(57)【要約】  損傷または破壊組織部位内に設置する移植片を提供する。この移植片は、代用組織構造(2)、および、代用組織構造を移植部位またはその付近で骨に形成された溝内に固定するための環状固定要素(3)を含んでいる。環状固定要素の少なくとも一部が代用組織構造の表面に接着される。
2011502703.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
損傷組織部位内に設置するための移植片であって、
代用組織構造と、
前記代用組織構造を前記移植部位または前記移植部位近傍の下層組織内に形成された環状溝内に固定するための環状固定要素と、を含み、
前記環状固定要素の少なくとも一部が前記代用組織構造に接着される、移植片。
【請求項２】
前記損傷組織が、軟骨、滑膜、腱、靭帯、メニスカス、または骨、から選択される、請求項1に記載の移植片。
【請求項３】
前記損傷組織が軟骨であり、前記環状溝が軟骨下骨内に形成される、請求項1または2に記載の移植片。
【請求項４】
前記代用組織構造が、天然高分子、合成ポリマー、セラミック材料、金属、またはその組み合わせから製造されている、請求項1から3のいずれかに記載の移植片。
【請求項５】
前記代用組織構造の少なくとも一部が吸収性である、請求項4に記載の移植片。
【請求項６】
前記代用組織構造が、抗生物質、鎮痛薬、抗ウイルス薬、抗菌剤、抗炎症薬、成長因子、ホルモン、サイトカイン、タンパク質、骨形成剤、軟骨形成剤、グリコサミノグリカン、免疫抑制薬、核酸、細胞型、組織片、またはその組み合わせの少なくとも1つを含んでいる、請求項1から5のいずれかに記載の移植片。
【請求項７】
前記細胞型が、骨細胞、線維芽細胞、幹細胞、多能性細胞、軟骨前駆細胞、軟骨細胞、破骨細胞、骨芽細胞、内皮細胞、マクロファージ、脂肪細胞、単核細胞、形質細胞、肥満細胞、臍帯細胞、白血球、間質細胞、間葉幹細胞、上皮細胞、筋原細胞、腱細胞、靭帯線維芽細胞、または骨髄細胞型である、請求項6に記載の移植片。
【請求項８】
前記組織片が、軟骨、メニスカス、腱、靭帯、骨膜、または骨を含んでいる、請求項7に記載の移植片。
【請求項９】
前記細胞または組織片が、自家、同種、異種、またはその組み合わせである、請求項7または8に記載の移植片。
【請求項１０】
前記環状固定要素が、天然高分子、合成ポリマー、注射可能ゲル、セラミック材料、または金属で製造されている、請求項1から9のいずれかに記載の移植片。
【請求項１１】
前記環状固定要素が少なくとも1つの骨形成および/または骨伝導および/または骨誘導剤と関連している、請求項1から10のいずれかに記載の移植片。
【請求項１２】
前記環状固定要素の少なくとも一部が吸収性である、請求項1から11のいずれかに記載の移植片。
【請求項１３】
前記環状固定要素が変形可能である、請求項1から12のいずれかに記載の移植片。
【請求項１４】
前記環状固定要素が移植後に拡張可能である、請求項1から13のいずれかに記載の移植片。
【請求項１５】
前記環状固定要素に回転防止要素が設けられている、請求項1から14のいずれかに記載の移植片。
【請求項１６】
前記環状固定要素の少なくとも一部が前記組織代用構造の下面に接着される、請求項1から15のいずれかに記載の移植片。
【請求項１７】
前記接着が化学的手段による、請求項18に記載の移植片。
【請求項１８】
前記接着がクロロホルムおよびポリカプロラクトンを使用して行われる、請求項18に記載の移植片。
【請求項１９】
前記組織代用構造が前記環状固定要素を超えて半径方向に延びている、請求項1から18のいずれかに記載の移植片。
【請求項２０】
動物の骨の表面、または表面上に存在する損傷組織を修復する際の請求項1から19のいずれかに記載の移植片の使用。
【請求項２１】
動物に存在する損傷組織の修復方法において、
i)前記損傷組織の少なくとも一部の周囲に溝を形成するステップであって、前記溝が前記損傷組織の下の下層組織内に延びた、ステップと、
ii)前記溝がその周囲に延びる前記組織を除去するステップと、
iii)代用組織構造に接着された環状固定要素を有する代用組織構造を含む移植片を提供するステップと、
iv)前記環状固定要素を前記溝内に挿入するステップと、を含んでいる方法。
【請求項２２】
前記損傷組織が軟骨であり、前記下層組織が軟骨下骨である、請求項23に記載の方法。
【請求項２３】
添付の実施例および図を参照して本明細書に実質的に記載した移植片または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照により開示の全体が本明細書に組み込まれる、2007年11月16日に出願されたPCT国際出願第PCT/US2007/084905号の優先権を主張するPCT国際出願である。
【０００２】
本発明は、一般に、損傷軟骨の修復および置換のための整形外科分野に関する。
【０００３】
損傷関節軟骨の修復について本明細書に記載する。理解されるように、損傷組織は、たとえば、骨自体の損傷表面あるいは欠損を含む、骨または皮膚など他のタイプの組織でもよい。
【背景技術】
【０００４】
関節軟骨は、コラーゲン、プロテオグリカン、および非コラーゲン性タンパク質の細胞外基質内に埋め込まれた軟骨細胞からなる非常に組織化された無血管組織である。その主な機能は、関節面の平滑な接合を可能にし、圧縮力、引張力、およびせん断力を緩和することである。硝子軟骨は、任意の表面対表面接触に関して知られている最も低い摩擦係数の1つを有する。軟骨は、しばしば運動に関連する外傷の結果として損傷することが多いが、軟骨の無血管性のために、関節軟骨には非常に限られた修復能力しかない。関節軟骨の修復能力が限られていることは周知である。関節軟骨の分層欠損(partial-thickness defect)は自然治癒しない。軟骨下骨まで貫通しない関節軟骨の損傷は治癒しないため、関節面の変性が進行することが多い。軟骨下骨を貫通し、したがって血管を貫通する損傷は、線維軟骨の形成によって修復される。線維軟骨が欠損部に充填され、それを覆っても、これは生体力学的見地から最適とは言えない組織である。線維軟骨は引張力に耐えるようにできているが、硝子軟骨は圧迫力に耐え、平滑な接合を可能にし、長期にわたる可変の周期的負荷およびせん断力に耐えるようにできている。
【０００５】
外傷および離断性骨軟骨炎に関連する関節軟骨の欠損は、外科医にとって難題である。青少年によく見られる局所関節軟骨欠損は、疼痛および機能的異常の原因としての認識が高まっている。患者は、時間の経過と共に進む劣化に直面することが予想され、この劣化は、進行した骨軟骨炎、関節炎、および関節置換の可能性に通じる。荷重関節としての膝関節は特にこの問題が発生しやすいが、ヒトの他の関節の関節軟骨にも同様の傷害が度々発生する。その結果、天然の硝子軟骨と等価の耐久性を有する平滑な連続した関節面を回復させる最小限の侵襲的処置が求められている。
【０００６】
症候性軟骨および骨軟骨欠損の外科処置の主な目的は、症状を緩和し、最良の組織で関節面を修復することによって、関節の調和を向上させ、さらなる軟骨の悪化を防ぐことである。損傷関節軟骨の治療および修復に現在使用可能な多様な選択肢があり、それを以下で論じる。
【０００７】
比較的小さい軟骨欠損の患者は、抗炎症薬、関節内ステロイド注射、関節内ビスコサプリメント(viscosupplement)(ヒアルロン酸)、ニュートラスーティカル(nutraceutical)(グルコサミンまたはコンドロイチン硫酸)、物理療法、または症状を緩和するための活動修正で、治療することができる。残念ながら、こうした治療法はどれも軟骨治癒にならない。こうした治療は関連する疼痛または腫張を軽減することしかできない。
【０００８】
特定の一治療は、デブリドマンおよび洗浄であり、これは通常、病変が小さく(2から3cm2未満)、症状の限られている、要求度の低い高齢の患者に予定されるものであるが、術後、活動が難しくなり、体重負荷の制約を受けるであろう。この治療には関節鏡視下手術が必要であり、膝関節の周辺に2つから3つの小さい切開を行い、小型カメラおよび器具を関節内に配置して、病変を調べ、治療する。力学的症状を起こす可能性がある遊離軟骨片(loose chondral flap)が除去される。このタイプの処置による軽減は不十分であり、または一時的である。なぜなら、軟骨病変の回復または修復が何ら試みられていないからである。このタイプの処置の回復時間は比較的短く、すぐに完全な体重負荷および制限されない活動が可能になる。
【０００９】
軟骨欠損の治療のための他の技法は、小型関節鏡手動器具を使用して、関節軟骨の遊離片を除去する、単純に平滑化する軟骨形成術によるものである。その後、電気カミソリを使用して、表面の遊離した無用の骨片を除去した後に、その部位および縁部を平滑化することができる。摩耗軟骨形成術(abrasion chondroplasty)では、高速の内視鏡バーを使用して、出血する軟骨下骨に対して軟骨の損傷部位を切除する。それによって、血餅が欠損部を覆うように形成され、それが線維軟骨の修復組織になるが、それは比較的薄く、時間がたつと悪化する傾向がある。この処置は過去20年にわたり広範に使用されてきたが、長期的な結果は不十分である。なぜなら、特に非常に活動的な患者では、得られる線維軟骨面が、長期的に体重負荷を支持することができず、摩耗する傾向があるためである。
【００１０】
小から中程度の大きさの病変(1から5cm2)および中程度の要求度の患者は、修復軟骨下骨マイクロフラクチャー(microfracture)など、骨髄刺激法で治療することができる。
【００１１】
患者が小さい軟骨損傷部位(すなわち、広範囲でない膝の関節炎)を有する場合、マイクロフラクチャー術を行って、新しい軟骨の成長の刺激を試みることができる。この治療は、軟骨下骨を破砕して、出血を誘発し、骨髄から軟骨欠損部位に原始幹細胞を移動させることを試みるものである。こうした技法では、様々な生物学的かつ力学的関節内因子の影響下で骨と軟骨に分化することができる原始幹細胞使用する。軟骨下骨が血管新生ゾーンに到達するように貫通され、多分化能性幹細胞を含むフィブリンクロットの形成が刺激される。このクロットは分化し、リモデリングして、線維軟骨修復組織になる。線維軟骨は患者の疼痛を大幅に軽減すると思われることが多いが、この組織は、耐摩耗性および対荷重性の表面としての力学的機能を行う幾つかの鍵となる構成成分が欠乏している。線維軟骨修復組織は、加えられる力学的負荷に対する適切な圧縮剛性を生成しないため、生理的負荷下で過剰に変形しやすい。これは、修復された組織の機械的故障を引き起こし、結局、修復された軟骨の悪化が再発することになる。この技法の結果は摩耗軟骨形成術と同様である。
【００１２】
修復骨軟骨自家移植術(OATS)は他の外科手術法であり、必要な成分、すなわち硝子関節軟骨、無傷タイドマーク(tidemark)、および硬靭な骨担体を全て含む複合自己由来材料を用いて、局所骨軟骨欠損部の関節面の高さおよび形状を回復することができる。こうした骨軟骨自家移植栓は、大腿顆を含む症候性病変に最も一般的に移植される。病変は、使用可能なドナー組織の量が限られているため、小から中程度の大きさ(0.5から3cm2)でなければならない。この再建法の主な問題は、自己移植片の使用可能性が限られており、それによって、治療可能な欠損部の選択範囲が小さい局所的軟骨欠損部だけに大幅に縮小されること、および複数の採取部における長期のドナー罹患率である。深く大きい噴火口状骨軟骨欠損部が骨軟骨自己移植に適していないのは、主に、自家骨軟骨移植片の使用可能性が限られているためである。さらに、この処置は、採取用孔あけドリルの軸を採取点の網様面に対して垂直に保持して、全ての移植片を採取する必要があるため、技術的にも難しい。また、軟骨下骨を再建し、欠損部の形状を回復させ、硝子関節軟骨で欠損部位全体を覆うことは難しい。円形移植片の間の死腔、ドナーとレシピエントの硝子軟骨の統合性の欠如、ドナーとレシピエントの硝子軟骨の異なる向き、厚さ、力学的特性がさらなる臨床的問題である。
【００１３】
自家軟骨移植法(ACI)は、他の先進治療であり、関節鏡視下デブリドマンまたはマイクロフラクチャーが失敗した要求度の高い患者の中間処置として使用される。この技法は、大腿顆、滑車、および膝蓋骨を含む比較的大きい(2から10cm2)症候性病変に使用される。この技法では、軟骨細胞を患者の膝関節から採取し、培養し、増殖させることができる。次いで、生軟骨細胞が患者の膝関節に再移植され、硝子状軟骨が関節面の欠損部を修復するようにする。ACIは、健康な組織または軟骨下骨の完全性を損なわずに、患者自信の硝子状軟骨で関節面を回復させるものである。この技法は、疼痛の軽減および機能の向上の点で、大腿の局所的病変を有する患者にかなりの利益をもたらすことが証明された。この処置の欠点は多大な費用である。その結果、この高コストの組織工学技法は多くの病院で使用不可能である。さらに、技術的複雑さおよび観血手術の必要性のために、軟骨修復の選択肢としてあまり魅力がない。
【００１４】
上記の治療にもかかわらず生活の質が低下した場合、骨切り術、または人工関節全置換術(TJR)が歴史的に主な手術の選択肢であるが、これらはいずれも軟骨治癒を促進するものではない。膝関節に使用可能な補綴術には、膝関節全体を置換する人工膝関節全置換術(TKR)、または膝関節の単一区画、通常は内側顆を置換する人工膝関節単顆置換術(UKR)が含まれる。後者の治療が、比較的大きい局所欠損を有する患者に一般的に行われる。こうした患者には抗炎症薬が投与されるが、残っている関節軟骨がそのうち浸食されて疼痛が起こり、可動性が失われることになる。こうした問題は、人工関節全置換術で対処されるが、患者は、将来的に移植片の緩みに関連する問題に直面する可能性があり、それがセメントの摩耗、破壊、骨溶解、または感染を招く恐れがある。さらに、移植片を収容するために健康な骨組織を除去しなければならない。人工関節全置換術は、患者が長期にわたる難しい回復およびリハビリテーションに直面し、平均寿命が約20年であるとすれば、最後の手段の治療選択肢であると見なされる。
【００１５】
軟骨置換装置は当技術分野で周知である。こうした装置は、外科手術で即座に処置され、患者に伴う疼痛を軽減し、患者のリハビリテーションが比較的短期間ですむことが多い。
【００１６】
天然由来の(自己移植、同種移植、または異種移植)軟骨栓の使用には、使用可能性の不足、可能な修復の大きさの限度、並びに、拒絶、感染、および病気の伝染の高い可能性を含む幾つかの問題が関連する。
【００１７】
したがって、従来技術の装置に関連する問題の一部または全てを克服する軟骨置換装置または移植片が求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、大きい表面積の損傷または破壊された組織を再表面化する移植片および方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の一態様により、損傷組織部位内に設置するための移植片であって、
代用組織構造と、
前記代用組織構造を移植部位またはその付近の下層組織内に形成された環状溝内に固定するための環状固定要素とを含み、前記環状固定要素の少なくとも一部が前記代用組織構造に接着される移植片を提供する。
【００２０】
本発明の実施形態では、損傷組織は、軟骨、滑膜、腱、靭帯、メニスカス、または骨である。
【００２１】
本発明の特定の一実施形態では、損傷組織は軟骨であり、環状固定要素は軟骨下骨内に形成された溝内に固定される。
【００２２】
代用組織構造
代用組織構造のマクロ構造およびミクロ構造は、それと置換される組織を構造的に再現するように設計される。たとえば、関節軟骨が置換される場合、材料の表面が自然の軟骨の構造を模倣する形状になされて、移植片が対置する関節面を侵害しないことが望ましい。
【００２３】
代用組織構造のマクロ構造およびミクロ構造を最適化して、再生かつ／または修復される組織の望ましい解剖学的特徴を再生かつ／または修復することもできる。
【００２４】
代用組織構造内で使用される材料が全て生体適合性であることが望ましい。こうした材料は移植時に免疫反応を誘発しない。
【００２５】
有利には、代用組織構造の少なくとも一部が生体吸収性材料で形成される。こうした材料は、身体環境で好ましくは制御可能に短期間で吸収可能である。
【００２６】
本発明の実施形態では、代用組織構造の様々な部分を異なる率で吸収されるように設計することができる。
【００２７】
本発明の他の実施形態では、吸収率は代用組織構造中で等方的である。
【００２８】
本発明の他の実施形態では、組織代用構造の一領域が吸収性であり、他の領域が非吸収性でもよい。
【００２９】
代用組織構造は、固体の変形不可能な構造、または実質的に変形可能な構造でもよい。
【００３０】
本発明の特定の実施形態では、代用組織構造は実質的に多孔性である。
【００３１】
適した変形可能な多孔性の構造には、限定的ではないが、フェルト、ガーゼ、ゲル、およびスポンジが含まれる。
【００３２】
代用組織構造の適した材料には、たとえば、天然高分子、合成ポリマー、セラミック材料、金属、またはその組み合わせが含まれる。
【００３３】
様々なポリマーを使用することができる。本明細書で使用されるように、用語「合成ポリマー」は、天然のものであっても自然界に見られないポリマーを指す。用語「天然高分子」は天然のポリマーを指す。
【００３４】
代用組織構造が少なくとも1つの合成ポリマーを含む本発明の実施形態では、適したポリマーには、限定的ではないが、脂肪族ポリエステル、ポリ(アミノ酸)、コポリ(エーテル-エステル)、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、チロシン誘導カーボネート、ポリ(イミノカーボネート)、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を含有するポリオキサエステル、ポリ(酸無水物)、ポリホスファゼン、またはその混合物が含まれる。
【００３５】
本発明で使用される他の適した合成ポリマーには、コラーゲン、エラスチン、トロンビン、フィブロネクチン、デンプン、ポリ(アミノ酸)、ポリ(プロピレンフマラート)、ゼラチン、アルジネート、ペクチン、フィブリン、絹、酸化セルロース、キチン、キトサン、トロポエラスチン、ヒアルロン酸、リボ核酸、デオキシリボ核酸、ポリペプチド、タンパク質、ポリサッカリド、ポリヌクレオチド、またはその組み合わせに見られる配列に基づく生合成ポリマー(biosynthetic polymer)が含まれる。
【００３６】
代用組織構造が少なくとも1つの天然高分子を含む本発明の実施形態では、天然高分子の適した例には、限定的ではないが、フィブリンベースの材料、コラーゲンベースの材料、ヒアルロン酸ベースの材料、グリコプロテインベースの材料、セルロースベースの材料、絹、またはその組み合わせが含まれる。
【００３７】
適した生体吸収性セラミック粒子の例には、限定的ではないが、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、およびヒドロキシアパタイトの粒子が含まれる。
【００３８】
本発明の代替実施形態では、組織代用構造は非生体吸収性材料を含む。
【００３９】
適した非生体吸収性材料の例には、限定的ではないが、ステンレス鋼、コバルトクロム、または、チタン、およびジルコニウムなど遷移金属、およびそれぞれの合金が含まれる。
【００４０】
適した非生体吸収性材料セラミック粒子の例には、アルミナ、およびジルコニアが含まれる。
【００４１】
適した非生体吸収性材料ポリマーの例には、限定的ではないが、ポリエチレン、ポリ酢酸ビニル、ポリメチルメタクリレート、ポリプロピレン、ポリ(エチレンテレフタレート)、シリコーン、ポリ酸化エチレン、ポリエチレングリコール、ポリウレタン、およびポリビニルアルコールが含まれる。
【００４２】
本発明の他の実施形態では、組織代用構造を、組織の治癒および/または再生を促進する薬剤とさらに関連させることができる。
【００４３】
本明細書では、用語「関連する」は、薬剤が組織代用構造の少なくとも一部に組み込まれ、付着され、接着され、加えられ、植え付けられるものとして定義される。
【００４４】
適した薬剤には、限定的ではないが、抗炎症薬、鎮痛薬、抗生物質、抗ウイルス薬、
成長因子、ホルモン、サイトカイン、ペプチド、タンパク質、骨形成剤(osteogenic agent)、軟骨形成剤(chondrogenic agent)、非吸収性薬、グリコサミノグリカン、免疫抑制薬、核酸、細胞、組織片、および/またはその組み合わせが含まれる。
【００４５】
多血小板血漿(PRP)由来の成長因子を使用すると、骨の成長と成熟、移植片の安定性、創傷封鎖、創傷治癒、および止血を促進することができる。PRPは、多数の自家血小板を少量の血漿に濃縮し、血液凝固カスケードの最終段階を模倣して、フィブリンクロットを形成し、それが短期間に硬化して適用部位に粘着する。血小板α顆粒は、創傷部位の組織修復および再生を開始させ、実質的に促進するのに必要な効力のある成長因子を含む。身体の自然治癒過程を促進するための示した成長因子には以下が含まれる。
・血小板由来成長因子(PDGF)は骨の再生と修復を含む結合組織の治癒を開始させる。PDGFは、細胞分裂誘発(治癒細胞)、脈管形成(機能毛管への内皮細胞分裂)、およびマクロファージ活性化(創傷部位のデブリドマンおよび成長因子の第2相のソース)も増加させる。
・トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGF-11)は、骨芽細胞前駆体の走化性および細胞分裂誘発を促進する。それらは、創傷治癒および骨再生のコラーゲン基質の骨芽細胞沈着も促進させる。
・上皮成長因子(EGF)は、上皮の成長を誘発し、脈管形成を促進する。
・血管内皮細胞増殖因子(VEGF)は、特に内皮細胞のための効力ある脈管形成、分裂促進、かつ血管透過性亢進活性化を有する。
【００４６】
本発明の実施形態では、PRP、血小板α顆粒、および/またはPRP由来成長因子が代用組織構造に加えられる。
【００４７】
組織代用構造に取り込む潜在的に有用な天然成長因子の他の類は、骨形態形成、または骨形態形成タンパク質(BMP)とも呼ばれる、骨形成タンパク質であり、間葉細胞を軟骨芽細胞および骨芽細胞に分化させることによって、骨新形成を誘発する骨基質のポリペプチドのファミリである。
【００４８】
代用組織構造は細胞と関連することもできる。適した細胞型には、幹細胞、多能性細胞、軟骨前駆細胞、軟骨細胞、骨細胞、線維芽細胞、破骨細胞、骨芽細胞、軟骨芽細胞、内皮細胞、マクロファージ、脂肪細胞、単核細胞、形質細胞、肥満細胞、臍帯細胞、白血球、間質細胞、上皮細胞、筋原細胞、腱細胞、靭帯線維芽細胞、または骨髄細胞型、および/あるいはその組み合わせが含まれる。
【００４９】
本発明の実施形態では、幹細胞は間葉幹細胞である。
【００５０】
本発明の実施形態では、代用組織構造に細胞集団が植え付けられる。細胞集団は、単一細胞型、または少なくとも2つの異なる細胞型でもよい。形成すべき組織に適した方法で細胞を植え付けることができる。たとえば、様々な細胞型の層を代用組織構造に加えることができる。
【００５１】
殺菌の前、または後に代用組織構造の血漿処理を使用して、細胞の密着を促進することができる。
【００５２】
代用組織構造を少なくとも1つの組織片と関連させることもできる。片は、たとえば、軟骨、メニスカス、腱、靭帯、骨膜、または骨、あるいは骨髄抽出物由来のものでもよい。
【００５３】
本発明で使用する1つあるいは複数の細胞、または1つあるいは複数の組織片は、自家、同種、異種、またはその組み合わせでもよい。
【００５４】
環状固定要素
環状固定要素は、代用組織構造を下層組織内に形成された溝内にしっかり固定するために使用される。これは、移植片を移動させる可能性がある可動部分が移植部位に隣接する場合に特に重要である。
【００５５】
本発明の特定の実施形態では、移植片は軟骨の修復に使用され、要素は、特に軟骨下骨内の下層骨に形成された溝に固定される。
【００５６】
環状固定要素は、円形または楕円形が好ましいが、当業者に周知の他の形状でもよい。
【００５７】
環状固定要素は連続または不連続の要素でもよい。
【００５８】
環状固定要素内で使用される材料が全て生体適合性であり、すなわち、移植時に免疫反応を誘発しないことが望ましい。
【００５９】
有利には、環状固定要素の少なくとも一部が生体吸収性材料で形成される。こうした材料は、身体環境で好ましくは制御可能に短期間で吸収可能である。
【００６０】
本発明の実施形態では、環状固定要素の様々な部分を異なる率で吸収されるように設計することができる。
【００６１】
本発明の他の実施形態では、吸収率は環状固定要素中で等方的である。
【００６２】
本発明の他の実施形態では、環状固定要素の一領域が吸収性であり、他の領域が非吸収性でもよい。
【００６３】
環状固定要素が骨に固定される場合、この要素が骨の成長を促進する薬剤を含むことも望ましい。こうした薬剤には、限定的ではないが、骨形成刺激薬、骨伝導(osteoconductive)刺激薬、および/または骨誘導(osteoinductive)刺激薬が含まれる。
【００６４】
骨形成の骨形成刺激とは、骨形成を刺激し、または「骨形成」細胞が新骨成長を形成することを指す。
【００６５】
骨形成の骨伝導刺激とは、それに骨細胞が付着し、遊走し(移動または「はう」ことを指す)、成長し、分割する足場として働く幾つかの材料の能力を指す。こうすると、骨の治癒反応が移植部位を通って「伝導」される。
【００６６】
骨形成の骨誘導刺激とは、原始「幹細胞」または未熟骨細胞が成長し、成熟し、健康な骨組織を形成するように刺激する身体内の多くの正常な化学物質の能力を指す。
【００６７】
環状固定要素に適した材料には、限定的ではないが、天然高分子、合成ポリマー、セラミック材料、金属、および/またはその組み合わせが含まれる。
【００６８】
本発明の実施形態では、環状固定要素が、脂肪族ポリエステル、ポリ(アミノ酸)、コポリ(エーテル-エステル)、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、チロシン誘導カーボネート、ポリ(イミノカーボネート)、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を含有するポリオキサエステル、ポリ(酸無水物)、ポリホスファゼン、またはその混合物からなるグループから選択される少なくとも1つの合成ポリマーを含む。
【００６９】
本発明で使用される他の適した合成ポリマーは、コラーゲン、エラスチン、トロンビン、フィブロネクチン、デンプン、ポリ(アミノ酸)、ポリ(プロピレンフマラート)、ゼラチン、アルジネート、ペクチン、フィブリン、絹、酸化セルロース、キチン、キトサン、トロポエラスチン、ヒアルロン酸、リボ核酸、デオキシリボ核酸、ポリペプチド、タンパク質、ポリサッカリド、ポリヌクレオチド、またはその組み合わせに見られる配列に基づく生合成ポリマーを含むこともできる。
【００７０】
環状固定要素が少なくとも1つの天然高分子を含む本発明の実施形態では、天然高分子の適した例には、限定的ではないが、フィブリンベースの材料、コラーゲンベースの材料、ヒアルロン酸ベースの材料、グリコプロテインベースの材料、セルロースベースの材料、絹、またはその組み合わせが含まれる。
【００７１】
本発明の実施形態では、環状固定要素は、ポリラクチドカーボネート(PLC)、炭酸カルシウムと組み合わせた生体吸収性ポリマーから成形される。移植後、PLCは徐々に吸収され、炭酸カルシウムが骨内の海綿状または多孔性の骨の成長を促進する。
【００７２】
本発明の実施形態では、環状固定要素は、生体吸収性ポリマー、すなわちポリ(D,L-ラクチド-CO-グリコライド)を含む。移植後、ポリマーは徐々に吸収される。
【００７３】
本発明の実施形態では、環状固定要素は、たとえば、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイトの粒子、またはその組み合わせなど、生体吸収性セラミックを含む。
【００７４】
本発明の代替実施形態では、環状固定要素は、非生体吸収性材料を含む。適した非生体吸収性材料の例には、ステンレス鋼、コバルトクロム、または、チタン、およびジルコニウムなど遷移金属、およびそれぞれの合金が含まれる。適した非生体吸収性材料セラミック粒子の例には、アルミナ、ジルコニア、および硫酸カルシウムの粒子が含まれる。適した非生体吸収性材料ポリマーの例には、ポリエチレン、ポリ酢酸ビニル、ポリメチルメタクリレート、ポリプロピレン、ポリ(エチレンテレフタレート)、シリコーン、ポリ酸化エチレン、ポリエチレングリコール、ポリウレタン、およびポリビニルアルコールが含まれる。
【００７５】
さらに、環状固定要素を無孔性材料、多孔性材料、またはその組み合わせで作成することができることも考えられる。
【００７６】
環状固定要素は剛性でもよく、したがって、溝の形状に予備形成することができる。別法として、要素は変形可能でもよく、有利には、弾性的に変形可能でもよく、それによって、溝の形状と一致するように要素の形状を必要に応じて変形することができる。あるいは、環状固定要素は、溝としっかり嵌合するように移植後に拡張可能でもよく、たとえば、環状リングを形状記憶ポリマーで形成することもできる。
【００７７】
たとえば、エッチングまたはグリットブラスチングで表面の少なくとも一部にテクスチャを付けることによって、環状固定要素の骨伝導特性をさらに向上させることができる。
【００７８】
本発明の他の実施形態では、環状固定要素に、たとえば、ねじ込みリングまたは有刺リングでもよい回転防止要素を設けることができる。
【００７９】
たとえば、タック、ねじ、逆目、ピン、または栓など、追加の要素を環状固定要素に加え、または組み込んで、溝内での安定性を向上させることができる。
【００８０】
本発明の他の実施形態では、組織代用構造を組織の治癒および/または再生を促進する薬剤とさらに関連させることができる。
【００８１】
本明細書では、用語「関連する」は、薬剤が組織代用構造の少なくとも一部に組み込まれ、付着され、接着され、加えられ、植え付けたられるものとして定義される。
【００８２】
適した薬剤には、限定的ではないが、抗炎症薬、鎮痛薬、抗生物質、抗ウイルス薬、成長因子、ホルモン、サイトカイン、ペプチド、タンパク質、骨形成剤、軟骨形成剤、非吸収性薬、グリコサミノグリカン、免疫抑制薬、核酸、細胞、組織片、および/またはその組み合わせが含まれる。
【００８３】
組織代用構造と環状固定要素のインターフェース
本発明では、環状固定要素の少なくとも一部が組織代用構造の下面に接着される。組織代用構造の下面は、移植片が部位に移植された場合に、下層組織に近接する表面として定義される。
【００８４】
接着は適した化学的手段および/または物理的手段によるものでもよい。たとえば、様々な接着剤の塗布によって接着することができる。
【００８５】
こうした化学的接着の一例は、ポリカプロラクトンとクロロホルムの6%w/v溶液を使用して行うことができる。
【００８６】
本発明の他の実施形態では、図4および5で示したように、組織代用構造は、環状固定要素を超えて半径方向に延びる。この利点は、組織代用構造が欠損部内に引き下ろされるのが制限されることである。
【００８７】
本発明の他の態様により、動物の骨の表面、または表面上に存在する損傷組織の修復のための本発明による移植片の使用法を提供する。
【００８８】
本発明の他の態様により、動物に存在する損傷組織の修復方法を提供する。この方法は、
i)前記損傷組織の少なくとも一部の周囲に溝を形成するステップであって、前記溝が前記損傷組織の下の下層組織内に延びる、ステップと、
ii)前記溝がその周囲に延びる前記組織を除去するステップと、
iii)代用組織構造に接着された環状固定要素を有する代用組織構造を含む移植片を提供するステップと、
iv)前記環状固定要素を前記溝内に挿入するステップとを含む。
【００８９】
本発明の実施形態では、動物はヒトまたはヒト以外の動物である。
【００９０】
本発明の実施形態では、この方法は損傷軟骨の修復に使用される。
【００９１】
以下の例は、本発明の原理および実施を示すものである。本発明の範囲および精神に含まれる幾つかの追加の実施形態が当業者には明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】本発明の第1の実施形態による移植片を示す図である。
【図２】軟骨下骨内に着座した図1の移植片を示す図である。
【図３】移植片の自家移植を示す図である。
【図４】本発明の第2の実施形態による移植片を示す図である。
【図５】図4の移植片の骨部位内への移植を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００９３】
実施例１
ポリラクチドカーボネート(PLC)のリングに直接付着したPLGA(10:90)の吸収性不織フェルトのフェルトとリングの固定移植片(PLGA/PLC)が以下の方法に従って作成された。
【００９４】
方法
材料
不織(非接着)ポリ(L-乳酸-co-グリコール)酸(PLGA10:90)足場(TO022-150-1-11)が以下の仕様で製造された。
直径:7mm
厚さ:2mm
フェルト密度:122mg/cc
気孔率91%
直径7mmのポリラクチドカーボネート(PLC65:35)リングが製造された。
【００９５】
フェルトとリングの接着
粉末状ポリカプロラクトン、PCL(CAPA 686、Solway)をクロロホルム(GPC Grade)に溶かして、6%w/vの溶液を形成する。次いで、小さいへらを使用して、PCL溶液をPLCリングの少なくとも一側面の少なくとも一部に導入する。次いで、PLGA不織フェルトをPLCリングの側部に加え、PCL溶液がそれらを接着させる。次いで、フェルトとリングの移植片を、剥離紙状に配置し、一晩中ヒュームカバード(fume cupboard)内で空気乾燥し、その後、40℃の真空乾燥機(vacuum oven)で24時間乾燥する。
【００９６】
結果
ポリラクチドカーボネート(PLC)リングに直接付着したPLGA(10:90)の吸収性不織フェルトのフェルトとリング(直径7mm)の固定移植片(PLGA/PLC)が上記のように製造され、それを物理的に分離させることを試みて、接着強さが試験された。接着したフェルトとリングの移植片は非常に強固であり、分離させることが不可能であった。
【００９７】
図1は、第1の実施形態の移植片1を示す図である。移植片1は、それぞれ同じ直径を有する、実質的に円形の足場または代用組織構造2、および環状固定要素3を含む。足場2は第1の端部2aおよび第2の端部2bを含む。環状固定要素3は、開口部3bを有する第1の端部3a、および開口部3dを有する第2の端部3cを含む。
【００９８】
図2は、軟骨下骨5内に固定された移植片1を示す断面図である。環状固定要素3は、軟骨下骨5内に形成され軟骨欠損部8を取り囲む環状溝6内に保持される。移植片1は、先ず損傷軟骨および/または骨組織(図示せず)の少なくとも一部の周囲に溝6を形成することによって、軟骨下骨5内に固定される。溝6は、リーミング装置、または当業者に周知の他の器具によって形成される。次いで、擦過装置、ワイヤブラシ、または他の当業者に周知の器具によって損傷組織が除去され、移植片1が溝6内に挿入される。足場2は、固定要素3が軟骨下骨5内に着座した場合に、足場2の第1の端部2aが周囲の軟骨7と同一平面になるのに適した厚さのものである。図3Aおよび3Bは、それぞれ移植片1を示す平面図および断面図である。
【００９９】
図4は、本開示の第2の実施形態による移植片11を示す図である。この移植片11は、以下にさらに記載するように、軟骨欠損部位内に移植するように設計される。
【０１００】
環状固定要素13は、図5でさらに記載するように、軟骨下骨15内に形成され軟骨欠損部18を取り囲む環状溝14内に保持される。代用組織構造12は、固定要素が軟骨下骨15内に着座した場合に、構造12の第1の端部12aが周囲の軟骨17と同一平面になるのに適した厚さである。代用組織構造12は環状固定要素13よりも大きい径を有して、代用組織構造12の周囲19が環状固定要素13から半径方向に延びるようになされる。軟骨下骨15の上面はレッジ20を形成し、その上でこの半径方向に延びた領域19が支持される。この領域19の利点は、足場または代用組織構造12が溝14内に引き下ろされるのが制限されることである。
【０１０１】
図5A〜5Fは、移植片11の移植を示す図である。図5Aは軟骨欠損部18を示す図である。図5Bは、のこぎり式穿孔器40およびガイド50を使用した環状溝30の作成を示す図である。図5Cは、環状溝30の作成後の欠損部70を示す図である。図5Dは、上記のように、カッター60を使用した軟骨下骨15のレッジ20の作成を示す図である。図5Eは、レッジ20の作成後の欠損部70を示す図である。図5Fは、作成された欠損部70内に移植された移植片11を示す図である。当業者に周知の他の器具を使用して、環状溝30およびレッジ20を作成することができる。
【０１０２】
本開示の移植片1、11は、上記のように、ヒトまたはヒト以外の動物の軟骨組織など、組織の修復に使用される。溝の形成および損傷組織の除去は、軟骨下骨の出血を誘発し、足場の中／周囲の血餅の形成を促進する。
【符号の説明】
【０１０３】
1、11  移植片
2  足場
3、13  固定要素
5、15  軟骨下骨
6、14、30  溝
7、17  軟骨
8、18、70  軟骨欠損部
12  代用組織構造
20  レッジ
40  のこぎり式穿孔器
50  ガイド
60  カッター
【図１】
2011502703.tif 000003
【図２】
2011502703.tif 000004
【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
2011502703.tif 000006
【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図５Ｆ】
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【国際調査報告】
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