(57)【要約】  本発明は、ある種の新規な６−ヘテロアリール−５−メチル−３−オキソ−４−[３(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド誘導体およびその薬学的に許容される塩およびその特定の型；並びにその製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるその使用を提供する。この化合物類は、ヒト好中球エラスターゼの阻害剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
６−[１−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
６−[１−(５−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
６−[１−(４−シアノフェニル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
４−(３−シアノフェニル)−６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；および
６−(１−(４−シアノフェニル)−４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−５−メチル−３−オキソ−４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
から選択される化合物、またはその任意の一つの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＡ型である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
６−[１−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
６−[１−(５−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
６−[１−(４−シアノフェニル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
４−(３−シアノフェニル)−６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
６−(１−(４−シアノフェニル)−４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−５−メチル−３−オキソ−４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項２〜８のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、請求項１０に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１２】
治療に使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
好中球エラスターゼ活性のモジュレーションが有益であるヒトの疾患または状態を処置する医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物のまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
成人呼吸窮迫性症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性気管支炎を含む気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧症、難治性喘息を含む喘息、鼻炎、乾癬、虚血性再灌流障害、関節リウマチ、骨関節炎、全身性炎症性反応症候群(ＳＩＲＳ)、慢性創傷、癌、アテローム性硬化症、消化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎または胃粘膜傷害を処置に使用する医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
好中球エラスターゼ活性の阻害が有益である疾患または状態を処置するか、またはこうした疾患または状態の危険性を減少させる方法であって、それを必要としている患者に、治療的に有効な量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
炎症性疾患または状態を処置するか、またはこうした疾患または状態の危険性を減少させる方法であって、それを必要としている患者に、治療的に有効な量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
この発明は、２−ピラジノン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるその使用に関連する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
エラスターゼは、事実上、すべての結合組織構成成分を分解する能力を有するので、おそらく体内で最も破壊的な酵素である。エラスターゼによる制御されないタンパク質分解は、いくつかの病的状態に関与している。セリンプロテアーゼのキモトリプシンスーパーファミリーの一員である、ヒト好中球エラスターゼ(ｈＮＥ)は、好中球のアズール顆粒に貯蔵されている３３−ＫＤａの酵素である。好中球では、ＮＥの濃度は５ｍＭを超えており、そしてその全細胞量は、最高３ｐｇまでであると推定されている。活性化すると、ＮＥは、急速に顆粒から細胞外空間へ放出されるが、ある部分は、好中球の細胞膜と結合したままの状態になっている(Kawabat et al. 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10参照)。ＮＥの主要な細胞内の生理学的機能は、好中球によって貪食された異物有機分子を分解することである一方で、細胞外エラスターゼの主要な標的は、エラスチンである(Janoff and Scherer, 1968, J. Exp. Med. 128, 1137-1155)。ＮＥは、他のプロテアーゼ(例えば、プロテイナーゼ３)と比較して、それは細胞外マトリクスおよびキーとなる血漿タンパク質のほとんどすべてを分解する能力を有するという意味で、ユニークである(Kawabat et al., 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10参照)。これは、エラスチン、３型および４型コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、サイトカインなどのような広範囲の細胞外マトリクスタンパク質を分解する(Ohbayashi, H., 2002, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 965-980)。ＮＥは、上皮損傷を含む慢性肺疾患において見られる多くの病変の主要な共通メディエーターである(Stockley, R.A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 150, 109-113)。
【０００３】
ＮＥの破壊的役割は、LaurellおよびErikssonが、慢性気道閉塞および肺気腫の血清α１−アンチトリプシンの欠損との関連を報告したほとんど４０年前に確立された(Laurell and Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15, 132-140)。引き続いて、α１−アンチトリプシンは、ヒトＮＥの最も重要な内在性阻害剤であることが判明した。ヒトＮＥと内在性抗プロテアーゼとの間の不均衡は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の主要な病原因子として考えられている肺組織における過剰なヒトＮＥを引き起こすと信じられている。過剰なヒトＮＥは、顕著な破壊的プロファイルを示し、そして正常な肺構造を破壊し、引き続いて主に肺気腫で見られる気道腔の不可逆な拡張に積極的に参画する。肺エラスターゼ負担の増大およびα１−プロテイナーゼ阻害剤欠損マウスにおける肺気腫に関連している肺への好中球動員の増加がある(Cavarra et al., 1996, Lab. Invest. 75, 273-280)。気管支肺胞洗浄液中でＮＥ−α１プロテアーゼ阻害剤複合体の高いレベルを有している個体は、より低いレベルの個体と比較して、肺機能の顕著な加速的低下を示す(Betsuyaku et al. 2000, Respiration, 67, 261-267)。ラットで気管を介してヒトＮＥを点滴注入すると、急性期には肺出血、好中球蓄積が、慢性期には気腫変化が引き起こされる(Karaki et al., 2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496-500)。研究によれば、ハムスターでＮＥによって引き起こされる肺気腫の急性期および肺出血は、ＮＥの阻害剤で前処置することによって阻害することができる(Fujie et al., 1999, Inflamm. Res. 48, 160-167)。
【０００４】
好中球優位な気道炎症および気道の粘膜閉塞は、ＣＯＰＤの主要な病理学的特徴であり、嚢胞性線維症および慢性気管支炎を含む。ＮＥは、ムチン産生を妨げ、気道の粘膜閉塞に繋がる。ＮＥは、主要な呼吸ムチン遺伝子、ＭＵＣ５ＡＣの発現を増加させることが報告されている(Fischer, B.M & Voynow, 2002, Am. J. Respir. Cell Biol., 26, 447-452)。ＮＥを、モルモットにエアロゾル投与すると、接触の２０分以内に広範な上皮損傷がもたらされる(Suzuki et al., 1996, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 153, 1405-1411)。更に、ＮＥは、インビトロにおいてヒト呼吸上皮組織の繊毛拍動頻度(ciliary beat frequency)を減少させる(Smallman et al., 1984, Thorax, 39, 663-667)が、これはＣＯＰＤ患者に見られる粘膜毛様体クリアランスの減少と一致している(Currie et al., 1984, Thorax, 42, 126-130)。ＮＥを気道に点滴注入すると、ハムスターでは粘液腺過形成になる(Lucey et al., 1985, Am. Resp. Crit. Care Med., 132, 362-366)。ＮＥの役割は、また、喘息における粘液過分泌に関与している。アレルゲン感作モルモット急性喘息モデルでは、ＮＥ阻害剤は、杯状細胞脱顆粒および粘液過分泌を防止する(Nadel et al., 1999, Eur. Resp. J., 13, 190-196)。
【０００５】
ＮＥは、また、肺線維症の発病機序において役割を演じているということが示されている。ＮＥ：α１プロテアーゼ阻害剤複合体は、肺線維症に罹患している患者の血清中で増加し、これは、こうした患者の臨床的パラメーターと相関関係がある(Yamanouchi et al., 1998, Eur. Resp. J. 11, 120-125)。ヒト肺線維症のマウスモデルでは、ＮＥ阻害剤は、ブレオマイシンで誘発された肺線維症を回復させた(Taooka et al., 1997, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 156, 260-265)。更に、研究者によれば、ＮＥ欠損マウスは、ブレオマイシンによって誘発される肺線維症に抵抗性があることが示された(Dunsmore et al., 2001, Chest, 120, 35S-36S)。血漿ＮＥレベルが、ＡＲＤＳに進展する患者において高くなることが判明しており、ＮＥの重大性が初期のＡＲＤＳ疾患発病機序に関与していたとされる。(Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 428-1433)。アンチプロテアーゼおよびアンチプロテアーゼとのＮＥ複合体は、肺癌領域において増大する(Marchandise et al., 1989, Eur. Resp. J. 2, 623-629)。最近の研究によると、ＮＥ遺伝子のプロモーター部位中の多型が、肺癌の進展に関与していることが示された(Taniguchi et al., 2002, Clin. Cancer Res., 8, 1115-1120)。
【０００６】
実験動物におけるエンドトキシンによって引き起こされる急性肺損傷は、ＮＥレベルの増大に関与している(Kawabata, et al., 1999, Am. J. Resp. Crit. Care, 161, 2013-2018)。マウスにおいてリポ多糖体の気管内注入によって引き起こされる急性肺炎症は、ＮＥ阻害剤によって顕著に阻害される気管支肺胞洗浄液中のＮＥ活性を上昇させることが見出された(Fujie et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 374, 117-125; Yasui, et al., 1995, Eur. Resp. J., 8, 1293-1299)。ＮＥは、また、好中球によって誘発される微小血管透過性の増大において重要な役割を演じ、これは単離された灌流ウサギ肺において、腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)およびホルボールミリスチン酸アセテート(ＰＭＡ)によって引き起こされる急性肺損傷のモデルで観察される(Miyazaki et al., 1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 89-94)。
【０００７】
モノクロトリンによって誘発される肺血管壁肥厚および心臓肥大におけるＮＥの役割が、また示唆された(Molteni et al., 1989, Biochemical Pharmacol. 38, 2411-2419)。セリンエラスターゼ阻害剤は、ラットの肺動脈におけるモノクロタリンによって誘発される肺高血圧症およびリモデリングを逆転させる(Cowan et al., 2000, Nature Medicine, 6, 698-702)。最近の研究によれば、セリンエラスターゼ、即ち、ＮＥまたは血管エラスターゼが、モルモットにおいて喫煙によって誘発される肺小動脈の筋化(muscularisation)に重要であることが示された(Wright et al., 2002, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 166, 954-960)。
【０００８】
ＮＥは、実験的脳虚血性損傷(Shimakura et al., 2000, Brain Research, 858, 55-60)、虚血再灌流肺障害(Kishima et al., 1998, Ann. Thorac. Surg. 65, 913-918)およびラット心臓における心筋虚血(Tiefenbacher et al., 1997, Eur. J. Physiol., 433, 563-570)にキーとなる役割を演じる。血漿でのヒトＮＥレベルは、炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎において正常を顕著に上回っている(Adeyemi et al., 1985, Gut, 26, 1306-1311)。加えて、ＮＥは、また、関節リウマチの発病機作にも関与していることが想定されている(Adeyemi et al., 1986, Rheumatol. Int., 6, 57)。マウスコラーゲンによって誘発される関節炎の進展は、ＮＥ阻害剤によって抑制される(Kakimoto et al., 1995, Cellular Immunol. 165, 26-32)。
【０００９】
従って、ヒトＮＥは、最も破壊的なセリンプロテアーゼの一つであることが知られており、そして様々な炎症性疾患に関与している。ヒトＮＥの重要な内在性阻害剤は、α１−アンチトリプシンである。ヒトＮＥと抗プロテアーゼの間の不均衡は、無制御の組織破壊に繋がる過剰なヒトＮＥを生じると信じられている。このプロテアーゼ／抗プロテアーゼ均衡は、喫煙のようなオキシダントによる不活性化を介するか、または十分な血清レベルを産生することが遺伝的に不可能である結果として、α１−アンチトリプシンの利用可能性の低下によって壊され得る。ヒトＮＥは、肺気腫、肺線維症、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、虚血性再灌流損傷、関節リウマチおよび肺高血圧症のようないくつかの疾患の助長または悪化に関与してきている。
【００１０】
我々は、今や、ヒトＮＥの強力な阻害剤であり、そして有益な薬物速度論的および物理的特性をも有する、一群の化合物を開示する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド Ａ型のＸ線粉末回折図である；
【図２】６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド Ｂ型のＸ線粉末回折図である；
【図３】６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド Ｃ型のＸ線粉末回折図である；
【図４】６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド Ｄ型のＸ線粉末回折図である；
【図５】６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド Ｅ型のＸ線粉末回折図である；
【発明の概要】
【００１２】
本発明の開示
それ故、この発明に従って、次のもの：
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
６−[１−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
６−[１−(５−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
６−[１−(４−シアノフェニル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
４−(３−シアノフェニル)−６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；および
６−(１−(４−シアノフェニル)−４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−５−メチル−３−オキソ−４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
から選択される化合物、またはそのいずれか一つの薬学的に許容される塩が提供される。
【００１３】
一つの実施態様では、化合物は、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；またはその薬学的に許容される塩である。
【００１４】
一つの実施態様では、化合物は、６−[１−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；またはその薬学的に許容される塩である。
【００１５】
一つの実施態様では、化合物は、６−[１−(５−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；またはその薬学的に許容される塩である。
【００１６】
一つの実施態様では,化合物は、６−[１−(４−シアノフェニル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；またはその薬学的に許容される塩である。
【００１７】
一つの実施態様では、化合物は、４−(３−シアノフェニル)−６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；またはその薬学的に許容される塩である。
【００１８】
一つの実施態様では、化合物は、６−(１−(４−シアノフェニル)−４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−５−メチル−３−オキソ−４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；またはその薬学的に許容される塩である。
【００１９】
化合物名は、software ACD Labs version 6.00を用いて作成された。相当する分子構造は、実施例部分に示されている。
【００２０】
この発明は、更に、上記に列挙された化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
【００２１】
上記に列挙された各化合物の特定の製造方法は、この明細書の実施例部分内に開示されている。こうしたプロセスは、この発明の一つの局面を形成する。
【００２２】
必要な出発物質は、商業的に入手可能であるか、文献中で知られているか、あるいは公知の手法を用いて製造することができる。いくつかのキーとなる出発物質の具体的な製造方法は、この明細書の実施例部分内に開示されており、そしてこうしたプロセスは、この発明の一つの局面を形成する。
【００２３】
特定の中間体は新規であり得る。こうした新規な中間体は本発明の他の局面を形成する。
【００２４】
この発明のプロセスにおいて、ヒドロキシルまたはアミノ基のようないくつかの官能基は、保護基によって保護する必要があり得ることは、本技術分野の当業者によって理解されるところである。即ち、上記に列挙されている化合物の製造は、適切なステージに、一つまたはそれより多い保護基の付加および／または除去を伴う。
【００２５】
官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)中に述べられている。
【００２６】
上記に列挙されている化合物は、その薬学的に許容される塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換され得る。
【００２７】
異性体が存在する場合は、本発明は、上記に列挙されている化合物のすべての幾何および光学異性体(アトロプ異性体を含む)およびその混合物の使用を包含することは理解されるであろう。互変異性体およびその混合物の使用は、またこの発明の局面を形成する。
【００２８】
多形(Polymorphism)は、特定の化合物が同じ化学式を維持しながら、異なった結晶変態(crystal modification)をして結晶化する能力として特徴付けられる。所与の物質の多形は、互いに同様な方法で結合する同じ原子を含む際には、化学的に同一であるが、結晶変態において異なり、それは、一つまたはそれより多い物理特性、例えば、溶解率、融点、かさ密度、安定性、流動特性などに影響し得る。“多形”、“結晶変態”、“結晶型”、“結晶変態”および“(結晶)型”という用語は、特定の化合物に対する本明細書中で使用されている場合は、同意語として理解されるべきである。
【００２９】
一つの実施態様では、本発明は、Ａ型と表示され、そして８.０、１５.９および１７.８゜２θで特異的なピークを含むＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することによって特徴付けられる、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの結晶変態を提供する(前記ＸＰＲＤパターンは、ＣｕＫα線を用いて測定される)。
【００３０】
別の実施態様では、本発明は、Ａ型と表示され、そして７.４、８.０、１０.７、１５.９、１６.２、１７.６、１７.８、２１.６、２２.８および２４.９°２θで特異的なピークを含むＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することによって特徴付けられる、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの結晶変態を提供する(前記ＸＰＲＤパターンは、ＣｕＫα線を用いて測定される)。
【００３１】
別の実施態様では、本発明は、Ａ型と表示され、図１に示されているのと実質的に同じＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することによって特徴付けられる、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの結晶変態を提供する(前記ＸＰＲＤパターンは、ＣｕＫα線を用いて測定される)。
【００３２】
別の実施態様では、本発明は、Ｂ型と表示され、１８.０、１８.２および２４.７°２θで特異的なピークを含むＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することによって特徴付けられる、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの結晶変態を提供する。
【００３３】
別の実施態様では、本発明は、Ｂ型と表示され、１２.５、１４.３、１４.４、１５.７、１７.５、１８.０、１８.２、１８.８、２２.２および２４.７°２θ°で特異的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられる、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの結晶変態を提供する。
【００３４】
別の実施態様では、本発明は、Ｂ型と表示され、図２に示されているのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられる、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの結晶変態を提供する。
【００３５】
別の実施態様では、本発明は、Ｃ型と表示され、７.６、２０.１および２２.９°２θで特異的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられる、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの結晶変態を提供する。
【００３６】
別の実施態様では、本発明は、Ｃ型と表示され、７.６、８.６、１０.７、１２.１、１６.６、１７.１、２０.１、２０.２、２２.７および２２.９°２θで特異的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられる、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの結晶変態を提供する。
【００３７】
別の実施態様では、本発明は、Ｃ型と表示され、図３に示されているのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられる６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの結晶変態を提供する。
【００３８】
別の実施態様では、本発明は、Ｄ型と表示され、７.４、１０.６および１８.２°２θで特異的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられる、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの結晶変態を提供する。
【００３９】
別の実施態様では、本発明は、Ｄ型と表示され、７.４、１０.６、１７.３、１８.２、１８.５、２１.４、２２.８、２３.１、２４.８および２４.９°２θで特異的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられる、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの結晶変態を提供する。
【００４０】
別の実施態様では、本発明は、Ｄ型と表示されている６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの図４に示されていると実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられる結晶変態を提供する。
【００４１】
別の実施態様では、本発明は、Ｅ型と表示され、７.４、１０.１および１９.０°２θで特異的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられる、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの結晶変態を提供する。
【００４２】
別の実施態様では、本発明は、Ｅ型と表示され、６.９、７.４、１０.１、１４.７、１５.０、１５.７、１６.４、１９.０、１９.３および２２.５°２θで特異的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられる、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの結晶変態を提供する。
【００４３】
別の実施態様では、本発明は、Ｅ型と表示され、図５に示されているのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられる、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの結晶変態を提供する。
【００４４】
Ｘ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンのピークの相対強度は、試験サンプルの配向(orientation)、使用機器の型および設定によって異なる可能性があり、その結果、本明細書中に含まれているＸＰＲＤ痕跡の強度が、ある程度説明に役立つが、絶対比較用に用いる意図ではないことが理解されるであろう。
【００４５】
本発明の結晶変態または型は、好ましくは、実質的に純粋であり、化合物６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの各結晶変態または型は、１０％未満、好ましくは５％未満、好ましくは、３％未満、好ましくは１％未満(重量)の、化合物の他の結晶変態または型を含む不純物を含むことを意味する。
【００４６】
従って、一つの実施態様では、本発明は、Ａ型と表示され、８.０、１５.９および１７.８゜２θで特異的なピークを含むＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することによって特徴付けられる、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの実質的に純粋な結晶変態を提供する(前記ＸＰＲＤパターンは、ＣｕＫα線を用いて測定される)。
【００４７】
従って、別の実施態様では、本発明は、Ａ型と表示され、７.４、８.０、１０.７、１５.９、１６.２、１７.６、１７.８、２１.６、２２.８および２４.９°２θで特異的なピークを含むＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することによって特徴付けられる、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの実質的に純粋な結晶変態を提供する(前記ＸＰＲＤパターンは、ＣｕＫα線を用いて測定される)。
【００４８】
従って、一つの実施態様では、本発明は、Ａ型と表示され、そして図１に示されているのと実質的に同じＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することによって特徴付けられる、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの実質的に純粋な結晶変態を提供する(前記ＸＰＲＤパターンは、ＣｕＫα線を用いて測定される)。
【００４９】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＡ型は、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドを、約５０〜６０℃でＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはメチルイソ−ブチルケトンから結晶または再結晶する場合、再現性よく製造される。Ａ型は、実質的に１００％結晶である結晶性粉末として得られる(このことは、Ｘ線粉末回折計測によって判明した)。示差走査熱量測定法(ＤＳＣ)によれば、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＡ型は、溶融開始が２７０℃で、そしてピークが２７５℃である高融点固体であるということが示される。６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＡ型は、非吸湿性であり、２５℃、０〜８０％の相対湿度(ＲＨ)で水の取り込み＜０.２重量％を示す。
【００５０】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＢ型は、この化合物を周囲条件で水に懸濁する場合形成される。Ｂ型は、溶融開始が２６４℃で、ピークが２６７℃である高融点固体である。これは次いで再結晶すると、Ａ型になりえ、引き続いて開始点が約２７０℃で再び溶融する。６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＢ型は、非吸湿性であり、２５℃、０〜８０％の相対湿度で水の取り込み＜０.２重量％を示す。
【００５１】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＣ型は、この化合物が周囲条件でメタノールから結晶から再結晶する場合に形成される。Ｃ型の融点は、加熱すると約１５０℃でＡ型に変換するので観察されなかった。
【００５２】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＤ型は、この化合物を周囲条件で水に懸濁する場合形成される。Ｄ型の融点は、加熱すると約２１０℃でＡ型に変換するので観察されなかった。
【００５３】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＥ型は、この化合物を周囲条件でヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)／水、例えば、０.５％ ＨＰＭＣ／水に懸濁する場合に形成される。６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＥ型の融点は、加熱すると約２２０℃でＡ型に変換するので観察されなかった。
【００５４】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＡ〜Ｅ型のいずれかが加熱された場合には、上記に概説されているような溶解または固体の状態の変換前には、溶媒損失もあらゆる他の熱事象も観察されない。
【００５５】
本明細書中に開示されている手順を用いて、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＡ型は、小、中程度または大スケール合成に従って製造されるが、再現性があり得る。
【００５６】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＡ型は、優れた、非常に利益のある固体状態特性を有する。これは、高度に結晶性であり、非吸湿性であり、そして２６０℃未満で熱的に安定であり、溶解前には溶媒損失もあらゆる他の熱事象も示さない。
【００５７】
一つの局面では、この発明は、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＡ型を提供する。
【００５８】
一つの更なる局面では、この発明は、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＡ型の製造方法を提供する。すなわち、一つの局面では、本発明は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドからの結晶または再結晶することを含む、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＡ型の製造方法を提供する。別の局面では、本発明は、メチル−イソブチルケトンから結晶または再結晶することを含む６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＡ型の製造方法を提供する。
【００５９】
上記に列挙されている化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬品として、特にプロテイナーゼ３および膵エラスターゼのようなセリンプロテアーゼ、そして殊にヒト好中球エラスターゼのモジュレーターとしての活性を有し、それ故、炎症性疾患および状態の処置または予防に有益である。
【００６０】
上記に列挙されている化合物およびその薬学的に許容される塩は、次のものを含む気道閉塞性疾患のような気道の疾患の処置に使用することができる：気管支、アレルギー、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)およびダスト誘発性喘息を含む喘息であり、間欠的および持続的の両方およびすべての重症な喘息、および気道過敏反応の他の原因のもの；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；特発性線維性肺胞炎(cryptogenic fibrosing alveolitis)、特発性間質性肺炎、抗腫瘍治療および慢性感染症(結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む)を悪化させる線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の血管および血栓性障害および肺高血圧症；気道の炎症性および分泌性状態に関連する慢性咳の処置を含む鎮咳活性、および医原性咳；薬物性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎、および血管運動鼻炎；神経性鼻炎(花粉症)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ；風邪を含む急性ウイルス性感染症、および呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染症。
【００６１】
上記に列挙されている化合物およびその薬学的に許容される塩は、例えば、先天的股異形成；変形性頸および腰椎症、および下背部および頸部疼痛；関節リウマチおよびスティル病；強直性脊椎症、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化型脊椎関節炎を含む血清反応陰性脊椎関節炎；敗血症関節炎および結核のような他の感染症関連関節および骨障害(ポット病およびポンセー症候群を含む)；尿酸痛風、カルシウムピロフォスフェート沈着症、およびカルシウムアパタイト関連腱を含む急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、滑嚢および滑液の炎症；ベーチェット病；一次性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、および未分化結合組織病；皮膚筋症および多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発筋痛症；若年性関節炎、特発性炎症性関節炎(どんな関節分布であっても)および関連する症候群、およびリウマチ熱およびその全身的合併症を含む；巨細胞動脈炎、Takayasu動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス性感染症に関連する血管炎、過剰性反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインを含む血管炎；下背部疼痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian fever)、Kikuchi病；薬物誘発性関節痛、腱炎、およびミオパシーに対して一次性および二次性の双方の骨関節炎／変形性関節炎に関連するか、またはこれらを含む関節炎(arthritides)、骨および関節の疾患の処置に、また使用することができる。
【００６２】
上記に列挙されている化合物およびその薬学的に許容される塩は、また、次の損傷[例えば、スポーツ損傷]または疾患による疼痛および筋骨格障害の結合組織のリモデリングの処置に使用することができる：関節炎(例えば、関節リウマチ、骨関節炎、痛風または結晶性関節炎)、他の関節疾患(例えば、椎間板変性症、または顎関節変性症)、骨リモデリング疾患(例えば、骨粗しょう症、パジェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合結合組織障害、脊椎関節症、歯周病(例えば、歯周炎)。
【００６３】
上記に列挙されている化合物および薬学的に許容される塩は、また、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、または他の湿疹性皮膚炎、および遅発性過敏症；植物性および光過敏症；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイドーシス、円板状エリマトーデス、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、血管性浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球性炎症(cutaneous eosinophilias)、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症、紅斑性機能不全(erythema multiforme)；蜂巣炎(伝染性および非伝染性の双方)；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ皮膚癌および他の異形成病変；薬物誘発障害(固定薬疹を含む)のような皮膚疾患の処置に使用することができる。
【００６４】
上記に列挙されている化合物および薬学的に許容される塩は、また、眼瞼炎；通年性および春期アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈路膜炎；自己免疫性；網膜を冒す変性または炎症性障害；交感神経眼球炎を含む眼球炎(ophthalmitis)；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性、および細菌性を含む感染症のような眼疾患の処置に使用することができる。
【００６５】
上記に列挙されている化合物およびその薬学的に許容される塩は、また、舌炎、歯肉炎、歯周炎；食道炎(逆流を含む)；好酸球性胃腸炎、肥満細胞炎、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；内臓に起源する間接的効果を及ぼし得る、セリアック病、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、および食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹)のような消化管の疾患の処置に使用することができる。
【００６６】
上記に列挙されている化合物およびその薬学的に許容される塩は、また、冠状および末梢循環を冒すアテローム性動脈硬化症；心膜炎：心筋炎、心サルコイドーシス(myocardial sarcoid)を含む炎症性および自己免疫心筋症：虚血性灌流損傷；伝染性(例えば、梅毒患者)を含む心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；血管炎；深部静脈血栓および静脈瘤の合併症を含む静脈炎および血栓症を含む近位および末梢静脈の障害のような心臓血管系疾患の処置に使用することができる。
【００６７】
上記に列挙されている化合物およびその薬学的に許容される塩は、また、前立腺癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、腸および大腸癌、胃癌、皮膚癌および脳腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系(ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫)を冒す悪性腫瘍；(転移疾患および腫瘍再発、および腫瘍随伴症候群の予防および処置を含む)を含む一般的な癌の処置におけるような腫瘍学において使用することができる。
【００６８】
特に、上記に列挙されている化合物およびその薬学的に許容される塩は、成人呼吸窮迫性症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性気管支炎を含む気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧症、難治性喘息を含む喘息、鼻炎、乾癬、虚血性再灌流障害、関節リウマチ、骨関節炎、全身性炎症性症候群(ＳＩＲＳ)、慢性創傷、癌、アテローム性硬化症、消化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎および胃粘膜傷害を処置する際に、使用することができる。
【００６９】
より詳細には、上記に列挙された化合物およびその薬学的に許容される塩は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、嚢胞性線維症、気管支拡張症、喘息、および鼻炎の処置において使用することができる。
【００７０】
なお一層詳細には、上記に列挙された化合物およびその薬学的に許容される塩は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置において使用することができる。
【００７１】
なお一層特別には、上記に列挙された化合物およびその薬学的に許容される塩は、嚢胞性線維症の処置において使用され得る。
【００７２】
なお一層特別には、上記に列挙された化合物およびその薬学的に許容される塩は、気管支拡張症の処置において使用され得る。
【００７３】
従って、この発明は、治療において使用するために、先に定義されている、上記に列挙された化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの化合物の型を提供する。
【００７４】
一つの更なる局面では、この発明は、治療において使用するための６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７５】
一つの更なる局面では、この発明は、治療において使用するための６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＡ型を提供する
【００７６】
一つの更なる局面では、この発明は、治療において使用するための６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＢ型を提供する
【００７７】
一つの更なる局面では、この発明は、治療において使用するための医薬の製造における、先に定義されている、上記に列挙された化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの型の使用を提供する。
【００７８】
一つの更なる局面では、この発明は、好中球エラスターゼ活性のモジュレーションが有益であるヒト疾患または状態を処置する医薬の製造における、先に定義されている、上記に列挙された化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの型の使用を提供する。
【００７９】
一つの更なる局面では、この発明は、炎症性疾患または状態を処置する際に使用する医薬の製造における、先に定義されている、上記に列挙された化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの型の使用を提供する。
【００８０】
一つの更なる局面では、この発明は、炎症性疾患または状態を処置する際に使用する医薬の製造における、先に定義されている６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩に使用を提供する。
【００８１】
一つの更なる局面では、この発明は、炎症性疾患または状態を処置する際に使用する医薬の製造における、先に定義されている６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＡ型の使用を提供する。
【００８２】
一つの更なる局面では、この発明は、炎症性疾患または状態の処置において使用する医薬の製造における、先に定義されている６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＢ型の使用を提供する。
【００８３】
一つの更なる局面では、この発明は、成人呼吸窮迫性症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性気管支炎を含む気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧症、難治性喘息を含む喘息、鼻炎、乾癬、虚血性再灌流障害、関節リウマチ、骨関節炎、全身性炎症性反応症候群(ＳＩＲＳ)、慢性創傷、癌、アテローム性硬化症、消化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎および胃粘膜傷害を処置する際に、使用する医薬の製造のための先に定義されている、上記に列挙された化合物のまたはその薬学的に許容される塩またはそれらの型の使用を提供する。
【００８４】
一つの更なる局面では、この発明は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を処置する際に、使用する医薬の製造のための先に定義されている、上記に列挙された化合物のまたはその薬学的に許容される塩またはそれらの型の使用を提供する。
【００８５】
一つの更なる局面では、この発明は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を処置する際に、使用する医薬の製造のための、先に定義されている６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００８６】
一つの更なる局面では、この発明は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を処置する際に、使用する医薬の製造のための、先に定義されている６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＡ型の使用を提供する。
【００８７】
一つの更なる局面では、この発明は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を処置する際に、使用する医薬の製造のための、先に定義されている６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＢ型の使用を提供する。
【００８８】
一つの更なる局面では、この発明は、好中球エラスターゼ活性をモジュレーションすることが利益となるヒトの疾患または状態の処置のための、先に定義されている、上記に列挙された化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８９】
一つの更なる局面では、この発明は、炎症性疾患または状態の処置のための、先に定義されている、上記に列挙された化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９０】
一つの更なる局面では、この発明は、炎症性疾患または状態の処置のための、先に定義されている６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９１】
一つの更なる局面では、この発明は、炎症性疾患または状態の処置のための、先に定義されている６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＡ型を提供する。
【００９２】
一つの更なる局面では、この発明は、炎症性疾患または状態の処置のための、先に定義されている６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＢ型を提供する。
【００９３】
一つの更なる局面では、この発明は、成人呼吸窮迫性症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性気管支炎を含む気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧症、難治性喘息を含む喘息、鼻炎、乾癬、虚血性再灌流障害、関節リウマチ、骨関節炎、全身性炎症性反応症候群(ＳＩＲＳ)、慢性創傷、癌、アテローム性硬化症、消化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎および胃粘膜傷害の処置のための、先に定義されている、上記に列挙された化合物またはその薬学的に許容される塩に使用を提供する。
【００９４】
更なる局面では、この発明は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置のための、上記に列挙されている化合物またはその上記に定義されているその薬学的に許容される円を提供する。
【００９５】
一つの更なる局面では、この発明は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置のための、先に定義されている６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９６】
一つの更なる局面では、この発明は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置のための、先に定義されている６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＡ型を提供する。
【００９７】
一つの更なる局面では、この発明は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置のための、先に定義されている６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＢ型を提供する。
【００９８】
この明細書の文脈では、“治療”という用語は、特別にそうではないという特段の指示がない限り、また、“予防”を含む。“治療的”および“治療的に”という用語は、それに応じて解釈されるべきである。
【００９９】
予防は、以前に問題となっている疾患または状態の症状の発現を受けているか、または、そうでない場合は、問題となっている疾患または状態の危険性の増大が考えられる人々を処置するのに特に適切であることが見込まれる。特定の疾患または状態を発現する危険性のある人々には、通例、疾患または状態の家族歴を持っている人々か、または遺伝的試験またはスクリーニングによって、特にこの疾患または状態の発現に影響を受けやすいことが確認されている人々が含まれる。
【０１００】
本発明は、また、好中球エラスターゼ活性の阻害が有益である疾患または状態を処置するか、またはこうした疾患または状態の危険性を減少させる方法であって、それを必要としている患者に、治療的に有効な量の先に定義されている、上記に列挙された化合物のまたはその薬学的に許容される塩またはそれらの型を投与することを含む方法を提供する。
【０１０１】
本発明は、その上、更に、炎症性疾患または状態を処置するか、またはこうした疾患または状態の危険性を減少させる方法であって、それを必要としている患者に、治療的に有効な量の先に定義されている、上記に列挙された化合物のまたはその薬学的に許容される塩またはそれらの型を投与することを含む方法を提供する。
【０１０２】
本発明は、なお、更に、炎症性疾患または状態を処置するか、またはこうした疾患または状態の危険性を減少させる方法であって、それを必要としている患者に、治療的に有効な量の先に定義されている６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１０３】
本発明は、なお、更に、炎症性疾患または状態を処置するか、またはこうした疾患または状態の危険性を減少させる方法であって、それを必要としている患者に、治療的に有効な量の先に定義されている６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＡ型を投与することを含む方法を提供する。
【０１０４】
本発明は、なお、更に、炎症性疾患または状態を処置するか、またはこうした疾患または状態の危険性を減少させる方法であって、それを必要としている患者に、治療的に有効な量の先に定義されている６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＢ型を投与することを含む方法を提供する。
【０１０５】
本発明は、なお、更に、成人呼吸窮迫性症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性気管支炎を含む気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧症、難治性喘息を含む喘息、鼻炎、乾癬、虚血性再灌流障害、関節リウマチ、骨関節炎、全身性炎症性反応症候群(ＳＩＲＳ)、慢性創傷、癌、アテローム性硬化症、消化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎および胃粘膜傷害を処置するか、またはこうした疾患の危険性を減少させる方法であって、それを必要としている患者に、治療的に有効な量の先に定義されている、上記に列挙した化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの型を投与することを含む方法を提供する。
【０１０６】
本発明は、なお、更に、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を処置するか、またはＣＯＰＤの危険性を減少させる方法であって、それを必要としている患者に、治療的に有効な量の先に定義されている、上記に列挙した化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの型を投与することを含む方法を提供する。
【０１０７】
本発明は、尚、更に、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を処置するか、またはＣＯＰＤの危険性を減少させる方法であって、それを必要としている患者に、先に定義されている６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１０８】
本発明は、なお、更に、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を処置するか、またはＣＯＰＤの危険性を減少させる方法であって、それを必要としている患者に、治療的に有効な量の先に定義されている６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＡ型を投与することを含む方法を提供する。
【０１０９】
本発明は、尚、更に、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を処置するか、またはＣＯＰＤの危険性を減少させる方法であって、それを必要としている患者に、治療的に有効な量の先に定義されている６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＢ型を投与することを含む方法を提供する。
【０１１０】
上記に言及した治療的使用の場合、投与する用量は、使用される化合物、投与方式、所望処置および適応症で異なることは、当然のことであろう。本発明の化合物の１日の投与量は、０.０５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０１１１】
上記に列挙された化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの型は、それ自体で使用することができるが、一般的には、化合物／塩／型(有効成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と一緒である医薬組成物の形態で投与されることになる。適切な医薬製剤の選択および調製の場合の従来から行われている手順は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988中に述べられている。
【０１１２】
投与方式に左右されるが、医薬組成物は、好ましくは、０.０５〜９９％ｗ(重量％)、より好ましくは、０.０５〜８０％ｗ、更により好ましくは０.１０〜７０％ｗ、そしてなお一層好ましくは０.１０〜５０ｗ％の活性成分を含む(すべての重量％は全体の組成物を基準にしている)。
【０１１３】
この発明は、また、先に定義されている、上記に列挙された化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの型を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１１４】
一つの更なる局面では、この発明は、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドを含む医薬組成物を提供する。
【０１１５】
一つの更なる局面では、この発明は、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＡ型を含む医薬組成物を提供する。
【０１１６】
本発明は、更に、先に定義されている、上記に列挙された化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの型を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１１７】
この医薬組成物は、例えば、クリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン(HFA)エアロゾルおよび乾燥粉末製剤、例えば、Turbuhaler(登録商標)として知られている吸入デバイス製剤の形態で局所的(例えば、皮膚または肺および／または気道に)に：または、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、散剤または顆粒剤の形態で経口投与により；または、溶液または懸濁液の形態での非経口的投与により；または皮下投与により；または座剤の形態の直腸投与により全身的に；または経皮的に投与することができる。
【０１１８】
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアロゾルは、口または鼻への吸入によって投与することができる。吸入の場合、化合物は、所望により微粉化される。微粉化した化合物は、好ましくは、１０μｍ未満の質量中央粒径を有しており、そしてＣ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩、(例えば、オレイン酸)、胆汁塩、リン脂質、アルキルサッカリド、過フッ素化またはポリエトキシ化界面活性剤、または、他の薬学的に許容される分散剤のような分散剤を用いて噴霧混合物中で懸濁することができる。
【０１１９】
本発明の化合物は、乾燥粉末吸入器によっても、投与することができる。この吸入器は、単回または複数回投与吸入器でありえ、そして呼吸作動型乾燥粉末吸入器であり得る。
【０１２０】
一つの可能性は、微粉化した本発明の化合物を、担体物質、例えば、モノ−、ジ−またはポリサッカリド、糖アルコール、または他のポリオールと混合することである。適切な担体は、例えば、乳糖、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトールである糖類；そして澱粉である。あるいは、微粉化した化合物を、別の物質によって被覆することもできる。この粉末混合物は、また、ハードゼラチンカプセルに分散させることもでき、それぞれは、所望の用量の活性化合物を含んでいる。
【０１２１】
別の可能性は、微粉化した粉末を吸入手順の間に離散させる球体に調製することである。この球体にした粉末は、複数回吸入器、例えば、投薬ユニットが所望の用量を計量し、次いでそれが患者に吸入されるTurbuhaler(登録商標)として公知の薬物リザーバに充填することができる。このシステムを用いて、活性成分は、担体物質を含むか、あるいは含まないで、患者に供給される。
【０１２２】
経口投与の場合は、本発明の化合物は、アジュバントまたは担体、例えば、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール；澱粉、例えば、イモ澱粉、トウモロコシ澱粉またはアミロペクチン; セルロース誘導体; 結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン;および／または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどと混合し、次いで錠剤に圧縮することができる。被覆錠剤が必要な場合は、上記に述べられているように製造された核を、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含み得る濃縮した糖溶液でコーティングすることができる。あるいは、この錠剤は、急速に揮発する有機溶媒中に溶解した適切なポリマーでコーティングすることもできる。
【０１２３】
ソフトゼラチンカプセルを調製する場合は、本発明の化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。ハードゼラチンカプセルは、錠剤の上記に言及した賦形剤のいずれかを用いて化合物の顆粒を含むことができる。また、本発明の化合物の液体または半固体製剤は、ハードゼラチンカプセル中に充填することができる。
【０１２４】
経口用液体製剤は、シロップまたは懸濁液、例えば、本発明の化合物を含んでいる溶液の形態であり得る(糖類とエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物とのバランスがある)。所望により、こうした液体製剤は、着色剤、矯味矯臭剤、サッカリンおよび／または増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース、または当技術分野で知られている賦形剤を含むこともできる。
【０１２５】
本発明の化合物は、また、上記の状態を処置するために使用される他の化合物と一緒に投与することもできる。
【０１２６】
すなわち、本発明は、更に、組み合わせ療法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型、または本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤が、列挙されている一つまたはそれより多い状態の処置のために、別の治療剤または薬剤と、同時または順に投与されるか、または、別の治療剤または薬剤との合剤として投与される組み合わせ療法に関する。特に、関節リウマチ、骨関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような(但し、これらには限定されない)炎症性疾患の処置の場合に、本発明の化合物は、下記に列挙されている薬剤と組み合わせることができる。
【０１２７】
非ステロイド系抗炎症剤(以下ＮＳＡＩＤ)、これは非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(局所的でも、または全身的でも適用される)(例えば、ピロキシカム、ジクロフェナック、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンのようなプロピオン酸類、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾンのようなフェナム酸類、フェニルブタゾンのようなピラゾロン類、アスピリンのようなサリシラート)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えば、メロキシカム、セロコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素供与体(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所的適用でも、経口的でも、筋肉内でも、静脈内でも、または関節内経路でも投与される)；メトトレキセート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経口または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；ヒアルロン酸誘導体のような関節内療法；およびグルコサミンのような栄養補給剤を含む。
【０１２８】
この発明は、なお、更に本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型の、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン；
インスリン様成長因子−Ｉ(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)１〜２３を含むＩＬ、およびアナキンラのようなインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤；
抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えば、インフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)、およびＴＮＦ受容体アンタゴニストのような腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤[免疫グロブリン分子(例えば、エタネルセプト)およびペントキシフィリンのような低分子量剤を含む]を含むサイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストまたはアンタゴニスト(ＳＯＣＳ系のモジュレーターのようなサイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤を含む)と一緒に、組み合わせることに関する。
【０１２９】
加えて、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型と、Ｂリンパ球を標的とするモノクローナル抗体[例えば、ＣＤ２０(リツキシマブ)、ＭＲＡ−ａＩＬｌ６ＲおよびＴ−リンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘＩｌ−１５]の組み合わせに関する。
【０１３０】
この発明は、なお、更に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型と、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーの場合)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーの場合)およびＣ−Ｘ３−Ｃファミリーの場合のＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストのようなケモカイン受容体機能のモジュレーターの組み合わせに関する。
【０１３１】
この発明は、更に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型と、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤(ＭＭＰｓ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、並びにアグレカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２(ドキシサイクリンのような薬剤を含む)の組み合わせに関する。
【０１３２】
この発明は、なお、更に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト[例えば、ジロートン(zileuton)；ＡＢＴ−７６１；フェンロイトン(fenleuton)；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン(例えば、Zeneca ZD-2138)；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物(例えば、Ｌ−７３９,０１０)；２−シアノキノリン化合物(例えば、Ｌ−７４６,５３０)；またはインドールまたはキノリン化合物(例えば、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ×１００５)]の組み合わせに関する。
【０１３３】
この発明は、更に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型と、フェノチアジン−３−１ｓ(例えば、Ｌ−６５１,３９２)；アミジノ化合物(例えば、ＣＧＳ−２５０１９ｃ)；ベンゾキサラミン(例えば、オンタゾラスト)；ベンゼンカルボキシミドアミド(例えば、ＢＩＩＬ ２８４／２６０)；およびザフィルルカスト(zafirlukast)、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ４５７１５Ａ)およびＢＡＹ×７１９５のような化合物類から成る群より選択される、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１３４】
この発明は、なお、更に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型と、テオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニンのようなホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄ阻害剤、またはＰＤＥ５阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。
【０１３５】
この発明は、更に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型と、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンのようなヒスタミンタイプ１受容体アンタゴニスト(経口でも、局所的にも、または非経口的にも適用される)の組み合わせに関する。
【０１３６】
この発明は、なお、更に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型と、プロトンポンプ阻害剤(例えば、オメプラゾール)または胃保護ヒスタミンタイプ２受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１３７】
この発明は、なお、更に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型と、ヒスタミンタイプ４受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１３８】
この発明は、更に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型と、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン・塩酸塩、オキシメタゾリン・塩酸塩、テトラヒドロゾリン・塩酸塩、キシロメタゾリン・塩酸塩、トラマゾリン・塩酸塩またはエチルノルエピネフィリン・塩酸塩のようなアルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経模倣薬の組み合わせに関する。
【０１３９】
この発明は、更に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型と、アトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンのようなムスカリン受容体(Ｍ１,Ｍ２,およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作動剤の組み合わせに関する。
【０１４０】
この発明は、なお、更に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型と、イソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール(formoterol)、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、またはピルブテロール、またはそのキラルエナンチオマーのようなベータアドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)の組み合わせに関する。
【０１４１】
この発明は、更に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型と、クロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムのようなクロモンの組み合わせに関する。
【０１４２】
この発明は、なお、更に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型と、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオナート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオナート、シクレソニドまたはモメタゾンフロアート(mometasone furoate)のようなグルココルチコイドの組み合わせに関する。
【０１４３】
この発明は、更に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型と、ＰＰＡＲｓのような核内ホルモン受容体を調節する薬剤の組み合わせに関する。
【０１４４】
この発明は、なお、更に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型と、抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)のような、Ｉｇ機能を調節する免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたは抗体との組み合わせに関する。
【０１４５】
この発明は、更に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型と、サリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールのような別の全身適用または局所適用の抗炎症剤の組み合わせに関する。
【０１４６】
この発明は、なお、更に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型と、アミノオサリシラート(aminosalicylates)とスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジンのようなスルファピリジンとの組み合わせ；チオプリンのような免疫調節剤、およびブデソニドのようなコルチコステロイドの組み合わせに関する。
【０１４７】
この発明は、更に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型と、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシドのような抗菌物質；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナバビル、およびオセルタマビルを含む抗ウイルス剤；インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビルのようなプロテアーゼ阻害剤；ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジンのようなヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤；またはネビラピンまたはエファビレンツのような非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤との組み合わせに関する。
【０１４８】
この発明は、なお、更に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型と、カルシウムチャネル遮断剤、ベータ−アドレナリン受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニストのような心臓血管治療剤；スタチンまたはフィブラート系のような脂質低下剤；ペントキシフィリンのような血液細胞形態のモジュレーター；血小板凝集阻害剤のような血栓溶解剤または抗凝固剤の組み合わせに関する。
【０１４９】
この発明は、更に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型と、抗うつ剤(例えば、セルトラリン)のようなＣＮＳ薬剤、抗パーキンソン薬物[例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、セレギンおよびラサギリンのようなＭＡＯＢ阻害剤、タスマール(tasmar)のようなｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤]、またはドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネート(metrifonate)のような抗アルツハイマー薬物の組み合わせに関する。
【０１５０】
この発明は、なお、更に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型と、中枢系または末梢系−作用鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニルトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチリンまたは他の抗うつ剤、パラセタモール、または非ステロイド系抗炎症剤のような急性または慢性疼痛の処置のための薬剤の組み合わせに関する。
【０１５１】
この発明は、更に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型と、リグノカインまたはその誘導体のような非経口または局所適用(吸入を含む)局所麻酔剤との組み合わせに関する。
【０１５２】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型は、また、ラルロキシフェンのようなホルモン剤またはアレンドロネートのようなビフォスフォネートを含む抗−骨粗しょう症剤と組み合わせて使用することができる。
【０１５３】
この発明は、なお、更に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型と、(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ｉｉ)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(ｉｉｉ)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(ｉｖ)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(ｖｉ)カテプシン；(ｖｉｉ)チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えば、ゲフィチニブまたはメシル酸イマチニブ)、セリン／トレオニンキナーゼ(例えば、ｐ３８、ＪＮＫのようなＭＡＰキナーゼ阻害剤、プロテインキナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫ)、または細胞周期調節に関与しているキナーゼ(例えば、サイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤のようなキナーゼ阻害剤；(ｖｉｉｉ)グルコース−６−リン酸脱水素酵素阻害剤；(ｉｘ)キニン−Ｂ.ｓｕｂ１.およびＢ.ｓｕｂ２.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風薬、例えば、コルヒチン；(ｘｉ)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；(ｘｉｉ)尿酸排泄促進薬、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、またはベンズブロマロン；(ｘｉｉｉ)成長ホルモン分泌促進薬；(ｘｉｖ)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(ｘｖ)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(ｘｖｉ)繊維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性繊維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(ｘｖｉｉ)顆粒球マクロファージ・コロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(ｘｖｉｉｉ)カプサイシンクリーム；(ｘｉｘ)ＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８のようなタキキニンＮＫ.ｓｕｂ１.またはＮＫ.ｓｕｂ３.受容体アンタゴニスト；(ｘｘ)ＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２のようなエラスターゼ阻害剤；(ｘｘｉ)ＴＮＦ−アルファ−変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(ｘｘｉｉ)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(ｘｘｉｉｉ)ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えば、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(ｘｘｉｖ)Ｐ３８の阻害剤；(ｘｘｖ)Ｔｏｌｌ様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤；(ｘｘｖｉ)Ｐ２Ｘ７のようなプリン受容体の活性を調節する薬剤；または(ｘｘｖｉｉ)ＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳのような転写因子活性化阻害剤との組み合わせに関する。
【０１５４】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの型は、また、癌を処置するための現存する治療薬と組み合わせて使用することもでき、例えば、次の適切な薬剤が含まれる：
(ｉ)内科的腫瘍学で使用される抗増殖性／抗腫瘍薬物またはその組み合わせ、例えば、アルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロフォスファミド(cyclophosphamide)、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば、葉酸代謝拮抗剤、例えば、５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセート、メトトレキセド、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍性抗生物質(例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソールまたはタキソテールのようなタキソイド)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
【０１５５】
(ｉｉ)細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えば、フルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセタート)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば、メゲストロールアセタート)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)またはフィナステリドのような５α−還元酵素阻害剤；
【０１５６】
(ｉｉｉ)癌細胞浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
【０１５７】
(ｉｖ)増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体である、トラスツズマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体であるセツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシル基転移酵素阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
【０１５８】
(ｖ)血管新生阻害剤、例えば、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体であるベバシズマブ、ＷＯ ９７／２２５９６、ＷＯ ９７／３００３５、ＷＯ ９７／３２８５６またはＷＯ ９８／１３３５４に開示されている化合物、または他のメカニズムによって作用する化合物(例えば、リノマイド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンジオスタチン)；
【０１５９】
(ｖｉ)血管傷害性薬剤(vascular damaging agent)、例えば、コンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ ９９／０２１６６、ＷＯ ００／４０５２９、ＷＯ ００／４１６６９、ＷＯ ０１／９２２２４、ＷＯ ０２／０４４３４またはＷＯ ０２／０８２１３に開示されている化合物；
【０１６０】
(ｖｉｉ)アンチセンス療法において用いられる薬剤、例えば、抗−ｒａｓアンチセンス、ＩＳＩＳ ２５０３のような、上記に列挙されている標的の一つを対象とするもの；
【０１６１】
(ｖｉｉｉ)遺伝子治療アプローチにおいて使用される薬剤、例えば、変性ｐ５３または変性ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置き換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロ還元酵素を用いるＧＤＥＰＴ(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療)アプローチ、および多薬剤抵抗性遺伝子治療のような、患者の化学療法または放射線療法に対する耐性を増加させるアプローチがある；または
【０１６２】
(ｉｘ)免疫治療アプローチで使用される薬剤、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージ・コロニー刺激因子のようなサイトカインを用いてトランスフェクションするような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大するためのエキソビボおよびインビボアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、サイトカインによってトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインによってトランスフェクトされた腫瘍細胞株を用いるアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチがある。
【０１６３】
特に、本発明の化合物は、次のものから選択される第二の活性成分と一緒に投与することができる：
ａ)アイソフォームＰＤＥ４Ｄ阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
ｂ)β−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール(formoterol)、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロールまたはインダカテロール；
ｃ)ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えば、Ｍ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えば、選択的Ｍ３アンタゴニスト)、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピン；
ｄ)ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えば、ＣＣＲ１またはＣＣＲ８受容体アンタゴニスト)；
ｅ)キナーゼ機能の阻害剤；
ｆ)非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；
ｇ)ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；および
ｈ)プロテアーゼ阻害剤(例えば、ＭＭＰ１２またはＭＭＰ９阻害剤)；
【実施例】
【０１６４】
この発明は、更にこれから次の実例となる実施例を引用して説明されることになる。
【０１６５】
一般的方法
Ｘ線粉末回折(ＸＰＲＤ)
Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンは、ニッケルフィルターＣｕＫ−放射線(１.５４１８Å, ４５ｋＶ, ４０ｍＡ)およびX'Celerator detectorを用いるPANalytical X'Pert PRO MPD シータ(θ)−シータ(θ)システムを使用して収集した。１０ｍｍの照射長を付与するプログラム可能な発散スリットおよびプログラム可能な散乱線除去スリットが使用された。回折パターンは、連続的スキャンモードにおいて２〜４０゜２θで収集された。スキャン速度は、０.０１６゜増加させながら４゜／分とした。
【０１６６】
測定は、周囲状態で行われた。薄いフラットなサンプルは、テフロンバーを用いるフラットシリコンゼロバックグラウンドプレート(flat silicon zero background plate)上で調製された。このプレートを、サンプルホルダーにのせ、測定の間、水平位置で回転させた。
【０１６７】
高温でのＸＲＰＤパターンは、上記に述べられている機器の上にのせたAnton Paar TTK450 temperature chamberを用いて収集した。１０ｍｍの照射長を付与するプログラム可能な発散スリットおよびプログラム可能な散乱線除去スリットが使用された。回折パターンは、連続的スキャンモードにおいて２〜４０゜２θで収集された。スキャン速度は、０.０１６゜増加させながら６゜／分とした。標準的な実験では、サンプル温度は、１０℃刻みで上昇させ、そしてＸＲＰＤパターンを標的温度に到達するや否や収集した。この方法では、一連のＸＲＰＤパターンが、各試験サンプルの場合、最終的には融点まで収集した。
【０１６８】
Ｘ線粉末回折の技術分野の当業者であれば、ピークの相対的強度は、例えば、およそ３０マイクロメーターのサイズ以上の粒子および不均一なアスペクト比(non-unitary aspect ratios)(これは、サンプルの分析に影響を与え得る)によって影響を及ぼされ得ることが理解されるであろう。更に、強度は、実験条件およびサンプル中の粒子の好ましい方位のようなサンプル調製次第で変動し得ることも理解されるべきである。自動的または固定発散スリットは、また、相対的強度計算にも影響を与えるであろう。本技術分野の当業者であれば、回折パターンを比較する場合にこうした影響を処理することができる。
【０１６９】
当業者であれば、また、反射の位置が、サンプルがディフラクトメーターに置かれている正確な高さ、およびディフラクトメーターのゼロ校正によって影響され得ることを理解するであろう。サンプル表面の平面性もまた少し影響を与え得る。それ故、示された回折パターンデータは、完全な値として捕らえられない。
【０１７０】
熱量測定法(ＤＳＣ)
標準的な方法、例えば、Hoehne, G. W. H. et al (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlinの述べられている方法を用いて、試験サンプルの温度が高くなることに対する熱応答がTA Instruments Q2000 Modulated Temperature Differential Scanning Calorimeter (MTDSC)を用いて検討された。測定は、１分当たり５℃のランプ速度で、４０秒間隔、±０.５０℃の調節をして１５〜３００℃で行われた。試験サンプルのおよそ１〜５ｍｇを、窒素雰囲気下で蓋付きアルミニウムカップ(クリンピングなし)に入れた。
【０１７１】
ＤＳＣ開始およびピーク温度は、サンプルの純度および機器パラメーター、殊に温度走査速度によって変わり得ることはよく知られている。当技術分野の当業者であれば、通常行われている最適化／校正を用い、ここに提供されるデータに匹敵するデータを収集することができるように示差走査熱量測定のための機器パラメーターを構築することができる。
【０１７２】
重量分析(ＴＧＡ)
温度が高くなることに対する試験サンプルの重量応答は、Q500 Thermal Gravimetric Analyser (TGA) (TA Instruments)を用いて検討された。サンプルは、１０℃／分の加熱割合で窒素ガスの流動の中で加熱された。およそ１〜３ｍｇの試験サンプルがカップ中に置かれ、そして約３００℃まで加熱された。
【０１７３】
湿度相互作用(Humidity Interaction)
試験サンプルの湿度の変化に対する重量応答が、TGA 5000 (TA Instruments) Gravimetrical Vapour Sorption (GVS)を用いて検討された。相対的湿度(ＲＨ)は、５％〜９０％ＲＨ刻みで上昇され、そして二つのサイクルで０％ＲＨまで戻された。ＲＨの各レベルは、平衡状態(サンプル重量変化＜０.０１重量％(１０分当たり))に達するまで維持された。測定は、通例、２５℃で行った。およそ５ｍｇの試験サンプルがカップに置かれ、そして評価された。吸湿性は、二番目のサイクルの間、二つの状態、０％ＲＨおよび８０％ＲＨの間のサンプルの重量の相対的変化として計算された。
【０１７４】
１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Varian Inova 400 MHz または Varian Mercury-VX 300 MHz機器で記録された。クロロホルム−ｄ(δＨ ７.２７ｐｐｍ)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(δＨ ２.５０ｐｐｍ)、アセトニトリル−ｄ３(δＨ １.９５ｐｐｍ)またはメタノール−ｄ４(δＨ ３.３１ｐｐｍ)の主要なピークを内部基準として用いた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(0.040-0.063mm , Merck)を用いて行われた。特段記載しない限り、出発物質は、商業上入手可能である。溶媒および所業上の試薬は、すべて研究所グレードであり、そして受けいれた状態のまま使用された。
【０１７５】
次の方法は、ＬＣ／ＭＳ分析の場合に使用された：
Instrument Agilent 1100; Column Waters Symmetry ２.１×３０ｍｍ; Mass APCI；流速 ０.７ｍｌ／分；波長２５４ｎｍ；溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；グラジエント １５−９５％／Ｂ ８分,９５％Ｂ １分。
【０１７６】
分析用クロマトグラフィーは、Symmetry Ｃ１８−カラム, 2.1 × 30 mm (３.５μｍ 粒子径)、移動相 アセトニトリル／水／０.１％トリフルオロ酢酸 グラジエント ５％〜９５％アセトニトリル ８分、流速 ０.７ｍｌ／分で行われた。
【０１７７】
実施例中で使用されている略語または用語は、次の意味を有する：
【表１】
2011502982.tif 000002
【０１７８】
実施例１
【化１】
2011502982.tif 000003
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド
【０１７９】
【化２】
2011502982.tif 000004
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、メチル ６−(３,３−ジエトキシプロパ−１−イニル)−５−メチル−３−オキソ−４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラート(ＳＭ２, １.１３６ｇ, ２.５９ｍｍｏｌ)および４−ヒドラジニルベンゾニトリル・塩酸塩(０.５０８ｇ, ３.００ｍｍｏｌ)を、空気下、６５℃で、メタノール(２５ｍＬ)および水(２.５ｍｌ)中で撹拌した。１時間後、この混合物を４５℃に冷却せしめ、水(５０ｍｌ)を加え、次いでこの混合物を室温に冷却した。３０分間撹拌後、この固体をろ別し、水(１００ｍｌ)で洗浄し、次いで空気乾燥すると、メチル ６−(３−(２−(４−シアノフェニル)ヒドラゾノ)プロパ−１−イニル)−５−メチル−３−オキソ−４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラートが黄色固体として生じた(１.１８ｇ, ９５％)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.78 - 8.00 (m, 4H), 10.55 (s, 1H)。
APCI-MS m/z：[ＭＨ＋＝４８０]。ＬＣは、Ｍ＋Ｈ＝４８０で二つのピークを示した(シスおよびトランス異性体)。
【０１８０】
メチル ６−(３−(２−(４−シアノフェニル)ヒドラゾノ)プロパ−１−イニル)−５−メチル−３−オキソ−４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラート(１.７１３ｇ, ３.５７ｍｍｏｌ)を、メタノール中の７.０Ｍアンモニア(３５ｍＬ, １６２４.５６ｍｍｏｌ)と混和し、二つの部分に分割し、そしてそれぞれの部分を、２０分間１２０℃でBiotage Initiator中、２０ｍｌのマイクウェーブバイアル内で分離して稼動した。１０バールの圧力がこの反応の間観察された。この二つの反応混合物を集め、そして蒸発させると、暗褐色の残渣が生じ(１.７５６ｇ)、これを、少量のＭｅＣＮ中に溶解し、乾燥シリカカラム[２.５(ｌ)×７ｃｍ(直径)]に充填し、そして吸引のもとで０：１０〜４：６ＭｅＣＮ：ｔ−ブチルメチルエーテルで溶離した。純粋なフラクションを蒸発すると、褐色物質が生じ(１.２９ｇ)、これを暖かい無水エタノール(１３ｍｌ)中に溶解し、５０℃で半時間、次いで室温で終夜撹拌した。この固体をろ別しそして乾燥すると、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドが生じた(０.９６９９ｇ, ５８.５％)。
1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 8.31 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (m, 4H), 6.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 1.86 (s, 3H)。
APCI-MS m/z：４６５.０[ＭＨ＋]。
【０１８１】
実施例１ａ
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＡ型
アンモニア溶液(１.１２Ｌ, ７Ｍ(ＭｅＯＨ中),１０当量)を、窒素下で、メチル６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラート(３７７ｇ)およびＭｅＯＨ(３.８Ｌ, １０容量(vols))に加えた。この懸濁液を、周囲温度で３６時間撹拌した。次いでこの混合物をろ過し、ＭｅＯＨ(２×７５４ｍｌ)で洗浄し、そして真空下で乾燥した。この粗製物を４５℃でアセトン(１０.７Ｌ)中に溶解し、そしてろ過して微粒子を除去した。ろ液を濃縮し、約３.８Ｌの容量とした。この結果生じたスラリーを、メチルイソブチルケトン(１０Ｌ)の添加によって希釈し、そして更に３.２Ｌの溶媒を蒸留によって除去した。更にメチルイソブチルケトン(７.８Ｌ)を加え、全部で約５３相対容量を達成した(基質に対して)。この結果生じたスラリーを５３〜６０℃に加熱し、そしてイン−プロセス試験(in-processes testing)(ＤＳＣ)で、所望の多形体に達するまでこの温度範囲内に維持した(この特定なバッチの場合６２時間)。このスラリーを４時間にわたり２５℃に冷却し、次いで２０〜２５℃で３６時間維持した。この生成物をろ過によって回収し、そしてケーキ(cake)をメチルイソブチルケトン(１.９Ｌ)で洗浄した。このケーキを５５℃、真空オーブン中で一定重量に達するまで乾燥した。乾燥後、この表題化合物が、淡黄色結晶固体として得られた(３１０.８ｇ, ８７％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (m, 4H), 6.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 1.86 (s, 3H)。
APCI-MS m/z：４６５.０[ＭＨ＋]。
【０１８２】
エチル オキソ{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}アセタート
【化３】
2011502982.tif 000005
３−トリフルオロメチルアニリン(３５０ｇ, １当量)、トリエチルアミン(３５１ｇ, １.６当量)および酢酸エチル(４.５５Ｌ)をフラスコに加え、窒素雰囲気下におき、そして０℃に冷却した。エチルオキサリルクロリド(３５６ｇ, １.２当量)を、この反応温度を５〜１０℃に保ちながら滴下した。この反応混合物を１６℃に暖め、そして１６〜１９℃で２.５時間維持した。次いでこの反応物を、水(２.３３Ｌ)を用いてクェンチした。水層を分離しそして酢酸エチル(１.０５Ｌ)で抽出した。この有機層を集めそして２Ｍ ＨＣｌ(０.８８Ｌ)；水(０.８８Ｌ)；飽和重炭酸ナトリウム水溶液(０.５８Ｌ)；そして水(０.８８Ｌ)で洗浄した。有機層を濃縮・乾燥すると、表題化合物が橙／黄色固体として生じた(５６８.２ｇ, １００％)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (t, J =7.0 Hz, 3H)。
APCI-MS m/z：２６２.０[ＭＨ＋]。
【０１８３】
Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−Ｎ’−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]エタンジアミド
【化４】
2011502982.tif 000006
エタノール(１.２７Ｌ)およびエチルオキソ{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}アセタート(２４３.１５ｇ, １当量)を、加熱・還流した。エタノール(０.２９Ｌ)中の１−アミノ−２−プロパノール(７３.２ｇ, １.０５当量)を、この反応混合物に、１時間にわたって加えた。この反応混合物を更に３時間、還流して維持し、次いで２０〜２５℃に冷却した。この溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、この結果生じた白色固体を酢酸エチル(１.６Ｌ)中に溶解した。この溶液を、大気圧で蒸留によって８０％まで容量を減少させた。次いでヘプタン(１.２９Ｌ)を加え、この生成物を析出させた。この混合物を更に０〜５℃に冷却し、１時間この温度を維持した。この混合物をろ過し、そしてこのフィルターケーキをヘプタン(０.２４Ｌ)で洗浄した。この湿った生成物を、真空オーブン中、５０℃で１６時間乾燥した。表題化合物を、白色結晶固体として単離した(２２７.８８ｇ, ８４.３％)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (bs, 1H), 8.77 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.78 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 3.20-3.12 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
APCI-MS m/z：２７３.１[ＭＨ＋−１８]。
【０１８４】
Ｎ−(２−オキソプロピル)−Ｎ’−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エタンジアミド
【化５】
2011502982.tif 000007
アセトニトリル(３.０６Ｌ)およびＮ−(２−ヒドロキシプロピル)−Ｎ’−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]エタンジアミド(２００ｇ, １当量)を反応容器に入れると、白色のスラリーが生じた。水(０.２１Ｌ)中のルテニウムクロリド水和物(２.３３ｇ, ０.０２当量)のスラリーを反応器に入れた。臭素酸ナトリウム(１１４.４ｇ, １.１当量)を、水(０.４８Ｌ)中に溶解し、そして２時間にわたって、この反応物を２０〜２５℃に維持しながら暗褐色溶液に滴下した。次いでこの反応温度を更に４時間、２０〜２５℃に維持した。水(３.４Ｌ)を、この混合物に加え、生成物をろ過によって回収した。このフィルターケーキを水(０.８４Ｌ)で洗浄し、そして６５℃で乾燥した。この表題化合物(１７７.２ｇ, ８９.２％)を、淡灰色のふわふわした固体として単離した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 9.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H)。
MS m/z ：２８９[ＭＨ＋]。
【０１８５】
６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロピラジン−２,３−ジオン
【化６】
2011502982.tif 000008
濃硫酸(２.３５Ｌ)を、５０〜５５℃に加熱し、次いでＮ−(２−オキソプロピル)−Ｎ’−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エタンジアミド(２００ｇ, １当量))を、２時間にわたり、少しずつ加えると、透明褐色溶液が生じた。３.２５時間後、この反応物を２０℃に冷却した。次いでこの反応混合物を、温度を１０℃未満に維持しながら、水(６Ｌ)に加えた。次いでこの白色スラリーを、０〜５℃で更に１時間撹拌し、その後ろ過した。このフィルターケーキを、水(２Ｌ)で洗浄し、湿った生成物を再びフラスコに入れた。水(０.８５Ｌ)を加え、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。この混合物をろ過し、そしてフィルターケーキを水(０.２５Ｌ)で洗浄した。この表題化合物を、可湿性のオフホワイトの固体として単離した(２２８.０ｇ, 水含量＝２６.５％,補正質量１６８.０ｇ, ９０％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (bs, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 1.1Hz, 3H)。
APCI-MS m/z：２７１.０[ＭＨ＋]。
【０１８６】
３−ブロモ−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン−２(１Ｈ)−オン
【化７】
2011502982.tif 000009
６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロピラジン−２,３−ジオン(２８９.３４ｇ, ＠１００％,１当量)およびトルエン(３Ｌ)をフラスコ入れ、そしてこのスラリーを加熱・還流した。共沸水(５３ｍｌ)を回収し、そしてスラリーを２５℃に冷却した。次いでこのトルエンを減圧下、＜５０℃で除去すると、オフホワイト粉末が生じた。次いでこの物質をアセトニトリル(２.９５Ｌ)に加え、そしてこの反応混合物を６４〜６７℃に加熱した。分液用２Ｌ三頸フラスコ中で、オキシ臭化リン(３６８.４ｇ, １.２当量)を、アセトニトリル(１.４７５Ｌ)中に溶解した。次いでこのＰＯＢｒ３／アセトニトリル溶液を、もとのフラスコに６４〜６７℃で４５分にわたり加えた。次いでこの反応混合物を、４.５時間、６４〜６７℃で維持し、次いで２０〜２５℃に冷却した。水(１０.３Ｌ)中の飽和重炭酸ナトリウムを、３０分間にわたり加え、この反応をクェンチした。次いでこの混合物を２０〜２５℃で６時間撹拌した。次いでこの固体をろ別し、そしてフィルターケーキを水(２×０.５５Ｌ)で洗浄すると、表題化合物が加湿性固体として生じた(４８６.４ｇ, ７４.３％,＠１００％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 1.84 (s, 3H).
APCI-MS m/z：２３２.９および２３４.９[ＭＨ＋]。
【０１８７】
メチル ５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラート
【化８】
2011502982.tif 000010
３−ブロモ−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン−２(１Ｈ)−オン(７５０ｇ)、ジアセトキシパラジウム(３ｇ, ０.００６当量)、１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(６.６ｇ, ０.００７当量)およびトリエチルアミン(６００ｍｌ)を、メタノール(３.１５Ｌ)中に溶解した。この反応混合物を、一酸化炭素(１０バール)で脱ガスし、そして６５℃で１２時間加熱した。この反応混合物を２／３の容量に濃縮し、そして０℃に冷却した。この生成物をろ過し、メタノールおよびジエチルエーテル(１Ｌ)で３回洗浄した。水(２Ｌ)中に懸濁し、ろ過し、そして真空下で乾燥すると、この表題化合物が生じた(５９０ｇ(８５％))。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.94 (s, 3H)。
APCI-MS m/z：３１３.０[ＭＨ＋]。
【０１８８】
メチル ６−ブロモ−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラート
【化９】
2011502982.tif 000011
メチル ５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラート(４００ｇ, １当量)を、ＤＭＦ(３Ｌ)中に溶解し、そして１７〜２０℃で撹拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミド(２２９.３ｇ, １当量)を、ＤＭＦ(１Ｌ)中に溶解し、そして１時間にわたりエステル溶液に加えた。添加後、この反応物を１７〜２０℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を、撹拌しながら水(１５Ｌ)に加えた。この結果生じたスラリーを、２０〜２５℃で終夜撹拌した。この表題化合物を、ろ過により回収した。このケーキを水(１Ｌ)およびヘプタン(１Ｌ)で洗浄し、次いで重量が一定になるまで、４０℃で乾燥すると、４５６ｇ(９１％)が生じた。
1H NMR (299.947 MHz, DMSO-d6) d 7.94 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。
【０１８９】
４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−ベンゾニトリル
【化１０】
2011502982.tif 000012
ＤＭＦ(１１１０ｍｌ)中の４−フルオロベンゾニトリル(２０４.２ｇ)、ピラゾール(１３８.６ｇ, １.２２当量)および炭酸カリウム(２８１.５ｇ, １.２２当量)を、１２０℃で７時間加熱した。この懸濁液を、２５℃に冷却し、そして水(２９２０ｍｌ)を加えた。この反応物をＭＴＢＥ(３×１４６０ｍｌ)で抽出し、そして抽出物を集め、水(３×１４６０ｍｌ)そして飽和塩化ナトリウム水溶液(１４６０ｍｌ)で洗浄した。有機相を大気圧で、ポットの温度が６５℃に上昇するまで濃縮した。ヘプタン(１７００ｍｌ)を、６０〜６５℃で３０分間にわたり加え、次いで更に３００ｍｌの蒸留物(distillate)を回収した。この溶液を、６０〜６５℃で１５分間撹拌し、次いで＜５℃に冷却した。このスラリーをろ過し、ヘプタン(２×２００ｍｌ)で洗浄し、真空下で一定の重量になるまで乾燥すると、表題化合物が固体として生じた(２４５.３ｇ, ８７％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)： 6.51 (q, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.98 (d, 1H)。
【０１９０】
４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピラゾール−１−イル]−ベンゾニトリル
【化１１】
2011502982.tif 000013
２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(６２３.４ｍｌ,１.２５当量)およびＴＨＦ(２.５Ｌ)を、フラスコに加え、そして−２０±２℃に冷却した。ヘキシルリチウム(２.３Ｍ,１.５４２Ｌ, １.２当量)を、内部温度を−２０±２℃に維持しながら、１４０分間にわたり加えた。添加完了後、この反応混合物を−２０±２℃で３０分間撹拌した。次いでこの混合物を−５０±２℃に冷却し、次いでＴＨＦ(２.４Ｌ)中のベンゾニトリル(３２５ｍｌ)の溶液を１４３分間にわたり、温度を−５０±２℃に維持しながらゆっくり加えた。添加完了後、この混合物を−５０±２℃で、２.５時間撹拌した。イソプロピルピナコールボレート(２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン)(７５３.４ｍｌ,１.２５当量)を、６６分間にわたり、温度を−５０±２℃に維持しながらこの反応混合物に加えた(この時、引き続いてＴＨＦ(０.３Ｌ)でライン洗浄(line-wash)した)。添加が完了後、この混合物を４５分間撹拌したままにした。次いでこの混合物を−１５℃に暖めた。酢酸(０.５１Ｌ, １当量)を４５分間にわたり、＜０℃の温度を維持しながら加えた。次いでこの混合物を０〜−５℃で３０分間撹拌した。次いで水(１.５Ｌ)を、１.５時間にわたり、０〜−５℃の温度を維持しながら加え、引き続いて、更に水(４.５Ｌ)を１時間にわたり加えた。水の添加完了後、この混合物を、０〜−５℃で３０分間撹拌した。この固体をろ別し、冷却水(１０００ｍＬ)で４回洗浄し、次いで４０℃、真空オーブン中で一定の重量になるまで乾燥すると、４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピラゾール−１−イル]−ベンゾニトリルが生じた(５６６ｇ, ６４％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)： 1.30 (s, 12H), 6.97 (d, 1H), 7.73 (m, 5H)。
【０１９１】
メチル ６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラート
【化１２】
2011502982.tif 000014
１−イル]−ベンゾニトリル(５０３ｇ, １.５３６当量)、酢酸ナトリウム(２７３.１ｇ, ３当量)、ジクロロ １,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(３６.１ｇ, ０.０５当量)およびＤＭＦ(４.３５Ｌ)を不活性雰囲気のもと、反応容器に入れ、そして５０℃に加熱した。この温度になり次第、水(２０ｍｌ,１当量)を加え、そしてこの混合物を９時間撹拌した。この反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、次いで水(２１.８Ｌ)に２時間にわたって加えた。この混合物を２０〜２５℃で３０分間撹拌し、次いでこの生成物をろ過によって単離した。このケーキを水(２×４.３Ｌ)およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(２×４.３Ｌ)で洗浄し、次いで２０〜２５℃で、終夜真空下で乾燥すると、粗表題化合物が生じた(４９３ｇ)。
【０１９２】
この粗生成物(４９３ｇ)を、アセトニトリル(９.７Ｌ)に溶解し、そして二枚のCUNOフィルターに通すことによって更に精製した。フィルターをアセトニトリル(２×５Ｌ)で洗浄した。この有機層を集め、５０℃で１０時間撹拌しながら、Smopex(登録商標)111スキャベンジャー(９８.６ｇ)で処理し、その後、シリカ(６０Å,２３０〜４００メッシュ,２.４６Ｋｇ)を通してろ過した。このシリカを再びアセトニトリル(２×４.９Ｌ)で洗浄した。
【０１９３】
アセトニトリル溶液を集め、約２.５Ｌに濃縮した。Ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(５Ｌ)を加え、次いで蒸留によって除去した。このプロセスを更に２回繰り返した。この結果生じたスラリーをろ過し、この生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(１Ｌ)で洗浄すると、純粋な表題化合物が生じた(３９８.５ｇ, ７３％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 - 7.80 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 3H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)。
【０１９４】
実施例２
【化１３】
2011502982.tif 000015
６−[１−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド
１−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾールは、Cristau et al., Eur. J. Org. Chem. 2004, 4, 695-709の手順によって１−ブロモ−４−クロロベンゼンおよびピラゾールから製造された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.56 (t, J = 2.1 Hz, 1H) ppm。
APCI-MS m/z １７９.１(主要なフラグメント)[ＭＨ＋]。
【０１９５】
乾燥フラスコ中の、無水ＴＨＦ(１０ｍＬ)中の２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(０.３０ｍＬ, １.８ｍｍｏｌ)を、アルゴンのもとで、−７６℃で、２分間、ヘキサン(１.１ｍＬ, １.８ｍｍｏｌ)中のｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍ溶液で処理した。５分間、−７６℃で撹拌後、無水ＴＨＦ(２ｍＬ)中の１−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール(０.２１ｇ, １.１ｍｍｏｌ)の溶液を、４分間にわたり加えた。２０分間、−７６℃で撹拌後、塩化トリブチルスズ(０.３０ｍＬ, １.１１ｍｍｏｌ)を一度に加えた。この結果生じた混合物を、−７６℃で１０分間、そして周囲温度で５分間撹拌し、次いでメタノール(１ｍＬ)を添加することによってクェンチした。この混合物を、回転蒸発(rotary evaporation)によって濃縮し、この残渣を、水(２０ｍＬ)に加え、酢酸エチル(２０ｍＬ)で洗浄した。有機相を分離し、塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮した。この粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘプタン(１：７)を用い、シリカを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、１−(４−クロロフェニル)−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−ピラゾール(０.２０ｇ, ４０％)が、無色油状物として生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H),7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.40-1.10 (m’s, 12H), 0.97-0.85 (m, 6H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 9H) ppm。
APCI-MS m/z ４６９.１(主要フラグメント)[ＭＨ＋]。
【０１９６】
バイアル中のメチル ６−ヨード−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラート(ＳＭ１,０.１３３ｇ, ０.３０４ｍｍｏｌ)、１−(４−クロロフェニル)−５−トリブチルスタンニル(stannyl)−１Ｈ−ピラゾール(０.１６ｇ, ０.３３ｍｍｏｌ)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド(０.０１１ｇ, ０.０１５ｍｍｏｌ)および無水ＴＨＦ(１.５ｍＬ)を、ヨードＳＭ(iodo SM)のほとんどが消費されるまで、マイクロウェーブ反応器(Biotage)中、１３０℃で連続して３回加熱した(全部で５５分間)。黒ずんだ溶液を、シリカを用いて濃縮・乾燥し、そしてシリカカラムに適用した。酢酸エチル／ｎ−ヘプタン(１：４〜２：１)を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行うと、メチル ６−[２−(４−クロロフェニル)ピラゾール−３−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラートがオフホワイト固体として生じた(０.０９１５ｇ, ６２％)。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (br, s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 4H), 6.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.83 (s, 3H) ppm。
APCI-MS m/z ４８９.０(主要フラグメント)[ＭＨ＋]。
【０１９７】
メチル ６−[１−(４−クロロフェニル)−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラート(０.０９１５ｇ, ０.１８７ｍｍｏｌ)を、メタノール中の７Ｍアンモニア(４.０ｍＬ, ２８ｍｍｏｌ)に溶解し、マイクロウェーブ反応器(Biotage)中、６０℃で７分間加熱した。このバイオレット色の溶液を回転蒸発によって濃縮した。この粗生成物を、溶離剤としてアセトニトリル−水(６０〜９７％ＭｅＣＮ)を用いる半分取逆相ＨＰＬＣ(semi-preparative reversed phase-HPLC)(Kromasil C18 column)によって精製すると、６−[１−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドが淡黄色固体として生じた(０.０６３６ｇ, ７２％)。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.33 (br, s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 (br, s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (br, s, 4H), 6.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.28 (br, s, 1H), 1.82 (s, 3H) ppm。
APCI-MS m/z ４７３.９(主要フラグメント)[ＭＨ＋]。
【０１９８】
実施例３
【化１４】
2011502982.tif 000016
６−[１−(５−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド
この表題化合物は、実施例１の場合に述べられている方法に準じた経路を用いて合成された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.25 (bs, 1H), 8.09 (dd, J = 8.1/2.5 Hz, 1H), 7.99-7.79 (m, 7H), 7.72 (bs, 1H), 6.73 (d, J=1.7 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H)。
APCI-MS m/z：４７５.０[ＭＨ＋]。
【０１９９】
実施例４
【化１５】
2011502982.tif 000017
６−[１−(４−シアノフェニル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド
この表題化合物は、実施例１の場合に述べられている方法に準じた経路を用いて合成された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (bs, 1H), 7.96-7.83 (m, 5H), 7.77 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.69 (bs, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。
APCI-MS m/z：４７９.１[ＭＨ＋]。
【０２００】
実施例５
【化１６】
2011502982.tif 000018
４−(３−シアノフェニル)−６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド
この表題化合物は、実施例２の場合に述べられている方法に準じた経路を用いて合成された。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.42 (dt, 2H), 0.68 (td, 1H), 1.90 (s, 2H), 2.76 (quintet, 1H), 3.32 (s, 3H), 6.75 (d, 1H), 7.65 (dt, 2H), 7.77 - 7.93 (m, 4H), 8.02 (d, 1H), 8.06 (dt, 1H), 8.65 (d, 1H)。
APCI-MS m/z：４６２.１[ＭＨ＋]。
【０２０１】
実施例６
【化１７】
2011502982.tif 000019
６−(１−(４−シアノフェニル)−４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−５−メチル−３−オキソ−４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド
４−フルオロベンゾニトリル(７.０ｇ, ５８ｍｍｏｌ)および２−メチルプロパン−１,２−ジアミン(１４ｇ, １６０ｍｍｏｌ)を、マイクロウェーブ反応器(Biotage)中、１８０℃で、２５分間、密封バイアル中で、二つのバッチで加熱した。それぞれのバッチを、メタノール(５０ｍＬ)中に溶解し、次いでシリカを用いて濃縮・乾燥した。それぞれのバッチを、溶離剤として純アセトニトリルおよび２％トリエチルアミン(アセトニトリル中)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、４−(２−アミノ−２−メチルプロピルアミノ)ベンゾニトリルが白色固体として生じた(９.５８ｇ, ８８％(合算した収率))。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.04 (s, 6H) ppm。
APCI-MS m/z １９０.０[ＭＨ＋]。
【０２０２】
内部シリンダーガラス管およびマグネティックスターラーを備えたステンレス製(Parr)の高圧管(bomb tube)中で、メチル ６−ヨード−５−メチル−３−オキソ−４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラート(ＳＭ１,１４４７ｍｇ, ３.３ｍｍｏｌ)、４−(２−アミノ−２−メチルプロピルアミノ)ベンゾニトリル(７５０ｍｇ, ４.０ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(３.２ｍＬ, ２３ｍｍｏｌ)およびアセトニトリル(３５ｍＬ)を混合した。この混合物を、アルゴンで１０分間パージした。ビス(トリブチルホスフィン)パラジウム(１２０ｍｇ, ０.２３ｍｍｏｌ)を加えた後、この高圧管を密封して、排気し、連続して５回一酸化炭素を充填した。高圧管の内容物を一酸化炭素のもと(６.５バール)、５０℃で９時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによると、所望の生成物への約５０％変換および未反応の出発物質が示された。暗赤褐色溶液を濃縮・乾燥し、酢酸エチル(２００ｍＬ)に溶解し、水(２×５０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そしてシリカを用いて濃縮・乾燥した。溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘプタン(１：３および１：１)を用いる、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって、メチル ６−(１−(４−シアノフェニルアミノ)−２−メチルプロパン−２−イルアミノ)−５−メチル−３−オキソ−４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラートが黄色固体として生じた(０.３８ｇ, ２２％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.85 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.41 (s, 6H) ppm。
APCI-MS m/z ５２８.０(主要なフラグメント)[ＭＨ＋]。
【０２０３】
アルゴン下で、６０℃で、五酸化リン(０.８１ｇ, ５.７ｍｍｏｌ)を、メチル ６−(１−(４−シアノフェニルアミノ)−２−メチルプロパン−２−イルカルバモイル)−５−メチル−３−オキソ−４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラート(０.５０ｇ, ０.９５ｍｍｏｌ)および乾燥アセトニトリル(１０ｍＬ)の撹拌溶液に１回で加えた。１.５時間後、この反応混合物を、周囲温度に冷却し、酢酸エチル(５０ｍＬ)、飽和重炭酸ナトリウム(３０ｍＬ)および水(１０ｍＬ)の撹拌混合物中に注いだ。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で繰り返し洗浄した。この有機相を集め、塩水(１×４０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮・乾燥すると、淡褐色ガラス状物質が生じた(０.６３３ｇ)。溶離剤として水中の４０〜９５％アセトニトリルを用いる分取ＨＰＬＣ(XBridgeカラム)によって精製すると、メチル ６−(１−(４−シアノフェニル)−４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−５−メチル−３−オキソ−４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラートが、ベージュ色の固体として生じた(０.２５９ｇ, ５４％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (br s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.836 (d, JAB = 9.6 Hz, 1H), 3.782 (d, JBA = 9.6 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H) ppm. 
APCI-MS m/z ５１０.０(主要フラグメント)[ＭＨ＋]。
【０２０４】
メタノール(５ｍＬ)中のメチル ６−(１−(４−シアノフェニル)−４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−５−メチル−３−オキソ−４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラート(０.２６ｇ, ０.５１ｍｍｏｌ)およびメタノール中の７.０Ｍアンモニア(１４ｍＬ, ９８ｍｍｏｌ)を、密封ガラス管中、６０℃で６０分間、そして室温で４５分間撹拌した。この溶液を、回転蒸発によって濃縮すると、粗生成物が暗赤色フィルム状物質として生じた。溶離剤としてアセトニトリル−水(アンモニアを加える)を用いる分取逆相−ＨＰＬＣ(XTerraTMカラム)によって精製すると、黄色固体が生じた(０.１５６ｇ)。この生成物を、密封バイアル中、６０℃で、３.５時間、４０℃で、終夜、そして室温で終夜、無水エタノール(２.８ｍＬ)と一緒に撹拌した。この固体生成物をろ別し,少量の無水エタノールで洗浄し、６５℃、そして０.１ｍｍＨｇで終夜乾燥すると、６−(１−(４−シアノフェニル)−４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−５−メチル−３−オキソ−４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド(０.１１６ｇ, ４８％)が淡黄色固体として生じた。ＨＰＬＣ−純度：９９−１００％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (br s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.847 (d, JAB = 9.6 Hz, 1H), 3.795 (d, JBA = 9.6 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H) ppm. 
APCI-MS m/z ４９５.１(主要フラグメント)[ＭＨ＋]。
【０２０５】
出発物質 ＳＭ１
メチル ６−ヨード−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラート
３−トリフルオロメチルアニリン(５.０ｇ, ３１ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(３.５４ｇ, ３５ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(６０ｍｌ,乾燥した)中に溶解した。この混合物を氷上で冷却し、そして撹拌溶液に、ＤＣＭ(１５ｍｌ)中のエチルオキサリルクロリド(４.３６ｇ, ３２ｍｍｏｌ)の溶液を滴下した。完全に添加した後、この反応物を１０分間放置した。この反応混合物を水(５０ｍｌ)で洗浄し、次いで塩水(３０ｍｌ)で洗浄し、そして有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。ろ過し、そして蒸発させると、エチルオキソ{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}アセタートが白色固体として生じた。(８.０４ｇ, ９９％)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (t, J =7.0 Hz, 3H);
APCI-MS m/z：２６２.０[ＭＨ＋]。
【０２０６】
エチルオキソ{[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]アミノ}アセタート(８.０４ｇ, ３０.７ｍｍｏｌ)を、エタノール(５０ｍｌ,９９.５％)中に溶解した。撹拌した溶液に、１−アミノ−２−プロパノール(ラセミ体,２.３２ｇ, ３１ｍｍｏｌ)を１回で加え、そしてこの混合物を９０分間加熱・還流した。この混合物を冷却し、そして、蒸発・乾燥すると、Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−Ｎ’−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]エタンジアミドが白色固体として生じた(８.８０ｇ, ９９％)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (bs, 1H), 8.77 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.78 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 3.20-3.12 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
APCI-MS m/z：２７３.１[ＭＨ＋−１８]。
【０２０７】
Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−Ｎ’−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−エタンジアミド(２.２ｇ, ７.５８ｍｍｏｌ)を、ＣＨ３ＣＮ(５０ｍｌ)および水(７ｍｌ)中に溶解した。撹拌した溶液に、ＮａＢｒＯ３(１.１５ｇ, ７.５８ｍｍｏｌ)およびＣＨ３ＣＮ中のＲｕＣｌ３×Ｈ２Ｏの溶液(３ｍｌ)を加えた。この混合物を１時間撹拌し、そしてこの反応物をＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣによってモニターした。この有機溶媒を真空下で除去し、そして残渣をＤＣＭ(２００ｍｌ)と水(２００ｍｌ)との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過および蒸発させると、Ｎ−(２−オキソプロピル)−Ｎ’−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エタンジアミドが灰白色個体として得られた(２.０ｇ, ９１％)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 9.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H)。
【０２０８】
Ｎ−(２−オキソプロピル)−Ｎ’−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エタンジアミド(１.６ｇ, ５.５ｍｍｏｌ)および氷酢酸(１５ｍｌ)を、バイアル(２０ｍｌ)中に入れた。この溶液に、濃硫酸(４０滴)を加え、フラスコを密封し、そして撹拌しながら９０分間、１００℃に加熱した。更に４０滴の硫酸を加え、そしてこの反応を更に９０分間進行させた。この反応混合物を冷却し、そして真空下で酢酸を除去した。この残渣を、ＥｔＯＡｃ(６０ｍｌ)と水(４０ｍｌ)との間で分配した。水相をＮａＯＨ溶液を加えることによってｐＨ６〜７に中和した。有機相を乾燥し、そしてろ過および蒸発すると、粗生成物が得られ、これをシリカ上で精製すると、６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロピラジン−２,３−ジオンが黄色固体として生じた(１.１ｇ, ７４％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (bs, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 1.1Hz, 3H);
APCI-MS m/z：２７１.０[ＭＨ＋]。
【０２０９】
６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロピラジン−２,３−ジオン(０.５２ｇ, １.９２ｍｍｏｌ)および１,２−ジクロロエタン(１０ｍｌ)を、バイアル(２０ｍｌ)中に入れた。この結果生じた懸濁液に、オキサリルブロミド(０.５３ｍｌ,１.２４ｇ, ５.７５ｍｍｏｌ)を注意深く加えた。添加の間、泡が形成され、そしてこの泡が静まった時、撹拌を開始した。ＤＭＦ(３滴)を加え、そしてこのバイアルを密封し、そしてこの混合物を終夜撹拌した。更にオキサリルブロミド(０.２ｍｌ,０.４６ｇ, ２.２３ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ(３滴)を加え、この反応を更に２４時間進行させた。この混合物をＤＣＭ(２０ｍｌ)と水(２０ｍｌ)との間で分配し、有機相を乾燥した。ろ過および蒸発により、粗生成物が生じ、これを,シリカ上で精製すると、３−ブロモ−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン−２(１Ｈ)−オンが生じた(０.５９ｇ, ９３％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 1.84 (s, 3H);
APCI-MS m/z：２３２.９および２３４.９[ＭＨ＋]。
【０２１０】
ＣＯ−ガス注入口を有する高圧スチール反応器(Parr)を、３−ブロモ−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン−２(１Ｈ)−オン(０.２５ｇ, ０.７５ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(０.０１５ｇ, ０.０６７ｍｍｏｌ)、ＰＰｈ３(０.０３０ｇ, ０.１１ｍｍｏｌ)およびメタノール(２５ｍｌ)で充填した。この混合物に、トリエチルアミン(０.５ｍｌ,０.３６ｇ, ３.６ｍｍｏｌ)およびマグネットスターラーバーを加えた。この反応器をＣＯを用いて換気し、そして６気圧一酸化炭素圧力(6 atmospheres CO-pressure)がこの系に適用された。この反応器を撹拌しながら、９０℃に加熱し、そしてこの混合物を激しく撹拌し、そしてこの反応を４時間進行させた。揮発物を真空下で除去し、この粗生成物をシリカ上で精製すると、メチル ５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラートが固体として生じた(０.１１ｇ, ４７％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.94 (s, 3H);
APCI-MS m/z：３１３.０[ＭＨ＋]。
【０２１１】
メチル ５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラート(１.５ｇ, ４.８ｍｍｏｌ)、乾燥ＤＣＭ(７.０ｍＬ)、トリフルオロ酢酸(３.０ｍＬ)およびＮ−ヨードスクシンイミド(１.０ｇ, ４.５ｍｍｏｌ)を混合し、そして暗い場所で、室温で撹拌した(フラスコは、アルミホイルで被覆された)。５時間後、水(５ｍＬ)を加え、そしてこの混合物を回転蒸発によって濃縮した。水(３ｍＬ)をもう一度加え、そしてこの混合物を上記に述べられているように濃縮した。この結果生じた混合物をアセトニトリルで全量が５０ｍＬに成るまで希釈した。溶離剤(中性溶離剤)としてアセトニトリル−水を用いる分取ＨＰＬＣによって精製すると、メチル ６−ヨード−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラートが黄色結晶固体として生じた(０.９０５ｇ, ４６％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (br s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). 
APCI-MS m/z ４３８.８(ＭＨ＋)。
【０２１２】
出発物質 ＳＭ２
【化１８】
2011502982.tif 000020
メチル ６−(３,３−ジエトキシプロパ−１−イニル)−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラート
ヘキサン(２.１ｍＬ)および無水ＤＭＦ(３.０ｍＬ)中のメチル ６−ヨード−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラート(ＳＭ１,１.２ｇ, ２.８ｍｍｏｌ)、アリルパラジウム(ＩＩ)クロリドダイマー(０.００７２ｇ)、１０％(重量)トリ(ｔｅｒｔ−ブチル)ホスフィンを、透明な溶液が得られるまで撹拌した。無水ＤＭＦ(２.３ｍＬ)中のプロパルギルアルデヒドジエチルアセタール(０.４４ｍＬ, ３.１ｍｍｏｌ)を加え引き続いて、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(０.６３ｇ, ５.６ｍｍｏｌ)を少しずつ加えた。この赤色溶液を、乾燥アルゴンで５分間パージし、次いでアルゴン下、室温で撹拌した。４時間後、溶媒を、オイルポンプを用いて蒸発させて除いた。この残渣をアセトニトリル(１０ｍＬ)中に入れ、グラス−ウールに通してろ過し、次いでシリカを用いて濃縮した。溶離剤として、酢酸エチル−ヘプタン(１：１０および１：２)を用いるシリカクロマトグラフィーにより、表題化合物が黄色油状物として生じた(０.４６ｇ, ３７％)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 6H). 
APCI-MS m/z ４３９(ＭＨ＋),３９３(Ｍ−４５)。
【０２１３】
ヒト好中球エラスターゼクェンチ−ＦＲＥＴアッセイ
このアッセイでは、血清から精製されたヒト好中球エラスターゼ(ＨＮＥ)を用いる(Calbiochem art. 324681; Ref. Baugh, R.J. et al., 1976, Biochemistry. 15, 836-841)。ＨＮＥは、３０％ グリセロールを加えた、５０ｍＭ 酢酸ナトリウム(ＮａＯＡｃ)、２００ｍＭ 塩化ナトリウム(ＮａＣｌ)、ｐＨ ５.５(−２０℃)に保存した。使用されたプロテアーゼ基質は、Elastase Substrate V fluorogenic, MeOSuc-AAPV-AMCであった(Calbiochem art. 324740; Ref. Castillo, M.J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53-64)。この基質を−２０℃でジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中に保存した。このアッセイ付加(assay additions)は、次の通りであった：試験化合物およびコントロ−ルを、黒色平底９６−ウェルプレート(Greiner 655076)に、１μＬ(１００％ＤＭＳＯ中)、引き続いて３０μＬ ＨＮＥ[０.０１％ トリトン(商標)Ｘ−１００洗浄剤を加えたアッセイバッファー中]を加えた。このアッセイバッファーの構成は次の通りであった：１００ｍＭ トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)(ｐＨ ７.５)および５００ｍＭ ＮａＣｌ。酵素および化合物を室温で１５分間インキュベートした。次いでアッセイバッファー中に３０μｌ基質を加えた。このアッセイを室温で３０分間インキュベートした。インキュベーションの間のＨＮＥ酵素および基質の濃度は、それぞれ、１.７ｎＭおよび１００μＭであった。次いでこのアッセイを６０μｌの停止溶液(１４０ｍＭ 酢酸, ２００ｍＭ モノクロロ酢酸ナトリウム, ６０ｍＭ 酢酸ナトリウム, ｐＨ ４.３)を加えて停止した。蛍光発光をWallac 1420 Victor 2 instrument at settings：Excitation 380 nm, Emission 460 nmを用いて測定した。ＩＣ５０値を、Xlfit curve fitting using model 205を用いて決定した。
【０２１４】
上記のスクリーニングで試験した場合、実施例の化合物は、３０μＭ(マイクロモル)未満のヒト好中球エラスターゼ活性阻害のＩＣ５０が示され、本発明化合物が有用な治療的特性を有していることが推定されることが示された。被検査物の結果が次の表に示される:
【表２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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