(57)【要約】  本発明は、ラクトース非含有の経口避妊用の、例えばエチニルエストラジオール、１７β−エストラジオールまたは吉草酸エストラジオールのようなエストロゲンと、１または複数の医薬として許容される賦形剤／担体との組み合わせにおいて使用される、ゲスターゲン、好ましくはジエノゲスト、酢酸クロルマジノンまたはレボノルゲストレルに関するものである。  本発明では、一つにはラクトース不耐症検査が複雑であるということもあり、潜在的に寄与する要因がある場合に、ラクトース不耐症の予防法を改善することを可能にする。  本発明はまた、長期間の利用に適する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラクトース非含有の経口避妊用の単相型医薬製剤の調製のための、エストロゲンと１または複数の医薬として許容される賦形剤／担体との組み合わせにおけるゲスターゲンの使用。
【請求項２】
前記ゲスターゲンの成分が、１７α−シアノメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト）、酢酸クロルマジノンまたはレボノルゲストレルであることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記エストロゲンの成分が合成エストロゲン、天然エストロゲンまたは天然エストロゲンのエステルであることを特徴とする、請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
合成エストロゲンがエチニルエストラジオールであり、そして天然エストロゲンが１７β−エストラジオール（エストラジオール）または吉草酸エストラジオールであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
前記ゲスターゲンの１日の用量が、２ｍｇ以下のジエノゲスト、あるいは同等量の酢酸クロルマジノンまたはレボノルゲストレルであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
前記ゲスターゲンの１日の用量が、２ｍｇまたは１．５ｍｇのジエノゲスト、あるいは同等量の酢酸クロルマジノンまたはレボノルゲストレルであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
前記エストロゲンの１日の用量が、０．０３０ｍｇ以下のエチニルエストラジオール、あるいは同等量のエストラジオールまたは吉草酸エストラジオールであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
前記エストロゲンの１日の用量が、０．０３０ｍｇ、０．０２０ｍｇまたは０．０１５ｍｇのエチニルエストラジオール、あるいは同等量のエストラジオールまたは吉草酸エストラジオールであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
前記医薬製剤が、少なくとも２１日間の用量単位及び最大７日間のピル不使用の日数あるいは１または複数の医薬として許容される賦形剤／担体を含有する医薬製剤の偽薬含有の用量単位の形態における使用のために調製されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
前記医薬製剤が、累計数が２８日間の月経周期と等しくなるように、２１、２２、２３、２４または２５日間の医薬製剤の用量単位、及び７、６、５、４または３日間のピル不使用の日数または偽薬含有の用量単位の形態における使用のために調製されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項記載の使用。
【請求項１１】
前記医薬製剤が、少なくともｎ×２１日間の医薬製剤の用量単位、ここでｎ＝２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６及び１７であり、並びに最大７日間のピル不使用の日数または偽薬含有の用量単位の形態における使用のために調製されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項記載の使用。
【請求項１２】
前記医薬製剤が、３、４、５、６または７日間のピル不使用の日数または偽薬含有の用量単位の形態における使用のために調製されることを特徴とする、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
前記医薬製剤が、１年につき累計日数が４×（ｎ×２１＋７）の月経周期であるように、８４日間のゲスターゲン−エストロゲンの組み合わせを有する用量単位及び７日間のピル不使用の日数または偽薬含有の用量単位の形態における使用のために調製され、ここでｎ＝４であることを特徴とする、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
前記医薬製剤が、錠剤、フィルムコート錠剤、糖衣錠剤、カプセルまたは粉末の形態であることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項記載の使用。
【請求項１５】
使用される前記剤形が、フィルムコート錠剤であり、
全エストロゲン含有量を構成する非遅延放出性（高速放出性）のエストロゲンと共に、全ゲスターゲン含有量の特定の割合を形成する遅延放出性のゲスターゲン量を有する錠剤のコア、及び全ゲスターゲン含有量の特定の割合を形成する非遅延放出性（高速放出性）のゲスターゲン量を有するフィルムコートで構成されていることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項記載の使用。
【請求項１６】
溶出溶媒としての３７℃の水及び攪拌速度５０ｒｐｍを使用する溶出試験において、少なくとも前記ゲスターゲンの１０％が、そして好ましくは３０％が、３０分以上遅延して前記錠剤のコアから放出されることを特徴とする、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
前記ゲスターゲンが、ジエノゲストまたは酢酸クロルマジノンであり、前記エストロゲンがエチニルエストラジオールであることを特徴とする、請求項１５または１６記載の使用。
【請求項１８】
ｎ×２１日間の用量単位、その後（ｎ×２１日間の後に）最大７日間のピル不使用の日数または偽薬含有の用量単位の形態におけるゲスターゲンとエストロゲンとの組み合わせから構成され、ここでｎ＝２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６及び１７であることを特徴とするラクトース非含有の経口避妊用の単相型医薬製剤の調製方法。
【請求項１９】
前記ゲスターゲンの成分が、１７α−シアノメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４、９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト）、酢酸クロルマジノンまたはレボノルゲストレルであることを特徴とする、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記エストロゲンの成分が、合成エストロゲン、天然エストロゲンまたは天然エストロゲンのエステルであることを特徴とする、請求項１８または１９記載の方法。
【請求項２１】
合成エストロゲンが、エチニルエストラジオールであり、そして天然エストロゲンが、１７β−エストラジオール（エストラジオール）または吉草酸エストラジオールであることを特徴とする、請求項１８〜２０のいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
前記ゲスターゲンの１日の用量が、２ｍｇ以下のジエノゲスト、あるいは同等量の酢酸クロルマジノンまたはレボノルゲストレルであることを特徴とする、請求項１８〜２１のいずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
前記ゲスターゲンの１日の用量が、２ｍｇまたは１．５ｍｇのジエノゲスト、あるいは同等量の酢酸クロルマジノンまたはレボノルゲストレルであることを特徴とする、請求項１８〜２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
エストロゲン１日の用量が、０．０３０ｍｇ以下のエチニルエストラジオール、あるいは同等量のエストラジオールまたは吉草酸エストラジオールであることを特徴とする、請求項１８〜２３のいずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
エストロゲン１日の用量が、０．０３０ｍｇ、０．０２０ｍｇまたは０．０１５ｍｇのエチニルエストラジオール、あるいは同等量のエストラジオールまたは吉草酸エストラジオールであることを特徴とする、請求項１８〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項２６】
前記単相型医薬製剤の調製の剤形がフィルムコート錠剤であり、
全エストロゲン含有量を構成する非遅延放出性（高速放出性）のエチニルエストラジオールまたは吉草酸エストラジオールと共に、ジエノゲスト、酢酸クロルマジノンまたはレボノルゲストレルの全量の特定の割合を形成する遅延放出性のゲスターゲン量を有する錠剤のコア、及びジエノゲスト、酢酸クロルマジノンまたはレボノルゲストレルの全量の特定の割合を形成する非遅延放出性（高速放出性）のゲスターゲン量を有するフィルムコートで構成されていることを特徴とする、請求項１８〜２５のいずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
溶出溶媒としての３７℃の水及び攪拌速度５０ｒｐｍを使用する溶出試験において、少なくとも前記ジエノゲストの１０％が、そして好ましくは３０％が、３０分以上遅延して錠剤のコアから放出されることを特徴とする、請求項１８〜２６のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はラクトース非含有の経口避妊用の単相型医薬製剤の調製のための、エストロゲンと１または複数の医薬として許容される賦形剤／担体との組み合わせにおけるゲスターゲンの使用に関するものである。一つにはラクトース不耐症検査が複雑であるということもあり、潜在的に寄与する要因がある場合に、それはラクトース不耐症の予防法を改善することを可能にする。
【背景技術】
【０００２】
ラクトース不耐症、すなわち乳糖に対する不耐症は、そもそもドイツでは約１千万人に発症している疾患である。ラクトース不耐症の場合、典型的な症状は、疾患の重症度に応じて、腹痛、膨満感、鼓腸、吐気及び下痢である。我々は、例えば先天性の酵素欠損による遺伝的なラクトース不耐症と、一般的に原因が未だ不明な後天的なラクトース不耐症とを根本的に区別する。ラクトース不耐症の診断には、水素呼気テストまたは小腸での生検が必要である。ラクトースは二糖であり、牛乳中の炭水化物を代表し、小腸でラクターゼにより単糖へと切断され、この後単糖は粘膜の細胞によって吸収され、そして血液によってさらに輸送される。
【０００３】
ところで、ラクターゼの欠損または活性低下のため、ラクトースが切断されていないか、あるいは部分的に切断されていない状態で結腸へ到達すると、そこでラクトースは常在細菌によって乳酸、酢酸、二酸化炭素、水素及びメタンへと分解される。この結果、浸透圧が生じ、腸ぜん動を増大させ、結果的に下痢を伴う。同時に、生じるガスは腸で鼓腸または腹痛を生じる。発症している患者は、ラクトース不耐症の重症度に応じてラクトース非含有または低ラクトース（１日にラクトース３ｍｇ以下）の食事を守ることが推奨される。通常の食事をしている健常成人は、１日に２０〜３０ｇのラクトースの摂取量を有する。牛乳１００ｇには、ラクトースが約５ｇ含有されている。様々なタイプのパン、焼き菓子、ソーセージ、バター、マーガリン、チョコレート及び甘味料タブレットはまた、これらの製品のために使用される方法によってラクトースを含有する。
【０００４】
推奨される治療にはラクターゼ−含有酵素製剤が含まれ、ラクトースの切断を促進するために食事と共に摂取すべきである。
【０００５】
米国登録特許第６、８８１、４２８号は、牛乳に酵素（ラクターゼ）を組み込むことによる、ラクトース非含有牛乳の調製を開示する。
【０００６】
もっぱらラクトース基剤を用いて経口避妊薬（ＯＣｓ）を調製することが、医薬技術から知られている。ラクトースはその顕著な特性のため、特にこのような製剤におけるフィラー（filler）としての使用に適する。したがって、得られる生成物は安定で且つ分解されにくく、そして所要の分解特性を有する。
【０００７】
単独で使用される、あるいは組み合わせで使用されるステロイドホルモンは、ラクトース顆粒に組み込まれている場合、様々な粒度分析分画によって非常に好都合な分散を示す。顆粒では、偏析する、つまり活性物質が錠剤のコアで量的に十分均一に分散されないという過程を経ることは、実質的に知られていない。非常に低用量の範囲（最少で１単位あたりエチニルエストラジオール１５μｇ）の場合でさえラクトース基剤を有する経口避妊薬中で活性物質が均一に分散されると考えることができる。
【０００８】
ラクトースは容易に顆粒にすることが可能であり、そして顆粒は何の問題もなく錠剤にすることが可能である。特別なラクトースに適する直接打錠法では、様々な剤形中の活性物質が量的に均一に分散されない可能性があったため、これまで検討されず、そして実際に使用されていない。低用量の活性物質を有する経口避妊薬はこれまで顆粒化によって、それに続く錠剤化によって、そして大抵の場合被膜方法によって生産されてきた。
【０００９】
国際公開第２００５／０３０、１７５号は、酢酸ノルエチステロン、エストラジオール及びセルロース結合剤を含有する組成物が開示され、例示された医薬組成物ではラクトースが４５％含有されることが開示されている。
【００１０】
国際公開第２００５／０３０、１７６号は、ゲスターゲン及びセルロース結合剤を含有する組成物が開示され、例示された医薬組成物では同様に酢酸ノルエチステロン、エストラジオール及び４５％のラクトースが含有されることが開示されている。
【発明の概要】
【００１１】
本発明が解決しようとする技術的な課題は、ラクトース不耐症の女性及びラクトース不耐症のため使用できなかった女性、いずれに対しても経口避妊薬の使用を可能にすることである。
【００１２】
これはまた、一つにはラクトース不耐症検査が複雑であるということもあり、潜在的に寄与する要因がある場合に、ラクトース不耐症の予防法が改善されることを期待するものである。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、セルロースを含有する組み合わせ（ジエノゲスト２．０ｍｇ及びエチニルエストラジオール０．０３０ｍｇ）からの活性物質の放出に関するグラフを示し、ラクトースを含有する組み合わせ（ジエノゲスト２．０ｍｇ及びエチニルエストラジオール０．０３０ｍｇ）からのこれらのものと比較したものであり、このデータはパドルを有する薬物放出試験装置において溶出試験を実施することによって得られたものであり、溶出溶媒として３７℃の水及び攪拌速度１００ｒｐｍを使用した。ラクトースを含有せず、セルロースを含有する活性物質の組み合わせは、ラクトースを含有する活性物質の組み合わせと同種の放出を有するものと理解することができる。
【００１４】
【図２】図２は、セルロースを含有する組み合わせ（酢酸クロルマジノン２．０ｍｇ及びエチニルエストラジオール０．０３０ｍｇ）からの活性物質の放出に関するグラフを示し、ラクトースを含有する組み合わせ（酢酸クロルマジノン２．０ｍｇ及びエチニルエストラジオール０．０３０ｍｇ）からのこれらのものと比較したものであり、このデータはパドルを有する薬物放出試験装置において溶出試験を実施することによって得られたものであり、溶出溶媒として３７℃のドデシル硫酸ナトリウム及び攪拌速度７５ｒｐｍを使用した。ラクトースを含有せず、セルロースを含有する活性物質の組み合わせは、ラクトースを含有する活性物質の組み合わせと同種の放出を有するものと理解することができる。
【００１５】
このたびこの技術的な課題が、ラクトースを含有しない経口避妊用の医薬製剤の調製のための、エストロゲンと１または複数の医薬として許容される賦形剤／担体との組み合わせにおけるゲスターゲンの使用により、本発明にしたがって解消されることが判明した。ゲスターゲンは好ましくは、２．０ｍｇまたは１．５ｍｇの用量で使用されるジエノゲストであり、あるいは同等の用量の酢酸クロルマジノンまたはレボノルゲストレルであり、そしてエストロゲンは好ましくは、０．０３０ｍｇ、０．０２０ｍｇまたは０．０１５ｍｇの用量のエチニルエストラジオールであり、あるいは同等の用量のエストラジオールまたは吉草酸エストラジオールである。エチニルエストラジオールはまた、包接化合物の形態で使用可能である。
【００１６】
他のゲスターゲンもまた本発明に関して使用可能である。
【００１７】
本発明に関するラクトース非含有の経口避妊薬は、セルロース基剤を用いて産生される。この製剤は、顆粒化により、錠剤化によりまたは大抵被膜により生産される。
【００１８】
これまで低用量の経口避妊薬の産生のために使用されていないこの方法では、セルロースがフィラーとして使用され、そして活性物質は結合剤を用いて顆粒化される。好ましい結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）であり、コアの質量を元に計算され１〜５％の量で使用される。しかしながら、ヒプロメロース、マルトデキストリン、ゼラチンまたはデンプン粘質物もまた結合剤として使用可能である。非常に狭い粒度分析スペクトルを有するセルロースの場合に生じる、主として活性物質の分散に関する課題のため、これは以前には検討されていない。
【００１９】
問題となっている技術的な課題を解決するために、以下の物質、容積密度、粒径及び含水量で互いに異なる、様々な種類の微結晶セルロース（ＭＣＣ）（例えば、アビセルＰＨ  １０１、アビセルＰＨ  １０２またはアビセルＰＨ  １１２）、または微結晶セルロース及び二塩基リン酸カルシウムまたはマンニトールの組み合わせ、が選択され、場合により組み合わせで選択され、そして同時に結合剤の量（１〜５％）及び製剤の全質量（１００％）の比率となるように最良値が選択されるが、これは、様々な顆粒分画を通してそしてその後は錠剤において、これらの量は意外にも、一般的に非常に低用量のゲスターゲン及びエストロゲンの均一な分散を保証するからである。特に低用量のエチニルエストラジオールの場合、現在の可能な最少量は一錠あたり１５μｇであり、この分散を改善するために活性物質はエチニルエストラジオールのエタノール溶液の形態で顆粒化中に流動床で噴霧される。
【００２０】
問題となっている技術的な課題はまた、ｎ×２１日間の用量単位、その後（ｎ×２１日間の後に）最大７日間のピル不使用の日数または偽薬含有の用量単位を調整するために、ゲスターゲンとエストロゲンとの組み合わせの使用によって、ラクトース非含有の経口避妊薬用の単相型医薬製剤の産生用に提案される方法によっても解決される。ここで、ｎは２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６及び１７である。本発明の有利な実施形態は、請求項１８〜２７で明確に示されている。
【実施例】
【００２１】
実施例１
活性物質の組み合わせ：ジエノゲスト（ＤＮＧ）２．０ｍｇ及びエチニルエストラジオール（ＥＯ）０．０３０ｍｇ
【００２２】
実施例２
活性物質の組み合わせ：酢酸クロルマジノン（ＣＭＡ）２．０ｍｇ及びエチニルエストラジオール０．０３０ｍｇ
【００２３】
実施例３
活性物質の組み合わせ：レボノルゲストレル（ＬＮＧ）０．１２５ｍｇ及びエチニルエストラジオール０．０３０ｍｇ
【００２４】
実施例４
改良型の処方（ＭＲ）での活性物質の組み合わせ：ジエノゲスト１．５ｍｇ及びエチニルエストラジオール０．０１５ｍｇ、ここで前者の０．８２５ｍｇ及び後者の０．０１５ｍｇは被膜中に存在する。
【００２５】
実施例で言及した製剤の詳細な組み合わせを、表１に示す。
【００２６】
表２は、使用されるセルロースのタイプ及び結合剤の量に従って、顆粒中及び錠剤のコア中の活性物質の分散に関する様々なセルロース製剤の比較を示す。
【００２７】
活性物質の均一な分散は、相違するスクリーニング分画（微細、中型及び大型の粒子）におけるこれらの物質の量を測定することによって、そして錠剤化方法の相違する段階（開始、中期及び終期）における錠剤のコアのＣＵＴを測定することによって確定された。
【００２８】
図１は、セルロースを含有する組み合わせ（ジエノゲスト２．０ｍｇ及びエチニルエストラジオール０．０３０ｍｇ）からの活性物質の放出に関するグラフを示し、ラクトースを含有する組み合わせ（ジエノゲスト２．０ｍｇ及びエチニルエストラジオール０．０３０ｍｇ）からのこれらのものと比較したものであり、このデータはパドルを有する薬物放出試験装置において溶出試験を実施することによって得られたものであり、溶出溶媒として３７℃の水及び攪拌速度１００ｒｐｍを使用した。ラクトースを含有せず、セルロースを含有する活性物質の組み合わせは、ラクトースを含有する活性物質の組み合わせと同種の放出を有するものと理解することができる。
【００２９】
図２は、セルロースを含有する組み合わせ（酢酸クロルマジノン２．０ｍｇ及びエチニルエストラジオール０．０３０ｍｇ）からの活性物質の放出に関するグラフを示し、ラクトースを含有する組み合わせ（酢酸クロルマジノン２．０ｍｇ及びエチニルエストラジオール０．０３０ｍｇ）からのこれらのものと比較したものであり、このデータはパドルを有する薬物放出試験装置において溶出試験を実施することによって得られたものであり、溶出溶媒として３７℃のドデシル硫酸ナトリウム及び攪拌速度７５ｒｐｍを使用した。ラクトースを含有せず、セルロースを含有する活性物質の組み合わせは、ラクトースを含有する活性物質の組み合わせと同種の放出を有するものと理解することができる。
【００３０】
【表１】
2011502136.tif 000002
【００３１】
【表２】
2011502136.tif 000003
【図１】
2011502136.tif 000004
【図２】
2011502136.tif 000005
【国際調査報告】
2011502136.tif 000006
2011502136.tif 000007
2011502136.tif 000008
2011502136.tif 000009
2011502136.tif 000010
2011502136.tif 000011