(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ’）【化１】2011509962.tif 000104の置換スルホンアミド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する薬剤、および置換スルホンアミド誘導体の薬剤の製造への使用に関する。
2011509962.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ’
【化１】
2011509962.tif 000094
（式中、
ｍおよびｎは、いずれの場合も互いに独立して０、１または２を示し、
ｐは、１または２を示し、
Ｑは、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６を示し、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７を示し、
Ｚは、ＮまたはＣＲ８を示し、
ＲＡおよびＲＢは、これらの架橋基−Ｎ−ＣＨ−と一緒に複素環を形成し、前記複素環は、その炭素環員の１つまたは複数においてハロゲン、Ｏ−ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、およびシクロプロピル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、およびシクロプロピルは非置換であるか、あるいは同一または異なる１つまたは複数のハロゲンによって置換されている）よりなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく、そして／あるいは、前記複素環は、少なくとも１つの環と縮合されていてもよく、前記複素環は、飽和または少なくともモノ不飽和であるが芳香族ではなく、前記複素環は、４員、５員、６員または７員環であり、ＲＡが結合する窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＲ５０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２よりなる群から独立して選ばれる１つまたは複数のへテロ原子またはへテロ原子団を含むことができ、
前記環は、４員、５員、６員または７員環であり、飽和、不飽和または芳香族であり、そして非置換であるか、またはＣ１〜６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびハロゲンよりなる群から独立して選ばれる同一もしくは異なる基によって一置換もしくは多置換されており、
Ｒ５０は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５１、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ５１は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、いずれの場合も互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し、
前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはいずれの場合も、非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換されていてもよく、前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレン、およびＣ２〜６−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよい）
の置換スルホンアミド誘導体、又はその個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、又はそのラセミ体、又はそのエナンチオマー、又はそのジアステレオマー、又はそのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物、あるいはそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容し得る塩。
【請求項２】
一般式Ｉ
【化２】
2011509962.tif 000095
（式中、
ａ、ｂおよびｃは、いずれの場合も互いに独立して０または１を示し、
ｍおよびｎは、いずれの場合も互いに独立して０、１または２を示し、
ｐは、１または２を示し、
Ｑは、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６を示し、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７を示し、
Ｚは、ＮまたはＣＲ８を示し、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃからの２つの隣接する基は、飽和、不飽和または芳香族であり、そして非置換であるか、またはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換されていてよい５員または６員環を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、いずれの場合も互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し、
前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはいずれの場合も、非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換されていてもよく、前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレン、およびＣ２〜６−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよい）
で表わされる、請求項１記載の置換スルホンアミド誘導体、又はその個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、又はそのラセミ体、又はそのエナンチオマー、又はそのジアステレオマー、又はそのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物、あるいはそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容し得る塩。
【請求項３】
ａ、ｂおよびｃが、いずれの場合も互いに独立して０または１を示し、
ｍおよびｎが、いずれの場合も互いに独立して０、１または２を示し、
ｐが、１または２を示し、
Ｑが、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、
Ｘが、ＮまたはＣＲ６を示し、
Ｙが、ＮまたはＣＲ７を示し、
Ｚが、ＮまたはＣＲ８を示し、
Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃが、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃからの２つの隣接する基が、飽和、不飽和または芳香族であり、そして非置換であるか、またはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換されていてよい５員または６員環を形成し、
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、いずれの場合も互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し、
前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールがいずれの場合も、非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換されていてもよく、前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレン、およびＣ２〜６−アルキニレンが、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよく、
個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマーの形態、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容し得る塩の形態であって、
ここで、
置換アルキル、アルケニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはシクロアルキルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルおよびベンジルより成る群から選ばれる置換基によってモノ置換または同一または異なってポリ置換されており、
置換ヘテロシクリルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルおよびベンジルより成る群から選ばれる置換基によってモノ置換または同一または異なってポリ置換されており、そして
置換アリールまたはヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール１、Ｎ（アリール１）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）アリール１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換Ｃ１〜６−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジニル、−Ｃ１〜３−アルキレン−アリール１、ベンジル、チエニルおよびフリル（ここで、アリール１は、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示す）
より成る群から選ばれる置換基によってモノ置換または同一または異なってポリ置換されている、請求項２記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項４】
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニルまたはジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）を示し、好ましくは、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジゾリル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリルまたはジベンゾフラニルを示し、特に好ましくは、フェニルまたはナフチルを示し、いずれの場合も非置換であるか、またはモノ置換またはポリ置換されており、その置換基が、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルより成る群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項５】
Ｒ１が、フェニルまたはナフチルを示し、いずれの場合も非置換であるか、またはモノ置換またはポリ置換されており、その置換基が、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより成る群から選ばれる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃが、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃからの２つの隣接する基が、非置換であるか、またはモノ置換またはポリ置換である５員または６員芳香環、好ましくは６員芳香環（ベンゾ基）を形成し、置換基が、好ましくは、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより成る群から選ばれる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項７】
ａ＋ｂ＋ｃの合計が２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項８】
Ｑ＝−Ｏ−の場合には、ｍおよびｎがいずれの場合も１を示し、Ｑ＝−ＣＨ２−の場合には、ｍ＋ｎの合計が０、１または２である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項９】
以下の部分構造
【化３】
2011509962.tif 000096
が、
【化４】
2011509962.tif 000097
（式中、Ｒ２００は、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−ＣＦ３、ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、およびシクロプロピルよりなる群から独立して選ばれる１、２、３または４個の置換基を表し、
Ｒ２１０は、Ｈ、メトキシ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＣＦ３よりなる群から独立して選ばれる１、２、３または４個の置換基を表し、
Ｒ５０は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表す）
より成る群から選ばれる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１０】
ｐが１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１１】
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、５員または６員アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合された５員または６員アリールまたはヘテロアリールを示し、前記アリールまたはヘテロアリールがいずれの場合も、非置換であるか、またはモノ置換またはポリ置換されており、前記アリールまたはヘテロアリールが、好ましくは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、チエニルおよびフリルからなる群から選択され、置換基が、好ましくは、Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨより成る群から選ばれる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１２】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、いずれの場合も互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、５員、６員または７員ヘテロシクリル、５員または６員ヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合された５員もしくは６員ヘテロアリールまたは５員、６員もしくは７員ヘテロシクリルを示し、ヘテロシクリルが、ＮおよびＯより成る群から選ばれる１または２個の同一または異なるへテロ原子を含み、非置換であるか、あるいはＣ１〜６−アルキルによってモノ置換またはポリ置換されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１３】
一般式Ｉａ
【化５】
2011509962.tif 000098
（式中、
ｍおよびｎは、いずれの場合も互いに独立して０、１または２であり、
Ｑは、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６を示し、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７を示し、
Ｚは、ＮまたはＣＲ８を示し、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂからの２つの隣接する基は、飽和、不飽和または芳香族であり、そして非置換であるか、またはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換されていてよい５員または６員環を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、いずれの場合も互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し、
前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはいずれの場合も、非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換されていてもよく、前記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレンおよびＣ２〜６−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよい）
を有し、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマーの形態、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容し得る塩の形態であって、
ここで、
置換アルキル、アルケニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはシクロアルキルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルおよびベンジルより成る群から選ばれる置換基によってモノ置換または同一または異なってポリ置換されており、
置換ヘテロシクリルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルおよびベンジルより成る群から選ばれる置換基によってモノ置換または同一または異なってポリ置換されており、
置換アリールまたはヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール１、Ｎ（アリール１）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）アリール１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換Ｃ１〜６−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジニル、−Ｃ１〜３−アルキレン−アリール１、ベンジル、チエニルおよびフリル（ここで、アリール１は、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示す）より成る群から選ばれる置換基によってモノ置換または同一または異なってポリ置換されている、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１４】
ｍおよびｎが、いずれの場合も互いに独立して０または１を示し、
Ｑが、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、
Ｘが、ＮまたはＣＲ６を示し、
Ｙが、ＮまたはＣＲ７を示し、
Ｚが、ＮまたはＣＲ８を示し、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニルまたはジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）を示し、好ましくはフェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリルまたはジベンゾフラニルを示し、特に好ましくはフェニルまたはナフチルを示し、いずれの場合も非置換であるか、またはモノ置換またはポリ置換されており、その置換基が、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂからの２つの隣接する基が、非置換であるか、またはモノ置換またはポリ置換である５員または６員芳香環、好ましくは６員芳香環（ベンゾ基）を形成し、置換基が、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、５員または６員アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合された５員または６員アリールまたはヘテロアリールを示し、前記アリールまたはヘテロアリールがいずれの場合も、非置換であるか、またはモノ置換またはポリ置換されており、前記アリールまたはヘテロアリールが、好ましくは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、チエニルおよびフリルからなる群から選択され、置換基が、好ましくは、Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈを示し、
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキレン基を介して結合された５員または６員ヘテロシクリルを示し、前記ヘテロシクリルが、ＮおよびＯより成る群から選ばれる１または２個の同一または異なるへテロ原子を含み、非置換であるか、またはＣ１〜６−アルキルによってモノ置換またはポリ置換されているか、あるいはＲ７が、５員もしくは６員ヘテロアリールまたはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合された５員もしくは６員ヘテロアリールを示し、前記ヘテロアリールが非置換であるか、モノ置換またはポリ置換されており、前記ヘテロアリールが１または２個の窒素原子を含み、
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２を示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合された５員または６員ヘテロシクリルを示し、前記ヘテロシクリルが、ＮおよびＯより成る群から選ばれる１または２個の同一または異なるへテロ原子を含み、非置換であるか、またはＣ１〜６−アルキルによってモノ置換またはポリ置換されているか、あるいはＲ８が、５員または６員ヘテロアリールまたはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合された５員または６員ヘテロアリールを示し、前記ヘテロアリールが非置換であるか、モノ置換またはポリ置換されており、前記ヘテロアリールが１または２個の窒素原子を含み、
個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマーの形態、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容し得る塩の形態である、
請求項１３に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１５】
ｍおよびｎが、いずれの場合も互いに独立して０または１を示し、
Ｑが、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、
Ｘが、ＮまたはＣＲ６を示し、
Ｙが、ＮまたはＣＲ７を示し、
Ｚが、ＮまたはＣＲ８を示し、
Ｒ１が、フェニルまたはナフチルを示し、いずれの場合も非置換であるか、またはモノ置換またはポリ置換されており、その置換基が、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより成る群から選ばれることができ、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂからの２つの隣接する基が、非置換であるか、またはモノ置換またはポリ置換された６員芳香環（ベンゾ基）を形成し、その置換基が、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群から選択され、
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示すか、あるいはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたフェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示し、前記フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルがいずれの場合も、非置換であるか、またはモノ置換またはポリ置換されており、その置換基が、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨからなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈを示し、
Ｒ７が、Ｈまたは
【化６】
2011509962.tif 000099
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、いずれの場合も互いに独立して、Ｃ１〜６−アルキル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表す）
より成る群から選ばれる基を示し、
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキルまたは
【化７】
2011509962.tif 000100
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、いずれの場合も互いに独立して、Ｃ１〜６アルキル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表す）
より成る群から選ばれる基を示す、
請求項１３または１４に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１６】
ｍ＝１、ｎ＝１であり、そしてＱが−Ｏ−を示すか、
ｍ＝１、ｎ＝１であり、そしてＱが−ＣＨ２を示すか、
ｍ＝１、ｎ＝０であり、そしてＱが−ＣＨ２−を示すか、
ｍ＝０、ｎ＝１であり、そしてＱが−ＣＨ２−を示すか、あるいは
ｍ＝０、ｎ＝０であり、そしてＱが−ＣＨ２−を示し、
Ｘが、ＮまたはＣＲ６を示し、
Ｙが、ＮまたはＣＲ７を示し、
Ｚが、ＮまたはＣＲ８を示し、
Ｒ１が、非置換であるか、あるいは、モノ置換または同一もしくは異なってジ置換、トリ置換、テトラ置換もしくはペンタ置換されたフェニルを示し、置換基が、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｃｌ、ＢｒおよびＦより成る群から選ばれることができ、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂが、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂからの２つの隣接する基が、非置換６員芳香環（ベンゾ基）を形成し、
Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示すか、あるいは−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−基を介して結合されたフェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示し、前記フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルがいずれの場合も、非置換であるか、あるいはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から互いに独立して選択される置換基によってモノ置換、ジ置換またはトリ置換されており、
Ｒ６が、Ｈを示し、
Ｒ７が、Ｈまたは
【化８】
2011509962.tif 000101
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、いずれの場合も互いに独立してメチル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表す）
より成る群から選ばれる基を示し、
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたは
【化９】
2011509962.tif 000102
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、いずれの場合も互いに独立してメチル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表す）
より成る群から選ばれる基を示す、
請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１７】
Ｘが、Ｎを示し、
Ｙが、Ｎを示し、そして
Ｚが、ＣＲ８を示すか、あるいは
Ｘが、Ｎを示し、
Ｙが、ＣＲ７を示し、そして
Ｚが、ＣＲ８を示すか、あるいは
Ｘが、Ｎを示し、
Ｙが、ＣＲ７を示し、そして
Ｚが、Ｎ示を示すか、あるいは
Ｘが、ＣＲ６を示し、
Ｙが、ＣＲ７を示し、そして
Ｚが、ＣＲ８を示す、
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
【請求項１８】
前記スルホンアミド誘導体が、
（１）  １−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（２）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン、
（３）  １−（３−クロロ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（４）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（５）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（６）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（７）  １−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（８）  １−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（９）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（１０）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（１１）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（１２）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（モルホリノ−メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（１３）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（１４）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（１５）  １−（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（１６）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（１７）  １−（６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（１８）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（１９）  １−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（２０）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（２１）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（２２）  １−（１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（２３）  １−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（２４）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（２５）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（２６）  １−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（２７）  １−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（２８）  １−（１−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（２９）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（３０）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（３１）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（３２）  １−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（３３）  １−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（３４）  ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（３５）  ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（３６）  １−（１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（３７）  １−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（３８）  ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（３９）  ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（４０）  １−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（４１）  １−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（４２）  １−（１−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（４３）  ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（４４）  ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（４５）  ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェネチル−３，４−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（４６）  １−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（４７）  ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェニル−６−（ピロリジン−１−イル−メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（４８）  ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェニル−６−（ピペリジン−１−イル−メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（４９）  ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（モルホリノメチル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（５０）  １−（１−ベンジル−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（５１）  １−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−フェネチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（５２）  １−（１−ブチル−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（５３）  １−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（５４）  １−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（５５）  １−（１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（５６）  ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（５７）  １−（１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（５８）  １−（１−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（５９）  １−（１−イソプロピル−６−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（６０）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェネチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（６１）  １−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（６２）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェニル−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（６３）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェニル−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（６４）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（モルホリノメチル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（６５）  １−（１−ベンジル−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（６６）  １−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−フェネチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（６７）  １−（１−ブチル−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（６８）  １−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（６９）  １−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（７０）  １−（１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（７１）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（７２）  １−（１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（７３）  １−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（７４）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（７５）  １−（６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（７６）  １−（６−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（７７）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（７８）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（７９）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（８０）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（８１）  １−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（８２）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（８３）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、および
（８４）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（８５）  １−（１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン−１−オン、
（８６）  １−（１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（（Ｓ）−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（８７）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン、
（８８）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（ピリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（８９）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（９０）  １−（６−（ピリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（９１）  ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、
（９２）  ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、
（９３）  １−（６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（９４）  ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（９５）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（９６）  ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（９７）  １−（６−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（９８）  １−（６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（９９）  ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（１００）  ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、
（１０１）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（１０２）  ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（１０３）  ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、
（１０４）  １−（２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（１０５）  ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、
（１０６）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（１０７）  １−（６−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（１０８）  ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（１０９）  ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、
（１１０）  ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、
（１１１）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（１１２）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン、
（１１３）  ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（１１４）  ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（１１５）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（２−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン、
（１１６）  １−（２−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（１１７）  ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（２−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（１１８）  ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（２−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、
（１１９）  ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、
（１２０）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン、および
（１２１）  ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）プロパン−１−オン
より成る群から選ばれる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体、又はその個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、又はそのラセミ体、又はそのエナンチオマー、又はそのジアステレオマー、又はそのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物、あるいはそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
【化１０】
2011509962.tif 000103
（式中、カルボン酸Ｌは、硫酸ナトリウムもしくはマグネシウム、酸化リンなどの水抽出剤、または、例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ（場合により、ポリマーに結合）、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰもしくはＰＦＰＴＦＡなどの試薬の存在下、同様に、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔおよび有機塩基（例えば、ＤＩＰＥＡまたはピリジン）の存在下で、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、０℃から還流温度までの温度でアミンＭを用いるアミド形成において反応されて、一般式Ｎの最終生成物をもたらす）
である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体の製造方法。
【請求項２０】
場合により、適切な添加剤および／または助剤および／またはさらなる有効成分を含有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の少なくとも１つの置換スルホンアミド誘導体を含有する薬剤。
【請求項２１】
痛み、特に、急性痛、神経障害痛または慢性痛を治療するための薬剤の製造のための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体の使用。
【請求項２２】
痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経障害痛、慢性痛および／または炎症性痛を治療するための薬剤の製造への、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の少なくとも１つの置換スルホンアミド誘導体の使用。
【請求項２３】
片頭痛、糖尿病、呼吸道の疾患、炎症性腸疾患、神経疾患、皮膚の炎症、リウマチ性疾患、敗血性ショック、再灌流症候群、肥満を治療するための薬剤の製造への、および血管新生阻害薬としての、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の少なくとも１つの置換スルホンアミド誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換スルホンアミド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する薬剤、および薬剤の製造のための置換スルホンアミド誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブラジキニン２受容体（Ｂ２Ｒ）の構成的発現とは対照的に、ブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）は、ほとんどの組織において発現されないか、あるいは弱く発現されるだけである。しかしながら、Ｂ１Ｒの発現は、種々の細胞において誘発され得る。例えば、炎症反応の過程で、神経細胞においてＢ１Ｒの急速で明白な誘発が起こるが、線維芽細胞、内皮細胞、顆粒球、マクロファージおよびリンパ球などの種々の抹消細胞においても起こる。従って、炎症反応の過程で、関連細胞において、Ｂ２Ｒ優勢からＢ１Ｒ優勢への切り替えが生じる。サイトカインのインターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）（非特許文献１）は、このＢ１Ｒの上方制御に大きく関与する。特異的なリガンドによる活性化の後、Ｂ１Ｒ発現細胞は、それ自体が次にＩＬ−６およびＩＬ−８などの炎症促進サイトカインを分泌することができる（非特許文献２）。これは、さらなる炎症細胞、例えば好中性顆粒球の流入をもたらす（非特許文献３）。これらのメカニズムによって、ブラジキニンＢＩＲ系は、慢性の疾患状態の一因になり得る。これは、多数の動物実験調査によって確認される（非特許文献４および非特許文献５における概説）。Ｂ１Ｒの発現の増強はヒトでも見られ、例えば、炎症性腸疾患を患っている患者の患部組織の腸細胞およびマクロファージにおいて（非特許文献６）、そして多発性硬化症を患っている患者のＴリンパ球において（非特許文献７）見られ、あるいは、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）による感染中のブラジキニンＢ２Ｒ−Ｂ１Ｒ系の活性化である（非特許文献８）。スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）による感染は、皮膚の表面感染から敗血性ショックまでの様々な臨床状態の原因となる。
【０００３】
従って、上記の病態生理学的関係のために、急性および特に慢性の炎症性疾患において、Ｂ１Ｒアンタゴニストを使用する大きな治療可能性が存在する。これらには、呼吸道の疾患（気管支喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、嚢胞性線維症など）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、ＣＤ（クローン病）など）、神経疾患（多発性硬化症、神経変性など）、皮膚の炎症（アトピー性皮膚炎、乾癬、細菌感染症など）、粘膜の炎症（Ｍ．ベーチェット、腎盂炎（ｐｅｌｖｉｔｉｓ）、前立腺炎）、リウマチ性疾患（関節リウマチ、変形性関節症など）、敗血性ショック、および再灌流症候群（心発作および脳卒中の後）が含まれる。
【０００４】
さらに、ブラジキニン（受容体）系は、血管新生の調節にも関与し（癌および目の黄斑変性症における血管新生阻害薬としての可能性）、Ｂ１Ｒノックアウトマウスは、特に高脂肪食により過体重になる危険から保護される（非特許文献５）。従って、Ｂ１Ｒアンタゴニストは肥満の治療にも適している。
【０００５】
Ｂ１Ｒアンタゴニストは、特に、痛み（特に、炎症性痛および神経障害痛）を治療するために適しており（非特許文献９）、これに関連して、特に糖尿病性神経障害に適している（非特許文献１０）。さらに、これらは片頭痛の治療にも適している。
【０００６】
しかしながら、Ｂ１Ｒモジュレーターの開発において、ヒトＢ１Ｒ受容体とラットＢ１Ｒ受容体は非常に大きく異なるので、ヒト受容体において良好なＢ１Ｒモジュレーターである多くの化合物は、ラット受容体に不十分な親和性しか有さないか、あるいは全く親和性を有さないという問題が存在する。多くの調査は通常ラットにおいて実行されるので、これは、動物薬理学的な調査を著しく複雑にする。しかしながら、化合物がラット受容体において効果を有さなければ、ラットにおける作用も副作用も調査することができない。このことから、動物薬理学的な調査のためにヒトＢ１受容体による遺伝子導入動物の創造がすでに導かれている（非特許文献１１）。しかしながら、遺伝子導入動物による研究は、非改変動物による研究よりも費用がかかる。しかしながら、ラットにおける長期間にわたる毒性調査は、特に薬物の研究開発におけるルーチン調査の一部なので、化合物が受容体に対して効果がなければこれらを実施することができず、そのため、このような化合物の開発では、安全性をチェックするために重要な確立された手段が欠けている。従って、新規のＢ１Ｒモジュレーターが必要とされており、これに関連して、ラット受容体にもヒト受容体にも結合するＢ１Ｒモジュレーターは特定の利点を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｐａｓｓｏｓら  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４年，１７２，１８３９−１８４７
【非特許文献２】Ｈａｙａｓｈｉら  Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２０００年，１６，４５２−４５８
【非特許文献３】Ｐｅｓｑｕｅｒｏら  ＰＮＡＳ  ２０００年，９７，８１４０−８１４５
【非特許文献４】Ｌｅｅｂ−Ｌｕｎｄｂｅｒｇら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．２００５年，５７，２７−７７
【非特許文献５】Ｐｅｓｑｕｅｒｏら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６年，３８７，１１９−１２６
【非特許文献６】Ｓｔａｄｎｉｃｋｉら  Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００５年，２８９，Ｇ３６１−３６６
【非特許文献７】Ｐｒａｔｅｔら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９９年，５３，２０８７−２０９２
【非特許文献８】Ｂｅｎｇｔｓｏｎら，Ｂｌｏｏｄ  ２００６年，１０８，２０５５−２０６３
【非特許文献９】Ｃａｌｉｘｔｏら  Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００４年，１−１６
【非特許文献１０】Ｇａｂｒａら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６年，３８７，１２７−１４３
【非特許文献１１】Ｈｅｓｓら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２００６年；３８７（２）：１９５−２０１
【非特許文献１２】Ｃｕａｄｒｏ  Ａ．Ｍ．，Ｍａｔｉａ  Ｍ．Ｐ．，Ｇａｒｃｉａ  Ｊ．Ｌ．，Ｖａｑｕｅｒｏ  Ｊ．Ｊ．およびＡｌｖａｒｅｚ−Ｂｕｉｌｌａ  Ｊ．：Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９１年，２１（４），５３５−５４４
【非特許文献１３】Ｉ．Ｊｉｒｋｏｖｓｋｉ，Ｒ．Ｂａｕｄｙ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１年，４８１−４８３
【非特許文献１４】Ｍ．Ｇａｕｄｒｙ，Ｙ．Ｊａｓｏｒ，Ｂ．Ｔ．Ｋｈａｃ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．５９，１５３−１５８
【非特許文献１５】Ｇ．Ｋｉｅｎａｓｔ，Ｌ．Ｆ．Ｔｉｅｔｚｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ  １９７６年，８８，８，２６１−２６２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、特に、薬剤中、好ましくは、Ｂ１Ｒ受容体によって少なくとも部分的に仲介される障害または疾患を治療するための薬剤中の薬理有効成分として適切な新規の化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的は、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体によって達成される。
【００１０】
本発明は、一般式Ｉ’
【化１】
2011509962.tif 000003
（式中、
ｍおよびｎは、いずれの場合も互いに独立して０、１または２を示し、
ｐは、１または２を示し、
Ｑは、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６を示し、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７を示し、
Ｚは、ＮまたはＣＲ８を示し、
ＲＡおよびＲＢは、これらの架橋基−Ｎ−ＣＨ−と一緒に複素環を形成し、前記複素環は、その炭素環員の１つまたは複数においてハロゲン、Ｏ−ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、およびシクロプロピル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、およびシクロプロピルは非置換であるか、あるいは同一または異なる１つまたは複数のハロゲンによって置換されている）よりなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく、そして／あるいは、前記複素環は少なくとも１つの環と縮合（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）されていてもよく、前記複素環は飽和または少なくともモノ不飽和であるが芳香族ではなく、前記複素環は４員、５員、６員または７員環であり、ＲＡが結合する窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＲ５０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２よりなる群から独立して選ばれる１つまたは複数のへテロ原子またはへテロ原子団を含むことができ、
前記環は、４員、５員、６員または７員環であり、飽和、不飽和または芳香族であり、そして非置換であるか、またはＣ１〜６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびハロゲンよりなる群から独立して選ばれる同一もしくは異なる基によって一置換もしくは多置換されており、
Ｒ５０は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５１、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ５１は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、いずれの場合も互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し、
上記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはいずれの場合も、非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換されていてもよく、上記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレン、およびＣ２〜６−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよい）
を有し、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマーの形態、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容し得る塩の形態である置換スルホンアミド誘導体を提供する。
【００１１】
特定の実施形態では、本発明は、一般式Ｉ
【化２】
2011509962.tif 000004
（式中、
ａ、ｂおよびｃは、いずれの場合も互いに独立して０または１を示し、
ｍおよびｎは、いずれの場合も互いに独立して０、１または２を示し、
ｐは、１または２を示し、
Ｑは、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６を示し、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７を示し、
Ｚは、ＮまたはＣＲ８を示し、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃからの２つの隣接する基は、飽和、不飽和または芳香族であり、そして非置換であるか、またはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換されていてよい５員または６員環を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、いずれの場合も互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し、
上記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはいずれの場合も、非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換されていてもよく、上記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレン、およびＣ２〜６−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよい）
を有し、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマーの形態、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容し得る塩の形態である置換スルホンアミド誘導体を提供する。
【００１２】
本発明との関連では、「ハロゲン」という用語は、好ましくは、基Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを示し、特に好ましくは基Ｆ、ＣｌおよびＢｒを示す。
【００１３】
「Ｃ１〜６−アルキル」という語句は、本発明との関連において、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式の飽和炭化水素基を含み、分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換（例えば、２置換、３置換、４置換または５置換）されていてもよい。好ましくは、アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択され得る。特に好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され得る。
【００１４】
「Ｃ２〜６−アルケニル」という語句は、本発明との関連において、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式の不飽和炭化水素基を含み、分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換（例えば、２置換、３置換、４置換または５置換）されていてもよい。これに関連して、アルケニル基は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を含有する。好ましくは、アルケニル基は、ビニル、プロパ−１−エニル、アリル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１−エン−２−イル、ペンテニルおよびヘキセニルからなる群から選択され得る。特に好ましいアルケニル基は、ビニル、プロパ−１−エニル、アリル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−２−エン−２−イルおよびブタ−１−エン−２−イルからなる群から選択され得る。
【００１５】
本発明との関連では、「Ｃ３〜８−シクロアルキル」という語句は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素を示し、非置換でもよいし、あるいは１つまたは複数の環員において、一置換または例えば、２、３、４または５個の同一または異なる基によって多置換されていてもよい。好ましくは、Ｃ３〜８−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択され得る。
【００１６】
「ヘテロシクリル」という語句は、本発明との関連では、単環式または多環式、特に単環式、二環式または三環式の有機基を示し、ここで、少なくとも１つの環は１個のへテロ原子または２、３、４もしくは５個の同一もしくは異なるへテロ原子を含有し、へテロ原子は、好ましくは、Ｎ、ＯおよびＳより成る群から選ばれる。それぞれのヘテロシクリル基は非置換でもよいし、あるいは１つまたは複数の環員において、一置換または例えば２、３、４または５個の同一または異なる基によって多置換されていてもよい。飽和または不飽和ヘテロシクリルは、特に、Ｎ、ＯおよびＳより成る群から選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を有する単環式の５員または６員基を示すと理解され、これらの基に、Ｎ、ＯおよびＳより成る群から選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を同様に含有し得るさらなる５員または６員の飽和、不飽和または芳香環が縮合されてもよい。例としては、上記の単環式５員または６員化合物のベンゾ縮合またはピリジノ縮合類似体がある。好ましくは、飽和または不飽和ヘテロシクリル基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、インドリニル、イソインドリニルおよび
【化３】
2011509962.tif 000005
からなる群から選択され得る。
【００１７】
他に指定されない限り、ヘテロシクリル基による置換は、ヘテロシクリル基の任意の適切な位置で起こり得る。
【００１８】
「アリール」という語句は、本発明との関連では、芳香族炭化水素、特にフェニルおよびナフチルを示す。アリール基も、さらなる飽和、（部分）不飽和または芳香環系によって縮合され得る。それぞれのアリール基は非置換でもよいし、あるいはモノ置換またはポリ置換（例えば、２置換、３置換、４置換または５置換）されていてもよく、ここで、アリール置換基は同一でも異なっていてもよく、アリールの任意の可能性のある位置であり得る。好ましくは、アリールは、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルより成る群から選ばれることができ、これらはいずれの場合も、非置換であるか、または一置換、または例えば２、３、４もしくは５個の基によって多置換され得る。
【００１９】
「ヘテロアリール」という語句は、本発明との関連では、少なくとも１個、恐らく２、３、４または５個のへテロ原子を含有する５員、６員または７員環状芳香族基を示し、ここで、へテロ原子は同一でも異なっていてもよく、ヘテロアリールは、非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換（例えば、２置換、３置換、４置換または５置換）されていてもよい。置換基は、ヘテロアリールの任意の可能性のある位置で結合され得る。複素環は、二環式または多環式、特に単環式、二環式または三環式系の一部であってもよく、これらは次に、全体として、７員よりも多く、好ましくは１４員までを含有し得る。好ましいへテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳより成る群から選ばれる。ヘテロアリール基は、好ましくは、ピロリル、インドリル、フリル、（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾチアゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾイル、ピリジニル（ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択することができ、一般構造Ｉへの結合は、ヘテロアリール基の任意の可能性のある環員を介して生じ得る。特に好ましくは、ヘテロアリール基は、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から選択され得る。
【００２０】
「Ｃ１〜６−アルキレン基」という語句は、本発明との関連では、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式の飽和炭化水素基を含み、分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換（例えば、２置換、３置換、４置換または５置換）されていてもよく、対応する基を包括的な一般構造に連結させる。好ましくは、アルキレン基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−および−ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２−からなるリストから選択され得る。特に好ましくは、アルキレン基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなるリストから選択され得る。
【００２１】
「Ｃ２〜６−アルケニレン基」という語句は、本発明との関連では、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式のモノ置換またはポリ置換（例えば、２置換、３置換または４置換）された不飽和炭化水素基を含み、分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換（例えば、２置換、３置換、４置換または５置換）されていてもよく、対応する基を包括的な一般構造に連結させる。これに関連して、アルケニレン基は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を含有する。好ましくは、アルケニレン基は、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２−からなるリストから選択され得る。
【００２２】
「Ｃ２〜６−アルキニレン基」という語句は、本発明との関連では、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式のモノ置換またはポリ置換（例えば、２置換、３置換または４置換）された不飽和炭化水素基を含み、分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換（例えば、２置換、３置換、４置換または５置換）されていてもよく、対応する基を包括的な一般構造に連結させる。これに関連して、アルキニレン基は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合を含有する。好ましくは、アルキニレン基は、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−からなるリストから選択され得る。
【００２３】
「Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリール」という語句は、本発明との関連では、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基、ならびにアリールおよび／またはヘテロアリールが上記の意味を有し、アリールおよび／またはヘテロアリールが、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して包括的な一般構造に結合されていることを示す。ベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルが例として言及され得る。
【００２４】
「Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキルおよびヘテロシクリル」という語句は、本発明との関連では、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基、Ｃ２〜６−アルキニレン基、Ｃ３〜８−シクロアルキルおよびヘテロシクリルが上記の意味を有し、Ｃ３〜８−シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、Ｃ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して包括的な一般構造に結合されていることを示す。
【００２５】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」および「シクロアルキル」に関して「置換」という用語は、本発明との関連では、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＣ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキル、またはベンジルによる水素原子の置換を示すと理解され、多置換基は、異なるまたは同一の原子において、数回、例えば２回または３回（例えば、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３の場合のように同一のＣ原子において、あるいはＣＨ（Ｃｌ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる部位において３回）置換された基であると理解される。多置換は、例えば、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように、同一または異なる置換基によって実行され得る。
【００２６】
「ヘテロシクリル」に関して、「置換」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルまたはベンジルによる、１つまたは複数の環員における水素原子の置換を示すと理解される。多置換は、同一または異なる置換基によって実行され得る。特に、Ｎ−へテロ原子に結合された水素は、Ｃ１〜６−アルキル基によって置換され得る。
【００２７】
「アリール」および「ヘテロアリール」に関して、本発明との関連では、「置換」という用語は、１つまたは種々の原子における、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール１、Ｎ（アリール１）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）アリール１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換Ｃ１〜６−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、−Ｃ１〜３−アルキレン−アリール１、ベンジル、チエニル、フリル、（ここで、アリール１は、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示す）による、対応する環系の１つまたは複数の水素原子のモノ置換またはポリ置換（例えば、２置換、３置換、４置換または５置換）を示すと理解され、上記置換基は、他に指定されない限り、場合によりその一部が上記置換基によって置換されていてもよい。アリールおよびヘテロアリールの多置換は、同一または異なる置換基によって生じ得る。アリールおよびヘテロアリールのための好ましい置換基は、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から、特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から選択され得る。
【００２８】
本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃからの２つの隣接する基が、モノ置換または同一または異なる基によってポリ置換（例えば、２置換、３置換または４置換）された５員または６員芳香環、好ましくは６員芳香環（ベンゾ基）を形成する場合、置換基は、好ましくは、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群から、特にメチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され得る。
【００２９】
当業者には、一般式Ｉの以下の部分構造
【化４】
2011509962.tif 000006
が、添え字ａ、ｂおよびｃのそれぞれの値０および１に対する以下の形態：
【化５】
2011509962.tif 000007
を取り得ることが理解される。
【００３０】
当業者には、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃからの２つの隣接する（隣り合った）基が、芳香族であるか、あるいは隣接する基に結合された炭素原子の一方または両方において不飽和である（縮合した）環を形成する場合、このまたはこれらの炭素原子がもはや水素基を含有し得ないことも理解される。
【００３１】
例えば、添え字ａ、ｂまたはｃの１つが０であり、他の２つがいずれの場合も１であり、隣接の基Ｒ２およびＲ３が、縮合したベンゼン環を形成する部分構造については、結果的に、以下の形態：
【化６】
2011509962.tif 000008
（式中、ＲはＲ４ａ、Ｒ４ｂまたはＲ４ｃからの対応する基を示す）
が得られ、添え字ａ、ｂまたはｃの１つが０であり、他の２つがいずれの場合も１であり、隣接の基Ｒ３およびＲ４ａまたはＲ４ｂが、縮合したベンゼン環を形成する部分構造については、以下の形態：
【化７】
2011509962.tif 000009
（式中、ＲはＲ４ｂまたはＲ４ｃからの対応する基を示す）
が得られ、添え字ａ、ｂまたはｃの１つが０であり、他の２つがいずれの場合も１であり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよび／またはＲ４ｃからの２つの隣接の基が、縮合したベンゼン環を形成する部分構造については、以下の形態：
【化８】
2011509962.tif 000010
が得られる。
【００３２】
上記で確認された部分構造の環の大きさがそのように可能にするならば、すなわち、ａ＋ｂ＋ｃ＝２または３である化合物については、いずれの場合も、隣接する基の２つの対が、縮合した環、例えば：
【化９】
2011509962.tif 000011
を形成することもできる。
【００３３】
本発明との関連では、式中で使用される記号
【化１０】
2011509962.tif 000012
は、対応する基のそれぞれの包括的な一般構造への連結を示す。
【００３４】
「生理学的に許容し得る塩」という語句は、本発明との関連では、好ましくは、特にヒトおよび／または哺乳類において使用する場合に生理学的に適合性である、本発明に従う化合物の無機または有機酸との塩を示すと理解される。適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソプロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸および／またはアスパラギン酸である。特に好ましいのは、塩酸の塩（塩酸塩）およびクエン酸の塩（クエン酸塩）である。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基Ｒ１は、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニルまたはジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）を示し、好ましくは、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリルまたはジベンゾフラニルを示し、特に好ましくは、フェニルまたはナフチルを示し、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは一置換または同一または異なる置換基によって多置換されており、置換基は、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルより成る群から選ばれる。
【００３６】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基Ｒ１はフェニルまたはナフチルを示し、ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより成る群から選ばれる同一または異なる基によってモノ置換またはポリ置換（例えば、２置換、３置換、４置換または５置換）されている。
【００３７】
さらに好ましい実施形態では、本発明に従うスルホンアミド誘導体中の基Ｒ１は、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−メトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル、２−メチルナフチル、２−クロロナフチル、２−フルオロナフチル、２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルより成る群から選ばれる。
【００３８】
さらに好ましい実施形態では、本発明に従うスルホンアミド誘導体中の基Ｒ１は、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−メトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルより成る群から選ばれる。
【００３９】
さらに好ましい実施形態では、本発明に従うスルホンアミド誘導体中の基Ｒ１は、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルまたは２，４，６−トリメチルフェニルであり、好ましくは４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルである。
【００４０】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃからの２つの隣接する基は、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより成る群から選ばれる同一または異なる基によってモノ置換またはポリ置換（例えば、２置換、３置換または４置換）された５員または６員芳香環、好ましくは６員芳香環（ベンゾ基）を形成する。
【００４１】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基Ｒ２、Ｒ３、恐らくＲ４ａ、恐らくＲ４ｂ、および恐らくＲ４ｃは、いずれの場合もＨを示す。
【００４２】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、ａ＋ｂ＋ｃの合計は２である。
【００４３】
好ましくは、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体中のｍおよびｎは、いずれの場合も互いに独立して０または１を示し得る。
【００４４】
本発明のさらに好ましい実施形態では、
Ｑ＝−Ｏ−の場合には、ｍおよびｎはいずれの場合も１を示し、
Ｑ＝−ＣＨ２−の場合には、ｍ＋ｎの合計は、０、１または２である。
【００４５】
また本発明に従う置換スルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、以下の部分構造
【化１１】
2011509962.tif 000013
は、
【化１２】
2011509962.tif 000014
からなる群から選択され、式中、
Ｒ２００は、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−ＣＦ３、ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、およびシクロプロピルよりなる群から独立して選ばれる１、２、３または４個の置換基を表し、
Ｒ２１０は、Ｈ、メトキシ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＣＦ３よりなる群から独立して選ばれる１、２、３または４個の置換基を表し、
Ｒ５０は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表す。
【００４６】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、ｐは１である。
【００４７】
本発明に従う置換スルホンアミド誘導体中の基Ｒ５は、本発明のさらに好ましい実施形態によると、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、５員または６員アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合された５員または６員アリールまたはヘテロアリールを示し、ここで、アリールまたはヘテロアリールはいずれの場合も、非置換であるか、あるいは、Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨより成る群から選ばれる同一または異なる置換基によってモノ置換またはポリ置換（例えば、２置換、３置換、４置換または５置換）される。好ましくは、アリールまたはヘテロアリールは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、チエニルおよびフリルより成る群から選ばれる。
【００４８】
本発明に従う置換スルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、２，３，４−ジメチルフェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、ベンジル、フェネチル、チエニル、ピリジニルおよび６−クロロピリジン−３−イルより成る群から選ばれる基を示す。
【００４９】
本発明のさらなる実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、ＸはＮを示し、ＹはＮを示し、ＺはＣＲ８を示す。
【００５０】
本発明のさらなる実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、ＸはＮを示し、ＹはＣＲ７を示し、ＺはＣＲ８を示す。
【００５１】
本発明のさらなる実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、ＸはＮを示し、ＹはＣＲ７を示し、ＺはＮを示す。
【００５２】
本発明のさらなる実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、ＸはＣＲ６を示し、ＹはＣＲ７を示し、ＺはＣＲ８を示す。
【００５３】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、いずれの場合も互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、５員、６員または７員ヘテロシクリル、５員または６員ヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合された５員または６員ヘテロアリールまたは５員、６員または７員ヘテロシクリルを示し、ここで、ヘテロシクリルは、ＮおよびＯより成る群から選ばれる１または２個の同一または異なるへテロ原子を含み、非置換であるか、あるいはＣ１〜６−アルキルによってモノ置換または同一または異なってポリ置換されている。
【００５４】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従うスルホンアミド誘導体において、基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、いずれの場合も互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを示すか、あるいは
【化１３】
2011509962.tif 000015
より成る群から選ばれる基を示し、式中、
Ｒ９およびＲ１０は、いずれの場合も互いに独立して、Ｃ１〜６−アルキル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、
Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルより成る群から選ばれる基を示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表す。
【００５５】
本発明に従う化合物のさらに好ましい実施形態では、Ｒ６はＨを示す。
【００５６】
本発明に従う化合物のさらに好ましい実施形態では、Ｒ７はＨを示すか、あるいは
【化１４】
2011509962.tif 000016
より成る群から選ばれる基を示し、式中、
Ｒ９およびＲ１０は、いずれの場合も互いに独立して、Ｃ１〜６−アルキル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表す。
【００５７】
本発明に従う化合物のさらに好ましい実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキルを示すか、あるいは
【化１５】
2011509962.tif 000017
より成る群から選ばれる基を示し、式中、
Ｒ９およびＲ１０は、いずれの場合も互いに独立して、Ｃ１〜６−アルキル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表す。
【００５８】
同様に好ましいのは、一般式Ｉａ
【化１６】
2011509962.tif 000018
（式中、
ｍおよびｎは、いずれの場合も互いに独立して０、１または２であり、
Ｑは、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６を示し、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７を示し、
Ｚは、ＮまたはＣＲ８を示し、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂからの２つの隣接する基は、飽和、不飽和または芳香族であり、そして非置換であるか、またはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換されていてよい５員または６員環を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、いずれの場合も互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合されたＣ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し、
上記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレン、Ｃ２〜６−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはいずれの場合も、非置換でもよいし、あるいはモノ置換または同一または異なる基によってポリ置換されていてもよく、上記基Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルケニレンおよびＣ２〜６−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよい）
を有し、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマーの形態、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および／または生理学的に許容し得る塩の形態である、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体であって、
ここで、
置換アルキル、アルケニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルおよびベンジルより成る群から選ばれる置換基によってモノ置換または同一または異なってポリ置換されており、
置換ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキルおよびベンジルより成る群から選ばれる置換基によってモノ置換または同一または異なってポリ置換されており、そして
置換アリールまたはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール１、Ｎ（アリール１）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）アリール１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換Ｃ１〜６−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジニル、−Ｃ１〜３−アルキレン−アリール１、ベンジル、チエニルおよびフリル（ここで、アリール１は、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示す）より成る群から選ばれる置換基によってモノ置換または同一または異なってポリ置換されている。
【００５９】
同様に好ましいのは、一般式Ｉａの本発明に従う置換スルホンアミド誘導体であり、式中、
ｍおよびｎは、いずれの場合も互いに独立して０または１を示し、
Ｑは、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６を示し、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７を示し、
Ｚは、ＮまたはＣＲ８を示し、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニルまたはジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）を示し、好ましくは、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリルまたはジベンゾフラニルを示し、特に好ましくは、フェニルまたはナフチルを示し、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは一置換または同一または異なる置換基によって多置換されており、置換基は、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂからの２つの隣接する基は、非置換であるか、または一置換されるかまたは同一もしくは異なって多置換された５員または６員芳香環、好ましくは６員芳香環（ベンゾ基）を形成し、置換基は、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｃｌ、ＢｒおよびＦからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、５員または６員アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基またはＣ２〜６−アルキニレン基を介して結合された５員または６員アリールまたはヘテロアリールを示し、ここで、アリールまたはヘテロアリールはいずれの場合も、非置換であるか、あるいは一置換または同一もしくは異なって多置換されており、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、好ましくは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、チエニルおよびフリルからなる群から選択され、置換基は、好ましくは、Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から選択され、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、いずれの場合も互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、５員または６員ヘテロシクリルを示すか、あるいはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合された５員または６員ヘテロシクリルを示す（ここで、ヘテロシクリルは、ＮおよびＯより成る群から選ばれる１または２個の同一または異なるへテロ原子を含み、非置換であるか、あるいはＣ１〜６−アルキルによって、一置換されているかまたは同一もしくは異なって多置換されている）か、あるいは、５員もしくは６員ヘテロアリールまたはＣ１〜６−アルキレン基を介して結合された５員もしくは６員ヘテロアリールを示し、ここで、前記ヘテロアリールは非置換、モノ置換またはポリ置換されており、前記ヘテロアリールは、１または２個の窒素原子を含み、
個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマーの形態、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにこれらの塩基および／または生理学的に許容し得る塩の形態である。
【００６０】
同様に好ましいのは、一般式Ｉａの本発明に従う置換スルホンアミド誘導体であり、式中、
ｍおよびｎは、いずれの場合も互いに独立して０または１を示し、
Ｑは、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６を示し、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７を示し、
Ｚは、ＮまたはＣＲ８を示し、
Ｒ１はフェニルまたはナフチルを示し、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは一置換または同一もしくは異なって多置換されており、置換基は、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択することができ、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂからの２つの隣接する基は、非置換であるか、または一置換されるかまたは同一もしくは異なって多置換された６員芳香環（ベンゾ基）を形成し、置換基は、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｃｌ、ＢｒおよびＦからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示すか、あるいはＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたフェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示し、ここで、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルはいずれの場合も、非置換であるか、あるいは一置換または同一もしくは異なって多置換されており、置換基は、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｈを示し、
Ｒ７は、Ｈまたは
【化１７】
2011509962.tif 000019
より成る群から選ばれる基を示し、式中、Ｒ９およびＲ１０は、いずれの場合も互いに独立して、Ｃ１〜６−アルキル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキルを示すか、あるいは
【化１８】
2011509962.tif 000020
より成る群から選ばれる基を示し、式中、Ｒ９およびＲ１０は、いずれの場合も互いに独立して、Ｃ１〜６−アルキル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表す。
【００６１】
同様に好ましいのは、一般式Ｉａの本発明に従う置換スルホンアミド誘導体であり、式中、
ｍ＝１、ｎ＝１であり、そしてＱが−Ｏ−を示すか、
ｍ＝１、ｎ＝１であり、そしてＱが−ＣＨ２−を示すか、
ｍ＝１、ｎ＝０であり、そしてＱが−ＣＨ２−を示すか、
ｍ＝０、ｎ＝１であり、そしてＱが−ＣＨ２−を示すか、あるいは
ｍ＝０、ｎ＝０であり、そしてＱが−ＣＨ２−を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６を示し、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７を示し、
Ｚは、ＮまたはＣＲ８を示し、
Ｒ１は、非置換であるか、あるいは、一置換または同一もしくは異なって二置換、三置換、四置換もしくは五置換されたフェニルまたはナフチルを示し、置換基は、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｃｌ、ＢｒおよびＦより成る群から選ばれることができ、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、いずれの場合も互いに独立して、Ｈを示すか、あるいは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂからの２つの隣接する基は非置換６員芳香環（ベンゾ基）を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示すか、あるいは−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−基を介して結合されたフェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示し、ここで、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルはいずれの場合も、非置換であるか、あるいはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から互いに独立して選択される置換基によって一置換、同一または異なって二置換または三置換されており、
Ｒ６は、Ｈを示し、
Ｒ７は、Ｈまたは
【化１９】
2011509962.tif 000021
より成る群から選ばれる基を示し、式中、Ｒ９およびＲ１０は、いずれの場合も互いに独立して、メチル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、または
【化２０】
2011509962.tif 000022
より成る群から選ばれる基を示し、式中、Ｒ９およびＲ１０はいずれの場合も互いに独立して、メチル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表す。
【００６２】
同様に好ましいのは、一般式Ｉｂ
【化２１】
2011509962.tif 000023
の本発明に従うスルホンアミド誘導体であり、式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６を示し、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７を示し、
Ｚは、ＮまたはＣＲ８を示し、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示すか、あるいは−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−基を介して結合されたフェニル基を示し、ここで、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルはいずれの場合も、非置換であるか、あるいはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＳＨからなる群から互いに独立して選択される置換基によって、一置換されるか、または同一もしくは異なって二置換もしくは三置換されており、
Ｒ６は、Ｈを示し、
Ｒ７は、Ｈ、または
【化２２】
2011509962.tif 000024
より成る群から選ばれる基を示し、式中、Ｒ９およびＲ１０は、いずれの場合も互いに独立して、メチル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを示すか、あるいは
【化２３】
2011509962.tif 000025
より成る群から選ばれる基を示し、式中、Ｒ９およびＲ１０は、いずれの場合も互いに独立して、メチル基を示し、ｊはいずれの場合も１、２または３であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つはＮを表し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３の他の２つはＣＨを表す。
【００６３】
特に好ましいのは、
（１）  １−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（２）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン、
（３）  １−（３−クロロ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（４）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（５）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（６）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（７）  １−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（８）  １−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（９）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（１０）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（１１）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（１２）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（モルホリノ−メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（１３）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（１４）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（１５）  １−（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（１６）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（１７）  １−（６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（１８）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（１９）  １−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（２０）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（２１）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（２２）  １−（１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（２３）  １−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（２４）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（２５）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（２６）  １−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（２７）  １−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（２８）  １−（１−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（２９）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（３０）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（３１）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（３２）  １−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（３３）  １−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（３４）  ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（３５）  ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（３６）  １−（１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（３７）  １−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（３８）  ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（３９）  ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（４０）  １−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（４１）  １−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（４２）  １−（１−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（４３）  ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（４４）  ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（４５）  ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェネチル−３，４−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（４６）  １−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（４７）  ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェニル−６−（ピロリジン−１−イル−メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（４８）  ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェニル−６−（ピペリジン−１−イル−メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（４９）  ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（モルホリノメチル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（５０）  １−（１−ベンジル−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（５１）  １−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−フェネチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（５２）  １−（１−ブチル−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（５３）  １−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（５４）  １−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（５５）  １−（１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（５６）  ２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（５７）  １−（１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（５８）  １−（１−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（５９）  １−（１−イソプロピル−６−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（６０）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェネチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（６１）  １−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（６２）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェニル−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（６３）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−フェニル−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（６４）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（モルホリノメチル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（６５）  １−（１−ベンジル−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（６６）  １−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−フェネチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ）ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（６７）  １−（１−ブチル−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（６８）  １−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（６９）  １−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（７０）  １−（１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（７１）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（７２）  １−（１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（７３）  １−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（７４）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（７５）  １−（６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（７６）  １−（６−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（７７）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（７８）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（７９）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（８０）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（８１）  １−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（８２）  ２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（８３）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（８４）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（８５）  １−（１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン−１−オン、
（８６）  １−（１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（（Ｓ）−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノン、
（８７）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン、
（８８）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（ピリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（８９）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（９０）  １−（６−（ピリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（９１）  ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、
（９２）  ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、
（９３）  １−（６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（９４）  ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（９５）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（９６）  ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（９７）  １−（６−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（９８）  １−（６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（９９）  ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（１００）  ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、
（１０１）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（１０２）  ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（１０３）  ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、
（１０４）  １−（２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（１０５）  ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、
（１０６）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（１０７）  １−（６−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（１０８）  ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（１０９）  ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、
（１１０）  ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、
（１１１）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
（１１２）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン、
（１１３）  ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（６−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（１１４）  ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（１１５）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（２−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン、
（１１６）  １−（２−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン、
（１１７）  ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（２−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、
（１１８）  ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（２−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、
（１１９）  ４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、
（１２０）  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン、および
（１２１）  ３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）プロパン−１−オン
からなる群から選択され、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマーの形態、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、塩基および／または生理学的に適合性の酸の塩の形態である、本発明に従うスルホンアミド誘導体である。
【００６４】
本発明に従う化合物の個々の実施形態の上記で採用した番号付けは、本発明の以下の考察において、特に、実施例の説明において保持される。
【００６５】
本発明に従う化合物は、ヒトＢ１Ｒ受容体またはラットのＢ１Ｒ受容体においてアンタゴニスト作用を示す。本発明の好ましい実施形態では、本発明に従う化合物は、ヒトＢ１Ｒ受容体（ｈＢ１Ｒ）およびラットのＢ１Ｒ受容体（ｒＢ１Ｒ）の両方においてアンタゴニスト作用を示す。
【００６６】
特に好ましいのは、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて１０μＭの濃度で、少なくとも１５％、２５％、５０％、７０％、８０％または９０％の、ヒトＢ１Ｒ受容体および／またはラットのＢ１Ｒ受容体における阻害を示す化合物である。最も特に好ましいのは、１０μＭの濃度で、少なくとも７０％、特に少なくとも８０％、そして特に好ましくは少なくとも９０％の、ヒトＢ１Ｒ受容体およびラットのＢ１Ｒ受容体における阻害を示す化合物である。
【００６７】
ヒトおよびラットのブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）における化合物のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用は、異所的に発現する細胞株（ＣＨＯＫ１細胞）により、Ｃａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４）を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）において定量化することができる。活性化パーセントにおける数字は、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（０．５ｎＭ）およびＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（１００ｎＭ）を添加した後のＣａ２＋シグナルを指す。アンタゴニストは、アゴニストの添加後のＣａ２＋流入の抑制をもたらす。阻害パーセント値は、達成可能な最大阻害と比較して与えられる。
【００６８】
本発明に従う化合物は、例えば、種々の疾患に関連するＢ１Ｒに作用し、これは、薬剤中の薬学的有効成分として適していることを意味する。
【００６９】
従って、本発明は、本発明に従う少なくとも１つの置換スルホンアミド誘導体、ならびに場合により適切な添加剤および／または助剤および／または場合によりさらなる活性物質を含有する薬剤も提供する。これらの薬剤は、痛み、特に急性痛、内臓痛、神経障害痛、慢性痛および／または炎症性痛を治療するために特に適している。さらに、これらの薬剤は、糖尿病、呼吸道の疾患、炎症性腸疾患、神経疾患、皮膚の炎症、リウマチ性疾患、敗血性ショック、再灌流症候群、肥満を治療するためにも、そして血管新生阻害薬としても適している。
【００７０】
本発明に従う薬剤は、本発明に従う少なくとも１つの置換スルホンアミド誘導体のほかに、場合により、適切な添加剤および／または助剤、従って、キャリア材料、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤および／または結合剤も含有し、液体薬剤形態として溶液の注射剤、ドロップまたはジュースの形態で、半固体薬剤形態として顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、膏薬／スプレー膏薬またはエアロゾルの形態で投与され得る。使用すべき助剤などの選択およびその量は、薬剤が、経口、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、経鼻、経頬、経直腸にまたは局所（例えば皮膚、粘膜または目に）のどれで投与されるかに依存する。経口適用に適切なのは錠剤、丸薬、カプセル、顆粒、ドロップ、ジュースおよびシロップの形態の調製物であり、非経口、局所および吸入適用のために適切な調製物は、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物およびスプレーの形態である。デポー形態、溶解した形態または膏薬における本発明に従うスルホンアミド誘導体は、場合により皮膚の浸透を促進する薬剤を添加して、適切な経皮適用調製物である。経口または経皮的に使用可能な調製物の形態は、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の遅延放出を提供することができる。本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、例えば埋没物または埋め込みポンプなどの非経口長期デポー形態で使用することもできる。原則として、当業者に知られている他の有効成分は、本発明に従う薬剤に添加することができる。
【００７１】
患者に投与すべき有効成分の量は、患者の体重、適用の種類、医学的徴候および病気の重症度に応じて変わる。通常、０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの本発明に従う置換スルホンアミド誘導体が投与される。
【００７２】
薬剤の好ましい形態において含有される本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーとして、ラセミ体として、あるいはジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの非等モルまたは等モル混合物として存在する。
【００７３】
Ｂ１Ｒは、特に、痛みの現象に関与する。従って、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経障害痛、または慢性痛を治療するための薬剤を製造するために使用することができる。
【００７４】
従って、本発明は、痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経障害痛、慢性痛および／または炎症性痛を治療するための薬剤の製造のための、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の使用も提供する。
【００７５】
また本発明は、糖尿病、呼吸道の疾患、炎症性腸疾患、神経疾患、皮膚の炎症、リウマチ性疾患、敗血性ショック、再灌流症候群、肥満を治療するための薬剤の製造のための、そして血管新生阻害薬としての、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の使用も提供する。
【００７６】
これに関連して、上記の使用の１つにおいて、使用される置換スルホンアミド誘導体が、純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーとして、ラセミ体として、あるいはジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの非等モルまたは等モル混合物として存在する場合が好ましいことがある。
【００７７】
また本発明は、治療的に活性な用量の本発明に従う置換スルホンアミド誘導体または本発明に従う薬剤を投与することによって、特に上記の医学的徴候の１つにおいて、痛み、特に慢性痛の治療を必要とする非ヒト哺乳類または人を治療するための方法も提供する。
【００７８】
本発明はさらに、治療的に活性な用量の本発明に従う置換スルホンアミド誘導体または本発明に従う薬剤を投与することによって、治療を必要とする非ヒト哺乳類または人において、痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経障害痛、慢性痛および炎症性痛より成る群から選ばれる１つまたは複数を治療するための方法を提供する。
【００７９】
本発明はさらに、治療的に活性な用量の本発明に従う置換スルホンアミド誘導体または本発明に従う薬剤を投与することによって、治療を必要とする非ヒト哺乳類または人において、痛み、特に、糖尿病、呼吸道の疾患、炎症性腸疾患、神経疾患、皮膚の炎症、リウマチ性疾患、敗血性ショック、再灌流症候群、肥満および血管新生より成る群から選ばれる１つまたは複数を治療するための方法を提供する。
【００８０】
また本発明は、以下の記載、実施例、および特許請求の範囲において説明および解説される本発明に従う置換スルホンアミド誘導体を製造するための方法も提供する。
【００８１】
本発明に従う置換スルホンアミド誘導体を製造するための一般的な方法：
【化２４】
2011509962.tif 000026
カルボン酸は、硫酸ナトリウムもしくはマグネシウム、酸化リンなどの水除去剤、または、例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ（場合により、ポリマーに結合）、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰもしくはＰＦＰＴＦＡなどの試薬の存在下、同様に、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔおよび有機塩基（例えば、ＤＩＰＥＡまたはピリジン）の存在下で、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、０℃から還流温度までの温度で、第１級または第２級アミンを用いるアミド形成において転換されて、一般式Ｍの最終生成物を形成する。
【００８２】
酸を製造するための一般的な方法
【化２５】
2011509962.tif 000027
方法Ｉにおいて、ラセミ体（ＲおよびＳ配置）またはエナンチオマー純粋な（ＲまたはＳ配置）アミノ酸エステルＡは、還元剤としてとして金属水素化物、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＢＨ３×ＤＭＳまたはＮａＢＨ４を用いて、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、０℃から還流温度までの温度で、アミノアルコールＢに還元される。アミノアルコールＢは、場合により有機または無機塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、そして０°から還流温度までの温度において、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ１ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化においてさらに反応されて、スルホニル化アミノアルコールＣを形成する。
【００８３】
スルホニル化アミノアルコールＣは、相間移動反応において塩化もしくは臭化テトラブチルアンモニウムまたは硫酸水素テトラブチルアンモニウムを用いて、有機溶媒（ＴＨＦ、トルエン、ベンゼンまたはキシレンなど）および無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなど）を用いて、あるいは有機または無機塩基（従来の無機塩基は、金属アルコラート（ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラートなど）、リチウムまたはナトリウム塩基（リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ナトリウムメチラートなど）、または金属水素化物（水素化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウムなど）であり、従来の有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンである）の存在下、ジクロロメタン、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、０℃〜還流温度で、ハロゲン化エステル誘導体によるアルキル化反応において反応されて、一般構造Ｄの生成物を形成する。
【００８４】
方法ＩＩにおいて、３−（ピリジン−２−イル）アクリル酸Ｅは、室温から還流温度までの温度で、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノールまたはジクロロメタンなどの有機溶媒中、水抽出剤、例えば、無機酸（Ｈ２ＳＯ４または酸化リンなど）または有機試薬（塩化チオニルなど）を用いて段階Ｆにエステル化される。
【００８５】
方法ＩＩおよびＩＩＩにおいて、エステル段階ＦおよびＧは、標準圧力下または過剰圧力下、当業者に知られている条件下で、ＴＨＦ、クロロホルムなどの有機溶媒中、そして酸化白金などの触媒の存在下で、水素により水素化されて、中間体Ｈを形成する。
【００８６】
方法ＩＩ〜ＩＩＩにおいて、段階Ｈは、場合により有機または無機塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばアセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、０℃〜還流温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ１ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化においてさらに反応されて、スルホニル化アミノエステルＩを形成する。
【００８７】
方法Ｉ〜ＩＩＩにおいて、エステル誘導体ＤおよびＩは、トリフルオロ酢酸などの有機酸または塩酸などの無機酸水溶液を用いるか、あるいは、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基水溶液を用いて、メタノール、ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはこれらの溶媒の混合物などの有機溶媒中、０℃〜室温で、エステル切断において反応されて、一般式Ｊの酸段階を形成する。
【００８８】
アミンを製造するための一般的な方法
方法Ｉ
【化２６】
2011509962.tif 000028
ピロールＡは、例えばエタノール、メタノール、２−ブタノン、ＤＭＳＯ、ジエチルエーテル、水、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＦまたはペンタンまたはこれらの溶媒の混合物などの適切な溶媒中に溶解され、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム（場合により、水溶液またはアルコール溶液中）、炭酸カリウム、ヘキサメチルジシラザンカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、ナトリウムｔｅｒｔ．ブチラートまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基が添加され、場合により、例えば、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５、臭化または硫酸テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、１−ｎ−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラートまたはＤＭＡＰなどの助剤が添加され、その後、対応するヨウ素、臭素または塩素化合物と反応されて、段階Ｂを形成する。
【００８９】
１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンＣを形成するための閉環は、酢酸、エタノール、メタノール、ピリジン、ベンゼン、トルエン、ＤＣＭまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中で、場合によりベンゾトリアゾール、三塩化アルミニウムまたはｐ−トルエンスルホン酸を添加し、そして場合により反応中に形成される水を共沸蒸留で除去して、２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタンアミンを対応するアルデヒドと反応させることによって実行される、反応時間は１時間と４８時間の間でよく、反応温度は２０℃〜１１０℃の間で異なり得る。
【００９０】
しかしながら、１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン段階Ｃを形成するための閉環は、２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタンアミンを対応するカルボン酸と反応させ、その後、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤により、主として形成される環状イミンＤを還元することによって達成することもできる。
【００９１】
１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンから出発して、ピロール部分におけるさらなる誘導体化のために、ピペリジン部分の窒素は必要ならば保護されなければならない。この目的のために、例えばＢＯＣ、ＣｂｚまたはＦｍｏｃ保護基などの種々の保護基が適切である。
【００９２】
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルによるＢＯＣ保護基の導入は、例えば、ジオキサン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、水、ベンゼン、トルエン、メタノール、アセトニトリルまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中、場合により、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムまたはＤＭＡＰを添加して、０℃〜１００℃の間の温度で実行することができる。
【００９３】
Ｃｂｚ保護基は、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、水、アセトン、酢酸エチル、ＤＣＭまたはクロロホルムなどの溶媒中、場合により、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を添加し、場合により、例えばＨＯＢｔなどのカップリング試薬を添加して、クロロギ酸ベンジルを反応させることによって導入することができる。
【００９４】
Ｆｍｏｃ保護基は、例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦまたは水などの溶媒中、場合により、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどの塩基を添加して、そして場合によりマイクロ波照射下で、クロロギ酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルを反応させることによって導入される。
【００９５】
ピロール環におけるアミノメチル置換基の導入は、アミノアルキル化によって実行され、段階Ｆが形成される。アミノアルキル化のために、対応する芳香族化合物は、エタノールまたはメタノール中でホルムアルデヒドおよび対応するアミンと反応され得る。この過程の変形はイミニウム塩と対応する芳香族系との反応を用いて、段階Ｅを形成する。イミニウム塩は、例えば、対応するアミナールの切断によって得られる。
【００９６】
アミナールは、対応するアミンをホルムアルデヒドと反応させることによって形成される。反応は、例えば、水、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、クロロホルム、ＤＣＭ、ＤＭＦ、アセトニトリル、希ＨＣｌ水溶液またはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中、場合により、例えば、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基を添加して実行することができる。
【００９７】
イミニウム塩は、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、ＤＣＭ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、アセトニトリル、ヘキサンまたはＤＭＥなどの溶媒中、−８０℃〜＋２５℃の間の温度で、アミナールを、例えば、塩化アセチルもしくはベンゾイル、塩化メシル、塩化もしくはヨウ化トリメチルシリル、テトラクロロシランまたは三フッ化ホウ素エーテラート（ｂｏｒｏｎ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ  ｅｔｈｅｒａｔｅ）と反応させることによって得られる。
【００９８】
それに続く段階Ｆへのアミノアルキル化は、例えば、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジエチルエーテル、トルエンまたはベンゼンなどの溶媒中で、−７８℃〜室温の間の温度で実行することができる。
【００９９】
構成要素として使用されるアミノアルキル化５，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体Ｇは、対応する保護基の切断によって得られる。
【０１００】
ＢＯＣ保護基は、例えば、０℃〜１１０℃（６６）の温度および０．５〜２０時間の反応時間において、ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたは酢酸エチルなどの有機溶媒中でのＨＣｌとの反応によって、あるいはジクロロメタンまたはＴＨＦ中でのＴＦＡまたはメタンスルホン酸との反応によって切り離すことができる。
【０１０１】
Ｃｂｚ保護基は、例えば、酸性条件下で切り離すことができる。この酸性切断は、例えば、ＨＢｒ／氷酢酸混合物、ジオキサン／水中のＴＦＡ、またはメタノールもしくはエタノール中のＨＣｌの混合物との反応によって実行することができる。しかしながら、例えば、例えばＤＣＭ、クロロホルムもしくはアセトニトリルなどの溶媒中のＭｅ３Ｓｉｌ、例えばＤＣＭなどの溶媒中のエタンチオールもしくはＭｅ２Ｓを添加したＢＦ３エーテラート、ＤＣＭおよびニトロメタンの混合物中の塩化アルミニウム／アニソールの混合物、またはトリエチルアミンを添加したメタノール中のトリエチルシラン／ＰｄＣｌ２などの試薬も適切である。さらなる方法は、例えば、木炭上のＰｄ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２、ラネーニッケルまたはＰｔＯ２などの触媒を用いて、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、酢酸、酢酸エチル、クロロホルムなどの溶媒中、場合により、ＨＣｌ、ギ酸またはＴＦＡを添加して、高圧における、または圧力を用いない保護基の水素化分解（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｔｉｃ）切断である。
【０１０２】
概して、Ｆｍｏｃ保護基は、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、１−オクタンチオール、ＤＭＣまたはクロロホルムなどの溶媒中、塩基性条件下で切り離される。適切な塩基は、例えば、ジエチルアミン、ピペリジン、４−アミノメチルピペリジン、ピロリジン、ＤＢＵ、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨである。しかしながら、例えば、Ａｇ２Ｏ／Ｍｅｌなどの試薬も使用することができる。
【０１０３】
方法ＩＩ
【化２７】
2011509962.tif 000029
保護された１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２］ａ］ピラジンＥから出発して、まず初めに、ビルスマイヤー反応において、ピロール環にアルデヒド官能基が導入される。
【０１０４】
ビルスマイヤー反応は、ＣＨＣｌ３もしくはジエチルエーテルまたはこれらの溶媒の混合物中でＨＣＮおよびＨＣｌを反応させることによって実行される。ビルスマイヤー反応のためにさらに適切な試薬は、例えばＤＣＭまたはＤＣＥなどの溶媒中のＤＭＦおよび塩化オキサリルまたはＰＯＣｌ３であるが、例えば、ＤＣＭ中のトリメトキシエタンおよびＴｉＣｌ４も適切である。ＮａＯＨを添加した塩化Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムも使用することができる。
【０１０５】
それに続いて、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、トルエンまたはこれらの溶媒の混合物などの有機溶媒中、−７８℃〜＋３０℃の温度で、ホスホリリデン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｉｄｅｎｅ）および強塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドを用いる段階Ｉへのウィティッヒ反応は、対応する不飽和エステルをもたらす。
【０１０６】
二重結合の還元は、水素化分解的に、あるいは適切な還元剤の添加によって実行することができる。水素化分解において不均一触媒および均一触媒を使用することができる。適切な不均一触媒は、例えば、場合により例えばトリエチルアミンなどの塩基を添加した、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、ＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸またはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中の木炭上のＰｄまたはラネーニッケルである。反応は、大気圧または高圧で実行することができる。適切な均一触媒は、例えば、ベンゼンまたはトルエン中の（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌである。
【０１０７】
適切な還元剤は、例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中の、例えば、ＮｉＣｌ２を添加したＮａＢＨ４である。
【０１０８】
段階Ｋの製造のためのエステル基の還元は、例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエンまたはヘキサンなどの溶媒中、−７８℃〜室温の間の温度で、例えばＤＩＢＡＨＬ−Ｈなどの還元剤による還元によって実行することができる。
【０１０９】
それに続く段階Ｌへの還元的アミノ化において、アルデヒドはアミンと反応され、それにより形成されるイミンは、次にアミンに還元される。適切な還元剤は、例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＣＮＢＨ３、ＮＨ４ＣＮＢＨ３、ポリマー結合水素化シアノホウ素、ボラン−ピリジン錯体またはトリエチルシランである。反応は、例えば、メタノール、エタノール、ＤＣＭ、ＤＣＥ、アセトニトリル、ＴＨＦ、トルエン、水、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリジン−２−オンまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中で実行することができる。例えば、ＨＣｌ（気体または水溶液）、酢酸、ＴＦＡ、ＺｎＣｌ２、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジン、ＭｇＳＯ４、Ｎａ２ＳＯ４またはモレキュラーシーブなどの補助試薬も使用することができる。しかしながら、形成されるイミンは、例えば、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、例えば、ＰｔＯ２またはＰｄ／Ｃなどの触媒における接触水素化によって、アミンに転換されてもよい。
【０１１０】
構成要素として使用される誘導体Ｍは、対応する保護基の切断によって得られる。
【０１１１】
ＢＯＣ保護基は、例えば、０℃〜１１０℃の温度および０．５〜２０時間の反応時間において、ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたは酢酸エチルなどの有機溶媒中でのＨＣｌとの反応によって、あるいはジクロロメタンまたはＴＨＦ中でのＴＦＡまたはメタンスルホン酸との反応によって切り離すことができる。
【０１１２】
Ｃｂｚ保護基は、例えば、酸性条件下で切り離すことができる。この酸性切断は、例えば、ＨＢｒ／氷酢酸混合物、ジオキサン／水中のＴＦＡ、またはメタノールもしくはエタノール中のＨＣｌの混合物との反応によって実行することができる。しかしながら、例えば、例えばＤＣＭ、クロロホルムもしくはアセトニトリルなどの溶媒中のＭｅ３Ｓｉｌ、例えばＤＣＭなどの溶媒中のエタンチオールもしくはＭｅ２Ｓを添加したＢＦ３エーテラート、ＤＣＭおよびニトロメタンの混合物中の塩化アルミニウム／アニソールの混合物、またはトリエチルアミンを添加したメタノール中のトリエチルシラン／ＰｄＣｌ２などの試薬も適切である。さらなる方法は、例えば、木炭上のＰｄ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２、ラネーニッケルまたはＰｔＯ２などの触媒を用いて、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、酢酸、酢酸エチル、クロロホルムなどの溶媒中、場合により、ＨＣｌ、ギ酸またはＴＦＡを添加して、高圧における、または圧力を用いない保護基の水素化分解切断である。
【０１１３】
概して、Ｆｍｏｃ保護基は、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、１−オクタンチオール、ＤＣＭまたはクロロホルムなどの溶媒中、塩基性条件下で切り離される。適切な塩基は、例えば、ジエチルアミン、ピペリジン、４−アミノメチルピペリジン、ピロリジン、ＤＢＵ、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨである。しかしながら、例えば、Ａｇ２Ｏ／Ｍｅｌなどの試薬も使用することができる。
【０１１４】
方法ＩＩＩ
【化２８】
2011509962.tif 000030
段階Ａの５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２］ａ］ピラジン−２−カルボン酸アルキルのピペリジン部分の窒素は、まず初めに、更なる反応のために保護されなければならない。例えば、ＢＯＣ、ＣｂｚまたはＦｍｏｃ保護基などの種々の保護基は、この目的に適している。
【０１１５】
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルによるＢＯＣ保護基の導入は、例えば、ジオキサン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、水、ベンゼン、トルエン、メタノール、アセトニトリルまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中、場合により、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムまたはＤＭＡＰを添加して、０℃〜１００℃の間の温度で実行することができる。
【０１１６】
Ｃｂｚ保護基は、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、水、アセトン、酢酸エチル、ＤＣＭまたはクロロホルムなどの溶媒中、場合により、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を添加し、場合により、例えばＨＯＢｔなどのカップリング試薬を添加して、クロロギ酸ベンジルの反応によって導入することができる。
【０１１７】
Ｆｍｏｃ保護基は、例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦまたは水などの溶媒中、場合により、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどの塩基を添加して、そして場合によりマイクロ波照射下で、クロロギ酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルを反応させることによって導入される。
【０１１８】
段階Ｃの製造のためのエステル基の還元は、例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエンまたはヘキサンなどの溶媒中、−７８℃〜室温の間の温度で、例えばＤＩＢＡＨＬ−Ｈなどの還元剤による還元によって実行することができる。
【０１１９】
それに続く段階Ｄの製造のための還元的アミノ化において、アルデヒドはアミンと反応され、形成されるイミンは、次にアミンに還元される。適切な還元剤は、例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＣＮＢＨ３、ＮＨ４ＣＮＢＨ３、ポリマー結合水素化シアノホウ素、ボラン−ピリジン錯体またはトリエチルシランである。反応は、例えば、メタノール、エタノール、ＤＣＭ、ＤＣＥ、アセトニトリル、ＴＨＦ、トルエン、水、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリジン−２−オンまたはこれらの溶媒の混合物などの溶媒中で実行することができる。多くの場合、例えばＨＣｌ（気体または水溶液）、酢酸、ＴＦＡ、ＺｎＣｌ２、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジン、ＭｇＳＯ４、Ｎａ２ＳＯ４またはモレキュラーシーブなどの補助試薬も使用することができる。しかしながら、形成されるイミンは、例えば、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、例えば、ＰｔＯ２またはＰｄ／Ｃなどの触媒における接触水素化によって、アミンに転換されてもよい。
【０１２０】
構成要素として使用されるアミノアルキル化誘導体Ｅは、対応する保護基の切断によって得られる。
【０１２１】
ＢＯＣ保護基は、例えば、０℃〜１１０℃の温度および０．５〜２０時間の反応時間において、ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたは酢酸エチルなどの有機溶媒中でのＨＣｌとの反応によって、あるいはジクロロメタンまたはＴＨＦ中でのＴＦＡまたはメタンスルホン酸との反応によって切り離すことができる。
【０１２２】
Ｃｂｚ保護基は、例えば、酸性条件下で切り離すことができる。この酸性切断は、例えば、ＨＢｒ／氷酢酸混合物、ジオキサン／水中のＴＦＡ、またはメタノールもしくはエタノール中のＨＣｌの混合物との反応によって実行することができる。しかしながら、例えば、例えばＤＣＭ、クロロホルムもしくはアセトニトリルなどの溶媒中のＭｅ３Ｓｉｌ、例えばＤＣＭなどの溶媒中のエタンチオールもしくはＭｅ２Ｓを添加したＢＦ３エーテラート、ＤＭＣおよびニトロメタンの混合物中の塩化アルミニウム／アニソールの混合物、またはトリエチルアミンを添加したメタノール中のトリエチルシラン／ＰｄＣｌ２などの試薬も適切である。さらなる方法は、例えば、木炭上のＰｄ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２、ラネーニッケルまたはＰｔＯ２などの触媒を用いて、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、酢酸、酢酸エチル、クロロホルムなどの溶媒中、場合により、ＨＣｌ、ギ酸またはＴＦＡを添加して、高圧における、または圧力を用いない保護基の水素化分解切断である。
【０１２３】
概して、Ｆｍｏｃ保護基は、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、１−オクタンチオール、ＤＣＭまたはクロロホルムなどの溶媒中、塩基性条件下で切り離される。適切な塩基は、例えば、ジエチルアミン、ピペリジン、４−アミノメチルピペリジン、ピロリジン、ＤＢＵ、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨである。しかしながら、例えば、Ａｇ２Ｏ／Ｍｅｌなどの試薬も使用することができる。
【０１２４】
本発明は、実施例によって以下により詳細に説明されるが、本発明の一般的範囲を制限しない。
【０１２５】
薬理学的調査
１．  ブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）の機能性調査
ヒトおよびラットのブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）における物質のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用は、以下のアッセイによって決定することができる。このアッセイによると、チャネルを通るＣａ２＋の流入は、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＵＳＡ）において、Ｃａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４型、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて定量化することができる。
【０１２６】
方法：
ヒトＢ１Ｒ遺伝子（ｈＢ１Ｒ細胞、Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ  ｓ．ａ．，Ｇｏｓｓｅｌｉｅｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、またはラットのＢ１Ｒ遺伝子（ｒＢ１Ｒ細胞、Ａｘｘａｍ，Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）安定的に形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ  Ｋ１細胞）が使用される。機能性調査のために、これらの細胞は、２０，０００／２５，０００細胞／ウェルの密度で、透明な床を有する黒色９６ウェルプレート（ＢＤ  ＢＩｏｓｃＩｅｎｃｅｓ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）にプレーティングされる。細胞は、培地（ｈＢ１Ｒ細胞：栄養混合物Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ、ｒＢ１Ｒ細胞：Ｄ−Ｍ／Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）において、１０体積％のＦＢＳ（ウシ胎仔血清、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）と共に３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートされる。翌日、細胞は、ＨＢＳＳ緩衝液（Ｈａｎｋ’ｓ緩衝生理食塩水溶液、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中、２．５Ｍのプロベネシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）と共に、２．１３μＭのＦｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）により３７℃で６０分間チャージされる。
【０１２７】
次に、プレートはＨＢＳＳ緩衝液で２回洗浄され、０．１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、５．６ｍＭのグルコースおよび０．０５％のゼラチン（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）をさらに含有するＨＢＳＳ緩衝液が添加される。さらに室温で２０分間のインキュベーションの後、プレートは、ＦＬＩＰＲにおけるＣａ２＋測定のために使用される。Ｃａ２＋依存性蛍光は、物質の添加の前および後に測定される（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。定量化は、最高蛍光強度（ＦＣ、蛍光カウント）を経時的に測定することによって実行される。
【０１２８】
ＦＬＩＰＲアッセイ：
ＦＬＩＰＲプロトコールは、２種の物質の添加からなる。最初に、試験物質（１０μＭ）がピペットで細胞上に移され、対照（ｈＢ１Ｒ：Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン０．５ｎＭ、ｒＢ１Ｒ：Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン１００ｎＭ）とＣａ２＋の流入が比較される。これにより、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（０．５ｎＭ）またはＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（１００ｎＭ）を添加した後のＣａ２＋シグナルを指す活性化パーセントにおける結果が得られる。
【０１２９】
１０分間のインキュベーションの後、０．５ｎＭのＬｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｈＢ１Ｒ）および１００ｎＭのＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｒＢ１Ｒ）が適用され、Ｃａ２＋の流入が同様に決定される。
【０１３０】
アンタゴニストは、Ｃａ２＋の流入の抑制をもたらす。達成可能な最大阻害と比較した阻害パーセントが計算される。化合物は、ヒト受容体およびラット受容体の両方において良好な活性を示す。
【実施例】
【０１３１】
略語の一覧：
Ｅｑ．              当量
Ｂｏｃ２Ｏ          二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＤＩ              １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄ                  日
ＤＣＥ              １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ      水素化アルミニウムジイソブチル
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ            ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ              １，２−ジメトキシエタン
ｗｔ．％            重量パーセント
ｈ                  時間
ＨＯＡｔ            １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ            １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ＬＡＨ              水素化アルミニウムリチウム
Ｍ                  モル
ｍｂａｒ            ミリバール
Ｎ                  ノルマル
ＮａＯＨ            水酸化ナトリウム
ＲＴ                室温
Ｂ．ｐ．            沸点
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
Ｍｓ                メタンスルホニル
【０１３２】
酸構成要素
本発明に従う化合物の合成のために以下の酸構成要素を合成および使用した。
【０１３３】
【表１】
2011509962.tif 000031
【０１３４】
２−（（１−メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸Ｓ１の製造
【化２９】
2011509962.tif 000032
段階１．  ＤＣＭ（４００ｍｌ）中の２−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン（１０ｇ、８６．８ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１４．４ｍｌ、１０４．２ミリモル）を添加し、氷浴を用いて冷却した。次に、ＤＣＭ（９０ｍｌ）中に溶解した塩化２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホニル（２２．８ｇ、１０４．２ミリモル）を添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。まず混合物を水により加水分解し、次に炭酸水素ナトリウム溶液を用いてアルカリ性にした。有機相を分離させ、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸留除去した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル９：１→１：１）によって粗生成物を精製した。
【０１３５】
段階２．  トルエン（３００ｍｌ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．６２ｍｌ、９３ミリモル）の溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（１．５ｇ、６．４ミリモル）を添加し、０℃に冷却した後、５０％ＮａＯＨ水（３００ｍｌ）を添加し、次に１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール（１３．１５ｇ、４４．２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３時間激しく攪拌した。相を分離させ、水相をジエチルエーテル（２００ｍｌ）でもう２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、有機溶媒を蒸留除去した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン→ヘキサン／ジエチルエーテル２：１）によって粗生成物を精製した。収率：１５．４ｇ、８４％。
【０１３６】
段階３．  ＴＦＡ（５７．７ｍｌ）およびＤＣＭ（２６５ｍｌ）の溶液中の２−（（１−（メシチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．４ｇ、３７．４ミリモル）を室温で４時間攪拌した。反応が完了したら、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を蒸留除去し、トルエン（２００ｍｌ）と共に２回蒸発させることによって、残りのＴＦＡを除去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄した。
収率：１１．５ｇ、８６．４％。
【０１３７】
２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル−スルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸Ｓ２の製造
【化３０】
2011509962.tif 000033
段階１．  ＤＣＭ（１０００ｍｌ）中の３，５−ジメチルアニソール（１０２．５ｇ、７５３ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。この溶液に、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中のクロロスルホン酸（２５１ｍｌ、３７６３ミリモル）の溶液を液滴で添加した。１０分間の反応時間の後、反応溶液を氷浴（１リットル）中に添加し、相を分離させ、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）でもう１回抽出した。合わせた有機相を水（１０００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１リットル）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／ＤＣＭ５：１）によって生成物を精製した。
収率：６３．５ｇ、３６％。
【０１３８】
段階２．  ２−ピペリジンメタノール（８．５０ｇ、７３．８ミリモル）をアセトン（３５０ｍｌ）中に懸濁させ、Ｋ２ＣＯ３（２０．４０ｇ、１４７．６ミリモル）および塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼン−１−スルホニル（１９．０５ｇ、８１．２ミリモル）を連続して添加し、反応溶液を５０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応溶液をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発乾固させることにより濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：２７．２５ｇ、＞１００％。
【０１３９】
段階３．  トルエン（１５０ｍｌ）およびＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール（２７．２ｇ、最大７３．８ミリモル）の溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（７．５２ｇ、２７．１ミリモル）を添加した。反応溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＨ溶液（３５％、３００ｍｌ）を添加した。この溶液に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．８ｍｌ、１２２ミリモル）を液滴で添加し、次に室温で３時間攪拌した。有機相を分離し、水（３００ｍｌ）で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル３：１）によって粗生成物を精製した。
収率：２６．８ｇ、２段階にわたって８５％。
【０１４０】
段階４．  ＴＨＦ（２００ｍｌ）およびメタノール（２００ｍｌ）中の２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．８ｇ、６２．７ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（６Ｍ、２００ｍｌ、１２００ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。１時間後、ロータリーエバポレーターにおいて有機溶媒を蒸留除去し、ＨＣｌ（６Ｍ、２１０ｍｌ）を０℃で添加した。水相をＤＣＭ（２００ｍｌ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ジイソプロピルエーテルを２回添加し、蒸発させた。収率：２１．９２ｇ、９４％。
【０１４１】
３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピオン酸Ｓ３の製造
【化３１】
2011509962.tif 000034
段階１．  メタノール（７５０ｍｌ）中の３−（２−ピリジル）−アクリル酸（２３．８８ｇ、１６０ミリモル）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１２．８ｍｌ、２４０ミリモル）を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し、室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍｌ）中に注いだ。ロータリーエバポレーターにおいてメタノールを除去し、水相を酢酸エチル（４００ｍｌ）で２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：２２．１９ｇ、８５％。
【０１４２】
段階２．  メチル−３−（ピリジン−２−イル）アクリレート（２２．１５ｇ、１３６ミリモル）をＴＨＦ（３００ｍｌ）およびクロロホルム（１０．９ｍｌ）中に溶解させ、窒素雰囲気下でＰｔＯ２（３．０８ｇ、１３．６ミリモル、０．１当量）を添加した。まず溶液に窒素を１０分間流し、次にＨ２雰囲気下（８バール）で一晩攪拌した。溶液を冷却し、まず初めに窒素をもう一度流し、ろ過土（ｆｉｌｔｅｒ  ｅａｒｔｈ）によるろ過によって触媒を除去し、さらにＤＣＭを流し、真空中の蒸発乾固によってろ液を濃縮した。３−（ピペリジン−２−イル）プロピオン酸メチル塩酸塩をさらに精製することなく次の段階で使用した。収率：２７．９５ｇ、９９％。
【０１４３】
段階３．  ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中に溶解させたトリエチルアミン（１４．７ｍｌ、１０４．５ミリモル）の溶液を、ＤＣＭ中の３−（ピペリジン−２−イル）プロピオン酸メチル塩酸塩（８．６９ｇ、４１．８ミリモル）および塩化４−クロロ−２，５−ジメチルベンゼンスルホニル（１０ｇ、４１．８ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次にＨＣｌ（１Ｍ、３００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル６：１から３：１へ）によって粗生成物を精製した。収率：１２．８２ｇ、８２％。
【０１４４】
段階４．  ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピオン酸メチル（１２．８２ｇ、３４．３ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（６Ｍ、１００ｍｌ）を添加した。１時間の反応時間の後、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去し、溶液を０℃に冷却した。ＨＣｌ（６Ｍ、１００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。収率：１２．３６ｇ、１００％。
【０１４５】
２−（１−（３−トリフルオロメチル）フェニル−スルホニル）ピペリジン−２−イル）酢酸Ｓ４の製造
【化３２】
2011509962.tif 000035
段階１．  ２−（ピリジン−２−イル）酢酸エチル（２４．５１ｇ、１４８．４ミリモル）をエタノール（１３０ｍｌ）中に溶解させ、ＰｔＯ２（３．３７ｇ、１４．８４ミリモル、０．１当量）およびクロロホルム（２０ｍｌ）を添加した。懸濁液をＨ２雰囲気下（８バール）、４０℃で一晩攪拌し、ＤＣチェック（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール９５：５）によれば、反応が完了していなかったので、さらなるクロロホルム（１５ｍｌ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下（８バール）、４０℃でさらに２日間攪拌した（ＤＣチェック）。混合物を冷却した後、まず初めに触媒をろ過土によるろ過によって除去し、真空中の蒸発乾固によってろ液を濃縮した。２−（ピペリジン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩をさらに精製することなく次の段階で使用した。収率：３１．５１ｇ、＞１００％。
【０１４６】
段階２．  ２−（ピペリジン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩（７．５ｇ、最大３６．１ミリモル）をＤＣＭ（２２５ｍｌ）中に溶解させ、トリエチルアミン（１１ｍｌ、７８．３ミリモル）を添加した。次に、塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニル（９．７２ｇ、３９．７ミリモル）を液滴で添加し、室温で一晩攪拌した。反応が完了したら（ＤＣチェック、ＤＣＭ／メタノール９８：２）、反応混合物をＤＣＭ（２７５ｍｌ）で希釈し、ＫＨＳＯ４溶液（０．５Ｍ、５００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ）によって精製した。収率：１０．４５ｇ、２段階にわたって７６％。
【０１４７】
段階３．  ２−（１−（３−トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）酢酸エチル（１０．４５ｇ、２７．５ミリモル）をメタノール（１５０ｍｌ）、ジオキサン（４０ｍｌ）およびＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、４１．３ｍｌ、１６５．２ミリモル、６当量）の混合物中に溶解させ、一晩攪拌した。反応が完了したら（ＤＣチェック、ＤＣＭ／メタノール９５：５）、溶液を濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（６００ｍｌ）中に溶かし、ＫＨＳＯ４溶液（０．５Ｍ、６００ｍｌ）を添加した。水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）でもう１回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。収率：９．４ｇ、９７％。
【０１４８】
２−（（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メトキシ）酢酸Ｓ５の製造
【化３３】
2011509962.tif 000036
段階１．  ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＬＡＨ（２当量）の懸濁液に、０℃において、ＴＨＦ（５ｍｌ／モル）中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキン酸エチル（２５ミリモル）を液滴で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に還流下で４時間加熱した。飽和硫酸ナトリウム水溶液を添加した後、混合物をろ過し、有機溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィ（３：７酢酸エチル／ヘキサン）によって生成物を精製した。収率：５０％。
【０１４９】
段階２．  ＤＣＭ（５ｍｌ／ミリモル）中のアルコール（１６ミリモル）の０℃に冷却した懸濁液に、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解したピリジン（５当量）ＤＭＡＰ（０．５当量）および塩化３，４−ジクロロベンゼンスルホニル（１．２当量）を添加した。０℃で５時間攪拌した後、ＤＣＭを添加し、混合物を硫酸銅水溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した後、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィ（５：９５酢酸エチル／ＤＣＭ）によって生成物を精製した。収率：８０％。
【０１５０】
段階３．  ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のＮａＨ（２当量）の０℃に冷却した懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解したスルホンアミド（１６ミリモル）の溶液を攪拌しながら液滴で添加した。この温度で４５分間攪拌した後、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量）の溶液を添加した。反応混合物を５０℃で２０時間加熱した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、氷を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過した後、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィ（１：９酢酸エチル／ヘキサン）によって生成物を精製した。収率：５０％。
【０１５１】
段階４．  ＤＣＭ（１０ｍｌ／ミリモル）中のｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１３当量）を０℃の温度で攪拌しながら添加した。混合物を０℃で３時間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をさらに後処理することなく使用した。
【０１５２】
３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン酸Ｓ６の製造
【化３４】
2011509962.tif 000037
工程１の手順：
３−ピペリジン−２−イル−プロピオン酸塩酸塩（５ｇ）を、ＨＣｌガスを飽和させたエタノール（２００ｍｌ）により０℃で処理し、得られた反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌させた（ＬＣＭＳにより監視）。溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、粗材料をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
収率：９０％。
【０１５３】
工程２の手順：
エステル（２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６０ｍｌ）に、塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニル（２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を０℃に冷却した。この冷却反応混合物に、１５分間にわたってトリエチルアミン（６０ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応をこの温度で４時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。出発材料が完全に消費されたら、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発によって粗スルホンアミドが得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中、９：１酢酸エチル）によって精製した。
収率：８０％
【０１５４】
工程３の手順：
工程２から得られたエステル（９ｍｍｏｌ）に、室温でメタノール−Ｈ２Ｏ（３：１、９０ｍｌ）の混合物を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。この冷却反応混合物にＬｉＯＨ（２当量）を添加し、得られた溶液を周囲温度で１６時間攪拌させた。溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、残渣を水中に溶解させ、ジクロロメタンで洗浄し、１（Ｎ）ＨＣｌを用いて水層を注意深く酸性化した。それを酢酸エチルで抽出し、水および塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層の蒸発により純粋な酸が得られた。
収率：８０％。
【０１５５】
４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸Ｓ７の製造
【化３５】
2011509962.tif 000038
工程１の手順：
ピペリジン−２−エタノール（１当量）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（１．５当量）およびｂｏｃ−無水物（１．２当量）を０℃で添加し、得られた反応混合物を２５℃で１２時間攪拌させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィによって精製した。
収率：７０％
【０１５６】
工程２の手順：
塩化オキサリル（１．１当量）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、−７８℃でＤＭＳＯ（２当量）を添加し、得られた反応混合物をこの温度で１５分間攪拌した。この冷却反応混合物に、ＤＣＭ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の工程１から得られたｂｏｃ保護アルコール（１当量）を液滴で添加し、この温度でさらに１時間攪拌させた。トリエチルアミン（５当量）を反応に添加し、ゆっくりと周囲温度にし、この温度で１時間攪拌させた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム水、水、塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発によって粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
収率：８０％（粗）
【０１５７】
工程３の手順：
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の６０％のＮａＨ（１．１当量）の冷却（０℃）懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のホスホノ酢酸トリエチル（１．１当量）の溶液をゆっくり添加し、得られた反応混合物を２５℃で３０分間攪拌させた。次に、それを０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の工程２から得られたアルデヒド（１当量）を、同じ温度を維持しなら液滴で添加し、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌させ、この時までに、出発材料は完全に消費された。氷および塩水溶液により反応停止させ、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中、５０％の酢酸エチル）によって精製した。
収率：５１％
【０１５８】
工程４の手順：
ＭｅＯＨ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の工程３から得られたエステル（１当量）の溶液をアルゴンにより１５分間脱酸素化した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０重量％）を添加し、得られた反応混合物を大気圧下で１時間水素化した（ＬＣＭＳにより監視）。それをセライト床よりろ過し、残渣をメタノールで洗浄し、合わせた有機層を完全に蒸発させて粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
収率：９０％（粗）。
【０１５９】
工程５の手順：
工程４から得られたＢｏｃ保護エステル（１当量）のジクロロメタン溶液に、ＤＣＭ（５ｍｌ／ｍｏｌ）中２０％のＴＦＡを０℃で添加し、得られた反応混合物を２５℃で３時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。溶媒を完全に蒸発させ、適切に乾燥させてＴＦＡの痕跡を除去し、粗材料を再びジクロロメタン中に溶かし、０℃に冷却した。この冷却反応混合物に、ＴＥＡ（４当量）、塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニルを添加し、得られた反応混合物を２５℃で３時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。それをジクロロメタンで希釈し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発によって粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィによって精製した。
収率：６０％（粗）。
【０１６０】
工程６の手順：
工程５から得られたエステル（１２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（８：２、２２０ｍｌ）の混合物を室温で添加し、反応混合物を０℃に冷却した。この冷却反応混合物にＬｉＯＨ（２当量）を添加し、得られた溶液を周囲温度で１６時間攪拌させた。溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、残渣を水中に溶解させ、ジクロロメタンで洗浄し、１（Ｎ）ＨＣｌを用いて水層を注意深く酸性化した。それを酢酸エチルで抽出し、水および塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層の蒸発によって酸が得られ、これを最後にカラムクロマトグラフィによって精製した。
収率：６０％（粗）。
【０１６１】
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸Ｓ８の製造
【化３６】
2011509962.tif 000039
工程（ｉ）：（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノール
乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のＬ−ピペコリン酸（２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、三フッ化ホウ素エーテラート（２．１ｍｌ、１１７．１ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＨＦ（３ｍｌ、３０．９ｍｍｏｌ）中のボランジメチルスルフィドを液滴で添加し、混合物を１６時間還流させた。反応混合物を氷冷条件下でメタノール（１０ｍｌ）により反応停止させ、次に、濃ＨＣｌ（３ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間加熱還流させた。２５℃に冷却した後、４％ＮＯＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、粗アルコールが得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
収率：４４％。
【０１６２】
工程（ｉｉ）〜（ｉｖ）は、カルボン酸Ｓ２の合成において用いられた合成手順と密接に類似させて実行した。
［工程（ｉｉ）収率：２０％、工程（ｉｉｉ）：収率：６４％、工程（ｉｖ）：収率：定量的］
【０１６３】
アミン構成要素
本発明に従うスルホンアミド誘導体の合成のために以下のアミン構成要素を使用した：
【０１６４】
【表２】
2011509962.tif 000040
2011509962.tif 000041
2011509962.tif 000042
2011509962.tif 000043
2011509962.tif 000044
【０１６５】
アミン構成要素Ａ１〜１７、Ａ２７〜２８の合成
【化３７】
2011509962.tif 000045
段階１．  ＮａＯＨ（９．４ｇ、０．２３モル）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．８ｇ、２．３６ミリモル）を、アセトニトリル（３３ｍｌ）中の対応するピロール（０．０６ミリモル）の溶液に添加し、室温で３０分間攪拌した。２−クロロエチルアミン塩酸塩（８．２ｇ、０．０７モル）を添加した後、反応混合物を還流下で２４時間加熱した。反応混合物を冷却した後、不溶性無機残渣をろ過除去し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を真空中で蒸留した（３５〜３７℃、０．０３７ｍｂａｒ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２．９５−３．１５（ｍ，１Ｈ）３．８９−４．００（ｍ，１Ｈ）６．１２−６．２１（ｍ，１Ｈ）６．６４−６．７３（ｍ，１Ｈ）。
文献：非特許文献１２。
【０１６６】
段階２，方法Ａ．  酢酸（２５０ｍｌ）中の２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタンアミン（０．１モル）および対応するアルデヒド（０．１モル）の溶液を室温で４８時間攪拌した。反応が完了したら、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去し、残渣を炭酸ナトリウム水溶液（１０％）中に溶かし、ＤＣＭＤで抽出した。次に、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中での蒸発によって濃縮した。中性Ａｌ２Ｏ３またはシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィによって、あるいは２−プロパノールによる洗浄によって、あるいはエタノールまたは２−プロパノール／ｎ−ヘキサンからの結晶化によって精製を行った。
文献：非特許文献１３。
【０１６７】
段階２，方法Ｂ．  エタノール（２５ｍｌ）中の２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタンアミン（０．０５モル）および対応するアルデヒド（０．０５モル）の溶液に酢酸（０．３ｍｌ）を添加し、還流下で１０分間加熱した。次に、反応混合物を室温でさらに１時間攪拌した。ロータリーエバポレーターにおける蒸発によって反応混合物を濃縮し、酢酸エチル中に溶かした。有機相をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発によって濃縮した。
【０１６８】
必要であれば、中性Ａｌ２Ｏ３またはシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィによって精製を行った。
【０１６９】
段階２，方法Ｃ．  トルエン（５００ｍｌ）中の２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタンアミン（５４．５ミリモル）および対応するアルデヒド（５４．５ミリモル）の溶液に、ベンゾトリアゾール（５４．５ミリモル）およびスパチュラ先端量のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分離器において反応混合物を一晩加熱した。反応が完了したら、まず初めに、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に溶かした。最初に１ＭのＮａＯＨ、そして次に飽和ＮａＣｌ溶液で有機相を洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に蒸発乾固によって濃縮した。必要であれば、中性Ａｌ２Ｏ３またはシリカゲルによるカラムクロマトグラフィによって精製を行った。
【０１７０】
【表３】
2011509962.tif 000046
【０１７１】
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンＡ２９
【化３８】
2011509962.tif 000047
段階１．化合物を２−アミノピラジン（２５ｇ、２６２．９ミリモル）、クロロアセトアルデヒド（水中５０％、５０ｍｌ、３９４ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（３３．１ｇ、３９４ミリモル）の混合物に添加し、１００℃で２日間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（１００ｍｌ）を添加し、混合物をＤＣＭで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に蒸発乾固によって濃縮した。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／メタノール、９５：５＋５％のＮＨ４ＯＨ［３５％］）によって精製を行った。
【０１７２】
段階２．  イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（７．２ｇ、６０．４４ミリモル）を２−メトキシエタノール（１００ｍｌ）中に溶解させ、ＰｔＯ２（１．２ｇ、５．１３ミリモル）を添加した。水素雰囲気（４バール）下のオートクレーブ内で、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に、オートクレーブに窒素を流し、反応混合物をろ過土によるろ過によってろ過し、濃縮し、次に、溶媒残渣をトルエンで抽出した。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／７ＮのＮＨ３、メタノール中、９５：５）によって精製を行った。
【０１７３】
５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンＡ３５
【化３９】
2011509962.tif 000048
段階１．  Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２９．５ｍｌ、２２０ミリモル）を、トルエン（１１０ｍｌ）中のアミノピラジン（１８．９８ｇ、２００ミリモル）の溶液に添加し、還流下で１３５分間加熱した。次にまず初めに、反応溶液を室温まで冷却し、蒸発乾固によって濃縮した。トルエンによる蒸発によって不純物を除去した。
【０１７４】
段階２．  メタノール（１５０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．０ｇ、２４５ミリモル）の溶液を、メタノール（４５０ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（ピラジン−２−イル）ホルムイミドアミド（３８．２７ｇ、２３３ミリモル）および酢酸ナトリウム（２０．１ｇ、２４５ミリモル）の氷冷懸濁液に液滴で添加した。反応混合物を氷で冷却しながら４時間攪拌し、室温まで加熱した後、濃縮した。残渣を、メタノール（約９：１）中のＤＣＭ／７ＭのＮＨ３溶液の混合物中に溶かした。形成された固体生成物をろ過し、メタノール（約９：１）中のＤＣＭ／７ＭのＮＨ３溶液の混合物で洗浄し、ろ液を蒸発乾固により濃縮した。不純物をエタノールで除去した。生成物をエタノールから結晶化させた。母液の残渣を熱いジオキサンで洗浄し、蒸発による濃縮の後、生成物を同様にエタノールから結晶化させた。
【０１７５】
段階３．  Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ホルムイミドアミド（２５．０７ｇ、１８１ミリモル）にポリリン酸（２５０ｇ）を添加し、このとき温度は９０℃まで上昇した。反応混合物を４時間攪拌した。次に、熱い反応溶液を氷水に添加し、炭酸水素ナトリウム溶液を用いてアルカリ性に調整した。水相をＤＣＭ（１リットル、２×０．５リットル）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を蒸発乾固によって濃縮し、生成物をエタノールから結晶化させた。蒸発によって母液を再度濃縮し、生成物をエタノールからもう一度結晶化させた。
【０１７６】
段階４．  酸化白金（ＩＶ）（２．７５ｇ、１２．１ミリモル）を、メトキシエタノール（１５０ｍｌ）中のＣａＯ（９．３０ｇ、１６６ミリモル）および［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１８．１ｇ、１５１ミリモル）の窒素で飽和された懸濁液に添加した。反応混合物を水素雰囲気下で２１．５時間攪拌した。触媒をろ過土によりろ過し、ＤＣＭ／エタノール（９：１）で洗浄した。ろ液を濃縮し、最初にトルエン、そして次に２−プロパノールにより溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル中に溶かし、ろ過土により再度ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。残渣を熱い２−プロパノールで洗浄し、真空中で濃縮した。
【０１７７】
アミン構成要素Ａ１８〜２６、Ａ３０〜Ａ３２の合成
アミナールの合成
【化４０】
2011509962.tif 000049
段階１，方法Ａ．  ホルムアルデヒド溶液（水中３７％、１１９ｍｌ、１．６モル）を反応容器に入れ、ジメチルアミン溶液（水中４０％、４０５ｍｌ、３．２モル）を添加し、次に混合物を室温で一晩攪拌した。
【０１７８】
反応が完了したら、相分離が生じるまでＫ２ＣＯ３を反応混合物に添加した。相を分離させ、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させた。分画蒸留（ｂ．ｐ．８０〜８４℃）によって生成物を精製した。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２．２３（ｓ，１２Ｈ）２．７３（ｓ，２Ｈ）。
文献：非特許文献１４。
【０１７９】
段階１、方法Ｂ．  ホルムアルデヒド溶液（水中３７％、５９．５ｍｌ、０．８モル）を反応容器に入れ、対応するアミン（１．６モル）を添加した。次に、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）の添加により後処理をし、毎回２００ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物は、さらに精製することなく使用することができた。
【０１８０】
段階２．  反応フラスコを加熱し、アミナール（６０ミリモル）を添加し、ジエチルエーテル（７０ｍｌ）中に溶解または懸濁させた。ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中に溶解した塩化アセチル（７２ミリモル）を氷で冷却しながら液滴で添加した。次に、反応混合物を室温で一晩攪拌した。形成された沈殿物をガラスフリットによりろ過除去し、急いで丸底フラスコに移し、オイルポンプ真空下で乾燥させた。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
文献：非特許文献１５。
【０１８１】
【表４】
2011509962.tif 000050
【０１８２】
１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
【化４１】
2011509962.tif 000051
エタノール（２０ｍｌ）および３７％のホルムアルデヒド（９ミリモル）中の１−（２−アミノエチル）ピロール（９ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１５分間攪拌した。次に、反応溶液を２５℃に冷却し、この温度で４時間攪拌した。減圧下での蒸発によって反応溶液を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶かし、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固によって濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。
【０１８３】
アミノアルキル化
【化４２】
2011509962.tif 000052
段階１，方法Ａ．  対応する１−置換１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１当量）を、加熱した三つ口フラスコ内の２．５ｍｌ／ミリモルのＤＣＭ中に溶解した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５当量）を１．５ｍｌ／ミリモルのＤＣＭ中に溶解し、３０分以内に液滴で添加した。懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液の添加により後処理をし、有機相を分離した。次に、水相をＤＣＭで２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発により濃縮した。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィによって生成物を精製した。
【０１８４】
段階１，方法Ｂ．  ジイソプロピルエチルアミン（１２．１５ミリモル）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．９ミリモル）を、対応する１−置換１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（８．１ミリモル）のＤＣＭ溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。次に、有機相を炭酸ナトリウム溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発により濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ＤＣＭ、９９：１）によって粗生成物を精製した。
【０１８５】
【表５】
2011509962.tif 000053
【０１８６】
段階２．  アミノアルキル化のための方法
方法Ａ
Ｂｏｃ保護された１−置換１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１当量）をアセトニトリル（５ｍｌ／ミリモル）中に溶解し、対応するイミニウム塩（１当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。後処理のために、まず１ＮのＨＣｌを用いて反応混合物をｐＨ１に調整し、次にジエチルエーテルで３回抽出した。炭酸水素ナトリウム溶液を用いて水相をアルカリ性にし、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターにおける蒸発によって濃縮した。
【０１８７】
必要であれば、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（溶媒：勾配：ＤＣＭ／メタノール  ９９：１→９５：５）によって粗生成物を精製した。
【０１８８】
方法Ｂ
Ｂｏｃ保護された１−置換１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１当量）をアセトニトリル（１０ｍｌ／ミリモル）中に溶解し、対応するイミニウム塩（１当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。後処理のために、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次に炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発によって濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール  ９５：５）によって粗生成物を精製した。
【０１８９】
段階３：保護基の切断のための方法
方法Ａ
アミノアルキル化Ｂｏｃ保護１−置換１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンをＤＣＭ（７ｍｌ／ミリモル）中に溶解し、ＴＦＡ（１０当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了したら（ＤＣチェック）、炭酸ナトリウム溶液を用いて反応混合物をアルカリ性にした。相を分離させ、水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去した。粗生成物は、さらに精製することなく使用することができた。
【０１９０】
方法Ｂ
アミノアルキル化Ｂｏｃ保護１−置換１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンを酢酸エチル（１ｍｌ／ミリモル）中に溶解し、酢酸エチル（３ｍｌ／ミリモル）中のＨＣｌの飽和溶液を０℃で添加した。次に、反応混合物を室温まで加熱し、２時間攪拌した。溶媒を除去し、生成物をさらに精製することなく使用した。
【０１９１】
【表６】
2011509962.tif 000054
【０１９２】
アミン構成要素Ａ３３、Ａ３４の製造
【化４３】
2011509962.tif 000055
段階１．  ＤＣＥ（１５ｍｌ）中の塩化オキサリル（１当量）の溶液を、乾燥ＤＣＥ（１５ｍｌ）および乾燥ＤＭＦ（１当量）の氷冷溶液に添加し、室温で１５分間攪拌した。溶液を再度０℃に冷却し、ＤＣＥ（１５ｍｌ）中の３，４−ジヒドロピロロ［１，２−］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、２２．２５ミリモル）の溶液を添加した。反応溶液をこの温度で３０分間攪拌した（ＤＣチェック）。次に、氷を添加した後、ＮａＯＨ水溶液（５０％）を添加した。水相をＤＣＭで抽出し、次に、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
【０１９３】
段階２．  乾燥ＴＨＦ（１６０ｍｌ）中のトリエチルホスホニウムアセテート（４８．９ミリモル）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（１６０ｍｌ）中のＮａＨ（６０％、４８．９ミリモル）の懸濁液にゆっくり添加し、０℃に冷却し、次に２５℃で６０分間攪拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（１６０ｍｌ）中のアルデヒド（段階１から、２２．２５ミリモル）を液滴で添加し、温度を一定に維持した。次に、反応混合物を２５℃に加熱し、反応が完了されるまでこの温度で１６時間攪拌した。反応混合物を最初に氷、そして次に飽和塩化ナトリウム溶液で加水分解した。水相を酢酸エチルで抽出した。次に、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去した。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（溶媒：ＤＣＭ／酢酸エチル、９５：５）によって粗生成物を精製した。
【０１９４】
段階３．  メタノール（１５０ｍｌ）中のエステル（段階２から、９．３７ミリモル）の溶液をまずアルゴンにより１５分間にわたって脱酸素化し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｗｔ．％）を添加した。反応混合物を大気圧下で４５分間水素化分解した（ＬＣＭＳチェック）。反応が完了したら、反応混合物をろ過土によりろ過し、メタノールで洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、得られた生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
【０１９５】
段階４．  乾燥トルエン（７ｍｌ／ミリモル）中の６−（２−エトキシカルボニルエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階３から、１当量）の溶液に、−７０℃およびアルゴン雰囲気下で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１当量、トルエン中１．５Ｍ）を液滴で添加した。反応混合物をこの温度で１時間攪拌し、その後、出発化合物は完全に反応した（ＤＣチェック）。メタノール（３０ｍｌ）を−７０℃で添加し、反応混合物を２５℃に加熱した。飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）を添加した。反応混合物をこの温度で３０分間攪拌し、次にろ過土によりろ過した。反応混合物を酢酸エチルで数回洗浄した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去した。得られた生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
【０１９６】
段階５．  ＤＣＭ（２０ｍｌ／ミリモル）中のアルデヒド（段階４から、１．５当量）の溶液に、対応するアミン（１当量）および氷酢酸（１７０μｌ／ミリモル）を２５℃で添加し、この温度で３０分間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４当量）を反応混合物に添加し、２５℃で２０時間攪拌した（ＤＣチェック）。次に、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。次に、反応混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（溶媒：ＤＣＭ／メタノール、９：１）によって精製した。
【０１９７】
アミン構成要素Ａ３６およびＡ３７の製造
【化４４】
2011509962.tif 000056
段階１において反応させたアルデヒドの製造は、構成要素Ａ３３およびＡ３４の合成の段階１に従って実行した。
【０１９８】
段階１．  ニトロメタン（１４．５ｍｌ）中のアルデヒド（１０．４ミリモル）の溶液に酢酸アンモニウム（０．４５当量）を添加した。次に、反応混合物を還流下で２時間加熱した（ＤＣチェック）。反応が完了したら、ニトロメタンを減圧下で注意深く除去した。残渣を酢酸エチル中に溶かし、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去した。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル  ９：１）によって粗生成物を精製した。
【０１９９】
段階２．  段階１からのニトロ化合物（３２ミリモル）をメタノールおよびＤＭＦ（２：１、１７．５ｍｌ／ミリモル）の混合物に添加し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（４８ミリモル）を数回に分けてこの混合物に添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した（ＤＣチェック）。次に、水（１４ｍｌ／ミリモル）および１滴の酢酸を添加した。生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去した。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル  ９：１）によって粗生成物を精製した。
【０２００】
段階３．  エタノール（６０ｍｌ）中の段階２からのニトロ化合物（３．５ｇ、１２ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、亜鉛末（１０当量）を数回に分けて添加した。反応混合物を０℃で１２時間攪拌し、次にセライトによりろ過した。ろ液をエタノールで数回洗浄した。合わせた有機相を蒸発により濃縮した。茶色の残渣をＤＣＭ中に溶かし、炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。次に、残渣を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２０１】
段階４．  ６−（２−アミノエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）をトルエン（５ｍｌ／ミリモル）中に溶解し、炭酸カリウム（５当量）を添加した。次に、１−クロロ−２−（２−クロロエトキシ）エタンまたは２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチル−エタンアミン（１．５当量）を室温で添加した。閉管内で反応混合物を１００℃で１６時間加熱した（ＤＣチェック）。反応が完了したら、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターおいて溶媒を除去した。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（溶媒：ＤＣＭ／メタノール、ＮＲＲ’＝モルホリン：９８：２、ＮＲＲ’＝メチルピペラジン：９４：６）によって粗生成物を精製した。
【０２０２】
アミン構成要素Ａ３８の製造
【化４５】
2011509962.tif 000057
段階１．  ブタンジオール（５ｇ、５６ミリモル）をＤＣＭ中に溶解し、トリエチルアミン（２８０ミリモル）を添加し、混合物を０℃に冷却した。メタンスルホン酸クロリド（１４０ミリモル）をこの温度で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応が完了したら、混合物をＤＣＭで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２０３】
段階２．  ６−（２−アミノエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）をトルエン（５ｍｌ／ミリモル）中に溶解し、炭酸カリウム（５当量）を添加した。次に、ブタン−１，４−ジイルジメタンスルホナート（１．５当量）を室温で添加した。閉管内で反応混合物を１００℃で１６時間加熱した（ＤＣチェック）。反応が完了したら、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去した。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（溶媒：ＤＣＭ／メタノール）によって粗生成物を精製した。
【０２０４】
アミン構成要素Ａ３９：
６−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化４６】
2011509962.tif 000058
工程１の手順：
３３ｍｌのアセトニトリル中に４ｇ（０．０６ｍｏｌ）のピロールを含有する溶液に、９．４ｇ（０．２３ｍｏｌ）の粉末水酸化ナトリウムおよび０．８ｇ（２．３６ｍｍｏｌ）の硫酸水素テトラブチルアンモニウムを添加した。混合物を２５℃で３０分間攪拌した後、２−クロロエチルアミン塩酸塩（８．２ｇ、０．０７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間還流し、無機固体をろ過し、溶媒を減圧下で除去して、粗１−（２−アミノエチル）ピロールを得た。これを真空下で蒸留して無色の液体を得て、次の工程で直接使用した。
収率：３０％（粗）。
【０２０５】
工程２の手順：
１−（２−アミノエチル）ピロール（９ｍｍｏｌ）および３７％のホルムアルデヒド（９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍｌ）にＴＦＡ（０．５ｍｌ）を添加し、得られた反応混合物を５０℃で１５分間攪拌させた。次に、それを２５℃になるまで冷却し、この温度で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、炭酸ナトリウム水溶液により塩基性化し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層の蒸発によって、粗１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンが得られ、これをジクロロメタン（９０ｍｌ）中に溶解し、それに、ＤＩＰＥＡ（１２．１５ｍｍｍｏｌ）およびｂｏｃ−無水物（８．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間攪拌させた。有機層を炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中１％の酢酸エチル）によって精製した。（ヘキサン中１０％の酢酸エチル）。
【０２０６】
工程３の手順：
乾燥ジメチルアセトアミド（２００μＬ）中の工程２から得られた３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．９ｍｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、酢酸セシウム（３当量）、ジイソプロピルアミン（４当量）および４−ブロモピリジン塩酸塩（２当量）を添加した。次に、この反応混合物に不活性雰囲気下でＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１５当量）を添加し、反応を１３０℃で１６時間加熱した。次に、それを酢酸エチルで希釈し、セライト床によりろ過し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄した。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィによって精製した。
収率：４０％。
【０２０７】
アミン構成要素Ａ４０：
６−（ピリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化４７】
2011509962.tif 000059
工程１の手順：
化合物Ａ（３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（３０ｍｌ）中に溶かし、それに不活性雰囲気下で亜鉛末（３当量）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で５分間攪拌し、次に塩化イソニコチノイル塩酸塩（１．５当量）を攪拌下で添加した。攪拌をさらに１６時間継続した。反応混合物をセライト床によりろ過し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中５％のメタノール）によって精製した。
収率：４０％。
【０２０８】
工程２の手順：
ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ（３６ｍｌ）の２：１混合物をケト化合物（３．６ｍｍｏｌ）に添加し、それに、亜鉛末（５０当量）を攪拌下で添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間攪拌させ（ＬＣＭＳにより監視）、セライト床によりろ過した。溶媒を完全に蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶かし、有機層を重炭酸ナトリウムおよび塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中５％のメタノール）によって精製した。
収率：２６％。
【０２０９】
アミン構成要素Ａ４１：
６−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化４８】
2011509962.tif 000060
工程１の手順：
乾燥ＤＣＥ（１５ｍｌ）および乾燥ＤＭＦ（１当量）の氷冷溶液に、乾燥ＤＣＥ（１５ｍｌ）中の塩化オキサリル（１当量）の溶液を添加し、得られた反応混合物を２５℃で１５分間攪拌した。反応を再度０℃に冷却し、それに、乾燥ＤＣＥ（１５ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇｍ、２２．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応を同じ温度で３０分間攪拌した（ＴＬＣにより監視）。それを氷により反応停止させ、次に５０％のＮａＯＨ水溶液を添加し、水層をＤＣＭで抽出し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく直ぐに次の工程で使用した。
収率：６０％（粗）。
【０２１０】
工程２の手順：
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−ピコリン（４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．５７Ｍ、２．５ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で１時間攪拌させた。それを再度０℃に冷却し、工程１から得られたアルデヒド（１ｇ、４ｍｍｏｌ）を反応混合物に液滴で添加した。２５℃で３時間攪拌した後、反応混合物を水（５ｍｌ）により反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させて粗アルコールが得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中２％のメタノール）によって精製した。
収率：４８％。
【０２１１】
工程３の手順：
キシレン（１５ｍｌ）中の工程２から得られたアルコール（１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸（０．０５当量）を添加し、得られた反応混合物をｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ装置を用いて５時間還流させた（ＴＬＣにより監視）。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中２％のメタノール）によって精製した。
収率：５６％。
【０２１２】
工程４の手順：
工程３から得られた化合物の溶液をメタノール（１５ｍｌ）中に溶かし、アルゴンにより脱酸素化した。それに、１０％Ｐｄ−Ｃ（１５０ｍｇ）を添加し、得られた反応混合物を大気圧下で３時間水素化した。それをセライト床によりろ過し、残渣をメタノールで洗浄し、合わせた有機層を蒸発乾固させて、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
収率：８０％（粗）。
【０２１３】
アミン構成要素Ａ４２
６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化４９】
2011509962.tif 000061
手順：
乾燥ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、９ｍｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気で、酢酸セシウム（３当量）、ジイソプロピルアミン（４当量）および３−ブロモピリジン（２当量）を添加した。次に、不活性雰囲気下でこの反応混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１５当量）を添加し、反応を１３０℃で１６時間加熱した。次に、それを酢酸エチルで希釈し、セライト床によりろ過し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄した。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィによって精製した。
収率：４０％。
【０２１４】
アミン構成要素Ａ４３：
６−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化５０】
2011509962.tif 000062
工程１の手順：Ａ４１の工程１と同じ
【０２１５】
工程２の手順：
−７８℃の乾燥エーテル（５ｍｌ）中のｎ−ＢｕＬｉ（１．５７Ｍ、２．５４ｍｌ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモピリジン（４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を同じ温度で３０分間攪拌させた。それに、乾燥エーテル（１０ｍｌ）中の工程１から得られたアルデヒド（４ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、得られた反応混合物を２５℃で１６時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。反応を水により反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中３％のメタノール）によって精製した。
収率：３０％。
【０２１６】
工程３の手順：
ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ（１６ｍｌ）の２：１混合物をケト化合物（３．６ｍｍｏｌ）に添加し、それに、亜鉛末（５０当量）を攪拌下で添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間攪拌させ（ＬＣＭＳにより監視）、セライト床によりろ過した。溶媒を完全に蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶かし、有機層を重炭酸ナトリウムおよび塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中５％のメタノール）によって精製した。
収率：３５％。
【０２１７】
アミン構成要素Ａ４４：
６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化５１】
2011509962.tif 000063
工程１の手順：Ａ４１の工程１と同じ
【０２１８】
工程２の手順：
乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のウィティッヒ塩（４ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液にｎ−ＢｕＬｉ（５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた反応混合物をその温度で３０分間攪拌させた。それに、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のアルデヒドＢ（２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、さらに１時間攪拌させた。反応を飽和塩化アンモニウム溶液により停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これは不安定であり、さらに精製することなく直ちに使用した。
【０２１９】
工程３の手順：
工程２から得られた粗化合物（９．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（２ｍｌ）に、アルゴン雰囲気で、酢酸セシウム（３当量）、ジイソプロピルアミン（４当量）および３−ブロモピリジン（２当量）を添加した。次に、この反応混合物に不活性雰囲気下でＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１５当量）を添加し、反応を１３０℃で１６時間加熱した。次に、それを酢酸エチルで希釈し、セライト床によりろ過し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄した。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中５％のメタノール）によって精製した。
収率：１５％。
【０２２０】
工程４の手順：
工程３から得られた化合物（４００ｍｇ）の溶液をメタノール（１０ｍｌ）中に溶かし、アルゴンで脱酸素化した。それに１０％Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、得られた反応混合物を大気圧下で３時間水素化した。それをセライト床によりろ過し、残渣をメタノールで洗浄し、合わせた有機層を蒸発乾固させて粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
収率：８０％（粗）。
【０２２１】
アミン構成要素Ａ４５
２−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化５２】
2011509962.tif 000064
工程１の手順：
乾燥アセトン（３０ｍｌ）中の２−アミノピラジン（１．８７ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（３当量）、４−ブロモアセチルピリジン（２当量）を添加し、得られた反応混合物を６０℃で２０時間加熱した。反応混合物をセライト床によりろ過し、残渣をＤＣＭで洗浄し、合わせた有機層を完全に蒸発させて、茶色の残渣を得た。それを再度酢酸エチル中に溶解し、水および塩水で洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中１％のメタノール）によって精製した。
収率：１２％、３０％の出発材料を回収。
【０２２２】
工程２の手順：
工程１から得られた化合物（２．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン溶液（２２ｍｌ）に、水素化ホウ素リチウム（２当量）を２５℃で何回かに分けて添加し、得られた反応混合物をこの温度で１０分間攪拌した。次に、それを６０℃まで温め、その温度で３０分間維持した（ＴＬＣにより監視）。反応を０℃に冷却し、１（Ｎ）ＨＣｌにより酸性化した。ジオキサンを完全に蒸発させ、ジクロロメタン（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）およびｂｏｃ−無水物（１．５当量）を残渣に添加し、得られた反応混合物を２５℃で１６時間攪拌させた。それをジクロロメタンで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中５％のメタノール）によって精製した。
収率：５８％
【０２２３】
アミン構成要素Ａ４６
２−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化５３】
2011509962.tif 000065
工程１の手順：
ジイソプロピルアミン（４．４６ｍｌ、１．５当量）のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）にＢｕＬｉ（１．８８Ｍ、１．５当量）を−１５℃で添加し、得られた反応混合物を同じ温度で２０分間攪拌させた。次に、それを−７８℃に冷却し、同じ温度でＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−クロロ−３−ヨードピリジン（５ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、−７８℃で１時間攪拌させた。反応を水（１０ｍｌ）により停止させ、周囲温度で１５分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直ちに使用した。
収率：８０％（粗）。
【０２２４】
工程２の手順：
ジメトキシエタン（４００ｍｌ）中の２−アミノピラジン（２０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモピルビン酸エチル（３２．８ｍｌ）を２５℃で添加し、得られた反応混合物を同じ温度で４時間攪拌させた。次に、それを０℃に冷却し、３０分間攪拌した。分離した固体をろ過し、エーテルで洗浄した。固体残渣をエタノール（１０００ｍｌ）中に溶かし、４時間還流させた。溶媒を完全に除去し、残渣をクロロホルム（１０００ｍｌ）中に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液（７００ｍｌ）をそれに添加し、混合物を４５分間攪拌させた。混合物をセライト床によりろ過し、クロロホルムで数回洗浄し、ろ液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗塊が得られ、これをエーテル−メタノール混合物を用いる結晶化によって精製した。
収率：２０％。
【０２２５】
工程３の手順：
ジオキサン（４００ｍｌ）中の工程１から得られたエステル（１０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）の十分に攪拌した懸濁液に、水素化ホウ素リチウム（２当量）を２５℃で添加し、得られた反応混合物を同じ温度で１０分間攪拌させた。次に、それを６０℃まで温め、この温度で２０分間維持した（！より高い温度およびより長い反応時間は反応の収率および質を低下させる）。次に、反応混合物を０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌにより酸性化し、ジオキサンを減圧下で完全に蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）中に溶かし、ＴＥＡ（４当量）およびＢｏｃ−無水物（１．２当量）をそれに添加し、得られた反応混合物を２５℃で１６時間攪拌させた。有機層を水および塩水で洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中７０％の酢酸エチル）によって精製した。
収率：２７％。
【０２２６】
工程４の手順：
乾燥トルエン（４０ｍｌ）中の工程３から得られたｂｏｃ−エステル（１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＢＡＬ（１Ｍ、３．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応混合物をこの温度で５時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。反応をメタノール（３．７ｍｌ）により停止させ、ゆっくり２５℃にした。塩水（１０ｍｌ）をそれに添加し、セライト床によりろ過した。残渣をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機層を蒸発させて粗アルデヒドが得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
収率：８００ｍｇ（粗）。
【０２２７】
工程５の手順：
２−クロロ−４−ヨードピリジン（１当量）のエーテル溶液（１７ｍｌ）にＢｕＬｉ（１．２当量）を−７８℃で添加し、得られた反応混合物を同じ温度で１時間攪拌させた。それに、工程４から得られたアルデヒド（１当量）を−７８℃で添加し、同じ温度で１時間攪拌した。それを水により反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィによって精製した。
収率：３５％。
【０２２８】
工程６の手順：
工程５から得られた化合物の溶液をメタノール（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶かし、アルゴンで脱酸素化した。それに、１０％Ｐｄ−Ｃ（アルコールの５０重量％）を添加し、得られた反応混合物を大気圧下で１６時間水素化した。次に、それをセライト床によりろ過し、残渣をメタノールで洗浄し、合わせた有機層を蒸発乾固させて粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
収率：４４％（粗）。
【０２２９】
工程７の手順：
メタノール（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の工程６から得られたアルコール（１当量）の溶液に、氷酢酸（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）、Ｚｎ末（５０当量）を添加し、得られた反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌させた。反応混合物をセライト床によりろ過し、メタノールで洗浄し、合わせた有機層を完全に蒸発させた。次に、それを酢酸エチル中に溶かし、重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中２％のメタノール）によって精製した。
収率：２６％。
【０２３０】
アミン構成要素Ａ４７：
２−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化５４】
2011509962.tif 000066
工程１の手順：
ジメトキシエタン（４００ｍｌ）中の２−アミノピラジン（２０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の溶液にブロモピルビン酸エチル（３２．８ｍｌ）を２５℃で添加し、得られた反応混合物を同じ温度で４時間攪拌させた。次に、それを０℃に冷却し、３０分間攪拌した。分離した固体をろ過し、エーテルで洗浄した。固体残渣をエタノール（１０００ｍｌ）中に溶かし、４時間還流させた。溶媒を完全に除去し、残渣をクロロホルム（１０００ｍｌ）中に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液（７００ｍｌ）をそれに添加し、混合物を４５分間攪拌させた。混合物をセライト床によりろ過し、クロロホルムで数回洗浄し、ろ液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗塊が得られ、これをエーテル−メタノール混合物を用いる結晶化によって精製した。
収率：２０％。
【０２３１】
工程２の手順：
ジオキサン（４００ｍｌ）中の工程１から得られたエステル（１０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）の十分に攪拌した懸濁液に水素化ホウ素リチウム（２当量）を２５℃で添加し、得られた反応混合物を同じ温度で１０分間攪拌させた。次に、それを６０℃まで温め、この温度で２０分間維持した（！より高い温度およびより長い反応時間は反応の収率および質を低下させる）。次に、反応混合物を０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌにより酸性化し、ジオキサンを減圧下で完全に蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）中に溶かし、ＴＥＡ（４当量）およびＢｏｃ−無水物（１．２当量）をそれに添加し、得られた反応混合物を２５℃で１６時間攪拌させた。有機層を水および塩水で洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中７０％の酢酸エチル）によって精製した。
収率：２７％。
【０２３２】
工程３の手順：
乾燥ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の工程２から得られたｂｏｃ−エステル（１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＢＡＬ（１Ｍ、３．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応混合物をこの温度で５時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。反応をメタノール（３．７ｍｌ）により停止させ、ゆっくり２５℃にした。塩水（１０ｍｌ）をそれに添加し、セライト床によりろ過した。残渣をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機層を蒸発させて粗アルデヒドが得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
収率：８００ｍｇ（粗）。
【０２３３】
工程４の手順：
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−ピコリン（３ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．５７Ｍ、３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、得られた反応混合物を２５℃で１時間攪拌させた。それを再度０℃に冷却し、工程３から得られたアルデヒド（３ｍｍｏｌ）を反応混合物に液滴で添加した。２５℃で攪拌した後、反応混合物を水（５ｍｌ）により反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させて粗アルコールが得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中３％のメタノール）によって精製した。
収率：３６％。
【０２３４】
工程５の手順：
キシレン（１２ｍｌ）中の工程４から得られたアルコール（２．３ｍｍｏｌ）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸（０．０５当量）を添加し、得られた反応混合物をｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ装置を用いて５時間還流させた（ＴＬＣにより監視）。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中２％のメタノール）によって精製した。
収率：５９％。
【０２３５】
工程６の手順：
工程５から得られる化合物（１．３８ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（１５ｍｌ）中に溶かし、アルゴンで脱酸素化した。それに１０％Ｐｄ−Ｃ（２２５ｍｇ）を添加し、得られた反応混合物を大気圧下で３時間水素化した。それをセライト床によりろ過し、残渣をメタノールで洗浄し、合わせた有機層を蒸発乾固させて粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
収率：８０％（粗）。
【０２３６】
アミン構成要素Ａ４８
３−（ピペリジン−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの製造
【化５５】
2011509962.tif 000067
工程１の手順：
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩（１．０ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．１７ｍＬ、１５．５７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．５２ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で一晩攪拌した。混合物を０．２５ＭのＫＨＳＯ４水（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固体させて、化合物Ａ４８−１（１．２９ｇ、９２％）が得られた。
【０２３７】
工程２の手順：
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物Ａ４８−１（１．２９ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、−７８℃でヘキサン（２．５３ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉの溶液を添加した。１５分後に、ギ酸エチル（７０２μＬ、８．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させて、アルデヒドＡ４８−２（１．２１ｇ、８３％）が得られた。
【０２３８】
工程３の手順：
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のアルデヒドＡ４８−２（１．２１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（５２２μＬ、５．２８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３２９μＬ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５３ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させて、アミンＡ４８−３（１．５３ｇ、９９％）が得られた。
【０２３９】
工程４の手順：
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の化合物Ａ４８−３（１．５３ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１８．３ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌させた。混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で２回、共蒸発させて、アミンＡ４８（３．１８ｇ、‘３０２％’）が得られた。
【０２４０】
本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の製造のための方法
【化５６】
2011509962.tif 000068
カルボン酸は、硫酸ナトリウムもしくはマグネシウム、酸化リンなどの水除去剤、または、例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ（場合により、ポリマーに結合）、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰまたはＰＦＰＴＦＡなどの試薬の存在下、同様に、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔおよび有機塩基（例えば、ＤＩＰＥＡまたはピリジン）の存在下で、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、０℃から還流温度までの温度で、第１級または第２級アミンを用いるアミド形成方法において転換されて、一般式Ｍの最終生成物をもたらす。
【０２４１】
パラレル合成
パラレル合成法１
酸溶液（ＤＣＭ中０．０５Ｍ、２ｍｌ）を１０５μモルのＣＤＩ溶液（ＤＣＭ中０．１０５Ｍ、１ｍｌ）に添加し、室温で１時間振とうさせた。次に、１００μモルのアミン溶液（ＤＣＭ中０．１Ｍ）を室温で添加し、室温でさらに１２時間振とうさせた。次に、３ｍｌの水を反応混合物に添加し、１５分間振とうさせ、有機相を分離した。溶媒の蒸留後、ＬＣ−ＭＳにより粗生成物を分析し、ＨＰＬＣによって精製した。
【０２４２】
パラレル合成法２
まず初めに、ＥＤＣＩ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）を、ＤＣＭ（３ｍｌ／ミリモル）中の対応する酸（１当量）の溶液に添加し、２５℃で１５分間攪拌した。別の反応容器において、対応するアミンをＤＣＭ（１ｍｌ／ミリモル）中に溶解させ、０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を添加した。冷却溶液を酸溶液に添加し、室温で１６時間攪拌した。後処理のために、まず初めに、混合物をＤＣＭで希釈し、次に塩化アンモニウム溶液、炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発乾固によって濃縮した。並行して動作するＢｉｏｔａｇｅからの精製システムを用いて生成物を精製した。
【０２４３】
パラレル合成法３
【化５７】
2011509962.tif 000069
段階１．  ＴＦＡ（ＤＣＭ中２０％、３ｍｌ／モル  ミリモル）をＢｏｃ保護アミン（１当量）に０℃で添加した。反応混合物を２５℃に加熱し、この温度で２時間攪拌した（ＤＣチェック）。溶媒を完全に除去し、ＴＦＡの痕跡を除去するために生成物を注意深く乾燥させた。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２４４】
段階２．  ＥＤＣＩ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１当量）およびＤＩＰＥＡ（２．５当量）を、ＤＣＭ（３ｍｌ／ミリモル）中の酸構成要素（１当量）の溶液に添加し、２５℃で１５分間攪拌した。別の反応容器において、ＤＣＭ（１ｍｌ／ミリモル）中のＢｏｃ脱保護されたアミン（１．５当量）を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（４当量）を添加した。それにより得られた溶液を、酸構成要素の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次にＤＣＭで希釈した。有機相を塩化アンモニウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発によって濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅからのパラレル精製システムを用いて粗生成物を精製した。
【０２４５】
ライブラリ化合物のＢＩＯＴＡＧＥ精製
工程１：精製の前に、粗化合物を全て分析して各化合物のＬＣＭＳデータを得た。従って、化合物の極性を決定することが可能である。
工程２：各化合物を最少量のジクロロメタン中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  １２＋Ｍ）に負荷し、次に、それを１２チャネルＢｉｏｔａｇｅ  Ｑｕａｄ−３パラレル精製システムに入れた。一度に１２個の化合物を精製した。
工程３：化合物の極性に依存して（溶離液を決定するためにＴＬＣを使用した）、特定の溶媒混合物を１２チャネルＢｉｏｔａｇｅ  Ｑｕａｄ−３精製システムに流し、画分を試験管に採取した。全ての画分のＴＬＣを検査した後、純粋な画分を合わせた。
工程４：各カラムからの合わせた純粋な画分を減圧下で蒸発させ、溶媒としてアセトニトリルを用いて、予め秤量した（ｐｒｅ−ｔａｒｅｄ）ガラスバイアルに移し、Ｓｐｅｅｄ  Ｖａｃ  Ｔｈｅｒｍｏ  ｅｘｐｌｏｒｅｒにおいて乾燥させて、乾燥した純粋な化合物が得られた。次に、これらを最終分析にかけた。
【０２４６】
監視のためのＬＣＭＳ法
１．ＬＣパラメータ
カラム＝ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＧＥＭＩＮＩ  ５μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ（５０＊４．６ｍｍ）
Ｕ．Ｖ波長＝２２０ｎｍ、２６０ｎｍ
島津ＬＣシステム注入容積＝１．００〜５．００μｌ
（濃度に依存）
流速＝１．２ｍｌ／分
時間プログラム：
Ａ：０．０５％ＴＦＡ（ｐＨ２．３）
Ｂ：アセトニトリル
【０２４７】
【表７】
2011509962.tif 000070
【０２４８】
２．ＭＳパラメータ
スキャンタイプ：Ｑ１  ＭＳ（Ｑ１）
極性：正
スキャンモード：プロファイル
イオン源：ターボスプレー
ソース温度（設定時）：２００℃
【０２４９】
【表８】
2011509962.tif 000071
【０２５０】
検出器パラメータ：
ＩＳ（イオンスプレー電圧）：５５００
検出器  ＣＥＭ：２２００．０
ＤＰ（デクラスタリングポテンシャル）：５０．００
ＥＰ（エントランスポテンシャル）：１０．００
ＨＰＬＣ：Ａｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＡＰＩ２０００ＬＣＭＳ／ＭＳのＭＳ、およびＰｏｌｙｍｅｒ  ｌａｂｓのＥＬＳ検出器（温度５０℃）と一体化したＳｃｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｏｍｉｎａｎｃｅ
【０２５１】
実施例１：１−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノンの製造
【化５８】
2011509962.tif 000072
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の酸Ｓ２（６５４ｍｇ、１．７６ミリモル）、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩（３１１ｍｇ、１．９４ミリモル）、ＨＯＡｔ（３５．９ｍｇ、０．２６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（９２２μｌ、５．２８ミリモル）の溶液に、ＥＤＣＩ（５０６ｍｇ、２．６４ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去した後、カラムクロマトグラフィ（フラッシュ、シリカＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３）、９９：１から９５：５へ）によって残渣を精製した。生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、０．５ＭのＨＣｌ水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した後、溶媒を除去した。収率：６２３ｍｇ、７４％。５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンは市販されている。
【０２５２】
実施例２．  ２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノンの製造
２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの製造
【化５９】
2011509962.tif 000073
段階１．  まずＤＭＡＰ（０．７５ｇ、６．１２ミリモル）、そして次にＢｏｃ２Ｏ（１．３４ｇ、６．１２ミリモル）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル塩酸塩（１．０９ｇ、４．７０ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応がまだ完了していなかったので、さらにＢｏｃ２Ｏ（０．１２ｇ、０．５３ミリモル）を添加し、混合物を再び一晩攪拌した。反応が完了したら、混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍｌ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中の蒸発によって濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル）によって粗生成物を精製した。収率：３００ｍｇ、２１％。
【０２５３】
段階２．  ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２，７（８Ｈ）−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（３００ｍｇ、１．０２ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ、２．０ｍｌ、２．０ミリモル）をＮ２雰囲気下でゆっくり添加した。反応混合物をこの温度で１時間攪拌し、次に、気体の発生が検出されなくなるまで、Ｎａ２ＳＯ４×１０Ｈ２Ｏを添加した。さらに硫酸ナトリウムを添加し、混合物をろ過し、残渣をＤＣＭ（２５ｍｌ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、得られた粗生成物（４５０ｍｇ）をさらに精製することなく次の段階で使用した。
【０２５４】
段階３．  ２−ホルミル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、最大０．９１ミリモル）およびピペリジン（１５８μｌ、１．５９ミリモル）をＤＣＭ（８ｍｌ）中に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５０６ｍｇ、２．３９ミリモル）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で加水分解した。相を分離させ、水相をＤＣＭ（２５ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中の蒸発によって濃縮した。収率：２６０ｍｇ、２段階にわたって９０％。
【０２５５】
段階４．  ＴＦＡ（２．８３ｍｌ、３６．７ミリモル）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３５ｍｇ、０．７３ミリモル）の溶液に添加し、室温で３〜４時間攪拌した（ＤＣチェック）。反応が完了したら、まず初めに溶媒を除去し、ＤＣＭを添加し、蒸発乾固によって混合物を再び濃縮した。さらなる反応のために、生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２５６】
【化６０】
2011509962.tif 000074
酸（１．８８ｇ、５．０６ミリモル）、ＨＯＡｔ（６９ｍｇ、０．５１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（５．３０ｍｌ、３０．４ミリモル）およびＥＤＣＩ（１．４６ｇ、７．５９ミリモル）を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のアミン（３．１７ｇ、最大３．４８ミリモル）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去した後、カラムクロマトグラフィ（フラッシュ、シリカ、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３）によって残渣を精製した。生成物をＤＣＭ（３５ｍｌ）中に溶解し、０．１ＭのＨＣｌ水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した後、溶媒を蒸発させた。収率：６１０ｍｇ、３１％。
【０２５７】
実施例３：１−（３−クロロ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル−２−（（−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノンの製造
３−クロロ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの製造
【化６１】
2011509962.tif 000075
段階１．  トリエチルアミン（１．３４ｍｌ、９．５８ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（０．９２ｇ、４．２２ミリモル）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル塩酸塩（１．０２ｇ、３．８３ミリモル）の溶液に添加し、室温で１８時間攪拌した。反応が完了したら（ＤＣチェック）、反応混合物をＤＣＭで希釈し、０．５ＭのＫＨＳＯ４水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した後に溶媒を蒸発させた。
【０２５８】
段階２．  ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のＢｏｃ保護された３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（１．１９ｇ、３．６２ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ、７．２４ｍｌ、７．２４ミリモル）をＮ２雰囲気下でゆっくり添加した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、気体の発生が検出されなくなるまで、硫酸ナトリウム×１０Ｈ２Ｏで加水分解した。過剰のＮａ２ＳＯ４×１０Ｈ２Ｏを添加し、次に混合物をろ過した。固体をＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で洗浄し、次に蒸発乾固によってろ液を濃縮した。得られた粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２５９】
段階３．  アルデヒド（７２０ｍｇ、２．５２ミリモル）およびピペリジン（２４９μｌ、２．５２ミリモル）をＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８２２ｍｇ、３．８８ミリモル）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した（ＬＣＭＳチェック）。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解した。相を分離させ、水相をＤＣＭ（２５ｍｌ）でもう一度抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固により濃縮した。
【０２６０】
段階４．  ＴＦＡ（２．６１ｍｌ、３３．８ミリモル）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のＢｏｃ保護アミン（２４０ｍｇ、０．６８ミリモル）の溶液に添加し、室温で４時間攪拌した。反応が完了したら（ＤＣチェック）、反応混合物を蒸発乾固により濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶かし、蒸発乾固により濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に再度溶かし、次に、蒸発乾固によって濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２６１】
【化６２】
2011509962.tif 000076
酸（２４４ｍｇ、６５７μモル）、ＨＯＡｔ（８．９ｍｇ、６６μｍモル）、ＤＩＰＥＡ（５７３μｌ、３．２８ミリモル）およびＥＤＣＩ（１８９ｍｇ、９８５μモル）を、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中のアミン（６９５ｍｇ、最大７２２μモル）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去した後、カラムクロマトグラフィ（フラッシュ、シリカ、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３、９９：１）によって残渣を精製した。収率３４０ｍｇ。
【０２６２】
実施例８５：１−（１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン−１−オンの製造
【化６３】
2011509962.tif 000077
カルボン酸Ｓ６（１２０ｍｇ、０，３３８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（９６ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中に溶解した。ＨＯＢｔ（４９ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（７６ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４６μＬ、０．８４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌させた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル、２：１）によって粗生成物を精製して、スクリーニング化合物８５（１８０ｍｇ、＞９９％）が得られた。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．４分、ｍ／ｚ＝４８８．３［ＭＨ］＋
【０２６３】
実施例８６：１−（１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（（Ｓ）−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）エタノンの製造
【化６４】
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カルボン酸Ｓ９（１００ｍｇ、０，２７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ’（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（７７ｍｇ、０，４０４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中に溶解した。ＨＯＢｔ（３９ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（６１ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８６μＬ、０，６７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌させた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン、２：１）によって生成物を精製して、スクリーニング化合物８６（１００ｍｇ、７４％）が得られた。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．２６分、ｍ／ｚ＝５０４．３［ＭＨ］＋
【０２６４】
実施例番号８７：２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）−１−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノンの製造
【化６５】
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ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のアミンＡ４８（７９５ｍｇ、最大１．１９ｍｍｏｌ）、カルボン酸Ｓ２ｉ（４４２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６６ｍＬ、９．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４９８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィ（フラッシュ、シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３）、９９：１から９７：３へ）を受けさせた。次に、生成物を製造用ＬＣＭＳにより３回さらに精製して、化合物８７（２０ｍｇ、２．９％）が得られた。
【０２６５】
実施例化合物の合成のために使用される方法は、以下の表において見出すことができる。
【０２６６】
合成した実施例化合物（１）〜（８４）を、特にその分子量に従って分析した。ＥＳＩ−ＭＳによって測定される分子量は、以下の表に要約される：
【０２６７】
【表９】
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2011509962.tif 000081
【０２６８】
パラレル合成法４
一般化された合成スキーム：
【化６６】
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工程１の手順：Ｂｏｃ保護アミンＢＢ（１当量）を０℃でＤＣＭ（１０ｍｌ／ｍｏｌ）中２０％のＴＦＡにより処理し、得られた反応混合物を２５℃で４時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。溶媒を完全に蒸発させ、適切に乾燥させてＴＦＡの痕跡を除去し、残渣をライブラリ合成において直接使用した。
【０２６９】
工程２の手順：酸ＢＢｓ（１当量）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（１．５当量）、ＨＯＢＴ（１当量）、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で１５分間攪拌させた。別のＲ．Ｂフラスコ内で、ジクロロメタン（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のＢｏｃ脱保護されたアミンＢＢ（１．５当量）を氷浴において冷却し、ＤＩＰＥＡ（４当量）で処理し、それを反応混合物に添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌させ、ジクロロメタンで希釈した。有機層を塩化アンモニウム水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをＢｉｏｔａｇｅパラレル精製システムによって精製した。
収率：２０〜２５％。
【０２７０】
パラレル合成法４に従って実施例化合物８８〜１２１を得た：
【０２７１】
【表１０】
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【０２７２】
実施例化合物８８〜１２１の合成において以下の構成要素を使用した。
【０２７３】
【表１１】
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【０２７４】
純度（ＵＶにより決定）、ＥＳＩ−ＭＳ結果および保持時間は以下の表において与えられる：
【０２７５】
【表１２】
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【０２７６】
薬理学的調査：
ヒトおよびラットのブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）における本発明に従う化合物のアゴニスト作用およびアンタゴニスト作用は、上記のように決定した。
【０２７７】
アンタゴニストは、Ｃａ２＋の流入の抑制をもたらす。達成可能な最大阻害と比較した阻害％を計算した。本発明に従う化合物は、ヒトおよびラット受容体において非常に有効である。
【０２７８】
【表１３】
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【国際調査報告】
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