(57)【要約】
2011518884.tif 000091本発明は、式Ｉ（式中：Ｑ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｒ、およびＡｒは、明細書で定義した通りである）を有する化合物、およびその製薬的に許容され得る塩に関する。これらの化合物は、アンジオテンシンＩＩタイプ１（ＡＴ１-）受容体拮抗薬活性およびネプリライシン阻害活性を有する。本発明はまた、このような化合物を含む製薬組成物；このような化合物を使用する方法；ならびにこのような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体にも関する。
2011518884.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化６０】
2011518884.tif 000071
（式中：
Ｙは：
【化６１】
2011518884.tif 000072
であり、
Ｑは−Ｃ（Ｒ３）−であり、ならびにＺは結合であり、およびＷは−Ｎ−であり、もしくはＺは−Ｃ（Ｏ）−であり、およびＷは−ＣＨ−であり；または
Ｙは：
【化６２】
2011518884.tif 000073
であり、
Ｑは−Ｃ（Ｒ３）−であり；Ｚは−Ｃ（Ｏ）−であり；およびＷは−Ｎ−であり；
Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＣＨＯ、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ１ｂから選択され；ここでＲ１ａは、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；ならびにＲ１ｂは、−Ｃ０−３アルキレンアリールまたは−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、および−Ｃ０−３アルキレンアリールから選択され；ここでＲ２ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−３アルキレン−フェニル、−ＯＲ２ｂ、または−ＮＲ２ｃＲ２ｄであり；Ｒ２ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり；ならびにＲ２ｃおよびＲ２ｄは独立して、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ０−１アルキレン−フェニルであり；
Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−１０アルキニル、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルケニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルキニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｓ−Ｃ１−５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０−３アルキレンアリールから選択され；Ｒ３ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、または−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；ならびにＲ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、またはアリールであり；
ｒは、０、１または２であり；
Ａｒ−Ｘ−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７は：
【化６３】
2011518884.tif 000074
から選択され；
Ｘは、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され；
Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレンアリール、−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａであり、ここでａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−Ｏ−Ｃ０−６アルキレンアリール、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリール、または−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ａｂは、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｂａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、−ＯＣＨ２−アリール、−ＣＨ２Ｏ−アリール、または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは独立して、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃａであり；Ｒ５ｃａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ５ｄは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｄａおよびＲ５ｄｂは独立して、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ５ｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【化６４】
2011518884.tif 000075
であり；
Ｒ５ｅａは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり；Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは独立して、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、もしくは−Ｃ１−３アルキレンアリールであるか、またはひとまとめにされて−（ＣＨ２）３−６−とされ；Ｒ５ｆは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、または−Ｃ１−３アルキレン（アリール）−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂであり；Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂは独立して、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ５ｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり；Ｒ５ｈは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ５ｉは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；ならびにＲ５ｊは、−Ｃ１−６アルキル、アリール、または−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨであり；
Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルから選択され；ならびに
Ｒ７は、Ｈであるか、またはＲ６とひとまとめにされて−Ｃ３−８シクロアルキルを形成し；
ここで：−（ＣＨ２）ｒ−中の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１−４アルキルおよびフルオロから独立して選択される１または２個の置換基によって場合により置換され；
Ｘの−Ｃ１−１２アルキレン−部分の１個の−ＣＨ２−は、−Ｃ４−８シクロアルキレン−またはフェニレンによって場合により置換され；１個以上の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−部分によって場合により置換され、ここでＲ４は、Ｈ、−ＯＨ、または−Ｃ１−４アルキルであり；および１個以上の−ＣＨ２−部分は、−ＣＯＯＨまたはアミノ酸側鎖によって場合により置換され；
Ｒ１−６の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換され；
Ａｒ−Ｘ−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７の各環ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５−６の各アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜５個のフルオロ原子によって場合により置換される）；
またはその製薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｙが：
【化６５】
2011518884.tif 000076
であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｚが結合であり、およびＷが−Ｎ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが：
【化６６】
2011518884.tif 000077
であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、およびＷが−Ｎ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ２−５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ２−５アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ１ｂであり；
ここでＲ１ｂが、−Ｃ０−３アルキレンフェニルまたは−Ｃ０−１アルキレンヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＨまたはハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が−Ｃ２−７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｒが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ−Ｘ−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７が：
【化６７】
2011518884.tif 000078
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘの−ＣＨ２−部分が−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−基によって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−９アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが：
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−；および
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−；
から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、または−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨであり；ここでＲ５ａがＨであり、Ｒ５ｂが−ＯＨであり、Ｒ５ｃがＨであり、Ｒ５ｄがＨであり、およびＲ５ｅがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が−Ｃ０−３アルキレン−ＳＨ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｈ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、または−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨ［−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３］−ＣＯＯＨである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、または−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊであり；ここでＲ５ａが−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ｂが、Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；およびＲ５ｅが−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【化６８】
2011518884.tif 000079
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が−Ｃ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７がＨであるか、またはＲ６とひとまとめにされてシクロペンチルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式Ｉａ：
【化６９】
2011518884.tif 000080
（式中：
Ｙは：
【化７０】
2011518884.tif 000081
であり、
Ｑは−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｚは結合であり、およびＷは−Ｎ−であり；
または
Ｙは：
【化７１】
2011518884.tif 000082
であり；
Ｑは−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）であり−、およびＷは−Ｎ−であり；
Ａｒ−Ｘ−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７は：
【化７２】
2011518884.tif 000083
から選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式Ｉｂ：
【化７３】
2011518884.tif 000084
を有する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨまたは−ＣＨＯであり；Ｒ２が、Ｈまたはハロであり；Ｒ３が−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｘが−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−９アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｒ５が−Ｃ０−３アルキレン−ＳＨ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｈ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、または−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨ［−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３］−ＣＯＯＨであり、ここでＲ５ｂが−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ６が−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；およびＲ７がＨであるか、またはＲ６とひとまとめにされて−Ｃ３−８シクロアルキルを形成し；Ｘの−Ｃ１−９アルキレン−部分の１個の−ＣＨ２−が−Ｃ４−８シクロアルキレン−によって場合により置換され；１個の−ＣＨ２−部分が−ＮＨＣ（Ｏ）−部分によって場合により置換され；１個の−ＣＨ２−部分が−ＣＯＯＨまたはアミノ酸側鎖によって場合により置換され；Ｒ６のアリールがフェニルによって場合により置換される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式Ｉｃ：
【化７４】
2011518884.tif 000085
を有する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ１ｂであり、ここでＲ１ｂが−Ｃ０−３アルキレンアリールまたは−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリールであり；Ｒ２がハロであり；Ｒ３が−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｘが−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−９アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｒ５が−Ｃ０−３アルキレン−ＳＨまたは−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈであり；Ｒ６が−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；およびＲ７はＨであり；ここでＸの−Ｃ１−９アルキレン−部分の１個の−ＣＨ２−部分が−ＮＨＣ（Ｏ）−部分によって場合により置換される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式Ｉｄ：
【化７５】
2011518884.tif 000086
を有する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｘが−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｒ５が−Ｃ０−３アルキレン−ＳＨまたは−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈであり；Ｒ６が−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；およびＲ７がＨであり；Ｘの−Ｃ１−５アルキレン−部分の−ＣＨ２−部分が−ＮＨＣ（Ｏ）−によって場合により置換され；１個の−ＣＨ２−部分がアミノ酸側鎖によって場合により置換される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ１ｂであり；ここでＲ１ｂが−Ｃ０−３アルキレンアリールまたは−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリールであり；Ｒ２がＨまたはハロであり；Ｒ３が−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｘが−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−９アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｒ５が−Ｃ０−３アルキレン−ＳＨ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｈ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、または−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨ［−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３］−ＣＯＯＨであり；ここでＲ５ｂが−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ６が−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；およびＲ７がＨであるか、またはＲ６とひとまとめにされて−Ｃ３−８シクロアルキルを形成し；ここでＸの−Ｃ１−９アルキレン−部分の１個の−ＣＨ２−は−Ｃ４−８シクロアルキレン−によって場合により置換され；１個の−ＣＨ２−部分が−ＮＨＣ（Ｏ）−部分によって場合により置換され；１個の−ＣＨ２−部分が−ＣＯＯＨによって場合により置換され；およびＲ６のアリールがフェニルによって場合により置換される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）［ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２］、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−２−チエニル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−２−チエニルであり；Ｒ２がＨまたはクロロであり；Ｒ３が−（ＣＨ２）３ＣＨ３であり；Ｘが：
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−シクロペンチレン−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−；および
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−；
から選択され；
Ｒ５が−ＳＨ、−ＣＨ２−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３］、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３］、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、または−ＣＨ２−ＣＨ［ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３］−ＣＯＯＨであり；Ｒ６が−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−フェニル、または−ＣＨ２−ビフェニルであり；およびＲ７がＨであるか、またはＲ６とひとまとめにされてシクロペンチルを形成する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物および製薬的に許容され得る担体を含む、製薬組成物。
【請求項２７】
第２の治療剤をさらに含む、請求項２６に記載の製薬組成物。
【請求項２８】
第２の治療剤が利尿薬、β１アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、ＡＴ１受容体拮抗薬、ネプリライシン阻害薬、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病剤、抗血栓剤、レニン阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、アルドステロン拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、およびその組合せから選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を調製するプロセスであって、Ｘが−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−であり：
（ａ）式１の化合物を式２の化合物とカップリングするか：
【化７６】
2011518884.tif 000087
または式１’の化合物を式２’の化合物とカップリングして：
【化７７】
2011518884.tif 000088
式：
【化７８】
2011518884.tif 000089
（式中：Ａは−ＮＨ２であり、Ｂは−ＣＯＯＨであるか、またはＡは−ＣＯＯＨであり、Ｂは−ＮＨ２であり；ａおよびｂの和が１〜１２の範囲であり；Ｒ５＊は、Ｒ５またはＲ５の保護形である）
を有する化合物を生成するステップ；および
（ｂ）Ｒ５＊がＲ５の保護形であるとき、ステップ（ａ）の生成物を脱保護して式Ｉの化合物を生成するステップ；
を含む、プロセス。
【請求項３０】
式ＩＩ：
【化７９】
2011518884.tif 000090
（式中、Ｑ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｒ、およびＡｒ−Ｘ、Ｒ６およびＲ７は、式Ｉで定義した通りであり；およびＲ５＊は、−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０−３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｅ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｆ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｇ−ＣＨＲ５ｈ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２から選択され；およびＲ５ｄ−ｈは、式Ｉで定義した通りであり；Ｐ２はカルボキシ保護基であり、Ｐ３がチオール保護基であり、Ｐ５がヒドロキシ保護基であり、Ｐ７がホスフェート保護基である）
を有する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、およびその塩の合成で有用な中間体。
【請求項３１】
医薬の製造のための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
前記医薬が高血圧症または心不全を処置するのに有用である、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシンＩＩタイプ１（ＡＴ１）受容体拮抗薬活性およびネプリライシン阻害活性を有する新規化合物に関するものである。本発明は、化合物を含む製薬組成物、化合物を調製するためのプロセスおよび中間体ならびに高血圧症などの疾患を処置するためにこのような化合物を使用する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
抗高血圧療法の目的は、血圧を降下させて、心筋梗塞、脳卒中、および腎臓疾患などの高血圧関連の合併症を予防することである。合併症を伴わない高血圧症（たとえばリスク因子、標的器官損傷、または心血管疾患のない）患者では、血圧の降下によって同じ患者に主状態として同時に存在する状態である、心血管および腎臓併存症の発生が予防されることが期待される。既存のリスク因子または併存症がある患者では、治療目標は併存疾患進行の遅延と死亡率の低下である。
【０００３】
医師は一般に、食事および／またはライフスタイルの改善によって血圧が十分に制御できない患者に薬理学的療法を処方する。一般に使用される治療クラスは、利尿、アドレナリン阻害、または血管拡張を促進するように作用する。薬物の組合せは、存在する併存症に応じて処方されることが多い。
【０００４】
高血圧症を処置するために使用される、５つの一般的な薬物クラス：ヒドロクロロチアジドなどのチアジドおよびチアジド様利尿薬、フロセミドなどのループ利尿薬、ならびにトリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬を含む利尿薬；メトプロロールスクシネートおよびカルベジロールなどのβ１アドレナリン受容体遮断薬；アムロジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬；カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、エナラプリラート、リシノプリル、キナプリル、およびラミプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬；ならびにカンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、およびバルサルタンなどの、アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体遮断薬（ＡＲＢ）としても公知の、ＡＴ１受容体拮抗薬がある。これらの薬物の組合せ、たとえばカルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン）およびＡＣＥ阻害薬（ベナゼプリル）、または利尿薬（ヒドロクロロチアジド）およびＡＣＥ阻害薬（エナラプリル）も投与される。これらの薬剤はすべて、適切に使用されたときに高血圧症の処置に有効である。それにもかかわらず、高血圧症を標的とする新たな薬剤では効能および耐容性のどちらも、さらに改善されるべきである。多くの処置選択肢が利用できるにもかかわらず、最近の全国健康・栄養調査（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｎｄ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｓｕｒｖｅｙ（ＮＨＡＮＥＳ））は、十分な血圧調節を達成するのは、治療を受けた高血圧症患者全体の約５０％のみであることを示している。さらに、利用可能な処置に関する耐容性の問題によって服薬順守が不十分であることにより、治療の成功はさらに低下する。
【０００５】
さらに抗圧薬の主なクラスにはそれぞれ、いくつかの欠点がある。利尿薬は、脂質およびグルコース代謝に有害な影響を及ぼすことがあり、起立性低血圧症、低カリウム血症、および高尿酸血症を含む他の副作用と関連している。ベータ遮断薬は、疲労、不眠症、およびインポテンスを引き起こす可能性がある；そしていくつかのベータ遮断薬は、心拍出量の減少および徐脈も引き起こす可能性があり、このことはいくつかの患者群では望ましくないことがある。カルシウムチャネル遮断薬は広く使用されているが、これらの薬物が他の薬物クラスと比較して、致死性および非致死性心イベントをどれだけ効率的に減少させるかに関しては、議論の余地がある。ＡＣＥ阻害薬は咳嗽を引き起こす可能性があり、よりまれな副作用には発疹、血管性浮腫、高カリウム血症、および機能性腎不全が含まれる。ＡＴ１受容体拮抗薬ＡＣＥ阻害薬として等しく効果的であるが、咳の有病率は高くない。
【０００６】
ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ、ＥＣ  ３．４．２４．１１）（ＮＥＰ）は、脳、腎臓、肺、消化管、心臓および末梢血管系を含む多くの組織に見出される、内皮膜結合Ｚｎ２＋メタロペプチダーゼである。ＮＥＰは、いくつかの血管作動性ペプチド、たとえば循環ブラジキニンおよびアンジオテンシンペプチドはもちろんのこと、ナトリウム利尿ペプチドの分解および不活性化に関与し、ナトリウム利尿ペプチドは血管拡張および利尿を含む複数の効果を有する。それゆえＮＥＰは、血圧恒常性で重要な役割を果たす。ＮＥＰ阻害薬は、潜在的な治療剤として研究されており、チオルファン、カンドキサトリル、およびカンドキサトリラトを含む。さらに化合物は、ＮＥＰおよびＡＣＥの両方を阻害するようにも設計されており、オマパトリラト、ジェムパトリラト、およびサムパトリラトを含む。このクラスの化合物は、バソペプチダーゼ阻害薬と呼ばれ、Ｒｏｂｌら（１９９９）Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ９（１２）：１６６５−１６７７に記載されている。
【０００７】
Ｄａｒｒｏｗらに対する特許文献１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；Ｋｓａｎｄｅｒらへの特許文献２；非特許文献１；非特許文献２；およびＧｌａｓｓｐｏｏｌらに対する特許文献３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）に記載されたように、ＡＴ１受容体拮抗薬／ＮＥＰ阻害薬の組合せによって証明されるように、ＡＴ１受容体拮抗作用およびＮＥＰ阻害を組合せたときに、抗高血圧効能を向上させる機会があり得る。
【０００８】
最近、Ｆｅｎｇらに対する特許文献４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）は、ＡＴ１受容体拮抗薬およびＮＥＰ阻害薬の複合体について記載しており、そこでＡＴ１受容体拮抗薬化合物はＮＥＰ阻害薬化合物に非共有結合されているか、または拮抗薬化合物は阻害薬化合物にカチオンによって連結される。
【０００９】
当分野での進歩にもかかわらず、現在、併用療法によってのみ達成可能である血圧調節のレベルに達する、複数の作用機序を持つ非常に効能のある単剤療法への要求が依然として存在する。ＡＴ１受容体拮抗薬活性またはＮＥＰ阻害活性のどちらかを有する化合物が公知であるが、ＡＴ１受容体拮抗薬活性およびＮＥＰ阻害活性の両方を有する単一の化合物は報告されていない。それゆえ各種の高血圧薬が公知であり、各種の併用で投与されるが、ＡＴ１受容体拮抗薬活性およびＮＥＰ阻害活性の両方を同じ分子中に有する単一の化合物を提供することが非常に望ましいであろう。これらの活性の両方を持つ化合物は、それらが単一分子の薬物動態を有しながら、２つの独立した作用様式によって抗高血圧活性を示すため、治療剤として特に有用であることが期待される。
【００１０】
さらに、このような二重作用化合物は、ＡＴ１受容体を拮抗することおよび／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって処置するできる多様な他の疾患を治療する有用性を有することも期待される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第９２／１３５６４号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００３／０１４４２１５号
【特許文献３】国際公開第２００７／０４５６６３号
【特許文献４】国際公開第２００７／０５６５４６号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｐｕら、Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ（Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００４）
【非特許文献２】Ｇａｒｄｉｎｅｒら（２００６）ＪＰＥＴ  ３１９：３４０−３４８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、ＡＴ１受容体拮抗薬活性およびネプリライシン（ＮＥＰ）酵素阻害活性を有することが見出された新規化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、高血圧および心不全などの状態を処置するための治療剤として有用および好都合であることが期待される。本発明の一態様は、式Ｉの化合物：
【００１４】
【化１】
2011518884.tif 000003
（式中：
Ｙは：
【００１５】
【化２】
2011518884.tif 000004
であり、
Ｑは−Ｃ（Ｒ３）−であり、ならびにＺは結合であり、およびＷは−Ｎ−であり、もしくはＺは−Ｃ（Ｏ）−であり、およびＷは−ＣＨ−であり；または
Ｙは：
【００１６】
【化３】
2011518884.tif 000005
であり、
Ｑは−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−であり、およびＷは−Ｎ−であり；
Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＣＨＯ、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ１ｂから選択され；ここでＲ１ａは、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；およびＲ１ｂは、−Ｃ０−３アルキレンアリールまたは−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、および−Ｃ０−３アルキレンアリールから選択され；ここでＲ２ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−３アルキレン−フェニル、−ＯＲ２ｂ、または−ＮＲ２ｃＲ２ｄであり；Ｒ２ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり；ならびにＲ２ｃおよびＲ２ｄは独立して、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ０−１アルキレン−フェニルであり；
Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−１０アルキニル、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルケニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルキニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｓ−Ｃ１−５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０−３アルキレンアリールから選択され；Ｒ３ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、または−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；ならびにＲ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、またはアリールであり；
ｒは、０、１または２であり；
Ａｒ−Ｘ−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７は：
【００１７】
【化４】
2011518884.tif 000006
から選択され；
Ｘは、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され；
Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレンアリール、−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａであり、ここでａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−Ｏ−Ｃ０−６アルキレンアリール、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリール、または−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ａｂは独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｂａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、−ＯＣＨ２−アリール、−ＣＨ２Ｏ−アリール、または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは独立して、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃａであり；Ｒ５ｃａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ５ｄは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｄａおよびＲ５ｄｂは独立して、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ５ｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【００１８】
【化５】
2011518884.tif 000007
であり；
Ｒ５ｅａは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり；Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは独立して、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、もしくは−Ｃ１−３アルキレンアリールであるか、またはひとまとめにされて−（ＣＨ２）３−６−とされ；Ｒ５ｆは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、または−Ｃ１−３アルキレン（アリール）−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂであり；Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂは独立して、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ５ｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり；Ｒ５ｈは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ５ｉは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；ならびにＲ５ｊは、−Ｃ１−６アルキル、アリール、または−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨであり；
Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルから選択され；ならびに
Ｒ７は、Ｈであるか、またはＲ６とひとまとめにされて−Ｃ３−８シクロアルキルを形成し；
ここで：−（ＣＨ２）ｒ−中の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１−４アルキルおよびフルオロから独立して選択される１または２個の置換基によって場合により置換され；
Ｘの−Ｃ１−１２アルキレン−部分の１個の−ＣＨ２−は、−Ｃ４−８シクロアルキレン−またはフェニレンによって場合により置換され；１個以上の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−部分によって場合により置換され、ここでＲ４は、Ｈ、−ＯＨ、または−Ｃ１−４アルキルであり；および１個以上の−ＣＨ２−部分は、−ＣＯＯＨまたはアミノ酸側鎖によって場合により置換され；
Ｒ１−６の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換され；
Ａｒ−Ｘ−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７の各環ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５−６の各アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜５個のフルオロ原子によって場合により置換される）；
またはその製薬的に許容され得る塩に関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、製薬的に許容され得る担体および本発明の化合物を含む製薬組成物に関する。このような組成物は場合により、他の治療活性剤、たとえば利尿薬、β１アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、ＡＴ１受容体拮抗薬、ネプリライシン阻害薬、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病剤、抗血栓剤、レニン阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、アルドステロン拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、およびその組合せを含有し得る。したがって、本発明のまた別の態様において、製薬組成物は、本発明の化合物、第２の治療剤、および製薬的に許容され得る担体を含む。本発明の別の態様は、本発明の化合物および第２の治療剤を含む、活性剤の組合せに関する。本発明の化合物は、さらなる薬剤と共に、またはさらなる薬剤とは個別に製剤することができる。個別に製剤するとき、製薬的に許容され得る担体をさらなる薬剤と共に含めてもよい。それゆえ本発明のまた別の態様は、製薬組成物の組合せに関し、この組合せは：本発明の化合物および第１の製薬的に許容され得る担体を含む第１の製薬組成物と；第２の治療剤および第２の製薬的に許容され得る担体を含む第２の製薬組成物とを含む。本発明は、たとえば第１および第２の製薬組成物が個別の製薬組成物である、このような製薬組成物を含有するキットにも関する。
【００２０】
本発明の化合物は、ＡＴ１受容体拮抗薬活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有し、したがってＡＴ１受容体を拮抗することおよび／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって処置される疾患または障害に罹患している患者を処置するための治療剤として有用であることが期待される。それゆえ本発明の一態様は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む、ＡＴ１受容体を拮抗することおよび／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって処置される疾患または障害に罹患している患者を処置する方法に関する。本発明の別の態様は、患者に治療的有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む、高血圧症または心不全を処置する方法に関する。本発明のなお別の態様は、哺乳動物にＡＴ１受容体拮抗量の本発明の化合物を投与するステップを含む、哺乳動物においてＡＴ１受容体を拮抗する方法に関する。本発明のまた別の態様は、哺乳動物にＮＥＰ酵素阻害量の本発明の化合物を投与するステップを含む、哺乳動物においてＮＥＰ酵素を阻害する方法に関する。
【００２１】
特に興味のある本発明の化合物は、約５．０以上の、ＡＴ１受容体に結合するための阻害定数（ｐＫｉ）を示す化合物；特に約６．０以上のｐＫｉを有する化合物；一実施形態において、約７．０以上のｐＫｉを有する化合物；より詳細には約８．０以上のｐＫｉを有する化合物；およびまた別の実施形態において、約８．０〜１０．０の範囲内のｐＫｉを有する化合物を含む。特に興味のある化合物は、約５．０以上のＮＥＰ酵素阻害濃度（ｐＩＣ５０）を有する化合物；一実施形態において約６．０以上のｐＩＣ５０を有する化合物；特に約７．０以上のｐＩＣ５０を有する化合物；および最も詳細には約７．０〜１０．０の範囲内のｐＩＣ５０を有する化合物も含む。さらに興味のある化合物は、約７．５以上のＡＴ１受容体に結合するためのｐＫｉを有し、約７．０以上のＮＥＰ酵素ｐＩＣ５０を有する化合物を含む。
【００２２】
本発明の化合物はＡＴ１受容体拮抗薬活性およびＮＥＰ阻害活性を有するので、このような化合物は研究ツールとしても有用である。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物を使用して生物学的アッセイを実施するステップを含む、本発明の化合物を研究ツールとして使用する方法に関する。本発明の化合物は、新たな化学化合物を評価するためにも使用できる。それゆえ本発明の別の態様は：（ａ）試験化合物を用いて生物学的アッセイを行って第１のアッセイ値を得るステップと；（ｂ）本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを行って第２のアッセイ値を得るステップであって、ステップ（ａ）がステップ（ｂ）の前、後、またはステップ（ｂ）と同時のいずれかで行われるステップ（ｂ）と；（ｃ）ステップ（ａ）による第１のアッセイ値をステップ（ｂ）による第２のアッセイ値と比較するステップと；を含む、生物学的アッセイで試験化合物を評価する方法に関する。例示的な生物学的アッセイは、ＡＴ１受容体結合アッセイおよびＮＥＰ酵素阻害アッセイを含む。本発明のなお別の態様は：（ａ）生物系または試料を本発明の化合物と接触させるステップと；（ｂ）生物系または試料に対して化合物によって引き起こされた効果を判定するステップと；を含む、ＡＴ１受容体、ＮＥＰ酵素、または両方を含む生物系または試料を試験する方法に関する。
【００２３】
本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体にも関する。したがって、本発明の別の態様は、式１の化合物を式２の化合物とカップリングするステップ：
【００２４】
【化６】
2011518884.tif 000008
または式１’の化合物を式２’の化合物とカップリングするステップ：
【００２５】
【化７】
2011518884.tif 000009
（式中：Ａは−ＮＨ２であり、Ｂは−ＣＯＯＨであり、またはＡは−ＣＯＯＨであり、Ｂは−ＮＨ２である；ａおよびｂの和は、１〜１２の範囲内であり；Ｒ５＊は、Ｒ５またはＲ５の保護形を表す）と；Ｒ５＊がＲ５の保護形であるときに、生成物を場合により脱保護するステップとを含む、本発明の化合物を調製するプロセスに関する。本発明の別の態様は、遊離酸または塩基形の式Ｉの化合物を製薬的に許容され得る塩基または酸と接触させるステップを含む、式Ｉの化合物の製薬的に許容され得る塩を調製するプロセスに関する。他の態様において、本発明は、本明細書に記載するプロセスのいずれかによって調製された生成物はもちろんのこと、このようなプロセスで使用される新規中間体にも関する。本発明の一態様において、これらの新規中間体は、式ＩＩを有する。
【００２６】
本発明のまた別の態様は、医薬の製造のための、特に高血圧または急性非代償性心不全を処置するのに有用な医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。本発明の別の態様は、哺乳動物においてＡＴ１受容体を拮抗するためのまたはＮＥＰ酵素を阻害するための本発明の化合物の使用に関する。本発明のなお別の態様は、研究ツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書で開示されている。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物：
【００２８】
【化８】
2011518884.tif 000010
およびその製薬的に許容され得る塩に関する。
【００２９】
本明細書で使用するように、「本発明の化合物」という用語は、下に記載するように、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およびＩｄで具体化された種などの、式Ｉによって含まれるすべての化合物を含む。さらに本発明の化合物は、複数の塩基性または酸性基（たとえばアミノまたはカルボキシル基）も含有することがあり、したがってこのような化合物は、遊離塩基、遊離酸として、または各種の塩形で存在することができる。このようなすべての塩形は、本発明の範囲に含まれる。最後に、本発明の化合物は、プロドラッグとしても存在し得る。したがって当業者は、本明細書の化合物への言及、たとえば「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」への言及が、別途指摘しない限り、式Ｉの化合物はもちろんのこと、その化合物の製薬的に許容され得る塩およびプロドラッグへの言及も含むことを認識するであろう。さらに、「その製薬的に許容され得る塩および／もしくプロドラッグ」という用語は、塩およびプロドラッグのすべての順列、たとえばプロドラッグの製薬的に許容され得る塩を含むことを意図する。さらに、式Ｉの化合物またはその塩の溶媒和物は、本発明の範囲に含まれる。
【００３０】
式Ｉの化合物は１個以上のキラル中心を含むことがあり、したがってこれらの化合物は、各種の立体異性形で調製および使用され得る。したがって、本発明は、別途指摘しない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（エナンチオマーまたはジアステレオマー）、立体異性体が豊富な混合物などに関する。化学構造物が空間的配置なしで本明細書に示される場合、このような構造には考えられるすべての立体異性体が含まれることが理解される。それゆえたとえば、「式Ｉの化合物」という用語は、化合物の考えられるすべての立体異性体を含むことが意図される。同様に、本明細書で特定の立体異性体を示す、また特定の立体異性体に言及するときに、別途指摘しない限り、微量の他の立体異性体が、組成物全体としての有用性がこのような他の異性体の存在によって排除されないという条件で、本発明の組成物中に存在し得ることが当業者によって理解されるであろう。個々のエナンチオマーは、好適なキラル固定相もしくは担体を使用するキラルクロマトグラフィーを含む、当分野で周知である多数の方法によって、またはそれらをジアステレオマーに化学的に変換して、クロマトグラフィーまたは再結晶などの通常の手段によってジアステレオマーを分離し、次に元のエナンチオマーを再生することによって得ることができる。さらに適用可能な場合、すべてのシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性形および本発明の化合物のトポイソマー形は、別途規定しない限り、本発明に範囲に含まれる。
【００３１】
１つの考えられるキラル中心は、Ｒ６が−Ｃ１−６アルキルなどの基、たとえば−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ７がＨであるとき、化合物の−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７部に存在することができる。このキラル中心は、以下の式で記号＊によって表される炭素原子に存在する：
【００３２】
【化９】
2011518884.tif 000011
本発明の一実施形態において、記号＊によって識別される炭素原子は、（Ｒ）配置を有する。本実施形態において、式Ｉの化合物は、記号＊によって識別される炭素原子に（Ｒ）配置を有し、または本炭素原子（または複数の炭素原子）に（Ｒ）配置を有する立体異性体形が豊富である。別の実施形態において、記号＊によって識別される炭素原子は、（Ｓ）配置を有する。本実施形態において、式Ｉの化合物は、記号＊によって識別される炭素原子に（Ｓ）配置を有し、本炭素原子に（Ｓ）配置を有する立体異性形が豊富である。いくつかの場合で、たとえば高血圧剤としての本発明の化合物の治療活性を最適化するために、記号＊によって識別される炭素原子が特定の（Ｒ）または（Ｓ）配置を有することが所望であり得る。化合物が２個のキラル中心を、すなわち＊炭素原子および第２の炭素原子を有し得ることが理解される。このような場合、４個の考えられるジアステレオマーが存在することができる。いくつかの場合で、たとえば高血圧剤としての本発明の化合物の治療活性を最適化するために、記号＊によって識別される炭素原子が特定の（Ｒ）または（Ｓ）配置を有することが所望であり得る。
【００３３】
本発明の化合物は、その合成で使用されるこのような化合物と同様に、同位体標識された化合物も含み得て、すなわち１個以上の原子には、自然界で主に見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子が濃縮されている。式Ｉの化合物中に包含され得る同位体の例は、たとえば、これに限定されるわけではないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１８Ｆを含む。
【００３４】
式Ｉの化合物は、ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性を有することが見出されている。他の特性の中で、このような化合物は、高血圧症などの疾患を処置するための治療剤として有用であることが期待される。単一の化合物中に二重活性を組合せることによって、二重療法を達成することができる；単一活性成分を使用して、ＡＴ１受容体拮抗薬活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を得ることができる。１つの活性成分を含有する製薬組成物は通例、２つの活性成分を含有する組成物よりも製剤が容易であるため、このような単成分組成物によって、２つの活性成分を含有する組成物を超える重要な利点が提供される。さらに本発明のある化合物は、治療上の利点を有し得る特性である、アンジオテンシンＩＩタイプ２（ＡＴ２）受容体よりもＡＴ１受容体の阻害に選択的であることも見出されている。
【００３５】
本発明の化合物を呼ぶために本明細書で使用される命名法を本明細書の実施例で例証する。この命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ，Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して得られている。
【００３６】
以下の置換基および値は、本発明の各種の態様および実施形態の代表的な例を提供することを意図する。これらの代表的な値は、このような態様および実施形態をさらに定義および例証することを意図しており、他の実施形態を除外することまたは本発明の範囲を制限することを意図しない。この点で、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に指摘しない限り、本発明の他の値または置換基を除外することを決して意図しない。一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する：
【００３７】
【化１０】
2011518884.tif 000012
本発明の一実施形態において、Ｙは：
【００３８】
【化１１】
2011518884.tif 000013
であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ３）−であり、ならびにＺは結合であり、およびＷは−Ｎ−であるか、またはＺは−Ｃ（Ｏ）−であり、およびＷは−ＣＨ−である。本実施形態において、式Ｉは：
【００３９】
【化１２】
2011518884.tif 000014
として表すことができる。詳細な一実施形態において、Ｚは結合であり、およびＷは−Ｎ−である。
【００４０】
本発明の別の実施形態において、Ｙは：
【００４１】
【化１３】
2011518884.tif 000015
であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−であり、およびＷは−Ｎ−である。本実施形態において、式Ｉは：
【００４２】
【化１４】
2011518884.tif 000016
として表すことができ、
Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＣＨＯ、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ１ｂから選択される。Ｒ１ａ基は、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ１ｂ基は、−Ｃ０−３アルキレンアリールまたは−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリールである。
【００４３】
一実施形態において、Ｒ１は−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨであり、たとえばＲ１は−ＣＨ２ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａはＨである。詳細な一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨＯである。
【００４４】
一実施形態において、Ｒ１は−Ｃ１−３アルキレン−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、たとえば−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）［ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２］などの−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ２−５アルキル）である。
【００４５】
別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、たとえば−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）［ＣＨ（ＣＨ３）２］などの−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ２−５アルキル）である。
【００４６】
詳細な一実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは−Ｃ０−３アルキレンアリール、たとえば−Ｃ０−３アルキレンフェニルである。このような一実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−フェニル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４−フェニルである。
【００４７】
また別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール、たとえば−２−チエニルおよび−ＣＨ２−２−チエニルなどの−Ｃ０−１アルキレンヘテロアリール基である。このような実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−２−チエニルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−２−チエニルである。
【００４８】
Ｒ１の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換される。さらに「アルキル」という用語は、たとえば−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨで存在する基などの２価アルキレン基を含むことを意図する。さらにＲ１、たとえば−Ｃ０−３アルキレンアリールの各アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換される。さらに、上述のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ、１〜５個のフルオロ原子によって場合により置換される。Ｒ１の「各アルキル」「各アリール」および「各ヘテロアリール」基を指すとき、この用語がＲ１ａおよびＲ１ｂ部分に存在し得る任意のこのような基も含むことが理解される。
【００４９】
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、および−Ｃ０−３アルキレンアリールから選択される。Ｒ２ａ部分は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−３アルキレン−フェニル、−ＯＲ２ｂまたは−ＮＲ２ｃＲ２ｄであり；ここでＲ２ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり；ならびにＲ２ｃおよびＲ２ｄは独立して、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ０−１アルキレン−フェニルである。詳細な一実施形態において、Ｒ２はＨまたはハロ、特にクロロである。
【００５０】
Ｒ２の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換される。さらにＲ２の、たとえば−Ｃ０−３アルキレンアリールまたは−Ｃ０−３アルキレン−フェニルのアリールは、１〜３個の−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２基によって置換され得る。さらに、上述のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ、１〜５個のフルオロ原子によって置換され得る。Ｒ２の「アルキル」および「アリール」を指すとき、この用語はＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄ部分に存在し得る任意のこのような基を含むことが理解される。
【００５１】
Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−１０アルキニル、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルケニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルキニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｓ−Ｃ１−５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０−３アルキレンアリールである。Ｒ３ａ部分は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、または−Ｃ０−３アルキレンアリール（たとえばフェニルおよびベンジルなどの−Ｃ０−１アルキレンアリール）である。Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、またはアリール（フェニルなど）である。
【００５２】
さらに、Ｒ３の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換され、ここで「アルキル」という用語は、たとえば−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルおよび−Ｃ０−３アルキレンアリールで存在する基などの２価アルキレン基を含むことを意図する。Ｒ３、たとえば−Ｃ０−３アルキレンアリールまたはアリールの各アリールは、１〜３個の−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２基によって置換され得る。さらに、上述のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ、１〜５個のフルオロ原子によって置換され得る。Ｒ３の「アルキル」および「アリール」を指すとき、この用語はＲ３ａおよびＲ３ｂ部分に存在し得る任意のこのような基を含むことが理解される。
【００５３】
一実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３などの−Ｃ１−１０アルキルであるか、または−ＣＦ３などのように１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換される。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ３などの−Ｃ２−７アルキルでる；また別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ２−５アルキル、たとえば−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、または−（ＣＨ２）４ＣＨ３である。詳細な一実施形態において、Ｒ３は−（ＣＨ２）３ＣＨ３である。
【００５４】
別の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３などの−Ｃ２−１０アルケニルである。また別の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３などの−Ｃ３−１０アルキニルでる。
【００５５】
別の実施形態において、Ｒ３は、−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル，シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−（ＣＨ２）２−シクロペンチル、および−ＣＨ２−シクロヘキシルなどの、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルである。詳細な実施形態において、Ｒ３は−Ｃ０−１アルキレン−Ｃ３−５シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−シクロペンチルなどの−Ｃ２−３アルケニレン−Ｃ３−７シクロアルキルであり；別の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−シクロペンチルなどの−Ｃ２−３アルキニレン−Ｃ３−７シクロアルキルである。
【００５６】
また別の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂである。詳細な一実施形態において、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂは−Ｃ１−６アルキルである。このようなＲ３基の例は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、および−ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３を含む。
【００５７】
一実施形態において、Ｒ３は−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂである。詳細な一実施形態において、Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、またはアリールである。このようなＲ３基の例は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ベンジルを含む。
【００５８】
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ０−５アルキレン−Ｓ−Ｃ１−５アルキレン−Ｒ３ｂであり、詳細な一実施形態において、Ｒ３が−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３であるときのように、Ｒ３ｂはＨである。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ０−３アルキレンアリール、たとえばフェニル、ベンジル、および−（ＣＨ２）２−フェニルである。
【００５９】
ｒの値は、０、１または２である。一実施形態において、ｒは１である。−（ＣＨ２）ｒ−基の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１−４アルキル（たとえば−ＣＨ３）、およびフルオロから独立して選択される１または２個の置換基によって置換され得る。詳細な一実施形態において、−（ＣＨ２）ｒ−基は非置換である；別の実施形態において、−（ＣＨ２）ｒ−の１または２個の−ＣＨ２−は、−Ｃ１−４アルキル基によって置換される。
【００６０】
Ａｒ−Ｘ−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７は、
【００６１】
【化１５】
2011518884.tif 000017
から選択されるアリール基を表す。
Ａｒ部の各環は、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換され得る。さらに、上述のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ、１〜５個のフルオロ原子によって場合により置換される。
【００６２】
詳細な一実施形態において、Ａｒ部の各環は、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル（たとえば−ＣＨ３）、ハロ（たとえばブロモ、フルオロ、クロロ、およびジフルオロ）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（たとえば−ＯＣＨ３）、およびフェニルから独立して選択される１〜２個の置換基によって置換され得る。例示的な置換Ａｒ−Ｘ−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７部分は：
【００６３】
【化１６】
2011518884.tif 000018
を含む。
特に興味があるのは、Ａｒが１または２個のハロ原子によって置換されている場合である。
【００６４】
【化１７−１】
2011518884.tif 000019
が
【００６５】
【化１７−２】
2011518884.tif 000020
を表すことが理解される。
【００６６】
詳細な一実施形態において、Ａｒ−Ｘ−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７は：
【００６７】
【化１８】
2011518884.tif 000021
から選択されるアリール基である。
【００６８】
Ｘは、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００６９】
一実施形態において、Ｘは−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−である。別の実施形態において、Ｘは−Ｃ１−１２アルキレン−基を含有する；それゆえＸは、−Ｃ１アルキレン−、−Ｃ２アルキレン−、−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ４アルキレン−、−Ｃ５アルキレン−、−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ７アルキレン−、−Ｃ８アルキレン、−Ｃ９アルキレン−、−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１１アルキレン−または−Ｃ１２アルキレン−基を含有できる。別の実施形態において、Ｘは、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−９アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−である；および別の実施形態において、Ｘは、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【００７０】
別の実施形態において、Ｘは、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、たとえば−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。また別の実施形態において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、たとえば−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−である。一実施形態において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、たとえば−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。また別の実施形態において、Ｘは、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、たとえば−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−５アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−である。一実施形態において、Ｘは、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、たとえば−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−５アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。また別の実施形態において、Ｘは、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、たとえば−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−である。別の実施形態において、Ｘは、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、たとえば−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００７１】
Ｘの−Ｃ１−１２アルキレン部の１個以上の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−部分によって場合により置換される。一実施形態において、−ＣＨ２−部分のいずれも−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−基によって置換されない。別の実施形態において、−ＣＨ２部分の少なくとも１個が−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−基によって置換され、別の実施形態において、−ＣＨ２−部分の１、２または３個が置換される。別の実施形態において、−１個を超えるＣＨ２−部分が−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−  部分によって置換されるとき、ここで置換された基は非隣接である。
【００７２】
Ｒ４は、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１−４アルキルから選択される。詳細な一実施形態において、Ｒ４はＨである。別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ１−４アルキルであり、その例は−ＣＨ（ＣＨ３）２を含み、すなわちＸは、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−Ｃ２−１２アルキレン−などの基であることが可能である。Ｒ４の各アルキルは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換される。
【００７３】
Ｘの−Ｃ１−１２アルキレン部の１個以上の−ＣＨ２−は、−Ｃ４−８シクロアルキレンまたはフェニレン基によって置換され得る。−Ｃ４−８シクロアルキレン−またはフェニレン基の結合点は、任意の利用可能な炭素にある。  シクロアルキル含有Ｘ基の例は、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−シクロペンチレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−を含む。  フェニレン含有Ｘ基の例は、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−を含む。ある実施形態において、フェニレン基はメタまたはパラ位に付着されている。
【００７４】
さらに、Ｘの−Ｃ１−１２アルキレン部の１個以上の−ＣＨ２−基は、−ＣＯＯＨ部分またはアミノ酸側鎖（たとえば側鎖−ＣＨ（ＣＨ３）２）によって置換され得る。一実施形態において、このような置換はない。別の実施形態において、−ＣＨ２−基の１個は、−ＣＯＯＨによって置換される。
【００７５】
例示的なＸ基は以下を含む：
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−部分が置換されていない−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１アルキレン−：
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
１個の−ＣＨ２−部分が置換された−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１アルキレン：
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−シクロペンチレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−部分が置換されていない−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２アルキレン：
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−
１個の−ＣＨ２−部分が置換された−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３アルキレン：
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−部分が置換されていない−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ４アルキレン：
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−
１個の−ＣＨ２−部分が置換された−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ４アルキレン：
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
２個の−ＣＨ２−部分が置換された−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ４アルキレン：
−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
１個の−ＣＨ２−部分が置換された−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ５アルキレン：
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−部分が置換されていない−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ６アルキレン：
−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）６ＮＨＣ（Ｏ）−
１個の−ＣＨ２−部分が置換された−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ６アルキレン：
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
１個の−ＣＨ２−部分が置換された−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ８アルキレン：
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択される。Ｒ５の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換され、ここで「アルキル」という用語は、たとえば−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆに存在する基などの２価アルキレン基を含むことを意図する。Ｒ５の各アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個の−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２基によって置換され得る。さらに、上述のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ、１〜５個のフルオロ原子によって置換され得る。Ｒ５の「各アルキル」、「各アリール」および「各ヘテロアリール」基に言及するとき、この用語がＲ５ａ−５ｊ、Ｒ５ａａ、Ｒ５ａｂ、Ｒ５ｂａ、Ｒ５ｂｂ、Ｒ５ｂｃ、Ｒ５ｃａ、Ｒ５ｄａ、Ｒ５ｄｂ、Ｒ５ｅａ、Ｒ５ｅｂ、Ｒ５ｅｃ、Ｒ５ｆａ、およびＲ５ｆｂ部分に存在し得る任意のアルキルおよびアリール基も含むことが理解される。
【００７６】
一実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａである。Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａａである。Ｒ５ａａ基は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレンアリール、−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａ（ここでａａはアミノ酸側鎖である）、−２−ピロリジン、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−Ｏ−Ｃ０−６アルキレンアリール、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリール、または−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。Ｒ５ａｂ基は独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである。具体的な一実施形態において、Ｒ５ａはＨであり、たとえばＲ５は、−ＳＨまたは−ＣＨ２ＳＨであることが可能である。別の実施形態において、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、ここでＲ５ａａは−Ｃ１−６アルキルである。例示的な−Ｃ１−６アルキル基は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。それゆえＲ５の例は、−ＳＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、ならびに−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２を含む。一実施形態において、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルである。
【００７７】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａであり、ここでＲ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルである。例示的なＣ３−７シクロアルキル基は、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。それゆえＲ５の例は、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−シクロヘキシル、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ２−シクロペンチルを含む。別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａであり、ここでＲ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ０−６アルキレンアリールである。具体的な一実施形態において、アリールは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルなどの１〜３個の置換基によって場合により置換される。例示的なアリール基は、フェニルおよび−フェニル−ＯＣＨ３を含む。それゆえＲ５の例は、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−フェニルおよび−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−フェニル−ＯＣＨ３を含む。また別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａであり、ここでＲ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリールである。例示的なヘテロアリール基は、フラニル、チエニルおよびピリジニルを含む。それゆえＲ５の例は：−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−２−ピリジン、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−３−ピリジン、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−４−ピリジンを含む。
【００７８】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａであり、ここでＲ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ０−６アルキレンモルホリン：
【００７９】
【化１９】
2011518884.tif 000022
さらに詳細には、−Ｃ１−３アルキレンモルホリンである。それゆえＲ５の例は、−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−モルホリンおよび−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−モルホリンを含む。別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａであり、ここでＲ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ３である。それゆえＲ５の例は、−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ピペラジン−ＣＨ３を含む。
【００８０】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａであり、ここでＲ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａであり、ここでａａはアミノ酸側鎖である。たとえばアミノ酸側鎖は、−ＣＨ（ＣＨ３）２（バリン側鎖）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ロイシン側鎖）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（イソロイシン側鎖）、−ＣＨ２ＣＯＯＨ（アスパラギン酸側鎖）、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ（グルタミン酸側鎖）、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）（トレオニン側鎖）、−ベンジル（フェニルアラニン側鎖）、−４−ヒドロキシベンジル（チロシン側鎖）、および−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３（メチオニン側鎖）であり得る。それゆえＲ５の例は、−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ベンジル、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−４−ヒドロキシベンジル、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３を含む。
【００８１】
また別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａであり、ここでＲ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−２−ピロリジン：
【００８２】
【化２０】
2011518884.tif 000023
である。
それゆえＲ５の例は、−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）−２−ピロリジンである。
【００８３】
また別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａであり、ここでＲ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲ５ａｂである。一実施形態において、Ｒ５ａが−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレン−ＯＨであるように、Ｒ５ａｂはＨである。別の実施形態において、Ｒ５ａが−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであるように、Ｒ５ａｂは−Ｃ１−６アルキルであり、たとえばＲ５は−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３であることが可能である。
【００８４】
また別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａであり、ここでＲ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｏ−Ｃ０−６アルキレンアリールある。また別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａであり、ここでＲ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルである；別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａであり、ここでＲ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリールである；なお別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａであり、ここでＲ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、たとえば、Ｒ５は−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２であることが可能である。
【００８５】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃである。Ｒ５ｂ部分は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃである。Ｒ５ｂａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、−ＯＣＨ２−アリール（たとえば−ＯＣＨ２−フェニル）、−ＣＨ２Ｏ−アリール（たとえば−ＣＨ２Ｏ−フェニル）、または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃである。Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃ部分は独立して、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである。一実施形態において、Ｒ５ｂは−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、ここで−Ｒ５ｂａは−Ｃ１−６アルキルである。Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃａであり、ここでＲ５ｃａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。詳細な一実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、Ｒ５ｃはＨである。別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここでＲ５ｂは−ＯＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、たとえば、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）であることが可能である。別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここでＲ５ｂは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、Ｒ５ｂａは−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ５ｃはＨである。それゆえＲ５の例は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３］Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３］Ｈを含む。なお別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃはどちらもＨであり、たとえばＲ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であることが可能である。別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここでＲ５ｂは−ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、たとえばＲ５は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）Ｈであることが可能である。また別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、Ｒ５ｂは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、Ｒ５ｂａは−Ｏ−ＣＨ２−アリールまたは−ＣＨ２−Ｏ−アリールであり、Ｒ５ｃはＨである。それゆえＲ５の例は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル］および−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２Ｏ−フェニル］を含む。別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここでＲ５ｂは−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃはどちらも−Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ５ｃはＨである。たとえばＲ５は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２］Ｈであることが可能である。
【００８６】
詳細な一実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃから選択され；ここでＲ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｃは、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである。
【００８７】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄである。Ｒ５ｄ部分は、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。Ｒ５ｄａおおびＲ５ｄｂ部分は独立して、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである。詳細な一実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄであり、ここでＲ５ｂは−ＯＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、たとえば、Ｒ５は−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈであることが可能である；別の実施形態において、Ｒ５ｂは−ＯＨであり、Ｒ５ｄは−Ｃ１−４アルキルであり、たとえばＲ５は−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であることが可能である。別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄであり、ここでＲ５ｂはＨであり、Ｒ５ｄは−ＣＨ２ＳＨであり、たとえばＲ５は−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨであることが可能である。
【００８８】
また別の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２である。Ｒ５ｅ部分は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【００８９】
【化２１】
2011518884.tif 000024
である。
Ｒ５ｅａ基は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である。Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは独立して、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ１−３アルキレンアリール（たとえばベンジル）である。Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃはまた、ひとまとめにされて−（ＣＨ２）３−６−を形成し得る。一実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２であり、ここでＲ５ｅはＨであり、たとえばＲ５は−ＮＨ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であることが可能である。
【００９０】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆである。Ｒ５ｆ部分は、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、または−Ｃ１−３アルキレン（アリール）−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂである。Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂ基は独立して、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである。一実施形態において、Ｒ５ｅはＨであり、たとえばＲ５は−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ５ｆであることが可能である。
【００９１】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨである。Ｒ５ｇ部分は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３である。詳細な一実施形態において、Ｒ５ｇは−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、たとえばＲ５は−ＣＨ２−Ｃ［ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３］Ｈ−ＣＯＯＨであることが可能である。別の実施形態において、Ｒ５ｇはＨであり、たとえばＲ５は−ＣＨ２ＣＯＯＨであることが可能である。
【００９２】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨである。Ｒ５ｈ部分はＨまたは−Ｃ１−４アルキルである。Ｒ５ｉ部分は、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ０−３アルキレンアリールである。一実施形態において、Ｒ５ｈはＨであり、Ｒ５ｉは−Ｃ０−３アルキレンアリールであり、アリールは、−ＯＨなどの１〜３個の置換基によって場合により置換され、たとえばＲ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−フェニル−ＯＨ）（ＣＯＯＨ）であることが可能である。
【００９３】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊであり、Ｒ５ｊ部分は−Ｃ１−６アルキル、アリール、または−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨである。このようなＲ５基の例は、−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−Ｓ−ＣＨ３、−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−Ｓ−フェニル、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨである。
【００９４】
Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される。詳細な一実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される。Ｒ６の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換され、ここで「アルキル」という用語は、たとえば−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルに存在する基などの２価アルキレン基を含むことを意図する。さらにＲ６の各アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個の−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２基によって置換され得る。１つの例示的な置換Ｒ６基は−Ｃ０−３アルキレンアリールであり、ここでアリールはフェニルによって場合により置換された、たとえばＲ６は−ＣＨ２−ビフェニルである。さらに、上述のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ、１〜５個のフルオロ原子によって置換され得る。
【００９５】
一実施形態において、Ｒ６は−Ｃ１−６アルキル、たとえば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−（ＣＨ２）４ＣＨ３である。上記のように、Ｒ６の各アルキルは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換される。このようなフルオロ置換Ｒ６基の例は、−（ＣＨ２）２ＣＦ３および−（ＣＨ２）３ＣＦ３を含む。
【００９６】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。なお別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、たとえば−ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００９７】
一実施形態において、Ｒ６は−Ｃ０−３アルキレンアリール、たとえば、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２−ビフェニル、−（ＣＨ２）２−フェニルおよび−ＣＨ２−ナフタレン−ｌ−イルである。アリールは、１〜３個の置換基によって置換され得る。それゆえＲ６の他の例は、メチルベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニル、ブロモベンジル、ヨードベンジル、−ベンジル−ＣＦ３、２−トリフルオロメチル−ベンジル、−ベンジル−ＣＮ、および−ベンジル−ＮＯ２などの１置換基；ならびにジクロロベンジルおよびジフルオロベンジルなどの２置換基を含む。各アリールは、１〜７個のフルオロ原子によっても置換され得る。それゆえＲ６の他の例は、ペンタフルオロベンジルを含む。
【００９８】
一実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール、たとえば−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、および−ＣＨ２−チオフェニルである。別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、たとえば−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−シクロヘキシル、および−ＣＨ２−シクロヘキシルである。
【００９９】
Ｒ７はＨであり、Ｒ６とひとまとめにされて−Ｃ３−８シクロアルキルを形成する。一実施形態において、Ｒ７はＨである。別の実施形態において、Ｒ７は、Ｒ６とひとまとめにされて−Ｃ３−８シクロアルキル、たとえばシクロペンチルを形成する。
【０１００】
本発明の詳細な一実施形態は、Ｒ５が−Ｃ０−３アルキレン−ＳＨである式Ｉの活性化合物を提供する。１つの対応するプロドラッグ（プロドラッグＡ）は、化合物のダイマー形である：
【０１０１】
【化２２】
2011518884.tif 000025
詳細な一実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａで具体化された種：
【０１０２】
【化２３】
2011518884.tif 000026
（式中：
Ｙは：
【０１０３】
【化２４】
2011518884.tif 000027
であり、
Ｑは−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｚは結合であり、およびＷは−Ｎ−であり；
または
Ｙは：
【０１０４】
【化２５】
2011518884.tif 000028
であり、
Ｑは−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−であり、およびＷは−Ｎ−であり；
Ａｒ−Ｘ−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７は：
【０１０５】
【化２６】
2011518884.tif 000029
から選択され、そして
Ｒ１−３、Ｘ、およびＲ５−７は、式Ｉで定義された通りである）およびその製薬的に許容され得る塩である。
【０１０６】
別の詳細な実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｂで具体化された種：
【０１０７】
【化２７】
2011518884.tif 000030
（式中、Ｒ１−３、Ｘ、およびＲ５−７は、式Ｉで定義した通りである）およびその製薬的に許容され得る塩である。式Ｉｂの詳細な一実施形態において：Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨまたは−ＣＨＯであり；Ｒ２は、Ｈまたはハロであり；Ｒ３は−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｘは−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−９アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＨ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｈ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、または−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨ［−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３］−ＣＯＯＨであり、ここでＲ５ｂは、−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；およびＲ７は、Ｈであるか、またはＲ６とひとまとめにされて−Ｃ３−８シクロアルキルを形成し；ここでＸのＣ１−９アルキレン部の１個の−ＣＨ２−は、−Ｃ４−８シクロアルキレン−基によって場合により置換され；１個の−ＣＨ２−部分は−ＮＨＣ（Ｏ）−部分によって場合により置換され；１個の−ＣＨ２−部分は、−ＣＯＯＨまたはアミノ酸側鎖によって場合により置換され；Ｒ６のアリールは、フェニルによって場合により置換される。
【０１０８】
別の詳細な実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｃで具体化された種：
【０１０９】
【化２８】
2011518884.tif 000031
（式中、Ｒ１−３、Ｘ、およびＲ５−７は、式Ｉで定義した通りである）およびその製薬的に許容され得る塩である。式Ｉｃの詳細な一実施形態において：Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ１ｂであり、ここでＲ１ｂは、−Ｃ０−３アルキレンアリールまたは−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリールであり；Ｒ２はハロであり；Ｒ３は−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｘは−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−９アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＨまたは−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈであり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；およびＲ７はＨであり；ここでＸの−Ｃ１−９アルキレン−部の１個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＨＣ（Ｏ）−部分によって場合により置換される。
【０１１０】
また別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｄで具体化された種：
【０１１１】
【化２９】
2011518884.tif 000032
（式中、Ｒ３、Ｘ、およびＲ５−７は、式Ｉで定義された通りである）およびその製薬的に許容され得る塩である。式Ｉｄの詳細な一実施形態において：Ｒ３は−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｘは、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＨまたは−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈであり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；Ｒ７はＨであり；ここでＸの−Ｃ１−５アルキレン−部の１個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＨＣ（Ｏ）−部分によって場合により置換され；１個の−ＣＨ２−部分は、アミノ酸側鎖によって場合により置換される。
【０１１２】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＣＨＯ、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ１ｂであり；ここでＲ１ａはＨであり；Ｒ１ｂは、−Ｃ０−３アルキレンアリールまたは−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリールであり；Ｒ２は、Ｈまたはハロであり；Ｒ３は−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｘは、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−９アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＨ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｈ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、または−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨ［−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３］−ＣＯＯＨであり；ここでＲ５ｂは、−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；およびＲ６は、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；Ｒ７は、Ｈであるか、またはＲ６とひとまとめにされて−Ｃ３−８シクロアルキルを形成し；ここでＸの−Ｃ１−９アルキレン−部の１個の−ＣＨ２−は、−Ｃ４−８シクロアルキレン基によって場合により置換され；１個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＨＣ（Ｏ）−部分によって場合により置換され；１個の−ＣＨ２−部分は、−ＣＯＯＨまたはアミノ酸側鎖によって場合により置換され；Ｒ６のアリールは、フェニルによって場合により置換される；およびその製薬的に許容され得る塩。別の態様において、本実施例は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄを有する。
【０１１３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）［ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２］、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−２−チエニル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−２−チエニルから選択され；Ｒ２は、Ｈおよびクロロから選択され；Ｒ３は−（ＣＨ２）３ＣＨ３であり；Ｘは：
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−シクロペンチレン−ＮＨＣ（Ｏ）−：
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−；および
−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−；
から選択され；
Ｒ５は、−ＳＨ、−ＣＨ２−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３］、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３］、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−ＣＨ２−ＣＨ［ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）−ＯＣＨ３］−ＣＯＯＨから選択され；Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−フェニル、および−ＣＨ２−ビフェニルから選択され；およびＲ７は、Ｈであるか、またはＲ６とひとまとめにされてシクロペンチルを形成する；およびその製薬的に許容され得る塩。別の態様において、本実施例は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄを有する。
【０１１４】
一実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨから選択され；ここでＲ５ａはＨであり、Ｒ５ｂは−ＯＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり；およびＲ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｈ、Ｒ５ｉは、式Ｉで定義した通りである。さらに詳細には、一実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ０−１アルキレン−ＳＨ、−Ｃ０−１アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）Ｈ、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される。別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃから選択され、ここでＲ５ａはＨであり；Ｒ５ｂは−ＯＨである。詳細な一実施形態において、Ｒ５ｃはＨである。別の態様において、本実施例は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄを有する。
【０１１５】
また別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され；ここでＲ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｅは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【０１１６】
【化３０】
2011518884.tif 000033
であり、
ここでＲ５ａａ、Ｒ５ｂａ、Ｒ５ｂｂ、Ｒ５ｂｃ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅａ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｊは、式Ｉで定義した通りである。本発明の一態様において、これらの化合物は、本明細書に記載する合成手順においてプロドラッグまたは中間体として特に有用性を見出し得る。別の態様において、本実施例は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄを有する。
【０１１７】
詳細な一実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃから選択され；ここでＲ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；およびＲ５ｃは、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである。別の態様において、本実施例は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄを有する。
【０１１８】
式Ｉの化合物の詳細な基は、２００８年４月２９日に出願された、米国特許仮出願第６１／０４８，８０６号に開示されている基である。この基は、式（Ｉ’）の化合物：
【０１１９】
【化３１】
2011518884.tif 000034
（式中：
Ｙ’は：
【０１２０】
【化３２】
2011518884.tif 000035
であり、
Ｑ’は−Ｃ（Ｒ３’）−であり、Ｚ’は結合であり、およびＷ’は−Ｎ−であり、もしくはＺ’は−Ｃ（Ｏ）−であり、およびＷ’は−ＣＨ−であり；またはＹ’は：
【０１２１】
【化３３】
2011518884.tif 000036
であり、
Ｑ’は−Ｃ（Ｒ３’）−であり、Ｚ’は−Ｃ（Ｏ）−であり、およびＷ’は−Ｎ−であり；Ｒ１’は、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＣＨＯ、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ１ｂから選択され；ここでＲ１ａは、Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルから選択され；Ｒ１ｂは、−Ｃ０−３アルキレンアリールおよび−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリールから選択され；Ｒ２’は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、および−Ｃ０−３アルキレンアリールから選択され；ここでＲ２ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−３アルキレン−フェニル、−ＯＲ２ｂおよび−ＮＲ２ｃＲ２ｄから選択され；Ｒ２ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；ならびにＲ２ｃおよびＲ２ｄは独立して、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、および−Ｃ０−１アルキレン−フェニルから選択され；Ｒ３’は、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−１０アルキニル、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルケニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルキニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｓ−Ｃ１−５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０−３アルキレンアリールから選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、または−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；ならびにＲ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、またはアリールであり；ｒは、０、１または２であり；Ａｒ’−Ｘ’−ＣＲ５’Ｒ６’Ｒ７’は：
【０１２２】
【化３４】
2011518884.tif 000037
から選択され；
Ｘ’は、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−であり；Ｒ５’は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレンアリール、−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ０−６アルキレン−ピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａ（ここでａａは、アミノ酸側鎖である）、−２−ピロリジン、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−Ｏ−Ｃ０−６アルキレンアリール、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリール、または−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ａｂは独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｂａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、−ＯＣＨ２−アリール、−ＣＨ２Ｏ−アリール、または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは独立して、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルから選択され；Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃａであり；Ｒ５ｃａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ５ｄは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｄａおよびＲ５ｄｂは独立して、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルから選択され；Ｒ５ｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【０１２３】
【化３５】
2011518884.tif 000038
であり；
Ｒ５ｅａは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり；Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは独立して、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、および−Ｃ１−３アルキレンアリールから選択されるか、または−（ＣＨ２）３−６−としてひとまとめにされ；Ｒ５ｆは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、または−Ｃ１−３アルキレン（アリール）−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂであり；Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂは独立して、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルから選択され；Ｒ５ｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり；Ｒ５ｈは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ５ｉは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；Ｒ５ｊは、−Ｃ１−６アルキル、アリール、または−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨであり；Ｒ６’は、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルから選択され；ならびにＲ７’は、Ｈであるか、またはＲ６とひとまとめにされて−Ｃ３−８シクロアルキルを形成し；ここで：−（ＣＨ２）ｒ−の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１−４アルキルおよびフルオロから独立して選択される１または２個の置換基によって場合により置換され；Ｘ’の−Ｃ１−１２アルキレン−部の１個の−ＣＨ２−は、−Ｃ４−８シクロアルキレン−によって場合により置換され；１個以上の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４’−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４’−部分によって場合により置換され、ここでＲ４’は、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１−４アルキルから選択され；ならびに１個以上の−ＣＨ２−部分は、−ＣＯＯＨまたはアミノ酸側鎖によって場合により置換され；Ｒ１’−６’の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換され；Ａｒ’−Ｘ’−ＣＲ５’Ｒ６’Ｒ７’の各環ならびにＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、およびＲ５’−６’の各アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜５個のフルオロ原子によって場合により置換される）およびその製薬的に許容され得る塩を含む。
【０１２４】
さらに、特に興味のある式Ｉの化合物は、下の実施例に示す化合物はもちろんのこと、その製薬的に許容され得る塩も含む。
定義
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを説明するときに、以下の用語は、別途指摘しない限り、下に示す意味を有する。さらに本明細書で使用するように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、使用状況が別途明らかに指摘しない限り、対応する複数形を示す。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「有する」は、包括的であることを意図して、示した要素以外の追加要素が存在し得ることを意味する。本明細書で使用する構成要素の量、分子量などの特性、反応条件などを表すすべての数字は、別途指摘しない限り、「約」という用語によってすべての例において変更されているとして理解される。したがって本明細書に示す数字は、本明細書によって得ることが求められる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。少なくとも、請求項の範囲への均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数字は少なくとも報告された有効桁数を考慮して、普通の丸め技法を適用することによって解釈すべきである。
【０１２５】
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝であり得る１価飽和炭化水素基を意味する。別途定義しない限り、このようなアルキル基は通例、１〜１０個の炭素原子を含有し、たとえば−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ１−１０アルキルを含む。代表的なアルキル基は一例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含む。
【０１２６】
炭素原子の具体的な数が本明細書で使用する特定の用語に向けたものであるとき、炭素原子の数は先行する用語に下付文字として示される。たとえばそれぞれ、「−Ｃ１−６アルキル」という用語は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味して、「−Ｃ３−７シクロアルキル」という用語は３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、ここで炭素原子は任意の許容される配置にある。
【０１２７】
「アルキレン」という用語は、直鎖または分枝であり得る２価飽和炭化水素基を意味する。別途定義しない限り、このようなアルキレン基は通例、０〜１２個の炭素原子を含有して、たとえば−Ｃ０−１アルキレン−、−Ｃ０−２アルキレン−、−Ｃ０−３アルキレン−、−Ｃ０−５アルキレン−、−Ｃ０−６アルキレン−、−Ｃ１−２アルキレン−および−Ｃ１−１２アルキレン−を含む。代表的なアルキレン基は、一例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどを含む。アルキレンという用語が−Ｃ０−１アルキレン−または−Ｃ０−５アルキレン−などの０個の炭素を含むとき、このような用語は炭素原子の非存在を含むことを意図する、すなわちアルキレンという用語によって隔てられた基を結合する共有結合を除いて、アルキレン基が存在しないことが理解される。
【０１２８】
「アルキルチオ」という用語は、式−Ｓ−アルキルの１価基を意味し、ここでアルキルは本明細書で定義する通りである。別途定義しない限り、このようなアルキルチオ基は通例、１〜１０個の炭素原子を含有し、たとえば−Ｓ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１−６アルキルを含む。代表的なアルキルチオ基は、一例として、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓ−ブチルチオおよびｔ−ブチルチオを含む。
【０１２９】
「アルケニル」という用語は、直鎖または分枝であり得て、少なくとも１個の、通例、１、２または３個の炭素間２重結合を有する、１価不飽和炭化水素基を意味する。別途定義しない限り、このようなアルケニル基は通例、２〜１０個の炭素原子を含有して、たとえば−Ｃ２−４アルケニルおよび−Ｃ２−１０アルケニルを含む。代表的なアルケニル基は一例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ｎ−ヘキサ−３−エニルなどを含む。「アルケニレン」という用語は、２価アルケニル基を意味し、−Ｃ２−３アルケニレン−などの基を含む。
【０１３０】
「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの１価基を意味し、ここでアルキルは本明細書で定義する通りである。別途定義しない限り、このようなアルコキシ基は通例、１〜１０個の炭素原子を含有し、たとえば−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを含む。代表的なアルコキシ基は、一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどを含む。
【０１３１】
「アルキニル」という用語は、直鎖または分枝であり得て、少なくとも１個の、通例、１、２または３個の炭素間３重結合を有する、１価不飽和炭化水素基である。別途定義しない限り、このようなアルキニル基は通例、２〜１０個の炭素原子を含有して、たとえば−Ｃ２−４アルキニルおよび−Ｃ３−１０アルキニルを含む。代表的なアルキニル基は一例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブタ−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニルなどを含む。「アルキニレン」という用語は、２価アルキニル基を意味し、−Ｃ２−３アルキニレン−などの基を含む。
【０１３２】
アミノ酸残基は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ−ＮＨ−として示されることが多く、ここでＲ部分は「アミノ酸側鎖」と呼ばれる。それゆえアミノ酸バリン、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［−ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２では、側鎖は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。「アミノ酸側鎖」という用語は、２０種類の一般的な天然型アミノ酸：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンの側鎖を含むことを意図する。特に興味深いのは、イソロイシン、ロイシン、およびバリンなどの非極性アミノ酸の側鎖である。
【０１３３】
「アリール」という用語は、単環（たとえばフェニル）または縮合環を有する１価芳香族炭化水素を意味する。縮合環系は、完全不飽和である環系（たとえばナフタレン）はもちろんのこと、部分不飽和である環系（たとえば１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）を含む。別途定義しない限り、このようなアリール基は通例、６〜１０個の炭素環原子を含有して、たとえば、−Ｃ６−１０アリールを含む。代表的なアリール基は一例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどを含む。「アリーレン」という用語は、フェニレンなどの２価アリール基を意味する。
【０１３４】
「シクロアルキル」という用語は、１価飽和炭素環式炭化水素基を意味する。別途定義しない限り、このようなシクロアルキル基は通例、３〜１０個の炭素原子を含有し、たとえば−Ｃ３−５シクロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルを含む。代表的なシクロアルキル基は、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。「シクロアルキレン」という用語は、−Ｃ４−８シクロアルキレンなどの２価アリール基を意味する。
【０１３５】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【０１３６】
本明細書で使用するように、「式を有する」または「構造を有する」という句は、制限されることを意図するものでなく、「含む」という用語が一般に使用されるのと同じ方法で使用される。
【０１３７】
「ヘテロアリール」という用語は、単環または２個の縮合環を有し、環内に窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（通例１〜３個のヘテロ原子）を含有する１価芳香族基を意味する。別途定義しない限り、このようなヘテロアリール基は通例、５〜１０個の全環原子を含有し、たとえば−Ｃ２−９ヘテロアリールを含む。代表的なヘテロアリール基は、一例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの１価種を含み、結合点は任意の利用可能な炭素または窒素環原子にある。
【０１３８】
「場合により置換された」という用語は、問題の基が非置換であり得るか、またはその基が１回または複数回、たとえば１〜３回または１〜５回置換され得ることを意味する。たとえば１〜５個のフルオロ原子によって「場合により置換された」アルキル基は非置換であり得るか、またはそのアルキル基は１、２、３、４、または５個のフルオロ原子を含有し得る。
【０１３９】
「製薬的に許容され得る」という用語は、本発明で使用するときに、生物学的にまたは他の点で許容されないわけでない物質を指す。たとえば「製薬的に許容され得る担体」という用語は、許容されない生物学的効果を引き起こさずに、または組成物の他の成分と許容されない方式で相互作用せずに、組成物に包含されて、患者に投与することができる物質を指す。このような製薬的に許容され得る物質は通例、毒物学的および製造試験の必要な基準を満足しており、米国食品医薬品局によって好適な不活性構成要素として確認されたこのような物質を含む。
【０１４０】
「製薬的に許容され得る塩」という用語は、患者、たとえば哺乳動物への投与に許容される塩基または酸から調製された塩（たとえば所与の投薬計画で許容される哺乳動物に対する安全性を有する塩）を意味する。しかし、本発明に含まれる塩は、患者への投与を意図しない中間体化合物の塩などの、製薬的に許容され得る塩であることが要求されないことが理解される。製薬的に許容され得る塩は、製薬的に許容され得る無機または有機塩基から、および製薬的に許容され得る無機または有機酸から誘導することができる。さらに、式Ｉの化合物がアミン、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分、およびカルボン酸またはテトラゾールなどの酸性部分の両方を含有するとき、両性イオンが形成されることがあり、本明細書で使用するような「塩」という用語に含まれる。製薬的に許容され得る無機塩基に由来する塩は、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第２鉄塩、第１鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第２マンガン塩、第１マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などを含む。製薬的に許容され得る有機塩基に由来する塩は、置換アミン、環式アミン、天然型アミンなど、たとえばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む、１級、２級および３級アミンの塩を含む。製薬的に許容され得る無機酸から誘導した塩は、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩を含む。製薬的に許容され得る有機酸から誘導した塩は、脂肪族ヒドロキシル酸（たとえばクエン酸、グルクロン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（たとえば酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（たとえばアスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（たとえばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（たとえばフマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルクロン酸、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロチン酸、パモ酸、パントテン酸、スルホン酸（たとえばベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、キシナホ酸などの塩を含む。
【０１４１】
本明細書で使用するように、「プロドラッグ」という用語は、体内で生理学的条件下で、たとえば正常な代謝プロセスによってその活性形に変換される薬物の不活性（または著しく活性の低い）前駆体を意味することを意図する。この用語は、最終脱保護段階の前に生成され得る式Ｉの化合物のある保護誘導体を含むことも意図する。このような化合物は、ＡＴ１および／またはＮＥＰにて薬理学的活性を有し得ないが、経口的にまたは非経口的に投与され、その後、体内で代謝されてＡＴ１および／またはＮＥＰにて薬理学的に活性である本発明の化合物を形成し得る。それゆえ式Ｉの化合物のすべての保護誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。遊離カルボキシル、スルフヒドリルまたはヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物のプロドラッグは、当分野で周知である技法によってただちに合成することができる。これらのプロドラッグ誘導体は次に、加溶媒分解によって、または生理学的条件下で遊離カルボキシ、スルフヒドリルおよび／またはヒドロキシ化合物に変換される。例示的なプロドラッグは：Ｃ１−６アルキルエステルおよびアリール−Ｃ１−６アルキルエステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステルを含むエステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスホアミド、グリコシド、エーテル、アセタール、ケタール、およびジスルフィドを含む。一実施形態において、式Ｉの化合物は、遊離スルフヒドリルまたは遊離カルボキシを有し、プロドラッグはエステル誘導体である。
【０１４２】
「その保護誘導体」という用語は、化合物の１個以上の官能基が保護基または遮断基によって望ましくない反応を受けることから保護または遮断されている、規定された化合物の誘導体を意味する。保護され得る官能基は、一例として、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基などを含む。カルボキシ基の代表的な保護基は、エステル（ｐ−メトキシベンジルエステルなど）、アミドおよびヒドラジド；アミノ基では、カルバメート（たとえばｔ−ブトキシカルボニル）およびアミド；ヒドロキシル基では、エーテルおよびエステル；チオール基では、チオエーテルおよびチオエステル；カルボニル基では、アセタールおよびケタール；などを含む。このような保護基は、当業者に周知であり、たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９、およびそこで引用された参考文献に記載されている。
【０１４３】
「溶媒和物」という用語は、溶質の１個以上の分子、たとえば式Ｉの化合物またはその製薬的に許容され得る塩、および溶媒の１個以上の分子によって形成された錯体または凝集体を意味する。このような溶媒和物は通例、溶質および溶媒の実質的に固定されたモル比を有する結晶性固体である。代表的な溶媒は、一例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などを含む。溶媒が水であるとき、形成される溶媒和物は水和物である。
【０１４４】
「治療的有効量」という用語は、処置の必要がある患者に投与されるときに処置をもたらすのに十分な量、すなわち所望の治療効果を得るために必要な薬物の量を意味する。たとえば、高血圧症を処置するための治療的有効量は、高血圧症の症状を低減、抑制、除去もしくは予防するために、または高血圧症の根底にある原因を処置するために必要な化合物の量である。一実施形態において、治療的有効量は、血圧を低下させるのに必要な量または正常な血圧を維持するために必要な量である。他方では、「有効量」という用語は、必ずしも治療結果ではないこともあるが、所望の結果を得るために十分な量を意味する。たとえばＡＴ１受容体を含む系を試験するときに、「有効量」は、受容体を拮抗するのに必要な量であり得る。
【０１４５】
「処置すること」または「処置」という用語は本明細書で使用するように、以下の１つ以上：（ａ）患者の予防的処置などによって、疾患または病状が発生するのを防止すること；（ｂ）患者の疾患もしくは病状を除去すること、またはその退行を引き起こすことなどによって、疾患または病状を改善すること；（ｃ）患者の疾患もしくは病状を低速化または停止させることなどによって、疾患または病状を抑制すること；または（ｄ）患者の疾患または病状の症状を緩和すること；を含む、哺乳動物（特にヒト）などの患者の疾患もしくは病状（たとえば高血圧症）を処置することまたはその処置を意味する。たとえば「高血圧症を処置すること」は、高血圧症が発生するのを防止すること、高血圧症を改善すること、高血圧症を抑制すること、および高血圧症の症状を緩和すること（たとえば血圧を降下させること）を含むであろう。「患者」という用語は、処置もしくは疾患予防が必要である、または特定の疾患もしくは病状の疾患予防または処置のために現在処置されているヒトなどの哺乳動物はもちろんのこと、本発明の化合物がアッセイで、たとえば動物モデルで評価または使用されている試験対象も含むことを意図する。
【０１４６】
本明細書で使用する他のすべての用語は、それに関連する当業者によって理解されるその普通の意味を有することを意図する。
一般合成手順
本発明の化合物は、ただちに入手可能な開始物質から、以下の一般的方法、実施例に示す手順を使用して、または当業者に公知である他の方法、試薬および開始物質を使用することによって調製することができる。以下の手順によって本発明の特定の実施形態が例証され得るが、本発明の他の実施形態は、同じもしくは同様の方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および開始物質を使用することによって同様に調製できることが理解される。通例のまたは好ましいプロセス条件（たとえば反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他のプロセス条件も、別途指摘しない限り使用できることも認識されるであろう。最適反応条件は通例は、使用する特定の反応物質、溶媒および量などの各種の反応パラメータに応じて変化するが、当業者は、通常の最適化手順を使用して、好適な反応条件をただちに決定できる。
【０１４７】
さらに当業者に明らかとなるように、ある官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、在来の保護基が必要であり得る、または所望され得る。特定の官能基に対する好適な保護基の選択はもちろんのこと、このような官能基の保護および脱保護のために好適な条件および試薬も、当分野で周知である。本明細書に記載する手順で例証した以外の保護基は、所望ならば使用され得る。たとえば多数の保護基、ならびにその導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，同上に記載されている。さらに詳細には、以下の省略形および試薬が、下に示すスキームで使用される：
Ｐ１は、アミノ基における望ましくない反応を予防するのに好適な保護基を意味するために本明細書で使用される用語である、「アミノ保護基」を表す。代表的なアミノ保護基は、これに限定されるわけではないが、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などを含む。標準脱保護技法を使用してＰ１基を除去する。たとえばＮ−ＢＯＣ基は、ＤＣＭ中のＴＦＡまたは１，４−ジオキサン中のＨＣｌなどの酸性試薬を使用して除去することができるが、Ｃｂｚ基は、アルコール性溶媒中Ｈ２（１気圧）および１０％Ｐｄ／Ｃ（「Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ」）などの触媒水素化条件を使用することによって除去できる。
【０１４８】
Ｐ２は、カルボキシ基における望ましくない反応を予防するのに好適な保護基を意味するために本明細書で使用される用語である、「カルボキシ保護基」を表す。代表的なカルボキシ保護基は、これに限定されるわけではないが、メチル、エチル、ｔ−ブチルベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などを含む。標準脱保護技法および試薬は、Ｐ２基を除去するために使用され、使用される基に応じて変化し得る。たとえばＰ２がメチルであるときには、ＮａＯＨが一般に使用され、Ｐ２がｔ−ブチルであるときには、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸が一般に使用され、Ｐ２がベンジルであるときには、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃが使用され得る。
【０１４９】
Ｐ３は、チオール基における望ましくない反応を予防するのに好適な保護基を意味するために本明細書で使用される用語である、「チオール保護基」を表す。代表的なチオール保護基は、これに限定されるわけではないが、エーテル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３などのエステルなどを含む。標準脱保護技法ならびにＮａＯＨ、１級アルキルアミン、およびヒドラジンなどの試薬を使用して、Ｐ３基が除去され得る。
【０１５０】
Ｐ５は、ヒドロキシル基における望ましくない反応を予防するのに好適な保護基を意味するために本明細書で使用される用語である、「ヒドロキシル保護基」を表す。代表的なヒドロキシル保護基は、これに限定されるわけではないが、ｔ−ブチルなどのアルキル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのトリＣ１−６アルキルシリル基を含むシリル基；ホルミル、アセチル、およびピバロイルなどのＣ１−６アルカノイル基、ならびにベンゾイルなどの芳香族アシル基を含むエステル（アシル基）；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などのアリールメチル基；などを含む。標準脱保護技法および試薬は、Ｐ５基を除去するために使用され、使用される基に応じて変化し得る。たとえばＰ５がベンジルであるときにはＨ２／Ｐｄ／Ｃが一般に使用され、Ｐ５がアシル基であるときにはＮａＯＨが一般に使用される。
【０１５１】
Ｐ６は、スルホンアミド基における望ましくない反応を予防するのに好適な保護基を意味するために本明細書で使用される用語である、「スルホンアミド保護基」を表す。
代表的なスルホンアミド保護基は、これに限定されるわけではないがｔ−ブチルおよびアシル基を含む。例示的なアシル基は、ホルミル、アセチル、フェニルアセチル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの脂肪族低級アシル基、ならびにベンゾイルおよび４−アセトキシベンゾイルなどの芳香族アシル基を含む。標準脱保護技法および試薬は、Ｐ６基を除去するために使用され、使用される基に応じて変化し得る。たとえば、Ｐ６がｔ−ブチルであるときにはＨＣｌが一般に使用され、Ｐ６がアシル基であるときにはＮａＯＨが一般に使用される。
【０１５２】
Ｐ７は、リン酸またはホスフィン酸基における望ましくない反応を予防するのに好適な保護基を意味するために本明細書で使用される用語である、「リン酸保護基」または「ホスフィン酸保護基」を表す。代表的なリン酸およびホスフィン酸保護基は、これに限定されるわけではないがＣ１−４アルキル、アリール（たとえばフェニル）および置換アリール（たとえばクロロフェニルおよびメチルフェニル）を含む。保護基は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２によって表すことが可能であり、ここでＲはＣ１−６アルキルまたはフェニルなどの基である。ＴＭＳ−Ｉ／２，６−ルチジンおよびＨ２／Ｐｄ／Ｃなどの標準脱保護技法および試薬を使用してエチル、およびベンジルなどのＰ７基をそれぞれ除去する
さらに、求核置換反応などの置換反応で別の官能基または原子によって置換することができる官能基または原子を意味するために本明細書で使用される用語である「脱離基」を指すために、ＬおよびＬ’が使用される。一例として、代表的な脱離基は、クロロ、ブロモおよびヨード基；メシレート、トリフレート、トシレート、ブロシレート、およびノシレートなどのスルホン酸エステル基；アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシ基；ホルミル基；などを含む。
【０１５３】
これらのスキームで使用するための好適な塩基は、制限するのではなく、例証として、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、および水素化金属を含む。
【０１５４】
これらのスキームで使用するための好適な不活性希釈剤または溶媒は、制限するのではなく、例証として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、水などを含む。
【０１５５】
好適なカルボン酸／アミンカップリング試薬は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−ｌ−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジミドヒドロクロライド（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などを含む。カップリング反応は、塩基の存在下で不活性希釈剤中にて行われ、在来のアミド結合形成条件下で実施される。
【０１５６】
すべての反応は通例、約−７８℃〜１００℃の範囲内の温度にて、たとえば室温にて行われる。反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および／またはＬＣＭＳを使用して完了まで監視され得る。反応は数分で完了し得るか、または数時間、通例１〜２時間および最長４８時間かかることがある。完了時に、得られた混合物または反応生成物は、所望の生成物を得るためにさらに処理され得る。たとえば、得られた混合物または反応生成物に、以下の手順の１つ以上：濃縮または分配（たとえばＥｔＯＡｃと水によって、またはＥｔＯＡｃ中５％ＴＨＦと１Ｍリン酸とによって）；抽出（たとえばＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、クロロホルムによって）；洗浄（たとえばＮａＣｌ飽和水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３（５％）、ＣＨＣｌ３または１Ｍ  ＮａＯＨによる）；乾燥（たとえばＭｇＳＯ４によって、Ｎａ２ＳＯ４によって、または真空中で）；濾過；結晶化（たとえばＥｔＯＡｃおよびヘキサンから）；濃縮（たとえば真空中で）；および／または精製（たとえばシリカゲルクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ、または結晶化）を受けさせることができる。
【０１５７】
例証として、式Ｉの化合物は、その塩、溶媒和物、およびプロドラッグと同様に、以下の例示的なプロセスの１つ以上によって調製することができる。
【０１５８】
ペプチドカップリング反応および任意の脱保護−アミド含有「Ｘ」基
スキームＩを使用して、Ｘが−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、本発明の化合物を調製することができる。それゆえＸが１個以上のアミド基を含有するため、本発明の化合物は、在来のアミド結合形成条件下でのカップリング反応と、必要な場合には続いての脱保護ステップによって形成され得る。スキームＩ（−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−について例証）では、ＡおよびＢ部分はカップリングして−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成し、ａおよびｂの和は１〜１２の範囲内にある。それゆえ１個の部分はアミン基を含み、１個の部分はカルボン酸基を含み、すなわちＡは−ＮＨ２であり、Ｂは−ＣＯＯＨであり、またはＡは−ＣＯＯＨであり、Ｂは−ＮＨ２である。
【０１５９】
【化３６】
2011518884.tif 000039
スキームＩ
たとえばＸが−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４基を含有するか、または−ＣＯＮＨ−基で終端する式Ｉの化合物を合成するために、Ａは−ＣＯＯＨであり、Ｂは−ＮＨ２であろう。同様に、Ｘが−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−基を含有するか、または−ＮＨＣ（Ｏ）−基で終端する式Ｉの化合物を合成するために、Ａは−ＮＨ２であり、Ｂは−ＣＯＯＨであり、これがカップリングして形成される。より長いＸが所望である場合、またはさらなるアミド基が所望である場合、ＡおよびＢをただちに修飾することができる。たとえば−ＣＨ２ＮＨ２としてのＡおよび−ＣＯＯＨとしてのＢはカップリングして−ＣＨ２ＮＨＣＯ−を形成する。−（ＣＨ２）ａ基および−（ＣＨ２）ｂ基の炭素原子がＸリンカーを形成することが理解される。したがって−（ＣＨ２）ａ基または−（ＣＨ２）ｂ基の１個の−ＣＨ２−基は、−Ｃ４−８シクロアルキレン基によって置換され得る。
【０１６０】
Ｒ５＊は、本明細書で定義するようなＲ５、またはＲ５の保護形（たとえば−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルなどの−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｏ−Ｐ５））を示し得る。したがってＲ５＊がＲ５を表すとき、反応はカップリングステップの後に完了する。
【０１６１】
他方、Ｒ５＊はＲ５の保護形を表すとき、続いての脱保護ステップによって、非保護化合物が生じるであろう。試薬および脱保護の条件は、化合物の保護基の性質によって変わる。Ｒ５＊が−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−Ｐ３を表す代表的な脱保護条件は、アルコール性溶媒中で０℃または室温にて化合物をＮａＯＨによって処理して脱保護化合物を得ることを含む。Ｒ５＊が−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）を表す代表的な脱保護条件は、Ｐ５が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３などのアシル基を指す場合室温にて化合物をＮａＯＨで処理して脱保護化合物を得ることを含む。それゆえ本発明の化合物を調製する１つの方法は、Ｒ５＊がＲ５の脱保護形であるときに任意の脱保護ステップによって化合物（１）および（２）をカップリングすること、それゆえ式Ｉの化合物またはその製薬的に許容され得る塩を形成することを含む。
【０１６２】
化合物（１）の例は：４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホン酸（２−アミノアセチル）アミドおよびＮ−（２−アミノアセチル）−４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−イミダゾール−１−イルメチル）ベンゼンスルホンアミドを含む。
【０１６３】
化合物（２）の例は：Ｎ−アセトキシ−２−ベンジル−マロンアミド酸を含む。
【０１６４】
化合物（１）
化合物（１）は、例証のために示されている、以下の反応によって調製することが可能であり、これらの化合物では、Ｙは：
【０１６５】
【化３７】
2011518884.tif 000040
であり、
Ｚは結合であり；Ｑは−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｗは−Ｎ−であり、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨであり、Ｘは−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−である：
【０１６６】
【化３８】
2011518884.tif 000041
化合物（１ａ）および（１ｂ）は、ＤＭＦなどの溶媒中でＫ２ＣＯ３と化合して中間体（Ｉｃ）を形成し、アミンは次にＴＦＡによって脱保護されて（１ｄ）を形成する。中間体（Ｉｄ）は、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールなどのカップリング剤の存在下で、式Ｐ１−ＮＨ−（ＣＨ２）ａ−ＣＯＯＨの化合物、たとえばＮ−α−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシンとカップリングされて（１ｅ）を形成する。中間体（１ｅ）は水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤によって還元されて（１ｆ）を形成し、次にアミンをＴＦＡによって脱保護して、Ａが−ＮＨ（Ｒ４）である化合物（１）を形成する。
【０１６７】
化合物（１ａ）
化合物（１ａ）は、当分野で周知である技術によってただちに調製可能である、および／または市販されている。化合物（１ａ）の例は、２−ブチル−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドを含む。
【０１６８】
化合物（１ｂ）
【０１６９】
【化３９】
2011518884.tif 000042
化合物（１ｂ）は、当分野で周知である技術によってただちに調製可能である、および／または市販されている。たとえばＸが−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−であるこのような実施形態で例証されるが、ＤＣＭなどの溶媒による化合物（１ｇ）（ここでＬおよびＬ’は脱離基である）の溶液をＤＩＰＥＡおよびＤＣＭ中のＮＨ２−Ｐ６と反応させて化合物（１ｂ）を形成することができる。化合物（１ｇ）の例は４−ブロモメチルベンゼンスルホニルクロライド（ここでＬはＢｒであり、Ｌ’はＣｌであり、Ａｒはフェニルである）を含み、化合物ＮＨ２−Ｐ６の例はｔ−ブチルアミン（ここでＰ６はｔ−ブチルである）を含む。化合物（１ｂ）の例は、４’−ブロモメチル−ビフェニル−２−スルホン酸ｔ−ブチルアミドおよび４−ブロモメチル−Ｎ−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを含む。Ｘが−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である実施形態も、当分野で周知である技術によって調製できる、および／または市販されている。
【０１７０】
化合物（２）
化合物（２）は、文献、たとえばＮｅｕｓｔａｄｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２４６１−２４７６およびＭｏｒｅｅら（１９９５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０：５１５７−６９に記載されている技法に従うのはもちろんのこと、後述の例示的な手順を使用することによってもただちに合成される。キラリティを除いて示した化合物（２）の例は：
【０１７１】
【化４０】
2011518884.tif 000043
を含む。
化合物（２）はキラル中心を有するので、特定の立体異性体を合成することが所望であり、例を以下のように与える。
【０１７２】
キラルアミノヒドロキサメート化合物（２ｉ）の調製
【０１７３】
【化４１】
2011518884.tif 000044
ＤＩＰＥＡなどの塩基およびＥＤＣなどのカップリング剤を、ＨＯＢｔおよび塩酸ヒドロキシルアミンを含有するＤＭＦによる化合物（２ａ）の溶液に添加する。混合物を室温にて完了まで（約１２時間）撹拌して、次に真空中で濃縮する。得られた物質を酢酸エチル中５％ＴＨＦと１Ｍリン酸とで分配する。有機層を収集して、１Ｍ  ＮａＯＨなどの塩基によって洗浄する。次にアルカリ性水層をたとえば１Ｍリン酸によって酸性化して、酢酸エチルによって抽出した。有機層を蒸発させ、残基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して化合物（２ｉ）を得る。化合物（２ａ）の例は、（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸を含む。
【０１７４】
キラルアミノスルフヒドリルダイマー化合物（２ｉｉ）の調製
【０１７５】
【化４２】
2011518884.tif 000045
ジイソプロピルアゾジカルボキシラートをＴＨＦなどの溶媒によるトリフェニルホスフィンの溶液に添加して、氷浴で冷却する。溶液を撹拌して、化合物（２ｂ）およびチオ酢酸を添加する。混合物０℃にて１時間撹拌して、次に室温にて完了まで（約１２時間）撹拌する。混合物を除去して、酢酸エチルで希釈して、冷ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾液を蒸発乾固させる。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーにかけて、化合物（２ｃ）を得る。化合物（２ｃ）を溶媒に溶解させ、続いて１Ｍ  ＬｉＯＨなどの塩基を添加する。溶液に空気を１時間通気して、続いて溶液を添加する。反応物を室温にて完了まで（約２４時間）撹拌する。次に溶液をたとえば酢酸によって、ｐＨ約５まで酸性化する。沈殿を濾過して、脱イオン水ですすぐと、化合物（２ｄ）ダイマーが生成する。固体をＭｅＣＮに懸濁させて、次に減圧下で濃縮する。回収した物質を１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解させ、室温にて反応が完了するまで（約２時間）撹拌した。次に反応物を減圧下で濃縮して、酢酸エチルで粉砕する。生成物を濾過して、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させて化合物（２ｉｉ）を得る。化合物（２ｂ）の例は、（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを含む。
【０１７６】
キラルスルファニル酸化合物（２ｉｉｉ）の調製
【０１７７】
【化４３】
2011518884.tif 000046
化合物（２ｅ）を、Ｄ−ロイシン（たとえばＲ６＝イソブチル）などの化合物を３Ｍ  ＨＢｒ（水性）に溶解させることにより形成して、０℃まで冷却する。ＮａＮＯ２水溶液を添加して、反応物を０℃にて完了まで（約２．５時間）撹拌する。次に反応物を酢酸エチルで抽出してＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮して化合物（２ｅ）を得る。化合物（２ｅ）をチオ酢酸カリウムまたはチオ酢酸ナトリウムおよびＤＭＦと化合させて、反応物を室温にて完了まで（約１時間）撹拌する。水を添加する。次に反応物を酢酸エチルで抽出してＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮して化合物（２ｉｉｉ）を得る。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。化合物（２ｅ）の例は、（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸を含む。化合物（２ｉｉｉ）の例は、（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタン酸を含む。
【０１７８】
スルファニル酸化合物（２ｉｖ）の調製
【０１７９】
【化４４】
2011518884.tif 000047
化合物（２ｆ）をジエチルアミンと混合して、氷浴で冷却する。次にホルムアルデヒド水溶液（３７％）を添加して、混合物を０℃にて約２時間撹拌し、室温まで加温して、一晩撹拌する。次に混合物をエーテルで抽出して、洗浄、乾燥、および蒸発乾固して化合物（２ｇ）を得る。次に化合物（２ｇ）を１，４−ジオキサンに溶解させて、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を添加する。混合物を室温にて反応が完了するまで（約２日間）撹拌する。有機溶媒を真空中で除去して、水性残基を酢酸エチルですすぎ、濃ＨＣｌで約ｐＨ１まで酸性化する。生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させて、化合物（２ｈ）を得た。化合物（２ｈ）をチオール酢酸（１０ｍＬ）と合せて、混合物を８０℃にて反応が完了するまで（約２時間）撹拌して、次に濃縮乾固して化合物（２ｉｖ）を得て、これをトルエンに溶解させて、濃縮して微量のチオール酢酸をすべて除去する。化合物（２ｆ）の例は、２−ベンジルマロン酸モノエチルエステル（Ｒ６＝ベンジル）および２−イソブチルマロン酸モノエチルエステル（Ｒ６＝イソブチル）を含む。
【０１８０】
キラルスルファニル酸化合物（２ｖ）の調製
【０１８１】
【化４５】
2011518884.tif 000048
化合物（２ｉ）、（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンは市販されている。化合物（２ｊ）も通例市販されているか、またはただちに合成することができる。たとえばＲ６−ＣＨ２−ＣＯＯＨ（たとえばイソカプロン酸または３−フェニルプロピオン酸）を塩化メチレンに溶解させて、塩化チオニルを添加する。混合物を室温にて反応が完了するまで（たとえば一晩）撹拌して、次に濃縮して（２ｊ）を得る。化合物（２ｊ）の例は、４−メチルペンタノイルクロライドおよび３−フェニルプロピオニルクロライドを含む。
【０１８２】
化合物（２ｉ）を好適な溶媒に溶解させ、窒素下で冷却する（−７８℃）。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムを滴加して撹拌し、続けて（２ｊ）を滴加する。混合物を−７８℃で撹拌して、次に０℃まで加温する。飽和ＮａＨＣＯ３を添加して、混合物を室温まで加温する。混合物を抽出、洗浄、乾燥、濾過、および濃縮して、（２ｋ）を得る。化合物（２ｋ）をＤＣＭに溶解させて、窒素下で０℃にて撹拌する。１Ｍ四塩化チタンを、続いて１，３，５−トリオキサンをすべて適切な溶媒中に添加する。第２の当量の１Ｍ四塩化チタンを添加して、混合物を０℃にて反応が完了するまで撹拌する。次に混合物を飽和塩化アンモニウムによって反応停止させる。適切な溶媒を添加し、水相を抽出して、有機層を合せ、乾燥、濾過、および濃縮して（２ｌ）を得て、次にこれをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することができるか、またはさらに精製せずに次のステップで使用することができる。化合物（２ｌ）を溶媒に溶解させて、これに９Ｍ過酸化水素水溶液を添加し、続いて１．５Ｍ水酸化リチウム１水和物水溶液を滴加する。混合物を室温まで加温してすすぐ。場合により、水酸化カリウムを添加して、混合物を６０℃で加熱し、次に室温にて冷却してもよい。これに亜硫酸ナトリウム水溶液を、続いて水およびクロロホルムを添加する。水層を抽出、酸性化して、再度抽出する。有機層を洗浄、乾燥、濾過して、回転蒸発させて、（２ｍ）を得る。トリフェニルホスフィンを適切な溶媒に溶解させて、０℃（氷浴）にて冷却する。ジイソプロピルアゾジカルボキシラートを滴加して、混合物を撹拌する。適切な溶媒に溶解させた化合物（２ｍ）およびチオ酢酸を混合物に滴加する。添加後、混合物を氷浴から外して、室温にて反応が完了するまで（約３．５時間）撹拌して、濃縮し、次に分配する。有機層を抽出して、合せた水性抽出物を洗浄、酸性化および抽出する。有機層を再度洗浄し、乾燥、濾過して、回転蒸発させて、化合物（２ｖ）を得る。化合物（２ｖ）の例は、（Ｓ）−２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸を含む。
ペプチドカップリング反応および任意の脱保護−非アミド含有「Ｘ」基
スキームＩＩを使用して、Ｘが−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−である本発明の化合物を調製する。このような化合物は、在来のアミド結合条件下でのカップリング反応と、必要な場合には続いての脱保護ステップによって形成され得る。
【０１８３】
【化４６】
2011518884.tif 000049
スキームＩＩ
化合物（１’）および（２’）は、化合物（１）および（２）について上述したように調製できる。
【０１８４】
所望ならば、式Ｉの化合物の製薬的に許容され得る塩は、式Ｉの化合物の有機酸または塩基形を製薬的に供される塩基または酸と接触させることによって調製できる。
【０１８５】
本明細書に記載するある中間体は新規であると考えられ、したがってこのような化合物は、式ＩＩの化合物、およびその塩を含む、本発明のさらなる態様として提供され：
【０１８６】
【化４７】
2011518884.tif 000050
式中、Ｑ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｒ、およびＡｒ−Ｘ、Ｒ６およびＲ７は、式Ｉで定義された通りであり；Ｒ５＊は、−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０−３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（０−Ｐ７）−Ｒ５ｅ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｆ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｇ−ＣＨＲ５ｈ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２から選択され；Ｒ５ｄ−ｈは、式Ｉで定義された通りであり；ここでＰ２はカルボキシ−保護基であり、Ｐ３はチオール保護基であり、Ｐ５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ７はリン酸保護基である。それゆえ本発明の化合物を調製する別の方法は、式ＩＩの化合物を脱保護することを含む。具体的な反応条件および本発明の代表的な化合物またはその中間体を調製するための他の手順に関する詳細事項は、下で述べる実施例に記載されている。
【０１８７】
有用性
本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩタイプ１（ＡＴ１）受容体拮抗薬活性を有する。一実施形態において、本発明の化合物は、ＡＴ２受容体よりもＡＴ１受容体の阻害に選択的である。本発明の化合物は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害活性も有し、すなわち化合物は酵素−基質活性を阻害することができる。別の実施形態において、化合物は、アンジオテンシン変換酵素の著しい阻害活性を示さない。式Ｉの化合物は、活性薬物であるのはもちろんのこと、プロドラッグでもあり得る。それゆえ本発明の化合物の活性について議論するときに、このようないずれのプロドラッグも、いったん代謝されると、予想されるＡＴ１およびＮＥＰ活性を有することが理解される。
【０１８８】
ＡＴ１受容体に対する化合物親和性の１つの尺度は、ＡＴ１受容体への結合の阻害定数（Ｋｉ）である。ｐＫｉ値は、Ｋｉの１０を底とする負の対数である。ＮＥＰ活性を阻害する化合物の能力の１つの尺度は阻害濃度（ＩＣ５０）であり、これはＮＥＰ酵素による基質変換の最大半量阻害を生じさせる化合物の濃度である。ｐＩＣ５０値は、ＩＣ５０の１０を底とする負の対数である。ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有する本発明の化合物は、ＡＴ１受容体にて約５．０以上のｐＫｉを示し、約５．０以上のＮＥＰに対するｐＩＣ５０を有するものを含めて、特に興味深い。
【０１８９】
一実施形態において、興味のある化合物は、ＡＴ１受容体におけるｐＫｉ≧約６．０、ＡＴ１受容体におけるｐＫｉ≧約７．０、またはＡＴ１受容体におけるｐＫｉ≧約８．０を有する。興味のある化合物は、ＮＥＰに対するｐＩＣ５０≧約６．０またはＮＥＰに対するｐＩＣ５０≧約７．０も含む。別の実施形態において、興味のある化合物は、約８．０〜１０．０の範囲内のＡＴ１受容体におけるｐＫｉおよび約７．０〜１０．０の範囲内のＮＥＰに対するｐＩＣ５０を有する。
【０１９０】
別の実施形態において、特に興味のある化合物は、約７．５以上のＡＴ１受容体への結合のｐＫｉおよび約７．０以上のＮＥＰ酵素ｐＩＣ５０を有する。別の実施形態において、興味のある化合物は、約８．０以上のｐＫｉおよび約８．０以上のｐＩＣ５０を有する。
【０１９１】
いくつかの場合において、本発明の化合物は二重活性をなお有しているが、弱いＡＴ１受容体拮抗薬活性または弱いＮＥＰ阻害活性のどちらかを有し得ることに注目する。このような場合、当業者は、これらの化合物が主にＮＥＰ阻害薬もしくはＡＴ１受容体拮抗薬のそれぞれどちらかとしての有用性をなお有すること、または研究ツールとしての有用性を有することを認識するであろう。
【０１９２】
本発明の化合物の特性、たとえばＡＴ１受容体結合および／またはＮＥＰ阻害活性を決定する例示的なアッセイは、実施例に記載されており、制限するのではなく、例証として、ＡＴ１およびＡＴ２結合（アッセイ１に記載）、ならびにＮＥＰ阻害（アッセイ２に記載）を測定するアッセイを含む。有用な第２のアッセイは、ＡＣＥ阻害（アッセイ２にも記載）およびアミノぺプチダーゼＰ（ＡＰＰ）阻害（Ｓｕｌｐｉｚｉｏら（２００５）ＪＰＥＴ３１５：１３０６−１３１３に記載）を測定するアッセイを含む。麻酔ラットにおけるＡＣＥ、ＡＴ１およびＮＥＰのインビボ阻害効力を査定する薬力学アッセイはアッセイ３（Ｓｅｙｍｏｕｒら（１９８５）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ７（Ｓｕｐｐｌ  Ｉ）：Ｉ−３５−Ｉ−４２およびＷｉｇｌｅら（１９９２）Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０：１５２５−１５２８も参照）に記載されており、ここでＡＴ１阻害はアンジオテンシンＩＩ昇圧応答のパーセント阻害として測定され、ＡＣＥ阻害はアンジオテンシンＩ昇圧応答のパーセント阻害として測定され、ＮＥＰ阻害は環状グアノシン３’，５’−モノホスフェート（ｃＧＭＰ）排出量の増加として測定される。有用なインビボアッセイは、ＡＴ１受容体遮断を測定するのに有用なレニン依存性高血圧モデルである、有意識自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）モデル（アッセイ４に記載；Ｉｎｔｅｎｇａｎら（１９９９）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １００（２２）：２２６７−２２７５およびＢａｄｙａｌら（２００３）Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３５：３４９−３６２も参照）、およびＮＥＰ活性を測定するのに有用な容量依存性高血圧モデルである、有意識デスオキシコルチコステロン酢酸塩（ＤＯＣＡ塩）ラットモデル（アッセイ５に記載；Ｔｒａｐａｎｉら（１９８９）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４：４１９−４２４，Ｉｎｔｅｎｇａｎら（１９９９）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ３４（４）：９０７−９１３，およびＢａｄｙａｌら（２００３）同上も参照）を含む。ＳＨＲモデルおよびＤＯＣＡ塩モデルはどちらも、試験化合物が血圧を低下させる能力を評価するために有用である。ＤＯＣＡ塩モデルは、試験化合物が血圧上昇を予防または遅延する能力を測定するのにも有用である。本発明の化合物は、上に挙げたアッセイのいずれかで、または同様の性質のアッセイでＡＴ１受容体を拮抗するおよび／またはＮＥＰ酵素を阻害することが予想される。それゆえ上述のアッセイは、本発明の化合物の治療有用性、たとえば抗高血圧剤としてのその有用性を判定するのに有用である。本発明の化合物の他の特性および有用性は、当業者に周知の他のインビトロおよびインビボアッセイを使用して示すことができる。
【０１９３】
本発明の化合物は、ＡＴ１受容体拮抗作用および／またはＮＥＰ阻害に応答する病状の処置および／または予防に有用であることが予想される。それゆえＡＴ１受容体を拮抗することおよび／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療される疾患または障害に罹患している患者に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することによって処置できることが予想される。たとえばこれらの化合物は、ＡＴ１受容体を拮抗すること、それゆえアンジオテンシンＩＩのその受容体に対する作用を妨害することによって、強力な昇圧薬のアンジオテンシンＩＩによって生じる血圧の上昇を防止することに有用性を見出すことが予想される。さらにＮＥＰを阻害することによって、これらの化合物は、ＮＥＰによって代謝される内因性ペプチド、たとえばナトリウム利尿ペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、サブスタンスＰおよび血管作動性腸ペプチドの生物学的効果を増強することも予想される。たとえばナトリウム利尿ペプチドの効果を増強することによって、本発明の化合物は緑内障を処置するのに有用であることが予想される。これらの化合物は、他の生理学的作用、たとえば腎臓系、中枢神経系、生殖系および胃腸系に対して他の生理学的作用を有することも予想される。
【０１９４】
本発明の化合物は、心血管および腎疾患などの病状を治療および／または予防するのに有用性を見出すことが予想される。特に興味のある心血管疾患は、鬱血性心不全、急性心不全、慢性心不全、ならびに急性および慢性非代償性心不全などの心不全を含む。特に興味のある腎疾患は、糖尿病性腎症および慢性腎疾患を含む。本発明の一実施形態は、患者に本発明の化合物の治療的有効量を投与するステップを含む、高血圧症を処置する方法に関する。通例、治療的有効量は、患者の血圧を降下させるのに十分な量である。一実施形態において、化合物は経口投薬形として投与される。
【０１９５】
本発明の別の実施形態は、患者に治療的有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む、心不全を処置する方法に関する。通例、治療的有効量は、血圧を降下および／または腎機能を改善するのに十分な量である。一実施形態において、化合物は静脈内投薬形として投与される。心不全を処置するために使用されるとき、化合物は、利尿薬、ナトリウム利尿ペプチド、およびアデノシン受容体拮抗薬などの他の治療剤と組合せて投与され得る。
【０１９６】
本発明の化合物は予防療法においても、たとえば心筋梗塞後の心不全の進行の予防、血管形成術後の動脈再狭窄の予防、血管手術後の血管壁の肥厚の予防、アテローム性動脈硬化の予防、および糖尿病性血管障害の予防でも有用であることが予想される。
【０１９７】
さらにＮＥＰ阻害剤として、本発明の化合物は、エンケファリナーゼを阻害することが予想され、これにより内因性エンケファリンの分解が阻害されるであろう。それゆえこのような化合物は、鎮痛薬としての有用性も見出され得る。そのＮＥＰ阻害特性により、本発明の化合物も鎮咳剤および止瀉剤（たとえば水様下痢処置用）として有用であることはもちろんのこと、月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜症、生殖障害（たとえば男性および女性不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全）、ならびに男性勃起不全および女性性的興奮障害を含む男性および女性性機能障害の処置で有用性を見出すことも予想される。さらに詳細には、本発明の化合物は、女性患者が性的表現に満足を見出すことが困難または不可能であることとして定義されることが多い、女性性機能障害を処置するのに有用であることが予想される。これには、制限するのではなく、例証として、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性交疼痛障害を含む各種の多様な女性性的障害が含まれる。このような障害、特に女性性機能障害を処置するために使用されるとき、本発明の化合物は、以下の第２の薬剤：ＰＤＥ５阻害薬、ドパミン作動薬、エストロゲン受容体作動薬および／または拮抗薬、アンドロゲン、ならびにエストロゲンの１つ以上と組合され得る。
【０１９８】
用量ごとに投与される本発明の化合物の量または１日に投与される総量は、所定であり得るか、またはそれは個々の患者ごとに、患者の状態の性質および重症度、処置される状態、患者の年齢、体重および全身健康状態、患者の化合物に対する耐性、投与経路、化合物の活性、効能、薬物動態および毒物学的プロフィールなどの薬理学的考慮事項ならびに投与される任意の第２の薬剤などを含む、多くの因子を考慮することによって決定され得る。疾患または病状（高血圧症など）に罹患している患者の処置は、所定の投薬量または処置する医師によって決定された投薬量で開始し、次に疾患または病状の症状を予防、改善、抑制、または緩和するのに必要な期間にわたって継続することができる。このような処置を受けている患者は通例、定期的に監視されて療法の有効性が判定されるであろう。たとえば高血圧症の処置にあたって、血圧測定を使用して処置の有効性が決定され得る。本明細書に記載する他の疾患および状態の同様の指標が周知であり、処置する医師によってただちに利用できる。医師による連続監視によって確実に、本発明の化合物の最適量がいつでも投与されるのはもちろんのこと、処置の期間の決定も容易になるであろう。このことが第２の薬剤も投与されるときに、特に有益であるのは、その選択、投薬量、および治療期間も調整を必要とし得るためである。このようにして、処置投薬計画および投薬スケジュールは療法の経過にわたって調整可能であるため、所望の有効性を示す化合物の最小量が投与され、さらに疾患または病状をうまく処置するために必要である場合に限って投与が継続される。
【０１９９】
本発明の化合物はＡＴ１受容体拮抗薬活性および／またはＮＥＰ酵素阻害活性を有するので、これらの化合物は、たとえばＡＴ１受容体またはＮＥＰ酵素が役割を果たす疾患を研究するための、ＡＴ１受容体またはＮＥＰ酵素を有する生物系または試料を調査または研究する研究ツールとしても有用である。ＡＴ１受容体および／またはＮＥＰ酵素を有する任意の好適な生物系または試料は、インビトロまたはインビボのどちらかで実施され得るこのような試験で使用され得る。このような試験に好適な代表的な生物系または試料は、これに限定されるわけではないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、摘出器官、哺乳動物（たとえばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど）などを含み、哺乳動物に特に興味がある。本発明の詳細な一実施形態において、哺乳動物のＡＴ１受容体は、本発明の化合物のＡＴ１拮抗量を投与することによって拮抗される。別の詳細な実施形態において、哺乳動物のＮＥＰ酵素活性は、本発明の化合物のＮＥＰ阻害量を投与することによって阻害される。本発明の化合物は、これらの化合物を使用して生物学的アッセイを行うことによって研究ツールとして使用することもできる。
【０２００】
研究ツールとして使用するときに、ＡＴ１受容体および／またはＮＥＰ酵素を含む生物系または試料を通例、本発明の化合物のＡＴ１受容体拮抗量またはＮＥＰ酵素阻害量と接触させる。生物系または試料が化合物に暴露された後、ＡＴ１受容体を拮抗する効果および／またはＮＥＰ酵素を阻害する効果は、結合アッセイで受容体結合を測定することまたは機能アッセイでリガンド介在変化を測定することなどによって、在来の手順および装置を使用して決定される。暴露は、細胞もしくは組織を化合物と接触させること、化合物を哺乳動物にたとえば腹腔内、静脈内または皮下投与によって投与することなどを含む。決定ステップは、応答の測定（定量分析）を含むことができるか、または観察の実施（定性分析）を含むことができる。応答の測定はたとえば、放射性リガンド結合アッセイなどの在来の手順および装置を使用して化合物の生物系または試料に対する効果を測定すること、または機能アッセイにおいてリガンド介在変化を測定することを含む。アッセイ結果を使用して、活性レベルはもちろんのこと、所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、たとえばＡＴ１受容体拮抗および／またはＮＥＰ酵素阻害量を決定することができる。通例、決定ステップは、ＡＴ１受容体リガンド介在効果を決定することおよび／またはＮＥＰ酵素の阻害効果を決定することを含むであろう。
【０２０１】
さらに本発明の化合物は、他の化学化合物を評価するための研究ツールとして使用可能であり、それゆえたとえばＡＴ１受容体拮抗活性および／またはＮＥＰ阻害活性を有する新たな化合物を発見するスクリーニングアッセイにおいても有用である。このようにして、本発明の化合物は、試験化合物および本発明の化合物によって得られた結果を比較させて、同等のまたはそれより優れた活性を有する試験化合物がある場合に同定するアッセイにおいて、標準として使用される。たとえば試験化合物または試験化合物の群のＫｉデータ（たとえば結合アッセイによって決定されるような）を本発明の化合物のＫｉデータと比較して、所望の特性を有する試験化合物、たとえば本発明の化合物とほぼ同等のまたはそれより優れたＫｉ値を有する試験化合物がある場合に同定する。本発明のこの態様は、独立した実施形態として、比較データの生成（適切なアッセイを使用する）および興味のある試験化合物を同定するための試験データの分析の両方を含む。それゆえ試験化合物は、生物学的アッセイにおいて：（ａ）試験化合物を用いて生物学的アッセイを行って第１のアッセイ値を得るステップと；（ｂ）本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを行って第２のアッセイ値を得るステップであって、ステップ（ａ）がステップ（ｂ）の前、後、またはステップ（ｂ）と同時に行われる、ステップと；（ｃ）（ａ）による第１のアッセイ値をステップ（ｂ）による第２のアッセイ値と比較するステップを含む方法によって評価することができる。例示的な生物学的アッセイは、ＡＴ１受容体結合アッセイおよびＮＥＰ酵素阻害アッセイを含む。
【０２０２】
製薬組成物および製剤
本発明の化合物は、通例、製薬組成物または製剤の形で患者に投与される。このような製薬組成物は、これに限定されるわけではないが、経口、経直腸、経膣、鼻内、吸入、局所（経皮を含む）、眼内、および非経口投与方式を含む、任意の許容される投与経路によって患者に投与され得る。さらに本発明の化合物は、たとえば経口的に、１日複数回用量で（たとえば１日２回、３回、または４回）、１日１回用量で、または週１回用量で投与され得る。特定の投与方式に好適である本発明の化合物のいずれの形も（たとえば遊離塩基、遊離酸、製薬的に許容され得る塩、溶媒和物など）本明細書で開示する製薬組成物で使用できることが、理解されるであろう。
【０２０３】
したがって一実施形態において、本発明は、製薬的に許容され得る担体および本発明の化合物を含む製薬組成物に関する。組成物は、所望ならば他の治療剤および／または製剤化剤を含有し得る。組成物について議論するとき、「本発明の化合物」は、製剤の他の成分、たとえば担体と区別するために、本明細書では「活性剤」と呼ばれることもある。それゆえ「活性剤」という用語は、式Ｉの化合物はもちろんのこと、その化合物の製薬的に許容され得る塩、溶媒和物およびプロドラッグを含むことが理解される。
【０２０４】
本発明の製薬組成物は通例、本発明の化合物の治療的有効量を含有する。しかし当業者は、製薬組成物が、バルク組成物などにおける治療的有効量よりも多く、または治療的有効量を達成するために複数回投与で設計された個々の単位用量などにおける治療的有効量よりも少なく含有し得ることを認識するであろう。通例、組成物約０．０１〜３０重量％の、たとえば約０．０１〜１０重量％を含む、約０．０１〜９５重量％の活性剤を含有するであろうし、実際の量は、製剤自体、投与経路、投薬頻度などに依存する。一実施形態において、経口投薬形に好適な組成物はたとえば、約５〜７０重量％の、または約１０〜６０重量％の活性剤を含有し得る。
【０２０５】
任意の在来の担体または賦形剤は、本発明の製薬組成物で使用され得る。特定の担体もしくは賦形剤の選択、または担体もしくは賦形剤の組合せは、特定の患者を処置するために使用されている投与方式または病状もしくは疾患状態の種類に依存するであろう。この点で、特定の投与方式のために好適な組成物の調製は、製薬分野の当業者の範囲内に十分含まれる。さらにこのような組成物に使用される担体または賦形剤は市販されている。さらなる例証として、在来の製剤技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載されている。
【０２０６】
製薬的に許容され得る担体として作用できる物質の代表的な例は、これに限定されるわけではないが、以下：糖、たとえばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、たとえばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロース、たとえば微結晶性セルロース、およびその誘導体、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、たとえばココアバターおよび坐剤ワックス；油、たとえばラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール、たとえばプロピレングリコール；ポリオール、たとえばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、たとえばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、たとえば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含有しない水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；圧縮推進ガス、たとえばクロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボン；ならびに製薬組成物で使用される他の非毒性適合性物質を含む。
【０２０７】
製薬組成物は通例、活性剤を製薬的に許容され得る担体および１つ以上の任意の構成要素と完全および密接に混合またはブレンドすることによって調製される。得られた均質にブレンドされた混合物は次に、在来の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスタ、カートリッジ、ディスペンサなどに成形または装填され得る。
【０２０８】
本発明の化合物がチオール基を含有する製剤において、チオールの酸化を最小化または排除してジスルフィドを形成するためにさらなる検討がなされ得る。固体製剤では、これは乾燥時間の短縮、製剤の含水率の低下、およびアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムなどの物質はもちろんのこと、ラクトースと微結晶性セルロースとの混合物などの物質の包含によって実施され得る。液体製剤では、チオールの安定性は、アミノ酸、抗酸化薬、またはエデト酸２ナトリウムおよびアスコルビン酸との組合せの添加によって改善され得る。
【０２０９】
一実施形態において、製薬組成物は経口投与に好適である。経口投与に好適な組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、口内錠、カシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤；水性または非水性液体による液剤または懸濁剤；水中油型または油中水型液体乳剤；エリキシル剤またはシロップ剤などの形であり；それぞれ活性剤の所定の量を含有する。
【０２１０】
固体投薬形（カプセル剤、錠剤、丸剤など）での経口投与を意図するとき、組成物は通例、活性剤および１つ以上の製薬的に許容され得る担体、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸２カルシウムを含むであろう。固体投薬形は：充填剤または増量剤、たとえばデンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；結合剤、たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴム；保湿剤、たとえばグリセロール；崩壊剤、たとえば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩、および／または炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、たとえばパラフィン；吸収促進剤、たとえば４級アンモニウム化合物；湿潤剤、たとえばセチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロール；吸収剤、たとえばカオリンおよび／またはベントナイト粘土；潤滑剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはその混合物；着色剤；および緩衝剤を含み得る。
【０２１１】
離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存料および抗酸化剤も製薬組成物中に存在し得る。錠剤、カプセル剤、丸剤などの例示的なコーティング剤は、腸溶コーティングに使用されるもの、たとえば酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、酢酸トリメリト酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを含む。製薬的に許容され得る抗酸化剤の例は：水溶性抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、たとえばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど；および金属キレート剤、たとえばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸などを含む。
【０２１２】
組成物は、一例として各種割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／もしくはミクロスフェアを使用して、活性剤の遅延または制御放出を与えるように製剤され得る。さらに、本発明の製薬組成物は、乳白剤を含有し得て、それらが消化管のある一部において活性剤のみを、または活性剤を優先的に場合により遅延方式で放出するように製剤され得る。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー性物質およびワックスを含む。活性剤は、上述の賦形剤の１つ以上を場合により含む、マイクロカプセル化形でも可能である。
【０２１３】
経口投与に好適な液体投薬形は、例証として、製薬的に許容され得る乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。液体投薬形は通例、活性剤および不活性希釈剤、たとえば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（たとえば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含む。懸濁剤は、懸濁化剤、たとえば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびその混合物を含有し得る。
【０２１４】
経口投与を意図するとき、本発明の製薬組成物は、単位投薬形で包装され得る。「単位投薬形」という用語は、各単位が単独または１つ以上のさらなる単位と組合せてのどちらかで所望の治療効果を生成するために計算された活性剤の所定量を含有するような、患者に投薬するのに好適な物理的に別個の単位を指す。たとえばこのような単位投薬形は、カプセル剤、錠剤、丸剤などであり得る。
【０２１５】
別の実施形態において、本発明の組成物は、吸入投与に好適であり、通例、エアゾールまたは粉剤の形であるだろう。このような組成物は一般に、周知の送達器具、たとえば噴霧器、乾燥粉剤、または定量吸入器を使用して投与される。噴霧器具が高速の気流を発生させることによって、組成物が霧として噴霧され、これが患者の気道に運搬される。例示的な噴霧器用製剤は、液剤を形成するために担体に溶解された、または呼吸可能なサイズの微粉化粒子の懸濁剤を形成するために微粉化されて担体と組合された活性剤を含む。乾燥粉剤吸入器は、活性剤を自由流動粉剤として投与し、粉剤は吸入時に患者の気流中に分散される。例示的な乾燥粉剤製剤は、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリドおよびその組合せなどの賦形剤と乾燥ブレンドされた活性剤を含む。定量吸入器は、圧縮推進ガスを使用して活性剤の測定量を放出する。例示的な定量製剤は、液化推進剤、たとえばクロロフルオロカーボンまたはヒドロフルオロアルカン中の活性剤の液剤または懸濁剤を含む。このような製剤の任意の成分は、共溶媒、たとえばエタノールまたはペンタン、および界面活性剤、たとえばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチン、グリセリン、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む。このような組成物は通例、冷却または加圧ヒドロフルオロアルカンを、活性剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含有する好適な容器に添加することによって調製される。懸濁剤を調製するために、活性剤を微粉化して、次に推進剤と組合せる。代わりに、懸濁製剤は、活性剤の微粉化粒子に界面活性剤のコーティングを噴霧乾燥することによって調製できる。次に製剤を吸入器の一部を成すエアゾールキャニスタに装填する。
【０２１６】
本発明の化合物は、非経口的に（たとえば皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内注射によって）投与することもできる。このような投与では、活性剤は滅菌液剤、懸濁剤、または乳剤で提供される。このような製剤を調製するための例示的な溶媒は、水、生理食塩水、低分子量アルコール、たとえばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、油、ゼラチン、脂肪酸エステル、たとえばオレイン酸エチルなどを含む。非経口製剤は、１つ以上の酸化防止剤、可溶化剤、安定剤、保存料、湿潤剤、乳化剤、および分散化剤も含有し得る。界面活性剤、さらなる安定剤またはｐＨ調整剤（酸、塩基または緩衝剤）および酸化防止剤は、製剤に安定性を与えるために、たとえばエステルおよびアミド結合の加水分解、または化合物に存在し得るチオールのダイマー化を最小化もしくは回避するために特に有用である。これらの製剤は、滅菌注射用媒体、滅菌剤、濾過、照射または熱の使用によって滅菌することができる。詳細な一実施形態において、非経口製剤は、シクロデキストリン水溶液を製薬的に許容され得る担体として含む。好適なシクロデキストリンは、アミラーゼ、β−シクロデキストリンまたはシクロヘプタアミロースにおけるような結合によって、１，４位にて結合された６個以上のα−Ｄ−グルコピラノース単位を含有する環式分子を含む。例示的なシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルなどのシクロデキストリン誘導体ならびにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなどのスルホブチルエーテルシクロデキストリンを含む。このような製剤の例示的な緩衝剤は、クエン酸、乳酸およびマレイン酸緩衝溶液などのカルボン酸ベース緩衝剤を含む。
【０２１７】
本発明の化合物は、公知の経皮送達系および賦形剤を使用して．経皮的に送達することも可能である。たとえば化合物は、浸透促進剤、たとえばプロピレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、アザシクロアルカン−２−オンなどと混合して、パッチまたは同様の送達系に包含させることができる。ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含むさらなる賦形剤は、所望ならばこのような経皮組成物で使用され得る。
【０２１８】
所望ならば本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤と組合せて投与され得る。それゆえ一実施形態において、本発明の製薬組成物は、本発明の化合物と同時投与される他の薬剤を含有する。たとえば組成物は、利尿薬、β１アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、ＡＴ１受容体拮抗薬、ネプリライシン阻害薬、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病剤、抗血栓剤、レニン阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、アルドステロン拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害薬、およびその組合せから成る群より選択される「第２の薬剤」とも呼ばれる１つ以上の薬物をさらに含み得る。このような治療剤は当分野で周知であり、詳細な例は本明細書に記載されている。本発明の化合物を第２の薬剤と組合せることによって、三重療法を達成することができる；ＡＴ１受容体拮抗薬活性、ＮＥＰ阻害活性および第２の薬剤（たとえばβ１アドレナリン受容体遮断薬）に関連する活性は、２つの活性成分のみを使用することによって達成できる。２つの活性成分を含有する製薬組成物は通例、３つの活性成分を含有する組成物よりも製剤が容易であるため、このような２成分組成物によって、３つの活性成分を含有する組成物を超える重要な利点が提供される。したがって、本発明のまた別の態様において、製薬組成物は、本発明の化合物、第２の治療剤、および製薬的に許容され得る担体を含む。第３、第４などの活性剤も組成物に包含させることができる。併用療法において、投与される本発明の化合物の量はもちろんのこと、第２の薬剤の量も、単剤療法で通例投与される量よりも少ないことがある。
【０２１９】
本発明の化合物は、第２の活性剤と物理的に混合されて両方の薬剤を含有する組成物を形成し得るか；または各薬剤が別個の区別された組成物中に存在して、患者に同時にまたは別の時点に投与され得るかのどちらかである。たとえば本発明の化合物を、在来の手順および装置を使用して第２の活性剤と組合せて、本発明の化合物を含む活性剤および第２の活性剤の組合せを形成することができる。さらに活性剤を製薬的に許容され得る担体と組合せて、本発明の化合物、第２の活性剤および製薬的に許容され得る担体を含む製薬組成物を形成することができる。本実施形態において、組成物の成分が通例、混合またはブレンドされて、物理的混合物が生成される。物理的混合物は次に、本明細書に記載する任意の経路を使用して、治療的有効量で投与される。
【０２２０】
代わりに、活性剤は、患者への投与前に別個で区別されたままであり得る。本実施形態において、薬剤は、投与前に物理的に共に混合されないが、別個の組成物として同時にまたは別の時点に投与される。このような組成物は、別個に包装できるか、またはキットとして共に包装され得る。別の時点に投与されるとき、第２の薬剤は通例、本発明の化合物の投与後の２４時間以内に、本発明の化合物の投与と同時から投薬約２４時間後に及ぶ任意の時点に投与されるであろう。これは連続投与とも呼ばれる。それゆえ本発明の化合物は、各活性剤に１個ずつ、２個の錠剤を使用して、別の活性剤と同時にまたは連続的に経口投与することが可能であり、ここで連続は、本発明の化合物の投与の直後にまたはある所定の時間の後に（たとえば１時間後または３時間後に）投与されること意味し得る。代わりに組合せは、異なる投与経路によって、たとえば一方は経口的に、他方は吸入によって投与され得る。
【０２２１】
一実施形態において、キットは、本発明の化合物を含む第１の投薬形および本明細書で述べる第２の薬剤の１つ以上を含む少なくとも１つのさらなる投薬形を、本発明の方法を実施するのに十分な量で含む。第１の投薬形および第２の（または第３のなど）投薬形は共に、患者の疾患または病状の処置または予防のための治療的有効量の活性剤を含む。
【０２２２】
第２の薬剤は、包含されるときに、本発明の化合物と同時投与された場合にそれらが治療的有益効果を生じるように、治療的有効量で存在する。第２の薬剤は、製薬的に許容され得る塩、溶媒和物、光学的に純粋な立体異性体などの形であることができる。第２の薬剤は、プロドラッグの、たとえばエステル化されたカルボン酸基を有する化合物の形でもあり得る。それゆえ本明細書に挙げる第２の薬剤は、このようなすべての形を含むことを意図され、市販されているか、または在来の手順および試薬を使用して調製することができる。
【０２２３】
一実施形態において、本発明の化合物は、利尿薬と組合せて投与される。代表的な利尿薬は、これに限定されるわけではないが：炭酸脱水酵素阻害薬、たとえばアセタゾールアミドおよびジクロルフェナミド；スルホンアミド誘導体、たとえばアセタゾールアミド、アンブシド、アゾセルニド（ａｚｏｓｅｒｎｉｄｅ）、ブメタニド、ブタゾールアミド、クロラミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、ジスルファミド、エトキシゾラミド（ｅｔｈｏｘｏｌａｍｉｄｅ）、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミドはもちろんのこと、非スルホンアミド利尿薬、たとえばエタクリン酸および他のフェノキシ酢酸化合物、たとえばチエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバートを含む、ループ利尿薬；浸透圧利尿薬、たとえばマンニトール；アルドステロン拮抗薬、たとえばスピロノラクトン、およびＮａ＋チャネル阻害薬、たとえばアミロライドおよびトリアムテレンを含む、カリウム保持性利尿薬；アルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネタゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジドなどのチアジドおよびチアジド様利尿薬；ならびにその組合せを含む。詳細な実施形態において、利尿薬は、アミロライド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびその組合せから選択される。利尿薬は、１日当り約５〜５０ｍｇ、さらに通例には１日当り６〜２５ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、一般的な投薬量は１日当り６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。
【０２２４】
本発明の化合物は、β１アドレナリン受容体遮断薬と組合せて投与してもよい。代表的なβ１アドレナリン受容体遮断薬は、これに限定されるわけではないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブブリジン（ｂｕｂｒｉｄｉｎｅ））、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベトロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、たとえばコハク酸メトプロロールまたは酒石酸メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニプラジロール、オックスプレノロール、ペンブトロール、ペルブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロパノロール、ソタロール、スフィナロール、タリンドール、テトラロール、チリソロール、チモロール、トリプロール、キシベノロール、およびその組合せを含む。詳細な一実施形態において、β１アドレナリン受容体遮断薬は、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、プロプラノロール、ソタロール、およびその組合せから選択される。
【０２２５】
一実施形態において、本発明の化合物は、カルシウムチャネル遮断薬と組合せて投与される。代表的なカルシウムチャネル遮断薬は、これに限定されるわけではないが、アムロジピン、アニパミル、アラニピン、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、シルニジピン、シンナリジン、ジルチアゼム、エホニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、ペルヘキシリン、プレニルアミン、リオシジン、セモチアジル、テロジリン、チアパミル、ベラパミル、およびその組合せを含む。詳細な一実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、リオシジン、ベラパミル、およびその組合せから選択される。
【０２２６】
本発明の化合物は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬と組合せて投与することもできる。代表的なＡＣＥ阻害薬は、これに限定されるわけではないが、アキュプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラト、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、ホシノプリラト、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルトプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびその組合せを含む。詳細な実施形態において、ＡＣＥ阻害薬は、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびその組合せから選択される。
【０２２７】
一実施形態において、本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体遮断薬（ＡＲＢ）としても公知であるＡＴ１受容体拮抗薬と組合せて投与される。代表的なＡＲＢは、これに限定されるわけではないが、アビテサルタン、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エンブサルタン、エノールタソサルタン、エプロサルタン、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、メドキソミル（ｍｅｄｏｘｉｍｉｌ）、ミルファサルタン、オルメサルタン、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、およびその組合せを含む。詳細な実施形態において、ＡＲＢは、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびその組合せから選択される。例示的な塩は、メシル酸エプロサルタン、ロサルタンカリウム塩、およびオルメサルタンメドキソミルを含む。通例、ＡＲＢは１日当り約４〜６００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、例示的な１日投薬量は１日当り２０〜３２０ｍｇの範囲である。
【０２２８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害薬と組合せて投与される。代表的なＮＥＰ阻害薬は、これに限定されるわけではないが：カンドキサトリル；カンドキサトリラト；デキセカドトリル（（＋）−Ｎ−［２（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロピオニル］グリシンベンジルエステル）；ＣＧＳ−２４１２８（３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２４５９２（（Ｓ）−３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２５１５５（Ｎ−［９（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−１０−オキソ−１−アザシクロデカン−２（Ｓ）−イルカルボニル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル）；Ｈｅｐｗｏｒｔｈらに対するＷＯ２００６／０２７６８０に記載されている３−（１−カルバモイルシクロヘキシル）プロピオン酸誘導体（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）；ＪＭＶ−３９０−１（２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）プロピオニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ロイシン）；エカドトリル；ホスホラミドン；レトロチオルファン；ＲＵ−４２８２７（２−（メルカプトメチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンゼンプロピオンアミド）；ＲＵ−４４００４（Ｎ−（４−モルホリニル）−３−フェニル−２−（スルファニルメチル）プロピオンアミド）；ＳＣＨ−３２６１５（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）およびそのプロドラッグＳＣＨ−３４８２６（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−［１−［［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）；シアロルフィン；ＳＣＨ−４２４９５（Ｎ−［２（Ｓ）（アセチルスルファニルメチル）−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−Ｌ−メチオニンエチルエステル）；スピノルフィン；ＳＱ−２８１３２（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］ロイシン）；ＳＱ−２８６０３（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−β−アラニン）；ＳＱ−２９０７２（７−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］ヘプタン酸）；チオルファンおよびそのプロドラッグのラセカドトリル；ＵＫ−６９５７８（シス−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸）；ＵＫ−４４７，８４１（２−｛１−［３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ酪酸）；ＵＫ−５０５，７４９（（Ｒ）−２−メチル−３−｛１−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−６−イル）プロピルカルバモイル］シクロペンチル｝プロピオン酸）；５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸および５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエ���テル（ＷＯ  ２００７／０５６５４６）；Ｋｈｄｅｒらに対するＷＯ  ２００７／１０６７０８に記載されたダグルトリル［（３Ｓ，２’Ｒ）−３−｛１−［２’−（エトキシカルボニル）−４’−フェニルブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸］（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）；およびその組合せを含む。詳細な実施形態において、ＮＥＰ阻害薬は、カンドキサトリル、カンドキサトリラト、ＣＧＳ−２４１２８、ホスホラミドン、ＳＣＨ−３２６１５、ＳＣＨ−３４８２６、ＳＱ−２８６０３、チオルファン、およびその組合せから選択される。ＮＥＰ阻害薬は、１日当り約２０〜８００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、通例の１日投薬量は、１日当り５０〜７００ｍｇ、さらに一般的には１日当り１００〜６００または１００〜３００ｍｇの範囲に及ぶ。
【０２２９】
また別の実施形態において、本発明の化合物は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と組合せて投与される。代表的なＮＳＡＩＤは、これに限定されるわけではないが、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アクロフェナク、アルミノプロフェン、アムフェナク、アミプリローズ、アモキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモル、ブクロキシ酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナム酸塩、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルミン酸、オキサプロジン、オクスピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサレート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラク、およびその組合せを含む。詳細な実施形態において、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、およびその組合せから選択される。
【０２３０】
また別の実施形態において、本発明の化合物は、抗脂質剤と組合せて投与される。代表的な抗脂質剤は、これに限定されるわけではないが：スタチン、たとえばアトロバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）；およびその組合せを含む。
【０２３１】
また別の実施形態において、本発明の化合物は、抗糖尿病剤と組合せて投与される。代表的な抗糖尿病剤は、注射薬はもちろんのこと、経口的に有効な薬物、およびその組合せも含む。注射薬の例は、これに限定されるわけではないが、インスリンおよびインスリン誘導体を含む。経口的に有効な薬物の例は、これに限定されるわけではないが：ビグアニド、たとえばメトホルミン；グルカゴン拮抗薬；α−グルコシダーゼ阻害薬、たとえばアカルボースおよびミグリトール；メグリチニド、たとえばラパグリニド；オキサジアゾリジンジオン；スルホニル尿素、たとえばクロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリドおよびトラザミド；チアゾリジンジオン、たとえばピオグリタゾンおよびロシグリタゾン；およびその組合せを含む。
【０２３２】
一実施形態において、本発明の化合物は、抗血栓剤と組合せて投与され、その代表的な例は、これに限定されるわけではないが、アスピリン、抗血小板剤、へパリン、およびその組合せを含む。本発明の化合物は、レニン阻害薬と組合せて投与されることもあり、その例は、これに限定されるわけではないが、アリスキレン、エナルキレン、レミキレン、およびその組合せを含む。別の実施形態において、本発明の化合物は、エンドセリン受容体拮抗薬と組合せて投与され、その代表的な例は、これに限定されるわけではないが、ボセンタン、ダルセンタン、テゾセンタン、およびその組合せを含む。本発明の化合物は、エンドセリン変換酵素阻害薬と組合せて投与されることもあり、その例は、これに限定されるわけではないが、ホスホラミドン、ＣＧＳ２６３０３、およびその組合せを含む。また別の実施形態において、本発明の化合物は、アルドステロン拮抗薬と組合せて投与され、その代表的な例は、これに限定されるわけではないが、エプレレノン、スピロノラクトン、およびその組合せを含む。
【０２３３】
組合された治療剤は、本発明の化合物を用いたさらなる併用療法においても有用であり得る。たとえばバセレティック（登録商標）という商標で販売されている、ＡＣＥ阻害薬エナラプリル（マレイン酸塩の形）と利尿薬ヒドロクロロチアジドとの組合せ（これはＶａｓｅｒｅｔｉｃ（登録商標）という商標で販売されている）、またはカルシウムチャネル遮断薬アムロジピン（ベシル酸塩の形）とＡＲＢオルメサルタン（メドキソミルプロドラッグ形）の組合せ、またはカルシウムチャネル遮断薬とスタチンとの組合せもすべて、本発明の化合物と共に使用され得る。二重作用剤も、本発明の化合物を用いた併用療法で有用であり得る。たとえばアンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害薬、たとえば：ＡＶＥ−０８４８（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［３−メチル−２（Ｓ）−スルファニルブチラミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンザゼピン−４−カルボン酸）；ＡＶＥ−７６８８（イレパトリル）およびその親化合物；ＢＭＳ−１８２６５７（２−［２−オキソ−３（Ｓ）−［３−フェニル−２（Ｓ）−スルファニルプロピオンアミド］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル］酢酸）；ＣＧＳ−２６３０３（［Ｎ−［２−（ビフェニル−４−イル）−１（Ｓ）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］アミノ］メチルホスホン酸）；ＣＧＳ−３５６０１（Ｎ−［１−［４−メチル−２（Ｓ）スルファニルペンタンアミド］シクロペンチルカルボニル］−Ｌ−トリプトファン）；ファシドトリル；ファシドトリラト；エナラプリラト；ＥＲ−３２９３５（（３Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−６−［３（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］−５−オキソペルヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸）；ジェムパトリラト；ＭＤＬ−１０１２６４（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［２（Ｓ）−（２−モルホリノアセチルチオ）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；ＭＤＬ−１０１２８７（［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［２−（カルボキシメチル）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−ｌ，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，ｌ−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；オマパトリラト；ＲＢ−１０５（Ｎ−［２（Ｓ）（メルカプトメチル）−３（Ｒ）−フェニルブチル］−Ｌ−アラニン）；サムパトリラト；ＳＡ−８９８（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプロピオニル）チアゾリジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン）；Ｓｃｈ−５０６９０（Ｎ−［１（Ｓ）カルボキシ−２−［Ｎ２−（メタンスルホニル）−Ｌ−リシルアミノ］エチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシン）；およびその組合せ、も含まれ得る。詳細な一実施形態において、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害薬は：ＡＶＥ−７６８８、エナラプリラト、ファシドトリル、ファシドトリラト、オマパトリラト、サムパトリラト、およびその組合せから選択される。
【０２３４】
他の治療剤、たとえばα２−アドレナリン受容体作用薬およびバソプレッシン受容体拮抗薬も併用療法で有用であり得る。例示的なα２−アドレナリン受容体作用薬は、クロニジン、デクスメデトミジン、およびグアンファシンを含む。例示的なバソプレッシン受容体拮抗薬はトルバプタンを含む。
【０２３５】
以下の製剤は、本発明の代表的な製薬組成物を示す。
【０２３６】
例示的な経口投与用硬ゼラチンカプセル剤
本発明の化合物（５０ｇ）、噴霧乾燥ラクトース（４４０ｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を完全にブレンドする。得られた組成物を次に硬ゼラチンカプセル（カプセル当り組成物５００ｍｇ）に装填する。代わりに、本発明の化合物（２０ｍｇ）をデンプン（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）と完全にブレンドする。次に混合物をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通過させて、カプセル当り組成物２００ｍｇを含む硬ゼラチンカプセルに装填する。
【０２３７】
例示的な経口投与用ゼラチンカプセル剤
本発明の化合物（１００ｍｇ）をポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（５０ｍｇ）およびデンプン粉剤（２５０ｍｇ）と完全にブレンドする。混合物を次にゼラチンカプセル（カプセル当り組成物３００ｍｇ）に装填する。代わりに、本発明の化合物（４０ｍｇ）を微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０３；２６０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ）と完全にブレンドする。混合物を次にゼラチンカプセル（サイズ＃１、白色、不透明；カプセル当り組成物３００ｍｇ）に装填する。
【０２３８】
例示的な経口投与用錠剤製剤
本発明の化合物（１０ｍｇ）、デンプン（４５ｍｇ）、および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）をＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通過させて、完全に混合する。このように得た顆粒を５０〜６０℃にて乾燥させて、Ｎｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通過させる。ポリビニルピロリドン溶液を（１０％滅菌水溶液として４ｍｇ）カルボキシメチルデンプンナトリウム（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）、およびタルク（１ｍｇ）と混合して、この混合物を次にＮｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通過させる。カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを次に顆粒に添加する。混合後、混合物を打錠機で圧縮して１００ｍｇ錠剤を得る。
【０２３９】
代わりに、本発明の化合物（２５０ｍｇ）を微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、二酸化ケイ素（ヒュームド、１０ｍｇ）、およびステアリン酸（５ｍｇ）と完全にブレンドする。次に混合物を圧縮して錠剤を形成する（１錠当り組成物６６５ｍｇ）。
【０２４０】
代わりに、本発明の化合物（４００ｍｇ）をコーンスターチ（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と完全にブレンドする。次に混合物を圧縮して、１錠当り組成物６００ｍｇを有する１割線錠剤を形成する。
【０２４１】
代わりに、本発明の化合物（１００ｍｇ）をコーンスターチ（１００ｍｇ）およびゼラチン水溶液（２０ｍｇ）と完全にブレンドする。混合物を乾燥させ、微粉に粉砕する。微結晶性セルロース（５０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）をゼラチン製剤と混合して、造粒し、得られた混合物を圧縮して錠剤を形成する（１錠当り本発明の化合物１００ｍｇ）。
【０２４２】
例示的な経口投与用懸濁製剤
以下の構成要素を混合して、懸濁剤１０ｍＬ当り本発明の化合物を１００ｍｇ含有する懸濁剤を形成する：
【０２４３】
【表１】
2011518884.tif 000051
例示的な経口投与用液体製剤
好適な液体製剤は、クエン酸、乳酸およびマレイン酸緩衝溶液などのカルボン酸ベース緩衝剤を用いた製剤である。たとえば本発明の化合物（ＤＭＳＯと事前混合され得る）を１００ｍＭクエン酸アンモニウム緩衝液とブレンドして、ｐＨをｐＨ５に調整するか、または１００ｍＭクエン酸溶液とブレンドして、ｐＨをｐＨ２に調整する。このような溶液は、シクロデキストリンなどの可溶化賦形剤も含むことがあり、たとえば溶液は１０重量％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含み得る。
【０２４４】
例示的な注射による投与のための注射用製剤
本発明の化合物（０．２ｇ）を０．４Ｍ酢酸ナトリウム緩衝溶液（２．０ｍＬ）とブレンドする。得られた溶液のｐＨを、必要に応じて０．５Ｎ塩酸水溶液または０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨ４に調整して、次に注射用の十分な水を添加して総体積を２０ｍＬとする。次に混合物を滅菌フィルタ（０．２２ミクロン）で濾過して、注射による投与に好適な滅菌溶液を得る。
【０２４５】
例示的な吸入による投与のための組成物
本発明の化合物（０．２ｍｇ）を微粉化して、次にラクトース（２５ｍｇ）とブレンドする。ブレンドした混合物を次にゼラチン吸入カートリッジに装填する。カートリッジの中身は、たとえば乾燥粉末吸入器を使用して投与する。
【０２４６】
代わりに、微粉化した本発明の化合物（１０ｇ）を、レシチン（０．２ｇ）を脱塩水（２００ｍＬ）に溶解させることによって調製した溶液に分散させる。得られた懸濁剤を噴霧乾燥させて、次に微粉化して、約１．５μｍ未満の平均直径を有する粒子を含む微粉化組成物を形成する。次に微粉化組成物を、吸入器による投与時に本発明の化合物を用量当り約１０μｇ〜約５００μｇで供給するのに十分な量の加圧１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含有する定量吸入器カートリッジに装填する。
【０２４７】
代わりに、本発明の化合物２５ｍｇをクエン酸緩衝（ｐＨ５）等張性生理食塩水１２５ｍＬに溶解させる。化合物が溶解するまで、混合物を撹拌および超音波処理する。溶液のｐＨを確認して、必要ならば１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液をゆっくり添加することによってｐＨ５まで調整する。溶液は、本発明の化合物を用量当り約１０μｇ〜約５００μｇ供給する噴霧器具を使用して投与される。
【実施例】
【０２４８】
以下の調製物および実施例は、本発明の具体的な実施形態を例証するために与える。しかし具体的な実施形態は、特に指摘しない限り、本発明の範囲を決して限定する意図はない。
【０２４９】
以下の省略形は、別途指摘しない限り以下の意味を有し、本明細書で使用され、定義されないその他の省略形は、その標準の一般に受け入れられている意味を有する：
【０２５０】
【表２−１】
2011518884.tif 000052
【０２５１】
【表２−２】
2011518884.tif 000053
別途明記しない限り、すべての物質、たとえば試薬、開始物質および溶媒は市販供給元（たとえばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｆｌｕｋａ  Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａａｅｎなど）から入手し、さらに精製せずに使用した。
【０２５２】
反応は別途明記しない限り、窒素雰囲気下で実施した。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（ａｎａｌ．ＨＰＬＣ）、および質量分析によって監視し、その詳細は具体的な実施例で示す。分析用ＨＰＬＣで使用した溶媒は、次の通りであった：溶媒Ａは、９８％水／２％ＭｅＣＮ／１．０ｍＬ／ＬＴＦＡであった；溶媒Ｂは、９０％ＭｅＣＮ／１０％水／１．０ｍＬ／ＬＴＦＡであった。
【０２５３】
反応物は、各調製または実施例で詳細に述べるようにワークアップした；一般に、反応混合物は抽出および他の精製方法、たとえば温度依存性および溶媒依存性結晶化、ならびに沈殿によって精製した。さらに反応混合物は、通例、Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  Ｃ１８およびＭｉｃｒｏｓｏｒｂ  ＢＤＳカラム充填物ならびに在来の溶離剤を使用して、分取ＨＰＬＣによって通常通りに精製した。反応生成物のキャラクタキャラクタリゼーションは、質量分析および１Ｈ−ＮＭＲ分析によって通常通りに実施した。ＮＭＲ測定では、試料を重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解させて、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００装置（４００ＭＨｚ）によって標準観察条件下で得た。化合物の質量分析同定は通例、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）を使用して、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）モデルＡＰＩ  １５０  ＥＸ装置またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）モデル１２００  ＬＣ／ＭＳＤ装置によって実施した。
【０２５４】
調製１
４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホン酸（２−アミノアセチル）アミド・（Ｃ２ＨＦ３Ｏ２）２
【０２５５】
【化４８】
2011518884.tif 000054
４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホン酸ｔ−ブチルアミド（１ａ）：４’−ブロモメチルビフェニル−２−スルホン酸ｔ−ブチルアミド（４．７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液に、２−ブチル−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（２．３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を添加し、有機物を重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で３回、続いてＮａＣｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去して、シリカゲルクロマトグラフィー（５０／５０  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により定組成勾配を使用して精製が実施され、中間体（１ａ）をオフホワイト色固体（５．０ｇ）として得た。Ａｎａｌ．ＨＰＬＣ：保持時間＝５．２分間。勾配条件：６分間にわたって１０％溶媒Ｂ／９０％溶媒Ａから９０％溶媒Ｂ／１０％溶媒Ｂ。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値４８８．１８；実測値４８８．６。
【０２５６】
【化４９】
2011518884.tif 000055
４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホン酸アミド・Ｃ２ＨＦ３Ｏ２（１ｂ）：ＴＦＡ（１０ｍＬ、１２９．８ｍｍｏｌ）を中間体（１ａ）（５．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を８０℃にて２時間撹拌した。ＴＦＡを真空下で除去して、粗中間体（１ｂ）をＴＦＡ塩として次のステップで使用した（５．６ｇ）。Ａｎａｌ．ＨＰＬＣ：保持時間＝３．４分間。勾配条件：６分間にわたって２５％溶媒Ｂ／７５％溶媒Ａから９５％溶媒Ｂ／５％溶媒Ｂ。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値４３２．１１；実測値４３２．２。
【０２５７】
｛２−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１ｃ）：ＣＤＩ（５２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（９ｍＬ）をＮ−α−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（５６２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を８０℃にて１時間撹拌して、次に室温まで冷却した。中間体（１ｂ）（９２３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を固体として活性化酸溶液に、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４７９μＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約２時間撹拌しながら８０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。有機物を重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で３回、続いてＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去して、シリカゲルクロマトグラフィー（１：２  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により定組成勾配を使用して精製が実施され、中間体（Ｉｃ）を無色半固体（７３８ｍｇ）として得た。Ａｎａｌ．ＨＰＬＣ：保持時間＝４．６分間。勾配条件：６分間にわたって２５％溶媒Ｂ／７５％溶媒Ａから９５％溶媒Ｂ／５％溶媒Ｂ。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ６Ｓの計算値５８９．１９；実測値５８９．３。
【０２５８】
【化５０】
2011518884.tif 000056
｛２−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１ｄ）：中間体（１ｃ）（７３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、固体水素化ホウ素ナトリウム（６２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１時間撹拌した。０℃まで冷却した後、酢酸／水の５０／５０溶液を発泡が見られなくなるまで滴加することによって、反応を停止させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加して、有機物をＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で３回洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、中間体（１ｄ）を白色固体（６００ｍｇ）として得た。Ａｎａｌ．ＨＰＬＣ：保持時間＝３．３分間。勾配条件：６分間にわたって２５％溶媒Ｂ／７５％溶媒Ａから９５％溶媒Ｂ／５％溶媒Ｂ。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ６Ｓの計算値、５９１．２０；実測値５９１．２。
【０２５９】
４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホン酸（２−アミノアセチル）アミド（１）：中間体（１ｄ）（６００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）溶液にＴＦＡ（５００μＬ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて３０分間撹拌した。揮発物を真空下で除去して、生成物のＴＦＡ塩を５０／５０  水／アセトニトリル中で凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体（４１８ｍｇ）として得た。Ａｎａｌ．ＨＰＬＣ：保持時間＝１．２分間。勾配条件：６分間にわたって２５％溶媒Ｂ／７５％溶媒Ａから９５％溶媒Ｂ／５％溶媒Ｂ。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４Ｓの計算値４９１．１５；実測値４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋−１８。
【０２６０】
（実施例１）
２−ベンジル−Ｎ−｛２−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ’−ヒドロキシマロンアミド・（Ｃ２ＨＦ３Ｏ２）
【０２６１】
【化５１】
2011518884.tif 000057
ＨＡＴＵ（５１ｍｇ、１３０μｍｏｌ）をＮ−アセトキシ−２−ベンジル−マロンアミド酸（３０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）のＤＭＦ（５００μＬ）溶液に添加して、溶液を室温にて１５分間撹拌した。４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホン酸（２−アミノアセチル）アミド・（Ｃ２ＨＦ３Ｏ２）２（９６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（５００μＬ）として添加して、混合物を２．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５００μＬ）および１０Ｎ  ＮａＯＨ（５００μＬ）を粗混合物に添加して、次にこれを室温にて２時間撹拌した。揮発物を真空下で除去して、粗油を分取ＨＰＬＣ（逆相）によって、勾配１０〜９０％（１０分間にわたって５〜１０％；５０分間にわたって１０〜９０％）；流速１５ｍＬ／分；２８０ｎｍにて検出でさらに精製した。純画分を合せて、５０／５０  水／アセトニトリル中で凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体（４．４ｍｇ）として得た。Ａｎａｌ．ＨＰＬＣ：保持時間＝３．７分間。勾配条件  ６分間にわたって９０％溶媒Ｂ／１０％溶媒Ａから１０％溶媒Ｂ／９０％溶媒Ｂ。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ７Ｓの計算値６８２．２１；実測値６８２．４。
【０２６２】
（実施例２）
上の実施例で述べた手順に従い、適切な開始物質および試薬を代用して、以下の式を有する化合物２−１〜２−３２も調製した：
【０２６３】
【化５２】
2011518884.tif 000058
【０２６４】
【表３−１】
2011518884.tif 000059
【０２６５】
【表３−２】
2011518884.tif 000060
（２−１）２−ベンジル−Ｎ−（｛３−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−３−オキソプロピルカルバモイル）メチル）−３−メルカプトプロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ６Ｓ２の計算値７４０．２３；実測値７４０．２。
【０２６６】
（２−２）２−ベンジル−Ｎ−（｛７−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−７−オキソヘプチルカルバモイル）メチル）−３−メルカプトプロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４０Ｈ５０ＣｌＮ５Ｏ６Ｓ２の計算値７９６．２９；実測値７９６．２。
【０２６７】
（２−３）Ｎ−｛３−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−３−オキソプロピル｝−２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３９ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２の計算値６８３．２１；実測値６８３．２。
【０２６８】
（２−４）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−３−オキソプロピル｝−２−メルカプト−３−フェニルプロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＋１  Ｃ３３Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２の計算値６６９．１９；実測値６７０．２。
【０２６９】
（２−５）２−ベンジル−Ｎ−（｛３−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−３−オキソプロピルカルバモイル）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ４１ＣｌＮ６Ｏ８Ｓの計算値７５３．２４；実測値７５３．２。
【０２７０】
（２−６）Ｎ−｛５−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−５−オキソペンチル｝−２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ４３ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２の計算値  ７１１．２４；実測値７１１．２。
【０２７１】
（２−７）２−ベンジル−Ｎ−（｛５−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−５−オキソペンチルカルバモイル）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３８Ｈ４５ＣｌＮ６Ｏ８Ｓの計算値  ７８１．２７；実測値７８１．２。
【０２７２】
（２−８）Ｎ−｛７−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−７−オキソヘプチル｝−２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３８Ｈ４７ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２の計算値  ７３９．２７；実測値７３９．４。
【０２７３】
（２−９）２−ベンジル−Ｎ−（｛７−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−７−オキソヘプチルカルバモイル）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４０Ｈ４９ＣｌＮ６Ｏ８Ｓの計算値  ８０９．３０；実測値８０９．２。
（２−１０）（Ｓ）−Ｎ−｛５−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−５−オキソペンチル｝−２−メルカプト−３−フェニルプロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ４１ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２の計算値６９７．２２；実測値６９７．２。
【０２７４】
（２−１１）３−（１−｛４−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルアミノカルボニル］シクロヘキシルカルバモイル｝シクロペンチル）−２−（２−メトキシエトキシメチル）−プロピオン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４１Ｈ５５ＣｌＮ４Ｏ９Ｓの計算値  ８１５．３４；実測値８１５．７。
【０２７５】
（２−１２）３−［１−（４−｛３−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−３−オキソプロピルカルバモイル｝−シクロヘキシルカルバモイル）−シクロペンチル］−２−（２−メトキシエトキシメチル）プロピオン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４４Ｈ６０ＣＩＮ５Ｏ１０Ｓの計算値  ８８６．３８；実測値８８６．８。
【０２７６】
（２−１３）２−ベンジル−Ｎ−（｛３−［４’−（２−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−３−オキソプロピルカルバモイル）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ４２Ｎ６Ｏ８Ｓの計算値７１９．２８；実測値７１９．５。
【０２７７】
（２−１４）（Ｒ）−Ｎ−｛３−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−３−オキソプロピル｝−２−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオンイル−アミノ）スクシンアミド酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３８Ｈ４３ＣｌＮ６Ｏ１０Ｓの計算値  ８１１．２５実測値８１１．５。
【０２７８】
（２−１５）（Ｒ）−Ｎ−｛３−［４’−（２−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−３−オキソプロピル｝−２−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオンイルアミノ）スクシンアミド酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３８Ｈ４４Ｎ６Ｏ１０Ｓの計算値  ７７７．２８；実測値７７７．５。
【０２７９】
（２−１６）（Ｒ）−４−｛３−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−３−オキソプロピルカルバモイル｝−２−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオンイル−アミノ）酪酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３９Ｈ４５ＣｌＮ６Ｏ１０Ｓの計算値８２５．２６；実測値８２５．５。
【０２８０】
（２−１７）Ｎ−｛２−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−２−オキソエチル｝−２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２の計算値  ６６９．１９；実測値６６９．３。
【０２８１】
（２−１８）（Ｓ）−Ｎ−｛２−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−２−オキソエチル｝−２−メルカプト−３−フェニルプロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２の計算値６５５．１７；実測値６５５．２。
【０２８２】
（２−１９）２−ブチル−５−クロロ−３−｛２’−［２−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオンイルアミノ）−アセチルスルファモイル］ビフェニル−４−イルメチル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ８Ｓの計算値  ６９６．１８；実測値６９６．３。
【０２８３】
（２−２０）［（（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イル−１−｛２−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−２−オキソエチルカルバモイル｝エチルアミノ）メチル］ホスホン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３９Ｈ４３ＣｌＮ５Ｏ８ＰＳの計算値  ８０８．２３；実測値８０８．４。
【０２８４】
（２−２１）Ｎ−｛２−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−２−オキソエチル｝−２−メルカプトメチル−３−メチルブチラミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２の計算値  ６２１．１９；実測値６２１．５。
【０２８５】
（２−２２）２−ベンジル−Ｎ−（｛２−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−２−オキソエチルカルバモイル）メチル）−３−メルカプトプロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋−１８  Ｃ３５Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ６Ｓ２の計算値７２６．２１；実測値７０８．４。
【０２８６】
（２−２３）（Ｒ）−Ｎ−｛２−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−２−オキソエチル｝−３−メルカプト−２−メチルプロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  −１８  Ｃ２７Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２の計算値５９３．１６；実測値５７５．２。
【０２８７】
（２−２４）Ｎ−｛２−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ’−ヒドロキシ−２−イソブチルマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ７Ｓの計算値６４８．２２；実測値６４８．４。
【０２８８】
（２−２５）Ｎ−｛２−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−２−オキソエチル｝−３−メルカプト−２−メチルプロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２の計算値５９３．１６；実測値５９３．５。
【０２８９】
（２−２６）Ｎ−｛２−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ’−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−２−イソブチルマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ４６ＣｌＮ５Ｏ８Ｓの計算値７３２．２８；実測値７３２．２。
【０２９０】
（２−２７）２−ベンジル−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−スルホニルアミノカルボニル］−２−メチルプロピル｝−３−メルカプトプロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ４１ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２の計算値７０９．２２；実測値７０９．４。
【０２９１】
（２−２８）Ｎ−｛（Ｒ）−１−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルアミノカルボニル］−２−メチルプロピル｝−Ｎ’−ヒドロキシ−２−イソブチルマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ７Ｓの計算値６８８．２５；実測値６８８．２。
【０２９２】
（２−２９）２−ベンジル−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−スルホニルアミノカルボニル］−２−メチルプロピル｝−Ｎ’−ヒドロキシマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ７Ｓの計算値７２２．２３実測値７２２．３。
【０２９３】
（２−３０）Ｎ−アセトキシ−２−ベンジル−Ｎ’−｛２−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−２−オキソエチル｝−マロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ８Ｓの計算値７２４．２１；実測値７２４．４。
【０２９４】
（２−３１）２−ベンジル−Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−スルホニルアミノカルボニル］シクロペンチル｝−Ｎ’−ヒドロキシマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＋１  Ｃ３７Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ７Ｓの計算値７３４．２３；実測値７３５．４
（２−３２）Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−スルホニルアミノカルボニル］シクロペンチル｝−Ｎ’−ヒドロキシ−２−イソブチルマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＋１  Ｃ３４Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ７Ｓの計算値７００．２５；実測値７０１．４。
【０２９５】
調製２
Ｎ−（２−アミノアセチル）−４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−イミダゾール−１−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０２９６】
【化５３】
2011518884.tif 000061
４−ブロモメチル−Ｎ−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（２ａ）：ｔ−ブチルアミン（５．９ｍＬ、５６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（９．７ｍＬ、５６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ３５０ｍｌに添加した。溶液を０℃まで冷却して、４−ブロモメチルベンゼンスルホニルクロライド（１５．１ｇ、５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ  １００ｍＬによる溶液を添加漏斗によって滴加した。次に混合物を室温までゆっくり加温して、３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃ  ３５０ｍＬ中に溶解させた。有機物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和重炭酸、水、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、中間体（２ａ）（１３．６ｇ）を得た。
【０２９７】
Ｎ−ｔ−ブチル−４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール−１−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（２ｂ）：中間体（２ａ）（１３．６ｇ、４５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−ブチル−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（８．４ｇ、４５ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸カリウム（１２．４ｇ、９０ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＭＦ  ９０ｍＬに添加した。混合物を室温にて１６時間撹拌した。次に混合物をＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬで希釈して、１０％ＬｉＣｌ水溶液１００ｍＬ、水２００ｍＬ×２、ＮａＣｌ飽和水溶液１００ｍＬで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過した。濾液を蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、中間体（２ｂ）（１３．０ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値４１２．１；実測値４１２．４。
【０２９８】
４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−イミダゾール−１−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（２ｃ）：
中間体（２ｂ）を１：１  ＤＣＭ：ＴＦＡ  ６０ｍＬに溶解させて、４０℃まで１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、中間体（２ｃ）を黄色油として定量的収率で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値３５６．１；実測値３５６．３。
【０２９９】
【化５４】
2011518884.tif 000062
｛２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール−１−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２ｄ）：Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（２．８ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ  ５０ｍＬ中に溶解させた。ＣＤＩ（２．６ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加して、混合物を８０℃まで２時間加熱した。溶液を室温まで冷却して、中間体（２ｃ）（５．７ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ  １００ｍＬによる溶液に添加して、続いてＤＢＵ（２．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。次に混合物を濃縮して、ＥｔＯＡｃ  １００ｍＬに再溶解させて、飽和重炭酸、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（０．７％ＮＨ３を含む１０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）にかけて、中間体（２ｄ）（５．６ｇ）を得た。
【０３００】
Ｎ−（２−アミノアセチル）−４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−イミダゾール−１−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（２）：中間体（２ｄ）（５．６ｇ）を３０％ＴＦＡ：ＤＣＭ２０ｍＬに溶解させて、室温にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を油として定量的収率で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４Ｓの計算値４１３．１；実測値４１３．３。
【０３０１】
調製３
２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシカルバモイル）−４−メチルペンタン酸
【０３０２】
【化５５】
2011518884.tif 000063
２−イソブチルマロン酸モノエチルエステル（３ａ）：２−イソブチルマロン酸エチルエステルメチルエステル（５０．０ｇ、２３１ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール２８０ｍｌ中に溶解させた。この溶液に固体ＫＯＨ（１２．７ｇ、２２６ｍｍｏｌ、０．９８当量）を添加して、混合物を室温にて１６時間撹拌した。次に混合物を減圧下で濃縮して、水５００ｍＬに再溶解させた。溶液をジエチルエーテル２５０ｍｌ×２で洗浄し、６Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ２まで酸性化して、ジエチルエーテル２５０ｍｌ×２で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮して中間体（３ａ）（４０．３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  （ｐｐｍ）：  １．０  （ｄｄ，  ６Ｈ），  １．２  （ｔ，  １Ｈ），  １．３  （ｔ，  ３Ｈ），  １．５−１．７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２  （四重，  ２Ｈ）。
【０３０３】
２−ベンジルオキシカルバモイル−４−メチルペンタン酸エチルエステル（３ｂ）：中間体（３ａ）（４０．３ｇ、２１４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ  ８００ｍＬおよびＴＨＦ  ９００ｍＬ中に溶解させて、溶液を０℃まで冷却した。これにベンジルヒドロキシルアミン（３４．２ｇ、２１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、続いてＨＯＢｔ（２８．９ｇ、２１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を５分間撹拌して、次にＤＣＣ（４４．１ｇ、２１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、続いてトリエチルアミン（３３．４ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を室温まで加温して、一晩撹拌した。固体を濾過して、濾液を濃縮した。物質をＥｔＯＡｃ  １０００ｍＬに再溶解させて、１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ、重炭酸飽和水溶液６００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、蒸発させて、中間体（３ｂ）（５９．３ｇ）を半固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ４の計算値２９４．２；実測値２９４．２。
【０３０４】
【化５６】
2011518884.tif 000064
２−ベンジルオキシカルバモイル−４−メチル−ペンタン酸（３ｃ）：中間体（３ｂ）（７．５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液８０ｍＬ中に溶解させ、室温にて一晩撹拌した。次に溶液をＥｔＯＡｃ  ８０ｍＬで洗浄して、６Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ１まで酸性化して、ＥｔＯＡｃ  １００ｍＬ×２で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮して中間体（３ｃ）（６．６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  （ｐｐｍ）：  １．０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４−１．８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３  （ｔ，  ３Ｈ），  １．５−１．７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２  （ｔ，  １Ｈ），  ４．９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４−７．６  （ｍ，  ５Ｈ）  １１．４  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３０５】
２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタン酸（３ｄ）：中間体（３ｃ）（６．６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）をエタノール７５ｍＬ中に溶解させて、溶液を窒素によって脱気した。溶液にＰｄ／Ｃ（１０重量％、湿潤）１．３ｇ（２０重量％）を添加して、反応物を水素下で脱気した。１６時間後、混合物をセライトで濾過して、エタノールを真空中で除去し、中間体（３ｄ）（４．３ｇ）をピンク色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  （ｐｐｍ）：  ０．７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２−１．４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４−１．６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９  （ｔ，  １Ｈ），  ３．３  （四重，  １Ｈ），  ８．９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
【０３０６】
２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシカルバモイル）−４−メチルペンタン酸（３）：中間体（３ｄ）（１２．７ｇ、７３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ  １８０ｍＬ中に溶解させて、０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（１３．４ｍＬ、７６．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、続いて塩化ピバロイル（９．５ｍＬ、７６．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を室温まで加温して、１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬ中に溶解させ、１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４  ２００ｍＬ×２、ＮａＣｌ飽和水溶液１００ｍＬで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。物質をヘキサンで粉砕し、濾過して、乾燥させて、表題化合物（１０．５ｇ、５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  （ｐｐｍ）：  ０．７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２−１．４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４−１．６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９  （ｔ，  １Ｈ），  ３．３  （四重，  １Ｈ），  ８．９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
【０３０７】
（実施例３）
Ｎ−（２−｛４−［２−ブチル−４−クロロ−５−（２−チオフェン−２−イルエチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−イソブチルマロンアミド
【０３０８】
【化５７】
2011518884.tif 000065
Ｎ−｛２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール−１−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ’−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−２−イソブチルマロンアミド（３ａ）：Ｎ−（２−アミノアセチル）−４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−イミダゾール−１−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（７７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシカルバモイル）−４−メチルペンタン酸（３６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ  １３ｍＬに溶解させた。次にＨＡＴＵ（４６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、続いてＤＩＰＥＡ（６３０μＬ、３．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加して、混合物を室温にて撹拌した。３時間後、混合物をＥｔＯＡｃ  ３０ｍＬで希釈して、１０％ＬｉＣｌ水溶液２０ｍＬ、水、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、粗中間体３ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ２９Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ８Ｓの計算値６５４．２；実測値６５４．４。
【０３０９】
２−ブチル−５−クロロ−３−（４−｛２−［２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシカルバモイル）−４−メチルペンタノイルアミノ］アセチルスルファモイル｝ベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３ｂ）：粗中間体（Ａ）をｎ−ブタノール１８ｍＬに溶解させた。これに２−メチル−２−ブテン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、１１．２当量）を添加した。次にＮａＣｌＯ２（１．１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１０．６当量）およびＮａＨ２ＰＯ４（１．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ、８．６当量）の水２４ｍＬによる溶液を添加して、混合物を室温にて撹拌した。５時間後、混合反応物をＥｔＯＡｃ  ３０ｍＬで希釈し、Ｎａ２ＳＯ３  ２０ｍＬ×２で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮し、中間体３ｂ（６６０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ２９Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ９Ｓの計算値６７０．２；実測値６７０．４。
【０３１０】
中間体３ｂ（６７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ  １ｍＬに溶解させた。これにＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−チオフェンエチルアミン（１２μＬ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を３時間撹拌して、次に真空中で濃縮した。物質をメタノール１．０ｍＬに再溶解させて、これに３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液１．０ｍＬを添加した。混合物を４時間撹拌して、次に酢酸０．５ｍＬで酸性化し、減圧下で濃縮した。得られた物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ３０Ｈ３９ＣｌＮ６Ｏ７Ｓ２の計算値６９６．２；実測値６９６．２。
【０３１１】
（実施例４）
上の実施例で述べた手順に従い、適切な開始物質および試薬を代用して、以下の式を有する化合物４−１〜４−１９も調製した：
【０３１２】
【化５８】
2011518884.tif 000066
【０３１３】
【表４−１】
2011518884.tif 000067
【０３１４】
【表４−２】
2011518884.tif 000068
（４−１）２−メルカプト−３−メチルペンタン酸｛２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール−１−イルメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソエチル｝アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＋１  Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２の計算値５４３．１４；実測値５４２．２。
【０３１５】
（４−２）Ｎ−｛２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール−１−イルメチル）ベンゼンスルホニル−アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ’−ヒドロキシ−２−イソブチルマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ７Ｓの計算値５７０．１７；実測値５７０．２。
【０３１６】
（４−３）（Ｓ）−Ｎ−｛２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソエチル｝−２−メルカプト−３−フェニルプロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２の計算値５７９．１４；実測値５７９。
【０３１７】
（４−４）Ｎ−｛２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ’−ヒドロキシ−２−イソブチルマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ７Ｓの計算値５７２．１９；実測値５７２．２。
【０３１８】
（４−５）２−ベンジル−Ｎ−｛２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ’−ヒドロキシマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ７Ｓの計算値６０６．１７；実測値６０６。
【０３１９】
（４−６）２−メルカプト−３−メチルペンタン酸｛３−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール−１−イルメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−オキソプロピル｝アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２の計算値５５７．１６；実測値５５７．２。
【０３２０】
（４−７）２−ベンジル−Ｎ−｛３−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール−１−イルメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−オキソプロピル｝−Ｎ’−ヒドロキシマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ７Ｓの計算値６１８．１７；実測値６１８。
【０３２１】
（４−８）Ｎ−｛３−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール−１−イルメチル）ベンゼンスルホニル−アミノ］−３−オキソプロピル｝−Ｎ’−ヒドロキシ−２−イソブチルマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＋１  Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ７Ｓの計算値５８４．１９；実測値５８５．２。
【０３２２】
（４−９）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ベンゼン−スルホニルアミノ］−３−オキソプロピル｝−２−メルカプト−３−フェニルプロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２の計算値５９３．１６；実測値５９３．２。
【０３２３】
（４−１０）２−メルカプト−３−メチルペンタン酸｛３−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］−３−オキソプロピル｝アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２の計算値５５９．１７；実測値５５９。
【０３２４】
（４−１１）２−ベンジル−Ｎ−｛３−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−オキソプロピル｝−Ｎ’−ヒドロキシマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ７Ｓの計算値  ６２０．１９；実測値６２０。
【０３２５】
（４−１２）Ｎ−｛３−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル）ベンゼン−スルホニルアミノ］−３−オキソプロピル｝−Ｎ’−ヒドロキシ−２−イソブチルマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ７Ｓの計算値５８６．２０；実測値５８６。
【０３２６】
（４−１３）２−ブチル−５−クロロ−３−｛４−［２−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）−アセチルスルファモイル］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ８Ｓの計算値５８６．１７；実測値５８６。
【０３２７】
（４−１４）Ｎ−｛２−［４−（５−ベンジルカルバモイル−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−１−イルメチル）ベンゼン−スルホニルアミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ’−ヒドロキシ−２−イソブチルマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ３９ＣｌＮ６Ｏ７Ｓの計算値６７５．２３；実測値６７５．０。
【０３２８】
（４−１５）（Ｓ）−２−［（２−ブチル−５−クロロ−３−｛４−［２−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイル−アミノ）アセチルスルファモイル］−ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミノ］−４−メチルペンタン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ４５ＣｌＮ６Ｏ８Ｓの計算値６８５．２７；実測値６８５．４。
【０３２９】
（４−１６）Ｎ−［２−（４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］−イミダゾール−１−イルメチル｝ベンゼンスルホニルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−２−イソブチル−マロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ３７ＣｌＮ６Ｏ７Ｓ２の計算値６８１．１９；実測値６８１．３。
【０３３０】
（４−１７）Ｎ−（２−｛４−［２−ブチル−４−クロロ−５−（３−フェニル−プロピルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−イソブチルマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＋１  Ｃ３３Ｈ４３ＣｌＮ６Ｏ７Ｓの計算値７０３．２６；実測値７０４．４。
【０３３１】
（４−１８）Ｎ−（２−｛４−［２−ブチル−４−クロロ−５−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−イソブチルマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＋１  Ｃ３４Ｈ４５ＣｌＮ６Ｏ７Ｓの計算値７１７．２８；実測値７１８。
【０３３２】
（４−１９）Ｎ−｛２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−フェネチルカルバモイルイミダゾール−１−イルメチル）ベンゼン−スルホニルアミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ’−ヒドロキシ−２−イソブチルマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ４１ＣｌＮ６Ｏ７Ｓの計算値６８９．２４；実測値６８９．０。
【０３３３】
（実施例５）
上の実施例で述べた手順に従い、調製１で２−ブチル−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドに２−ブチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンを代用するのはもちろんのこと、適切な開始物質および試薬も代用して、以下の式を有する化合物５−１〜５−３も調製した：
【０３３４】
【化５９】
2011518884.tif 000069
【０３３５】
【表５】
2011518884.tif 000070
（５−１）２−ベンジル−Ｎ−｛２−［４’−（２−ブチル−４−オキソｌ，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−３−イルメチル）−ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ’−ヒドロキシマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ４１Ｎ５Ｏ７Ｓの計算値６８８．２７；実測値６８８．３。
【０３３６】
（５−２）Ｎ−｛２−［４’−（２−ブチル−４−オキソ１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−３−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニルアミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ’−ヒドロキシ−２−イソブチルマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ４３Ｎ５Ｏ７Ｓの計算値６５４．２９；実測値６５４．５。
【０３３７】
（５−３）４’−（２−ブチル−４−オキソ−１，３−ジアゾスピロ［４．４］ノナ−１−エン−３−イルメチル）ビフェニル−２−スルホン酸（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ４Ｓ２の計算値５７０．２４；実測値５７０．６。
【０３３８】
アッセイ１
ＡＴ１およびＡＴ２放射性リガンド結合アッセイ
これらのインビトロアッセイを使用して、試験化合物がＡＴ１受容体およびＡＴ２受容体に結合する能力を評価した。
【０３３９】
ヒトＡＴ１またはＡＴ２受容体を発現する細胞からの膜調製
クローン化ヒトＡＴ１またはＡＴ２受容体をそれぞれ安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）由来株化細胞を３７℃にて５％ＣＯ２加湿インキュベータ内の、１０％ウシ胎仔血清、１０μｇ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン、および５００μｇ／ｍｌジェネティシンを添加したハムＦ１２培地中で培養した。ＡＴ２受容体発現細胞は、さらに１００ｎＭ  ＰＤ１２３，３１９（ＡＴ２拮抗薬）の存在下で培養した。培養物が８０〜９５％コンフルエントに達したとき、ＰＢＳで完全に洗浄して、５ｍＭ  ＥＤＴＡによって除去した。細胞を遠心分離によってペレット化して、ＭｅＯＨ−ドライアイス中で急速凍結して、さらに使用するまで−８０℃で保存した。
【０３４０】
膜調製のために、細胞ペレットを溶解緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、４℃、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、および緩衝剤５０ｍＬ当り、２ｍＭ  ＥＤＴＡを含む完全プロテアーゼ阻害薬カクテル錠剤１錠（Ｒｏｃｈｅ  ｃａｔ．＃  １６９７４９８，Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ））に再懸濁させて、タイトフィット式ダウンス型ガラスホモジナイザ（１０ストローク）を氷上で使用してホモジナイズした。ホモジネートを１０００×ｇで遠心分離して、上清を収集し、２０，０００×ｇで遠心分離した。最終ペレットを膜緩衝液（７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２５０ｍＭ  スクロース、４℃）に再懸濁して、２０Ｇゲージ針で押し出すことによってホモジナイズした。膜懸濁物のタンパク質濃度は、Ｂｒａｄｆｏｒｄ（１９７６）Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２：２４８−５４に記載されている方法によって決定した。膜をＭｅＯＨ−ドライアイス中で急速凍結して、さらに使用するまで−８０℃で保存した。
【０３４１】
ヒトＡＴ１およびＡＴ２アンジオテンシン受容体の化合物親和性を決定するためのリガンド結合アッセイ
結合アッセイは、９６ウェルＡｃｒｏｗｅｌｌフィルタプレート（Ｐａｌｌ  Ｉｎｃ．，  ｃａｔ．＃  ５０２０）において、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ２０℃にてｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５μＭ  ＥＤＴＡ、０．０２５％ＢＳＡ）中にヒトＡＴ１受容体を含有する膜では膜タンパク質０．２μｇ、またはＡＴ２受容体を含有する膜では膜タンパク質２μｇを含有する、総アッセイ体積１００μＬ中で実施した。リガンドのＫｄ値を決定するための飽和結合試験は、Ｎ末端ユウロピウム標識アンジオテンシンＩＩ（［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩ、Ｈ−（Ｅｕ−Ｎ１）−Ａｈｘ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＯＨ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を、０．１ｎＭ〜３０ｎＭに及ぶ８つの異なる濃度にて実施した。試験化合物のｐＫｉ値を決定するための置換アッセイは、２ｎＭおよび１ｐＭ〜１０μＭに及ぶ１１の異なる薬物濃度で［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩを用いて行った。薬物を１ｍＭの濃度までＤＭＳＯに溶解させて、そこからアッセイ緩衝液中に段階希釈した。非特異的結合は、１０μＭ未標識アンジオテンシンＩＩの存在下で決定した。アッセイを暗所で室温または３７℃にて１２０分間インキュベートして、結合反応をＡｃｒｏｗｅｌｌフィルタプレートによる急速濾過によって終了させて、続いてＷａｔｅｒｓ濾過マニホールドを用いて氷冷洗浄緩衝液２００μＬ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ４℃にてｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄した。プレートを軽く叩いて乾燥させ、ＤＥＬＦＩＡ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ｃａｔ．＃  ４００１−００１０）５０μｌによって、振とう器上で室温にて５分間インキュベートした。フィルタに結合した［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩをＦｕｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で、時間分解蛍光（ＴＲＦ）を使用してただちに定量した。結合データを非線形回帰分析により、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で、１部位競合に３パラメータモデルを使用して解析した。ＢＯＴＴＯＭ（曲線最小値）は、１０μＭアンジオテンシンＩＩの存在下で決定されるように、非特異的結合の値に固定した。薬物のＫｉ値は観察されたＩＣ５０値から、［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩのＫｄ値はＣｈｅｎｇら（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（２３）：３０９９−１０８に記載されているＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式に従って計算した。試験化合物のＡＴ２受容体を超えるＡＴ１受容体に対する選択性は、ＡＴ２Ｋｉ／ＡＴ１Ｋｉの比として計算した。試験化合物の結合親和性は、Ｋｉ値の１０を底とする負の対数（ＰＫｉ）として表される。
【０３４２】
このアッセイでは、より高いｐＫｉ値によって、試験化合物が試験された受容体に対してより高い結合親和性を有することが示される。このアッセイで試験を行った本発明の例示的な化合物は通例、ＡＴ１受容体において約５．０以上のｐＫｉを有することが見出された。たとえば実施例１の化合物は、約７．０を超えるｐＫｉ値を有することが見出された。
【０３４３】
アッセイ２
ヒトおよびラットＮＥＰ、ならびにヒトＡＣＥにおける阻害薬効力（ＩＣ５０）の定量のためのインビトロアッセイ
ヒトおよびラットＮＥＰならびにヒトＡＣＥにおける化合物の阻害活性を、以下に記載するインビトロアッセイを使用して決定した。
【０３４４】
ラット腎臓からのＮＥＰ活性の抽出
ラットＮＥＰは、スプラーグ・ドーリーラットの腎臓から調製した。全腎臓を冷ＰＢＳで洗浄して、腎臓各１グラムに付き緩衝液５ｍＬの比で、氷冷溶解緩衝液（１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１１４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５；Ｂｏｒｄｉｅｒ（１９８１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６：１６０４−１６０７）中に取った。試料は、ポリトロン手持ち式組織粉砕機を氷上で使用してホモジナイズした。ホモジネートを１０００×ｇにてスイング・バケット・ローターで３℃にて５分間遠心分離した。ペレットを氷冷溶解緩衝液２０ｍＬで再懸濁して、氷上で３０分間インキュベートした。次に試料（１５〜２０ｍＬ）を氷冷クッション緩衝液２５ｍＬ（６％ｗ／ｖスクロース、５０ｍＭ  ｐＨ７．５  Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０６％、トリトンＸ−１１４）に重層して、３７℃まで３〜５分間加熱し、１０００×ｇにてスイング・バケット・ローターで室温にて３分間遠心分離した。２つの上層を吸引して除去すると、濃縮された膜画分を含有する粘性油状沈殿が残った。グリセロールを５０％の濃度まで添加して、試料を−２０℃にて保存した。ＢＳＡを標準としてＢＣＡ検出システムを使用して、タンパク質濃度を定量した。
【０３４５】
酵素阻害アッセイ
組み換えヒトＮＥＰおよび組み換えヒトＡＣＥは市販品を入手した（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，それぞれカタログ番号１１８２−ＺＮおよび９２９−ＺＮ）。蛍光発生ペプチド基質Ｍｃａ−ＢＫ２（Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＯＨ；Ｊｏｈｎｓｏｎら（２０００）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２８６：１１２−１１８）をヒトＮＥＰおよびＡＣＥアッセイに使用して、Ｍｃａ−ＲＲＬ（Ｍｃａ−ＤＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−（Ｄｎｐ）−ＯＨ；Ｍｅｄｅｉｒｏｓら（１９９７）Ｂｒａｚ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．３０：１１５７−１１６２）をラットＮＥＰアッセイに使用した（どちらもＡｎａｓｐｅｃ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡより）。
【０３４６】
アッセイは、３８４ウェル白色不透明プレートで室温にて、各蛍光発生ペプチドをアッセイ緩衝液（２５℃の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％トウィーン−２０、１μＭ  Ｚｎ、０．０２５％ＢＳＡ）中１０μＭの濃度にて行った。ヒトＮＥＰおよびヒトＡＣＥは、室温にて２０分以内にＭｃａ−ＢＫ２  ５μＭの定量的タンパク質分解を引き起こす濃度で使用した。ラットＮＥＰ酵素調製物は、室温にて２０分以内にＭｃａ−ＲＲＬ  ３μＭの定量的タンパク質分解を生じる濃度で使用した。
【０３４７】
試験化合物は、アッセイ緩衝液で１０μＭ〜２０ｐＭの１２種類の濃度に希釈した。アッセイは、酵素２５μＬを１２種類の濃度の各試験化合物１２．５μＬに添加することによって開始した。試験化合物を酵素と１０分間平衡にしてから、蛍光発生基質１２．５μＬを添加して反応を開始した。インキュベーション２０分後に、３．６％氷酢酸１０μＬの添加により反応を終了させた。
【０３４８】
スルフヒドリル含有試験化合物では、試験化合物は、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンヒドロクロライド（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）（ＴＣＥＰ）を４００μＭの濃度で含有するアッセイ緩衝液で希釈され得る。次に試験化合物を室温にて４０分間還元させてから、酵素を添加した。次に試験化合物を酵素と２０分間平衡にしてから、蛍光発生基質を添加した。反応は上記のように終了させた。
【０３４９】
励起波長および発光波長をそれぞれ３２０ｎｍおよび４０５ｎｍに設定して、蛍光計でプレートを読み取った。３種類の標準ＮＥＰおよびＡＣＥ阻害薬をそれぞれ使用した高い平均読取値（阻害なし、１００％酵素活性）および低い平均読取値（完全阻害、最高阻害薬濃度、０％酵素活性）からの生データ（相対蛍光単位）を、％活性に正規化した。正規化データの非線形回帰は、１部位競合モデル（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して実施した。データはｐＩＣ５０値として報告した。
【０３５０】
このアッセイで試験を行った本発明の例示的な化合物は通例、ＮＥＰ酵素に対して５．０以上のｐＩＣ５０を有することが見出された。たとえば実施例１の化合物は、約７．０以上のｐＩＣ５０値を有する。
アッセイ３
麻酔下ラットにおけるＡＣＥ、ＡＴ１およびＮＥＰ活性の薬力学（ＰＤ）アッセイ
オスのスプラーグ・ドーリー正常血圧ラットに、イナクチン１２０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）で麻酔した。麻酔をかけたら、頸静脈、頸動脈（ＰＥ５０チューブ）および膀胱（ＵＲＩ−１シリコーン製導尿カテーテル）にカニューレを挿入し、自発呼吸を容易にするために気管切開を実施する（テフロン（登録商標）針、サイズ１４ゲージ）。次に動物に６０分間の安定化（ｓｔａｂｌｉｚａｔｉｏｎ）期間を与え、生理食塩水（０．９％）５ｍＬ／ｋｇ／時をその間絶えず輸液して、動物に水分補給を行い、確実に尿生成させる。加熱パッドを使用して、実験中、体温を維持する。６０分間の安定化期間の終りに、動物に、アンジオテンシン（ＡＣＥ阻害薬活性ではＡｎｇＩ、１．０μｇ／ｋｇ；ＡＴ１受容体拮抗薬活性ではＡｎｇＩＩ、０．１μｇ／ｋｇ）の２回分の用量を１５分間隔で静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。アンジオテンシン（ＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩ）の２回目の投与の１５分後に、動物をビヒクルまたは試験化合物によって処置する。５分後、動物を心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ；３０μｇ／ｋｇ）のボーラスｉ．ｖ．注射によってさらに処置する。ＡＮＰ処置直後に尿収集（事前に秤量したエッペンドルフ管内に）を開始し、６０分間継続する。尿収集の３０分および６０分に、アンジオテンシン（ＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩ）を再投与する。Ｎｏｔｏｃｏｒｄシステム（Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩ）を使用して、血圧測定を実施する。尿試料は、ｃＧＭＰアッセイで使用するまで−２０℃にて凍結した。尿ｃＧＭＰ濃度は、市販キット（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ，Ｃａｔ．Ｎｏ．９０１−０１３）を使用した酵素免疫アッセイによって決定する。尿体積を重量測定により決定する。尿ｃＧＭＰ排出量は、尿排出量と尿ｃＧＭＰ濃度の積として計算する。ＡＣＥ阻害またはＡＴ１拮抗作用は、ＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩそれぞれに対する昇圧応答の％阻害を定量することにより評価する。ＮＥＰ阻害は、尿ｃＧＭＰ排出量のＡＮＰ誘導上昇の相乗作用を定量することによって評価する。
【０３５１】
アッセイ４
有意識ＳＨＲ高血圧モデルにおける抗高血圧効果のインビボ評価
自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ、１４〜２０週齢）は、試験所への到着時に最低４８時間の順化を行う。試験の７日前に、動物には、ナトリウム枯渇ＳＨＲ（ＳＤ−ＳＨＲ）用の０．１％のナトリウムを含有する低塩制限食を与えるか、またはナトリウム枯渇ＳＨＲ（ＳＲ−ＳＨＲ）用の正常食を与えるかのどちらかとする。試験２日前に、動物に血圧測定および試験化合物送達それぞれのために、頸動脈および頸静脈内に選択したシリコーンチューブ（サイズ：内径０．０２０×外径０．０３７×壁厚０．００８）にＰＥ１０ポリエチレンチューブを介して接続されたカテーテル（ＰＥ５０ポリエチレンチューブ）を外科的に実装する。適切な術後ケアによって動物を回復させる。
【０３５２】
実験日に、動物をケージに入れ、スイベルを介してカテーテルを校正済み圧力トランスデューサに接続する。順化の１時間後に、少なくとも５分間の期間にわたってベースライン測定を行う。次に動物に、漸増累積投与量で６０分おきにビヒクルまたは試験化合物を、続いて各用量の後にカテーテルを洗浄するために生理食塩水０．３ｍＬをｉ．ｖ．投薬する。試験期間中、Ｎｏｔｏｃｏｒｄ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩ）を使用してデータを連続的に記録して、電子デジタル信号として記憶する。いくつかの試験において、１回の静脈内または経口（経胃管）用量を、投薬後少なくとも６時間にわたって監視する。測定するパラメータは、血圧（収縮期、拡張期および平均動脈圧）および心拍数である。
アッセイ５
高血圧の有意識ＤＯＣＡ塩ラットモデルにおける抗高血圧効果のインビボ評価
ＣＤラット（オス、成体、２００〜３００グラム、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＵＳＡ）試験所への到着時に、高塩食を与える前に、最低４８時間の順化を行う。
【０３５３】
高塩食開始の１週間前に、ＤＯＣＡ塩ペレット（１００ｍｇ、２１日間の放出期間、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）を皮下に移植して、片側腎摘出術を行う。ＤＯＣＡ塩ペレット移植の１６または１７日後に、動物に血圧測定および試験化合物送達それぞれのために、頸動脈および頸静脈内にＰＥ５０ポリエチレンチューブを用いてカテーテルを外科的に移植し、カテーテルは次に選択したシリコーンチューブ（サイズ：内径０．０２０×外径０．０３７×壁厚０．００８）にＰＥ１０ポリエチレンチューブを介して接続される。適切な術後ケアによって動物を回復させる。
【０３５４】
実験日に、各動物をケージで保管して、スイベルを介して校正済み圧力トランスデューサに接続する。順化の１時間後に、少なくとも５分間の期間にわたってベースライン測定を行う。次に動物に、漸増累積投与量で６０分おきにビヒクルまたは試験化合物を、続いて各用量の後にカテーテルを流すために生理食塩水０．３ｍＬをｉ．ｖ．投薬する。いくつかの試験において、１回の静脈内または経口（経胃管）用量を、投薬後少なくとも６時間にわたって試験および監視する。試験期間中、Ｎｏｔｏｃｏｒｄ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩ）を使用してデータを連続的に記録して、電子デジタル信号として記憶する。測定するパラメータは、血圧（収縮期、拡張期および平均動脈圧）および心拍数である。累積および単回投薬について、平均動脈圧（ＭＡＰ、ｍｍＨｇ）または心拍数（ＨＲ、ｂｐｍ）のパーセンテージ変化をアッセイ４で記載したように決定する。
【０３５５】
本発明はその詳細な態様または実施形態に関して説明されてきたが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、各種の変更を行えること、または均等物を代用できることが当業者によって理解されるであろう。さらに、特許法および規則によって許容される限り、本明細書に引用されたすべての刊行物、特許および特許出願は、各文書が参照により本明細書に個別に組み入れられるのと同じ程度まで、その全体が参照によりここに組み入れられている。
【国際調査報告】
2011518884.tif 000092
2011518884.tif 000093