(57)【要約】  本発明は、６−置換−チオ−２−アミノ−キノリン誘導体、それらを含有している医薬組成物、並びにアルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老衰及び／又は認知症の治療におけるそれらの使用を目的とする。本発明の化合物は、β−セクレターゼ（アミロイド前駆体タンパク質β−サイト切断酵素、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２又はメマプシンとしても既知）の阻害物質である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物において、
【化１】
2011510989.tif 000027
式中、
Ｒ1はＣ1〜4アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、−（Ｃ1〜4アルキル）−（５〜６員ヘテロアリール）、５〜６員ヘテロシクロアルキル及び−（Ｃ1〜4アルキル）−５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は水素及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｌ1は−ＣＨ2−ＮＲA−、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲA、−ＣＨ2−Ｏ−及び−ＣＨ2−Ｓ−からなる群から選択され、ＲAは水素、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキル及び−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ3はＣ1〜4アルキル、カルボキシ置換されたＣ1〜4アルキル、Ｃ4〜8シクロアルキル、−（Ｃ1〜4アルキル）−Ｃ4〜8シクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、−（Ｃ1〜4アルキル）−（部分的に不飽和のカルボシクリル）、アリール、−（Ｃ1〜4アルキル）−アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ1〜4アルキル）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及び−（Ｃ1〜4アルキル）−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、単独でも置換基の一部でも、前記Ｃ4〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、所望により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシ−、フッ素化−Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル−ＣＯ2Ｈ及びフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
あるいは、ＲA及びＲ3はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員ヘテロアリール及び５〜６員へテロシクロアルキルからなる群から選択される環を形成する、
式（Ｉ）の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【請求項２】
式中、
Ｒ1はＣ3〜8シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、−（Ｃ1〜4アルキル）−（５〜６員ヘテロアリール）、５〜６員ヘテロシクロアルキル及び−（Ｃ1〜4アルキル）−５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は水素及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｌ1は−ＣＨ2−ＮＲA−、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲA−、−ＣＨ2−Ｏ−及び−ＣＨ2−Ｓ−からなる群から選択され、ＲAは水素、Ｃ1〜4アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ3はＣ1〜4アルキル、カルボキシ置換されたＣ1〜4アルキル、Ｃ4〜8シクロアルキル、−（Ｃ1〜4アルキル）−Ｃ4〜8シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1〜4アルキル）−アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ1〜4アルキル）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及び−（Ｃ1〜4アルキル）−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、単独でも置換基の一部でも、前記Ｃ4〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、所望により、独立してハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシ−、フッ素化−Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル−ＣＯ2Ｈ及びフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
あるいは、ＲA及びＲ3はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される環を形成する、
請求項１に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【請求項３】
式中、
Ｒ1は５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は水素及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｌ1はＣＨ2−ＮＲA−、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲA−、−ＣＨ2−Ｏ−及び−ＣＨ2−Ｓ−からなる群から選択され、ＲAは水素であり、
Ｒ3がカルボキシ置換されたＣ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1〜4アルキル）−アリール及び−（Ｃ1〜4アルキル）−（５〜６員ヘテロアリール）からなる群から選択され、前記Ｃ3〜6シクロアルキルは所望により、フェニルで置換され、アリール又は−（Ｃ1〜4アルキル）−アリールは所望により、独立してハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、及び−Ｃ1〜2アルキル−ＣＯ2Ｈからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され、
あるいは、Ｌ1は−ＣＨ2−ＮＲA−であり、ＲA及びＲ3はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、６員のヘテロシクロアルキルを形成する、
請求項２に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【請求項４】
式中、
Ｒ1はテトラヒドロピラニルであり、
Ｒ2は水素及びフッ素からなる群から選択され、
Ｌ1は−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ2−Ｏ−及び−ＣＨ2−Ｓ−からなる群から選択され、
Ｒ3は１−（１−カルボキシ−ｎ−ブチル）、１Ｓ*−（２Ｓ*−フェニル）−シクロプロピル、３−（カルボキシメチル）−フェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、２−エトキシ−ベンジル、４−トリフルオロメチル−ベンジル、２，６−ジフルオロ−ベンジル、２，５−ジフルオロ−ベンジル、２，４−ジクロロ−ベンジル、２，６−ジクロロ−ベンジル、２，４−ジメチル−ベンジル、２，５−ジメチル−ベンジル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、２，４，６−トリメチル−ベンジル、４−イミダゾリル−エチル−及び２−ピリジル−メチル−からなる群から選択され、
あるいは、Ｌ1は−ＣＨ2−ＮＲA−であり、ＲA及びＲ3はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピペラジニルを形成する、
請求項３に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【請求項５】
式中、
Ｒ1はテトラヒドロピラニルであり、
Ｒ2は水素及びフッ素からなる群から選択され、
Ｌ1は−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−及び−ＣＨ2−Ｓ−からなる群から選択され、
Ｒ3は３−（カルボキシメチル）−フェニル、２−エトキシ−ベンジル、４−トリフルオロメチル−ベンジル、２，６−ジフルオロ−ベンジル、２，５−ジフルオロ−ベンジル、２，４−ジクロロ−ベンジル、２，４−ジメチル−ベンジル、２，４−ジメトキシ−ベンジル及び２，４，６−トリメチル−ベンジルからなる群から選択される、
請求項４に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【請求項６】
式中、
Ｒ1はテトラヒドロピラニルであり、
Ｒ2は水素及びフッ素からなる群から選択され、
Ｌ1は−ＣＨ2−ＮＨ−であり、
Ｒ3は２−エトキシ−ベンジル、２，６−ジフルオロ−ベンジル、２，５−ジフルオロ−ベンジル、２，４−ジクロロ−ベンジル、２，４−ジメチル−ベンジル及び２，４，６−トリメチル−ベンジルからなる群から選択される、
請求項４に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【請求項７】
製薬上許容できる担体及び請求項１に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容できる担体とを混合することを含んでなる、医薬組成物を製造するプロセス。
【請求項１０】
治療上の有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、β−セクレターゼによって媒介される疾患を治療する方法。
【請求項１１】
β−セクレターゼによって媒介される疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、脳卒中関連型認知症、パーキンソン病関連型認知症及びβアミロイド型認知症からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
治療上の有効量の請求項７に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、β−セクレターゼによって媒介される疾患を治療する方法。
【請求項１３】
治療上の有効量の請求項１に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、脳卒中関連型認知症、パーキンソン病関連型認知症及びβアミロイド型認知症からなる群から選択される状態を治療する方法。
【請求項１４】
治療上の有効量の請求項１に記載の任意の化合物を、これを必要とする患者に投与することを含んでなる、β−セクレターゼ酵素を阻害する方法。
【請求項１５】
式（ＩＩ−ａ）の化合物からなる群から選択される化合物
【化２】
2011510989.tif 000028
又はその薬剤として許容される塩、及び式（ＩＩ−ｂ）の化合物
【化３】
2011510989.tif 000029
又はその薬剤として許容される塩。
【請求項１６】
製薬上許容できる担体及び請求項１に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１５に記載の化合物と製薬上許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１５に記載の化合物と製薬上許容できる担体とを混合することを含んでなる、医薬組成物を製造するプロセス。
【請求項１９】
治療上の有効量の請求項１５に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、β−セクレターゼによって媒介される疾患を治療する方法。
【請求項２０】
β−セクレターゼによって媒介される疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、脳卒中関連型認知症、パーキンソン病関連型認知症及びβアミロイド型認知症からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
治療上の有効量の請求項１６に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、β−セクレターゼによって媒介される疾患を治療する方法。
【請求項２２】
治療上の有効量の請求項１５に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、脳卒中関連型認知症、パーキンソン病関連型認知症及びβアミロイド型認知症からなる群から選択される状態を治療する方法。
【請求項２３】
治療上の有効量の請求項１５に記載の任意の化合物を、これを必要とする患者に投与することを含んでなる、β−セクレターゼ酵素を阻害する方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物を必要とする患者における、（ａ）アルツハイマー病（ＡＤ）、（ｂ）軽度認知機能障害、（ｃ）老衰、（ｄ）認知症、（ｅ）レビー小体型認知症、（ｆ）ダウン症、（ｇ）脳卒中関連型認知症、（ｈ）パーキンソン病関連型認知症、及び（ｉ）βアミロイド型認知症を治療するための薬剤を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
請求項１５に記載の化合物を必要とする患者における、（ａ）アルツハイマー病（ＡＤ）、（ｂ）軽度認知機能障害、（ｃ）老衰、（ｄ）認知症、（ｅ）レビー小体型認知症、（ｆ）ダウン症、（ｇ）脳卒中関連型認知症、（ｈ）パーキンソン病関連型認知症、及び（ｉ）βアミロイド型認知症を治療するための薬剤を調製するための、請求項１５に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−置換−チオ−２−アミノ−キノリン誘導体、それらを含有している医薬組成物、並びにアルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老衰及び／又は認知症の治療におけるそれらの使用を目的とする。本発明の化合物は、β−セクレターゼ（アミロイド前駆体タンパク質β−サイト切断酵素、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２又はメマプシンとしても既知）の阻害物質である。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は老化と関係がある神経変性病である。ＡＤ患者は、認知欠損及び記憶障害、並びに行動問題（例えば不安症など）に苦しむ。これらのＡＤを患う人の９０％超が散発性の形態の疾患を有するのに対して、事例の１０％未満は家族性すなわち遺伝性である。米国では、６５歳の１０人に約１人がＡＤを有する一方で、８５歳では２人に１人がＡＤに罹患する。初期診断からの平均寿命は７〜１０年であり、ＡＤ患者は、非常に費用がかかる生活介護住居での広範囲に及ぶ介護か、又は家族による手厚い介護のいずれかを必要とする。人口に占める高齢者の数が増加するにつれて、ＡＤは高まりつつある医学的関心である。ＡＤに対して現在利用可能な治療法はかかる疾病の症状を単に治療するに過ぎず、認知特性を改善するためのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質、並びにこの疾患に関係する行動問題を制御するための抗不安薬及び抗精神病剤を含む。
【０００３】
ＡＤ患者の脳における顕著な病理学的特徴は、タウタンパク質の過剰リン酸化によって生じる神経原繊維変化と、β−アミロイド1〜42（Ａβ1〜42）ペプチドの凝集によって形成されるアミロイド斑である。Ａβ1〜42は、オリゴマー、次いで原繊維を形成し、最終的にはアミロイド斑を形成する。オリゴマー及び原繊維は特に神経毒性であると考えられており、ＡＤに関連付けられる神経障害のほとんどを引き起こし得る。Ａβ1〜42の形成を予防する剤は、ＡＤ治療のための疾患修飾剤となる可能性を有している。Ａβ1〜42はアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から生じ、７７０個のアミノ酸からなる。Ａβ1〜42はＮ末端をβ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）によって切断され、次いでＣ末端がγ−セクレターゼによって切断される。Ａβ1〜42に加えて、γ−セクレターゼは主な切断産物であるＡβ1〜40、並びにＡβ1〜38及びＡβ1〜43を遊離させる。したがって、ＢＡＣＥの阻害物質は、Ａβ1〜42並びにＡβ1〜40、Ａβ1〜38及びＡβ1〜43の形成を予防すると見込まれ、ＡＤ治療における潜在的な治療薬であり得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物において、
【０００５】
【化１】
2011510989.tif 000002
式中、
Ｒ1はＣ1〜4アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、−（Ｃ1〜4アルキル）−（５〜６員ヘテロアリール）、５〜６員ヘテロシクロアルキル及び−（Ｃ1〜4アルキル）−５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は水素及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｌ1は−ＣＨ2−ＮＲA−、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲA、−ＣＨ2−Ｏ−及び−ＣＨ2−Ｓ−からなる群から選択され、ＲAは水素、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキル及び−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ3はＣ1〜4アルキル、カルボキシ置換されたＣ1〜4アルキル、Ｃ4〜8シクロアルキル、−（Ｃ1〜4アルキル）−Ｃ4〜8シクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、−（Ｃ1〜4アルキル）−（部分的に不飽和のカルボシクリル）、アリール、−（Ｃ1〜4アルキル）−アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ1〜4アルキル）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及び−（Ｃ1〜4アルキル）−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、単独でも置換基の一部でも、Ｃ4〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、所望により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシ−、フッ素化−Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル−ＣＯ2Ｈ及びフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
あるいは、ＲA及びＲ3はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員ヘテロアリール及び５〜６員へテロシクロアルキルからなる群から選択される環を形成する、式（Ｉ）の化合物
及びその薬剤として許容される塩を目的とする。
【０００６】
本発明は更に式（ＩＩａ）の化合物
【０００７】
【化２】
2011510989.tif 000003
及びその薬剤として許容される塩を目的とする。本発明は更に式（ＩＩ−ｂ）の化合物
【０００８】
【化３】
2011510989.tif 000004
及びその薬剤として許容される塩を目的とする。
【０００９】
製薬上許容できる担体、及び上述した任意の化合物を含んでなる医薬組成物は、本発明を例示する。本発明の実例は、上述した任意の化合物、及び製薬上許容できる担体を混合することにより作製される医薬組成物である。本発明は、上述した任意の化合物、及び製薬上許容できる担体を混合することを含んでなる医薬組成物の作製方法を例証している。
【００１０】
β−セクレターゼ酵素によって媒介される疾患の治療方法が本発明を例示し、治療上の有効量の上述した任意の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【００１１】
β−セクレターゼ酵素を阻害する方法が本発明を更に例示し、治療上の有効量の上述した任意の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【００１２】
本発明の実施例は、治療上の有効量の上述した任意の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、脳卒中関連型認知症（dementia associated with stroke）、パーキンソン病関連型認知症（dementia associated with Parkinson's disease）及びβアミロイド型認知症（dementia associated with beta-amyloid）からなる群から選択される疾患、好ましくはアルツハイマー病を治療する方法である。
【００１３】
本発明の別の実施例は、上述した任意の化合物を必要とする患者における、（ａ）アルツハイマー病（ＡＤ）、（ｂ）軽度認知機能障害、（ｃ）老衰、（ｄ）認知症、（ｅ）レビー小体型認知症、（ｆ）ダウン症、（ｇ）脳卒中関連型認知症、（ｈ）パーキンソン病関連型認知症及び（ｉ）βアミロイド型認知症を治療するための薬剤の調製におけるそれらの化合物の使用である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物において、
【００１５】
【化４】
2011510989.tif 000005
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1及びＲ3は本明細書で定義されるようなもの、及びその薬剤として許容される塩、式（ＩＩ−ａ）の化合物
【００１６】
【化５】
2011510989.tif 000006
及びその薬剤として許容される塩、並びに式（ＩＩ−ｂ）の化合物
【００１７】
【化６】
2011510989.tif 000007
及びその薬剤として許容される塩を目的とする。式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ−ａ）の化合物、式（ＩＩ−ｂ）の化合物及び式（ＩＩ−ｃ）の化合物はβ−セクレターゼ酵素（アミロイド前駆体タンパク質βサイト切断酵素、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２又はメマプシン２としても既知）の阻害物質であり、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、老衰、認知症、脳卒中関連型認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、パーキンソン病関連型認知症及びβアミロイド型認知症の、好ましくはアルツハイマー病、軽度認知機能障害又は認知症の、より好ましくはアルツハイマー病の治療に有用である。
【００１８】
本発明の一実施形態において、Ｒ1はＣ3〜8シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、−（Ｃ1〜4アルキル）−（５〜６員ヘテロアリール）、５〜６員ヘテロシクロアルキル及び−（Ｃ1〜4アルキル）−５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ1は５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ1はテトラヒドロピラニルである。
【００１９】
本発明の一実施形態において、Ｒ2は水素及びハロゲンからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ2は水素、フッ素、塩素及び臭素からなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ2は水素及びフッ素からなる群から選択される。
【００２０】
本発明の一実施形態において、Ｌ1は−ＣＨ2−ＮＲA−、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲA、−ＣＨ2−Ｏ−及び−ＣＨ2−Ｓ−からなる群から選択され、ＲAは水素、Ｃ1〜4アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｌ1は−ＣＨ2−ＮＲA−、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲA−、−ＣＨ2−Ｏ−及び−ＣＨ2−Ｓ−からなる群から選択され、ＲAは水素である。本発明の別の実施形態においては、Ｌ1は−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ2−Ｏ−及び−ＣＨ2−Ｓ−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｌ1は−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−及び−ＣＨ2−Ｓ−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｌ1は−ＣＨ2−ＮＨ−である。
【００２１】
本発明の一実施形態において、Ｒ3はＣ1〜4アルキル、カルボキシ置換された−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ4〜8シクロアルキル、−（Ｃ1〜4アルキル）−Ｃ4〜8シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1〜4アルキル）−アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ1〜4アルキル）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及び−（Ｃ1〜4アルキル）−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、単独でも置換基の一部でも、Ｃ4〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、所望により、独立してハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシ−、フッ素化−Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル−ＣＯ2Ｈ及びフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。好ましくは、単独でも置換基の一部でも、Ｃ4〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、所望により、独立してハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシ−、フッ素化−Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル−ＣＯ2Ｈからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、並びに所望により１つのフェニルで更に置換される。
【００２２】
本発明の別の実施形態においては、Ｒ3はカルボキシ置換されたＣ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、アリール、−（Ｃ1〜4アルキル）−アリール及び−（Ｃ1〜4アルキル）−（５〜６員ヘテロアリール）からなる群から選択され、Ｃ3〜6シクロアルキルは所望により、１つのフェニルで置換され、アリール又は−（Ｃ1〜4アルキル）−アリールは所望により、独立してハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ及び−Ｃ1〜2アルキル−ＣＯ2Ｈからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換される。
【００２３】
本発明の別の実施形態においては、Ｒ3は１−（１−カルボキシ−ｎ−ブチル）、１Ｓ*−（２Ｓ*−フェニル）−シクロプロピル、３−（カルボキシメチル）−フェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、２−エトキシ−ベンジル、４−トリフルオロメチル−ベンジル、２，６−ジフルオロ−ベンジル、２，５−ジフルオロ−ベンジル、２，４−ジクロロ−ベンジル、２，６−ジクロロ−ベンジル、２，４−ジメチル−ベンジル、２，５−ジメチル−ベンジル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、２，４，６−トリメチル−ベンジル、４−イミダゾリル−エチル−及び２−ピリジル−メチル−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ3は３−（カルボキシメチル）−フェニル、２−エトキシ−ベンジル、４−トリフルオロメチル−ベンジル、２，６−ジフルオロ−ベンジル、２，５−ジフルオロ−ベンジル、２，４−ジクロロ−ベンジル、２，４−ジメチル−ベンジル、２，４−ジメトキシ−ベンジル及び２，４，６−トリメチル−ベンジルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ3は２−エトキシ−ベンジル、２，６−ジフルオロ−ベンジル、２，５−ジフルオロ−ベンジル、２，４−ジクロロ−ベンジル、２，４−ジメチル−ベンジル及び２，４，６−トリメチル−ベンジルからなる群から選択される。
【００２４】
本発明の一実施形態において、Ｌ1は−ＣＨ2−ＮＲAであり、ＲA及びＲ3はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される環を形成する。本発明の別の実施形態においては、Ｌ1は−ＣＨ2−ＮＲAであり、ＲA及びＲ3はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、６員ヘテロシクロアルキルを形成する。本発明の別の実施形態においては、Ｌ1は−ＣＨ2−ＮＲAであり、ＲA及びＲ3はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピペラジニルを形成する。
【００２５】
本発明の更なる実施形態は、本明細書において定義される可変要素のうちの１つ以上について選択される置換基（すなわち、Ｒ1、ａ、Ｒ2、Ｌ1及びＲ3）が、本明細書に定義されるような完全なリストから選択される任意の個別の置換基又は置換基の任意のサブセットであるように独立して選択されるものを含む。本発明の別の実施形態は、以下の表１〜２において列挙される代表的な化合物から選択される任意の単一の化合物又は化合物のサブセットである。
【００２６】
本発明の代表的な化合物は以下の表１〜２に列挙されるようなものである。特に断りがない限り、列挙された化合物には立体中心が存在し、かかる化合物は複数の立体構造体の混合物として調製された。立体中心が存在する場合には、Ｓ*−及びＲ*−表記は、中心の正確な立体構造が決定されていないことを示すことを意図する。
【００２７】
【表１】
2011510989.tif 000008
【００２８】
【表２】
2011510989.tif 000009
【００２９】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味する。好ましくは、ハロゲンはフッ素又は塩素である。より好ましくは、ハロゲンはフッ素である。
【００３０】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「アルキル」は、単独で又は置換基の一部として使用されるいずれの際にも、直鎖及び分枝鎖を含む。例えば、アルキルラジカルにはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが含まれる。同様にして、用語「Ｃ1〜4アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖を含むものとする。
【００３１】
本明細書で使用するとき、用語「フッ素化Ｃ1〜4アルキル」は、少なくとも１個のフッ素原子、好ましくは１〜３個のフッ素原子で置換された、上記に定義されるような任意のＣ1〜4アルキル基を意味するものとする。好適な例には、−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アルコキシ」は、上記の直鎖又は分枝鎖アルキル基の酸素エーテルラジカルを示すものとする。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。
【００３３】
本明細書で使用するとき、用語「フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ」は、少なくとも１個のフッ素原子、好ましくは１〜３個のフッ素原子で置換された、上記に定義されるような任意のＣ1〜4アルコキシ基を意味するものとする。好適な例には、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2−ＣＦ3、−ＯＣＨ2−ＣＦ3、−ＯＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「シクロアルキル」は、任意の安定した単環式、二環式、多環式、架橋又はスピロ結合の、飽和環系を意味するものとする。好適な例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルノルボラニル（norboranyl）、アダマンチル、スピロペンタン、２，２，２−ビシクロオクチル、及び同様物が挙げられるが、これらに限定されない。更に、用語「Ｃ3〜8シクロアルキル」は、本明細書で定義されるように、３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキルを意味するものとする。特に断りがない限り、「シクロアルキル」基は、Ｎ、Ｏ又はＳへテロ原子を含有しない。
【００３５】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「部分的に不飽和のカルボシクリル」は、少なくとも不飽和結合（すなわち、二重又は三重結合）又は任意の二環式、多環式、架橋若しくはスピロ結合、部分的芳香族（例えば、ベンゾ縮合）環系を含有している、任意の好適な単環式、二環式、多環式（poycyclic）、架橋又はスピロ結合環系を意味するものとする。好適な例には１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、フルオレニル、９，１０−ジヒドロアントラセニル、インダニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特に断りがない限り、「部分的に不飽和のカルボシクリル」基は、Ｎ、Ｏ又はＳへテロ原子を含有しない。
【００３６】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アリール」は、フェニル、ナフチルなどの完全に共役している芳香環構造について言及するものとする。
【００３７】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のへテロ原子を含有している、任意の５員又は６員の単環式芳香環構造（所望により、独立してＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される、１〜３個の追加のヘテロ原子を含有している）、あるいはＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有している、９員又は１０員の二環式芳香環構造（所望により、独立してＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個の追加のヘテロ原子を含有している）を示すものとする。ヘテロアリール基は、安定した構造をもたらすように、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合させることができる。同様にして、用語「５〜６員ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のへテロ原子を含有している、任意の５員又は６員の単環式芳香環構造（所望により、独立してＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される、１〜３個の追加のヘテロ原子を含有している）を示すものとし、５〜６員ヘテロアリールは、安定した構造をもたらすように、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。
【００３８】
好適なヘテロアリール基の例には、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル（naphthyridinyl）、プテリジニル、５−テトラゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好適な５〜６員ヘテロアリール基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロシクロアルキル」はＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有している任意の５〜７員の単環式、飽和又は部分的に不飽和の環状構造（所望により、独立してＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有している）、あるいはＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のへテロ原子を含有している９〜１０員の飽和の、部分的に不飽和の又は部分的に芳香族の（例えば、ベンゾ縮合）二環式環系、あるいはＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のへテロ原子を含有している７〜１６員の飽和の、部分的に不飽和の又は部分的に芳香族の多環式又は架橋環系（所望により、独立してＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個の追加のヘテロ原子を含有している）を示すものとする。ヘテロシクロアルキル基は、安定した構造をもたらすような、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合させることができる。同様にして、用語「５〜６員ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のへテロ原子を含有している、任意の５員〜７員の、単環式で、飽和又は部分的に飽和の環構造（所望により、独立してＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される、１〜３個の追加のヘテロ原子を含有している）を示すものとし、５〜６員ヘテロシクロアルキルは、安定した構造をもたらすように、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。
【００４０】
好適なヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロピラニル、アゼピニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−キヌクリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好適な５〜６員ヘテロシクロアルキル（heterocyclaolkyl）基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
特定の基が「置換された」（例えば、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなど）場合、その基は独立して置換基のリストから選択される１個以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有してもよい。
【００４２】
置換基に関連して、用語「独立して」は、１より多いそのような置換基が可能な場合、そのような置換基は同一でも、又は互いに異なっていてもよいことを意味する。
【００４３】
本明細書で使用するとき、表記「*」は、立体中心の存在を示すものとする。
【００４４】
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらはエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在し得る。すべてのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。好ましくは化合物が鏡像異性体として存在する場合、鏡像異性体は約８０％以上の鏡像異性体過剰率で、より好ましくは約９０％以上の鏡像異性体過剰率で、更により好ましくは約９５％以上の鏡像異性体過剰率で、更により好ましくは約９８％以上の鏡像異性体過剰率で、最も好ましくは約９９％以上の鏡像異性体過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
【００４５】
更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多形体として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４６】
薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「薬剤として許容される塩」を指す。しかし他の塩も本発明の化合物又はそれらの薬剤として許容される塩の調製に有用である場合がある。化合物の好適な薬剤として許容される塩としては、例えば、化合物の溶液を、製薬学的に許容できる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液と共に混合することにより形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、その薬剤として許容される好適な塩としては、ナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、及び第四級アンモニウム塩のような、好適な有機リガンドと共に形成される塩が挙げられる。
【００４７】
したがって、代表的な、薬剤として許容される塩には以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコーリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。
【００４８】
薬剤として許容される塩の調製に使用され得る代表的な酸には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミトリン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバイン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸。薬剤として許容される塩の調製に使用され得る代表的な塩基には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン（hydrabamine）、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛。
【００４９】
本開示全体で使用される標準的な命名法の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば「フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−アミノカルボニル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−」置換基は、式
【００５０】
【化７】
2011510989.tif 000010
の基を指す。
【００５１】
特に断りがない限り、式（Ｉ）の化合物上の置換基が２−アミノ−キノリンコアと結合している位置は、以下のように記載されるものとする。
【００５２】
【化８】
2011510989.tif 000011
【００５３】
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
【００５４】
【表３】
2011510989.tif 000012
【００５５】
本明細書で使用するとき、特に指摘がない限り、用語「単離形態」は、化合物が、別の化合物（一種又は複数）との任意の固体混合物、溶媒系又は生物学的環境から分離した形態で存在することを意味するものとする。本発明の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ−ａ）の化合物又は式（ＩＩ−ｂ）の化合物は、単離形態で存在する。
【００５６】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「実質的に純粋な形態」は、単離した化合物中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ−ａ）の化合物又は式（ＩＩ−ｂ）の化合物は、実質的に純粋な形態で存在する。
【００５７】
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「対応する塩形態を実質的に含まない」は、式（Ｉ）の化合物を説明するために用いるとき、単離した式（Ｉ）の塩基中の対応する塩形態のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ−ａ）の化合物又は式（ＩＩ−ｂ）の化合物は、実質的に対応する塩形態を含まない形態で存在する。
【００５８】
本発明はその範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」とは、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しなくてもよいが患者に投与された後にインビボで特定の化合物に変換する化合物を用いた治療を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００５９】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書に記載する量的表現の一部は、用語「約」で修飾しない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載するすべての量はその実際値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような値の近似値を指すことも意味することが理解される。
【００６０】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「非プロトン性溶媒」は、プロトンを生成しない任意の溶媒を意味するものとする。好適な例にはＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエン、アセトンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語「脱離基」は、置換又は変位反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。好適な例には、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
本明細書で使用するとき、特に指摘がない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合してその窒素原子が反応に参加することから保護することができ、また反応後に容易に除去できる基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、カルバメート−式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2など）の基、アミド−式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチルなど）の基、Ｎ−スルホニル誘導体−式−ＳＯ2−Ｒ”（式中、Ｒ”は、例えば、ベンジル、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタミチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンなど）の基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９などの文章中に見出すことができる。
【００６３】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「酸素保護基」は、酸素原子に結合することで、かかる酸素原子を反応への参加から保護することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。好適な例にはメチル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、酢酸塩、１−エトキシエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などの文章中に見出すことができる。
【００６４】
当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、この反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。
【００６５】
当業者は、本願に記載された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬の部類／種類（例えば、塩基、溶媒など）が１つを超えるプロセス工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一でも、又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、プロセスの２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第１工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第２工程の有機又は無機塩基と同一でも異なっていてもよい。
【００６６】
本発明による化合物の調製を目的とするプロセスにより立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は分取クロマトグラフィー又は再結晶化などの従来の技術によって分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーがエナンチオ選択的合成若しくは分解のいずれかにより調製されてもよい。化合物は、例えば標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってそれらの成分であるエナンチオマーに分解することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、及びその後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分解することもできる。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分解されてもよい。
【００６７】
本発明の化合物の任意の調製プロセス中、関与する任意の分子の感応性基又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましい場合がある。この保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９において記載されるものなどの従来の保護基の手段によって行うことができる。保護基は、当該技術分野において既知の方法を用いて、都合のよいその後の段階で除去してよい。
【００６８】
式中、−Ｌ1−Ｒ3が−ＣＨ2−ＮＲA−Ｒ3である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【００６９】
【化９】
2011510989.tif 000013
【００７０】
したがって、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物であり、式中、ＬＧ1がフルオロ、クロロ、及び同様物などの好適に選択された脱離基である、好適に置換された式（Ｖ）の化合物を、好ましくは約２５℃〜約６０℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、及び同様物などの有機溶媒中で、ＬｉＮ（ＴＭＳ）2、リチウムジイソプロピルアミド、ＮａＨ、及び同様物などの塩基の存在下で、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（ＶＩ）の化合物と反応させることで、対応する（Ｚ）及び（Ｅ）異性体の混合物として、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を生成する。
【００７１】
式（ＶＩＩ）の化合物を好ましくは約２５℃〜約１２０℃の範囲の温度で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、及び同様物などの有機溶媒中で、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、及び同様物などの無機塩基の存在下で、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である３−［１，３］ジオキサン−２−イル−ベンゼンチオールと反応させることで、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成する。
【００７２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、約６０℃〜約１５０℃の範囲の温度で、好ましくは約７５℃〜約１００℃の範囲の温度で、メタノール、エタノール、及び同様物などの有機溶媒中で、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、及び同様物などのプロトン供給源の存在下で、亜鉛、及び同様物などの還元剤と反応させることで、対応する式（ＩＸ）の化合物を生成する。あるいは、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、約６０℃〜約１５０℃、好ましくは約７５℃〜約１００℃の温度で、ＨＣｌ水溶液、酢酸、及び同様物などの酸性溶媒中で、塩化第一スズ、鉄、及び同様物などの還元剤と反応させることで、対応する式（ＩＸ）の化合物を生成する。
【００７３】
式（ＩＸ）の化合物を、好ましくは約２５℃〜約１５０℃の範囲の温度で、酢酸、ＤＣＭ、及び同様物などの有機溶媒中で、酢酸、無水ＨＣｌ、及び同様物などの酸の存在下で、又はＮａ2ＳＯ4、ＭｇＳＯ4、及び同様物などの乾燥剤の存在下で（すなわちモレキュラーシーブの存在下で）、所望によりマイクロ波中で、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（Ｘ）の化合物と反応させることでイミンを生成し、このイミンを好ましくは約２５℃〜約６０℃の範囲の温度で、メタノール、エタノール、及び同様物などの有機溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及び同様物などの還元剤と反応させることで、対応する式（Ｉａ）の化合物を生成する。
【００７４】
−Ｌ1−Ｒ3が−ＣＨ2−ＮＲA−Ｒ3である式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に概説されるようなプロセスに従って、代替的に調製することもできる。
【００７５】
【化１０】
2011510989.tif 000014
【００７６】
したがって、好適に置換された式（ＶＩＩＩ）の化合物を、好ましくは約０℃〜約１３０℃の範囲の温度で、共溶媒としての水と一緒に、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＣＭ、及び同様物などの有機溶媒中で、所望によりマイクロ波中で、ＨＣｌ、硫酸、トリフルオロ酢酸、及び同様物などの酸と反応させることで、対応する式（ＸＩ）の化合物を生成する。
【００７７】
式（ＸＩ）の化合物を、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、及び同様物などの有機溶媒中で、又は水素化ホウ素ナトリウムの、メタノール若しくはエタノール、又は同様物などのプロトン溶媒溶液中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及び同様物などの好適に選択された還元剤の存在下で、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（Ｘ）の化合物と反応させることで、対応する式（Ｉａ）の化合物を生成する。あるいは、式（ＸＩ）の化合物を、メタノール、アセトニトリル、及び同様物などの有機溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、触媒量の酢酸、ＨＣｌ、同様物などの酸の存在下で、好適に置換された化合物（Ｘ）と反応させることで、対応する式（Ｉａ）の化合物を生成する。
【００７８】
−Ｌ1−Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲA−Ｒ3である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム３で概説されるようなプロセスに従って調製することができる。
【００７９】
【化１１】
2011510989.tif 000015
【００８０】
したがって、好適に置換された式（ＶＩＩ）の化合物を、好ましくは約２５℃〜約１２０℃の範囲の温度で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、及び同様物などの有機溶媒中で、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、及び同様物などの塩基の存在下で、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（ＸＩＩ）の化合物と反応させることで、対応する式（ＸＩＩＩ）の化合物を生成する。
【００８１】
式（ＸＩＩＩ）の化合物を、約６０℃〜約１５０℃の範囲の温度で、好ましくは約７５℃〜約１００℃の範囲の温度で、メタノール、エタノール、及び同様物などの有機溶媒中で、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、及び同様物などのプロトン供給源の存在下で、亜鉛、及び同様物などの還元剤と反応させることで、対応する式（ＸＩＶ）の化合物を生成する。
【００８２】
式（ＸＩＶ）の化合物を、０℃〜８０℃の範囲の温度で、好ましくは２５℃〜６０℃の範囲の温度で、所望によりピリジン、及び同様物などの塩基と一緒に、トルエン、ベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、及び同様物などの有機溶媒中で、塩化チオニル、オキシ塩化リン、及び同様物などの塩素化剤と反応させることで、対応する式（ＸＶ）の化合物を生成する。あるいは、式（ＸＶ）の化合物を、０℃〜６０℃の範囲の温度で、好ましくは２５℃〜４０℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム、及び同様物などの有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び同様物などの塩基と一緒に、塩化メシル、及び同様物などの塩素化剤と反応させることで、対応する式（ＸＶ）の化合物を生成する。
【００８３】
式（ＸＶ）の化合物を、２５℃〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは５０℃〜１００℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、及び同様物などの有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム（potassum carbonate）、及び同様物などの塩基の存在下で、所望によりマイクロ波の存在下で、所望によりヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、及び同様物などのヨウ化物の供給源と一緒に、式（Ｘ）の化合物と反応させることで、対応する式（Ｉｂ）の化合物を生成する。
【００８４】
当業者は、式（ＸＶＩ）の化合物
【００８５】
【化１２】
2011510989.tif 000016
は、式（ＸＶＩＩ）の化合物
【００８６】
【化１３】
2011510989.tif 000017
で、式（ＸＩＩ）の化合物
を置き換えることで、上記のスキーム２に概説されるような手順に従って同様に調製できることを認識するであろう。
【００８７】
−Ｌ1−Ｒ3が−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ3である式（Ｉ）の化合物は、スキーム４で概説されるようなプロセスに従って代替的に調製することができる。
【００８８】
【化１４】
2011510989.tif 000018
【００８９】
式（ＸＶＩ）の化合物を、０℃〜６０℃の範囲の温度で、好ましくは２５℃〜４０℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、及び同様物などの有機溶媒中で、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、及び同様物などの塩基の存在下で、所望によりヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化カリウム、及び同様物などのヨウ化物供給源と一緒に、好適に置換された式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させることで、対応する式（Ｉｃ）の化合物を生成する。
【００９０】
−Ｌ1−Ｒ3が−ＣＨ2−Ｓ−Ｒ3である式（Ｉ）の化合物は、スキーム５で概説されるようなプロセスに従って代替的に調製することができる。
【００９１】
【化１５】
2011510989.tif 000019
【００９２】
したがって、式（ＸＶＩ）の化合物を、０℃〜６０℃の範囲の温度で、好ましくは０℃〜２５℃の範囲の温度で、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、及び同様物などの有機溶媒中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及び同様物などの塩基の存在下で、好適に置換された式（ＸＩＸ）の化合物と反応させることで、対応する式（Ｉｄ）の化合物を生成する。あるいは、式（ＸＶＩ）の化合物を、０℃〜６０℃の範囲の温度で、好ましくは０℃〜２５℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、及び同様物などの有機溶媒中で、水素化ナトリウム、及び同様物などの塩基の存在下で、好適に置換された式（ＸＩＸ）の化合物と反応させることで、対応する式（Ｉｄ）の化合物を生成する。
【００９３】
３−［１，３］ジオキサン−２−イル−ベンゼンチオールは、例えば、以下のスキーム６に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【００９４】
【化１６】
2011510989.tif 000020
【００９５】
したがって、２−（３−ＭｇＢｒ置換されたフェニル）−［１，３］ジオキサンを、好ましくは約０℃〜約４０℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、及び同様物などの有機溶媒中で、約１時間〜約３時間の期間にわたって硫黄元素と反応させ、それに続き、好ましくは約０℃〜約４０℃の範囲の温度で、ＬｉＡｌＨ4、ＮａＢＨ4、及び同様物などの好適に選択された還元剤の、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、及び同様物などの有機溶媒溶液を添加する。３−［１，３］ジオキサン−２−イル−ベンゼンチオールの調製は、本明細書において以下に続く実施例１に記載される。
【００９６】
式（ＶＩ）の化合物は、既知の化合物又は既知の方法に従って調製することができる化合物である。例えば、式（ＶＩ）の化合物は、以下のスキーム７に概説されるようなプロセスに従って調製することができる。
【００９７】
【化１７】
2011510989.tif 000021
【００９８】
したがって、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（ＸＶ）の化合物を、トルエン、エタノール、メタノール、及び同様物などの有機溶媒中で、ＮＨ4ＯＡｃ、ピペリジン、ピリジン、及び同様物などの有機アミンの存在下で、酢酸、ギ酸、β−アラニン、及び同様物などの酸の存在下で、既知の化合物であるシアノメチルリン酸−ジエチルエステルと反応させることで、対応する式（ＸＸ）の化合物を生成する。
【００９９】
式（ＸＸ）の化合物を、メタノール、エタノール、及び同様物などの有機溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、及び同様物などの好適に選択された還元剤と反応させることで、対応する式（ＶＩ）の化合物を生成する。
【０１００】
本明細書で使用するとき、用語「患者」は、治療、観察若しくは実験の対象であるか又はこれらの対象であった、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１０１】
本明細書で使用するとき、用語「治療上の有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む、組織系、動物又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は薬学的薬剤の量を意味する。
【０１０２】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。
【０１０３】
本発明は、製薬上許容できる担体を有する、１つ以上の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を更に含んでなる。活性成分として本明細書に記載した本発明の化合物の１つ以上を含有する医薬組成物は、従来の医薬品配合技術に従って、化合物（単数又は複数）を医薬担体とよく混合することによって製造できる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとってよい。したがって、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤等が挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。固体経口製剤は、糖のような物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調節するために腸溶コーティングされていてもよい。非経口投与では、担体は通常、滅菌水からなり、溶解度の上昇又は保存のために他の成分を添加してもよい。注入用の懸濁液又は溶液も、水性担体を適切な添加剤と共に用いて製造することができる。
【０１０４】
本発明の医薬組成物を製造するために、活性成分としての１つ以上の本発明の化合物を、従来の医薬品配合技術に従って、医薬担体と共にしっかりと混合するが、この担体は、例えば経口又は筋内内のような非経口投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。経口剤形における組成物の製造には、任意の通常の医薬媒体を用いることができる。したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などが挙げられ、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルキャップ及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口投薬量単位形態であり、その場合、固体医薬担体が明らかに使用される。場合により、錠剤は、標準的な技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてよい。非経口の場合、担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば、溶解性を助けるなどの目的のため又は保存のために、他の成分を含んでよい。注入用の懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤等を使用することができる。本明細書の医薬組成物には、投与量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、茶さじ一杯などにつき、上述した有効投薬量を送達するのに必要な活性成分の量が含まれる。本明細書の医薬組成物は、投薬量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射、坐薬、茶さじ一杯などにつき、約０．１〜約１０００ｍｇを含有し、かつ約０．１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で、好ましくは約０．５〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で、より好ましくは約０．５〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で、より好ましくは約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で、より好ましくは約１．０〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で与えることができる。しかしながら、投薬量は患者の要求量、治療される状態の重症度及び採用される化合物に応じて変化してもよい。連日投与又は周期後投与のいずれを用いてもよい。
【０１０５】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与、又は吸入若しくは吹送による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアゾール又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬のような単位剤形である。あるいは、組成物は、週１回又は月１回投与に好適な形態で存在することができ、例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注入のためのデポー製剤を提供するよう適合され得る。錠剤のような固体組成物の調製に関しては、主要活性成分を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムのような従来の錠剤化成分、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその薬剤として許容される塩の均質混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と称するとき、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、その結果、組成物は同等に効果的な、錠剤、丸剤及びカプセル剤のような剤形に容易に分割できることを意味する。この固体予備処方組成物は、次に０．１〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する、上述した型の単位剤形に更に分割される。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、長期間作用するという利点を付与する剤形を提供するためにコーティングすることができる、又は別の方法で配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外被の形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層によって分離されることができる。このような腸溶性層又はコーティングには様々な材料を使用することができ、そのような材料としては、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を伴う多数のポリマー酸が挙げられる。
【０１０６】
経口投与又は注入投与用に本発明の新規組成物を組み込み得る液体形態としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤が挙げられる。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【０１０７】
本発明で記載するＢＡＣＥによって媒介される疾患の処置法は、本明細書で定義する任意の化合物及び製薬上許容できる担体を含んでなる医薬組成物を使用して行うこともできる。医薬組成物は、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約５０〜５００ｍｇの化合物を含有してもよく、選択された投与方法に好適な任意の形態に構成することができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要かつ不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物は、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び散剤などの固体形態、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、及び懸濁剤などの液体形態を含む。非経口投与用に有用な形態としては、滅菌液剤、エマルション及び懸濁液が挙げられる。
【０１０８】
有利なことに、本発明の１つ以上の化合物は、１回に１日用量を投与してもよく、又は全１日用量を１日２回、３回、又は４回に分割して投与してもよい。更に、本発明のための化合物は、当業者に周知の、好適な鼻腔内賦形剤の局所使用による経鼻投与形態で、又は経皮皮膚貼付剤を介して投与してもよい。経皮送達系の形態で投与するために、投薬量の投与は、勿論、投薬レジメン全体にわたって断続的ではなく連続的となるであろう。
【０１０９】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬物成分をエタノール、グリセロール、水等のような、経口、非毒性、製薬学的に許容され得る不活性担体と組み合わせることができる。更に、場合によって又は必要であれば、好適な結合剤；滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖若しくはβ−乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントのような天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
液体は、合成及び天然ゴム、例えば、トラガカント、アカシア、メチル−セルロース等のような好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与のためには、滅菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が望ましいとき、好適な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【０１１１】
本発明の化合物は、ＢＡＣＥによって媒介される疾患の治療が必要な際にはいつでも、任意の前述の組成物で、及び当該技術分野において確立された投与レジメンに従って投与することができる。
【０１１２】
製品の１日用量は、ヒト成人につき１日当たり０．０１〜１０，０００ｍｇ、又はその中の任意の範囲の幅広い範囲で変動し得る。経口投与用に、組成物は、処置されるべき患者への用量の対症的調整のために、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、５００及び１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤形態で好ましく提供される。有効量の薬剤は、通常、約０．１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で、又はその中の任意の範囲で、好ましくは約０．５〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で、又はその中の任意の範囲で、より好ましくは約０．５〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で、又はその中の任意の範囲で、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で、又はその中の任意の範囲で、より好ましくは約１．０〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で、又はその中の任意の範囲での投薬量レベルで提供される。化合物は、１日当たり１〜４回のレジメンで投与され得る。
【０１１３】
投与すべき最適用量は、当業者により容易に決定することができ、また使用される特定の化合物、投与モード、製剤の強度、投与モード、及び疾病症状の進行により変動するであろう。更に、患者の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、治療する具体的な患者と関連する因子が、投薬量を調整する必要性をもたらす。
【０１１４】
当業者は、好適な、既知の及び一般に認められた細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロの両方での試験により、試験化合物の所定の疾患を処置又は予防する能力を予測できることを認識するであろう。当業者は、健康な患者及び／又は所定の疾患に罹患している患者におけるファースト・イン・ヒューマン（first-in-human）試験、投与量決定試験、及び有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床及び医療分野で周知の方法に従って完了し得ることを更に認識するであろう。
【０１１５】
以下の実施例は、本発明の理解を補助するために記載され、以下の特許請求の範囲に記載される本発明を如何様にも限定することを意図するものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
【０１１６】
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、発泡体、ゴム、シロップ等を含み得ることを理解するであろう。
【実施例】
【０１１７】
（実施例１）
３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−６−｛３−［（２，４，６−トリメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−キノリン−２−イルアミン（化合物＃１）
【０１１８】
【化１８】
2011510989.tif 000022
【０１１９】
工程Ａ：１−シアノ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−ホスホン酸ジエチルエステル
テトラヒドロピランカルボキシアルデヒド（１０ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）と、ジエチルシアノアセトホスホネート（１６．３ｇ、９２ｍｍｏｌ）と、酢酸（３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）と、酢酸アンモニウム（３ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）とをトルエン（６０ｍＬ）中で化合させ、一晩室温で攪拌し、次いで２時間にわたって１００℃に加熱し、次いでＭｇＳＯ4を通して濾過した。溶媒を除去して油を生成し、これをシリカカラムクロマトグラフィー（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、油を生成した。
【０１２０】
工程Ｂ：［１−シアノ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル
［１−シアノ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−ホスホン酸ジエチルエステル（７．４５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５ｇ、１３５ｍｍｏｌ、５ペレット）を、１．５時間にわたって少量ずつ添加した。得られた混合物を更に２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて油を生成し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ及び酢酸エチルを添加した。層が分離し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去して油を生成し、これをシリカカラムクロマトグラフィー（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、油を生成した。
【０１２１】
工程Ｃ：３−［１，３］ジオキサン−２−イル−ベンゼンチオール
３−［１，３］ジオキサン−２−イル−ベンゼンマグネシウムブロミド（２００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中［０．２５Ｍ］）と硫黄（３．６７ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を室温で２時間にわたって攪拌した。次いでリチウムアルミニウム水素化物（１０５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中［１Ｍ］）を滴加して加え、得られた混合物を室温で１時間にわたって攪拌した。得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌ及び氷で急冷し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4を通して濾過し、溶媒を除去して油を生成した。
【０１２２】
工程Ｄ：３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アクリロニトリル
［１−シアノ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（５．４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。リチウム（ビストリメチルシリル）アミド（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、［１Ｍ］）を滴下して加えた。得られた混合物を２０分間攪拌し、次いで５−フルオロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（３．３１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去して油を生成し、これをシリカカラムクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して固体を生成した。
【０１２３】
工程Ｅ：３−［５−（３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェニルスルファニル）−２−ニトロ−フェニル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アクリロニトリル
３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アクリロニトリル（１．２ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）と３−［１，３］ジオキサン−２−イル−ベンゼンチオール（０．８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を、Ｃｓ2ＣＯ3（２．７８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）混合物に添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去して油を生成し、これをシリカカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して油を生成した。
【０１２４】
工程Ｆ：６−（３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェニルスルファニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−キノリン−２−イルアミン
４つのμ波チューブ内で、３−［５−（３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェニルスルファニル）−２−ニトロ−フェニル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アクリロニトリル（０．１７５ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、各チューブ）と、Ｚｎ（２．５ｇ、０．０３８ｍｏｌ、各チューブ）と、ＮＨ4Ｃｌ（０．８ｇ、０．０１５ｍｏｌ、各チューブ）と、ＣＨ3ＯＨ（３ｍＬ、各チューブ）と、ＴＨＦ（３ｍＬ、各チューブ）とを、３００Ｗのμ波によって、１５０℃で１１分間にわたって反応させた。得られた混合物は化合されており、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。溶媒を除去して残留物を生成し、これを逆相カラムクロマトグラフィー（１０〜９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製して固体を生成した。
【０１２５】
工程Ｇ：３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−６−｛３−［（２，４，６−トリメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−キノリン−２−イルアミン
６−（３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェニルスルファニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−キノリン−２−イルアミン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、次いで２，４，６−トリメチルベンジルアミン（０．１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３００Ｗのマイクロ波に晒し、１００℃で１２分間にわたって処理した。得られた混合物を減圧（高真空）下で一晩蒸発させた。メタノール（２ｍＬ）を添加し、次いでＮａＢＨ4（０．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ、少量ずつ）を１．５時間にわたって添加した。溶媒を除去して残留物を生成し、これに０．１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加えた。得られた混合物をクロロホルムで抽出した（３ｘ）。有機層をＭｇＳＯ4で化合させ、乾燥させ、次いで濾過した。溶媒を除去して表題化合物を残留物として生成し、これを逆相クロマトグラフィー（１０〜９０％  ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で精製した。フラクションを含有している生成物を１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理して、表題化合物である３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−６−｛３−［（２，４，６−トリメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−キノリン−２−イルアミンを残留物として生成した。
【０１２６】
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳ）ＭＨ＋＝５１２．４
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６〜７．７２（ｍ，３Ｈ），７．４５〜７．６（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．６８〜２．７１（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，１０Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．３〜１．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０１２７】
（実施例２）
６−｛３−［（２−エトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−７−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−キノリン−２−イルアミン（化合物＃１８）
【０１２８】
【化１９】
2011510989.tif 000023
【０１２９】
工程Ａ：（４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェニル）−メタノール
４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−安息香酸（３．０５ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）と化合させ、次いでＢＨ3と化合させた。ＴＨＦ（３５ｍＬ）を１５分間にわたって添加した。得られた混合物を６０℃で一晩攪拌し、次いで室温に冷却した。メタノールを添加し、得られた混合物を１５分間攪拌した。溶媒を除去して油を生成し、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して残留物を生成した。
【０１３０】
工程Ｂ：［５−（３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェニルスルファニル）−４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル］−メタノール
実施例１の工程Ｃに記載のように調製した３−［１，３］ジオキサン−２−イル−ベンゼンチオール（２．５７ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）と、（４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェニル）−メタノール（２．６５ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（９．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）とを、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中で化合させた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、次いで得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して油を生成し、これをシリカカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して固体を生成した。
【０１３１】
工程Ｃ：５−（３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェニルスルファニル）−４−フルオロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド
［５−（３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェニルスルファニル）−４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル］−メタノール（２．２２ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５０ｍＬ）中に配置し、ＭｎＯ2（６．４ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。１８時間の攪拌後、混合物を４０℃で１時間にわたって加熱した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介した濾過で仕上げた。濾液を濃縮して油を生成し、これをシリカカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して固体を生成した。
【０１３２】
工程Ｄ：（３−［５−（３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェニルスルファニル）−４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アクリロニトリル
実施例１の工程Ａ及びＢに記載のように調製した［１−シアノ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（０．６１４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）中に溶解させ、得られた混合物を０℃に冷却した。次いでリチウム（ビストリメチルシリル）アミド（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、［１Ｍ］）を滴下して加えた。得られた混合物を１５分間攪拌し、次いで５−（３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェニルスルファニル）−４−フルオロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（０．６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を室温で一晩続けた。得られた混合物を次いで酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去して油を生成し、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１３３】
工程Ｅ：６−（３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェニルスルファニル）−７−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−キノリン−２−イルアミン
３つのμ波チューブ内で、３−［５−（３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェニルスルファニル）−４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アクリロニトリル（０．２５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、各チューブ）と、Ｚｎ（３ｇ、０．０４６ｍｏｌ、各チューブ）と、ＮＨ4Ｃｌ（０．９８ｇ、０．０１８ｍｏｌ、各チューブ）と、ＣＨ3ＯＨ（３ｍＬ、各チューブ）と、ＴＨＦ（１ｍＬ、各チューブ）とを、３００Ｗのμ波によって、１３０℃で１２分間にわたって反応させた。得られた混合物は化合されており、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、溶媒を除去することで残留物を生成し、これをシリカカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して固体を生成した。
【０１３４】
工程Ｆ：３−［２−アミノ−７−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−キノリン−６−イルスルファニル］−ベンズアルデヒド
μ波チューブ内で、６−（３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェニルスルファニル）−７−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−キノリン−２−イルアミン（４５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（濃）（０．５ｍＬ）と、Ｈ2（０．５ｍＬ）と、ジエチルエーテル（０．２ｍＬ）と一緒に、３００Ｗのμ波によって、１３０℃で１２分間にわたって反応させた。得られた混合物を、溶媒を除去することにより仕上げて残留物を生成し、これをシリカカラムクロマトグラフィー（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して固体を生成した。
【０１３５】
工程Ｇ：６−｛３−［（２−エトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−７−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−キノリン−２−イルアミン
３−［２−アミノ−７−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−キノリン−６−イルスルファニル］−ベンズアルデヒド（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、次いで２−エトキシベンジルアミン（６０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３００Ｗのμ波に晒して１３０℃で１２分間処理した。次いでＮａＢＨ4（５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ１．５時間にわたって添加した。溶媒を除去して残留物を生成し、これに０．１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物をクロロホルムで抽出した（３ｘ）。有機層をＭｇＳＯ4で化合させ、乾燥させ、濾過した。溶媒を除去して第２の残留物を生成し、これをシリカゲル上で精製（２〜１０％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）して、残留物として表題化合物を生成した。
【０１３６】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）ＭＨ＋＝５３２．３
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３〜７．６（ｍ，７Ｈ），６．９〜７．１（ｍ，２Ｈ），４．２５５（ｓ，２Ｈ），４．０５〜４．２３（ｍ，６Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），３．３〜３．４５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８〜２．０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．５（ｔ，３Ｈ），１．４〜１．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０１３７】
（実施例３）
３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−６−｛３−［（２，４，６−トリメチルベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−キノリン−２−イルアミン（化合物（ＩＩ−ａ））
【０１３８】
【化２０】
2011510989.tif 000024
【０１３９】
工程Ａ：３−［（２，４，６−トリメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノール
３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１．２２ｇ、０．０１ｍｏｌ）と２，４，６−トリメチル−ベンジルアミン（１．１９ｇ、０．０１ｍｏｌ）とをメタノール（１０ｍＬ）に添加し、得られた混合物を一晩攪拌した。次いで水素化ホウ素ナトリウム（０．４５ｇ、．０１２ｍｏｌ）を添加し、攪拌を１時間続けた。得られた混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和して粘着性の溶液（gummy solution）を生成した。粘着性の溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して白色の固体を生成した。
【０１４０】
ＭＨ+２５６
工程Ｂ：２−ニトロ−５−｛３−［（２，４，６−トリメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ベンズアルデヒド
上記工程Ａのように調製された固体（２．４４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）と、５−フルオロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（１．６２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（６．２５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。追加の５−フルオロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（０．３０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６時間にわたって攪拌した。反応を水で急冷し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄した。溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で除去した。得られた残留物を順相（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上で精製して、淡黄色の油を生成した。
【０１４１】
ＭＨ+４０５
工程Ｃ：（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトニトリル；［３−（４−ニトロ−３−ビニル−フェノキシ）−ベンジル］−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）−アミン
上記工程Ｂのように調製した淡黄色の油（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と、実施例１の工程Ａ及びＢに記載のように調製した［１−シアノ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（０．７５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）と、１Ｎ  ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（２．７５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）溶液とをＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れ、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水で急冷し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄した。溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で除去した。得られた残留物を順相クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、油を生成した。
【０１４２】
ＭＨ+５２６
工程Ｄ：３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−６−｛３−［（２，４，６−トリメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−キノリン−２−イルアミン
上記工程Ｃのように調製した油（０．５６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、亜鉛（０．５４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）と、塩化アンモニウム（０．４７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）とをメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を８０℃で２．５時間にわたって攪拌した。次いで混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに入れ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた第２の残留物を順相カラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上で精製して、表題化合物を白色の固体として生成した。
【０１４３】
ＭＨ+４９６
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２〜１．４（ｍ，２Ｈ），１．５（ｄ，３Ｈ），１．７〜１．９（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．４８（ｄ，２Ｈ），３．２〜３．４（ｔ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．８〜３．９（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），６．７（ｓ，２Ｈ），６．８〜６．９（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），７．２〜７．３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ）。
【０１４４】
（実施例４）
３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−６−｛３−［（２，４，６−トリメチルベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−キノリン−２−イルアミン（化合物（ＩＩ−ｂ））
【０１４５】
【化２１】
2011510989.tif 000025
【０１４６】
表題化合物を、工程Ｄにおいて［１−シアノ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステルを［１−シアノ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピル］−ホスホン酸ジエチルエステルに置き換えて上記実施例１に概説されているのと同様に調製して、残留物を生成した。
【０１４７】
ＭＨ+５１０．４
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２〜１．４（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．６（ｍ，５Ｈ），１．９（ｓ，２Ｈ），２．０（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．６（ｄ，２Ｈ），３．２〜３．４（ｔ，２Ｈ），３．７〜４．０（ｍ，６Ｈ），６．６（ｓ，２Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．２５〜７．４（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），９．７（ｓ，１Ｈ）。
【０１４８】
実施例５：インビトロＢＡＣＥアッセイ
本アッセイはＣＥＲＥＰ（Ｃａｔａｌｏｇ  Ｒｅｆ．７６１−Ｂ，Ｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｔｏ  ＳＯＰ  Ｎｏ．１Ｃ１３１；ＥＲＭＯＬＩＥＦＦ，Ｊ．，ＬＯＹ，Ｊ．Ａ．，ＫＯＥＬＳＣＨ，Ｇ．ａｎｄ  ＴＡＮＧ，Ｊ．，Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｐｒｏ−ｍｅｍａｐｓｉｎ  ２（ｐｒｏ−ＢＡＣＥ）ｓｔｕｄｉｅｄ  ｗｉｔｈ  ｎｅｗ  ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２０００）Ｖｏｌ．３９，ｐ．１２４５０）により実行した。
【０１４９】
より詳細には、本アッセイは、９６ウェルプレート中で５０μＬで実行し、組み替え酵素を用いてＭｃａ−Ｓ−Ｅ−Ｖ−Ｎ−Ｌ−Ｄ−Ａ−Ｅ−Ｆ−Ｒ−Ｋ（Ｄｎｐ）−Ｒ−Ｒ−ＮＨ2からのＭｃａ−Ｓ−Ｅ−Ｖ−Ｎ−Ｌ−ＮＨ2の形成を測定することによって定量化された、ヒトＢＡＣＥ−１活性に対する試験化合物の効果を評価した。
【０１５０】
試験化合物、基準化合物又は水（対照）を、０．０９Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）及び０．２５μｇ  ＢＡＣＥ−１を含有しているバッファに添加した。次いで自己蛍光に起因する蛍光検出との化合物干渉を、酵素活性を評価するために規定された波長での測定によって確認した。その後、７．５μＭの基質Ｍｃａ−Ｓ−Ｅ−Ｖ−Ｎ−Ｌ−Ｄ−Ａ−Ｅ−Ｆ−Ｒ−Ｋ（Ｄｎｐ）−Ｒ−Ｒ−ＮＨ2を添加することによって反応を開始し、混合物を３７℃で６０分間にわたってインキュベートした。対照の基礎測定を目的として、反応混合物から基質を除いた。インキュベートした直後に、反応生成物Ｍｃａ−Ｓ−Ｅ−Ｖ−Ｎ−Ｌ−ＮＨ2により放出される蛍光強度を、マイクロプレートリーダー（Ｕｌｔｒａ、Ｔｅｃａｎ）を用いてλｅｘ＝３２０ｎｍ及びλｅｍ＝４０５ｎｍで測定した。標準阻害基準化合物はＯＭ９９−２であり、これを数種類の濃度での各実験について試験して、阻害曲線を得、これからそのＩＣ50値を計算した。
【０１５１】
本発明の代表的な化合物を上記のように試験し、結果を以下の表３に列挙した。
【０１５２】
【表４】
2011510989.tif 000026
【０１５３】
本発明の代表的な化合物を様々な細胞アッセイで更に試験した。これらのアッセイにおいて測定された結果は、概して上記に列挙したインビトロでの結果と一致した。
【０１５４】
実施例６：インビボ試験
本発明の化合物は、例えば、アルツハイマー病などの、ＢＡＣＥ酵素によって媒介される疾患の治療におけるそれらの効果について、例えば以下に開示されるようにインビボアッセイにおいて化合物を試験することによって、更に試験することができる：
Ｓｉｒｉｎａｔｈｓｉｎｇｈｊｉ，Ｄ．Ｊ．Ｓ．（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ａｎｄ  Ｄｏｈｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｒｅ，Ｅｓｓｅｘ，ＵＫ．），Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ（１９９８），２６（３），ｐｐ５０４〜５０８；
Ｖａｎ  Ｌｅｕｖｅｎ，Ｆ．（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｇｒｏｕｐ，Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｆｌｅｍｉｓｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  （ＶＩＢ），Ｋ．Ｕ．Ｌｅｕｖｅｎ，Ｌｏｕｖａｉｎ，Ｂｅｌｇ．），Ｓｉｎｇｌｅ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ａｓ  ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）（２０００），６１（３），ｐｐ３０５〜３１２；
Ｈｓｉａｏ，Ｋ．；Ｃｈａｐｍａｎ，Ｐ．；Ｎｉｌｓｅｎ，Ｓ．；Ｅｃｋｍａｎ，Ｃ．；Ｈａｒｉｇａｙａ，Ｙ．；Ｙｏｕｎｋｉｎ，Ｓ．；Ｙａｎｇ，Ｆ．；Ｃｏｌｅ，Ｇ．（Ｄｅｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｖ．Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ＵＳＡ），Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｖｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ，Ａβ  ｅｌｅｖａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）（１９９６），２７４（５２８４），ｐｐ９９〜１０２（Ｔｇ２５７６  ｍｉｃｅ）；
Ｏｄｄｏ，Ｓ．；Ｃａｃｃａｍｏ，Ａ．；Ｓｈｅｐｈｅｒｄ，Ｊ．Ｄ．；Ｍｕｒｐｈｙ，Ｍ．Ｐ．；Ｇｏｌｄｅ，Ｔ．Ｅ．；Ｋａｙｅｄ，Ｒ．；Ｍｅｔｈｅｒａｔｅ，Ｒ．；Ｍａｔｔｓｏｎ，Ｍ．Ｐ．；Ａｋｂａｒｉ，Ｙ．；ＬａＦｅｒｌａ，Ｆ．Ｍ．（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｉｒｖｉｎｅ，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ，ＵＳＡ），Ｔｒｉｐｌｅ−ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｐｌａｑｕｅｓ  ａｎｄ  ｔａｎｇｌｅｓ：Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ａβ  ａｎｄ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｎｅｕｒｏｎ  （２００３），３９（３），ｐｐ４０９〜４２１（ＡＰＰ  Ｔｒｉｐｌｅ  Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  Ｍｉｃｅ）；
Ｒｕｂｅｒｔｉ，Ｆ．；Ｃａｐｓｏｎｉ，Ｓ．；Ｃｏｍｐａｒｉｎｉ，Ａ．；Ｄｉ  Ｄａｎｉｅｌ，Ｅ．；Ｆｒａｎｚｏｔ，Ｊ．；Ｇｏｎｆｌｏｎｉ，Ｓ．；Ｒｏｓｓｉ，Ｇ．；Ｂｅｒａｒｄｉ，Ｎ．；Ｃａｔｔａｎｅｏ，Ａ．（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｇｒａｍ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｆｏｒ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｔｕｄｉｅｓ（ＳＩＳＳＡ），Ｔｒｉｅｓｔｅ，Ｉｔａｌｙ），Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ  ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ｏｆ  ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｓｅｖｅｒｅ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｂａｓａｌ  ｆｏｒｅｂｒａｉｎ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ，ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｐｌｅｅｎ，ａｎｄ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０００），２０（７），ｐｐ２５８９〜２６０１（ＡＤ１１  ｍｉｃｅ）；
Ｇａｍｅｓ，Ｄ．；Ａｄａｍｓ，Ｄ．；Ａｌｅｓｓａｎｄｒｉｎｉ，Ｒ．；Ｂａｒｂｏｕｒ，Ｒ．；Ｂｅｒｔｈｅｌｅｔｔｅ，Ｐ．；Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，Ｃ．；Ｃａｒｒ，Ｔ．；Ｃｌｅｍｅｎｓ，Ｊ．；Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ，Ｔ．；ｅｔ  ａｌ．（Ａｔｈｅｎａ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，ＵＳＡ），Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ−ｔｙｐｅ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  Ｖ７１７Ｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）（１９９５），３７３（６５１４），ｐｐ５２３〜７（Ｖ７１７Ｆ  ｍｉｃｅ）；
Ｎｅｖｅ，Ｒ．Ｌ．；Ｂｏｙｃｅ，Ｆ．Ｍ．；ＭｃＰｈｉｅ，Ｄ．Ｌ．；Ｇｒｅｅｎａｎ，Ｊ．；Ｏｓｔｅｒ−Ｇｒａｎｉｔｅ，Ｍ．Ｌ．（Ｄｅｐ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｈａｒｖａｒｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏｌ  ａｎｄ  ＭｃＬｅａｎ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｌｍｏｎｔ，ＭＡ，ＵＳＡ），Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ＡＰＰ−Ｃ１００  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ（１９９６），１７（２），ｐｐ１９１〜２０３（ＡＰＰ−Ｃ１００  ｍｉｃｅ）；
及び／又は米国特許第５，８１１，６３３号、同第５，８７７，３９９号、同第５，６７２，８０５号、同第５，７２０，９３６号、同第５，６１２，４８６号、同第５，５８０，００３号、同第５，８５０，００３号、同第５，３８７，７４２号、同第５，８７７，０１５号、同第５，８１１，６３３号、同第６，０３７，５２１号、同第６，１８４，４３５号、同第６，１８７，９２２号、同第６，２１１，４２８号、及び同第６，３４０，７８３号において開示されるようなもの。
【０１５５】
実施例７：ヒト試験
本発明の化合物は、例えば、アルツハイマー病などの、ＢＡＣＥ酵素によって媒介される疾患の治療におけるそれらの効果について、例えば以下に開示されるようにヒト患者において化合物を試験することによって、更に試験することができる：
Ｌｉｎｓ，Ｈ．；Ｗｉｃｈａｒｔ，Ｉ．；Ｂａｎｃｈｅｒ，Ｃ．；Ｗａｌｌｅｓｃｈ，Ｃ．−Ｗ．；Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ，Ｋ．Ａ．；Ｒｏｅｓｌｅｒ，Ｎ．（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｏｔｔｏ−ｖｏｎ−Ｇｕｅｒｉｃｋｅ−Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｍａｇｄｅｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ），Ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｅｐｔｉｄｅ（１〜４２）ａｎｄ  ｔｏｔａｌ  ｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｌｕｍｂａｒ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｎｏｒｍａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ（２００４），１１１（３），ｐｐ２７３〜２８０；
Ｌｅｗｃｚｕｋ，Ｐ．；Ｅｓｓｅｌｍａｎｎ，Ｈ．；Ｏｔｔｏ，Ｍ．；Ｍａｌｅｒ，Ｊ．Ｍ．；Ｈｅｎｋｅｌ，Ａ．Ｗ．；Ｈｅｎｋｅｌ，Ｍ．Ｋ．；Ｅｉｋｅｎｂｅｒｇ，Ｏ．；Ａｎｔｚ，Ｃ．；Ｋｒａｕｓｅ，Ｗ．−Ｒ．；Ｒｅｕｌｂａｃｈ，Ｕ．；Ｋｏｒｎｈｕｂｅｒ，Ｊ．；Ｗｉｌｔｆａｎｇ，Ｊ．（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｌａｂ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｅｒｌａｎｇｅｎ−Ｎｕｒｅｍｂｅｒｇ，Ｅｒｌａｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ），Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｂｙ  ＣＳＦ  Ａβ４２，Ａβ４２／Ａβ４０  ｒａｔｉｏ  ａｎｄ  ｔｏｔａｌ  ｔａｕ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ（２００４），２５（３），ｐｐ２７３〜２８１；
Ｏｌｓｓｏｎ，Ａ．；Ｈｏｇｌｕｎｄ，Ｋ．；Ｓｊｏｇｒｅｎ，Ｍ．；Ａｎｄｒｅａｓｅｎ，Ｎ．；Ｍｉｎｔｈｏｎ，Ｌ．；Ｌａｎｎｆｅｌｔ，Ｌ．；Ｂｕｅｒｇｅｒ，Ｋ．；Ｍｏｌｌｅｒ，Ｈ．−Ｊ．；Ｈａｍｐｅｌ，Ｈ．；Ｄａｖｉｄｓｓｏｎ，Ｐ．；Ｂｌｅｎｎｏｗ，Ｋ．（Ｓａｈｌｇｒｅｎｓｋａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｅｃｔｉｏｎ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｇｏｔｅｂｏｒｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｍｏｅｌｎｄａｌ，Ｓｗｅｄｅｎ），Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  α−ａｎｄ  β−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｃｌｅａｖｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｆｒｏｍ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００３），１８３（１），ｐｐ７４〜８０；
Ｗａｈｌｕｎｄ，Ｌ．−Ｏ．；Ｂｌｅｎｎｏｗ，Ｋ．（Ｋａｒｏｌｉｎｓｋａ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｓｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈｕｄｄｉｎｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，Ｓｗｅｄｅｎ），Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｆｏｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｔａｇｅ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  ｉｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｌｙ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３），３３９（２），ｐｐ９９〜１０２；
Ｅｌ  Ｍｏｕｅｄｄｅｎ，Ｍ．，Ｖａｎｄｅｒｍｅｅｒｅｎ，Ｍ．，Ｍｅｅｒｔ，Ｔ．，Ｍｅｒｃｋｅｎ，Ｍ．（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．，Ｔｕｒｎｈｏｕｔｓｅｗｅｇ  ３０，Ｂｅｅｒｓｅ，Ｂｅｌｇ．），Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ＥＬＩＳＡ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａｍｉｎｏ−ｔｅｒｍｉｎａｌｌｙ  ｔｒｕｎｃａｔｅｄ  ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ，．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００５），１４５（１〜２），ｐｐ９７〜１０５；
Ｖａｎｄｅｒｓｔｉｃｈｅｌｅ、Ｈ．，Ｖａｎ  Ｋｅｒｓｃｈａｖｅｒ，Ｅ．，Ｈｅｓｓｅ，Ｃ．，Ｄａｖｉｄｓｓｏｎ，Ｐ．，Ｂｕｙｓｅ，Ｍ．−Ａ．，Ａｎｄｒｅａｓｅｎ，Ｎ．，Ｍｉｎｔｈｏｎ，Ｌ．，Ｗａｌｌｉｎ，Ａ．，Ｂｌｅｎｎｏｗ，Ｋ．，Ｖａｎｍｅｃｈｅｌｅｎ，Ｅ．，（Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＮＶ，Ｇｈｅｎｔ，Ｂｅｌｇ．），Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ（１〜４２）ｉｎ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ，Ａｍｙｌｏｉｄ  ２０００），７（４），ｐｐ２４５〜２５８；
及び／又はＳｃｈｏｏｎｅｎｂｏｏｍ，Ｎ．Ｓ．，Ｍｕｌｄｅｒ，Ｃ．，Ｖａｎ  Ｋａｍｐ，Ｇ．Ｊ．，Ｍｅｈｔａ，Ｓ．Ｐ．，Ｓｃｈｅｌｔｅｎｓ，Ｐ．，Ｂｌａｎｋｅｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ａ．，Ｍｅｈｔａ，Ｐ．Ｄ．，Ａｍｙｌｏｉｄ  β  ３８，４０，ａｎｄ  ４２  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｉｎ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ：Ｍｏｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓａｍｅ？，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００５），５８（１），ｐｐ１３９〜１４２。
【０１５６】
実施例８：経口製剤−予想される実施例
経口組成物の特定の実施形態として、実施例１で調製した化合物１００ｍｇを、十分な微粉乳糖と共に配合し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセル剤を満たした。
【０１５７】
上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその同等物に含まれるすべての通常の変形、改作及び／又は修正が包含される点が理解されるであろう。
【国際調査報告】
2011510989.tif 000030
2011510989.tif 000031