(57)【要約】  本発明は、新規の医薬品ガリウム組成物を提供するとともに、その製剤のための方法、並びに癌、高カルシウム血症、骨粗鬆症、骨減少症、パジェット病、および感染症のような症状および疾患を治療するための方法を提供する。【選択図】図１
2011519859.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩＶ、
［Ｃａｔ］ｘＧａＬｙ［Ａｎ］ｚ・ｎＨ２Ｏ            ＩＶ
（式中、［Ｃａｔ］が医薬的に許容される陽イオンであり、Ｌが医薬的に許容されるポリカルボン酸であり、［Ａｎ］が医薬的に許容される陰イオンであり、ｘが０〜２、ｙが１〜６、ｚが０〜２、そしてｎが０〜２またはｎが０〜６）を有する化合物。
【請求項２】
前記ポリカルボン酸が、クエン酸、シス−アコニット酸、イソクエン酸、オキサロコハク酸、αケトグルタル酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、オキサロ酢酸、酒石酸、シトラリンゴ酸、クエン酸トリメチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、酒石酸ジメチル、および酒石酸ジエチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式Ｉ、
［Ｃａｔ］ｘＧａ（Ｃｉｔ）ｙ［Ａｎ］ｚ・ｎＨ２Ｏ            Ｉ
（式中、（Ｃｉｔ）が、随意にプロトン化される０〜３のカルボキシル基を有するクエン酸）を有するクエン酸ガリウムである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
一般式ＩＩ、
［ＮＨ４］ｘＧａ（Ｃｉｔ）ｙ［ＮＯ３］ｚ・ｎＨ２Ｏ          ＩＩ
を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｇａ（Ｃ６Ｈ５Ｏ７）２を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ガリウムクエン酸トリブチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが、１つ以上のカルボン酸基のエステル化により誘導体化される、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌが、前記化合物の疎水性を高めるために誘導体化される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物、および１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
前記化合物がクエン酸ガリウムである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ガリウムを錯体化できる経口送達用の賦形剤を含み、構造式ＩＩＩ、
２−ＯＨ−Ａｒ−ＣＲ１−ＮＲ２−Ｒ３−ＣＯＯＨ              ＩＩＩ
（式中、２−ＯＨ−Ａｒが随意に置換された２−ヒドロキシアリール、
Ｒ１が−ＯＨまたは＝Ｏ、
Ｒ２が水素、ヒドロキシル、または随意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ４アルケニル、および、
Ｒ３が随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アリールアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ１０アリールアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルアリール、またはＣ２〜Ｃ１０アリールアルキニルであり、ここでＯ，Ｎ、Ｓ、またはそれらの任意の組み合わせが随意に割り込まれる）で示される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記経口送達用の賦形剤がＳＮＡＣまたはＳＮＡＤである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
経口投与、肺投与、または静脈内投与のために処方される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
最大約３００ｍｇのガリウムを含む錠剤である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ガリウム塩の１つ以上の陰イオン性の対イオンを、１つ以上のポリカルボン酸イオンと置換する方法であって、水溶液中で前記ガリウム塩をポリカルボン酸塩と反応させることと、ガリウムポリカルボン酸を回収することとを含み、ここで１つ以上の陰イオン性の対イオンが、１つ以上のポリカルボン酸イオンと置換されている、方法。
【請求項１６】
前記ガリウム塩が、ヨウ化ガリウム、塩化ガリウム、ガリウム硫酸塩、およびガリウム硝酸塩からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ポリカルボン酸塩が、クエン酸アンモニウム、クエン酸カリウム、およびクエン酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１５に記載の方法により作製される、クエン酸ガリウム。
【請求項１９】
過剰な骨吸収により特徴付けられる疾患を治療するために、一般式ＩＶ、
［Ｃａｔ］ｘＧａＬｙ［Ａｎ］ｚ・ｎＨ２Ｏ            ＩＶ
（式中、［Ｃａｔ］が医薬的に許容される陽イオンであり、Ｌが医薬的に許容されるポリカルボン酸であり、［Ａｎ］が医薬的に許容される陰イオンであり、ｘが０〜２、ｙが１〜６、ｚが０〜２、そしてｎが０〜２またはｎが０〜６）を有する化合物の使用。
【請求項２０】
前記化合物が経口用剤形である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記経口用剤形が、最大１５０ｍｇのガリウムまたは最大３００ｍｇのガリウムを含有する錠剤である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
細菌性感染症を治療するために、一般式ＩＶ、
［Ｃａｔ］ｘＧａＬｙ［Ａｎ］ｚ・ｎＨ２Ｏ            ＩＶ
（式中、［Ｃａｔ］が医薬的に許容される陽イオンであり、Ｌが医薬的に許容されるポリカルボン酸であり、［Ａｎ］が医薬的に許容される陰イオンであり、ｘが０〜２、ｙが１〜６、ｚが０〜２、そしてｎが０〜２またはｎが０〜６）を有する、化合物の使用。
【請求項２３】
前記感染症が、グラム陰性細菌により生じる、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記細菌が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記感染症が肺炎である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
治療が、少なくとも約５０ｍｇ／日の用量の前記化合物を含む、請求項２２に記載の使用。
【請求項２７】
前記化合物が、静脈内投与用の剤形である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２８】
前記剤形が、およそ１５０〜２００ｍｇ／ｍ２／日の前記化合物を提供する、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記化合物が、経口用剤形または肺用剤形である、請求項２２に記載の使用。
【請求項３０】
化合物の全身投与後、血しょう中におけるガリウム濃度よりも高い、患者の肺および痰でのガリウム濃度を達成するために、一般式ＩＶ、
［Ｃａｔ］ｘＧａＬｙ［Ａｎ］ｚ・ｎＨ２Ｏ            ＩＶ
（式中、［Ｃａｔ］が医薬的に許容される陽イオンであり、Ｌが医薬的に許容されるポリカルボン酸であり、［Ａｎ］が医薬的に許容される陰イオンであり、ｘが０〜２、ｙが１〜６、ｚが０〜２、そしてｎが０〜２またはｎが０〜６）を有する、化合物の使用。
【請求項３１】
前記化合物が、経口、静脈内、または皮下への投与用の剤形である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記化合物が、クエン酸ガリウム、またはガリウムクエン酸トリブチルである、請求項１９乃至請求項３１のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概ね、医薬品ガリウム組成物、詳細には、治療上の経口投与、吸入投与、または静脈内投与に適した医薬品ガリウム組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ガリウムは、高カルシウム血症、癌、転移性骨疾患、感染症、並びに、特に骨粗鬆症およびパジェット病のような、ある広範な退行性または代謝性の骨疾患を含む、多くのヒトおよび動物の疾患の治療に対して医薬価値が立証されている。例えば、数々の臨床研究により、ガリウムが抗悪性腫瘍活性を有するとともに、パジェット病における異常に高い骨代謝を低下させる能力を有することが示されてきた（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｇａｌｌｉｕｍ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  ｉｎ  Ｍｅｔａｌｌｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｌ−Ｂａｓｅｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ：  Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｍｅｔａｌｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２５９−２７７  （Ｇｉｅｌｅｎ  ａｎｄ  Ｔｉｅｋｉｎｋ  ｅｄｓ．，  ２００５）で回顧されたい）。ガリウムは現在のところ、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症を治療するため、静脈内注射用のガリウム硝酸塩（Ｇａ（ＮＯ３）３・９Ｈ２Ｏ）溶解液（Ｇａｎｉｔｅ（登録商標））として米国での使用が承認されている。
【０００３】
しかしながら確立された有用性にも関わらず、そのような疾患の治療におけるガリウムの使用は、ガリウム塩および有機金属錯体のようなガリウムの単型が、経口的に送達されると、非常に吸収が乏しく、生物学的利用率の高さに欠けるという事実により阻まれている。これらのガリウム形態の経口による生物学的利用率が低いということは、経口的に送達されるガリウムを、患者に対して非実用的に大量に投与するか、またはガリウムが非経口手段（例えば静脈内送達）を介して投与するか、のいずれかが必要になる。現時点では、そのようなガリウム塩、詳細には、塩化物（ハロゲン）、硝酸塩、硫酸塩などの塩の経口経路を介した反復投与または慢性投与は、その生物学的利用率の低さ、医薬品の許容性の欠落、またはその両方に起因して、骨粗鬆症およびパジェット病のような慢性型の症状に実用的だとは考えられていない。
【０００４】
特に化学的錯体を介して経口的に投与されるガリウムの生物学的利用率を高める試みがなされてきた。数種類のガリウム錯体、例えば、ガリウムマルトレート（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎら、Ｍｅｔａｌ−Ｂａｓｅｄ  Ｄｒｕｇｓ  ７：３３−４７  （２０００）、米国特許第５，２５８，３７６号、米国特許第５，５７４，０２７号、米国特許第５，８８３，０８８号、米国特許第５，９６８，９２２号、米国特許第５，９９８，３９７号、米国特許第６，００４，９５１号、米国特許第６，０４８，８５１号、米国特許第６，０８７，３５４号を参照されたい）、およびガリウム８−キノリノレート（Ｃｏｌｌｅｒｙら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １６：６８７−６９２  （１９９６）、米国特許第５，５２５，５９８号、欧州特許第ＥＰ  ０  ５９９  ８８１号、国際出願ＰＣＴ／ＥＰ９２／０１６８７号を参照されたい）を含む、経口による高まった生物学的利用率を立証していることが確認されている。他の治療用のガリウム錯体は、例えば、Ａｒｉｏｎら、Ｊ．  Ｉｎｏｒｇ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ９１：２９８−３０５  （２００２）、Ｃｈｉｔａｍｂａｒら、Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２：１００９−１０１５  （１９９６）、Ｓｔｏｊｉｌｋｏｖｉｃら、Ｍｏｌ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  ３１：４２９−４４２  （１９９９）、米国特許第５，１９６，４１２号、米国特許第５，２８１，５７８号、および国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０３５９９号に説明されている。
【０００５】
この点で、担体賦形剤を用いて錯体化された硝酸塩の対イオンを使用する、Ｇａｎｉｔｅ（登録商標）に含有される活性イオン性ガリウム成分の錠剤処方の、最近における第一相研究の結果は、健常者において経口投与後の優れた吸収を示した。しかし、硝酸塩は口腔および消化管における細菌により、ある病気、詳細には癌の形態の発生に罹らわせる危険因子として関係がみなされてきた亜硝酸塩に対して硝酸塩が減少しかねないため好ましくない。加えて硝酸塩は、単独および特定の薬剤（例えばシルデナフィル）との組み合わせで、血圧の重篤な低下（すなわち低血圧）を誘発しかねない。
【０００６】
従って、新しい医薬品ガリウム組成物、詳細には、経口による向上された生物学的利用率および／または低毒性を有する医薬品ガリウム組成物の開発を継続する必要がある。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の実施形態は、新規の医薬品ガリウム組成物、およびその製剤のための方法とともに、異常に高まった骨吸収の抑制が望まれる感染症、または症状および疾患を治療する方法を提供する。より詳細には、本発明の実施形態は、経口投与に適した新規のクエン酸ガリウム製剤、およびその製剤のための方法とともに、癌、高カルシウム血症、骨粗鬆症、骨減少症、パジェット病（すなわち、破骨細胞および骨芽細胞または腫瘍細胞の作用に媒介されるいずれかの骨障害）のような症状および疾患とともに、感染症を治療する方法を提供する。
【０００８】
従って、本発明の一態様は、ガリウム塩の１つ以上の陰イオン性の対イオンを、１つ以上のクエン酸イオンと置換する方法を目的とし、当該方法は、水溶液中でガリウム塩をクエン酸塩と反応させることと、生じたクエン酸ガリウムを回収することとを含み、ここで１つ以上の陰イオン性の対イオンが、１つ以上のクエン酸イオンと置換されている。ガリウムは、好ましくは約０．１Ｍから飽和までの濃度、より好ましくは約０．７５〜１．２５Ｍの濃度、最も好ましくは約１．０Ｍの濃度である一方で、クエン酸は、好ましくは約０．１Ｍから飽和までの濃度、より好ましくは約０．５〜４Ｍの濃度、最も好ましくは約２〜３Ｍの濃度である。回収したクエン酸ガリウムは、単一の医薬溶媒、純水、またはそれらの混合物で洗浄することができる。クエン酸ガリウムの回収前に中和工程を含まないことが好ましい。
【０００９】
ガリウム塩は、ヨウ化ガリウム、塩化ガリウム、ガリウム硫酸塩、およびガリウム硝酸塩を含むがこれらに限定されない、医薬的に許容される任意のガリウム塩でよい。好ましくは、出発時のガリウム塩はガリウム硝酸塩である。同様に、クエン酸塩は、クエン酸アンモニウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウムを含むがこれらに限定されない、医薬的に許容される任意のクエン酸塩でよい。
【００１０】
使用されるガリウム塩およびクエン酸塩次第で、生じるクエン酸ガリウムは、１つ以上の医薬的に許容される、そこに結合された陰イオンおよび／または陽イオンを少量有し得る。そのようなものとして、回収したクエン酸ガリウムは一般式Ｉを有する。
［Ｃａｔ］ｘＧａ（Ｃｉｔ）ｙ［Ａｎ］ｚ・ｎＨ２Ｏ            Ｉ
式中、［Ｃａｔ］が医薬的に許容される陽イオンであり、（Ｃｉｔ）が、カルボキシル基の０〜３が随意にプロトン化されるクエン酸であり、［Ａｎ］が医薬的に許容される陰イオンであり、ｘが０〜２、ｙが１〜６、ｚが０〜２、そしてｎが０〜２またはｎが０〜６である。好ましい実施形態では、ｘが０、ｙが２、ｚが０、そしてｎが０である。
【００１１】
好ましい実施形態では、調製方法における出発時のガリウム塩はガリウム硝酸塩であり、クエン酸塩はクエン酸アンモニウムである。従って、回収したクエン酸ガリウムは、一般式ＩＩを有する。
［ＮＨ４］ｘＧａ（Ｃｉｔ）ｙ［ＮＯ３］ｚ・ｎＨ２Ｏ          ＩＩ
式中、（Ｃｉｔ）は上述のように、ｘが０〜２、ｙが１〜６、ｚが０〜２、そしてｎが０〜２またはｎが０〜６である。好ましい実施形態では、ｘが０、ｙが２、ｚが０、そしてｎが０である。
【００１２】
出願人は、上述の方法により作製されたクエン酸ガリウムが、従来技術のクエン酸ガリウム製剤と比較して、アンモニウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、および硝酸塩イオンのような、望ましくない錯イオン量を一層少なく有していること、従って生体への投与に、より適切であることを発見した。従って、本発明の別の態様は、医薬品グレードのクエン酸アンモニウムを目的とする。好ましい実施形態では、医薬品グレードのクエン酸ガリウムは、式Ｇａ（Ｃ６Ｈ５Ｏ７）２を有する。
【００１３】
本発明の別の態様は、その必要のある患者に、クエン酸ガリウム、および１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含むガリウムを投与するための医薬組成物を目的とし、ここでクエン酸ガリウムは一般式Ｉを有する。
［Ｃａｔ］ｘＧａ（Ｃｉｔ）ｙ［Ａｎ］ｚ・ｎＨ２Ｏ            Ｉ
式中、［Ｃａｔ］が医薬的に許容される陽イオンであり、（Ｃｉｔ）が、カルボキシル基の０〜３が随意にプロトン化されるクエン酸であり、［Ａｎ］が医薬的に許容される陰イオンであり、ｘが０〜２、ｙが１〜６、ｚが０〜２、そしてｎが０〜２またはｎが０〜６である。好ましい実施形態では、クエン酸ガリウムは一般式ＩＩを有する。
［ＮＨ４］ｘＧａ（Ｃｉｔ）ｙ［ＮＯ３］ｚ・ｎＨ２Ｏ          ＩＩ
式中（Ｃｉｔ）は上述のように、ｘが０、ｙが２、ｚが０、そしてｎが０である。好ましい実施形態では、組成物は、経口、頬側、舌下、経皮、鼻腔内、または肺への投与用に設計される。いくつかの実施形態では、ガリウムを錯体化できる錯化剤が組成物中に存在する。
【００１４】
本発明の別の態様は、その必要性のある患者にガリウムを投与する方法を目的とし、当該方法は、クエン酸ガリウム、および１つ以上の医薬的に許容される賦形剤の治療的有効量を含む医薬組成物を当該患者に投与することを含み、ここでクエン酸ガリウムは一般式Ｉを有する。
［Ｃａｔ］ｘＧａ（Ｃｉｔ）ｙ［Ａｎ］ｚ・ｎＨ２Ｏ            Ｉ
式中、［Ｃａｔ］が医薬的に許容される陽イオンであり、（Ｃｉｔ）が、カルボキシル基の０〜３が随意にプロトン化されるクエン酸であり、［Ａｎ］が医薬的に許容される陰イオンであり、ｘが０〜２、ｙが１〜６、ｚが０〜２、そしてｎが０〜２またはｎが０〜６である。好ましい実施形態では、クエン酸ガリウムは一般式ＩＩを有する。
［ＮＨ４］ｘＧａ（Ｃｉｔ）ｙ［ＮＯ３］ｚ・ｎＨ２Ｏ          ＩＩ
式中、（Ｃｉｔ）は上述のように、ｘが０、ｙが２、ｚが０、そしてｎが０である。いくつかの実施形態では、ガリウムを錯体化できる錯化剤が組成物中に存在する。好ましい実施形態では、組成物は、経口、頬側、舌下、鼻腔内、経皮、または肺への投与により、過剰な骨吸収に特徴付けられる症状または疾患の治療が必要な患者に送達される。
【００１５】
本発明の別の態様は、細菌性感染症を有する患者を治療する方法を目的とし、当該方法は、当該患者に当該感染症を治療するに十分な量のイオン性ガリウム含有化合物を、全身に投与することを含む。感染症は、グラム陰性細菌またはグラム陽性細菌のいずれかにより由来し得る。適したイオン性ガリウム含有化合物は、ガリウム硝酸塩およびクエン酸ガリウムを含む。イオン性ガリウム含有化合物は、静脈内、皮下、局所、経口、頬側、舌下、または鼻腔内の経路を含むがこれらに限定されない、イオン性ガリウムの抗菌性濃度を達成する任意の経路により、全身に投与され得る。そのような投与はまた、例えば敗血症、肺炎、創感染、骨髄炎などのような、特定の感染症状を治療するために使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明により調製されたクエン酸ガリウムの２つの処理単位、およびＧａ（ＮＯ３）３・９Ｈ２Ｏ（イヌへの経口投与後の（Ｇａｎｉｔｅ（登録商標））において活性医薬成分として使用されるガリウム硝酸塩）の臨床プロトタイプの生物学的利用率のグラフ図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書の発明は、特定の実施形態を参照して説明するが、これらの実施形態は、本発明の原理および適用の例示にすぎないことが理解されるべきである。それゆえ、添付の請求の範囲により定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、例示的な実施形態に対して数多くの変更が成され得ること、他の取り合わせが考案され得ることが理解されるべきである。
【００１８】
本発明は、経口投与に適したクエン酸ガリウム製剤とともに、その製剤のための方法、並びに癌、高カルシウム血症、骨粗鬆症、骨減少症、パジェット病、および感染症のような症状および疾患を治療する方法に関する。
【００１９】
「患者」とは、ヒトおよび他の哺乳類の両方を含む。「哺乳類」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００２０】
本明細書で使用される状態、障害、疾患、または症状の、「治療する」または「治療」という用語は、（１）状態、障害、疾患、または症状に苦しめられ得る、または罹らせ得るが、状態、障害、または症状の臨床症状または無症候性の症状を経験または提示していない、哺乳類で発生する状況、障害、疾患、または症状の臨床症状の発現を防止するか、または遅延させること、（２）状態、障害、疾患、または症状を抑制すること、すなわち、疾患、またはその臨床症状もしくは無症候性の症状の少なくとも１つの発生を抑止するか、または低減させること、または（３）疾患を軽減すること、すなわち、状態、疾患、もしくは症状、またはその臨床症状もしくは無症候性の症状の少なくとも１つを退行させること、を意味する。治療される対象への利益は、統計的に有意であるか、または少なくとも患者および／または内科医に知覚できることである。
【００２１】
「有効量」および「治療的有効量」とは、状況、障害、疾患、または症状を治療するために哺乳類に投与されるとき、そのような治療の効果を十分もたらす化合物量の化合物を意味する。有効量または治療的有効量は、化合物、疾患およびその重症度、並びに治療される個体の年齢、体重、健康状態、および反応性次第で異なる。しかし、あらゆる症例において、治療上の活性要素がガリウムイオンであることが理解されるべきである。
【００２２】
「送達する」および「投与する」とは、宿主内の特異的な１つの部位または複数の部位に治療的有効量の活性成分を提供し、特異的な１つの部位または複数の部位に、活性成分の治療的に有効な血液濃度を生じさせることを意味する。これは、例えば、宿主へ活性成分を局所的または全身に投与するにより達成され得る。
【００２３】
「同時投与」という用語は、一定比率の出発時の量および第２の量を有する単一剤形、例えばカプセルまたは錠剤、またはそれぞれに対する複数剤形のような、基本的に同時に第１薬剤および第２薬剤（例えば構造式Ｉにより示されるガリウムおよび化合物）を投与することを含む。薬剤は、順不同で、逐次的な方法で投与することができる。同時投与が各薬剤の別々の投与に関するとき、薬剤は所望の効果（例えば錯体形成）を有するため、十分近い時間内に投与される。
【００２４】
「医薬品レベル」は、化合物または組成物が、生物学的活性に関して、および／または医薬産物の質および再現性を規制する、国のさまざまな代表機関により設定される活性薬剤の基準に合うことを意味して本明細書で使用される。そのような基準は、純度、活性、安定性などを含み得る。通常、「医薬品レベル」は、化合物または組成物が、望ましくない副作用なく、生体に治療的用量分を投与するのに適していることを意味する。
【００２５】
「医薬的に許容される」とは、活性薬剤、塩、およびエステル並びに賦形剤が、健全な医学的判断の範囲内にあり、不当な毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適し、適切な利益／リスク比に釣り合い、その目的とする使用に効果的であることを意味する。
【００２６】
「過剰な骨吸収により特徴付けられる症状または病気」は、骨における転移性の病変（非ホジキンリンパ腫など）に伴う任意の癌、高カルシウム血症、骨粗鬆症、骨減少症、パジェット病、悪性骨疾患、および副甲状腺機能亢進症とともに、感染症を含むがこれらに限定されない、骨からの過剰なカルシウム吸収により少なくとも一部が特徴付けられる、任意の状態、障害、疾患、または症状を意味する。
【００２７】
「組成物」という用語は、特定化された量において特定化された成分を含む産物とともに、特定化された量において特定化された成分の組み合わせから、直接的または間接的に生じる任意の産物を含むことを目的とする。
【００２８】
本発明の一態様は、ガリウム塩の１つ以上の陰イオン性の対イオンを、１つ以上のクエン酸イオンと置換する方法を目的とし、当該方法は、水溶液中でガリウム塩をクエン酸塩と反応させることと、生じるクエン酸ガリウムを回収することとを含み、ここで１つ以上の陰イオン性の対イオンが１つ以上のクエン酸イオンと置換されている。
【００２９】
出願人は、従来技術のクエン酸の使用と対照的に、クエン酸ガリウムの製剤におけるクエン酸塩の使用により、反応が一層早い比率で、より多くの収量とともに続けられることを発見した。この点で、従来技術の方法と異なり、ガリウム／クエン酸混合の中和は、回収前に必要ない。また、イオン交換のような特異的工程も必要ない。従来技術の形態と異なり、回収された産物はまた、大いに優れた効率を上げながら、医薬品の処方工程に即時に組み込んで最終的な製剤を得ることに、より適している。
【００３０】
塩化ガリウム、ガリウム硫酸塩、またはヨウ化ガリウムのような、任意のガリウム塩を調製方法で使用することができるが、好ましくはガリウム塩は、Ｇａ（ＮＯ３）３・９Ｈ２Ｏのようなガリウム硝酸塩であり、これはＧａｎｉｔｅ（登録商標）に見出される活性医薬成分である。
【００３１】
同様に、クエン酸カリウムおよびクエン酸ナトリウムのような、任意のクエン酸塩を当該調製方法で使用することができるが、好ましくはクエン酸塩はクエン酸アンモニウムである。
【００３２】
通常は、ガリウム塩を水溶液中に溶解し、クエン酸塩と混合し、これにより溶解したガリウムを沈殿させる。ガリウムは、好ましくは約０．１Ｍから飽和までの濃度、より好ましくは約０．７５〜１．２５Ｍの濃度、最も好ましくは約１．０Ｍの濃度である一方で、クエン酸は、好ましくは約０．１Ｍから飽和までの濃度、より好ましくは約０．５〜４Ｍの濃度、最も好ましくは約２〜３Ｍの濃度である。ガリウム塩の対陰イオンは、例えば濾過により沈殿したガリウムから取り除かれる。クエン酸ガリウムは、取り除かれる対陰イオンの量をさらに減少させるため、単一の医薬溶媒、純水、またはその混合物を用いて洗浄され得る。適した溶媒は、クラス３溶媒リストの溶媒に含まれる。必要であれば、クエン酸ガリウムは、酢酸ブチル、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、酢酸イソプロピル、およびメチルケトンに限定されるものではないが、これらのような溶媒を使用して液体／液体抽出により、初回反応から回収することができる。回収した物質は、例えば乾燥加熱または回転蒸発により随意に乾燥され得る。
【００３３】
調製方法で使用されるガリウム塩およびクエン酸塩次第で、生じるクエン酸ガリウムは、１つ以上の医薬的に許容される、そこに結合された陽イオンを少量有し得る。そのようなものとして回収されたクエン酸ガリウムは、一般式Ｉを有する。
［Ｃａｔ］ｘＧａ（Ｃｉｔ）ｙ［Ａｎ］ｚ・ｎＨ２Ｏ            Ｉ
式中、［Ｃａｔ］が医薬的に許容される陽イオンであり、（Ｃｉｔ）が、カルボキシル基の０〜３が随意にプロトン化されるクエン酸であり、［Ａｎ］が医薬的に許容される陰イオンであり、ｘが０〜２、ｙが１〜６、ｚが０〜２、そしてｎが０〜２またはｎが０〜６である。好ましい実施形態では、ｘが０、ｙが２、ｚが０、そしてｎが０である。カルボキシル基が１つもプロトン化されていない（Ｃｉｔ）は、Ｃ６Ｈ５Ｏ７である。
【００３４】
好ましい実施形態では、調製方法における出発時のガリウム塩はガリウム硝酸塩であり、クエン酸塩はクエン酸アンモニウムである。従って、回収されたクエン酸ガリウムは、一般式ＩＩを有する。
［ＮＨ４］ｘＧａ（Ｃｉｔ）ｙ［ＮＯ３］ｚ・ｎＨ２Ｏ          ＩＩ
式中、（Ｃｉｔ）は上述のように、ｘが０〜２、ｙが１〜６、ｚが０〜２、そしてｎが０〜２またはｎが０〜６である。好ましい実施形態では、ｘが０、ｙが２、ｚが０、そしてｎが０である。
【００３５】
出願人は、本明細書で開示する過程により作製されたクエン酸ガリウムが、従来技術のクエン酸ガリウム製剤と比較して、アンモニウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、および硝酸塩イオンのような、望ましくない錯イオン量を一層少なく有していること、従って生体への投与に、より適していることを発見した。従って、本発明の別の態様は、医薬品レベルのクエン酸ガリウムを目的とする。好ましい実施形態では、医薬品レベルのクエン酸ガリウムは、式Ｇａ（Ｃ６Ｈ５Ｏ７）２を有する。これにより、ガリウムの最大送達と、可能である最も低い大きさを兼ね備える。
【００３６】
医薬品レベルのクエン酸ガリウムは、例えば癌、高カルシウム血症、骨粗鬆症、骨減少症、パジェット病、悪性の骨疾患、および副甲状腺機能亢進症に起因する骨変性とともに、感染症のような過剰な骨吸収により特徴付けられる、疾患および症状の治療において実用性が見出される。
【００３７】
これら、および他の疾患の治療において、治療的有効量のクエン酸ガリウムが、そのような治療の必要がある患者に投与される。ガリウムは大抵、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物の形態で患者に投与される。クエン酸ガリウムは、クエン酸部分のポリカルボン酸基とガリウムとの結合に起因して幾分か疎水性であるため、クエン酸ガリウム製剤は、腸と上手く相互作用するものと予想され、従って経口送達に特に適している。しかし、本発明のクエン酸ガリウム組成物はまた、例えば鼻、頬側、舌下、鼻腔内、肺、直腸、局所、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、脳室内、関節内、腹腔内、胸膜内、およびクモ膜下腔内を含むがこれらに限定されない、他の経路により投与され得る。
【００３８】
さまざまな癌の形態、特に悪性腫瘍の治療のために、本発明のクエン酸ガリウムは、例えば腫瘍の部位に投与されるガリウム−６７のような、放射活性のあるガリウムを使用して上述のように調製されてもよい。放射活性のあるガリウムを含む組成物はまた、腫瘍などの存在を検出する放射性診断薬として使用されてもよい。一般的に、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇのガリウムがそのような工程のために投与され、本発明のクエン酸ガリウム組成物の投与を推定することができる。
【００３９】
選択される特定の医薬品の賦形剤（単数または複数）とともに組成物の形態は、少なくとも一部が所望の投与経路次第で決まる。医薬的に許容される賦形剤およびさまざまな組成物の製造方法の例は、当業者に周知されており、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，  ２０ｔｈ  ｅｄ．  ２０００）に見出し得る。
【００４０】
例えば、好ましい経口投与に使用されるとき、クエン酸ガリウム組成物は、固形錠剤、カプセル、カプレット、または例えばデンプン、ラクトース、デキストラン、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、クロスポビドン、デンプングリコロール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ  ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、二酸化ケイ素などのような、１つ以上の固形賦形剤を組み込んだドラジェの形態が好ましい。
【００４１】
この点で、本明細書で開示する過程により作製されるクエン酸ガリウムは、微粉の形態でもよい。そのようなものとして、錠剤化する物質を調製するため、粉砕、製粉、または粉にする必要がない。単に、ウェットケーキ（ｗｅｔ  ｃａｋｅ）の形態のクエン酸ガリウムを所望の賦形剤と混合し、顆粒化するか、または錠剤へと加圧することができる。
【００４２】
錠剤化されたクエン酸ガリウムは、好ましくは同量のガリウムの静脈内投与の特性と類似する、経口による生物学的利用率の特性（例えばピーク［Ｇａ］血しょう、ピークまでの時間［Ｇａ］血しょうなど）を有する。３０ｍｇのガリウムを含有するクエン酸ガリウム錠剤は、約３０分〜６０分の時間に、約１，０００ｎｇ／ｍＬ〜３，０００ｎｇ／ｍＬの間、または約０．１〜１０μｇ／ｍＬの間のピーク［Ｇａ］血しょうを提供し得る。錠剤はまた、約３０ｍｇ未満のガリウムから最大で約１５０ｍｇまで、または最大で約３００ｍｇのガリウムを含有してもよい。これらの錠剤は、約１５分〜１２０分の時間に約１，０００〜４０，０００ｎｇ／ｍＬの間、または約０．２〜３．０μｇ／ｍＬの間のピークまたは定常状態の［Ｇａ］血しょうを提供し得る。好ましい実施形態では、錠剤は、≦１００ｍｇの硝酸塩／錠剤または≦６０ｍｇの硝酸塩／錠剤を含有する。
【００４３】
別の好ましい実施形態では、クエン酸ガリウム組成物は、肺送達のために処方される。そのような処方は、組織構造および肺構造にある細菌性感染症を治療するのに特に有用である。例えば、米国特許第５，９９７，９１２号、米国特許公報第２００６／００１８９４５号、およびＫａｎｅｋｏ  ら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １１７：８７７−８８８  （２００７）を参照されたい。肺送達のための処方は、噴射器、定量噴霧式吸入器、および乾燥粉末吸入器を用いて使用する粉末および溶液を含む。肺送達のために薬物を処方する方法は、当業者には周知されており、例えばＤｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｌｕｎｇ，  ｉｎ  Ｌｕｎｇ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｖｏｌｕｍｅ  １６２  （Ｂｉｓｇａａｒｄら、ｅｄｓ．，  ２００２）に説明されており、当該内容の全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【００４４】
しかし、以下の実施例で示されるように、ガリウムは、細菌性感染症に対して治療的であり得る濃度を肺または痰で達成するために、肺内投与または吸入投与により送達する必要はない。例えば静脈内投与、皮下投与、または経口投与によるイオン性ガリウムの全身投与では、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて抗菌性に抵抗するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ生命体を死滅させるのに十分高い痰でのガリウム濃度を達成することができる。実施例で示されるように、静脈内投与は、この点について明確に有効であり、匹敵する血しょう中濃度を達成できる全身投与の他の類似方法は、同じように治療的であるべきである。そのようなものとして、ガリウム硝酸塩、クエン酸ガリウム、およびその組み合わせ（例えばＧａｎｉｔｅ（登録商標））のような、イオン性ガリウム含有化合物の全身投与は、グラム陰性細菌およびグラム陽性細菌の両方から生じる感染症（肺および非肺関連の両方）とともに、敗血症、肺炎、骨髄炎などのような、特定の感染症状の治療のために検討される。
【００４５】
クエン酸ガリウム組成物は、例えば水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マルチトール、ショ糖、またはリン酸緩衝液または炭酸緩衝液のような、医薬的に許容される緩衝液のような液体の賦形剤を組み込む溶解液、懸濁液、または乳剤の形態にもできる。
【００４６】
特に経口送達のための医薬組成物はまた、ガリウムを錯体化できる経口送達用賦形剤（すなわち機能的な賦形剤）を含有してもよい。そのような錯化剤は、クエン酸ガリウムを結合させ得、それによりその生物学的利用率を高める。適した錯化剤は、米国特許第７，３５４，９５２号に開示される錯化剤であり、当該内容の全体が本明細書に組み込まれる。好ましい錯化剤は、構造式ＩＩＩを有する。
２−ＯＨ−Ａｒ−ＣＲ１−ＮＲ２−Ｒ３−ＣＯＯＨ              ＩＩＩ    
式中、２−ＯＨ−Ａｒが随意に置換された２−ヒドロキシアリール、
Ｒ１が−ＯＨまたは＝Ｏ、
Ｒ２が水素、ヒドロキシル、または随意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ４アルケニル、および、
Ｒ３が随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アリールアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ１０アリールアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルアリール、またはＣ２〜Ｃ１０アリールアルキニルであり、
ここで、Ｏ，Ｎ、Ｓまたはそれらの任意の組み合わせが随意に割り込まれる。
構造式ＩＩＩに係る錯化剤の、限定されない特定の例は、Ｎ−（８−［２−ハイドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸（ＳＮＡＣ）、およびＮ−（１０−［２−ハイドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸（ＳＮＡＤ）である。本発明に係るガリウム化合物との組み合わせにおいて、そのような官能基担体を使用することが望ましいとき、必要とされるそのような担体の量は、本発明のガリウム化合物の生物学的利用率が高いため、Ｇａ（ＮＯ３）３化合物と比較して減少させることができる。
【００４７】
錯化剤を使用してもよいが、必須ではない。本明細書に説明されるガリウム製剤の本質により、ガリウム製剤を、官能基担体または賦形剤の必要なしに、治療的投与のために処方することができる。そのようなものとして、錠剤のような医薬組成物は、ＧＲＡＳ、ＥＡＦＵＳまたは賦形剤を認める他のＦＤＡのみを利用して処方され得る。
【００４８】
本明細書に説明される医薬組成物は、通常、約１〜約９９重量パーセントのクエン酸ガリウムを含む。好ましくは、医薬的に許容される賦形剤が本発明の医薬組成物に用いられるとき、組成物は約１〜約９９重量パーセントの賦形剤を含有する。組成物はまた、錯化剤を含有するとき、錯化剤は通常、組成物の約９８重量パーセント以内である。
【００４９】
用量は、骨からのカルシウムの過剰な吸収（例えば癌、高カルシウム血症、骨粗鬆症、骨減少症、パジェット病、感染症などから生ずる）の治療のために、医薬的に活性の血しょう中ガリウム濃度を提供するように選択され、これは約０．１〜２０．０μｇ／ｍＬ、好ましくは約０．５〜２．０μｇ／ｍＬに規定されている。そのような血中レベルは、一日に、約０．１〜２．０グラムのガリウムを投与することにより達成され得る。
【００５０】
癌関連の高カルシウム血症を含む、さまざまな形態の癌の治療のために、ガリウムは一般的に、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日〜約７．５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で投与され、このことから、本発明のクエン酸ガリウム組成物の投与は外挿することができる。そのような用量は、単一の単位用量として、またはより少量を複数回投与してもよい。
【００５１】
ガリウムの他の投与計画は、当業者に周知されている（例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，  ５８ｔｈ  ｅｄ．  （２００４）を参照されたい）。用量は、患者の要求、および治療される症状の重症度次第で異なってよい。投与の量および頻度は、患者の年齢、症状、および大きさとともに、治療される症状の重症度のような要因を考慮する担当臨床医の判断により規制される。
【００５２】
ここで、本発明の方法に係る特定の実施形態を、以下の実施例で説明する。実施例は例示的なものにすぎず、開示の残りの部分を、決して限定するように意図するものではない。
【００５３】
（実施例１）
１〜６つのクエン酸アンモニウムの当量を、室温で、１つのＧａ（ＮＯ３）３・９Ｈ２Ｏの当量を含有する水溶液に増加的に添加した。この時点で、自発的な結晶化が早くも生じた。沈殿物（微細なコロイド状の物質）を形成する混合物を室温で、約３〜４．５のｐＨまで撹拌した。反応は室温まで冷やすことができる。Ｗｈａｔｍａｎの３Ｍ濾紙を介した濾過により、沈殿したクエン酸ガリウムから溶解液中の硝酸塩を取り除いた。次いでクエン酸ガリウムを５０％のイソプロパノールを用いて、水および１９０プルーフのエタノール中で経時的に洗浄し、微粉の形態のクエン酸ガリウム製剤を収量するため、高真空下、６０℃〜１００℃で回転式に蒸発させた。
【００５４】
（実施例２）
乾燥前に、実施例１の２つの独立したクエン酸ガリウムのバッチを、標準的な賦形剤を用いて別々に混合し、湿式に顆粒化し、３０ｍｇのガリウムを含有する、７２５ｍｇまでの２つの別ロットの錠剤に加圧した。これらの各ロットからできた錠剤は、約２２μｇの硝酸塩を含有していた。比較のため、Ｇａ（ＮＯ３）３・９Ｈ２Ｏ（Ｇａｎｉｔｅ（登録商標））の２つのバッチを、３０ｍｇのガリウムを含有する、７５０ｍｇ分の別ロットの錠剤に処方した。これらの各ロットからできた錠剤は、約８０ｍｇの硝酸塩を含有していた。
【００５５】
（実施例３）
実施例２の各錠剤の特性を、単回投与によるイヌ研究で直接比較した。錠剤を、４匹の一揃いのイヌに経口的に投与し、投与後、ガリウムの血しょう中レベルをさまざまな時間点で測定した。２つのクエン酸ガリウムのバッチ、および優れて機能するガリウム硝酸塩バッチ（臨床プロトタイプ）の結果を以下の表１に示す。
【表１】
2011519859.tif 000003
【００５６】
イヌへの経口投与後、クエン酸ガリウムの２ロットの錠剤、および優れて機能するガリウム硝酸塩（臨床プロトタイプ）のロットの錠剤の生物学的利用率を、図１でグラフ的に描写する。明白に示されるように、ガリウムの経口吸収（Ｔｍａｘ、３０分〜６０分）は、ガリウム硝酸塩錠剤（Ｔｍａｘ、９０〜１８０分）からよりも各クエン酸ガリウム錠剤からの方が著しく早かった。この点について、クエン酸ガリウムの経口投与は、ガリウム硝酸塩の静脈内投与を模倣する。Ｌｅｙｌａｎｄ−Ｊｏｎｅｓ，  Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  １８（４）（１９９１）を参照されたい。さらに、クエン酸ガリウムロットの両方は、著しく類似する吸収特性を示した。例えば、ロットは約２０％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、最も好ましくは約１％未満のＴｍａｘにおける差異を示した。対照的に、ガリウム硝酸塩錠剤（第Ｉ相臨床試験）の低く機能するロットは、高く機能するロットよりも、４０％までという低いピーク［Ｇａ］血しょう中を示した。
【００５７】
（実施例４）
あらゆる種類の抗生物質に高い抵抗性を示す緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）による嚢胞性線維症および肺の感染症を長期にわたりともなった患者を、著しい副作用を生じさせず、ヒトの使用に適したさまざまな用量レベルで静脈内的に、数回のクエン酸ガリウム−硝酸塩の点滴で治療した。そのような一回目の治療の間、この患者は、２４０ｍｇ／日、またはおよそ１５０ｍｇ／ｍ２／日の用量で５日間にわたりクエン酸ガリウム−硝酸塩の点滴を受け、深刻な咳痰試料中のイオン性ガリウムの濃度を測定した。痰のガリウム濃度は３．２μｇ／ｍＬ、またはおよそ４６μｍｏｌ／Ｌであり、これはｉｎ  ｖｉｖｏで耐性緑膿菌を死滅させるのに十分な濃度である。Ｋａｎｅｋｏら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １１７：８７７−８８８  （２００７）を参照されたい。これらのデータは、イオン性ガリウムの高く有効な抗菌性濃度が、静脈内、皮下、または経口による治療のような全身投与を使用して痰で達成できていること、および不便で肺組織に潜在的に毒性であると分かっている吸入または噴射のような、肺内投与を、そのような活性に必要としないことを実証している。
【００５８】
（実施例５）
開始から約１ヵ月後、実施例４の同じ患者に、クエン酸ガリウム−硝酸塩の追加点滴を、２００ｍｇ／ｍ２／日の用量で５日間にわたり投与し、深刻な咳痰試料中のイオン性ガリウムの濃度を再び測定した。以下の表２で提示するデータは、実施例４で説明した投与後１ヶ月で、肺痰におけるイオン性ガリウムの濃度が、まだ０．３２μｇ／ｍＬ存在したことを示している。これらのデータから、全身治療後の遷延期間について、ガリウムが痰に保持されていると確信して結論づけることができる。加えてこれらのデータは、ガリウムが全身投与後、血しょう中濃度のおよそ２倍を超えるレベルで、痰に優先的に濃縮されていることを示している。さらにこれらのデータは、全身投与が終了しても徐々に痰中のガリウム濃度が実際に上昇し、血しょう中濃度が次第に下降しているため、痰／肺がガリウム堆積の貯蔵を表していることを示している。濃度は５〜１１日の間が高く、治療の休止後でさえ、ｉｎ  ｖｉｖｏで治療的であると思われるレベルが残存している。
【表２】
2011519859.tif 000004
【００５９】
発明は、クエン酸ガリウムを参照して説明してきたが、ガリウム錯体の他の形態も本明細書で開示する方法を使用して調製することができる。例えば、クエン酸の代わりに、任意のガリウムは、モノ−、ジ−、トリ−、またはテトラ−カルボン酸を用いて反応させ、先に説明したように生じるガリウム錯体を回収することができる。この点について、ガリウム錯体は一般式ＩＶを有する。
［Ｃａｔ］ｘＧａＬｙ［Ａｎ］ｚ・ｎＨ２Ｏ            ＩＶ
式中、［Ｃａｔ］が医薬的に許容される陽イオンであり、Ｌが医薬的に許容されるカルボン酸であり、［Ａｎ］が医薬的に許容される陰イオンであり、ｘが０〜２、ｙが１〜６、ｚが０〜２、そしてｎが０〜２またはｎが０〜６である。
【００６０】
反応において、任意の医薬的に許容される天然または非天然のカルボン酸を使用できるが、カルボン酸は、好ましくはクエン酸（本明細書で既説）、シス−アコニット酸、イソクエン酸、オキサロコハク酸、αケトグルタル酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、およびオキサロ酢酸のような、クレブス回路のポリカルボン酸である。酒石酸およびシトラリンゴ酸も使用できる。この方法で、ガリウム酒石酸を酒石酸およびガリウム硝酸塩により調製した。立体中心、例えば、Ｌ−イソクエン酸、Ｌ−酒石酸などを有する、自然的に生じるカルボン酸については、生理学的にＬ型、非生理学的にＤ型、またはＬ型およびＤ型の混合、例えばＤＬ−イソクエン酸、ＤＬ−酒石酸などが使用できる。
【００６１】
加えて、カルボン酸は、より多くの疎水性分子を産生するために誘導体化することもできる。この点について、上述の一般式ＩＶにおけるＬは、誘導体化された医薬的に許容されるカルボン酸である。
【００６２】
例えば、カルボン酸はカルボン酸基の１つ以上のエステル化により誘導体化することができる。偶数鎖の炭素鎖が好ましいが、エステル基のアルキル鎖は、１（メチルエステル）、２（エチルエステル）、３（プロピルエステル）、４（ブチルエステル）、およびそれ以上の長さの鎖を含むことができる。誘導体化されたカルボン酸の例は、クエン酸トリメチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、酒石酸ジメチル、および酒石酸ジエチルを含むがこれらに限定されるものではない。この方法で、ガリウムクエン酸トリブチルを、クエン酸トリブチルおよびガリウム硝酸塩から調製した。
【００６３】
ガリウム錯体の疎水性を高めることにより、担体、錯化剤、または機能的な賦形剤を用いることなく、直接的にガリウムの治療的送達ができるか、またはこれらの処方成分の存在下で治療的性能を高めることができる。そのようなものとして、これらのガリウム錯体を組み込む錠剤は、大きさを有意に小さくし、それにより望ましくない副作用を減少させながら患者コンプライアンスを高める。例えば、骨粗鬆症および他の慢性疾患のための１日分の錠剤は、約７５０〜８００ｍｇの総重量、最大で約１０００ｍｇとすることができるが、好ましくは約７５〜２５０ｍｇの総重量である。
【００６４】
加えて、ガリウム錯体のより有効な送達により、直に抗腫瘍活性のための治療的送達をすることができる。この点について、錠剤は化学療法計画の直接成分として使用するため、十分に高いガリウム内容物（例えば、約１００〜５００ｍｇ）を備えた約１０００〜１２００ｍｇの総重量とすることができ、それによりＧａｎｉｔｅ（登録商標） （Ｇａ（ＮＯ３）３・９Ｈ２Ｏ）に代わる。静脈内へのＧａｎｉｔｅ（登録商標）は、ＧＡＲＤ研究における非ホジキンリンパ腫の第Ｉ相臨床試験の一部として与えられている。
【００６５】
一般式ＩＶのカルボン酸Ｌはまた、より多くの親水性分子を産生するため、カルボン酸基の１つ以上のエステル化により誘導体化することができる。例えばＬは、ポリカルボキシレート、ポリヒドロキシレート、ポリエーテルなどのような、Ｏ−およびＣ−に基づく小さな親水基を用いて誘導体化することができる。適した親水基の例は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。錯体の親水性を高めるため、一般式ＩＶのＬにおいてポリマー（例えばポリクエン酸）を使用することもできる。
【００６６】
本明細書で記載された全文献、特許及び非特許文献の両方ともに、本発明に関係する当業者の技術レベルの指標である。これらの全文献は、参照により取り込まれるため、各個別の文献が具体的かつ単独的に示されたように同じ程度まで、全体が本明細書に組み込まれる。
【図１】
2011519859.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成22年12月27日(2010.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩＶを有する化合物であって、
［Ｃａｔ］ｘＧａＬｙ［Ａｎ］ｚ・ｎＨ２Ｏ            （ＩＶ）
式中、［Ｃａｔ］が医薬的に許容される陽イオンであり、Ｌが医薬的に許容されるポリカルボン酸であり、［Ａｎ］が医薬的に許容される陰イオンであり、ｘが０〜２、ｙが１〜６、ｚが０〜２、そしてｎが０〜２またはｎが０〜６である、化合物。
【請求項２】
前記ポリカルボン酸が、クエン酸、シス−アコニット酸、イソクエン酸、オキサロコハク酸、αケトグルタル酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、オキサロ酢酸、酒石酸、シトラリンゴ酸、クエン酸トリメチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、酒石酸ジメチル、酒石酸ジエチル、および、１つ以上のカルボン酸基のエステル化により誘導体化された前出のものの何れかからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式Ｉを有するクエン酸ガリウムであって、
［Ｃａｔ］ｘＧａ（Ｃｉｔ）ｙ［Ａｎ］ｚ・ｎＨ２Ｏ            （Ｉ）
式中、（Ｃｉｔ）が、随意にプロトン化された０〜３個のカルボキシル基を有するクエン酸である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
一般式ＩＩ、
［ＮＨ４］ｘＧａ（Ｃｉｔ）ｙ［ＮＯ３］ｚ・ｎＨ２Ｏ          （ＩＩ）
を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｇａ（Ｃ６Ｈ５Ｏ７）２を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物、および１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物がクエン酸ガリウムまたはクエン酸トリブチルガリウムである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
経口投与、肺投与、または静脈内投与のために処方される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ガリウム塩の１つ以上の陰イオン性の対イオンを、１つ以上のポリカルボン酸イオンと置換する方法であって、水溶液中で前記ガリウム塩をポリカルボン酸塩と反応させることと、ポリカルボン酸ガリウムを回収することとを含み、ここで１つ以上の陰イオン性の対イオンが、１つ以上のポリカルボン酸イオンと置換されている、方法。
【請求項１０】
前記ガリウム塩が、ヨウ化ガリウム、塩化ガリウム、硫酸ガリウム、および硝酸ガリウムからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ポリカルボン酸塩が、クエン酸アンモニウム、クエン酸カリウム、およびクエン酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
過剰な骨吸収を特徴とする疾患を治療するための、一般式ＩＶを有する化合物であって、
［Ｃａｔ］ｘＧａＬｙ［Ａｎ］ｚ・ｎＨ２Ｏ            （ＩＶ）
式中、［Ｃａｔ］が医薬的に許容される陽イオンであり、Ｌが医薬的に許容されるポリカルボン酸であり、［Ａｎ］が医薬的に許容される陰イオンであり、ｘが０〜２、ｙが１〜６、ｚが０〜２、そしてｎが０〜２またはｎが０〜６である化合物の、使用。
【請求項１３】
細菌性感染症を治療するための、一般式ＩＶを有する化合物であって、
［Ｃａｔ］ｘＧａＬｙ［Ａｎ］ｚ・ｎＨ２Ｏ            （ＩＶ）
式中、［Ｃａｔ］が医薬的に許容される陽イオンであり、Ｌが医薬的に許容されるポリカルボン酸であり、［Ａｎ］が医薬的に許容される陰イオンであり、ｘが０〜２、ｙが１〜６、ｚが０〜２、そしてｎが０〜２またはｎが０〜６である化合物の、使用。
【請求項１４】
前記感染症が肺炎である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記化合物が、静脈内投与用、経口投与用、または肺投与用の剤形である、請求項１２または１３に記載の使用。
【国際調査報告】
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