(57)【要約】本発明は、癌を含む過剰増殖性障害の処置のための、細胞傷害性薬剤、続いてＩＧＦ１Ｒアンタゴニスト（例えば、抗体）の連続投与に関する。本発明はまた、被験体におけるインスリン様成長因子Ｉ受容体の上昇した発現もしくは活性、またはＩＧＦ−１の上昇した発現、またはＩＧＦ−ＩＩの上昇した発現によって媒介される過剰増殖性障害（例えば、癌）を処置または予防するための方法であって、先に治療上有効な量の細胞傷害性抗癌化学療法剤（例えば、イリノテカンまたはシクロホスファミド）を被験体に投与する工程、次いで治療上有効な量のＩＧＦ１Ｒインヒビター（例えば、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体）を該被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。
2011519868.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体におけるインスリン様成長因子Ｉ受容体の上昇した発現もしくは活性、またはＩＧＦ−１の上昇した発現、またはＩＧＦ−ＩＩの上昇した発現によって媒介される過剰増殖性障害を処置または予防するための方法であって、先に治療上有効な量の細胞傷害性抗癌化学療法剤を該被験体に投与する工程、次いで治療上有効な量のＩＧＦ１Ｒインヒビターを該被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
被験体におけるインスリン様成長因子Ｉ受容体の上昇した発現もしくは活性、またはＩＧＦ−１の上昇した発現、またはＩＧＦ−ＩＩの上昇した発現によって媒介される過剰増殖性障害を処置または予防するための方法であって、先に治療上有効な量のシクロホスファミドまたはイリノテカンを該被験体に投与する工程、次いで治療上有効な量のＩＧＦ１Ｒインヒビターを該被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項３】
前記ＩＧＦ１Ｒインヒビターが、：
（ａ）１５Ｈ１２／１９Ｄ１２軽鎖Ｃ、１５Ｈ１２／１９Ｄ１２軽鎖Ｄ、１５Ｈ１２／１９Ｄ１２軽鎖Ｅ、もしくは１５Ｈ１２／１９Ｄ１２軽鎖Ｆの可変領域のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３；または
（ｂ）１５Ｈ１２／１９Ｄ１２重鎖Ａもしくは１５Ｈ１２／１９Ｄ１２重鎖ｂの可変領域のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３；または両方
からなる群から選択される１つまたは複数のメンバーを含む単離した抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＣＤＲ−Ｌ１がアミノ酸配列：
Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｈｉｓ（配列番号１）を含み；
ＣＤＲ−Ｌ２がアミノ酸配列：
Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ（配列番号２）を含み；
ＣＤＲ−Ｌ３がアミノ酸配列：
Ｈｉｓ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｈｉｓ  Ｔｈｒ（配列番号３）を含み；
ＣＤＲ−Ｈ１がアミノ酸配列：
Ｓｅｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｍｅｔ  Ｈｉｓ（配列番号４）もしくはＧｌｙ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｍｅｔ  Ｈｉｓ（配列番号５）を含み；
ＣＤＲ−Ｈ２がアミノ酸配列：
Ｖａｌ  Ｉｌｅ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｒｇ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ（配列番号６）を含み；かつ／または、
ＣＤＲ−Ｈ３がアミノ酸配列：
Ｌｅｕ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｐｈｅ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ａｓｐ  Ｖａｌ（配列番号７）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記抗体またはフラグメントが薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中にある、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記抗体またはフラグメントが、配列番号９、１１、１３、または１５のアミノ酸２０−１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１７または１９のアミノ酸２０−１３７を含む重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記抗体または抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体である抗体である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記モノクローナル抗体が薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中にある、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記抗体またはフラグメントが抗体であって、かつ該抗体が標識抗体、二価抗体、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、組換え抗体、抗イディオタイプ抗体、ヒト化抗体、または二重特異性抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗体またはフラグメントがフラグメントであって、かつ該フラグメントがラクダ化単一ドメイン抗体、ダイアボディ、ｓｃｆｖ、ｓｃｆｖ二量体、ｄｓｆｖ、（ｄｓｆｖ）２、ｄｓＦｖ−ｄｓｆｖ’、二重特異性ｄｓダイアボディ、ナノボディ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、またはドメイン抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗体またはフラグメントが定常領域に連結されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記定常領域がκ軽鎖、γ１重鎖、γ２重鎖、γ３重鎖、またはγ４重鎖である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記被験体にさらなる化学療法剤または抗癌治療手段を施す、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗癌治療手段が抗癌放射線療法または外科的腫瘍摘出術である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記さらなる化学療法剤が抗癌化学療法剤である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
先に治療上有効な量のイリノテカンを前記被験体に投与する工程、次いで治療上有効な量のＩＧＦ１Ｒインヒビターを該被験体に投与する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
先に治療上有効な量のシクロホスファミドを前記被験体に投与する工程、次いで治療上有効な量のＩＧＦ１Ｒインヒビターを該被験体に投与する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記被験体がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
被験体に追加の化学療法剤をさらに投与する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記障害が結腸直腸癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記障害が骨肉腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記障害が、
骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺過形成、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移性カルチノイドを伴う下痢、血管作動性腸管ペプチド分泌性腫瘍、乾癬、血管の平滑筋再狭窄および不適切な微小血管増殖、頭頸部癌、扁平上皮癌腫、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、生殖細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌腫、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、有毛細胞白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性障害、中枢神経系腫瘍、脳の癌、膠芽細胞腫、非膠芽細胞腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫および脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性障害、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、生殖細胞腫瘍、肝臓癌からなる群から選択されるメンバーである、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記さらなる化学療法剤が、
エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ  ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ  ７４４、ＯＮ  ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ  ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ  １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３インヒビター、ＶＥＧＦＲインヒビター、ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビター、オーロラキナーゼインヒビター、ＰＩＫ−１モジュレータ−、Ｂｃｌ−２インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、ｃ−ＭＥＴインヒビター、ＰＡＲＰインヒビター、Ｃｄｋインヒビター、ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビター、ＩＧＦＲ−ＴＫインヒビター、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼインヒビター、ＡＫＴインヒビター、ＪＡＫ／ＳＴＡＴインヒビター、チェックポイント−１または２インヒビター、接着斑キナーゼインヒビター、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）インヒビター、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ  １１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ  １４０、ＣＣ  ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ  １００１、ＩＰｄＲ、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ  ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ  ７４４、Ｓｄｘ  １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ  ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、スニチニブ、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、
【化６５】
2011519868.tif 000071
【化６６】
2011519868.tif 000072
、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８、
【化６７】
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、３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ  ｔ）６，Ａｚｇｌｙ  １０］の酢酸塩（ピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ  ｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ２アセタート［Ｃ５９Ｈ８４Ｎ１８Ｏ１４・（Ｃ２Ｈ４Ｏ２）ｘ（式中、ｘ＝１〜２．４）］）、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファーニブ、
【化６８】
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、ＢＭＳ−２１４６６２、ティピファーニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、バチルスカルメット−ゲラン（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−シス−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコフォルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォール非含有パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ  １８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマンニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ａ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エジドロネート、ミトーテン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、Ｅｄｗｉｎａ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンα、およびダルベポエチンαからなる群から選択される１つまたは複数のメンバーである、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００８年５月５日に出願された米国仮特許出願６１／０５０，４０５号の利益を主張し、この米国仮特許出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、概して、細胞傷害性薬剤の後にＩＧＦ１Ｒインヒビターを投与することによって、過剰増殖性障害を処置または予防するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ソマトメジンとしても公知のインスリン様成長因子には、インスリン様成長因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）およびインスリン様成長因子−ＩＩ（ＩＧＦ−ＩＩ）が含まれる（非特許文献１、および非特許文献２）。これらの成長因子は、インスリン様成長因子受容体−１（ＩＧＦ１Ｒ）という名前の共通の受容体に結合することによって、腫瘍細胞（非特許文献３）を含む種々の細胞型に分裂誘発活性を及ぼす（非特許文献４）。ＩＧＦおよびＩＧＦ１Ｒの相互作用は、前記受容体のチロシン残基における自己リン酸化を引き起こすことによって、前記受容体を活性化する（非特許文献５）。いったん活性化されると、ＩＧＦ１Ｒは細胞内の標的を順々にリン酸化して、細胞シグナル伝達経路を活性化する。この受容体活性化は、腫瘍細胞の増殖および生存の刺激に重要である。したがって、ＩＧＦ１Ｒ活性の阻害は、ヒト癌および他の増殖性疾患の増殖を処置または予防するために有効な方法である。
【０００４】
ＩＧＦ１Ｒインヒビターおよび細胞傷害性薬剤の併用投与は、いずれか単独の投与と比較して、優れた臨床結果をもたらすことが観察されている。しかしながら、臨床転帰（ｏｕｔｏｍｅｓ）をさらに向上させる併用レジメンの修正を開発することが重要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｋｌａｐｐｅｒら、（１９８３）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１１２：２２１５
【非特許文献２】Ｒｉｎｄｅｒｋｎｅｃｈｔら、（１９７８）Ｆｅｂｓ．Ｌｅｔｔ．８９：２８３
【非特許文献３】Ｍａｃａｕｌａｙ，（１９９２）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ６５：３１１
【非特許文献４】Ｓｅｐｐ−Ｌｏｒｅｎｚｉｎｏ，（１９９８）Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ４７：２３５
【非特許文献５】Ｂｕｔｌｅｒら、（１９９８）Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  １２１：１９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、例えば、向上した効果をもたらすＩＧＦ１Ｒインヒビターおよび細胞傷害性薬剤の併用の処置レジメンを修正する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、被験体におけるインスリン様成長因子Ｉ受容体の上昇した発現もしくは活性、またはＩＧＦ−１の上昇した発現、またはＩＧＦ−ＩＩの上昇した発現によって媒介される過剰増殖性障害（例えば、癌）を処置または予防するための方法であって、先に治療上有効な量の細胞傷害性抗癌化学療法剤（例えば、イリノテカンまたはシクロホスファミド）を被験体に投与する工程、次いで治療上有効な量のＩＧＦ１Ｒインヒビター（例えば、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体）を該被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。例えば、本発明は、被験体（例えば、ヒトなどの哺乳類被験体物）においてインスリン様成長因子Ｉ受容体の上昇した発現もしくは活性、またはＩＧＦ−１の上昇した発現、またはＩＧＦ−ＩＩの上昇した発現によって媒介される過剰増殖性障害（例えば、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺過形成、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移性カルチノイドを伴う下痢、血管作動性腸管ペプチド分泌性腫瘍、乾癬、血管の平滑筋再狭窄および不適切な微小血管増殖、頭頸部癌、扁平上皮癌腫、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、生殖細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌腫、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン（Ｈｏｄｇｅｋｉｎ’ｓ）病、非ホジキン（ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｅｋｉｎ’ｓ）リンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、有毛細胞白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー（ｓｅａｒｙ）症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性障害、中枢（ｃｅｎｔａｌ）神経系腫瘍、脳の癌、膠芽細胞腫（例えば、多形性膠芽腫）、非膠芽細胞腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫および脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性障害、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症（ｍｙｅｌｆｉｂｒｏｓｉｓ）、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、生殖細胞腫瘍、肝臓癌）を処置または予防するための方法であって、先に治療上有効な量のシクロホスファミドまたはイリノテカンを被験体に投与する工程、次いで治療上有効な量のＩＧＦ１Ｒインヒビターを該被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。本発明の一実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、単離した抗体（例えば薬学的に許容される担体を備えた医薬組成物中の、例えばモノクローナル抗体）またはその抗原結合フラグメント（例えば、モノクローナル抗体、標識抗体、二価抗体、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、組換え抗体、抗イディオタイプ抗体、ヒト化抗体もしくは二重特異性抗体、ラクダ化単一ドメイン抗体、ダイアボディ、ｓｃｆｖ、ｓｃｆｖ二量体、ｄｓｆｖ、（ｄｓｆｖ）２、ｄｓＦｖ−ｄｓｆｖ’、二重特異性ｄｓダイアボディ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、もしくはドメイン抗体）、または薬学的に許容される担体をさらに含むその医薬組成物であって、（ａ）１５Ｈ１２／１９Ｄ１２軽鎖Ｃ、１５Ｈ１２／１９Ｄ１２軽鎖Ｄ、１５Ｈ１２／１９Ｄ１２軽鎖Ｅ、もしくは１５Ｈ１２／１９Ｄ１２軽鎖Ｆの可変領域のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３；または（ｂ）１５Ｈ１２／１９Ｄ１２重鎖Ａもしくは１５Ｈ１２／１９Ｄ１２重鎖ｂの可変領域のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３；または両方を含み、例えば、ここにおいて、ＣＤＲ−Ｌ１は、アミノ酸配列：Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｈｉｓ（配列番号１）を含み；ＣＤＲ−Ｌ２は、アミノ酸配列：Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ（配列番号２）を含み；ＣＤＲ−Ｌ３は、アミノ酸配列：Ｈｉｓ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｈｉｓ  Ｔｈｒ（配列番号３）を含み；ＣＤＲ−Ｈ１は、アミノ酸配列：Ｓｅｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｍｅｔ  Ｈｉｓ（配列番号４）もしくはＧｌｙ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｍｅｔ  Ｈｉｓ（配列番号５）を含み；ＣＤＲ−Ｈ２は、アミノ酸配列：Ｖａｌ  Ｉｌｅ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｒｇ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ（配列番号６）を含み；かつＣＤＲ−Ｈ３は、アミノ酸配列：Ｌｅｕ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｐｈｅ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ａｓｐ  Ｖａｌ（配列番号７）を含み；例えば、ここにおいて、抗体もしくはフラグメントは、配列番号９、１１、１３、もしくは１５のアミノ酸２０−１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１７もしくは１９のアミノ酸２０−１３７を含む重鎖可変領域を含む；からなる群から選択される１つまたは複数のメンバーを含む。本発明の一実施形態において、抗体またはフラグメントは、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物中にある。本発明の一実施形態において、抗体またはフラグメントは、κ軽鎖、γ１重鎖、γ２重鎖、γ３重鎖、またはγ４重鎖などの定常領域に連結されている。本発明の一実施形態において、被験体に、さらなる化学療法剤（例えば、抗癌化学療法剤）または抗癌治療手段（例えば、抗癌放射線療法もしくは外科的腫瘍摘出術）を施す。本発明の一実施形態において、さらなる化学療法剤は、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ  ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ  ７４４、ＯＮ  ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ  ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ  １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３インヒビター、ＶＥＧＦＲインヒビター、ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビター、オーロラキナーゼインヒビター、ＰＩＫ−１モジュレータ−、Ｂｃｌ−２インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、ｃ−ＭＥＴインヒビター、ＰＡＲＰインヒビター、Ｃｄｋインヒビター、ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビター、ＩＧＦＲ−ＴＫインヒビター、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼインヒビター、ＡＫＴインヒビター、ＪＡＫ／ＳＴＡＴインヒビター、チェックポイント−１または２インヒビター、接着斑キナーゼインヒビター、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）インヒビター、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ  １１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ  １４０、ＣＣ  ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ  １００１、ＩＰｄＲ、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ  ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン（ｖｉｔｅｓｐａｎ）、Ｒｔａ  ７４４、Ｓｄｘ  １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ  ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、スニチニブ、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、
【０００８】
【化１】
2011519868.tif 000003
、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８、
【０００９】
【化２】
2011519868.tif 000004
、３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ  ｔ）６，Ａｚｇｌｙ  １０］の酢酸塩（ピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ  ｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ２アセタート［Ｃ５９Ｈ８４Ｎ１８Ｏ１４・（Ｃ２Ｈ４Ｏ２）ｘ（式中、ｘ＝１〜２．４）］）、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ（ｌａｐａｔａｎｉｂ）、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファーニブ、
【００１０】
【化３】
2011519868.tif 000005
【００１１】
【化４】
2011519868.tif 000006
、ＢＭＳ−２１４６６２、ティピファーニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒｏｙｌ  ａｎａｌｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、バチルスカルメット−ゲラン（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−シス−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオオキシウリジン（５−ｄｅｏｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン（６−ｍｅｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、デオキシコフォルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン（ｃｉｍｉｔｉｄｉｎｅ）、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ（ｂｏｒｔｅｚｉｍｉｂ）、パクリタキセル、クレモフォール非含有パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ  Ｂ）、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ  １８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマンニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ａ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｇｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ）、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エジドロネート（ｅｄｉｔｒｏｎａｔｅ）、ミトーテン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、Ｅｄｗｉｎａ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンα、およびダルベポエチンαからなる群から選択される１つまたは複数のメンバーである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、結腸直腸ＨＴ２９モデルの順序付けの調査デザインである。Ｉｒ＝イリノテカン；抗ＩＧＦ１Ｒ＝ＬＣＦ／ＨＣＡ抗体。
【図２】図２は、結腸直腸ＨＴ２９モデルの順序付けの調査結果である（０．１ｍｇの抗ＩＧＦ１Ｒ）。矢印で示した日（８、１２、および１５日目）にイリノテカンを投与した。矢印で示した日（イリノテカンと同時に８、１２、もしくは１５日目；またはいずれか単独もしくはイリノテカンの後に１８、２２、および２６日目）に抗ＩＧＦ１Ｒを投与した。Ｉｒ＝イリノテカン；抗ＩＧＦ１Ｒ＝ＬＣＦ／ＨＣＡ抗体。パーセンテージは、コントロール（ＩｇＧ１＋ビヒクル、黒のひし形）と比較した腫瘍増殖阻害のパーセンテージを示す。
【図３】図３は、結腸直腸ＨＴ２９モデルの順序付けの調査結果である（０．５ｍｇの抗ＩＧＦ１Ｒ）。矢印で示した日（８、１２、および１５日目）にイリノテカンを投与した。矢印で示した日（イリノテカンと同時に８、１２、もしくは１５日目；またはいずれか単独もしくはイリノテカンの後に１８、２２、および２６日目）に抗ＩＧＦ１Ｒを投与した。Ｉｒ＝イリノテカン；抗ＩＧＦ１Ｒ＝ＬＣＦ／ＨＣＡ抗体。パーセンテージは、コントロール（ＩｇＧ１＋ビヒクル、黒のひし形）と比較した腫瘍増殖阻害のパーセンテージを示す。
【図４】図４は、結腸直腸ＨＴ２９モデルの順序付けの調査結果である。比較を容易にするための、図２および図３に示したデータを１つのプロットへと結合する。Ｉｒ＝イリノテカン；抗ＩＧＦ１Ｒ＝ＬＣＦ／ＨＣＡ抗体。パーセンテージは、コントロール（ＩｇＧ１＋ビヒクル、黒のひし形）と比較した腫瘍増殖阻害のパーセンテージを示す。
【図５】図５は、骨肉腫ＳＪＳＡ−１モデルの順序付けの調査デザインである。ＣＸ＝シクロホスファミド；Ａｂ．＝ＬＣＦ／ＨＣＡ抗ＩＧＦ１Ｒ抗体。
【図６】図６は、骨肉腫ＳＪＳＡ−１モデルの順序付けの調査結果である。
【図７】図７は、骨肉腫ＳＪＳＡ−１モデルの順序付けの調査結果、調査最終のときの腫瘍容積および増殖阻害である。
【図８】図８は、骨肉腫ＳＪＳＡ−１モデルの順序付けの調査結果、追跡調査である。３８日後の処置中止後の追跡した腫瘍容積。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、一部には、先に細胞傷害性薬剤（例えば、イリノテカンまたはシクロホスファミド）、次いでＩＧＦ１Ｒインヒビターを投与することによって、ＩＧＦ１Ｒの上昇した発現もしくは活性、ならびに／またはＩＧＦ−Ｉおよび／もしくはＩＧＦ−ＩＩの過剰発現によって媒介される病状を処置または予防するための方法を提供する。そのような化学療法剤のそのような連続投与が、非連続投与（例えば、同時投与）のものよりずっと優れた効果を有することを証明した。本発明の一実施形態において、連続投与には、ＩＧＦ１Ｒインヒビターの投与前に、例えばＩＧＦ１Ｒインヒビターの投与より１または２または３または４または５または６または７日前に、細胞傷害性薬剤を投与する工程が含まれる。例えば、本発明は、細胞傷害性薬剤、次いでＩＧＦ１Ｒインヒビターというそれぞれの併用処置を１つの処置サイクルとして見なす連続的な処置サイクルレジメンの一部として、被験体に細胞傷害性薬剤、次いでＩＧＦ１Ｒインヒビター、次いで細胞傷害性薬剤、次いでＩＧＦ１Ｒインヒビターなど（例えば、細胞傷害性薬剤、次いでＩＧＦ１Ｒインヒビターの１、２、３もしくは４、またはそれを超えるサイクル）を投与する実施形態を含む。
【００１４】
本発明はまた、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６または７）の細胞傷害性薬剤の処置の後に、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６または７）のＩＧＦ１Ｒインヒビターの処置を患者に施す実施形態を含む。本発明のそのような実施形態において、細胞傷害性薬剤を用いた１つまたは複数の処置の各エピソード、その後に続くＩＧＦ１Ｒインヒビターを用いた１つまたは複数の処置の各エピソードは１つの処置サイクルと考えられる。本発明はまた、これらの処置サイクルのいくつか（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０）を含む方法を包含する。
【００１５】
「過剰増殖性疾患」とは、細胞の異常な増殖によって特徴づけられる障害であり、一般的に、例えばすべての臓器系の良性および悪性の腫瘍（例えば、結腸直腸癌または骨肉腫）を含む。「腫瘍」とは、新生物であり、固形および非固形の腫瘍（血液系悪性腫瘍など）の両方を含む。
【００１６】
細胞傷害性薬剤
本発明は、抗癌細胞傷害性化学療法剤（例えば、イリノテカンまたはシクロホスファミド）、次いでＩＧＦ１Ｒインヒビターを投与することによって、過剰増殖性障害を処置または予防するための方法を提供する。
【００１７】
本発明の実施形態において、抗癌細胞傷害性化学療法剤とは、細胞に対して傷害性のある薬剤であり、特に、正常に分裂している、および／または癌性ではない細胞と比較して、癌細胞または過剰増殖状態にある細胞に対してより細胞傷害性のある薬剤である。例えば、そのような薬剤は、アポトーシスを引き起こすもの、核酸（例えば、ＤＮＡ）合成を阻害するもの、微小管重合を安定化するもの、トポイソメラーゼ（例えば、トポイソメラーゼＩ）を阻害するもの、微小管集合を妨害するもの、シグナル伝達を妨害するもの、新脈管形成を阻害するもの、ならびに／または、特に過剰増殖性および／もしくは癌性の細胞の細胞分裂を阻害するものを含む。
【００１８】
本発明の一実施形態において、イリノテカンは、以下の構造式：
【００１９】
【化５】
2011519868.tif 000007
によって特徴づけられる。前記用語には、例えばその塩、例えばその一塩酸塩、三水和物などが含まれる。また前記用語には、ペグ化イリノテカン（ＰＥＧ−イリノテカン）、例えばＮＫＴＲ−１０２も含まれる。
【００２０】
本発明の一実施形態において、シクロホスファミドは、以下の構造式：
【００２１】
【化６】
2011519868.tif 000008
によって特徴づけられる。シクロホスファミドは、シトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）として、またはネオサール（Ｎｅｏｓａｒ）として市販されている。シクロホスファミドという用語には、その水和物（例えば、一水和物）が含まれる。
抗体およびその抗原結合フラグメント
本発明の一実施形態において、イリノテカンまたはシクロホスファミドの投与後に、例えば以下に示すような、軽鎖ＣＤＲまたは重鎖ＣＤＲまたは両方を含む、例えばＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを被験体に投与する。
【００２２】
【数１】
2011519868.tif 000009
例えば、３つすべての軽鎖免疫グロブリンＣＤＲ；および／または
【００２３】
【数２】
2011519868.tif 000010
例えば、３つすべての重鎖免疫グロブリンＣＤＲ。
【００２４】
本発明の一実施形態において、抗体には、以下の軽鎖および重鎖免疫グロブリン鎖（例えば、その成熟フラグメント）またはその抗原結合フラグメントまたはそのＣＤＲ、例えばＫａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，第５版、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）；ならびに／またはＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ，Ｊ．ＭｏＩ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７）によって定義されるＣＤＲの任意の組み合わせが含まれる。本発明の一実施形態において、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書において示される（しかし、同一でない抗体またはフラグメントである）もののいずれかと同じＩＧＦ１Ｒエピトープに結合するか、または本明細書において示される（しかし、同一でない抗体またはフラグメントである）もののいずれかとＩＧＦ１Ｒエピトープへの結合を競合する。シグナル配列には破線で下線を引き、そしてＣＤＲ配列には実線で下線を引く。本発明の一実施形態において、成熟可変領域フラグメントは、シグナル配列を欠いている。
【００２５】
【化７】
2011519868.tif 000011
【００２６】
【化８】
2011519868.tif 000012
【００２７】
【化９】
2011519868.tif 000013
【００２８】
【化１０】
2011519868.tif 000014
【００２９】
【化１１】
2011519868.tif 000015
米国特許第７，２１７，７９６号を参照されたい。前記特許における任意の抗ＩＧＦ１Ｒまたはその抗原結合フラグメントを本発明の方法で使用することができる。
【００３０】
本発明の一実施形態において、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体軽鎖および／または重鎖は、
（ｉ）ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＨＣＡ（γ４）−寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＨＣＡ（γ４）」；ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２１４；
（ｉｉ）ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＨＣＢ  γ４）−寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＨＣＢ（γ４）」；ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２１５；
（ｉｉｉ）ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＨＣＡ（γ１）−寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＨＣＡ（γ１）」；ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２１６；
（ｉｖ）ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＬＣＣ（κ）−寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＬＣＣ（κ）」；ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２１７；
（ｖ）ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＬＣＤ（κ）−寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＬＣＤ（κ）」；ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２１８；
（ｖｉ）ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２１１９Ｄ１２  ＬＣＥ（κ）−寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＬＣＥ（κ）」；ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２１９；および
（ｖｉｉ）ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２１１９Ｄ１２  ＬＣＦ（κ）−寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＬＣＦ（κ）」；ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２２０
からなる群から選択される任意のプラスミドによってコードされる。
【００３１】
上記で特定されるプラスミドは、ブダペスト条約の下で、２００３年５月２１日にアメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）に寄託された；１０８０１  ブールバード大学；Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ．２０１１０  ２２０９。公に寄託された前記プラスミドの入手可能性に対するすべての規制は、米国特許第７，２１７，７９６号の付与の際に、本出願人によって取消不能で排除されている。
【００３２】
本発明の一実施形態において、抗体は、ＬＣＣ／ＨＣＡ（すなわち、軽鎖Ｃと重鎖Ａを含む）、ＬＣＤ／ＨＣＢ（すなわち、軽鎖Ｄと重鎖Ｂを含む）、またはＬＣＦ／ＨＣＡ（すなわち、軽鎖Ｆと重鎖Ａを含む）である。
【００３３】
本発明の一実施形態において、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、成熟重鎖免疫グロブリン可変領域：
【００３４】
【化１２】
2011519868.tif 000016
；またはそれ由来の１つまたは複数のＣＤＲ（例えば、３）を含む。
【００３５】
本発明の一実施形態において、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、成熟軽鎖免疫グロブリン可変領域：
【００３６】
【化１３】
2011519868.tif 000017
；またはそれ由来の１つまたは複数のＣＤＲ（例えば、３）を含む。
【００３７】
本発明は、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体およびその抗原結合フラグメントを用いるための方法を含む。したがって、本発明は、モノクローナル抗体、ラクダ化単一ドメイン抗体、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、組換え抗体、抗イディオタイプ抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、ダイアボディ、一本鎖抗体、ジスルフィドＦｖ（ｄｓｆｖ）、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびドメイン抗体（それらの意味は当該技術分野で周知である）を用いるための方法を含む。したがって、「抗体」という用語および同様の用語は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）（それらの意味は当該技術分野で周知である）を網羅するが、それに制限されない。（「親抗体」の）抗体の「抗原結合フラグメント」という用語および同様の用語は、典型的には、親抗体の結合特異性の少なくとも一部を保持する、親抗体の抗原結合または可変領域（例えば、１つまたは複数のＣＤＲ）の少なくとも一部を含む、抗体のフラグメントまたは誘導体を包含する。抗体抗原結合フラグメントの例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖフラグメント；ダイアボディ；一本鎖抗体分子、例えばｓｃ−Ｆｖ；ならびに抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体（それらの意味は当該技術分野で周知である）が含まれるが、それらに制限されない。本発明の一実施形態において、結合フラグメントまたは誘導体は、その活性をモル基準で表した場合、そのＩＧＦ１Ｒ結合活性の少なくとも１０％を保持する。本発明の一実施形態において、結合フラグメントまたは誘導体は、親抗体としてのＩＧＦ１Ｒ結合親和性に対して少なくとも２０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、またはそれを超えて保持する。抗原結合フラグメントは、実質的にはその生物活性を変えない保存的アミノ酸置換（抗体の「保存的バリアント」と称される）を含み得ることも意図される。
【００３８】
本発明の一実施形態において、「Ｆａｂ」は、１本の重鎖の可変領域と第一定常領域にジスルフィド結合によって結合した１本の軽鎖（可変および定常領域の両方）を含むフラグメントを指す。Ｆａｂフラグメントは、例えば、ＩｇＧ抗体のパパイン消化によって生成され得る。
【００３９】
本発明の一実施形態において、「Ｆａｂ」は、ヒンジ領域の一部を含むＦａｂフラグメントを指す。
【００４０】
本発明の一実施形態において、「Ｆ（ａｂ）２」はＦａｂ’の二量体を指し、Ｆ（ａｂ）２フラグメントは、ＩｇＧの酵素的切断、例えばペプシンによって生成され得る。
【００４１】
本発明の一実施形態において、「Ｆｃ」領域は、抗体のＣＨ１およびＣＨ２ドメインを含む２本の重鎖フラグメントを含む。前記２本の重鎖フラグメントは、２以上のジスルフィド結合およびＣＨ３ドメインの疎水性相互作用によって結びついている。
【００４２】
本発明の一実施形態において、「ナノボディ」とは重鎖抗体のＶＨＨドメインである。そのような重鎖抗体は、１つの可変ドメイン（ＶＨＨ）と２つの定常ドメイン（ＣＨ２およびＣＨ３）を含む。
【００４３】
本発明の一実施形態において、「ジスルフィド安定化Ｆｖフラグメント」または「ｄｓＦｖ」は、ジスルフィド架橋によって連結された可変重鎖（ＶＨ）および可変軽鎖（ＶＬ）を有する分子を含む。
【００４４】
本発明の一実施形態において、「Ｆｖ領域」は、重鎖および軽鎖の両方に由来する可変領域を含むが、定常領域を欠いている。
【００４５】
本発明の一実施形態において、「一本鎖Ｆｖ」抗体または「ｓｃＦｖ」抗体という用語は、抗体のＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む抗体フラグメントを含み、これらのドメインは１本のポリペプチド鎖に存在する。通常、ポリペプチドは、ＶＨおよびＶＬドメインの間に、ＶＨ鎖およびＶＬ鎖が対をなし、そして結合部位（例えば、５〜１２残基長）を形成するのを可能にするポリペプチドリンカーをさらに含む。ｓｃＦｖの概説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ（１９９４）ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ  ＯＦ  ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ  ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ，ｖｏｌ．１１３，ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９−３１５を参照されたい。また、国際特許出願公開ＷＯ  ８８／０１６４９、ならびに米国特許第４，９４６，７７８号および第５，２６０，２０３号も参照されたい。
【００４６】
本発明の一実施形態において、「ドメイン抗体」は、重鎖の可変領域または軽鎖の可変領域のみを含有する免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む。ある場合には、２以上のＶＨ領域がペプチドリンカーと共有結合し、二価ドメイン抗体を作り出す。二価ドメイン抗体の２つのＶＨ領域は、同一または異なる抗原を標的にし得る。
【００４７】
本発明の一実施形態において、「二価」抗体または「二重特異性」抗体は、２つの抗原結合部位を含む。ある場合には、前記２つの結合部位は同じ抗原特異性を有する。しかしながら、二価抗体は二重特異的であり得る。例えば、本発明は、ｓｃｆｖ二量体およびｄｓｆｖ二量体を含むものであって、そのｓｃｆｖおよびｄｓｆｖ部分のそれぞれは、共通または異なる抗原結合特異性を有し得る。
【００４８】
本発明の一実施形態において、（ｄｓｆｖ）２は、２つのＶＨ部分がペプチドリンカーによって連結し、かつジスルフィド架橋によって２つのＶＬ部分に結合している、３つのペプチド鎖を含む。
【００４９】
本発明の一実施形態において、「二重特異性ｄｓダイアボディ」は、ＶＨ１およびＶＬ１の間のジスルフィド架橋によって、ＶＬ１−ＶＨ２部分（ペプチドリンカーによってもつながっている）に連結したＶＨ１−ＶＬ２（またペプチドリンカーによってつながっている）を含む。
【００５０】
本発明の一実施形態において、「二重特異性ｄｓｆｖ−ｄｓｆｖ’」は、また、３つのペプチド鎖を含み：ＶＨ１−ＶＨ２部分は当該２つの重鎖がペプチドリンカー（例えば、長くて柔軟性のあるリンカー）によって連結したものであって、かつＶＬ１およびＶＬ２部分にそれぞれジスルフィド架橋によって結合しており、ジスルフィドによって対になった重鎖および軽鎖のそれぞれは、異なる抗原特異性を有する。
【００５１】
本発明の一実施形態において、「ｓｃｆｖ二量体」（二価のダイアボディ）は、ＶＨ−ＶＬ部分を含み、該重鎖および軽鎖がペプチドリンカーによって結合し、もう一方のそのような部分と二量体を形成し、それによって、一方の鎖の複数のＶＨがもう一方の鎖の複数のＶＬと協調して、２つの同一結合部位を形成する。
【００５２】
本発明の一実施形態において、「二重特異性ダイアボディ」は、ＶＬ１−ＶＨ２（ペプチドリンカーによって連結している）と会合したＶＨ１−ＶＬ２部分（ペプチドリンカーによって連結している）を含むものであって、ＶＨ１とＶＬ１は協調し、ＶＨ２とＶＬ２は協調し、それぞれの協調したセットは多様な抗原特異性を有する。
【００５３】
本発明の一実施形態において、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同質な抗体の集団から得られた抗体を含むものであって、すなわち、前記集団を含む個々の抗体は、少量存在し得る自然に生じる可能性のある変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、１つの抗原エピトープに対して向けられた非常に特異的なものである。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は、典型的に、異なる複数のエピトープに対して向けられた（または、特異的な）多数の抗体を含む。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同質な抗体の集団から得られる抗体の特性を示すものであって、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、組み換え技術で、もしくはＫｏｈｌｅｒら、（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製することができ、または組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照）によって作製することができる。「モノクローナル抗体」は、また、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎら、（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８、およびＭａｒｋｓら、（１９９１）Ｊ．ＭｏＩ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７に記載されている技術を用いたファージ抗体ライブラリーから単離することもできる。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１も参照されたい。
【００５４】
本発明の一実施形態において、「キメラ」抗体（免疫グロブリン）は、それらが所望の生物活性を示す限りは、特定の種に由来するか、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における相当する配列と同一または相同である重鎖および／または軽鎖の一部を含み、一方で、前記単数または複数の鎖の残りは、別の種に由来するか、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体、ならびにそのような抗体のフラグメントにおける相当する配列と同一または相同である（米国特許第４，８１６，５６７号、およびＭｏｒｒｉｓｏｎら、（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８１：６８５１−６８５５）。例えば、結果的に生じるキメラ抗体が、親マウス抗体よりも、ヒト被験体において有害な免疫応答を引き起こす可能性が低くなるように、可変ドメインはマウスなどの実験動物由来の抗体（「親抗体」）から得られ、定常ドメイン配列はヒト抗体から得られる。
【００５５】
本発明の一実施形態において、本発明の組換え抗体またはその抗原結合フラグメントは、組み換え技術によって産生された抗体であって、例えば、生物内に導入されたポリヌクレオチド（例えば、細菌細胞（例えば、大腸菌）または哺乳類細胞（例えば、ＣＨＯ細胞）内に形質転換された、抗体またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドを含有するプラスミド）から発現させた後に、該生物から抗体またはフラグメントを単離する。
【００５６】
本発明は、例えば、本明細書に示された１つまたは複数（例えば、３）の抗ＩＧＦ１Ｒ  ＣＤＲを含む、ラクダ化単一ドメイン抗体も包含する。例えば、Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓら、（２００１）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２６：２３０；Ｒｅｉｃｈｍａｎｎら、（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２３１：２５；ＷＯ  ９４／０４６７８；ＷＯ  ９４／２５５９１；米国特許第６，００５，０７９号を参照されたい。それらは、参照によりその全体が本明細書によって組み込まれているものとする。ラクダ科（ラクダ、ヒトコブラクダ、およびラマ）は、軽鎖を欠いており、したがって、「重鎖」ＩｇＧまたはＨＣＡｂ（重鎖抗体の代わりに）と呼ばれるＩｇＧ抗体を含む。ＨＣＡｂは、典型的に、それらが重鎖可変ドメインのみからなるために、約９５ｋＤａの分子量を有する。ＨＣＡｂは軽鎖を欠いているが、それらは真正の抗原結合レパートリーを有する（Ｈａｍｅｒｓ−Ｃａｓｔｅｒｍａｎら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９３）３６３：４４６−４４８；Ｎｇｕｙｅｎら、Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００１）７９：２６１−２９６；Ｎｇｕｙｅｎら、Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ．（２００２）５４：３９−４７）。一実施形態において、本発明は、単一ドメイン抗体が形成されるような改変を有する、２つのＶＨドメインを含む単一ドメイン抗体を提供する。
【００５７】
本発明の一実施形態において、「ダイアボディ」という用語は、２つの抗原結合部位を有する小さな抗体フラグメントを包含するものであって、そのフラグメントは、同一ポリペプチド鎖の中に、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続した重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む（ＶＨ−ＶＬまたはＶＬ−ＶＨ）。同一鎖上の２つのドメイン間で対合させるには短すぎるリンカーを用いることによって、ドメインは別の鎖の相補的ドメインとの対合を強いられ、２つの抗原結合部位を作り出す。ダイアボディは、例えば、ＥＰ  ４０４，０９７；ＷＯ  ９３／１１１６１；およびＨｏｌｌｉｇｅｒら、（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８にさらに十分に記載されている。操作された抗体バリアントの概説については、一般的に、ＨｏｌｌｉｇｅｒおよびＨｕｄｓｏｎ（２００５）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３：１１２６−１１３６を参照されたい。
【００５８】
本発明の一実施形態において、「ヒト化抗体」という用語は、ヒトおよび非ヒト（例えば、ネズミまたはラット）抗体の両方に由来する配列を含有する抗体の形態を含む。一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含むものであって、非ヒト免疫グロブリンのものに相当する超可変ループのすべてまたは実質的にすべて、かつフレームワーク（ＦＲ）領域のすべてまたは実質的にすべては、ヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体は、場合によっては、ヒト免疫グロブリン定量領域（Ｆｃ）の少なくとも一部を含んでもよい。
【００５９】
例えば、本発明は、例えば同一のＣＤＲがもともとは非ヒト種抗体から単離され、かつヒト抗体フレームワーク内に組み込まれた、１５Ｈ１２／１９Ｄ１２のＣＤＲを含んだ任意のヒト化抗体を含む。
【００６０】
本発明の抗体はまた、変化したエフェクター機能を提供するために、改変した（または遮断した）Ｆｃ領域を有する抗体も含む。例えば、米国特許第５，６２４，８２１号；ＷＯ２００３／０８６３１０；ＷＯ２００５／１２０５７１；ＷＯ２００６／００５７７０２を参照されたい。そのような改変は、診断および治療における有益な効果の可能性を有して、免疫システムの種々の反応を増強または抑制するために使用され得る。Ｆｃ領域の変更には、アミノ酸変化（置換、欠失、および挿入）、糖化または脱糖化、および多重Ｆｃ付加が包含される。Ｆｃの変化により、治療抗体における抗体の半減期を変えることもでき、投薬頻度の低下を可能にし、それにより利便性を増大させ、かつ物質の使用を減少させることを可能にする。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１の７３４−３５を参照されたい。
【００６１】
本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体およびその抗原結合フラグメントは、本発明の一実施形態において、化学物質の部分に結合している。化学物質の部分は、とりわけ、ポリマー、放射性核種、または細胞傷害性因子であってよい。本発明の一実施形態において、化学物質の部分は、それを投与される被験体の体内において、抗体またはフラグメントの半減期を増大させるポリマーである。ポリマーには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、２ｋＤａ、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１２ｋＤａ、２０ｋＤａ、３０ｋＤａ、または４０ｋＤａの分子量を有するＰＥＧ）、デキストラン、およびモノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）が含まれるが、それに制限されない。Ｌｅｅら、（１９９９）（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１０：９７３−９８１）は、ＰＥＧ結合一本鎖抗体を開示している。Ｗｅｎら、（２００１）（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１２：５４５−５５３）は、抗体を、放射性金属キレート剤（ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ））に結合させたＰＥＧと結合させることを開示している。
【００６２】
本発明の抗体および抗原結合フラグメントは、本発明の一実施形態において、９９ｍＴｃ、９９Ｔｃ、９０Ｙ、１１１Ｉｎ、３２Ｐ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３Ｈ、１３１Ｉ、１２３Ｉ、１１Ｃ、１５Ｏ、１３Ｎ、１８Ｆ、３５Ｓ、５１Ｃｒ、５７Ｔｏ、２２６Ｒａ、６０Ｃｏ、５９Ｆｅ、５７Ｓｅ、１５２Ｅｕ、６７ＣＵ、２１７Ｃｉ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、４７Ｓｃ、１０９Ｐｄ、２３４Ｔｈ、４０Ｋ、１５７Ｇｄ、５５Ｍｎ、５２Ｔｒ、および５６Ｆｅ等の標識と結合している。
【００６３】
本発明の抗体および抗原結合フラグメントはまた、希土類元素キレート等の蛍光団、フルオレセインおよびその誘導体、ローダミンおよびその誘導体、イソチオシアネート、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ−フタルアルデヒド（ｏ−ｐｈｔｈａｌａｄｅｈｙｄｅ）、フルオレスカミン、１５２Ｅｕ、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシフェリン、ルミナール標識、イソルミナール標識、芳香族アクリジニウムエステル標識、イミダゾール標識、アクリジニウム（ａｃｒｉｄｉｍｉｕｍ）塩標識、シュウ酸エステル標識、エクオリン標識、２，３−ジヒドロフタラジンジオン、ビオチン、アビジン、ホースラディッシュペルオキシダーゼ等のペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ（例えば、子牛、エビ、または細菌性）、スピンラベル、ならびに安定フリーラジカルを含む蛍光標識または化学発光標識と結合していてもよい。
【００６４】
本発明の抗体および抗原結合フラグメントは、ジフテリア毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ外毒素Ａ鎖、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、α−サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ  ｆｏｒｄｉｉタンパク質および化合物（例えば、脂肪酸）、ジアンチンタンパク質、Ｐｈｙｔｏｉａｃｃａ  ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ−Ｓ、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａインヒビター、クルシン、クロチン、ｓａｐｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓインヒビター、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、ならびにエノマイシン等の細胞傷害性因子に結合していてもよい。
【００６５】
本発明の抗体および抗原結合フラグメントを種々の部分に結合させるための当該技術分野において既知の任意の方法を利用してよく、Ｈｕｎｔｅｒら、（１９６２）Ｎａｔｕｒｅ  １４４：９４５；Ｄａｖｉｄら、（１９７４）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １３：１０１４；Ｐａｉｎら、（１９８１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．４０：２１９；およびＮｙｇｒｅｎ，Ｊ．，（１９８２）Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．３０：４０７によって記載されている方法を含んでいてよい。抗体を結合させるための方法は、従来行われており、当該技術分野においてきわめて周知である。
【００６６】
さらなる化学療法剤
本発明は、イリノテカンまたはシクロホスファミド、次いでＩＧＦ１Ｒアンタゴニストを投与することによる、過剰増殖性障害を処置するための方法を含む。このレジメンに加えて、例えば、細胞傷害性薬剤および／またはＩＧＦ１Ｒアンタゴニストの投与に伴い、患者にさらなる化学療法剤を投与してもよい。本発明の一実施形態において、さらなる化学療法剤は抗癌剤である。本発明の一実施形態において、さらなる化学療法剤は、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ  ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ  ７４４、ＯＮ  ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ  ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ  １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３インヒビター、ＶＥＧＦＲインヒビター、ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビター、オーロラキナーゼインヒビター、ＰＩＫ−１モジュレータ−、Ｂｃｌ−２インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、ｃ−ＭＥＴインヒビター、ＰＡＲＰインヒビター、Ｃｄｋインヒビター、ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビター、ＩＧＦＲ−ＴＫインヒビター、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼインヒビター、ＡＫＴインヒビター、ＪＡＫ／ＳＴＡＴインヒビター、チェックポイント−１または２インヒビター、接着斑キナーゼインヒビター、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）インヒビター、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ  １１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ  １４０、ＣＣ  ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ  １００１、ＩＰｄＲ、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ  ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ  ７４４、Ｓｄｘ  １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ  ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、
【００６７】
【化１４】
2011519868.tif 000018
【００６８】
【化１５】
2011519868.tif 000019
、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド（場合によっては、イリノテカンをさらに含み；例えば、多形性膠芽腫を処置するための方法において、例えば抗体もしくはフラグメント、テモゾロミド、および放射線療法を投与する工程；または、抗体もしくはフラグメント、テモゾロミド、およびイリノテカンを投与する工程を含む）、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８、
【００６９】
【化１６】
2011519868.tif 000020
、３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ  ｔ）６，Ａｚｇｌｙ  １０］の酢酸塩（ピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ  ｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ２アセタート［Ｃ５９Ｈ８４Ｎ１８Ｏ１４・（Ｃ２Ｈ４Ｏ２）ｘ（式中、ｘ＝１〜２．４）］）、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファーニブ、
【００７０】
【化１７】
2011519868.tif 000021
、ＢＭＳ−２１４６６２、ティピファーニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、バチルスカルメット−ゲラン（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−シス−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコフォルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３（メタスタット）、ネオバスタット、
【００７１】
【化１８】
2011519868.tif 000022
、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６（セマキシニブ）、ＳＵ６６６８（［（Ｚ）−３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸）、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォール非含有パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０（イクサベピロン）、
【００７２】
【化１９】
2011519868.tif 000023
、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３（２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール塩酸塩）、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４（酢酸バゼドキシフェン）、ＨＭＲ−３３３９（４−クロロ−１１ｂ−［４−（２−［ジエチルアミノ］エトキシ）フェニル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，  １７ｂ−ジオール）、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、
【００７３】
【化２０】
2011519868.tif 000024
、ＰＤ１８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマンニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、フィルグラスチム、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ａ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エジドロネート、ミトーテン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、Ｅｄｗｉｎａ−アスパラギナーゼ、およびストロンチウム８９からなる群から選択される１つまたは複数のメンバーである。
【００７４】
本発明の一実施形態において、さらなる化学療法剤は、例えば卵巣癌を処置するための方法における使用のための、エトポシドを含む経口投与可能な製剤（例えば、クエン酸、グリセリン、精製水、およびポリエチレングリコール４００からなるビヒクル中に５０ｍｇのエトポシドを含む、液体入りの軟ゼラチンカプセルであって、該軟ゼラチンカプセルには、以下の染料システム：酸化鉄（赤）および二酸化チタンとともに、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、精製水、ならびにパラベン（エチルおよびプロピル）が含まれる）である。
【００７５】
ある実施形態において、さらなる化学療法剤は、ＰＤ−１インヒビター、ｃｈｋ１インヒビター、ｒａｓインヒビター（例えば、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＰＴＥＮインヒビター、ホルモン受容体アンタゴニスト（例えば、エストロゲン受容体αもしくはβ、またはプロゲステロン受容体）、転写因子インヒビター、ペルツズマブ、アルトレタミン、ニトロソウレア（例えば、セムスチン、エチルニトロソウレア（ＥＮＵ）、またはストレプトゾトシン）、またはＦＯＬＦＩＲＩレジメン（例えば結腸直腸癌を処置するための方法における、フォリン酸、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、およびイリノテカン；例えば、フォリン酸（４００ｍｇ／ｍ２［または２×２５０ｍｇ／ｍ２］の１２０分間にわたる静脈内投与）と同時にイリノテカン（１８０ｍｇ／ｍ２の９０分間にわたる静脈内投与）、続いてフルオロウラシル（４００〜５００ｍｇ／ｍ２の静脈内ボーラス投与）、次いでフルオロウラシル（２４００〜３０００ｍｇ／ｍ２の４６時間にわたる静脈内注入）である。
【００７６】
ある実施形態において、さらなる化学療法剤は、
【００７７】
【化２１】
2011519868.tif 000025
【００７８】
【化２２】
2011519868.tif 000026
【００７９】
【化２３】
2011519868.tif 000027
【００８０】
【化２４】
2011519868.tif 000028
【００８１】
【化２５】
2011519868.tif 000029
【００８２】
【化２６】
2011519868.tif 000030
【００８３】
【化２７】
2011519868.tif 000031
【００８４】
【化２８】
2011519868.tif 000032
【００８５】
【化２９】
2011519868.tif 000033
【００８６】
【化３０】
2011519868.tif 000034
【００８７】
【化３１】
2011519868.tif 000035
【００８８】
【化３２】
2011519868.tif 000036
【００８９】
【化３３】
2011519868.tif 000037
【００９０】
【化３４】
2011519868.tif 000038
【００９１】
【化３５】
2011519868.tif 000039
【００９２】
【化３６】
2011519868.tif 000040
【００９３】
【化３７】
2011519868.tif 000041
【００９４】
【化３８】
2011519868.tif 000042
【００９５】
【化３９】
2011519868.tif 000043
【００９６】
【化４０】
2011519868.tif 000044
【００９７】
【化４１】
2011519868.tif 000045
【００９８】
【化４２】
2011519868.tif 000046
【００９９】
【化４３】
2011519868.tif 000047
【０１００】
【化４４】
2011519868.tif 000048
【０１０１】
【化４５】
2011519868.tif 000049
【０１０２】
【化４６】
2011519868.tif 000050
【０１０３】
【化４７】
2011519868.tif 000051
【０１０４】
【化４８】
2011519868.tif 000052
【０１０５】
【化４９】
2011519868.tif 000053
からなる群から選択される１つまたは複数の化合物である。
【０１０６】
ある実施形態において、さらなる化学療法剤は、
【０１０７】
【化５０−１】
2011519868.tif 000054
である。
【０１０８】
ある実施形態において、さらなる化学療法剤は、重鎖免疫グロブリン配列：
【０１０９】
【化５０−２】
2011519868.tif 000055
；および／もしくは軽鎖免疫グロブリン配列：
【０１１０】
【化５０−３】
2011519868.tif 000056
を含むか、または上記の軽鎖および／もしくは重鎖ＣＤＲを含む任意の抗体または抗原結合フラグメントと組み合わせた、ＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである。
【０１１１】
ある実施形態において、さらなる化学療法剤は、
【０１１２】
【化５１】
2011519868.tif 000057
【０１１３】
【化５２】
2011519868.tif 000058
【０１１４】
【化５３】
2011519868.tif 000059
【０１１５】
【化５４】
2011519868.tif 000060
【０１１６】
【化５５】
2011519868.tif 000061
【０１１７】
【化５６】
2011519868.tif 000062
【０１１８】
【化５７】
2011519868.tif 000063
【０１１９】
【化５８】
2011519868.tif 000064
【０１２０】
【化５９】
2011519868.tif 000065
【０１２１】
【化６０】
2011519868.tif 000066
【０１２２】
【化６１】
2011519868.tif 000067
【０１２３】
【化６２】
2011519868.tif 000068
【０１２４】
【化６３】
2011519868.tif 000069
【０１２５】
【化６４】
2011519868.tif 000070
からなる群から選択されるＥＲＫインヒビターである。
【０１２６】
ある実施形態において、さらなる化学療法剤は、同種異系の抗癌ワクチン、自己抗癌ワクチン（例えば、結腸直腸癌細胞ワクチン、または多形性膠芽腫に対する自己神経膠腫ライセート由来の樹状細胞ワクチン、またはサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）ｐｐ６５−リソソーム関連膜タンパク質（ＬＡＭＰ）ｍＲＮＡを負荷した樹状細胞ワクチン、または、自己樹状細胞（ＤＣ）を、サルグラモスチム（ＧＭ−ＣＳＦ）およびインターロイキン−４（ＩＬ−４）にさらした自己ＰＢＭＣから調製し、サイトカインカクテルを用いて成熟させ、かつ神経膠腫関連抗原（ＧＡＡ）合成ペプチドでパルスする抗悪性神経膠腫自己樹状細胞ワクチン、または、自己樹状細胞を、サルグラモスチム（ＧＭ−ＣＳＦ）およびインターロイキン−４にさらした自己ＰＢＭＣから調製し、かつ自己腫瘍ライセートでパルスする抗悪性神経膠腫自己樹状細胞ワクチン、または膠芽細胞腫の腫瘍ライセートでパルスした樹状細胞自己ワクチン、または脳および中枢神経系腫瘍の処置のための放射線照射自己腫瘍細胞およびサルグラモスチム（ＧＭ−ＣＳＦ））、例えば、ＣＣＬ２１遺伝子を含有するアデノウイルスベクターを用いて生体外で形質導入した樹状細胞（ＤＣ）を有する樹状細胞ワクチン、抗イディオタイプ抗癌ワクチン、またはベクター系の抗癌ワクチンである。
【０１２７】
本発明の範囲にはまた、本明細書において示されたレジメンと関連して、ある処置に伴う吐き気の症状を緩和するために、被験体に１つまたは複数の制吐薬を投与する方法も含まれる。本発明の一実施形態において、そのような制吐薬には、カソピタント（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ネツピタント（ＭＧＩ−Ｈｅｌｓｉｎｎ）および他のＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン（ＭＧＩ  ＰｈａｒｍａによってＡｌｏｘｉとして販売されている）、アプレピタント（Ｍｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．；Ｒａｈｗａｙ，ＮＪによってＥｍｅｎｄとして販売されている）、ジフェンヒドラミン（Ｐｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹによってＢｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）として販売されている）、ヒドロキシジン（Ｐｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹによってＡｔａｒａｘ（登録商標）として販売されている）、メトクロプラミド（ＡＨ  Ｒｏｂｉｎｓ  Ｃｏ．；Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡによってＲｅｇｌａｎ（登録商標）として販売されている）、ロラゼパム（Ｗｙｅｔｈ；Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪによってＡｔｉｖａｎ（登録商標）として販売されている）、アルプラゾラム（Ｐｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹによってＸａｎａｘ（登録商標）として販売されている）、ハロペリドール（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ；Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪによってＨａｌｄｏｌ（登録商標）として販売されている）、ドロペリドール（Ｉｎａｐｓｉｎｅ（登録商標））、ドロナビノール（Ｓｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．；Ｍａｒｉｅｔｔａ，ＧＡによってＭａｒｉｎｏｌ（登録商標）として販売されている）、デキサメタゾン（Ｍｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．；Ｒａｈｗａｙ，ＮＪによってＤｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）として販売されている）、メチルプレドニゾロン（Ｐｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹによってＭｅｄｒｏｌ（登録商標）として販売されている）、プロクロルペラジン（Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣによってＣｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）として販売されている）、グラニセトロン（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．；Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪによってＫｙｔｒｉｌ（登録商標）として販売されている）、オンダンセトロン（Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣによってＺｏｆｒａｎ（登録商標）として販売されている）、ドラセトロン（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹによってＡｎｚｅｍｅｔ（登録商標）として販売されている）、トロピセトロン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪによってＮａｖｏｂａｎ（登録商標）として販売されている）が含まれるが、それに制限されない。
【０１２８】
癌処置の他の副作用には、赤血球および白血球の欠乏症が含まれる。したがって、本発明には、本明細書において示されたレジメンと関連して、そのような欠乏症を処置または予防する薬剤、例えばペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンα、またはダルベポエチンαなどを被験体に投与する方法が含まれる。
【０１２９】
治療方法、投与量、および投与
本発明の方法には、治療上有効な投与量のイリノテカンまたはシクロホスファミド、次いで本発明のＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントの投与が含まれる。本発明の一実施形態において、イリノテカンまたはシクロホスファミドの投与および投与量は、可能であれば、認可された薬剤の製品情報シート、医師用卓上参考書２００３（医師用卓上参考書、第５７版）；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；第５７版（２００２年１１月）に記載されたスケジュール、ならびに当該技術分野において周知の治療プロトコールに従って行われる。
【０１３０】
結腸直腸癌という用語には、結腸および／または直腸のすべての癌が含まれる。例えば、前記用語には、結腸の腺癌（例えば、粘液（膠様）腺癌または印環腺癌）が含まれる。前記用語によって含まれる他のタイプの結腸直腸癌には、以下の種々の結腸癌：神経内分泌癌、リンパ腫、黒色腫、扁平上皮癌、肉腫、およびカルチノイドが含まれる。
【０１３１】
結腸直腸癌という用語にはまた、例えば修正デューク病期分類システムまたはＴＮＭシステム（腫瘍、結節、転移）の下での、結腸直腸癌のすべてのステージも含まれる。これらのシステムに関連したステージは、当該技術分野における通常の技術の実施者によって周知である。
【０１３２】
本発明の一実施形態において、結腸直腸癌に罹患しやすい被験体には、結腸直腸癌を処置または予防するために、イリノテカンまたはシクロホスファミドを用いた処置の後に、本発明のＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントが該被験体に投与される。例えば、本発明の一実施形態において、患者は、家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）、遺伝性非ポリポーシス性結腸癌（ＨＮＰＣＣ）（すなわち、リンチＩ症候群またはリンチＩＩ症候群）、慢性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）もしくはクローン病などの炎症性腸疾患、他の家族性癌症候群（例えば、ポイツ・ジェガース症候群（Ｐｅｕｔｚ−Ｊｅｇｈｅｒ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｍ）および家族性若年性ポリポーシス）、または腺腫性ポリープ（例えば、無茎性（広い基部をもち、茎のない扁平な）；管状（ポリープの外表面から下方に伸びる管状腺からなる）；絨毛性（腸粘膜の表面から外側に伸びる指状の上皮突起からなる）；有茎性（狭い基部と長い茎によって結合した））に罹患している。本発明の別の実施形態において、被験体はそのような素因のいずれにも苦しんでいない。
【０１３３】
ＨＮＰＣＣは、本発明の一実施形態において、ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、およびＭＳＨ６などの１つまたは複数の遺伝子によって媒介され、結腸直腸癌などのいくつかの癌のリスクの増大によって特徴づけられる。ＨＮＰＣＣは、常染色体優性形質として受け継がれ、リンチＩ症候群およびリンチＩＩ症候群を含む。本発明の一実施形態において、リンチＩ症候群は、右側優位の結腸直腸癌および主に早期発症型の近位結腸癌に対する家族性素因によって特徴づけられる。本発明の一実施形態において、リンチＩＩ症候群は、結腸癌に対する素因に加えて、他の原発性癌に対する家族性素因によって特徴づけられる。
【０１３４】
本発明の一実施形態において、家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）は、多数のポリープが主に大腸の上皮に生じる遺伝性疾患である。一般的に、これらのポリープは良性で始まるが、処置されない場合には、結腸癌への悪性転換が起こる。
【０１３５】
本発明の一実施形態において、炎症性腸疾患は、腸に炎症（例えば、発赤および腫脹）を引き起こす障害の群の名称である。典型的には、潰瘍性大腸炎およびクローン病は炎症性腸疾患に分類される。潰瘍性大腸炎は、結腸における特有の潰瘍または皮膚潰瘍を含む大腸炎の形態である。本発明の一実施形態において、クローン病は腸の慢性炎症性疾患である。それは、主に小腸および大腸の潰瘍（内膜における裂溝）を引き起こすが、口腔から肛門までのいかなる場所での消化系にも影響を及ぼし得る。クローン病は、肉芽腫性腸炎もしくは大腸炎、限局性腸炎、回腸炎、または終末回腸炎とも呼ばれる。
【０１３６】
本発明の一実施形態において、ポイツ・ジェガース（ＰＪ）症候群は、胃腸ポリープおよび皮膚上のシミを生じる遺伝性状態である。ポイツ・ジェガースの原因は、第１９染色体上の遺伝子、ＬＫＢ１またはＳＴＫ１１における遺伝性の変異である。その変異が、良性および癌性の腫瘍に対する素因をもたらすと思われる。
【０１３７】
本発明の一実施形態において、家族性若年性ポリポーシス（ＦＪＰ）は、胃腸（ＧＩ）管の多数の若年性ポリープによって特徴づけられる常染色体優性状態である。結腸のみ、上部ＧＩ管、または上部および下部ＧＩ管の両方の関与がある親族関係が記載されている。ＦＪＰは過誤腫ポリポーシス症候群である。ＰＪＳにおけるポリープは真正の過誤腫であるが、一部は腺腫様の変化を受ける可能性があり、これらの家系員は胃腸悪性腫瘍の危険性が高い。ＰＪＳ遺伝子は、比較ゲノムハイブリダイゼーションおよび連鎖によって第１９ｐ染色体にマッピングされ、セリン・スレオニンキナーゼ遺伝子ＬＫＢ１において生殖細胞系変異が同定された。
【０１３８】
本発明の一実施形態において、結腸および直腸の腺腫性ポリープ（腺腫）は、結腸直腸癌の前駆病変であり得る良性（非癌性）の増殖である。一般的に、直径１センチメートルより大きなポリープは、より高い癌の危険性と関連している。ポリープが取り除かれない場合には、それらは典型的には成長し続け、癌性になる可能性がある。
【０１３９】
骨肉腫という用語には、すべてのタイプの骨肉腫、例えば、高悪性度の髄内骨肉腫、低悪性度の髄内骨肉腫、傍骨性骨肉腫、骨膜性骨肉腫、高悪性度の表在性骨肉腫、パジェット病を悪化させる骨肉腫、放射線照射骨に生じる骨肉腫、および顎の骨肉腫が含まれる。
【０１４０】
骨肉腫という用語にはまた、例えばステージ１Ａ、ステージ１Ｂ、ステージ２Ａ、ステージ２Ｂ、およびステージ３を含む、前記疾患のすべてのステージも含まれる。
【０１４１】
本発明は、治療上有効な量のイリノテカンまたはシクロホスファミドの投与の後に、治療上有効な量または投与量の抗ＩＧＦ１Ｒまたはその抗原結合フラグメントを投与する工程を含む、過剰増殖性障害を処置または予防するための方法を含む。「治療上有効な量」または「治療上有効な投与量」という用語は、いかなる程度であれ、障害の予防、障害の進行の減速または停止を含む、障害（例えば、腫瘍の増殖および／または転移）の兆し、症候、および／または臨床的兆候の任意の測定可能な緩和を含む、管理者（研究者、医師、または獣医など）によって求められている、組織、システム、患者、被験体、または宿主の生物学的または医学的な応答を導き出す、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントまたは他の治療薬またはその組み合わせ、またはその組成物（例えば、本発明に従った方法において投与されるものとして）の量または投与量を意味する。本発明の一実施形態において、本発明のレジメンの所定の成分（例えば、イリノテカン、シクロホスファミド、ＩＧＦ１Ｒインヒビター）の治療上有効な投与量は、そのような成分が単独で与えられる場合に典型的に投与されるよりも低用量であってよい（例えば、１、５、１０、または１５％未満）。
【０１４２】
本発明の一実施形態において、イリノテカンは、治療上有効な投与量の約１２５ｍｇ／ｍ２で、例えば静脈内に、例えば９０分間にわたって投与される。本発明の一実施形態において、イリノテカンは、上記で論じられているような治療レジメンにおいて、１日目、８日目、１５日目、および２２日目に投与され、続いて約２週間の休止がある。本発明の一実施形態において、イリノテカンは、約３５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、例えば静脈内に、例えば９０分間にわたって投与される。本発明の一実施形態において、イリノテカンは、３週間ごとに約１回投与される。
【０１４３】
本発明の一実施形態において、シクロホスファミドは、治療上有効な投与量の約４０〜５０ｍｇ／ｋｇで、例えば静脈内に（例えば、注射または注入）、筋肉内に、腹腔内に、または胸膜内に、例えば２〜５日間の期間にわたる分割投与で投与される。別の静脈内レジメンには、例えば７〜１０日ごとに１０〜１５ｍｇ／ｋｇ、または週に２回の３〜５ｍｇ／ｋｇの投与が含まれる。本発明の一実施形態において、シクロホスファミドは、初回および維持投薬量の両方に対して、１日あたり１〜５ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与される。
【０１４４】
抗ＩＧＦ１Ｒ抗体およびその抗原結合フラグメントおよびその組成物は、本発明の一実施形態において、治療上有効な投与量で投与される。例えば、本発明の一実施形態において、本発明の任意の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントの「治療上有効な投与量」とは、およそ１週間に１回〜およそ６週間ごとに１回（例えば、およそ１週間ごとに１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、５週間ごとに１回、または６週間ごとに１回）、体重１ｋｇあたり約０．３〜２０ｍｇの間（例えば、約０．３ｍｇ／ｋｇ体重、約０．６ｍｇ／ｋｇ体重、約０．９ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約２ｍｇ／ｋｇ体重、約３ｍｇ／ｋｇ体重、約４ｍｇ／ｋｇ体重、約５ｍｇ／ｋｇ体重、約６ｍｇ／ｋｇ体重、約７ｍｇ／ｋｇ体重、約８ｍｇ／ｋｇ体重、約９ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約１１ｍｇ／ｋｇ体重、約１２ｍｇ／ｋｇ体重、約１３ｍｇ／ｋｇ体重、約１４ｍｇ／ｋｇ体重、約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約１６ｍｇ／ｋｇ体重、約１７ｍｇ／ｋｇ体重、約１８ｍｇ／ｋｇ体重、約１９ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重）である。
【０１４５】
投薬レジメンは、最適な所望の反応（例えば、治療反応）を提供するために、調整されてもよい。例えば、単回投与で投与されてもよく、または時間をかけて数回の分割用量で投与されてもよく、または緊急な事情もしくは特定の環境もしくは治療状況の要件によって示されたとおりに投与量を比例的に減少もしくは増加させてもよい。例えば、投与量は、当該技術分野における通常の技術の実施者（例えば、医師または獣医）によって、患者の年齢、体重、身長、既往歴、現在の処方、ならびに交差反応、アレルギー、感度、および有害な副作用の可能性に従って、決定または調整されてもよい。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要とされるよりも少ない量で、本発明の抗体または抗原結合フラグメントまたはその組成物の用量を開始し、そして所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を増加させることができる。本発明の抗体または組み合わせの所定の用量または処置レジメンの有効性は、例えば、被験体において処置されている腫瘍が縮小または増殖を停止するかどうかを判定することによって決定することができる。腫瘍のサイズおよび進行は、例えば、Ｘ線、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって、または外科的手段で視覚的に容易に判定することができる。一般的に、腫瘍のサイズおよび増殖は、チミジンＰＥＴスキャン（例えば、Ｗｅｌｌｓら、Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．８：７−１４（１９９６）を参照）の使用によって測定することができる。通常、チミジンＰＥＴスキャンには、［２−１１Ｃ］−チミジンなどの放射性トレーサーの注射、続いて患者の身体のＰＥＴスキャンが含まれる（Ｖａｎｄｅｒ  Ｂｏｒｇｈｔら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １０１：７９４−７９９，１９９１；Ｖａｎｄｅｒ  Ｂｏｒｇｈｔら、Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ａｐｐｌ．Ｉｎｓｔｒｕｍ．Ｐａｒｔ  Ａ，４２：１０３−１０４（１９９１））。他の使用できるトレーサーには、［１８Ｆ］−ＦＤＧ（１８−フルオロデオキシグルコース）、［１２４Ｉ］ＩＵｄＲ（５−［１２４Ｉ］ヨード−２’−デオキシウリジン）、［７６Ｂｒ］ＢｒｄＵｒｄ（ブロモデオキシウリジン）、［１８Ｆ］ＦＬＴ（３’−デオキシ−３’フルオロチミジン）、または［１１Ｃ］ＦＭＡＵ（２’−フルオロ−５−メチル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシル）が含まれる。
【０１４６】
例えば、結腸直腸癌または結腸癌の進行は、医師によって、種々の方法によりモニターすることができ、そしてそれに応じて投与レジメンを変更することができる。結腸直腸癌または結腸癌をモニターするための方法には、ＣＴスキャン、ＭＲＩスキャン、胸部Ｘ線、ＰＥＴスキャン、便潜血検査（ＦＯＢＴ）、軟性直腸Ｓ状結腸鏡検査、全結腸鏡検査、およびバリウム注腸が含まれる。
【０１４７】
例えば、骨肉腫の進行は、医師によって、例えば患部のＸ線、患部のＣＴ（コンピューター断層撮影）またはＭＲＩ（核磁気共鳴画像法）スキャン、血液分析（例えば、ＬＤＨ（乳酸脱水素酵素）またはＡＬＰ（アルカリホスファターゼ）量を測定する−高量のＬＤＨまたはＡＬＰは、骨活性および骨肉腫と関連している）、癌が肺に広がっているかどうかを調べるための胸部のＣＴまたはＭＲＩスキャン、直視下生検（診断のための外科手術の際に）、患部骨の針生検、ならびに癌が他の骨に広がっているかどうかを調べるための骨のスキャン（例えば、トレーサーとしてテクネチウム−９９またはタリウム−２０１を用いて）を含む方法によりモニターすることができる。
【０１４８】
「被験体」または「患者」という用語には、ヒトを含む任意の哺乳動物（例えば、霊長類、イヌ、ウマ、ラット、マウス、ネコ、ウサギ）が含まれる。本発明の一実施形態において、「被験体」または「患者」とは、成人（例えば、１８歳以上）もしくはヒトの子ども（例えば、１８歳未満、例えば１歳未満、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０歳）；または女性もしくは男性である。例えば、処置の方法との関連において、被験体または患者は、本明細書において示されている処置を必要としている過剰増殖性障害を有するヒトなどの哺乳動物である。
【０１４９】
医薬組成物
イリノテカンまたはシクロホスファミド、および本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物であって、そのいずれかが薬学的に許容される担体と組み合わされている組成物を投与することによる過剰増殖性障害を処置または予防するための方法も、本発明の範囲内である（例えば、１つの組成物の状態または別々にキットの状態で）。医薬組成物は、薬学の分野において周知の任意の方法によって調製することができる（例えば、Ｇｉｌｍａｎら、（編）（１９９０），Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ；Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版、（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ．；Ａｖｉｓら、（編）（１９９３）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、（編）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＬｉｅｂｅｒｍａｎら、（編）（１９９０），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい）。
【０１５０】
本発明の一実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、約５．５〜約６．０（例えば、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０）のｐＨにおいて、２．３０ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム（例えば、三水和物  ＵＳＰ）；０．１８ｍｇ／ｍｌの氷酢酸（例えば、ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ）；７０．０ｍｇ／ｍｌのスクロース（例えば、エクストラピュア  ＮＦ，Ｐｈ．Ｅｕｒ，ＢＰ）；２０．０ｍｇ／ｍｌの抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメント、および水、例えば滅菌水（例えば、注射用  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ）を含む医薬組成物の一部として被験体に投与される。その凍結乾燥粉末（これも本発明の一部である）が調製される場合には、使用のための組成物を再構成するために水を添加する（例えば、国際出願公開番号ＷＯ２００６／１３８３１５を参照されたい）。
【０１５１】
場合によってはさらなる化学療法剤を伴う、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントを含有する医薬組成物は、従来の薬学的に許容される賦形剤および添加剤、ならびに従来技術を用いて調製することができる。そのような薬学的に許容される賦形剤および添加剤には、毒性のない相溶性充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、滑沢剤、香味料、増粘剤、着色料、乳化剤などが含まれる。非経口（例えば、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、局所、腹腔内、吸引、頭蓋内）および非経口でない（例えば、経口、経皮的、鼻腔内、眼球内、舌下、直腸、および局所）を含むすべての投与経路が意図されるが、それに制限されない。
【０１５２】
注射剤は、液体の溶液または懸濁液、注射前に液体での溶液もしくは懸濁液に適した固体形態、または乳濁液のいずれかのような、従来の形態に調製することができる。注射剤、溶液、および乳濁液は、１つまたは複数の賦形剤を包含してもよい。賦形剤には、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールが含まれる。さらに、所望の場合には、投与される医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解促進剤、または、例えば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、またはシクロデキストリンなどの他のそのような薬剤などの少量の毒性のない補助物質も含んでよい。
【０１５３】
本発明の一実施形態において、非経口調製物に用いられる薬学的に許容される担体には、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁化剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤もしくはキレート剤、または他の薬学的に許容される物質が含まれる。
【０１５４】
水性ビヒクルの例には、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロースまたは乳酸加リンゲル注射液が含まれる。非経口の非水性ビヒクルには、植物由来の固定油、綿実油、コーン油、ゴマ油、またはピーナッツ油が含まれる。フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムを含む、静菌性または静真菌性の濃縮物の状態の抗菌剤を、複数回投与用容器にパッケージされた非経口調製物に添加してもよい。等張剤には、塩化ナトリウムまたはデキストロースが含まれる。緩衝剤には、リン酸塩またはクエン酸塩が含まれる。酸化防止剤には、硫酸水素ナトリウムが含まれる。局所麻酔薬には、塩酸プロカインが含まれる。懸濁化剤および分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはポリビニルピロリドンが含まれる。乳化剤には、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ−８０）が含まれる。金属イオンに対する金属イオン封鎖剤またはキレート剤には、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）またはＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）が含まれる。薬学的担体には、水混和性ビヒクルのためのエチルアルコール、ポリエチレングリコール、もしくはプロピレングリコール；またはｐＨ調整のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、もしくは乳酸も含まれてよい。
【０１５５】
本発明の一実施形態において、非経口投与のための調製物には、いつでも注射できる状態にある滅菌溶液；皮下注射用錠剤を含む、使用の直前に溶媒といつでも混合できる凍結乾燥粉末などの滅菌乾燥可溶性生成物；いつでも注射できる状態にある滅菌懸濁液；使用の直前にビヒクルといつでも混合できる滅菌乾燥不溶性生成物；および滅菌乳濁液が含まれてもよい。溶液は、水性または非水性のどちらであってもよい。
【０１５６】
注射により所望の薬理効果を生み出す有効量を提供するように、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントの濃度を調整することができる。本明細書において論じられているように、正確な用量は、当該技術分野において既知であるように、患者または動物の年齢、体重、および状態にある程度依存する。
【０１５７】
本発明の一実施形態において、単位用量の非経口調製物は、アンプル、バイアル、または針付きのシリンジの中にパッケージされている。非経口投与のためのすべての調製物は、当該技術分野において既知であり、かつ実践されているように、無菌でなければならない。
【０１５８】
本発明の一実施形態において、滅菌凍結乾燥粉末は、抗体またはその抗原結合フラグメントまたはその医薬組成物を適切な溶媒に溶解することによって調製される。該溶媒は、安定性を向上させる賦形剤、または粉末もしくは粉末から調製された再構成溶液の他の薬理学的成分を含んでいてよい。使用できる賦形剤には、デキストロース、ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔａｌ）、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、または他の適切な薬剤が含まれてよいが、それに制限されない。溶媒は、クエン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウムなどの緩衝剤、または当業者に既知の他のそのような緩衝剤も、一実施形態において、およそ中性のｐＨで含んでいてもよい。当業者に既知の標準的条件の下での、その後の溶液の滅菌濾過、続く凍結乾燥により、所望の製剤が提供される。一実施形態において、結果として生じる溶液は、凍結乾燥用のバイアル内に分注される。各バイアルは、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントまたはその組成物の単回投与量または複数回投与量を含有することができる。用量または用量セットに必要とされる量を超えた少量（例えば、約１０％）でのバイアルの過剰充填は、正確なサンプルの抜き出しおよび正確な投薬を容易にするために許容される。凍結乾燥粉末は、約４℃〜室温などの適切な条件下で保存することができる。
【０１５９】
注射用の水を用いた凍結乾燥粉末の再構成により、非経口投与における使用のための製剤が提供される。本発明の一実施形態において、再構成のために、凍結乾燥粉末を滅菌水または他の適切な液体担体に添加する。正確な量は、与えられる選択された治療に依存する。そのような量は、経験的に決定することができる。
【０１６０】
一定量の投与量を維持するような徐放または持続放出のシステムの移植も、本明細書において意図される。簡潔には、活性剤を、体液に不溶性である外側のポリマー膜、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、およびプロピレンとの塩化ビニル共重合体、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロルヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、またはエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体に囲まれた内側の固体マトリックス（例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または可塑化していないポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネート共重合体、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、ならびに部分的に加水分解された架橋ポリ酢酸ビニル）内に分散させる。化合物は、放出速度を制御した方法で、外側のポリマー膜を通して拡散する。そのような非経口組成物中に含有される活性化合物のパーセンテージは、抗体または抗原結合フラグメントの活性および被験体のニーズと同様に、その固有の性質に大きく依存する。
【０１６１】
本明細書において示されている薬剤を、単層小胞（ＵＬＶ）および多層小胞（ＭＬＶ）リポソーム、ならびにＤｅｐｏＦｏａｍ（商標）粒子などのリポソーム製剤を含む、持続放出の製剤内に調剤することができる（Ｋｉｍら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（１９８３）７２８（３）：３３９−３４８；Ｋｉｍ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９４）２１：１１８−１３１；Ｋｉｍら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９９６）８５（２）：３３１−３３８；Ｋａｔｒｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９８）８７（１１）：１３４１−１３４６）。ＤｅｐｏＦｏａｍシステムの特徴は、ＤｅｐｏＦｏａｍ粒子それぞれの内部で、脂質膜の連続的な非同心性ネットワークによって結合された不連続の内部水性チャンバーが、脂質に対するより高い水量比、およびＭＬＶと比較してより大きな粒径を与えることである。
【０１６２】
本発明の一実施形態において、イリノテカンは水溶液の状態であって、例えば溶液の各ミリリットルは、約２０ｍｇのイリノテカン塩酸塩（三水和物塩に基づいて）、約４５ｍｇのソルビトールＮＦ粉末、および約０．９ｍｇの乳酸、ＵＳＰを含み；溶液のｐＨは、水酸化ナトリウムまたは塩酸を用いて約３．５（３．０〜３．８の範囲）に調整されている。本発明の一実施形態において、イリノテカン水溶液は、投与のために調製される場合、例えば静脈内注入の前に、５％デキストロース注射液、ＵＳＰ（Ｄ５Ｗ）、または０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰで希釈される。
【０１６３】
本発明の一実施形態において、注射用のシクロホスファミドは、シクロホスファミド一水和物である。例えば、本発明の一実施形態において、注射用（例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、または胸膜内）または注入用のシクロホスファミドは、０．９％滅菌塩化ナトリウム溶液を添加することによって乾燥粉末の形態から再構成することができる。
【０１６４】
本発明の一実施形態において、経口投与用（例えば、錠剤）のシクロホスファミドは、無水シクロホスファミドであって、例えばシクロホスファミド錠剤は、不活性成分：アカシア、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．１、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．１０、アルミニウムレーキ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ステアリン酸、およびタルクを含む。
【実施例】
【０１６５】
以下の情報は、本発明をより明瞭に記載するために提供するものであって、本発明を制限すると解釈されるべきではない。以下に記載されるありとあらゆる組成物および方法は、本発明の範囲内にある。
【０１６６】
実施例１：異種移植マウスにおけるヒト結腸直腸癌の処置のためのイリノテカン、次いで抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の連続投与
この実施例は、３用量のイリノテカン（２×／ｗｋ）の後の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体（ＬＣＦ／ＨＣＡ）（３用量、２×／ｗｋ）の投与が、イリノテカン単独よりもより良好な効力を示した（０．１ｍｇおよび０．５ｍｇの抗ＩＧＦ１Ｒの投与量に対して、それぞれｐ＝０．０８および０．０２）ことを実証している。３用量のイリノテカン（２×／ｗｋ）の後の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体（３用量、２×／ｗｋ）の投与は、先の２つの薬剤の同時の共投与（同じ総投与量）よりも良好であった（０．１および０．５ｍｇの抗ＩＧＦ１Ｒ併用群の両方に対して、ｐ＝０．０７）。
【０１６７】
通常のマトリゲル（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）と１：１の混合状態にある５００万個のＷｉＤｒ結腸癌細胞を、１５０匹のヌードマウスの右側腹部の皮下に接種した。１０日間で腫瘍が約９５ｍｍ３に達した時点で、１００匹のマウスをそれぞれ１０匹のマウスの１０群に選別した。それらが群分けされた当日に投薬を開始した。腫瘍サイズと体重を週に２回測定した。
【０１６８】
これらの実験に対し、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体（ＬＣＦ／ＨＣＡ（γ１、κ））ストック（３４．０６ｍｇ／ｍｌ）を使用し、５ｍＭ  ＮａＡｃ、ｐＨ５．５に希釈した。イリノテカン／Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹからの臨床グレード）を、１００ｍｐｋイリノテカン溶液に対する１０ｍｇ／ｍｌのために、５ｍｌの生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム）で希釈した。
【０１６９】
通常のマトリゲル（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）と１：１の混合状態にある４００万個のＨＴ２９結腸細胞を、１００匹のヌードマウスの右側腹部の皮下に接種した。７日間で腫瘍が約１００ｍｍ３に達した時点で、６４匹のマウスをそれぞれ８匹のマウスの８群に選別した。それらが群分けされた翌日に投薬を開始した。腫瘍サイズと体重を週に２回測定した。
【０１７０】
この実験のデザインは、図１に示したようなものであった。図２〜４は、イリノテカンで処置されたＨＴ２９結腸癌細胞を有するマウスについて経時的に分析された群における腫瘍サイズを示している。図２は、イリノテカン（１００ｍｐｋ（ｍｇ／ｋｇ体重））の後に、抗ＩＧＦ１Ｒ（０．１ｍｇ）で処置した群（白い三角）において、最も低レベルの腫瘍増殖が生じたことを示している。この群は、７７％の腫瘍増殖阻害を示した。それとは対照的に、イリノテカンと抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の同時投与は、３９％のみの腫瘍増殖阻害を示した（白丸）。
【０１７１】
同様に、図３におけるデータも同様の結果を示している。イリノテカン（１００ｍｐｋ（ｍｇ／ｋｇ体重））の後に、抗ＩＧＦ１Ｒ（０．５ｍｇ）で処置した群において、最も低レベルの腫瘍増殖が生じた（白丸）。この群は、８０％の腫瘍増殖阻害を示した。それとは対照的に、イリノテカンと抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の同時投与は、６１％のみの腫瘍増殖阻害を示した（白い三角）。
【０１７２】
実施例２：異種移植マウスにおけるヒト骨肉腫の処置のためのシクロホスファミド、次いで抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の連続投与
この実施例は、シクロホスファミドと抗ＩＧＦ１Ｒ抗体との併用が、いずれか一つの薬剤単独よりも腫瘍増殖を阻害するのにより有効であったことを実証している。逆に、まずシクロホスファミド、次いで２日後に抗ＩＧＦ１Ｒを投与することは、まず抗ＩＧＦ１Ｒ、次いで２日後にシクロホスファミドを投与するよりも、腫瘍増殖阻害により有効であった。
【０１７３】
通常のマトリゲル（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）と１：１に混合した４００万個のＳＪＳＡ−１骨肉腫細胞を、１４２匹のヌードマウスの右側腹部の皮下に接種した。２２日間で腫瘍が約２５０ｍｍ３に達した時点で、９０匹のマウスをそれぞれ１０匹のマウスの９群に選別した。群分けの日に投薬を開始した。腫瘍サイズと体重を週に２回測定した。
【０１７４】
抗ＩＧＦ１Ｒ抗体（ＬＣＦ／ＨＣＡ（γ１、κ））ストック（１５ｍｇ／ｍｌ）を使用し、２０ｍＭ  ＮａＡｃ、２．３％スクロース、ｐＨ５．５に希釈した。
【０１７５】
この実験のデザインは、図５に示したようなものであった。図６〜８は、経時的に分析された群における腫瘍容積を示している。図６は、シクロホスファミド、次いで抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の投与（白い三角）が、最大レベルの腫瘍増殖阻害をもたらし；抗体、次いでシクロホスファミドの投与（白い四角）、または両方の薬剤の同時投与（白い三角）よりも大きな阻害レベルをもたらしたことを実証している。図６における結果の棒グラフ表示を図７に示す。追跡調査を行い、処置の中止に続く腫瘍増殖を３８日後に追跡した。モニターされた群において、中止後に腫瘍容積は増大した（図８）。
【０１７６】
本発明は、本明細書において記載された特定の実施形態によって範囲を制限されるべきでない。実際に、本発明の範囲は、本明細書において具体的に示された実施形態および本明細書において具体的に示されていない他の実施形態を包含するものであって、本明細書において具体的に示された実施形態は必ずしも包括的であることを意図していない。本明細書において示されているものに加えて本発明の種々の修正は、前述の記載から当業者に明白になるであろう。そのような修正は、本特許請求の範囲内にあることが意図される。
【０１７７】
特許、特許出願、出版物、製品記述、およびプロトコールが本出願を通して引用されており、その開示内容は、すべての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれているものとする。
【図１】
2011519868.tif 000075
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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