(57)【要約】  医薬組成物は少なくとも一つの医薬成分、および少なくとも一つの水非混和性物質を含む。医薬成分は水中よりも水非混和性物質中で溶解しやすい。医薬成分は眼球投与用に適する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つの医薬成分、および
少なくとも一つの水非混和性物質、
を含む医薬組成物であって、該医薬成分は約７．４のｐＨおよび２５℃で測定される約０．１ｍｇ／ｇ未満の水中での溶解度を有すると共に、該医薬成分および該水非混和性物質は混合されて、眼球投与用の配合物に適する少なくとも一つの混合物を形成する、医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬成分が少なくとも約０．１ｍｇ／ｇの量で前記水非混和性物質中に溶解可能である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記医薬成分が、抗炎症薬、抗感染薬（抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗原虫薬を含む）、抗アレルギー薬、抗増殖薬、抗血管新生薬、酸化防止剤、血圧降下薬、神経保護薬、細胞受容体作動薬、細胞受容体拮抗薬、免疫調整薬、免疫抑制薬、ＩＯＰ低下薬、ベータアドレナリン受容体拮抗薬、アルファ−２アドレナリン受容体作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、コリン作動薬、プロスタグランジンおよびプロスタグランジン受容体作動薬、アンギオテンシン変換酵素（「ＡＣＥ」）阻害薬、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、アンギオテンシン受容体拮抗薬、ソマトスタチン作動薬、肥満細胞脱顆粒阻害薬、アルファアドレナリン受容体遮断剤、アルファ−２アドレナリン受容体拮抗薬、トロンボキサンＡ２模倣剤、プロテインキナーゼ阻害薬、プロスタグランジンＦ誘導体、プロスタグランジン−２アルファ拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、ムスカリン様作動薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される一員である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記水非混和性物質が、ヒマシ油、トウモロコシ油、鉱油、ミグリオール、安息香酸ベンジル、ポリカプロラクトン、ポリ（カプロラクトン）トリオール、オレイン酸エチル、それらの誘導体、ビタミンＡ、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、中位鎖トリグセリド、長鎖トリグリセリド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記混合物が約１０ｃｐ〜約１０，０００ｃｐの粘度を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記混合物が、混合物全体質量に対して約０．０１％〜約５０％の前記医薬成分、および約９９．９９％〜約５０％の前記水非混和性物質を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記混合物が約０．１％〜約２５％の前記医薬成分を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記混合物が前記水非混和性物質中に前記医薬成分の粒子を含有する懸濁液である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記医薬成分の前記粒子が約０．０１μｍ〜約１μｍ径の粒径を有する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記混合物が目標組織で９０日以上の期間にわたり前記医薬成分の持効性、徐効性、または遅効性を提供する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
さらに、防腐剤、非イオン性張力調整剤、粘度調整剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される一員である添加剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
式ＩＩを有する化合物、および
少なくとも一つの水非混和性物質、
を含む医薬組成物であって、
【化１】
2011502990.tif 000007
式ＩＩを有する化合物は約１ｍｇ／ｇ〜約２００ｍｇ／ｇの範囲の濃度で該組成物中に存在し、該化合物および該水非混和性物質は混合されて眼球投与用配合物に適する少なくとも一つの混合物を形成する、医薬組成物。
【請求項１３】
式Ｖを有する化合物、および
少なくとも一つの水非混和性物質、
を含む医薬組成物であって、
【化２】
2011502990.tif 000008
式Ｖを有する化合物は約１ｍｇ／ｇ〜約２００ｍｇ／ｇの範囲の濃度で該組成物中に存在し、該化合物および該水非混和性物質は混合されて眼球投与用配合物に適する少なくとも一つの混合物を形成する、医薬組成物。
【請求項１４】
少なくとも一つの医薬成分、
少なくとも一つの水非混和性物質、および
防腐剤、非イオン性張力調整剤、粘度調整剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される添加剤、
を含む医薬配合物であって、該医薬成分は約７．４のｐＨおよび２５℃で測定される約０．１ｍｇ／ｇ未満の水中での溶解度を有すると共に、約０．１％〜１０質量％の範囲の濃度で該配合物中に存在する、医薬配合物。
【請求項１５】
対象における眼の障害の延長治療のための、該対象の眼球環境中での医薬成分の延長された有効性を提供する方法であって、
該眼球環境に、約７．４のｐＨおよび２５℃で測定される約０．１ｍｇ／ｇ未満の水中での溶解度を有する該医薬成分、および水非混和性物質を含む混合物を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
前記混合物が前記眼球環境のうちの硝子体液中に注入される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記混合物が前記眼球環境のうちの結膜下に注入される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記眼障害が、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄班浮腫、嚢胞様黄班浮腫、加齢黄班変性（滲出型および萎縮型を含む）、視神経炎、網膜炎、脈絡網膜炎、中間部および後部ブドウ膜炎、脈絡膜新生血管、およびそれらの組合せからなる群から選択されると共に、前記医薬成分が該眼障害用の治療薬を含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬成分が、抗炎症薬、抗感染薬（抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗原虫薬を含む）、抗アレルギー薬、抗増殖薬、抗血管新生薬、酸化防止剤、血圧降下薬、神経保護薬、細胞受容体作動薬、細胞受容体拮抗薬、免疫調整薬、免疫抑制薬、ＩＯＰ低下薬、ベータアドレナリン受容体拮抗薬、アルファ−２アドレナリン受容体作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、コリン作動薬、プロスタグランジンおよびプロスタグランジン受容体作動薬、アンギオテンシン変換酵素（「ＡＣＥ」）阻害薬、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、アンギオテンシン受容体拮抗薬、ソマトスタチン作動薬、肥満細胞脱顆粒阻害薬、アルファアドレナリン受容体遮断剤、アルファ−２アドレナリン受容体拮抗薬、トロンボキサンＡ２模倣剤、プロテインキナーゼ阻害薬、プロスタグランジンＦ誘導体、プロスタグランジン−２アルファ拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、ムスカリン様作動薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、薬物送達用ビヒクルとしての水非混和性物質に関する。さらに詳細には、本発明は、こうしたビヒクルを含む眼科用組成物、およびこうした組成物を眼の疾患または障害の治療または制御に用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、目の外部要素は涙器および結膜嚢を含む。目は、また、多くの他の組織を包含する。例えば、強膜は眼球の外部被膜として機能するが、一方で、虹彩と呼ばれる着色膜は、瞳孔、光および闇に対応する虹彩の中心での収縮性開口部を通して、光の入力を制御する。目の水晶体は透明な屈折体であり、光線の焦点を合わせて網膜上に画像を形成し、次に、網膜はそれらを受け取り、視神経を介してそれらを脳に伝達する。こうした組織に栄養を与えると共に、老廃物の除去を支援するために、房水、毛様体突起を通しての分泌および限外濾過の過程により血液から生じる流体は、目の後眼房から前眼房まで循環し、小柱網およびシュレム管を通して目から離れる。最後に、瞼および結膜として知られる瞼の内面を覆う粘膜は、目を保護し、涙を分配する。従って、こうした構造分化の観点から、眼球環境への眼科治療薬成分の送達は、極めて挑戦的な課題であるといえる。
【０００３】
局所適用は眼科用成分の最も一般的な投与経路である。こうした適用の利点として、利便性、簡単さ、非侵襲性、および患者が自己投与可能であることを挙げることができる。例えば、最も局所的な眼科用製剤は、目薬の容器などのアプリケーターを介して目に直接適用される溶液または懸濁液として市販されている。
【０００４】
両方ともメドース（Ｍｅａｄｏｗｓ）への米国特許第５，４８０，９１４号明細書および米国特許第５，６２０，６９９号明細書には、目などの水性の生理的システムへの眼科用成分の送達で用いる、非水性ペルフルオロカーボンまたはフッ素化シリコーン液体担体中の少なくとも一つの懸濁化剤の実質的に均質な分散液を含有する、落下式で点眼可能な局所的で非水性のチキソトロープ薬物送達ビヒクルが記載されている。ランキン（Ｒａｎｋｉｎ）への米国特許第３，７６７，７８８号明細書には、コンタクトレンズ装着により外傷を負った目を潤滑し和らげるために、ポリエチレンオキシド、任意にポリエチレングリコール、および他の任意の成分の水溶液を含有する落下式で点眼可能な眼科用溶液が記載されている。
【０００５】
あるいは、眼科用成分は軟膏またはゲルを介して局所的に目に送達することが可能である。こうした送達ビヒクルは外側の眼球表面との接触時間を長くし、「持効性」型投薬などの長期にわたる投薬間隔を提供することができる。眼科用成分は、また、コンタクトレンズ、綿球、または膜結合挿入物などの器具により局所的に目に送達することが可能である。
【０００６】
ソフトコンタクトレンズは、水溶性の薬物を吸収し、それらを長期間にわたり目に放出することができ、他方、綿球（すなわち、綿の小片）は眼科用溶液で飽和させ、局所的に薬物を送達するために結膜嚢中に置くことができる。膜結合挿入物（例えば、オクセート（Ｏｃｕｓｅｒｔ）（登録商標））は、膜律速薬物送達システムである。上または下の瞼の裏の眼球結膜上に置いた後、この器具は長期にわたり徐々に眼科用薬物を放出する。
【０００７】
しかし、涙排出を通して投与された眼科用配合物が失われるため、局所的に投与される薬物は、一般的に、目の後腔に有用な濃度では浸透せず、従って、網膜、視神経および他の後部セグメント組織の疾患を治療するか、または制御する治療上の利益は少ない。加えて、一部の現在市販されている局所的送達ビヒクルそれら自身は、固有の欠点を有する。例えば、軟膏は接触を阻むバリアとして機能することにより、他の眼科用成分の送達を妨げる場合がある。軟膏は、また、投与後視力をぼやけさせる場合がある。さらに、落下式アプリケーターを介して送達される懸濁液中の眼科用薬物の効き目は、懸濁液からの活性成分の容易な定着のせいで一定でない可能性がある。結果として、適正な投与技術が、しばしば、こうした薬物の効き目を決定する。
【０００８】
配合技術もまた、眼球環境中での薬物送達および治療結果において重要な役割を担う場合がある。いくつかの眼科用成分は、いろいろな局所的な薬物送達ビヒクル中に少ししか溶解せず、そのため、効き目のあるやり方での後腔への送達を難しくする。局所的な投与に関連するこうした難しさを克服するために、眼科用成分は、眼球注入投与経路を介して後腔領域に送達することができる。このように、多くの眼球注入方法論が眼科用成分を送達するために用いられてきている。
【０００９】
ヘレロ−バンレル（Ｈｅｒｒｅｒｏ−Ｖａｎｒｅｌｌ）らへの米国特許第５，７１８，９２２号明細書には、持続的な期間にわたり局所治療を提供するために、眼内注入用の親水性薬物または薬剤を含有するミクロスフェアを形成する方法が記載されている。あるいは、レフォジョ（Ｒｅｆｏｊｏ）らへの米国特許第５，３３６，４８７号明細書には、液体シリコーン／フルオロシリコーン油乳化液を目の硝子体液中に注入して、障害を治療し、網膜を治すことを可能とすることにより、網膜の眼球内構造障害を治療する方法が記載されている。しかし、こうしたミクロスフェアまたは乳化液は、硝子体内注入により送達される場合に、視軸を塞ぐ場合がある。
【００１０】
あるいは、両方ともマッキーン（ＭａｃＫｅｅｎ）への米国特許第５，３６６，７３９号明細書および米国特許第５，８３０，５０８号明細書には、ドライアイ症候群治療のための、目への治療薬の局所的な持続性送達用の組成物および方法が記載されている。治療薬は、さらに、好ましくは事実上疎水性／非水性である担体（例えば、鉱油または鉱油と白蝋の組合せ）内に置かれる水溶性でカルシウム系の組成物として記載されている。次に、組成物は、手で、または目の外側眼角に隣接する外眼表皮への滅菌綿塗布により送達される。非水性送達ビヒクルは眼球外使用における局所的適用のために記載されているが、注入可能な組成物および方法は開示されていない。
【００１１】
さらに、ロバート  Ｇ．ストリックレイ（Ｒｏｂｅｒｔ  Ｇ．Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ）による経口配合物用および注入可能な配合物用の可溶化賦形剤の総説には、水溶性溶媒（例えば、ポリエチレングリコール３００）、非イオン性界面活性剤（ポリソルベート８０）、水溶性脂質（例えば、ヒマシ油）、有機液体／半固体（例えば、蜜蝋）、および種々のシクロデキストリンおよびリン脂質を含むような作用物質が記載されている。Ｒ．  Ｇ．  Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｏｒａｌ  ａｎｄ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｖｏｌ．２１，  Ｎｏ．２，  ｐｐ．２０１−３０（Ｆｅｂ．  ２００４）を参照すること。しかし、眼球注入可能配合物、特に、眼球環境の後部領域中に注入するための、遅効性、徐効性または持効性系の配合物は開示されていない。
【００１２】
上述のように、治療用化合物を眼球環境に送達することは、挑戦的な課題であるといえる。従って、薬物は現在眼疾患を治療するために利用可能であるが、一方で、改善された眼科用組成物、および、こうした組成物を眼球環境の後部領域に送達するための、特に、こうした組成物の活性成分の遅効性、徐効性または持効性を達成するための必要性がなお存在する。新規の改善された組成物は、目標組織に治療的に有効な量の医薬成分を提供する上で存在する困難を有意に克服することができる。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、医薬組成物、医薬キット、およびこうした組成物を利用する疾患または障害の治療または制御法を提供する。
【００１４】
一つの態様において、こうした組成物は眼科用組成物であり、こうした疾患または障害は眼の疾患または障害である。
【００１５】
別の態様において、本発明は、医薬成分および水非混和性物質を混合して、眼球注入用の配合物に適する少なくとも一つの混合物を形成することができるように、少なくとも一つの医薬成分および少なくとも一つの水非混和性物質を有する注入可能な眼科用組成物を提供する。
【００１６】
なお別の態様において、医薬成分は、少なくとも約１ｍｇ／ｇの量で水非混和性物質中に溶解可能である。別の実施形態において、医薬成分は、約０．１ｍｇ／ｇ〜約２００ｍｇ／ｇ範囲の量で水非混和性物質中に溶解可能である。
【００１７】
なお別の態様において、医薬成分は、例えば、抗炎症薬、抗感染薬（抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗原虫薬を含む）、抗アレルギー薬、抗増殖薬、抗血管新生薬、酸化防止剤、血圧降下薬、神経保護薬、細胞受容体作動薬、細胞受容体拮抗薬、免疫調整薬、免疫抑制薬、ＩＯＰ低下薬、ベータアドレナリン受容体拮抗薬、アルファ−２アドレナリン受容体作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、コリン作動薬、プロスタグランジンおよびプロスタグランジン受容体作動薬、アンギオテンシン変換酵素（「ＡＣＥ」）阻害薬、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、アンギオテンシン受容体拮抗薬、ソマトスタチン作動薬、肥満細胞脱顆粒阻害薬、アルファアドレナリン受容体遮断剤、アルファ−２アドレナリン受容体拮抗薬、トロンボキサンＡ２模倣剤、プロテインキナーゼ阻害薬、プロスタグランジンＦ誘導体、プロスタグランジン−２アルファ拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、ムスカリン様作動薬、およびそれらの組合せを含有する群の一員である。
【００１８】
さらなる態様において、水非混和性物質は、ヒマシ油、トウモロコシ油、鉱油、ミグリオール、安息香酸ベンジル、ポリカプロラクトン、ポリ（カプロラクトン）トリオール、オレイン酸エチル、それらの誘導体、またはそれらの組合せの一つ以上である。
【００１９】
本発明のなお別の態様において、医薬成分および水非混和性ビヒクルを含む混合物は眼球注入用に適する。
【００２０】
なお別の態様において、混合物は約１０センチポアズ（「ｃｐ」またはｍＰａ・ｓ）〜約１０，０００ｃｐの範囲にある粘度を有する。
【００２１】
なお別の態様において、医薬成分は、混合物の全体質量の約０．０１％（質量で）〜約５０％（質量で）の濃度で混合物中に存在し、水非混和性ビヒクルは、約９９．９９％（質量で）〜約５０％（質量で）の濃度で混合物中に存在する。この開示全体を通して、特記のない限り、組成物または配合物の成分の濃度は質量％で表される。一部の実施形態において、医薬成分の濃度は、約０．１％〜約２５％（またはあるいは、約０．１％〜約１０％、または約０．１％〜５％、または約０．１％〜約２％、または約０．１％〜１％、または約０．５％〜約５％、または約０．５％〜約２％、または約０．２％〜約２％、または約０．２％〜１％）の範囲にある。一部の他の実施形態において、水非混和性ビヒクルは、混合物の残部（混合物中に包含することが可能である他の添加剤の可能な少量の存在以外の）を実質的に構成する。
【００２２】
本発明の別の態様において、混合物は水非混和性物質中に医薬成分の粒子を含有する懸濁液であることができる。本発明のこの特定態様用の実施形態において、医薬成分の粒子は、約０．０１μｍ〜約１μｍ径の粒径を有する。別の実施形態において、粒径は約０．０５μｍ〜約０．５μｍ径である。
【００２３】
本発明の別の態様において、混合物は医薬成分の持効性、徐効性、または遅効性用の配合物であることができると共に、１年、６ヶ月、９０日以上、３０日以上、２４時間以上、１２時間以上、または８時間以上の期間にわたり医薬成分を放出する。
【００２４】
なお別の態様において、混合物は眼球注入用の配合物に適すると共に、例えば、ヒトまたは動物の目の硝子体液または結膜下領域中に注入することができる。
【００２５】
さらに、本明細書において記載される本発明の種々の実施形態が、さらに、１以上の添加剤を包含するかまたは組み込むことができることは理解されなければならない。さらに、本明細書において言及される徐効性、持効性、または遅効性の特性を有する本発明の配合物または組成物が眼科用装置またはインプラント中に組み込むことができることも、また、理解されなければならない。
【００２６】
別の態様において、本発明は医薬活性成分の持効性用の組成物を調合する方法を提供する。本方法は医薬活性成分および医薬的に許容可能な水非混和性担体またはビヒクルを混合することを含む。
【００２７】
なお別の態様において、本方法は、さらに、こうした医薬活性成分の持効性を可能とする眼科用装置またはインプラント中の組成物を、局在化させるか、組み込むか、または隔離することを含む。
【００２８】
さらなる態様において、眼の疾患または障害を治療するかまたは制御する方法が提供される。本方法は、眼球環境中に、少なくとも一つの医薬成分および少なくとも一つの水非混和性物質を含む混合物を投与することを含む。眼の疾患または障害には、後眼部の疾患または障害を挙げることができるがそれらに限定されない。一部の実施形態において、こうした疾患または障害は、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄班浮腫、嚢胞様黄班浮腫、加齢黄班変性（滲出型および萎縮型を含む）、視神経炎、網膜炎、脈絡網膜炎、中間部および後部ブドウ膜炎、脈絡膜新生血管、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００２９】
さらなる態様において、本発明のあらゆる組成物または配合物および方法は、眼の目標組織での医薬活性成分の濃度を増大することができる。好ましくは、目標組織は局所的に適用される薬物による治療では難しい後眼部組織である。
【００３０】
本発明のなお別の態様において、医薬成分および水非混和性物質が混合されて、眼球注入用の配合物に適する少なくとも一つの混合物を形成する、少なくとも一つの医薬成分および少なくとも一つの水非混和性物質を包含する注入可能な組成物、および注入送達装置を含む医薬キットが提供される。
【００３１】
本発明のこれらのおよび他の態様および利点は、以下の詳細な説明およびクレームを参照することにより、当業者によって、さらに理解され、評価される。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本明細書において用いられる用語「制御」は、また、減少、回復、緩和、および防止を含む。
【００３３】
本発明は、医薬組成物、医薬キット、およびこうした組成物を利用する疾患または障害を治療するかまたは制御する方法を提供する。
【００３４】
一つの態様において、こうした組成物は眼科用組成物であり、こうした疾患または障害は眼科疾患または障害である。
【００３５】
別の態様において、本発明は、医薬成分および水非混和性物質が混合して、眼球注入用の配合物に適する少なくとも一つの混合物を形成することができるように、少なくとも一つの医薬成分および少なくとも一つの水非混和性物質を有する注入可能な眼科用組成物を提供する。
【００３６】
なお別の態様において、医薬成分は少なくとも約０．１ｍｇ／ｇ（または代わりに、少なくとも約１ｍｇ／ｇ、または少なくとも約２ｍｇ／ｇ、少なくとも約５ｍｇ／ｇ）の量で水非混和性物質中に溶解可能である。別の実施形態において、医薬成分は約０．１ｍｇ／ｇ〜約２００ｍｇ／ｇの範囲の量で水非混和性物質中に溶解可能である。あるいは、医薬成分は、約０．１ｍｇ／ｇ〜約１００ｍｇ／ｇ、または約０．１ｍｇ／ｇ〜約７５ｍｇ／ｇ、または約０．１ｍｇ／ｇ〜約５０ｍｇ／ｇ、または約０．１ｍｇ／ｇ〜約２５ｍｇ／ｇ、または約０．１ｍｇ／ｇ〜約１０ｍｇ／ｇ、または約１ｍｇ／ｇ〜約２００ｍｇ／ｇ、または約１ｍｇ／ｇ〜約１００ｍｇ／ｇ、または約１ｍｇ／ｇ〜約５０ｍｇ／ｇ、または約１ｍｇ／ｇ〜約２５ｍｇ／ｇ、または約１ｍｇ／ｇ〜約１０ｍｇ／ｇの範囲の量で水非混和性物質中に溶解可能である。こうした溶解度は生理的ｐＨ（約７．４）および約２５℃で測定される。
【００３７】
一つの態様において、本発明は、水中で不溶性であるかまたは低い溶解度を示し、水非混和性物質中で目標組織に送達することができる医薬成分を含む組成物、およびそれを送達するための方法を提供する。本明細書において用いられる語句「水中での低溶解度」または「水にほとんど溶解しない」は、生理的ｐＨ（約７．４）および約２５℃で０．１ｍｇ／ｇ未満の水中での溶解度を意味する。本発明の別の態様において、実質的に水性の眼球環境からの分離相を形成する水非混和性物質を用いることは、本発明の種々の態様において用いることができる１以上の医薬成分の粒子を局在化させるためのポテンシャルを改善することができる。特定理論に拘束されるわけではないが、医薬成分の粒子が分離相内に懸濁される場合、それらが視軸中に移動し視力を損なうことが起こりにくいと考えられている。従って、先行技術の局所用懸濁液および軟膏に関連する欠点は改善されるか、または解決される。
【００３８】
医薬業界内で公知のさまざまな医薬成分、特に眼科用医薬成分は、本発明の種々の態様で用いるために適する。好ましい医薬成分は、眼の徴候、疾患、障害、疾病、症候群、および傷害などを治療するうえで用いられるものである。加えて、いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、本発明は、水に不溶性であるか、または水にほとんど溶解しないが、しかし、水非混和性物質中に溶解可能である医薬成分と共に使用するために特に適すると考えられている。従って、本発明は、こうした不溶性またはほとんど溶解しない医薬成分の目標組織への送達およびそこでの生物学的有効性を高める。
【００３９】
水不溶性またはほとんど水に溶解しない医薬成分、特に本発明の教示による眼球環境で用いるものを含む医薬成分の例には、抗炎症薬、抗感染薬（抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗原虫薬を含む）、抗アレルギー薬、抗増殖薬、抗血管新生薬、酸化防止剤、血圧降下薬、神経保護薬、細胞受容体作動薬、細胞受容体拮抗薬、免疫調整薬、免疫抑制薬、ＩＯＰ低下薬、ベータアドレナリン受容体拮抗薬、アルファ−２アドレナリン受容体作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、コリン作動薬、プロスタグランジンおよびプロスタグランジン受容体作動薬、アンギオテンシン変換酵素（「ＡＣＥ」）阻害薬、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、アンギオテンシン受容体拮抗薬、ソマトスタチン作動薬、肥満細胞脱顆粒阻害薬、アルファアドレナリン受容体遮断剤、アルファ−２アドレナリン受容体拮抗薬、トロンボキサンＡ２模倣剤、プロテインキナーゼ阻害薬、プロスタグランジンＦ誘導体、プロスタグランジン−２アルファ拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、ムスカリン様作動薬、およびそれらの組合せが挙げられるがそれらに限定されない。
【００４０】
一つの実施形態において、医薬成分は、抗炎症薬、抗感染薬（抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗原虫薬を含む）、抗アレルギー薬、抗増殖薬、抗血管新生薬、酸化防止剤、血圧降下薬、神経保護薬、細胞受容体作動薬、細胞受容体拮抗薬、免疫調整薬、免疫抑制薬、ＩＯＰ低下薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００４１】
別の実施形態において、医薬成分は、抗炎症薬、抗増殖薬、抗血管新生薬、神経保護薬、免疫調整薬、ＩＯＰ低下薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００４２】
なお別の実施形態において、医薬成分は、ベータアドレナリン受容体拮抗薬、アルファ−２アドレナリン受容体作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、コリン作動薬、およびプロスタグランジン受容体作動薬からなる群から選択される。
【００４３】
さらなる実施形態において、医薬成分は、プロスタグランジン作動薬、ベータ−２作動薬、ムスカリン様拮抗薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００４４】
一つの実施形態において、医薬成分は、式Ｉを有するフルオロキノロン（参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許第５，４４７，９２６号明細書に開示される新世代のフルオロキノロン抗菌薬）を含む。
【化１】
2011502990.tif 000002
（式中、Ｒ1は水素原子、非置換低級アルキル基、置換低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換Ｃ5〜Ｃ24アリール基、置換Ｃ5〜Ｃ24アリール基、非置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリール基、置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリール基、および生体中で加水分解することができる基からなる群から選択され、Ｒ2は水素原子、非置換アミノ基、および一つまたは二つの低級アルキル基により置換されたアミノ基からなる群から選択され、Ｒ3は水素原子、非置換低級アルキル基、置換低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換低級アルコキシ基、置換低級アルコキシ基、非置換Ｃ5〜Ｃ24アリール基、置換Ｃ5〜Ｃ24アリール基、非置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリール基、置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリール基、非置換Ｃ5〜Ｃ24アリールオキシ基、置換Ｃ5〜Ｃ24アリールオキシ基、非置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリールオキシ基、置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリールオキシ基、および生体中で加水分解することができる基からなる群から選択され、Ｘはハロゲン原子からなる群から選択され、ＹはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、およびＲ4が水素原子、非置換低級アルキル基、置換低級アルキル基、およびシクロアルキル基からなる群から選択されるＮＲ4からなる群から選択され、およびＺが酸素および二つの水素原子からなる群から選択される。）
【００４５】
別の実施形態において、医薬成分は式ＩＩを有するフルオロキノロンを含む。
【化２】
2011502990.tif 000003
（（Ｒ）−（＋）−７−（３−アミノ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸）
【００４６】
なお別の実施形態において、医薬成分は、参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００６／０１１６３９６号明細書に開示されている式ＩＩＩまたはＩＶを有するグルココルチコイド受容体作動薬を含む。
【化３】
2011502990.tif 000004
【化４】
2011502990.tif 000005
（式中、Ｒ4およびＲ5は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ10（あるいは、Ｃ1〜Ｃ5またはＣ1〜Ｃ3）アルコキシ基、非置換Ｃ1〜Ｃ10（あるいは、Ｃ1〜Ｃ5またはＣ1〜Ｃ3）直鎖または分岐鎖アルキル基、置換Ｃ1〜Ｃ10（あるいは、Ｃ1〜Ｃ5またはＣ1〜Ｃ3）直鎖または分岐鎖アルキル基、非置換Ｃ3〜Ｃ10（あるいは、Ｃ3〜Ｃ6またはＣ3〜Ｃ5）環式アルキル基、および置換Ｃ3〜Ｃ10（あるいは、Ｃ3〜Ｃ6またはＣ3〜Ｃ5）環式アルキル基からなる群から選択される。）
【００４７】
なお別の実施形態において、医薬成分は、式Ｖ（式ＩＩＩを有する化合物の種）を有するグルココルチコイド受容体作動薬を含む。
【化５】
2011502990.tif 000006
【００４８】
別の態様において、本発明の組成物、キット、および方法論は、ヒトまたは動物の他の組織に医薬成分を送達するために適しており有用であると考えられている。従って、多くの治療および診断分野において医薬的な効き目を有することができる水中にほとんど溶解しない医薬成分は、本発明と共に使用するため、および本発明の応用のために適用可能である。
【００４９】
眼科以外の分野で用いる医薬化合物の非限定なクラスおよび例には、例えば、催眠剤、鎮静剤、抗癲癇薬、抗精神病薬、神経弛緩薬、抗鬱剤、抗不安薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、血圧降下薬、ホルモン、栄養物、ａｃｅ阻害薬、抗糖尿病薬、抗低血圧薬、抗真菌薬、抗パーキンソン薬、抗リウマチ薬、ベータ遮断薬、気管支鎮痙薬、心血管作動薬、カロチノイド、避妊薬、エンケファリン、脂質低下薬、リンフォカイン、神経薬、プロスタサイクリン、精神薬、タンパク質分解酵素阻害薬、ビタミン、それらの誘導体、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００５０】
本発明で用いるための適する水非混和性物質には、ヒマシ油、トウモロコシ油、鉱油、ミグリオール、安息香酸ベンジル、ポリカプロラクトン、ポリ（カプロラクトン）トリオール、オレイン酸エチル、ビタミンＡ、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、中位鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリド、それらの誘導体、またはそれらの組合せが挙げられるがそれらに限定されない。
【００５１】
本発明の１以上の実施形態において、混合物は、また、以下に限定されないが、防腐剤、非イオン性張力調整剤、粘度調整剤、およびそれらの組合せを含む１以上の添加剤を包含することができる。
【００５２】
防腐剤の非限定例には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、ポリヘキサメチレンビグアニド剤（「ＰＨＭＢ」）、フェニルエチルアルコール、エチルパラベン、およびメチルパラベンが挙げられる。これらの薬剤は、それぞれが約０．００１〜約２質量％（好ましくは、約０．０１％〜約１質量％）の量で存在することが可能である。
【００５３】
粘度調整化合物は、対象中への組成物の投与を容易にするように、または意図された治療期間にわたっての対象の生物学的有効性を増進するように設計することができる。粘度調整化合物は、用いられる水非混和性担体の粘度に応じて、低分子量物質または高分子量物質であることができる。低分子量粘度調整剤の非限定例には、脂肪アシル部位が４〜１２個の炭素原子を含む中位鎖トリグリセリド（「ＭＣＴ」）が挙げられる。粘度調整化合物は、適する分子量の医薬的に許容可能なポリマーであることができると共に、組成物が硝子体中に投与された後からすぐには分散されないように選択することが可能である。こうした化合物は組成物の粘度を増進させることが可能であり、これらには、長鎖トリグリセリド（「ＬＣＴ」、脂肪アシル部位が１２個を超える、好ましくは１８個を超える、さらに好ましくは２２個を超える炭素原子を有する）、水非混和性アクリル酸エステルポリマー、ポリシロキサン、および水非混和性ポリペプチドが挙げられるがそれらに限定されない。
【００５４】
一つの態様において、組成物または配合物の粘度は約１０ｃｐ〜約１０，０００ｃｐの範囲にある。あるいは、組成物または配合物の粘度は約１０ｃｐ〜約５，０００ｃｐ、または約１０ｃｐ〜約２，０００ｃｐ、約１０ｃｐ〜約１，０００ｃｐの範囲にある。
【００５５】
混合物は、一定時間にわたり医薬成分を放出する持効性、徐効性または遅効性組成物であることができる。好ましい実施形態において、混合物は８時間以上の時間にわたり医薬成分を放出することができる。別の好ましい実施形態において、混合物は１２時間以上の時間にわたり医薬成分を放出することができる。さらに好ましい実施形態において、混合物は２４時間以上の時間にわたり医薬成分を放出することができる。なおさらに好ましい実施形態において、混合物は３０日以上の期間にわたり医薬成分を放出することができる。まだなおさらに好ましい実施形態において、混合物は９０日以上、または少なくとも６ヶ月、または少なくとも１年の期間にわたり医薬成分を放出することができる。
【００５６】
混合物は、以下にに限定されないが、ヒトまたは動物内の目の硝子体腔または結膜下を含む眼球環境中への注入用に配合することができる。混合物は公知の方法および原理に従って眼球注入用に配合し、次に、適切なゲージの針、例えば、２５〜３０ゲージの針などの注入送達装置を用いて注入することができる。
【００５７】
任意に、混合物が眼球環境中に注入される前に、混合物を滅菌することができる。滅菌に適する方法には、滅菌濾過、熱滅菌、およびガンマ線照射が挙げられるがそれらに限定されない。滅菌濾過が選択される場合、滅菌濾過の一つの適する方法は、少なくとも約０．２ミクロン以下の孔径を有するフィルタを用いることができる。熱滅菌が選択される場合、熱滅菌の一つの適する方法は、少なくとも約２５分間にわたり少なくとも約１５０℃の温度で混合物を滅菌することを含むことができる。ガンマ線照射が選択される場合、一つの適する方法は、本発明の組成物の、約２．５Ｍｒａｄ〜約３．５Ｍｒａｄレベルでのガンマ線への暴露を含むことができる。
【００５８】
上述のように、本発明の別の態様は眼の疾患、障害、または疾病を治療する方法を含む。本方法は、少なくとも一つの医薬成分および少なくとも一つの水非混和性物質を含む少なくとも一つの混合物を、眼球環境中に投与することを含む。混合物は、眼の疾患、障害、すなわち、以下に限定されないが、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄班浮腫、嚢胞様黄班浮腫、加齢黄班変性（滲出型および萎縮型を含む）、視神経炎、網膜炎、脈絡網膜炎、中間部および後部ブドウ膜炎、脈絡膜新生血管、およびそれらの組合せを含む疾病を治療するために用いることができる。
【００５９】
水非混和性物質および医薬成分および水非混和性ビヒクルは、混合して、以下に限定されないが、疎水性溶液、半固体、または懸濁液を含むあらゆる適する混合物を形成することができる。別の実施形態において、疎水性溶液は、さらに、親水性媒体に添加することができると共に、全体物は安定な乳化液に形成することができる。例えば、混合物は水非混和性物質中に医薬成分の粒子を含有する懸濁液であることができる。本発明の種々の実施形態において、医薬成分の粒子は約０．０１μｍ〜約１μｍ径の粒径を有する。別の実施形態において、粒径は約０．０５μｍ〜約０．５μｍ径である。
【００６０】
いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、出願人は、本発明の薬物送達ビヒクルとしての水非混和性物質が、眼球環境内の目標組織への医薬成分の送達に関して本明細書において記載される１以上の挑戦的な課題に対処することができると考えている。
【００６１】
例えば、水性または水混和性物質中で低い溶解度を有する医薬成分の可溶化では、水非混和性物質中において、より高い溶解度を有することが可能である。こうした溶解度の増大は、その医薬成分または成分粒子のそれらの目標組織への送達を促進し、それによって、目標組織での、その中での、またはその近くでの成分の濃度を高めることができる。
【００６２】
一部の例において、医薬成分の量または投与量を、全体量または全体投与量が水非混和性溶液として所望の眼球環境に送達されるように、水非混和性化合物中に完全に溶解することができる。他の例において、成分は懸濁液として送達することができるが、なお本発明の水非混和性送達ビヒクル中のより高い溶解度のおかげで、粒子溶出速度は水性ビヒクル中で達成可能なものよりも速い。従って、医薬成分の送達は粒径にはそれほど依存せず、目標組織において医薬成分は所望の濃度に一層速やかに到達する。
【００６３】
持効性、徐効性または遅効性送達の用途のため、本発明の水非混和性配合物または組成物は、投与の際（例えば、注射による）、液滴を形成することができる。こうした液滴は所望の治療場所に活性医薬成分を局在化させ、従って、投与直後にすぐに分散する配合物または組成物に対して優位性を有する。加えて、可溶化した医薬成分の親和性をより大きくすることが可能であり、従って、周囲環境に利用可能な成分の量をより多くすることができる。
【００６４】
他の例において、水非混和性物質は、懸濁化粒子が水非混和性相から分離して水性眼球環境中に沈殿することを抑制することが可能である。さらなる例において、水非混和性物質は、懸濁粒子の溶解を水性媒体にさらされた場合よりも遅くすることが可能であるように、組成物の親水性医薬成分または追加の添加剤に対してより低い可溶化を提供することが可能である。これらの例のすべてにおいて、効果は水非混和性物質からの医薬成分の持効性、徐効性または遅効性であることができる。
【００６５】
水性眼球環境からの分離相を形成する水非混和性物質を用いる追加の利点は、本発明により用いることができる１以上の医薬成分の粒子を局在化させるためのポテンシャルの改善である。いかなる特定の理論にも拘束されるわけではないが、出願人は、医薬成分の粒子が分離相内で懸濁される場合、それらは視軸中により移動しにくくなり、より視力を損ないにくいと考えている。従って、局所用懸濁液および軟膏に関係する欠点は改善されるか、または解決される。
【実施例】
【００６６】
以下の説明用の実施例は、本発明の１以上の態様および／または実施形態に関するさらなる説明および洞察を提供する。
【００６７】
例１
抗炎症薬を含有する水非混和性溶液配合物
７０％ヒマシ油
２５％中位鎖トリグリセリド
２％  ラウリン酸ソルビタン（例えば、シグマ・アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）から市販されているスパン（Ｓｐａｎ）２０）
２％  オレイン酸ソルビタン（例えば、シグマ・アルドリッチから市販されているスパン８０）
１％  α−トコフェロール
【００６８】
すべての成分をヒマシ油に添加し、混合して均一な混合物を得る。次に、米国特許出願公開第２００６／０１１６３９６号明細書に開示されている５−置換キノリン抗炎症薬を添加して、混合物を飽和させ、最終配合物を形成する。配合物は、後腔に投与されて後部炎症疾患治療用の抗炎症薬の持効性を提供するために適する。
【００６９】
例２
ブリモニジンを含む水非混和性懸濁液配合物
７０％ヒマシ油
２５％中位鎖トリグリセリド
２％  ラウリン酸ソルビタン（シグマ・アルドリッチから市販されているスパン２０）
２％  オレイン酸ソルビタン（シグマ・アルドリッチから市販されているスパン８０）
１％  α−トコフェロール
ブリモニジン遊離塩基
【００７０】
ブリモニジン遊離塩基を除くすべての成分をヒマシ油に添加して、油混合物を生成する。望ましい量のブリモニジン遊離塩基を、ブリモニジン遊離塩基濃度が１００〜５００ｍｇ／ｍＬであるように油混合物のほんの一部に添加する。湿式粉砕を用いて医薬成分の平均粒径を１０μｍ以下に下げる。この粉砕された懸濁液を追加の油混合物を用いて望ましいブリモニジン遊離塩基濃度に希釈して最終配合物を生成する。この配合物は、緑内障の症状を有する患者における視神経変性のリスクの長期にわたる制御のため硝子体腔中に投与することができる。
【００７１】
例３
モキシフロキサシンを含有するペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（登録商標）系乳化液
１０％ヒマシ油
０．１５％アクリレート／Ｃ１０〜３０アクリル酸アルキル架橋ポリマー（ルブリゾール（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐ．）から市販されている、ペムレン（登録商標）ＴＲ−１）
０．１５％ラウリン酸ソルビタン（シグマ・アルドリッチから市販されているスパン２０）
５％  プロピレングリコール
０．１％ＥＤＴＡ二ナトリウム
０．１％アスコルビン酸ナトリウム
０．１％α−トコフェロール
０．５％フェニルエチルアルコール
適量  ヒマシ油相を飽和させるモキシフロキサシン（フルオロキノロン抗菌薬）
適量  ｐＨを５．５〜６．０に調整するＮａＯＨ
適量  水
【００７２】
モキシフロキサシンをヒマシ油中に溶解させて油相を飽和させる。ラウリン酸ソルビタンおよびトコフェロールを油相に添加し混合する。油相中にアクリレート／Ｃ１０〜３０アクリル酸アルキル架橋ポリマーを分散させる。残りの成分を水に添加し均一になるまで混合する。水相を油相に添加し、約１５〜３０分間にわたり高剪断で混合して乳化液を形成する。ＮａＯＨを加えてｐＨを約５．５〜６．０に調整する。乳化液は後腔の細菌感染を持つ患者に投与することが可能である。
【００７３】
例４
抗血管新生薬を含有する乳化液
１０％ヒマシ油
４％  ポリソルベート８０（ベルギー、ヘールのアクロス・オーガニクス（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）から市販されている、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０）
５％  プロピレングリコール
０．１％ＥＤＴＡ二ナトリウム
０．１％アスコルビン酸ナトリウム
０．１％α−トコフェロール
０．５％フェニルエチルアルコール
適量  ヒマシ油相を飽和させるルセンティス（登録商標）（ラニビズマブ、眼科用抗血管新生薬）
適量  ｐＨを５．５〜６．０に調整するＮａＯＨまたはＨＣｌ
適量  水
【００７４】
ルセンティス（登録商標）をヒマシ油中に溶解させて油相を飽和させる。ポリソルベート８０およびトコフェロールを油相に添加し混合する。残りの成分を水に添加し均一になるまで混合する。水相を油相に添加し、約１５〜３０分間にわたり高剪断で混合して乳化液を形成する。ＮａＯＨまたはＨＣｌを加えてｐＨを約５．５〜６．０に調整する。乳化液は糖尿病性網膜症などの後脈管形成疾患の長期にわたる治療のため後腔中に投与することが可能である。
【００７５】
例５
ＣＯＸ−２阻害剤を含有する水非混和性溶液配合物
ヒマシ油
適量  配合物を飽和させるセレコキシブ（商品名セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）（登録商標）で知られる、ＣＯＸ−２阻害剤）
【００７６】
医薬成分をヒマシ油に添加する。均一になるまで混合して、水非混和性溶液を生成する。この溶液は炎症の病因を有する後部疾患の長期にわたる治療用に用いることが可能である。
【００７７】
例６
抗菌薬を含有する水非混和性懸濁液配合物
ヒマシ油
適量  （Ｒ）−（＋）−７−（３−アミノ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（米国特許第５，４４７，９２６号明細書に開示されている、フルオロキノロン抗菌薬）
【００７８】
望ましい量のフルオロキノロン抗菌薬を、医薬成分の濃度が１００〜５００ｍｇ／ｍＬであるようにヒマシ油のほんの一部に添加する。湿式粉砕を用いて医薬成分の平均粒径を１０μｍ以下に下げる。この粉砕された懸濁液を追加のヒマシ油を用いて望ましい医薬成分濃度に希釈して懸濁液を生成する。この懸濁液は後眼房感染症を治療するために硝子体腔中に投与することが可能である。
【００７９】
例７
水不溶性懸濁液配合物
９８％ポリ（カプロラクトン）トリオール（分子量約９００）
２％  エタボン酸ロテプレドノール
【００８０】
エタボン酸ロテプレドノールを乾式粉砕し粒径を下げる。全体のエタボン酸ロテプレドノール量を計量し、混合槽中に移す。ポリ（カプロラクトン）トリオール（分子量約９００）を、エタボン酸ロテプレドノール量が２質量／体積％であるような量まで添加し、少なくとも１５分間にわたり混合を継続して最終懸濁液配合物を生成する。この配合物は局所投与用および硝子体内注射用に等しく適する。
【００８１】
例８
水不溶性懸濁液配合物
７４％ポリ（カプロラクトン）トリオール（分子量約９００）
２５％ポリ（カプロラクトン）トリオール（分子量約３００）
１％  ブリモニジン遊離塩基
【００８２】
ポリ（カプロラクトン）トリオール（分子量約９００）およびポリ（カプロラクトン）トリオール（分子量約３００）を、７４．７５：２５．２５（Ｖ：Ｖ）の比で、ブリモニジン遊離塩基の量が２質量／体積％であるような量で混合する。ブリモニジン遊離塩基を乾式粉砕して粒径を下げる。全体のブリモニジン遊離塩基量を計量し、新しい混合槽中に移す。ポリ（カプロラクトン）混合物を、ブリモニジン遊離塩基の量が１質量／体積％であるような量まで添加し、最終懸濁液配合物を生成する。この配合物は緑内障性神経変性の進行を止めるために硝子体内に投与することが可能である。
【００８３】
例９
抗血管新生薬を含有する水不溶性ポリカプロラクトン配合物
ポリカプロラクトントリオール３００および２ｍｇ／ｍＬ濃度での水不溶性抗血管新生薬を含む溶液配合物を調製し、１２匹のニュージーランド産有色ウサギの硝子体内に投与した。それぞれのウサギは１００μｇの目標投与量での配合物５０μｌを受けた。５６日後、元々投与された抗血管新生薬量の４３％が硝子体中に残留しており、配合物の持効特性が実証された。
【００８４】
本発明の特定要素、実施形態および適用が示され記載されてきたが、一方で、特にこれまでの教示および添付クレームに照らして、本開示の範囲から逸脱することなく当業者によって修正をなすことができるので、本発明がそれらに限定されないことは、勿論理解される。さらに、もしあれば図面に示されると共に上述のような実施形態が、単に説明目的用であり、均等論を含む特許法の原則に従って解釈される以下のクレームにより定義される本発明の範囲を限定するようには意図されていないことは理解される。さらに、本明細書において引用されるすべての参考文献は、それらの全体が本明細書において包含される。
【手続補正書】
【提出日】平成22年8月11日(2010.8.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つの医薬成分、
少なくとも一つの水非混和性物質、および
随意に粘度調整化合物
から本質的になる眼科用医薬組成物であって、該医薬成分は以下の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶ：
【化１】
2011502990.tif 000009
【化２】
2011502990.tif 000010
【化３】
2011502990.tif 000011
【化４】
2011502990.tif 000012
【化５】
2011502990.tif 000013
（式中、Ｒ1は水素原子、非置換低級アルキル基、置換低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換Ｃ5〜Ｃ24アリール基、置換Ｃ5〜Ｃ24アリール基、非置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリール基、置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリール基、および生体中で加水分解することができる基からなる群から選択され、Ｒ2は水素原子、非置換アミノ基、および一つまたは二つの低級アルキル基により置換されたアミノ基からなる群から選択され、Ｒ3は水素原子、非置換低級アルキル基、置換低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換低級アルコキシ基、置換低級アルコキシ基、非置換Ｃ5〜Ｃ24アリール基、置換Ｃ5〜Ｃ24アリール基、非置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリール基、置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリール基、非置換Ｃ5〜Ｃ24アリールオキシ基、置換Ｃ5〜Ｃ24アリールオキシ基、非置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリールオキシ基、置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリールオキシ基、および生体中で加水分解することができる基からなる群から選択され、Ｘはハロゲン原子からなる群から選択され、ＹはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、およびＲ4が水素原子、非置換低級アルキル基、置換低級アルキル基、およびシクロアルキル基からなる群から選択されるＮＲ4からなる群から選択され、およびＺが酸素および二つの水素原子からなる群から選択される。）および
（式中、Ｒ4およびＲ5は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基、非置換Ｃ1〜Ｃ10直鎖または分岐鎖アルキル基、置換Ｃ1〜Ｃ10直鎖または分岐鎖アルキル基、非置換Ｃ3〜Ｃ10環式アルキル基、および置換Ｃ3〜Ｃ10環式アルキル基からなる群から選択される。）を有し、
該医薬成分は約７．４のｐＨおよび２５℃で測定される約０．１ｍｇ／ｇ未満の水中での溶解度を有すると共に、該医薬成分および該水非混和性物質は混合されて、眼球投与用の配合物に適する少なくとも一つの混合物を形成する、眼科用医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬成分が少なくとも約０．１ｍｇ／ｇの量で前記水非混和性物質中に溶解可能である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記水非混和性物質が、ヒマシ油、トウモロコシ油、鉱油、ミグリオール、安息香酸ベンジル、ポリカプロラクトン、ポリ（カプロラクトン）トリオール、オレイン酸エチル、ビタミンＡ、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、中位鎖トリグセリド、長鎖トリグリセリド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物の全体質量に対して、前記医薬成分が０．０１％〜５０％であり、前記水非混和性物質が９９．９９％〜５０％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物の全体質量に対して、前記医薬成分が０．１％〜２５％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が前記水非混和性物質中に前記医薬成分の粒子を含有する懸濁液である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記医薬成分の前記粒子が約０．０１μｍ〜約１μｍ径の粒径を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が目標組織で９０日以上の期間にわたり前記医薬成分の持効性、徐効性、または遅効性を提供する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
対象における眼の障害の延長治療のための、該対象の眼球環境中での医薬成分の延長された有効性を提供する方法であって、
該眼球環境に、
少なくとも一つの医薬成分、
少なくとも一つの水非混和性物質、および
随意に粘度調整化合物
から本質的になる眼科用医薬組成物を投与することを含み、該医薬成分は以下の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶ：
【化６】
2011502990.tif 000014
【化７】
2011502990.tif 000015
【化８】
2011502990.tif 000016
【化９】
2011502990.tif 000017
【化１０】
2011502990.tif 000018
（式中、Ｒ1は水素原子、非置換低級アルキル基、置換低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換Ｃ5〜Ｃ24アリール基、置換Ｃ5〜Ｃ24アリール基、非置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリール基、置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリール基、および生体中で加水分解することができる基からなる群から選択され、Ｒ2は水素原子、非置換アミノ基、および一つまたは二つの低級アルキル基により置換されたアミノ基からなる群から選択され、Ｒ3は水素原子、非置換低級アルキル基、置換低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換低級アルコキシ基、置換低級アルコキシ基、非置換Ｃ5〜Ｃ24アリール基、置換Ｃ5〜Ｃ24アリール基、非置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリール基、置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリール基、非置換Ｃ5〜Ｃ24アリールオキシ基、置換Ｃ5〜Ｃ24アリールオキシ基、非置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリールオキシ基、置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリールオキシ基、および生体中で加水分解することができる基からなる群から選択され、Ｘはハロゲン原子からなる群から選択され、ＹはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、およびＲ4が水素原子、非置換低級アルキル基、置換低級アルキル基、およびシクロアルキル基からなる群から選択されるＮＲ4からなる群から選択され、およびＺが酸素および二つの水素原子からなる群から選択される。）および
（式中、Ｒ4およびＲ5は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基、非置換Ｃ1〜Ｃ10直鎖または分岐鎖アルキル基、置換Ｃ1〜Ｃ10直鎖または分岐鎖アルキル基、非置換Ｃ3〜Ｃ10環式アルキル基、および置換Ｃ3〜Ｃ10環式アルキル基からなる群から選択される。）を有し、
該医薬成分は約７．４のｐＨおよび２５℃で測定される約０．１ｍｇ／ｇ未満の水中での溶解度を有すると共に、該医薬成分および該水非混和性物質は混合されて、眼球投与用の配合物に適する少なくとも一つの混合物を形成している、方法。
【請求項１０】
前記組成物が前記眼球環境のうちの硝子体液中に注入される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物が前記眼球環境のうちの結膜下に注入される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記眼障害が、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄班浮腫、嚢胞様黄班浮腫、加齢黄班変性（滲出型および萎縮型を含む）、視神経炎、網膜炎、脈絡網膜炎、中間部および後部ブドウ膜炎、脈絡膜新生血管、およびそれらの組合せからなる群から選択されると共に、前記医薬成分が該眼障害用の治療薬を含む請求項９に記載の方法。
【国際調査報告】
2011502990.tif 000019
2011502990.tif 000020
2011502990.tif 000021
2011502990.tif 000022
2011502990.tif 000023