(57)【要約】【化１】2011519955.tif 000057  本発明は、式（Ｉ）（式中の、Ｗ、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６は、本明細書で定義されているような意味を有している）の化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、Ａ１アデノシン受容体のアロステリックエンハンサーであるので、Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患を治療するために用いることができる。従って、式（Ｉ）の化合物は、疼痛、特に、神経因性疼痛及び炎症性疼痛のような慢性疼痛、心不整脈、例えば、発作性上室頻脈、狭心症、心筋梗塞及び卒中のような心臓疾患若しくは障害、神経疾患若しくは損傷、睡眠障害、てんかん及び鬱病の治療に用いることができる。
2011519955.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４８】
2011519955.tif 000052
（式中の、Ｗは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリルであり；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は置換ヘテロシクリルである）：
の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化４９】
2011519955.tif 000053
（式中の、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリルであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、又は置換アルコキシであるか；又は
Ｒ２及びＲ３は結合して、それらが結合している炭素原子と共に４〜７員の縮合環を形成するアルキレンであり（但し、Ｒ２及びＲ３は互いに隣接する炭素原子に結合する場合に限る）；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は置換ヘテロシクリルである）：
を有する請求項１に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＢ）：
【化５０】
2011519955.tif 000054
（式中の、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリルであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、又は置換アルコキシであり；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は置換ヘテロシクリルである）：
を有する請求項２に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、又は置換アリールである、請求項３に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、単環式アリール、又は置換単環式アリールである、請求項４に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５及びＲ６が、互いに独立して、アルキル、又は置換アルキルである、請求項４に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２及びＲ４が、水素である、請求項４に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、又はトリフルオロメチルである、請求項７に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２及びＲ３が、水素である、請求項４に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、ハロゲン、シアノ、又はトリフルオロメチルである、請求項９に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
｛２−アミノ−４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジエチルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジアリールアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジプロピルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ベンジル（メチル）アミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ブチル（メチル）アミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−（４−シアノフェニル）−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジブチルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジイソブチルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジペンチルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロペンチルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（シクロヘキシル（プロピル）アミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛４−［（アリル（シクロヘキシル）アミノ）メチル］−２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛４−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）メチルアミノ）メチル］−２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジネオペンチルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（１−アダマンチルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（（３，４−ジクロロフェニル）（メチル）アミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（（４−メチルフェニル）（メチル）アミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（４−イソプロポキシフェニル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジエチルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジプロピルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（メチル（フェニル）アミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（エチル（フェニル）アミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−フルオロフェニル（メチル）アミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−クロロフェニル（メチル）アミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（メチル（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ベンジル（メチル）アミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（フラン−３−イル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（フラン−２−イル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛５−アミノ−５’−クロロ−３−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−２，２’−ビチオフェン−４−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
（Ｅ）−｛２−アミノ−５−（３−シクロヘキシルプロペン−１−イル）−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
（Ｅ）−｛２−アミノ−５−（３−（４−クロロフェニル）プロペン−１−イル）−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；及び
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
薬剤として用いるための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体と共に含有してなる、医薬組成物。
【請求項１４】
疼痛、心臓疾患又は障害、神経疾患又は損傷、睡眠障害、てんかん及び鬱病を治療するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
疼痛が、神経因性疼痛である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
疼痛が、炎症性の疼痛である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
心臓疾患又は障害が、心不整脈、狭心症、心筋梗塞及び卒中よりなる群から選ばれる、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患を治療する薬剤を製造するための、請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患を治療する薬剤を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患が、疼痛、心臓疾患又は障害、神経疾患又は損傷、睡眠障害、てんかん及び鬱病よりなる群から選ばれる、請求項１８又は１９に記載の使用。
【請求項２１】
疼痛が、神経因性疼痛である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
疼痛が、炎症性の疼痛である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
心臓疾患又は障害が、心不整脈、狭心症、心筋梗塞及び卒中よりなる群から選ばれる、請求項２０に記載の使用。
【請求項２４】
方法が、式（Ｉ）：
【化５１】
2011519955.tif 000055
（式中の、Ｗは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は置換ヘテロシクリルである）：
の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を、調節が必要な哺乳動物に投与することを含有してなる、哺乳動物においてＡ１アデノシン受容体を調節する方法。
【請求項２５】
方法が、式（Ｉ）：
【化５２】
2011519955.tif 000056
（式中の、Ｗは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は置換ヘテロシクリルである）：
の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を、治療が必要な哺乳動物に投与することを含有してなる、哺乳動物におけるＡ１アデノシン受容体が介在する疾患の治療方法。
【請求項２６】
Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患が、疼痛、心臓疾患又は障害、神経疾患又は損傷、睡眠障害、てんかん及び鬱病よりなる群から選ばれる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
疼痛が、神経因性疼痛である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
疼痛が、炎症性の疼痛である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
心臓疾患又は障害が、心不整脈、狭心症、心筋梗塞及び卒中よりなる群から選ばれる、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−アミノチオフェン誘導体、それを含有する医薬組成物、並びに疼痛、特に神経因性疼痛のような慢性疼痛、及び炎症性疼痛；心不整脈、例えば、発作性上室頻脈、狭心症、心筋梗塞及び卒中のような心臓疾患若しくは障害；神経疾患若しくは損傷；睡眠障害；てんかん及び鬱病を包含するＡ１アデノシン受容体が介在する疾患を、このような化合物を用いて治療する方法に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
従って、本発明は式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【０００３】
【化０１】
2011519955.tif 000003
【０００４】
式中の、Ｗは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールである。
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールである。
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は置換ヘテロシクリルである。
【０００５】
本発明の化合物は、Ａ１アデノシン受容体のアロステリックエンハンサーである薬物を提供するので、Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患を治療するために用いることができる。従って、式（Ｉ）の化合物は、疼痛、特に神経因性疼痛のような慢性疼痛、及び炎症性疼痛；心不整脈、例えば、発作性上室頻脈、狭心症、心筋梗塞及び卒中のような心臓疾患若しくは障害；神経疾患若しくは損傷；睡眠障害；てんかん及び鬱病の治療に用いることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の化合物を記載するために用いられる各種用語の定義を以下に挙げてある。これらの定義は、これらが個々に又は大きな基の一部として特別に限定されている場合、例えば、ある特定の基の結合点がその基内の特定原子に限定されていて、結合の部位が特定原子の矢印によって定義されている場合以外は、その用語に、明細書全体にわたって用いられるものとして適用される。
【０００７】
本明細書で用いられている用語「Ａ１アデノシン受容体のアロステリックエンハンサー」は、アデノシンＡ１受容体の機能を、Ｇ−タンパク質受容体複合体（receptor-G-protein complex）の高い親和性状態を安定化することによって、増強すると思われる化合物の種類を示す。この性質は、アデノシンＡ１受容体に対するアゴニストの放射性リガンド結合の増加として測定することができる。アゴニスト結合を増加するエンハンサーは、アゴニストの受容体への結合を促進するか、或いは「受容体−リガンド」複合体の解離を抑制することによってこのように作用できるので、アゴニスト認識部位と異なる部位に結合しなければならない。この推定部位をアロステリック部位と呼んで、推定上この部位に結合してアゴニストの効果を増強する化合物を「アロステリックエンハンサー」と呼ぶ。
【０００８】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、そしてより好ましくは１〜７個の炭素原子を有している炭化水素を示す。炭化水素鎖は、ヘキシル又はｎ−ブチル鎖のような直鎖、又は例えば、ｔ−ブチル、２−メチル−ペンチル、３−プロピル−ヘプチルのような分枝鎖であってもよい。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル等を包含する。
【０００９】
用語「置換アルキル」は、１個又はそれ以上、好ましくは１〜３個の以下の基で置換されている、上記のようなアルキル基を示す：ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アリール、アリールオキシ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、置換されていてもよいアミノ；イミダゾリル、フリル、チエニル、ピペリジニル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルを包含するヘテロシクリル等。
【００１０】
用語「低級アルキル」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する上記のようなアルキル基を示す。
【００１１】
用語「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子を有し、更に結合部位に炭素−炭素二重結合を含有している上記のアルキル基の何れかを示す。２〜６個の炭素原子を有している基が好ましい。
【００１２】
用語「アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子を有し、更に結合部位に炭素−炭素三重結合を含有している上記のアルキル基の何れかを示す。２〜６個の炭素原子を有している基が好ましい。
【００１３】
用語「アルキレン」は、一重結合で結合している炭素原子が２〜５個の直鎖架橋、例えば、−（ＣＨ２）Ｘ−を示し、ここでＸは２〜５であり、１つ又はそれ以上のメチレン基をＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２で置き換えてもよく、そしてアルキレンは、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、必要に応じて縮合したアリールを含んでいるアリール、ヘテロシクリル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル等よりなる群から選ばれる１個又はそれ以上の置換基で更に置換されていてもよい。
【００１４】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜１２個の単環式、二環式又は三環式の炭化水素基を示し、それらはそれぞれ１つ又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有していてもよい。
【００１５】
用語「置換シクロアルキル」は、１つ又はそれ以上、好ましくは１〜３個の、アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、スルホニル、ヘテロシクリル等のような、置換基で置換されている、上記のようなシクロアルキル基を示す。
【００１６】
典型的な単環式炭化水素基は、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、４，４−ジメチルシクヘキサン−１−イル、シクロオクテニル等を包含する。
【００１７】
典型的な二環式炭化水素基は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］へプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］へプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル等を包含する。
【００１８】
典型的な三環式炭化水素基は、アダマンチル等を包含する。
【００１９】
本明細書に挙げられている定義において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル又はアルキニル基への言及が用語の一部としてなされる場合には、置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル又はアルキニル基も意図されている。
【００２０】
用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を示す。
【００２１】
用語「シクロアルコキシ」は、シクロアルキル−Ｏ−を示す。
【００２２】
用語「アルカノイル」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−を示す。
【００２３】
用語「シクロアルカノイル」は、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−を示す。
【００２４】
用語「アルケノイル」は、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−を示す。
【００２５】
用語「アルキノイル」は、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−を示す。
【００２６】
用語「アルカノイルオキシ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−を示す。
【００２７】
用語「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」は、それぞれ、アルキル−ＮＨ−及び（アルキル）２Ｎ−を示す。
【００２８】
用語「アルカノイルアミノ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を示す。
【００２９】
用語「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−を示す。
【００３０】
用語「トリアルキルシリル」は、（アルキル）３Ｓｉ−を示す。
【００３１】
用語「トリアルキルシリルオキシ」は、（アルキル）３ＳｉＯ−を示す。
【００３２】
用語「アルキルチオノ」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−を示す。
【００３３】
用語「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−を示す。
【００３４】
用語「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を示す。
【００３５】
用語「アルコキシカルボニルオキシ」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を示す。
【００３６】
用語「カルバモイルは、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）-ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アラルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アラルキル）−ＮＣ（Ｏ）−等を示す。
【００３７】
用語「スルファモイル」は、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２−、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アルキル（アリール）-ＮＳ（Ｏ）２−、（アリール）２-ＮＳ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−等を示す。
【００３８】
用語「スルホンアミド」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−などを示す。
【００３９】
用語「スルホニル」は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル等を示す。
【００４０】
用語「置換されていてもよいアミノ」は、アシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、カルバモイル等のような、置換基によって置換されていてもよい、１級又は２級アミノ基を示す。
【００４１】
用語「アリール」は、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル及びテトラヒドロナフチルのような、環の部位に６〜１２個の炭素原子を有している、単環式又は二環式芳香族炭化水素基を示す。
【００４２】
用語「置換アリール」は、それぞれの環の部位が、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メチレンジオキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリル等のような、１〜４個の置換基で置換されている上記のようなアリール基を示す。
【００４３】
用語「単環式アリール」は、上のアリールの項に記載されてるような、置換されていてもよいフェニルを示す。好ましくは、単環式アリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、又はトリフルオロメチルよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。
【００４４】
本明細書に挙げられている定義において、用語の一部としてアリール基に言及されているときは、置換アリール基も意図されている。
【００４５】
用語「アラルキル」は、ベンジルのような、アルキル基を介して直接結合しているアリール基を示す。
【００４６】
用語「アラルカノイル」は、アラルキル−Ｃ（Ｏ）−を示す。
【００４７】
用語「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−を示す。
【００４８】
用語「アラルコキシ」は、アルコキシ基を介して直接結合するアリール基を示す。
【００４９】
用語「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）２−を示す。
【００５０】
用語「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−を示す。
【００５１】
用語「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−を示す。
【００５２】
用語「アロイルオキシ」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を示す。
【００５３】
用語「アロイルアミノ」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を示す。
【００５４】
用語「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を示す。
【００５５】
用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロ」は、完全に飽和しているか或いは不飽和の芳香族又は非芳香族の環式基、例えば、４〜７員の単環式、７〜１２員の二環式又は１０〜１５員の三環式系を示し、これらは少なくとも１つの炭素含有環に少なくとも１つのヘテロ原子を有している。複素環式基のそれぞれの環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含有でき、この窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい。複素環式基はヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。
【００５６】
典型的な単環式複素環式基は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジニル（ピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン及びテトラヒドロ１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル等を包含する。
【００５７】
典型的な二環式複素環式基は、インドリル、ジヒドロイドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル又はフロ［２，３−ｂ］ピリジニルのような）、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニルのような）、フタラジニル等を包含する。
【００５８】
典型的な三環式複素環式基は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニル等を包含する。
【００５９】
用語「置換ヘテロシクリル」は、
（ａ）アルキル；
（ｂ）ヒドロキシル（又は保護されたヒドロキシル）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）オキソ、すなわち＝Ｏ；
（ｅ）置換されていてもよいアミノ；
（ｆ）アルコキシ；
（ｇ）シクロアルキル；
（ｈ）カルボキシ；
（ｉ）ヘテロシクロオキシ；
（ｊ）非置換低級アルコキシカルボニルのような、アルコキシカルボニル；
（ｋ）チオール；
（ｌ）ニトロ；
（ｍ）シアノ；
（ｎ）スルファモイル：
（ｏ）アルカノイルオキシ；
（ｐ）アロイルオキシ；
（ｑ）アリールチオ；
（ｒ）アリールオキシ；
（ｓ）アルキルチオ；
（ｔ）ホルミル；
（ｕ）カルバモイル；
（ｖ）アラルキル；及び
（ｗ）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はハロで置換されていてもよいアリール：
よりなる群から選ばれる１，２，３個の置換基で置換されている上記の複素環式基のようなものを示す。
【００６０】
用語「ヘテロシクロオキシ」は、酸素架橋を介して結合している複素環式基を示す。
【００６１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記のような非芳香族の複素環式基を示す。
【００６２】
用語「ヘテロアリール」は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル、又は低級アルコキシで置換されていてもよい、芳香族複素環、例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル等のような、単環式又は二環式アリールを示す。
【００６３】
用語「ヘテロシクロアルカノイル」は、ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−を示す。
【００６４】
用語「ヘテロアリールスルホニル」は、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−を示す。
【００６５】
用語「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を示す。
【００６６】
用語「ヘテロアロイルアミノ」は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を示す。
【００６７】
用語「ヘテロアラルキル」は、アルキル基を介して結合するヘテロアリール基を示す。
【００６８】
用語「ヘテロアラルカノイル」は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）−を示す。
【００６９】
用語「ヘテロアラルカノイルアミノ」は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を示す。
【００７０】
用語「アシル」は、アルカノイル、シクロアルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アロイル、ヘテロシクロアルカノイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル等を示す。
【００７１】
用語「置換アシル」は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキル基が、それぞれ本明細書の上に記載されているように置換されている、上記のアシル基のようなものを示す。
【００７２】
用語「アシルアミノ」は、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノ等を示す。
【００７３】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
【００７４】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、酸によって形成される塩、すなわち、鉱酸、有機カルボン酸、及び有機スルホン酸、例えばそれぞれ、塩酸、マレイン酸、及びメタンスルホン酸のような、酸付加塩を示す。
【００７５】
同様に、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基によって形成される塩、すなわち、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム、更にアンモニウム塩、例えばアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム及びトリス（ヒドロキシメチル）−メチル−アンモニウム塩、及び酸性の基が構造の一部を構成しているならばアミノ酸による塩のような、カチオン性塩を示す。
【００７６】
本明細書の上に記載されているように、本発明は、式（Ｉ）の２−アミノチオフェン誘導体、それらを含有している医薬組成物、当該化合物を製造する方法、及び疼痛、特に神経因性疼痛のような慢性疼痛、及び炎症性疼痛；心不整脈、例えば、発作性上室頻脈、狭心症、心筋梗塞及び卒中のような心臓疾患若しくは障害；神経疾患若しくは損傷；睡眠障害；てんかん；鬱病；及び多種の炎症性疾患を含む（しかしこれに限定されない）、Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患を、本発明の化合物又はそれらの医薬組成物の治療有効量を投与することによって、治療する方法を提供する。
【００７７】
式（ＩＡ）を有する式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。
【００７８】
【化０２】
2011519955.tif 000004
【００７９】
式中の、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールである。
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、又は置換アルコキシであるか、又は
Ｒ２及びＲ３が互いに隣接している炭素原子に結合しているならば、結合するＲ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子とともに４〜７員の縮合環を形成するアルキレンである。
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は置換ヘテロシクリルである。
【００８０】
式（ＩＢ）を有する式（Ｉ）の化合物が更に好ましい。
【００８１】
【化０３】
2011519955.tif 000005
【００８２】
式中の、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールである。
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、又は置換アルコキシである。
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は置換ヘテロシクリルである。
【００８３】
Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、又は置換アリールである、Ａ群と表される、式（ＩＢ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。
【００８４】
Ｒ１が、単環式アリール、又は置換単環式アリールであるＡ群中の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。
【００８５】
Ｒ５及びＲ６が、互いに独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、又は置換シクロアルキルである、Ａ群中の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩も好ましい。
【００８６】
Ｒ２及びＲ４が水素である、Ｂ群と表される、Ａ群中の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩も好ましい。
【００８７】
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、又はトリフルオロメチルであるＢ群中の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。
【００８８】
Ｒ２及びＲ３が水素である、Ｃ群と表される、Ａ群中の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩も好ましい。
【００８９】
Ｒ４が、ハロゲン、シアノ、又はトリフルオロメチルである、Ｃ群中の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。
【００９０】
本発明の化合物は、置換基の性質によって、１つ又はそれ以上の不斉中心を有することがある。結果として生じるジアステレオ異性体、光学異性体、すなわち、エナンチオマー及び幾何異性体、並びにそれらの混合物は、本発明に含まれる。
【００９１】
本発明の特定の実施態様は：
｛２−アミノ−４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジエチルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジアリルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジプロピルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ベンジル（メチル）アミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ブチル（メチル）アミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−（４−シアノフェニル）−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
【００９２】
｛２−アミノ−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジブチルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジイソブチルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジペンチルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロペンチルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（シクロヘキシル（プロピル）アミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
【００９３】
｛４−［（アリル（シクロヘキシル）アミノ）メチル］−２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛４−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）メチルアミノ）メチル］−２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジネオペンチルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（１−アダマンチルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（（３，４−ジクロロフェニル）（メチル）アミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（（４−メチルフェニル）（メチル）アミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（４−イソプロポキシフェニル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
【００９４】
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジエチルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジプロピルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（メチル（フェニル）アミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（エチル（フェニル）アミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−フルオロフェニル（メチル）アミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−クロロフェニル（メチル）アミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
【００９５】
｛２−アミノ−４−［（メチル（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ベンジル（メチル）アミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（フラン−３−イル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（フラン−２−イル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛５−アミノ−５’−クロロ−３−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−２，２’−ビチオフェン−４−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
（Ｅ）−｛２−アミノ−５−（３−シクロヘキシルプロペン−１−イル）−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
（Ｅ）−｛２−アミノ−５−（３−（４−クロロフェニル）プロペン−１−イル）−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；及び
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
又はこれらの薬学的に許容される塩である。
【００９６】
式（Ｉ)の化合物は当該技術分野で公知の方法を用いて、或いはそれらの改良法、例えば以下のスキーム１〜６に概説されているような方法を用いて製造することができる。
【００９７】
スキーム１に例示されているように、Ｒ１が水素で、Ｗ、Ｒ５及びＲ６が本明細書で先に定義されているような意味を有している式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ’）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物（式中のＷは本明細書の上で定義したような意味を有している）を、式（ＩＩ’）の２，５−ジメチル−［１，４］ジチアン−２，５−ジオールと、低級アルコール、好ましくはエタノール（ＥｔＯＨ）又はイソプロパノールのような有機溶媒中、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）又はモルホリンのような塩基の存在下で縮合して、式（ＩＩＩ）の化合物（式中のＷは本明細書の上で定義したような意味を有している）を得ることによって製造することができる。
【００９８】
【化０４】
2011519955.tif 000006
【００９９】
式（ＩＩ）の化合物は公知であるか、又は新規であるある場合は、当該技術分野で周知の方法、或いはそれらの改良法、例えば米国特許第６，３２３，２１４号に記載されているような方法を用いて製造することができる。
【０１００】
得られる式（ＩＩＩ）の化合物を次いで、式（ＩＶ）の化合物に変換できる。ここで、Ｗは本明細書の上で定義したような意味を有していて、アミノ基は、当該技術分野で周知の反応条件下で、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物を酢酸のような酸の存在下、高温で、無水フタル酸で処理することによって、フタルイミド基として保護されている。
【０１０１】
得られる式（ＩＶ）の化合物を次いで、チオフェン環の５位をハロゲン化して式（Ｖ）の化合物を得ることができる。ここで、Ｗは本明細書の上で定義したような意味を有し、Ｈａｌ１は塩素、臭素又はヨウ素を表し、当該技術分野で周知の方法を用いて、例えば、式（ＩＶ）の化合物を、過酸化ベンゾイルのような触媒、及び芳香族炭化水素、例えばベンゼンのような不活性有機溶媒の存在下で、Ｎ−ハロスクシンイミド、例えばＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）のようなハロゲン化剤と処理して式（Ｖ）の化合物（式中の、Ｈａｌ１は例えば臭素である）を得ることができる。
【０１０２】
得られる式（Ｖ）の化合物を、過酸化ベンゾイルのような触媒、及びハロゲン化炭化水素、例えば四塩化炭素又は１，２−ジクロロエタンのような有機溶媒の存在下で、Ｎ−ハロスクシンイミド、例えばＮＢＳのようなハロゲン化剤と続いて反応させると、式（ＩＶ）の化合物（式中の、Ｗは本明細書の上で定義したような意味を有し、Ｈａｌ１及びＨａｌ２は、それぞれ互いに独立して、塩素、臭素又はヨウ素を表す）が得られる。
【０１０３】
得られる式（ＶＩ）の化合物を次いで、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、又は炭酸カリウム或いはセシウムのような塩基、及びジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような適切の溶媒の存在下で、式（ＶＩ’）のアミン（式中の、Ｒ５及びＲ６は本明細書の上で定義したような意味を有している）とカップリングすると、式（ＶＩＩ）の化合物（式中の、Ｗ、Ｒ５、Ｒ６及びＨａｌ１は本明細書の上で定義したような意味を有している）が得られる。
【０１０４】
式（ＶＩ’）のアミンは公知であるか、又は新規である場合は、当該技術分野で周知の方法、或いはそれらの改良法を用いて製造することができる。
【０１０５】
得られる式（ＶＩＩ）の化合物を次いで、還元剤、例えば分子状水素の存在下、例えばパラジウム炭素のような触媒、及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、低級アルコール（例えば、ＥｔｏＨ、メタノール（ＭｅＯＨ））、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はＤＭＦのような有機溶媒の存在下で、脱ハロゲン化すると、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中の、Ｗ、Ｒ５及びＲ６は本明細書の上で定義したような意味を有している）が得られる、脱ハロゲン化を、外来性（extrinsic）塩基、例えばＴＥＡの存在下に実施することが好ましい。
【０１０６】
最終的に、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、例えば、低級アルコール、例えばＥｔＯＨのような有機溶媒中で、ヒドラジン又はエチレンジアミンで処理することによって、フタルイミド保護基を除去して、式（Ｉ’）の化合物（式中の、Ｗ、Ｒ５及びＲ６は本明細書の上で定義したような意味を有している）に変換することができる。
【０１０７】
【化０５】
2011519955.tif 000007
【０１０８】
スキーム２に概説されているように、式（ＶＩＩ）の化合物（式中の、Ｗ、Ｒ５及びＲ６は本明細書の上で定義したような意味を有している）を、触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）塩化メチレン錯体、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；及び塩基、例えば水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、フッ化セシウム、又は炭酸ナトリウム、カリウム、若しくはセシウムの存在下、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ＤＭＦ、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、１，４−ジオキサン又はトルエン、或いはこれらの混合溶媒中で、式（Ｖ’）の化合物（式中の、Ｒ１は、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、そしてＲ’及びＲ”は、水素又は低級アルキルであるか、或いは結合するＲ’及びＲ”はホウ素及び酸素原子と共に５〜６員の環を形成するアルキレンである）とカップリングさせて、式（ＩＸ）の化合物（式中の、Ｒ１は、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである）を得ることができる。Ｒ’及びＲ”が水素であり、そして上記のカップリング反応、すなわち、スズキ反応をトルエン又は１，４−ジオキサン中で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）塩化メチレン錯体及びフッ化セシウムの存在下に、溶媒の沸点付近で実施することが好ましい。
【０１０９】
式（Ｖ’）の化合物は公知であるか、又は新規である場合は、当該技術分野で周知の方法、例えば、本明細書の実施例に記載されている方法、或いはそれらの改良法を用いて製造することができる。
【０１１０】
スキーム３に例示されているように、式（Ｉ）の化合物（式中の、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、そしてＷ、Ｒ５及びＲ６は本明細書の上で定義したような意味を有している）は、元素状硫黄の存在下、及びＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、又はモルホリン、好ましくはモルホリンのような塩基の存在下に、低級アルコール、好ましくはＥｔＯＨのような有機溶媒中で、式（ＩＩ）の化合物（式中の、Ｗは本明細書の上で定義したような意味を有している）を、式（Ｘ）のケトン（式中の、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールである）と反応させて、式（ＩＩＩ’）の化合物（式中の、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、そしてＷは本明細書の上で定義したような意味を有している）を得ることによって、製造することができる。
【０１１１】
【化０６】
2011519955.tif 000008
【０１１２】
式（Ｘ）の化合物は公知であるか、又は新規である場合は、当該技術分野で周知の方法、或いはそれらの改良法を用いて製造することができる。
【０１１３】
得られる化合物（ＩＩＩ’）を次いで、酢酸のような酸の存在下、高温で、式（ＩＩＩ’）の化合物を無水フタル酸で処理することによって、式（ＩＶ’）の化合物（式中の、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、そしてＷは本明細書の上で定義したような意味を有している）に変換することができる。
【０１１４】
次いで、得られる式（ＩＶ’）の化合物を当該技術分野で公知の方法を用いて、例えば、式（ＩＶ’）の化合物を、過酸化ベンゾイルのような触媒、及びＡＣＮ、又はハロゲン化炭化水素、例えば、四塩化炭素、又は１，２−ジクロロエタンのような有機溶媒の存在下に、Ｎ−ハロスクシンイミド、例えば、ＮＢＳのようなハロゲン化剤と反応させることによって、チオフェン環の４位のメチル基をハロゲン化して、式（ＸＩ）の化合物（式中の、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、Ｗは本明細書の上で定義したような意味を有し、そしてＨａｌ２は塩素、臭素、又はヨウ素を表す）を得ることができる。式（ＩＶ’）の化合物のチオフェンの４位にあるメチル基のハロゲン化は、ＡＣＮを溶媒として使用する場合は、触媒の非存在下で実施できるということに注意しなければならない。
【０１１５】
得られる式（ＸＩ）の化合物を次いで、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、又は炭酸カリウム又はセシウムのような塩基、及びＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、及びＤＭＦのような適切な有機溶媒の存在下に、式（ＶＩ’）のアミン（式中の、Ｒ５及びＲ６は本明細書の上で定義したような意味を有している）とカップリングさせると、式（ＸＩ）の化合物（式中の、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、そしてＷ、Ｒ５及びＲ６は本明細書の上で定義したような意味を有している）が得られる。
【０１１６】
最終的に、式（ＩＸ）の化合物を、本明細書に上記のように、フタルイミド保護基を除去して、式（Ｉ）の化合物（式中の、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、そしてＷ、Ｒ５及びＲ６は本明細書の上で定義したような意味を有している）に変換することができる。
【０１１７】
或いは、スキーム４で説明しているように、式（Ｖ）の化合物（式中の、Ｈａｌ１及びＷは本明細書の上で定義したような意味を有している）を、触媒、好ましくは、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）塩化メチレン錯体、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；及び塩基、例えば水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、フッ化セシウム、又は炭酸ナトリウム、カリウム、若しくはセシウムの存在下、適切な溶媒、例えば、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、１，４−ジオキサン又はトルエン、或いはこれらの混合溶媒中で、式（Ｖ’）の化合物（式中の、Ｒ１は、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、そしてＲ’及びＲ”は、水素又は低級アルキルであるか、或いは結合するＲ’及びＲ”はホウ素及び酸素原子と共に５〜６員の環を形成するアルキレンである）とカップリングさせて、式（ＩＶ’）の化合物（式中の、Ｒ１は、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、そしてＷは本明細書の上で定義したような意味を有している）を得ることができる。Ｒ’及びＲ”が水素であって、そして上記のカップリング反応、すなわち、スズキ反応をトルエン又は１，４−ジオキサン中で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）塩化メチレン錯体、及びフッ化セシウムの存在下に、溶媒の沸点付近で実施することが好ましい。
【０１１８】
【化０７】
2011519955.tif 000009
【０１１９】
残りの工程を次いで、本明細書の上のスキーム３に記載されているように、実施して、式（Ｉ）の化合物（式中の、Ｒ１は、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、そしてＷ、Ｒ５及びＲ６は本明細書の上で定義したような意味を有している）が得られる。
【０１２０】
同様に、スキーム５で説明されているように、式（Ｖ）の化合物（式中の、Ｈａｌ１及びＷは上で定義したような意味を有している）は、触媒、好ましくは、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロパラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ジベンジリデンアセトン）又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、及び任意にフッ化セシウム、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化銅（Ｉ）又は塩化リチウムのような添加剤の存在下に、適切な溶媒、例えば、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＡＣＮ又はヘキサメチルホスホロウストリアミド（ＨＭＰＴ）、或いはこれらの混合溶媒中で、式（Ｖ）の化合物を式（Ｖ”）の化合物（式中の、Ｒ１は、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、そしてＲは低級アルキルを表す）と反応させることによって、式（ＩＶ’）の化合物（式中の、Ｒ１は、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、そしてＷは本明細書の上で定義したような意味を有している）に変換することができる。式（Ｖ”)の化合物中のＲがｎ-ブチルであって、そして上記のカップリング反応、すなわち、スティル（still）カップリングを１，４−ジオキサン中で、塩化リチウム及びジクロロパラジウム(ＩＩ)ビス（トリフェニルホスフィン）の存在下に、溶媒の沸点付近で実施することが好ましい。
【０１２１】
【化０８】
2011519955.tif 000010
【０１２２】
式（Ｖ”）の化合物は公知であるか、又は新規である場合は、当該技術分野で周知の方法、例えば、本明細書の実施例に記載されている方法を用いて、或いはそれらの改良法を用いて製造することができる。
【０１２３】
更に別の手段では、式（ＩＸ）の化合物（式中の、Ｒ１は、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、そしてＲ５、Ｒ６及びＷは本明細書の上で定義したような意味を有している）をスキーム６で説明されているようにして得ることができる。式（ＶＩ）の化合物（式中の、Ｈａｌ１、Ｈａｌ２及びＷは、本明細書の上で定義したような意味を有している）を、水混和性有機触媒、好ましくはＴＨＦの存在下に、水性重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ＮａＯＨ、又は水酸化カリウムのような、適切な水性塩基で処理することにより、加水分解して、式（ＸＩＩ）の化合物（式中のＨａｌ１及びＷは、上で定義したような意味を有している）を得ることができる。
【０１２４】
得られる式（ＸＩＩ）の化合物は次いで、式（Ｖ’）の化合物（式中の、Ｒ１は、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、そしてＲ’及びＲ”は、水素又は低級アルキルであるか、或いは結合するＲ’及びＲ”はホウ素及び酸素原子と共に５又は６員の環を形成するアルキレンである）とカップリングさせることにより、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中の、Ｒ１は、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、そしてＷは本明細書の上で定義されているような意味を有している）に変換することができる。式（ＸＩＩ）及び（Ｖ’）の化合物のカップリングは、触媒、好ましくは、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）塩化メチレン錯体、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；及びＮａＯＨ、フッ化セシウム、又は炭酸ナトリウム、カリウム、若しくはセシウムのような塩基の存在下に、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＤＣＭ、又はトルエン、或いはそれらの溶媒の混合物中で達成できる。
【０１２５】
【化０９】
2011519955.tif 000011
【０１２６】
次いで、得られた式（ＸＩＩＩ）の化合物を、ＤＭＥ、ＤＣＭ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、又はＣＨＣｌ３のような適切な溶媒；及びＴＥＡ、トリメチルアミン、ＮＭＭ、ジエチルイソプロピルアミン、ＤＩＥＡ、トリイソプロピルアミン、又はＮ−メチルピペリジンのような塩基の存在下で、式（ＸＩＩＩ’）の化合物（式中の、Ｌｇは本明細書の下記のような意味を有している）で処理することにより、式（ＸＩＶ）の化合物（式中の、Ｒ１は、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、Ｌｇは、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、又はトリフルオロメタンスルホネート、好ましくはメタンスルホネートのような、脱離基を表し、そしてＷは本明細書の上で定義されているような意味を有している）に変換することができる。
【０１２７】
得られる式（ＸＩＶ）の化合物（式中の、Ｒ１は、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、そしてＬｇ及びＷは本明細書の上で定義されているような意味を有している）を、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ又は炭酸カリウム若しくはセシウムのような塩基；及びＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、又はＤＭＦのような適切な溶媒の存在下で、式（ＶＩ’）のアミン（式中の、Ｒ５及びＲ６は本明細書の上で定義されているような意味を有している）と続いて反応させると、式（ＩＸ）の化合物（式中のＲ１、Ｒ５、Ｒ６及びＷは、本明細書の上で定義されているような意味を有している）が得られる。
【０１２８】
残りの脱保護工程を、本明細書の上のスキーム１〜３に記載されているように、実施すると、式（Ｉ）の化合物（式中の、Ｒ１は、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、そしてＲ５、Ｒ６及びＷは、本明細書の上で定義されているような意味を有している）が得られる。
【０１２９】
本明細書に上述されている処理工程は、不活性雰囲気下、好ましくは、窒素又はアルゴン雰囲気下で実施することができる。
【０１３０】
本明細書に記載されている方法で本発明の化合物に変換される出発化合物及び中間体において、アミノ、チオール、カルボキシル及びヒドロキシル基のような、存在する官能基を、製造有機化学でよく用いられる通常の保護基で保護してもよい。保護されたアミノ、チオール、カルボキシル及びヒドロキシル基は、分子骨格を壊さず、或いはその他の望ましくない副反応を起こさずに、穏和な条件下で、遊離のアミノ、チオール、カルボキシル及びヒドロキシル基に変換できるようなものである。
【０１３１】
保護基を導入する目的は、所望の化学変換を遂行するために用いられる条件において、反応成分との望ましくない反応から官能基を保護することである。特定の反応に対する、保護基の必要性及び選択は当業者に公知であって、保護される官能基（ヒドロキシル基、アミノ基、その他）、置換基がその一部である分子の構造及び安定性、及び反応条件の特性によって決まる。
【０１３２】
これらの条件に合致する周知の保護基及びそれらの導入及び除去は、例えば、McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); 及び Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th edition, John Wiley and Sons, Inc., NY (2007) に記載されている。
【０１３３】
上記の反応は、希釈剤（好ましくは、試薬に対して不活性でそれらの溶媒のようなもの）、触媒、縮合剤又は前記の別の試薬、及び／又は不活性雰囲気のそれぞれの存在下又は非存在下で、低温、室温（ＲＴ）、又は高温で、好ましくは用いられる溶媒の沸点付近で、そして大気圧又は超大気圧で、標準的な方法に従って実施される。好ましい溶媒、触媒及び反応条件は添付した実施例に述べられている。
【０１３４】
本発明は、本反応の変異形の何れをも包含する。ここでは、何れかの段階で得られ得る中間産物を出発物質として用いて残りの工程を実施するか、或いは反応成分がそれらの塩の形態で用いられている。
【０１３５】
本発明の化合物及び中間体を、それ自体が一般に公知である方法に従って互いに変換することもできる。
【０１３６】
本発明は、何れかの新規な出発物質、中間体及びそれらを製造する方法にも関している。
【０１３７】
出発物質及び方法の選択によって、新規な化合物は、可能な異性体の１つ又はそれらの混合物の形態であってよい。例えば、実質的に純粋な幾何異性体（シス又はトランス）、ジアステレオマー、光学異性体、ラセミ体又はそれらの混合物として。前記の可能な異性体又はそれらの混合物は、本発明の範囲内である。
【０１３８】
得られる異性体の混合物は何れも、構成物質の物理化学的な相違に基づいて、純粋な幾何学又は光学異性体、ジアステレオマーに、例えば、分別結晶化及び／又はクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いる、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、分離することができる。
【０１３９】
最終的に、本発明の化合物は、遊離形態で、又はそれらの塩形態で、好ましくはそれらの薬学的に許容される塩形態の何れかで得られる。
【０１４０】
特に、塩基性基を含有している本発明の化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩に変換することができる。これらは、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸若しくはハロゲン化水素酸のような無機酸で、又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンカルボン酸、例えば非置換或いはハロゲンで置換されたもの、例えば酢酸；飽和或いは不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、コハク酸、マレイン酸又はフマル酸；ヒドロキシカルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、のような有機カルボン酸で、又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホン酸、例えばメタンスルホン酸；又は非置換或いは置換されている（例えばハロゲンで）アリールスルホン酸で形成される。塩酸、マレイン酸及びメタンスルホン酸で形成される塩が好ましい。従来の方法を用いて、有利には、エーテル溶媒又は低級アルコールのようなアルコール溶媒の存在下で、塩を形成することができる。後者（アルコール）の溶液から、エーテルを用いて、例えばジエチルエーテル又は石油エーテルを用いて、塩を沈殿させることができる。得られる塩を、適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムで処理して、遊離化合物に変換することができる。これらの或いはその他の塩を、得られる化合物の精製に用いることもできる。
【０１４１】
遊離化合物とそれらの塩の形態にある化合物の密接な関係を考慮すると、このような状況下で、このことが可能或いは適切であるならば、化合物が示されているときはいつも対応する塩も意図されている。
【０１４２】
それらの塩を包含する化合物を、それらの水和物の形態で得ることも、又はそれらの結晶化のために用いるその他の溶媒和物を含むこともできる。
【０１４３】
本明細書に上記のように、本発明の化合物は、Ａ１アデノシン受容体のアロステリックエンハンサーである。従って、本発明は、哺乳動物におけるＡ１アデノシン受容体を調節する方法を提供し、この方法は、それを必要としている動物に、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含んでいる。
【０１４４】
更に、式（Ｉ）の化合物を、Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患の治療に用いることができる。従って、このような化合物を、疼痛、特に神経因性疼痛のような慢性疼痛、及び炎症性疼痛；心不整脈、例えば、発作性上室頻脈、狭心症、心筋梗塞及び卒中のような心臓疾患若しくは障害；神経疾患若しくは損傷；睡眠障害；てんかん；及び鬱病の処置するために治療的に用いられる。
【０１４５】
すなわち、本発明は、Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患を治療する方法を提供し、その方法は、それを必要としている哺乳動物に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含んでいる。
【０１４６】
明細書を通して及び特許請求の範囲に用いられている用語「治療」は、関連する当業者に知られているような治療の全ての異なった形態又は態様を包含して、特に進展の予防、治癒、遅延及び緩和治療を包含する。
【０１４７】
本明細書で用いられる用語「治療有効量」は、研究者又は臨床医が求めている、組織、系又は動物（人を含む）の所望の生物学的或いは医学的応答を引き起こすであろう薬剤又は治療剤の量を示す。
【０１４８】
用語「哺乳動物」又は「患者」は、本明細書で互換的に用いられ、これらに限定されないが、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ウサギ、マウス及び実験動物を包含する。望ましい哺乳動物はヒトである。
【０１４９】
好ましくは、本発明の方法が、一般的に疼痛管理を含む疼痛の治療、及び特に慢性疼痛、とりわけ神経因性疼痛の治療及び管理を対象にしている。神経因性疼痛は、神経系に関連している病理的な損傷或いは疾患の幾つかのタイプを原因とする疼痛であると認識されている。各種の神経因性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害及びヘルペス後神経痛を、本発明に従って治療することができる。本発明に従って治療できる神経因性疼痛を引き起こし得る更なる病的疾患は、三叉神経痛、ＨＩＶの感染及び/又は治療によるＡＩＤＳ関連神経障害、癌治療に付随する疼痛、むち打ち症痛、幻肢痛、外傷性疼痛、複合性局所疼痛症候群、及び末梢血管疾患に起因する疼痛を包含する。更に、本発明の方法は、炎症性及び術後疼痛の管理及び治療に有用である。
【０１５０】
本発明の好ましい方法は、心臓の病気又は疾患、及び虚血によって引き起こされた損傷、例えば、心不整脈、狭心症、心筋梗塞、卒中など、の治療も包含する。そのような治療の典型的な対象は、例えば、心筋梗塞、卒中、脳又は脊髄損傷の患者、脳虚血が潜在的合併症である場合の心臓手術のような大きな手術を受ける患者等を包含する。
【０１５１】
同様に、本発明は、式（Ｉ）又はその薬学的に許容されるそれらの塩の治療有効量、及び第２医薬物質を併用投与、例えば同時又は連続で、することを含んでいる、上で定義したような、方法を提供し、当該第２医薬物質は、脂質低下剤、抗炎症剤、抗−高血圧薬又はオピオイド鎮痛薬、例えば下記のようなもの、である。
【０１５２】
本発明は更に、本発明化合物の治療有効量を単独で、或いは１つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含有している医薬組成物を提供する。
【０１５３】
本発明の方法を実施するにあたり、本発明のアロステリックアデノシンＡ１受容体エンハンサーは、ヒトを含む哺乳動物に、Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患を治療するために、多種の経路での投与、例えば、経口又は直腸内のような経腸、経皮、くも膜下及び非経口で、投与するのに適している医薬組成物に製剤化できる。このような疾患は、これに限定されないが、疼痛、特に神経因性疼痛のような慢性疼痛、及び炎症性疼痛；心不整脈、例えば、発作性上室頻脈、狭心症、心筋梗塞及び卒中のような心臓疾患若しくは障害；神経疾患若しくは損傷；睡眠障害；てんかん；及び鬱病を包含する。
【０１５４】
経口投与のために、アロステリックアデノシンＡ１受容体エンハンサー、又はそれらの薬学的に許容される塩を含有している組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル、粉末剤、マイクロエマルジョン、単位用量パケットなどの形態を採ることができる。
【０１５５】
従って、本発明の化合物は、それらの治療有効量を、各種の経路、特に経腸又は非経口適用で投与するのに適している賦形剤又は担体と結合又は混合して含有している医薬組成物の製造に用いることができる。有効成分を、
ａ）希釈剤、例えば、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール、グリシン及び／又は植物油；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム又はカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；錠剤には更に
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、澱粉糊、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；及び所望により
ｄ）崩壊剤、例えば、澱粉、寒天、アルギニン酸或いはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；及び／又は
ｅ）吸収剤、着色剤、香料及び甘味剤
と共に含有している、錠剤及び硬質又は軟質殻ゼラチンカプセルが好ましい。
【０１５６】
注射用組成物は水性等張溶液又は懸濁液が好ましく、坐薬は脂肪乳液又は懸濁液から有利に製造される。
【０１５７】
当該組成物は、滅菌されてもよく、そして／又は、保存剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調整するための塩及び／又は緩衝剤のような添加剤を含有していてもよい。更に、これらはその他の治療的に価値がある物質を含んでいてもよい。当該組成物は、それぞれ従来の混合、顆粒化、又はコーティング方法に従って製造され、そして約０．１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の有効成分を含有している。
【０１５８】
経皮投与に適している製剤は、本発明化合物の治療有効量を担体と共に含有している。好都合な担体は、宿主の皮膚通過を促進する吸着性の薬学的に許容される溶媒を包含する。特徴的に、経皮用のデバイスは、裏当て材、随意に担体と共に化合物を含有する貯蔵層、随意に、長期に渡って調節された所定の速度で化合物を宿主の皮膚を介して送達するための制御バリヤ、及びデバイスを皮膚に固定する手段を含有している、バンデージの形態をしている。
【０１５９】
約５０〜７０ｋｇの哺乳動物用の単位用量は、約０．００５ｍｇ〜２０００ｍｇ、有利には、１〜１０００ｍｇの有効成分を含有している。活性化合物の治療有効量は、温血動物（哺乳動物）の種、体重、年齢及び個々の状態によって、投与の形態によって、そして含まれる化合物によって決まる。
【０１６０】
従って、本発明は、疼痛、特に、神経因性疼痛のような慢性疼痛、及び炎症性疼痛；心不整脈、例えば心臓頻脈、例えば、発作性上室頻脈、狭心症、心筋梗塞及び卒中のような心臓疾患若しくは障害；神経疾患若しくは損傷；睡眠障害；てんかん；及び鬱病を包含するＡ１アデノシン受容体が介在する疾患を治療するための、上記のような医薬組成物を提供する。
【０１６１】
医薬組成物は、上で定義したような本発明化合物の治療有効量を、単独で、或いはその他の治療薬の、例えば、それぞれ当該技術分野で報告されているような治療有効量と組み合わせて、の何れかで含有できる。このような治療薬は、
ａ）脂質低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル コエンザイムＡ）還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）及びＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド、コレスチラミン、フィブレート、ニコチン酸及びアスピリン；
ｂ）抗炎症剤；
ｃ）抗−高血圧薬、例えば、ループ利尿剤、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤、ＮＥＰ（中性エンドペプチターゼ）阻害剤、ＡＣＥ/ＮＥＰ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、レニン阻害剤、β-アドレナリン受容体遮断薬、強心剤、カルシウムチャネル遮断薬、アルドステロン受容体拮抗薬、及びアルドステロン合成阻害剤；及び
ｄ）オピオイド鎮痛薬：
を包含する。
【０１６２】
上記のように、本発明の化合物は、他の有効成分と同時に、その投与前に、又はその投与後の何れかに、同一投与経路で別々に又は異なった投与経路で、或いは同じ医薬製剤中で一緒にの何れかで、投与することができる。
【０１６３】
一般名又は商標名で知られている治療薬の構造は、例えば、標準的な概論「The Merck Index」の最新版、又はデータベース、例えば、Patent International（例えば、IMS World Publications）から取り出すことができる。当業者は誰でも十分に、これらの参考文献に基づき、有効薬剤を同定することができ、同様に製造して、インビトロ及びインビボの両方で、標準的な試験モデルでの、医薬的適応及び特性を試験することができる。
【０１６４】
従って本発明は、好ましくは脂質低下剤、抗炎症剤、抗−高血圧薬及びオピオイド鎮痛薬から選ばれる他の治療薬と組み合わせて、本発明化合物の治療有効量を含有している、医薬組成物を提供する。
【０１６５】
本発明は、別々に併用投与できる化合物の組み合わせを用いる治療に関する態様を有しているので、本発明は、キット形態中で別々の医薬組成物を組み合わせることにも関している。このキットは、２つの別個の医薬組成物：（１）式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、加えて薬学的に許容される担体又は希釈剤を含有している組成物；及び（２）脂質低下剤、抗炎症剤、抗−高血圧薬、若しくはオピオイド鎮痛薬、又はそれらの薬学的に許容される塩、加えて薬学的に許容される担体又は希釈剤：を含有している。（１）及び（２）の量は、別々に併用投与したときに、有益な治療効果（複数も含む）が得られるような量である。キットは、分かれたボトル又は分かれたフォイル包装物のような、別々の組成物を含有するための容器を含んでいて、それぞれの区画は（１）又は（２）を含有する複数の剤形（例えば、錠剤）を含んでいる。あるいは、キットは、有効成分を含有する剤形を分けるのではなく、それぞれの区画が順に別個の剤形を含有するように全用量を含んでいる、別々の区画を含んでいてもよい。このタイプのキットの例は、個々のブリスターが２つの（又はそれ以上の）錠剤を含有していて、１つの（又はそれ以上の）錠剤が医薬組成物（１）を含有していて、第２の（又はそれ以上の）錠剤が医薬組成物（２）を含有しているような、ブリスターパックである。通常このキットは、個々の成分の投与に関する使用説明書を含有している。このキット形態は、個々の成分を好ましくは異なった剤形（例えば、経口と非経口）で投与するとき、異なった投与間隔で投与するとき、又は組み合わせる個々の成分の滴定を処方する医師が望むときに、特に有利である。従って、本発明の場合には、キットは：
（１）第１剤形中に、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤；
（２）第２剤形中に、脂質低下剤、抗炎症剤、抗−高血圧薬若しくはオピオイド鎮痛薬、又はそれらの薬学的に許容される塩を、投与によって治療効果（複数も含む）が得られるような量で、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含有している組成物；及び
（３）当該第１及び第２剤形を含有するための容器：
を含有している。
【０１６６】
本発明は更に、薬剤として用いるための上記のような医薬組成物に関する。
【０１６７】
本発明は更に、上記のような医薬組成物又は組み合わせを、疼痛、特に、神経因性疼痛のような慢性疼痛、及び炎症性疼痛；心不整脈、例えば、発作性上室頻脈、狭心症、心筋梗塞及び卒中のような心臓疾患若しくは障害；神経疾患若しくは損傷；睡眠障害；てんかん；及び鬱病を包含するＡ１アデノシン受容体が介在する疾患を治療するための薬剤を製造するために使用することに関する。
【０１６８】
従って、本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物、Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患を治療するための薬剤を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用、及び式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含有している、Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患において使用するための医薬組成物にも関している。
【０１６９】
最後に、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、脂質低下剤、抗炎症剤、抗−高血圧薬又はオピオイド鎮痛薬の治療有効量と組み合わせて投与することを含有している、方法又は使用を提供する。
【０１７０】
最終的に、本発明は、本明細書に記載されているような医薬組成物の形態で式（Ｉ）の化合物を投与することを含有している方法又は使用を提供する。
【０１７１】
上記の特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、又は単離した臓器、組織及びそれらの調製物を用いて、インビトロ及びインビボでの試験で立証できる。当該化合物を、インビトロで、溶液の形態、例えば、好ましくは水溶液で、そしてインビボでは、経腸、非経口、有利にはくも膜下又は静脈内の何れかで、例えば懸濁液又は水溶液として適用することができる。インビトロでの用量は、約１０−２モル〜１０−１０モル濃度の範囲でよい。インビボでの治療有効量は、投与経路によって、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲でよい。
【０１７２】
本発明による化合物の活性は、当該技術分野に十分に記載されている方法、例えば本明細書の以下で述べられているような方法を用いて評価することができる。
【０１７３】
ヒト組み換えＡ１、Ａ２Ａ及びＡ３アデノシン受容体でトランスフェクトしたＣＨＯ細胞由来の膜調製物
ｈＣＨＯ−Ａ１、ｈＣＨＯ−Ａ２Ａ及びｈＣＨＯ−Ａ３細胞クローンを粘着状に生育させて、１０％のウシ胎仔血清、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、ジェネティシン（geneticine）（Ｇ４１８：０．２ｍｇ／ｍＬ）を含有するダルベッコ改変イーグル培地中で栄養混合物Ｆ１２と共に、３７℃で、５％ＣＯ２／９５％空気において、３０分間保持する（Klotz et al. Naunyn-Schmied. Arch Pharm. 1988, 357, 1-9）。週に２回又は３回、細胞を１：５〜１：１０の比で分割する。膜調製物を作成するために培養培地を除去する。細胞をＰＢＳで洗浄して、Ｔ７５フラスコから氷冷した低張緩衝液（５ｍＭのトリスＨＣｌ、２ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）へこすり落とす。細胞懸濁液をポリトロンでホモジナイズして、そのホモジネートを１，０００ｘｇで１０分間回転させる。次いで、上澄液を１００，０００ｘｇで３０分間、遠心分離する。膜ペレットを、Ａ１アデノシン受容体については５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に、Ａ２Ａアデノシン受容体については５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液（１０ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）に、Ａ３アデノシン受容体については５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液（１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡｐＨ７．４）に再懸濁して、３ＵＩ／ｍＬのアデノシンデアミナーゼと共に３７℃で３０分間培養する。タンパク質濃度を、Ｂｉｏ−Ｒａｄ方法（Bradford, 1976）に従い、ウシアルブミンを標準対照として測定する。
【０１７４】
アデノシン受容体結合実験
Ａ１、Ａ２Ａ及びＡ３アデノシン受容体との結合についての本発明化合物の効果を確認するために、ｈＣＨＯ−Ａ１、ｈＣＨＯ−Ａ２Ａ及びｈＣＨＯ−Ａ３由来の膜を、実験化合物の非存在下及び存在下に、緩衝溶液中で培養する。試験薬剤をＤＭＳＯに溶解して、１００倍濃縮したＤＭＳＯ溶液からアッセイに加える。コントロール培養も１％ＤＭＳＯを含有している。Ｍｉｃｒｏ−ｍａｔｅ １９６細胞採取器（Packard Instrument Company）を用い、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターに通してアッセイ混合物をろ過して、結合放射活性及び遊離放射活性を分離した。フィルターに結合した放射活性を、Ｍｉｃｒｏ−Ｓｃｉｎｔ２０を用いて、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ（有効性５７％）上でカウントする。
【０１７５】
［３Ｈ］ＣＣＰＡのｈＣＨＯ−Ａ１との飽和結合
［３Ｈ］ＣＣＰＡ（０．０５〜２０ｎＭ）のＣＨＯ膜内で発現するヒトＡ１受容体との飽和結合実験［試験化合物（１０μＭ）の非存在下及び存在下に、５０ｍＭのトリス−ＨＣＬ（ｐＨ７．４）中、２５℃で、１時間］を３回実施する。非特異的結合を、Ｒ−ＰＩＡ（１μＭ）の存在下での結合と定義する。
【０１７６】
［３Ｈ］ＣＣＰＡのｈＣＨＯ−Ａ１との競合結合
１ｎＭの［３Ｈ］ＣＣＰＡ、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）及び１００μＬの希釈した膜、及び１ｎＭ〜５０μＭの範囲で少なくとも６〜８の異なった濃度の試験化合物を含有する試験管中、最終容量２５０μＬで、２５℃で９０分間行う競合実験を３回実施する（Baraldi et al. J. Med. Chem. 2003,46, 794-809）。非特異的結合を、Ｒ−ＰＩＡ（１μＭ）の存在下での結合と定義する。１ｎＭの［３Ｈ］ＣＣＰＡのｈＣＨＯ−Ａ１膜との特異的結合を増大する異なった濃度の試験化合物の作用としてアロステリック増強を測定する。
【０１７７】
競合結合実験
１ｎＭの［３Ｈ］ＤＰＣＰＸ（Borea et al. Life Sciences 1996, 59, 1373-1388）、２ｎＭの［３Ｈ］ＺＭ２４１３８５（Borea et al. Biochem. Pharmacol. 1995, 49, 461-469）及び２ｎＭの［３Ｈ］ＭＲＥ３００８Ｆ２０（Varani et al., Mol. Pharmacol. 2000, 57, 968-975）のｈＣＨＯ−Ａ１、ｈＣＨＯ−Ａ２Ａ及びｈＣＨＯ−Ａ３との競合実験を、膜（１００μｇのタンパク質／アッセイ）を、それぞれ２５℃で９０分間、４℃で６０分間及び４℃で１５０分間培養して、実施する。競合実験を、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍＭのＭｇＣｌ２、Ａ３については１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）及び１００μＬの膜、及び少なくとも６〜８の異なった濃度の試験化合物を含有する試験管中、最終容量１００μＬで２回実施する。非特異的結合を、Ａ１、Ａ２及びＡ３について、それぞれ１μＭのＤＰＣＰＸ、ＺＭ２４１３８５及びＭＲＥ３００８Ｆ２０の存在での結合と定義する。それは総結合の約３０％である。
【０１７８】
［３Ｈ］ＤＰＣＰＸ（比活性、１２０Ｃｉ／ミリモル）及び［３Ｈ］ＣＣＰＡ（比活性、５５Ｃｉ／ミリモル）は NEN Research Products (Boston, MA）から入手でき；［３Ｈ］ＺＭ２４１３８５（比活性、１７Ｃｉ／ミリモル）は Tocris Cookson (Bristol, UK）から入手でき；［３Ｈ］ＭＲＥ３００８Ｆ２０（比活性、６７Ｃｉ／ミリモル）は Amersham International (Buckinghamshire, UK）から入手できる。
【０１７９】
ＣＨＯ細胞のｃＡＭＰ含量の測定（機能アッセイ）
アロステリック増強を、異なった濃度（０．０１、０．１、１及び１０μＭ）の試験化合物のｈＣＨＯ−Ａ１細胞のｃＡＭＰ含量を減少する能力として測定する。実験を開始するために、１２ウェルのプレートから生育培地を除去して、細胞を温かいハンクス緩衝食塩水で１回洗浄する。次いで洗浄溶液を除去して、フォルスコリン（１μＭ）、ロリプラム（２０μＭ）、Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ、０．０１ｎＭ）、アデノシンデアミナーゼ（２Ｕ／ｍＬ）及び試験化合物を含有する新鮮なハンクス溶液と置き換える。フォルスコリンはアデニルサイクラーゼの活性１５を刺激するために、ロリプラムはｃＡＭＰホスホジエステラーゼを阻害するために、アデノシンデアミナーゼは内因性のアデノシンを分解するために、そしてＣＰＡは活性化アデノシン受容体の数の微増を引き起こすために用いられる。試験化合物の存在下、３６℃で６分間培養した後、培養溶液を除去して、塩酸（最終濃度５０ｍＭ）を添加して薬物の作用を停止する。２０個の酸性化した細胞抽出物中のｃＡＭＰの含量を、前記のようにして放射免疫測定によって測定する（Kollias-Baker et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 281, 761-768）。ｈＣＨＯ−Ａ１細胞に対するアロステリックエンハンサーの効果の大きさが、継代数によって微妙に変化し、異なった細胞のアリコートの間でやや異なるので、試験化合物の作用及び参照化合物（ＰＤ８１，７２３）の作用をそれぞれ２５回の実験で評価する。ｃＡＭＰ含量に対するそれぞれの試験化合物の効果を、薬物非存在下におけるｃＡＭＰ含量の値（コントロール、１００％）のパーセントとして表す。
【０１８０】
慢性炎症性疼痛モデル
ザイモサンの足底内投与が引き起こす機械的痛覚過敏を、慢性炎症性疼痛のモデルとして用いることができる（Meller et al. Neuropharmacology, 33, 1471-1478,1994）。このモデルでは、通常、雄性ＳＤ（Sprague-Dawley）ラット又はウィスターラット(２００〜２５０ｇ）が、一方の後肢に３ｍｇ／１００μＬのザイモサンを足底内投与される。この後肢に著しい炎症が生じる。通常は、炎症発症の２４時間後、機械的痛覚過敏が十分に確立されたと見なされたときに、効果を評価するために薬剤を投与する。
【０１８１】
慢性神経因性疼痛モデル
末梢神経損傷の幾つかの形態を含む、慢性神経因性疼痛の３つのモデルを用いることができる。セルツァー（Seltzer）モデル（Seltzer et al., Pain, 43, 205-218, 1990）では、ＳＤ又はウィスターラット（２００〜２５０ｇ）を麻酔して、片方の大腿（通常は左）の中央の上部を少し切開して坐骨神経を剥き出しにする。この神経から、後部二頭筋半腱様筋神経が総坐骨神経から分岐している点のすぐ遠位にある転子に近い部分の周囲にある結合組織を注意深く除去する。７−０絹縫合糸を、３／８カーブした、反転カットミニ針を用いて、この神経内に挿入し、神経の厚みの後部１／３〜１／２が結紮糸に包蔵されるようにきつく結紮する。筋肉及び皮膚を縫合糸とクリップで閉じて、傷に抗生物質の粉末を振りかける。疑似モデル動物では、坐骨神経を剥き出すが結紮せず、モデル動物と同様に傷を閉じる。
【０１８２】
慢性狭窄障害（Chronic Constriction Injury:ＣＣＩ）モデル（Bennett, G.J. and Xie, Y. K. Pain, 33:87-107, 1988）では、ラットを麻酔して、片方の大腿（通常は左）の中央の上部を少し切開して坐骨神経を剥き出しにする。この神経から周囲の結合組織を除去して、４／０クロミックガット（chromic gut）の結紮糸４本で約１ｍｍ間隔で神経の周りを緩く結んで、結紮糸が僅かに神経の表面を狭窄するようにする。傷を前記のように縫合糸とクリップで閉じる。疑似モデル動物では、坐骨神経を剥き出すが結紮せず、モデル動物と同様に傷を閉じる。
【０１８３】
セルツァー及びＣＣＩモデルと対照的に、チャン（Chung）モデルは脊髄神経の結紮を含んでいる（Kim, S.O. and Chung, J.M. Pain, 50:355-363, 1992）。このモデルでは、ＳＤ又はウィスターラット（２００〜２５０ｇ）を麻酔して、腹臥位に置いて、Ｌ４〜Ｓ２レベルで背骨の左を切開する。傍脊柱筋に沿った深い切開及びＬ４〜Ｓ２レベルでの脊髄突起からの筋肉の分離により、坐骨神経の部分が曝露され分岐して、Ｌ４、Ｌ５及びＬ６脊髄神経を形成することになる。Ｌ６脊髄横突起を小骨鉗子で注意深く除去して、これらの脊髄神経を可視可能にする。Ｌ５脊髄神経を単離して７−０絹縫合糸できつく結紮する。傷を一本の筋肉縫合糸（６−Ｄ絹）と１個又は２個の絹閉鎖クリップで閉じて、抗生物質粉末を振りかける。疑似モデル動物では、Ｌ５神経を前述同様に剥き出しにするが、結紮せず、前述と同様に傷を閉じる。
【０１８４】
行動インデックス
全ての慢性疼痛モデル（炎症性及び神経因性）において、両方の後肢に圧力刺激を増大して肢引っ込め閾値を、アナルゲシーメータ（Analgesy meter）を用いて測定して、機械的知覚過敏を算定する。両後肢の足底表面にフォンフライヘア（von Frey hair）を用いる非有害機械的刺激に対する引っ込め閾値を測定して、機械的異痛を算定する。それぞれの後肢の底面に適用した有毒熱刺激に対する引っ込め待ち時間を測定して熱知覚過敏を算定する。全てのモデルで、機械的知覚過敏、並びに異痛及び熱知覚過敏が、手術後１〜３日以内に発現して、少なくとも５０日に渡って継続する。本明細書に記載されているアッセイのために、薬剤を手術の前及び後に投与して、手術後約１４日間、知覚過敏の発現に対するこれらの効果を算定して、定着している知覚過敏を回復に向かわせるそれらの能力を確認する。
知覚過敏の回復パーセンテージを以下のように計算する。
【０１８５】
【数１】
2011519955.tif 000012
【０１８６】
上記の疼痛モデルでは、全ての手術をエンフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で実施できる。すべてのケースで、処置後に傷を閉じて、動物を回復させることができる。用いる全ての疼痛モデルでは、数日後に、疑似操作動物以外の全ての動物で、接触、加圧又は熱刺激に対する後肢の疼痛閾値の低下及び増進した反射引っ込め反応が見られる、顕著な機械的及び熱知覚過敏、並びに異痛が発現する。手術後に、動物は、患側肢に特徴的な変化を示すこともある。多くの動物で、患側後肢の足指が一緒に持ち上がり、脚が片側にやや湾曲し、そしてあるラットでは足指が下に丸まる。結紮したラットの歩き方は変化するが、跛行はめったに見られない。いくらかのラットは患側後肢をケージの床から持ち上げて、掴むと後肢の異常に硬直した伸長を示すと見なされる。ラットは接触に対して非常に反応しやすく、声を出すこともある。ラットのそれ以外の総体的な健康及び状態は良い。
【０１８７】
本発明の一例では、実施例２、実施例１６−９及び実施例３０の化合物は、１０μＭ濃度で試験すると、アゴニスト［３Ｈ］ＣＣＰＡのヒトＣＨＯ−Ａ１膜とのＡ１特異的結合をそれぞれ、４．４倍、５．５倍及び４．２倍まで増加する。同様に、実施例２、実施例１６−９及び実施例３０の化合物は、１０μＭ濃度で試験すると、アゴニスト［３Ｈ］ＣＣＰＡのＢＭＡＸ値を、それぞれ、約３．５倍、６．３倍及び４．６倍に増大する。
【０１８８】
以下の実施例は、本発明を説明することを意図していて、これを限定すると解釈してはならない。別に述べられていない限り、全ての蒸発は、減圧下、好ましくは、約１０ｍｍＨｇ〜１００ｍＨｇの間で実施される。最終生成物、中間体及び出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析、融点（ｍ．ｐ．）及び分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ及びＮＭＲによって確認している。略号は当該技術分野で通常用いられているようなものである。
【実施例】
【０１８９】
実施例１
｛２−アミノ−４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｄ
【０１９０】
【化１０】
2011519955.tif 000013
【０１９１】
Ａ．（２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン
水／氷浴（４℃）で冷却した、３−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（９００ｍｇ、５ミリモル）及び２，５−ジメチル−［１，４］ジチアン−２，５−ジオール（４５０ｍｇ、２．５ミリモル）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液に、ＴＥＡ（５ミリモル、０．７ｍＬ）を加える。室温で１０分間撹拌した後、混合物を２時間還流する。得られる赤褐色の溶液を冷却し、濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解する。その後有機層を、１ｗ／ｖ％の水性ＨＣｌ（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃縮すると、褐色の残渣が得られる。この残渣をエチルエーテル（１５ｍＬ）に懸濁し、懸濁液を３０分間撹拌して、ろ過する。ろ液を濃縮し、石油エーテルで懸濁して、得られる懸濁液を３０分間撹拌してろ過する。ろ液を濃縮して、残渣を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（２：８）混合物を溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、（２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノンが橙色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：１４８−１５０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６６（ｓ，３Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３４５，１５８９，１４３５，１２６７。
【０１９２】
Ｂ．２−［３−（４−クロロベンゾイル）−４−メチルチオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオン
標題Ａの化合物（７５５ｍｇ、３ミリモル）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、次いでこの溶液に無水フタル酸（３．６ミリモル、５３３ｍｇ）を加えて、混合物を１５時間環流下に加熱する。溶媒を蒸留して残留物質をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解する。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃縮する。残渣を石油エーテル（２０ｍＬ）と１時間撹拌し、ろ過して固体を採取すると、２−［３−（４−クロロベンゾイル）−４−メチルチオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオンが褐色の粉末として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２４（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−８．００（ｍ，６Ｈ）。
【０１９３】
Ｃ．２−［５−ブロモ−３−（４−クロロベンゾイル）−４−メチルチオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオン
標題Ｂの化合物（２０ミリモル、７．６ｇ）のベンゼン（１５０ｍＬ）溶液に過酸化ベンゾイル（４８４ｍｇ、２ミリモル）を加えて、混合物を環流下に加熱する。環流条件で、ＮＢＳ（２０ミリモル、３．５６ｇ）と過酸化ベンゾイル（４８４ｍｇ、２ミリモル）の混合物を加えて、混合物を更に６時間還流する。減圧下で溶媒を除去して、残渣をＥｔＯＡｃ（３３０ｍＬ）に溶解する。その後、有機溶液をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃縮すると、褐色粉末が得られる。この粉末を石油エーテル（２００ｍＬ）で懸濁し、混合物を３０分間撹拌して、固体をろ過して採取すると、２−［５−ブロモ−３−（４−クロロベンゾイル）−４−メチルチオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオンが得られる。これをそれ自体で更に精製することなく次の工程で用いる。
ｍ．ｐ．：１９４−１９５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．０９（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．７１（ｍ，６Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７２８，１６６４，１５８７，１３６８，７１７。
【０１９４】
Ｄ．２−［３−（４−クロロベンゾイル）−４−メチル−５−フェニルチオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオン
Romagnoli et al. (J. Med. Chem. 2006, 49(13), 3906-3915: General procedure D) によって記載されている方法に従って、標題Ｃの化合物から標題Ｄの化合物を製造する。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル−１．５：８．５で溶出）すると、２−［３−（４−クロロベンゾイル）−４−メチル−５−フェニルチオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオンが褐色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：２２３−２２５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２４（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｍ，  ６Ｈ）。
【０１９５】
Ｅ．２−［４−ブロモメチル−３−（４−クロロベンゾイル）−５−フェニルチオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオン
標題Ａの化合物（４５８ｍｇ、１ミリモル）のＣＣｌ４（１０ｍＬ）懸濁液を還流して、ＮＢＳ（１８０ｍｇ、１ミリモル）及び過酸化ベンゾイル（１４ｍｇ、０．０６ミリモル）を加えて、混合物を１時間還流する。この時間後に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８０ｍｇ、１ミリモル）及び過酸化ベンゾイル（１４ｍｇ、０．０６ミリモル）の混合物を加えて、さらに１時間還流する。次いで黄色溶液を室温まで冷却し、冷却によって分離したスクシンイミドをろ過して除去して、ろ過ケーキをＣＣｌ４（５ｍＬ）で洗浄する。ろ液を、５％ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃縮すると、黄色の固体が得られ、これを石油エーテル（１０ｍＬ）に懸濁する。混合物を３０分間撹拌して、固体をろ取すると、２−［４−ブロモメチル−３−（４−クロロベンゾイル）−５−フェニルチオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオンが得られる。これをそれ自体更に精製せずに次の反応に用いる。
ｍ．ｐ．：１６０−１６１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．７３（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，８Ｈ）。
【０１９６】
Ｆ．２−｛３−（４−クロロベンゾイル）−４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−２−イル｝イソインドール−１，３−ジオン
標題Ｅの化合物（２６５ｍｇ、０．５ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を撹拌して、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５ミリモル）を加える。混合物を氷／水浴で冷却し、次いでジイソプロピルアミン（４当量、２ミリモル）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。この時間後に、溶媒を減圧下で除去して、残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物に溶解する。有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮すると、褐色の残渣が得られる。これをカラムクロマトグラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル−３：７）で精製すると、２−｛３−（４−クロロベンゾイル）−４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−２−イル｝イソインドール−１，３−ジオンが白色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：１６８−１７０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，９Ｈ）。
【０１９７】
Ｇ．｛２−アミノ−４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
標題Ｆの化合物（０．５ミリモル）と１００％ヒドラジン１水和物（１．２当量、０．６ミリモル、２９μＬ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液を撹拌して、１時間還流する。この時間後、溶媒を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分配する。分離した有機層を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、真空下で濃縮すると、残渣が得られる。これをカラムクロマトグラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル−７：３）で精製すると、｛２−アミノ−４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノンが黄色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：１８５−１８７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９８】
実施例２
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｄ
【０１９９】
【化１１】
2011519955.tif 000014
【０２００】
実施例１の記載と同様に標題化合物を製造して、カラムクロマトグラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル−２：８）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：２０１−２０３℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｍ，８Ｈ），１．１６（ｍ，６Ｈ），１．５１（ｍ，６Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０１】
実施例３
｛２−アミノ−４−［（ジエチルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｄ
【０２０２】
【化１２】
2011519955.tif 000015
【０２０３】
実施例１の記載と同様に標題化合物を製造して、カラムクロマトグラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル−７：３）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１７６−１７８℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ）。
【０２０４】
実施例４
｛２−アミノ−４−［（ジアリールアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｄ
【０２０５】
【化１３】
2011519955.tif 000016
【０２０６】
実施例１の記載と同様に標題化合物を製造して、カラムクロマトグラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル−１．５：８．５）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１５５−１５６℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｍ，４Ｈ），５．２２（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３９（ｍ，７Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０７】
実施例５
｛２−アミノ−４−［（ジプロピルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｄ
【０２０８】
【化１４】
2011519955.tif 000017
【０２０９】
実施例１の記載と同様に標題化合物を製造して、カラムクロマトグラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル−３：７）で精製する。
黄色の油状物。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），０．９９（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），５．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１０】
実施例６
｛２−アミノ−４−［（ｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｄ
【０２１１】
【化１５】
2011519955.tif 000018
【０２１２】
実施例１の記載と同様に標題化合物を製造して、カラムクロマトグラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル−６：４）で精製する。
黄色の固体
ｍ．ｐ．：２２０−２２２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．５４（ｓ，９Ｈ），１．６３（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３７（ｍ，７Ｈ），７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１３】
実施例７
｛２−アミノ−４−［（ベンジル（メチル）アミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｄ
【０２１４】
【化１６】
2011519955.tif 000019
【０２１５】
実施例１の記載と同様に標題化合物を製造して、カラムクロマトグラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル−４：６）で精製する。
黄色の固体
ｍ．ｐ．：８６−８８℃。
１Ｈ ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ１．７４（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，７Ｈ），７．４７（ｍ，５Ｈ）。
【０２１６】
実施例８
｛２−アミノ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｄ
【０２１７】
【化１７】
2011519955.tif 000020
【０２１８】
実施例１の記載と同様に標題化合物を製造して、カラムクロマトグラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ）で精製する。
黄色の油状物。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５８（ｓ，６Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３５（ｍ，７Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１９】
実施例９
｛２−アミノ−４−［（ブチル（メチル）アミノ）メチル］−５−フェニルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｄ
【０２２０】
【化１８】
2011519955.tif 000021
【０２２１】
実施例１の記載と同様に標題化合物を製造して、カラムクロマトグラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル−７：３）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：８４−８８℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，４Ｈ）。
【０２２２】
実施例１０
｛２−アミノ−５−（４−シアノフェニル）−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｄ
【０２２３】
【化１９】
2011519955.tif 000022
【０２２４】
Ａ．２−［３−（４−クロロベンゾイル）−５−（４−シアノフェニル）−４−メチルチオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオン
実施例１の標題Ｃの化合物（０．６９１ｇ、１．５ミリモル）と４−シアノフェニル−ボロン酸（０．３３ｇ、２．２５ミリモル）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ、水２滴を含有）溶液を撹拌して、１０分以上窒素気流下で脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）塩化メチレン錯体（１２３ｍｇ、０．１５ミリモル）及びフッ化セシウム（０．５７ｇ、３．７５ミリモル）で処理する。反応混合物を窒素雰囲気下４５℃で３０分間、次いで６５℃で３時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭに溶解して、シリカゲルのショートカラムに付す。ＥｔＯＡｃの５％ＤＣＭ溶液で溶出すると、２−［３−（４−クロロベンゾイル）−５−（４−シアノフェニル）−４−メチルチオフェン−２−イル］イソインドリン−１，３−ジオンが淡黄色の固体として得られる。この物質を更に精製せずに用いる。
【０２２５】
Ｂ．２−［４−ブロモメチル−３−（４−クロロベンゾイル）−５−（４−シアノフェニル）チオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオン
標題Ａの化合物を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（０．３２ｇ、１．８ミリモル）で処理して、窒素雰囲気下撹拌しながら加熱還流する。７５％の過酸化ベンゾイル（５０ｍｇ、０．１５５ミリモル）を加えて、加熱還流を続ける。１．５時間後（ＴＬＣにより反応未完了）、追加のＮＢＳ（０．１７８ｇ、１．０ミリモル）、次いで７５％の過酸化ベンゾイル（２６ｍｇ、０．０８ミリモル）を加えて、更に１．５時間加熱還流を続ける。混合物を室温まで冷却して、シリカゲルのカラムに直接添加する。カラムをＤＣＭで、次いでＥｔＯＡｃの２％ＤＣＭ溶液で溶出すると、２−［４−ブロモメチル−３−（４−クロロベンゾイル）−５−（４−シアノフェニル）チオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオンが淡黄色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：２１１−２１４℃。
ＭＳ：５８４．９（Ｍ＋Ｎａ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６８（ｓ，２Ｈ）。
【０２２６】
Ｃ．２−｛３−（４−クロロベンゾイル）−５−（４−シアノフェニル）−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル｝チオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオン
標題Ｂの化合物（２８１ｍｇ、０．５０ミリモル）のＡＣＮ及びＴＨＦ（６ｍＬ）の２：１混合物溶液／懸濁液を窒素雰囲気下で撹拌して、ジシクロヘキシルアミン（０．４０ｍＬ、２ミリモル）で処理し、次いで６０℃で２時間加熱する。混合物を濃縮して溶媒をＤＣＭ（２５ｍＬ）で置き換える。ＮａＯＨ水溶液（０．１Ｎ、６ｍＬ）を加えて、混合物を数分間撹拌し、次いで分離する。有機溶液を水（２×１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、ろ過する。ろ液を直接シリカゲルのカラムに付して、カラムをＥｔＯＡｃの２％ＤＣＭ溶液、次いでヘプタンとＥｔＯＡｃの３：１混合物で溶出すると、２−｛３−（４−クロロベンゾイル）−５−（４−シアノフェニル）−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル｝チオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオンが淡紫色の固体として得られる。この物質は更に精製せずに用いる。
【０２２７】
Ｄ．｛２−アミノ−５−（４−シアノフェニル）−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
標題Ｃの化合物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、氷浴上で冷却して、エチレンジアミン（１２０ｍｇ、２ミリモル）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液を滴下して処理する。混合物を１５分以上撹拌して室温まで温めて、室温で３０分間保持し、１時間加熱還流し、次いで室温まで冷却して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈する。有機溶液を水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、真空下で濃縮する。残渣を最小量のＤＣＭに溶解して、溶液をシリカゲルのカラムに付し、ヘプタンとＥｔＯＡｃの３：１混合物で溶出すると、粗製の｛２−アミノ−５−（４−シアノフェニル）−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノンが黄色の固体として得られる。これをＡＣＮで粉砕して、真空下で乾燥すると、最終生成物が黄色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：１９６−２００℃。
ＭＳ：５３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，  ４Ｈ），０．６５−０．９５（ｍ，１０Ｈ）。
【０２２８】
実施例１１
｛２−アミノ−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｄ
【０２２９】
【化２０】
2011519955.tif 000023
【０２３０】
実施例１０の記載と同様に標題化合物を製造する。
ｍ．ｐ．：１８０−１８４℃。
ＭＳ：５６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．１１−１．１９（ｍ，４Ｈ），０．６７−０．９７（ｍ，１０Ｈ）。
【０２３１】
実施例１２
｛２−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｄ
【０２３２】
【化２１】
2011519955.tif 000024
【０２３３】
実施例１０の記載と同様に標題化合物を製造する。
ｍ．ｐ．：２００−２０４℃。
ＭＳ：５４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，４Ｈ），０．６５−０．９５（ｍ，１０Ｈ）。
【０２３４】
実施例１３
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｄ
【０２３５】
【化２２】
2011519955.tif 000025
【０２３６】
実施例１０の記載と同様に標題化合物を製造する。
ｍ．ｐ．：２２３−２２５℃。
ＭＳ：５２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，４Ｈ），０．６７−０．９８（ｍ，１０Ｈ）。
【０２３７】
実施例１４
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｄ
【０２３８】
【化２３】
2011519955.tif 000026
【０２３９】
実施例１０の記載と同様に標題化合物を製造する。
ｍ．ｐ．：２０５−２０７℃。
ＭＳ：５２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．２０（ｍ，４Ｈ），０．６８−０．９８（ｍ，１０Ｈ）。
【０２４０】
実施例１５
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｄ
【０２４１】
【化２４】
2011519955.tif 000027
【０２４２】
実施例１０の記載と同様に標題化合物を製造する。
ｍ．ｐ．：２２２−２２４℃。
ＭＳ：５２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０，５．５Ｈｚ），７．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．３７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．１９（ｍ，４Ｈ），０．６７−０．９７（ｍ，１０Ｈ）。
【０２４３】
実施例１６
実施例１及び１０の記載と同様に以下の化合物を製造できる。
【０２４４】
【化２５】
2011519955.tif 000028
【０２４５】
【表１】
2011519955.tif 000029
【０２４６】
実施例１７
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｂ
【０２４７】
【化２６】
2011519955.tif 000030
【０２４８】
Ａ．２−｛５−ブロモ−４−ブロモメチル−３−（４−クロロベンゾイル）チオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオン
実施例１の標題Ｃの化合物（９．１６ｇ、２０ミリモル）及びＮＢＳ（３．９２ｇ、２２ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液を撹拌して、窒素雰囲気下で８０℃に加熱し、次いで過酸化ジベンゾイル（７５％、０．６５ｇ、２ミリモル）で処理し、１．５時間撹拌して、室温まで冷却する。ヘプタン（１５０ｍＬ）を加え、懸濁液を数分間撹拌して、ろ過する。ろ過ケーキをヘプタンとＤＣＭの２：１混合物で洗浄し、合わせたろ液を直接シリカゲルカラム上に付して、ヘプタンとＤＣＭの２：１混合物で溶出すると、２−｛５−ブロモ−４−ブロモメチル−３−（４−クロロベンゾイル）チオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオンが黄色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：１７３−１７５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．６５（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．７１（ｍ，４Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７２７，１６５８，１３４８，１３３０，１０８４。
【０２４９】
Ｂ．２−｛５−ブロモ−３−（４−クロロベンゾイル）−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］チオフェン−２−イル｝イソインドール−１，３−ジオン
標題Ａの化合物（７．１２ｇ、１３．２ミリモル）をＡＣＮとＴＨＦの２：１化合物（１５０ｍＬ）に溶解し、氷上で冷却して、ジシクロヘキシルアミン（９．３ｍＬ、４６．５ミリモル）で滴下処理する。溶液を撹拌して６０℃に４時間加熱すると、その間に固体が形成される。次いで、室温まで冷却して真空下に濃縮する。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、氷上で冷却し、０．２５ＮのＮａＯＨ（６０ｍＬ）で処理し、数分間撹拌して、分離する。有機溶液を水（２×１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して、真空下で濃縮する。残留物をヘプタンで粉砕して真空下で乾燥すると、２−｛５−ブロモ−３−（４−クロロベンゾイル）−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］チオフェン−２−イル｝イソインドール−１，３−ジオンが淡黄色の固体として得られる（冷蔵庫で保存）。
ｍ．ｐ．：１７３−５℃。
ＭＳ：６４１．０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．００−１．１５（ｍ，１０Ｈ）。
【０２５０】
Ｃ．｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
トルエン（７ｍＬ）中の、標題Ｂの化合物（０．４５ｇ、０．７０ミリモル）と３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．１６６ｇ、１．０５ミリモル）の混合物を撹拌して窒素気流下で、１０分以上脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）塩化メチレン錯体（５７ｍｇ、０．０７ミリモル）とフッ化セシウム（０．２６６ｇ、１．７５ミリモル）で処理し、５５℃で４５分、次いで７５℃で２０時間加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈して、セライト（登録商標）でろ過する。ろ液を真空下で濃縮して、ヒドラジン水和物（５０ｍｇ、１．０ミリモル）を含有しているＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に残渣を溶解し、３時間加熱還流し、冷却して、室温で更に３時間撹拌する。溶液を真空下で濃縮して、残渣を最小量のＤＣＭに溶解し、次いでシリカゲルカラムに付す。ヘプタンとＥｔＯＡｃの４：１混合物で溶出すると黄色の固体が得られる。これをＡＣＮで粉砕すると、｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノンが黄色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：１６３−１６６℃。
ＭＳ：５４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．２３（ｍ，４Ｈ），０．７０−１．００（ｍ，１０Ｈ）。
【０２５１】
実施例１８
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｂ
【０２５２】
【化２７】
2011519955.tif 000031
【０２５３】
実施例１７の記載と同様に標題化合物を製造する。
ｍ．ｐ．：１９１−１９４℃。
ＭＳ：５２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．２０（ｍ，４Ｈ），０．６５−０．９７（ｍ，１０Ｈ）。
【０２５４】
実施例１９
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｂ
【０２５５】
【化２８】
2011519955.tif 000032
【０２５６】
実施例１７の記載と同様に標題化合物を製造する。
ｍ．ｐ．：１７８−１８２℃。
ＭＳ：５３７．２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８  Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．２０（ｍ，４Ｈ），０．６６−０．９８（ｍ，１０Ｈ）。
【０２５７】
実施例２０
｛２−アミノ−４−［（ジエチルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ａ
【０２５８】
【化２９】
2011519955.tif 000033
【０２５９】
Ａ．（２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン
３−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（９００ｍｇ、５ミリモル）及び２，５−ジメチル−［１，４］ジチアン−２，５−ジオール（４５０ｍｇ、２．５ミリモル）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液を水／氷浴（４℃）中で冷却して、ＴＥＡ（５ミリモル、０．７ｍＬ）を加える。室温で１０分間撹拌した後、混合物を２時間還流する。得られる赤褐色の溶液を冷却し、濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解する。その後、有機層を１ｗ／ｖ％の水性ＨＣｌ（５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃縮すると、褐色の残渣が得られる。残渣をエチルエーテル（１５ｍＬ）に懸濁し、懸濁液を３０分間撹拌して、ろ過する。ろ液を濃縮し、石油エーテルで懸濁して、得られる懸濁液を３０分間撹拌して、ろ過する。ろ液を濃縮して、残渣を、ＥｔＯＡＣ：石油エーテル−２：８混合物を溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、（２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノンが橙色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：１４８−１５０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６６（ｓ，３Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３４５，１５８９，１４３５，１２６７。
【０２６０】
Ｂ．２−［３−（４−クロロベンゾイル）−４−メチルチオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオン
標題Ａの化合物（７５５ｍｇ、３ミリモル）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、次いでこの溶液に無水フタル酸（３．６ミリモル、５３３ｍｇ）を加えて、混合物を１５時間還流下に加熱する。溶媒を蒸発して、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解する。有機溶液をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃縮する。残渣を石油エーテル（２０ｍＬ）と１時間撹拌して、固体をろ取すると、２−［３−（４−クロロベンゾイル）−４−メチルチオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオンが褐色の粉末として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２４（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−８．００（ｍ，６Ｈ）。 
【０２６１】
Ｃ．２−［５−ブロモ−３−（４−クロロベンゾイル）−４−メチルチオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオン
標題Ｂの化合物（２０ミリモル、７．６ｇ）のベンゼン（１５０ｍＬ）溶液に過酸化ベンゾイル（４８４ｍｇ、２ミリモル）を加えて、混合物を環流下に加熱する。環流条件で、ＮＢＳ（２０ミリモル、３．５６ｇ）及び過酸化ベンゾイル（４８４ｍｇ、２ミリモル）の混合物を加えて、混合物を更に６時間還流する。減圧下で溶媒を除去して、残渣をＥｔＯＡｃ（３３０ｍＬ）に溶解する。次いで、有機溶液をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃縮すると、褐色の粉末が得られる。この粉末を石油エーテル（２００ｍＬ）と懸濁し、混合物を３０分間撹拌して、固体をろ取すると、２−［５−ブロモ−３−（４−クロロベンゾイル）−４−メチルチオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオンが得られる。これはそれ自体さらに精製せずに次の工程で用いる。
ｍ．ｐ．：１９４−１９５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．０９（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．７１（ｍ，６Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７２８，１６６４，１５８７，１３６８，７１７。
【０２６２】
Ｄ．２−［５−ブロモ−４−ブロモメチル−３−（４−クロロベンゾイル）チオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオン
標題Ｃの化合物（２０ミリモル、９．２ｇ）のＣＣｌ４（１５０ｍＬ）懸濁液に過酸化ベンゾイル（２４２ｍｇ、１ミリモル）を加えて、混合物を環流下で加熱する。環流条件で、ＮＢＳ（２０ミリモル、３．５６ｇ）及び過酸化ベンゾイル（２４２ｍｇ、１ミリモル）の混合物を加えて、混合物を更に１時間還流する。この時間の後、反応が完了していなかったら、ＮＢＳ（２ミリモル、３５６ｍｇ）と過酸化ベンゾイル（２４２ｍｇ、１ミリモル）の混合物を加えて、混合物を更に１時間環流する。得られる黄色の溶液を室温まで冷却して、沈殿したスクシンイミドをろ去して、ＣＣｌ４（２５ｍＬ）で洗浄する。ろ液を５％のＮａＨＣＯ３の溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃縮すると、黄色の粉末が得られる。この粉末を石油エーテル（１００ｍＬ）と懸濁し、混合物を３０分間撹拌して、固体をろ取すると、２−［５−ブロモ−４−ブロモメチル−３−（４−クロロベンゾイル）チオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオンが黄色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：１７３−１７５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．６５（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．７１（ｍ，４Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７２７，１６５８，１３４８，１３３０，１０８４。  
【０２６３】
Ｅ．２−｛５−ブロモ−３−（４−クロロベンゾイル）−４−［（ジエチルアミノ）メチル］チオフェン−２−イル｝イソインドール−１，３−ジオン
標題Ｄの化合物（９００ｍｇ、１．６ミリモル）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を撹拌して、ＴＥＡ（１．１当量、１．７６ミリモル、２４３ｍｇ）を加える。混合物を氷／水浴で冷却して、ジエチルアミン（３当量、５ミリモル、３６６ｍｇ）を加える。混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈して、水（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、２−｛５−ブロモ−３−（４−クロロベンゾイル）−４−［（ジエチルアミノ）メチル］チオフェン−２−イル｝イソインドール−１，３−ジオンが得られる。
【０２６４】
Ｆ．２−｛３−（４−クロロベンゾイル）−４−［（ジエチルアミノ）メチル］チオフェン−２−イル｝イソインドリン（ール）−１，３−ジオン
ＴＥＡ（０．３ｍＬ、２ミリモル、１当量）を含有している、標題Ｅの化合物（２ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、１２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃによって、６０ｐｓｉで３時間水素化を行う。触媒をろ去し、ろ液を濃縮する。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。溶媒を減圧下で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、２−｛３−（４−クロロ−ベンゾイル）−４−［（ジエチルアミノ）メチル］チオフェン−２−イル｝イソインドール−１，３−ジオンが得られる。
【０２６５】
Ｇ．｛２−アミノ−４−［（ジエチルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
標題Ｆの化合物（０．５ミリモル）及び１００％ヒドラジン１水和物（１．２当量、０．６ミリモル、２９μＬ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液を撹拌して、３時間加熱還流する。この時間の後、得られる溶液を室温で更に１時間撹拌する。出発物質の完全溶解後に反応を終了する。溶媒を蒸発して、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分配する。有機層を分離し、食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、真空下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、｛２−アミノ−４−［（ジエチルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノンが黄色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：７８−８０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６６】
実施例２１
｛２−アミノ−４−［（ジプロピルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ａ
【０２６７】
【化３０】
2011519955.tif 000034
【０２６８】
実施例２０の記載と同様に標題化合物を製造して、カラムクロマトグラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル−９．５：０．５）で精製すると、黄色の油状物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１９（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６９】
実施例２２
｛２−アミノ−４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ａ
【０２７０】
【化３１】
2011519955.tif 000035
【０２７１】
実施例２０の記載と同様に標題化合物を製造して、カラムクロマトグラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル−１：１）で精製すると、褐色の油状物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７２】
実施例２３
｛２−アミノ−４−［（メチル（フェニル）アミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ａ
【０２７３】
【化３２】
2011519955.tif 000036
【０２７４】
実施例２０の記載と同様に標題化合物を製造して、カラムクロマトグラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル−２：８）で精製すると、黄色の固体が得られる。
ｍ．ｐ．：１２９−１３１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．８２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７５】
実施例２４
｛２−アミノ−４−［（エチル（フェニル）アミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ａ
【０２７６】
【化３３】
2011519955.tif 000037
【０２７７】
実施例２０の記載と同様に標題化合物を製造して、カラムクロマトグラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル−１．５：８．５）で精製すると、黄色の固体が得られる。
ｍ．ｐ．：１３０−１３２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｍ，４Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７８】
実施例２５
｛２−アミノ−４−［（４−フルオロフェニル（メチル）アミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ａ
【０２７９】
【化３４】
2011519955.tif 000038
【０２８０】
実施例２０の記載と同様に標題化合物を製造して、カラムクロマトグラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル−２：８）で精製すると、黄色の油状物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．７４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８１】
実施例２６
｛２−アミノ−４−［（４−クロロフェニル（メチル）アミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ａ
【０２８２】
【化３５】
2011519955.tif 000039
【０２８３】
実施例２０の記載と同様に標題化合物を製造して、カラムクロマトグラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル−１．５：８．５）で精製すると、黄色の油状物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．７９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８４】
実施例２７
｛２−アミノ−４−［（メチル（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ａ
【０２８５】
【化３６】
2011519955.tif 000040
【０２８６】
実施例２０の記載と同様に標題化合物を製造して、カラムクロマトグラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル−１．５：８．５）で精製すると、黄色の油状物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８７】
実施例２８
｛２−アミノ−４−［（ベンジル（メチル）アミノ）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｃ
【０２８８】
【化３７】
2011519955.tif 000041
【０２８９】
Ａ．２−［３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオン
（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（５３２ｍｇ、２ミリモル；米国特許第６，３２３，２１４号に記載のようにして製造する）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に無水フタル酸（３６０ｍｇ、２．４ミリモル）を加えて、混合物を１５時間加熱還流する。溶媒を真空下で除去して、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解する。有機溶液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、次いで食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して、真空下で濃縮する。粗生成物を石油エーテル（２０ｍＬ）内で１時間撹拌し、次いで、ろ過すると、（２−［３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオンが黄色の粉末として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．１０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｍ，４Ｈ）。
【０２９０】
Ｂ．２−［４−（ブロモメチル）−３−（４−クロロベンゾイル）−５−メチルチオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオン
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の標題Ａの化合物（２ミリモル、７９８ｍｇ）にＮＢＳ（２ミリモル、３５６ｍｇ）を加えて、混合物を２時間加熱還流する。この時間の後、ＮＢＳの追加分（２ミリモル、３５６ｍｇ）を加えて、還流を更に２時間続ける。次いで、減圧下で溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃縮すると、暗色の油状物が得られる。次いで、この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル−２：８）で精製すると、黄色の固体として化合物が得られる。この粉末を石油エーテル（１０ｍＬ）中に懸濁し、混合物を３０分間撹拌し、次いで、ろ過すると、２−［４−（ブロモメチル）−３−（４−クロロベンゾイル）−５−メチルチオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオンが得られる。
ｍ．ｐ．：１７３−１７５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．５３（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０２９１】
Ｃ．２−｛３−（４−クロロベンゾイル）−４−［（ベンジル（メチル）アミノ）メチル］−５−メチルチオフェン−２−イル｝イソインドール−１，３−ジオン
標題Ｂの化合物（９００ｍｇ、０．５ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を攪拌して、Ｋ２ＣＯ３（０．６ミリモル、８３ｍｇ）を加える。混合物を氷／水浴で冷却し、次いでベンジル（メチル）アミン（３当量、１．５ミリモル、１８２ｍｇ）を加える。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で溶媒を除去して、ＤＣＭ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物を残渣に加える。有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、次いで真空下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、２−｛３−（４−クロロベンゾイル）−４−［（ベンジル（メチル）アミノ）メチル］−５−メチルチオフェン−２−イル｝イソインドール−１，３−ジオンが得られる。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１９７−１９９℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，４Ｈ）。
【０２９２】
Ｄ．｛２−アミノ−４−［（ベンジル（メチル）アミノ）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
標題Ｃの化合物（０．５ミリモル）とヒドラジン１水和物（０．６ミリモル、２９μＬ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液を撹拌して、３時間加熱還流する。得られる溶液を室温まで冷却して更に１時間撹拌する。出発物質の完全溶解後に反応を終了する。溶媒を蒸発させて、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分配する。分離した有機層を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、次いで真空下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、｛２−アミノ−４−［（ベンジル（メチル）アミノ）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノンが得られる。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１１４−１１６℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２９３】
実施例２９
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（フラン−３−イル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｂ
【０２９４】
【化３８】
2011519955.tif 000042
【０２９５】
実施例１７の記載と同様に標題化合物を製造する。
ｍ．ｐ．：１３２−１３５℃。
ＭＳ：４９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．４７（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．２８（ｍ，４Ｈ），０．７３−０．９８（ｍ，１０Ｈ）。
【０２９６】
実施例３０
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｂ
【０２９７】
【化３９】
2011519955.tif 000043
【０２９８】
実施例１７の記載と同様に標題化合物を製造する。
ｍ．ｐ．：１９７−１９９℃。
ＭＳ：５１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．２８（ｍ，４Ｈ），０．７２−０．９９（ｍ，１０Ｈ）。
【０２９９】
実施例３１
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（フラン−２−イル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｂ
【０３００】
【化４０】
2011519955.tif 000044
【０３０１】
実施例１７の記載と同様に標題化合物を製造する。
ｍ．ｐ．：１５８−１６０℃。
ＭＳ：４９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．４４（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．３１（ｍ，４Ｈ），０．７５−１．００（ｍ，１０Ｈ）。
【０３０２】
実施例３２
｛５−アミノ−５’−クロロ−３−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］２，２’−ビチオフェン−４−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｄ
【０３０３】
【化４１】
2011519955.tif 000045
【０３０４】
実施例１７の記載と同様に標題化合物を製造する。
ｍ．ｐ．：１９５−１９７℃。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５４７．１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．２９（ｍ，４Ｈ），０．７４−０．９８（ｍ，１０Ｈ）。
【０３０５】
実施例３３
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｅ
【０３０６】
【化４２】
2011519955.tif 000046
【０３０７】
Ａ．４−（２−メトキシエトキシ）−１−［（トリ−ｎ−ブチル）スタンニルベンゼン
４−（メトキシエトキシ）−１−ブロモベンゼン（１．１５５ｇ、５．０ミリモル）の無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を撹拌、冷却（−７０℃）して、窒素雰囲気下で２．４Ｎのｎ−ブチルリチウムのヘキサン（２．３ｍＬ，５．５ミリモル）溶液で滴下処理し、−７０℃で４５分間撹拌する。反応器の温度を−６５℃以下に保つように、トリ−ｎ−ブチルスタンニルクロリドの溶液（１．８２ｍＬ、６．７ミリモル）を滴下して、混合物を−７０℃で２．５時間撹拌し、次いで室温まで温めて、水と飽和塩化アンモニウムの１：１混合物（１０ｍＬ）で反応を停止する。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出して、有機溶液を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して、真空下で濃縮する。残留油状物をヘプタンに溶解し、シリカゲルカラムに付して、ＴＥＡの０．１％溶液（ヘプタンとＥｔＯＡｃの９：１混合物中）で溶出すると、４−（２−メトキシエトキシ）−１−［（トリ−ｎ−ブチル）スタンニルベンゼンが無色の油状物として得られる。
ＭＳ：４６５．２（Ｍ＋Ｎａ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７５（ｔ，２Ｈ  Ｊ＝５Ｈｚ），３．４５（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｍ，６Ｈ），１．０２（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｔ，９Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０３０８】
Ｂ．２−｛４−ブロモメチル−３−（４−クロロベンゾイル）−５−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］チオフェン−２−イル｝イソインドール−１，３−ジオン
実施例１の標題Ｃの化合物（０．４６１ｇ、１．０ミリモル）と標題Ａの化合物（０．５５２ｇ、１．２５ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を撹拌して、窒素気流下で１０分以上脱気し、次いでジクロロパラジウムビス（トリフェニルホスフィン）（７０ｍｇ、０．１ミリモル）及び塩化リチウム（７５ｍｇ、１．８ミリモル）で処理して、窒素雰囲気下１００℃で１．５時間加熱し、次いで室温まで冷却する。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、数分間撹拌し、セライト（登録商標）でろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、残渣をＤＣＭに溶解し、シリカゲルのショートカラムに付して、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃの１％ＤＣＭ溶液、次いでＥｔＯＡｃの２％ＤＣＭ溶液で連続して溶出すると、２−（３−（４−クロロベンゾイル）ー５−（４−メトキシエトキシ）フェニル）−４−メチルチオフェン−２−イル）イソインドール−１，３−ジオンが黄色の固体として得られる。これを更に特徴付けせずに用いる。この中間体を１，２−ジクロロエタン（７ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（０．２６７ｇ、１．５ミリモル）で処理し、窒素雰囲気下撹拌しながら加熱還流する。７５％の過酸化ベンゾイル（４０ｍｇ、０．１２４ミリモル）を加えて、更に１．５時間加熱還流する。更にＮＢＳ（０．１３４ｇ、０．７５ミリモル）及び過酸化ベンゾイル（２０ｍｇ、０．０６２ミリモル）を加えて、更に１時間環流下に撹拌を続ける。混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのカラムに直接加えて、ＥｔＯＡｃの１％ＤＣＭ溶液、次いでＥｔＯＡｃの２％ＤＣＭ溶液で連続して溶出すると、２−｛４−ブロモメチル−３−（４−クロロベンゾイル）−５−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］チオフェン−２−イル｝イソインドール−１，３−ジオンが淡黄色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：１４２−１４５℃。
ＭＳ：６３３．８（Ｍ＋Ｎａ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．７２（ｓ  ２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０３０９】
Ｃ．｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
標題Ｂの化合物（３０５．５ｍｇ、０．５０ミリモル）の、ＡＣＮとＴＨＦの２：１混合物（６ｍＬ）溶液／懸濁液を窒素雰囲気下に撹拌して、ジクロロヘキシルアミン（０．４０ｍＬ，２ミリモル）で処理して、２時間６０℃で加熱する。混合物を濃縮して溶媒をＤＣＭ（２５ｍＬ）で置き換える。水酸化ナトリウム水溶液（０．１Ｎ、６ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌して、層を分離する。有機溶液を、水（２×１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して、真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＨと水の９：１混合物（３ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却して、エチレンジアミン（１２０ｍｇ、２ミリモル）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液を滴下して処理する。混合物を撹拌し、１５分かけて室温まで温め、室温に１時間保持し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈する。溶液をシリカゲルのパッドに加え、ＥｔＯＡｃで溶出して、ろ液を真空下に濃縮する。残渣を最小量のＤＣＭに溶解し、ろ液をシリカゲルカラムに付して、ＥｔＯＡＣとヘプタンの４：１混合物で溶出すると、黄橙色の固体が得られる。これをＡＣＮから再結晶すると、｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノンが黄橙色の結晶として得られる。
ｍ．ｐ．：１６２−１６４℃。
ＭＳ：５８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．４７（ｂｒ ｓ，５Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．２０（ｍ，４Ｈ），０．６６−０．９６（ｍ，１０Ｈ）。
【０３１０】
実施例３４
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｅ
【０３１１】
【化４３】
2011519955.tif 000047
【０３１２】
実施例３５の記載と同様に標題化合物を製造する。
ｍ．ｐ．：１９２−１９４℃。
ＭＳ：５０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１３（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．２８（ｍ，４Ｈ），０．７４−０．９８（ｍ，１０Ｈ）。
【０３１３】
実施例３５
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｅ
【０３１４】
【化４４】
2011519955.tif 000048
【０３１５】
実施例３５の記載と同様に標題化合物を製造する。
ｍ．ｐ．：１６８−１７０℃。
ＭＳ：５０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．１８（ｍ，４Ｈ），０．６６−０．９８（ｍ，１０Ｈ）。
【０３１６】
実施例３６
｛２−アミノ−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｅ
【０３１７】
【化４５】
2011519955.tif 000049
【０３１８】
実施例３５の記載と同様に標題化合物を製造する。
ｍ．ｐ．：２１４−２１６℃。
ＭＳ：５０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．２１（ｍ，４Ｈ），０．６８−０．９８（ｍ，１０Ｈ）。
【０３１９】
実施例３７
（Ｅ）−｛２−アミノ−５−（３−シクロヘキシルプロペン−１−イル）−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｆ
【０３２０】
【化４６】
2011519955.tif 000050
【０３２１】
Ａ．２−（５−ブロモー３−（４−クロロベンゾイル）−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）イソインドール−１，３−ジオン
実施例１７の標題Ａの化合物（８．０９ｇ、１５ミリモル）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を撹拌して、１０％の重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で処理し、１４時間還流し、次いで室温まで冷却して、層を分離する。有機層を真空下で濃縮して、残渣をトルエン（５００ｍＬ）及び氷酢酸（５ｍＬ）に溶解し、次いで１９時間還流する。追加の氷酢酸（５ｍＬ）で処理して、更に５時間還流する。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、シリカゲルのパッドに付して、ＥｔＯＡｃとヘプタンの１：１混合物で溶出する。所望の化合物を含有している溶出液を濃縮した後、ＡＣＮに溶解し、粉末活性炭（３ｇ）で処理し、数分間撹拌して温めて、セライト（登録商標）でろ過する。ろ液を真空下で濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶（２回）すると、２−（５−ブロモー３−（４−クロロベンゾイル）−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）イソインドール−１，３−ジオンが非常に淡い黄色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：１７０−１７２℃。
ＭＳ：４９９．８（Ｍ＋Ｎａ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７１−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【０３２２】
Ｂ．（Ｅ）−２−［３−（４−クロロベンゾイル）−５−（シクロヘキシルプロペン−１−イル）−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオン
３−シクロヘキシル−１−プロピン（０．６１１ｇ、５ミリモル）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に撹拌、冷却（３℃）して、１Ｎのカテコールボラン／ＴＨＦ（６ｍＬ、６ミリモル）で滴下処理し、混合物を２時間還流して、真空下で濃縮する。残渣を氷上で冷却して、１ＮのＨＣｌ（１２ｍＬ）で反応を停止した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加えて、混合物を数分間撹拌して層を分離する。有機溶液を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、約１０ｍＬ容量まで濃縮して、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）で希釈する。残りのＤＣＭを真空下で除去して、１，４−ジオキサン溶液を窒素雰囲気下の３つ口、５０ｍＬフラスコに移す。標題Ａの化合物（４７７ｍｇ、１．０ミリモル）及び水２滴をフラスコに加えて、溶液を窒素気流下に１０分間脱気する。混合物を［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）塩化メチレン錯体（８２ｍｇ、０．１０ミリモル）及びフッ化セシウム（０．５０ｇ、３．３ミリモル）で処理し、攪拌しながら４５℃に１時間、次いで７０℃に１時間加熱して、最後に室温まで冷却する（ＬＣＭＳ分析で反応完了）。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加えて、混合物をセライト（登録商標）でろ過する（ケーキを追加のＤＣＭで洗浄する）。ろ液を真空下で濃縮し、最小量のＤＣＭに溶解し、シリカゲルカラムに付して、ヘプタンとＥｔＯＡｃの３：１混合物で溶出し、所望生成物を含有している画分を濃縮した後に黄色の泡状物が得られる。この泡状物を、少量のＥｔＯＡｃを含有している石油エーテルで粉砕すると、（Ｅ）−２−［３−（４−クロロベンゾイル）−５−（シクロヘキシルプロペン−１−イル）−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオンが淡黄色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：１１３−１１６℃。
ＭＳ：５０２．０（Ｍ−ＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．２０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，７．５Ｈｚ），４．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６５−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．３６−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．３０（ｍ，３Ｈ），０．９０−１．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０３２３】
Ｃ．（Ｅ）−｛２−アミノ−５−（３−シクロヘキシルプロペン−１−イル）−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
標題Ｂの化合物（３２８ｍｇ、０．６３ミリモル）とＴＥＡ（０．１７５ｍＬ、１．２ミリモル）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を撹拌、冷却（３℃）して、窒素雰囲気下で、無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（１０３ｍｇ、０．９０ミリモル）で処理して、３℃で１時間撹拌する。追加のＴＥＡ（０．１７５ｍＬ、１．２ミリモル）及び塩化メタンスルホニル（１０３ｍｇ、０．９０ミリモル）を加えて、混合物を１時間撹拌し、室温まで温め、次いでＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈する。溶液を水と飽和重炭酸ナトリウムの１：１混合物（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、真空下で濃縮して、残渣をＡＣＮとＴＨＦの２：１混合物に溶解する。ジシクロヘキシルアミン（１．０ｍＬ、５ミリモル）を加えて、混合物を６０℃に１．５時間加熱し、真空下で濃縮して、ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解する。０．１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えて、混合物を数分間撹拌して、層を分離する。有機溶液を水（２×１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して、真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＨと水の９：１混合物（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却して、ＥｔＯＨと水の９：１混合物（１ｍＬ）中のエチレンジアミン（０．２０ｍｌ、３ミリモル）で処理する。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いでＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して、シリカゲルのパッドに添加する。これをＥｔＯＡｃで溶出して、ろ液を真空下で濃縮する。残渣を最小量のＤＣＭ／ヘプタンに溶解して、溶液をシリカゲルカラムに付して、ＥｔＯＡＣとヘプタンの１：４混合物で溶出すると、黄色の固体が得られる。ＡＣＮで粉砕すると、（Ｅ）−｛２−アミノ−５−（３−シクロヘキシルプロペン−１−イル）−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノンが黄色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：１４７−１５０℃。
ＭＳ：５５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．６９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，７．５Ｈｚ），５．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０３２４】
実施例３８
（Ｅ）−｛２−アミノ−５−［３−（４−クロロフェニル）プロペン−１−イル］−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、方法Ｆ
【０３２５】
【化４７】
2011519955.tif 000051
【０３２６】
Ａ．２−［５−ブロモ−３−４−クロロベンゾイル）−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオン
実施例１７の標題Ａの化合物（８．０９ｇ、１５ミリモル）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を撹拌し、１０％の重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で処理して、１４時間還流し、次いで冷却して層を分離する。有機層を真空下で濃縮し、残渣をトルエン（５００ｍＬ）及び氷酢酸（５ｍＬ）に溶解し、１９時間還流し、追加の氷酢酸（５ｍＬ）で処理して、更に５時間還流する。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、シリカゲルのパッドに付して、ＥｔＯＡｃとヘプタンの１：１混合物で溶出する。濃縮したろ液をＡＣＮに溶解し、粉末活性炭（３ｇ）で処理し、温め、数分間撹拌して、セライト（登録商標）でろ過する。ろ液を真空下で濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶（２回）すると、２−［５−ブロモ−３−（４−クロロベンゾイル）−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオンが非常に淡い黄色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：１７０−１７２℃。
ＭＳ：４９９．８（Ｍ＋Ｎａ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７１−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【０３２７】
Ｂ．３−（４−クロロフェニル）プロピン
４−クロロベンズアルデヒド（１．４１ｇ、１０ミリモル）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を氷冷（３℃）、撹拌して、０．５Ｎの臭化エチニルマグネシウム（２４ｍＬ、１２ミリモル）で滴下処理し、混合物を３℃で３０分間、室温で３０分間撹拌して、再冷却（３℃）する。飽和アンモニウム水溶液（２．５ｍＬ）次いで水（１０ｍＬ）を加えて、混合物を数分撹拌した後、分離する。水溶液をエーテル（２０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機溶液を水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して、真空下で濃縮する。残渣を最小量のヘプタン／ＤＣＭに溶解し、シリカゲルカラムに付して、ヘプタンとＥｔＯＡｃの３：１混合物で溶出すると、３−（４−クロロフェニル）プロピン−３−オールが得られ、これは更に特徴付けせずにそのまま用いる。中間体３−（４−クロロフェニル）プロピン−３−オールを窒素雰囲気下で、１００ｍＬフラスコ中の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解して、トリエチルシラン（３．２ｍＬ、２０ミリモル）で処理する。混合物を撹拌、冷却（３℃）して、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ、４０ミリモル）で処理し、室温で２時間撹拌して、再冷却（３℃）する。トリフルオロ酢酸が中和するまで、重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えて、層を分離する。水溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して、真空下で濃縮する。残渣をヘプタンに溶解し、シリカゲルカラムに付して、ヘプタンで溶出すると、３−（４−クロロフェニル）プロピンが無色の油状物として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２９（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），２．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）。
【０３２８】
Ｃ．（Ｅ）−２−｛３−（４−クロロベンゾイル）−５−［３−（４−クロロフェニル）プロペ−１−ニル］−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル｝イソインドール−１，３−ジオン
標題Ｂの化合物（０．３７７ｇ、２．５５ミリモル）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、撹拌、冷却（３℃）して、１Ｎのカテコールボラン／ＴＨＦ（３ｍＬ、３ミリモル）で滴下処理し、混合物を２時間還流して、真空下で濃縮する。残渣を氷の上で冷却して、１ＮのＨＣｌ（６ｍＬ）で反応を停止する。次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌して、層を分離する。有機溶液を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、次いで５ｍＬ容量までゆっくり濃縮して、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）で希釈する。残りのＤＣＭを真空下でゆっくり除去して、溶液を窒素雰囲気下で、３つ口の５０ｍＬフラスコに移す。このフラスコに標題Ａの化合物（５９６ｍｇ、１．２５ミリモル）及び水２滴を加えて、溶液を窒素気流下で１０分間脱気する。混合物を［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）塩化メチレン錯化合物（１０２ｍｇ、０．１２５ミリモル）及びフッ化セシウム（０．６０ｇ、４ミリモル）で処理し、撹拌して４５℃で４５分間、６５℃で１０時間加熱した後、室温まで冷却する（ＬＣＭＳ分析で反応完了）。ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加えて、混合物をセライト（登録商標）でろ過（ＤＣＭで洗浄）する。残渣を酢酸の３％トルエン溶液（１０ｍＬ）に溶解して３時間還流し、次いで室温まで冷却して、イソプロパノール（３ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）で処理する。層を分離して、水溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、セライト（登録商標）でろ過して、ろ液を真空下で濃縮する。残渣を最小量のＤＣＭに溶解し、シリカゲルカラムに付して、ＥｔＯＡｃの２％、次いで３％、次いで４％ＤＣＭ溶液で連続して溶出すると、（Ｅ）−２−｛３−（４−クロロベンゾイル）−５−［３−（４−クロロフェニル）プロペン−１−イル］−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル｝イソインドール−１，３−ジオンが淡黄色の泡状物質として得られる。
ＭＳ：５３０．０（Ｍ−ＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１５（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．３０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，７．５Ｈｚ），４．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５５  （ｍ，３Ｈ）。
【０３２９】
Ｄ．（Ｅ）−｛２−アミノ−５−［３−（４−クロロフェニル）プロペン−１−イル］−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
標題Ｃの化合物（１８０ｍｇ、０．３２８ミリモル）とＴＥＡ（０．０７ｍＬ、０．５ミリモル）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下に撹拌及び冷却（３℃）して、無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（４６ｍｇ、０．４０ミリモル）で処理して、３℃で１時間撹拌する。更なるＴＥＡ（０．０７ｍＬ、０．５ミリモル）及び塩化メタンスルホニル（４６ｍｇ、０．４０ミリモル）を加えて、混合物を３０分間撹拌した後、室温まで温めてＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈する。溶液を水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、真空下である程度に濃縮する。ジシクロヘキシルアミン（０．４ｍＬ、２ミリモル）及びＡＣＮ（４ｍＬ）を加えて、残りのＤＣＭを除去する。ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えて、混合物を６０℃で２時間加熱し、真空下で濃縮して、混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解する。０．１Ｎの水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌して、層を分離する。有機溶液を水（２×１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して、真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＨと水の９：１混合物（３ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却して、エチレンジアミン（０．１２ｍＬ、１．８ミリモル）のＥｔＯＨと水の９：１混合物（１ｍＬ）溶液で処理する。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して、シリカゲルのパッドに添加する。これをＥｔＯＡｃで溶出して、真空下で濃縮する。残渣を最小量のＤＣＭに溶解して、シリカゲルカラムに添加し、これをＥｔＯＡｃの１０％ＤＣＭ溶液、次いでヘプタンとＥｔＯＡｃの３：１混合物で溶出すると黄色の固体が得られる。これをＡＣＮで粉砕すると、（Ｅ）−｛２−アミノ−５−［３−（４−クロロフェニル）プロペン−１−イル］−４−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノンが黄色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：１４３−１４６℃。
ＭＳ：５８１．２（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．７８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，７．５Ｈｚ），５．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３８（ｓ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．３８（ｍ，４Ｈ），０．８０−１．０６（ｍ，  １０Ｈ）。
【国際調査報告】
2011519955.tif 000058