別の好ましい態様において、方法IIは、それを必要とする対象に、有効量の遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、１.２０４を投与することを含む。他の好ましい態様において、方法Ｉは、それを必要とする対象に、有効量の、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、１.２１０の化合物を投与することを含む。さらに別の態様において、方法IIは、それを必要とする対象に、有効���の、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、１.２５９−１.２６１の化合物を投与することを含む。
【０１０５】
第二の面の他の態様において、本発明は、真菌感染の処置または予防方法(方法II(ａ))であって、それを必要とする対象に、有効量の、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式IIIの化合物、例えば、３.１−３.２７のいずれかを投与することを含む、方法を提供する。好ましい態様において、方法II(ａ)は、それを必要とする対象に、有効量の、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、３.２１に記載される化合物のいずれかを投与することを含む。
【０１０６】
第二の面のさらに別の態様において、本発明は、真菌感染の処置または予防方法(方法II(ｂ))であって、それを必要とする対象に、有効量の、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式IVの化合物、例えば、４.１−４.２２のいずれかを投与することを含む。好ましい態様において、方法II(ｂ)は、それを必要とする対象に、有効量の、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、４.９−４.１５または４.２０−４.２１のいずれかに記載された化合物を投与することを含む。
【０１０７】
第二の面のさらに別の態様において、本発明は、真菌感染の処置または予防方法(方法II(ｃ))の処置方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式ＶまたはVIの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１０８】
第三の面において、本発明は遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、方法Ｉに前記する通りの、式Ｉの化合物、例えば、１.１−１.２１２のいずれか、または式Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)のいずれか、例えば、１.２１３−１.２６５のいずれかの、細菌感染の処置または予防用医薬の製造における使用を提供する。さらなる面において、本発明は、Ｒ３が５−ジハイドロゲンホスフェート(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−トリヒドロキシペンチルであり、そしてＲ１がメチルであるとき、Ｒ２はジメチルアミノとの条件付の、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、方法Ｉに前記する通りの、式Ｉの化合物の細菌感染の処置または予防用医薬の製造における使用を提供する。第三の面の他の態様において、本発明は、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式IIIの化合物、例えば、３.１−３.２７のいずれか、好ましくは３.２１に記載したものから選択される化合物の、細菌感染の処置または予防用医薬の製造における使用を提供する。第三の面のさらに別の態様において、本発明は、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式IVの化合物、例えば、４.１−４.２２のいずれか、好ましくは４.９−４.１５または４.２０−４.２１に記載されたものから選択される化合物の、細菌感染の処置または予防用医薬の製造における使用を提供する。第三の面のさらに別の態様において、本発明は、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式ＶまたはVIの化合物の、細菌感染の処置または予防用医薬の製造における使用を提供する。他の具体的態様において、感染はグラム陽性またはグラム陰性感染である。さらに別の具体的態様において、感染は、カタル球菌、肺炎桿菌、表皮ブドウ球菌、緑色連鎖球菌、フェシウム菌、黄色ブドウ球菌、炭疽菌、野兎病菌、肺炎球菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、マルタ熱菌、大腸菌、インフルエンザ菌、リステリア菌、サルモネラ菌、コレラ菌、フェカリス菌およびペスト菌から成る群から選択される１種以上の細菌の感染である。これらの細菌に加えて、上に記載した本発明の化合物の使用は、枯草菌、化膿性連鎖球菌および／またはライム病菌細菌による感染のためでもあり得る。好ましい態様において、細菌は次のいずれか一つから選択される：黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、枯草菌、フェカリス菌、肺炎球菌、化膿性連鎖球菌、大腸菌、緑膿菌、肺炎桿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター・バウマンニ。他の好ましい態様において、感染は黄色ブドウ球菌および／または表皮ブドウ球菌細菌による。別の態様において、本発明は、炭疽病、ブドウ球菌性皮膚剥脱症候群(ブドウ球菌感染症)、肺炎、膿痂疹、おでき、蜂巣炎、毛包炎、フルンケル、癰、熱傷様皮膚症候群、膿瘍、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、毒素ショック症候群(ＴＳＳ)、敗血症、急性副鼻腔炎、中耳炎、敗血症性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、脳膿瘍、野兎病、尿路感染、膿胸、食中毒、下痢および結膜炎から選択される状態、疾患または感染の処置または予防用の上記の使用を提供する。
【０１０９】
さらに別の態様において、本発明は、感染がリボスイッチリガンドではない薬剤に耐性である、上に記載した方法Ｉにおける、種々の式Ｉの化合物、例えば、１.１−１.２１２の種々の化合物、例えば、１.２０４のいずれか、または種々の式Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)の化合物、例えば、１.２１３−１.２６５の種々の化合物、例えば、１.２６１または１.２６２の使用を提供する(すなわち、前に記載したいずれかの使用)。別の態様において、本発明は、感染がリボスイッチリガンドではない薬剤に耐性である、上に記載した方法Ｉにおける、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、さらにＲ３が５−ジハイドロゲンホスフェート(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−トリヒドロキシペンチルであり、そしてＲ１がメチルであるとき、Ｒ２はジメチルアミノではないとの条件付の式Ｉの化合物の使用を提供する。さらに別の態様において、感染は、ペニシリン、バンコマイシン、セファロスポリンおよびメチシリンから成る群から選択される１種以上の薬剤に耐性である。特定の態様において、感染はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染である。
【０１１０】
さらに別の態様において、本発明は、感染がリボスイッチリガンドではない薬剤に耐性である感染菌、例えば、ペニシリン、バンコマイシン、セファロスポリンおよびメチシリンから成る群から選択される１個以上の薬剤に耐性の感染菌、例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染によるものである、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式IIIの化合物、例えば、３.１−３.２７の種々の化合物、例えば、３.２１のいずれかの、上に記載した細菌感染の処置または予防用医薬の製造における使用を提供する。さらに別の態様において、本発明は、感染がリボスイッチリガンドではない薬剤に耐性である感染菌、例えば、ペニシリン、バンコマイシン、セファロスポリンおよびメチシリンから成る群から選択される１個以上の薬剤に耐性の感染菌、例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染によるものである、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、種々の式IVの化合物、例えば、４.１−４.２２の種々の化合物、例えば、式４.１０、４.１２または４.２１のいずれかの、細菌感染の処置または予防用医薬の製造における使用を提供する。さらに別の態様において、本発明は、感染がリボスイッチリガンドではない薬剤に耐性である感染菌、例えば、ペニシリン、バンコマイシン、セファロスポリンおよびメチシリンから成る群から選択される１個以上の薬剤に耐性の感染菌、例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染によるものである、式ＶまたはVIの化合物の使用を提供する。
【０１１１】
第四の面において、本発明は、方法IIにおいて前記した通りの、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式Ｉの化合物、例えば、１.１−１.２１２のいずれかまたは式Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)のいずれか、例えば、１.２１３−１.２６５のいずれか、好ましくは式１.２６０または１.２６１の、真菌感染の処置または予防用医薬の製造における使用を提供する。第四の面の他の態様において、本発明は、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式IIIの化合物、例えば、３.１−３.２７のいずれかの、真菌感染の処置または予防用医薬の製造における使用を提供する。第四の面の他の態様において、本発明は、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式IVの化合物、例えば、４.１−４.２２のいずれかの、真菌感染の処置または予防用医薬の製造における使用を抵抗する。第四の面のさらに別の態様において、本発明は、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式ＶまたはVIの化合物、例えば、真菌感染の処置または予防用医薬の製造における使用を提供する。
【０１１２】
第五の面において、本発明は、方法ＩまたはIIのいずれかに前記した通りの、遊離、薬学的に許容される塩形の、式Ｉの化合物、例えば、１.１−１.２１２のいずれか、好ましくは１.２０３−１.２１１、または式Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)のいずれか、例えば、１.２１３−１.２６５のいずれか、好ましくは１.２５９−１.２６４を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【０１１３】
第六の面において、本発明は、植物の感染の処置方法であって、かかる植物に、有効量の、遊離、塩またはプロドラッグ形態の、上に記載した式Ｉの化合物、例えば、１.１−１.２１２のいずれか、好ましくは、１.２０３−１.２１１、または式Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)のいずれか、例えば、１.２１３−１.２６５のいずれか、好ましくは１.２５９−１.２６４を施用することを含む、方法を提供する。第六の面の他の態様において、本発明は、植物の感染の処置方法であって、かかる植物に、有効量の、遊離、塩またはプロドラッグ形態の、上に記載した式IIIの化合物、例えば、３.１−３.２７のいずれか、好ましくは３.２１−３.２６を施用することを含む、方法を提供する。第六の面のさらに別の態様において、本発明は、植物の感染の処置方法であって、かかる植物に有効量の、遊離、塩またはプロドラッグ形態の、上に記載した式IVの化合物、例えば４.１−４.２２のいずれか、好ましくは４.１０−４.１５または４.２０−４.２１を施用することを含む方法を提供する。第六の面のさらに別の態様において、本発明は、植物の感染の処置方法であって、かかる植物に、有効量の、遊離、薬学的に許容される塩形の、上に記載した式ＶまたはVIの化合物を施用することを含む、方法を提供する。他の態様において、感染は細菌または真菌感染である。
【０１１４】
第七の面において、本発明は、方法ＩまたはIIに記載した、遊離または塩形態の、式Ｉの化合物、例えば、１.１−１.２１２のいずれかを含む、新規な式IIの化合物を提供し、かかる化合物はさらに以下の条件が付く：
(ａ)Ｒ１がメチルであり、そしてＲ２がクロロであるとき、Ｒ３はメチルではない；
(ｂ)Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がジメチルアミンであるならば、Ｒ３はＨではない；
(ｃ)Ｒ３が(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロキシペンチルまたは５−ジハイドロゲンホスフェート(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−トリヒドロキシペンチルであり、そしてＲ１がメチルであるならば、Ｒ２はメチルではない；
(ｄ)Ｒ３が(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロキシペンチルであり、そしてＲ１がメチルであるならば、Ｒ２はジメチルアミノではない；
(ｅ)Ｒ１がメチルであり、そしてＲ２がアルコキシであるならば、Ｒ３は２,３,４,５−テトラヒドロキシペンチルではない；
(ｆ)Ｒ１およびＲ２が独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、アミノ、水素およびハロゲン基から成る群から選択されるとき、Ｒ３は−(ＣＨ２)２−６−ホスフェートではない；
(ｇ)Ｒ３が５−ジハイドロゲンホスフェート(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−トリヒドロキシペンチルであり、そしてＲ１がメチルであるならば、Ｒ２はジメチルアミノではない；
(ｈ)Ｒ３が−(ＣＨ２)２−６−ホスフェートまたは−(ＣＨ２)２−６−(ナトリウムホスフェート)であるならば、Ｒ１およびＲ２はＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、アミノ、水素またはハロゲン基ではない；
(ｉ)Ｒ１がＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ジアルキルアミノまたは−ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨであるならば、Ｒ３はＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＰＯ３ではない；
(ｊ)Ｒ１およびＲ２の両方ともがＨであるならば、Ｒ３は−(ＣＨ２)０−２ＣＨ２−Ｎ(Ｒ’)２または−(ＣＨ２)０−２ＣＨ２−Ｎ＋(Ｒ’)３−Ｘ−(式中、Ｒ’はＨまたはアルキルであり、そしてＸはＣｌ−、Ｆ−、オキサレート、メトスルフェート、Ｂｒ−である)ではない；
(ｋ)Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がクロロであるならば、Ｒ３は−アルキル−Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)(式中、Ｒａはアルキルであり、そしてＲｂはヒドロキシアルキルである)ではない；
(ｌ)Ｒ１およびＲ２がＨ、アミン、ポリアミン、ハロゲン、サッカライドまたはＣ１−７アルキル(ここで、該アルキル基のＣ原子はＮまたはＯで置き換えられていてよく、該アルキル基はハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＯＲｄ、ＮＲｄＲｅ、ＣＯＮＲｄＲｅで置換されていてよく、ここで、ＲｄおよびＲｅは独立してアルキル、およびアリール基である)から選択されるならば、Ｒ３はＨ、アミン、ポリアミン、ハロゲン、サッカライドまたはＣ１−７アルキル(ここで、該アルキル基のＣ原子はＮまたはＯで置き換えられていてよく、該アルキル基はハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＯＲｄ、ＮＲｄＲｅ、ＣＯＮＲｄＲｅで置換されていてよく、ここでＲｄおよびＲｅは独立してアルキル、またはアリール基である)ではない；
(ｍ)Ｒ１がメチルであり、そしてＲ２が−Ｎ(Ｈ)ＣＨ３であるならば、Ｒ３は−ＣＨ２−(ＣＨＯＨ)３−ＣＨ２ＯＨではない；
(ｎ)Ｒ１およびＲ２が両方ともエチルであるならば、Ｒ３は−ＣＨ２−(ＣＨＯＨ)３−ＣＨ２ＯＨではない；
(ｏ)Ｒ１およびＲ２がメチルであるならば、Ｒ３はＨ、アルキル、ポリサッカライドまたはポリサッカライドのアルキルエーテル化またはアシル化グリコシドではない；
(ｐ)Ｒ３がＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７アミノアルキル、Ｃ１−７カルボキシアルキル、またはＣ５−２０アリールＣ１−７アルキルであるならば、Ｒ１およびＲ２はＨ、ハロ、または、場合により−ＯＨ、ハロ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ(Ｒｆ)(Ｒｇ)、または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒｆ)(Ｒｇ)で置換されているＣ１−７アルキルではなく、ここで、ＲｆおよびＲｇは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０ヘテロ環、Ｃ５−２０アリールである；
(ｑ)Ｒ１およびＲ２がＨまたは低級アルキルであるとき、Ｒ３は低級アルキルではない；そして
(ｒ)式IIの化合物は、リボフラビン５’−(ハイドロゲンスルフェート)、７,８−ジメチル−１０−(Ｄ−アリチル(allityl))イソアロキサジンではない。
【０１１５】
特定の態様において、遊離、塩またはプロドラッグ形態の、式IIの化合物は次の通りである：
２.１  Ｒ３が少なくとも１個の−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｒ８)、−ＯＲ１０、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２または−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)で置換されているＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり、ここで、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)のＲ９およびＲ１７が独立して場合によりハロまたはＣ１−４アルコキシ(３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル)で置換されていてよいＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル)、フェニルまたはＢｎから選択され；
Ｒ１０が−Ｃ１−８アルキル−ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１１が−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２(ＣＦ３)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−エチルまたは−ＣＯＯＲ９で置換されているアリールであり；
残りの他の置換基は、式Ｉについて上に記載した通りである；
式II
２.２  Ｒ３が場合により少なくとも１個の−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、または−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)で置換されているＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり；
Ｒ２が場合により置換されているＣ４−７ヘテロ環(例えば、ピペラジニルまたはピロリジニル)またはＣ１−８アルキル(例えば、４−メチル−ピペラジン−１−イル)またはヒドロキシＣ１−８アルキル(例えば、４−ヒドロキシエチル−ピペラジン−１−イル)で置換されているＣ３−７シクロアルキルであり；
残りの他の置換基は、式Ｉについて上に記載した通りである；
式II
２.３  Ｒ３が少なくとも１個の−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、または−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)で置換されているＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり；
Ｒ６およびＲ７が独立して：
(ｉ)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(式中、Ｒ９がＣ１−８アルキルがアルキルである)；
(ii)−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８；または
(iii)−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２、Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)２、−Ｃ１−８アルキル−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２(ＣＦ３)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−エチルまたは場合により−ＣＯＯＲ９で置換されているアリール
であり；
残りの他の置換基は、式Ｉについて上に記載した通りである；
式II
【０１１６】
２.４  Ｒ３が−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)で置換されているＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり；
−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)のＲ９およびＲ１７がＨであり；
Ｒ２がＣ６−８アルキル、Ｃ６−８アルコキシ、−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)、Ｃ３−７シクロアルキルまたは場合によりＣ１−８アルキル(例えば、４−メチル−ピペラジン−１−イル)またはヒドロキシＣ１−８アルキル(例えば、４−ヒドロキシエチル−ピペラジン−１−イル)で置換されているＣ４−７ヘテロ環(例えば、ピペラジニルまたはピロリジニル)であるか；またはＲ１およびＲ２は、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を含む環構造を形成するように連結し；
Ｒ４およびＲ５は独立してＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル)、Ｃ４−７ヘテロ環(例えば、ピペラジニル)、Ｃ３−８アルキルであるか、または−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)(例えば、アミノ、ジメチルアミノエチル)、Ｃ１−８アルコキシル(例えば、メトキシ)、Ｃ６−１０アリール(例えば、フェニル)、場合によりハロ(例えば、４−フルオロフェニル)で置換されているＣ５−１０ヘテロアリール(例えば、ピリジニル)、または場合によりＣ１−８アルキルで置換されているＣ４−７ヘテロ環(例えば、モルホリン−４−イルまたは４−メチルピペラジン−１−イル)で置換されているＣ１−８アルキルであり；そして
残りの他の置換基は、式Ｉについて上に記載した通りである；
式II
２.５  Ｒ４およびＲ５が独立してＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル)、Ｃ４−７ヘテロ環(例えば、ピペラジニル)、Ｃ６−８アルキルであるか、または−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)(例えば、アミノ、ジメチルアミノ)、Ｃ１−８アルコキシル(例えば、メトキシ)、Ｃ６−１０アリール(例えば、フェニル)、場合によりハロ(例えば、４−フルオロフェニル)で置換されているＣ５−１０ヘテロアリール(例えば、ピリジニル)、または場合によりＣ１−８アルキルで置換されているＣ４−７ヘテロ環(例えば、モルホリン−４−イルまたは４−メチルピペラジン−１−イル)で置換されているＣ１−８アルキルである、２.４；
２.６  ４およびＲ５が独立してＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル)、Ｃ４−７ヘテロ環(例えば、ピペラジニル)であるか、−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)(例えば、アミノ、ジメチルアミノ)、Ｃ１−８アルコキシル(例えば、メトキシ)、Ｃ６−１０アリール(例えば、フェニル)、場合によりハロ(例えば、４−フルオロフェニル)で置換されていてよいＣ５−１０ヘテロアリール(例えば、ピリジニル)、および場合によりＣ１−８アルキルで置換されていてよいＣ４−７ヘテロ環(例えば、モルホリン−４−イルまたは４−メチルピペラジン−１−イル)から選択される１個以上の基で置換されているＣ１−８アルキルから選択される、２.４；
２.７  Ｒ３が−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｒ８)、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、または−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)から選択される１個以上の基で置換されているＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり；
ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９のＲ９およびＲ１７が独立して、場合によりハロまたはＣ１−４アルコキシ(３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル)、または−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２で置換されていてよいＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル)、フェニルまたはＢｎであり；
残りの他の置換基は、式Ｉについて上に記載した通りである；
式II
２.８  Ｒ３が少なくとも１個の−ＯＲ１０で置換されているＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり、Ｒ１０がＨであり；
Ｒ２がまたは場合によりＣ１−８アルキルで置換されていてよい(例えば、４−メチル−ピペラジン−１−イル)またはヒドロキシＣ１−８アルキル(例えば、４−ヒドロキシエチル−ピペラジン−１−イル)Ｃ４−７ヘテロ環(例えば、ピペラジニルまたはピロリジニル)で置換された−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)、Ｃ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が独立してＨ、Ｃ１−８アルキル(例えば、モルホリン−４−イルまたは４−メチルピペラジン−１−イル)で置換されたＣ４−７ヘテロ環(例えば、ピペラジニル)、または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９で置換されたＣ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり、ここで、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９のＲ９がＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル),−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、フェニルまたはＢｎであり、ここで、該フェニルまたはＢｎが場合によりハロまたはＣ１−４アルコキシ(３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル)、−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、Ｃ６−１０アリール(例えば、フェニル)またはＣ５−１０ヘテロアリール(例えば、ピリジニル)で置換されていてよく、ここで、該アリールまたはヘテロアリールはハロ(例えば、４−フルオロフェニル)により置換されており；ただし、Ｒ４およびＲ５の両方ともＨではなく；
Ｒ６およびＲ７は独立して：
(ｉ)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２または−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９(式中、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９または−Ｃ１−８アルキル(アミン)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９のＲ９が場合によりハロまたはＣ１−４アルコキシ(３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル)で置換されていてよいＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル)、フェニルまたはＢｎである)；
(ii)−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ８；または
(iii)−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−Ｃ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｃ１−８アルキル−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２(ＣＦ３)、７,８−ジメチル−イソアロキサジン−１０−イル−エチルまたは場合により−ＣＯＯＲ９で置換されていてよいアリール；
から選択され；
残りの他の置換基は、式Ｉについて上に記載した通りである；
式II
【０１１７】
２.９  Ｒ３がさらに−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)で置換されている、２.８；
２.１０  Ｒ３が５−ホスフェート−(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３,４−トリヒドロキシペンチルである、２.８または２.９；
２.１１  Ｒ３が−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)で置換されているＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり；
Ｒ２が場合によりＣ１−８アルキル(例えば、４−メチル−ピペラジン−１−イル)またはヒドロキシＣ１−８アルキル(例えば、４−ヒドロキシエチル−ピペラジン−１−イル)で置換されていてよいＣ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、Ｃ１−８アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)、−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ４−７ヘテロ環(例えば、ピペラジニルまたはピロリジニル)であり；
残りの他の置換基は、式Ｉについて上に記載した通りである；
式II
２.１２  Ｒ３が場合により−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９で置換されていてよいＣ１−８アルキル(例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル)であり、ここで、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９のＲ９がＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、フェニルまたはＢｎであり、ここで、該フェニルおよびＢｎが場合によりハロまたはＣ１−４アルコキシ(３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル)で置換されていてよく；
Ｒ２がＨ、ハロ(例えば、クロロ)、Ｃ１−８アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、Ｃ１−８アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)、−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)、Ｃ３−７シクロアルキルまたは場合によりＣ１−８アルキル(例えば、４−メチル−ピペラジン−１−イル)またはヒドロキシＣ１−８アルキル(例えば、４−ヒドロキシエチル−ピペラジン−１−イル)で置換されていてよいＣ４−７ヘテロ環(例えば、ピペラジニルまたはピロリジニル)であり；
残りの他の置換基は、式Ｉについて上に記載した通りである；
式II
２.１３  Ｒ３が少なくとも１個の−ＣＯＯＲ９、または−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)で置換されたＣ１−８アルキルであり；
Ｒ２が−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)、Ｃ３−７シクロアルキルまたは場合によりＣ１−８アルキル(例えば、４−メチル−ピペラジン−１−イル)またはヒドロキシＣ１−８アルキル(例えば、４−ヒドロキシエチル−ピペラジン−１−イル)で置換されていてよいＣ４−７ヘテロ環(例えば、ピペラジニルまたはピロリジニル)であり；
Ｒ４およびＲ５が独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル)、Ｃ４−７ヘテロ環(例えば、ピペラジニル)、およびＣ３−８アルキルから選択され、ここで、該アルキルが、場合により１個以上の−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)(例えば、アミノ、ジメチルアミノ)、Ｃ１−８アルコキシル(例えば、メトキシ)、場合によりハロ(例えば、４−フルオロフェニル)で置換されていてよいＣ６−１０アリール(例えば、フェニル)またはＣ５−１０ヘテロアリール(例えば、ピリジニル)、または場合によりＣ１−８アルキルで置換されていてよいＣ４−７ヘテロ環(例えば、モルホリン−４−イルまたは４−メチルピペラジン−１−イル)で置換されていてよく；
残りの他の置換基は、式Ｉについて上に記載した通りである；
式II
２.１４  Ｒ３が−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９または−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)基であり、ここで、該アルキル基が、場合により−ＯＨで置換されていてよく；
−Ｃ１−８アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９および−Ｃ１−８アルキル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)のＲ９およびＲ１７が独立してＣ１−８アルキル(例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル)、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、フェニルまたはＢｎであり、ここで、該フェニルおよびＢｎが場合によりハロまたはＣ１−４アルコキシ(３−クロロ−フェニルメチル、３−フルオロ−フェニルメチル、４−メトキシ−３−フルオロフェニルメチル)で置換されていてよく；
残りの他の置換基は、式Ｉについて上に記載した通りである；
式II
【０１１８】
２.１５  Ｒ３がＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、または−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)から選択される１個以上の基で置換されている−Ｃ１−８アルキルであり、
残りの他の置換基は、式Ｉについて上に記載した通りである；
式II
２.１６  Ｒ３がさらに１個以上の−ＯＲ１０で置換されており、ここで、Ｒ１０がＨであり；
残りの他の置換基は、式Ｉについて上に記載した通りである；
２.１５
２.１７  次のものから選択される、式IIの化合物：
【化９４】
2011530595.tif 000095
【化９５】
2011530595.tif 000096
【化９６】
2011530595.tif 000097
【０１１９】
他の態様において、新規な式IIの化合物または１.１−１.２０２、１.２０９のいずれかまたは２.１−２.１７のいずれかは、ＦＭＮリボスイッチに、例えば、例えば、実施例１に記載する結合アッセイで、例えば、１０μM以下、好ましくは１μM未満、より好ましくは１００nM未満、最も好ましくは１０nM未満のＩＣ５０で結合する。第八の面において、本発明は、新規化合物を提供し、ここで、該化合物は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の、式Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)のいずれか、例えば、１.２１３−１.２６５のいずれか、好ましくは式１.２５９、１.２６０または１.２６１である。別の態様において、本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の、表１に開示する化合物から選択される新規化合物を提供する。
【０１２０】
第八の面の別の態様において、本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の、新規式IIIの化合物、例えば、３.１−３.２７のいずれか、好ましくは３.２０または３.２１に記載したものから選択される化合物を提供する。第八の面のさらに別の態様において、本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の、新規式IVの化合物、例えば、４.１−４.２２のいずれか、好ましくは４.９または４.２０に記載したものから選択される化合物を提供する。第八の面の他の態様において、本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の、新規式ＶまたはVIの化合物を提供する。
【０１２１】
第九の面において、本発明は、新規ＦＭＮリボスイッチリガンドとしての式IIの化合物、例えば、２.１−２.１７のいずれかを提供する。本発明はまた、新規ＦＭＮリボスイッチリガンドとしての、遊離、塩またはプロドラッグ形態の、式Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)の化合物のいずれか、例えば、１.２１３−１.２６５のいずれか、好ましくは式１.２６１または１.２６２を提供する。
【０１２２】
他の面において、本発明は、遊離または塩形態の、式Ｉの化合物、例えば、１.１−１.２１２のいずれかまたは式Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)のいずれか、例えば、１.２１３−１.２６５のいずれか、または式II、または２.１−２.１７のいずれかを含む、リボスイッチリガンドを提供する。他の態様において、本発明のリボスイッチリガンドは、ＦＭＮリボスイッチに、例えば、実施例１に記載する結合アッセイで、例えば、１０μM以下、好ましくは１μM未満、より好ましくは１００nM未満、最も好ましくは１０nM未満のＩＣ５０で結合する。別の態様において、本発明は、遊離または塩形態の、次のものから選択される、リボスイッチリガンドを提供する：
【化９７】
2011530595.tif 000098
【化９８】
2011530595.tif 000099
【０１２３】
【化９９】
2011530595.tif 000100
【化１００】
2011530595.tif 000101
【０１２４】
【化１０１】
2011530595.tif 000102
【０１２５】
他の態様において、リボスイッチリガンドは、好ましくは、遊離または塩形態の、１.２６１または１.２６２に記載したものから選択される化合物である。
【０１２６】
第九の面の他の態様において、本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の、式IIIの化合物、例えば、３.１−３.２７のいずれか、好ましくは、３.２１に記載するものから選択される化合物を含む、リボスイッチリガンドを提供する。他の態様において、本発明のリボスイッチリガンドは、例えば、実施例１に記載する結合アッセイで、例えば、１０μM以下、好ましくは１μM未満、より好ましくは１００nM未満、最も好ましくは１０nM未満のＩＣ５０で結合する。
【０１２７】
第九の面のさらに別の態様において、本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の、式IVの化合物、例えば、４.１−４.２２のいずれか、好ましくは４.１０、４.１２または４.２１に記載したものから選択される化合物を含む、リボスイッチリガンドを提供する。
【０１２８】
第九の面のさらに別の態様において、本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の、式ＶまたはVIの化合物を含む、リボスイッチリガンドを提供する。
【０１２９】
第十の面において、本発明は、遊離、薬学的に許容される塩形の、本発明の化合物、例えば、式Ｉのいずれか、例えば、１.１−１.２１２のいずれか、または式Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)のいずれか、例えば、１.２１３−１.２６５のいずれか、好ましくは式１.２５９−１.２６４、または式II、例えば、２.１−２.１７のいずれかを薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【０１３０】
第十の面の他の態様において、本発明は、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式IIIの化合物、例えば、３.１−３.２７のいずれかを薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。第十の面のさらに別の態様において、本発明は、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式IVの化合物、例えば、４.１−４.２２のいずれかを薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。第十の面のさらに別の態様において、本発明は、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式ＶまたはVIの化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【０１３１】
さらに別の面において、本発明は、式Ｉの化合物、例えば、１.１−１.２１２のいずれか、または式Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)のいずれか、例えば、１.２１３−１.２６５のいずれか、または式IIの製造方法であって、以下に記載するＩｎｔ−４とピリミジン−２,４,５,６(１Ｈ,３Ｈ)−テトロンを酸化ホウ素および酸、例えば、鉱酸、例えば、酢酸の存在下で反応させる工程を含む方法を提供する。
【化１０２】
2011530595.tif 000103
【０１３２】
さらに別の態様において、本発明は、式ＩまたはIIの化合物の製造方法であって、以下に記載するＩｎｔ−４Ａと、ビオルル酸を高温(例えば、２５℃以上、例えば、約９５℃)で反応させる工程を含む、方法を提供する。
【化１０３】
2011530595.tif 000104
【０１３３】
本発明は、さらに、本発明の化合物の製造方法で記載する式ＩまたはIIの化合物の製造方法を提供する。さらなる面において、本発明は、実施例２−９２に記載する方法から選択される、式ＩまたはIIの化合物の製造方法を提供する。
【０１３４】
発明の詳細な説明
用語“リボスイッチ”または“リボスイッチ類”は当分野で認識されている用語であり、遺伝子を制御するためにＲＮＡ構造を変化させる標的代謝物および発現プラットフォームに結合する天然アプタマーを含む、ｍＲＮＡを意味する。用語“ＦＭＮリボスイッチ”は、フラビンモノ−ヌクレオチド(ＦＭＮ)のような代謝物または遊離、塩またはプロドラッグ形態の、種々の式ＩまたはIIの化合物、例えば、１.１−１.２１２、２.１−２.１７の種々の化合物、種々の式Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)の化合物、例えば、１.２１３−１.２６５の種々の化合物、種々の式IIIの化合物、例えば、３.１−３.２７の種々の化合物、種々の式IVの化合物、例えば、４.１−４.２２の種々の化合物、または種々の式ＶまたはVIの化合物、例えば１.２０４、１.２１０、１.２６１、１.２６２、３.２１、４.１０、４.１２または４.２１のいずれかのようなリガンドと結合し、そしてそれが下流ＦＭＮ生合成および輸送タンパク質に影響するリボスイッチを意味する。
【０１３５】
“ＦＭＮリボスイッチリガンド”は、ＦＭＮリボスイッチに、例えば、原核生物ｍＲＮＡの５’非翻訳領域における高度に保存されたドメインであるＲＦＮ要素と呼ばれるＦＭＮ結合性アプタマーを介して結合する、遊離、塩またはプロドラッグ形態の、式ＩまたはIIの化合物、例えば、１.１−１.２１２、２.１−２.１７、式Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)の種々の化合物、例えば、１.２１３−１.２６５の種々の化合物、好ましくは式１.２６１または１.２６２、ＦＭＮまたはレセオフラビン、または、例えば、３.１−３.２７の種々の式IIIの化合物、４.１−４.２２の、種々の式IVの化合物、例えばまたは種々の式ＶまたはVIの化合物のような任意の化合物を意味する。何らかの特定の理論に縛れることを意図しないが、リガンドのそのリボスイッチへの結合が、ＯＲＦの発現が抑制される、例えば、リボフラビンおよびＦＭＮ生合成を担う酵素の発現が抑制されるような細菌ｍＲＮＡの立体構造変化を誘発すると考えられる。これは、ｍＲＮＡが(１)ＯＲＦが合成できる前にＲＮＡ合成を停止させるターミネーターヘアピンまたは(２)シャイン・ダルガーノ配列を隔離し、ｍＲＮＡがＯＲＦを翻訳するようにリボソームと結合することを妨げるヘアピンを形成することを誘発することにより達成される。ＦＭＮリボスイッチリガンドの例は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の、１.２０４、１.２１０、１.２６１、１.２６２、３.２１、４.１０、４.１２または４.２１を含み、これらに限定されない。
【０１３６】
用語“感染”は、細菌および／または真菌による感染を意味する。特定の態様において、用語“感染”は細菌感染を意味する。他の態様において、感染はグラム陽性またはグラム陰性感染である。さらに別の態様において、感染は、カタル球菌、肺炎桿菌、表皮ブドウ球菌、緑色連鎖球菌、フェシウム菌、黄色ブドウ球菌、炭疽菌、野兎病菌、肺炎球菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、マルタ熱菌、大腸菌、インフルエンザ菌、リステリア菌、サルモネラ菌、コレラ菌、フェカリス菌およびペスト菌から成る群から選択される１種以上の細菌による感染である。加えて、感染は、枯草菌、化膿性連鎖球菌および／またはライム病菌から選択される１種以上の細菌による感染である。好ましい態様において、感染は黄色ブドウ球菌および／または表皮ブドウ球菌感染である。別の態様において、感染は黄色ブドウ球菌感染である。特定の態様において、感染は、リボスイッチリガンドではない薬剤に耐性の感染である。この特定の態様のさらなる面において、感染は、ペニシリン、バンコマイシン、セファロスポリンおよびメチシリンから成る群から選択される１種以上の薬剤に耐性である感染である。特定の態様において、感染は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(ＭＲＳＡ)感染である。
【０１３７】
他の面において、用語“感染”は真菌感染を意味する。真菌感染の例は、小胞子菌、白癬菌、表皮菌、白癬(例えば、癜風、足白癬、体部白癬)、ヒストプラズマ・カプスラーツム、コクシジオイデス・イミチス、ブラストミセス・デルマティティディス(Blastomyces dermatidis)、カンジダ(例えば、カンジダ・アルビカンス)、アスペルギルス、フミガーツスおよびスポロトリックス・シェンキィ(Sporothrix xchenckii)真菌による感染を含み、これらに限定されない。真菌感染が原因の状態の例は、表在性、皮膚性、皮下または全身性真菌症のような真菌症、例えば、コクシジオイデス症、ヒストプラズマ症、ブラストミセス症真菌症、カンジダ症(例えば、酵母感染またはモニリア症)、スポロトリクム症および白癬(例えば、足白癬、頑癬掻痒、頭皮白癬、爪白癬、体白癬、顎髭白癬)を含み、これらに限定されない。
【０１３８】
用語“細菌”または“細菌性”は、カタル球菌、肺炎桿菌、表皮ブドウ球菌、緑色連鎖球菌、フェシウム菌、黄色ブドウ球菌、炭疽菌、野兎病菌、肺炎球菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、マルタ熱菌、大腸菌、インフルエンザ菌、リステリア菌、サルモネラ菌、コレラ菌、フェカリス菌およびペスト菌を含み、これらに限定されない。本発明における用語“細菌”はまた、枯草菌、化膿性連鎖球菌および／またはライム病菌を含む。好ましくは、本発明で述べられる細菌は、カタル球菌、肺炎桿菌、表皮ブドウ球菌、緑色連鎖球菌、フェシウム菌、黄色ブドウ球菌、炭疽菌、野兎病菌、肺炎球菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、マルタ熱菌、大腸菌、インフルエンザ菌、リステリア菌、サルモネラ菌、コレラ菌、フェカリス菌、ペスト菌、枯草菌および化膿性連鎖球菌を含み、これらに限定されない。より好ましくは、本発明で述べられる細菌は、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、枯草菌、フェカリス菌、肺炎球菌、化膿性連鎖球菌、大腸菌、緑膿菌、肺炎桿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター・バウマンニを含み、これらに限定されない。最も好ましくは、本発明で述べられる細菌は、黄色ブドウ球菌および／または表皮ブドウ球菌を含む。
【０１３９】
断りがない限り、または文脈から明らかではない限り、本明細書で使用する以下の用語は、以下の意味を有する：
ａ. ここで使用する“アルキル”は、飽和または不飽和、好ましくは飽和の、例えば、１〜８個または１〜４個の炭素原子長の炭化水素部分であり、直鎖でも分枝鎖でもよく(例えば、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)、そして、場合により、任意の一つの炭素原子を、例えば、アルキル(例えば、メチル)、アルコキシ、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、およびカルボキシで、例えば、一、二、または三置換されていてよい。例えば、“Ｃ１−Ｃ８アルキル”は、１〜８個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびｎ−ヘプチルを含み、これらに限定されない。
【０１４０】
ｂ. ここで使用する“アリール”は、場合により、例えばＣ１−Ｃ８アルキル(例えば、メチル)、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−Ｃ８アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、または別のアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよい、単環または二環式芳香族炭化水素、好ましくはフェニルまたはナフチルである。
【０１４１】
ｃ. “シクロアルキル”は、単環式の、または少なくとも１個の脂肪族(非芳香族)環を含む多環式の環系を意味する。それ故に、“シクロアルキル”は、単に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルなどを示し得る。
【０１４２】
ｄ. ここで使用するヘテロ環は、少なくとも１個の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから成る群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環式または多環式非芳香環系を意味する。ヘテロ環の例は、モルホリニル(例えば、モルホリン−４−イル)、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルなどを含む。本発明のヘテロ環は、場合によりＣ１−８アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよい。
【０１４３】
ｅ. ここで使用するヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子の、単環式の、または少なくとも１個の芳香環を含む二環式芳香環系を意味する。ヘテロアリール環は、その側鎖基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で結合してよい。ここに記載するヘテロアリール環は、得られる過誤物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子上を置換されていてよい。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル(例えば、ピリジン−２−イル)、イミダゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニルなどを含み、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、場合によりＣ１−８アルキル(例えば、メチル)、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキルまたはカルボキシで置換されていてよい。
【０１４４】
本発明の化合物の置換基、例えば、Ｒ１−Ｒ１８は、具体的にまたは一般的に定義され得る。特に断らない限り、Ｒ１−Ｒ１８は式Ｉ、II、IIIまたはIVに定義した通りである。他の例では、Ｒ１−Ｒ１８は、それが依存する態様または請求の範囲により定義される。
【０１４５】
本発明の化合物(例えば、上に記載した式Ｉの化合物、方法ＩまたはIIに記載した、例えば、１.１−１.２１２のいずれかまたは式Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)のいずれか、例えば、１.２１３−１.２６５のいずれか；式IIの化合物、または２.１−２.１７のいずれか；式IIIの化合物、例えば、３.１−３.２７のいずれか；式IVの化合物、例えば、４.１−４.２２のいずれか、または式ＶまたはVIの化合物、または以下に記載する実施例２−９２の化合物)は遊離または塩形態で、例えば、酸付加塩として存在し得る。十分に塩基性の本発明の化合物の酸付加塩は、例えば、例えば、無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、トルエンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などとの酸付加塩である。加えて十分に酸性の本発明の化合物の塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはｔｒｉｓ−(２−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
【０１４６】
本明細書で、特に断らない限り、本発明の化合物のような用語は、全ての形態、例えば遊離または酸付加塩またはプロドラッグ形態の、または本化合物が酸性置換基を含む場合、塩基付加塩形態の、式Ｉの化合物(方法ＩまたはIIに記載のような、例えば、１.１−１.２１２のいずれかまたは式Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)のいずれか、例えば、１.２１３−１.２６５のいずれか、好ましくは式１.２５９、１.２６０または１.２６１)、式IIの化合物(例えば、２.１−２.１７のいずれか,)、式IIIの化合物(例えば、３.１−３.２７のいずれか)；式IVの化合物(例えば、４.１−４.２２のいずれか)または式ＶまたはVIの化合物を秘奥眼すると理解するべきである。本発明の化合物は医薬としての使用が意図され、それ故に、薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１４７】
本発明の化合物は医薬として使用できても、使用できなくてもよい。それ故に、医薬として適さない塩は、例えば、遊離の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の単離または精製に有用であり、それ故に同様に包含される。
【０１４８】
式IIの化合物が式Ｉの化合物の好適な下位群であるため、上に記載した式IIの化合物または２.１−２.１７のいずれかはまた同じ使用法に、例えば、方法Ｉ、Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｅ、またはIIのいずれにも有用であり得る。加えて、本発明はまた、上に記載した式IIの化合物または２.１−２.１７のいずれか、式IIIの化合物、例えば、３.１−３.２７のいずれか、式IVの化合物、例えば、４.１−４.２２のいずれか、または式ＶまたはVIの化合物の、方法Ｉ、Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｅ、Ｉ(ａ)−Ａ〜Ｉ(ａ)−Ｅ、Ｉ(ｂ)−Ａ〜Ｉ(ｂ)−Ｅ、Ｉ(ｃ)−Ａ〜Ｉ(ｃ)−Ｅ、またはII(例えば、細菌または真菌感染)またはII(ａ)、II(ｂ)またはII(ｃ)に記載した感染の処置または予防用医薬の製造における使用も包含する。さらに別の態様において、本発明はまた、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、上に記載した式IIの化合物または２.１−２.１７のいずれかを薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物も包含する。
【０１４９】
本発明の方法(方法Ｉ、Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｅ、Ｉ(ａ)−Ａ〜Ｉ(ａ)−Ｅ、Ｉ(ｂ)−Ａ〜Ｉ(ｂ)−Ｅ、Ｉ(ｃ)−Ａ〜Ｉ(ｃ)−Ｅ、方法II、II(ａ)、II(ｂ)およびII(ｃ))、使用、医薬組成物およびリボスイッチリガンドは、全て、遊離、塩またはプロドラッグ形態の、式Ｉの化合物、例えば、１.１−１.２１２のいずれかまたは式Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)のいずれか、例えば、１.２１３−１.２６５のいずれか、式II、例えば、２.１−２.１７、式III、例えば、３.１−３.２７のいずれか、式IV、例えば、４.１−４.２２のいずれか、または式IVまたはＶを含む、本発明の化合物を包含する。一つの好ましい態様において、化合物は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の、１.２６１または１.２６２に記載されたものから選択される。他の好ましい態様において、式IIIの化合物は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の、３.２１または３.２２のいずれかに記載のものから選択される、化合物である。さらに別の好ましい態様において、式IVの化合物は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の、４.１０、４.１２または４.２１のいずれかに記載のものから選択される化合物である。
【０１５０】
本発明の化合物は１個以上のキラル炭素原子を包含し得る。それ故に、本化合物は、個々の異性体、例えば、鏡像体またはジアステレオマー形態または個々の形態の混合物、例えば、ラセミ／ジアステレオマー混合物として存在する。不斉中心が(Ｒ)−、(Ｓ)−、または(Ｒ,Ｓ)−配置である全ての異性体が存在し得る。本発明は、個々の光学活性異性体ならびにその混合物(例えば、ラセミ／ジアステレオマー混合物)の両方を包含すると理解されるべきである。従って、本発明の化合物は、主として、例えば、純粋な、または実質的に純粋な、異性体形態、例えば、７０％以上の鏡像体過剰率(“ｅｅ”)、好ましくは８０％以上のｅｅ、より好ましくは９０％以上のｅｅ、最も好ましくは９５％以上のｅｅであり得る。該異性体の精製および該異性体混合物の分離は、当分野で既知の標準法により達成され得る。Ｒ３が−２,３,４,５−テトラヒドロキシペンチルまたは２,３,４−トリヒドロキシペンチル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２または２,３,４−トリヒドロキシペンチル−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であるとき、(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ)配置が好ましい。
それ故に、本発明の特定の態様において、Ｒ３が−２,３,４,５−テトラヒドロキシペンチルである式Ｉの化合物は、 (２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ)形態が優勢に純粋である化合物である。
【０１５１】
置換基の二重結合または環である性質による幾何異性体は、ｃｉｓ(＝Ｚ−)またはｔｒａｎｓ(＝Ｅ−)形態として存在してよく、両方の異性体形態とも本発明の範囲内である。
【０１５２】
本発明の化合物は、ある場合プロドラッグ形態でも存在し得る。用語“プロドラッグ”は、当分野で認識されている用語であり、投与前は医薬前駆体であるが、投与後に、いくつかの化学的または生理学的過程を経て、インビボで活性代謝物を産生または遊離するものを意味する。例えば、本発明の化合物(例えば、方法ＩまたはIIに記載した、式Ｉ、例えば、１.１−１.２１２または式Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)のいずれか、例えば、１.２１３−１.２６５のいずれか、式IIの化合物、例えば、２.１−２.１７、式IIIの化合物、例えば、３.１−３.２７のいずれか、または式IV、例えば、４.１−４.２２のいずれか)がカルボキシ置換基、ホスフェート置換基またはホスホネート置換基を含むとき、これらの置換基は、生理学的に加水分解可能なおよび許容されるエステル(例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステルまたはホスホン酸エステル、例えば、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４))、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１７)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４))を形成するようにエステル化され得る。ここで使用する、“生理学的に加水分解可能なおよび許容されるエステル”は、一方で、生理学的条件下で酸、例えば、カルボン酸、ホスホンまたはリン酸(カルボキシ置換基、ホスホネート置換基またはホスフェート置換基を有する本発明の化合物の場合)を形成し、他方で、それ自体投与する量で生理学的に抵抗性であるＨＯＲ９またはＨＯＲ１７を形成するように加水分解可能である本発明の化合物のエステルを意味する。同様に、本発明は、例えば、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)または−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)プロドラッグ形態の、本発明の化合物を包含し、ここで、ホスホロアミダートおよびホスホンアミダートは、リン酸またはホスホン酸を遊離するように加水分解される。さらに別の態様において、本発明は、アルコール置換基、例えば、ヒドロキシＣ１−８アルキルであるＲ３を含む本発明の化合物を包含し、該化合物は、プロドラッグであり、インビボで、例えばキナーゼによりリン酸化されて、活性ホスフェート誘導体を形成する。認識される通り、この用語は、それ故に、通常の医薬プロドラッグ形態を包含する。
【０１５３】
本発明の化合物の製造方法
式Ｉ、II、III、IV、ＶおよびVIの化合物およびその塩は、ここに記載し、かつ例示する方法を使用して、およびそれに準じる方法により、そして化学分野で既知の方法により製造し得る。かかる方法は、以下に記載するものを含み、それに限定されない。本明細書中の合成法の記載において、全ての提案される反応条件は、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間および後処理工程を含み、その方法について当業者により容易に認識される標準的条件となるように選択しなければならないと理解されるべきである。それ故に、反応をより高い温度でまたはより長いもしくは短い時間で行うことが必要なことがある。有機合成の分野の当業者には、本分子の種々の一に存在する官能基が、提案される反応材および反応に適合すべきであることは理解されよう。市販されていないならば、これらの工程用の出発物質は、既知化合物の合成に類似するまたは準ずる化学分野で使用されている方法から選択される方法により製造し得る。ここで引用する全ての文献は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【０１５４】
本発明の化合物の合成法を以下に説明する。Ｒ基群の意味は、特に断らない限り、上で式ＩまたはIIについて記載した通りである。他の態様において、置換基の意味は、特に断らない限り、式III−VIについて記載した通りである。
【０１５５】
式ＩまたはIIの化合物は、Ｉｎｔ−４とアロキサン(すなわち、ピリミジン−２,４,５,６(１Ｈ,３Ｈ)−テトロン)を、酸化ホウ素および酸、例えば、酢酸の存在下で反応させることにより製造し得る。
【化１０４】
2011530595.tif 000105
【０１５６】
あるいは、式ＩまたはIIの化合物を、以下に記載するＩｎｔ−４Ａとビオルル酸を高温で(例えば２５℃以上、例えば、約９５℃)で反応させる工程を含む、方法により製造し得る。
【化１０５】
2011530595.tif 000106
【０１５７】
式ＩまたはIIの化合物のＲ２が−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)、(例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノまたは他のアミノ誘導体)であるとき、該化合物はまたＩｎｔ−５とＲ２−Ｈ(式中、Ｒ２は−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)である)を反応させることにより、製造し得る。この反応は、例えば、３０℃以上、例えば、３０−１５３℃、例えば、１００℃の加熱を必要とすることがある。
【化１０６】
2011530595.tif 000107
【０１５８】
他の態様において、式ＩまたはIIの化合物を、Ｉｎｔ−５の製造前に、Ｉｎｔ−３のニトロ基を、金属(例えば、亜鉛、錫、鉄または水素化ホウ素ナトリウム)および酸(例えば、塩酸)を使用してＩｎｔ−４のアミンに還元する工程を含む方法によっても製造し得る。例えば、式ＩまたはIIの化合物を、Ｉｎｔ−３と亜鉛およびアンモニアを、水とエタノールのような溶媒中で反応させる工程をさらに含む方法により製造し得る。
【化１０７】
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【０１５９】
別の態様において、式Ｉの化合物は、Ｉｎｔ−３の製造前に、Ｉｎｔ−２と１級アミン、Ｒ３ＮＨ２を、トリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させる工程をさらに含む方法により製造し得る。
【化１０８】
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【０１６０】
あるいは、Ｒ３が(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３,４,５−テトラヒドロキシペンチルであるＩｎｔ−４を、３−クロロ−４−メチル−フェニルアミンと酢酸無水物を反応させ、酢酸の存在下で硝酸を使用して環をニトロ化し、得られた生成物とナトリウムメトキシドのような強塩基を反応させて、５−クロロ−４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミン(Ｉｎｔ−３Ａ)を得ることにより製造し得る。続いて、Ｉｎｔ−３Ａを塩化アンモニウムの存在下Ｄ−リボースと反応させて、Ｒ３がリボースであるＩｎｔ−３Ｂを得る。水素化ホウ素ナトリウムおよびパラジウム炭素を使用して、リボースを開環し、ニトロ基をアミンに還元して、Ｉｎｔ−４を得ることができる。
【化１０９】
2011530595.tif 000110
【０１６１】
さらに別の態様において、式ＩまたはIIの化合物を、さらにＩｎｔ−２の製造前に、中間体−１(Ｉｎｔ−１)を、例えば、酸、例えば、鉱酸、例えば、硫酸の存在下、硝酸ナトリウムを使用して、ニトロ化する工程を含む方法により製造し得る。
【化１１０】
2011530595.tif 000111
【０１６２】
本発明の化合物のホスフェート誘導体は、Ｒ３がヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル、例えば、Ｒ３が(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３,４,５−テトラヒドロキシペンチルである式Ｉの化合物と、ジクロロリン酸を反応させることにより製造し得る。
【化１１１】
2011530595.tif 000112
【０１６３】
特定の態様において、例えば、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がジメチルアミンであり、そしてＲ３が−ｎＣ４Ｈ９、−(ＣＨ２)２ＯＨ、−(ＣＨ２)３ＯＨ、−(ＣＨ２)４ＯＨまたは−(ＣＨ２)５ＯＨである式ＩまたはIIの化合物は、(１)２,４−ジクロロ−１−メチルベンゼンを、硫酸の存在下硝酸ナトリウムを使用してニトロ化して１,５−ジクロロ−２−メチル−４−ニトロベンゼンを得て、それを続いて(２)Ｒ３ＮＨ２と塩基の存在下反応させて５−クロロ−４−メチル−２−ニトロアニリンを得ることにより製造し得る。この生成物を、続いて、(３)亜鉛および水酸化アンモニウムと水／エタノール溶媒中で反応させて４−クロロ−５−メチルベンゼン−１,２−ジアミンを得て、それを続いて(４)アロキサンとボランオキシドおよび酢酸の存在下で反応させて、Ｉｎｔ−５を得ることにより製造し得る。最後に、ここに記載する式ＩまたはIIの化合物を、(５)Ｉｎｔ−５をジメチルアミンと、ＤＭＦ中１００℃で反応させることにより得る。
【化１１２】
2011530595.tif 000113
【０１６４】
種々のＲ２置換基を有する式ＩまたはIIの化合物は、Ｒ２がハロ(例えば、クロロ)である式Ｉの化合物から出発して、かかる化合物をＨＮ(Ｒ４)(Ｒ５)と反応させることにより製造し得る。
【０１６５】
特定の態様において、Ｒ３がジハイドロゲンホスフェートアルキルである式Ｉの化合物は、Ｉｎｔ−４Ｂとジエチルブロモアルキルホスホネート(例えば、ジエチル６−ブロモヘキシルホスホネート)を反応させて、Ｉｎｔ−４Ａを得ることにより製造し得る。Ｉｎｔ−４Ａを、ビオルル酸との反応により、Ｒ３がアルキルホスホネートジアルキルエステルである式ＩまたはIIの化合物に変換し得る。ホスホネートエステルを酸、例えば、塩酸を使用して加水分解し得る。
【化１１３】
2011530595.tif 000114
【０１６６】
特定の態様において、例えば、Ｒ３がアルキルアミノ−アルキルトリフルオロメタンスルホンアミド(例えばＮ−(３−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチルアミノ)プロピル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド)である式Ｉの化合物を、Ｒ３が(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロキシペンチルである式Ｉの化合物から出発して、それをオルト過ヨウ素酸および硫酸と反応させて、Ｉｎｔ−６を得ることにより製造し得る。続いて、Ｉｎｔ−６を、還元的アミノ化反応により、例えば、Ｉｎｔ−６をＮ−(３−アミノアルキル)−トリフルオロメタンスルホンアミド、続いて還元剤、例えば、ナトリウムシアノボロハイドライドと反応させて、式Ｉの化合物のスルホンアミド誘導体を得ることにより、Ｒ３がアルキルアミノ−アルキルトリフルオロメタンスルホンアミドである式ＩまたはIIの化合物に変換し得る。
【化１１４】
2011530595.tif 000115
【０１６７】
同様に、例えば、Ｒ３が安息香酸アミノアルキル(例えば、３−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチルアミノ)安息香酸)である式Ｉの化合物を、Ｉｎｔ−６を、Ｉｎｔ−６とアルキル３−アミノベンゾエート(例えば、ｔ−ブチル−３−アミノベンゾエート)、その後ナトリウムシアノボロハイドライドと反応させることにより上記還元的アミノ化反応に付して、以下のＩｎｔ−７を製造する。Ｉｎｔ−７を、酸、例えば、トリフルオロ酢酸を使用して分解して、以下の式Ｉの安息香酸誘導体を製造し得る。
【化１１５】
2011530595.tif 000116
【０１６８】
特定の態様において、例えば、Ｒ３が−アルキル−ＣＯＮＨＯＨである式Ｉの化合物を、Ｒ３が−アルキル−ＣＯＯＨである式Ｉの化合物と、アルキルクロロホルメート(例えば、イソブチルクロロホルメート)およびＮ−メチルモルホリン、続いてヒドロキシルアミンヒドロキシクロライドを反応させることにより、ヒドロキサミドアルキル誘導体を得ることにより製造し得る。
【化１１６】
2011530595.tif 000117
【０１６９】
特定の態様において、Ｒ３がアルキル−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)であり、ここで、Ｒ６が−アルキル−ＣＯＮＨＯアルキルであり、そしてＲ７がＨである式Ｉの化合物を、Ｉｎｔ−９のアミンを保護基、例えばＢＯＣ無水物で保護し、Ｉｎｔ−１０を得ることにより製造し得る。続いて、Ｉｎｔ−１０を、ＨＢＴＵおよび塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンを使用してＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロライドとカップリングさせて、Ｉｎｔ−１１を得て、続いてこれを酸、例えば、トリフルオロ酢酸を使用して脱保護する。
【化１１７】
2011530595.tif 000118
【０１７０】
ある面では、本発明は、さらに、例えば、以下に記載する本発明の化合物の製造方法を提供する。Ｒ３がアリールアルキルアミノエチルであり、Ｒ２が−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)であり、そしてＲ１が式Ｉ、Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)、II−VIで記載した通りである(例えば、１０−(２−(ベンジルアミノ)エチル)−８−(シクロプロピルアミノ)−７−メチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオンである)式Ｉの化合物を、Ｉｎｔ−１２を、還元的アミノ化反応に付し、例えば、Ｉｎｔ−１２とアミン(例えば、フェニルメタンアミン)を反応させ、続いて、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノボロハイドライドを使用する還元反応をさせて、以下のＩｎｔ−５を得ることにより製造し得る。Ｉｎｔ−５を、Ｒ２−Ｈ(式中、Ｒ２が−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)である)と反応させて、以下の式Ｉの化合物を得ることができる。この反応は、例えば、３０℃以上、例えば、３０−１５３℃、例えば、７０℃への加熱を必要とし得る。Ｉｎｔ−１２を、８−クロロ−７−メチル−１０−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３,４,５−テトラヒドロキシペンチル)ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオンのオルト過ヨウ素酸および硫酸を使用した酸化的開裂により製造し得る。
【化１１８】
2011530595.tif 000119
【０１７１】
Ｒ３がアリールアルキルアミノエチルであり、Ｒ２が−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−８アルコキシであり、そしてＲ１が式Ｉ、Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)、II−VIにおいて記載した通りである(例えば、１０−(２−(ベンジルアミノ)エチル)−８−(シクロペンチルオキシ)−７−メチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオンである)式Ｉの化合物はまた、アリールアルキルアミノエチル部分のアミノ部分がＩｎｔ−５とＲ２−Ｈ(式中、Ｒ２は−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルである)の反応の間保護されている(例えば、カルバメート基、例えば、ＢＯＣ)Ｉｎｔ−５のような中間体からも製造し得る。この反応は塩基(例えば水素化ナトリウム)および加熱を必要とし得る。保護基(例えば、カルバメート基)を酸(例えばＨＣｌ)を使用して除去して、Ｒ３がアリールアルキルアミノエチルであり、そしてＲ２が−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１７２】
同様に、Ｒ３が４−(アリールアルキル(エチル)アミノ)−アルカン酸であり、Ｒ２が−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)であり、そしてＲ１が式Ｉ、Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)、II−VIに上記した通りである(例えば、４−(ベンジル(２−(８−(シクロペンチルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチル)アミノ)ブタン酸である)式Ｉの化合物を、また、Ｉｎｔ−１２から、Ｉｎｔ−１２を、還元的アミノ化反応に付し、例えば、Ｉｎｔ−１２と適当なアミン(例えば、４−(ベンジルアミノ)ブタン酸)を反応させ、続いて、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノボロハイドライドを使用する還元反応をさせて、以下のＩｎｔ−５(Ｒ３＝４−(アリールアルキル(エチル)アミノ)アルカン酸)を得ることにより製造し得る。Ｉｎｔ−５を、Ｒ２−Ｈ(式中、Ｒ２は−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)である)と反応させて、式Ｉの化合物を得ることができる。この反応は、例えば、３０℃以上、例えば３０−１５３℃、例えば９０℃の加熱を必要とし得る。
【化１１９】
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【０１７３】
特定の態様において、Ｒ３がアルキルエステルまたはアルキル酸であり、そしてＲ２が−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)であり、そしてＲ１が式Ｉ、Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)、II−VIにおいて上記した通りである(例えば、ｔｅｒｔ−ブチル７−[８−(シクロプロピルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル]ヘプタノエートである)式Ｉの化合物を、Ｉｎｔ−５とＲ２−Ｈ(式中、Ｒ２は−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)である)と反応させて、Ｒ１およびＲ９が上に記載した通りである式Ｉの化合物を得ることにより製造し得る。ここで、Ｒ９がＨでないとき(例えば、化合物がエステルであるとき)、エステル部分の塩基(例えばＴＨＦ／水中水酸化リチウム)を使用する加水分解により、以下の式Ｉの対応する酸を得る。
【０１７４】
同様に、Ｉｎｔ−５(Ｒ３＝アルキルエステル)とＲ２−Ｎａ(式中、Ｒ２は−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−８アルコキシである)は、Ｒ２が−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−８アルコキシであり、そしてＲ３がアルキル酸である式Ｉの化合物(例えば、７−(８−メトキシ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸)を提供する。
【化１２０】
2011530595.tif 000121
【０１７５】
Ｒ３が−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、−ＯＰ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、または−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)で置換されたＣ１−８アルキルである式Ｉの化合物は、当分野で既知の方法により製造し得る。かかる、式Ｉのホスホロアミダートの製造方法の一つは、例えば、ヒドロキシル置換基を含む式Ｉの化合物、例えば、Ｒ３が−ＯＨで置換されたＣ１−８アルキルである式Ｉと、Ｃｌ−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、Ｃｌ−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、例えば、フェニルメトキシアリニニルホスホロクロリダートを、塩基、例えば、アミン塩基、例えば、Ｎ−メチル−イミダゾール存在下、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で反応させることである。Ｃｌ−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＮＲ１３Ｒ１４)、Ｃｌ−Ｐ(Ｏ)(ＮＲ１３Ｒ１４)(ＮＲ１５Ｒ１６)、例えば、フェニルメトキシアリニニルホスホロクロリダート、ならびに他のホスホロアミダート、ビス−ホスホロアミダートおよびホスホンアミダートの製造は, McGuigan et al., Antiviral Res. (1992) 17:311-321, McGuigan et al., Antiviral Res. (1991) 15:255-263, Serafinowska et al., J. Med. Chem. (1995) 38:1372-1379, Mehellou et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2007) 17:3666-3669, Jones et al. (1991) 2:35-39および米国特許７,０７１,１７６に記載された方法に準じる方法を使用して製造でき、これら各々の内容は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。式Ｉの化合物のビス(ホスホンアミダート)は、ＷＯ２００６／０２３５１５(その内容は、引用によりその全体を本明細書に包含させる)の記載に準じる方法を使用して、例えば、式Ｉの化合物のホスホン酸置換基(例えば、式中、Ｒ３が−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２で置換されたアルキルである)を例えば、塩化オキサリルで活性化させ、得られた化合物とＨＮ(Ｒ１３Ｒ１４)(Ｒ１５Ｒ１６)、例えば、メチルアラニンまたはメチルアラニンエチルエステルを、塩基、例えば、アミン塩基、例えば、ジエチルイソプロピルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの存在下で反応させることにより製造できる。
【０１７６】
本発明の化合物の使用方法
本発明の化合物は、感染、特にカタル球菌、肺炎桿菌、表皮ブドウ球菌、緑色連鎖球菌(Streptococcus viridians)、フェシウム菌、黄色ブドウ球菌、炭疽菌、野兎病菌、肺炎球菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、マルタ熱菌、大腸菌、インフルエンザ菌(Haemophilus influenza)、リステリア菌、サルモネラ菌、コレラ菌(Vibrio choierae)、フェカリス菌およびペスト菌を含み、これらに限定されない細菌による感染の処置に有用である。これらの細菌に加えて、本発明の化合物は、感染、特に枯草菌、化膿性連鎖球菌および／またはライム病菌細菌を含み、これらに限定されない細菌による感染の処置に有用である。好ましい態様において、細菌は次のいずれか一つから選択される：黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、枯草菌、フェカリス菌、肺炎球菌、化膿性連鎖球菌、大腸菌、緑膿菌、肺炎桿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター・バウマンニ。他の好ましい態様において、感染は黄色ブドウ球菌および／または表皮ブドウ球菌細菌による。
【０１７７】
本発明は、それ故に、有効量の、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、方法Ｉに記載した、式Ｉの化合物、例えば、１.１−１.２１２のいずれか、または式Ｉ(ｉ)−Ｉ(ｖ)のいずれか、例えば、１.２１３−１.２６５のいずれか、好ましくは式１.２６１または１.２６２、または式IIを、それを必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、以下の１種以上の状態の処置方法を提供する：炭疽病感染、ブドウ球菌性皮膚剥脱症候群(ブドウ球菌感染症)、肺炎、膿痂疹、おでき、蜂巣炎、毛包炎、フルンケル、癰、熱傷様皮膚症候群、膿瘍、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、毒素ショック症候群(ＴＳＳ)、敗血症、急性副鼻腔炎、中耳炎、敗血症性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、脳膿瘍、野兎病、尿路感染、膿胸、食中毒、下痢および結膜炎。他の態様において、本発明は、有効量の、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の、式IIIの化合物、例えば、３.１−３.２７のいずれか；式IVの化合物、例えば、４.１−４.２２のいずれか、式ＶまたはVIの化合物を投与することを含む、上に記載した状態の処置方法を提供する。用語“処置”および“処置する”は、疾患の予防および処置または症状の改善ならびに疾患原因の処置を包含すると理解すべきである。
【０１７８】
ここで使用する用語“患者”はヒトまたは非ヒト(例えば、動物)を包含する。
【０１７９】
本発明の実施に際して用いる投与量は、当然に、例えば処置する特定の疾患または状態、用いる特定の本発明の化合物、投与方式、および望む治療によって変わる。治療的活性量の治療組成物の投与は、投与した量で、そして望む結果を達成するのに必要な時間で、有効量であると定義される。例えば、ＦＭＮリボスイッチの少なくとも一部と反応性の治療的有効量の本発明の化合物は、個々の疾患状態、年齢、性別、および体重、および化合物が個体に所望の効果を誘発する能力のような因子により変わり得る。投与量レジメンは、最適な治療応答を提供するように調節し得る。例えば、数回に分けた投与量を１日に投与してよく、または、治療状況の緊急性により指示される通り投与量を比例的に言及してよい。
【０１８０】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、ガレヌス(galenic)分野で慣用の希釈剤または賦形剤および技術を使用して製造し得る。それ故に、経口形態は、錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液などを含み得る。ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、食塩水および水性緩衝溶液のような希釈剤の使用を意図する。本発明の化合物は、皮下、静脈内のような注射、経口、吸入、経皮適用、膣内適用、局所適用、鼻腔内、舌下または直腸投与のような慣用の方法により投与してよい。投与経路によって、活性化合物を、本化合物が酵素、酸および本化合物と相互作用し得る他の天然状態から保護するための物質でコーティングしてよい。好ましい態様において、本化合物を経口で投与し得る。他の態様において、本化合物を局所適用により投与し得る。
【０１８１】
ある態様で、本発明の化合物を、単独で、または、他の薬剤、例えば、本発明の化合物の細胞への浸透を助ける薬剤、例えば、抗菌性カチオン性ペプチドと共に、例えば、同時にまたはほぼ同時に、一緒におよび別々にまたは一緒に混合物で投与してよい。抗菌性カチオン性ペプチドは、(１)ジスルフィド結合したβシートペプチド；(２)両親媒性α螺旋形ペプチド；(３)伸長ペプチド；または(４)ループ構造ペプチドを含むペプチドである。カチオン性ペプチドの例は、デフェンシン類、セクロピン類、メリチン類、マガイニン類、インドリシジン類、バクテネシンおよびプロテグリン類を含み、これらに限定されない。他の抗菌性カチオン性ペプチドの他の例は、Friedrich et al., Antimicrob. Agents Chemother. (2000) 44(8):2086(その内容は、引用によりその全体を本明細書に包含させる)に記載の通りの、ヒト好中球デフェンシン−１(ＨＮＰ−１)、血小板殺菌性タンパク質−１(ｔＰＭＰ)、ＤＮＡグリアーゼまたはタンパク質合成の阻害剤、ＣＰ２６、ＣＰ２９、ＣＰ１１ＣＮ、ＣＰ１０Ａ、Ｂａｃ２Ａ−ＮＨ２である。抗菌性カチオン性ペプチドのさらなる例は、ポリミキシン、例えば、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＥまたはポリミキシンノナペプチドを含み、これらに限定されない。それ故に、他の態様において、本発明の化合物を、ポリミキシン、例えば、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＥまたはポリミキシンノナペプチド、好ましくはポリミキシンＢと共に投与し得る。
【０１８２】
さらに別の態様において、本発明の化合物を、単独で、または、他の抗菌剤、例えば、他の抗真菌または他の全身性抗細菌(殺菌性または静菌性)薬剤と共に、例えば、同時にまたはほぼ同時に、一緒におよび別々にまたは一緒に混合物で投与してよい。細菌剤の例は、細菌細胞壁合成阻害剤(例えば、ペニシリン類、セファロスポリン、カルバペネム類、バンコマイシン)、細胞質膜損傷剤(例えば、上記のポリミキシン類)、核酸合成を調節するか核酸の代謝を変える薬剤(例えば、キノロン類、リファンピン、ニトロフランチオン)、タンパク質合成阻害剤(アミノグリコシド類、テトラサイクリン類、クロラムフェニコール、エリスロマイシン(erythomycin)、クリンダマイシン)、葉酸合成を妨害する薬剤(例えば、フォレート阻害剤)、エネルギー代謝調節剤(例えば、スルホンアミド類、トリメトプリム)および／または他の抗生物質(ベータ−ラクタム抗生物質、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤)を含む。具体的抗感染剤、特に抗細菌および抗真菌剤は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, Chapter 90, pp. 1626-1684 (21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins 2005)に記載されており、それらの内容は、引用により本明細書に包含させる。
【０１８３】
リガンドのリボスイッチへの結合：
実施例１：
Regulski and Breaker, “In-line probing analysis of riboswitches”, (2008), Methods in Molecular Biology, Vol 419, pp 53-67(その内容は、引用によりその全体を本明細書に包含させる)に記載された、インラインプロービングアッセイを使用して、ここに記載するリガンドの各々と、枯草菌のゲノムから増幅したＦＭＮリボスイッチの相互作用についての解離結合定数を概算する。前駆体ｍＲＮＡリーダー分子を、先に記載された方法に従い、ＰＣＲおよび[５’−３２Ｐ]標識により製造した鋳型からインビトロ転写により製造する(Regulski and Breaker, In-line probing analysis of riboswitches (2008), Methods in Molecular Biology Vol 419, pp 53-67)。約５nMの標識ＲＮＡ前駆体を、４１時間、２５℃で２０mM  ＭｇＣｌ２、５０mM  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ(２５℃でｐＨ８.３)中、各リガンドの漸増濃度の存在下または日存在下でインキュベートする。インライン開裂生成物を１０％ポリアクリルアミドゲル電気泳動(ＰＡＧＥ)で分離し、得られたゲルをMolecular Dynamicsホスフォイメージャーを使用して可視化する。開裂に対応する生成物バンドの位置が、ＲＮａｓｅ  Ｔ１(Ｇ特異的開裂)またはアルカリ(非特異的開裂)で部分消化したＲＮＡとの比較により同定される。
【０１８４】
インラインプロービングは、ＲＮＡが高ｐＨおよび金属イオン濃度(ｐＨ≒８.３、２５mM  ＭｇＣｌ２)の存在下で、配置依存的方法で自己開裂する自然の能力を利用する。自己開裂が起こるためには、リボースの２’−ヒドロキシルが、ヌクレオチド間架橋のホスフェート−酸素結合と“インライン”にあり、ＳＮ２Ｐ核性エステル転移反応および鎖開裂を促進しなければならない。典型的に、リボスイッチの一本鎖領域は、活性リガンドの非存在下で動的であり、これらの領域のヌクレオチド間架橋は、必要なインライン配置に頻繁に接近できる。活性リガンドのリボスイッチへの結合は、一般にこれらの領域の動力学を低下させ、それによりインライン配置への接近性を低下させ、これらの領域内のインライン開裂を減らす。ＲＮＡ開裂におけるこれらのリガンド依存的変化は、変性ゲル電気泳動により容易に検出できる。
【０１８５】
この実験は、種々の本発明の化合物、特に遊離、塩またはプロドラッグ形態の、１.２０４、１.２１０、１.２６１、１.２６２、３.２１、４.１０、４.１２または４.２１が、１０μM以下のＩＣ５０値でＦＭＮリボスイッチに結合親和性を有することを示す。
【０１８６】
最小阻害濃度：
実施例１Ａ：
ＭＩＣアッセイを、１００μLの最終体積で、９６ウェル透明丸底プレートで、Clinical Laboratory Standards Institute(ＣＬＳＩ)により確率された方法に従い行う。簡単に言うと、１００％ＤＭＳＯ(または他の適当な可溶化緩衝液)に懸濁させた試験化合物を、５０μLの総体積となるまで、ある病原体用に適する一定量の培地に添加する。この溶液を、試験化合物のアッセイに適する濃度範囲を得るため、同じ培地の連続試験管に連続２倍希釈する。培地中の各試験化合物の希釈液に、５０μlの、ある病原体に適する培地での一夜培養した培養物由来の細菌懸濁液を添加する。最終細菌接種は、約１０５−１０６ＣＦＵ／ウェルである。１８−２４時間、３７℃で増殖後、ＭＩＣを、添加抗生物質の日存在下での細菌増殖の対照と比較した、助けを借りず目視により決定した生物の増殖を完全に阻止する抗微生物剤の最低濃度として定義する。シプロフロキサシンを、各スクリーニングアッセイで抗生物質陽性対照として使用する。American Type Culture Collection (ATCC, www.atcc.org)から入手可能な細菌培養の各々をそのＡＴＣＣ番号により同定する。
【０１８７】
この実験は、種々の本発明の化合物、例えば、１.２１０に記載する種々の化合物、１.２５９−１.２６４のいずれか、例えば、１.２６３、種々の式IIIの化合物、例えば、３.２０の種々の化合物、４.９−４.２０の種々の化合物、例えば、４.１１が、１２８μg／mL未満およびある場合３２μg／mL未満の最小阻害濃度(ＭＩＣ)を有することを示す。
【０１８８】
本発明のフラビン誘導体の合成：
温度を摂氏度(℃)で記載する；特に断らない限り、操作は室温または環境温度、すなわち、１８−２５℃の範囲の温度で行う。クロマトグラフィーは、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)はシリカゲルプレートで行う。サンプルを、ＮＭＲ分光学用の変性溶媒に溶解した。ＮＭＲデータは、主要な構造決定的プロトンの値であり、適当な溶媒シグナルに対する百万分率(ppm)で記載する。シグナル形態について一般的な略語を使用する。マススペクトル(ＭＳ)について、最低マスメジャーイオンを、同位体分裂が多重マススペクトルピークをもたらすとき、分子について記載する。溶媒混合物組成物を体積パーセントまたは体積比で示す。ＮＭＲスペクトルが複雑であるとき、構造決定的シグナルのみを記載する。ＬＣ−ＭＳ方は、以下の分析的ＨＰＬＣ分析の方法Ｃに記載するものである。
【０１８９】
分析的ＨＰＬＣ分析の一般法：
方法Ａ：分析的ＨＰＬＣを、Luna Prep C１８、１００Å５μm、４.６×１００mmカラムで行う。水性相は、ＵＳＰ水中０.１％ＴＦＡである。有機相はアセトニトリル中０.１％ＴＦＡである。溶出プロファイルは次の通りである：９５％水性(０〜０.５分間)；９５％水性から９８％有機への勾配(０.５〜１０.５分間)；９８％有機(２分間)；９８％有機〜９５％水性への勾配(５.５分間)；９５％水性(１分間)。
【０１９０】
方法Ｂ：分析的ＨＰＬＣをLuna Prep C１８、１００Å５μm、４.６×１００mmカラムで行う。水性相はＵＳＰ水中０.１％ＴＦＡである。有機相はアセトニトリル中０.１％ＴＦＡである。溶出プロファイルは次の通りである：９５％水性(０〜０.５分間)；９５％水性から１００％有機への勾配(０.５〜１０.５分間)；１００％有機から９５％水性への勾配(２分間)；９５％水性(４分間)。
【０１９１】
方法Ｃ：分析的ＬＣＭＳを、YMC Combiscreen ODS-AQ、５μm、４.６×５０mmカラムを使用して行う。水性相はＵＳＰ水中、１％の９０：１０  ＩＰＡ：Ｈ２Ｏ中２mM  ＮＨ４ＯＡｃ、０.０３％ＴＦＡである。有機相は、アセトニトリル中、１％の９０：１０  ＩＰＡ：Ｈ２Ｏ中２mM  ＮＨ４ＯＡｃ、０.０３％ＴＦＡである。溶出プロファイルは次の通りである：９５％水性から１００％有機への勾配(０〜１０分間)；１００％有機(２分間)；１００％有機〜９５％水性への勾配(０.１分間)；９５％水性(３分間)。
【０１９２】
方法Ｄ：分析的ＨＰＬＣをLuna Prep C１８、１００Å５μm、４.６×１００mmカラムを使用して行う。水性相はＵＳＰ水中０.１％ＴＦＡである。有機相はアセトニトリル中０.１％ＴＦＡである。溶出プロファイルは次の通りである：９５％水性から７５％水性への勾配(０〜１０分間)；７５％水性から９８％有機への第二の勾配(２.５分間)；９５％水性への第三の勾配(１分間以上)。
【０１９３】
方法Ｅ：分析的ＨＰＬＣを、Luna Prep C18、１００Å５μm、４.６×１００mmカラムで行う。水性相はＵＳＰ水中０.１％ＴＦＡである。有機相はアセトニトリル中０.１％ＴＦＡである。溶出プロファイルは次の通りである：９５％水性から４０％水性への勾配(０〜１０分間)；４０％水性から２％水性への第二の勾配(２分間)；２％水性(１分間)；２％水性から９５％水性への勾配(４分間)。
【０１９４】
方法Ｆ：分析的ＨＰＬＣをLuna Prep C1８、１００Å５μm、４.６×１００mmカラムで行う。水性相はＵＳＰ水中０.１％ＴＦＡである。有機相はアセトニトリル中０.１％ＴＦＡである。溶出プロファイルは次の通りである：９５％水性から６０％水性への勾配(０〜１０分間)；６０％水性〜２％水性への第二の勾配(２分間)；２％水性(１分間)；２％水性から９５％水性(４分間)。
【０１９５】
システムＡ：Agilent 1100 HPLC、Agilent Scalar C18  １５０×４.６mm  ５ミクロンカラム、１.５mL／分、溶媒Ａ−水(０.１％ＴＦＡ)、溶媒Ｂ−アセトニトリル(０.０７％ＴＦＡ)、勾配−１０分間９５％Ａから９５％Ｂ；５分間維持；次いで再循環、２１４および２５０nmでＵＶ検出。
【０１９６】
システムＢ：Agilent 1100 HPLC、Agilent XDB C8  １５０×４.６mm  ５ミクロンカラム、１.５mL／分、溶媒Ａ−水(０.１％ＴＦＡ)、溶媒Ｂ−アセトニトリル(０.０７％ＴＦＡ)、勾配−１０分間９５％Ａから９５％Ｂ；５分間維持；次いで再循環、２１４および２５０nmでＵＶ検出。
【０１９７】
システムＣ：Agilent 1100 HPLC、Agilent XDB C18  ５０×４.６mm  １.８ミクロンカラム、１.５mL／分、溶媒Ａ−水(０.１％ＴＦＡ)、溶媒Ｂ  −アセトニトリル(０.０７％ＴＦＡ)、勾配−７分間９５％Ａから９５％Ｂ；１分間維持；次いで再循環、２１４および２５４nmでＵＶ検出。
【０１９８】
システムＤ：Agilent 1100 HPLC、Agilent XDB C18  ５０×４.６mm  １.８ミクロンカラム、１.５mL／分、溶媒Ａ−水(０.１％ＴＦＡ)、溶媒Ｂ  −アセトニトリル(０.０７％ＴＦＡ)、勾配−５分間９５％Ａから９５％Ｂ；１分間維持；次いで再循環、２１４および２５４nmでＵＶ検出。
【０１９９】
分取ＨＰＬＣ条件の一般的工程。
方法１：分取ＨＰＬＣをSunFireTM Prep C18 OBDTM  ５μm、３０×１００mmカラムを使用して行う。水性相はＵＳＰ水中０.１％ＴＦＡである。有機相はアセトニトリルである。溶出プロファイルは次の通りである：１００％水性(０〜３分間)；１００％水性から９８％有機への勾配(３〜２１分間)；９８％有機(１分間)；９８％有機から９５％水性への勾配(１分間)；９５％水性(１分間)。
【０２００】
方法２：分取ＨＰＬＣをSunFireTM Prep C18 OBDTM  ５μm、３０×１００mmカラムを使用して行う。水性相はＵＳＰ水中０.１％ＴＦＡである。有機相はアセトニトリルである。溶出プロファイルは次の通りである：９５％水性から２５％有機への勾配(０〜１０分間)；２５％有機から９８％有機への第二の勾配(２.５分間以上)；９５％水性への第三の勾配(１分間以上)。
【０２０１】
方法３：分取ＨＰＬＣをSunFireTM Prep C18 OBDTM  ５μm、３０×１００mmカラムを使用して行う。水性相はＵＳＰ水中０.１％ＴＦＡである。有機相はアセトニトリルである。溶出プロファイルは次の通りである：２０％有機の均一溶媒条件(０−３分間)；８０％水性から５０％有機への勾配(３〜１６分間)；５０％有機の均一溶媒条件(１６〜１８分間)；５０％有機〜７０％有機への第二の勾配(１８〜２５分間)；７０％有機〜１００％有機への第三の勾配(０.５分間以上)；続いて１００％有機の均一溶媒条件(１分間以上)；１００％有機から９５％水性への第四の勾配(１分間以上)。
【０２０２】
方法４：SunFireTM Prep C18 OBDTM  ５μm、３０×１００mmカラム。水性相はＵＳＰ水中０.１％ＴＦＡである。有機相はアセトニトリルである。溶出プロファイルは次の通りである：１００％水性から６０％有機への勾配(０〜２９分間)；続いて９８％有機(２９〜３１分間)；９８％有機(２分間)；９８％有機から１００％水性への勾配(２分間)；１００％水性(２分間)。
【０２０３】
方法５：分取ＨＰＬＣをSunFireTM Prep C18 OBDTM  ５μm、３０×１００mmカラムを使用して行う。水性相はＵＳＰ水中０.１％ＴＦＡである。有機相はアセトニトリルである。溶出プロファイルは次の通りである：２０％有機の均一溶媒条件(０−３分間)；８０％水性から５０％有機への勾配(３〜１６分間)；５０％有機の均一溶媒条件(１６〜１８分間)；５０％有機から７０％有機への第二の勾配(１８〜２５分間)；７０％有機から１００％有機への第三の溶媒(０.５分間以上)；次いで１００％有機の均一溶媒条件(１分間以上)；１００％有機から９５％水性への第四の勾配(１分間以上)
【０２０４】
方法６：Varian PrepStar、Phenomenex Luna(2) C18  ２５０×２１.２mm  １０ミクロンカラム、２０mL／分、溶媒Ｂ−水(０.１％ＴＦＡ)、溶媒Ａ−アセトニトリル(０.０７％ＴＦＡ)、勾配−  １０分間５％Ａから８０％Ａ；５分間８０％Ａから１００％Ａ；５分間維持；次いで再循環、２５４nmでＵＶ検出。
【０２０５】
用語および略語：
Cat.＝触媒的、
ＣＡＮ＝アンモニウムセリウム(IV)ナイトレート、
ＣＢｚＣｌ＝ベンジルクロロホルメート
Ｄ−リボース＝(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−２,３,４,５−テトラヒドロキシペンタン、
equiv.＝当量、
ｈ＝時間、
ＨＡＴＵ＝２−(１Ｈ−７−Ａｚａベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム、
ＨＢＴＵ＝２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＩＳＣＯ＝Teledyne ISCOから供給される順相シリカゲルカートリッジ、
Min.＝分
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル、
ＰＯＭＣｌ＝ピバロイルオキシメチルクロライド、
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ｒｔ＝室温、
ＲＮａｓｅ  Ｔ１＝Ｇ残基で一本鎖ＲＮＡを特異的に分解するエンドリボヌクレアーゼ、
ＴＢＡＩ＝テトラブチルアンモニウムアイオダイド、
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、
ＴＭＳＢｒ＝トリメチルシリルブロマイド、
Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ＝トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンヒドロクロライド
【０２０６】
中間体１
【化１２１】
2011530595.tif 000122
【０２０７】
１０−(６−ブロモペンチル)−７,８−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオンの製造
【化１２２】
2011530595.tif 000123
【０２０８】
工程１  ５−(４,５−ジメチル−２−ニトロフェニルアミノ)ペンタン−１−オールの製造
【化１２３】
2011530595.tif 000124
１−ブロモ−４,５−ジメチル−２−ニトロベンゼン(２００mg、０.８７０mmol)の無水ＤＭＳＯ(１mL)溶液に、５−アミノペンタン−１−オール(１７０mg、２.６０８mmol)を添加する。反応混合物をマイクロ波で１４０℃で２０分間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、水(５mL)で希釈し、水性層をＤＣＭ(３×５mL)で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。所望の生成物(１４７mg)を単離する(収率：６７％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.38 (s, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.95 (s, 1H)。
【０２０９】
工程２  ５−(２−アミノ−４,５−ジメチルフェニルアミノ)ペンタン−１−オールの製造
【化１２４】
2011530595.tif 000125
５−(４,５−ジメチル−２−ニトロフェニルアミノ)ペンタン−１−オール(１４７mg、０.５８３mmol)の無水ＭｅＯＨ(６mL)溶液に、アルゴン下、Ｐｄ／Ｃ(８.４mg)および水素化ホウ素ナトリウム(６４mg、１.６８mmol)を添加し、水素雰囲気をバルーンで維持し、反応混合物を室温で３０分間撹拌する。反応混合物をセライトを通して濾過し、それをＥｔＯＨで徹底的に洗浄し、溶液を濃縮して、粗生成物を透明、無色油状物として得て、それを次工程に使用する。
【０２１０】
工程３  １０−(５−ヒドロキシペンチル)−７,８−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオンの製造
【化１２５】
2011530595.tif 000126
粗５−(２−アミノ−４,５−ジメチルフェニルアミノ)ペンタン−１−オール(０.５８３mmol)を氷酢酸(１３mL)にアルゴン下溶解する。アロキサン一水和物(９４mg、０.５８３mmol)および酸化ホウ素(８１mg、１.１６５mmol)を撹拌している溶液に添加し、反応をアルゴン雰囲気に２５℃で、撹拌しながら２時間維持する。反応混合物を真空下で蒸発させ、残留物を溶媒としてＤＣＭを使用してシリカゲルに乾燥充填し、溶離剤として０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の混合物を使用するBIOTAGEフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。所望の生成物(７０mg)を単離する(収率：３７％)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.48 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 4.40 (t, 1H), 4.55 (m, 2H), 7.78, (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 11.28 (s, 1H). ESI(+) [M+Na]+ = 351.2。
【０２１１】
工程４  １０−(５−ブロモペンチル)−７,８−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオンの製造
【化１２６】
2011530595.tif 000127
１０−(５−ヒドロキシペンチル)−７,８−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオン(７２mg、０.２１９mmol)および四臭化炭素(８０mg、０.２４１mmol)の無水ＤＭＦ(５mL)溶液に、０℃で、トリフェニルホスフィン(１５２mg、０.４６０mmol)を少しずつ添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を溶媒としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ(５０：５０)を使用して乾燥充填し、溶離剤として０〜２％ＭｅＯＨのＤＣＭの勾配を使用してBIOTAGEフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。所望の生成物(６０mg)を単離する(収率：７０％)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.60 (m, 2H), 1.73 (m, 2H),1.90 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 4.59 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 11.31 (s, 1H). ESI(+) m/z = 391.1, 393.1。
【０２１２】
実施例２：
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−５−(８−(ジメチルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)−２,３,４−トリヒドロキシペンチルジハイドロゲンホスフェート
【化１２７】
2011530595.tif 000128
【０２１３】
工程１  (２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−５−(８−(ジメチルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)−２,３,４−トリヒドロキシペンチルジハイドロゲンホスフェートの製造
【化１２８】
2011530595.tif 000129
レセオフラビン(４０mg、０.０９９mmol)に、０.３mLのジクロロリン酸溶液(水(７.２mL、４００mmol)を１２時間にわたり、オキシ塩化リン(３６.６mL、４００mmol)を入れたフラスコに滴下し、０℃に冷却することにより製造)を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、その時点で水(１mL)を添加する。溶液は素早く温かくなる。溶液を室温に冷却し、その時点で水性水酸化アンモニウムで中和する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製する。所望の生成物(２３mg)を凍結乾燥後に単離する(収率：４７.９％)。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 2.39 (s, 3H), 3.17 (s, 6H), 3.97 (m, 3H), 4.33 (m, 2H), 4.86 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.35 (s, 1H); ESI(-) m/z = 484.1。
【０２１４】
実施例３：
リン酸モノ−[５−(８−ジメチルアミノ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ペンチル]エステル
【化１２９】
2011530595.tif 000130
【０２１５】
工程１  リン酸５−(８−ジメチルアミノ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ペンチルエステルジメチルエステルの製造
【化１３０】
2011530595.tif 000131
８−ジメチルアミノ−１０−(５−ヒドロキシ−ペンチル)−７−メチル−１０Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４−ジオン(１００mg、０.２８mmol)(実施例１０工程２−５に記載の方法で、工程２において５−アミノペンタン−１−オールをブチルアミンの代わりに使用して製造)をジメチルクロロホスフェート(２mL)に溶解し、混合物を撹拌しながら５０℃に加熱する。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下除去する。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製する。リン酸５−(８−ジメチルアミノ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ペンチルエステルジメチルエステル(３０mg)を単離する(収率：２３.０％)。LC-MS m/z 466.2 [M+H]、保持時間３.００分。
【０２１６】
工程２  リン酸モノ−[５−(８−ジメチルアミノ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ペンチル]エステルの製造
【化１３１】
2011530595.tif 000132
リン酸５−(８−ジメチルアミノ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ペンチルエステルジメチルエステル(３０mg、０.０６４mmol)を無水アセトニトリル(１５mL)に溶解し、混合物を室温で撹拌する。トリメチルシリルブロマイド(８０μL、０.６０mmol)を撹拌溶液に滴下し、反応を３時間、室温で撹拌する。溶液を減圧下濃縮し、得られた残留物を９５：５  メタノール：水(１５mL)に溶解し、室温で撹拌する。１時間後、１.０Ｎ水性ＨＣｌ(５mL)を反応に添加し、それを室温で１２時間撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製する。リン酸モノ−[５−(８−ジメチルアミノ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ペンチル]エステル(１４mg)を単離する(収率：５０.０％)。LC-MS m/z 438.1 [M+H]、保持時間２.０７分。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.69 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.22 (s, 6H), 4.05 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H)。
【０２１７】
実施例４：
８−(２−メトキシエチルアミノ)−７−メチル−１０−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３,４,５−テトラヒドロキシペンチル)ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオン
【化１３２】
2011530595.tif 000133
【０２１８】
工程１  Ｎ−(３−クロロ−４−メチル−フェニル)−アセトアミドの製造
【化１３３】
2011530595.tif 000134
３−クロロ−４−メチル−フェニルアミン(３０mL、０.２５mol)、Ｅｔ３Ｎ(１０４mL、０.７５mol)、およびＤＭＡＰ(５０mg)の７５０mLの酢酸エチル溶液に、０℃で、酢酸無水物(２２.４ml、０.２３７mol)の１００mLの酢酸エチル溶液を１時間にわたり滴下する。添加完了後、反応混合物を氷浴から除き、室温で５時間撹拌する。反応を２００mLの水で希釈し、有機層を分離し、塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。粗物質をヘキサンで摩砕し、固体を濾取して、３８.８ｇの所望の生成物を灰白色固体として得る(収率：８４％)。
【０２１９】
工程２  Ｎ−(５−クロロ−４−メチル−２−ニトロ−フェニル)−アセトアミドの製造
【化１３４】
2011530595.tif 000135
−１０℃に冷却したＮ−(３−クロロ−４−メチル−フェニル)−アセトアミド(３８.８ｇ、０.２１１mol)の酢酸無水物(８４mL、０.８９mol)、および酢酸(３７mL)に、硝酸(１７mL)の２０mLの酢酸溶液を０.５時間にわたり滴下する。添加完了後、さらに３０mLの酢酸無水物を添加し、反応混合物を氷浴から除き、室温で４.５時間撹拌する。反応を３００mLの冷水に注ぎ、固体を濾過し、水、エタノール、およびエチルエーテルで洗浄する。粗物質をＥｔＯＨから再結晶し、濾過し、冷エタノールで洗浄して、２３.７ｇの所望の生成物を黄色固体として得る(収率：４９％)。
【０２２０】
工程３  ５−クロロ−４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミン[Ｉｎｔ−３Ａ]の製造
【化１３５】
2011530595.tif 000136
Ｉｎｔ−３Ａ
Ｎ−(５−クロロ−４−メチル−２−ニトロ−フェニル)−アセトアミド(２３.７ｇ、０.１０３mol)のＭｅＯＨ(８０mL)溶液に、室温でナトリウムメトキシドのメタノール溶液(２５重量パーセント、２０mL)を添加する。さらに６０mLのＭｅＯＨを溶解性のために添加し、溶液を５時間撹拌する。反応を５００mLの水で希釈し、固体を濾過し、水、イソプロパノール、およびヘキサンで洗浄して、１９.８ｇの所望の生成物Ｉｎｔ−３Ａをオレンジ色固体として得る(収率：１００％)。
【０２２１】
工程４  ２−(５−クロロ−４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール[Ｉｎｔ−３Ｂ]の製造
【化１３６】
2011530595.tif 000137
Ｉｎｔ−３Ｂ
５−クロロ−４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミン[Ｉｎｔ−３Ａ](１９.８ｇ、０.１mol)、塩化アンモニウム(１００mg)、およびＤ−リボース(１５.９ｇ、０.１mol)のＥｔＯＨ(２００mL)溶液を、還流温度でアルゴン雰囲気下に置き、１２時間撹拌する。溶液を減圧下濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(１：１)に懸濁し、濾過して未反応出発物質を除去する。母液をシリカゲル(２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)に乾燥充填し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。出発物質をＤＣＭを使用して溶出し、生成物を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して溶出する。所望の生成物(７.７ｇ)Ｉｎｔ−３Ｂを粘性オレンジ色固体として単離する(収率：２４％)。未反応出発物質(１２.６ｇ)も回収する。
【０２２２】
工程５  (２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−５−(２−アミノ−５−クロロ−４−メチルフェニルアミノ)−ペンタン−１,２,３,４−テトラオールの製造
【化１３７】
2011530595.tif 000138
Ｉｎｔ−４
２−(５−クロロ−４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール[Ｉｎｔ−３Ｂ](２０ｇ、０.６３mol)のＥｔＯＨ(２００mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを、ガス発生が激しくなりすぎないように少しずつ添加する。得られた混合物を１２時間加熱還流する。反応混合物を０℃に冷却し、パラジウム／炭素(４００mg)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。さらに水素化ホウ素ナトリウム(３.０ｇ)を添加して還元を完了させ、それは反応が無色になることにより示される。反応混合物をセライトを通して濾過し、それをＭｅＯＨで徹底的に洗浄し、溶液を濃縮して、粗生成物Ｉｎｔ−４を透明、無色油状物として得て、次工程に直接使用する。LC-MS m/z 290.9 [M+H]、保持時間１.３８分。
【０２２３】
工程６  ８−クロロ−７−メチル−１０−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３,４,５−テトラヒドロキシペンチル)−ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオンの製造
【化１３８】
2011530595.tif 000139
Ｉｎｔ  ５
粗５−(２−アミノ−５−クロロ−４−メチル−フェニルアミノ)−ペンタン−１,２,３,４−テトラオール(０.５６mmol)を氷酢酸(６mL)に溶解し、室温で撹拌する。フラスコをアルゴンで２０分間パージし、アロキサン一水和物(９０mg、０.５６mmol)および酸化ホウ素(７８mg、１.１２mmol)を撹拌溶液に添加する。反応をアルゴン雰囲気下に維持し、撹拌しながら７０℃に加熱する。１４時間後、反応を室温に冷却する。黄色沈殿が溶液中に観察される。溶液を減圧下濃縮し、残留物をＤＭＳＯ(２mL)に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製する。８−クロロ−７−メチル−１０−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−ペンチル)−１０Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４−ジオン(２０mg)を適当なフラクションの凍結乾燥後に単離する(収率：９％)。LC-MS m/z 397.1 [M+H]、保持時間１.５８分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 5.15 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 11.47 (s, 1H)。
【０２２４】
工程７  ８−(２−メトキシエチルアミノ)−７−メチル−１０−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３,４,５−テトラヒドロキシペンチル)ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオンの製造
【化１３９】
2011530595.tif 000140
８−クロロ−７−メチル−１０−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−ペンチル)−１０Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４−ジオン(５０mg、０.１３mmol)のＤＭＳＯ(２mL)溶液に、室温で、２−メトキシエチルアミン(４７mg、０.６３mmol)を添加し、溶液を７０℃で１２時間撹拌する。反応を室温に冷却し、３mLの水で希釈し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製する。所望の生成物(４５mg)を綿毛状赤色個体として単離する(収率：８２％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (S, 1H), 7.67 (S, 1H), 7.10 (br, 1H), 6.87 (S, 1H), 5.00 (br, 2H), 4.50 (br, 2H), 4.24 (br, 2H), 3.3-3.6 (m, 11H), 2.27 (s, 3H); LC-MS m/z 436.3 (M+H)、保持時間４.３２分。
【０２２５】
実施例５：
８−アミノ−７−メチル−１０−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３,４,５−テトラヒドロキシペンチル)ベンゾ[ｇ]−プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオン
【化１４０】
2011530595.tif 000141
【０２２６】
工程１  ２−(４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールの製造
【化１４１】
2011530595.tif 000142
４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミン(２.０ｇ、１３.１４mmol)、塩化アンモニウム(３０mg)、およびＤ−リボース(１.９７３ｇ、１３.１４mmol)のＥｔＯＨ(７５mL)をアルゴン雰囲気下１２時間還流する。溶液を減圧下濃縮する。残留物をシリカゲル(２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)に乾燥充填し、溶離剤としてI２０％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液を使用するSCOフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。所望の生成物(１.８ｇ)を単離する(収率：４８％)。
【０２２７】
工程２  ５−(４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ)−ペンタン−１,２,３,４−テトラオールの製造
【化１４２】
2011530595.tif 000143
２−(４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(１.８ｇ、６.３mmol)のＥｔＯＨ(１５mL)氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(１.７ｇ、４４mmol)を添加する。反応混合物を２.５時間加熱還流する。反応を室温に冷却し、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを１Ｍ水性ＨＣｌを使用してクエンチする。混合物を飽和、水性ＮａＨＣＯ３溶液を使用して中和し、減圧下濃縮する。残留物を溶離剤としてメタノール／テトラヒドロフラン(０％−２０％)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１.２ｇの所望の生成物を得る。(収率：６６％) LC-MS m/z 287.1 (M+H)、保持時間１.９５分。
【０２２８】
工程３  ５−(３−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ)−ペンタン−１,２,３,４−テトラオールの製造
【化１４３】
2011530595.tif 000144
Ｉｎｔ−４Ａ
０℃に冷却した５−(４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ)−ペンタン−１,２,３,４−テトラオール(１.２ｇ、４.２mmol)の２５mLの３０％水性アンモニアおよび１０ml  エタノール中の懸濁液に、亜鉛末(１.３７ｇ、２１.０mmol)を添加する。反応混合物を０℃で３０分間、室温で５時間撹拌する。反応完了後(ＴＬＣでモニター)、混合物をセライトパッドを通して濾過し、パッドをジクロロメタンで濯ぐ。濾液を減圧下濃縮し、得られた物質を次工程にさらに精製せずに使用する。LC-MS m/z 257.1 (M+H)、保持時間０.７４分。
【０２２９】
工程４  ８−アミノ−７−メチル−１０−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−ペンチル)−１０Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４−ジオンの製造
【化１４４】
2011530595.tif 000145
５−(３−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ)−ペンタン−１,２,３,４−テトラオール[Ｉｎｔ−４Ａ](工程３からの粗生成物)の２０mL  ＭｅＯＨ溶液に、ビオルル酸一水和物(７４０mg、４.２０mmol)を添加する。反応混合物を７０℃で１８時間加熱する。固体を濾過により除去し、濾液を濃縮し、得られた物質を分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製して、４.０mgの所望の生成物を得る(２％収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (s, 3H), 3.56 (dd, 1H), 3.67 (m, 2H), 4.26 (d, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.76 (t, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.18 (br, 1H), 7.66 (s, 1H), 10.97 (s, 1H); LC-MS m/z 378.1 (M+H)、保持時間１.００分。
【０２３０】
実施例６：
１２−(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５−テトラヒドロキシ−ペンチル)−８,９−ジヒドロ−１２Ｈ−７,１０−ジオキサ−１,３,５,１２−テトラアザ−ナフタセン−２,４−ジオン
【化１４５】
2011530595.tif 000146
【０２３１】
工程１  ５−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルアミノ)−ペンタン−１,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ−テトラオールの製造
【化１４６】
2011530595.tif 000147
Ｉｎｔ−４Ａ
１,４−ベンゾジオキサｎ−６−アミン(１.１５２ｇ、７.６２０mmol)のＭｅＯＨ(１５mL)溶液に、Ｄ−リボース(２.２８７ｇ、１５.２４mmol)およびナトリウムシアノボロハイドライド(０.９５７ｇ、１５.２４mmol)を添加し、混合物を７０℃で２時間加熱する。反応を室温に冷却し、１Ｍ水性ＨＣｌをガスの発生に注意しながら添加する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)で中和する。生成物をＥｔＯＡｃ(５×３０mL)を使用して抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物をさらに精製せずに次工程に使用する。LC-MS m/z 286.3 (M+H)、保持時間０.７１分。
【０２３２】
工程２  １２−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−ペンチル)−８,９−ジヒドロ−１２Ｈ−７,１０−ジオキサ−１,３,５,１２−テトラアザ−ナフタセン−２,４−ジオンの製造
【化１４７】
2011530595.tif 000148
先の工程から得られた粗物質、Ｉｎｔ−４ＡをＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ(８mL／８mL)に溶解し、ビオルル酸一水和物(９４５mg、５.４mmol)を混合物に添加し、それを１１０℃で１８時間加熱する。沈殿が形成され、濾過する。濾液を濃縮し、９mL水および１mL  ＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製する。精製後、６６.２mgの所望の生成物を単離する(２％収率、２工程)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.47 (br, 4H), 3.66 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.65 (d, 2H), 4.83 (t, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 11.33 (s, 1H); LC-MS m/z 286.1 (M+H)、保持時間１.１５分。
【０２３３】
実施例７：
７−(８−ジメチルアミノ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸
【化１４８】
2011530595.tif 000149
【０２３４】
工程１  ７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−ヘプタン酸[Ｉｎｔ−４Ａ]の製造
【化１４９】
2011530595.tif 000150
Ｉｎｔ−４Ａ
Ｎ,Ｎ−ジメチル−ｍ−フェニルｅｎｅジアミンジヒドロクロライド(６６３mg、３.１７mmol)および７−ブロモヘプタン酸(６６２mg、３.１７mmol)の１０mL  ＥｔＯＨ中の混合物に、トリエチルアミン(２.２mL、１６mmol)を添加する。反応混合物は均一となり、９０℃で２１時間撹拌する。反応を室温に冷却し、溶媒を減圧下除去する。粗生成物Ｉｎｔ−４Ａを直接次工程に使用する。LC-MS m/z 265.2 (M+H)、保持時間２.３３分。
【０２３５】
工程２  ７−(８−ジメチルアミノ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸の製造
【化１５０】
2011530595.tif 000151
ビオルル酸一水和物(１６４mg、０.９４mmol)および粗７−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−ヘプタン酸(２５０mg、０.９４０mol)をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(５mL／５mL)に溶解し、溶液を７０℃で１８時間加熱する。溶媒を濃縮乾固する。粗残留物を６mLのＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製する。生成物が回収フラクションで赤色固体として沈殿する。固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄する。残存溶媒を真空下で除去し、６.９１mgの所望の生成物を得る(２％収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.35 (m, 6H), 1.73 (br, 2H), 2.22 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 4.56 (br, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.25 (br, 1H), 7.84 (m, 1H), 10.98 (s, 1H), 11.98 (s, 1H); LC-MS m/z 385.9 (M+H)、保持時間２.５４分。
【０２３６】
実施例８：
６−(８−ジメチルアミノ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘキサン酸
【化１５１】
2011530595.tif 000152
【０２３７】
工程１  ６−(３−ジメチルアミノ−４−メチル−フェニルアミノ)−ヘキサン酸の製造
【化１５２】
2011530595.tif 000153
Ｉｎｔ−４Ａ
Ｎ１,Ｎ１,６−トリメチルベンゼン−１,３−ジアミン(７９４mg、５.２８mmol)および６−ブロモ−ヘキサン酸(１.０３０ｇ、５.２８mmol)を１０mL  ＥｔＯＨに溶解し、トリエチルアミン(３.７mL、２６.４mmol)をこの溶液に添加する。反応混合物を９５−１００℃で撹拌する。４時間後、２２５mgの６−ブロモ−ヘキサン酸を添加して、反応を完了させる。加熱をさらに３時間続け、溶液を冷却し、室温に一夜維持する。ＬＣ−ＭＳ分析は、約２０％ジアルキル化生成物含有混合物であることを示す。溶媒を除去し、粗残留物Ｉｎｔ−４Ａを１５mL  ＭｅＯＨおよび１５mL水に溶解する。この混合物の半分を次工程に使用する。LC-MS m/z 265.1 (M+H)、保持時間１.５９分。
【０２３８】
工程２  ６−(８−ジメチルアミノ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘキサン酸の製造
【化１５３】
2011530595.tif 000154
前工程からの粗生成物を含む１５mL(１：１  ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ)溶液に、ビオルル酸一水和物(４６２mg、４.６４mmol)を添加し、混合物を９５℃で６時間加熱する。反応を室温に冷却し、この温度に２日間維持する。反応混合物中赤色固体が沈殿し、それを濾過し、沈殿を水(１０mL)およびエーテル(１０mL)で精製する。沈殿の再結晶化を、固体を５mLの熱ＭｅＯＨに溶解し、生成物を２mLの水の添加により析出させることにより行う。固体を濾過し、３０mL水２０mL  Ｅｔ２Ｏで洗浄する。赤色固体を真空下で乾燥させ、１７８.４mgの所望の生成物を単離する。濾液を濃縮し、９mLのＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、１９.２mgの所望の生成物。合計１９７.６mgの所望の生成物を単離する(２４％収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 3.06 (s, 6H), 4.59 (br, 2H), 6.86 (S, 1H), 7.80 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 12.01 (s, 1H); LC-MS m/z 385.9 (M+H)、保持時間２.６４分。
【０２３９】
実施例９：
７−(８−ジメチルアミノ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸メチルエステル
【化１５４】
2011530595.tif 000155
【０２４０】
工程１  ７−(８−ジメチルアミノ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸メチルエステルの製造
【化１５５】
2011530595.tif 000156
７−(８−ジメチルアミノ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸(２０mg、０.０５０mmol)の無水メタノール(３mL)溶液に、濃硫酸(３０μL)を添加する。反応混合物を加熱還流し、１４時間撹拌し、室温に冷却し、トリエチルアミンで中和する。溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製する。７−(８−ジメチルアミノ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸メチルエステル(１２mg)を凍結乾燥後に単離する(収率：５８.０％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.06 (s, 6H), 3.58 (s, 3H), 4.58 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 11.11 (s, 1H); LC-MS m/z 414.2 [M+H]、保持時間３.６３分。
【０２４１】
実施例１０：
１０−ブチル−８−ジメチルアミノ−７−メチル−１０Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４−ジオン
【化１５６】
2011530595.tif 000157
【０２４２】
工程１  １,５−ジクロロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼンの製造
【化１５７】
2011530595.tif 000158
２,４−ジクロロ−１−メチル−ベンゼン(１０.３ｇ、０.０６４mol)の６０mLの濃硫酸溶液に、−１０℃で、硝酸(２mL、０.０６mol)を０.５時間にわたり、反応温度を−１０℃以下に維持しながら滴下する。ＴＬＣでモニターして反応完了後、反応混合物を２００mLの氷に注ぎ、固体を濾過し、水で洗浄する。粗物質をヘキサンから再結晶し、濾取して、１０.４ｇの所望の生成物を黄色固体として得る(収率：８０％)。
【０２４３】
工程２  ブチル−(５−クロロ−４−メチル−２−ニトロ−フェニル)−アミン[Ｉｎｔ−３]の製造
【化１５８】
2011530595.tif 000159
Ｉｎｔ−３
１,５−ジクロロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン(９００mg、４.３７mmol)の５０mLのＴＨＦ溶液に、ｎ−ブチルアミン(１.６ｇ、２.１８mL、２１.８mmol)およびトリエチルアミン(６６０mg、０.９mL、６.５６mmol)を添加する。反応混合物を１５時間加熱還流する。反応混合物を減圧下濃縮し、粗生成物を溶離剤としてジクロロ(dichlo)メタン／ヘキサン(１０％−３０％)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、８４４mgの所望のＩｎｔ−３生成物を得る(収率：８０％)。LC-MS m/z 243.1 (M+H)、保持時間６.９０分。
【０２４４】
工程３  Ｎ２−ブチル−４−クロロ−５−メチル−ベンゼン−１,２−ジアミンの製造
【化１５９】
2011530595.tif 000160
Ｉｎｔ−４
ブチル−(５−クロロ−４−メチル−２−ニトロ−フェニル)−アミン[Ｉｎｔ−３](１.１ｇ、４.５３mmol)の１０mLの３０％水性アンモニアおよび１０mLのエタノール懸濁液に、０℃で、亜鉛末(１.５ｇ、２２.８mmol)を添加する。反応を０℃で１５分間撹拌し、その時点で氷浴を除去し、反応を室温で５時間撹拌する。ＴＬＣでモニターして反応完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで濯ぐ。濾液を減圧下濃縮し、溶離剤としてジクロロメタン／ヘキサン(１０％−１００％)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、６２４mgの所望のＩｎｔ−４生成物を得る(収率：７１％)。LC-MS m/z 213.1 (M+H)、保持時間３.３４分。
【０２４５】
工程４  １０−ブチル−８−クロロ−７−メチル−１０Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４−ジオンの製造
【化１６０】
2011530595.tif 000161
Ｉｎｔ−５
Ｎ２−ブチル−４−クロロ−５−メチル−ベンゼン−１,２−ジアミン[Ｉｎｔ−４](６２４mg、３.１４mmol)の１５mLの酢酸溶液に、アルゴン雰囲気下、アロキサン一水和物(５０３mg、３.１４mmol)および酸化ホウ素(４３７mg、６.２８mmol)を添加する。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、１６時間撹拌する。反応混合物を５０mL水で希釈し、水性重炭酸ナトリウムで中和し、ジクロロメタン(３×５０mL)で中和する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。粗Ｉｎｔ−５生成物を溶離剤としてメタノール／ジクロロメタン(０％−１０％)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、６００mgの所望のＩｎｔ−５生成物を得る(収率：６０％)。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９.１  (Ｍ＋Ｈ)、保持時間３.５９分。
【０２４６】
工程５  １０−ブチル−８−ジメチルアミノ−７−メチル−１０Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４−ジオンの製造
【化１６１】
2011530595.tif 000162
１０−ブチル−８−クロロ−７−メチル−１０Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４−ジオン[Ｉｎｔ−５](８０mg、０.２５mmol)の３mLのＤＭＦ溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン(０.３２mL、ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０.６３mmol)を添加する。反応混合物を１００℃で１２時間加熱し、室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製して、１２mgの所望の生成物を得る(収率：１５％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (t, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.06 (s, 6H), 4.5-4.7 (br, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 11.13 (s, 1H); LC-MS m/z 328.3 (M+H)、保持時間３.２３分。
【０２４７】
実施例１１：
５−(８−ジメチルアミノ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ペンタン酸
【化１６２】
2011530595.tif 000163
【０２４８】
工程１  ５−(３−ジメチルアミノ−４−メチル−フェニルアミノ)−ペンタンニトリルの製造
【化１６３】
2011530595.tif 000164
Ｉｎｔ−４Ａ
３−ジメチルアミノ−４−メチルアニリン(６３２mg、４.２１mmol)の無水エタノール(１０mL)の溶液に、トリエチルアミン(１.７６mL、１２.６３mmol)および５−ブロモバレロニトリル(６８２mg、４.２１mmol)を添加する。撹拌溶液を１４時間加熱還流する。溶液を濃縮し、粗生成物Ｉｎｔ−４Ａを直接次工程に使用する。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３２.１  [Ｍ＋Ｈ]、保持時間１.５２分。
【０２４９】
工程２  ５−(８−ジメチルアミノ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ペンタンニトリルの製造
【化１６４】
2011530595.tif 000165
粗５−(３−ジメチルアミノ−４−メチル−フェニルアミノ)−ペンタンニトリル[Ｉｎｔ−４Ａ](２mmol)をメタノール(８mL)に添加する。別のフラスコでビオルル酸一水和物(３５０mg、２mmol)を水(８mL)に溶解し、撹拌しながら６０℃に加熱する。５−(３−ジメチルアミノ−４−メチル−フェニルアミノ)−ペンタンニトリルのメタノール溶液をビオルル酸の水性溶液に添加し、混合物を撹拌しながら６０℃に加熱する。６時間後、反応混合物を熱源から離し、混合物を室温で暗所に１６時間貯蔵する。反応混合物を濃縮し、沈殿を濾過する。母液をＤＭＳＯ(５mL)で希釈し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製する。沈殿(３８mg)もまたＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製する。２回の分取ＨＰＬＣから合わせたフラクションの凍結乾燥により、７１３mg(２.０２mmol)の所望の生成物を得る(収率：４８.０％、２工程で)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 3.07 (s, 6H), 4.65 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 11.11 (s, 1H); ESI(+) m/z 353.3 [M+H]。
【０２５０】
工程３  ５−(８−ジメチルアミノ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ペンタン酸の製造
【化１６５】
2011530595.tif 000166
５−(８−ジメチルアミノ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ペンタンニトリル(５１４mg、１.４６mmol)を６Ｎ水性ＨＣｌ(８mL)に溶解し、溶液を撹拌しながら加熱還流する。５時間後、ＴＬＣは出発物質の消費を示す。反応混合物を室温に冷却し、トリエチルアミンで中和する。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製する。ＨＰＬＣフラクションを暗所で室温で２４時間静置する。生成物含有フラクション(ＴＬＣ  １０％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液で示される)を濾過し、沈殿を水で洗浄し、空気乾燥させる。５−(８−ジメチルアミノ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ペンタン酸(１０mg)を単離する(収率：１.８％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.34 (t, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.06 (s, 6H), 4.59 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 12.11 (br s, 1H); LC-MS m/z 372.2[M+H]、保持時間２.３２分。
【０２５１】
実施例１２：
３−[７−メチル−２,４−ジオキソ−１０−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−ペンチル)−２,３,４,１０−テトラヒドロ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−８−イルアミノ]−プロピオン酸の製造
【化１６６】
2011530595.tif 000167
３−[７−メチル−２,４−ジオキソ−１０−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−ペンチル)−２,３,４,１０−テトラヒドロ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−８−イルアミノ]−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５mg、０.０３mmol)(実施例４、工程７の方法を使用して製造)のＤＣＭ(２mL)溶液に、室温でＴＦＡ(２mL)を添加し、溶液を２時間撹拌する。溶液を減圧下濃縮し、ＡＣＮ／水に溶解し、凍結乾燥して、５.３mgの生成物を綿毛状オレンジ色固体として得る(収率：４１％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.86 (S, 1H), 5.4-4.2 (m, 7H), 3.63 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H); LC-MS m/z 450.3 (M+H)、保持時間４.２４分。
【０２５２】
実施例１３：
[６−(８−ジメチルアミノ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘキシル]−ホスホン酸
【化１６７】
2011530595.tif 000168
【０２５３】
工程１  ジエチル６−ブロモヘキシルホスホネートの製造
【化１６８】
2011530595.tif 000169
１,６−ジブロモヘキサン(２ｇ、８.２mmol)およびＰ(ＯＥｔ)３  (６.８１ｇ、４.１mmol)を、そのまま丸底フラスコ(２５mL)で合わせる。混合物を油浴で１５０℃で加熱する。反応の進行をＬＣ−ＭＳでモニターし、反応は３時間後に完了する。モノホスホネートとビスホスホネートの混合物が得られる。所望の化合物は、ＬＣ−ＭＳでm/z 302.9 (M+H)および保持時間４.８４分を有することが、判明する。不所望生成物はLC-MS m/z 359.1 (M+H)、および保持時間４.２１分を有する。化合物をホスホモリブデン酸溶液でＴＬＣ(１００％ヘキサン)で可視化する。粗生成物を直接次工程に使用する。
【０２５４】
工程２  ジエチル６−(３−(ジメチルアミノ)−４−メチルフェニルアミノ)−ヘキシルホスホネートの製造
【化１６９】
2011530595.tif 000170
この化合物を、実施例８、工程１を使用し、かつジエチル６−ブロモヘキシルホスホネート(１.２３ｇ、４.１mmol)およびＮ１,Ｎ１,６−トリメチルベンゼン−１,３−ジアミン(６１６mg、４.１mmol)を使用して製造する。モノアルキル化生成物は、LC-MS m/z 371.2 (M+H)、保持時間３.１８分を有する。ジアルキル化生成物はLC-MS m/z 591.3 (M+H)、保持時間４.３８分間を有する。粗生成物を精製せずに次工程に使用する。
【０２５５】
工程３  ジエチル６−(８−(ジメチルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘキシルホスホネートの製造
【化１７０】
2011530595.tif 000171
この化合物を、実施例８、工程２を使用し、かつ工程２からのジエチル６−(３−(ジメチルアミノ)−４  メチルフェニルアミノ)ヘキシルホスホネートおよびビオルル酸一水和物(７１８mg、４.４mmol)を使用して製造する。生成物を分取ＨＰＬＣ(方法１)により、赤色固体として３工程２.５％の全体的収率(５０mg、０.１mmol)で単離する。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.83 (1H, s), 6.89 (1H, s), ), 4.75 (2H, m), 4.10 (4H, m), 3.20 (6H, s), 2.54 (3H, s), 1.85 (4H, m), 1.63 (6H, m), 1.33 (6H, t); LC-MS m/z 492.2 (M+H)、保持時間３.７２分。
【０２５６】
工程４  ６−(８−(ジメチルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘキシルホスホン酸の製造
【化１７１】
2011530595.tif 000172
ジエチル６−(８−(ジメチルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]−プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘキシルホスホネート(１０mg、０.０２mmol)を６Ｎ水性ＨＣｌ(５mL)に丸底フラスコ(１０mL)中で溶解し、１００℃で油浴で１２時間加熱する。反応をＬＣ−ＭＳでモニターする。溶媒を減圧下除去し、残存固体をＨＰＬＣ(分取方法２)で精製し、所望の生成物を３５％収率で赤色固体として単離する(３.５mg)、LC-MS m/z 436.2 (M+H)、保持時間２.５３分。
【０２５７】
実施例１４：
(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセトアルデヒドの製造
【化１７２】
2011530595.tif 000173
錫ホイルで覆ったフラスコで０℃に冷却したリボフラビン(２.８５ｇ、７.５mmol)の２Ｎ水性硫酸(７５mL)懸濁液に、オルト過ヨウ素酸(６.３ｇ、２７.５mmol)を添加する。３０分間後、反応を室温に温める。２時間後、反応溶液のｐＨを固体炭酸ナトリウムの添加により注意深く１.５に調節する。沈殿を濾取し、濾液をｐＨ＝３.９に塩基性化する(固体炭酸ナトリウムを使用)。沈殿を濾過し、冷水、エタノール、およびジエチルエーテルで徹底的に洗浄して、２.０ｇの所望の生成物をオレンジ色固体として得る(収率：９４％)。LC-MS m/z 285.1 [M+H]。
【０２５８】
実施例１５：
Ｎ−(３−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチルアミノ)プロピル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド
【化１７３】
2011530595.tif 000174
【０２５９】
工程１  Ｎ−(３−アミノプロピル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミドの製造
【化１７４】
2011530595.tif 000175
１,３−ジアミノプロパン(２mL、２４mmol)およびトリエチルアミン(３.３mL、２４mmol)の無水ＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(０.８mL、５mmol)を１０分間にわたり滴下する。添加完了後、反応混合物を氷浴から除き、室温で７時間撹拌する。反応を水(２０mL)で希釈し、有機層を分離し、塩水(２０mL)で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。粗残留物をジエチルエーテル：酢酸エチル(１：１)で摩砕し、固体を濾過により除去する。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ISCO)(１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)で１５分間にわたり精製して、１６３mgの所望の生成物を白色半固体として得る(収率：１７％)。LC-MS m/z 207.0 [M+H]。
【０２６０】
工程２  Ｎ−{３−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−プロピル}−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミドの製造
【化１７５】
2011530595.tif 000176
(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセトアルデヒド(１００mg、０.３５mmol)のメタノール(７mL)懸濁液に、Ｎ−(３−アミノ−プロピル)−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド(７２mg、０.３５mmol)および酢酸(０.１mL)を室温で添加する。３０分間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(４８mg、０.７７mmol)を添加し、溶液を１６時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＭＦ／水に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製する。Ｎ−{３−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−プロピル}−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド(２１mg)を適当なフラクションの凍結乾燥後に単離する(収率：１３％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.82 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 4.94(m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.63 (brs, 1H), 9.56 (brs, 1H), 11.49 (s, 1H). LC-MS m/z 475.2 [M-H]。
【０２６１】
実施例１６：
Ｎ−(３−{ビス−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチル]−アミノ}−プロピル)−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミドの製造
【化１７６】
2011530595.tif 000177
これは上記反応の副生成物であり、実施例１５に記載する通りのＨＰＬＣで単離する。生成物(１７mg)をオレンジ色固体として得る(収率：１０％)。LC-MS m/z 743.3 [M+H]。
【０２６２】
実施例１７：
３−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−安息香酸
【化１７７】
2011530595.tif 000178
【０２６３】
工程１  ３−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−安息香酸ｔ−ブチルエステルの製造
【化１７８】
2011530595.tif 000179
この生成物を、(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセトアルデヒド(１００mg、０.３５mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル３−アミノベンゾエート(５１mg、０.２６mmol)を使用する以外実施例１５、工程２に準じて製造して、２２mgの所望の生成物を赤色粉末として得る(収率：１８.３％)。MS m/z 461.9 [M+H]。
【０２６４】
工程２  ３−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−安息香酸の製造
【化１７９】
2011530595.tif 000180
３−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−安息香酸ｔ−ブチルエステル(２２mg、０.０５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２mL)懸濁液に、トリフルオロ酢酸(２mL)を室温で添加する。２時間後、反応混合物を濃縮し、残存物質を水／アセトニトリルに溶解し、凍結乾燥する。３−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−安息香酸(１７mg)を単離する(収率：８３.９％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), LC-MS m/z 404.1 [M-H]。
【０２６５】
実施例１８：
７−(８−ジメチルアミノ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]−プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化１８０】
2011530595.tif 000181
【０２６６】
工程１  ７−(８−ジメチルアミノ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
【化１８１】
2011530595.tif 000182
７−(８−ジメチルアミノ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸(２０mg、０.０５mmol)(適当な出発物質を使用して実施例８の方法に準じて製造)の無水ＴＨＦ(１５mL)および無水ＣＨ２Ｃｌ２(３mL)の混合物中の溶液に、０℃(氷／水浴)、アルゴン雰囲気下Ｎ−メチルモルホリン(２２μL、０.２０mmol)およびイソブチルクロロホルメート(２６μL、０.２０mmol)を添加する。氷浴を除去し、溶液を室温で２時間撹拌する。ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(７mg、０.１０mmol)を室温で撹拌溶液に添加し、２時間攪拌後、メタノール(２mL)を溶解性を助けるために添加する。溶液をさらに１８時間撹拌する。溶液を濃縮し、残留物をＤＭＳＯ：水の１：１混合物(４mL)に混合物。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製する。適当なフラクションの凍結乾燥後、７−(８−ジメチルアミノ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸ヒドロキシアミド(６.０mg、０.０１４５mmol)を単離する(収率：２９％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (m, 6H), 1.74 (m, 2H), 1.97 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 3.06 (s, 6H), 4.58 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 11.13 (s, 1H); LC-MS m/z 415.1[M+H]、保持時間４.３２分。
【０２６７】
実施例１９：
{２−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−エチル}−ホスホン酸
【化１８２】
2011530595.tif 000183
【０２６８】
工程１  {２−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−エチル}−ホスホン酸の製造
【化１８３】
2011530595.tif 000184
{２−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−エチル}−ホスホン酸ジエチルエステル(５０mg、０.１１mmol)(実施例１５、工程２に準じる方法で、(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセトアルデヒド(１４０mg、０.４９mmol)および(２−アミノ−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(７１mg、０.３９mmol)を使用する還元的アミノ化により製造)の無水ジクロロメタン(２mL)懸濁液に、ブロモトリメチルシラン(０.５mL)を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応完了後(ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳでモニター)、反応を室温で水(２mL)の添加によりクエンチする。溶液を１５分間撹拌後、メタノールを溶液が均一になるまで添加する。溶液をさらに１５分間撹拌し、減圧下濃縮する。残った残留物を分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製する。{２−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−エチル}−ホスホン酸(１１.０mg、０.０２８０mmol)を適当なフラクションの凍結乾燥後に単離する(収率：２５％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.11 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 5.07 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.04 (s, 1H); LC-MS m/z 394.0 [M+H]、保持時間１.４０分。
【０２６９】
実施例２０：
４−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−酪  酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８４】
2011530595.tif 000185
【０２７０】
工程１  ４−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１８５】
2011530595.tif 000186
実施例１５、工程２の還元的アミノ化方を、(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセトアルデヒド(４０３mg、１.６２mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブタノエート(３４９mg、１.７８mmol)から出発して使用する。所望の生成物の単離収率は２７％である。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.41 (s, 9H), 1.76 (m, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.07 (bm, 2H), 4.93 (t, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.54 (bs, 2H), 11.48 (s, 1H), LC-MS m/z 428.2 [M+H]、保持時間２.６７分。
【０２７１】
実施例２１：
４−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−酪酸
【化１８６】
2011530595.tif 000187
【０２７２】
工程１  ４−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−酪酸の製造
【化１８７】
2011530595.tif 000188
４−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−酪酸を、４−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２０mg、０.２８０mmol)およびトリフルオロ酢酸(３mL)のジクロロメタン(５mL)から出発して、実施例１７、工程２の方法に従い製造する。所望の生成物の単離収率は８６％である。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.00 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 5.09 (t, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.03 (s, 1H). LC-MS m/z 372.2 [M+H]、保持時間１.４０分。
【０２７３】
実施例２２：
Ｎ−ベンジルオキシ−４−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]−プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−ブチルアミド
【化１８８】
2011530595.tif 000189
【０２７４】
工程１  ４−{ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチル]−アミノ}−酪酸の製造
【化１８９】
2011530595.tif 000190
４−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−酪酸(実施例２１)(２３４mg、０.６３mmol)をＭｅＯＨ(６mL)に溶解し、トリエチルアミン(０.５mL)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート(２０６mg、０.９４５mmol)を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応完了後(ＴＬＣでモニター)、溶媒を除去し、粗生成物を何の精製もせずに次工程に使用する。LC-MS m/z 472.0 [M+H]、保持時間３.３１分。
【０２７５】
工程２  (３−ベンジルオキシカルバモイル−プロピル)−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１９０】
2011530595.tif 000191
４−{ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチル]−アミノ}−酪酸をＤＭＦ(３mL)に溶解する。Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(３５８mg、０.９４５mmol)をこの溶液に添加し、室温で５分間撹拌する。Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(２０１mg、１.２６mmol)をジイソプロピルエチルアミン(０.５mL)と共に添加し、混合物を３.５時間撹拌する。反応混合物を水(６mL)で希釈し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製する。凍結乾燥後、１６１mgの所望の生成物を単離する(４４％収率)。LC-MS m/z 577.0 [M+H]、保持時間４.１４分。
【０２７６】
工程３  Ｎ−ベンジルオキシ−４−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−ブチルアミドの製造
【化１９１】
2011530595.tif 000192
(３−ベンジルオキシカルバモイル−プロピル)−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２.９mg、０.０２２mmol)のジクロロメタン(０.５mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(０.３mL)を添加する。３時間、室温で撹拌後、全ての出発物質が消費される(ＴＬＣで示される)。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を真空ポンプで乾燥させて、６.６mgの所望の生成物をＴＦＡ塩として得る(６３％収率)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.96 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 4.78 (s, 2H), 5.11 (t, 2H), 7.37 (s, 5H), 7.82 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), LC-MS m/z 477.0 [M+H]、保持時間２.２０分。
【０２７７】
実施例２３：
４−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−ブチルアミド
【化１９２】
2011530595.tif 000193
【０２７８】
工程１  [２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチル]−(３−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１９３】
2011530595.tif 000194
(３−ベンジルオキシカルバモイル−プロピル)−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５０mg、０.２６mmol)をＭｅＯＨ(１０mL)に溶解する。反応混合物をアルゴンでパージし、パラジウム／炭素(１０重量パーセント、３０mg)を添加する。反応混合物を水素で満たしたバルーンを使用して室温で水素の雰囲気下に置く。反応完了後(ＴＬＣでモニター)、混合物をセライトパッドを通して濾過し、セライトをメタノール(３０mL)で洗浄する。濾液を減圧下濃縮し、粗生成物を最終工程に使用する。LC-MS m/z 486.9 [M+H]、保持時間２.４８分。
【０２７９】
工程２  ４−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−ブチルアミドの製造
【化１９４】
2011530595.tif 000195
[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチル]−(３−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをジクロロメタン(３.５mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(１mL)を添加する。混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を減圧下濃縮し、粗生成物を水(６mL)に溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製する。この反応の収量は、２工程後６８mg(６８％)である。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.96 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 5.11 (t, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), LC-MS m/z 387.1 [M+H]、保持時間１.３８分。
【０２８０】
実施例２４：
７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９５】
2011530595.tif 000196
【化１９６】
2011530595.tif 000197
【０２８１】
工程１  ７−(４,５−ジメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ)−ヘプタン酸の製造
【化１９７】
2011530595.tif 000198
４,５−ジメチル−２−ニトロ−フェニルアミン(２.４ｇ、１４mmol)をＤＭＦ(４０mL)に溶解し、０℃で撹拌する。水素化ナトリウム(０.５７ｇ、１４mmol)を添加し、反応混合物をｒｔに温める。３０分間後、混合物を０℃に冷却し、その時点で７−ブロモヘプタン酸(１.０ｇ、４.８mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を滴下する。混合物を４時間にわたりゆっくりｒｔに温める。反応混合物を水(２０mL)と３０分間撹拌し、真空で濃縮する。固体をシリカゲルに乾燥充填し、ISCOフラッシュカラム精製を移動相として０〜１０％メタノールのＤＣＭ溶液を１５分間にわたり使用して、粗生成物をオレンジ色油状物として得る。分取ＨＰＬＣ方法１を使用する精製により、７−(４,５−ジメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ)−ヘプタン酸(５０６mg)をオレンジ色油状物として得る(収率：４９％)。LC-MS m/z 295.0 [M+H]、保持時間＝３.９４分。
【０２８２】
工程２：７−(４,５−ジメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ)−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１９８】
2011530595.tif 000199
７−(４,５−ジメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ)−ヘプタン酸(２.７ｇ、０.００９２mol)をｔ−ＢｕＯＨ(４０mL)に撹拌しながら４０℃で溶解する。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物(１０.０４ｇ、０.０４６mol)およびマグネシウムクロライド(０.０９ｇ、０.０００９mol)を添加し、反応混合物をアルゴン下に維持し、４０℃で４８時間撹拌する。混合物を凍結乾燥し、粗物質を水に溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３.１ｇのオレンジ色油状物を得る(粗収率＝９７％)。LC-MS m/z 350.9 [M + H]+、保持時間７.６６分。
【０２８３】
工程３：７−(２−アミノ−４,５−ジメチル−フェニルアミノ)−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１９９】
2011530595.tif 000200
実施例２５、工程２に準じる方法により製造。
【０２８４】
工程４：７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２００】
2011530595.tif 000201
実施例２５、工程３に準じる方法により製造。分取ＨＰＬＣ(方法３)により精製。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.3-1.38 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.4-1.53 (m, 5H), 1.68 (m, 2H), 2.2 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 4.54 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 11.3 (s, 1H). LC-MS m/z 427.19 [M + H]+、保持時間８.４４分。
【０２８５】
実施例２５：
イソプロピル７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエート
【化２０１】
2011530595.tif 000202
【化２０２】
2011530595.tif 000203
【０２８６】
工程１  ７−(４,５−ジメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ)−ヘプタン酸の製造
【化２０３】
2011530595.tif 000204
４,５−ジメチル−２−ニトロ−フェニルアミン(２.４ｇ、１４mmol)をＤＭＦ(４０mL)に溶解し、０℃で撹拌する。水素化ナトリウム(０.５７ｇ、１４mmol)を添加し、反応混合物をｒｔに温める。３０分間後。混合物を０℃に冷却し、その時点で７−アミノヘプタン酸(１.０ｇ、４.８mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を滴下する。混合物を４時間にわたりゆっくりｒｔに温める。反応混合物を水(２０mL)と３０分間撹拌し、真空で濃縮する。固体をシリカゲルに乾燥充填し、移動相として０〜１０％メタノールのＤＣＭ溶液を１５分間にわたり使用してISCOフラッシュカラムを通して、粗生成物をオレンジ色油状物として得る。この油状物を分取ＨＰＬＣ(方法１)を使用して精製して、７−(４,５−ジメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ)−ヘプタン酸(５０６mg)をオレンジ色油状物として得る(収率：４９％)。LC-MS m/z 295.0 [M+H]、保持時間＝３.９４分。
【０２８７】
工程２  ７−(２−アミノ−４,５−ジメチル−フェニルアミノ)−ヘプタン酸の製造
【化２０４】
2011530595.tif 000205
７−(４,５−ジメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ)−ヘプタン酸(７０mg、０.２４mmol)をメタノール(５mL)に溶解し、パラジウム／炭素(２０mg)、水素化ホウ素ナトリウム(９１mg、２.４mmol)を撹拌しながらＲＴで添加する。１時間後反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を真空で濃縮して、生成物(６３mg)をわずかに褐色の油状物として得る(収率：１００％)。
【０２８８】
工程３  ７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸の製造
【化２０５】
2011530595.tif 000206
７−(２−アミノ−４,５−ジメチル−フェニルアミノ)−ヘプタン酸(６４mg、０.２４mmol)を酢酸(５mL)に溶解し、三酸化ホウ素(３３mg、０.４８mmol)およびアロキサン一水和物(３８mg、０.２４mmol)を添加する。３時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法１)を使用して精製する。７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸(２４mg)を適当なフラクションの凍結乾燥後に単離する(収率：２７％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,37 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83(s, 1H), 4.55 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.33 (m, 2H). MS m/z 369.3 [M-H]-、保持時間＝６.１２分。
【０２８９】
工程４  イソプロピル７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエートの製造
【化２０６】
2011530595.tif 000207
７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸(工程３から)(１ｇ、２.７０mmol)に、無水イソプロパノール(６０mL)、濃硫酸(０.５mL)を添加する。反応混合物を９０℃で６時間撹拌する。反応混合物を固体重炭酸ナトリウムで中和し、濾過し、真空で２５℃で濃縮し、残留物をＤＣＭを溶媒として使用してシリカゲルに乾燥充填し、勾配溶出(０〜５０％アセトンのＤＣＭ溶液)を使用してカラムクロマトグラフィー(シリカ)により精製する。所望の生成物を凍結乾燥後、フラクションを２５℃で真空下に受発して、単離する(９６６mg、８６％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.25 (d, 6H), 1.46 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.71, (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.43 (s, 1H). ESI(+) m/z =413.1。
【０２９０】
実施例２６：
((２−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)アセトアミド)エチル)ホスホリル)ビス(オキシ)ビス(メチレン)ビス(２,２−ジメチルプロパノエート)
【化２０７】
2011530595.tif 000208
【化２０８】
2011530595.tif 000209
【０２９１】
工程１  (７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−酢酸の製造
【化２０９】
2011530595.tif 000210
(７,８−ジメチル−２、４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセトアルデヒド(実施例１４の方法により製造)(５０mg、０.１８mmol)のアセトニトリル(２ml)、ｔｅｒｔ−ブタノール(８mL)、およびメチル−１−シクロヘキセン(３mL)の懸濁液に０℃、亜塩素酸ナトリウム(１２２mg、１.３５mmol)およびリン酸二水素ナトリウム(１４８mg、１.２３mmol)の水(２mL)溶液を５分間にわたり滴下する。２時間後、反応混合物を水で希釈し、有機層を廃棄する。水性相を真空下で濃縮し、得られた粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製する。(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−酢酸(３６mg)を適当なフラクションの凍結乾燥後に単離する(収率：６８％)。LC-MS m/z 301.1 [M+H]、保持時間＝１.６８分。
【０２９２】
工程２  ２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチルホスホン酸の製造
【化２１０】
2011530595.tif 000211
撹拌している水酸化ナトリウム(５.７６ｇ、１４.４mmol)の水(４０mL)溶液に、アミノエチルホスホン酸(６ｇ、４.８mmol)を添加する。ベンジルクロロホルメート(１０.６４ｇ、６.２mmol)を、温度を約４０℃に制御しながら数回に分けて添加する。反応混合物をＲＴで３時間撹拌する。混合物を２回ジエチルエーテル(２×２０mL)で抽出して、ベンジルクロロホルメートを除去する。水性層を濃ＨＣｌでｐＨ１−２に酸性化する。白色固体が析出する。固体を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄する。固体をメタノール(２０mL)に溶解し、水およびメタノールで前に洗浄してあるＤｏｗｅｘ  Ｈ＋樹脂(１６ｇ)で処理する。混合物をｒｔで２時間撹拌し、濾過し、メタノールで濯ぐ。濾液を濃縮して、２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチルホスホン酸(８.７ｇ)を濃い油状物として得る(収率７０％)。LC-MS m/z 259.9 [M+H]、保持時間＝１.７６分。
【０２９３】
工程３  ((２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ホスホリル)ビス(オキシ)ビス(メチレン)ビス(２,２−ジメチルプロパノエート)の製造
【化２１１】
2011530595.tif 000212
撹拌している２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチルホスホン酸(４.３ｇ、１.６mmol)の無水ＤＭＦ(２０mL)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(６.４ｇ、４.９mmol)、クロロメチルピバレート(７.５ｇ、４.９mmol)を添加する。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水(２０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×２５mL)で抽出する。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮して、((２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ホスホリル)ビス(オキシ)ビス(メチレン)ビス(２,２−ジメチルプロパノエート)を得る(７.２ｇ)(収率：２９％)。LC-MS m/z 488.0 [M+H]、保持時間＝４.９４分。
【０２９４】
工程４  ((２−アミノエチル)ホスホリル)ビス(オキシ)ビス(メチレン)ビス(２,２−ジメチルプロパノエート)ヒドロクロライドの製造
【化２１２】
2011530595.tif 000213
((２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ホスホリル)ビス(オキシ)ビス(メチレン)ビス(２,２−ジメチルプロパノエート)(２.０１ｇ、４.１２mmol)のメタノール(１００ml)溶液をアルゴンで１０分間パージする。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン(０.８mL、４.９４mmol)、パラジウム／炭素(５００mg)を添加し、反応混合物を水素の雰囲気下に３０分間置く。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下濃縮乾固する。残留物をＤＣＭ(５mL)に再溶解する。ヘキサンを添加して所望の生成物を析出させ、それを濾過して、((２−アミノエチル)ホスホリル)ビス(オキシ)ビス(メチレン)ビス(２,２−ジメチルプロパノエート)ヒドロクロライドを得る(１.４１ｇ、８８％)。LC-MS m/z 354.0 [(M-HCl)+H]、保持時間＝２.８２分。
【０２９５】
工程５  ((２−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)アセトアミド)エチル)ホスホリル)ビス(オキシ)ビス(メチレン)ビス(２,２−ジメチルプロパノエート)の製造
【化２１３】
2011530595.tif 000214
(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−酢酸(５６０mg、１.８６mmol)(工程１から)および((２−アミノエチル)ホスホリル)ビス(オキシ)ビス(メチレン)−ビス(２,２−ジメチルプロパノエート)ヒドロクロライド(工程４から)(７９９mg、２.０５mmol)のＤＭＦ(３５mL)懸濁液を０℃で撹拌し、アルゴンで１０分間パージし、ＤＩＰＥＡ(０.６５mL、３.７３mmol)を反応混合物に添加する。ＰｙＢＯＰ(８７４mg、１.６８mmol)を、反応混合物を０℃に維持しながら３回に分けて(３０分間間隔で)添加する。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を水(２０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×２５mL)で抽出する。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮し、粗物質を溶離剤として１００％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO)で精製して、((２−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)アセトアミド)エチル)ホスホリル)ビス(オキシ)ビス(メチレン)ビス−(２,２−ジメチルプロパノエート)を得る(２０９mg、１８％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.24 (s, 18H), 2.12 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.64 (m, 4H), 7.56 (t, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H); LC-MS m/z 636.1 [M+H]、保持時間＝５.３６分。
【０２９６】
実施例２７：
２−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)アセトアミド)エチルホスホン酸
【化２１４】
2011530595.tif 000215
【０２９７】
工程１  ジエチル２−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)アセトアミド)エチルホスホネートの製造
【化２１５】
2011530595.tif 000216
(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−酢酸(２３mg、０.０７７mmol)およびジエチル２−アミノエチルホスホネート(２７.９mg、０.１５４mmol)のＤＭＦ(１mL)懸濁液を、ｒｔでアルゴン下、１０分間撹拌し、ＤＩＰＥＡ(０.１mL)を反応混合物に添加する。ＨＡＴＵ(５８.５mg、０.１５４mmol)を添加し、混合物を１８時間ｒｔで撹拌する。水(６mL)を添加して混合物を溶解し、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法１)を使用して精製して、所望の生成物(６.５mg)を得た。LC-MS m/z 464.0 [M+H]、保持時間＝２.２２分。
【０２９８】
工程２  ２−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)アセトアミド)エチルホスホン酸の製造
【化２１６】
2011530595.tif 000217
ジエチル２−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)アセトアミド)エチルホスホネートを、実施例１９に準じる方法でブロモトリメチルシランを使用して脱保護して、２−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)アセトアミド)エチルホスホン酸を得る。LC-MS m/z 406.1 [M-H]-、保持時間＝３.５２分。
【０２９９】
【化２１７】
2011530595.tif 000218
【０３００】
実施例２８：
エチル７−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエート
【化２１８】
2011530595.tif 000219
【０３０１】
工程１  エチル７−(５−クロロ−４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ)−ヘプタノエートの製造
【化２１９】
2011530595.tif 000220
４−アミノ−２−クロロ−５−ニトロトルエン(０.５０７ｇ、２.７２mmol)の乾燥ＤＭＦ(１０mL、０.２mol)溶液を窒素下、０℃に冷却し、水素化ナトリウム(１０９mg、６０％、２.７２mmol)を固体として添加する。水素発生が観察され、混合物をｒｔに温め、３０分間撹拌した。エチル７−ブロモヘプタノエート(０.６３５mL、３.２６mmol)をシリンジを介して滴下し、撹拌をｒｔで３時間続ける。反応を真空で濃縮してＤＭＦを除去し、残留物をＤＣＭおよび飽和塩化アンモニウムに分配した。層を分離し、水性をＤＣＭで抽出し、有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(Whatman、２３０−４００メッシュ、９０ｇ、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出)により、６０５mg(６５％)の所望の生成物をオレンジ色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3 H, t), 1.43 (4 H, m), 1.65 (2 H, m), 1.73 (2 H, m), 2.28 (3 H, s), 2.32 (2 H, t), 3.25 (2 H, m), 4.13 (2 H, q), 6.86 (1 H, s), 7.88 (1 H, m), 8.04 (1 H, s); MS (ESI+) for C16H23ClN2O4 m/z 343.2 (M+H)+；ＨＰＬＣ保持時間：９.５５分。(システムＡ)。
【０３０２】
工程２  エチル７−(２−アミノ−５−クロロ−４−メチル−フェニルアミノ)−ヘプタノエートの製造
【化２２０】
2011530595.tif 000221
エチル７−(５−クロロ−４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ)−ヘプタノエート(６４.０mg、０.１９mmol)のエタノール(４.０mL)溶液をｒｔで撹拌し、活性化した(湿潤)Raneyニッケル(６.４mg、０.１１mmol)を添加する。反応を大気圧の水素下に置き、排気およびパージし(４回)、ｒｔで撹拌する。完了後(１時間)、反応を酢酸エチルで希釈して、セライトを通して濾過し、濃縮して、５５mg(９４％)の所望の生成物を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3 H, t), 1.41 (4 H, m), 1.66 (4 H, m), 2.22 (3 H, s), 2.31 (2 H, t), 3.04 (2 H, t), 3.24 (3 H, br. s.), 4.13 (2 H, q), 6.56 (1 H, s), 6.60 (1 H, s); MS (ESI+) for C16H25ClN2O2 m/z 313.2 (M+H)+；ＨＰＬＣ保持時間：６.５５分。(システムＡ)。
【０３０３】
工程３  エチル７−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエートの製造
【化２２１】
2011530595.tif 000222
よく撹拌しているエチル７−(２−アミノ−５−クロロ−４−メチル−フェニルアミノ)−ヘプタノエート(２６０.０mg、０.８３mmol)の酢酸(４.０mL)溶液に、ｒｔで窒素下、アロキサン(１３３.０mg、０.８３mmol)および酸化ホウ素(６２.５３mg、１.７mmol)を添加する。反応を６０℃で３時間加熱し、ｒｔに冷却し、濃縮する。残留物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液およびＤＣＭに分配し(各５０mL)、ＤＣＭ(３×２５mL)で抽出する。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー(Silicycle、２３０−４００メッシュ予充填、４０ｇ、１０、１５および２０％アセトン／ＤＣＭで溶出)により、１５１mg(４３％)の所望の生成物を黄色固体として得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3 H, t), 1.44 (2 H, m), 1.56 (2 H, m), 1.67 (2 H, m), 1.87 (2 H, m), 2.33 (2 H, t), 2.57 (3 H, s), 4.13 (2 H, q), 4.64 (2 H, m), 7.65 (1 H, s), 8.18 (1 H, s), 8.67 (1 H, br s.); MS (ESI+) for C20H23ClN4O4 m/z 419.1 (M+H)+；ＨＰＬＣ保持時間：５.７１分。(システムＢ)。
【０３０４】
実施例２９：
７−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸の製造
【化２２２】
2011530595.tif 000223
よく撹拌しているエチル７−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエート(３５mg、０.０８４mmol)のＴＨＦ(２.０mL、２５mmol)中のスラリーに、ｒｔで１.０Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液(１.０mL)を添加する。反応を３時間攪拌し、酢酸(５７μL、１.０mmol)でクエンチする。混合物を１時間撹拌し、沈殿を回収し、水で洗浄し、空気乾燥させて、２１mg(６４％)の所望の生成物を非晶性黄色固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (2 H, m), 1.45 (2 H, m), 1.51 (2 H, m), 1.67 (2 H, m), 2.21 (2 H, t), 4.53 (2 H, t), 8.11 (1 H, s), 8.13 (1 H, s), 11.39 (1 H, s), 11.99 (1 H, br s.)；C18H19ClN4O4のMS (ESI+) m/z 391.1 (M+H)+；ＨＰＬＣ保持時間：４.７０分。(システムＢ)。
【０３０５】
実施例３０：
７−(８−メトキシ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸の製造
【化２２３】
2011530595.tif 000224
２５mL密閉チューブにエチル７−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエート(５１mg、０.１２mmol)、ＭｅＯＨ中２５％ｗｔのナトリウムメトキシド(０.５mL)およびメタノール(３.０mL)を添加する。反応を乾燥窒素中で密閉し、８０℃で１８時間加熱する。反応を冷却し、濃縮し、水に再懸濁し、酢酸(０.１mL、２mmol)で酸性化する。形成した沈殿を回収し、空気乾燥させて、２５mg(５３％)の所望の生成物を黄色固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (2 H, m), 1.46 (2 H, m), 1.52 (2 H, m), 1.73 (2 H, m), 2.21 (2 H, t), 2.30 (3 H, s), 4.09 (3 H, s), 4.65 (2 H, br s), 7.16 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 11.23 (1 H, s), 11.99 (1 H, s); C19H22N4O5のMS (ESI+) m/z 387.1 (M+H)+。ＨＰＬＣ保持時間：４.４４分。(システムＢ)。
【０３０６】
実施例３１：
７−[８−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル]−ヘプタン酸
【化２２４】
2011530595.tif 000225
【０３０７】
工程１  エチル７−８−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イルヘプタノエートの製造
【化２２５】
2011530595.tif 000226
よく撹拌しているエチル７−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエート(８１.０mg、０.１９３mmol)の乾燥ＤＭＦ(３.０mL)チュのスラリーに、ｒｔで窒素下、エタノールアミン(０.１１５mL、１.９１mmol)を添加する。反応を６０℃で１８時間加熱し、ｒｔに冷却し、真空で濃縮する。赤色残留物を分取逆相クロマトグラフィーに付して、３１mg(３６％)の所望の生成物を赤色非晶性固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3 H, t), 1.35 (2 H, m), 1.442 (2 H, m), 1.54 (2 H, m), 1.70 (2 H, m), 2.28 (5 H, m), 3.52 (2 H, m), 3.68 (2 H, t), 4.03 (2 H, q), 4.54 (2 H, m), 6.59 (1 H, s), 7.10 (1 H, m), 7.66 (1 H, s), 10.95 (1 H, s)；C22H29N5O5のMS (ESI+) m/z 444.2 (M+H)+；ＨＰＬＣ保持時間：４.３１分。(システムＢ)。
【０３０８】
工程２  ７−[８−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル]−ヘプタン酸の製造
【化２２６】
2011530595.tif 000227
よく撹拌しているエチル７−８−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イルヘプタノエート(２５.０mg、０.０６mmol)、水(１.０mL)およびＴＨＦ(３.０mL)中のスラリーに、ｒｔで１.０Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液(０.５mL)を添加する。反応をｒｔで１時間攪拌し、酢酸(３０μL、０.５mmol)でクエンチする。この混合物を濃縮し、水(５mL)に再懸濁する。沈殿を回収し、真空下で乾燥させて、１５mg(６４％)の赤色固体を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (2 H, m), 1.43 (2 H, m), 1.50 (2 H, m), 1.70 (2 H, m), 2.20 (2 H, t), 2.26 (3 H, s), 3.51 (2 H, q), 3.68 (2 H, t), 4.54 (2 H, m), 6.59 (1 H, s), 7.07 (1 H, t), 7.65 (1 H, s), 10.92 (1 H, s); C20H25N5O5のMS (ESI+) m/z 416.2 (M+H)+；ＨＰＬＣ保持時間：４.６０分。(システムＡ)。
【０３０９】
実施例３２：
７−[８−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル]−ヘプタン酸の製造
【化２２７】
2011530595.tif 000228
よく撹拌している水素化ナトリウム(９７.４mg、６０％、２.４４mmol)の乾燥ＴＨＦ(６.０mL)のスラリーに、ｒｔで乾燥窒素下、１,２−エタンジオール(０.１３６mL、２.４４mmol)をゆっくりシリンジを介して添加する。ガス発生が観察され、この混合物をｒｔで１時間撹拌する。固体エチル７−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエート(５１mg、０.１２mmol)を添加し、この混合物をｒｔで乾燥窒素下、３日間撹拌する。酢酸(０.２５mL)を添加し、反応混合物を濃縮し、分取逆相クロマトグラフィーに付して、１０mg(２０％)の所望の生成物を黄色固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (2 H, m), 1.44 (2 H, m), 1.51 (2 H, m), 1.72 (2 H, m), 2.19 (2 H, m), 2.32 (3 H, s), 3.84 (2 H, m), 4.34 (2 H, m), 4.62 (2 H, m), 5.03 (1 H, br s), 7.19 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 11.24 (1 H, br s), 11.98 (1 H, br s); C20H24N4O6のMS (ESI+) m/z 417.0 (M+H)+；ＨＰＬＣ保持時間：４.８４分。(システムＡ)。
【０３１０】
実施例３３：
７−(８−シクロペンチルアミノ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸
【化２２８】
2011530595.tif 000229
【０３１１】
工程１  エチル７−[８−(シクロペンチルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル]ヘプタノエートの製造
【化２２９】
2011530595.tif 000230
よく撹拌しているエチル７−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]−プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエート(６０.０mg、０.１４３mmol)の乾燥ＤＭＦ(４.０mL)中のスラリーに、ｒｔで窒素下、シクロペンチルアミン(１４１μL、１.４３mmol)を添加する。反応を６０℃で１８時間加熱し、ｒｔに冷却し、真空で濃縮する。赤色残留物を分取逆相クロマトグラフィーに付して、３１mgの赤色非晶性固体を得て、それをシリカゲル(ISCO Redi-Sep １２ｇ、ＤＣＭ、続いて１、２、３および４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出)で再クロマトグラフィーして、１０.２mg(１５％)の所望の生成物を赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3 H, t), 1.36 (2 H, m), 1.45 (2 H, m), 1.54 (2 H, m), 1.61 (2 H, m), 1.73 (6 H, m), 2.07 (2 H, d), 2.28 (5 H, m), 4.03 (2 H, q), 4.16 (1 H, m), 4.56 (2 H, br s), 6.49 (1 H, s), 6.68 (1 H, d), 7.65 (1 H, s), 10.93 (1 H, s); C25H33N5O4のMS (ESI+) m/z 468.1 (M+H)+；ＨＰＬＣ保持時間：３.５９分。(システムＣ)。
【０３１２】
工程２  ７−(８−シクロペンチルアミノ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸の製造
【化２３０】
2011530595.tif 000231
エチル７−[８−(シクロペンチルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ−[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル]ヘプタノエート(５０.０mg、０.０９６mmol)および４：１  ＴＨＦ／水(５mL)中１.０Ｍ  ＬｉＯＨの混合物をｒｔで３時間撹拌する。酢酸(０.２mL、４mmol)を添加し、反応混合物を濃縮する。残留物を分取逆相クロマトグラフィーで精製して、１６mg(３７％)の所望の生成物を赤色非晶性固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (2 H, m), 1.48 (4 H, m), 1.62 (2 H, m), 1.72 (6 H, m), 2.07 (2 H, m), 2.20 (2 H, t), 2.28 (3 H, s), 4.17 (1 H, m), 4.56 (2 H, m), 6.49 (1 H, s), 6.67 (1 H, d), 7.65 (1 H, s), 10.93 (1 H, s), 11.99 (1 H, br s); C23H29N5O4のMS (ESI+) m/z 440.2 (M+H)+。ＨＰＬＣ保持時間：６.０４分。(システムＡ)。
【０３１３】
実施例３４：
７−８−[(２,２−ジメチルプロピル)アミノ]−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イルヘプタン酸
【化２３１】
2011530595.tif 000232
【０３１４】
工程１  エチル７−８−[(２,２−ジメチルプロピル)アミノ]−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イルヘプタノエートの製造
【化２３２】
2011530595.tif 000233
よく撹拌しているエチル７−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ−[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエート(９０.０mg、０.２１５mmol)の乾燥ＤＭＦ(６.０mL)中のスラリーに、ｒｔで窒素下、ネオペンチルアミン(０.２５１mL、２.１５mmol)を添加する。反応混合物を８０℃で１８時間加熱し、ｒｔに冷却し、真空で濃縮する。赤色残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Silicycle、２３０−４００メッシュ、４０ｇ、ＤＣＭ、続いて２および３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出)で精製して、４５mg(４４％)の赤色固体を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (9 H, s), 1.26 (3 H, t), 1.28 (2 H, m), 1.44 (2 H, m), 1.67 (2 H, m), 1.87 (2 H, m), 2.32 (5 H, m), 3.17 (2 H, d), 4.12 (2 H), 4.65 (2 H, m), 4.97 (1 H, m), 6.41 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 8.25 (1 H, s); C25H35N5O4でMS (ESI+) m/z 470.2 (M+H)+。ＨＰＬＣ保持時間：３.６６分。(システムＣ)。
【０３１５】
工程２  ７−８−[(２,２−ジメチルプロピル)アミノ]−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イルヘプタン酸の製造
【化２３３】
2011530595.tif 000234
よく撹拌しているエチル７−８−[(２,２−ジメチルプロピル)アミノ]−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イルヘプタノエート(２９.０mg、０.０６２mmol)および水(１.０mL)のＴＨＦ(３.０mL)中のスラリーに、ｒｔで１.０Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液(０.５mL)を添加した。反応混合物をｒｔで１時間攪拌し、酢酸(５０μL、０.０９mmol)でクエンチする。この混合物を濃縮し、水(５mL)に再懸濁する。沈殿を回収し、真空下で乾燥させて、２４mg(８８％)の所望の生成物を赤色固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (9 H, s), 1.19 (2 H, m), 1.35 (2 H, m), 1.50 (4 H, m), 1.65 (2 H, m), 2.20 (2 H), 2.30 (3 H, s), 4.56 (2 H, br. s.), 6.61 (1 H, s), 6.91 (1 H), 7.65 (1 H, s), 10.91 (1 H, s), 11.99 (1 H, s); C23H31N5O4のMS (ESI+) m/z 442.1 (M+H)+。ＨＰＬＣ保持時間：３.０１分。(システムＣ)。
【０３１６】
実施例３５：
７−[８−(シクロプロピルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル]ヘプタン酸
【化２３４】
2011530595.tif 000235
【０３１７】
工程１  エチル７−[８−(シクロプロピルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル]ヘプタノエートの製造
【化２３５】
2011530595.tif 000236
よく撹拌しているエチル７−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ−[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエート(７２mg、０.１７mmol)の乾燥ＤＭＦ(３.１mL)のスラリーに、ｒｔで窒素下、シクロプロピルアミン(０.１１９mL、１.７２mmol)を添加する。反応を６０℃で２４時間加熱し、ｒｔに冷却し、真空で濃縮する。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー(Silicycle、２３０−４００メッシュ、４０ｇ、ＤＣＭ、続いて２および３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出)により、３１mg(４１％)の所望の物質を赤色固体として得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.75 (2 H, m), 1.04 (2 H, m), 1.25 (3 H), 1.54 (2 H, m), 1.60 (2 H, br s), 1.66 (2 H, m), 1.91 (2 H, m), 2.27 (3 H, s), 2.31 (2 H), 2.72 (1 H, m), 4.12 (2 H), 4.68 (2 H, m), 6.90 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 8.34 (1 H, s); C23H29N5O4のMS (ESI+) m/z 440.1 (M+H)+。ＨＰＬＣ保持時間：３.０１分。(システムＣ)。
【０３１８】
工程２  ７−[８−(シクロプロピルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル]ヘプタン酸の製造
【化２３６】
2011530595.tif 000237
よく撹拌しているエチル７−[８−(シクロプロピルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル]ヘプタノエート(２７.１mg、０.０６２mmol)および水(１.０mL)のＴＨＦ(３.０mL)中のスラリーに、ｒｔで１.０Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液(０.５mL)を添加した。反応をｒｔで１時間攪拌し、酢酸(５０μL、０.９mol)を添加する。混合物を濃縮し、水(５mL)に再懸濁する。沈殿を回収し、真空下で乾燥させて、１８mg(７０％)の所望の生成物を赤色固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.66 (2 H, m), 0.92 (2 H, m), 1.38 (2 H, m), 1.52 (4 H, m), 1.76 (2 H, m), 2.20 (2 H, m), 2.23 (3 H, s), 2.71 (1 H, br s), 4.54 (2 H, br s), 6.88 (1 H, s), 7.43 (1 H, s), 7.66 (1 H, s), 10.97 (1 H, s), 12.00 (1 H, br s); C21H25N5O4のMS (ESI+) m/z 412.1 (M+H)+。ＨＰＬＣ保持時間：２.５８分。(システムＤ)。
【０３１９】
実施例３６：
ｔｅｒｔ−ブチル７−[８−(シクロプロピルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル]ヘプタノエート
【化２３７】
2011530595.tif 000238
【０３２０】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル７−[(５−クロロ−４−メチル−２−ニトロフェニル)アミノ]−ヘプタノエートの製造
【化２３８】
2011530595.tif 000239
４−アミノ−２−クロロ−５−ニトロトルエン(０.７６２ｇ、４.１mmol)の乾燥ＤＭＦ(２０mL)溶液を窒素下、０℃に冷却し、水素化ナトリウム(１６３mg、６０％、４.１mmol)を固体として添加する。水素発生が観察され、混合物をｒｔに温め、３０部間撹拌する。ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモヘプタノエート(１.３０ｇ、０.００４９０mol)をシリンジを介して滴下し、撹拌をｒｔで６時間続ける。反応を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭおよび飽和、水性アンモニウム(ammounium)クロライド(各１００mL)に分配する。層を分離し、水性物をＤＣＭで抽出し、有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(Silicycle、２３０−４００メッシュ、３５０ｇ、５−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出)により、１.５２ｇ(６２％)の所望の生成物をオレンジ色油状物として得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (9 H, 3), 1.43 (4 H, m), 1.61 (2 H, m), 1.73 (2 H, m), 2.23 (2 H, t), 2.28 (3 H, s), 3.25 (2 H, m), 6.86 (1 H, s), 7.89 (1 H, m), 8.04 (1 H, s); C18H27ClN2O4のMS (ESI+) m/z 393.1 (M+Na)+。ＨＰＬＣ保持時間：６.１４分。(システムＤ)。
【０３２１】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル７−[(２−アミノ−５−クロロ−４−メチルフェニル)アミノ]−ヘプタノエートの製造
【化２３９】
2011530595.tif 000240
よく撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル７−[(５−クロロ−４−メチル−２−ニトロフェニル)アミノ]ヘプタノエート(９４０.０mg、２.５３mmol)およびRaneyニッケル(８０mg、１.０mol)のエタノール(１５mL)スラリーを、１気圧の水素(バルーン)に６時間曝す。反応は、完了したとき無色である。混合物をセライトを通して濾過し、濾液真空で濃縮して、８６４mg(９８％)の所望の生成物を油状物として得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (2 H, m), 1.44 (9 H, s), 1.63 (4 H, m), 2.22 (3H, s), 2.23 (2 H, m), 3.04 (2 H), 3.23 (3 H, m), 6.56 (1 H, s), 6.60 (1 H, s); C18H27ClN2O2のMS (ESI+) m/z 341.1 (M+H)+。ＨＰＬＣ保持時間：３.９８分。(システムＤ)。
【０３２２】
工程３  ｔｅｒｔ−ブチル７−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエートの製造
【化２４０】
2011530595.tif 000241
よく撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル７−[(２−アミノ−５−クロロ−４−メチルフェニル)アミノ]ヘプタノエート(８６０.０mg、２.５２mmol)および酸化ホウ素(０.０１９ｍｇ、５.０４mmol)の酢酸(１０mL)の混合物に、ｒｔで窒素下、アロキサン(４０４mg、２.５２mmol)を添加し、反応を６０℃で３０分間加熱する。残留物をＤＣＭおよび飽和、水性重炭酸ナトリウム溶液(各１００mL)に分配し、層を分離する。水性層をＤＣＭ(３ｘ３０mL)で抽出し、有機物を合わせ、乾燥させ、濃縮する。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー(Silicycle、２３０−４００メッシュ、１５０ｇ、２および４％ＥｔＯＨのクロロホルム溶液で溶出)により、３２８mg(２９％)の所望の生成物を非晶性黄色固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (2 H, m), 1.38 (9 H, s), 1.44 (2 H, m), 1.50 (2 H, m), 1.66 (2 H, m), 2.18 (2 H), 4.53 (2 H), 8.10 (1 H, s), 8.13 (1 H, s), 11.39 (1 H, s); C22H27ClN4O4のMS (ESI+) m/z 447.0 (M+H)+；ＨＰＬＣ保持時間：４.１６分。(システムＤ)
【０３２３】
工程４  ｔｅｒｔ−ブチル７−[８−(シクロプロピルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル]ヘプタノエート(Ｉ)
およびｔｅｒｔ−ブチル７−[８−(ジメチルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル]ヘプタノエート(II)の製造
【化２４１】
2011530595.tif 000242
よく撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル７−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエート(５１.０mg、０.１１４mmol)の乾燥ＤＭＦ(３.０mL)中のスラリーに、ｒｔで窒素下、シクロプロピルアミン(０.１０mL、１.４mmol)を添加する。反応を６０℃で１８時間加熱し、ｒｔに冷却し、真空で濃縮する。赤色残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Silicycle、２３０−４００メッシュ、４０ｇ、ＤＣＭ、付いて２、３、続いて４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出)で精製して、２７mg(５０％)のｔｅｒｔ−ブチル７−[８−(シクロプロピルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル]ヘプタノエート(Ｉ)を赤色固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.66 (2 H, m), 0.91 (2 H, m), 1.33 (2 H, m), 1.36 (9 H, s), 1.50 (4 H, m), 1.75 (2 H, m), 2.18 (2 H2.23 (3 H, s), 2.72 (1 H, m), 4.54 (2 H, m), 6.88 (1 H, s), 7.43 (1 H, s), 7.66 (1 H, s), 10.97 (1 H, s); C25H33N5O4のMS (ESI+) m/z 468.1 (M+H)+；ＨＰＬＣ保持時間：３.６３分。(システムＣ)。
【０３２４】
加えて、２３mg(４４％)のｔｅｒｔ−ブチル７−[８−(ジメチルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル]ヘプタノエート(II)を、このカラムからジメチルアミンが存在するまたは反応中に産生される結果として単離した. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (2 H, m), 1.45 (9 H, s), 1.55 (2 H, m), 1.62 (2 H, m), 1.89 (2 H, m), 2.23 (2 H), 2.49 (3 H, s), 3.12 (6 H, s), 4.65 (2 H, m), 6.70 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 8.29 (1 H, br s); C24H33N5O4のMS (ESI+) m/z 456.1 (M+H)+。ＨＰＬＣ保持時間：３.７４分。(システムＣ)。
【０３２５】
実施例３７：
４−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エトキシ]ブタン酸
【化２４２】
2011530595.tif 000243
【０３２６】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル４−{２−[(４,５−ジメチル−２−ニトロフェニル)アミノ]エトキシ}ブタノエートの製造
【化２４３】
2011530595.tif 000244
１−ブロモ−４,５−ジメチル−２−ニトロベンゼン(０.１６３ｇ、０.７０８mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル４−(２−アミノエトキシ)ブタノエート[ＥＰ０６５５４３９Ａ２(１９９４)に記載の方法に準じて製造]のＤＭＳＯ(１.４mL)溶液を、窒素雰囲気下、１００℃に加熱する。２０時間後、オレンジ色溶液を酢酸エチルおよび水性重炭酸ナトリウムに分配する。有機層をさらに水性重炭酸ナトリウム塩水で洗浄する；それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。赤色残留物を５０％クロロホルム／ヘキサンおよび１００％クロロホルム、続いて５％メタノール／クロロホルムで溶出する２０ｘ８０mmシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーする。メタノール／クロロホルムフラクションを、再びクロマトグラフィーし、５％酢酸エチル／ヘキサンおよび１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、０.１１ｇの所望の生成物をオレンジ色油状物として得る。(収率：４４％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (br s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 3.72 (t, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 2.35 (t, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H)。ＨＰＬＣ保持時間５.３０分。(システムＤ)。
【０３２７】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エトキシ)ブタノエート(Ｉ)および４−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エトキシ)ブタン酸(II)の製造
【化２４４】
2011530595.tif 000245
よく撹拌しているRaneyニッケル(２５mg、０.４３mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル４−{２−[(４,５−ジメチル−２−ニトロフェニル)アミノエトキシ}ブタノエート(０.１１０ｇ、０.３１２mmol)のエタノール(３mL)中のスラリーを、排気と１気圧水素での覆いを繰り返す(３×)(バルーン)。一夜ｒｔで撹拌後、混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濃縮し、トルエンと共沸蒸留して、褐色油状物、０.１１７ｇを得る。褐色油状物中間体を酢酸(３mL)に溶解し、アロキサン一水和物(５０.０mg、０.３１２mmol)を添加する。混合物を８０℃で窒素雰囲気下加熱し、１時間後、三酸化ジボロン(４３.４mg、０.６２４mmol)を添加し、加熱を３時間、８０℃および６０℃で１３時間続ける。反応混合物はｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび対応するカルボン酸を含む。反応を真空で濃縮し、残留物を２８×８０mmシリカゲルカラムで、１％〜５％メタノール／塩化メチレンおよび５％の(１０％ギ酸のメタノール溶液)／塩化メチレン(２００mL)および１０％メタノール／塩化メチレン(２００mL)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付す。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮して、１８mgのｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エトキシ)ブタノエート(Ｉ)を非晶性オレンジ色固体として得た。(収率：１３％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.88 (s, 1H), 4.79 (m, 2 H), 3.79 (t, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (s, 3 H), 2.07 (t, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H). C22H28N4O5のMass spec (ESI+) m/z 429.1 (M+H)+。ＨＰＬＣ保持時間３.５２分。(システムＤ)。
【０３２８】
その後不純クロマトグラフィーフラクションを分取プレートシリカクロマトグラフィー(２０×２０cm  プレートシリカゲル60 F254、０.５mm厚、１０％エタノール／クロロホルムで溶出)に付した。適当な黄色バンドを除去し、メタノール／ジクロロメタンでスラリー化し、セライト(登録商標)を通して濾過した。溶媒を真空で除去して、６.４mgの４−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エトキシ)ブタン酸(II)を非晶性黄色固体として得る。(収率：５.５％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (br s, 1 H), 7.89 (s, 2 H), 4.79 (t, 2 H), 3.78 (t, 2 H), 3.39 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.05 (t, 2 H), 1.61 (m, 2 H). C18H20N4O5のMass spec (ESI+) m/z 373.0 (M+H)+。ＨＰＬＣ保持時間２.３８分。(システムＤ)。
【０３２９】
実施例３８：
メチル４−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エトキシ)ブタノエートの製造
【化２４５】
2011530595.tif 000246
ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エトキシ)ブタノエート(１１mg、０.０２６mmol)をメタノール(５mL)に溶解し、氷浴で冷却した。メタノール(５.０mL)を氷浴で冷却し、アセチルクロライド(１.０mL、１４mmol)を添加した。１０分間後、それを上記溶液に添加し、氷浴を除いた。２日間撹拌後、真空で濃縮して、褐色油状物を得た。１０％エタノール／クロロホルムで溶出する分取プレートシリカクロマトグラフィー(２０×２０cm  プレートシリカゲル60 F254、０.５mm厚)により、６.１mg黄色固体を得た。(収率：６１％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 4.78 (t, 2 H), 3.78 (t, 2 H), 3.53 (s, 3H), 3.39 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.18 (t, 2 H), 1.64 (m, 2 H). C19H22N4O5のMass spec (ESI+) m/z 387.1 (M+H)+。ＨＰＬＣ保持時間２.７８分(システムＤ)。
【０３３０】
実施例３９：
７−メチル−２,４−ジオキソ−１０−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３,４,５−テトラヒドロキシペンチル)−２,３,４,１０−テトラヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−８−カルボニトリルの製造
【化２４６】
2011530595.tif 000247
The Journal of Biological Chemistry (1998), 273, 8975-8982, Yerramilli V. S. N. Murthy and Vincent Masseyに記載の方法に準じて製造。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.31 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 4.78 (m, 2 H), 4.28 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 3.78 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.57 (m, 3H). C17H17N5O6のMass spec (ESI+) m/z 388.1 (M+H)+, 410.1 (M+Na)+。ＨＰＬＣ保持時間１.９８分。(システムＤ)。
【化２４７】
2011530595.tif 000248
【０３３１】
【化２４８】
2011530595.tif 000249
【０３３２】
【化２４９】
2011530595.tif 000250
【０３３３】
【化２５０】
2011530595.tif 000251
【０３３４】
【化２５１】
2011530595.tif 000252
【０３３５】
【化２５２】
2011530595.tif 000253
【０３３６】
【化２５３】
2011530595.tif 000254
【０３３７】
【化２５４】
2011530595.tif 000255
【０３３８】
【化２５５】
2011530595.tif 000256
【０３３９】
【化２５６】
2011530595.tif 000257
【化２５７】
2011530595.tif 000258
【０３４０】
【化２５８】
2011530595.tif 000259
【０３４１】
【化２５９】
2011530595.tif 000260
【０３４２】
【化２６０】
2011530595.tif 000261
【０３４３】
実施例４０：
１０−(２−アミノエチル)−７,８−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオン−２,２,２−トリフルオロ酢酸塩の製造
【化２６１】
2011530595.tif 000262
１０−(２−(ベンジルアミノ)エチル)−７,８−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオン(製造については実施例５５参照)(３９５mg、１.０５mmol)およびＰｄ／Ｃ(７５mg)の無水ＥｔＯＨ(１００ml)溶液を、水素の雰囲気下、３０psiおよび４５℃で一夜撹拌する。混合物をセライトパッドを通して濾過する。濾液を減圧下濃縮乾固して、粗生成物(２３０mg、７７％)を得る。粗生成物(１９.５mg、０.０７mmol)をＭｅＯＨ(８ml)に溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法２)で精製する。合わせたフラクションの凍結乾燥により、所望の生成物(５.０mg、１４％)を褐色固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.20 (m, 2H), 4.87 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 11.45 (s, 1H)。
【０３４４】
実施例４１：
７−(３,７,８−トリメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸
【化２６２】
2011530595.tif 000263
【０３４５】
工程１  ７−(４,５−ジメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ)−ヘプタン酸の製造
【化２６３】
2011530595.tif 000264
４,５−ジメチル−２−ニトロ−フェニルアミン(２.４ｇ、１４mmol)をＤＭＦ(４０mL)に溶解し、撹拌しながら０℃にし、水素化ナトリウム(０.５７ｇ、１４mmol)を添加し、反応混合物を室温に温めた。３０分間後混合物を０℃に冷却し、その時点で７−アミノヘプタン酸(１.０ｇ、４.８mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を滴下した。混合物を４時間にわたり、ゆっくり室温に温める。反応混合物を水(２０mL)と３０分間撹拌する。真空で濃縮する。固体をシリカゲルゲルに乾燥充填し、ISCOフラッシュカラム精製を移動相として(０〜１０％メタノールのＤＣＭ溶液)で行って、粗生成物をオレンジ色油状物として得る。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(方法１)を使用して精製して、７−(４,５−ジメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ)−ヘプタン酸(５０６mg)をオレンジ色油状物として得る(収率：４９％)。LC-MS m/z 295.0 [M+H]、保持時間＝３.９４分。
【０３４６】
工程２  ７−(２−アミノ−４,５−ジメチル−フェニルアミノ)−ヘプタン酸の製造
【化２６４】
2011530595.tif 000265
７−(４,５−ジメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ)−ヘプタン酸(７０mg、０.２４mmol)をメタノール(５mL)に溶解し、Ｐｄ／Ｃ(２０ｍｇ)、水素化ホウ素ナトリウム(９１mg、２.４mmol)を撹拌しながら添加する。反応混合物を１時間後セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を真空で濃縮して、生成物(６３mg)をわずかに褐色の油状物として得る(収率：１００％)。
【０３４７】
工程３  ７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸の製造
【化２６５】
2011530595.tif 000266
７−(２−アミノ−４,５−ジメチル−フェニルアミノ)−ヘプタン酸(６４mg、０.２４mmol)を酢酸(５mL)三酸化ホウ素(３３mg、０.４８mmol)に溶解し、アロキサン一水和物(３８mg、０.２４mmol)を添加する。３時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法１)を使用して精製する。７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸(２４mg)を適当なフラクションの凍結乾燥後に単離する(収率：２７％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.55 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.33 (m, 2H). MS m/z 369.3 [M-H]-、保持時間＝６.１２分。
【０３４８】
工程４  メチル７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエートの製造
【化２６６】
2011530595.tif 000267
この化合物の製造は実施例２５に準じ、先の工程からの酸およびメタノールをｉ−ＰｒＯＨの変わりに使用する。
【０３４９】
工程５  ７−(３,７,８−トリメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸メチルエステルの製造
【化２６７】
2011530595.tif 000268
７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸メチルエステル(先の工程から)(３５０mg、０.９１mmol)をＤＭＦ(２mL)に溶解する。メチルアイオダイド(２mL)およびＫ２ＣＯ３(２５１mg、１８２mmol)を反応混合物に添加し、混合物をｒｔで１５時間撹拌する。反応混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨ(１０mL)で洗浄する。濾液を６.５mLの容積まで蒸発させる。溶液を水(１mL)で希釈し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製する。所望の生成物を凍結乾燥後１２％(４５mg)収率で単離する。この生成物をさらに精製せずに次工程に使用する。
【０３５０】
工程６  ７−(３,７,８−トリメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸の製造
【化２６８】
2011530595.tif 000269
７−(３,７,８−トリメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸メチルエステル(２４.５mg、０.０６１mmol)をＨ２Ｏ(１.５mL)に懸濁し、ＮａＯＨ(２６mg、０.６１mmol)を懸濁液に添加する。ＴＨＦ(０.１mL)  を添加して、残りの酸を溶解する。反応混合物を室温で６時間撹拌する。反応が完了したら(ＬＣＭＳでモニター、〜５時間)、反応のｐＨを、１Ｍ水性ＨＣｌで１に合わせ、３０分間撹拌する。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法４)で精製する。凍結乾燥後、所望の化合物(３.９mg)を１７％収率で単離する。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.48 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.48 (3H), 4.78 (t, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.02 (s, 1H)。
【０３５１】
実施例４２：
((６−(８−(ジメチルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]−プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘキシル)ホスホリル)ビス(オキシ)ビス(メチレン)ビス(２,２−ジメチルプロパノエート)の製造
【化２６９】
2011530595.tif 000270
ＰＯＭＣｌ(３２７mg、２.１７mmol)を、６−(８−(ジメチルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘキシルホスホン酸(１２２mg、０.２８mmol)およびＥｔ３Ｎ(２ml)の無水ＤＭＦ(１０ml)懸濁液に添加する。反応混合物を８０℃でアルゴン雰囲気下、２４時間加熱する。Ｅｔ２Ｏ(２０ml)を添加し、混合物をｒｔで撹拌する。得られた固体を濾取し、濾液を減圧下濃縮し、ＡＣＮ(６ml)／水(２ml)に溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法２)で精製する。合わせたフラクション(ＬＣＭＳ)の凍結乾燥により、１１.４mg(０.００８mmol)の所望の生成物を赤色固体として得る。生成物を分取ＴＬＣ(１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)でさらに精製して、所望の生成物(９.０mg、４.８％)を赤色固体として得る。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (s, 18H), 1.44 (m, 6H), 1.71 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 4.58 (m, 2H), 5.58 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 11.12 (s, 1H)。
【０３５２】
実施例４３：
(２Ｓ,２’Ｓ)−ジエチル−２,２’−((６−(８−(ジメチルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘキシル)ホスホリル)ビス(アザンジ−イル)ジプロパノエート
【０３５３】
工程１  ６−(８−(ジメチルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘキシルホスホン酸の製造
【化２７０】
2011530595.tif 000271
上記化合物を実施例１３の通りに製造する。
【０３５４】
工程２  (２Ｓ,２’Ｓ)−ジエチル−２,２’−((６−(８−(ジメチルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘキシル)ホスホリル)ビス(アザンジ−イル)ジプロパノエートの製造
【化２７１】
2011530595.tif 000272
塩化オキサリル(１４０mg、１.１mmol)を、６−(８−(ジメチルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘキシルホスホン酸(４０mg、０.０９mmol)の無水ＤＣＭ(１０ml)懸濁液に添加し、ＤＭＦ(０.２ml)を添加する。反応混合物は均一となり、アルゴン雰囲気下、２時間還流する。溶媒を濃縮乾固する。得られた固体を無水ＤＣＭ(１０ml)に溶解し、０℃に冷却し、Ｌ−アラニンエチルエステル(１５２mg、０.９８mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.２ml、１.２mmol)を添加する。反応を撹拌しながらｒｔに１時間温める。溶液を減圧下濃縮し、ＡＣＮ(６ml)／水(２ml)に溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法２)で精製する。合わせたフラクション(ＬＣＭＳ)の凍結乾燥により、所望の生成物(５.４mg、９.２％)を紫色固体として得る。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.31 (m, 6H), 1.65 (m, 14H), 1.93 (m, 2H), 2.62 (d, 3H)and 2.63 (d, 3H), 3.31 (s, 6H), 4.25 (m, 4H), 4.67 (m, 2H), 4.60-4.74 (m,1H), 4.80-5.80 (m, 1H), and 6.94 (s, 1H), 7.94and 7.98 (s, 1H)。
【０３５５】
実施例４４：
７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸
【化２７２】
2011530595.tif 000273
【０３５６】
工程１  ７−(４,５−ジメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ)−ヘプタン酸の製造
【化２７３】
2011530595.tif 000274
４,５−ジメチル−２−ニトロ−フェニルアミン(２.４ｇ、１４mmol)をＤＭＦ(４０mL)に溶解し、０℃で撹拌し、水素化ナトリウム(０.５７ｇ、１４mmol)を添加し、反応混合物を室温に温める。３０分間後、混合物を０℃に冷却し、その時点で７−アミノヘプタン酸(１.０ｇ、４.８mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を滴下する。混合物を４時間にわたりゆっくり室温に温める。反応混合物を水(２０mL)と３０分間撹拌し、真空で濃縮する。固体をシリカゲルに乾燥充填し、ISCOフラッシュカラム精製を移動相として(０〜１０％メタノールのＤＣＭ溶液)で行い、所望の生成物７−(４,５−ジメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ)−ヘプタン酸(５０６mg)をオレンジ色油状物として得る(収率：４９％)。LC-MS m/z 295.0 [M+H], 保持時間＝３.９４分。
【０３５７】
工程２  ７−(２−アミノ−４,５−ジメチル−フェニルアミノ)−ヘプタン酸の製造
【化２７４】
2011530595.tif 000275
７−(４,５−ジメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ)−ヘプタン酸(７０mg、０.２４mmol)をメタノール(５mL)に溶解し、Ｐｄ／Ｃ(２０mg)に添加し、水素化ホウ素ナトリウム(９１mg、２.４mmol)を撹拌しながら添加する。反応混合物を１時間後セライトを通して濾過し、セライトをメタノールで洗浄する。濾液を真空で濃縮して、所望の生成物(６３mg)をわずかに褐色の油状物として得る(収率：１００％)。
【０３５８】
工程３  ７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸の製造
【化２７５】
2011530595.tif 000276
７−(２−アミノ−４,５−ジメチル−フェニルアミノ)−ヘプタン酸(６４mg、０.２４mmol)を酢酸(５mL)に溶解し、三酸化ホウ素(３３mg、０.４８mmol)およびアロキサン一水和物(３８mg、０.２４mmol)を添加する。３時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法１)を使用して精製する。７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−ヘプタン酸(２４mg)を適当なフラクションの凍結乾燥後に単離する(収率：２７％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83(s, 1H), 4.55 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.33 (m, 2H). MS m/z 369.3 [M-H]-、保持時間＝６.１２分。
【０３５９】
実施例４５：
７−(２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸の製造
【化２７６】
2011530595.tif 000277
７−(２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸を、７−(２−アミノフェニルアミノ)ヘプタン酸(３８２mg、１.６２mmol)およびアロキサン(２６０mg、１.６１mmol)から実施例４４に準じる方法で合成する。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を勾配溶出(０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)を使用してカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製する。所望の生成物を真空下での蒸発後単離する(２８８mg、５２％収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.33 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 2.03 (t, 2H), 4.54 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 11.37 (bs, 2H); ESI(+) m/z =343.0。
【０３６０】
実施例４６：
アセトキシメチル７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエートの製造
【化２７７】
2011530595.tif 000278
７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸(３０mg、０.０８１mmol)、クロロ酢酸メチル(４４mg、０.４０５mmol)、トリエチルアミン(４５μL、０.３２４mmol)、およびテトラブチルアンモニウムアイオダイド(１５０mg、０.４０５mmol)の２mLの無水ＤＭＦ(２mL)中の混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を溶媒としてＤＣＭを使用して乾燥充填し、溶離剤として１〜５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の勾配を使用するBIOTAGEフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。所望の生成物(１１mg)を２９％収率で単離する。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.69 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.36 (s, 1H); ESI(+) m/z =443.0。
【０３６１】
実施例４７：
７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)−Ｎ−メチルヘプタンアミドの製造
【化２７８】
2011530595.tif 000279
７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸(３０mg、０.０８１mmol)、ＨＢＴＵ(３１mg、０.０８１mmol)、ＤＩＰＥＡ(４２μL、０.２４３mmol)、およびＴＨＦ中２Ｍメチルアミン溶液(４０５μL、０.８１mmol)の２mLの無水ＤＭＦ(２mL)中の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルに乾燥充填し、溶離剤として１〜２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の勾配を使用するBIOTAGEフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。所望の生成物(２１mg)を６８％収率で単離する。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.22 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 4,68 (m, 2H), 5.89 (bs, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.07 (s, 1H) 8.41 (s, 1H); ESI(+) m/z =384.1。
【０３６２】
実施例４８：
２−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチルアミノ)安息香酸
【化２７９】
2011530595.tif 000280
【０３６３】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル２−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチルアミノ)の製造
【化２８０】
2011530595.tif 000281
実施例１４からの(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセトアルデヒド(５０mg、０.１７６mmol)のメタノール(５mL)に、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノベンゾエート(３７mg、０.１９３mmol)およびＡｃＯＨ(７５μL)を室温で添加する。反応を５０℃で３０分間撹拌する。反応を室温に冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(２５mg、０.３９mmol)を添加し、反応混合物を５０℃で２４時間撹拌する。生成物が反応混合物から沈殿し、濾過し、ＭｅＯＨ(１０mL)で洗浄し、真空下で一夜乾燥させる(４９mg、６１％収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.45 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.34 (bs, 1H), 3.72 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 6.62 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 11.35 (bs, 1H) ESI(+) m/z =462.0。
【０３６４】
工程２  ２−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチルアミノ)安息香酸の製造
【化２８１】
2011530595.tif 000282
ｔｅｒｔ−ブチル２−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチルアミノ)ベンゾエート(２９mg、０.０６３mmol)の無水ＤＣＭ(２mL)溶液に、ＴＦＡ(５００μL、６.４５mmol)を添加し、混合物を４０℃で１６時間撹拌する。溶液を減圧下濃縮し、残留物をＤＭＳＯ(１mL)に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製する。所望の生成物(１４.０mg)を凍結乾燥後に単離する(収率：５５％)。１H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.33 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 4.75 (m, 2H), 6.60 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7. 7 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 12.50 (b s, 1H)ESI(+) m/z =370.0。
【０３６５】
実施例４９：
{[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチル]−メチル−アミノ}−酢酸
【化２８２】
2011530595.tif 000283
【０３６６】
工程１  ２−(メチルアミノ)酢酸の製造
【化２８３】
2011530595.tif 000284
ｔｅｒｔ−ブチル２−(メチルアミノ)アセテート(２５０mg、１.４mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解し、ＴＦＡ(２mL)を室温で添加し、２時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固する。残留物をＴＥＡ(０.５mL)と混合し、再び濃縮乾固して、生成物を透明油状物として得て、次工程に直接使用する。
【０３６７】
工程２  {[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチル]−メチル−アミノ}−酢酸の製造
【化２８４】
2011530595.tif 000285
実施例１４からのジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセトアルデヒド(１００mg、０.３５mmol)および２−(メチルアミノ)酢酸(１３３mg、１.０mmol)をメタノール(１５mL)に懸濁し、５０℃で撹拌する。１時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸(０.１mL)、ナトリウムシアノボロハイドライド(５５mg、０.９mmol)を添加する。得られた混合物を１６時間撹拌した。水(３mL)で希釈し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製して、生成物(６２mg)を黄色固体として得る(収率：５０％)。LCMS m/z 358.13 [M+H]+、保持時間＝５.１３分間
【０３６８】
実施例５０：
(Ｓ)−２−アミノ−６−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−ヘキサン酸
【化２８５】
2011530595.tif 000286
【０３６９】
工程１  (Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−ヘキサン酸の製造
【化２８６】
2011530595.tif 000287
２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセトアルデヒド(６８mg、０.２３９mmol)のＭｅＯＨ(２.５mL)懸濁液に、(Ｓ)−６−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸(６５mg、０.２６３mol)、ＮａＣＮＢＨ３(１８mg、０.２８７mmol)、およびＡｃＯＨ(０.１mL)を各々添加し、室温で２４時間撹拌する。反応混合物を４０℃で１６時間加熱する。溶媒を真空下で除去し、粗物質をさらに精製せずに次工程に使用する。
【０３７０】
工程２  (Ｓ)−２−アミノ−６−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−ヘキサン酸の製造
【化２８７】
2011530595.tif 000288
工程１からの粗生成物をＴＦＡ(２mL)およびＤＣＭ(２mL)に溶解し、室温で２４時間撹拌する。溶媒を除去し、粗生成物をＨ２Ｏ(８mL)に溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法２)で精製する。凍結乾燥後所望の化合物(２６mg)を、２工程後２６％収率で得る。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.36 (s, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.99 (t, 1H) 5.10 (t, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.91 (s, 1H)。
【０３７１】
実施例５１：
２−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−ペンタンジオン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２８８】
2011530595.tif 000289
(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセトアルデヒド(実施例１４参照)(１００mg、０.３５２mmol)のメタノール(５mL)懸濁液に、Ｌ−グルタミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロライド(１０４mg、０.３５２mmol)を室温で添加し、氷酢酸(０.１mL)を添加する。反応混合物を４０℃に加熱し、１時間化撹拌する。ナトリウムシアノボロハイドライド(４９mg、０.７７５mmol)を添加し、溶液を１６時間２０℃で撹拌する。反応混合物を濃縮する；残留物をＤＭＦ／水(１／３)に溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製する。２−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−ペンタンジオン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３０mg)を適当なフラクションの凍結乾燥後に単離する(収率：１６％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.94 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H), 11.46 (s, 1H)。
【０３７２】
実施例５２：
３−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセチルアミノ]−プロピオン酸
【化２８９】
2011530595.tif 000290
【０３７３】
工程１  ３−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセチルアミノ]−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２９０】
2011530595.tif 000291
(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−酢酸(１００mg、０.３４mmol)および３−アミノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９９mg、０.６８mmol)のＤＭＦ(３mL)懸濁液に、ＤＩＰＥＡ(０.１３mL、０.６８mmol)およびＨＡＴＵ(１２８mg、０.６８mmol)を室温で連続的に添加する。温度を４０℃に上げ、反応混合物を１８時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水(３mL)で希釈し、分取ＨＰＬＣ精製(方法１)を使用して精製する。３−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセチルアミノ]−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１６mg)を適当なフラクションの凍結乾燥後に単離する(収率：１１％)。LC-MS m/z 428.0 [M+H]＋。保持時間＝２.７５分。
【０３７４】
工程２  ３−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセチルアミノ]−プロピオン酸の製造
【化２９１】
2011530595.tif 000292
３−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセチルアミノ]−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７mg、０.０２mmol)のＤＣＭ(２mL)懸濁液に、トリフルオロ酢酸(２mL)を室温で添加する。２時間後、反応混合物を濃縮し、残存物質を分取ＨＰＬＣ(方法１)を使用して精製し、適当なフラクションを凍結乾燥して、３−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセチルアミノ]−プロピオン酸(３.２mg)を黄色固体として得た(収率：５３％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.28 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), MS m/z 371.9 [M+H]＋、保持時間＝６.２４分。
【０３７５】
実施例５３：
{３−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセチルアミノ]−プロピル}−ホスホン酸
【化２９２】
2011530595.tif 000293
【０３７６】
工程１  {３−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセチルアミノ]−プロピル}−ホスホン酸ジエチルエステルの製造
【化２９３】
2011530595.tif 000294
(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−酢酸(５０mg、０.１７mmol)および(３−アミノ−プロピル)−ホスホン酸ジエチルエステル(３３mg、０.１７mmol)のＤＭＦ(５mL)懸濁液に、ＤＩＰＥＡ(０.０９mL、０.３４mmol)およびＨＡＴＵ(６４mg、０.１７mmol)を室温で連続的に添加する。１８時間後反応混合物を水(３mL)で希釈し、分取ＨＰＬＣ精製(方法１)を使用して精製する。{３−[２−(７、８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセチルアミノ]−プロピル}−ホスホン酸ジエチルエステル(２０mg)を適当なフラクションの凍結乾燥後に単離する(収率：２５％)。LC-MS m/z 478.0 [M+H]、保持時間＝２.４８分。
【０３７７】
工程２  {３−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセチルアミノ]−プロピル}−ホスホン酸の製造
【化２９４】
2011530595.tif 000295
{３−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセチルアミノ]−プロピル}−ホスホン酸ジエチルエステル(２０mg、０.０４mmol)をＤＣＭ(３mL)に溶解し、トリメチルシリルブロマイド(０.５mL)を室温で添加し、溶液を２日間撹拌する。溶液を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法１)を使用して精製して、{３−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセチルアミノ]−プロピル}−ホスホン酸(４.２mg)を黄色固体として得る(収率：２４％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.29 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), MS m/z 420.4 [M-H]-、保持時間＝４.３４分。
【０３７８】
実施例５４：
１０−(２−(４−(アミノメチル)ベンジルアミノ)エチル)−７,８−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオン
【０３７９】
【化２９５】
2011530595.tif 000296
工程１  １０−(２−(４−(アミノメチル)ベンジルアミノ)エチル)−７,８−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオンの製造
【化２９６】
2011530595.tif 000297
(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセトアルデヒド(実施例１４)(５０mg、０.１８mmol)のメタノール(５mL)懸濁液に、室温で１,４−フェニレンジメタンアミン(４８mg、０.３５mmol)、酢酸(０.０７５mL)およびナトリウムシアノボロハイドライド(２４mg、０.３９mmol)を添加し、溶液を室温で７２時間撹拌する。反応混合物をシリカゲルと混合し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、９０：１０：１)で精製する。得られた混合物をさらに分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製する。１０−(２−(４−(アミノメチル)ベンジルアミノ)エチル)−７,８−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオン(１６mg)を適当なフラクションの凍結乾燥後に単離する(収率：２３％)。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (s, 3H), 2.54 (d, 3H), 4.07 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.32 (br s, 3H) 9.29 (br s, 2H), 11.45 (s, 1H). LC-MS m/z 405.1 [M-H]、保持時間４.１６分。
【０３８０】
実施例５５：
１０−(２−(ベンジルアミノ)エチル)−７,８−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオン２,２,２−トリフルオロアセテート
【化２９７】
2011530595.tif 000298
【０３８１】
工程１  １０−(２−(ベンジルアミノ)エチル)−７,８−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオンの製造
【化２９８】
2011530595.tif 000299
粗物質を２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)アセトアルデヒド(実施例１４)およびベンジルアミンを使用する、実施例１５、工程２に準じる還元的アミノ化を使用して製造する。この生成物は１０−(２−(ベンジル(メチル)アミノ)エチル)−７,８−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオンを含む。次の２工程を所望の生成物を単離するために行う。
【０３８２】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチルベンジル(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチル)カルバメートの製造
【化２９９】
2011530595.tif 000300
粗１０−(２−(ベンジルアミノ)エチル)−７,８−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオン(７.５３mmol)のＭｅＯＨ(２００mL)溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(５.２ｇ、２３.８mmol)およびＥｔ３Ｎ(４ml)を添加する。反応を減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ISCO)(１００％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で１時間にわたり精製して、所望の生成物(１.８５ｇ、５４％)を褐色固体として得た。
【０３８３】
工程３  １０−(２−(ベンジルアミノ)エチル)−７,８−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオン２,２,２−トリフルオロアセテートの製造
【化３００】
2011530595.tif 000301
ｔｅｒｔ−ブチルベンジル(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチル)カルバメート(５０mg、０.１１mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、ＴＦＡ(２mL)をｒｔで添加する。２時間後、反応混合物を濃縮し、残存物質をＭｅＯＨ(１０ml)に溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法２)で精製する。合わせたフラクションの凍結乾燥により、所望の生成物(３３.６mg、６５％)を褐色固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 5.00 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 11.49 (s, 1H)。
【０３８４】
実施例５６：
Ｎ−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチル]−スクシンアミン酸の製造
【化３０１】
2011530595.tif 000302
１０−(２−アミノエチル)−７,８−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオン(１５mg、０.０５３mmol)(実施例４０参照)およびコハク無水物(１５mg、０.１５mmol)のピリジン(２mL)中の混合物を室温で５時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固し、ＤＭＦ／水(１／３)に溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法４)で精製して、単離および凍結乾燥後、Ｎ−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチル]−スクシンアミン酸を得る(３.４mg、収率：１７％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 11.35 (s, 1H), 12.10 (br.s. 1H)。
【０３８５】
実施例５７：
７,８−ジメチル−１０−(５−(２−オキソピリミジン−１(２Ｈ)−イル)ペンチル)ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオン(Ｉ)および７,８−ジメチル−１０−(５−(ピリミジン−２−イルオキシ)ペンチル)ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオン(II)の製造
【化３０２】
2011530595.tif 000303
ピリミジン−２(１Ｈ)−オンヒドロクロライド(１００mg、０.７５５mmol)および炭酸カリウム(１０４mg、０.７５５mmol)の無水ＤＭＦ(５mL)懸濁液に、１０−(５−ブロモペンチル)−７,８−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオン(製造について中間体１参照)(５０mg、０.１２８mmol)を室温で添加する。混合物を５０℃に加熱し、８時間撹拌し、濃縮し(５０℃)、ＤＭＦ／水(１／３)に溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製して、凍結乾燥後、７,８−ジメチル−１０−[５−(２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル)−ペンチル]−１０Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４−ジオン(Ｉ)を得る(１０.９mg、収率：２１％)。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 6.58 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.61 (m, 1H), 11.31 (s, 1H); LC-MS m/z 407.1 [M + H]+および７,８−ジメチル−１０−[５−(ピリミジン−２−イルオキシ)−ペンチル]−１０Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４−ジオン(II)を得る(４mg、収率：７.７％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.58 (d, 2H), 11.30 (s, 1H)。
【０３８６】
実施例５８：
１−(３−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチルアミノ)プロピル)グアニジン
【化３０３】
2011530595.tif 000304
【０３８７】
工程１  １０−(２−(３−アミノプロピルアミノ)エチル)−７,８−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオンの製造
【化３０４】
2011530595.tif 000305
実施例１５、工程２に準じる方法を使用する還元的アミノ化により、２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)アセトアルデヒド(実施例１４))およびプロパン−１,３−ジアミン(１５当量)を出発物質として使用して製造。
【０３８８】
工程２  １−(３−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチルアミノ)プロピル)グアニジンの製造
【化３０５】
2011530595.tif 000306
１０−(２−(３−アミノプロピルアミノ)エチル)−７,８−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオン(６６mg、０.１９mmol)、３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド(３３mg、０.１６)およびＤＩＰＥＡ(４５mg、０.３４８mmol)のＤＭＦ(３ml)中の混合物をｒｔで１６時間撹拌する。反応を減圧下濃縮し、ＡＣＮ(５ml)／水(２ml)に溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法２)で精製する。合わせたフラクションの凍結乾燥により、所望の生成物を得る(３０.５mg、４１％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.03 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.67 (m, 2H), 5.11 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.00 (s, 1H)。
【０３８９】
実施例５９：
４−((２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチルアミノ)メチル)安息香酸の製造
【化３０６】
2011530595.tif 000307
(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセトアルデヒド(実施例１４))(５０mg、０.１７６mmol)のメタノール(５mL)溶液に、４−(アミノメチル)安息香酸(２６.６mg、０.１７６mmol)および酢酸(７５μL)をｒｔで添加する。反応を５０℃で３０分間撹拌する。反応を室温に冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(２５mg、０.３９mmol)を添加し、反応混合物を５０℃で２４時間撹拌する。生成物が反応混合物から沈殿し、濾過し、ＭｅＯＨ(１０mL)で洗浄し、真空下で一夜乾燥させる(５０.０mg、６９％収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.38 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.70 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.82 (m, 4H), 11.30 (s, 1H). ESI(-) m/z =418.5
【０３９０】
実施例６０：
２−アミノ−５−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチルアミノ)安息香酸の製造
【化３０７】
2011530595.tif 000308
２−アミノ−５−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチルアミノ)安息香酸を、(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセトアルデヒド(実施例１４)(５０mg、０.１７６mmol)および２,５−ジアミノ安息香酸ジヒドロクロライド(４４mg、０.１９５mmol)から実施例５９に記載した方法に従い、合成する。溶液を減圧下濃縮し、残留物ＤＭＳＯ(１mL)に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法２)で精製する。所望の生成物(１２.７mg)をフラクションの凍結乾燥後に単離する(収率：１８.６％)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.30 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 6.18 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 11.38 (s, 1H) ESI(-) m/z =419.1。
【０３９１】
実施例６１：
７−{７−メチル−２,４−ジオキソ−８−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ]−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル}ヘプタン酸トリフルオロ酢酸塩
【化３０８】
2011530595.tif 000309
【０３９２】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−{[１０−(７−エトキシ−７−オキソヘプチル)−７−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,１０−テトラヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−８−イル]アミノ}ピロリジン−１−カルボキシレートの製造
【化３０９】
2011530595.tif 000310
エチル７−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエート(１０３mg、０.２４mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート(２２９mg、１.２３mmol)およびＮＭＰ(５.０mL)の溶液を含む密閉２０mLシンチレーションバイアルを９０℃で２４時間撹拌する。反応をｒｔに冷却し、飽和重炭酸ナトリウムおよびＤＣＭ(各５０mL)に分配する。層を分離し、水性物をＤＣＭ(３×２５mL)で抽出する。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残留物を分取逆相クロマトグラフィーに付して、３４mg(２４％)の所望の生成物凍結乾燥後後に非晶性赤色固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.0 (1H, s), 7.70 (1H, s), 6.79 (1H, m), 6.58 (1H, s), 4.01 (2H, q), 2.30 (3H, s), 1.41 & 1.39 (9H, s), 1.16 (3H, t). MS (ESI+) for C29H40N6O6 m/z 569.1 (M+H)+、保持時間：３.６３分(システムＣ)。
【０３９３】
工程２  ７−[８−{[(３Ｒ)−１−Ｉ−ブトキシカルボニル)ピロリジン−３−イル]アミノ}−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル]ヘプタン酸の製造
【化３１０】
2011530595.tif 000311
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−{[１０−(７−エトキシ−７−オキソヘプチル)−７−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,１０−テトラヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−８−イル]アミノ}ピロリジン−１−カルボキシレート(８９.０mg、０.１５６mmol)および１.０Ｍ水酸化リチウム(０.５mL、０.５mmol)のＴＨＦ(２.０mL,)および水(０.５mL)の溶液をｒｔで２時間撹拌する。酢酸(０.１０mL、１.８mmol)を添加し、反応混合物を濃縮する。赤色残留物を水(５mL)に懸濁し、濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、５２mg(６１％)の所望の生成物を赤色固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.0 (1H, s), 7.69 (1H, s), 6.78 (m, 1H), 6.58 (1H, s), 2.29 (3H, s), 1.41および1.39 (9H, s). C27H36N6O6のMS (ESI+) m/z 541.2 (M+H)+、保持時間：３.０７分(システムＣ)。
【０３９４】
工程３  ７−{７−メチル−２,４−ジオキソ−８−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ]−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル}ヘプタン酸トリフルオロ酢酸塩の製造
【化３１１】
2011530595.tif 000312
７−[８−{[(３Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピロリジン−３−イル]アミノ}−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル]ヘプタン酸(３５.０mg、０.０６５mmol)のＴＦＡ(０.９mL)および水(６.０mL)中のスラリーをｒｔで１８時間攪拌する。この溶液を凍結乾燥して、３４mg(９４％)の所望の生成物を赤色固体として得る。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.30 (1H, s), 6.11 (1H, s), 4.47 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.29 (1H, m), 3.68 (1H, m), 3.55-3.46 (3H, m), 2.45 (1H, M), 2.28 (3H, m), 2.14 (3H, s), 1.63 (2H, m), 1.51 (2H, m) 1.38-1.30 (4H, m). MS (ESI+) for C22H28N6O4 m/z 441.2 (M+H)+、保持時間：１.９９分(システムＣ)。
【０３９５】
実施例６２：
７−{７−メチル−２,４−ジオキソ−８−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イルアミノ]−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル}ヘプタン酸トリフルオロ酢酸塩
【化３１２】
2011530595.tif 000313
【０３９６】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−{[１０−(７−エトキシ−７−オキソヘプチル)−７−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,１０−テトラヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−８−イル]アミノ}ピロリジン−１−カルボキシレートの製造
【化３１３】
2011530595.tif 000314
エチル７−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエート(５０.０mg、０.１２mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート(１００mg、０.６mmol)のＮＭＰ(３.０mL)溶液を含む密閉２０mLシンチレーションバイアルを９０℃で４８時間撹拌する。反応を濃縮し、分取逆相クロマトグラフィーに付して、２０mg(３０％)の所望の生成物を赤色固体として得る凍結乾燥後。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.0 (1H, s), 7.70 (1H, s), 6.79 (1H, m), 6.58 (1H, s), 4.01 (2H, q), 2.30 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.16 (3H, t). MS (ESI+) for C29H40N6O6 m/z 569.1 (M+H)+、保持時間：３.６５分(システムＣ)。
【０３９７】
工程２  ７−[８−{[(３Ｓ)−１−Ｉ−ブトキシカルボニル)ピロリジン−３−イル]アミノ}−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル]ヘプタン酸の製造
【化３１４】
2011530595.tif 000315
よく撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−{[１０−(７−エトキシ−７−オキソヘプチル)−７−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,１０−テトラヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−８−イル]アミノ}ピロリジン−１−カルボキシレート(２０.０mg、０.０４mmol)および水(１.０mL)のＴＨＦ(３.０mL)中のスラリーに、ｒｔで１.０Ｍ水酸化リチウム(０.５０mL)を添加する。反応をｒｔで１時間攪拌し、酢酸(５０μL)でクエンチする。この混合物を濃縮し、水(５mL)に再懸濁する。沈殿を回収し、真空で乾燥させて、１１mg(５８％)の所望の生成物を赤色固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (1H, br s), 11.0 (1H, s), 7.69 (1H, s), 6.79 (m, 1H), 6.58 (1H, s), 2.29 (3H, s), 1.41 & 1.39 (9H, s). C27H36N6O6のMS (ESI+) m/z 541.0 (M+H)+、保持時間：３.０７分(システムＣ)。
【０３９８】
工程３  ７−{７−メチル−２,４−ジオキソ−８−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イルアミノ]−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル}ヘプタン酸トリフルオロ酢酸塩の製造
【化３１５】
2011530595.tif 000316
Ａ  ７−[８−{[(３Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピロリジン−３−イル]アミノ}−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル]ヘプタン酸(３４.５mg、０.０６４mmol)のＴＦＡ(０.３mL)および水(２.０mL)中のスラリーをｒｔで１８時間撹拌する。溶液を凍結乾燥して、３３mgの所望の生成物を赤色固体として得る(９３％)。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.30 (1H, s), 6.11 (1H, s), 4.47 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.29 (1H, m), 3.68 (1H, m), 3.55-3.46 (3H, m), 2.45 (1H, M), 2.28 (3H, m), 2.14 (3H, s), 1.63 (2H, m), 1.51 (2H, m), 1.38-1.30 (4H, m). C22H28N6O4のMS (ESI+) m/z 441.2 (M+H)+、保持時間：１.９９分(システムＣ)。
【０３９９】
実施例６３：
ナトリウム７−[７−メチル−２,４−ジオキソ−８−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル]ヘプタノエート
【化３１６】
2011530595.tif 000317
【０４００】
工程１  エチル７−{[４−メチル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−ヘプタノエートの製造
【化３１７】
2011530595.tif 000318
Ｎ２フラッシュしたエチル７−ブロモヘプタノエート(１.３mL、６.７mmol)、４−メチル−３−(トリフルオロメチル)アニリン(１.３mL、９.０mmol)、およびＤＩＰＥＡ(２.０mL、１１mmol)の溶液を７０℃で振盪する。１８時間後、混合物を熱源から外し、ヘプタン(１０ml)で希釈し、室温で５日間静置する。混合物を濾過する(５×１０mLヘプタン濯ぎ)。ヘプタン層を水(５０mL)で洗浄し、ストリップして乾燥させ、ヘプタンｔｏ  ２０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。これにより所望の生成物を無色油状物として得る(１.６６ｇ、７５％収率)。MS (ESI+) for C17H24F3NO2 m/z 332.15 (M+H)+、保持時間６.４４分(システムＢ)。
【０４０１】
工程２  エチル７−{[４−メチル−２−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ヘプタノエートの製造
【化３１８】
2011530595.tif 000319
よく撹拌しているエチル７−{[４−メチル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−ヘプタノエート(０.３３３ｇ、１.００mmol)および酢酸(４mL、７０mmol)の混合物を１０−１２℃に冷却する(内部的にモニター)。この混合物に硝酸(０.０９３６mL、２.０１mmol)、酢酸無水物(１.０mL、１.０Ｅ１mmol)を滴下し、冷却浴を外す。７２時間後、混合物を氷(５mL)と混合し、水(１０mL)、飽和水性ＮａＨＣＯ３(１０mL)、およびヘプタン(３０mL)で希釈する。さらに飽和水性ＮａＨＣＯ３を混合物が塩基性になるまで添加し、有機層を単離し、水で洗浄し、真空で濃縮して、帯赤色油状物を得る。残留物を２％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の生成物を赤色油状物として得る(０.０８０ｇ、２１％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3 H, t), 1.36 - 1.53 (4 H, m), 1.60 - 1.81 (4 H, m), 2.32 (2 H, t), 2.38 (3 H, br s), 3.27 - 3.35 (2 H, m), 4.14 (2 H, q), 7.12 (1 H, s), 7.90 (1 H, br s), 8.08 (1 H, s). MS (ESI+) for C17H23F3N2O4 m/z 377.0 (M+H)+、保持時間７.８７分(システムＢ)。
【０４０２】
工程３  エチル７−{[２アミノ−４−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ヘプタノエートの製造
【化３１９】
2011530595.tif 000320
Ｎ２フラッシュしたエチル７−{[４−メチル−２−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−ヘプタノエート(７３mg、０.１９mmol)およびRaneyニッケル(Ｈ２Ｏ中０.０３mL)のＥｔＯＨ(２mL)の混合物をＨ２バルーン下撹拌する。一夜撹拌後、さらにRaneyニッケル(Ｈ２Ｏ中０.０３mL)を添加し、Ｈ２下の撹拌を続ける。７２時間後、混合物を１cmシリカゲルカラム(１mL  ＥｔＯＨ濯ぎ)で濾過し、新鮮Raneyニッケル(Ｈ２Ｏ中０.０３mL)を添加し、Ｈ２下の撹拌を再開する。２時間後、反応混合物を濾過し、ストリップして、所望の生成物を油状物として得る(６５mg、８３％収率)。MS (ESI+) for C17H25F3N2O2 m/z 347.1 (M+H)+、保持時間５.６５分(システムＢ)。
【０４０３】
工程４  エチル７−[７−メチル−２,４−ジオキソ−８−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル]ヘプタノエートの製造
【化３２０】
2011530595.tif 000321
Ｎ２フラッシュしたエチル７−{[２−アミノ−４−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−アミノ}ヘプタノエート(６２mg、０.１２mmol)、アロキサン一水和物(０.０１５ｇ、０.０９４mmol)およびホウ酸(０.０３ｇ、０.５mmol)の酢酸(１.５mL)中の混合物をｒｔで撹拌する。１８時間後、さらにホウ酸(０.０３ｇ、０.５mmol)を添加し、撹拌を続ける。さらに１８時間後、さらにアロキサン一水和物(０.０２０ｇ、０.１２mmol)を添加し、混合物を５０℃で２４時間加熱する。混合物を濃縮し、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。これにより７０mgの半分精製された固体を得て、これを分取シリカゲルクロマトグラフィーに付す(２個の０.１mm分取シリカゲルプレートに分け、５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭで溶出)。これにより１４mg(１７％)の所望の生成物を黄色固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3 H, t), 1.29 - 1.48 (4 H, m), 1.49 - 1.58 (2 H, m), 1.63 - 1.76 (2 H, m), 2.18 - 2.36 (2 H, m), 2.59 (3 H, s), 3.94 - 4.10 (2 H, m), 4.62 (2 H, br s), 8.06 (1 H, s), 8.22 (1 H, s), 11.49 (1 H, br s). C21H23F3N4O4でMS (ESI-) m/z 451.1 (M-H)-、保持時間：５.８３分(システムＢ)。
【０４０４】
工程５  ナトリウム７−[７−メチル−２,４−ジオキソ−８−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル]ヘプタノエートの製造
【化３２１】
2011530595.tif 000322
エチル７−[７−メチル−２,４−ジオキソ−８−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル]ヘプタノエート(１３.５mg、０.０２３９mmol)のＴＨＦ(０.５mL)溶液に１２Ｍ水性ＨＣｌ(０.０１０mL、０.１２mmol)を添加する。４日間後、さらに１２Ｍ水性ＨＣｌ(０.００２mL、０.０２mmol)を添加する。５日間後、混合物を氷で冷却し、１／２mLの氷で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ８−９にし、その時点で二層が形成される。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ(４×１mL)で洗浄し、逆相シリカ(Ｃ１８、水、続いてメタノールで溶出)で精製する。Ｃ濃縮により、所望の生成物をオレンジ色固体として得る(６mg、４７％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 - 1.47 (7 H, m), 1.65 (2 H, br s), 1.76 - 1.88 (2 H, m), 2.55 (3 H, br s), 4.51 (2 H, br s), 7.92 (1 H, br s), 8.10 (1 H, br s). C19H18F3N4NaO4のMS (ESI-) m/z 423.0 (M-H)-、保持時間４.９２分(システムＢ)。
【０４０５】
実施例６４：
カリウム７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)−５−ヒドロキシヘプタノエート
【化３２２】
2011530595.tif 000323
【０４０６】
工程１  ６−{２−[(４,５−ジメチル−２−ニトロフェニル)アミノ]エチル}テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンの製造
【化３２３】
2011530595.tif 000324
４,５−ジメチル−２−ニトロアニリン(０.１６ｇ、０.９７mmol)、６−(２−ブロモエチル)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン(０.１６７ｇ、０.８０６mmol)[Molander, G.A.; McKie, J.A. J. Org. Chem. 1993 58, 7216]、およびＤＩＰＥＡ(３mL、２０mmol)の混合物を蓋付きバイアルで１２０℃で振盪する。６時間４０分間後、反応混合物を冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ、続いて０.３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)して、所望の生成物をオレンジ色／赤色固体として得る(０.１１０ｇ、４６％収率)。C15H20N2O4のMS (ESI+) m/z 293.3 (M+H)+、保持時間５.９９分(システムＢ)。
【０４０７】
工程２  ６−{２−[(２−アミノ−４,５−ジメチルフェニル)アミノ]エチル}テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンの製造
【化３２４】
2011530595.tif 000325
Ｎ２フラッシュした６−{２−[(４,５−ジメチル−２−ニトロフェニル)アミノ]エチル}テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン(０.１０８ｇ、０.３６９mmol)およびRaneyニッケル(Ｈ２Ｏ中０.０３mL)のＥｔＯＨ(３０mL)中の混合物をＨ２下で撹拌する(バルーン)。１８時間後、さらにRaneyニッケル(Ｈ２Ｏ中０.０３mL)を添加し、Ｈ２下の撹拌を続ける。３時間(ch)後、反応混合物を濾過し、濃縮して、油状物を得る(９５mg、９８％)。C15H22N2O2のMS (ESI+) m/z 263.16 (M+H)+、保持時間４.１１分(システムＢ)。
【０４０８】
工程３  ７,８−ジメチル−１０−[２−(６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)エチル]ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオンの製造
【化３２５】
2011530595.tif 000326
Ｎ２フラッシュした  ６−{２−[(２−アミノ−４,５−ジメチルフェニル)アミノ]エチル}テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン(０.１２０ｇ、０.２７４mmol)、アロキサン一水和物(０.０６６ｇ、０.４１mmol)およびホウ酸(０.１ｇ、２mmol)の酢酸(３mL)中の混合物を室温で撹拌する。１８時間後、さらにアロキサン一水和物(０.０３３０ｇ、０.２０６mmol)を添加する。２日間後、反応混合物を濃縮して、暗赤色固体を得る。固体を水(５mL)に懸濁し、ＤＣＭ(３ｘ３mL)で抽出する。合わせた有機層をストリップして乾燥させ、ＴＨＦ(５mL)と混合し、濾過する(２ｘ１mL  ＴＨＦ洗浄)。濾過した固体をＭｅＯＨ(３ｘ２mL)で洗浄し、一夜高真空で乾燥させて、黄色−オレンジ色固体を得る(１１mg、３１％収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 - 1.64 (1 H, m), 1.92 - 2.10 (3 H, m), 2.40 (3 H, s), 4.46 - 4.84 (3 H, m), 7.78 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 11.32 (1 H, br s). C19H20N4O4のMS (ESI-) m/z 367.0 (M-H)-、保持時間：４.１４分(システムＢ)。
【０４０９】
工程４  カリウム７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)−５−ヒドロキシヘプタノエートの製造
【化３２６】
2011530595.tif 000327
７,８−ジメチル−１０−[２−(６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)エチル]ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオン(６mg、０.０１mmol)および水酸化カリウム(１.２mg、０.０１８mmol)の水(１.２mL)中の混合物を室温で１時間撹拌する。オレンジ色溶液を０.５ｇ  Ｃ１８逆相シリカゲルカラムに移し(水中)、水で溶出する(５mLフラクションを回収)。生成物含有フラクションを合わせ、濃縮して、所望の生成物をオレンジ色固体として得る(６.０mg、８６％)。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.38 - 2.03 (7 H, m), 2.34 - 2.37 (8 H, m), 2.48 (3 H, s), 3.76 (1 H, br s), 7.61 (1 H, br s), 7.66 (1 H, s). C19H21KN4O5のMS (ESI+) m/z 424.88 (M)+、保持時間：３.８７分(システムＢ)。
【０４１０】
実施例６５：
７−(８−シクロプロピル−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)]ヘプタン酸
【化３２７】
2011530595.tif 000328
【０４１１】
工程１  エチル７−[(５−シクロプロピル−４−メチル−２−ニトロフェニル)アミノ]−ヘプタノエートの製造
【化３２８】
2011530595.tif 000329
エチル７−[(５−クロロ−４−メチル−２−ニトロフェニル)アミノ]ヘプタノエート(２１８mg、０.６３６mmol)、シクロプロピルボロン酸)(８１.９mg、０.９５４mmol)、[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの複合体(１：１))(３１mg、０.０３８mmol)、および炭酸セシウム(６２２mg、１.９１mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(４.３８mL)の混合物を窒素下に急速に撹拌し、予熱した１５０℃浴に１５分間入れる。反応を室温に冷却し、開放空気で２４時間攪拌し、水性重炭酸ナトリウムおよびＤＣＭに分配する。有機層を水性重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮後、残留物を４０×９５mmシリカゲルカラム(Silicycle、２３０−４００メッシュ、７５％ＤＣＭ／ヘキサンで溶出)のフラッシュクロマトグラフィーに付して、８５.２mgの所望の生成物をオレンジ色油状物として得る。C19H28N2O4のMS (ESI+) m/z 349.2 (M+H)+、保持時間：５.６２分(システムＤ)。
【０４１２】
工程２  エチル７−[(２−アミノ−５−シクロプロピル−４−メチルフェニル)アミノ]−ヘプタノエートの製造
【化３２９】
2011530595.tif 000330
よく撹拌しているRaneyニッケル(５０mg、０.８５mmol)およびエチル７−[(５−シクロプロピル−４−メチル−２−ニトロフェニル)アミノ]ヘプタノエート(９９mg、０.２８mmol)のエタノール(６mL)中の混合物を、排気と１雰囲気の水素での被覆を繰り返す(３回)(バルーン)。１時間、室温の後、混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濃縮して、９０mg(９８％)を油状物として得る。C19H30N2O2のMS (ESI+) m/z 319.3 (M+H)+、保持時間：３.６０分(システムＤ)。
【０４１３】
工程３  エチル７−(８−シクロプロピル−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)]ヘプタノエートの製造
【化３３０】
2011530595.tif 000331
エチル７−[(２−アミノ−５−シクロプロピル−４−メチルフェニル)アミノ]ヘプタノエート(９０mg、０.２８mmol)を酢酸(５mL)に溶解し、濃縮乾固する。残留物を酢酸(３mL)に溶解し、ホウ酸(８７.８mg、１.４２mmol)、アロキサン一水和物(５０.０mg、０.３１２mmol)を添加する。フラスコをアルミニウムホイルで包み、溶液を室温で窒素下、３時間撹拌する。反応を真空で濃縮し、残留物をアセトニトリル／水で溶出するＣ１８逆相シリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーする。これにより混合物を得て、それを濃縮し、２８×７５mmシリカゲルカラム(Silicycle、２３０−４００メッシュ、５０％および８０％酢酸エチル／ＤＣＭで溶出)でフラッシュクロマトグラフィーして、６８mg(５６％)の生成物を黄色固体として得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (m, 2 H), 1.28 (m, 5 H), 1.46 (m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.69 (m, 2 H), 1.88 (m, 2 H), 2.18 (m, 1 H), 2.35 (t, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 4.15 (m, 2 H), 4.71 (br s, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H). C24H29N4O4のMS (ESI+) m/z 425.2 (M+H)+、保持時間：３.７０分(システムＤ)。
【０４１４】
工程４  ７−(８−シクロプロピル−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)]ヘプタン酸の製造
【化３３１】
2011530595.tif 000332
７−(８−シクロプロピル−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)]ヘプタノエート(４)(４５.０mg、０.１０６mmol)を急速に撹拌しながらＴＨＦ(３.０mL)に懸濁する。水酸化リチウム(水性１.０Ｍ、１.０６mL)を室温で添加し、１時間後反応を酢酸(０.０６０mL、１.０６mmol)でクエンチする。混合物を真空で濃縮し、水に再懸濁する。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、３４.０mgの所望の生成物を黄色固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (m, 2 H), 1.15 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 1.52 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 2.21 (m, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 4.62 (m, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 11.3 (s, 1 H), 12.0 (s, 1 H). C21H24N4O4のMS (ESI+) m/z 397.1 (M+H)+、保持時間：３.１０分(システムＤ)。
【０４１５】
実施例６６：
Ｎ−(ベンジルオキシ)−６−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘキサンアミドの製造
【化３３２】
2011530595.tif 000333
撹拌している７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘキサン酸(８０mg、０.１６mmol)(実施例２５の工程１−３の合成法を使用して製造)のＤＣＭ(１mL)中の懸濁液に、０℃でアルゴン下、塩化チオニル(２mL)を添加する。反応混合物を１０分間撹拌し、室温に温め、３０分間、室温で撹拌する。反応混合物を真空下濃縮する。残留物をＤＣＭ(５mL)およびＴＥＡ(０.５mL)に溶解する。ＤＭＡＰ(５mg)およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１０７mg、０.６７mmol)をアルゴン下添加する。反応混合物をｒｔで一夜撹拌する。反応混合物を真空下濃縮し、溶離剤として０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。Ｎ−(ベンジルオキシ)−６−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘキサンアミド(７１ｍｇ、６９％)を黄色固体として所望のフラクションを真空で濃縮後に得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.66 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 4.60 (m, 2H), 5.0 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 10.00 (s, 1H). LC-MS m/z 462.1 [M+H]+、保持時間４.３３分。
【０４１６】
実施例６７
６−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミドの製造
【化３３３】
2011530595.tif 000334
Ｎ−(ベンジルオキシ)−６−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘキサンアミド(５２mg、０.１１mmol)(上記実施例)をメタノール(５mL)に溶解し、アルゴンで１０分間パージする。パラジウム炭素(１０％、２０mg)、水素(バルーンにより)を添加する。反応混合物を水素下、ｒｔで一夜撹拌する。反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトをメタノール(１０mL)で洗浄する。濾液を真空下濃縮して、粗６−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド(４８mg)を得る。残留物を溶離剤として１０％メタノールのＤＣＭ溶液を使用する分取ＴＬＣで精製して、所望の６−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミドを得る(１２.０mg、３０％)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.63 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.21 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 4.73 (t, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.94 (s, 1H). LC-MS m/z 372.0 [M+H]+、保持時間３.５６分。
【０４１７】
実施例６８：
７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)−Ｎ−(メチルスルホニル)ヘキサンアミドの製造
【化３３４】
2011530595.tif 000335
撹拌している７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘキサン酸(実施例２５の工程１−３の合成法を使用して製造)(５７mg、０.１６mmol)のＤＣＭ(１mL)懸濁液に、０℃アルゴン下、塩化チオニル(２mL)を添加する。反応混合物を撹拌し、室温に温め、３０分間、室温で撹拌する。反応混合物を真空下濃縮する。同時に、撹拌しているメタンスルホンアミド(２３mg、０.２４mmol)の無水ＴＨＦ(５mL)溶液に、水素化ナトリウム(５mg、０.３２mmol)をアルゴン下を添加する。反応混合物をｒｔで３０分間撹拌し、先に製造した酸クロライドに移す。反応混合物をｒｔで一夜撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法２)で精製する。合わせた所望のフラクションの凍結乾燥により、７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)−Ｎ−(メチルスルホニル)ヘキサンアミド(７.４mg、１１％)を黄色固体として得る。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.53 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.16 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 4.71 (t, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.92 (s, 1H). LC-MS m/z 434.1 [M+H]＋、保持時間２.４８分。
【０４１８】
実施例６９：
７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)−Ｎ−(メチルスルホニル)ヘプタンアミドの製造
【化３３５】
2011530595.tif 000336
７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸(５２mg、０.１４mmol)(実施例２５、工程３の合成法を使用して製造)、ＨＡＴＵ(７０mg、０.１８mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.１、０.５７mmol)、およびメタンスルホンアミド(４０mg、０.４２mmol)の無水ＤＭＦ(５mL)中の混合物を２５℃で３時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法２)で精製する。合わせた所望のフラクションの凍結乾燥により、所望の生成物(６.５mg、１１％)を黄色固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 2.05 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 4.56 (t, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 11.28 (s, 1H). LC-MS m/z 447.9 [M+H]+、保持時間４.０２分。
【０４１９】
実施例７０：
１０−(２−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)エチル)−７,８−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオンヒドロクロライド
【化３３６】
2011530595.tif 000337
【０４２０】
工程１  １０−(２−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)エチル)−７,８−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオンの製造
【化３３７】
2011530595.tif 000338
(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセトアルデヒド(実施例１４)(４４mg、０.１７６mmol)のエタノール(５mL)溶液に、(３,４−ジクロロフェニル)メタンアミン(０.１ml、０.７５mmol)およびＡｃＯＨ(０.１ml)を室温で添加する。反応を４０℃で６０分間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(２８mg、０.４４mmol)を添加し、反応混合物をｒｔで２時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、粗物質をさらに精製せずに次工程に使用する。
【０４２１】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル３,４−ジクロロベンジル(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチル)カルバメートの製造
【化３３８】
2011530595.tif 000339
１０−(２−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)エチル)−７,８−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオンのＭｅＯＨ(５mL)懸濁液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１５０mg、０.６９mmol)、およびトリエチルアミン(０.１mL、０.７２mmol)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、粗物質を分取ＴＬＣ(５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、所望の生成物(５４mg)を黄色固体として得る(３工程で６３％)。LC-MS m/z 543.9 [M+H]+、保持時間６.１２分。
【０４２２】
工程３  １０−(２−(３,４−ジクロロベンジルアミノ)エチル)−７,８−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオンヒドロクロライドの製造
【化３３９】
2011530595.tif 000340
ｔｅｒｔ−ブチル３,４−ジクロロベンジル(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチル)カルバメート(５４mg)に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(１ml)を添加し、混合物を２時間ｒｔで撹拌する。反応をＬＣＭＳ(方法Ｃ)でモニターする。反応が完了したら、Ｅｔ２Ｏ(３ml)を添加し、固体を濾過により回収する。所望の生成物(１５.５mg)をＨＣｌ塩として単離する  (収率：３３％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 9.55 (s, 2H), 11.46 (s, 1H). LC-MS m/z 443.9 [(M-HCl)+H]＋、保持時間４.４１分。
【０４２３】
実施例７１：
７,８−ジメチル−１０−(２−(ナフタレン−２−イルメチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオンヒドロクロライド
【化３４０】
2011530595.tif 000341
【０４２４】
工程１  ７,８−ジメチル−１０−(２−(ナフタレン−２−イルメチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオンの製造
【化３４１】
2011530595.tif 000342
この化合物の製造は、１０−(２−アミノエチル)−７,８−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオン(実施例４０)および２−ナフトアルデヒドを使用し、実施例７０に準じる。
【０４２５】
工程２  ７−ｔｅｒｔ−ブチル２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチル(ナフタレン−２−イルメチル)カルバメートの製造
【化３４２】
2011530595.tif 000343
この化合物の製造は、実施例７０、工程２に準じる。
【０４２６】
工程３  ７,８−ジメチル−１０−(２−(ナフタレン−２−イルメチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオンヒドロクロライドの製造
【化３４３】
2011530595.tif 000344
この化合物の製造は、実施例７０、工程３に準じる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.88-8.10 (m, 4H), 8.13 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.76 (s, 2H), 11.46 (s, 1H). LC-MS m/z 426.0 [(M-HCl)+H]+、保持時間３.８７分。
【０４２７】
実施例７２：
Ｎ−ベンジル−Ｎ−(２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチル)アセトアミドの製造
【化３４４】
2011530595.tif 000345
１０−(２−(ベンジルアミノ)エチル)−７,８−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオン(３１４mg、０.８３mmol)(実施例５５)のＤＣＭ(１０ml)溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.４５ml、２.５mmol)および酢酸無水物(０.１５ml、１.５８mmol)を添加する。混合物をｒｔで１０分間撹拌する。溶媒を減圧下濃縮して、粗生成物(１４７mg)を得る。粗生成物(３１mg)をＭｅＯＨ(８ml)に溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法２)で精製する。合わせた所望のフラクションの凍結乾燥により、所望の生成物(１３.２mg、全収率で１８％)を黄色固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.95 (s)および2.22 (s)(rotamers, total of 3H), 2.40 (s)および2.41 (s)(rotamers, total of 3H), 2.50 (s, 3H), 3.54 (t)および3.66 (t)(rotamers, total of 2H), 4.55 (s)および4.70 (s)(rotamers, total of 2H), 4.74 (s, 2H), 7.00-7.40 (m, 5H), 7.65 (s)および7.85 (s)(rotamers, total of 1H), 7.89 (s, 1H), 11.34 (s) and 11.39 (s)(rotamers, total of 1H). LC-MS m/z 417.9 [M+H]+、保持時間４.５６分。
【０４２８】
【化３４５】
2011530595.tif 000346
【０４２９】
実施例７３：
１０−(２−(ベンジルアミノ)エチル)−８−(シクロプロピルアミノ)−７−メチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオン２,２,２−トリフルオロアセテート
【化３４６】
2011530595.tif 000347
【０４３０】
工程１  ２−(５−クロロ−４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールの製造
【化３４７】
2011530595.tif 000348
５−クロロ−４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミン(１９.８ｇ、０.１mol)、塩化アンモニウム(０.１ｇ)、およびＤ−リボース(１５.９ｇ、０.１mol)のＥｔＯＨ(２００mL)溶液を還流し、一夜撹拌する。反応混合物を減圧下濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(１：１)に再懸濁し、沈殿した未反応出発物質を濾過により除去する。母液をＤＣＭ：ＭｅＯＨ(１：１)を使用してシリカゲルに乾燥充填し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィーを行う。１００％ＤＣＭを最初のピークが溶出するまで使用し、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを１１.５ｇのオレンジ色生成物を粘性固体(収率：４０％)として溶出するのに使用し、９.５８ｇの未反応出発物質を回収する。LC-MS m/z 318.7 [M+H]、保持時間２.８３分。生成物をさらに精製せずに次工程に使用する。
【０４３１】
工程２  ５−(５−クロロ−４−メチル−２−アミノ−フェニルアミノ)−ペンタン−１,２,３,４−テトラオールの製造
【化３４８】
2011530595.tif 000349
２−(５−クロロ−４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(６.８７ｇ、０.０２mol)のＥｔＯＨ(１２５mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(１.６５ｇ、０.０４３mol)を、ガス発生がフラスコ内容物をあふれ出させないように制御しながら少しずつ添加する。得られた混合物を４時間加熱還流する。反応混合物を０℃に冷却し、その時点でＰｄ／Ｃ(３００mg)をさらなる水素化ホウ素ナトリウム(１.６５ｇ、０.０４３mol)と共に添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応は、反応物が無色になったことが観察されたときに完了する。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで徹底的に洗浄し、最後に濃縮して、粗生成物(透明紫色油状物)を得て、次工程に直接使用する。LC-MS:m/z 290.9 [M+H]、保持時間１.３８分。
【０４３２】
工程３  ８−クロロ−７−メチル−１０−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−ペンチル)−１０Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４−ジオンの製造
【化３４９】
2011530595.tif 000350
粗５−(２−アミノ−５−クロロ−４−メチル−フェニルアミノ)−ペンタン−１,２,３,４−テトラオール(０.０２２mol)を氷酢酸(８０mL)に溶解し、ホイルで包み、室温で撹拌する。その時点で、フラスコをアルゴンで２０分間パージし、アロキサン一水和物(３.４５ｇ、０.０２２mol)、三酸化ホウ素(１.３５ｇ、０.０２２mol)を撹拌溶液に添加する。反応をアルゴン雰囲気下に維持し、室温で３時間反応させ、黄色沈殿が溶液中に観察される。溶液を減圧下濃縮し、残留物を水(３００mL)に溶解し、氷浴に入れ、溶液中に形成された沈殿を濾過する。得られた濾液を方法１を使用して１０mL画分(３０回注入)で分取ＨＰＬＣで精製する。８−クロロ−７−メチル−１０−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−ペンチル)−１０Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４−ジオン(４５５mg)を適当なフラクションの凍結乾燥後に単離する(収率：５.３％)。LC-MS m/z 397.1 [M+H]、保持時間１.５８分。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (s, 3 H), 3.46 (m, 1 H), 3.64 (m, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 4.49 (m, 1 H), 4.67 (m, 1 H), 4.78 (m, 2 H), 4.88 (m, 1 H), 5.15 (m, 2 H), 8.13 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 11.47 (s, 1 H)。
【０４３３】
工程４  (８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセトアルデヒドの製造
【化３５０】
2011530595.tif 000351
冷却した８−クロロ−７−メチル−１０−(２,３,４,５−テトラヒドロキシ−ペンチル)−１０Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４−ジオン(０.２３５ｇ、０.０００６mol)の２Ｎ水性硫酸(６０mL)懸濁液(０℃)(ホイルで包んだフラスコ中)に、オルト過ヨウ素酸(０.４１ｇ、０.００１８mol)を添加し(滴下)、それを水(２５mL)に溶解する。３０分間後、反応をｒｔに温め、透明、黄色溶液となるまで撹拌する。反応溶液のｐＨを固体炭酸ナトリウムにより注意深く３.８−３.９に調節する(ｐＨメーター使用)[ｐＨが３.９を超えたら生成物が溶液から沈殿しなくなるため、ｐＨを注意深くモニターすることが極めて重要である]。沈殿を濾取し、冷水、エタノール、およびジエチルエーテルで徹底的に洗浄して、０.０８９ｇの所望の生成物をオレンジ色固体として得る(収率：４９％)。LC-MS m/z 305.1 [M+H]、保持時間：１.６９分。
【０４３４】
工程５  １０−(２−(ベンジルアミノ)エチル)−８−クロロ−７−メチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオンの製造
【化３５１】
2011530595.tif 000352
(２−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)アセトアルデヒド(１５７mg、０.５１mmol)のエタノール(５mL)溶液に、フェニルメタンアミン(０.３ml、２.７５mmol)およびＡｃＯＨ(０.３ml)を室温で添加する。反応を４０℃で６０分間撹拌する。反応を室温に冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(９５mg、１.５３mmol)を添加し、反応混合物をｒｔで２時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、粗物質(１６６mg)をさらに精製せずに次工程に使用する。
【０４３５】
工程６  １０−(２−(ベンジルアミノ)エチル)−８−(シクロプロピルアミノ)−７−メチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオン２,２,２−トリフルオロアセテートの製造
【化３５２】
2011530595.tif 000353
１０−(２−(ベンジルアミノ)エチル)−８−クロロ−７−メチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオン(２７mg、０.６８mmol)をＤＭＳＯ(４mL)に溶解し、シクロプロピルアミン(７３mg、１.２８mmol)を添加する。反応を７０℃で４８時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法３)を使用して精製する。１０−(２−(ベンジルアミノ)エチル)−８−(シクロプロピルアミノ)−７−メチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオン(２.２１mg)を適当なフラクションの凍結乾燥後に単離する(収率：９％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.83 (m, 2 H), 1.10 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.82 (m, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.43 (m, 3 H), 7.55 (m, 2 H). LC-MS m/z 417.0 [(M-TFA)+H]＋、保持時間３.５１分。
【０４３６】
【化３５３】
2011530595.tif 000354
【０４３７】
実施例７４：
１０−(２−(ベンジルアミノ)エチル)−８−(シクロペンチルオキシ)−７−メチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオン
【化３５４】
2011530595.tif 000355
【０４３８】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチルベンジル(２−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチル)カルバメートの製造
【化３５５】
2011530595.tif 000356
粗１０−(２−(ベンジルアミノ)エチル)−８−クロロ−７−メチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオン(工程５、実施例７３)(８４mg、０.２８mmol)のＭｅＯＨ(２００mL)溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(２００mg、０.９６mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.１mL)を添加する。混合物を２時間ｒｔで撹拌する。反応を減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ISCO)(１００％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で１時間にわたり精製して、所望の生成物(４５mg、４３％)を固体として得る。LC-MS m/z 495.9 [M+H]+、保持時間５.１９分。
【０４３９】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチルベンジル(２−(８−(シクロペンチルオキシ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチル)カルバメートの製造
【化３５６】
2011530595.tif 000357
ＮａＨ(２６mg、０.６５mmol)のシクロペンタノール(３ml)溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルベンジル(２−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチル)カルバメート(４３mg、０.０８６mmol)のシクロペンタノール(１mL)輸液を添加する。反応を７０℃で２時間撹拌する。反応を減圧下濃縮し、分取ＴＬＣ(５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、所望の生成物(１２mg、２６％)を固体として得る。LC-MS m/z 545.9 [M+H]+、保持時間５.９７分。
【０４４０】
工程３  １０−(２−(ベンジルアミノ)エチル)−８−(シクロペンチルオキシ)−７−メチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオンの製造
【化３５７】
2011530595.tif 000358
ｔｅｒｔ−ブチルベンジル(２−(８−(シクロペンチルオキシ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチル)カルバメート(１２mg)に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(２ml)を添加し、混合物を２時間ｒｔで撹拌する。反応をＬＣＭＳ(方法Ｃ)でモニターする。反応が完了したら、Ｅｔ２Ｏ(３mL)を添加し、固体を濾過により回収する。固体をさらに分取ＨＰＬＣ(方法３)により精製する。所望の生成物(３.９mg)を、を黄色固体として適当なフラクションの凍結乾燥後に単離する。収率：３２％)。１H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.72-1.84 (m, 2 H), 1.84-2.04 (m, 4 H), 2.08-2.20 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 3.71 (t, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 5.15 (t, 2 H), 5.30 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.44 (m, 3 H), 7.53 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H). LC-MS m/z 446.1 [(M-TFA)+H]+、保持時間４.３５分。
【０４４１】
【化３５８】
2011530595.tif 000359
【０４４２】
実施例７５
４−{(４−クロロ−ベンジル)−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチル]−アミノ}−酪酸
【化３５９】
2011530595.tif 000360
【０４４３】
工程１：４−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化３６０】
2011530595.tif 000361
実施例２０に準じて製造。
【０４４４】
工程２：４−{(４−クロロ−ベンジル)−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチル]−アミノ}−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化３６１】
2011530595.tif 000362
４−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチルアミノ]−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９５mg、０.２２mmol)のメタノール(３０mL)懸濁液に、４−クロロ−ベンズアルデヒド(９４mg、０.７mmol)を室温で添加する。氷酢酸(１０滴)を添加し、室温で３時間撹拌する。ナトリウムシアノボロハイドライド(２８mg、０.４４mmol)を添加し、溶液を４時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製する。４−{(４−クロロ−ベンジル)−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチル]−アミノ}−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.７mg)を適当なフラクションの凍結乾燥後に単離する(収率：４.０％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.45 (s, 9 H), 1.68 (m, 2 H), 2.23 (t, 2 H), 2.49 (s, 6 H), 2.68 (t, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 4.8 (m, 2 H), 6.78 (d, 2 H), 6.96 (d, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.93 (s, 1H). LC-MS m/z 552.0 [M + H]＋、保持時間４.５９分。
【０４４５】
工程３：４−{(４−クロロ−ベンジル)−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチル]−アミノ}−酪酸の製造
【化３６２】
2011530595.tif 000363
４−{(４−クロロ−ベンジル)−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチル]−アミノ}−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.６mg、０.００８３２mmol)をＤＣＭ／ＴＦＡ(３mL)の１：１混合物に溶解し、ｒｔで１時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、さらに精製せずに凍結乾燥して、４−{(４−クロロ−ベンジル)−[２−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチル]−アミノ}−酪酸(３.８２mg、収率：９３％)を黄色粉末として得る。LC-MS m/z 495.9 [M + H]+, 保持時間3.88分間. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.29 (m, 2 H), 2.49 (m, 5 H), 2.60 (s, 3 H), 3.41 (m, 2H), 3.73 (m, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 5.06 (m, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 7.58 (d, 2H), 7.72 (s, 1 H), 7.92 (s, 1H)。
【０４４６】
【化３６３】
2011530595.tif 000364
【０４４７】
実施例７６：
７−(７,１０−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,１０−テトラヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−８−イルアミノ)ヘプタン酸
【化３６４】
2011530595.tif 000365
【０４４８】
工程１  １,５−ジクロロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼンの製造
【化３６５】
2011530595.tif 000366
２,４−ジクロロ−１−メチル−ベンゼン(１０.３ｇ、０.０６４mol)の濃硫酸(６０mL)溶液に、−１０℃で硝酸(２mL、０.０６mol)を０.５時間にわたり、反応温度を−１０℃以下に維持しながら滴下する。ＴＬＣでモニターして反応完了後、反応混合物を氷(２００mL)に注ぎ、固体を濾過し、水で洗浄する。粗物質をヘキサンから再結晶し、濾取して、所望の生成物(１０.４ｇ)を黄色固体として得る(収率：８０％)。
【０４４９】
工程２  ５−クロロ−Ｎ,４−ジメチル−２−ニトロアニリンの製造
【化３６６】
2011530595.tif 000367
１,５−ジクロロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン３.０ｇ、１３mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、メチルアミンヒドロクロライド(０.９４ｇ、１４mmol)およびトリエチルアミン(１０mL)を添加する。反応混合物を密閉フラスコで１５時間加熱還流する。反応混合物を減圧下濃縮し、粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン／ヘキサン(２０％)からＤＣＭ(２０分間)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得る(８００mg、３１％)。LC-MS m/z 201.1 (M+H)、保持時間４.７６分。
【０４５０】
工程３  ５−クロロ−Ｎ１,４−ジメチルベンゼン−１,２−ジアミンの製造
【化３６７】
2011530595.tif 000368
５−クロロ−Ｎ,４−ジメチル−２−ニトロアニリン(０.８ｇ、４mmol)のメタノール(４０mL)懸濁液に、室温で、Ａｒ下、１０％Ｐｄ／Ｃ(１００mg)を添加し、水素化ホウ素ナトリウム(７５０mg、２０mmol)を少しずつ添加する。反応を室温で３０分間撹拌する。ＴＬＣでモニターして反応完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、それをメタノールで濯ぐ。濾液を減圧下濃縮し、残留物を次工程に使用する。
【０４５１】
工程４  ８−クロロ−７,１０−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオンの製造
【化３６８】
2011530595.tif 000369
５−クロロ−Ｎ１,４−ジメチルベンゼン−１,２−ジアミン(６７８mg、４mmol)の酢酸(２５mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、アロキサン一水和物(６４０mg、４mmol)およびホウ酸(４９４mg、８mmol)を添加する。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、減圧下濃縮する。固体をメタノール／水(１００mL)の１／１混合物に懸濁し、沈殿を吸引濾過により回収する。沈殿を水(１０mL)、イソプロパノール(１０mL)、ジエチルエーテル(１０mL)で洗浄して、ＬＣＭＳにより粗生成物(５９６mg)を得る。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製して、所望の生成物を得る。LC-MS m/z 277.1 (M+H)、保持時間２.３３分。
【０４５２】
工程５  ７−(７,１０−ジメチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,１０−テトラヒドロベンゾ[ｇ]−プテリジン−８−イルアミノ)ヘプタン酸の製造
【化３６９】
2011530595.tif 000370
８−クロロ−７,１０−ジメチルベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４(３Ｈ,１０Ｈ)−ジオン(２５mg、０.０９mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、７−アミノヘプタン酸(７８mg、０.５４mmol)を添加する。反応混合物を７０℃で２時間、９０℃でさらに１６時間加熱する。生成物を最初に分取ＴＬＣ(５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)、続いて分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製して、所望の生成物を得る(７.２mg、２１％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (m, 4 H), 1.54 (m, 2 H), 1.69 (m, 2 H), 2.23 (m, 5 H), 3.43 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 6.50 (s, 1 H), 7.16 (t, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 10.90 (s, 1 H), 11.99 (s, 1 H). LC-MS m/z 386.3 (M+H)、保持時間２.５５分。
【０４５３】
【化３７０】
2011530595.tif 000371
【０４５４】
実施例７７：
エチル７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)−２,２−ジメチルヘプタノエート
【化３７１】
2011530595.tif 000372
【０４５５】
工程１  エチル７−ブロモ−２,２−ジメチルヘプタノエートの製造
【化３７２】
2011530595.tif 000373
撹拌しえちるエチルイソブチレート(１.４ｇ、１２.０５mmol)の無水ＴＨＦ(３０mL)溶液に、アルゴン下、−４０℃で、リチウムジイソプロピルアミド溶液(ＴＨＦ中２.０Ｍ溶液、６.０mL、１２.０５mmol)を滴下する。１時間後、ジブロモペンタン(３.９５ｇ、１７.２mmol)を添加する。混合物を３０分間、−４０℃で撹拌し、室温に温め、一夜撹拌する。反応を氷冷水(５mL)でクエンチする。ＴＨＦを減圧下除去する。残留物を酢酸エチル(３×２０mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗黄色油状物を得る(５.３ｇ)。残留物をヘキサンからＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１０／９０)への勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。所望のエチル７−ブロモ−２,２−ジメチルヘプタノエート(２.１３ｇ、収率：６７％)を、所望のフラクションの真空での濃縮後に油状物として得る。1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (s, 6 H), 1.24 (m, 5 H), 1.41 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 3.83 (t, 2H), 4.10 (q, 2H)。
【０４５６】
工程２  エチル７−(４,５−ジメチル−２−ニトロフェニルアミノ)−２,２−ジメチルヘプタノエートの製造
【化３７３】
2011530595.tif 000374
４,５−ジメチル−２−ニトロ−フェニルアミン(３３２mg、２.０mmol)をエチル７−ブロモ−２,２−ジメチルヘプタノエート(５３０mg、２.０mmol)と共に、バイアル中、１３０℃で一夜融解した。反応をＬＣＭＳでモニターする。反応混合物をＤＣＭに溶解し、溶離剤として０〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。所望のエチル７−(４,５−ジメチル−２−ニトロフェニルアミノ)−２,２−ジメチルヘプタノエート(３７６mg)を、所望のフラクションを真空で濃縮後に得る(収率：５４％)。LC-MS m/z 351.0 [M+H]、保持時間＝６.７６分。
【０４５７】
工程３  エチル７−(２−アミノ−４,５−ジメチルフェニルアミノ)−２,２−ジメチルヘプタノエートの製造
【化３７４】
2011530595.tif 000375
エチル７−(４,５−ジメチル−２−ニトロフェニルアミノ)−２,２−ジメチルヘプタノエート(３７６mg、１.０７mmol)をメタノール(１０mL)に溶解し、パラジウム炭素(１０％、５０mg)を添加し、水素化ホウ素ナトリウム(１２２mg、３.２２mmol)を撹拌しながらｒｔで添加する。３０分間後反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトをメタノール(１０mL)で洗浄する。濾液を真空で濃縮する。残留物を水(２０mL)に溶解し、ＥｔＯＡｃ(２×１５mL)で抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空下濃縮して、エチル７−(２−アミノ−４,５−ジメチルフェニルアミノ)−２,２−ジメチルヘプタノエート(２７２mg)を所望の化合物として得る(収率：８０％). LC-MS m/z 321.0 [M+H]、保持時間＝３.７３分。
【０４５８】
工程４  エチル７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)−２,２−ジメチルヘプタノエートの製造
【化３７５】
2011530595.tif 000376
エチル７−(２−アミノ−４,５−ジメチルフェニルアミノ)−２,２−ジメチルヘプタノエート(２７２mg、０.８５mmol)を酢酸(５mL)に溶解し、ホウ酸(５２mg、０.８５mmol)およびアロキサン一水和物(１３６mg、０.８５mmol)を添加する。３０分間後、反応混合物を真空下で濃縮し、溶離剤として０〜５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。エチル７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)−２,２−ジメチルヘプタノエート(１７８mg、４９％)を所望のフラクションを真空で濃縮後に得る。1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (s, 6 H), 1.26 (t, 3 H), 1.28 (m, 2 H), 1.55 (m, 4H), 1.89 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 4.14 (q, 2 H), 4.70 (m, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.47(s, 1 H). LC-MS m/z 427.1 [M+H]、保持時間＝５.０５分。
【０４５９】
実施例７８：
７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)−２,２−ジメチルヘプタン酸の製造
【化３７６】
2011530595.tif 000377
エチル７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)−２,２−ジメチルヘプタノエート(上記実施例)(２１mg、０.０４９mmol)の水(２mL)溶液に、濃塩酸(２mL)を添加する。反応混合物を８５℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、真空下濃縮する。残留物を溶離剤として１５％アセトンのＤＣＭ溶液を使用する分取ＴＬＣで精製する。７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)−２,２−ジメチルヘプタン酸(１４.７mg、７５％)を分取ＴＬＣにより単離する。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.18 (s, 6 H), 1.42 (m, 2 H), 1.60 (m, 4 H), 1.94 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 4.86 (m, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 8.15 (s, 1H); LC-MS m/z 399.1 [M+H]、保持時間３.０７分。
【０４６０】
実施例７９：
７−(８−(２,３−ジヒドロキシプロピルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸
【化３７７】
2011530595.tif 000378
【０４６１】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル７−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエートの製造
【化３７８】
2011530595.tif 000379
ｔｅｒｔ−ブチル７−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエートを、実施例２４および適当に置換された出発物質を使用して製造する。LC-MS m/z 446.9, 448.9 (3:1) [M+H]、保持時間３.８４分。
【０４６２】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル７−(８−(２,３−ジヒドロキシプロピルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエートの製造
【化３７９】
2011530595.tif 000380
ｔｅｒｔ−ブチル７−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエート(５０mg、０.１１mmol)のＤＭＳＯ(３mL)懸濁液に、室温で、２,３−ジヒドロキシプロピルアミン(１００mg、１.１mmol)を添加する。反応容器を密閉し、溶液を撹拌しながら９０℃で１６時間加熱する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製する。ｔｅｒｔ−ブチル７−(８−(２,３−ジヒドロキシプロピルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエートを適当なフラクションの凍結乾燥後に単離する(３６mg、収率：６５％)。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9 H), 1.50 (m, 2 H), 1.70 (m, 2 H), 2.18 (t, 2H), 2.33 (s, 3 H), 3.45 (m, 5 H), 3.58 (s, 2 H), 3.78 (d, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 4.89 (s, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 10.96 (s, 1 H). LC-MS m/z 502.0 [M+H]、保持時間２.７７分。
【０４６３】
工程３：７−(８−(２,３−ジヒドロキシプロピルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸の製造
【化３８０】
2011530595.tif 000381
ｔｅｒｔ−ブチル７−(８−(２,３−ジヒドロキシプロピルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエート(１９mg、０.０３８mmol)を４Ｍ水性ＨＣｌ(４mL)に懸濁する。反応容器を密閉し、溶液を５０℃で撹拌しながら４時間加熱する。反応混合物を凍結乾燥して、７−(８−(２,３−ジヒドロキシプロピルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸を得る(１２mg、収率：７２％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (m, 6 H), 1.70 (m, 2 H), 2.25 (m, 5 H), 3.45 (m, 3 H), 3.62 (m, 3 H), 3.78 (s, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 11.00 (s, 1 H). LC-MS m/z 446.2 [M+H]、保持時間２.０１分。
【０４６４】
実施例８０：
７−(８−(シクロペンチル(メチル)アミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸
【化３８１】
2011530595.tif 000382
【０４６５】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル７−(８−(シクロペンチル(メチル)アミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエートの製造
【化３８２】
2011530595.tif 000383
実施例７９、工程１に準じる方法で、ｔｅｒｔ−ブチル７−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエート(実施例７９、工程１)(５０mg)およびＮ−メチルシクロペンタンアミン(１０９mg、１０当量)のＤＭＳＯ(３ml)溶液を使用して製造する。分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製する。ｔｅｒｔ−ブチル７−(８−(シクロペンチル(メチル)アミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエートを適当なフラクションの凍結乾燥後に単離する(１１mg、収率：２０％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9 H), 1.51 (m, 7 H), 1.70 (m, 6 H), 1.85 (m, 2 H), 2.18 (t, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.87 (s, 3 H), 4.07 (m, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 11.14 (s, 1 H). LC-MS m/z 510.2 [M+H]、保持時間４.２８分。
【０４６６】
工程２  ７−(８−(シクロペンチル(メチル)アミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸の製造
【化３８３】
2011530595.tif 000384
実施例７９に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル７−(８−(シクロペンチル(メチル)アミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエート(８mg、０.０１６mmol)を使用して製造する。７−(８−(シクロペンチル(メチル)アミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸(４mg、収率：５７％)を凍結乾燥後得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (m, 8 H), 1.70 (m, 6 H), 1.86 (m, 2 H), 2.20 (t, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.88 (s, 3 H), 4.06 (m, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 11.14 (s, 1 H), 12.00 (s, 1 H). LC-MS m/z 454.3 [M+H]、保持時間３.２６分。
【０４６７】
実施例８１：
７−(７−メチル−２,４−ジオキソ−８−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ)−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸
【化３８４】
2011530595.tif 000385
【０４６８】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル７−(７−メチル−２,４−ジオキソ−８−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ)−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエートの製造
【化３８５】
2011530595.tif 000386
実施例７９に準じる方法で、求核性芳香族置換により、ｔｅｒｔ−ブチル７−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエート(実施例７９、工程１)(５０mg)および(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−６−アミノヘキサン−１,２,３,４,５−ペンタノール(１９９mg、１０当量)のＤＭＳＯ(３ml)溶液を使用して製造し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製する。ｔｅｒｔ−ブチル７−(７−メチル−２,４−ジオキソ−８−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ)−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエート(３７mg、収率：５７％)を適当なフラクションの凍結乾燥後に単離する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (m, 15 H), 1.71 (m, 2 H), 2.18 (t, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.33 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 3.64 (m, 8 H), 3.91 (m, 2 H), 4.55 (m, 3 H), 6.67 (s, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 10.95 (s, 1 H). LC-MS m/z 592.1 [M+H]、保持時間２.５６分。
【０４６９】
工程２  ７−(７−メチル−２,４−ジオキソ−８−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ)−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸の製造
【化３８６】
2011530595.tif 000387
ｔｅｒｔ−ブチル７−(７−メチル−２,４−ジオキソ−８−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ)−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエート(３３mg、０.０５６mmol)から、出発物質をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(５ml)に撹拌しながら室温で１時間懸濁させることにより製造する。生成物をＥｔ２Ｏを使用して沈殿させ、遠心分離し、上清を傾捨し、この工程を３回繰り返し、最後のペレットを減圧下乾燥させて、７−(７−メチル−２,４−ジオキソ−８−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ)−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸を得る(２３mg、収率：７５％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (m, 2 H), 1.51 (m, 4 H), 1.60 (s, 3 H), 1.72 (m, 2 H), 2.22 (t, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 3.42 (m, 1 H), 3.61 (t, 1 H), 3.75 (m, 2 H), 3.94 (m, 1 H), 4.57 (d, 2 H), 5.11 (br s, 5 H), 6.83 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 11.67 (s, 1 H). LC-MS m/z 536.2 [M+H]、保持時間３.２７分。
【０４７０】
実施例８２：
７−(８−(３−(４−(３−アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ)プロピルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸
【化３８７】
2011530595.tif 000388
【０４７１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル７−(８−(３−(４−(３−アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ)プロピルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエートの製造
【化３８８】
2011530595.tif 000389
Ｎ,Ｎ’−ビス(３−アミノプロピル)−１,４−ブタンジアミンテトラヒドロクロライド(３８３mg、１.１mmol)を乾燥ＤＭＳＯ(２ml)に室温で懸濁させる。ＮａＨ(５２mg、２.２mmol、予めヘキサンで３回洗浄)を注意深く添加し、混合物を室温で２０分間撹拌する。ｔｅｒｔ−ブチル７−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエート(実施例７９、工程１)(５０mg、０.１１mmol)を反応容器に添加し、乾燥ＤＭＳＯ(１ml)をフラスコ側面から全ての反応材を洗い流すのに使用する。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌する。冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−(８−(３−(４−(３−アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ)プロピルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエートを適当なフラクションの凍結乾燥後に得る(４５mg,収率：５７％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9 H), 1.42 (m, 2 H), 1.51 (quint., 2 H), 1.61 (br s, 3 H), 1.72 (m, 2 H), 1.86 (m, 2 H), 1.99 (m, 2 H), 2.08 (s, 1 H), 2.19 (t, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.94 (m, 9 H), 3.54 (d, 3 H), 4.58 (m, 2 H), 6.50 (s, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 8.67 (m, 3 H), 10.99 (s, 1 H). LC-MS m/z 613.3 [M+H]、保持時間２.２６分。
【０４７２】
工程２  ７−(８−(３−(４−(３−アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ)プロピルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸の製造
【化３８９】
2011530595.tif 000390
ｔｅｒｔ−ブチル７−(８−(３−(４−(３−アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ)プロピルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエート(３３mg、０.０５４mmol)を使用して。実施例８１と同じ方法で製造して、７−(８−(３−(４−(３−アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ)プロピルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸を得る(２７mg、収率：９０％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (m, 2H), 1.50 (m, 3H), 1.60 (s, 1H), 1.74 (br s, 5H), 2.00 (m, 3H) 2.23 (t, 2H), 2.33 (br s, 2H), 2.95 (m, 7H), 3.43 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 4.20 (br s, 5H), 4.63 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 9.23 (d, 3H), 11.26 (s, 1H). LC-MS m/z 557.3 [M+H]、保持時間３.２７分。
【０４７３】
実施例８３：
７−(８−(シクロペンチルオキシ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸
の製造
【化３９０】
2011530595.tif 000391
ＮａＨ(２６mg、１.１mmol)を、シクロペンタノール(４ml)含有フラスコに添加し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌する。ｔｅｒｔ−ブチル７−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエート(実施例７９、工程１)(５０mg、０.１１mmol)を反応容器に添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌する。冷却後、反応混合物を酢酸でクエンチし、混合物を減圧下蒸発させて、暗色固体を得る。残留物を分取ＨＰＬＣ(ＴＦＡ不含有ＵＳＰ水を水性相として、アセトニトリルを有機相として使用し、２９分間にわたり１００％水性〜９８％有機の勾配)で精製する。適当なフラクションの凍結乾燥後に、７−(８−(シクロペンチルオキシ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸を得る(５mg、収率：１０％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (m, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.72 (m, 6H), 1.83 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.18 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 4.64 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 11.22 (s, 1H). LC-MS m/z 441.1 [M+H]、保持時間５.３１分。
【０４７４】
実施例８４：
７−(８−(シクロペンチルメトキシ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸の製造
【化３９１】
2011530595.tif 000392
ＮａＨ(２６mg、１.１mmol)を、シクロペンチルメタノール(１１０mg、１.１mmol)の乾燥ＤＭＳＯ(１ml)溶液含有フラスコに添加し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌する。ｔｅｒｔ−ブチル７−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエート(実施例７９、工程１)(５０mg、０.１１mmol)を反応容器に乾燥ＤＭＳＯ(１ml)と共に添加し、反応混合物を９０℃で３時間撹拌する。冷却後、反応混合物を酢酸でクエンチし、揮発物を減圧下蒸発により除去する。得られた油状混合物を最初に１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液から成る移動相を使用する分取ＴＬＣで精製する。生成物および種々の不純物含有混合物を得て、それを５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液から成る移動相を使用する分取ＴＬＣで、および分取ＨＰＬＣ(ＴＦＡ不含有ＵＳＰ水を水性相として、アセトニトリルを有機相として使用、２９分間にわたる１００％水性〜９８％有機の勾配)を最終精製として使用した。適当なフラクションの凍結乾燥後、７−(８−(シクロペンチルメトキシ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸を得る(４.２mg、収率：９％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (t, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.21 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.43 (quin., 1H), 4.21 (d, 2H), 4.65 (t, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.00 (br.s, 1H). LC-MS m/z 455.2 [M+H]、保持時間５.６７分。
【０４７５】
実施例８５：
７−(４−(１０−(６−カルボキシヘキシル)−７−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,１０−テトラヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−８−イル)ピペラジン−１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化３９２】
2011530595.tif 000393
【０４７６】
工程１  ７−(４−(１０−(７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−７−オキソヘプチル)−７−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,１０−テトラヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−８−イル)ピペラジン−１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【化３９３】
2011530595.tif 000394
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−(ピペラジン−１−イル)−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸(３３mg、１.０mmol)を乾燥ＤＭＳＯ(１ml)に懸濁し、ＮａＨ(５mg、０.２mmol)を撹拌しながら室温で注意深く添加する。２０分間後、ｔｅｒｔ−ブチル７−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタノエート(実施例７９、工程１)(５０mg、０.１１mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(０.０１９ml、０.２mmol)をＤＭＳＯ(２ml)中で添加し、反応混合物を９０℃で４０時間、１１５℃で４時間加熱する。混合物を冷却し、濃ＡｃＯＨ(０.５ml)と濃ＨＣｌを滴下してｐＨ４.５に酸性化し、ＤＣＭ(１０ml)で４回抽出する。合わせた有機フラクションをｐＨ４.５に酸性化した水(１０mL)および塩水で連続的に洗浄し、蒸発させる。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製し、生成物が、一夜静置により移動相から沈殿する。生成物を濾過により回収し、水で洗浄し、生成物ケーキをＤＣＭに溶解し、溶媒を減圧下に蒸発させることにより回収し、７−(４−(１０−(７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−７−オキソヘプチル)−７−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,１０−テトラヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−８−イル)ピペラジン−１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を得る(１３mg、収率：１８％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (m, 1H), 1.23 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.37 (q, 2H), 1.48 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 2.19 (t, 2H), 3.44 - 3.86 (m, 6H), 4.63 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 11.24 (s, 1H). LC-MS m/z 742.1 [M+H]、保持時間５.６５分。
【０４７７】
工程２  ７−(４−(１０−(６−カルボキシヘキシル)−７−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,１０−テトラヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−８−イル)ピペラジン−１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【化３９４】
2011530595.tif 000395
７−(４−(１０−(７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−７−オキソヘプチル)−７−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,１０−テトラヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−８−イル)ピペラジン−１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸(６.５mg、０.００８８mmol)をＴＦＡ(１ml)およびＤＣＭ(１ml)に懸濁し、一夜、室温で撹拌する。溶媒蒸発後、得られた固体を最少量の量の熱ＤＭＦに溶解し、ＵＳＰ水で沈殿させ、濾過により回収し、分取ＴＬＣプレートに載せ、１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液と０.１％ＡｃＯＨで溶出して、７−(４−(１０−(６−カルボキシヘキシル)−７−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,１０−テトラヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−８−イル)ピペラジン−１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を得る(４.１mg、収率：６８％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (m, 2H), 1.07 (m, 1H), 1.23 (m, 5H), 1.45 (m, 4H), 1.72 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 4.63 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.60 (m, 1H), 11.20 (m, 1H). LC-MS m/z 686.1 [M+H]、保持時間５.７２分。
【０４７８】
【化３９５】
2011530595.tif 000396
【０４７９】
実施例８６：
７−(８−((シクロプロピルアミノ)メチル)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸
【化３９６】
2011530595.tif 000397
【０４８０】
工程１  ７−(８−(ブロモメチル)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸の製造
【化３９７】
2011530595.tif 000398
７−(７,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸(実施例２５、工程３)(３７０mg、１mmol)の１,４−ジオキサン(１０mL)懸濁液を還流する。２種の溶液を製造する：Ｂｒ２(３５１mg、２.２mmol)の１,４−ジオキサン(４ml)；およびベンゾイルペルオキシド(１２１mg、０.５mmol)の１,４−ジオキサン(１ml)。ベンゾイルペルオキシド溶液(０.５ml)の一部を、還流している混合物に一度に添加し、臭素混合物の全体を１５分間にわたり少しずつ添加する。１５分間後、さらにベンゾイルペルオキシド溶液(０.２５ml)を添加し、残り(０.２５ml)をさらに３０分間後添加する。最初の添加から７０分間後に反応を熱源から外し、室温に冷却し、溶媒を減圧下除去する。ＣＨＣｌ３(４０ml)添加により、褐色固体が溶液から沈殿し、それを濾過し、ＣＨＣｌ３(３×１０ml)で洗浄し、減圧下乾燥させて、７−(８−(ブロモメチル)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸(２０１mg、収率：４５％)を褐色粉末状固体として得て、それをさらに精製せずに使用する。LC-MS m/z 448.9/450.9 (1:1) [M+H]、保持時間４.１８分。
【０４８１】
工程２  ７−(８−((シクロプロピルアミノ)メチル)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸の製造
【化３９８】
2011530595.tif 000399
７−(８−(ブロモメチル)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸(３５mg、０.０８mmol)およびシクロプロピルアミン(９mg、０.１６mmol)をＤＭＦ(１ml)に懸濁し、室温で１６時間撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ(方法１、有機相でアセトニトリルの代わりにメタノールを使用)で精製する。７−(８−((シクロプロピルアミノ)メチル)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸を適当なフラクションの凍結乾燥後に得る(７.５mg、収率：２２％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (d, 4H), 1.37 (d, 2H), 1.52 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 2.23 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 4.51 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 9.26 (br s, 1H), 11.40 (s, 1H). LC-MS m/z 426.0 [M+H]、保持時間３.７６分。
【０４８２】
実施例８７：
７−(８−((２,３−ジヒドロキシプロピルアミノ)メチル)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸２,２,２−トリフルオロアセテートの製造
【化３９９】
2011530595.tif 000400
実施例８６の方法に準じて、７−(８−(ブロモメチル)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸(３５mg、０.０８mmol)および２,３−ジヒドロキシプロピルアミン(１５mg、０.１６mmol)のＤＭＦ(１ml)を使用して製造して製造する。７−(８−((２,３−ジヒドロキシプロピルアミノ)メチル)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸２,２,２−トリフルオロアセテートを適当なフラクションの凍結乾燥後に得る(５.７mg、収率：１７％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (m, 6H), 1.75 (m, 2H), 2.22 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 3.00 (t, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.98 (br s, 1H), 5.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 9.14 (br s, 2H), 11.40 (s, 1H), 12.02 (br s, 1H). LC-MS m/z 460.3 [M+H]、保持時間１.７７分。
【０４８３】
【化４００】
2011530595.tif 000401
【０４８４】
実施例８８：
７−(８−(シクロペンチルメチル)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸の製造
【化４０１】
2011530595.tif 000402
オーブン乾燥させたバイアルに、ＣｕＩ(１０mg、０.０５２mmol)、シクロペンチルマグネシウムブロマイド(２.０Ｍ、１１０μl、０.２２mmol)および無水ＴＨＦ(１ml)を０℃でアルゴン下に入れる。７−(８−(ブロモメチル)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸(実施例８６、工程１))(５０mg、０.１１mmol)を乾燥ＴＨＦ(４ml)に溶解し、反応バイアルに添加する。反応混合物を１６時間にわたり室温に温め、ＮＨ４Ｃｌでクエンチする。水性相をＤＣＭで抽出後、合わせた有機層を塩基性化し、２Ｍ  ＮａＯＨ(３×１０ml)で抽出する。アルカリ性水性相をＥｔＯＡｃ(２×１０ml)で洗浄し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＜３に酸性化し、ＤＣＭ(３×２０ml)で抽出する。有機相を塩水(２×２０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さえ、濾過し、蒸発させる。残留物を分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製する。７−(８−(シクロペンチルメチル)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸を適当なフラクションの凍結乾燥後に得る(１.１mg、収率：２％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.90 (m, 2H), 1.31 (m, 4H), 1.45 (q, 2H), 1.59 (m, 5H), 1.76 (m, 2H), 1.87 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 4.75 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.98 (s, 1H). LC-MS m/z 439.1 [M+H]、保持時間４.９２分。
【０４８５】
【化４０２】
2011530595.tif 000403
【０４８６】
実施例８９：
４−(ベンジル(２−(８−(シクロペンチルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチル)アミノ)ブタン酸
【化４０３】
2011530595.tif 000404
【０４８７】
工程１：４−(ベンジル(２−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチル)アミノ)ブタン酸の製造
【化４０４】
2011530595.tif 000405
４−(ベンジル(２−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチル)アミノ)ブタン酸を、実施例１５、工程２に準じる方法で、市販の４−(ベンジルアミノ)ブタン酸および(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−アセトアルデヒド(実施例７３、工程４)を使用して、製造する。LC-MS m/z 481.9, 483.9 (3:1) [M+H]、保持時間３.７１分。
【０４８８】
工程２  ４−(ベンジル(２−(８−(シクロペンチルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチル)アミノ)ブタン酸の製造
【化４０５】
2011530595.tif 000406
４−(ベンジル(２−(８−(シクロペンチルアミノ)−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチル)アミノ)ブタン酸を、４−(ベンジル(２−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]プテリジン−１０(２Ｈ)−イル)エチル)アミノ)ブタン酸およびシクロペンチルアミンから実施例７９、工程２に準じて製造する。LC-MS m/z 531.1 [M+H]、保持時間４.２７分。
【０４８９】
【化４０６】
2011530595.tif 000407
【０４９０】
実施例９０：
１０−[２−(４−クロロ−ベンジルアミノ)−エチル]−８−シクロペンチルオキシ−７−メチル−１０Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４−ジオン
【化４０７】
2011530595.tif 000408
【０４９１】
工程１  ８−クロロ−１０−[２−(４−クロロ−ベンジルアミノ)−エチル]−７−メチル−１０Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４−ジオン
の製造
【化４０８】
2011530595.tif 000409
実施例７３、工程５に準じて製造。
【０４９２】
工程２  (４−クロロ−ベンジル)−[２−(８−クロロ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化４０９】
2011530595.tif 000410
実施例７４、工程１に準じて製造。
【０４９３】
工程３  (４−クロロ−ベンジル)−[２−(８−シクロペンチルオキシ−７−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−１０−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化４１０】
2011530595.tif 000411
実施例７４、工程２に準じて製造。
【０４９４】
工程４  １０−[２−(４−クロロ−ベンジルアミノ)−エチル]−８−シクロペンチルオキシ−７−メチル−１０Ｈ−ベンゾ[ｇ]プテリジン−２,４−ジオンの製造
【化４１１】
20115305㔹琮晩ꃂ〰㐰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†钼裢꾂菣궃裢馃菣뢂菣⦫裢宒볯銈颼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ苣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯Ⲓ볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂螽鞃菣ꪃ苣뎃裢醼볯銈苣ꮃ銈苣膃菣嶫裢ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣⢫볯⺓볯颼杭胣邼邼볯隼볯隼浭汯銂볯ꎼ볯込볯ꚼ볯⢡볯涓⥌臣醼볯醼럦袐觧ꮁ뫦ꎧ臣膀뷯钽臣醼駦鎖铦貋臣讂胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣趇뗧뺹蟧鞁臣膀볯邼裢宒볯銈钼裢꾂菣궃裢馃菣뢂菣ꊂ菣躃銈苣膃菣嶫裢颼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ苣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯邼볯銈菣뎃苣宾뷯嶇菣蚃菣뢂菣銈볯Ⲓ볯銈苣ꪂ菣⢳볯⺔볯鎼杭胣躏軧骼볯邼볯薼銂믩늉닧ꮜ臣鞁臣鞾苣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎ㄠ㠮‰洨‬䠲Ⱙㄠ㤮‵洨‬䠴Ⱙ㈠ㄮ′洨‬䠲Ⱙ㈠㌮‴猨‬䠳Ⱙ㌠㘮‹洨‬䠲Ⱙ㐠㐮‰猨‬䠲Ⱙ㔠ㄮ‴琨‬䠲Ⱙ㔠㌮‰洨‬䠱Ⱙ㜠〮‱猨‬䠱Ⱙ㜠㐮‸搨Ɽ㈠⥈‬⸷ㄵ⠠摤‬䠲Ⱙ㜠㠮‷猨‬䠱⸩䰠ⵃ卍洠稯㐠〸〮嬠⁍‫嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣鶿賦芙雩閼邼볯蚈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㌵㔰㔹琮晩㸢〲ㄱ㌵㔰㔹琮晩ꃂ〰㐰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯醼볯㲚甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰嬾볯銈鞼颼裢뢂菣膃菣銈볯Ⲓ볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂螽鞃菣ꪃ苣뎃裢醼볯銈苣ꮃ銈菣膃菣ꊂ菣躃銈藩뢅⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱〳㤵⸵楴≦㈾㄰㔱〳㤵⸵楴쉦゠〰ㄴ㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯ₑ钼裢⢒볯ⲗ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼钼裢뢂苣궂苣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣宾뷯嶇菣蚃菣뢂菣銈볯邼裢ꒂ菣⦫裢隃菣ꮃ苣ꮃ菣銃菣꺁ꏨꂀ⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱〳㤵⸵楴≦㈾㄰㔱〳㤵⸵楴쉦゠〰ㄴ㰵愯㰾䐯噉ਾ 醼볯銈钼裢銃菣궃苣랂裢隃菣ꮃ銈볯ⲗ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯ꢼ裢馃菣뺂螽鞃菣ꪃ苣뎃裢銼钼裢뢂苣뎃龮雦设볯鞼胣ꖷ꣧銼裢钼臣隺臣ꚁꏨꂀ胣醼볯邼杭胣邼钼볯涘潭⥬苣꒼볯뎼볯⢯볯涕⥌臣뚺꟨鞁胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯钼볯涕膀볯⺑볯钼浭汯銂럦ꂊ臣膀뷯钽臣릒详馁苣芀볯閼裥鎖뻥膀菣ꪃ苣뎃룤뢅賥ꮡ믩螤郥鎽苣趏뿥랷郥ꦉ臣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣銽뷯ꞁ臣覂臣醼駦鎖鋦貋臣讂胣꒼볯뎼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁닧趏뿥랷郥ꦉ苣ꆬ럥讨臣뾽铧馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪���럥讨볯ₒ嬠볯銈鞼颼裢뢂菣膃菣銈볯Ⲓ볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂螽鞃菣ꪃ苣뎃裢醼볯銈苣ꮃ銈菣膃菣ꊂ菣躃銈藩뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣붣胩㲠甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㌵㔰㔹琮晩㸢〲ㄱ㌵㔰㔹琮晩ꃂ〰㐰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤鞼볯膀럥讨볯ꮁ뫦颁臣붣胩芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯ₓ嬠볯銈鞼颼裢뢂菣膃菣銈볯Ⲓ볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂螽鞃菣ꪃ苣뎃裢醼볯銈苣ꮃ銈菣膃菣ꊂ菣躃銈藩뢅臣붣胩㲠甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㌵㔰㔹琮晩㸢〲ㄱ㌵㔰㔹琮晩ꃂ〰㐰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†钼裢⢒볯ⲗ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼钼裢뢂苣궂苣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣宾뷯嶇菣蚃菣뢂菣銈볯邼裢ꒂ菣⦫裢隃菣ꮃ苣龃菣嶎裢ꊅ藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣⢫볯⺘볯涐膀볯⺐볯醼볯鞼浭汯銂볯ꎼ볯込볯ꚼ볯⢡볯涓⥌臣醼볯醼럦袐觧ꮁ뫦ꎧ臣膀뷯钽臣醼駦鎖铦貋臣讂胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣趇뗧뺹蟧鞁臣膀钼裢⢒볯ⲗ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼钼裢뢂苣궂苣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣宾뷯嶇菣蚃菣뢂菣銈볯邼裢ꒂ菣⦫裢隃菣ꮃ苣龃菣嶎裢ꊅ藩⢸볯⺖볯鞼杭胣躏軧骼볯鎼볯⦅苣蒻觨覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥讂胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸱㈹⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㄰⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㠴⠠ⱳ㌠⥈‬⸲〶⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㜲⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㌹⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㠷⠠ⱴ㈠⥈‬⸷〸⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㜹⠠ⱳㄠ⥈‮䍌䴭⁓⽭⁺㜳⸲‱䵛⬠䠠㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵膀뿤膌駦鎖볯⺓볯醼裥芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤馼볯骼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈颼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢鞼裢ꆃ菣ꮃ裢銼钼裢뢂苣궂苣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣뎃苣宾뷯嶇菣蚃菣뢂菣銈볯邼銼볯⦨裢ꒂ菣⦫菣鞃苣躃苣벃菣㲈甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㌵㔰㔹琮晩㸢〲ㄱ㌵㔰㔹琮晩ꃂ〰㐰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯ₑ钼裢ꊂ菣躃裢銼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢閼裢讃菣궃菣ꮃ苣뎃臣붣胩㲠甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㌵㔰㔹琮晩㸢〲ㄱ㌵㔰㔹琮晩ꃂ〰㐰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣辁鋦貋臣ꚁ臣讂볯銈苣龃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃菣袃菣ꢂ菣⢳볯邼볯涐膀볯⺒볯涗潭⥬胣랂苣궃菣궃菣ꮃ菣궃菣뢅钼볯邼杭胣閼钼浭汯誁苣뎁볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰���瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢銼隼볯螽胣颼邼浭汯꺁蓧뒰볯ⲑ볯銈苣ꪂ苣떂菣⢳볯邼邼䱭궸臣릂菣ꪃ菣銂胣銪듧ꞁ볯邼裥鎖菣벃苣馁苣芀醼醼胢銈菣릂뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣⦎菣Ꞃ菣뮂菣嶳苣꾂菣궃菣ꦃ苣Ꚃ菣⢠䥉⠩苣꾂菣궃菣뾂菣ꢁꓨ袐뷤隌醼볯醼⤩钼볯邼杭胣邼閼볯涔潭⥬苣뮷諥鞁胣閁苣ꮁ볯邼裥鎖菣벃苣銂뛧醁苣芀迥鲿苣銪듧许꿥視臣膀볯邼蓢ꞁ볯钼駦鎖諥놆臣讂胣趏뿥銂蛥뒍臣膀볯ꎼ볯⢭볯邼볯涐⥌臣貸蟩鞁胣뮂菣ꒂ菣⢈駧늌闥馨銂胩鞁臣뺿臩馁苣芀鳦龩觧銂ꏩ貒菣ꮂ菣鲃菣벃菣뚺뛦膀ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣讂胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼楓楬祣汣膀볯鎼볯銈볯邼볯ꆃ菣랂菣膀볯閼볯螽胣醼볯薼藩뢅苣膃菣込菣궂苣뎃臣뚺蟥⦺臣颻臣ꚁ胣銼볯邼杭臣ꪂ菣뎃苣늉鯥鎽苣鞾苣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎瀠浰〠㘮‸㈨䠠‬⥭‬⸱㈰⠠′ⱈ洠Ⱙㄠ㠮‶ㄨ䠠‬⥭‬⸲ㄳ⠠″ⱈ猠Ⱙ㔠㤮‱㈨䠠‬牢猠Ⱙ㘠㌮′ㄨ䠠‬⥳‬⸷㠸⠠‱ⱈ猠⸩䴠⁓䔨䥓⤫映牯䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰲猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵‾⽭⁺㤱⸳′䴨䠫⬩胣鶿賦芙雩骼볯⺔볯鞼裥⢆苣릂菣ꂃ볯⦣胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈⡛볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣閃苣讃菣⦫苣龃菣嶎菣鞃苣躃苣벃菣꺁ꏨꂀ⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱〳㤵⸵楴≦㈾㄰㔱〳㤵⸵楴쉦゠〰㈴㰰愯㰾䐯噉ਾ 钼裢ꊂ菣躃裢銼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢閼裢讃菣궃菣ꮃ苣뎃醼볯邼邼杭胣邼馼볯颼볯涕潭⥬臣뺹蟧꒼볯ꚼ閼邼䱭뚺뛦銂胣銪듧许胣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ鎼볯⺙볯涕膀볯⺐볯颼볯涘潭⥬苣몛뷤ꢁ臣ꚁ럦ꂊ臣讂胣뒰듧몙铧貁ꛨ龯臣貂胣랷郥ꦉ苣銽뷯ꮁ룦膂胣鎼볯蚈雩릒详馁苣芀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈菣궃菣颃菣뾂菣ꢂ菣袃鎼볯钼杭胣醼醼볯涙潭⥬臣꒼볯ꚼ銼䱭銂苣ꪃ菣뢂苣讻臣ꚁ믦许臣膀鋦貋苣銽뷯ꞁ볯颼駦鎖뛧醁苣芀迥鲿苣龜ꧧꞁ뿦꺸臣ꚁ볯궼볯銂駩뮎臣膀껦馕觧銂볯ꎼ볯誁苣뎁ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ蒐볯閼䱭ꮁ裥超臣讂胣꒱苣蚈鯩鞁胣뒰胦ꦉ苣꒼볯궼鎼韃볯閼䱭ꞁ諦몇臣膀鳦龩觧銂郥辂臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧馁苣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃匨汩捩捹敬胣銼볯邼裢钼볯邼菣莃苣���ꖃ胣閼볯螽胣閼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣ꞁ뫦몇ꮁ믤鞁臣膀볯銼볯涐꺁触鮜臣龔裦ꦉ苣ꪂ菣뎃苣늉鯥鎽臣鞁臣鞾苣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎瀠浰〠㜮‰㈨䠠‬⥭‬⸱㐰⠠′ⱈ洠Ⱙㄠ㐮′㐨䠠‬⥭‬⸱㐴⠠‹ⱈ猠Ⱙㄠ㘮′㈨䠠‬⥭‬⸱ㄷ⠠′ⱈ洠Ⱙㄠ㠮‸ㄨ䠠‬⥭‬⸲㌲⠠′ⱈ琠Ⱙ㈠㌮′㌨䠠‬⥳‬⸳㔲⠠′ⱈ洠Ⱙ㘠㌮‵ㄨ䠠‬⥳‬⸷㌹⠠‱ⱈ猠Ⱙ㜠㤮‸ㄨ䠠‬牢猠⤮‮卍⠠卅⭉ 潦⁲㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄲ⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢洠稯㌠㤹㈮⠠⭍慎⬩胣鶿賦芙雩骼볯⺖볯鎼裥⢆苣릂菣ꂃ볯⦣胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧鎼†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈⡛볯銈苣龃菣銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣⦫苣龃菣嶎菣鞃苣躃苣벃菣꺁ꏨꂀ⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱〳㤵⸵楴≦㈾㄰㔱〳㤵⸵楴쉦゠〰㈴㰱愯㰾䐯噉ਾ 钽뷯銽뷯銈菣膃菣鞼裢宒閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃꊂ菣躃颃菣뾂菣ꢂ菣袃醼볯邼邼杭胣邼鎼볯颼볯涗潭⥬臣ꢂ苣躃菣ꮃ閼邼䱭뚺뛦銂뷯钽臣릒详鞁胣뮴胦隌臣龁뾹뷦⦤慒敮讃菣놂菣⢫볯邼杭胣邼鎼浭汯銂럦ꂊ臣讂胣趏뿥銂ꓥ鞰鳥꺁냦ꂴ룤겂苣ꮁ뷧趁胣钼鯥銎냦誁苣뎁菣벃苣鞁臣膀迥鲿苣銽뷯ꞁ鋦貋臣讂胣醼볯芙雩貾胣랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣⢈駧늌闥馨銂胩鞁臣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀볯醼볯涐꺁触鮜臣龔裦ꦉ苣辀飦膀蓧늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥ꚁ胣鶁苣銂臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ鯧邁臣뾽铧馁苣芀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄲ⼼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