(57)【要約】ＣＡ−ＩＸの過剰な発現によって特徴付けられる疾患の診断的画像化及び治療処置に有用である新規な放射性医薬品は、ＣＡ−ＩＸの活性な触媒部位に結合し得るスルホンアミド部分、並びに、放射性イメージング及び／又は放射性治療に適した放射性核種を含む錯体を含んで構成される。
2011509304.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造式Ｉによって示される錯体、又は、その立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩であって、
【化１】
2011509304.tif 000159
この構造式中、
Ｖは、結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ、
【化２】
2011509304.tif 000160
という基、又は
【化３】
2011509304.tif 000161
という基（ここで、Ｘは、Ｏ又はＳであり、Ｕは、結合又は（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）p−ＣＨ2−ＣＨ2という基（ｐは１から３におよぶ整数）である）であり、
Ｗは、結合、Ｏ、又はＮＨであり、
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍは、０から６におよぶ整数であり、
ｎは、０から６におよぶ整数であり、
金属は、放射性核種を含んで構成される金属部分を表し、かつ
キレートは、前記放射性核種と配位して前記錯体を形成するキレート部分を表す、構造式Ｉによって示される錯体、又は、その立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
前記放射性核種が、テクネチウム、レニウム、イットリウム、インジウム、及び銅、からなる群から選択される、請求項１に記載の錯体。
【請求項３】
次の構造式Ｉ−ａによって示される構造を有する錯体であって、
【化４】
2011509304.tif 000162
この構造式中、Ｍが、テクネチウム又はレニウムであり、かつＺが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環である、請求項１に記載の錯体。
【請求項４】
次の構造式Ｉ−ｂによって示される構造を有する錯体であって、
【化５】
2011509304.tif 000163
この構造式中、Ｍが、テクネチウム又はレニウムであり、かつＷが、結合、Ｏ、又はＮＨであり、Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、かつｍが、１から６におよぶ整数である、請求項１に記載の錯体。
【請求項５】
次の構造式Ｉ−ｃによって示される構造を有する錯体であって、
【化６】
2011509304.tif 000164
この構造式中、Ｍが、テクネチウム又はレニウムであり、Ｗが、結合、Ｏ、又はＮＨであり、Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、かつｎが、０から３におよぶ整数である、請求項１に記載の錯体。
【請求項６】
次の構造式Ｉ−ｄによって示される構造を有する錯体であって、
【化７】
2011509304.tif 000165
この構造式中、Ｍが、テクネチウム又はレニウムであり、Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、ｍが、１から６におよぶ整数であり、かつｎが、０から６におよぶ整数である、請求項１に記載の錯体。
【請求項７】
次の構造式Ｉ−ｅによって示される構造を有する錯体であって、
【化８】
2011509304.tif 000166
この構造式中、Ｍが、テクネチウム又はレニウムであり、Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、ｍが、１から６におよぶ整数であり、かつｎが、１から６におよぶ整数である、請求項１に記載の錯体。
【請求項８】
次の構造式Ｉ−ｆによって示される構造を有する錯体であって、
【化９】
2011509304.tif 000167
この構造式中、Ｍが、テクネチウム又はレニウムであり、Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、ｐが、１から３におよぶ整数であり、かつｎが、１から６におよぶ整数である、請求項１に記載の錯体。
【請求項９】
次の構造式Ｉ−ｇによって示される構造を有する錯体であって、
【化１０】
2011509304.tif 000168
この構造式中、Ｍが、テクネチウム又はレニウムであり、Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、ｍが、１から６におよぶ整数であり、かつｎが、１から６におよぶ整数である、請求項１に記載の錯体。
【請求項１０】
次の構造式Ｉ−ｈによって示される構造を有する錯体であって、
【化１１】
2011509304.tif 000169
この構造式中、Ｍが、テクネチウム又はレニウムであり、かつｍが、０から６におよぶ整数である、請求項１に記載の錯体。
【請求項１１】
次の構造式Ｉ−ｉによって示される構造を有する錯体であって、
【化１２】
2011509304.tif 000170
この構造式中、
Ｖが、結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ、
【化１３】
2011509304.tif 000171
という基、又は
【化１４】
2011509304.tif 000172
という基（ここで、Ｘは、Ｏ又はＳであり、Ｕは、結合又は（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）p−ＣＨ2−ＣＨ2という基（ｐは１から３におよぶ整数）である）であり、
ｍが、０から６におよぶ整数であり、
ｎが、０から６におよぶ整数であり、
金属が、放射性核種を含んでいる金属部分を表し、かつ
キレートが、前記放射性核種と配位して前記錯体を形成するキレート部分を表す、請求項１に記載の錯体。
【請求項１２】
次の構造式Ｉ−ｊによって示される構造を有する錯体であって、
【化１５】
2011509304.tif 000173
この構造式中、Ｍが、テクネチウム又はレニウムであり、かつｍが、１から６におよぶ整数である、請求項１に記載の錯体。
【請求項１３】
次の構造式Ｉ−ｋによって示される構造を有する錯体であって、
【化１６】
2011509304.tif 000174
この構造式中、Ｍが、テクネチウム又はレニウムであり、ｍが、１から６におよぶ整数である、請求項１に記載の錯体。
【請求項１４】
次の構造式Ｉ−ｌによって示される構造を有する錯体であって、
【化１７】
2011509304.tif 000175
この構造式中、Ｍが、テクネチウム又はレニウムであり、ｍが、１から６におよぶ整数である、請求項１に記載の錯体。
【請求項１５】
前記放射性核種が、テクネチウム、レニウム、イットリウム、インジウム、及び銅、からなる群から選択される、請求項１に記載の錯体。
【請求項１６】
前記キレートが、テトラ−アザシクロドデカン四酢酸（ＤＯＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミン（ＤＰＡ）、キノリンメチルアミノ酢酸（ＱＡＡ）、ビス（イソキノリンメチル）アミン、ビス（キノリンメチル）アミン（ＤＱＡ）、ピリジン−２−イルメチルアミノ酢酸（ＰＡＭＡ）、イソキノリン−３−イルメチルアミノ酢酸、ビス（チアゾール−２−イルメチル）アミン（ＤＴＫ）、チアゾール−２−イルメチルアミノ酢酸（ＭＴＭＡ）、ビス（Ｎ−カルボキシメチルイミダゾイルアミン）（ＤＣＭＩ）、ビス（Ｎ−１，１−ジメトキシエチルイミダゾイルアミン）（ＤＭＥＩ）、ビス（Ｎ−メチルイミダゾイルアミン）（ＤＭＩ）、及びビス（Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾイルアミン）（ＤＨＩ）、からなる群から選択される、請求項１に記載の錯体。
【請求項１７】
前記放射性核種がガンマ線放射性である、請求項１に記載の錯体。
【請求項１８】
前記放射性核種がポジトロン放射性である、請求項１に記載の錯体。
【請求項１９】
次の一般式ＩＩによって示される化合物、又は、その立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩であって、
【化１８】
2011509304.tif 000176
この式中、
Ｖ1は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）q、
【化１９】
2011509304.tif 000177
という基、ＣＨＲ6−ＣＯ又はＣＨＲ6−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ6−ＣＯという基（ここで、Ｒ6は、低級アルキルであって、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、アミン、グアニジン、アミジン又はＮ−含有複素環、及びそれらの組み合わせ、で置換される）、からなる群から選択され、
Ｗは、結合、Ｏ、又はＮＨであり、
Ｗ1及びＷ2は、独立して結合、ＮＨ、Ｃ＝Ｘ、又は
【化２０】
2011509304.tif 000178
という基（ここで、Ｘは、Ｏ又はＳである）であり、
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
Ｚ1は、結合、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍは、０から８におよぶ整数であり、
ｎは、０から８におよぶ整数であり、
ｑは、１から６におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される、一般式ＩＩによって示される化合物、又は、その立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２０】
次の構造式ＩＩ−ａによって示される構造を有する化合物であって、
【化２１】
2011509304.tif 000179
この構造式中、Ｒ2が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
次の構造式ＩＩ−ｂによって示される構造を有する、
【化２２】
2011509304.tif 000180
請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
次の構造式ＩＩ−ｃによって示される構造を有する化合物であって、
【化２３】
2011509304.tif 000181
この構造式中、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が、水素、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシ、アルキル、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
次の構造式ＩＩ−ｄによって示される構造を有する化合物であって、
【化２４】
2011509304.tif 000182
この構造式中、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が、水素、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシ、アルキル、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
次の構造式ＩＩ−ｅによって示される構造を有する化合物であって、
【化２５】
2011509304.tif 000183
この構造式中、Ｒ2が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
次の構造式ＩＩ−ｆによって示される構造を有する化合物であって、
【化２６】
2011509304.tif 000184
この構造式中、ｍが、０から６におよぶ整数であり、かつＲ2が、水素、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシ、アルキル、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
次の構造式ＩＩ−ｇによって示される構造を有する化合物であって、
【化２７】
2011509304.tif 000185
この構造式中、ｍが、０から６におよぶ整数であり、かつＲ２が、水素、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシ、アルキル、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
次の構造式ＩＩ−ｈによって示される構造を有する化合物であって、
【化２８】
2011509304.tif 000186
この構造式中、Ｒ1が、ヨウ素であり、かつ
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシ、からなる群から独立して選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２８】
次の構造式ＩＩ−ｉによって示される構造を有する、
【化２９】
2011509304.tif 000187
請求項１９に記載の化合物。
【請求項２９】
次の構造式ＩＩ−ｊによって示される構造を有する、
【化３０】
2011509304.tif 000188
請求項１９に記載の化合物。
【請求項３０】
次の構造式ＩＩ−ｋによって示される構造を有する、
【化３１】
2011509304.tif 000189
請求項１９に記載の化合物。
【請求項３１】
次の構造式ＩＩ−ｌによって示される構造を有する化合物であって、
【化３２】
2011509304.tif 000190
この構造式中、Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つの少なくとも１つのハロゲンが選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３２】
次の構造式ＩＩ−ｍによって示される化合物であって、
【化３３】
2011509304.tif 000191
この構造式中、
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３３】
次の構造式ＩＩ−ｎによって示される化合物であって、
【化３４】
2011509304.tif 000192
この構造式中、
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、
ｒ＝１又は２であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３４】
次の構造式ＩＩ−ｏによって示される化合物であって、
【化３５】
2011509304.tif 000193
この構造式中、
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、
ｒ＝１又は２であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３５】
次の構造式ＩＩ−ｐによって示される化合物であって、
【化３６】
2011509304.tif 000194
この構造式中、
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３６】
次の構造式ＩＩ−ｑによって示される化合物であって、
【化３７】
2011509304.tif 000195
この式中、
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３７】
次の構造式ＩＩ−ｒによって示される化合物であって、
【化３８】
2011509304.tif 000196
この構造式中、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３８】
次の構造式ＩＩ−ｓによって示される化合物であって、
【化３９】
2011509304.tif 000197
この構造式中、
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、
ｒ＝１又は２であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３９】
次の構造式ＩＩ−ｔによって示される化合物であって、
【化４０】
2011509304.tif 000198
この構造式中、
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、
ｒ＝１又は２であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項４０】
次の構造式ＩＩ−ｕによって示される化合物であって、
【化４１】
2011509304.tif 000199
この構造式中、
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項４１】
次の構造式ＩＩ−ｖによって示される化合物であって、
【化４２】
2011509304.tif 000200
この構造式中、
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項４２】
次の一般式ＩＩＩによって示される化合物、又は、その立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩であって、
【化４３】
2011509304.tif 000201
この式中、
Ｖ1及びＶ2は、独立して結合、Ｏ、ＮＨ、Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）q、
【化４４】
2011509304.tif 000202
という基、ＣＨＲ6−ＣＯ又はＣＨＲ6−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ6−ＣＯという基（ここで、Ｒ6は、低級アルキルであって、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、アミン、グアニジン、アミジン又はＮ−含有複素環、及びそれらの組み合わせ、で置換される）、からなる群から選択され、
Ｗ1は、結合、ＮＨ、Ｃ＝Ｘ、又は
【化４５】
2011509304.tif 000203
という基（ここで、Ｘは、Ｏ又はＳである）であり、
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
Ｚ1は、結合、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍは、０から８におよぶ整数であり、
ｎは、０から８におよぶ整数であり、
ｑは、１から６におよぶ整数であり、
ｙは、０から６におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される、一般式ＩＩＩによって示される化合物、又は、その立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４３】
次の構造式ＩＩＩ−ａによって示される構造を有する化合物であって、
【化４６】
2011509304.tif 000204
この構造式中、
Ｖ2が、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）q、
【化４７】
2011509304.tif 000205
という基、ＣＨＲ6−ＣＯ又はＣＨＲ6−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ6−ＣＯという基（ここで、Ｒ6は、低級アルキルであって、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、アミン、グアニジン、アミジン又はＮ−含有複素環、及びそれらの組み合わせ、で置換される）、からなる群から選択され、
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、
ｑが、１から６におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４４】
次の一般式ＩＶによって示される化合物、又は、その立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩であって、
【化４８】
2011509304.tif 000206
この構造式中、
Ｖ1は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）q、
【化４９】
2011509304.tif 000207
という基、ＣＨＲ6−ＣＯ又はＣＨＲ6−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ6−ＣＯという基（ここで、Ｒ6は、低級アルキルであって、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、アミン、グアニジン、アミジン又はＮ−含有複素環、及びそれらの組み合わせ、で置換される）、からなる群から選択され、
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｎは、０から８におよぶ整数であり、
ｑは、１から６におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される、一般式ＩＶによって示される化合物、又は、その立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４５】
次の一般式Ｖによって示される化合物、又は、その立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩であって、
【化５０】
2011509304.tif 000208
この構造式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
ｍは、０から８におよぶ整数であり、
ｎは、０から８におよぶ整数であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、かつ
Ｒ7は、Ｈ又は低級アルキルである、一般式Ｖによって示される化合物、又は、その立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４６】
ＣＡ  ＩＸを発現する哺乳動物の組織を画像化する方法であって、以下に示される構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶ、からなる群から選択される錯体若しくは化合物、その立体異性体、又は薬学的に許容できる塩、の有効量を前記哺乳動物に投与する工程を含んで構成され、
このうち、次に示される構造式Ｉにおいて、
【化５１】
2011509304.tif 000209
Ｖは、結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ、
【化５２】
2011509304.tif 000210
という基、又は
【化５３】
2011509304.tif 000211
という基（ここで、Ｘは、Ｏ又はＳであり、Ｕは、結合又は（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）p−ＣＨ2−ＣＨ2という基（ｐは１から３におよぶ整数）である）であり、
Ｗは、結合、Ｏ又はＮＨであり、
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍは、０から６におよぶ整数であり、
ｎは、０から６におよぶ整数であり、
金属は、放射性核種を含んでいる金属部分を表し、かつ
キレートは、前記放射性核種と配位して前記錯体を形成するキレート部分を表し、
次に示される構造式ＩＩにおいて、
【化５４】
2011509304.tif 000212
Ｖ1は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）q、
【化５５】
2011509304.tif 000213
という基、ＣＨＲ6−ＣＯ又はＣＨＲ6−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ6−ＣＯという基（ここで、Ｒ6は、低級アルキルであって、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、アミン、グアニジン、アミジン又はＮ−含有複素環、及びそれらの組み合わせ、で置換される）、からなる群から選択され、
Ｗは、結合、Ｏ、又はＮＨであり、
Ｗ1及びＷ2は、独立して結合、ＮＨ、Ｃ＝Ｘ、又は
【化５６】
2011509304.tif 000214
という基（ここで、Ｘは、Ｏ又はＳである）であり、
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
Ｚ1は、結合、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍは、０から８におよぶ整数であり、
ｎは、０から８におよぶ整数であり、
ｑは、１から６におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、
次に示される構造式ＩＩＩにおいて、
【化５７】
2011509304.tif 000215
Ｖ1及びＶ2は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）q、
【化５８】
2011509304.tif 000216
という基、ＣＨＲ6−ＣＯ又はＣＨＲ6−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ6−ＣＯという基（ここで、Ｒ6は、低級アルキルであって、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、アミン、グアニジン、アミジン又はＮ−含有複素環、及びそれらの組み合わせ、で置換される）、からなる群から独立して選択され、
Ｗ1は、結合、ＮＨ、Ｃ＝Ｘ、又は
【化５９】
2011509304.tif 000217
という基（ここで、Ｘは、Ｏ又はＳである）であり、
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
Ｚ1は、結合、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍは、０から８におよぶ整数であり、
ｎは、０から８におよぶ整数であり、
ｑは、１から６におよぶ整数であり、
ｙは、０から６におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、
次に示される構造式ＩＶにおいて、
【化６０】
2011509304.tif 000218
Ｖ1は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）q、
【化６１】
2011509304.tif 000219
という基、ＣＨＲ6−ＣＯ又はＣＨＲ6−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ6−ＣＯという基（ここで、Ｒ6は、低級アルキルであって、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、アミン、グアニジン、アミジン又はＮ−含有複素環、及びそれらの組み合わせ、で置換される）、からなる群から選択され、
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｎは、０から８におよぶ整数であり、
ｑは、１から６におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、
次に示される構造式Ｖにおいて、
【化６２】
2011509304.tif 000220
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
ｍは、０から８におよぶ整数であり、
ｎは、０から８におよぶ整数であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、かつ
Ｒ7は、Ｈ又は低級アルキルである、方法。
【請求項４７】
前記組織中のＣＡ  ＩＸのレベルを決定する工程をさらに含んで構成される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
一定期間にわたって前記組織中のＣＡ  ＩＸのレベルの変化をモニタリングする工程をさらに含んで構成される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記投与が静脈内に行われる、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
前記錯体が、以下に示される構造式Ｉ−ａから１−１まででなる群から選択される、請求項４６に記載の方法であって、
次に示される構造式Ｉ−ａにおいては、
【化６３】
2011509304.tif 000221
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
次に示される構造式Ｉ−ｂにおいては、
【化６４】
2011509304.tif 000222
Ｗが、結合、Ｏ、又はＮＨであり、Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、かつｍが、１から６におよぶ整数であり、
次に示される構造式Ｉ−ｃにおいては、
【化６５】
2011509304.tif 000223
Ｗが、結合、Ｏ、又はＮＨであり、Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、かつｎが、０から３におよぶ範囲の整数であり、
次に示される構造式Ｉ−ｄにおいては、
【化６６】
2011509304.tif 000224
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、ｍが、１から６におよぶ整数であり、かつｎが、１から６におよぶ整数であり、
次に示される構造式Ｉ−ｅにおいては、
【化６７】
2011509304.tif 000225
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、ｍが、１から６におよぶ整数であり、かつｎが、１から６におよぶ整数であり、
次に示される構造式Ｉ−ｆにおいては、
【化６８】
2011509304.tif 000226
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、ｐが、１から３におよぶ整数であり、かつｎが、１から６におよぶ整数であり、
次に示される構造式Ｉ−ｇにおいては、
【化６９】
2011509304.tif 000227
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、ｍが、１から６におよぶ整数であり、かつｎが、１から６におよぶ整数であり、
次に示される構造式Ｉ−ｈにおいては、
【化７０】
2011509304.tif 000228
ｍが、１から６におよぶ整数であり、
次に示される構造式Ｉ−ｉにおいては、
【化７１】
2011509304.tif 000229
Ｖが、結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ、
【化７２】
2011509304.tif 000230
という基、又は
【化７３】
2011509304.tif 000231
という基（ここで、Ｘが、Ｏ又はＳであり、Ｕが、結合又は（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）p−ＣＨ2−ＣＨ2という基（ｐは１から３におよぶ整数）である）であり、
ｍが、０から６におよぶ整数であり、
ｎが、０から６におよぶ整数であり、
次に示される構造式Ｉ−ｊにおいては、
【化７４】
2011509304.tif 000232
ｍが、１から６におよぶ整数であり、
次に示される構造式Ｉ−ｋにおいては、
【化７５】
2011509304.tif 000233
ｍが、１から６におよぶ整数であり、並びに
次に示される構造式Ｉ−ｌにおいては、
【化７６】
2011509304.tif 000234
ｍが、１から６におよぶ整数であり、
かつ構造式Ｉ−ａからＩ−ｌにおいては、Ｍが、テクネチウム又はレニウムである、方法。
【請求項５１】
前記化合物が、以下に示される構造式ＩＩ−ａからＩＩ−ｖまででなる群から選択される請求項４６に記載の方法であって、
次に示される構造式ＩＩ−ａにおいて、
【化７７】
2011509304.tif 000235
Ｒ2が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から選択され、
【化７８】
2011509304.tif 000236
次に示される構造式ＩＩ−ｃにおいて、
【化７９】
2011509304.tif 000237
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が、水素、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシ、アルキル、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｄにおいて、
【化８０】
2011509304.tif 000238
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が、水素、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシ、アルキル、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｅにおいて、
【化８１】
2011509304.tif 000239
Ｒ2が、水素、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシ、アルキル、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｆにおいて、
【化８２】
2011509304.tif 000240
ｍが、０から６におよぶ整数であり、かつＲ2が、水素、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシ、アルキル、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｇにおいて、
【化８３】
2011509304.tif 000241
ｍが、０から６におよぶ整数であり、かつＲ2が、水素、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシ、アルキル、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｈにおいて、
【化８４】
2011509304.tif 000242
Ｒ1が、ヨウ素であり、かつ
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシ、からなる群から独立して選択され、
【化８５】
2011509304.tif 000243
【化８６】
2011509304.tif 000244
【化８７】
2011509304.tif 000245
次に示される構造式ＩＩ−ｌにおいて、
【化８８】
2011509304.tif 000246
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｍにおいて、
【化８９】
2011509304.tif 000247
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｎにおいて、
【化９０】
2011509304.tif 000248
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、
ｒ＝１又は２であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｏにおいて、
【化９１】
2011509304.tif 000249
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、
ｒ＝１又は２であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｐにおいて、
【化９２】
2011509304.tif 000250
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｑにおいて、
【化９３】
2011509304.tif 000251
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｒにおいて、
【化９４】
2011509304.tif 000252
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｓにおいて、
【化９５】
2011509304.tif 000253
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、
ｒ＝１又は２であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｔにおいて、
【化９６】
2011509304.tif 000254
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、
ｒ＝１又は２であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、
次に示さされる構造式ＩＩ−ｕにおいて、
【化９７】
2011509304.tif 000255
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｖにおいて、
【化９８】
2011509304.tif 000256
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される、方法。
【請求項５２】
前記化合物が、次に示される構造式ＩＩＩ−ａからなる群から選択される請求項４６に記載の方法であって、
【化９９】
2011509304.tif 000257
この構造式中、
Ｖ2が、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）q、
【化１００】
2011509304.tif 000258
という基、ＣＨＲ6−ＣＯ又はＣＨＲ6−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ6−ＣＯという基（ここで、Ｒ6が、低級アルキルであって、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、アミン、グアニジン、アミジン又はＮ−含有複素環、及びそれらの組み合わせ、で置換される）、からなる群から選択され、
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、
ｑが、１から６におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される、方法。
【請求項５３】
ＣＡ  ＩＸの過剰発現によって特徴付けられる疾患に罹患している哺乳動物を処置する方法であって、前記方法は、以下に示される構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶ、その立体異性体、又は薬学的に許容できる塩からなる群から選択される治療上有効な量の錯体又は化合物を前記哺乳動物に対して投与する工程を含んで構成され、
このうち、次に示される構造式Ｉにおいて、
【化１０１】
2011509304.tif 000259
Ｖは、結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ、
【化１０２】
2011509304.tif 000260
という基、又は
【化１０３】
2011509304.tif 000261
という基（ここで、Ｘは、Ｏ又はＳであり、Ｕは、結合又は（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）p−ＣＨ2−ＣＨ2（ｐは１から３におよぶ整数）である）であり、
Ｗは、結合、Ｏ、又はＮＨであり、
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍは、０から６におよぶ整数であり、
ｎは、０から６におよぶ整数であり、
金属は、放射性核種を含んでいる金属部分を表し、かつ
キレートは、前記放射性核種と配位して前記錯体を形成するキレート部分を表し、
次に示される構造式ＩＩにおいて、
【化１０４】
2011509304.tif 000262
Ｖ1は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）q、
【化１０５】
2011509304.tif 000263
という基、ＣＨＲ6−ＣＯ又はＣＨＲ6−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ6−ＣＯという基（ここで、Ｒ6が、低級アルキルであって、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、アミン、グアニジン、アミジン又はＮ−含有複素環、及びそれらの組み合わせ、で置換される）、からなる群から選択され、
Ｗ1は、結合、ＮＨ、Ｃ＝Ｘ、又は
【化１０６】
2011509304.tif 000264
という基（ここで、Ｘは、Ｏ又はＳである）であり、
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
Ｚ1は、結合、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍは、０から８におよぶ整数であり、
ｎは、０から８におよぶ整数であり、
ｑは、０から６におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、
次に示される構造式ＩＩＩにおいて、
【化１０７】
2011509304.tif 000265
Ｖ1及びＶ2は、独立して結合、Ｏ、ＮＨ、Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）q、
【化１０８】
2011509304.tif 000266
という基、ＣＨＲ6−ＣＯ又はＣＨＲ6−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ6−ＣＯという基（ここで、Ｒ6が、低級アルキルであって、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、アミン、グアニジン、アミジン又はＮ−含有複素環、及びそれらの組み合わせ、で置換される）、からなる群から選択され、
Ｗ1は、結合、ＮＨ、Ｃ＝Ｘ、又は
【化１０９】
2011509304.tif 000267
という基（ここで、Ｘが、Ｏ又はＳである）であり、
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
Ｚ１は、結合、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍは、０から８におよぶ整数であり、
ｎは、０から８におよぶ整数であり、
ｑは、１から６におよぶ整数であり、
ｙは、０から６におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、
次に示される構造式ＩＶにおいて、
【化１１０】
2011509304.tif 000268
Ｖ１は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）q、
【化１１１】
2011509304.tif 000269
という基、ＣＨＲ6−ＣＯ又はＣＨＲ6−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ6−ＣＯという基（ここで、Ｒ6が、低級アルキルであって、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、アミン、グアニジン、アミジン又はＮ−含有複素環、及びそれらの組み合わせ、で置換される）、からなる群から選択され、
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｎは、０から８におよぶ整数であり、
ｑは、１から６におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、
次に示される構造式Ｖにおいて、
【化１１２】
2011509304.tif 000270
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
ｍは、０から８におよぶ整数であり、
ｎは、０から８におよぶ整数であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、かつ
Ｒ7は、Ｈ又は低級アルキルである、方法。
【請求項５４】
前記錯体が、以下に示される構造式Ｉ−ａからＩ−１まででなる群から選択される請求項５３に記載の方法であって、
次に示される構造式Ｉ−ａにおいて、
【化１１３】
2011509304.tif 000271
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
次に示される構造式Ｉ−ｂにおいて、
【化１１４】
2011509304.tif 000272
Ｗが、結合、Ｏ、又はＮＨであり、Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、かつｍが、１から６におよぶ整数であり、
次に示される構造式Ｉ−ｃにおいて、
【化１１５】
2011509304.tif 000273
Ｗが、結合、Ｏ、又はＮＨであり、Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、かつｎが、０から３におよぶ範囲の整数であり、
次に示される構造式Ｉ−ｄにおいて、
【化１１６】
2011509304.tif 000274
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、ｍが、１から６におよぶ整数であり、かつｎが、１から６におよぶ整数であり、
構造式Ｉ−ｅ：
【化１１７】
2011509304.tif 000275
において、Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、ｍが、１から６におよぶ整数であり、かつｎが、１から６におよぶ整数であり、
次に示される構造式Ｉ−ｆにおいて、
【化１１８】
2011509304.tif 000276
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、ｐが、１から３におよぶ整数であり、かつｎが、１から６におよぶ整数であり、
次に示される構造式Ｉ−ｇにおいて、
【化１１９】
2011509304.tif 000277
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、ｍが、１から６におよぶ整数であり、かつｎが、１から６におよぶ整数であり、
次に示される構造式Ｉ−ｈにおいて、
【化１２０】
2011509304.tif 000278
ｍが、１から６におよぶ整数であり、
次に示される構造式Ｉ−ｉにおいて、
【化１２１】
2011509304.tif 000279
Ｖが、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ、
【化１２２】
2011509304.tif 000280
という基、又は
【化１２３】
2011509304.tif 000281
という基（ここで、Ｘが、Ｏ又はＳであり、Ｕが、結合又は（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）p−ＣＨ2−ＣＨ2（ｐが１から３におよぶ整数）である）であり、
ｍが、０から６におよぶ整数であり、
ｎが、０から６におよぶ整数であり、
次に示される構造式Ｉ−ｊにおいて、
【化１２４】
2011509304.tif 000282
ｍが、１から６におよぶ整数であり、
次に示される構造式Ｉ−ｋにおいて、
【化１２５】
2011509304.tif 000283
ｍが、１から６におよぶ整数であり、及び
次に示される構造式Ｉ−ｌにおいて、
【化１２６】
2011509304.tif 000284
ｍが、１から６におよぶ整数であり、かつ
Ｍが、構造式Ｉ−ａからＩ−ｌにおいてテクネチウム又はレニウムである、方法。
【請求項５５】
前記化合物が、以下に示される構造式ＩＩ−ａからＩＩ−ｖまででなる群から選択される請求項５３に記載の方法であって、
次に示される構造式ＩＩ−ａにおいて、
【化１２７】
2011509304.tif 000285
Ｒ2が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から選択され、
【化１２８】
2011509304.tif 000286
次に示される構造式ＩＩ−ｃにおいて、
【化１２９】
2011509304.tif 000287
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が、水素、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシ、アルキル、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｄにおいて、
【化１３０】
2011509304.tif 000288
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が、水素、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシ、アルキル、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｅにおいて、
【化１３１】
2011509304.tif 000289
Ｒ2が、水素、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシ、アルキル、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｆにおいて、
【化１３２】
2011509304.tif 000290
ｍが、０から６におよぶ整数であり、かつＲ2が、水素、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシ、アルキル、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｇにおいて、
【化１３３】
2011509304.tif 000291
ｍが、０から６におよぶ整数であり、かつＲ2が、水素、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシ、アルキル、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｈにおいて、
【化１３４】
2011509304.tif 000292
Ｒ1が、ヨウ素であり、かつ
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシ、からなる群から独立して選択され、
【化１３５】
2011509304.tif 000293
【化１３６】
2011509304.tif 000294
【化１３７】
2011509304.tif 000295
次に示される構造式ＩＩ−ｌにおいて、
【化１３８】
2011509304.tif 000296
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｍにおいて、
【化１３９】
2011509304.tif 000297
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｎにおいて、
【化１４０】
2011509304.tif 000298
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、
ｒ＝１又は２であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｏにおいて、
【化１４１】
2011509304.tif 000299
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、
ｒ＝１又は２であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｐにおいて、
【化１４２】
2011509304.tif 000300
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｑにおいて、
【化１４３】
2011509304.tif 000301
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｒにおいて、
【化１４４】
2011509304.tif 000302
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｓにおいて、
【化１４５】
2011509304.tif 000303
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、
ｒ＝１又は２であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｔにおいて、
【化１４６】
2011509304.tif 000304
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、
ｒ＝１又は２であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、
次に示される構造式ＩＩ−ｕにおいて、
【化１４７】
2011509304.tif 000305
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され、並びに
次に示される構造式ＩＩ−ｖにおいて、
【化１４８】
2011509304.tif 000306
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｍが、０から８におよぶ整数であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される、方法。
【請求項５６】
前記化合物が、次に示される構造式ＩＩＩ−ａからなる群から選択される請求項５３に記載の方法であって、
【化１４９】
2011509304.tif 000307
この構造式中、
Ｖ2が、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）q、
【化１５０】
2011509304.tif 000308
という基、ＣＨＲ6−ＣＯ又はＣＨＲ6−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ6−ＣＯという基（ここで、Ｒ6が、低級アルキルであって、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、アミン、グアニジン、アミジン又はＮ−含有複素環、及びそれらの組み合わせ、で置換される）、からなる群から選択され、
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｚが、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、
ｎが、０から８におよぶ整数であり、
ｑが、１から６におよぶ整数であり、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される、方法。
【請求項５７】
ＣＡ−ＩＸを発現する哺乳動物の組織を画像化する方法であって、放射性標識されたＣＡ−ＩＸ阻害剤の有効量を前記哺乳動物に対して投与する工程を含んで構成される、方法。
【請求項５８】
ＣＡ−ＩＸを発現する腫瘍を保有しているのか不明な哺乳動物を画像化する方法であって、放射性標識されたＣＡ−ＩＸ阻害剤の有効量を前記哺乳動物に対して投与する工程を含んで構成される、方法。
【請求項５９】
ＣＡ−ＩＸを発現する腫瘍を保有しているのか不明な哺乳動物を処置する方法であって、放射性標識されたＣＡ−ＩＸ阻害剤の有効量を前記哺乳動物に対して投与する工程を含んで構成される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本出願は、２００８年１月９日出願の米国仮特許出願第６１／０２０，０４３号、２００８年８月１４日出願の米国仮特許出願第６１／０８８，９８０号、及び２００８年１２月３１日出願の米国仮特許出願第６１／１４２，００２号に対する優先権を主張するものであり、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（技術分野）
本発明は概して、疾患の診断画像化及び治療処置のための放射性医薬品に関し、詳細には炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡ−ＩＸ）の放射性標識された阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
腫瘍細胞の表面上における別個のタンパク質の発現により、腫瘍の表現型の同一性、並びに、生化学的組成及び活性、をプローブすることで調べて疾患を診断するとともに、その特徴を明らかにする機会が得られる。また、特定の腫瘍細胞表面タンパク質に対して選択的に結合する放射性分子により、腫瘍関連タンパク質の存在及び量を検出するための非侵襲性画像技術の使用、例えば、分子画像化又は核医学の使用が可能になり、それによって、疾患の診断及び程度、予後診断、並びに治療管理の選択肢、に関連するバイタル情報が得られる。さらに、疾患を画像化できるだけでなく、疾患組織に対して治療用の放射性核種を送達することもできる放射性医薬品が調製され得るので、治療、特にガン治療の実現が可能である。低酸素状態に応じた腫瘍におけるＣＡ−ＩＸの選択的な発現により、非侵襲性の画像化及び標的化放射性治療の開発のための格好の標的がもたらされる。
【０００４】
２〜３ミリメートルを超える直径に成長するには、腫瘍微小転移巣は、急速な増殖という高代謝率の特性を維持するために酸素の供給を得る必要があり、かつ新規な血管の形成を誘導することによって酸素の供給を得ることが知られている。血管からの腫瘍細胞の距離は腫瘍の酸素圧に反比例する。血管形成を生じて血液供給が確立される場合でさえ、増殖している腫瘤血管内部の小領域は、低酸素のままであり、かつ最終的に壊死に至る。
【０００５】
低酸素状態は、放射線療法に対する反応が乏しいことと関係し、腫瘍抵抗性をもたらす。酸素は放射線によって生じるフリーラジカルの細胞毒性作用に必須であり、腫瘍に損傷を与えるためには、より高度の、多くの場合は不適合性の放射線レベルが必要である。従って、低酸素状態のために放射線療法に対する反応が期待されず、かつ利用可能な別の低酸素活性化化学療法の対象となる患者を、ガンの低酸素状態に基づいて層別化するには非侵襲的技術が必要である。低酸素状態は、腫瘍と正常な組織との間の主な相違を構成するものであり、それは腫瘍特異的プローブの発展のために利用される。
【０００６】
低酸素状態は、特定の遺伝子の発現に対して強力な刺激であり、そのいくつかは、血管形成を誘発するように働いて、その結果腫瘍に酸素を供給し、代謝を増大して酸素抽出因子を増大し、かつ、腫瘍増殖にとって好ましい環境を増進する。低酸素誘導性遺伝子の活性化は、部分的には、転写因子ＨＩＦ−１αによって媒介される。正常酸素状態のもとでは、ＨＩＦ−１αは、プロリンヒドロキシラーゼによるタンパク質の酸素誘発性分解ドメインに存在するプロリン残基上でヒドロキシル化される。ヒドロキシプロリンは、結合される場合には、ＨＩＦ−１αのユビキチン化及び分解を促進する腫瘍サプレッサーであるフォン・ヒッペル・リンドゥ因子（ＶＨＬ）の結合を促進する。低酸素状態の間、プロリンヒドロキシラーゼが阻害され、ＶＨＬはもはやＨＩＦ−１αに結合せず；現在安定化されたＨＩＦ−１αは、核に転位して、ＨＩＦ−１αと会合する。次いで、このヘテロ二量体転写因子は、炭酸脱水酵素のアイソフォームＣＡ−ＩＸ、並びに、ＶＥＧＦ、エリスロポイエチン、及びグルコース輸送体、などの標的遺伝子のプロモーター領域におけるＨＩＦ−１反応性のＤＮＡ配列に結合する。
【０００７】
炭酸脱水素酵素は、反応：ＣＯ2＋Ｈ2Ｏ←→ＨＣＯ3-＋Ｈ+を触媒する１６個のアイソザイムを含んで構成される酵素のファミリーであり、従ってｐＨ調節において重要な役割を果たす。特定のアイソザイムが、サイトゾル内か、膜に結合されるか、ミトコンドリア内で見出されるか、又は細胞から分離される。十分研究された構成的に発現されるアイソザイムである、炭酸脱水酵素ＩＩはほとんどの細胞型のサイトゾルで見出され、細胞内ｐＨの調節を担う主なアイソフォームである。
【０００８】
ＣＡ−ＩＸは細胞外間隙における触媒性ドメインを有する酵素の膜結合性アイソフォームである。これは組織分布が限られており、かつ主に胃腸管において低レベルで見出される。ＣＡ−ＩＸは、ＨＩＦ−１αの制御下で発現し、かつこのアイソザイムは、インビトロ及びインビボの両方で低酸素に曝された腫瘍細胞で高度に発現される。増大したＣＡ−ＩＸ発現は、頸部、卵巣、腎臓、食道、肺、乳房、及び脳、の癌腫で検出されている。ＣＡ−ＩＸは細胞外の酸性化を促進することが報告されている。低い細胞外ｐＨはＣＡ−ＩＸの活性の結果として、腫瘍化軽質転換、染色体再配置、細胞外基質破壊、移行及び浸潤、成長因子の誘導、プロテアーゼ活性化、並びに化学療法剤耐性、をもたらす。
【０００９】
ＣＡ−ＩＸは、腫瘍進行及び低生存率と相関することが、免疫組織化学によって及び種々の分子技術によって示されており、乳房、腎臓及び非小細胞肺癌のための臨床診断及び予後診断マーカーとして提唱されている。キメラ１２４Ｉ−標識抗−ＣＡ−ＩＸ抗体Ｇ２５０は現在、明細胞腎癌の検出について臨床試験中であって、これによってＣＡ−ＩＸがガン標的として確認されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
Ｇ２５０のようなインタクトな抗体は、腫瘍の放射性標的化のための能力をもたらすが、長期循環の半減期及び組織透過性が劣ることで、放射性診断剤及び放射性治療剤としてのその有効性は制限される。種々の生物学的に活性な分子が、放射性核種の担体として開発されている。しかし、低分子は、抗体及びタンパク質を上回る有意な利点をもたらす。一般には、低分子がそのレセプターに対する親和性は、モノクローナル抗体のものと同様である。定義によれば低分子とは、細胞外間隙への拡散性の増強、より速い血中クリアランスを呈し、バックグラウンドの放射線が低い。さらに、多様な化学的特性を呈するアナログを合成する機会によって、結合親和性及び薬物動態の変更が可能になる。
【００１１】
現在では、ＣＡ−ＩＸの多くの低分子阻害剤が、標的器官に存在する他のＣＡアイソザイムの阻害に起因して望ましくない副作用を示す。ＣＡ−ＩＸの細胞外位置に起因して、出願人らは、ＣＡ−ＩＸ阻害剤の膜不透過性が膜会合したＣＡアイソザイムのみを選択的に阻害し、従って、非膜会合のＣＡアイソザイムを含めて他の阻害から生じ得る望ましくない副作用を潜在的に軽減するということを発見した。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ＣＡ−ＩＸの過剰な発現によって特徴付けられる疾患の診断的画像化及び治療処置に有用である新規な放射性医薬品を提供する。この放射性医薬品は、ＣＡ−ＩＸの活性な触媒部位に結合し得るスルホンアミド部分、並びに、放射性イメージング及び／又は放射性治療に適した放射性核種、を含む錯体又は化合物を含んで構成される。
【００１３】
一態様では、構造式Ｉの錯体、その立体異性体又は薬学的に許容できる塩が提供される。
【化１】
2011509304.tif 000003
構造式中、Ｖは、結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ、
【化２】
2011509304.tif 000004
という基、又は
【化３】
2011509304.tif 000005
という基（ここで、Ｘは、Ｏ又はＳであり、Ｕは、結合又は（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）p−ＣＨ2−ＣＨ2という基（ｐは１〜３におよぶ整数）である）であり；
Ｗは、結合、Ｏ、又はＮＨであり；
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり；
ｍは、０〜８におよぶ整数であり；
ｎは、０〜８におよぶ整数であり；
金属は、放射性核種を含んで構成される金属部分を意味し；かつ
キレートは、前記放射性核種と配位して前記錯体を形成するキレート部分を意味する。
【００１４】
別の態様では、一般式ＩＩの化合物、その立体異性体又は薬学的に許容できる塩が提供される。
【化４】
2011509304.tif 000006
構造式中、Ｖ1は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）q、
【化５】
2011509304.tif 000007
という基、ＣＨＲ6−ＣＯ又はＣＨＲ6−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ6−ＣＯという基（ここで、Ｒ6は低級アルキルであって、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、アミン、グアニジン、アミジン又はＮ−含有複素環、及びそれらの組み合わせ、で置換される）、からなる群から選択され；
Ｗは、結合、Ｏ、又はＮＨであり；
Ｗ1及びＷ2は、独立して結合、ＮＨ、Ｃ＝Ｘ、又は
【化６】
2011509304.tif 000008
という基（ここで、Ｘは、Ｏ又はＳである）であり；
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり；
Ｚ1は、結合、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり；
ｍは、０〜８におよぶ整数であり；
ｎは、０〜８におよぶ整数であり；
ｑは、１〜６におよぶ整数であり；かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される。
【００１５】
さらに別の態様では、一般式ＩＩＩの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩が提供される。
【化７】
2011509304.tif 000009
構造式中、Ｖ1及びＶ2は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）q、
【化８】
2011509304.tif 000010
という基、ＣＨＲ6−ＣＯ又はＣＨＲ6−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ6−ＣＯという基（ここでＲ6は低級アルキルであって、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、アミン、グアニジン、アミジン又はＮ−含有複素環、及びそれらの組み合わせ、で置換される）、からなる群から独立して選択され；
Ｗ1は、結合、ＮＨ、Ｃ＝Ｘ、又は
【化９】
2011509304.tif 000011
という基（ここで、Ｘは、Ｏ又はＳである）であり、；
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり；
Ｚ1は、結合、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり；
ｍは、０〜８におよぶ整数であり；
ｎは、０〜８におよぶ整数であり；
ｑは、１〜６におよぶ整数であり；
ｙは、０〜６におよぶ整数であり；かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される。
【００１６】
さらに別の態様では、構造式ＩＶの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩が提供される。
【化１０】
2011509304.tif 000012
構造式中、Ｖ1は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）q、
【化１１】
2011509304.tif 000013
という基、ＣＨＲ6−ＣＯ又はＣＨＲ6−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ6−ＣＯという基（ここで、Ｒ6は、低級アルキルであって、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、アミン、グアニジン、アミジン又はＮ−含有複素環、及びそれらの組み合わせ、で置換される）、からなる群から選択され；
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり；
ｎは、０〜８におよぶ整数であり；
ｑは、１〜６におよぶ整数であり；かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される。
【００１７】
さらなる態様では、構造式Ｖの化合物、その立体異性体又は薬学的に許容できる塩が提供される。
【化１２】
2011509304.tif 000014
構造式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり；
ｍは、０〜８におよぶ整数であり；
ｎは、０〜８におよぶ整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され；かつ
Ｒ７は、Ｈ又は低級アルキルである。
【００１８】
別の態様では、ＣＡ−ＩＸを発現する哺乳動物の組織を画像化する方法が提供され、この方法は、ＣＡ−ＩＸを選択的に阻害する放射性標識された化合物又は錯体の有効量をこの哺乳動物に投与する工程を含んで構成される。好ましい実施形態では、この放射性標識された錯体は、ＣＡ−ＩＸ阻害剤の放射性核種含有キレート誘導体を含む。別の好ましい実施形態では、この放射性標識された化合物は、ＣＡ−ＩＸ阻害剤の放射性ハロゲン化誘導体を含む。特に好ましい実施形態では、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶ、並びに追加の定義、で提示される錯体又は化合物の有効量が哺乳動物に投与される。さらに、本発明は、ＣＡ−ＩＸを発現する腫瘍を保有しているのか不明な哺乳動物を画像化する方法を包含し、この方法は、放射性標識されたＣＡ−ＩＸ阻害剤の有効量を前記哺乳動物に投与する工程を含んで構成される。
【００１９】
さらなる態様では、ＣＡ−ＩＸの過剰な発現によって特徴付けられる疾患に罹患している哺乳動物を処置する方法が提供される。この方法は、放射性標識されたＣＡ−ＩＸ阻害剤、好ましくは放射性核種含有キレート誘導体又は放射性ハロゲン誘導体、さらに好ましくは、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶ、並びに追加の定義、によって示される錯体又は化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与する工程を含んで構成される。さらに、本発明は、ＣＡ−ＩＸを発現する腫瘍を保有しているのか不明な哺乳動物を処置する方法を包含し、この方法は、放射性標識されたＣＡ−ＩＸ阻害剤の有効量をこの哺乳動物に投与する工程を含んで構成される。
【００２０】
さらに別の態様では、本発明の錯体又は化合物、及び薬学的に許容できる担体、並びに必要に応じてそれらの使用説明書、を含んで構成されるキットが提供される。このようなキットの用途としては、治療的な管理及び医学画像の適用が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
本発明のこれら及び種々の他の特徴及び利点は、以下に示される添付の図面及び添付の特許請求の範囲と組み合わせて、以下の詳細な説明を読み取る際にさらに理解されるであろう。
【図１Ａ】本発明の一実施形態による99mＴｃ（ＣＯ）3ＭＩＰ−１１６２のラジオクロマトグラムを示しているグラフである。
【図１Ｂ】本発明の一実施形態によるＲｅ（ＣＯ）3ＭＩＰ−１１６２のＵＶ−可視のトレースを示しているグラフである。
【図２】本発明のいくつかの実施形態による、いくつかの化合物によるＣＡ  ＩＸ活性の阻害を図示しているグラフである。
【図３】本発明のいくつかの実施形態による、いくつかの化合物によるＣＡ  ＩＸ活性の阻害を図示しているグラフである。
【図４Ａ】本発明の一実施形態に従ってスタンナン前駆体（すぐ下のスキームを参照のこと）から調製した粗131Ｉ−ＭＩＰ−１２２２のラジオクロマトグラムを示しているグラフである。
【化１３】
2011509304.tif 000015
【図４Ｂ】本発明の一実施形態に従ってＭＩＰ−１２２２のＵＶ−可視トレースのラジオクロマトグラムを示しているグラフである。
【図４Ｃ】本発明の一実施形態に従ってＴＯＭ＋３日で、ＨＰＬＣ精製した131Ｉ−ＭＩＰ−１２２２のラジオクロマトグラムを示しているグラフである。
【図５】本発明のいくつかの実施形態に従ういくつかの化合物によるＣＡ−ＩＸ活性の阻害パーセントを示しているグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の種々の実施形態が本明細書において後述される。特定の実施形態が、本発明の包括的な説明として、又は本発明の範囲に対する限定として意図されないことに注意されたい。本発明の特定の実施形態と組み合わせて記載される一態様は、必ずしもその実施形態を限定するものではなく、本発明の任意の他の実施形態（単数又は複数）で行われ得る。
【００２３】
本明細書において用いる場合、別段示すのでない限り、用語の以下の定義があてはまるものとする。
【００２４】
「錯体」とは、独立して存在可能な1つ以上の電子リッチな及び電子プアな分子、又は原子と、１つ以上の電子的にプアな分子、又は原子であって、それらもまた夫々独立して存在可能なものと、の結合により形成された化合物を指す。
【００２５】
「リガンド」とは、別の種といくつかの方式で相互作用する種を指す。一例では、リガンドは、ルイス酸（Ｌｅｗｉｓ  Ａｃｉｄ）との配位結合を形成できるルイス塩基（Ｌｅｗｉｓ  ｂａｓｅ）であってもよい。他の例では、リガンドは、金属イオンと配位結合を形成する種（多くの場合、有機）である。リガンドは、金属イオンと配位する場合、当業者に公知の種々の結合モードを有する場合があり、これには、例えば、末端（すなわち、単一の金属イオンに対する結合）及び架橋（すなわち、２つ以上の金属イオンに対して結合した１原子のルイス塩基）が挙げられる。
【００２６】
「キレート」又は「キレート剤」とは、金属イオンへの供与に利用可能な２つ以上の非共有電子対を有する分子、多くの場合は有機の分子、及び多くの場合はルイス塩基を指す。金属イオンは通常、キレート剤に対して２つ以上の電子対によって配位される。「二座キレート剤」、「三座キレート剤」、「四座キレート剤」という用語は、キレート剤によって配位された金属イオンに対する同時供与が容易に可能な、それぞれ、２つ、３つ、及び４つの電子対を有するキレート剤を指す。通常は、キレート剤の電子対は、単一の金属イオンと配位結合を形成するが、特定の実施例では、キレート剤は、可能な種々の結合モードで、２つ以上の金属イオンと配位結合を形成し得る。
【００２７】
「放射性核種」とは、裸眼によって、又は適切な装置、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）及び単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）を用いることによって検出される、検出可能な画像を作製し得る分子を指す。本開示内で有用な放射性核種としては、ガンマ放射体及びＸ線放射体などの貫通性光子放出体が挙げられる。これらの線は、電子捕獲、ベータ放出及び異性体転位などの核変換を伴う。有用な放射性核種としては、光子（８０〜４００ｋｅＶ）及び陽電子プロデューサー、５１１ｋｅＶの消滅光子、並びに、吸収された光子、粒子、及び半減期に起因する許容可能な放射線量、をそれぞれ有するものが挙げられる。放射性核種としては、元素の放射性同位体が挙げられる。放射性核種の例としては、123Ｉ、125Ｉ、99mＴｃ、18Ｆ、68Ｇａ、62Ｃｕ、111Ｉｎ、131Ｉ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、90Ｙ、212Ｂｉ、211Ａｔ、89Ｓｒ、166Ｈｏ、153Ｓｍ、67Ｃｕ、64Ｃｕ、100Ｐｄ、212Ｐｂ、109Ｐｄ、67Ｇａ、94Ｔｃ、105Ｒｈ、95Ｒｕ、177Ｌｕ、170Ｌｕ、11Ｃ、及び76Ｂｒが挙げられる。
【００２８】
「配位」とは、１つの金属イオンに対して１つの多電子対のドナーが配位的に結合する（配位される）相互作用を指す。
【００２９】
「テザー（ｔｅｔｈｅｒ）」とは、金属イオン中心と別の化学的部分との間の化学結合部分を指す。
【００３０】
「ルイス塩基（Ｌｅｗｉｓ  ｂａｓｅ）」及び「ルイス塩基性（Ｌｅｗｉｓ  ｂａｓｉｃ）」とは、当該分野で認識され、かつ一般には特定の反応条件下で電子の対を供与できる化学的部分を指す。ルイス塩基及び金属イオンの同一性に依存して、ルイス塩基を、特定の錯体で単一の電子を供与するものとみなすことが可能な場合もあるが、ほとんどの目的については、ルイス塩基は２電子供与体としてもっともよく理解される。ルイス塩基性部分の例としては、非荷電の化合物（例えば、アルコール、チオール、及びアミン）、並びに荷電部分（例えば、アルコキシド、チオレート、カルバニオン、及び種々の他の有機陰イオン）が挙げられる。特定の実施例では、ルイス塩基は、単一の原子、例えば、酸化物（Ｏ2-）からなる場合もある。特定のまれな状況では、ルイス塩基又はリガンドは、正に荷電される場合がある。ルイス塩基は、金属イオンに配位される場合、リガンドと呼ばれる場合が多い。本発明に関連するリガンドのさらなる説明は本明細書に提示される。
【００３１】
「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子（好ましくは１〜６個の炭素原子）を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例えば、直線及び分枝のヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ3−）、エチル（ＣＨ3ＣＨ2−）、ｎ−プロピル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2−）、イソプロピル（（ＣＨ3）2ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、イソブチル（（ＣＨ3）2ＣＨＣＨ2−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ3）（ＣＨ3ＣＨ2）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ3）3Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、及びネオペンチル（（ＣＨ3）3ＣＣＨ2−）を包含する。
【００３２】
「アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子（好ましくは２〜４個の炭素原子）を有しており、かつ、少なくとも１つの（好ましくは１〜２部位の）ビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和を有する、直鎖又は分岐したヒドロカルビル基を指す。このような基は、例えば、ビニル、アリル、及びブタ−３−エン−１−イルによって例示される。Ｅ異性体及びＺ異性体、又はこれらの異性体の混合物、がこの用語内に包含される。「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。アルキル又は低級アルキルは、置換又は非置換であってもよい。
【００３３】
「アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子（好ましくは２〜３個の炭素原子）を有しており、かつ少なくとも１つの（好ましくは１〜２部位の）アセチレンの（−Ｃ≡Ｃ−）不飽和を有する、直鎖又は分岐した一価のヒドロカルビル基を指す。このようなアルキニル基の例としては、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）及びプロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
【００３４】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキルを指しており、ここでアルキルは本明細書で規定されている。アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｎ−ペントキシが挙げられる。
【００３５】
「アミノ酸」とは、天然、非天然、又は合成、のいずれであっても、アミノ酸アナログ及び誘導体を含めて、アミノ官能基及び酸性官能基の両方を含む、全ての化合物を指す。
【００３６】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」とは、−ＣＯＯＨ又はその塩を指す。
【００３７】
「スルホンアミド」とは、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ2を指す。
【００３８】
「アミノ」とは、−ＮＨ2基を指す。「シアノ」とは、−ＣＮ基を指す。「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指し、好ましくはフルオロ又はクロロである。「カルボニル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−と等価である二価の−Ｃ（Ｏ）−基を指す。「ニトロ」とは、−ＮＯ2基を指す。「オキソ」とは原子（＝Ｏ）を指す。「スルホニル」とは、二価の−Ｓ（Ｏ）2−基を指す。「チオール」とは−ＳＨ基を指す。「チオカルボニル」とは、−Ｃ（＝Ｓ）−と等価である二価の−Ｃ（Ｓ）−基を指す。「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」とは、−ＯＨ基を指す。
【００３９】
「ヘテロ原子」とは、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を指す。例示的なヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、リン、イオウ及びセレニウムである。
【００４０】
「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ、並びにそれらの対応する放射性核種を指す。
【００４１】
「ハロアルキル」とは、１〜５、１〜３、又は１〜２、のハロ基で置換されたアルキル基を指し、ここでアルキル及びハロとは、本明細書において規定されているとおりである。
【００４２】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環−Ｃ（Ｏ）−、及び置換複素環−Ｃ（Ｏ）−という基を指す。ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換の複素環は本明細書において記載されているとおりである。アシルとしては、「アセチル」基ＣＨ3Ｃ（Ｏ）−が挙げられる。
【００４３】
「アシルオキシ」とは、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、及び置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−という基を指す。ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環は本明細書において定義されるとおりである。
【００４４】
「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11を指し、ここでＲ10及びＲ11は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環、からなる群から選択される。Ｒ10及びＲ11は、必要に応じて、そこに結合された窒素と一緒に結合されて、複素環基又は置換複素環基を形成する。ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環は、本明細書において定義される通りである。
【００４５】
「アミノチオカルボニル」とは、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ10Ｒ11基を指し、ここでＲ10及びＲ11は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環、からなる群から選択される。Ｒ10及びＲ11は、必要に応じて、そこに結合された窒素と一緒に結合されて、複素環基又は置換複素環基を形成する。ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環は、本明細書において定義される通りである。
【００４６】
「アミノスルホニル」とは、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11基を指し、ここでＲ10及びＲ11は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環からなる群から選択される。Ｒ10及びＲ11は、必要に応じて、そこに結合された窒素と一緒に結合されて、複素環基又は置換複素環基を形成する。ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環は、本明細書に定義される通りである。
【００４７】
「アリール」又は「Ａｒ」とは、単一の環（例えば、フェニル）又は多重縮合環（例えば、ナフチル又はアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子の一価の芳香族炭素環基を指す。ここで、縮合環は、結合のポイントが芳香族炭素原子であれば、芳香族であってもなくてもよい（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル、など）。好ましいアリール基としてはフェニル及びナフチルが挙げられる。
【００４８】
「二環式芳香族」とは、少なくとも１つの芳香族環、例えば、
【化１４】
2011509304.tif 000016
を有する二環式構造を指す。「二環式複素環芳香族」とは、少なくとも１つの複素環芳香族の環、例えば、
【化１５】
2011509304.tif 000017
を有する二環式構造を指す。
【００４９】
「ヘテロアリール」とは、１〜１０個の炭素原子、並びに環内の酸素、窒素、及びイオウ、からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子、の芳香族基を指す。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジニル、チアジアゾリル、又はフリル）又は多重縮合環（例えば、インドリジニル又はベンゾチエニル）を有してもよい。ここで、縮合環は、結合のポイントが芳香族ヘテロアリール基の原子を通じていれば、芳香族であってもなくても、及び／又はヘテロ原子を含んでも含まなくてもよい。一実施形態では、ヘテロアリール基の窒素及び／又はイオウの環原子（単数又は複数）は、必要に応じて酸化されて、Ｎ酸化物（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、又はスルホニル部分が得られる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、チアジアゾリル及びフラニルが挙げられる。
【００５０】
「複素芳香族」とは、少なくとも１つの環において少なくとも１個のヘテロ原子（好ましくは各々の環において５又は６個の原子）を有する、必要に応じて置換された芳香族基を指す。複素環芳香族基は、好ましくは、１又は２個の酸素原子、１又は２個のイオウ原子、及び／又は１〜４個の窒素原子を環に有し、炭素又はヘテロ原子を通じて分子の残りに結合されてもよい。例示的な複素環芳香族としては、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、チアジアゾール又はイソキノリニルなどが挙げられる。例示的な置換基としては、以下の基のうちの１つ以上が挙げられる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール類、アセタール類、エステル類、及びエーテル類。
【００５１】
「複素環」又は「複素環式」又は「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」とは、飽和又は部分的に不飽和だが、芳香族ではない基であって、１〜１０個の炭素原子、並びに、窒素、イオウ、及び酸素、からなる群より選択される１〜４個の環ヘテロ原子の基を指す。複素環は、架橋縮合環系及びスピロ環系を含む、単環又は多重縮合環を包含する。縮合環系では、付着のポイントは、非芳香族環を通じていれば、１つ以上の環はシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであってもよい。一実施形態では、複素環基の窒素及び／又はイオウ原子（単数又は複数）（ｓ）は、必要に応じて、酸化されて、Ｎ酸化物、スルフィニル、又はスルホニル部分が得られる。
【００５２】
複素環及びヘテロアリール類の例としては、限定するものではないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、１，３，４−チアジアゾール、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００５３】
「立体異性体」又は「立体異性体類」とは、１つ以上の立体異性体のキラリティーが異なる化合物を指す。立体異性体には、エナンチオマー（鏡像異性体）及びジアステレオマーが含まれる。
【００５４】
「置換」という用語は、有機化合物の全ての許容できる置換基を包含することが考えられる。広範な態様では、許容できる置換基としては、非環式及び環式、分枝及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族、の有機化合物の置換基が挙げられる。例示的な置換基としては、例えば、本明細書において上記で記載される置換基が挙げられる。許容できる置換基は、適切な有機化合物について１つ以上であってもよく、かつ、同じか又は異なってもよい。本開示の目的について、ヘテロ原子（例えば、窒素）は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基及び／又は任意の許容される置換基を有してもよい。本開示は、有機化合物の許容される置換基によって決して限定されるものではない。
【００５５】
本明細書において用いる場合、「保護基」という用語は、望ましくない化学的変換から反応可能性のある官能基を保護する一次的な置換基を意味する。このような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、並びに、アルデヒト及びケトンの、夫々アセタール及びケタールが挙げられる。保護基化学の分野は、概説されている（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）。
【００５６】
「薬学的に許容できる塩」とは、組成物の比較的非毒性、無機及び有機の酸付加塩を指し、限定するものではないが、鎮痛剤、治療剤、他の物質などを含む。薬学的に許容できる塩の例としては、鉱酸（例えば、塩酸及び硫酸）から得られる塩、及び有機酸（例えば、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）から得られる塩が挙げられる。塩の形成のための適切な無機塩基の例としては、アンモニア、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛などの、水酸化物、炭酸塩、及び炭酸水素塩が挙げられる。塩はまた、適切な有機塩基で形成されてもよく、これには、非毒性かつこのような塩を形成するのに十分強力である有機塩基が挙げられる。例示の目的のために、このような有機塩基のクラスとしては、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、及びトリアルキルアミン（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、及びトリエチルアミン）；モノヒドロキシアルキルアミン、ジヒドロキシアルキルアミン、及びトリヒドロキシアルキルアミン（例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノールアミン）；アミノ酸類（例えば、アルギニン及びリジン）；グアニジン；Ｎ−メチルグルコサミン；Ｎ−メチルグルカミン；Ｌ−グルタミン；Ｎ−メチルピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；Ｎ−ベンジルフェネチルアミン；（トリヒドロキシメチル）アミノエタン；などを挙げることができる。例えば、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１〜１９（１９７７）を参照されたい。
【００５７】
「薬学的に許容できる担体」という用語は、当該分野で認識されており、例えば、一器官又は身体の一部から、別の器官又は身体の一部へ、任意の対象の組成物を運搬又は輸送することに関与する、薬学的に許容できる物質、組成物、又は賦形剤（例えば、液体又は固体の充填材、希釈剤、溶媒又はカプセル化物質）が挙げられる。各々の担体は、対象の組成物の他の成分と適合し、かつ患者に有害ではない、という意味で「許容できる」ことが必要である。特定の実施形態では、薬学的に許容できる担体は、非発熱性である。薬学的に許容できる担体として機能し得る物質のいくつかの例としては、（１）糖（例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース）、（２）デンプン（例えば、コーン・スターチ、及びジャガイモデンプン）、（３）セルロース及びその誘導体（例えば、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、エチル・セルロース、及び酢酸セルロース）、（４）トラガカント粉末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）滑石、（８）ココアバター及び坐剤ワックス、（９）オイル（例えば、ピーナツ油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びダイズ油）、（１０）グリコール類（例えば、プロピレングリコール）、（１１）ポリオール類（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール）、（１２）エステル類（例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル）、（１３）寒天、（１４）緩衝化剤（例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー（発熱物質なし）の水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、及び（２１）製剤処方中で使用される他の非毒性の適合性の物質、が挙げられる。
【００５８】
「治療上有効な量」という用語は、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶの錯体又は化合物のＣＡ−ＩＸ阻害による治療上有効な量を指す。治療上有効な量は、当業者としての担当診断医が、公知の技術の使用、及び類似の状況下で得られる結果の観察によって、容易に決定できる。治療上有効な量又は用量の決定において、多数の要因が担当の診断医によって考慮される。この要因としては、限定するものではないが、哺乳動物の種、そのサイズ、年齢、及び全身の健康状態、関与する特定の疾患、疾患の関与度又は重症度、個々の被験体の応答、投与される特定の化合物、投与方式、投与される調製物のバイオアベイラビリティの特徴、選択される投与レジメン、併用薬の使用、及び他の関連する環境、が挙げられる
【００５９】
「被験体」とは哺乳動物を指し、かつヒト及び非ヒト哺乳動物を含む。
【００６０】
患者において疾患の「処置すること」又は「処置」とは、（１）その疾患の素因があるか、又は疾患の症状をまだ呈していない患者に疾患が生じることを防ぐこと、（２）疾患を阻害すること又はその進行を停止すること、又は（３）疾患を緩和するか又は退行を生じることを指す。
【００６１】
本発明は、ＣＡ−ＩＸの発現によって特徴付けられる疾患の診断的画像化及び処置におけるＣＡ−ＩＸ阻害剤の放射性標識誘導体の使用を考慮する。本発明は、概して、ＣＡ−ＩＸに対する親和性及び／又は選択性をもたらす化合物を特定することに基づく。いくつかの態様では、ＣＡ−ＩＸ活性部位の亜鉛に結合可能なアリールスルホンアミド部分を含む化合物は、放射性核種を含んでいるキレート−金属部分に組み込まれる。その大きい構造のため、このアリールスルホンアミドを含んで形成された錯体は細胞非透過性であり、従って、他の炭酸脱水酵素類（最も顕著には、構造的に発現されるサイトゾルの炭酸脱水酵素ＣＡ−ＩＩ）よりも細胞外のＣＡ−ＩＸに対して選択的にされる。この錯体は、電荷を含んで調製してもよく、この電荷が、細胞への錯体の侵入をさらに妨げる。錯体中に組み込まれた放射性核種は、放射性イメージング及び／又は放射線治療に適する。
【００６２】
一態様では、本発明は、構造式Ｉの錯体、その立体異性体又は薬学的に許容できる塩を提供する。
【化１６】
2011509304.tif 000018
構造式中、Ｖは、結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ、
【化１７】
2011509304.tif 000019
という基、又は
【化１８】
2011509304.tif 000020
という基（ここで、Ｘは、Ｏ又はＳであり、Ｕは、結合又は（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）p−ＣＨ2−ＣＨ2という基（ｐは１〜３におよぶ整数）である）であり；
Ｗは、結合、Ｏ、又はＮＨであり；
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり；
ｍは、０〜６におよぶ整数であり；
ｎは、０〜６におよぶ整数であり；
金属は、放射性核種を含んで構成される金属部分を意味し；かつ
キレートは、前記放射性核種と配位して前記錯体を形成するキレート部分を意味する。
【００６３】
いくつかの実施形態では、金属は、放射性核種を含んで構成される金属カルボニルリガンドを意味する。例示的な放射性核種としては、テクネチウム（Ｔｃ）、レニウム（Ｒｅ）、イットリウム（Ｙ）、インジウム（Ｉｎ）、及び銅（Ｃｕ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、放射性核種は低酸化状態の金属である。低酸化状態の金属の例としては、約４以下の酸化状態を有する金属（例えば、Ｔｃ（Ｉ）、Ｒｅ（Ｉ）及びＣｕ（０））が挙げられる。例えば、いくつかの実施形態では、金属は、185/186/188Ｒｅ−カルボニル又は185/186/188Ｒｅ−トリカルボニルリガンドに相当する。いくつかの実施形態では、金属は、99mＴｃ−カルボニルリガンド又は99mＴｃ−トリカルボニルリガンドである。
【００６４】
任意の適切なキレート部分を用いて、放射性核種との共有結合又は他の会合を得てもよい。キレート剤の例としては、置換又は非置換のＮ2Ｓ2構造、Ｎ4構造、イソニトリル、ヒドラジン、トリアミノチオール、ヒドラジノニコチン酸基を有するキレート剤、リン基、ホスフィノチオール類、チオエステル類、チオエーテル類、ピコリンアミン一酢酸、ピリジン又はビピリジルベースの化合物、及び置換又は非置換のシクロペンタジエニルが挙げられる。例えば、適切なキレート剤としては、限定するものではないが、テトラ−アザシクロドデカン四酢酸（ＤＯＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミン（ＤＰＡ）、キノリンメチルアミノ酢酸（ＱＡＡ）、ビス（イソキノリンメチル）アミン、ビス（キノリンメチル）アミン（ＤＱＡ）、ピリジン−２−イルメチルアミノ酢酸（ＰＡＭＡ）、イソキノリン−３−イルメチルアミノ酢酸、ビス（チアゾール−２−イルメチル）アミン（ＤＴＫ）、及びチアゾール−２−イルメチルアミノ酢酸（ＭＴＭＡ）、ビス（Ｎ−カルボキシメチルイミダゾイルアミン）（ＤＣＭＩ）ビス（Ｎ−１，１−ジメトキシエチルイミダゾイルアミン）（ＤＭＥＩ）、ビス（Ｎ−メチルイミダゾイルアミン）（ＤＭＩ）：ビス（Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾイルアミン）（ＤＨＩ）が挙げられる。
【００６５】
構造式Ｉで示される錯体の金属−キレート部分とアリールスルホンアミド部分との間の距離は、それらの間のテザーの変更及び／又はテザーの長さの伸長により変えられ、ＣＡ−ＩＸに対する錯体の親和性及び選択性を改変することができる。この錯体の薬物動態学的特性は、このテザーへヘテロ原子を組み込むことによっても改変され得る。構造式Ｉ−ａ〜Ｉ−ｈによって示される以下の構造は、種々のテザー及び／又はテザーの長さを有するいくつかの例示的な実施形態である。説明を容易にするために、この錯体は、金属−キレート部分が以下の構造を有する形態で以下説明される。
【化１９】
2011509304.tif 000021
構造式中、Ｍはテクネチウム（Ｔｃ）又はレニウム（Ｒｅ）である。本発明の特許請求の範囲はそのように限定されるものではなく、他の金属−キレート構造が、上記のように本発明の範囲内で予想されることが理解されるであろう。
【００６６】
いくつかの実施形態では、この錯体は、構造式Ｉ−ａの構造を有する。ここで、Ｍは、テクネチウム（Ｔｃ）又はレニウム（Ｒｅ）であり、かつＺは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環である。
【化２０】
2011509304.tif 000022
【００６７】
いくつかの実施形態では、この錯体は、構造式Ｉ−ｂの構造を有する。構造式中、Ｍは、テクネチウム又はレニウムであり、Ｗは、結合、Ｏ、又はＮＨであり、Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、かつｍは、１〜６におよぶ整数である。
【化２１】
2011509304.tif 000023
【００６８】
いくつかの実施形態では、この錯体は、構造式Ｉ−ｃの構造を有する。構造式中、Ｍは、テクネチウム又はレニウムであり、Ｗは、結合、Ｏ、又はＮＨであり、Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、かつｎは、０〜３におよぶ整数である。
【化２２】
2011509304.tif 000024
【００６９】
いくつかの実施形態では、この錯体は、構造式Ｉ−ｄの構造を有する。構造式中、Ｍは、テクネチウム又はレニウムであり、Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、ｍは、１〜６におよぶ整数であり、かつｎは、０〜６におよぶ整数である。
【化２３】
2011509304.tif 000025
【００７０】
いくつかの実施形態では、この錯体は、構造式Ｉ−ｅの構造を有する。構造式中、Ｍは、テクネチウム又はレニウムであり、Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、ｍは、１〜６におよぶ整数であり、かつｎは、１〜６におよぶ整数である。
【化２４】
2011509304.tif 000026
【００７１】
いくつかの実施形態では、この錯体は、構造式Ｉ−ｆの構造を有する。構造式中、Ｍは、テクネチウム又はレニウムであり、Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、ｐは、１〜３におよぶ整数であり、かつｎは、１〜６におよぶ整数である。
【化２５】
2011509304.tif 000027
【００７２】
いくつかの実施形態では、この錯体は、構造式Ｉ−ｇの構造を有する。構造式中、Ｍは、テクネチウム又はレニウムであり、Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり、ｍは、１〜６におよぶ整数であり、かつｎは、１〜６におよぶ整数である。
【化２６】
2011509304.tif 000028
【００７３】
いくつかの実施形態では、この錯体は、構造式Ｉ−ｈを有し、構造式中、Ｍは、テクネチウム又はレニウムであり、かつｍは、０〜６におよぶ整数である。
【化２７】
2011509304.tif 000029
【００７４】
いくつかの実施形態では、この錯体は、構造式Ｉ−ｉを有する。
【化２８】
2011509304.tif 000030
構造式中、Ｖは結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ、
【化２９】
2011509304.tif 000031
という基、又は
【化３０】
2011509304.tif 000032
という基（ここで、Ｘは、Ｏ又はＳであり、Ｕは、結合又は（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）p−ＣＨ2−ＣＨ2という基（ｐは１〜３におよぶ整数）である）であり；
ｍは、０〜６におよぶ整数であり；
ｎは、０〜６におよぶ整数であり；
金属は、放射性核種を含んでいる金属部分を意味し；かつ
キレートは、前記放射性核種と配位して前記錯体を形成するキレート部分を意味する。
【００７５】
いくつかの実施形態では、この錯体は、構造式Ｉ−ｊを有する。
【化３１】
2011509304.tif 000033
構造式中、Ｍは、テクネチウム又はレニウムであり、ｍは、１〜６におよぶ整数である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、この錯体は、構造式Ｉ−ｋを有する。
【化３２】
2011509304.tif 000034
構造式中、Ｍは、テクネチウム又はレニウムであり、ｍは１〜６におよぶ整数である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、この錯体は、構造式Ｉ−ｌを有する。
【化３３】
2011509304.tif 000035
構造式中、Ｍは、テクネチウム又はレニウムであり、ｍは、１〜６におよぶ整数である。
【００７８】
別の態様では、本発明は、ＣＡ−ＩＸに対して他の炭酸脱水酵素類よりも選択性を示す化合物のハロゲン化アナログをもたらす。この化合物のハロゲン化アナログは、細胞不浸透性を増大する、荷電性及び／又は疎水性の官能基を含んで構成される。本明細書に組み込まれるこの荷電性官能基は、例えば、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、又はイオン性の窒素含有複素環（例えば、テトラゾール類及びトリアゾール類）を含んで構成される負に荷電した官能基であってもよく、これは、生理的ｐＨにおいて分子を負イオン化した（例えば、カルボキシレート）型に相当する。また、本明細書に組み込まれるこの荷電性官能基は、アミン、グアニジン、アミジン、又はＮ含有複素環、を含んで構成され、低いｐＨにおいて分子を正イオン化した型に相当する、正に荷電した官能基であってもよい。また、この荷電した基は、正に荷電した四級アミンを含んで構成されてもよい。疎水性の官能基は、尿素、チオ尿素、アミド、スルホンアミド、１以上の芳香族環、１以上の複素環芳香族環（例えば、ピリジン及びピリミジン類）、１以上の脂肪族炭化水素の環及び鎖、１以上のエーテルの環及び／又は鎖、１以上のチオエーテルの環及び／又は鎖などであってもよい。その化合物のスルホンアミド部分と荷電性又は疎水性の官能基との間の長さを変化させて、ＣＡ−ＩＸについての化合物の親和性及び選択性を改変してもよい。この化合物の薬物動態学的特性はまた、スルホンアミドのバリエーションによって改変され得る。以下に提供されるのは、一般式ＩＩの化合物、その立体異性体、又は薬学的に許容できる塩である。
【化３４】
2011509304.tif 000036
構造式中、Ｖ1は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）q、
【化３５】
2011509304.tif 000037
という基、ＣＨＲ6−ＣＯ又はＣＨＲ6−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ6−ＣＯという基（ここで、Ｒ6は、低級アルキルであって、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、アミン、グアニジン、アミジン又はＮ−含有複素環、及びそれらの組み合わせ、で置換される）、からなる群から選択され；
Ｗ1及びＷ2は、独立して結合、ＮＨ、Ｃ＝Ｘ、又は
【化３６】
2011509304.tif 000038
という基（ここで、Ｘは、Ｏ又はＳである）であり；
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり；
Ｚ1は、結合、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり；
ｍは、０〜８におよぶ整数であり；
ｎは、０〜８におよぶ整数であり；
ｑは、１〜６におよぶ整数であり；かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、この化合物は構造式ＩＩ−ａの構造を有しており、構造式中、Ｒ2が、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から選択される。
【化３７】
2011509304.tif 000039
【００８０】
いくつかの実施形態では、この化合物は構造式ＩＩ−ｂの構造を有する。
【化３８】
2011509304.tif 000040
【００８１】
いくつかの実施形態では、この化合物は、構造式ＩＩ−ｃの構造を有しており、構造式中、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、水素、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシ、アルキル、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択される。
【化３９】
2011509304.tif 000041
【００８２】
いくつかの実施形態では、この化合物は、構造式ＩＩ−ｄの構造を有しており、構造式中、ｑは１であり、かつＲ2、Ｒ3、及びＲ4は、水素、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシ、アルキル、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択される。
【化４０】
2011509304.tif 000042
【００８３】
いくつかの実施形態では、この化合物は、構造式ＩＩ−ｅの構造を有してり、構造式中、Ｒ2は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から選択される。
【化４１】
2011509304.tif 000043
【００８４】
いくつかの実施形態では、この化合物は、構造式ＩＩ−ｆの構造を有しており、構造式中、ｒは、０〜６におよぶ整数であり、かつＲ2は、水素、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシ、アルキル、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択される。
【化４２】
2011509304.tif 000044
【００８５】
いくつかの実施形態では、この化合物は、構造式ＩＩ−ｇの構造を有しており、構造式中、ｍは、０〜６におよぶ整数であり、かつＲ2は、水素、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシ、アルキル、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択される。
【化４３】
2011509304.tif 000045
【００８６】
いくつかの実施形態では、この化合物は、構造式ＩＩ−ｈの構造を有しており、構造式中、Ｒ1はヨウ素であり、かつＲ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシ、からなる群から独立して選択される。
【化４４】
2011509304.tif 000046
【００８７】
いくつかの実施形態では、構造式ＩＩ−ｈの化合物はＲ−異性体である。構造式ＩＩＩの化合物のＲ−異性体は、ベンザミドアリール環に関して比較的平坦な構造をとってもよく、これによってＣＡ−ＩＸ活性部位で容易にフィットすることが予測される。
【００８８】
いくつかの実施形態では、この化合物は、構造式ＩＩ−ｉの構造を有する。
【化４５】
2011509304.tif 000047
【００８９】
いくつかの実施形態では、この化合物は、構造式ＩＩ−ｊの構造を有する。
【化４６】
2011509304.tif 000048
【００９０】
いくつかの実施形態では、この化合物は、構造式ＩＩ−ｋの構造を有する。
【化４７】
2011509304.tif 000049
【００９１】
いくつかの実施形態では、この化合物は、構造式ＩＩ−ｌの構造を有する。
【化４８】
2011509304.tif 000050
構造式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり；
ｍは、０〜８におよぶ整数であり；
ｎは、０〜８におよぶ整数であり；かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つの少なくとも１つのハロゲンが選択される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、この化合物は、構造式ＩＩ−ｍの構造を有する。
【化４９】
2011509304.tif 000051
構造式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり；
ｍは、０〜８におよぶ整数であり；
ｎは、０〜８におよぶ整数であり；かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される。
【００９３】
いくつかの実施形態では、この化合物は、構造式ＩＩ−ｎの構造を有する。
【化５０】
2011509304.tif 000052
構造式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり；
ｍは、０〜８におよぶ整数であり；
ｎは、０〜８におよぶ整数であり；
ｒ＝１又は２であり；かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、この化合物は、構造式ＩＩ−ｏの構造を有する。
【化５１】
2011509304.tif 000053
構造式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり；
ｍは、０〜８におよぶ整数であり；
ｎは、０〜８におよぶ整数であり；
ｒ＝１又は２であり；かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される。
【００９５】
いくつかの実施形態では、この化合物は、構造式ＩＩ−ｐの構造を有する。
【化５２】
2011509304.tif 000054
構造式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり；
ｍは、０〜８におよぶ整数であり；
ｎは、０〜８におよぶ整数であり；かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される。
【００９６】
いくつかの実施形態では、この化合物は、構造式ＩＩ−ｑの構造を有する。
【化５３】
2011509304.tif 000055
構造式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり；
ｍは、０〜８におよぶ整数であり；
ｎは、０〜８におよぶ整数であり；かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される。
【００９７】
いくつかの実施形態では、この化合物は、構造式ＩＩ−ｒの構造を有する。
【化５４】
2011509304.tif 000056
構造式中、Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり；
ｍは、０〜８におよぶ整数であり；
ｎは、０〜８におよぶ整数であり；かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される。
【００９８】
いくつかの実施形態では、この化合物は、構造式ＩＩ−ｓの構造を有する。
【化５５】
2011509304.tif 000057
構造式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり；
ｍは、０〜８におよぶ整数であり；
ｎは、０〜８におよぶ整数であり；
ｒ＝１又は２であり；かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される。
【００９９】
いくつかの実施形態では、この化合物は、構造式ＩＩ−ｔの構造を有する。
【化５６】
2011509304.tif 000058
構造式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり；
ｍは、０〜８におよぶ整数であり；
ｎは、０〜８におよぶ整数であり；
ｒ＝１又は２であり；かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される。
【０１００】
いくつかの実施形態では、この化合物は、構造式ＩＩ−ｕの構造を有する。
【化５７】
2011509304.tif 000059
構造式中、ＸはＯ又はＳであり；
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり；
ｍは、０〜８におよぶ整数であり；
ｎは、０〜８におよぶ整数であり；かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、この化合物は、構造式ＩＩ−ｖの構造を有する。
【化５８】
2011509304.tif 000060
構造式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環式芳香族、二環式複素環式芳香族又は複素環の環であり；
ｍは、０〜８におよぶ整数であり；
ｎは、０〜８におよぶ整数であり；かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される。
【０１０２】
さらなる態様では、本発明は、他の炭酸脱水酵素よりもＣＡ−ＩＸの選択性を示す１，２，３−トリアゾールリンカーを有するスルホンアミドアナログを提供する。アジド−アルキンＨｕｉｓｇｅｎ環付加を利用することによって、１，２，３−トリアゾールアナログのいくつかの基を本発明のＣＡ−ＩＸ阻害剤の化合物に容易に導入できる。一般式ＩＩＩの化合物、又は、その立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩が提供される。
【化５９】
2011509304.tif 000061
構造式中、Ｖ1及びＶ2は、結合、Ｏ、ＮＨ、（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）q、
【化６０】
2011509304.tif 000062
という基、ＣＨＲ６−ＣＯ又はＣＨＲ６−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ６−ＣＯという基（ここで、Ｒ６は、低級アルキルであって、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、アミン、グアニジン、アミジン又はＮ−含有複素環、及びそれらの組み合わせ、で置換される）、からなる群から独立して選択され；
Ｗ1は、結合、ＮＨ、Ｃ＝Ｘ、又は
【化６１】
2011509304.tif 000063
という基（ここでＸはＯ又はＳである）であり；
Ｚ及びＺ1は、独立して、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり；
ｍは、０〜８におよぶ整数であり；
ｎは、０〜８におよぶ整数であり；
ｑは、１〜６におよぶ整数であり；
ｙは、０〜６におよぶ整数であり；かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、この化合物は、構造式ＩＩＩ−ａの構造を有する。
【化６２】
2011509304.tif 000064
構造式中、Ｖ1は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）q、
【化６３】
2011509304.tif 000065
という基、ＣＨＲ6−ＣＯ又はＣＨＲ6−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ6−ＣＯという基（ここで、Ｒ6は、低級アルキルであって、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、アミン、グアニジン、アミジン又はＮ−含有複素環、及びそれらの組み合わせ、で置換される）、からなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり；
ｎは、０〜８におよぶ整数であり；
ｑは、１〜６におよぶ整数であり；かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される。
【０１０４】
別の態様では、本発明は、構造式ＩＶの化合物、その立体異性体、又は薬学的に許容できる塩を提供する。
【化６４】
2011509304.tif 000066
構造式中、Ｖは、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）q、
【化６５】
2011509304.tif 000067
という基、ＣＨＲ6−ＣＯ又はＣＨＲ6−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ6−ＣＯという基（ここで、Ｒ6は、低級アルキルであって、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、アミン、グアニジン、アミジン又はＮ−含有複素環、及びそれらの組み合わせ、で置換される）、からなる群から選択され；
Ｚは、芳香族、二環式芳香族、複素環芳香族、二環式複素環芳香族、又は複素環の環であり；
ｎは、０〜８におよぶ整数であり；
ｑは、１〜６におよぶ整数であり；かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択される。
【０１０５】
さらに別の態様では、本発明は、他の炭酸脱水酵素よりもＣＡ−ＩＸの選択性を示す官能基が含まれた三級又は四級のアミンを組み込むスルホンアミドアナログを提供する。以下に提供されるのは、一般式Ｖの化合物、その立体異性体、又は薬学的に許容できる塩である。
【化６６】
2011509304.tif 000068
構造式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり；
ｍは、０〜８におよぶ整数であり；
ｎは、０〜８におよぶ整数であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、水素、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及び、置換又は非置換のアミノ、からなる群から独立して選択され、ここで少なくとも１つのハロゲンが選択され；かつ
Ｒ7は、Ｈ又は低級アルキルである。
【０１０６】
別の態様では、本発明は、ＣＡ−ＩＸを発現する哺乳動物の組織を画像化する方法を提供し、この方法は、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶ、その立体異性体、又は薬学的に許容できる塩、からなる群から選択される放射性標識した有効量の化合物を哺乳動物に投与する工程を含んで構成され、ここでこの少なくとも１つのハロゲンは、ハロゲン放射性核種、例えば、123Ｉ、125Ｉ、18Ｆ、131Ｉ、及び76Ｂｒである。いくつかの実施形態では、この方法は、さらに、組織中でＣＡ−ＩＸのレベルを決定する工程を含んで構成される。他の実施形態では、この方法は、さらに、ある期間にわたってこの組織中のＣＡ−ＩＸのレベルの変化をモニタリングする工程を含んで構成される。この方法での投与は静脈内に行う。
【０１０７】
さらに別の態様では、本発明は、ＣＡ−ＩＸの過剰発現によって特徴付けられる疾患に罹患している哺乳動物を処置する方法を提供する。この方法は、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶ、その立体異性体、又は薬学的に許容できる塩、からなる群から選択される治療上有効な量の化合物をこの哺乳動物に投与する工程を含んで構成される。
【０１０８】
構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶによって表される複合体又は化合物は、当該分野で公知の方法によって調製され得る。一般には、構造式Ｉによって表される錯体は、ＣＡ−ＩＸに対する選択的結合を示すスルホンアミド部分が含まれた化合物に、金属−キレート部分を組み込むことによって調製される。
【０１０９】
例えば、金属−キレート化合物は、単一アミノ酸キレート（Ｓｉｎｇｌｅ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｌａｔｅ）（ＳＡＡＣ（商標））技術によって作製可能であり、これは、米国特許出願公開第２００３／０２３５８４３号に記載されており、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。種々の構造的に多様な分子は、ＳＡＡＣ技術を用いて作製してもよい。このＳＡＡＣ技術によって、モノ−、ジ−、及び混合されたアルキル化アミノ酸誘導体の急速、高収率、ワンポットの合成が提供され得る。このアルキル化アミノ酸誘導体は、アミノ酸官能基に対して遠位の三座キレート部分を保有し得る。この三座キレート基によって、金属部分又は金属コア、例えば、｛Ｍ（ＣＯ）3｝+1コア（Ｍは放射性核種、例えば、Ｔｃ又はＲｅである）の容易かつ強固な配位が可能になる。いくつかの実施形態では、金属コアは、ＳＡＡＣ複合体から金属の損失なしに、標準的な脱保護及びペプチド切断化学などの標準的な化学作用を施す前に挿入されてもよい。｛Ｍ（ＣＯ）3｝+1コアの配位化学に対する研究によって、アミン、芳香族、複素環式、及びカルボン酸塩供与体によって有効なキレートリガンドが得られることが確認されている。三座のキレート−Ｍ（ＣＯ）3錯体によって、アミノ酸官能基の化学的不活性及び広範な有用性が得られる。種々の三座キレート部分を作製して、それによって、化合物の電荷、疎水性及び官能基からの三座キレート−Ｍ（ＣＯ）3複合体の距離が変更され得る。スキーム１によって、還元剤としてＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を用いる所望のアルデヒドとのｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）保護リジンの直接の還元性Ｎアルキル化によるアルキル化ＳＡＡＣ分子の調製を図示する。
【化６７】
2011509304.tif 000069
構造式中、Ｒ及びＲ’は、独立してａ〜ｇからなる群から選択される。
【化６８】
2011509304.tif 000070
【０１１０】
二官能性のキレートの｛Ｍ（ＣＯ）3｝+1（Ｍは、例えば、Ｔｃ又はＲｅ）錯体は、例えば、［Ｅｔ4Ｎ］2［Ｒｅ（ＣＯ）3Ｂｒ3］、［Ｒｅ（ＣＯ）3（Ｈ2Ｏ）3］Ｂｒ、又は［Ｔｃ（ＣＯ）3（Ｈ2Ｏ）3］から容易に調製可能であり、これらはそれぞれ、市販のトリカルボニルキット（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）からインサイチュで作製される。
【０１１１】
スキーム２は、構造式Ｉ又はＩＶの構造を有するスルファニルアミド及びホモスルファニルアミド−Ｍ+（ＣＯ）3錯体の合成を図示する。同様に、構造式Ｉ−ａの構造を有する１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド−Ｍ+（ＣＯ）3錯体は、適切な１，３，４−チアジアゾール出発物質から調製され得る。ＣＡ−ＩＸの親和性及び選択性に対するスルホンアミド部分からの金属錯体の距離の効果は、例示的な錯体を用いて検討され得る。
【化６９】
2011509304.tif 000071
【化７０】
2011509304.tif 000072
【０１１２】
合成は、還元剤としてナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いる２−ピリジンカルボキシアルデヒドの２つの等価物との適切なアミン（例えば、ホモスルファニルアミド及び５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド）の還元的アミノ化によって達成され得る。次いで、得られた遊離のリガンドを所望の金属と配位して所望の金属錯体Ｉ−ｂ及びＩ−ａを得る。
【０１１３】
スキーム３は、事前形成されたＭ+（ＣＯ）3リガンドからの６−アミノアルカン酸−Ｍ+（ＣＯ）3錯体の合成を図示する。スキーム３では、この合成経路は、事前形成されたキレートを出発物質として利用してホモスルファニルアミドＭ（ＣＯ）3Ｄｐａアナログ（Ｉ−ｄ、ここで、ｎ＝１、ｍ＝４、金属＝Ｒｅ又はＴｃ、Ｚ＝フェニル）又は１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドアナログ（Ｉ−ｈここでｍ＝２，金属＝Ｒｅ又はＴｃ）にする。
【化７１】
2011509304.tif 000073
【０１１４】
あるいは、６−アミノアルカン酸−Ｍ+（ＣＯ）3錯体は、非メタル化リガンドを介してスキーム４に従って調製され得る。
【化７２】
2011509304.tif 000074
【０１１５】
スキーム３及び４を用いて、アミノアルカン酸−Ｍ+（ＣＯ）3錯体を合成して、これらの構造へのテザーの組み込みにより、スルホンアミド部分からの金属キレーターまでの距離が一層著しく変動する、という効果を探索してもよい。末端のアミノアルカン酸（例えば、β−アラニン、４−アミノブタン酸、５−アミノペンタン酸、６−アミノヘキサン酸、及び８−アミノオクタン酸）は、一般的に利用されるテザーであり、これは、一般式Ｉ−ｄによって例証される通り、詳細な方法でスルホンアミド部分からのキレート距離の徹底した探索を可能にする。
【化７３】
2011509304.tif 000075
【０１１６】
スルファニルアミドから誘導されたスルホンアミド類のアリールチオ尿素類、その認定された誘導体類、又は１，３，４−チアジアゾールのアナログ類は、高い親和性のＣＡ阻害剤をもたらすことが示されている。スキーム５は、構造式Ｉ−ｅによって示されるような構造を有する合成チオ尿素スルホンアミド−Ｒｅ+（ＣＯ）3又はＴｃ+（ＣＯ）3錯体を図示する。スルホンアミドからキレーターまでの距離は、Ｉ−ｅによって示されるようなテザーの長さを伸ばすことによって容易に変化できる（ｍ＝３〜６及びｎ＝０、１、２）。
【化７４】
2011509304.tif 000076
【０１１７】
この種類の分子は、スキーム５に例示されるような対応するイソチオシアネートから調製され得る。（ホモスルファニルアミド）チオ尿素−Ｒｅ−（ＣＯ）3錯体１６は、イソチオシアネート１４から調製され得る。ホモスルファニルアミドは、イソチオシアネート１４に容易に変換できる。１４とアミン金属錯体１５との反応によって、所望のスルホンアミドレニウム錯体１６が得られる。同様に、５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドは、対応するイソチオシアネートへ容易に変換可能であり、続いてアミン金属錯体との反応によってＩ−ｅが得られる（ｍ＝４，ｎ＝０，Ｚ＝チアジアゾール）。
【化７５】
2011509304.tif 000077
【０１１８】
上記の反応スキームは、テザー鎖へのヘテロ原子の組み込みによるテザーのいかなる修飾にも適用可能である。これは、ＣＡ−ＩＸに対する親和性及び選択性についての追加的な利点である。テザーへのヘテロ原子（例えば、酸素など）の組み込みには、錯体への容易な組み込みが可能な種々の短いポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ジアミンの市販供給を利用することができる。
【０１１９】
スキーム６は、構造式ＩＩの構造を有する、負に荷電した官能基、ＥＤＴＡを備えたスルファニルアミド又はホモスルファニルアミドアナログの合成を図示する。他のスルホンアミド、例えば、１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドアナログは、適切な１，３，４−チアジアゾール出発物質から調製され得る。ＣＡ−ＩＸの親和性及び選択性について、スルホンアミド部分からのこの負に荷電した官能基までの距離の効果は、例示的な化合物で調べることができる。
【０１２０】
合成は、ＥＤＴＡ二無水物と適切なアミン（例えば、スルファニルアミド、ホモスルファニルアミド又は５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド）との反応、続いて室温でその場での４−ヨードアニリンの添加によって達成できる。得られたヨウ素化化合物はさらに、公知の方法によって、所望のハロゲン放射性核種、例えば、131Ｉに変換され得る。
【化７６】
2011509304.tif 000078
【０１２１】
スキーム７は、チオ尿素−グルタミン酸連結したスルホンアミドの合成を示す。スキーム７では、合成経路は、ジ−グルタミン酸誘導体（これは、標準的なペプチドカップリング条件を利用するグルタミン酸を用いてヨウ素化された出発物質から調製される）及びイソシアネートベンゼンスルホンアミドの反応を利用して、チオ尿素連結をもたらす。種々のイソシアネートスルホンアミドアナログ、例えば、４−（イソチオシアネートメチル）ベンゼンスルホンアミド又は５−（イソチオシアネートメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドで出発して、対応するホモスルファニルアミドアナログ又は１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドアナログを脱保護後に調製してもよい。
【化７７】
2011509304.tif 000079
【０１２２】
同様に、ビス−チオ尿素アナログを、スキーム８に従って調製してもよい。このチオ尿素出発物質は、イソシアネート−ベンゼンスルホンアミドとベンゼン−１，４−ジアミンとの反応によって得てもよい。
【化７８】
2011509304.tif 000080
【０１２３】
２つ以上の疎水性基を有する化合物に加えて、本発明のＣＡ−ＩＸ阻害剤は、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、アミン、グアニジン、アミジン又はＮ−含有複素環、及びそれらの組み合わせ、を含むＥＤＴＡ又はアミノ酸などの荷電した官能基との可変の連結を含んで構成されてもよい。スキーム９は、荷電した官能基としてＥＤＴＡを含んで構成される構造式ＩＩ−ｍの一般的構造を有する化合物の合成を図示する。この方法は、イソシアネート部分を有する適切なスルホンアミド及びジアミン化合物でのチオ尿素形成、続いてＥＤＴＡ二無水物及びアミン化合物（例えば、ヨードアニリン，ヨードベンジルアミン）とのインサイチュ反応の一工程を経て、構造式ＩＩ−ｍの構造を有する化合物を得る。
【化７９】
2011509304.tif 000081
【０１２４】
チオ尿素以外に、他の疎水性部分を本発明のＣＡ−ＩＸ阻害剤に導入してもよい。例えば、アジド−アルキンＨｕｉｓｇｅｎ環付加による１，２，３−トリアゾールアナログ類の効率的な調製を使用して、構造式ＩＩＩ又はＩＶの構造を有する化合物を、スキーム１０及び１１に説明される通り調製することができる。
【０１２５】
スキーム１０において、アジド中間体は、ヒドロキシフェニル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシフェニルカルバメートと、トシル化したアジド前駆体（例えば、２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ、エチル４−メチルベンゼンスルホナート）と、の間の単純なエーテル形成を介して調製されることが可能である。次いで、トリアゾール連結は、このアジド中間体と適切なアセチレン化合物、例えば、１−ヨード−４−（プロパ−２−イニルオキシ）ベンゼンとの反応によって得られる。脱保護及びチオ尿素形成後、構造式ＩＩＩ−ａの構造を有する化合物を、チオ尿素、トリアゾール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）官能基を用いて調製してもよい。
【０１２６】
同様に、構造式ＩＶの構造を有する化合物は、トリアゾール形成を介して調製してもよい（スキーム１１）。ＰＥＧ官能基を有するアセチレン中間体を、ヒドロキシフェニルとトシル化したアセチレン前駆体との間の同様のエーテル形成の下で調製してもよい。トリアゾールは、アセチレン中間体とアジドスルホンアミド化合物との間で形成される。
【化８０】
2011509304.tif 000082
【化８１】
2011509304.tif 000083
【０１２７】
上記の反応スキームは、前駆体への、荷電性又は疎水性の官能基の組み込みによるアジド又はアセチレン前駆体のいかなる改変にも適用できる。スキーム１２の実施例を参照されたい。これは、ＣＡ−ＩＸに対する親和性及び選択性に追加の利点となり得る。
【化８２】
2011509304.tif 000084
【０１２８】
また、本発明は、正に荷電した四級アミン部分を有するＣＡ−ＩＸ阻害剤の化合物を提供する。例えば、正に荷電したピペラジンアナログ類は、スキーム１３によって調製してもよい。この重要な工程は、公知の手順により調製できる、イソシアネート化スルホンアミド前駆体及びピペラジン中間体を利用する重要な三級ペペラジン（ｐｅｐｅｒａｚｉｎｅ）アナログを得るためのチオ尿素形成である。四級アミンは、ＭｅＩ又は他の適切なメチル化試薬でのメチル化工程の後に形成される。同様の方式で、他の窒素含有複素環を当業者によって用いてもよい。四級アミンは、当該分野で公知の他のアルキル化試薬によって得ることができる。
【化８３】
2011509304.tif 000085
【０１２９】
本発明の錯体又は化合物は、ＣＡ−ＩＸを発現する組織の診断的な画像化、及びＣＡ−ＩＸの過剰な発現によって特徴付けられる疾患の治療的処置のために、当業者によって（例えば、核医学における専門家によって）、本明細書に記載される方法に従って用いられ得る。
【０１３０】
本発明の錯体又は化合物は、以下の方式で用いられ得る。化合物の有効量（１〜５０ｍＣｉ）を、画像化研究における使用のための薬学的に許容できる担体と組み合わせてもよい。本発明によれば、この化合物の「有効量」とは、臨床用途に利用可能な装置を用いて許容できる画像を得るのに十分な量と定義される。錯体の有効量は、２つ以上の注射で投与され得る。錯体の有効量は、個体の感受性の程度、個体の年齢・性別・体重、個体の特異体質的な反応、及び線量測定など、の要因に従って変化するであろう。また、錯体の有効量は、装置及びフィルム関連の要因に従っても変化するであろう。このような要因の最適化は、当業者の技術のレベル内で周知である。
【０１３１】
本明細書において用いる場合、薬学的に許容できる担体としては、任意のかつ全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤などが挙げられる。薬学的に活性な物質についてのこのような媒体及び薬剤の使用は、当該分野で周知である。錯体又は化合物は、適切な希釈剤若しくはアジュバントに含めて個体に投与されてもよいし、又はヒト血清アルブミン若しくはリポソームなどの適切な担体に含めて個体に投与されてもよい。補助的な活性化合物も錯体とともに用いてもよい。薬学的に許容できる希釈剤としては、生理食塩水及び水性の緩衝溶液が挙げられる。本明細書で考慮されるアジュバントとしては、レゾルシノール、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレン・オレイル・エーテル及びヘキサデシル・ポリエチレン・エーテル）が挙げられる。
【０１３２】
一実施形態では、この錯体又は化合物は、注射剤として非経口投与される（静脈内、筋肉内又は皮下）。この錯体又は化合物は、滅菌の、発熱物質のない（パイロジェンフリー）、非経口的に許容可能な水溶液として処方されてもよい。このような、ｐＨ，等張性、安定性などを十分に考慮した、非経口的に許容可能な溶液の調製は、当該分野の技術の範囲内である。非経口投与に適切な特定の薬学的組成物は、使用の直前に注射可能な滅菌の溶液又は分散液中で再構成される１つ以上の薬学的に許容可能な滅菌粉末と組み合わせた、１つ以上の造影剤を含んで構成される。これは、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、対象とするレシピエントの血液とこの製剤を等張にさせる溶質、又は懸濁剤若しくは増粘剤、を含んでもよい。注射製剤は、心血管系の造影剤に加えて、等張性賦形剤（例えば、塩化ナトリウム溶液）、リンゲル溶液、デキストロース溶液、デキストロース及び塩化ナトリウム溶液、乳酸化リンゲル溶液、デキストラン溶液、ソルビトール溶液、ポリビニルアルコールを含有する溶液、又は、界面活性剤及び粘度増強剤、若しくは当該分野で公知の他の賦形剤、を含んで構成される浸透圧的に平衡な溶液、を含むべきである。本発明で用いられる製剤はまた、当業者に公知の安定化剤、防腐剤、緩衝液、抗酸化剤、又は他の添加物を含んでもよい。
【０１３３】
診断又は治療目的に用いられる錯体又は化合物の量は、処置されている疾患の性質及び重症度、患者が受けてきた治療処置の性質、並びに患者の特異体質による反応、に依存するであろう。最終的には、担当医が、個々の患者へ投与する錯体又は化合物の量、及び画像解析期間を決定する。
【０１３４】
別の態様では、本発明は、ヒト血清アルブミン又は補助分子（例えば、マンニトール又はグルコネート）などの担体を含む薬学的に許容できる溶液と組み合わせて、上記の１つ以上の錯体又は化合物を含んで構成される画像化のためのキットを提供する。本発明のキットにおいて使用するヒト血清アルブミンは、何らかの方法で、例えば、ヒト血清由来のタンパク質の精製を介して、又はヒト血清アルブミンをコードする遺伝子を含むベクター組み換えによる発現を介して、作製され得る。また、他の物質（例えば、界面活性剤、希釈アルコール、炭水化物など）が、担体として用いられてもよい。一実施形態では、本発明によるキットは、約１〜約５０ｍＣｉの錯体又は化合物を含んでもよい。別の実施形態では、キットは、キレート剤、及び、例えば、マンニトール、グルコネートなどの補助分子、と共有結合的に又は非共有結合的に組み合わされている未標識の脂肪酸立体異性体を含んでもよい。この未標識の脂肪酸の立体異性体／キレート剤は、溶液中に又は凍結乾燥型で提供され得る。また、このキットは、本発明の方法の実施を容易にする他の成分を含んでもよい。例えば、緩衝液、シリンジ、フィルム、説明書などが必要に応じて、本開示のキットの構成要素として備えられてもよい。
【実施例】
【０１３５】
以下の実施例は、本発明の特定の態様を図示するため、及び当業者による本発明の実施を補助するために提供される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１３６】
以下の実施例では、反応は、別段注記しない限り、アルゴン又は窒素の雰囲気下で乾燥したガラス製品中で行った。反応物質（ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）は、フラッシュカラムクロマトグラフィー、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４を用いる中圧液体クロマトグラフィーによって、又は分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製した。1Ｈ  ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ装置で得た。スペクトルは、ｐｐｍ□として報告しており、ＣＤＣｌ3、ＤＭＳＯ−ｄ6、又はメタノールｄ4中の溶媒共鳴に対して参照される。溶媒は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  及びＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手した。試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ，Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、及びＡｃｒｏｓから得られた。
【０１３７】
以下の略号を実施例で用いる：ジクロロメタン（ＤＣＭ）、酢酸エチル（ＥＡ）、ヘキサン（Ｈｅｘ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシル・カルボジイミド（ＤＣＣ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、及びメタノール（ＭｅＯＨ）。定義しなければ、この略号又は用語は、それが一般に受容される意味を有する。
【実施例１】
【０１３８】
【化８４】
2011509304.tif 000086
【０１３９】
＜４−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（構造式２ａ）＞
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のスルホニルアミド（構造式１ａ，５．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）及びピリジン−２−カルボキシアルデヒド（６ｍＬ，６４ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱還流し、次いで室温で３０分間攪拌した。その溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。この得られた残渣をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解して、０℃まで冷却して、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．４ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温まで３時間温めさせた。その反応を、２Ｎの水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）を注意深く添加することによってクエンチした。その得られた混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）中に注いで、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。そのプールした有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，１：０〜９：１）を勾配として、続けて酢酸エチルからの結晶化によって、構造式２ａを白色固体として得た（３．４１ｇ，３３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，４Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）+（３５５）。
【化８５】
2011509304.tif 000087
【０１４０】
＜４−（（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（構造式２ｂ）＞
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のアミノメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（構造式１ｂ）（２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びピリジン−２−カルボキシアルデヒド（２．４ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を短時間加熱還流して、その溶媒を真空中で除去して黄色の固体を得た。この得られた残渣を１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中に懸濁し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２．７ｇ，６０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。その反応を２Ｎの水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）を注意深く添加することによってクエンチした。その得られた混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。このプールした有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。酢酸エチルからの結晶化によって、構造式２ｂを白色固体として得た（１．２６ｇ，３４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，４Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）+（３６９）。
【化８６】
2011509304.tif 000088
【０１４１】
＜４−（２−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（構造式２ｃ）＞
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−アミノエチルベンゼンスルホンアミド（構造式１ｃ）（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びピリジン−２−カルボキシアルデヒド（２．４ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を短時間加熱還流し、その溶媒を真空中で除去して黄色の固体を得た。この得られた残渣を１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中に懸濁し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２．７ｇ，６０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。その反応を、２Ｎの水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）を注意深く添加することによってクエンチした。その得られた混合物を水（１００ｍＬ）に注いで、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。このプールした有機抽出物を乾燥して（硫酸ナトリウム）、濃縮した。酢酸エチルからの結晶化によって構造式２ｃを白色固体として得た（２．１７ｇ，５７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，４Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）+（３８３）。
【化８７】
2011509304.tif 000089
【０１４２】
＜トリカルボニルレニウム（Ｉ）４−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドブロミド（構造式３ａ）（ＭＩＰ−１１６０）＞
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の構造式２ａ（２．０ｇ，５．６ｍｍｏｌ）及びＲｅ（ＣＯ）3（Ｈ2Ｏ）Ｂｒ（２．５１ｇ，６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を圧力管に入れた。その反応混合物を浴で４２時間１００℃で加熱し、次いで室温まで冷却した。得られた黄色の懸濁液を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。このプールした抽出物を、溶離液としてＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１０％のＭｅＯＨを用いてシリカゲルのパッドを通過させた。その溶媒を真空中で除去して、その残渣をエタノールから結晶化してＭＩＰ−１１６０を黄色の固体として得た（２７ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）+（６２５）。
【化８８】
2011509304.tif 000090
【０１４３】
＜トリカルボニルレニウム（Ｉ）４−（（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）メチル）−ベンゼンスルホンアミドブロミド（構造式３ｂ）（ＭＩＰ−１１６１）＞
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の構造式２ｂ（３００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）及びＲｅ（ＣＯ）3（Ｈ2Ｏ）Ｂｒ（４０５ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の懸濁物を圧力管に入れた。その反応混合物を油浴で４２時間１００℃で加熱し、次いで室温まで冷却した。得られた黄色の懸濁物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。このプールした抽出物を、溶離液としてＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１０％のＭｅＯＨを用いてシリカゲルのパッドを通過させた。その溶媒を真空中で除去して、その残渣を水−メタノールから結晶化して、ＭＩＰ−１１６１を褐色の固体として得た（１８ｍｇ，４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７ｍ，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）+（６３９）。
【化８９】
2011509304.tif 000091
【０１４４】
＜トリカルボニルレニウム（Ｉ）４−（２−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）エチル）−ベンゼンスルホンアミドブロミド（構造式３ｃ）（ＭＩＰ−１１６２）＞
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の構造式２ｃ（３００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）及びＲｅ（ＣＯ）3（Ｈ2Ｏ）Ｂｒ（４０５ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液を圧力管に入れた。その反応混合物を油浴で４２時間１００℃で加熱し、次いで室温まで冷却した。得られた黄色の懸濁液を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。このプールした抽出物を、溶離液としてＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１０％のＭｅＯＨを用いてシリカゲルのパッドを通過させた。その溶媒を真空中で除去して、その残渣を５０％のエタノール水溶液（１０ｍＬ）から結晶化して、ＭＩＰ−１１６２を白色固体として得た（８６ｍｇ，１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｊ６）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）＋（６５３）。
【化９０】
2011509304.tif 000092
【実施例２】
【０１４５】
＜４−オキソ−４−（４−スルファモイルフェネチルアミノ）ブタン酸＞
４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）及び無水コハク酸（５００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）を含有している丸底フラスコ中で組み合わせて、そのスラリーを一晩加熱還流した。その白色固体を濾過して、冷ジオキサンで洗浄して、所望の生成物（１．４ｇ，４．６ｍｏｌ，９２％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）+（３０１）。
【化９１】
2011509304.tif 000093
【０１４６】
＜トリカルボニルレニウム（Ｉ）Ｎ1−（４−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ブチル）−Ｎ4−（４−スルファモイルフェネチル）スクシンアミドブロミド＞
４−オキソ−４−（４−スルファモイルフェネチルアミノ）ブタン酸（２１０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）及びトリカルボニルレニウム（Ｉ）（Ｎ1，Ｎ1−ビス（ピリジン−２−イルメチル）プロパン−１，４−ジアミン）ブロミド（４０４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）中に溶解した。そのスラリーを全ての成分が溶解するまで室温で攪拌した。次いで、ＤＣＣ（１４８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を一度に添加して、その反応物を一晩攪拌した。その溶液を乾燥するまでエバポレートして、冷アセトン（２０ｍＬ）を粗反応混合物に添加して、これを濾過してジシクロヘキシル尿素を除去した。そのアセトン溶液を減圧下で乾燥して、粗固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相）によって精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）+（８２３）。
【化９２】
2011509304.tif 000094
【実施例３】
【０１４７】
＜ｔ−ブチル６−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ヘキシルカルバメート＞
市販のＢＯＣ−１，６−ジアミノヘキサン（５．０ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（２５０ｍＬ）に添加して、室温で徹底的に攪拌する一方、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（４．１ｍＬ，５１．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その溶液を室温で１０分間攪拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１．５ｇ，５４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その溶液を室温で一晩攪拌した。明るい黄色の溶液を、乾燥するまでエバポレートし、２Ｎの水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）で処理して、ＤＣＭ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して、黄色の油状物まで濃縮した（７．１５ｇ，７６％の収率）。（Ｍ＋Ｈ）+（３９９）。
【化９３】
2011509304.tif 000095
【０１４８】
＜トリカルボニルレニウム（Ｉ）ｔ−ブチル６−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ヘキシルカルバメートブロミド＞
ｔ−ブチル６−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ヘキシルカルバメート（３５５ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を、圧力管の中でメタノール（４ｍＬ）中に合わせて、Ｒｅ（ＣＯ）3（Ｈ2Ｏ）２Ｂｒ（３６０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を添加して、アルゴン下で、一晩１２５℃で攪拌した。その溶液を真空下で濃縮して、アセトン（２０ｍＬ）で処理し、セライト（商標）を通して濾過して、レニウム塩を除去した。その溶液をエバポレートし乾燥して所望の生成物（５０９ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，８５％）を黄褐色の泡状物として得た（Ｍ＋Ｈ）+（６７１）。
【化９４】
2011509304.tif 000096
【０１４９】
＜トリカルボニルレニウム（Ｉ）６−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−ヘキシルアミンブロミド＞
トリカルボニルレニウム（Ｉ）ｔ−ブチル６−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ヘキシルカルバメートブロミド（５０９ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解して、アニソール（１００□Ｌ）を添加した。この溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）を一度に添加し、その溶液を２．５時間、又は脱保護がＴＬＣで完全と判定されるまで攪拌した。溶媒のエバポレーションによって、油状物として所望のＴＦＡを得た（４３３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，１００％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．００（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，３Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，４Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）+（５７１）。
【化９５】
2011509304.tif 000097
【実施例４】
【０１５０】
＜３−（２−アミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド＞
４−ヒドラジニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１２ｇ，５１ｍｍｏｌ）及び５−クロロペンタノン（６．２ｇ，５１ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）中で組み合わせて、一晩加熱還流した。得られた褐色の溶液を濾過して、形成された沈殿物を除去し、その固体をエタノール（３００ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物（１０．９ｇ，３７ｍｍｏｌ，７３％の収率）を塩酸塩として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．４９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，３Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）+（２５４）。
【化９６】
2011509304.tif 000098
【０１５１】
＜３−（２−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド＞
３−（２−アミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド（３５０ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（４０ｍＬ）に添加して、その反応混合物を６０℃まで温めた。２−ピリジンカルボキシアルデヒド（３３７ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）を一度に添加して、その溶液を２時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７６１ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を一度に添加して、その反応物を６０℃で一晩撹拌した。その反応物を乾燥するまで濃縮して、２Ｎの水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で処理して、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して所望の生成物（２７３ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ，４１％）を黄色の油状物として得て、これを直接用いた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）+（４３６）。
【化９７】
2011509304.tif 000099
【０１５２】
＜トリカルボニルレニウム（Ｉ）３−（２−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミドブロミド＞
３−（２−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド（２７３ｍｇ，６４ｍｍｏｌ）を、圧力管中においてＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で懸濁した。この溶液に、Ｒｅ（ＣＯ）3（Ｈ2Ｏ）Ｂｒ（２５７ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その溶液をアルゴンガスで覆って、１２５℃で４時間撹拌した。黄色の溶液を乾燥するまでエバポレートして、その粗物質をアセトン（５０ｍＬ）で処理して、形成された固体を濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（２９０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，６５％）を黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，５Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）+（７０６）。
【化９８】
2011509304.tif 000100
【０１５３】
４−チオ尿素ベンゼンスルホンアミド類は、Ｃａｓｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，Ｖｏｌ．１７（５），３３３〜３４３に記載の方法から改変した以下のスキームに例示される方法によって調製した。
【化９９】
2011509304.tif 000101
【０１５４】
一般には、適切な置換アニリンを、無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−イソチオシアネートベンゼンスルホンアミド（２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加して、その反応物を室温で３時間撹拌した。その反応混合物を濃縮して粗固体を得て、これをアセトン−水から再結晶化して、白色からオフホワイトの固体として、所望の４−チオ尿素ベンゼンスルホンアミド類を４５〜９５％におよぶ収率で得た。同様に、１，３，４−チアジアゾールアナログ類を５−イソチオシアネート１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドから同じ方式で調製できる。
【実施例５】
【０１５５】
＜４−（３，３−ビス（ピリジン−２−イルメチル）チオウレイド）ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１１３８）＞
無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−イソチオシアネートベンゼンスルホンアミド（４０１ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミン（３７３ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物は透明になり、白色沈殿物が形成された。その固体を濾過して、アセトニトリルで洗浄して、乾燥して白色の固体としてＭＩＰ−１１３８を得た（７１０ｍｇ，９２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ，２Ｈ），７．７９−７．６４（ｍ，６Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，６Ｈ），５．１４（ｂｒ，４Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）+（４１４）。
【化１００】
2011509304.tif 000102
【実施例６】
【０１５６】
＜４−（３−（３−ヨードベンジル）チオウレイド）ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１１３９）＞
無水アセトニトリル（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．３ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）中の４−イソチオシアネートベンゼンスルホンアミド（３７８ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−ヨードベンジルアミン塩酸塩（４７６ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を温めて、透明な溶液を得た。２時間の攪拌後、その反応物を濃縮して、その粗固体をメタノール／水から再結晶化して、白色の固体を得た。その固体を濾過して、ヘキサンで洗浄して、所望の生成物ＭＩＰ−１１３９（７１５ｍｇ，９１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．９５（ｂｒ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ，１Ｈ），７．７４−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．３６−７．１２（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）+（４４８）。
【化１０１】
2011509304.tif 000103
同様に、以下の化合物を調製した。
【実施例７】
【０１５７】
＜４−（（３−（３−ヨードフェニル）チオウレイド）メチル）ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１１８５）＞
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），４４７．９（Ｍ＋Ｈ）+。
【化１０２】
2011509304.tif 000104
【実施例８】
【０１５８】
＜４−（２−（３−（３−ヨードフェニル）チオウレイド）エチル）ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１１８６）＞
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．３１（ｂｒｓ，３Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），４６２．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【化１０３】
2011509304.tif 000105
【実施例９】
【０１５９】
＜４−（２−（３−（２−ヨードフェニル）チオウレイド）エチル）ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１１８８）＞
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），４６２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【化１０４】
2011509304.tif 000106
【実施例１０】
【０１６０】
＜４−（２−（３−（４−ヨードフェニル）チオウレイド）エチル）ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１１８９）＞
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），４６２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【化１０５】
2011509304.tif 000107
【実施例１１】
【０１６１】
＜４−（（３−（２−ヨードフェニル）チオウレイド）メチル）ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１１９０）＞
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），４４８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【化１０６】
2011509304.tif 000108
【実施例１２】
【０１６２】
＜４−（（３−（４−ヨードフェニル）チオウレイド）メチル）ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１１９１）＞
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），４４８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【化１０７】
2011509304.tif 000109
【実施例１３】
【０１６３】
４−（３−（４−ヨードフェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１１９２）
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），４１８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【化１０８】
2011509304.tif 000110
【実施例１４】
【０１６４】
＜４−（３−（３−ヨードフェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１１９３）＞
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），４１８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【化１０９】
2011509304.tif 000111
【実施例１５】
【０１６５】
＜４４−（３−（５−ヨード−２−メトキシフェニル）チオウレイド）ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１１９５）＞
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，４Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），４６４．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【化１１０】
2011509304.tif 000112
【実施例１６】
【０１６６】
＜４−（３−（２−ヨードフェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１１９６）＞
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），４１８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【化１１１】
2011509304.tif 000113
【実施例１７】
【０１６７】
＜４−（２−（３−（２−ヨードフェニル）ウレイド）エチル）ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１１９７）＞
ＭＳ（ＥＳＩ），４４６．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【化１１２】
2011509304.tif 000114
【実施例１８】
【０１６８】
＜４−（３−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）チオウレイド）ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１１９９）＞
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），４５２．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【化１１３】
2011509304.tif 000115
【実施例１９】
【０１６９】
＜４−（３−（３−ヨード−４−メチルフェニル）チオウレイド）ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１２００）＞
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），４４８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【化１１４】
2011509304.tif 000116
【実施例２０】
【０１７０】
＜４−（２−（３−（３−ヨードフェニル）ウレイド）エチル）ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１２０１）＞
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．７８−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），４４６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【化１１５】
2011509304.tif 000117
【実施例２１】
【０１７１】
＜４−（３−（５−ヨード−２−メチルフェニル）チオウレイド）ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１２０２）＞
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），４４８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【化１１６】
2011509304.tif 000118
【実施例２２】
【０１７２】
＜４−（（３−（３−ヨードフェニル）ウレイド）メチル）ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１２０３）＞
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．７９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），４３２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【化１１７】
2011509304.tif 000119
【実施例２３】
【０１７３】
＜トリカルボニルレニウム（Ｉ）４−（３−（８−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）オクチル）チオウレイド）−ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１１４０）＞
無水アセトニトリル（１ｍＬ）及びトリエチルアミン（１５μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）中の４−イソチオシアネートベンゼンスルホンアミド（１１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリカルボニルレニウム（Ｉ）６−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ヘキシルアミントリフルオロアセテート（４０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その反応混合物を濃縮して、その得られた固体をメタノール／水から再結晶化して、ＭＩＰ−１１４０をオフホワイトの固体として得た（３８ｍｇ，９６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．８３（ｂｒ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｂｒ，１Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．２５（ｍ，１０Ｈ），４．９０（ｍ，４Ｈ）３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ，２Ｈ），１．８３（ｂｒ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｂｍ，８Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）+（８１１）。
【化１１８】
2011509304.tif 000120
【実施例２４】
【０１７４】
＜４−（３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）チオウレイド）ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１１４７）＞
対象の化合物は、上記の手順を利用して４−イソチオシアネートベンゼンスルホンアミド及び２−フルオロ−４−ヨードアニリンから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．３７（ｍ，７Ｈ），７．２９（ｂｓ，２Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）+（４５２）。
【化１１９】
2011509304.tif 000121
【実施例２５】
【０１７５】
＜４−（３−（２−ヨードフェニル）チオウレイド）ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１１４８）＞
対象の化合物は、上記の手順を利用して４−イソチオシアネートベンゼンスルホンアミド及び２−ヨードアニリンから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８１（ｍ，８Ｈ），７．７６（ｂｓ，２Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）+（４３４）。
【化１２０】
2011509304.tif 000122
【実施例２６】
【０１７６】
＜４−（３−（４−ヨードフェニル）チオウレイド）ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１１４９）＞
対象の化合物は、上記の手順を利用して４−イソチオシアネートベンゼンスルホンアミド及び４−ヨードアニリンから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６５（ｍ，６Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｂｓ，２Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）+（４３４）。
【化１２１】
2011509304.tif 000123
【０１７７】
以下の３−チオ尿素ベンゼンスルホンアミドは、Ｃａｓｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，Ｖｏｌ．１７（５），３３３〜３４３に記載の方法から改変した以下のスキームで図示される方法によって調製した。
【化１２２】
2011509304.tif 000124
【０１７８】
一般には、適切な置換アニリンを、無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−イソチオシアネートベンゼンスルホンアミド（２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加して、その反応物を室温で３時間撹拌した。その反応混合物を濃縮して、得られた粗固体をアセトン−水から再結晶化して、所望の３−チオ尿素ベンゼンスルホンアミドを白色からオフホワイトの固体として４５〜９５％におよぶ収率で得た。
【実施例２７】
【０１７９】
＜３−（３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）チオウレイド）ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１１５０）＞
対象の化合物は、上記の手順を利用して３−イソチオシアネートベンゼンスルホンアミド及び２−フルオロ−４−ヨードアニリンから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｂｓ，３Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）+（４５２）。
【化１２３】
2011509304.tif 000125
【実施例２８】
【０１８０】
＜３−（３−（２−ヨードフェニル）チオウレイド）ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１１５１）＞
対象の化合物は、上記の手順を利用して３−イソチオシアネートベンゼンスルホンアミド及び２−ヨードアニリンから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．３７（ｍ，９Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）+（４３４）。
【化１２４】
2011509304.tif 000126
【実施例２９】
【０１８１】
＜３−（３−（４−ヨードフェニル）チオウレイド）ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１１５２）＞
対象の化合物は、上記の手順を利用して３−イソチオシアネートベンゼンスルホンアミド及び４−ヨードアニリンから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｂｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）+（４３４）。
【化１２５】
2011509304.tif 000127
【０１８２】
以下のインダンスルホンアミド類は、ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（ボルチモア,ＭＤ）から市販されている、Ｎ−（５−スルファモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミドから調製した。Ｎ−（５−スルファモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミドはまた、以下に示されるように、アセチル化アミノインダンのクロロスルホン化に続き、得られた塩化スルホニルの所望のスルホンアミドへの変換によって調製してもよい。
【化１２６】
2011509304.tif 000128
【実施例３０】
【０１８３】
＜Ｎ−（５−スルファモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド（ＭＩＰ−１１５４）＞
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３０（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ，２Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）+（２５４）。
【化１２７】
2011509304.tif 000129
【実施例３１】
【０１８４】
＜１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド塩酸塩（ＭＩＰ−１１５３）＞
Ｎ−（５−スルファモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド（１ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに１２Ｎの塩酸（１００ｍＬ）を添加し、その反応物を２日間加熱還流した。その反応を冷却して、濃縮し、ＭＩＰ−１１５３（７８５ｍｇ，９６％）を明るい黄褐色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．４６−７．２０（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｂｒ，６Ｈ），３．２１−１．９７（ｍ，４Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）+（２１２）。
【化１２８】
2011509304.tif 000130
【実施例３２】
【０１８５】
＜４−ヨード−Ｎ−（５−スルファモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ベンズアミド（ＭＩＰ−１１４６）＞
ジクロロメタン（３ｍＬ）中に懸濁された１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド塩酸塩（９３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、トリエチルアミン（６１μＬ）、続いて４−ヨードベンゾイルクロライド（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を室温で一晩撹拌した。その反応物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈して、１０％の塩酸水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して粗物質をオフホワイトの固体として得た。エタノール／水からの再結晶化によって、ＭＩＰ−１１４６（１９ｍｇ，２１％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．９６（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．３５（ｍ，８Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９０（ｍ，２Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）+（４４３）。
【化１２９】
2011509304.tif 000131
【実施例３３】
【０１８６】
＜４−ヨード−Ｎ−（５−スルファモイル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド＞
ピリジン（５．０ｍＬ）中の５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（０．１３３ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ヨードベンゾイルクロライド（０．１６２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩窒素下で撹拌した。溶媒を濃縮して、水（６０ｍＬ）をこの混合物に添加した。沈殿したスルホンアミドを濾過して減圧乾燥して、所望の化合物（２７．３ｍｇ，１３％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），４１１（Ｍ＋Ｈ）+。
【化１３０】
2011509304.tif 000132
【実施例３４】
【０１８７】
＜５−（３−（３−ヨードフェニル）チオウレイド）−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド＞
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１−ヨード−３−イソチオシアネートベンゼン（０．１３ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（０．１０８ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ2ＣＯ3（０．４０ｇ）を添加した。その混合物を７５℃で４時間撹拌した。溶媒をエバポレートして、水で希釈した。その沈殿した固体を濾過して減圧乾燥して、所望の化合物（９９ｍｇ，４５％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ）。
【化１３１】
2011509304.tif 000133
【実施例３５】
【０１８８】
＜一般的なテクネチウム−９９ｍ放射性標識手順及びＭＩＰ−１１６２の放射性標識法＞
［99mＴｃ（ＣＯ）3（Ｈ2Ｏ）3］+は、Ｔｙｃｏ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（セントルイス，ＭＯ）から入手可能なＩｓｏｌｉｎｋ（登録商標）放射性標識キットを用いて当該分野で公知の方法により調製した。生理食塩水（２．５ｍＬ）中の過テクネチウム酸ナトリウム，７４００ＭＢｑ（２００ｍＣｉ）を、Ｉｓｏｌｉｎｋ（登録商標）放射性標識キットに添加して、そのバイアルを１００℃の油浴中に置いた。その反応物を４５分間加熱し、次いで１ＮのＨＣｌ（２００μＬ）を添加して、反応混合物を中和した。その生成物［99mＴｃ（ＣＯ）3（Ｈ2Ｏ）3］+を、シリンジを介してバイアルから取り出し、ＭＩＰ−１１６２を含有している別のバイアルに添加し（メタノール中の１ｍｇ／ｍＬ溶液で２００μＬ）、続いて追加量のメタノール（０．３ｍＬ）を添加した。その反応物を８０℃で１時間加熱して、その粗反応物をＨＰＬＣに注入して、放射化学的収率（ＲＣＹ）を測定した（７２％）。99mＴｃ（ＣＯ）3ＭＩＰ−１１６２及びＲｅ  ＭＩＰ−１１６２を同時注射して、所望の生成物が存在することを示した（図１）。
【実施例３６】
【０１８９】
＜２−（（２−（（カルボキシメチル）（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエチル）アミノ）エチル）−（２−オキソ−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）エチル）アミノ）酢酸（ＭＩＰ−１２２２）＞
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中のＥＤＴＡ二無水物（２５６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びスルファニルアミド（１７２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間攪拌した。４−ヨードアニリン（２１９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加して、得られた反応混合物を室温で少なくとも１２時間（一晩）攪拌した。その溶媒を減圧下でエバポレートして、ＣＨ３ＣＮ／水で溶出するＡｍｂｅｒＣｈｒｏｍ（商標）樹脂で精製して表題の化合物（３５．４ｍｇ，５．５％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，８Ｈ），２．８０（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），６４８（Ｍ＋Ｈ）+。
【化１３２】
2011509304.tif 000134
【実施例３７】
【０１９０】
＜２−（（２−（（カルボキシメチル）（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエチル）アミノ）エチル）−（２−オキソ−２−（４−スルファモイルフェネチルアミノ）エチル）アミノ）酢酸（ＭＩＰ−１２２７）＞
表題の化合物は、４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドをスルファニルアミドの代わりに用いた以外は、実施例３６の調製に記載されたのと同じ手順に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．３０（ｍ，１０Ｈ），３．０５（ｂｒｓ，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），６７６（Ｍ＋Ｈ）+。
【化１３３】
2011509304.tif 000135
【実施例３８】
【０１９１】
＜２−（（２−（（カルボキシメチル）（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエチル）アミノ）エチル）−（２−オキソ−２−（４−スルファモイルベンジルアミノ）エチル）アミノ）酢酸（ＭＩＰ−１２４４）＞
表題の化合物は、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミドをスルファニルアミドの代わりに用いる以外は、実施例３６の調製に記載されたのと同じ手順に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．７４（ｍ，１０Ｈ），３．１６（ｂｒｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），６６２（Ｍ＋Ｈ）+。
【化１３４】
2011509304.tif 000136
【実施例３９】
【０１９２】
＜２−（（２−（（カルボキシメチル）（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエチル）アミノ）エチル）−（２−オキソ−２−（４−（３−（４−スルファモイルフェニル）チオウレイド）フェニルアミノ）エチル）アミノ）酢酸（ＭＩＰ−１２４９）＞
【化１３５】
2011509304.tif 000137
【０１９３】
＜工程１．４−（３−（４−アミノフェニル）チオウレイド）ベンゼンスルホンアミドの調製＞
アセトニトリル中の１，４−ジアミノベンゼン（０．３２４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液に４−イソチオシアネートベンゼンスルホンアミド（０．６４２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で３時間攪拌した。その反応混合物は透明になって、白色の沈殿物が形成された。その固体を濾過して、アセトニトリルで洗浄して乾燥し、４−（３−（４−アミノフェニル）チオウレイド）−ベンゼンスルホンアミドを白色の固体として得た（０．８２９ｇ，８６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６５（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），３２３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９４】
＜工程２．２−（（２−（（カルボキシメチル）（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエチル）アミノ）エチル）−（２−オキソ−２−（４−（３−（４−スルファモイルフェニル）チオウレイド）フェニルアミノ）エチル）アミノ）酢酸（ＭＩＰ−１２４９）の調製＞
表題の化合物は、４−（３−（４−アミノフェニル）チオウレイド）ベンゼンスルホンアミドをスルファニルアミドの代わりに用いた以外は、実施例３６に記載したのと同じ手順に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），４．００−３．６０（ｍ，１０Ｈ），３．２４（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），７９８（Ｍ＋Ｈ）+。
【実施例４０】
【０１９５】
＜４−（３−（４−（３−（３−ヨードフェニル）チオウレイド）フェニル）チオウレイド）ベンゼン−スルホンアミド（ＭＩＰ−１２３０）＞
アセトニトリル中の４−（３−（４−アミノフェニル）チオウレイド）ベンゼンスルホンアミド（０．３２２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヨード−３−イソチオシアネートベンゼン（０．２６１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一晩攪拌した。その溶媒を減圧下でエバポレートして、その粗反応混合物中に水を添加した。形成された沈殿物を濾過して、乾燥して表題の生成物を白色の固体として得た（０．４５２ｇ，７８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．０５（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），５８４（Ｍ＋Ｈ）+。
【化１３６】
2011509304.tif 000138
【実施例４１】
【０１９６】
＜（Ｓ）−５−（（Ｓ）−４−カルボキシ−１−（４−ヨードベンジルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−５−オキソ−４−（３−（４−スルファモイルフェニル）チオウレイド）ペンタン酸（ＭＩＰ−１２２８）＞
【化１３７】
2011509304.tif 000139
【０１９７】
＜工程１．（Ｓ）−メチル  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（４−ヨードベンジルアミノ）−５−オキソペンタノエートの調製＞
ＤＩＰＥＡ（５．２３ｍＬ）を含有しているＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４−ヨードベンジルアミン塩酸塩（２．９６５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯＨ−ＤＣＨＡ（４．４２６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．３０１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．３５１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で室温で２０時間攪拌した。その反応混合物をＤＣＭで希釈して、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、及びブラインで洗浄した。その溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得て、これを、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（Ｓ）−メチル  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（４−ヨードベンジルアミノ）−５−オキソペンタノエート（３．６５３ｇ，７７％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），４９９（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０１９８】
＜工程２．（Ｓ）−メチル  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−（４−ヨードベンジルアミノ）−５−メトキシ−１，５−ジオキソペンタン−２−イルアミノ）−５−オキソペンタノエートの調製＞
ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（４−ヨードベンジルアミノ）−５−オキソペンタノエート（２．１２９ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間攪拌した。その溶媒をエバポレートした後、その反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、真空中で濃縮して（Ｓ）−メチル  ４−アミノ−５−（４−ヨードベンジルアミノ）−５−オキソペンタノエート（１．６７ｇ）を得た。ＤＩＰＥＡ（２．２６ｍＬ）を含有するＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル  ４−アミノ−５−（４−ヨードベンジルアミノ）−５−オキソペンタノエート（１．６７ｇ），Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯＨ−ＤＣＨＡ（１．９７ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．０２ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．５９９ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で２０時間室温で攪拌した。その反応混合物をＤＣＭで希釈して、１ＮのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、及びブラインで洗浄した。その有機相を分離して、減圧下でエバポレートして、粗生成物を得て、これを、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−メチル  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−（４−ヨードベンジルアミノ）−５−メトキシ−１，５−ジオキソペンタン−２−イルアミノ）−５−オキソペンタノエート（２．１３７ｇ，２工程にまたがり７７％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，６Ｈ），２．５４−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．２０−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），６２０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９９】
＜工程３．（Ｓ）−メチル  ５−（４−ヨードベンジルアミノ）−４−（（Ｓ）−５−メトキシ−５−オキソ−２−（３−（４−スルファモイルフェニル）チオウレイド）ペンタンアミド）−５−オキソペンタノエートの調製＞
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（４．０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−（４−ヨードベンジルアミノ）−５−メトキシ−ｌ，５−ジオキソペンタン−２−イルアミノ）−５−オキソペンタノエート（０．４４８ｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒がエバポレートされた後、その反応混合物をＤＣＭで希釈して、飽和Ｋ2ＣＯ3で洗浄して、真空中で濃縮して（Ｓ）−メチル  ４−アミノ−５−（（Ｓ）−１−（４−ヨードベンジルアミノ）−５−メトキシ−１，５−ジオキソペンタン−２−イルアミノ）−５−オキソペンタノエートを得た。ＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ）を含有するアセトニトリル（１０ｍＬ）中の上記生成物（（Ｓ）−メチル  ４−アミノ−５−（（Ｓ）−１−（４−ヨードベンジルアミノ）−５−メトキシ−１，５−ジオキソペンタン−２−イルアミノ）−５−オキソペンタノエート）、４−イソチオシアネートベンゼンスルホンアミド（０．１７１ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で４８時間室温で攪拌した。その溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得て、これを、溶離液としてＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−メチル  ５−（４−ヨードベンジルアミノ）−４−（（Ｓ）−５−メトキシ−５−オキソ−２−（３−（４−スルファモイルフェニル）チオウレイド）ペンタンアミド）−５−オキソペンタノエート（０．４６９ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），７５６（Ｍ＋Ｎａ）+，３７７（Ｍ／２＋Ｈ）+。
【０２００】
＜工程４．（Ｓ）−５−（（Ｓ）−４−カルボキシ−１−（４−ヨードベンジルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−５−オキソ−４−（３−（４−スルファモイルフェニル）チオウレイド）ペンタン酸＞
メタノール（３．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル  ５−（４−ヨードベンジルアミノ）−４−（（Ｓ）−５−メトキシ−５−オキソ−２−（３−（４−スルファモイルフェニル）チオウレイド）ペンタンアミド）−５−オキソペンタノエート（０．２００ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（４８ｍｇ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。その反応混合物をＨＰＬＣによって精製して、表題の生成物（４９．４ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），７２８（Ｍ＋Ｎａ）+。
【実施例４２】
【０２０１】
＜４−（３−（４−（２−（２−（２−（４−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）−エトキシ）フェニル）チオウレイド）ベンゼンスルホンアミド（ＭＩＰ−１２２９）＞
【化１３８】
2011509304.tif 000140
【０２０２】
＜工程１．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニルカルバメートの調製＞
アセトニトリル中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシフェニルカルバメート（１．２４ｇ，５．９３ｍｍｏｌ）、２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート（１．５０ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２．４５ｇ，１７．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で一晩攪拌した。その反応混合物を濾過して、アセトニトリルで洗浄した。溶媒がエバポレートされた後、その反応混合物をＤＣＭで希釈した。ＤＣＭ溶液は、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液及びブラインで洗浄した。その有機相を乾燥して、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニルカルバメート（１．８８ｇ，１００％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．６２（ｍ，６Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），３８９（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０２０３】
＜工程２．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（２−（２−（４−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニルカルバメートの調製＞
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニルカルバメート（１．７８ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）及び１−ヨード−４−（プロパ−２−イニルオキシ）ベンゼン（１．２５ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）の溶液にＨ2Ｏ（８．０ｍＬ）、Ｃｕ粉末（０．３１ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）、及びＣｕＳＯ4（０．１２ｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で少なくとも１２時間（一晩）攪拌した。その反応混合物をセライト（商標）を通して濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機層を分離して、ＥＤＴＡ溶液で洗浄、乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これを、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製してｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（２−（２−（４−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニルカルバメート（２．０６９ｇ，６８％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），６２５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０４】
＜工程３．４−（３−（４−（２−（２−（２−（４−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）−エトキシ）フェニル）チオウレイド）ベンゼンスルホンアミドの調製＞
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（２−（２−（４−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニルカルバメートを（Ｓ）−メチル  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−（４−ヨードベンジルアミノ）−５−メトキシ−１，５−ジオキソペンタン−２−イルアミノ）−５−オキソペンタノエートの代わりに用いたこと以外は、実施例６の工程３に記載したのと同じ手順に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．００（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），７３９（Ｍ＋Ｈ）+。
【実施例４３】
【０２０５】
＜４−（５−ヨードピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ピペラジン−１−カルボチオアミド（ＭＩＰ−１２３８）＞
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の１−（５−ヨードピリジン−２−イル）ピペラジン（０．３６０ｇ，１．２４７ｍｍｏｌ）の溶液にスルファニルアミド（０．２６６ｇ，１．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５０℃で７時間攪拌した。透明になった反応混合物は白色の沈殿物を形成した。その固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥して４−（５−ヨードピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ピペラジン−１−カルボチオアミドを白色の固体として得た（０．３６０ｇ，５７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），５０４（Ｍ＋Ｈ）+。
【化１３９】
2011509304.tif 000141
【実施例４４】
【０２０６】
＜１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１−メチル−４−（４−スルファモイルフェニルカルバモチオイル）ピペラジン−１−イウム（ＭＩＰ−１２５２）＞
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４−（５−ヨードピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ピペラジン−１−カルボチオアミド（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．４０ｍＬ）の溶液を室温で３時間攪拌した。その反応混合物をエーテルで希釈して、その固体を濾過してエーテルで洗浄し、表題の生成物を（９５ｍｇ，７４％）白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６６（ｍ，８Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），５１８Ｍ+。
【化１４０】
2011509304.tif 000142
【実施例４５】
【０２０７】
＜一般的なヨウ素−１２３／１３１放射性標識手順及びＭＩＰ−１２２２の放射性標識法＞
［123Ｉ］−ＮａＩ又は［131Ｉ］−ＮａＩ（３００ｍＣｉ）を含んでいる５ｃｃのバイアルに、１００μＬの注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）、続いて３０５μＬの酸溶液［酢酸（３００μＬ）及び硫酸（５μＬ）］、続いて３００μＬの酸化剤［酢酸（０．２ｍＬ）及び３０％の過酸化水素（０．３３５ｍＬ）であってＳＷＦＩで最終容積５ｍＬにしている］を添加し、ここに１００μＬのＭＩＰ−１２２２のトリメチルスタンナン前駆体（アセトニトリル中に１ｍｇ／ｍＬの溶液）を添加した。その混合物を２分間ボルテックスして、室温でさらに１０分間インキュベートした。その反応を２００μＬの０．１Ｍのチオ硫酸ナトリウムでクエンチした。放射化学の収率は、５０〜７０％、ＲＣＰ＞９０％  比活性≧４０００ｍＣｉ／μｌｍｏｌ（逆相ＨＰＬＣ分析による）におよんだ。
【化１４１】
2011509304.tif 000143
【実施例４６】
【０２０８】
本発明のさらなる例示として、読み取りには以下の化合物の表を参照しており、これは非限定的な好ましい実施形態を示す。
【表１−１】
2011509304.tif 000144
【表１−２】
2011509304.tif 000145
注記：本発明の好ましい実施形態では、フェニレン部分は、１，３−又は１，４−二置換パターンを介して分子の残りに連結され得る。本発明の別の好ましい実施形態では、チアジアゾールは好ましくは、１，３，４−チアジアゾールであって、ここでこのチアジアゾールの２位置は、スルホンアミド基を保有している分子の残りに連結されており、かつこのチアジアゾールの５位置は置換フェニル基を保有している分子の残りに連結されている。略号：ビス（２−ピリジルメチルアミン）（ＤＰＡ）；ピリジン−２−イルメチルアミノ酢酸（ＰＡＭＡ）、ビス（チアゾール−２−イルメチル）アミン（ＤＴＫ）、及びチアゾール−２−イルメチルアミノ酢酸（ＭＴＭＡ）、ビス（Ｎ−カルボキシメチルイミダゾイルアミン）（ＤＣＭＩ）、ビス（Ｎ−１，１−ジメトキシエチルイミダゾイルアミン）（ＤＭＥＩ）、ビス（Ｎ−メチルイミダゾイルアミン）（ＤＭＩ）：ビス（Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾイルアミン）（ＤＨＩ）。
これらのキレート部分の構造を下に示す：
【化１４２】
2011509304.tif 000146
【表２−１】
2011509304.tif 000147
【表２−２】
2011509304.tif 000148
【表２−３】
2011509304.tif 000149
【表２−４】
2011509304.tif 000150
【表２−５】
2011509304.tif 000151
【表２−６】
2011509304.tif 000152
注記：本発明の好ましい実施形態では、チアジアゾールは、１，３，４−チアジアゾールであり、このチアジアゾールの２位置はスルホンアミド基を保有している分子の残りに連結されており、かつこのチアジアゾールの５位置は置換フェニル基を保有している分子の残りに連結されている。
【表３−１】
2011509304.tif 000153
【表３−２】
2011509304.tif 000154
注記：本発明の好ましい実施形態では、チアジアゾールは好ましくは、１，３，４−チアジアゾールであり、このチアジアゾールの２位置はスルホンアミド基を保有している分子の残りに連結されており、かつこのチアジアゾールの５位置は置換フェニル基を保有している分子の残りに連結されている。
【表４−１】
2011509304.tif 000155
【表４−２】
2011509304.tif 000156
注記：本発明の好ましい実施形態では、チアジアゾールは好ましくは、１，３，４−チアジアゾールであり、このチアジアゾールの２位置はスルホンアミド基を保有している分子の残りに連結されており、かつこのチアジアゾールの５位置は置換フェニル基を保有している分子の残りに連結されている。
【表５−１】
2011509304.tif 000157
【表５−２】
2011509304.tif 000158
注記：本発明の好ましい実施形態では、チアジアゾールは好ましくは、１，３，４−チアジアゾールであり、このチアジアゾールの２位置はスルホンアミド基を保有している分子の残りに連結されており、かつこのチアジアゾールの５位置は置換フェニル基を保有している分子の残りに連結されている。
【実施例４７】
【０２０９】
＜インビトロのスクリーニング＞
試験化合物は、メタノールか、又はジメチルスルホキシドのいずれかに１００×のストックとして溶解された。炭酸脱水素酵素ＩＸ（６７ｎＭ）及び試験化合物（１μＭ）は、アッセイ緩衝液（３００μＬの９ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、８１ｍＭの塩化ナトリウム、ｐＨ７．５）中で室温で１０分間インキュベートした。次いで、炭酸脱水酵素基質、４−ニトロフェニルアセテート（アセトニトリル中６．７ｍＭ）をこの混合物に添加して、室温で１時間インキュベートした。炭酸脱水酵素が触媒した４−ニトロフェニルアセテートの加水分解は、Ｗａｌｌａｃ  １４２０マルチラベルカウンターを用いて４００ｎｍでモニターした。非酵素的な加水分解は、４−ニトロフェニルアセテートの酵素特異的な加水分解から差し引いた。炭酸脱水酵素阻害剤、アセタゾールアミド（ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）を正のコントロールとして用いた。図２及び図３は、阻害剤を添加しなかった場合の反応の阻害パーセントとして表した結果を図示する。
【０２１０】
本発明の特定の実施形態を例示の目的について本明細書に記載しているが、種々の改変が、特許請求の範囲に請求される本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく行うことができるということは、前述より明らかであろう。
【図１Ａ】
2011509304.tif 000309
【図１Ｂ】
2011509304.tif 000310
【図２】
2011509304.tif 000311
【図３】
2011509304.tif 000312
【図４Ａ】
2011509304.tif 000313
【図４Ｂ】
2011509304.tif 000314
【図４Ｃ】
2011509304.tif 000315
【図５】
2011509304.tif 000316
【国際調査報告】
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