(57)【要約】本開示は、モルフィナン化合物およびそれらの合成方法を記載する。本開示による好ましい方法は、ジアステレオマーリッチなモルフィナンの大規模調製を可能にする。本開示による好ましい方法はまた、モルフィナンを調製するために以前から使用されている方法よりも、時間を短縮して、および／または少ない反応工程を用いて、および／または良好な収率で、ジアステレオマーリッチなモルフィナンの調製を可能にする。本明細書に開示された方法は、合成有機化学、ならびに医化学に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジアステレオマーリッチなモルフィナンを調製する方法であって：（ａ）モルヒネまたはそのアナログを提供する工程；（ｂ）エステル化反応において、モルヒネの１つ以上のヒドロキシル基を１つ以上のエステル基に変換し、エステル化生成物を調製する工程；（ｃ）脱メチル化反応において、該エステル化生成物のＮ−メチル基をＮ−Ｈ基に変換し、脱メチル化生成物を調製する工程；（ｄ）アルキル化反応において、該脱メチル化生成物のＮ−Ｈ基をＮ−アルキル基に変換し、アルキル化生成物を調製する工程；および（ｅ）精製工程において、アルキル化生成物を精製する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記モルフィナンが式（Ｉ）の構造
【化１０】
2011524902.tif 000011
を有し、ここで、式（Ｉ）において：
破線は必要に応じた二重結合を表し；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、Ｈ、置換または非置換のヒドロカルビル、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル、および官能基から選択され、Ｒ１〜Ｒ１０のいずれか２つは、連結して芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂環式環およびヘテロ脂環式環から独立して選択される１つ以上の環状基を形成してもよい、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルケニル、置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ１２アルケニル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アルカリール、置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ５〜Ｃ２４アルカリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アラルキル、置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ５〜Ｃ２４アラルキル、および官能基から独立して選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記モルフィナンが式（Ｉａ）の構造
【化１１】
2011524902.tif 000012
を有し、ここで、式（Ｉａ）において：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７〜Ｒ１０は先に記載された通りであり；そして
Ｒ３ａおよびＲ６ａは、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルケニル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アルカリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アラルキル、およびヒドロキシル保護基から独立して選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記モルフィナンが式（Ｉｂ）の構造
【化１２】
2011524902.tif 000013
を有し、ここで、式（Ｉｂ）において：
Ｒ３ａおよびＲ６ａは水素またはヒドロキシル保護基であり；そして
Ｒ１０は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルおよび置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１０が、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記モルフィナンがＰＰＬ−１０１である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記エステル化反応が、２つのヒドロキシル基を安息香酸基に変換する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記脱メチル化反応が、前記エステル化生成物を、マイクロ波の存在下でジイソプロピルアゾジカルボキシレートと接触させる工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記脱メチル化反応が、約３０分以内に少なくとも７０％完了する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記アルキル化反応が、前記脱メチル化生成物をＮａＣＮＢＨ３およびメチルシクロプロピルケトンと接触させる工程、前記アルキル化生成物がα−メチル−シクロプロピル−メチル基を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記精製工程が、前記アルキル化生成物を分割剤と接触させて塩を形成する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記分割剤が、１−Ｒ−（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸アンモニウム塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
（ａ）前記塩を再結晶させて結晶を得る工程；（ｂ）必要に応じて、該結晶を、前記分割剤を除去してエステル化モルフィナンを提供するのに有効な試薬と接触させる工程；および（ｃ）必要に応じて、該エステル化モルフィナンと、１つ以上のエステル基を１つ以上のヒドロキシル基に変換して前記ジアステレオマーリッチなモルフィナンを提供するのに有効な試薬と接触させる工程をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記ジアステレオマーリッチなモルフィナンが、前記モルヒネまたはそのアナログから少なくとも２５％の収率で生成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ジアステレオマーリッチなモルフィナンが、少なくとも９０％ジアステレオマーリッチである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ジアステレオマーリッチなモルフィナンが大規模に生成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記方法が、ある期間にわたるバッチタイプのプロセスで行われ、該バッチタイプのプロセスが、ある量のジアステレオマーリッチなモルフィナンを生成する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ジアステレオマーリッチなモルフィナンの量が少なくとも１０ｇである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記期間が３日未満である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
ジアステレオマーリッチなモルフィナンを調製するための方法において、その改善は、該モルフィナンのジアステレオマー混合物を分割剤と接触させて、塩を形成させ、該モルフィナンジアステレオマーの１つを選択的に再結晶する工程を含む、方法。
【請求項２２】
前記モルフィナンが式（Ｉ）の構造
【化１３】
2011524902.tif 000014
を有し、ここで、式（Ｉ）において：
破線は必要に応じた二重結合を表し；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ、置換または非置換のヒドロカルビル、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル、および官能基から独立して選択され、Ｒ１〜Ｒ１０のいずれか２つは、連結して芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂環式環およびヘテロ脂環式環から独立して選択される１つ以上の環状基を形成してもよい、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記モルフィナンがＰＰＬ−１０１であり、（Ｒ）−異性体が選択的に再結晶される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記分割剤が、１−Ｒ−（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸アンモニウム塩である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
ジアステレオマーリッチなモルフィナンを調製するための方法において、その改善は、（ａ）モルフィナンのジアステレオマーの混合物を提供する工程；（ｂ）該モルフィナンのジアステレオマーの１つをエピマー化する工程；（ｃ）（ｂ）からの成果物を分割剤と接触させる工程；および（ｄ）（ｃ）からの成果物を再結晶させる工程を含む、方法。
【請求項２６】
前記モルフィナンが式（Ｉ）の構造
【化１４】
2011524902.tif 000015
を有し、ここで、式（Ｉ）において：
破線は必要に応じた二重結合を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、Ｈ、置換または非置換のヒドロカルビル、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル、および官能基から独立して選択され、Ｒ１〜Ｒ９のいずれか２つは、連結して芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂環式環およびヘテロ脂環式環から独立して選択される１つ以上の環状基を形成してもよく；そして
Ｒ１０は、式−ＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）を有する二級アルキルであり、ここでＲ１１とＲ１２とは異なっており、かつ低級アルキルから選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記モルフィナンがＰＰＬ−１０１であり、（Ｓ）−ジアステレオマーが（Ｒ）−ジアステレオマーにエピマー化される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記分割剤が、１−Ｒ−（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸アンモニウム塩である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
モルフィナンの調製方法において、その改善は、モルヒネのジエステル誘導体をＮ−脱メチル化するのに有効な反応条件下で、該モルヒネのジエステル誘導体を脱メチル化試薬と接触させる工程を含む、方法。
【請求項３０】
前記モルフィナンがＰＰＬ−１０１である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ジエステル誘導体が、ジベンゾエート誘導体である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
さらに、（ａ）モルヒネの前記Ｎ−脱メチル化ジエステル誘導体をアルキル化する工程；および（ｂ）精製工程において（ａ）からの生成物を精製する工程を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記精製工程が、クロマトグラフィー以外のジアステレオマーの分離方法である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記精製工程が結晶化を含む、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は一般に、モルフィナン化合物を合成するのに好適な方法に関する。本発明は、例えば合成有機化学および薬科学の分野において有用である。
【背景技術】
【０００２】
背景
モルフィナンは、次のコア化学構造に基づく化合物である。
【０００３】
【化１】
2011524902.tif 000002
【０００４】
モルフィナンの月並みな例は、汎用されている強力な鎮痛剤であるモルヒネである。モルヒネは、中枢神経系において、オピオイド受容体に結合するオピオイドである。しかし、この薬物は、薬物依存症、呼吸の抑制および平滑筋動作の抑制を含む重篤な臨床問題を示す深刻な副作用を有する。負の副作用がより少なく、モルヒネの利益を共有する化合物を探求する中で、代替のモルフィナンアナログが研究され、調査されている。
【０００５】
ＤｅＧｒａｗらの特許文献１には、次式を有するモルフィナンアナログが開示されている。
【０００６】
【化２】
2011524902.tif 000003
【０００７】
式中、Ｒは水素またはメチルであり、Ｒ’は、Ｎに直接結合するＣＨキラル部分を有する種々のアルキル基およびアルケン基から選択される。化合物は、出発材料としてコデインを用いて調製される。代表的な合成において、コデインは、２反応工程にてノルコデインに変換される。ノルコデイン生成物は、ラクトニトリルを用いてｎ−アルキル化され、ラクトニトリル付加体は、まずグリニャール試薬を用いてニトリル基をシクロプロパン基に変えた後、ジフェニルホスフィド（ｄｉｐｈｅｎｙｐｈｏｓｐｈｉｄｅ）を用いて、Ｒをメチルから水素に変換する２工程手順により目標とするモルフィナンアナログに変換される。この方法を用いて調製された化合物は、強いアゴニスト能、中程度のアンタゴニスト品質、および低い嗜癖可能性（ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）を有することが報告されている。
【０００８】
Ｌａｗｓｏｎらの特許文献２には、次式を有するモルフィナンアナログが開示されている。
【０００９】
【化３】
2011524902.tif 000004
【００１０】
式中、ＹはＯＨまたはＯＭｅであり；点線はπ結合の存在または不存在を示し；Ｘは−ＯＨまたは＝Ｏである。α−炭素（すなわち、窒素原子およびシクロプロパン基と結合した炭素）の絶対配置は開示されていない。化合物は、出発材料としてモルヒネを用いて調製される。代表的な合成において、モルヒネは、２反応工程にてノルモルヒネに変換される。ノルモルヒネ生成物は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）を用いてＮ−アルキル化される。得られたジアステレオマー混合物は、塩化ベンゾイルと反応して二安息香酸エステルを形成し、次いで分取ＨＰＬＣを用いて分離される。安息香酸エステルの除去により、最終生成物が得られる。この方法によって調製された化合物は、極めて活性の高い鎮痛剤であり、最小の嗜癖能を有することが報告されている。
【００１１】
上述の米国特許に記載されている合成方法は多数の反応工程を含み、収率が低いことが多い［＜５％］。さらに、これらの方法は実験室スケールでの調製には好適であり得るが、大規模調製のためにこれらの方法をスケールアップさせると、実用上の困難性がある。
【００１２】
上述の米国特許の範囲外にて、臭化シアン、ＡＣＥ−Ｃｌ、およびメチルクロロホルメートのような毒物を利用してモルヒネのＮ−脱メチル化が行われている。これらの試薬は、Ｎ−ＣＮまたはＮ−カルバメートになり、それはその後処理が面倒な種々の条件を必要とする。例えばＡＣＥ−Ｃｌでの処理からの中間体は、粉末亜鉛金属を用いる長期間の還流を必要とする。
【００１３】
従来から、Ｎ−メチルをアミナールに変換するためにメチルアゾジカルボキシレートを穏やかな酸化剤として用いるＮ−脱メチル化工程を含むブプレノルフィンおよびその他のオルビノールの調製が行われている（非特許文献１を参照のこと）。この方法は、報告によれば、コデインおよびモルヒネについて試験したところ、アヘン剤に有効ではなかった。
【００１４】
【化４】
2011524902.tif 000005
【００１５】
さらに、オピオイドのＮ−アルキル化について公開された方法は種々の問題が付随する。特許文献２に記載されている方法において、ＮａＣＮＢＨ３は１時間かけて少しずつ添加しなければならず、そのｐＨは、反応の間ＨＯＡｃを滴下することによって調節しなければならない。反応混合物は、不均質なスラリーであり、激しい撹拌が必要である。
【００１６】
本発明は、上述の欠点のうちの１つ以上に対処することに関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第４，２１８，４５４号明細書
【特許文献２】米国特許第４，７４９，７０６号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｂｅｎｔｌｅｙら、（１９６７）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，８９：１３，３２８１−３２９２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本開示では、モルフィナン化合物およびそれらの合成方法を記載する。こうした方法によりモルフィナンの大規模調製を可能にすることが好ましい。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
１つの実施形態において、この場合の開示では、ジアステレオマーリッチな（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ）モルフィナンを調製する方法を記載する。この方法は：（ａ）モルヒネまたはそのアナログを提供する工程；（ｂ）エステル化反応において、モルヒネの１つ以上のヒドロキシル基を１つ以上のエステル基に変換し、エステル化生成物を調製する工程；（ｃ）脱メチル化反応において、そのエステル化生成物のＮ−メチル基をＮ−Ｈ基に変換し、脱メチル化生成物を調製する工程；（ｄ）アルキル化反応において、その脱メチル化生成物のＮ−Ｈ基をＮ−アルキル基に変換し、アルキル化生成物を調製する工程；および（ｅ）精製工程において、アルキル化生成物を精製する工程を含む。
【００２１】
別の実施形態において、この開示では、ジアステレオマーリッチなモルフィナンを調製するための改善された方法を記載する。この方法において、その改善には、モルフィナンのジアステレオマー混合物を分割剤と接触させて塩を形成させ、モルフィナン異性体のうちの１つを選択的に再結晶させる工程が含まれる。
【００２２】
別の実施形態において、この開示は、ジアステレオマーリッチなモルフィナンを調製するための改善された方法を記載する。この方法において、その改善には、（ａ）モルフィナンのジアステレオマーを提供する工程；（ｂ）モルフィナンのジアステレオマーをエピマー化してｒ−およびｓ−ジアステレオマーの混合物にする工程；（ｃ）（ｂ）からの成果物を分割剤と接触させ、その結果、ジアステレオマーのうちの１つが選択的に分割剤と塩を形成するようにする工程；および（ｄ）（ｃ）からの成果物を再結晶させる工程が含まれる。好ましい実施形態において、（ａ）にて提供されたモルフィナンのジアステレオマーは、モルフィナンのｓ−ジアステレオマーであり、ｒ−ジアステレオマーの塩は（ｄ）にて選択的に再結晶化する。
【００２３】
別の実施形態において、この開示では、ジアステレオマーリッチなモルフィナンを調製するための改善された方法を記載する。この方法において、その改善には、（ａ）モルフィナンの純粋なまたはリッチなＳ−ジアステレオマーを回収する工程；（ｂ）そのＳ−ジアステレオマーをモルフィナンのＲ−ジアステレオマーとＳ−ジアステレオマーとの約５０−５０混合物にエピマー化する工程；（ｃ）（ｂ）からの成果物を分割剤と接触させる工程；および（ｄ）（ｃ）からの成果物を精製する工程が含まれる。モルフィナンの純粋なまたはリッチなＳ−ジアステレオマーは、例えば、適切な場合、本明細書に記載される合成方法から回収してもよい。
【００２４】
別の実施形態において、この開示では、ジアステレオマーリッチなモルフィナンを調製するための改善された方法を記載する。この方法において、その改善には：モルヒネのジエステル誘導体を脱メチル化試薬と、モルヒネのジエステル誘導体をＮ−脱メチル化するのに有効な反応条件下で接触させる工程が含まれる。好ましい実施形態において、この方法は穏やかな非毒性条件を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
（発明の詳細な説明）
定義および命名法：
特に指示がない限り、この開示は、特定の手順、出発材料などに限定されず、なぜならそういうものは変更可能である。また本明細書に使用される技術用語は、特定の実施形態を記載するためだけのものであり、限定を意図するものではないことを理解すべきである。
【００２６】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないことが明確に指示されない限り、複数の対象物を含む。故に、例えば「反応体（ａ  ｒｅａｃｔａｎｔ）」という言及は、唯一の反応体を含むだけでなく、２つ以上の異なる反応体の組み合わせまたは混合物も含み、「置換基（ａ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」という言及は、単一置換基、ならびに２つ以上の置換基を含むなどである。
【００２７】
本発明を記載し、特許請求する際に、次の技術用語は、以下に示す定義に従って使用される。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｆｏｒ  ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｓｕｃｈ  ａｓ）」、または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という語句は、より一般的な内容をさらに明確にする例を導入することを意味する。これらの例は、開示を理解するための補助としてだけ与えられるものであり、いかなる様式によっても限定を意味するものではない。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「式を有する」または「構造を有する」という語句は、限定を意図するものではなく、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が一般に使用されるのと同じ方法で使用される。「独立して〜から選択される」という用語は、記載した要素、例えばＲ基などが同一または異なっていてもよいことを示すために本明細書にて使用される。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「してもよい」、「必要に応じた（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」、「必要に応じて（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」、または「必要に応じて〜してもよい」という用語は、続けて記載される状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、その結果そうした記載には、その状況が生じる場合と生じない場合とが含まれる。例えば、「必要に応じて置換された」という用語は、水素でない置換基が、所与の原子上に存在してもしなくてもよいことを意味し、従ってこの記載は、水素でない置換基が存在する構造と、水素でない置換基が存在しない構造とを含む。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、必ずしもではないが通常１〜約２４個の炭素原子を含有する、分枝または非分枝の飽和炭化水素基を指し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシルなど、ならびにシクロアルキル基、例えばシクロペンチル、シクロヘキシルなどを指す。一般に、必ずしもではないが、本明細書のアルキル基は、１〜約１８個の炭素原子を含有してもよく、こうした基は１〜約１２個の炭素原子を含有してもよい。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を意図する。「置換されたアルキル」は、１つ以上の置換基で置換されたアルキルを指し、「ヘテロ原子含有アルキル」および「ヘテロアルキル」という用語は、以下でさらに詳述するように、少なくとも１つの炭素原子をヘテロ原子で置き換えたアルキル置換基を指す。特に指示されない場合、「アルキル」および「低級アルキル」という用語は、直鎖、分枝鎖、環状、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有のアルキルまたは低級アルキルをそれぞれ含む。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含有する２〜約２４個の炭素原子の直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素基を指し、例えばエテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、エイコセニル、テトラコセニルなどを指す。一般に、同じく必ずしもではないが、本明細書のアルケニル基は、２〜約１８個の炭素原子を含有してもよく、例えば２〜１２個の炭素原子を含有してもよい。「低級アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子のアルケニル基を意図する。「置換されたアルケニル」という用語は、１つ以上の置換基で置換されたアルケニルを指し、「ヘテロ原子含有アルケニル」および「ヘテロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられたアルケニルを指す。特に指示されない場合、「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、直鎖、分枝鎖、環状、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有のアルケニルまたは低級アルケニルをそれぞれ含む。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含有する２〜２４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指し、例えばエチニル、ｎ−プロピニルなどを指す。一般に、同じく必ずしもではないが、本明細書のアルキニル基は、２〜約１８個の炭素原子を含有してもよく、こうした基はさらに２〜１２個の炭素原子を含有してもよい。「低級アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子のアルキニル基を意図する。「置換されたアルキニル」という用語は、１つ以上の置換基で置換されたアルキニルを指し、「ヘテロ原子含有アルキニル」および「ヘテロアルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられたアルキニルを指す。特に指示されない場合、「アルキニル」および「低級アルキニル」という用語は、直鎖、分枝鎖、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有のアルキニルおよび低級アルキニルをそれぞれ含む。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、単一の末端エーテル結合を介して結合するアルキル基を意図する；すなわち、「アルコキシ」基は、−Ｏ−アルキルとして表すことができ、ここでアルキルは上記で定義された通りである。「低級アルコキシ」基は、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を意図し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブチルオキシなどが挙げられる。本明細書において「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「低級アルコキシ」として同定される置換基は、例えば１〜３個の炭素原子を含有してもよく、さらなる例としては、こうした置換基は、１または２個の炭素原子を含有してもよい（すなわち、メトキシおよびエトキシ）。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、特に指示がない限り、一般に、必ずしもではないが、５〜３０個の炭素原子と、単一の芳香族環または互いに縮合した、直接連結した、または（異なる芳香族環がメチレンまたはエチレン部分などの共通基に結合するように）間接的に連結した複数の芳香族環とを含有する芳香族置換基を指す。アリール基は、例えば５〜２０個の炭素原子を含有してもよく、さらなる例としてアリール基は５〜１２個の炭素原子を含有してもよい。例えばアリール基は、１つの芳香族環または２つの縮合または連結芳香族環を含有してもよく、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン、ベンゾフェノンなどを含有してもよい。「置換されたアリール」は、１つ以上の置換基で置換されたアリール部分を指し、「ヘテロ原子含有アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、以下でさらに詳述されるように、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられたアリール置換基を指す。特に指示されない場合、「アリール」という用語は、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有芳香族置換基を含む。
【００３６】
「アラルキル」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を指し、「アルカリール」という用語は、アルキル置換基を有するアリール基を指し、ここで「アルキル」および「アリール」は上記で定義された通りである。一般に、本明細書においてアラルキルおよびアルカリール基は、６〜３０個の炭素原子を含有する。アラルキルおよびアルカリール基は、例えば６〜２０個の炭素原子を含有してもよく、さらなる例としてこうした基は６〜１２個の炭素原子を含有してもよい。
【００３７】
「アミノ」という用語は、基−ＮＺ１Ｚ２を指すために本明細書で使用され、ここでＺ１およびＺ２は水素または水素でない置換基であり、水素でない置換基としては、例えばアルキル、アリール、アルケニル、アラルキルおよびそれらの置換および／またはヘテロ原子含有変異体が挙げられる。
【００３８】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨード置換基を指す従来の意味で使用される。
【００３９】
「ヘテロ原子含有アルキル基」（「ヘテロアルキル」基とも呼ばれる）または「ヘテロ原子含有アリール基」（「ヘテロアリール」基とも呼ばれる）におけるような「ヘテロ原子含有」という用語は、１つ以上の炭素原子が炭素以外の原子、例えば窒素、酸素、硫黄、リンまたはケイ素、通常窒素、酸素または硫黄で置き換えられた分子、連結基または置換基を指す。同様に、「ヘテロアルキル」という用語は、ヘテロ原子含有であるアルキル置換基を指し、「複素環式」という用語は、ヘテロ原子含有である環状置換基を指し、「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香族」という用語は、それぞれ、ヘテロ原子含有である「アリール」および「芳香族」置換基などを指す。ヘテロアルキル基の例としては、アルコキシアリール、アルキルスルファニル置換されたアルキル、Ｎ−アルキル化アミノアルキルなどが挙げられる。ヘテロアリール置換基の例としては、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、キノリニル、インドリル、フリル、ピリミジニル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられ、ヘテロ原子含有脂環式基の例は、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、テトラヒドロフラニルなどである。
【００４０】
「ヒドロカルビル」は、１〜約３０個の炭素原子（１〜約２４個の炭素原子を含み、さらに１〜約１８個の炭素原子を含み、さらに約１〜１２個の炭素原子を含む）を含有する一価ヒドロカルビルラジカルを指し、それは直鎖、分枝鎖、環状、飽和および不飽和種を含み、例えばアルキル基、アルケニル基、アリール基などを含む。「置換されたヒドロカルビル」とは、１つ以上の置換基で置換されたヒドロカルビルを指し、「ヘテロ含有ヒドロカルビル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられたヒドロカルビルを指す。特に指示がない限り、「ヒドロカルビル」という用語は、置換されたおよび／またはヘテロ原子含有ヒドロカルビル部分を含むと理解されるべきである。
【００４１】
「置換されたヒドロカルビル」、「置換されたアルキル」、「置換されたアリール」などにおけるように「置換された」とは、上述の定義の一部にて暗に示されるように、ヒドロカルビル、アルキル、アリール、またはその他の部分において、炭素（または他の）原子に結合した少なくとも１つの水素原子が１つ以上の水素でない置換基で置き換えられることを意味する。こうした置換基の例としては、限定ではないが：官能基、例えばハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６〜Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、ハロカルボニル（−ＣＯ）−Ｘ、ここでＸはハロである）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、モノ置換されたＣ１〜Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル））、ジ置換されたアルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）２）、モノ置換されたアリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−Ｃ≡Ｎ）、イソシアノ（−Ｎ＋≡Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−Ｃ≡Ｎ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋≡Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−Ｃ≡Ｎ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−（Ｃ２〜Ｃ２４アルキル）−置換されたアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）−置換されたアミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、ここでＲ＝水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２０アラルキルなど）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリールなど）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）、ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリールなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、およびホスフィノ（−ＰＨ２）、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換されたホスフィノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）−置換されたホスフィノ；およびヒドロカルビル部分Ｃ１〜Ｃ２４アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８アルキルを含み、さらにＣ１〜Ｃ１２アルキルを含み、さらにＣ１〜Ｃ６アルキルを含む）、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル（Ｃ２〜Ｃ１８アルケニルを含み、さらにＣ２〜Ｃ１２アルケニルを含み、さらにＣ２〜Ｃ６アルケニルを含む）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル（Ｃ２〜Ｃ１８アルキニルを含み、さらにＣ２〜Ｃ１２アルキニルを含み、さらにＣ２〜Ｃ６アルキニルを含む）、Ｃ５〜Ｃ３０アリール（Ｃ５〜Ｃ２０アリールを含み、さらにＣ５〜Ｃ１２アリールを含む）、およびＣ６〜Ｃ３０アラルキル（Ｃ６〜Ｃ２０アラルキルを含み、さらにＣ６〜Ｃ１２アラルキルを含む）が挙げられる。さらに、上述の官能基は、特定の基が許される場合、さらに１つ以上の追加の官能基または１つ以上のヒドロカルビル部分、例えば上記で具体的に列挙されたもので置換されてもよい。同様に、上述のヒドロカルビル部分は、さらに１つ以上の官能基または追加のヒドロカルビル部分、例えば具体的に列挙されたもので置換されてもよい。
【００４２】
「置換された」という用語が置換可能な基のリストの前にある場合、この用語はそれらの基それぞれのメンバーに適用されることを意図する。例えば、「置換されたアルキルおよびアリール」という語句は、「置換されたアルキルおよび置換されたアリール」と理解されるべきである。
【００４３】
「連結された」２つの部分とは、２つの部分が互いに直接結合している場合、ならびに連結部分が２つの部分の間に存在する場合を含むことを意図する。連結部分は、ヘテロ原子、Ｃ１〜Ｃ２４アルキレン（Ｃ１〜Ｃ１８アルキレンを含み、さらにＣ１〜Ｃ１２アルキレンを含み、さらにＣ１〜Ｃ６アルキレンを含む）、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニレン（Ｃ２〜Ｃ１８アルケニレンを含み、さらにＣ２〜Ｃ１２アルケニレンを含み、さらにＣ２〜Ｃ６アルケニレンを含む）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニレン（Ｃ２〜Ｃ１８アルキニレンを含み、さらにＣ２〜Ｃ１２アルキニレンを含み、さらにＣ２〜Ｃ６アルキニレンを含む）、Ｃ５〜Ｃ３０アリーレン（Ｃ５〜Ｃ２０アリーレンを含み、さらにＣ５〜Ｃ１２アリーレンを含む）、Ｃ６〜Ｃ３０アラルキレン（Ｃ６〜Ｃ２０アラルキレンを含み、さらにＣ６〜Ｃ１２アラルキレンを含む）のような基を挙げることができる。
【００４４】
「エナンチオリッチ」という用語は、化合物が２つ以上のエナンチオマーとして存在する場合、１つのエナンチオマーが他方よりも過剰に存在することを示すために使用される。例えば、化合物の２つのエナンチオマーが可能である場合、エナンチオリッチなサンプルは、５０％を超える、６０％を超える、７０％を超える、７５％を超える、８０％を超える、８５％を超える、９０％を超える、９５％を超える、または９９％を超える１つのエナンチオマーを含み得る。プロセスにより一方のエナンチオマーを、他方のエナンチオマーよりも優位に製造する場合、そのプロセスは「エナンチオリッチ」または「エナンチオ選択性」である。同様に、「ジアステレオマーリッチ」という用語は、化合物が２つ以上のジアステレオマーとして存在し得る場合、ジアステレオマーの一方が他方より過剰で存在することを示すために使用される。例えば化合物の２つのジアステレオマーが可能である場合、ジアステレオマーリッチなサンプルは、５０％を超える、６０％を超える、７０％を超える、７５％を超える、８０％を超える、８５％を超える、９０％を超える、９５％を超える、または９９％を超える一方のジアステレオマーを含み得る。プロセスにより一方のジアステレオマーを、他方のジアステレオマーよりも優位に製造する場合、そのプロセスは「ジアステレオマーリッチ」または「ジアステレオマー選択性」である。
【００４５】
特に指示がない限り、原子という言及は、その原子の同位体を含むことを意味する。例えばＨという言及は、１Ｈ、２Ｈ（すなわちＤ）および３Ｈ（すなわちＴ）を含むことを意味し、Ｃという言及は１２Ｃおよび炭素のすべての同位体（例えば１３Ｃ）を含むことを意味する。
【００４６】
開示の１つの実施形態において、この場合、方法は、ジアステレオマーリッチなモルフィナンを調製するために提供され、ここでこの方法は所望の生成物の大規模調製に好適である。
【００４７】
モルフィナンは式（Ｉ）の構造を有し得る。
【００４８】
【化５】
2011524902.tif 000006
【００４９】
ここで、式（Ｉ）において：
点線は必要に応じた二重結合を表し；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ、置換または非置換のヒドロカルビル、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル、および官能基から独立して選択される。
【００５０】
例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルケニル、置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ１２アルケニル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アルカリール、置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ５〜Ｃ２４アルカリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アラルキル、置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ５〜Ｃ２４アラルキル、および官能基であってもよい。さらに、Ｒ１〜Ｒ１０のいずれか２つは、式（Ｉ）の化合物が１つ以上（例えば２、３または４）の縮環を含むことができるように、連結して環状基を形成してもよい。こうした環は、芳香族環および脂環式環から独立して選択されてもよく、複素環式であってもよく、および／またはさらに本明細書に記載される置換基のいずれかで置換されていてもよい。１つの実施形態において、隣接するＲ１〜Ｒ１０のいずれか２つは、連結して環状基を形成してもよい。
【００５１】
式（Ｉ）の好ましい実施形態において、モルフィナンは式（Ｉａ）の構造を有する。
【００５２】
【化６】
2011524902.tif 000007
【００５３】
式（Ｉａ）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７〜Ｒ９は先に記載された通りである。Ｒ３ａおよびＲ６ａは、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルケニル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アルカリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アラルキルおよびアルコール保護基から独立して選択される。
【００５４】
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７〜Ｒ９はＨであり、その化合物は式（Ｉｂ）の構造を有する。
【００５５】
【化７】
2011524902.tif 000008
【００５６】
式中、Ｒ３ａ、Ｒ６ａおよびＲ１０は先に記載された通りである。例えばＲ３ａおよびＲ６ａは水素であり、Ｒ１０は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルおよび置換または非置換のＣ３〜Ｃ１２ヘテロ原子含有シクロアルキルから選択される。さらなる例として、Ｒ１０は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキルである。例えばＲ１０は、分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖であってもよい。
【００５７】
好ましい実施形態において、Ｒ１０は、式−ＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）を有する二級アルキルであり、ここでＲ１１およびＲ１２は、独立して、低級アルキルから選択される。例えばＲ１１およびＲ１２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシルまたはシクロヘキシルである。好ましい実施形態において、Ｒ１１はメチルであり、Ｒ１２はシクロプロピルである。
【００５８】
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（ヘテロ原子含有アルキルを含む）、Ｃ１〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２４アリール（ヘテロアリールを含む）、Ｃ５〜Ｃ２４、Ｃ５〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ５〜Ｃ２４アラルキル、および官能基から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されてもよい。
【００５９】
本明細書に記載される調製方法は、本明細書に記載されるモルフィナンの大規模調製を提供する。例えば、１つの実施形態において、本開示は、ジアステレオマーリッチなモルフィナンの大規模調製のための方法を提供する。
【００６０】
本明細書に記載されるジアステレオマーリッチなモルフィナン生成物は、いずれかの適切な出発材料を用いる一連の反応工程によって調製されてもよい。１つの実施形態において、適切な出発材料は、オピオイドである。例えば出発材料は、モルヒネ、モルヒネの誘導体および／またはアナログ、ならびにそれらの塩、例えば硫酸塩から選択されてもよい。
【００６１】
ジアステレオマーリッチなモルフィナンを形成するためのプロセスにおいて、１つ以上のヒドロキシル基は、適切なヒドロキシル保護基を用いて保護されてもよい。１つの実施形態において、適切なヒドロキシル保護基はエステルであり、１つ以上のヒドロキシル基はエステル化反応を介して１つ以上のエステル基に変換されて、エステル化生成物が調製される。好ましい実施形態において、２つのヒドロキシル基はエステル基に変換される。
【００６２】
エステル化反応を行うための適切ないずれかの方法が使用できる。こうした方法は、例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１）に見出すことができる。例えば、エステル交換反応は、エステル化生成物を提供するのに有効な条件下にて、１つ以上のヒドロキシル基とエステル反応体との反応を含む。エステル反応体は、例えば安息香酸メチルなどのようないずれかの適切なエステルであってもよい。あるいは、ヒドロキシル基は、活性化カルボニル化合物と反応してもよい。活性化カルボニル化合物は、カルボニル基に結合した脱離基を含有する化合物である。好適な活性化カルボニル化合物としては、酸クロリド、酸ブロミドなどが挙げられる。例えば、活性化カルボニル化合物は、塩化ベンゾイルであってもよい。他のヒドロキシル保護基が適宜使用されてもよい。
【００６３】
さらに、ジアステレオマーリッチなモルフィナンを形成するプロセスにおいて、Ｎ−アルキル基、例えばＮ−メチル基は、脱アルキル化反応においてＮ−Ｈ基に変換されてもよい。例えば、脱メチル化反応は、脱メチル化生成物を形成する反応である。好ましい脱アルキル化反応は酸化性の脱アルキル化である。１つの好ましい実施形態において、脱アルキル化反応は、穏やかな酸化剤を用いて行い、Ｎ−アルキル基をアミナールに変換させ、その後酸と反応させてこのアミナールを二級アミンに変換する。「穏やかな酸化剤」とは、脱アルキル化反応が、過マンガン酸塩よりも酸化性の低い酸化剤を用いて行われてもよいことを意味する。好ましい酸化剤の例は、メチルアゾジカルボキシレート、ジエチルジアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどを含むアゾジカルボキシレート化合物である。アミナール生成物は、いずれかの適切な酸、例えばハロゲン化水素（例えばＨＣｌおよびＨＢｒ）を含む鉱酸、硫酸、および硝酸、およびカルボン酸、例えばギ酸、酢酸およびクエン酸との反応によりアミンに変換されてもよい。脱アルキル化反応はまた、酵素性の脱アルキル化を含んでいてもよい。
【００６４】
脱アルキル化反応は、以下で本明細書に記載されるもののようないずれかの適切な溶媒中で行ってもよい。脱アルキル化反応は、優位には、実質的に完全な反応が３０分未満または１５分未満または１０分未満または５分未満の内に得られるような反応条件下で行われる。例えば、反応を、伝導加熱方法（例えば熱浴を介する加熱）の代わりにマイクロ波加熱を用いて行って、反応を完了するのに必要な時間量を実質的に低減してもよい。
【００６５】
好ましい実施形態において、脱アルキル化反応（酸との反応を含む）は、少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも６５％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９７％の収率で脱アルキル化生成物を提供し、ここで収率は出発材料（例えばモルヒネ）の量に基づいて計算される。
【００６６】
好ましい実施形態において、脱アルキル化は、シアン酸ブロミド、メチルクロロホルメート、またはａ−クロロエチルクロロホルメートのような毒性剤を含まない。また、好ましくは、脱アルキル化反応は、Ｎ−ＣＮまたはＮ−カルバメートを中間体として生成しない。また好ましくは、脱アルキル化反応は、亜鉛のような金属を用いる後処理を必要としない。
【００６７】
さらに、ジアステレオマーリッチなモルフィナンを形成するプロセスにおいて、Ｎ−Ｈ基は、Ｎ−アルキル化反応を介してＮ−アルキル基に変換され、Ｎ−アルキル化生成物を提供してもよい。好ましい実施形態において、Ｎ−アルキル化反応は、カルボニル含有化合物の還元的アミノ化を介して行われる。穏やかな還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）が好ましい。カルボニル含有化合物は、例えばケトンまたはアルデヒドであってもよい。ケトンの場合、カルボニル含有化合物は対称または非対称であってもよい。好ましい実施形態において、カルボニル含有化合物は、非対称ケトン、例えばメチルシクロプロピルケトンである。
【００６８】
好ましい実施形態において、Ｎ−アルキル化反応は、Ｎ−Ｈ基を含有する化合物（例えば上記にて本明細書に記載された脱アルキル化生成物）とカルボニル含有化合物とを組み合わせることによって、第１の溶液を形成し、そして穏やかな還元剤を第１の溶液に添加することによって行われる。添加は、例えば滴下または少量ずつ行ってもよい。添加前に、還元剤を、追加のカルボニル含有化合物と合わせて第２の溶液を形成してもよい。さらに、追加の成分が第１または第２の溶液のいずれかに存在してもよい。こうした追加成分には、溶媒、塩基性アミン、例えばＮＥｔ３、および酸、例えば酢酸が含まれる。
【００６９】
Ｎ−アルキル化反応は、ジアステレオマーの混合物であってもよいＮ−アルキル化生成物を提供し、反応は、優位には、還元剤の添加開始から３時間以内、または２時間以内、または１時間以内に実質的に完了する。この開示による好ましいＮ−アルキル化方法により、少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも８５％収率（使用されるＮ−Ｈ基を含有する化合物の量に基づいて計算される）にてＮ−アルキル化生成物を提供することができる。
【００７０】
さらに、ジアステレオマーリッチなモルフィナンを形成するプロセスにおいて、Ｎ−アルキル化生成物を、精製工程にて精製する。精製工程は、混合物中のジアステレオマーを分離することによってジアステレオマーリッチなＮ−アルキル化生成物を提供できる。好ましい実施形態において、精製工程は、結晶化を含む。結晶化による精製は、分割剤を使用して所望のジアステレオマーを有する塩を形成することを含んでいてもよい。好ましい分割剤は、１−Ｒ−（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸（１−Ｒ−ＢＣＳ）およびその塩（例えば、アンモニウム塩）である。ジアステレオマーリッチなＮ−アルキル化生成物の塩が結晶化され、単離された後、分割剤で形成された塩は、例えば希ＮＨ４ＯＨを用いて遊離の塩基に変換されてもよい。さらに、結晶化からの母液は、さらに濃縮され、または別の方法で処理され（例えば再結晶化され）、ジアステレオマーリッチなＮ−アルキル化生成物の収率を増大させてもよい。
【００７１】
好ましい実施形態において、精製工程は、大規模精製に好適である。また好ましい実施形態において、精製工程は、ＨＰＬＣのようなクロマトグラフィー方法以外、およびその他の分別結晶化以外のものである。
【００７２】
ジアステレオマーリッチなモルフィナンの収率はさらに、上述の精製方法において単離されなかったジアステレオマーをエピマー化することによって向上させてもよい。例えば、所望でないジアステレオマーは、高沸点溶媒中でこの化合物を加熱することによってエピマー化できる。好ましい実施形態において、所望のモルフィナン化合物のヒドロキシ保護された形態の酸の塩は、高沸点溶媒中に溶解され、所望でないジアステレオマーがエピマー化されてジアステレオマーの約５０／５０混合物を形成するまで還流加熱される。
【００７３】
任意の高沸点溶媒を、エピマー化反応のために使用できる。溶媒、例えばジクロロエタン、ならびに極性溶媒、例えばＤＭＦ、シクロヘキサノン、エーテルなどが挙げられる。
【００７４】
さらに、ジアステレオマーリッチなモルフィナンの形成プロセスにおいて、ヒドロキシル保護基を用いて保護された１つ以上のヒドロキシル基（上記の議論参照のこと）は、ヒドロキシル脱保護反応にて脱保護されてもよい。ヒドロキシル脱保護反応は、ヒドロキシル保護基を除去するためのいずれかの適切な方法であってもよい。好ましい方法において、ヒドロキシル脱保護反応は、保護されたヒドロキシル基を含む化合物の、溶媒（例えばアルコール、例えばメタノールなど）中での塩基（例えば、ナトリウム塩、例えばＮａＯＨなど）との処理を含む。
【００７５】
本明細書に記載される方法の好ましい実施形態において、ジアステレオマーリッチなモルフィナンは、大規模、例えば実験／研究室スケールではなく産業製造規模で調製されてもよい。例えば、本開示の方法に従うバッチタイプのプロセスは、少なくとも１ｇ、または少なくとも５ｇ、または少なくとも１０ｇ、または少なくとも１００ｇ、または少なくとも１ｋｇ、または少なくとも１００ｋｇのジアステレオマーリッチなモルフィナンのバッチ調製を可能にする。この方法は、３日以内、または２日以内、または１日以内である時間量においてこうした調製を可能にする。さらに、この方法は、約４つの反応工程にて、出発材料からジアステレオマーリッチなモルフィナンを調製できる。さらに、この方法は、約３０％収率、または約２５％収率にて、かつ少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９８％のジアステレオマーリッチで、本明細書に記載されるように、出発材料からジアステレオマーリッチなモルフィナンを調製できる。
【００７６】
例えば、以下に与えられる実施例において、ジアステレオマーリッチなＰＰＬ−１０１は、４つの反応工程（すなわち、ヒドロキシル基の保護、Ｎ−脱アルキル化、Ｎ−アルキル化、ヒドロキシル基の脱保護）にて、モルヒネから３７％の全体収率で調製される。
【００７７】
本明細書に記載される反応のいずれもが、適切な溶媒中で行われてもよいことを理解する。さらに、エネルギーが必要とされる場合、こうしたエネルギーは、任意の適切な方法を介して送達されてもよい。例えば、エネルギーは、熱浴中へ浸すかまたはマイクロ波を用いる照射を介して送達されてもよい。
【００７８】
本明細書に開示された方法はまた、所望の化合物の小規模調製にも好適であることが理解される。
【００７９】
本明細書に記述されたすべての特許、特許出願および刊行物は、それらの全体が本明細書に参考として組み込まれる。しかし、明らかな定義を含有する特許、特許出願、または刊行物が参考として組み込まれる場合、これらの明らかな定義は、それらが見出される、組み込まれた特許、特許出願または刊行物に適用され、本願の残りの内容、特に本願の特許請求の範囲には適用されないことを理解すべきである。
【００８０】
本発明はその好ましい特定の実施形態に関連させて記載されたが、前述の説明ならびに以下の実施例は、本発明の範囲を例示することを意図するものであり、限定することを意図するものではないことを理解すべきである。種々の変更が可能であり、本発明の範囲から逸脱することなく均等物により置換され得ること、さらには他の態様、利点および修正が、本発明が属する分野の当業者には明らかであることを当業者は理解する。
【実施例】
【００８１】
スキーム１に示されるように、市販のモルヒネ（または遊離の塩基形態に変換されたモルヒネスルフェート）を、３．３当量の塩化ベンゾイルを用いてピリジン／ジクロロエタン中にて７０℃に加熱することによって、ビス−３，６−安息香酸エステル３に変換する。
【００８２】
得られたモルヒネ−３，６−ジベンゾエート（３）を、穏やかな酸化剤としてメチルアゾジカルボキシレートおよびジ−イソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）を用いて、Ｎ−脱メチル化工程に供し、Ｎ−メチルをアミナールに変換した。マイクロ波を用いてこのプロセスを促進させ、プロセス全体を３分以内に完了させた。
【００８３】
ＴＨＦ中でのこのアミナールの１Ｎ  ＨＣｌへの簡便な曝露により、ほぼ定量的収率にて４の形成が完了した。モルヒネからノルモルヒネ−３，６−ジ安息香酸エステル（４）の全体収率は６７％であった。
【００８４】
【化８】
2011524902.tif 000009
【００８５】
スキーム２に示されるように、市販のメチルシクロプロピルケトン中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの４Ｎ溶液を調製した。次いで、７０℃にて２当量のＮＥｔ３および２当量の酢酸を有するメチルシクロプロピルケトン中の（４）の撹拌溶液を、４Ｎのシアノ水素化ホウ素ナトリウムの溶液を滴下して処理した；所望の生成物（５）は６０分以内に形成された。後処理後、ＰＰＬ−１０１の二安息香酸エステルおよびそのジアステレオマーを８７％の収率にて回収した。
【００８６】
【化９】
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【００８７】
さらに精製することなく、ジアステレオマーの混合物（５）である５（９．１ミリモル）４．９９ｇを、１００ｍＬのイソプロパノールに溶解し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌで処理しｐＨ＝４にした。次いで、０．５当量の１−Ｒ−（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸アンモニウム塩（Ｒ−ＢＣＳ、４．４ミリモル、１．４３ｇ）を６０℃での５．０ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液として、撹拌しながら一度に添加した。１分後、微結晶が現れた。ｃｒｏｐ１は、ろ過により回収した：２．６９ｇ、６４％収率（５０：５０比のジアステレオマーを想定）。液体の蒸発により、第２のｃｒｏｐを重量１．７８ｇで得た。総重量：４．４７ｇ、５．２ミリモル、粗収率＝１１４％。
【００８８】
水中の（５）の１−Ｒ−ＢＣＳ塩スラリーを希ＮＨ４ＯＨにより処理することにより、遊離塩基が放出され、それをエーテル中に抽出して、無色のガラスを得た、重量＝２．２７ｇ、９２％収率。メタノール中、ＮａＯＨでこの生成物を処理することにより、迅速にエステルを除去する。この溶液を、希ＨＣｌを用いてｐＨ７に調節し、ＰＰＬ−１０１をジクロロメタンを用いて水層から収率９５％で抽出する。ＮＭＲは、ＰＰＬ−１０１の正体を確認し、他のジアステレオマーが存在しなかったことを示すために使用した。
【００８９】
ＰＰＬ−１０１の調製からの所望でないＳ−ジアステレオマーは、所望のＲ−エピマーであるＰＰＬ−１０１にエピマー化し、生成物の総収率をさらに改善する。故に、二安息香酸ジエステルとしての、ＨＣｌ塩としての１００ｍｇのＰＰＬ−１０１のＳ−ジアステレオマーは、ＴＬＣによって純粋な出発材料がＰＰＬ−１０１の二安息香酸エステルのＳ−およびＲ−ジアステレオマーの２つの等しい点であることが示されるまで、１，２−ジクロロエタン中にて還流加熱した。このプロセスは、１００℃で封止された反応容器中で行うことができ、それが反応時間を６時間に短縮する。この後、異性体混合物を再び精製して、先に記載したような単一の所望のＲ−ジアステレオマーにし、その構造をＮＭＲによって確認した。
【国際調査報告】
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