(57)【要約】本発明は、新規のキナゾリン誘導体、それらの誘導体、およびそれらの医薬的に許容される塩に関する。本発明は、本発明の化合物を含む組成物、および細胞表面受容体チロシンキナーゼを阻害することで有利に治療される疾患および疾病を治療する方法におけるかかる組成物の用途についても提供する。
2011510079.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａの化合物：
またはその医薬的に許容される塩であって、
【化１】
2011510079.tif 000018
式中：
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、およびＣＤ３から選択され；
Ｒ２が、ｎ−プロピレンであり、式中、１〜６個の水素原子は、必要に応じて、重水素原子で置換されていてもよく；
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＤ３、またはＯＣＨ３から選択され；
各Ｙ（即ち、Ｙ１−Ｙ８の各々）が、水素および重水素から独立に選択され；
Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、かつ、Ｒ２が−（ＣＨ２）３−である場合、少なくとも１個のＹが重水素である。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
2011510079.tif 000019
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、およびＣＤ３から選択される請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ＣＨ３、およびＣＤ３から選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、−（ＣＨ２）３−、−ＣＤ２−ＣＨ２−ＣＤ２−、−ＣＤ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＤ２−ＣＤ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＤ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＤ２−ＣＤ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＤ２−、および−（ＣＤ２）３から選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、−（ＣＨ２）３−、および−（ＣＤ２）３から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ７、およびＹ８が同一であり；Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、およびＹ６が同一である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｙが同一である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、以下の表に示す化合物のいずれか１つから選択される請求項１に記載の化合物。
表
【表１−１】
2011510079.tif 000020
【表１−２】
2011510079.tif 000021
【請求項１０】
重水素として指定されない任意の原子が、その天然同位体存在度で存在する請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物と；
医薬的に許容される担体と、
を含むピロゲンフリー医薬組成物。
【請求項１２】
癌に苦しんでいるあるいは癌に罹患しやすい患者の治療に有用な第２の治療薬をさらに含む請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記第２の治療薬が、アナストロゾール、アリミデックス、セディラニブ、ベキサロテン、カルシトリオール、カペシタビン、カルボプラチン、セフィキシム、セレコキシブ、カネルチニブ、シスプラチン、デキサメタゾン、ドセタキセル、エルビタックス、エトポシド、エベロリムス、エベロリムス、ファスロデックス、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、イリノテカン、ロイコボリン、ロペラミド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＥＧ−インターフェロンα、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、シンバスタチン、シロリムス、スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロマイド、トポテカン、トラスツズマブ、およびビノレルビンから選択される請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物に細胞を接触させる工程を含む、前記細胞における上皮成長因子受容体チロシンキナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項１５】
癌の治療に用いる請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記癌が、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、食道癌、転移性腎臓癌、転移性膵臓癌、前立腺癌、唾液腺癌、皮膚癌、甲状腺癌、副腎皮質癌、多形性膠芽腫、神経膠腫、急性骨髄性白血病、滑膜肉腫、転移性乳癌、および固形腫瘍癌から選択される請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記癌が、非小細胞肺癌である請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物を喫煙者に対して用いる請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記組成物を非喫煙者に対して用いる請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００８年１月２２日出願の米国特許仮出願第６１／０２２，８０６号、および２００８年１２月２２日出願の米国特許仮出願第６１／１４０，０７３号の利益を主張するものであり、これらの出願の全教示内容は、参照することで本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、新規のキナゾリン誘導体、それらの誘導体、およびそれらの医薬的に許容される塩に関する。本発明は、本発明の化合物を含む組成物、および細胞表面受容体チロシンキナーゼを阻害することで有利に治療される疾患および疾病を治療する方法におけるかかる組成物の用途についても提供する。
【背景技術】
【０００３】
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン；４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンとしても知られるゲフィチニブ；ならびにＩｒｅｓｓａ（登録商標）は、ＥＧＦ型受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ−ＴＫ）を調節する（米国特許第５，７７０，５９９号を参照）。
【０００４】
ゲフィチニブは、現在、米国および日本で非小細胞肺癌の治療用として認可されている。卵巣癌、膀胱癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、脳癌、内分泌癌、前立腺癌、肉腫、骨髄性白血病、固形腫瘍、小細胞肺癌、星細胞腫、乳癌、扁平上皮細胞癌、膵臓癌、多形性膠芽腫、腎臓癌、胃癌、部位不明／体組織の癌、および肝臓癌を含む様々な他の癌に対する単一薬剤もしくは併用療法の一部として臨床試験中でもある。
【０００５】
ゲフィチニブは、承認された用法用量において、下痢および発疹を高い頻度で引き起こすことが知られている。ゲフィチニブは、少数の割合の患者において肺毒性にも関連している（ＦＤＡ  ｌａｂｅｌ−ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ−ｕｓ．ｃｏｍ／ｐｉ／ｉｒｅｓｓａ．ｐｄｆを参照）。
【０００６】
ゲフィチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤は、喫煙者ではより急速な代謝が起こるため、非喫煙者とは反対に効果が低いことも知られている。Ｌｙｎｃｈ  ＴＪら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００４，３５０：２１２９−２１３９；Ｐａｏ  Ｗら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００４，１０１：１３３０６−１３３１１；Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ  Ａら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００５，２３：８５７−８６５；Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕ  Ｈら、Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ２００５，９７：３３９−３４６；およびＰｈａｍ  Ｄら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００６，２４：１７００−１７０４。
【０００７】
ゲフィチニブの有益な活性にも関わらず、上述の疾患および疾病を治療するための新規化合物への継続的必要性がある。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】ゲフィチニブと比較した、化合物１０１、１０２、および１０４のｉｎ  ｖｉｔｒｏでのｔ１／２データを示す。（定義）
【０００９】
「改善する」および「治療する」という用語は、区別なく使用され、治療的治療および予防的治療（発生の可能性を減らす）を含む。両方の用語は、疾患（例えば、本明細書で使用する疾患または疾病）の発生または進行を減少する、抑制する、弱毒化する、軽減する、阻む、または安定化すること、疾患の重症度を低くすること、あるいは、疾患に関連する症状を改善することを意味する。
【００１０】
「疾患」とは、細胞、組織、または器官の正常機能を損なうまたは妨げるあらゆる症状または疾病のことを意味する。
【００１１】
合成に用いられる化学物質の由来に応じて、天然同位体存在度におけるいくつかのばらつきが合成化合物で起こることが分かるであろう。従って、ゲフィチニブ製剤は、少量の重水素化された同位体置換体を本質的に含む。天然に豊富で安定な水素同位体の濃度は、このばらつきに関わらず、少濃度であり、本発明の化合物の安定同位体置換の程度に対して微々たるものである。例えば、Ｗａｄａ，Ｅら、Ｓｅｉｋａｇａｋｕ，１９９４，６６：１５；Ｇａｎｅｓ，ＬＺら、Ｃｏｍｐ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｍｏｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９８，１１９：７２５を参照されたい。
【００１２】
本発明の化合物は、本発明で用いる「化合物」という用語が、式（Ｉ）の化合物において重水素と指定される位置に存在する各重水素原子で少なくとも３０００（４５％重水素結合）の最小の同位体濃縮係数を有する物質の組成物のことを言う意味において、天然に存在するマイナー形態と区別される。
【００１３】
本発明の化合物において、特定の同位体として特に指定されない任意の原子は、特に明記しない限り、その原子の任意の安定同位体を表わすことを意味する。特に明記しない限り、位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に指定される場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。また、特に明記しない限り、位置が「Ｄ」または「重水素」と具体的に指定される場合、その位置は、重水素の天然存在度である０．０１５％の少なくとも３０００倍（即ち、少なくとも４５％重水素結合）豊富に重水素を有すると理解される。
【００１４】
本明細書で使用する「同位体濃縮係数」という用語は、特定同位体の同位体存在度と天然存在度の間の比率を意味する。
【００１５】
他の実施形態において、本発明の化合物は、化合物上の重水素化のポテンシャル部位として指定された部位に存在する各重水素に対して、少なくとも３５００（５２．５％の重水素結合）、少なくとも４０００（６０％重水素結合）、少なくとも４５００（６７．５％重水素結合）、少なくとも５０００（７５％重水素結合）、少なくとも５５００（８２．５％重水素結合）、少なくとも６０００（９０％重水素結合）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素結合）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素結合）、少なくとも６６００（９９％重水素結合）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素結合）の同位体濃縮係数を有する。
【００１６】
本明細書に記載の構造式は、ある位置の原子が同位体濃縮されているかどうか示してもよいし、示さなくてもよい。最も一般的な実施形態において、特定の位置が同位体濃縮されているかどうかについて構造式が記していない場合、特定の位置の安定同位体が天然存在度で存在する、あるいは、特定の位置が１つ以上の天然安定同位体で同位体濃縮されていると理解されたい。より詳細な実施形態において、安定同位体は、同位体濃縮されていると具体的に指定されない化合物の全ての位置において、天然存在度で存在する。
【００１７】
「同位体置換体」という用語は、その同位体組成においてのみ本発明の特定化合物とは異なる種のことを言う。同位体置換体は、１つ以上の位置における同位体濃縮レベル、および／または、同位体濃縮の位置（単数または複数）が異なり得る。
【００１８】
「化合物」という用語は、本発明の化合物のことを言う場合、分子の構成原子間において同位体変化があり得る以外は同一の化学構造を有する分子の集合体のことを言う。従って、示された重水素原子を含む特定の化学構造によって表わされる化合物は、その構造における１つ以上の指定された重水素位置に水素原子を有するより少量の同位体置換体を含むことが当業者には明らかであろう。本発明の化合物におけるかかる同位体置換体の相対量は、化合物を作るのに用いる重水素化試薬の同位体純度や、化合物の調製に用いる種々の合成工程における重水素を取り込む効率を含む多くの要因による。しかしながら、上述のように、かかる同位体置換体のｉｎ  ｔｏｔｏの相対量は、化合物の５５％未満である。他の実施形態において、かかる同位体置換体のｉｎ  ｔｏｔｏの相対量は、化合物の５０％未満、４７．５％未満、４０％未満、３２．５％未満、２５％未満、１７．５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または０．５％未満である。
【００１９】
本発明は、本発明の化合物の塩も提供する。
【００２０】
本発明の化合物の塩は、酸と、アミノ官能基などの化合物の塩基性基との間で形成されるか、あるいは、塩基と、カルボキシル官能基などの化合物の酸性基との間で形成される。別の実施形態によれば、化合物は、医薬的に許容される酸付加塩である。
【００２１】
本明細書で使用する「医薬的に許容される」という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなくヒトや他の哺乳類の組織に接触させて用いるのに適切であり、なおかつ、妥当な便益／リスク比に相応した成分のことを言う。「医薬的に許容される塩」とは、受容体への投与時に、本発明の化合物を直接的または間接的に提供することができる任意の非毒性塩のことを意味する。「医薬的に許容される対イオン」とは、受容体への投与時に塩から放出された際に、毒性のない塩のイオン部分のことである。
【００２２】
医薬的に許容される塩を形成するのに一般的に用いられる酸としては、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸のみならず、パラ―トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ―ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸などの有機酸、ならびに関連の無機酸および有機酸が挙げられる。従って、かかる医薬的に許容される塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ぎ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン―ｌ，４―ジオエート、ヘキシン―ｌ，６―ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β―ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン―１―スルホン酸塩、ナフタレン―２―スルホン酸塩、マンデル酸塩、および他の塩が挙げられる。一実施形態において、医薬的に許容される酸付加塩としては、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸で形成されたもの、特に、マレイン酸などの有機酸で形成されたものが挙げられる。
【００２３】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、例えば、重水素置換またはその他の方法の結果として、不斉炭素原子を含み得る。このように、本発明の化合物は、個々の鏡像異性体としても存在し、これら２つの鏡像異性体の混合物としても存在することができる。従って、本発明の化合物は、両方のラセミ混合物だけでなく、他の立体異性体を実質的に含まない個々それぞれの立体異性体も含む。本明細書で使用する「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、他の立体異性体を２５％未満、好ましくは他の立体異性体を１０％未満、より好ましくは他の立体異性体を５％未満、最も好ましくは他の立体異性体を２％未満、または他の立体異性体を「Ｘ」％未満（ここで、Ｘは０以上１００以下の数）含むことを意味する。所与の化合物に対する個々の鏡像異性体を得るまたは合成する方法は、当該技術分野では周知であり、最終化合物または出発材料あるいは中間体に実用可能なものとして適用することができる。
【００２４】
本明細書で使用する「安定化合物」という用語は、製造するのに十分な安定性を有し、本明細書で詳述した目的に有用な十分な期間にわたって化合物の完全性を維持する化合物のことを言う（例えば、治療薬に反応する疾患または疾病を治療するための治療薬、治療化合物の製造に使用する中間体、単離可能または保存可能な中間体化合物への製剤）。
【００２５】
「Ｄ」とは、重水素のことを言う。「立体異性体」とは、鏡像異性体およびジアステレオマーのことを言う。
【００２６】
本明細書で使用する「喫煙者」という用語は、パックイヤーが１５年よりも長い喫煙歴を有し、かつ、過去２５年にわたって喫煙しているヒトのことを意味する。本明細書で使用する「非喫煙者」という用語は、パックイヤー１５年以下の喫煙歴を有するか、あるいは、過去２５年にわたって喫煙していないヒトのことを意味する。「パックイヤー」は、１日の喫煙本数に喫煙年数を掛け、その積を２０で割ることで算出される（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ／ｄｂ＿ａｌｐｈａ．ａｓｐｘ？ＣｄｒＩＤ＝３０６５１０を参照されたい）。
【００２７】
本明細書を通じて、変数は、概括的（例えば、「各Ｒ」）なことを言ってもよく、あるいは、具体的（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３等）なことを言ってもよい。特に明記しない限り、変数が概括的なことを言う場合、特定の変数の具体的な実施形態を全て含むことを意味する。
（治療化合物）
【００２８】
本発明は、式Ａの化合物：
【化１】
2011510079.tif 000003
またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中：
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、およびＣＤ３から選択され；
Ｒ２は、ｎ−プロピレンであり、式中、１〜６個の水素原子は、必要に応じて、重水素原子で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＣＤ３、またはＯＣＨ３から選択され；
各Ｙ（即ち、Ｙ１−Ｙ８の各々）は、水素および重水素から独立に選択され；
Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）３−である場合、少なくとも１個のＹは重水素である。
【００２９】
本発明は、式Ｉの化合物：
【化２】
2011510079.tif 000004
またはその医薬的に許容される塩も提供し、式中：
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、およびＣＤ３から選択され；
Ｒ２は、ｎ−プロピレンであり、式中、１〜６個の水素原子は、必要に応じて、重水素原子で置換されていてもよく；
各Ｙ（即ち、Ｙ１−Ｙ８の各々）は、水素および重水素から独立に選択され；
Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）３−である場合、少なくとも１個のＹは重水素である。
【００３０】
式Ａまたは式Ｉの化合物の一実施形態において、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、およびＣＤ３から選択され；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）３−、−ＣＤ２−ＣＨ２−ＣＤ２−、−ＣＤ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＤ２−ＣＤ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＤ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＤ２−ＣＤ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＤ２−、および−（ＣＤ２）３から選択され；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ７、およびＹ８は同一であり；Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、およびＹ６は同一である。
【００３１】
式Ａまたは式Ｉの化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ＣＨ３およびＣＤ３から選択され；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）３−および−（ＣＤ２）３から選択され；
Ｙ１−Ｙ８は同一である。
【００３２】
式Ａまたは式Ｉのある実施形態において、
ａ）Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、およびＣＤ３から選択され；
ｂ）Ｒ２は、−（ＣＨ２）３−、−ＣＤ２−ＣＨ２−ＣＤ２−、−ＣＤ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＤ２−ＣＤ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＤ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＤ２−ＣＤ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＤ２−、および−（ＣＤ２）３から選択され；または、
ｃ）Ｙ１、Ｙ２、Ｙ７、およびＹ８は同一であり；Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、およびＹ６は同一である。
【００３３】
より詳細な実施形態において、式Ａまたは式Ｉの化合物は、上記のａ）乃至ｃ）の２つ以上の特徴を有する。
【００３４】
式Ａまたは式Ｉの他の詳細な実施形態において、
ａ１）Ｒ１は、ＣＨ３およびＣＤ３から選択され；
ｂ１）Ｒ２は、−（ＣＨ２）３−および−（ＣＤ２）３から選択され；または、
ｃ１）各Ｙは同一である。
【００３５】
より詳細な実施形態において、式Ａまたは式Ｉの化合物は、ａ１）乃至ｃ１）の２つ以上の特徴を有する。別のより詳細な実施形態において、式Ａまたは式Ｉの化合物は、ａ）またはａ１）、ｂ）またはｂ１）、ｃ）またはｃ１）の２つ以上の特徴を有する。
【００３６】
さらに別の実施形態において、化合物は、下記の表１に記載の化合物のいずれか１つから選択される。
【表１−１】
2011510079.tif 000005
【表１−２】
2011510079.tif 000006
【００３７】
別の実施形態において、上述の実施形態のいずれかにおいて重水素として指定されない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００３８】
式Ｉの化合物の合成は、合成化学の分野における当業者により容易に行うことができる。関連手順および中間体は、例えば、
ＰＣＴ出願刊行物国際公開第９６／３３９８０号パンフレット、ＰＣＴ出願刊行物国際公開第２００５／０２３７８３号パンフレット、ＰＣＴ出願刊行物国際公開第２００５／０７０９０９号パンフレット、ＰＣＴ出願刊行物国際公開第２００５／０１３９９８号パンフレット；およびＢｒｕｎｏ，ＳＭら、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００６，１１：２８６−２９７に開示されている。
【００３９】
かかる方法は、重水素化され、必要に応じて、他の同位体を含有する試薬、および／または、本明細書に記載の化合物を合成するための中間体を利用して、あるいは、同位体原子を化学構造に導入するため当該技術分野で周知の標準的な合成プロトコルを使用することで行うことができる。
（合成例）
【００４０】
スキーム１  式Ａの化合物の合成。
【化３】
2011510079.tif 000007
【００４１】
式Ａの化合物を合成するための便利な方法について上述のスキーム１に示す。従って、ＤＭＦ中の炭酸カリウムの存在下、１０（Ｈａｒｒｉｓ，ＣＳら、Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ，２００５，４６：１８３５−１８３７に従って合成）をＲ１Ｉと反応させることで１１を得る。酸を用いて１１を脱メチル化し、１２を得る。１２をアセチル化して１３を得、これを、アミン塩基の存在下、塩化りんを用いてクロロ化合物１４に変換する。１４を脱アセチル化してフェノール１５を得、これを、適当な重水素化モルホリン１６とカップリングさせ、１７を得る。１７をアニリン１８と反応させ、式Ａの化合物を得る。
【００４２】
スキーム２ａ。１６−ｄ１４の合成。
【化４】
2011510079.tif 000008
【００４３】
スキーム２ｂ  スキーム２ａ。１６−ｄ６の合成。
【化５】
2011510079.tif 000009
【００４４】
適当に重水素化された１−クロロプロピルモルホリン１６−ｄ１４および１６−ｄ６の合成について上述のスキーム２ａおよび２ｂに示す。市販の３−ブロモ−１−プロパノール−１，１，２，２，３，３−ｄ６である３０をＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）およびトリフェニルホスフィンで処理し、Ｊａｍｅｓ  Ｇら、Ｊ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ  １９８８，２５：２６３−２７５に記載の対応する塩化物３１を得る。次いで、Ｓｙｎ  Ｃｏｍｍ，２００６，３６：３４７−３５４の手順を用いて、塩化物３１をトルエン中の市販のモルホリン−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８である３２で処理して１６−ｄ１４を得、あるいは、Ｓｙｎ  Ｃｏｍｍ，２００６，３６：３４７−３５４の手順を用いて、塩化物３１をトルエン中の市販のモルホリン３３で処理して１６−ｄ６を得る。
【００４５】
前述の具体的な手法および化合物は、限定的なものではない。本明細書のスキームにおける化学構造は、同一の変数名（即ち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３等）によって識別されるか否かについて、本明細書の式の化合物における対応位置の化学基定義（部分、原子等）により整合的に定義される変数のことを示す。別の化合物の合成に用いるある化合物構造における化学基の適合性は、当業者の知識の範囲内である。
【００４６】
式Ｉの化合物およびこれら合成前駆体の別の合成方法は、本明細書のスキームに明示的に示していない経路内のものを含み、当業者である化学者の通常の技術の範囲内である。適用可能な化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当該技術分野で周知であり、例えば、Ｌａｒｏｃｋ  Ｒ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｇｒｅｅｎｅ  ＴＷら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｆｉｅｓｅｒ  Ｌら、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；ａｎｄ  Ｐａｑｕｅｔｔｅ  Ｌ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）、およびその後の版に記載されているものが挙げられる。
【００４７】
本発明により想定された置換基および変数の組合せは、安定化合物の形成をもたらすもののみである。
（組成物）
【００４８】
本発明はまた、有効量の、式Ａまたは式Ｉの化合物（例えば、本明細書のいずれの式を含む）、または前記化合物の医薬的に許容される塩と；医薬的に許容される担体とを含むピロゲンフリー組成物を提供する。本発明の組成物は、医薬用途（「医薬組成物」）用に調合されるのが好ましく、ここで、担体は医薬的に許容される担体である。担体（単数または複数）は、製剤の他の成分と相溶性があるという意味において「許容される」ものでなければならず、医薬的に許容される担体の場合、薬剤に使用される量でその受容体に無害なものでなければならない。
【００４９】
医薬的に許容される担体としては、本発明の医薬組成物に使用され得るアジュバントおよびビヒクルが挙げられる。医薬的に許容される担体としては、塩、電解液、可溶化剤、溶剤、緩衝液、乳化剤、着香剤、着色剤、甘味剤、充填剤、平滑剤、希釈剤、懸濁化剤、増粘剤、分散剤、湿潤剤、バイオアベイラビリティー増強剤、および吸収促進剤の１つ以上が挙げられる。特定の医薬的に許容される担体としては、１，３−ブタンジオール、２−オクチルドデカノール、アカシア、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、蜜蝋、ベンジルアルコール、リン酸塩、セルロース系物質、セテアリルアルコール、セチルエステルワックス、ココアバター、コロイド状シリカ、コーンスターチ、リン酸水素二ナトリウム、乳化ワックス、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロック共重合体、ゼラチン、グリセリン、グリシン、ヒト血清アルブミン、イオン交換体、等張食塩水、ラクトース、レシチン、液化石油、長鎖アルコール、ＬＵＴＲＯＬ（登録商標）、ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、マンニトール、鉱油、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体、オリーブ油またはヒマシ油（特に、それらのポリオキシエチル化バージョン）、植物由来の飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）、ポリアクリレート、ポリエチレン・グリコール、ポリエチレン‐ポリオキシプロピレン・ブロック共重合体、ポリソルベート６０、ポリビニル・ピロリドン、リン酸水素カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピレングリコール、硫酸プロタミン、リンゲル溶液、血清タンパク質、カルボキシメチルセルロースナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビン酸、ソルビタンモノステアレート、スクロース、トラガカント、ツイーン８０、水、ワックス、白色石油、羊毛脂、および亜鉛塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
本発明の医薬組成物としては、経口、直腸、鼻腔、局所（口腔および舌下を含む）、膣内、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、および皮内を含む）、および経皮投与に適するものが挙げられる。各タイプの組成物と併用するのに適当な医薬的に許容される担体の選択は当該技術分野で周知である。同様に、有効成分（単数または複数）と担体とを一緒にして、種々の本発明の医薬組成物の単位投与剤形を生成する方法についても当該技術分野で周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１７ｔｈ  ｅｄ．１９８５）を参照されたい。
【００５１】
別の実施形態において、本発明の組成物は、第２の治療薬をさらに含む。第２の治療薬は、ゲフィチニブと同じ作用機序を有する化合物とともに投与した場合に、有益な特性を有することが知られている、あるいは、該特性が実証されている任意の化合物または治療薬から選択してもよい。かかる薬剤としては、癌に苦しんでいるあるいは癌に罹患しやすい患者の治療に有用なものが挙げられる。
【００５２】
一実施形態において、第２の治療薬は、アナストロゾール、アリミデックス、セディラニブ（ＡＺＤ−２１７１）、ベキサロテン、カルシトリオール、カペシタビン、カルボプラチン、セフィキシム、セレコキシブ、カネルチニブ（ＣＩ−１０３３）、シスプラチン、デキサメタゾン、ドセタキセル、エルビタックス、エトポシド、エベロリムス、エベロリムス、ファスロデックス、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、イリノテカン、ロイコボリン、ロペラミド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＥＧ−インターフェロンα、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、シンバスタチン、シロリムス、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、タモキシフェン、テモゾロマイド、トポテカン、トラスツズマブ、およびビノレルビンから選択される。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物と、上述の第２の治療薬のいずれかの１つ以上との別々の剤形を提供し、ここで、化合物と第２の治療薬とは互いに会合している。本明細書で使用する「互いに会合している」という用語は、別々の剤形を一緒に販売し、投与すること（連続的または同時に互いに２４時間未満内）を意図することが容易に明らかとなるように、別々の剤形が一緒に包装されている、あるいは、互いに取り付けられていることを意味する。
【００５４】
本発明の医薬組成物では、本発明の化合物は、有効量で存在する。本明細書で使用する「有効量」という用語は、適切な投与計画で投与する場合、治療している疾患の重篤度、期間、または進行を軽減または改善する、治療している疾患の促進を予防する、治療している疾患を退行させる、あるいは、別の治療の予防または治療効果（単数または複数）を高めるまたは向上させるのに十分な量のことを言う。
【００５５】
動物とヒトに対する用量の相互関係（体表面１平方メートル当たりのミリグラムに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、（１９６６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ５０：２１９に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおよそ決定することができる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９７０，５３７を参照されたい。
【００５６】
一実施形態において、本発明の化合物の有効量は、１０〜１０００ｍｇ／日の範囲にわたることができる。いくつかの実施形態において、有効量は、１００〜５００ｍｇ／日の範囲である。他の実施形態において、有効量は、５０〜２５０ｍｇ／日の範囲である。さらに他の実施形態において、有効量は、約２５０ｍｇ／日である。
【００５７】
有効量は、当業者により認識されるように、治療する疾患、疾患の重篤度、投与経路、患者の性別、年齢、および一般的健康状態、賦形剤の使用、他の治療処置に伴う、例えば、他の薬剤の使用との併用の可能性、および治療医の判断に応じて変化させてもよい。例えば、有効量を選択するためのガイダンスは、ゲフィチニブの処方情報を参照することで決めることができる。
【００５８】
第２の治療薬を含む医薬組成物において、第２の治療薬の有効量は、その薬剤のみを用いる単剤療法レジメンで通常使用される投与量の約２０％〜１００％の間である。有効量は、標準の単剤治療量の約７０％〜１００％の間であるのが好ましい。これら第２の治療薬の標準の単剤治療量は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓら、ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌｉｆ．（２０００）を参照されたい。これら参照文献の各々は、参照により本明細書に完全に引用したものとする。
【００５９】
上記で参照した第２の治療薬のいくつかは、本発明の化合物と相乗的に作用すると考えられる。このような場合、第２の治療薬および／または本発明の化合物の有効薬量を単剤療法で必要な量より減らすことができる。これは、第２の治療薬または本発明の化合物いずれかの毒性の副作用の軽減、効果の相乗的な改善、投与または使用し易さの改善、および／または、化合物の調製または製剤の総費用の削減という利点を有する。
（治療方法）
【００６０】
別の実施形態において、本発明は、本明細書の式Ａまたは式Ｉの化合物の１つ以上を細胞に接触させることを含む、細胞における上皮成長因子受容体チロシンキナーゼの活性を調節する方法を提供する。
【００６１】
別の実施形態によれば、本発明は、癌に苦しんでいるあるいは癌に罹患しやすい患者の治療方法を提供する。
【００６２】
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、食道癌、転移性腎臓癌、転移性膵臓癌、前立腺癌、唾液腺癌、皮膚癌、甲状腺癌、副腎皮質癌、多形性膠芽腫、神経膠腫、急性骨髄性白血病、滑膜肉腫、転移性乳癌、および固形腫瘍癌から選択される疾患または疾病に苦しんでいるあるいは罹患しやすい患者の治療に用いる。
【００６３】
さらに別の実施形態において、上述の疾患または疾病のいずれかに苦しんでいるあるいは罹患しやすい患者は、喫煙者である。さらに別の実施形態において、上述の疾患または疾病のいずれかに苦しんでいるあるいは罹患しやすい患者は、非喫煙者である。
【００６４】
別の特定の実施形態において、本発明の方法は、非小細胞肺癌に苦しんでいるあるいは罹患しやすい患者の治療に用いる。
【００６５】
本明細書に記載の方法としては、患者が特定の治療の必要があると見なされているものも含む。かかる治療が必要である患者の同定は、患者または医療専門家の判断であってよく、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験または診断法により測定可能）であってもよい。
【００６６】
別の実施形態において、上記の治療方法のいずれかは、患者に１つ以上の第２の治療薬を同時投与する工程をさらに含む。第２の治療薬の選択は、ゲフィチニブとの同時投与に有用であると知られている任意の第２の治療薬から行ってよい。第２の治療薬の選択は、治療する特定の疾患または疾病にもよる。本発明の方法で用いてもよい第２の治療薬の例は、本発明の化合物と第２の治療薬とを含む配合組成物に用いる上述のものである。
【００６７】
特に、本発明の併用療法としては、以下の疾患（該疾患の次に示す括弧内に特定の第２の治療薬を一緒に示した）を治療するために式Ａまたは式Ｉの化合物と第２の治療薬とを同時投与することが挙げられる。疾患（該疾患に対する特定の第２の治療薬）としては、膀胱癌（シスプラチン、ゲムシタビン）；乳癌（トラスツズマブ、タモキシフェン、アナストロゾール、アリミデックス、ＣＩ−１０３３、ドセタキセル、ファスロデックス、フルベストラント）；結腸直腸癌（ラルチトレキセド、オキサリプラチン、ロイコボリン、イリノテカン、フルオロウラシル、カペシタビン）；食道癌（パクリタキセル、オキサリプラチン、イリノテカン、フルオロウラシル、シスプラチン）；胃癌（ロイコボリン、フルオロウラシル）；神経膠腫（テモゾロマイド）；頭頸部癌（カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、フルオロウラシル）；腎臓癌（ＰＥＧ−インターフェロンα）；肺腺癌（カルボプラチン、パクリタキセル）；鼻咽腔癌（セレコキシブ）；神経芽細胞腫（ロペラミド）；非小細胞肺癌（ＡＺＤ２１７１、ベキサロテン、カルボプラチン、セレコキシブ、シスプラチン、ドセタキセル、エルビタックス、エベロリムス、フルベストラント、ゲムシタビン、パクリタキセル、ペメトレキセド、シンバスタチン、シロリムス、ビノレルビン）；卵巣癌（アナストロゾール、トポテカン）；膵臓癌（ドセタキセル、ゲムシタビン）；前立腺癌（ドセタキセル、エトポシド、エベロリムス）；腎細胞癌（ＳＵ０１１２４８）；皮膚癌（ＰＥＧ−インターフェロンα）；固形腫瘍（カルシトリオール、カペシタビン、セフィキシム、デキサメタゾン、イリノテカン、オキサリプラチン）；尿路上皮癌（ドセタキセル）である。
【００６８】
本明細書で使用する「同時投与する」という用語は、単一剤形（例えば、本発明の化合物と、上述の第２の治療薬とを含む本発明の組成物）の一部として、あるいは、別個の複数剤形として、第２の治療薬を本発明の化合物とともに投与することを意味する。あるいは、本発明の化合物の投与前、投与に続いて、または投与後に、追加の薬剤を投与してもよい。かかる併用療法による治療では、本発明の化合物と第２の治療薬（単数または複数）の両方を従来の方法で投与する。本発明の化合物と第２の治療薬との両方を含む本発明の組成物を患者に投与することは、治療期間中に別時で、同一治療薬、任意の他の第２の治療薬、または本発明の任意の化合物を前記患者に個別投与することを妨げるものではない。
【００６９】
これら第２の治療薬の有効量は、当業者に公知であり、投与ガイダンスは、本明細書に引用した特許および特許出願公開のみならず、Ｗｅｌｌｓら、ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌｉｆ．（２０００）、および他の医療テキストに見ることができる。しかしながら、第２の治療薬の最適な有効量の範囲を判断するのは当業者の十分な範囲内である。
【００７０】
本発明の一実施形態において、第２の治療薬を対象に投与する場合、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬を投与しない場合におけるその有効量未満である。別の実施形態において、第２の治療薬の有効量は、本発明の化合物を投与しない場合におけるその有効量未満である。これにより、高用量のいずれの薬剤に伴う望ましくない副作用を最小限にすることができる。他の潜在的利点（限定的ではないが、投与計画の向上、および／または、薬剤費の削減を含む）は、当業者に明らかになるであろう。
【００７１】
さらに別の態様において、本発明は、患者の上述の病気、疾患、または症状を治療または予防するため、単一組成物または別々の剤形として、薬剤の製造において式Ａまたは式Ｉの化合物のみを使用、または、１つ以上の上述の第２の治療薬とともに式Ａまたは式Ｉの化合物を使用することを提供する。本発明の別の態様は、患者の本明細書に記載の病気、疾患、または症状を治療または予防に使用する式Ａまたは式Ｉの化合物である。
【００７２】
さらに別の態様において、本発明は、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、食道癌、転移性腎臓癌、転移性膵臓癌、前立腺癌、唾液腺癌、皮膚癌、甲状腺癌、副腎皮質癌、多形性膠芽腫、神経膠腫、急性骨髄性白血病、滑膜肉腫、転移性乳癌、および固形腫瘍癌から選択される疾患または疾病の治療に用いる、式Ａまたは式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物である。一つの特定態様において、本発明は、非小細胞肺癌の治療に用いる、式Ａまたは式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。ある実施形態において、医薬組成物は、アナストロゾール、アリミデックス、セディラニブ（ＡＺＤ−２１７１）、ベキサロテン、カルシトリオール、カペシタビン、カルボプラチン、セフィキシム、セレコキシブ、カネルチニブ（ＣＩ−１０３３）、シスプラチン、デキサメタゾン、ドセタキセル、エルビタックス、エトポシド、エベロリムス、エベロリムス、ファスロデックス、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、イリノテカン、ロイコボリン、ロペラミド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＥＧ−インターフェロンα、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、シンバスタチン、シロリムス、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、タモキシフェン、テモゾロマイド、トポテカン、トラスツズマブ、およびビノレルビンから選択される１つ以上の第２の治療薬をさらに含む。ある態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、喫煙者における上述の疾患の一つの治療に用いる。他の態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、非喫煙者における上述の疾患の一つの治療に用いる。
（診断方法およびキット）
【００７３】
本発明は、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、食道癌、転移性腎臓癌、転移性膵臓癌、前立腺癌、唾液腺癌、皮膚癌、甲状腺癌、副腎皮質癌、多形性膠芽腫、神経膠腫、急性骨髄性白血病、滑膜肉腫、転移性乳癌、および固形腫瘍癌の治療に用いるキットも提供する。これらのキットは、ａ）式Ａまたは式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、入れ物に入った医薬組成物と；ｂ）対応する癌を治療するための医薬組成物の使用方法を記載した説明書と、を含む。
【００７４】
入れ物は、前記医薬組成物を保持できる任意の容器あるいは他の密閉されたまたは密閉可能な装置であってよい。例としては、ボトル、アンプル、分割型ボトル、またはマルチチャンバ式ホルダボトル（各区分またはチャンバは単回投与の前記組成物を含む）、分割型ホイルパケット（各区分は単回投与の前記組成物を含む）、または単回投与の前記組成物を分注するディスペンサが挙げられる。入れ物は、医薬的に許容される材料、例えば、紙または段ボール箱、ガラスまたはプラスチックボトルあるいは瓶（ｊａｒ）、ジッパー付バッグ（例えば、異なる入れ物に配置するための「詰め替え」用錠剤を保持）、または治療スケジュールに従ってパックから押し出す個別用量を備えたブリスターパックからなる当該技術分野で周知の任意の従来の形状または型であってよい。用いる入れ物は、関連する正確な剤形に左右される。例えば、従来の段ボール箱は、液体懸濁液を保持するのには一般に使用されないであろう。単一剤形を販売するため単一包装に複数の入れ物を一緒に使用することも可能である。例えば、錠剤は、ボトルに収容し、次いで、ボックス内に収容してもよい。一実施形態において、入れ物はブリスターパックである。
【００７５】
本発明のキットは、単回投与の医薬組成物を投与するまたは測り分ける機器をさらに含んでいてもよい。かかる機器としては、前記組成物が吸入可能組成物である場合は吸入器；前記組成物が注射用組成物である場合は注射器および針；前記組成物が口腔液体組成物である場合は容量マーキング付または無しの注射器、匙、ポンプ、または容器；あるいは、キット内に存在する組成物の投与製剤に適切な任意の他の計測機器または送達機器が挙げられる。
【００７６】
ある実施形態において、本発明のキットは、別の容器の入れ物に、本発明の化合物と同時投与するのに用いる上記で列挙したものなどの第２の治療薬を含む医薬組成物を含んでもよい。
（実施例）
【００７７】
実施例１．３−（モルホリノ−ｄ８）プロピル−ｄ６メタンスルホン酸塩（４３）の合成
以下のスキーム３に概説されるように中間体４３を調製した。合成の詳細は以下の通りである。
【００７８】
スキーム３．中間体４３の調製
【化６】
2011510079.tif 000010
【００７９】
３−（モルホリノ−ｄ８）プロパン−ｄ６−１−オール（４２）の合成
トルエン（１５ｍＬ）中の３−ブロモプロパノール−ｄ６  ４０（１．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にモルホリン−ｄ８  ４１（１．９６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を８０℃に加熱し、４時間（ｈ）攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、生成物４２（１．５ｇ、９３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１６０．２。
【００８０】
３−（モルホリノ−ｄ８）プロピル−ｄ６メタンスルホン酸塩（４３）の合成
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の４２（１．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリエチルアミン（２．７ｍｌ、１９．８ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１．６ｍｌ、１９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、生成物４３（２．００ｇ、８６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２３８。
【００８１】
実施例２．３−モルホリノ（プロピル−ｄ６）メタンスルホン酸塩（４４）の合成
適当に重水素化された出発材料を用いて、スキーム３に概説されるように中間体４４を調製した。合成の詳細は以下の通りである。
【化７】
2011510079.tif 000011
【００８２】
３−モルホリノ（プロパン−ｄ６）−１−オールの合成
トルエン（２５ｍＬ）中の３−ブロモプロパノール−ｄ６  ４０（２．５０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にモルホリン（３．００ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を８０℃に加熱し、４時間（ｈ）攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、生成物（１．５０ｇ、５７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１５２。
【００８３】
３−モルホリノ（プロピル−ｄ６）メタンスルホン酸塩（４４）の合成
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の３−モルホリノ（プロパン−ｄ６）−１−オール（２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリエチルアミン（２．７ｍｌ、１９．８ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１．６ｍｌ、１９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、生成物４４（２．４０ｇ、８０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２３０．１。
【００８４】
実施例３．４−（３−クロロプロピル）モルホリン（４５）の合成
以下のスキーム４に概説されるように中間体４５を調製した。合成の詳細は以下の通りである。
【００８５】
スキーム４．中間体４５の調製
【化８】
2011510079.tif 000012
【００８６】
４−（３−クロロプロピル）モルホリン（４５）の合成
トルエン（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロプロパン（１０．０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）の溶液にモルホリン（１１．０ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流条件下で２時間攪拌した後、濾過した。濾液を水で洗浄し、有機層を乾燥させ、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した後、蒸留し、４５（１０．０ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．７０〜３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｔ、２Ｈ）、２．４０〜２．６０（ｍ、６Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１６４。
【００８７】
実施例４．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（メトキシ−ｄ３）−６−（３−（モルホリノ−ｄ８）プロポキシ−ｄ６）キナゾリン−４−アミン（１０１）の合成
下記のスキーム５に概説されるように化合物１０１を調製した。合成の詳細は以下の通りである。
【００８８】
スキーム５．化合物１０１の調製
【化９】
2011510079.tif 000013
【００８９】
３−メトキシ−４−（メトキシ−ｄ３）安息香酸メチル（４７）の合成
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の３，４−ジメトキシ安息香酸メチル４６（２５．０ｇ、１３７．２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（４３．１ｇ、１６４．６ｍｍｏｌ）およびメタノール−ｄ４（１１．２ｍＬ、２７４．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下で室温にて攪拌後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３３ｍＬ、１６４．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を２時間攪拌した。ＴＨＦを蒸留により除去し、得られた混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、生成物４７（２３．０ｇ、９１％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２００．１。
【００９０】
４−（メトキシ−ｄ３）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチル（４８）の合成
酢酸（１０２ｍＬ）中の４７（３０．０ｇ、１５０．６ｍｍｏｌ）の溶液に硝酸（３２ｍＬ、７０％）を０〜５℃で滴下した後、室温で１２時間攪拌した。得られた黄色固体を氷水で洗浄し、濾過し、４８（３５．０ｇ、９５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２４５。
【００９１】
２−アミノ−４−（メトキシ−ｄ３）−５−メトキシ安息香酸メチル（４９）の合成
ジクロロメタン（４００ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）中の４８（３６．０ｇ、１４７．４ｍｍｏｌ）の溶液に塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１０．３ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（１８．３ｇ、４８６．４ｍｍｏｌ）を３０分（ｍｉｎ）間にわたり０〜５℃で部分的に加えた。混合物をさらに１時間攪拌した後、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。冷却２Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）を残渣に加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。ブラインで洗浄後し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、有機層をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、生成物４９（２５．０ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３１（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２１５．１
【００９２】
６−メトキシ−７−（メトキシ−ｄ３）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５０）の合成
ホルムアミド（１７０ｍＬ）中の４９（１７．０ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）の溶液を還流条件下で１２時間攪拌した。得られた沈殿物を水で洗浄し、濾過し、５０（１３．５ｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２１０。
【００９３】
６−ヒドロキシ−７−（メトキシ−ｄ３）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５１）の合成
５０（７．００ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）およびＬ−メチオニン（５．６０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の混合物をメタンスルホン酸（５０ｍＬ）に溶解させ、環流加熱し、４時間攪拌した。砕いた氷／水を混合物に加えた後、ＮａＯＨ（４０％水溶液）をゆっくりと加え（ｐＨ〜７）、白色沈殿物を得た。固体を焼結ガラス漏斗により濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた非晶質固体をＭｅＯＨから結晶化させ、５１（２．１０ｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９４（ｓ、１Ｈ）、９．８１（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、ＩＨ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１９６。
【００９４】
７−（メトキシ−ｄ３）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル酢酸塩（５２）の合成
無水酢酸（１６．８ｍＬ）中の５１（２．１０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．２ｍＬ）、およびＤＭＡＰ（触媒量）の懸濁液を１００℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で６時間攪拌した。砕いた氷／水を加え、得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、生成物５２（２．００ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。
【００９５】
４−クロロ−７−（メトキシ−ｄ３）キナゾリン−６−イル酢酸塩（５３）の合成
ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の５２（２．００ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に触媒量のＤＭＦを加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下で０℃にて攪拌した。塩化オキサリル（２．１ｍｌ）を滴下し、混合物を６０℃に加熱し、５時間攪拌した。反応物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて急冷させた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、５３（２．００ｇ、９５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２５６。
【００９６】
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（メトキシ−ｄ３）キナゾリン−６−イル酢酸エステル塩酸塩（５４）の合成
ｉ−ｐｒＯＨ（２０ｍＬ）中の５３（２．００ｇ、７．８ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロフェニルアミン（１．１０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で５時間攪拌し、９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を焼結ガラス漏斗により濾過し、真空下で乾燥させ、白色粉末（３．００ｇ、９６％）として５４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７（ｂｓ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３６５。
【００９７】
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−オール（５５）の合成
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／５０ｍｌ）中の５４（３．００ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌した。得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、５０℃で乾燥させ、白色固体（２．００ｇ、８３％）として５５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、７．９（ｍ、１Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３２３。
【００９８】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（メトキシ−ｄ３）−６−（３−（モルホリノ−ｄ８）プロポキシ−ｄ６）キナゾリン−４−アミン（１０１）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５５（０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４２ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（０．１０ｇ）の溶液を４０℃で２０分間攪拌した後、４３（１．１０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で６時間攪拌した。ＤＭＦをｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４：１のジクロロメタンとメタノール）により粗混合物を精製し、１０１（０．２５ｇ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．０８〜８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．３５〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６４．２。
【００９９】
実施例５．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（メトキシ−ｄ３）−６−（３−モルホリノ（プロポキシ−ｄ６））キナゾリン−４−アミン（１０２）の合成
中間体４３を中間体４４に置き換えたことを除いては、上記のスキーム５に概説されるように化合物１０２を調製した。合成の詳細は以下の通りである。
【化１０】
2011510079.tif 000014
【０１００】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（メトキシ−ｄ３）−６−（３−モルホリノ（プロポキシ−ｄ６））キナゾリン−４−アミン（１０２）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５５（０．５０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（０．１０ｇ）の溶液を４０℃で２０分間攪拌した後、４４（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で６時間攪拌した。ＤＭＦをｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４：１の酢酸エチルとメタノール）により粗混合物を精製し、１０２（０．３６ｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７６〜７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、４．００〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．００〜３．４５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５６。
【０１０１】
実施例６．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（メトキシ−ｄ３）−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（１０４）の合成
中間体４３を中間体４５に置き換え、上記のスキーム５に概説されるように化合物１０４を調製した。合成の詳細は以下の通りである。
【化１１】
2011510079.tif 000015
【０１０２】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（メトキシ−ｄ３）−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（１０４）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５５（０．４０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で２０分間攪拌した後、４５（０．２０ｇ、１．３９  ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で６時間攪拌した。ＤＭＦをｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４：１の酢酸エチルとメタノール）により粗混合物を精製し、１０４（０．３２ｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、２Ｈ）、３．５０〜３．８０（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、１．９３〜２．００（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５０。
（代謝的安定性の評価）
【０１０３】
代謝的安定性の評価
あるｉｎ  ｖｉｔｒｏの肝臓代謝研究は、以下の参照文献：Ｏｂａｃｈ，ＲＳ，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐ，１９９９，２７：１３５０；Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＪＢら、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｖ，１９９７，２９：８９１；Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＪＢ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９４，４７：１４６９；Ｉｗａｔｓｕｂｏ，Ｔら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，１９９７，７３：１４７；およびＬａｖｅ，Ｔら、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ，１９９７，１４：１５２に前述されており、それぞれを参照によりその全体を本明細書に組み込んだものとする。
【０１０４】
ミクロソームアッセイ：ＸｅｎｏＴｅｃｈ，ＬＬＣ（Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ））からヒト肝ミクロソーム（２０ｍｇ／ｍＬ）を入手した。Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈからβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型（ＮＡＤＰＨ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、およびジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）を購入した。インキュベーション混合物を表２に従って調製した：
表２．ヒト肝ミクロソーム研究用の反応混合組成物
【表２】
2011510079.tif 000016
【０１０５】
代謝的安定性の判定：この反応混合物の２つアリコートを本発明の化合物に対して用いた。これら２つのアリコートを、振動している水浴中で３７℃にて３分間インキュベートした。次いで、試験化合物を各アリコートに加え、最終濃度を０．５μＭにした。補因子（ＮＡＤＰＨ）を一方のアリコートに加えることで、反応を開始させた（他方のアリコートにはＮＡＤＰＨが無く、陰性対照として機能した）。両方のアリコートを、振動している水浴中で３７℃でインキュベートした。５０マイクロリットル（５０μＬ）のインキュベーション混合物を０分、５分、１０分、２０分、および３０分で各アリコートから三通りに吸引し、氷冷したアセトニトリル５０μＬと組み合わせ、反応を終了させた。陽性対照である、ゲフィチニブおよび７−エトキシクマリンに対しても同様の手順を行った。試験は三通りで行った。
【０１０６】
データ分析：試験化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ半減期（ｔ１／２ｓ）は、以下の式を用いて、％親残存（ｐａｒｅｎｔ  ｒｅｍａｉｎｉｎｇ）（ｌｎ）対インキュベーション時間の関係を持つ線形回帰の傾きから算出した。
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｔ１／２＝０．６９３／ｋ、ここで、ｋ＝−［％親残存（ｌｎ）対インキュベーション時間の線形回帰の傾き］
データ分析は、マイクロソフトエクセルソフトウェアを用いて行った。
【０１０７】
式Ａまたは式Ｉの化合物の代謝的安定性について、プール肝臓のミクロソームインキュベーションを用いて試験した。次に、フルスキャンＬＣ−ＭＳ分析を行い、主要な代謝産物を検出した。プールヒト肝ミクロソームに曝された試験化合物の試料をＨＰＬＣ−ＭＳ（またはＭＳ／ＭＳ）検出を用いて分析した。代謝的安定性の判定では、多反応モニタリング（ＭＲＭ）を用いて試験化合物の消失を測定した。代謝産物検出では、Ｑ１フルスキャンをサーベイスキャンとして用い、主要な代謝産物を検出した。
【０１０８】
表３および図１にデータを示す。
表３．１０１、１０２、および１０４のＩｎ  ｖｉｔｒｏでのｔ１／２
【表３】
2011510079.tif 000017
【０１０９】
さらに説明することなく、当業者は、前述の説明および例示実施例を用いて、本発明の化合物を作り、利用し、請求項に記載の方法を実行することができると考えられる。上述の議論および実施例は、特定の好適な実施形態の詳細な説明を単に述べたにすぎないこと理解すべきである。当業者には、本発明の精神および範囲から逸脱せずにさまざまな変更物および同等物の作成が可能であることが明らかであろう。上で論じたまたは引用した特許、学術論文、および他の文献は全て参照することで本明細書に組み入れられる。
【図１】
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【国際調査報告】
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