(57)【要約】  本発明は、ＤＰＰ−ＩＶに対する有効な阻害剤としての、遊離形、プロドラッグ形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態の（そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体を含む）、アシル鎖上にβ−アミノ基を有する新規の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジンに関する。本発明はさらに、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物の製造方法およびＤＰＰ−ＩＶ仲介疾患の処置方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の、アシル鎖上にβ−アミノ基を有する２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン。
【請求項２】
式（Ｑ）：
【化１】
2011509916.tif 000222
［式中、
Ａは、
【化２】
2011509916.tif 000223
であり；
Ｒ１は、
【化３】
2011509916.tif 000224
であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、
【化４】
2011509916.tif 000225
であり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＨ２ＣＯＯＲｂおよび−ＮＲｄＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基であり；
ＲｂおよびＲｂ’は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキルＣ３−６シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、例えば、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリン−４−イルエチル、ピペリジニルである。）、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＦ３；−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＨ、および−ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはアリールＣ１−６アルキル−であり；
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒｇは、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｈは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルからなる基から選択される置換基であり；
Ｙは、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮであり；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは−ＣＯ２Ｒｂであり（ただし、ＹがＯまたはＳのとき、Ｚは存在しない。）；そして、
ｎは、０、１または２の整数である。］
で示される、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の、化合物。
【請求項３】
（１）メチル ３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキシレート、
（２）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸、
（３）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−ベンジルチアゾリジン−２−カルボキサミド、
（４）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）アセテート、
（５）２−４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）酢酸、
（６）エチル ２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）アセテート、
（７）２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）酢酸、
（８）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート、
（９）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸、
（１０）ピバロイルオキシメチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート、
（１１）エチル １−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート、
（１２）１−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（１３）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニル）酢酸、
（１４）エチル ２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）−３−メチルブタノエート、
（１５）２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）−３−メチルブタン酸、
（１６）エチル ６−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキシレート、
（１７）６−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸、
（１８）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸、
（１９）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート、
（２０）（３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン、
（２１）Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（２２）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸、
（２３）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸、
（２４）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸、
（２５）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸、
（２６）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（２７）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（２８）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（２９）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（３０）エチル ２−（３−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）アセテート、
（３１）２−（３−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）酢酸、
（３２）エチル ２−（３−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）アセテート、
（３３）２−（３−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）酢酸、
（３４）２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン酸、
（３５）（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（３６）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（３７）（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（３８）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（３９）（３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−（チオモルホリン−４−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン、
（４０）（３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−（ピペラジン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン、
（４１）（３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン、
（４２）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（４３）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（フラン−３−イル）メチル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（４４）エチル ２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）アセテート、
（４５）２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）酢酸、
（４６）Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（４７）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（４８）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（４９）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（５０）Ｎ−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（５１）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）ブタノエート、
（５２）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）ブタン酸、
（５３）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
（５４）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
（５５）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
（５６）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル メチル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（５７）（Ｓ）−２−（２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタンアミド）−３−メチルブタン酸、
（５８）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（８−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，４−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート、
（５９）（Ｒ）−２−（４−（（８−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，４−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸、
（６０）エチル ２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）−３−メチルブタノエート、
（６１）２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）−３−メチルブタン酸、
（６２）エチル ５−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２−カルボキシレート、
（６３）５−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸、
（６４）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
（６５）（Ｒ）−２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−フェニルプロパン酸、
（６６）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−メチル チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸、
（６７）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（６８）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（６９）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタノエート、
（７０）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸、
（７１）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
（７２）エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−２−メチルプロパノエート、
（７３）２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−２−メチルプロパン酸、
（７４）（Ｓ）−メチル ２−（２−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−ブロモフェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（７５）（Ｓ）−エチル ２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタノエート、
（７６）（Ｓ）−２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（７７）（２Ｓ，３Ｓ）−エチル ２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルペンタノエート、
（７８）（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルペンタン酸、
（７９）エチル ２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタノエート、
（８０）４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアセテート、
（８１）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（８２）エチル ２−（（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタノエート、
（８３）メチル ４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−ヒドロキシベンゾエート、
（８４）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）プロパノエート、
（８５）２−（（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸、
（８６）４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−ヒドロキシ安息香酸、
（８７）（Ｓ）−２−（２−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−ブロモフェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（８８）（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート、
（８９）（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（９０）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（９１）（Ｓ）−エチル ２−（６−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−３−イルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（９２）（Ｓ）−２−（６−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−３−イルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（９３）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）プロパン酸、
（９４）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸、
（９５）（Ｓ）−２−（２−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（９６）（Ｓ）−２−（３−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（９７）４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）安息香酸、
（９８）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（９９）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（２−オキソ−２−チオモルホリノエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１００）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１０１）（Ｓ）−エチル ２−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１０２）（Ｓ）−２−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（１０３）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−メチル−１−モルホリノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１０４）（Ｒ）−エチル ２−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１０５）（Ｒ）−２−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（１０６）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−３−メチル−１−モルホリノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１０７）（Ｒ）−エチル ２−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１０８）（Ｒ）−２−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（１０９）（Ｒ）−エチル ２−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）−３−メチルブタノエート、
（１１０）（Ｒ）−２−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）−３−メチルブタン酸、
（１１１）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１１２）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（１１３）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１１４）（Ｒ）−２−メトキシエチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１１５）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１１６）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１１７）（Ｒ）−２−モルホリノエチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１１８）（Ｒ）−２−ヒドロキシエチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１１９）（Ｒ）−２−（メチルアミノ）エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１２０）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンジル）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１２１）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−（エチルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１２２）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−メチル−１−オキソ−１−（ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１２３）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１２４）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−メチル−１−オキソ−１−（ピペリジン−４−イルアミノ）ブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１２５）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−メチル−１−（２−（メチルアミノ）エチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１２６）（Ｒ）−２−アミノエチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１２７）（Ｒ）−イソプロピル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１２８）（Ｒ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１２９）（Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１３０）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１３１）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（１３２）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１３３）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（１３４）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、および
（１３５）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタン酸
からなる群から選択される、遊離形、または薬学的に許容される塩形態の、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
該化合物が、
【化５】
2011509916.tif 000226
で示される、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
該化合物が、
【化６】
2011509916.tif 000227
で示される、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項６】
該化合物が、
【化７】
2011509916.tif 000228
で示される、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項７】
該化合物が、
【化８】
2011509916.tif 000229
で示される、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項８】
該化合物が、
【化９】
2011509916.tif 000230
で示される、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項９】
該化合物が、
【化１０】
2011509916.tif 000231
で示される、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項１０】
該化合物が、
【化１１】
2011509916.tif 000232
で示される、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項１１】
該化合物が、
【化１２】
2011509916.tif 000233
で示される、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項１２】
該化合物が、
【化１３】
2011509916.tif 000234
【化１４】
2011509916.tif 000235
から選択される、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項１３】
該薬学的に許容される塩が塩酸と形成される、請求項１−１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
式１
【化１５】
2011509916.tif 000236
［式中、
Ａは、
【化１６】
2011509916.tif 000237
であり；
Ｒ１は、
【化１７】
2011509916.tif 000238
であり；
Ｒ２は、
【化１８】
2011509916.tif 000239
であり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＮＲｄＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３であり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、イソプロピルまたはｔ−ブチルであり；
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｙは、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮであり；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは−ＣＯ２Ｒｂであり；そして
ｎは、０、１または２の整数である。］
で示される、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、
【化１９】
2011509916.tif 000240
であり；そして
Ｒａが、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基である、
遊離形または薬学的に許容される塩形態の、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、
【化２０】
2011509916.tif 000241
であり；そして、
Ｒａが、同一または異なっていてよい、１個以上のハロゲン置換基である、
遊離形または薬学的に許容される塩形態の、請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ２であり、Ｒ２が請求項１４に記載の通りである、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】
（１）メチル ３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキシレート・ＨＣｌ、
（２）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸・ＨＣｌ、
（３）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−ベンジルチアゾリジン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ、
（４）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）アセテート・ＨＣｌ、
（５）２−４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）酢酸・ＨＣｌ、
（６）エチル ２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）アセテート・ＨＣｌ、
（７）２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）酢酸・ＨＣｌ、
（８）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（９）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（１０）ピバロイルオキシメチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（１１）エチル １−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート・ＨＣｌ、
（１２）１−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸・ＨＣｌ、
（１３）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニル）酢酸・ＨＣｌ、
（１４）エチル ２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（１５）２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（１６）エチル ６−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキシレート・ＨＣｌ、
（１７）６−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸・ＨＣｌ、
（１８）ピバロイルオキシメチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（１９）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート、
（２０）（３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾリジｎ−３−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン・ＨＣｌ、
（２１）Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・２ＨＣｌ、
（２２）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（２３）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（２４）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（２５）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（２６）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（２７）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（２８）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（２９）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（３０）エチル ２−（３−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）アセテート・ＨＣｌ、
（３１）２−（３−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）酢酸・ＨＣｌ、
（３２）エチル ２−（３−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）アセテート・ＨＣｌ、
（３３）２−（３−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）酢酸・ＨＣｌ、
（３４）２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン酸・２ＨＣｌ、
（３５）（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（３６）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（３７）（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（３８）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（３９）（３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−（チオモルホリン−４−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン・ＨＣｌ、
（４０）（３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−（ピペラジン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン・ＨＣｌ、
（４１）（３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン・ＨＣｌ、
（４２）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル チアゾリジン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ、
（４３）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（フラン−３−イル）メチル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ、
（４４）エチル ２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）アセテート・ＨＣｌ、
（４５）２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）酢酸・ＨＣｌ、
（４６）Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・２ＨＣｌ、
（４７）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ、
（４８）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ、
（４９）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ、
（５０）Ｎ−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ、
（５１）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）ブタノエート・ＨＣｌ、
（５２）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）ブタン酸・ＨＣｌ、
（５３）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパノエート・ＨＣｌ、
（５４）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸・ＨＣｌ、
（５５）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパノエート・ＨＣｌ、
（５６）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル メチル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・２ＨＣｌ、
（５７）（Ｓ）−２−（２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタンアミド）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（５８）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（８−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，４−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（５９）（Ｒ）−２−（４−（（８−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，４−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（６０）エチル ２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（６１）２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（６２）エチル ５−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２−カルボキシレート・ＨＣｌ、
（６３）５−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸・ＨＣｌ、
（６４）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸・ＨＣｌ、
（６５）（Ｒ）−２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−フェニルプロパン酸・ＨＣｌ、
（６６）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−メチル チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（６７）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート・２ＨＣｌ、
（６８）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（６９）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（７０）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（７１）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸・ＨＣｌ、
（７２）エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−２−メチルプロパノエート・ＨＣｌ、
（７３）２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−２−メチルプロパン酸・ＨＣｌ、
（７４）（Ｓ）−メチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（７５）（Ｓ）−エチル ２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（７６）（Ｓ）−２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（７７）（２Ｓ，３Ｓ）−エチル ２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルペンタノエート・ＨＣｌ、
（７８）（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルペンタン酸・ＨＣｌ、
（７９）エチル ２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（８０）４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアセテート・ＨＣｌ、
（８１）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ、
（８２）エチル ２−（（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（８３）メチル ４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−ヒドロキシベンゾエート・ＨＣｌ、
（８４）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）プロパノエート・ＨＣｌ、
（８５）２−（（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（８６）４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−ヒドロキシ安息香酸・ＨＣｌ、
（８７）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（８８）（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（８９）（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（９０）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（９１）（Ｓ）−エチル ２−（６−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−３−イルアミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（９２）（Ｓ）−２−（６−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−３−イルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（９３）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）プロパン酸・ＨＣｌ、
（９４）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸・ＨＣｌ、
（９５）（Ｓ）−２−（２−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（９６）（Ｓ）−２−（３−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（９７）４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）安息香酸・ＨＣｌ、
（９８）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・２ＨＣｌ、
（９９）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（２−オキソ−２−チオモルホリノエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ、および
（１００）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ
からなる群から選択される、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、請求項１４記載の化合物。
【請求項１９】
アミノ基およびＲ１置換基を有する炭素原子において、Ｒ異性体形態である、請求項１４ないし１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
該薬学的に許容される塩が、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸および乳酸から選択される１種の酸と形成される、請求項１４ないし１９のいずれか一項記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
（ｉ）式Ｑ−２
【化２１】
2011509916.tif 000242
のアミノ酸を、式Ｑ−３
【化２２】
2011509916.tif 000243
の２−カルボニル−１，３−チアゾリジン−ベースの化合物と縮合反応させて、式Ｑ−４
【化２３】
2011509916.tif 000244
の化合物を形成する工程、および
（ｉｉ）式Ｑ−４の化合物を脱保護して、式Ｑ−１ａ
【化２４】
2011509916.tif 000245
の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体を得る工程
｛上記の式中、Ｐ１は、上記に定義のアミン保護基であり、ＲａおよびＲｂは、請求項２−４のいずれか一項に定義の通りである。｝
を含む、請求項２−１３のいずれか一項記載の化合物の製造方法。
【請求項２２】
（ｉ）式Ｑ−２
【化２５】
2011509916.tif 000246
のアミノ酸を、式Ｑ−３
【化２６】
2011509916.tif 000247
の２−カルボニル−１，３−チアゾリジン−ベースの化合物と縮合反応させて、式Ｑ−４
【化２７】
2011509916.tif 000248
の化合物を形成する工程；
（ｉｉ）式Ｑ−４の化合物から式Ｑ−５
【化２８】
2011509916.tif 000249
の化合物を形成する工程；および
（ｉｉｉ）式Ｑ−５の化合物を脱保護して、式Ｑ−１ｂ
【化２９】
2011509916.tif 000250
の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体を得る工程
｛上記の式中、Ａ’は、
【化３０】
2011509916.tif 000251
であり；
Ｐ１、Ｒ１、Ｒ２、ＲｂないしＲｅ、Ｙ、Ｚおよびｎは、上記の式（Ｑ）の定義と同じである。｝
を含む、式Ｑ−１ｂの２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体の製造方法。
【請求項２３】
該工程（ｉ）が、所望により塩基の存在下での、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＣＤＩ／ＨＯＢｔおよびそれらの組合せからなる群から選択される縮合剤の使用をさらに含む、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
該塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、および水酸化カリウムからなる群から選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
（ｉ）式Ｑ−６
【化３１】
2011509916.tif 000252
の化合物を加水分解して、式Ｑ−７
【化３２】
2011509916.tif 000253
の化合物を形成する工程；
（ｉｉ）式Ｑ−７の化合物を、式Ｑ−８
【化３３】
2011509916.tif 000254
の化合物と縮合反応させて、式Ｑ−９
【化３４】
2011509916.tif 000255
の化合物を形成する工程；および
（ｉｉｉ）式Ｑ−９の化合物を脱保護して、式Ｑ−１ｂ−１
【化３５】
2011509916.tif 000256
の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体を得る工程
｛上記の式中、Ｒｆはアルキルであり、Ｐ１およびＲ１、Ｒ２、Ｒｅおよびｎは、上記に定義の通りである。｝
を含む、式Ｑ−１ｂ−１の化合物の製造方法。
【請求項２６】
（ｉ）式Ｑ−７
【化３６】
2011509916.tif 000257
の化合物を、式Ｑ−１０
【化３７】
2011509916.tif 000258
の化合物と縮合反応させて、式Ｑ−５ａ
【化３８】
2011509916.tif 000259
の化合物を形成する工程；および
（ｉｉ）式Ｑ−５ａの化合物を脱保護して、式Ｑ−１ｂ−２
【化３９】
2011509916.tif 000260
の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体を得る工程
｛上記の式中、Ｐ１、Ｒ１、ＹおよびＺは、上記に定義の通りである。｝
を含む、式Ｑ−１ｂ−２の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体の製造方法。
【請求項２７】
（ｉ）式Ｑ−１１
【化４０】
2011509916.tif 000261
の化合物を加水分解して、式Ｑ−１２
【化４１】
2011509916.tif 000262
の化合物を形成する工程；および
（ｉｉ）式Ｑ−１２の化合物を脱保護して、式Ｑ−１ｂ−３
【化４２】
2011509916.tif 000263
の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体を得る工程
｛上記の式中、Ｂは、
【化４３】
2011509916.tif 000264
（式中、Ｎ（Ｒｅ）−（ＣＨ２）ｎ−は、Ｂの左側に結合し、−ＣＯ２Ｒｂまたは−ＣＯ２Ｈは、Ｂの右側に結合する。）からなる群から選択される置換基であり；そして、Ｐ１、Ｒ１、ＲａないしＲｇおよびｎは、上記の定義と同じである。｝
を含む、式Ｑ−１ｂ−３の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体の製造方法。
【請求項２８】
（ｉ）式２
【化４４】
2011509916.tif 000265
のアミノ酸を、式３
【化４５】
2011509916.tif 000266
の２−チアゾリジン−ベースの化合物と縮合反応させて、式４
【化４６】
2011509916.tif 000267
の化合物を形成する工程；および
（ｉｉ）式４の化合物を脱保護して、式１ａ
【化４７】
2011509916.tif 000268
の２−チアゾリジン誘導体を得る工程
｛式中、ＢＯＣは、保護基であり；
Ｒ１は、
【化４８】
2011509916.tif 000269
であり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＮＲｄＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３であり；そして
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。｝
を含む、式１ａの化合物の製造方法。
【請求項２９】
（ｉ）式２
【化４９】
2011509916.tif 000270
のアミノ酸を、式３
【化５０】
2011509916.tif 000271
の２−チアゾリジン−ベースの化合物と縮合反応させて、式４
【化５１】
2011509916.tif 000272
の化合物を形成する工程；
（ｉｉ）式４の化合物から式５
【化５２】
2011509916.tif 000273
の化合物を形成する工程；および
（ｉｉｉ）式５の化合物を脱保護して、式１ｂ
【化５３】
2011509916.tif 000274
の２−チアゾリジン誘導体を得る工程
｛上記の式中、ＢＯＣは、保護基であり；
Ａ’は、
【化５４】
2011509916.tif 000275
であり；
Ｒ１は、
【化５５】
2011509916.tif 000276
であり；
Ｒ２は、
【化５６】
2011509916.tif 000277
であり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＮＲｄＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３であり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、イソプロピルまたはｔ−ブチルであり；
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｙは、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮであり；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは−ＣＯ２Ｒｂであり；そして
ｎは、０、１または２の整数である。｝
を含む、式１ｂの化合物の製造方法。
【請求項３０】
式３の化合物から、動的速度論的分割を利用する再結晶により、式３ａまたは３ｂ
【化５７】
2011509916.tif 000278
（式中、Ｒｂは、請求項２８または２９の定義と同じである。）
の立体異性体を得る工程をさらに含む、請求項２８または２９記載の方法。
【請求項３１】
工程ｉｉ）が、式４の化合物を加水分解して、式７
【化５８】
2011509916.tif 000279
（式中、Ｒ１は、請求項２９の定義と同じである。）
の化合物を形成する工程、および該式７の化合物を、Ａ’含有求核化合物と反応させて、式５の化合物を得る工程を含む、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
（ｉ）式６
【化５９】
2011509916.tif 000280
の化合物を加水分解して、式７
【化６０】
2011509916.tif 000281
の化合物を形成する工程；
（ｉｉ）式７の化合物を、式８
【化６１】
2011509916.tif 000282
の求核化合物と縮合反応させて、式９
【化６２】
2011509916.tif 000283
の化合物を形成する工程；および
（ｉｉｉ）式９の化合物を脱保護して、式１ｂ−１
【化６３】
2011509916.tif 000284
の２−チアゾリジン誘導体を得る工程
｛式中、ＢＯＣ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＲａないしＲｅ、Ｙおよびｎは、請求項２９の定義と同じであり、そしてＲｆは、メチルまたはエチルである。｝
を含む、式１ｂ−１の２−チアゾリジン誘導体の製造方法。
【請求項３３】
（ｉ）式７
【化６４】
2011509916.tif 000285
の化合物を、式１０
【化６５】
2011509916.tif 000286
の化合物と縮合反応させて、式５ａ
【化６６】
2011509916.tif 000287
の化合物を形成する工程；および
（ｉｉ）式５ａの化合物を脱保護して、式１ｂ−２
【化６７】
2011509916.tif 000288
の２−チアゾリジン誘導体を得る工程
｛上記の式中、ＢＯＣ、Ａ、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｙ、Ｚおよびｎは、請求項２９の定義と同じである。｝
を含む、式１ｂ−２の２−チアゾリジン誘導体の製造方法。
【請求項３４】
（ｉ）式１１
【化６８】
2011509916.tif 000289
の化合物を加水分解して、式１２
【化６９】
2011509916.tif 000290
の化合物を形成する工程；および
（ｉｉ）式１２の化合物を脱保護して、式１ｂ−３
【化７０】
2011509916.tif 000291
の２−チアゾリジン誘導体を得る工程
｛上記の式中、ＢＯＣ、Ａ、Ｒ１、ＲａないしＲｅ、Ｙおよびｎは、請求項２９の定義と同じであり、ＢＣＯ２Ｈは、
【化７１】
2011509916.tif 000292
からなる群から選択される、カルボン酸含有置換基である。｝
を含む、式１ｂ−３の化合物の製造方法。
【請求項３５】
遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項１−１９のいずれか一項記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、または共に含む、医薬組成物。
【請求項３６】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）仲介疾患の予防または処置のための、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３７】
該ＤＰＰ−ＩＶ仲介疾患が、インスリン依存型真性糖尿病、インスリン非依存型真性糖尿病、関節炎、肥満、骨粗鬆症または耐糖能障害である、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３８】
哺乳動物におけるＤＰＰ−ＩＶの阻害方法であって、請求項１−２０のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容される塩を、ＤＰＰ−ＩＶの阻害に有効な量で該哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項３９】
哺乳動物におけるＤＰＰ−ＩＶ仲介疾患の処置方法であって、請求項１−１９のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容される塩を、治療的有効量で該哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項４０】
該ＤＰＰ−ＩＶ仲介疾患が、インスリン依存型真性糖尿病、インスリン非依存型真性糖尿病、関節炎、肥満、骨粗鬆症または耐糖能障害である、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
ＤＰＰ−ＩＶ仲介疾患の処置のための医薬の製造における、遊離形、薬学的に許容される塩形態、プロドラッグ形態、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態またはラセミ体形態の、請求項１−１９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項４２】
該ＤＰＰ−ＩＶ仲介疾患が、１型糖尿病（インスリン依存型真性糖尿病）、２型糖尿病（インスリン非依存型真性糖尿病）、関節炎、肥満、骨粗鬆症および耐糖能障害からなる群から選択される、請求項４０記載の使用。
【請求項４３】
請求項３８−４０のいずれか一項記載の方法における使用のための、請求項１−１９のいずれか一項記載の化合物または請求項３５−３７のいずれか一項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００７年１月１６日出願の韓国特許出願第１０−２００７−０００４５７７号（その内容は、参照により本明細書中に包含される）に優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、遊離形またはその薬学的に許容される塩類の、アシル鎖上にβ−アミノ基を有する、新規の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体、ならびにその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）は、食後のグルコースレベルの制御と関係する、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）および胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）のようなホルモンを不活性化する酵素である。ＧＬＰ−１およびＧＩＰは、インクレチンであり、食物が摂取されるとき製造される。ＧＬＰ−１は、インスリン分泌の増大、グルカゴン分泌の減少、胃排出遅延、満腹感の維持ならびにβ細胞増殖および分化の増大に作用する。しかしながら、活性ＧＬＰ−１（７−３６）は、ＤＰＰ−ＩＶにより不活性ＧＬＰ−１（９−３６）に分解される。
【０００４】
ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、ＧＬＰ−１の循環レベルを増大させ、それによりインスリン分泌を増大させ、２型糖尿病における高血糖を改善し得る。
【０００５】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はまた、他の治療的有用性も有する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、今日まで広範に研究されておらず、とりわけ糖尿病以外の用途について研究されていない。改善されたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、糖尿病ならびに可能性のある他の疾患および状態の処置のために発見され得るように、新規化合物が必要とされる。
【０００６】
種々のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が明らかにされているが、米国内での使用を承認されているのは１種だけであり、改善された効果および／または安全性を有するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が未だ必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
発明の概要
本発明者らは、新規ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を開発するために努力し、驚くべきことに、アシル鎖上にβ−アミノ基を有する新規２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン、例えば以下の式Ｑの化合物が、ＤＰＰ−ＩＶに対する有効な阻害剤であることを発見した。よって、遊離形、プロドラッグ形態または薬学的に許容される塩形態の（そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体を含む）、アシル鎖上にβ−アミノ基を有する２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジンである新規化合物を提供することは、本発明の主な目的である。
【０００８】
本発明の化合物の製造方法を提供することは、本発明のもう１つの目的である。
遊離形、そのプロドラッグ形態または薬学的に許容される塩（それらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体を含む）の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供することは、本発明のさらなる目的である。
【０００９】
本発明の一局面によれば、式（Ｑ）：
式（Ｑ）：
【化１】
2011509916.tif 000002
［式中、
Ａは、
【化２】
2011509916.tif 000003
であり；
Ｒ１は、
【化３】
2011509916.tif 000004
であり；
【００１０】
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、
【化４】
2011509916.tif 000005
であり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フルオロまたはブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＨ２ＣＯＯＲｂおよび−ＮＲｄＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基であり；
ＲｂおよびＲｂ’は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）、Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキルＣ３−６シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、所望により、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、例えば、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリン−４−イルエチル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−４−イルまたはピペリジン−１−イル）、ピペリジニルメチル、またはピペラジニルメチルである。）、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＦ３；−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＨおよび−ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル）、Ｃ３−６シクロアルキル、またはアリールＣ１−６アルキル−（例えば、ベンジル）であり；
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル）またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒｇは、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）であり；
Ｒｈは、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）からなる基から選択される置換基であり；
Ｙは、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮであり；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ３−６シクロアルキルまたは−ＣＯ２Ｒｂであり（ただし、ＹがＯまたはＳのとき、Ｚは存在しない）；そして、
ｎは、０、１または２の整数である。］
で示される、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む）の化合物が提供される。
【００１１】
本発明のさらに別の局面において、以下の式（Ｑ）の化合物が提供される。
１．１．式（Ｑ）（式中、Ｒ１は、
【化５】
2011509916.tif 000006
である。）；
１．２．式（Ｑ）または式１．１（式中、Ｒ１は、
【化６】
2011509916.tif 000007
である。）；
１．３．式（Ｑ）、式１．１または式１．２（式中、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フルオロまたはブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＨ２ＣＯＯＲｂ、および−ＮＲｄＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基である。）；
１．４．式（Ｑ）または式１．１−１．３のいずれか（式中、Ｒａは、ハロ（例えば、フルオロまたはブロモ）である。）；
１．５．式（Ｑ）または式１．１−１．４のいずれか（式中、Ｒ１は、
【化７】
2011509916.tif 000008
である。）；
１．６．式（Ｑ）または式１．１−１．５のいずれか（式中、Ａは、
【化８】
2011509916.tif 000009
である。）；
１．７．式１．６（式中、Ｙは、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮである。ただし、ＹがＯまたはＳのとき、Ｚは存在しない。）；
１．８．式（Ｑ）または式１．６−１．７のいずれか（式中、ＹはＣである。）；
１．９．式１．８（式中、Ｚは−ＣＯ２Ｒｂである。）
１．１０．式１．９（式中、Ｒｂは、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル）である。）；
１．１１．式（Ｑ）または式１．６−１．７のいずれか（式中、ＹはＮである。）；
【００１２】
１．１２．式１．１１（式中、Ｚは、水素またはアルキル（例えば、メチル）である。）；
１．１３．式（Ｑ）または式１．６−１．７のいずれか（式中、ＹはＯであり、Ｚは存在しない。）；
１．１４．式（Ｑ）または式１．６−１．７のいずれか（式中、ＹはＳであり、Ｚは存在しない。）；
１．１５．式（Ｑ）または式１．１−１．５のいずれか（式中、Ａは、
【化９】
2011509916.tif 000010
である。）；
１．１６．式（Ｑ）または式１．１−１．５のいずれか（式中、Ａは、−Ｎ（Ｒｅ）−（ＣＨ２）ｎＲ２である。）；
１．１７．式（Ｑ）または式１．１−１．１６のいずれか（式中、Ｒ２は、以下の基：
Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、
【化１０】
2011509916.tif 000011
から選択される。）；
【００１３】
１．１８．式（Ｑ）または式１．１−１．１７のいずれか（式中、Ｒ２は、
【化１１】
2011509916.tif 000012
である。）；
１．１９．式（Ｑ）または式１．１−１．１７のいずれか（式中、Ｒ２は、
【化１２】
2011509916.tif 000013
である。）；
１．２０．式（Ｑ）または式１．１−１．１７のいずれか（式中、Ｒ２は、
【化１３】
2011509916.tif 000014
である。）；
１．２１．式（Ｑ）または式１．１−１．１７のいずれか（式中、Ｒ２は、
【化１４】
2011509916.tif 000015
である。）；
１．２２．式（Ｑ）または式１．１−１．１７のいずれか（式中、Ｒ２は、
【化１５】
2011509916.tif 000016
である。）；
【００１４】
１．２３．式１．２２（式中、Ｒｈは、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）またはヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）である。）；
１．２４．式１．２２または式１．２３（式中、Ｒｈは、ＣＨ２ＯＨである。）；
１．２５．式（Ｑ）または式１．１−１．１７のいずれか（式中、Ｒ２は、
【化１６】
2011509916.tif 000017
である。）；
１．２６．式１．２５（式中、ＹはＯである。）；
１．２７．式１．２５（式中、ＹはＮＨである。）；
１．２８．式１．２５（式中、ＹはＳである。）；
１．２９．式（Ｑ）または式１．１−１．１７のいずれか（式中、Ｒ２は、
【化１７】
2011509916.tif 000018
である。）；
１．３０．式１．２９（式中、ＲｂまたはＲｂ’は、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。）；
１．３１．式１．２９−１．３０のいずれか（式中、ＲｂまたはＲｂ’は、メチルである。）；
１．３２．式１．２９−１．３０（式中、ＲｂまたはＲｂ’は、水素である。）；
１．３３．式（Ｑ）または式１．１−１．１７のいずれか（式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）である。）；
１．３４．式（Ｑ）または式１．１−１．１７のいずれか（式中、Ｒ２は、メチルである。）；
１．３５．式（Ｑ）または式１．１−１．１７のいずれか（式中、Ｒ２は、
【化１８】
2011509916.tif 000019
である。）；
【００１５】
１．３６．式１．３５（式中、Ｒｇは、Ｃ１−６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。）；
１．３７．式１．３５または１．３６（式中、Ｒｇは、−ＣＨ３である。）；
１．３８．式（Ｑ）または式１．１−１．３７のいずれか（式中、Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル）、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールＣ１−６アルキル−（例えば、ベンジル）である。）；
１．３９．式（Ｑ）または式１．１−１．３８のいずれか（式中、Ｒｃは水素である。）；
１．４０．式（Ｑ）または式１．１−１．３８のいずれか（式中、Ｒｃは、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。）；
１．４１．式（Ｑ）または式１．１−１．３８のいずれか（式中、Ｒｃは、ベンジルである。）；
１．４２．式（Ｑ）または式１．１−１．４１のいずれか（式中、ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル）またはＣ３−６シクロアルキルである。）；
１．４３．式（Ｑ）または式１．１−１．４２のいずれか（式中、Ｒｃは、水素であり、Ｒｄは、イソプロピルである。）；
１．４４．式（Ｑ）または式１．１−１．４２のいずれか（式中、Ｒｃは、水素であり、Ｒｄは、メチルである。）；
１．４５．式（Ｑ）または式１．１−１．４２のいずれか（式中、Ｒｃは、水素であり、Ｒｄは、ベンジルである。）；
１．４６．式（Ｑ）または式１．１−１．４２のいずれか（式中、Ｒｃは、水素であり、Ｒｄは、ｓｅｃ−ブチルである。）；
１．４７．式（Ｑ）または式１．１−１．４６のいずれか（式中、Ｒｃは、水素であり、ＲｃおよびＲｄを有する炭素は、（Ｓ）の絶対配置を有する。）；
１．４８．式（Ｑ）または式１．１−１．４６のいずれか（式中、Ｒｃは、水素であり、ＲｃおよびＲｄを有する炭素は、（Ｒ）の絶対配置を有する。）；
【００１６】
１．４９．式（Ｑ）または式１．１−１．４８のいずれか（式中、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）である。）；
１．５０．式（Ｑ）または式１．１−１．４９のいずれか（式中、Ｒｅは、水素である。）；
１．５１．式（Ｑ）または式１．１−１．４９のいずれか（式中、Ｒｅは、メチルである。）；
１．５２．式（Ｑ）または式１．１−１．５１のいずれか（式中、ＲｂおよびＲｂ’は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル）、Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル（式中、該シクロアルキルは、所望により、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、例えば、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリン−４−イルエチル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イルまたはピペリジン−４−イル）、ピペリジニルメチルまたはピペラジニルメチルである。）、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＦ３；−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＨ；および、−ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から独立して選択される。）；
１．５３．式（Ｑ）または式１．１−１．５２のいずれか（式中、ＲｂまたはＲｂ’は、水素である。）；
１．５４．式（Ｑ）または式１．１−１．５２のいずれか（式中、ＲｂまたはＲｂ’は、Ｃ１−６アルキルである。）；
１．５５．式（Ｑ）または式１．１−１．５２のいずれか（式中、Ｒｂは、エチルである。）；
１．５６．式（Ｑ）または式１．１−１．５２のいずれか（式中、Ｒｂは、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル（式中、該シクロアルキルは、所望により、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、例えば、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリン−４−イルエチル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イルまたはピペリジン−４−イル）、ピペリジニルメチルまたはピペラジニルメチル）である。）；
１．５７．式１．５６（式中、Ｒｂは、モルホリン−４−イル−エチルである。）；
【００１７】
１．５８．式（Ｑ）または式１．１−１．５２のいずれか（式中、Ｒｂは、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３である。）；
１．５９．式（Ｑ）または式１．１−１．５８のいずれか（式中、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フルオロまたはブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＨ２ＣＯＯＲｂ、および−ＮＲｄＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基である。）；
１．６０．式１．２９（式中、Ｒａは、ヒドロキシである。）；
１．６１．式１．３０（式中、Ｒａは、ハロゲン（例えば、フルオロ）である。）；
１．６２．式１．３０（式中、Ｒａは、フルオロまたはブロモである。）；
１．６３．式１．３０（式中、Ｒａは、−ＣＦ３である。）；
１．６４．上記の式のいずれか（式中、ｎは、０、１または２である。）；
１．６５．上記の式のいずれか（式中、ｎは１である。）；
１．６６．上記の式のいずれか（式中、式（Ｑ）のアミンおよびＲ１基を有する炭素は、（Ｒ）の絶対配置を有する。）；
１．６７．上記の式のいずれか（式中、式（Ｑ）のアミンおよびＲ１基を有する炭素は、（Ｓ）の絶対配置を有する。）；
１．６８．上記の式のいずれか（式中、式（Ｑ）の−Ｃ（Ｏ）−Ａを有する炭素は、（Ｒ）の絶対配置を有する。）；
１．６９．上記の式のいずれか（式中、式（Ｑ）の−Ｃ（Ｏ）−Ａを有する炭素は、（Ｓ）の絶対配置を有する。）；
１．７０．
【００１８】
１．７１．以下から選択される、上記の式のいずれか：
（１）メチル ３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキシレート、
（２）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸、
（３）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−ベンジルチアゾリジン−２−カルボキサミド、
（４）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）アセテート、
（５）２−４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）酢酸、
（６）エチル ２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）アセテート、
（７）２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）酢酸、
（８）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート、
（９）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸、
（１０）ピバロイルオキシメチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート、
（１１）エチル １−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート、
【００１９】
（１２）１−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（１３）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニル）酢酸、
（１４）エチル ２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）−３−メチルブタノエート、
（１５）２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）−３−メチルブタン酸、
（１６）エチル ６−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキシレート、
（１７）６−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸、
（１８）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸、
（１９）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート、
（２０）（３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン、
（２１）Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（２２）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸、
（２３）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸、
（２４）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸、
（２５）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸、
【００２０】
（２６）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（２７）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（２８）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（２９）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（３０）エチル ２−（３−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）アセテート、
（３１）２−（３−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）酢酸、
（３２）エチル ２−（３−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）アセテート、
（３３）２−（３−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）酢酸、
（３４）２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン酸、
（３５）（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（３６）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（３７）（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（３８）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（３９）（３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−（チオモルホリン−４−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン、
（４０）（３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−（ピペラジン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン、
【００２１】
（４１）（３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン、
（４２）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾリジン−２−カルボキサミド、
（４３）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（フラン−３−イル）メチル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（４４）エチル ２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）アセテート、
（４５）２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）酢酸、
（４６）Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（４７）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（４８）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（４９）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（５０）Ｎ−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（５１）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）ブタノエート、
（５２）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）ブタン酸、
（５３）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
（５４）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
（５５）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
（５６）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（５７）（Ｓ）−２−（２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタンアミド）−３−メチルブタン酸、
（５８）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（８−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，４−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート、
（５９）（Ｒ）−２−（４−（（８−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，４−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸、
（６０）エチル ２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）−３−メチルブタノエート、
【００２２】
（６１）２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）−３−メチルブタン酸、
（６２）エチル ５−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２−カルボキシレート、
（６３）５−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸、
（６４）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
（６５）（Ｒ）−２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−フェニルプロパン酸、
（６６）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−メチル チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸、
（６７）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（６８）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（６９）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタノエート、
（７０）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸、
（７１）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
（７２）エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−２−メチルプロパノエート、
（７３）２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−２−メチルプロパン酸、
（７４）（Ｓ）−メチル ２−（２−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−ブロモフェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（７５）（Ｓ）−エチル ２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタノエート、
（７６）（Ｓ）−２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（７７）（２Ｓ，３Ｓ）−エチル ２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルペンタノエート、
（７８）（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルペンタン酸、
（７９）エチル ２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタノエート、
（８０）４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニル アセテート、
【００２３】
（８１）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（８２）エチル ２−（（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタノエート、
（８３）メチル ４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−ヒドロキシベンゾエート、
（８４）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）プロパノエート、
（８５）２−（（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸、
（８６）４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−ヒドロキシ安息香酸、
（８７）（Ｓ）−２−（２−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−ブロモフェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（８８）（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート、
（８９）（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（９０）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（９１）（Ｓ）−エチル ２−（６−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−３−イルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（９２）（Ｓ）−２−（６−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−３−イルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（９３）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）プロパン酸、
（９４）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸、
【００２４】
（９５）（Ｓ）−２−（２−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（９６）（Ｓ）−２−（３−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（９７）４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）安息香酸、
（９８）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（９９）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（２−オキソ−２−チオモルホリノエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１００）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１０１）（Ｓ）−エチル ２−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１０２）（Ｓ）−２−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（１０３）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−メチル−１−モルホリノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１０４）（Ｒ）−エチル ２−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１０５）（Ｒ）−２−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチルブタン酸、
【００２５】
（１０６）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−３−メチル−１−モルホリノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１０７）（Ｒ）−エチル ２−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１０８）（Ｒ）−２−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（１０９）（Ｒ）−エチル ２−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）−３−メチルブタノエート、
（１１０）（Ｒ）−２−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）−３−メチルブタン酸、
（１１１）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１１２）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（１１３）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１１４）（Ｒ）−２−メトキシエチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１１５）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
【００２６】
（１１６）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１１７）（Ｒ）−２−モルホリノエチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１１８）（Ｒ）−２−ヒドロキシエチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１１９）（Ｒ）−２−（メチルアミノ）エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１２０）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンジル）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１２１）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−（エチルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１２２）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−メチル−１−オキソ−１−（ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１２３）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１２４）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−メチル−１−オキソ−１−（ピペリジン−４−イルアミノ）ブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１２５）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−メチル−１−（２−（メチルアミノ）エチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
【００２７】
（１２６）（Ｒ）−２−アミノエチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１２７）（Ｒ）−イソプロピル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１２８）（Ｒ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１２９）（Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１３０）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１３１）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（１３２）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１３３）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（１３４）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、および
（１３５）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタン酸；
【００２８】
１．７２．以下から選択される、上記の式のいずれか：
【化１９】
2011509916.tif 000020
【化２０】
2011509916.tif 000021
【００２９】
【化２１】
2011509916.tif 000022
【化２２】
2011509916.tif 000023
【００３０】
【化２３】
2011509916.tif 000024
【化２４】
2011509916.tif 000025
【００３１】
【化２５】
2011509916.tif 000026
で示される、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む。）；
【００３２】
１．７３．式（Ｑ）または式１．１−１．７１のいずれか（式中、該化合物は、以下：
【化２６】
2011509916.tif 000027
【００３３】
【化２７】
2011509916.tif 000028
【化２８】
2011509916.tif 000029
から選択される）；
【００３４】
１．７４．上記の式のいずれか（式中、該化合物は、塩酸塩形態である。）；
１．７５．上記の式のいずれか（式中、該化合物は、以下の表５に実験例として示す通り、アッセイにおいて、例えば、１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは０．０５μＭ未満のＩＣ５０値で、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する。）
【００３５】
本発明の別の局面によれば、式１：
【化２９】
2011509916.tif 000030
［式中、
Ａは、
【化３０】
2011509916.tif 000031
であり；
Ｒ１は、
【化３１】
2011509916.tif 000032
であり；
Ｒ２は、
【化３２】
2011509916.tif 000033
であり；
【００３６】
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＮＲｄＲｅからなる群から選択される１個以上の置換基であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３であり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、イソプロピルまたはｔ−ブチルであり；
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｙは、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮであり；
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは−ＣＯ２Ｒｂであり；そして
ｎは、０、１または２の整数である。］
で示される、アシル鎖上にβ−アミノ基を有する２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３７】
本発明のさらに別の局面によれば、以下の工程：
（ｉ）式Ｑ−２
【化３３】
2011509916.tif 000034
のアミノ酸を、式Ｑ−３
【化３４】
2011509916.tif 000035
の２−カルボニル−１，３−チアゾリジン−ベースの化合物と縮合反応させて、式Ｑ−４
【化３５】
2011509916.tif 000036
の化合物を形成する工程；および
【００３８】
（ｉｉ）式Ｑ−４の化合物を脱保護して、式Ｑ−１ａ
【化３６】
2011509916.tif 000037
の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体を得る工程、
｛上記の式中、Ｐ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（ＣＢｚ）、ベンジル、フタルイミド（Ｐｈｔ）、スルホニル保護基（例えば、ｐ−トルエンスルホニル）および当技術分野でよく知られている他の保護基（Theodora Greenによる“Protective Groups in Organic Synthesis”(出版社: John Wiley ＆ Sons)（その開示内容は、参照により本明細書中に包含される）中に見出されるものを含む）を含むが、それらに限定されないアミン保護基であり；そして、Ｒ１およびＲｂは、式（Ｑ）の上記の定義と同じである。｝
を含む、式Ｑ−１ａの２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体の製造方法（方法（Ｉ））が提供される。
【００３９】
さらなる態様において、方法Ｉの工程（ｉ）は、縮合剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール））またはＥＤＣＩ／ＨＯＢｔの使用を含み、所望により塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、ピペリジン、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、または水酸化カリウム）の使用を含んでいてよい。
【００４０】
さらなる態様において、方法Ｉの工程（ｉｉ）は、脱保護剤の使用を含む。用いる保護基によって、適当な脱保護剤が用いられ得る。例えば、ＢＯＣまたはＣＢｚ保護基の除去のために、１種の酸または酸の組合せ（例えば、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、酢酸または塩酸）が用いられ得る。ベンジル保護基は、水素化法（Ｈ２およびパラジウム炭素）により除去され得る。フタルイミド保護基は、ヒドラジンを用いて除去され得る。スルホニル保護基は、還元法（例えば、液体アンモニア中、ナトリウムまたはリチウムを用いて）により除去され得る。この列記は、網羅的であることを意図せず、故に、Theodora Greenによる“Protective Groups in Organic Synthesis”(出版社: John Wiley ＆ Sons)中に見出されるもののような、当技術分野でよく知られている他の脱保護剤を除かない。
【００４１】
さらに別の態様において、本発明は、以下の工程：
（ｉ）式Ｑ−２
【化３７】
2011509916.tif 000038
のアミノ酸を、式Ｑ−３
【化３８】
2011509916.tif 000039
の２−カルボニル−１，３−チアゾリジン−ベースの化合物と縮合反応させて（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔまたはＣＤＩ／ＨＯＢｔのような縮合剤を、所望により、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水酸化カリウムのような塩基の存在下で用いて）、式Ｑ−４
【化３９】
2011509916.tif 000040
の化合物を形成する工程；
【００４２】
（ｉｉ）式Ｑ−４の化合物から式Ｑ−５
【化４０】
2011509916.tif 000041
の化合物を形成する工程（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔまたはＣＤＩ／ＨＯＢｔのような縮合剤を、所望により、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水酸化カリウムのような塩基の存在下で用いて）；および
（ｉｉｉ）式Ｑ−５の化合物を脱保護して、式Ｑ−１ｂ
【化４１】
2011509916.tif 000042
の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体を得る工程
｛上記の式中、Ａ’は、
【化４２】
2011509916.tif 000043
であり；Ｐ１、Ｒ１、Ｒ２、ＲｂないしＲｅ、Ｙ、Ｚおよびｎは、上記の定義と同じである。｝
を含む、式Ｑ−１ｂの２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体の製造方法（方法（ＩＩ））を提供する。
【００４３】
加えて、本発明は、以下の工程：
（ｉ）式Ｑ−６
【化４３】
2011509916.tif 000044
の化合物を（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムのような塩基を用いて）加水分解して、式Ｑ−７
【化４４】
2011509916.tif 000045
の化合物を形成する工程；
（ｉｉ）式Ｑ−７の化合物を、式Ｑ−８
【化４５】
2011509916.tif 000046
の化合物と縮合反応させて（例えば、式Ｑ−７の化合物を、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔまたはＣＤＩ／ＨＯＢｔのような縮合剤と、所望によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水酸化カリウムのような塩基の存在下で反応させることにより）、式Ｑ−９
【化４６】
2011509916.tif 000047
の化合物を形成する工程；および
【００４４】
（ｉｉｉ）式Ｑ−９の化合物を脱保護して、式Ｑ−１ｂ−１
【化４７】
2011509916.tif 000048
の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体を得る工程
｛上記の式中、Ｒｆは、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、Ｐ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｅおよびｎは、上記の定義と同じである。｝
を含む、式Ｑ−１ｂ−１の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体の製造方法（方法（ＩＩＩ））を提供する。
【００４５】
本発明はまた、以下の工程：
（ｉ）式Ｑ−７
【化４８】
2011509916.tif 000049
の化合物を、式Ｑ−１０
【化４９】
2011509916.tif 000050
の化合物と縮合反応させて（例えば、式Ｑ−７の化合物を、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔまたはＣＤＩ／ＨＯＢｔのような縮合剤と、所望によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水酸化カリウムのような塩基の存在下で反応させることにより）、式Ｑ−５ａ
【化５０】
2011509916.tif 000051
の化合物を形成する工程；および
（ｉｉ）方法（Ｉ）に記載の方法と同様に、式Ｑ−５ａの化合物を脱保護して、式Ｑ−１ｂ−２
【化５１】
2011509916.tif 000052
の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体を得る工程
｛上記の式中、Ｐ１、Ｒ１、ＹおよびＺは、上記の定義と同じである。｝
を含む、式Ｑ−１ｂ−２の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体の製造方法（方法（ＩＶ））も提供する。
【００４６】
本発明はまた、以下の工程：
（ｉ）式Ｑ−１１
【化５２】
2011509916.tif 000053
の化合物を加水分解して（例えば、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基を用いて）、式Ｑ−１２
【化５３】
2011509916.tif 000054
の化合物を形成する工程；および
（ｉｉ）方法（Ｉ）に記載の方法と同様に、式Ｑ−１２の化合物を脱保護して、式Ｑ−１ｂ−３
【化５４】
2011509916.tif 000055
の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体を形成する工程
【００４７】
｛上記の式中、Ｂは、
【化５５】
2011509916.tif 000056
（式中、Ｎ（Ｒｅ）−（ＣＨ２）ｎ−は、Ｂの左側に結合し、−ＣＯ２Ｒｂまたは−ＣＯ２Ｈは、Ｂの右側に結合する。）からなる群から選択される置換基であり；そして、Ｐ１、Ｒ１、ＲａないしＲｇおよびｎは、上記の定義と同じである。｝
を含む、式Ｑ−１ｂ−３の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体の製造方法（方法（Ｖ））も提供する。
【００４８】
本発明の別の局面によれば、以下の工程：
（ｉ）式２
【化５６】
2011509916.tif 000057
のアミノ酸を、式３
【化５７】
2011509916.tif 000058
の２−カルボニル−１，３−チアゾリジン−ベースの化合物と縮合反応させて、式４
【化５８】
2011509916.tif 000059
の化合物を形成する工程；および
（ｉｉ）式４の化合物を脱保護して、式１ａ
【化５９】
2011509916.tif 000060
の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体を得る工程
｛上記の式中、Ｂｏｃは、保護基であり；そして、Ｒ１およびＲｂは、上記の式（１）の定義と同じである。｝
を含む、式１ａの２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体の製造方法（方法（ＶＩ））が提供される。
【００４９】
本発明はまた、以下の工程：
（ｉ）式２
【化６０】
2011509916.tif 000061
のアミノ酸を、式３
【化６１】
2011509916.tif 000062
の２−チアゾリジン−ベースの化合物と縮合反応させて、式４
【化６２】
2011509916.tif 000063
の化合物を形成する工程；
【００５０】
（ｉｉ）式４の化合物から式５
【化６３】
2011509916.tif 000064
の化合物を形成する工程；および
（ｉｉｉ）式５の化合物を脱保護して、式１ｂ
【化６４】
2011509916.tif 000065
の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体を得る工程
｛上記の式中、Ａ’は、
【化６５】
2011509916.tif 000066
または−ＮＲｅ（ＣＨ２）ｎＲ２であり；Ｂｏｃ、Ｒ１、Ｒ２、ＲｂないしＲｅ、Ｙ、Ｚおよびｎは、上記の方法ＶＩおよび式（１）の定義と同じである。｝
を含む、式１ｂの２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体の製造方法（方法（ＶＩＩ））を提供する。
【００５１】
加えて、本発明は、以下の工程：
（ｉ）式６
【化６６】
2011509916.tif 000067
の化合物を加水分解して、式７の化合物を形成する工程；
（ｉｉ）式７
【化６７】
2011509916.tif 000068
の化合物を式８
【化６８】
2011509916.tif 000069
の化合物と縮合反応して、式９の化合物を形成する工程；および
【００５２】
（ｉｉｉ）式９
【化６９】
2011509916.tif 000070
の化合物を脱保護して、式１ｂ−１
【化７０】
2011509916.tif 000071
の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体を得る工程
｛上記の式中、Ｒｆは、メチルまたはエチルであり、Ｂｏｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｅおよびｎは、上記の方法ＶＩ−ＶＩＩの定義と同じである。｝
を含む、式１ｂ−１の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体の製造方法（方法（ＶＩＩＩ））を提供する。
【００５３】
本発明はまた、以下の工程：
（ｉ）式７
【化７１】
2011509916.tif 000072
の化合物を、式１０
【化７２】
2011509916.tif 000073
の化合物と縮合反応させて、式５ａ
【化７３】
2011509916.tif 000074
の化合物を形成する工程；および
（ｉｉ）式５ａの化合物を脱保護して、式１ｂ−２
【化７４】
2011509916.tif 000075
の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体を得る工程
｛上記の式中、Ｂｏｃ、Ｒ１、ＹおよびＺは、方法（ＶＩ）−（ＶＩＩＩ）または式（１）に上記の定義と同じである。｝
を含む、式１ｂ−２の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体の製造方法（方法ＩＸ）も提供する。
【００５４】
本発明はまた、以下の工程：
（ｉ）式１１
【化７５】
2011509916.tif 000076
の化合物を加水分解して、式１２
【化７６】
2011509916.tif 000077
の化合物を形成する工程；および
（ｉｉ）式１２の化合物を脱保護して、式１ｂ−３
【化７７】
2011509916.tif 000078
の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体を得る工程
【００５５】
｛上記の式中、ＢＣＯ２Ｈは、
【化７８】
2011509916.tif 000079
からなる群から選択されるカルボン酸含有置換基であり；そして、
Ｂｏｃ、Ｒ１、ＲａないしＲｅ、Ｙおよびｎは、上記の方法（ＶＩ）−（ＩＸ）または式（１）の定義と同じである。｝
を含む、式１ｂ−３の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体の製造方法（方法（Ｘ））も提供する。
【００５６】
本発明のさらなる局面によれば、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。例えば、遊離形、薬学的に許容される塩形態、プロドラッグ形態、エナンチオマー形態、ジアステレオ異性体形態、またはラセミ体形態の、式（Ｑ）の化合物、例えば式１．１−１．７５のいずれか、または式（１）の化合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体、を含む医薬組成物が提供される。
【００５７】
本発明はまた、哺乳動物におけるＤＰＰ−ＩＶの阻害方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩をＤＰＰ−ＩＶの阻害に有効な量で該哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。例えば、遊離形、薬学的に許容される塩形態、プロドラッグ形態、エナンチオマー形態、ジアステレオ異性体形態またはラセミ体形態の、式（Ｑ）の化合物、例えば式１．１−１．７５のいずれか、または式（１）の化合物を、ＤＰＰ−ＩＶの阻害に有効な量で該哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＤＰＰ−ＩＶの阻害方法を提供する。
【００５８】
さらに、本発明は、哺乳動物におけるＤＰＰ−ＩＶ仲介疾患の処置方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療的有効量で該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。例えば、哺乳動物におけるＤＰＰ−ＩＶ仲介疾患の処置方法であって、遊離形、薬学的に許容される塩形態、プロドラッグ形態、エナンチオマー形態、ジアステレオ異性体形態またはラセミ体形態の、式（Ｑ）の化合物、例えば式１．１−１．７５のいずれか、または式（１）の化合物を、治療的有効量で該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。ＤＰＰ−ＩＶ仲介疾患は、１型糖尿病（インスリン依存型真性糖尿病）、２型糖尿病（インスリン非依存型真性糖尿病）、関節炎、肥満、骨粗鬆症および耐糖能障害からなる群から選択され得る。
【００５９】
本発明のさらに別の局面によれば、例えば１型糖尿病（インスリン依存型真性糖尿病）、２型糖尿病（インスリン非依存型真性糖尿病）、関節炎、肥満、骨粗鬆症および耐糖能障害からなる群から選択される、ＤＰＰ−ＩＶ仲介疾患の処置のための医薬の製造における、遊離形、薬学的に許容される塩形態、プロドラッグ形態、エナンチオマー形態、ジアステレオ異性体形態またはラセミ体形態の、式（Ｑ）の化合物、例えば式１．１−１．７５のいずれか、または式（１）の化合物の使用が提供される。
【００６０】
本発明のさらなる局面によれば、本発明は、式（Ｑ）の化合物、例えば式１．１−１．７５のいずれか、または式（１）の化合物、およびそれらの生理的に加水分解性かつ許容されるエステルを提供する。式（Ｑ）または式（１）の化合物に関して、本明細書で用いる用語“生理的に加水分解性かつ許容されるエステル”は、生理的条件下で加水分解されて、それぞれの酸およびアルコール（それらは、投与されるべき用量で、それら自体、生理的に許容される。）を生じる、かかる化合物のエステルを意味する。例えば、ここで、式（Ｑ）のＡは、−Ｎ（Ｒｅ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、Ｒ２は、
【化７９】
2011509916.tif 000080
であり、−ＯＲｂは、生理的に許容されるアルコール残基、ＨＯ−Ｒｂ（例えばＲｂがエチルのとき、エタノール）であり得る。故に、該用語には、常套の薬学的プロドラッグ形態が包含されることが認められ得る。
【００６１】
本発明の詳細な説明
本発明は、式１で示される、β−アミノ基を有する新規２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供し、それは、ＤＰＰ−ＩＶの阻害に関してより優れた活性を示す。
【００６２】
従って、式１または式（Ｑ）の化合物は、ＤＰＰ−ＩＶ仲介疾患、例えば１型糖尿病（インスリン依存型真性糖尿病）、２型糖尿病（インスリン非依存型真性糖尿病）、関節炎、肥満、骨粗鬆症および耐糖能障害の予防または処置に有用であり得る。
【００６３】
本発明の式１および式（Ｑ）の化合物のうち、Ｒ１が、
【化８０】
2011509916.tif 000081
であり；そして、Ｒａが、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基である化合物が好ましい。Ｒ１が、
【化８１】
2011509916.tif 000082
であり；そして、Ｒａが、同一または異なっていてよい１個以上のハロゲン置換基である化合物がより好ましく、そしてＡが−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ２であり、かつＲ１およびＲａが上記に定義の通りである化合物がさらにより好ましい。
【００６４】
式１または式（Ｑ）の本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子（例えば、アミノ基およびＲ１置換基を有する炭素原子）を含んでいてよく、ＲまたはＳ立体配置のエナンチオマー形態、ジアステレオマー形態または他の立体異性体形態で存在していてよい。好ましくは、本発明の化合物は、ＤＰＰ−ＩＶに対する阻害活性に関して、アミノ基およびＲ１置換基を有する炭素原子においてＲ異性体形態を有する。
【００６５】
式１の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩形態で用いられ得る。本発明で用いられ得る酸の例には、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸および乳酸が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｑ）の化合物はまた、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、および乳酸を含むが、これらに限定されない酸と形成される、薬学的に許容される酸付加塩形態でも用いられ得る。
【００６６】
本発明の特定の態様において、以下の化合物：
（１）メチル ３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキシレート・ＨＣｌ、
（２）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸・ＨＣｌ、
（３）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−ベンジルチアゾリジン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ、
（４）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）アセテート・ＨＣｌ、
（５）２−４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）酢酸・ＨＣｌ、
（６）エチル ２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）アセテート・ＨＣｌ、
（７）２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）酢酸・ＨＣｌ、
（８）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（９）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（１０）ピバロイルオキシメチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（１１）エチル １−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート・ＨＣｌ、
（１２）１−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸・ＨＣｌ、
【００６７】
（１３）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニル）酢酸・ＨＣｌ、
（１４）エチル ２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（１５）２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（１６）エチル ６−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキシレート・ＨＣｌ、
（１７）６−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸・ＨＣｌ、
（１８）ピバロイルオキシメチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（１９）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート、
（２０）（３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン・ＨＣｌ、
（２１）Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・２ＨＣｌ、
（２２）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（２３）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（２４）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（２５）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
【００６８】
（２６）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（２７）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（２８）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（２９）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（３０）エチル ２−（３−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）アセテート・ＨＣｌ、
（３１）２−（３−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）酢酸・ＨＣｌ、
（３２）エチル ２−（３−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）アセテート・ＨＣｌ、
（３３）２−（３−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）酢酸・ＨＣｌ、
（３４）２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン酸・２ＨＣｌ、
（３５）（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（３６）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（３７）（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（３８）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（３９）（３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−（チオモルホリン−４−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン・ＨＣｌ、
【００６９】
（４０）（３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−（ピペラジン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン・ＨＣｌ、
（４１）（３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン・ＨＣｌ、
（４２）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル チアゾリジン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ、
（４３）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（フラン−３−イル）メチル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ、
（４４）エチル ２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）アセテート・ＨＣｌ、
（４５）２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）酢酸・ＨＣｌ、
（４６）Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・２ＨＣｌ、
（４７）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ、
（４８）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ、
（４９）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ、
（５０）Ｎ−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ、
（５１）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）ブタノエート・ＨＣｌ、
（５２）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）ブタン酸・ＨＣｌ、
（５３）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパノエート・ＨＣｌ、
【００７０】
（５４）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸・ＨＣｌ、
（５５）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパノエート・ＨＣｌ、
（５６）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル メチル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・２ＨＣｌ、
（５７）（Ｓ）−２−（２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタンアミド）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（５８）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（８−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，４−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（５９）（Ｒ）−２−（４−（（８−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，４−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（６０）エチル ２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（６１）２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（６２）エチル ５−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２−カルボキシレート・ＨＣｌ、
（６３）５−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸・ＨＣｌ、
（６４）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸・ＨＣｌ、
（６５）（Ｒ）−２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−フェニルプロパン酸・ＨＣｌ、
【００７１】
（６６）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−メチル チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（６７）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート・２ＨＣｌ、
（６８）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（６９）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（７０）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（７１）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸・ＨＣｌ、
（７２）エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−２−メチルプロパノエート・ＨＣｌ、
（７３）２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−２−メチルプロパン酸・ＨＣｌ、
（７４）（Ｓ）−メチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（７５）（Ｓ）−エチル ２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（７６）（Ｓ）−２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（７７）（２Ｓ，３Ｓ）−エチル ２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルペンタノエート・ＨＣｌ、
（７８）（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルペンタン酸・ＨＣｌ、
【００７２】
（７９）エチル ２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（８０）４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアセテート・ＨＣｌ、
（８１）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ、
（８２）エチル ２−（（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（８３）メチル ４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−ヒドロキシベンゾエート・ＨＣｌ、
（８４）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）プロパノエート・ＨＣｌ、
（８５）２−（（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（８６）４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−ヒドロキシ安息香酸・ＨＣｌ、
（８７）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（８８）（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（８９）（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
【００７３】
（９０）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（９１）（Ｓ）−エチル ２−（６−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−３−イルアミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ、
（９２）（Ｓ）−２−（６−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−３−イルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（９３）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）プロパン酸・ＨＣｌ、
（９４）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸・ＨＣｌ、
（９５）（Ｓ）−２−（２−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（９６）（Ｓ）−２−（３−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ、
（９７）４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）安息香酸・ＨＣｌ、
（９８）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・２ＨＣｌ、
（９９）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（２−オキソ−２−チオモルホリノエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ、および
（１００）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ
を含む、式１の化合物はＤＰＰ−ＩＶの阻害に有用である。
【００７４】
本発明の特定の態様において、以下の化合物：
（１）メチル ３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキシレート、
（２）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸、
（３）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−ベンジルチアゾリジン−２−カルボキサミド、
（４）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）アセテート、
（５）２−４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）酢酸、
（６）エチル ２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）アセテート、
（７）２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）酢酸、
（８）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート、
（９）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸、        
（１０）ピバロイルオキシメチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート、
（１１）エチル １−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート、
（１２）１−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（１３）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニル）酢酸、
（１４）エチル ２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）−３−メチルブタノエート、
（１５）２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）−３−メチルブタン酸、
【００７５】
（１６）エチル ６−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキシレート、
（１７）６−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸、
（１８）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸、
（１９）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート、
（２０）（３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン、
（２１）Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（２２）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸、
（２３）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸、
（２４）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸、
（２５）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸、
（２６）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（２７）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（２８）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（２９）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（３０）エチル ２−（３−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）アセテート、
【００７６】
（３１）２−（３−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）酢酸、
（３２）エチル ２−（３−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）アセテート、
（３３）２−（３−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）酢酸、
（３４）２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン酸、
（３５）（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（３６）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（３７）（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（３８）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（３９）（３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−（チオモルホリン−４−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン、
（４０）（３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−（ピペラジン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン、
（４１）（３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン、
（４２）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（４３）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（フラン−３−イル）メチル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（４４）エチル ２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）アセテート、
（４５）２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）酢酸、
（４６）Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
【００７７】
（４７）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（４８）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（４９）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（５０）Ｎ−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（５１）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）ブタノエート、
（５２）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）ブタン酸、
（５３）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
（５４）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
（５５）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
（５６）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル メチル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（５７）（Ｓ）−２−（２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタンアミド）−３−メチルブタン酸、
（５８）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（８−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，４−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート、
（５９）（Ｒ）−２−（４−（（８−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，４−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸、
（６０）エチル ２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）−３−メチルブタノエート、
（６１）２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）−３−メチルブタン酸、
（６２）エチル ５−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２−カルボキシレート、
（６３）５−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸、
【００７８】
（６４）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
（６５）（Ｒ）−２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−フェニルプロパン酸、
（６６）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−メチル チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸、
（６７）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（６８）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（６９）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタノエート、
（７０）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸、
（７１）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
（７２）エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−２−メチルプロパノエート、
（７３）２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−２−メチルプロパン酸、
（７４）（Ｓ）−メチル２−（２−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−ブロモフェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（７５）（Ｓ）−エチル ２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタノエート、
（７６）（Ｓ）−２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（７７）（２Ｓ，３Ｓ）−エチル ２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルペンタノエート、
（７８）（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルペンタン酸、
【００７９】
（７９）エチル ２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタノエート、
（８０）４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニル アセテート、
（８１）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（８２）エチル ２−（（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタノエート、
（８３）メチル ４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−ヒドロキシベンゾエート、
（８４）エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）プロパノエート、
（８５）２−（（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸、
（８６）４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−ヒドロキシ安息香酸、
（８７）（Ｓ）−２−（２−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−ブロモフェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（８８）（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート、
（８９）（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（９０）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（９１）（Ｓ）−エチル ２−（６−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−３−イルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（９２）（Ｓ）−２−（６−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−３−イルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（９３）２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）プロパン酸、
【００８０】
（９４）（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸、
（９５）（Ｓ）−２−（２−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（９６）（Ｓ）−２−（３−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（９７）４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）安息香酸、
（９８）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（９９）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（２−オキソ−２−チオモルホリノエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１００）３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１０１）（Ｓ）−エチル ２−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１０２）（Ｓ）−２−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（１０３）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−メチル−１−モルホリノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１０４）（Ｒ）−エチル ２−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１０５）（Ｒ）−２−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（１０６）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−３−メチル−１−モルホリノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１０７）（Ｒ）−エチル ２−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１０８）（Ｒ）−２−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（１０９）（Ｒ）−エチル ２−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）−３−メチルブタノエート、
（１１０）（Ｒ）−２−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）−３−メチルブタン酸、
（１１１）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１１２）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
【００８１】
（１１３）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１１４）（Ｒ）−２−メトキシエチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１１５）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１１６）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１１７）（Ｒ）−２−モルホリノエチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１１８）（Ｒ）−２−ヒドロキシエチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１１９）（Ｒ）−２−（メチルアミノ）エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１２０）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンジル）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１２１）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−（エチルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１２２）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−メチル−１−オキソ−１−（ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１２３）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１２４）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−メチル−１−オキソ−１−（ピペリジン−４−イルアミノ）ブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
【００８２】
（１２５）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−メチル−１−（２−（メチルアミノ）エチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ベンジル）チアゾリジン−２−カルボキサミド、
（１２６）（Ｒ）−２−アミノエチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１２７）（Ｒ）−イソプロピル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１２８）（Ｒ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１２９）（Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１３０）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１３１）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（１３２）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、
（１３３）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸、
（１３４）（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタノエート、および
（１３５）（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェニルアミノ）−３−メチルブタン酸
を含む、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の式（Ｑ）の化合物は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害に有用である。
【００８３】
好ましい態様において、該化合物は塩酸塩形態である。
【００８４】
とりわけ好ましい態様において、ＤＰＰ−ＩＶの阻害に有用な式（Ｑ）の化合物は、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の、以下の化合物：
【化８２】
2011509916.tif 000083
【化８３】
2011509916.tif 000084
【００８５】
【化８４】
2011509916.tif 000085
【化８５】
2011509916.tif 000086
から選択される。
【００８６】
本発明の式１または式（Ｑ）の化合物は、種々の反応経路により製造され得る。
【００８７】
第一の反応経路によれば、本発明の化合物、例えば式１ａの化合物（すなわち、式１の化合物（式中、Ａは−ＯＲｂである。））は、反応スキーム１に示す通り、（ｉ）式２のアミノ酸を、式３の２−カルボニル−１，３−チアゾリジン−ベースの化合物と縮合反応させて、式４の化合物を形成し；そして、（ｉｉ）式４の化合物を脱保護することにより、製造され得る。
【００８８】
【化８６】
2011509916.tif 000087
（式中、Ｒ１、ＲｂおよびＢｏｃは、上記の定義と同じである。）
【００８９】
反応スキーム１で出発物質として用いられる式２のアミノ酸を、公知の常套法（Ahn, J. H. et al., Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2622−2628を参照）により製造することができる。
【００９０】
式３の２−カルボニル−１，３−チアゾリジン−ベースの化合物は、市販されているか、または公知の常套法（USP No. 6,867,211および、Johnson, R. L., Smissman, E. E., and Plolnikoff, N. P., J. Med. Chem. 1978, 21, 165を参照）または以下に示す方法により、製造することができる。
【化８７】
2011509916.tif 000088
（式中、Ｒｂは、上記の定義と同じである。）
【００９１】
式３の化合物は、Ｌ−またはＤ−酒石酸を用いて結晶化され、式３ａまたは３ｂ
【化８８】
2011509916.tif 000089
（式中、Ｒｂは、上記の定義と同じである。）
のキラル立体異性体が得られ得る。該結晶化は、好ましくは、５０％以上の選択的および定量的収率で所望の化合物を得るために、動的速度論的分割（ＤＫＲ）を利用して行われる。得られるキラル立体異性体は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析され得る。
【００９２】
ＤＫＲによる結晶化は、１ないし３当量のＬ−またはＤ−酒石酸の存在下、エタノール−ジエチルエーテル混合物の溶媒中で、当該溶媒をゆっくり蒸発させながら行うことができる。さらに、該結晶化は、好ましくは、０ないし８０℃の温度で行われる。結晶化後、濾液を濃縮し、さらなる再結晶のためにゆっくり蒸発させ得る。得られる結果物は、式３の化合物の酒石酸塩であり、それを、さらに１０％重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムで中和し、ジエチルエーテルで抽出して、式３ａまたは３ｂの化合物を製造することができる。
【００９３】
こうして得られる式３ａまたは３ｂの立体異性体は、立体異性体形態の式１の化合物の製造のために、反応スキーム１における出発物質として用いられ得る。
【００９４】
反応スキーム１の工程ｉ）において、式２のアミノ酸は、式３の化合物の量と比較して、約１ないし２当量の量で用いられる。
【００９５】
工程ｉ）（縮合反応）は、溶媒中、例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような脂肪族炭化水素中で、縮合剤の存在下で行われ得る。該縮合剤は、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびそれらの混合物からなる群から選択されてよく、当技術分野で従来既知の他の縮合剤もまた用いられ得る。該縮合剤は、式３の化合物の量と比較して、約１ないし２当量の量で用いられ得る。また、工程ｉ）は、アミン塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）のような塩基の存在下で（該塩基を、式３の化合物の量と比較して約２ないし５当量の量で用いて）行われ得る。かかる工程ｉ）は、好ましくは２０ないし７０℃の温度で１０ないし２４時間行われる。
【００９６】
反応スキーム１の工程ｉｉ）の脱保護は、１，４−ジオキサン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルのような溶媒中、塩酸およびトリフルオロ酢酸のような脱保護剤の存在下で行われ得る。該脱保護剤は、好ましくは、式４の化合物の量と比較して、５ないし１０当量の量で用いられる。工程ｉｉ）は、好ましくは、２０ないし４０℃の温度で３ないし１０時間行われる。該脱保護方法を、式４の化合物が完全になくなるまで（それは、薄層クロマトグラフィーにより確認され得る。）継続する。
【００９７】
一方、式４の化合物を加水分解して、式７
【化８９】
2011509916.tif 000090
（式中、ＢｏｃおよびＲ１は、上記の定義と同じである。）
の化合物を形成させ、それを、式１の化合物（式中、ＡはＯＨである。）を得るために脱保護し得る。
【００９８】
式４の化合物の加水分解は、水、低級アルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンおよびそれらの混合物のような溶媒中、塩基、例えば水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）および水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）のような無機塩基の存在下で、行われ得る。該塩基は、好ましくは、式４の化合物の量と比較して、１ないし２０当量の量で用いられる。該加水分解は、好ましくは、２０ないし７０℃の温度で、１ないし１２時間行われる。
【００９９】
式１の化合物の製造のための第二の反応経路によれば、式１ｂの化合物（すなわち、式１の化合物（式中、Ａ’は、
【化９０】
2011509916.tif 000091
または−ＮＲｅ（ＣＨ２）ｎＲ２である。））を、反応スキーム２に示す通り、（ｉ）式２のアミノ酸を、式３の２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン−ベースの化合物と縮合反応させて、式４の化合物を形成し；（ｉｉ）式４の化合物から式５の化合物を形成し；そして、（ｉｉｉ）式５の化合物を脱保護することにより、製造することができる。
【０１００】
【化９１】
2011509916.tif 000092
（式中、Ｒ１、Ｒｂ、ＢｏｃおよびＡ’は、上記の定義と同じである。）
【０１０１】
反応スキーム２において、工程ｉ）は、第一反応経路の反応スキーム１の工程ｉ）と同様の方法で行われる。
【０１０２】
反応スキーム２の工程ｉｉ）は、置換基−ＯＲｂおよびＡ’のタイプによって、常套の求核置換反応または加水分解法、次いで、縮合反応により行われ得る。
【０１０３】
例えば、式４の化合物を加水分解して、式７
【化９２】
2011509916.tif 000093
（式中、ＢｏｃおよびＲ１は、上記の定義と同じである。）
の化合物を形成することができ、次いでそれをＡ’含有求核性化合物（例えば、ＨＮＲｅ（ＣＨ２）ｎＲ２またはＨＯＲｂ）と縮合反応させて、式５の化合物を得る。
【０１０４】
加水分解を、第一反応経路に記載の方法により行うことができる。
【０１０５】
Ａ’含有求核性化合物との縮合反応を、溶媒中、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムのような脂肪族炭化水素中で、縮合剤の存在下で行うことができる。該縮合剤は、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびそれらの混合物からなる群から選択されてよく、当技術分野で従来既知の他の縮合剤も用いられ得る。Ａ’含有求核性化合物および縮合剤はそれぞれ、式７の化合物の量と比較して、約１ないし２当量の量で用いられ得る。また、該縮合反応を、アミン塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）のような塩基の存在下で（該塩基を、式７の化合物の量と比較して、約１ないし５当量の量で用いて）、行うことができる。かかる縮合反応は、好ましくは、０ないし７０℃の温度で、１ないし２４時間行われる。
【０１０６】
該Ａ’含有求核性化合物は、Ａ’のタイプによって、置換アニリン化合物、置換アリール化合物、ヘテロアリールで置換されるメチレン第一級アミン、ヘテロアリールで置換されるエチレン第一級アミン、または環状第二級アミンであってよいか、または水素もしくはいずれか他の官能基と結合されているＡ’を有する化合物であり得る。
【０１０７】
あるいは、式４の化合物を、Ａ’含有化合物を用いて常套の求核性置換反応を行うか、または当技術分野の他の常套法を行い、式５の化合物を得ることができる。
【０１０８】
次いで、式５の化合物を脱保護して、式１ｂの化合物を得ることができる。脱保護を、１，４−ジオキサン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルのような溶媒中、塩酸およびトリフルオロ酢酸のような脱保護剤の存在下で行うことができる。該脱保護剤は、好ましくは、式５の化合物の量と比較して、５ないし１０当量の量で用いられる。脱保護は、好ましくは、２０ないし４０℃の温度で、３ないし１０時間行われる。脱保護法を、式５の化合物が完全になくなるまで（それは、薄層クロマトグラフィーにより確認され得る。）、継続する。
【０１０９】
式１の化合物を製造するための第三の反応経路によれば、式１ｂ−１の化合物（すなわち、式１の化合物（式中、Ａ’は、−ＮＲｅ（ＣＨ２）ｎＲ２である。））を、反応スキーム３に示す通り、（ｉ）式６の化合物を加水分解して、式７の化合物を形成し；（ｉｉ）式７の化合物を、式８の求核性化合物と縮合反応させて、式９の化合物を形成し；そして、（ｉｉｉ）式９の化合物を脱保護して、製造することができる。
【０１１０】
【化９３】
2011509916.tif 000094
（式中、Ｂｏｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｅ、Ｒｆおよびｎは、上記の定義と同じである。）
【０１１１】
式１の化合物を製造するための第四の反応経路によれば、式１ｂ−２の化合物（すなわち、式１の化合物（式中、Ａは、
【化９４】
2011509916.tif 000095
である。））を、反応スキーム４に示す通り、（ｉ）式７の化合物を、式１０の化合物と縮合反応させて、式５ａの化合物を形成し；そして、（ｉｉ）式５ａの化合物を脱保護して、製造することができる。
【０１１２】
【化９５】
2011509916.tif 000096
（式中、Ｂｏｃ、Ｒ１、ＹおよびＺは、上記の定義と同じである。）
【０１１３】
反応スキーム３において、工程ｉ）（加水分解）を、反応スキーム１または２の加水分解工程に記載の方法（例えば、塩基、例えば水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）および水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）のような無機塩基を用いる、式４の化合物の式（７）の化合物への加水分解）により、行うことができる。式８の求核性化合物は、置換アニリン化合物、置換アリール化合物、ヘテロアリールで置換されるアミノメチルもしくは第二級アミン、ヘテロアリールで置換されるアミノエチル、または環状第二級アミンであるか、または他の官能基と結合されているＲ２を有する化合物であり得る。
【０１１４】
反応スキーム３の工程ｉｉ）および反応スキーム４の工程ｉ）、すなわち縮合反応を、溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムのような脂肪族炭化水素中、縮合剤の存在下で行うことができる。該縮合剤は、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびそれらの混合物からなる群から選択されてよく、当技術分野で従来既知の他の縮合剤も用いられ得る。式８の求核性化合物または式１０の化合物のそれぞれ、および縮合剤は、式７の化合物の量と比較して、約１ないし２当量の量で用いられ得る。また、縮合反応は、式７の化合物の量と比較して、約１ないし５当量の量の、アミン塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）のような塩基の存在下で行われ得る。かかる縮合反応は、好ましくは、０ないし７０℃の温度で、１ないし２４時間行われる。
【０１１５】
反応スキーム３の工程ｉｉｉ）および反応スキーム４の工程ｉｉ）、すなわち脱保護を、１，４−ジオキサン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルのような溶媒中、塩酸およびトリフルオロ酢酸のような脱保護剤の存在下で、行うことができる。該脱保護剤は、好ましくは、式５ａまたは９の化合物の量と比較して、５ないし１０当量の量で用いられる。脱保護は、好ましくは、２０ないし４０℃の温度で、３ないし１０時間行われる。脱保護法を、式５の化合物が完全になくなるまで（それは、薄層クロマトグラフィーにより確認され得る。）、継続する。
【０１１６】
式１の化合物を製造するための第五の反応経路によれば、式１ｂ−３の化合物（すなわち、式１の化合物（式中、Ａは、−ＮＲｅ（ＣＨ２）ｎＢＣＯ２Ｈであり、ＢＣＯ２Ｈは、上記の定義と同じである。））を、反応スキーム５に示す通り、（ｉ）式１１の化合物を加水分解し、式１２の化合物を形成し；そして、（ｉｉ）式１２の化合物を脱保護することにより、製造することができる。
【０１１７】
【化９６】
2011509916.tif 000097
（式中、Ｂｏｃ、Ｒ１、ｎおよびＢＣＯ２Ｈは、上記の定義と同じである。）
【０１１８】
式１１の化合物を、第三の反応経路において、式９の化合物を製造するために用いる方法と同様の方法により製造することができる。
【０１１９】
反応スキーム５において、工程ｉ）（加水分解）は、水、低級アルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンおよびそれらの混合物のような溶媒中、塩基、例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）および水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）のような無機塩基の存在下で行われ得る。該塩基は、好ましくは、式１１の化合物の量と比較して、１ないし２０当量の量で用いられる。加水分解は、好ましくは、２０ないし７０℃の温度で、１ないし１２時間行われる。
【０１２０】
次いで、反応スキーム５の工程ｉｉ）（脱保護）を、上記の通りに行うことができる。
【０１２１】
同様に、式（Ｑ）または式１．１−１．７５のいずれかの化合物を、置換基Ｐ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲａ−Ｒｈが、方法（Ｉ）−（Ｖ）または式（Ｑ）において定義の通りであること以外は、式１の化合物について上記の通りに製造することができる（例えば、反応スキーム１−５）。故に、式Ｑ−２、Ｑ−４、Ｑ−５、Ｑ−９、Ｑ−５ａ、またはＱ−１２の化合物のＰ１は、アミン基の他の求核試薬との反応性を阻害または低減し得る何れかのアミン保護基であり得る。故に、Ｐ１には、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（ＣＢｚ）、ベンジル、フタルイミド（Ｐｈｔ）、スルホニル保護基（例えば、ｐ−トルエンスルホニル）および当技術分野でよく知られている他の保護基（Theodora Greenによる“Protective Groups in Organic Synthesis”(出版社: John Wiley ＆ Sons)（その開示内容は、参照により本明細書中に包含される）中に見出されるものを含む）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２２】
式Ｑ−４、Ｑ−５、Ｑ−９、Ｑ−５ａ、またはＱ−１２の化合物のアミンの脱保護において、適当な脱保護剤が、用いる保護剤に応じて用いられ得る。例えば、ＢＯＣまたはＣＢｚ保護基の除去のために、１種の酸または酸の組合せ（例えば、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、酢酸または塩酸）が用いられ得る。ベンジル保護基は、水素化方法（Ｈ２およびパラジウム炭素）により除去され得る。フタルイミド保護基は、ヒドラジンを用いて除去され得る。スルホニル保護基は、（例えば、液体アンモニア中、ナトリウムまたはリチウムを用いて）還元法により除去され得る。この列記は、網羅的であることを意図せず、故に、Theodora Greenによる“Protective Groups in Organic Synthesis”(出版社: John Wiley ＆ Sons)中に見出されるもののような、当技術分野でよく知られている他の脱保護剤を除かない。
【０１２３】
式（Ｑ）の化合物を製造するための他の反応、例えば縮合反応および加水分解を、式１の化合物について上記の通りに行うことができる。
【０１２４】
故に、こうして得られた本発明の式１および式（Ｑ）の化合物は、ＤＰＰ−ＩＶに対して良好な阻害活性を示す。
【０１２５】
従って、本発明は、遊離形またはその薬学的に許容される塩の式１の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供し、それらは、インスリン依存型真性糖尿病、インスリン非依存型真性糖尿病、関節炎、肥満、骨粗鬆症および耐糖能障害のようなＤＰＰ−ＩＶ仲介疾患の予防または処置に有用である。
【０１２６】
別の局面において、本発明は、遊離形またはその薬学的に許容される塩の式（Ｑ）の化合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供し、それは、インスリン依存型真性糖尿病、インスリン非依存型真性糖尿病、関節炎、肥満、骨粗鬆症および耐糖能障害のようなＤＰＰ−ＩＶ仲介疾患の予防または処置に有用である。
【０１２７】
該医薬組成物は、経口または非経腸投与用に製剤され得る。経口投与用の製剤は、錠剤、丸剤、粉末剤、軟および硬カプセル剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、顆粒、エリキシル剤などのような種々の形態であってよく、それらは、希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン）、滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール）のような常套の添加剤を含んでいてよい。
【０１２８】
該錠剤形はまた、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンのような結合剤、ならびに所望により、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩のような崩壊剤、発泡剤混合物、吸収剤、着色剤、香味剤または甘味剤を含んでいてもよい。
【０１２９】
非経腸投与に関して、皮下、静脈内、筋肉内または腹腔内注入剤は、アンプルまたはバイアル中に含まれる溶液および懸濁液のような製剤形態で服用され得る。
【０１３０】
また、医薬組成物は、滅菌されてよく、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧調節剤、緩衝剤および他の治療的に有用な物質をさらに含んでいてもよく、常套的な混合、造粒またはコーティング法により製剤され得る。
【０１３１】
式１の化合物の典型的な１日用量は、ヒトを含む哺乳動物について、約０．１ないし５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ないし１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、単一用量または分割用量で経口または非経腸投与され得る。
【０１３２】
さらに、本発明は、哺乳動物におけるＤＰＰ−ＩＶの阻害方法であって、遊離形またはその薬学的に許容される塩の式１の化合物を、ＤＰＰ−ＩＶの阻害に有効な量で該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、哺乳動物におけるＤＰＰ−ＩＶの阻害方法であって、遊離形またはその薬学的に許容される塩の式（Ｑ）の化合物を、ＤＰＰ−ＩＶの阻害に有効な量で該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１３３】
また、本発明は、哺乳動物におけるＤＰＰ−ＩＶ仲介疾患の処置方法であって、遊離形またはその薬学的に許容される塩の式１の化合物を、インスリン依存型真性糖尿病、インスリン非依存型真性糖尿病、関節炎、肥満、骨粗鬆症または耐糖能障害であるＤＰＰ−ＩＶ仲介疾患に対して、治療的に有効な量で該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。同様に、本発明は、哺乳動物におけるＤＰＰ−ＩＶ仲介疾患の処置方法であって、遊離形またはその薬学的に許容される塩の式（Ｑ）の化合物を、インスリン依存型真性糖尿病、インスリン非依存型真性糖尿病、関節炎、肥満、骨粗鬆症または耐糖能障害であるＤＰＰ−ＩＶ仲介疾患に対して、治療的に有効な量で該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１３４】
式１または式（Ｑ）の化合物の投与経路またはその治療的有効量は、哺乳動物の種類、処置すべき疾患および用いる化合物、ならびにそのＤＰＰ−ＩＶに対する阻害活性のような種々の因子によって決定され得る。
【０１３５】
本発明において、置換基が、Ｒａで置換されるとき、Ｒａが、該置換基上で１回または独立して２回以上置換され得ることが意図される。例えば、Ｒ２が、
【化９７】
2011509916.tif 000098
または、式（Ｑ）もしくは式（１）に定義の基から選択される置換基のいずれかであり、Ｒａが、“水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＨ２ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｄＲｅおよび−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基”であるとき、Ｒ２は、
【化９８】
2011509916.tif 000099
であり得る。
【０１３６】
Ｒ２が、特定されない位置で置換されるアリール基、例えば
【化９９】
2011509916.tif 000100
で示されるとき、該置換基（例えば、Ｒａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、
【化１００】
2011509916.tif 000101
ＳＯ２ＮＨＲｂ、など）は、環のいずれかの位置上であり得ることも意図される。
【０１３７】
本明細書で用いる用語“アリール”は、単または二環式芳香族炭化水素、好ましくはフェニルである。
【０１３８】
本明細書で用いる用語“アルキル”は、飽和または不飽和炭化水素部分、好ましくは飽和の、好ましくは１ないし４個の炭素原子の長さであり、それは、直鎖または分枝鎖であってよく、そして所望により、例えばハロゲン（例えば、フルオロ）で、例えば一置換、二置換、または三置換されていてよい。
【０１３９】
本発明は、以下に記載の実施例でさらに記載および説明されるが、本発明の範囲を制限することは意図されない。
【実施例】
【０１４０】
実施例１：メチル ３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキシレート・ＨＣｌの製造
工程１：メチル ３−［（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−チアゾリジン−２−カルボキシレートの製造
【化１０１】
2011509916.tif 000102
【０１４１】
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（５．１３ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解する。そこへ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、２．９５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（３７６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、メチル チアゾリジン−２−カルボキシレート・ＨＣｌ（２．８２ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．７３ｍｌ、７６．９６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温にて１２時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。全抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させる。有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）により分離して、化合物メチル ３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキシレート（５．４８ｇ、７７％）を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.16−7.06 (m, 1H), 6.94−6.85 (m, 1H), 5.59 (d, J＝ 3.3 Hz, 1H), 4.13−4.10 (m, 1H), 3.95−3.92 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77−3.72 (m, 1H), 3.37−3.34 (m, 1H), 3.11−3.09 (m, 1H), 2.94−2.92 (m, 2H), 2.65−2.60 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LC−MS m／z (相対強度) 463 (MH＋).
【０１４２】
工程２：メチル ３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキシレート・ＨＣｌの製造
【化１０２】
2011509916.tif 000103
【０１４３】
上記の工程１で得られるメチル ３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキシレート（９３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ中に溶解する。そこへ、４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン混合物（０．１ｍｌ）を添加し、次いで室温にて１２時間撹拌する。得られる混合物を減圧下で濃縮し、過剰量の溶媒を除去して、ジエチルエーテルで結晶化して、所望の化合物メチル ３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキシレート・ＨＣｌ（７７ｍｇ、９７％）を白色固体として得る。
【０１４４】
実施例２：３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸・ＨＣｌの製造
工程１：３−［（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−チアゾリジン−２−カルボン酸の製造
【化１０３】
2011509916.tif 000104
【０１４５】
実施例１の工程１で得られるメチル ３−［（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−チアゾリジン−２−カルボキシレート（１．２６ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）の混合物中に溶解する。そこへ、水（１０ｍｌ）中に溶解したＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５７９ｍｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温にて１２時間撹拌する。得られる混合物を減圧下で濃縮し、過剰量の溶媒を除去する。濃縮物を０℃まで冷却し、１Ｎ−ＨＣｌをゆっくり滴下してｐＨ４まで酸性化する。結果物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。全抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、濾過し、化合物３−［（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−チアゾリジン−２−カルボン酸（１．０８ｇ、８８％）を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.11−7.04 (m, 1H), 6.93−6.85 (m, 1H), 5.50 (brs, 1H), 4.16−4.09 (m, 1H), 3.96−3.85 (m, 1H), 3.82−3.74 (m, 1H), 3.43−3.36 (m, 1H), 3.13−3.08 (m, 1H), 2.94−2.92 (m, 2H), 2.67−2.50 (m, 2H), 2.00−1.94 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
【０１４６】
工程２：３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸・ＨＣｌの製造
【化１０４】
2011509916.tif 000105
３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸・ＨＣｌは、実施例１の工程２に用いる方法により得られる（７０ｍｇ、９０％）。
【０１４７】
実施例３：３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−ベンジルチアゾリジン−２−カルボキサミド・ＨＣｌの製造
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−４−（２−（ベンジルカルバモイル）チアゾリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イルカルバメートの製造
【化１０５】
2011509916.tif 000106
【０１４８】
実施例２の工程１で得られる３−［（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−チアゾリジン−２−カルボン酸（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中に溶解する。そこへ、ベンジルアミン（１１μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７０μｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で１２時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。全抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させる。有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）により精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−（２−（ベンジルカルバモイル）チアゾリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イルカルバメート（１５ｍｇ、２８％）を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.60−7.28 (m, 5H), 7.12−7.07 (m, 1H), 6.91−6.86 (m, 1H), 6.30−6.15 (br, 1H), 5.53 (d, J＝3.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.13−4.11 (m, 1H), 4.00−3.91 (m, 1H), 3.77−3.75 (m, 1H), 3.51−3.44 (m, 1H), 3.20−3.00 (m, 2H), 2.92−2.90 (m, 2H), 2.65−2.60 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
【０１４９】
工程２：３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−ベンジルチアゾリジン−２−カルボキサミド・ＨＣｌの製造
【化１０６】
2011509916.tif 000107
３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−Ｎ−ベンジルチアゾリジン−２−カルボキサミド・ＨＣｌは、実施例１の工程２に用いる方法によって得られる（８４％）。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.41−7.22 (m, 7H), 5.51 (d, J＝10.8 Hz, 1H), 5.00−4.60 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.02−3.98 (m, 1H), 3.88−3.81 (m, 2H), 3.40−3.19 (m, 2H), 3.08−3.03 (m, 2H), 2.85−2.79 (m, 2H).
【０１５０】
実施例４：エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）アセテート・ＨＣｌの製造
工程１：４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドオキシムの製造
【化１０７】
2011509916.tif 000108
【０１５１】
４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５ｇ、４０．９４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解した。そこへ、ヒドロキシル アミン・ＨＣｌ（４．３ｇ、６１．４１ｍｍｏｌ）およびピリジン（９．９ｍｌ、１２２．８２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１時間還流する。結果物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。全抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。得られる有機溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）により精製して、化合物４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドオキシム（５．９ｇ、１００％）を得る。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 9.23 (s, 1H), 8.15 (brs, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.22 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J＝8.8 Hz, 2H).
【０１５２】
工程２：ｔ−ブチル（４−ヒドロキシベンジル）−カルバメートの製造
【化１０８】
2011509916.tif 000109
上記の工程１で得られる４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドオキシム（３．０ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７０ｍｌ）中に溶解する。そこへ、１０％ｗｔのＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（５．７ｇ、２６．２５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＨ２圧力下で１０時間撹拌する。残留Ｐｄを濾過により除去後、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）により分離して、化合物ｔ−ブチル（４−ヒドロキシベンジル）−カルバメート（３．０ｇ、６２％）を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 7.08 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.77 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 4.91 (brs, 1H), 4.21 (d, J＝5.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０１５３】
工程３：エチル［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−アセテートの製造
【化１０９】
2011509916.tif 000110
上記の工程２で得られるｔ−ブチル（４−ヒドロキシベンジル）−カルバメート（２２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびブロモ−酢酸エチルエステル（０．１１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を、アセトン（３ｍｌ）中に溶解する。そこへ、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を４時間還流する。結果物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５）により分離し、化合物エチル［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−アセテート（２３９ｍｇ、７７％）を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.21 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 4.80 (brs, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.26 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (t, J＝7.2 Hz, 3H).
【０１５４】
工程４：エチル（４−アミノメチル−フェノキシ）−アセテート・ＨＣｌの製造
【化１１０】
2011509916.tif 000111
上記の工程３で得られるエチル［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−アセテート（２１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）中に溶解する。そこへ、４Ｍ−ＨＣｌ／１，４−ジオキサン混合物（１．７ｍｌ）を添加し、次いで室温で１６時間撹拌する。得られる混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃを除去し、Ｅｔ２Ｏで再結晶して、化合物エチル（４−アミノメチル−フェノキシ）−アセテート・ＨＣｌ（１６６ｍｇ、９９％）を白色固体として得る。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 8.38 (brs, 3H), 7.42 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.16 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.21 (t, J＝7.2 Hz, 3H); EI−MS m／z (relative intensive) 209 (M＋, 23), 122 (100), 106 (72), 89 (38).
【０１５５】
工程５：エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−フェノキシ）アセテートの製造
【化１１１】
2011509916.tif 000112
３−［（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−チアゾリジン−２−カルボン酸（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中に溶解する。そこへ、上記の工程４で得られるエチル（４−アミノメチル−フェノキシ）−アセテート・ＨＣｌ（４９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９８μｌ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で１２時間撹拌する。得られる混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。全抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）により精製して、化合物エチル（Ｒ）−｛４−［（｛３−［３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−チアゾリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−フェノキシ｝−アセテート（３４ｍｇ、２７％）を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.72 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.20−7.00 (m, 1H), 7.00−6.87 (m, 1H), 6.86 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.20−6.10 (br, 1H), 5.51 (d, J＝4.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.27 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 4.13−4.11 (m, 1H), 4.00−3.80 (m, 1H), 3.75−3.73 (m, 1H), 3.60−3.40 (m, 1H), 3.15−3.00 (m, 1H), 2.95−2.80 (m, 2H), 2.64−3.63 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.28 (t, J＝7.2 Hz, 3H).
【０１５６】
工程６：エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）アセテート・ＨＣｌの製造
【化１１２】
2011509916.tif 000113
エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）アセテート・ＨＣｌを、実施例１の工程２で用いる方法により得る（１００％）。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.23−7.17 (m, 1H), 7.12−7.03 (m, 3H), 6.73−6.68 (m, 2H), 5.30 (d, J＝13.3 Hz, 1H), 4.73−4.57 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.06 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 3.90−3.80 (m, 1H), 3.69−3.64 (m, 2H), 3.15−3.13 (m, 2H), 3.02−3.00 (m, 1H), 3.00−2.89 (m, 1H), 2.80−2.70 (m, 1H), 1.11 (t, J＝7.2 Hz, 3H); LC−MS m／e 540(MH＋).
【０１５７】
実施例５：２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）酢酸・ＨＣｌの製造
工程１：２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−フェノキシ）酢酸の製造
【化１１３】
2011509916.tif 000114
２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−フェノキシ）酢酸を、実施例２の工程１に用いる方法により得る（９８％）。
1H NMR (CD3OD,, 300 MHz) δ 7.18 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.17−6.99 (m, 2H), 6.83 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 5.40 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.15−4.10 (m, 1H), 4.00−3.95 (m, 1H), 3.89−3.84 (m, 1H), 3.34−3.25 (m, 1H), 3.15−3.10 (m, 1H), 2.89−2.85 (m, 1H), 2.72−2.58 (m, 3H), 1.29 (s, 9H); LC−MS m／e 612(MH＋) .
【０１５８】
工程２：２−４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）酢酸・ＨＣｌの製造
【化１１４】
2011509916.tif 000115
２−４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）酢酸・ＨＣｌを、実施例１の工程２に用いる方法により得る（８１％）。
1H NMR (CD3OD,, 300 MHz) δ 7.40−7.20 (m, 1H), 7.18−7.13 (m, 3H), 6.83−6.80 (m, 2H), 5.40 (d, J＝13.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.00−3.80 (m, 1H), 3.80−3.70 (m, 2H), 3.25−3.23 (m, 1H), 3.20−3.05 (m, 1H), 2.99−2.97 (m, 2H), 2.80−2.60 (m, 1H); LC−MS m／e 511(MH＋) .
【０１５９】
実施例６：エチル ２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）アセテート・ＨＣｌの製造
工程１：ｔ−ブチル（４−ヒドロキシフェニル）−カルバメートの製造
【化１１５】
2011509916.tif 000116
４−アミノフェノール（５００ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解する。そこへ、Ｂｏｃ２Ｏ（８９０ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、次いで室温で３０分間撹拌する。得られる混合物を減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）により分離し、化合物ｔ−ブチル（４−ヒドロキシフェニル）−カルバメート（７１０ｍｇ、８２％）をピンク色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.16 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 6.73 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 6.35 (brs, 1H), 5.43 (brs, 1H), 1.51 (s, 9H).
【０１６０】
工程２：エチル［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−フェノキシ］−アセテートの製造
【化１１６】
2011509916.tif 000117
上記の工程１で得られるｔ−ブチル（４−ヒドロキシフェニル）−カルバメート（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（３１６μｌ、２．８６ｍｍｏｌ）を、アセトン（５ｍｌ）中に溶解する。そこへ、Ｋ２ＣＯ３（５９３ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を４時間還流し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：９）により分離し、化合物エチル［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−フェノキシ］−アセテート（４２２ｍｇ、９９％）を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.27 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 6.38 (brs, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.26 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.27 (t, J＝7.2 Hz, 3H).
【０１６１】
工程３：エチル（４−アミノフェノキシ）−アセテート・ＨＣｌの製造
【化１１７】
2011509916.tif 000118
エチル（４−アミノフェノキシ）−アセテート・ＨＣｌを、実施例１の工程２で用いる方法により、白色固体として得る（８２％）。
1H NMR (DMSO−d6, 200 MHz) δ 10.23 (brs, 3H), 7.31 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.16 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J＝7.2 Hz, 3H); LC−MS m／e 195(MH＋).
【０１６２】
工程４：エチル ２−（４−（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）アセテートの製造
【化１１８】
2011509916.tif 000119
３−［（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−チアゾリジン−２−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中に溶解する。そこへ、上記の工程３で得られるエチル（４−アミノフェノキシ）アセテート・ＨＣｌ（１２４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２４μｌ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で１２時間撹拌する。得られる混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。全抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）により精製して、化合物エチル ２−（４−（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）アセテート（７６ｍｇ、４５％）を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.43 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 7.15−7.05 (m, 1H), 6.90−6.84 (m, 1H), 6.85 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.48−5.45 (br, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.26 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 4.15−4.09 (m, 1H), 3.94−3.91 (m, 1H), 3.83−3.78 (m, 1H), 3.52−3.49 (m, 1H), 3.15−3.11 (m, 1H), 2.97−2.93 (m, 2H), 2.70−2.50 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.29 (t, J＝7.2 Hz, 3H); LC−MS m／e 625 (MH＋).
【０１６３】
工程５：エチル ２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）アセテート・ＨＣｌの製造
【化１１９】
2011509916.tif 000120
エチル ２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）アセテート・ＨＣｌを、実施例１の工程２に用いる方法により得る（９２％）。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.36 (d, J＝9.0 Hz, 2H), 7.34−7.29 (m, 1H), 7.16−7.13 (m, 1H), 6.81 (d, J＝9.0 Hz, 2H), 5.48 (d, J＝14.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.14 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 4.00−3.80 (m, 1H), 3.77−3.73 (m, 2H), 3.38−3.28 (m, 1H), 3.21−3.13 (m, 2H), 2.98−2.97 (m, 2H), 2.80−2.76 (m, 1H), 1.18 (t, J＝7.2 Hz, 3H).
【０１６４】
実施例７：２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）酢酸・ＨＣｌの製造
工程１：２−（４−（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）酢酸の製造
【化１２０】
2011509916.tif 000121
２−（４−（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）酢酸を、実施例２の工程１に用いる方法により得る（７２％）。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.48 (d, J＝9.0 Hz, 2H), 7.16−7.13 (m, 1H), 6.96−6.89 (m, 1H), 6.88 (d, J＝9.0 Hz, 2H), 5.61 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.80−3.79 (m, 2H), 3.60−3.40 (m, 1H), 3.15−3.12 (m, 2H), 3.00−2.90 (m, 2H), 2.69−2.64 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)．
【０１６５】
工程２：２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）酢酸・ＨＣｌの製造
【化１２１】
2011509916.tif 000122
２−（４−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）酢酸・塩酸塩を、実施例１の工程２に用いる方法により得る（９０％）。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 8.10 (brs, 3H), 7.56−7.51 (m, 2H), 7.46 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 5.52 (d, J＝12.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.01−3.69 (m, 4H), 2.98−2.64 (m, 5H).
【０１６６】
実施例８：エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌの製造
工程１：エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートの製造
【化１２２】
2011509916.tif 000123
【０１６７】
３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸（１．７７ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解する。そこへ、ＥＤＣＩ（１．５１ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）、エチル ２−（４−アミノメチル−フェノキシ）−３−メチル−ブチラート・ＨＣｌ（５．９２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７５ｍｌ、１９．７３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で１２時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。全抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）により精製して、所望の化合物エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート（２．０３ｇ、８２％）を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.20−7.07 (m, 3H), 6.92−6.82 (m, 3H), 6.15 (br, 1H), 5.51 (br, 2H), 4.37−4.30 (m, 3H), 4.24−4.17 (m, 3H), 3.95−3.85 (m, 1H), 3.80−3.70 (m, 1H), 3.50−3.40 (m, 1H), 3.10−3.00 (m, 1H), 2.91−2.80 (m, 2H), 2.70−2.62 (m, 2H), 2.30−2.26 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.28−1.23 (m, 3H), 1.09−1.04 (m, 6H).
【０１６８】
工程２：エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌの製造
【化１２３】
2011509916.tif 000124
エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌを、実施例１の工程２に用いる方法により白色固体として得る（９９％）。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 8,59−8.51 (m, 1H), 8.21 (brs, 3H), 7.63−7.50 (m, 2H), 7.17−7.13 (m, 2H), 6.87−6.78 (m, 2H), 5.47−5.35 (m, 2H), 4.54−4.50 (m, 1H), 4.21−4.10 (m, 4H), 4.00−3.71 (m, 3H), 3.23−2.76 (m, 5H), 2.30−2.00 (m, 1H), 1.17 (t, J＝ 7.1Hz, 3H), 1.00−0.98 (m, 6H).
【０１６９】
実施例９：２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌの製造
工程１：２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸の製造
【化１２４】
2011509916.tif 000125
２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸を、実施例２の工程１に用いる方法により白色固体として得る（９８％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.15−7.13 (m, 3H), 6.92−6.82 (m, 3H), 6.58 (br, 1H), 5.50 (br, 2H), 4.39−4.32 (m, 3H), 4.13−4.05 (m, 1H), 3.89−3.68 (m, 4H), 3.50−3.40 (m, 1H), 3.10−2.92 (m, 1H), 2.89−2.87 (m, 1H), 2.60−2.46 (m, 1H), 2.40−2.20 (m, 1H), 1.99−1.87 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.11−1.08 (m, 6H).
【０１７０】
工程２：２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌの製造
【化１２５】
2011509916.tif 000126
２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌを、実施例１の工程２に用いる方法により白色固体として得る（８６％）。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 12.91 (br, 1H), 8.59 (br, 1H), 7.98 (brs, 3H), 7.53−7.50 (m, 2H), 7.13−7.11 (m, 2H), 6.80−6.75 (m, 2H), 5.37−5.33 (m, 1H), 4.40−4.38 (m, 1H), 4.20−4.12 (m, 3H), 3.83−3.68 (m, 3H), 2.92−2.85 (m, 2H), 2.69−2.60 (m, 1H), 2.24−2.14 (m, 1H), 0.97 (d, J＝ 6.6Hz, 6H).
【０１７１】
実施例１０：ピバロイルオキシメチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌの製造
工程１：ピバロイルオキシメチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートの製造
【化１２６】
2011509916.tif 000127
【０１７２】
実施例９の工程１で得られる２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ中に溶解する。そこへ、Ｋ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびピバル酸ヨードメチル（８９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で３時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出する。全抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）により精製して、化合物ピバロイルオキシメチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート（１８０ｍｇ、７７％）を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.20−7.09 (m, 3H), 6.91−6.81 (m, 3H), 6.20 (br, 1H), 5.81 (d J＝ 4.2Hz, 1H), 5.78 (d J＝ 4.2Hz, 1H), 5.60−5.51 (m, 2H), 4.40−4.37 (m, 3H), 4.20−4.11 (m, 2H), 4.00−3.80 (m, 1H), 3.77−3.75 (m, 1H), 3.50−3.40 (m, 1H), 3.11−2.91 (m, 2H), 2.70−2.62 (m, 2H), 2.29−2.27 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.18 (s, 9H), 1.08−1.06 (m, 6H).
【０１７３】
工程２：ピバロイルオキシメチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌの製造
【化１２７】
2011509916.tif 000128
ピバロイルオキシメチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌを、実施例１の工程２に用いる方法により白色固体として得る（１００％）。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 8.55−8.49 (m, 1H), 8.13 (brs, 3H), 7.59−7.53 (m, 3H), 7.16−7.12 (m, 3H), 5.81 (d J＝ 5.8Hz, 1H), 5.73 (d J＝ 5.8Hz, 1H), 5.40−5.36 (m, 1H), 4.72−4.63 (m, 2H), 4.19−4.15 (m, 3H), 4.00−3.71 (m, 3H), 3.20−3.17 (m, 2H), 3.00−2.93 (m, 1H), 2.79−2.76 (m, 1H), 2.30−2.17 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.00−0.98 (m, 6H); LC−MS m／z (相対強度) 669 (MH＋).
【０１７４】
実施例１１：エチル １−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート・ＨＣｌの製造
工程１：エチル １−（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
【化１２８】
2011509916.tif 000129
３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解する。そこへ、ＥＤＣＩ（１２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、イソニペコチン酸エチル（６２μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３３μｌ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で１２時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。全抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４：４）により精製して、化合物エチル １−（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、２５％）を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.18−7.06 (m, 1H), 6.92−6.84 (m, 1H), 5.91 (br, 1H), 5.63−5.58 (m, 1H), 4.45−4.30 (m, 1H), 4.16 (q, J＝7.2Hz, 2H), 3.96−3.76 (m, 4H), 3.50−3.35 (m, 1H), 3.14−2.89 (m, 6H), 2.65−2.56 (m, 3H), 2.00−1.96 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (t, J＝7.2Hz, 3H).
【０１７５】
工程２：エチル １−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート・ＨＣｌの製造
【化１２９】
2011509916.tif 000130
エチル １−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート・ＨＣｌを、実施例１の工程２に用いる方法により白色固体として得た（９０％）。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 7.81(brs, 3H), 7.46−7.37 (m, 2H), 6.37 (br, 1H), 4.26 (q, J＝7.0Hz, 2H), 3.89−3.30 (m, 4H), 3.05−2.58 (m, 13H), 1.23 (t, J＝7.0Hz, 3H).
【０１７６】
実施例１２：１−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸・ＨＣｌの製造
工程１：１−（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の製造
【化１３０】
2011509916.tif 000131
１−（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸を、実施例２の工程１に用いる方法により白色固体として得る（９７％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.23−7.19 (m, 1H), 6.93−6.84 (m, 1H), 5.92−5.90 (m, 1H), 4.11−3.71 (m, 10H), 3.20−3.00 (m, 2H), 2.80−2.70 (m, 2H), 2.10−1.88 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
【０１７７】
工程２：１−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸・ＨＣｌの製造
【化１３１】
2011509916.tif 000132
１−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸・ＨＣｌを、実施例１の工程２に用いる方法により白色固体として得る（９０％）。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 8.09 (brs, 3H), 7.69−7.60 (m, 2H), 6.03−6.00 (m, 1H), 4.20−4.15 (m, 1H), 3.94−3.79 (m, 2H), 3.41−3.30 (m, 4H), 3.29 −2.82 (m, 8H), 2.11−1.99 (m, 1H), 1.80−1.30 (m, 1H).
【０１７８】
実施例１３：２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニル）酢酸・ＨＣｌの製造
工程１：エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニル）アセテートの製造
【化１３２】
2011509916.tif 000133
３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解する。そこへ、ＥＤＣＩ（１２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、エチル ４−アミノメチル−フェニル アセテート・ＨＣｌ（１１５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３３μｌ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温にて１２時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。全抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４：４）により精製して、化合物エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニル）アセテート（３３ｍｇ、１６％）を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32−7.24 (m, 4H), 7.17−7.06 (m, 1H), 6.90−6.87 (m, 1H), 6.38−6.33 (m, 1H), 5.53−5.52 (m, 1H), 4.48−4.41 (m, 2H), 4.00−3.91 (m, 1H), 3.80−3.74 (m, 2H), 3.60−3.57 (m, 2H), 3.11−3.00 (m, 1H), 2.90−2.80 (m, 2H), 2.64−2.62 (m, 2H), 2.00−1.80 (m, 1H), 1.37−1.23 (m, 12H).
【０１７９】
工程２：２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニル）酢酸の製造
【化１３３】
2011509916.tif 000134
２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニル）酢酸を、実施例２の工程１に用いる方法により白色固体として得る（７７％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 12.23 (br, 1H), 8.53−8.51 (m, 1H), 7.52−7.49 (m, 2H), 7.35−7.27 (m, 1H), 6.84−6.79 (m, 2H), 5.55−5.45 (m, 1H), 4.32−4.30 (m, 2H), 4.12−3.87 (m, 6H), 3.58−3.57 (m, 2H), 3.00−2.80 (m, 2H), 2.70−2.65 (m, 1H), 2.00−1.60 (m, 1H), 1.34 (s, 9H).
【０１８０】
工程３：２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニル）酢酸・ＨＣｌの製造
【化１３４】
2011509916.tif 000135
２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニル）酢酸・ＨＣｌを、実施例１の工程２に用いる方法により白色固体として得る（９２％）。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 8.54 (br, 1H), 8.01 (brs, 3H), 7.60−7.51 (m, 2H), 7.21−7.18 (m, 4H), 4.32−4.25 (m, 3H), 3.80−3.53 (m, 7H), 3.00−2.80 (m, 2H), 2.74−2.73 (m, 2H).
【０１８１】
実施例１４：エチル ２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌの製造
工程１：エチル ２−（２−（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）−３−メチルブタノエートの製造
【化１３５】
2011509916.tif 000136
３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解する。そこへ、ＥＤＣＩ（１０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）−酪酸エチル エステル・ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８６μｌ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温にて１２時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。全抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）により精製して、化合物エチル ２−（２−（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）−３−メチルブタノエート（５８ｍｇ、３１％）を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.20−7.03 (m, 2H), 6.90−6.84 (m, 1H), 6.75−6.73 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.99−5.97 (m, 1H), 5.80−5.60 (m, 1H), 4.74−4.50 (m, 2H), 4.33−4.11 (m, 3H), 4.00−3.69 (m, 4H), 3.45−3.30 (m, 1H), 3.21−3.12 (m, 1H), 3.00−2.89 (m, 4H), 2.80−2.65 (m, 2H), 2.26−2.20 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.28 (t, J＝ 7.2Hz, 3H), 1.09−1.05 (m, 6H).
【０１８２】
工程２：エチル ２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌの製造
【化１３６】
2011509916.tif 000137
エチル ２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌを、実施例１の工程２に用いる方法により白色固体として得る（９２％）。
1H NMR (MeOH−d4, 300 MHz) δ 7.41−7.19 (m, 2H), 7.05−7.02 (m, 1H), 6.72−6.63 (m, 2H), 6.00−5.96 (m, 1H), 4.87−4.41 (m 5H), 4.17−4.14 (m, 2H), 3.89−3.61 (m, 6H), 3.25−2.66 (m, 7H), 2.21−2.10 (m, 1H), 1.99 (t, J＝ 7.2Hz, 3H), 0.83−0.80 (m, 6H).
【０１８３】
実施例１５：２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌの製造
工程１：２−（２−（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）−３−メチルブタン酸の製造
【化１３７】
2011509916.tif 000138
２−（２−（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）−３−メチルブタン酸を、実施例２の工程１に用いる方法により白色固体として得る（９７％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.07−7.05 (m, 2H), 6.89−6.86 (m, 1H), 6.79−6.76 (m, 1H), 6.69−6.60 (m, 1H), 5.99−5.97 (m, 1H), 4.80−4.60 (m, 2H), 4.41 (br, 1H), 3.91−3.67 (m, 5H), 3.60−3.50 (m, 2H), 3.20−3.00 (m, 2H), 2.99−2.80 (m, 2H), 2.70−2.50 (m, 2H), 1.96−1.88 (m, 2H), 1.70−1.60 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.12−1.09 (m, 6H).
【０１８４】
工程２：２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌの製造
【化１３８】
2011509916.tif 000139
２−（２−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌを、実施例１の工程２に用いる方法により白色固体として得る（９３％）。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 12.93 (br, 1H), 8.05 (brs, 3H), 7.61−7.54 (m, 2H), 7.10−7.08 (m, 1H), 6.73−6.71 (m, 2H), 6.18−5.99 (m, 1H), 4.53−4.45 (m, 4H), 3.86−3.57 (m, 6H), 3.20−2.74 (m, 6H), 2.20−2.00 (m, 1H), 1.07−0.99 (m, 6H); LC−MS m／z (相対強度) 581 (MH＋).
【０１８５】
実施例１６：エチル ６−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキシレート・ＨＣｌの製造
工程１：エチル ６−（（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキシレートの製造
【化１３９】
2011509916.tif 000140
３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解する。そこへ、ＥＤＣＩ（１０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、エチル ６−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボキシレート・ＨＣｌ（８８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８６μｌ、１．３３８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温にて１２時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。全抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４：８）により精製して、化合物エチル ６−（（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキシレート（９２ｍｇ、５０％）を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.11−7.00 (m, 1H), 6.97−6.80 (m, 4H), 6.25 (br, 1H), 5.53−5.50 (m, 1H), 4.80−4.77 (m, 1H), 4.37−4.23 (m, 5H), 4.16−4.09 (m, 1H), 4.00−3.91 (m, 1H), 3.85−3.69 (m, 1H), 3.50−3.48 (m, 1H), 3.19−3.11 (m, 1H), 3.00−2.92 (m, 2H), 2.65−2.61 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (t, J＝7.2Hz, 3H).
【０１８６】
工程２：エチル ６−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキシレート・ＨＣｌの製造
【化１４０】
2011509916.tif 000141
エチル ６−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキシレート・ＨＣｌを、実施例１の工程２に用いる方法により白色固体として得る（９９％）。
1H NMR (MeOH−d4, 300 MHz) δ 7.33−7.19 (m, 2H), 6.86−6.73 (m, 3H), 4.89−4.74 (m, 7H), 4.35−4.30 (m, 1H), 4.27−4.15 (m, 4H), 4.00−3.90 (m, 1H), 3.79−3.62 (m, 2H), 3.21−3.00 (m, 2H), 2.80−2.60 (m, 2H), 1.22 (t, J＝7.1Hz, 3H).
【０１８７】
実施例１７：６−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸・ＨＣｌの製造
工程１：６−（（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸の製造
【化１４１】
2011509916.tif 000142
６−（（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸を、実施例２の工程１に用いる方法により白色固体として得る（９７％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.10−7.00 (m, 1H), 6.93−6.79 (m, 4H), 5.53−5.49 (m, 1H), 4.90−4.79 (m, 1H), 4.40−4.25 (m, 3H), 4.11−3.70 (m, 5H), 3.10−2.90 (m, 2H), 2.70−2.60 (m, 2H), 2.04−1.90 (m, 2H), 1.26 (s, 9H).
【０１８８】
工程２：６−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸・ＨＣｌの製造
【化１４２】
2011509916.tif 000143
６−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸・ＨＣｌを、実施例１の工程２に用いる方法によい白色固体として得る（５５ｍｇ、９４％）。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 13.30 (br, 1H), 8.08 (br, 3H), 7.58−7.52 (m, 2H), 6.87−6.73 (m, 3H), 5.41−5.37 (m, 1H), 5.02−5.00 (m, 1H), 4.40−4.30 (m, 1H), 4.23−3.57 (m, 8H), 3.20−3.00 (m, 2H), 2.99−2.80 (m, 2H).
【０１８９】
実施例１８：（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸・ＨＣｌの製造
【化１４３】
2011509916.tif 000144
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸・ＨＣｌを、実施例２２の（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸から、実施例１の工程２に用いる方法により白色固体として得る（９０％）。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 13.08 (br, 1H), 8.06 (br, 3H), 7.61−7.48 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 3.95−3.59 (m, 3H), 3.23−3.16 (m, 2H), 3.08−2.67 (m, 4H). LC−MS m／z (相対強度) 349 (M＋H)＋.
【０１９０】
実施例１９：エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートの製造
【化１４４】
2011509916.tif 000145
（１−（アセトキシ）エチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネートおよびエチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ（１５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解する。そこへ、トリエチルアミン（４２μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温にて２日間撹拌する。得られる混合物を０．３Ｍ ＫＨＳＯ４、ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。全抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１０およびＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）により精製して、化合物エチル ２−（４−（（３−（（Ｒ）−３−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート（１２０ｍｇ、６７％）を白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.21−7.09 (m, 3H), 6.91−6.82 (m, 3H), 6.72−6.69 (m, 1H), 6.25 (br, 1H), 6.00−5.92 (m, 1H), 5.49 (d, J＝6.3 Hz, 1H), 4.37−4.17 (m, 6H), 4.00−3.83 (m, 1H), 3.80−3.65 (m, 1H), 3.55−3.40 (m, 1H), 3.26−2.82 (m, 3H), 2.75−2.50 (m, 2H), 2.40−2.20 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.43−1.40 (m, 3H), 1.25 (t, J＝7.2Hz, 3H), 1.07−1.04 (m, 6H); LC−MS m／z (相対強度) 712 (MH＋).
【０１９１】
実施例２０：（３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン・ＨＣｌの製造
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イルカルバメートの製造
【化１４５】
2011509916.tif 000146
３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中に溶解する。そこへ、モルホリン（２０μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７７μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温にて１２時間撹拌する。得られる混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。全抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）により精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イルカルバメート（１７ｍｇ、５０％）を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.27−7.05 (m, 1H), 6.93−6.84 (m, 1H), 5.87 (d, J＝3.9 Hz, 1H), 5.58−5.47 (br, 1H), 4.15−4.10 (m, 1H), 3.98−3.94 (m, 1H), 3.80−3.51 (m, 8H), 3.43−3.37 (m, 1H), 3.14−3.12 (m, 1H), 2.95−2.89 (m, 2H), 2.66−2.62 (m, 2H), 1.80−1.75 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
【０１９２】
工程２：（３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン・ＨＣｌの製造
【化１４６】
2011509916.tif 000147
（３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン・ＨＣｌを、実施例１の工程２に用いる方法により得る（８０％）。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.35−7.30 (m, 1H), 7.24−7.18 (m, 1H), 5.89 (d, J＝14.0 Hz, 1H), 3.86−3.80 (m, 2H), 3.66−3.40 (m, 7H), 3.29−3.25 (m, 4H), 3.06−3.00 (m, 2H), 2.84−2.64 (m, 2H).
【０１９３】
実施例２１：Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・２ＨＣｌの製造
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−（２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルカルバモイル）チアゾリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イルカルバメートの製造
【化１４７】
2011509916.tif 000148
３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中に溶解する。そこへ、ヒスタミン・２ＨＣｌ（５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７４μｌ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温にて１２時間撹拌する。得られる混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。全抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。得られる有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）により精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−（２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルカルバモイル）チアゾリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イルカルバメート（８ｍｇ、１５％）を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.61 (s, 1H), 7.18−7.06 (m, 1H), 6.93−6.85 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.58 (brs, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.16−4.02 (m, 2H), 3.76−3.37 (m, 4H), 3.09−3.07 (m, 1H), 2.83−2.62 (m, 6H), 1.36 (s, 9H).
【０１９４】
工程２：Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・２ＨＣｌの製造
【化１４８】
2011509916.tif 000149
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド・２ＨＣｌを、実施例１の工程２に用いる方法により得る（９２％）。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 9.01 (s, 1H), 8.33−8.07 (m, 1H), 7.64−7.49 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.25 (d, J＝11.7 Hz, 1H), 3.71−3.57 (m, 1H), 3.16−3.14 (m, 2H), 3.02−2.78 (m, 8H).
【０１９５】
実施例２２：（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌの製造
工程１：（Ｓ）−エチル チアゾリジン−２−カルボキシレートの製造
【化１４９】
2011509916.tif 000150
Ｌ−酒石酸（１８．９１ｇ、０．１２６ｍｏｌ）を、開口したフラスコ中で加熱しながら、無水エタノール（１０３ｍｌ）中に溶解する。そこへ、ジエチルエーテル（３５ｍｌ）に溶解したエチル チアゾリジン−２−カルボキシレート（２０．３１６ｇ、０．１２６ｍｏｌ）を添加し、室温に置く。結晶として沈殿が始まり、混合物を、約３０％の反応溶媒がゆっくり蒸発するまで、１０日間、加熱および冷却を繰り返す。沈殿した結晶を濾過し、集める。濾液をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、（Ｓ）−エチル チアゾリジン−２−カルボキシレートのＬ−酒石酸塩（αＤ＝−６５°、＞９９％ｅｅ、ＨＰＬＣ ｔＲ＝６．５分）（３１．３８ｇ、８０％）を白色固体として得る。同様に、濾液を、溶媒の蒸発のために、加熱および冷却を繰り返す。この方法を２ないし３回繰り返して、定量的にその全収量のＬ−酒石酸塩を得る。こうして得られる（Ｓ）−エチル チアゾリジン−２−カルボキシレートのＬ−酒石酸塩（１６．５５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、１０℃以下に維持しながら、１０％重炭酸ナトリウム溶液に添加し、次いで、３０分間撹拌する。結果物をジエチルエーテルで２回抽出し、全抽出物を蒸留水で洗浄する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−エチル チアゾリジン−２−カルボキシレート（６．１２ｇ、７６％、９９％ｅｅ、ＨＰＬＣ ｔＲ＝６．５分）を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 4.93 (brs, 1H), 4.26 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.72−3.63 (m, 1H), 3.13−2.98 (m, 2H), 2.90−2.81 (m, 1H), 2.33 (br, 1H), 1.32 (t, J＝7.1 Hz, 3H).
HPLC分析: Daicel OD カラム 4.6×250 mm、0.1％ジエチルアミン含有EtOH／n−ヘキサン (1／9)、1.0ml／分、254nm UV検出器;(S形、6.5分)、(R形、7.4分)。
【０１９６】
工程２：（Ｓ）−エチル ３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキシレートの製造
【化１５０】
2011509916.tif 000151
（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−酪酸（２０ｇ、６０ｍｍｏｌ）、上記の工程１で得られる（Ｓ）−エチル チアゾリジン−２−カルボキシレート（９．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４ｇ、７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中に懸濁する。そこへ、トリエチルアミン（１７ｇ）を添加し、次いで室温にて１２時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。全抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（Ｓ）−エチル ３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキシレート（２０ｇ、７０％）を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.12−7.03 (m, 1H), 6.93−6.84 (m, 1H), 5.59 (brd, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.24 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 4.16−4.09 (m, 1H), 3.98−3.82 (m, 1H), 3.77−3.68 (m, 1H), 3.40−3.31 (m, 1H), 3.11−3.05 (m, 1H), 2.93 (d, J ＝7.2 Hz, 2H), 2.64 (d, J＝5.1 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.30 (t, J＝7.1 Hz, 3H).
【０１９７】
工程３：（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸の製造
【化１５１】
2011509916.tif 000152
上記の工程２で得られる（Ｓ）−エチル ３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキシレート（３．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍｌ）の混合物中に溶解する。そこへ、蒸留水（３０ｍｌ）中に溶解したＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．４２ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で３時間撹拌する。得られる混合物を濃縮し、氷水で冷却し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３．０まで酸性化する。結果物を酢酸エチルで抽出し、全抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、化合物（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸（２．９９ｇ、９９％）を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.12−7.04 (m, 1H), 6.93−6.85 (m, 1H), 5.51 (s, 1H),  4.17−4.04 (m, 1H), 3.99−3.93 (m, 1H), 3.79−3.70 (m, 1H), 3.43−3.34 (m, 1H), 3.14−3.07 (m, 1H), 2.93 (d, J＝6.9 Hz, 2H), 2.67 (d, J＝4.7 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
【０１９８】
工程４：（Ｒ）−エチル ２−ヒドロキシ−３−メチルブタノエートの製造
【化１５２】
2011509916.tif 000153
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸（１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を、アセトン（５０ｍｌ）中に溶解する。そこへ、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（２．６７ｇ、過剰量）を添加し、得られる混合物を４時間還流する。次いで、混合物をジエチルエーテルで抽出する。全抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥濃縮させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（Ｒ）−エチル ２−ヒドロキシ−３−メチルブタノエート（０．８８ｇ、７２％）を得る。
【０１９９】
工程５：（Ｓ）−エチル ２−（４−ホルミルフェノキシ）−３−メチルブタノエートの製造
【化１５３】
2011509916.tif 000154
上記の工程４で得られる（Ｒ）−エチル ２−ヒドロキシ−３−メチルブタノエート（１．４２５ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０６４ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．５５６ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に溶解し、氷水で０℃まで冷却する。そこへ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．９７０ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を、ゆっくり滴下し、次いで、１２時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（Ｓ）−エチル ２−（４−ホルミルフェノキシ）−３−メチルブタノエート（１．２３７ｇ、５１％）を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.88 (s, 1H), 7.82 (dt, J＝8.8 Hz, 2H), 6.90 (dt, J＝8.8 Hz, 2H), 4.48 (d, J＝5.3 Hz, 1H), 4.23 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 2.39−2.28 (m, 1H), 1.24 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J＝5.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J＝5.1 Hz, 3H).
【０２００】
工程６：（Ｓ）−エチル ２−（４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートの製造
【化１５４】
2011509916.tif 000155
上記の工程５で得られる（Ｓ）−エチル ２−（４−ホルミルフェノキシ）−３−メチルブタノエート（１．１０２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（７０ｍｌ）中に溶解する。そこへ、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（９１８ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を３時間還流する。次いで、該混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、全抽出物を希ＨＣｌで洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（Ｓ）−エチル ２−（４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート（０．８２１ｇ、７１％）を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.07 (s, 1H), 7.49 (dt, J＝8.8 Hz, 2H), 6.89 (dt, J＝8.8 Hz, 2H), 4.39 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 4.22 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 2.34−2.27 (m, 1H), 1.24 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J＝6.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J＝6.8 Hz, 3H)
【０２０１】
工程７：（Ｓ）−エチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートの製造
【化１５５】
2011509916.tif 000156
上記の工程６で得られる（Ｓ）−エチル ２−（４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート（４９２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍｌ）中に溶解する。そこへ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４８４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）および１０％−Ｐｄ／Ｃ（９９ｍｇ、５ｍｏｌ％）を添加し、水素（１ａｔｍ）下で１２時間反応させる。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、化合物（Ｓ）−エチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート（４５４ｍｇ、７０％）を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.18 (dt, J＝8.5 Hz, 2H), 6.84 (dt, J＝8.5 Hz, 2H), 4.33 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 4.25−4.17 (m, 4H), 2.32−2.21 (m, 1H), 1.25 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J＝6.8 Hz, 3H), 1.06(d, J＝6.8 Hz, 3H).
【０２０２】
工程８：（Ｓ）−エチル ２−（４−（アミノメチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌの製造
【化１５６】
2011509916.tif 000157
上記の工程７で得られる（Ｓ）−エチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート（３５１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中に溶解する。そこへ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン混合物（１ｍｌ）を添加し、次いで、室温で１２時間撹拌する。得られる混合物を濃縮し、乾燥して、化合物（Ｓ）−エチル ２−（４−（アミノメチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ（２７４ｍｇ、９５％）を白色固体として得る。
【０２０３】
工程９：（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートの製造
【化１５７】
2011509916.tif 000158
上記の工程３で得られる（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および上記の工程８で得られる（Ｓ）−エチル ２−（４−（アミノメチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ（１２３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中に懸濁する。そこへ、ＥＤＣ（１６４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温にて３時間撹拌する。得られる混合物を塩水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。全抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート（１６１ｍｇ、６８％）を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.19 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.18−7.03 (m, 1H), 6.93−6.80 (m, 1H), 6.83 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 6.32 (br, 1H, NH), 5.58 (brd, 1H, NH), 5.50 (s, 1H), 4.48−4.08 (m, 6H), 3.96−3.90 (m, 1H), 3.76−3.68 (m, 1H), 3.52−3.43 (m, 1H), 3.11−3.05 (m, 1H), 2.89 (d, J＝5.7 Hz, 2H), 2.62 (d, J＝5.0 Hz, 2H), 2.30−2.23 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.24 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J＝6.8 Hz, 3H), 1.05(d, J＝6.8 Hz, 3H)．
【０２０４】
工程１０：（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸の製造
【化１５８】
2011509916.tif 000159
（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート（１００ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）の混合物中に溶解する。そこへ、蒸留水（５ｍｌ）中に溶解したＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温にて２４時間撹拌する。得られる混合物を濃縮し、氷水で冷却し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化する。結果物を酢酸エチルで抽出する。全抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮させて、化合物（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸（８３ｍｇ、８７％）を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.16−7.02 (m, 3H), 6.93−6.82 (m, 3H), 6.59 (br, 1H, NH), 5.54 (brd, 1H, NH), 5.47 (s, 1H), 4.40−4.28 (m, 2H), 4.14−4.04 (m, 1H), 3.91−3.80 (m, 1H), 3.74−3.64 (m, 1H), 3.50−3.40 (m, 1H), 3.09−3.00 (m, 1H), 2.90−2.82 (m, 2H), 2.62−2.56 (m, 2H), 2.36−2.26 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.11 (d, J＝6.5 Hz, 3H), 1.09 (d, J＝6.5 Hz, 3H).
【０２０５】
工程１１：（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌの製造
【化１５９】
2011509916.tif 000160
（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸（７３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中に溶解する。そこへ、４Ｍ−ＨＣｌ／ジオキサン混合物（０．２ｍｌ）を添加し、次いで、室温にて１２時間撹拌する。得られる混合物を完全に濃縮し、少量のジエチルエーテルを添加して再結晶させる。上清を分離除去後、形成した白色固体を乾燥させ、所望の化合物（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌ（５５ｍｇ、８５％）を得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) 12.96 (brs, 1H), 8.48 (brt, 1H, NH), 8.07 (brs, 3H), 7.61−7.51 (m, 2H), 7.19−7.12 (m, 2H), 6.86−6.77 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.45−4.39 (m, 1H), 4.24−4.16 (m, 2H), 3.99−3.92 (m, 1H), 3.80−3.66 (m, 2H), 3.24−3.16 (m, 2H), 3.00−2.94 (m, 2H), 2.78−2.72 (m, 2H), 2.22−2.14 (m, 1H),  1.00 (d, J＝6.7 Hz, 6H).
【０２０６】
実施例２３：（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌの製造
工程１：（Ｓ）−エチル ２−ヒドロキシ−３−メチルブタノエートの製造
【化１６０】
2011509916.tif 000161
（Ｓ）−エチル ２−ヒドロキシ−３−メチルブタノエートを、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸を（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸の代わり用いる以外、実施例２２の工程４に用いる方法により得る（７０％）。
【０２０７】
工程２：（Ｒ）−エチル ２−（４−ホルミルフェノキシ）−３−メチルブタノエートの製造
【化１６１】
2011509916.tif 000162
（Ｒ）−エチル ２−（４−ホルミルフェノキシ）−３−メチルブタノエートを、（Ｓ）−エチル ２−ヒドロキシ−３−メチルブタノエートを（Ｒ）−エチル ２−ヒドロキシ−３−メチルブタノエートの代わりに用いる以外、実施例２２の工程５に用いる方法により得る（５０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.88 (s, 1H), 7.82 (dt, J＝8.8 Hz, 2H), 6.90 (dt, J＝8.8 Hz, 2H), 4.48 (d, J＝5.3 Hz, 1H), 4.23 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 2.39−2.28 (m, 1H), 1.24 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J＝5.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J＝5.1 Hz, 3H).
【０２０８】
工程３：（Ｒ）−エチル ２−（４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートの製造
【化１６２】
2011509916.tif 000163
（Ｒ）−エチル ２−（４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートを、（Ｒ）−エチル ２−（４−ホルミルフェノキシ）−３−メチルブタノエートを（Ｓ）−エチル ２−（４−ホルミルフェノキシ）−３−メチルブタノエートの代わりに用いる以外、実施例２２の工程６に用いる方法により得る（８８％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.07 (s, 1H), 7.49 (dt, J＝8.8 Hz, 2H), 6.89 (dt, J＝8.8 Hz, 2H), 4.39 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 4.22 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 2.34−2.27 (m, 1H), 1.24 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J＝6.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J＝6.8 Hz, 3H).
【０２０９】
工程４：（Ｒ）−エチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートの製造
【化１６３】
2011509916.tif 000164
（Ｒ）−エチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートを、（Ｒ）−エチル ２−（４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートを（Ｓ）−エチル ２−（４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートの代わりに用いる以外、実施例２２の工程７に用いる方法により得る（６９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.18 (dt, J＝8.5 Hz, 2H), 6.84 (dt, J＝8.5 Hz, 2H), 4.33 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 4.25−4.17 (m, 4H), 2.32−2.21 (m, 1H), 1.25 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J＝6.8 Hz, 3H), 1.06(d, J＝6.8 Hz, 3H).
【０２１０】
工程５：（Ｒ）−エチル ２−（４−（アミノメチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌの製造
【化１６４】
2011509916.tif 000165
（Ｒ）−エチル ２−（４−（アミノメチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌを、（Ｒ）−エチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートを（Ｓ）−エチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートの代わりに用いる以外、実施例２２の工程８に用いる方法により、白色固体として得る（９２％）。
【０２１１】
工程６：（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートの製造
【化１６５】
2011509916.tif 000166
（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートを、（Ｒ）−エチル ２−（４−（アミノメチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌを（Ｓ）−エチル ２−（４−（アミノメチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌの代わりに用いる以外、実施例２２の工程９に用いる方法により得る（６７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.19 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.16−7.03 (m, 1H), 6.93−6.82 (m, 1H), 6.83 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 6.20 (btr, 1H, NH), 5.57 (brd, 1H, NH), 5.50 (s, 1H), 4.46−4.29 (m, 3H), 4.21 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 4.16−4.08 (m, 1H), 3.96−3.89 (m, 1H), 3.76−3.68 (m, 1H), 3.52−3.43 (m, 1H), 3.12−3.05 (m, 1H), 2.90 (d, J＝5.5 Hz, 2H), 2.63 (d, J＝4.9 Hz, 2H), 2.32−2.21 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.25 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J＝6.9 Hz, 3H), 1.05(d, J＝6.9 Hz, 3H).
【０２１２】
工程７：（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸の製造
【化１６６】
2011509916.tif 000167
（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸を、（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートを（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートの代わりに用いる以外、実施例２２の工程１０に用いる方法により得る（９７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.12 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.09−6.98 (m, 1H), 6.93−6.80 (m, 1H), 6.80 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 6.72 (br, 1H, NH), 5.54 (s, 1H), 5.47 (brd, 1H, NH),  4.38 (d, J＝5.1 Hz, 1H), 4.33−4.27 (m, 1H), 4.12−4.04 (m, 1H), 3.97−3.89 (m, 1H), 3.74−3.64 (m, 1H), 3.51−3.42 (m, 1H), 3.08−3.00 (m, 1H), 2.82 (d,, 2H), 2.59 (d, 2H), 2.32−2.21 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.25 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J＝6.9 Hz, 3H), 1.05(d, J＝6.9 Hz, 3H).
【０２１３】
工程８：（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌの製造
【化１６７】
2011509916.tif 000168
（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌを、（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸を（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸の代わりに用いる以外、実施例２２の工程１１に用いる方法により得る（９５％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) 12.93 (brs, 1H), 8.48 (brt, 1H, NH), 8.08 (brs, 3H), 7.61−7.51 (m, 2H), 7.19−7.12 (m, 2H), 6.86−6.78 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.45−4.40 (m, 1H), 4.24−4.16 (m, 2H), 3.99−3.92 (m, 1H), 3.80−3.66 (m, 2H), 3.24−3.16 (m, 2H), 3.00−2.94 (m, 2H), 2.78−2.72 (m, 2H), 2.22−2.14 (m, 1H),  1.00 (d, J＝6.7 Hz, 6H).
【０２１４】
実施例２４：（Ｓ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌの製造
工程１：（Ｒ）−エチル チアゾリジン−２−カルボキシレートの製造
【化１６８】
2011509916.tif 000169
（Ｒ）−エチル チアゾリジン−２−カルボキシレートを、Ｄ−酒石酸をＬ−酒石酸（９９％ｅｅ、ＨＰＬＣ ｔＲ＝７．４分）の代わりに用いる以外、実施例２２の工程１に用いる方法により得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 4.93 (brs, 1H), 4.26 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.72−3.63 (m, 1H), 3.13−2.98 (m, 2H), 2.90−2.81 (m, 1H), 2.33 (br, 1H), 1.32 (t, J＝7.1 Hz, 3H).
HPLC分析: Daicel OD カラム 4.6×250 mm、0.1％ジエチルアミン含有EtOH／n−ヘキサン(1／9)、1.0ml／分、254 nm UV検出器;(S形、6.5分)、(R形、7.4分)。
【０２１５】
工程２：（Ｒ）−エチル ３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキシレートの製造
【化１６９】
2011509916.tif 000170
（Ｒ）−エチル ３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキシレートを、（Ｒ）−エチル チアゾリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−エチル チアゾリジン−２−カルボキシレートの代わりに用いる以外、実施例２２の工程２に用いる方法により得る（６０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.19−7.10 (m, 1H), 6.94−6.85 (m, 1H), 5.64 (brd, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.24 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 4.15−4.07 (m, 1H), 3.96−3.89 (m, 1H), 3.80−3.72 (m, 1H), 3.40−3.31 (m, 1H), 3.12−3.05 (m, 1H), 2.97−2.89 (m, 2H), 2.63−2.60 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.31 (t, J＝7.1 Hz, 3H).
【０２１６】
工程３：（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸の製造
【化１７０】
2011509916.tif 000171
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸を、（Ｒ）−エチル ３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−エチル ３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキシレートの代わりに用いる以外、実施例２２の工程３に用いる方法により得る（９５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.14−7.05 (m, 1H), 6.93−6.84 (m, 1H), 5.55 (brd, 1H), 5.49 (s, 1H),  4.17−4.03 (m, 1H), 3.99−3.92 (m, 1H), 3.81−3.73 (m, 1H), 3.41−3.32 (m, 1H), 3.13−3.06 (m, 1H), 3.01−2.87 (m, 2H), 2.74−2.55 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
【０２１７】
工程４：（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートの製造
【化１７１】
2011509916.tif 000172
（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートを、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸を（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸の代わりに用いる以外、実施例２２の工程９に用いる方法により得る（７５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.19 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.18−7.08 (m, 1H), 6.92−6.82 (m, 1H), 6.82 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 6.29 (brt, 1H, NH), 5.55 (brd, 1H, NH), 5.51 (s, 1H), 4.49−4.29 (m, 3H), 4.20 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 4.14−4.05 (m, 1H), 3.93−3.86 (m, 1H), 3.79−3.70 (m, 1H), 3.51−3.42 (m, 1H), 3.13−3.06 (m, 1H), 2.94−2.85 (m, 2H), 2.65−2.58 (m, 2H), 2.31−2.20 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.24 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 1.07 (d, J＝7.0 Hz, 3H), 1.04(d, J＝7.0 Hz, 3H).
【０２１８】
工程５：（Ｓ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸の製造
【化１７２】
2011509916.tif 000173
（Ｓ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸を、（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートを（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートの代わりに用いる以外、実施例２２の工程１０に用いる方法により得る（９６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.14−7.03 (m, 3H), 6.92−6.76 (m, 4H), 5.52 (s, 1H), 5.43 (brd, 1H, NH), 4.34 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 4.32−4.20 (m, 2H), 4.10−4.00 (m, 1H), 3.96−3.88 (m, 1H), 3.76−3.64 (m, 1H), 3.49−3.40 (m, 1H), 3.08−3.01 (m, 1H), 2.87−2.74 (m, 2H), 2.60−2.52 (m, 2H), 2.33−2.23 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.08 (d, J＝6.5 Hz, 3H), 1.07 (d, J＝6.5 Hz, 3H).
【０２１９】
工程６：（Ｓ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌの製造
【化１７３】
2011509916.tif 000174
（Ｓ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌを、（Ｓ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸を（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸の代わりに用いる以外、実施例２２の工程１１に用いる方法により得る（６４％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) 12.94 (brs, 1H), 8.54 (brt, 1H, NH), 8.15 (brs, 3H, NH2.HCl), 7.62−7.50 (m, 2H), 7.15 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.42 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 4.26−4.09 (m, 2H), 3.93−3.65 (m, 3H), 3.28−2..84 (m, 4H), 2.76−2.70 (m, 2H), 2.23−2.12 (m, 1H),  1.00 (d, J＝6.8 Hz, 6H); LC−MS; 554 (M＋ ＋1).
【０２２０】
実施例２５：（Ｒ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌの製造
工程１：（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートの製造
【化１７４】
2011509916.tif 000175
（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートを、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸を（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸の代わりに用いる以外、実施例２２の工程９に用いる方法により得る（７５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.19 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.18−7.08 (m, 1H), 6.92−6.82 (m, 1H), 6.82 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 6.32 (brt, 1H, NH), 5.55 (brd, 1H, NH), 5.52 (s, 1H), 4.48−4.29 (m, 3H), 4.20 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 4.13−4.06 (m, 1H), 3.93−3.86 (m, 1H), 3.79−3.71 (m, 1H), 3.51−3.42 (m, 1H), 3.13−3.06 (m, 1H), 2.92−2.87 (m, 2H), 2.63−2.60 (m, 2H), 2.31−2.20 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.24 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 1.07 (d, J＝7.0 Hz, 3H), 1.04(d, J＝7.0 Hz, 3H).
【０２２１】
工程２：（Ｒ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸の製造
【化１７５】
2011509916.tif 000176
（Ｒ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸を、（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートを（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタノエートの代わりに用いる以外、実施例２２の工程１０に用いる方法により得る（９６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.13−7.02 (m, 3H), 6.92−6.76 (m, 3H), 6.71 (brt, 1H), 5.48 (br, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.40−4.24 (m, 3H), 4.10−4.00 (m, 1H), 3.89−3.80 (m, 1H), 3.73−3.63 (m, 1H), 3.47−3.37 (m, 1H), 3.06−2.99 (m, 1H), 2.88−2.72 (m, 2H), 2.56−2.50 (m, 2H), 2.35−2.24 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.10 (d, J＝6.5 Hz, 3H), 1.08 (d, J＝6.5 Hz, 3H).
【０２２２】
工程３：（Ｒ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌの製造
【化１７６】
2011509916.tif 000177
（Ｒ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌを、（Ｒ）−２−（４−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸を（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸の代わりに用いる以外、実施例２２の工程１１に用いる方法により得る（７９％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) 12.94 (brs, 1H), 8.54 (brt, 1H, NH), 8.15 (brs, 3H, NH2.HCl), 7.62−7.50 (m, 2H), 7.16 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.44 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 4.27−4.10 (m, 2H), 3.93−3.66 (m, 3H), 3.28−2..84 (m, 4H), 2.76−2.70 (m, 2H), 2.23−2.12 (m, 1H),  1.01 (d, J＝6.8 Hz, 6H); LC−MS; 554 (MH＋).
【０２２３】
実施例２６：（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌの製造
工程１：（Ｓ）−エチル ２−（４−シアノフェニルアミノ）−３−メチルブタノエートの製造
【化１７７】
2011509916.tif 000178
４−ブロモベンゾニトリル（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、Ｌ−バリン（７７３ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．７４９ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）またはＫ２ＣＯ３（１．１３９ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２１０ｍｇ、２０ｍｏｌ％）を、圧力管中、ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）中に添加し、次いで、窒素雰囲気下で、９０℃にて４８時間反応させる。反応混合物を丸底フラスコに入れ、そこへアセトン（３０ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１３９ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（ＥｔＩ、１．７１６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を加熱しながら２時間撹拌する。結果物を冷却し、濾過する。濾液を希ＨＣｌで中和し、塩水で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出する。全抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥濃縮させる。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（Ｓ）−エチル ２−（４−シアノフェニルアミノ）−３−メチルブタノエート（１．０８３ｇ、８０％）を得る。
【０２２４】
工程２：（Ｓ）−エチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエートの製造
【化１７８】
2011509916.tif 000179
上記の工程１で得られる（Ｓ）−エチル ２−（４−シアノフェニルアミノ）−３−メチルブタノエート（７９１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌ丸底フラスコ中、エタノール（２０ｍｌ）中に溶解する。そこへ、塩化ニッケル（ＩＩ）（８７９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、氷水で冷却する。反応混合物を、ＮａＢＨ４（ＦＷ；３７．８３、３６４ｍｇ、９．６３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加しながら激しく撹拌する。得られる混合物を、室温にて２０分間撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮する。残渣をアセトン（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物中に懸濁する。そこへ、ＮａＨＣＯ３（８０９ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（８４０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温にて３時間撹拌する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（Ｓ）−エチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート（８６７ｍｇ、７７％）を淡黄色固体として得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.08 (d, J＝8.3 Hz, 2H), 6.59 (d, J＝8.3 Hz, 2H), 4.70 (br, 1H), 4.24−4.11 (m, 4H), 3.82 (dd, J＝9.5, 5.8 Hz, 1H), 2.16−2.05 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J＝6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J＝6.8 Hz, 3H).
【０２２５】
工程３：（Ｓ）−エチル ２−（４−（アミノメチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌの製造
【化１７９】
2011509916.tif 000180
上記の工程２で得られる（Ｓ）−エチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中に溶解する。そこへ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン混合物（１ｍｌ）を添加し、次いで、室温にて１２時間撹拌する。得られる混合物を濃縮し、そこへジエチルエーテル（５ｍｌ）およびｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）を添加する。混合物を超音波処理し、室温で放置する。上清を分離除去後、沈殿を乾燥させて、化合物（Ｓ）−エチル ２−（４−（アミノメチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌを得る。
【０２２６】
工程４：（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエートの製造
【化１８０】
2011509916.tif 000181
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボン酸（５８０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および上記の工程３で得られる（Ｓ）−エチル ２−（４−（アミノメチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ（４８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中に懸濁する。そこへ、ＥＤＣＩ（５２３ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５４４ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、次いで室温にて１０時間撹拌する。得られる混合物に蒸留水を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。全抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥濃縮させる。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート（４９７ｍｇ、７０％）を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.13−7.03 (m, 3H), 6.94−6.84 (m, 1H), 6.59 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.05 (brt, 1H), 5.58 (brd, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.43−4.08 (m, 5H), 3.97−3.89 (m 1H), 3.82 (dd, J＝9.3, 5.7 Hz, 1H), 3.76−3.68 (m, 1H), 3.53−3.44 (m, 1H), 3.13−3.06 (m, 1H), 2.90 (d, J＝6.5 Hz, 2H), 2.63 (d, J＝5.1 hz, 2H), 2.16−2.07 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J＝6.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J＝6.9 Hz, 3H).
【０２２７】
工程５：（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸の製造
【化１８１】
2011509916.tif 000182
上記の工程４で得られる（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート（６６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の混合物中に溶解する。そこへ、蒸留水（１０ｍｌ）中に溶解したＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２０ｍｇ）を添加し、次いで、室温にて２４時間撹拌する。得られる混合物を濃縮し、氷水で冷却し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化する。結果物を酢酸エチルで抽出する。全抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮させて、化合物（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸（６２０ｍｇ、９５％）を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.10−6.99 (m, 3H), 6.92−6.83 (m, 1H), 6.58 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.36 (br, 1H), 5.55 (brd, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.36−4.18 (m, 2H), 4.13−4.01 (m, 1H), 3.92−3.85 (m, 1H), 3.80 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 3.72−3.64 (m, 1H), 3.49−3.40 (m, 1H), 3.07−3.00 (m, 1H), 2.98−2.70 (m, 2H), 2.60−2.47 (m, 2H), 2.11−2.10 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.06 (d, J＝6.8 Hz, 3H), 1.05 (d, J＝6.8 Hz, 3H).
【０２２８】
工程６：（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌの製造
【化１８２】
2011509916.tif 000183
上記の工程４で得られる（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸（６５２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中に溶解する。そこへ、４Ｍ−ＨＣｌ／ジオキサン混合物（１．５ｍｌ）を添加し、次いで、室温にて１２時間撹拌する。得られる混合物を完全に濃縮し、少量のジエチルエーテルを添加して再結晶させる。上清を分離除去後、得られる白色固体を乾燥させて、所望の化合物（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌを得る（４７２ｍｇ、８０％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) 8.33 (brt, 1H), 8.08 (brs, 3H), 7.60−7.48 (m, 2H), 6.98−6.91 (m, 2H), 6.61−6.54 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.12−4.05 (m, 2H), 3.95−3.87 (m, 1H), 3.78−3.55 (m, 3H), 3.24−3.11 (m, 2H), 3.04−2.91 (m, 2H), 2.79−2.69 (m, 2H), 2.06−1.96 (m, 1H), 0.97 (d, J＝6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J＝6.7 Hz, 3H).
【０２２９】
実施例２７：（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌの製造
工程１：（Ｒ）−エチル ２−（４−（アミノメチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌの製造
【化１８３】
2011509916.tif 000184
（Ｒ）−エチル ２−（４−（アミノメチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌを、実施例２６の工程１−３に用いる方法により得る。
【０２３０】
工程２：（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエートの製造
【化１８４】
2011509916.tif 000185
（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエートを、（Ｒ）−エチル ２−（４−（アミノメチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌを（Ｓ）−エチル ２−（４−（アミノメチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌの代わりに用いる以外、実施例２６の工程４に用いる方法により得る（６７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.12−7.03 (m, 3H), 6.93−6.84 (m, 1H), 6.59 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.01 (brt, 1H), 5.58 (brd, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.43−4.08 (m, 5H), 3.97−3.90 (m 1H), 3.83 (dd, J＝9.3, 5.7 Hz, 1H), 3.77−3.66 (m, 1H), 3.53−3.44 (m, 1H), 3.13−3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J＝6.5 Hz, 2H), 2.63 (d, J＝5.1 hz, 2H), 2.16−2.07 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J＝6.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J＝6.9 Hz, 3H).
【０２３１】
工程３：（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸の製造
【化１８５】
2011509916.tif 000186
（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸を、（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエートを（Ｓ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエートの代わりに用いる以外、実施例２６の工程５に用いる方法により得る（９９％）。
【０２３２】
工程４：（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌの製造
【化１８６】
2011509916.tif 000187
（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸・ＨＣｌを、（Ｒ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸を（Ｓ）−２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタン酸の代わりに用いる以外、実施例２６の工程６に用いる方法により得る（９６％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) 8.36 (brt, 1H, NH), 8.15 (brs, 3H, NH2.HCl), 7.61−7.46 (m, 2H), 6.99−6.93 (m, 2H), 6.63−6.56 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.13−4.05 (m, 2H), 3.96−3.89 (m, 1H), 3.78−3.55 (m, 3H), 3.23−3.13 (m, 2H), 3.03−2.95 (m, 2H), 2.80−2.72 (m, 2H), 2.07−1.97 (m, 1H), 0.97 (d, J＝6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J＝6.8 Hz, 3H).
【０２３３】
実施例１ないし２７の方法により得られた式１で示されるβ−アミノ基を有する種々の２−チアゾリジン誘導体、ならびにそれらの構造および特有の性質（ＮＭＲまたは質量スペクトルデータ）を、表１に示す。
【０２３４】
【化１８７】
2011509916.tif 000188
【化１８８】
2011509916.tif 000189
【化１８９】
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【０２３５】
【化１９０】
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【化１９１】
2011509916.tif 000192
【化１９２】
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【０２３６】
【化１９３】
2011509916.tif 000194
【化１９４】
2011509916.tif 000195
【化１９５】
2011509916.tif 000196
【０２３７】
【化１９６】
2011509916.tif 000197
【化１９７】
2011509916.tif 000198
【化１９８】
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【０２３８】
【化１９９】
2011509916.tif 000200
【化２００】
2011509916.tif 000201
【化２０１】
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【０２３９】
【化２０２】
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【化２０３】
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【化２０４】
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【化２０５】
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【０２４０】
【化２０６】
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【化２０７】
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【化２０８】
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【０２４１】
【化２０９】
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【化２１０】
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【化２１１】
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【０２４２】
【化２１２】
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【化２１３】
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【化２１４】
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【化２１５】
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【０２４３】
製剤例１：シロップの製造
２ｗ／ｖ％の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式１または式（Ｑ）のβ−アミノ基を有する２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体を含むシロップを、以下の通りに製造することができる。
【０２４４】
２ｇの（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル）−チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ（表１の化合物３６）、２５．４ｇの糖、および０．８ｇのサッカリンを、８０ｇの温かい蒸留水中に溶解し、得られる溶液を冷却する。そこへ、８．０ｇのグリセリン、４．０ｇのエタノール、０．０４ｇの香味剤、０．４ｇのソルビン酸の溶液を添加し、次いで、得られる溶液の全量を、蒸留水を添加して１００ｍｌに調整する。上記の方法に用いる成分およびそれらの量を表２に示す。
【表１】
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【０２４５】
製剤例２：錠剤の製造
１５ｍｇの、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式１または式（Ｑ）のアシル鎖上にβ−アミノ基を有する２−カルボニル−３−アシル−１，３−チアゾリジン誘導体を含む錠剤を、以下の通りに製造することができる。
【０２４６】
２５０ｇの（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ（表１の化合物３６）を、１７５．９ｇのラクトース、１８０ｇのジャガイモデンプン、および３２ｇのコロイド状シリカと混合する。得られる混合物に、１０ｗｔ％ゼラチン水溶液を添加し、結果物を粉砕し、１４メッシュ篩いを通してスクリーニングし、乾燥させる。こうして得られた粉末に、１６０ｇのジャガイモデンプン、５０ｇのタルク、および５ｇのステアリン酸マグネシウムを添加し、結果物を圧縮して錠剤を形成する。上記の方法に用いる成分およびそれらの量を表３に示す。
【表２】
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【０２４７】
製剤例２Ａ：錠剤の製造
１５ｍｇの、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式（Ｑ）の化合物、例えば１．１−１．７５、または式１の化合物を含む錠剤を、以下の通りに製造することができる。
【０２４８】
１５ｍｇの（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ（表１の化合物３６）、２６ｍｇのラクトース（粒状、１２メッシュ）、２０ｍｇのデンプン、２０ｍｇのタルクおよび０．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを、完全に混合する。得られる混合物をスラグ（slug）に圧縮し、次いで、細かく挽いて、１４ないし１６メッシュの顆粒をスクリーニングする。顆粒を、９／３２インチの凹パンチを用いて錠剤に再圧縮する。本方法に用いる成分およびそれらの量を表３Ａに示す。
【表３】
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【０２４９】
製剤例３：注入溶液の製造
１０ｍｇの、式１または式（Ｑ）のβ−アミノ基を有する２−チアゾリジン誘導体、またはその塩を含む注入溶液を、以下の通りに製造することができる。
【０２５０】
１ｇの（Ｒ）−エチル ２−（４−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル）チアゾリジン−２−カルボキサミド）メチル）フェニルアミノ）−３−メチルブタノエート・ＨＣｌ（化合物３６）、０．６ｇの塩化ナトリウム、および０．１ｇのアスコルビン酸を、蒸留水中に溶解し、１００ｍｌの結果溶液を製造する。得られる溶液を、容器中に充填し、それを２０℃で３０分間加熱し、滅菌する。上記の方法で用いる成分およびそれらの量を表４に示す。
【表４】
2011509916.tif 000220
【０２５１】
実験例：ＤＰＰ−ＩＶの阻害における有効性
式１または式（Ｑ）の化合物（例えば、化合物２７または３６）によるＤＰＰ−ＩＶ阻害における有効性を、ヒト結腸癌細胞（Ｃａｃｏ−２）の抽出物を用いて評価し得る。
【０２５２】
American Type Culture Collection（ＡＴＣＣ）から得たヒト結腸癌細胞（Ｃａｃｏ−２）を、２０日間培養する。該細胞を、１ｍｌの溶解溶液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、１％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ１００、１０％グリセロール）で処理し、４℃にて、１２，０００ｒｐｍの回転速度で１０分間遠心する。次いで、上清を分離する。２０μｌの細胞溶解物、１０μｌの試験化合物（実施例２７および３６）および１５０μｌのインキュベーション緩衝溶液を、９６ウェルマイクロタイタープレートに添加し、そこへ、２０μｌのＡｌａ−Ｐｒｏ−ＡＦＣ（終濃度、４０μＭ）を添加する。ＭＫ−０４３１ シタグリプチンを、陽性対照として用いる。室温にて１時間インキュベーション後、対照および試験化合物の濃度（ＤＰＰ−ＩＶ活性を５０％低減する濃度、すなわちＩＣ５０値）を測定する。結果を表５に示す。
【表５】
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【０２５３】
表５に示す通り、化合物２７および３６は、良好なＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を示し、故に、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２）のようなホルモンを活性化し、膵臓のβ細胞からのインスリン分泌を促進し、そのα細胞からのグルカゴン分泌を阻害する。それは、糖尿病の処置に有用である。本発明の他の化合物もまた、良好なＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を示す。例えば、化合物２６、２７、２８、２９、３５、３６、３７および３８は全て、５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す。
【０２５４】
故に、式１または式（Ｑ）の本発明の化合物は、１型糖尿病（インスリン依存型真性糖尿病）、２型糖尿病（インスリン非依存型真性糖尿病）、関節炎、肥満、骨粗鬆症および耐糖能障害のようなＤＰＰ−ＩＶ仲介疾患の予防または処置に有利に用いられ得る。
【０２５５】
本発明は、上記の特定の態様に関して記載されるが、種々の修飾および変更が行われてよく、また、それらが添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に包含され得ることは、認識されるべきである。
【国際調査報告】
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