(57)【要約】  本発明は、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）の阻害物質を少なくとも１種含む水性医薬製剤に関する。本発明の水性医薬製剤は、ＲＯＣＫ阻害物質 ０．０１〜０．４％ ｗ／ｖ、非イオン性界面活性剤 ０．０１〜２％ ｗ／ｖ、およびｐＨ６．３〜７．８において浸透圧を２２０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋＧに維持できる等張化剤を含み、ＲＯＣＫ阻害物質、界面活性剤および等張化剤は製剤中で相溶である。本発明の水性眼科用製剤は、眼バイオアベイラビリティの増加および／または全身濃度の増加を伴わない房水濃度の増加を呈する。さらに、本発明は、眼圧を低下させる方法、特に、水性医薬製剤を被験者に投与することによって緑内障を治療する方法を提供する。【選択図】図１
2011524912.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩで表される少なくとも１種のＲＯＣＫ阻害物質 ０．０１〜０．４％ ｗ／ｖ、非イオン性界面活性剤 ０．０１〜２％ ｗ／ｖ、およびｐＨ６．３〜７．８において浸透圧を２２０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋＧに維持できる等張化剤を含む水性医薬製剤であって、
前記ＲＯＣＫ阻害物質、前記界面活性剤および前記等張化剤が前記製剤中で相溶である前記水性医薬製剤。
【化１】
2011524912.tif 000049
［式中、
ＱはＣ＝Ｏ、ＳＯ2または(ＣＲ4Ｒ5)n3であり；
ｎ1は１、２または３であり；
ｎ2は１または２であり；
ｎ3は０、１、２または３であり；
【化２】
2011524912.tif 000050
で表される環は、アルキル、ハロ、オキソ、ＯＲ6、ＮＲ6Ｒ7またはＳＲ6で任意に置換されていてもよく；
Ｒ2はＲ2−１またはＲ2−２であり、任意に置換されていてもよく；
【化３】
2011524912.tif 000051
Ａｒは単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール環であり；
ＸはＡｒにおける１〜３個の置換基であり、それぞれが独立してＯＲ8、ＮＲ8Ｒ9、ＳＲ8、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、ＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ9、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9およびＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10からなる群より選択され；
Ｒ3−Ｒ7は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニルまたはシクロアルキルアルキニルであり、任意に置換されていてもよく；
Ｒ8はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニル、（複素環）アルキニルまたは複素環であり；１個または２個以上のハロゲンで、あるいは、ＯＲ11、ＮＲ11Ｒ12、ＮＯ2、ＳＲ11、ＳＯＲ11、ＳＯ2Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、ＯＣＦ3、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｃ(＝Ｏ)Ｒ12、ＮＲ11Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12およびＮＲ11Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ12Ｒ13からなる群より選択された１個または２個以上のヘテロ原子含有置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ9およびＲ10は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニル、（複素環）アルキニルまたは複素環であり；１個または２個以上のハロゲンで、あるいは、ＯＲ14、ＮＲ14Ｒ15、ＮＯ2、ＳＲ14、ＳＯＲ14、ＳＯ2Ｒ14、ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、ＮＲ14ＳＯ2Ｒ15、ＯＣＦ3、ＣＯＮＲ14Ｒ15、ＮＲ14Ｃ(＝Ｏ)Ｒ15、ＮＲ14Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ15、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ14Ｒ15およびＮＲ14Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16からなる群より選択された１個または２個以上のヘテロ原子含有置換基で任意に置換されていてもよく；
置換基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10のいずれか２個は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−および−ＮＲ17−からなる群より選択された結合で任意に連結されて環を形成していてもよく；
Ｒ11−Ｒ17は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニル、（複素環）アルキニルまたは複素環であり；
但し、
第１に、Ｘが非環式であって、炭素原子によってＡｒに結合する場合には、Ｘは少なくとも１個の窒素原子または硫黄原子を含み、
第２に、Ｘが非環式であって、酸素原子または窒素原子によってＡｒに結合する場合には、Ｘは少なくとも１個の追加的な酸素原子、窒素原子または硫黄原子を含み、さらに、
第３に、Ｘが−ＳＯ2−結合によってＡｒに結合する場合には、Ｒ2は窒素または酸素で置換されたＲ2−２ではない。］
【請求項２】
式ＩＩで表される少なくとも１種のＲＯＣＫ阻害物質 ０．０１〜０．４％ ｗ／ｖ、非イオン性界面活性剤 ０．０１〜２％ ｗ／ｖ、およびｐＨ６．３〜７．８において浸透圧を２２０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋＧに維持できる等張化剤を含む水性医薬製剤であって、
前記ＲＯＣＫ阻害物質、前記界面活性剤および前記等張化剤が前記製剤中で相溶である前記水性医薬製剤。
【化４】
2011524912.tif 000052
［式中、
ＱはＣ＝Ｏ、ＳＯ2または(ＣＲ4Ｒ5)n3であり；
ｎ1は１、２または３であり；
ｎ2は１または２であり；
ｎ3は０、１、２または３であり；
【化５】
2011524912.tif 000053
で表される環は、アルキル、ハロ、オキソ、ＯＲ6、ＮＲ6Ｒ7またはＳＲ6で任意に置換されていてもよく；
Ｒ2はＲ2−１またはＲ2−２であり、任意に置換されていてもよく；
【化６】
2011524912.tif 000054
Ａｒは単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール環であり；
ＸはＡｒにおける１〜３個の置換基であり、それぞれが独立してＺがＡｒに結合しているＹ−Ｚの形態であり；
ＹはＺにおける１個または２個以上の置換基であり、それぞれが独立してＨ、ハロゲン、ＯＲ8、ＮＲ8Ｒ9、ＮＯ2、ＳＲ8、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＯＣＦ3、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、ＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ9、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9およびＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10からなる群より選択され；
Ｚはアルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、複素環、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニルまたは（複素環）アルキニルであり；
Ｒ3−Ｒ7は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニルまたはシクロアルキルアルキニルであり、任意に置換されていてもよく；
Ｒ8はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニル、（複素環）アルキニルまたは複素環であり；１個または２個以上のハロゲンで、あるいは、ＯＲ11、ＮＲ11Ｒ12、ＮＯ2、ＳＲ11、ＳＯＲ11、ＳＯ2Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、ＯＣＦ3、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｃ(＝Ｏ)Ｒ12、ＮＲ11Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12およびＮＲ11Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ12Ｒ13からなる群より選択された１個または２個以上のヘテロ原子含有置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ9およびＲ10は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニル、（複素環）アルキニルまたは複素環であり；１個または２個以上のハロゲンで、あるいは、ＯＲ14、ＮＲ14Ｒ15、ＮＯ2、ＳＲ14、ＳＯＲ14、ＳＯ2Ｒ14、ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、ＮＲ14ＳＯ2Ｒ15、ＯＣＦ3、ＣＯＮＲ14Ｒ15、ＮＲ14Ｃ(＝Ｏ)Ｒ15、ＮＲ14Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ15、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ14Ｒ15およびＮＲ14Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16からなる群より選択された１個または２個以上のヘテロ原子含有置換基で任意に置換されていてもよく；
置換基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10のいずれか２個は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−および−ＮＲ17−からなる群より選択された結合で任意に連結されて環を形成していてもよく；
Ｒ11−Ｒ17は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニル、（複素環）アルキニルまたは複素環である。］
【請求項３】
式ＩＩで表される少なくとも１種のＲＯＣＫ阻害物質 ０．０１〜０．４％ ｗ／ｖ、非イオン性界面活性剤 ０．０１〜２％ ｗ／ｖ、およびｐＨ６．３〜７．８において浸透圧を２２０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋＧに維持できる等張化剤を含む水性医薬製剤であって、
前記ＲＯＣＫ阻害物質、前記界面活性剤および前記等張化剤が前記製剤中で相溶である前記水性医薬製剤。
【化７】
2011524912.tif 000055
［式中、
ＱはＣ＝Ｏ、ＳＯ2または(ＣＲ4Ｒ5)n3であり；
ｎ1は１、２または３であり；
ｎ2は１または２であり；
ｎ3は０、１、２または３であり；
【化８】
2011524912.tif 000056
で表される環は、アルキル、ハロ、オキソ、ＯＲ6、ＮＲ6Ｒ7またはＳＲ6で任意に置換されていてもよく；
Ｒ2はＲ2−１またはＲ2−２であり、任意に置換されていてもよく；
【化９】
2011524912.tif 000057
Ａｒは単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール環であり；
ＸはＡｒにおける１〜３個の置換基であり、それぞれが独立してＺがＡｒに結合しているＹ−Ｚの形態であり；
ＹはＺにおける１個または２個以上の置換基であり、それぞれが独立してＯＲ8、ＮＲ8Ｒ9、ＮＯ2、ＳＲ8、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＯＣＦ3、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、ＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ9、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9またはＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10であり；
Ｚはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、複素環、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニルまたは（複素環）アルキニルであり；
Ｒ3−Ｒ7は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニルまたはシクロアルキルアルキニルであり、任意に置換されていてもよく；
Ｒ8はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニル、（複素環）アルキニルまたは複素環であり；１個または２個以上のハロゲンで、あるいは、ＯＲ11、ＮＲ11Ｒ12、ＮＯ2、ＳＲ11、ＳＯＲ11、ＳＯ2Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、ＯＣＦ3、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｃ(＝Ｏ)Ｒ12、ＮＲ11Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12およびＮＲ11Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ12Ｒ13からなる群より選択された１個または２個以上のヘテロ原子含有置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ9およびＲ10は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニル、（複素環）アルキニルまたは複素環であり；１個または２個以上のハロゲンで、あるいは、ＯＲ14、ＮＲ14Ｒ15、ＮＯ2、ＳＲ14、ＳＯＲ14、ＳＯ2Ｒ14、ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、ＮＲ14ＳＯ2Ｒ15、ＯＣＦ3、ＣＯＮＲ14Ｒ15、ＮＲ14Ｃ(＝Ｏ)Ｒ15、ＮＲ14Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ15、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ14Ｒ15およびＮＲ14Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16からなる群より選択された１個または２個以上のヘテロ原子含有置換基で任意に置換されていてもよく；
置換基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10のいずれか２個は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−および−ＮＲ17−からなる群より選択された結合で任意に連結されて環を形成していてもよく；
Ｒ11−Ｒ17は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニル、（複素環）アルキニルまたは複素環であり；
但し、Ｚがアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選択され、ＹがＺをＡｒに結合させる炭素に位置する場合には、Ｙは少なくとも１個の窒素原子または硫黄原子を含む。］
【請求項４】
式ＩＩで表される少なくとも１種のＲＯＣＫ阻害物質 ０．０１〜０．４％ ｗ／ｖ、非イオン性界面活性剤 ０．０１〜２％ ｗ／ｖ、およびｐＨ６．３〜７．８において浸透圧を２２０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋＧに維持できる等張化剤を含む水性医薬製剤であって、
前記ＲＯＣＫ阻害物質、前記界面活性剤および前記等張化剤が前記製剤中で相溶である前記水性医薬製剤。
【化１０】
2011524912.tif 000058
［式中、
ＱはＣ＝Ｏ、ＳＯ2または(ＣＲ4Ｒ5)n3であり；
ｎ1は１、２または３であり；
ｎ2は１または２であり；
ｎ3は０、１、２または３であり；
【化１１】
2011524912.tif 000059
で表される環は、アルキル、ハロ、オキソ、ＯＲ6、ＮＲ6Ｒ7またはＳＲ6で任意に置換されていてもよく；
Ｒ2−５は
【化１２】
2011524912.tif 000060
であり、任意に置換されていてもよく；
Ａｒは単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール環であり；
ＸはＡｒにおける１〜３個の置換基であり、それぞれが独立してＺがＡｒに結合しているＹ−Ｚの形態であり；
ＹはＺにおける１個または２個以上の置換基であり、それぞれが独立してＨ、ハロゲン、ＯＲ8、ＮＲ8Ｒ9、ＮＯ2、ＳＲ8、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＯＣＦ3、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、ＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ9、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9およびＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10からなる群より選択され；
Ｚは独立して不存在、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、複素環、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニルおよび（複素環）アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ3−Ｒ7は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニルまたはシクロアルキルアルキニルであり、任意に置換されていてもよく；
Ｒ8はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニル、（複素環）アルキニルまたは複素環であり；１個または２個以上のハロゲンで、あるいは、ＯＲ11、ＮＲ11Ｒ12、ＮＯ2、ＳＲ11、ＳＯＲ11、ＳＯ2Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、ＯＣＦ3、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｃ(＝Ｏ)Ｒ12、ＮＲ11Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12およびＮＲ11Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ12Ｒ13からなる群より選択された１個または２個以上のヘテロ原子含有置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ9およびＲ10は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニル、（複素環）アルキニルまたは複素環であり；１個または２個以上のハロゲンで、あるいは、ＯＲ14、ＮＲ14Ｒ15、ＮＯ2、ＳＲ14、ＳＯＲ14、ＳＯ2Ｒ14、ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、ＮＲ14ＳＯ2Ｒ15、ＯＣＦ3、ＣＯＮＲ14Ｒ15、ＮＲ14Ｃ(＝Ｏ)Ｒ15、ＮＲ14Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ15、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ14Ｒ15およびＮＲ14Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16からなる群より選択された１個または２個以上のヘテロ原子含有置換基で任意に置換されていてもよく；
置換基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10のいずれか２個は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−および−ＮＲ17−からなる群より選択された結合で任意に連結されて環を形成していてもよく；
Ｒ11−Ｒ17は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニル、（複素環）アルキニルまたは複素環である。］
【請求項５】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート、チロキサポール、ポリオキシルヒマシ油、ポラキサマー、ポリエチレングリコール、カプリル酸トリグリセリド、ステアリン酸ポリオキシル、モノステアリン酸グリセリンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項６】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート、ポラキサマーまたはそれらの組み合わせである、請求項５記載の水性医薬製剤。
【請求項７】
ｐＨを６．３〜７．８に維持できる１〜１００ｍＭ 緩衝液をさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項８】
前記緩衝液が、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、マレイン酸緩衝液またはそれらの組み合わせである、請求項７記載の水性医薬製剤。
【請求項９】
キレート剤および／または保存料をさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項１０】
前記等張化剤が非イオン性等張化剤である、請求項１〜４のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項１１】
前記非イオン性等張化剤が、グリセロール、マンニトールまたはデキストロースである、請求項１０記載の水性医薬製剤。
【請求項１２】
前記等張化剤がイオン性等張化剤である、請求項１〜４のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項１３】
前記ＲＯＣＫ阻害物質が(R)-2-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)フェノキシ)エタノールである、請求項１記載の水性医薬製剤。
【請求項１４】
前記ＲＯＣＫ阻害物質が(R)-N-(3-((3-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)エタンスルホンアミドである、請求項１記載の水性医薬製剤。
【請求項１５】
前記ＲＯＣＫ阻害物質が０．０３〜０．２％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜４のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項１６】
前記ｐＨが６．３〜７．３である、請求項１〜４のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項１７】
その必要がある被験者の眼圧を低下させる方法であって、
その必要がある被験者を特定する工程、および
前記被験者に、請求項１〜４のいずれかに記載の水性医薬製剤を、アクトミオシン相互作用を阻害するのに有効な量で投与する工程
を含む前記方法。
【請求項１８】
前記方法によって緑内障を治療する、請求項１７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害化合物およびその関連アナログの医薬製剤、特に眼科用水性製剤に関する。また、本発明は、細胞骨格の統合性（integrity）および再構築を変化させることによって疾患または障害を治療するための、特に眼圧（ＩＯＰ）が上昇する疾患、例えば原発性開放隅角緑内障を治療するための上記製剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｒｈｏファミリーの低分子量ＧＴＰ結合タンパク質は、幾つかの細胞外刺激、例えば成長因子、ホルモンおよび機械的ストレスによって活性化され、不活性なＧＤＰ結合型と活性なＧＴＰ結合型との間を循環することによって分子シグナルスイッチとして機能し、細胞性応答を引き起こすことができる。Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）はＲｈｏの重要な下流メディエーターとして機能し、普遍的に発現する２種類のアイソフォーム（ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２）として存在する。ＲＯＣＫは、細胞骨格タンパク質、例えばモエシン、Ｎａ+−Ｈ+交換輸送体１（ＮＨＥ１）、ＬＩＭキナーゼおよびビメンチン、収縮性タンパク質、例えばミオシン軽鎖ホスファターゼ結合サブユニット（ＭＹＰＴ−１）、ＣＰＩ−１７、ミオシン軽鎖およびカルポニン、微小管結合タンパク質、例えばＴａｕおよびＭＡＰ−２、神経細胞成長円錐関連タンパク質、例えばＣＲＭＰ−２、シグナル伝達タンパク質、例えばＰＴＥＮ、ならびに転写因子、例えば血清応答因子を含む多数の基質の機能を制御するセリン／トレオニンキナーゼである（Loirand等, Circ Res 98: 322-334 (2006)）。また、ＲＯＣＫは、ＲｈｏＡによって誘導される細胞形質転換に必要である。複数のシグナル伝達経路の重要な媒体として、ＲＯＣＫは、細胞骨格再構築、アクチンストレスファイバー形成、増殖、走化性、細胞質分裂、サイトカインおよびケモカイン分泌、内皮細胞および上皮細胞の結合統合性（junction integrity）、アポトーシス、転写活性化ならびに平滑筋収縮を含む多様な細胞現象を制御する。これらの細胞作用の結果として、ＲＯＣＫは、生理的過程、例えば、血管収縮、気管支収縮、組織改造、炎症、浮腫、血小板凝集および増殖性疾患を制御する。
【０００３】
十分に裏付けされたＲＯＣＫ活性の一例は、平滑筋収縮である。平滑筋細胞において、ＲＯＣＫは、カルシウム感受性増加および平滑筋収縮を媒介する。Ｇタンパク質共役受容体に結合するアゴニスト（ノルアドレナリン、アセチルコリン、エンドセリン等）は、細胞質のＣａ2+濃度および収縮装置のＣａ2+感受性の両方を増加させることにより収縮を引き起こす。平滑筋収縮剤によるＣａ2+感受性増加の効果は、ＭＹＰＴ−１、すなわちミオシン軽鎖ホスファターゼ（ＭＬＣＰ）の調節サブユニットのＲＯＣＫ媒介リン酸化に起因し、ＭＬＣＰの活性が阻害される結果、ミオシン軽鎖のリン酸化の促進および平滑筋収縮が生じる（ＷＯ ２００５／００３１０１Ａ２，ＷＯ ２００５／０３４８６６Ａ２）。
【０００４】
緑内障は、不可逆的な視力障害を引き起こす眼疾患である。それは、米国において、失明の第４番目に多い原因であり、視力障害の第２番目に多い原因であり、そして、アフリカ系アメリカ人において、不可逆的な視力障害の最も多い原因である。一般的には、その疾患は、少なくとも部分的には眼圧の増加から生じる有害効果によって引き起こされる進行性の視神経症によって特徴付けられる。正常個体において、眼圧は１２〜２０ｍｍＨｇの範囲であり、平均は約１６ｍｍＨｇである。しかしながら、原発性開放隅角緑内障に罹患した個体において、眼圧は一般的に上昇して２２〜３０ｍｍＨｇを超える。閉塞隅角または急性緑内障において、眼圧は７０ｍｍＨｇにまで達し、数日以内に失明に至る可能性がある。興味深いことに、視力障害は、通常、圧力に敏感な眼を有する個体において、統計的に正常な眼圧から生じ得る。すなわち、正常眼圧緑内障として知られる疾患である[例えば、P. L. Kaufman and T. W. Mittag, "Medical Therapy Of Glaucoma," Ch. 9, Sec. II (pp. 9.7-9.30) In P. L. Kaufman and T. W. Mittag (eds.): Glaucoma (Vol. 7 of S. M. Podos and M. Yanoff (eds): Textbook of Ophthalmology Series). London, Mosby-Year Book Europe Ltd. (1994); A. C. Guyton, Textbook of Medical Physiology (W. B. Saunders Co., Sixth Ed.), pp. 386-89 (1981)]。
【０００５】
開放隅角緑内障は、原発緑内障全体の約９０％を占め、眼からの液体（房水）流出に対する異常に高い耐性によって特徴付けられる。正常な耐性は、眼の統合性に必要な眼の形状を維持するのに十分な眼圧を維持するために必要である。この耐性は、特殊化した細胞からなる多層状組織と高密度アクトミオシン細胞骨格ネットワーク、膠原線維（collagenous beams）および細胞外マトリックスとの複合体である小柱網によってもたらされる。小柱網の耐性は、通常、眼圧が〜１６ｍｍＨｇであるものであり、その圧力において、房水はその産生速度（２．５μＬ／分）と同じ速度で流出する。緑内障の眼では、房水産生速度は一定であるが、眼圧の上昇に関与する、流出に対する耐性が増加する。
【０００６】
緑内障の典型的な治療は、それぞれ欠点をもつ、様々な眼圧（ＩＯＰ）低下薬によるアプローチを含む。βブロッカーおよび炭酸脱水酵素阻害剤は、無血管の水晶体および角膜内皮細胞の成長に必要とされる房水産生を低下させ、プロスタグランジンは、総流出機能の約１０％を占めるにすぎないブドウ膜強膜（uvealscleral）流出経路に作用する。小柱網は、房水流出部位であり、房水流出に対する耐性の増加がＩＯＰの上昇に関与するが、現在、小柱網に対して直接作用する、承認された市販の治療薬はない。したがって、この構造を標的とする、改良されたＩＯＰ低下薬の医学的必要性は依然として残ったままである。小柱網を標的とする薬剤は、現在のＩＯＰ低下薬に十分応答しない、および／またはこれらの薬剤に関連する副作用を忍容し得ない多数の患者に安楽をもたらすであろう。さらに、これらの分子は、その他のクラスのＩＯＰ低下薬を併用する補助療法として有用であろう。
【０００７】
米国特許第６，５８６，４２５号、第６，１１０，９１２号および第５，７９８，３８０号は、眼のアクチンフィラメント統合性に影響を与えて房水流出を促進させる化合物を用いた緑内障の治療方法を開示する。これらの特許は、具体的には、ラトルンクリンＡ（latrunculin A）、ラトルンクリンＢ（latrunculin B）、スウィンホライドＡ（swinholide A）およびジャスプラキノリド（jasplakinolide）を開示し、これらは、小柱網におけるアクチン細胞骨格および密着結合複合体の摂動（perturbation）または基底膜（underlying membrane）との相互作用の変化を生じさせる。
【０００８】
米国特許第６，６４９，６２５号および第６，６７３，８１２号は、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する特定の化合物の、緑内障の治療に関する医薬用途を開示する。
【０００９】
眼科薬物治療において局所適用された緑内障薬の結膜および鼻粘膜を介した全身性吸収によって、有意な副作用が生じ得ることが長年認識されてきた［例えば、Nelson, W.L., Fraundfelder, F.T., Sills, J.M., Arrowsmith J.B., Kuritsky, J.N., "Adverse respiratory cardiac events attributed to timolol ophthalmic solution," Am. J. Ophthalmol. 1986, 102, pp606-11 ; Saxena, R. ; Prakash, J., Mathur, P., Gupta, S. K. "Pharmacotherapy of Glaucoma," Ind. J. Pharmacol, 2002, 34, pp71-85］。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
体循環における薬物濃度の増加を伴うことなく増加した薬物バイオアベイラビリティを呈し、これによって望ましくない薬物関連副作用を低減または排除し得る、改良されたＩＯＰ低下薬が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式ＩＩで表される少なくとも１種のＲＯＣＫ阻害物質 ０．０１〜０．４％ ｗ／ｖ、非イオン性界面活性剤 ０．０１〜２％ ｗ／ｖ、およびｐＨ６．３〜７．８において浸透圧を２２０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋＧに維持できる等張化剤を含む水性医薬製剤であって、前記ＲＯＣＫ阻害物質、前記界面活性剤および前記等張化剤が前記製剤中で相溶である前記水性医薬製剤に関する。
【００１２】
前記製剤における好ましい界面活性剤は、ポリソルベート、ポラキサマーまたはそれらの組み合わせである。前記製剤における好ましいｐＨは６．３〜７．５である。前記製剤におけるさらに好ましいｐＨは６．３〜７．３である。前記製剤は必要に応じてキレート剤および／または保存料をさらに含んでいてもよい。前記等張化剤は、非イオン性等張化剤、例えばグリセロール、マンニトールまたはデキストロースであり得る。また、前記等張化剤は、イオン性等張化剤、例えば塩化ナトリウムであり得る。
【００１３】
本発明の眼科用水性製剤は、全身濃度の増加を伴うことなく増加した眼バイオアベイラビリティおよび／または房水濃度を呈する。
【００１４】
本発明はさらに、治療の必要がある被験者を特定し、前記被験者に前記水性医薬製剤を投与することによって眼圧を低下させる方法、特に、緑内障を治療する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、温度６０℃、ｐＨ５．３、６．３および７．３における化合物Ａの安定性を示す。製剤を６０℃で一定期間保存した後、化合物Ａの残存率を測定して図１に示した。
【図２Ａ】図２Ａは、ｐＨ５．３、６．３および７．３の０．１２％ 化合物Ａを投与した後の房水（ＡＨ）Ｃmaxを示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ｐＨ５．３、６．３および７．３の０．１２％ 化合物Ａを投与した後の房水ＡＵＣを示す。データは平均値±ＳＥＭ、Ｎ＝４個の眼である。
【図３Ａ】図３Ａは、ｐＨ５．３、６．３および７．３の０．１２％ 化合物Ａを投与した後の血漿Ｃmaxを示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、ｐＨ５．３、６．３および７．３の０．１２％ 化合物Ａを投与した後の血漿ＡＵＣを示す。データは平均値±ＳＥＭ、Ｎ＝２匹の動物である。
【図４】図４は、ｐＨ５．３、６．３および７．３の０．１２％（３ｍＭ） 化合物Ａを投与した後の経時的な眼表面濃度を示す。データは平均値±ＳＥＭ、Ｎ＝４個の眼である。
【図５】図５は、種々の製剤における眼の快適性スコアを示す。
【図６】図６は、種々の濃度の化合物2.039における眼の快適性スコアをその他の薬物と比較して示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
特に明記しない限り、下記用語は一般的に次のように定義されるが、これに限定されるわけではない。
ハロ置換基は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。
【００１７】
「アルキル」は、１〜１２個、さらに好ましくは１〜８個、最も好ましくは１〜６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状の基である。
【００１８】
「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状の基であり、少なくとも１つの二重結合を含むが、２つ以上の二重結合を含んでいてもよい。
【００１９】
「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状の基であり、少なくとも１つの三重結合を含むが、２つ以上の三重結合を含んでいてもよく、さらに１つまたは２つ以上の二重結合部分を含んでいてもよい。
【００２０】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−という基であり、アルキル基は上記と同義であり、上記で定義されたアルキル基が任意に置換化されたものも含まれる。
【００２１】
「アルケノキシ」は、アルケニル−Ｏ−という基であり、アルケニル基は上記と同義であり、上記で定義されたアルケニル基が任意に置換化されたものも含まれる。
【００２２】
「アルキノキシ」は、アルキニル−Ｏ−という基であり、アルキニル基は上記と同義であり、上記で定義されたアルキニル基が任意に置換化されたものも含まれる。
【００２３】
「アリール」は、１個の環（例えばフェニル）または複数個の縮合環（例えばナフチルまたはアントリル）を有する、６〜１４個の炭素原子を含む不飽和芳香族炭素環式基である。好ましいアリールとしては、例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられる。
【００２４】
「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−という基であり、好ましくはアルキル部分に１〜６個の炭素原子を含み、アリール部分に６〜１０個の炭素原子を含む。そのようなアリールアルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。
【００２５】
「アリールアルケニル」は、アリール−アルケニル−という基であり、好ましくはアルケニル部分に２〜６個の炭素原子を含み、アリール部分に６〜１０個の炭素原子を含む。
【００２６】
「アリールアルキニル」は、アリール−アルキニル−という基であり、好ましくはアルキニル部分に２〜６個の炭素原子を含み、アリール部分に６〜１０個の炭素原子を含む。
【００２７】
「シクロアルキル」は、１〜３個のアルキル基で任意に置換されていてもよい１個の環または複数個の縮合環を有する、３〜１２個の炭素原子を含む環状アルキル基である。そのようなシクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチル等の単環構造、またはアダマンチル等の複数環構造が挙げられる。
【００２８】
「シクロアルケニル」は、１〜３個のアルキル基で任意に置換されていてもよい１個の環または複数個の縮合環を有するとともに分子内に少なくとも１ヵ所の不飽和を有する、４〜１２個の炭素原子を含む環状アルケニル基である。好適なシクロアルケニル基としては、例えば、シクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロオクタ−３−エニル等が挙げられる。
【００２９】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル−アルキル−という基であり、好ましくはアルキル部分に１〜６個の炭素原子を含み、シクロアルキル部分に６〜１０個の炭素原子を含む。そのようなシクロアルキルアルキル基としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル等が挙げられる。
【００３０】
「シクロアルキルアルケニル」は、シクロアルキル−アルケニル−という基であり、好ましくはアルケニル部分に２〜６個の炭素原子を含み、シクロアルキル部分に６〜１０個の炭素原子を含む。そのようなシクロアルキルアルケニル基としては、例えば、シクロヘキシルエテニル等が挙げられる。
【００３１】
「シクロアルキルアルキニル」は、シクロアルキル−アルキニル−という基であり、好ましくはアルキニル部分に２〜６個の炭素原子を含み、シクロアルキル部分に６〜１０個の炭素原子を含む。そのようなシクロアルキルアルキニル基としては、例えば、シクロプロピルエチニル等が挙げられる。
【００３２】
「ヘテロアリール」は、１〜１０個の炭素原子を含むとともに、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に含む一価の芳香族複素環式基である。そのようなヘテロアリール基は、１個の環を有していてもよいし（例えばピリジルまたはフリル）、複数個の縮合環を有していてもよい（例えばインドリジニルまたはベンゾチエニル）。
【００３３】
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−という基であり、好ましくはアルキル部分に１〜６個の炭素原子を含み、ヘテロアリール部分に６〜１０個の原子を含む。そのようなヘテロアリールアルキル基としては、例えば、ピリジルメチル等が挙げられる。
【００３４】
「ヘテロアリールアルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル−という基であり、好ましくはアルケニル部分に２〜６個の炭素原子を含み、ヘテロアリール部分に６〜１０個の原子を含む。
【００３５】
「ヘテロアリールアルキニル」は、ヘテロアリール−アルキニル−という基であり、好ましくはアルキニル部分に２〜６個の炭素原子を含み、ヘテロアリール部分に６〜１０個の原子を含む。
【００３６】
「複素環」は、１〜８個の炭素原子を含むとともに、窒素、硫黄または酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に含む、１個の環または複数個の縮合環を有する飽和または不飽和基である。そのような複素環基は、１個の環を有していてもよいし（例えばピペリジニルまたはテトラヒドロフリル）、複数個の縮合環を有していてもよい（例えばインドリニル、ジヒドロベンゾフランまたはキヌクリジニル）。好ましい複素環としては、例えば、ピペリジニル、ピロリジニルおよびテトラヒドロフリルが挙げられる。
【００３７】
「複素環−アルキル」は、複素環−アルキル−という基であり、好ましくはアルキル部分に１〜６個の炭素原子を含み、複素環部分に６〜１０個の原子を含む。そのような複素環−アルキル基としては、例えば、モルホリノ−エチル、ピロリジニルメチル等が挙げられる。
【００３８】
「複素環−アルケニル」は、複素環−アルケニル−という基であり、好ましくはアルケニル部分に２〜６個の炭素原子を含み、複素環部分に６〜１０個の原子を含む。
【００３９】
「複素環−アルキニル」は、複素環−アルキニルという基であり、好ましくはアルキニル部分に２〜６個の炭素原子を含み、複素環部分に６〜１０個の原子を含む。
【００４０】
複素環およびヘテロアリールの具体例としては、特に限定されるわけではないが、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、インドリン等が挙げられる。
【００４１】
特に明記しない限り、上記基において水素によって占められる位置は、置換基でさらに置換されてもよく、置換基としては、特に限定されるわけではないが、例えば、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、アルコキシ、置換化アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロアルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ハロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換化アルキル、トリフルオロメチル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオ、アルキルチオ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、置換化カルボキシアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、スルホンアミド、置換化スルホンアミド、シアノ、アミノ、置換化アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アミジノ、アミドオキシモ（amidoximo）、ヒドロキサモイル（hydroxamoyl）、フェニル、アリール、置換化アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ピリジル、イミダゾリル、ヘテロアリール、置換化ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、置換化シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、複素環、（複素環）オキシ、および（複素環）アルキルが挙げられ、好ましいヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄である。これらの置換基の価数に空きがある場合、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび／または複素環基でさらに置換されていてもよい。炭素の価数に空きがある場合、ハロゲンで、および酸素、窒素または硫黄結合置換基でさらに置換されていてもよい。そのような価数の空きが複数ある場合、結合の直接形成により、または新しいヘテロ原子、好ましくは酸素、窒素または硫黄への結合の形成により、これらの基が結合して環を形成してもよい。置換基による水素の置換が本発明の分子に許容し得ない不安定性を導入しない場合、およびにそうでなくても置換基による水素の置換が化学的に妥当である場合に、上記置換を行うことができる。
【００４２】
「ヘテロ原子含有置換基」は、少なくとも１個の非ハロゲンのヘテロ原子を含有する置換基である。そのような置換基の具体例としては、特に限定されるわけではないが、例えば、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、アルコキシ、置換化アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオ、アルキルチオ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、置換化カルボキシアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、スルホンアミド、置換化スルホンアミド、シアノ、アミノ、置換化アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アミジノ、アミドオキシモ（amidoximo）、ヒドロキサモイル（hydroxamoyl）、アリールオキシ、ピリジル、イミダゾリル、ヘテロアリール、置換化ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルオキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、複素環、（複素環）オキシ、および（複素環）アルキルが挙げられ、好ましいヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄である。これらの置換基の価数に空きがある場合、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび／または複素環基でさらに置換されていてもよい。炭素の価数に空きがある場合、ハロゲンで、および酸素、窒素または硫黄結合置換基でさらに置換されていてもよい。そのような価数の空きが複数ある場合、結合の直接形成により、または新しいヘテロ原子、好ましくは酸素、窒素または硫黄への結合の形成により、これらの基が結合して環を形成してもよい。置換基による水素の置換が本発明の分子に許容し得ない不安定性を導入しない場合、およびにそうでなくても置換基による水素の置換が化学的に妥当である場合に、上記置換を行うことができる。
【００４３】
「薬学的に許容し得る塩」は、親化合物の所望の生物活性を保持するが、望まない毒性効果は付加されていない塩である。薬学的に許容し得る塩の形態としては、例えば、多形および非晶形の、酸または塩基付加物から誘導した様々な塩が挙げられる。酸付加塩は、無機または有機酸を用いて形成させることができる。そのような酸の具体例としては、特に限定されるわけではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ナフトエ酸、シュウ酸、コハク酸、ゲンチシン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、アジピン酸、乳酸、酒石酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸およびエタンスルホン酸が挙げられる。薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属または有機対イオン、例えば、特に限定されるわけではないが、ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属塩；マグネシウムまたはカルシウム等のアルカリ土類金属塩；およびアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウム塩、すなわちＮＸ4+（ＸはＣ1-4）、を用いて形成させることができる。
【００４４】
「互変異性体」は、互変異性型と呼ばれる１種または２種以上の形態で存在し得る化合物であり、隣接する二重結合の配置の再構成に伴って生じる化合物中の１個または２個以上の水素原子の移動によって相互転換し得る。これらの互変異性型は、互いに平衡状態にあり、平衡点は、化合物の物理的状態の正確な特性に依存する。互変異性型が可能である限り、本発明は全ての可能な互変異性型に関するものと理解されるべきである。
【００４５】
「溶媒和物」は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物が薬学的に許容し得る共溶媒とある一定の比率で結合している付加錯化合物である。共溶媒としては、特に限定されるわけではないが、例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチレングリコール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、ピリジン、ジオキサンおよびジエチルエーテルが挙げられる。水和物は、共溶媒が水である溶媒和物である。式Ｉおよび式ＩＩの化合物の定義には、所定の活性を有する限り、全ての可能な、任意の比率の水和物および溶媒和物が含まれると理解されるべきである。
【００４６】
本発明は、ＲＯＣＫ阻害化合物およびその関連アナログを含む医薬製剤に関する。
緑内障を治療するための局所製剤の開発を成功させるためには、溶解性、製剤安定性、眼表面の忍容性、全身曝露および房水曝露という重要な５つの制約がある。眼表面は、角膜表面および結膜表面と関係する。眼表面滞留時間は、薬物が眼表面に滞留する平均時間である。房水は、前眼房内の液体であり、作用部位である小柱網における濃度と緊密な相関関係を有する。ある条件下で５つの制約すべてを同時に最適化し得る物理化学的特性の薬物は稀である。緑内障を治療するための理想的な眼科用製剤は、（１）治療量の薬物を送達するのに十分な溶解性を有し、（２）緑内障治療薬たる市販製品として長期保存するのに十分な安定性を有し、（３）治療量において良好な眼表面の忍容性を示し、（４）最小限の全身曝露での、治療域の房水（作用部位）中薬物濃度の達成およびこれによる全身性副作用の最小化を可能とするものである。
【００４７】
本発明のＲＯＣＫ阻害化合物に関し、本発明者等は、製剤のｐＨが上記５つの制約のうち３つに影響を与え得ることを見出した。ｐＨの低下は、水性製剤中のＲＯＣＫ阻害化合物の溶解性および安定性を改善する。一方、本発明者等は、製剤のｐＨの増加が、化合物の眼表面滞留時間を増加させることにより、前眼房に浸透する薬物を増加させ、その結果、房水中の化合物濃度が増加することを見出した。本発明者等は、製剤のｐＨ（ｐＨ５．３〜７．３）は、全身曝露に対する効果を有しないことを見出した。本発明者等は、製剤のｐＨがｐＨ７．３以下であるときに眼の快適性に影響を与えることの証拠を見出していない。但し、眼表面は一般的に塩基性製剤よりも酸性製剤に対して忍容性を示す。
【００４８】
本発明者等は、溶解性、安定性、眼忍容性、全身曝露および房水曝露の相互間で、許容可能な犠牲または交換を可能とするｐＨの範囲としてｐＨ６．３〜７．８を特定および選択した（例えば、あるｐＨにおいて、忍容性または曝露の増加が達成されるならば、不十分な溶解性は許容し得る）。
【００４９】
ＲＯＣＫ阻害化合物の濃度は、眼の快適性に影響する。すなわち、濃度が低下すると、快適性は増加する。本発明者等は、製剤中のＲＯＣＫ阻害化合物の濃度範囲として０．０１〜０．４％（ｗ／ｖ）を特定および選択した。そのような濃度では、治療効果が効果的に実現されるとともに、眼の不快適性は生じない。
【００５０】
本発明者等は、局所眼科用製剤として薬学的に許容し得るｐＨ範囲（ｐＨ４．５〜ｐＨ７．８）において、製剤のｐＨを酸性ｐＨから生理的ｐＨに調整すると、その水溶解度がｐＨの増加とともに減少する特定のＲＯＣＫ阻害化合物が、有意に増加した前眼房バイオアベイラビリティを呈することを予期せず見出した。また、本発明者等は、眼科用製剤のｐＨが増加すると、本発明のＲＯＣＫ阻害化合物の眼表面滞留時間が増加し、房水中濃度が増加することを予期せず見出した。眼表面滞留時間および前眼房バイオアベイラビリティの増加によって、細胞骨格崩壊と関連する疾患および障害、例えば原発性開放隅角緑内障の治療に用いるべき薬物濃度の低下が実現可能となる。
【００５１】
本発明者等は、全身曝露、例えば血漿濃度によって測定される全身曝露は、眼科用製剤のＲＯＣＫ阻害物質濃度および量に関係するだけであり、製剤のｐＨまたは組成には関係しないことを見出した。したがって、中性ｐＨに近いが通常使用される眼科用製剤のｐＨよりも高い６．３〜７．８というｐＨを有する眼科用製剤を提供することによって、膜透過量の増加を通じて製剤の前眼房バイオアベイラビリティを増加させ、しかし全身曝露の増加は付随して生じさせないことが可能となり、これにより眼治療限界を全身治療限界にまで増加させることが可能となる。
【００５２】
このように、溶解性および安定性のためにｐＨが６．３〜７．８に限定されても、この限定を埋め合わすのに十分に房水曝露は増加する。本発明によれば、高濃度の薬物を眼表面に曝露する必要がなく、治療のリスク対効果を最適化することができる。
【００５３】
Ｒｈｏキナーゼ阻害化合物
本発明で有用なＲｈｏキナーゼ阻害化合物には、一般式Ｉおよび一般式ＩＩの化合物、および／またはその互変異性体、および／またはその薬学的に許容し得る塩、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物が含まれる。
【００５４】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、幾つかの形態のジアステレオマーとして存在し得る。式Ｉおよび式ＩＩの一般的な構造には、特に明記しない限り、その物質の全ての形態のジアステレオマーが含まれる。式Ｉおよび式ＩＩには、これらの式の化合物の混合物、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび／またはその他の異性体を任意の比率で含む混合物が含まれる。
【００５５】
Ａ．式Ｉ
式Ｉの化合物は次のとおりである。
【化１】
2011524912.tif 000003
［式中、
Ｒ1はアリールまたはヘテロアリールであり、任意に置換されていてもよく；
ＱはＣ＝Ｏ、ＳＯ2または(ＣＲ4Ｒ5)n3であり；
ｎ1は１、２または３であり；
ｎ2は１または２であり；
ｎ3は０、１、２または３であり；
【化２】
2011524912.tif 000004
で表される環は、アルキル、ハロ、オキソ、ＯＲ6、ＮＲ6Ｒ7またはＳＲ6で任意に置換されていてもよく；
Ｒ2は任意に置換されていてもよい次のヘテロアリール系から選択され；
【化３】
2011524912.tif 000005
Ｒ3−Ｒ7は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニルまたはシクロアルキルアルキニルであり、任意に置換されていてもよい。］
【００５６】
式Ｉにおいて、好ましいＲ1は置換化アリール、さらに好ましいＲ1は置換化フェニルであり、好ましいＱは(ＣＲ4Ｒ5)n3であり、さらに好ましいＱはＣＨ2であり、好ましいｎ1は１または２であり、好ましいｎ2は１であり、好ましいｎ3は１または２であり、そして好ましいＲ3−Ｒ7はＨである。
【００５７】
［１］本発明の一態様は式Ｉによって表され、式Ｉにおいて、Ｒ2は任意に置換されていてもよい５−インダゾリルまたは６−インダゾリル(Ｒ2−１)である。
［１ａ］態様１において、Ｒ2−１は１個または２個以上のアルキルまたはハロ置換基で置換される。
［１ｂ］態様１において、Ｒ2−１は１個または２個以上のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基で置換される。
［１ｃ］態様１において、Ｒ2−１は非置換である。
【００５８】
［２］別の態様において、本発明は式Ｉによって表され、式Ｉにおいて、Ｒ2は任意に置換されていてもよい５−イソキノリニルまたは６−イソキノリニル(Ｒ2−２)である。
［２ａ］態様２において、Ｒ2−２は１個または２個以上のアルキルまたはハロ置換基で置換される。
［２ｂ］態様２において、Ｒ2−２は１個または２個以上のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基で置換される。
［２ｃ］態様２において、Ｒ2−２は非置換である。
【００５９】
［３］別の態様において、本発明は式Ｉによって表され、式Ｉにおいて、Ｒ2は任意に置換されていてもよい４−ピリジルまたは３−ピリジル(Ｒ2−３)である。
［３ａ］態様３において、Ｒ2−３は１個または２個以上のアルキルまたはハロ置換基で置換される。
［３ｂ］態様３において、Ｒ2−３は１個または２個以上のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基で置換される。
［３ｃ］態様３において、Ｒ2−３は非置換である。
【００６０】
［４］別の態様において、本発明は式Ｉによって表され、式Ｉにおいて、Ｒ2は任意に置換されていてもよい７−アザインドール−４−イルまたは７−アザインドール−５−イル(Ｒ2−４)である。
［４ａ］態様４において、Ｒ2−４は１個または２個以上のアルキルまたはハロ置換基で置換される。
［４ｂ］態様４において、Ｒ2−４は１個または２個以上のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基で置換される。
［４ｃ］態様４において、Ｒ2−４は非置換である。
【００６１】
［５］別の態様において、本発明は式Ｉによって表され、式Ｉにおいて、Ｒ2は任意に置換されていてもよい４−(３−アミノ−１,２,５−オキサジアゾール−４−イル)フェニルまたは３−(３−アミノ−１,２,５−オキサジアゾール−４−イル)フェニル(Ｒ2−５)である。
［５ａ］態様５において、Ｒ2−５は非置換である。
【００６２】
［６］別の態様において、本発明は式Ｉによって表され、式Ｉにおいて、Ｒ2は１個または２個以上のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基で置換された、Ｒ2−１〜Ｒ2−５からなる群のうちの１つである。
［６ａ］態様６において、Ｒ2は１個または２個以上のアルキルまたはハロ置換基で置換される。
［６ｂ］態様６において、Ｒ2は１個または２個以上のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基で置換される。
【００６３】
［７］別の態様において、本発明は式Ｉによって表され、式Ｉにおいて、Ｒ2はＲ2−１〜Ｒ2−５からなる群のうちの１つであって、非置換である。
【００６４】
［８］別の態様において、本発明は式Ｉによって表され、式Ｉにおいて、Ｒ3はＨである。
【００６５】
［９］別の態様において、本発明は式Ｉによって表され、式Ｉにおいて、Ｑは(ＣＲ4Ｒ5)n3であり、そしてｎ3は１または２である。
【００６６】
［１０］別の態様において、本発明は式Ｉによって表され、式Ｉにおいて、Ｑは(ＣＨ2)n3であり、そしてｎ3は１である。
【００６７】
［１１］別の態様において、本発明は式Ｉによって表され、式Ｉにおいて、Ｒ1は１個または２個以上のアルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、複素環、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニルまたは（複素環）アルキニル置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、上記置換基は任意に置換されていてもよい。
【００６８】
態様１１の具体的な化合物としては、例えば、下記表Ｉに示される化合物1.009、1.010、1.011、1.012、1.020、1.021、1.030、1.034、1.037、1.044、1.047、1.076、1.077、1.083、2.010、2.011、2.019、2.020、2.022、2.023および2.031が挙げられる。
【００６９】
［１２］別の態様において、本発明は式Ｉによって表され、式Ｉにおいて、Ｒ1は１個または２個以上のヘテロ原子含有置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、但し、第１に、Ｒ1の置換基が非環式であって炭素原子によってＲ1に結合する場合には、該置換基は少なくとも１個の窒素原子または硫黄原子を含有し、第２に、Ｒ1の置換基が非環式であって酸素原子または窒素原子によってＲ1に結合する場合には、該置換基は少なくとも１個の追加的な酸素原子、窒素原子または硫黄原子を含有し、そして、第３に、Ｒ1の置換基がスルホン結合「−ＳＯ2−」によってＲ1に結合する場合には、Ｒ2は窒素または酸素で置換されたＲ2−２ではない。
［１２ａ］態様１２において、ヘテロ原子含有置換基は、酸素原子または窒素原子によってＲ1に結合する。
［１２ｂ］態様１２において、ヘテロ原子含有置換基は、スルフィド結合「−Ｓ−」によってＲ1に結合する。
【００７０】
態様１２の具体的な化合物としては、例えば、下記表Ｉに示される化合物1.001、1.002、1.004、1.005、1.038、1.048、1.055、1.056、2.002、2.003、2.005、2.007、1.003、1.006、1.007、1.018、1.039、1.051、1.058、1.060、1.084、1.085、1.086、1.087、1.088、1.090、1.091、1.092、1.093、1.094、1.095、1.096、1.097、1.098、1.102、1.111、1.113、1.115、1.116、1.117、1.118、1.120、1.121、1.123、1.124、1.125、1.126、1.127、1.128、1.129、1.130、2.004、2.008、2.032、2.033、2.034、2.035、2.036、2.037、2.038、2.039、2.040、2.041、2.042、2.043、2.044、1.008、1.017、1.026、1.040、1.074、1.075、2.009、2.012、2.021、2.024、2.026および2.029が挙げられる。
【００７１】
［１３］別の態様において、本発明は式Ｉによって表され、式Ｉにおいて、Ｒ1は１個または２個以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、複素環、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニルまたは（複素環）アルキニル置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、上記置換基は１個または２個以上のヘテロ原子含有置換基でさらに置換されている、但し、Ｒ1の置換基が非環式であって、該置換基をＲ1に結合させる炭素原子に該置換基のヘテロ含有置換基が位置する場合には、ヘテロ含有置換基は少なくとも１個の窒素原子または硫黄原子を含有する。
【００７２】
態様１３の具体的な化合物としては、例えば、下記表Ｉに示される化合物1.019、1.027、1.028、1.029、1.035、1.041、1.042、1.043、1.057、1.061、1.099、1.101、1.103、1.104、1.105、1.106、1.107、1.108、1.109、1.112、1.114、1.119および1.122が挙げられる。
【００７３】
［１４］別の態様において、本発明は式Ｉによって表され、式Ｉにおいて、Ｒ1は１個または２個以上のアルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、複素環、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニルまたは（複素環）アルキニル置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールであって、上記置換基は任意に置換されていてもよく、そして、Ｒ2は任意に置換されていてもよい５−インダゾリル（Ｒ2−１）または５−イソキノリニル（Ｒ2−２）である。
［１４ａ］態様１４において、Ｒ2は１個または２個以上のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基で任意に置換されていてもよい５−インダゾリル（Ｒ2−１）である。
［１４ｂ］態様１４において、Ｒ2は１個または２個以上のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基で任意に置換されていてもよい５−イソキノリニル（Ｒ2−２）である。
［１４ｃ］態様１４において、Ｒ2は非置換である。
【００７４】
態様１４の具体的な化合物としては、例えば、下記表Ｉに示される化合物1.009、1.010、1.011、1.012、1.020、1.021、1.030、1.034、1.037、1.044、1.047、1.076、1.077、1.083、2.010、2.011、2.019、2.020、2.022、2.023および2.031が挙げられる。
【００７５】
［１５］別の態様において、本発明は式Ｉによって表され、式Ｉにおいて、Ｒ1は１個または２個以上のヘテロ原子含有置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ2は任意に置換されていてもよい５−インダゾリル（Ｒ2−１）または５−イソキノリニル（Ｒ2−２）である、但し、第１に、Ｒ1の置換基が非環式であって炭素原子によってＲ1に結合する場合には、該置換基は少なくとも１個の窒素原子または硫黄原子を含有し、第２に、Ｒ1の置換基が非環式であって酸素原子または窒素原子によってＲ1に結合する場合には、該置換基は少なくとも１個の追加的な酸素原子、窒素原子または硫黄原子を含有し、そして、第３に、Ｒ1の置換基がスルホン結合「−ＳＯ2−」によってＲ1に結合する場合には、Ｒ2は窒素または酸素で置換されたＲ2−２ではない。
［１５ａ］態様１５において、Ｒ2は１個または２個以上のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基で任意に置換されていてもよい５−インダゾリル（Ｒ2−１）である。
［１５ｂ］態様１５において、Ｒ2は１個または２個以上のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基で任意に置換されていてもよい５−イソキノリニル（Ｒ2−２）である。
［１５ｃ］態様１５において、Ｒ2は非置換である。
［１５ｄ］態様１５において、ヘテロ原子含有置換基は、酸素原子または窒素原子によってＲ1に結合する。
［１５ｅ］態様１５において、ヘテロ原子含有置換基は、スルフィド結合「−Ｓ−」によってＲ1に結合する。
【００７６】
態様１５の具体的な化合物としては、例えば、下記表Ｉに示される化合物1.001、1.002、1.004、1.005、1.038、1.048、1.055、1.056、2.002、2.003、2.005、2.007、1.003、1.006、1.007、1.018、1.039、1.051、1.058、1.060、1.084、1.085、1.086、1.087、1.088、1.090、1.091、1.092、1.093、1.094、1.095、1.096、1.097、1.098、1.102、1.111、1.113、1.115、1.116、1.117、1.118、1.120、1.121、1.123、1.124、1.125、1.126、1.127、1.128、1.129、1.130、2.004、2.008、2.032、2.033、2.034、2.035、2.036、2.037、2.038、2.039、2.040、2.041、2.042、2.043、2.044、1.008、1.017、1.026、1.040、1.074、1.075、2.009、2.012、2.021、2.024、2.026および2.029が挙げられる。
【００７７】
［１６］別の態様において、本発明は式Ｉによって表され、式Ｉにおいて、Ｒ1は、１個または２個以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、複素環、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニルまたは（複素環）アルキニル置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールであって、上記置換基のうち少なくとも１個は１個または２個以上のヘテロ原子含有置換基でさらに置換されており、そして、Ｒ2は任意に置換されていてもよい５−インダゾリル（Ｒ2−１）または５−イソキノリニル（Ｒ2−２）である、但し、第１に、Ｒ1の置換基が非環式であって、該置換基をＲ1に結合させる炭素原子に該置換基のヘテロ含有置換基が結合する場合には、ヘテロ含有置換基は少なくとも１個の窒素原子または硫黄原子を含有する。
［１６ａ］態様１６において、Ｒ2は１個または２個以上のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基で任意に置換されていてもよい５−インダゾリル（Ｒ2−１）である。
［１６ｂ］態様１６において、Ｒ2は１個または２個以上のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基で任意に置換されていてもよい５−イソキノリニル（Ｒ2−２）である。
［１６ｃ］態様１６において、Ｒ2は非置換である。
【００７８】
態様１６の具体的な化合物としては、例えば、下記表Ｉに示される化合物1.019、1.027、1.028、1.029、1.035、1.041、1.042、1.043、1.057、1.061、1.099、1.101、1.103、1.104、1.105、1.106、1.107、1.108、1.109、1.112、1.114、1.119および1.122が挙げられる。
【００７９】
Ｂ．式ＩＩ
好ましい式Ｉの化合物では、下記式ＩＩで示されるように、Ｒ1＝Ａｒ−Ｘである。
【化４】
2011524912.tif 000006
［式中、
Ａｒは単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール環、例えばフェニルであり；
ＸはＡｒにおける１〜３個の置換基であり、それぞれが独立してＺがＡｒに結合しているＹ−Ｚの形態であり；
ＹはＺにおける１個または２個以上の置換基であり、それぞれが独立してＨ、ハロゲンまたはヘテロ原子含有置換基、例えば、特に限定されるわけではないが、ＯＲ8、ＮＲ8Ｒ9、ＮＯ2、ＳＲ8、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＯＣＦ3、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、ＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ9、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9またはＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、から選択され；
Ｚは、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、複素環、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニル、（複素環）アルキニルまたは不存在から独立して選択され；
Ｒ8はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニル、（複素環）アルキニルまたは複素環であり；１個または２個以上のハロゲンまたはヘテロ原子含有置換基、例えば、特に限定されるわけではないが、ＯＲ11、ＮＲ11Ｒ12、ＮＯ2、ＳＲ11、ＳＯＲ11、ＳＯ2Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、ＯＣＦ3、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｃ(＝Ｏ)Ｒ12、ＮＲ11Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12またはＮＲ11Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、で任意に置換されていてもよく；
Ｒ9およびＲ10は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニル、（複素環）アルキニルまたは複素環であり；１個または２個以上のハロゲンまたはヘテロ原子含有置換基、例えば、特に限定されるわけではないが、ＯＲ14、ＮＲ14Ｒ15、ＮＯ2、ＳＲ14、ＳＯＲ14、ＳＯ2Ｒ14、ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、ＮＲ14ＳＯ2Ｒ15、ＯＣＦ3、ＣＯＮＲ14Ｒ15、ＮＲ14Ｃ(＝Ｏ)Ｒ15、ＮＲ14Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ15、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ14Ｒ15またはＮＲ14Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、で任意に置換されていてもよく；
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10のいずれか２個は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−および−ＮＲ17−からなる群より選択された結合で任意に連結されて環を形成していてもよく；
Ｒ11−Ｒ17は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニル、（複素環）アルキニルまたは複素環である。］
【００８０】
式ＩＩにおいて、好ましいＹは、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ8、ＮＲ8Ｒ9、ＮＯ2、ＳＲ8、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＯＣＦ3、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、ＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ9、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9またはＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10であり、さらに好ましいＹは、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ8、ＳＲ8、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＣＯＮＲ8Ｒ9またはＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10であり、好ましいＺは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキルまたは不存在であり、さらに好ましいＺは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは不存在であり、好ましいＱは(ＣＲ4Ｒ5)n3であり、さらに好ましいＱはＣＨ2であり、好ましいｎ1は１または２であり、好ましいｎ2は１であり、好ましいｎ3は１または２であり、好ましいＲ3−Ｒ7はＨであり、好ましいＲ8は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは複素環であり、好ましいＲ8の置換基は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ11、ＮＲ11Ｒ12、ＳＲ11、ＳＯＲ11、ＳＯ2Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｃ(＝Ｏ)Ｒ12であり、好ましいＲ9−Ｒ17はＨまたはアルキルである。
【００８１】
［１］本発明の一態様は式ＩＩによって表され、式ＩＩにおいて、Ｒ2は任意に置換されていてもよい５−インダゾリルまたは６−インダゾリル（Ｒ2−１）である。
［１ａ］態様１において、Ｒ2−１は１個または２個以上のアルキルまたはハロ置換基で置換される。
［１ｂ］態様１において、Ｒ2−１は１個または２個以上のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基で置換される。
［１ｃ］態様１において、Ｒ2−１は非置換である。
【００８２】
［２］別の態様において、本発明は式ＩＩによって表され、式ＩＩにおいて、Ｒ2は任意に置換されていてもよい５−イソキノリニルまたは６−イソキノリニル（Ｒ2−２）である。
［２ａ］態様２において、Ｒ2−２は１個または２個以上のアルキルまたはハロ置換基で置換される。
［２ｂ］態様２において、Ｒ2−２は１個または２個以上のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基で置換される。
［２ｃ］態様２において、Ｒ2−２は非置換である。
【００８３】
［３］別の態様において、本発明は式ＩＩによって表され、式ＩＩにおいて、Ｒ2は任意に置換されていてもよい４−ピリジルまたは３−ピリジル（Ｒ2−３）である。
［３ａ］態様３において、Ｒ2−３は１個または２個以上のアルキルまたはハロ置換基で置換される。
［３ｂ］態様３において、Ｒ2−３は１個または２個以上のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基で置換される。
［３ｃ］態様３において、Ｒ2−３は非置換である。
【００８４】
［４］別の態様において、本発明は式ＩＩによって表され、式ＩＩにおいて、Ｒ2は任意に置換されていてもよい７−アザインドール−４−イルまたは７−アザインドール−５−イル（Ｒ2−４）である。
［４ａ］態様４において、Ｒ2−４は１個または２個以上のアルキルまたはハロ置換基で置換される。
［４ｂ］態様４において、Ｒ2−４は１個または２個以上のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基で置換される。
［４ｃ］態様４において、Ｒ2−４は非置換である。
【００８５】
［５］別の態様において、本発明は式ＩＩによって表され、式ＩＩにおいて、Ｒ2は任意に置換されていてもよい４−(３−アミノ−１,２,５−オキサジアゾール−４−イル)フェニルまたは３−(３−アミノ−１,２,５−オキサジアゾール−４−イル)フェニル(Ｒ2−５)である。
［５ａ］態様５において、Ｒ2−５は非置換である。
【００８６】
［６］別の態様において、本発明は式ＩＩによって表され、式ＩＩにおいて、Ｒ2は１個または２個以上のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基で置換された、Ｒ2−１〜Ｒ2−５からなる群のうちの１つである。
［６ａ］態様６において、Ｒ2は１個または２個以上のアルキルまたはハロ置換基で置換される。
［６ｂ］態様６において、Ｒ2は１個または２個以上のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基で置換される。
【００８７】
［７］別の態様において、本発明は式ＩＩによって表され、式ＩＩにおいて、Ｒ2はＲ2−１〜Ｒ2−５からなる群のうちの１つであって、非置換である。
【００８８】
［８］別の態様において、本発明は式ＩＩによって表され、式ＩＩにおいて、Ｒ3はＨである。
【００８９】
［９］別の態様において、本発明は式ＩＩによって表され、式ＩＩにおいて、Ｑは(ＣＲ4Ｒ5)n3であり、ｎ3は１または２である。
【００９０】
［１０］別の態様において、本発明は式ＩＩによって表され、式ＩＩにおいて、Ｑは(ＣＨ2)n3であり、ｎ3は１である。
【００９１】
［１１］別の態様において、本発明は式ＩＩによって表され、式ＩＩにおいて、Ｚはアルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、複素環、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニルまたは（複素環）アルキニルである。
【００９２】
態様１１の具体的な化合物としては、例えば、下記表Ｉに示される化合物1.009、1.010、1.011、1.012、1.020、1.021、1.030、1.034、1.037、1.044、1.047、1.076、1.077、1.083、2.010、2.011、2.019、2.020、2.022、2.023および2.031が挙げられる。
【００９３】
［１２］別の態様において、本発明は式ＩＩによって表され、式ＩＩにおいて、Ｚは不存在であり、Ｙはヘテロ原子含有置換基、例えば、特に限定されるわけではないが、ＯＲ8、ＮＲ8Ｒ9、ＳＲ8、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、ＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ9、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9またはＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10である、但し、第１に、置換基Ｙが非環式であって、炭素原子によってＡｒに結合する場合には、該置換基は少なくとも１個の窒素原子または硫黄原子を含み、第２に、置換基Ｙが非環式であって、酸素原子または窒素原子によってＡｒに結合する場合には、該置換基は少なくとも１個の追加的な酸素原子、窒素原子または硫黄原子を含み、そして、第３に、置換基Ｙがスルホン結合「−ＳＯ2−」によってＡｒに結合する場合には、Ｒ2は窒素または酸素で置換されたＲ2−２ではない。
［１２ａ］態様１２において、ヘテロ原子含有置換基は、酸素原子または窒素原子によってＲ1に結合する。
［１２ｂ］態様１２において、ヘテロ原子含有置換基は、スルフィド結合「−Ｓ−」によってＲ1に結合する。
【００９４】
態様１２の具体的な化合物としては、例えば、下記表Ｉに示される化合物1.001、1.002、1.004、1.005、1.038、1.048、1.055、1.056、2.002、2.003、2.005、2.007、1.003、1.006、1.007、1.018、1.039、1.051、1.058、1.060、1.084、1.085、1.086、1.087、1.088、1.090、1.091、1.092、1.093、1.094、1.095、1.096、1.097、1.098、1.102、1.111、1.113、1.115、1.116、1.117、1.118、1.120、1.121、1.123、1.124、1.125、1.126、1.127、1.128、1.129、1.130、2.004、2.008、2.032、2.033、2.034、2.035、2.036、2.037、2.038、2.039、2.040、2.041、2.042、2.043、2.044、1.008、1.017、1.026、1.040、1.074、1.075、2.009、2.012、2.021、2.024、2.026および2.029が挙げられる。
【００９５】
［１３］別の態様において、本発明は式ＩＩによって表され、式ＩＩにおいて、Ｚはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、複素環、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニルまたは（複素環）アルキニルであり、Ｙはヘテロ原子含有置換基、例えば、特に限定されるわけではないが、ＯＲ8、ＮＲ8Ｒ9、ＮＯ2、ＳＲ8、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＯＣＦ3、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、ＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ9、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9またはＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10である、但し、Ｚが非環式であって、ＺをＡｒに結合させる炭素原子にＹが位置する場合には、Ｙは少なくとも１個の窒素原子または硫黄原子を含む。
【００９６】
態様１３の具体的な化合物としては、例えば、下記表Ｉに示される化合物1.019、1.027、1.028、1.029、1.035、1.041、1.042、1.043、1.057、1.061、1.099、1.101、1.103、1.104、1.105、1.106、1.107、1.108、1.109、1.112、1.114、1.119および1.122が挙げられる。
【００９７】
［１４］別の態様において、本発明は式ＩＩによって表され、式ＩＩにおいて、Ｚはアルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、複素環、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニルまたは（複素環）アルキニルであり、Ｒ2は任意に置換されていてもよい５−インダゾリル（Ｒ2−１）または５−イソキノリニル（Ｒ2−２）である。
［１４ａ］態様１４において、Ｒ2は１個または２個以上のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基で任意に置換されていてもよい５−インダゾリル（Ｒ2−１）である。
［１４ｂ］態様１４において、Ｒ2は１個または２個以上のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基で任意に置換されていてもよい５−イソキノリニル（Ｒ2−２）である。
［１４ｃ］態様１４において、Ｒ2は非置換である。
【００９８】
態様１４の具体的な化合物としては、例えば、下記表Ｉに示される化合物1.009、1.010、1.011、1.012、1.020、1.021、1.030、1.034、1.037、1.044、1.047、1.076、1.077、1.083、2.010、2.011、2.019、2.020、2.022、2.023および2.031が挙げられる。
【００９９】
［１５］別の態様において、本発明は式ＩＩによって表され、式ＩＩにおいて、Ｚは不存在であり、Ｙはヘテロ原子含有置換基、例えば、特に限定されるわけではないが、ＯＲ8、ＮＲ8Ｒ9、ＳＲ8、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、ＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ9、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9またはＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10であり、Ｒ2は任意に置換されていてもよい５−インダゾリル（Ｒ2−１）または５−イソキノリニル（Ｒ2−２）である、但し、第１に、置換基Ｙが非環式であって、炭素原子によってＡｒに結合する場合には、該置換基は少なくとも１個の窒素原子または硫黄原子を含み、第２に、置換基Ｙが非環式であって、酸素原子または窒素原子によってＡｒに結合する場合には、該置換基は少なくとも１個の追加的な酸素原子、窒素原子または硫黄原子を含み、そして、第３に、置換基Ｙがスルホン結合「−ＳＯ2−」によってＡｒに結合する場合には、Ｒ2は窒素または酸素で置換されたＲ2−２ではない。
［１５ａ］態様１５において、Ｒ2は１個または２個以上のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基で任意に置換されていてもよい５−インダゾリル（Ｒ2−１）である。
［１５ｂ］態様１５において、Ｒ2は１個または２個以上のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基で任意に置換されていてもよい５−イソキノリニル（Ｒ2−２）である。
［１５ｃ］態様１５において、Ｒ2は非置換である。
［１５ｄ］態様１５において、ヘテロ原子含有置換基は、酸素原子または窒素原子によってＲ1に結合する。
［１５ｅ］態様１５において、ヘテロ原子含有置換基は、スルフィド結合「−Ｓ−」によってＲ1に結合する。
【０１００】
態様１５の具体的な化合物としては、例えば、下記表Ｉに示される化合物1.001、1.002、1.004、1.005、1.038、1.048、1.055、1.056、2.002、2.003、2.005、2.007、1.003、1.006、1.007、1.018、1.039、1.051、1.058、1.060、1.084、1.085、1.086、1.087、1.088、1.090、1.091、1.092、1.093、1.094、1.095、1.096、1.097、1.098、1.102、1.111、1.113、1.115、1.116、1.117、1.118、1.120、1.121、1.123、1.124、1.125、1.126、1.127、1.128、1.129、1.130、2.004、2.008、2.032、2.033、2.034、2.035、2.036、2.037、2.038、2.039、2.040、2.041、2.042、2.043、2.044、1.008、1.017、1.026、1.040、1.074、1.075、2.009、2.012、2.021、2.024、2.026および2.029が挙げられる。
【０１０１】
［１６］別の態様において、本発明は式ＩＩによって表され、式ＩＩにおいて、Ｚはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、複素環、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニルまたは（複素環）アルキニルであり、Ｙはヘテロ原子含有置換基、例えば、特に限定されるわけではないが、ＯＲ8、ＮＲ8Ｒ9、ＮＯ2、ＳＲ8、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＯＣＦ3、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、ＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ9、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9またはＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10であり、Ｒ2は任意に置換されていてもよい５−インダゾリル（Ｒ2−１）または５−イソキノリニル（Ｒ2−２）である、但し、第１に、Ｚが非環式であって、ＺをＡｒに結合させる炭素にＹが位置する場合には、Ｙは少なくとも１個の窒素原子または硫黄原子を含む。
［１６ａ］態様１６において、Ｒ2は１個または２個以上のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基で任意に置換されていてもよい５−インダゾリル（Ｒ2−１）である。
［１６ｂ］態様１６において、Ｒ2は１個または２個以上のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基で任意に置換されていてもよい５−イソキノリニル（Ｒ2−２）である。
［１６ｃ］態様１６において、Ｒ2は非置換である。
【０１０２】
態様１６の具体的な化合物としては、例えば、下記表Ｉに示される化合物1.019、1.027、1.028、1.029、1.035、1.041、1.042、1.043、1.057、1.061、1.099、1.101、1.103、1.104、1.105、1.106、1.107、1.108、1.109、1.112、1.114、1.119および1.122が挙げられる。
【０１０３】
式ＩＩの態様１１〜１６において、好ましいＱは(ＣＲ4Ｒ5)n3であり、さらに好ましいＱはＣＨ2であり、好ましいｎ1は１または２であり、好ましいｎ2は１であり、好ましいｎ3は１または２であり、好ましいＲ3はＨである。
【０１０４】
本発明の化合物は、眼科用途、特に、眼圧を低下させる、または緑内障を治療するのに有用である。眼科用途において治療効果を発揮するために、化合物は、十分な効能と適正な薬物速度論的特性、例えば眼表面に対する良好な透過性、とを兼ね備える必要がある。一般的に、極性官能基を有する化合物は好ましい吸収特性を有しており、局所眼科用途に特に好適である。一般的に、小さな親油性官能基を有する化合物は、良好なＲＯＣＫ阻害効能を有する。
【０１０５】
式ＩにおけるＲ1の置換および式ＩＩにおけるＸは、薬物速度論的特性およびＲＯＣＫ阻害効能にとって重要な因子である。具体的には、極性官能基を有する化合物、特に、式ＩおよびＩＩの上記態様１１、１２、１３、１４、１５および１６で規定された化合物は、十分なＲＯＣＫ阻害活性を有しており、局所眼科用途に特に好適である。式ＩおよびＩＩの上記態様１１、１２、１３、１４、１５および１６で規定されるような、小さな親油性官能基を有する化合物は、十分な眼透過性を有し、ＲＯＣＫ阻害を示す。
【０１０６】
式Ｉおよび式ＩＩの具体的な化合物を以下の表Ｉに示す。化合物例において、1.nnnという番号が、Ｒ2がＲ2−１である化合物を示し、2.nnnという番号が、Ｒ2がＲ2−２である化合物を示し、そして、残りの化合物番号および基Ｒ2についても同様の様式となるように、番号が付けられる。以下の構造において、便宜上、水素は構造式から省略されている。記載された互変異性体は可能な全ての互変異性体を示す。構造は、好ましい立体化学を示すように記載されるが、これらの化合物において立体異性体が生じ得る場合、可能な立体異性体のそれぞれ１つまたは任意の比率の立体異性体混合物を意味する。
【０１０７】
【表１−１】
2011524912.tif 000007
【０１０８】
【表１−２】
2011524912.tif 000008
【０１０９】
【表１−３】
2011524912.tif 000009
【０１１０】
【表１−４】
2011524912.tif 000010
【０１１１】
【表１−５】
2011524912.tif 000011
【０１１２】
【表１−６】
2011524912.tif 000012
【０１１３】
【表１−７】
2011524912.tif 000013
【０１１４】
【表１−８】
2011524912.tif 000014
【０１１５】
【表１−９】
2011524912.tif 000015
【０１１６】
【表１−１０】
2011524912.tif 000016
【０１１７】
【表１−１１】
2011524912.tif 000017
【０１１８】
【表１−１２】
2011524912.tif 000018
【０１１９】
【表１−１３】
2011524912.tif 000019
【０１２０】
【表１−１４】
2011524912.tif 000020
【０１２１】
【表１−１５】
2011524912.tif 000021
【０１２２】
【表１−１６】
2011524912.tif 000022
【０１２３】
【表１−１７】
2011524912.tif 000023
【０１２４】
【表１−１８】
2011524912.tif 000024
【０１２５】
【表１−１９】
2011524912.tif 000025
【０１２６】
【表１−２０】
2011524912.tif 000026
【０１２７】
【表１−２１】
2011524912.tif 000027
【０１２８】
【表１−２２】
2011524912.tif 000028
【０１２９】
【表１−２３】
2011524912.tif 000029
【０１３０】
【表１−２４】
2011524912.tif 000030
【０１３１】
【表１−２５】
2011524912.tif 000031
【０１３２】
【表１−２６】
2011524912.tif 000032
【０１３３】
【表１−２７】
2011524912.tif 000033
【０１３４】
【表１−２８】
2011524912.tif 000034
【０１３５】
【表１−２９】
2011524912.tif 000035
【０１３６】
【表１−３０】
2011524912.tif 000036
【０１３７】
【表１−３１】
2011524912.tif 000037
【０１３８】
【表１−３２】
2011524912.tif 000038
【０１３９】
【表１−３３】
2011524912.tif 000039
【０１４０】
【表１−３４】
2011524912.tif 000040
【０１４１】
【表１−３５】
2011524912.tif 000041
【０１４２】
【表１−３６】
2011524912.tif 000042
【０１４３】
【表１−３７】
2011524912.tif 000043
【０１４４】
【表１−３８】
2011524912.tif 000044
【０１４５】
好ましい本発明のＲＯＣＫ阻害化合物としては、特に限定されるわけではないが、例えば、上記態様５、１４、１５および１６記載のＲＯＣＫ阻害化合物ならびにそれらの関連塩、互変異性体、溶媒和物または水和物が挙げられる。化合物2.039および化合物1.123が特に好ましい。
【化５】
2011524912.tif 000045
(R)-2-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)フェノキシ)エタノール（化合物2.039）
【化６】
2011524912.tif 000046
(R)-N-(3-((3-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)エタンスルホンアミド（化合物1.123）
【０１４６】
製剤処方
本発明は、眼表面滞留時間および前眼房の房水中におけるバイオアベイラビリティが増進するように、かつ全身曝露が低減するようにｐＨ調節された水性溶媒中に製剤化されたＲＯＣＫ阻害化合物の眼科特性を向上させる１種または２種以上の薬剤を含有する製剤を提供する。
【０１４７】
本発明は、治療上の使用に好適であるとともに通常使用時の保存条件下で長期間安定であるＲＯＣＫ阻害化合物の水性製剤を提供する。該製剤は、哺乳動物における眼圧を低下させるのに有用である。局所的投与では、眼表面に該製剤の１〜２滴が１日あたり１〜４回投与される。
【０１４８】
本発明の眼科用水性製剤は、全身濃度の増加を伴わずに、眼表面における滞留時間の増加および／または房水濃度の増加を呈する。
【０１４９】
本発明は、０．００１〜２％ ＲＯＣＫ阻害化合物、ｐＨを約６．３〜７．８に維持するのに好適な１〜１００ｍＭ 緩衝液、０．０１〜２％ 界面活性剤、および浸透圧を約２２０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋＧに維持できる等張化剤を含有する水性医薬製剤に関する。ここで用いられる「約」とは±１５％を意味する。好ましいｐＨは約６．３〜７．５であり、さらに好ましいｐＨは約６．３〜７．３である。
【０１５０】
水性製剤中のＲＯＣＫ阻害化合物の濃度は、通常０．００１〜２％、好ましくは０．０１〜０．５％、さらに好ましくは０．０１〜０．４％、さらに好ましくは０．０３〜０．２％、さらに好ましくは０．０３〜０．１５または０．０３〜０．１％（ｗ／ｖ）である。
【０１５１】
ｐＨを６．３〜７．８に維持するのに好適な緩衝液としては、例えば、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、マレイン酸緩衝液またはそれらの組み合わせが挙げられる。緩衝液の好適な濃度は、１〜１００ｍＭ、好ましくは５〜５０ｍＭ、さらに好ましくは５〜２５ｍＭ、最も好ましくは１０〜２０ｍＭである。
【０１５２】
本発明で好適な界面活性剤（サーファクタント）または可溶化剤は、眼科用製剤での使用を許容し得るものである。界面活性剤はイオン性または非イオン性であり得る。好ましくは、該界面活性剤は非イオン性である。有用な界面活性剤としては、特に限定されるわけではないが、例えば、ポリソルベート８０、チロキサポール、ステアリン酸ポリオキシル、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポロキサマー、ポラキサミン、中鎖および長鎖脂肪酸ならびにリン脂質が挙げられる。製剤中の界面活性剤の濃度は約０．０１〜３％、好ましくは０．０１〜２％、さらに好ましくは０．１〜１％ ｗ／ｖである。
【０１５３】
等張化剤は、製剤の最終的な浸透圧を２２０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋＧ、好ましくは２５０〜３４０ｍＯｓｍ／ｋＧ、最も好ましくは２６０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋＧとする量で存在する。等張化剤は非イオン性またはイオン性であり得る。非イオン性等張化剤としては、例えば、グリセロール、マンニトール、エリトリトール等のジオール類；デキストロース等の糖類が挙げられる。その他の非イオン性等張化剤として、共溶媒としても機能するポリエチレングリコール、プロピレングリコール等を用いることもできる。非イオン性等張化剤の量は通常０〜２０％、好ましくは０〜１０％、さらに好ましくは０〜５％である。好ましい非イオン性等張化剤は、２〜６％のグリセロール、マンニトールおよびデキストロースである。
【０１５４】
等張化剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、平衡塩類溶液、リン酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウム等のイオン性等張化剤であってもよい。イオン性等張化剤は、０．３〜１．５％、好ましくは０．６〜０．９％の量で存在し得る。
【０１５５】
界面活性剤、等張化剤、緩衝液および製剤に導入されるその他の成分は、良好な水溶性を有するとともに製剤中の他の成分との相溶性を有する必要がある。様々な国の健康規制は、反復投与される眼科用製剤が保存料を含有することを要求する。他の幾つかの眼科用製剤で使用されている公知の数多くの保存料は、本発明で使用することはできない。それらの保存料は、眼への反復使用が安全であると見なされていないし、また、本発明で用いられる界面活性剤と相互作用して、保存料の殺菌活性を低減させる複合体を形成するからである。ある態様では、塩化ベンザルコニウムが安全な保存料として用いられる。塩化ベンザルコニウムは、抗微生物活性を増強するキレート剤であるエデト酸２ナトリウム（ＥＤＴＡ）とともに用いてもよい。その他の好適な保存料としては、例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、塩化ホウ酸塩および塩化ベンゼトニウムが挙げられる。典型的には、これらの保存料は０．００１〜１％、好ましくは０．００１〜０．２５％、最も好ましくは０．００１〜０．２％のレベルで用いられる。
【０１５６】
必要に応じて、製剤は、眼表面における製剤の滞留時間を増加させる増粘剤を含有することができる。増粘剤は眼の不快感を引き起こすものであってはならない。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、本発明の増粘剤として許容し得るものである。
【０１５７】
ある態様では、医薬製剤は０．５〜０．９％ イオン性浸透圧調節剤（例えば塩化ナトリウム）を含有する。該製剤は、さらに、緩衝剤（例えばリン酸ナトリウム）を５〜１００ｍＭ、界面活性剤を０．０１〜３％、保存料を０．００１〜０．１％、キレート剤を０．０１〜０．５％ ｗ／ｖおよびｐＨ調節剤を含有する。そのような水性組成物は、２２０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋＧの浸透圧を有し、ｐＨ６．３〜７．８に製剤化される。
【０１５８】
別の態様では、医薬製剤は、１〜３％ 非イオン性等張化剤（例えばグリセロール）を含有する。該製剤は、緩衝剤（例えばリン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸ナトリウムならびにクエン酸）を５〜５０ｍＭ、界面活性剤を０．０１〜２％、キレート剤を０．００５〜０．５％ ｗ／ｖおよびｐＨ調節剤を含有する。そのような水性組成物は、２２０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋＧの浸透圧を有し、ｐＨ６．３〜７．８に製剤化される。該製剤は必要に応じて保存料を０．００１〜０．１％ ｗ／ｖ含有する。
【０１５９】
本発明はまた、０．００１〜２％ ＲＯＣＫ阻害化合物、０．０２〜０．２５％ ポラキサマー、および浸透圧を２２０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋＧに維持する等張化剤を含有する水性医薬製剤に関する。該製剤は必要に応じて、ｐＨを６．３〜７．８に維持する１〜１００ｍＭ 緩衝液を含有する。好適な緩衝液としては、例えば、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、マレイン酸緩衝液またはそれらの組み合わせが挙げられる。リン酸緩衝液が好ましい。
【０１６０】
ある態様では、本発明の医薬製剤は、点眼薬の形態で眼に対して局所的に投与される。本発明の医薬製剤は、無菌法で製造されるか、あるいは最終滅菌される。本発明の液剤は、ＲＯＣＫ阻害化合物、緩衝液、浸透圧調節剤、界面活性剤、キレート剤；必要に応じて、非イオン性ポリマー、錯化剤、可溶化剤、保存料および抗酸化剤を十分に混合することによって調製される。
【０１６１】
本発明に至る知見は、ｐＨと関連する水溶性および製剤安定性に関する。本発明者等は、高ｐＨ範囲よりもむしろ、局所眼科用製剤で許容し得る低ｐＨ範囲（ｐＨ４．５）において、製剤の溶解性および製剤安定性が高くなることを予期せずに見出した。製剤の安定性および溶解性は、ｐＨの増加とともに減少する。しかしながら、ｐＨ６．３〜７．８において、本発明の医薬製剤の安定性および溶解性は許容し得るものである。したがって、本発明の製剤は、許容し得る水溶性および長期間の安定性を有するとともに、向上した治療特性を有する。７．８よりも高いｐＨにおいて、化合物の安定性は許容し得るものではないし、眼の忍容性は低下する。
【０１６２】
医薬製剤は、滅菌グレードフィルター、好ましくは公称孔径０．２２ミクロンのもの、による製剤のフィルタリングよって滅菌することができる。医薬製剤はまた、１種または２種以上の滅菌法を用いた最終滅菌によって滅菌することもできる。滅菌法としては、特に限定されるわけではないが、例えば、オートクレーブ法等の熱処理が挙げられる。
【０１６３】
本発明の医薬製剤は、線維柱帯切除術後の創傷治癒の調節のための薬剤として有用である。本発明の医薬製剤は、一般的に、５−フルオロウラシルまたはマイトマイシンＣ等の代謝拮抗物質よりも、角膜内皮細胞に対する毒性が少ない。本発明の医薬製剤は、アクチンマイクロフィラメント系の崩壊（deterioration）およびその膜固定の摂動（perturbation）を引き起こし、細胞−細胞外マトリックス接着を弱化させるアクトミオシン誘導性収縮を阻害する。これらの特性は、創傷治癒を阻害し、これによって手術後のブレブ不全（bleb failure）を低減させる。
【０１６４】
本発明の医薬製剤は、眼圧を低下させる薬剤として有用であり、そして、緑内障または緑内障関連眼疾患の治療または予防に有用である。
【０１６５】
本発明の医薬製剤は、眼圧の増加および眼ニューロンに対する損傷の結果である神経変性疾患の治療または予防に有用である。
【０１６６】
本発明は、眼圧を低下させる方法、緑内障を治療する方法、および線維柱帯切除術後の創傷治癒を阻害する方法を提供する。本発明の方法は、本発明の医薬製剤を、アクチン細胞骨格を変化させる、例えばアクチン重合を阻害することによってアクチン細胞骨格を変化させるのに有効な量で、治療が必要な被験者に投与する工程を含む。
【０１６７】
本発明の医薬製剤は、任意の好適な手段によって、患者の眼に投与することができるが、好ましくは、点眼剤、噴霧剤またはゲル形成水溶液剤の形態で投与される。また、本発明の医薬製剤は、リポソーム、ミセル、エマルションおよび／またはマイクロエマルションの水性製剤を用いて眼に適用することもできる。さらに、本発明の医薬製剤は、ポンプカテーテルシステムを用いて涙膜に注入することもできる。別の態様では、本発明の医薬製剤を、メンブラン等の継続的または選択的放出デバイス、例えば、特に限定されるわけではないが、Ｏｃｕｓｅｒｔ（登録商標）（Alza Corp., Palo Alto, CA）またはＲｅｔｉｓｅｒｔ（Bausch & Lomb, Rochester, NY）で用いられるメンブラン内に含有させる。さらに別の態様では、本発明の医薬製剤は、眼に装着されるコンタクトレンズ内に含有されるか、あるいはそれに担持または結合されていてもよい。本発明の別の態様には、眼表面に適用できるスワブまたはスポンジ内に含有させた医薬製剤が含まれる。本発明の別の態様には、眼表面に適用できる液体スプレー内に含有させた医薬製剤が含まれる。本発明の別の態様には、医薬製剤の涙器組織または眼表面への直接注射が含まれる。
【０１６８】
本発明は、以下の実施例によってさらに説明されるが、本発明の範囲が実施例に記載された特定の態様に限定されると解釈されるべきではない。当業者は、上記記載に基づいて本発明を十分に実施できると考えられる。したがって、以下の好ましい具体的態様は、単なる例示であり、いかなる意味においても開示を限定するものではないと解釈されるべきである。
【０１６９】
本発明は、以下の実施例によってさらに説明されるが、本発明の範囲が実施例に記載された特定の態様に限定されると解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１７０】
実施例１：化合物の溶解性に対するｐＨの効果
緩衝化共溶媒系（plON pSOL Evolution）を用いて、標的とするｐＨ範囲４．０〜９．０内で溶解度を測定した。表１の結果は、化合物2.039（Ａ）がｐＨ４〜５．８において＞２０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有していたこと、および化合物1.123（Ｂ）がｐＨ５．６において５ｍｇ／ｍＬの最大溶解度を有していたことを示す。これらの結果は、ｐＨの増加とともに、化合物の溶解度が減少することを示す。
【０１７１】
【表２】
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【０１７２】
等張化剤（ＮａＣｌ）および非イオン性界面活性剤を含有する媒体中に化合物Ａを製剤化し、標的とするｐＨ７．３における該化合物の溶解度を測定する別の実験を実施した。用いた界面活性剤の濃度は、一般的に安全と認められた（ＧＲＡＳ）賦形剤に関する最大許容濃度であった。２０ｍＭの濃度の化合物を０．８５％ ＮａＣｌに配合し、次いで、ろ過し、ＵＶ分析によって化合物Ａの濃度を測定した。その結果、ポリソルベート８０およびポロキサマー４０７を含有する製剤において、化合物Ａの溶解度が最も高かった。したがって、ポリソルベート８０およびポロキサマー４０７は、中性ｐＨである約７．３における溶解度の低下をある程度是正し得る。
【０１７３】
【表３】
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【０１７４】
実施例２：化合物Ａの安定性（向上した安定性）
化合物Ａを、０．１％ ＥＤＴＡ、０．０１％ 塩化ベンザルコニウムおよび０．８％ ポリソルベート８０を含有する０．９％食塩水に、３種類のｐＨレベル、すなわち５．３、６．３および７．３で製剤化した。化合物の溶解度に対するｐＨの効果を測定するために、溶液を６０℃で保存し、ＵＶ検出を用いたＨＰＬＣによって分析した。図１に示すように、ｐＨ５．３からｐＨ６．３および７．３へのｐＨの増加は、化学分解に起因した化合物Ａの安定性の減少を引き起こした。
【０１７５】
実施例３：眼表面、房水および全身性バイオアベイラビリティに対するｐＨの効果
用量処方および投与．化合物Ａを０．１２％ ｗ／ｖ（当量ミリモル濃度は３ｍＭ）となるように１０ｍＭ リン酸、０．８％ ポリソルベート８０、０．８５％ ＮａＣｌ、０．０１％ ＢＡＣ、０．１％ ＥＤＴＡ中に、３種類のｐＨレベル、すなわち５．３、６．３および７．３で製剤化した。化合物Ａを、投薬群の各動物の両眼に１滴（３０μＬ）投与し、眼曝露および全身曝露に対するｐＨの影響を調べた。
【０１７６】
サンプリング．投薬後０．２５、０．５、１および２時間において、各投薬群の２匹の動物（４つの眼）から血漿、房水および眼サンプルを採取した。
【０１７７】
図２Ａは、房水Ｃmax 対 ｐＨを示す。図２Ｂは、房水ＡＵＣ 対 ｐＨを示す。房水は、前眼房内の液体であり、作用部位、すなわち小柱網における濃度と緊密な相関関係を有する。Ｃmaxは、房水内で観察された薬物のピーク濃度を示す。ＡＵＣは、時間内における房水内の薬物の総濃度を示す。図２Ａおよび２Ｂの結果は、製剤のｐＨの増加は、房水内の曝露を促進することを示す。
【０１７８】
図３Ａは、血漿Ｃmax 対 ｐＨを示す。図２Ｂは血漿ＡＵＣ 対 ｐＨを示す。血漿濃度分析は、全身曝露を示す。全身曝露は全身に対する薬物の曝露である。ＣmaxおよびＡＵＣはそれぞれ、血漿中の化合物Ａに関する薬物のピーク濃度および時間内における薬物の総濃度である。図３Ａおよび３Ｂの結果は、製剤のｐＨの増加は、化合物の血漿濃度に対して何の効果もないことを示す。
【０１７９】
図４は、化合物Ａの経時的な眼表面濃度を示す。化合物Ａの投与後０．２５時間、０．５時間、１時間および２時間において、食塩水４０μＬを眼に適用し、洗浄液をサンプルとして回収した。眼表面は、角膜および結膜の表面に関係する。眼表面滞留時間は、化合物Ａが眼表面に滞留する平均時間である。図４は、化合物Ａ製剤のｐＨが５．３、６．３から７．３へ増加したときの滞留時間の増加を示す。０．２５時間において、化合物Ａの眼濃度はｐＨ５．３および６．３の間で少しだけ増加したが、ｐＨ６．３から７．３では変化しなかった。時間が経過したポイントでは、ｐＨ５．３〜７．３間における化合物Ａの眼濃度の差が大きかった。化合物Ａの眼濃度はｐＨ７．３において１および２時間の間で一定であった。このデータは、より高いｐＨは、２時間にわたって滞留時間を増加させ、これにより前眼房に浸透する薬物を増加させることができることを示す。
【０１８０】
これらの実験は、製剤のｐＨが増加すると、ＲＯＣＫ阻害化合物は眼表面滞留時間の増加を呈するとともに前眼房の房水内濃度の増加を呈する一方、全身曝露に対しては何の効果も呈しないことを示す。
【０１８１】
実施例４：眼の快適性に対する濃度および製剤化の効果
用量処方および投与．化合物2.039を０．１６％ ｗ／ｖとなるように次の４種類の処方Ａ〜Ｄで製剤化した。
【０１８２】
処方Ａ：１０ｍＭ リン酸，１％ ポリソルベート８０，０．８５％ ＮａＣｌ，０．０２％ ＢＡＣ，０．２％ ＥＤＴＡ，ｐＨ７．０
【０１８３】
処方Ｂ：１０ｍＭ リン酸，１％ ポリソルベート８０，２．３６％ グリセロール，０．０２％ ＢＡＣ，０．２％ ＥＤＴＡ，ｐＨ７．１
【０１８４】
処方Ｃ：１０ｍＭ リン酸，１％ ポリソルベート８０，２．３６％ グリセロール，０．０２％ ＢＡＣ，０．２％ ＥＤＴＡ，０．５％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ｐＨ７．１
【０１８５】
処方Ｄ：１０ｍＭ リン酸，１％ ポリソルベート８０，２．３６％ グリセロール，０．０２％ ＢＡＣ，０．２％ ＥＤＴＡ，１％ １，２ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン，ｐＨ７．１
【０１８６】
薬力学的解析．処方Ａ−Ｄを２滴（１滴３０μＬ）として投薬群の各ウサギの右眼に投与した。点眼後１５分間ウサギを評価し、行動の変化を記録した。ウサギが片目をまばたきする、両目をまばたきする、顔を擦る（front pay wipe of the face）、引っ掻くおよび頭を揺する回数に基づき、各処置群の各ウサギの複合スコア（composite score）を算出した。スコアが大きくなると、動物の不快適性が増加する。各群について平均値±ＳＥを算出した。
【０１８７】
図５は、眼の快適性のスコア 対 処方を示す。図５に示すように、増粘剤であって眼表面滞留を増加させる１，２ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン等のある種の補助剤の添加によって、眼の不快適性は増加した。
【０１８８】
次いで、化合物2.039を、０．０３％、０．１％および０．３２％ ｗ／ｖとなるように、上記処方Ａで製剤化し、その他の承認された緑内障医薬との比較によって、眼表面の快適性に対する濃度の効果を調べた。結果を図６に示す。
【０１８９】
図６は、眼の快適性スコア 対 化合物Ａの濃度を示す。図６に示すように、ＲＯＣＫ阻害化合物の濃度の増加によって、眼の不快適性は増加した。しかしながら、低濃度（０．０３および０．１％ ｗ／ｖ）における眼の快適性は、ＡＬＰＨＡＧＡＮ（登録商標）、ＲＥＳＴＡＳＩＳ（登録商標）、ピロカルピンおよびＬＵＭＩＧＡＮ（登録商標）等の承認された緑内障医薬のそれと匹敵する。
【図１】
2011524912.tif 000061
【図２Ａ】
2011524912.tif 000062
【図２Ｂ】
2011524912.tif 000063
【図３Ａ】
2011524912.tif 000064
【図３Ｂ】
2011524912.tif 000065
【図４】
2011524912.tif 000066
【図５】
2011524912.tif 000067
【図６】
2011524912.tif 000068
【国際調査報告】
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