(57)【要約】  本発明は、式Iの化合物、その薬剤組成物およびβ3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防におけるこれらの使用方法を提供する。2011516482.tif 000154
2011516482.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩
【化１】
2011516482.tif 000149
（式中
mは、0、1、2、3または4であり；
nは、0、1、2、3、4または5であり；
pは、0、1または2であり；
qは、0、1、2、3または4であり；
Xは、-CO-または-SO2-であり；
Yは、
(1）C1-C5  アルカンジイル、C2-C5  アルケンジイルおよびC2-C5  アルキンジイル（それぞれのアルカンジイル、アルケンジイルおよびアルキンジイルは、ハロゲン、ORa、S（O）p-C1-C3アルキルから独立して選択される1から3個の基で任意に置換されている。）、
(2）（CRaRa）j-Q-（CRaRa）k（jおよびkは、0、1および2から独立して選択される整数である。）、
(3）結合、および、
(4）R1から独立して選択される1から3個の基で任意に置換されたフェニレン；
からなる群より選択され、
Zは、
(1）フェニル、
(2）酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環、
(3）C5-C10環状炭素に縮合されたベンゼン環、
(4）酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合された酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環、並びに、
(5）C5-C10環状炭素に縮合された酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環；
からなる群より選択され、
R1は、
(1）1から5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C5アルキル、
(2）C3-C6シクロアルキル、
(3）ハロゲン、
(4）ニトロ、
(5）シアノ、
(6）C（O）Ra、
(7）C（O）2Ra、
(8）C（O）NRaRb、および
(9）QRb；
からなる群より選択され、
R2は、ハロゲンおよびC1-C5アルキルからなる群より選択され；
R3は、
(1）ハロゲン、-ORaおよび-CO2Raおよび-CONRaRbから独立して選択される1から5個の基で任意に置換しされたC1-C6アルキル、
(2）-（CH2）t-フェニルまたは-（CH2）t-O-フェニル（tは、0、1、2、3、4または5であり、かつ前記それぞれのフェニルは、ハロゲン、1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C5アルキルおよび-ORaから独立して選択される1から3個の基で任意に置換されている。）、
(3）オキソ、
(4）チオキソ、
(5）ハロゲン、
(6）-CN、
(7）C3-C6シクロアルキル、
(8）-（CH2）t-複素環または-（CH2）t-O-複素環（tは、0、1、2、3、4または5であり、かつ前記複素環は、それぞれにおいて、酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環であり、かつ前記環は、任意にベンゼン環にオルト縮合されており、かつハロゲン、1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C5アルキルおよびORaから独立して選択される1から3個の基で任意に置換されている。）、
(9）-ORa、
(10）-C（O）ORa、
(11）-C（O）Ra、
(12）-C（O）NRaRb、
(12）-NRaRb、
(13）-NRaC（O）Rb、
(14）-NRaC（O）ORb、および、
(15）-NRaC（O）NRaRb；
からなる群より選択され、
Raは、水素および1から5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C6アルキルからなる群より選択され；
Rbは、
(1）水素、
(2）
(a）ヒドロキシ、
(b）ハロゲン、
(c）-CO2Ra、
(d）-S（O）p-C1-C3アルキル、
(e）-C3-C8シクロアルキル、
(f）1から5個のハロゲンで任意に置換されたC1-C6アルコキシ、
(g）ハロゲン、ニトロ、-NRaRa、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C5アルキルおよび-ORaから独立して選択される1から5個の基で任意に置換されたフェニル、
から選択される1から5個の基で任意に置換されたC1-C6アルキル、
(3）C3-C8シクロアルキルまたは、
(4）
(a）ハロゲン、
(b）ニトロ、
(c）-NRaRa、
(d）-OH、
(e）1から5個のハロゲンで任意に置換されたC1-C6アルコキシ、
(f）-S（O）p-C1-C6アルキル、および
(g）ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、-CO2Ra、C3-C8シクロアルキルおよび-QRcから選択される5つまでの基で任意に置換されたC1-C6アルキル；
から選択される1から5個の基で任意に置換されたフェニル
からなる群より選択され、
Rcは、
(1）ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、C1-C5アルキルおよびC1-C5アルコキシから選択される5つまでの基で任意に置換されたZ、
(2）C1-C6アルキル；
からなる群より選択され、
Qは、
(1）-N（Ra）-、
(2）-O-、および
(3）-S（O）p-
からなる群より選択される。）。
【請求項２】
Yがメチレン、-CH（CH3）-または結合である、請求項1の化合物。
【請求項３】
Zが一つの窒素原子およびN、OおよびSから独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環あるいは一つ、二つもしくは三つの窒素原子または一つの窒素原子および一つの酸素もしくは硫黄原子を有する6員の複素環である、請求項1の化合物。
【請求項４】
ZがC5-C6環状炭素に縮合された、酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環であり、かつ前記複素環は、一つの窒素原子およびN、OおよびSから独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環あるいは一つ、二つもしくは三つの窒素原子または一つの窒素原子および一つの酸素もしくは硫黄原子を有する6員の複素環である、請求項1の化合物。
【請求項５】
Zが窒素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合された、酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環であり、前記縮合環は、その少なくとも一つが窒素である2〜5個のヘテロ原子を有する、請求項1の化合物。
【請求項６】
式Iaの請求項1の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩
【化２】
2011516482.tif 000150
（式中Y、Z、R3およびnは、請求項1に記載した通りである。）。
【請求項７】
Yがメチレン、-CH（CH3）-または結合である、請求項6の化合物。
【請求項８】
Zが一つの窒素原子およびN、OおよびSから独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環あるいは一つ、二つもしくは三つの窒素原子または一つの窒素原子および一つの酸素もしくは硫黄原子を有する6員の複素環である、請求項6の化合物。
【請求項９】
Zがチアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリルおよび1,2,5-オキサジアゾリルからなる群より選択される、請求項6の化合物。
【請求項１０】
ZがC5-C6環状炭素に縮合された、酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環であり、かつ前記複素環は、一つの窒素原子およびN、OおよびSから独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環あるいは一つ、二つもしくは三つの窒素原子または一つの窒素原子および一つの酸素もしくは硫黄原子を有する6員の複素環である、請求項6の化合物
【請求項１１】
Zが酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合された、酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環であり、前記縮合環は、その少なくとも一つが窒素である2〜5個のヘテロ原子を有する、請求項6の化合物。
【請求項１２】
Zが
【化３】
2011516482.tif 000151
からなる群より選択され、rは1または2である、請求項6の化合物。
【請求項１３】
R3が
(1）ハロゲンまたは-ORaで任意に置換されたC1-C6アルキル、
(2）オキソ、
(3）ハロゲン、
(4）-ORa、
(5）-C（O）NRaRa、および
(6）-NRaRa；
からなる群より選択され、
Raは、請求項6に記載した通りである、
請求項6の化合物。
【請求項１４】
式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩
【化４】
2011516482.tif 000152
（式中、
nは、0、1または2であり；
Yは、メチレン、-CH（CH3）-および結合からなる群より選択され；
Zは、チアゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4-トリアゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピラゾリル、
【化５】
2011516482.tif 000153
からなる群より選択しされ；かつ
R3は、
(1）メチル、
(2）オキソおよび
(3）-NH2
からなる群より選択される。）。
【請求項１５】
請求項1の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項１６】
β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防のための方法であって、その必要のある患者に治療上有効な量の請求項1の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
疾患または障害が（1）過敏性膀胱、（2）尿失禁、（3）心迫尿失禁、および（4）尿しぶりからなる群より選択される、請求項16の方法。
【請求項１８】
β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1の化合物の使用。
【請求項１９】
β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防のための方法であって、その必要のある患者に治療上有効な量の請求項1の化合物および第2の活性薬剤を投与することを含む方法。
【請求項２０】
β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1の化合物および第2の活性薬剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
下部尿路の機能は、尿を貯臓すること、および周期的に放出することにある。これには、中枢および末梢神経効果器のメカニズムの調整、並びに結果として生じる自律神経系および体細胞運動経路の交感神経および副交感神経成分の調整制御に至る、求心路および遠心性神経路の多様性を含む貯蔵および排尿反射のオーケストレーションを必要とする。これらは、近位にて、膀胱（排尿筋）および尿道平滑筋、並びに尿道括約筋横紋筋の収縮状態を調節する。
【０００２】
βアドレナリン作動性受容体（βAR）は、ヒト、ラット、モルモット、ウサギ、フェレット、イヌ、ネコ、ブタおよび非ヒト霊長類を含む種々の種の排尿筋平滑筋に存在する。しかし、薬理学的研究は、単離された排尿筋の受容体サブタイプを媒介する弛緩に顕著な種差があることを示す；β1ARは、ネコおよびモルモットにおいて優勢であり、β2ARは、ウサギにおいて優勢であり、かつβ3ARは、イヌ、ラット、フェレット、ブタ、カニクイザルおよびヒト排尿筋に寄与し、または優勢である。ヒトおよびラット排尿筋におけるβARサブタイプの発現は、種々の技術によって調べられており、β3ARの存在は、インサイチューハイブリダイゼーションおよび／または逆転写-ポリメラーゼ連鎖反応法（RT-PCR）を使用して確認された。根治的膀胱切除術を受けている患者からの膀胱組織におけるβ1AR、β2ARおよびβ3AR  mRNAのリアルタイム定量的PCR解析により、β3AR  mRNAの優位が明らかにされた（β1AR  mRNAについては、97%、ch1.5%およびβ2AR  mRNAについて1.4%）。その上、β3AR  mRNA発現は、対照において同等であり、ヒト膀胱を妨げた。これらのデータは、膀胱出口の閉塞によりβ3ARのダウンレギュレーション生じず、またはβ3ARの変化を媒介した排尿筋弛緩を生じないことを示唆す。また、正常な膀胱機能を有すると判断される患者から、および排尿筋反射低下もしくは反射亢進患者から嚢腫切除または腸膀胱形成術の間に得られた膀胱条片において、β3AR反応性を比較した。β3ARアゴニストを媒介した弛緩の程度または能力に差は観察されず、β3AR活性化は、正常および病原性の状態の排尿筋を緩和する有効な方法であるという概念に一致する。
【０００３】
尿貯蔵におけるβ3ARについての重要な役割を裏付ける機能的証拠がインビボでの研究から生じる。ラットに対する齧歯類選択的なβ3ARアゴニストCL316243の静脈内投与後に、膀胱圧を減少させ、膀胱内圧測定研究では、膀胱能力を増加させ、残尿量を増加させることなく、排尿間隔の延長を生じる。
【０００４】
過敏性膀胱は、頻度および夜尿症に通常関連する緊急性尿失禁の有無にかかわらず、尿しぶりの症候によって特徴付けられる。米国および欧州におけるOABの有病率は、18歳以上の女性と男性の両方において16〜17%と見積もられた。過敏性膀胱は、多くの場合特発性のものとして分類されているが、また神経状態、膀胱出口閉塞およびその他の原因に二次的なものである。病態生理学的展望から、過敏性膀胱症候群は、特に切迫尿失禁と関連するときに排尿筋過敏性を示唆する。緊急性は、失禁の有無にかかわらず、社会および医療福祉の両方にネガティブな影響を与えることが示されており、年間の直接的および間接的な保健医療支出に関してかなりの負担となる。重要なことに、多くの患者は、現在の治療に適切な反応を示さず、および／または現在の治療（例えば、抗コリン作動性療法と関連する口渇）を許容することはできないので、緊急のための現在の薬物療法は、（失禁の有無にかかわらず）最適以下である。従って、単独療法として、または利用できる療法と組み合わせて、尿の頻度、緊急性および失禁を効率的に治療する、新たな、十分に通用する療法に対する需要がある。β3ARアゴニストなどの膀胱平滑筋を緩和する薬剤は、このような尿の障害を治療するために有効であると予想される。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、新規β3ARアゴニスト、これらを含む薬剤組成物、並びにこのような新規化合物を使用するβ3ARを媒介した障害の治療または予防のための方法に関連する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明の記述
本発明は、構造式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を記述する：
【０００７】
【化１】
2011516482.tif 000003
式中
mは、0、1、2、3または4であり；
nは、0、1、2、3、4または5であり；
qは、0、1、2、3または4であり；
Xは、-CO-または-SO2-であり；
Yは、
(1）C1-C5  アルカンジイル、C2-C5  アルケンジイルおよびC2-C5  アルキンジイル（それぞれのアルカンジイル、アルケンジイルおよびアルキンジイルは、ハロゲン、-ORa、-S（O）p-C1-C3アルキルから独立して選択される1〜3個の基で任意に置換され、pは、0、1または2である。）、
(2）（CRaRa）j-Q-（CRaRa）k（jおよびkは、0、1および2から独立して選択される整数である。）、
(3）結合、および、
(4）R1から独立して選択される1〜3個の基で任意に置換されたフェニレン；
からなる群より選択され、
Zは、
(1）フェニル、
(2）酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環、
(3）C5-C10環状炭素に縮合されたベンゼン環、
(4）酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合された酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環、並びに、
(5）C5-C10環状炭素に縮合された酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環；
からなる群より選択され、
R1は、
(1）1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C5アルキル、
(2）C3-C6シクロアルキル、
(3）ハロゲン、
(4）ニトロ、
(5）シアノ、
(6）C（O）Ra、
(7）C（O）2Ra、
(8）C（O）NRaRb、および
(9）QRb；
からなる群より選択され、
R2は、ハロゲンまたはC1-C5アルキルから選択され；
R3は、
(1）ハロゲン、-ORaおよび-CO2Raおよび-CONRaRbから独立して選択される1〜5個の基で任意に置換しされたC1-C6アルキル、
(2）-（CH2）n-フェニルまたは-（CH2）n-O-フェニル（前記それぞれのフェニルは、ハロゲン、1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C5アルキルおよび-ORaから独立して選択される1〜3個の基で任意に置換されている。）、
(3）オキソ、
(4）チオキソ、
(5）ハロゲン、
(6）-CN、
(7）C3-C6シクロアルキル、
(8）酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環（前記環は、任意にベンゼン環にオルト縮合されており、かつハロゲン、1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C5アルキルおよびORaから独立して選択される1〜3個の基で任意に置換されている。）、
(9）-ORa、
(10）-C（O）ORa、
(11）-C（O）Ra、
(12）-C（O）NRaRb、
(12）-NRaRb、
(13）-NRaC（O）Rb、
(14）-NRaC（O）ORb、および、
(15）-NRaC（O）NRaRb；
からなる群より選択され、
Raは、水素および1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C6アルキルから選択され；
Rbは、
(1）水素、
(2）
(a）ヒドロキシ、
(b）ハロゲン、
(c）-CO2Ra、
(d）-S（O）p-C1-C3アルキル、
(e）C3-C8シクロアルキル、
(f）1〜5個のハロゲンで任意に置換されたC1-C6アルコキシ、
(g）ハロゲン、ニトロ、-NRaRa、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C5アルキルおよびORaから独立して選択される1〜5個の基で任意に置換されたフェニル、
から選択される1〜5個の基で任意に置換されたC1-C6アルキル、
(3）C3-C8シクロアルキルまたは、
(4）
(a）ハロゲン、
(b）ニトロ、
(c）-NRaRa、
(d）-OH、
(e）1〜5個のハロゲンで任意に置換されたC1-C6アルコキシ、
(f）-S（O）p-C1-C6アルキルおよび、
(g）ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、CO2Ra、C3-C8シクロアルキルおよびQRcから選択される5つまでの基で任意に置換されたC1-C6アルキル；
からなる群より選択される1〜5個の基で任意に置換されたフェニル、
から選択され、
Rcは、
(1）ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、C1-C5アルキルおよびC1-C5アルコキシから選択される5つまでの基で任意に置換されたZ、
(2）C1-C6アルキル；
からなる群より選択され、
Qは、
(1）-N（Ra）-、
(2）-O-または、
(3）-S（O）p-（pは、0、1または2である。）
からなる群より選択される。
【０００８】
式Iの化合物の一つの実施形態において、式Iaの化合物である：
【０００９】
【化２】
2011516482.tif 000004
式中、Y、Z、R3およびnは、式Iにおいて上記記載の通りである。
【００１０】
式IおよびIaの一つの実施形態において、Yがメチレン、-CH（CH3）-または結合である化合物である。その一つのサブセットにおいて、Yは、メチレンである。そのもう一つのサブセットにおいて、Yは、結合である。
【００１１】
式IおよびIaの一つの実施形態において、Yがフェニレンである化合物である。
【００１２】
式IおよびIaの一つの実施形態において、Zが酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環である化合物である。一つのサブセットにおいて、Zは、一つの窒素原子およびN、OおよびSから独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環である。もう一つのサブセットにおいて、Zは、一つ、二つまたは三つの窒素原子または一つの窒素原子および酸素または硫黄原子を有する6員の複素環である。さらにもう一つのサブセットにおいて、Zは、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、トリアゾリル（1,2,4-トリアゾリルおよび1,2,3-トリアゾリルを含む）、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびオキサジアゾリル（1,2,4-オキサジアゾリルおよび1,2,5-オキサジアゾリルを含む）からなる群より選択される。この実施形態の一つのサブセットにおいて、Yは、メチレンである。
【００１３】
式IおよびIaの一つの実施形態において、ZがC5-C10環状炭素に縮合された酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環である化合物である。一つのサブセットにおいて、環状炭素は、5または6炭素原子を有する。もう一つのサブセットにおいて、複素環は、一つの窒素原子およびN、OおよびSから独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環か、または一つ、二つまたは三つの窒素原子もしくは一つの窒素原子および酸素または硫黄原子を有する6員の複素環であり、かつ炭素環式化合物は、5または6炭素原子を有する。さらにもう一つのサブセットにおいて、Zは：インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、クロムエニル、ベンズトリアゾリル、
【００１４】
【化３】
2011516482.tif 000005
（ダッシュ結合
【００１５】
【化４】
2011516482.tif 000006
は、一重結合または二重結合を意味するが、環原子に関する結合価規則に合致する。）からなる群より選択されるこの実施形態の一つのサブセットにおいて、Yは、メチレンである。もう一つのサブセットにおいて、Yは、結合である。
【００１６】
式Iおよび式Iaのもう一つの実施形態において、Zが酸素、酸素、硫黄および窒素からまで選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合された硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環である化合物である。一つのサブセットにおいて、縮合環は、2〜5個のヘテロ原子を有し、その少なくとも一つは、窒素である。もう一つのサブセットにおいて、縮合環は、2〜4個の窒素原子を有し、その他のいずれのヘテロ原子もない。さらにもう一つのサブセットにおいて、縮合環は、一つの酸素または硫黄原子、並びに1〜3個の窒素原子を有する。さらにもう一つのサブセットにおいて、Zは、
【００１７】
【化５】
2011516482.tif 000007
（rは、1または2である。）からなる群より選択される。この実施形態の一つのサブセットにおいて、Yは、メチレンである。もう一つのサブセットにおいて、Yは、結合である。
【００１８】
式IおよびIaの化合物において、R3の例（nが0でないときに）には、以下を含むが、限定されない：-NRaRa、ハロゲンまたは-ORaで任意に置換されたC1-C6アルキル、-ORa、C3-C6シクロアルキル、ハロゲンで任意に置換されたフェニル、ベンジル、ピリジル、チアゾリル、オキソ、ハロゲン、シアノ、任意にハロ置換されたC1-C6アルカノイル、（C1-C6アルキル）NHC（O）NH-、-C（O）NRaRa。R3のより特定の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、オキソ、フルオロおよびクロロを含む。
【００１９】
式IおよびIaの一つの実施形態において、示されたキラル中心にて特定された立体配置を有する化合物である：
【００２０】
【化６】
2011516482.tif 000008
【００２１】
式IおよびIaのもう一つの実施形態において、示されたキラル中心にて特定された立体配置を有する化合物であって、アステリスクで標識されたキラル中心は、RまたはSである。
【００２２】
【化７】
2011516482.tif 000009
【００２３】
一つのサブセットにおいて、アステリスクで標識されたキラル中心における配置は、Sである。
【００２４】
本明細書に使用される「アルキル」は、特定された炭素原子数を有する分枝および直鎖の両方の脂肪族飽和炭化水素基、例えばメチル（Me）、エチル（Et）、n-プロピル（Pr）、n-ブチル（Bu）、n-ペンチル、n-ヘキシル、およびイソプロピル（i-Pr）、イソブチル（i-Bu）、secブチル（s-Bu）、tertブチル（t-Bu）、イソペンチル、イソヘキシル等などのこれらの異性体を含むことが意図される。「シクロアルキル」は、特定された炭素原子数、例えば3、4、5または6炭素原子を有する単環式の飽和環状炭素を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００２５】
用語「アルカンジイル」とは、特定された炭素原子数を有する直鎖または分枝の二価の炭化水素基をいう。「アルケンジイル」および「アルキンジイル」とは、直鎖または分枝の、不飽和の二価の炭化水素基をいう。「アルケンジイル」は、炭素-炭素二重結合によって特徴付けられ、「アルキンジイル」は、炭素-炭素三重結合によって特徴付けられる。「アルカンジイル」の実施例は、メチレン（-CH2-）エチレン（-CH2CH2-）、1,1-エタンジイル、（-CH（CH3）-）、1,2-プロパンジイル（-CH（CH3）CH2-）、2-メチル-1,1-プロパンジイル（-CH[C（CH3）2］-）を含むが、限定されない；「アルケンジイル」の例は、1,1-エテンジイル（-C（=CH2）-）、1,2-エテンジイル（-CH=CH-）および2-プロペン-1,1-ジイル（-CH（CH=CH2）-）を含むが、限定されない；「アルキンジイル」の例は、1,2-エチンジイル（-C≡C-）および3-ブチン-1,1-ジイル（-CH（CH2C≡CH）-）を含むが、限定されない。ハロゲン置換されたアルカンジイルの例は、-C（CH3）（F）-である。
【００２６】
用語「任意に置換された」は、「非置換または置換された」を意味し、従って、本明細書に記述された一般構造式は、特定された随意の置換基を含む化合物、並びに随意の置換基を含まない化合物を包含する。それぞれの変数は、それが一般的構造式定義内に存在するたびに、独立して定義される。
【００２７】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、別段の記載がない限り、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むことが意味される。フルオロおよびクロロが好ましい。
【００２８】
用語「炭素環」または「炭素環式」とは、環炭素原子のみを有する飽和、部分的に不飽和および芳香族の環をいう。例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルを含むが、限定されない。用語「アリール」とは、芳香族炭素環式化合物をいう。Zのための定義の中で、用語「C5-C10環状炭素に縮合されたベンゼン環」は、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン等を含むが、限定されず；好ましくは、ベンゼンは、C5-C6環状炭素に縮合された。このような縮合環は、いずれの環上の炭素原子を介して残りの分子に付着してもよい。
【００２９】
用語「複素環」または「複素環式」とは、少なくとも一つの環ヘテロ原子および少なくとも一つ環炭素原子を有する飽和、部分的に不飽和および芳香族の環をいい；複素環は、環炭素原子または環窒素原子を介して残りの分子に付着してもよい。用語「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」とは、芳香族複素環をいう。Zのための定義の中で、用語「酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環」は、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリ、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル等を含むが、限定されない。および。
【００３０】
Zのための定義の中で、用語「酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合された酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環」は、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、イミダゾピリジニル、プテリジニル、プリニル、キノリジニル、インドリジニル、テトラヒドロキノリジニル、テトラヒドロインドリジニル
【００３１】
【化８】
2011516482.tif 000010
を含むが、限定されず、rは、1または2である。このような縮合環は、いずれかの環上の炭素原子または窒素原子を経て残りの分子に付着してもよい。
【００３２】
疑議を回避するため、用語「酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合された酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環」は、窒素が橋頭に位置するときに、本明細書に使用される唯一のヘテロ原子として一つの窒素のみを有する化合物を含む。
【００３３】
Zのための定義の中で、用語「C5-C10環状炭素に縮合された酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環」は、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニリル、インダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロインダゾリル、ジヒドロインダゾリル、クロムエニル、クロマニル
【００３４】
【化９】
2011516482.tif 000011
を含むが、限定されない。このような縮合環は、いずれかの環上の炭素原子または窒素原子を経て残りの分子に付着してもよい。
【００３５】
用語（R1）m、（R2）q、（R3）n並びに任意のその他の表示法について、mまたはqまたはnが0であるときに、R1、R2またはR3は水素であり；m、qまたはnが1よりも大きいときに、R1、R2またはR3のそれぞれの存在は、それぞれR1、R2またはR3のその他の存在から独立して選択される。例えば、nが2であるときに、二つのR3置換基は、同じでも、または異なることもできる。
【００３６】
光学異性体-ジアステレオマー-幾何異性体-互変異性体
本明細書に記述される化合物は、不斉中心を含んでいてもよく、従って、エナンチオマーとして存在してもよい。本発明による化合物が二つ以上の不斉中心を有する場合、これらは、加えて、ジアステレオマーとして存在してもよい。本発明は、実質的に純粋な分解されたエナンチオマー、これらのラセミ混合物、並びにジアステレオマーの混合物などの全ての可能な立体異性体を含む。上記の式IおよびIaは、一定の位置にて確定した立体化学を伴わずに示される。本発明は、式IおよびIa、並びにその薬学的に許容される塩の全ての立体異性体を含む。例えば、エナンチオマーのジアステレオマー対は、分別結晶によって適切な溶媒から分解してもよく、従って、得られた一対のエナンチオマーは、従来の手段によって個々の立体異性体に、例えば分解薬として光学活性な酸もしくは塩基を用いて、またはキラルHPLCカラムで分解してもよい。さらに、一般式IもしくはIaの化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、公知の配置の光学的に純粋な出発材料または試薬を使用して立体特異的な合成によって得てもよい。
【００３７】
本明細書に記述される化合物がオレフィン二重結合を含むとき、特に明記しない限り、このような二重結合は、EおよびZ幾何異性体を含むことが意味される。
【００３８】
本明細書に記述される化合物のいくつかは、互変異性体と呼ばれる異なる位置に水素の付着がある存在してもよい。例えば、カルボニル-CH2C（O）-基（ケト形）を含む化合物は、互変異性を受けてヒドロキシル-CH=C（OH）-基（エノール形）を形成してもよい。ケトおよびエノール形の両者は、個々に、並びにこれらの混合物が本発明の範囲内に含まれる。
【００３９】
薬学的に許容される塩
用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される無毒の塩基または酸から調製される塩をいう。本発明の化合物が酸性のとき、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容される無毒の塩基から都合よく調製することができる。このような無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム銅（三価銅および二価銅）、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（三価マンガンおよび二価マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基から調製される塩は、天然に存在する、および合成供与源に由来する一級、二級、および三級アミンの塩を含む。塩を形成することができる薬学的に許容される有機非毒性塩基は、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2‐ジエチルアミノエタノール、２‐ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリニウム、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含む。
【００４０】
本発明の化合物が塩基性のとき、その対応する塩は、薬学的に許容される無毒の無機および有機酸から都合よく調製することができる。このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸等を含む。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が好ましい。
【００４１】
溶媒和物
本発明は、その範囲内に、式IおよびIaの化合物の溶媒和物を含む。本明細書に使用される「溶媒和物」という用語は、溶質（すなわち、式Iの化合物）またはその薬学的に許容される塩および溶質の生物活性を妨げない溶媒の溶媒和物によって形成される可変性化学量論の複合体をいう。溶媒の例は、水、エタノールおよび酢酸を含むが、限定されない。溶媒が水であるとき、溶媒和物は、水和物として知られ；水和物には、ヘミ、モノ、セスキ、ジおよびトリ水和物を含むが、限定されない。
【００４２】
プロドラッグ
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグの使用を含む。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで必要とされる化合物に容易に変えられる本発明の化合物の機能的誘導体であるだろう。従って、本発明の治療方法において、「投与する」という用語は、式IまたはIaの化合物での、または式IまたはIaの化合物でなくてもよいが患者に投与後にインビボで式IまたはIaの化合物に変換する化合物での、記述された種々の状態の治療を包含するだろう。適切なプロドラッグ誘導体の調製および選択のための従来の手順は、例えば、"Design  of  Prodrugs,"ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に記述されている。
【００４３】
有用性
本発明の化合物は、強力なアゴニストであるβ3-アドレナリン受容体であり、従って、β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患、障害または状態を治療し、または予防するのに有用である。従って、本発明の一つの態様は、哺乳類におけるこのような疾患、障害または状態の治療、制御または予防のための方法であって、このような哺乳類に式IまたはIaの化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法に提供する。用語「哺乳類」は、ヒト、並びにイヌおよびネコ等などの非ヒト動物を含む。本発明の化合物が治療または予防において有用である疾患、障害または状態は、以下を含むが、限定されない：（1）過敏性膀胱、（2）尿失禁、（3）心迫尿失禁、（4）尿しぶり、（5）真性糖尿病、（6）高血糖、（7）肥満症、（8）高脂血症、（9）高トリグリセリド血症、（10）高コレステロール血症、（11）冠状動脈、脳血管および末梢動脈アテローム性動脈硬化症、（12）ペプチド潰瘍、食道炎、胃炎および十二指腸炎（H.ピロリ（H.pylori）によって誘導されるものを含む）、腸管潰瘍形成（炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎を含む）および胃腸潰瘍形成を含む胃腸障害、（13）咳、喘息を含む気道の神経原性炎症、（14）鬱病、（15）良性前立腺過形成などの前立腺疾患、（16）過敏性大腸症候群および腸運動の減少を必要とするその他の障害、（17）糖尿病性網膜症、（18）早期分娩、並びに（19）高い眼内圧および緑内障。
【００４４】
任意の適切な投与経路を使用して、哺乳類、特にヒトに本発明の化合物の有効薬量を提供してもよい。例えば、経口、直腸、局所的、非経口的、眼内、経肺、経鼻等を使用してもよい。投与形態には錠剤、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルおよびその他が含まれる。好ましくは、式IまたはIaの化合物は、経口的に投与される。
【００４５】
使用される活性成分の有効薬量は、使用される特定の化合物、投与様式、治療される状態および治療される状態の重症度に応じて変更してもよい。このような投薬量は、当業者によって容易に確認されるであろう。
【００４６】
その他の抗OAB薬剤と組み合わせて、または単独で過敏性膀胱（OAB）を治療するときは、本発明の化合物が動物体重1キログラムにつき0.01ミリグラムから約100ミリグラムの1日の投薬量で投与されるときに、一般に満足な結果は得られ、好ましくは単一用量で、もしくは1日につき2〜6回分割量で、または持効性形態で与えられる。70kgの成人のヒトの場合、合計の1日量は、一般に約0.7ミリグラムから約3500ミリグラムであるだろう。この投与計画は、最適な治療反応を提供するように調整してもよい。
【００４７】
糖尿病および／または高血糖と組み合わせて、または単独で、肥満を治療するときに、本発明の化合物は、動物体重1キログラムにつき0.01ミリグラムから約100ミリグラムの1日の投薬量で投与されるときに、一般に満足な結果は得られ、好ましくは単一用量で、もしくは1日につき2〜6回分割量で、または持効性形態で与えられる。70kgの成人のヒトの場合、合計の1日量は、一般に約0.7ミリグラムから約3500ミリグラムであるだろう。この投与計画は、最適な治療反応を提供するように調整してもよい。
【００４８】
真性糖尿病および／または高血糖、並びに式Iの化合物が有用であるその他の疾患または障害を治療するときに、本発明の化合物は、動物体重1キログラムにつき約0.001ミリグラムから約100ミリグラムの1日の投薬量で投与されるときに、一般に満足な結果は得られ、好ましくは単一用量で、もしくは1日につき2〜6回分割量で、または持効性形態で与えられる。70kgの成人のヒトの場合、合計の1日量は、一般に約0.07ミリグラムから約350ミリグラムであるだろう。この投与計画は、最適な治療反応を提供するように調整してもよい。
【００４９】
本発明のもう一つの態様は、式Iの化合物および薬学的に許容される担体を含む薬剤組成物を提供する。本発明の薬剤組成物は、活性成分としての式IもしくはIaの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、また薬学的に許容される担体および任意にその他の治療成分を含んでいてもよい。用語「薬学的に許容される塩」とは、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む薬学的に許容される無毒の塩基または酸から調製される塩をいう。
【００５０】
組成物は、経口、膀胱内、直腸、局所的、非経口的（皮下、筋肉内および静脈内を含む）眼内（眼求内）、経肺（経鼻または頬側吸入法）または経鼻投与のために適した組成物を含むが、任意の所与の場合における最も適切な経路は、治療される状態の性質および重症度に、並びに活性成分の性質で依存するだろう。これらは、都合よく単位剤形で存在してもよく、薬学の技術において周知の方法のいずれかによって調製してもよい。
【００５１】
実用において、式IまたはIaの化合物は、従来の医薬品配合技術に従って薬剤担体との本質的な混合物中の活性成分として組み合わせることができる。担体は、例えば、投与のために望まれる製剤の形態に応じて多種多様な形態、例えば経口または非経口的（経静脈を含む）をとってもよい。経口剤形のための組成物を調製する際に、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの経口液状製剤の場合、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤等などの任意の通常の医薬品媒体を使用でき；または例えば粉末、硬および軟カプセル、並びに錠剤などの経口固形製剤の場合、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等などの担体を使用してもよく、固体経口調製が、液状製剤よりも好ましい。
【００５２】
これらの投与の容易さのため、固体薬剤担体が明らかに使用される場合、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態である。必要に応じて、錠剤は、標準的な水系または非水系の技術によって被覆されていてもよい。このような組成物および製剤は、少なくとも0.1パーセントの活性化合物を含むべきである。これらの組成物における活性化合物の割合は、もちろん、変更を加えていてもよく、都合よくは単位の重量の約2パーセント〜約60パーセントの間にあってもよい。このような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効薬量が得られるだろうようなものである。また、活性化合物は、例えば、液体ドロップまたはスプレーとして鼻腔内に投与することができる。
【００５３】
また、錠剤、丸剤、カプセル等は、以下を含んでいてもよい：トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびスクロース、乳糖またはサッカリンなどの甘味剤。用量単位形態がカプセルであるとき、それは、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含んでいてもよい。
【００５４】
その他の様々な物質をコーティングとして、または投与単位の物理的形状を変更するべく存在させてもよい。例えば、錠剤は、シェラック、砂糖、またはこれらの両方で被覆してもよい。シロップエリキシルには、活性成分に加えて、甘味料としてのスクロース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素およびサクラまたはオレンジフレーバーなどの香味料を含んでもよい。
【００５５】
また、式IまたはIaの化合物は、非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性物質と適切に混合された水中に調製することができる。分散剤は、油におけるグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物においてまた調製することができる。通常の貯蔵条件および使用下で、これらの製剤は、微生物の成長を防止するための保存剤を含む。
【００５６】
注射用の使用のために適した剤型は、無菌の注射用の溶液または分散剤を即座の調製するための、無菌の水溶液または分散剤および無菌の粉末を含む。形態は、全ての場合において、無菌でなければならず、かつ注射が簡単である程度に液体でなければならない。それは、製造条件および貯蔵下で安定でなければならなず、かつ細菌および真菌などの微生物の混入作用に反して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、適切なこれらの混合物および植物油を含む溶媒または分散媒であることができる。
【００５７】
式IまたはIaの化合物は、式Iの化合物が有用である疾患もしくは状態の治療／予防／抑制または寛解に使用される他剤と組み合わせて使用してもよい。このような他剤は、一般に使用される経路によって、および量で、従って、式IまたはIaの化合物と同時に、または連続して投与してもよい。式IまたはIaの化合物が一つ以上の他剤と同時に使用されるとき、式IまたはIaの化合物に加えて、このような他剤を含む医薬品単位剤形が好ましい。従って、本発明の薬剤組成物は、式IまたはIaの化合物に加えて、また一つ以上のその他の活性成分を含むものを含む。別々にまたは同じ薬剤組成物において投与される、式Iの化合物と組み合わせてもよいその他の活性成分の例は、以下を含むが、限定されない：
(a）（i）ムスカリン受容体拮抗薬（例えばトルテロジン、オキシブチニン、ヒヨスチアミン、プロパンテリン、プロピベリン、トロスピウム、ソリフェナシン、ダリフェカナシン、フェソテロジン、テミベリンおよびその他の抗コリン作用剤）を含む過敏性膀胱医薬、（ii）NK-1またはNK-2アンタゴニスト（例えば、アプレピタント、シゾリルチン、WP2005／073191、WO2005／032464に開示された化合物およびその他の報告されたNK-1アンタゴニスト）、（iii）αアドレナリン受容体アンタゴニスト（例えば、アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、テラゾシン、その他）、（iv）カリウムチャンネル開口薬（例えば、クロマカリム、ピナシジル、その他）、（v）バニロイドおよびその他の求心性神経モジュレーター-アゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、カプサイシン、レシニフェラトキシン、その他）、（vi）ドーパミンD1受容体アゴニスト（例えば、ペルゴリンデ）、（vii）セロトニン作動性および／またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、デュロキセチン）、（viii）アセチルコリン放出の神経筋接合部阻害（例えば、ボツリヌス毒素）、（ix）カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、その他）、（x）プロスタグランジン合成の阻害剤（例えば、フルルビプロフェン）、（xi）γアミノ酪酸受容体アンタゴニスト（例えば、バクロフェン）、（xii）膣エストロゲン製剤、（xiii）選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、（xiv）5-HT2Cアゴニスト、（xv）電位ゲート制御されるナトリウムチャネル遮断薬、（xvi）P2Xプリン受容体アンタゴニスト、（xvii）PAR2阻害剤、（xviii）ホスホジエステラーゼ5阻害剤；（xix）ATP感受性のカリウムチャンネル開口薬、（xx）プリン受容体アンタゴニスト。
(b）（i）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エンギリタゾン、MCC-555、BRL49653等）、並びにWO97/27857、97/28115、97/28137および97/27847に開示された化合物などのPPARγアゴニスト；（ii）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアナイドを含むインスリン感作物質；
(c）インスリンまたはインスリン擬態；
(d）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素；
(e）α-グルコシダーゼ阻害剤（アカルボースなどの）
(f）（i）HMG-CoAレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびその他のスタチン）、（ii）捕捉剤（クロスリンクデキストランのコレスチラミン、コレスチポールおよびジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ii）ニコチニルアルコールニコチン酸またはその塩、（iii）フェノフィブリン酸の誘導体などの増殖因子-アクチベーター受容体αアゴニスト（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブレートおよびベンザフィブラート）、（iv）コレステロール吸収の阻害剤、例えばβ-シトステロールおよびエゼチミベ、並びに（アシル補酵素A：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害剤、例えばメリナミド、（v）プロブコール、（vi）ビタミンE、並びに（vii）甲状腺擬態（thyromimetics）などのコレステロール低下薬；
(g）WO97/28149に開示したものなどのPPARδアゴニスト；
(h）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタットおよびその他のβ3アドレナリン作動性受容体アゴニストなどの抗肥満症化合物；
(i）WO  97/19682、WO  97/20820、WO  97/20821、WO  97/20822およびWO  97/20823に開示したものなどのニューロペプチドYアンタゴニスト（例えば、神経ペプチドY5）などの摂食行動修飾薬剤；
(j）グラクソによりWO  97/36579に記述されたものなどのPPARαアゴニスト；
(k）WO97/10813に記載されているようなPPARγアンタゴニスト；並びに、
(l）フルオキセチンおよびセルトラリンなどのセロトニン再取り込み阻害剤。
【００５８】
本発明の式IまたはIaの化合物は、適切な材料を使用して以下のスキームおよび実施例の手順に従って調製することができ、以下の具体例によってさらに例証される。その上、本明細書に記述した手順を利用することによって、当業者は、当該技術分野において、本明細書に請求した本発明のさらなる化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例において例示した化合物は、本発明として考慮される唯一の属を形成するものとして解釈されない。実施例ではさらに、本発明の化合物の調製に関する詳細を例示する。当業者ならば、これらの化合物を製造するのに、以下の製造の手順の条件および方法の公知のバリエーションを使用することができることを容易に理解するであろう。本化合物は、先に以前に記述したものなどの、一般にこれらの薬学的に許容される塩の形態で単離される。単離された塩に対応する遊離アミン塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム水溶液などの適切な塩基での中和、並びに有機溶媒中の遊離されたアミン遊離塩基の抽出、およびそれに続く蒸発によって生成することができる。この様式で単離されたアミン遊離塩基は、有機溶媒における溶解、それに続く適切な酸の添加、およびその後の蒸発、沈澱または結晶化によって、別の薬学的に許容される塩にさらに変換することができる。全ての温度は、別段の記載がない限り摂氏度である。質量スペクトル（MS）は、電子-スプレーイオン-質量分光法によって測定した。
【００５９】
「標準的なペプチド結合反応条件」という句は、HOBTおよびHOATなどの触媒の存在下においてジクロロメタンなどの不活性溶媒中のEDC、DCCおよびBOPなどの酸活性化剤を使用して、アミンとカルボン酸を結合することを意味する。所望の反応を促進し、望まれない反応を最小化するためのアミンおよびカルボン酸官能基の保護基の使用は、文書で十分に裏付けられている。保護基を除去するために必要とされる条件は、Greene,T,and  Wuts,P.G.M.,Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,John  Wiley  &  Sons,Inc.,New  York,NY,1991などの標準的な教科書において見いだされる。MOZおよびBOCは、有機合成において一般に使用される保護基であり、これらの除去条件は、当業者に公知である。例えば、MOZは、メタノールまたはエタノールなどのプロトン性溶媒における活性炭上のパラジウムなどの貴金属またはそのオキシドの存在下における接触水素化によって除去してもよい。接触水素化がその他の潜在的に反応性の官能性の存在のために禁忌である場合において、MOZ基の除去は、ジクロロメタン、メタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスの溶液で処理することによっても達成することができる。BOC保護基の除去は、ジクロロメタン、メタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中においてトリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスなどの強酸で実施される。
【００６０】
本出願の全体にわたって、以下の用語は、別段の記載がない限り示された意味を有する：
用語  意味
Ac      アシル（CH3C（O）-）
Aq.水性
Bn      ベンジル
BOC（Boc）      t-ブチルオキシカルボニル
BOP      ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェイト
℃      摂氏度
Calc.またはcalc'd      計算
セライト      セライト（登録商標）珪藻土
DCC      ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIEA      N,N-ジイソプロピル-エチルアミン
DMF      N,N-ジメチルホルムアミド
EDC      1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Eq.当量
ES-MSおよびESI-MS      電子スプレーイオン-質量分析
Et      エチル
EtOAc      酢酸エチル
g      グラム
hまたはhr      時間
HATU    O-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
HCl      塩化水素
HOAc    酢酸
HOAT    1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBT    1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC    高速液体クロマトグラフィー
IPA    イソプロピルアルコール
LiOH    水酸化リチウム
LDA    リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
LC／MSまたはLC-MASS  液体クロマトグラフィー質量スペクトル
L        リットル
Me      メチル
MeOH    メタノール
MF      分子式
min      分
mg      ミリグラム
mL      ミリリットル
mmol    ミリモル
MOZ（Moz）    p-メトキシベンジルオキシカルボニル
MS      質量スペクトル
NaH      水素化ナトリウム
OTf      トリフルオロメタンスルホニル
10%Pd／C      活性炭上のパラジウム、10重量部
Ph      フェニル
Prep.分取
r.t.またはrt  室温
Sat.飽和
SCF  CO2  S    超臨界的液体二酸化炭素
TBAF    フッ化テトラブチルアンモニウム
TEAまたはEt3N  トリエチルアミン
Tf      トリフレートまたはトリフルオロメタンスルホナート
TFA      トリフルオロ酢酸
THF      テトラヒドロフラン
TBDSまたはTBS  Tert-ブチルジメチルシリル
TMSOK    カリウムトリメチルシラノラート
TLC      薄層クロマトグラフィー。
【００６１】
反応スキームI〜Xは、式IまたはIaの本発明の化合物の合成に使用される方法を図示する。全ての置換基は、特に明記しない限り、上記記載の通りである。本発明の主題である式IまたはIaの新規の化合物の合成は、いくつかの同様の一つ以上の経路によって達成してもよい。これらの中間体の調製は、以下のスキームに記述されており、式中R1からR14は、スキームにおいて定義されるか、または上記記載の通りのいずれかである。
【００６２】
スキームIにおいて、市販のI-1を最初にトリエチルアミンなどの弱有機塩基の存在下においてトリメチルアセチルクロライドで-25℃にて2時間処理する。混合物への塩化リチウム無水物および（S）-（-）-4-ベンジル-2-オキサゾリジノンエステルの連続添加、続いて12〜16時間にわたって室温に徐々に加温することにより、イミドI-2を生じる。反応は通常、窒素などの不活性雰囲気下で、THFなどの不活性有機溶媒中で行われる。アルコールI-4は、公開された手順に従って調製される（Evans  et  al.,J.Am.Chem.Soc.2002,124,392-394を参照されたい）。例えば、塩化マグネシウム無水物、トリエチルアミン、6-クロロピリジン-3-カルボキサルデヒドなどの適切なアルデヒドI-3およびクロロトリメチルシランでの72時間にわたる室温におけるI-2の処理により、アルドール生成物I-4のトリメチルシリルエーテルを生じる。反応は通常、窒素などの不活性雰囲気下で酢酸エチルなどの有機溶媒中で行われる。トリフルオロ酢酸およびメタノール混合物でのトリメチルシリルエーテル中間体の処理により、所望のアルコールI-4を生じる。I-4のI-5への変換は、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートなどの所望のシリル保護薬を選択して、0℃にて2,6-ルチジンなどの弱い有機塩基の存在下に12〜16時間おいてそれを反応することによって達成することができる。イミドI-5の加水分解は、15〜18時間にわたって0℃にて過酸化リチウムで処理することによって達成される。過酸を、その後に亜硫酸ナトリウムの水溶液で還元させて、カルボン酸I-6を生じる。反応は通常、窒素などの不活性雰囲気下で、THFおよび水の混合物などの不活性有機溶媒において行われる。最後に、I-6を室温でトリエチルアミンなどの弱い有機塩基の存在下に6時間おいてジフェニルホスホリルアジドで処理する。12〜16時間にわたって100℃に加熱しながら、4-メトキシベンジルアルコールなどの適切なアルコールを添加することにより、対応するカルバメートI-7を生じる。反応は通常、窒素などの不活性雰囲気下で、トルエンのような不活性有機溶媒において行われる。この材料は、ピロリジンコアを合成することができる基礎を形成する。
【００６３】
【化１０】
2011516482.tif 000012
【００６４】
スキームIIは、スキーム1に記述した適切に保護されたアミンI-7からのシスピロリジン（I-12）およびトランスピロリジン（I-13）中間体の合成を記述する。アルキンI-7を当業者に公知の適切な反応条件を使用して対応する市販のハロゲン化アリールI-8と薗頭型交差カップリング反応において反応してI-9を得てもよい。反応条件は、窒素などの不活性雰囲気下でアセトニトリルまたはDMFなどの有機溶媒中のテトラブチルアンモニウムアセテートなど有機塩基とともに、トリエチルアミンまたはパラジウム（II）アセテートなどの有機塩基の存在下において、ヨウ化銅（I）とともにテトラキス（トリフェニルホスフィン）-パラジウム（0）などの触媒の使用を含むことができる。ケトンI-10は、DMFなどの溶媒中で80℃の温度にてピロリジンとアルキンI-9を3〜6時間反応させることによって調製してもよい。その後、室温にて10%の酢酸水溶液で15〜60分間処理し、ケトンI-10を生じる。I-10のカルバメート保護基は、当業者に公知の適切な反応条件を使用して除去して、対応するアミンを生じることができ、これがその後にケトンで分子内の閉環を受けてイミンI-11を生じる。反応条件は、ジクロロメタンなどの有機溶媒におけるトリフルオロ酢酸およびエーテルなどの有機溶媒における塩酸を含むことができる。イミンI-11の還元は、窒素などの不活性雰囲気下における0℃の温度での、メタノールなどの有機溶媒中のナトリウムシアノボロハイドライドでの18〜24時間の処理によって達成することができる。これにより、シスピロリジン（I-12）およびトランスピロリジン（I-13）中間体を生じ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって分解することができる。I-12は、反応において生成される主要なジアステレオマーであり、カラムから溶出するための最初のジアステレオマーである。
【００６５】
【化１１】
2011516482.tif 000013
【００６６】
スキームIIIは、スキームIIに記述したこれらの対応する中間体I-12およびI-13からのシスピロリジンおよびトランスピロリジンコアI-15の合成を記述する。Boc基でのI-12またはI-13のピロリジン窒素の保護は、トリエチルアミンなどの弱い有機塩基の存在下におけるtert-ブチルジカルボナートでの処理によって達成される。反応は、構造式I-14の生成物をもたらすために、通常窒素などの不活性雰囲気下で、ジクロロメタンなどの有機溶媒中で行われる。酢酸エチルまたはエタノールなどの溶媒中で15および50psi間の水素雰囲気下で酢酸カリウムの存在下において8〜12時間にわたる炭素上の10%のパラジウムでの処理による中間体I-14の水素付加により、I-15を生じる。あるいは、I-14を8〜12時間にわたって25〜75℃の温度にて酢酸などの溶媒中において亜鉛地金で処理してI-15を生じることができる。条件の選択に応じて、ハロゲン置換基R1およびR2を残すことができ、または最終中間体の優先度に応じて、この時点で除去することができる。
【００６７】
【化１２】
2011516482.tif 000014
【００６８】
スキームIVは、当業者に公知の方法によってシス-またはトランス-ピロリジン中間体I-15からの構造式I-18のスルホンアミドの調製を記述する。例えば、DIEAなどの適切な有機塩基の存在下における所望の塩化スルホニルI-16でのI-15の中で処理により、スルホンアミドI-17を生じる。反応は通常、室温〜50℃で12〜24時間にわたり、DMFなどの不活性有機溶媒中で行われる。塩化スルホニルI-16は、市販されているか、文献において知られているか、または共通に当業者に公知の方法によって容易に調製される。50℃の温度でのアセトニトリル：TFA：水の3：3：1の混合による1〜6時間の処理を経たI-17のBocおよびシリル保護基の同時除去により、所望のスルホンアミドI-18を生じる。あるい、また5%の水を含むTHF中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液でのI-17の連続処理、続くジクロロメタン中のTFA溶液での処理により、所望の構造式I-18の生成物を得る。その他の保護基がある場合、さらなる脱保護工程が含まれてもよい。これらの保護基は、複素環式化合物またはアミン、ヒドロキシル、カルボン酸もしくは当業者に知られているその他の基などの官能基の保護のために適したトリチル基、tert-ブチルカルバマート基またはその他の基を含んでいてもよい。
【００６９】
【化１３】
2011516482.tif 000015
【００７０】
スキームVは、当業者に公知の方法によってシス-またはトランス-ピロリジン中間体I-15からの構造式I-21のアミドの調製を記述する。例えば、EDC、DCC、HATUまたはBOPなどの適切なアミド結合試薬およびHOATまたはHOBTなどの適切な添加物の存在下において、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの適切な有機塩基の有無における、所望のカルボン酸I-19でのI-15の処理により、構造式I-20のアミドを生じる。あるいは、所望のカルボン酸I-19を1-メチルイミダゾールの存在下においてメタンスルホニルクロリドで活性化して、I-15と反応させ、所望の構造式I-20のアミドを生じる。反応は通常、室温〜50℃で12〜24時間にわたり、DMFなどの不活性有機溶媒中で行われる。カルボン酸I-19は、市販されているか、文献において知られているか、または共通に当業者に公知の方法によって容易に調製される。50℃の温度でのアセトニトリル：TFA：水の3：3：1の混合による1〜6時間の処理を経たI-20のBocおよびシリル保護基の同時除去により、所望のスルホンアミドI-21を生じる。あるいは、また5%の水を含むTHF中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液でのI-20の連続処理、続くジクロロメタン中のTFA溶液での処理により、所望の構造式I-21の生成物を得る。その他の保護基がある場合、さらなる脱保護工程が含まれてもよい。これらの保護基は、複素環式化合物またはアミン、ヒドロキシル、カルボン酸もしくは当業者に知られているその他の基などの官能基の保護のために適したトリチル基、tert-ブチルカルバマート基またはその他の基を含んでいてもよい。
【００７１】
【化１４】
2011516482.tif 000016
【００７２】
スキームVIは、当業者に公知の方法を使用して芳香族または複素環式芳香族化合物ブロミとプロリンとの間に交差カップリング反応を使用することによる、N-アリール-プロリン誘導体I-19aの調製を図示する。例えば、炭酸カリウムなどの適切な無機塩基の存在下におけるヨウ化銅（I）でのプロリンおよび芳香族または複素環式芳香族ブロミドI-22の処理により、一般的構造式I-19aの種々のカルボン酸の所望の生成物を生じる。反応は通常、100℃で10〜18時間にわたり、DMFなどの不活性有機溶媒中で行われる。
【００７３】
【化１５】
2011516482.tif 000017
【００７４】
スキームVIIは、当業者に公知の方法を使用して中間体I-23からの構造式I-19bの縮合シクロアルキルチアゾールカルボン酸の調製を図示する。例えば、構造式I-24のチオ尿素またはチオアミドでのI-23の処理により、構造式I-25のエステルを生じる。反応は通常、50℃で12〜24時間にわたり、エタノールなどの有機溶媒中で行われる。外界温度でのTHF：メタノール：水の3：1：1混合物中の水酸化リチウムでのエステルI-25の1〜6時間の処理により、式I-19bの最終的な所望のカルボン酸を生じる。
【００７５】
【化１６】
2011516482.tif 000018
【００７６】
スキームVIIIは、当業者に公知の方法によってシス-またはトランス-ピロリジン中間体I-15からの構造式I-28の尿素の調製を記述する。例えば、トリエチルアミンなどの適切な有機塩基の存在下におけるイソシアネートI-26およびアミンでのI-15の処理により、構造式I-27のスルホンアミドを生じる。反応は通常、室温〜50℃で12〜24時間にわたり、DMFなどの不活性有機溶媒中で行われる。アセトニトリル：TFA：水の3：3：1混合物による、50℃での1〜6時間にわたる処理を経たI-27のBocおよびシリル保護基の同時除去により、式I-28のスルホンアミドを生じる。あるいは、5%の水を含むTHF中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液でのI-27の連続処理、それに続くジクロロメタン中のTFA溶液での処理によっても、所望の構造式I-28の生成物を得る。その他の保護基がある場合、さらなる脱保護工程が含まれてもよい。これらの保護基は、複素環式化合物またはアミン、ヒドロキシル、カルボン酸もしくは当業者に知られているその他の基などの官能基の保護のために適したトリチル基、tert-ブチルカルバマート基またはその他の基を含んでいてもよ。
【００７７】
【化１７】
2011516482.tif 000019
【００７８】
スキームIXは、当業者に公知の方法によってシス-またはトランス-ピロリジン中間体I-15からの構造式I-21のアミドの代わりの調製を記述する。例えば、5%の水を含むTHFなどの不活性有機溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液での処理を経たI-15のシリル保護基の除去により、一般的構造式I-29のアルコールを生じる。反応は通常、室温〜50℃で12〜24時間にわたり、THFなどの不活性有機溶媒中で行われる。EDC、DCC、HATUまたはBOPなどの適切なアミド結合試薬およびHOATまたはHOBTなどの適切な添加物の存在下において、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの適切な有機塩基の有無における、所望のカルボン酸I-19でのI-29の処理により、構造式I-30のアミドを生じる。あるいは、所望のカルボン酸I-19を1-メチルイミダゾールの存在下においてメタンスルホニルクロリドで活性化して、I-29と反応させ、所望の構造式I-30のアミドを生じる。ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中のTFAの溶液による、外界温度での1〜6時間にわたる処理を経たI-30のBoc保護基の除去により、式I-21のアミドを生じる。あるいは、1,4-ジオキサンまたは酢酸エチルなどの有機溶媒中の塩化水素の溶液でのI-30の処理により、また所望の構造式I-21の生成物を得る。その他の保護基があるさらなる脱保護工程が含まれてもよい。これらの保護基は、複素環式化合物またはアミン、ドロキシル、カルボン酸もしくは当業者に知られているその他の基などの官能基の保護のために適したトリチル基、tert-ブチルカルバマート基またはその他の基を含んでいてもよい。
【００７９】
【化１８】
2011516482.tif 000020
【００８０】
スキームXは、当業者に公知の方法によってシス-またはトランス-ピロリジン中間体I-29からの構造式I-33のアミドの調製を記述する。例えば、DMFなどの不活性有機溶媒中のN‐ブロモスクシンイミド溶液での処理を経たI-29のブロム化により、一般的な構造式I-31のアルコールを生じる。反応は通常、室温〜40℃で5〜24時間にわたり、DMFなどの不活性有機溶媒中で行われる。EDC、DCC、HATUまたはBOPなどの適切なアミド結合試薬およびHOATまたはHOBTなどの適切な添加物の存在下において、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの適切な有機塩基の有無における、所望のカルボン酸I-19でのI-31の処理により、構造式I-32のアミドを生じる。あるいは、所望のカルボン酸I-19を1-メチルイミダゾールの存在下においてメタンスルホニルクロリドで活性化して、I-31と反応させ、所望の構造式I-32のアミドを生じる。反応は通常、室温〜50℃で12〜24時間にわたり、DMFなどの不活性有機溶媒中で行われる。カルボン酸I-19は、市販されているか、文献において知られているか、または共通に当業者に公知の方法によって容易に調製される。ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中のTFAの溶液による、外界温度での1〜6時間にわたる処理を経たI-32のBoc保護基の除去により、式I-33のアミドを生じる。あるいは、1,4-ジオキサンまたは酢酸エチル有機溶媒中の塩化水素の溶液でのI-32の処理により、また所望の一般的構造式I-33の生成物を得る。その他の保護基がある場合、さらなる脱保護工程が含まれてもよい。これらの保護基は、複素環式化合物またはアミン、ヒドロキシル、カルボン酸もしくは当業者に知られているその他の基など能基の保護のために適したトリチル基、tert-ブチルカルバマート基またはその他の基をんでいてもよい。
【００８１】
【化１９】
2011516482.tif 000021
【００８２】
場合によっては、前述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進し、または望まれない反応生成物を回避するために変更を加えていてもよい。以下の実施例は、本発明がより完全には理解されるように、提供される。これらの実施例は、例示であり、いかなる形であれ本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【００８３】
中間体1
4-メトキシベンジル｛（1R）-1-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（6-クロロピリジン-3-イル）メチル］ペンタ-4-イン-1-イル｝カルバメート（i-1）
【００８４】
【化２０】
2011516482.tif 000022
【００８５】
工程A：（4S）-4-ベンジル-3-ヘキシ-5-イノイル-1,3-オキサゾリジン-2-オン
450mLのテトラヒドロフラン無水物中の10g（89mmol）の5-ヘキシン酸およびトリエチルアミンの31.0mL（223mmol）の溶液に、窒素雰囲気下で-25℃にて12mL（98mmol）のトリメチルアセチルクロライドを20分にわたって添加した。添加により、白色沈殿が形成して、生じる懸濁液を2時間撹拌した。次に、4.2g（98mmol）の塩化リチウム無水物および17g（94mmol）の（S）-（-）-4、-ベンジル-2-オキサゾリジノンエステルを連続して添加して、混合物を段階的に外界温度に12時間にわたって温めた。全ての揮発性物質を真空中で除去して、残渣を水（500mL）で希釈して、エーテル（3×200mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗製残渣をヘキサン勾配における10〜25%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色固体（22g、93%）として表題化合物を生じた。1H  NMR(500  MHz,CDCl3):  δ  7.35-7.31(m,2H),7.28-7.25(m,1H),7.19-7.21(m,2H),4.69-4.64(m,1H),4.22-4.15(m,2H),3.28(dd,J  =  13.4,3.3  Hz,1H),3.13-3.01(m,2H),2.78(dd,J  =  13.4,9.6  Hz,1H),2.34-2.30(m,2H),1.99(t,J  =  2.7  Hz,1H),1.96-1.88(m,2H)。LC-MS:  m/z(ES)  272.2(MH)+,  294.3(MNa)+。
【００８６】
工程B：（4S）-4-ベンジル-3-{（2R）-2-[（S）-（6-クロロピリジン-3-イル）（ヒドロキシ）メチル]ヘキシ-5-イノイル}-1,3-オキサジナン-2-オン
200mLの無水物酢酸エチル中の工程Aからの23.0g（837mmol）の（4S）-4-ベンジル-3-ヘキシ-5-イノイル-1,3-オキサゾリジン-2-オンの撹拌溶液に、窒素雰囲気下で外界温度にて1.6g（17mmol）の塩化マグネシウム無水物、23.0mL（166mmol）のトリエチルアミン、14.0g（100mmol）の6-クロロピリジン-3-カルボキサルデヒドおよび16.0mL（124mmol）のクロロトリメチルシランを添加して、生じる混合物を72時間撹拌した。不均一な反応混合物をシリカゲルの300mLプラグを介して濾過してさらに1Lの酢酸エチルで溶出した。濾液を蒸発させて、真空中で乾燥し、残渣を200mLのメタノールおよび5.0mLのトリフルオロ酢酸に懸濁した。生じる混合物を窒素下で外界温度にて5時間撹拌し、その時間に反応が均一になった。次いで全ての揮発性物質を真空中で除去して、残渣をヘキサン勾配における10〜15%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体（30g、88%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）413.2（MH）+。
【００８７】
工程C：（4S）-4-ベンジル-3-{（2R）-2-[（S）-{[tert-ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}（6-クロロピリジン-3-イル）メチル]ヘキシ-5-イノイル}-1,3-オキサジナン-2-オン
300mLのジクロロメタン無水物中の工程Bからの29.7g（71.9mmol）の（4S）-4-ベンジル-3-｛（2R）-2-[（S）-（6-クロロピリジン-3-イル）（ヒドロキシ）メチル］ヘキシ-5-イノイル｝-1,3-オキサジナン-2-オンおよび15.0mL（126mmol）の2,6-ルチジンの撹拌溶液に、窒素雰囲気下で0℃にて22mL（94mmol）のtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートを3℃以下に内部温度を保持するのに十分なほどゆっくりとした速度で添加した。反応混合物を0℃にて16時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させ、全ての揮発性物質を除去した。残渣を水の400mLで希釈して、ジエチルエーテル（3×300mL）で抽出した。合わせた有機物を0.5Mの塩酸水溶液（100mL）、水（100mL）、ブライン（100mL）で連続して洗浄して、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および真空中で蒸発後、残渣をヘキサン勾配における5〜8%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の泡（37g、97%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）527.3（MH）+。
【００８８】
工程D：（2R）-2-[（S）-{[Tert-ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}（6-クロロピリジン-3-イル）メチル]ヘキシ-5-イン酸
520mLのテトラヒドロフラン無水物：水の3：1の混合物中の工程Cからの37g（70mmol）の（4S）-4-ベンジル-3-｛（2R）-2-[（S）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（6-クロロピリジン-3-イル）メチル］ヘキシ-5-イノイル｝-1,3-オキサジナン-2-オンの撹拌溶液に、窒素雰囲気下で0℃にて、3℃以下に内部温度を保持するのに十分なほどゆっくりとした速度で30mL（350mmol）の35%の過酸化水素水溶液を添加した。次に、140mL（140mmol）の1.0Mの水性水酸化ナトリウム溶液を5℃以下に内部温度を保持するのに十分なほどゆっくりとした速度で添加した。完全に添加後、生じる混合物を0℃にて18時間撹拌し、次いで1.2Mの水性亜硫酸ナトリウム溶液の350mL（420mmol）の溶液で15℃以下に混合物の温度を保持するのに十分なほどゆっくりとした速度でクエンチした。全ての揮発性物質を真空中で除去して、残りの水相を0℃に冷却して、3のpHが達成されるまで2.5Mの塩化水素水溶液で酸性化した。次いで、水相を酢酸エチル（3×200mL）で抽出して、合わせた有機物をブライン（10ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。残渣をヘキサンにおける15%の酢酸エチルおよび3%の酢酸で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体（16g、62%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）368.2（MH）+。
【００８９】
工程E：4-メトキシベンジル｛（1R）-1-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（6-クロロピリジン-3-イル）メチル］ペンタ-4-イン-1-イル｝カルバメート
トルエン無水物の150mL中の工程Dからの16g（44mmol）の（2R）-2-[（S）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（6-クロロピリジン-3-イル）メチル］ヘキシ-5-イン酸および12mL（87mmol）のトリエチルアミンの溶液に、窒素雰囲気下で外界温度にて10mL（46mmol）のジフェニルホスホリルアジドを添加した。混合物を6時間撹拌し、次いで14.0mL（109mmol）の4-メトキシベンジルアルコールを添加した。生じる混合物を100℃まで16時間加熱して、外界温度に冷却して、次いで真空中で蒸発させ、全ての揮発性物質を除去した。粗製残渣をヘキサンにおける15%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の泡（17g、78%）として表題化合物（i-1）を生じた。1H  NMR(500  MHz,CDCl3):  δ  8.28(d,J  =  2.0  Hz,1H),7.53(dd,J  =  8.2,2.3  Hz,1H),7.22(d,J  =  8.4  Hz,2H),7.18(d,J  =  8.2  Hz,1H),  6.90(d,J  =  8.4  Hz,2H),4.96-4.89(m,2H),4.82(d,J  =  2.5  Hz,1H),4.74(d,J  =  9.6  Hz,1H),3.90-3.84(m,1H),3.82(s,3H),2.30-2.26(m,2H),1.97(t,J  =  2.5  Hz,1H),1.89-1.83(m,1H),1.58-1.52(m,1H),0.89(s,9H),0.08(s,3H),-0.12(s,3H)。LC-MS:  m/z(ES)  503.3(MH)+。
【００９０】
中間体2および中間体3
5-｛（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝[（2R,5S）-5-（4-ニトロベンジル）ピロリジン-2-イル］メチル｝-2-クロロピリジン（i-2）および5-｛（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝[（2R,5R）-5-（4-ニトロベンジル）ピロリジン-2-イル］メチル｝-2-クロロピリジン（i-3）
【００９１】
【化２１】
2011516482.tif 000023
【００９２】
工程A：4-メトキシベンジル  [（1R）-1-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（6-クロロピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-ニトロフェニル）ペンタ-4-イン-1-イル］カルバメート
300mLのアセトニトリル無水物中の9.2g（37mmol）の4-ヨードニトロベンゼンおよび1.2g（1.0mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）の混合物に、窒素雰囲気下で、0.38g（2.0mmol）のヨウ化銅（I）を添加した。生じる混合物を外界温度にて15分間撹拌し、次いで16.8g（33.4mmol）の中間体1を添加し、続いて47.0mL（334mmol）のトリエチルアミンを添加した。反応を外界温度にて15時間撹拌し、次いで蒸発させ、全ての揮発性物質を除去した。残渣を100mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して、水性懸濁液をジエチルエーテル（3×100mL）で抽出した。合わせた有機層を水（50mL）およびブライン（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。残渣をヘキサンにおける15%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体（18g、84%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）624.4（MH）+。
【００９３】
工程B：4-メトキシベンジル  [（1R）-1-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（6-クロロピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-ニトロフェニル）-4-オキソペンチル］カルバメート
100mL中のN,N-ジメチルホルムアミド無水物の工程Aからの17.5g（28.0mmol）の4-メトキシベンジル[（1R）-1-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（6-クロロピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-ニトロフェニル）ペンタ-4-イン-1-イル］カルバメートに、7.0mL（84mmol）のピロリジンを窒素雰囲気下で添加した。生じる混合物を80℃まで5時間加熱した。外界温度に冷却した後に、10%の水性酢酸の酸性溶液の5mLを添加して、生じる混合物を3時間撹拌した。次いで全ての揮発性物質を真空中で除去し、残渣を500mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および200mLのジエチルエーテルで希釈した。層を分解して、水相をジエチルエーテル（2×200mL）で抽出した。合わせた有機層を水（50mL）で、次いでブライン（50mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させ、黄色のゴムとして表題化合物を生じ（18g、＞99%）、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS：m／z（ES）642.3（MH）+。
【００９４】
工程C：5-｛（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝[（2R）-5-（4-ニトロベンジル）-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-イル］メチル｝-2-クロロピリジン
75mLのジクロロメタン無水物中の工程Bからの18g（28mmol）の4-メトキシベンジル[（1R）-1-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（6-クロロピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-ニトロフェニル）-4-オキソペンチル］カルバメートの撹拌溶液に、75mLのトリフルオロ酢酸を添加した。生じる混合物を外界温度にて2時間撹拌し、その時間の間に、反応は色が暗赤色になった。全ての揮発性物質を真空中で除去して、残渣を300mLのジクロロメタンに溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2×100mL）、ブライン（100mL）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過した。全ての揮発性物質を真空中で蒸発させ、暗赤色のゴム（13g、＞99%）として表題化合物を生じ、これをさらに精製することなく直ちに使用した。LC-MS：m／z（ES）460.4（MH）+。
【００９５】
工程D：5-｛（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝[（2R,5S）-5-（4-ニトロベンジル）ピロリジン-2-イル］メチル｝-2-クロロピリジンおよび5-｛（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝[（2R,5R）-5-（4-ニトロベンジル）ピロリジン-2-イル］メチル｝-2-クロロピリジン
200mLの無水メタノール中の工程Cからの13g（28mmol）の5-｛（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝[（2R）-5-（4-ニトロベンジル）-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-イル］メチル｝-2-クロロピリジンの撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下で0℃にて12g（190mmol）のナトリウムシアノボロハイドライドを添加して、生じる混合物を6時間撹拌した。反応混合物を150mLの水をゆっくり添加することによって0℃にてクエンチし、続いて真空中で全ての揮発性の有機物を蒸発させた。次いで、残りの水相を酢酸エチル（3×150mL）で抽出して、合わせた有機層を水（50mL）、次いでブライン（50mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をヘキサン勾配における5〜10%のアセトンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、二つの表題化合物を生じた。
溶離液に対する第1の点（i-2  シス異性体）：5-｛（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝[（2R,5S）-5-（4-ニトロベンジル）ピロリジン-2-イル］メチル｝-2-クロロピリジンは、黄色のゴム（6.5g、50%）である：1H  NMR(500  MHz,CDCl3):  δ  8.31(d,J  =  2.3  Hz,1H),8.13(d,J  =  8.7  Hz,2H),7.62(dd,J  =  8.2,2.3  Hz,1H),7.36(d,J  =  8.7  Hz,2H),7.27(d,J  =  8.5  Hz,1H),  4.45(d,J  =  6.9  Hz,1H),3.32-3.27(m,1H),3.19-3.14(m,1H),2.83(dd,J  =  13,5.0  Hz,1H),2.72(dd,J  =  13,8.0  Hz,1H),1.90(br  s,1H),1.79-1.72(m,1H),1.42-1.38(m,2H),1.31-1.24(m,1H),0.82(s,9H),0.19(s,3H),-0.15(s,3H)。LC-MS:  m/z(ES)  462.5(MH)+。
溶離液に対する第2の点（i-3  トランス異性体）：5-｛（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝[（2R,5R）-5-（4-ニトロベンジル）ピロリジン-2-イル］メチル｝-2-クロロピリジンは、黄色のゴム（0.65g、5.0%）である：1H  NMR(500  MHz,CDCl3):  δ  8.26(d,J  =  2.1  Hz,1H),8.15(d,J  =  8.5  Hz,2H),7.60(dd,J  =  8.2,2.3  Hz,1H),7.36(d,J  =  8.5  Hz,2H),7.28(d,J  =  8.2  Hz,1H),  4.31(d,J  =  7.6  Hz,1H),3.38-3.30(m,2H),2.86(dd,J  =  13.2,5.2  Hz,1H),2.73(dd,J  =  13.2,8.5  Hz,1H),1.93-1.87(m,1H),1.82(br  s,1H),1.69-1.62(m,1H),1.49-1.41(m,1H),1.39-1.32(m,1H),0.75(s,9H),-0.12(s,3H),-0.27(s,3H)。LC-MS:  m/z(ES)  462.5(MH)+。
【００９６】
中間体4
Tert-ブチル（2S,5R）-2-（4-アミノベンジル）-5-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート（i-4）
【００９７】
【化２２】
2011516482.tif 000024
【００９８】
工程A：tert-ブチル（2R,5S）-2-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（6-クロロピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-ニトロベンジル）ピロリジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン無水物100mLの中のi-2の6.5g（14mmol）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で外界温度にて4.9mL（21mmol）のジイソプロピルエチルアミンを添加し、続いて3.6g（28mmol）のジtert-ブチルジカルボナートを添加し、生じる混合物を4時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで蒸発させ、粗製残渣をヘキサン勾配における5〜10%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色のゴム（6.4g、81%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）562.3（MH）+。
【００９９】
工程B：tert-ブチル（2S,5R）-2-（4-アミノベンジル）-5-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート
0.70g（0.66mmol）の炭素上の10%のパラジウムに、75mLの無水エタノール中の工程Aからtert-ブチル（2R,5S）-2-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（6-クロロピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-ニトロベンジル）ピロリジン-1-カルボキシレートの6.4g（11mmol）の溶液を添加し、続いて1.2g（12mmol）の酢酸カリウムを添加した。生じる懸濁液を50psiにて水素の雰囲気下で8時間撹拌し、次いでセライト（登録商標）のプラグを通して濾過した。プラグをエタノール（100mL）で洗浄して、合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をヘキサンにおける40%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色固体（0.31g、76%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）498.4（MH）+。
【０１００】
中間体5
Tert-ブチル（2R,5R）-2-（4-アミノベンジル）-5-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート（i-5）
【０１０１】
【化２３】
2011516482.tif 000025
【０１０２】
工程A：tert-ブチル（2R,5R）-2-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（6-クロロピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-ニトロベンジル）ピロリジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン無水物10mLの中のi〜3個の0.27g（0.58mmol）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で外界温度にて0.25mL（1.4mmol）のジイソプロピルエチルアミンを添加し、続いて0.19g（1.4mmol）のジtert-ブチルジカルボナートを添加し、生じる混合物を4時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで蒸発させ、粗製残渣をヘキサン勾配における5〜10%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色のゴム（0.14g、42%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）562.3（MH）+。
【０１０３】
工程B：tert-ブチル（2R,5R）-2-（4-アミノベンジル）-5-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート
0.020g（0.024mmol）の炭素上の10%のパラジウムに、4mLの無水エタノール中の工程Aからの0.14g（0.24mmol）のtert-ブチル（2R,5R）-2-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（6-クロロピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-ニトロベンジル）ピロリジン-1-カルボキシレートの溶液を添加し、続いて0.024g（0.24mmol）の酢酸カリウムを添加した。生じる懸濁液を50psiにて水素の雰囲気下で8時間撹拌し、次いでセライト（登録商標）のプラグを介して濾過した。プラグをエタノール（10mL）で洗浄して、合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をヘキサンにおける40%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色固体（0.065g、54%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）498.4（MH）+。
【０１０４】
中間体6
(2S）-1-（1,3-チアゾール-2-イル）ピロリジン-2-カルボン酸（i-6）
【０１０５】
【化２４】
2011516482.tif 000026
【０１０６】
3mLのN,N‐ジメチルホルムアミド無水物中の80mg（0.70mmol）のL-プロリンの溶液に、外界温度にて、0.062mL（0.70mmol）の2-ブロモチアゾール、288mg（2.09mmol）の炭酸カリウムおよび13mg（0.068mmol）のヨウ化銅（I）を添加した。反応混合物を一晩かけて100℃に加熱し、次いでセライト（登録商標）のプラグを通して濾過した。粗製残渣を逆相HPLCによって精製し（TMC  Pro-Pac  C18；0〜60%アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）。純粋な画分を一晩凍結乾燥させ、薄茶色の固体として表題化合物を与えた。（0.065g、50%）。LC-MS：m／z（ES）199.2（MH）+。
【０１０７】
中間体7
(2S）-1-（3-メトキシフェニル）ピロリジン-2-カルボン酸
【０１０８】
【化２５】
2011516482.tif 000027
中間体7は、中間体6（i-6）のために上で記述したものと同様の手順を使用して調製した。
【０１０９】
中間体8
2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボン酸（i-8）
【０１１０】
【化２６】
2011516482.tif 000028
【０１１１】
工程A：エチル2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキシレート
クロロホルム（500mL）中の56.0g（359mmol）のエチル2-オキソシクロペンタン-2-カルボキシレートの冷却した（0℃）溶液に、純粋な8.5mL（359mmol）の臭素を20分にわたって添加した。反応混合物を完全に添加後、外界温度に温めて一晩撹拌した。次いで、窒素ガスを、混合物を通して90分間泡立てて、反応の間に発生する臭化水素を除去した。次いで、有機相を500mLの水、250mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および最後に200mLのブラインで洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。次に、粗製残渣を500mLのEtOHに溶解して、26.9g（359mmol）の固体のチオアセタミドを添加した。生じる混合物を外界温度にて1時間撹拌し、次いで一晩還流させた。混合物を冷却して、真空中で蒸発させて、残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分けた。層を分解して、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をMPLCによって精製し（Biotage  Horizon：2×FLASH  65i）溶出剤：100%のヘキサン（450mL）、100%のヘキサンからヘキサン（1400mL）中の25%のEtOAcに増加する勾配、次いでヘキサン中の25%のEtOAc、暗い油として表題化合物を与える。1H  NMR(500  MHz,CDCl3)  δ:  4.22(q,J  =  7.0  Hz,2H),3.96(m,1H),3.04(m,1H),2.88(m,1H),2.76(m,2H),2.70(s,3H),1.30(t,J  =  7.0  Hz,3H)。
【０１１２】
工程B：2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボン酸
450mLのTHF無水物および100mLのメタノールの混合物中の工程Aからの31.5g（149mmol）のエチル2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキシレートの溶液に、149mLの水酸化リチウムの1.0Mの溶液（149mmol）溶液を添加した。生じる混合物を室温で3時間撹拌して、次いで揮発性の有機物を真空中で蒸発させた。水性残渣をEt2O（2×250mL）で抽出して、次いで170mLの1.0N塩酸溶液でpH  =  3に酸性化した。溶液を固体の塩化ナトリウムで飽和して、次いで、ジクロロメタン（3×250mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。次いで粗製残渣をアセトニトリルでトリチュレートして、濾過して、真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体として表題化合物を与えた。1HNMR(500  MHz,CDCl3)  δ:  11.75(br  s,1H),4.02(m,1H),3.00(m,1H),2.90-2.66(m,6H)。
【０１１３】
中間体9〜12
中間体9（i-9）から12（i-12）は、中間体8の調製に使用したものと類似の手順を使用して調製した。工程Aを、チオアセタミドの代わりに適切なチオアミドを置き換えることによって改変した。
【０１１４】
【表１】
2011516482.tif 000029
【０１１５】
中間体13
2-[（Tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボン酸（i-13）
【０１１６】
【化２７】
2011516482.tif 000030
【０１１７】
工程A：エチル2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキシレート
チオ尿素でチオアセタミドを置き換えることによって改変された中間体8の工程Aにおいて見いだされたものと類似の手順を使用して調製される。1H  NMR(500  MHz,CDCl3)  δ:  5.30(br  s,2H),4.21(q,J  =  7.0,2H),3.81(m,1H),2.91(m,1H),2.78(m,1H),2.66(m,2H),1.30(t,J  =  7.0,3H)。
【０１１８】
工程B：エチル2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキシレート
5mLのジクロロメタンの中の工程Aからの0.230g（1.08mmol）のエチル2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキシレートの溶液に、0.236g（1.08mmol）のジtertブチルジカルボナート、0.15mL（1.08mmol）のトリエチルアミンおよび0.013g（0.11mmol）のN、N-ジメチルアミノピリジンを添加して、生じる混合物を外界温度にて2時間撹拌した。反応を10mLの1.0N塩酸溶液、5mLのブラインで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をMPLCによって精製し（Biotage  Horizon：FLASH  25+S）溶出剤：100%のヘキサン（100mL）、ヘキサン（900mL）中の勾配0〜15  %のEtOAc、次いでヘキサン（500mL）中の15%のEtOAc、白い泡として表題化合物を与えた。1H  NMR(500  MHz,CDCl3)  δ:  9.23(br  s,1H),4.17(q,J  =  7.1  Hz,2H),3.95(t,J  =  6.6  Hz,1H),3.04(m,1H),2.86(m,1H),2.76(m,2H),1.55(s,9H),1.23(t,J  =  7.1  Hz,3H)。
【０１１９】
工程C：2-[（Tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボン酸
中間体8の工程Bにおいて見いだされたものと類似の手順を使用して、上記の工程Bのエチル2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキシレートから調製される。1H  NMR(500  MHz,CDCl3)  δ:  3.96(m,1H),3.06(m,1H),2.88(m,2H),2.71(m,1H),1.55(s,9H)。
【０１２０】
中間体14
2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボン酸（i-14）
【０１２１】
【化２８】
2011516482.tif 000031
【０１２２】
工程A：エチル2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボキシレート
0℃に冷却した40mLのジエチルエーテル無水物中の15g（88mmol）のエチル2-オキソシクロヘキサンカルボキシレートの溶液に、4.5mL（88mmol）の臭素液滴を15分にわたって添加した。完全な添加後、混合物を外界温度に90分にわたって温めた。次に、混合物を100mLの酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。残渣を100mLのエタノールに吸収させ、6.6g（88mmol）のチオアセタミドを添加した。混合物を外界温度にて1時間撹拌し、次いで一晩還流させた。真空中で全ての揮発性物質の蒸発後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分けた。層を分解して、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空中で蒸発させた。粗製残渣をMPLCによって精製し（Biotage  Horizon：FLASH  65i）溶出剤：100%のヘキサン（500mL）、ヘキサン（1200mL）中の勾配0〜25%のEtOAc、次いでヘキサン（1200mL）中の25%のEtOAc、淡いオレンジ油として表題化合物を与えた。1H  NMR(500  MHz,CDCl3)  δ:  4.22(q,J  =  7.1,2H),3.84(t,J  =  5.5,1H),2.80(m,1H),2.73(m,1H),2.65(s,3H),2.18(m,1H),2.11-1.95(m,2H),1.85(m,1H),1.29(t,J  =  7.1,3H)。
【０１２３】
工程B：2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボン酸
中間体8の工程Bにおいて見いだされたものと類似の手順を使用して上記の工程Aからのエチル2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボキシレートから調製する。1H  NMR(500  MHz,CDCl3)  δ:  9.26(br  s,1H),3.81(q,J  =  7.3  and  5.9,1H),2.75(m,2H),2.68(s,3H),2.24(m,1H),2.18-2.01(m,2H),1.82(m,1H)。
【０１２４】
中間体15
6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b］ピリジン-7-カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（i-15）
【０１２５】
【化２９】
2011516482.tif 000032
16mL（25mmol）のヘキサン中の1.6Mのn-ブチルリチウム溶液の冷却した（0℃）溶液に、3.9mL（25mmol）のN,N,N’,N'-テトラメチルエチレンジアミンを添加し、続いて5mLのテトラヒドロフラン無水物中の3.0mL（25mmol）の2,3-シクロペンテノピリジンの溶液を添加した。生じる混合物を外界温度に15分にわたって温め、次いで、炭酸ガス無水物を、反応混合物を通して1時間泡立てた。次に、固体の沈殿物を濾過して、固体の粗製を逆相HPLCによって精製し（TMC  Pro-Pac  C18；0〜40%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）、黄色固体として表題化合物を与えた。LC-MS：m／z（ES）164.1（MH）+。
【０１２６】
中間体16
4-｛4-[4-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,3-チアゾール-2-イル｝ベンゼンスルホニルクロライド（i-16）
【０１２７】
【化３０】
2011516482.tif 000033
中間体16は、公開された手順に従って調製した。Ikemoto  et  al.,Tetrahedron  2003,59,1317-1325を参照されたい。
【０１２８】
中間体17
Tert-ブチル（2S,5R）-2-（4-アミノベンジル）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート（i-17）
【０１２９】
【化３１】
2011516482.tif 000034
100mLのTHF中の30.0g（60.3mmol）の中間体4（tert-ブチル（2S,5R）-2-（4-アミノベンジル）-5-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート）の撹拌溶液に、THF中の90mL（90mmol）のフッ化テトラブチルアンモニウムの1.0Mの溶液を添加した。生じる混合物を7時間撹拌し、次いで200mLの水で希釈した。層を分解して、水相を酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗製残渣をヘキサンにおける酢酸エチルの40〜80%の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白い泡（20g、87%）として表題化合物を生じた。1H  NMR(500  MHz,CDCl3):  δ  8.51-8.49(m,2H),7.72(d,J  =  7.4  Hz,1H),  7.28-7.25(m,1H),6.96(d,J  =  8.2  Hz,2H),6.64(d,J  =  8.2  Hz,2H),6.43(br  s,1H),4.41-4.40(m,1H),4.10-4.02(m,2H),3.46(br  s,2H),2.92-2.88(m,1H),2.50(dd,J  =  13.3,8.5  Hz,1H),1.72-1.60(m,3H),1.51(s,9H),1.48-1.38(m,1H)。LC-MS:  m/z(ES)  384(MH)+。
【０１３０】
中間体18
5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b］ピラゾール-6-カルボン酸（i-18）
【０１３１】
【化３２】
2011516482.tif 000035
【０１３２】
工程A：7-（トリメチルシリル）-5-オキソヘプタ-6-イン酸
この中間体は、以下において見いだされる公知の実験手順に従って調製した：Nayyar,N.K.;  Hutchison,D.R.;  Martinelli,M.J.J.Org.Chem.1997,62,982。
【０１３３】
工程B：（5Z）-5-[（Tert-ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ]-7-（トリメチルシリル）ヘプタ-6-イン酸
工程Aからの54.0g（254mmol）の7-（トリメチルシリル）-5-オキソヘプタ-6-イン酸の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で750mLのIPA中の33.6g（254mmol）のtert-ブチルカルバジド酸エステルを添加した。反応混合物を外界温度にて4時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させて全ての揮発性物質を除去した。黄色のゴムとして表題化合物を生じ、これをさらに精製（77g、93%）することなく使用した。LC-MS：m／z（ES）327（MH）+。
【０１３４】
工程C：4-[1-（Tert-ブトキシカルボニル）-1H-ピラゾール-3-イル］ブタン酸
工程Bからの500mLのTHF中の77.0g（236mmol）の（5Z）-5-[（tert-ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ］-7-（トリメチルシリル）ヘプタ-6-イン酸の撹拌溶液に、THF中の350mL（350mmol）のフッ化テトラブチルアンモニウムの1.0Mの溶液を30分にわたって添加した。生じる混合物を外界温度にて48時間撹拌して、次いで真空中で乾燥するまで蒸発させた。残渣を1Lの5%の酢酸水溶液で希釈し、水相を酢酸エチル（3×350mL）で抽出した。合わせた有機層を水（2×100mL）およびブライン（150mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗製残渣をヘキサン混合物中の3%の酢酸および35%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油（60g、定量的収率）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）255（MH）+。
【０１３５】
工程D：tert-ブチル3-[4-（ベンジルオキシ）-4-オキソブチル］-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
400mLのDMF中の工程Cからの60.0g（236mmol）の4-[1-（tert-ブトキシカルボニル）-1H-ピラゾール-3-イル］ブタン酸の撹拌溶液に、48.9g（354mmol）の炭酸カリウムを添加し、続いて40.0mL（300mmol）の臭化ベンジルを一滴ずつ添加した。生じる混合物を24時間撹拌し、水でクエンチして、酢酸エチル（3×300mL）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗製残渣をヘキサンにおける30%のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として表題化合物を生じた。（55.6g、68.4%）。LC-MS：m／z（ES）345（MH）+。
【０１３６】
工程E：tert-ブチル3-[4-（ベンジルオキシ）-3-ブロモ-4-オキソブチル］-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
250mLのTHF無水物中の工程Dからの27.5g（80.0mmol）のtert-ブチル3-[4-（ベンジルオキシ）-4-オキソブチル］-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートの撹拌溶液に、窒素雰囲気下で-78℃にて88mL（88mmol）のTHF無水物中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの1.0Mの溶液を添加した。生じる暗い黄色溶液を-78℃にて1時間撹拌し、次いで、12mL（96mmol）のクロロトリメチルシランを5分にわたって一滴ずつ添加した。生じる混合物を25分間撹拌し、その時間の間に反応が明るい黄色になった。次に、16g（88mmol）の固体のN‐ブロモスクシンイミドを一部分に添加して、生じる混合物を-78℃にて3時間撹拌し、続いて1時間にわたって徐々に0℃に加温した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水相を酢酸エチル（3×200mL）で抽出した。合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させ、黄色のゴムとして表題化合物を生じた。粗生成物は、NMRにより出発材料および所望の生成物の1：1混合物であるように見え、次の工程においてさらに精製することなく使用した。LC-MS：m／z（ES）424（MH）+。
【０１３７】
工程F：ベンジル5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b］ピラゾール-6-カルボキシレート
50mLのジクロルメタン中の工程Eからの16.9g（40.0mmol）のtert-ブチル3-[4-（ベンジルオキシ）-3-ブロモ-4-オキソブチル］-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートの撹拌溶液に、50mLのTFAを添加した。生じる混合物を外界温度にて2時間撹拌し、次いで全ての揮発性物質を真空中で蒸発させた。次いで、残渣を50mLのトルエンで希釈して、真空中で再び蒸発させ、全ての残留するTFAを除去した。次いで、粗製材料を125mLのアセトン無水物に溶解して、14.0g（100mmol）の固体の炭酸カリウムを15分にわたってゆっくりと添加し、続いて1.2g（8.0mmol）のヨウ化ナトリウムを添加した。次いで、生じる混合物を還流させながら16時間加熱して、室温に冷却して、真空中で乾燥するまで蒸発させた。残渣を100mLの飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈して、次いで酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をヘキサン勾配における10〜80%のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明なゴムとして表題化合物を生じた6.2g（64%収率）。LC-MS：m／z（ES）243（MH）+。
【０１３８】
工程G：5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b］ピラゾール-6-カルボン酸
100mLの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、活性炭上の0.600mg（0.560mmol）の10重量パーセントのパラジウムを充填して、10mLのエタノールで湿らせた。次に、40mLのエタノール中の工程Fからの6.0g（0.025mol）のベンジル5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b］ピラゾール-6-カルボキシレートの溶液を添加して、混合物を1気圧の水素下に置いた。反応を3時間撹拌し、次いでセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。パッドを20mLのエタノールで洗浄して、濾液を真空中で蒸発させ、無色固体（3.7g、定量的収率）として表題化合物を生じた。1H  NMR(500  MHz,DMSO-d6):  δ  11.90(br  s,1H),7.44(s,1H),5.98(s,1H),4.87(dd,J  =  8.9,3.7  Hz,1H),2.94-2.82(m,3H),2.58-2.52(m,1H)。LC-MS:  m/z(ES)  153(MH)+。
【０１３９】
中間体19
2-（2-（ベンジルアミノ）-2-オキソエチル）-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］チアゾール-4-カルボン酸（i-19）
【０１４０】
【化３３】
2011516482.tif 000036
中間体19は、3-アミノ-N-ベンジル-3-チオキソパンアミドがチオアセタミドの代わりに使用されたことを除いて、中間体8のために使用した手順に従って調製した。LC-MS：m／z（E／S）317（MH）+。
【０１４１】
中間体20
4-クロロ-5-ピリミジニル酢酸（i-20）
【０１４２】
【化３４】
2011516482.tif 000037
【０１４３】
工程A：エチル（4-クロロ-5-ピリミジニル）アセテート
この材料は、Zymalkowski  and  Reimann  et  al.Archiv.Der.Pharmazie  1966,299,362の手順に従って合成した。
【０１４４】
工程B：4-クロロ-5-ピリミジニル酢酸
0.5mLの水および1.5mLのエタノール中の工程Aからの0.6g（3mmol）のエチル（4-クロロ-5-ピリミジニル）アセテートの溶液に、215mg（5.11mmol）の水酸化リチウム水和物を添加した。反応混合物を外界温度にて2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、全ての揮発性物質を除去した。残渣を7mLの2.0N水性塩化水素で希釈して、次いで真空中で濃縮して全ての揮発性物質を除去し、表題化合物（0.43g、83%）を得た。H-NMR(500  MHz,CD3OD)  δ:  8.88(s,1H),8.70(s,1H),3.96(s,2H)。LC-MS:  m/z(E/S)  173(MH)+。
【０１４５】
中間体21
4-メトキシ-5-ピリミジニル酢酸（i-21）
【０１４６】
【化３５】
2011516482.tif 000038
【０１４７】
工程A：メチル（4-メトキシ-5-ピリミジニル）アセテート
10mLの無水メタノール中の0.250g（1.25mmol）のエチル（4-クロロ-5-ピリミジニル）アセテート（i-20、工程Aを参照されたい）の溶液に、0.060g（2.50mmol）のナトリウム金属を溶解した。生じる溶液を120℃にてマイクロ波状態下で10分間加熱した。全ての揮発性物質を真空中で除去して、残渣を飽和重炭酸ナトリウムで希釈して、ジクロロメタン（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させ、透明なゴム（0.21g、93%）として表題化合物を生じた。1H-NMR(500  MHz,CD3OD)  δ:  8.72(s,1H),8.35(s,1H),3.96(s,2H),4.01(s,3H),3.70(s,3H),3.57(s,2H)。LC-MS:  m/z(E/S)  183(MH)+。
【０１４８】
工程B：4-メトキシ-5-ピリミジニル酢酸
0.5mLの水および1.5mLのエタノール中の工程Aからの0.21g（1.14mmol）のメチル（4-メトキシ-5-ピリミジニル）アセテートの撹拌溶液に、81mg（1.9mmol）の水酸化リチウム水和物を添加した。反応混合物を外界温度にて2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、全ての揮発性物質を除去した。残渣を3mLの2.0N塩化水素水溶液で希釈して、次いで真空中で濃縮して全ての揮発性物質を除去し、オフホワイトの固体（191mg、90%）として表題化合物を得た。1H-NMR(500  MHz,CD3OD)  δ:  8.72(s,1H),8.35(s,1H),  4.01(s,3H),  3.57(s,2H)。LC-MS:  m/z(E/S)  169(MH)+。
【０１４９】
中間体22
5-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル）酢酸（i-22）
【０１５０】
【化３６】
2011516482.tif 000039
1.5mLの水および5mLのエタノール中の2.0g（10.0mmol）のエチル（5-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル）アセテートの撹拌溶液に、0.508g（12.1mmol）の水酸化リチウム水和物を添加した。反応混合物を外界温度にて2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、全ての揮発性物質を除去した。
残渣を7mLの2.0N水性塩化水素で希釈して、次いで真空中で濃縮して、全ての揮発性物質を除去し、オフホワイトの固体（1.7g、81%）として表題化合物を得た。1HNMR(500  MHz,CD3OD)  δ:  3.43(s,3H),3.30(s,2H),  1.96(s,3H)。LC-MS:  m/z(E/S)  171(MH)++。
【０１５１】
中間体23
2-（4-メトキシピリミジン-5-イル）プロパン酸（i-23）
【０１５２】
【化３７】
2011516482.tif 000040
【０１５３】
工程A：エチル2-（4-クロロピリミジン-5-イル）プロパノアート
75mLのTHF無水物中の撹拌し、冷却（-78℃）した5.8g（29mmol）のエチル（4-クロロ-5-ピリミジニル）アセテート（工程A、i-20を参照されたい）溶液に、窒素雰囲気下で15.2mL（30.4mmol）のTHF無水物中のリチウムジイソプロピルアミドの2.0Mの溶液を添加した。生じる混合物を15分間撹拌し、次いで、2.26mL（36.1mmol）のヨードメタンを5分にわたって添加した。反応混合物を15分間撹拌して、45分にわたって-20℃に温め、次いで15分にわたって0℃に温めた。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチして、50mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をヘキサン混合物中の20%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（1.9g、31%）を生じた。1H-NMR(500  MHz,CD3OD)  δ:  8.88(s  1H),8.74(s,1H),4.17(m,2H),1.58(d,J=7  Hz,3H),1.29(t,J=7  Hz,3H)。LC-MS:  m/z(E/S)  215(MH)+。
【０１５４】
工程B：メチル2-（4-メトキシピリミジン-5-イル）プロパノアート
5mLの無水メタノール中の工程Aからのエチル2-（4-クロロピリミジン-5-イル）プロパノアートの0.250g（1.17mmol）の溶液に、0.054g（2.34mmol）のナトリウム金属を溶解した。生じる溶液を120℃にてマイクロ波状態下で10分間加熱した。全ての揮発性物質を真空中で除去して、残渣を飽和重炭酸ナトリウムで希釈して、ジクロロメタン（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させ、透明なゴム（0.21g、93%）として表題化合物を生じた。1H-NMR(500  MHz,CD3OD)  δ:  8.65(s  1H),8.36(s,1H),4.0(s,3H),3.9(q,J=7  Hz,2H),3.66(s,3H),1.58(d,J=7  Hz,3H)。LC-MS:  m/z(E/S)  197(MH)+。
【０１５５】
工程C：2-（4-メトキシピリミジン-5-イル）プロパン酸
0.5mLの水および1.5mLのエタノール中の工程Bからの0.21g（1.06mmol）のメチル2-（4-メトキシピリミジン-5-イル）プロパノアートの撹拌溶液に、81mg（1.9mmol）の水酸化リチウム水和物を添加した。反応混合物を外界温度にて2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、全ての揮発性物質を除去した。残渣を3mLの2.0N水性塩化水素で希釈して、次いで真空中で濃縮して、全ての揮発性物質を除去しオフホワイトの固体（70mg、36%）として表題化合物を得た。1H-NMR(500  MHz,CD3OD)  δ:  8.67(s  1H),8.4(s,1H),4.07(s,3H),3.9(q,J=7  Hz,2H),  1.58(d,J=7  Hz,3H)。LC-MS:  m/z(E/S)  183(MH)+。
【０１５６】
中間体24
2-フルオロ-2-ピリジン-2-イルプロパン酸（i-24）
【０１５７】
【化３８】
2011516482.tif 000041
【０１５８】
工程A：メチル2-フルオロ-2-ピリジン-2-イルプロパノアート
テトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミン2.0M溶液5.00mL（10.0mmol）の、撹拌し、冷却（-78℃）した溶液に、窒素雰囲気下で4.0mLのTHF無水物の中の1.5g（9.1mmol）のメチル2-ピリジン-2-イル-プロパノアートの溶液を添加した。反応混合物を10分間撹拌させ、次いで30分にわたって0℃に温めた。次いで、混合物を-78℃に再冷却して、4.0mLのTHF中の3.70g（11.8mmol）のN-フルオロ-N-（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドの溶液を添加した。生じる混合物を外界温度に温めて、2時間撹拌させた。反応を50mLの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチして、次いで、ジエチルエーテル（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をヘキサン勾配における0〜40%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、色の濃い油（1.3g、78%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（E／S）184（MH）+。
【０１５９】
工程B：2-フルオロ-2-ピリジン-2-イルプロパン酸
2mLのTHF無水物中の工程Aからの0.89g（4.9mmol）のメチル2-フルオロ-2-ピリジン-2-イルプロパノアートの溶液に、1.3g（9.7mmol）のカリウムトリメチルシラノラートを添加した。混合物を外界温度にて3時間撹拌させ、次いで1mLのトリフルオロ酢酸でクエンチした。揮発性物質を真空中で蒸発させて、生じる残渣を逆相HPLC（YMC  Pack  Pro  C18、100×20ミリメートル内径カラム、0〜60%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸中）によって精製し、淡黄色油（785mg、95%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（E／S）170（MH）+。
【０１６０】
中間体25
2-（2-オキソピリジン-1（2H）-イル）プロパン酸（i-25）
【０１６１】
【化３９】
2011516482.tif 000042
【０１６２】
工程A：tert-ブチル2-（2-オキソピリジン-1（2H）-イル）プロパノアート
250mLのDMF中の9.5g（0.10mol）の2-ヒドロキシピリジン撹拌溶液に、16.6g（0.120mol）の炭酸カリウムを添加し、続いて25.0g（0.120mol）の2-ブロモプロピオン酸tert-ブチルエステルを添加した。生じる混合物を外界温度にて7時間撹拌し、次いで1Lの水で希釈した。水相を酢酸エチル（3×200mL）で抽出して、合わせた有機物を水（2×100mL）、ブライン（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をヘキサンにおける25%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、16g（72%）透明なゴムとして表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）224（MH）+
【０１６３】
工程B：2-（2-オキソピリジン-1（2H）-イル）プロパン酸
10mLの1,4-ジオキサン無水物中の工程Aからの16.6g（74.4mmol）のtert-ブチル2-（2-オキソピリジン-1（2H）-イル）プロパノアートの撹拌懸濁液に、4.0Mの1,4-ジオキサン中の150mLの塩化水素溶液を窒素雰囲気下で添加した。生じる溶液を外界温度にて一晩撹拌し、次いで真空中で乾燥するまで蒸発させ、白色固体（12.4g、定量的収率）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）168（MH）+。
【０１６４】
中間体26
2-（2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル）プロパン酸（i-26）
【０１６５】
【化４０】
2011516482.tif 000043
【０１６６】
工程A：ベンジル（2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル）アセテート
10mLのDMF無水物中の1.0g（6.9mmol）の（2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル）酢酸の撹拌溶液に、1.0g（7.6mmol）の炭酸カリウムを添加し、続いて1.0mL（8.3mmol）の臭化ベンジルを添加した。反応混合物を3時間撹拌し、次いで水でクエンチした。水相を酢酸エチル（3×25mL）で抽出して、合わせた有機物を水（2×10mL）、ブライン（10mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をヘキサンにおける50%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、0.50g（31%）白色固体として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）236（MH）+。
【０１６７】
工程B：ベンジル2-（2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル）プロパノアート
15mLのTHF無水物中の工程Aからの0.50g（2.1mmol）のベンジル（2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル）アセテートの撹拌溶液に、THF無水物中の1.2mL（2.4mmol）のリチウムジイソプロピルアミドの2.0Mの溶液を窒素雰囲気下で-78℃にて添加した。生じる黄色溶液を-78℃にて15分間撹拌し、次いで0.0360g（2.55mmol）のヨードメタンを添加した。生じる混合物を外界温度に徐々に加温しながら2時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水相を酢酸エチル（3×20mL）で抽出して、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗製残渣をヘキサンにおける40%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、0.37g（70%）の透明なゴムとして表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）250（MH）+。
【０１６８】
工程C：2-（2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル）プロパン酸
25mLの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、活性炭上の0.030g（0.028mmol）の10重量パーセントのパラジウムを充填して、2mLのエタノールで湿らせた。次に、10mLのエタノール中の上記の工程Bからの0.37g（1.5mmol）のベンジル2-（2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル）プロパノアートの溶液を添加して、混合物を1気圧の水素下に置いた。反応を3時間撹拌し、次いでセライト（登録商標）のパッドで濾過した。パッドを20mLのエタノールで洗浄して、濾液を真空中で蒸発させ、無色固体（0.24g、定量的収率）として表題化合物を生じた。1H-NMR(500MHz,CD3OD)  δ:  4.60-4.30(m,3H),3.80-3.60(m,2H),1.45(d,J  =  3.5,3H)。LC-MS:  m/z(ES)  160(MH)  +。
【０１６９】
中間体27
2-（2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）プロパン酸（i-27）
【０１７０】
【化４１】
2011516482.tif 000044
中間体27は、中間体26を調製するために使用したものと類似の手順を使用して、2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル酢酸から調製した。LC-MS：m／z（ES）142.2（MH）+。
【０１７１】
中間体28
2-ブロモ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボン酸（i-28）
【０１７２】
【化４２】
2011516482.tif 000045
【０１７３】
工程A：エチル2-ブロモ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキシレート
アセトニトリル（100mL）中のtert-ブチル亜硝酸塩（4.2mL、35.3mmol）および臭化銅（II（6.3g、28mmol））の溶液に、部分的にエチル2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキシレート（5.0g、24mmol）（i-13、工程Aを参照されたい）を添加した。添加が完了したら、混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を液600mLの2.0N塩化水素水溶に注いで、酢酸エチル（3×200mL）で抽出した。合わせた有機層を500mLの1.0N塩化水素水溶液、水（250mL）、飽和水炭酸水素ナトリウム溶液（200mL）およびブライン（150mL）で洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗製残渣をMPLC（Biotage  Horizon：FLASH  40M）溶出剤：100%のヘキサン（100mL）、ヘキサン（750mL）中で100%のヘキサンから25%の酢酸エチルに増大する勾配、次いでヘキサン（700mL）中の25%の酢酸エチルによって精製し、淡いオレンジ油（1.9g、29%）として表題化合物を生じた。1H  NMR(500MHz  CDCl3)  δ:  4.22(q,J  =  7.1,2H),4.00(m,1H),3.04-3.11(m,1H),2.88-2.94(m,1H),2.77(q,J  =  7.3,2H),1.31(t,J  =  7.1,3H)。
【０１７４】
工程B：2-ブロモ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボン酸
工程Aからのエチル2-ブロモ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキシレート（4.92g、17.8mmol）の溶液を20mLのメタノールに溶解して、4.25mL（21.3mmol）の5.0N水性水酸化ナトリウム溶液、16mLの水および30mLのメタノールの混合物に滴下した。添加が完了した後、混合物を2時間撹拌した。メタノールを蒸発によって除去して、残りの水溶液のpHを濃HClで〜2.5に調整した。混合物を固体の塩化ナトリウムで飽和して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、活性炭で一晩処理した。混合物を濾過して、真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、固体を濾過して、表題化合物（1.94g）を生じた。母液を蒸発させて、100%のヘキサンからヘキサン中の100%の酢酸エチルに増大する勾配を使用するMPLCによって精製し、オフホワイトの固体としてさらに0.82gの表題化合物を生じた（全体で2.76g、62.0%）。1H  NMR(500MHz  CDCl3)  δ:  4.04(m,1H),3.02-3.08(m,1H),2.88-2.94(m,1H),2.78-2.83(m,2H)。
【０１７５】
中間体29
2-クロロ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボン酸（i-29）
【０１７６】
【化４３】
2011516482.tif 000046
中間体29は、中間体28を調製するために使用したものと類似の手順を使用して、tert-ブチルニトライト、塩化銅（II）およびエチル2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキシレート（i-13、工程Aを参照されたい）から調製した。
【０１７７】
中間体30
2-ヨード-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボン酸（i-30）
【０１７８】
【化４４】
2011516482.tif 000047
中間体30は、中間体28を調製するために使用したものと類似の手順を使用して、tert-ブチルニトライト、ヨウ化銅（II）およびエチル2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキシレート（i-13、工程Aを参照されたい）から調製した。
【０１７９】
中間体31
2-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］-チアゾール-4-カルボン酸（i-31）
【０１８０】
【化４５】
2011516482.tif 000048
【０１８１】
工程A：エチル2-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］チアゾール-4-カルボキシレート
エチル2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキシレート（2.0g、9.4mmol）（i-13、工程Aを参照されたい）をフルオロホウ酸（5.17g、28.3mmol）に溶解して、混合物を凍結直前の温度（〜5℃）に冷却した。ニトロソニウムテトラフルオロボラート（1.1g、9.4mmol）を部分的に添加して、混合物を0℃にて20分間撹拌した。ジエチルエーテル（60mL）を添加して、混合物を-50℃にて30分間撹拌した。濾過して、固体をジエチルエーテルで洗浄して、気乾した。固体をトルエン（70mL）に吸収させて、30分間にわたり90℃に温めた。混合物を冷却して、蒸発させて、粗製残渣をMPLC（溶出剤：100%のヘキサンからヘキサン中の40%のEtOAcに増大する勾配）によって精製し黄色の油として390mg（19%）の表題化合物を与えた。1H  NMR(500MHz  CDCl3)  δ:  4.22(q,J  =  7.1,2H),3.93(dd,J  =  7.0  and  5.0,1H),3.08(m,1H),2.91(m,1H),2.71(m,2H),1.31(t,J  =  7.1,3H)。
【０１８２】
工程B：2-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］-チアゾール-4-カルボン酸
THF（1.5mL）およびメタノール（0.5mL）の混合物中の工程Aからのエチル2-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］チアゾール-4-カルボキシレート（0.100g、0.456mmol）の溶液に、水酸化リチウム（0.558mLの1Mの溶液、0.588mmol）の溶液を添加し、生じる混合物を室温で90分間撹拌した。1.0NのHCl水溶液（0.558mL、0.558mmol）を添加して、混合物を乾燥するまで蒸発させた。生じる粗生成物を精製することなく直ちに使用した。
【０１８３】
中間体32
6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-d］テトラゾール-5-カルボン酸（i-32）
【０１８４】
【化４６】
2011516482.tif 000049
【０１８５】
工程A：メチル5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボキシレート
この中間体は、Wick,A.,Bartlett,P.and  Dolphin,D;  Helvetica  Chimica,1971,54,1971において見いだされる公知の実験手順に従って調製した。
【０１８６】
工程B：メチル6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-d］テトラゾール-5-カルボキシレート
4mLの酢酸中の工程Aからメチル5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボキシレート（900mg、6.04mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（975mg、12.1mmol）を添加して、生じる懸濁液を60℃に加熱して、勢いよく48時間撹拌した。溶液を室温に冷却して、35mLのエチルエーテルで希釈した。固体の炭酸カリウムを溶液に添加し、これを室温で20分間撹拌した。固体をフリット漏斗を通して濾過して、冷却エチルエーテルで洗浄して、真空下で濃縮した。固体が濃縮の間に沈殿して、1/5容積に濃縮後に濾過した。固体を冷却エーテル（3mL）で一度洗浄して、高真空下で一晩乾燥させ、表題化合物（308mg、31%）を生じた。LC-MS：m／z（ES）=  169（MH）+。
【０１８７】
工程C：6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-d］テトラゾール-5-カルボン酸
THF／水／MeOH中の工程Bからのメチル6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-d］テトラゾール-5-カルボキシレート（300mg、1.78mmol）の溶液に、LiOH（214mg、8.92mmol）を添加して、生じる溶液を油浴を介して60℃まで16時間加熱した。（丸底には、濃縮器を備えた。）溶液を室温に冷却して、有機溶媒を除去し濃縮した。次いで、水層を2.0N水性HClを使用して〜5のpHに酸性化した。混合物を真空下で乾燥するまで濃縮し、トルエン（2×20mL）と共沸し、全ての水が除去されたことを確認した。材料は、副生成物としての塩化リチウムとともに、さらに精製することなく使用した。LC-MS：m／z（ES）=  155（MH）+。
【０１８８】
中間体33
3-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c］[1,2,4］トリアゾール-7-カルボン酸（i-33）
【０１８９】
【化４７】
2011516482.tif 000050
【０１９０】
工程A：エチル3-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c］[1,2,4］-トリアゾール-7-カルボキシレート
この中間体は、以下Lawson,Edward  C,e.al.,Tetrahedron  Letters  2000,41,4533において見いだされた公知の実験手順に従って調製した。
【０１９１】
市販のエチル2-オキソピロリジン-3-カルボキシレート（2.50g、15.9mmol）を50mLの丸底フラスコ内の30mLのジクロロメタンに溶解した。この溶液に、固体としてのトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（2.59g、17.5mmol）を添加して、20mLのジクロロメタンでリンスした。生じる混合物を室温で2時間撹拌した。アセトヒドラジド（1.18g、15.9mmol）を固体として混合物に導入して、生じる溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、溶液を真空下で濃縮し、全てのジクロロメタンを除去して、次いで残渣を100mLのn-ブタノールに吸収して、加熱し、120℃にセットした油浴において一晩還流した。溶液を室温に冷却して、真空下で濃縮した。残渣をメタノール中の10%のジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（454mg、11%）を生じた。1H  NMR(500MHz  DMSO-d6)  δ:  4.16-4.06(m,1H),4.00-3.88(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.29(s,3H),1.55(dt,J  =  6.7,13.9  Hz,2H),1.32(dt,J  =  6.7,14.0  Hz,2H),0.88(t,J  =  7.5  Hz,3H)。LC-MS:  m/z(ES)  =  196(MH)+。
【０１９２】
工程B：3-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c］[1,2,4］トリアゾール-7-カルボン酸
THF／水／MeOH中の工程Aからエチル3-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c］[1,2,4］-トリアゾール-7-カルボキシレート（400mg、2.05mmol）の溶液に、LiOH（250mg、10.3mmol）を添加して、生じる溶液を16時間にわたって60℃まで加熱した。溶液を室温に冷却して、濃縮して、有機溶媒を除去した。次いで、水層を2N  HClを使用して〜5のpHに酸性化した。混合物を真空下で乾燥するまで濃縮し、トルエン（2×20mL）とともに共沸し、全ての水が除去されたことを確認した。材料を副生成物としての塩化リチウムとともにさらに精製することなく使用した。LC-MS：m／z（ES）=  168（MH）+。
【０１９３】
中間体34
3-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c］[1,2,4］トリアゾール-5-カルボン酸（i-34）
【０１９４】
【化４８】
2011516482.tif 000051
中間体34は、メチル5-オキソピロリジン-2-カルボキシレートでエチル2-オキソピロリジン-3-カルボキシレートを置き換える、中間体33のためのものと類似の手順を使用して調製した。LC-MS：m／z（ES）=  168（MH）+。
【０１９５】
中間体35
2-（1H-ピラゾール-1-イル）ブタン酸（i-35）
【０１９６】
【化４９】
2011516482.tif 000052
中間体35は、i-26を調製するために使用したものと類似の手順を使用して、市販の1H-ピラゾール-1-イル酢酸およびヨウ化エチルから調製した。LC／MS  155（M+1）+。
【０１９７】
中間体36
[6-オキソピリダジン-1（6H）-イル］酢酸（i-36）
【０１９８】
【化５０】
2011516482.tif 000053
メタノール（40mL）中の[3-クロロ-6-オキソピリダジン-1（6H）-イル］酢酸（1.00g、5.30mmol）の溶液に、100mgの10%のPd／Cを添加した。反応混合物を水素バルーン下で外界温度にて1時間撹拌した後、パラジウムをセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、逆相HPLCによって精製した（TMC  Pro-Pac  C18；0〜40%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）。真空中で揮の発性物質の除去により、白い結晶質固体として表題化合物を生じた。1H  NMR(D2O)  δ:  8.06(dd,J  =  3.9,1.4  Hz,1H),7.56(dd,J  =  9.4,3.9  Hz,1H),7.12(dd,J  =  9.4,1.5  Hz,1H),4.95(s,2H)。LC/MS  155.2(M+1)+。
【０１９９】
中間体37
[2-オキソピリミジン-1（2H）-イル］酢酸（i-37）
【０２００】
【化５１】
2011516482.tif 000054
2-ヒドロキシピリミジンハイドロクロライド（1.00g、7.54mmol）およびクロロ酢酸（0.713g、7.54mmol）の混合物に、5N水酸化ナトリウム溶液（4.5mL）を添加した。反応混合物を105℃にて2時間加熱した。外界温度に冷却した後、反応を2N塩酸（3.8mL）で中和した。表題化合物を結晶化して、淡黄色固体として濾過によって収集した。1H  NMR(DMSO-d6)  δ:  13.2(s,1H),8.59(dd,J  =  3.9,3.0  Hz,1H),8.16(dd,J  =  6.4,2.8  Hz,1H),6.46(dd,J  =  6.4,4.1  Hz,1H),4.58(s,2H)。LC/MS  155.2(M+1)+。
【０２０１】
中間体38
2-[2-オキソピリミジン-1（2H）-イル］プロパン酸（i-38）
【０２０２】
【化５２】
2011516482.tif 000055
2-ヒドロキシピリミジンハイドロクロライド（1.27g、9.54mmol）に、5N水酸化ナトリウム溶液（5.7mL）を添加し、続いて（2S）-2-ブロモプロパン酸（0.95mL、11mmol）を添加した。反応混合物を80℃にて4時間加熱した。外界温度に冷却した後、反応を2N塩酸（4.8mL）で中和して、次いで逆相HPLC（TMC  Pro-Pac  C18；0〜50%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって直接精製した。真空中での揮発性物質の除去により、白色固体として表題化合物を生じた。LC／MS  169.1（M+1）+。
【０２０３】
中間体39
[6-オキソピリミジン-1（6H）-イル］酢酸（i-39）
【０２０４】
【化５３】
2011516482.tif 000056
ピリミジン-4（3H）-オン（0.608g、6.33mmol）に、5N水酸化ナトリウム溶液（2.5mL）を添加し、続いてクロロ酢酸（0.598g、6.33mmol）を添加した。反応混合物を105℃にて2時間加熱した。外界温度に冷却した後に2N塩酸（3.2mL）で中和して、次いで反応を逆相HPLC（TMC  Pro-Pac  C18；0〜40%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって直接精製した。真空中での揮発性物質の除去により、白色固体として表題化合物を生じた。1H  NMR(DMSO-d6):  δ  13.2(s,1H),8.43(s,1H),7.94(d,J  =  6.7  Hz,1H),6.43(d,J  =  6.6  Hz,1H),4.63(s,2H)。LC/MS  155.1(M+1)+。
【０２０５】
中間体40
2-[6-オキソピリミジン-1（6H）-イル］プロパン酸（i-40）
【０２０６】
【化５４】
2011516482.tif 000057
ピリミジン-4（3H）-オン（0.908g、9.45mmol）に、5N水酸化ナトリウム溶液（3.8mL）を添加し、続いて（2R）-2-ブロモプロパン酸（0.95mL、11mmol）を添加した。反応混合物を85℃にて1時間加熱した。外界温度に冷却した後、反応を2N塩酸（5.2mL）で中和して、次いで逆相HPLC（TMC  Pro-Pac  C18；0〜40%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって直接精製した。真空中での揮発性物質の除去により、白色固体として表題化合物を生じた。1H  NMR(DMSO-d6)  δ:  8.48(d,J  =  2.7  Hz,1H),7.88(dd,J  =  7.8,2.8  Hz,1H),6.12(d,J  =  7.6  Hz,1H),5.04(q,J  =  7.3  Hz,1H),1.64(d,J  =  7.5  Hz,3H)。LC/MS  169.1(M+1)+。
【０２０７】
中間体41
2-[6-オキソピリダジン-1（6H）-イル］プロパン酸（i-41）
【０２０８】
【化５５】
2011516482.tif 000058
3（2H）-ピリダジノン（1.19g、12.3mmol）に、5N水酸化ナトリウム溶液（4.9mL）を添加し、続いて（2S）-2-ブロモプロパン酸（1.11mL、12.3mmol）を添加した。反応混合物を90℃にて1時間加熱した。外界温度に冷却した後、2N塩酸（6.2mL）を添加して、反応混合物を逆相HPLC（TMC  Pro-Pac  C18；0〜40%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって直接精製した。純粋な画分を収集して、溶媒を真空中で除去し、淡黄色固体として表題化合物を生じた。2-[6-オキソピリダジン-1（6H）-イル］プロパン酸：1H  NMR(D2O):  δ  8.07(dd,J  =  4.1,1.6  Hz,1H),7.53(dd,J  =  9.3,3.9  Hz,1H),7.09(dd,J  =  9.4,1.6  Hz,1H),5.46(m,1H),1.64(d,J  =  7.3  Hz,3H)。
【０２０９】
中間体42
[2-オキソピラジン-1（2H）-イル］酢酸（i-42）
【０２１０】
【化５６】
2011516482.tif 000059
ピラジン-2（1H）-オン（0.333g、3.47mmol）に、5N水酸化ナトリウム溶液（2.1mL）を添加し、続いてクロロ酢酸（0.524g、5.54mmol）を添加した。反応混合物を100℃にて2時間加熱した。外界温度に冷却した後、2N塩酸（3.5mL）を添加して、反応混合物を逆相HPLC（TMC  Pro-Pac  C18；0〜40%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって直接精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥させ、黄色固体として表題化合物を得た。LC／MS  155.2（M+1）+。
【０２１１】
中間体43
[（6S）-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-α］ピリミジン-6-カルボン酸（i-43）
【０２１２】
【化５７】
2011516482.tif 000060
【０２１３】
工程A：メチル[6（S）-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-α］ピリミジン-6-カルボキシレート
メチル（2S）-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボキシレート（4.19g、26.6mmol）および3-アザトリシクロ[4.2.1.0.2,5］ノナ-7-エン-4-オン（2.4g、17.8mmol）を110℃にて一晩加熱した。ヘキサン勾配における0〜100%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物メチル[6（S）-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-α］ピリミジン-6-カルボキシレートおよび中間体メチル（7S）-9-オキソ-3,8-ジアザテトラシクロ[9.2.1.02,10.04,8］テトラデカ-3,12-ジエン-7-カルボキシレートを生じた。中間体を150℃にて45分間加熱し、さらに精製することなく表題化合物を生じた。LC／MS  195.2（M+1）+。
【０２１４】
工程B：[（6S）-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-α］ピリミジン-6-カルボン酸
テトラヒドロフラン（60mL）中の工程Aからのメチル[6（S）-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-α］ピリミジン-6-カルボキシレート（9.95g、51.2mmol）、メタノール（40mL）および水（40mL）中の水酸化リチウム（3.32g、77mmol）の溶液を外界温度にて1時間撹拌した。2N塩酸（38.5mL）を添加し、反応混合物を中和して、これを次いで逆相HPLC（TMC  Pro-Pac  C18；0〜40%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって直接精製した。O-アルキル化生成物を迅速に溶出させた。純粋な画分を収集して、一晩凍結乾燥させ、淡黄色固体として表題化合物を生じた。1H  NMR(DMSO-d6)  δ:  7.89(d,J  =  6.6  Hz,1H),6.24(d,J  =  6.6  Hz,1H),4.92(dd,J  =  10.0,3.1  Hz,1H),3.12-2.99(m,2H),2.52(m,1H),2.11(m,1H)。LC/MS  181.2(M+1)+。
【０２１５】
中間体44
Tert-ブチル（2S,5R）-2-（4-アミノ-3-ブロモベンジル）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート（i-44）
【０２１６】
【化５８】
2011516482.tif 000061
5mLのDMF無水物中の0.089g（0.501mmol）のN‐ブロモスクシンイミドの溶液を窒素雰囲気下で、5mLのDMF無水物中の0.192g（0.501mmol）のi-17の撹拌溶液に、15点滴で2分にわたって添加した。生じるわずかに黄色の反応混合物を外界温度にて一晩撹拌させて、次いで水、氷および1mLの1.0N水性水酸化ナトリウム溶液の混合物に添加した。次いで、水相をジクロロメタン（4×40mL）で抽出して、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗製残渣をヘキサン勾配における0〜100%のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体（0.197g、85.2%）として表題化合物を生じた。1H  NMR(500  MHz,CDCl3)  δ:  8.53-8.54(m,2H),7.73(d,J  =  6.8  Hz,1H),7.25-7.29(m,2H),6.93(dd,J  =  1.9  &  8.0  Hz,1H),6.73(d,J  =  8.0  Hz,1H),6.35(br  s,1H),4.44(br  s,1H),4.00-4.10(m,4H),2.89-2.92(m,1H),2.49(dd,J  =  13.3  &  8.5  Hz,1H),1.67-1.75(m,1H),1.59-1.67(m,1H),1.51(s,9H),1.37-1.57(m,2H)。LC/MS:  462/464(M+1)+。
【０２１７】
中間体45
Tert-ブチル（2R,5S）-2-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（5-フルオロピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-ニトロベンジル）ピロリジン-1-カルボキシレート（i-45）
【０２１８】
【化５９】
2011516482.tif 000062
中間体45は、（4S）-4-ベンジル-3-ヘキシ-5-イノイル-1,3-オキサゾリジン-2-オン（i-1、工程Aを参照されたい）および市販の5-フルオロニコチンアルデヒドから開始して、i-2の合成のために概説した手順に従って調製した。
【０２１９】
工程A：（4S）-4-ベンジル-3-{（2R）-2-[（S）-（5-フルオロピリジン-3-イル）（ヒドロキシ）メチル]ヘキシ-5-イノイル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【０２２０】
【化６０】
2011516482.tif 000063
1H  NMR(500  MHz,CDCl3)  δ:  1.74(m,1H),2.06(m,1H),2.31(m,2H),2.62(dd,J=13.5  &  9.6,1H),3.16(dd,J=13.5  &  3.4,1H),4.20(m,2H),4.63(m,2H),4.99(d,J=6.9,1H),7.15(2H,d,J=7.1,2H),7.29(m,4H),7.62(m,1H),8.46(d,J=2.7,1H),8.50(s,1H)。
【０２２１】
工程B：（4S）-4-ベンジル-3-{（2R）-2-[（S）-{[tert-ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}（5-フルオロピリジン-3-イル）メチル]ヘキシ-5-イノイル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【０２２２】
【化６１】
2011516482.tif 000064
1H  NMR(500  MHz,CDCl3)  δ:  -0.22(s,3H),0.63(s,3H),0.86(s,9H),1.47(m,1H),1.83(m,1H),1.93(t,J=2.5,1H),2.12(m,2H),2.66(dd,J=13  &  10.9,1H),3.56(dd,J=13  &  3.3,1H),4.16(m,2H),4.54(m,1H),4.68(m,1H),5.05(d,J=8.7,1H),7.29(m,3H),7.38(t,J=7.1,2H),7.58(m,1H),8.38(s,1H),8.45(d,J  2.8,1H)。
【０２２３】
工程C：（2R）-2-[（S）-{[Tert-ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}（5-フルオロピリジン-3-イル）メチル]ヘキシ-5-イン酸
【０２２４】
【化６２】
2011516482.tif 000065
1H  NMR(500  MHz,CDCl3)  δ:  -0.15(s,3H),0.95(s,3H),0.87(s,9H),1.47(m,1H),1.73(m,1H),1.96(d,J=2.5,1H),2.17(m,1H),2.27(m,1H),2.98(m,1H),5.06(d,J=7.8,1H),7.54(dd,J=8.9  &  1.6,1H),8.39(s,1H),8.45(d,J=2.7,1H),11.50(br  s,1H)。
【０２２５】
工程D：4-メトキシベンジル｛（1R）-1-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（5-フルオロピリジン-3-イル）メチル］ペンタ-4-イン-1-イル｝カルバメート
【０２２６】
【化６３】
2011516482.tif 000066
1H  NMR(500  MHz,CDCl3)  δ:  -0.08(s,3H),0.13(s,3H),0.93(s,9H),1.55(m,1H),1.89(m,1H),2.09(s,1H),2.32(m,2H),3.83(s,3H),3.91(m,1H),4.82-4.92(m,2H),4.96(d,J=5.1,2H),6.91(d,J=8.4,2H),7.26(d,J=8.4,2H),7.36(m,1H),8.36(s,1H),8.38(d,J=2.3,1H)。
【０２２７】
工程E：4-メトキシベンジル  [（1R）-1-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（5-フルオロピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-ニトロフェニル）ペンタ-4-イン-1-イル］カルバメート
【化６４】
2011516482.tif 000067
1H  NMR(500  MHz,CDCl3)  δ:    -0.06(s,3H),0.14(s,3H),0.93(s,9H),1.58(m,1H),2.01(m,1H),2.57(m,2H),3.83(s,3H),4.00(m,1H),4.87-5.00(m,4H),6.89(d,J=8.6,2H),7.25(d,J=8.6,2H),7.38(d,J=9.1,1H),7.51(d,J=8.5,2H),8.13(d,J=8.5,2H),8.38(m,2H)。
【０２２８】
工程F：4-メトキシベンジル  [（1R）-1-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（5-フルオロピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-ニトロフェニル）-4-オキソペンチル］カルバメート
【０２２９】
【化６５】
2011516482.tif 000068
1H  NMR(500  MHz,CDCl3)  δ:  -0.10(s,3H),0.10(s,3H),0.92(s,9H),0.94(m,2H),1.96(m,1H),2.55(m,1H),2.63(m,1H),3.73(m,3H),3.82(s,3H),4.82(s,2H),4.89(d,J=11.9,1H),4.97(d,J=11.9),6.90(d,J=8.5,2H),7.25(d,J=8.5,2H),7.29(m,4H),8.17(d,J=8.7,2H),8.35(s,1H),8.38(s,1H)。
【０２３０】
工程G：3-｛（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝[（2R,5S）-5-（4-ニトロベンジル）ピロリジン-2-イル］メチル｝-5-フルオロピリジン
【０２３１】
【化６６】
2011516482.tif 000069
1H  NMR(500  MHz,CDCl3)  δ:  -0.12(s,3H),0.06(s,3H),0.86(s,9H),1.32(m,1H),1.45(m,2H),1.80(m,1H),2.75(dd,J=13.1  &  8.0,1H),2.86(dd,J=13.1  &  5.0),3.22(q,J=7.6,1H),4.52(d,J=6.6,1H),7.38(m,3H),8.17(d,J=8.7,1H),8.39(m,2H)。
【０２３２】
工程H：tert-ブチル（2R,5S）-2-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（5-フルオロピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-ニトロベンジル）ピロリジン-1-カルボキシレート
【０２３３】
【化６７】
2011516482.tif 000070
1H  NMR(500  MHz,CDCl3)  δ:  0.12(s,3H),0.16(s,3H),0.96(s,9H),1.32(br  m,1H),1.59(m,11H),1.80-2.05(br  m  2H),2.69  &  3.09(br  m,1H),3.89(br  m,2H),5.38  &  5.62(br  m,1H),7.10(br  m,2H),7.48(d,J=9.4,1H),8.09(d,J=8.2,2H),8.41(m,2H)。
【０２３４】
中間体46
Tert-ブチル（2S,5R）-2-（4-アミノベンジル）-5-[（R）-（5-フルオロピリジン-3-イル）（ヒドロキシ）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート（i-46）
【０２３５】
【化６８】
2011516482.tif 000071
100mLのEtOH、20mLの水および23mLの酢酸の混合物中の5.54g（10.2mmol）のi-45の溶液に、80℃にて3.97g（71.1mmol）の鉄粉を添加して、生じる混合物を80℃にて1.5時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を150mLの酢酸エチルで希釈して、水（200mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブライン（50mL）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。次いで、混合物を濾過して、乾燥するまで蒸発させた。次に、残渣を100mLのTHFに溶解して、テトラヒドロフラン中の20mL（20mmol）のTBAFの1.0Mの溶液を添加して、混合物を2時間にわたって50℃で加熱した。反応混合物を冷却して、200mLの酢酸エチルで希釈して、次いで水（200mL）、ブライン（50mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。次いで混合物を濾過して、乾燥するまで蒸発させた。残渣をMPLC（Biotage  Horizon：フラッシュ40+M）溶出剤：100%のヘキサン（200mL）、100%のヘキサンからヘキサン（800mL）中の60%のEtOAcに増大する勾配次いでヘキサン（700mL）中の60%のEtOAcによって精製し、透明な泡（3.0g、74%）として表題化合物を生じた。  1H  NMR(500  MHz,CDCl3)  δ:  1.35-1.58(m,11H),1.65-1.77(m,2H),2.56(dd,J=13.5  &  8.5,1H),2.90(dd,J=13.5  &  4.0,1H),3.67(br  s  ,2H),4.03(q,J=8.0,1H),4.11(m,1H),4.45(m,1H),6.58(br  s,1H),6.68(d,J=8.3,2H),6.98(d,J=8.3,2H),7.49(d,J=8.7,1H),8.32(s,1H),8.39(d,J=2.7,1H)。
【０２３６】
中間体47
2-（1,3-チアゾール-4-イル）プロパン酸（i-47）
【０２３７】
【化６９】
2011516482.tif 000072
【０２３８】
工程A：エチル2-（1,3-チアゾール-4-イル）プロパノアート
270mLのクロロホルム中43.3g（300mmol）のエチルの2-メチルアセテートの冷却した（0℃）溶液に、30mLのクロロホルム中の15.5mL（300mmol）の臭素の溶液を30分にわたって一滴ずつ添加した。完全に添加後、混合物を室温に温めて、一晩撹拌した。空気を、70分間にわたって反応混合物を通して泡立てて、次いで溶液を酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、淡いオレンジ油の66.0g（99.0%）を与えた。400mLの1,4-ジオキサン無水物中の40.0g（180mmol）のこの中間体および10.7mL（269mmol）のホルムアミドの冷却した（0℃）混合物に、15.0g（67.2mmol）の五硫化亜リン酸を添加した。混合物を室温に温めて、1.5時間撹拌して、次いで93℃まで2.5時間加熱した。外界温度に一晩冷却した後、全ての揮発性物質を真空中で除去して、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。水相をジクロロメタン（3×300mL）で抽出して、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄して、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過して、蒸発させて、残渣をMPLC（Biotage  Horizon  2×FLASH  65i）溶出剤：100%のヘキサン（450mL）、次いで100%のヘキサンからヘキサン（2400mL）中の25%のEtOAcまで増大する勾配、次いでヘキサン（1200mL）中の25%のEtOAcによって精製し、オレンジ油（20.0g、60.0%）として表題化合物を得た。1H  NMR(500  MHz,CDCl3)  δ:  1.24(t,J=7.1,3H),1.58(d,J=7.3,3H),4.05(q,J=7.3,1H),4.17(m,2H),7.18(d,J=1.3,1H),8.76(d,J=1.6,1H)。
【０２３９】
工程B：2-（1,3-チアゾール-4-イル）プロパン酸
25mLのメタノール中の工程Aからのエチル2-（1,3-チアゾール-4-イル）プロパノアートの5.0g（27mmol）の溶液を、6.6mL（33mmol）の5N  NaOH水溶液、水（16mL）およびメタノール（30mL）の混合物に滴下した。添加が完了した後、混合物を2時間撹拌した。メタノールを蒸発によって除去して、残りの水溶液のpHを濃塩化水素溶液で〜2.5に調整した。混合物を固体の塩化ナトリウムで飽和して、EtOAc（3×100mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、活性炭で一晩処理した。混合物を濾過して、蒸発させ、4.0g（95%）のオフホワイトの固体として表題化合物を生じた。1H  NMR(500  MHz,CDCl3)  δ:  1.63(d,J=7.3,3H),4.11(q,J=7.3),7.25(d,J=1.8,1H),8.88(d,J=1.8,1H),10.25(br  s,1H)。
【０２４０】
中間体48および49
(4S）-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボン酸（i-48）および（4R）-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボン酸（i-49）
【０２４１】
【化７０】
2011516482.tif 000073
中間体48および49は、i-47を調製するために使用したものと類似の手順を使用して、エチル2-オキソシクロペンタンカルボキシレートから調製した。二つのエナンチオマーをADHカラム10%  MeOH／90%のCO2（2.1mL／分100bar  40℃）を使用するSFC  CO2  Sによって分離した。最初に溶出するエナンチオマー、（4S）-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボン酸をi-48と命名し、2番目に溶出するエナンチオマー、（4R）-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボン酸をi-49と命名した。  1H  NMR(500  MHz,CDCl3)  δ:    2.59-2.68(m,1H),2.71-2.79(m,1H),2.83-2.90(m,1H),2.92-3.00(m,1H),3.86(m,1H),8.82(s,1H),12.45(s,1H)。
【０２４２】
中間体50
2-（1,3-チアゾール-4-イル）ブタン酸（i-50）
【０２４３】
【化７１】
2011516482.tif 000074
中間体50は、i-26を調製するために使用したものと類似の手順を使用して、市販の1,3-チアゾール-4-イル酢酸およびヨウ化エチルから調製した。1H  NMR(500  MHz,CDCl3)  δ:    0.95(t,J=7.3,3H),1.25(t,J=7.3,3H),1.95-2.05(m,1H),2.08-2.17(m,1H),3.88(t,J=7.6,1H),4.15-4.23(m,2H),7.22(d,J=1.8,1H),8.77(d,J=1.8,1H)。
【０２４４】
中間体51
4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル酢酸（i-51）
【０２４５】
【化７２】
2011516482.tif 000075
【０２４６】
工程A：エチル[4-メチル-5-（トリメチルシリル）-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル］アセテート
トルエン（20mL）中の2.0g（18mmol）の1-（トリメチルシリル）-1-プロインの溶液に、2.3g（18mmol）のエチルアジドアセテートを添加した。反応混合物を120℃にて一晩加熱し、次いで外界温度に冷却した。全ての揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をヘキサン勾配における5〜25%のアセトンで溶出するシリカゲルの上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物（0.77g、18%）として表題化合物を得た。1HNMR(500  MHz,CDCl3):    δ  5.01(s,2H),4.2(m,2H),2.25(s,3H),1.22(m,3H),0.295(s,9H)。
【０２４７】
工程B：エチル[4-メチル-1H-1,2,3=トリアゾール-1-イル］アセテート
2mLのTHF中の工程Aからの0.77g（3.2mmol）のエチル[4-メチル-5-（トリメチルシリル）-1H-1,2,3  =トリアゾール-1-イル］アセテートの溶液に、水中の1.3mL（32mmol）の50%のフッ化水素酸の溶液を添加した。生じる混合物を室温で3時間撹拌して、次いで真空中で乾燥するまで蒸発させた。次に、メタノール溶液中の5mLの2.0Nアンモニアを添加し、次いで、混合物を真空中で乾燥するまで再び蒸発させた。混合物をジクロロメタンに溶解し、濾過して、次いで真空中で蒸発させ、透明なゴムとして表題化合物を生じた。（0.51g.93%）.1HNMR(500  MHz,CDCl3)  δ:  7.5(s,1H),5.05(s,2H),4.23(m,2H),2.30(s,3H),  1.30(m,3H)。
【０２４８】
工程C：[4-メチル-1H-1,2,3=トリアゾール-1-イル］酢酸
テトラヒドロフラン（10mL）、メタノール（6mL）中の工程Bからの0.51g（3.0mmol）のエチル[4-メチル-1H-1,2,3=トリアゾール-1-イル］アセテートの溶液に、6mL（6mmol）の1.0Mの水酸化リチウム水溶液を添加した。生じる混合物を外界温度にて1時間撹拌した。反応混合物を8mLの2N塩酸溶液で中和し、次いで蒸発させ、全ての揮発性物質を除去した。水相を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで蒸発させ、白色固体（0.40g、95%）として表題化合物を生じた。LC／MS  142（M+1）。
【０２４９】
中間体52
2-[4-（カルボメトキシル）-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル］プロパン酸（i-52）および
中間体53
2-[5-（カルボメトキシル）-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル］プロパン酸（i-53）
【０２５０】
【化７３】
2011516482.tif 000076
【０２５１】
工程A：メチル1-（2-tert-ブトキシ-1-メチル-2-オキソエチル）-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートおよびメチル1-（2-tert-ブトキシ-1-メチル-2-オキソエチル）-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート
40mLのトルエン中の1.87g（22.3mmol）のメチルプロパ-2-イノアートの溶液に、1.9g（11mmol）のtert-ブチル2-アジドプロパノアートを添加した。反応混合物を100℃にて3時間加熱し、次いで外界温度に冷却した。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、粗製残渣をヘキサン勾配における5〜25%のアセトンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を生じた。
メチル1-（2-tert-ブトキシ-1-メチル-2-オキソエチル）-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート（より低いRf）（1.4g、50%）。1HNMR(500  MHz,CDCl3)  δ:  8.30(s,1H),5.46-5.41(m,1H),4.11(s,3H),1.83(d,3H),1.47(s,9H)。LC-MS:  m/z(ES)  256(MH)+。
メチル1-（2-tert-ブトキシ-1-メチル-2-オキソエチル）-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート（より高いRf）（0.45g、16%）。
1HNMR(500  MHz,CDCl3)  δ:  8.15(s,1H),5.77-5.72(m,1H),3.90(s,3H),1.95(d,J  =  7.3  Hz,3H),1.41(s,9H)。LC-MS:  m/z(ES)  256(MH)+。
【０２５２】
工程B（i-52）：2-[4-（カルボメトキシル）-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル］プロパン酸（i-52）
3mLの1,4-ジオキサン無水物中の工程Aからの0.55g（2.2mmol）のメチル1-（2-tert-ブトキシ-1-メチル-2-オキソエチル）-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの撹拌溶液に、1,4-ジオキサン中の2.7mL（11mmol）の4.0Mの塩化水素溶液を添加した。生じる混合物を1時間撹拌して、次いで乾燥するまで蒸発させ、オフホワイトの固体（0.40g、93%）として表題化合物を生じた。1HNMR(500  MHz,CD3OD)  δ:  8.67(s,1H),5.60(q,J  =  7.3  Hz,1H),3.90(s,3H),1.88(d,J  =  7.3  Hz,3H)。LC-MS:  m/z(ES)  200(MH)+。
【０２５３】
工程B（i-53）：2-[5-（カルボメトキシル）-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル］プロパン酸（i-53）
3mLの1,4-ジオキサン無水物中の工程Aからの0.40g（1.6mmol）のメチル1-（2-tert-ブトキシ-1-メチル-2-オキソエチル）-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレートの撹拌溶液に、1,4-ジオキサン中の2.7mL（11mmol）の4.0Mの塩化水素溶液を添加した。生じる混合物を1時間撹拌して、次いで乾燥するまで蒸発させ、固体のオフホワイト（0.27g、87%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）200（MH）+。
【０２５４】
中間体54
2-[4-（アミノカルボニル）-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル］プロパン酸（i-54）
【０２５５】
【化７４】
2011516482.tif 000077
中間体54は、i-52を調製するために使用したものと類似の手順を使用して、市販のプロピオールアミドおよびtert-ブチル2-アジドプロパナートから調製した。1HNMR(500  MHz,CD3OD)  δ:  8.48(s,1H),5.50(q,J  =  7.3  Hz,1H),1.85(d,J  =  7.3  Hz,3H)。LC-MS:  m/z(ES)  185(MH)+。
【０２５６】
中間体55および中間体56
2-（4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）プロパン酸（i-55）および2-（5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）プロパン酸（i-56）
【０２５７】
【化７５】
2011516482.tif 000078
【０２５８】
工程A：メチル2-[4-メチル-5-（トリメチルシリル）-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル］プロパノアートおよび
メチル2-[5-メチル-4-（トリメチルシリル）-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル］プロパノアート
20mLのトルエン中の1.9g（17mmol）のトリメチル（プロパ-1-イン-1-イル）シランの溶液に、2.3g（18mmol）のメチル2-アジドプロパノアートを添加した。反応混合物を120℃にて3時間加熱した。混合物を冷却して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン勾配における5〜25%のアセトンで溶出するシリカゲルの上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、〜6：1のメチル2-[4-メチル-5-（トリメチルシリル）-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル］プロパノアート対メチル2-[5-メチル-4-（トリメチルシリル）-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル］プロパノアートの混合物、および無色油状物（3.0g、80%）として表題化合物を得た。LC-MS：m／z（ES）242（MH）+。
【０２５９】
工程B：メチル2-（4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）プロパノアートおよびメチル2-（5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）プロパノアート
2mLのTHF中の工程Aからの1.3g（5.4mmol）のメチル2-[4-メチル-5-（トリメチルシリル）-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル］プロパノアートおよびメチル2-[5-メチル-4-（トリメチルシリル）-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル］プロパノアートの溶液に、水中の2.2mL（54mmol）の50%のフッ化水素酸の溶液を添加した。生じる混合物を室温で15分間撹拌して、次いで真空中で乾燥するまで蒸発させた。次に、メタノール溶液中の2.0Nアンモニアの8mLを添加し、次いで、混合物を真空中で乾燥させ、再び蒸発させた。混合物をジクロロメタンに溶解し、濾過して、次いで真空中で蒸発させ、〜8：1のメチル2-（4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）プロパノアートに対するメチル2-（5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）プロパノアートの混合物として表題化合物を生じた。混合物は、透明なゴム（0.67g、73%）である。LC-MS：m／z（ES）170（MH）+。
【０２６０】
工程C：2-（4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）プロパン酸および2-（5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）プロパン酸
12mLのエタノール中の0.76g（4.5mmol）の上記の工程Bからのメチル2-（4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）プロパノアートおよびメチル2-（5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）プロパノアートの溶液に13.5mL（13.5mmol）の、1.0Mの水酸化リチウム水溶液を添加した。生じる混合物を外界温度にて1時間撹拌した。反応混合物を4のpHに達するまで2N塩酸溶液で酸性化し、次いで蒸発させて全ての揮発性物質を除去した。水相を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機物を、ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、乾燥するまで蒸発させ〜8：1の2-（4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）プロパン酸および2-（5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）プロパン酸の混合物として表題化合物を生じた。混合物は、オフホワイトの固体（0.50g、58%）である。LC-MS：m／z（ES）156（MH）+。
【０２６１】
中間体57
2-（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）プロパン酸（i-57）
【０２６２】
【化７６】
2011516482.tif 000079
【０２６３】
工程A：ベンジルプロピオラート  600mLのDMF無水物中の17.0g（233mmol）のプロピオル酸の溶液に、39.9g（233mmol）の臭化ベンジルを添加し、続いて76.0g（233mmol）のCs2CO3を部分的に添加した。室温で24時間撹拌した後に、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、EtOAc（3×200mL）で抽出した。合わせた抽出物を水、次いでブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、混合物をシリカゲルパッド通して濾過してヘキサンで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させ、粗製油を生じた。粗生成物をヘキサン勾配における0〜20%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物（13.8g、35%）として表題化合物を生じた。1H  NMR(CDCl3,500  MHz)  δ  7.41(m,5H),5.25(s,2H),2.92(s,1H)。
【０２６４】
工程B：ベンジル2-（トリブチルスタンニル）アクリラート
25mLのTHF無水物中の工程Aからの6.42g（40.1mmol）のベンジルプロピオラートの溶液に、0.93g（0.80mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）を添加し、続いて25mLのTHF無水物中の12.6g（42.1mmol）のトリブチルスズヒドリドの溶液を15分にわたって添加した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いでヘキサンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物をヘキサン勾配における0〜15%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物（13g、73%）として表題化合物を生じた。1H  NMR(CDCl3,500  MHz)  δ  7.39(m,5H),6.99(d,J=2.7  Hz,1H),5.98(d,J=2.7  Hz,1H),5.20(s,2H),1.47(m,6H),1.30(m,6H),0.96(m,6H),0.89(t,J=7.4  Hz,9H)。
【０２６５】
工程C：ベンジル2-（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）アクリラート
3mLのTHF無水物中の0.30g（1.4mmol）の3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾールの溶液に、1mLのTHF無水物中の上記の工程Bからの0.82g（1.8mmol）のベンジル2-（トリブチルスタンニル）アクリラート、0.18g（0.15mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）および0.14g（1.4mmol）の塩化銅（I）の溶液を添加した。反応混合物を55℃まで12時間加熱して、冷却して、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を10mLヘキサンおよびEtOAcの1：1混合物に溶解し、次いでセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。パッドを15mLのキサンおよびEtOAcの1：1混合物で洗浄して、合わせた濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗製残渣をヘキサン勾配における0〜80%のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物（0.23g、66%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）265（M+Na）+。
【０２６６】
工程D：2-（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）プロパン酸
0.10mg（0.093mmol）の10%の炭素上のパラジウムに、6mLのメタノール中の上記の工程Cにおいて調製した（0.23g、0.93mmol）のベンジル2-（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）アクリラートの溶液を添加した。生じる懸濁液を水素雰囲気下（1気圧）で一晩撹拌した。
残渣をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過して、パッドを冷却メタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、オフホワイトのゴム（0.11g、76%）として表題化合物を与えた。LC-MS：m／z（ES）155（MH）+。
【０２６７】
中間体58
2-（1,3-チアゾール-2-イル）プロパン酸（i-58）
【０２６８】
【化７７】
2011516482.tif 000080
【０２６９】
工程A：エチル2-（1,3-チアゾール-2-イル）プロパノアート
Dall'Occo,T.;  Giancarlo,F.;  Fogagnolo,M.;  Medici,A.Tetrahedron  Letters,1984,25,3633-3636において概説した手順に従って調製した。
【０２７０】
工程B：2-（1,3-チアゾール-2-イル）プロパン酸
15mLのメタノール中の工程Aからの0.26g（1.5mmol）のエチル2-（1,3-チアゾール-2-イル）プロパノアートの溶液に、3.0mL（15mmol）の5.0Mの水酸化ナトリウム水溶液を添加した。生じる混合物を外界温度にて一晩撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させてメタノールを除去し、水相を4のpHに達するまで2N塩酸溶液で酸性化した。水溶液を逆相HPLC（TMC  Pro-Pac  C18；0〜25%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥させ、白色固体（0.17g、71%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）158（MH）+。
【０２７１】
中間体59
2-（3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル）プロパン酸（i-59）
【０２７２】
【化７８】
2011516482.tif 000081
【０２７３】
工程A：エチル2-メチル-3,5-ジオキソヘキサノアート
Solladie,G.;  Gehrold,N.;  Maignan,J.Eur.J.Org.Chem.,1999,2309-2314において概説した手順に従って調製した。
【０２７４】
工程B：エチル2-（3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル）プロパノアート
200mLのTHFおよび50mLの水中の工程Aからの18.6g（100mmol）のエチル2-メチル-3,5-ジオキソヘキサノアートの溶液に、3.45mL（110mmol）の無水ヒドラジンを添加した。二相性の反応混合物を外界温度にて一晩撹拌し、次いで真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗製黄色残渣を酢酸エチルおよび水混合液に溶解して、50gのシリカゲルプラグを通して流した。濾液を真空中で乾燥するまで蒸発させ、次いで残渣をヘキサン勾配における0〜100%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油（1.89g、10%）として表題化合物を生じた。1H  NMR(CDCl3,500  MHz)  δ  7.26(s,1H),5.98(s,1H),4.20-4.12(m,2H),3.81(q,J=7.3  Hz,1H),2.28(s,3H),1.51(d,J=7.3  Hz,3H),1.25(t,J=7.1  Hz,3H)。LC-MS:  m/z(ES)  183(MH)+。
【０２７５】
工程C：2-（3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル）プロパン酸
20mLのメタノールおよび5mLの水中の工程Bからの1.24g（6.8mmol）のエチル2-（3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル）プロパノアートの溶液に、1.5mL（7.5mmol）の5.0M水酸化ナトリウム水溶液を添加した。生じる混合物を外界温度にて2.5時間撹拌して、次いで真空中で蒸発させてメタノールを除去した。水相を酢酸エチル（2×75mL）で抽出し、次いで4のpHに達するまで2N塩酸溶液で酸性化した。水溶液を酢酸エチル（5×50mL）で抽出して、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、黄色のゴム（0.80g、76%）として表題化合物を得た。1H  NMR(CDCl3,500  MHz)  δ  10.23(br  s,1H),7.26(s,1H),5.97(s,1H),3.87(q,J=7.3  Hz,1H),2.26(s,3H),1.59(d,J=7.3  Hz,3H)。LC-MS:  m/z(ES)  155(MH)+。
【０２７６】
中間体60
2-（1H-ピラゾール-5-イル）プロパン酸（i-60）
【０２７７】
【化７９】
2011516482.tif 000082
中間体60は、i-59を調製するために使用したものと類似の手順を使用して、市販の蟻酸エチルおよびエチル2-メチル-3-オキソブタノアートから調製した。1H  NMR(CDCl3,500  MHz)  δ  7.50(s,1H),7.13(br  s,1H),6.22(s,1H),3.95(q,J=7.3  Hz,1H),1.63(d,J=7.3  Hz,3H)。LC-MS:  m/z(ES)  141(MH)+。
【０２７８】
中間体61
(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル）酢酸（i-61）
【０２７９】
【化８０】
2011516482.tif 000083
【０２８０】
工程A：1,3-オキサジナン-2-オン
260mLのジクロロメタン無水物中の4.75g（29.3mmol）の1,1'-カルボニルジイミダゾールの溶液に、4.6mL（27mmol）のDIEAを添加し、続いて2.00g（27mmol）の3-アミノプロパン-1-オールを添加した。生じる混合物を外界温度にて一晩撹拌して、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。層を分解して、有機相をジクロロメタン（2×30mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣を酢酸エチル勾配における5〜15%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明なゴム（0.20g、7.6%）として表題化合物を生じた。1HNMR(500  MHz,CDCl3)  δ:  6.12(br  s,1H),4.29(t,J  =  5.4  Hz,2H),  3.36(td,J  =  6.2,2.3  Hz,2H),2.00-1.95(m,2H)。
【０２８１】
工程B：メチル（2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル）アセテート
2mLのDMF無水物中の工程Aからの0.20g（2.0mmol）の1,3-オキサジナン-2-オンの溶液を、窒素雰囲気下で鉱油中の0.13g（3.2mmol）の60%の水素化ナトリウム懸濁液を含む10mLの丸底フラスコに添加した。10分間撹拌後、0.37g（2.4mmol）のメチルブロモ酢酸を一部分に添加して、反応混合物を一晩撹拌させた。次いで、反応混合物を5mLの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、次いで20mLの水で希釈した。生じる懸濁液を酢酸エチル（3×10mL）で抽出して、合わせた有機物を水（2×3mL）、ブライン（1×3mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過して、蒸発させて、酢酸エチル混合物中の5%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明な油（0.068g、20%）として表題化合物を生じた。1HNMR(500  MHz,CDCl3)  δ:    4.28(t,J  =  5.4  Hz,2H),4.03(s,2H),3.70(s,3H),  3.36(t,J  =  6.2  Hz,2H),2.08-2.04(m,2H)。LC-MS:  m/z(ES)  174(MH)+。
【０２８２】
工程C：（2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル）酢酸
6mLのTHFおよび2mLの水および2mLのメタノール中の工程Bからの0.068g（0.39mmol）のメチル（2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル）アセテートの溶液に、0.60mL（1.2mmol）の2.0Mの水酸化ナトリウム水溶液を添加した。生じる混合物を外界温度にて3時間撹拌して、次いで真空中で蒸発させてメタノールおよびTHFを除去した。水相を2のpHに達するまで2N塩酸溶液で酸性化し、次いでクロロホルム混合物（3×10mL）中の30%のイソプロピルアルコールで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、オフホワイトの固体（0.06g、99%）として表題化合物を得た。1H  NMR(CD3OD,500  MHz)  δ:  4.32(t,J  =  5.4  Hz,2H),4.03(s,2H),3.41(t,J  =  6.2  Hz,2H),2.10-2.05(m,2H)。LC-MS:  m/z(ES)  160(MH)+。
【０２８３】
中間体62
(3-メチル-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1（2H）-イル）酢酸（i-62）
【０２８４】
【化８１】
2011516482.tif 000084
【０２８５】
工程A：1-メチルテトラヒドロピリミジン-2（1H）-オン
113mLのジクロロメタン無水物中の10.1g（62.4mmol）の1,1'-カルボニルジイミダゾールの溶液に、10.0mL（56.7mmol）のDIEAを添加し、続いて5.00g（56.7mmol）のN-メチルプロパン-1,3-ジアミンを添加した。生じる混合物を外界温度にて一晩撹拌して、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。層を分解して、有機相をジクロロメタン（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣を酢酸エチル勾配における5〜15%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明なゴム（0.700g、10.0%）として表題化合物を生じた。1HNMR(500  MHz,CDCl3)  δ:  4.69(br  s,1H),3.30-3.27(m,2H),3.24(t,J  =  6.0  Hz,2H),2.92(s,3H),1.96-1.92(m,2H)。
【０２８６】
工程B：tert-ブチル（3-メチル-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1（2H）-イル）アセテート
5mLのDMF無水物中の工程Aからの0.30g（2.6mmol）の1-メチルテトラヒドロピリミジン-2（1H）-オンの溶液を窒素雰囲気下で鉱油中の0.16g（4.2mmol）の60%の水素化ナトリウム懸濁液を含む10mLの丸底フラスコに添加した。10分間撹拌後、0.62g（3.2mmol）のtert-ブチルブロモ酢酸を一部分に添加して、反応混合物を一晩撹拌させた。次いで、反応混合物を5mLの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、次いで20mLの水で希釈した。生じる懸濁液を酢酸エチル（3×10mL）で抽出して、合わせた有機物を水（2×3mL）、ブライン（1×3mL）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過して、蒸発させて、酢酸エチル勾配における0〜5%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明な油（0.090g、15%）として表題化合物を生じた。1HNMR(500  MHz,CDCl3)  δ:  3.88(s,2H),3.23(t,J  =  6  Hz,2H),3.20(t,J  =  6  Hz,2H),2.84(s,3H),1.94-1.89(m,2H),1.37(s,9H)。LC-MS:  m/z(ES)  229(MH)+。
【０２８７】
工程C：（3-メチル-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1（2H）-イル）酢酸
4mLのジクロロメタン無水物中の工程Bからの0.090g（0.39mmol）のtert-ブチル（3-メチル-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1（2H）-イル）アセテートの溶液に、1mLのTFAを添加した。生じる混合物を外界温度にて6時間撹拌し、次いで真空中で乾燥するまで蒸発させ、オフホワイトのゴム（0.68g、99%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）173（MH）+。
【０２８８】
中間体63
(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル）酢酸（i-63）
【０２８９】
【化８２】
2011516482.tif 000085
中間体63は、i-62を調製するために使用したものと類似の手順を使用して、市販のN-メチルエタン-1,2-ジアミンから調製した。1HNMR(500  MHz,CDCl3)  δ:  7.21(br  s,1H),3.96(s,2H),3.48-3.42(m,2H),3.39-3.59(m,2H),2.80(s,3H)。LC-MS:  m/z(ES)  159(MH)+。
【０２９０】
中間体64
2-（3-メチル[1,2,4］トリアゾロ[4,3-α］ピリジン-8-イル）プロパン酸（i-64）
【０２９１】
【化８３】
2011516482.tif 000086
【０２９２】
工程A：N'-（3-ブロモピリジン-2-イル）アセトヒドラジド
10mLの1,4-ジオキサン無水物中の0.800g（3.38mmol）の2,3-ジブロモピリジンの溶液に、0.325g（10.1mmol）の無水ヒドラジンを添加して、生じる混合物を8時間にわたって85℃まで加熱した。反応混合物を外界温度に冷却し、次いで真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗製残渣をジクロロメタン無水物に溶解して、窒素雰囲気下のドライアイスアセトン冷媒で-78℃に冷却した。次に、1.0mL（6.8mmol）のトリエチルアミンをを添加し、続いて0.210g（2.72mmol）の塩化アセチルを添加した。生じる混合物を20分にわたって外界温度に温め、次いで全ての揮発性物質を真空中で除去した。残渣を20mLの水に懸濁して、酢酸エチル（3×10mL）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、表題化合物（0.18g、23%）を生じた。LC-MS:  m/z(ES)  230,232(MH)+およに188,190(MH-COCH3)+。
【０２９３】
工程B：8-ブロモ-3-メチル[1,2,4］トリアゾロ[4,3-α］ピリジン
40mLのトルエン無水物中の工程Aからの0.17g（0.74mmol）のN'-（3-ブロモピリジン-2-イル）アセトヒドラジドの溶液に、3mLの氷酢酸を添加して、生じる混合物をDean-Starkトラップを使用して20時間加熱して還流した。反応混合物を外界温度に冷却し、次いで真空中で乾燥するまで蒸発させ、表題化合物（0.13g、84%）を生じた。LC-MS：m／z（ES）212、214（MH）+。
【０２９４】
工程C：ベンジル2-（3-メチル[1,2,4］トリアゾロ[4,3-α］ピリジン-8-イル）アクリラート
4mLのTHF無水物中の工程Bからの0.13g（0.61mmol）の8-ブロモ-3-メチル[1,2,4］トリアゾロ[4,3-α］ピリジンの溶液に、1mLのTHF無水物中の0.36g（0.80mmol）のベンジル2-（トリブチルスタンニル）アクリラート（中間体62、工程Bを参照されたい）、0.11g（0.09mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）および0.067g（0.67mmol）の塩化銅（I）の溶液を添加した。反応混合物を6時間にわたって60℃まで加熱して、冷却して、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。パッドを15mLのジクロロメタンで洗浄して、合わせた濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗製残渣を酢酸エチル勾配における0〜6%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（0.13g、73%）を生じた。LC-MS：m／z（ES）294（MH）+。
【０２９５】
工程D：2-（3-メチル[1,2,4］トリアゾロ[4,3-α］ピリジン-8-イル）プロパン酸
0.040mg（0.038mmol）の10%の炭素上のパラジウムを4mLのメタノール中の上記の工程Cにおいて調製した（0.080g、0.27mmol）のベンジル2-（3-メチル[1,2,4］トリアゾロ[4,3-α］ピリジン-8-イル）アクリラートの溶液を添加した。生じる懸濁液を水素雰囲気下（1気圧）で6時間撹拌した。残渣をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過して、パッドを冷却メタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、表題化合物（0.043g、77%）を与えた。LC-MS：m／z（ES）206（MH）+。
【０２９６】
中間体65
4-メトキシ-2-（1H-ピラゾール-1-イル）ブタン酸（i-65）
【０２９７】
【化８４】
2011516482.tif 000087
【０２９８】
工程A：メチル4-メトキシ-2-（1H-ピラゾール-1-イル）ブタノアート
15mLのTHF無水物中の1.32g（10.0mmol）のメチル4-メトキシブタノアートの、撹拌・冷却した（-78℃）溶液に、テトラヒドロフラン中の10.5mL（10.5mmol）のLiHMDSの1.0Mの溶液を窒素雰囲気下で添加した。生じる混合物を1時間撹拌し、次いで1.09g（10mmol）のクロロトリメチルシランを添加した。20分間撹拌後、1.78g（10.0mmol）の固体のN‐ブロモスクシンイミドを添加して、混合物を-78℃にて2時間撹拌し、次いで40分にわたってゆっくりと外界温度に温めた。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで水相を酢酸エチル（2×20mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗製残渣を15mLのDMFに溶解し、5.5g（40mmol）の炭酸カリウムを添加し、続いて3.4g（50mmol）の1H-ピラゾールを添加した。生じる混合物を40分間にわたって80℃まで加熱して、次いで外界温度に冷却した。反応を75mLの水で希釈して、酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗製残渣を逆相HPLC（TMC  Pro-Pac  C18；0〜75%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって精製し、表題化合物（0.26g、13%）を得た。LC-MS：m／z（ES）199（MH）+。
【０２９９】
工程B：4-メトキシ-2-（1H-ピラゾール-1-イル）ブタン酸
2mLのメタノール中の工程Aからの0.045g（0.23mmol）のメチル4-メトキシ-2-（1H-ピラゾール-1-イル）ブタノアートの撹拌溶液に、0.032g（0.57mmol）の0.5mLの水中の水酸化カリウムの溶液を添加した。混合物を外界温度にて1.5時間撹拌し、次いで4のpHに達するまで、2N塩酸溶液で酸性化した。混合物を蒸発させて全ての揮発性物質を除去し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで蒸発させ、表題化合物（0.040g、95%）を生じた。LC-MS：m／z（ES）185（MH）+。
【０３００】
中間体66
(5S）-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b］[1,2,4］トリアゾール-5-カルボン酸（i-66）
【０３０１】
【化８５】
2011516482.tif 000088
【０３０２】
工程A：（5S）-1-アミノ-5-[（トリチルオキシ）メチル]ピロリジン-2-オン
【０３０３】
【化８６】
2011516482.tif 000089
10mLの1,2-ジメトキシエタン中の0.550g（1.54mmol）の（S）-トリチルヒドロキシメチルピロリジンオンの冷却した（0℃）溶液に、鉱油中の0.123g（3.08mmol）の60%の水素化ナトリウム懸濁液を窒素雰囲気下で添加した。30分間撹拌後、5mLのジエチルエーテル中の0.828g（3.85のmmol）の2-[（アミノオキシ）スルホニル］-1,3,5-トリメチルベンゼンの溶液を30分にわたってごく一部に添加した。反応混合物を一晩かけて外界温度に温め、次いで濾過した。濾過物（filtrand）をジエチルエーテルで洗浄して、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させ、無色固体として表題化合物を生じた。固体には鉱油形態水素化ナトリウムが混入し、その重さは0.6gだった（定量的収率）。LC-MS：m／z（ES）395（M+Na）+。
【０３０４】
工程B：（5S）-5-[（トリチルオキシ）メチル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール
【０３０５】
【化８７】
2011516482.tif 000090
5mLのDMF無水物中の工程Aからの0.540g（1.45mmol）の（5S）-1-アミノ-5-[（トリチルオキシ）メチル］ピロリジン-2-オンの撹拌溶液に、0.327g（7.25mmol）のホルムアミドを添加し、続いて0.050g（0.36mmol）の塩化亜鉛（II）を添加した。生じる混合物を48時間にわたって160℃まで加熱して、外界温度に冷却して、25mLの酢酸エチルで希釈した。溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで連続して洗浄して、次いで有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。次いで、混合物を濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させて、ヘキサン勾配における0〜100%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（0.27g、49%）を生じた。LC-MS：m／z（ES）382（MH）+。
【０３０６】
工程C：（5S）-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-5-イルメタノール
【０３０７】
【化８８】
2011516482.tif 000091
上記の工程Bからの生成物、0.27g（0.71mmol）の（5S）-5-[（トリチルオキシ）メチル］-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b］[1,2,4］トリアゾール）を35mLの1,4-ジオキサン無水物中の塩化水素の4.0Mの溶液に溶解した。反応混合物を10分間撹拌して、20mLのメタノールでクエンチして、次いで真空中で乾燥するまで蒸発させた。残渣を逆相HPLC（TMC  Pro-Pac  C18；0〜90%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって精製し、表題化合物（0.050g、50%）を得た。LC-MS：m／z（ES）140（MH）+。
【０３０８】
工程D：（（5S）-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b］[1,2,4］トリアゾール-5-カルボン酸
【０３０９】
【化８９】
2011516482.tif 000092
1mLのpH6.7のリン酸緩衝水溶液および1mLのアセトニトリル中の工程Cからの0.025g（0.18mmol）の（5S）-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b］[1,2,4］トリアゾール-5-イルメタノールの撹拌溶液に、0.0020g（0.013mmol）の2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシル、0.033g（0.36mmol）の亜塩素酸ナトリウム（33mg、0.36mmol）および0.0044mL（0.0036mmol）の次亜塩素酸ナトリウムを添加した。生じる混合物を35℃にて72時間撹拌して、次いで真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を1,4-ジオキサン無水物中の1mL（4mmol）の塩化水素の4.0Mの溶液に溶解して、真空濃縮した。粗製残渣を逆相HPLC（TMC  Pro-Pac  C18；0〜70%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって精製し、TFA塩として表題化合物を得た。次いで、生成物を1,4-ジオキサン無水物中の1mL（4mmol）の塩化水素の4.0Mの溶液に溶解し、真空濃縮して、塩化水素塩として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）154（MH）+。
【０３１０】
中間体67
Tert-ブチル（2S,5R）-2-（4-｛[（2S）-2-アミノプロパノイル］アミノ｝ベンジル）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート（i-67）
【０３１１】
【化９０】
2011516482.tif 000093
【０３１２】
工程A：tert-ブチル（2S,5R）-2-｛4-[（（2S）-2-｛[（9H-フルオレン-9-イルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ベンジル｝-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート
20mLのジクロロメタン中の1.85g（4.82mmol）の中間体17の溶液に、1.0mL（7.24mmol）のトリエチルアミンを添加し、続いて1.67g（5.07mmol）の市販の9H-フルオレン-9-イル[（1S）-2-クロロ-1-メチル-2-オキソエチル］カルバメートを添加した。生じる混合物を1.5時間撹拌し、次いで全ての揮発性物質を真空中で除去した。残渣を水で希釈して、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、粗製表題化合物を生じ、さらに精製することなく使用した（3.2g）。LC-MS：m／z（ES）677（MH）+。
【０３１３】
工程B：tert-ブチル（2S,5R）-2-（4-｛[（2S）-2-アミノプロパノイル］アミノ｝ベンジル）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート
3mLのTHF無水物中の工程Aからの3.15g（4.65mmol）のtert-ブチル（2S,5R）-2-｛4-[（（2S）-2-｛[（9H-フルオレン-9-イルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ベンジル｝-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレートの撹拌溶液に、0.396g（4.65mmol）のピペリジンを添加した。生じる混合物を2時間にわたって、窒素雰囲気下で35℃に加熱し、次いで全ての揮発性物質を真空中で除去して、粗製表題化合物を生じ、さらに精製することなく使用した。LC-MS：m／z（ES）455（MH）+。
【０３１４】
中間体68
Tert-ブチル（2R,5S）-2-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-｛[（2S）-2-（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル）ピロリジン-1-カルボキシレート（i-68）
【０３１５】
【化９１】
2011516482.tif 000094
【０３１６】
工程A：tert-ブチル（2S,5R）-2-[4-（｛（2S）-2-[[（9H-フルオレン-9-イルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ベンジル］-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート
4mLのジクロロメタン中の0.192g（0.5mmol）の中間体17の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で0.203g（0.625mmol）の市販の（2S）-2-[[（9H-フルオレン-9-イルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパン酸を添加し、続いて0.014g（0.10mmol）の1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールおよび0.144g（0.750mmol）の1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライドを添加した。生じる懸濁液を外界温度にて24時間撹拌した。粗製反応混合物を25mLのジクロロメタンで希釈して、水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させ、粗製表題化合物を生じ、さらに精製することなく使用した。LC-MS：m／z（ES）691（MH）+。
【０３１７】
工程B：tert-ブチル（2R,5S）-2-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-｛[（2S）-2-（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル）ピロリジン-1-カルボキシレート
3mLのTHF無水物中の工程Aからの0.410g（0.593mmol）のtert-ブチル（2S,5R）-2-[4-（｛（2S）-2-[[（9H-フルオレン-9-イルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ベンジル］-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレートの溶液に、0.152g（1.78mmol）のピペリジンを添加した。生じる混合物を外界温度にて24時間撹拌して、次いで25mLのジクロロメタンで希釈した。混合物を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させ、粗製表題化合物を生じ、さらに精製することなく使用した。LC-MS：m／z（ES）469（MH）+。
【０３１８】
中間体69
【０３１９】
【化９２】
2011516482.tif 000095
中間体69（i-69）は、i-68の合成のために概説した手順に従って、i-17および市販の（2R）-2-[[（9H-フルオレン-9-イルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパン酸から調製した。LC-MS：m／z（ES）469（MH）+。
【０３２０】
生物学的アッセイ：
以下のインビトロでのアッセイは、選択的β3アゴニスト活性を有する化合物をスクリーニングするために適している：
機能的アッセイ：リガンドに応答するcAMP産生は、以下の通りに改変したBarton,et  al.(1991,Agonist-induced  desensitization  of  D2  dopamine  receptors  in  human  Y-79  retinoblastoma  cells.Mol.Pharmacol.v3229:650-658)に従って測定する。cAMP産生は、製造者の説明書に従って、相同時間分解蛍光共鳴エネルギー移動免疫アッセイ（LANCE（商標登録）、Perkin  Elmer）を使用して測定する。クローン化β-アドレナリン作動性受容体（β1、β2またはβ3）が安定にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞（CHO）を継代の3日後に収集する。細胞の収集は、Enzyme-free  Dissociation  Media(Specialty  Media)で行う。次いで、細胞を計数して、ホスホジエステラーゼ阻害剤（IBMX、0.6mM）を含むアッセイ緩衝液（5mM  HEPES、01%  BSAを補ったHankのBalanced塩溶液）に再懸濁する。反応を共に6μLの6,000細胞を6μLのAlexa  Fluor標識したcAMP抗体（LANCE（登録商標）キット）と混合することによって開始し、次いで12μLの化合物（2X終濃度になるようアッセイ緩衝液で希釈）を含むアッセイウェルに添加する。反応を室温で30分間進行させて、24μlの検出緩衝液（LANCE（登録商標）キット）の添加によって終結する。アッセイプレートを室温で1時間温置し、次いでPerkin  Elmer  Envisionリーダーまたは同等物で時間分解蛍光を測定する。蛍光レベルをcAMP標準曲線と比較することによって、未知のcAMPレベルを決定する。
【０３２１】
非選択的、完全アゴニストβ-アドレナリン作動性リガンドイソプロテレノールを全ての三つの受容体に使用して、最大の刺激を決定する。ヒトβ3アドレナリン作動性受容体（AR）の選択的なリガンド（S）-N-[4-[2-[[2-ヒドロキシ-3-（4-ヒドロキシフェノキシ）プロピル]アミノ]エチル]-フェニル]-4-ヨードベンゼンスルホンアミドを、全てのアッセイにおける対照として使用する。イソプロテレノールは、10-10Mから10-5Mのアッセイにおける終濃度にて滴定し、選択的なリガンド（S）-N-[4-[2-[[2-ヒドロキシ-3-（4-ヒドロキシフェノキシ）プロピル]アミノ]  エチル］フェニル］-4-ヨードベンゼンスルホンアミドは、10-10M〜10-5Mの濃度にてβ3受容体を滴定する。未知のリガンドは、全ての3つのβアドレナリン作動性受容体サブタイプにて、10-10Mから10-5Mのアッセイにおける終濃度にて滴定し、EC50を決定する。EC50は、それ自体の最大の50%の活性化をする化合物の濃度として定義される。データは、Microsoft  ExcelおよびGraphpad  Prismまたは内部で開発したデータ解析ソフトウェアパッケージを使用して解析する。
【０３２２】
結合アッセイ：また、化合物をβ1およびβ2受容体にてアッセイして、選択性を決定する。全ての結合アッセイは、β1またはβ2受容体を組み換えで発現するCHO細胞から調製した膜を使用して実行する。細胞は、分割後3〜4日間で増殖し；付着細胞は、PBSで洗浄して、次いで氷上で10分間にわたって1mM  Tris、pH  7.2に溶解する。フラスコをこすって細胞を除去し、次いでテフロン（登録商標）／ガラスホモジナイザーを使用してホモジナイズする。膜を15分間にわたって4℃で38,000×gにて遠心して収集する。ペレットにされた膜を1mgのタンパク質／リットルの濃度にて、TME緩衝液（50mM  Tris、pH  7.4、5mM  MgCl2、2mM  EDTA）に再懸濁する。膜の大きなバッチを調製して、分注して、能力の損なうことなく-70℃にて最長1年間貯蔵することができる。結合アッセイは、膜（2〜5μgのタンパク質）、放射標識されたトレーサ125I-シアノピンドロール（125I-CYP、45pM）、200μgのWGA-PVT  SPAビーズ（GE  Healthcare）および10-10Mから10-5Mの範囲の終濃度の試験化合物とともに、200μLの最終容積の0.1%のBSAを含むTME緩衝液中で温置することによって行われる。アッセイプレートを室温で振盪しながら1時間温置し、次いでPerkin  Elmer  Triluxシンチレーションカウンタに置く。プレートは、計数前におよそ10時間にわたって、暗がりのTriluxカウンターに載置させる。データをGraphpad  Prismソフトウェアまたは内部で開発したデータ解析パッケージを使用して、標準的な4パラメーター非線形回帰分析を使用して解析する。IC50は、放射標識されたトレーサ（125I-CYP）の結合の50%を阻害することができる化合物の濃度として定義される。β3受容体に対する化合物の選択性は、比（IC50  β1  AR、β2  AR）／（EC50β3  AR）を算出することによって決定してもよい。
【０３２３】
実施例1
2-（2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル）-N-[4-（｛（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-2-イル｝メチル）フェニル］アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
【０３２４】
【化９３】
2011516482.tif 000096
【０３２５】
工程A：tert-ブチル（2S,5R）-2-｛4-[（｛2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-1,3-チアゾール-4-イル｝アセチル）アミノ］ベンジル｝-5-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩
【０３２６】
【化９４】
2011516482.tif 000097
1mLのN,N-ジメチルホルムアミド無水物中の0.030g（0.060mmol）の中間体4および0.017g（0.066mmol）の（｛2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-1,3-チアゾール-4-イル｝酢酸の溶液に、窒素雰囲気下で0.030mL（0.18mmol）のジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルホルムアミド中の0.12mL（0.072mmol）の1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールの0.6M溶液および0.014g（0.072mmol）の1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライドを添加した。生じる懸濁液を外界温度にて24時間撹拌した。粗製反応混合物を逆相HPLC（TMC  Pro-Pac  C18；10〜100%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって精製し、黄色固体として表題化合物を与えた。LC-MS：m／z（ES）738.2（MH）+。
【０３２７】
工程B：2-（2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル）-N-[4-（｛（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-2-イル｝メチル）フェニル］アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
【０３２８】
【化９５】
2011516482.tif 000098
2mLのアセトニトリル：トリフルオロ酢酸：水の3：3：1の混合物中の工程Aからの0.040g（0.047mmol）のtert-ブチル（2S,5R）-2-｛4-[（｛2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-1,3-チアゾール-4-イル｝アセチル）アミノ］ベンジル｝-5-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩の溶液を、2時間にわたって55℃まで加熱した。粗製反応混合物を逆相HPLC（TMC  Pro-Pac  C18；0〜60%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物を与えた。LC-MS：m／z（ES）424.3（MH）+。
【０３２９】
上記のインビトロ機能的アッセイにおけるβ-3アゴニストを使用して、実施例1のヒトβ-3アゴニスト機能的活性は、10nM未満であると決定された。
【０３３０】
実施例2
N-[4-（｛（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-2-イル｝メチル）フェニル］-2-（2-オキソピロリジン-1-イル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
【０３３１】
【化９６】
2011516482.tif 000099
【０３３２】
工程A：tert-ブチル（2R,5S）-2-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-｛[（2-オキソピロリジン-1-イル）アセチル］アミノ｝ベンジル）ピロリジン-1-カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩
【０３３３】
【化９７】
2011516482.tif 000100
1mLのN,N-ジメチルホルムアミド無水物中の0.050g（0.130mmol）の中間体17および0.028g（0.196mmol）の（2-オキソピロリジン-1-イル）酢酸の溶液に、窒素雰囲気下で0.021mg（0.156mmol）の1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールおよび0.030g（0.156mmol）の1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライドを添加した。生じる懸濁液を外界温度にて24時間撹拌した。粗製反応混合物を逆相HPLC（TMC  Pro-Pac  C18；10〜100%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって精製し、白色固体（0.061g、75%）としての表題化合物を与えた。LC-MS：m／z（ES）509.2（MH）+。
【０３３４】
工程B：N-[4-（｛（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-2-イル｝メチル）フェニル］-2-（2-オキソピロリジン-1-イル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
【０３３５】
【化９８】
2011516482.tif 000101
0.5mLのイソプロパノールの中の工程Aからの0.050g（0.080mmol）のtert-ブチル（2R,5S）-2-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-｛[（2-オキソピロリジン-1-イル）アセチル］アミノ｝ベンジル）ピロリジン-1-カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩の溶液に、窒素雰囲気下で1,4-ジオキサン中の2.0mLの無水塩酸の4.0Mの溶液を添加した。反応混合物を1時間撹拌して、次いで真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗製反応混合物を逆相HPLC（TMC  Pro-Pac  C18；0〜75%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た。純粋な画分を一晩凍結乾燥させ、白色固体（0.035g、85%）として表題化合物を与えた。  1H-NMR(500  MHz,CD3OD)  δ  9.05(s,1  H),8.88(d,J  =  5.5  Hz,1H),8.80(d,J  =  8.2  Hz,1H),8.18-8.15(m,1H),7.54(d,J  =  8.5  Hz,2H),7.27(d,J  =  8.5  Hz,2H),5.23(d,J  =  6.9  Hz,1H),4.13(s,3H),3.98-3.93(m,1H),3.83-3.75(m,1H),3.57-3.53(m,2H),3.19(dd,J  =  13.8,6.2  Hz,1H),2.99(dd,J  =  13.6,8.8  Hz,1H),2.45(t,J  =  8.1  Hz,1H),2.15-1.90(m,6H)。LC-MS:  m/z(ES)  409.3(MH)+。
【０３３６】
上記の生物学的アッセイ（β3AR-cAMP）を使用して、実施例2のヒトβ-3アゴニスト機能的活性は、100nM未満であると決定された。
【０３３７】
実施例3〜90
上記の実施例において概説したのと同様の手順に従って、以下の表の実施例を調製した。
上記の生物学的アッセイを使用して、それぞれの化合物のヒトβ3機能的活性を以下の範囲として決定して、以下の表に示してある：
1nM未満（+）；
1〜10nM（++）；
11〜100nM（+++）；
101〜1000nM（++++）；および、
1000nM以上3000nM未満（+++++）。
【０３３８】
【表２】
2011516482.tif 000102
2011516482.tif 000103
2011516482.tif 000104
2011516482.tif 000105
2011516482.tif 000106
2011516482.tif 000107
【０３３９】
実施例91および92
(6S）-N-[4-（｛（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン-2-イル｝メチル）フェニル］-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b］ピラゾール-6-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩および（6R）-N-[4-（{（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（フェニル）メチル]ピロリジン-2-イル}メチル）フェニル]-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-6-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
【０３４０】
【化９９】
2011516482.tif 000108
【０３４１】
工程A：tert-ブチル（2R,5S）-2-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］-5-（4-｛[（6S）-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b］ピラゾール-6-イルカルボニル］アミノ｝ベンジル）ピロリジン-1-カルボキシレートおよびtert-ブチル（2R,5S）-2-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］-5-（4-｛[（6R）-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b］ピラゾール-6-イルカルボニル］アミノ｝ベンジル）ピロリジン-1-カルボキシレート
【０３４２】
【化１００】
2011516482.tif 000109
2mLのN,N-ジメチルホルムアミド無水物中の0.22g（0.44mmol）のi-4および0.100g（0.64mmol）のi-18の溶液に、窒素雰囲気下で0.12mL（0.88mmol）のN,N-ジイソプロピルエチルアミン、0.080g（0.57mmol）の1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールおよび0.102g（0.53mmol）の1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライドを添加した。生じる懸濁液を外界温度にて24時間撹拌した。粗製反応混合物を飽和水炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチして、次いで酢酸エチル（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をヘキサンにおける45%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色のゴムとしてジアステレオマーの混合物として表題化合物を生じた。二つのジアステレオマーをDaicel  CHIRALPAK（登録商標）AD（登録商標）カラム（溶出剤：ヘプタン中の17%のIPA）を使用するキラルHPLCによって分解した。最初に溶出するジアステレオマーは、異性体1と命名し、無色のゴム（0.10g、36%）である：LC-MS：m／z（ES）632.2（MH）+。2番目に溶出するジアステレオマーは、異性体2として命名して、無色の泡（0.095g、34%）である。LC-MS：m／z（ES）632.2（MH）+。
【０３４３】
工程B：（6Sおよび6R）-N-[4-（｛（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン-2-イル｝メチル）フェニル］-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b］ピラゾール-6-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
【０３４４】
【化１０１】
2011516482.tif 000110
【０３４５】
工程B（異性体1）：（6S）-N-[4-（{（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（フェニル）メチル]ピロリジン-2-イル}メチル）フェニル]-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-6-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
アセトニトリル：トリフルオロ酢酸：水の3：3：1の2mLの混合物中の上記の工程Aからの0.100g（0.15mmol）の異性体1の溶液を55℃まで2時間加熱した。粗製反応混合物を逆相HPLC（TMC  Pro-Pac  C18；0〜50%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥させ、白色固体としての表題化合物の単一のジアステレオマー（実施例91として命名）を生じた。1H-NMR(500  MHz,CD3OD)  δ  8.76(s,1  H),8.63(d,J  =  5.3  Hz,1H),8.22(d,J  =  8.0  Hz,1H),7.71(dd,J  =  8.1,5.2  Hz,1H),7.58(d,J  =  8.5  Hz,2H),7.53(d,J  =  1.8  Hz,1H),7.26(d,J  =  8.5  Hz,2H),6.06(s,1H),5.02-5.00(m,1H),4.94(d,J  =  8.0  Hz,1H),3.86(q,J  =  8.3  Hz,1H),3.80-3.74(m,1H),3.14(dd,J  =  13.6,6.2,Hz,1H),3.07-2.90(m,4H),2.77-2.70(m,1H),2.12-2.06(m,1H),1.94-1.80(m,3H)。LC-MS:  m/z(ES)  418.4(MH)+。
【０３４６】
上記の生物学的アッセイを使用して、実施例91のヒトβ-3アゴニスト機能的な活性は、10nM未満であると決定された。
【０３４７】
工程B（異性体2）：（6R）-N-[4-（{（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（フェニル）メチル]ピロリジン-2-イル}メチル）フェニル]-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-6-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
同じ手順を上記の工程Aからの異性体2の脱保護のために使用し、白色固体として表題化合物の単一のジアステレオマー（実施例92として命名）を生じた。LC-MS：m／z（ES）418.4（MH）+。
【０３４８】
上記の生物学的アッセイを使用して、実施例92のヒトβ-3アゴニスト機能的な活性は、100nM未満であると決定された。
【０３４９】
実施例93および94
(2S）-N-[4-（｛（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-2-イル｝メチル）フェニル］-2-ピリジン-2-イルプロパンアミドおよび（2R）-N-[4-（{（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル]ピロリジン-2-イル}メチル）フェニル]-2-ピリジン-2-イルプロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
【０３５０】
【化１０２】
2011516482.tif 000111
【０３５１】
工程A：tert-ブチル（2R,5S）-2-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（ピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-｛[（2R）-2-ピリジン-2-イルプロパノイル］アミノ｝ベンジル）ピロリジン-1-カルボキシレートおよびtert-ブチル（2R,5S）-2-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（ピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-｛[（2S）-2-ピリジン-2-イルプロパノイル］アミノ｝ベンジル）ピロリジン-1-カルボキシレート
【０３５２】
【化１０３】
2011516482.tif 000112
5mLのN,N-ジメチルホルムアミド無水物中の0.060g（0.12mmol）のi-4および0.022g（0.14mmol）の2-ピリジン-2-イル-プロパン酸の溶液に、窒素雰囲気下で0.060mL（0.36mmol）のジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルホルムアミド中の0.24mL（0.15mmol）の1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールの0.6Mの溶液および0.028g（0.15mmol）の1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライドを添加した。生じる懸濁液を外界温度にて24時間撹拌した。粗製反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチして、次いで酢酸エチル（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をヘキサンにおける45%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色のゴム（0.070g、92%）であるジアステレオマーの混合物として表題化合物を生じた。二つのジアステレオ異性体をDaicel  CHIRALPAK（登録商標）AD（登録商標）カラム（溶出剤：ヘプタン中の15%のIPA）を使用するキラルHPLCによって分解した。最初に溶出するジアステレオマーは、異性体1として命名し、無色のゴムである：LC-MS：m／z（ES）631.7（MH）+。2番目に溶出するジアステレオマーは、異性体2として命名し、無色の泡である。LC-MS：m／z（ES）631.7（MH）+。
【０３５３】
工程B：（2Rおよび2S）-N-[4-（｛（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-2-イル｝メチル）フェニル］-2-ピリジン-2-イルプロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
【０３５４】
【化１０４】
2011516482.tif 000113
【０３５５】
工程B（異性体1）：（2S）-N-[4-（{（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル]ピロリジン-2-イル}メチル）フェニル]-2-ピリジン-2-イルプロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
アセトニトリル：トリフルオロ酢酸：水の3：3：1の2mLの混合物中の工程Aからの0.030g（0.047mmol）の異性体1の溶液を2時間にわたって55℃まで加熱した。粗製反応混合物を逆相HPLC（TMC  Pro-Pac  C18；0〜50%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物の単一のジアステレオマー（実施例93として命名）を生じた。LC-MS：m／z（ES）417.5（MH）+。
【０３５６】
上記の生物学的アッセイを使用して、実施例93のヒトβ-3アゴニスト機能的活性は、100nM未満であると決定された。
【０３５７】
工程B（異性体2）：（2）-N-[4-（{（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル]ピロリジン-2-イル}メチル）フェニル]-2-ピリジン-2-イルプロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
同じ手順を工程Aからの異性体2の脱保護のために使用して、白色固体として表題化合物の単一のジアステレオマー（実施例94として命名）を生じた。LC-MS：m／z（ES）417.5（MH）+。
【０３５８】
上記の生物学的アッセイを使用して、実施例94のヒトβ-3アゴニスト機能的活性は、100nM未満であると決定された。
【０３５９】
実施例95および96
(2S）-N-[4-（｛（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-2-イル｝メチル）フェニル］-2-（2-オキソピリジン-1（2H）-イル）プロパンアミドおよび（2R）-N-[4-（{（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル]ピロリジン-2-イル}メチル）フェニル]-2-（2-オキソピリジン-1（2H）-イル）プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
【０３６０】
【化１０５】
2011516482.tif 000114
【０３６１】
工程A：tert-ブチル（2R,5S）-2-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-｛[（2S）-2-（2-オキソピリジン-1（2H）-イル）プロパノイル］アミノ｝ベンジル）ピロリジン-1-カルボキシレートおよびtert-ブチル（2R,5S）-2-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-｛[（2R）-2-（2-オキソピリジン-1（2H）-イル）プロパノイル］アミノ｝ベンジル）ピロリジン-1-カルボキシレート
【０３６２】
【化１０６】
2011516482.tif 000115
1mLのN,N-ジメチルホルムアミド無水物中の0.050g（0.13mmol）のi-17および0.039g（0.23mmol）の2-（2-オキソピリジン-1（2H）-イル）プロパン酸の溶液に、窒素雰囲気下で0.021mg（0.15mmol）の1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールおよび0.030g（0.15mmol）の1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライドを添加した。生じる懸濁液を外界温度にて24時間撹拌した。粗製反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチして、次いで酢酸エチル（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をヘキサンにおける80%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色のゴムであるジアステレオマーの混合物として表題化合物を生じた。二つのジアステレオ異性体をDaicel  CHIRALCEL（登録商標）OJ（登録商標）カラム（溶出剤：ヘプタン中の17%のIPA）を使用するキラルHPLCによって分解した。最初に溶出するジアステレオマーは、異性体1として命名し、無色のゴム（22mg、39%）である：LC-MS：m／z（ES）533.2（MH）+。2番目に溶出するジアステレオマーは、異性体2として命名して、無色の泡（20mg、35%）である。LC-MS：m／z（ES）533.2（MH）+。
【０３６３】
工程B：（2Rおよび2S）-N-[4-（｛（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-2-イル｝メチル）フェニル］-2-ピリジン-2-イルプロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
【０３６４】
【化１０７】
2011516482.tif 000116
【０３６５】
工程B（異性体1）：（2S）-N-[4-（{（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル]ピロリジン-2-イル}メチル）フェニル]-2-ピリジン-2-イルプロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
0.022g（0.041mmol）の上記の工程Aからの異性体1の溶液を2mLの1,4-ジオキサン中の無水塩酸の4.0Mの溶液に溶解した。反応混合物を1時間撹拌して、次いで真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗製反応混合物を逆相HPLC（TMC  Pro-Pac  C18；0〜75%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た。純粋な画分を一晩凍結乾燥させ、白色固体（0.019g、85%）として表題化合物の単一のジアステレオマー（実施例95として命名）を生じた。1H-NMR(500  MHz,CD3OD)  δ  8.74(s,1  H),8.63(d,J  =  5.0  Hz,1H),8.17(d,J  =  7.8  Hz,1H),7.78(d,J  =  6.9  Hz,1H),7.69-7.66(m,1H),7.55-7.54(m,1H),7.54(d,J  =  8.4  Hz,2H),7.24(d,J  =  8.4  Hz,2H),6.55(d,J  =  9.1  Hz,1H),6.48-6.44(m,1H),5.57(q,J  =  7.3  Hz,1H),4.92(d,  J  =  8.0  Hz,1H),3.88-3.82(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.17-3.13(m,1H),2.98-2.94(m,1H),  2.20-2.05(m,1H),1.93-1.87(m,3H),1.71(d,J  =  7.3  Hz,3H)。LC-MS:  m/z(ES)  433.0(MH)+。
【０３６６】
上記の生物学的アッセイを使用して、実施例95のヒトβ-3アゴニスト機能的活性は、10nM未満であると決定された。
【０３６７】
工程B（異性体2）：（2R）-N-[4-（{（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル]ピロリジン-2-イル}メチル）フェニル]-2-ピリジン-2-イルプロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
【０３６８】
同じ手順を上記の工程Aからの異性体2の脱保護のために使用し、白色固体（15mg、80%）としての表題化合物の単一のジアステレオマー（実施例96として命名）を生じた。LC-MS：m／z（ES）433.0（MH）+。
【０３６９】
上記の生物学的アッセイを使用して、実施例96のヒトβ3機能的な活性は、10nM未満であると決定された。
【０３７０】
実施例97〜221
上記の実施例において概説したのと同様の手順に従って、以下の表の実施例を調製した。
【０３７１】
ジアステレオマーの分解のための条件は、以下の通りに命名してある：
分解法A：ヘプタン混合物中のIPAで溶出するDaicel  CHIRALPAK（登録商標）AD（登録商標）カラム。
分解法B：ヘプタン混合物中のIPAで溶出するDaicel  CHIRALCEL（登録商標）OD（登録商標）カラム。
分解法C：ヘプタン混合物中のIPAで溶出するPirkle（R,R）-Whelk-O（登録商標）カラム。
分解法D：ヘプタン混合物中のIPAまたはヘキサン混合物中のEtOHで溶出するDaicel  CHIRALCEL（登録商標）OJ（登録商標）カラム。
分解法E：ヘプタン混合物中のIPAまたはヘキサン混合物中のEtOHで溶出するDaicel  CHIRALPAK（登録商標）AS（登録商標）カラム。
分解法F：カルボン酸の単一のエナンチオマーを、これらの誘導体の調製に使用した。
【０３７２】
上記の生物学的アッセイを使用して、それぞれの化合物のヒトβ3機能的活性を決定して、以下の範囲として以下の表に示した：
1nM未満（+）；
1〜10nM（++）；
11〜100nM（+++）；
101〜1000nM（++++）；および、
1000nM以上3000nM未満（+++++）。
【０３７３】
【表３】
2011516482.tif 000117
2011516482.tif 000118
2011516482.tif 000119
2011516482.tif 000120
2011516482.tif 000121
2011516482.tif 000122
2011516482.tif 000123
2011516482.tif 000124
2011516482.tif 000125
2011516482.tif 000126
2011516482.tif 000127
【０３７４】
実施例222
N-[4-（｛（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-2-イル｝メチル）フェニル］-4-｛4-[4-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,3-チアゾール-2-イル｝ベンゼンスルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩
【０３７５】
【化１０８】
2011516482.tif 000128
【０３７６】
工程A：tert-ブチル（2R,5S）-2-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（ピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-｛[（4-｛4-[4-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,3-チアゾール-2-イル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝ベンジル）ピロリジン-1-カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩
【０３７７】
【化１０９】
2011516482.tif 000129
1mLのN,N-ジメチルアセトアミド無水物中の0.030g（0.060mmol）のi-4の溶液に、窒素雰囲気下で0.012mL（0.072mmol）のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加し、続いて0.030g（0.072mmol）のi-16を添加した。生じる懸濁液を外界温度にて24時間撹拌した。粗製反応混合物を逆相HPLC（TMC  Pro-Pac  C18；10〜100%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって精製し、無色固体として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）865.2（MH）+。
【０３７８】
工程B：N-[4-（｛（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-2-イル｝メチル）フェニル］-4-｛4-[4-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,3-チアゾール-2-イル｝ベンゼンスルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩
【０３７９】
【化１１０】
2011516482.tif 000130
アセトニトリル：トリフルオロ酢酸：水の3：3：1の2mLの混合物中の工程Aからの0.050g（0.051mmol）のtert-ブチル（2R,5S）-2-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（ピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-｛[（4-｛4-[4-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,3-チアゾール-2-イル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝ベンジル）ピロリジン-1-カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩の溶液を2時間にわたって55℃まで加熱した。粗製反応混合物を逆相HPLC（TMC  Pro-Pac  C18；10〜100%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）651.5（MH）+。
【０３８０】
上記の生物学的アッセイを使用して、実施例222のヒトβ3機能的活性は、10nM未満であると決定された。
【０３８１】
実施例223〜238
上記の実施例222において概説したのと同様の手順に従って、以下の表における実施例を調製した。
【０３８２】
上記の生物学的アッセイを使用して、それぞれの化合物のヒトβ3機能的活性を決定して、以下の範囲として以下の表に示した：
1〜10nM（++）；
11〜100nM（+++）；および、
101〜1000nM（++++）。
【０３８３】
【表４】
2011516482.tif 000131
2011516482.tif 000132
【０３８４】
実施例239
4-｛[（ヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ｝-N-[4-（｛（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-2-イル｝メチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩
【０３８５】
【化１１１】
2011516482.tif 000133
【０３８６】
工程A：tert-ブチル（2R,5S）-2-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（ピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-｛[（4-｛[（ヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］アミノ｝ベンジル）ピロリジン-1-カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩
【０３８７】
【化１１２】
2011516482.tif 000134
-78℃に冷却した5mLのジクロロメタン中の0.057g（0.24mmol）の4-シアノベンゼンスルホニルクロライドの撹拌溶液に窒素雰囲気下で、0.024g（0.24mmol）のn-ヘキシルアミンを添加して、生じる溶液を30分間撹拌した。次いで、これを0.030g（0.060mmol）のi-4および0.084mL（0.60mmol）のトリエチルヤムイモインの撹拌溶液に、外界温度にてカニューレを介して添加した。生じる溶液を2時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させて、逆相HPLC（TMC  Pro-Pac  C18；10〜100%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって精製し、無色固体として表題化合物を与えた。LC-MS：m／z（ES）780.2（MH）+。
【０３８８】
工程B：4-｛[（ヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ｝-N-[4-（｛（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-2-イル｝メチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩
【０３８９】
【化１１３】
2011516482.tif 000135
アセトニトリル：トリフルオロ酢酸：水の3：3：1の2mLの混合物中の工程Aから0.020g（0.022mmol）のtert-ブチル（2R,5S）-2-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（ピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-｛[（4-｛[（ヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］アミノ｝ベンジル）ピロリジン-1-カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩の溶液を55℃まで2時間加熱した。粗製反応混合物を逆相HPLC（TMC  Pro-Pac  C18；10〜100%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物を与えた。LC-MS：m／z（ES）566.3（MH）+。
【０３９０】
上記の生物学的アッセイを使用して、実施例239のヒトβ3機能的活性は、10nM未満であると決定された。
【０３９１】
実施例240および241
(4S）-2-ブロモ-N-[2-ブロモ-4-（｛（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-2-イル｝メチル）フェニル］-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキサミドおよび（4R）-2-ブロモ-N-[2-ブロモ-4-（{（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル]ピロリジン-2-イル}メチル）フェニル]-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
【０３９２】
【化１１４】
2011516482.tif 000136
【０３９３】
工程A：tert-ブチル（2S,5R）-2-[3-ブロモ-4-（｛[（4R）-2-ブロモ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-イル］カルボニル｝アミノ）ベンジル］-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレートおよびtert-ブチル（2S,5R）-2-[3-ブロモ-4-（｛[（4S）-2-ブロモ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-イル］カルボニル｝アミノ）ベンジル］-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート
【０３９４】
【化１１５】
2011516482.tif 000137
1mLのN,N-ジメチルホルムアミドの無水物中の0.069g（0.15mmol）のi-49および0.041g（0.17mmol）のi-28の溶液に、窒素雰囲気下で0.031g（0.22mmol）の1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールおよび0.057g（0.30mmol）の1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライドを添加した。生じる懸濁液を外界温度にて24時間撹拌した。粗製反応混合物をヘキサン勾配における0〜100%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色のゴムであるジアステレオマーの混合物として表題化合物を生じた。二つのジアステレオ異性体をDaicel  CHIRALCEL（登録商標）OD（登録商標）カラム（溶出剤：ヘプタン中の17〜45%のIPA）を使用するキラルHPLCによって分解した。最初に溶出するジアステレオマーは、異性体1として命名し、無色固体（0.019g、18%）である：LC-MS：m／z（ES）533.2（MH）+。2番目に溶出するジアステレオマーは、異性体2として命名し、無色固体（0.019g、18%）である。LC-MS：m／z（ES）693（MH）+。
【０３９５】
工程B：（4Sおよび4R）-2-ブロモ-N-[2-ブロモ-4-（｛（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-2-イル｝メチル）フェニル］-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキサミド
【０３９６】
【化１１６】
2011516482.tif 000138
工程B（異性体1）：（4Sまたは4R）-2-ブロモ-N-[2-ブロモ-4-（｛（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-2-イル｝メチル）フェニル］-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキサミド
1mLのジクロロメタン無水物に溶解した上記の工程Aからの0.019g（0.027mmol）の異性体1の溶液に、0.15mLのTFAを添加した。生じる混合物を外界温度にて2時間撹拌して、次いで真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗製反応混合物を逆相HPLC（TMC  Pro-Pac  C18；0〜60%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た。純粋な画分を一晩凍結乾燥させ、白色固体（0.019g、95%）として表題化合物の単一のジアステレオマー（実施例240として命名）を生じた。LC-MS：m／z（ES）593（MH）+。
【０３９７】
上記の生物学的アッセイを使用して、実施例240のヒトβ3機能的活性は、1000nM未満であると決定された。
【０３９８】
工程B（異性体2）：（4Sまたは4R）-2-ブロモ-N-[2-ブロモ-4-（｛（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-2-イル｝メチル）フェニル］-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキサミド
【０３９９】
同じ手順を上記の工程Aからの異性体2の脱保護のために使用し、白色固体として表題化合物の単一のジアステレオマー（実施例241として命名）を生じた。LC-MS：m／z（ES）593（MH）+。
【０４００】
上記の生物学的アッセイを使用して、実施例241のヒトβ3機能的活性は、100nM未満であると決定された。
【０４０１】
実施例242〜244
上記で概説したのと同様の手順に従って、以下の表における実施例を調製した。必要に応じて、ジアステレオマーの分解のための条件は、以下の通りに命名した：
分解法B：ヘプタン混合物中のIPAで溶出するDaicel  CHIRALCEL（登録商標）OD（登録商標）カラム。
【０４０２】
上記の生物学的アッセイを使用して、それぞれの化合物のヒトβ3機能的活性を決定して、以下の範囲として以下の表に示した：
11〜100nM（+++）；および、
101〜1000nM（++++）。
【０４０３】
【表５】
2011516482.tif 000139
【０４０４】
実施例245
2-フルオロ-N-（（1S）-2-｛[4-（｛（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-2-イル｝メチル）フェニル］アミノ｝-1-メチル-2-オキソエチル）ベンズアミド
【０４０５】
【化１１７】
2011516482.tif 000140
【０４０６】
工程A：tert-ブチル（2S,5R）-2-[4-（｛（2S）-2-[（2-フルオロベンゾイル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ベンジル］-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩
【０４０７】
【化１１８】
2011516482.tif 000141
2mLのジクロロメタン中の0.090g（0.20mmol）のi-72の溶液に、0.027mL（0.20mmol）のトリエチルアミンを添加し、続いて0.032g（0.20mmol）の市販の2-フルオロベンゾイルクロライドを添加した。生じる混合物を1時間撹拌し、次いで全ての揮発性物質を真空中で除去した。粗製反応混合物を逆相HPLCによって精製し（TMC  Pro-Pac  C18；0〜90%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）、純粋な画分を一晩凍結乾燥させ、白色固体（0.035g、30%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）577（MH）+。
【０４０８】
工程B：2-フルオロ-N-（（1S）-2-｛[4-（｛（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-2-イル｝メチル）フェニル］アミノ｝-1-メチル-2-オキソエチル）ベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
【０４０９】
【化１１９】
2011516482.tif 000142
2.5mLのジクロロメタン中の上記の工程Aからの0.033g（0.057mmol）のtert-ブチル（2S,5R）-2-[4-（｛（2S）-2-[（2-フルオロベンゾイル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ベンジル］-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩の撹拌溶液に、0.5mLのトリフルオロ酢酸を添加した。生じる混合物を1時間撹拌し、次いで全ての揮発性物質を真空中で除去した。粗製反応混合物を逆相HPLC（TMC  Pro-Pac  C18；0〜70%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって精製し、純粋な画分を一晩凍結乾燥させ、白色固体（0.027g、67%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）477（MH）+。
【０４１０】
上記の生物学的アッセイを使用して、実施例245のヒトβ3機能的活性は、1nM未満であると決定された。
【０４１１】
実施例246
(2S）-2-｛[（4-フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝-N-[4-（｛（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-2-イル｝メチル）フェニル］プロパンアミド
【０４１２】
【化１２０】
2011516482.tif 000143
工程A：tert-ブチル（2S,5R）-2-｛4-[（（2S）-2-｛[（4-フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ベンジル｝-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩
【０４１３】
【化１２１】
2011516482.tif 000144
3mLのジクロロメタン中の0.085g（0.19mmol）のi-72の溶液に、0.039mL（0.28mmol）のトリエチルアミンを添加し、続いて0.036g（0.19mmol）の市販の4-フルオロベンゼンスルホニルクロライドを添加した。生じる混合物を1時間撹拌し、次いで全ての揮発性物質を真空中で除去した。粗製反応混合物を逆相HPLC（TMC  Pro-Pac  C18；水勾配におけるアセトニトリル／0.1%のトリフルオロ酢酸中の0〜90%の0.1%トリフルオロ酢酸）によって精製し、純粋な画分を一晩凍結乾燥させ、白色固体（0.047g、35%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）613（MH）+。
【０４１４】
工程B：（2S）-2-{[（4-フルオロフェニル）スルホニル]アミノ}-N-[4-（{（2S,5R）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル]ピロリジン-2-イル}メチル）フェニル]プロパンアミド
【０４１５】
【化１２２】
2011516482.tif 000145
2.5mLのジクロロメタン中の上記の工程Aからの0.047g（0.065mmol）のtert-ブチル（2S,5R）-2-｛4-[（（2S）-2-｛[（4-フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ベンジル｝-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩の撹拌溶液に、0.5mLのトリフルオロ酢酸を添加した。生じる混合物を1時間撹拌し、次いで全ての揮発性物質を真空中で除去した。粗製反応混合物を逆相HPLC（TMC  Pro-Pac  C18；0〜70%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって精製し、純粋な画分を一晩凍結乾燥させ、白色固体（0.030g、62%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）513（MH）+。
【０４１６】
上記の生物学的アッセイを使用して、実施例246のヒトβ3機能的活性は、100nM未満であると決定された。
【０４１７】
実施例247〜261
上記で概説したのと同様の手順に従って、以下の表における実施例を調製した。
【０４１８】
上記の生物学的アッセイを使用して、それぞれの化合物のヒトβ3機能的活性を決定して、以下の範囲として以下の表に示した：
1nM未満（+）；
1〜10nM（++）；
11〜100nM（+++）；および、
101〜1000nM（++++）。
【０４１９】
【表６】
2011516482.tif 000146
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【０４２０】
実施例262
(4R）-N-[4-（｛（2S,5R）-5-[（R）-（5-フルオロピリジン-3-イル）（ヒドロキシ）メチル］ピロリジン-2-イル｝メチル）フェニル］-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
【０４２１】
【化１２３】
2011516482.tif 000148
実施例262は、実施例95を調製するために使用したものと類似の手順を使用して、i-46およびi-48から調製した。i-48は、エナンチオ純粋カルボン酸であるという事実のため、合成においてキラルな分解は必要でなかった。1H-NMR(500  MHz,DMSO-d6)  δ  10.18(s,1  H),8.91(s,1  H),8.43-8.42(m,2H),7.64-7.61(m,2H),7.52(d,J  =  8.5  Hz,2H),7.10(d,J  =  8.5  Hz,2H),4.43(d,J  =  6.4  Hz,1H),4.06-4.03(m,1H),3.20-3.16(m,2H),3.03-2.97(m,1H),2.91-2.85(m,1H),2.75-2.70(m,2H),2.62(dd,J  =  13.3,6.6  Hz,1H),2.53(dd,J  =  13.3,6.8  Hz,1H),1.61-1.54(m,1H),1.45-1,33(m,2  H),1.21-1.15(m,1H)。LC-MS:  m/z(ES)  453.4(MH)+。
【０４２２】
上記の生物学的アッセイを使用して、実施例262のヒトβ3機能的活性は、10nM未満であると決定された。
【０４２３】
本発明は、その一定の詳細な実施形態に関して図とともに説明したが、当業者であれば種々の変化、改変および置換を、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、その中に行うことができることを理解するであろう。例えば、上で本明細書に記載した特定の投薬量以外の有効薬量を、上記のように本発明に使用した活性薬剤のための任意の指標について、治療される哺乳類の反応性におけるバリエーションの結果として適用できるであろう。同様に、観察される具体的な薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物または現在の薬学的担体があるかどうか、並びに使用される製剤の型に従って、およびに応じて変化してもよく、このような予期される結果の変動または相違は、本発明の目的および実施に従って想定される。従って、本発明はこれに続く特許請求の範囲によって定義され、このような特許請求の範囲は、合理的である程度に広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
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