(57)【要約】  本発明は水溶性の薄いフィルムの形態（ウエハー）の薬物送達組成物に関し、それは少なくとも１種類のプロゲスチンと少なくとも１種類の保護剤を含んでなる小粒子を含有する。口内へのプロゲスチンの放出が限られているため、上記保護剤がプロゲスチンの味の効果的なマスキングをもたらす。したがって、プロゲスチンは、頬側経路を経由して吸収されるのではなく、むしろ経腸（経口）経路を経由して吸収される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性の薄いフィルムマトリックスを含んでなる単位剤形であって、
ａ）上記フィルムマトリックスは、少なくとも１種類の水溶性マトリックス重合体を含んでなり；
ｂ）上記フィルムマトリックスは粒子を含んでなるが、ここで、上記粒子は少なくとも１種類のプロゲスチン及び少なくとも１種類の保護剤を含んでなり、且つ、上記粒子は≦２８０μｍのｄ90粒度を有し；そして
ｃ）上記フィルムマトリックスが≦３００μｍの厚みを有する、
上記単位剤形。
【請求項２】
上記プロゲスチンが上記保護剤中に埋め込まれている、請求項１に記載の単位剤形。
【請求項３】
上記プロゲスチンが上記保護剤中に固体分散系の状態で存在している、請求項２に記載の単位剤形。
【請求項４】
上記プロゲスチンが上記保護剤でコートされている、請求項１に記載の単位剤形。
【請求項５】
上記保護剤がカチオン性ポリメタクリラートである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項６】
上記保護剤がワックスである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項７】
上記ワックスがカルナバ蝋である、請求項６に記載の単位剤形。
【請求項８】
上記粒子が、≦２５０μｍのｄ90粒度、例えば≦２００μｍ程度のｄ90粒度、好ましくは≦１７５μｍのｄ90粒度、例えば≦１５０μｍ程度のｄ90粒度、例えば≦１００μｍのｄ90粒度を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項９】
上記粒子が、３０〜２８０μｍの範囲内、例えば４０〜２５０μｍの範囲内程度、例えば５０〜２００μｍの範囲内又は５０〜１５０μｍの範囲内のｄ90粒度を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項１０】
上記プロゲスチンが、レボ−ノルゲストレル、ノルゲストレル、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、ジエノゲスト、酢酸ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、二酢酸エチノジオール、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、リネストレノール、酢酸キンゲスタノール、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチステロン、エチステロン、酢酸クロルマジノン、メゲストロール、プロメゲストン、デソゲストレル、３−ケト−デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、チボロン、酢酸シプロテロン、ジエノゲスト及びドロスピレノンからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項１１】
上記プロゲスチンが、ゲストデン、ジエノゲスト及びドロスピレノンからなる群から選択される、請求項１０に記載の単位剤形。
【請求項１２】
上記単位剤形が、０．２５〜５ｍｇのドロスピレノン、例えば１〜４ｍｇ程度のドロスピレノン、例えば２〜４ｍｇのドロスピレノン、好ましくは２．５〜３．５ｍｇのドロスピレノン、最も好ましくは約３ｍｇのドロスピレノンを含んでなる、請求項１１に記載の単位剤形。
【請求項１３】
上記水溶性マトリックス重合体が、セルロース系材料、ゴム、タンパク質、デンプン、合成重合体、グルカン、及びその混合物からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項１４】
上記フィルムマトリックスが、≦２５０μｍ、好ましくは≦２００μｍ、例えば≦１５０μｍ程度、より好ましくは≦１２０μｍ、例えば≦１００μｍ程度の厚みを有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項１５】
上記フィルムマトリックスが、１０〜１５０μｍ、例えば２０〜１２５μｍ程度、例えば３０〜１００μｍ、好ましくは３５〜９０μｍ、より好ましくは４０〜８０μｍの範囲内の厚みを有する、請求項１４に記載の単位剤形。
【請求項１６】
上記単位剤形が、少なくとも１種類のエストロゲンをさらに含んでなる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項１７】
請求項１６に記載の単位剤形であって、
ａ）上記フィルムマトリックスが少なくとも１種類の水溶性マトリックス重合体を含んでなり；
ｂ）上記フィルムマトリックスは粒子を含んでなるが、ここで、上記粒子が少なくとも１種類のプロゲスチン、少なくとも１種類のエストロゲン及び少なくとも１種類の保護剤を含んでなり、且つ、上記粒子が≦２８０μｍのｄ90粒度を有し；そして
ｃ）上記フィルムマトリックスが≦３００μｍの厚みを有する、
上記単位剤形。
【請求項１８】
請求項１６に記載の単位剤形であって、
ａ）上記フィルムマトリックスが少なくとも１種類の水溶性マトリックス重合体を含んでなり；
ｂ）上記フィルムマトリックスは粒子を含んでなるが、ここで、上記粒子が少なくとも１種類のプロゲスチン及び少なくとも１種類の保護剤を含んでなり、且つ、上記粒子が≦２８０μｍのｄ90粒度を有し；
ｃ）上記フィルムマトリックスは粒子を含んでなるが、ここで、上記粒子が少なくとも１種類のエストロゲン及び少なくとも１種類の保護剤を含んでなり、且つ、上記粒子が≦２８０μｍのｄ90粒度を有し；そして
ｄ）上記フィルムマトリックスが≦３００μｍの厚みを有する、
上記単位剤形。
【請求項１９】
上記フィルムマトリックスが、少なくとも１種類の界面活性剤を含んでなる、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項２０】
請求項１６に記載の単位剤形であって、
ａ）上記フィルムマトリックスは少なくとも１種類の水溶性マトリックス重合体を含んでなるが、ここで、上記水溶性マトリックス重合体中に少なくとも1種類のエストロゲンが分散されており；
ｂ）上記フィルムマトリックスは粒子を含んでなるが、ここで、上記粒子が少なくとも１種類のプロゲスチン及び少なくとも１種類の保護剤を含んでなり、且つ、上記粒子が≦２８０μｍのｄ90粒度を有し；そして
ｃ）上記フィルムマトリックスが≦３００μｍの厚みを有する、
上記単位剤形。
【請求項２１】
上記エストロゲンが、エチニルエストラジオール、エストラジオールの治療として許容される誘導体を含めたエストラジオール、エストロン、メストラノール、エストリオール、コハク酸エストリオール及び抱合エストロゲンからなる群から選択される、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項２２】
上記単位剤形を溶解液としての３７℃、１０ｍｌの擬似唾液ｐＨ６、０の入ったビーカーの中に入れた場合に、３分以内に２５％（ｗ／ｗ）未満、好ましくは２０％（ｗ／ｗ）未満、より好ましくは１５％（ｗ／ｗ）未満、最も好ましくは５％（ｗ／ｗ）未満のプロゲスチンしか単位剤形から溶解されない、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項２３】
医薬品としての使用のための請求項１〜２２のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項２４】
雌の哺乳動物の排卵抑制のための請求項１６〜２２のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項２５】
雌の哺乳動物の避妊を提供するための請求項１６〜２２のいずれか１項に記載の単位剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は水溶性の薄いフィルムの形態（ウエハー）の薬物送達組成物に関し、それは少なくとも１種類のプロゲスチンと少なくとも１種類の保護剤を含んでなる粒子を含有する。口内へのプロゲスチンの放出が限られているため、上記保護剤がプロゲスチンの味の効果的なマスキングをもたらす。したがって、プロゲスチンは、頬側経路を経由して吸収されるのではなく、むしろ経腸（経口）経路を経由して吸収される。よって、本発明によって提供されるウエハーは、対応する標準的な即時放出（ＩＲ）経口錠剤又はカプセル剤と本質的に生物学的に同等な単位剤形へと容易に変更できる。
【背景技術】
【０００２】
プロゲスチン及び／又はエストロゲンなどの薬物は正確で一貫した用量を提供するために従来の標準的な経口錠剤又はカプセル製剤の中に含まれることもできるが、かかるデリバリー形態は薬物の投与と調製の両方においていくつか不都合な点がある。例えば、約５０％の人々は錠剤を飲み込みにくいと試算されているので（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈａｒｍ．１９９８；５０；３７５−３８２中のＳｅａｇｅｒを参照のこと）、錠剤又はカプセル剤を飲み込まない、又は飲み込むことができない子供又は高齢者などの患者が製薬業にとって課題である。製薬業は、口内急崩壊錠、摂取前に液体中で崩壊する錠剤、液体やシロップ、ガム、さらに経皮パッチまで含めた多くの様々な薬物送達システムを開発することによってこの課題に対応しようとした。しかしながら、これらの薬物送達システムのそれぞれはそれら独自の問題を引き起こす可能性がある。
【０００３】
経皮パッチは、不便であったり、不快であると同時に、作るのにかなり費用がかかることがある。さらに、皮膚を通した薬物フラックスはまた、非常に複雑な投薬問題ももたらすことがある。液体は子供に関して特に有用である。しかしながら、液体は成人にとって不便であることがあり、そして処方、包装、及び輸送に比較的費用がかかることがある。摂取前に液体中に溶解させることができる錠剤もまた有用であることがある。しかしながら、それらもまた、液体と飲用コンテナが提供される必要がある点でかなり不便である。さらに、発泡錠が使用されていても、崩壊及び／又は溶解に時間が必要である。最終的に、これらの薬物送達システムは、コップの中に粒子及び／又は膜を通常残すのでかなり扱いにくい。チュアブル又は自己崩壊錠などの口内急崩壊錠はすばらしい利便性を提供する。しかしながら、チュアブル又は自己崩壊錠では、咀嚼行為が保護コーティングを崩壊させることがあるので本当の味のマスキングの問題があることが多い。さらに、チュアブル又は自己崩壊錠は、不快な食感を伴うことが多い。そのうえ、そういった固形の造形物に対する飲み込み、咀嚼、又は窒息の恐怖感は、特定の人々においてまだ懸念事項である。加えて、そういった多孔性、低圧成形錠剤の壊れやすさ／砕けやすさは、それらを持ち運び、保存し、取り扱い、そして患者、特に子供や高齢者に投与することを難しくする。
【０００４】
よって、改良された患者コンプライアンスを有する、すなわち、投薬が簡単であり、そして必要とされればどこでも、そしていつでも患者が別々にそれらの薬を服用できるようにする、確実な送達システムが必要である。水溶性フィルム（ウエハー）は、先に触れた薬物送達システムと比べて多くの利点を提供する。通常、そういったウエハーは、口内に存在している唾液中に急速に溶解することで、その結果、少なくとも一部が頬側経路を経由してその後吸収される（単数若しくは複数の）活性成分を放出し、それで肝臓による代謝（「初回通過代謝」）を低減するか又は回避さえする。かかるウエハーは、多くの場合、先に触れた薬物送達システムに対する興味深い代替手段を示すが、口内における原薬の急速な溶解（したがって頬側投与）が必ずしも望まれるわけではない特定の状況が存在する。
【０００５】
例えば、多くの活性成分には、合成ホルモンのドロスピレノンのような不快な味、例えば苦味がある。かかる活性成分がウエハーから急速に溶解された場合、このことが、不快な味のせいで患者に受け入れられない製品につながることもある。よって、かかる活性成分の味のマスキングが課題である。さらに、既に承認され、販売された経口錠剤又はカプセル剤と比較して、ウエハーによる頬側投与は用量の調整を必要とするだろう。このことは、結果として、監督機関がかかる修飾産物の安全と有効性を確立するためにそうした状況における完全な臨床試験を通常必要とすることを意味する。よって、既に承認され、販売された経口錠剤又はカプセル剤と生物学的に同等な代替手段が望まれ、また一方で、多くの利点のためウエハー技術をうまく利用することがそれでも望ましいこともある場合において、この特定の薬物送達システムを提供する（飲込み、咀嚼などの必要がない）。しかしながら、上記薬物送達システムは、頬側経路を経由した吸収が回避されるような方法で必ず修飾されなければならず、そしてそれが胃又は任意に小腸に達するまで（単数若しくは複数の）活性成分が事実上溶解されないことが確保されなければならない。先に触れたように、有効な味のマスキングもまた絶対条件である。
【０００６】
要約すれば、活性成分の不快な味が効果的にマスクされた薬物送達システムが必要である。加えて、又はその代わりに、標準的なＩＲ経口錠剤又はカプセル剤と生物学的に同等であるが、同時にかかる標準的なＩＲ経口錠剤又はカプセル剤の欠点を持たない薬物送達システムが必要である。
【０００７】
本発明者は、一方で、ウエハーの魅力的な特性を利用するが、しかしもう一方で、（単数若しくは複数の）活性成分の不快な味を効果的にマスクすることを確実にする薬物送達システムを提供した。これは、ウエハー・マトリックスが唾液中に（素早く）溶解された時点では、適当な保護剤の存在によりプロゲスチンが口内で溶解されず（したがって、頬側経路を経由して投与されず）、むしろ、正常な嚥下によって、プロゲスチンが効果的に放出される胃及び／又は腸までプロゲスチンが運ばれるのを確実にすることによって達成された。本発明の薬物送達システムは、標準的なＩＲ経口錠剤又はカプセル剤の基準製品と生物学的に同等なシステムに対してそれを容易に適合させることもできるという点では融通が利く。
【０００８】
味をマスクしたチュアブル医薬組成物は、ＵＳ４，８００，０８７に記載されている。
味をマスクした経口崩壊錠（ＯＤＴｓ）は、ＵＳ２００６／０１０５０３８に記載されている。
味マスキング・コーティング・システムは、ＷＯ００／３０６１７に記載されている。
味をマスクしたウエハーは、ＷＯ０３／０３０８８３に記載されている。
味をマスクした散剤や顆粒剤は、ＥＰ１ ７８７ ６４０に記載されている。
【０００９】
医薬品を含有する粒子と、その粒子を含む固形製剤は、ＵＳ２００７／０１４８２３０に記載されている。
非粘膜接着性フィルム剤形、ならびに頬側粘膜を経由しての経口崩壊型フィルムからの薬物の吸収を遅らせるための技術及び方法論は、ＷＯ２００８／０４０５３４に記載されている。この文書によると、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯとドネペジルの混合は、活性化合物の即時放出特性を結果的にもたらす。
【００１０】
味マスキング剤として食用アルカリ剤を含む固体剤形は、ＷＯ２００７／１０９０５７に記載されている。
粘膜デリバリーのための組成物と方法は、ＷＯ００／４２９９２に記載されている。この文書は、活性物質が重合体内に封入されている投薬単位をさらに開示している。
【００１１】
コアセルベーションによって調製された味をマスクした医薬組成物は、ＷＯ２００６／０５５１４２に記載されている。
徐放性粒子を含んでなる組成物は、ＵＳ７，２５５，８７６に記載されている。
ＷＯ２００７／０７４４７２には、例えば、＞１００μｍの粒度を有する、そ充填剤粒子は、口内溶解錠として摂取すると、粗い、ザラザラした又は砂のような口内感触を与えることを教示されている。さらに、この文書は、口内感触を改善する手段を開示している。
【００１２】
Xuら、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ ２００８；３５９；６３には、経口崩壊錠のための味マスキング・ミクロスフェアが記載されてる。しかしながら、活性物質はこれらの粒子から比較的に速く放出されるため、完全な味マスキングは達成されていない。
【００１３】
ＵＳ２００７／０２９２４７９には、経粘膜頬側適用のためのフィルム状のシステムを記載している。さらに、ＵＳ２００７／０２９２４７９に記載のフィルム状のシステムは、多量のシクロデキストリンを含んでいる。
【００１４】
ＳＩ Ｆａｔｈｅｒ，ＭＪ Ｒａｔｈｂｏｎｅ及びＳ Ｓｅｎｅｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ ２００８；５；５３１は、頬側薬物送達システムの現状と未来を概説し、そして頬側剤形を開発することの困難と課題に対する洞察を与えている。
【００１５】
これらの従来技術書類を踏まえると、本発明によって解決するべき問題としては、これだけに限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：
・薄いフィルムの形態（ウエハー）の薬物送達システムに収まるくらいのサイズに味をマスクした粒子を処方すること；
・薬物送達システムから口内に放出されたときに、粗い、ザラザラした又は砂のような口内感触を与えないような方法で味をマスクした粒子を処方すること；
・薄いフィルムの形態（ウエハー）の単位剤形の中に味をマスクした粒子を均一に組み込むこと；
・水溶性マトリックス重合体を含んでなる水溶性の薄いフィルム中に味をマスクした粒子を、製造及び／又は保管中に上述の味をマスクした粒子を溶解又は抽出させることなしに組み込むこと。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
第１の態様において、本発明は、水溶性の薄いフィルムマトリックスを含んでなる単位剤形であって、
ａ）上述のフィルムマトリックスは、少なくとも１種類の水溶性マトリックス重合体を含んでなり；
ｂ）上述のフィルムマトリックスは、少なくとも１種類のプロゲスチンと少なくとも１種類の保護剤を含んでなり、且つ、≦２８０μｍのｄ90粒度を有する粒子を含んでなり；そして
ｃ）上述のフィルムマトリックスが≦３００μｍの厚みを有する、
上記単位剤形に関する。
本発明の他の態様は、以下の説明と添付の請求項から明らかになるだろう。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
本明細書の文脈中では、「プロゲスチン」（「ゲスターゲン」又は「プロゲストゲン」と呼ばれることもある）という用語は、プロゲステロン受容体作動物質である合成ホルモン化合物を網羅する。この用語はさらに、水和物、溶媒和物、塩及び複合体、例えばシクロデキストリンとの複合体などを含めたプロゲスチンの異性体と物理的形態のすべてを包含することが意図されている。プロゲスチンの具体例としては、レボ−ノルゲストレル、ノルゲストレル、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、ジエノゲスト、酢酸ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、二酢酸エチノジオール、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、リネストレノール、酢酸キンゲスタノール、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチステロン、エチステロン、酢酸クロルマジノン、メゲストロール、プロメゲストン、デソゲストレル、３−ケト−デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、チボロン、酢酸シプロテロン、ジエノゲスト及びドロスピレノンからなる群から選択されるプロゲスチンが挙げられるがこれらに限定される訳ではない。好ましいプロゲスチンは、ゲストデン、ジエノゲスト及びドロスピレノンであり、特にドロスピレノンである。以下に述べるように、プロゲスチンは、シクロデキストリンと複合体化されていてもよい。
【００１８】
「エストロゲン」という用語は、エストロゲン活性を示すすべての化合物（天然又は合成、ステロイド系又は非ステロイド系化合物）を包含するように意図されている。かかる化合物はとりわけ抱合エストロゲン、及びフィトエストロゲンを包含する。この用語はさらに、水和物、溶媒和物、塩、及び複合体、例えばシクロデキストリンとの複合体などを含めたエストロゲンのすべての異性体及び物理的形態を包含するように意図されている。より具体的には、エストロゲンは、エチニルエストラジオール、エストラジオールの治療として許容される誘導体（エステルを含む）を含めたエストラジオール、エストロン、メストラノール、エストリオール、コハク酸エストリオール、並びに抱合ウマエストロゲン、例えば硫酸エストロン、１７β−エストラジオール硫酸、１７α−エストラジオール硫酸、エキリン硫酸、１７β−ジヒドロエキリン硫酸、１７α−ジヒドロエキリン硫酸、エキレニン硫酸、１７β−ジヒドロエキレニン硫酸及び１７α−ジヒドロエキレニンなどを含めた抱合エストロゲンからなる群から選択されることもできる。特に注目のエストロゲンは、エチニルエストラジオール、エストラジオール、スルファミン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストロン、メストラノール及び硫酸エストロンからなる群から選択される。より好ましくは、エストロゲンは、エチニルエストラジオール又はエストラジオールである。最も好ましいエストロゲンはエチニルエストラジオールである。以下に述べるように、エストロゲンは、シクロデキストリンと複合体化されていてもよい。
【００１９】
本明細書中に使用されるとき、「エストラジオールの治療として許容される誘導体」という用語は、エストラジオールのエステル；エストラジオール及びエストラジオール・エステルの塩、例えばナトリウム塩など；並びに当該技術分野で知られている他の誘導体を指す。典型的には、エストラジオールのエステルは、エストラジオールの３位又は７位にある。エストラジオールの典型的なエステルの具体例としては、吉草酸エストラジオール、酢酸エストラジオール、プロピオン酸エストラジオール、エナント酸エストラジオール、ウンデシレン酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、シピオン酸エストラジオール、硫酸エストラジオール、スルファミン酸エストラジオール、並びにその塩が挙げられる。吉草酸エストラジオールはエストラジオール・エステルの中でも特に好まれる。
【００２０】
「エストラジオール」という用語は、エストラジオールが１７−α−エストラジオール又は１７−β−エストラジオールの形態であってもよいことを意味するように意図されている。好ましくは、エストラジオールは１７−β−エストラジオールの形態である。「エストラジオール」という用語はまた、エストラジオールの水和物形態、特にエストラジオール半水和物にも及ぶ。
【００２１】
「エストロゲン−シクロデキストリン複合体」又は「シクロデキストリンと複合体化されたエストロゲン」という用語は、エストロゲン分子が少なくとも部分的にシクロデキストリン分子の空洞内に挿入されているエストロゲンとシクロデキストリンの間の複合体を意味するように意図されている。エストロゲンとシクロデキストリンの間のモル比は、あらゆる所望の値に調整され得る。本発明の有益な実施形態において、エストロゲンとシクロデキストリンの間のモル比は、約２：１〜１：１０、好ましくは約１：１〜１：５、最も好ましくは約１：１〜１：３、例えば１：１又は１：２などである。さらに、エストロゲン分子は、少なくとも部分的に、２つ以上のシクロデキストリン分子の空洞内に挿入され得、例えば、単一のエストロゲン分子を２つのシクロデキストリン分子の中に挿入してエストロゲンとシクロデキストリンの間の１：２の比率を提供することもできる。同様に、複合体は、単一のシクロデキストリン分子内に少なくとも部分的に挿入された２つ以上のエストロゲン分子を含有していてよく、例えば２つのエストロゲン分子を少なくとも部分的に単一のシクロデキストリン分子内に挿入して、エストロゲンとシクロデキストリンの間の２：１の比率を提供することができる。エストロゲンとシクロデキストリンの間の複合体は、例えばＵＳ５，７９８，３３８及びＥＰ１ ３５３ ７００に記載されている当該技術分野において既知の方法によって得ることもできる。
【００２２】
「エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体」という用語は、エチニルエストラジオールとβ−シクロデキストリンの間のあらゆるモル比の複合体を意味するように意図されている。しかしながら、エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体は、標準的に、エチニルエストラジオールの１分子とβ−シクロデキストリンの２分子の間の複合体、すなわち１：２エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体である。
【００２３】
「プロゲスチン−シクロデキストリン複合体」又は「シクロデキストリンと複合体化されたプロゲスチン」という用語は、プロゲスチン分子が少なくとも部分的にシクロデキストリン分子の空洞内に挿入されているプロゲスチンとシクロデキストリンの間の複合体を意味するように意図されている。プロゲスチンとシクロデキストリンの間のモル比は、あらゆる所望の値に調整することができる。本発明の有利な実施形態において、プロゲスチンとシクロデキストリンの間のモル比は、約２：１〜１：１０、好ましくは約１：１〜１：５、最も好ましくは約１：１〜１：３である。さらに、プロゲスチン分子は、少なくとも部分的に２つ以上のシクロデキストリン分子の空洞内に挿入され得、例えば、単一のプロゲスチン分子を２つのシクロデキストリン分子の中に挿入して、プロゲスチンとシクロデキストリンの間の１：２の比率を提供することもできる。同様に、複合体は、単一のシクロデキストリン分子内に少なくとも部分的に挿入された２つ以上のプロゲスチン分子を含有していてもよく、例えば２つのプロゲスチン分子を少なくとも部分的に単一のシクロデキストリン分子内に挿入して、エストロゲンとシクロデキストリンの間の２：１の比率を提供することもできる。プロゲスチンとシクロデキストリンの間の複合体は、例えばＵＳ６，６１０，６７０及びその中の参考文献に記載されている当該技術分野において既知の方法によって得ることもできる。
【００２４】
ＵＳ６，６１０，６７０に記載されているように、「ドロスピレノン−β−シクロデキストリン複合体」という用語は、ドロスピレノンとβ−シクロデキストリンの間のあらゆるモル比の複合体を意味するように意図されている。しかしながら、ドロスピレノン−β−シクロデキストリン複合体は、標準的に、ドロスピレノンの１分子とβ−シクロデキストリンの３分子の間の複合体、すなわち１：３ドロスピレノン−β−シクロデキストリン複合体である。
【００２５】
「シクロデキストリン」という用語は、シクロデキストリン又はその誘導体、並びに様々なシクロデキストリンの混合物、様々なシクロデキストリン誘導体の混合物、及び様々なシクロデキストリンとその誘導体の混合物を意味するように意図されている。シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン及びその誘導体からなる群から選択されてもよい。シクロデキストリンは、大員環の一次又は二次ヒドロキシル基の一部又はすべてがアルキル化されるか又はアシル化されるように修飾され得る。これらのヒドロキシル基を修飾する方法は、当業者にとって周知であり、このような修飾されたシクロデキストリンが数多く市販されている。よって、シクロデキストリンのヒドロキシル基の一部又はすべては、Ｏ−Ｒ基又はＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基で置換されている可能性があり、ここでＲは任意に置換されたＣ1-6アルキル、任意に置換されたＣ2-6アルケニル、任意に置換されたＣ2-6アルキニル、任意に置換されたアリール又はヘテロアリール基である。よって、Ｒはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシル基であってよく、すなわちＯ−Ｃ（０）−Ｒは酢酸塩であり得る。その上、ヒドロキシル基は、大員環の１面のみで過ベンジル化、過ベンゾイル化、ベンジル化又はベンゾイル化され得、すなわち、１、２、３、４、５又は６個のヒドロキシル基のみがベンジル化又はベンゾイル化され得る。
【００２６】
当然のことながら、ヒドロキシル基はまた、大員環の１面のみで過アルキル化又は過アシル化、例えば過メチル化若しくは過アシル化、アルキル化又はアシル化、例えばメチル化若しくはアセチル化され得、すなわち、１、２、３、４、５又は６個のヒドロキシル基がアルキル化又はアシル化、例えばメチル化若しくはアセチル化され得る。一般的に使用されるシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ＤＩＭＥＢ、ＲＡＭＥＢ及びスルホアルキルエーテル・シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテル・シクロデキストリン（商品名Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）として入手可能）などである。シクロデキストリン複合型の活性成分が確かに企図されてはいるが、本発明の１つの実施形態において、組成物はいずれのシクロデキストリンも含んでいない。
【００２７】
本明細書の文脈中では、「Ｃ1-6アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐の飽和炭化水素鎖、例えばメチル；エチル；プロピル、例えばｎ−プロピルやイソプロピルなど；ブチル、例えばｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルなど；ペンチル、例えばｎ−ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルなど；並びにヘキシル、例えばｎ−ヘキシルやイソヘキシルなどといったものを意味するように意図されている。同様に、「Ｃ1-4アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐の飽和炭化水素鎖、例えばメチル；エチル；プロピル、例えばｎ−プロピルやイソプロピルなど；ブチル、例えばｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルなどといったものを意味するように意図されている。
【００２８】
プロゲスチン及びエストロゲンの様々なシクロデキストリン複合体が先に記載されているが、現在のところ、プロゲスチンもエストロゲンもシクロデキストリンと複合化されないことが好ましい。従って、好ましい実施形態において、本発明の単位剤形はシクロデキストリンを含んでいない。
【００２９】
先に示されているとおり、プロゲスチンを含む粒子は、口内ではできるだけ少量のプロゲスチンしか放出されず、その一方で胃又は任意に小腸においてできるだけ多量のプロゲスチンが放出されるような方法で調製されるべきである。これは、以下に述べる保護剤とプロゲスチンを組み合わせることによって達成される。
【００３０】
当業者によって知られるように、口内での崩壊型剤形の典型的な滞留時間は、標準的に３分未満である。（微小）粒子が口内においてかかる剤形から放出される場合に、同じことをこれらの（微小）粒子に当てはめる。よって、口内でのこれらの（微小）粒子の典型的な滞留時間は約３分である（これは摂取から剤形の崩壊までの時間を含むことが意図されている）。その結果、有効な味マスキングを、少量の唾液を模した液体における試験管内溶出試験によって調査することもでき、そして０〜３分の初期の時点で、１０ｍｌの溶解液（標準的にｐＨ６の水溶液）中の原薬が検出されないか又は検出された量がその味を特定するための閾値未満であるときに、有効な味マスキングが達成されることを合理的に推定することができる。原薬の味を特定するための絶対閾値が、原薬の性質と用量に依存していることは明らかである。ドロスピレノンの場合では、ドロスピレノンが３ｍｇの投与量レベルで適用されるとき、上述の閾値は約２５％（ｗ／ｗ）超である。
【００３１】
よって、保護剤は、プロゲスチンの不快な味を事実上マスクするために、口内を支配している条件を模した条件下でプロゲスチンが溶解されないか、又は非常に限られた量のプロゲスチンしか溶解されないことを確実にしなければならない。より特に、口内の条件に相当する試験管内溶出実験で測定される際に、３分以内に２５％（ｗ／ｗ）未満、例えば２０％（ｗ／ｗ）未満、より好ましくは１５％（ｗ／ｗ）未満、例えば１０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは５％（ｗ／ｗ）未満のプロゲスチンしか単位剤形から溶解されないことが好ましい。好適な試験管内溶出実験が本明細書中の実施例８Ａに記載されている。基本的には、上記剤形がガラスビーカーの底に置かれる。そして、溶解液として３７℃、１０ｍｌの擬似唾液 ｐＨ６．０（組成：１．４３６ｇのリン酸二ナトリウム二水和物、７．９８ｇのリン酸−カリウム、及び８．０ｇの塩化ナトリウムを９５０ｍｌの水中に溶解させ、ｐＨ６．０に調整し、そして１０００ｍｌに合わせる）がビーカーに加えられる。標準的には、実験は、その剤形がこの手順を適用した３分以内に完全に崩壊するような方法で処方されているのであれば、（剤形の完全な湿潤を保証するために実験の最初の５秒以内に緩やかに浸透することを除いて）撹拌又は振盪をせずに実施される。剤形がそういった方法で処方されていなければ、３分以内に剤形の崩壊完了を確実にする方法で撹拌又は振盪を適用することができる。３分後に、ビーカーの内容が目視により調べられ、その後液体のサンプルが取り出され、濾過され、そして原薬の内容物に関して分析される。
【００３２】
本発明の単位剤形内への組み込み前に被保護粒子の味マスキング特性を調査し、そして評価するために、Ｘｕら、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ ２００６；３５９；６３８に記載されている溶出試験を適用することもできる。本発明の好ましい実施形態において、溶解液として３７℃の蒸留水を使用し、及び撹拌速度として１００ｒｐｍを使用した溶解装置II型によって測定したときに、５分以内にプロゲスチンの１０％（ｗ／ｗ）未満、より好ましくは１５％（ｗ／ｗ）未満、最も好ましくは２０％（ｗ／ｗ）未満しか被保護粒子から溶解されない。
【００３３】
先に示されているように、プロゲスチンが胃及び／又は腸において迅速かつ効果的に放出されることが最重要事項である。当業者には当然のことながら、この効果は、試験管内溶出試験によって模擬実験されることができ、そして３７℃の９００〜１０００ｍｌの好適な溶解液と、撹拌速度として５０〜１００ｒｐｍ、好ましくはどちらの５０、７５又は１００ｒｐｍのいずれかを使用した米国薬局方（ＵＳＰ）ＸＸＸＩパドル法（装置２）によって測定したときに、３０分以内にプロゲスチンの少なくとも７０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは少なくとも９０％（ｗ／ｗ）が単位剤形から溶解されるのであれば、胃及び／又は腸におけるプロゲスチンの有効な放出が達成されると合理的に推定することができる。あるいは、単位剤形は、類似の条件下、より短い期間でアッセイされることもできる。こうした場合、溶解液として３７℃の９００〜１０００ｍｌの好適な溶解液と、撹拌速度として５０〜１００ｒｐｍ、好ましくは５０、７５又は１００ｒｐｍを使用したＵＳＰ ＸＸＸＩパドル法（装置２）によって測定したときに、２０分以内、より好ましくは１５分以内にプロゲスチンの少なくとも７０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは少なくとも９０％（ｗ／ｗ）が単位剤形から溶解されることが好ましい。
【００３４】
典型的な試験管内溶出実験が、実施例８Ｂに記載されている。好適な溶解液は、それが胃及び／又は腸内の生理的条件、並びに単位剤形の固有の性質を反映するように選択されることもできる。よって、好適な溶解液は、例えば、水、ｐＨ１〜８（例えばｐＨ１．０、１．２、１．３、２．０、４．５、６．０及び６．８など）の水性緩衝液、０．１〜３％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウムを添加したｐＨ１〜８（ｐＨ１．０、１．２、１．３、２．０、４．５、６．０及び６．８など）の水性緩衝液、擬似胃液、擬似腸液（断食又は給餌状態）から選択されることもできる。
【００３５】
１つの実施形態において、好適な溶解液は、９００〜１０００ｍｌの、０．０５Ｍのリン酸緩衝液ｐＨ６．０；０．５％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウムを含んでいる０．０５Ｍのリン酸緩衝液ｐＨ６．０；及び１％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウムを含んでいる０．０５Ｍのリン酸緩衝液ｐＨ６．０から選択される。最も好ましくは、好適な溶解液は、１０００ｍｌの、０．５％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウムを含んでいる０．０５Ｍのリン酸緩衝液ｐＨ６．０である。
【００３６】
他の実施形態において、好適な溶解液は、９００ｍｌの、０．０５Ｍの酢酸緩衝液ｐＨ４．５；０．５％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウムを含んでいる０．０５Ｍの酢酸緩衝液ｐＨ４．５；及び１％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウムを含んでいる０．０５Ｍの酢酸緩衝液ｐＨ４．５から選択される。好ましい実施形態において、好適な溶解液は、保護剤がワックスであるときには、９００ｍｌの、０．５％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウムを含んでいる０．０５Ｍのリン酸緩衝液ｐＨ４．５であり、そして保護剤がカチオン性ポリメタクリラートであるときには、９００ｍｌの０．０５Ｍ酢酸緩衝液ｐＨ４．５（ドデシル硫酸ナトリウム不含）である。
先に述べた溶出試験は、本明細書中の実施例８Ｂ、８Ｃ及び８Ｄにより詳細に記載されている。
【００３７】
擬似胃液と擬似腸液に関する例は、ＵＳＰ ＸＸＸＩに記載されている。しかしながら、薬学文献で知られている疑似体液のその他の組成が存在する。上述したとおり、溶解液の厳密な組成物は、それが胃及び／又は腸内の生理的条件、並びに単位剤形の特性を反映するような形で選択されるべきである。
【００３８】
（すべて当業者にとって周知である）様々な物質を、本発明による保護剤として利用することができる。こうした保護剤の具体例としては、カチオン性ポリメタクリラートやワックスが挙げられる。
【００３９】
本発明の好ましい実施形態において、保護剤は、ジ−Ｃ1-4アルキル−アミノ−Ｃ1-4アルキルメタクリラートと中性メタクリル酸Ｃ1-6アルキルエステルをベースとしたカチオン性ポリメタクリラート・コポリマーである。本発明のより好ましい実施形態において、上記カチオン性ポリメタクリラートは、ジメチルアミノエチルメタクリラートと中性メタクリル酸Ｃ1-4アルキルエステルをベースとしたコポリマー、例えばジメチル−アミノエチルメタクリラート、メタクリル酸メチルエステル、及びメタクリル酸ブチルエステルをベースとしたコポリマーなどである。特定の好ましいカチオン性ポリメタクリラートは、ポリ（ブチルメタクリラート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート、メチルメタクリラート）１：２：１である。先に触れたカチオン性ポリメタクリラートは、標準的に１００，０００〜５００，０００Ｄａの範囲内の平均分子量、例えば１００，０００〜３００，０００Ｄａといった範囲内の平均分子量、例えば１００，０００〜２５０，０００Ｄａの範囲内の平均分子量、好ましくは１００，０００〜２００，０００の範囲内の平均分子量、例えば１２５，０００〜１７５，０００Ｄａといった範囲内の平均分子量、例えば約１５０，０００Ｄａの平均分子量がある。
【００４０】
かかるカチオン性ポリメタクリラートは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅという商品名でＤｅｇｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能である。特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００が好まれる。
【００４１】
本発明の別の好ましい実施形態において、保護剤はワックスである。ワックスの例としては、動物系ワックス、例えば蜜蝋、イボタ蝋、シェラック蝋、鯨蝋及びウールワックスなど；植物系ワックス、例えばカルナバ蝋、ベーベリ蝋、キャンデリラ蝋、キャスター蝋、エスパルト蝋、オーリクリー蝋や、米糠蝋及びソイワックスなど；鉱物系ワックス、例えばセレシンワックス、モンタンワックス、オゾセライトワックス及びピートワックスなど；石油系ワックス、例えばパラフィンワックス及びマイクロクリスタリンワックスなど；合成系ワックス、例えばポリエチレンワックス、フィッシャー−トロプシュワックス、エステル型及び／又は鹸化ワックス、置換アミドワックス及び重合α−オレフィンなどが挙げられる。特定の好ましいワックスはカルナバ蝋である。
【００４２】
プロゲスチンとワックスの間の重量比は、標準的に１：１〜１：４の範囲内、例えば約１：１、約１：２、約１：３又は１：４などである。
【００４３】
先に述べたとおり、プロゲスチン及び保護剤を含んでなる粒子は、口内ではできるだけ少量のプロゲスチンしか放出しないようにすべきであり、その一方でできるだけ多量のプロゲスチンが胃及び／又は腸で溶解されるべきである。このことは、例えば、例えば、プロゲスチンが保護剤中に固体分散系の状態で存在するような方法でプロゲスチンを保護剤中に埋め込むことによって達成できる。この実施形態は、保護剤がカチオン性ポリメタクリラートであるときには特に好ましい。
あるいは、プロゲスチンを保護剤でコートすることもできる。この実施形態は、保護剤がワックスであるときには特に好ましい。
【００４４】
本明細書の文脈中では、すなわち、「固体分散系」という用語は、その一般的に受け入れられている意味で、すなわち分散相が非結晶状粒子若しくは結晶状粒子、又は個別の分子（分子分散系）からなる分散系として使用される。よって、本明細書中に使用されるとき、「固体分散系」という用語は、成分Ａ（プロゲスチンなど）が別の成分Ｂ（保護剤など）の中に小粒子のレベルで、又は分子レベル（分子分散系）であっても分散されているあらゆる固体系を意味する。
【００４５】
本明細書の文脈中では、「分子状に分散された」又は「分子分散系」という用語は、その一般的に受け入れられている意味で、すなわち分散相が別個の分子からなる分散系として使用される。よって、本明細書中に使用されるとき、「分子状に分散された」又は「分子分散系」という用語は、成分Ａ（プロゲスチン若しくはエストロゲンなど）が別の成分Ｂ（保護剤など）の中に分子レベルで分散されているあらゆる固体系、半固体系、又は液体系であって、成分ＡをＸ線回折分析によって結晶形態で検出できず、あらゆる顕微鏡技術によって粒子形態でも検出できないようなものを意味する。成分Ａが成分Ｂの性質及び物理状態にかかわらず成分Ｂの中に溶解されることもまた、理解されるべきである。よって、「分子状に分散された」という用語は、「分子状に溶解された」という用語と互換的に使用することもできる。
【００４６】
本明細書中に提供された実施例から分かるように、プロゲスチン及び保護剤を含んでなる粒子の粒度は、少なくともある程度まで適用された保護剤に依存している。カルナバ蝋が保護剤として使用されているとき、ｄ90粒度の計測値は、場合によっては二次凝集体や集塊物の形成に起因する信じ難い高値に至る。かかる凝集体や集塊物は、ウエハーの製造中に容易に分離される。以降に規定した粒度値は、一次粒子を指し、凝集体や集塊物の粒度のことではない。
【００４７】
先に示したように、プロゲスチン及び保護剤を含んでなる粒子は、≦２８０μｍ、例えば≦２５０μｍ程度、例えば≦２００μｍのｄ90粒度を有する。本発明の興味深い実施形態において、粒子は、≦１７５μｍのｄ90粒度、例えば≦１５０μｍ程度のｄ90粒度、例えば≦１００μｍのｄ90粒度を有する。
【００４８】
別の言い方をすれば、プロゲスチン及び保護剤を含んでなる粒子は、標準的に３０〜２８０μｍの範囲内、例えば４０〜２５０μｍの範囲内など、例えば５０〜２００μｍの範囲内又は５０〜１５０μｍの範囲内のｄ90粒度を有する。ｄ90粒度の具体例としては、約３０μｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ、約７０μｍ、約８０μｍ、約９０μｍ、約１００μｍ、約１１０μｍ、約１２０μｍ、約１３０μｍ、約１４０μｍ、及び約１５０μｍの値が挙げられる。類似して、ｄ50粒度は、標準的に５〜８０μｍの範囲内、より標準的に１０〜７５μｍの範囲内にある。ｄ50粒度の具体例としては、約５μｍ、約１０μｍ、約１５μｍ、約２０μｍ、約３０μｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ、約７０μｍ、及び約８０μｍの値が挙げられる。
【００４９】
本明細書中に使用されるとき、「ｄ90粒度」という用語は、粒度分布が、粒子の少なくとも９０％が球状粒子という推定下で体積分配曲線から計算された特定の値未満の粒径であるようなものあることを意味するように意図されている。同様に、「ｄ50粒度」という用語は、粒度分布が、粒子の少なくとも５０％が球状粒子という推定下で体積分配曲線から計算された特定の値未満の粒径であるようなものであることを意味するように意図されている。
【００５０】
そのため、本明細書中で「粒度」、「粒度分布」、「粒径」、「ｄ90」、「ｄ50」などの用語が使用される場合にはいつでも、それに関連して使用される特定の値又は範囲を球状粒子という推定下で体積分配曲線から決定することが常に意図されていると理解されるべきであることに留意するのが重要である。粒度分布は、様々な技術、例えばレーザー回折などによって測定することもでき、当業者に知られている。粒子は、球状、実質的に球状、又は非球状の粒子、例えば不規則な形状の粒子若しくは楕円形状の粒子などであってもよい。楕円形状の粒子又は楕円体が望ましいのは、それらが球状粒子と比較して沈殿しにくいことによるフィルム形成マトリックス中での均一性を維持するそれらの能力のためである。
【００５１】
プロゲスチン及び保護剤を含んでなる粒子の粒度分布は、ウエハーに組み込まれるとき、フィルム形成マトリックスを溶解させ、被保護粒子を分離し、そして被保護粒子を乾燥させることによって測定することもできる。得られた粒子の粒度分布は、先に記載したように、例えばレーザー回折によって測定することもできる。例えば、Ｓｙｍｐａｔｅｃ Ｒｈｏｄｏｓモジュール空中分散システムを備えたＳｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓレーザー回折計を使用することもできる。（焦点長１２５ｍｍ、：気流量２．５ｍ3／ｈ、プレ圧力２ｂａｒ、分散圧力３〜４ｂａｒ、光学的濃度０．８〜２０％、計測時間：２秒、光学モデル：球状粒子としての仮定下でのＦｒａｕｎｈｏｆｅｒ）。
【００５２】
プロゲスチン及び保護剤を含んでなる粒子に関して、これらの粒子は、標準的に単位剤形の６０重量％未満、好ましくは単位剤形の５０重量％未満、より好ましくは単位剤形の４０重量％未満を構成する。当然のことながら、プロゲスチン及び保護剤を含んでなる粒子の量は、選択されたプロゲスチンの効力に依存している。従って、プロゲスチン及び保護剤を含んでなる粒子は、標準的に単位剤形の０．１〜５０重量％、好ましくは１〜４０％、例えば２〜４０％程度、例えば単位剤形の５〜３０重量％を構成する。具体的な値としては、単位剤形の約１２重量％、約１５重量％、約２０重量％、及び約３０重量％が挙げられる。
【００５３】
当然のことながら、（単数もしくは複数の）治療活性物質と保護剤を含んでなる粒子は、追加の賦形剤を包含することもできる。しかしながら、本発明の好ましい実施形態において、粒子は、基本的には（単数もしくは複数の）治療活性物質、すなわちプロゲスチン、エストロゲン、又はプロゲスチンとエストロゲンの組み合わせ、及び保護剤からなる。
【００５４】
本明細書中に与えられている例から当然のことながら、封入効率は高く、標準的に８０％超、例えば８５％超程度、例えば９０％超である。よって、封入効率は、標準的に８０〜１００％の範囲内、例えば８５〜１００％の範囲内程度、例えば９０〜１００％の範囲内にある。本明細書中に使用されるとき、「封入効率」という用語は、被保護粒子の中に封入された治療活性物質の量対被保護粒子の作製に使用した活性物質の量の比率を意味する。
【００５５】
「水溶性フィルムマトリックス」という用語は、本明細書中に使用されるとき、水溶性高分子、少なくとも１種類のプロゲスチンと少なくとも１種類の保護剤を含んでなる粒子、及び任意に水溶性高分子中に溶解又は分散されたその他の補助剤を含んでなるか又はそれらからなる薄いフィルムを指す。本明細書中に使用されるとき、「水溶性高分子」という用語は、水中に少なくとも一部が可溶性である、そして好ましくは水中に完全に又は主に可溶性である、あるいは水を吸収する重合体を指す。水を吸収する重合体は、「水膨潤性」重合体」と呼ばれることも多い。本発明に有用な材料は、室温（約２０℃）やその他の温度、例えば室温を超える温度などにて水溶性又は水膨潤性であってもよい。そのうえ、上記材料は、大気圧より低い圧力にて水溶性又は水膨潤性であることもできる。好ましくは、水溶性高分子は、少なくとも２０重量％の水の取り込みがある水溶性又は水膨潤性のものである。２５重量％又はそれを超える水の取り込みがある水膨潤性重合体もまた有用である。かかる水溶性高分子から形成されている本発明の単位剤形は、望ましくは体液、特に唾液との接触で溶解可能であるくらい十分に水溶性である。
【００５６】
（標準的に水溶性フィルムマトリックスの大半を構成する）水溶性マトリックス重合体は、セルロース系材料、合成重合体、ゴム、タンパク質、デンプン、グルカン及びその混合物からなる群から選択できる。
【００５７】
本明細書中に記載されている目的に好適なセルロース系材料に関する例としては、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びその組み合わせが挙げられる。特に好ましいセルロース系材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースであり、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００５８】
合成重合体に関する例としては、医薬品の即時放出（ＩＲ）コーティングとして一般的に使用される重合体、例えばポリビニールアルコールポリエチレングリコール（ＰＶＡ−ＰＥＧ）コポリマーなどが挙げられるが、それは商品名Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲとして様々な等級が市販されている。合成重合体に関する更なる例としては、ポリアクリル酸及びポリアクリル酸誘導体が挙げられる。先に挙げた合成重合体、特にＰＶＡ−ＰＥＧコポリマーを使用する更なる利点は、それらが６位及び／又は７位において非置換であるプロゲスチン及びエストロゲンの酸化的分解反応を制限することによって単位剤形中に存在している治療活性物質に対して安定化効果を与えることである。この効果は、治療活性物質（標準的にエストロゲン）がフィルムマトリックス中に分散されているとき、特に分子状に分散されているときにとりわけ顕著である。こうした分解は、当該技術分野で周知であり、そして最終的な固形製剤の貯蔵期限と関連した定型的は問題である（例えばＴ．Ｈｕｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ２００２；６７；１６５−１７４及びＶａｎ Ｄ．Ｒｅｉｆ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９８７；４；５４−５８を参照のこと）。安定化効果は、特に以下のエストロゲン化合物：
【００５９】
エチニルエストラジオール、エストラジオールの治療として許容される誘導体を含めたエストラジオール、エストロン、メストラノール、エストリオール、コハク酸エストリオール、及び（硫酸エストロン、１７β−エストラジオール硫酸及び１７α−エストラジオール硫酸などの抱合ウマエストロゲンを含めた）抱合エストロゲン、
並びに以下のプロゲスチン：
【００６０】
レボ−ノルゲストレル、ノルゲストレル、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、ジエノゲスト、酢酸ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、二酢酸エチノジオール、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、リネストレノール、ノルゲストリエノン、エチステロン、プロメゲストン、デソゲストレル、３−ケト−デソゲストレル、ノルゲスチメート及びゲストデン、
に関して観察されることができる。
【００６１】
水溶性ゴムに関する例としては、アラビアゴム、キサンタンガム、トラガント、アカシア、カラギーナン、グアーガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アルギン酸塩、及びその組み合わせが挙げられる。
【００６２】
有用な可溶性タンパク質重合体としては、ゼラチン、ゼイン、グルテン、ダイズたんぱく、ダイズタンパク質分離物、ホエータンパク質、ホエータンパク質分離物、カゼイン、レビン（ｌｅｖｉｎ）、コラーゲン、及びその組み合わせが挙げられる。
【００６３】
有用なデンプンに関する例としては、ゼラチン化、加工又は未加工デンプンが挙げられる。デンプンの起源は異なっていてもよく、プルラン、タピオカ、コメ、トウモロコシ、ジャガイモ、コムギ、及びその組み合わせが挙げられる。
【００６４】
（本発明に従って使用され得る）追加の水溶性高分子としてはデキストリン、デキストラン及びその組み合わせ、並びにキチン、キトサン及びその組み合わせ、ポリデキストロース及びフルクトース・オリゴマーが挙げられる。
【００６５】
本発明の単位剤形中に組み込まれるプロゲスチンの量もまた、もちろん選択されたプロゲスチンの効力に依存しているが、通常、単位剤形に基づいて計算された０．１〜３０％（ｗ／ｗ）の範囲内にある。標準的に、本発明の単位剤形に組み込まれるプロゲスチンの量は、０．５〜２５％（ｗ／ｗ）、例えば１〜２０％（ｗ／ｗ）程度、好ましくは１〜１５％（ｗ／ｗ）、２〜１０％（ｗ／ｗ）、例えば約６％（ｗ／ｗ）又は約７．５％（ｗ／ｗ）程度である。
【００６６】
先に述べたとおり、単位剤形は好ましくはプロゲスチン成分としてドロスピレノンを含んでいる。そして、単位剤形は、標準的に０．２５〜５ｍｇのドロスピレノン、例えば１〜４ｍｇ程度のドロスピレノン、例えば２〜４ｍｇ程度のドロスピレノン、好ましくは２．５〜３．５ｍｇのドロスピレノン、最も好ましくは約３ｍｇのドロスピレノンを含んでいる。先に述べたとおり、ドロスピレノンは、シクロデキストリンと複合化されてもよい。
【００６７】
好ましいプロゲスチンはドロスピレノンであるが、実際にはその他のプロゲスチンの取り込みもまた本発明の範囲内にある。より特に、単位剤形は、０．０５〜０．５ｍｇ、好ましくは０．０７５〜０．２５ｍｇ、例えば０．１ｍｇ、０．１２５ｍｇ又は０．１５ｍｇ程度の量でデソゲストレルを含んでなることもでき；０．２５〜２ｍｇ、好ましくは０．７５〜１．５ｍｇ、例えば１ｍｇ程度の量で二酢酸エチノジオールを含んでなることもでき；０．０２５〜０．３ｍｇ、好ましくは０．０７５〜０．２５ｍｇ、例えば０．１ｍｇ又は０．１５ｍｇ程度の量でレボ−ノルゲストレルを含んでなることもでき；
【００６８】
０．２〜１．５ｍｇ、好ましくは０．３〜１．２５ｍｇ、例えば０．４ｍｇ、０．５ｍｇ又は１ｍｇ程度の量でノルエチンドロン（ノルエチステロン）を含んでなることもでき；０．５〜２ｍｇ、好ましくは１〜１．５ｍｇ、例えば１ｍｇ又は１．５ｍｇ程度の量で酢酸ノルエチンドロン（ノルエチステロン）を含んでなることもでき；０．１〜１ｍｇ、好ましくは０．２５〜０．７５ｍｇ、例えば０．３ｍｇ又は０．７５ｍｇ程度の量でノルゲストレルを含んでなることもでき；０．１〜０．５ｍｇ、好ましくは０．１５〜０．３ｍｇ、例えば０．１８ｍｇ、０．２１５ｍｇ又は０．２５ｍｇ程度の量でノルゲスチメートを含んでなることもでき；０．５〜３ｍｇ、好ましくは１〜２ｍｇ、例えば２ｍｇ程度の量で酢酸シプロテロンを含んでなることもでき；
【００６９】
０．２５〜４ｍｇ、例えば１〜４ｍｇ程度、好ましくは２〜３ｍｇ、より好ましくは２ｍｇの量でジエノゲストを含んでなることもでき；０．０１〜０．１ｍｇ、例えば０．０２５〜０．１ｍｇ程度、例えば０．０５〜０．１ｍｇ、好ましくは０．０６〜０．０７５ｍｇ、例えば０．０６０ｍｇ又は０．０７５ｍｇ程度の量でゲストデンを含んでなることもでき；そして２〜３ｍｇ、例えば２．５ｍｇ程度の量でチボロンを含んでなることもできる。先に述べたとおり、最も好ましいプロゲスチンは、ゲストデン、ジエノゲスト及びドロスピレノンであり、特にドロスピレノンである。
【００７０】
水溶性マトリックス重合体、及びプロゲスチンと保護剤を含んでなる粒子に加えて、本発明の単位剤形は各種の様々な補助成分、例えば味マスキング剤など；感覚刺激剤、例えば甘味料、味修飾物質及び香味料など；泡止め剤及び消泡剤；可塑剤；界面活性剤；乳化剤；粒子の湿潤を改善する作用物質；増粘剤；結合剤；冷感剤；メントールなどの唾液刺激物質；抗微生物剤；着色料などを含むこともできる。本発明の好ましい実施形態において、単位剤形は吸収促進薬を含んでいない。
【００７１】
好適な甘味料としては、天然甘味料と人工甘味料の両方が挙げられる。
好適な甘味料の具体例としては、例えば：
ａ）水溶性甘味剤、例えば糖アルコール、単糖、二糖及び多糖など、例えばマルチット、キシリット、マンニット、ソルビット、キシロース、リボース、グルコース（デキストロース）、マンノース、ガラクトース、フルクトース（レブロース）、スクロース（糖）、マルトース、転化糖（ショ糖由来のフルクトースとグルコースの混合物）、部分加水分解デンプン、コーンシロップ固体、ジヒドロカルコン、モネリン、ステビオシド、及びグリチルリチンなど；
【００７２】
ｂ）水溶性人工甘味料、例えば可溶性サッカリン塩など、すなわちナトリウム若しくはカルシウム・サッカリン塩、シクラミン酸塩、３，４−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのナトリウム、アンモニウム若しくはカルシウム塩、３，４−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシド（アセスルファム−Ｋ）のカリウム塩、サッカリンの遊離酸形態など；
【００７３】
ｃ）ジペプチド・ベースの甘味料、例えば甘味料を誘導した、例えばＬ−アスパラギン酸由来の甘味料など、例えばＬ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（アスパルテーム）、Ｌ−アルファ−アスパルチル−Ｎ−（２，２，４，４，５−テトラメチル−３−チエタニル）−Ｄ−アラニンアミド水和物、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリセリン及びＬ−アスパルチル−Ｌ−２，５−ジヒドロフェニルグリシンのメチルエステル、Ｌ−アスパルチル−２，５−ジヒドロ−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−（１−シクロヘキセン）−アラニンなど；
【００７４】
ｄ）天然の水溶性甘味料由来の水溶性甘味料、例えば（例えばｓｕｃｒａｌｏｓｅ（登録商標）の製品記述で知られている）普通の糖（ショ糖）の塩素処理誘導体など；並びに
ｅ）タンパク質ベースの甘味料、例えばｔｈａｕｒｎａｔｏｃｃｏｕｓ ｄａｎｉｅｌｌｉ（Ｔｈａｕｒｎａｔｉｎ Ｉ及びＩＩ）など、
が挙げられる。
【００７５】
一般に、特定の単位剤形に関して所望された甘さのレベルを提供するために有効量の甘味料が利用されるが、この量は選択された甘味料によって異なる。この量は通常、単位剤形の約０．０１％〜約２０重量％、好ましくは約０．０５％〜約１０重量％になる。これらの量を使用して、任意選択の香味料オイルによって達成される香味のレベルとは独立に、所望の甘さのレベルを達成することができる。
【００７６】
有用な香味料（着香料）としては、天然香味料と人工香味料が挙げられる。これらの着香料は、合成香味料オイルや着香芳香族化合物、及び／又はオイル、植物、葉、花、果実などに由来する含油樹脂及び抽出物、並びにその組み合わせから選択されることもできる。香味料オイルの制限されることのない例としては：スペアミント油、シナモン油、ペパーミント油、チョウジ油、ベイ油、タイム油、ニオイヒバ油、ナツメグ油、セージ油、及びビターアーモンド油が挙げられる。同様に、人工、天然、又は合成果物香味料、例えばバニラ、チョコレート、コーヒー、ココア、並びに（レモン、オレンジ、ブドウ、ライム及びグレープフルーツを含めた）柑橘油、そして（リンゴ、セイヨウナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アプリコットなどを含めた）フルーツエッセンスも有用である。
【００７７】
これらの着香料は、個別に又は組み合わせで使用することができる。個別又は組み合わせで使用されるかどうかは別にして、一般的に使用される香味料としては、ペパーミントなどのミント類、人工バニラ、シナモン誘導体、及び様々な果物香味料が挙げられる。シンナミルアセタート、シンナムアルデヒド、シトラール、ジエチルアセタール、ジヒドロカルビルアセタート、エウゲニルホルマート、ｐ−メチルアニソールなどを含めたアルデヒドやエステルなどの着香料を使用することもできる。
【００７８】
他のアルデヒド着香料に関する更なる例としては、アセトアルデヒド（リンゴ）；ベンズアルデヒド（サクランボ、アーモンド）；シンナムアルデヒド（シナモン）；シトラール、すなわちアルファ・シトラール（レモン、ライム）；ネラール、すなわちベータ・シトラール（レモン、ライム）；デカナール（オレンジ、レモン）；エチルバニリン（バニラ、クリーム）；ヘリオトロピン、すなわちピペロナール（バニラ、クリーム）；バニリン（バニラ、クリーム）；アルファ−アミルシンナムアルデヒド（スパイシー且つフルーティな香味料）；ブチルアルデヒド（バター、チーズ）；バレルアルデヒド（バター、チーズ）；シトロネラール（多くのタイプに改質される）；デカナール（柑橘類の果実）；アルデヒドＣ−８（柑橘類の果実）；アルデヒドＣ−９（柑橘類の果実）；アルデヒドＣ−１２（柑橘類の果実）；２−エチルブチルアルデヒド（ベリー類の果実）；ヘキセナール、すなわちトランス−２（ベリー類の果実）；トリル・アルデヒド（サクランボ、アーモンド）；ベラトルムアルデヒド（バニラ）；１２，６−ジメチル−５−ヘプテナール、すなわちメロナール（メロン）；２−ジメチルオクタナール（緑の果実）；及び２−ドデセナール（柑橘類、マンダリン）；サクランボ；ブドウ；メントールのような精油；その混合物などが挙げられるがこれらに制限される訳ではない。
【００７９】
利用される着香料の量は通常好みの問題であり、香味料タイプ、個々の香味料、及び所望の強さなどの因子によって決まる。この量を変化させて、最終製品の所望の結果を得ることができる。こうした変更は、必要以上の実験を必要としない当業者の能力の範疇にある。一般に、フィルムマトリックスの約０．０１％〜約１０重量％の量が利用される。
【００８０】
先に述べたとおり、単位剤形はまた、１種類以上の界面活性剤、１種類以上の乳化剤、及び／又はその他の粒子の湿潤を改善する助けとなる作用物質を包含することもできる。これは、フィルムマトリックスがエストロゲン（特にエチニルエストラジオール）をと含んでなる粒子を含んでなり、且つ、保護剤がワックス（特にカルナバ蝋）であるときに特に好まれる。
【００８１】
界面活性剤に関する例としては、非イオン性、アニオン系、カチオン性、及び両性界面活性剤が挙げられる。特に、非イオン性界面活性剤が好まれる。
非イオン性界面活性剤に関する例としては、以下のものが挙げられるがこれらに制限される訳ではない：
【００８２】
−天然又は水素化ヒマシ油とエチレンオキシドの反応産物。天然又は水素化ヒマシ油は、産物からＰＥＧ成分を任意に除去して約１：３５〜約１：６０のモル比でエチレンオキシドと反応させることもできる。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）の商品名で入手可能なＰＥＧ−水素化ヒマシ油、特にＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）Ｓ９（ポリオキシエチレン−４００−モノステアラート）とＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（ポリオキシル３５ヒマシ油）が特に好適である。
【００８３】
−以下の製品：
−Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウラート］
−Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミタート］
−Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアラート］
−Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアラート］
−Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート］
−Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８１［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレアート］
−Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレアート］
を含めたＴｗｅｅｎ（登録商標）の商品名で知られ、そして市販されているタイプのポリソルベート、例えばモノ−及びトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリル、及びオレイル・エステルとしても知られているポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル。ＰＥＧ自体は界面活性剤として機能しないが、様々なＰＥＧ−脂肪酸エステルが有用な界面活性剤特性を有している。ＰＥＧ−脂肪酸モノエステルの中でも、ラウリン酸、オレイン酸及びステアリン酸のエステルが最も有用である。
【００８４】
−ｓｐａｎ、例えばソルビタンモノラウラート（ｓｐａｎ２０）、ソルビタンモノステアラート（ｓｐａｎ６０）及びソルビタンモノオレアート（ｓｐａｎ８０）などとしても知られているソルビタン脂肪酸エステル。
−ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、Ｍｙｒｊ（登録商標）の商品名で知られ、そして市販されているタイプのポリオキシエチレンステアラート。
【００８５】
−例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、Ｅｍｋａｌｙｘ（登録商標）及びＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）の商品名で知られ、そして市販されているタイプの、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・コポリマー及びブロック・コポリマー。
−ジオクチルスルホスクシナート又はジ−［２−エチルヘキシル］−スクシナート。
−リン脂質、特にレシチン。好適なレシチンとしては、特にダイズ・レシチンが挙げられる。
【００８６】
−ＰＥＧモノ−又はジ−脂肪酸エステル、例えばＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０の商品名で知られ、そして市販されているＰＥＧジカプリラート、ＰＥＧジラウラート、ＰＥＧヒドロキシステアラート、ＰＥＧイソステアラート、ＰＥＧラウラート、ＰＥＧリシノレアート、及びＰＥＧステアラートなど。
−ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばＢｒｉｊ（登録商標）、例えばＢｒｉｊ（登録商標）９２ＶやＢｒｉｊ（登録商標）３５の商品名で市販されているものなど。
【００８７】
−脂肪酸モノグリセリド、例えばグリセロールモノステアラートやグリセロールモノラウラート。
−サッカロース脂肪酸エステル。
−シクロデキストリン。
−トコフェロール・エステル、例えばトコフェリルアセタートやトコフェリル酸スクシナート。
−コハク酸エステル、例えばジオクチルスルホスクシナート又は関連化合物、例えばジ−［２−エチルヘキシル］−スクシナートなど。
【００８８】
アニオン性界面活性剤に関する例としては、スルホスクシナート、ホスファート、スルファート及びスルホナートが挙げられるがこれらに制限される訳ではない。アニオン性界面活性剤の具体例は、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ステアリン酸アンモニウム、アルファオレフィンスルホン酸塩、ラウレス硫酸アンモニウム、ラウレスエーテル硫酸アンモニウム、ステアリン酸アンモニウム、ラウレス硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、スルホン酸ナトリウム、スルホコハク酸ナトリウム、トリデシルエーテル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸トリエタノールアミンである。
【００８９】
最終産物に望まれる結果を得るために量を変えることもできる。こうした変更は、必要以上の実験を必要としない当業者の能力の範疇にある。一般に、フィルムマトリックスの約０．０１重量％〜約１０重量％の量が利用され、好ましくはフィルムマトリックスの約０．０５重量％〜５重量％が利用される。
【００９０】
先に述べたように、単位剤形はまた、泡止め剤及び／又は消泡剤、例えばシメチコン（シメチコンはポリメチルシロキサンと二酸化ケイ素の組み合わせ物である）などを含むこともできる。シメチコンは、フィルム組成物から空気を減少させるか又は除去する泡止め又は消泡剤のいずれかとして働く。泡止め剤は組成物中への空気の導入を予防するのに役立つ一方で、消泡剤は組成物から空気を除去するのに役立つ。
【００９１】
本発明の単位剤形は、最も好ましくは薄いフィルムの形態であるが、それは湿った口内環境に晒されたときにフィルムの広い表面積が素早く湿ることを主な要因として速く溶解する。通常軟らかく、砕けやすく及び／又はもろい速溶性錠剤と違って、フィルムは固形であり、且つ、強いが、それでも柔軟なので、特殊な包装を必要としない。先に示したように、フィルムは薄いので、患者のポケット、財布又はポケットブックの中に入れて持ち運びできる。
【００９２】
フィルムは、雌の哺乳動物の舌下若しくは舌上、口蓋の上側、頬の内側又はあらゆる口内粘膜組織に適用することができる。フィルムは、長方形であっても、楕円形であっても、円形であっても、又は所望であれば、舌、口蓋又は頬の内側の形状に切られた固有の形状であってもよく、それが適用されてもよい。フィルムは急速に水和され、そしてそれがその後急速に崩壊する適用部位に付着する。
【００９３】
本発明の単位剤形の寸法に関して、水溶性フィルム形成マトリックスが≦３００μｍ、好ましくは≦２５０μｍ、より好ましくは≦２００μｍ、最も好ましくは≦１５０μｍ、例えば≦１２０μｍ程度、例えば≦１００μｍの厚みを持つ乾燥フィルムに形成される。先の議論から当然のことながら、プロゲスチン及び保護剤を含んでなる粒子の粒度に関して、粒度、ひいてはフィルムマトリックスの厚さの具体的な範囲も、実際に選択された保護剤にいくらか依存している。しかしながら、フィルムマトリックスの厚さは、一般的に、１０〜１５０μｍ、例えば２０〜１２５μｍ程度、例えば３０〜１００μｍの範囲内にあることが好まれる。より好ましくは、フィルムマトリックスの厚さは、３５〜９０μｍの範囲内、特に４０〜８０μｍの範囲内にある。具体的、且つ、好ましい例としては、約３０μｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ、約７０μｍ、約８０μｍ、約９０μｍ、約１００μｍ、約１１０μｍ又は約１２０μｍの厚さが挙げられる。
【００９４】
従って、本発明のいくつかの実施形態において、フィルムマトリックスの厚さが≦３００μｍであり、且つ、プロゲスチン及び保護剤を含んでなる粒子が≦２５０μｍのｄ90粒度を有するか；フィルムマトリックスの厚さが≦２５０μｍであり、且つ、プロゲスチン及び保護剤を含んでなる粒子が≦２００μｍのｄ90粒度を有するか；フィルムマトリックスの厚さが≦２００ｐｍであり、且つ、プロゲスチン及び保護剤を含んでなる粒子が≦１７５μｍのｄ90粒度を有するか；フィルムマトリックスの厚さが≦２００ｐｍであり、且つ、プロゲスチン及び保護剤を含んでなる粒子が≦１５０ｐｍのｄ90粒度を有するか；フィルムマトリックスの厚さが≦１５０μｍであり、且つ、プロゲスチン及び保護剤を含んでなる粒子が≦１００μｍのｄ90粒度を有するか；又はフィルムマトリックスの厚さが≦１２０μｍであり、且つ、プロゲスチン及び保護剤を含んでなる粒子が≦１００μｍのｄ90粒度を有する。
【００９５】
フィルムマトリックスの表面の寸法（表面積）は、標準的に２〜１０ｃｍ2の範囲内、例えば３〜１０ｃｍ2の範囲内程度、例えば３〜９ｃｍ2の範囲内、より好ましくは４〜８ｃｍ2の範囲内である。具体的、且つ、好ましい表面積の例としては、約４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５又は８ｃｍ2の表面積が挙げられる。最も好ましくは、表面積は、約５、５．５、６、６．５又は７ｃｍ2である。
【００９６】
フィルムマトリックスの総重量は、標準的に例えば、５〜２００ｍｇの範囲内、例えば５〜１５０ｍｇの範囲内程度、例えば１０〜１００ｍｇの範囲内にある。より好ましくは、フィルムマトリックスの総重量は１０〜７５ｍｇの範囲内、例えば１０〜５０ｍｇの範囲内程度である。フィルムマトリックスの重量の具体的、且つ、好ましい例としては、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ又は約５０ｍｇの重量が挙げられる。
【００９７】
単位剤形を調製し、そして第２層、すなわちそれが使用前、すなわち口腔内に導入される前にはそこから取り外されるところの支持体層又は裏当て層（ライナー）に付着させることもできる。好ましくは、支持体材料又は裏当て材料は、水溶性ではなく、そして好ましくは、ポリエチレン−テレフタラート、又は当業者に周知のその他の好適な材料からなることもできる。
【００９８】
本発明の１つの実施形態において、単位剤形は唯一の治療活性物質としてプロゲスチンを含有する。しかしながら、本発明の興味深い実施形態において、単位剤形はさらにエストロゲンを含んでなる。
【００９９】
本発明の１つの実施形態において、−プロゲスチンのように−エストロゲンは、エストロゲンを頬側経路を介して吸収させないような方法で、すなわちできるだけ少量のエストロゲンしか口内に溶解されない一方で、できるだけ多量のエストロゲンが胃及び／又は腸で溶解されるように単位剤形中に組み込まれる。これは、プロゲスチン成分に関して先に述べたのと同様の方法でエストロゲンを保護剤と組み合わせることによって達成することもできる。
【０１００】
本発明の１つの特定の実施形態において、エストロゲンは、既にプロゲスチンを含んでいる粒子中に組み込まれる、すなわち本発明のこの実施形態に従って、少なくとも１種類のプロゲスチン及び少なくとも１種類の保護剤を含んでなる粒子は、少なくとも１種類のエストロゲンをさらに含んでなる。従って、別の態様において、本発明は、水溶性の薄いフィルムマトリックスを含んでなる単位剤形であって、
ａ）上述のフィルムマトリックスは、少なくとも１種類の水溶性マトリックス重合体を含んでなり；
ｂ）上述のフィルムマトリックスは粒子を含んでなるが、ここで、上述の粒子は少なくとも１種類のプロゲスチン、少なくとも１種類のエストロゲン及び少なくとも１種類の保護剤を含んでなり、且つ、上述の粒子は≦２８０μｍのｄ90粒度を有し；そして
ｃ）上述のフィルムマトリックスが≦３００μｍの厚みを有する、
上記単位剤形に関する。
【０１０１】
本発明の代替実施形態において、エストロゲンを、別個の粒子中、すなわち保護剤を含んでなるがプロゲスチンを含んでいない粒子中に組み込むこともできる。従って、更なる態様において、本発明は、水溶性の薄いフィルムマトリックスを含んでなる単位剤形であって、
ａ）上述のフィルムマトリックスは、少なくとも１種類の水溶性マトリックス重合体を含んでなり；
ｂ）上述のフィルムマトリックスは粒子を含んでなるが、ここで、上述の粒子は少なくとも１種類のプロゲスチン及び少なくとも１種類の保護剤を含んでなり、且つ、上述の粒子は≦２８０μｍのｄ90粒度を有し；
ｃ）上述のフィルムマトリックスは粒子を含んでなるが、ここで、上述の粒子は少なくとも１種類のエストロゲン及び少なくとも１種類の保護剤を含んでなり、且つ、上述の粒子は≦２８０μｍのｄ90粒度を有し；そして
ｄ）上述のフィルムマトリックスが≦３００μｍの厚みを有する、
上記単位剤形に関する。
【０１０２】
エストロゲンは、エチニルエストラジオール、エストラジオールの治療として許容される誘導体を含めたエストラジオール、エストロン、メストラノール、エストリオール、コハク酸エストリオール、及び抱合エストロゲンからなる群から選択されることができる。より好ましくは、エストロゲンは、エチニルエストラジオール、エストラジオール、スルファミン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストロン、メストラノール及び硫酸エストロンからなる群から選択される。本発明の非常に好ましい実施形態において、エストロゲンは、エチニルエストラジオール又はエストラジオールであり、特にエチニルエストラジオールである。
【０１０３】
エチニルエストラジオールが単位剤形中に存在しているとき、その単位剤形は、標準的に０．０１〜０．０５ｍｇのエチニルエストラジオール、好ましくは０．０２〜０．０３ｍｇのエチニルエストラジオールを含んでいる。エチニルエストラジオールの具体的な量としては、約０．０１ｍｇ、約０．０１５ｍｇ、約０．０２０ｍｇ、約０．０２５ｍｇ又は約０．０３０ｍｇが挙げられる。最も好ましくは、エチニルエストラジオールの量は、約０．０２ｍｇのエチニルエストラジオール又は約０．０３ｍｇのエチニルエストラジオールである。先に述べたとおり、エチニルエストラジオールは、シクロデキストリンと複合体化されていてもよい。よって、本発明の１つの特定の興味深い実施形態において、単位剤形は、約３ｍｇのドロスピレノン及び約０．０２ｍｇのエチニルエストラジオールを含んでなるが、ここで、上記エチニルエストラジオールは、任意にシクロデキストリンと複合体化されている。本発明の別の特定の興味深い実施形態において、単位剤形は、約３ｍｇのドロスピレノン及び約０．０３ｍｇのエチニルエストラジオールを含んでなる。
【０１０４】
エストラジオールが単位剤形中に存在しているとき、その単位剤形は、標準的に１〜３ｍｇのエストラジオール、例えば約１ｍｇのエストラジオール、約２ｍｇのエストラジオール又は約３ｍｇのエストラジオールなどを含んでいる。最も好ましくは、上記単位剤形は、約１ｍｇのエストラジオールを含んでいる。よって、本発明の特定の興味深い実施形態において、単位剤形は、０．５、１又は２ｍｇのドロスピレノン及び約１ｍｇのエストラジオールを含んでなる。
【０１０５】
当然のことながら、粒子中に組み込まれるエストロゲンの具体的な量は別として、プロゲスチン及び保護剤を含んでなる粒子に関する先にされたその他のすべての記載が、プロゲスチンの有無にかかわらずかかる粒子が少なくとも１種類のエストロゲンを含んでいる態様及び実施形態に対して必要な変更を加えた上で適用される。言い換えれば、保護剤、溶解特性、水溶性マトリックス重合体などに関するすべての記載もまた、エストロゲンを含む粒子に適用されるので、当然のことながら、このことは、粒子がプロゲスチン、並びにエストロゲンを含有しているかどうか、又は粒子が唯一の治療活性物質としてエストロゲンを含有しているかどうかとは無関係である。
【０１０６】
上記で触れたように、保護剤がワックスであれば、界面活性剤をフィルムマトリックス中に含んでなることは、本発明のこの実施形態により好まれる。エストロゲンとワックスの間の重量比は、標準的に１：１〜１：４の範囲内にあり、例えば約１：１、約１：２、約１：３又は約１：４などである。
【０１０７】
本発明の他の実施形態において、−プロゲスチンとは対照的に−エストロゲンは、エストロゲンを頬側経路を経由して吸収させるように、すなわちできるだけ多量のエストロゲンが口内で溶解され、従って口内粘膜経路を経由して吸収されるような方法で単位剤形中に組み込まれる。これは、水溶性マトリックス重合体中に（いずれの保護剤も伴うことなく）エストロゲンを溶解することによって達成することができる。よって、より一層更なる態様において、本発明は、水溶性の薄いフィルムマトリックスを含んでなる単位剤形であって、
ａ）上述のフィルムマトリックスは、少なくとも１種類の水溶性マトリックス重合体を含んでなるが、ここで、少なくとも１種類のエストロゲンが上述の水溶性マトリックス重合体中に分散されており、好ましくは分子状に分散されており；
ｂ）上述のフィルムマトリックスは粒子を含んでなるが、ここで、上述の粒子は少なくとも１種類のプロゲスチン及び少なくとも１種類の保護剤を含んでなり、且つ、上述の粒子は≦２８０μｍのｄ90粒度を有し；そして
ｃ）上述のフィルムマトリックスが≦３００μｍの厚みを有する、
上記単位剤形に関する。
【０１０８】
エストロゲンは、エチニルエストラジオール、エストラジオールの治療として許容される誘導体を含めたエストラジオール、エストロン、メストラノール、エストリオール、コハク酸エストリオール、及び抱合エストロゲンからなる群から選択されることができる。より好ましくは、エストロゲンは、エチニルエストラジオール、エストラジオール、スルファミン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストロン、メストラノール及び硫酸エストロンからなる群から選択される。本発明の非常に好ましい実施形態において、エストロゲンは、エチニルエストラジオール又はエストラジオールであり、特にエチニルエストラジオールである。
【０１０９】
当然のことながら、エストロゲン成分が本発明の先の実施形態（頬側投与）による単位剤形に組み込まれるとき、エストロゲンの生物学的利用能は、エストロゲンが保護剤を伴う本発明の実施形態と比較して増強される。このことは、今度は、先に述べたものより著しく低い投薬量のエストロゲンを使用することもできるという結果をもたらす。
【０１１０】
よって、エストラジオールが本発明のこの特定の実施形態による単位剤形中に組み込まれるのであれば、その単位剤形は、５〜１０００μｇのエストラジオール、例えば１０〜７５０μｇ程度のエストラジオール、例えば２５〜５００μｇのエストラジオールを含有する。標準的に、単位剤形は、１０〜２００μｇのエストラジオール、例えば１０〜６０μｇ程度のエストラジオール又は≧６０〜２００μｇ程度のエストラジオールを含んでなる。
【０１１１】
好ましい実施形態において、単位剤形は、「超少」量のエストラジオール、すなわち１０〜６０μｇのエストラジオール、例えば２５〜６０μｇ程度のエストラジオール、好ましくは３０〜５０μｇのエストラジオール、より好ましくは４０〜５０μｇのエストラジオール、例えば４０、４５、４６又は５０μｇのエストラジオールを含有する。あるいは、「超少」量は、１０〜６０μｇのエストラジオール、例えば１０〜５０μｇ程度のエストラジオール、好ましくは２０〜４０μｇのエストラジオール、より好ましくは２５〜３５μｇのエストラジオール、例えば約３０μｇのエストラジオールである。
【０１１２】
単位剤形はまた、「非常に少」量のエストラジオール、すなわち≧６０〜２００μｇのエストラジオール、例えば７０〜１６０μｇ程度のエストラジオール、例えば７０〜１５０μｇのエストラジオール、好ましくは８０〜１５０μｇのエストラジオール、例えば８０〜１２０μｇ程度のエストラジオール又は１２０〜１５０μｇ程度のエストラジオールを含有することもできる。具体的なエストラジオール用量としては、８０、８５、９０、１００、１１５、１２０、１３０、１５０及び１６０μｇのエストラジオールが挙げられる。
【０１１３】
単位剤形はまた、「中程度に少」量のエストラジオール、すなわち＞２００〜５００μｇのエストラジオール、例えば２５０〜３００μｇ程度のエストラジオール、例えば２６０〜２８０μｇのエストラジオール、より好ましくは２６５〜２７５μｇのエストラジオール、例えば約２７０μｇのエストラジオールを含有することもできる。
【０１１４】
更に他の実施形態において、単位剤形は、「少」量のエストラジオール、すなわち＞５００〜１０００μｇのエストラジオール、例えば＞５００〜７５０μｇ程度のエストラジオールの用量を含有することができる。
【０１１５】
単位剤形に組み込むことができるエストラジオールの用量の具体例としては、約１０、１２．５、１５、２０、３０、４０、４５、４６、５０、６０、７０、８０、８５、９０、１００、１１５、１２０、１３０、１５０、１６０、１８０、２００又は２７０μｇのエストラジオールの用量が挙げられる。
【０１１６】
先に触れた用量は、好ましくは日用量に相当している。先に触れた用量が、無水エストラジオールに関して示されていることを理解すべきである。エストラジオールの水和物、例えばエストラジオール半水和物など、又はエストラジオールの医薬として許容されるエステル、例えば吉草酸エストラジオールなどが利用されるのであれば、当然のことながら、記載された用量の無水エストラジオールと治療的に同等である用量が使用されるべきである。無水エストラジオールの有効量が知られているとき、薬理学的／治療的に同等な用量のかかるその他の形態を決定することは、当業者にとって日常的なことである。
【０１１７】
エチニルエストラジオールが本発明のこの特定の実施形態による単位剤形中に組み込まれるのであれば、その単位剤形は、標準的に１０〜２０μｇのエチニルエストラジオール、例えば約１５又は２０μｇ程度のエチニルエストラジオールを含有する。
【０１１８】
製造
本発明の単位剤形は、実施例に示されている、及びＷＯ２００７／０７３９１１に記載されている工程及び方法によって調製されることができる。
被保護粒子は、標準的に好適な有機溶剤中に保護剤を溶解させ、その後にプロゲスチンが加えられることによって調製される。保護剤の選択によって、（例えば保護剤としてカルナバ蝋が使用される場合には）保護剤がプロゲスチン粒子の表面上に被覆され、又は（例えば保護剤としてカチオン性ポリメタクリラート・コポリマーが使用される場合には）プロゲスチンが保護剤及びプロゲスチンを含んでなる粒子中に固体分散系として組み込まれる。
【０１１９】
有機溶剤の除去後に、得られた微小粒子が乾かされ、そして任意に製粉され、ふるいにかけられる。製粉装置は、粒子の特性と所望の粒度に従って選択され、例えばローターミル又はエアージェットミルが使用されてもよい。あるいは、プロゲスチンは、保護剤と一緒に溶解され、そして適温、例えば３０〜５０℃にて、例えば約３５℃の温度にてスプレードライされることもできる。標準的に、約５〜５０μｍのｄ50粒度を有する被保護粒子は、スプレードライによって調製した。
【０１２０】
マトリックス重合体水溶液（コーティング溶液）は、標準的に好適な溶媒、例えば水やアルコールと水の混合物などに水溶性マトリックス重合体を加えることによって調製される。先に触れたように、被保護粒子がエストロゲン（特にエチニルエストラジオール）を含んでなり、且つ、保護剤がワックス（特にカルナバ蝋）であれば、界面活性剤が加えられることが好ましい。当然のことながら、水溶性マトリックス重合体を溶解するのに必要な時間と条件は、使用される重合体と溶媒に依存する。
【０１２１】
ある場合では、水溶性マトリックス重合体は、室温にて緩やかに撹拌するだけで容易に溶解できるのに対して、他の場合では、系に熱と激しい撹拌を加えることが必要である。典型的な実施形態において、混合物は、１〜４時間、好ましくは約２時間又は溶液を得るまで撹拌される。その溶液は、標準的に６０〜８０℃、例えば約７０℃程度の温度にて撹拌される。室温に冷ました後に、被保護粒子は、少量の溶媒又は溶媒混合物中に任意に分散され、その後上記マトリックス重合体溶液中に注ぎ込まれ、そして完全に混合される。
【０１２２】
最終的な混合ステップ、さらに任意のプレ分散ステップもまた、例えば乳棒と乳鉢を使用することによって、又は適当なスターラー、例えばプロペラスターラーで撹拌することによって、又はハイシェアミキシングによって、又はローター−ステーター混合デバイス、例えばｕｌｔｒａ−ｔｕｒｒａｘなどを使用することによって、及び／又は超音波を適用することによって、当業者に知られているいずれかの方法によって実施できる。得られた溶液（コーティング溶液）は、すぐに又は数日以内であれば、好ましくは一日以内であればコーティング処理に使用できる。様々な量の溶媒、マトリックス重合体などが、５〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％、特に２０〜４０重量％、例えば約２５重量％、約３０重量％、約３３重量％、約３５重量％及び約４０重量％といったコーティング溶液の固形分含量に達するように調整される。
【０１２３】
その他の賦形剤、補助成分及び／又は活性な原薬を、先に触れたステップのいずれの間にも加えることができる。
【０１２４】
先に述べたとおり、本発明の単位剤形はエストロゲンを含むことができるが、そのエストロゲンは水溶性フィルムマトリックス中に分散される、好ましくは分子状に分散される。この場合、そのエストロゲンは、好適な溶媒、例えばエタノール、及び／又はプロピレングリコールなどの中に溶解される。この溶液は、水溶性マトリックス重合体の添加前にコーティング溶液に使用される溶媒中に添加されることができる。あるいは、その溶液はまた、水溶性マトリックス重合体が既に溶解された後に添加されることもできる。この場合、その溶液は、最終的な混合ステップが実施されるより先に、被保護粒子の添加前、添加と一緒に又は添加後のいずれかで添加されることができる。
【０１２５】
必要とされれば、コーティング溶液は、好適な支持体層又は裏当て層（ライナー）上に広げられる前に脱気される。好適なライナーに関する例としては、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ライナー、例えばＰｅｒｌａｓｉｃ（登録商標）ＬＦ７５（Ｐｅｒｌｅｎ Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇから入手可能）、Ｌｏｐａｒｅｘ（登録商標）ＬＦ２０００（Ｌｏｐａｒｅｘ ＢＶから入手可能）及びＳｃｏｔｃｈｐａｃｋ（登録商標）９７４２（３Ｍ Ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能）などが挙げられる。本発明の１つの実施形態において、コーティング溶液は、好適なライナー上にスプレッディングボックスを用いて広げられ、そして室温にて１２〜２４時間乾かされる。そして、薄い不透明なフィルムが作製される。そのフィルムは、続いて所望の大きさや形状のピースに切断されるか又は打ち抜かれる。あるいは、上記コーティング溶液は、４０〜１００℃の乾燥温度を使用して（例えばＣｏａｔｅｍａ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ ＧｍｂＨ、Ｄｏｒｍａｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙによる）自動化されたコーティング及び乾燥装置を使用することで好適なライナー上に薄いフィルムとしてコーティングされ、そしてインライン乾燥される。そして、薄い不透明なフィルムが作製される。そのフィルムは、続いて所望の大きさや形状のピースに切断されるか又は打ち抜かれる。
【０１２６】
治療上の使用と投与
本明細書中の開示から明らかなように、本発明の単位剤形は、雌の哺乳動物の排卵抑制、すなわち雌の哺乳動物の避妊を提供するのに好適である。
【０１２７】
本発明の更なる興味深い実施形態において、本発明は、基本的には（２１）、（２２）、（２３）又は（２４）、特に（２１）又は（２４）の包装単位に入れられた個別に取り出し可能な単位剤形（ウエハー）、及び（７）、（６）、（５）又は（４）、特に（７）又は（４）のいずれの治療活性物質も含まない個別に取り出し可能な単位剤形（ウエハー）からなる医薬品又はキットに関する。本発明の他の実施形態において、上記の医薬品又はキットはいずれのプラシーボ・ウエハーも含まない、すなわち本発明は、基本的には（２１）、（２２）、（２３）又は（２４）、特に（２１）又は（２４）の包装単位に入った本発明による個別に取り出し可能な単位剤形（ウエハー）からなる医薬品又はキットに関する。上記単位剤形（ウエハー）は、例えば単独のパウチ、複数の単位ブリスターパックで個別に包装されてもよいし、上記単位剤形（ウエハー）は、例えば複数の単位ディスペンサーの中に一緒に包装されてもよい。
【０１２８】
上記製剤（又はキット）は、単相製剤、すなわちプロゲスチン及びエストロゲンの量が全２１、２２、２３又は２４日間一定のままである製剤であってもよい。あるいは、どちらか又は両方の活性物質（すなわちプロゲスチンとエストロゲン）の量が、２１、２２、２３又は２４日間を通して変化させて、多相製剤、例えば二相又は三相製剤、例えばＵＳ ４，６２１，０７９に記載されているようなもの、を作り出してもよい。
【０１２９】
別の態様において、本発明は、不十分な内因性エストロゲンレベルによって引き起こされる雌の哺乳動物の身体状態、例えば骨粗鬆症、頭痛、吐き気、うつ病、血管運動症状、泌尿生殖器萎縮の症状、骨ミネラル濃度の低下、又骨折の危険性の増大若しくは発生などを処置するか、緩和するか又は予防するための本発明の単位剤形に関する。本発明の好ましい実施形態において、本発明に従って処置されるべき雌の哺乳動物は、閉経後の女性、特に子宮を摘出していない閉経後の女性である。
【０１３０】
更なる態様において、本発明は、雌の哺乳動物の排卵を同時に抑制するための、すなわち雌の哺乳動物の避妊を提供するための、及び不十分な内因性エストロゲンレベルによって引き起こされる雌の哺乳動物の身体状態、例えば骨粗鬆症、頭痛、吐き気、うつ病、血管運動症状、泌尿生殖器萎縮の症状、骨ミネラル濃度の低下又は骨折の危険性の増大若しくは発生などを処置するか、緩和するか又は予防するための、本発明の単位剤形に関する。特にこの処置の恩恵を受けることができる女性の群は、閉経周辺期（「閉経期移行期」と呼ばれることもある、Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ：Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ：Ａ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ’ｓ Ｇｕｉｄｅ，３．Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００７を参照のこと）にある女性であり、それらの女性は、ホルモン補充療法を必要としているが、まだ避妊のための保護が必要である。本発明のこの実施形態によると、２８日間の投与サイクルを通して、治療活性物質を含むウエハーが２３日間又は２４日間、特に２４日間投与され、その後にいずれの治療活性物質も含まないウエハーの投与が５日間又は４日間、特に４日間続くのが好ましい。
【０１３１】
更に別の態様において、本発明は、にきびを処置するか、緩和するか又は予防するための本発明の単位剤形に関する。
更に別の態様において、本発明は、高血圧症を処置するか、緩和するか又は予防するための本発明の単位剤形に関する。
また別の態様において、本発明は、月経前症候群（ＰＭＳ）及び／又は月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）を処置するか、緩和するか又は予防するための本発明の単位剤形に関する。
【０１３２】
更なる実施形態
１．水溶性の薄いフィルムマトリックスを含んでなる単位剤形であって、
ａ）上述のフィルムマトリックスは、少なくとも１種類の水溶性マトリックス重合体を含んでなり；
ｂ）上述のフィルムマトリックスは粒子を含んでなるが、ここで、上述の粒子は少なくとも１種類のプロゲスチン及び少なくとも１種類の保護剤を含んでなり、且つ、上述の粒子は≦２８０μｍのｄ90粒度を有し；そして
ｃ）上述のフィルムマトリックスが≦３００μｍの厚みを有する、
上記単位剤形。
【０１３３】
２．上述のプロゲスチンが上述の保護剤中に埋め込まれている、実施形態１に記載の単位剤形。
３．上述のプロゲスチンが上述の保護剤中に固体分散系の状態で存在している、実施形態２に記載の単位剤形。
４．上述のプロゲスチンが上述の保護剤でコートされている、実施形態１に記載の単位剤形。
【０１３４】
５．上述の保護剤がカチオン性ポリメタクリラートである、実施形態１〜４のいずれか１項に記載の単位剤形。
６．上述のカチオン性ポリメタクリラートが、ジ−Ｃ1-4アルキル−アミノ−Ｃ1-4アルキルメタクリラートと中性メタクリル酸Ｃ1-6アルキルエステルをベースとしたコポリマーである、実施形態５に記載の単位剤形。
７．上述のカチオン性ポリメタクリラートが、メタクリル酸ジメチルアミノエチルと中性メタクリル酸Ｃ1-4アルキルエステルをベースとしたコポリマーである、実施形態６に記載の単位剤形。
【０１３５】
８．上述のカチオン性ポリメタクリラートが、ジメチル−アミノエチルメタクリラート、メタクリル酸メチルエステル、及びメタクリル酸ブチルエステルをベースとしたコポリマーである、実施形態７に記載の単位剤形。
９．上述のカチオン性ポリメタクリラートが、ポリ（ブチルメタクリラート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート、メチルメタクリラート）１：２：１である、実施形態８に記載の単位剤形。
【０１３６】
１０．上述の保護剤がワックスである、実施形態１〜４のいずれか１項に記載の単位剤形。
１１．上述のワックスがカルナバ蝋である、実施形態１０に記載の単位剤形。
１２．上述の粒子が、≦２５０μｍのｄ90粒度、例えば、≦２００μｍ程度のｄ90粒度、好ましくは≦１７５μｍのｄ90粒度、例えば≦１５０μｍ程度のｄ90粒度、例えば≦１００μｍのｄ90粒度を有する、実施形態１〜１１のいずれか１項に記載の単位剤形。
１３．上述の粒子が、３０〜２８０μｍの範囲内、例えば４０〜２５０μｍの範囲内程度、例えば５０〜２００μｍの範囲内又は５０〜１５０μｍの範囲内のｄ90粒度を有する、実施形態１〜１２のいずれか１項に記載の単位剤形。
【０１３７】
１４．上述のプロゲスチンが、レボ−ノルゲストレル、ノルゲストレル、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、ジエノゲスト、酢酸ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、二酢酸エチノジオール、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、リネストレノール、酢酸キンゲスタノール、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチステロン、エチステロン、酢酸クロルマジノン、メゲストロール、プロメゲストン、デソゲストレル、３−ケト−デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、チボロン、酢酸シプロテロン、ジエノゲスト及びドロスピレノンからなる群から選択される、実施形態１〜１３のいずれか１項に記載の単位剤形。
【０１３８】
１５．上述のプロゲスチンが、ドロスピレノン、ゲストデン及びジエノゲストからなる群から選択される、実施形態１４に記載の単位剤形。
１６．上述の単位剤形が、０．２５〜５ｍｇのドロスピレノン、例えば１〜４ｍｇ程度のドロスピレノン、例えば２〜４ｍｇのドロスピレノン、好ましくは２．５〜３．５ｍｇのドロスピレノン、最も好ましくは約３ｍｇのドロスピレノンを含んでなる、実施形態１５に記載の単位剤形。
【０１３９】
１７．上述の水溶性マトリックス重合体が、セルロース系材料、ゴム、タンパク質、デンプン、合成重合体、グルカン及びその混合物からなる群から選択される、実施形態１〜１６のいずれか１項に記載の単位剤形。
１８．上述の水溶性マトリックス重合体がセルロース系材料である、実施形態１７に記載の単位剤形。
【０１４０】
１９．上述のセルロース系材料が、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される、実施形態１８に記載の単位剤形。
【０１４１】
２０．上述のセルロース系材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースであり、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態１９に記載の単位剤形。
２１．上述の水溶性マトリックス重合体が合成重合体である、実施形態１７に記載の単位剤形。
２２．上述の合成重合体がポリビニルアルコールポリエチレングリコール（ＰＶＡ−ＰＥＧ）コポリマーである、実施形態２１に記載の単位剤形。
【０１４２】
２３．上述のフィルムマトリックスが、≦２５０μｍ、好ましくは≦２００μｍ、例えば≦１５０μｍ程度、より好ましくは≦１２０μｍ、例えば≦１００μｍ程度の厚みを有する、実施形態１〜２２のいずれか１項に記載の単位剤形。
２４．上述のフィルムマトリックスが、１０〜１５０μｍ、例えば２０〜１２５μｍ程度、例えば３０〜１００μｍ、好ましくは３５〜９０μｍ、より好ましくは４０〜８０μｍの範囲内の厚みを有する、実施形態２３に記載の単位剤形。
２５．上述の単位剤形が、少なくとも１種類のエストロゲンをさらに含んでなる、実施形態１〜２４のいずれか１項に記載の単位剤形。
【０１４３】
２６．水溶性の薄いフィルムマトリックスを含んでなる単位剤形であって、
ａ）上述のフィルムマトリックスは、少なくとも１種類の水溶性マトリックス重合体を含んでなり；
ｂ）上述のフィルムマトリックスは粒子を含んでなるが、ここで、上述の粒子は少なくとも１種類のプロゲスチン、少なくとも１種類のエストロゲン及び少なくとも１種類の保護剤を含んでなり、且つ、上述の粒子は≦２８０μｍのｄ90粒度を有し；そして
ｃ）上述のフィルムマトリックスが≦３００μｍの厚みを有する、
上記単位剤形。
【０１４４】
２７．水溶性の薄いフィルムマトリックスを含んでなる単位剤形であって、
ａ）上述のフィルムマトリックスは、少なくとも１種類の水溶性マトリックス重合体を含んでなり；
ｂ）上述のフィルムマトリックスは粒子を含んでなるが、ここで、上述の粒子は少なくとも１種類のプロゲスチン及び少なくとも１種類の保護剤を含んでなり、且つ、上述の粒子は≦２８０μｍのｄ90粒度を有し；
ｃ）上述のフィルムマトリックスは粒子を含んでなるが、ここで、上述の粒子は少なくとも１種類のエストロゲン及び少なくとも１種類の保護剤を含んでなり、且つ、上述の粒子は≦２８０μｍのｄ90粒度を有し；そして
ｄ）上述のフィルムマトリックスが≦３００μｍの厚みを有する、
上記単位剤形。
【０１４５】
２８．水溶性の薄いフィルムマトリックスを含んでなる単位剤形であって、
ａ）上述のフィルムマトリックスは、少なくとも１種類の水溶性マトリックス重合体を含んでなるが、ここで、少なくとも１種類のエストロゲンが上述の水溶性マトリックス重合体中に分散されており、好ましくは分子状に分散されており；
ｂ）上述のフィルムマトリックスは粒子を含んでなるが、ここで、上述の粒子は少なくとも１種類のプロゲスチン及び少なくとも１種類の保護剤を含んでなり、且つ、上述の粒子は≦２８０μｍのｄ90粒度を有し；そして
ｃ）上述のフィルムマトリックスが≦３００μｍの厚みを有する、
上記単位剤形。
【０１４６】
２９．上述のエストロゲンが、エチニルエストラジオール、エストラジオールの治療として許容される誘導体を含めたエストラジオール、エストロン、メストラノール、エストリオール、コハク酸エストリオール、及び抱合エストロゲンからなる群から選択される、実施形態２５〜２８のいずれか１項に記載の単位剤形。
【０１４７】
３０．上述のエストロゲンが、エチニルエストラジオール、エストラジオール、スルファミン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストロン、メストラノール及び硫酸エストロンからなる群から選択される、実施形態２９に記載の単位剤形。
【０１４８】
３１．上述のエストロゲンが、エチニルエストラジオール又はエストラジオールである、実施形態３０に記載の単位剤形。
３２．上述のエストロゲンがエチニルエストラジオールである、実施形態３１に記載の単位剤形。
３３．上述のエストロゲンがエストラジオールである、実施形態３１に記載の単位剤形。
【０１４９】
３４．上述の単位剤形が少なくとも１種類の界面活性剤を含んでなる、実施形態２５〜３３のいずれか１項に記載の単位剤形。
３５．上述のフィルムマトリックスが少なくとも１種類の界面活性剤を含んでなる、実施形態２６〜３４のいずれか１項に記載の単位剤形。
【０１５０】
３６．上記単位剤形を溶解液としての３７℃、１０ｍｌの擬似唾液ｐＨ６．０の入ったビーカーの中に入れた場合に、３分以内に２５％（ｗ／ｗ）未満、好ましくは２０％（ｗ／ｗ）未満、より好ましくは１５％（ｗ／ｗ）未満、最も好ましくは５％（ｗ／ｗ）未満のプロゲスチンしか単位剤形から溶解されない、実施形態１〜３５のいずれか１項に記載の単位剤形。
【０１５１】
３７．医薬品としての使用のための実施形態１〜３６のいずれか１項に記載の単位剤形。
３８．雌の哺乳動物の排卵抑制のための実施形態２５〜３６のいずれか１項に記載の単位剤形。
３９．雌の哺乳動物の避妊を提供するための実施形態２５〜３６のいずれか１項に記載の単位剤形。
【０１５２】
４０．実施形態２５〜３６のいずれか１項に記載の単位剤形を、それを必要としている雌の哺乳動物に投与する工程を含む、雌の哺乳動物の排卵抑制の方法。
４１．実施形態２５〜３６のいずれか１項に記載の単位剤形を、それを必要としている雌の哺乳動物に投与する工程を含む、雌の哺乳動物の避妊を提供する方法。
【０１５３】
４２．不十分な内因性エストロゲンレベルによって引き起こされる雌の哺乳動物の身体状態を処置するか、緩和するか又は予防するための、実施形態２５〜３６のいずれか１項に記載の単位剤形。
４３．上述の身体状態が、骨粗鬆症、頭痛、吐き気、うつ病、血管運動症状、泌尿生殖器萎縮の症状、骨ミネラル濃度の低下、及び骨折の危険性の増大又は発生からなる群から選択される、実施形態４２に記載の単位剤形。
【０１５４】
４４．実施形態２５〜３６のいずれか１項に記載の単位剤形を、それを必要としている雌の哺乳動物に投与する工程を含む、不十分な内因性エストロゲンレベルによって引き起こされた雌の哺乳動物の身体状態を処置するか、緩和するか又は予防する方法。
【０１５５】
４５．上述の身体状態が、骨粗鬆症、頭痛、吐き気、うつ病、血管運動症状、泌尿生殖器萎縮の症状、骨ミネラル濃度の低下、及び骨折の危険性の増大又は発生からなる群から選択される、実施形態４４に記載の方法。
本発明は、以下の制限されることのない実施例によってさらに例示される。
【実施例】
【０１５６】
実施例１：保護剤を含んでなる粒子の調製
実施例１Ａ：ドロスピレノン／カルナバ蝋
８０ｇのカルナバ蝋（Ｐｈａｒｍ．Ｇｒａｄｅ）を、透明な溶液を得るまで４００ｒｐｍにて撹拌しながら、２リットル容の二重壁ガラスビーカー内、６０℃にて１ｋｇのｎ−ヘプタン中に溶解させた。
【０１５７】
撹拌速度を６００ｒｐｍに調整しながら、８０ｇの微粉化（ｄ50＝２．２μｍ；ｄ90＝４．８ｐｍ）ドロスピレノンを、塊にならないようにゆっくり上記溶液に加えた。混合物を、２０℃／時間の冷却速度で２０℃まで冷やして、カルナバ蝋でコートされた薬物を含有する微小粒子を得た。
【０１５８】
ドロスピレノンを含有する微小粒子を、酢酸セルロース濾過膜とガラスフィルターユニットを使用して濾過した。その微小粒子を、続いて３００ｍｌのエタノール（９６％）で洗浄して、ｎ−ヘプタン残留物及び封入されなかったドロスピレノンを取り除いた。
濾過した微小粒子を、ガラスボールに移し、そして３０℃にて２時間乾燥させた。
【０１５９】
（ドロスピレノンが保護剤でコートされている）得られた被保護粒子のバッチは以下の粒度を有する。いくつかのバッチに関して、計測されたｄ90粒度が二次的な凝集に起因して高いことが明らかである。一次粒子の本当のｄ90粒度の値は、４０〜６０μｍであると推定される。
【０１６０】
【表１】
2011530499.tif 000002
【０１６１】
封入効率は９０％超であった。
実施例１Ｂ：エチニルエストラジオール／カルナバ蝋
エチニルエストラジオールを含有する微小粒子を、８０ｇのドロスピレノンの代わりに８０ｇの微粉化（ｄ50＝１．５μｍ；ｄ90＝４．０μｍ）エチニルエストラジオールを使用して実施例１Ａに記載のとおり調製した。
【０１６２】
（エチニルエストラジオールが保護剤でコートされている）得られた被保護粒子のバッチは以下の粒度を有する。いくつかのバッチに関して、計測されたｄ90粒度が二次的な凝集に起因して高いことが明らかである。一次粒子の本当のｄ90粒度の値は、３０〜７５μｍであると推定される。
【０１６３】
【表２】
2011530499.tif 000003
【０１６４】
封入効率は９０％超であった。
実施例１Ｃ：ドロスピレノン／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００（製粉）
２０ｇのドロスピレノン及び８０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００を、室温にて２００ｒｐｍで１時間撹拌しながら、３００ｍｌ容のガラスビーカー内でエタノールとアセトンの７＋２３（ｗ＋ｗ）の混合物２００ｍｌ中に溶解させた。透明な溶液を得た。
【０１６５】
そして、溶液をシリコーン処理した平なべに移した。溶液をフード内、周囲条件下で３日間乾燥させて、アセトンを取り除いた。官能試験を使用して、アセトンの不存在を示した。そうして得られた堅いフィルムは数ミリメートルの厚みを有しており、それを手作業で約１０ｃｍ2の部分に分けた。これらの部分を、続いてドライアイスでの冷却下、ローター型ミル（Ｒｅｔｓｃｈ ｕｌｔｒａ ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｔｉｏｎ ｍｉｌｌ ＺＭ２００）を使用して製粉した。製粉産物を１００μｍのメッシュを使用してふるいにかけた。（ドロスピレノンが保護剤中に固体分散系の状態で存在している）得られた被保護粒子は、３４μｍのｄ50粒度及び１００μｍのｄ90粒度を有する。被保護粒子は、その後の使用まで熱から守られて（例えば冷蔵庫内で）貯蔵される。封入効率は９０％超であった。
【０１６６】
実施例１Ｄ：エチニルエストラジオール／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００（製粉）
エチニルエストラジオールを含有する微小粒子を、２０ｇのドロスピレノン／８０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００の代わりに１０ｇのエチニルエストラジオール／９０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００を使用して実施例１Ｃに記載のとおり調製した。Ｘ線解析で確認すると、エチニルエストラジオールが保護剤中に固体分散系の状態で分子状に分散されていることがわかった。
（エチニルエストラジオールが保護剤中に分子分散型で存在している）得られた被保護粒子は、４８μｍのｄ50粒度及び１３６μｍのｄ90粒度を有する。被保護粒子は、その後の使用まで熱から守られて（例えば冷蔵庫内で）貯蔵される。封入効率は９０％超であった。
【０１６７】
実施例１Ｅ：エチニルエストラジオール／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００（製粉）
実施例１Ｄによる実験を反復し、そして以下の粒度分布：ｄ50粒度＝４６μｍ；ｄ90粒度＝１２２μｍを得た。封入効率は９０％超であった。
【０１６８】
実施例１Ｆ：ドロスピレノン／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００（製粉）
実施例１Ｃによる実験を反復し、そして以下の粒度分布：ｄ50粒度＝４０μｍ；ｄ90粒度＝１２９μｍを得た。封入効率は９０％超であった。
【０１６９】
実施例１Ｇ：ドロスピレノン／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００（スプレードライ）
２０ｇのドロスピレノン及び８０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００を１０００ｍｌのエタノール（９６％）中に溶解させ、そして実験室用スプレードライヤー（Ｂｕｃｈｉ １９０、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）でスプレードライ処理した。（ドロスピレノンが保護剤中に固体分散系の状態で存在している）得られた被保護粒子は、６．６μｍのｄ50粒度及び５７μｍのｄ90粒度を有する。被保護粒子は、その後の使用まで熱から守られて（例えば冷蔵庫内で）貯蔵される。封入効率は９０％超であった。
【０１７０】
実施例１Ｈ：エチニルエストラジオール／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００（スプレードライ）
エチニルエストラジオールを含有する微小粒子を、ドロスピレノンの代わりにエチニルエストラジオールを使用して実施例１Ｇに記載のとおり調製した。Ｘ線解析で確認すると、エチニルエストラジオールは、保護剤中に固体分散系の状態で分子状に分散されていることがわかった。（エチニルエストラジオールが保護剤中に分子分散型で存在している）得られた被保護粒子は、１０μｍのｄ50粒度及び７３μｍのｄ90粒度を有する。被保護粒子は、その後の使用まで熱から守られて（例えば冷蔵庫内で）貯蔵される。封入効率は９０％超であった。
【０１７１】
実施例１Ｉ：エチニルエストラジオール／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００（スプレードライ）
エチニルエストラジオールを含有する微小粒子を、２０ｇのエチニルエストラジオール／８０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００の代わりに１０ｇのエチニルエストラジオール／９０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００を使用して実施例１Ｈに記載のとおり調製した。Ｘ線解析で確認すると、エチニルエストラジオールが、保護剤中に固体分散系の状態で分子状に分散されていることがわかった。（エチニルエストラジオールが保護剤中に分子分散型で存在している）得られた被保護粒子は、５．５μｍのｄ50粒度及び１３．８μｍのｄ90粒度を有する。被保護粒子は、その後の使用まで熱から守られて（例えば冷蔵庫内で）貯蔵される。封入効率は９０％超であった。
【０１７２】
実施例２：粒子を含有するフィルムマトリックス（コーティング）溶液の調製
実施例２Ａ：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲマトリックス／ドロスピレノン粒子／エチニルエストラジオール粒子
４３．９６ｇのＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲを、１００ｒｐｍにて２時間撹拌しながら、ガラスビーカー内で６０〜８０℃にて１００ｍｌの精製水中に溶解させた。透明な溶液を得た（重合体水溶液）。除熱後に、蒸発した水分を戻した。
【０１７３】
実施例１Ａで調製した粒子（ドロスピレノン）６ｇ及び実施例１Ｂで調製した粒子（エチニルエストラジオール）４０ｍｇを、撹拌しながらゆっくり重合体水溶液に加えた。撹拌スピードと時間を調整して、均一な分散液を得た（コーティング溶液）。
【０１７４】
実施例２Ｂ：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲマトリックス／ドロスピレノン粒子／エチニルエストラジオール粒子
コーティング溶液を、粒子の添加後に混合物をハイシェアホモジナイザによって均質化したことを除いて、実施例２Ａに記載のとおり調製した。
【０１７５】
実施例２Ｃ：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲマトリックス／ドロスピレノン粒子／エチニルエストラジオール粒子
実施例１Ａで調製した粒子（ドロスピレノン）８８．９ｇ及び実施例１Ｂで調製した粒子（エチニルエストラジオール）０．５９３ｇを、ハイシェアホモジナイザ（Ｂｅｃｏｍｉｘ ＲＷ２．５）により２２２ｇの精製水と１１６ｇのエタノール９６％の混合物中に均一に分散させた。１１２１ｇの精製水を加え、そして粒子分散液と混合した。粒子分散液を６０〜８０℃に温めた。６５１ｇのＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（登録商標）を加え、そして溶解させて、均一に分散された被保護粒子を含有する重合体水溶液を得た（コーティング溶液）。コーティング溶液を室温まで冷ました後に、それを減圧下で一晩脱気した。
【０１７６】
実施例２Ｄ：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲマトリックス／ドロスピレノン粒子／エチニルエストラジオール粒子
４３．９６ｇのＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲを、１００ｒｐｍで２時間撹拌しながら、ガラスビーカー内で６０〜８０℃にて８０ｍｌの精製水中に溶解させた。透明な溶液を得た（重合体水溶液）。除熱後に、蒸発した水分を戻した。実施例１Ａで調製した粒子（ドロスピレノン）６ｇ及び実施例１Ｂで調製した粒子（エチニルエストラジオール）４０ｍｇを、８ｍｌのエタノールと１２ｍｌの水の混合物中に分散させ、次に撹拌しながら重合体水溶液に加えた。撹拌スピードと時間を調整して、均一な分散液を得た（コーティング溶液）。
【０１７７】
実施例２Ｅ：メントール／ドロスピレノン粒子／エチニルエストラジオール粒子を含有するＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲマトリックス
４２．９６ｇのＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲを、１００ｒｐｍで２時間撹拌しながら、ガラスビーカー内で６０〜８０℃にて７７ｍｌの精製水中に溶解させた。透明な溶液を得た（重合体水溶液）。除熱後に、蒸発した水分を戻した。
１ｇのメントールを、周囲条件下、撹拌しながら、３ｍｌのエタノール（９６％）中に溶解させた（エタノール溶液）。
【０１７８】
実施例１Ａで調製した粒子（ドロスピレノン）６ｇ及び実施例１Ｂで調製した粒子（エチニルエストラジオール）４０ｍｇを、８ｍｌのエタノールと１２ｍｌの水の混合物中に分散させ、次に撹拌しながら重合体水溶液に加えた。撹拌スピードと時間を均一な分散液を得るように調整した。続いて、エタノール溶液を加えた（コーティング溶液）。
【０１７９】
実施例２Ｆ：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲマトリックス／エチニルエストラジオール／ドロスピレノン粒子
２２２ｍｇのエチニルエストラジオールを、ハイシェアミキサー（Ｂｅｃｏｍｉｘ ２．５ＲＷ）により周囲条件下で撹拌しながら１１６．４ｇのエタノール（９６％）中に溶解させた。続いて、２２２ｇの精製水を加えた（エタノール／水の溶液）。実施例１Ａで調製した粒子（ドロスピレノン）８９ｇを、エタノール／水の溶液中に分散させた。次に、１１２１ｇの精製水を加え、分散液と混合し、そして６０〜８０℃に加熱した。６５２ｇのＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲを加え、そして溶解させて、溶液を得た（コーティング溶液）。
【０１８０】
実施例２Ｇ：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲマトリックス／エストラジオール／ドロスピレノン粒子
実施例１Ａで調製した粒子（ドロスピレノン）８８．９ｇを、周囲温度にてハイシェアミキサー（Ｂｅｃｏｍｉｘ ２．５ＲＷ）によりエタノール（９６％）と精製水の１：１混合物４７４ｇ中に分散させた（分散液）。
【０１８１】
１．３９ｇのエストラジオール半水和物を、周囲条件下で撹拌しながら４６．３ｇのエタノール（９６％）中に溶解させた（エタノール溶液）。エタノール溶液を、次に分散液に加え、そして均質化した。続いて、１５５．６ｇのエタノール（９６％）と７８５ｇの精製水の混合物を、滴下して加え、そして均質化した。そして、その混合物を６０〜８０℃に加熱した。６５０ｇのＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲを加え、そして溶解させて、溶液を得た（コーティング溶液）。
【０１８２】
実施例２Ｈ：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲマトリックス／吉草酸エストラジオール／ドロスピレノン粒子
４３．８８２ｇのＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲを、１００ｒｐｍで２時間撹拌しながら、ガラスビーカー内で６０〜８０℃にて７８ｍｌの精製水中に溶解させた。透明な溶液を得た（重合体水溶液）。除熱後に、蒸発した水分を戻した。
１１８ｍｇの吉草酸エストラジオールを、周囲条件下で撹拌しながら２ｍｌのエタノール（９６％）中に溶解させた（エタノール溶液）。
【０１８３】
実施例１Ａで調製した粒子（ドロスピレノン）６ｇを、８ｍｌのエタノールと１２ｍｌの水の混合物中に分散させ、次に撹拌しながら重合体水溶液に加えた。撹拌スピードと時間は調整して、均一な分散液を得た（コーティング溶液）。続いて、エタノール溶液を加えた（コーティング溶液）。
【０１８４】
実施例２Ｉ：ＨＰＭＣマトリックス／ドロスピレノン粒子／エチニルエストラジオール粒子
３７．５ｇのソルビトール及び３７．５ｇのプロピレングリコールを、ハイシェアミキサー（Ｂｅｃｏｍｉｘ ＲＷ２．５）により７５０ｇの精製水中に溶解させた。実施例１Ｃで調製した粒子（ドロスピレノン）１５０ｇ及び実施例１Ｄで調製した粒子（エチニルエストラジオール）２ｇを、撹拌しながらゆっくり加え、そして均一な粒子分散液を得るまで均質化した。
２７３ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を水性粒子分散液上にばらまき、２時間それ以上加熱することなく撹拌及び均質化の下で溶解させた（コーティング溶液）。
【０１８５】
実施例２Ｊ：メントール／ドロスピレノン粒子／エチニルエストラジオール粒子を含有するＨＰＭＣマトリックス
３．７５ｇのソルビトールを、ガラスビーカー内で６０〜８０℃にて５８ｍｌの精製水中に溶解させる。２６．３ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を、上記水溶液上にばらまき、そして２時間それ以上加熱することなく撹拌下で溶解させる（重合体水溶液）。
３．７５ｇのプロピレングリコール及び１ｇのメントールを、周囲条件下で撹拌しながら２ｍｌのエタノール（９６％）中に溶解させる（エタノール溶液）。
【０１８６】
実施例１Ｃで調製した粒子（ドロスピレノン）１５ｇ及び実施例１Ｄで調製した粒子（エチニルエストラジオール）２００ｍｇを、撹拌しながら冷やした（〜２０℃）重合体水溶液にゆっくり加える。撹拌スピードと時間を調整して、均一な分散液を得る。続いて、エタノール溶液を加え、そして混合する（コーティング溶液）。
【０１８７】
実施例２Ｋ：ＨＰＭＣマトリックス／エチニルエストラジオール／ドロスピレノン粒子
３７５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を、ハイシェアミキサー（Ｂｅｏｍｉｘ ＲＷ２．５）により６０〜８０℃にて９００ｇの精製水中に溶解させる。続いて、その溶液を２５〜４５℃に冷やした（重合体水溶液）。空気の気泡を避けるために、重合体水溶液を減圧下で１５〜２０時間脱気する。
【０１８８】
１８１ｍｇのエチニルエストラジオールを、周囲条件下で撹拌しながら４５ｇのプロピレングリコール中に溶解させる（プロピレングリコール液）。
実施例１Ｃで調製した粒子（ドロスピレノン）１８６ｇを、混合及び均質化しながら冷やした（〜２０℃）重合体水溶液にゆっくり加える。混合及び均質化スピード及び時間を調整して、均一な分散液を得る。続いて、プロピレングリコール液を加え、そして混合する（コーティング溶液）。
【０１８９】
実施例２Ｌ：ＨＰＭＣマトリックス／エストラジオール／ドロスピレノン粒子
３５３ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を、ハイシェアミキサー（Ｂｅｏｍｉｘ ＲＷ２．５）により６０〜８０℃にて８５０ｇの精製水中に溶解させる。続いて、その溶液を２５〜４５℃に冷やした（重合体水溶液）。空気の気泡を避けるために、重合体水溶液を減圧下で１５〜２０時間脱気する。
【０１９０】
１．１ｇのエストラジオール半水和物を、周囲条件下で撹拌しながら４２．５ｇのプロピレングリコール中に溶解させる（プロピレングリコール液）。
実施例１Ｃで調製した粒子（ドロスピレノン）１７０ｇを、混合及び均質化しながら冷やした（〜２０℃）重合体水溶液にゆっくり加える。混合及び均質化スピード及び時間を調整して、均一な分散液を得る。続いて、プロピレングリコール液を加え、そして混合する（コーティング溶液）。
【０１９１】
実施例２Ｍ：ＨＰＭＣマトリックス／吉草酸エストラジオール／ドロスピレノン粒子
３．７５ｇのソルビトールを、ガラスビーカー内で６０〜８０℃にて５８ｍｌの精製水中に溶解させる。２７．３８２ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を、上記水溶液上にばらまき、そして２時間それ以上加熱することなく撹拌下で溶解させる（重合体水溶液）。
【０１９２】
３．７５ｇのプロピレングリコール及び１１８ｍｇの吉草酸エストラジオールを、周囲条件下で撹拌しながら２ｍｌのエタノール（９６％）中に溶解させる（エタノール溶液）。
【０１９３】
実施例１Ｃで調製した粒子（ドロスピレノン）１５ｇを、撹拌しながら冷やした（〜２０℃）重合体水溶液にゆっくり加える。撹拌スピードと時間を調整して、均一な分散液を得る。続いて、エタノール溶液を加える（コーティング溶液）。
【０１９４】
実施例２Ｎ：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲマトリックス／ドロスピレノン粒子／エチニルエストラジオール粒子
実施例１Ａで調製した粒子（ドロスピレノン）８８．９ｇ及び実施例１Ｂで調製した粒子（エチニルエストラジオール）０．５９３ｇを、ハイシェアホモジナイザ（Ｂｅｃｏｍｉｘ ＲＷ２．５）により０．０５％（ｗ／ｗ）のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を含有している精製水の混合物４６０ｇの中に均一に分散させた。０．０５％（ｗ／ｗ）のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を含有している精製水１０００ｇを加え、そして粒子分散液と混合した。粒子分散液を６０〜８０℃に加熱した。６５１ｇのＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（登録商標）を加え、そして溶解させて、均一に分散した被保護粒子を含有している重合体水溶液を得た（コーティング溶液）。コーティング溶液を室温に冷ました後に、それを減圧下で一晩脱気した。
【０１９５】
実施例３：ウエハーの調製
実施例３Ａ
コーティング溶液を、脱気し、鋳造ナイフを用いてポリエチレン−テレフタラート（ＰＥＴ）ライナー（Ｐｅｒｌａｓｉｃ（登録商標）ＬＦ７５）上に広げ、そして室温にて２４時間乾燥させた。約７０μｍの厚さを有する不透明なフィルムを生じた。７ｃｍ2サイズのサンプルを打ち抜くことによって、３ｍｇのドロスピレノン含有量を含むウエハーを得た。
【０１９６】
実施例３Ｂ
コーティング溶液を、脱気し、そして自動コーティング及び乾燥装置（Ｃｏａｔｅｍａ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ ＧｍｂＨ、Ｄｏｒｍａｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用してポリエチレン−テレフタラート（ＰＥＴ）ライナー（Ｐｅｒｌａｓｉｃ（登録商標）ＬＦ７５）上に薄いフィルムとしてコートし、そしてインライン乾燥させた。７０℃の乾燥温度を適用した。約７０μｍの厚さを有する不透明なフィルムを生じた。７ｃｍ2サイズのサンプルを打ち抜くことによって、３ｍｇのドロスピレノン含有量及び約５０ｍｇの総重量を有するウエハーを得た。
【０１９７】
実施例３Ｃ
コーティング溶液を、脱気し、そして自動コーティング及び乾燥装置（Ｃｏａｔｅｍａ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ ＧｍｂＨ、Ｄｏｒｍａｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用してポリエチレン−テレフタラート（ＰＥＴ）ライナー（Ｐｅｒｌａｓｉｃ（登録商標）ＬＦ７５）上に薄いフィルムとしてコートし、そしてインライン乾燥させた。７０℃の乾燥温度を適用した。約９０μｍの厚さを有する不透明なフィルムを生じた。５ｃｍ2サイズのサンプルを打ち抜くことによって、３ｍｇのドロスピレノン含有量及び約５０ｍｇの総重量を有するウエハーを得た。
【０１９８】
実施例３Ｄ
コーティング溶液を、脱気し、そして自動コーティング及び乾燥装置（Ｃｏａｔｅｍａ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ ＧｍｂＨ、Ｄｏｒｍａｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用してポリエチレン−テレフタラート（ＰＥＴ）ライナー（Ｐｅｒｌａｓｉｃ（登録商標）ＬＦ７５）上に薄いフィルムとしてコートし、そして、インライン乾燥させた。７０℃の乾燥温度を適用した。約７０μｍの厚さを有する不透明なフィルムを生じた。５ｃｍ2サイズのサンプルを打ち抜くことによって、３ｍｇのドロスピレノン含有量及び約３５ｍｇの総重量を有するウエハーを得た。
【０１９９】
実施例４：ポリスチレン標準粒子を含有するウエハーの調製
３．７５ｇのソルビトール及び３．７５ｇのプロピレングリコールを、ガラスビーカー内で６０〜８０℃にて６０ｍｌの精製水中に溶解させた。２７．３ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を上記水溶液上にばらまき、そして２時間これ以上加熱せずに撹拌下で溶解させた。溶液を４つ調製した。
【０２００】
それぞれ１０μｍ、２０μｍ、４０μｍ、及び５０μｍの直径を有する４種類の異なった標準ポリスチレン粒子（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｓｅｒｖｉｃｅｓから入手）３．５ｇを、撹拌しながらゆっくり４つの溶液に加えた。撹拌スピードと時間を調整して、均一な分散液を得た（コーティング溶液）。
【０２０１】
コーティング溶液を、鋳造ナイフを用いてポリエチレン−テレフタラート（ＰＥＴ）ライナー（Ｐｅｒｌａｓｉｃ（登録商標）ＬＦ７５）上に広げ、そして室温にて２４時間乾燥させた。約１００μｍの厚さを有する４枚の不透明なフィルムを生じ、それぞれのフィルムは約５０％の異なった直径のポリスチレン標準粒子を含有していた。そのフィルムを５ｃｍ2サイズのサンプルに切った。５人の試験官からなる試験パネルは、ウエハーの官能口内感触を評価した。ウエハーを完全に無作為化し、且つ、すべてのウエハーが同じく見た。試験官には、ウエハーがいずれの活性化合物も含んでいないことが知らされたが、ウエハーの処方及び組成に関するそれ以上の情報は与えられなかった。スコアは、１（感じない）から５（砂のような及びザラザラした口内感触）であった。得られた結果（平均値）を以下にまとめる：
【０２０２】
【表３】
2011530499.tif 000004
【０２０３】
先の結果から、粒度が得られたウエハーの口内感触の点で重要なことであると結論づけることができた。明らかに、粒子の直径が短いほど、口内感触がより改善した。
【０２０４】
実施例５：ドロスピレノンを含有し、且つ、保護剤を含有していないウエハーの調製
５００ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を、２ｍｌの精製水上にばらまき、６０〜８０℃にて２時間、撹拌下で溶解させた。
３０ｍｇの微粉化ドロスピレノンを、室温にて２００ｒｐｍで１時間撹拌しながら上記溶液にゆっくり加えた。均一な分散液を得た（コーティング溶液）。
コーティング溶液を、実施例３Ａに記載のとおり不透明なウエハーに成形した。
【０２０５】
実施例６：味の評価
味パネルが、実施例２Ａ、２Ｅ、２Ｉ、及び実施例５（未保護ドロスピレノン）に記載のコーティング液から調製したウエハーの苦さ（ドロスピレノンには苦味がある）を評価した。すべてのウエハーを、実施例３Ａに記載のとおり製造した。ウエハーを完全に無作為化し、且つ、すべてのウエハーが同じく見えた。試験官には、ウエハー中に存在している活性製剤原料と用量について知らされたが、ウエハーの具体的な処方については少しの情報も与えられなかった。試験官は、ウエハーを舌の上に置いて、そして３分間飲み込まずに崩壊させるようにアドバイスされた。その後、試験官は、すべての残留物を口から吐き出し、次いで水で口をすすがなければならなかった。
【０２０６】
実施例５に従って調製したウエハーには苦味がなかった。その他のウエハーのいずれについても苦味を検出できなかった。
さらに、試験官は、サンプルの官能口内感触を説明するように求められた。すべてのウエハー処方が許容できると評価された。
実施例７：処方
【０２０７】
【表４】
2011530499.tif 000005
【０２０８】
【表５】
2011530499.tif 000006
【０２０９】
【表６】
2011530499.tif 000007
【０２１０】
【表７】
2011530499.tif 000008
【０２１１】
【表８】
2011530499.tif 000009
【０２１２】
【表９】
2011530499.tif 000010
【０２１３】
【表１０】
2011530499.tif 000011
【０２１４】
【表１１】
2011530499.tif 000012
【０２１５】
【表１２】
2011530499.tif 000013
【０２１６】
【表１３】
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【０２１７】
【表１４】
2011530499.tif 000015
【０２１８】
【表１５】
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【０２１９】
【表１６】
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【０２２０】
この実施例に記載されている５０ｍｇと３５ｍｇのウエハーは、それぞれ７ｃｍ2と５ｃｍ2の表面積を有する。また、先に記載した５０ｍｇのウエハーに類似しているが、４０ｍｇ又は４５ｍｇの総重量があるウエハーを、対応するより少量のマトリックス重合体を使用することによって同じように調製できる。当然のことながら、治療活性物質の量は、ウエハーの総重量及び表面寸法とは無関係に同じになる。
【０２２１】
同様に、先の実施例７Ａ〜７ＡＫに記載されたものと類似するが、３ｍｇのドロスピレノンの代わりに２ｍｇのジエノゲスト、０．０６ｍｇのゲストデン又は０．０７５ｍｇのゲストデンを含有するウエハーを、より多量の対応するマトリックス重合体を使用することによって同じように調製できる。
【０２２２】
実施例８：試験管内溶出試験
実施例８Ａ：口内の条件に相当する試験管内溶出試験
剤形を１００ｍｌ容のガラスビーカーの底に置く。そして、３７℃、１０ｍｌの擬似唾液 ｐＨ６．０（組成：１．４３６ｇのリン酸二ナトリウム二水和物、７．９８ｇのリン酸−カリウム、及び８．０ｇの塩化ナトリウムを９５０ｍｌの水中に溶解させ、ｐＨ６．０に調整し、そして１０００ｍｌに合わせる）を、そのビーカーに加える（溶解液）。実験は、（剤形の完全な湿潤を保証するために実験の最初の５秒以内に緩やかに浸透することを除いて）撹拌又は振盪をせずに実施される。３分後に、ビーカーの内容が目視により調べられ、その後液体のサンプルが取り出され、濾過され（Ｓｐａｒｔａｎ ３０Ｂフイルター）、そして原薬の内容物に関して分析される。
【０２２３】
実施例２Ａに記載したコーティング溶液から調製し、そして実施例３Ａに記載したとおり製造したウエハーを、先の口内の条件に相当する試験管内溶出試験にかけた。実験を三重反復試験で実施した。すべてのウエハーが３分後に完全に崩壊した。３分後に放出された個々のドロスピレノンの量は、それぞれ３．５％、２．８％、及び３．５％であった（平均３．３％）。
【０２２４】
実施例２１に記載したコーティング溶液から調製し、そして実施例３Ａに記載したとおり製造したウエハーを、先の口内の条件に相当する試験管内溶出試験にかけた。実験を三重反復試験で実施した。すべてのウエハーが３分後に完全に崩壊した。３分後に放出された個々のドロスピレノンの量は、それぞれ２１．２％、２０．４％、及び１２．５％であった（平均１８．０％。）。
【０２２５】
実施例８Ｂ：腸内の条件に相当する試験管内溶出試験
（単数若しくは複数の）原薬の放出を、溶解液として３７℃の０．５％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウムを含有する０．０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ６．０を１０００ｍｌ、及び撹拌速度として５０ｒｐｍを使用したＵＳＰ ＸＸＸＩパドル法（装置２）によって調査する。
【０２２６】
実施例２Ａに記載したコーティング溶液から調製し、そして実施例３Ａに記載したとおり製造したウエハーを、先の腸内の条件に相当する試験管内溶出試験にかけた。約７５％のドロスピレノンが１５分後には溶解し、そして、約８０％のドロスピレノンが３０分後には溶解することがわかった。
【０２２７】
実施例２Ｉに記載したコーティング溶液から調製し、そして実施例３Ａに記載したとおり製造したウエハーを、先の腸内の条件に相当する試験管内溶出試験にかけた。約９５％のドロスピレノンが１５分後には溶解することがわかった。
【０２２８】
実施例８Ｃ：胃腸管内の条件に相当する試験管内溶出試験
（単数若しくは複数の）原薬の放出を、溶解液として３７℃の０．５％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウムを含有する０．０５Ｍ酢酸緩衝液ｐＨ４．５を１０００ｍｌ、及び撹拌速度として５０ｒｐｍを使用したＵＳＰ ＸＸＸＩパドル法（装置２）によって調査する。
【０２２９】
実施例７Ｄ、７Ｋ、７Ｐによる、そして実施例３Ｂに記載したとおり製造したウエハーを、先の胃腸管内の条件に相当する試験管内溶出試験にかけた。約９５％のドロスピレノンが１５分後には溶解することがわかった。
【０２３０】
実施例８Ｄ：胃腸管内の条件に相当する試験管内溶出試験
（単数若しくは複数の）原薬の放出を、溶解液として３７℃の０．０５Ｍ酢酸緩衝液ｐＨ４．５を１０００ｍｌ、及び撹拌速度として５０ｒｐｍを使用したＵＳＰ ＸＸＸＩパドル法（装置２）によって調査する。
【０２３１】
７Ｗ、７Ｘ、７Ｙによる、そして実施例３Ｂに記載したとおり製造したウエハーを、先の胃腸管内の条件に相当する試験管内溶出試験にかけた。約９０％のドロスピレノンが１５分後には溶解することがわかった。
【０２３２】
実施例９：含量均一性
実施例７Ａ、７Ｄ、７Ｋ、７Ｐ、７Ｘによる、そして実施例３Ｂに記載したとおり製造したウエハーを、合衆国薬局方（ＵＳＰ）による含量均一性試験にかけた。アッセイをＨＰＬＣを用いて測定した。以下の合格判定値を見出した。
【０２３３】
【表１７】
2011530499.tif 000018
【国際調査報告】
2011530499.tif 000019
2011530499.tif 000020
2011530499.tif 000021