(57)【要約】  本発明は、一般式I【化１】2011530544.tif 000091                                    , (I)（式中、m、n、o、R1、R2及びR3は後記定義どおりである）の化合物、そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの調製方法に関し、これらの化合物は、特に一般式II【化２】2011530544.tif 000092                                                    , (II)（式中、m、o、R1、R2、R3及びR4は後記定義どおりである）の化合物を調製するのに適している。一般式IIの化合物は、B1拮抗特性を有する。【選択図】なし
2011530544.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I
【化１】
2011530544.tif 000060
, (I)
（式中
mは、数1又は2の1つを表し、
nは、数0、1、2又は3の1つを表し、
oは、数0、1、2又は3の1つを表し、
R1は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、
R2は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-又は
(e)1、2若しくは3個のフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよいC1-4-アルキル-C(O)
を表し、かつ
R3は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-又は
(e)1、2若しくは3個のフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよいC1-4-アルキル-C(O)
を表す）
の化合物、
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの調製方法であって、以下の工程：
(a)下記一般式III
【化２】
2011530544.tif 000061
,(III)
（式中、m及びR1は前記定義どおりである）
の化合物の、下記一般式IV
【化３】
2011530544.tif 000062
,(IV)
（式中、oは前記定義どおりである）
の化合物への付加工程；
(b)工程(a)で得られる下記一般式V
【化４】
2011530544.tif 000063
,(V)
（式中、m、o及びR1は前記定義どおりである）
の化合物の、ヒドロキシルアミン塩酸塩との反応工程；
(c)工程(b)で得られる下記一般式VI 
【化５】
2011530544.tif 000064
,(VI)
（式中、m、o及びR1は前記定義どおりである）
のオキシムの、触媒の存在下での還元工程；
(d)工程(c)で得られる下記一般式Ia
【化６】
2011530544.tif 000065
,(Ia)
（式中、m、n、o及びR1は前記定義どおりである）
の化合物の必要に応じた単離工程；
(e)工程(c)又は(d)で得られる下記一般式Ia 
【化７】
2011530544.tif 000066
,(Ia)
（式中、m、n、o及びR1は前記定義どおりである）
のアミンを、下記一般式VII
Ｘ−Ｒ2,(VII)
（式中、R2は前記定義どおりであり、かつXは、脱離基、例えばハロゲン原子、トシラート、メシラート、トリフラート又はヒドロキシスクシンイミド基を表す）
の化合物にカップリングする工程；
(f)工程(e)で得られる下記一般式Ib
【化８】
2011530544.tif 000067
,(Ib)
（式中、m、n、o、R1及びR2は前記定義どおりである）
の化合物を必要に応じて単離する工程；
(g)工程(e)又は(f)で得られる下記一般式Ib
【化９】
2011530544.tif 000068
,(Ib)
（式中、m、n、o、R1及びR2は前記定義どおりである）
の化合物を、下記一般式VIII
Ｘ−Ｒ3,(VIII)
（式中、R3は前記定義どおりであり、かつXは、脱離基、例えばハロゲン原子、トシラート、メシラート、トリフラート又はヒドロキシスクシンイミド基を表す）
の化合物に必要に応じて再びカップリングする工程；
(h)工程(g)で得られる一般式Iの化合物を必要に応じて単離する工程；
(i)工程(c)若しくは(d)で得られる一般式Iaの化合物の立体異性体又は工程(e)若しくは(f)で得られる一般式Ibの化合物の立体異性体又は工程(g)若しくは(h)で得られる一般式Iの化合物の立体異性体を、必要に応じて、無機酸若しくはキラル酸との共結晶化又は塩形成によって立体選択的に分離又は濃縮する工程；
(j)工程(i)で得られる下記一般式IX
【化１０】
2011530544.tif 000069
,(IX)
（式中、m、n、o、R1、R2及びR3は前記定義どおりであり、かつAは、1種以上のキラル酸又は1種以上の無機酸の対応する1種以上のアニオンを表す）
の1種以上の立体異性体を必要に応じて単離する工程；
(k)工程(i)又は(j)で得られる一般式IXの化合物を塩基と反応させる工程；
(l)下記一般式I
【化１１】
2011530544.tif 000070
, (I)
（式中、m、n、o、R1、R2及びR3は前記定義どおりである）
の立体異性的又は鏡像異性的に濃縮された化合物を必要に応じて単離する工程；及び
(m)このようにして得られる一般式I（式中、m、n及びoは前記定義どおりであり、かつ基R1、R2又はR3の少なくとも1つがアミン保護基、例えばベンジル、C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-、アセチル、トリフルオロアセチル又はトリクロロアセチル基を有する）の化合物中のアミン保護基を必要に応じて引き続き除去し、それによって一般式I（式中、m、n及びoは前記定義どおりであり、かつ基R1、R2又はR3の少なくとも1つが水素原子を表す）の化合物を得る工程；及び
(n)このようにして得られる一般式I（式中、m、n、o及びR1は前記定義どおりであり、かつ基R2又はR3の少なくとも1つがC1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-基を表す）の化合物を必要に応じて、還元剤で還元し、それによって一般式I（式中、m、n、o及びR1は前記定義どおりであり、かつ基R2又はR3の少なくとも1つがメチル基を表す）の化合物を得る工程
を含む方法。
【請求項２】
mが、数1又は2の1つを表し、
nが、数0、1、2又は3の1つを表し、
oが、数0、1又は2の1つを表し、
R1が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、
R2が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、かつ
R3が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表すことを特徴とする前記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの請求項1に記載の調製方法。
【請求項３】
mが、数1又は2の1つを表し、
nが、数0、1又は2の1つを表し、
oが、数0、1又は2の1つを表し、
R1が、H、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-又はベンジルを表し、かつ
R2が、
(a)H、
(b)ベンジル、
(c)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-を表し、かつ
R3が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表すことを特徴とする前記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの請求項1に記載の調製方法。
【請求項４】
mが、数1又は2の1つを表し、
nが、数1又は2の１つを表し、
oが、数0、1又は2の１つを表し、
R1が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、
R2が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-を表し、かつ
R3が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表すことを特徴とする前記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの請求項1に記載の調製方法。
【請求項５】
mが、数1又は2の１つを表し、
nが、数0を表し、
oが、数0、1又は2の１つを表し、
R1が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、
R2が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、かつ
R3が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表すことを特徴とする前記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの請求項1に記載の調製方法。
【請求項６】
mが、数1又は2の１つを表し、
nが、数3を表し、
oが、数0、1又は2の１つを表し、
R1が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、
R2が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、かつ
R3が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表すことを特徴とする前記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの請求項1に記載の調製方法。
【請求項７】
m、n、o及びR1が、請求項1、2、3、4、5又は6の定義どおりであり、かつ
R2が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-、
(e)アセチル、トリフルオロアセチル又はトリクロロアセチル
を表し、かつ
R3が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-、
(e)アセチル、トリフルオロアセチル又はトリクロロアセチル
を表すことを特徴とする前記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの請求項1に記載の調製方法。
【請求項８】
mが、数1を表し、
nが、数0、1、2又は3の１つを表し、
oが、数1又は2の１つを表し、
R1が、H、CH3、ベンジル、tert.ブチル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-を表し、
R2が、H、CH3、ベンジル、tert.ブチル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-を表し、
R3が、H、CH3、ベンジル、tert.ブチル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-を表す
ことを特徴とする前記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの請求項1に記載の調製方法。
【請求項９】
下記一般式I
【化１２】
2011530544.tif 000071
, (I)
（式中、
mは、数1又は2の１つを表し、
nは、数0、1、2又は3の１つを表し、
oは、数2を表し、
R1は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-
を表し、
R2は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-
を表し、かつ
R3は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-、
(e)アセチル、トリフルオロアセチル又はトリクロロアセチル
を表す）
の化合物、
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの調製方法であって、以下の工程：
(a1)下記式
【化１３】
2011530544.tif 000072
の化合物を、下記一般式III
【化１４】
2011530544.tif 000073
,(III)
（式中、m及びR1は前記定義どおりである）
の化合物と、触媒の存在下で反応させる工程；
(a2)工程(a1)で得られる下記一般式X
【化１５】
2011530544.tif 000074
,(X)
（式中、m及びR1は前記定義どおりである）
の化合物を還元する工程；
(a3)工程(a2)で得られる下記一般式XI
【化１６】
2011530544.tif 000075
,(XI)
（式中、m及びR1は前記定義どおりである）
の化合物を、塩基の存在下で、アジド源、例えばナトリウムアジド又はジフェニルホスホリルアジド(DPPA)と反応させ、結果として生じる下記一般式XII
【化１７】
2011530544.tif 000076
,(XII)
（式中、m及びR1は前記定義どおりである）
の中間化合物を、下記一般式XIII
ＨＯ−Ｒ4,(XIII)
（式中、R4は、水素原子、C1-4-アルキル又はベンジル基を表す）
の化合物で捕らえる工程；及び
(a4)工程(a3)で得られる下記一般式Ib
【化１８】
2011530544.tif 000077
,(Ib)
（式中、m、n、o、R1及びR2は前記定義どおりである）
の化合物を必要に応じて単離する工程
を含む方法。
【請求項１０】
mが、数1を表し、
nが、数0、1、2又は3の１つを表し、
oが、数2を表し、
R1が、H、CH3、ベンジル、tert.ブチル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-を表し、
R2が、H、tert.ブチル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-を表し、
R3が、H、CH3、ベンジル、tert.ブチル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-を表す
ことを特徴とする前記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの請求項9に記載の調製方法。
【請求項１１】
下記一般式I
【化１９】
2011530544.tif 000078
, (I)
（式中、
mは、数1又は2の１つを表し、
nは、数0、1、2又は3の１つを表し、
oは、数2を表し、
R1は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-
を表し、
R2は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-
を表し、かつ
R3は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-、
(e)アセチル、トリフルオロアセチル又はトリクロロアセチル
を表す）
の化合物、
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの調製方法であって、以下の工程：
(b1)下記式
【化２０】
2011530544.tif 000079
の化合物を、下記一般式III
【化２１】
2011530544.tif 000080
,(III)
（式中、m及びR1は前記定義どおりである）
の化合物と、触媒の存在下で反応させる工程；
(b2)工程(b1)で得られる下記一般式X
【化２２】
2011530544.tif 000081
,(X)
（式中、m及びR1は前記定義どおりである）
の化合物を、塩基の存在下で、アジド源、例えばナトリウムアジド又はジフェニルホスホリルアジド(DPPA)と反応させ、結果として生じる下記一般式XIV
【化２３】
2011530544.tif 000082
,(XIV)
（式中、m及びR1は前記定義どおりである）
の中間化合物を、下記一般式XIII
ＨＯ−Ｒ4,(XIII)
（式中、R4は、水素原子、C1-4-アルキル又はベンジル基を表す）
の化合物で捕らえる工程；
(b3)工程(b2)で得られる下記一般式XV
【化２４】
2011530544.tif 000083
,(XV)
（式中、m、n、R1及びR2は前記定義どおりである）
の化合物を必要に応じて単離する工程；
(b4)工程(b2)又は(b3)で得られる下記一般式XV
【化２５】
2011530544.tif 000084
,(VI)
（式中、m及びR1は前記定義どおりである）
の化合物を還元する工程；及び
(b5)工程(b4)で得られる下記一般式I
【化２６】
2011530544.tif 000085
, (I)
（式中、m、n、R1及びR2は前記定義どおりである）
の化合物を必要に応じて単離する工程
を含む方法。
【請求項１２】
mが、数1を表し、
nが、数0、1、2又は3の１つを表し、
oが、数2を表し、
R1が、H、CH3、ベンジル、tert.ブチル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-を表し、
R2が、H、tert.ブチル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-を表し、
R3が、H、CH3、ベンジル、tert.ブチル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-を表す
ことを特徴とする前記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの請求項11に記載の調製方法。
【請求項１３】
下記一般式X
【化２７】
2011530544.tif 000086
,(X)
（式中、
mは、数1又は2の1つを表し、かつ
R1は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-、
(e)アセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル
を表す）
の化合物、
そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、又は、キラル酸若しくは無機酸とのその塩又は共結晶。
【請求項１４】
請求項10に記載の一般式Xの下記化合物：
【化２８】
2011530544.tif 000087
そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、又は、キラル酸若しくは無機酸とのその塩又は共結晶。
【請求項１５】
下記一般式XI
【化２９】
2011530544.tif 000088
,(XI)
（式中、
mは、数1又は2の１つを表し、かつ
R1は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-、
(e)アセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル
を表す）
の化合物、
そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、又は、キラル酸若しくは無機酸とのその塩又は共結晶。
【請求項１６】
請求項12に記載の一般式XIの下記化合物：
【化３０】
2011530544.tif 000089
2011530544.tif 000090
そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、又は、キラル酸若しくは無機酸とのその塩又は共結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式I
【０００２】
【化１】
2011530544.tif 000003
, (I)
【０００３】
（式中、m、n、o、R1、R2及びR3は後記定義どおりである）
の化合物、そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの調製方法に関し、これらの化合物は、特に下記一般式II
【０００４】
【化２】
2011530544.tif 000004
, (II)
【０００５】
（式中、m、o、R1、R2、R3及びR4は後記定義どおりである）
の化合物を調製するのに適している。一般式IIの化合物はB1拮抗特性を有する。
【発明の概要】
【０００６】
第1態様では、本発明は、下記一般式I
【０００７】
【化３】
2011530544.tif 000005
, (I)
【０００８】
（式中
mは、数1又は2の1つを表し、
nは、数0、1、2又は3の1つを表し、
oは、数0、1、2又は3の1つを表し、
R1は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、
R2は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-又は
(e)1、2若しくは3個のフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよいC1-4-アルキル-C(O)
を表し、かつ
R3は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-又は
(e)1、2若しくは3個のフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよいC1-4-アルキル-C(O)
を表す）
の化合物、
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの調製方法であって、以下の工程：
(a)下記一般式III
【０００９】
【化４】
2011530544.tif 000006
,(III)
【００１０】
（式中、m及びR1は前記定義どおりである）
の化合物の下記一般式IV
【００１１】
【化５】
2011530544.tif 000007
,(IV)
【００１２】
（式中、oは前記定義どおりである）
の化合物への付加工程；
(b)工程(a)で得られる下記一般式V
【００１３】
【化６】
2011530544.tif 000008
,(V)
【００１４】
（式中、m、o及びR1は前記定義どおりである）
の化合物のヒドロキシルアミン塩酸塩との反応工程；
(c)工程(b)で得られる下記一般式VI
【００１５】
【化７】
2011530544.tif 000009
,(VI)
【００１６】
（式中、m、o及びR1は前記定義どおりである）
のオキシムの、触媒の存在下での還元工程；
(d)工程(c)で得られる一般式Ia
【００１７】
【化８】
2011530544.tif 000010
,(Ia)
【００１８】
（式中、m、n、o及びR1は前記定義どおりである）
の化合物の必要に応じた単離工程；
(e)工程(c)又は(d)で得られる下記一般式Ia 
【００１９】
【化９】
2011530544.tif 000011
,(Ia)
【００２０】
（式中、m、n、o及びR1は前記定義どおりである）
のアミンを、下記一般式VII
Ｘ−Ｒ2,(VII)
（式中、R2は前記定義どおりであり、かつXは、脱離基、例えばハロゲン原子、トシラート、メシラート、トリフラート又はヒドロキシスクシンイミド基を表す）
の化合物にカップリングする工程；
(f)工程(e)で得られる下記一般式Ib
【００２１】
【化１０】
2011530544.tif 000012
,(Ib)
【００２２】
（式中、m、n、o、R1及びR2は前記定義どおりである）
の化合物を必要に応じて単離する工程；
(g)工程(e)又は(f)で得られる下記一般式Ib
【００２３】
【化１１】
2011530544.tif 000013
,(Ib)
【００２４】
（式中、m、n、o、R1及びR2は前記定義どおりである）
の化合物を、下記一般式VIII
Ｘ−Ｒ3,(VIII)
（式中、R3は前記定義どおりであり、かつXは、脱離基、例えばハロゲン原子、トシラート、メシラート、トリフラート又はヒドロキシスクシンイミド基を表す）
の化合物に必要に応じて再びカップリングする工程；
(h)工程(g)で得られる一般式Iの化合物を必要に応じて単離する工程；
(i)工程(c)若しくは(d)で得られる一般式Iaの化合物の立体異性体又は工程(e)若しくは(f)で得られる一般式Ibの化合物の立体異性体又は工程(g)若しくは(h)で得られる一般式Iの化合物の立体異性体を、必要に応じて、無機酸若しくはキラル酸との共結晶化又は塩形成によって立体選択的に分離又は濃縮する工程；
(j)工程(i)で得られる下記一般式IX
【００２５】
【化１２】
2011530544.tif 000014
,(IX)
【００２６】
（式中、m、n、o、R1、R2及びR3は前記定義どおりであり、かつAは、1種以上のキラル酸又は1種以上の無機酸の対応する1種以上のアニオンを表す）
の1種以上の立体異性体を必要に応じて単離する工程；
(k)工程(i)又は(j)で得られる一般式IXの化合物を塩基と反応させる工程；
(l)下記一般式I
【００２７】
【化１３】
2011530544.tif 000015
, (I)
【００２８】
（式中、m、n、o、R1、R2及びR3は前記定義どおりである）
の立体異性的又は鏡像異性的に濃縮された化合物を必要に応じて単離する工程；及び
(m)このようにして得られる一般式I（式中、m、n及びoは前記定義どおりであり、かつ基R1、R2又はR3の少なくとも1つがアミン保護基、例えばベンジル、C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-、アセチル、トリフルオロアセチル又はトリクロロアセチル基を有する）の化合物中のアミン保護基を必要に応じて引き続き除去し、それによって一般式I（式中、m、n及びoは前記定義どおりであり、かつ基R1、R2又はR3の少なくとも1つが水素原子を表す）の化合物を得る工程；及び
(n)このようにして得られる一般式I（式中、m、n、o及びR1は前記定義どおりであり、かつ基R2又はR3の少なくとも1つがC1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-基を表す）の化合物を必要に応じて、還元剤で還元し、それによって一般式I（式中、m、n、o及びR1は前記定義どおりであり、かつ基R2又はR3の少なくとも1つがメチル基を表す）の化合物を得る工程
を含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
各工程の生成物を、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は蒸発乾固などの文献公知の適切な方法で単離することができる。
工程(a)の付加では、好ましくは1.0当量の一般式IIIの化合物を、1.0〜1.5当量、好ましくは1.0〜1.2当量の一般式IVの化合物と、溶媒なし又は極性有機溶媒中で反応させる。使用する極性有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸イソプロピル若しくは酢酸エチル又はこれらの溶媒の混合物であってよい。溶媒は、好ましくは使用する一般式IIIの化合物1モル当たり0.2〜0.4Lの量、好ましくは使用する一般式IVの化合物1モル当たり0.25〜0.35Lの量で添加される。
工程(b)の反応では、好ましくは1.0当量の一般式Vの化合物を、1.0〜1.5当量、好ましくは1.1〜1.3当量のヒドロキシルアミン塩酸塩と、極性有機溶媒中で反応させる。使用する極性有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸イソプロピル若しくは酢酸エチル又はこれらの溶媒の混合物であってよい。溶媒は、好ましくは使用する一般式Vの化合物1モル当たり0.6〜1.2Lの量、好ましくは使用する一般式Vの化合物1モル当たり0.75〜1.1Lの量で添加される。
工程(b)の反応を無機塩基の存在下で行なってもよい。塩基は、好ましくは使用する一般式Vの化合物の量に基づいて1.0〜1.5当量、好ましくは1.1〜1.3当量の量で添加される。炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムを使用し得るが、本発明では好ましくは炭酸カリウムを使用する。
上記合成に代えて、工程(a)及び(b)において、一般式VIの化合物を下記一般式III
【００３０】
【化１４】
2011530544.tif 000016
,(III)
【００３１】
（式中、m及びR1は前記定義どおりである）
の化合物の、下記一般式IVa
【００３２】
【化１５】
2011530544.tif 000017
,(IVa)
【００３３】
（式中、oは前記定義どおりである）
の化合物への付加によって調製してもよい。
工程(c)の還元では、好ましくは1.0当量の一般式VIの化合物を水又は有機溶媒中で還元剤の存在下及び必要に応じて塩基の存在下で反応させる。使用する有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン又はこれらの溶媒の混合物であってよい。溶媒は、好ましくは使用する一般式VIの化合物1モル当たり1.5〜2.5Lの量、好ましくは使用する一般式VIの化合物1モル当たり1.9〜2.1Lの量で使用される。塩基は、好ましくは各場合使用する一般式VIの化合物の量に基づいて、0.02〜0.2当量、好ましくは0.07〜0.15当量の量で添加される。使用する塩基は、アンモニア、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)であってよいが、本発明では好ましくはアンモニアを使用する。
還元剤は、水素、水素/パラジウム/木炭、水素/パラジウム又は水素/ラネーニッケル、ギ酸、ギ酸塩、錯体金属水素化物、ナトリウム/アルコール、亜鉛/酢酸、錫/塩酸の中から選択され得るが、好ましくは水素/パラジウム/木炭を使用する。各場合使用する一般式VIの化合物の量に基づいて、1〜3当量、好ましくは1.5〜2.5当量の還元剤を添加してよい。
水素化に有利な条件は、20〜60℃、好ましくは25〜35℃の温度、及び最大で5バールの過剰水素圧である。
触媒をろ別した後、蒸留して溶媒を除去することによって、水素化生成物を濃縮することができる。仕上げ後、nが数0を表す一般式Iaの化合物が得られる。
【００３４】
工程(d)に記載の一般式Iaの化合物の単離は、nが数0を表す限り、遊離アミンの形態で起こり得る。
このようにして得られる化合物を次に溶媒に溶かし、対応する量の塩酸を添加して、数1、2又は3の1つ、好ましくは数3を表す一般式Iaの化合物に変換することができる。
使用する溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、tert-アミルアルコール、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、メチルシクロヘキサン又はトルエンであってよい。
工程(e)のカップリングでは、好ましくは1.0当量の一般式Iaの化合物を、1.0〜1.5当量、好ましくは1.0〜1.2当量の一般式VIIの化合物と、溶媒中及び塩基の存在下で反応させる。使用する溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、tert-アミルアルコール、アセトン、メチルシクロヘキサン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル若しくはジクロロメタン又はこれらの溶媒の混合物であってよい。溶媒は、好ましくは使用する一般式Iaの化合物1モル当たり1.0〜2.0Lの量、好ましくは使用する一般式Iaの化合物1モル当たり1.4〜1.6Lの量で添加される。
カップリングは塩基の存在下でも起こり得る。塩基は、好ましくは使用する一般式Iaの化合物の量に基づいて3.0〜5.0当量、好ましくは3.8〜4.5当量の量で添加される。炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はDBU(ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン)を使用し得るが、本発明では好ましくは炭酸カリウムを使用する。
【００３５】
工程(f)に記載の一般式Ibの化合物の単離は、nが数0を表す限り、遊離アミンの形態で起こり得る。
このようにして得られる化合物を次に溶媒に溶かし、対応する量の塩酸を添加して、nが数1、2又は3の1つ、好ましくは数3を表す一般式Ibの化合物に変換することができる。
使用する溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、tert-アミルアルコール、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、メチルシクロヘキサン、トルエン又はこれらの溶媒の混合物であってよい。
工程(f)で得られる一般式Ib（式中、m、n、o及びR1は前記定義どおりであり、かつR2はベンジルオキシカルボニル基を表す）の化合物を水素化アルミニウムリチウムの存在下で一般式Ib（式中、m、n、o及びR1は前記定義どおりであり、かつR2はメチル基である）の化合物に変換することができる。
【００３６】
工程(g)のカップリングでは、好ましくは1.0当量の一般式Ibの化合物を1.0〜1.5当量、好ましくは1.0〜1.2当量の一般式VIIIの化合物と、溶媒中及び塩基の存在下で反応させる。使用する溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール アセトン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル若しくはジクロロメタン又はこれらの溶媒の混合物であってよい。溶媒は、好ましくは使用する一般式Ibの化合物1モル当たり1.0〜2.0Lの量、好ましくは使用する一般式Ibの化合物1モル当たり1.4〜1.6Lの量で添加される。塩基は、好ましくは使用する一般式Ibの化合物の量に基づいて3.0〜5.0当量、好ましくは3.8〜4.5当量の量で添加される。炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)を使用し得るが、本発明では好ましくは炭酸カリウムを使用する。
工程(h)に記載の一般式Iの化合物の単離は、nが数0を表す限り、遊離アミンの形態で起こり得る。
このようにして得られる一般式Iの化合物を次に溶媒に溶かし、対応する量の塩酸を添加して、nが数1、2又は3の1つ、好ましくは数3を表す一般式Iの化合物に変換することができる。
使用する溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、tert-アミルアルコール、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、メチルシクロヘキサン又はトルエンであってよい。
工程(d)、(f)及び(h)に記載の塩酸塩(n=1、2又は3)、好ましくは三塩酸塩(n=3)の形態の単離では、対応するラセミcis-化合物が優先的に得られる。
工程(i)に記載のエナンチオマーの分離は、水若しくは有機溶媒又はその混合物中で行なわれる。有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、tert-アミルアルコール、テトラヒドロフラン、メチル-テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、メチルシクロヘキサン又はトルエンの中から選択され、かつ使用する一般式I又はIa又はIbの化合物1モル当たり1.0〜2.0L、好ましくは1.4〜1.6Lの量で使用され得る。nが数1、2又は3の1つを表す化合物では、数0を表す化合物を単離するために対応する量の塩基が添加される。使用する塩基は、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムであってよいが、本発明では好ましくは炭酸カリウムを使用する。
キラル酸は、使用する一般式I、Ia又はIbの化合物1モル当たり0.4〜0.7モルの量で使用され得る。酸は、キラルアミノ酸、酒石酸、酒石酸の誘導体、キラルスルホン酸、例えば(S)-(+)-カンファースルホン酸、カンファン酸、カンファン酸の誘導体、マンデル酸及びリンゴ酸の中から選択され得る。好ましくは、本発明によれば、(S)-(+)-カンファースルホン酸を使用する。
【００３７】
工程(k)に記載の反応は、好ましくは水若しくは有機溶媒中又は水と有機溶媒の混合物中で行なわれる。有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、tert-アミルアルコール、テトラヒドロフラン、メチル-テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、メチルシクロヘキサン又はトルエンの中から選択され得る。使用する一般式IXの化合物1モル当たり4.0〜7.0L、好ましくは5.0〜6.5Lの量で有機溶媒を使用し得る。
塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及びカリウムtert.ブトキシドの中から選択され得る。好ましくは、本発明によれば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又はカリウムtert.ブトキシドを使用する。使用する一般式IXの化合物の量に基づいて、1.0〜1.5当量、好ましくは1.0〜1.1当量の量でこれらを添加してよい。
一般式I（式中、m、n、oは前記定義どおりであり、かつ基R1、R2及びR3の少なくとも1つは水素原子を表さない）の化合物のため工程(m)に記載のアミン保護基の切断は、文献公知の方法によって行なわれる(T.W. Greene、P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis”、3rd Edition、Wiley Interscience)。
工程(n)に記載の還元は、好ましくは有機溶媒中で行なわれる。有機溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルシクロヘキサン、キシレン及びトルエン又はこれらの溶媒の混合物の中から選択され得る。使用する一般式Iの化合物1モル当たり2.0〜4.0リットル、好ましくは2.0〜3.0リットルの量で有機溶媒を使用してよい。
還元剤は、錯体金属水素化物、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム及び水素化ホウ素ナトリウムの中から選択され得るが、本発明によれば好ましくは水素化アルミニウムリチウムを使用する。
【００３８】
第2態様では、本発明は、
mが、数1又は2の1つを表し、
nが、数0、1、2又は3の1つを表し、
oが、数0、1又は2の1つを表し、
R1が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、
R2が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、かつ
R3が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表すことを特徴とする前記第1態様に記載の一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの調製方法に関する。
【００３９】
第3態様では、本発明は、
mが、数1又は2の1つを表し、
nが、数0、1又は2の1つを表し、
oが、数0、1又は2の1つを表し、
R1が、H、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-又はベンジルを表し、かつ
R2が、
(a)H、
(b)ベンジル、
(c)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、かつ
R3が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表すことを特徴とする前記第1態様に記載の一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの調製方法に関する。
【００４０】
第4態様では、本発明は、
mが、数1又は2の1つを表し、
nが、数1又は2の1つを表し、
oが、数0、1又は2の1つを表し、
R1が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、
R2が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、かつ
R3が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表すことを特徴とする前記第1態様に記載の一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの調製方法に関する。
【００４１】
第5態様では、本発明は、
mが、数1又は2の1つを表し、
nが、数0を表し、
oが、数0、1又は2を表し、
R1が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、
R2が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、かつ
R3が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表すことを特徴とする前記第1態様に記載の一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの調製方法に関する。
【００４２】
第6態様では、本発明は、
mが、数1又は2の1つを表し、
nが、数3を表し、
oが、数0、1又は2の1つを表し、
R1が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、
R2が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、かつ
R3が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表すことを特徴とする前記第1態様に記載の一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの調製方法に関する。
【００４３】
第7態様では、本発明は、m、n、o及びR1が、前記第1、第2、第3、第4、第5又は第6態様の定義どおりであり、かつ
R2が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-、
(e)アセチル、トリフルオロアセチル又はトリクロロアセチル
を表し、かつ
R3が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-、
(e)アセチル、トリフルオロアセチル又はトリクロロアセチル
を表す、前記第1態様に記載の一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの調製方法に関する。
【００４４】
第8態様では、本発明は、
mが、数1を表し、
nが、数0、1、2又は3を表し、
oが、数1又は2を表し、
R1が、H、CH3、ベンジル、tert.ブチル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-を表し、
R2が、H、CH3、ベンジル、tert.ブチル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-を表し、
R3が、H、CH3、ベンジル、tert.ブチル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-を表す
ことを特徴とする前記第1態様に記載の一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの調製方法に関する。
【００４５】
第9態様では、本発明は、下記一般式I 
【００４６】
【化１６】
2011530544.tif 000018
, (I)
【００４７】
（式中、
mは、数1又は2の1つを表し、
nは、数0、1、2又は3の1つを表し、
oは、数2を表し、
R1は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-
を表し、
R2は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-
を表し、かつ
R3は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-、
(e)アセチル、トリフルオロアセチル又はトリクロロアセチル
を表す）
の化合物、そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの代替調製方法であって、
以下の工程：
(a1)下記式
【００４８】
【化１７】
2011530544.tif 000019
【００４９】
の化合物を、下記一般式III
【００５０】
【化１８】
2011530544.tif 000020
,(III)
【００５１】
（式中、m及びR1は前記定義どおりである）
の化合物と、触媒の存在下で反応させる工程；
(a2)工程(a1)で得られる下記一般式X
【００５２】
【化１９】
2011530544.tif 000021
,(X)
【００５３】
（式中、m及びR1は前記定義どおりである）
の化合物を還元する工程；
(a3)工程(a2)で得られる下記一般式XI
【００５４】
【化２０】
2011530544.tif 000022
,(XI)
【００５５】
（式中、m及びR1は前記定義どおりである）
の化合物を、塩基の存在下で、アジド源、例えばナトリウムアジド又はジフェニルホスホリルアジド(DPPA)と反応させ、結果として生じる下記一般式XII
【００５６】
【化２１】
2011530544.tif 000023
,(XII)
【００５７】
（式中、m及びR1は前記定義どおりである）
の中間化合物を、下記一般式XIII
ＨＯ−Ｒ4,(XIII)
（式中、R4は、水素原子、C1-4-アルキル又はベンジル基を表す）
の化合物で捕らえる工程；及び
(a4)工程(a3)で得られる下記一般式Ib
【００５８】
【化２２】
2011530544.tif 000024
,(Ib)
【００５９】
（式中、m、n、o、R1及びR2は前記定義どおりである）
の化合物を必要に応じて単離する工程
を含む方法に関する。
各工程の生成物を文献公知の適切な方法、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は蒸発乾固などによって単離することができる。
工程(a1)の反応では、好ましくは1.0当量の6-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-エン-7-オンを1.0〜1.2当量の一般式IIIの化合物と、水若しくは有機溶媒中又は水と有機溶媒の混合物中、パラジウム触媒PdLx(x=0、1、2、3又は4)、白金、ニッケル、銅、コバルト又はイリジウム触媒及びキラル若しくは非キラル金属リガンド、好ましくはパラジウム触媒PdLx(x=0、1、2、3又は4)の存在下で反応させる。使用する有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン若しくはジオキサン又はこれらの溶媒の混合物であってよい。溶媒は、好ましくは使用する6-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-エン-7-オンの量に基づいて0.01〜5.0mL/mmolの量、好ましくは0.8〜2.5mL/mmolの量で添加される。
パラジウム触媒PdLx(x=0、1、2、3又は4)のリガンドLは、ハロゲン化物、キラル若しくはアキラルカルボン酸、オレフィン、ホスファン、アミン、又はN-ヘテロ環式カルビンリガンド或いはハロゲン化物、キラル若しくはアキラルカルボン酸、オレフィン、ホスファン、アミン、又はN-ヘテロ環式カルビンリガンドの組合せから選択され得る。ホスファンリガンドは、例えばPPh3、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタリン、(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタリン、(S)-(-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタリン、(1R,2R)-(+)-1,2-ジアミノシクロヘキサン-N,N'-ビス(2-ジフェニルホスフィノベンゾイル)、(1S,2S)-(-)-1,2-ジアミノシクロヘキサン-N,N'-ビス(2-ジフェニルホスフィノベンゾイル)又はアセタートであるが、本発明では好ましくはジベンジリデンアセトンを使用する。
触媒の性質又は選択に応じて、この反応工程で、各場合に得られる一般式Xの化合物のラセミcis又はtrans異性体の濃縮を達成することができる。
パラジウム触媒は、好ましくは使用する6-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-エン-7-オンの量に用いて、0.001〜0.1当量の量で添加される。
【００６０】
工程(a2)の還元では、好ましくは1.0当量の一般式Xの化合物を有機溶媒中、還元剤の存在下で反応させる。使用する有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン若しくはメチルテトラヒドロフラン及び水又はこれらの溶媒の混合物であってよい。溶媒は、好ましくは使用する一般式Xの化合物1ミリモル当たり3〜6mL、好ましくは使用する一般式Xの化合物1ミリモル当たり4〜5mLの量で使用される。
還元剤は、水素、水素/木炭/パラジウム、水素/パラジウム、水素/ラネーニッケル、ギ酸及びギ酸塩、例えばアルカリ金属ギ酸塩又はギ酸アンモニウムの中から選択され得るが、好ましくは水素/木炭/パラジウムを使用する。各場合、使用する一般式Xの化合物の量に基づいて、1〜5当量、好ましくは1〜2当量の還元剤を添加し得る。
水素化に有利な条件は、20〜60℃、好ましくは25〜35℃の温度、及び最大で5バールの過剰水素圧である。
触媒をろ別した後、溶媒を蒸留で除去することによって水素化生成物を濃縮し得る。
工程(a3)の反応では、好ましくは1.0当量の一般式XIの化合物を1.0〜1.5当量、好ましくは1.0〜1.2当量の一般式XIIIの化合物と、溶媒中かつ塩基の存在下で反応させる。使用する溶媒は、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル若しくはジクロロメタン又はこれらの溶媒の混合物であってよい。溶媒は、好ましくは使用する一般式XIの化合物1ミリモル当たり2.0〜5.0mLの量、好ましくは使用する一般式XIの化合物1ミリモル当たり3.0〜4.0mLの量で添加され得る。塩基は、好ましくは使用する一般式XIの化合物の量に基づいて1.0〜3.0当量、好ましくは1.0〜2.0当量の量で添加される。炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はDBU(ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン)を使用し得るが、本発明によれば、好ましくはトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンを使用する。
工程(a4)に記載の一般式Iの化合物の単離は、nが数0を表す限り、遊離アミンの形態で起こり得る。
このようにして得られる化合物を次に溶媒に溶かし、対応する量の塩酸を添加して、nが数1、2又は3を表す一般式Iの化合物に変換することができる。
使用する溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン又はメチルシクロヘキサンであってよい。
【００６１】
第10態様では、本発明は、
mが、数1を表し、
nが、数0、1、2又は3の1つを表し、
oが、数2を表し、
R1が、H、CH3、ベンジル、tert.ブチル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-を表し、
R2が、H、tert.ブチル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-を表し、
R3が、H、CH3、ベンジル、tert.ブチル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-を表す
ことを特徴とする前記第9態様に記載の一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの調製方法に関する。
【００６２】
第11態様では、本発明は、下記一般式I
【００６３】
【化２３】
2011530544.tif 000025
, (I)
【００６４】
（式中、
mは、数1又は2の1つを表し、
nは、数0、1、2又は3の1つを表し、
oは、数2を表し、
R1は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-
を表し、
R2は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-
を表し、かつ
R3は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-、
(e)アセチル、トリフルオロアセチル又はトリクロロアセチル
を表す）
の化合物、
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの代替調製方法であって、以下の工程：
(b1)下記式
【００６５】
【化２４】
2011530544.tif 000026
【００６６】
の化合物を、下記一般式III
【００６７】
【化２５】
2011530544.tif 000027
,(III)
【００６８】
（式中、m及びR1は前記定義どおりである）
の化合物と、触媒の存在下で反応させる工程；
(b2)工程(b1)で得られる下記一般式X
【００６９】
【化２６】
2011530544.tif 000028
,(X)
【００７０】
（式中、m及びR1は前記定義どおりである）
の化合物を、塩基の存在下で、アジド源、例えばナトリウム アジド又はジフェニルホスホリル-アジド(DPPA)と反応させ、結果として生じる下記一般式XIV
【００７１】
【化２７】
2011530544.tif 000029
,(XIV)
【００７２】
（式中、m及びR1は前記定義どおりである）
の中間化合物を、下記一般式XIII
ＨＯ−Ｒ4,(XIII)
（式中、R4は、水素原子、C1-4-アルキル又はベンジル基を表す）
の化合物で捕らえる工程；
(b3)工程(b2)で得られる下記一般式XV
【００７３】
【化２８】
2011530544.tif 000030
,(XV)
【００７４】
（式中、m、n、R1及びR2は前記定義どおりである）
の化合物を必要に応じて単離する工程；
(b4)工程(b2)又は(b3)で得られる下記一般式XV
【００７５】
【化２９】
2011530544.tif 000031
,(VI)
【００７６】
（式中、m及びR1は前記定義どおりである）
の化合物を還元する工程；及び
(b5)工程(b4)で得られる一般式I
【００７７】
【化３０】
2011530544.tif 000032
, (I)
【００７８】
（式中、m、n、R1及びR2は前記定義どおりである）
の化合物を必要に応じて単離する工程
を含む方法に関する。
【００７９】
各工程の生成物を文献公知の適切な方法、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は蒸発乾固などによって単離することができる。
工程(b1)の反応では、好ましくは1.0当量の6-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-エン-7-オンを1.0〜1.2当量の一般式IIIの化合物と、水若しくは有機溶媒中又は水と有機溶媒の混合物中かつパラジウム触媒PdLx(x=0、1、2、3又は4)、白金、ニッケル、銅、コバルト又はイリジウム触媒及びキラル若しくは非キラル金属リガンド、好ましくはパラジウム触媒PdLx(x=0、1、2、3又は4)の存在下で反応させる。使用する有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン若しくはジオキサン又はこれらの溶媒の混合物であってよい。溶媒は、好ましくは使用する6-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-エン-7-オンの量に基づいて、0.01〜5.0mL/mmolの量、好ましくは0.8〜2.5mL/mmolの量で添加される。
パラジウム触媒PdLx(x=0、1、2、3又は4)のリガンドLは、ハロゲン化物、キラル若しくは非キラルカルボン酸、オレフィン、ホスファン、アミン、又はN-ヘテロ環式カルベンリガンド或いはハロゲン化物、キラル若しくは非キラルカルボン酸、オレフィン、ホスファン、アミン、又はN-ヘテロ環式カルベンリガンドの組合せの中から選択され得る。ホスファンリガンドは、例えばPPh3、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン、(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン、(S)-(-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン、(1R,2R)-(+)-1,2-ジアミノシクロヘキサン-N,N'-ビス(2-ジフェニルホスフィノベンゾイル)、(1S,2S)-(-)-1,2-ジアミノシクロヘキサン-N,N'-ビス(2-ジフェニルホスフィノベンゾイル)又はアセタートであるが、本発明によれば好ましくはジベンジリデンアセトンを使用する。
触媒の性質又は選択に応じて、この反応工程において、各場合に得られる一般式Xの化合物のラセミcis又trans異性体の濃縮を達成することができる。
パラジウム触媒は、好ましくは使用する6-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-エン-7-オンの量に基づいて、0.001〜0.1当量の量で添加される。
【００８０】
工程(b2)の反応では、好ましくは1.0当量の一般式Xの化合物を1.0〜1.5当量、好ましくは1.0〜1.2当量の一般式XIIIの化合物と、溶媒中かつ塩基の存在下で反応させる。使用する溶媒は、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル若しくはジクロロメタン又はこれらの溶媒の混合物であってよい。溶媒は、好ましくは使用する一般式Xの化合物の1ミリモル当たり2.0〜5.0mLの量、好ましくは使用する一般式Xの化合物の1ミリモル当たり3.0〜4.0mLの量で添加される。塩基は、好ましくは使用する一般式Xの化合物の量に基づいて1.0〜3.0当量、好ましくは1.0〜2.0当量の量で添加される。炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はDBU(ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン)を使用し得るが、本発明によれば、好ましくはトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンを使用する。
工程(b4)の還元では、好ましくは1.0当量の一般式XVの化合物を有機溶媒中、還元剤の存在下で反応させる。有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン又はメチルテトラヒドロフラン及び水又はこれらの溶媒の混合物であってよい。溶媒は、好ましくは使用する一般式XVの化合物1ミリモル当たり3〜6mLの量、好ましくは使用する一般式XVの化合物1ミリモル当たり4〜5mLの量で使用される。
還元剤は、水素、水素/木炭/パラジウム、水素/パラジウム、水素/ラネーニッケル、ギ酸及びギ酸塩、例えば アルカリ金属ギ酸塩又はギ酸アンモニウムの中から選択され得るが、好ましくは水素/木炭/パラジウムを使用する。各場合、使用する一般式XVの化合物の量に基づいて、1〜5当量、好ましくは1〜2当量の還元剤を添加し得る。
水素化に有利な条件は、20〜60℃、好ましくは25〜35℃の温度、及び最大で5バールの過剰水素圧である。
触媒をろ別した後、蒸留で溶媒を除去することによって、水素化生成物を濃縮することができる。
工程(b5)に記載の一般式Iの化合物の単離は、nが数0を表す限り、遊離アミンの形態で起こり得る。
このように得られる化合物を次に溶媒に溶かし、対応する量の塩酸を添加することによって、nが数1又は2の1つを表す一般式Iの化合物に変換することができる。
使用する溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン又はメチルシクロヘキサンであってよい。
【００８１】
第12態様では、本発明は、
mが、数1を表し、
nが、数0、1、2又は3の1つを表し、
oが、数2を表し、
R1が、H、CH3、ベンジル、tert.ブチル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-を表し、
R2が、H、tert.ブチル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-を表し、
R3が、H、CH3、ベンジル、tert.ブチル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-を表す
ことを特徴とする前記第9態様に記載の一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマーの調製方法に関する。
第13態様では、本発明は、
mが、数1又は2の1つを表し、
nが、数0、1、2又は3の1つを表し、
oが、数0、1、2又は3の1つを表し、
R1が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、
R2が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-又は
(e)1、2若しくは3個のフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよいC1-4-アルキル-C(O)
を表し、かつ
R3が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-又は
(e)1、2若しくは3個のフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよいC1-4-アルキル-C(O)
を表す、一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、そのジアステレオマー及びその塩及びキラル酸との共結晶、好ましくはそのカンファースルホン酸塩に関する。
【００８２】
一般式Iの化合物は、B1-拮抗特性を有する下記一般式II
【００８３】
【化３１】
2011530544.tif 000033
, (II)
【００８４】
（式中、m、n、R1及びR2は前記定義どおりであり、R4は水素原子又はメチル基を表す）
の化合物を合成するための有益な出発原料である。
【００８５】
下記化合物は、一般式Iの他の好ましい化合物の例である。
【００８６】
【化３２】
2011530544.tif 000034
【００８７】
2011530544.tif 000035
【００８８】
2011530544.tif 000036
【００８９】
2011530544.tif 000037
【００９０】
2011530544.tif 000038
【００９１】
2011530544.tif 000039
【００９２】
2011530544.tif 000040
【００９３】
2011530544.tif 000041
【００９４】
2011530544.tif 000042
【００９５】
2011530544.tif 000043
【００９６】
2011530544.tif 000044
【００９７】
そのエナンチオマー、そのジアステレオマー及びその塩及びキラル酸との共結晶、好ましくはそのカンファースルホン酸塩。
【００９８】
第14態様では、本発明は、
mが、数1又は2の1つを表し、
nが、数0、1、2又は3を表し、
oが、数0、1又は2の1つを表し、
R1が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、
R2が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、かつ
R3が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表す、一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、そのジアステレオマー及びその塩及びキラル酸との共結晶、好ましくはそのカンファースルホン酸塩に関する。
【００９９】
第15態様では、本発明は、
mが、数1又は2の1つを表し、
nが、数0、1又は2の1つを表し、
oが、数0、1又は2の1つを表し、
R1が、H、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-又はベンジルを表し、かつ
R2が、
(a)H、
(b)ベンジル、
(c)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-を表し、かつ
R3が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表す、一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、そのジアステレオマー及びその塩及びキラル酸との共結晶、好ましくはそのカンファースルホン酸塩に関する。
【０１００】
第16態様では、本発明は、
mが、数1又は2の1つを表し、
nが、数1又は2の1つを表し、
oが、数0、1又は2の1つを表し、
R1が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、
R2が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、
R3が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表す、一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、そのジアステレオマー及びその塩及びキラル酸との共結晶、好ましくはそのカンファースルホン酸塩に関する。
【０１０１】
第17態様では、本発明は、
mが、数1又は2の1つを表し、
nが、数0を表し、
oが、数0、1又は2の1つを表し、
R1が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、
R2が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、
R3が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表す、一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、そのジアステレオマー及びその塩及びキラル酸との共結晶、好ましくはそのカンファースルホン酸塩に関する。
【０１０２】
第18態様では、本発明は、
mが、数1又は2の1つを表し、
nが、数3を表し、
oが、数0、1又は2の1つを表し、
R1が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、
R2が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表し、
R3が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-又はベンジル-O-C(O)-
を表す、一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、そのジアステレオマー及びその塩及びキラル酸との共結晶、好ましくはそのカンファースルホン酸塩に関する。
【０１０３】
第19態様では、本発明は、m、n、o及びR1が、前記第13、第14、第15、第16、第17又は第18態様の定義どおりあり、かつ
R2が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-、
(e)アセチル、トリフルオロアセチル又はトリクロロアセチル
を表し、かつ
R3が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-、
(e)アセチル、トリフルオロアセチル又はトリクロロアセチル
を表す、一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、そのジアステレオマー及びその塩及びキラル酸との共結晶、好ましくはそのカンファースルホン酸塩に関する。
【０１０４】
第20態様では、本発明は、前記一般式I（式中、m、n、o、R1、R2及びR3は前記定義どおりである）の化合物の、一般式II（式中、m、o、R1及びR2は前記定義どおりであり、かつR4は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）の化合物を調製するための中間生成物としての使用に関する。
第21態様では、本発明は、下記一般式X
【０１０５】
【化３３】
2011530544.tif 000045
,(X)
【０１０６】
（式中、
mは、数1又は2の1つを表し、かつ
R1は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-、
(e)アセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル
を表す）
の化合物、
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマー並びにキラル酸又は無機酸とのその塩及び共結晶に関する。
以下の化合物は、一般式Xのさらに好ましい化合物の例である。
【０１０７】
【化３４】
2011530544.tif 000046
【０１０８】
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマー並びにキラル酸又は無機酸とのその塩及び共結晶。
【０１０９】
第22態様では、本発明は、前記一般式X（式中、m及びR1は前記定義どおりである）の化合物の、一般式II（式中、m、o、R1及びR2は前記定義どおりであり、かつR4は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）の化合物を調製するための中間生成物としての使用に関する。
第23態様では、本発明は、下記般式XI
【０１１０】
【化３５】
2011530544.tif 000047
,(XI)
【０１１１】
（式中、
mは、数1又は2の1つを表し、かつ
R1は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(c)ベンジル、
(d)C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-、
(e)アセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル
を表す）
の化合物、
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマー並びにキラル酸又は無機酸とのその塩及び共結晶に関する。
【０１１２】
一般式XIのさらに好ましい化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
【０１１３】
【化３６】
2011530544.tif 000048
2011530544.tif 000049
【０１１４】
そのエナンチオマー及びそのジアステレオマー並びにキラル酸又は無機酸とのその塩及び共結晶。
第24態様では、本発明は、前記一般式XI（式中、m及びR1は前記定義どおりである）の化合物の、一般式II（式中、m、o、R1及びR2は前記定義どおりであり、かつR4は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）の化合物の調製のための中間生成物としての使用に関する。
【０１１５】
（使用する用語及び定義）
1個以上の水素原子、例えば1、2、3、4又は5個の水素原子が重水素と置き換わっている、本発明の化合物も、それらの塩を含め、この発明の主題に包含される。
1個以上の13C炭素原子が14Cと置き換わっている、本発明の化合物も、それらの塩を含め、この発明の主題に包含される。
用語「C1-3-アルキル」(他の基の一部である場合を含む)は、1〜3個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味し、用語「C1-4-アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味する。例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert.-ブチルが挙げられる。上記基について、必要に応じて略語Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、tert-Buなどをも使用する。
用語「C3-6-シクロアルキル」(他の基の一部である場合を含む)は、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。
用語「アミン保護基」は、本発明の目的では、ベンジル、C1-4-アルキル-O-C(O)-、ベンジル-O-C(O)-、アセチル、トリフルオロアセチル又はトリクロロアセチル基を意味する。
一般式Iの化合物は、塩基性基、例えばアミノ官能基を有し得る。従って、一般式Iの化合物は、医薬的に許容できる無機酸、例えば臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など又は有機酸、例えばリンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸又はクエン酸などとの内部塩として存在し得る。
好ましくは、一般式Iの化合物は、キラル有機酸との塩又は共結晶として存在し得る。適切なキラル酸として、特にキラルアミノ酸、酒石酸、酒石酸の誘導体、キラルスルホン酸、例えば(S)-(+)-カンファースルホン酸、カンファン酸、カンファン酸の誘導体、マンデル酸又はリンゴ酸が挙げられるが、(S)-(+)-カンファースルホン酸が特別に重要である。
本発明は、任意に個々の光学異性体、エナンチオマー又はジアステレオマー、個々のエナンチオマー若しくはラセミ体の混合物の形態、互変異性体の形態並びに遊離塩基又は対応する酸付加塩の形態であってよい、それぞれの化合物に関する。
【実施例】
【０１１６】
（実験セクション）
（最終化合物の調製）
実施例1.1：3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサノン-オキシム(D)
【０１１７】
【化３７】
2011530544.tif 000050
【０１１８】
10.00kg(104.03mol)の2-シクロへキセノン(B)及び10.42kg(104.03mol)のN-メチルピペリジン(A)を30.0Lのエタノール中で周囲温度にて約1時間撹拌した。次に60.0Lのエタノールで混合物を希釈して0℃±5℃に冷却した。16.17kg(117.03mol)の炭酸カリウム及び8.13kg(117.03mol)のヒドロキシルアミン塩酸塩のバッチ式添加後、反応混合物を0℃±5℃で約30分間撹拌してからほぼ周囲温度でさらに30分間撹拌した。該懸濁液をろ過し、40.0Lのエタノールで希釈した後、蒸留して110Lの溶媒を除去した。残留物を60.0Lのテトラヒドロフランで希釈し、ろ過し、別の20.0Lのテトラヒドロフランで希釈した後、再び常圧で蒸留して40.0Lの溶媒を除去した。142.0Lのn-ヘプタンを残留物に加えて反応混合物をゆっくり周囲温度に冷ました。40℃±5℃で混合物を加えた(inoculated)。該懸濁液をほぼ周囲温度で約12〜15時間撹拌した後、さらに102.0Lのn-ヘプタンを添加し、混合物を周囲温度で約1時間及び0℃±5℃で約1時間撹拌した。生成物(D)をろ別し、36.0Lのn-ヘプタンで2回洗浄し、50℃±5℃で乾燥させた。
収量：18.25kg(理論の83%)
融点：108〜110℃
【０１１９】
実施例1.2：rac-cis-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルアミン三塩酸塩(E)
【０１２０】
【化３８】
2011530544.tif 000051
【０１２１】
10.00kg(47.32mol)の3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサノン-オキシム(D)、45.0Lのトルエン、45.0Lのエタノール及び0.8Lのエタノール性アンモニアの混合物を、1.40kgのラネーニッケル及び約5バールかつ30℃±5℃で水素を用いて、全ての水素が吸収されるまで水素化した。次に混合物をろ過し、20.0Lのエタノール及びメタノールで希釈した後、減圧蒸留で溶媒を完全に除去した。20.0Lのメタノールの添加後、再び減圧蒸留で溶媒を除去した。残留物を50.0Lのメタノールで希釈し、50℃±5℃に加熱し、13.27kg(141.96mol,10モル濃度)のエタノール性塩酸と混合した。添加(inoculation)及び約30分の撹拌後、懸濁液を周囲温度に冷まし、生成物を溶媒から分別し、10.0Lの冷メタノールで洗浄した。50.0Lのメタノールからの再結晶化後、ラセミcis-生成物(E)を45℃±5℃で乾燥させた。
収量：6.24kg(理論の43%)
融点：254〜256℃(分解)
【０１２２】
実施例1.3：[(1S,3R)-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシル]-カルバミド酸ベンジルエステル-[(1S,4R)-7,7-ジメチル-2-オキソ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル]-メタンスルホナート(G)
【０１２３】
【化３９】
2011530544.tif 000052
【０１２４】
19.15kg(138.59mol)の炭酸カリウムを30.0Lの水に溶かして10.00kg(32.61mol)のラセミcis-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルアミン三塩酸塩(E)と混合した後、50.0Lのトルエン中の8.13kg(32.61mol)のベンジルオキシカルボニルオキシスクシンイミドの溶液を25℃±5℃の温度で量り入れた。25℃±5℃での約30分の撹拌後、30.0Lの水を加えて混合物をさらに約5分間撹拌した。相分離後に蒸留して有機相から40.0Lの溶媒を除去した後、残留物に60.0Lの酢酸イソプロピルを65℃±5℃で添加した。この溶液を次に周囲温度で3.79kg(16.31mol)の(1S)-(+)-カンファースルホン酸と0.29Lの水の混合物に量り入れ、該混合物を溶液が得られるまで還流させた。反応溶液を75℃±5℃に冷まし、10.0gの種晶を接種し、約3時間以内で周囲温度に冷ました。懸濁液を周囲温度でさらに約3時間撹拌した後、粗生成物を分別し、15.0Lの酢酸イソプロピルで2回洗浄した。64.0Lの酢酸イソプロピル及び4.0Lのエタノールから再結晶化後、生成物(G)を50℃±5℃で乾燥させた。
収量：6.45kg(理論の34%)
融点：127〜129℃
【０１２５】
実施例1.4：メチル-[(1S,3R)-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシル]-アミン三塩酸塩(I)
【０１２６】
【化４０】
2011530544.tif 000053
【０１２７】
10.00kg(17.19mol)の[(1S,3R)-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシル]-カルバミド酸ベンジルエステル[(1S,4R)-7,7-ジメチル-2-オキソ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル]-メタンスルホナート(G)を50.0Lの水及び50.0Lのトルエンに懸濁させて1.44kg(18.05mol)の水酸化ナトリウム溶液(50%、工業グレード)と混合した。周囲温度で約5分間撹拌した後、水相を分別し、有機相から減圧蒸留で40.0Lの溶媒を除去した。次に残留物を10.0Lのトルエン及び16.0Lのテトラヒドロフランと混合し、該溶液を85℃±5℃にて約30分以内で、9.46kg(24.93mol)の水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中10%)、4.0Lのテトラヒドロフラン及び34Lのトルエンの混合物に加えた。約30の撹拌後、該混合物を35℃±5℃に冷まし、2.8Lのテトラヒドロフラン中0.9Lの水の混合物、0.7Lの水中0.33kg(4.13mol)の水酸化ナトリウム溶液(50%、工業グレード)及び2.8Lの水を連続的に加えた。この懸濁液を次にろ過し、16.0Lのトルエンと混合した後、減圧蒸留で80.0Lの溶媒を除去した。33.0Lのメタノールを残留物に加えて25℃±5℃に冷まし、この温度で4.50kg(48.13mol,10M)のエタノール性塩酸及び16.0Lのトルエンを加えた。生成物(I)をろ別し、トルエンとメタノールの2:1混合物で2回洗浄し、真空中で乾燥させた。
収量：4.58kg(理論の83%)
融点：279〜282℃
Rf=0.81(CH2Cl2/MeOH=7/3)、(H)について
【０１２８】
実施例1.5：tert-ブチル[(1S,3R)-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシル]-カルバミダート[(1S,4R)-7,7-ジメチル-2-オキソ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル]-メタンスルホナート(K)
【０１２９】
【化４１】
2011530544.tif 000054
【０１３０】
5.00g(16.8mmol)のtert-ブチルrac-cis-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシル]-カルバミダート(J)を40mLの酢酸イソプロピルに懸濁させて50℃に加熱した。次に2mLのエタノール及び2.00g(8.61mol)の(1S)-(+)-カンファースルホン酸を添加した。それが全て溶解した後、反応溶液を周囲温度に冷まし、生じた沈殿物をろ別して酢酸イソプロピルで洗浄した。この無色生成物(K)を真空中50℃で乾燥させた。
収量：2.90g(理論の32%)
【０１３１】
実施例2.1：rac-cis-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサ-3-エン-カルボン酸(M)
【０１３２】
【化４２】
2011530544.tif 000055
【０１３３】
2.50g(20.1mmol)の6-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-エン-7-オン(L)を25mLのテトラヒドロフランに溶かして0℃±5℃に冷却した。223mg(0.20mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)及び10mLの水の添加後、2.12g(21.1mmol)の1-メチルピペリジンをゆっくり量り入れて反応混合物を一晩周囲温度に温めた。次に25mLのトルエンを加えて水相を分別した。有機相を10mLで洗浄した。混ぜ合わせた水相を活性炭と混合し、簡単に撹拌してろ過した。ろ液を真空中60℃±5℃で蒸発乾固させ、イソプロパノールと蒸留した。残留物を25mLの酢酸エチルに懸濁させ、30分間還流させた。周囲温度に冷ました後、懸濁液をろ別し、生成物(M)を真空中で乾燥させた。
収量：3.67g(理論の82%)
融点：172〜175℃
Rf=0.36(CH2Cl2/MeOH/HCOOH=7/3/0.2)、rac-cis-(M)について
Rf=0.10(CH2Cl2/MeOH/HCOOH=7/3/0.2)、rac-trans-(M)について
【０１３４】
実施例2.2：rac-cis-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサンカルボン酸(N)
【０１３５】
【化４３】
2011530544.tif 000056
【０１３６】
4.95g(22.1mmol)のrac-cis-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサ-3-エン-カルボン酸(M)を100mLのメタノールに溶かして0.5gのPd/C(10%)と混ぜ合わせた。次に周囲温度及び50PSI(0.34MPa)で全ての水素が吸収されるまで混合物を水素化した。反応混合物をろ過し、残留物を20mLのメタノールで洗浄した後、溶媒を真空中で完全に除去した。固体残留物を30mLの酢酸エチルと混ぜ合わせてもう一度蒸発乾固させた。得られた粗生成物(N)を50mLの沸騰酢酸エチルに懸濁させ、周囲温度に冷ました後、それをろ別し、20mLの酢酸エチルで洗浄して真空中で乾燥させた。
収量：4.37g(理論の87%)
融点：181〜184℃
Rf=0.36(CH2Cl2/MeOH/HCOOH=7/3/0.2)、(N)について
Rf=0.10(CH2Cl2/MeOH/HCOOH=7/3/0.2)、rac-trans-(N)について
【０１３７】
実施例2.3：tert-ブチルrac-cis-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシル]-カルバミダート(O)
【０１３８】
【化４４】
2011530544.tif 000057
【０１３９】
8.00g(35.3mmol)のrac-cis-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサンカルボン酸(N)を120mLのトルエンに懸濁させた。次に該混合物を沸騰させ、水分離器を用いて13mLの溶媒を除去した。80℃±5℃に冷ました後、5.90mL(42.3mmol)のトリエチルアミン、10.20g(36.3mmol)のジフェニルホスホリルアジド(DPPA)及び10mLのトルエンを順々に加えた。反応溶液を80℃±5℃で約1時間撹拌した後、それを滴下ロートに移し、25℃±5℃で、30mLのトルエン中の8.30g(72.5mmol)のKOtBuの懸濁液にゆっくり量り入れた。周囲温度で約1.5時間撹拌した後、40mLの水を加えた。水相を分別し、有機相を再び40mLの水で洗浄した。有機相を真空中で蒸発乾固させ、生成物(O)を真空中で乾燥させた。
収量：9.14g(理論の87%)
融点：101〜104℃
Rf=0.79(CH2Cl2/MeOH/HCOOH=7/3/0.2)、(O)について
【０１４０】
実施例2.4：tert-ブチルrac-cis-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサ-3-エニル]-カルバミダート(Q)
【０１４１】
【化４５】
2011530544.tif 000058
【０１４２】
2.00g(8.92mmol)のrac-cis-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサ-3-エン-カルボン酸(P)を50mLのトルエンに懸濁させた。次に該混合物を沸騰させ、水分離器を用いて13mLの溶媒を除去した。75℃±5℃に冷ました後、1.50mL(10.8mmol)のトリエチルアミン及び2.75g(9.81mmol)のジフェニルホスホリルアジド(DPPA)を連続的に加えた。反応溶液を80℃±5℃で約1.5時間撹拌した後、それを滴下ロートに移し、20mLのトルエン中の2.19g(19.1mmol)のKOtBuの懸濁液(氷冷しながら)中にゆっくり量り入れ、滴下ロートを10mLのトルエンですすいだ。周囲温度での約1.5時間の撹拌後、40mLの水を加えた。水相を分別し、有機相を再び20mLの水で洗浄した。最後に有機相を真空中で蒸発乾固させて生成物(Q)を得た。
収量：2.25g(理論の85%)
Rf=0.84(CH2Cl2/MeOH=7/3)
【０１４３】
実施例2.5：ベンジルrac-cis-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシル]-カルバミダート(S)
【０１４４】
【化４６】
2011530544.tif 000059
【０１４５】
6.00g(26.5mmol)のrac-cis-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサンカルボン酸(R)を120mLのトルエンに懸濁させた。次に該混合物を沸騰させ、水分離器を用いて13mLの溶媒を除去した。80±5℃に冷ました後、4.40mL(42.3mmol)のトリエチルアミン、10.20g(31.5mmol)のジフェニルホスホリルアジド(DPPA)及び10mLのトルエンを連続して加えた。反応溶液を80±5℃で約1時間撹拌した後、3.50mL(32.3mmol)のベンジルアルコール及び10mLのトルエンを量り入れた。40±5℃に冷ました後、60mLの水と60mLの酢酸エチルを加えた。有機相を分別し、60mLの水で洗浄した。Na2SO4によって乾燥させた後、真空中で溶媒を除去した。
収量：7.85g(理論の89%)
【国際調査報告】
2011530544.tif 000093
2011530544.tif 000094
2011530544.tif 000095
2011530544.tif 000096
2011530544.tif 000097
2011530544.tif 000098