(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2011516398.tif 000180［式中：  Ｒ１は、１個または複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはヘテロアリールであってもよく；  Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ；または、１個もしくは複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノで置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールもしくは複素環であってもよく：あるいは、Ｒ２は−Ｏ−Ｒ３に対応していてもよく；  Ｒ３は、１または２個の窒素を含有していてもよい６員の芳香族炭素環であり；  Ｘは、炭素または酸素であり；  Ｚは、炭素または窒素であり；  Ｇは、１または２個の窒素を含有していてもよい縮合６員の芳香族炭素環であり；  ｍは、０または１〜４の整数であってもよい］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、立体異性体、その調製法、これらの方法に用いられる中間体、それらを含有する医薬組成物およびＮＰＹ−Ｙ５受容体アンタゴニストとしての、治療におけるその使用に関する。
2011516398.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011516398.tif 000177
［式中：
Ｒ１は、１個または複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはヘテロアリールであってもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ；または、１個もしくは複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノで置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールもしくは複素環であってもよく：あるいは、Ｒ２は−Ｏ−Ｒ３に対応していてもよく；
Ｒ３は、１または２個の窒素を含有していてもよい６員の芳香族炭素環であり；
Ｘは、炭素または酸素であり；
Ｚは、炭素または窒素であり；
Ｇは、１または２個の窒素を含有していてもよい縮合６員の芳香族炭素環であり；
ｍは、０または１〜４の整数であってもよい］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、立体異性体。
【請求項２】
請求項１記載の、式（Ｉａ）’：
【化２】
2011516398.tif 000178
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｇ、Ｚ、およびｍは請求項１の記載と同義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物。
【請求項３】
請求項１記載の、式（Ｉｂ）’：
【化３】
2011516398.tif 000179
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｇ、Ｚ、およびｍは請求項１の記載と同義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物。
【請求項４】
８−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン）；
３−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（シス）−３−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−［５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−メチル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−メチル−８−［５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−フェニル−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−２−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
（シス）−２−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
（シス）−３−フェニル−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−フェニル−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（４−フルオロフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
２−［（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
（トランス）−３−（２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
２−［（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
２−［（トランス）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
（トランス）−３−（２−ピリジニル）−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−メチル−３−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−ピリミジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（６−オキソ−１（６Ｈ）−ピリダジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−ピリジニル）−８−［５−（３−ピリジニルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（３−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−メチルフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−クロロフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−８−［５−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−８−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−｛５−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−８−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（４−ピリダジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（５−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（２−クロロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（シス）−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（２−ピリジニル）−８−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；および
３−（２−ピリジニル）−８−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンからなる群より選択される請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
ＮＰＹ−Ｙ５受容体の調節が有益である病態の治療方法であって、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の有効量をそれを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法。
【請求項６】
病態が摂食障害である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
病態が過食である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
病態が肥満である、請求項６記載の方法。
【請求項９】
病態が鬱病である、請求項５記載の方法。
【請求項１０】
ＮＰＹ−Ｙ５受容体の調節が有益である哺乳動物の病態の治療のための医薬の製造における請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
病態が摂食障害である、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
病態が過食である、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
病態が肥満である、請求項１１記載の使用。
【請求項１４】
病態が鬱病である、請求項１０記載の使用。
【請求項１５】
治療に用いる請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＮＰＹ−Ｙ５受容体の調節が有益である哺乳動物の病態の治療に用いる請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
摂食障害の治療に用いる請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
過食の治療に用いる請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
肥満の治療に用いる請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
鬱病の治療に用いる請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらの調製方法、これらの方法に用いられる中間体、それらを含有する医薬組成物、およびＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニストとしての、また、過食障害などの摂食障害の治療および／または予防のための薬剤としての、治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９８２年にTatemotoらにより、３６個のアミノ酸からなるペプチドであるニューロペプチドＹ（以下、ＮＰＹという）がブタの脳から初めて単離された（非特許文献１）。ＮＰＹは中枢神経系および末梢神経系に広く分布しており、神経系で最も豊富なペプチドの１つとして種々の役割を果たす。ＮＰＹは中枢神経系で食欲促進物質として作用し、種々のホルモンの分泌の媒介または神経系の作用によって脂肪の蓄積を著しく促進する。ＮＰＹの連続脳室内投与はこれらの作用に基づく肥満およびインスリン抵抗性を誘発することが知られている（非特許文献２；非特許文献３）。また、ＮＰＹが、鬱病、不安、統合失調症、疼痛および認知症などの疾患に関連する中枢作用を有することも知られている（非特許文献４）。さらにまた、末梢では、ＮＰＹは、交感神経終末においてノルエピネフリンと共存し、交感神経系の緊張に関与している。ＮＰＹの末梢投与は血管収縮を引き起こし、ノルエピネフリンなどの他の血管収縮物質の活性を増強することが知られている（非特許文献５）。ＮＰＹは交感神経刺激の結果として心肥大の発生に関与している可能性があることも報告されている（非特許文献６）。
【０００３】
リガンドとしてのＮＰＹおよび関連ペプチドと結合する内因性受容体タンパク質が同定および識別されており、このようなタンパク質のいくつかがクローニングされ、発現されている。現在、同一性が知られている場合には、結合プロフィール、薬理および／または組成に基づいて６種類の異なる受容体サブタイプ［Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４（ＰＰ）、Ｙ５、Ｙ６］が認識される。
【０００４】
Ｙ５サブタイプは、単離され、特徴付けされ、そして、最近になって、特許文献１（特許文献２）において報告された。ＮＰＹ  Ｙ５受容体により媒介される作用としては、摂食刺激および脂肪の蓄積が挙げられる（非特許文献７;非特許文献８）。ＮＰＹ  Ｙ５受容体はまた、発作およびてんかんなどのいくつかのＣＮＳ作用、または疼痛およびモルヒネ禁断症状を媒介することも報告されている（非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１）。末梢では、ＮＰＹ  Ｙ５受容体は、ＮＰＹによって引き起こされる利尿および血糖降下作用に関与することが報告されている（非特許文献１２；非特許文献１３）。ＮＰＹはまた、交感神経亢進の結果として心肥大を増長することが報告されている（非特許文献６）。
【０００５】
ＮＰＹの作用は、中枢神経系または末梢神経系においてＮＰＹ受容体と結合することにより生じる。したがって、ＮＰＹの作用はＮＰＹ受容体との結合を遮断することにより妨げることができる。ＮＰＹ受容体へのＮＰＹの結合をアンタゴナイズする物質は、心血管障害（例えば、高血圧症、腎症、心臓病、血管攣縮）、中枢神経系障害（例えば、多食、過食、鬱病、不安、発作、てんかん、認知症、疼痛、アルコール依存症、薬物禁断症状）、代謝疾患（例えば、肥満、糖尿病、ホルモン異常）、性・生殖機能障害、胃腸運動障害、呼吸障害、炎症または緑内障などの種々のＮＰＹ関連疾患の予防または治療に有用であり得る（非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献４；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１１；非特許文献１８；非特許文献６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第５６０２０２４号明細書
【特許文献２】国際公開第９６／１６５４２号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Nature, 296: 659 (1982)
【非特許文献２】International Journal of Obesity, vol.19: 517 (1995)
【非特許文献３】Endocrinology, vol.133: 1753(1993)
【非特許文献４】Drugs, vol. 52, 371(1996)
【非特許文献５】British Journal of Pharmacology, vol.95: 419 (1988)
【非特許文献６】Proceeding National Academic Science USA, Vol. 97, 1595(2000)
【非特許文献７】Nature, vol. 382, 168(1996)
【非特許文献８】American Journal of Physiology, vol. 277, R1428(1999)
【非特許文献９】Natural Medicine, vol. 3, 761(1997)
【非特許文献１０】Proceeding Academic Science USA, vol. 96, 13518(1999)
【非特許文献１１】The Journal of Pharmacology and Experimental Therapetics, vol. 284, 633(1998)
【非特許文献１２】British Journal of Pharmacology, vol. 120, 1335(1998)
【非特許文献１３】Endocrinology, vol. 139, 3018(1998)
【非特許文献１４】Trends in Pharmacological Sciences, 15: 153(1994)
【非特許文献１５】Life Science,. 55, 551(1994)
【非特許文献１６】The Journal of Allergy and Immunology, vol. 101, S345(1998)
【非特許文献１７】Nature, vol. 396, 366(1998)
【非特許文献１８】Trends in Pharmacological Science, vol. 20, 104(1999)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の目的は、式（Ｉ）：
【化１】
2011516398.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、１個または複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはヘテロアリールであってもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ；または、１個もしくは複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノで置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリールもしくは複素環であってもよく；あるいは、Ｒ２は−Ｏ−Ｒ３に対応していてもよく；
Ｒ３は、１または２個の窒素を含有していてもよい６員の芳香族炭素環であり；
Ｘは、炭素または酸素であり；
Ｚは、炭素または窒素であり；
Ｇは、１または２個の窒素を含有していてもよい縮合６員の芳香族炭素環であり；
ｍは、０または１ないし４の整数であってもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってもよく、および／または医薬上許容される塩として投与されてもよい。適当な塩に関する総説については、Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９．を参照。
【００１０】
典型的には、医薬上許容される塩は、所望の酸または塩基を適宜用いることによって容易に調製されうる。塩は溶液から沈殿させ、濾過により回収されうるかまたは溶媒の蒸発により回収されうる。
【００１１】
適当な付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成され、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、オキサロ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびイセチオン酸塩がある。
【００１２】
医薬上許容される塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ金属塩が含まれる。
【００１３】
医薬上許容される塩はまた、従来法を用いて式（Ｉ）の化合物の、他の医薬上許容される塩を含む、他の塩から調製されてもよい。
【００１４】
有機化学分野における当業者にとっては当然のことながら、多くの有機化合物は、それらが反応を行う溶媒、またはそれらが沈殿もしくは結晶化を行う溶媒と複合体を形成することができる。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内にある。
【００１５】
立体異性体に関して、一般式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を有していてもよく、ラセミ体、ラセミ混合物、および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じることがある。かかる異性体はすべて、その混合物を含めて、本発明に含まれる。
【００１６】
一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要とされる場合には、これは、例えば、適当なキラル担体を用いた対応するラセミ体のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．のような慣用の方法を用いた式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物の分割によって、または対応するラセミ体を適当な光学活性酸または塩基と反応させることにより形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶によって、適宜得ることができる。
あるいは、特定のエナンチオマーはまた、対応する光学的に純粋な中間体から調製することもできる。
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体またはｓｙｎおよびａｎｔｉ異性体の分離は、慣用技術によって、例えば、立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によって達成されうる。
【００１７】
さらに、いくつかの構造（Ｉ）の化合物の結晶形は、多形体として存在してもよく、本発明に含まれる。
【００１８】
置換基または置換基の一部として本明細書に用いられるＣ１−Ｃ４アルキルなる語は、１ないし４個の炭素原子を含有する直線状または分岐アルキル基をいう；かかる基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００１９】
ハロゲンなる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
【００２０】
ハロＣ１−Ｃ４アルキルなる語は、１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する、ここで、少なくとも１個の水素原子は、例えば、トリフルオロメチル基などのハロゲンで置換されている。
【００２１】
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基なる語は、直鎖または分岐鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたはメチルプロプ−２−オキシなどであってもよい。
【００２２】
ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基なる語は、少なくとも１個のハロゲン、好ましくはフッ素で置換された、前記のＣ１−Ｃ４アルコキシ基、例えば、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＦ３をいう。
【００２３】
アリールなる語は、芳香族炭素環部分、例えば、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを意味する。
【００２４】
ヘテロアリールなる語は、単環系も二環系も含む、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する５ないし１０員の芳香族複素環を意味する。
【００２５】
具体的なヘテロアリールには、（限定されるものではないが）フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、およびベンゾジオキソリルが含まれる。
【００２６】
複素環なる語は、飽和または不飽和のいずれかであり、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の単環式、または７ないし１４員の多環式の複素環を意味する、ここで、複素環は、アミドまたは尿素部分を含有していてもよい。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合していてもよい。複素環には、（限定されるものではないが）２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２（１Ｈ）−ピリジノイルおよび３（２Ｈ）−ピリダジノイル、１−メチル−２−イミダゾリジノイルなどが含まれる。
【００２７】
１または２個の窒素を含有していてもよい６員の芳香族炭素環には、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニルおよびピリダジニルが含まれる。
【００２８】
立体異性体に関して、Ｚが炭素である場合に、式（Ｉ）の化合物に対応する、一般式（Ｉ）’：
【化２】
2011516398.tif 000004
で示される化合物は、一般式（Ｉａ）’および（Ｉｂ）’：
【化３】
2011516398.tif 000005
で示される２種の立体異性体として存在することができる。
【００２９】
１の実施態様において、立体化学が「シス」である式（Ｉａ）’の化合物が提供される。本発明の別の実施態様において、立体化学が「トランス」である式（Ｉｂ）’の化合物が提供される。
【００３０】
「トランス」立体化学は、シクロヘキサン環の反対側にあるシクロヘキサン環に結合した、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従う、最も優先順位の高い基によるものである。「トランス」立体化学は、「トランス配置」または「アンチ」としても示されうる；式（Ｉｂ）’の場合、（５Ｒ，８Ｒ）なる記載はまた、「トランス」立体化学を記載するのに用いられうる。
【００３１】
１の実施態様において、Ｘは炭素または酸素である。別の実施態様において、Ｘは酸素である。
【００３２】
１の実施態様において、Ｚは炭素または窒素である。別の実施態様において、Ｚは炭素である。
【００３３】
１の実施態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルである。別の実施態様において、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、１個または複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノで置換されていてもよい。
【００３４】
１の実施態様において、Ｇはフェニル環である。
【００３５】
１の実施態様において、ｍは０、１または２である。別の実施態様において、ｍは１である。
【００３６】
１の実施態様において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、ニトロであるか；または、アリール、ヘテロアリールもしくは複素環であり、１個または複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノで置換されていてもよい；あるいは、Ｒ２は−Ｏ−Ｒ３である。別の実施態様において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、ニトロである。さらなる実施態様において、Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、１個または複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノで置換されていてもよい。またはさらなる実施態様において、Ｒ２は−Ｏ−Ｒ３である。
【００３７】
本発明の１の実施態様において、Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであり、１個または複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノで置換されていてもよく；および、Ｒ２、Ｘ、およびＧが上記と同義である、式（Ｉ）の化合物に対応する、式（Ｉｂ）’の化合物が提供される。
【００３８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１がフェニルまたは２−ピリジンであり、１個または複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノで置換されていてもよく；Ｘがハロゲンであり、ｇがフェニルであり、Ｒ２が上記と同義である、式（Ｉ）の化合物に相当する、式（Ｉｂ）’の化合物が提供される。
【００３９】
本発明の化合物の例として、
８−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン）；
３−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（シス）−３−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−［５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−メチル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−メチル−８−［５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−フェニル−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−２−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
（シス）−２−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
（シス）−３−フェニル−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−フェニル−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（４−フルオロフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
２−［（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
（トランス）−３−（２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
２−［（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
２−［（トランス）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
（トランス）−３−（２−ピリジニル）−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−メチル−３−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−ピリミジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（６−オキソ−１（６Ｈ）−ピリダジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−ピリジニル）−８−［５−（３−ピリジニルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（３−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−メチルフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−クロロフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−８−［５−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−８−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−｛５−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−８−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（４−ピリダジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（５−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（２−クロロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（シス）−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（２−ピリジニル）−８−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（２−ピリジニル）−８−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００４０】
本発明の化合物の例として、
（トランス）−３−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−フェニル−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（４−フルオロフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
２−［（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
（トランス）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−８−［５−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００４１】
一般には、構造（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の有機合成法にしたがって、ならびに実施例に記載の具体的な方法によって製造されうる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物は、下記の一般法によって調製されうる。以下の記載において、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍ、Ｚ、Ｇは、特に明記しない限り、式（Ｉ）の化合物についての前記載と同義である。
【００４３】
式（Ｉｃ）の化合物は、好都合なことには、以下のスキーム１にしたがって、式（ＩＩ）の化合物から出発して、調製されうる：
【化４】
2011516398.tif 000006
【００４４】
Ｚ＝Ｎの場合、式（Ｉ）の化合物に対応する、式（Ｉｃ）の化合物は、所望によりブタノール、ＤＭＦまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒中６０℃〜２００℃の温度にてヒューニッヒ塩基などの存在下において、式（ＩＩ）の塩化物と式（ＩＩＩ）のアミンの反応により調製されうる。式（ＩＩ）の塩化物は、商業的に入手可能であるかまたは文献、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６３，２９３０−７およびその中に記載の参考文献に記載の方法にしたがって調製されうる。Ｘ＝Ｏの式（ＩＩＩ）のアミンの調製は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，３８（１９），３７７２−９、ＵＳ４２４４９６１およびＷＯ９７１１９４０に記載されている；Ｘ＝ＣＨ２の式（ＩＩＩ）のアミンは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，４７（８），２０３７−２０６１およびＷＯ２００５００７６５６に記載されている。
【００４５】
【化５】
2011516398.tif 000007
【００４６】
上記の、式（Ｉ）’の化合物は、ジオキサンおよびトルエンなどの溶媒混合液中好ましくは、６０℃〜２００℃の温度にて酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下において、式（ＩＶ）のアミノ−アミドの反応により調製されうる。
【００４７】
【化６】
2011516398.tif 000008
【００４８】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の１，２−アリール−ジアミンと式（ＶＩ）のカルボン酸の反応により調製されうる。かかる転換の標準的条件は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００５，６１（４６），１０８２７−１０８５２およびその中の参考文献に記載されている。式（ＶＩ）のカルボン酸は、適当な溶媒（例えば、メタノール／水またはＴＨＦ／水）における水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの試薬との加水分解、次いで、酸（例えば、塩酸）での酸性化により式（Ｖ）のエステルから調製されうる。
【００４９】
【化７】
2011516398.tif 000009
【００５０】
式（Ｖａ）のエステル、すなわち、Ｘが酸素である式（Ｖ）の化合物は、ＨＰＭＡ、ＤＭＰＵまたはＮＭＰなどの溶媒中ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはＢＥＭＰなどの塩基の存在下において、好ましくは１００℃以上にて式（ＩＸ）のエポキシドおよび式（Ｘ）のカルバミン酸塩から調製されうる。式（ＩＸ）のエポキシドは、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカンなどの塩基の存在下において、ＤＭＳＯまたはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中でヨウ化トリメチルスルホキソニウムまたはヨウ化トリメチルスルホニウムにて処理することにより、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商業的に入手可能である、ケトン（ＶＩＩＩ）から調製されうる。式（Ｘ）のカルバミン酸塩は、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商業的に入手可能である。
【００５１】
【化８】
2011516398.tif 000010
【００５２】
式（Ｖａ）のエステルは、式（ＸＩＩ）のエステルおよび式（ＸＩＩＩ）のハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールから調製されうる。Ｒ１＝アリールの場合、適当な反応条件は、「Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（第２版）」，２００４，２，６９９−７６０；Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，４２（４４），５４００−５４４９およびその中の参考文献に記載されている。Ｒ１＝アルキルの場合、適当な条件には、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中の水素化ナトリウムなどの塩基の使用が含まれる。式（ＸＩＩＩ）のハロゲン化アリールおよびハロゲン化アルキルは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商業的に入手可能である。式（ＸＩＩ）のエステルは、ＨＰＭＡ、ＤＭＰＵまたはＮＭＰなどの溶媒中ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはＢＥＭＰの存在下において、好ましくは１００℃以上の温度にて式（ＩＸ）のエポキシドおよび式（ＸＩ）のカルバミン酸塩から調製されうる。式（ＸＩ）のカルバミン酸塩は、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商業的に入手可能である。
【００５３】
【化９】
2011516398.tif 000011
【００５４】
別法として、式（Ｖａ）のエステルは、所望によりジクロロメタンなどの溶媒中トリエチルアミンなどの塩基の存在下において、式（ＸＶ）のアミン−アルコールおよびホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、炭酸ジスクシンイミジル、二酸化炭素、クロロギ酸アルキル、例えば、クロロギ酸ベンジルまたはクロロギ酸エチル、クロロギ酸アリール、例えば、クロロギ酸フェニルまたは二炭酸ジアリル、例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ無水物）などの試薬から調製されうる。式（ＸＶ）のアミノ−アルコールは、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはエトキシエタノールなどのプロトン性溶媒中１００℃以上の温度にて式（ＩＸ）のエポキシドおよび式（ＸＩＶ）のアミンから調製されうる。式（ＸＩＶ）のアミン、例えば、アニリンは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商業的に入手可能である。
【００５５】
【化１０】
2011516398.tif 000012
【００５６】
式（Ｖｂ）のエステル、すなわち、Ｘが炭素である式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）のラクタムおよび式（ＸＩＩＩ）のハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールから調製されうる。Ｒ１＝アリールの場合、適当な反応条件は、「Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（第２版）」，２００４，２，６９９−７６０；Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，４２（４４），５４００−５４４９およびその中の参考文献に記載されている。Ｒ１＝アルキルの場合、適当な条件には、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中の水素化ナトリウムなどの塩基の使用が含まれる。式（ＸＩＩＩ）のハロゲン化アリールおよびハロゲン化アルキルは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商業的に入手可能である。式（ＸＶＩＩ）のラクタムは、エタノール−水などの溶媒混合液中２５℃〜８０℃の温度での還元剤、例えば、鉄粉／塩化アンモニウムとの反応により式（ＸＶＩ）のニトロ−エステルから調製されうる。
【００５７】
【化１１】
2011516398.tif 000013
【００５８】
式（ＸＶＩ）のニトロ−エステルは、ＴＨＦなどの溶媒中ＴＢＡＦなどの試薬の存在下において、所望により４０℃に加熱しながら、式（ＸＶＩＩＩ）のアルケンおよびニトロメタンから調製されうる。式（ＸＶＩＩＩ）のアルケンは、例えば、ＴＨＦなどの溶媒中水素化ナトリウムの存在下における、ホスホノ酢酸トリエチルとの反応により式（ＶＩＩＩ）のケトンから調製されうる。式（ＶＩＩＩ）のケトンは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商業的に入手可能である。
【００５９】
【化１２】
2011516398.tif 000014
【００６０】
別法として、式（Ｉ）’の化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，４６（２５），４３１５−４３１９に記載の製法にしたがって、式（ＶＩＩ）の１，２−アリール−ジアミンと式（ＸＩＸ）のアルデヒドとの反応により調製されうる。
【００６１】
【化１３】
2011516398.tif 000015
【００６２】
式（ＸＩＸ）のアルデヒドは、デス−マーチンペルヨージナン、ＤＭＰＸ、ＴＰＡＰなどの試薬またはスワーン酸化条件（アミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基の存在下における、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド）を用いる式（ＸＸ）のアルコールの酸化により調製されうる。式（ＸＸ）のアルコールは、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中０℃以下の温度での水素化リチウムアルミニウムなどの試薬での還元により式（Ｖ）のエステルから調製されうる。
【００６３】
【化１４】
2011516398.tif 000016
【００６４】
別法として、式（Ｉ）’の化合物は、例えば、１００℃を超える温度にてポリリン酸などの試薬と加熱することにより式（ＸＸＩ）のジアミンから調製されうる。
【００６５】
【化１５】
2011516398.tif 000017
【００６６】
式（ＸＸＩ）のジアミドは、式（ＸＸＩＩ）の酸塩化物および式（ＶＩＩ）のジアミンから調製されうる。式（ＸＸＩＩ）の酸塩化物は、所望によりＤＣＭなどの溶媒中ジメチルホルムアミドなどの触媒の存在下において、式（ＶＩ）のカルボン酸および塩化オキサリルなどの試薬から調製されうる。
【００６７】
【化１６】
2011516398.tif 000018
【００６８】
式（Ｉｅ）の化合物、すなわち、Ｒ２が１個または複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノで置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたは複素環である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）の有機スタンナンまたは式（ＸＸＩＶ）のボロン酸との反応により式（Ｉｄ）の臭化アリール、すなわち、Ｒ２が臭素である式（Ｉ）の化合物から調製されうる。適当な反応条件は、「Ｔｈｅ  Ｓｔｉｌｌｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ」，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）（１９９７），５０  １−６５２および「Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第２版）（２００４），１，２１１−２２９、ならびにその中の参考文献に記載されている。式（ＸＸＩＩＩ）の有機スタンナンおよび式（ＸＸＩＶ）のボロン酸は、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商業的に入手可能である。式（Ｉｅ）のいくつかの化合物は、上記の複素環または式（ＸＸＶ）のヘテロ芳香族化合物との反応により式（Ｉｄ）の臭化アリールから調製されうる。適当な反応条件は、「Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（第２版），２００４，２，６９９−７６０；  Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，４２（４４），５４００−５４４９およびその中の参考文献に記載されている。式（Ｉｄ）の化合物は、スキーム１−３に記載のとおりに調製されうる。
【００６９】
式（Ｉｅ）のいくつかの化合物の調製において、記載されているＣ−Ｃカップリング反応の前に、適当な保護基、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）で遊離「イミダゾール」ＮＨ基を保護する必要がありうる。その後のＮ−脱保護は、酸性反応条件下、例えば、ＤＣＭまたはＭｅＯＨなどの溶媒中にてＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸で処理することにより行われうる。
【００７０】
当業者にとっては当然のことながら、本発明の化合物の調製において、望ましくない副反応を防ぐために、分子内の１つまたは複数の感受性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。本発明にしたがって用いられる適当な保護基は、当業者に周知であり、慣用的な方法で使用することができる。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ  １９９１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４）を参照。適当なアミノ保護基の例として、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。
【００７１】
本発明はまた、１個または複数の原子が、自然界にて通常見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子と置き換えられたこと以外は、式（Ｉ）およびそれに続く式において記載されるものと同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびその医薬上許容される塩に取り込まれうる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18０、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉおよび125Ｉが挙げられる。
【００７２】
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、3Ｈ、14Ｃなどの放射性同位体が取り込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム（すなわち、3Ｈ）および炭素−１４（すなわち、14Ｃ）同位体は、それらの製造の容易さおよび検出能のために特に好ましい。11Ｃおよび18Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影）において特に有用であり、125Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影）に特に有用であり、全て、脳画像診断に有用である。本発明の式Ｉおよびそれに続く式で示される同位体標識化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより、下記スキームおよび／または下記実施例に記載されている手順を行うことによって調製することができる。
【００７３】
本発明の化合物は、ＮＰＹ  Ｙ５受容体のアンタゴニストであり、それ自体、ＮＰＹ  Ｙ５受容体サブタイプに関連する障害または疾病の予防および治療に有用であり、特に、肥満、神経性食欲不振症および神経性大食症などの摂食障害、ならびに糖尿病、高血圧症、高脂血症、高コレステロール血症、うっ血性心不全、腎機能障害、性／生殖障害、鬱病、不安、ショック、てんかん発作、記憶喪失、睡眠障害、疼痛、片頭痛、脳出血、鼻づまり、胃腸障害、関節炎および免疫不全症候群などの他の異常な症状の治療に有用である。
【００７４】
本発明の化合物はまた、摂食障害の予防および治療における効力を増大させるために、他の抗肥満薬と組み合わせて使用してもよい。かかる薬剤には、限定されるものではないが、シブトラミン；デクスフェンフルラミン；レプチン；成長ホルモン分泌促進因子アンタゴニスト、例えば、米国特許第５,５３６,７１６号に開示および明示されているもの；エラノタン（elanotan）ＩＩのようなメラノコルチンアゴニスト；β３アゴニスト、例えば、国際公開公報Ｗ０９４／１８１６１、Ｗ０９５／２９１５９、Ｗ０９７／４６５５６、Ｗ０９８／０４５２６およびＷ０９８／３２７５３に開示および明示されているもの；５ＨＴ−２アゴニスト；オレキシンアンタゴニスト；メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト；ガラニンアンタゴニスト；ＣＣＫアゴニスト；ＧＬＰ−１アゴニスト；コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；Ｙ１アンタゴニスト、およびＣＢ１アンタゴニストが含まれる。
【００７５】
より具体的には、本発明の化合物は、過食障害などの摂食障害の治療および／または予防のための薬剤として有用である。
【００７６】
本発明の治療方法は、かかる治療を必要とする患者に、他のＮＰＹ受容体に優先してＮＰＹ  Ｙ５受容体を選択的に拮抗する本発明の化合物の無毒の治療上有効な量を投与することによりＮＰＹ  Ｙ５受容体を拮抗し、ＮＰＹ  Ｙ５受容体媒介疾患を治療する方法を含む。
【００７７】
本発明の範囲内で、本明細書に用いられるいくつかの適応症を記載する用語は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第４版，  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）および／またはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類されている。本明細書に記載する障害の様々な亜型は、本発明の部分として企図されるものである。以下に列挙する疾患の後の括弧内の番号は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類番号を意味する。
【００７８】
鬱病および気分障害（大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソードおよび軽躁病エピソードを含む）；鬱病性障害（大鬱病性障害、気分変調性障害（３００.４）、特定不能の鬱病性障害（３１１）を含む）；他の気分障害（鬱病性の特徴を伴う亜型、大鬱病様エピソードを伴う亜型、躁病性の特徴を伴う亜型および混合性の特徴を伴う亜型を含む一般健康状態に因る気分障害（２９３.８３）を含む）；物質誘発性気分障害（鬱病性の特徴を伴う亜型、躁病性の特徴を伴う亜型および混合性の特徴を伴う亜型を含む）；ならびに特定不能の気分障害（２９６.９０）：
【００７９】
不安障害（パニック発作を含む）；パニック障害（広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００.０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００.２１）を含む）；広場恐怖症；パニック障害の既往歴のない広場恐怖症（３００.２２）；特定の恐怖症（３００.２９、以前は単一恐怖症）（動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型、状況型およびその他の型の亜型を含む）；社会恐怖症（社会不安障害、３００.２３）；強迫性障害（３００.３）；心的外傷後ストレス障害（３０９.８１）；急性ストレス障害（３０８.３）；全般性不安障害（３００.０２）；一般健康状態に因る不安障害（２９３.８４）；物質誘発性不安障害；分離不安障害（３０９.２１）、不安を伴う適応障害（３０９.２４）および特定不能の不安障害（３００.００）：
【００８０】
物質関連障害（物質依存、物質渇望および物質乱用のような物質使用障害を含む）；物質誘発性障害（例えば、物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘性障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック））；アルコール関連障害（例えば、アルコール依存（３０３.９０）、アルコール乱用（３０５.００）、アルコール中毒（３０３.００）、アルコール離脱（２９１.８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘性障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１.９））；アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害（例えば、アンフェタミン依存（３０４.４０）、アンフェタミン乱用（３０５.７０）、アンフェタミン中毒（２９２.８９）、アンフェタミン離脱（２９２.０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２.９））；カフェイン関連障害（例えば、カフェイン中毒（３０５.９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２.９））；大麻関連障害（例えば、大麻依存（３０４.３０）、大麻乱用（３０５.２０）、大麻中毒（２９２.８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２.９））；コカイン関連障害（例えば、コカイン依存（３０４.２０）、コカイン乱用（３０５.６０）、コカイン中毒（２９２.８９）、コカイン離脱（２９２.０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２.９））；幻覚剤関連障害（例えば、幻覚剤依存（３０４.５０）、幻覚剤乱用（３０５.３０）、幻覚剤中毒（２９２.８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２.８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２.９））；吸入剤関連障害（例えば、吸入剤依存（３０４.６０）、吸入剤乱用（３０５.９０）、吸入剤中毒（２９２.８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２.９））；ニコチン関連障害（例えば、ニコチン依存（３０５.１）、ニコチン離脱（２９２.０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２.９））；オピオイド関連障害（例えば、オピオイド依存（３０４.００）、オピオイド乱用（３０５.５０）、オピオイド中毒（２９２.８９）、オピオイド離脱（２９２.０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２.９））；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害（例えば、フェンシクリジン依存（３０４.６０）、フェンシクリジン乱用（３０５.９０）、フェンシクリジン中毒（２９２.８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２.９））；鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害（例えば、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬依存（３０４.１０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬乱用（３０５.４０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬中毒（２９２.８９）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬離脱（２９２.０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬持続性健忘性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性性機能障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害（２９２.９））；多物質関連障害（例えば、多物質依存（３０４.８０））；ならびに他の（または不明の）物質関連障害（例えば、タンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素）：
【００８１】
原発性不眠症（３０７.４２）、原発性過眠症（３０７.４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０.５９）、概日リズム睡眠障害（３０７.４５）および特定不能の睡眠異常（３０７.４７）などの睡眠異常などの原発性睡眠障害を含む睡眠障害；悪夢障害（３０７.４７）、睡眠驚愕障害（３０７.４６）、睡眠時遊行症（３０７.４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７.４７）などの睡眠時随伴症などの原発性睡眠障害；他の精神障害に付随する不眠症（３０７.４２）および他の精神疾患に付随する過眠症（３０７.４４）などの他の精神疾患に付随する睡眠障害；一般健康状態に因る睡眠障害；ならびに物質誘発性睡眠障害（亜型である不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型を含む）：
【００８２】
摂食障害、例えば、神経性無食欲症（３０７.１）（亜型である制限型および過食／排出型を含む）；神経性多食症（３０７.５１）（亜型である排出型および非排出型を含む）；肥満；強迫性摂食障害；過食障害；ならびに特定不能の摂食障害（３０７.５０）：
【００８３】
性機能障害（性的欲求低下障害（３０２.７１）および性嫌悪障害（３０２.７９）などの性的欲求の障害を含む）；性的興奮の障害（例えば、女性の性的興奮の障害（３０２.７２）および男性の勃起障害（３０２.７２））；オルガズム障害（例えば、女性オルガズム障害（３０２.７３）、男性オルガズム障害（３０２.７４）および早漏（３０２.７５））；性交疼痛障害（例えば、性交疼痛症（３０２.７６）および膣痙攣（３０６.５１））；特定不能の性機能障害（３０２.７０）；性嗜好異常（例えば、露出症（３０２.４）、フェティシズム（３０２.８１）、窃触症（３０２.８９）、小児性愛（３０２.２）、性的マゾヒズム（３０２.８３）、性的サディズム（３０２.８４）、服装倒錯的フェティシズム（３０２.３）、窃視症（３０２.８２）および特定不能の性嗜好異常（３０２.９））；性同一性障害（例えば、小児の性同一性障害（３０２.６）および青年期または成人の性同一性障害（３０２.８５））；ならびに特定不能の性障害（３０２.９）。
【００８４】
さらなる実施態様において、本発明は、過食障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８５】
さらなる実施態様において、本発明は、過食障害に罹患している哺乳動物の治療方法であって、該対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００８６】
さらなる実施態様において、本発明は、肥満の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８７】
さらなる実施態様において、本発明は、肥満に罹患している哺乳動物の治療方法であって、該対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物は、経口または非経口投与することができ、例えば、心血管障害（例えば、高血圧症、腎症、心臓病、血管攣縮、アテローム性動脈硬化症）、中枢神経系障害（例えば、大食症、鬱病、不安、発作、てんかん、認知症、疼痛、アルコール依存症、薬物禁断症状）、代謝疾患（例えば、肥満、糖尿病、ホルモン異常、高コレステロール血症、高脂血症）、性・生殖機能障害、胃腸運動障害、呼吸障害、炎症または緑内障など、好ましくは、大食症、肥満、糖尿病などを包含するＮＰＹに関連する種々の疾患の治療のための薬剤を提供するために投与に適した剤形で製剤化されうる。
【００８９】
治療に用いるため、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効な量は化学物質のままで投与することもできるが、有効成分を医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合して含む医薬組成物を提供する。担体（複数）、希釈剤（複数）または賦形剤（複数）は、その製剤の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに害がないという意味で許容されなければならない。さらなる実施形態において、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、任意の適当な経路、例えば、経口経路（口腔または舌下を含む）、直腸経路、鼻腔経路、局所経路（口腔、舌下または経皮を含む）、膣経路または非経口経路（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）による投与のために製剤化することができる。そのため、本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤または液体製剤（例えば、経口もしくは滅菌非経口液剤もしくは懸濁剤）として製剤化することができる。かかる医薬製剤は、製薬分野で公知のいずれの方法によって、例えば有効成分を担体（複数）または賦形剤（複数）と混合させることによって調製されうる。
【００９１】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量剤形であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤といった通常の賦形剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の調剤業務にて既知の方法にしたがってコーティングしてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで戻す乾燥製剤として提供されうる。かかる液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（食用油を含みうる）、例えば、扁桃油、油性エステル（例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール）；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸、ならびに必要に応じて慣用の香味剤または着色剤といった慣用の添加剤を含有していてもよい。
【００９２】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏剤および点眼剤または点耳剤、含浸包帯およびエアゾール剤として提供することができ、保存剤、薬剤の浸透を助ける溶媒ならびに軟膏剤およびクリーム剤中の保湿剤などの適当な慣用の添加剤を含有していてもよい。製剤はまた、クリーム基剤または軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールなどの適当な慣用の担体を含有していてもよい。かかる担体は、製剤の約１％〜約９８％存在しうる。より一般的には、それらは製剤の約８０％まで形成するであろう。
【００９３】
非経口投与に適した医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および該製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含みうる水性および非水性滅菌注射液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性滅菌懸濁剤が含まれる。製剤は、１回投与用または複数投与用容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入れて提供してもよく、使用直前に、滅菌液体担体（例えば、注射用蒸留水）を添加するだけの冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時調合注射液剤および懸濁剤は滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製可能である。
【００９４】
直腸投与に適した医薬製剤は、坐剤または浣腸として提供されうる。
【００９５】
担体が固体である場合の鼻腔投与に適した医薬製剤には、例えば、２０〜５００ミクロンの粒径を有する粗粉末を含んでいてもよく、これは、かぎたばこを吸うように、すなわち、鼻に近づけて保持した該粉末の容器から鼻道を経る急速吸入によって投与される。鼻腔スプレー剤または点鼻剤としての投与のための、担体が液体である場合の適当な製剤には、有効成分の水性または油性溶液が含まれる。
【００９６】
吸入による投与に適した医薬製剤には、種々のタイプの定量型の加圧エアゾール剤、ネブライザーまたは通気器によって生じうる微粒子ダストまたはミストが含まれる。
【００９７】
膣投与に適した医薬製剤には、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤として提供されうる。
【００９８】
当然のことながら、上記にて特に記載した成分に加え、製剤は、対象とする製剤のタイプに関する技術分野で慣用の他の薬剤も含みうる。
【００９９】
本発明の化合物は、代謝障害および／または摂食障害の治療に有用な他の薬剤と組み合わせて使用することができる。かかる組合せの個々の成分は、その治療過程の間に異なる時点で別個に、または、分割形態もしくは単一の組合せ形態で同時に投与することもできる。したがって、本発明は、かかる全ての同時または交互治療計画を包含するものと理解され、「投与」なる語は相応に解釈されるべきである。当然のことながら、本発明の化合物と代謝障害および／または摂食障害の治療に有用な他の薬剤との組合せの範囲は、基本的に代謝障害および／または摂食障害の治療に有用ないずれの医薬組成物とのいずれの組合せも含む。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効な量は、例えば、ヒトまたはその他の哺乳動物の年齢および体重、治療を必要とする厳密な症状およびその重篤度、製剤の性質、および投与経路を含む多くの因子によって異なり、最終的に担当の医師または獣医師の裁量である。しかしながら、ＮＰＹ  Ｙ５受容体により媒介される障害の治療のための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般に、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇにつき０.１〜１００ｍｇの範囲、より一般的には、１日当たり体重１ｋｇにつき１〜１０ｍｇの範囲である。したがって、７０ｋｇの成人では、１日当たりの実際の量は通常７０〜７００ｍｇであり、この量は１日当たり単回投与で投与されうるか、または、より一般的には、合計１日量が同じとなるように１日当たり複数回（例えば、２回、３回、４回、５回または６回）の分割用量で投与されうる。その医薬上許容される塩または溶媒和物の有効量は、式（Ｉ）の化合物それ自体の有効量に比例して決定することができる。
【０１０１】
本明細書に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、１種または複数の他の治療剤と組み合わせて使用することができる。したがって、本発明は、さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を例えば、付加的な抗肥満薬であってもよい、さらなる治療剤とともに含む組合せを提供する。またさらなる実施形態において、本発明はまた、ＮＰＹ  Ｙ５受容体により媒介される障害の治療における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物をさらなる治療剤と一緒に含む組合せの使用を提供する。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が１種または複数の他の治療剤と組み合わせて用いられる場合、これらの化合物はいずれかの慣用経路によって逐次または同時のいずれで投与されうる。
【０１０３】
上記の組合せは、好都合なことには、医薬製剤の形態で使用するために提供することができるので、上記の組合せを医薬上許容される担体または賦形剤とともに含む医薬製剤は、本発明のさらなる実施形態をなす。かかる組合せの個々の成分は、別個のまたは組み合わされた医薬製剤中にて逐次または同時のいずれで投与されうる。
【０１０４】
同じ製剤に組み合わせる場合、その２種類の化合物は、互いにおよび製剤の他の成分と安定かつ混合可能でなければならず、投与のために処方することができる。別個に処方する場合、それらは任意の好都合な製剤で、好都合なことには、かかる化合物に関して当該分野で知られているような手法で提供されうる。
【０１０５】
化合物が同じ疾患に対して活性な第二の治療薬と組み合わせて用いられる場合、各化合物の用量は、その化合物が単独で用いられる場合の用量とは異なる。当業者ならば、適当な用量を容易に認識することができる。
【０１０６】
以下の実施例は、本発明の特定の化合物の実験合成を記載し、化合物または工程に関して本発明の範囲を何ら限定するものではない。当然のことながら、特定の試薬、溶媒、温度および時間が用いられるが、同様の結果を得るために使用できる、可能性のある多くの等価の選択肢があると理解される。本発明はこのような等価なものを含むものとする。
【０１０７】
実験
本発明は、下記の化合物により説明される。
【０１０８】
略語
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩＰＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥＤＣ．ＨＣｌ    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
塩酸塩
ＥＤＡＣ          Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
塩酸塩
ＥＤＣ            Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ  １−ヒドロキシベンジルトリアゾール水和物
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ          （Ｏ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ
’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート）
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＭＤＡＰ          マスディレクティッド自動精製
ＭｅＯＨ          メタノール
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
ｒ．ｔ．          室温
ＢｕＯＨ          ブタノール
ＤＭＰＵ          １，２−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−
ピリミドン
【０１０９】
化合物を、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＰＲＯ  ６．０２化合物命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｍ５Ｈ２Ｌ３，Ｃａｎａｄａ）を用いて命名した。
【０１１０】
分析機器
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、３００、４００、５００もしくは６００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ装置または３００もしくは４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ機器のいずれかで記録される。化学シフトは、内部標準として残存溶媒系を用いてｐｐｍ（δ）単位で記録される。分裂パターンは、ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロードで示される。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の範囲の温度で記録される。１種以上の配座異性体が検出される場合に、最も豊富なものについての化学シフトが記録される。
【０１１１】
質量スペクトル（ＭＳ）は、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動する、４  ＩＩ三連四重極質量分析計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＵＫ）またはＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  １１００質量分析計で得られる。該方法の使用は、「ＭＳ」で示される。
【０１１２】
ＨＰＬＣ−質量スペクトル（ＨＰＬＣ−ＭＳ）は、ＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）：分析は、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ（３３ｘ４．６ｍｍ、３ｍ）（移動相：１００％［水＋０．１％ギ酸］で１分間、次いで、１００％［水＋０．１％ギ酸］〜５％［水＋０．１％ギ酸］および９５％［アセトニトリル］で５分間、最終的に、これらの条件下で２分間；Ｔ＝４０℃；流速＝１ｍＬ／分で行った；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（−）：分析は、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ（３３ｘ４．６ｍｍ、３ｍ）（移動相：１００％［水＋０．０５％アンモニア］で１分間、次いで、１００％［水＋０．０５％アンモニア］〜５％［水＋０．０５％アンモニア］および９５％［アセトニトリル］で５分間、最終的に、これらの条件下で２分間；Ｔ＝４０℃；流速＝１ｍＬ／分で行った］と連動してＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動する、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  １１００質量分析計で得られる。質量スペクトルにおいて、分子イオン群における１つのピークのみが記録される。該方法の使用は、記載の化合物の解析評価において「ＨＰＬＣ−ＭＳ  １」で示される。
【０１１３】
あるいは、ＨＰＬＣ−ＭＳ測定は、ＨＰＬＣシステムＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズと連動してＰｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺＴＭ単一四重極質量分析計（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＷａｔｅｒｓ）を用いて行われる。実験条件は以下のとおりである：カラムＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５μｍ  ４．６ｘ５０ｍｍ）、カラム温度３０℃、移動相、Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡおよびＢ＝ＭｅＣＮ、勾配、ｔ＝０分  ０％（Ｂ）から１．５分で６０％（Ｂ）へ、３．５分で９５％（Ｂ）へ、１．５分持続（ｔ＝６．６０分  ０％Ｂ停止時間＝７．０分）、流速２ｍｌ／分、ＤＡＤ  ＵＶ範囲  ２１０〜３５０ｎｍ、ＭＳイオン化モード、陽エレクトロスプレー（ＥＳ＋）、ＭＳ範囲  １１０〜１１００原子質量単位。該方法の使用は、記載の化合物の解析評価において「ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２」で示される。
【０１１４】
あるいは、ＨＰＬＣ−ＭＳ測定は、以下のプロトコールにしたがって行われる。
【０１１５】
カラム
用いられるカラムは、４．６ｍｍｘ２０ｍｍの大きさの、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓである。固定相粒径は３μｍである。カラム温度は常温である。
【０１１６】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸
ニードル洗浄溶媒＝メタノール
【０１１７】
方法
一般的方法は、以下の勾配を用いて２μｌの注入量および５．５分の実行時間で用いられる：
【表１】
2011516398.tif 000019
【０１１８】
流速
勾配流速は１．０ｍｌ分−１である。
【０１１９】
該製法の使用は、実験テキストにおいて「ＬＣＭＳ」で示される。
【０１２０】
あるいは、ＨＰＬＣ−ＭＳ測定は、以下のプロトコールにしたがって行われた。
【０１２１】
カラム
用いられるカラムは、２．１ｍｍｘ３０ｍｍの大きさの、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａである。固定相粒径は３．５μｍである。カラム温度は２５℃である。
【０１２２】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸
ニードル洗浄溶媒＝４０％メタノール、４０％ＩＰＡおよび２０％水
【０１２３】
方法
一般的方法は、以下の勾配を用いて１μｌの注入量および４．５分の実行時間で用いられる：
【表２】
2011516398.tif 000020
【０１２４】
流速
勾配流速は１．０ｍｌ分−１である。
【０１２５】
該プロトコールの使用は、実験テキストにおける「ＬＣＭＳ（４．５分）」で示される。
【０１２６】
全イオン流（ＴＩＣ）およびＤＡＤ  ＵＶクロマトグラフィートレースはまた、ピークに関連するＭＳおよびＵＶスペクトルとともに２９９６  ＰＤＡ検出器を装備し、陽性または陰性エレクトロスプレーイオン化モードで作動するＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱＴＭ質量分析計につないだＵＰＬＣ／ＭＳ  ＡｃｑｕｉｔｙＴＭシステムでも得られる。［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋／−）：分析は、ＡｃｑｕｉｔｙＴＭ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｘ２１ｍｍ、粒径１．７μｍ）、カラム温度４０℃（移動相：Ａ−水＋０．１％ギ酸／Ｂ−アセトニトリル＋０．０７５％ギ酸、流速：１．０ｍＬ／分、勾配：ｔ＝０分  ３％Ｂ、ｔ＝０．０５分  ６％Ｂ、ｔ＝０．５７分  ７０％Ｂ、ｔ＝１．４分  ９９％Ｂ、ｔ＝１．４５分  ３％Ｂ）を用いて行った］。該方法の使用は、記載の化合物の解析評価において「ＵＰＬＣ−ＭＳ」で示される。
【０１２７】
マイクロ波照射に関する反応では、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ（商標）最適化ツール（Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）を用いる。
【０１２８】
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０−４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙから供給）またはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｅ−ＳｉプレパックカートリッジまたはプレパックＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジで行われる。
【０１２９】
ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎから供給されているイオン交換固相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジとともに用いられる溶出液は、通常、メタノール、次いで、メタノール中２Ｎアンモニア溶液である。
【０１３０】
多くの調製では、Ｂｉｏｔａｇｅ手動フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）または自動化フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ，ＳＰ１，Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ）システムのいずれかを用いて精製が行われる。これらの機器はすべて、標準的ＢｉｏｔａｇｅまたはＶａｒｉａｎシリカカートリッジとともに作動する。
【０１３１】
ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、Ｖａｒｉａｎから供給されているシリカ固相抽出カラムである。
【０１３２】
多くの調製では、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ検出器を装備し、陽性および陰性エレクトロスプレーイオン化モードＥＳ＋、ＥＳ−（質量範囲１００−１０００）で作動するＺＱ（商標）質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ）とつながった、マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）システム  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）で精製が行われる。酸性ならびに塩基性セミ分取勾配のセットを用いた：
【０１３３】
方法Ａ：３０ｍｇまでの粗製物のクロマトグラフィー酸性条件：
カラム：１００ｘ２１．２ｍｍ  ＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌＴＭ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ（５μｍ粒径）
移動相：Ａ［水＋０．１％ギ酸］／Ｂ［アセトニトリル＋０．１％ギ酸］
流速  ：２０ｍｌ／分
勾配  ：１分間５％Ｂ、９分で９５％Ｂ、３．５分で１００％Ｂ
【０１３４】
方法Ｂ：１００ｍｇまでの粗製物のクロマトグラフィー酸性条件：
カラム：１５０ｘ３０ｍｍ  ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８（１０μｍ粒径）
移動相：Ａ［水＋０．１％ギ酸］／Ｂ［アセトニトリル＋０．１％ギ酸］
流速  ：４０ｍＬ／分
勾配  ：７分の１％Ｂ〜１００％Ｂ、７．５分持続。
【０１３５】
方法Ｃ：１００ｍｇまでの粗製物のクロマトグラフィー塩基性条件：
カラム：１５０ｘ３０ｍｍ  ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８（１０μｍ粒径）
移動相：Ａ−水＋１０ｍＭ炭酸アンモニウム（アンモニアでｐＨ１０に調整）／Ｂ−アセトニトリル
流速  ：４０ｍＬ／分
勾配  ：０．５分間１０％Ｂ、１２．５分で９５％Ｂ
【０１３６】
あるいは、化合物精製についてのマスディレクティッドＨＰＬＣは、以下のプロトコールを用いて行われる。
【０１３７】
カラム
用いられるカラムは、５μｍの固定相粒径を有する１９ｍｍｘ１００ｍｍの大きさの、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓである。
【０１３８】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％トリフルオロ酢酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸
後処理溶媒＝メタノール：水（０．１％ギ酸）  ８０：２０
ニードル洗浄溶媒＝メタノール
【０１３９】
方法
目的化合物の分析保持時間によって、５つの方法が用いられる。それらは、２０分の実行時間を有し、１５分の勾配、次いで、５分のカラムフラッシュおよび再平衡工程からなる。
【表３】
2011516398.tif 000021
【０１４０】
流速
上記の方法はすべて、２０ｍｌ．分−１の流速を有する。
【０１４１】
該プロトコールの使用は、実験テキストにおいて「マスディレクティッドＨＰＬＣ」で示される。
【０１４２】
全ての反応は、ＵＶ光、ヨウ素、５％エタノールリンモリブテン酸、ニンヒドリン溶液またはバニリン溶液で可視化した、０．２５ｍｍ  Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）で薄層クロマトグラフィーにより観測する。
【０１４３】
中間体
中間体１：２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化１７】
2011516398.tif 000022
５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（中間体２、３．７６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）および三塩化リン（５６ｍｌ）を９５℃にて１８時間合した。溶媒を除去し、残渣をトルエン（３ｘ３０ｍｌ）で処理し、５０℃にて蒸発乾固した。得られた固体をＥｔＯＡｃから再結晶した。沈殿を濾去し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た（３．７５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、９１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９０（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６７分、ｍ／ｚ  ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
中間体２：５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化１８】
2011516398.tif 000023
商業的に入手可能な４−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミン（５．８３２ｇ、３３．１１ｍｍｏｌ）を室温にてＴＨＦ中で溶解し、カルボニルジイミダゾール（５．９０５ｇ、３６．４２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。室温にて１８時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）、水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１／１〜純ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（４．１０ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ、６１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５７分、ｍ／ｚ  ２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
中間体３：（シス）−Ｎ，Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジイル］ビス（２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシアミド）
【化１９】
2011516398.tif 000024
攪拌した（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体４、０．２２ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（２３μｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、ジメチルホルムアミド（１μｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで、４−トリフルオロメチルフェニル−１，２−ジアミン（７７ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物を１時間攪拌し、次いで、７０時間静置した。混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機層を、（水、ブライン）洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン−酢酸エチル、９：１〜１：４）に付して精製し、標記化合物を得た（２８．７ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８３（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５８−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．４４−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．１９−７．１１（２Ｈ，ｍ），３．７６（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．４５（２Ｈ，ｍ），２．２４−１．９２（１２Ｈ，ｍ）および１．７６−１．５８（４Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８２分、ｍ／ｚ  ６９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
中間体４：（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
【化２０】
2011516398.tif 000025
（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体５、７４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍｌ）およびＴＦＡ（０．２ｍｌ）の混合物を、２時間振盪し、次いで、４０℃で加熱しながら窒素流下で濃縮した。残渣を、真空下４０℃にて乾燥し、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ  Ｊ  ８Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，Ｊ  ８Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｓ），２．５０−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．０８−１．９４（４Ｈ，ｍ）および１．７１−１．５９（２Ｈ，ｍ）。
【０１４７】
別法として、中間体４を以下の製法にしたがって調製した。
【０１４８】
中間体４：（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
【化２１】
2011516398.tif 000026
攪拌した（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に、水酸化リチウム（０．１８ｇ）の水（２ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物を１時間攪拌し、次いで、１８時間静置した。混合物を、希塩酸（１Ｍ）で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽出液を、水で洗浄し、疎水性膜に通して濾過し、真空下で濃縮し、白色固体として（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸を得た（０．３９３ｇ、９６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｓ），２．４３（１Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），２．０６−１．９８（３Ｈ，ｍ）および１．６５（２Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６２分、ｍ／ｚ  ２７４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１４９】
中間体５：（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２２】
2011516398.tif 000027
丸底フラスコ中にて、攪拌した（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体４、０．３８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．１ｍｌ）およびＴＨＦ（８ｍｌ）の混合物に、オキシ塩化リン（０．１５ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、４０℃に加熱し、２時間攪拌した。その間、テトラメチルエチレンジアミン（０．７３ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）、第三級ブタノール（０．２０ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）を、別々のバイアル中で一緒に攪拌した。フラスコを室温に冷却し、バイアルの含有物を、中間体酸塩化物の攪拌溶液に滴下した。混合物を３５℃に加熱し、１８時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機抽出液を、（水、希塩酸、水）洗浄し、疎水性膜に通して濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物を得た（０．４７ｇ）。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン−酢酸エチル、１０：１）に付して精製した；低速ランニング異性体のみを含有する画分を合し、真空下で濃縮し、粘性油として（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得、静置すると結晶化した（７４ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｓ），２．３０−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ  １３，５Ｈｚ）および１．４５（９Ｈ，ｓ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８５分、ｍ／ｚ  ２７６［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋、３３１［Ｍ＋Ｈ］＋および６６３［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
中間体６：（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル
【化２３】
2011516398.tif 000028
４−ヒドロキシ−４−［（フェニルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体７と類似の方法で調製、１９０．５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）中で溶解し、窒素下で−５０℃に冷却した。該温度で、ＴＥＡ（１８９．３８μｌ、１．３６ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１００．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃にて２．５時間攪拌した。追加のトリホスゲン（１００．０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間（終了するまで）攪拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水性溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した；有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、残渣を得（１７５ｍｇ）、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（化合物  Ｒｆ  ０．２７、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７：３）に付して精製した。低速ランニング生成物を含有する画分を合し、真空下で濃縮し、標記化合物を得た（１１３．２ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２８（３Ｈ，ｔ），１．５８−１．６９（２Ｈ，ｔｄ），１．９１−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｄ），２．３０−２．４２（１Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ），７．１４（１Ｈ，ｔ），７．３８（２Ｈ，ｔ），７．５４（２Ｈ，ｄ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
中間体７：４−ヒドロキシ−４−［（フェニルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
【化２４】
2011516398.tif 000029
１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸エチル（中間体８、７０４．５ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（４ｍｌ）中で溶解し、アニリン（６９７μｌ、７．６５ｍｍｏｌ、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）を加えた。反応物を攪拌し、マイクロ波照射下１５０℃にて３０分間加熱した（２サイクル）。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水性溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した；有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、粗４−ヒドロキシ−４−［（フェニルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸エチルを得（１．１９ｇ）、さらに精製することなく用いた。類似の方法を用いて調製された別のバッチの同一化合物を得た、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２２−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．３６−２．０２（ｍ，９Ｈ），２．２３−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５４（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２１（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．７７（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０１５２】
中間体８：１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸エチル
【化２５】
2011516398.tif 000030
ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３３（１２），２１３５−２１４３にて報告される；３．９ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）に、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（１ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した；有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸エチルを得（７０４．５ｍｇ、６５％）、精製することなく用いた。類似の方法を用いて別のバッチの同一化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２０（ｔ，３Ｈ），１．２７−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６３−２．０４（ｍ，６Ｈ），２．２６−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５９（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｑ，２Ｈ）。
【０１５３】
別法として、中間体８を以下の製法を用いて調製した：
【０１５４】
２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン（１．１４ｍｌ、３．９４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５ｍｌ）の混合物を、０℃にてヨウ化トリメチルスルホニウム（０．８１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）および４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．５６３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加えた。混合物を０℃にて３０分間攪拌し、次いで、室温に加温し、さらに１時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、次いで、ジエチルエーテルで希釈した。得られた懸濁液を３０分間攪拌し、次いで、濾過し、濾過ケークを追加のジエチルエーテルで洗浄した。合したエーテル相を、減圧下で濃縮し、残渣を、５％−１５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５＋Ｍカラム）に付して、無色油として標記化合物の約６０：４０のトランス：シス混合物を得た（２５０ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２７（３Ｈ  両異性体，ｔ），１．３７−１．５２（２Ｈ  両異性体，ｍ），１．６８−２．１４（６Ｈ  両異性体，ｍ），２．３５−２．４８（１Ｈ  両異性体，ｍ），２．６２（２Ｈ  シス異性体，ｓ），２．６５（２Ｈ  トランス異性体，ｓ），４．１６（２Ｈ  両異性体，ｑ）．
【０１５５】
別法として、中間体８を以下の製法を用いて調製した：
【０１５６】
４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（１０．８１ｍｌ、６７．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルスルホニウム（１６．５５ｇ、８１ｍｍｏｌ）を、窒素下、乾アセトニトリル（７５０ｍｌ）中で溶解した。室温にて、２，８，９−トリス（２−メチルプロピル）−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン（３０．１ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を、Ｅｔ２Ｏ（４００ｍｌ）でトリチュレートし、懸濁液を濾過した。濾過ケークをＥｔ２Ｏ（３ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。エーテルを蒸発させ、残渣を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９／１〜７／３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、シスおよびトランス異性体の混合物（約１：１、１Ｈ−ＮＭＲに基づく）として標記化合物を得た（１０．７７ｇ、５８．５ｍｍｏｌ、８７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．１６（２Ｈ，ｑ），２．６５（２Ｈ，ｄ），２．３３−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１６（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．４９−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．３６−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．３２（３Ｈ，ｔ）。
【０１５７】
中間体９：（トランス）−Ｎ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
【化２６】
2011516398.tif 000031
攪拌した（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体１０、８２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチル−１，２−ジアミノベンゼン（商業的に入手可能、７９ｍｇ）のピリジン（２ｍｌ）中溶液に、ＥＤＡＣ（９１ｍｇ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで、１８時間静置した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、水性ＮａＨＣＯ３溶液と酢酸エチル（ｘ２）の間に分配した。合した有機抽出液を、水で洗浄し、疎水性膜に通して濾過し（相分離）、真空下で濃縮して、粗生成物を得た（１９６ｍｇ）。粗製物を、シクロヘキサン−酢酸エチル（１：０〜０：１勾配）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して精製し、（トランス）−Ｎ−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドとの４：１混合物として標記化合物を得た（１２８ｍｇ、９９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３１（０．８Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１７（０．２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５４−６．７５（８Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．１３−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．９０−１．７１（４Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７３分、ｍ／ｚ  ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
中間体１０：（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
【化２７】
2011516398.tif 000032
攪拌した（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１１、９０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液に、水性水酸化ナトリウム溶液（０．５Ｍ、１．２ｍｌ）を滴下した。混合物を２時間攪拌し、一晩静置し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を希ＨＣｌ（１０ｍｌ）およびＤＣＭ（２０ｍｌ）の間に分配した。有機層を、疎水性膜に通して濾過し、真空下で濃縮して、白色泡沫として標記化合物を得た（８５ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｓ），２．６２（１Ｈ，セプテット，Ｊ  ４Ｈｚ），２．２１−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．０２−１．８９（４Ｈ，ｍ），１．８８−１．７７（２Ｈ，ｍ）。
【０１５９】
別法として、中間体１０を以下の製法を用いて調製した。
【０１６０】
中間体１０：（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
【化２８】
2011516398.tif 000033
（トランス）−８−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（中間体３３に類似の方法で調製、０．３９６ｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）を乾ＤＣＭ（１５ｍｌ）中で溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（０．７７１ｇ、１．８１８ｍｍｏｌ）を、（約１５分で）２回に分けて加え、得られた混合物を室温にて３．５時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（約２０ｍｌ）で希釈し、２０ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和水性溶液中５％Ｎａ２ＳＯ３溶液を加え、混合物を４５分間攪拌した。次いで、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出し、抽出液１を得、乾燥して、アルデヒド誘導体を得た（０．２３７ｇ、６０％）。水相を固体ＮａＣｌで飽和させ、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出して、抽出液２を得た。次いで、水相を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出して、抽出液３を得た。抽出液２および３を合し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、（ロータリー・エバポレーター）濃縮して、６０７ｍｇの固体を得、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィー（ＳＰ１、Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５＋Ｍ）に付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（１Ｈ−ＮＭＲによると、０．４９５ｇの標記化合物：不純物の粗１：２混合物）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６０分、ｍ／ｚ  ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
中間体１１：（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル
【化２９】
2011516398.tif 000034
窒素下−７８℃にて、攪拌した４−ヒドロキシ−４−［（フェニルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体７に類似の方法で調製、シス：トランス異性体の６：１混合物、０．６２ｇ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液に、トリホスゲン（０．３３ｇ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物を１時間攪拌し、次いで、室温に徐々に加温した。混合物を、水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、疎水性膜に通して濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た（０．８２７ｇ）。粗製物を、４：１  シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製した；高速ランニング成分を含有する画分を合し、真空下で濃縮し、標記化合物を得た（９７ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ８Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｓ），２．５０（１Ｈ，セプテット，Ｊ  ４Ｈｚ），２．１４−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７Ｈｚ）。
【０１６２】
別法として、中間体１１を以下の製法にしたがって調製した：
【０１６３】
中間体１１：（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル
【化３０】
2011516398.tif 000035
丸底フラスコ中にて、２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体４０、２．５ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍｌ）中で溶解し、ヨードベンゼン（２．４６２ｍｌ、２２．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．９６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１０５ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．１３２ｍｌ、１．１００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて一晩（約１６時間）勢いよく攪拌した。ＴＬＣ分析（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）は、微量の標的物質のみを示した。混合物を密封管に注ぎ、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１０５ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．１３２ｍｌ、１．１００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて７時間さらに攪拌し、次いで、室温にて４日間静置した。ＴＬＣ（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ６：４）は、出発物質の存在を示した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．１０５ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて２４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合し、乾燥して、粗製物を得、溶出液：シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜５０：５０でシリカクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、４０＋Ｍ、次いで、２５＋Ｍで２回目）に付して、標記化合物（０．６１１ｇ、１７％）、対応するシス異性体（０．８５２ｇ、２４％）および未反応の出発物質（０．５３４ｇ、２１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２９（ｔ，３Ｈ），１．７１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７５分、ｍ／ｚ  ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
中間体１２：２，５，６−トリクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化３１】
2011516398.tif 000036
５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（中間体１３、０．７５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１．６ｍｌ）の混合物を１１０℃に加熱し、５時間攪拌した。混合物を、室温に冷却し、氷を加えることによりクエンチした。混合物を、３０分静置し、次いで、水性水酸化アンモニウム溶液でｐＨ９に塩基性化した。得られた沈殿を濾去し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。残渣を酢酸エチル中で溶解し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、標記化合物を得た（０．２５ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８２（２Ｈ，ｓ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６８分、ｍ／ｚ  ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
中間体１３：５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化３２】
2011516398.tif 000037
４，５−ジクロロ−１，２−ジアミノベンゼン（商業的に入手可能、１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１．０ｇ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）を、マイクロ波反応器で１５０℃に加熱し、１０分間攪拌した。混合物を１８０℃に加熱し、さらに１０分間攪拌した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を希塩酸で懸濁し、濾過した。濾過ケークを、水およびシクロヘキサンで洗浄し、次いで、真空下で乾燥し、橙色固体として標記化合物を得た（０．９８ｇ、８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９０（２Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５８分、ｍ／ｚ  ２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
中間体１４：２−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化３３】
2011516398.tif 000038
５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（中間体１５、０．７５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２．１ｍｌ）の混合物を１１０℃に加熱し、５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、氷を加えることによりクエンチした。混合物を３０分静置し、次いで、水性水酸化アンモニウム溶液でｐＨ９に塩基性化した。得られた沈殿を濾去し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。残渣を、酢酸エチル中で溶解し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、標記化合物を得た（０．４９ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９，５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９，２．５Ｈｚ）および７．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  １０，９，２．５Ｈｚ）。ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５５分、ｍ／ｚ  １７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
（別法として、５−フルオロ−２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールは商業的に入手可能である）
【０１６８】
中間体１５：５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化３４】
2011516398.tif 000039
４−フルオロ−１，２−ジアミノベンゼン（商業的に入手可能、１．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１．４ｇ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）の混合物を、マイクロ波反応器で１５０℃に加熱し、１０分間攪拌した。混合物を１５０℃に加熱し、さらに１０分間攪拌した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、希塩酸で懸濁し、濾過した。濾過ケークを、水およびシクロヘキサンで洗浄し、次いで、真空下で乾燥し、濃灰色固体として標記化合物を得た（０．９５ｇ、７８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．５，５Ｈｚ），６．７８−６．７０（２Ｈ，ｍ）。ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．４７分、ｍ／ｚ  １５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
中間体１６：３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化３５】
2011516398.tif 000040
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸フェニルメチル（中間体１７、２９．５８ｇ、６８ｍｍｏｌ）の工業用変性アルコール（２５０ｍｌ）中懸濁液に、炭素担体パラジウム（１０％、５ｇ）を加えた。混合物を５０ｐ．ｓ．ｉにて６時間水素化した。混合物を、熱メタノール（３ｘ５００ｍｌ）で洗浄する、セライトパッドに通して濾過した。合した濾液を真空下で濃縮した。
【０１７０】
上記の製法を繰り返した；２つのバッチの粗生成物を、３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸フェニルメチル（２．１５ｇ）、工業用変性アルコール（４０ｍｌ）および炭素担体パラジウム（１０％、３５０ｍｇ）を用いて類似の方法で調製された別の生成物バッチと合した。合したバッチを、メタノールから再結晶し、標記化合物を得た（２１．９７ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８０−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（４Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｓ），７．５５−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．７０（１Ｈ，ｍ）および７．８５（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４２［Ｍ＋ＭｅＣＮ］＋。
【０１７１】
標記化合物は、当業者に既知の方法によりその臭化水素酸塩に変換されうる。臭化水素酸塩は以下の解析データを有する：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．００−２．２０（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．３２（４Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．６５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０１および３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
中間体１７：３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸フェニルメチル
【化３６】
2011516398.tif 000041
攪拌した４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（中間体１８、７４．９ｇ、１８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９００ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（５２．３ｍｌ、３７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５℃（氷浴）に冷却した。これに、２０分かけてトリホスゲン（２８．２１５ｇ、９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を室温にて１時間３０分攪拌し、次いで、５℃（氷浴）に冷却した。混合物に、水性炭酸ナトリウム溶液（１０％、２５０ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、橙褐色油を得（８７．２ｇ）、４８時間静置すると結晶化した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）を加え、得られた混合物を、スパーテルで攪拌しながら徐々に加熱した。混合物に、ヘキサン（７００ｍｌ）に加えた；得られた沈殿を濾去し、ペンタン（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、ホットプレートで５０℃にて一晩乾燥して、帯黄色固体として標記化合物を得た（６４．４４ｇ、７８％）；Ｒｆ  ０．３６（１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、リンモリブテン酸での黒色スポット）；融点１０５℃。
【０１７３】
中間体１８：４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
【化３７】
2011516398.tif 000042
１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸フェニルメチル（調製について、例えば、ＵＳ４２４４９６１を参照、４６．６ｇ、０．１８８ｍｏｌ）、３，４−ジクロロアニリン（２１３．４ｇ、１．３１６ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびエトキシエタノール（３００ｍｌ）の混合物を、一晩加熱還流した。混合物を真空下で濃縮して、標記化合物を得（７４．９ｇ）、さらに精製することなく用いた；Ｒｆ  ０．２８（１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）；融点１２８−１３０℃。
【０１７４】
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび２，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、Ｐｒｉｍｅ  Ｏｒｇａｎｉｃｓから商業的に入手可能であるか、あるいは２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールは上記（中間体１）にしたがって調製されうる。２−クロロ−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、Ｌａｎｃａｓｔｅｒを含む供給業者から商業的に入手可能である。
【０１７５】
中間体１９：１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３８】
2011516398.tif 000043
水素化ナトリウム（５４ｇ、１ｍｏｌ）および乾ＤＭＳＯ（１ｌ）の混合物に、ヨウ化トリメチルスルホニウム（２２０ｇ、１ｍｏｌ）を５ｇごと加え、２時間攪拌した。次いで、Ｎ−Ｂｏｃピペリドン（商業的に入手可能、２００ｇ、１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０００ｍｌ）中溶液を２時間かけて加え（発熱、温度は４０℃まで上昇した）、５５℃にて２時間攪拌した。反応混合物を、氷水でクエンチし、ジエチルエーテル（２ｘ２ｌ）で抽出した。合した有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物（粘性褐色油）を、さらに精製することなく次の工程に用いた。粗収量：２００ｇ（９３％）。
【０１７６】
中間体２０：３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩
【化３９】
2011516398.tif 000044
３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体２１、４８ｇ）を乾メタノール（１００ｍｌ）中で溶解した。これに、メタノール中ＨＣｌ（１５０ｍｌ）を加え、混合物を室温にて３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体を、乾メタノール（１００ｍｌ）中で溶解し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）および石油エーテル（２５０ｍｌ）を加えることにより再結晶した。固体を、濾過により回収し、石油エーテルで洗浄した。再結晶、濾過および洗浄工程を繰り返し、所望の生成物を得た（２８．５ｇ）；ＬＣ−ＭＳ（４．５分）：０．２２分、ｍ／ｚ  １７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
中間体２１：３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４０】
2011516398.tif 000045
４−ヒドロキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体２２、５５ｇ、０．２２５ｍｏｌ）を乾ジクロロメタン（５００ｍｌ）中で溶解した。これに、トリエチルアミン（１８８ｍｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。攪拌しながら０℃でトリホスゲン（２６．７ｇ）の乾ＤＣＭ（５００ｍｌ）中溶液を徐々に加えた。次いで、反応混合物を室温にて３０分間攪拌した。水を加え（１００ｍｌ）、混合物を３０分間攪拌した。水層を分離し、ジクロロメタン層を、水（２ｘ５００ｍｌ）および飽和ブライン溶液（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテル（７０ｍｌ）中で溶解することにより再結晶し、石油エーテル（３５０ｍｌ）を加えた。固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、所望の生成物を得た（４８ｇ）；ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ８：２）  Ｒｆ  ０．６３。
【０１７８】
中間体２２：４−ヒドロキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４１】
2011516398.tif 000046
１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体１９に類似の方法で調製、１６０ｇ）を、メタノール（４００ｍｌ）中で溶解し、０℃に冷却した。該温度にて、メチルアミン（メタノール中２５％溶液、４００ｍｌ）を徐々に加えた。添加後、得られた混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムに充填した；石油エーテルで洗浄することにより不純物を除去し、生成物を酢酸エチルを加えることにより溶出した。生成物含有画分を、減圧下で濃縮し、得られた粘着性固体を高真空下で乾燥し、標記化合物を得た（１２０ｇ）；ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ９：１）  Ｒｆ  ０．１。
【０１７９】
中間体２３：２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化４２】
2011516398.tif 000047
オキシ塩化リン（１０ｍｌ）中の５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（中間体２４、１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を１３０℃にて２時間攪拌し、冷却した。混合物を、水性炭酸カリウム溶液に慎重に加え、酢酸エチル（４００ｍｌ）に抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ヘキサン（４００ｍｌ）で希釈し、シリカ栓に通して濾過した。濾液を蒸発させた；固体残渣をエーテル／ヘキサン（１：９）で洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た（０．５７ｇ、４８％）；ＬＣＭＳ：３．０８分、ｍ／ｚ  ２３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
中間体２４：５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化４３】
2011516398.tif 000048
ＤＭＦ中の４−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，２−ベンゼンジアミン（商業的に入手可能、１．０３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および尿素（０．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、一晩１５０℃に加熱し、水（１００ｍｌ）に加えた。淡褐色固体沈殿を濾去し、水で洗浄し、乾燥し、所望の生成物を得（１．１ｇ、９４％）、中間体２３の調製においてさらに精製することなく用いた。
【０１８１】
中間体２５：Ｎ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
【化４４】
2011516398.tif 000049
攪拌した３−オキソ−２−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体２６、０．１１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチル−１，２−ジアミノベンゼン（商業的に入手可能、１０６ｍｇ、１．５当量）のピリジン（２ｍｌ）中溶液に、ＥＤＡＣ（０．１２ｇ、１．６当量）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで、１８時間静置した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチル（ｘ２）の間に分配した。合した有機抽出液を、水で洗浄し、疎水性膜に通して濾過し（相分離）、真空下で濃縮して、粗生成物を得た（０．２１７ｇ）。粗製物を、シクロヘキサン−酢酸エチル（４：１〜０：１勾配）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、粘性黄色油（トランス：シス異性体の５：１混合物）として標記化合物を得た（０．１４ｇ、８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３０−８．１５（１Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ），７．４０−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ），６．９８−６．９３（０．１７Ｈ，ｍ），６．７２（０．８３Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｍ），３．６４（０．３４Ｈ，ｓ），３．５３（１．６６Ｈ，ｓ），２．４５（１．６６Ｈ，ｓ），２．３７（０．３４Ｈ，ｓ），２．２９（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．７１−１．５６（２Ｈ，ｍ）および１．４３−１．３２（２Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７１分、ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋（異性体を分離しなかった）。
【０１８２】
中間体２６：３−オキソ−２−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
【化４５】
2011516398.tif 000050
３−オキソ−２−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体２７、０．２１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）中攪拌溶液に、水性水酸化ナトリウム溶液（０．５Ｍ、１．７ｍｌ、１．２当量）を滴下した。混合物を２時間攪拌し、次いで、１８時間静置した。混合物を水とシクロヘキサンの間に分配した。水層を酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合した酢酸エチル抽出液を、水で洗浄し、疎水性膜に通して濾過し（相分離）、真空下で濃縮して、白色固体として標記化合物を得（１９９ｍｇ）、さらに精製することなく用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６３−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．１３（１Ｈ，ｍ），３．６９（０．３４Ｈ，ｓ），３．６１（１．６４Ｈ，ｓ），２．５５（１．６６Ｈ，ｓ），２．４９（０．３４Ｈ，ｓ），２．４１（１Ｈ，ｍ），２．０４−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．６１（２Ｈ，ｍ）および１．５８−１．４７（２Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５８および０．６２分、両方  ｍ／ｚ  ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。トランス：シス異性体の５：１混合物。
【０１８３】
中間体２７：３−オキソ−２−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル
【化４６】
2011516398.tif 000051
３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体２８、０．２０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（０．１０ｍｌ、１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ、５ｍｏｌ％）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１１μｌ、１０ｍｏｌ％）、炭酸セシウム（０．５８ｇ、２当量）およびトルエン（１ｍｌ）の混合物を、窒素下、密封バイアル中で８０℃に加熱し、１８時間勢いよく攪拌した。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチル（ｘ２）の間に分配した。合した有機抽出液を、希塩酸、次いで水、次いでブラインで洗浄し、疎水性膜に通して濾過し（相分離）、真空下で濃縮し、黄色油として粗生成物を得（０．２６５ｇ）、静置すると結晶化した。粗製物を、４：１  シクロヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（０．２２９ｇ、８５％、トランス：シス異性体の５．５：１混合物）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６３−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．１３（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７Ｈｚ），３．６８（０．３Ｈ，ｓ），３．６０（１．７Ｈ，ｓ），２．５４（１．７Ｈ，ｓ），２．４７（０．３Ｈ，ｓ），２．３９−２．２９（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．４３（２Ｈ，ｍ）および１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７Ｈｚ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７４および０．７５分、両方  ｍ／ｚ  ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
中間体２８：３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル
【化４７】
2011516398.tif 000052
鉄粉（０．９２ｇ）、塩化アンモニウム（１．１ｇ、５当量）、および水（２ｍｌ）の攪拌混合物に、４−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−４−（ニトロメチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体２９、４．１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）中溶液を滴下した。得られた混合物を、７０℃に加熱し、９０分攪拌し、次いで、８０℃に加熱し、４５分攪拌した。混合物を室温に冷却し、７２時間静置し、次いで、エタノールで洗浄して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、希水性水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチル（ｘ２）の間に分配した。合した有機層を、水で２回、次いで、ブラインで洗浄し、疎水性膜に通して濾過し（相分離）、真空下で濃縮して、油として粗生成物を得、静置すると結晶化した（０．７７ｇ）。粗製物を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（０．５５ｇ、５９％、５．８：１  トランス：シス異性体混合物）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．０４（０．８５Ｈ，ｍ，ＮＨ），５．９６（０．１５Ｈ，ｍ，ＮＨ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７Ｈｚ），３．２２（０．３Ｈ，ｓ），３．１３（１．７Ｈ，ｓ），２．３４−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．２３（１．７Ｈ，ｓ），２．１６（０．３Ｈ，ｓ），１．９４−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７Ｈｚ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ，１：１．７２９分、ｍ／ｚ  ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋および４５１［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
中間体２９：４−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−４−（ニトロメチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
【化４８】
2011516398.tif 000053
４−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチリデン］シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体３０、１．３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（１．１５ｍｌ、４当量）、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（２．８ｇ、２当量）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物を、４０℃に加熱し、２４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水性塩化アンモニウム溶液と酢酸エチル（ｘ２）の間に分配した。合した有機抽出液を、ブラインで洗浄し、疎水性膜に通して濾過し（相分離）、真空下で濃縮して、褐色油として粗生成物を得た（２．１９ｇ）。粗製物を、シクロヘキサン−酢酸エチル（１：０〜６：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（１．２８ｇ、７９％、トランス：シス異性体の５．７：１混合物）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．８０（０．３Ｈ，ｓ），４．６４（１．７Ｈ，ｓ），４．１９−４．１１（４Ｈ，ｍ），２．６１（１．７Ｈ，ｓ），２．４８（０．３Ｈ，ｓ），２．３８−２．２６（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．３６（２Ｈ，ｍ）および１．３１−１．２４（６Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７７分、ｍ／ｚ  ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
中間体３０：４−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチリデン］シクロヘキサンカルボン酸エチル
【化４９】
2011516398.tif 000054
０℃にて、水素化ナトリウム（６０％、０．９４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中攪拌懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（４．６６ｍｌ、２３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を３０分間攪拌し、次いで、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（２．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物を室温に加温し、１８時間攪拌した。混合物を、水性塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽出液を、水、次いでブラインで洗浄し、疎水性膜に通して濾過し（相分離）、真空下で濃縮して、透明油として粗生成物を得た（３．９８ｇ）。粗製物を、シクロヘキサン−酢酸エチル（１：０〜４：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（１．３０ｇ、４６％）と鉱油を有する標記化合物の混合物（１．８４ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１８−４．１１（４Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １４，４．５Ｈｚ），２．５９−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １４，４．５Ｈｚ），２．２５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．２３（６Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８０分、ｍ／ｚ  ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋および１９５［Ｍ−ＯＥｔ］＋。
【０１８７】
中間体３１：（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒド
【化５０】
2011516398.tif 000055
（トランス）−８−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（中間体３３、０．２６２ｇ、１．００３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中で溶解した。過ルテニウム酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム（ＶＩＩ）（０．０４５ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．１７６ｇ、１．５０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下室温にて１．５時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭで洗浄してセライト層に通して濾過した。濾液を乾燥し、残渣を得、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９：１〜５：５で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ  ２５＋Ｍ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１）に付して精製し、次いで、１００％ＥｔＯＡｃで洗浄し、白色固体として標記化合物（０．０５１ｇ、１７％、低速ランニング画分）および対応する上部ランニング画分トランス異性体（０．０７１ｇ、２５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．３６（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，１Ｈ）  ７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ）  ７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ）  ９．６５−９．６８（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ，１：２．２４９分、ｍ／ｚ  ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
４−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゼンジアミンは、商業的に入手可能であるか、あるいは以下の製法にしたがって調製されうる。
【０１８９】
中間体３２：４−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゼンジアミン
【化５１】
2011516398.tif 000056
鉄（２．０１１ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．４０８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）および水（５ｍｌ）の攪拌混合物に、２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（例えば、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ．Ｌｔｄ．から商業的に入手可能、２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物を７０℃に加熱し、４時間攪拌した。ＴＬＣによると、反応は終了した。混合物を室温に冷却し、エタノールで洗浄してセライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した；残渣をジクロロメタンと水の間に分配した。有機相を、疎水性膜に通して濾過し（相分離）、真空下で濃縮して、暗褐色油として標記化合物を得た（１．５１ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），６．６０−６．５５（２Ｈ，ｍ），３．８４−２．８９（４Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５０分、ｍ／ｚ  １９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
中間体３３：（トランス）−８−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化５２】
2011516398.tif 000057
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１１、０．６１１ｇ、２．０４４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、乾テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中で溶解した。混合物を−７８℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．５３３ｍｌ、１．５３３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を−７８℃で１．５時間放置した。ＭＳ試験はいくつかの出発物質が残っていることを示し、次いで、さらに０．６ｍｌの１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液を加え、混合物を−７８℃でさらに１．５時間攪拌した。次いで、２杯のスパーテル量のＮａ２ＳＯ４十水和物を徐々に加え、混合物を２時間攪拌し、次いで、温度を徐々に室温に上げながら一晩静置した。Ｅｔ２Ｏで洗浄して沈殿を濾去し、濾液を、（ロータリー・エバポレーター）乾燥し、５８０ｍｇの粗生成物を得、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９：１〜１：１で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ  ２５＋Ｍ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１）に付して精製し、標記化合物（０．２６５ｇ、４９％）および対応するアルデヒド（０．０９１ｇ、１７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１０−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．３９（ｔ，１Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０６（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．６６（ｍ，２Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６０分、ｍ／ｚ  ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
中間体３４：（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよび（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの混合物
【化５３】
2011516398.tif 000058
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体１０、９０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、４−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，２−ベンゼンジアミン（中間体３２、９４ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍｌ）中で懸濁し、１８時間振盪した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）中で溶解し、水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、真空下で濃縮し、次いで、溶出液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１，２５＋Ｍシリカカートリッジ上で精製した。標記化合物を、５０％酢酸エチルで溶出し、２種の位置異性体の混合物（割合不明）として褐色固体（１３０ｍｇ）を回収した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．８−２．２（ｍ），３．８（ｓ），６．６（ｍ），７．１−７．４５（ｍ），７．５５（ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７５分、４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
中間体３５：（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよび（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの１：３混合物
【化５４】
2011516398.tif 000059
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体３６、９６ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）および４−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，２−ベンゼンジアミン（中間体３２、９４ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１２５ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１．５時間振盪した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液とＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）の間に分配した。合した有機抽出液を、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、０−６０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、油を得、同様にシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液５％Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭ）に付して精製し、固体として標記化合物を得た（１３９ｍｇ、８６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．５１．８５（ｍ，８Ｈ），１．９−２．１５（ｍ，８Ｈ），３．８（ｓ，４Ｈ），５．１−５．３（２ｘｓ，ともに４Ｈ），６．４−６．９（ｍ，ともに４Ｈ），７．２−７．４５（ｍ，８Ｈ），７．６（ｔ，２Ｈ），９．１−９．２（２ｘｓ，ともに２Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７３分、４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
中間体３６：（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
【化５５】
2011516398.tif 000060
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体３７、１１９ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍｌ）中攪拌溶液に、水酸化リチウム（４４．３ｍｇ、１．８５２ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）中溶液を滴下し、混合物を室温にて１時間攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１．０に酸性化し、真空下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出液を、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、白色結晶性固体として標記化合物を得た（１０１ｍｇ、９３％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５７分、２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
中間体３７：（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル
【化５６】
2011516398.tif 000061
窒素雰囲気下、１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（６２μｌ、０．５３３ｍｍｏｌ）および（トランス）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体３８、１０１ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中攪拌溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（４．２３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、トランス−シクロヘキサンジアミン（５．３６μｌ、０．０４４ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（１８９ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１１０℃にて２時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、１００％シクロヘキサン、次いで、２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、無色油として標記化合物を得た（１１９ｍｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２８（ｔ，３Ｈ），１．６７−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８３（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７３分、３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
中間体３８および３９：（トランス）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体３８）および（シス）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体３９）
【化５７】
2011516398.tif 000062
５．５ｇの２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体４０）のジアステレオマー混合物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１〜純粋ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。３．７３ｇのトランス異性体（最初の標記化合物、中間体３８）を回収し、一方で３．６２ｇのシス異性体（中間体３９）を得た。
【０１９６】
トランス異性体（中間体３８）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ），３．３７（２Ｈ，ｓ），２．４７（１Ｈ，ｓｅｐｔ），２．０１−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．９６（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５３分、２２８［Ｍ＋Ｈ］＋，４５５［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
シス異性体（中間体３９）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ），３．３３（２Ｈ，ｓ），２．２７−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．０４（４Ｈ，ｍ），１．４７−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５２分、２２８［Ｍ＋Ｈ］＋，４５５［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
中間体４０：２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル
【化５８】
2011516398.tif 000063
カルバミン酸エチル（１５．６０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）をＤＭＰＵ（１０７ｍｌ）中で溶解した。０℃に冷却した後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．１０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を５分かけて少量ずつ加えた。冷却槽を取り除き、反応混合物を室温にて１時間攪拌した。ＤＭＰＵ（２０ｍｌ）中で溶解した１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸エチル（中間体８、上記の３番目の方法にしたがって調製、１０．７５ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃にて１５時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、氷浴を用いて冷却しながら飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍｌ）でクエンチした。該浴を取り除き、透明溶液を得るまでさらに飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍｌ）を加え、さらにブライン（３００ｍｌ）で希釈した。水性溶液をＤＣＭ（３ｘ４００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、ＤＣＭを減圧下で蒸発させた。残存ＤＭＰＵを、減圧下（８０℃、０．１Ｔｏｒｒ）で７時間かけて除去した。得られた固体を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：８／２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。２番目のわずかに不純なバッチの２ｇ（８．３６ｍｍｏｌ；１４．３％）の標記化合物と一緒に、１０ｇの標記化合物を回収した（４４．０ｍｍｏｌ、７５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．０７−５．２２（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ），３．３７（０．６Ｈ，ｓ），３．３２（０．４Ｈ，ｓ），２．４２−２．５３（０．４Ｈ，ｍ），２．２６−２．３９（０．６Ｈ，ｍ），２．０１−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．７９−２．０１（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．７５（０．６Ｈ，ｍ），１．４６−１．５８（１．４Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ）（シスおよびトランス異性体の６：４混合物）。
【０１９９】
中間体４１：（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよび（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの混合物
【化５９】
2011516398.tif 000064
４−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，２−ベンゼンジアミン（中間体３２、１７７ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）および（トランス）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体４２、１８０ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）をピリジン（２．５ｍｌ）中で溶解し、ＥＤＣ（１８８ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２時間攪拌した。ピリジンを真空下で除去し、残渣を水性飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）の間に分配した。水層を再度、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で１回抽出した。合したＥｔＯＡｃ抽出液を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６／４〜４／６で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。両方可能な位置異性体の混合物として標記化合物を得、一緒に回収して、２７４．５ｍｇ（０．５２９ｍｍｏｌ、８６％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：（主異性体について得られたデータ）  δ  ７．５４（２Ｈ，ｄｄ），７．１８−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｔ），６．６４−６．７３（１Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），２．４８−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２３（４Ｈ，ｍ），１．８０−２．００（４Ｈ，ｍ）、検出されなかった１の芳香族プロトンは、下部のＣＨＣｌ３シグナルに下落しうる；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７５分、４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
中間体４２：（トランス）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
【化６０】
2011516398.tif 000065
（トランス）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体４３、２０２ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）をメタノール（４．２ｍｌ）中で溶解した。水酸化リチウム（７５．２ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を水溶液（０．８４ｍｌ）として滴下した。混合物を室温にて１時間攪拌した。混合物を１Ｍ  塩酸でｐＨ２とし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させて、１８２ｍｇ（０．６２１ｍｍｏｌ、９９％）の標記化合物を得、次の工程に用いるのに十分に純粋であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５２（２Ｈ，ｄｄ），７．０９（２Ｈ，ｔ），３．７７（２Ｈ，ｓ），２．６４（１Ｈ，ｓｅｐｔ），２．１１−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．０３（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．８９（２Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６１分、２９２［Ｍ−Ｈ］−，５８５［２Ｍ−Ｈ］−。
【０２０１】
中間体４３：（トランス）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル
【化６１】
2011516398.tif 000066
１，２−シクロヘキサンジアミン（０．０３７ｍｌ、０．３０８ｍｍｏｌ）、（トランス）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体３８、７００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．５０９ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２９．３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下８０℃にて１２時間トルエン（５．３ｍｌ）中で加熱し、勢いよく攪拌した。その後、反応が少しだけ進行した。混合物を、マイクロ波バイアルに移し、キャップし、８０℃にて７時間加熱した。全ての出発物質を消費した。反応混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜１：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、２２７ｍｇ（０．７０６ｍｍｏｌ、２２．９％）の標記化合物および２１７ｍｇ（０．６７５ｍｍｏｌ、２１．９％）のそのシス異性体を得た。
【０２０２】
トランス異性体（中間体４３）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５２（２Ｈ，ｄｄ），７．０８（２Ｈ，ｔ），４．１６（２Ｈ，ｑｕａ），３．７５（２Ｈ，ｓ），２．５３（１Ｈ，ｓｅｐｔ），２．０７−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．０２（４Ｈ，ｍ），１．７０−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７６分、３２２［Ｍ＋Ｈ］＋，６４３［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
シス異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５１（２Ｈ，ｄｄ），７．０８（２Ｈ，ｔ），４．１６（２Ｈ，ｑｕａ），３．７２（２Ｈ，ｓ），２．３１−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２１（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．１１（４Ｈ，ｍ），１．５８−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７５分、３２２［Ｍ＋Ｈ］＋，６４３［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
中間体４４：（トランス）−Ｎ−（２−アミノ−５−シアノフェニル）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
【化６２】
2011516398.tif 000067
振盪した（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体４５、１１０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）および３，４−ジアミノベンゾニトリル（商業的に入手可能、８０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１．６ｍｌ）中混合物に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１５３ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１時間振盪した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液とＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）の間に分配した。合した有機抽出液を、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得、４０％Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭ、１００％Ｅｔ２Ｏ、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、固体として標記化合物を得た（１５５ｍｇ、８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．５９−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．９３−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．０７（ｓ，２Ｈ），５．９２（ｂｒ  ｓ．，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），９．０９−９．１６（ｓ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６０分、ｍ／ｚ  ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
中間体４５：（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
【化６３】
2011516398.tif 000068
攪拌した（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体４６、２３２ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液に、水酸化リチウム（９１ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）中溶液を滴下し、混合物を室温にて４５分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、水で洗浄し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機抽出液を、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮して、白色粉末として標記化合物を得た（２１４ｍｇ、９８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７６−２．２２（ｍ，８Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．０７（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５５分、ｍ／ｚ  ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
中間体４６：（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル
【化６４】
2011516398.tif 000069
（トランス）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体３８に類似の方法で調製、０．５３ｇ、２．３３２ｍｍｏｌ）を８ｍｌのトルエン中で溶解し、２−ブロモピリジン（３６８ｍｇ、２．３３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２２．２１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、（＋／−）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（２６．６ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波オーブンで１５０℃にて３０分間加熱した（４サイクル）。反応物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ６０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を、水性ＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、減圧下で濃縮して、６７０ｍｇの粗製物を得た。粗製物をシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７：３で溶出するＳＰ１を伴うシリカゲルフラッシュ２５Ｍ上で精製した。精製した後、２種の化合物、トランス異性体（中間体４６、３２５．０ｍｇ、４１％）およびシス異性体（６０ｍｇ）を単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２８（ｔ，３Ｈ），１．５９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｔｄ，２Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５２（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
中間体４７：（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
【化６５】
2011516398.tif 000070
攪拌した（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体４５、１５８ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）および４−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，２−ベンゼンジアミン（中間体３２、１６５ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）のピリジン（３．６ｍｌ）中混合物に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１７５ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、水性重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチル（ｘ２）の間に分配した。合した有機相を、（水）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、クロマトグラフィー（約２０−５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）に付して精製し、標記化合物を得た（１６３ｍｇ、６３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６１−２．２３（ｍ，１１Ｈ），２．４３−２．５６（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１６（ｍ，２Ｈ），６．６１−６．７１（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７６（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．３９（ｍ，１Ｈ）。
【０２０８】
中間体４８：（トランス）−Ｎ−（２−アミノ−４−シアノフェニル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよび（トランス）−Ｎ−（２−アミノ−５−シアノフェニル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの混合物
【化６６】
2011516398.tif 000071
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体１０、別の調製法、２５０ｍｇの混合物は０．３００ｍｍｏｌの所望の出発物質を含有すると推定）、３，４−ジアミノベンゾニトリル（商業的に入手可能、５９．９ｍｇ；０．４５０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９２ｍｇ；０．４７９ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）中で溶解し、室温にて一晩攪拌した。出発物質が反応物に未だに存在していることをＬＣ−ＭＳは示した；３０ｍｇの３，４−ジアミノベンゾニトリルおよび４５ｍｇのＥＤＣを加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を乾燥し、ＤＣＭ；ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ  ９：１〜７：３で溶出するクロマトグラフィー：ＮＨカラム２５＋ＭのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１に付して精製し、ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳによると不純物を含有する複合混合物として褐色ゴムを得た（０．２０２ｇ）。それは約０．３ｍｍｏｌの標的化合物を含有すると推定され（不純な出発物質について推定されたので）、混合物をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＵＰＬＣ−ＭＳ  ピーク１  ０．６４分、ｍ／ｚ  ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋およびピーク２  ０．６５分、ｍ／ｚ  ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
中間体４９：（トランス）−Ｎ−（２−アミノ−５−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよび（トランス）−Ｎ−（２−アミノ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの混合物
【化６７】
2011516398.tif 000072
（トランス）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体４２に類似の方法で調製、７９ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、３，４−ジアミノベンゾニトリル（商業的に入手可能、５３．８ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（８３ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を合し、ピリジン（２ｍｌ）中で溶解した。褐色混合物を、室温にて一晩攪拌した。ピリジンを減圧下で除去し、次いで、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液とＤＣＭの間に分配した。ＤＣＭ抽出液（３ｘ１ｍｌ）を合し、乾燥して、残渣を得、クロヘキサン／ＥｔＯＡＣ  ９：１〜１：１で溶出するシリカクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１，１２＋Ｍ）に付して精製し、褐色固体を得た（０．０６４ｇ；５８％、ＮＭＲによると未定義の位置異性体の混合物）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０９−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．２９（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．３５（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．８９（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５９（ｍ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６６分、ｍ／ｚ  ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
中間体５０：（トランス）−Ｎ−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
【化６８】
2011516398.tif 000073
攪拌した（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体４５に類似の方法で調製、１０１ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミン（商業的に入手可能、６４．４ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍｌ）中混合物に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１１２ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、次いで、水性重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）と酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）の間に分配した。合した有機相を、（水）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をクロマトグラフィー（約２０−５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）に付して精製し、標記化合物を得た（１２４ｍｇ、７０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．５３−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．４１−２．５５（１Ｈ，ｍ），３．９９−４．０５（２Ｈ，ｓ），５．４８−５．６０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ．），６．７６−６．８２（１Ｈ，ｄ），７．０９−７．１５（１Ｈ，ｄｄ），７．１４−７．２０（１Ｈ，ｄｄ），７．５５−７．５７（１Ｈ，ｄ），７．７７−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．０４−８．１０（１Ｈ，ｄ），８．３１−８．３８（１Ｈ，ｄｄ），９．０９−９．１４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５［ＭＨ］＋。
【０２１１】
中間体５１：（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよび（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの混合物
【化６９】
2011516398.tif 000074
振盪した（トランス）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体５２、６５．４ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）および４−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，２−ベンゼンジアミン（中間体３２、６４．９ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍｌ）中混合物に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８６ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間振盪した。混合物を真空下で濃縮した；残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液とＥｔＯＡｃの間に分配した。合した有機抽出液を、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭとの勾配で溶出）に付して２回精製し、褐色残渣として標記化合物を得た（９８ｍｇ、８０％）。さらに精製することなく続けた。ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７６分、ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
中間体５２：（トランス）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
【化７０】
2011516398.tif 000075
攪拌した（トランス）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体５３、７０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中溶液に、水酸化リチウム（２６．３ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）の水（０．３ｍｌ）中溶液を滴下し、混合物を室温にて１時間１０分攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、水（１ｍｌ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出液を、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮して、白色固体として標記化合物を得た（６５．４ｍｇ、９８％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６１分、ｍ／ｚ  ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
中間体５３：（トランス）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル
【化７１】
2011516398.tif 000076
窒素雰囲気下、（トランス）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体３８に類似の方法で調製、９０４ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−６−メチルピリジン（０．５４３ｍｌ、４．７７ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１３．５ｍｌ）中溶液に、ＣｕＩ（３７．９ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（４８μｌ、０．３９８ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（１．６９ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃にて一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、真空下で濃縮して、残渣を得、ＮＨゲルクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンとの勾配で溶出）に付して精製し、シス−トランス異性体の混合物として油を得た。残渣を、０−３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンとの勾配で徐々に溶出するＮＨゲルクロマトグラフィーに付して再度精製し、次いで、シリカカラム上に充填し、１５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで一部精製した。合した画分を、１０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して再度精製した。最終的に、白色固体として標記化合物を得た（２２２ｍｇ、１７．５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２９（ｔ，３Ｈ），１．７４−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．９３−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５４（ｍ，４Ｈ），４．０１−４．０５（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ）。
【０２１４】
中間体５４：（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよび（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの（１：３）混合物
【化７２】
2011516398.tif 000077
攪拌した（トランス）−３−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体５５、７５ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）および４−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，２−ベンゼンジアミン（中間体３２、７４．５ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍｌ）中混合物に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（９９ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃ（２ｘ）の間に分配した。合した有機抽出液を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、褐色残渣を得、ＮＨクロマトグラフィー（溶出液１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、褐色固体として標記化合物を得た（１０８ｍｇ、９０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．５５−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．９２−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．４５（ｓ，６Ｈ），３．８５−３．９０（ｓ，４Ｈ），５．０９−５．２８（２ｘｓ，ともに４Ｈ），６．４３−６．９１（ｍ，ともに４Ｈ），７．２２−７．３９（ｍ，ともに４Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），８．４０−８．４５（ｄｄ，２Ｈ），９．１０−９．１７（２ｘｓ，ともに２Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ  ０．５９分、ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
中間体５５：（トランス）−３−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
【化７３】
2011516398.tif 000078
水酸化リチウム（３７．６ｍｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍｌ）中溶液を、（トランス）−３−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体５６、１００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）中溶液に滴下し、混合物を室温にて４５分間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、水（２ｍｌ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ４．５まで）、ＥｔＯＡｃで抽出した（数回）。合した有機抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、白色固体として標記化合物を得た（７７ｍｇ、７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７９−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５８（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ  ０．３８分、ｍ／ｚ  ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
中間体５６：（トランス）−３−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル
【化７４】
2011516398.tif 000079
攪拌した３−ブロモ−２−メチルピリジン（１．０１ｍｌ、８．７７ｍｍｏｌ）および（トランス）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体３８に類似の方法で調製、１．６６ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（２２ｍｌ）中溶液に、ＣｕＩ（７０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、トランス−シクロヘキサンジアミン（８８μｌ、０．７３０ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（３．１０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下１１５℃（外部温度）にて４時間加熱した。追加のＣｕＩ（６９３ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびトランス−シクロヘキサンジアミン（０．８７５ｍｌ、０．７３０ｍｍｏｌ）を加え、外部温度を１３０℃（内部Ｔ＝１１０℃）に上昇した。さらに２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出し、合した有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。粗製物を、ＮＨカラム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）の勾配溶出により精製し、１）微量のシス異性体を有するトランス異性体の混合物として帯黄色油、２）両異性体の混合物として無色油および３）シス異性体として帯黄色固体を得た。合した画分１）および２）を合し、０−５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するＮＨクロマトグラフィーにより（２回）分離し、白色固体として標記化合物を得た（４７８ｍｇ、２０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２８（ｔ，３Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５９（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５３分、ｍ／ｚ  ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
中間体５７：（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−３−（２−ピリミジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
【化７５】
2011516398.tif 000080
攪拌した（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリミジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体５８、０．１２４７ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）および４−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，２−ベンゼンジアミン（中間体３２に類似の方法で調製、０．１３０ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍｌ）中溶液に、ＥＤＣ（０．１３８ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、次いで、１８時間静置した。混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と希塩酸（１０ｍｌ）の間に分配した。分離した水相を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。
【０２１８】
合した有機抽出液を水で洗浄し、疎水性膜に通して濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得（０．２３５ｇ）、シクロヘキサン／酢酸エチル（１：０〜０：１勾配、次いで、生成物については１００％酢酸エチルアイソクラチック溶出）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して精製し、黄色ゴムとして標記化合物を得た（７９．１ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ５Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｓ），２．５３−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．０１（４Ｈ，ｍ），１．９０−１．７２（４Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ  ０．６３分、ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
中間体５８：（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリミジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
【化７６】
2011516398.tif 000081
攪拌した（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリミジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体５９、２００ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｍ、０．６２２ｍｌ、０．６２２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を３０分間攪拌し、次いで、水（５ｍｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、次いで、一晩静置した。追加の水酸化ナトリウム溶液（０．３１ｍｌ）を加え、混合物を４時間攪拌し、次いで、一晩静置した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を、疎水性膜に通して濾過し、真空下で濃縮して、（トランス）−４−ヒドロキシ−４−［（２−ピリミジニルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸と（トランス）−４−ヒドロキシ−４−［（２−ピリミジニルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸エチルとの混合物中の、主成分（１Ｈ−ＮＭＲによると６０％）として標記化合物を得た。混合物をさらに精製することなく用いた（０．１２５ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ５Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），２．５５−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．０４（２Ｈ，ｍ）および１．９９−１．６１（６Ｈ，ｍ）。
【０２２０】
中間体５９：（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリミジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル
【化７７】
2011516398.tif 000082
攪拌した（トランス）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体３８に類似の方法で調製、１．１１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（０．８１５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４７ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．０５９ｍｌ、０．４８８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．１８ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍｌ）中混合物を３回脱気し（真空／窒素サイクル）、次いで、８０℃に加熱し、２４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）にクエンチし、酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を、水で２回洗浄し、相分離フィルターに通して濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得（１．４７８ｇ）、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル、アイソクラチック工程での１：０〜１０：１〜３：１勾配）に付して精製し、標記化合物を得た（０．６８３ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ５Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｓ），２．５０（１Ｈ，セプテット，Ｊ  ４Ｈｚ），２．１５−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．８３−１．７２（２Ｈ，ｍ）および１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７Ｈｚ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ  ０．５９分、ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
中間体６０：（トランス）−Ｎ−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよび（トランス）−Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの混合物
【化７８】
2011516398.tif 000083
４−ブロモ−１，２−ベンゼンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能、１．５３１ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を用い、２０時間反応混合物を攪拌して、標記化合物を中間体３５の調製と同様の方法で製造し、黄色固体として標記化合物を得た（３．０１ｇ、３６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６０（ｓ，２Ｈ），１．７０−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），２．１０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），６．８１−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，２Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６９分、ｍ／ｚ  ４６０および４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
中間体６１：３−［（３，４−ジニトロフェニル）オキシ］ピリジン
【化７９】
2011516398.tif 000084
４−フルオロ−１，２−ジニトロベンゼン（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８９１ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）および３−ピリジノール（０．５１１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を乾フラスコ中に加えた。乾ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）を加え、得られた反応混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ−Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、４０ｇシリカカラム）に付して精製し、酢酸エチル／メタノール  １：１で溶出して、標記化合物を得た（６７０ｍｇ、４０．６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ，１：２．０３１分、ｍ／ｚ  ２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
中間体６２：［２−アミノ−４−（３−ピリジニルオキシ）フェニル］アミン
【化８０】
2011516398.tif 000085
亜鉛（０．１６３ｇ、２．４８９ｍｍｏｌ）顆粒および水性６Ｍ  ＨＣｌ（０．４１５ｍｌ、２．４８９ｍｍｏｌ）を、３−［（３，４−ジニトロフェニル）オキシ］ピリジン（中間体６１、０．６５ｇ、２．４８９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１６ｍｌ）中溶液に加えた。得られた反応混合物を、４０℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。酢酸エチル（２０ｍｌ）および水性６Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）を徐々に加え、次いで、混合物を濾過し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、Ｉｓｃｏ−Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシステムのシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液１００％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ８：２）に付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（２２０ｍｇ、３９．５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．５１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），６．３９−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．３８（ｍ，２Ｈ），８．２６−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ，１：０．２４分、ｍ／ｚ  ２０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
中間体６３：（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ナトリウム
【化８１】
2011516398.tif 000086
（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（これは中間体４６に記載のとおりに調製されうる、２００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．０２６ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を含有するフラスコ中に加えた。反応混合物を室温にて２４時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮して、残渣として標記化合物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。ＨＰＬＣ−ＭＳ，１：１．７分、ｍ／ｚ  ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
中間体６４：（トランス）−Ｎ−［２−アミノ−５−（３−ピリジニルオキシ）フェニル］−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよび（トランス）−Ｎ−［２−アミノ−４−（３−ピリジニルオキシ）フェニル］−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの混合物
【化８２】
2011516398.tif 000087
（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ナトリウム（中間体６３、１６０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を、室温にてピリジン（５ｍｌ）に加えた。次いで、［２−アミノ−４−（３−ピリジニルオキシ）フェニル］アミン（中間体６２、２１５ｍｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温にて２０分間攪拌し、次いで、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２０５ｍｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた溶液を室温にて１４時間攪拌した。酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加え、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、Ｉｓｃｏ−Ｃｏｍｐａｎｉｏｎのシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてシクロヘキサン／酢酸エチル  １：１〜１００％酢酸エチル）に付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（１０３ｍｇ、３７．８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．８６−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），６−４０−６．５０（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０９（ｔ，１Ｈ），７．１３−７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２３−７−３５（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．７６（ｔ，１Ｈ），８．２５−８．２７（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｍ，１Ｈ），８．３４−８．４２（ｍ，２Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５２分、ｍ／ｚ  ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
中間体６５：（トランス）−２−オキソ−３−（３−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル
【化８３】
2011516398.tif 000088
３−ブロモピリジン（２０９ｍｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）、（トランス）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体３８の調製と同様の方法で調製、３００ｍｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）、（＋／−）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１５．０７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２．５７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（５６０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）を、２０ｍｌマイクロ波バイアル中に回収し、マイクロ波照射下１５０℃にて３０分間攪拌した。反応物を合計２．５時間１６０℃にてさらに照射した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で処理し、水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗製物を、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃとの勾配における、２５＋Ｍ  ＫＰ−ＮＨカートリッジのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システムに付して精製した。無色固体として標記化合物を回収した（１９０ｍｇ、４３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６１（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｑ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５６分、ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
無色固体として対応するシス異性体（シス）−２−オキソ−３−（３−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルも回収した（１２０ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５５（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，１Ｈ），８．２４（ｄｑ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）。
【０２２８】
中間体６６：（トランス）−２−オキソ−３−（３−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸リチウム
【化８４】
2011516398.tif 000089
（トランス）−２−オキソ−３−（３−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体６５、１５０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．４９３ｍｌ、０．４９３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中で回収し、室温にて２４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、無色固体として１５０ｍｇの粗化合物を得た。これを、さらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８０（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｑ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），１．９６−１．４６（ｍ，９Ｈ）ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５６分、ｍ／ｚ  ２７５［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２２９】
中間体６７：（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−３−（３−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよび（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−３−（３−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの混合物
【化８５】
2011516398.tif 000090
（トランス）−２−オキソ−３−（３−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸リチウム（中間体６６、７５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７７ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）中で懸濁し、３０分間攪拌した。次いで、４−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，２−ベンゼンジアミン（中間体３２、７２．２ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を加え、得られた暗色溶液を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で処理し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ５ｍ）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮して、粗製油を得た。粗製物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃとの勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１のフラッシュクロマトグラフィー（２５＋Ｍカラム、ＮＨカートリッジ）に付して精製した。標記化合物を１００％ＥｔＯＡｃで溶出し、未知の割合の位置異性体の混合物として無色固体として回収した（６０ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．３４−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄｑ，２Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．５３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，４Ｈ），２．６８−１．６８（ｍ，１８Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６０分、ｍ／ｚ  ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
中間体６８：（トランス）−３−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル
【化８６】
2011516398.tif 000091
２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体４０の調製と同様の方法で調製、１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、シス／トランス異性体の約７５／２５混合物として）、２−フルオロ−３−ヨードピリジン（０．９８１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０８４ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、（＋／−）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．１０６ｍｌ、０．８８０ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（２．８０ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中で懸濁し、Ｎ２雰囲気下１１０℃にて還流した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）でリンスし、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製物を、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃとの勾配で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、４０＋Ｍカラム）に付して精製した。標記化合物を、単一のトランス立体異性体（７０ｍｇ、４％）として約６０％ＥｔＯＡｃで溶出した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１５（ｄｔ，１Ｈ），８．０８（ｄｔ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６６分、ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
（シス）−３−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルおよび（トランス）−３−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルの約８５／１５混合物（１．０４ｇ）も回収した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１６（ｄｔ，１Ｈ），８．０７（ｄｔ，１Ｈ），７．２７（ｄｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．５６（ｍ，８Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６５分、ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。ＮＭＲおよびＵＰＬＣ−ＭＳ分析は主要シス異性体（８５％）に言及する。
【０２３２】
中間体６９：（トランス）−３−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸リチウム
【化８７】
2011516398.tif 000092
（トランス）−３−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体６８、６０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物を中間体６６の調製と同様の方法で製造し、無色固体として標記化合物を得た（６０ｍｇ、１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１３（ｄｔ，１Ｈ），８．０６（ｄｔ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．４８（ｍ，８Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５０分、ｍ／ｚ  ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
中間体７０：（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよび（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの混合物
【化８８】
2011516398.tif 000093
（トランス）−３−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸リチウム（中間体６９、６０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物を中間体６７の調製と同様の方法で製造し、立体異性体の未知の混合物として標記化合物を得た（３５ｍｇ、１６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２０−８．０７（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２９−１．７１（ｍ，１６Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６８分、４６９  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
中間体７１：（トランス）−３−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル
【化８９】
2011516398.tif 000094
２−ブロモトルエン（０．０９５ｍｌ、０．７９２ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物を中間体３７の調製と同様の方法で製造し、淡黄色油として標記化合物を得た（１７９ｍｇ、８３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２８（ｔ，３Ｈ），１．６８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ  ｓ．，３Ｈ），２．４７−２．５９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ  ｓ．，２Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，４Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７５分、ｍ／ｚ  ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
中間体７２：（トランス）−３−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
【化９０】
2011516398.tif 000095
（トランス）−３−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体７１、１７９ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物を中間体３６の調製と同様の方法で製造し、白色固体として標記化合物を得た（１５９ｍｇ、９４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．５６−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１６−７．２８（ｍ，４Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５８分、ｍ／ｚ  ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
中間体７３：（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
【化９１】
2011516398.tif 000096
（トランス）−３−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体７２、１５０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、｛２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アミン（中間体３２と同様の方法で調製、１４９ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１２６ｍｌ、１．５５５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中混合物に、ＥＤＣ．ＨＣｌを加え、得られた混合物を室温にて１．５時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、２０％〜３０％Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、帯黄色固体として標記化合物を得た（１２２ｍｇ、４５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２１−７．４１（ｍ，５Ｈ），９．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７４分、ｍ／ｚ  ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
中間体７４：（トランス）−３−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル
【化９２】
2011516398.tif 000097
（トランス）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体３８と同様の方法で調製、１００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−クロロベンゼン（０．０６２ｍｌ、０．５２８ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（４．１９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、（＋／−）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（５．２８μｌ、０．０４４ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃にて１．５時間攪拌した。追加量のＣｕＩ（スパーテルの先端）および（＋／−）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（２滴）および三塩基性リン酸カリウム（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに４時間攪拌し、室温にて６０時間静置した。追加量の１−クロロ−２−ヨードベンゼン（５４μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）および（＋／−）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（３滴）を加え、混合物を１１５℃にてさらに１．５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合した有機抽出液を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮して、褐色残渣を得た。残渣を３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として標記化合物を得た（１１１ｍｇ、７０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２８（ｔ，３Ｈ），１．６９−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１９（ｍ，６Ｈ），２．４６−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，２Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７４分、ｍ／ｚ  ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
中間体７５：（トランス）−３−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
【化９３】
2011516398.tif 000098
（トランス）−３−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体７４、１１０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物を中間体３６の調製と同様の方法で製造し、帯黄色油として標記化合物を得た（１０３ｍｇ、１００％）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５８分、ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
中間体７６：（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
【化９４】
2011516398.tif 000099
（トランス）−３−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体７５、１０３ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物を中間体７３の調製と同様の方法で製造し、帯黄色ゴムとして標記化合物を得た（８３ｍｇ、４８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．２６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．３９−６．５２（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，２Ｈ），９．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７４分、ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
中間体７７：（トランス）−Ｎ−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
【化９５】
2011516398.tif 000100
４−ブロモ−１，２−ベンゼンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能、５２４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物を中間体４７の調製と同様の方法で製造し、標記化合物を得た（８５０ｍｇ、５５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３３−１．５３（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．０６（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ）  ４．８４−４．８７（１Ｈ，ｍ），６．２３−６．２７（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ），６．５０−６．５４（１Ｈ，ｍ），６．５７−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２２−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．８４−７．９０（１Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６４分、ｍ／ｚ  ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４１】
中間体７８：５−ブロモ−２−［（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化９６】
2011516398.tif 000101
（トランス）−８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例５５、１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、ＴＥＡ（０．０３１ｍｌ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．７５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−無水物（０．１０５ｍｌ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１時間攪拌した。水（５ｍｌ）を加え、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、減圧下で蒸発させた後、白色固体として標記化合物を得、さらに精製することなく用いた（１１０ｍｇ、９０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２４（１Ｈ，ｄｄ），７．８３−８．１２（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２７（４Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．６２−３．７３（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．３５（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．１１（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．７５（９Ｈ，ｄ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．００分、ｍ／ｚ  ５４４および５４６［Ｍ＋Ｈ］＋ならびにｍ／ｚ  ４４４および４４６［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋
【０２４２】
中間体７９：３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル
【化９７】
2011516398.tif 000102
水素化ナトリウム（１７．６ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下乾ＤＭＦ（１ｍｌ）中で攪拌した。０℃にて、乾ＤＭＦ（１ｍｌ）中で溶解した（トランス）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体３８に類似の方法で調製、１００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。白色懸濁液を形成し、温度を室温に上昇させながら混合物を攪拌し続けた（約３０分以上）。次いで、乾ＤＭＦ（０．２ｍｌ）中で溶解した２，６−ジフルオロピリジン（０．０４８ｍｌ、０．５２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃にて１．５時間攪拌した。１滴の水を加え、溶媒を減圧下で除去し、残渣を得、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜７：３で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１（１２＋Ｍカラム）に介して精製し、トランス／シス異性体の混合物として標記化合物を得た（１Ｈ−ＮＭＲは異性体の割合が約２：１であることを示し、ＣＨ２Ｎメチン基の相対的化学シフトは、主異性体がトランス異性体であることを示唆する）（ガラス製固体、９０ｍｇ、６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２１−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．５９−２．２１（ｍ，８Ｈ），２．３２−２．４４  副異性体（ｍ，１Ｈ），２．４４２．５６  主異性体（ｍ，１Ｈ），３．９９  主異性体（ｓ，２Ｈ），３．９３  副異性体（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．２４（ｍ，２Ｈ），６．６１−６．７１（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．８７（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．１６（ｍ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７７分、ｍ／ｚ  ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４３】
中間体８０：（６−フルオロ−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸リチウム
【化９８】
2011516398.tif 000103
３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体７９、９０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）中で溶解した。１．０Ｍ水性水酸化リチウム（０．２７９ｍｌ、０．２７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を減圧下で乾燥し、標記化合物を得（０．２７９ｍｍｏｌ、定量的収率）、さらに精製することなく次の工程にて用いた。ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６１分、ｍ／ｚ  ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
中間体８１：Ｎ−｛２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよびＮ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの混合物
【化９９】
2011516398.tif 000104
３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸リチウム（中間体８０、０．２７９ｍｍｏｌ、８４ｍｇ）を用いて、標記化合物を中間体５４の調製と同様の方法で製造し、帯褐色固体として標記化合物を得（８４ｍｇ、推定された未知の割合の位置および立体異性体の混合物）、さらに精製することなく次の工程で用いた。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ピーク１  ０．７４分、ｍ／ｚ  ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋；ピーク２  ０．７５分、ｍ／ｚ  ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４５】
中間体８２：Ｎ−（５−アミノ−２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよびＮ−（４−アミノ−２−クロロ−５−ピリミジニル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの混合物
【化１００】
2011516398.tif 000105
（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体１０、別の調製法、２３９ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４，５−ピリミジンジアミン（商業的に入手可能、４１．４ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（８８ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）中で溶解し、室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を得、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜１：１、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５との勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（５ｇカートリッジ）に付して精製し、淡黄色固体として標記化合物を得た（３５ｍｇ、３０％）（未知の割合の位置および立体異性体の混合物）。ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６０分、ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
中間体８３：（トランス）−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル
【化１０１】
2011516398.tif 000106
水素化ナトリウム（０．１３２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下乾ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で攪拌した。０℃にて、乾ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で溶解した（トランス）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体３８に類似の方法で調製、０．７５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。白色懸濁液を形成し、温度を室温に上昇させながら混合物を攪拌し続けた（約３０分）。次いで、ＤＭＦ（１ｍｌ）中で溶解した２，６−ジフルオロピリジン（０．３５９ｍｌ、３．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃にて１．５時間攪拌した。混合物を室温に冷却した。水（数滴）を加え、溶媒を減圧下で除去し、残渣を得た。残渣を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜７：３で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１（２５＋Ｍシリカカラム）に付して精製し（数回精製を行う）、標記化合物を得た（２１０ｍｇ、１９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２８（ｔ，３Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ）  ７．７８−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性条件）０．８０分、ｍ／ｚ  ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４７】
中間体８４：３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸塩
【化１０２】
2011516398.tif 000107
（トランス）−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体８３、２１０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下ＴＨＦ（８ｍｌ）中で溶解し、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ中１Ｍ水素化リチウムアンモニウム（０．４８９ｍｌ、０．４８９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を−７８℃にて２．５時間攪拌した。次いで、混合物をＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で希釈し、温度が室温に上昇するまで（約３時間）勢いよく攪拌しながら硫酸ナトリウム十水和物で処理した。沈殿を分離管により濾去し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、得られた溶液を真空下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物を０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンとの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム、１２＋Ｍカラム）に付して精製し、トランスおよびシス異性体の約１：２混合物として白色固体として標記化合物を得た（２９ｍｇ、１６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．５４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７６−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４０  主異性体（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５５  副異性体（ｍ，１Ｈ），３．９３  副異性体（ｓ，２Ｈ），３．９６  主異性体（ｓ，２Ｈ），６．６０−６．７０（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．１８（ｍ，１Ｈ），９．６７  主異性体（ｓ，１Ｈ），９．７３  副異性体（ｓ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６８分、ｍ／ｚ  ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
アルコール（トランス）−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（７４ｍｇ、４０％）もまた白色固体として回収した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６１分、ｍ／ｚ  ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
中間体８５：（トランス）−Ｎ−［５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよび（トランス）−Ｎ−［４−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
【化１０３】
2011516398.tif 000108
（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体４５ど同様の方法で調製、６０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）および６−（トリフルオロメチル）−３，４−ピリジンジアミン（これはＷＯ２００６／０６５７０３に記載のとおりに調製されうる、５７．７ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）をピリジン（１．６ｍｌ）中で溶解した。ＥＤＣ．ＨＣｌ（６６．６ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて一晩振盪した。混合物を真空下で濃縮して、ＤＣＭ（２ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液で処理した。ＤＣＭ（３ｘ２ｍｌ）で抽出した後、有機抽出液を合し、乾燥し、混合物として標記化合物を得、さらに精製することなく次の工程に付した（３２ｍｇ、３４％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６０分、ｍ／ｚ  ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５０】
中間体８６：Ｎ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよびＮ−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
【化１０４】
2011516398.tif 000109
５−（トリフルオロメチル）−２，３−ピリジンジアミン塩酸塩（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０（２２），３６８４に記載のとおりに調製されうる、４６．４ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物を中間体８５の調製と同様の方法で製造し、未知の割合の位置および立体異性体の混合物として標記化合物を得た（黄色泡沫、５５ｍｇ；５６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７８−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．５９（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．８８−５．１１（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７７（ｍ，２Ｈ），８．１９−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．３８（ｍ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６６分、ｍ／ｚ  ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例】
【０２５１】
実施例
実施例１：８−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１０５】
2011516398.tif 000110
商業的に入手可能な２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１６．３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．７ｍｌ）中で溶解した。３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン臭化水素酸塩（調製に関しては、ＵＳ４２４４９６１を参照、４０．１ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５６ｍｌ）を加えた。混合物を１２０℃にて１０分間マイクロ波で照射し、次いで、最初に２０分、次いで、３０分を２回（３サイクル）１５０℃にて照射した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、氷−水（３ｘ５ｍｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄した。有機相を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：１／１／０〜９／９／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（１４．０ｍｇ、３７．６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ），７．３９（２Ｈ，ｔ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｔ），６．９４（１Ｈ，ｔ），６．８９（１Ｈ，ｔ），３．９２（２Ｈ，ｓ），３．７３−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０２（４Ｈ，ｍ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ，２：２．２８分、ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５２】
実施例２：３−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１０６】
2011516398.tif 000111
商業的に入手可能であるかまたは本明細書に記載の製法にしたがって調製されうる、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体１、５０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中で溶解した。３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン臭化水素酸塩（調製に間しては、ＵＳ４２４４９６１を参照、７８．１ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１９ｍｌ）を加えた。混合物を、１５０℃にて３０分間マイクロ波で２回照射した。混合物を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびメタノール中２Ｍアンモニアの順序で溶出するＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジに通した。塩基性画分を蒸発させ、残渣を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：１／１／０〜９／９／２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（２０．０ｍｇ、２１．２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４０（２Ｈ，ｔ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｔ），３．９３（２Ｈ，ｓ），３．８１−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（２Ｈ，ｍ），１．９１−２．０６（４Ｈ，ｍ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ，２：２．６９分、ｍ／ｚ  ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
実施例３：（シス）−３−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１０７】
2011516398.tif 000112
（シス）−Ｎ，Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジイル］ビス（２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド）（中間体３、２５ｍｇ、３６μｍｏｌ）およびポリリン酸（１ｍｌ）の混合物を１１０℃に加熱し、４時間振盪した。混合物を室温に冷却し、水性水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチル（２回量）の間に分配した。合した有機抽出液を、（ブライン）洗浄し、真空下で濃縮して、残渣を得（１０．２ｍｇ）、ＭＤＡＰに付して精製し、標記化合物を得た（２．７ｍｇ、１８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５６（１Ｈ，ｍ，ＮＨ），７．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｓ），３．１４（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．１３（６Ｈ，ｍ）および２．００−１．９１（２Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６３分、ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
実施例４：（トランス）−３−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩
【化１０８】
2011516398.tif 000113
（トランス）−３−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例５、７０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）中溶液に、塩化水素のエーテル中溶液（１Ｍ、０．２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１０分静置し、次いで、窒素流下で濃縮し、高真空下４０℃にて１８時間乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（７０．１ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１３（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｓ），３．４８（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．０２（４Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６７分、ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例５：（トランス）−３−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１０９】
2011516398.tif 000114
（トランス）−Ｎ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（中間体９、０．１２５ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２．７４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍｌ）およびトルエン（１ｍｌ）中溶液を、マイクロ波で１５０℃に加熱し、３０分間攪拌した。粗生成物をＳＣＸ−２イオン交換カラム（１ｇ）に加え、１）メタノール（２０ｍｌ）、次いで、２）２Ｍアンモニア／メタノール（２０ｍｌ）で溶出した。回収した塩基性画分を真空下で濃縮して、粗生成物を得た（１１１ｍｇ）。粗製物をシリカゲルカラムに加え、ジクロロメタン／酢酸エチル（０−１０％）で溶出し、標記化合物を得た（７４．３ｍｇ、６２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．１９−１．９１（６Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６８分、ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
実施例６：８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１１０】
2011516398.tif 000115
３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン臭化水素酸塩（調製に間しては、ＵＳ４２４４９６１を参照、１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（市販、７０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（１ｍｌ）を、マイクロ波反応器で１８０℃に加熱し、４０分間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を、水で洗浄し、疎水性膜（相分離）に通して濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た（１５６ｍｇ）。粗製物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：４勾配）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して精製した。生成物含有画分を、真空下で濃縮して、固体を得（４８ｍｇ）、１：１  シクロヘキサン−ＤＣＭでトリチュレートし、次いで、真空下４０℃にて２時間乾燥し、標記化合物を得た（３３ｍｇ、２５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５７（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ  ２Ｈｚ），７．２９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ  ２Ｈｚ），７．１７−７．０７（３Ｈ，ｍ），７．０２（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２，８Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｓ），３．８４−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．５１（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．９４（４Ｈ，ｍ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ，１：１．６１４分、ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例７：８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１１１】
2011516398.tif 000116
３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン臭化水素酸塩（調製に間しては、ＵＳ４２４４９６１を参照、５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２，５，６−トリクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体１２、３４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（８４μｌ）およびジメチルスルホキシド（１ｍｌ）の混合物を、マイクロ波で１８０℃に加熱し、４０分間攪拌した。該混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を水で洗浄し、疎水性膜  （相分離）に通して濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た（７５ｍｇ）。粗製物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：４勾配）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して精製した。生成物含有画分を、真空下で濃縮して、固体を得（１９ｍｇ）、１：１  シクロヘキサンＤＣＭでトリチュレートし、次いで、真空下４０℃にて２時間乾燥し、標記化合物を得た（１１ｍｇ、１７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１３（１Ｈ，ｔ  Ｊ  ８Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｓ），３．８５−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．５２（２Ｈ，ｍ）２．０２−１．９２（４Ｈ，ｍ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ，１：１．８３２分、ｍ／ｚ  ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
実施例８：８−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１１２】
2011516398.tif 000117
３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン臭化水素酸塩（調製に間しては、ＵＳ４２４４９６１を参照、５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体１４、２６ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（８４μｌ）およびジメチルスルホキシド（１ｍｌ）の混合物を、マイクロ波反応器で１８０℃に加熱し、４０分間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を水で洗浄し、疎水性膜に通して濾過し（相分離）、真空下で濃縮して、粗生成物を得た（７２ｍｇ）。組成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：４勾配）で溶出するクシリカゲルロマトグラフィーに付して精製した。生成物含有画分を、真空下で濃縮して、固体を得（１７ｍｇ）、１：１  シクロヘキサン−ＤＣＭでトリチュレートし、次いで、真空下４０℃にて２時間乾燥し、標記化合物を得た（１４ｍｇ、２４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５９（０．４Ｈ，ｂｒ  ｓ），１１．４８（０．６Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．２０−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．０２−６．９６（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．６７（１Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．５０（２Ｈ，ｍ），２．０２−１．９１（４Ｈ，ｍ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ，１：１．４７２分、ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
実施例９：３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１１３】
2011516398.tif 000118
マイクロ波反応用バイアル中にて、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体１、１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン臭化水素酸塩（中間体１６、１９０．５ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を、２−ペンタノール：ＣＨ３ＣＮ（４：１、２ｍｌ）の混合液中で溶解した。ＤＩＰＥＡ（２３５．１μｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２００℃にて１０分間加熱した。混合物を真空下で濃縮した；粗製物を、ＭＤＡＰに付して精製し、次いで、画分を回収し、イオン交換ＳＣＸに付して精製し、標記化合物を得た（３５．４ｍｇ、１６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．８９−２．０４（４Ｈ，ｍ），３．５７−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．８７（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．５４−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６９（１Ｈ，ｄ），７．８４−７．８６（１Ｈ，ｄ），１１．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
実施例１０：８−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１１４】
2011516398.tif 000119
８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例６、２３ｍｇ、５４μｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３ｍｇ、５ｍｏｌ％）、炭酸ナトリウム（１７ｍｇ）、ジオキサン（１ｍｌ）および水（０．２ｍｌ）の混合物を、マイクロ波反応器で１４０℃に加熱し、１０分間攪拌した。さらに４−フルオロフェニルボロン酸（１０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２ｍｇ）のジオキサン（０．５ｍｌ）中溶液をシリンジにより加え、得られた混合物をマイクロ波反応器で１４０℃に加熱し、３０分間攪拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＭＤＡＰに付して、次いで、シクロヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（３．６ｍｇ、１５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６５−７．５８（４Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．２１−７．１２（３Ｈ，ｍ），４．００−３．９１（４Ｈ，ｍ），３．６９−３．６０（２Ｈ，ｍ）２．２０−２．０３（４Ｈ，ｍ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ，１：１．８２５分、ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例１１：８−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン  トリフルオロ酢酸塩
【化１１５】
2011516398.tif 000120
３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン臭化水素酸塩（調製に間しては、ＵＳ４２４４９６１を参照、４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（商業的に入手可能、１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、２−ペンタノール（１ｍｌ）およびアセトニトリル（０．２ｍｌ）中で溶解した。得られた混合物を２００℃にて１０分間マイクロ波で加熱した。粗生成物を、マスディレクティッドＨＰＬＣに付して精製した；ＬＣＭＳ：２．４１分、ｍ／ｚ（ＥＳ）３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
以下の化合物を、適当な第二級アミンおよび適当な２−クロロベンズイミダゾールから実施例１１に記載の製法と同様の製法により調製した。
【表４】
2011516398.tif 000121
【０２６３】
実施例１６：３−フェニル−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩
【化１１６】
2011516398.tif 000122
３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン  臭化水素酸塩（調製に間しては、ＵＳ４２４４９６１を参照、１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体２３、７２ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（１ｍｌ）の混合物を、マイクロ波反応器で１８０℃に加熱し、４０分間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を水で洗浄し、疎水性膜に通して濾過し（相分離）、真空下で濃縮して、粗生成物を得（１３２ｍｇ）、ジクロロメタン／酢酸エチル（１：０〜１０：１勾配）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、遊離塩基を得た（３９．５ｍｇ、３０％）。遊離塩基をエーテル性塩化水素溶液（１Ｍ、２当量）で処理し、３０分静置し、次いで、窒素フラックス下で濃縮し、真空下で乾燥し、標記化合物を得た（４０．７ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ），４．０４−３．９６（４Ｈ，ｍ），３．８７−３．７７（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．１６（２Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５９分、ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例１７：（トランス）−２−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン塩酸塩
【化１１７】
2011516398.tif 000123
（トランス）−２−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（実施例１９、４７．２ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）中溶液に、エーテル性塩化水素溶液（１Ｍ、２当量）を加えた。混合物を３０分静置し、次いで、窒素フラックス下で濃縮し、真空下で乾燥して、白色固体として標記化合物を得た（５０．２ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１２（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．３６（１Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｓ），２．３２−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．１０−１．９１（４Ｈ，ｍ）および１．８６−１．７６（２Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６３分、ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例１８：（シス）−２−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン塩酸塩
【化１１８】
2011516398.tif 000124
（シス）−２−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（実施例２０、１８．９ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）中溶液に、エーテル性塩化水素溶液（１Ｍ、２当量）を加えた。混合物を３０分静置し、次いで、窒素フラックス下で濃縮し、真空下で乾燥して、白色固体として標記化合物を得（２０．７ｍｇ）、徐々に結晶化した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１１（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｓ），２．３１−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．１３−１．９４（４Ｈ，ｍ）  １．８４−１．７４（２Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６４分、ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例１９および２０：（トランス）−２−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（実施例１９）および（シス）−２−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（実施例２０）
【化１１９】
2011516398.tif 000125
Ｎ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（中間体２５、０．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）、トルエン（０．５ｍｌ）およびジオキサン（０．５ｍｌ）の混合物を、マイクロ波反応器で１５０℃に加熱し、４０分攪拌した。混合物を室温に冷却し、酸性イオン交換カラム（ＳＣＸ−２）上に充填し、メタノールで、次いで、メタノール性アンモニア溶液（２Ｍ）で溶出した。塩基性洗浄物を、真空下で濃縮して，次いで、ジクロロメタン−メタノール（１：０〜９５：５）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、非分解生成物異性体を得た（１０７ｍｇ）。混合物を、ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノール（９６：２：２）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、高速ランニングトランス異性体（４７．２ｍｇ）、合した画分（３１．２ｍｇ）および低速ランニングシス異性体（１８．９ｍｇ）を得た。
トランス異性体（実施例１９）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．０４（１Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｓ），２．１７−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．０２−１．８５（４Ｈ，ｍ）  １．７９−１．６９（２Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６２分、ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
シス異性体（実施例２０）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．７３−７．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｓ），３．０３（１Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｓ），２．１６−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．８７（４Ｈ，ｍ）  １．７６−１．６６（２Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６４分、ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
実施例２１：（シス）−３−フェニル−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１２０】
2011516398.tif 000126
４ｍｌバイアル中にて、（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒド（中間体３１、５０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゼンジアミン（中間体３２、３７．０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）と合した。空気を約５分間ニードルにより発泡させ、次いで、バイアルをキャップし、１００℃に加温し、該温度にて一晩（約２４時間）振盪し、室温にてさらに２４時間静置し、次いで、真空下で乾燥し、残渣を得、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜５０：５０で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２＋Ｍ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１）に付して精製し、帯褐色固体として標記化合物を得た（０．０３４ｇ、収率３６％；純度９０％、シス：トランス異性体の９：１混合物）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７３−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．４１（ｍ，６Ｈ），３．０１−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），７．０８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．７１（ｍ，６Ｈ），９．６０−９．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ，１：ピーク１  １．９６９分、ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋（８９％）；ピーク２  ２．１１０分、ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋（１０％）。
【０２６９】
実施例２２：（トランス）−３−フェニル−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩
【化１２１】
2011516398.tif 000127
（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよび（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（中間体３４、１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（５７．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）およびジオキサン（２ｍｌ）中混合物を、マイクロ波照射下１５０℃にて３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を、ＭｅＯＨで洗浄し、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出するイオン交換ＳＣＸカートリッジ（２ｇ、Ｖａｒｉａｎ）で精製し、１２０ｍｇの粗化合物を得た。これを、ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏの勾配で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、２５Ｍシリカカートリッジで精製した。（トランス）−３−フェニル−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンを３０％Ｅｔ２Ｏで溶出し、無色固体として回収した（８５ｍｇ）。
次いで、固体を１．０当量のＥｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌで処理し、無色固体として標記化合物を得た（８４ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．９−２．６（ｍ，８Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，３Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６８分、ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例２３：（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩
【化１２２】
2011516398.tif 000128
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例２４、８１ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ、０．２５２ｍｌ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を真空下で濃縮して、固体として標記化合物を得た（７７ｍｇ、８８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８６−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．２７（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９５（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．７１−７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ，１：１．９７３分、ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例２４：（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１２３】
2011516398.tif 000129
合した（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよび（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（中間体３５、０．２９７ｍｍｏｌ、１３９ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５．６５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（２ｍｌ）およびトルエン（２ｍｌ）中溶液を、マイクロ波反応器で１５０℃にて３０分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を０−２０％Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、油として標記化合物を得た（８１ｍｇ、６１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８０−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．１７（ｍ，４Ｈ），３．００−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９３（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．６３（ｍ，３Ｈ），１２．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ，１：１．９８７分、ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例２５：（トランス）−３−（４−フルオロフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩
【化１２４】
2011516398.tif 000130
（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよびその５−トリフルオロメチルオキシ位置異性体（中間体４１、２７０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）およびトルエン（５ｍｌ）中でｐ−トルエンスルホン酸（１０．９９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）と合した。混合物を、１５０℃にて３０分、その後、２０分間マイクロ波で照射した。反応混合物をＳＣＸ樹脂上に移し、ＭｅＯＨ、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で溶出した。塩基性画分を蒸発させ、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１〜１０／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。所望の生成物を含有する画分を蒸発させ、ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ  １０／１〜１／２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して再度精製した。いくつかの画分がわずかに黄色だったので２つのバッチ：白色固体および灰白色固体を回収した。１Ｈ−ＮＭＲおよびＵＰＬＣ−ＭＳによると、２種の固体の間にはほとんど違いは見られなかった。したがって、それらを合し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ１０ｍｌ）でトリチュレートし、１４７．５ｍｇ（０．３２８ｍｍｏｌ、５６．８％）の（トランス）−３−（４−フルオロフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンを得、ＤＣＭ中で溶解し、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌで処理し、塩酸塩を形成した。溶媒を除去し、塩酸塩を高真空下で乾燥して、標記化合物を得た（１５８．７ｍｇ、５６．５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８２（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５６−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３１（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｓ），３．２０−３．３２（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．２７（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．１４（６Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６９分、ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
実施例２６：２−［（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル塩酸塩
【化１２５】
2011516398.tif 000131
２−［（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（実施例２７、３８．６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍｌ）、Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中溶液を、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ、０．１２４ｍｌ、０．１２４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を真空下で濃縮して、スミレ色固体として標記化合物を得た（４２．９ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８５２．０５（ｍ，４Ｈ），２．１−２．２５（ｍ，４Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１３（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．８−７．９（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ，１：１．８６３分、ｍ／ｚ  ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例２７：２−［（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル
【化１２６】
2011516398.tif 000132
（トランス）−Ｎ−（２−アミノ−５−シアノフェニル）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（中間体４４、１５５ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５．１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）およびトルエン（２ｍｌ）中溶液を、マイクロ波反応器で１５０℃にて３０分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、得られた残渣をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。合した有機抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液０−３０％Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭ）に付して精製し、ピンク色がかった固体として標記化合物を得た（３８．６ｍｇ、２６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８１−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．１６（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５７（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．６８（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），１２．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ，１：１．８５９分、ｍ／ｚ  ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例２８：（トランス）−３−（２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン二塩酸塩
【化１２７】
2011516398.tif 000133
（トランス）−３−（２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例２９、７７ｍｇ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液に、攪拌しながらＨＣｌの溶液（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．３９２ｍｌ、０．３９２ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を３０分間攪拌し、次いで、沈殿を分離し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、窒素流下で濃縮し、高真空下４０℃にて１８時間乾燥し、標記化合物を得た（８９．０ｍｇ、９４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８１−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２４（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３６（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１１（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８２（１Ｈ，ｄ），７．８０−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．８９（１Ｈ，ｄ），８．０７−８．１２（１Ｈ，ｄ），８．３３−８．３７（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
実施例２９：（トランス）−３−（２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１２８】
2011516398.tif 000134
（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（中間体４７、１６３ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（６．８９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．３ｍｌ）およびトルエン（１．３ｍｌ）中溶液を、マイクロ波で１５０℃に加熱し、２０分間攪拌した（２サイクル）。粗生成物をＳＣＸ−２イオン交換カラム（１ｇ）に加え、メタノール（２０ｍｌ）、次いで、２Ｍアンモニア／メタノール（２０ｍｌ）で溶出した。回収した塩基性画分を真空下で濃縮して、次いで、２５＋Ｍ  ＮＨカラム上で精製し、ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ（０−７０％）で溶出し、標記化合物を得た（７７ｍｇ、４７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８２−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．９７−３．１０（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．１０（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１４（１Ｈ，ｄｄ），７．１４−７．１７（１Ｈ，ｄｄ），７．４７−７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．５７（１Ｈ，ｄ），７．８３−７．８７（１Ｈ，ｔｄ），８．１１−８．１３（１Ｈ，ｄ），８．３６−８．３８（１Ｈ，ｄｄ），１２．１４−１３．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例３０：２−［（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル塩酸塩
【化１２９】
2011516398.tif 000135
２−［（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（実施例３１、４６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１ｍｌ）中で懸濁した。塩化水素（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液、０．１４８ｍｌ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ１ｍｌ）でトリチュレートし、薄ピンク色固体として標記生成物を得た（０．０４５ｇ、８９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．７８−２．２８（ｍ，８Ｈ），３．０８−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），７．０７−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．８２（ｍ，４Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６３分、ｍ／ｚ  ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例３１：２−［（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル
【化１３０】
2011516398.tif 000136
（トランス）−Ｎ−（２−アミノ−４−シアノフェニル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよび（トランス）−Ｎ−（２−アミノ−５−シアノフェニル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（中間体４８、２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌの所望の化合物を含有すると推定される前工程からの混合物の量）の混合物を１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）およびトルエン（１．５ｍｌ）中で溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸（１．６ｍｇ）を加え、混合物をマイクロ波で加熱した（１５０℃、３０分、通常加熱、２回実施）。ＬＣ−ＭＳは微量の所望の生成物のみを示した。混合物を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸカートリッジ（２０ｇ）に通して濾過した。後の画分を乾燥し、次いで、ＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で分配した。ＤＣＭ抽出液（３ｘ４ｍｌ）を合し、乾燥して、９３ｍｇの褐色泡沫を得た。９０ｍｇの該泡沫を、１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）およびトルエン（１．５ｍｌ）中で溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸（２．１９５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波で加熱した（１５０℃、３０分、通常加熱）。ＬＣ−ＭＳは微量の標的物質を示した。追加量のｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ）を加え、混合物をマイクロ波で加熱し（１５０℃、３０分、通常加熱）、次いで、室温にて一晩静置した。溶媒を蒸発除去し、混合物をＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配した。ＤＣＭ抽出液（３ｘ３ｍｌ）を合し、乾燥し、残渣を得、ＤＣＭ：Ｅｔ２Ｏ  １００：０〜６０：４０で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ、５ｇ）に付して精製し、ピンク色固体として標記化合物を得た（０．０４８ｇ、５５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．９７−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４２（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）９．７４（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ，２：０．６４分、ｍ／ｚ  ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ  ４１４［ＭＨ＋ＭｅＣＮ］＋。
【０２７９】
実施例３２：２−［（トランス）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル塩酸塩
【化１３１】
2011516398.tif 000137
２−［（トランス）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（実施例３３、２９．７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１ｍｌ）中で懸濁した。塩化水素（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ，０．０９１ｍｌ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ１ｍｌ）でトリチュレートし、薄ピンク色固体として標記化合物を得た（３１．４ｍｇ、９７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８０−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．３０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．７９（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．１８（ｍ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６４分，ｍ／ｚ  ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
実施例３３：２−［（トランス）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル
【化１３２】
2011516398.tif 000138
（トランス）−Ｎ−（２−アミノ−５−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよび（トランス）−Ｎ−（２−アミノ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（中間体４９、６０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）およびトルエン（１．５ｍｌ）中で溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸（１４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波で加熱した（１５０℃、３０分、通常加熱）。溶媒を蒸発除去し、混合物をＤＣＭ／飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液間に分配した。ＤＣＭ抽出液（３ｘ３ｍｌ）を合し、乾燥し、残渣を得、ＤＣＭ：Ｅｔ２Ｏ  １００：０〜８０：２０で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ、５ｇ）に付して精製し、ピンク色固体として標記生成物を得た（０．０２９７ｇ、５１．７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．９５−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．１０（ｍ，１Ｈ），９．１０−９．３５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６４分、ｍ／ｚ  ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例３４：（トランス）−３−（２−ピリジニル）−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン二塩酸塩
【化１３３】
2011516398.tif 000139
（トランス）−３−（２−ピリジニル）−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例３５、８２．５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に、攪拌しながらＨＣｌの溶液（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．４３６ｍｌ、０．４３６ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を３０分攪拌し、次いで、沈殿を分離し、Ｅｔ２Ｏ（２ｍｌ）でトリチュレートし、窒素流下で濃縮し、高真空下４０℃にて１８時間乾燥し、標記化合物を得た（９５ｍｇ、９８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．１１−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５１（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．１４−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．４３−８．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０２８２】
実施例３５：（トランス）−３−（２−ピリジニル）−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１３４】
2011516398.tif 000140
（トランス）−Ｎ−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（中間体５０、１２４ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５．４３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍｌ）およびトルエン（１ｍｌ）中溶液を、マイクロ波で１５０℃に加熱し、３０分間攪拌した（２サイクル）。粗生成物をＳＣＸ−２イオン交換カラム（２ｇ）に加え、メタノール（２０ｍｌ）、次いで、２Ｍアンモニア／メタノール（２０ｍｌ）で溶出した。回収した塩基性画分を、真空下で濃縮し、次いで、２５＋Ｍ  ＮＨカラム上で精製し、ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ（０−７０％）で溶出し、標記化合物を得た（８２．５ｍｇ、５９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．９７−２．２１（６Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．１２（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．１５（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．２２−８．２８（１Ｈ，ｍ），８．３０−８．３６（１Ｈ，ｍ），９．１０−９．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
実施例３６：（トランス）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩
【化１３５】
2011516398.tif 000141
１Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中溶液（０．１７２ｍｍｏｌ、０．１７２ｍｌ）を、（トランス）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例３７、６４ｍｇ）のＤＣＭ（１．５ｍｌ）中溶液に加え、混合物を室温にて１５分間振盪した。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた固体を、Ｅｔ２Ｏ、ペンタンおよびＥｔ２Ｏでトリチュレートし、次いで、真空下で一晩乾燥し、標記化合物を得た（６１．９ｍｇ、９４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４６（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．３３（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１２（ｓ，２Ｈ），６．９９−７．０３（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｄ，１Ｈ），７．６９−７．７５（ｔ，１Ｈ），７．７８−７．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８８（ｄ，１Ｈ），７．８９−７．９５（ｄ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６９分、ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
実施例３７：（トランス）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１３６】
2011516398.tif 000142
（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよび（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（中間体５１、０．２１１ｍｍｏｌ、１９６ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）混合物の無水１，４−ジオキサン（２ｍｌ）およびトルエン（２ｍｌ）中溶液を、１５０℃にて３０分間マイクロ波中で攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ中に加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得、０−５０％Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、残渣を得、３０％Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭでシリカゲルクロマトグラフィーに付して再度精製し、ピンク色固体として標記化合物を得た（６４ｍｇ、６４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８２−１．９４（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．９８−３．０９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），１２．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６８分、ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例３８：（トランス）−３−（２−メチル−３−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン二塩酸塩
【化１３７】
2011516398.tif 000143
１Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中溶液（０．２４２ｍｍｏｌ、０．２４２ｍｌ）を、（トランス）−３−（２−メチル−３−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例３９、０．１１０ｍｍｏｌ、４９ｍｇ）のＤＣＭ（１．５ｍｌ）中溶液に加え、混合物を１５分間振盪した。溶媒を真空下で除去し、灰色固体として標記化合物を得た（５３ｍｇ、９３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８９−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．５９（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．２５−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．５９−８．６３（ｍ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５６分、ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
実施例３９：（トランス）−３−（２−メチル−３−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１３８】
2011516398.tif 000144
（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよび（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（中間体５４、０．２３３ｍｍｏｌ、２１６ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２２．２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）混合物の無水１，４−ジオキサン（２ｍｌ）およびトルエン（２ｍｌ）中溶液を、マイクロ波で３０分間１５０℃に加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭに加え、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで逆抽出し、合した有機抽出液を真空下で濃縮して、残渣を得た。粗製物をＮＨクロマトグラフィー（溶出液１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、ピンク色がかった固体として標記化合物を得た（４９ｍｇ、４７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８３−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．４５（ｍ，３Ｈ），３．０１−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８６（ｄｄ，１Ｈ），８．４０−８．４４（ｄｄ，１Ｈ），１２．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ０．５４分、ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
実施例４０：（トランス）−３−（２−ピリミジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン二塩酸塩
【化１３９】
2011516398.tif 000145
（トランス）−３−（２−ピリミジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例４１、５５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍｌ）中溶液に、エーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（０．３１７ｍｌ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間静置し、次いで、４０℃で加熱しながら窒素流下で濃縮した。残渣を真空下４０℃にて３時間加熱し、白色固体として標記化合物を得た（６４．４ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ５Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｓ），３．３８−３．３０（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．０８−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．８５（２Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ０．５５分、ｍ／ｚ  ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例４１：（トランス）−３−（２−ピリミジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１４０】
2011516398.tif 000146
（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−３−（２−ピリミジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（中間体５７、７５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１．５８０ｍｇ、８．３１μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍｌ）およびトルエン（１ｍｌ）中混合物を、マイクロ波照射を用いて密封管にて１５０℃に加熱し、３０分間攪拌した。混合物を室温に冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）中にクエンチし、酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を、水で洗浄し、疎水性膜に通して濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得（８４．８ｍｇ）、シクロヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１〜０：１、アイソクラチック工程での勾配）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、次いで、真空下で１８時間乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（６０．９ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．４５−１１．０７（１Ｈ，ｍ），８．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５Ｈｚ），７．７４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ５Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ  ４Ｈｚ），２．３４−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．１６−１．８９（６Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５５分、ｍ／ｚ  ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
実施例４２：（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩
【化１４１】
2011516398.tif 000147
ヨウ化銅（Ｉ）（４．２９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ピラゾール（１１．４９ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、（トランス）−８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例５５、５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、（＋／−）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（５．４１μｌ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１．１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射下１６０℃にて３０分間、乾ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中で攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。さらにヨウ化銅（Ｉ）（４．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および（＋／−）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（５．４μｌ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を、マイクロ波下１６０℃にてさらに３０分間攪拌し、次いで、それを冷却し、酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。粗製物をＭＤＡＰに付して精製した。蒸発させた後、黄色油として（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンを得た（１９．６ｍｇ、３２．３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５６分、ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１９．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２ｍｌ）中溶液に、ジエチルエーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（０．０３６ｍｌ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて５分間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、標記化合物を得た（２１．２６ｍｇ、１００％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５６分、ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例４３：（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩
【化１４２】
2011516398.tif 000148
ピラゾールを１−メチル−２−イミダゾリジノン（１６．９０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）に代えて、標記化合物を実施例４２の調製と同様の方法で製造し、標記化合物を得た（２．４ｍｇ、３．４５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．９６−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄ，２Ｈ），２．２８（ｄ，２Ｈ），２．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）２．９２（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５３分、ｍ／ｚ  ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
実施例４４：（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン  ビス（トリフルオロ酢酸塩）
【化１４３】
2011516398.tif 000149
ヨウ化銅（Ｉ）（４．２９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（１１．４９ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、（トランス）−８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例５５、５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、（＋／−）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（５．４１μｌ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１．１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射下１６０℃にて３０分間、乾ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中で攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。次いで、さらにヨウ化銅（Ｉ）（４．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および（＋／−）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（５．４μｌ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物をマイクロ波照射下１６０℃にてさらに３０分間攪拌し、次いで、それを冷却し、酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。粗製物を、分取ＨＰＬＣ（Ｒ．ｔ．３．０７分、条件：カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  １００Ａ  ＡＸＩＡ，１００ｘ２１．２ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１０％（Ｂ）１分間、１０％〜５０％（Ｂ）で８分、５０％〜１００％（Ｂ）で１分、１００％（Ｂ）２分間；流速：１７ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−３５０ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋；質量範囲：１００−９００ａｍｕ）に付して精製し、溶媒の蒸発後、標記化合物を得た（２．０ｍｇ、２．１６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ：１．８２−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），６．８９−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ，１：３．４３分、ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９３】
実施例４５：（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩
【化１４４】
2011516398.tif 000150
ヨウ化銅（Ｉ）（４．２９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、２（１Ｈ）−ピリジノン（１６．０５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、（トランス）−８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例５５、５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、（＋／−）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（５．４１μｌ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１．１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波下１６０℃にて３０分間、乾ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中で攪拌した。次いで、さらにヨウ化銅（Ｉ）（４．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および（＋／−）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（５．４μｌ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波下１６０℃にてさらに３０分間攪拌し、次いで、それを冷却し、酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。粗製物を、分取ＨＰＬＣ（Ｒ．ｔ．１．０１分、条件：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ＡＸＩＡ，５０ｘ２１ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液．１０ｍＭ，ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１０％〜１５％（Ｂ）で１分、１５％〜７０％（Ｂ）で７分、７０％〜１００％（Ｂ）で１分、１００％（Ｂ）２分間；流速：１７ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−３５０ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋；質量範囲：１００−９００ａｍｕ）に付して精製した。蒸発させた後、残渣をＥｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）中で溶解した。得られた混合物を蒸発させて、標記化合物を得た（１．４ｍｇ、２．０１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ：１．８２−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３１−２−３５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），６．４１−６．４６（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．５９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ，１：３．７１分、ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
実施例４６：（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（６−オキソ−１（６Ｈ）−ピリダジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩
【化１４５】
2011516398.tif 000151
２（１Ｈ）−ピリジノンを３（２Ｈ）−ピリダジノン（１６．２２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）に代えて、標記化合物を実施例４５の調製と同様の方法で製造し、標記化合物を得た（１．０ｍｇ、１．４３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ：１．８２−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３１−２−３４（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ，１：３．８４分、ｍ／ｚ  ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
実施例４７：（トランス）−３−（２−ピリジニル）−８−［５−（３−ピリジニルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１４６】
2011516398.tif 000152
（トランス）−Ｎ−［２−アミノ−４−（３−ピリジニルオキシ）フェニル］−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよび（トランス）−Ｎ−［２−アミノ−５−（３−ピリジニルオキシ）フェニル］−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（中間体６４、１０３ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）混合物を、トルエン（５ｍｌ）およびジオキサン（５ｍｌ）に加えた。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３８．４ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２０℃にて６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３（飽和水性溶液）（１０ｍｌ）、次いで、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製油を得、ＭＤＡＰ（方法Ｃ）に付して精製した。回収した画分を酢酸エチル（２０ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色油として標記化合物を得た（５６ｍｇ、５６．５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．８９−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０１−４．２５（ｓ，２Ｈ），６．８４−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），８．１７−８．３７（ｍ，３Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５０分、ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例４８：（トランス）−３−（３−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩
【化１４７】
2011516398.tif 000153
（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−３−（３−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよび（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−３−（３−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（中間体６７、６０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５．４ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の混合物を回収し、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）およびトルエン（１ｍｌ）中で懸濁した。混合物を１５０℃にて３０分間照射した。得られた混合物を、ＭｅＯＨで洗浄し、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出するイオン交換カートリッジ（２ｇ、ＳＣＸ）に付して精製した。得られた粗製物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、２５＋Ｍカラム）に付して精製した。（トランス）−３−（３−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンを１０％ＥｔＯＨで溶出し、固体として回収した（３８ｍｇ、８８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．００−１０．７４（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ）。
【０２９７】
（トランス）−３−（３−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（３８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）中で溶解し、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌで処理した。混合物を濾過し、標記化合物を得た（４１ｍｇ、６５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．０３−１０．５５（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ），８．１１（ｄｑ，１Ｈ），７．７７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４０−１．７６（ｍ，８Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５６分、ｍ／ｚ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
実施例４９：（トランス）−３−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩
【化１４８】
2011516398.tif 000154
（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−３−（３−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド−（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−３−（３−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドを（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（中間体７０、３５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）に代えて、標記化合物を実施例４８の調製と同様の方法で製造し、無色固体として標記化合物を得た（２３ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２３−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３４（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．８６（ｍ，８Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６１分、４５５  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例５０：（トランス）−３−（２−メチルフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩
【化１４９】
2011516398.tif 000155
パラ−トルエンスルホン酸一水和物（２２．９８ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を、（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（中間体７３、１１２ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（２ｍｌ）およびトルエン（２ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を１２０℃にて１時間攪拌し、次いで、追加量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７ｍｇ）を加え、さらに２時間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した；水相をＤＣＭで逆抽出し、合した有機抽出液を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。３０％Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、固体として（トランス）−３−（２−メチルフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンを得た（１００ｍｇ、９２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．７６−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．６０（ｍ，２Ｈ），１２．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６８分、ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
Ｅｔ２Ｏ中ＨＣｌ  １．０Ｍ（０．２６５ｍｍｏｌ、２６５μｌ）を、（トランス）−３−（２−メチルフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に加え、混合物を室温にて１時間振盪した。溶媒を窒素流下で除去し、淡灰色固体として標記化合物を得た（９１．４ｍｇ、８３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ  １．８４−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．３０（ｍ，７Ｈ），３．２０−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６８分、ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
実施例５１：（トランス）−３−（２−クロロフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩
【化１５０】
2011516398.tif 000156
（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドを（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（中間体７６、８３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）に代えて、標記化合物を実施例５０の調製と同様の方法で製造し、淡灰色固体として標記化合物を得た（５７ｍｇ、９４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８７−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．３０（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３４−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６９分、ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
実施例５２：（トランス）−８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１５１】
2011516398.tif 000157
（トランス）−Ｎ−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（中間体７７、８５０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３６．３ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）およびトルエン（３ｍｌ）中溶液を、１２０℃にて５４時間１２０℃に加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、水相を酢酸エチルで逆抽出し、合した有機抽出液を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０＋Ｍカラム、溶出液ＤＣＭ：Ｅｔ２Ｏ  ８５：１５）に付して精製し、所望の化合物トランス−８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンおよび（トランス）−Ｎ−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド出発物質（６１６ｍｇ）の混合物を得た。混合物をトルエン（２ｍｌ）および１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中で溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０ｍｇ）を加えた。混合物を１１０℃にて２時間加熱し、次いで、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理した；水相を酢酸エチルで逆抽出し、合した有機抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物を得た（５００ｍｇ、５９．５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８１−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．９６−３．０６（１Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｄｄ），７．２４−７．３０（１Ｈ，ｄ），７．３６−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８８（１Ｈ，ｔｄ），８．０９−８．１４（１Ｈ，ｄ），８．３５−８．４０（１Ｈ，ｄ），１２．３４−１２．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８３分、ｍ／ｚ  ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０３】
実施例５３：（トランス）−８−［５−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩
【化１５２】
2011516398.tif 000158
（トランス）−８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例５２、５１．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ：ＤＭＥ（１：１）の混合液中で溶解した。（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）ボロン酸（２１．０７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．７３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３８ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、マイクロ波オーブン中で１００℃にて３０分間加熱した。反応物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ（０〜３０％）で溶出するＫＰ−ＮＨカラムのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、（トランス）−８−［５−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンを得た（６．６ｍｇ、１２．４％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５７分、ｍ／ｚ  ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
（トランス）−８−［５−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（６．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に、攪拌しながらＥｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌ（０．０２１ｍｌ、０．０２１ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温にて３０分間攪拌し、次いで、沈殿を分離し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、窒素流下での濃縮し、高真空下４０℃にて１８時間乾燥し、標記化合物を得た（６．６ｍｇ、７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８７−１．９６（２Ｈ，ｔｄ），１．９６−２．０６（２Ｈ，ｑ），２．１２−２．１７（２Ｈ，ｄ），２．１８−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ）７．１６−７．２１（１Ｈ，ｄｄ），７．５０−７．５４（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８３−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．１２−８．１５（１Ｈ，ｄ），８．３７−８．３９（１Ｈ，ｄ），１４．２８−１５．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７８分、ｍ／ｚ  ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０５】
実施例５４：（トランス）−８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩
【化１５３】
2011516398.tif 000159
（トランス）−８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例５５、１５．８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物を実施例２２の調製と同様の方法で製造し、標記化合物を得た（１６．５ｍｇ、８７％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６０分、ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
実施例５５：（トランス）−８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１５４】
2011516398.tif 000160
（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドを（トランス）−Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよび（トランス）−Ｎ−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの混合物（中間体６０、３ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）に代えて、標記化合物を実施例５０の調製と同様の方法で製造し、白色固体として標記化合物を得た（１．９８ｇ、６８．７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５５（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ），７．２８（３Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｓ），３．０３（１Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６０分、ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０７】
実施例５６：（トランス）−８−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩
【化１５５】
2011516398.tif 000161
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．９１０ｍｇ、１．６５３μｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−［（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体７８、３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルボロン酸（１４．８８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ溶液）（０．５ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を９０℃にて一晩攪拌した。追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｍｇ）および２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルボロン酸（１５ｍｇ）を加え、さらに４時間攪拌し続けた。粗溶液／懸濁液に、ＴＦＡ（３ｍｌ）およびＤＣＭ（４ｍｌ）を加え、反応物を室温にて一晩攪拌した。混合物をＤＣＭ（２ｘ３ｍｌ）と水（４ｍｌ）の間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ（２／８〜８／２）との勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１自動精製システムのシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、（トランス）−８−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンを得た（６ｍｇ、２１．８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３０−７．８０（３Ｈ，ｍ），６．７８−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．２９−５．３４（４Ｈ，ｍ），４．２２−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．１８（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．０９（３Ｈ，ｄ），１．６１−１．９１（２Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６２分、ｍ／ｚ  ５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
（トランス）−８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１５．８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍｌ）中で溶解し、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌ（０．０７１ｍｌ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。過剰の溶媒および塩酸を真空下で蒸発させて、標記化合物を得た（５．５ｍｇ、６８．３％）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６１分、ｍ／ｚ  ５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
実施例５７および５８：（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−｛５−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例５７）および（トランス）−８−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例５８）
【化１５６】
2011516398.tif 000162
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中で溶解した８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例５５、５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ２ｄｂａ３（３．０９ｍｇ、３．３８μｍｏｌ）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３（２２．７７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］ボロン酸（２６．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４４．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を９０℃にて２時間攪拌した。次いで、混合物を１６０℃にて１５分間照射した。Ｐｄ２ｄｂａ３（３．０９ｍｇ、３．３８μｍｏｌ）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３（２２．７７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］ボロン酸（２６．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４４．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６０℃にてさらに１５分間照射した。反応物を室温に冷却し、混合物を水（３ｍｌ）とＤＣＭ（３ｘ３ｍｌ）の間に分配した。有機層を、ＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジ（ＤＣＭ  １００，２ＣＶ，ＭｅＯＨ，３ＣＶ，ＭｅＯＨ／メタノール中１Ｍアンモニア  ８／２，３ＣＶ）により溶出した。Ｓｉ  ＳＰＥカートリッジのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００％〜９／１）に付して精製し、３−（２−フルオロフェニル）−８−｛５−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンおよび（トランス）−８−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンを得、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ  ＨＣｌ（０．１３５ｍｌ）で処理し、標記化合物３−（２−フルオロフェニル）−８−｛５−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩（実施例５７、９ｍｇ、１４．１１％）および（トランス）−８−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩（実施例５８、９ｍｇ、１８．９１％）を得た。
【０３１０】
実施例５７：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７６（２Ｈ，ｓ），７．７７−７．９３（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２８（３Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），３．８８−３．９１（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．２８−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２６（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（４Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５６分、ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例５８：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５４（２Ｈ，ｔｄ），７．３４（２Ｈ，ｄｄ），７．１２−７．２３（４Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．２５−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．２２（３Ｈ，ｍ），１．９０−２．０６（４Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５４分、ｍ／ｚ  ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例５９：３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（４−ピリダジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１５７】
2011516398.tif 000163
５−ブロモ−２−［３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体７８と同様の方法で調製、５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンナニル）ピリダジン（５０．９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１２３ｍｇ、１．８３７μｍｏｌ）含有ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中混合物を、マイクロ波オーブン上で照射した（４サイクル、１５分、１６０℃）。反応物を、水（４ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ３ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００〜９５／５で溶出するＳＰ１自動システムのシリカゲルカラム上で精製することにより、標記化合物を得た（３ｍｇ、６．６３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．５０−９．６１（２Ｈ，ｍ），９．４５（１Ｈ，ｄｄ），９．２３（１Ｈ，ｄｄ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．５０−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．０５−７．２６（３Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．２９−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２６（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．１１（４Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５１分、ｍ／ｚ  ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例６０：（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（５−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１５８】
2011516398.tif 000164
５−ブロモ−２−［（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体７８、５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、５−ピリミジニルボロン酸（１１．３８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６８２ｍｇ、１．８３７μｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（１ｍｇ、４．９４μｍｏｌ）および炭酸セシウム（３５．９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）含有ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中混合物を、１６０℃にて１５分間マイクロ波オーブン上で照射した（３サイクル）。混合物を水（３ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ３ｍｌ）で抽出した。ＳＰ１自動システムのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００％〜９５／５）に付して精製し、標記化合物を得た（２ｍｇ、５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２２（１Ｈ，ｓ），９．０１（２Ｈ，ｓ），７．５２−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ），７．１２−７．２４（４Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．３６（２Ｈ，ｄ），２．１６−２．２７（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０９（４Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５４分、ｍ／ｚ  ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例６１：（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１５９】
2011516398.tif 000165
（トランス）−８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例５５、５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンナニル）ピリジン（４９．７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．９０ｍｇ、３．３８μｍｏｌ）含有ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中混合物を、１３０℃にて３０分間マイクロ波オーブン上で照射した（３サイクル）。反応物を水（４ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ３ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００〜９５／５で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１自動システムを用いてシリカゲルカートリッジ上で精製することにより、標記化合物を得た（６ｍｇ、１０．８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７３（２Ｈ，ｄ），８．２３（２Ｈ，ｓ），８．０６−８．０２（１Ｈ，ｍ）７．５２−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．２３（４Ｈ，ｍ），３．８０−３．９１（２Ｈ，ｍ），２．９１−３．０６（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２１（３Ｈ，ｍ），１．８８−２．０９（４Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５６分、ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例６２：（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１６０】
2011516398.tif 000166
２−（トリブチルスタンナニル）ピリジンを４−（トリブチルスタンナニル）−１，３−チアゾール（４２．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）に代えて、標記化合物を実施例６１の調製と同様の方法で製造し、標記化合物を得た（３ｍｇ、５．３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９１（１Ｈ，ｄ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．５０−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．２２（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），２．９６−３．１３（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２４（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．０７（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
実施例６３：（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１６１】
2011516398.tif 000167
（トランス）−８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例５５、５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．９０ｍｇ、３．３８μｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンナニル）−１，３−チアゾール（４２．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）含有ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中混合物を、マイクロ波オーブン上で照射した（１６０℃にて１５分、２サイクル）。次いで、混合物を１６０℃にて４時間攪拌し、水（４ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ３ｍｌ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。ＳＰ１システムのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００〜９５／５）に付して精製し、標記化合物を得た（４ｍｇ、８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｔｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．２４−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．１１−７．２３（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．２６−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．２４（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０８（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例６４：（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１６２】
2011516398.tif 000168
４−（トリブチルスタンナニル）−ピリダジンをトリブチルスタンナニル）ピリミジン（４１．５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）におよび５−ブロモ−２−［３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを（トランス）−８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例５５、５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）に代えて、標記化合物を実施例５９の調製と同様の方法で製造し、標記化合物を得た（４ｍｇ、６．４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９３−８．０７（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．０３−７．２０（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．１１−３．３１（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３９（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０９（６Ｈ，ｍ）。
【０３１８】
実施例６５：８−（２−クロロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１６３】
2011516398.tif 000169
Ｎ−（５−アミノ−２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド−Ｎ−（４−アミノ−２−クロロ−５−ピリミジニル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（中間体８２、３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．８ｍｌ）およびトルエン（０．８ｍｌ）中で懸濁した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８．２９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５０℃にて１５分間マイクロ波オーブン中で照射した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＤＣＭの間に分配した。蒸発させた後、有機抽出液を合し、乾燥し、未反応の出発物質を含有する淡黄色残渣を得た。残渣を１，４−ジオキサン（０．７ｍｌ）およびトルエン（０．７ｍｌ）中で懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２８．４ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃にて３０分間マイクロ波オーブン中で照射した。ＮＭＰ（０．１ｍｌ）を加え、混合物を室温にて１０分間溶解するまで攪拌し、次いで、それを１５０℃にて３０分間さらに照射した。溶媒を真空下で除去し、混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配した。ＤＣＭ（３ｘ３ｍｌ）で抽出した後、有機抽出液を合し、乾燥し、粗製物を得、１％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭとの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（５ｇカートリッジ）に付して精製し、残渣を得た。残渣をＳＣＸカートリッジ（５００ｍｇ）上に充填し、ＤＣＭ、次いで、ＭｅＯＨで洗浄し、最終的にＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で溶出し、残渣を得た（３．５ｍｇ）。残渣をシリカクロマトグラフィー（１ｇ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９８：２で溶出）に付して精製し、異性体の混合物として標記化合物を得た（１．１ｍｇ、５．７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．４９（ｍ，５Ｈ），３．０８−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．９３（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６３（ｍ，２Ｈ），８．８３−８．９９（ｍ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：ピーク１  ０．６１分、ｍ／ｚ  ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋；ピーク２  ０．６２分、ｍ／ｚ  ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
実施例６６および６７：（トランス）−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例６６）および（シス）−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例６７）
【化１６４】
2011516398.tif 000170
（トランス）−Ｎ−（２−アミノ−５−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよび（トランス）−Ｎ−（２−アミノ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの混合物をＮ−｛２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよびＮ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（中間体８１、８３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の混合物に代えて、実施例３３の調製と同様の方法で製造し、標記化合物ピンク色固体として（トランス）−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例６６、１７．６ｍｇ、２２％）および帯黄色固体として（シス）−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例６７、１４．８ｍｇ、１８％）を得た。
【０３２０】
実施例６６：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．９３−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．４１（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１５（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．８７（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．９５−９．１０（ｍ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８０分、ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２１】
実施例６７：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７０−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．３６（ｍ，６Ｈ），３．０３−３．２１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），６．５７−６．７７（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．００−８．２１（ｍ，１Ｈ），９．３０−９．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６７分、ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
実施例６８：（トランス）−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩
【化１６５】
2011516398.tif 000171
（トランス）−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例６６、１５．３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１ｍｌ）中で懸濁し、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ  ＨＣｌ（０．０４１ｍｌ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ１ｍｌ）でトリチュレートし、灰色がかった固体として標記化合物を得た（１６．１ｍｇ、９３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．７９−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．２５（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），６．８６−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．９６−８．１２（ｍ，２Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７０分、ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例６９：３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１６６】
2011516398.tif 000172
（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒドを３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒド（中間体８４、２９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）におよび（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゼンジアミンを４−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミン（商業的に入手可能、１８．３６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）に代えて、標記化合物を実施例２１の調製と同様の方法で製造し、２つのバッチの異なる異性体比の標記化合物を得た。
バッチ１：異性体１＆２の約３５：６５混合物（ＮＭＲ分析によれば）（５．９ｍｇ、１１．６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７７−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２６（ｍ，１Ｈ），４．０１  主異性体，４．０６  副異性体（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．７３（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．０６−８．１８（ｍ，２Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：ピーク１  ０．６９分、ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ピーク２  ０．７２分、ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
バッチ２：異性体１＆２の約８：９２混合物（５．０ｍｇ，８．７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７３−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．４７（ｍ，６Ｈ），３．０４−３．２７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），６．６１−６．７４（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．９８−８．１８（ｍ，２Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７０分、ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
実施例７０：３−（２−ピリジニル）−８−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１６７】
2011516398.tif 000173
粗３−（２−ピリジニル）−８−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（中間体８５、３２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）およびトルエン（０．５ｍｌ）中で懸濁した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３．９８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５０℃にて３０分間マイクロ波オーブン中で照射した（３サイクルの添加および照射）。混合物を真空下で濃縮して、得られた残渣をＤＣＭ（２ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍｌ）の間に分配した。水相をＤＣＭ（２ｘ２ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出液を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮して、固体を得、ＭＤＡＰに付して精製し、約３０：７０の異性体混合物として標記化合物を得た（ＣＨ２Ｎメチン基の相対的化学シフトは、主異性体がトランス異性体であることを示唆する）（２．５ｍｇ、７％、白色固体）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７８−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．４９（ｍ，６Ｈ），３．１０−３．３３（ｍ，１Ｈ），４．０９  主異性体（ｓ，２Ｈ），４．１３  副異性体（ｓ，２Ｈ），７．０１−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８１−８．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２１−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．９６−９．２３（ｍ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：ピーク１  ０．６３分、ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋（副化合物、異性体１）；ピーク２  ０．６４分、ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋（主化合物、異性体２）
【０３２５】
実施例７１：３−（２−ピリジニル）−８−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１６８】
2011516398.tif 000174
Ｎ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよびＮ−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの混合物（中間体８６、５４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）およびトルエン（１ｍｌ）中で懸濁した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２８．３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下１２０℃にて５時間攪拌し、次いで、室温にて一晩静置した。追加量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃にて３時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、真空下で濃縮して、固体を得た。固体を、ＤＣＭ（２ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍｌ）の間に分配した。水相をＤＣＭ（２ｘ２ｍｌ）で抽出し、有機抽出液を合し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濃縮し、ＬＣ−ＭＳによって測定される未反応の出発物質を含有する白色がかった固体を得た（５３ｍｇ）。粗物質（５２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）およびトルエン（１ｍｌ）中で溶解した；ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２７．３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５０℃にて４０分間マイクロ波オーブンで照射し、次いで、試薬（ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２７．３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌおよび１，４−ジオキサン１ｍｌ）およびマイクロ波サイクル（１５０℃、通常加熱、３０分）をさらに加えた。混合物を真空下で濃縮して、残渣をＤＣＭ（２ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液（２ｍｌ）の間に分配した。水相をＤＣＭ（２ｓ２ｍｌ）で逆抽出し、合した有機抽出液を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濃縮し、粗製物を得た。粗製物をＭＤＡＰに付して精製し、異性体の混合物として標記化合物を得た（１０ｍｇ；２０％、白色固体）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７８−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．００−２．４９（ｍ，７Ｈ），３．１１−３．３４（ｍ，１Ｈ），４．０８  主異性体（ｓ，２Ｈ），４．１３  副異性体（ｓ，２Ｈ），７．０２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．８１（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．３１−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．５９−８．７２（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ，１：１．５４１分；ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
実施例
インビトロプロフィール
ＮＰＹ  Ｙ５アンタゴニスト化合物のインビトロ評価では、ＮＰＹ  Ｙ５受容体に対する有効性および親和性を測定するために種々のアッセイ系を用いた。
【０３２７】
ＮＰＹ  Ｙ５受容体に対する本発明の化合物の親和性は、下記の結合アッセイによって測定することができる。かかる親和性は一般に、競合実験で得られたＩＣ50から、受容体から放射性標識リガンドの５０％を置き換えるに必要な化合物の濃度として算出され、以下の方程式：
【数１】
2011516398.tif 000175
［式中：Ｌ＝放射性リガンド、ＫD＝受容体に対する放射性リガンドの親和性(Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22: 3099, 1973)］
により算出される「Ｋi」値として報告される。本発明においては、Ｋｉの代わりにｐＫｉ値（Ｋiの真数に対応する）が用いられる；ｐＫｉ結果は約０．３〜０．５に対してのみ正確であると評価される。
【０３２８】
ＮＰＹ  Ｙ５受容体に対する本発明の化合物の機能活性は、下記のようなＦＬＩＰＲ／Ｃａ2+アッセイによって測定することができる。かかる有効性は一般に、ＦＬＩＰＲ実験において、８０％の応答を惹起するＰＹＹの濃度（すなわち、ＥＣ８０）への細胞曝露の後のカルシウ放出を５０％低下させるのに必要な化合物の濃度として得られるＩＣ50から算出され、以下の方程式：
【数２】
2011516398.tif 000176
［式中、ＥＣ８０およびＥＣ５０はそれぞれ８０％および５０％の応答を惹起するアゴニスト（ＰＹＹ）濃度に対応する（ChengおよびPrusoffの方程式に相当）］
により算出される「ｆＫi」値として報告される。本発明では、ｆＫｉの代わりにｐｆＫｉ値（ｆＫｉの真数に対応する）が用いられ、ｐｆＫｉ結果は約０．３〜０．５に対してのみ正確であると評価される。
【０３２９】
組換えヒトＮＰＹ  Ｙ５受容体における機能活性
ＨＥＫ２９３細胞内で安定に発現するヒトＮＰＹ  Ｙ５受容体における機能活性を、ＦＬＩＰＲ／Ｃａ２＋の方法論を用いて評価した（細胞株名：ＨＥＫ２９３シグナル−ｈＮＰＹ  Ｙ５／Ｇ１６ｚ４９）。このアッセイは、受容体により媒介されるシグナル伝達を、低特異性（promiscuous）Ｇα１６ｚ４９タンパク質による細胞内貯蔵庫からのカルシウム放出に向け直すよう構成されている。ＰＹＹ（ペプチドＹＹ）は内在性アゴニストであり、受容体を活性化することができ、その結果、Ｆｌｕｏ４−ＡＭにより感知されてＦＬＩＰＲにより測定される細胞内のカルシウムレベルの増加を生じる。アンタゴニスト作用は、ｈＮＰＹ  Ｙ５受容体とＧα１６ｚ４９を同時発現する細胞が８０％応答を惹起する濃度（すなわち、ＥＣ８０）のＰＹＹにひとたび暴露された際のカルシウム放出の遮断または低下によってモニターされる。これらのデータの非線形４パラメーターロジスティック曲線への当てはめにより、ｐｌＣ50値が得られた。一定のＰＹＹ濃度の阻害に対するアンタゴニスト濃度−応答にCheng-Prusoffの方程式を当てはめることでｆｐＫｉ値が得られた。
【０３３０】
細胞は、１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、２００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢおよび５００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２中で培養する。ＦＬＩＰＲ実験の前日、細胞を３８４ウェルのポリ−Ｄ−リジンコーティングＦＬＩＰＲプレートに２０００，０００細胞／ｍＬの密度でプレーティングし、抗生物質不含培地を用いて、１０，０００細胞／５０μＬ／ウェルとなるように補正する。実験当日、細胞を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ、１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｇ／Ｌ  Ｄ−グルコースおよび２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨ７．３を含有するアッセイバッファーで洗浄し、３７℃にて５％ＣＯ２で６０分間、２μＭ  Ｆｌｕｏ−４  ＡＭを負荷した。細胞をバッファーで洗浄することで、過剰な色素溶液を除去する。化合物を無希釈のＤＭＳＯで連続希釈した後、最終的に、０．０５％プルロン酸を加えたアッセイバッファーで１：５０希釈することにより調製した化合物溶液を加え、負荷した細胞とともに３７℃にて５％ＣＯ２で３０分間インキュベートする。次に、８０％の応答を惹起する濃度のＰＹＹに対応する刺激付加のために、細胞をＦＬＩＰＲ下に置く。アゴニストに対する細胞の応答は速く、ＰＹＹ添加後２分間測定する。
【０３３１】
ヒトおよびラットＮＰＹ  Ｙ５受容体における結合親和性
ヒトおよびラットＮＰＹ  Ｙ５受容体に対する化合物親和性を測定するために用いたアッセイは、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）技術を用いる結合アッセイであった。このＳＰＡは、細胞膜断片と、それらのグリコシル化残基を介した、ＳＰＡビーズの表面に存在する麦芽凝集素（ＷＧＡ）との結合を含む。この結合メカニズムは、受容体をＳＰＡビーズ内のシンチラントに近接して固定するので、放射性標識リガンドの受容体との結合は、遊離リガンドから結合したものを分離する必要なく、直接測定することができる。結合実験は３８４ウェルプレートで行う。アッセイバッファーは５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２.５ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．０５％プルロン酸を含む。特異的結合は、１μＭヒトＰＹＹにより置換可能な[１２５Ｉ]−ブタＰＹＹの部分であると定義される。これらのデータの非線形４パラメーターロジスティック曲線への当てはめにより、ｐｌＣ50値およびｐＫｉ値が得られた。
【０３３２】
ヒトＮＰＹ  Ｙ５  ＢａｃＭａｍ膜上の１２５Ｉ−ＰＹＹ結合
底が透明な白色３８４ウェルプレートにて、最終量５０μＬで競合実験を行う。ＰＶＴ−ＷＧＡビーズおよび膜（ＨＥＫ２９３Ｆ  Ｇ０細胞から調製）を、それぞれ２．５ｍｇ／ｍＬおよび５０μｇ／ｍＬとなるようにアッセイバッファーで希釈し、４℃で６０分間予備結合させる。この膜−ビーズ混合物に[１２５Ｉ]−ＰＹＹを加えて濃度を２０ｐＭにする。このＳＰＡ混合物５０μＬを化合物溶液０.５μＬの入った各ウェルに加える。化合物溶液は化合物を無希釈のＤＭＳＯで連続希釈して調製する。穏やかに振盪しながら、室温で３時間インキュベーションを続けた。その後、プレートを室温で一晩静置して、ビーズを沈降させ、結合した放射能を、Ｔｒｉｌｕｘ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａを用いて測定する。
【０３３３】
ラットＮＰＹ  Ｙ５  ＢａｃＭａｍ膜上の１２５Ｉ−ＰＹＹ結合
白色３８４ウェルプレートにて、最終量３０μＬで競合実験を行う。ＷＧＡ−ポリスチレンＬＥＡＤシーカーイメージングビーズおよび膜（ＨＥＫ２９３Ｆ  Ｇ０細胞から調製）を、それぞれ２．５ｍｇ／ｍＬおよび３０μｇ／ｍＬとなるようにアッセイバッファーで希釈し、４℃で６０分間予備結合させる。この膜−ビーズ混合物に[１２５Ｉ]−ＰＹＹを加えて濃度を７５ｐＭにする。このＳＰＡ混合物３０μＬを化合物溶液０．３μＬの入った各ウェルに加える。化合物溶液は化合物を無希釈のＤＭＳＯで連続希釈して調製する。穏やかに振盪しながら、室温で３時間インキュベーションを続けた。その後、プレートを室温で一夜放置して、結合した放射能を、ＶｉｅｗＬｕｘを用いて測定する。
【０３３４】
式（Ｉ）の化合物は全て、ＮＰＹ  Ｙ５受容体を結合すると考えられる。
好ましい化合物は、ＮＰＹ  Ｙ５受容体に対して６〜１０のｐＫｉ、および６〜１１のｆｐＫｉを示す。
【国際調査報告】
2011516398.tif 000181
2011516398.tif 000182