(57)【要約】Ｈ３ヒスタミンレセプターの活性を調節する式（Ｉａ）のビフェニル誘導体およびその薬学的な組成物。本発明の化合物およびその医薬組成物は、ヒスタミンＨ３関連障害、例えば、認知障害、てんかん、脳外傷、抑うつ、肥満、睡眠および覚醒状態の障害、例えば、ナルコレプシー、交替制勤務症候群、医薬の副作用としての眠気、任務などの遂行を助けるための不眠状態の維持、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー性反応、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、痴呆、アルツハイマー病、疼痛などの処置に有用な方法に関する。2011502122.tif 000031
2011502122.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）の化合物：
【化１１】
2011502122.tif 000024
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物、および水和物から選択される化合物であって、
式中：
環ＡはＣ１−Ｃ６アルキルおよびオキソから選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されるヘテロシクリルであり；Ｃ１−Ｃ６アルキルの各々は必要に応じて、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されており；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；かつ
ｎは０、１または２である。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が全てＨである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、メトキシ、メチル、クロロおよびフルオロから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がメトキシ、メチル、クロロおよびフルオロから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、メトキシ、メチル、クロロおよびフルオロから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキルである請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がメチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが０である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが１である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが２である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ａが、オキソオキサゾリジニル、およびオキソ−１，３−オキサジナニルから選択され；各々の環Ａが必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されており；かつ前記Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基が必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ａが２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−（２−メトキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、２−オキソオキサゾリジン−５−イルおよび２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−イルから選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
環Ａが、オキソピロリジニル、オキソ−１，３−ジオキソラニル、オキソ−１，３−ジオキサニル、オキソモルホリニルおよびオキソ−１，３−オキサジナニルから選択され；ここで各々の環Ａが必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されており；ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基が必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
環Ａが２−オキソピロリジン−４−イル、２−オキソピロリジン−５−イル、２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル、２−オキソ−１，３−ジオキサン−４−イル、３−オキソモルホリン−５−イルおよび２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イルから選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
構造式（Ｉｃ）の化合物：
【化１２】
2011502122.tif 000025
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物および水和物から選択され、
式中：
Ｒ４がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
環Ａがオキソオキサゾリジニルおよびオキソ−１，３−オキサジナニルから選択され；各々の環Ａが必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されており；ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基が必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されており；かつ
ｎが０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
構造式（Ｉｃ）の化合物：
【化１３】
2011502122.tif 000026
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物および水和物から選択され、
式中：
Ｒ４がＨまたはメチルであり；
環Ａが２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−（２−メトキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、２−オキソオキサゾリジン−５−イルおよび２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−イルから選択され；かつ
ｎが０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
構造式（Ｉｇ）の化合物：
【化１４】
2011502122.tif 000027
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物および水和物から選択され、
式中：
環Ａが、オキソオキサゾリジニルおよびオキソ−１，３−オキサジナニルから選択され；ここで各々の環Ａが必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されており；かつここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基が必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されており；かつｎが０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
構造式（Ｉｇ）の化合物：
【化１５】
2011502122.tif 000028
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物および水和物から選択され、
式中：
環Ａが２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−（２−メトキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、２−オキソオキサゾリジン−５−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−イルから選択され；かつ
ｎが０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
構造式（Ｉｉ）の化合物：
【化１６】
2011502122.tif 000029
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物および水和物から選択され、
式中：
Ｒ１,Ｒ２およびＲ３は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択され；
環Ａがオキソオキサゾリジニル、オキソ−１，３−オキサジナニル、オキソピロリジニル、オキソ−１，３−ジオキソラニル、オキソ−１，３−ジオキサニル、オキソモルホリニルおよびオキソ−１，３−オキサジナニルから選択され；ここで各々の環Ａが必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換され；かつここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基が必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換され；かつ
ｎが０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
構造式（Ｉｉ）の化合物：
【化１７】
2011502122.tif 000030
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物および水和物から選択され、
式中:
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々独立してＨ、メトキシ、メチル、クロロおよびフルオロから選択され；
環Ａが２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−（２−メトキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、２−オキソオキサゾリジン−５−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−イル、２−オキソピロリジン−４−イル、２−オキソピロリジン−５−イル、２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル、２−オキソ−１，３−ジオキサン−４−イルおよび３−オキソモルホリン−５−イルから選択され；かつ
ｎが０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
以下の化合物:
（Ｓ）−４−（（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−メチル−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−イソプロピル−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−メチル−４−（（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−４−（（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
（Ｓ）−３−メチル−４−（（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−４−（（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
５−（（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−メチル−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；および
（Ｒ）−４−（４’−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
以下の化合物：
（Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（２−メチル−４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（２−メトキシ−４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（２’−クロロ−４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（３’−フルオロ−４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
４−（３−メチル−４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）ピロリジン−２−オン；
４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）−１，３−ジオキソラン−２−オン；
６−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）−１，３−ジオキサン−２−オン；
５−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）ピロリジン−２−オン；
５−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）モルホリン−３−オン；
（Ｓ）−４−（２’−メチル−４’−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；および
（Ｓ）−４−（２’−メトキシ−４’−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含んでいる、薬学的組成物。
【請求項２８】
個体におけるヒスタミンＨ３−レセプター関連障害を処置するための方法であって、処置を必要とする前記個体に対して、治療上有効な量の、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物または請求項２７に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２９】
前記ヒスタミンＨ３−レセプター関連障害が、認知障害、てんかん、脳外傷、抑うつ、肥満、睡眠および覚醒状態の障害、ナルコレプシー、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー性反応、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、痴呆、アルツハイマー病および疼痛から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記ヒスタミンＨ３−レセプター関連障害が睡眠および覚醒状態の障害である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記ヒスタミンＨ３−レセプター関連障害が、認知障害である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記ヒスタミンＨ３−レセプター関連障害が、脱力発作である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
個体における覚醒状態を誘導する方法であって、誘導を必要とする前記個体に対して、治療上有効な量の、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物または請求項２７に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
個体における疼痛を処置する方法であって、処置を必要とする前記個体に対して、治療上有効な量の、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物または請求項２７に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３５】
ヒスタミンＨ３レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
認知障害、てんかん、脳外傷、抑うつ、肥満、睡眠および覚醒状態の障害、ナルコレプシー、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー性反応、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、痴呆、アルツハイマー病および疼痛から選択される障害の処置のための医薬の製造における請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
睡眠および覚醒状態の障害の処置のための医薬の製造における請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
認知障害の処置のための医薬の製造における請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
脱力発作の処置のための医薬の製造における請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
覚醒状態を誘導するための医薬の製造における請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
疼痛の処置のための医薬の製造における請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
治療によるヒトまたは動物の身体の処置の方法における使用のための請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
ヒスタミンＨ３レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
認知障害、てんかん、脳外傷、抑うつ、肥満、睡眠および覚醒状態の障害、ナルコレプシー、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー性反応、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、痴呆、アルツハイマー病および疼痛から選択されるヒスタミンＨ３−レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
睡眠および覚醒状態の障害の処置のための方法における使用のための請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
認知障害の処置のための方法における使用のための請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
脱力発作の処置のための方法における使用のための請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
覚醒状態を誘導する方法における使用のための請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
疼痛の処置のための方法における使用のための請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含する、組成物を調製するためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ヒスタミンＨ３−レセプターの活性を調節する、式（Ｉａ）の特定の化合物、およびその医薬組成物に関する。本発明の化合物およびその医薬組成物は、ヒスタミンＨ３関連障害、例えば、認知障害、てんかん、脳外傷、抑うつ、肥満、睡眠および覚醒状態の障害、例えば、ナルコレプシー、交替制勤務症候群、医薬の副作用としての眠気、任務などの遂行を助けるための不眠状態の維持、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー性反応、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、痴呆、アルツハイマー病、疼痛などの処置に有用な方法に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
発明の背景
本発明の一態様は、式（Ｉａ）の化合物：
【０００３】
【化１】
2011502122.tif 000003
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物および水和物から選択される特定のビフェニル誘導体を包含し、
式中：
環Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびオキソから選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；ここで各々のＣ１−Ｃ６アルキルは必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されており；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；かつ
ｎは０、１または２である。
【０００４】
本発明の一態様は、個体におけるヒスタミンＨ３−レセプター関連障害を処置するための方法に関し、この方法は、処置を必要とする前記個体に対して、治療上有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与する工程を包含する。
【０００５】
本発明の一態様は、認知障害、てんかん、脳外傷、抑うつ、肥満、睡眠および覚醒状態の障害、ナルコレプシー、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー性反応、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、痴呆、アルツハイマー病および疼痛から選択されるヒスタミンＨ３−レセプター関連障害を処置するための方法に関する。
【０００６】
本発明の一態様は、睡眠および覚醒状態の障害を処置するための方法に関する。
【０００７】
本発明の一態様は、認知障害を処置するための方法に関する。
【０００８】
本発明の一態様は、脱力発作を処置するための方法に関する。
【０００９】
本発明の一態様は、覚醒状態を誘導するための方法に関する。
【００１０】
本発明の一態様は、疼痛を処置するための方法に関する。
【００１１】
本発明の一態様は、ヒスタミンＨ３−レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００１２】
本発明の一態様は、認知障害、てんかん、脳外傷、抑うつ、肥満、睡眠および覚醒状態の障害、ナルコレプシー、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー性反応、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、痴呆、アルツハイマー病および疼痛から選択される障害の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００１３】
本発明の一態様は、睡眠および覚醒状態の障害の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００１４】
本発明の一態様は、認知障害の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００１５】
本発明の一態様は、脱力発作の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００１６】
本発明の一態様は、覚醒状態を誘導するための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００１７】
本発明の一態様は、疼痛の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００１８】
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【００１９】
本発明の一態様は、ヒスタミンＨ３−レセプター関連障害の処置のための方法における本発明の化合物に関する。
【００２０】
本発明の一態様は、認知障害、てんかん、脳外傷、抑うつ、肥満、睡眠および覚醒状態の障害、ナルコレプシー、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー性反応、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、痴呆、アルツハイマー病および疼痛から選択されるヒスタミンＨ３−レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【００２１】
本発明の一態様は、睡眠および覚醒状態の障害の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【００２２】
本発明の一態様は、認知障害の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【００２３】
本発明の一態様は、脱力発作の処置のための方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【００２４】
本発明の一態様は、覚醒状態を誘導する方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【００２５】
本発明の一態様は、疼痛を処置する方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【００２６】
本発明の一態様は、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含する、組成物を調製するための化合物に関する。
【００２７】
本明細書に開示される本発明のこれらの態様および他の態様は、本特許の開示が進むにつれてさらに詳細に示される。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】本発明の化合物の合成において有用な中間体を調製するための２つの代表的な方法を示す。第一の方法は、アリールアミノ酸誘導体の還元、その後、得られたアミノアルコールをトリホスゲンで環化して４置換環状カルバメートを得ることを包含する。第二の方法は、アリールアミノケトン誘導体の還元、その後、得られたアミノアルコールをトリホスゲンで環化して、５−置換オキサゾリジノンを得ることを包含する。
【図２】複素環である環Ａの窒素上に置換基Ｒ５を導入するという２つの代表的な方法を示す。両方のプロセスが、塩基の存在下におけるアルキルまたはアルコキシアルキル誘導体との環状カルバメートの反応を包含する。この工程は、ビフェニル部分の形成の前後のいずれかで行われてもよい。
【図３】式（Ｉａ）の化合物の一般的な合成を示す。第一の工程は、塩基の存在下におけるホウ酸トリアルキルを用いたボロン酸へのアリールハライド誘導体の変換である。次に、パラジウム触媒カップリングを用いて、ビフェニル部分を形成する。次いで、シリル保護基を除去して脱離基で置き換える。最終的に、塩基の存在下でのビフェニル誘導体と環状アミンとの間の反応によって、式（Ｉａ）の分子を得る。
【図４】パラジウム触媒カップリング反応における使用のためのアリールトリフレートを調製するための一般的方法を示す。まず、ヒドロキシフェニルアミノ酸誘導体をエステル化して、アミンをワンポットでｔｅｒｔ−ブチルカルバメートに変換する。エステル官能基を還元して、アルコールを、塩化チオニルを用いて環状カルバメートに変換する。最終的に、フェノール基をトリフル酸無水物および塩基を用いてトリフレートに変換する。
【図５】式（Ｉａ）の分子を調製するための一般的な方法を示しており、ここでは、分子の右側は、（Ｒ）−２−メチルピロリジンである。まず、（Ｒ）−２−メチルピロリジンは、塩基の存在下で、脱離基で活性化されたアリールアルキル誘導体と反応する。この得られた（Ｒ）−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルハライドは、アリールボロン酸に変換され、パラジウム触媒カップリングを受けて最終生成物が得られる。
【図６】パラジウム触媒カップリング反応における使用のためのアリールトリフレートを調製するための一般的な方法を示す。２−ベンズアミド酢酸とのフェノール誘導体の反応により最初にアリールアミノ酸を得る。これをエステル化して、Ｂｏｃ保護し、続いてアルコールに還元する。環化は、塩化チオニルとの反応によって達成し、そしてその得られたオキサゾリジニル−フェノールを、トリフル酸無水物を用いてアリールトリフレートに変換する。
【図７】式（Ｉａ）の化合物の一般的な合成を示す。２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸誘導体をエステル化し、次いでジオールに還元する。ピロリジン部分を、フェノールの同時トリフレート化を伴う、トリフル酸無水物の存在下における一級アルコールと二級アミンの反応によって導入する。このトリフレートを、別のアリールトリフレートまたはアリールハライドからそれ自体調製されている、ホウ酸誘導体にカップリングする。
【図８】本発明の化合物を調製するのに有用な中間体を調製するための３つの方法を示す。これらの方法の最初では、５−オキソピロリジン−２−カルボン酸を、五酸化リンおよびメタンスルホン酸の存在下でアニソールと反応させて、５−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オンを得て、これを次にトリフレートに変換する。これらの方法の第二は、酸化アルミニウム媒介性の環化による４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸誘導体の４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−オンへの変換を包含する。最終的に、本発明の塩素化化合物の調製において有用な塩素化アリールトリフレート中間体は、Ｎ−クロロコハク酸イミドを用いるフェノール誘導体の処理、続いてトリフレート化によって調製してもよい。
【図９】本発明の化合物の調製に有用なアリールトリフレート中間体の代表的な合成を示す。２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸誘導体をエステル化し、次いで、フェノールをｐ−メトキシベンジル基で保護する。次いで、このエステルを還元して、一級アルコールを脱離基に変換して、これをピロリジン誘導体によって置き換えて、三級アミンを得る。次いで、ＰＭＢ基をＴＦＡで除去して、そのフェノールをトリフレートに変換する。
【図１０】本発明の化合物の調製に有用なアリールトリフレート中間体の代表的な合成を示す。第一の工程では、２−（４−メトキシフェニル）酢酸誘導体を、対応する一級アルコールに還元する。次に、遊離のヒドロキシルを、脱離基で活性化して、それを二級アミンで置換する。次に、メトキシ基を、三臭化ホウ素で取り除き、次いで遊離のフェノールを、トリフレートに変換する。
【図１１】式（Ｉａ）の化合物の一般的な合成を示しており、ここで環Ａは、２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イルである。まず、１−（４−ブロモフェニル）エタン−１，２−ジオールを、対応するジメチルジオキソランに変換し、次いで、パラジウム触媒を用いて、アリールボロン酸誘導体にカップリングする。次いで、ジオールを酸で処理し、引き続き１，１’−カルボニルジイミダキソール（ＣＤＩ）との反応によって再形成して、所望の複素環を得る。
【図１２】本発明の化合物の調製において有用な中間体を調製するための３つの一般的な方法を示す。第一の方法によって、２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル中間体は、アリール−３−オキソプロパンニトリル誘導体を還元し、続いて得られたヒドロキシアミンを、ＣＤＩを用いて処理することによって、得られる。第二の方法で、２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−イル中間体が、１−アミノ−３−ヒドロキシプロピルアリール誘導体とＣＤＩとの反応を介して得られる。第三の方法によって、５−オキソモルホリン−３−イル中間体が１，２−ジヒドロキシエチルアリール誘導体から、二級アミンを介して最初に硫酸およびアセトニトリルでの処理、次いで水素化ナトリウムの存在下でクロロ酢酸エチルでの処理によって得られる。
【図１３】式（Ｉａ）の化合物を調製するための一般的な方法を示しており、ここで環Ａは、本発明の２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イルである。ボロン酸誘導体との４−ヒドロキシメチルアリールハライドのパラジウム触媒カップリングによって、ビフェニル中間体を得て、これを酸化し、ＬＤＡの存在下で酢酸エチルと反応させる。得られたエステルを１，３−ジオールに還元し、ＣＤＩでの処理によって２−オキソ−１，３−ジオキサン−４−イル誘導体に変換する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
定義
明瞭性および一貫性のために、以下の定義を本明細書全体にわたって用いる。
【００３０】
「アゴニスト」という用語は、レセプター、例えば、Ｈ３ヒスタミンレセプターと相互作用して活性化し、そのレセプターの生理学的または薬理学的な応答特徴を開始する部分を意味するものとする。例えば、レセプターに対する結合の際に、部分がその細胞内応答を活性化するか、または膜に対するＧＴＰ結合を増強する場合。
【００３１】
「アンタゴニスト」という用語は、アゴニスト（例えば、内因性のリガンド）と同じ部位でレセプターに競合的に結合するが、ただしそのレセプターの活性形態によって開始される細胞内応答を活性化せず、それによってアゴニストまたは部分的アゴニストによる細胞内応答を阻害できる部分を意味するものとする。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分的なアゴニストの非存在下ではベースラインの細胞内応答を低減しない。
【００３２】
「接触または接触する工程」という用語は、インビトロのシステムまたはインビボのシステムのいずれであっても、示した部分を一緒にするということを意味するものとする。従って、Ｈ３ヒスタミンレセプターと本発明の化合物とを「接触する工程」は、本発明の化合物の、Ｈ３ヒスタミンレセプターを有している個体、好ましくはヒトに対する投与、ならびに、例えば、本発明の化合物を、細胞を含んでいるサンプル、またはＨ３ヒスタミンレセプターを含んでいるさらに精製された調製物に導入する工程を包含する。
【００３３】
「処置の必要な」および「それを必要とする」という用語は、処置に関して言及する場合、交換可能に用いられ、個体または動物が処置を要するかまたは処置から利点を得る、介護者（例えば、ヒトの場合は、医師、看護師、ナースプラクティショナーなど；非ヒト動物を含む動物の場合には獣医師）によって行われる判定を意味する。この判定は、介護者の専門的意見の領域にあるが、個体もしくは動物が、本発明の化合物によって処置可能である疾患、状態もしくは障害の結果として病気であるか、または病気になるという知識を含んでいる種々の要因に基づいて行う。従って、本発明の化合物は、防御的もしくは予防的な方式で用いてもよいし；または本発明の化合物は、疾患、状態または障害を軽減、阻害または寛解するために用いられ得る。
【００３４】
「個体」という用語は、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを含んでいる任意の動物を意味するものとする。
【００３５】
「インバースアゴニスト」という用語は、レセプターの内因性の形態に対して、またはレセプターの構成的に活性化された形態に対して結合し、レセプターの活性形態によって開始されるベースラインの細胞内応答を、アゴニストもしくは部分的アゴニストの非存在下で観察される活性の正常なベースのレベルよりも下に阻害するか、または膜に対するＧＴＰの結合を減少させる部分を意味するものとする。好ましくは、ベースラインの細胞内応答は、インバースアゴニストの非存在下でベースラインの応答と比較して、少なくとも３０％まで、より好ましくは少なくとも５０％まで、最も好ましくは少なくとも７５％まで阻害される。
【００３６】
「調節するまたは調節する工程」という用語は、特定の活性、機能または分子の量、質、応答または効果における増大または減少を意味するものとする。
【００３７】
「医薬組成物」という用語は、少なくとも１つの活性な成分を含んでいる組成物を意味するものとし；これには限定するものではないが、本発明の化合物の塩、溶媒和化合物および水和物が挙げられる；それによってこの組成物は、哺乳動物（例えば、限定するものではないが、ヒト）における特定の有効な転帰の研究のために受容される。当業者は、活性な成分が技術者の必要性に基づき所望の有効な転帰を有するか否かを決定するための適切な技術を理解および評価する。
【００３８】
「治療上有効な量」という用語は、以下のうちの１つ以上を包含する、研究者、獣医師、医師または他の臨床家もしくは介護者によって；あるいは個人によって探究されている組織、システム、動物、個体またはヒトにおける生物学的応答または医学的応答を惹起する活性な化合物または薬剤の量を意味するものとする：
（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態または障害に対する素因があり得るが、その疾患の病状や症状をまだ経験または提示をしていない、個体における疾患、状態または障害を予防すること、
（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態または障害の病状や症状を経験または提示している、個体における疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病状および／または症状のさらなる発達を停止すること）、ならびに
（３）疾患を寛解させること；例えば、疾患、状態または障害の病状や症状を経験または提示している、個体における疾患、状態または障害を緩和すること（すなわち、病状および／または症状を逆転させること）。
【００３９】
化学基、部分またはラジカル
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素原子に直接結合されている、本明細書に規定されるような、Ｃ１−Ｃ６アルキルラジカルを意味するものとし、いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素であり、かついくつかの実施形態は、１または２個の炭素である。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシなどが挙げられる。
【００４０】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素を含んでいる直鎖または分枝鎖の炭素ラジカルを意味するものとする。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素である。いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素である。いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素である。いくつかの実施形態は、１または２個の炭素である。いくつかの実施形態は、１個の炭素である。アルキルの例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００４１】
「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素を含んでいる、直鎖または分枝鎖の炭素ラジカルを意味するものとする。いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素である。いくつかの実施形態は、１または２個の炭素である。いくつかの実施形態は、１個の炭素である。Ｃ１−Ｃ４アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００４２】
「アリール」という用語は、６〜１０個の環炭素を含んでいる芳香族環ラジカルを意味するものとする。例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４３】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味するものとする。
【００４４】
「複素環式」または「ヘテロシクリル」という用語は、３〜８個の環原子を含んでいる非芳香族性単環を意味するものであり、ここで少なくとも１個の環原子は、限定するものではないが、例えば、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＮＨからなる群から選択されるヘテロ原子または置換されたヘテロ原子であり、ここでＮは必要に応じて本明細書に記載されるように置換されている。いくつかの実施形態では、環炭素原子は必要に応じてオキソで置換されており、これによってカルボニル基を形成する。いくつかの実施形態では、環炭素原子は必要に応じてチオキソで置換されており、これによってチオカルボニル基が形成される。いくつかの実施形態では、環炭素原子は、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている。いくつかの実施形態では、環窒素原子は、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基は必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている。いくつかの実施形態では、環炭素は、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。いくつかの実施形態では、環窒素はＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基は必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている。
【００４５】
いくつかの実施形態では、複素環式基は、３−、４−、５−、６−または７−員の環である。複素環式基の例としては、限定するものではないが、アジリジン−２−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、２−オキソオキサゾリジン−４−イル、２−オキソオキサゾリジン−５−イル、４−オキソオキサゾリジン−２−イル、４−オキソオキサゾリジン−５−イル、５−オキソオキサゾリジン−２−イル、５−オキソオキサゾリジン−４−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、２−オキソピロリジン−４−イル、２−オキソピロリジン−５−イル、３−オキソピロリジン−２−イル、３−オキソピロリジン−４−イル、３−オキソピロリジン−５−イル、２−オキソイミダゾリジン−４−イル、４−オキソイミダゾリジン−２−イル、４−オキソイミダゾリジン−５−イル、２−オキソピペリジン−３−イル、２−オキソピペリジン−４−イル、２−オキソピペリジン−５−イル、２−オキソピペリジン−６−イル、３−オキソピペリジン−２−イル、３−オキソピペリジン−４−イル、３−オキソピペリジン−５−イル、３−オキソピペリジン−６−イル、４−オキソピペリジン−２−イル、４−オキソピペリジン−３−イル、２−オキソモルホリン−３−イル、２−オキソモルホリン−５−イル、２−オキソモルホリン−６−イル、３−オキソモルホリン−２−イル、３−オキソモルホリン−５−イル、３−オキソモルホリン−６−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−５−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル、４−オキソ−１，３−オキサジナン−２−イル、４−オキソ−１，３−オキサジナン−５−イル、４−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル、５−オキソ−１，３−オキサジナン−２−イル、５−オキソ−１，３−オキサジナン−４−イル、５−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル、６−オキソ−１，３−オキサジナン−２−イル、６−オキソ−１，３−オキサジナン−４−イル、６−オキソ−１，３−オキサジナン−５−イルなどが挙げられる。
【００４６】
いくつかの実施形態では、複素環式基は、５員または６員の複素環式基である。５員または６員の複素環式基としては、限定するものではないが、オキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、オキソイミダゾリジニル、オキソピペリジニル、オキソモルホリニルおよびオキソ−１，３−オキサジナニルが挙げられる。
【００４７】
いくつかの実施形態では、５員または６員の複素環式基としては、限定するものではないが、表１に示されるような２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３−オキサジナニル、２−オキソピペリジニル、３−オキソモルホリニルなどが挙げられる。
【００４８】
【表１】
2011502122.tif 000004
表１に示される複素環式基のいずれか１個が、他に特定しない限り、それぞれの式によって可能な任意の利用可能な環炭素で結合されてもよいことが理解される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、５員または６員の複素環式基としては、限定するものではないが、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソ−１，３−オキサジナニルなどが挙げられる。
【００５０】
いくつかの実施形態では、５員または６員の複素環式基としては、限定するものではないが、２−オキソオキサゾリジン−４−イル、２−オキソオキサゾリジン−５−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−５−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イルなどが挙げられる。
【００５１】
いくつかの実施形態では、５員または６員の複素環式基の例としては、限定するものではないが、オキソ−１，３−ジオキソラニル、オキソ−１，３−ジオキサニルなどが挙げられる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、５員または６員の複素環式基としては、限定するものではないが、表２に示されるような２−オキソ−１，３−ジオキソラニル、２−オキソ−１，３−ジオキサニルなどが挙げられる。
【００５３】
【表２】
2011502122.tif 000005
いくつかの実施形態では、５員または６員の複素環式基としては、限定するものではないが、２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル、２−オキソ−１，３−ジオキサン−４−イルなどが挙げられる。
【００５４】
「水和物」という用語は、本明細書において用いる場合、本発明の化合物またはその塩であって、さらに非共有結合的な分子間力によって結合される化学量論的または非化学量論的な量の水を含むものを意味する。
【００５５】
「オキソ」という用語は、置換基＝Ｏを意味するものとし、従って、結果として、炭素が「オキソ」基で置換される場合、炭素およびオキソが一緒になって得られる新規な基はカルボニル基である。
【００５６】
「溶媒和化合物」という用語は、本明細書において用いる場合、本発明の化合物またはその塩であって、さらに非共有結合的な分子間力によって結合される化学量論的または非化学量論的な量の溶媒和化合物を含むものを意味する。好ましい溶媒は、微量でのヒトへの投与について揮発性、非毒性および／または受容可能である。
【００５７】
本発明の化合物：
本発明の一態様は、式（Ｉａ）に示される特定の化合物：
【００５８】
【化２】
2011502122.tif 000006
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物、および水和物に関しており、
式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａおよびｎは、本明細書において上記および下記に記載されるのと同じ定義を有する。
【００５９】
本発明の特定の特徴であって、明瞭にするために、別々の実施形態の状況で記載される特徴は、単一の実施形態中で組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、本発明の種々の特徴であって、簡潔にするために、単一の実施形態の状況で記載される特徴は、別々にまたは任意の適切なサブコンビネーションで提供され得る。本明細書に記載される一般的な化学式、例えば（Ｉａ）内に含まれる変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａおよびｎ）によって提示される化学基に関する実施形態の全ての組み合わせは、このような組み合わせが、安定な化合物（すなわち、生物学的活性について単離、特徴付けおよび試験され得る化合物）を生じる化合物を包含する程度まで、各々かつあらゆる組み合わせが個々に明示的にあたかも言及されるかのように本発明によって具体的に包含される。さらに、このような変数を記載している実施形態に列挙される化学基の全てのサブコンビネーション、ならびに本明細書に記載される用途および医療適用の全てのサブコンビネーションはまた、あたかも化学基の各々かつあらゆるサブコンビネーション、ならびに用途および医療適用のサブコンンビネーションが個々にかつ明示的に本明細書に引用されるかのように、本発明によって具体的に包含される。
【００６０】
本明細書において用いる場合、「置換された」とは、化学基の少なくとも１個の水素原子が、非水素の置換基または基によって置き換えられ、この非水素置換基または基は一価であっても二価であってもよいことが示される。置換基または基が二価である場合、この基は、別の置換基または基でさらに置換されてもよいことが理解される。本明細書の化学基が、「置換される」場合、これは置換のフルバランスまでを有してもよく；例えば、メチル基は、１、２、または３個の置換基によって置換されてもよく、メチレン基は、１または２個の置換基によって置換されてもよく、フェニル基は、１、２、３、４、または５個の置換基によって置換されてもよく、ナフチル基は、１、２、３、４、５、６、または７個の置換基などで置換されてもよい。同様に、「１個以上の置換基で置換される」とは、ある基の置換であって、１個の置換基から最大でこの基によって物理的に可能な置換の総数まででの置換をいう。さらに、ある基が２個以上の基で置換される場合、それらは、同一であってもよいし、または異なってもよい。
【００６１】
本発明の化合物はまた、互変異性型、例えば、ケト−エノール互変異性体などを包含し得る。互変異性型は、適切な置換によって平衡状態となり得るか、または１つの型に立体的にロックされ得る。種々の互変異性型が本発明の化合物の範囲内であることが理解される。
【００６２】
本発明の化合物はまた、中間体および／または最終化合物に存在する原子の全ての同位元素を含んでもよい。同位元素としては、同じ原子数であるが、異なる質量数を有しているものが挙げられる。例えば、水素の同位元素としては、重水素および三重水素が挙げられる。
【００６３】
式（Ｉａ）の化合物およびそれに関連する式が、１つ以上の不斉中心を有してもよく、従って、エナンチオマー、および／またはジアステレオマーとして存在してもよいことが理解されかつ認められる。本発明は、限定するものではないが、ラセミ化合物を含む、全てのこのようなエナンチオマー、ジアステレオマーおよびその混合物にまでおよびかつ包含することが理解される。式（Ｉａ）および本開示全体にわたって用いられる式の化合物は、他に言及または示さない限り、全ての個々のエナンチオマーおよびその混合物を表すことを意図することが理解される。
【００６４】
Ｒ１基
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メトキシ、メチル、クロロおよびフルオロからなる群から選択される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルコキシである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。
【００７１】
Ｒ２基
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はメトキシ、メチル、クロロおよびフルオロからなる群から選択される。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシである。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はハロゲンである。
【００７８】
Ｒ３基
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はメトキシ、メチル、クロロおよびフルオロからなる群から選択される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルコキシである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。
【００８５】
Ｒ４基
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【００８９】
環Ａ
いくつかの実施形態では、環Ａはヘテロシクリルであって、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキルおよびオキソから選択される１個の置換基で置換されている；ここで各々のＣ１−Ｃ６アルキルは必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換される。
【００９０】
いくつかの実施形態では、環Ａはヘテロシクリルであって、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキルおよびオキソから選択される２個の置換基で置換されている；ここで各々のＣ１−Ｃ６アルキルは必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換される。
【００９１】
いくつかの実施形態では、環Ａはヘテロシクリルであって、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキルおよびオキソから選択される３個の置換基で置換されている；ここで各々のＣ１−Ｃ６アルキルは必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている。
【００９２】
いくつかの実施形態では、環Ａはヘテロシクリルであって、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキルおよびオキソから選択される１または２個の置換基で置換されている；ここで各々のＣ１−Ｃ６アルキルは必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている。
【００９３】
いくつかの実施形態では、環Ａはヘテロシクリルであって、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキルおよびオキソから選択される１、２または３個の置換基で置換されている；ここで各々のＣ１−Ｃ６アルキルは必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている。
【００９４】
いくつかの実施形態では、環Ａは、オキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、オキソイミダゾリジニル、オキソピペリジニル、オキソモルホリニルおよびオキソ−１，３−オキサジナニルから選択される；ここで各々の環Ａは必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されており；かつここでＣ１−Ｃ６アルキル置換基は必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている。
【００９５】
いくつかの実施形態では、環Ａはオキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、オキソイミダゾリジニル、オキソピペリジニル、オキソモルホリニルおよびオキソ−１，３−オキサジナニルから選択される；ここで各々の環Ａは必要に応じてメチル、イソプロピルおよび２−メトキシエチルから選択される置換基で置換されている。
【００９６】
いくつかの実施形態では、環Ａは、オキソオキサゾリジニルおよびオキソ−１，３−オキサジナニルから選択される；ここで各々の環Ａは必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されている；かつここでＣ１−Ｃ６アルキル置換基は必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている。
【００９７】
いくつかの実施形態では、環Ａは、オキソオキサゾリジニルおよびオキソ−１，３−オキサジナニルから選択される；ここで各々の環Ａが必要に応じてメチル、イソプロピルおよび２−メトキシエチルから選択される置換基で置換されている。
【００９８】
いくつかの実施形態では、環Ａは、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、３−オキソモルホリニルおよび２−オキソ−１，３−オキサジナニルから選択される；ここで各々の環Ａは必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されている；かつここでＣ１−Ｃ６アルキル置換基は、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている。
【００９９】
いくつかの実施形態では、環Ａは、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、３−オキソモルホリニルおよび２−オキソ−１，３−オキサジナニルから選択される；ここで各々の環Ａは必要に応じてメチル、イソプロピルおよび２−メトキシエチルから選択される置換基で置換されている。
【０１００】
いくつかの実施形態では、環Ａは、２−オキソオキサゾリジニルおよび２−オキソ−１，３−オキサジナニルから選択される；ここで各々の環Ａは必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されている；かつここでＣ１−Ｃ６アルキル置換基は必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、環Ａは、２−オキソオキサゾリジニル（ｕｏｘｏｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）および２−オキソ−１，３−オキサジナニルから選択される；ここで各々の環Ａは必要に応じてメチル、イソプロピルおよび２−メトキシエチルから選択される置換基で置換されている。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、環Ａは、２−オキソオキサゾリジン−４−イル、２−オキソオキサゾリジン−５−イルおよび２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−イルから選択される；ここで各々の環Ａは必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換される；かつここでＣ１−Ｃ６アルキル置換基は必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、環Ａは、２−オキソオキサゾリジン−４−イル、２−オキソオキサゾリジン−５−イルおよび２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−イルから選択される；ここで各々の環Ａは必要に応じてメチル、イソプロピルおよび２−メトキシエチルから選択される置換基で置換されている。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、環Ａは、２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−（２−メトキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、２−オキソオキサゾリジン−５−イルおよび２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−イルから選択される。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、環Ａは、オキソオキサゾリジニルであって、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されている；ここでＣ１−Ｃ６アルキル置換基は必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、環Ａは、オキソピロリジニルであって、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されている；ここでＣ１−Ｃ６アルキル置換基は、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、環Ａはオキソイミダゾリジニルであって、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されている；ここでＣ１−Ｃ６アルキル置換基は必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、環Ａはオキソピペリジニルであって、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されている；ここでＣ１−Ｃ６アルキル置換基は必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、環Ａはオキソモルホリニルであって、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されている；ここでＣ１−Ｃ６アルキル置換基は必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、環Ａはオキソ−１，３−オキサジナニルであって、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されている；ここでＣ１−Ｃ６アルキル置換基は、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、環Ａは、オキソオキサゾリジニルであって、必要に応じてメチル、イソプロピルおよび２−メトキシエチルから選択される置換基で置換されている。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、環Ａは、オキソピロリジニルであって、必要に応じてメチル、イソプロピルおよび２−メトキシエチルから選択される置換基で置換されている。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、環Ａは、オキソイミダゾリジニルであって、必要に応じてメチル、イソプロピルおよび２−メトキシエチルから選択される置換基で置換されている。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、環Ａは、オキソピペリジニルであって、必要に応じてメチル、イソプロピルおよび２−メトキシエチルから選択される置換基で置換されている。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、環Ａは、オキソモルホリニルであって、必要に応じてメチル、イソプロピルおよび２−メトキシエチルから選択される置換基で置換されている。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、環Ａは、オキソ−１，３−オキサジナニルであって、必要に応じてメチル、イソプロピルおよび２−メトキシエチルから選択される置換基で置換されている。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、環Ａは、２−オキソオキサゾリジニルであって、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されている；ここでＣ１−Ｃ６アルキル置換基は必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、環Ａは、２−オキソピロリジニルであって、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されている；ここでＣ１−Ｃ６アルキル置換基は必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、環Ａは、２−オキソイミダゾリジニルであって、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されている；ここでＣ１−Ｃ６アルキル置換基は必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、環Ａは２−オキソピペリジニルであって、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されている；ここでＣ１−Ｃ６アルキル置換基は必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、環Ａは３−オキソモルホリニルであって、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されている；ここでＣ１−Ｃ６アルキル置換基は必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、環Ａは２−オキソ−１，３−オキサジナニルであって、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されている；ここでＣ１−Ｃ６アルキル置換基は必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、環Ａは２−オキソオキサゾリジニルであって、必要に応じてメチル、イソプロピルおよび２−メトキシエチルから選択される置換基で置換されている。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、環Ａは２−オキソピロリジニルであって、必要に応じてメチル、イソプロピルおよび２−メトキシエチルから選択される置換基で置換されている。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、環Ａは２−オキソイミダゾリジニルであって、必要に応じてメチル、イソプロピルおよび２−メトキシエチルから選択される置換基で置換されている。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、環Ａは２−オキソピペリジニルであって、必要に応じてメチル、イソプロピルおよび２−メトキシエチルから選択される置換基で置換されている。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、環Ａは３−オキソモルホリニルであって、必要に応じてメチル、イソプロピルおよび２−メトキシエチルから選択される置換基で置換されている。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、環Ａは２−オキソ−１，３−オキサジナニルであって、必要に応じてメチル、イソプロピルおよび２−メトキシエチルから選択される置換基で置換されている。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、環Ａは２−オキソオキサゾリジン−４−イルであって、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されている；ここでＣ１−Ｃ６アルキル置換基は必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、環Ａは２−オキソオキサゾリジン−５−イルであって、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されている；ここでＣ１−Ｃ６アルキル置換基は必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、環Ａは２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−イルであって、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されている；ここでＣ１−Ｃ６アルキル置換基は必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、環Ａは２−オキソオキサゾリジン−４−イルであって、必要に応じてメチル、イソプロピルおよび２−メトキシエチルから選択される置換基で置換されている。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、環Ａは２−オキソオキサゾリジン−５−イルであって、必要に応じてメチル、イソプロピルおよび２−メトキシエチルから選択される置換基で置換されている。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、環Ａは２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−イルであって、必要に応じてメチル、イソプロピルおよび２−メトキシエチルから選択される置換基で置換されている。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、環Ａは２−オキソオキサゾリジン−４−イルである。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、環Ａは３−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−イルである。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、環Ａは３−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−４−イルである。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、環Ａは３−（２−メトキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−４−イルである。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、環Ａは２−オキソオキサゾリジン−５−イルである。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、環Ａは２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−イルである。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、環Ａは、オキソピロリジニル、オキソ−１，３−ジオキソラニル、オキソ−１，３−ジオキサニル、オキソモルホリニルおよびオキソ−１，３−オキサジナニルから選択される；ここで各々の環Ａは必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されている；かつここでＣ１−Ｃ６アルキル置換基は必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されている。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、環Ａは、オキソピロリジニル、オキソ−１，３−ジオキソラニル、オキソ−１，３−ジオキサニル、オキソモルホリニルおよびオキソ−１，３−オキサジナニルから選択される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、環Ａは、２−オキソピロリジン−４−イル、２−オキソピロリジン−５−イル、２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル、２−オキソ−１，３−ジオキサン−４−イル、３−オキソモルホリン−５−イルおよび２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イルから選択される。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、環Ａは２−オキソピロリジン−４−イルである。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、環Ａは２−オキソピロリジン−５−イルである。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、環Ａは２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イルである。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、環Ａは２−オキソ−１，３−ジオキサン−４−イルである。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、環Ａは３−オキソモルホリン−５−イルである。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、環Ａは２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イルである。
【０１５０】
変数ｎ
いくつかの実施形態では、ｎは０、１または２である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、ｎは０または１である。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、ｎは０または２である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、ｎは１または２である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、ｎは０である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、ｎは１である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、ｎは２である。
【０１５７】
本発明の特定の組み合わせ：
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は両方ともＨである。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ３は両方ともＨである。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は両方ともＨである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は全てがＨである。
【０１６１】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物：
【０１６２】
【化３】
2011502122.tif 000007
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物および水和物に関しており、
式中：
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
環Ａはオキソオキサゾリジニルおよびオキソ−１，３−オキサジナニルから選択され；ここで各々の環Ａは必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されており；かつここでＣ１−Ｃ６アルキル置換基は必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されており；
ｎは０、１または２である。
【０１６３】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物：
【０１６４】
【化４】
2011502122.tif 000008
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物および水和物に関しており、
式中：
Ｒ４はＨまたはメチルであり；
環Ａは、２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−（２−メトキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、２−オキソオキサゾリジン−５−イルおよび２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−イルから選択され；
ｎは０、１または２である。
【０１６５】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｅ）の化合物：
【０１６６】
【化５】
2011502122.tif 000009
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物および水和物に関しており、
式中：
環Ａは、オキソオキサゾリジニルおよびオキソ−１，３−オキサジナニルから選択され；ここで各々の環Ａは必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されており；かつここでＣ１−Ｃ６アルキル置換基は必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されており；
ｎは０、１または２である。
【０１６７】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｅ）の化合物：
【０１６８】
【化６】
2011502122.tif 000010
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物および水和物に関しており、
式中：
環Ａは、２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−（２−メトキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、２−オキソオキサゾリジン−５−イルおよび２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−イルから選択され；
ｎは０、１または２である。
【０１６９】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｇ）の化合物：
【０１７０】
【化７】
2011502122.tif 000011
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物および水和物に関しており、
式中：
環Ａは、オキソオキサゾリジニルおよびオキソ−１，３−オキサジナニルから選択され；ここで各々の環Ａは必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されており；かつここでＣ１−Ｃ６アルキル置換基は必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されており；
ｎは０、１または２である。
【０１７１】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｇ）の化合物：
【０１７２】
【化８】
2011502122.tif 000012
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物および水和物に関しており、
式中：
環Ａは、２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−（２−メトキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、２−オキソオキサゾリジン−５−イルおよび２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−イルから選択され；
ｎは０、１または２である。
【０１７３】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｉ）の化合物：
【０１７４】
【化９】
2011502122.tif 000013
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物および水和物に関しており、
式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択され；
環Ａは、オキソオキサゾリジニル、オキソ−１，３−オキサジナニル、オキソピロリジニル、オキソ−１，３−ジオキソラニル、オキソ−１，３−ジオキサニル、オキソモルホリニルおよびオキソ−１，３−オキサジナニルから選択され；ここで各々の環Ａは必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されており；かつここでＣ１−Ｃ６アルキル置換基は必要に応じてＣ１−Ｃ６アルコキシ置換基で置換されており；
ｎは０、１または２である。
【０１７５】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｉ）の化合物：
【０１７６】
【化１０】
2011502122.tif 000014
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物および水和物に関しており、
式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立してＨ、メトキシ、メチル、クロロおよびフルオロから選択され；
環Ａは、２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、３−（２−メトキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル、２−オキソオキサゾリジン−５−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−イル、２−オキソピロリジン−４−イル、２−オキソピロリジン−５−イル、２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル、２−オキソ−１，３−ジオキサン−４−イル、３−オキソモルホリン−５−イルおよび２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イルから選択され；
ｎは０、１または２である。
【０１７７】
本発明のいくつかの実施形態は、表Ａおよび表Ｂに示される以下の群から選択される１つ以上の化合物のあらゆる組み合わせを包含する。
【表Ａ−１】
2011502122.tif 000015
【０１７８】
【表Ａ−２】
2011502122.tif 000016
【０１７９】
【表Ａ−３】
2011502122.tif 000017
【０１８０】
【表Ｂ−１】
2011502122.tif 000018
【０１８１】
【表Ｂ−２】
2011502122.tif 000019
【０１８２】
さらに、本発明の個々の化合物および化学属、例えば、そのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めて、表Ａおよび表Ｂに見出される化合物は、その全ての薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物および特に水和物を包含する。
【０１８３】
本発明の式（Ｉａ）の化合物は、当業者によって用いられる関連の公開された文献の手順に従って調製されてもよい。これらの反応の例示的な試薬および手順は、本明細書の以降の実施例にみられる。保護および脱保護は、当該分野で一般的に公知の手順で行ってもよい（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，１９９９［Ｗｉｌｅｙ］（その全体が参照によって本明細書に援用される）を参照のこと）。
【０１８４】
本発明は、本明細書に開示される各々の化合物および一般式の各々のジアステレオマー、各々のエナンチオマーおよびそれらの混合物を、あたかもそれらが各々の不斉炭素の特定の立体化学的な命名で各々個々に開示されたかのように包含することが理解される。個々の異性体の分離（例えば、キラルＨＰＬＣ、ジアステレオマー混合物の再結晶化などによる）または個々の異性体の選択的合成（例えば、エナンチオマー選択合成などによる）は、当業者に周知である、種々の方法の適用によって達成される。  
【０１８５】
予防および／または処置の適応および方法
ヒスタミン［２−（イミダゾール−４−イル）エチルアミン］は、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４と名付けられた４つの別個のＧ−タンパク質カップリングレセプター（ＧＰＣＲｓ）を通じてその生理学的な効果を発揮する。ヒスタミンＨ３−レセプターは最初１９８３年に同定され、そのとき、Ｈ３−レセプターが、ヒスタミンの合成および放出の両方を制御するオートレセプターとして作用したことが確認された（参照：Ａｒｒａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ  １９８３，３０２，８３２〜７）。少なくとも４つのヒトおよび３つのラットスプライシング改変体は、薬理学的アッセイにおいて機能的な活性が証明されている（Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４，２５，６１８〜６２５）。ラットおよびヒトのヒスタミンＨ３−レセプターはまた、構成的な活性を示し、これはリガンドの非存在下でさえそれらがシグナルを誘導し得るということを意味する。ヒスタミンＨ３レセプターはまた、ヘテロレセプターとしても機能し、セロトニン、アセチルコリン、ドーパミンおよびノルアドレナリンを含む多数の他の伝達物質の放出を調節する（参照：Ｂｒｏｗｎら、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００１，６３，６３７〜６７２）。従って、ヒスタミンＨ３レセプターを標的とするリガンドについて多数の治療適用があり、ここではリガンドは、アンタゴニストまたはインバースアゴニストのいずれかとして機能する（概説については以下を参照のこと：Ｌｅｕｒｓら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．２００５，４，１０７〜１２０；Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４，２５，６１８〜６２５）。
【０１８６】
従って、前臨床試験では多数の適用が確認されており、これによって、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストおよびインバースアゴニスト、例えば、本発明の化合物を用いて処置することが可能である。本明細書に開示の化合物は、いくつかの疾患および障害の処置および／または予防に、ならびにその症状の改善に有用であると考えられている。これらの化合物は、疾患および障害の処置および／または予防のために単独でまたは他の化合物と組み合わせて用いてもよい。限定するものではないが、これらの疾患および障害としては以下が挙げられる。
【０１８７】
ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストは、覚醒状態を増大することが示されている（例えば、Ｌｉｎ  Ｊ．Ｓ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９０，５２３，３２５〜３３０）。この効果によって、Ｈ３レセプターアンタゴニストは、睡眠および覚醒状態の障害に有用であり得ることが実証される（Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２，２２，７６９５〜７７１１；Ｌｉｇｎｅａｕら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８，２８７，６５８〜６６６）。例えば、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストおよびインバースアゴニストは、種々の病理学的状態に関連する傾眠症候群、例えば、睡眠時無呼吸およびパーキンソン病またはライフスタイルに関連する環境、例えば、夜間の仕事の結果として睡眠遮断に由来する日中の眠気、過労、または時差ボケを処置するために用いられ得る（Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４，２５，６１８〜６２５を参照のこと）。傾眠は、その高い有病率（一般集団の１９〜３７％）ならびに作業事故および交通事故を起こすリスクのせいで公衆衛生上の大きな問題の１つである。
【０１８８】
睡眠時無呼吸は、睡眠の間の呼吸の短期の遮断によって特徴づけられる一般的な睡眠障害である。これらのエピソードは無呼吸と呼ばれ、１０秒以上続き、かつ夜を通して繰り返し生じる。睡眠時無呼吸を有する人々は、呼吸しようと努力するので部分的に目覚めているが、朝には、その睡眠において妨害の覚えはないであろう。最も一般的な睡眠時無呼吸のタイプは、閉塞性の睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）であって、空気の通路を塞ぐ喉の後ろにおける軟部組織の弛緩によって生じる。中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）は、脳の正常な呼吸の信号における不規則性によって生じる。この障害の特徴は日中の過剰な眠気である。睡眠時無呼吸のさらなる症状としては、浅い睡眠、大いびき（静寂に続く息切れの期間がある）、日中に睡眠に落ちること、朝の頭痛、トラブルの集中、興奮性、健忘症、気分または行動の変化、体重増加、心拍数増大、不安および抑うつが挙げられる。
【０１８９】
閉塞性睡眠時無呼吸の薬物ベースの処置は、２０年にわたる研究および試験にもかかわらず、ほんのわずかしか知られていない。メチルキサンチンテオフィリン（カフェインと化学的に類似）の経口投与は、無呼吸のエピソードの回数を減らし得るが、動悸および不眠症などの副作用を生じ得る。テオフィリンは一般には、ＯＳＡを有する成人では無効であるが、時にはＣＳＡ、ならびに無呼吸を有する乳児および小児を処置するために用いられる。２００３年および２００４年には、いくつかの神経活性薬物、特にミルタザピンを含めて現代の抗うつ薬は、閉塞性睡眠時無呼吸の頻度を減らすことが報告されている。他の処置がＯＳＡを完全には処置しない場合、薬物は時に、患者の日中の眠気または傾眠を処置するために製剤化される。これらは、刺激薬、例えば、アンフェタミンから現代の抗ナルコレプシー薬までにおよぶ。薬物であるモダフィニルは、２００４年以降、この役割での使用が増大してきている。
【０１９０】
さらに、例えば、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストおよびインバースアゴニストを用いてナルコレプシーを処置することができる（Ｔｅｄｆｏｒｄら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９９，２５，４６０．３）。ナルコレプシーは、日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）、睡眠のエピソードおよびＲＥＭの障害または急速な眼球運動の睡眠によって最も多く特徴付けられる神経学的状態である。ナルコレプシーの主要な特徴は、十分な夜間の睡眠後でさえ、圧倒的な日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）である。ナルコレプシーを有する患者は、しばしば不適切な時間および場所で、眠気を催すか睡眠に落ちる傾向である。さらに、夜間の睡眠は、頻繁な目覚めで寸断され得る。ナルコレプシーの古典的な症状としては、例えば、筋機能の喪失の突発的なエピソードである脱力発作が挙げられ、これは、わずかな衰弱（例えば、首や膝がガクッとなること、顔面筋のたるみ、またはろれつがまわらなくなること）から完全な身体の虚脱までにおよぶ。エピソードは、笑い、怒り、驚きまたは恐怖などの突発的な情動反応によって誘発され得、そして２〜３秒間から数分間続く場合がある。ナルコレプシーの別の症状は、睡眠麻痺であり、これは、起きるときに一時的に会話も動きもできなくなることである。他の症状としては、例えば、入眠時幻覚が挙げられ、これは明るい、しばしば、恐ろしい、夢のような経験であって、うとうとしているときか、睡眠に落ちるときか、および／または目覚めている間におこり、睡眠エピソードの間に人が機能し続ける（会話、物をどかすなど）がときに生じる自動的な行動であるが、目覚めればこのような行動を行っているという記憶はない。日中の睡眠、睡眠麻痺、および入眠時幻覚はまた、ナルコレプシーを有していない人、例えば、睡眠が極度に足りない人でも生じる。脱力発作は一般には、ナルコレプシーに特有である。
【０１９１】
現在、ナルコレプシーに利用可能な処置は、この症状を処置するが、背景にある原因は処置しない。脱力発作およびＲＥＭ−睡眠症状については、抗うつ薬およびＲＥＭ睡眠を抑制する他の薬物が製剤化される。眠気は通常、刺激薬、例えば、メチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ）、アンフェタミン（Ａｄｄｅｒａｌｌ）、デキストロアンフェタミン（Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ）、メタンフェタミン（Ｄｅｓｏｘｙｎ）、モダフィニル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）などを用いて処置される。用いられる他の医薬は、コデインおよびセレギリンである。脱力発作は、クロミプラミン、イミプラミン、またはプロトリプチリンを用いて処置されるが、これは重篤な場合にだけ行われる必要がある。γヒドロキシ酪酸塩（ＧＨＢ）（Ｘｙｒｅｍ）は、ナルコレプシーに関連する脱力発作および過剰な日中の眠気の両方を処置するのに米国で食品医薬品局に承認されている。
【０１９２】
興味深いことに、モダフィニル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）は現在、視床下部のヒスタミン放出を増大することが示されている（Ｉｓｈｉｚｕｋａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２００３，３３９，１４３〜１４６）。
【０１９３】
さらに、非イミダゾールヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストでのナルコレプシーの古典的なＤｏｂｅｒｍａｎモデルを用いる現在の研究によって、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストが脱力発作の回数および発作の期間を軽減し得ることが示された（Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ  Ａｎｎ．Ｍｅｅｔ．Ｅｕｒ．Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｒｅｓ．Ｓｏｃ．２００４，Ａｂｓ．ｐ３１）。
【０１９４】
要約すると、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストおよびインバースアゴニストは、過剰な日中の眠気に関連する状態、例えば、過眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、時間帯変更障害、および過剰な日中の眠気に関連する他の障害、例えば、線維筋症、および多発性硬化症の処置および／または予防のために用いられ得る（Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２，２２，７６９５〜７７１１；Ｌｉｇｎｅａｕら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８，２８７，６５８〜６６６）。他の状態としては、交替勤務、医学的障害、精神疾患障害、ナルコレプシー、原発性過眠症などに起因する過剰な眠気が挙げられる。ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストおよびインバースアゴニストはまた、時折、交替勤務従業者、睡眠遮断、麻酔後のフラフラの状態、投薬に由来する副作用としての眠気、軍隊の用途などにおいて覚醒状態または不眠を促進するために用いられ得る。
【０１９５】
さらに、覚醒状態は、注意、学習および記憶を含むいくつかの脳機能の必要条件であり、かつ環境的な課題に応答するのにおいて適切な行動のために必要である。ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストおよびインバースアゴニストは、種々の動物モデルで認識能力を改善することが示されている（ＨａｎｃｏｃｋおよびＦｏｘ  ｉｎ  Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ編集、２００３）。これらの化合物は認知性促進剤（ｐｒｏ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ）として用いてもよく、不眠を増大し得る。従って、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストおよびインバースアゴニストは、不眠、注意および記憶が障害されている加齢性または変性障害で、例えば、アルツハイマー病または他の認知症において用いてもよい。
【０１９６】
神経変性障害であるアルツハイマー病（ＡＤ）は、痴呆の最も一般的な原因である。これは、進行性の認知力低下とともに神経精神症状および行動変化によって臨床的に特徴付けられる。最も顕著な初期の症状は、記憶喪失であって、これは通常、疾病の進行とともに一貫してさらに明白になり、古い方の記憶の相対的な保存をともなう深刻でない健忘症として顕在化する。障害の進行につれて、認知（知性の）障害は、意思決定および計画などの、脳の前頭葉および側頭葉に密接に関連する言語の領域、熟練運動、認識および機能に広がる。ＡＤについては現在のところ治療法はないが、具体的に短期の記憶障害に関連する、症状的な利点をもたらす薬物はある。これらの薬物としては、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、例えば、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ）、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ）およびリバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ）およびＮＭＤＡアンタゴニスト、例えば、メマンチンが挙げられる。
【０１９７】
ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストおよびインバースアゴニストは、認知障害（Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４，２５，６１８〜６２５）、てんかん（Ｖｏｈｏｒａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２００１，６８，７３５〜７４１）、抑うつ（Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，１４２，２１５〜２２０）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、（Ｆｏｘら、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００２，１３１，１５１〜６１）、ならびに統合失調症（Ｆｏｘら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５，３１３，１７６〜１９０）を処置または予防するために用いられ得る。これらの適応は、下に簡単に説明される。追加の情報については、Ｌｅｕｒｓら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．２００５，４，１０７〜１２０、およびＶｏｈｏｒａ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００４，７，６６７〜６７３による概説）を参照のこと。ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストはまた、昏睡または脳の精神外傷的患者における皮質の活性化を修復するための新規な治療的アプローチとして用いられ得る（Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４，２５，６１８〜６２５）。
【０１９８】
上述のように、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストおよびインバースアゴニストを用いて、てんかんを処置または予防してもよい。てんかん（発作障害と呼ばれることも多い）は、再発性の非誘発性の発作を特徴とする、慢性的な神経状態である。作用パターンからは、発作は部分（限局性）発作または全般発作のいずれかで記載されることがある。部分発作は、脳の局部のみが関与するものであるが、全般発作は、皮質全体が関与するものである。多くの異なるてんかん症候群があり、各々の症状は、発作の種類、典型的な発症年齢、ＥＥＧ所見、処置および予後の固有の組み合わせに相当する。いくつかの共通の発作症候群としては、例えば、乳児けいれん（ウェスト症候群）、小児期欠神てんかんおよび小児期良性限局性てんかん（良性ローランドてんかん）、若年性ミオクローヌスてんかん、側頭葉てんかん、前頭葉てんかんおよびレノックスガストー症候群が挙げられる。
【０１９９】
本発明の化合物は、種々の公知の薬物と組み合わせて用いてもよい。例えば、本発明の化合物は、発作を予防するか、または発作の頻度を低くする１つ以上の薬物とともに用いてもよい：これらの薬剤としては、カルバマゼピン（一般的な商品名はＴｅｇｒｅｔｏｌ）、クロバザム（Ｆｒｉｓｉｕｍ）、クロナゼパム（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ）、エトスクシミド（Ｚａｒｏｎｔｉｎ）、フェルバメート（Ｆｅｌｂａｔｏｌ）、ホスフェニトイン（Ｃｅｒｅｂｙｘ）、フルラゼパム（Ｄａｌｍａｎｅ）、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）、ラモトリジン（Ｌａｍｉｃｔａｌ）、レベチラセタム（Ｋｅｐｐｒａ）、オキシカルバゼピン（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、メフェニトイン（Ｍｅｓａｎｔｏｉｎ）、フェノバルビタール（Ｌｕｍｉｎａｌ）、フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ）、プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ）、プリミドン（Ｍｙｓｏｌｉｎｅ）、バルプロ酸ナトリウム（Ｅｐｉｌｉｍ）、チアガビン（Ｇａｂｉｔｒｉｌ）、トピラマート（Ｔｏｐａｍａｘ）、バルプロ酸セミナトリウム（Ｄｅｐａｋｏｔｅ）、バルプロ酸（Ｄｅｐａｋｅｎｅ，Ｃｏｎｖｕｌｅｘ）およびビガバトリン（Ｓａｂｒｉｌ）が挙げられる。他の薬物は、活動的な発作を止めるか、または発作の発生を途中で止めるために、一般的に使用される；これらの薬物としては、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ）およびロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ）が挙げられる。難治性てんかん重積症の処置にのみ使用する薬物としては、パラアルデヒド（Ｐａｒａｌ）およびペントバルビタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ）が挙げられる。
【０２００】
上述のように、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストは、単独の処置薬として使用してもよく、または他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。例えば、Ｖｏｈｏｒａらは、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストが、抗てんかん薬、抗発作薬として作用し得ることを示し、また効果的な用量未満のＨ３レセプターアンタゴニストを、効果的な用量未満の公知の抗てんかん薬と組み合わせることの効果も示した（Ｖｏｈｏｒａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２００１，６８，７３５〜７４１）。
【０２０１】
Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａら（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，１４２，２１５〜２２０）は、実験的な不安症マウスモデル（高架式十字迷路）および実験的な抑うつマウスモデル（強制水泳試験）に対するヒスタミンＨ３レセプターアゴニストおよびアンタゴニストの能力について試験した。彼らは、この化合物が不安症のモデルには有意な効果を示さなかったものの、Ｈ３レセプターアンタゴニストは、抑うつモデルには、有意な用量依存効果を有することを発見した。従って、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストは、抗うつ効果を有し得る。
【０２０２】
臨床的なうつ病は、個人の社会的機能および／または日々の生活での活動に悪影響をおよぼすほど進行した、悲しんでいるか、またはふさぎこんでいる状態である。人口の約１６％が、その人生のうち少なくとも一度は、臨床的な抑うつにかかっている。臨床的な抑うつは、現在、米国および他国での障害の主因であり、世界保健機関によれば、２０２０年までには、世界中で障害の２番目の主な原因となる（心疾患に次ぐ）と予想されている。
【０２０３】
本発明の化合物は、種々の公知の薬物と組み合わせて用いることができる。例えば、本発明の化合物は、抑うつの症状を緩和可能で、現時点で利用可能な１つ以上の薬物とともに用いることができる。これらの薬物としては、例えば、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）、例えば、ナルディルまたはモクロベニド（Ｍａｎｅｒｉｘ）、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）、例えば、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ）、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ）およびセルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）、ノルエピネフリン再取り込みインヒビター、例えば、レボキセチン（Ｅｄｒｏｎａｘ）およびセロトニン−ノルエピネフリン再取り込みインヒビター（ＳＮＲＩ）、例えば、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ）およびデュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ）が挙げられる。
【０２０４】
上述のように、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストおよびインバースアゴニストを用いて、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置または予防することができる。精神障害の診断と統計の手引き−ＩＶ−ＴＲによれば、ＡＤＨＤは、子供が発症する発達障害であり、ほとんどの症例では７歳未満で発症しており、発育過程での不適切なレベルの注意力の無さおよび／または異常に活発で衝動的な行動を特徴とし、結果的に１つ以上の主要な生活上の活動（例えば、家族機能、対等な関係性での機能、教育機能、職業上の機能、社会上の機能または適応面での機能）がうまく行えないこととなる。ＡＤＨＤはまた、成人期に診断されることもある。
【０２０５】
ＡＤＨＤを処置するのに使用する第１選択の医薬は、ほとんどが刺激薬であり、集中、注意および衝動の制御をつかさどる脳の領域を刺激することによって作用する。異常に活発な状態を多くの場合特徴とする症状を処置するために刺激薬を使用することは、逆説的な効果であると称されることもあるが、刺激薬が脳の阻害機構および自己組織化機構を活性化し、個体が自己調整能を高めることを可能にするという点では、実際には逆説的なわけではない。使用される刺激薬としては、例えば、メチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ、Ｒｉｔａｌｉｎ  ＳＲおよびＲｉｔａｌｉｎ  ＬＡで販売）、Ｍｅｔａｄａｔｅ、Ｍｅｔａｄａｔｅ  ＥＲ、Ｍｅｔａｄａｔｅ  ＣＤ、Ｃｏｎｃｅｒｔａ、Ｆｏｃａｌｉｎ、Ｆｏｃａｌｉｎ  ＸＲまたはＭｅｔｈｙｌｉｎが挙げられる。刺激薬としてはまた、例えば、アンフェタミン、例えば、Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ、Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ  Ｓｐａｎｓｕｌｅｓ、ＡｄｄｅｒａｌｌおよびＡｄｄｅｒａｌｌ  ＸＲ（デキストロアンフェタミンとレボアンフェタミン（ｌａｅｖｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）塩との混合物の商品名）として販売されるデキストロアンフェタミン、Ｄｅｓｏｘｙｎとして販売されるメタンフェタミン、ブプロピオン、ドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込みインヒビター（商品名Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎで市販）も挙げられる。ＡＤＨＤを処置するための刺激薬ではない医薬は、ノルエピネフリン再取り込みインヒビターであるアトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａとして販売）である。ＡＤＨＤについて用いられる場合がある他の薬物としては、例えば、ベンズフェタミン、Ｐｒｏｖｉｇｉｌ／Ａｌｅｒｔｅｃ／モダフィニルおよびクロニジンが挙げられる。近年、ＡＤＨＤの仔ラットモデルにおいて、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストが、少なくともメチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ）と同程度に有効であることが報告されている（ＨａｎｃｏｃｋおよびＦｏｘ  ｉｎ  Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ編集、２００３）。本発明の化合物は、種々の公知の薬物と組み合わせて用いることができる。例えば、本発明の化合物は、ＡＤＨＤおよび関連する障害を処置するために用いられる１つ以上の薬物とともに用いることができる。
【０２０６】
上述のように、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストおよびインバースアゴニストを用いて、統合失調症を処置または予防することができる。統合失調症は、現実をうまく認知や表現ができないこと、および社会的または職業的な機能障害が顕著であることを特徴とする精神障害を記述する精神科の診断所見である。統合失調症の処置を受けていない人は、典型的には、思考がうまく整理できず、妄想または聴覚性幻覚の経験を特徴とする。この障害は、主に、認知力に影響を及ぼすと考えられるが、行動および感情を伴う慢性的な問題の一因となることもあり得る。統合失調症は、「陽性」症状および「陰性」症状の観点から記述されることが多い。陽性症状としては、妄想、聴覚性幻覚および思考障害が挙げられ、典型的には、これらの症状は、精神病の徴候であるとされる。陰性症状は、正常な特性または能力が失われたか、または欠如していると考えられるという理由で、このように命名されており、この陰性症状としては、情動および感情の平板化、鈍化または制限、会話の貧困および意欲の欠如といった特徴が挙げられる。いくつかの統合失調症モデルとしては、第３のグループでは、秩序だった思考に障害があり、計画が困難な「統合困難症候群」が挙げられる。
【０２０７】
統合失調症のための第１選択の薬理療法は、通常は、抗精神病薬を用いる方法である。抗精神病薬は、精神病の陽性症状を緩和するだけだと考えられている。新しい非定型抗精神病薬（例えば、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびアリピプラゾール）は、副作用プロフィールが好ましいことに起因して、古い方の定型抗精神病薬（例えば、クロルプロマジンおよびハロペリドール）よりも通常は好ましい。非定型抗精神病薬は、従来の抗精神病薬よりも錐体外路の副作用および遅発性ジスキネジアを伴うことが少ないが、このクラスのいくつかの薬剤（特に、オランザピンおよびクロザピン）は、代謝にかかわる副作用（例えば、体重増加、高血糖および高トリグリセリド血症）を伴うと思われ、適切な薬理療法を選択する際に考慮しなければならない。
【０２０８】
ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストを、肥満を処置するために用いることができる（Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ２００３，４，１１９０〜１１９７）。食事から摂取する神経ヒスタミンの役割は、長年にわたって確立されてきており、神経ヒスタミンの放出および／またはシグナル伝達は、摂食サイクルの公知のメディエーター（例えば、レプチン、アミリンおよびボンベシン）の食欲抑制作用に関係があるとされている。脳において、Ｈ３レセプターは、視床下部でのヒスタミン放出の調整に関係があるとされている。さらに、インサイチュハイブリダイゼーション試験によって、ラットの褐色脂肪組織でヒスタミンＨ３レセプターｍＲＮＡが発現しており、このことは、熱発生の調整における役割を示すものである（Ｋａｒｌｓｔｅｄｔら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３，２４，６１４〜６２２）。さらに、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストは、種々の肥満前臨床モデルで観察されており、マウスにおいて、食物の摂取を減らすこと、体重を減らすこと、体内の総脂肪量を減らすことに有効であることが示されている（Ｈａｎｃｏｃｋら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，４８７，１８３〜１９７）。肥満の処置で用いる最も一般的な薬物は、シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ）およびオルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ）であり、その両者とも有効性は限られており、副作用が顕著である。従って、新規な抗肥満剤、例えば、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストが必要とされている。
【０２０９】
ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストは、アレルギー性鼻炎および鼻詰まりを含む上気道アレルギー反応を処置するために用いることもできる（米国特許第５，２１７，９８６号、第５，３５２，７０７号および第５，８６９，４７９号）。アレルギー性鼻炎は、多くの人がかかる、頻繁に発生する慢性疾患である。定量ＰＣＲによる、末梢でのヒスタミンＨ３レセプター発現に関する最近の分析によれば、Ｈ３レセプターｍＲＮＡは、ヒトの鼻粘膜で豊富に発現することがわかった（Ｖａｒｔｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，４８４，８３〜８９）。それに加え、鼻充血除去薬のネコモデルでは、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストとＨ１レセプターアンタゴニストであるクロルフェニラミンとを組み合わせると、アドレナリンアゴニストでみられる血圧上昇効果はみられず、顕著な鼻充血除去効果が得られた（ＭｃＬｅｏｄら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｈｉｎｏｌ．１９９９，１３，３９１〜３９９）。従って、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストは、単独で用いてもよく、またはアレルギー性鼻炎および鼻詰まりを処置するためのＨ１レセプター遮断薬と組み合わせて用いてもよい。
【０２１０】
ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストは、疼痛の処置の有力な治療可能性を有する（Ｍｅｄｈｕｒｓｔら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００７），７３（８），１１８２〜１１９４）。
【０２１１】
医薬組成物
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載の１つ以上の化合物と、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアとを含んでいる医薬組成物に関する。いくつかの実施形態は、本発明の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含んでいる医薬組成物に関する。
【０２１２】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に開示される化合物の実施形態のいずれかに記載される、少なくとも１つの化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法を包含する。
【０２１３】
製剤は、代表的には、活性化合物と、液体または微細に分割した固体キャリアまたは液体および固体キャリアの両方とを必要な比率で均一に混合し、必要な場合、得られた混合物を望ましい形状に成型することによる、任意の適切な方法によって調製してもよい。
【０２１４】
従来の賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、受容可能な湿潤剤、錠剤化滑沢剤および崩壊剤を、経口投与用の錠剤およびカプセル中に用いてもよい。経口投与用の液体調製物は、溶液、エマルジョン、水性懸濁液または油性懸濁液およびシロップの形態であってもよい。あるいは、経口調製物は、乾燥粉末の形態であってもよく、この形態は、水または別の適切な液体ビヒクルで使用前に再構築することができる。さらなる添加剤、例えば、懸濁剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、防腐剤および香味剤および着色剤を液体調製物に加えてもよい。非経口剤形は、本発明の化合物を適切な液体ビヒクル中に溶解し、適切なバイアルまたはアンプルに充填および密閉する前に、この溶液を滅菌濾過することによって調製してもよい。これらは剤形を調製するための当該技術分野で周知の多くの適切な方法のうち、ほんのいくつかに過ぎない。
【０２１５】
本発明の化合物を、当該技術分野で周知の技術を用いて、医薬組成物に製剤化することができる。適切な薬学的に受容可能なキャリア（本明細書に言及したもの以外）は、当該技術分野で公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版、２０００年、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（編集者Ｇｅｎｎａｒｏら）を参照のこと。
【０２１６】
予防または処置用途で、本発明の化合物を代替的な用途で原材料または純粋な化学物質として投与することも可能であるが、上述の化合物もしくは活性成分が医薬製剤として存在するか、または薬学的に受容可能なキャリアをさらに含んでいる組成物として存在することが好ましい。
【０２１７】
従って、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物、水和物、もしくは誘導体と、その１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアおよび／または予防成分とを含む医薬製剤をさらに提供する。このキャリアは、製剤の他の成分と適合性であるという意味で「受容可能」でなければならず、かつ受容者に過度に悪影響を与えるものであってはならない。
【０２１８】
医薬製剤としては、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与（口腔投与および舌下投与を含む）、膣投与または非経口投与（筋肉内投与、皮下投与および静脈内投与）に適したもの、吸入、注入による投与に適した形態のもの、または経皮パッチによる投与に適したものが挙げられる。経皮パッチは、薬物の分解が最小限になるような効果的な様式で吸収されるように薬物が存在することによって、制御された速度で薬物を分配する。典型的には、経皮パッチは、不透過性のバッキング層と、１つの感圧性接着剤層と、放出ライナーで除去可能な保護層とを備える。当業者は、所望の有効な経皮パッチを製造するのに適した技術が、熟練者の要求に応じて変わることを理解し、認識するであろう。
【０２１９】
本発明の化合物は、従来のアジュバント、キャリアまたは希釈剤とともに、医薬製剤およびその単位剤形の形態で配置されてもよく、このような形態では、全て経口用途では、固体（例えば錠剤または充填カプセル）または液体（例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤、ゲルまたはゲルを充填したカプセル）として用いてもよく、直腸投与では坐剤として用いてもよく；または非経口（皮下を含む）用途では、滅菌注射溶液として用いてもよい。このような医薬組成物およびその単位剤形は、従来の成分を従来の比率で含んでもよく、さらなる活性化合物を含んでいても含んでいなくてもよく、さらなる原理を有していても有していなくてもよく、このような単位剤形は、使用される１日の意図される投薬範囲と一致する、任意の適した有効量の活性成分を含有してもよい。
【０２２０】
経口投与については、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する投薬単位の形態で製造されてもよい。このような投薬単位の例は、カプセル、錠剤、粉末、顆粒または懸濁液であって、これは従来の添加剤、例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンを有し；結合剤、例えば、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンを有し；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムを有し；滑沢剤、例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウムを有する。活性成分は、組成物として注射によって投与されてもよく、例えば、生理食塩水、デキストロースまたは水を適切な薬学的に受容可能なキャリアとして用いてもよい。
【０２２１】
本発明の化合物またはその溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体を、医薬組成物中に活性成分として、特に、ヒスタミンＨ３レセプター調節剤として用いてもよい。用語「活性成分」とは、「医薬組成物」との関連で定義され、主な薬理効果を与える医薬組成物の成分を意味するものであって、一般的になんら医薬的利益を与えないと認識されている「不活性成分」とは対照的である。
【０２２２】
本発明の化合物を用いる場合の用量は、広い範囲で変動してもよく、慣例であったり、医師にとって公知であったりするように、個々の症例の個体の状況に応じて調整されるべきである。例えば、処置される疾病の性質および重篤度、患者の状態、使用される化合物、または急性疾患状態または慢性疾患状態を処置するのかもしくは予防するのか、または本発明の化合物に加えて、さらなる活性化合物を投与するのか、に依存する。本発明の用量の代表例としては、限定するものではないが、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、および約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが挙げられる。１日に複数回投与してもよく、特に、比較的大量の投薬量が必要だと思われる場合、投薬回数は、例えば、２回、３回または４回である。個体に依存して、患者の主治医または介護人が適切であると考える場合、本明細書に記載の用量よりも多い量または少ない量に変えていくことが必要な場合もある。
【０２２３】
処置用途で必要な活性成分またはその活性塩または誘導体の量は、選択される特定の塩だけではなく、投与経路、処置される状態の性質ならびに患者の年齢および状態によっても変わり、最終的には、主治医または医師の裁量による。一般的に、当業者は、モデル系（代表的には動物モデル）で得られたインビボにおけるデータから別のモデル（例えばヒト）を推定する方法について理解している。いくつかの場合、上述の推定は、単に、動物モデルの体重を別のモデル、例えば哺乳動物、好ましくはヒトの体重と比較することに基づいて行ってもよいが、多くの場合、これらの推定は単純に重量に基づくものではなく、種々の要因を組み込む。代表的な要因としては、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患の重篤度、投与経路、薬理学的配慮、例えば、使用される特定の化合物の活性、効力、薬物動態および毒性のプロフィール、薬物送達系を利用するのか、急性もしくは慢性の疾患状態を処置するかもしくは予防するか、または本発明の化合物に加えて、さらなる活性化合物を薬物組み合わせの一部分として投与するのかが挙げられる。ある疾患状態を本発明の化合物および／または組成物で処置する投薬計画は、上述の種々の要因によって選択される。従って、使用される実際の投薬計画は、さまざまなものであってもよく、従って、好ましい投薬計画から逸脱したものでもよく、当業者は、上述の代表的な範囲からはずれた投薬量および投薬計画を試験してもよく、適切な場合、本発明の方法に用いてもよいことを認識する。
【０２２４】
望ましい投薬量は、簡便には、１回の用量で存在してもよく、または適切な間隔（例えば、１日に２回、３回、４回またはそれ以上の副用量）で投与する、分割した用量であってもよい。副用量自体をさらに分割してもよく、例えば、個別に大まかに間隔をあけた投与回数に分割してもよい。日用量は、特に、比較的大量に投与することが適していると考えられる場合には、いくつかに（例えば、２回、３回または４回に）分けて投与してもよい。適切な場合、個体の行動に応じて、所定の日用量よりも多い量または少ない量で投与することが必要な場合もある。
【０２２５】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、適切な薬学的に受容可能なキャリアの選択は、固体、液体または固体と液体との両方の混合物であってもよい。固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、サシェ、坐剤および分散性顆粒が挙げられる。固体キャリアは、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、バインダー、防腐剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料として作用し得る１つ以上の物質であってもよい。
【０２２６】
粉末の場合、キャリアは、微細に分割された固体であり、これは微細に分割された活性成分との混合物の状態である。
【０２２７】
錠剤の場合、活性成分を、必要な結合能力を有するキャリアと適切な比率で混合し、所望の形状および大きさに圧縮成型する。粉末および錠剤は、種々の割合の活性化合物を含有してもよい。粉末または錠剤における代表的な量は、活性化合物を０．５〜約９０％で含み得る；しかし、当業者は、この範囲外の量が必要な場合も承知しているであろう。粉末および錠剤に適したキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。「調製」という用語は、キャリアとしてカプセル化材料を用いる活性化合物の製剤化を包含するものとし、これによって活性成分（キャリアを含んでも含まなくてもよい）がキャリアで囲まれたカプセルであって、これらの物質が互いに会合しているカプセルが得られる。同様に、サシェおよび薬用ドロップ剤も含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、サシェおよび薬用ドロップ剤を、経口投与に適した固体形態として用いてもよい。
【０２２８】
坐剤を調製するためには、低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリド類またはココアバターの混合物を最初に融解させ、攪拌して活性成分をその中に均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を簡便な大きさの型に流し込み、冷却し、固化させる。
【０２２９】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加え、例えば、当該技術分野で適していることが公知であるキャリアを含有しているペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物またはスプレーとして存在してもよい。
【０２３０】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられ、例えば、水溶液または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口注射用液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液の溶液として製剤化されてもよい。注射用調製物（例えば、滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用い、公知の技術に従って製剤化されてもよい。滅菌注射用調製物は、非毒性で、非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒の滅菌注射用の溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。使用可能である受容可能なビヒクルおよび溶媒は、とりわけ水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。それに加え、滅菌固定化油も、従来から溶媒および懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の商品名の固定化油を使用してもよい。それに加え、オレイン酸のような脂肪酸は、注射剤での用途が見出されている。
【０２３１】
従って、本発明の化合物は、非経口投与（例えば、ボーラス注射または連続注入のような注射）用に製剤化されてもよく、アンプル、事前充填シリンジ、少量の注入容器に単位剤形で入れてもよく、または、防腐剤を添加して複数回投与用の容器に入れてもよい。医薬組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態をとってもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような製剤化剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、滅菌固体を無菌単離することによって得られるか、または溶液から凍結乾燥によって得られる粉末形態であってもよく、この粉末を、適切なビヒクル（例えば、滅菌の発熱物質を含まない水）で使用前に構築する。
【０２３２】
経口用途に適した水性製剤は、活性成分を水に溶解するか、または懸濁し、所望な場合には、適切な着色剤、香味剤、安定化剤および増粘剤を加えることによって調製することができる。
【０２３３】
経口用途に適した水性懸濁液は、微細に分割した活性成分を、粘性物質、例えば、天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは他の周知の懸濁剤を含む水に分散させることによって作製することができる。
【０２３４】
使用直前に、経口投与用の液体形態の調製物に変換することを意図した固体形態の調製物も含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加え、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝液、人工甘味料および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０２３５】
表皮に局所的に投与する場合、本発明による化合物を、軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮パッチとして製剤化してもよい。
【０２３６】
軟膏およびクリームは、例えば、水性基剤または油性基剤を用い、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えて製剤化してもよい。ローションは、水性基剤または油性基剤を用いて製剤化してもよく、一般的にはまた、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤も含有する。
【０２３７】
口に局所的に投与するのに適した製剤としては、香味付けされた基剤（通常は、スクロースおよびアカシア、またはトラガカント）中に活性成分を含んでいる薬用ドロップ；不活性基剤、例えば、ゼラチンとグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含んでいるトローチ；ならびに適切な液体キャリア中に活性成分を含んでいるマウスウォッシュが挙げられる。
【０２３８】
溶液または懸濁液は、従来の様式（例えば、点鼻、ピペットまたはスプレー）で鼻腔に直接適用される。製剤は、単回の剤形または複数回の剤形で提供されてもよい。点鼻またはピペットで複数回の剤形で提供される場合、適切な所定量の溶液または懸濁液を患者に投与することによって達成してもよい。スプレーの場合、例えば、スプレーポンプを所定量噴霧することによって達成してもよい。
【０２３９】
気道への投与は、活性成分が、適切な噴射剤とともに加圧パックで与えられるエアロゾル製剤によって達成されてもよい。本発明の化合物または該化合物を含んでいる医薬組成物がエアロゾル、例えば、経鼻エアロゾルとして、または吸入によって投与される場合、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプ式ネブライザー、吸入装置、定量吸入器または乾燥粉末吸入器を用いて行うことができる。本発明の化合物をエアロゾルとして投与するための医薬形態は、当業者に周知のプロセスによって調製することができる。これらの調製のために、一般的な添加剤、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収向上剤、可溶化剤、分散剤および他の薬剤、ならびに適切な場合、一般的な噴射剤、例えば、二酸化炭素、ＣＦＣ、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタンなどを用いて、例えば、本発明の化合物を水、水／アルコール混合物または適切な生理食塩水溶液で溶液または分散液にしたものを使用してもよい。エアロゾルは、簡便には、レシチンのような界面活性剤を含有してもよい。薬物投薬量は、定量バルブを用いることによって制御してもよい。
【０２４０】
気道に投与することを目的とした製剤（経鼻用製剤を含む）の場合、上述の化合物は、一般的に、例えば、約１０ミクロン以下の小さな粒径を有する。このような粒径は、当該分野で公知の手段（例えば、微粉化）によって得ることができる。必要に応じて、活性成分を持続放出するように適合させた製剤を使用してもよい。
【０２４１】
あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、適切な粉末基剤（例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））における化合物の粉末混合物の形態で提供されてもよい。簡便には、粉末キャリアは、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、カプセル、またはカートリッジ（例えばゼラチン）または吸入器によって粉末が投与可能なブリスターパックの単位剤形で存在してもよい。
【０２４２】
医薬調製物は、好ましくは、単位剤形である。このような形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含有している単位投薬量に小分割される。単位剤形は、包装された調製物、別個の量の調製物を含有しているパッケージ、例えば、パックされた錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプルに入った粉末であってもよい。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、サシェまたは薬用ドロップであってもよく、包装された形態に、適切な数の上述のいずれかの形態が入っていてもよい。
【０２４３】
経口投与用の錠剤またはカプセルおよび静脈内投与用の液体が、好ましい組成物である。
【０２４４】
本発明の化合物は、必要に応じて、薬学的に受容可能な塩として存在してもよく、この塩としては、薬学的に受容可能な非毒性の酸（無機酸および有機酸を含む）から調製される、薬学的に受容可能な酸付加塩が挙げられる。代表的な酸としては、限定するものではないが、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸など、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）（その全体が本明細書に参照により援用される）に列挙される薬学的に受容可能な塩が挙げられる。
【０２４５】
酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得てもよい。代替法では、遊離塩基を、溶媒をエバポレートすることによって単離された適切な酸および塩基を含有している適切な溶媒に溶解してもよいし、そうでなければ塩と溶媒とを分離してもよい。本発明の化合物は、当業者に公知の方法を用い、標準的な低分子量溶媒と溶媒和化合物を形成してもよい。
【０２４６】
本発明の化合物を、「プロドラッグ」に変換してもよい。用語「プロドラッグ」は、当該分野で公知の特定の化学基で修飾されており、個体に投与される場合、これらの基が生体内変換を受け、親化合物を与える化合物を指す。従って、プロドラッグとは、一時的な様式で用いられる１個以上の特定の非毒性の保護基を含有しており、本発明の化合物の性質とは変わっているか、その性質がまったくなくなっている、本発明の化合物であると考えることができる。ある一般的な態様では、「プロドラッグ」アプローチを利用して、経口吸収を促進する。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編集、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（両者とも、その全体が本明細書に参照により援用される）には詳細な考察が示されている。
【０２４７】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に開示した任意の化合物の実施形態による少なくとも１つの化合物と、本明細書に記載の少なくとも１つの公知の薬剤および薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を含む、「併用療法」のための医薬組成物を生成する方法を包含する。
【０２４８】
ヒスタミンＨ３レセプター調節因子を医薬組成物中の活性成分として利用する場合、ヒトへの用途だけではなく、他の非ヒト哺乳動物への用途も意図していることに留意されたい。実際に、動物のヘルスケア分野での最近の進歩によって、愛玩動物（例えば、ネコおよびイヌ）および他の家畜（例えば、ウシ、ニワトリ、魚など）のヒスタミンＨ３関連の疾患または障害を処置するための、活性薬剤（例えば、ヒスタミンＨ３レセプター調節因子）の使用が考慮されるようになっている。当業者は、上述の設定で、上述の化合物の有用性を容易に理解すると考えられる。
【０２４９】
水和物および溶媒和化合物
本発明の化合物は、広範な種々の経口および非経口の剤形で投与され得る。以下の剤形は活性成分として本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物を含んでもよいことが当業者には明白であろう。本明細書に言及されるもの以外の適切な水和物および溶媒和物を作成および特定するための代表的な手順は、当業者には周知である；例えば、その全体が参照によって本明細書に援用される、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ，Ｈａｒｒｙ  Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｎ編集、Ｖｏｌ．９５，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９における、Ｋ．Ｊ．Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，「Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｓｏｌｉｄｓ」の２０２〜２０９頁を参照のこと。従って、本発明の一態様は、当該分野で公知の方法、例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ−質量分析、ＴＧＡ−赤外線分光法、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、カールフィッシャー滴定、高解像Ｘ線回折などによって単離および特徴付けされ得る、本明細書に記載のような式（Ｉａ）の化合物の水和物および溶媒和物に関する。
【０２５０】
他の有用性
本発明の別の目的は、放射能造影だけではなく、ヒトを含む組織サンプル中のヒスタミンＨ３レセプターの位置を特定しかつ定量するための、ならびに放射能標識された化合物の結合を阻害することによってヒスタミンＨ３レセプターリガンドを同定するための、インビトロおよびインビボにおけるアッセイにも有用な、放射能標識された本発明の化合物に関する。本発明のさらなる目的は、このような放射能標識された化合物を含む、新規なヒスタミンＨ３レセプターアッセイを開発することである。
【０２５１】
本発明は、同位体標識された本発明の化合物を包含する。同位体標識された化合物または放射能標識された化合物とは、本明細書に開示した化合物と同じであるが、事実上１個以上の原子が、自然に最も一般的に見出される原子とは原子質量または質量数が異なる原子数もしくは質量数を有している原子と置き換えられているか、または置換されている化合物である。本発明の化合物に組み込むことが可能な、適切な放射性核種としては、限定するものではないが、２Ｈ（重水素、Ｄとも記載する）、３Ｈ（三重水素、Ｔとも記載する）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉが挙げられる。本発明の放射能標識された化合物に組み込まれる放射性核種は、放射能標識された化合物の特定の用途に応じて変わるであろう。例えば、インビトロでのヒスタミンＨ３レセプター標識および競合アッセイでは、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉまたは３５Ｓを組み込んだ化合物が、一般的に最も有用である。放射能造影用途の場合、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが、一般的に最も有用である。
【０２５２】
「放射能標識された」または「標識された化合物」とは、少なくとも１個の放射性核種を組み込んでいる式（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、または（Ｉｉ）の化合物であることが理解され；いくつかの実施形態では、この放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒからなる群から選択される。
【０２５３】
特定の同位体で標識された本発明の化合物は、化合物および／または基質組織分布アッセイで有用である。いくつかの実施形態では、放射性核種である３Ｈ同位体および／または１４Ｃ同位体は、上述の研究で有用である。さらに、より重い同位体（例えば、重水素（すなわち２Ｈ））で置き換えること、代謝安定性がより増加すること（例えば、インビボにおける半減期が長くなるか、または投薬要求量が減ること）による特定の処置利点をもたらし得、いくつかの環境では好ましいことがある。本発明の同位体標識された化合物は、一般的に、図面および実施例で開示される手順と類似した以下の手順によって、同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬に変えることによって調製することができる。有用な他の合成方法については、以下に考察している。さらに、本発明の化合物中に存在するすべての原子は、そのような原子の最も一般的な同位体であってもよく、または存在量の少ない放射性同位体または非放射性同位体であってもよいことを理解すべきである。
【０２５４】
放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法を、本発明の化合物に適用することができ、その方法は、当該技術分野で周知である。例えば、活性レベルの三重水素を標的分子に組み込むための合成方法は、以下のとおりである。
【０２５５】
Ａ．三重水素ガスを触媒的に還元：この手順によって、通常は、高い比活性を有する生成物が得られ、この手順には、ハロゲン化前駆体または不飽和前駆体が必要である。
【０２５６】
Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム［３Ｈ］による還元：この手順は比較的安価であり、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどのような還元可能な官能基を含有する前駆体が必要である。
【０２５７】
Ｃ．水素化リチウムアルミニウム［３Ｈ］による還元：この手順により、生成物がほぼ理論上の比活性で得られる。この手順は、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどのような還元可能な官能基を含有している前駆体も必要である。
【０２５８】
Ｄ．三重水素ガス暴露による標識：この手順は、交換可能なプロトンを含有している前駆体を三重水素ガスに対して適切な触媒の存在下で暴露させる工程を包含する。
【０２５９】
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を用いるＮ−メチル化：この手順は通常は、適切な前駆体を高い比活性を有するヨウ化メチル（３Ｈ）で処理することによって、Ｏ−メチル生成物またはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するのに使用される。この方法によって一般的に、高い比活性が可能である（例えば、約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。
【０２６０】
活性レベルの１２５Ｉを標的分子に組み込むための合成方法としては、以下のものが挙げられる：
Ａ．ザントマイヤー（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ）反応および同様の反応：この手順により、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンがジアゾニウム塩、例えば、ジアゾニウムテトラフルオロボレート塩に変換され、次いで、Ｎａ１２５Ｉを用いて１２５Ｉ標識された化合物に変換される。代表的な手順は、Ｚｈｕ，Ｇ−Ｄ．および共同研究者ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，９４３〜９４８に報告されている。
【０２６１】
Ｂ．フェノールのオルト位を１２５Ｉでヨウ素化：この手順によって、Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．および共同研究者ら、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，１９９９，４２，Ｓ２６４〜Ｓ２６６に報告されているように、フェノールのオルト位に１２５Ｉを組み込むことが可能になる。
【０２６２】
Ｃ．臭化アリールおよび臭化ヘテロアリールを１２５Ｉと交換：この方法は一般的に、二段階プロセスである。第１工程は、臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールを、例えば、Ｐｄ触媒反応［すなわち、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を用いるか、またはアリールリチウムもしくはヘテロアリールリチウムを介し、トリアルキルスズハロゲン化物もしくはヘキサアルキル二スズ［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下で、対応するトリアルキルスズ中間体に変換する。代表的な手順は、Ｌｅ  Ｂａｓ，Ｍ．−Ｄ．および共同研究者ら、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００１，４４，Ｓ２８０〜Ｓ２８２で報告されている。
【０２６３】
放射能標識された式（Ｉａ）のヒスタミンＨ３レセプター化合物をスクリーニングアッセイに用い、化合物を同定／評価してもよい。一般的な観点では、新規に合成された化合物または同定された化合物（すなわち、試験化合物）を、「放射能標識された式（Ｉａ）の化合物」のヒスタミンＨ３レセプターへの結合を減少させる能力について評価することができる。従って、試験化合物が、「放射能標識された式（Ｉａ）の化合物」と競合し、ヒスタミンＨ３レセプターに結合する能力は、結合親和性と直接的な相関関係にある。
【０２６４】
本発明の標識された化合物は、ヒスタミンＨ３レセプターに結合する。一実施形態では、標識された化合物のＩＣ５０は、約５００μＭ未満であり、別の実施形態では、標識された化合物のＩＣ５０は、約１００μＭ未満であり、さらに別の実施形態では、標識された化合物のＩＣ５０は、約１０μＭ未満であり、さらに別の実施形態では、標識された化合物のＩＣ５０は、約１μＭ未満であり、さらに別の実施形態では、標識されたインヒビターのＩＣ５０は、約０．１μＭ未満である。
【０２６５】
開示されたレセプターおよび方法の他の用途は、特に、この開示内容に基づけば、当業者には明らかになるであろう。
【０２６６】
本発明の方法の工程は、任意の特定の回数、または任意の特定の順序で行う必要もないことは、理解されるであろう。本発明のさらなる目的、利点および新規の特性は、以下の実施例の実施内容に基づいて、当業者に明らかになるであろう。以下の実施例は、説明するために記載するものであり、限定する意図はない。
【実施例】
【０２６７】
実施例１：本発明の化合物の合成
本発明の化合物の図示的な合成法を図１〜１３に示しており、ここでは記号は、本開示全体を通じて用いるのと同じ定義を有する。
【０２６８】
本発明の化合物およびその合成法を、以下の実施例でさらに説明する。以下の実施例は、本発明をさらに規定するために提供されるが、本発明は、これらの実施例の個々の項目に限定されない。本明細書に開示される化合物（前述および後述）は、ＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．１，ＡｕｔｏＮｏｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．２またはＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．０．７，に従って命名される。特定の例では、慣用名を用いており、これらの慣用名が、当業者に認識されていることが理解される。
【０２６９】
化学：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、ＱＮＰ（Ｑｕａｄ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  Ｐｒｏｂｅ）またはＢＢＩ（Ｂｒｏａｄ  Ｂａｎｄ  Ｉｎｖｅｒｓｅ）およびｚ−グラジエントを装備したＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００で記録した。化学シフトは、参照として用いた残溶媒のシグナルに対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で示される。ＮＭＲの省略語は、以下のとおりに用いられる：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｔ＝三重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｔｔ＝三重線の三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロード一重線、ｂｔ＝ブロード三重線。マイクロ波照射は、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）またはＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）で行い、分取薄層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）は、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０Ａ  １ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）で行い、カラムクロマトグラフィーは、Ｋｉｅｓｅｌゲル６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を用いたシリカゲルカラムで行った。エバポレーションは、Ｂｕｅｃｈｉロータリーエバポレーターで、減圧下で行った。
【０２７０】
ＬＣＭＳ分光法：ＨＰＬＣポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ  ＶＰ（島津製作所）；ＨＰＬＣシステムコントローラー：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ（島津製作所）；ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ（島津製作所）；オートサンプラー：ＣＴＣ  ＨＴＳ，ＰＡＬ（Ｌｅａｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）；質量分析計：Ｔｕｒｂｏ  Ｉｏｎ  Ｓｐｒａｙ供給源を備えたＡＰＩ  １５０ＥＸ（ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ）；ソフトウェア：Ａｎａｌｙｓｔ  １．２。
【０２７１】
実施例１．１：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）オキサゾリジン−２−オンの調製
ＴＨＦ（４９ｍＬ）の（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）酢酸（２．２６２ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）のの氷冷溶液に、滴下漏斗を介してボラン（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、４８．７ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をさらに３０分攪拌し、氷浴を除いて、その後一晩攪拌させた。次いでメタノール（２５ｍＬ）を滴下漏斗を介して添加した。攪拌の３０分後、その溶媒を減圧下で取り除いた。その残渣を、ジクロロメタン（１２２ｍＬ）に再懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（２１．２９ｍｌ、１２２ｍｍｏｌ）を添加して、その混合物を氷浴中で冷却した。次いで、トリホスゲン（３．９８ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）を添加すると、急速なガスの発生が生じた。３０分後、氷浴を取り除き、その反応混合物を一晩攪拌した。その溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌで２回洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶媒を減圧下で取り除いた。その残渣をヘキサン中４０〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカカラムでクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（７９０ｍｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，６．９５Ｈｚ、１  Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ、１  Ｈ），４．９２  −  ４．９８（ｍ，１  Ｈ），６．３２（ｓ，１  Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，２  Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２  Ｈ）。
【０２７２】
実施例１．２：（Ｒ）−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物３）
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（０．１９２ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．０２０ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（０．１６３ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５２５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、およびパラジウム（ＩＩ）アセテート（３．７０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃に１時間おいた。その反応混合物を濾過して、アセトニトリルでリンスした。その濾液を減圧下で濃縮して、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中の１０〜７５％のアセトニトリルで５５分にわたって溶出する２５×２５０ｍｍのＣ１８カラムを用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。この得られたＨＰＬＣ画分を合わせて、アセトニトリルをエバポレートした。残りの水溶液を２ＭのＮａ２ＣＯ３を用いて塩基性にして、塩化ナトリウムで飽和して、酢酸エチルを用いて３回抽出した。その合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。ＨＣｌ（エーテル中に１Ｍ、１ｍＬ）をその濾液に添加して、その溶媒を減圧下で取り除いた。次いでこの物質を水に再懸濁し、凍結し凍結乾燥して表題の化合物の塩酸塩を得た（１２１ｍｇ、３８％）。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２について算出した正確な質量：３５０．５、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ、０．３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ、２．７Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，６．５７Ｈｚ、１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ、１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，６．４４Ｈｚ、１Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．６２−７．７０（ｍ，４Ｈ）。
【０２７３】
実施例１．３：（Ｒ）−４−（４−ブロモベンジル）オキサゾリジン−２−オンの調製
実施例１．１に記載の方法と同様の方法を用いて、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸（２．０２６ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）から、表題の化合物を白色の固体として得た（９２９ｍｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．５７，２．７８Ｈｚ、２Ｈ），４．０２−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ、１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０２７４】
実施例１．４：（Ｒ）−４−（（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン（化合物４）の調製
実施例１．２に記載の方法と同様の方法を用いて、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（０．１９２ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（４−ブロモベンジル）オキサゾリジン−２−オン（０．１６３ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）から、表題の化合物の塩酸塩を得た（９６ｍｇ、５３％）。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２について算出した正確な質量：３６４．５、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ、０．３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ、２．７Ｈ），１．７１−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ），３．７３−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．４８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０２，８．２１Ｈｚ、４Ｈ）。
【０２７５】
実施例１．５：（Ｒ）−３−メチル−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物５）の調製
アルゴン下でジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（０．１５５ｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０４７ｇ、１．１７７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ヨードメタン（０．０９８ｍｌ、１．５６９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を一晩攪拌して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ２回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−オキサゾリジン−２−オンを得た。
【０２７６】
実施例１．２に記載の方法と同様の方法を用いて、上記で作製した（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（０．１８３ｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−オキサゾリジン−２−オンから、表題の化合物の塩酸塩を得た（１５３ｍｇ、４９％）。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２について算出した正確な質量：３６４．５、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６５．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ、０．３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ、２．７Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，７．０７Ｈｚ、１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ、１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，７．２０Ｈｚ、１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，４Ｈ）。
【０２７７】
実施例１．６：（Ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物６）の調製
アルゴン下で、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（０．１５７ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０４８ｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．２２１ｇ、１．５８９ｍｍｏｌ）を次に添加した。その反応混合物を一晩攪拌して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬで２回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−オキサゾリジン−２−オンを得た。
【０２７８】
実施例１．２に記載される方法と同様の方法を用いて、上記で作製した（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（０．１８５ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−オキサゾリジン−２−オンから、表題の化合物の塩酸塩を得た（１１６ｍｇ、３３％）。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について算出した正確な質量：４０８．５、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ、０．３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ、２．７Ｈ），１．７２−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３６（ｍ，５Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ、２Ｈ），３．５２−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，６．５７Ｈｚ、１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，６．６９Ｈｚ、１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ、４Ｈ），７．６９（ｄｄ，４Ｈ）。
【０２７９】
実施例１．７：（Ｒ）−３−イソプロピル−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物７）の調製
アルゴン下で、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（０．４１７ｇ、２．１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０４８ｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）、続いて２−ヨードプロパン（０．４２０ｍｌ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を一晩攪拌して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬで２回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オンを得た。
【０２８０】
実施例１．２に記載される方法と同様の方法を用いて、上記で作製された（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（０．１８５ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オンから、表題の化合物の塩酸塩を得た（２００ｍｇ、２２％）。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ２について算出した正確な質量：３９２．５、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．０１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ、３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ、０．３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ、２．７Ｈ）１．７３−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４３（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８４（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，６．０６Ｈｚ、１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，６．１９Ｈｚ、１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２０．２１，８．３４Ｈｚ、４Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２７，８．２１Ｈｚ、４Ｈ）。
【０２８１】
実施例１．８：（Ｒ）−３−メチル−４−（（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン（化合物８）の調製
実施例１．５に記載される方法と同様の方法を用いて、（Ｒ）−４−（４−ブロモベンジル）オキサゾリジン−２−オン（０．２０４ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ），ヨードメタン（０．０９９ｍｌ、１．５９３ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（０．１８６ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）から、表題の化合物の塩酸塩を得た（１７９ｍｇ、５４％）。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ２について算出した正確な質量：３７８．５、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ、０．３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ、２．７Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９６（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ、１Ｈ），４．０６−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．３３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７５，７．９６Ｈｚ、４Ｈ）。
【０２８２】
実施例１．９：（Ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−４−（（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン（化合物９）の調製
実施例１．６に記載される方法と同様の方法を用いて、（Ｒ）−４−（４−ブロモベンジル）オキサゾリジン−２−オン（０．２０１ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ），１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．１４８ｍｌ、１．５７０ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（０．１８３ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）から、表題の化合物の塩酸塩を得た（２１６ｍｇ、６０％）。Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について算出した正確な質量：４２２．６、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ、０．３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ、２．７Ｈ）１．７１−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，７．５８Ｈｚ、１Ｈ），３．０３−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．７９（ｍ，６Ｈ），４．０８−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，８．３４Ｈｚ、４Ｈ）。
【０２８３】
実施例１．１０：（Ｓ）−３−メチル−４−（（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン（化合物１１）の調製
アルゴン下でジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン塩酸塩（０．２０２ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）の溶液に、最初に水素化ナトリウム（０．０５０ｇ、１．２６０ｍｍｏｌ）続いてヨードメタン（０．０３１ｍＬ，０．５０４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を一晩攪拌して、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈して、１ＭのＨＣｌ（２ｍＬで２回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その残渣を、０．１％トリフルオロ酢酸を含有している水中の１０〜７５％アセトニトリルで５５分間にわたって溶出する、２１．２×２５０ｍｍのＣ１８カラムを用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。この得られたＨＰＬＣ画分を合わせて、アセトニトリルをエバポレートした。残りの水溶液を２ＭのＮａ２ＣＯ３で塩基性にして、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで３回抽出した。その合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過した。ＨＣｌ（エーテル中に１Ｍ、１ｍＬ）を、その濾液に添加して、溶媒を減圧下で取り除いた。次いで、その物質を水に再懸濁して、凍結し凍結乾燥して表題の化合物の塩酸塩を得た（６５ｍｇ、３１％）。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ２について算出した正確な質量：３７８．５、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ、０．３Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ、２．７Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．３２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ），７．５５−７．６４（ｍ，４Ｈ）。
【０２８４】
実施例１．１１：（Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−４−（（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン（化合物１２）の調製
実施例１．１０に記載の方法と同様の方法を用いて、（Ｓ）−４−（（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン塩酸塩（０．２０９ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０９８ｍｌ、１．０４３ｍｍｏｌ）から、表題の化合物の塩酸塩を得た（９０ｍｇ、３８％）。Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について算出した正確な質量：４２２．６、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ、０．３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ、２．７Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，７．５８Ｈｚ、１Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．８０（ｍ，６Ｈ），４．０８−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，８．２１Ｈｚ、４Ｈ）。
【０２８５】
実施例１．１２：（Ｒ）−４−（４−ブロモベンジル）−１，３−オキサジナン−２−オンの調製
実施例１．１に記載の方法と同様の方法を用いて、（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）ブタン酸（１．０００ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）から、表題の化合物を白色の固体として得た（７４９ｍｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１Ｈ），１．６９−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３８（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２８６】
実施例１．１３：（Ｒ）−４−（（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（化合物１０）の調製
５ｍＬのバイアルに（Ｒ）−４−（４−ブロモベンジル）−１，３−オキサジナン−２−オン（０．１４７ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（００．１２７ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１９ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ベンゼン（３ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、および２Ｍの炭酸ナトリウム（１ｍＬ）を入れた。その反応混合物をマイクロ波照射下で、１００℃で１時間加熱した。上部の有機相を分離して、濾過した。その濾液から溶媒を除去した後、その残渣を、０．１％トリフルオロ酢酸を含有している水中の１０〜７５％アセトニトリルで５５分間にわたって溶出する、２５×２５０ｍｍのＣ１８カラムを用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。この得られたＨＰＬＣ画分を合わせて、アセトニトリルをエバポレートした。残りの水溶液を２ＭのＮａ２ＣＯ３で塩基性にして、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルを用いて３回抽出した。その合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。ＨＣｌ（エーテル中に１Ｍ、１ｍＬ）をその濾液に添加して、溶媒を減圧下で取り除いた。次いで、その物質を水に再懸濁し、凍結して凍結乾燥して表題の化合物の塩酸塩を得た（１７ｍｇ、８％）。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ２について算出した正確な質量：３７８．５、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ、０．３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ、２．７Ｈ），１．６７−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２６，８．２１Ｈｚ、１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３９，５．３１Ｈｚ、１Ｈ），３．０３−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５３，７．９６Ｈｚ、４Ｈ）。
【０２８７】
実施例１．１４：（Ｓ）−４−（４−ブロモベンジル）−１，３−オキサジナン−２−オンの調製
実施例１．１に記載の方法と同様の方法を用いて、（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）ブタン酸（１．０２５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）から、表題の化合物を白色の固体として得た（７３０ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．６８−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ、２Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３８（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２８８】
実施例１．１５：（Ｓ）−４−（（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（化合物１３）の調製
実施例１．１３に記載の方法と同様の方法を用いて、（Ｓ）−４−（４−ブロモベンジル）−１，３−オキサジナン−２−オン（０．１３７ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（０．１１８ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）から、表題の化合物の塩酸塩を白色の固体として得た（１２５ｍｇ、５９％）。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ２について算出した正確な質量：３７８．５、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ、０．３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ、２．７Ｈ），１．６６−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３９，８．０８Ｈｚ、１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３９，５．３１Ｈｚ、１Ｈ），３．０４−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５２，８．２１Ｈｚ、４Ｈ）。
【０２８９】
実施例１．１６：５−（４−ブロモフェニル）オキサゾリジン−２−オンの調製
ＴＨＦ（１９ｍＬ）中の２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１．００３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のスラリーに、水素化ホウ素ナトリウム（０．２２２ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）続いてエタノール（１０ｍＬ）を添加した。その反応スラリーを一晩攪拌して、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その残渣をジクロロメタン（９．５ｍＬ）で懸濁し、トリエチルアミン（１．３０６ｍｌ、９．３７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をアセトン／ドライアイス浴中で冷却し、トリホスゲン（０．４８６ｇ、１．６３９ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、氷浴を取り除き、その反応物を９０分間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。その残渣をジクロロメタン中の２５〜７５％の酢酸エチルで抽出するシリカカラム上でクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（５７９ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．５０（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ、１Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ、２Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０２９０】
実施例１．１７：５−（（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物１４）
実施例１．１３に記載の方法と同様の方法を用いて、５−（４−ブロモフェニル）オキサゾリジン−２−オン（０．１４２ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（０．１２９ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）から、表題の化合物の塩酸塩を白色の固体として得た（１４９ｍｇ、６７％）。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２について算出した正確な質量：３５０．５、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ、０．３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ、２．７Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ），５．６８−５．７５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２７，８．２１Ｈｚ、４Ｈ）。
【０２９１】
実施例１．１８：４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）フェニルボロン酸の調製
ＴＨＦ（３９ｍＬ）中の（４−ブロモフェネトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（４．８９３ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで氷／アセトン浴中で冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、８．０７ｍＬ、２０．１７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、９０分間攪拌した。次いで、トリイソプロピルホウ酸塩（１４．３２ｍＬ、６２．１ｍｍｏｌ）を添加して、さらに２時間攪拌した。次いでその反応物を室温まで９０分間あたためた。この得られた濁った反応物を、１ＭのＨＣｌ（４０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。次いで、その反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈して、水層を分離した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中の２０〜５０％の酢酸エチルで溶出するシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た（２．３１ｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．００（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），２．８７−２．９４（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ、２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ、２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２９２】
実施例１．１９：（Ｒ）−４−（４’−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（０．２０５ｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）フェニルボロン酸（０．２９１ｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．０２５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．６６１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、およびパラジウム（ＩＩ）アセテート（４．６６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１２０℃で１時間加熱した。その反応混合物を濾過して、その固体をアセトニトリルでリンスした。その濾液を濃縮して、その残渣をヘキサン中の２０〜６０％の酢酸エチルで溶出するシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た（１３４ｍｇ、３０％）。Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ３Ｓｉについて算出した正確な質量：３９７．６、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．０（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ、２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ、２Ｈ），４．１６−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｑ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ），４．９２−５．０２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２９３】
実施例１．２０：（Ｒ）−４−（４’−（２−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製
ＩＰＡ（１．３ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（４’−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（０．１３０ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．２２６ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１時間攪拌した。減圧下での溶媒の除去後、表題の化合物を得た（１０５ｍｇ、１００％）。Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ３について算出した正確な質量：２８３．３、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３２（１：１のジクロロメタン：酢酸エチル中）。
【０２９４】
実施例１．２１：（Ｒ）−２−（４’−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）ビフェニル−４−イル）エチルメタンスルホナートの調製
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（４’−（２−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（０．１０５ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１２９ｍＬ，０．９２７ｍｍｏｌ）続いてメタンスルホニルクロライド（０．０５８ｍｌ、０．７４１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ、２回）、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒の除去後、表題の化合物を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５１（１：１のジクロロメタン：酢酸エチル中）。
【０２９５】
実施例１．２２：（Ｒ）−４−（４’−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物１７）の調製
バイアル中でアセトニトリル（２ｍＬ）中にスラリーにした（Ｒ）−２−（４’−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）ビフェニル−４−イル）エチルメタンスルホナート（０．０４ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０１４ｍｌ、０．１６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０７６ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下で１２０℃で２時間加熱した。その反応混合物を水に溶解して凍結乾燥した。その残渣を、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中で５〜５０％アセトニトリルで５５分にわたって溶出する、２１．２×２５０ｍｍのＣ１８カラムを用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣ画分を凍結乾燥して、表題の化合物のＴＦＡ塩を得た（７．５ｍｇ、１５％）。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ２について算出した正確な質量：３３６．４、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．７７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，６．５７Ｈｚ、１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ、１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，６．４４Ｈｚ、１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１９．９６，８．３４Ｈｚ、４Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０２９６】
実施例１．２３：（Ｓ）−３−メチル−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物１５）の調製
工程Ａ：（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルオキサゾリジン−２−オンの調製
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（２５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散）（７６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）続いてヨードメタン（０．１５９ｍＬ，２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで２回抽出して、ブラインで洗浄した。その合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮して、表題の化合物を黄色の油状物として１００％の粗収率で得た。Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮＯ２について算出した正確な質量：２１１．０、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２１１．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ，２．７１（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，６．３２Ｈｚ、１Ｈ），４．５６−４．７２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２９７】
工程Ｂ：（Ｓ）−３−メチル−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物１５）の調製
バイアルに、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（２９５ｍｇ、１．２６６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルオキサゾリジン−２−オン（２６８ｍｇ、１．２６６ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８０６ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）アセテート（５．６９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた反応混合物をマイクロ波照射下で１２０℃で１時間加熱した。１時間後、ＬＣＭＳによって反応の終了が示された。その反応混合物を水で希釈して、有機物を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。その合わせた有機物を濃縮して、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＡｃＯＨを含む）に溶解して、ＨＰＬＣ（アセトニトリル中に０．１％のＴＦＡ／水中に０．１％のＴＦＡ）によって精製した。合わせた画分を、２ＭのＮａ２ＣＯ３で塩基性にして、ＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。次いで、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中に１Ｍ、１ｍＬ）を、続いてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。この得られた混合物を濃縮して表題の化合物の塩酸塩を白色の固体として得た（４０８ｍｇ、５５％の収率）。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２について算出した正確な質量：３６４．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ，１．３８（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ、３Ｈ），１．６２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．９２−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，６．９５Ｈｚ、１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ），７．３４−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．７６（ｍ，４Ｈ）。
【０２９８】
実施例１．２４：（Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物１６）の調製
工程Ａ：（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）オキサゾリジン−２−オンの調製
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（２５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％の分散）（７６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、続いて１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．２３５ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、１ＭのＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで２回抽出して、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過し、濃縮して黄色の油状物を１００％の粗収率で得た。Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮＯ３について算出した正確な質量：２５５．１、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ，２．８４−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，６．５７Ｈｚ、１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，６．８２Ｈｚ、１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２９９】
工程Ｂ：（Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物１６）の調製
バイアルに（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（２９４ｍｇ、１．２６３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）オキサゾリジン−２−オン（３２３ｍｇ、１．２６３ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８０４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（５．６７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４．０ｍＬ）を添加した。その得られた反応混合物を１２０℃で、マイクロ波照射下で１時間加熱した。その反応混合物を水で希釈して、有機物を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を濃縮して、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＡｃＯＨを含む）に溶解して、ＨＰＬＣ（アセトニトリル中に０．１％のＴＦＡ／水中に０．１％のＴＦＡ）によって精製した。合わせた画分を２ＭのＮａ２ＣＯ３で塩基性にして、ＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。次いで、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中に１Ｍ、１ｍＬ）を添加し、続いてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。この得られた混合物を濃縮して表題の化合物の塩酸塩を白色の固体として得た（２８１ｍｇ、５０％の収率）。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について算出した正確な質量：４０８．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ、３Ｈ），１．５６−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．８１−３．１４（ｍ，６Ｈ），３．２７−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ、２Ｈ），３．４７−３．６３（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，６．６９Ｈｚ、１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，６．５７Ｈｚ、１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１６．０４，８．２１Ｈｚ、４Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３００】
実施例１．２５：（Ｓ）−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物２）の調製
工程Ａ：（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）エタノールの調製
ＴＨＦ（２１６ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）酢酸（１０．０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍのボランテトラヒドロフラン錯体（２１６ｍＬ，２１６ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して４５分にわたって０℃で添加した。氷浴を取り除いて、その反応混合物を室温で３．２５時間攪拌した。水（６．７９ｍＬ，３７７ｍｍｏｌ）を、続いて水酸化ナトリウム溶液（４０．４ｍＬ，２０２ｍｍｏｌ）（１５分にわたって滴下）を添加した。その反応物を６５℃に加熱して１８時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解して、有機相を分離して、水（２００ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機相を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して表題の化合物を白色の固体として得た（８．５５ｇ、９２％の収率）。Ｃ８Ｈ１０ＣｌＮＯについて算出した正確な質量：１７１．１、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝１７２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋，３５Ｃｌ，１００），１７４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋，３７Ｃｌ，３３）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ３．４７−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，５．０５Ｈｚ、１Ｈ），７．２３−７．４２（ｍ，４Ｈ）。
【０３０１】
工程Ｂ：（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）オキサゾリジン−２−オンの調製
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）エタノール塩酸塩（２．００ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．７１ｍＬ，３８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（３．１４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、それによって大量のガスを発生させた。その混合物を１８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。その固体残渣を５％のＨＣｌ（５０ｍＬ）溶液に溶解して、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。その粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して表題の化合物を透明な油状物として得た（０．４００ｇ、２１％の収率）。Ｃ９Ｈ８ＣｌＮＯ２について算出した正確な質量：１９７．０、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１９８．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，６．８２Ｈｚ、１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ、１Ｈ），４．９１−４．９７（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３０２】
工程Ｃ：（Ｓ）−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物２）の調製
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（０．１５０ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（０．２１２ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４８３ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１８．１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（ＩＩ）アセテート（３．４１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を１２０℃で、マイクロ波照射下で４５分間加熱した。その反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通して濾過して、その濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。合わせた画分を凍結乾燥して表題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た（０．１００ｇ、２９％の収率）。そのトリフルオロ酢酸塩を塩酸塩に変換し、これは白色の固体であった。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２について算出した正確な質量：３５０．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２３（ｓ，０．３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ、２．７Ｈ），１．５４−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２７（ｂｓ，１Ｈ），２．９６−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．７１（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，６．３２Ｈｚ、１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ），４．９６−５．０３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ、４Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１７．３１，８．２１Ｈｚ、４Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０３０３】
実施例１．２６：（Ｓ）−４−（（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン（化合物１）の調製
工程Ａ：（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オールの調製
表題の化合物は、実施例１．２５、工程Ａに記載したのと同様の方式で調製した。Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯについて算出した正確な質量：２２９．０、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝２３０．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．８４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ、３Ｈ），４．０４−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ、１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０３０４】
工程Ｂ：（Ｓ）−４−（４−ブロモベンジル）オキサゾリジン−２−オンの調製
表題の化合物は、実施例１．２５、工程Ｂに記載したのと同様の方式で調製した。Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯ２について算出した正確な質量：２５５．０、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．７５−２．９２（ｍ，２Ｈ），４．００−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ、１Ｈ），５．９４−６．０７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３０５】
工程Ｃ：（Ｓ）−４−（（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン（化合物１）の調製
エタノール／ベンゼン（４ｍＬ、１：３のＥｔＯＨ：ベンゼン）の混合物中の（Ｓ）−４−（４−ブロモベンジル）オキサゾリジン−２−オン（０．１５０ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（０．１３７ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．５８６ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を１００℃で、マイクロ波照射下で１時間加熱した。有機相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。合わせた純粋な画分を凍結乾燥して表題の化合物のトリフルオロ酢酸を得た（０．１５２ｇ、５６％の収率）。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２について算出した正確な質量：３６４．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ、０．３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ、２．７Ｈ），１．７２−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２６，８．２１Ｈｚ、４Ｈ）。
【０３０６】
実施例１．２７：（Ｒ）−４−（４’−（２−（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン塩酸塩（化合物３）の調製
工程Ａ：（Ｒ）−メチル  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテートの調製
氷浴中で冷却した、メタノール（５００ｍＬ）中の（Ｒ）−（４−ヒドロキシ）フェニルグリシン（８３．５８ｇ、５００．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（３６．５ｍＬ，５００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応混合物を１８時間還流攪拌し、次いで室温まで冷却した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７ｍＬ，５００ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメタノール（２００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０９ｇ、５００ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって滴下して加えた。穏やかな発熱が生じ、これは徐々に添加することによって制御して、その反応温度は、常に還流下で維持した。２時間の攪拌後、反応は、ＬＣＭＳによって不完全であると思われ、生成物の遊離の酸のうち約５％が形成された。反応混合物のｐＨ（最初１０）は、４に低下した。ｐＨが９〜１０になるまで追加のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。メタノール（１０ｍＬ）に含有されるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１時間攪拌を続けた。次いで溶媒をもとの容積の半分まで減らし、得られた溶液を水（１．２Ｌ）に注ぎ、白色の沈殿物を形成した。手で回旋して、得られた懸濁液を１時間静置した後、白色の固体を濾過によって収集した。次いで、この物質を熱イソプロパノール（２００ｍＬ，６０℃）に溶解し、次に氷浴中で１０℃に冷却して、この溶液に少量の純粋生成物をシードした。時折攪拌して１時間静置して、白色の固体を濾過によって収集して、冷イソプロパノール（５０ｍＬ）でリンスした。その濾液を約１００ｍＬまで濃縮して、氷浴中で冷却し、次いで濾過して二度目の収集物を得た。その合わせた固体を６０℃の真空オーブン中で一定重量まで乾燥し、表題の化合物を白色の固体として得た（１１９．６ｇ、８５％）。Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ５について算出した正確な質量：２８１．３；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３８（ｓ，９Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ、１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ、２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ）。
【０３０７】
工程Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチルカルバメートの調製
無水ＴＨＦ（２．０Ｌ）中の（Ｒ）−メチル  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（５６．３ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で５℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム（２３．６ｇ、６２０ｍｍｏｌ）を１時間にわたってゆっくり添加して、内部の反応温度を２５℃未満に維持した。攪拌は１時間継続し、次いでその反応物を、温度を３０℃未満に維持しながら、１ＮのＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）を４５分間にわたって用いて、続いて０．３ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ）を用いて注意深くクエンチした。次いで、この得られた懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通して濾過して、酢酸エチル（２．０Ｌ）でリンスした。１ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）をその濾液に添加して、水層のｐＨを１まで酸性にした。その水抽出物を廃棄して、有機抽出物を水（４００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒除去、続いて６０℃での真空オーブン中での乾燥によって、白色固体を得た（４６．２ｇ、９１％）。Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ４について算出した正確な質量：２５３．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３６（ｓ，９Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ、２Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ、１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ、２Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０３０８】
工程Ｃ：（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）オキサゾリジン−２−オンの調製
ＴＨＦ（４２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチルカルバメート（３５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の溶液を、１．２℃（内部；氷浴）まで冷却した。塩化チオニル（１１．０９ｍＬ，１５２ｍｍｏｌ）を冷却しながらゆっくり添加し、３．０℃まで穏やかに発熱があった。この添加後、その混合物を０．５℃に冷却し、その温度で１０〜１２分間保持し、徐々に室温まで温めて、一晩攪拌した。その反応混合物を減圧下で蒸留によって約３５ｍＬまで濃縮した（３８５ｍＬ収集）。その残りのスラリーを室温で攪拌してＭＴＢＥ（４０ｍＬ）を添加した。その生成物は結晶化を開始した。そのスラリーを１５分間攪拌して濾過した。その濾過ケーキをＭＴＢＥで２回洗浄した。その固体を真空オーブン中で、５０℃で乾燥して、表題の化合物を得た（１５．０５ｇ、６０．８％）。Ｃ９Ｈ９ＮＯ３について算出した正確な質量：１７９．０６；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．９３（ｄｄ，Ｊ１＝８Ｈｚ、Ｊ２＝１２Ｈｚ、１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０３０９】
工程Ｄ：（Ｒ）−４−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホナートの調製
アセトニトリル（１８０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１５．０５ｇ、８４ｍｍｏｌ）のスラリーにピリジン（２０．３８ｍＬ，２５２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を窒素雰囲気下で攪拌した。反応温度を１７〜２０℃（氷浴）に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１７．０３ｍＬ，１０１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。その反応混合物を１６〜２０℃で３０分間、続いて１．５時間室温で攪拌した。その溶媒を減圧下で取り除いた。水（１５０ｍＬ）を添加し、その混合物を３０分間攪拌した。その固体沈殿物を濾過によって収集し、水で２回洗浄し、減圧下で空気中において乾燥して、固体ケーキ（２９．２６ｇ）を得た。上記の固体を温ＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）中に２５℃で溶解し、水（８０ｍＬ）をゆっくり添加して、その混合物をよく攪拌して、そのとき内部温度は１７〜１８℃に維持した。その混合物を１７〜１９℃で一晩攪拌した。その固体沈殿物を濾過によって収集し、１：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏを用いて２回洗浄し、５０℃で真空オーブン中で一晩乾燥して、表題の化合物の初回の収集物を得た（１８．７ｇ）。その母液をさらに水で希釈し、固体の第二の収集物を濾過によって分離して、乾燥して表題の化合物を得た（２．７７ｇ）。Ｃ１０Ｈ８Ｆ３ＮＯ５Ｓの正確な質量：３１１．０１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．０２（ｄｄ，Ｊ１＝８Ｈｚ、Ｊ２＝８Ｈｚ、１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ１＝１２Ｈｚ、Ｊ２＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，４Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０３１０】
工程Ｅ：（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジンの調製
アセトニトリル（１．２Ｌ）中の４−ブロモフェネチルメタンスルホナート（１２０ｇ、０．４３ｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−メチルピロリジン酒石酸塩（１２１ｇ、０．５１６ｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（１８４ｇ、１．３３ｍｏｌ）を添加した。その混合物を６０℃まで加熱して、水（６０ｍＬ）を添加し、その混合物を窒素下で一晩攪拌した。その混合物を室温まで冷却して、濾過してその溶媒を減圧下で取り除いた。その残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中にとり、その酢酸エチル層を水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を２ＮのＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。その水性の酸の層を５０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２〜１４まで塩基性にして、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮し、表題の化合物を得た（１０４．４ｇ，９０％の収率）。Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮについて算出した正確な質量：２６７．０６；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６８．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ），１．３８−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．７−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１１】
工程Ｆ：（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩の調製
無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジン（３０．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンでパージして、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（９１ｍＬ，１４５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応温度は−７２℃〜−６８℃に維持した。追加の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を用いて漏斗をリンスした。ブチルリチウムの添加終了後、その混合物を１５分間攪拌した。トリイソプロピルホウ酸塩（１０４ｍＬ，４４７ｍｍｏｌ）を−７２℃〜−６６℃で添加した。追加のＴＨＦ（５０ｍＬ）を再度用いて、漏斗をリンスした。トリイソプロピルホウ酸塩の添加が終了した後、その反応混合物を徐々に室温まで戻し（２０分にわたる）、室温で１時間攪拌した。オフホワイトの懸濁液が形成され、混合物が酸性になるまでＨＣｌ（２Ｍ，１３０ｍＬ）を滴下して添加した。その混合物を一晩攪拌した。その白色固体結晶を濾過して、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して表題の化合物のＨＣｌ塩を得た（２６．５３８ｇ、８８％）；Ｃ１３Ｈ２０ＢＮＯ２について算出した正確な質量：２３３．１；実測値，ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
工程Ｇ：（Ｒ）−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製
（Ｒ）−４−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート（８．２５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を、温度プローブ、コンデンサーおよび窒素入口を装備した５００ｍＬの３つ首丸底フラスコに移した。（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩（７．８６ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を、続いてトルエン（１００ｍＬ）を添加した。その混合物を攪拌し、炭酸ナトリウム（８．９９ｇ、８５ｍｍｏｌ）の水（３３．０ｍＬ）溶液を２１℃で添加した（３３℃までの温度上昇があった）。その混合物を窒素下で攪拌し、４０℃まで加熱した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．９１９ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を添加し（約４０℃）、その反応混合物を軽度の還流が観察されるまで９０℃に加熱した。その混合物を８０分間攪拌した。その混合物を室温まで冷却して一晩攪拌した。その固体沈殿物を濾過して、水で数回洗浄し、真空オーブン中で５０℃で３時間乾燥させて、表題の化合物（９．１１ｇ、９８％）を遊離の塩基として得た。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２について算出した正確な質量：３５０．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６））δ  １．０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｑ，Ｊ１＝１７．６Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０３１３】
工程Ｈ：（Ｒ）−４−（４’−（２−（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン塩酸塩の調製
（Ｒ）−４−（４’−（２−（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（９．１１ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の遊離塩基を、温度プローブ、添加漏斗および窒素入口を装備した２５０ｍＬの３つ首丸底フラスコに移した。エタノール（９１ｍＬ）を添加し、そのスラリーを４０℃まで温めて、透明な溶液を得た。これをさらに４５℃に加熱して、塩酸（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ；４２．４ｍＬ，５３．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。そのＨＣｌ塩は、ＨＣｌ溶液の約８５％が添加された時に結晶化を開始した。添加が終了した後、そのスラリーを４７〜４８℃で５分間攪拌し、室温まで徐々に冷却して、一晩攪拌した。その混合物の容積は、減圧下でＥｔＯＨを蒸留することによって約５８ｍＬまで少なくすると、その残渣はペーストになった。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を添加しそれをスラリーにして、そのスラリーを濾過した。その固体ケーキをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、ＭＴＢＥで洗浄し、真空オーブン中で５０℃で３時間乾燥させた。上記の固体（８．４７ｇ）をＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）から再結晶化して、表題の化合物を得た（７．６８ｇ、８０％の収率）。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２について算出した正確な質量：３５０．２（遊離の塩基）；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ、Ｊ２＝６．８Ｈｚ、４Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３１４】
実施例１．２８：（Ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン塩酸塩（化合物６）の調製
工程Ａ：（Ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．２７９ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）（４６５ｍｇ、鉱油中に６０％の分散）のスラリーに、（Ｒ）−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン塩酸塩（１．５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で効率的に攪拌しながら添加し、続いて１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．４３７ｍＬ，４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で５時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析によって５１．８％の生成物（ｍ／ｚ  ４０９．４；［Ｍ＋Ｈ］＋）形成、および４８．２％の残っている出発物質が示された。１−ブロモ−２−メトキシプロパン（１２８μＬ）を添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳ分析によって、９２．６％の生成物が形成されたことが示された。その混合物を水（３５ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。その酢酸エチル層を２ＮのＨＣｌ水溶液（２×２５ｍＬ）で抽出した。その水相を合わせて、酢酸エチル（１×２５ｍＬ）で、続いてヘプタン（１×２５ｍＬ）で洗浄した。その水相を冷却して（氷水浴）、５０％のＮａＯＨ水溶液の緩徐な添加によってｐＨ１２〜１４まで塩基性にして、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機相を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）その溶媒を減圧下で取り除いて褐色の油状物を得た。
【０３１５】
工程Ｂ：（Ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン塩酸塩の調製
実施例１．２８、工程Ａの生成物をエタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、その溶液を十分攪拌した。塩酸（６．２０ｍＬ，７．７５ｍｍｏｌ）（エタノール中に１．２５Ｍ）を添加して、その混合物を一晩攪拌した。ＭＴＢＥを添加して、その混合物を約４℃で２日間おいた。溶媒を減圧下で取り除いて、その残渣を減圧下で一晩乾燥してＨＣｌ塩を泡沫状の固体として得た（１．０２ｇ、５９％）。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ３（遊離の塩基）についての正確な質量は４０８．５３；実測値，４０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４３（ｄ，３  Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ、Ｊ２＝６．８Ｈｚ、１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ、４Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ），１０．８５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３１６】
実施例１．２９：（Ｒ）−３−イソプロピル−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン塩酸塩（化合物７）の調製
工程Ａ：（Ｒ）−３−イソプロピル−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．２７９ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）（４６５ｍｇ、鉱油中に６０％の分散）のスラリーに、（Ｒ）−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン塩酸塩（１．５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、その混合物をよく攪拌した。２−ヨードプロパン（０．４６５ｍＬ，４．６５ｍｍｏｌ）を添加して、その混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析によって約１８％の生成物が示された。その反応混合物を５５℃に加熱して一晩攪拌した。ＬＣＭＳ分析によって、約６０．５％の生成物および約３９．５％の出発物質が残っていることが示された。水素化ナトリウム（０．１８６ｇ、６０％の分散）、続いて２−ヨードプロパン（０．１５５ｍＬ）を添加し、その反応物を５５℃で２時間攪拌した。さらにＮａＨ（０．１８６ｇ、６０％の分散）および２−ヨードプロパン（０．１５５ｍＬ）を２時間後に添加した。別のバッチのＮａＨ（０．１８６ｇ、６０％の分散）および２−ヨードプロパン（０．１５５ｍＬ）を添加し、その混合物を一晩攪拌させた。ＬＣＭＳ分析によって、７９．４％の生成物および約２０％の出発材料が示された。ＮａＨ（０．１８６ｇ、６０％の分散）および２−ヨードプロパン（０．１５５ｍＬ）の最終生成物を添加して、その反応混合物を一晩攪拌した。ＬＣＭＳ分析によって約９５％の生成物が示された。その反応混合物を室温まで冷却して、水（３５ｍＬ）で希釈した。その水混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。その酢酸エチル層を２ＮのＨＣｌ水溶液（２×２５ｍＬ）で抽出した。そのＨＣｌ相を酢酸エチル（１×２５ｍＬ）続いてヘプタン（１×２５ｍＬ）で洗浄した。その水相を冷却して（氷浴）、５０％のＮａＯＨ水溶液でゆっくり塩基性にして、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。その酢酸エチル層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、その溶媒を減圧下で取り除いて生成物（遊離の塩基）をロウ状の固体１．０２ｇとして得た。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ２について算出した正確な質量：３９２．５３；実測値３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ），１．０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ１＝６．４Ｈｚ，Ｊ２＝６．４Ｈｚ、１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ、１Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ１＝６．４Ｈｚ，Ｊ２＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４７（ｄ，２  Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５９（ｄ，２  Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（ｄ，２  Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０３１７】
工程Ｂ：（Ｒ）−３−イソプロピル−４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン塩酸塩の調製
実施例１．２９、工程Ａの遊離の塩基を、エタノール（１．５ｍＬ）に溶解して、ＨＣｌ（エタノール中に１．２５Ｍ；４．１５ｍＬ；２当量）を攪拌しながらゆっくり添加した。溶液が濁るまでＭＴＢＥを添加した。その混合物を室温で一晩攪拌した。その溶媒を減圧下で取り除いて、その残渣を減圧下で乾燥してＨＣｌ塩を泡沫状の固体として得た（１．０９ｇ  ６５．５％，ＬＣＭＳによる９５．５％の純度）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０５（ｍ，５Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ１＝６．４Ｈｚ、Ｊ２＝６．４Ｈｚ、１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ），５．０（ｄｄ，Ｊ１＝６．４Ｈｚ、Ｊ２＝６．４Ｈｚ、１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ），１０．５０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３１８】
実施例１．３０：（Ｒ）−４−（２−メチル−４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物１９）の調製
工程Ａ：２−ベンズアミド−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）酢酸の調製
濃硫酸（２ｍＬ）および氷酢酸（１８ｍＬ）中のα−ヒドロキシ馬尿酸（４．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で、ｏ−クレゾール（５．５ｇ、５１ｍｍｏｌ）を添加した。その冷浴は一晩攪拌を継続しながら満了させた。その反応を、氷とＮａＨＣＯ３（４０ｇ）とを含んでいるビーカーに注ぐことによってクエンチした。その反応物を、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、その水相を濃ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にした。形成された沈殿物を収集して、水で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥して表題の化合物を淡い桃色の粉末として得た（２．９ｇ、５０％）。Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ４について算出した正確な質量：２８５．１，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
工程Ｂ：２−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）酢酸の調製
２−ベンズアミド−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）酢酸（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）１０％のＨＣｌ（１０ｍＬ）水溶液を１週間加熱還流した。室温まで冷却した後、その混合物をＭＴＢＥで１回洗浄して、その水相を濃縮して褐色の固体残渣を得た。その残渣をアセトニトリルおよび水で希釈して、凍結し、凍結乾燥して表題の化合物の塩酸塩を得た（０．６７ｇ、８８％）。Ｃ９Ｈ１１ＮＯ３について算出した正確な質量：１８１．１，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
工程Ｃ：メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）アセテートの調製
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）酢酸塩酸塩（０．７０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を０℃まで冷却した。塩化チオニル（０．２５ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、次いで、氷浴を、赤い溶液を一晩攪拌しながら満了させた。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．８ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、次いでその混合物を０℃の氷浴中に入れた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．７７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その混合物を０℃で２時間攪拌し、その後に氷浴を取り除いて、さらに２時間室温で攪拌した。その混合物を濃縮して固体残渣を得た。その固体物質をフリット漏斗に入れて、減圧下で水で洗浄した。残った固体をｐＨ８でＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水相をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。その合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、表題の化合物を淡い桃色の固体として得た（０．９ｇ、９５％）。Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ５について算出した正確な質量：２９５．１，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチルカルバメートの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）アセテート（０．８７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム（３．０ｍＬの１ＭのＴＨＦ溶液，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。その冷浴を取り除いて、その混合物を一晩攪拌した。その反応物を、氷の上に注ぐことによってクエンチした。そのスラリーをＥｔＯＡｃで希釈して、その溶液を１０％のＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ２に調節した。その有機相を分離して、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。その揮発物をエバポレートして表題の化合物を得た（０．６０ｇ、７６％）。Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ４について算出した正確な質量：２６７．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
工程Ｅ：４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）オキサゾリジン−２−オンの調製
ＴＨＦ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチルカルバメート（０．６０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌溶液に、塩化チオニル（０．１８ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その氷浴を取り除いて、その混合物を室温で一晩攪拌した。その溶媒をエバポレートした。その残渣をＭＴＢＥで洗浄し、デカントして、乾燥し、表題の化合物を得た（０．３７ｇ、８４％）。Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ３について算出した正確な質量：１９３．１，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
工程Ｆ：２−メチル−４−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホナートの調製
アセトニトリル（６ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）オキサゾリジン−２−オン（０．４０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の攪拌されたスラリーにピリジン（０．６７ｍＬ，８．３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃に冷却してトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５３ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。その氷浴を取り除いて、透明な赤い溶液を室温で攪拌した。ＬＣＭＳによって２時間後、反応が不完全であることが示され、そのためさらに当量のＴｆ２Ｏ（０．３５ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物をさらに３０分間攪拌した。その溶媒をエバポレートして、その残渣をＨＣｌ水溶液で希釈した。そのスラリーをＥｔＯＡｃで（３回）抽出し、その合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。その残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た（わずかな不純物４８ｍｇを含む）。Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３ＮＯ５Ｓについて算出した正確な質量：３２５．０，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
工程Ｇ：４−（２−メチル−４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製
２−メチル−４−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、４μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２２ｍＬの２．０Ｍ水溶液，０．４４ｍｍｏｌ）、ベンゼン（１ｍＬ）、およびエタノール（０．３ｍＬ）の混合物を適切なマイクロ波バイアル中で合わせて、マイクロ波条件下で１００℃で９０分間照射した。その混合物をＥｔＯＡｃを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過して、その濾液を濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。その適切な画分を合わせて凍結乾燥し表題の化合物をＴＦＡ塩として得た（１４ｍｇ、２６％）。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２について算出した正確な質量：３６４．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ），１．６１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．０，９．０，９．０Ｈｚ、１Ｈ），２．１０−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．０，５．５，５．５Ｈｚ、１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．６Ｈｚ、１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ、１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ、１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３２５】
実施例１．３１：４−（３−メチル−４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物２４）の調製
工程Ａ：２−ベンズアミド−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）酢酸の調製
濃硫酸（２ｍＬ）および氷酢酸（１８ｍＬ）中の２−ベンズアミド−２−ヒドロキシ酢酸（４．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で、ｍ−クレゾール（５．４ｍＬ，５１ｍｍｏｌ）を添加した。その冷浴を、一晩攪拌しながら満了させた。その反応を、氷とＮａＨＣＯ３（４０ｇ）とを含有しているビーカーに注ぐことによってクエンチした。その反応物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。その水相を、濃ＨＣｌを用いてｐＨ１まで酸性にして、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。酸性抽出物からのその合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。その残渣の半分をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（０．６３ｇ、１１％）。Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ４について算出した正確な質量：２８５．１，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
工程Ｂ：２−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）酢酸の調製
１０％のＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）中の２−ベンズアミド−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）酢酸（０．６３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、６日間加熱還流した。室温までの冷却後、その混合物をＭＴＢＥを用いて（４回）洗浄し、次いでその水相をエバポレートして表題の化合物の塩酸塩を黄褐色の粉末として得て、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。Ｃ９Ｈ１１ＮＯ３について算出した正確な質量：１８１．１，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
工程Ｃ：メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アセテートの調製
ＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）中の２−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）酢酸塩酸塩（０．４８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を０℃まで冷却した。塩化チオニル（０．１７ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、次いで氷浴を、一晩攪拌しながら満了させた。その混合物を０℃の氷浴中に入れて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．３ｍＬ，７．３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、続いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．４８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その混合物を２０時間攪拌し、その後にさらに当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．４８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１６時間後、その反応混合物を濃縮して、その残渣をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。炭酸水素ナトリウム（０．６１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を週末にかけて室温で攪拌した。６０時間後、その反応混合物を濃縮して、その残渣をＤＣＭで希釈し、希ＨＣｌでｐＨ２まで処理した。その水相をＤＣＭで２回抽出した。その合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、表題の化合物をオフホワイトの固体（０．５６ｇ、８６％）として得た。Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ５について算出した正確な質量：２９５．１，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）エチルカルバメートの調製
ＴＨＦ（１２ｍＬ）の中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アセテート（０．５５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌溶液に水素化リチウムアルミニウム（１．９ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液，１．９ｍｍｏｌ）を添加した。その冷浴を取り除いて、その混合物を一晩攪拌した。その反応物を氷の上に注ぐことによってクエンチした。そのスラリーをＥｔＯＡｃで希釈して、その溶液を１０％のＨＣｌ水溶液でｐＨ２に調節した。その有機相を分離して、その水相をＥｔＯＡｃを用いてさらに２回抽出した。その合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表題の化合物を得た（０．４７ｇ、９４％）。Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ４について算出した正確な質量：２６７．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
工程Ｅ：４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）オキサゾリジン−２−オンの調製
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）エチルカルバメート（０．４６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌溶液に塩化チオニル（０．１４ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を添加した。その氷浴を取り除いて、その混合物を室温で一晩攪拌した。その溶媒をエバポレートしてその残渣をＭＴＢＥで洗浄した。そのＭＴＢＥ溶液を収集して、濃縮して表題の化合物を得た（少量の不純物０．３７ｇを含む）。Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ３について算出した正確な質量：１９３．１，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
工程Ｆ：３−メチル−４−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホナートの調製
アセトニトリル（２ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）オキサゾリジン−２−オン（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーに、ピリジン（０．１７ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃まで冷却して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１３ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。３０分後、その溶媒をエバポレートして、その残渣を（１０：１）ＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃで洗浄した。そのデカントした液体を収集してエバポレートし表題の化合物を油状の固体として得た（少量の不純物０．１８ｇを含む）。Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３ＮＯ５Ｓについて算出した正確な質量：３２５．０，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
工程Ｇ：４−（３−メチル−４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製
３−メチル−４−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート（０．１７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩（０．１４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．８３ｍＬの２．０Ｍの水溶液，１．７ｍｍｏｌ）、ベンゼン（２．２ｍＬ）、およびエタノール（０．６２ｍＬ）の混合物を適切なマイクロ波バイアル中で合わせて、１００℃で３０分間マイクロ波条件下で照射した。その混合物をＥｔＯＡｃを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、その溶媒をエバポレートした。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物をＴＦＡ塩として得た（０．０５５ｇ、２９％の収率）。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２について算出した正確な質量：３６４．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ），１．６８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．０，９．０，９．０Ｈｚ、１Ｈ），２．０６−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．１１−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．０，５．５，５．５Ｈｚ、１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．２Ｈｚ、１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ、１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．５Ｈｚ、１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３３２】
実施例１．３２：（Ｓ）−４−（２’−メチル−４’−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物３２）の調製
工程Ａ：エチル２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）アセテートの調製
無水エタノール（１５０ｍＬ）中の２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）酢酸（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、濃硫酸（１．６ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を７５℃で３時間加熱し、次いで熱を取り除いて、その混合物を室温で一晩攪拌した。１８時間後、揮発物をエバポレートし、その残渣を水で希釈してＥｔＯＡｃ中に抽出した（３回）。その合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、その溶媒をエバポレートして表題の化合物を油状物として得た（５．８ｇ、１００％）。Ｃ１１Ｈ１４Ｏ３について算出した正確な質量：１９４．１，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
工程Ｂ：４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェノールの調製
ＴＨＦ（１４９ｍＬ）中のエチル２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）アセテート（５．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（３０ｍＬの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液，３０ｍｍｏｌ）を添加した。その冷浴を取り除いて、その混合物を外界温度で攪拌した。２．５時間後、その反応物を氷水でクエンチして、そのスラリーを濃硫酸を用いてｐＨ３に処理した。その混合物をＥｔＯＡｃを用いて４回抽出した。その合わせた有機抽出物をロッシェル塩の濃縮水溶液を用い、次いでブラインを用いて洗浄した。その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して表題の化合物をかすかに桃色の固体として得た（４．６ｇ）。Ｃ９Ｈ１２Ｏ２について算出した正確な質量：１５２．１，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１３５．２［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
工程Ｃ：２−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニルトリフルオロメタンスルホナートの調製
アセトニトリル（４４ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェノール（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーにピロリジン（５．５ｍＬ，６６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃まで冷却して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．７ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。２．５時間後、冷浴を取り除いて、その混合物を外界温度で攪拌した。１時間後、さらにトリフル酸無水物（３．０ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３０分後、その反応混合物にトリフル酸無水物（３．０ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）を再度チャージした。さらに１時間後、その溶媒をエバポレートして濃色の残渣を得て、これをＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３回）。その合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物をＴＦＡ塩として得た。その塩を水およびＥｔＯＡｃに溶解し、次いでその混合物を５０％の水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９に処理した。その層を分離して、その水相をＥｔＯＡｃを用いて２回抽出した。その合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、表題の化合物を油状物として得た（０．５２ｇ、１２％）。Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３ＮＯ３Ｓについて算出した正確な質量：３３７．１，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７１−１．６３（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ）。
【０３３５】
工程Ｄ：（Ｓ）−４−（２’−メチル−４’−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製
２−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート（０．２３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（０．２．０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．７０ｍＬの２．０Ｍ水溶液，１．４ｍｍｏｌ）、ベンゼン（１．８ｍＬ）、およびエタノール（０．５ｍＬ）の混合物を、適切なマイクロ波バイアル中で合わせて、マイクロ波条件下で１００℃で３時間照射した。その混合物をＥｔＯＡｃを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過して、その溶媒をエバポレートした。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。その適切な画分を合わせて、５０％の水酸化ナトリウム水溶液で中和した。そのスラリーをＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３回）。その合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、表題の化合物を油状物として得た（０．１５ｇ、６２％）。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２について算出した正確な質量：３５０．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．８８−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．７６（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．９Ｈｚ、１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ、１Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１Ｈｚ、１Ｈ），６．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，４Ｈ）。
【０３３６】
実施例１．３３：（Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物１８）の調製
工程Ａ：（Ｒ）−４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）オキサゾリジン−２−オンの調製
適切なマイクロ波バイアル中でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）オキサゾリジン−２−オン（０．１００ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（０．２２４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１００℃で３時間マイクロ波条件下で照射した。その反応物を水でクエンチして、ＤＣＭで抽出した（３回）。その合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物を白色の固体として得た（３５ｍｇ、２５％）。Ｃ９Ｈ７Ｃｌ２ＮＯ３について算出した正確な質量：２４７．０，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４７．９，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
工程Ｂ：（Ｒ）−２，６−ジクロロ−４−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホナートの調製
アセトニトリル（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）オキサゾリジン−２−オン（０．４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーにピリジン（０．５２ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃まで冷却して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４１ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。その氷浴を取り除いて、透明な赤色溶液を室温で攪拌した。２時間後、その溶媒をエバポレートして白色の残渣を得て、これをＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で洗浄した。そのデカントした溶媒を希ＨＣｌの水溶液で処理し、次いで、その混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３回）。その合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して表題の化合物を得た（少量の不純物０．７２ｇを含む）。Ｃ１０Ｈ６Ｃｌ２Ｆ３ＮＯ５Ｓについて算出した正確な質量：３７８．９，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
工程Ｃ：（Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製
（Ｒ）−２，６−ジクロロ−４−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．４ｍＬの２．０Ｍ水溶液，４．８ｍｍｏｌ）、ベンゼン（３．８ｍＬ）、およびエタノール（１．１ｍＬ）の混合物を適切なマイクロ波バイアル中で合わせて、マイクロ波条件下で１００℃で９０分間照射した。その混合物をＥｔＯＡｃを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、その溶媒をエバポレートした。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。その適切な画分を合わせて、濃縮した。その残渣を５０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４に処理し、次いでＤＣＭで抽出した（３回）。その合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、表題の化合物を得て、次いでこれをＥｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌで処理して塩酸塩を得た（０．０４ｇ、６％）。Ｃ２２Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２について算出した正確な質量：４１８．１，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ），１．５１−１．３９（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．６６（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８Ｈｚ、１Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，１１．４，５．８Ｈｚ、１Ｈ），３．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．４Ｈｚ、１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ、１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ、１Ｈ），４．９８−４．９１（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｂｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ）。
【０３３９】
実施例１．３４：（Ｒ）−４−（２−クロロ−４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物２０）の調製
工程Ａ：（Ｒ）−４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）オキサゾリジン−２−オンの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）オキサゾリジン−２−オン（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（０．３７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１８時間攪拌した。その反応物を水でクエンチして、ＤＣＭで抽出した（３回）。その合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶媒をエバポレートして、固体残渣をＭｅＯＨで洗浄した。そのデカントしたＭｅＯＨを濃縮して表題の粗化合物（０．２６ｇ）を得た。Ｃ９Ｈ８ＣｌＮＯ３について算出した正確な質量：２１３．０，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２１４．１，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
工程Ｂ：（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホナートの調製
アセトニトリル（４ｍＬ）中の不純物（Ｒ）−４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）オキサゾリジン−２−オン（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーに、ピリジン（０．３９ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃まで冷却してトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３１ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。その透明な赤い溶液を０℃で攪拌した。１時間後、その溶媒をエバポレートして白色の残渣を得て、これをＥｔＯＡｃおよび希ＨＣｌ水溶液で希釈した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。その合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、不純物（０．３０ｇ）を含む表題の化合物を得た。Ｃ１０Ｈ７ＣｌＦ３ＮＯ５Ｓについて算出した正確な質量：３４５．０，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
工程Ｃ：（Ｒ）−４−（２−クロロ−４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製
上記由来の（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．３ｍＬの２．０Ｍ水溶液，２．６ｍｍｏｌ）、ベンゼン（２．０ｍＬ）、およびエタノール（０．５７ｍＬ）の混合物を適切なマイクロ波バイアル中で合わせて、１００℃で９０分間のマイクロ波条件下で照射した。その混合物をＥｔＯＡｃを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過して、その溶媒をエバポレートした。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物をＴＦＡ塩として得た（０．０９ｇ、２８％）。Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２について算出した正確な質量：３８４．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ），１．７６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１，９．１，９．１，Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．８，６．８，６．８Ｈｚ、１Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１１．０，５．８Ｈｚ、１Ｈ），３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．０，５．３Ｈｚ、１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．２Ｈｚ、１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ、１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．２Ｈｚ、１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０３４２】
実施例１．３５：（Ｓ）−４−（２’−クロロ−４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物２２）の調製
工程Ａ：メチル２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテートの調製
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１０．０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸を添加した。この得られた混合物を１６時間加熱還流した。そのＭｅＯＨをエバポレートして油状物を得てこれを水とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。その水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。その合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでエバポレートして表題の化合物をコハク色の油として得た（１０．５ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．５７（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ、１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０３４３】
工程Ｂ：メチル２−（３−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）アセテートの調製
アセトン（２７ｍＬ）中のメチル２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート（２．１９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＰＭＢＣｌ（ｐ−メトキシベンジルクロライド）（１．８８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（４．０３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．２６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５５℃で６０時間加熱した。その反応混合物をヘキサン中の１０％アセトンの溶液で希釈して、少量のＤＣＭを短時間加熱し、次いで室温まで冷却して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）／シリカゲルのカラムを通過させた。そのカラムを１０〜２０％アセトン／ヘキサン（７００ｍＬ）で洗浄し、無色の溶出物を濃縮して表題の化合物を少量の不純物を含むオフホワイトの固体として得た（３．４ｇ、９７％）。ＴＬＣ（２０％アセトン／ヘキサン）Ｒｆ＝０．２７。
【０３４４】
工程Ｃ：２−（３−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）エタノールの調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル２−（３−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）アセテート（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌溶液に水素化リチウムアルミニウム（１．６ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液，１．６ｍｍｏｌ）を添加した。その冷浴を反応物を一晩攪拌しながら満了させた。その反応物を氷の上に注ぐことによってクエンチし、次いでスラリーをＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。その合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮し、表題の化合物を得た（少量の不純物０．４９ｇを含む）。
【０３４５】
工程Ｄ：３−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェネチルメタンスルホナートの調製
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のメチル２−（３−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）エタノール（０．４９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．１６ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、その反応物を１０％のＨＣｌ（２ｍＬ）水溶液の添加によってクエンチした。その混合物を水で希釈してＤＣＭで抽出した（３回）。その合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、表題の化合物をコハク色の油状物として得た（少量の不純物を含む、０．６２ｇ）。ＴＬＣ（５０％アセトン／ヘキサン）Ｒｆ＝０．６０。
【０３４６】
工程Ｅ：（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェネチル）−２−メチルピロリジンの調製
不純な３−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェネチルメタンスルホナート（０．６０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に（Ｒ）−２−メチルピロリジン、ベンゼンスルホナート（０．４７，１．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を６０℃で１８時間加熱した。白色の不均一な混合物を室温まで冷却して、濾過して、その濾液を濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解し、１０％のＨＣｌを用いてｐＨ２に処理し、次いでその水相を分離して、さらに２回ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、その水相を５０％のＮａＯＨを用いてｐＨ９まで塩基性にし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。その塩基性抽出物由来の合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、表題の化合物をオレンジ色の油状物として得た（少量の不純物を含む、０．２９ｇ、５０％）。Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ２Ｏ２について算出した正確な質量：３５９．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
工程Ｆ：（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェノールの調製
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェネチル）−２−メチルピロリジン（０．２６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、その反応物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を用いてクエンチして、ｐＨを９に調節した。その混合物をＤＣＭを（３回）用いて抽出し、ブラインで洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶媒をエバポレートして表題の化合物を得た（７０ｍｇ）。Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮＯについて算出した正確な質量：２３９．１，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
工程Ｇ：（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルトリフルオロメタンスルホナートの調製
アセトニトリル（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェノール（０．０７０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーにピリジン（０．０９４ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃まで冷却してトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０７４ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。２時間後その混合物をエバポレートして固体残渣を得て、これをＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で洗浄した。この得られた白色固体は、所望の生成物を含んでおらず、廃棄した。この濾液に希ＨＣｌ水溶液を添加した。次いで、その酸性化した混合物をＥｔＯＡｃを用いて（３回）抽出し、その合わせた有機画分をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶媒をエバポレートして表題の化合物を得た（０．１１ｇ）。Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＦ３ＮＯ３Ｓについて算出した正確な質量：３７１．１，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
工程Ｈ：（Ｓ）−４−（２’−クロロ−４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製
（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート（０．０８５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１０ｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２９ｍＬの２．０Ｍ水溶液，０．５９ｍｍｏｌ）、ベンゼン（１．０ｍＬ）、およびエタノール（０．２９ｍＬ）の混合物を、適切なマイクロ波バイアル中で合わせて、マイクロ波の条件下で、１００℃で１５分間照射した。その混合物をＥｔＯＡｃを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過して、その溶媒をエバポレートした。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物をＴＦＡ塩として得た（２．２ｍｇ、２０％）。Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２について算出した正確な質量：３８４．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．６，６．６，６．６Ｈｚ、１Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，１１．１，５．９Ｈｚ、１Ｈ），３．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．１，５．３Ｈｚ、１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．４Ｈｚ、１Ｈ），４．８４−４．７５（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ、１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．５１（ｍ，１Ｈ）。
【０３５０】
実施例１．３６：（Ｓ）−４−（３’−フルオロ−４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物２３）の調製
工程Ａ：２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノールの調製
ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌溶液にボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中で１．０Ｍの溶液２７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。その冷浴を一晩攪拌しながら自然に満了させた。１６時間後、沸騰が終わるまで水を注意深く添加することによってその反応をクエンチした。炭酸ナトリウムの飽和溶液と攪拌することによってその溶液を中和した。次いで、その混合物をＭＴＢＥを用いて抽出した（３回）。その合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、表題の化合物を無色の油状物として得た（４．３ｇ、９３％）。Ｃ９Ｈ１１ＦＯ２について算出した正確な質量：１７０．１，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１５３．２［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
工程Ｂ：２−フルオロ−４−メトキシフェネチルメタンスルホナートの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノール（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌溶液にトリエチルアミン（４．９ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（１．１ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を添加した。その冷浴を、一晩攪拌しながら自然に満了させた。１６時間後、その反応を、希ＨＣｌを注意深く添加することによってクエンチした。その混合物を、ＤＣＭを用いて抽出した（３回）。その合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して表題の化合物をコハク色の油状物として得た（少量の不純物を含む、３．２ｇ、１１０％）。Ｃ１０Ｈ１３ＦＯ４Ｓについて算出した正確な質量：２４８．１，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１５３．２［Ｍ−ＭｓＯＨ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
工程Ｃ：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェネチル）−２−メチルピロリジンの調製
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メトキシフェネチルメタンスルホナート（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に（Ｒ）−２−メチルピロリジンベンゼンスルホナート（１．８，７．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を６０℃で１８時間加熱した。その白色の不均一な混合物を室温まで冷却して、濾過して、その濾液をエバポレートした。その残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解し、１０％のＨＣｌを用いてｐＨ２に処理し、次いでその水相を分離して、さらに２回ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、その水相を５０％のＮａＯＨを用いてｐＨ９まで塩基性にし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。その塩基性抽出物由来の合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して表題の化合物をオレンジ色の油状物として得た（０．８７ｇ、６２％）。Ｃ１４Ｈ２０ＦＮＯについて算出した正確な質量：２３７．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
工程Ｄ：（Ｒ）−３−フルオロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェノールの調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェネチル）−２−メチルピロリジン（０．１０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の−７８℃の攪拌溶液に三臭化ホウ素（ＤＣＭ中に０．８４ｍＬの１Ｍ溶液，０．８４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。１時間後その冷浴を取り除いて、その混合物を室温で３．５時間攪拌した。その混合物を０℃まで冷却して、混合物がｐＨ７に達するまで２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液の添加によってクエンチした。その混合物をＤＣＭを用いて抽出した（３回）。その合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、次いでエバポレートして表題の化合物を得て、これをさらに精製することなく次の反応に直接用いた。Ｃ１３Ｈ１８ＦＮＯについて算出した正確な質量：２２３．１，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
工程Ｅ：（Ｒ）−３−フルオロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルの調製
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−フルオロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェノール（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーにピリジン（０．１５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃まで冷却してトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１１ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。２時間後その混合物をエバポレートして油状の残渣を得てこれをＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で洗浄した。この得られた白色固体は、所望の生成物を含んでおらず、廃棄した。その濾液をエバポレートして表題の化合物を少量の不純物を含むオレンジ色の油状の固体として得て、これをさらに精製することなく次の反応に直接用いた。Ｃ１４Ｈ１７ＣＦ４ＮＯ３Ｓについて算出した正確な質量：３５５．１，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
工程Ｆ：（Ｓ）−４−（３’−フルオロ−４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製
（Ｒ）−３−フルオロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（０．１６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．４５ｍＬの２．０Ｍ水溶液，０．９０ｍｍｏｌ）、ベンゼン（１．８ｍＬ）、およびエタノール（０．５０ｍＬ）の混合物を適切なマイクロ波バイアル中で合わせて、マイクロ波の条件下で１００℃で３．５時間照射した。その混合物をＥｔＯＡｃを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過して、その溶媒をエバポレートした。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物をＴＦＡ塩として得た（４９ｍｇ、２４％の収率）。Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２について算出した正確な質量：３６８．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．４Ｈｚ、１Ｈ），４．８５−４．７４（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．４Ｈｚ、１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３５６】
実施例１．３７：（Ｒ）−４−（２−メトキシ−４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物２１）の調製
工程Ａ：メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセテートの調製
ＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）中の２−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸（０．９８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を０℃まで冷却した。塩化チオニル（０．３８ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、次いでその氷浴を一晩攪拌しながら満了させた。１６時間後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．３ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を滴下して添加してその混合物を０℃の氷浴中に入れた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。２時間後，揮発物をエバポレートしてその残渣を水で希釈して、次いでＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３回）。その合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、その溶媒をエバポレートして表題の化合物をコハク色の油状物として得た。Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ６について算出した正確な質量：３１１．１，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチルカルバメートの調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセテート（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム（５．８ｍＬの１ＭのＴＨＦ溶液，５．８ｍｍｏｌ）を添加した。その冷浴を取り除いて、その混合物を一晩攪拌した。その反応物を氷上に注ぐことによってクエンチした。そのスラリーをＥｔＯＡｃで希釈して、その溶液を１０％のＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ４に調節した。その有機相を分離して、その水相を、ＥｔＯＡｃを用いてさらに２回抽出した。その合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。その残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を褐色の固体として得た（０．５０ｇ、３６％）。Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ５について算出した正確な質量：２８３．１，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
工程Ｃ：４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）オキサゾリジン−２−オンの調製
ＴＨＦ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチルカルバメート（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌溶液に塩化チオニル（０．１４ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を添加した。その氷浴を取り除いてその混合物を室温で一晩攪拌した。その溶媒をエバポレートして表題の化合物を得た（少量の不純物を含む、０．３７ｇ）。Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ４について算出した正確な質量：２０９．１，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
工程Ｄ：２−メトキシ−４−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホナートの調製
アセトニトリル（６ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）オキサゾリジン−２−オン（０．３７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーに、ピリジン（０．５７ｍＬ，７．１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃まで冷却して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４５ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。３０分後、氷浴を取り除いて、透明な赤い溶液を室温で攪拌した。さらに３０分後その溶媒をエバポレートしてその残渣を（１０：１）ＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。このデカントした液体に、希ＨＣｌ水溶液を添加した。その層を分離して、その水相をＥｔＯＡｃを用いてさらに２回抽出した。その合わせた有機相をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶媒をエバポレートして表題の化合物を赤色の油状物として得た（不純物を含む、０．７７ｇ）。Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３ＮＯ６Ｓについて算出した正確な質量：３４１．０，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
工程Ｅ：４−（２−メトキシ−４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製
２−メトキシ−４−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート（０．７５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩（０．５９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．３ｍＬの２．０Ｍ水溶液，６．６ｍｍｏｌ）、ベンゼン（８ｍＬ）、およびエタノール（２．３ｍＬ）の混合物を、適切なマイクロ波バイアル中で合わせてマイクロ波の条件下で１００℃で９０分間照射した。その混合物をＥｔＯＡｃを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過して、その溶媒をエバポレートした。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物をＴＦＡ塩として得た（０．１０ｇ）。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３について算出した正確な質量：３８０．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ），１．６１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．０，９．０，９．０Ｈｚ、１Ｈ），２．０８−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．０，５．５，５．５Ｈｚ、１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．６Ｈｚ、１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ、１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ、１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ、１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３６１】
実施例１．３８：（Ｓ）−４−（２’−メトキシ−４’−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物３３）の調製
工程Ａ：２−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニルトリフルオロメタンスルホナートの調製
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェノール（ホモバニリルアルコール）（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーにピロリジン（５．０ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃まで冷却してトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．０ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。３時間後、冷浴を取り除いてその混合物を外界温度で攪拌した。さらに１８時間の後、ピリジン（５．０ｍＬ，６２ｍｍｏｌ）およびさらにトリフル酸無水物（５．０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間の後、その反応混合物に再度トリフル酸無水物（５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）をチャージした。さらに３時間の後、その溶媒をエバポレートして暗い残渣を得て、これを、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３回）。その合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、次いでその溶媒をエバポレートした。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物をＴＦＡ塩として得た。その塩を水およびＥｔＯＡｃに溶解し、次いでその混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９に処理した。その層を分離して、その水相をＥｔＯＡｃを用いてさらに２回抽出した。その合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、次いでその溶媒をエバポレートして表題の化合物を油状物として得た（０．７６ｇ、１８％）。Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３ＮＯ４Ｓについて算出した正確な質量：３５３．１，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
工程Ｂ：（Ｓ）−４−（２’−メトキシ−４’−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製
２−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（０．１６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．５７ｍＬの２．０Ｍ水溶液，１．１ｍｍｏｌ）、ベンゼン（１．５ｍＬ）、およびエタノール（０．４ｍＬ）の混合物を適切なマイクロ波バイアル中で合わせて、マイクロ波の条件下で１００℃で１２時間照射した。その混合物をＥｔＯＡｃを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過して、その溶媒をエバポレートした。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物をＴＦＡ塩として得た（１９ｍｇ）。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３について算出した正確な質量：３６６．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９５−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．４Ｈｚ、１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ、１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ、１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ、１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３６３】
実施例１．３９：４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）−１，３−ジオキソラン−２−オン（化合物２６）の調製
工程Ａ：４−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランの調製
アセトン（１０ｍＬ）および２，２−ジメトキシプロパン（１１ｍＬ，９２ｍｍｏｌ）中の１−（４−ブロモフェニル）エタン−１，２−ジオール（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（ＰＰＴｓ）（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、その反応物を水でクエンチした。その揮発物をエバポレートして、その水性のスラリーを、ＤＣＭを用いて抽出した（３回）。その合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、次いでその溶媒をエバポレートして表題の化合物を黄色の油状物として得た（１．２ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ、１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８Ｈｚ、１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ、１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３６４】
工程Ｂ：（２Ｒ）−１−（２−（４’−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ビフェニル−４−イル）エチル）−２−メチルピロリジンの調製
４−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩（０．５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０ｍＬの２．０Ｍ水溶液，３．９ｍｍｏｌ）、ベンゼン（７．６ｍＬ）、およびエタノール（２．２ｍＬ）の混合物を、適切なマイクロ波バイアル中で合わせて、マイクロ波の条件下で１００℃で３時間照射した。その混合物をＥｔＯＡｃを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過して、その溶媒をエバポレートして表題の化合物を得た（少量の不純物を含む、０．７６ｇ）。Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ２について算出した正確な質量：３６５．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
工程Ｃ：１−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）エタン−１，２−ジオールの調製
ジオキサン（２０ｍＬ）中の粗（２Ｒ）−１−（２−（４’−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ビフェニル−４−イル）エチル）−２−メチルピロリジン（０．６０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（ジオキサン中に５ｍＬの４Ｍ溶液、２０ｍｍｏｌ）、および水（０．５ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で６０時間攪拌した。その反応物を５０％の水酸化ナトリウム水溶液を用いて中性にした。その揮発物をエバポレートして、その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製してクロロ−アルコール不純物を含んでいる表題の化合物を得た。Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ３について算出した正確な質量：３２５．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
工程Ｄ：４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）−１，３−ジオキソラン−２−オンの調製
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のクロロ−アルコール不純物を含んでいる１−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）エタン−１，２−ジオール（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（０．６０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を４０℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで冷却して、その後に１０％のＨＣｌ水溶液を用いてクエンチした。その混合物をさらに２０分間攪拌し、次いでその反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって中和した。その混合物をＭＴＢＥを用いて抽出し（３回）、その合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。その揮発物をエバポレートして、その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物をＴＦＡ塩として得た（３．１ｍｇ）。Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ３について算出した正確な質量：３５１．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．００（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．５０（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．６Ｈｚ、１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ、１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ、１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３６７】
実施例１．４０：４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）ピロリジン−２−オン（化合物２５）の調製
工程Ａ：４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
トルエン（８０ｍＬ）中の４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−ブタン酸（バクロフェン）（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、中性のアルミナ（１．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１６時間加熱還流し、次いで室温まで冷却して濾過した。その濾液をエバポレートして表題の化合物を白色の固体として得た（０．８２ｇ、９０％）。Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮＯについて算出した正確な質量：１９５．１，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
工程Ｂ：４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）ピロリジン−２−オンの調製
４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．１５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ），（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩（０．２１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＸＰＨＯＳ）（１８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．４９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（３．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）の混合物を、密閉バイアル中で合わせ、次いでこれを油浴中で１００℃で２６時間加熱した。その混合物をアセトニトリルを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過して、その溶媒をエバポレートした。その残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解して１０％のＨＣｌ水溶液で洗浄した。次いで、その水相を５０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２に処理して、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３回）。その塩基性抽出物由来の合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、次いでその溶媒をエバポレートした。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物をＴＦＡ塩として得た（３．８ｍｇ）。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏについて算出した正確な質量：３４８．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ），１．７６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１，９．１，９．１Ｈｚ、１Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，１０．７，１０．７，５．９Ｈｚ、１Ｈ），３．８４−３．７２（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，４Ｈ）。
【０３６９】
実施例１．４１：５−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）ピロリジン−２−オン（化合物３０）の調製
工程Ａ：５−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
五酸化リン（０．６４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（４．３ｍＬ，６７ｍｍｏｌ）、およびアニソール（０．９３ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（ピログルタミン酸）（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。そのニートな混合物を１００℃で３０分間加熱した。その反応物を氷上に注ぐことによってクエンチした。その水性のスラリーをＤＣＭを用いて抽出した（３回）。その有機抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでその溶媒をエバポレートした。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。その適切な画分を合わせて、その溶媒をエバポレートした。その残渣を、ＤＣＭを用いて抽出した（３回）。その有機抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでその溶媒をエバポレートして表題の化合物を白色の固体として得た（０．４０ｇ、２７％）。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２について算出した正確な質量：１９１．１，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
工程Ｂ：５−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の５−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン（０．３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の−７８℃の攪拌溶液に三臭化ホウ素（ＤＣＭ中に２．６ｍＬの１Ｍ溶液，２．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。１時間後その冷浴を取り除いて、その混合物を外界温度で一晩攪拌し続けた。その溶媒をエバポレートして褐色の固体を得た。その反応物をＤＣＭで希釈して、ｐＨ７まで炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によってクエンチした。その混合物を濾過して表題の化合物をオフホワイトの固体として収集した（０．２０ｇ、５７％）。Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ２について算出した正確な質量：１７７．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
工程Ｃ：４−（５−オキソピロリジン−２−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホナートの調製
アセトニトリル（４ｍＬ）中の５−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−オン（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーにピリジン（０．３７ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃まで冷却して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２９ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。３０分後、その溶媒をエバポレートして暗い残渣を（１０：１）ＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。沈殿した固体は、所望の生成物を含まなかった。そのデカントした液体をエバポレートして表題の化合物を不純物を含む油状の固体として得た（０．３０ｇ、８５％）。Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ２について算出した正確な質量：３０９．０，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
工程Ｄ：５−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）ピロリジン−２−オンの調製
４−（５−オキソピロリジン−２−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート（０．３０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩（０．２６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．５ｍＬの２．０Ｍ水溶液，２．９ｍｍｏｌ）、ベンゼン（２．５ｍＬ）、およびエタノール（０．８０ｍＬ）の混合物を適切なマイクロ波バイアル中で合わせて、マイクロ波の条件下で１００℃で５時間照射した。その混合物をＥｔＯＡｃを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過して、その溶媒をエバポレートした。その残渣を水とＤＣＭとの間で分配した。その水相をＤＣＭを用いてさらに２回抽出した。その合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでその溶媒をエバポレートした。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。その適切な画分を合わせて凍結乾燥して表題の化合物をＴＦＡ塩として得た（７．０ｍｇ、１．６％）。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏについて算出した正確な質量：３４８．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ），１．７６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．０，９．０，９．０Ｈｚ、１Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．２，８．２，６．３Ｈｚ、１Ｈ），３．１９−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．８，５．９Ｈｚ、１Ｈ），３．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．０，４．６Ｈｚ、１Ｈ），４．８７−４．８２（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０３７３】
実施例１．４２：６−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン（化合物２７）の調製
工程Ａ：３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オールの調製
ＴＨＦ（８９ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を加熱還流した。ボラン−ＴＨＦ錯体（１３ｍＬの１Ｍ溶液，１３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。３．５時間後、その混合物を室温まで冷却し、次いでＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。その揮発物をエバポレートして白色の残渣を得て、次いでこれをＭＴＢＥ中に溶解した。その透明溶液を１ＭのエーテルのＨＣｌ溶液で処理した。その溶媒をエバポレートして、その残渣を水とＤＣＭとの間で分配した。その有機相をわきにとっておいた。その水相を５０％の水酸化ナトリウム水溶液で中性にして、次いでＤＣＭを用いて抽出した（３回）。その合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶媒をエバポレートして表題の化合物を不純物の形態で無色の油状物として得て（０．８５ｇ）、これをさらに精製することなく用いた。Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯについて算出した正確な質量：２２９．０，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
工程Ｂ：６−（４−ブロモフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンの調製
ＴＨＦ（７４ｍＬ）中の不純な３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（０．８５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃に加熱した。１８時間後、その溶媒をエバポレートして、その残渣を水およびＤＣＭを用いて抽出した（３回）。その合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、その溶媒をエバポレートした。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、適切な画分を合わせて、揮発物をエバポレートした。その水性残渣を、ＤＣＭを用いて抽出し（３回）、その合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、その溶媒をエバポレートして表題の化合物を得た（４５ｍｇ）。Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯ２について算出した正確な質量：２５５．０，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
工程Ｃ：６−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）−１，３−オキサジナン−２−オンの調製
６−（４−ブロモフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（０．０４５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩（０．０４７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１８ｍＬの２．０Ｍ水溶液，０．３５ｍｍｏｌ）、ベンゼン（０．６８ｍＬ）、およびエタノール（０．２０ｍＬ）の混合物を適切なマイクロ波バイアル中で合わせて、マイクロ波の条件下で、１００℃で３時間照射した。その混合物を、ＥｔＯＡｃを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過して、その溶媒をエバポレートした。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物を白色のＴＦＡ塩として得た（１５ｍｇ）。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２について算出した正確な質量：３６４．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６５．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ），１．７５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．０，９．０，９．０Ｈｚ、１Ｈ），２．２１−２．００（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，１２．６，７．２Ｈｚ、１Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．６Ｈｚ、１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，４Ｈ）。
【０３７６】
実施例１．４３：４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン（化合物２８）の調製
工程Ａ：４−（４−ブロモフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンの調製
ＴＨＦ（９ｍＬ）中の３−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（０．１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．７０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃まで加熱した。３日後、その溶媒をエバポレートしてその残渣を水とＤＣＭとの間で分配した。その水相を、ＤＣＭを用いてさらに２回抽出した。その合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。その残渣を酸性および塩基性の抽出条件に供した。その有機抽出物をブラインで洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。その抽出物の溶媒をエバポレートして表題の化合物を無色の油状物として得た。Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯ２について算出した正確な質量：２５５．０，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
工程Ｂ：４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）−１，３−オキサジナン−２−オンの調製
不純な４−（４−ブロモフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩（０．３７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４７ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．１ｍＬの２．０Ｍ水溶液，４．１ｍｍｏｌ），ベンゼン（４．６ｍＬ）、およびエタノール（１．３ｍＬ）の混合物を、適切なマイクロ波バイアル中で合わせてマイクロ波の条件下で１００℃で２４時間照射した。その混合物をＥｔＯＡｃを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過して、その溶媒をエバポレートした。その残渣を水とＤＣＭとの間で分配した。その水相をＤＣＭを用いてさらに２回抽出した。その合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、次いでその溶媒をエバポレートした。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物を白色のＴＦＡ塩（３．０ｍｇ）として得た。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２について算出した正確な質量：３６４．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，１Ｈ），２．２１−１．９３（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．９，５．３Ｈｚ、１Ｈ），４．３８−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．３Ｈｚ、１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，４Ｈ）。
【０３７８】
実施例１．４４：４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）−１，３−ジオキサン−２−オン（化合物２９）の調製
工程Ａ：（Ｒ）−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メタノールの調製
（４−ブロモフェニル）メタノール（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩（０．７２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９３ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．０ｍＬの２．０Ｍ水溶液，８．０ｍｍｏｌ）、ベンゼン（１０ｍＬ）、およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を適切なマイクロ波バイアル中で合わせて、マイクロ波の条件下で１００℃で９０分間照射した。その混合物をＥｔＯＡｃを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過して、その溶媒をエバポレートした。その粗物質を水とＤＣＭとの間で分配した。その水相を、ＤＣＭを用いてさらに２回抽出した。その合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、次いでその溶媒をエバポレートした。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物を白色のＴＦＡ塩として得た（０．３５ｇ、４４％）。Ｃ２０Ｈ２５ＮＯについて算出した正確な質量：２９５．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
工程Ｂ：（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−カルバルデヒドの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メタノール（０．３５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４Åの分子ふるい（０．６０ｇ）、ＮＭＯ（０．２１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、およびＴＰＡＰ（０．０２５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。３日後、その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）／ＳｉＯ２のプラグを通して濾過し、これをＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。その溶媒をエバポレートして表題の化合物を油状物として得た（０．１７ｇ、４９％）。Ｃ２０Ｈ２３ＮＯについて算出した正確な質量：２９３．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
工程Ｃ：エチル３−ヒドロキシ−３−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパノエートの調製
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に−７８℃でｎＢｕＬｉ（０．４４ｍＬの２．５Ｍヘキサン溶液，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のＥｔＯＡｃの溶液（０．１１ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−カルバルデヒド（０．１６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。３０分後、その冷浴を取り除いて、その混合物を外界温度まで到達させた。２時間後、その反応物を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３回）。その合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶媒をエバポレートして表題の化合物をコハク色の油状物として得た（０．１９ｇ、９０％）。Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ３について算出した正確な質量：３８１．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
工程Ｄ：１−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパン−１，３−ジオールの調製
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル３−ヒドロキシ−３−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパノエート（０．１９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で水素化アルミニウムリチウム（０．４９ｍＬの１．０ＭのＴＨＦ溶液，０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。その冷浴を取り除いてその混合物を外界温度で一晩攪拌した。１６時間後、その反応物を氷水でクエンチして、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３回）。その合わせた有機抽出物を、希ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ１に処理した。その混合物を水で抽出し（３回）、次いでその合わせた水性抽出物を５０％のＮａＯＨを用いてｐＨ１０まで塩基性にした。その塩基性溶液をＥｔＯＡｃを用いて抽出し（３回）、次いでその合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶媒をエバポレートして表題の化合物をコハク色の油状物として得た（０．１３ｇ、７７％）。Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ２について算出した正確な質量：３３９．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
工程Ｅ：４−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）−１，３−ジオキサン−２−オンの調製
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパン−１，３−ジオール（０．１３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（０．０６１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、その冷浴を取り除いてその混合物を一晩攪拌した。１８時間後、さらにＣＤＩ（０．０３０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、その溶媒をエバポレートして、その残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その水相を、ＥｔＯＡｃを用いてさらに２回抽出した。その合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶媒をエバポレートして表題の化合物をコハク色の油状物として得た（０．１６ｇ）。この物質を分取ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物をＴＦＡ塩として得た（１６ｍｇ、８．８％）。Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ３について算出した正確な質量：３６５．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ），１．７５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１，９．１，９．１Ｈｚ、１Ｈ），２．２１−２．００（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．２６（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．８，６．０Ｈｚ、１Ｈ），３．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．０，５．３Ｈｚ、１Ｈ），４．５５−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，１１．０，３．７Ｈｚ、１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．６Ｈｚ、１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３８３】
実施例１．４５：５−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）モルホリン−３−オン（化合物３１）の調製
工程Ａ：２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）エタノールの調製
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）エタン−１，２−ジオール（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に濃硫酸（７．４ｍＬ，０．１４ｍｏｌ）を添加した。この得られた溶液を室温で１時間攪拌し、次いで加熱還流した。２時間後、その混合物を室温まで冷却して水（１０ｍＬ）を添加した。そのアセトニトリルをロータリーエバポレーションによって除去した。この得られた水性のスラリーを１００℃に加熱した。２時間後、その混合物を室温まで冷却して、ＤＣＭを添加した。その混合物を５分間攪拌して、その後その層を分離した。その有機層を、水を用いてもう１回抽出し、次いで合わせた有機抽出物を別においた。その水抽出物を５０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０まで処理し、次いでＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３回）。その合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、次いでその溶媒をエバポレートして表題の化合物を得た（１．９ｇ、６４％）。Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯについて算出した正確な質量：２１５．０，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
工程Ｂ：５−（４−ブロモフェニル）モルホリン−３−オンの調製
ベンゼン（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中に１．３ｇの６０％分散液，３２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ベンゼン（５０ｍＬ）中の２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）エタノール（１．７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）溶液を添加した。その混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで０℃まで冷却した。ベンゼン（５０ｍＬ）中のクロロ酢酸エチルの冷却溶液を０℃で滴下して添加した。その混合物を２．５時間攪拌した。その反応物を氷／ＭＴＢＥへ注ぐことによってクエンチし、次いで１０％のＨＣｌを用いてｐＨ１に処理した。その混合物をＭＴＢＥを用いて抽出し（３回）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶媒をエバポレートして黄色の残渣を得た。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を白色の固体として得た（０．７０ｇ、３５％）。Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯ２について算出した正確な質量：２５５．０，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
工程Ｃ：５−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）モルホリン−３−オンの調製
５−（４−ブロモフェニル）モルホリン−３−オン（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩（０．１１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１４ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．５９ｍＬの２．０Ｍ水溶液，１．２ｍｍｏｌ）、ベンゼン（１．０ｍＬ）、およびエタノール（０．３ｍＬ）の混合物を、適切なマイクロ波バイアル中で合わせて、マイクロ波の条件下で１００℃で３０分間照射した。その混合物を、ＥｔＯＡｃを用いてＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過して、その溶媒をエバポレートした。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物をＴＦＡ塩として得た（２０ｍｇ、１１％）。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２について算出した正確な質量：３６４．２，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ），１．６１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．９，８．９，８．９Ｈｚ、１Ｈ），２．１１−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．１Ｈｚ、１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．７０−４．６５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，４Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３８６】
実施例１．４６：（Ｓ）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オンの調製
温度プローブ、機械的攪拌装置および窒素入口を装備した５００ｍＬの３つ首丸底フラスコに、（Ｓ）−４−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート（２０．０ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）続いてトルエン（２５０ｍＬ）を添加した。その混合物をＮ２下で攪拌し、酢酸カリウム（１３．８７ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を、続いて４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２４．４８ｇ、９６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．０１１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．３５３ｇ、１．９２８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１００℃（内部）まで徐々に加熱した（油浴によって）。初期に穏やかな発熱があり、内部の温度は１１０℃に上昇した。その反応物を約１００℃まで冷却して、その温度で２時間維持した。ＬＣＭＳ分析によって出発物質は１％未満であったことが示された。その出発物質および生成物は、ＬＣＭＳによって同じ保持時間を有する；その生成物形成は、抽出したイオンクロマトグラムのデータによって分析した。
【０３８７】
その反応物をさらに２０分間加熱して、約３０℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加して、その混合物を室温で３０分間よく攪拌した。その生成物を結晶にして、濾過によって収集した。その濾過ケーキを、水を用いて１回、続いて１：１のトルエン：ヘプタンを用いて洗浄し、一晩真空オーブン中で、約５０℃で乾燥して、生成物を褐色の固体として得た（１６．０９ｇ）。Ｃ１５Ｈ２０ＢＮＯ４について算出した正確な質量：２８９．１５，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳによって９２％の純度。
【０３８８】
上記の物質の溶液（１６．０９ｇ）を、約３５℃に温めながら、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中に溶解した。その溶液をシリカのプラグを通過させた。次いで、そのプラグをＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。その合わせた溶媒（プラグ濾過後）を減圧下で濃縮した。ヘプタンを添加して、その残留溶媒をヘプタンで交換した。そのヘプタンのスラリーを濃縮して（約２〜３倍の容積）、濾過した。その濾過ケーキをヘプタンで洗浄して、ベージュ色の固体を得て、これを真空オーブン中で約５０°で乾燥して、表題の化合物（１４．３５ｇ）を残した。Ｃ１５Ｈ２０ＢＮＯ４について算出した正確な質量：２８９．１５，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳによって９５．７％の純度。
【０３８９】
実施例２：［３Ｈ］Ｎ−α−メチル−ヒスタミン競合性のヒスタミンＨ３レセプター結合アッセイ
ヒスタミンレセプター結合アッセイは、下記のような標準的な実験室手順を用いて行った。粗膜画分は、ポリトロンを用いて組織をホモジネートし、続いてプロテアーゼインヒビターを含有するＨＰＥＳベースの緩衝液中での種々の遠心分離によって丸ごとのラットの脳皮質から調製した。膜は必要になるまで−８０℃で凍結した。凍結した膜を解凍して、５ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）を含有している５０ｍＭのＴＲＩＳからなる氷冷アッセイ緩衝液中に再懸濁した。５０マイクログラム（μｇ）の膜タンパク質を、試験化合物および［３Ｈ］−Ｎ−α−メチル−ヒスタミン（１ナノモル（ｎＭ）最終アッセイ濃度）とともに９６ウェルのアッセイプレートの各々のウェルに添加した。アッセイの陽性のコントロールとしてＩｍｅｔｉｔを種々の濃度で用いた。そのプレートを室温で３０分間インキュベートした。そのアッセイを、セルハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を用いて９６ウェルのガラスファイバー濾過プレート（ＧＦ／Ｃ）を通した急速な濾過によって終わらせた。捕獲された膜を冷たいアッセイ緩衝液を用いて３回洗浄し、プレートを５０℃で乾燥した。３５マイクロリットル（μＬ）のシンチレーションカクテルを各々のウェルに添加して、膜結合した放射能を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ９６−ウェルプレートシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を用いて記録した。
【０３９０】
以下の表は、本発明の特定の化合物について観察された活性を示す。
【０３９１】
【表３】
2011502122.tif 000020
本発明の特定の他の化合物は、このアッセイでは０．６ｎＭ〜２４．０ｎＭの範囲におよぶ活性値を有した。
【０３９２】
実施例３：ラットの睡眠ポリグラフプロトコール
動物：雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜３５０ｇ）（Ｈａｒｌａｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を、湿度（３０〜７０％）および温度（２０〜２２℃）を制御した施設で１２時間：１２時間の明／暗周期（午前６：３０に明かり）で、食物（Ｈａｒｌａｎ−Ｔｅｋｌａｄ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓ．，Ｏｒａｎｇｅ，ＣＡ、Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ８６０４）および水には自由にアクセスさせて、一匹で飼育して維持した。ラットは、手術前にはその動物施設で少なくとも３日間慣れさせた。
【０３９３】
手順：
ラットを、ケタミン／キシラジン混合物で麻酔し、ＥＥＧおよびＥＭＧ記録のために外科的に準備した。外科手術回復の２〜３週間後、ラットを少なくとも３日間ポリプロピレンの試験ケージに馴れさせた。試験の日、そのラットを試験チャンバ中に置いて、一晩慣れさせた。翌日午前１０時に、そのラットに試験化合物を投与して、記録装置を接続し、試験チャンバ中に３時間戻した。
【０３９４】
データ分析
ＥＥＧおよびＥＭＧデータをデジタル化して、３時間の試験期間にわたって１０秒間記録した。次いで、これらのデータを視覚的にスコア付けして、各々の１０秒間をノンレム睡眠、レム睡眠、または覚醒のエピソードのいずれかに特徴づけた。３時間の期間にまたがる総覚醒時間を、ビヒクル投与または試験化合物のいずれかの後、各々のラットについて計算した。次に覚醒の増加パーセントを、各々のラットについて導いた。
【０３９５】
以下の表は、１．０ｍｇ／ｋｇでの代表的な化合物の経口投与後１時間にわたって覚醒で観察される増大のパーセントを示す。
【０３９６】
【表４】
2011502122.tif 000021
実施例４：ヒトヒスタミンＨ３−レセプター結合アッセイ−ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（台湾）
本発明の化合物は、ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｔａｉｗａｎ）ａｓｓａｙ，Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  Ｎｏ．２３９８１０を用いてヒトヒスタミンＨ３レセプターに対する結合能力について試験した。本発明の化合物およびそれらの対応する活性値は、以下の表に示す。
【０３９７】
【表５】
2011502122.tif 000022
本発明の特定の他の化合物は、このアッセイにおいて約４．４ｎＭ〜約２３ｎＭの範囲の活性値を有した。
【０３９８】
実施例５：ＲＡＭＨ−誘発性の飲水アッセイの遮断
げっ歯類に投与する場合、Ｈ３アゴニスト、例えば、Ｒ−α−メチル−ヒスタミン（ＲＡＭＨ）は、Ｈ３アンタゴニストでの逆転に感受性である飲水応答を誘発する。従って、ＲＡＭＨ−誘発性の飲水の遮断は、機能的なＨ３アンタゴニスト活性のインビボアッセイとして利用できる。このアッセイでは、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３５０ｇ）を、１２時間の明サイクル（１１：３０に消灯）のもとで１ケージあたり３匹飼育して、維持した。試験日の１０：３０に、ラットを新しいケージ中で個々に飼育して、食物を取り除いた。１２０分後、ラットに試験物（ビヒクルまたはＨ３アンタゴニスト，０．３ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ）を投与した。３０分後、水を取り除いて、ＲＡＭＨ（ビヒクルまたはＲＡＭＨ  ３ｍｇ／ｋｇ塩  ＳＣ）を投与した。ＲＡＭＨの投与の１０分後、秤量した水のボトルをケージ中に置いて、２０分間飲水させた。水の消費を、各々のボトルを０．１ｇに最も近く秤量することによって各々の動物について測定した。データは、以下の式に従って水の摂取の減少の割合として表す：
［（（ＶＥＨ／ＲＡＭＨ）−（アンタゴニスト／ＲＡＭＨ））／（（ＶＥＨ／ＲＡＭＨ）−（ベースラインの飲水：１ｍＬ））］＊１００
【０３９９】
【表６】
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当業者は、本明細書に記載の例示的な実施例の種々の改変、付け加え、置換および変更が、本発明の趣旨から逸脱することなく行われ、従って、本発明の範囲内であると考えられることを理解するであろう。上述で引用される全ての文書であって、限定するものではないが、印刷された刊行物ならびに仮特許出願明細書および正規の特許出願明細書を含む文書は、その内容全体が本明細書において参照によって組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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