(57)【要約】  本発明は、Ｎ−［（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンカルボキサミドで表すことができるリストＡの化合物またはその塩による、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）のモジュレーションに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リストＡの化合物：
Ｎ−［（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−［（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−５−（クロロ）−２−ピリミジンカルボキサミド；
６−［３−（エチルオキシ）フェニル］−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３−ピリジンカルボキサミド；
５−（メチルオキシ）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２−ピラジンカルボキサミド；
６−（フェニルオキシ）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３−ピリジンカルボキサミド；
２−［３−（エチルオキシ）フェニル］−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−［（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−５−（４−メチルピペリジン）−２−ピリミジンカルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−［４−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−（１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝ベンズアミド；
６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３−ピリジンカルボキサミド；
６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド；
６−フェニル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２−ピラジンカルボキサミド；
６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３−ピリダジンカルボキサミド；
６−［２−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３−ピリジンカルボキサミド；
５−［３−（エチルオキシ）フェニル］−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２−ピラジンカルボキサミド；
５−（３−ピリジニル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−［（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−５−（Ｎ’Ｎ−ジメチル）−２−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−［（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−［（１−メチル−２−トリフルオロメチルインドール−５−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンカルボキサミド；
またはその塩。
【請求項２】
前記塩が薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
薬剤として用いるための、請求項１で定義される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
精神病性障害の治療用の、請求項１で定義される化合物またはその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項５】
前記精神病性障害が統合失調症である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
認知障害の治療用の、請求項１で定義される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
精神病性障害の治療用の薬剤の製造における、請求項１で定義される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項８】
前記精神病性障害が統合失調症である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
認知障害の治療用の薬剤の製造における、請求項１で定義される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１０】
請求項１で定義される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含んでなる、ヒトにおける精神病性障害の治療方法。
【請求項１１】
請求項１で定義される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含んでなる、ヒトにおける統合失調症の治療方法。
【請求項１２】
請求項１で定義される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含んでなる、ヒトにおける認知障害の治療方法。
【請求項１３】
ａ）請求項１で定義される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、ｂ）１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）のモジュレーションにおいて活性を有する新規のインドール誘導体に関する。本発明はまた、α７ｎＡＣｈＲのモジュレーションが媒介する疾病および状態の治療における該誘導体の使用に関する。さらに本発明は、該誘導体を含む組成物およびそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経伝達物質であるアセチルコリン（ＡＣｈ）は、コリン作動性受容体に結合することにより、哺乳類の系内でイオンチャネルを開口させる。中枢神経系（ＣＮＳ）には、２種類のＡＣｈ受容体、ムスカリン性受容体およびｎＡＣｈＲが含まれる。ｎＡＣｈＲは、５つのサブユニットを含むリガンド開口型（ｌｉｇａｎｄ−ｇａｔｅｄ）イオンチャネルである（概要については、Colquhon et al. (1997) Advances in Pharmacology 39, 191-220；Williams et al. (1994) Drug News & Perspectives 7, 205-223；Doherty et al. (1995) Annual reports in Medicinal Chemistry 30, 41-50を参照されたい）。ｎＡＣｈＲ遺伝子ファミリーは、βサブユニットをコードする遺伝子とαサブユニットをコードする遺伝子の２つのグループに分けることができる（概要については、Karlin & Akabas (1995) Neuron 15, 1231-1244；Sargent (1993) Annu. Rev. Neurosci. 16, 403-443を参照されたい）。αサブユニットのうち３つ（α７、α８およびα９）は、単独で発現された際に機能性受容体を形成し、ホモオリゴマー受容体を形成することができる。
【０００３】
研究により、ニューロンのニコチン性受容体が、神経伝達、認知、感覚ゲーティングおよび不安の調節において重要な役割を担っていることが示されている（Zarei et al. Neuroscience 1999, 88, 755-764、Frazier et al. J. Neurosci. 1998, 18, 8228-8235、Radcliffe et al. J. Neurosci. 1998, 18, 7075-7083、Minana et al. Neuropharmacology 1998, 37, 847-857、Albuquerque et al. Toxicol. Lett. 1998, 102-103, 211-218、Neubauer, et al. Neurology 1998, 51, 1608-1612、Stevens et al. Psychopharmacology 1998, 136, 320-327、Adler et al. Schizophrenia Bull. 1998, 24, 189-202）。そのため、ＣＮＳ疾病の治療においてこれらの受容体をモジュレートする化合物を使用することについての関心が存在する。
【０００４】
連鎖研究（Freedman et al, Psychopharmacology (2004), 174(1), 54-64）は統合失調症の病因学におけるα７受容体の役割を示唆しており、そこでは、α７遺伝子座と主要な統合失調症中間表現型を表す感覚ゲーティング欠損との関連性が実証されている。患者におけるそのようなゲーティング欠損は、ニコチンによって一過性に逆転され、その薬理学はα７を介する作用と一致する。また動物モデルにおいて、前脳コリン作動性求心性神経の病変またはα７受容体の薬理学的遮断は同様の感覚ゲーティング欠損を誘発し、該欠損は低下したレベルのα７受容体を発現している近交系マウス株にも見られる。ニコチンは、病変動物と近交系マウス株の両方において、かかる欠損を正常化することが報告されており、ここでもまた、その薬理学はα７を介する作用と一致する。α７受容体の薬理学的遮断が齧歯類の短期作業記憶を障害することが報告されている一方で、受容体活性化は同一のパラダイムにおいて能力を向上させることが報告されていることから、認知力向上のための標的としてα７受容体が暗示される。
【０００５】
α７ｎＡＣｈＲは、他のサブタイプと比較して、迅速な活性化動態とＣａ２＋への高い透過性を特徴とし（Delbono et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 280, 428-438）、アゴニストに曝露された際に急速な脱感作を示す（Castro et al., Neurosci. Lett. 1993, 164, 137-140、Couturier et al., Neuron 1990, 5, 847-856、Alkondon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 271, 494-506）。従って、α７アゴニストを用いる治療は、アセチルコリンとニコチンの両方が活性化を示した後に受容体の遮断および／または脱感作を生じるため、問題となる可能性がある。それ故、アゴニストを用いる長期に亘る治療は、明確な拮抗作用の原因となる可能性もある。加えて、アゴニストは、脱感作状態の受容体に対して最も高い親和性を示すことが示されており、従って、受容体活性化のための閾値未満の濃度で受容体の脱感作を媒介し得る（Briggs and McKenna. Neuropharmacology 1998 37,1095-1102）。
【０００６】
この課題は、ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を用いる治療により克服することができる。内因性または外因性アゴニストが媒介するα７ｎＡＣｈＲの活性化を、ＰＡＭは、それ自体が該受容体を活性化することなく、すなわち、アゴニストの非存在下で向上させる。多数のＰＡＭが報告されている（Lightfoot et al. Progress in medicinal chemistry 46:131-71, 2008）。
【０００７】
第一の態様によれば、本発明は、Ｎ−［（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−［（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−５−（クロロ）−２−ピリミジンカルボキサミド；
６−［３−（エチルオキシ）フェニル］−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３−ピリジンカルボキサミド；
５−（メチルオキシ）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２−ピラジンカルボキサミド；６−（フェニルオキシ）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３−ピリジンカルボキサミド；
２−［３−（エチルオキシ）フェニル］−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−［（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−５−（４−メチルピペリジン）−２−ピリミジンカルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−［４−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−（１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝ベンズアミド；
６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３−ピリジンカルボキサミド；
６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド；
６−フェニル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２−ピラジンカルボキサミド；
６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３−ピリダジンカルボキサミド；
６−［２−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３−ピリジンカルボキサミド；
５−［３−（エチルオキシ）フェニル］−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２−ピラジンカルボキサミド；
５−（３−ピリジニル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−［（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−５−（Ｎ’Ｎ−ジメチル）−２−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−［（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリミジンカルボキサミド；および
Ｎ−［（１−メチル−２−トリフルオロメチルインドール−５−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンカルボキサミドから選ばれるリストＡの化合物またはその塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
リストＡの化合物は、薬学的に許容可能な塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸等の無機酸、カルボン酸、または有機スルホン酸を用いて形成される非毒性酸付加塩、を形成することができる。例としては、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩または重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、サッカラート、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシラート、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート塩が挙げられる。好適な医薬塩に関する概要については、Berge et al, J． Pharm, Sci．, 66, 1-19, 1977；P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217；および、Bighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497を参照されたい。
【０００９】
一態様において、リストＡの化合物の塩は、薬学的に許容可能な塩である。
【００１０】
本明細書においては、リストＡの化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を「本発明の化合物」という。
【００１１】
最終的な脱保護段階の前に作製され得る本発明の化合物の特定の保護誘導体が、それ自体は薬理学的活性を有さない場合があるが、特定の場合においては経口または非経口で投与され、その後体内で代謝されて第一の態様で定義される薬理学的に活性な化合物を形成できる、ということを当業者は理解するであろう。従って、そのような誘導体を「プロドラッグ」と記載する場合がある。第一の態様で定義される化合物の保護誘導体およびプロドラッグは全て、本発明の範囲に包含される。本発明の化合物のための好適なプロドラッグの例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538 and in Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316 および“Design of Prodrugs” by H． Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1（これらの開示は参照により本明細書に組み入れられたものとする）に記載されている。さらに、例えば、H. Bundgaardにより“Design of Prodrugs”（この開示は参照により本明細書に組み入れられたものとする）において記載されたような、「前駆部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ）」として当業者に公知である特定の部分は、第一の態様で定義される化合物内に適切な官能性が存在する場合、そのような官能性上に置かれ得ることを、当業者は理解するであろう。
【００１２】
本発明の化合物は、溶媒和物のまたは水和物の形態で存在し得る。
【００１３】
本発明の化合物または該化合物の溶媒和物もしくは水和物または塩は、１種類以上の多型形態で存在し得る。
【００１４】
従って、更なる態様によれば、本発明は、本発明の化合物の溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する。
【００１５】
本発明の特定の化合物は、１種類以上の互変異性形態で存在できる。本発明の範囲には、全ての互変異性体およびそれらの混合物が包含される。
【００１６】
特定の本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有してよく、そのため、多数の立体異性体の形態で存在し得る。１つのキラル中心を有する化合物は、エナンチオマーまたはエナンチオマーを含むラセミ混合物として存在し得る。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、ジアステレオ異性体またはエナンチオマーとして存在し得る。本発明の範囲には、全ての立体異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）とそれらの混合物が包含される。ラセミ混合物は、キラル固定相を有するカラムを用いた分取ＨＰＬＣを使用して分離することで個々のエナンチオマーを得ることができ、あるいは、当業者に公知の方法を使用して分離することで個々のエナンチオマーを得ることができる。また、キラル中間体混合物は、分離して個々のエナンチオマーを調製するのに使用できる。
【００１７】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体変化物を包含する。本発明の化合物の同位体変化物は、少なくとも１つの原子が、同一の原子番号を有するが天然で通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置換されているもの、として定義される。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられ、例えばそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌである。本発明の特定の同位体変化物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃ等の放射性同位体が組み入れらるものは、物質および／または物質の組織分布研究において有用である。トリチウム化された（すなわち、３Ｈ）同位体および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製が簡単であり検出能が良いため、特に好ましい。また、重水素（すなわち、２Ｈ）等の同位体での置換は、より優れた代謝安定性、例えばインビボ半減期の増長または用量要件の低減に起因する特定の治療上の利点を付与し、それ故、幾つかの状況においては好ましい場合がある。本発明の化合物の同位体変化物は、一般的に、例示する方法または後記の実施例および調製の項で記載する調製法等の従来の手順によって、好適な試薬の適切な同位体変化物を用いて調製することができる。
【００１８】
本発明の化合物は種々の方法で調製できる。これらの方法は本発明の更なる態様を形成する。
【００１９】
リストＡの化合物は、以下で化合物１について説明する通りに調製できる。
【００２０】
化合物１は、スキーム１に従い、式（ＩＩ）の化合物、すなわち、適切なカルボン酸と、式（ＩＩＩ）の化合物とをカップリングすることにより調製できる。典型的な条件としては、ＤＣＭまたはＤＭＦ等の好適な溶媒中でＨＡＴＵ、ＨＯＢｔまたはＤＣＣ等の好適なカップリング剤を用いる処理を使用することができる。代替的な条件としては、好適な溶媒（例えばＴＨＦまたはＤＣＭ）中の塩化オキサリルを好適な塩基（例えばトリエチルアミン）と共に使用して、カルボン酸（ＩＩ）を対応する塩化アシルに転換することが含まれる。
【００２１】
【化１】
2011516599.tif 000002
【００２２】
代わりに、リストＡの化合物は、他のリストＡの化合物から調製できる。
【００２３】
式（ＩＩＩ）の化合物はスキーム２に従って調製できる。式（ＩＶ）の化合物を、好適な溶媒中（例えば、ＤＣＭ）で塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、トリフルオロ無水酢酸と処理すると、式（Ｖ）の化合物が生じる。式（Ｖ）の化合物を、好適な溶媒中（例えば四塩化炭素）で塩化スルフリルまたはＮ−ブロモスクシンイミド等の好適なラジカルハロゲン源を用いてハロゲン化すると、式（ＶＩ）の化合物が生じる。式（ＶＩ）の化合物をホスフィン誘導体（例えばトリフェニルホスフィン）で処理すると式（ＶＩＩ）の化合物が生じ、これを環化して式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。典型的な環化条件としては、好適な溶媒（たとえばＤＭＦ）中で１００℃を超える温度まで加熱することが含まれる。式（ＩＩＩ）の化合物は、ボランまたはホウ素水素化ニッケルを用いて式（ＶＩＩＩ）の化合物を還元することにより得る。
【００２４】
【化２】
2011516599.tif 000003
【００２５】
代わりに、式（ＩＩＩａ）の化合物、すなわちインドールの窒素がアルキル化されている式（ＩＩＩ）の化合物は、反応スキーム３に従い、式（ＶＩＩＩ）の化合物と好適なハロゲン化アルキル（例えばヨウ化メチル）を塩基（例えば水酸化ナトリウム）の存在下、好適な溶媒（例えばＤＭＦ）中で反応させ、次いでボランまたはホウ素水素化ニッケルを用いて還元することにより調製できる。
【００２６】
【化３】
2011516599.tif 000004
【００２７】
塩は、適切な酸または酸誘導体と反応させることにより、常法で調製できる。
【００２８】
本発明の化合物は、α７ｎＡＣｈＲのポジティブアロステリックモジュレーションに媒介される疾病もしくは状態、またはα７ｎＡＣｈＲのモジュレーションと関連する疾病もしくは状態の治療に有用であり得る。α７ｎＡＣｈＲのポジティブアロステリックモジュレーションに媒介される疾病もしくは状態、またはα７ｎＡＣｈＲのモジュレーションと関連する疾病もしくは状態には、以下のものが含まれる（列記した疾病の後ろの括弧内の数字は、米国精神医学会により出版されたDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition（DSM-IV）および／またはInternational Classification of Diseases, 10th Edition（ICD-10）における分類コードを意味する。）：
【００２９】
ｉ）精神病性障害、例えば、統合失調症（妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、特定不能型（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  Ｔｙｐｅ：２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）といったサブタイプを含む）；統合失調症様障害（２９５．４０）；分裂情動障害（２９５．７０）（双極型および鬱型といったサブタイプを含む）；妄想性障害（２９７．１）（色情妄想型、誇大妄想型、嫉妬妄想型、被害妄想型、身体妄想型、混合型および特定不能型といったサブタイプを含む）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；一般的病状に起因する精神病性障害（妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む）；物質誘発性精神病性障害（妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む）；および特定不能の精神病性障害（２９８．９）。
【００３０】
ｉｉ）例えば次のような認知障害：注意、見当識、学習障害、記憶（すなわち記憶障害、健忘、記憶喪失障害、一過性全健忘症候群および加齢に伴う記憶障害）および言語機能を含む認知機能の障害の治療；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズに関連する痴呆または他の痴呆状態、例えば多発脳梗塞性痴呆、アルコール性痴呆、甲状腺機能低下症に関連する痴呆、小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症等の他の変性障害に関連する痴呆、の結果としての認知障害；認知機能低下を引き起こす可能性がある他の急性または亜急性状態、例えばせん妄または鬱病（偽痴呆状態）、外傷性せん妄または鬱病（偽痴呆状態）、頭部外傷、加齢に伴う認知機能低下、卒中、神経変性、薬物性状態、神経毒物、軽度認知障害、加齢に伴う認知障害、自閉症関連認知障害、ダウン症候群、そして、統合失調症、双極性障害、鬱病およびその他精神障害等の他の疾病に関連する認知欠乏と電気ショック治療後関連認知障害；ならびにパーキンソン病、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、および遅発性ジスキネジアなどの運動異常障害。
【００３１】
ｉｉｉ）鬱病および気分障害、例えば、鬱病性エピソード（大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソードおよび軽躁病エピソードを含む）；鬱病性障害（大鬱病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の鬱病性障害（３１１）を含む）；双極性障害（Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性型障害（すなわち、軽躁病エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、循環気質障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む）；他の気分障害（鬱病の特徴を伴うサブタイプ、大鬱病様エピソードを伴うサブタイプ、躁病の特徴を伴うサブタイプ、および混合型の特徴を伴うサブタイプを包含する、一般的病状に起因する気分障害（２９３．８３）を含む）；物質誘発性気分障害（うつ病の特徴を伴うサブタイプ、躁病の特徴を伴うサブタイプ、および混合型の特徴を伴うサブタイプを含む）；ならびに特定不能の気分障害（２９６．９０）。
【００３２】
ｉｖ）不安障害、例えば、社会不安障害；パニック発作；広場恐怖症；パニック障害；パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症（３００．２２）；特異的恐怖症（３００．２９）（動物型、自然環境型、血液注射傷害型、場面型および他の型のサブタイプを含む）；社会恐怖症（３００．２３）；強迫性障害（３００．３）；外傷後ストレス障害（３０９．８１）；急性ストレス障害（３０８．３）；全般性不安障害（３００．０２）；一般的病状に起因する不安障害（２９３．８４）；物質誘発性不安障害；ならびに特定不能の不安障害（３００．００）。
【００３３】
ｖ）物質関連障害、例えば、物質使用障害（物質依存、物質欲求および物質乱用を含む）；物質誘発性障害（物質中毒、物質禁断症状、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘症、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能不全、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）を含む）；アルコール関連障害（アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール禁断症状（２９１．８１）、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性痴呆、アルコール誘発性持続性健忘症、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能不全、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）を含む）；アンフェタミン（またはアンフェタミン−様）関連障害（例えば、アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン禁断症状（２９２．０）、アンフェタミン中毒性せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９））；カフェイン関連障害（カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）を含む）；大麻関連障害（大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒性せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）を含む）；コカイン関連障害（コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン禁断症状（２９２．０）、コカイン中毒性せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）を含む）；幻覚剤関連障害（幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒性せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）を含む）；吸入剤関連障害（吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒性せん妄、吸入剤誘発性持続性痴呆、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤気分障害、吸入剤不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）を含む）；ニコチン関連障害（ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン禁断症状（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）を含む）；オピオイド関連障害（オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド禁断症状（２９２．０）、オピオイド中毒性せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）を含む）；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン−様）関連障害（フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）を含む）；鎮静剤、睡眠剤または抗不安剤関連障害（鎮静剤、睡眠剤または抗不安剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、睡眠剤または抗不安剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、睡眠剤または抗不安剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、睡眠剤または抗不安剤禁断症状（２９２．０）、鎮静剤、睡眠剤または抗不安剤中毒性せん妄、鎮静剤、睡眠剤または抗不安剤離脱性せん妄、鎮静剤、睡眠剤または抗不安剤持続性痴呆、鎮静剤、睡眠剤または抗不安剤持続性健忘症、鎮静剤、睡眠剤または抗不安剤誘発性精神病性障害、鎮静剤、睡眠剤または抗不安剤誘発性気分障害、鎮静剤、睡眠剤または抗不安剤誘発性不安障害、鎮静剤、睡眠剤または抗不安剤誘発性性機能不全、鎮静剤、睡眠剤または抗不安剤誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、睡眠剤または抗不安剤誘発性睡眠障害、（２９２．９）を含む）；多物質（ｐｏｌｙｓｕｂｓｔａｎｃｅ）関連障害（多物質依存症（３０４．８０）を含む）；ならびに他の（または未知の）物質関連障害（アナボリックステロイド、硝酸系吸入剤および亜酸化窒素を含む）。
【００３４】
ｖｉ）睡眠障害、例えば、睡眠異常（原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）を含む）等の原発性睡眠障害；睡眠時随伴症（悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）を含む）等の原発性睡眠障害；他の精神疾患に関連した睡眠障害（他の精神疾患に関連した不眠症（３０７．４２）および他の精神疾患に関連した過眠症（３０７．４４）を含む）；一般的病状に起因する睡眠障害；ならびに物質誘発性睡眠障害（不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型といったサブタイプを含む）。
【００３５】
ｖｉｉ）摂食障害、例えば、神経性無食欲症（３０７．１）（制限型および過食／嘔吐型サブタイプを含む）；神経性過食症（３０７．５１）（嘔吐型および非嘔吐型サブタイプを含む）；肥満；強迫摂食障害；過食性摂食障害；ならびに特定不能の摂食障害（３０７．５０）。
【００３６】
ｖｉｉｉ）自閉性障害（２９９．００）、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害および特定不能の広汎性発達障害を含む、自閉症圏障害。
【００３７】
ｉｘ）注意欠陥／多動性障害（注意欠陥／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害不注意優位型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害多動・衝動性優位型（３１４．０１）および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）といったサブタイプを含む）；多動性障害；行為障害（小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および発症年齢特定不能型（３１２．８９）といったサブタイプを含む）、抗的行為障害（３１３．８１）および特定不能の破壊的行動障害等の破壊的行動障害；ならびに、トゥーレット障害（３０７．２３）等のチック障害。
【００３８】
ｘ）妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調性人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１．２２）、反社会的人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１．８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１．８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存的人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）といったサブタイプを含む人格障害。
【００３９】
ｘｉ）性機能不全、例えば、性的欲求障害（性的欲求低下障害（３０２．７１）および性嫌悪障害（３０２．７９）を含む）；性的興奮障害（女性の性的興奮障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）を含む）；オルガスム障害（女性のオルガスム障害（３０２．７３）、男性のオルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）を含む）；性的疼痛障害（性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）を含む）；特定不能の性機能不全（３０２．７０）；性的倒錯（露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、痴漢症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および特定不能の性欲倒錯（３０２．９）を含む）；性同一性障害（小児の性同一性障害（３０２．６）および青年または成人の性同一性障害（３０２．８５）を含む）；ならびに特定不能の性的障害（３０２．９）。
【００４０】
本発明の化合物はまた、炎症、炎症性疼痛、関節リウマチおよび敗血症の治療においても有用である。
【００４１】
一実施形態において、患者はヒトである。「治療」なる語は、関連する状態について適切である場合、予防を包含する。
【００４２】
従って、一態様において、本発明は、薬剤として用いるための、前記リストＡの化合物またはその塩を提供する。
【００４３】
一態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の機能低下と関連する疾病の治療用の、前記リストＡの化合物またはその塩を提供する。
【００４４】
一態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体のポジティブアロステリックモジュレーションが有利に働く疾病の治療用の、前記リストＡの化合物またはその塩を提供する。
【００４５】
一態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとして使用するための、前記リストＡの化合物またはその塩を提供する。
【００４６】
別の態様において、本発明は、精神病性障害の治療用の、前記リストＡの化合物またはその塩を提供する。一実施形態において、本発明は、統合失調症の治療用の、前記リストＡの化合物またはその塩を提供する。一実施形態において、本発明は、不安症または鬱病の治療用の、前記リストＡの化合物またはその塩を提供する。
【００４７】
本発明はまた、認知障害の治療用の、前記リストＡの化合物またはその塩も提供する。
【００４８】
本発明はまた、アルツハイマー病の治療用の、前記リストＡの化合物またはその塩も提供する。
【００４９】
別の態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の機能低下と関連する疾病の治療用薬剤の製造における、前記リストＡの化合物またはその塩の使用を提供する。
【００５０】
別の態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体のポジティブアロステリックモジュレーションが有利に働く疾病の治療で使用するための薬剤の製造における、前記リストＡの化合物またはその塩の使用を提供する。
【００５１】
別の態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体のポジティブアロステリックモジュレーションのための薬剤の製造における、前記リストＡの化合物またはその塩の使用を提供する。
【００５２】
別の態様において、本発明は、精神病性障害の治療用の薬剤の製造における、前記リストＡの化合物またはその塩の使用を提供する。
【００５３】
別の態様において、本発明は、統合失調症の治療用の薬剤の製造における、前記リストＡの化合物またはその塩の使用を提供する。
【００５４】
別の態様において、本発明は、不安症または鬱病の治療用の薬剤の製造における、前記リストＡの化合物またはその塩の使用を提供する。
【００５５】
別の態様において、本発明は、認知障害の治療用の薬剤の製造における、前記リストＡの化合物またはその塩の使用を提供する。
【００５６】
別の態様において、本発明は、アルツハイマー病の治療用の薬剤の製造における、前記リストＡの化合物またはその塩の使用を提供する。
【００５７】
別の態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の機能低下と関連する疾病の治療方法であって、それを必要とするヒトに前記リストＡの化合物またはその塩の有効量を投与することを含んでなる治療方法を提供する。
【００５８】
一態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体のポジティブアロステリックモジュレーションが有利に働く疾病の治療方法であって、それを必要とするヒトに前記リストＡの化合物またはその塩の有効量を投与することを含んでなる治療方法を提供する。
【００５９】
一態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体のポジティブアロステリックモジュレーションの方法であって、ヒトに前記リストＡの化合物またはその塩の有効量を投与することを含んでなる治療方法を提供する。
【００６０】
別の態様において、本発明は、治療を必要とするヒトに前記リストＡの化合物またはその塩の有効量を投与することを含んでなる、精神病性障害の治療における使用方法を提供する。 
【００６１】
一実施形態において、本発明は、治療を必要とするヒトに前記リストＡの化合物またはその塩の有効量を投与することを含んでなる、統合失調症の治療方法を提供する。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、治療を必要とするヒトに前記リストＡの化合物またはその塩の有効量を投与することを含んでなる、不安症または鬱病の治療方法を提供する。
【００６３】
本発明はまた、治療を必要とするヒトに前記リストＡの化合物またはその塩の有効量を投与することを含んでなる、認知障害の治療方法も提供する。
【００６４】
本発明はまた、治療を必要とするヒトに前記リストＡの化合物またはその塩の有効量を投与することを含んでなる、アルツハイマー病の治療方法も提供する。
【００６５】
治療対象の種、体重、年齢および状態、ならびに選択される特定の投与経路によって必然的に変化が生じるだろうが、通常、リストＡの化合物またはそれらの塩は、１日当たり約０．１ｍｇから約１０００ｍｇの用量範囲で、単回用量または分割用量（すなわち、１日当たり１〜４用量）で投与され得る。一実施形態において、かかる用量は１日１回投与される。一実施形態において、用量レベルは、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇから約５００ｍｇの範囲である。更なる実施形態において、該用量レベルは、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇから約１００ｍｇの範囲である。
【００６６】
リストＡの化合物およびそれらの塩はまた、精神病性障害の改良された治療を提供するために、定型および非定形抗精神病薬、気分安定薬、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤ならびに向知性薬等の他の活性物質と組み合わせるのにも好適であり得る。
【００６７】
本発明の併用療法は、例えば補助的に投与される。補助的投与とは、別個の医薬組成物またはデバイスの形態にある各成分の、同一境界内（ｃｏｔｅｒｍｉｎｏｕｓ）投与または重複投与を意味する。この２種類以上の治療薬の治療投与計画は、当業者および本明細書においては一般的に補助的治療投与と呼ばれ、追加（ａｄｄ−ｏｎ）治療投与としても公知である。患者がリストＡの化合物またはそれらの塩および少なくとも１種類の抗精神病薬、気分安定薬、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤または向知性薬の、別個だが同一境界内の治療投与または重複する治療投与を受けるありとあらゆる治療計画が、本発明の範囲内に包含される。本明細書に記載の補助的治療投与の一実施形態において、患者は典型的に、１種類以上の成分の治療投与に一定期間安定化された後で別の成分の投与を受ける。リストＡの化合物またはそれらの塩は、少なくとも１種類の抗精神病薬、気分安定薬、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤または向知性薬の投与を受けている患者に補助的な治療処置として投与することができるが、本発明の範囲にはまた、リストＡの化合物またはそれらの塩の東洋を受けている患者への、少なくとも１種類の抗精神病薬、気分安定薬、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤または向知性薬の補助的治療投与も包含される。
【００６８】
本発明の併用療法はまた、同時に投与することもできる。同時投与とは、個々の成分が、両成分を含んでなるもしくは含有する単一の医薬組成物またはデバイスのいずれかの形態で、あるいはそれぞれが該成分の１つを含んでなる別個の組成物またはデバイスとして同時に投与される治療計画を意味する。同時併用のための別個の各成分のそのような組み合わせは、パーツキット（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）の形態で提供することができる。
【００６９】
従って、更なる態様において、本発明は、少なくとも１種類の抗精神病薬の治療投与を受けている患者にリストＡの化合物またはそれらの塩を補助的に治療投与することによる、精神病性障害の治療方法を提供する。更なる態様において、本発明は、少なくとも１種類の抗精神病薬の治療投与を受けている患者における精神病障害の治療を目的とした補助的治療投与のための薬剤の製造における、リストＡの化合物またはそれらの塩の使用を提供する。本発明は更に、少なくとも１種類の抗精神病薬の治療投与を受けている患者における精神病性障害の治療を目的とした補助的治療投与に使用するためのリストＡの化合物またはそれらの塩を提供する。
【００７０】
更なる態様において、本発明は、リストＡの化合物またはそれらの塩の治療投与を受けている患者に少なくとも１種類の抗精神病薬を補助的に治療投与することによる、精神病性障害の治療方法を提供する。更なる態様において、本発明は、リストＡの化合物またはそれらの塩の治療投与を受けている患者における精神病性障害の治療を目的とした補助的治療投与のための薬剤の製造における、少なくとも１種類の抗精神病薬の使用を提供する。本発明は更に、リストＡの化合物またはそれらの塩の治療投与を受けている患者において精神病性障害を治療する目的で補助的治療投与するための、少なくとも１種類の抗精神病薬を提供する。
【００７１】
更なる態様において、本発明は、リストＡの化合物またはそれらの塩を少なくとも１種類の抗精神病薬との組み合わせで同時に治療投与することによる、精神病性障害の治療方法を提供する。本発明は更に、精神病性障害の治療における同時治療投与のための薬剤の製造における、リストＡの化合物またはそれらの塩と少なくとも１種類の抗精神病薬の組み合わせの使用を提供する。本発明は更に、精神病性障害の治療において少なくとも１種類の抗精神病薬と同時に治療投与のための薬剤の製造における、リストＡの化合物またはそれらの塩の使用を提供する。本発明は更に、精神病性障害の治療における少なくとも１種類の抗精神病薬との同時治療投与に使用する、リストＡの化合物またはそれらの塩を提供する。本発明は更に、精神病性障害の治療においてリストＡの化合物またはそれらの塩と同時に治療投与するための薬剤の製造における、少なくとも１種類の抗精神病薬の使用を提供する。
【００７２】
更なる態様において、本発明は、リストＡの化合物またはそれらの塩を含んでなる第一の剤形と、同時治療投与のための抗精神病薬をそれぞれが含んでなる１種類以上の更なる剤形とを含んでなる、精神病性障害の治療用のパーツキットを提供する。
【００７３】
別の態様において、本発明は、気分安定薬、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療投与を受けている患者に本発明の化合物を補助的に治療投与することによる、精神病性障害の治療方法を提供する。
【００７４】
更なる態様において、本発明は、気分安定薬、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療投与を受けている患者における精神病障害の治療を目的とした補助的治療投与のための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００７５】
本発明はまた、気分安定薬、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療投与を受けている患者における精神病性障害の治療を目的とした補助的治療投与における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００７６】
本発明は更に、気分安定薬、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療投与を受けている患者における精神病性障害の治療を目的とした補助的治療投与で使用するための、本発明の化合物の使用を提供する。
【００７７】
更なる態様において、本発明は、本発明の化合物の治療投与を受けている患者に、気分安定薬、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分を補助的に治療投与することによる、精神病性障害の治療方法を提供する。
【００７８】
更なる態様において、本発明は、本発明の化合物の治療投与を受けている患者における精神病障害の治療を目的とした補助的治療投与のための薬剤の製造における、気分安定薬、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の使用を提供する。
【００７９】
本発明はまた、本発明の化合物の治療投与を受けている患者における精神病性障害の治療を目的とした補助的治療投与のための、気分安定薬、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の使用を提供する。
【００８０】
更なる態様において、本発明は、気分安定薬、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分との組み合わせで本発明の化合物を同時に治療投与することによる、精神病性障害の治療方法を提供する。
【００８１】
本発明は更に、精神病障害の治療を目的とした同時治療投与のための薬剤の製造における、本発明の化合物と気分安定薬、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分との組み合わせの使用を提供する。
【００８２】
本発明は更に、精神病性障害の治療における同時治療投与のための、本発明の化合物と気分安定薬、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分との組み合わせの使用を提供する。
【００８３】
本発明は更に、精神病性障害の治療において気分安定薬、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分と同時治療投与するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００８４】
本発明は更に、精神病性障害の治療における気分安定薬、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分との同時治療投与のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【００８５】
本発明は更に、精神病性障害の治療における気分安定薬、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分との同時治療投与に使用するための、本発明の化合物を提供する。
【００８６】
本発明は更に、精神病性障害の治療における本発明の化合物との同時治療投与のための薬剤の製造における、気分安定薬、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の使用を提供する。
【００８７】
本発明は更に、精神病性障害の治療における本発明の化合物との同時治療投与のための、気分安定薬、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の使用を提供する。
【００８８】
更なる態様において、本発明は、本発明の化合物を含んでなる第一の剤形と、同時治療投与するための気分安定薬、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分をそれぞれが含んでなる１種類以上の更なる剤形とを含んでなる、精神病性障害の治療用のパーツキットを提供する。
【００８９】
本発明において有用であり得る抗精神病薬の例としては、以下に限定されるものではないが、ナトリウムチャネル遮断薬；混合５ＨＴ／ドーパミン受容体拮抗薬；ｍＧｌｕＲ５ポジティブモジュレーター；Ｄ３拮抗薬；５ＨＴ６アンタゴニスト；ニコチン性α−７モジュレーター；グリシントランスポーターＧｌｙＴ１阻害剤；Ｄ２部分的アゴニスト／Ｄ３アンタゴニスト／Ｈ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡモジュレーター；オサネタントおよびタルネタント等のＮＫ３アンタゴニスト；非定型抗精神病薬、例えばクロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドンおよびアミスルプリド；ハロペリドール、ピモジドおよびドロペリドール等のブチロフェノン；クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、トリフルプロマジン、プロクロルペラジンおよびアセトフェナジン等のフェノチアジン；チオチキセンおよびクロルプロチキセン等のチオキサンテン；チエノベンゾジアゼピン；ジベンゾジアゼピン；ベンズイソキサゾール；ジベンゾチアゼピン；イミダゾリジノン；ベンズイソチアゾリル−ピペラジン；ラモトリジン等のトリアジン；ロキサピン等のジベンズオキサゼピン；モリンドン等のジヒドロインドロン；アリピプラゾール；ならびに抗精神病活性を有するそれらの誘導体が挙げられる。
【００９０】
本発明における使用に好適であり得る選択された抗精神病薬の商品名および供給業者の例としては、以下が挙げられる：クロザピン（Ｍｙｌａｎ社、Ｚｅｎｉｔｈ  Ｇｏｌｄｌｉｎｅ社、ＵＤＬ社、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社から商品名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（商標）で入手可能）；オランザピン（Ｌｉｌｌｙ社から商品名ＺＹＰＲＥＸＡ（商標）で入手可能）；ジプラシドン（Ｐｆｉｚｅｒ社から商品名ＧＥＯＤＯＮ（商標）で入手可能）；リスペリドン（Ｊａｎｓｓｅｎ社から商品名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（商標）で入手可能）；フマル酸クエチアピン（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社から商品名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（商標）で入手可能）；セルチンドール（商品名ＳＥＲＬＥＣＴ（商標）で入手可能）；アミスルプリド（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ社から商品名ＳＯＬＩＯＮ（商標）で入手可能）；ハロペリドール（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ社から商品名ＨＡＬＤＯＬ（商標）で入手可能）；デカン酸ハロペリドール（商品名ＨＡＬＤＯＬデカノエート（商標）で入手可能）；乳酸ハロペリドール（商品名ＨＡＬＤＯＬ（商標）および商品名ＩＮＴＥＮＳＯＬ（商標）で入手可能）；クロルプロマジン（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）社から商品名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（商標）で入手可能）；フルフェナジン（Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ社、Ｃｏｐｌｅｙ社、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社、Ｔｅｖａ社、およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ社（パサデナ）から商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（商標）で入手可能）；デカン酸フルフェナジン（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮデカノエート（商標）で入手可能）；エナント酸フルフェナジン（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（商標）で入手可能）；塩酸フルフェナジン（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（商標）で入手可能）；チオチキセン（Ｐｆｉｚｅｒ社から商品名ＮＡＶＡＮＥ（商標）で入手可能）；塩酸チオチキセン（商品名ＮＡＶＡＮＥ（商標）で入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩；ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ社から商品名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（商標）で入手可能）；ペルフェナジン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社から商品名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（商標）で入手可能）；塩酸ペルフェナジンおよび塩酸アミトリプチリン（商品名ＥＴＲＡＦＯＮ  ＴＲＩＬＡＦＯＮ（商標）で入手可能）；チオリダジン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社、Ｒｏｘａｎｅ社、ＨｉＴｅｃｈ社、Ｔｅｖａ社、およびＡｌｐｈａｒｍａ社から商品名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（商標）で入手可能）；モリンドン（Ｅｎｄｏ社から商品名ＭＯＢＡＮ（商標）で入手可能）；塩酸モリンドン（商品名ＭＯＢＡＮ（商標）で入手可能）；ロキサピン（Ｗａｔｓｏｎ社から商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（商標）で入手可能）；塩酸ロキサピン（商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（商標）で入手可能）；ならびにコハク酸ロキサピン（商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（商標）で入手可能）。また、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（商標）で入手可能）、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（商標）で入手可能）またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（商標）で入手可能）も使用することができる。
【００９１】
他の好適な抗精神病薬としては、プロマジン（商品名ＳＰＡＲＩＮＥ（商標）で入手可能）、トリフルルプロマジン（商品名ＶＥＳＰＲＩＮ（商標）で入手可能）、クロルプロチキセン（商品名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（商標）で入手可能）、ドロペリドール（商品名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（商標）で入手可能）、アセトフェナジン（商品名ＴＩＮＤＡＬ（商標）で入手可能）、プロクロルペラジン（商品名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（商標）で入手可能）、メトトリメプラジン（商品名ＮＯＺＩＮＡＮ（商標）で入手可能）、ピポチアジン（商品名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（商標）で入手可能）、イロペリドン、ピモジドおよびフルペンチキソールが挙げられる。
【００９２】
商品名により上記した抗精神病薬は、他の供給業者から異なる商品名で入手することもできる。
【００９３】
本発明の更なる態様において、好適な抗精神病薬としては、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、タルネタントおよびオサネタントが挙げられる。
【００９４】
本発明の療法において使用できる気分安定薬としては、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエックス、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラメート、オキシカルバゼピンおよびチアガビンが挙げられる。
【００９５】
本発明の療法において使用できる抗鬱薬としては、セロトニンアンタゴニストである、ＣＲＦ−１アンタゴニスト、Ｃｏｘ−２阻害剤／ＳＳＲＩデュアルアンタゴニスト；ドーパミン／ノルアドレナリン／セロトニントリプル再取り込み阻害剤；ＮＫ１アンタゴニスト；ＮＫ１およびＮＫ２デュアルアンタゴニスト；ＮＫ１／ＳＳＲＩデュアルアンタゴニスト；ＮＫ２アンタゴニスト；セロトニンアゴニスト（例えば、ラウオルシン、ヨヒンビンおよびメトクロプラミド）；セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン、インダルピン、ジメルジン、パロキセチンおよびセルトラリン）；デュアルセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、ベンラファキシン、レボキセチン、デュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、レボキセチン）；三環式抗鬱薬（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプラミン）；５ＨＴ３アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロンおよびグラニセトロン）；ならびに他の抗鬱薬（例えば、ブプロピオン、アミネプチン、ラダファキシン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドン）が挙げられる。
【００９６】
本発明の療法において使用できる抗不安薬としては、Ｖ１ｂアンタゴニスト、５ＨＴ７アンタゴニスト、ならびにアルプラゾラムおよびロラゼパム等のベンゾジアゼピンが挙げられる。
【００９７】
本発明の療法において使用できる錐体外路系副作用に対する薬剤としては、抗コリン作動薬（例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）およびドーパミン作動薬（例えば、アマンタジン）が挙げられる。
【００９８】
本発明の療法において使用できる向知性薬としては、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（タクリン、ドネペジル、リバスティグミンおよびガランタミン等）、Ｈ３アンタゴニストおよびムスカリン性Ｍ１アゴニスト（セビメリン等）が挙げられる。
【００９９】
一実施形態において、本発明の化合物との組み合わせで使用する活性成分は、非定型抗精神病薬、例えばクロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドンまたはアミスルプリドである。
【０１００】
一実施形態において、本発明の化合物との組み合わせで使用する活性成分は、定型抗精神薬、例えばクロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキセン、ハロペリドール、トリフルプロマジン、ピモジド、ドロペリドール、クロルプロチキセン、モリンドンまたはロキサピンである。
【０１０１】
別の実施形態において、本発明の化合物との組み合わせで使用する活性成分は、気分安定薬、例えばリチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエックス、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラメート、オキシカルバゼピンまたはチアガビンである。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明の化合物との組み合わせで使用する活性成分は、抗鬱薬、例えばセロトニンアゴニスト（例えば、ラウオルシン、ヨヒンビンまたはメトクロプラミド）；セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン、インダルピン、ジメルジン、パロキセチンまたはセルトラリン）；デュアルセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、ベンラファキシン、レボキセチン、デュロキセチンまたはミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、レボキセチン）；三環式抗鬱薬（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンまたはトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンまたはトラニルシプラミン）；または他の抗鬱薬（例えば、ブプロピオン、アミネプチン、ラダファキシン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンまたはトラゾドン）である。
【０１０３】
別の実施形態において、本発明の化合物との組み合わせで使用する活性成分は、抗不安薬、例えば、アルプラゾラムまたはロラゼパム等のベンゾジアゼピンである。
【０１０４】
医薬における使用については、本発明の化合物は通常、標準的な医薬組成物として投与される。従って本発明は、更なる態様において、前記リストＡの化合物またはその塩と、薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書に記載の状態のいずれかの治療用のものであり得る。
【０１０５】
本発明の化合物は、例えば経口投与、非経口投与（例えば静脈投与）、口腔内投与、舌下投与、経鼻投与、直腸投与または経皮投与、およびそれに応じて適合させた医薬組成物によって投与することができる。
【０１０６】
経口で投与された際に活性である本発明の化合物は、液剤または固形剤、例えばシロップ剤、懸濁液、乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジとして処方することができる。
【０１０７】
液剤は一般的に、好適な液体担体、例えば水、エタノールまたはグリセリン等の水性溶媒かポリエチレングリコールまたは油等の非水性溶媒中の、化合物もしくは塩の懸濁液または溶液からなる。かかる処方はまた、懸濁剤、保存料、香味料および／または着色剤を含有してもよい。
【０１０８】
錠剤の形態にある組成物は、固形製剤を調製するためにルーチン的に使用される好適ないずれかの薬理学的担体を用いて調製することができる。そのような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースが挙げられる。
【０１０９】
カプセル剤の形態にある組成物は、ルーチン的なカプセル封入手順を用いて調製することができる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製した後、硬ゼラチンカプセルに充填することができる。あるいは、分散剤または懸濁液を、好適な医薬担体のいずれか、例えば水性ゴム、セルロース、シリケートまたは油を用いて調製し、その後で該分散剤または懸濁液を軟ゼラチンカプセルに充填することができる。
【０１１０】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口で許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油もしくはゴマ油中の活性成分の、化合物もしくは塩の溶液または懸濁液からなる。あるいは、該溶液を凍結乾燥させた後、投与の直前に好適な溶媒を用いて再構成することができる。
【０１１１】
経鼻投与用の組成物は、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉剤として好都合に処方できる。エアロゾル製剤は典型的に、薬学的に許容可能な水性もしくは非水性溶媒中の活性成分の溶液または微細懸濁液を含んでなり、通常、封入容器中で滅菌形態にある単回用量または複数回用量で提供され、それらは噴霧装置と共に使用するためのカートリッジまたは補充容器（ｒｅｆｉｌｌ）の形態をとることができる。あるいは、該封入容器は、計量バルブを備えた単回用量鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサ等の、該容器内の内容物が使い尽くされたら廃棄することを意図した分配装置であってよい。投薬形態がエアロゾルディスペンサを含んでなる場合、それは、圧縮空気等の圧縮ガス、またはフルオロクロロ炭化水素もしくはハイドロフルオロカーボン等の有機噴射剤であり得る噴射剤を含有するであろう。エアロゾル投与形態はまた、ポンプ式噴霧器の形態をとることもできる。
【０１１２】
口腔内投与または舌下投与に好適な組成物としては、錠剤、ロゼンジおよびトローチ剤が挙げられ、ここでの活性成分は、糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリン等の担体と共に処方される。
【０１１３】
直腸投与用の組成物は便宜的に、ココアバター等の従来の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
【０１１４】
経皮投与に好適な組成物としては、軟膏、ゲルおよびパッチ剤が挙げられる。該組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプルなどの単位投与形態であってよい。
【０１１５】
該組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプルなどの単位投与形態であってよい。経口投与用の各用量単位は、例えば、遊離塩基として算出し、１〜５００ｍｇ（非経口投与の場合には、例えば０．１〜５０ｍｇ）の式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有できる。一実施形態において、経口投与用の単位用量は、５０〜４５０ｍｇを含有する。更なる実施形態において、該単位用量は、１００〜４００ｍｇを含有する。
【０１１６】
補助的投与の一貫性を得るためには、各成分を含む組成物または成分の組み合わせを含む組成物は、例えば、単位用量の形態である。
【０１１７】
支持化合物
多数の本発明の化合物の調製を、以下に記載する。
【０１１８】
以下に続く手順においては、各出発物質の後に、典型的には中間体への参照をする。これは、化学専門家を補助するためだけに提供するものである。出発物質は、必ずしも参照されるバッチから調製されていなくてもよい。
【０１１９】
本発明の化合物および中間体は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＰＲＯ６．０２化学物質命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社、トロント、オンタリオ州、Ｍ５Ｈ２Ｌ３、カナダ）を使用して命名した。ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＰＲＯ６．０２化学物質命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社、トロント、オンタリオ州、Ｍ５Ｈ２Ｌ３、カナダ）を使用して命名した。
【０１２０】
略語
ＴＥＡ          トリエチルアミン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ        トリフルオロ無水酢酸
ＤＡＤ          ダイオードアレー検出器
ＬＣ／ＭＳ      液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ／ＭＤＣ  ジクロロメタン／二塩化メチレン
ＣＤＩ          １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＥＤＣ          １−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＡｔ        １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｐｄ  ｏｎ  Ｃ  木炭上のパラジウム
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
ＭＤＡＰ        質量指向自動分取法
Ｃｙ            シクロヘキサン
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥＳ            エレクトロスプレー
ＥＳ−ＡＰＩ    エレクトロスプレー−大気圧イオン化
Ｍｉｎ          分
Ｍｅ            メチル
Ｅｔ            エチル
ｄｅｇＣ        セ氏温度（℃）
ＳＣＸ          強カチオン交換
ＳＡＸ          強アニオン交換
ｈ              時間
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン
ＨＡＴＵ        Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＮＢＳ          Ｎ−ブロモスクシンイミド
【実施例】
【０１２１】
開始物質は供給業者から手に入れ、他に断わりのない限り、更なる精製をせずに使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、他に断わりのない限り、プレパック型（ｐｒｅ−ｐａｃｋｅｄ）Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ（商標）またはＢｉｏｔａｇｅ（商標）シリカゲルカラムを固定相として使用し、分析用グレードの溶媒を溶出剤として使用して行った。
【０１２２】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ（商標）ＤＰＸ４００またはＡＶ４００装置のいずれかを使用して、記載の周波数にて２９８Ｋ、３０３．２Ｋまたは３００Ｋで測定し、他に断わりのない限りＣＤＣｌ３の希薄溶液として行った。全てのＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳδＨ０、δＣ０）を基準とした。結合定数は全てヘルツ（Ｈｚ）で報告し、多重度は次の通り表示する：ｓ（一重線）、ｂｓ（幅広一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）およびｍ（多重線）。
【０１２３】
ＬＣ／ＭＳ分析には、次の方法の１つを使用した。
【０１２４】
方法１
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｔｌａｎｔｉｓ、４．６ｍｍ×５０ｍｍ。固定相の粒子サイズは３ｕｍ。
溶媒：
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
方法：実行時間５分
【０１２５】
【表１】
2011516599.tif 000005
【０１２６】
流速：３ｍｌ／分
注入量：５μｌ
カラム温度：３０℃
ＵＶ波長帯：２２０〜３３０ｎｍ
【０１２７】
方法２
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  ＵＰＬＣ  Ｃ１８、２．１ｍｍ×５０ｍｍ。固定相の粒子サイズは１．７μｍ。
溶媒：
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
弱洗浄：１：１＝メタノール：水
強洗浄：水
一般的方法では２分の実行時間を使用した。
【０１２８】
【表２】
2011516599.tif 000006
【０１２９】
・上記方法の流速は１ｍｌ／分である。
・一般的方法における注入量は０．５ｕｌである。
・カラム温度は４０℃である。
・ＵＶ検出帯は２０〜３３０ｎｍである。
【０１３０】
全イオン電流トレースは、エレクトロスプレー陽イオン化およびエレクトロスプレー陰イオン化（ＥＳ＋／ＥＳ−）、ならびに大気圧化学陽イオン化および大気圧化学陰イオン化（ＡＰ＋／ＡＰ−）について得た。
【０１３１】
引用する保持時間は全て、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析法）を使用して測定したものである。適切な場合、これらの保持時間は、質量指向自動分取法（ＭＤＡＰ）を用いる精製における指針として使用した。
【０１３２】
精製
ＨＰＬＣ技術とＷａｔｅｒｓ（登録商標）ＺＱ質量分析計等の適切な質量分析計とを組み込んだ質量指向自動分取法（ＭＤＡＰ）を使用して、多数の化合物を精製した。
【０１３３】
中間体１：Ｎ−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【０１３４】
【化４】
2011516599.tif 000007
【０１３５】
丸底フラスコ中にて、４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル（アルファエイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、アボカド、ランカスター；１０．８８ｇ、８２ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２２．９５ｍｌ、１６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍｌ）中、０℃にて攪拌した。滴下漏斗を介してＴＦＡＡ（１３．９５ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、得られた混合物を室温にて３０分間攪拌した。この反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、有機層を回収した後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）濾過した。溶媒を除去して暗黄色の固体（１９．３７ｇ）を得た；
ｍ／ｚ（ＥＳ−）２２７（Ｍ−１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４３（１Ｈ，ｄ）、７．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｄｄ）、７．５６（１Ｈ，ｓ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）。
【０１３６】
中間体２：（｛５−シアノ−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝メチル）（トリフェニル）ホスホニウムクロリド
【０１３７】
【化５】
2011516599.tif 000008
【０１３８】
丸底フラスコ中にて、Ｎ−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（中間体１；１９．３７ｇ、８５ｍｍｏｌ）、塩化スルフリル（２７．６ｍｌ、３４０ｍｍｏｌ）およびジフェニルペルオキシ無水物（１．０２８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２１０ｍｌ）中、１００℃で３時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、この反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（３５０ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで有機層を回収し、溶媒を除去してＮ−［２−（クロロメチル）−４−シアノフェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを橙色の油として得て（２５．５４ｇ）、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した。この油をトリフェニルホスフィン（２６．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物をトルエン中（３００ｍｌ）、１１０℃で３時間加熱した。この混合物を一晩かけて室温まで冷却し、沈殿物を濾過し、少量のトルエンとジエチルエーテルで洗浄して表題化合物（２９．９１ｇ）をオフホワイト色の固体として得た；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８９；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．３２（１Ｈ，ｓ）、７．７９−７．５７（１６Ｈ，ｍ）、７．５０（１Ｈ，ｄ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、６．１８（２Ｈ，ｄ）。
【０１３９】
中間体３：２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０１４０】
【化６】
2011516599.tif 000009
【０１４１】
（｛５−シアノ−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝メチル）（トリフェニル）ホスホニウムクロリド（中間体２；５０．４１ｇ、９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中（１８０ｍｌ）、１４０℃で７時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を、別の実験（そこでは、中間体２；７．９ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中（５０ｍｌ）、１５５℃で２時間加熱した）からの対応する残留物と合わせた。組み合わせた残留物をトルエン（１００ｍｌ×２）と共沸した。生じた残留物をジエチルエーテル（５００ｍｌ）で処理し、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄した。得られた濾液を蒸発させ、生じた橙色の油（〜６０ｇ）をＤＣＭ中（２００ｍｌ）に溶解して室温で攪拌した。白濁が残るまでイソヘキサンを添加し（〜４００ｍｌ）、得られた混合物を３日間攪拌した。沈澱は観察されなかったので、該混合物を蒸発させ、クロマトグラフ（バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）７５Ｌ、ジクロロメタンで溶出）にかけて表題化合物（２１．７ｇ）を無色固体として得た；
ｍ／ｚ（ＥＳ−）２０９（Ｍ−１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｄ）、７．５３（１Ｈ，ｄ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）。
【０１４２】
中間体４：［（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アミン
【０１４３】
【化７】
2011516599.tif 000010
【０１４４】
氷水浴中で冷却したテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（中間体３；０．１６ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）の溶液を、ボランテトラヒドロフラン錯体の１Ｍ溶液（３．０５ｍｌ、３．０５ｍｍｏｌ）を注射器で滴下して処理した。次いで、得られた反応混合物を、室温まで昇温させつつアルゴン下で１８時間攪拌した。次いで、この反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、室温で１０分間攪拌した。その後、この反応混合物をＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）上に注ぎ、メタノールでしっかり洗浄した。次いで、所望の生成物を２Ｍアンモニア／メタノール溶液を用いて溶出した。これを蒸発乾固させて表題化合物を得て、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１４５】
中間体５：［（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アミン塩酸塩
【０１４６】
【化８】
2011516599.tif 000011
【０１４７】
氷水浴中で冷却した、ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（中間体３；２１．７ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を、ボランテトラヒドロフラン錯体（２５０ｍｌ，２５０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗で滴下して処理した。次いで、得られた混合物を、室温まで昇温させつつアルゴン下で５時間攪拌した。その後、この混合物を更に１８時間室温にて攪拌した。メタノール（１００ｍｌ）を滴下し、次いで、得られた混合物を２０分間室温にて攪拌した。溶媒を除去し、残留物をメタノール中（３００ｍｌ）に溶解した。その後、得られた混合物を１時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ／エーテル（１Ｍ、２００ｍｌ）を添加し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で粉砕した。この残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）およびジエチルエーテル（３００ｍｌ）中でスラリー化し、エーテル中のＨＣｌの更なる分量（１Ｍ、１００ｍｌ）を添加した。次いで、得られた混合物をアルゴン下で濾過し、固体を真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物（２１．７ｇ）を無色固体として得た；
ｍ／ｚ（ＥＳ−）２１３（Ｍ−１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１２．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．３５（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｄ）、７．４２（１Ｈ，ｄｄ）、７．０８（１Ｈ，ｓ）、４．０９（２Ｈ，ｑ）。
【０１４８】
中間体６：６−［３−（エチルオキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボン酸
【０１４９】
【化９】
2011516599.tif 000012
【０１５０】
１，２−ジメトキシエタン（９ｍｌ）中の６−ブロモ−３−ピリジンカルボン酸（シグマ−アルドリッチ社；１００ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）の溶液に、［３−（エチルオキシ）フェニル］ボロン酸（シグマ−アルドリッチ社；２４７ｍｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）と、水（１ｍｌ）に予め溶解した炭酸ナトリウム（３１５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（５２．１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）とを添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器（高吸光度）中で１４０℃にて３０分間加熱した。酢酸エチルおよび水、次いでＨＣｌ水溶液（５Ｍ）を添加した。水層をより多くの酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＭｅＯＨで予め調整した５ｇＳＡＸカラムを用いて精製した。このカラムをＭｅＯＨ（２カラム量）で洗浄し、次いで、０．５Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。得られた溶出物を減圧下で蒸発乾固させ、黄色の固体を得た。これをＭＤＡＰにより精製し、表題化合物（２９ｍｇ）を白色固体として得た；
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４４（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ９．１７（１Ｈ，ｍ）、８．３９−８．４２（１Ｈ，ｍ）、７．９６−７．９８（１Ｈ，ｍ）、７．５７−７．６２（２Ｈ，ｍ）、７．３８−７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．０２−７．０５（１Ｈ，ｍ）、４．１４（２Ｈ，ｑ）、１．４２（３Ｈ，ｔ）。
【０１５１】
中間体７：２−［３−（エチルオキシ）フェニル］−５−ピリミジンカルボン酸
【０１５２】
【化１０】
2011516599.tif 000013
【０１５３】
１，２−ジメトキシエタン（９ｍｌ）中の２−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸（Ａｎｉｃｈｅｍ社；１００ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）の溶液に、［３−（エチルオキシ）フェニル］ボロン酸（シグマ−アルドリッチ社；３１４ｍｇ、１．８９２ｍｍｏｌ）と、水（１ｍｌ）に予め溶解した炭酸ナトリウム（４０１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（６６．４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）とを添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器（高吸光度）中で１４０℃にて３０分間加熱した。触媒を濾過し、母液を蒸発乾固させた。これを、ＭＤＡＰを用いて精製し、表題化合物（１０ｍｇ）を白色固体として得た；
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４５（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ９．２９（１Ｈ，ｓと仮定）、８．０３−８．０８（２Ｈ，ｍ）、７．６１−７．７０（１Ｈ，ｍ）、７．５０−７．６０（１Ｈ，ｍ）、７．３９−７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．０８−７．１１（１Ｈ，ｍ）、４．１０−４．１６（２Ｈ，ｑ）、１．４３（３Ｈ，ｔ）。
【０１５４】
中間体８：５−クロロ−２−ピラジンカルボン酸
【０１５５】
【化１１】
2011516599.tif 000014
【０１５６】
メタノール（１６ｍｌ）と水（８ｍｌ）の混合液中の５−クロロ−２−ピラジンカルボン酸メチル（バイオ−ファーマ社；１．５０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌し、炭酸カリウム（１．２０１ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を２時間攪拌し、減圧下でメタノールを除去した。残留物を酢酸エチルと水（２０ｍｌ）との間で分配し、５Ｍ塩酸を添加して水層を酸性化した。これを酢酸エチルで抽出し（２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて溶媒を除去して表題化合物（１．００ｇ）を白色固体として得た；
ｍ／ｚ（ＥＳ−）１５７（Ｍ−Ｈ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．２２（１Ｈ，ｓ）、８．６９（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１５７】
中間体９：６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジンカルボン酸
【０１５８】
【化１２】
2011516599.tif 000015
【０１５９】
アルゴン下、５５％ヨウ化水素酸（２０ｍｌ）を、３，６−ジクロロピリダジン（ＡＢＣＲ社；４．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（５．３９ｇ、３５．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、攪拌しながら慎重に添加した。得られた反応混合物を４０℃まで１８時間かけて加熱し、攪拌しながら氷上に慎重に注いだ。濃水酸化ナトリウムをゆっくりと添加し、この混合物を２０分間攪拌した。次いで、水層（ｐｈ＞１２）をＤＣＭで抽出し、疎水性フリットを用いて有機層を回収した。ＤＣＭ層を蒸発させて、３−クロロ−６−ヨードピリダジン（５．９９ｇ）を白色固体として得た。
【０１６０】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のクロロジフルオロ酢酸メチル（８６５ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、ヨウ化銅（Ｉ）（８５５ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３４８ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）および３−クロロ−６−ヨードピリダジン（７２０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）で処理し、６時間かけて１１５℃に加熱した。得られた混合物を室温にて一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配し、この混合物をケイソウ土と通して濾過した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。しかしながら、これをシリカゲル（５０ｇ）上でクロマトグラフィーを行いペンテン中の０〜５０％酢酸エチルで溶出したところ、所望の生成物は全く得られなかった。そのため、回転式蒸発器中で濃縮したＤＭＦを室温にて慎重に蒸発させて２〜３ｍｌの量とし、酢酸エチル中に溶解して水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。シリカゲル上でＴＬＣを行いペンテン中の５０％酢酸エチルで溶出したところ、一つのスポット（Ｒｆ０．７）を示した。この溶液を減圧下で慎重に濃縮し、最後にアルゴン気流下、大気圧にて蒸発させて、黄色の油（０．３２４ｇ）を得た。これはＮＭＲによって、３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンと、酢酸エチルと、ＤＭＦとの混合物であることが示されたので、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１６１】
エタノール（２０ｍｌ）中の不純な３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（３２４ｍｇ、１．７７５ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．９９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦパラジウム錯体（４３．５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２９７ｍｌ、２．１３０ｍｍｏｌ）で処理し、１００ｍｌＰＡＡＲ圧力反応容器（ＰＡＡＲ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｖｅｓｓｅｌ）中に入れた。この容器を密閉し、一酸化炭素でパージして換気し、次いで、一酸化炭素を導入して約３０ｂａｒの圧力とした。次いで、密閉した容器を１２０℃まで加熱した（圧力は４０ｂａｒまで上昇した）。１６時間後に該容器を冷却し、圧力を解放し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（１０ｇ）上でクロマトグラフにかけ、ペンタン中の０〜３０％酢酸エチルで溶出し、蒼白色固体として６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジンカルボン酸エチル（７５ｍｇ）を得た。
【０１６２】
エタノール（１ｍｌ）中の６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジンカルボン酸エチル（７３ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）で処理し、一晩室温にて攪拌した。次いで、希塩酸を添加して得られた懸濁液を酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題化合物（６０ｍｇ）を蒼白色固体として得た；
ｍ／ｚ（ＥＳ−）１９３（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｒｔ  １．３０分（ＬＣＭＳ方法１）。
【０１６３】
中間体１０：１−メチル−２−トリフルオロメチル−５−シアノインドール
【０１６４】
【化１３】
2011516599.tif 000016
【０１６５】
水素化ナトリウム（鉱油中で６０％）（７６ｍｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中でアルゴン下、室温にて攪拌した２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（中間体３；２００ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、ヨードメタン（０．１１９ｍｌ、１．９０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を更に１時間攪拌した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。得られた有機抽出物を１：１の水：ブライン（５０ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を除去して表題化合物（２９０ｍｇ）を得て、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（１Ｈ，ｄ）、７．５９（１Ｈ，ｄｄ）、７．４６（１Ｈ，ｄ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ２２５（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｒｔ  １．１３分（ＬＣＭＳ方法２）。
【０１６６】
中間体１１：｛［１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝アミン
【０１６７】
【化１４】
2011516599.tif 000017
【０１６８】
０℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−メチル−２−トリフルオロメチル−５−シアノインドール（中間体１４；２４０ｍｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）の溶液を、ボランテトラヒドロフラン錯体（１Ｍ溶液）（２．３５５ｍｌ、２．３５５ｍｍｏｌ）を注射器で滴下して処理し、アルゴン下で２４時間攪拌した。得られた反応混合物をメタノール（５ｍｌ）でクエンチし、室温で１０分間攪拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、表題化合物（３００ｍｇ）を白色泡沫として得て、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１６９】
中間体１２：６−ブロモ−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３−ピリジンカルボキサミド
【０１７０】
【化１５】
2011516599.tif 000018
【０１７１】
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の、｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝アミン塩酸塩（中間体５．１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３−ピリジンカルボン酸（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社；０．８８７ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．８４１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．６７２ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．８ｍｌ、１６．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と共に十分攪拌し、有機相を分離し、水相を更に抽出した（ＥｔＯＡＣ×３）。合わせた有機相を乾燥させ（相分離カートリッジ）、減圧下で蒸発させて白色固体とした。ジエチルエーテルで一晩粉砕して濾過し、粗白色固体（１．１６ｇ）を得た。その一部（８８ｍｇ）をＭＤＡＰにより更に精製し、表題化合物（５４ｍｇ）を白色固体として得た；
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９６／３９８（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４ＭｅＯＤ）：δ８．７９（１Ｈ，ｄ）、８．１０（１Ｈ，ｄｄ）、７．７０（１Ｈ，ｄｄ）、７．６４（１Ｈ，ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｄ）、７．３０（１Ｈ，ｄ）、６．８６（１Ｈ，ｓ）、４．６６（２Ｈ，ｓ）。（交換可能なＮＨ陽子（２種類）は観察されなかった。）
【０１７２】
化合物１：Ｎ−［（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンカルボキサミド
【０１７３】
【化１６】
2011516599.tif 000019
【０１７４】
２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジンカルボン酸（バイオ−ファーマ社）（１０８ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中で攪拌した。塩化オキサリル（０．０８２ｍｌ、０．９３４ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（１．８０８μｌ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、２時間アルゴンガス下で攪拌した。次いで、この反応混合物を蒸発乾固させた後、生じた残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝アミン（中間体４；１００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）の溶液、次いでトリエチルアミン（０．１３０ｍｌ、０．９３４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物を蒸発乾固させた。次いで、生じた残留物をＭＤＡＰ上で精製して表題化合物を得た（１０５ｍｇ）；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８９（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．２４（１Ｈ，ｓ）、９．５７（１Ｈ，ｔ）、９．４３（２Ｈ，ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｄ）、７．３２（１Ｈ，ｄｄ）、７．００（１Ｈ，ｓ）、４．６３（２Ｈ，ｄ）。
【０１７５】
化合物２：Ｎ−［（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−５−（クロロ）−２−ピリミジンカルボキサミド
【０１７６】
【化１７】
2011516599.tif 000020
【０１７７】
２−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸（２０９ｍｇ、１．３１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中で攪拌した。塩化オキサリル（０．２１０ｍｌ、２．３９４ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（４．６３μｌ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、２時間アルゴンガス下で攪拌した。次いで、この反応混合物を蒸発乾固させた後、生じた残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝アミン（中間体４；３００ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）の溶液、次いでトリエチルアミン（０．５００ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。その後、得られた反応混合物を室温で２４時間攪拌した。この反応混合物を蒸発乾固させた。次いで、生じた残留物を２Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を回収し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を除去した。次いで、生じた残留物をＭＤＡＰ上で精製して表題化合物を得た（２４０ｍｇ）；
ｍ／ｚ（ＥＳ−）３５３＆３５５（Ｍ−１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．２４（１Ｈ，ｓ）、９．４３（１Ｈ，ｔ）、９．１６（２Ｈ，ｓ）、７．６５（１Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｄ）、７．３１（１Ｈ，ｄｄ）、７．００（１Ｈ，ｓ）、４．６０（２Ｈ，ｄ）。
【０１７８】
化合物３：６−［３−（エチルオキシ）フェニル］−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３−ピリジンカルボキサミド
【０１７９】
【化１８】
2011516599.tif 000021
【０１８０】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＨＡＴＵ（７２．８ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の６−［３−（エチルオキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボン酸（中間体６；２９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．２８７ｍｍｏｌ）、そして最後にＤＭＦ（１ｍｌ）中の｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝アミン（中間体４；２４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２４時間攪拌した。回転式蒸発器を用いてＤＭＦを除去した後、ＤＣＭと炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。得られた混合物を相分離カートリッジに注ぎ通した。有機層を蒸発乾固させ、ＭＤＡＰを使用して精製し、表題化合物（２７ｍｇ）を白色固体として得た；
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４０（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ９．０６（１Ｈ，ｓ）、８．２８−８．３０（１Ｈ，ｍ）、７．９３−７．９５（１Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）、７．５５−７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．３２−７．４５（３Ｈ，ｍ）、７．００−７．０３（１Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｓ）、４．６９（２Ｈ，ｓ）、４．１２（２Ｈ，ｑ）、１．４２（３Ｈ，ｔ）。
【０１８１】
化合物４：５−（メチルオキシ）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２−ピラジンカルボキサミド
【０１８２】
【化１９】
2011516599.tif 000022
【０１８３】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＨＡＴＵ（１２１ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の５−（メチルオキシ）−２−ピラジンカルボン酸（ＡｎｉＣｈｅｍ社；４９．２ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．０８４ｍｌ、０．４７９ｍｍｏｌ）、そして最後にＤＭＦ（１ｍｌ）中の｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝アミン（中間体４；４０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２４時間攪拌した。回転式蒸発器を用いてＤＭＦを除去した後、ＤＣＭと炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。得られた混合物を相分離カートリッジに注いで通した。有機層を蒸発乾固させ、ＭＤＡＰを使用して精製し、表題化合物（３４ｍｇ）を白色固体として得た；
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５１（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．８２（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、７．４０−７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．２９−７．３１（１Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｓ）、６．６７（２Ｈ，ｓ）、４．０３（３Ｈ，ｓ）。
【０１８４】
化合物５：６−（フェニルオキシ）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３−ピリジンカルボキサミド
【０１８５】
【化２０】
2011516599.tif 000023
【０１８６】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＨＡＴＵ（１２１ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の６−（フェニルオキシ）−３−ピリジンカルボン酸（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ社；５１．５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．０８４ｍｌ、０．４７９ｍｍｏｌ）、そして最後にＤＭＦ（１ｍｌ）中の｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝アミン（中間体４；４０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２４時間攪拌した。回転式蒸発器を用いてＤＭＦを除去した後、ＤＣＭと炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。得られた混合物を相分離カートリッジに注いで通し、有機層を蒸発乾固させ、ＭＤＡＰを使用して精製し、表題化合物（１１ｍｇ）を白色固体として得た；
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１２（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．６１（１Ｈ，ｓ）、８．２２−８．２５（１Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、７．４１−７．４５（３Ｈ，ｍ）、７．２２−７．３１（２Ｈ，ｍ）、７．１１−７．１４（２Ｈ，ｍ）、６．８５−６．９９（１Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｓ）、４．６５（２Ｈ，ｓ）。
【０１８７】
化合物６：２−［３−（エチルオキシ）フェニル］−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−５−ピリミジンカルボキサミド
【０１８８】
【化２１】
2011516599.tif 000024
【０１８９】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＨＡＴＵ（３０．３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の２−［３−（エチルオキシ）フェニル］−５−ピリミジンカルボン酸（中間体７；１０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．０２１ｍｌ、０．１２０ｍｍｏｌ）、そして最後にＤＭＦ（１ｍｌ）中の｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝アミン（中間体４；１０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２４時間攪拌し、次いで、回転式蒸発器を用いてＤＭＦを除去した。その後、得られた残留物にＤＣＭと炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。得られた混合物を相分離カートリッジに注いで通し、有機層を蒸発乾固させ、ＭＤＡＰを使用して精製し、表題化合物（８ｍｇ）を黄色固体として得た；
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４１（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ９．１６−９．２６（２Ｈ，ｍと仮定）、８．０１−８．０６（２Ｈ，ｍ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）、７．３３−７．４５（３Ｈ，ｍ）、７．０７−７．１０（１Ｈ，ｍ）、６．８７（１Ｈ，ｓ）、４．７０（２Ｈ，ｓ）、４．１０−４．１５（２Ｈ，ｑ）、１．４２（３Ｈ，ｔ）。
【０１９０】
化合物７：Ｎ−［（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−５−（４−メチルピペリジン）−２−ピリミジンカルボキサミド
【０１９１】
【化２２】
2011516599.tif 000025
【０１９２】
１ｍｌＤＭＦ中のＨＡＴＵ（３４．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０．５ｍｌＤＭＦ中の（２−（４−メチル−１−ピペリジニル）−５−ピリミジンカルボン酸）（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社；２０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．０１６ｍｌ、０．０９０ｍｍｏｌ）、そして最後に１ｍｌＤＭＦ中の｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝アミン（中間体４；２２．６６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間攪拌を続けた。１Ｍクエン酸溶液（１０ｍｌ）を添加し、次いで、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。その後、得られた有機抽出物を１Ｍクエン酸溶液（１０ｍｌ）、次いでブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。生じた残留物をＭＤＡＰ上で精製し、乾固させて表題化合物（１９ｍｇ）を得た；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１８（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．２０（１Ｈ，ｓ）、８．８９（１Ｈ，ｔ）、８．７９（２Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｓ）、７．４３（１Ｈ，ｄ）、７．２７（１Ｈ，ｄｄ）、６．９９（１Ｈ，ｓ）、４．７１−４．６８（２Ｈ，ｍ）、４．５３（２Ｈ，ｄ）、２．９８−２．８８（２Ｈ，ｍ）、１．７１−１．６０（３Ｈ，ｍ）、１．０９−０．９７（２Ｈ，ｍ）、０．９２（３Ｈ，ｄ）。
【０１９３】
化合物８：４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝ベンズアミド
【０１９４】
【化２３】
2011516599.tif 000026
【０１９５】
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のＨＡＴＵ（０．２００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸（Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）（０．１２ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．３００ｍｍｏｌ）、そして最後にＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中の｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝アミン（中間体４；０．０２５ｇ、１００μｍｏｌ）を添加した。実験は、ボーダンミニブロック（Ｂｏｈｄａｎ  ｍｉｎｉｂｌｏｃｋ）を用いるアレイ形態で行った。該ブロックを２４時間振とうした。化合物は、ＤＭＦで予め調整したアミノプロピルカラムを用いて精製した。該カラムをＤＭＦで洗浄した（２回）。得られた洗浄物を蒸発乾固させ、次いで、生じた残留物をＭＤＡＰにより精製し、表題化合物を得た；
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８５（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ７．９９（１Ｈ，ｓ）、７．８７−７．９５（４Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）、７．４４（１Ｈ，ｄ）、７．３３（１Ｈ，ｄ）、６．９６（１Ｈ，ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｓ）、４．６６（２Ｈ，ｓ）。
【０１９６】
以下の化合物は、化合物８について記載したものと同様の手順により、適切なカルボン酸と２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝アミン塩酸塩（中間体４）を用いて調製した。
【０１９７】
【化２４】
2011516599.tif 000027
【０１９８】
【表３】
2011516599.tif 000028
【０１９９】
以下の化合物は、化合物１２について記載したものと同様の手順により、適切なカルボン酸と２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝アミン塩酸塩（中間体５）を用いて調製した。
【０２００】
【化２５】
2011516599.tif 000029
【０２０１】
【表４】
2011516599.tif 000030
【０２０２】
化合物１９：６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３−ピリダジンカルボキサミド
【０２０３】
【化２６】
2011516599.tif 000031
【０２０４】
アセトニトリル（３ｍｌ）中の６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジンカルボン酸（中間体９；６０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３１ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６４ｍｌ、０．９３７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にてアルゴン下で１５分間攪拌した後、［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝アミン塩酸塩（中間体５；７８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を１８時間攪拌し、減圧下で蒸発させてアセトニトリルを除去した。得られた残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。得られた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをＭＤＡＰにより精製し、表題化合物（３９ｍｇ）を蒼白色固体として得た；
ｍ／ｚ（ＥＳ−）３８７（Ｍ−Ｈ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５６（１Ｈ，ｄ）、８．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．０３（１Ｈ，ｄ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）、７．４３（１Ｈ，ｄ）、７．３５（１Ｈ，ｄ）、６．９１（１Ｈ，ｓ）、４．８４（２Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。
【０２０５】
化合物２０：６−［２−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３−ピリジンカルボキサミド
【０２０６】
【化２７】
2011516599.tif 000032
【０２０７】
ＤＭＥ（４ｍｌ）と水（１ｍｌ）中の、６−ブロモ−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３−ピリジンカルボキサミド（中間体１２；８０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、［２−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（シグマ−アルドリッチ社；４６ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３１ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン通気を５分間行って脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をマイクロ波反応器中、１００℃で３０分間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機相を（少量のＮａ２ＳＯ４と共に相分離カートリッジと通して）乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ＭＤＡＰを用いて得られた残留物を精製し、表題化合物（３１ｍｇ）を白色固体として得た；
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２６（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４ＭｅＯＤ）：δ９．０５（１Ｈ，ｄ）、８．２４（１Ｈ，ｄｄ）、７．９２（１Ｈ，ｄ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、７．４１−７．４８（２Ｈ，ｍ）、７．３４（１Ｈ，ｄ）、７．１２（１Ｈ，ｄ）、７．０５（１Ｈ，ｔ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、４．７０（２Ｈ，ｓ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）。（交換可能なＮＨ陽子（２種類）は観察されなかった。）
【０２０８】
以下の化合物は、化合物２０について記載したものと同様の手順により、適切なボロン酸と６−ブロモ−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３−ピリジンカルボキサミド（中間体１２）または５−クロロ−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２−ピラジンカルボキサミド（化合物１８）とを用いて調製した。
【０２０９】
【化２８】
2011516599.tif 000033
【０２１０】
【表５】
2011516599.tif 000034
【０２１１】
化合物２３：Ｎ−［（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−５−（Ｎ’Ｎ−ジメチル）−２−ピリミジンカルボキサミド
【０２１２】
【化２９】
2011516599.tif 000035
【０２１３】
金属ナトリウム（４５．４ｍｇ、１．９７３ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（０．２８８ｍｌ、３．９５ｍｍｏｌ）に溶解し、ナトリウム２，２，２−トリフルオロエトキシドの新たに調製した溶液を得た。次いで、これをＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ−［（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−５−（クロロ）−２−ピリミジンカルボキサミド（化合物２．７０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。次いで、得られた反応混合物を３０分かけて１００℃に加熱した。この反応混合物を室温まで降温させ、水（１０ｍｌ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を水：ブラインが１：１の混合液（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を除去した。生じた残留物をＭＤＡＰにより精製し、蒸発乾固させて表題化合物（４０ｍｇ）を白色固体として得た。ジメチルアミン基の添加は、反応条件下におけるＤＭＦの分解が原因となったと考えられる；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６４（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．２１（１Ｈ，ｓ）、８．８９（１Ｈ，ｔ）、８．８０（２Ｈ，ｓ）、７．６０（１Ｈ，ｓ）、７．４３（１Ｈ，ｄ）、７．２８（１Ｈ，ｄｄ）、７．００（１Ｈ，ｓ）、４．６０（２Ｈ，ｄ）、３．１７（６Ｈ，ｓ）。
【０２１４】
化合物２４：Ｎ−［（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリミジンカルボキサミド
【０２１５】
【化３０】
2011516599.tif 000036
【０２１６】
Ｎ−［（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−５−（クロロ）−２−ピリミジンカルボキサミド（化合物２；１００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍｌ）中で攪拌した。次いで、得られた反応混合物に、ナトリウム２，２，２−トリフルオロエトキシドの新たに調製した溶液（２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍｌ）中に鉱油中の水素化ナトリウム６０％（２２６ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ））を添加した。その後、この反応混合物を３０分かけて８５℃に加熱した。この反応混合物を室温まで降温させ、次いで蒸発乾固させた。生じた残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間で分配した。有機層を回収し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を除去した。生じた残留物をＭＤＡＰにより精製し、蒸発乾固させて表題化合物（９０ｍｇ）を白色固体として得た；
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１９（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．２５（１Ｈ，ｓ）、９．２９（１Ｈ，ｔ）、９．１１（２Ｈ，ｓ）、７．６５（１Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｄ）、７．３０（１Ｈ，ｄｄ）、７．００（１Ｈ，ｓ）、５．１２（２Ｈ，ｍ）、４．５９（２Ｈ，ｄ）。
【０２１７】
化合物２５：Ｎ−［（１−メチル−２−トリフルオロメチルインドール−５−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンカルボキサミド
【０２１８】
【化３１】
2011516599.tif 000037
【０２１９】
２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジンカルボン酸（バイオ−ファーマ社；１５２ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中で攪拌した。塩化オキサリル（０．１１５ｍｌ、１．３１５ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（０．５０９μｌ、６．５７μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２時間アルゴン下で攪拌した。次いで、この反応混合物を蒸発乾固させ、生じた残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の［（１−メチル−２−トリフルオロメチルインドール−５−イル）メチル］アミン（中間体１１；１５０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）の溶液、次いでトリエチルアミン（０．１８３ｍｌ、１．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物をメタノール（１０ｍｌ）でクエンチし、蒸発乾固させた。次いで、生じた残留物を酢酸エチルとクエン酸の１Ｍ溶液との間で分配した。有機層を回収し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を除去した。生じた残留物をＭＤＡＰにより精製し、蒸発乾固させて表題化合物（９０ｍｇ）を白色固体として得た；
ｍ／ｚ（ＥＳ−）４０１（Ｍ−１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ９．６０（１Ｈ，ｔ）、９．４４（２Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）、７．６３（１Ｈ，ｄ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ）、７．１０（１Ｈ，ｓ）、４．６５（２Ｈ，ｄ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）。
【０２２０】
生物学的アッセイ
α７ｎＡＣｈＲにおける本発明の化合物のＰＡＭ活性は、蛍光測定画像解析用プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を用いる細胞ベースのカルシウム流動アッセイ（ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｆｌｕｘ  ａｓｓａｙ）を使用して測定することができる（Schroeder et al.; J. Biomolecular Screening, 1(2), p75-80, 1996を参照されたい）。
【０２２１】
ヒトα７ｎＡＣｈＲで安定的にトランスフェクトしたＧＨ４Ｃ１株化細胞を３８４ウェルプレート中で懸濁し、３０℃にて４８時間、５％二酸化炭素雰囲気中でインキュベートした。増殖培地を除去し、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）と、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳと、２．５ｍＭプロベネシドとの溶液で３回洗浄し、各ウェルに２０μｌの洗浄液を残した。ＨＢＳＳ、プロベネシド、１〜４μＭ  Ｆｌｕｏ４ＡＭ（カルシウム指標色素）およびプルロニック酸を含有する充填液（２０μｌ）を添加し、プレートを４５分間３７℃にて、二酸化炭素を含まない雰囲気下でインキュベートした。細胞を３回洗浄し、各ウェルに３０μｌ残した。次いで、細胞とカルシウム指標色素を含むプレートをＦＬＩＰＲに移した。アッセイは、基準データ点（ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｄａｔａｐｏｉｎｔ）を１０秒間隔で収集することにより開始し、次いで、緩衝液（０．３３％ＤＭＳＯ）中の試験化合物を添加し、終濃度が１０μＭとなるように希釈した。ウェルを１：３または１：２で段階希釈し、１ｎＭ未満の低濃度を得た。５〜１０分後、１０μｌの５０μＭニコチンを添加し、２〜３分間データを収集した。ニコチンは、急速で一過性かつ再現可能なカルシウム流動を生じ、これはかかるポジティブアロステリックモジュレーターの試験化合物で増強することができた。
【０２２２】
上記のアッセイを用いて支持化合物をスクリーニングし、ニコチン対照に対して約１２００％の応答領域の最大増強を伴う５．０以上のｐＥＣ５０を得た。
【０２２３】
ニコチン性α７受容体ポジティブモジュレーターの活性の評価について実用性を有するインビボアッセイとしては、以下に限定されるものではないが、遅延位置見合わせ（ｄｅｌａｙｅｄ  ｍａｔｃｈｉｎｇ  ｔｏ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ）と非位置見合わせ（ｎｏｎ−ｍａｔｃｈｉｎｇ  ｔｏ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ）、受動的回避、新規物体認知、モリス型水迷路（またはその変化形）、ラジアルアーム迷路、５選択性連続反応時間課題、および手掛かり（ｃｕｅｄ）／文脈的（ｃｏｎｔｅｘｔｕａｌ）恐怖条件付けを含む、無処置動物と薬理学的に障害した動物の両方における認知力アッセイ；驚愕反射と聴覚ゲーティングの前パルス阻害を含む、無処置動物と薬理学的に障害した動物の両方における感覚ゲーティングアッセイ；ならびに薬物（例えば、アンフェタミン、モルヒネ、フェンシクリジン）誘発性運動活性のアッセイが挙げられる。
【国際調査報告】
2011516599.tif 000038
2011516599.tif 000039