(57)【要約】  本発明は、薬理活性を有する新規なオキサジアゾール誘導体、それらの製造のための方法、それらを含有する医薬組成物および種々の障害の処置におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011518862.tif 000098
［式中、
Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方は（ａ）
【化２】
2011518862.tif 000099
であり、
Ａは、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、水素またはハロゲン、Ｃ（１ー４）アルキル、Ｃ（１−４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ、シクロプロピルオキシ、（シクロプロピルメチル）オキシ、３−オキセタニルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ（１−４）アルケノキシおよびハロゲンで置換されたピロリジニルから独立に選択される２個までの置換基であり；
Ｒ２は、水素、−（Ｃ１−５アルキル）ＣＯＯＨ、または−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−５アルキル）ＯＨ、−（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−２アルキル）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−４アルキル）ＮＲ８ＣＯＲ９、−（Ｃ１−４アルキル）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）２ＳＯ２Ｍｅ、−ＮＲ５Ｒ６または基（ｉ）〜（ｘｉｉ）：
【化３】
2011518862.tif 000100
のいずれか１つであり；
Ｒ５−８、Ｒ１０およびＲ１２は、各々独立に水素およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ９およびＲ１１は、各々独立にＣ１−３アルキルから選択され；かつ
ｎは１または２である］
の化合物またはそれらの塩。
【請求項２】
Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が（ａ）であり；かつ
Ａが、フェニルまたはピリジルであり；かつ
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、プロペニルオキシ、（シクロプロピルメチル）オキシ、シアノおよびフッ素で置換されたピロリジニルから独立に選択される２個までの置換基であり；
Ｒ２が、水素、−（Ｃ２−３アルキル）ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ２アルキル）ＣＯＯＨ、−（Ｃ３アルキル）ＯＨ、基（ｉ）、基（ｉｉ）、基（ｉｉｉ）、基（ｖ）、基（ｖｉ）または基（ｘｉｉ）であり；かつ
Ｒ１２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸、
Ｎ−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−β−アラニン、
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−１−プロパノール、
５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン、
１−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−４−ピペリジンカルボン酸、
５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（１−ピペラジニル）イソキノリン、
１−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−３−アゼチジンカルボン酸アンモニウム塩、
Ｎ−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−Ｌ−アラニン、
１−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロリン、
１−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−３−ピロリジンカルボン酸、
Ｎ−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−Ｌ−バリン、
５−｛５−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝イソキノリン、
５−（５−｛４−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン、
５−｛５−［４−（エチルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝イソキノリン、
５−（５−｛４−［（１−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン、
５−｛５−［３，５−ジクロロ−４−（プロピルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝イソキノリン、
４−［３−（５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、
５−（５−｛６−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン、
５−（５−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン、
５−（５−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン、
５−（５−｛２−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン、
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸、
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸、
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸、
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸、
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸、
３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸、
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸、
３−（５−｛５−［３−シアノ−４−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−イソキノリニル）プロパン酸、
４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］酪酸、
４−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］酪酸、
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］安息香酸
から選択される化合物またはそれらの塩。
【請求項４】
Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される症状または障害の処置のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５】
症状または障害が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、アテローム性動脈硬化症、硬皮症、原発性シェーグレン症候群、アレルギー性障害、アナフィラキシー、スティル病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍および腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛症状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸症状、インスリン依存性および非インスリン依存性糖尿病である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
症状または障害が、関節リウマチである、請求項４または請求項５に記載の使用。
【請求項７】
Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される症状または障害の処置において使用するための薬剤の製造のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
症状または障害が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、アテローム性動脈硬化症、硬皮症、原発性シェーグレン症候群、アレルギー性障害、アナフィラキシー、スティル病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍および腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛症状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸症状、インスリン依存性および非インスリン依存性糖尿病である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
症状または障害が、関節リウマチである、請求項７または請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物
【請求項１１】
請求項１０に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１２】
Ｓ１Ｐ１受容体により媒介され得る、ヒトを含む哺乳類における症状または障害の処置方法であって、罹患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１３】
症状または障害が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、アテローム性動脈硬化症、硬皮症、原発性シェーグレン症候群、アレルギー性障害、アナフィラキシー、スティル病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍および腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛症状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸症状、インスリン依存性および非インスリン依存性糖尿病である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
症状または障害が、関節リウマチである、請求項１２または請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規なオキサジアゾール誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物および種々の障害の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
スフィンゴシン１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、スフィンゴシンキナーゼによるスフィンゴシンのリン酸化により形成される生物活性脂質性メディエーターであり、血中に高レベルで見られる。それは血小板および肥満細胞などの造血系起源のものを含むいくつかの細胞種により産生および分泌される(Okamoto et al 1998 J Biol Chem 273(42):27104; Sanchez and Hla 2004, J Cell Biochem 92:913)。それは、細胞増殖、分化、運動、血管新生および炎症性細胞および血小板の活性化の調節を含む広範な生物学的作用を有する(Pyne and Pyne 2000, Biochem J. 349:385)。受容体のＧタンパク質共役内皮分化遺伝子ファミリーの一部をなすＳ１Ｐ応答性受容体の５つのサブタイプ、Ｓ１Ｐ１（Ｅｄｇ−１）、Ｓ１Ｐ２（Ｅｄｇ−５）、Ｓ１Ｐ３（Ｅｄｇ−３）、Ｓ１Ｐ４（Ｅｄｇ−６）およびＳ１Ｐ５（Ｅｄｇ−８）が記載されている(Chun et al 2002 Pharmacological Reviews 54:265, Sanchez and Hla 2004 J Cellular Biochemistry, 92:913)。これら５つの受容体は異なるｍＲＮＡ発現を示し、Ｓ１Ｐ１−３が広く発現され、Ｓ１Ｐ４はリンパ組織および造血組織で、そして、Ｓ１Ｐ５は主に脳で、また、程度は低いが脾臓で発現される。それらはＧタンパク質の異なるサブセットを介してシグナルを伝達し、種々の生物学的応答を誘発する(Kluk and Hla 2002 Biochem et Biophysica Acta 1582:72, Sanchez and Hla 2004, J Cellular Biochem 92:913)。
【０００３】
Ｓ１Ｐ１受容体に関して提案されている役割としては、リンパ球の輸送、サイトカイン誘導／抑制、および内皮細胞への作用が挙げられる(Rosen and Goetzl 2005 Nat Rev Immunol. 5:560)。Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストが、ＭＳの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルを含むいくつかの自己免疫および移植動物モデルで、誘導された疾患の重篤度を軽減するために使用されている(Brinkman et al 2003 JBC 277:21453; Fujino et al 2003 J Pharmacol Exp Ther 305:70; Webb et al 2004 J Neuroimmunol 153:108; Rausch et al 2004 J Magn Reson Imaging 20:16)。この活性はリンパ系のリンパ球循環に対するＳ１Ｐ１アゴニストの作用により媒介されることが報告されている。Ｓ１Ｐ１アゴニストによる処置は、動物モデルにおける可逆的末梢リンパ球減少症(lymphopoenia)を含む、リンパ節などの二次的リンパ器官内でのリンパ球の隔離をもたらす(Chiba et al 1998, J Immunology 160:5037, Forrest et al 2004 J Pharmacol Exp Ther 309:758; Sanna et al 2004 JBC 279:13839)。アゴニストに関して発表されているデータは、化合物処置が、インターナリゼーションを介した細胞表面からのＳ１Ｐ１受容体の消失を誘導し(Graler and Goetzl 2004 FASEB J 18:551; Matloubian et al 2004 Nature 427:355; Jo et al 2005 Chem Biol 12:703)、リンパ節から血流中へ戻るＴ細胞の移動の減少に寄与するのは免疫細胞に対するこのＳ１Ｐ１受容体の減少であることを示唆している。
【０００４】
Ｓ１Ｐ１遺伝子の欠損は胎児致死をもたらす。リンパ球の移動および輸送におけるＳ１Ｐ１受容体の役割を調べるための実験には、照射された野生型マウスへの標識Ｓ１Ｐ１欠陥Ｔ細胞の養子免疫伝達が含まれた。これらの細胞は、二次的リンパ器官からの移出の減少を示した(Matloubian et al 2004 Nature 427:355)。
【０００５】
Ｓ１Ｐ１はまた、内皮細胞接合の調節における役割に帰されてもいる(Allende et al 2003 102:3665, Blood Singelton et al 2005 FASEB J 19:1646)。この内皮作用について、Ｓ１Ｐ１アゴニストが、免疫障害の調節における役割に寄与している可能性がある単離されたリンパ節に対して作用を有することが報告されている。Ｓ１Ｐ１アゴニストは、リンパ節を排液し、リンパ球移出を防ぐリンパ洞の内皮間質「ゲート」の閉鎖を引き起こした(Wei wt al 2005, Nat. Immunology 6:1228)。
【０００６】
免疫抑制化合物ＦＴＹ７２０（ＪＰ１１０８００２６−Ａ）は、動物およびヒトにおいて循環リンパ球を減少させ、免疫障害の動物モデルにおいて疾患調節活性を有し、緩解中の多発性硬化症の再発において緩解率を引き下げることが示されている(Brinkman et al 2002 JBC 277:21453, Mandala et al 2002 Science 296:346, Fujino et al 2003 J Phrmacology and Experimental Therapeutics 305:45658, Brinkman et al 2004 American J Transplantation 4:1019, Webb et al 2004 J Neuroimmunology 153:108, Morris et al 2005 EurJ Immunol 35:3570, Chiba 2005 Phrmacology and Therapeutics 108:308, Kahan et al 2003, Transplantation 76:1079, Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124)。この化合物は、in vivoでスフィンゴシンキナーゼによりリン酸化されて、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５受容体においてアゴニスト活性を有する分子を与えるプロドラッグである。臨床試験では、ＦＴＹ７２０による処置が、処置して最初の２４時間に徐脈をもたらすことが示されている(Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124)。この徐脈は、いくつかの細胞に基づく実験および動物実験に基づけば、Ｓ１Ｐ３受容体における促進作用によるものであると思われる。これらには、野生型マウスとは違ってＦＴＹ７２０投与の後に徐脈を示さないＳ１Ｐ３ノックアウト動物の使用およびＳ１Ｐ１選択的化合物の使用が含まれる(Hale et al 2004 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14:3501, Sanna et al 2004 JBC 279:13839, Koyrakh et al 2005 American J Transplantation 5:529)。
【０００７】
以下の特許出願にはＳ１Ｐ１アゴニストとしてのオキサジアゾール誘導体が記載されている：ＷＯ０３／１０５７７１、ＷＯ０５／０５８８４８、ＷＯ０６／０４７１９５、ＷＯ０６／１００６３３、ＷＯ０６／１１５１８８、ＷＯ０６／１３１３３６、ＷＯ０７／０２４９２２およびＷＯ０７／１１６８６６。
以下の特許出願にはＳ１Ｐ受容体アゴニストとしてのテトラヒドロイソキノリニル−オキサジアゾール誘導体が記載されている：ＷＯ０６／０６４７５７、ＷＯ０６／００１４６３、ＷＯ０４／１１３３３０。
【０００８】
以下の特許出願には抗ピコルナウイルス薬としてのインドール−オキサジアゾール誘導体が記載されている：ＷＯ９６／００９８２２。以下の特許出願にはそれぞれロイコトリエン受容体アンタゴニスト、殺虫剤および農業用殺真菌剤としてのインドール−カルボン酸誘導体が記載されている：ＷＯ０６／０９０８１７、ＥＰ０４３９７８５およびＤＥ３９３９２３８。
【０００９】
国際特許出願ＷＯ０６／００１４６３にはＳ１Ｐ１受容体のアゴニストとしての種々の化合物が開示されている。国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６４１８５にはＳ１Ｐ１受容体のアゴニストとしてのインドール−オキサジアゾール化合物が開示されている。
【００１０】
国際特許出願ＷＯ０７／０９３８２７にはヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての置換トリフルオロエタノン化合物が開示されている。国際特許出願ＷＯ０５／０４０１５７にはメラニン凝集ホルモンモジュレーターが開示されている。
【発明の開示】
【００１１】
今般、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストとなる構造的に新規な化合物種が見つかった。
【００１２】
よって、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１】
2011518862.tif 000002
［式中、
Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方は（ａ）
【化２】
2011518862.tif 000003
であり、
Ａはフェニルまたは６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ１は水素またはハロゲン、Ｃ（１ー４）アルキル、Ｃ（１−４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ、シクロプロピルオキシ、（シクロプロピルメチル）オキシ、３−オキセタニルオキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびフッ素で置換されたピロリジニルから独立に選択される２個までの置換基であり；
Ｒ２は水素、−（Ｃ１−５アルキル）ＣＯＯＨ、または−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−５アルキル）ＯＨ、−（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−２アルキル）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−４アルキル）ＮＲ８ＣＯＲ９、−（Ｃ１−４アルキル）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）２ＳＯ２Ｍｅ、−ＮＲ５Ｒ６または基（ｉ）〜（ｘｉｉ）：
【化３】
2011518862.tif 000004
のいずれか１つであり；
Ｒ５−８、Ｒ１０およびＲ１２は各々独立に水素およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ９およびＲ１１は各々独立にＣ１−３アルキルから選択され；かつ
ｎは１または２である］
を提供する。
【００１３】
よって、本発明は、式（ＩＡ）の化合物またはその塩：
【化４】
2011518862.tif 000005
［式中、
Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方は（ａ）
【化５】
2011518862.tif 000006
であり、
Ａはフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ１は水素またはハロゲン、Ｃ（１ー４）アルキル、Ｃ（１−４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ、シクロプロピルオキシ、（シクロプロピルメチル）オキシ、３−オキセタニルオキシ、トリフルオロメチルおよびシアノから独立に選択される２個までの置換基であり；
Ｒ２は水素、−（Ｃ１−５アルキル）ＣＯＯＨ、または−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−５アルキル）ＯＨ、−（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−２アルキル）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−４アルキル）ＮＲ８ＣＯＲ９、−（Ｃ１−４アルキル）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）２ＳＯ２Ｍｅ、−ＮＲ５Ｒ６または基（ｉ）〜（ｘｉ）：
【化６】
2011518862.tif 000007
のいずれか１つであり；
Ｒ５−８、Ｒ１０およびＲ１２は各々独立に水素およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ９およびＲ１１は各々独立にＣ１−３アルキルから選択され；かつ
ｎは１または２である］
を提供する。
【００１４】
基または基の一部（例えば、アルコキシまたはヒドロキシアルキル）としての「アルキル」とは、総ての異性形の直鎖または分枝アルキル基を意味する。「Ｃ（１−５）アルキル」とは、少なくとも１個、多くて５個の炭素原子を含む、上記で定義されたアルキル基を意味する。このようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１メチルブチルまたは１，１ジメチルプロピルが挙げられる。このようなアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、（１−エチルプロピル）オキシ、（１−メチルブチル）オキシ、（２−メチルブチル）オキシ、３−メチルブチル）オキシ、（１，１−ジメチルプロピル）オキシ、（２，２−ジメチルプロピル）オキシが挙げられる。
【００１５】
本明細書において「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を意味し、「ハロ」とは、ハロゲン：フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）およびヨード（−Ｉ）を意味する。
【００１６】
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでなる不飽和環を表す。このような５員または６員ヘテロアリール環の例としては、ピロリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００１７】
本発明の一実施形態は、
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が（ａ）であり；かつ
Ａがフェニルまたはピリジルであり；かつ
Ｒ１がハロゲン、Ｃ（１−４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、（シクロプロピルメチル）オキシ、シアノおよびフルオロで置換されたピロリジニルから独立に選択される２個までの置換基であり；
Ｒ２が水素、−（Ｃ２−３アルキル）ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ２アルキル）ＣＯＯＨ、−（Ｃ３アルキル）ＯＨ、基（ｉ）、基（ｉｉ）、基（ｉｉｉ）、基（ｖ）、基（ｖｉ）または基（ｘｉｉ）であり；かつ
Ｒ１２が水素である、
式（Ｉ）の化合物である。
【００１８】
本発明の一実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は（ａ）である。
【００１９】
本発明の一実施形態では、Ａはフェニルまたはピリジルである。本発明の別の実施形態では、Ａはフェニルである。
【００２０】
本発明の一実施形態では、Ｒ１はハロゲン、Ｃ（１−４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、プロペニルオキシ、（シクロプロピルメチル）オキシ、シアノおよびフッ素で置換されたピロリジニルから独立に選択される２個までの置換基である。本発明の別の実施形態では、Ｒ１はクロロおよびイソプロポキシである。さらなる実施形態において、Ａがフェニルである場合には、Ｒ１は３位においてクロロ、４位においてイソプロポキシであり、またはＡがピリジルである場合には、Ｒ１は５位においてクロロ、６位においてイソプロポキシである。別の実施形態では、Ｒ１はイソプロポキシおよびシアノである。さらなる実施形態において、Ａがフェニルである場合には、Ｒ１は３位においてシアノ、４位においてイソプロポキシであり、またはＡがピリジルである場合には、Ｒ１は５位においてクロロ、６位においてイソプロポキシである。
【００２１】
本発明の一実施形態では、Ｒ２は水素、−（Ｃ２−３アルキル）ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ２アルキル）ＣＯＯＨ、−（Ｃ３アルキル）ＯＨ、基（ｉ）、基（ｉｉ）、基（ｉｉｉ）、基（ｖ）、基（ｖｉ）または基（ｘｉｉ）である。
【００２２】
本発明の一実施形態では、Ｒ１２は水素である。
【００２３】
本発明の一実施形態は、
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が（ａ）であり；かつ
Ａがフェニルであり；かつ
Ｒ１がハロゲンおよびＣ（１−４）アルコキシから独立に選択される２個までの置換基であり；
Ｒ２が水素、−（Ｃ１−５アルキル）ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−５アルキル）ＯＨ、基（ｉｉｉ）または基（ｖｉ）であり；かつ
Ｒ１２が水素である、
式（ＩＡ）の化合物である。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が（ａ）であり；かつ
Ａがフェニルであり；かつ
Ｒ１がクロロおよびイソプロポキシから独立に選択される２個までの置換基であり；
Ｒ２が水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）３ＯＨ、４−カルボン酸ピペリジン−１−イルまたは基（ｖｉ）であり；かつ
Ｒ１２が水素である、
式（ＩＡ）の化合物である。
【００２５】
本発明は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびラセミ体などのその混合物を含む式（Ｉ）の化合物の立体異性形などの総ての光学異性体に及ぶ。異なる立体異性形は慣例の方法によってあるものを他から分離または分割することができ、あるいはある異性体を慣例の選択的または非対称合成によって得ることもできる。
【００２６】
本発明の好適な化合物は、
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸
Ｎ−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−β−アラニン
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−１−プロパノール
５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン
１−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−４−ピペリジンカルボン酸
５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（１−ピペラジニル）イソキノリン
１−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−３−アゼチジンカルボン酸アンモニウム塩
Ｎ−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−Ｌ−アラニン
１−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロリン
１−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−３−ピロリジンカルボン酸
Ｎ−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−Ｌ−バリン
５−｛５−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝イソキノリン
５−（５−｛４−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン
５−｛５−［４−（エチルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝イソキノリン
５−（５−｛４−［（１−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン
５−｛５−［３，５−ジクロロ−４−（プロピルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝イソキノリン
４−［３−（５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
５−（５−｛６−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン
５−（５−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン
５−（５−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン
５−（５−｛２−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸塩酸塩
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸塩酸塩
３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸
３−（５−｛５−［３−シアノ−４−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−イソキノリニル）プロパン酸
４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］酪酸
４−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］酪酸
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］安息香酸
またはそれらの塩
である。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される誘導体には、レシピエントに投与された際に式（Ｉ）の化合物または活性代謝物もしくはその残基を（直接または間接的に）提供し得る式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩、エステルまたはそのようなエステルの塩のいずれもが含まれる。
【００２８】
本明細書において、記載されている実施例のいくつかの合成では、式（Ｉ）の化合物の特定のエステルが中間体として記載されている。このようなエステルもまたＳ１Ｐ１アゴニストとしての活性を示すことができ、それ自体、本発明の一部をなす。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は塩を形成し得る。当然のことながら、医薬において使用するためには、式（Ｉ）の化合物は薬学上許容されなければならない。好適な薬学上許容される塩は当業者には明らかであり、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸；および例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などの有機酸とともに形成される酸付加塩のような、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものが含まれる。式（Ｉ）の化合物のある特定のものは、１当量以上の酸とともに酸付加塩を形成し得る。本発明はその範囲に可能性のある総ての化学量論的および非化学量論的形態を含む。塩はまた、無機塩基および有機塩基を含む薬学上許容される塩基からも製造され得る。無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学上許容される有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級および第三級アミンの；天然置換アミンを含む置換アミン；ならびに環状アミンが挙げられる。特定の薬学上許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタモール）などが挙げられる。塩はまた、例えばポリアミン樹脂などの塩基性イオン交換樹脂からも形成され得る。本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸を含む薬学上許容される酸からも塩が製造され得る。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は結晶形態または非結晶形態で製造可能であり、結晶性であれば、所望により水和または溶媒和されていてもよい。本発明はその範囲に化学量論的水和物または溶媒和物ならびに種々の量の水および／または溶媒を含有する化合物を含む。
【００３１】
さらなる態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。当業者ならば、適当な中間体を用い、Ｒ３が（ａ）である（示されているようにＲ４が（ａ）ではなく）式（Ｉ）の化合物の製造にもスキーム１〜６が適用可能であることが分かるであろう。式（ＶＩＩＩ）および（ＸＶＩ）の化合物は文献で既知であり、Ｒ３が（ａ）であるか、またはＲ４が（ａ）である異性体については市販されている。式（ＶＩＩ）、（Ｘ）および（ＸＩＶ）の化合物は市販されているか、または文献で既知であるか、または常法により製造することができる。
【化７】
2011518862.tif 000008
【化８】
2011518862.tif 000009
【化９】
2011518862.tif 000010
【００３２】
あるいは、式（Ｉ）の特定の化合物は、スキーム４で概略を示す経路を用いて製造することもできる。化合物（ＸＶＩＩ）は、還流などの高温にて、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、塩酸ヒドロキシルアミンと重炭酸ナトリウムなどの適当な塩基で処理することにより化合物（ＸＸＩＩ）に変換することができる。化合物（ＸＸＩＩ）は、好適なカルボン酸塩化物で処理することにより、またはＤＭＦなどの好適な溶媒中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの好適なアミドカップリング剤の存在下、好適なカルボン酸で処理することにより、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物に変換することができる。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、例えば、オキシ臭化リンを用いた臭化により、式（ＸＸＩＶ）の化合物に変換することができる。式（ＸＸＩＶ）の化合物は、炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの好適な触媒の存在下、ブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛などの適当な臭化亜鉛試薬と反応させることにより、式（ＸＸＩ）の化合物に変換することができる。式（ＸＸＩ）の化合物は、例えば、Ｒ＝エチルである場合には、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール系溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基で処理することにより、またはＲ＝ＢＯＣの場合には、トリフルオロ酢酸などの好適な酸と反応させることにより、式の特定の化合物に変換することができる。
【００３３】
あるいは、式（ＸＸＩ）の化合物は、例えば、オキシ臭化リンを用いた臭化によって化合物（ＸＶＩＩ）を化合物（ＸＶＩＩＩ）に変換することにより製造することもできる。次に、化合物（ＸＶＩＩＩ）は、炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの好適な触媒の存在下、ブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛などの適当な臭化亜鉛試薬と反応させることにより、式（ＸＩＸ）の化合物に変換することができる。式（ＸＩＸ）の化合物は、還流などの高温でメタノールもしくはエタノールなどの溶媒中、塩酸ヒドロキシルアミンと重炭酸ナトリウムなどの適当な塩基で処理することにより、式（ＸＸ）の化合物に変換することができる。化合物（ＸＸ）は、好適なカルボン酸塩化物で処理するか、またはＤＭＦなどの好適な溶媒中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの好適なアミドカップリング剤の存在下、好適なカルボン酸で処理することにより、式（ＸＸＩ）の化合物に変換することができる。
【化１０】
2011518862.tif 000011
【００３４】
式（Ｉ）の特定の化合物は、あるいは、Ｚ＝ＣＯ２ＨまたはＯＨであるスキーム５で概略を示す経路を用いて製造することもできる。化合物（ＸＶＩ）は、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、塩化アルミニウムの存在下、トリメチルシリルシアニドおよび塩化ベンゾイルで処理することにより、化合物（ＸＶ）に変換することができる。化合物（ＸＶ）は、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、市販の（ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランなどの適当な保護アルコキシハリドまたは３−ブロモプロパン酸１，１−ジメチルエチルなどの適当なハロエステルと反応させることにより、式（ＸＸＶ）の化合物に変換することができる。式（ＸＸＶ）の化合物は、１２０℃などの高温にてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などの触媒の存在下、シアン化亜鉛などの好適なシアン化物源で処理することにより、式（ＸＸＶＩ）の化合物に変換することができる。式（ＸＸＶＩ）の化合物は、６５℃などの高温にてメタノールまたはエタノールなどの溶媒中、塩酸ヒドロキシルアミンと重炭酸ナトリウムなどの適当な塩基で処理することにより、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物に変換することができる。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、好適なカルボン酸塩化物で処理することにより、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物に変換することができる。このような反応は一般に、一定時間室温で、その後、１４５℃など高温下で攪拌する。酸塩化物は市販されているか、または常法により対応する酸から製造することができる。あるいは、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの好適なアミドカップリング剤の存在下、カルボン酸で処理することにより、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物に変換することができる。このような反応は一般に、５０〜８０℃などの高温下で行う。一般に、酸、ＥＤＡＣおよびＨＯＢｔを一定時間室温で攪拌した後、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を加える。一般に、Ｙ＝ＯＴＢＤＭＳである式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は次に、塩化リチウムなどの適当な試薬で処理することにより脱保護して、Ｚ＝ＯＨである式（Ｉ）の特定の化合物を得ることができる。Ｙ＝ＣＯ２Ｒ、例えば、Ｒ＝ｔＢｕである化合物は、トリフルオロ酢酸などの適当な酸で処理することにより、Ｚ＝ＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の特定の化合物に変換することができる。
【化１１】
2011518862.tif 000012
【００３５】
さらなる態様において、本発明は、スキーム６で示されるような特定の化合物（Ｉ）の製造方法を提供する。
【００３６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、ＤＭＳＯなどの好適な溶媒中、水素化ナトリウムなどの適当な塩基の存在下、適当なアミノ酸で処理することにより、式（Ｉ）の特定の化合物に変換することができる。式（ＩＩＩ）の化合物を、１８０℃などの高温にて、ＮＭＰなどの好適な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、適当なアミノエステルと反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物が得られ、これを次に、Ｒ＝ｔ−ブチルである場合にはトリフルオロ酢酸などの好適な酸と、または例えば、Ｒ＝エチルである場合には水酸化ナトリウムなどの好適な塩基と反応させることにより、式（Ｉ）の特定の化合物に変換することができる。
【化１２】
2011518862.tif 000013
【００３７】
よって、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される症状または障害の処置に用いられる。特に、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、アテローム性動脈硬化症、硬皮症、原発性シェーグレン症候群、アレルギー性障害、アナフィラキシー、スティル病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡(lupus erythematosis）、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍および腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛症状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸症状、インスリン依存性および非インスリン依存性糖尿病（本発明では以下「本発明の障害」と呼ぶ）の処置に用いられる。
【００３８】
従って、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は紅斑性狼瘡の処置に用いられる。
【００３９】
従って、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は乾癬の処置に用いられる。
【００４０】
従って、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は多発性硬化症の処置に用いられる。
【００４１】
本明細書において「処置」は確立された症状の予防ならびに緩和を含むと理解すべきである。
【００４２】
よって、本発明はまた、特に、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される症状または障害の処置において治療物質として使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学上許容される塩を提供する。特に、本発明は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、アテローム性動脈硬化症、硬皮症、原発性シェーグレン症候群、アレルギー性障害、アナフィラキシー、スティル病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍および腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛症状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸症状、インスリン依存性および非インスリン依存性糖尿病の処置において治療物質として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。本発明はさらに、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介され得る、ヒトを含む哺乳類における症状または障害の処置方法も提供し、その方法は、罹患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は紅斑性狼瘡の処置において治療物質として用いられる。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は乾癬の処置において治療物質として用いられる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は多発性硬化症の処置において治療物質として用いられる。
【００４６】
本発明はさらに、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介され得る、ヒトを含む哺乳類における症状または障害の処置方法であって、罹患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法を提供する。特に、本発明は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍および腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛症状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸症状、インスリン依存性および非インスリン依存性糖尿病の処置方法であって、罹患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
本発明は、罹患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる紅斑性狼瘡の処置方法を提供する。
【００４７】
本発明は、罹患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる乾癬の処置方法を提供する。
【００４８】
本発明は、罹患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる多発性硬化症の処置方法を提供する。
【００４９】
別の態様において、本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される症状または障害の処置において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
【００５０】
別の態様において、本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される症状または障害の処置において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、紅斑性狼瘡の処置において使用するための薬剤の製造において用いられる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、乾癬の処置において使用するための薬剤の製造において用いられる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、多発性硬化症の処置において使用するための薬剤の製造において用いられる。
【００５４】
療法において式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩を使用するためには、それらを通常標準的な薬務に従って医薬組成物へと処方する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容される塩と薬学上許容される担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００５５】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と薬学上許容される担体または賦形剤とを混合することを含んでなる、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００５６】
適切には周囲温度および大気圧での混合により製造され得る本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適合され、それ自体、錠剤、カプセル剤、経口用液体製剤、粉末、顆粒、トローチ剤、再構成用粉末、注射もしくは注入溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態であり得る。経口投与可能な組成物が通常好ましい。
【００５７】
Ｓ１Ｐ１受容体に対する本発明の化合物の能力および効力は、本明細書に記載されているようにヒトにクローニングされた受容体に対して行われるＧＴＰγＳアッセイにより判定することができる。式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載の機能的アッセイを用い、Ｓ１Ｐ１受容体におけるアゴニスト活性を示した。
【００５８】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位用量形であってよく、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸水素ナトリウム）；錠剤化滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウムデンプン）；および許容される湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの慣例の賦形剤を含み得る。これらの錠剤は通常の薬務において周知の方法に従ってコーティングしてもよい。
【００５９】
経口液体製剤は例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品の形態であってもよい。このような液体製剤は、沈殿防止剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用油脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアガム）、非水性ビヒクル（食用油、例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは精留植物油を含み得る）、保存剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）、および所望により適当であれば慣例の香味剤または着色剤、バッファー塩および甘味剤を含み得る。経口投与用製剤は、有効化合物の制御放出を得るために適宜処方してもよい。
【００６０】
非経口投与に関しては、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩および無菌ビヒクルを用いた液体単位投与形が製造される。注射用処方物は、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩および無菌ビヒクルを所望により保存剤を添加して用いた単位投与形、例えば、アンプルまたは多用量で製造され得る。これらの組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションの形態をとってもよく、沈殿防止剤、安定剤および／または分散剤などの処方剤を含んでもよい。あるいは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば、無菌パイロジェンフリー水で構築するための粉末形態であってもよい。化合物は、用いるビヒクルおよび濃度によって、ビヒクル中に懸濁するかまたは溶解するかのいずれかが可能である。溶液を製造する際には、化合物を注射用に溶解し、濾過除菌した後に好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密閉することができる。有利には、局部麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶解させる。安定性を高めるためには、組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、真空下で水を除去することができる。非経口懸濁液も、化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、および滅菌が濾過によって行えないこと以外は、実質的に同様に製造される。この化合物は、無菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに曝すことにより滅菌することができる。有利には、化合物の一様な分布を助けるために組成物に界面活性剤または湿潤剤を含める。
【００６１】
ローションは水性または油性基剤を用いて処方することができ、一般に、１以上の乳化剤、安定剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤または着色剤を含む。滴剤は、１以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または沈殿防止剤を含んでなる水性または非水性基剤を用いて処方することができる。それらはまた保存剤も含み得る。
【００６２】
本発明の化合物はまた、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドなどの慣例の坐剤基剤を含有する坐剤または保留浣腸などの直腸組成物に処方してもよい。
【００６３】
本発明の化合物はまた、デポー製剤として処方してもよい。このような持続性処方物は移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与することができる。よって、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性の塩として処方することができる。
【００６４】
鼻腔内投与に関しては、本発明の化合物は、好適な定量または単位用量デバイスを介した投与のための溶液、あるいはまた好適な送達デバイスを用いた投与のために好適な担体と混合した粉末として処方することができる。よって、式（Ｉ）の化合物は、経口、口内、非経口、局所的（眼用および鼻腔用を含む）、デポーまたは直腸投与用に、あるいは吸入または吹送（口または鼻のいずれかを介する）による投与に好適な形態で処方することができる。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアゾールまたは滴剤（例えば、眼、耳または鼻用滴剤）の形態での局所投与用に処方することができる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性基剤を用い、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して処方することができる。眼への投与のための軟膏は、無菌成分を用いて無菌的に製造すればよい。
【００６６】
本組成物は、投与方法に応じて、０．１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の有効物質を含み得る。上述の障害の処置に用いられる化合物の用量は、通常、障害の重篤度、罹患者の体重および他の同様の因子によって異なる。しかしながら、一般的な指針としては、好適な単位用量は０．０５〜１０００ｍｇ、１．０〜５００ｍｇまたは１．０〜２００ｍｇであり得、このような単位用量を１日１回より多く、例えば、１日２回または３回投与することができる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩は、組合せ製剤として使用してもよい。例えば、本発明の化合物は、シクロスポリンＡまたは他の治療有効化合物と組み合わせて使用可能である。
【００６８】
本発明は、１以上の原子が、自然界で通常に見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置換されていること以外は、式Ｉで示されているものと同一であり従う、同位元素標識された化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位元素、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
【００６９】
上述の同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含む式（Ｉ）の化合物および該化合物の薬学上許容される塩も本発明の範囲内にある。同位元素標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性銅元素が組み込まれているものは、薬剤および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ、同位元素はそれらの製造の容易さおよび検出性のために特に好ましい。１１Ｃおよび８Ｆ同位元素はＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影法）に特に有用であり、１２５Ｉ同位元素はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）に特に有用であり、いずれも脳の画像化に有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位元素での置換は、より高い代謝安定性、例えばin vivo半減期の延長または用量要求の低減から来るある特定の治療的利益を与えることができ、ゆえに、いくつかの状況で好ましい場合がある。同位元素標識された、本発明に従う式Ｉの化合物は一般に、以下のスキームおよび／または実施例に開示されている手順を行うことにより、非同位元素標識試薬を容易に入手可能な同位元素標識された試薬に置き換えることによって製造することができる。
【００７０】
限定されるものではないが特許および特許出願を含む、本明細書に引用されている刊行物は総て、それぞれ個々の刊行物が完全に示されているかのように引用することにより本明細書の一部とされることが具体的かつ個々に示されている場合と同様に、引用することにより本明細書の一部とされる。
【００７１】
以下の説明および実施例は本発明の化合物の製造を示す。
略号：
ｈ  −  時間
ｇ  −  グラム
ｍｇ  −  ミリグラム
ｍｌ  −  ミリリットル
μｌ  −  マイクロリットル
ＣＨＣｌ３  −  クロロホルム
ＭｅＣＮ  −  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  −  メタノール
ＥｔＯＨ  −  エタノール
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
ＤＣＭ  −  ジクロロメタン
ＤＭＦ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ−  ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇｓ塩基）
ＮＭＰ−  Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
ＨＡＴＵ  −  ｛Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート｝
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  −  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ｄｐｐｆ  −  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＲＴ  −  室温
℃  −  セ氏度
Ｍ  −  モル
Ｈ  −  プロトン
ｂｒ−  幅広
ｓ  −  一重線
ｄ  −  二重線
ｔ  −  三重線
ｑ  −  四重線
ｓ  −  七重線
ｍ  −  多重線
ＮＭＲ  −  核磁気共鳴
ＨＰＬＣ  −  高速液体クロマトグラフィー
ＭＳ  −  質量分析
［ＭＨ＋］  −  マスイオン＋Ｈ＋
［Ｍ−Ｈ＋］  −  マスイオン−Ｈ＋
ＭＤＡＰ  −  質量指示自動分取液体クロマトグラフィー
【実施例】
【００７２】
ＳＣＸとは、固相に固定されたベンゼンスルホン酸残基を用いる固相抽出（ＳＰＥ）カラム（例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸ−２カラム）を表す
「疎水性フリット」とは、ポリプロピレンチューブ（例えば、Whatman）に覆われた孔径５．０μｍのＰＴＦＥ濾材（フリット）を表す。
【００７３】
一般化学
これらの例の製造のための中間体は、必ずしも、記載されている特定のバッチから製造されたものでなくてもよい。
【００７４】
説明１
Ｎ−ヒドロキシ−５−イソキノリンカルボキシイミドアミド（Ｄ１）
【化１３】
2011518862.tif 000014
エタノール（２５０ｍｌ）が入った０．５Ｌ丸底フラスコに、５−イソキノリンカルボニトリル（２ｇ、１３ｍｍｏｌ；Fulcrum Scientific Product Listから市販）、塩酸ヒドロキシルアミン（７．２１ｇ、１０４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１０．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６５℃で３時間加熱し、１２時間攪拌した。この冷却反応混合物を減圧下で少量になるまで蒸発させ、エタノールで溶出する４×６インチシリカカラムでクロマトグラフィーに付し、標題化合物を黄色固体として得た（２．９ｇ）。
MS: (＋ｖｅイオンエレクトロスプレー) m/z 188 [MH+], 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (とりわけ) 9.29(1H,s), 8.49(1H,d,J 6.0Hz), 8.22(1H,d,J 8.4Hz), 8.19(1H,d,J 6.0Hz), 7.97-7.91(1H,m), 7.79-7.73(1H,m).
【００７５】
説明２
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル（Ｄ２）
【化１４】
2011518862.tif 000015
３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（５０ｇ、０．２７モル；Alfa Aesarから市販）、炭酸カリウム（７４ｇ、０．５４モル）および２−ヨードプロパン（２９．５ｍｌ、０．２３モル）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中、室温で攪拌した。１８時間後、溶媒を真空下での蒸発により除去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカ６０のカラムでクロマトグラフィーに付し、標題化合物を油状物として得た（５５ｇ）。MS: m/z (API-ES) 229 [MH+]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (とりわけ) 8.05 (1H, d), 7.89 (1H, dd), 6.94 (1H, d), 4.60-4.72 (1H, m), 3.89 (3H, s), 1.41 (6H, d).
【００７６】
説明３
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Ｄ３）
【化１５】
2011518862.tif 000016
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル（Ｄ２；１００ｇ）を、メタノール（５５５ｍｌ）と２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５５５ｍｌ）の混合物にとった。不溶性の白色懸濁液が見られたが、時間が経つと完全な溶解性が見られた。この反応物を室温で一晩攪拌し、水が上がってくるまで余分なメタノールを蒸発により除去した。この塩基性溶液をｐＨ１〜２まで酸性化し、白色固体を濾別し、これを水（５００ｍｌ）で洗浄し、一晩真空乾燥させ、標題化合物を得た（８２ｇ）。
MS: m/z 213,215 [M-H]
【００７７】
説明４
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾイルクロリド（Ｄ４）
【化１６】
2011518862.tif 000017
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Ｄ３；４ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍｌ）、塩化オキサリル（１．８８ｍｌ、２１．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．４μｌ、０．０１９ｍｍｏｌ）を窒素ブランケット下で１８時間攪拌した。溶媒を真空除去して黄色油状物を得、これは静置すると結晶化した。この固体をＤＣＭに溶解させ、溶媒を真空除去し、標題化合物を黄色固体として得た（４．２ｇ）。
MS:  m/z 270 [MH+]
【００７８】
説明６
５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン２−オキシド（Ｄ６）
【化１７】
2011518862.tif 000018
５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン（Ｅ６；１．２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解させ、この溶液を室温で１．５時間、ｍ−クロロ過安息香酸（３．４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）とともに攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸カリウム溶液で洗浄し、有機層を蒸発乾固させた。この残渣にクロロホルムを加え、不溶性材料を濾去し、蒸発乾固させ、標題化合物を白色固体として得た（１．１８ｇ）。
MS: (＋ｖｅイオンエレクトロスプレー) m/z 382 [MH+];  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (とりわけ) 9.02(1H,d,J 7.6Hz), 8.83(1H,d,J 2Hz), 8.51(1H,dd,J 0.8 and 7.2Hz), 8.26-8.29(2H,m), 8.11(1H,dd,J 2.0Hz and 8.8Hz), 7.88(1H,d,J 4.4Hz), 7.76(1H,dd,J 7.6Hz and 8.4Hz), 7.09(1H,d,J 8.8Hz), 4.70-4.79(1H,m), 1.47(6H,d,J 6.0Hz)
【００７９】
説明７
１−クロロ−５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン（Ｄ７）
【化１８】
2011518862.tif 000019
５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン２−オキシド（Ｄ６；１．１８ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（５．７６ｍｌ、６１．８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温で４時間攪拌した。次に、この混合物を６５℃で１５分間加熱し、減圧下でオキシ塩化リンを蒸発させ、残渣、トルエンと共沸し、真空下で一晩乾燥させた。この淡黄色固体残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させ、２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）とともに攪拌した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、淡黄色固体を得（１．１４ｇ）、これをジクロロメタンで溶出するシリカでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物を白色固体として得た（０．８５ｇ）。
MS: (＋ｖｅイオンエレクトロスプレー) m/z 400 [MH+];  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (とりわけ) 8.87(1H,dd,J 0.8Hz and 6Hz), 8.66(1H,dd,J 1.2 and 7.2Hz), 8.60(1H,dd,J 1.2 and 8.8Hz), 8.44(1H,d,J 5.6Hz), 8.29(1H,d,J 2.4Hz), 8.11(1H,dd,J 2.4Hz and 8.8Hz), 7.84(1H,dd,J 7.6Hz and 8.4Hz), 7.09(1H,d,J 9.2Hz), 4.77-4.70(1H,m), 1.47(6H,d,J 6Hz).カラムから不純物を含有するさらに３００ｍｇの生成物が溶出した。
【００８０】
説明８
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸エチル（Ｄ８）
【化１９】
2011518862.tif 000020
１−クロロ−５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン（Ｄ７；６００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を３等分のロットに分け、それぞれを３つに別個のマイクロ波バイアルに入れた。各容器に乾燥ＮＭＰ（６ｍｌ）を加え、これらの混合物を５分間激しく攪拌した。この後、ＴＨＦ中、ブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛（６ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ；Alfa Aesarから市販）（各バイアルに２ｍｌずつ）を加えた。これらの反応容器を密閉し、マイクロ波照射下で６０分間１２０℃まで加熱した。この後、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）のさらなるアリコート（各バイアルに４１ｍｇ）を加えた。この反応容器を密閉し、マイクロ波照射下、１２０℃で６０分間加熱した。
これら３つのバイアルの内容物を従前のＤ６の製造から得られた反応混合物（同じ方法と１００ｍｇのクロロキノリン出発材料を使用）とプールし、この混合物を酢酸エチルで希釈し、ブライン（×２）および水（×２）で連続的に洗浄した。これらの有機層を真空濃縮して赤色油状物を得、これをジクロロメタンに溶解させ、ジクロロメタン／酢酸エチル（２％〜２０％ＥｔＯＡｃ）勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分をプールし、真空濃縮して赤色固体を得、これをジエチルエーテルで摩砕した。得られた赤煉瓦色の固体を濾過により回収し、真空乾燥させ、標題化合物を得た（８０ｍｇ、８％）。MS: m/z 466, 468 [MH+]
【００８１】
説明９
Ｎ−［５−（５−（３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−β−アラニン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ９）
【化２０】
2011518862.tif 000021
１−クロロ−５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン（Ｄ７；２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（０．８７３ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）および１，β−アラニン酸１−ジメチルエチル（７２６ｍｇ、５ｍｍｏｌ；Novabiochemから市販）を２０ｍｌマイクロ波バイアルに入れ、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、８ｍｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波照射下、１８０℃で１時間加熱し、メタノールで希釈し、ＳＣＸ陽イオン交換カラム(Biotage)でクロマトグラフィーに付し、これをメタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶出した。洗液とＳＣＸカラムからの溶出液を再び合わせ、ＮＭＰだけが残るまで真空蒸発させた。この反応混合物に水（２０ｍｌ）を加えたところ、固体沈殿が生じた。沈殿を濾取し、トルエンとともに２回共沸させた。この固体をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させ、シリカカラムでクロマトグラフィー付し、ジクロロメタンで溶出し、標題化合物（３８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
MS: (＋ｖｅイオンエレクトロスプレー) m/z 508.9 [MH+];  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (とりわけ) 8.43(1H,dd,J 1.0Hz and 6.4Hz), 8.28(1H,d,J 2.0Hz), 8.10(2H,m), 8.02(1H,m), 7.97(1H,d,J 8.4Hz), 7.57(1H,m), 7.08(1H,d,J 9.2Hz), 6.12(1H,t,J 5.6Hz), 4.73(1H,m), 3.91(2H,m), 2.68(2H,m), 1.45-1.51(15H,m).
【００８２】
説明１０
５−ブロモ−２−（フェニルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−１−イソキノリンカルボニトリル（Ｄ１０）
【化２１】
2011518862.tif 000022
丸底フラスコに５−ブロモイソキノリン（Aldrichから入手；４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍｌ）、シアン化トリメチルシリル（４．８１ｍｌ、３８．５ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（１５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を投入した。この混合物に塩化ベンゾイル（４．４６ｍｌ、３８．５ｍｍｏｌ）を５分かけてゆっくり加えた。この混合物を３０℃まで３時間温め、その後、水（５０ｍｌ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。有機層を回収し、２Ｎ  ＨＣｌ、２Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで順次洗浄した。これらの有機層を疎水性フリットに通した後、真空濃縮し、橙色の固体を得た。この固体をジエチルエーテルで摩砕し、このスラリーを濾過した。単離された固体を真空乾燥させ、標題化合物を灰色の固体として得た（３．９ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.55 - 7.67 (m, 4 H), 7.49 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.55 (br. s., 1 H), 6.42 (d, J=7.5 Hz, 1 H)
【００８３】
説明１１
５−ブロモ−１−（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）イソキノリン（Ｄ１１）
【化２２】
2011518862.tif 000023
乾燥させた丸底フラスコに５−ブロモ−２−（フェニルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−１−イソキノリンカルボニトリル（Ｄ１０；６８７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および窒素でパージした乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍｌ）を投入した。この溶液を氷／メタノール浴中、攪拌しながら−１０℃まで冷却し、この温度でフラスコを排気した。このフラスコを真空から遮断し、室温まで温めた後に真空を再導入し、その後、この容器を窒素で満たした。（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（Aldrichから市販；０．５６３ｍｌ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、この容器を窒素で３回パージし、この溶液を再び−１０℃まで冷却した。この溶液に水素化ナトリウム（９７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を５分間−１０℃に保った後、室温まで温め、窒素下で５時間攪拌した。この混合物に炭酸カリウム（５６０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。このスラリーを３時間８０℃まで温めた後、セライトプラグで濾過した（溶出剤は酢酸エチル）。有機層をさらに酢酸エチルで希釈し、水（×３）、次いでブラインで分液した。水性画分を廃棄し、有機層を疎水性フリットに通した後、真空濃縮して黄褐色油状物を得た。この油状物をＤＣＭに溶解させ、シクロヘキサン０％〜２０％酢酸エチルの勾配溶出を用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分をプールし、真空濃縮し、標題化合物を黄色の半固体として得た（０．６４ｇ）。
MS: m/z 380, 382, 383 [MH+]
【００８４】
説明１２
１−（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−５−イソキノリンカルボニトリル（Ｄ１２）
【化２３】
2011518862.tif 000024
マイクロ波バイアルに５−ブロモ−１−（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）イソキノリン（Ｄ１１；６４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、脱気した乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍｌ）、シアン化亜鉛（２１７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を投入した。この反応容器を密閉し、マイクロ波照射を用いて６０分間１２０℃まで加熱した。冷却した後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水（×３）で分液し、水層を廃棄した。有機層を疎水性フリットに通した後、真空濃縮した。得られた黄色油状物を、溶出剤としてシクロヘキサン中２％〜２０％酢酸エチルを用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分をプールし、真空濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得た（４１７ｍｇ）。
MS: m/z 327, 328, 329 [MH+]
【００８５】
説明１３
１−（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−５−イソキノリンカルボキシイミドアミド（Ｄ１３）
【化２４】
2011518862.tif 000025
丸底フラスコに１−（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−５−イソキノリンカルボニトリル（Ｄ１２；４１７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（１０７ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（７１０ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を投入した。この容器に還流冷却器を取り付け、一晩６５℃まで温めた。得られたスラリーを酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を真空濃縮して黄色油状物を得、これを溶出剤としてシクロヘキサン中０％〜１００％酢酸エチルを用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分をプールし、真空濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た（２８０ｍｇ）。
MS: m/z 360 [MH+]
【００８６】
説明１４
１−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−４−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ１４）
【化２５】
2011518862.tif 000026
１−クロロ−５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン（Ｄ７；５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、４−ピペリジンカルボン酸エチル（Fluorochemから入手；０．０７７ｍｌ、０．５００ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（０．７５ｍｌ）をマイクロ波照射下、１７５℃で２時間加熱した。この反応混合物を濾過し、標題化合物を灰白色固体として得た（３５ｍｇ）。
MS:  m/z 521 and 523 [MH+]
【００８７】
説明１５
４−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１５）
【化２６】
2011518862.tif 000027
１−クロロ−５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン（Ｄ７；５０ｍｇ）、１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（９３ｍｇ）およびｎ−ブタノール（０．５ｍｌ）をマイクロ波照射下、１８０℃で１時間加熱した。冷却した後、この反応混合物を濾過し、標題化合物を白色固体として単離した（２４ｍｇ）。
MS:  m/z  550 [MH+]
【００８８】
説明１６
塩化３−クロロ−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］ベンゾイル（Ｄ１６）
【化２７】
2011518862.tif 000028
窒素下、０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．０２ｍｌ）を含有するジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍｌ）中、３−クロロ−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］安息香酸（ＷＯ２００５０５８８４８；６８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（０．０５３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩攪拌しながら室温まで温めた。溶媒を蒸発させて標題化合物を黄色油状物として得（およそ８０ｍｇ）、そのまま次の反応（Ｄ４６）に用いた。
【００８９】
説明１７
３−クロロ−４−［（ジフルオロメチル）オキシ］安息香酸（Ｄ１７）
【化２８】
2011518862.tif 000029
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）中、３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（Alfa Aesar；１．０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６２９ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）に、クロロ（ジフルオロ）酢酸（１．０２８ｍｌ、１０．７２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素下で攪拌しながら１８．５時間１００℃で加熱した。冷却した混合物を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（３×５０ｍｌ）とで分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させ、メチルエステルを無色の油状物として得た（１．０６ｇ）。
水層を２Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させ、標題化合物を無色の油状物として得た（０．２８ｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ８Ｈ５３５ＣｌＦ２Ｏ３の理論値２２２；実測値２２１［Ｍ−Ｈ］＋。
【００９０】
説明１８
塩化３−クロロ−４−［（ジフルオロメチル）オキシ］ベンゾイル（Ｄ１８）
【化２９】
2011518862.tif 000030
３−クロロ−４−［（ジフルオロメチル）オキシ］安息香酸（Ｄ１７；０．２８ｇ、１．２５８ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍｌ）中、塩化オキサリル（０．２２０ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．０５ｍｌ）とともに１６時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させて黄色の半固体を得（３８０ｍｇ）、これをそのまま次の反応Ｄ４７に用いた。
【００９１】
説明１９
３−クロロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］安息香酸メチル（Ｄ１９）
【化３０】
2011518862.tif 000031
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０．０ｍｌ）中、３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（Alfa Aesar；１．０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（０．８８９ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）に、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（１．１６２ｍｌ、１１．８０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素下で攪拌しながら、還流下で１６時間加熱した。
冷却した反応混合物をマイクロ波バイアルに移し、マイクロ波照射下、１３５℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を水（１５０ｍｌ）と酢酸エチル（３×１００ｍｌ）とで分液し、有機層を５０：５０ブライン：水、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させ、クリーム色の固体を得た（１．３９ｇ）。粗生成物を０〜１００％ジクロロメタン−シクロヘキサンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た（０．９８９ｇ）。
1H NMR (CHLOROFORM-d) シフト: 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H)
【００９２】
説明２０
３−クロロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］安息香酸（Ｄ２０）
【化３１】
2011518862.tif 000032
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）および水（１ｍｌ）中、３−クロロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］安息香酸メチル（Ｄ１９；０．９８９ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．１７６ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、室温で１８時間攪拌した。メタノール（１０ｍｌ）およびさらなる水（４ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌を続けた。溶媒を真空蒸発させて白色固体を得、２Ｎ塩酸（１０ｍｌ）で酸性化し、水（８０ｍｌ）と酢酸エチル（３×５０ｍｌ）とで分液した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た（０．８９０ｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ9Ｈ635ＣｌＦ3Ｏ3 の理論値 ２５４; 実測値 ２５３ ［Ｍ−Ｈ］＋.
【００９３】
説明２１
塩化３−クロロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゾイル（Ｄ２１）
【化３２】
2011518862.tif 000033
窒素下、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．０２ｍｌ）を含有するジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍｌ）中、３−クロロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］安息香酸（Ｄ２０；７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（０．０５３ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩攪拌しながら室温まで温めた。溶媒を蒸発させ、標題化合物を黄色固体として得（およそ９０ｍｇ）、これをそのまま次の反応（Ｄ４８）に用いた。
【００９４】
説明２２
３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（Ｄ２２）
【化３３】
2011518862.tif 000034
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（３０ｍｌ）中、３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（Journal of Organic Chemistry (1997), 62(13), 4504-4506；３．４７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、フェロシアン化カリウム三水和物（１．３９４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０３４ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１６６ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．５９０ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）の混合物を減圧により脱気し、窒素を再充填し、この混合物を窒素下、１２５℃で１８時間加熱した。フェロシアン化カリウム三水和物（７００ｍｇ）、酢酸パラジウム（３４ｍｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１６６ｍｇ）を追加し、窒素下、１３０℃で２１．５時間攪拌を続けた。炭酸ナトリウム（１．５９ｇ）、酢酸パラジウム（０．０３４ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１６６ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を追加し、窒素下で４時間、攪拌しながら１３０℃で加熱を続けた。溶媒を真空蒸発させ、残渣を氷酢酸（３ｍｌ）で処理し、水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）とで分液した。層の分離が不十分であったので、この混合物をセライト補助フィルターで濾過し、水層をさらに酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させて黒色固体を得、これを０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサンで溶出するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、標題化合物を黄色固体として得た（１．０１ｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ9Ｈ7ＮＯ3の理論値１７７; 実測値１７６［Ｍ−Ｈ］＋.
【００９５】
説明２３
３−シアノ−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］安息香酸メチル（Ｄ２３）
【化３４】
2011518862.tif 000035
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）中、３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（Ｄ２２；１２０ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロプロパン（Aldrich；０．０９９ｍｌ、１．０１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で９０分間加熱した。冷却した混合物を水（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３×２５ｍｌ）とで分液し、有機層を５０：５０ブライン：水、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させて明褐色の結晶性固体を得、これを０〜３０％酢酸エチル−シクロヘキサンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た（７４ｍｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ13Ｈ13ＮＯ3の理論値 ２３１; 実測値２３２［Ｍ−Ｈ］＋.
【００９６】
説明２４
３−シアノ−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］安息香酸（Ｄ２４）
【化３５】
2011518862.tif 000036
３−シアノ−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］安息香酸メチル（Ｄ２３；７４ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を窒素下、室温にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）中水酸化リチウム（１５．３３ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）とともに２０時間攪拌した。この混合物を水（２０ｍｌ）、２Ｎ塩酸（５ｍｌ）および酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た（５１ｍｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ12Ｈ11ＮＯ3の理論値２１７; 実測値２１６ ［Ｍ−Ｈ］＋.
【００９７】
説明２５
塩化３−シアノ−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］ベンゾイル（Ｄ２５）
【化３６】
2011518862.tif 000037
窒素下、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．０２ｍｌ）を含有するジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍｌ）中、３−シアノ−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］安息香酸（Ｄ２４；５０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（０．０４０ｍｌ、０．４６０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させて標題化合物（５４．２ｍｇ）を得、これを精製せずに次の工程（Ｄ４９）に用いた。
【００９８】
説明２６
２−ヒドロキシ−４−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ２６）
【化３７】
2011518862.tif 000038
窒素下、メタノール（２００ｍｌ）中、２−ヒドロキシ−４−ピリジンカルボン酸（Journal of the Chemical Society (1960), 1430-4；８．４５ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で塩化チオニル（７．２３ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を４時間還流下で加熱した後、室温まで冷却した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えたところ沈殿が生じ、これを濾去した。濾液をさらに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。層に分け、有機相を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物を淡褐色油状物として得た（３．４ｇ）。
MS: m/z 154 [MH+].
【００９９】
説明２７
１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ２７）
【化３８】
2011518862.tif 000039
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中、２−ヒドロキシ−４−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ２６；１．０２ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（６０％；０．２９３ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１５分間攪拌した。次に、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．８７ｍｌ、７．９９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で２時間攪拌した。この反応物をメタノールで急冷し、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とで分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗材料をシクロヘキサン中５０〜８０％酢酸エチルで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を明青色の固体として得た（４５０ｍｇ）。MS: m/z 210 [MH+].Ｏ−アルキル化材料も単離された。
【０１００】
説明２８
１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジンカルボン酸（Ｄ２８）
【化３９】
2011518862.tif 000040
メタノール（１０ｍｌ）中、１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ２７；０．４５ｇ、２．１５１ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５．３８ｍｌ、１０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を水にとり、２Ｍ  ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（４００ｍｇ）。
MS: m/z 196 [MH+].
【０１０１】
説明２９
５−ホルミル−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ２９）
【化４０】
2011518862.tif 000041
ＤＭＦ（９ｍｌ）中、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．０９８ｍｌ、１．３４１ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（６０％；３８．６ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１０分間攪拌した後、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（Aldrich；２００ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）とブライン（７ｍｌ）とで分液した。有機層を水（２×８ｍｌ）およびブライン（７ｍｌ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空濃縮した。残渣をシクロヘキサン中０〜４０％酢酸エチルで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（１５５ｍｇ）。
MS: m/z 113 [M-H-].
【０１０２】
説明３０
３−シアノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］安息香酸（Ｄ３０）
【化４１】
2011518862.tif 000042
５−ホルミル−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ２９；１５５ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（２ｍｌ）に溶解させた。水（２ｍｌ）中、リン酸二水素カリウム（２３．０１ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（１８４ｍｇ、２．０２９ｍｍｏｌ）の溶液、次いで、２−メチル−２−ブテン（１．０１５ｍｌ、２．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。水（１０ｍｌ）中、二亜硫酸ナトリウム（４５０ｍｇ）の溶液を注意深く加えた。次に、ＤＣＭ（１５ｍｌ）を加え、相に分けた。その後、水層をさらにＤＣＭ（１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を相分離カートリッジに通し、真空濃縮し、真空炉で乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た（１７３ｍｇ）。
MS: m/z 113 [M-H-].
【０１０３】
説明３１
３−シアノ−４−フルオロ安息香酸（Ｄ３１）
【化４２】
2011518862.tif 000043
ｔ−ブタノール（２０ｍｌ）中、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（Aldrich；１ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）に、水（２０．００ｍｌ）中、亜塩素酸ナトリウム（１．８１９ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素カリウム（０．２２８ｇ、１．６７６ｍｍｏｌ）、次いで、２−メチル−２−ブテン（１０．０６ｍｌ、２０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次に、水（１００ｍｌ）中、４．５ｇの二亜硫酸ナトリウムの溶液を注意深く加えた。ＤＣＭ（１５０ｍｌ）を加え、相に分けた。次に、水層をさらにＤＣＭ（１５０ｍｌ）で１回抽出した。合わせた有機抽出液を相分離カートリッジに通し、真空濃縮し、真空炉で乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た（１．０９ｇ）。
MS: m/z 164 [M-H-].
【０１０４】
説明３２
２−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル（Ｄ３２）
【化４３】
2011518862.tif 000044
２−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（Acros Organics；０．２ｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）を１００℃で１．５時間、ＤＭＦ（２ｍｌ）中、２−ブロモプロパン（０．２０１ｍｌ、２．１４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９６ｍｇ、２．１４４ｍｍｏｌ）とともに攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を質量分析自動分取ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（１５０ｍｇ）。
MS: m/z 229 [MH+].
【０１０５】
説明３３
５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニルクロリド（Ｄ３３）
【化４４】
2011518862.tif 000045
窒素下、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．０２ｍｌ）を含有するジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍｌ）中、５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（ＷＯ２００８０７４８２０；８６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に塩化オキサリル（０．０７ｍｌ、０．８００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩攪拌しながら室温まで温めた。溶媒を真空蒸発させて黄色のガム質を得（１２３ｍｇ）、それ以上の精製を行わずに次の反応（Ｄ５３）に用いた。
【０１０６】
説明３４
３−（５−ブロモ−１−イソキノリニル）プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３４）
【化４５】
2011518862.tif 000046
窒素下、−１０℃にて、脱気した乾燥ＤＭＦ（７５０ｍｌ）中、水素化ナトリウムの懸濁液（６０％；２４．７６ｇ、６１９ｍｍｏｌ）に、脱気した乾燥ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中、５−ブロモ−２−（フェニルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−１−イソキノリンカルボニトリル（Ｄ１０；７０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパン酸１，１−ジメチルエチル（Aldrich；３７．９ｍｌ、２２７ｍｍｏｌ）の溶液を４０分かけて滴下した。この混合物を−１０℃で１０分間攪拌した後、３時間かけて室温まで温めた。水（１５００ｍｌ）を注意深く加え、この混合物を酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（５×５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させて褐色の油状物を得た。この粗中間体をＴＨＦ（７００ｍｌ）に溶解させ、水（１００ｍｌ）中、水酸化リチウム（２４．７１ｇ、１０３２ｍｍｏｌ）（注：総てが溶解するわけではない）を加えた。この混合物を３０時間激しく攪拌した後、週末にわたって冷蔵庫で保存した。この混合物を水（７００ｍｌ）と酢酸エチル（３×５００ｍｌ）とで分液し、合わせた有機抽出液をブライン（２×５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残渣をイソヘキサン中５〜１５％の酢酸エチルで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（４８．２ｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ16Ｈ18ＢｒＮＯ2の理論値３３６; 実測値３３６/３３８ [Ｍ＋Ｈ]+.
【０１０７】
説明３５
３−（５−シアノ−１−イソキノリニル）プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３５）
【化４６】
2011518862.tif 000047
３−（５−ブロモ−１−イソキノリニル）プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３４；６０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＡ（６００ｍｌ）にとった後、ヘキサシアノ鉄酸カリウム六水和物（２２．６１ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸パラジウム（０．８０１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）ｄｐｐｆ（３．９６ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、そして最後に炭酸ナトリウム（２２．７ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩１２０℃で攪拌し、冷却し、酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を真空濃縮し、暗色の残渣をＤＣＭ（２５０ｍｌ）にとり、セライトおよび綿花で濾過した。ＤＣＭ溶液（２５０ｍｌ）をイソヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配系を用いるクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（２５．３ｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ2の理論値 ２８２; 実測値２８３[Ｍ＋Ｈ]+.
【０１０８】
説明３６
３−｛５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−イソキノリニル｝プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３６）
【化４７】
2011518862.tif 000048
エタノール（２００ｍｌ）中、３−（５−シアノ−１−イソキノリニル）プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３５；２４．９ｇ、８８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（４４．５ｇ、５２９ｍｍｏｌ）の混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン（２４．５１ｇ、３５３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で５時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（３×１００ｍｌ）とで分液し、合わせた有機抽出液をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させて淡黄色固体を得、エーテル（１００ｍｌ）下で摩砕し、濾過し、標題化合物を無色の固体として得た（１９．９１ｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ3の理論値３１５; 実測値３１６[Ｍ＋Ｈ]+.
【０１０９】
説明３７
Ｎ−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−イソキノリンカルボキシイミドアミド（Ｄ３７）
【化４８】
2011518862.tif 000049
室温で、エタノール（６００ｍｌ）中、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−イソキノリンカルボニトリル（Journal of Organic Chemistry (1964), 29(9), 2534-42；３．９ｇ）の懸濁液に、塩酸ヒドロキシルアミン（３．１８ｇ）および重炭酸ナトリウム（５．７ｇ）を加えた。この反応混合物を加熱還流し、４８時間攪拌した。冷却した後、この懸濁液を濾過した。固体を回収し、水（２×１００ｍｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、標題化合物を得た（２．７５ｇ）。
H1 NMR: δH (DMSO-d6, 400MHz): 5.94 (2H, s), 6.85 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.47 (1H, t), 7.69 (1H, dd), 8.22 (1H, d), 9.58 (1H, br s), 11.30 (1H, br s).  
ＭＳ  （ＥＳ）:Ｃ10Ｈ9Ｎ3Ｏ2の理論値２０３; 実測値 ２０４．１(Ｍ＋Ｈ+).
【０１１０】
説明３８
１−ブロモ−５−イソキノリンカルボニトリル（Ｄ３８）
【化４９】
2011518862.tif 000050
１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−イソキノリンカルボニトリル（２ｇ）の懸濁液に、オキシ臭化リン（６．７ｇ）を加えた。得られた懸濁液を還流下で一晩加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｎ、２×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥後に標題化合物を得た（２．２７ｇ）。δH (DMSO-d6, 400MHz): 7.99 (2H, m), 8.54 (3H, m).  ＭＳ  （ＥＳ）: Ｃ10Ｈ5ＢｒＮ2の理論値２３２; 実測値 ２３３．０(Ｍ)
【０１１１】
説明３９
５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（Ｄ３９）
【化５０】
2011518862.tif 000051
室温で、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Ｄ３；２．９ｇ）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ；５．２ｇ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ；３．６ｇ）を加え、得られた溶液を３０分間攪拌した。Ｎ−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−イソキノリンカルボキシイミドアミド（Ｄ３７、２．７５ｇ）を加え、この懸濁液を室温で２時間攪拌した。この反応混合物を１４０℃まで加熱し、１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水、次いで、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物を得た（２．６ｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）: Ｃ20Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ3の理論値３８１; 実測値３８２．１(Ｍ＋Ｈ＋).
【０１１２】
説明４０
１−ブロモ−５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン（Ｄ４０）
【化５１】
2011518862.tif 000052
室温で、１，２−ジクロロエタン（３００ｍｌ）中、５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（Ｄ３９；２．６ｇ）の懸濁液に、オキシ臭化リン（３．９ｇ）を加えた。得られた懸濁液を還流下で加熱し、一晩攪拌した。この反応混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。これらの有機画分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物を得た（１ｇ）。
H (CDCl3, 400MHz): 1.48 (6H, d), 4.76 (1H, m), 7.11 (1H, d), 8.10 (2H, m), 8.29 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.71 (1H, d), 8.95 (1H, dd), 9.40 (1 H, d).
ＭＳ  （ＥＳ）: Ｃ20Ｈ15ＢｒＣｌＮ3Ｏ2の理論値４４３; 実測値４４４．０(Ｍ).
【０１１３】
説明４１
４−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］酪酸エチル（Ｄ４１）
【化５２】
2011518862.tif 000053
ＴＨＦ（５ｍｌ）中、１−ブロモ−５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン（Ｄ４０；０．１５ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）の溶液に、ブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛（Aldrich；ＴＨＦ中０．５Ｍ、２ｍｌ）を滴下した。得られた溶液を１時間、加熱還流した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させた。有機溶液を０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（８ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（０．１ｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）: Ｃ26Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ4の理論値 ４７９;実測値４８０．２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１１４】
説明４２
４−（５−シアノ−１−イソキノリニル）酪酸エチル（Ｄ４２）
【化５３】
2011518862.tif 000054
ＴＨＦ（５ｍｌ）中、１−ブロモ−５−イソキノリンカルボニトリル（Ｄ３８；１ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ）の溶液に、ブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２６ｍｌ）を滴下した。得られた溶液を３時間加熱還流した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解させた。有機溶液を０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１５ｍｌ）で洗浄した後、水およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（０．６５ｇ）。δH (CDCl3, 400MHz): 1.28 (3H, t),  2.20 (2H, m), 2.50 (2H, m), 3.41 (2H, m), 4.16 (2H, q), 7.71 (1H, dd), 7.93 (1H, d), 8.12 (1H, dd), 8.54 (1H, d), 8.63 (1H, d).  ＭＳ  （ＥＳ）:Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ2の理論値 ２６８; 実測値 ２６９．１(Ｍ＋Ｈ+).
【０１１５】
説明４３
４−｛５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−イソキノリニル｝酪酸エチル（Ｄ４３）
【化５４】
2011518862.tif 000055
エタノール（２０ｍｌ）中、４−（５−シアノ−１−イソキノリニル）酪酸エチル（Ｄ４２；０．６５ｇ）およびＮａＨＣＯ３（０．６６ｇ）の懸濁液に、塩酸ヒドロキシルアミン（０．３６ｇ）を加えた。この混合物を２４時間加熱還流した。溶媒を真空蒸発させた。残渣を水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥後に標題化合物を得た（０．６ｇ）。ＭＳ  （ＥＳ）: Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ3の理論値３０１; 実測値３０２．２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１１６】
説明４４
４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］酪酸エチル（Ｄ４４）
【化５５】
2011518862.tif 000056
室温で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（ＷＯ２００８１２８９５１；０．４３ｇ）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ；０．７７ｇ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ；０．５４ｇ）を順次加え、得られた溶液を３０分間攪拌した。４−｛５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−イソキノリニル｝酪酸エチル（Ｄ４３；０．６ｇ）を加え、得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。この反応混合物にフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ；１．５７ｇ）を加え、得られた溶液を一晩加熱還流した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解させた。有機相を水およびブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（０．３６ｇ）。
δH (CDCl3, 400MHz): 1.29 (3H, t), 1.47 (6H, d), 2.25 (2H, m), 2.54 (2H, m), 3.50 (2H, m), 4.18 (2H, q), 5.52 (1H, m), 7.81 (1H, dd), 8.45 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.61 (2H, m), 8.79 (1H, d), 8.94 (1H, d).  ＭＳ  （ＥＳ）: Ｃ25Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ4の理論値４８０; 実測値４８１．２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１１７】
説明４５
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４５）
【化５６】
2011518862.tif 000057
０℃で、乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、３−｛５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−イソキノリニル｝プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３６；８５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６３ｍｌ、０．４５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、塩化３−クロロ−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］ベンゾイル（Ｄ１６；７３．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を０℃で１．５時間攪拌した。次に、この混合物を窒素下で攪拌しながら１００℃で１６時間加熱した。冷却した混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３×２０ｍｌ）とで分液し、有機層を５０：５０ブライン：水、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させ、褐色の油状物を得た。粗生成物を０〜３０％酢酸エチル−シクロヘキサンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ28Ｈ2835ＣｌＮ3Ｏ4の理論値５０５;実測値５０６[Ｍ＋Ｈ]+.
【０１１８】
説明４６
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４６）
【化５７】
2011518862.tif 000058
窒素下、０℃で、乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中、３−｛５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−イソキノリニル｝プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３６；７０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４６ｍｌ、０．３３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中、塩化３−クロロ−４−［（ジフルオロメチル）オキシ］ベンゾイル（Ｄ１８；６９．５ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、室温で５０分間攪拌を続けた後、１００℃で５時間加熱した。冷却した混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３×２０ｍｌ）とで分液し、有機層を５０：５０ブライン：水、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させ、褐色のガム質を得た。粗生成物を０〜３０％酢酸エチル−シクロヘキサンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、標題化合物を灰白色固体として得た（３２ｍｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ25Ｈ2235ＣｌＦ2Ｎ3Ｏ4の理論値５０１; 実測値５０２[Ｍ＋Ｈ]+.
【０１１９】
説明４７
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４７）
【化５８】
2011518862.tif 000059
０℃で、乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、３−｛５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−イソキノリニル｝プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３６；８５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６３ｍｌ、０．４５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、塩化３−クロロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゾイル（Ｄ２１；８２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を０℃で１．５時間、次いで、窒素下で攪拌しながら１００℃で１６時間攪拌した。冷却した混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３×２０ｍｌ）とで分液し、有機層を５０：５０ブライン：水、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させ、褐色の油状物を得た（１３０ｍｇ）。粗生成物を０〜３０％酢酸エチル−シクロヘキサンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た（５５ｍｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ26Ｈ2335ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ4の理論値５３３; 実測値５３４[Ｍ＋Ｈ]+.
【０１２０】
説明４８
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４８）
【化５９】
2011518862.tif 000060
０℃で、乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、３−｛５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−イソキノリニル｝プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３６；６８．９ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４８ｍｌ、０．３４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、塩化３−シアノ−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］ベンゾイル（Ｄ２５；５４．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を０℃で１．５時間攪拌した。次に、この混合物を窒素下で攪拌しながら１００℃で１６時間加熱した。冷却した混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）と酢酸エチル（３×２５ｍｌ）とで分液し、合わせた有機層を５０：５０ブライン：水、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させて褐色の油状物を得、これを０〜４０％酢酸エチル−シクロヘキサンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、標題化合物を灰白色固体として得た（３６ｍｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ29Ｈ28Ｎ4Ｏ4の理論値４９６;実測値４９７[Ｍ＋Ｈ]+.
【０１２１】
説明４９
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４９）
【化６０】
2011518862.tif 000061
３−シアノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］安息香酸（Ｄ２９；０．１７１ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）を室温で２０分間、ＨＡＴＵ（０．３１８ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３６６ｍｌ、２．０９３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４．５ｍｌ）中で攪拌した。３−｛５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−イソキノリニル｝プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３６、０．２２ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波にて３０分間１２０℃まで加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテルに加え、無色の固体を得た。メタノールを加えて褐色油状物残渣を溶解させ、この混合物を濾過した。白色固体を回収し、真空炉で乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た（１６４ｍｇ）。
MS: m/z 525/526 [MH+].
【０１２２】
説明５０
３−｛５−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−イソキノリニル｝プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５０）
【化６１】
2011518862.tif 000062
３−シアノ−４−フルオロ安息香酸（Ｄ３１；０．２８８ｇ、１．７４４ｍｍｏｌ）を室温で１０分間、ＨＡＴＵ（０．７２３ｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８３１ｍｌ、４．７６ｍｍｏｌ）を含む５ｍｌのＤＭＦ中で攪拌した。３−｛５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−イソキノリニル｝プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３６、０．５ｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）および５ｍｌのＤＭＦを加え、得られた混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波にて３０分間１２０℃で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシクロヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（６７ｍｇ）。
MS: m/z 445/446 [MH+].
【０１２３】
説明５１
３−（５−｛５−［３−シアノ−４−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−イソキノリニル）プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５１）
【化６２】
2011518862.tif 000063
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中、３−フルオロピロリジン（Anichem Product List；１６．３９ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム（６．８９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間攪拌した後、３−｛５−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−イソキノリニル｝プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５０；５８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、溶液を室温で３時間攪拌した。水素化ナトリウム（３．１３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を追加し、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。この混合物を酢酸エチルとブラインとで分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を質量分析自動分取ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物をクリーム色の固体として得た（１４ｍｇ）。
MS: m/z 514/515 [MH+].
【０１２４】
説明５２
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５２）
【化６３】
2011518862.tif 000064
０℃で、乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、３−｛５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−イソキノリニル｝プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３６；１１４ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、塩化３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾイル（ＷＯ２００８１２８９５１；８９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を室温まで温め、４５分間攪拌した。
この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３×２０ｍｌ）とで分液し、合わせた有機層を５０：５０ブライン：水、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させ、褐色のガム質を得（１５０ｍｇ）、これを０〜４０％酢酸エチル−シクロヘキサンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た（６６ｍｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ28Ｈ28Ｎ4Ｏ4の理論値４８４; 実測値４８５[Ｍ＋Ｈ]+.
【０１２５】
説明５３
３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５３）
【化６４】
2011518862.tif 000065
０℃で、乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、３−｛５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−イソキノリニル｝プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３６；１１４ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８４ｍｌ、０．６００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニルクロリド（Ｄ３３；９４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を室温まで温め、４５分間攪拌した。
この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３×２０ｍｌ）とで分液し、合わせた有機層を５０：５０ブライン：水、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させて褐色のガム質を得、これを０〜４０％酢酸エチル−シクロヘキサンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た（１５０ｍｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ26Ｈ27ＣｌＮ4Ｏ4の理論値 ４９４;実測値４９５[Ｍ＋Ｈ]+.
【０１２６】
実施例１
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸リチウム塩（Ｅ１）
【化６５】
2011518862.tif 000066
１−クロロ−５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン（Ｄ７；８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌマイクロ波バイアル中で、固体が十分混合するまで攪拌した。Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１２ｍｌ）を加え、この混合物にアルゴンを通した後、アルゴン下、室温で８分間攪拌したところ、赤みがかった褐色の外観となった。この試験管を密閉し、ＴＨＦ中０．５Ｍのブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛溶液（Alfa Aesarから入手；２ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液を３０分間攪拌したところ、淡黄色／褐色の外観となった。この混合物をマイクロ波照射下、１００℃で５分間加熱したところ、それは主として生成物を含んだ。
この手順を７５０ｍｇの出発材料が消費されるまで繰り返し、この時、反応混合物を合わせ、ＳＣＸ陽イオン交換カラム（Biotage、５０ｇ）でクロマトグラフィーに付し、これをメタノールで洗浄し、まず、０．５Ｍメタノール性アンモニア、次いでメタノールとジクロロメタンの混合物中１Ｍのアンモニア溶液で溶出した。溶出液を蒸発乾固させ、クロロメタン／ＥｔＯＡＣ（９：１）で溶出するシリカカラムでクロマトグラフィーに付し、標題化合物のエチルおよびメチルエステルの混合物を得、これをエーテルで摩砕し、淡黄褐色の固体を得た（３６９ｍｇ）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ４５２（ＭＨ＋メチルエステル）、ｍ／ｚ  ４６６（ＭＨ＋エチルエステル）。
これらのエステル（３６５ｍｇ）をメタノール／ＴＨＦ／水（１：１：１、６ｍｌ）の混合物に溶解させ、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）とともに２時間攪拌した後、５分間８０℃まで加熱した。この反応混合物を蒸発乾固させ、エーテルで摩砕し、標題化合物を淡黄褐色固体として得た（３１４ｍｇ）。
MS: (＋ｖｅイオンエレクトロスプレー) m/z 438 [MH+];  1H NMR (400 MHz, D6DMSO) δ (とりわけ) 8.63(1H, d,J 8.4Hz), 8.58-8.50(3H,m), 8.24(1H,d,J 2Hz), 8.18(1H,dd, J 2.4Hz and 8.8Hz), 7.89(1H,dd, J 7.2Hz および 8.4Hz), 7.45(1H,d,J 9.2Hz), 4.93-4.84(1H,m), 3.57-3.49(2H,m), 2.45-2.40(2H,m), 1.47(6H,d,J 6Hz).
【０１２７】
実施例１（別法）
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル｝プロパン酸リチウム塩（Ｅ１）
丸底フラスコに３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸エチル（Ｄ８；８０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４．００ｍｌ）、メタノール（４．００ｍｌ）、水（２ｍｌ）および水酸化リチウム（４．１１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を投入した。この混合物を２時間８０℃まで温め、その後、溶媒を真空除去し、得られた赤色固体をジエチルエーテルで摩砕した。得られたスラリーを濾過し、固体を真空乾燥させ、標題化合物を赤煉瓦色の固体として得た（６０ｍｇ）。
MS: m/z 438, 440 [MH+]
【０１２８】
実施例２
Ｎ−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−β−アラニン塩酸塩（Ｅ２）
【化６６】
2011518862.tif 000067
Ｎ−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−β−アラニン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ９；２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン中０．５ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）を室温で２．５時間攪拌した。次に、この反応混合物をさらに３０分間５０℃まで加熱し、冷却し、蒸発乾固させた。得られた固体をエーテルおよび１，４−ジオキサンで摩砕し、標題化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。
MS: (＋ｖｅイオンエレクトロスプレー) m/z 452.9 [MH+];  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (とりわけ) 8.71(1H,dd,J 1.2Hz および 6.4Hz), 8.61(1H,d,J 8.4Hz), 8.27(2H,m), 8.17(1H,m), 7.92(1H,m), 7.76(1H,d,J 7.6Hz), 7.34(1H,d,J 9.2Hz), 4.85(1H,m), 3.89(2H,m), 2.89(2H,t, J 6.4Hz), 1.43(6H,d,J 6.4Hz).
【０１２９】
実施例３
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−１−プロパノール（Ｅ３）
【化６７】
2011518862.tif 000068
丸底フラスコに１−（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−５−イソキノリンカルボキシイミドアミド（Ｄ１３；２２０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を投入した。この攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７２１ｍｍｏｌ）、次いで、アセトニトリル（１ｍｌ）中の溶液としての塩化３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾイル（Ｄ４；３３６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素ブランケット下、室温で１時間攪拌した。次に、この容器に還流冷却器を取り付け、一晩１４５℃まで温めた。溶媒を真空除去し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：２：１、１０ｍｌ）に置き換えた。この溶液に水酸化リチウム（８８ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間８０℃まで温めた。その後、８８ｍｇの水酸化リチウムを追加し、この混合物を１時間１００℃まで温めた。溶媒を真空除去し、得られたガム質を溶出剤としてシクロヘキサン中０％〜１００％の酢酸エチル、次いで、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨを用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を真空濃縮し、褐色のガム質を得た。このガム質をＤＣＭに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム（×２）、次いで、ブラインで洗浄した後、疎水性フリットに通した。溶液を真空濃縮し、標題化合物を褐色の半固体として得た（１１５ｍｇ）。
MS: m/z 424, 425 [MH+]
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.72 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 8.55 - 8.58 (m, 1 H), 8.55 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.74 (spt, J=6.0 Hz, 1 H), 3.77 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.58 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.14 - 2.26 (m, 2 H), 1.47 (d, J=6.0 Hz, 6 H)
【０１３０】
実施例４
１−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−４−ピペリジンカルボン酸リチウム塩（Ｅ４）
【化６８】
2011518862.tif 000069
１−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−４−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ１４；３５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．０ｍｌ）、メタノール（２．０ｍｌ）、水（１ｍｌ）および水酸化リチウム（１．６１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をジエチルエーテルで摩砕した。この混合物を濾過し、標題化合物を淡桃色の固体として得た（２０ｍｇ）。
MS: m/z 493/４９５ [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.21 - 8.26 (m, 2 H), 8.14 - 8.19 (m, 2 H), 7.77 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.90 (spt, J=6.0 Hz, 1 H), 3.63 - 3.70 (m, 2 H), 2.87 - 3.07 (m, 3 H), 1.72 - 2.08 (m, 4 H), 1.37 (d, J=6.0 Hz, 6 H)
【０１３１】
実施例５
５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（１−ピペラジニル）イソキノリントリフルオロ酢酸塩（Ｅ５）
【化６９】
2011518862.tif 000070
４−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１５；２４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）を室温で１時間攪拌した。これらのサンプルをＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させ、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出する質量分析分取ＨＰＬＣ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓアルキルアミド相カラム）により精製した。溶媒を真空蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た（１６ｍｇ）。
MS: 450  [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (br. s., 2 H), 8.53 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.30 - 8.38 (m, 2 H), 8.23 (br. s., 1 H), 8.12 - 8.19 (m, 1 H), 7.83 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.90 (spt, J=6.0 Hz, 1 H), 3.35 - 3.59 (m, 8 H), 1.37 (d, J=6.0 Hz, 6 H)
【０１３２】
実施例６
５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン（Ｅ６）
【化７０】
2011518862.tif 000071
マイクロ波バイアルにＨＡＴＵ（２．５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４８ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Ｄ３；１．１５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−５−イソキノリンカルボキシイミドアミド（Ｄ１；１ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を投入した。この溶液を室温で３０分間攪拌した。この反応容器を密閉し、マイクロ波照射下、１３０℃で１２０分間加熱した。冷却した後、反応混合物を濾過した。単離された灰褐色の固体をアセトニトリルで洗浄した後、６０℃で真空乾燥させ、標題化合物を灰色の固体として得た（７３８ｍｇ、３７％）。
MS: m/z [MH+] 366, 368.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 9.36 (s, 1 H), 8.87 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.63 (dd, J=7.0, 1.0 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.76 (t, J=8.0, 7.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.74 (spt, J=6.0 Hz, 1 H), 1.47 (d, J=6.0 Hz, 6 H)
【０１３３】
実施例６（別法）
５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン（Ｅ６）
窒素ブランケット下、０℃で、塩化３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾイル（Ｄ４；１．５４ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９６６ｍｌ、６．９３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍｌ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシ−５−イソキノリンカルボキシイミドアミド（Ｄ１；１．１８ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間かけて室温まで温めた後、窒素下で一晩、１２０℃で加熱した。この混合物を冷却した後、濾過した。灰白色固体を回収し、アセトニトリルで洗浄し、標題化合物を得た（２．０１ｇ）。
MS: m/z 366  [MH+]
【０１３４】
実施例７
１−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−３−アゼチジンカルボン酸アンモニウム塩（Ｅ７）
【化７１】
2011518862.tif 000072
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２ｍｌ）中、３−アゼチジンカルボン酸（Aldrich；２７．８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％；８．７９ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、１−クロロ−５−（５−｛３−クロロ−４［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン（Ｄ７；４４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下で一晩、１２０℃まで加熱した。冷却した反応混合物を１０ｇ  ＳＣＸカラムにのせ、アセトニトリル、次いで、アセトニトリル中１０％のアンモニアで溶出した。アンモニア画分を合わせ、蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解させた後、水で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空除去し、標題化合物を黄色固体として得た（９ｍｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ24Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏ4の理論値４６４; 実測値４６５[Ｍ＋Ｈ]+. 
1H NMR (DMSO-d6) シフト: 8.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.10 - 8.26 (m, 4H), 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.73 (m, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.89 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 4.36 - 4.66 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
【０１３５】
実施例８
Ｎ−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−Ｌ−アラニン（Ｅ８）
【化７２】
2011518862.tif 000073
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２ｍｌ）中、Ｌ−アラニン（２７．８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％；９．９９ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。１−クロロ−５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン（Ｄ７；５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下で４時間、１２０℃で攪拌した。この反応混合物を１０ｇ  ＳＣＸカラムにのせ、アセトニトリルで洗浄した後、アセトニトリル中１０％のアンモニアで溶出した。適当な画分から溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空除去し、標題化合物を橙色の固体として得た（２９ｍｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ23Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏ4の理論値４５２; 実測値４５３[Ｍ＋Ｈ]+.
1H NMR (DMSO-d6) シフト: 8.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.74 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.90 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 4.64 (quin, J = 7.5 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
【０１３６】
実施例９
１−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロリン（Ｅ９）
【化７３】
2011518862.tif 000074
水素化ナトリウム（６０％；９．９９ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２ｍｌ）およびプロリン（３６．０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、室温で１時間攪拌した。１−クロロ−５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン（Ｄ７；５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下で３時間１２０℃で攪拌した。冷却した反応混合物をＳＣＸカラムにのせた。このカラムをメタノールで洗浄した後、２Ｍメタノール性アンモニアを用いて溶出した。適当な画分を合わせ、溶媒を真空除去して橙色の油状物を得、これをＤＣＭに溶解させ、水で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空除去し、標題化合物を橙色の固体として得た（４０ｍｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ25Ｈ2335ＣｌＮ4Ｏ4の理論値４７８; 実測値 ４７９ [Ｍ＋Ｈ]+.
1H NMR (DMSO-d6) シフト: 12.42 (br. s., 1H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.90 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.08 - 4.18 (m, 1H), 3.85 - 3.93 (m, 1H), 2.29 - 2.38 (m, 1H), 2.02 - 2.13 (m, 1H), 1.85 - 2.02 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
【０１３７】
実施例１０
１−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−３−ピロリジンカルボン酸（Ｅ１０）
【化７４】
2011518862.tif 000075
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２ｍｌ）中、３−ピロリジンカルボン酸（ABCR Product List；３６．０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％；９．９９ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。１−クロロ−５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン（Ｄ７；５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下で３時間、１２０℃で攪拌した。冷却した反応混合物をＳＣＸカラムにのせた。このカラムをメタノールでフラッシュした後、目的生成物をメタノール中、２Ｍのアンモニアで溶出した。適当な画分から溶媒を真空除去し、黄色固体を得た。水酸化リチウム（２．９９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、メタノール（２．００ｍｌ）、水（１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．００ｍｌ）を加え、この混合物を８０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空除去して橙色の固体を得、これをエーテル下で摩砕し、濾過した。この固体を水に溶解させ、エーテルで抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空除去し、標題化合物を黄色固体として得た（９ｍｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ25Ｈ2335ＣｌＮ4Ｏ4の理論値４７８; 実測値 ４７９ [Ｍ＋Ｈ]+.
1H NMR (DMSO-d6) シフト: 12.46 (br. s., 1H), 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.90 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 3.90 - 4.02 (m, 2H), 3.77 - 3.89 (m, 2H), 3.19 (quin, J = 7.0 Hz, 1H), 2.11 - 2.27 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
【０１３８】
実施例１１
Ｎ−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］−Ｌ−バリン（Ｅ１１）
【化７５】
2011518862.tif 000076
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２ｍｌ）中、Ｌ−バリン（３６．６ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％；９．９９ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。１−クロロ−５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン（Ｄ７；５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下で４８時間１２０℃で攪拌した。冷却した反応混合物をＳＣＸカラムにのせた。このカラムをアセトニトリルでフラッシュした後、目的生成物をアセトニトリル中２０％のアンモニアで溶出した。適当な画分から溶媒を真空除去して橙色の固体を得、これをＤＣＭに溶解させ、水で洗浄した。有機液を疎水性フリットに通し、溶媒を真空除去し、標題化合物を橙色の固体として得た（２２ｍｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ25Ｈ2535ＣｌＮ4Ｏ4の理論値４８０; 実測値４８１[Ｍ＋Ｈ]+.
1H NMR (DMSO-d6) シフト: 8.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.89 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.30 (dspt, J = 7.5, 6.5 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
【０１３９】
実施例１２
５−｛５−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝イソキノリン（Ｅ１２）
【化７６】
2011518862.tif 000077
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍｌ）中、４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（メチルオキシ）安息香酸（Journal of the American Chemical Society (1955), 77 757-8；１３５ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４４ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、Ｈｕｎｉｇの塩基（０．３ｍｌ、１．７１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍｌ）中、Ｎ−ヒドロキシ−５−イソキノリンカルボキシイミドアミド（Ｄ１；１００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２〜３時間攪拌した後、マイクロ波にて１４０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、１〜２ｍｌのＮ−メチルピロリジンに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸）で溶出）により精製した。溶媒を真空蒸発させ、標題化合物を得た（５ｍｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ3の理論値３６１; 実測値３６２[Ｍ＋Ｈ]+.
1H NMR (DMSO-d6) シフト: 9.54 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.79 (dt, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.45 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.78 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
【０１４０】
実施例１３
５−（５−｛４−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン（Ｅ１３）
【化７７】
2011518862.tif 000078
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍｌ）中、４−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］安息香酸(Apin chemicals)（１１７ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３２ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、Ｈｕｎｉｇの塩基（０．２６３ｍＬ、１．５０６ｍｍｏｌ）の混合物を１時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍｌ）中、Ｎ−ヒドロキシ−５−イソキノリンカルボキシイミドアミド（Ｄ１；９４ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間攪拌した後、マイクロ波にて１２０℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸）で溶出）により精製し、標題化合物を得た（３１．５ｍｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ2の理論値３４５; 実測値３４６[Ｍ＋Ｈ]+.
1H NMR (DMSO-d6) シフト: 9.57 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.96 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)
【０１４１】
実施例１４
５−｛５−［４−（エチルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝イソキノリン（Ｅ１４）
【化７８】
2011518862.tif 000079
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍｌ）中、４−（エチルオキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸（JRD Fluorochemicals Ltd；１３０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４４ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、Ｈｕｎｉｇの塩基（０．３ｍＬ、１．７１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍｌ）中、Ｎ−ヒドロキシ−５−イソキノリンカルボキシイミドアミド（Ｄ１；１００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２〜３時間攪拌した後、マイクロ波にて１４０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓカラム、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸）で溶出）により精製し、標題化合物を得た（１１ｍｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ19Ｈ13Ｆ2Ｎ3Ｏ2の理論値３５３; 実測値３５４[Ｍ＋Ｈ]+.
1H NMR (DMSO-d6) シフト: 9.50 (s, 1H), 8.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.60 - 8.64 (m, 1H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
【０１４２】
実施例１５
５−（５−｛４−［（１−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン（Ｅ１５）
【化７９】
2011518862.tif 000080
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍｌ）中、５−（５−｛４−［（１−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン、４−［（１−メチルプロピル）オキシ］安息香酸（Journal of the American Chemical Society (1939), 61, 3050；１２５ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４４ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、Ｈｕｎｉｇの塩基（０．３ｍＬ、１．７１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍｌ）中、Ｎ−ヒドロキシ−５−イソキノリンカルボキシイミドアミド（Ｄ１；１００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２〜３時間攪拌した後、マイクロ波にて１４０℃で１．５時間加熱した。冷却した混合物を真空濃縮し、１〜２ｍｌのＮ−メチルピロリジノンに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸）で溶出）により精製し、標題化合物を得た（１６ｍｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ2の理論値３４５; 実測値３４６[Ｍ＋Ｈ]+.
1H NMR (DMSO-d6) シフト: 9.56 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.60 (sxt, J = 6.0 Hz, 1H), 1.59 - 1.78 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
【０１４３】
実施例１６
５−｛５−［３，５−ジクロロ−４−（プロピルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝イソキノリン（Ｅ１６）
【化８０】
2011518862.tif 000081
３，５−ジクロロ−４−（プロピルオキシ）安息香酸(Maybridge)（１５０ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３２ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、Ｈｕｎｉｇの塩基（０．２６３ｍＬ、１．５０６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍｌ）の混合物を１時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍｌ）中、Ｎ−ヒドロキシ−５−イソキノリンカルボキシイミドアミド（Ｄ１；９４ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌した後、マイクロ波にて２時間１２０℃まで加熱した。冷却した反応混合物を真空濃縮し、残渣を質量分析分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出）により精製し、標題化合物を得た（２３ｍｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ20Ｈ1535Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2の理論値４００; 実測値４０１[Ｍ＋Ｈ]+.
1H NMR (DMSO-d6) シフト: 9.49 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.74 (dt, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.43 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.91 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.84 (qt, J = 7.5, 6.5 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
【０１４４】
実施例１７
４−［３−（５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｅ１７）
【化８１】
2011518862.tif 000082
１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジンカルボン酸（Ｄ２８；５７ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を室温で３０分間、ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍｌ、０．８０２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．５ｍｌ）中で攪拌した後、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中、Ｎ−ヒドロキシ−５−イソキノリンカルボキシイミドアミド（Ｄ１、５０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を４０分間１２０℃まで加熱し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｏｒマイクロ波にて４０分間１２０℃まで加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン中０〜４％のメタノールで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、真空濃縮し、標題化合物を淡黄色の油状物として得た（５ｍｇ）。
MS: m/z 347/348 [MH+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (とりわけ): 9.37 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.85 (dt, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.19 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 - 2.33 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
【０１４５】
実施例１８
５−（５−｛６−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン（Ｅ１８）
【化８２】
2011518862.tif 000083
６−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ；１３０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を室温で３０分間、ＨＡＴＵ（２４４ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ、１．６０５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍｌ）中で攪拌した後、ＤＭＦ（１ｍｌ）中、Ｎ−ヒドロキシ−５−イソキノリンカルボキシイミドアミド（Ｄ１、１００ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波にて３０分間１２０℃まで加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシクロヘキサン中０〜６０％の酢酸エチルで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、真空濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（２８ｍｇ）。
MS: m/z 373/374 [MH+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.37 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 9.09 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 8.87 (dt, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 8.19 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.0, 0.5 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 8.5 Hz, 2H).
【０１４６】
実施例１９
５−（５−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン（Ｅ１９）
【化８３】
2011518862.tif 000084
４−［（トリフルオロメチル）オキシ］安息香酸（Aldrich；１３２ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を室温で３０分間、ＨＡＴＵ（２４４ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ、１．６０５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍｌ）中で攪拌した後、ＤＭＦ（１ｍｌ）中、Ｎ−ヒドロキシ−５−イソキノリンカルボキシイミドアミド（Ｄ１、１００ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波にて３０分間１２０℃まで加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシクロヘキサン中０〜８０％の酢酸エチルで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、真空濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（８８ｍｇ）。
MS: m/z 358/359 [MH+].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.50 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.75 (dt, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.44 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 7.71 (dq, J = 9.0, 1.0 Hz, 2H).
【０１４７】
実施例２０
５−（５−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン（Ｅ２０）
【化８４】
2011518862.tif 000085
４−［（ジフルオロメチル）オキシ］安息香酸（Aldrich；１２１ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を室温で３０分間、ＨＡＴＵ（２４４ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ、１．６０５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍｌ）中で攪拌した後、ＤＭＦ（１ｍｌ）中、Ｎ−ヒドロキシ−５−イソキノリンカルボキシイミドアミド（Ｄ１、１００ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波にて２時間１１０℃まで加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシクロヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、適切な画分を合わせ、真空濃縮して粗材料を得、これをさらに質量分析分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（４８ｍｇ）。
MS: m/z 340/341 [MH+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.36 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.66 (t, J = 73.0 Hz, 1H).
【０１４８】
実施例２１
５−（５−｛２−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン（Ｅ２１）
【化８５】
2011518862.tif 000086
Ｎ−ヒドロキシ−５−イソキノリンカルボキシイミドアミド（Ｄ１、３０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波にて１００℃で３０分間、２−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル（Ｄ３２；４０．３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％；４．６１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．７ｍｌ）中で攪拌した。冷却した混合物を真空濃縮し、残渣を質量分析分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出）により精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た（８ｍｇ）。
MS: m/z 366/368 [MH+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.36 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.93 (dt, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.67 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
【０１４９】
実施例２２
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸（Ｅ２２）
【化８６】
2011518862.tif 000087
１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（４ｍｌ）中、３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４５；２２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間静置した。溶媒を蒸発させて白色固体を得、これを乾燥エーテルで摩砕し、白色固体を得た（１５ｍｇ）。このサンプルをＮＭＰ（０．５ｍｌ）に溶解させ、質量分析分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出）により精製した。溶媒を真空蒸発させ、標題化合物を得た（５ｍｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ24Ｈ2035ＣｌＮ3Ｏ4 の理論値４４９; 実測値４５０[Ｍ＋Ｈ]+.
1H NMR (DMSO-d6) シフト: 12.03 (br. s., 1H), 8.54 - 8.62 (m, 4H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26 - 1.37 (m, 1H), 0.60 - 0.66 (m, 2H), 0.39 - 0.43 (m, 2H)
【０１５０】
実施例２３
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸（Ｅ２３）
【化８７】
2011518862.tif 000088
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４６；３２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中４Ｍの塩化水素に溶解させ、この溶液を室温で２時間静置した。溶媒を真空蒸発させて白色固体を得、これを乾燥エーテル（３×５ｍｌ）下で摩砕し、白色固体を得た。このサンプルを１：１  ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させ、質量分析分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出）により精製した。溶媒を真空蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た（１２．８ｍｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ21Ｈ1435ＣｌＦ2Ｎ3Ｏ4の理論値４４５; 実測値４４６[Ｍ＋Ｈ]+.
1H NMR (DMSO-d6) シフト: 12.04 (br. s., 1H), 8.55 - 8.65 (m, 4H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.0 Hz, 2H),不鮮明な線形状が精密なカップリングの観察を妨げる＜２Ｈ２。
【０１５１】
実施例２４
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸塩酸塩（Ｅ２４）
【化８８】
2011518862.tif 000089
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４７；５５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（４ｍｌ）に溶解させ、この溶液を室温で２時間静置した。白色沈殿が生じ、これを濾別し、乾燥エーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た（３３ｍｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ22Ｈ1535ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ4の理論値４７７; 実測値４７８[Ｍ＋Ｈ]+.
1H NMR (DMSO-d6) シフト: 8.82 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.09 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.0 Hz, 2H),ＨＣｌ塩の度数は測定されず。
【０１５２】
実施例２５
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸（Ｅ２５）
【化８９】
2011518862.tif 000090
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４８；３６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（４ｍｌ）に溶解させ、この混合物を室温で４．５時間静置した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を乾燥エーテルで摩砕して白色固体を得、これをＮ−メチル−２−ピロリジノン（１ｍｌ）に溶解させ、質量分析分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出）により精製した。溶媒を窒素流下で乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た（１０．５ｍｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ25Ｈ20Ｎ4Ｏ4の理論値４４０; 実測値４４１[Ｍ＋Ｈ]+.
1H NMR (DMSO-d6) シフト: 8.54 - 8.63 (m, 5H), 8.47 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.22 - 1.39 (m, 1H), 0.61 - 0.69 (m, 2H), 0.39 - 0.47 (m, 2H)
【０１５３】
実施例２６
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸塩酸塩（Ｅ２６）
【化９０】
2011518862.tif 000091
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５２；６６ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中４Ｍの塩化水素（４ｍｌ）に溶解させ、この混合物を室温で２時間静置した。溶媒を真空蒸発させて無色のガム質を得、これを乾燥エーテル（５ｍｌ）下で摩砕し、標題化合物を白色固体として得た（５４ｍｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ24Ｈ2035ＣｌＮ4Ｏ4の理論値４２８; 実測値４２９[Ｍ＋Ｈ]+.
1H NMR (DMSO-d6) シフト: 8.85 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.00 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
【０１５４】
実施例２７
３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸（Ｅ２７）
【化９１】
2011518862.tif 000092
３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５３；５４ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中４Ｍの塩化水素（１０ｍｌ）に溶解させ、この混合物を室温で２時間静置した。溶媒を真空蒸発させて無色のガム質を得、これを乾燥エーテル（５ｍｌ）下で摩砕して白色固体を得、これをＮＭＰ（０．５ｍｌ）に溶解させ、質量分析分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出）により精製した。溶媒を真空蒸発させ、標題化合物を得た（２．２ｍｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｃ22Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏ4の理論値４３８; 実測値４３９/４４０[Ｍ＋Ｈ]+.
1H NMR (DMSO-d6) シフト: 8.98 (1H, d), 8.57 (5H,m), 7.89 (1H,dd), 5.46 (spt, 1H), 3.61 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 1.40 (d, 6H)
【０１５５】
実施例２８
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸（Ｅ２８）
【化９２】
2011518862.tif 000093
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４９；１６４ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を室温で２．５時間、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３ｍｌ）中で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテル下で摩砕した。濾過により固体を得、これを真空炉で乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た（１２５ｍｇ）。
MS: m/z 469/470 [MH+].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.67 - 8.81 (m, 4H), 8.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
【０１５６】
実施例２９
３−（５−｛５−［３−シアノ−４−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−イソキノリニル）プロパン酸（Ｅ２９）
【化９３】
2011518862.tif 000094
３−（５−｛５−［３−シアノ−４−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−イソキノリニル）プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５１；１４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を室温で７時間、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）中で攪拌した。混合物をブローダウンユニットで濃縮し、残渣を質量分析分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（２ｍｇ）。
MS: m/z 458/459 [MH+].
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.54 - 8.61 (m, 4H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.43 - 5.61 (m, 1H), 3.76 - 4.10 (m, 4H), 3.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.12 - 2.42 (m, 2H).
【０１５７】
実施例３０
４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］酪酸（Ｅ３０）
【化９４】
2011518862.tif 000095
イソプロパノール（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中、４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］酪酸エチル（Ｄ４４；０．３６ｇ）の懸濁液に、水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を２時間８０℃まで加熱した。冷却した後、イソプロパノールを真空蒸発させ、残った水溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＝５まで酸性化した。固体を回収し、ＤＭＦ（５ｍｌ）およびアセトニトリル（５ｍｌ）で洗浄し、標題化合物を得た（０．１９ｇ）。
H (DMSO-d6, 400MHz): 1.39 (6H, d), 2.05 (2H, m), 2.40 (2H, m), 3.37 (2H, m), 5.46 (1H, m), 7.88 (1H, dd), 8.57 (5H, m), 8.97 (1H, d), 12.04 (1H, s).
ＭＳ  （ＥＳ）:Ｃ23Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ4の理論値４５２; 実測値 ４５３．２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１５８】
実施例３１
４−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］酪酸（Ｅ３１）
【化９５】
2011518862.tif 000096
イソプロパノール（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中、４−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］酪酸エチル（Ｄ４１；０．１ｇ）懸濁液に、水酸化ナトリウム（１６ｍｇ）を加えた。この反応混合物を２時間７０℃まで加熱した。冷却した後、イソプロパノールを真空蒸発させ、残った水溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＝１まで酸性化した。この水溶液をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機画分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＴＨＦ（３×１０ｍｌ）で洗浄し、標題化合物を得た（１５ｍｇ）。
δH (DMSO-d6, 400MHz): 1.37 (6H, d), 2.04 (2H, m), 2.40 (2H, m), 3.34 (2H, m), 4.89 (1H, m), 7.47 (1H, d), 7.88 (1H, dd), 8.17 (1H, dd), 8.24 (1H, d), 8.57 (4H, m), 12.11 (1H, s). 
ＭＳ  （ＥＳ）:Ｃ24Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ4の理論値４５１; 実測値４５２．２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１５９】
実施例３２
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−イソキノリニル］安息香酸（Ｅ３２）
【化９６】
2011518862.tif 000097
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ；２ｍｌ）、エタノール（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）中、１−ブロモ−５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソキノリン（Ｄ４０；１８０ｍｇ）および３−（ジヒドロキシボラニル）安息香酸（Aldrich；９９ｍｇ）の懸濁液に、炭酸ナトリウム（８５ｍｇ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（５０ｍｇ）を順次加えた。得られた懸濁液を８０℃まで加熱し、一晩攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物を得た（２０ｍｇ）。
δH (DMSO-d6, 400MHz): 1.37 (6H, d), 4.90 (1H, m), 7.48 (1H, d), 7.73 (1H, t), 7.86 (1H, t), 7.95 (1H, dd), 8.19 (5H, m), 8.60 (1H, dd), 8.78 (2H, m), 13.17 (1H, br s). 
ＭＳ  （ＥＳ）:Ｃ27Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ4の理論値４８５; 実測値４８６．２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１６０】
Ｓ１Ｐ１  ＧＴＰγＳ結合アッセイ
膜調製物に関しては、総ての工程を４℃で行った。ヒトＳ１Ｐ１受容体を安定発現するラット肝細胞腫細胞またはヒトＳ１Ｐ３受容体を安定発現するラット好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ）を集密度８０％まで増殖させた後、１０ｍｌリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に採取し、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を除去した後、ペレットを再懸濁させ、細胞をガラスワーリングブレンダー内、２００ｍｌのバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭロイペプチン、２５μｇ／ｍｌバシトラシン、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、２μＭペプスタチンＡ）中、１５秒２バーストでホモジナイズした。最初のバースト後に５分間と最後のバースト後に１０〜４０分間、ブレンダーを氷中に差し込んで消泡した。その後、この材料を５００ｇで２０分間回転させ、上清を４８，０００ｇで３６分間回転させた。このペレットを、ＰＭＳＦとペプスタチンＡを含まないこと以外は上記と同じバッファーに再懸濁させた。次に、この材料を０．６ｍｍのニードルに通して必要な容量とし（通常、元の細胞ペレットの容量の４倍）、アリコートに分けて−８０℃で冷凍保存した。
【０１６１】
ヒトＳ１Ｐ１ラット肝細胞腫膜（１．５μｇ／ウェル）を、アッセイバッファー（ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＮａＣｌ  １００ｍＭ、ｐＨはＫＯＨ  ５Ｍを用いて７．４に調整、ＧＤＰ  １０μＭ  ＦＡＣ（最終アッセイ濃度）およびサポニン９０μｇ／ｍｌ  ＦＡＣも添加）中、麦芽凝集素（ＷＧＡ）コーティングシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（０．１２５ｍｇ／ウェル）に接着させた。
【０１６２】
３０分氷上でプレカップリングさせた後、ビーズおよび膜懸濁液を、０．１μｌの化合物を含有する白色ＧｒｅｉｎｅｒポリプロピレンＬＶ３８４ウェルプレートに分散させた（５μｌ／ウェル）。その後、アッセイバッファーで構成した５μｌ／ウェル［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終放射性リガンド濃度０．５ｎＭ）をアゴニストプレートに加えた。次に、最終アッセイカクテル（１０．１μｌ）を１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、すぐにＶｉｅｗｌｕｘリーダーで読み取った。
【０１６３】
総ての試験化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度で溶解させ、１００％ＤＭＳＯで１／４希釈系を用いて調製し、１１点用量応答曲線を作製した。これらの希釈液を、総てのアッセイに関してプレート間でＤＭＳＯ濃度が一定となるように、アッセイプレートに移した。
データは総て、各プレートについて高い対照ウェル１６と低い対照ウェル１６の平均値に対してノーマライズした。その後、４パラメーター曲線の当てはめを行った。
【０１６４】
本発明の実施例１〜６は、このアッセイでｐＥＣ５０＞６を有した。
【０１６５】
Ｓ１Ｐ１  ＧＴＰγＳアッセイの別法
Ｓ１Ｐ１発現ＲＨ７７７７膜（１．５μｇ／ウェル）膜（１．５μｇ／ウェル）を、２３Ｇニードルを通すことによりホモジナイズした。次に、これらをアッセイバッファー（ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＮａＣｌ  １００ｍＭ、ｐＨはＫＯＨ  ５Ｍを用いて７．４に調整）中、ＷＧＡコーティングＳＰＡビーズ（０．１２５ｍｇ／ウェル）に接着させた。ＧＤＰ  １０μＭ  ＦＡＣおよびサポニン９０μｇ／ｍｌ  ＦＡＣも加えた。
【０１６６】
３０分氷上でプレカップリングさせた後、ビーズおよび膜懸濁液を、０．１μｌの化合物を含有する白色ＧｒｅｉｎｅｒポリプロピレンＬＶ３８４ウェルプレートに分散させた（５μｌ／ウェル）。その後、アッセイバッファーで構成した５μｌ／ウェル［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終放射性リガンド濃度は、Ｓ１Ｐ１の場合０．５ｎＭ、Ｓ１Ｐ３の場合０．３ｎＭ）をこれらのプレートに加えた。次に、最終アッセイカクテル（１０．１μｌ）を密閉し、遠心機で回転させた後、すぐにＶｉｅｗｌｕｘ装置で読み取った。
【０１６７】
上記のＳ１Ｐ１  ＧＴＰγＳ結合アッセイの１つにおいて、
実施例２、３、６、７、８、１６、２２〜２５、２８、２９および３１〜３２はｐＥＣ５０＞７を有した。
実施例１、４、２４、２６、２７および３０はｐＥＣ５０＞８を有した。
【０１６８】
Ｓ１Ｐ３  ＧＴＰγＳ結合アッセイ
ラット好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ−２Ｈ３）（１．５μｇ／ウェル）からのＳ１Ｐ３膜を、アッセイバッファー（ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ３ｍＭ、ＮａＣｌ  １００ｍＭ、ｐＨはＫＯＨ  ５Ｍを用いて７．４に調整、ＧＤＰ  １０μＭ  ＦＡＣおよびサポニン９０μｇ／ｍｌ  ＦＡＣも添加）中、ＷＧＡコーティングＳＰＡビーズに接着させた（０．１２５ｍｇ／ウェル）。
【０１６９】
３０分氷上でプレカップリングさせた後、ビーズおよび膜懸濁液を、０．１μｌの化合物を含有する白色ＧｒｅｉｎｅｒポリプロピレンＬＶ３８４ウェルプレートに分散させた（５μｌ／ウェル）。その後、アッセイバッファーで構成した５μｌ／ウェル［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終放射性リガンド濃度０．５ｎＭ）をアゴニストプレートに加えた。次に、最終アッセイカクテル（１０．１μｌ）を１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、すぐにＶｉｅｗｌｕｘリーダーで読み取った。
【０１７０】
総ての試験化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度で溶解させ、１００％ＤＭＳＯで１／４希釈系を用いて調製し、１１点用量応答曲線を作製した。これらの希釈液を、総てのアッセイに関してプレート間でＤＭＳＯ濃度が一定となるように、アッセイプレートに移した。
データは総て、各プレートについて高い対照ウェル１６と低い対照ウェル１６の平均値に対してノーマライズした。その後、４パラメーター曲線の当てはめを行った。
【０１７１】
実施例１〜６はｐＥＣ５０＜４．５を有した。
【０１７２】
Ｓ１Ｐ３  ＧＴＰγＳアッセイの別法
Ｓ１Ｐ３発現ＲＢＬ膜（１．５μｇ／ウェル）を、２３Ｇニードルを通すことによりホモジナイズした。次に、これらをアッセイバッファー（ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＮａＣｌ  １００ｍＭ、ｐＨはＫＯＨ  ５Ｍを用いて７．４に調整）中、ＷＧＡコーティングＳＰＡビーズ（０．１２５ｍｇ／ウェル）に接着させた。ＧＤＰ  １０μＭ  ＦＡＣおよびサポニン９０μｇ／ｍｌ  ＦＡＣも加えた。
【０１７３】
３０分氷上でプレカップリングさせた後、ビーズおよび膜懸濁液を、０．１μｌの化合物を含有する白色ＧｒｅｉｎｅｒポリプロピレンＬＶ３８４ウェルプレートに分散させた（５μｌ／ウェル）。その後、アッセイバッファーで構成した５μｌ／ウェル［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終放射性リガンド濃度は、Ｓ１Ｐ１の場合０．５ｎＭ、Ｓ１Ｐ３の場合０．３ｎＭ）をこれらのプレートに加えた。次に、最終アッセイカクテル（１０．１μｌ）を密閉し、遠心機で回転させた後、すぐにＶｉｅｗｌｕｘ装置で読み取った。
【０１７４】
上記のＳ１Ｐ３  ＧＴＰγＳ結合アッセイの１つにおいて
実施例７〜２９はｐＥＣ５０＜４．５を有した。
実施例３０〜３２はｐＥＣ５０＜５を有した。
実施例４はｐＥＣ５０  ５．５を有した。
【国際調査報告】
2011518862.tif 000101
2011518862.tif 000102
2011518862.tif 000103