(57)【要約】本明細書において提供される教示は、一般に、標的部位におけるフェノール化合物の生理活性を選択的に増大させる、部位活性化結合システムに関する。システムは、反応性酸素種に結合したフェノール化合物を含んでもよく、ここで、フェノール化合物と反応性酸素種とは、標的領域において酸化還元酵素の存在下において反応することができる。システムは、例えば抗毒素、抗炎症剤または抗菌剤として用いることができる。使用は、胃腸の状態、損傷を受けた皮膚組織または損傷を受けた粘膜組織の処置、ならびに胃腸の健康を促進することにおけるものを含み、これは例えば、胃腸の不快を緩和すること、またはおそらくは動物における体重増加を作りだすことをもたらし得る。
2014523883.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的部位におけるフェノール化合物の生理活性を選択的に増大させる結合システムであって：
約５００ダルトン〜約４０００ダルトンの範囲の分子量を有するタンニンを含むフェノール成分；および
過酸化水素；
を含み、ここで、
前記過酸化水素は、前記タンニンに、約１：１０００〜約１０：１の範囲のタンニン：過酸化物重量比において、遊離可能に結合しており；
前記結合システムは、対象の組織損傷に応答して発現される酸化還元酵素を有する標的部位において、生体内活性化され；
前記フェノール成分は標的部位に選択的に結合し、前記標的部位は損傷組織からなり；ならびに
前記結合システムは、標的部位における生体内活性化に先立って、未結合の過酸化水素を含まないか、またはこれを実質的に含まない、
前記結合システム。
【請求項２】
標的部位におけるフェノール化合物の生理活性を選択的に増大させる結合システムであって：
約５００ダルトン〜約４０００ダルトンの範囲の分子量を有するタンニンを含むフェノール成分；および
過酸化水素；
を含み、ここで、
前記過酸化水素は、前記タンニンに、約１：１〜約１：５０の範囲のタンニン：過酸化物重量比において、遊離可能に結合しており；
前記結合システムは、対象の組織損傷に応答して発現される酸化還元酵素を有する標的部位において、生体内活性化され、前記酸化還元酵素は、ペルオキシダーゼまたはオキシダーゼを含み；
前記フェノール成分は標的部位に選択的に結合し、前記標的部位は損傷組織からなり；ならびに
前記結合システムは、標的部位における生体内活性化に先立って、未結合の過酸化水素を含まないか、またはこれを実質的に含まない
前記結合システム。
【請求項３】
標的部位におけるフェノール化合物の生理活性を選択的に増大させる結合システムであって：
ザクロ抽出物、緑茶抽出物またはそれらの組み合わせを含むフェノール成分；および
過酸化水素；
を含み、ここで、フェノール成分の過酸化水素に対する比は、モル重量に基づいて約１：２〜約１：２０の範囲であり；
前記結合システムは、組織損傷に応答して発現されるペルオキシダーゼまたはオキシダーゼを有する標的部位において生体内活性化され；
前記フェノール成分は標的部位に選択的に結合し、前記標的部位は損傷組織からなり；ならびに
前記結合システムは、標的部位における生体内活性化に先立って、未結合の過酸化水素を含まないか、またはこれを実質的に含まない、
前記結合システム。
【請求項４】
標的部位への水性の輸送のための安定化された試薬のペアであって：
約５００ダルトン〜約４０００ダルトンの範囲の分子量を有するタンニン；および
過酸化水素；
を含み、
前記過酸化水素は、前記タンニンに、約１：１０００〜約１０：１の範囲のタンニン：過酸化物重量比において、水素結合しており；
前記結合システムは、酸化還元酵素を有する標的部位において生体内活性化され；ならびに
前記結合分子は標的部位に選択的に結合し、前記標的部位は損傷組織からなり；ならびに
前記結合システムは、標的部位における生体内活性化に先立って、未結合の過酸化水素を含まないか、またはこれを実質的に含まない、
前記試薬のペア。
【請求項５】
請求項４に記載の試薬のペアおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含む医薬処方物であって、ここで、タンニンはカテキンを含み、前記タンニン：過酸化物の比は、約１：１０〜約１：５０の範囲であり、前記酸化還元酵素はペルオキシダーゼを含み；ならびに、前記処方物中に未結合の過酸化水素が存在しないか、または実質的に存在しない、前記医薬処方物。
【請求項６】
請求項１、２または３のいずれか１項に記載のシステムおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含む医薬処方物。
【請求項７】
フェノール成分が加水分解性タンニン、縮合型タンニンまたはそれらの組み合わせを含む、請求項１、２または３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項８】
フェノール成分が、フラバノールを含む、請求項１、２または３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項９】
フェノール成分が、カテキンを含む、請求項１、２または３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１０】
フェノール成分が、没食子酸、エピ没食子酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１、２または３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１１】
タンニン：過酸化物の重量比が、約１：１〜約１：５０の範囲である、請求項１、２または３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１２】
請求項１、２または３のいずれか１項に記載のシステムを含むキットであって、
フェノール成分の乾燥形態；および
過酸化水素を放出するための乾燥材料
を含む、前記キット。
【請求項１３】
過酸化水素を放出するための乾燥材料が、過炭酸ナトリウム、過炭酸カリウム、アミノ過水和物、過酸化カルバミド、過酸化マグネシウムおよび過酸化尿素からなる群より選択される、請求項１２に記載のシステム、ならびに、多様な標的部位のための、投与のためのシステムを作製するために成分を混合することについて、および推奨される希釈係数についての説明書、ならびに、前記投与のためのシステムを多様な標的部位のための推奨される希釈係数により希釈するための説明書を含む、キット。
【請求項１４】
抗毒素としての使用のための医薬の製造における、請求項１、２または３のいずれか１項に記載のシステムの使用。
【請求項１５】
抗炎症剤としての使用のための医薬の製造における、請求項１、２または３のいずれか１項に記載のシステムの使用。
【請求項１６】
抗菌剤としての使用のための医薬の製造における、請求項１、２または３のいずれか１項に記載のシステムの使用。
【請求項１７】
胃腸の状態を処置することにおける使用のための、請求項１、２または３のいずれか１項に記載のシステムを含む組成物。
【請求項１８】
損傷を受けた皮膚組織を処置することにおける使用のための医薬の製造における、請求項１、２または３のいずれか１項に記載のシステムの使用。
【請求項１９】
損傷を受けた粘膜組織を処置することにおける使用のための医薬の製造における、請求項１、２または３のいずれか１項に記載のシステムの使用。
【請求項２０】
動物における体重増加を促進することにおける使用のための、請求項１、２または３のいずれか１項に記載のシステムを含む栄養サプリメント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ALEX HUANG
GIN WU
背景
発明の分野
本明細書において提供される教示は、部位活性化（site-activated）結合システムであって、標的部位におけるフェノール化合物の生理活性を選択的に増大させる、前記システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の記載
ポリフェノールなどの幾つかのフェノール化合物は、それらがin vivoで望ましくない反応性酸素種を除去する能力に起因して、ヒトなどの動物における抗酸化剤としての使用のために有益であると考えられる。かかる反応性酸素種として、例えば、一重項酸素、過酸化亜硝酸および過酸化水素を挙げることができる。このこれらの反応性酸素種を除去する能力は、細胞から細胞へのシグナリング、受容体感受性、炎症性酵素活性および遺伝子制御にすら影響を及ぼし得る。抗酸化剤分子は、例えば、分子の酸化を阻害し、過酸化水素などの酸化剤と結合を形成する複数の極性部分を有するものとして特徴づけられる。
【０００３】
栄養学者は、食事における「生きた」未調理の果実および野菜のユニークな健康上の利益を、長年認識してきた。ヒトのためのポリフェノールの主要なソースは、現在は食事に由来するものである。なぜならば、それらは広範な植物化学含有食品中に見出されるからである。例えば、ハチミツ；殆どの豆類；リンゴ、ブラックベリー、ブルーベリー、カンタループ、サクランボ、クランベリー、ブドウ、セイヨウナシ、セイヨウスモモ、キイチゴおよびイチゴなどの果実；ならびにブロッコリー、キャベツ、セロリ、タマネギおよびパセリなどの野菜は、ポリフェノールが豊富である。赤ワイン、チョコレート、緑茶、オリーヴ油、アルガン油、蜂花粉および多くの穀物は、これらの化合物のソースである。経口摂取されたかまたは他の手段で動物の生理に導入された多くの植物ポリフェノールは、バイオアベイラビリティーおよび効力において大きく異なることは周知である。さらに、生きたまたは新たに収穫された植物材料を用いる伝統的な医薬の多くの例が、短命な効力のみを有する。さらに、溶媒、還流加熱（reflux heating）、超音波処理、浸漬（maceration）、およびマイクロ波技術を含む全ての現在の抽出方法は、細胞内構造を破壊し、酸化還元酵素とポリフェノールとの混合を引き起こす。ポリフェノールは、典型的には、プロセスにおいて酸化し、自己重合（autopolymerize）するか、または他の抽出された化合物と無差別に複合体形成する傾向を有し、短期間に著しい生体内活性化能力を破壊する。別の問題は、多くの医薬として有用なポリフェノール化合物はまた、低いバイオアベイラビリティーを有することである。酸化されたポリフェノールは、典型的には、増大した収斂性の（astringent）結合活性を有するが、また、身体組織、体液、または胃腸管中の食物と無差別に複合体形成する傾向を有する。さらに、別の問題は、フェノール化合物の生理活性化は反応性酸素種を必要とし、一部の態様においては、標的部位が嫌気性生理環境であり、フェノール化合物は活性化の困難性を有することである。
【０００４】
少なくとも上のことの結果として、研究は、ポリフェノールなどの抗酸化剤の食事による補給からの決定的な健康上の利益を実証することに失敗してきた。他には負の効果を示したものすらあり、これは、所望の効果を達成することを試みての、抗酸化剤の過剰経口摂取からの毒性効果を含む。殆どの研究は、最良においても、経口で摂取された抗酸化性ポリフェノールサプリメントの低いバイオアベイラビリティーおよびin vivoシステムからの急速な排出を示した。このように、当該分野は、未だ、これらの天然のフェノール化合物の健康改善能力を利用するための効果的な方法を見出していない。
【０００５】
当業者は、易感染性の組織、刺激物質および病原体に結合するための幅広いシステムであって、これらの外見上望ましいフェノール化合物を含むもの、特に、（ｉ）貯蔵または投与のために安定であるか、少なくとも実質的に安定であり；（ｉｉ）望ましくない位置における著しい無差別な複合体形成を伴うことなく標的部位における結合システムを選択的に生体内活性化し；（ｉｉｉ）病原体、それらの病原性因子、炎症促進性化合物および損傷を受けた宿主組織と反応して、収斂薬、抗毒素、抗菌剤、抗炎症剤、抗感染剤などとして機能し；ならびに（ｉｖ）動物対象の皮膚、粘膜において、または胃腸管組織において、ヒトであっても非ヒトであっても、好気性環境であっても嫌気性環境であっても、望ましくない材料を標的として結合するかまたはこれを除去して、対象の健康状態を処置し、健康を維持し、健康および栄養を補給するために、少量において驚異的に良好に機能するシステムを有することを評価するであろう。
【発明の概要】
【０００６】
要旨
本明細書において提供される教示は、一般に、部位活性化結合システムであって、標的部位においてフェノール化合物の生理活性を選択的に増大させる前記システムに関する。
【０００７】
本教示は、標的部位におけるフェノール化合物の生理活性を選択的に増大させる結合システムを含む。一部の態様において、システムは、フェノール化合物成分および反応性酸素種成分を含んでもよい。フェノール化合物成分は、約５００ダルトン〜約４０００ダルトンの範囲の分子量を有するタンニンを含んでもよく；反応性酸素種成分は、過酸化水素を含んでもよい。一部の態様において、過酸化水素は、約１：１０００〜約１０：１の範囲のタンニン：過酸化物重量比（モル重量比）において、遊離可能にタンニンに結合していてもよい。一部の態様において、タンニン：過酸化物の重量比は、約１：１〜約１：５０の範囲である。および一部の態様において、結合システムは、組織損傷に応答して発現される酸化還元酵素を有する標的部位において生体内活性化される。これらの態様において、フェノール化合物成分は、標的部位に選択的に結合することができる。さらに一部の態様において、結合システムは、標的部位における生体内活性化に先立って、未結合の過酸化水素を含まないか、またはこれを実質的に含まない。本教示はまた、本明細書において教示される結合システムおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含む医薬処方物を含む。
【０００８】
一部の態様において、結合分子は、加水分解性タンニンを含む。一部の態様において、結合分子は、縮合型（condensed）タンニンを含む。および、一部の態様において、結合分子は、加水分解性タンニンと縮合型タンニンとの組合せを含む。
【０００９】
一部の態様において、フェノール化合物成分は、フラバノールを含む。一部の態様において、フェノール化合物成分は、カテキンを含む。および、一部の態様において、フェノール化合物成分は、没食子酸、エピ没食子酸（epigallic acid）、またはそれらの組み合わせを含む。
【００１０】
標的部位は、対象の損傷組織であってよい。したがって、本教示は、損傷を受けた皮膚、粘膜または胃腸管組織を処置する方法を含む。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を、対象の損傷組織に投与することを含む。一部の態様において、結合システムは、損傷組織の標的部位において生体内活性化された場合、抗毒素として機能し、毒性化合物を標的部位において不活化することにより、損傷組織の治癒を補助する。
【００１１】
本教示はまた、損傷を受けた皮膚、粘膜または胃腸管組織を処置する方法に向けられる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象の損傷組織に投与することを含んでもよい。結合システムは、損傷組織の標的部位において生体内活性化された場合、抗菌剤として機能して、感染を促進する化合物を標的部位において不活化することにより、損傷組織の治癒を補助することができる。
【００１２】
本教示はまた、胃腸管の状態を処置する方法に向けられる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象の胃腸管に投与することを含んでもよい。結合システムは、例えば損傷組織の標的部位において生体内活性化された場合、収斂薬、抗毒素、抗炎症剤または抗菌剤として機能して、状態を促進する化合物を標的部位において不活化することにより、損傷組織の治癒を補助することができる。
【００１３】
本教示はまた、対象において急性の下痢を処置する方法に向けられる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象に経口投与することを含む。結合システムは、対象において、結合システムが投与されなかった対照群における第２の対象と比較した場合に、急性の下痢の症状を予防、阻害するかまたは寛解させることができる。一部の態様において、症状は、便スコア（stool score）、胸やけ、消化不良、便意切迫、悪心、嘔吐、胃痛および腹部膨満からなる群より選択される。
【００１４】
本教示はまた、対象において体重増加を促進する方法に向けられる。一部の態様において、方法は、結合システムの有効量を、対象の栄養サプリメントとして対象に経口投与することを含む。結合システムは、結合システムが投与されなかった対照群における第２の対象と比較した場合に、対象の摂食転換比（feed conversion ratio）を増大することができる。
【００１５】
本教示はまた、対象において過敏性腸症候群を処置する方法に向けられる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象に経口投与することを含む。結合システムは、結合システムが投与されなかった対照群における第２の対象と比較した場合に、対象において過敏性腸症候群の症状を予防、阻害するかまたは寛解させることができる。一部の態様において、症状は、便スコア、胸やけ、消化不良、便意切迫、悪心、嘔吐、胃痛および腹部膨満からなる群より選択される。
【００１６】
本教示はまた、対象において炎症性腸疾患を処置する方法に向けられる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象に経口投与することを含む。結合システムは、結合システムが投与されなかった対照群における第２の対象と比較した場合に、対象において炎症性腸疾患の症状を予防、阻害するかまたは寛解させることができる。一部の態様において、症状は、便スコア、胸やけ、消化不良、便意切迫、悪心、嘔吐、胃痛および腹部膨満からなる群より選択される。
【００１７】
本教示はまた、対象において食中毒を処置する方法に向けられる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象に経口投与することを含む。結合システムは、結合システムが投与されなかった対照群における第２の対象と比較した場合に、対象において食中毒の症状を予防、阻害するかまたは寛解させることができる。一部の態様において、症状は、便スコア、胸やけ、消化不良、便意切迫、悪心、嘔吐、胃痛および腹部膨満からなる群より選択される。
【００１８】
本教示はまた、対象の組織に対する創傷を処置する方法に向けられる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象の創傷に投与することを含む。結合システムは、結合システムが投与されなかった対照群における第２の対象と比較した場合に、対象における治癒の速度を増強することができる。一部の態様において、創傷は、皮膚組織、粘膜組織または胃腸組織に対するものである。
【００１９】
本教示はまた、対象において胃腸の健康を改善する方法に向けられる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムを経口投与することを含み、ここで、結合システムは、結合システムが投与されなかった対照群における第２の対象と比較した場合に、対象において胃腸の健康を改善する。
【００２０】
本教示はまた、標的部位への水性の輸送のための安定化された試薬のペアに向けられる。一部の態様において、試薬のペアは、約５００ダルトン〜約４０００ダルトンの範囲の分子量を有するタンニン；および過酸化水素を含む。過酸化水素は、約１：１０００〜約１０：１の範囲のタンニン：過酸化物重量比において、タンニンに水素結合していてもよく；結合システムは、酸化還元酵素を有する標的部位において生体内活性化されてもよく；および、結合分子は標記部位に結合する。
【００２１】
本教示はまた、本明細書において教示される試薬のペア、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む医薬処方物に向けられる。 タンニンはカテキンを含み、タンニン：過酸化物比は、約１：１０〜約１：５０の範囲であってよい。一部の態様において、酸化還元酵素は、ペルオキシダーゼを含んでもよく；処方物中に未結合の過酸化水素は存在しなくても、実質的に存在しなくてもよい。
【００２２】
以下に続く本教示を読む当業者は、概念が、請求の範囲の文字通りの解釈、請求の範囲により列挙される発明、および請求の範囲において列挙される用語を遥かに超えるさらなる態様へと拡大し得ることを理解するであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１Ａおよび１Ｂは、幾つかの態様による、仔ブタの飲用水に結合システムを添加することの驚くべき結果を説明する。
【００２４】
【図２】図２は、幾つかの態様による、５０／５０のザクロ−緑茶抽出物結合システムと過酸化水素との、過酸化水素：植物化合物（モル重量／乾重量）について１０：１の比における組成物についての最少発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験を、公開されたデータから取得された他の一般的な抗菌化合物についてのＭＩＣと比較して示す。
【００２５】
【図３】図３は、幾つかの態様による結合システムによる広範な細菌の効果的な阻害を示す。
【００２６】
【図４】図４は、幾つかの態様による、宿主細胞培養物のバイアビリティーを維持するウイルスの効果的な減少を示す。
【００２７】
【図５】図５Ａおよび５Ｂは、幾つかの態様によるポリミキシンＢ阻害の著しい亢進を示す研究である。
【００２８】
【図６】図６Ａおよび６Ｆは、幾つかの態様による、８６個体の対象における急性水様下痢の迅速な回復を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
詳細な説明
本明細書において提供される教示は、一般に、標的部位におけるフェノール化合物の生理活性を選択的に増大させる、部位活性化結合システムに関する。ことさらには、ここで教示されるシステムは、反応性酸素種に結合したフェノール化合物を含み、ここで、該フェノール化合物と反応性酸素種とは、標的領域において酸化還元酵素の存在下において反応し、結合システム部位特異的な生体内活性化をもたらす。
【００３０】
いかなる理論または作用機序によっても拘束されることを意図することなく、本明細書において教示されるフェノール化合物は、反応性酸素種と複数の水素結合を形成して、安定な、または実質的に安定な構造として、標的部位に送達可能な結合システムを形成するように、選択される。構造は、選択的かつ局所的な、標的部位における結合ペアの部位による活性化（site-activation）から、フェノール化合物単独の投与から観察される効果と比較した場合に、標的化され、かつ増強された効果を有する。かかる組成物は、例えば水またはアルコールなどの極性溶液中で、標的部位に送達することができる。一部の態様において、反応性酸素種は過酸化水素であり、少なくとも実質的な量の過酸化水素がフェノール化合物と結合したままであり、したがって、これにより安定であるか、実質的に安定である。
【００３１】
本教示は、標的部位におけるフェノール化合物の生理活性を選択的に増大させる結合システムを含む。一部の態様において、システムは、フェノール化合物成分および反応性酸素種成分を含んでもよい。フェノール化合物成分は、約５００ダルトン〜約４０００ダルトンの範囲の分子量を有するタンニンを含んでもよく；反応性酸素種成分は、過酸化水素を含んでもよい。一部の態様において、過酸化水素は、約１：１０００〜約１０：１の範囲のタンニン：過酸化物重量比（モル重量比）において、遊離可能にタンニンに結合していてもよい。一部の態様において、タンニン：過酸化物の重量比は、約１：１〜約１：５０の範囲である。および一部の態様において、結合システムは、組織損傷に応答して発現される酸化還元酵素を有する標的部位において、生体内活性化される。これらの態様において、フェノール化合物成分は、標的部位に選択的に結合することができる。さらに一部の態様において、結合システムは、標的部位における生体内活性化に先立って、未結合の過酸化水素を含まないか、またはこれを実質的に含まない。本教示はまた、本明細書において教示される結合システムおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含む、医薬処方物を含む。
【００３２】
一部の態様において、結合分子は、加水分解性タンニンを含む。一部の態様において、結合分子は、縮合型タンニンを含む。および一部の態様において、結合分子は、加水分解性タンニンと縮合型タンニンとの組合せを含む。
【００３３】
一部の態様において、フェノール化合物成分は、フラバノールを含む。一部の態様において、フェノール化合物成分は、カテキンを含む。および一部の態様において、フェノール化合物成分は、没食子酸、エピ没食子酸、またはそれらの組み合わせを含む。
【００３４】
用語「組成物」、「化合物」、「結合システム」および「結合ペア」は、は、一部の態様において、交換可能に用いることができ、「処方物」は、本明細書において提示される組成物、化合物、結合システムまたは結合ペアを含んでもよいことが、理解されるべきである。同様に、一部の態様において、結合システムはまた、「剤」、「生理活性剤」または「サプリメント（supplement）」として、単独でも、薬学的に受容可能な組成物または処方物においても、および液体または乾燥形態のいずれかにおいても、言及することができる。さらに、用語「生理活性」は、本明細書において提供される結合システムの使用を通して生じるフェノール化合物の機能の増大を指してもよく、ここで、該機能は、生体内活性化による標的部位におけるフェノール化合物の結合の増大を指してもよい。
【００３５】
当業者は、用語「結合する（bind）」、「結合（binding）」、「結合している（bound）」、「付着している（attached）」、「連結している（connected）」、「化学的に連結している（chemically connected）」または「化学的に付着している（chemically attached）」は、一部の態様において、交換可能に用いることができることを理解するであろう。かかる用語は、例えば共有性、イオン性、双極子間相互作用、ロンドン分散力および水素結合などの、当業者に周知の任意の化学結合機構を指してよい。一部の態様において、結合システムは、過酸化水素などの反応性酸素種と水素結合を共有するフェノール化合物を含む。一部の態様において、フェノール化合物は、アミノ酸またはポリオールに共有結合するポリフェノールを含んでもよい。
【００３６】
一部の態様において、用語「標的部位」は、本明細書において教示される結合システムと接触した際に、該結合システムを生体内活性化することができる酸化還元酵素を、内因的にまたは外因的に提供する、選択された位置を指すように用いることができる。一部の態様において、標的システムは、対象中のものまたは対象上のものであってよい。一部の態様において、標的部位は、植物または非生物材料上に、またはこれの中に位置していてよい。当業者は、標的が、その部位において利用可能な酸化還元酵素によりフェノール化合物が部位活性化され得る、任意の作用の部位を含んでいてよいことを理解するであろう。酸化還元酵素は、標的部位において組織により内因的に産生されても、微生物により内因的に産生されても、標的部位に外因的に導入されてもよく、１つより多くの酵素、補酵素、触媒、または補助因子、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。
【００３７】
標的部位は、対象の損傷組織であってよい。したがって、本教示は、損傷を受けた皮膚、粘膜または胃腸組織を処置する方法を含む。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象の損傷組織に投与することを含む。一部の態様において、結合システムは、損傷組織の標的部位において生体内活性化された場合、抗毒素として機能し、毒性化合物を標的部位において不活化することにより損傷組織の治癒を補助する。
【００３８】
当業者は、結合システムは、有用となるかまたは活性化されるまで、安定または少なくとも実質的に安定であり続けるべきであることを理解するであろう。このことは、有効期間、または結合ペアの作製と当該結合ペアの投与との間の時間、またはこれらのいくつかの組み合わせに関連し得る。一部の態様において、結合ペアは、妥当な量の時間内に意図されるとおりに有用である場合に、安定であるかまたは実質的に安定である。一部の態様において、結合ペアは、結合ペアの製造から結合ペアの投与までの妥当な時間内において有用であるべきであり、一部の態様において、結合ペアは、妥当な商業上の有効期間を有するべきである。
【００３９】
結合ペアは、当該結合ペアが、その元々の潜在的酸化力の１０％未満を喪失する場合、「安定」であるとみなすことができ、これは、当該結合ペアを製造した後のその潜在的酸化力を投与の時点と比較することにより測定することができ、これは、一部の態様において、妥当な有効期間を含んでもよい。一部の態様において、結合ペアを製造した後のその潜在的酸化力を投与の時点と比較した場合に、当該結合ペアがその元々の潜在的酸化力の５％、３％、２％または１％未満を喪失する場合、結合ペアは安定であるとみなすことができ、これは、一部の態様において、妥当な有効期間を含んでもよい。
【００４０】
結合ペアは、組成物がその意図される用途を妥当な程度の効率で行うことができる限りにおいて、当該結合システムがその元々の潜在的酸化力の約１０％より多くを喪失した場合に、「実質的に安定」であるとみなすことができる。喪失は、上のように、結合ペアを製造した後のその潜在的酸化力を投与の時点と比較することにより測定することができ、これは、一部の態様において、妥当な有効期間を含んでもよい。一部の態様において、反応性酸素種がその元々の潜在的酸化力の約１２％、約１５％、約２５％、約３５％、約４５％、約５０％、約６０％または約７０％より多くまでもを喪失した場合に、
結合ペアは、実質的に安定であるとみなすことができる。喪失は、結合ペアを製造した後のその潜在的酸化力を投与の時点と比較することにより測定することができ、これは、一部の態様において、妥当な有効期間を含んでもよい。
【００４１】
一部の態様において、結合ペアは、約２分間〜約１０分間、約１０分間〜約３０分間、約３０分間〜約１時間、約１時間〜約１２時間、約１２時間〜約１日間、約１日間〜約１週間、約１週間〜約１か月間、約１か月間〜約３か月間、約１か月間〜１年間、３か月間〜１年間、３か月間〜２年間、３か月間〜３年間の範囲の期間にわたり有用である場合、安定であるか、実質的に安定である。
【００４２】
一部の態様において、結合ペアは、約１秒間〜約２日間、約１秒間〜約５秒間、約５秒間〜約１０秒間、約１０秒間〜約３０秒間、約３０秒間〜約１分間、約１分間〜約５分間、約５分間〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜約１時間、約１時間〜約１２時間、約１２時間〜約１日間、約１日間〜約２日間の範囲、またはその中の任意の範囲の期間にわたり安定であるかまたは実質的に安定である。一部の態様において、結合ペアは、約２日間、約１週間まで、またはその中の任意の範囲まで、安定であるかまたは実質的に安定である。
【００４３】
結合システムの安定な構造は、長期間にわたり、フェノール化合物と標的との間に、拡散性の溶液中でのフェノール化合物と標的との結合と比較した場合に、改善された結合を提供する。したがって、部位活性化結合システムは、一般に、標的部位におけるフェノール化合物の生理活性を、驚異的な程度まで増大させ、これは、標的部位における驚異的なレベルの生理活性および全体的な効力をもたらすことが示されている。
【００４４】
当業者は、結合システム中のフェノール化合物は、本明細書において提供される教示と一致して機能する任意のフェノール化合物であってよく、当業者に公知の少なくとも数千のフェノール化合物が存在することを理解するであろう。したがって、本明細書において提供される教示は、本教示により可能となるシステムの全ての可能性および並べ替えの包括的なリストというよりは、寧ろ単に一般的な概念の例を含むものであり得る。同様に、当業者は、その反応性酸素種がかかる教示と一致して機能する限りにおいて、ここで教示されるシステムにおいて用いることができる多数の反応性酸素種が存在することを理解するであろう。
【００４５】
一般的に述べると、フェノール化合物とは、芳香族炭化水素基に直接的に結合したヒドロキシル基を含むものである。当該クラスのうち最も単純なものは、フェノール（Ｃ６Ｈ５ＯＨ）である。当業者は、フェノール化合物の全クラスは非常に大きいこと、および、フェノール化合物の全てが本明細書において提供される教示により用いることができるわけではないことを理解するであろう。例えば、フェノールは、結合システムが用いられる条件下において、架橋または重合することができないため、本明細書において提供される教示によっては作動不能である。しかし、当業者はまた、本明細書において提供される教示は、フェノール化合物の全クラス内の多くの化合物と共に用いることができることを理解するであろう。
【００４６】
一部の態様において、結合システム中のフェノール化合物は、（ｉ）反応性酸素種および酸化還元酵素の存在下において酸化可能であるフェノール性ヒドロキシル基を有し、（ｉｉ）当該システム中の他のフェノール化合物と架橋または重合することができ；ならびに（ｉｉｉ）例えば水またはアルコールなどの極性溶液中で可溶性であるか、または少なくとも中程度に可溶性である。および一部の態様において、フェノール化合物はまた、（ｉｖ）投与の際に対象に対して非毒性であるべきである。
【００４７】
一部の態様において、フェノール化合物は、少なくとも１のアリール基、またはアレーン部分、および少なくとも２の極性芳香族基（芳香族ヒドロキシル基など）を有する。一部の態様において、極性芳香族基は、例えばヒドロキシル、アミン、アミド、アシル、カルボキシまたはカルボニルであってよい。一部の態様において、フェノール化合物は、少なくとも２のアリール基、および少なくとも２のヒドロキシル基を有する。一部の態様において、フェノール化合物は、植物または他の天然の生成物からのものなどの、天然に存在するものであってよい。および一部の態様において、フェノール化合物は、合成または半合成により生成されてもよい。化合物は、単純なモノマー、オリゴマーまたはポリマーであってよい。ポリマーは、ポリフェノールまたは高分子フェノールのクラスにおけるものであってもよく、ここで当業者は、一般的な差異は、典型的には、ポリフェノールは一般に反復単位を有さないが、高分子フェノールはこれを有することであることを理解するであろう。しかし例外が存在し、それにより、ポリフェノールおよび高分子フェノールの群は重なり得る。殆どの態様において、結合システムにおいて用いられるフェノール化合物は、本明細書において教示される任意のフェノール化合物、または任意のプロドラッグ、コドラッグ（codrug）、代謝物、アナログ、ホモログ、同類物、誘導体、塩、溶媒和物およびそれらの組み合わせであってよい。
【００４８】
一部の態様において、フェノール化合物は、過酸化水素に結合して結合ペアを形成し、一部の態様において、結合ペアは、水中で安定または実質的に安定であり続ける。一部の態様において、結合ペアは、アルコール中で安定または実質的に安定であり続ける。一部の態様において、結合ペアは、例えば食塩水溶液、水性乳液、ハイドロゲルなどの極性溶媒中で、安定または実質的に安定であり続ける。
【００４９】
一部の態様において、フェノール化合物は、約５００〜約４０００ダルトンの範囲の分子量を有するポリフェノールであって、約１２〜約１６個のフェノール性ヒドロキシル基を有し、約１０００ダルトンの分子量毎に、約５〜約７個の芳香族環を有する。一部の態様において、フェノール化合物は、アルカロイドおよびタンパク質を沈降させるように機能する。一部の態様において、フェノール化合物は、アミノ酸、ペプチド、オリゴペプチド、ポリオール、多糖、またはそれらの組み合わせに結合することができる。一部の態様において、フェノール化合物は、少なくとも約１〜約２０個の多水素化フェノール単位を有し、少なくとも中程度の水溶性を有する。
【００５０】
一部の態様において、フェノール化合物は、約３００〜約４０００ダルトンの範囲の分子量を有するポリフェノールであって、約２〜約１６個のフェノール性ヒドロキシル基を有し、約１０００ダルトンの分子量毎に、約５〜約７個の芳香族環を有する。一部の態様において、フェノール化合物は、アルカロイドおよびタンパク質を沈降させるように機能する。一部の態様において、フェノール化合物は、アミノ酸、ペプチド、オリゴペプチド、ポリオール、多糖、またはそれらの組み合わせに結合することができる。一部の態様において、フェノール化合物は、少なくとも約１〜約２０個の多水素化フェノール単位を有し、少なくとも中程度の水溶性を有する。
【００５１】
一部の態様において、フェノール化合物は、約５００〜約４０００ダルトンの範囲の分子量、１２個より多くのフェノール性ヒドロキシル基を有するポリフェノールであって、約１０００ダルトンの分子量毎に、約５〜約７個の芳香族環を有する。一部の態様において、フェノール化合物は、アルカロイドおよびタンパク質を沈降させるように機能する。一部の態様において、フェノール化合物は、アミノ酸、ペプチド、オリゴペプチド、ポリオール、多糖、またはそれらの組み合わせに結合することができる。一部の態様において、フェノール化合物は、少なくとも約１〜約２０個の多水素化フェノール単位を有し、少なくとも中程度の水溶性を有する。
【００５２】
用語「溶解度」は、溶媒中の溶質、例えば水中のフェノール化合物の濃度を指してもよい。濃度は、質量、例えば、環境の温度および圧力における水１ｋｇあたりのフェノール化合物のｍｇにより表わすことができる。このｍｇ／ｋｇの比は、ｐｐｍと交換可能に用いることができ、ｎｇ／ｋｇは、ｐｐｂと交換可能に用いることができる。一部の態様において、フェノール化合物の溶解度は、約５００，０００ｐｐｍより高くとも、約１ｐｐｍ未満であってもよい。一部の態様において、フェノール化合物の溶解度は、約１０ｐｐｂ〜約５００，０００ｐｐｍ、約１００ｐｐｂ〜約２５０，０００ｐｐｍ、約１ｐｐｍ〜約１００，０００ｐｐｍ、約１０ｐｐｍ〜約５０，０００ｐｐｍ、約５０ｐｐｍ〜約２５，０００ｐｐｍ、約１００ｐｐｍ〜約１０，０００ｐｐｍ、約１００ｐｐｍ〜約１００，０００ｐｐｍ、約２００ｐｐｍ〜約１００，０００ｐｐｍ、約２５０ｐｐｍ〜約５０，０００ｐｐｍ、約５００ｐｐｍ〜約２５，０００ｐｐｍ、約２５０ｐｐｍ〜約１０，０００ｐｐｍの範囲、またはその中の任意の範囲である。一部の態様において、溶解度は、約１ｇ／Ｌ〜約１０，０００ｇ／Ｌ、約５ｇ／Ｌ〜約５０００ｇ／Ｌ、約１０ｇ／Ｌ〜約３０００ｇ／Ｌ、約２０ｇ／Ｌ〜約２０００ｇ／Ｌ、約５０ｇ／Ｌ〜約１０００ｇ／Ｌ、約１００ｇ／Ｌ〜約５００ｇ／Ｌの範囲、またはその中の任意の範囲であってよい。本明細書において提供される教示の目的のために、化合物は溶解度が約５０ｇ／Ｌである場合は低い溶解度を、溶解度が約５０ｇ／Ｌ〜約１０００ｇ／Ｌの範囲である場合は中程度の溶解度を、溶解度が約１０００ｇ／Ｌより高い場合は高い溶解度を有するものとみなすことができる。一部の態様において、フェノール化合物は、低い溶解度を有してもよい。一部の態様において、フェノール化合物は、中程度の溶解度を有してもよい。および一部の態様において、フェノール化合物は、高い溶解度を有してもよい。
【００５３】
当業者は、フェノール化合物は、溶解度が低すぎて真溶液を形成することができない場合であっても、低い溶解度においてもなお有用であり得ることを理解するであろう。一部の態様において、フェノール化合物を粒子に粉砕し、本明細書において提供される教示と一致して機能するコロイド状混合物または懸濁液を形成することができる。したがって、液体処方物は、一部の態様において、コロイドおよび懸濁液を含む。処方物は、コロイド状エアロゾル、コロイド状乳液、コロイド状泡体、コロイド状分散またはハイドロゾルの形態における、分散相混合物であってもよい。一部の態様において、液体処方物は、例えば、約５ｎｍ〜約２００ｎｍ、約５ｎｍ〜約５００ｎｍ、約５ｎｍ〜約７５０ｎｍ、約５０ｎｍ〜約１ｕｍの範囲のサイズを有する粒子を含んでもよい。一部の態様において、液体処方物は、粒子サイズが約１ｕｍ〜約１０ｕｍ、約１ｕｍ〜約７ｕｍ、約１ｕｍ〜約５ｕｍの範囲、またはその中の任意の範囲である懸濁液であってもよい。一部の態様において、液体処方物は、約１ｎｍ〜約１０ｕｍの範囲のサイズを有する粒子を含んでもよい。
【００５４】
本明細書における教示におけるフェノール化合物の官能性は、少なくとも溶解度の理由により、単独で、または本明細書において議論される他の要因（例えばヒドロキシル化の程度、ケトンまたはキノンの存在および位置、ならびに他の官能基の存在など）に加えて、分子量に依存し得る。一部の態様において、フェノール化合物の分子量は、約１１０ダルトン〜約４０，０００ダルトンの範囲である。一部の態様において、フェノール化合物の分子量は、約２００ダルトン〜約２０，０００ダルトン、約３００ダルトン〜約３０，０００ダルトン、約４００ダルトン〜約４０，０００ダルトン、約５００ダルトン〜約１０，０００ダルトン、約１０００ダルトン〜約５，０００ダルトン、約５００ダルトン〜約４０００ダルトン、約５００ダルトン〜約３，０００ダルトン、約３００ダルトン〜約２，０００ダルトン、約１１０ダルトン〜約３０，０００ダルトン、約２００〜約５０００ダルトンの範囲、またはその中の任意の範囲であってよい。
【００５５】
一部の態様において、フェノール化合物の分子量に対する芳香族環の比は、約１０００ダルトン毎に約５〜約７個の芳香族環の範囲であってよい。一部の態様において、フェノール化合物の分子量に対する芳香族環の比は、約１０００ダルトン毎に約２〜約１０個の芳香族環、約１０００ダルトン毎に約３〜約９個の芳香族環、約１０００ダルトン毎に約４〜約８個の芳香族環、約１０００ダルトン毎に約５〜約７個の芳香族環、約５００ダルトン毎に約１〜約５個、約５００ダルトン毎に約１〜約４個、約５００ダルトン毎に約１〜約３個、約５００ダルトン毎に約２〜約４個の範囲、またはその中の任意の範囲であってよい。
【００５６】
当業者は、フェノール化合物は、安定であるか、実質的に安定である形態において、標的部位における生体内活性化により放出されるまで、反応性酸素種に遊離可能に結合することができる官能基を有するべきであることを理解するであろう。一部の態様において、放出可能な結合は、共有結合以外の任意の結合を含み得る。一部の態様において、放出可能な結合は、水素結合である。したがって、フェノール化合物は、かかる生体内活性化の際に、反応性酸素種と、例えば水素結合を形成することができるべきである。一部の態様において、フェノール化合物は、過酸化水素と水素結合を共有し、結合ペアが酸化還元酵素または他の還元剤と接触した場合に起こる生体内活性化を通して放出される。一部の態様において、フェノール化合物は、アシル、アミド、アミノ、カルボニル、カルボキシル、ヒドロキシルまたはペルオキシル官能性を含む官能基を有してもよい。一部の態様において、反応性酸素種とフェノール化合物との間の水素結合は、利用可能な孤立電子対を有する任意の水素供与体および任意の水素受容体を含んでもよい。一部の態様において、水素受容体として、例えば、Ｎ、ＯまたはＦ原子またはそれらの組み合わせを挙げることができる。一部の態様において、フェノール化合物は、かかる官能性を有していてもよく、かかる官能性を有するように誘導体化されていてもよく、かかる官能性を有する別の化合物に連結していてもよく、かかる官能性を有するキャリア中に位置していてもよく、またはこれらのいくつかの組み合わせであってもよい。
【００５７】
一部の態様において、フェノール化合物として、６個の炭素、Ｃ６構造、および１個のフェノール環を含有するもの（ベンゼンアルコールなど）などの、単純なフェノールを挙げることができ、その例として、フェノール、ベンゼンジオール、およびカテコールなどのその異性体、ならびにベンゼントリオールが挙げられる。一部の態様において、フェノール化合物として、７個の炭素、Ｃ６−Ｃ１構造、および１個のフェノール環を含有するものなどの、フェノール酸およびアルデヒドを挙げることができ、その例として、没食子酸およびサリチル酸が挙げられる。一部の態様において、フェノール化合物として、例えば、８個の炭素、Ｃ６−Ｃ２構造、および１個のフェノール環を含有するものなどの、チロシン誘導体およびフェニル酢酸を挙げることができ、その例として、３−アセチル−６−メトキシベンズアルデヒド、チロソールおよびｐ−ヒドロキシフェニル酢酸が挙げられる。一部の態様において、フェノール化合物として、９個の炭素、Ｃ６−Ｃ３構造、および１個のフェノール環を含有するものなどの、ヒドロキシ桂皮酸、フェニルプロペン、クロモンを挙げることができ、その例として、コーヒー酸、フェルラ酸、ミリスチシン、オイゲノール、ウンベリフェロン、エスクレチン、ベルゲノン（bergenon）およびオイゲニン（eugenin）が挙げられる。一部の態様において、フェノール化合物として、１０個の炭素、Ｃ６−Ｃ４構造、および１個のフェノール環を含有するものなどの、ナフトキノンを挙げることができ、その例として、ジュグロンおよびプルンバギンが挙げられる。一部の態様において、フェノール化合物として、１３個の炭素、Ｃ６−Ｃ１−Ｃ６構造、および２個のフェノール環を含有するものなどの、キサントノイド（xanthonoid）を挙げることができ、その例として、マンギフェリンが挙げられる。一部の態様において、フェノール化合物として、１４個の炭素、Ｃ６−Ｃ２−Ｃ６構造、および２個のフェノール環を含有するものなどの、スチルベノイドおよびアントラキノンを挙げることができ、その例として、レスベラトロールおよびエモジンが挙げられる。一部の態様において、フェノール化合物として、１５個の炭素、Ｃ６−Ｃ３−Ｃ６構造、および２個のフェノール環を含有するものなどの、カルコノイド、フラボノイド、イソフラボノイドおよびネオフラボノイドを挙げることができ、その例として、ケルセチン、ミリセチン、ルテオリン、シアニジンおよびゲニステインが挙げられる。一部の態様において、フェノール化合物として、１８個の炭素、Ｃ６−Ｃ３−Ｃ６構造、および２個のフェノール環を含有するものなどの、リグナンおよびネオリグナン（neolignan）を挙げることができ、その例として、ピノレジノールおよびユーシデリン（eusiderin）が挙げられる。一部の態様において、フェノール化合物として、３０個の炭素、（Ｃ６−Ｃ３−Ｃ６）２構造、および４個のフェノール環を含有するものなどの、ビフラボノイドを挙げることができ、その例としてアメントフラボンが挙げられる。一部の態様において、フェノール化合物として、＞３０個の炭素を含有するものなどの、ポリフェノール、ポリフェノールタンパク質、リグニンおよびカテコールメラニンを挙げること��できる。これらの態様において、フェノール化合物は、例えば、（Ｃ６−Ｃ３）ｎ構造、（Ｃ６）ｎ構造、（Ｃ６−Ｃ３−Ｃ６）ｎ構造、またはそれらのいくつかの組み合わせ、ならびに約１２個より多くのフェノール環を有してもよい。かかる態様の例として、例えば、縮合型タンニンのクラスにおけるフラボラン（flavolan）を挙げることができる。
【００５８】
一部の態様において、フェノール化合物は、酵素により重合させることができる天然のフェノールである。天然のフェノールの誘導体もまた、一部の態様において用いることができる。これらの態様は、１２個未満のフェノール性の基を有するフェノール化合物を含んでもよく、その結果として、それらはモノフェノールからオリゴフェノールの範囲であってよい。一部の態様において、天然のフェノールは、植物において見出されるか、抗酸化活性を有するか、またはそれらの組み合わせである。天然のフェノールの例として、例えば、２個のフェノール性水酸基を有するカテコール型およびレゾルシノール型（ベンゼンジオール類）、ならびに３個の水酸基を有するピロガロール型およびフロログルシノール型（ベンゼントリオール類）が挙げられる。天然のフェノールは、ヒドロキシル基以外のヘテロ原子置換基、エーテルおよびエステル架橋、カルボン酸誘導体またはこれらのいくつかの組み合わせを有してもよい。一部の態様において、天然のフェノールは、天然のフェノール薬物およびそれらの誘導体を含む。かかる薬物の例として、限定されないが、アントラキノン薬物、フラボン薬物およびフラボノール薬物が挙げられる。アントラキノン薬物の例として、限定されないが、アロエエモジン, アクアヤマイシンおよびジアセレインが挙げられる。フラボン薬物の例として、限定されないが、アンソキセチンおよびヒドロスミンが挙げられる。フラボノール薬物の例として、限定されないが、モノキセルチンおよびトロキセルチンが挙げられる。
【００５９】
一部の態様において、フェノール化合物は、タンニン、ポリフェノール性フェニルプロパノイド、またはそれらの組み合わせである。一部の態様において、タンニンは、加水分解性タンニン、縮合型タンニン、またはそれらの組み合わせである。加水分解性タンニンは、例えば五倍子（chinese gall）において見出すことができ、これは、縮合型タンニンを有さないかまたは実質的にこれを有さない点において、ほぼ純粋である。縮合型タンニンは、例えば緑茶において見出すことができ、これもまた、加水分解性タンニンを有さないかまたは実質的にこれを有さない点において、ほぼ純粋である。
【００６０】
加水分解性タンニンの例として、ガロタンニン酸（gallotannic acid）類、カシ属タンニン酸（quercitannic acid）類、エラジタンニン類、ガロタンニン、ペンタガロイルブドウ糖、ガロイルキナ酸、ガロイル−シキミ酸、およびプニカラギン類を挙げることができる。一部の態様において、加水分解性タンニンは、ガロタンニンまたはエラジタンニン、およびそれらの異性体（タンパク質を沈降させることができる異性体など）である。ガロタンニンの例として、タンニン酸（Ｃ７６Ｈ５２Ｏ４６）およびペンタガロイルブドウ糖（ＰＧＧ）中のブドウ糖の没食子酸エステル、ならびにその異性体（タンパク質を沈降させるように機能するＰＧＧの異性体など）が挙げられる。エラジタンニンの例として、カスタリン（castalin）およびプニカラギンが挙げられる。一部の態様において、タンニンは、約５００ダルトン〜約３０００ダルトンの範囲の分子量を有する、没食子酸エステルである。一部の態様において、タンニンは、約２０，０００ダルトンまでの分子量を有するプロアントシアニジンである。一部の態様において、加水分解性タンニンは、没食子酸の誘導体であり、そのヒドロキシル基が部分的にまたは完全に没食子酸またはエラグ酸基によりエステル化されている、ブドウ糖、キナ酸またはシキミ酸のコアにより特徴づけられる。化合物は、３〜１２個のガロイル残基を有してもよいが、さらに、酸化的に架橋されて複合体化されていてもよい。加水分解性タンニンは、例えば、結合システムにおいてタンニンと過酸化水素との間に複数の安定な水素結合を形成する多数の極性官能基を有するフェノール化合物を得るために、容易に合成することができる。
【００６１】
加水分解性タンニンおよび殆どの縮合型タンニンは水溶性であるが、一方、非常に大きな縮合型タンニンは不溶性であることが、理解されるべきである。一部の態様において、フェノール化合物は、例えば、ブルキナビンＣ（burkinabin C）、カスタラギン、カスタリン、カスアリクチン、ケブラグ酸、ケブリン酸、コリラギン、ジガル酸、エラジタンニン、ガラギン酸、ガロタンニン、グルコガリン、グランジニン、ヘキサヒドロキシジフェン酸、ペンタガロイルブドウ糖、プニカラギンアルファ、プニカラギン、キイチゴエラジタンニン、ロブリンＡ、ステノフィラニンＡ、ステノフィラニンＡ、タンニン酸（tannate）、タンニン酸（tannic acid）、テリマグランジンＩＩ、テルフラビンＢまたは３，４，５−トリ−Ｏ−ガロイルキナ酸などの加水分解性タンニンを含んでもよい。
【００６２】
一部の態様において、フェノール化合物は、フラボノイドであってよく、これは、数千の天然のフェノール化合物を含む。フラボノイドの例として、フラボノール、フラボン、フラバン−３オール（カテキン）、フラバノン、アントシアニジン、イソフラボノイド、およびこれらの化合物の任意の組み合わせのハイブリッドが挙げられる。一部の態様において、フェノール化合物は、例えば没食子酸などの加水分解性タンニンである。一部の態様において、フェノール化合物は、例えば桂皮酸などのリグニンである。一部の態様において、フェノール単位は二量体化またはさらに重合して、多様なハイブリッドのいずれかを形成していてもよい。例えば、エラグ酸は没食子酸の二量体であり、エラジタンニンのクラスを形成し、または、カテキンとガロカテキンとは、組み合わされて、茶において見出されるテアフラビンまたはテアルビジンの大きなクラスを形成することができる。別の例において、フラボノイドとリグナンとは、組み合わされて、フラボノリグナンなどのハイブリッドを形成することができる。
【００６３】
一部の態様において、フェノール化合物は、フラバン−３オールであってもよい。例として、カテキンおよび没食子酸カテキンが挙げられ、ここで没食子酸カテキンは、カテキンの没食子酸エステルである。一部の態様において、フェノール化合物は、カテキンまたはエピカテキン化合物（シス−またはトランス−異性体）である。一部の態様において、フェノール化合物は、（−）−エピカテキンまたは（＋）−カテキンである。一部の態様において、フェノール化合物は、エピガロカテキン（ＥＧＣ）またはガロカテキン（ＥＣ）である。一部の態様において、フェノール化合物は、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）などの没食子酸カテキンである。
【００６４】
一部の態様において、フェノール化合物は、アピゲニン、ルテオリン、タンゲレチン、フラボノール、イソラムネチン、ケンペロール、ミリセチン（例えばクルミから抽出可能)、プロアントシアニジンまたは縮合型タンニン、ならびにケルセチン、およびルチンなどの関連するフェノール化合物からなるフラボンの群より選択することができる。
【００６５】
一部の態様において、フェノール化合物は、エリオジクチオール、ヘスペレチン（ヘスペリジンに代謝される）およびナリンゲニン（ナリンギンに代謝される）からなるフラバノンの群より選択することができる。
【００６６】
一部の態様において、フェノール化合物は、カテキン、ガロカテキンおよびそれらの対応する没食子酸エステル、エピカテキン、エピガロカテキンおよびそれらの対応する没食子酸エステル、テアフラビンおよびその没食子酸エステル、テアルビジン、イソフラボンフィトエストロゲン（ダイズ、ピーナッツおよびマメ科の他のメンバーにおいて主に見出される）、ダイゼイン、ゲニステイン、グリシテイン、スチルベノイド、レスベラトロール（暗色のブドウの皮において見出され、赤ワイン中で濃縮される）、プテロスチルベン（スノキ属液果中で豊富なレスベラトロールのメトキシ化アナログ）、アントシアニン、シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン、およびペチュニジン
からなるフラバノールの群より選択することができる。および一部の態様において、フェノール化合物は、補酵素Ｑ１０の電子豊富な（還元型）形態であるユビキノールであってもよい。
【００６７】
一部の態様において、フェノール化合物は、アルファ−カロテン、アスタキサンチン（褐藻および海洋食物連鎖においてより高次の動物において天然に見出される、甲殻類の殻およびサケ肉／魚卵中においてよく認識される赤色色素）、ベータ−カロテン（ニホンカボチャ、ニンジン、オレンジピーマン、カボチャおよびサツマイモにおいて高濃度で見出される）、カンタキサンチン、ルテイン（ホウレンソウ、キウイおよび赤ピーマンにおいて高濃度で見出される）、リコピン（完熟赤トマトおよびスイカにおいて高濃度で見出される）、ならびにゼアキサンチン（黄トウモロコシにおいて見出される主要色素であり、またキウイにおいても豊富である）からなるカロテノイドテルペノイドの群より選択することができる。
【００６８】
一部の態様において、フェノール化合物は、チコリ酸（別のコーヒー酸誘導体であって、薬草であるムラサキバレンギクにおいてのみ見出される）、クロロゲン酸（コーヒー中で高濃度で見出される（ロブスタにおいて、アラビカ豆、ブルーベリーおよびトマトよりも濃縮されており、コーヒー酸のエステル化から生成される）、フェルラ酸などの桂皮酸およびその誘導体（植物の種子において、例えば玄米、全粒コムギおよびカラスムギにおいて、ならびにコーヒー、リンゴ、アーティーチョーク、ピーナッツ、オレンジおよびパイナップルなどにおいて見出される）、エラグ酸（キイチゴおよびイチゴにおいて、ならびに赤ワインタンニンにおいてエステル形態において、高濃度で見出される）、エラジタンニン（ポリフェノールのモノマーであるエラグ酸が、ブドウ糖などのポリオール炭水化物のヒドロキシル基をエステル化してこれに結合した場合に形成される加水分解性タンニンポリマー）、没食子酸（没食子（gallnut）、ヌルデ、マンサク, 茶葉、, オーク樹皮および多くの他の植物において見出される）、ガロタンニン（ポリフェノールのモノマーである没食子酸が、ブドウ糖などのポリオール炭水化物のヒドロキシル基をエステル化してこれに結合した場合に形成される加水分解性タンニンポリマー）、ロスマリン酸（ローズマリー、オレガノ、レモンバーム、セージおよびマジョラムにおいて高濃度で見出される）、ならびにサリチル酸（殆どの野菜、果実および草本（herb）において見出されるが、ヤナギの木の樹皮において最も豊富であり、ここからアスピリンの製造初期において用いられるために抽出される）からなるフェノール酸およびそれらのエステルの群より選択することができる。
【００６９】
一部の態様において、フェノール化合物は、クルクミン（その殆どがグルクロン酸抱合を通して抽出されるために低いバイオアベイラビリティーを有するが、バイオアベイラビリティーは、脂質（油脂またはレシチン）中での可溶化、熱、ピペリンの添加により、またはナノ粒子化を通して、実質的に増強され得る）、フラボノリグナン、例えば、マリアアザミから抽出されるフラボノリグナンの混合物であるシリマリン）、オイゲノールおよびキサントン（例えばマンゴスチーン（mangosteen）は、非常に多様なキサンチンを含むと称され、マンゴスチン（mangostin）のようなその幾つかは、非可食性の殻においてのみ存在すると考えられる）からなる非フラボノイドフェノール性化合物の群より選択することができる。
【００７０】
一部の態様において、フェノール化合物は、低い分子量（約４００ダルトン未満）を有していてもよく、コーヒー酸、ゲンチジン酸、プロトカテク酸、フェニル酢酸、没食子酸、カルボン酸フロログルシノール、およびそれらの誘導体からなる群より選択される。かかる化合物は、十分に可溶性の結合ペアを形成することができ、それらの、分子量の比に対して相対的に高いヒドロキシル基は、結合システムのために所望される分子間水素結合を得るために有利な条件を作りだす。
【００７１】
一部の態様において、フェノール化合物は、植物および他の天然の生成物の抽出物などの、天然の抽出物からのものであってもよい。例えば、米国公開特許出願第20100158885号および同第20110070198号を参照：これらの各々は、本明細書によりその全体において参考として援用される。かかる抽出物の分野における当業者は、植物材料の抽出物は、典型的には、１つの型のフェノール化合物において純粋でないことを理解するであろう。例えば植物タンニン抽出物は、典型的には、上のクラスの不均一な混合物および誘導体を含む。
【００７２】
一部の態様において、フェノール化合物は、以下からなる群より選択される、全体的または部分的な植物組織から抽出される：種子および果実；子房；ジュース；果肉；虫瘤；外皮（husk）；樹皮；茎；葉；花；葉鞘；外皮（hull）；芽；鱗茎；ヒップ；塊茎；子実の根（roots of grain）；イネ科植物；マメ科植物；樹木；野菜；薬草；茶葉；藻類；海草；および飼料。当業者は、得られるフェノール化合物の型および含有量は、種、季節、地理的位置、栽培および貯蔵により異なることが予測され得ることを理解するであろう。
【００７３】
一般的に述べると、反応性酸素種は、生体内活性化の際に、フェノールヒドロキシル基のケトン基への酸化を促進して反応性キノン構造を形成させることができるものを含む。一部の態様において、反応性酸素種として、過酸化水素、スーパーオキシドアニオン、一重項酸素またはヒドロキシルラジカルを上げることができる。一部の態様において、反応性酸素種は過酸化水素である。一部の態様において、反応性酸素種は過酸化水素である。
【００７４】
一部の態様において、反応性酸素種は、過酸化水素、または過酸化水素を放出する材料であって、限定されないが、過酸化カルバミド、過酸化マグネシウムおよび過炭酸ナトリウムなどの過酸化水素の付加物の水和；アミノ過水和物（amino perhydrate）；オゾン、スーパーオキシドまたはスーパーオキシド塩のスーパーオキシドジムスターゼ分解；グルコースオキシダーゼおよびブドウ糖、ハチミツの水希釈；乳酸桿菌によるＨ２Ｏ２産生；触媒的キノンの水素化；スーパーオキシド；ならびにスーパーオキシドジムスターゼが挙げられる。一部の態様において、反応性酸素種として、過酸化物イオン、有機過酸化物、有機ヒドロぺルオキシド、過酸（peracid）スーパーオキシド、ジオキシゲニル、オゾンおよびオゾニドを挙げることができる。
【００７５】
および、一般的に述べると、当業者は、本明細書において教示される結合システムを活性化することができる多様な酵素が存在することを理解するであろう。および、結合システムを生体内活性化する酵素は、少なくとも部分的に、標的部位における結合システムの選択性に貢献する。一般に、酵素は、酸化還元酵素のクラスに該当する。したがって、標的部位において存在して結合システムを生体内活性化することができる幾つかの酵素およびイソ酵素が存在する。一部の態様において、酸化還元酵素は、約２２のクラスに分類することができ、結合システムの生体内活性化の標的部位における選択性は、少なくとも部分的に、当該標的部位における酸化還元酵素の選択性に依存する。一部の態様において、酸化還元酵素は、供与体のＣＨ−ＯＨ基に対して作用する酸化還元酵素を含んでもよい（例えばアルコール酸化還元酵素：ＥＣ番号クラス１．１）。一部の態様において、酸化還元酵素は、供与体としてのジフェノールおよび関連する物質に対して作用する酸化還元酵素を含んでもよい（カテコールオキシダーゼ、例えば、ＥＣ番号クラス１．１０）。一部の態様において、酸化還元酵素は、受容体としての過酸化物に対して作用する酸化還元酵素を含んでもよい（セイヨウワサビペルオキシダーゼおよびカタラーゼなどのペルオキシダーゼ；ＥＣ番号クラス１．１１）。一部の態様において、酸化還元酵素は、受容体としてのフェノールに対して作用する酸化還元酵素を含んでもよい（例えばチロシナーゼ；ＥＣ番号クラス１．１４）。本明細書において提供される教示のために有用な酵素の例として、限定されないが、グルタチオンペルオキシダーゼ１および４（多くの哺乳動物組織におけるもの）、グルタチオンペルオキシダーゼ2（哺乳動物の腸および細胞外の組織におけるもの）、グルタチオンペルオキシダーゼ3（哺乳動物の血漿組織におけるもの）、ラクトペルオキシダーゼ、ミエロペルオキシダーゼ（哺乳動物の唾液および粘膜組織におけるもの）、ミエロペルオキシダーゼ（哺乳動物の好中球組織におけるもの）、チトクロムペルオキシダーゼ（カンジダ・アルビカンスなどの酵母におけるもの）、ならびにセイヨウワサビペルオキシダーゼ（in vitro活性を示すことが知られている）が挙げられる。当業者は、酸化還元酵素は選択的であること、および、一部の態様において、酸化還元酵素は、当該代替的な酵素のための基質として作用するフェノール化合物を有する結合システムについて選択的である代替的な酵素を含んでもよいことを理解するであろう。
【００７６】
一部の態様において、酸化還元酵素として、例えばフェニルアラニンモノオキシゲナーゼ、チロシンモノオキシゲナーゼおよびトリプトファンモノオキシゲナーゼなどのモノオキシゲナーゼが挙げられる。一部の態様において、酸化還元酵素として、例えばトリプトファンジオキシゲナーゼ、ホモゲンチジン酸ジオキシゲナーゼ、トリメチルリジンジオキシゲナーゼおよび一酸化窒素合成酵素などのジオキシゲナーゼが挙げられる。一部の態様において、酸化還元酵素として、例えばカタラーゼ、ミエロペルオキシダーゼ、甲状腺ペルオキシダーゼなどのペルオキシダーゼが挙げられる。一部の態様において、酸化還元酵素は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）またはニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）などの補助因子または補酵素の存在下において作用する。
【００７７】
本明細書において記載される化合物は、１または２以上の化学的置換を有してもよい。一部の態様において、置換は、分子または巨大分子の任意の位置におけるものであってよく、「Ｒ基」として指定することができる。Ｒ基は、ほぼあらゆる化学部分または官能基を表わすように用いることができる。例えば、当業者は、当該基を置換し、なお本明細書において提供される教示と一致する機能を得ることになるか、またはこれを得ることができる。例えば、一部の態様において、Ｒ基は、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アリール、アラルキル、ハロ、ヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルなどであってよい。
【００７８】
「アルキル」は、それ自体により、または別の置換基の部分として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される、飽和または不飽和の、分枝鎖状、直鎖状または環状の一価の炭化水素ラジカルを指してもよい。典型的なアルキル基として、限定されないが、メチル；エタニル、エテニル、エチニルなどのエチル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなどのプロピル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのブチル；などを挙げることができる。用語「アルキル」は、特に任意の飽和の程度またはレベルを有する基、すなわち、専ら一重の炭素−炭素結合を有する基、１または２以上の二重の炭素−炭素結合を有する基、１または２以上の三重の炭素−炭素結合を有する基、一重、二重および三重の炭素−炭素結合の混合物を有する基を含むことを意図される。特定の飽和のレベルが意図される場合、表現「アルカニル」、「アルケニル」および「アルキニル」が用いられる。一部の態様において、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ２０アルキル）。一部の態様において、アルキル基は、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９または１〜１０個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）。一部の態様において、アルキル基は、約１〜３〜約１〜６個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ３からＣ１−Ｃ６アルキルまで）。一部の態様において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ４アルキル）。
【００７９】
「アルカニル」は、それ自体により、または別の置換基の部分として、親アルカンの単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される、飽和した、分枝鎖状、直鎖状または環状のアルキルラジカルを指してもよい。典型的なアルカニル基として、限定されないが、メタニル；エタニル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなどのプロパニル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなどのブタニル；などを挙げることができる。
【００８０】
「アルケニル」は、それ自体により、または別の置換基の部分として、親アルケンの単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される、少なくとも１の炭素−炭素二重結合を有する、不飽和の、分枝鎖状、直鎖状または環状のアルキルラジカルを指してもよい。基は、二重結合に関して、シスまたはトランス立体構造のいずれにおけるものであってもよい。典型的なアルケニル基として、限定されないが、エテニル；プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イルなどのプロペニル；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどのブテニル；などを挙げることができる。
【００８１】
「アルキニル」は、それ自体により、または別の置換基の部分として、親アルキンの単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される、少なくとも１の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和の、分枝鎖状、直鎖状または環状のアルキルラジカルを指してもよい。典型的なアルキニル基として、限定されないが、エチニル；プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなどのプロピニル；ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのブチニル；などを挙げることができる。
【００８２】
「アルコキシ」は、それ自体により、または別の置換基の部分として、式、−Ｏ−Ｒ４００のラジカルを指してもよく、ここでＲ４００は、本明細書において定義されるようなアルキルまたは置換アルキルである。
【００８３】
「アシル」は、それ自体により、または別の置換基の部分として、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１を指してもよく、ここでＲ４０１は、本明細書において定義されるような、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。代表的な例として、限定されないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられる。
【００８４】
「アリール」は、それ自体により、または別の置換基の部分として、本明細書において定義されるような親芳香族環系の単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される、一価の芳香族炭化水素基を指してもよい。典型的なアリール基として、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどに由来する基を挙げることができる。一部の態様において、アリール基は、６〜２０個の炭素原子を含む（Ｃ６−Ｃ２０アリール）。一部の態様において、アリール基は、６〜１５個の炭素原子を含む（Ｃ６−Ｃ１５アリール）。なお他の態様において、アリール基は、６〜１５個の炭素原子を含む（Ｃ６−Ｃ１０アリール）。一部の態様において、アリール基は、本明細書における教示において用いられる分子の少なくとも一部を形成するアレーン部分であってもよい。
【００８５】
「アリールアルキル」は、それ自体により、または別の置換基の部分として、非環式アルキル基であって、炭素原子に結合している水素原子の１つ、典型的には、末端またはｓｐ３の炭素原子が、本明細書において定義されるようなアリール基で置き換えられるものを指してもよい。典型的なアリールアルキル基として、限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどを挙げることができる。特定のアルキル部分が意図される場合、アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルの命名法が用いられる。一部の態様において、アリールアルキル基は、（Ｃ６−Ｃ３０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、アリール部分は（Ｃ６−Ｃ２０）アリールである。一部の態様において、アリールアルキル基は（Ｃ６−Ｃ２０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、アリール部分は（Ｃ６−Ｃ１２）アリールである。なお他の態様において、アリールアルキル基は、（Ｃ６−Ｃ１５）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、アリール部分は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。
【００８６】
「化合物」は、本明細書において開示される構造式により包含される化合物を指してもよく、それらの式のうちの任意の特定の化合物であってその構造が本明細書において開示されるものを含む。化合物は、その化学構造および／または化学名により同定することができる。化学構造と化学名とが矛盾する場合、化学構造が当該化合物のアイデンティティーの決定要因である。本明細書において記載される化合物は、１または２以上のキラル中心および／または二重結合を含んでもよく、したがって、二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、鏡像異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在してもよい。したがって、本明細書において示される化学構造は、説明される化合物の全ての可能な鏡像異性体および立体異性体を包含し、これは、立体異性体的に純粋（例えば幾何的に純粋、鏡像異性体的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋）な形態、ならびに、鏡像異性体的およびジアステレオマー的混合物を含む。鏡像異性体的およびジアステレオマー的混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を用いて、それらの成分である鏡像異性体またはジアステレオマーに分離することができる。化合物はまた、エノール形、ケト形およびそれらの混合物を含む、幾つかの互変異性体形態において存在してもよい。したがって、本明細書において示される化学構造は、説明される化合物の全ての可能な互変異性体形態を包含する。記載される化合物はまた、１または２以上の原子が天然において従来法により見出される原子量とは異なる原子量を有する、同位体標識化合物を含む。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例として、限定されないが、2Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏなどが挙げられる。化合物は、非溶媒和形態または非水和形態、ならびに、水和形態およびＮ−酸化物を含む溶媒和形態において存在してもよい。一般に、化合物は、水和されているか、溶媒和されているか、またはＮ−酸化物であってよい。特定の化合物は、複数の結晶または無定形形態において存在する場合がある。一般に、全ての物理的形態は、本明細書において企図される用途のために等価であり、本発明の範囲内であることを意図される。さらに、化合物の部分構造が説明される場合、括弧は、当該分子の残りへの当該構造の付着の点を示す。
【００８７】
一部の態様において、化合物は、１または２以上の電子吸引基を有してもよい。「電子吸引基」は、反応中心から電子を吸引する化学官能基を指してもよい。電子吸引基の例として、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、ニトリル（例えば、ＣＮ）；カルボニル（例えば、ＣＯ）およびニトロ基（ＮＯ２）を挙げることができる。一部の態様において、ニトロ、アシル、ホルミル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）部分のいずれか一つまたは任意の組み合わせ、ならびに他の電子吸引基を用いることができる。一部の態様において、ハロ、硝酸およびフルオロメチル基（ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆ）が、好適な電子吸引基であり得る。当業者は、本明細書において提供される教示の目的のための電子吸引基として機能することができる、幾つかの原子、化学基、または構造、すなわち化学部分が存在することを理解するであろう。特定の化学部分が電子吸引基として作用するか否かは、隣接する化学部分の性質に依存し得る。なぜならば、電子吸引基は、通常は共鳴または誘起効果により、隣接する原子から電子密度を自分の方へ吸引するからである。一部の態様において、より弱い塩基は、より強い塩基から電子を誘引することができる。説明を目的として、トリフルオロ酢酸イオンは、酢酸イオンよりも弱い塩基である。なぜならば、隣接する化学的関係にある場合、トリフルオロメチル基はカルボン酸から電子密度を誘引することができ、このことが、この状況においてトリフルオロメチル基を電子吸引基にするからである。当業者は、累積的効果をもたらすために化学構造の１または２以上の位置に電子吸引基を添加してもよいこと、および、各々の電子吸引基は、独立して選択され得ることを理解するであろう。
【００８８】
「ハロゲン」または「ハロ」は、それ自体により、または別の置換基の部分として、ラジカル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指してもよい。
【００８９】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、それら自体により、または他の置換基の部分として、それぞれ、アルキル、アルカニル、アルケニルおよびアルキニル基であって、炭素原子１または２以上（および随意に任意の結合する水素原子）は、各々、互いに独立して、同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子の基で置き換えられるものを指す。炭素原子を置き換えることができる典型的なヘテロ原子またはヘテロ原子の基として、限定されないが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｓｉ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−など、およびそれらの組み合わせが挙げられる。ヘテロ原子またはヘテロ原子の基は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の任意の内部の位置において位置していてよい。これらの基に含まれることができる典型的なヘテロ原子の基として、限定されないが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ５０１Ｒ５０２−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５０３Ｒ４０４、−ＰＲ５０５−、−Ｐ（Ｏ）２−、−ＰＯＲ５０６−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳｎＲ５０７Ｒ５０８−などを挙げることができ、ここでＲ５０１、Ｒ５０２、Ｒ５０３、Ｒ５０４、Ｒ５０５、Ｒ５０６、Ｒ５０７およびＲ５０８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
【００９０】
「ヘテロアリール」は、それ自体により、または別の置換基の部分として、本明細書において定義されるような親ヘテロ芳香族環系の単一の原子からの１個の水素原子の除去により誘導される、一価のヘテロ芳香族ラジカルを指してもよい。典型的なヘテロアリール基として、限定されないが、アクリジン、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基を挙げることができる。一部の態様において、ヘテロアリール基は、５〜２０個の環原子を含む（５〜２０員のヘテロアリール）。一部の態様において、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子を含む（５〜１０員のヘテロアリール）。例示的なヘテロアリール基として、フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インドール、ピリジン、ピラゾール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾールおよびピラジンに由来するものを挙げることができる。
【００９１】
「ヘテロアリールアルキル」は、それ自体により、または別の置換基の部分として、非環式アルキル基であって、炭素原子に結合している水素原子の１つ、典型的には、末端またはｓｐ３の炭素原子が、ヘテロアリール基で置き換えられるものを指してもよい。特定のアルキル部分が意図される場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび／またはヘテロアリールアルキニルの命名法が用いられる。一部の態様において、ヘテロアリールアルキル基は、６〜２１員のヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ヘテロアリール部分は、５〜１５員のヘテロアリールである。一部の態様において、ヘテロアリールアルキルは、６〜１３員のヘテロアリールアルキルであり、例えば、アルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、ヘテロアリール部分は５〜１０員のヘテロアリールである。
【００９２】
「親芳香族環系」は、不飽和の環または多環の環系であって、共役するπ電子系を有するものを指してもよい。「親芳香族環系」の定義内に特に含まれるものは、融合環系であって、その環のうちの１または２以上が芳香族であり、その環のうちの１または２以上が飽和または不飽和であるもの、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレンなどである。典型的な親芳香族環系として、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンが挙げられる。
【００９３】
「親ヘテロ芳香族環系」は、親芳香族環系であって、１または２以上の炭素原子（および随意に任意の結合する水素原子）が、互いに独立して、同じまたは異なるヘテロ原子により置き換えられるものを指してもよい。炭素原子を置き換えるための典型的なヘテロ原子として、限定されないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが挙げられる。「親ヘテロ芳香族環系」の定義内に特に含まれるものは、融合環系であって、その環のうちの１または２以上が芳香族であり、その環のうちの１または２以上が飽和または不飽和であるもの、例えば、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどである。典型的な親ヘテロ芳香族環系として、限定されないが、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、などが挙げられる。
【００９４】
「塩」は、化合物の塩であって、親化合物の所望の薬理学的活性を有するものを指してもよい。かかる塩として、以下が挙げられる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸により形成される；または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などなどの有機酸により形成される、酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンなどの金属イオンにより置き換えられるか、または、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどなどの有機塩基と配位する場合に形成される塩。
【００９５】
「置換された」とは、特定された基またはラジカルを修飾するように用いられる場合、特定された基またはラジカルの１または２以上の水素原子が、各々、互いに独立して、同じまたは異なる置換基で置き換えられることを意味する。特定された基またはラジカル中の飽和炭素原子を置換するために有用な置換基として、限定されないが、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＲｂ、＝Ｎ−ＯＲｂ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂおよび−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが挙げられ、ここでＲａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；各々のＲｂは、独立して、水素またはＲａであり；各々のＲｃは、独立して、Ｒｂであるか、あるいは、２個のＲｃが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５、６または７員のシクロヘテロアルキルを形成し、これは随意に、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される、１〜４個の同じまたは異なるさらなるヘテロ原子を含んでもよい。具体例として、−ＮＲｃＲｃは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニルおよびＮ−モルホリニルを含むことを意味される。
【００９６】
同様に、特定された基またはラジカル中の不飽和炭素原子を置換するために有用な置換基として、限定されないが、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂおよび−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが挙げられ、ここでＲａ、ＲｂおよびＲｃは、先に定義されたとおりである。
【００９７】
ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基中の窒素原子を置換するために有用な置換基として、限定されないが、−Ｒａ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂおよび−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃを挙げることができ、ここでＲａ、ＲｂおよびＲｃは、先に定義されたとおりである。
【００９８】
他の特定された基または原子を置換するために有用な上のリストからの置換基は、当業者には明らかであろう。特定された基を置換するために用いられる置換基は、典型的には１または２以上の、上で特定された多様な基から選択される、同じまたは異なる基により、さらに置換されてもよい。
【００９９】
結合システムを製造する方法
結合システムの設計は、以下を含む：（ｉ）フェノール化合物を選択すること、（ｉｉ）反応性酸素種を選択すること、（ｉｉｉ）フェノール化合物の反応性酸素種に対する比を選択すること、（ｉｖ）キャリアを選択すること。一部の態様において、フェノール化合物と反応性酸素種との間の会合を促進または改善するために、ならびに溶解度、組織吸収または毒性を潜在的に改変するために、フェノール化合物は誘導体化されていても、またはリンカーもしくは別の既知の方法（例えばエステル化など）を介して別の化学部分に付着していてもよい。
【０１００】
当業者は、少なくとも本明細書において提供される教示から、所与の標的部位における生体内活性化のために選択することができる莫大な数の結合システムが存在し、その選択は、少なくとも部分的に、当該結合システムの生体内活性化のために標的部位において存在する酵素、補酵素、補助因子または触媒の型に依存することを理解するであろう。結合システムの設計は、例えば、以下を含んでもよい：（ｉ）標的部位を同定すること；（ｉｉ）標的部位において存在するが標的部位を囲む組織においては存在しない酵素、補酵素、補助因子または触媒を同定すること；（ｉｉｉ）酵素、補酵素、補助因子または触媒による標的部位における活性化のために結合ペアを選択すること；ならびに（ｉｖ）それにおいて結合ペアが安定であるか、実質的に安定であるキャリアを選択すること。
【０１０１】
標的部位を同定することは、例えば、酵素、補酵素、補助因子または触媒が存在する、処置のための標的組織を選択することを含む。一部の態様において、標的部位は、損傷を受けた胃腸組織などの、ペルオキシダーゼまたはオキシダーゼが存在し得る損傷を受けた粘膜組織である。
【０１０２】
標的部位において存在するが標的部位を囲む組織においては存在しない酵素、補酵素、補助因子または触媒を同定することは、組織の型、および損傷の型を同定することのみならず、例えば、微生物の存在を同定することを含んでもよい。シュードモナス属およびビブリオ属などの嫌気性病原体は、過酸化物またはオキシダーゼを発現することができ、これらの酵素を標的部位において利用可能にする
【０１０３】
本明細書において提供される教示に基づいて、当業者は、酵素、補酵素、補助因子または触媒による標的部位における活性化のための結合ペアを選択することができる。結合ペアおよび使用の環境が知られた後、当業者は、それにおいて結合ペアが安定であるか、実質的に安定であるキャリアを選択することができる。一例において、結合システムは、過酸化水素との所望の比におけるフェノール化合物の混合物を含んでもよい。フェノール化合物は、ザクロ抽出物と緑茶抽出物との混合物を含み、フェノール化合物の過酸化水素に対する比は、ｗｔ／ｗｔベース（モル重量）において約１：２〜約１：２０の範囲であってよい。過酸化水素は、約０．１％〜約１０％の濃度の過酸化水素溶液を用いてフェノール化合物に添加することができる。当業者は、特定の用途のために用量を容易に選択することができ、これは、使用の部位における環境条件に起因して、用途により変化し得る。別の例において、結合システムは、過酸化水素との所望の比におけるフェノール化合物の混合物を含んでもよい。フェノール化合物は、ザクロ抽出物と緑茶抽出物との混合物を含み、フェノール化合物の過酸化水素に対する比は、ｗｔ／ｗｔベース（モル重量）において約３：１〜約１：３の範囲であってよい。過酸化水素は、約０．１％〜約１０％の濃度の過酸化水素溶液を用いてフェノール化合物に添加することができる。当業者は、特定の用途のために用量を容易に選択することができ、これは、使用の部位における環境条件に起因して、用途により変化し得る。一部の態様において、この処方物は、非ヒトである動物における使用のために良好に作用した。
【０１０４】
したがって、結合システムは、損傷を受けた組織、およびそれらの組織に感染する病原体を選択的に標的化するが、一方、健常な周囲組織を受動的に占有する同じ微生物、および健康な周囲組織自体は、結合システムを活性化しない。同じ型の局所的かつ選択的な応答は、例えば、炎症および毒素によるものなどの感染について予測することができる。
【０１０５】
結合システムは、対象への投与のための液体、粉末、カプセル、錠剤または気体中で運搬されることができる。フェノール化合物の選択は、反応性酸素種がフェノール化合物に結合して安定または実質的に安定な結合ペアを形成するであろう様式を考慮すべきである。結合ペアは、反応性酸素種が、本明細書において示される用途および機能のための酸化強度の全て、殆どまたは少なくとも予測可能な量を保持する場合に、実質的に安定であるとみなすことができる。
【０１０６】
当業者は、所望の機能を導入または増強するために、フェノール化合物を誘導体化してもよいことを理解するであろう。フェノール化合物を、反応性酸素種に結合するため、キャリア中での安定性または混和性を維持するため、または標的部位に結合させるために、その官能性を増大させるために、当業者に周知の任意の方法を用いて誘導体化してもよい。一部の態様において、フェノール化合物は、例えばポリオールに結合させても、ペグ化しても、多糖に付着させても、またはブドウ糖に付着させてもよい。
【０１０７】
当業者は、所望の機能を導入または増強するために、フェノール化合物をリンカーを介して別の化学実体に連結してもよいことを理解するであろう。一部の態様において、リンカーとして、例えば、１〜４個の、天然のまたは合成のアミノ酸が挙げられる。一部の態様において、合成リンカーとして、約１〜約２０個の炭素、約２〜約１４個の炭素、約３〜約１２個の炭素、約４〜約１１個の炭素、約５〜約１０個の炭素、またはその中の任意の範囲を有するアミノアルカン酸を挙げることができる。例として、限定されないが、４−アミノブタン酸、５−アミノペンタン酸、６−アミノヘキサン酸、７−アミノヘプタン酸、８−アミノ−オクタン酸、９−アミノノナン酸、１０−アミノデカン酸、１１−アミノウンデカン酸などを挙げることができる。当業者は、これらのリンカーは、本明細書において提供される教示に従って機能する限りにおいて、置換されてもよいことを理解するであろう。一部の態様において、結合システムを、反応が増強された組織特異的もしくは容易に扱える（steerable）リガンドもしくは治療システムを形成させるために、マイクロビーズ、磁性粒子、ナノ粒子または他の物質上に架橋させてもよい。
【０１０８】
結合システムは、例えば、約１：１０００〜約１０００：１の範囲の、フェノール化合物の反応性酸素種に対する重量比を含む。一部の態様に、フェノール化合物の反応性酸素種に対する比は、約１：１０００〜約５００：１、約１：５００〜約５００：１、約１：２５０〜約５００：１、約１：５００〜約２５０：１、約１：２５０〜約２５０：１、約１：１００〜約２５０：１、約１：２５０〜約１００：１、約１：１００〜約１００：１、約１：１００〜約５０：１、約１：５０〜約１００：１、約１：５０〜約５０：１、約１：２５〜約５０：１、約１：５０〜約２５：１、約１：２５〜約２５：１、約１：１０〜約１０：１、約１：１０００〜約２５０：１、約１：１０００〜約１００：１、約１：１０００〜約５０：１、約１：１０００〜約２５：１、約１：１０００〜約１０：１、約１：１０００〜約５：１、約１：１０〜約１：２０、約１：１０〜約１：３０、約１：１０〜約１：４０、約１：１０〜約１：５０、約１：１０〜約１：６０、約１：１０〜約１：７０、約１：１０〜約１：８０、約１：１０〜約１：９０、約１：２０〜約１：３０、約１：２０〜約１：４０、約１：２０〜約１：５０、約１：２０〜約１：６０、約１：２０〜約１：７０、約１：２０〜約１：８０、約１：２０〜約１：９０、約１：３０〜約１：９０の範囲、またはその中の任意の範囲であってよい。
【０１０９】
一部の態様において、結合システムは、一定の比の、タンニンと過酸化水素、フェニルプロパノイドと過酸化水素、カテキンと過酸化水素、エピ没食子酸と過酸化水素、または、これらのフェノール化合物の組み合わせと過酸化水素とを含む。
【０１１０】
一部の態様において、結合システムは、フェノール化合物と反応性酸素種との間で安定な水素結合を形成した複合体を含む。例えば、高度にヒドロキシル化されたポリフェノール化合物を、高濃度の過酸化水素と組み合わせてもよく、この組み合わせは、過酸化水素をフェノール化合物と結合させて結合システムを生成させる。結合システムは、水または固体の賦形剤中での希釈のために意図されてもよい。当業者は、かかる複合体が、一部の態様において、貯蔵または対象への投与のための液体形態にある場合はポリフェノールの過酸化溶媒和物（peroxysolvate）として、貯蔵または対象への投与のための無水または実質的に無水の形態にある場合はフェノール性過水和物として言及され得ることを理解するであろう。
【０１１１】
当業者は、結合システムは、さもなくば安定または実質的に安定な結合ペアの分解をもたらし得る化合物からフリーの状態で生成されるべきであることを理解するであろう。したがって、一部の態様において、組成物は、遷移金属、金属イオン、重金属、酸化還元酵素、他の強力な酸化剤、反応性ハロゲン化合物、ハロゲン化水素、および反応性酸素種の分解またはそれが共に結合ペアを形成するフェノール化合物からのその解離を引き起こすことができる他の化合物を実質的に含まない溶質を含む。
【０１１２】
結合システムを用いる方法
本明細書において教示される組成物は、健康サプリメントまたは栄養組成物として、医学的目的のために用いることができる。組成物は、対象における状態の処置において、治療的および／または予防的効果をもたらすことができる。結合システムの標的化された作用は、驚異的に低い有効用量のフェノール化合物の投与を可能にする。結果として、結合システムはまた、有効用量と任意の毒性作用／副作用との間の分離を実質的に増大することにより、安全性を改善する。
【０１１３】
用語「処置する（treat）」、「処置すること（treating）」および「処置（treatment）」は、交換可能に用いることができ、本明細書において教示される結合システムの投与または適用を指し、これは、健康または栄養サプリメントとしての投与、および、本明細書において教示される状態の予防、阻害、症状の寛解、または治癒を目的とする全ての投与を含む。用語「疾患」、「状態」、「障害」および「病気」は、一部の態様において、交換可能に用いることができる。用語「対象」および「患者」は、交換可能に用いることができ、限定されないが、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットおよびマウスなどの非霊長類；ならびに例えばサルまたはヒトなどの霊長類を含む哺乳動物などの動物を指す。したがって、用語「対象」および「患者」はまた、獣医学、愛玩動物、商業用家畜、水産養殖などの、非ヒトの生物学的適用に適用してもよい。適用の多くは、植物上または植物中、ならびに必ずしも生きている宿主中ではない場所、例えば水または水系におけるものなど、ならびに土、大気、および微生物の制御、表面特徴の改変のための食品、または、安定な酸化剤ソースの供給から利益を受け得る任意の場所にある、環境病原体を制御することを含む。
【０１１４】
一部の態様において、結合システムは、以下を含む：（ｉ）縮合型タンニン、加水分解性タンニン、複合タンニン、フロロタンニン、シュードタンニンおよびそれらの誘導体からなる群より選択されるフェノール化合物；ならびに（ｉｉ）安定または実質的に安定な、非共有的会合における過酸化水素。結合システムが標的部位において酸化還元酵素と組み合わされると、その組み合わせは、対象において、フェノール化合物と組織、病原体および毒素との結合、複合体化、代謝または架橋を促進する。結合システムは、結合反応におけるフェノール化合物の生理活性を増大するように投与してもよい。胃腸、皮膚または粘膜の標的部位における生理活性は、低下したバイオアベイラビリティーにより（フェノール化合物の全身の循環中への吸収速度などにより）、悪影響を及ぼされ得ることに留意すべきである。かかる吸収の対象に対する有害効果、それらを作りだすフェノール化合物、およびそれらが起こる量は、まだ知られていない。しかし、例えば没食子酸およびイソフラボンは、最もよく吸収されるフェノールとして見なされ得、カテキン（フラバン−３−オール）、フラバノン、およびケルセチングルコシドがそれに次ぎ、各々は異なる動態学を有することは知られている。対照的に、最も吸収されないフェノールは、プロアントシアニジン、ガロイル化茶カテキンおよびアントシアニンである。
【０１１５】
一般的に述べると、本明細書において提供される結合システムは、ウイルス、細菌、酵母または真菌に対して選択的に結合し、その感染性または増殖を低下させ；および、病原体または損傷組織による酵素的な生体内活性化により、リポ多糖などの内毒素、およびコレラ毒素、ボツリヌス、および対象（ヒトまたは非ヒト）にとって病原性である細菌の他の病原性因子などの外毒素の、結合の不活化の増大を示す。同様に、結合システムは、対象の損傷組織に対して、局所的収斂効果を示す。いかなる理論または作用の機序によっても拘束されることを意図することなく、このことは、比較可能な未損傷の組織よりも高いレベルの酸化還元酵素を提示する組織に起因すると考えられ、結合システムを、損傷組織に対して選択的である局所的かつ標的化された作用として役立たせる。さらに、結合システムは、炎症に苦しんでいる組織を、また標的部位における結合システムの生体内活性化による標的化された様式において、炎症を軽減することにより、処置するように機能する。システムは、例えば胃腸の状態、皮膚の状態または粘膜の状態を処置するように用いることができる。そして、一部の態様において、結合システムは、健康または栄養サプリメントとして、状態の発症を予防する予防的な処置の方法；既に発症している状態の処置、管理または治療；または既に発症している状態の症状を寛解させる方法として、用いることができることが、理解されるべきである。
【０１１６】
一部の態様において、本明細書において教示される結合システムは、有効量において経口で投与された場合に対象の消化の健康を保護、維持、改善するかまたは回復させるために用いることができ、有効性は、結合システムを投与されなかった対照群と比較することにより測定される。結合システムは、消化管の恒常性の喪失と関連する症状を、予防、阻害するかまたは寛解させるために用いることができる。一部の態様において、結合システムは、慢性の胃腸の状態を予防する、処置する、症状を寛解させる、または治癒させるためにすら、用いることができる。かかる状態として、限定されないが、過酸症、大腸炎、過敏性腸症候群、クローン病、壊死性腸炎、機能的結腸疾患、吸収障害、消化性潰瘍、胃食道逆流疾患、潰瘍性大腸炎および憩室炎を挙げることができる。一部の態様において、結合システムは、粘膜組織の炎症、機能不全または損傷を軽減するために用いてもよい。かかる状態は、例えば薬物の副作用、化学療法、腸内菌共生バランス失調（dysbiosis）、放射線照射、正常な細菌叢の変化、過剰免疫、自己免疫反応、免疫欠損、神経過敏、アレルギー、化学物質過敏およびストレスによって誘導され得る。一部の態様において、結合システムは、胃腸の病原体の増殖を選択的に阻害するために投与することができる。非病原性株、特に、ビフィズス菌および乳酸桿菌などの一般的なプロバイオティクス細菌の阻害は少ないことが、理解されるべきである。および、一部の態様において、結合システムの投与は、短期の免疫調節効果をもたらし得るのみならず、より長期の結合システムの使用により、一部の状態に関与する活性化酵素の慢性発現を潜在的に変化させ得る。
【０１１７】
一部の態様において、胃腸の状態の症状として、例えば、下痢、脱水、栄養障害、便秘、悪心および／または筋痙攣（cramping）を挙げることができる。および一部の態様において、胃腸の状態の症状は、一時的であり、酸過敏、消化不良、腹部膨満、筋痙攣、痙攣性の蠕動、下痢および便秘を含む。胃腸の状態の処置および／または管理のために結合システムを投与することは、一部の態様において、栄養または健康サプリメントと見なされ得る。一部のかかる態様において、例えば、結合ペアは、サプリメントの有効量を経口で摂取する対象において、細菌、ウイルス、真菌、酵母、プリオン、原虫および寄生虫を含む病原体の効果、感染性およびビルレンスを、予防するか、阻害するかまたは寛解させるために、投与することができる。
【０１１８】
したがって、一部の態様において、本教示は、結合システムと損傷を受けた細胞、白血球細胞または細菌感染との接触により、生理活性の改善および酵素活性化速度の増大を促進するが、一方、かかる酵素を提示しない組織および非病原性の微生物叢に対しては不活性であるシステムに向けられる。これらの態様において、生体内活性化は、例えばフェノール化合物をin-situで改変する酸化還元酵素により媒介され得る。反応速度は、例えば、過酸化水素またはその分解生成物の１つのアベイラビリティーにより限定され得る。一部の態様において、酸化還元酵素は、損傷を受けた動物細胞または病原性細菌にとって生得のものであってよい。システムは、したがって、本明細書において教示されるフェノール化合物が標的と共有的複合体を形成する能力の局所的増大をもたらすことができる。標的として、例えば、細菌感染、炎症応答、組織損傷、組織治癒と関連するアミノ酸、アルコール、ペプチド、オリゴペプチド、タンパク質、多糖、ポリオールなど、ならびに他の巨大分子を挙げることができる。
【０１１９】
結合システムはまた、創傷の処置において有用である。一般的に述べると、結合システムは、皮膚または粘膜を、保護、密封、殺菌するか、その治癒を促進するか、またはその機能を改善することができる。一部の態様において、例えば、限定されないが、数例を挙げれば（ｉ）物理的損傷、（ｉｉ）糖尿病性皮膚病変、（ｉｉｉ）褥瘡、（ｉｖ）熱傷、（ｖ）凍傷、（ｖｉ）乾癬、（ｖｉｉ）湿疹および（ｖｉｉｉ）病原体により引き起こされる皮膚科学的炎症による創傷を含む創傷および慢性の炎症状態を処置することができる。
【０１２０】
結合システムはまた、炎症の処置において有用である。一部の態様において、結合システムは、対象における胃腸系、泌尿器系、生殖系または呼吸器系の炎症を処置することにおいて有用であり、ここで、結合システムは、例えば、粘膜組織の炎症を予防、処置、阻害するかまたはその症状を寛解させるために、浣腸、鼻用スプレーまたは呼吸器用ミストの形態において投与することができる。
【０１２１】
結合システムはまた、感染の処置において有用である。一部の態様において、結合システムは、対象における胃腸系、泌尿器系、生殖系または呼吸器系の感染を処置するために用いることができ、ここで、結合システムは、例えば、粘膜組織の感染を予防、処置、阻害するかまたはその症状を寛解させるために、浣腸、鼻用スプレーまたは呼吸器用ミストの形態において投与することができる。一部の態様において、結合システムは、女性、小児およびペットにおいて、特に有用な用途を見出す。
【０１２２】
一部の態様において、結合システムは、一般的な健康強壮剤としての液体形態である。液体のシステムとして、限定されないが、当業者に周知の任意の液体処方物を挙げることができる。一部の態様において、液体処方物として、溶液、コロイド、懸濁液、乳液、リポソーム処方物などを挙げることができる。一部の態様において、結合システムは、短期の急性の消化の状態の処置のための液体形態である。かかる状態の例として、限定されないが、下痢、食中毒および旅行者下痢症が挙げられる。および一部の態様において、結合システムは、慢性の消化の状態の処置のための液体形態である。かかる状態の例として、限定されないが、胃食道逆流症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群および食品アレルギーが挙げられる。
【０１２３】
一部の態様において、結合システムは、乾燥状態のシステムである。例えば、システムは、粉末、丸剤、錠剤、カプセル、または液体形態中に混合するための別々の乾燥成分の形態であってもよい。これらの態様において、フェノール化合物および反応性酸素種の両方は、結合ペアの作製の前または後のいずれにおいても乾燥形態であり、結合システムは、本明細書において教示される用途のいずれかのために、乾燥形態において用いても、液体形態に変換してもよい。乾燥組成物の利点として、例えば、貯蔵および輸送の容易性が挙げられる。一部の態様において、結合システムは、液体であっても乾燥形態であっても、液体または乾燥形態のいずれかにおける、ビタミン、電解質および／または他の栄養と組み合わせることができる。結合システムの乾燥形態は、溶媒交換、真空乾燥、臨界点乾燥、加熱、乾燥（dessication）またはそれらの組み合わせなどの、当業者に周知の任意の乾燥プロセスを用いて製造することができる。一部の態様において、フェノール化合物を単一の成分として乾燥させる。一部の態様において、結合ペアを形成させ、結合ペアを一緒に乾燥させる。および一部の態様において、反応性酸素種は、独立して、本明細書において教示される乾燥形態などの当業者に周知の任意の乾燥形態であってよい。反応性酸素種を独立した乾燥形態において有する態様において、乾燥フェノール化合物と乾燥反応性酸素種とを、使用に先立ち結合ペアを作製するために、例えば極性溶媒中で組み合わせてもよい。過酸化水素生成材料の乾燥形態として、例えば、過炭酸ナトリウム、過炭酸カリウム、過酸化カルバミドおよび過酸化尿素からなる群より選択される成分を挙げることができる。
【０１２４】
結合システムは、キットの形態であってもよい。一部の態様において、キットは、本明細書において教示される結合システムを含み、ここで、キットは、フェノール化合物成分の乾燥形態および反応性酸素種成分の乾燥形態、ならびに当該成分を混合して投与のための結合システムを作製すること、および多様な標的部位のために推奨される希釈係数についての説明を含む。一部の態様において、キットは、結合システムの乾燥形態、ならびに、結合システムを、投与のために、多様な標的部位のために推奨される希釈係数により希釈することについての説明を含む。推奨される希釈係数は、本明細書において教示される範囲から選択してもよい。
【０１２５】
本明細書において記載される場合、結合システムは、損傷を受けた皮膚、粘膜または胃腸管組織を処置する方法において用いることができる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象の損傷組織に投与することを含んでもよい。結合システムは、損傷組織の標的部位において生体内活性化された場合に、抗菌剤として機能して、感染を促進する化合物を標的部位において不活化することにより、損傷組織の治癒を補助することができる。
【０１２６】
本明細書において記載される場合、結合システムは、胃腸管の状態を処置する方法において用いることができる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象の胃腸管に投与することを含んでもよい。結合システムは、損傷組織の標的部位において生体内活性化された場合に、例えば収斂薬、抗毒素、抗炎症剤または抗菌剤として機能して、状態を促進する化合物を標的部位において不活化することにより、損傷組織の治癒を補助することができる。
【０１２７】
本明細書において記載される場合、結合システムは、対象において急性の下痢を処置する方法において用いることができる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象に経口投与することを含む。結合システムは、対象において、急性の下痢の症状を、結合システムが投与されなかった対照群における第２の対象と比較した場合に、予防、阻害するかまたは寛解させることができる。一部の態様において、症状は、便スコア、胸やけ、消化不良、便意切迫、悪心、嘔吐、胃痛および腹部膨満からなる群より選択される。
【０１２８】
本明細書において記載される場合、結合システムは、対象において体重増加を促進する方法において用いることができる。一部の態様において、方法は、結合システムの有効量を、対象の栄養サプリメントとして対象に経口投与することを含む。結合システムは、結合システムが投与されなかった対照群における第２の対象と比較した場合に、対象の摂食転換比を増大することができる。
【０１２９】
本明細書において記載される場合、結合システムは、対象において過敏性腸症候群を処置する方法において用いることができる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象に経口投与することを含む。結合システムは、結合システムが投与されなかった対照群における第２の対象と比較した場合に、対象において過敏性腸症候群の症状を予防、阻害するかまたは寛解させることができる。一部の態様において、症状は、便スコア、胸やけ、消化不良、便意切迫、悪心、嘔吐、胃痛および腹部膨満からなる群より選択される。
【０１３０】
本明細書において記載される場合、結合システムは、対象において炎症性腸疾患を処置する方法において用いることができる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象に経口投与することを含む。結合システムは、結合システムが投与されなかった対照群における第２の対象と比較した場合に、対象において炎症性腸疾患の症状を予防、阻害するかまたは寛解させることができる。一部の態様において、症状は、便スコア、胸やけ、消化不良、便意切迫、悪心、嘔吐、胃痛および腹部膨満からなる群より選択される。
【０１３１】
本明細書において記載される場合、結合システムは、対象において食中毒を処置する方法において用いることができる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象に経口投与することを含む。結合システムは、結合システムが投与されなかった対照群における第２の対象と比較した場合に、対象において食中毒の症状を予防、阻害するかまたは寛解させることができる。一部の態様において、症状は、便スコア、胸やけ、消化不良、便意切迫、悪心、嘔吐、胃痛および腹部膨満からなる群より選択される。
【０１３２】
本明細書において記載される場合、結合システムは、対象の組織に対する創傷を処置する方法において用いることができる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象の創傷に投与することを含む。結合システムは、結合システムが投与されなかった対照群における第２の対象と比較した場合に、対象における治癒の速度を増強することができる。一部の態様において、創傷は、皮膚組織、粘膜組織または胃腸組織に対するものである。
【０１３３】
本明細書において記載される場合、結合システムは、対象において胃腸の健康を改善する方法において用いることができる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムを経口投与することを含み、ここで、結合システムは、結合システムが投与されなかった対照群における第２の対象と比較した場合に、対象において胃腸の健康を改善する。
【０１３４】
投与の方法
一部の態様において、結合システムは、非経口投与が皮膚または粘膜を貫通することを伴う場合、対象に、当業者に周知の任意の非−非経口の様式において投与してよい。これらの態様において、投与は、経口、眼、耳、鼻、泌尿生殖器、直腸、皮膚または粘膜へのものであってよい。一部の態様において、投与は、当業者に周知の任意の投与の様式を用いての、経口または局所であってよい。経口投与は、消化管、頬側、舌下、唇下、呼吸器投与を含んでもよく、固体または液体などのキャリアを用いてもよい。当業者は、選択される治療プログラム、投与される剤、対象の状態、および所望される効果が、用いられる投与のスケジュールおよびプログラムに影響を及ぼすことを理解するであろう。
【０１３５】
多くの態様において、結合システムは、水溶液中で希釈して、または賦形剤と組み合わせて、経口で投与してよい。結合システムは、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース、チューインガム、ゲル、ハイドロゲルなどを含む形態中に含有させてもよい。錠剤、丸剤、カプセル、トローチ、液体などはまた、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、キレート剤緩衝化剤、浸透圧調節剤、界面活性剤、甘味剤および香味剤を含んでもよい。結合剤の幾つかの例として、微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンが挙げられる。賦形剤の幾つかの例として、デンプンまたはマルトデキストリンが挙げられる。崩壊剤の幾つかの例として、アルギン酸、コーンスターチなどが挙げられる。潤滑剤の幾つかの例として、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カリウムが挙げられる。キレート剤の一例は、ＥＤＴＡである。緩衝化剤の幾つかの例は、酢酸、クエン酸またはリン酸である。浸透圧調節剤の幾つかの例として、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。ミセル化のため、または細胞の透過性を増大するための界面活性剤の幾つかの例として、ココナツ石鹸、アニオン性、カチオン性またはエトキシレート洗剤が挙げられる。流動促進剤の一例は、コロイド状二酸化ケイ素である。甘味剤の幾つかの例として、ショ糖、サッカリンなどが挙げられる。甘味剤の幾つかの例として、ペパーミント、カモミール、オレンジ香料などが挙げられる。これらの多様な組成物を調製する上で用いられる材料は、薬学的に純粋であり、用いられる量において非毒性であるべきであることが、理解されるべきである。
【０１３６】
消化管において、固体は、一部の態様において、丸剤、カプセル、錠剤または徐放技術を含んでもよく；液体は、溶液、ソフトゲル、懸濁液、乳液、シロップ、エリキシル剤、チンキまたはハイドロゲルを含んでもよい。消化管投与は、当業者に周知の任意の方法を用いる経口または直腸投与を含んでもよい。頬側、舌下および唇下投与について、固体は、経口で崩壊する錠剤、フィルム、ロリポップ、ロゼンジまたはチューインガムを含んでもよく；液体は、洗口剤、練り歯磨き、軟膏または経口スプレーを含んでもよい。
【０１３７】
呼吸器（これはまた、洞などの呼吸路と接触する任意の組織または腔を含んでもよい）投与について、固体は、喫煙用デバイスを用いて投与してもよく；液体は、加圧定量噴霧式吸入器、ネブライザーまたは気化器を用いて投与してもよい。一部の態様において、鼻投与は、結合システムを対象の鼻の通路または鼻腔の粘膜に投与することを含む。本明細書において提供される組成物のために好適であるべき当業者に周知の任意の鼻投与の方法を用いることができる。一部の態様において、鼻投与として、鼻用スプレー、点鼻剤、懸濁液、ゲル、軟膏、クリームまたは粉末を挙げることができる。一部の態様において、鼻用タンポンまたは鼻用スポンジを用いてもよい。
【０１３８】
眼、耳および鼻投与について、化合物は、鼻用スプレー、点耳剤、点眼剤、軟膏、ハイドロゲル、ナノスフェア、懸濁液、または粘膜付着性マイクロディスクを用いて投与してもよい。泌尿生殖器投与について、化合物は、軟膏、膣用坐剤などのペッサリー、または膣用圧注器を用いて投与してもよい。直腸投与（これはまた、一部の態様において、大腸への投与を含む）について、化合物は、軟膏、坐剤、浣腸、Murphy点滴、栄養浣腸を用いて、または内視鏡デバイスを用いて投与してもよい。皮膚投与について、化合物は、軟膏、リニメント、ペースト、フィルム、ハイドロゲル、リポソーム、膀胱トランスファーソーム（transfersome vesicals）、クリーム、ローション、リップバーム、薬用シャンプー、皮膚貼付剤または皮膚スプレーを用いて投与してもよい。
【０１３９】
当業者は、投与される剤の量は、例えば疾患の型、対象の年齢、性別および体重、ならびに投与の方法などの要因により変化し得ることを理解する。例えば、投与は、有効であるために、実質的に異なる量を必要とする場合がある。投与レジメンもまた、治療的応答を最適化するために調整することができる。一部の態様において、治療状況の緊急要件および当業者に公知の要因により示されるように、単一のボーラスが投与される；いくつかの分割された用量が経時的に投与される；用量が比例して減少もしくは増大される；またはそれらの任意の組み合わせであってよい。投与量の値は、緩和されるべき状態の重篤度、ならびに、投与が予防的であるか否か（状態が実際に発症または症状をもたらしているか、など）により変化し得ることが、注意されるべきである。投与レジメンは、個々の必要性、および組成物を投与しているかまたはこれの投与を監督している人物の専門的判断に応じて、経時的に調整することができ、本明細書において記載される投与量の範囲は、単に例示的なものであり、医師により選択されることができる投与量の範囲を限定しない。
【０１４０】
用語「投与」または「投与する」は、in vivoまたはex vivoのいずれかにおいて、システムの活性を試験するために、ならびに疾患の症状を診断、予防、処置するかまたは寛解させるために、組成物を対象の細胞または組織中に組み込む方法を指すように用いることができる。一例において、化合物は、in vivoで、本明細書において教示される任意の投与の手段を用いて、対象に投与することができる。別の例において、化合物は、限定されないが、組成物の有用性および有効性を決定するためのアッセイを含む目的のために、ex vivoで、化合物を対象からの細胞組織と組み合わせることにより、投与することができる。そして勿論、結合システムは、in vitroにおいて、それらの安定性、活性、毒性、有効性などを試験するために用いることができる。化合物が、１または２以上の活性剤と組み合わせて、対象に組み込まれる場合、用語「投与」または「投与する」は、化合物と、例えば上記の任意の剤などの他の剤との、連続的または同時の組み込みを含む。本発明の医薬組成物は、一部の態様において、その意図される投与の経路に適合するように、処方され得る。
【０１４１】
化合物の「有効量」は、治療有効量または予防有効量を記載するために用いることができる。有効量はまた、疾患の症状を寛解する量であってもよい。「治療有効量」は、所望の治療的結果を達成するために必要な投与量および期間において有効である量を指してもよく、また、研究者、獣医師、医師または他の臨床家により探究される組織、系または対象における任意の生物学的または医学的応答（これは、所望の効果をもたらす処置計画の一部であってもよい）を惹起する、活性化合物、プロドラッグまたは薬学的剤の量を指してもよい。一部の態様において、治療有効量は、障害の１または２以上の症状の寛解、障害の進行の予防、または障害の退縮をもたらすために十分な量において投与されるべきである。一部の態様において、例えば、治療有効量は、組成物の所望の作用の少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも１００％の、測定可能な応答をもたらす剤の量を指してもよい。
【０１４２】
「予防有効量」は、炎症、アレルギー、悪心、下痢、感染などの発症の予防などの、所望の予防的結果を達成するために必要な投与量および期間において有効である量を指してもよい。典型的には、予防的用量は、対象において、疾患の発症に先立って、または疾患の発症の初期段階において、疾患または疾患の症状の発症を予防または阻害するために用いられる。予防有効量は、治療有効量より低くても、高くても、これと等しくてもよい。
【０１４３】
本明細書において教示される化合物、組成物および処方物の投与のために好適である、当業者に周知の任意の投与ビヒクルを用いることができる。「ビヒクル」は、それと共に化合物が対象に投与される、例えば希釈剤、賦形剤またはキャリアを指してもよい。
【０１４４】
化合物は、投与単位において投与することができる。用語「投与単位」は、単位の投与量として対象に投与することができる、別々の、予め決定された量の化合物を指してもよい。予め決定された量の活性化合物は、所望の治療効果をもたらすように選択することができ、薬学的に受容可能なキャリアと共に投与することができる。各単位投与量における予め決定された量は、限定されないが、以下を含む要因に依存し得る：（ａ）活性化合物のユニークな特徴、および達成されるべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）かかる投与単位を作製および投与する技術において固有の限定要因。
【０１４５】
「薬学的に受容可能なキャリア」は、それと共に組成物が投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルである。キャリアは、州または連邦規制局または米国薬局方協会におけるリストまたは対象における使用のための一般に認識されたソースにより承認された後、薬学的に受容可能である。
【０１４６】
薬学的キャリアは、任意および全ての生理学的に適合性の溶媒、分散媒、コーティング、抗生物質および抗菌剤、等張化剤、および吸収遅延剤などを含む。薬学的キャリアの例として、限定されないが、水、油脂、ならびに例えばリン脂質および糖脂質などの脂質などの無菌の液体が挙げられる。これらの無菌の液体として、限定されないが、石油、動物、植物または合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから誘導されるものが挙げられる。
【０１４７】
好適な薬学的賦形剤として、限定されないが、デンプン、糖、不活性ポリマー、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。組成物はまた、微量の湿潤化剤、乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。組成物は、溶液、懸濁液、乳液、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、持続放出処方物などの形態をとってもよい。経口処方物は、例えば医薬グレードのマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的なキャリアを含んでもよい。Martin, E.W. Remington’s Pharmaceutical Sciencesを参照。補足的な活性化合物もまた、組成物中に組み込むことができる。
【０１４８】
一部の態様において、経口または局所投与などの投与は、リポソームを含んでもよい。一部の態様において、リポソームは、標的化された送達システムを補助し得る。リポソームは、例えば、標的タンパク質に結合して、標的タンパク質を発現する細胞により選択的に取り込まれるように設計することができる。
【０１４９】
治療用組成物は、典型的には、製造および貯蔵の条件下において、無菌かつ安定でなければならない。組成物は、化合物の所望の濃度に好適な溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、または他のオーダーされた構造として、処方することができる。一部の態様において、キャリアは、限定されないが、水；エタノール；ポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど；およびそれらの組み合わせを含む、溶媒または分散剤であってよい。適切な流動性は、レシチンなどのコーティングを使用すること、分散において必要とされる粒子サイズを維持すること、および界面活性剤を使用することなどの多様な方法において維持することができる。
【０１５０】
一部の態様において、例えば、糖；限定されないがマンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびそれらの組み合わせを含むポリアルコール；ならびに塩化ナトリウムなどの等張化剤を用いることができる。例えばモノステアリン酸塩、ゼラチンおよび徐放性ポリマーなどの、吸収を遅延させる剤を含めることにより、組成物に持続的な吸収特徴を導入することができる。迅速な放出に対して保護するためにキャリアを用いてもよく、かかるキャリアとして、限定されないが、インプラント中の制御放出処方物およびマイクロカプセル化送達システムが挙げられる。例えば、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリグリコールコポリマーなどの、生分解性および生体適合性ポリマーを用いてもよい。かかる処方物は、一般に、当業者に周知の方法を用いて調製することができる。
【０１５１】
化合物は、懸濁液または乳液として投与してもよい。親油性の溶媒またはビヒクルとして、限定されないが、例えばゴマ油などの脂肪油；オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル；およびリポソームが挙げられる。注射のために用いることができる懸濁液はまた、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増大させる物質を含んでもよい。随意に、懸濁液は、安定化剤、または化合物の溶解度を増大させて高濃縮溶液の調製を可能にする剤を含んでもよい。
【０１５２】
一部の態様において、組成物の治療有効量または予防有効量は、約０．０１ｎＭ〜約０．１０Ｍ；約０．０１ｎＭ〜約０．５Ｍ；約０．１ｎＭ〜約１５０ｎＭ；約０．１ｎＭ〜約５００μＭ；約０．１ｎＭ〜約１０００ｎＭ、０．００１μＭ〜約０．１０Ｍ；約０．００１μＭ〜約０．５Ｍ；約０．０１μＭ〜約１５０μＭ；約０．０１μＭ〜約５００μＭ；約０．０１μＭ〜約１０００ｎＭの範囲、またはその中の任意の範囲の濃度であってよい。一部の態様において、組成物は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ；約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ；約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ；約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ；約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ；約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ；約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約１２０ｍｇ／ｋｇ；約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲、またはその中の任意の範囲の量において投与することができ、ここで、ヒト対象はしばしば、平均約７０ｋｇであるものと仮定される。
【０１５３】
一部の態様において、化合物は、エアロゾルスプレーまたはネブライザーを通しての吸入により投与してもよく、これは、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはそれらの組み合わせなどの好適な噴霧剤を含んでもよい。一例において、加圧エアロゾルのための投与単位は、計量値を通して送達することができる。別の態様において、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを、吸入器において用いてもよく、粉末化された化合物と、デンプンまたは乳糖などの好適な粉末基剤との混合物を含むように処方してもよい。
【０１５４】
直腸投与は、当業者に周知の任意の方法を用いて行うことができる。例えば、坐剤処方物は、グリセリンを約１２０℃まで加熱し、結合システムを加熱したグリセリンと組み合わせ、組み合わせを混合し、所望のコンシステンシーまで純水を添加し、そして所望のコンシステンシーを鋳型に注入して坐剤を形成することにより、調製することができる。
【０１５５】
局所投与のために、好適な処方物は、生体適合性の油脂、ロウ、ゲル、粉末、乳液、ポリマーまたは他の液体もしくは固体のキャリアを含んでもよい。かかる処方物は、患部組織に直接的に適用することにより投与してもよい。例えば、外耳道の感染を処置するための液体処方物は、対象の耳中に一滴ずつ投与することができる。別の例において、結合システムを注入されたハイドロゲルを、熱傷に適用することができる。別の例において、乾癬の領域にクリーム処方物を投与することができる。経皮投与は、皮膚を通しての組成物の経皮吸収を含む。経皮処方物として、貼付剤、軟膏（ointment）、クリーム、ゲル、軟膏（salve）が挙げられる。
【０１５６】
一部の態様において、結合システムは、持続放出処方物において投与され、処方物は、結合システムに加えて、１または２以上の剤を含んでもよい。一部の態様において、持続放出処方物は、かかる剤の対象への投与量および／または投与の頻度を低減することができる。一部の態様において、外因性の触媒もしくは酵素を標的に導入し、反応性酸素種、フェノール化合物、または外因性の触媒もしく酵素の１または２以上は、全ての成分が標的部位に達するまで生体内活性化を遅延させるために、封入またはミセル化により隔離される。
【０１５７】
投与される化合物の量は、処方物の型、単位投与量のサイズ、賦形剤の種類、および当業者に周知の他の要因に依存して、広く変化し得る。処方物は、例えば、約０．０００１％〜約６％（ｗ／ｗ）、約０．０１％〜約１％、約０．１％〜約０．８％、またはその中の任意の範囲を含み、残りが賦形剤を含む。
【０１５８】
一部の態様において、組成物は、処置されている状態のための少なくとも１の他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。所望の剤の量が、著しい応答が対象から観察される程度まで減少するように、剤の量を実質的にすら減少させてもよい。著しい応答として、限定されないが、悪心の消失、耐容性の目に見える増大、処置に対するより迅速な応答、処置に対するより選択的な応答、またはそれらの組み合わせを挙げることができる。
【０１５９】
一部の態様において、化合物、組成物および処方物は、本明細書において教示される組成物と組み合わせて、当業者により有効であることが知られている任意の量、時間、および投与の方法を用いて、投与してもよい。化合物は、例えば、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇの範囲、またはその中の任意の範囲の量において、投与することができる。当業者は、各々の投与の頻度および持続期間を容易に選択することができる。
【０１６０】
一部の態様において、本明細書において教示される方法は、さらに、さらなる生理活性剤の有効量の投与または治療的処置を含んでもよい。一部の態様において、用語「剤」および「治療」は、交換可能である。多くの態様において、対象からの剤の排出を保証するために、剤の分子量は約４０，０００ダルトン以下であるべきである。一部の態様において、剤の分子量は、約３００ダルトン〜約４０，０００ダルトン、約８，０００ダルトン〜約３０，０００ダルトン、約１０，０００ダルトン〜約２０，０００ダルトンの範囲、またはその中の任意の範囲である。
【０１６１】
組み合わせ治療は、例えば、３０分間、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１８時間、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、２週間、３週間、４週間、６週間、３か月間、６か月間、１年間、それらの任意の組み合わせ、または当業者により必要であると考えられる任意の時間の量にわたり、投与することができる。剤は、同時に（concomitantly）、連続的に、または周期的に、対象に投与することができる。周期的治療は、第１の剤を予め決定された期間にわたり投与すること、第２の剤または治療を第２の予め決定された期間にわたり投与すること、および、例えば、処置の効率を増強するためなどの所望の目的のために、このサイクルを繰り返すことを含む。剤はまた、同時的に（concurrently）投与してもよい。用語「同時的に（concurrently）」は、正確に同じ時間における剤の投与に限定されず、剤は、剤が一緒に作用してさらなる利益を提供するように、連続的に間隔を開けて投与してもよい。各々の剤は、別々に、または一緒に、任意の適切な形態において、剤を投与する任意の適切な手段を用いて、投与することができる。
【０１６２】
本明細書において記載される場合、安定化された試薬のペアは、標的部位への水性の輸送のために投与することができる。一部の態様において、試薬のペアは、約５００ダルトン〜約４０００ダルトンの範囲の分子量を有するタンニン；および過酸化水素を含む。過酸化水素は、約１：１０００〜約１０：１の範囲のタンニン：過酸化物重量比において、タンニンに水素結合していてもよく；結合システムは、酸化還元酵素を有する標的部位において生体内活性化されてもよく；結合分子は標的部位に結合する。一部の態様において、本明細書において教示される試薬のペアを含む医薬処方物を、投与において、および薬学的に受容可能な賦形剤において、用いることができる。タンニンはカテキンを含み、タンニン：過酸化物比は、約１：１０〜約１：５０の範囲であってよい。一部の態様において、酸化還元酵素は、ペルオキシダーゼを含んでもよく；処方物中に未結合の過酸化水素は存在しなくても、実質的に存在しなくてもよい。
【０１６３】
製品
本発明は、完成し、包装されラベルされた生成物を包含する製品を提供する。製品は、適切な投与単位形態を、例えばガラスバイアルまたは他の密封される容器などの、適切な容器（vessel）または容器（container）中に含む。経口投与のために好適な投与形態の場合、活性成分、例えば本明細書において教示される投与形態を含む１または２以上の剤は、経口、直腸、膣などによる投与のために好適であってもよい。あるいは、単位投与形態は、経口、経皮、局所または粘膜送達のために好適な固体であってもよい。
【０１６４】
一部の態様において、単位投与形態は、経口または局所送達のために好適である。したがって、本発明は、好ましくは安定または実質的に安定で無菌の、かかる投与のために好適な溶液を包含する。剤の濃度および送達される量は、本明細書において記載されるように含まれる。
【０１６５】
任意のかかる製品、包装材および容器は、貯蔵および運搬間の製品の安定性を保護するように設計される。さらに、製品は、使用のための説明、または、例えば医師、技師または患者などの使用者に、組成物を問題の疾患の予防的、治療的または寛解的処置として正しく投与するための方法に関して助言することができる他の情報を含んでもよい。一部の態様において、説明は、限定されないが実際の用量およびモニタリングの手順を含む投与レジメンを示すまたは示唆することができる。
【０１６６】
一部の態様において、説明は、特定の用途または用途の範囲のために結合システムを投与する方法、ならびに、結合システムに対する正および／または負の応答について対象をモニタリングするための方法を示す情報の材料を含んでもよい。
【０１６７】
一部の態様において、製品は、例えば箱、瓶、管、バイアル、容器（container）、スプレー、吸入器、静脈内（Ｉ．Ｖ．）バッグ、エンベロープなどの１または２以上の包装材；ならびに、前記包装材中の、本明細書において教示される抽出物を含む剤の少なくとも１の単位投与形態を含んでもよい。一部の態様において、製品はまた、問題の疾患のための予防的、治療的または寛解的処置として組成物を用いるための説明を含んでもよい。
【０１６８】
一部の態様において、製品は、例えば箱、瓶、管、バイアル、容器（container）、スプレー、吸入器、エンベロープなどの１または２以上の包装材；ならびに、前記包装材中の、本明細書において教示される結合システムを含む剤の少なくとも１の単位投与形態を含む第１の組成物、ならびに、例えば、前記結合システムと組み合わせて投与することができる任意の他の生理活性剤、または任意のプロドラッグ、コドラッグ、代謝物、アナログ、ホモログ、同類物、誘導体、塩、溶媒和物、およびそれらの組み合わせなどの第２の剤を含む第２の組成物を含んでもよい。一部の態様において、製品はまた、問題の疾患のための診断的、予防的、治療的または寛解的処置として組成物を用いるための説明を含んでもよい。
【０１６９】
一部の態様において、製品は、実質的に無水の結合システムを含んでもよい。例えば、無水のタンニンを含む無水の結合システム、ならびに、当該タンニンを無水の反応種と組み合わせて、水和により治療的に、予防的にまたは栄養的に有用な組成物を形成する成分を生成する説明を含む、キットを組み立てることができる。
【０１７０】
いかなる理論または作用の機序にも限定されることを意図することなく、本明細書において提示される教示をさらに説明するために、以下の例を提供する。当該分野における技術の範囲内において企図される幾つかのバリエーションが存在すること、および、例は、請求の範囲に対して限定をもたらすものとして解釈されることを意図されないことが、理解されるべきである。
【０１７１】
例１．過酸化水素に結合した加水分解性タンニンの結合システムを作製し、安定または実質的に安定な結合ペアを示す
五倍子は、加水分解性タンニンの優れたソースである。五倍子（GALLAE CHINENSES、ヌルデ（Rhus semialata）の虫瘤からのもの）は、60%〜75%のタンニン酸および2%〜4%の没食子酸を含む。虫瘤抽出物は、特徴的に、フラボノイドを少ししか含まない。２〜１２個の没食子酸残基を提示し、相対的に開放的で整合した（conformable）立体配置を有する、ポリガロイルブドウ糖またはポリガロイルキナ酸エステルは、安定な複数の水素結合を過酸化水素と形成するために有利である。
【０１７２】
この実験において１〜１０グラムの一連の異なる量の、五倍子（Sigma-Aldrich Chinese Gall）からのタンニン酸ガロイルを、２０ｃｃの３５％の食品グレードの過酸化水素中に溶解した。WATERWORKS過酸化物チェックストリップ（Industrial Test Systems, Inc., Rock Hill, SC）を用いて、非色分析により、潜在的酸化能力の比較を行った。溶液を８０℃で加熱することにより、溶液が暗色の高粘性の塊となるまで乾燥させた。溶液の半量を、その元の容積まで再構成した。２時間の平衡化時間の後で、この溶液の潜在的酸化能力は、乾燥前状態から１０％未満の差異を示し、このことは、優先的な結合を示した。Ｈ２Ｏ２の潜在的能力の９０％より多くを保持するために必要とされる、Ｈ２Ｏ２のタンニン化合物に対する最少モル比を、最適比を定義するために用いた。本発明者らは、この最少モル比が、フェノール化合物の選択および／または組み合わせにより著しく変化することを見出す。
【０１７３】
溶液のもう一方の半分を、沈澱が形成されるまで、冷たい温度（氷槽）に置いた。溶液からの沈澱を含有する５０ｃｃの液体を遠心分離して取り除き、試料を室温まで戻した後で、溶液の平衡は、取り除かれた液体の容積により説明し得るよりも著しく低い過酸化物濃度を示した。沈澱を含有する５０ｃｃの液体を戻し加えることにより、遊離過酸化物レベルは元のレベルまで回復し、このことは、明らかに、高濃度の過酸化水素が沈殿に組み込まれていることを示す。
【０１７４】
例２．加水分解性タンニン、過酸化水素に結合した縮合型タンニン、加水分解性タンニンと縮合型タンニンとの混合物、およびレスベラトロールを用いる結合システムを比較し、結合ペアを比較する
加水分解性タンニン−この例のために、以下に加えて、例１の五倍子を加水分解性タンニンとして用いた：
【０１７５】
縮合型タンニン−緑茶（Camilla Sinensis）抽出物は、カテキンおよび他のフラボノイド化合物を含むが、特徴的に、タンニン酸含有物を少ししか含有しない。多様なカテキンおよびフラバノール二量体、三量体オリゴマーおよびポリマーの複数の没食子酸およびカテコール残基は、安定な過酸化水素凝集形成のために有利な構造であるが、フラバン構造が、ガロタンニン酸構造よりも立体遮蔽を形成しやすい。
【０１７６】
加水分解性タンニンと縮合型タンニンとの混合物−ザクロPOMx（Punica granatum L., POM Wonderfulブランド）の圧縮後の果実残渣の抽出物は、８６．０％のエラジタンニンを含む。ポリフェノールのおおよその配合は、プニカラギンおよびプニカリンとしての１９％のエラジタンニン、４％の遊離エラグ酸、ならびに７７％の没食子酸、エラグ酸、および２〜８個のフェノール部分を有するブドウ糖の不均一なオリゴマーである。プニカラギンの平面構造およびエラジタンニンにおける一般に多数の没食子酸残基は、安定な水素の過水和（perhydration）のための豊富な機会を提供する。
【０１７７】
イタドリ（polygonum cuspidatum）からのレスベラトロール（NutraBio 99.87%−５０％の活性トランスレスベラトロールまで標準化したもの）は、ヒドロキシルを３個のみ有する水溶性が低い（０．００３ｇ／Ｌ）スチルベノイドモノマーである。それは、０．０１３の低い結合部位比を有する。モノマーおよび、レゾルシノール部分などの分離したヒドロキシル基を有するより低分子量のフェノール性化合物は、安定な過水和物形成のために不利な構造である。
【０１７８】
上で提供される試料を比較するために、上の五倍子、緑茶、ザクロの抽出物およびレスベラトロールを１ｇ〜１０ｇ含む３０ｍｌのチューブ中で試験シリーズを調製した。各々を、２０ｍｌの３５％の過酸化水素中に溶解し、次いで、２つのアリコートに分けた。一方を８０度で暗色の粘性の半液体になるまで加熱し、５ｍｌの最終濃度まで乾燥させた。各々を再水和し、検出範囲まで連続的に希釈した。過酸化水素比色ストリップは異なる型のポリフェノール化合物により、定質的に異なる濃度の過酸化水素が保持されたことを示した。
【０１７９】
五倍子およびザクロの抽出物は最も高い過酸化物保持能力を示し、緑茶抽出物もまた、良好な保持（約１／２）を示し、レスベラトロールは、相対的に低い安定な過水和物を形成する能力を示した。結果は、有用な結合システムの形成のための仮説的な分子的特徴を支持する。
【０１８０】
他方のアリコートを、氷槽中に置き、結合システムを沈降させた。遠心分離して沈澱を取り除き、別のチューブへ移して１０ｍｌの水中で再溶解した後で、材料は溶液中に入ったが、酸化の初期レベルは、検出限界よりも驚異的に低かった。１０分間ごとに行われた測定は、漸進的な酸化の増大を示し、約５０分間後にもう一方のアリコートと同等に達した。このことは、WATERWORKS過酸化物チェックストリップ（Industrial Test Systems, Inc., Rock Hill, SCを用いて決定した。このことは、結合システムは、共有的な複合体ではなく、時限的に放出される媒体としてもまた用いることができることを示す。
【０１８１】
例３．酵素の選択性および標的化を示すデータ
本発明の重要な側面は、ポリフェノール−過酸化水素の凝集物が、一般に、タンパク質をそれらのモノマーであるアミノ酸に分割するプロテアーゼおよびペプチダーゼ、脂質を３個の脂肪酸およびグリセロール分子に分割するリパーゼ、デンプンおよび糖などの炭水化物を単純な糖に分割するカルボヒドラーゼ、または拡散をヌクレオチドに分割するヌクレアーゼなどの消化酵素に対して、非反応性であることである。
【０１８２】
標的特異的な酵素に対して応答する結合システムは、能動的状態と受動的状態との間で桁違い（５００×以上）の差異を示し、望ましくないコラテラル効果を低減しながら、集中的な毒素の結合、病原体、または損傷に特異的な効果をもたらす。動物の身体において、活性化された結合システムは、グリコシド結合、ならびに複雑なタンパク質およびアミノ酸を、能動的に形成することができる。例えばグルクロン酸または他のブドウ糖部分に対するフェノール化合物の結合は、リポ多糖および他の重要な毒素の活性を中和することができる。
【０１８３】
この実験において、第１に、五倍子−過酸化水素の結合システムの連続希釈（０〜１０μｇ／ｍｌ）を、リポ多糖と共にインキュベートし、次いで、セイヨウワサビペルオキシダーゼの存在下または不在下において３７℃で、標準的なポリミキシンＢと反応させた。結果は、ポリミキシンＢ結合阻害試験のELISA測定により決定される場合に、セイヨウワサビペルオキシダーゼと組み合わせた場合に、五倍子−過酸化水素結合システムは、セイヨウワサビペルオキシダーゼを含まない組成物と比較して５００倍を超えるリポ多糖結合の増大を示すことを示した。
【０１８４】
次に、本発明者らは、抗コレラ毒素Ｂ抗体結合阻害実験を行った。五倍子−過酸化水素の結合システムの連続希釈（０〜１０μｇ／ｍｌ）をコレラ毒素と組み合わせ、次いで、セイヨウワサビペルオキシダーゼの存在下または不在下において３７℃で、抗コレラ毒素Ｂ抗体と反応させた。結果は、ELISA測定により決定される場合に、セイヨウワサビペルオキシダーゼと五倍子−過酸化水素結合システムとの組合せが、ペルオキシダーゼを含まない組成物に対して５００倍を超える抗コレラ毒素Ｂ抗体の増大を示すことを示した。
【０１８５】
これらの結果は、明らかに、酵素の活性化による、驚くべき、かつ非常に効率的な、２つの明確に異なる毒素の結合を示す。活性の大きな差異は、ペルオキシダーゼ酵素、または過酸化水素もしくはその分解産物を反応促進性物質として利用する他の部位特異的酵素を発現する組織、組織の状態もしくは病原体による、局所的かつ攻撃的な遠隔活性化のための、安定なポリフェノール過水和物の送達のバイアビリティーを示す。
【０１８６】
例４．五倍子上に結合したＨ２Ｏ２の増大が、五倍子のより高い阻害活性をもたらすことを示すデータ
１００ｍｇの五倍子（Sigma Aldrich、Chinese Gall）を１００ｍｌの１０％の過酸化水素中に溶解し、次いで１００ｍｌの全容積まで希釈したものを含有する試料Ａを、１ｍｇの五倍子を１００ｍｌの０．１％の過酸化水素（１０％の過酸化水素の１００倍希釈）中に溶解し、次いで１００ｍｌの全容積まで希釈したものを含有する試料Ｂに対して比較した。希釈に起因して、希釈された過酸化水素のモル濃度は、試料Ａ溶液の１／１００であり、したがって、１００倍少ないＨ２Ｏ２が五倍子との結合するために利用可能であった。試料Ｂと比較して比例的に低い量のＨ２Ｏ２が試料Ａにおいて結合していることが疑われた。異なる量の利用可能なＨ２Ｏ２の相対的効果を比較するために、２つの結合システムの活性を、結合アッセイを用いて比較した。試料Ａがより高い阻害効果を有し、このことは、より多い量の利用可能なＨ２Ｏ２が、結合システム中のフェノール化合物のより高い活性をもたらしたことを示す。
【０１８７】
例５．下痢の処置を示すデータ
データは、結合システムが、身体の恒常性、特に胃腸管の健康を、保護、改善、維持するかまたは回復させることができることを示した。結合システムは、抗分泌性、抗感染性、抗病原性、抗接着性、抗アレルギー性および抗毒素性の機能を提供するのみならず、局所的な組織バリアの形成、組織の治癒、総透過性の減少、収斂性、および恒常性の回復を促進する。
【０１８８】
この例は、どのようにして、結合システムが、典型的な抗生物質耐性機構を伴うことなく、病原体の防御を相乗的に敗北させるためのこれらの重複する損傷特異的機能を通して、胃腸管の健康を回復させるかを説明する。結合システムは、微生物性下痢により引き起こされる感染および恒常性の破壊の、高度に効果的な消散をもたらすことが示された。
【０１８９】
二重盲検において、８６人の中程度〜重篤な急性の下痢を罹患するヒト対象。対象に、初日に結合システムまたはプラセボのいずれかを与え、次いで、翌日にその反対のものを与えた。結合システムは、乾燥重量当量にして５ミリグラム未満のザクロ抽出物と緑茶抽出物との混合物、および過酸化水素の、結合システムを含んだ。消散（最後の軟便）までの時間は、７時間であり、Ｐ＜０．０６であった。初日に活性生成物を投与された対象の４３％は、単一の用量の後で、さらなる軟便は有さなかった。殆どの対象はまた、不快な症状の迅速な休止を報告した。
【０１９０】
この例は、結合システムが、病原体の定着、毒素、細菌の過剰増殖（腸内菌共生バランス失調）または真菌生物（Candida）に関連する消化系の健康状態を処置することができることを示す。
【０１９１】
例５．慢性のカンジダ・アルビカンス感染および関連症状の処置を示すデータ
腸の慢性のカンジダ・アルビカンス感染（皮膚発疹としても発現する）を診断されている４２歳の男性は、５日間のザクロ／緑茶結合システムおよび過酸化水素の経口摂取の後で、発疹および腹部の不快の両方の著しい軽減を経験した。症状はレジメンの終了の後２週間をかけて、斬新的に元の重篤度へと戻った。
【０１９２】
この例は、結合システムは、単に胃腸の状態を処置するのみならず、また胃腸の状態に関連する症状を軽減することができることを示す。かかる症状として、限定されないが、炎症、敗血症、アレルギー性反応、疼痛、筋痙攣、腸の攣縮、胃の不調、酸過敏（acid irritation）、下痢、便秘、腹部膨満、悪心および疲労を挙げることができる。
【０１９３】
例６．ほぼ即時の救済を伴う胃腸の状態の処置を示すデータ
プラセボ対照による２４時間の交差研究における４３人の成人に、緑茶／ザクロ結合システムおよび過酸化水素の２５ｍｌの溶液を与え、接種後２時間にわたり観察した。対象は、有効物の経口摂取後２時間以内における、胃上部の酸による不快、悪心、腹部膨満および腹痛の著しい軽減を報告し、それに対して、プラセボにおいては注目すべき軽減はなかった。全てのカテゴリーにおいて、Ｐ＜．０５。
【０１９４】
例７．多様な胃腸の状態の処置を示すデータ
結合システムを与えられた成人対象の研究において、対象は、潰瘍、瘻孔、過敏性腸症候群、酸の逆流、食中毒、炎症性腸疾患、食品過敏性、旅行者下痢症、食事性変化（dietary change）および物理的不穏状態（すなわち、ランニングからの胃腸行路に対する不穏状態の処置に関する利益を報告した。
【０１９５】
急性の下痢を経験していないが、図６ｂ〜６ｆにおけるものなどの頻繁な症状を経験する４６人の志願対象（ＩＢＳまたはＩＢＤを診断された６人を含む）は、症状の救済のための必要に応じて、ポリフェノール／過酸化物結合組成物を経口摂取した。７８％が、著しい利益を報告した。
【０１９６】
かかる多様な胃腸の状態における成功は、結合システムがまた、化学療法および放射線療法の投与に関連する胃腸の症状および状態を処置することにおいても有用であり得ることを示唆する。また、結合システムは、限定されないが、大腸炎、過敏性腸症候群、クローン病、壊死性腸炎、機能的結腸疾患、吸収障害、消化性潰瘍、胃食道逆流疾患、潰瘍性大腸炎、憩室炎を含む慢性の胃腸管の状態の処置、およびそれらの症状を寛解させることにおいて有用であると考えられる。
【０１９７】
例８．免疫応答胃腸状態の処置を示すデータ
結合システムは、炎症性因子ならびに免疫補体、抗体および受容体に対して効率的に結合し、これを遮断または中和することができる。この活性は、生物または非生物因子に対する動物の炎症応答を調節することを促進し、これは自己免疫活性を軽減することを含む。細菌は、免疫系が、抗原（腸内細菌により産生されるものを含む）に対して、それが一旦経口摂取された場合、低い感受性を有する経口寛容として知られる現象に影響を及ぼすことができる。この寛容は、部分的に胃腸管の免疫系により、部分的に肝臓により媒介され、アレルギーおよび自己免疫疾患において見出されるもののような過剰応答性の免疫応答を誘導し得る。
【０１９８】
炎症性腸疾患における炎症は、例えば、結腸の内側の裏打層の透過性が増大したことに起因することを疑う者もいる。この透過性は、細菌が組織へ侵入することを可能にし、長期の炎症をもたらす免疫応答を引き起こし得る。炎症性腸疾患における組織損傷は、天然に存在する細菌叢内の危険の免疫学的誤認、または病原性細菌に対する正常な寛容の不全から生じる。起こる炎症が、腸内微生物の特定のサブセットに起因するのか、または共生する腸内細菌叢の寛容に関する問題に起因するのかは、なお不明である。透過性を妨げると考えられている異常な漏出性の細胞接合部は、炎症性疾患を有する患者の細胞において見出されてきた。幾つかの研究は、緑茶カテキンの阻害効果を報告している。例えば、没食子酸エピカテキン（ＥＣＧ）および没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）を、ＥＧＣＧまたはＥＧＣ単独より高い抗炎症効果を提供するための腸管への経口および遠位の送達のために、結合システム中に組み込んでもよい。
【０１９９】
この、結合システムがかかる免疫応答胃腸状態を処置することができるという理論を支持するために、数人の志願者を処置した。志願者は、かかる免疫応答の問題を示唆する症状を経験した。彼らは、頻繁な有痛性の下腹部疼痛を有し、乾燥重量当量にして１ミリグラムのザクロ／過酸化水素結合システム処方物を連続する５日間にわたり経口摂取した。全員が、疼痛の著しい軽減を報告し、継続的効果は最後の用量の後２〜５日間にわたり持続した。
【０２００】
例９．自然免疫応答に関連する胃腸状態の処置を示すデータ
殆どのアレルギー症状は、自然免疫系と関係する。しばしば、身体は、アレルギー症状を引き起こす過剰量のヒスタミン、セロトニン、プロスタグランジン、インターロイキンなどを放出することにより、アレルゲンに対して過剰に応答する。フェノール化合物またはタンパク質に対するこれらの免疫分子の構造的および挙動的類似性により、酵素により活性化される結合システムは、免疫応答性化合物に直接的に複合体化し、これを不活化するか、またはそれらの受容体を阻害する、潜在的能力を有し得る。
【０２０１】
この、結合システムが胃腸管におけるかかる自然免疫応答を処置することができるという理論を支持するために、頻繁な食品アレルギーを有する数人を処置した。アレルギーは、グルテン、乳製品および未同定の化合物に関連し、対象は、頭痛、下痢、腹部膨満、悪心、発疹または疲労などの、多様な症状を提示し、結合システムの経口摂取後の症状の一貫した軽減または消失を事後報告した。
【０２０２】
例１０．皮膚創傷の局所処置を示すデータ
いかなる理論または作用の機序によっても拘束されることを意図することなく、結合システムは、少なくとも２つの機序により、創傷治癒を促進することができると考えられる。第１の機序は、創傷組織における、損傷組織からのペルオキシダーゼによる結合システムの活性化である。この活性化は、反応性酸素および酸素分子の放出を開始させ、創傷部位において潜在的に有害な病原体を損傷するか、または、架橋もしくは結合機能を開始させ、毒素を中和し、病原体の正常な増殖機能を妨害し、潜在的な感染を軽減する。第２の機序は、正常な増殖および治癒プロセスの間の、類似の機能を有する損傷組織表面と、タンパク質架橋機構との、迅速な架橋である。結合システムによる収斂効果および迅速な不応性バリアの形成は、体液の喪失を軽減するために役立ち、上皮組織のより速い治癒を促進するための物質として作用する。
【０２０３】
この理論を支持するために、ヌードマウスの背中におけるランセットによる両側性の創傷に対して直接的に０〜２０μｇ／ｍｌの過水和緑茶抽出物を提供することにより、創傷治癒の対照試験を行った。皮下の治癒を、BioelectricMed皮膚電位スキャナを用いて電気的に、および目視観察により、測定した。治癒時間は、比較としてネオスポリン処置された創傷の治癒時間よりも３倍遅く、O2Cure高圧酸素エマルジョンを用いて観察された治癒時間と同等であった。
【０２０４】
この理論をさらに指示するために、腓腹および大腿において深い皮膚擦過創を有する６２歳の男性の外傷に、緑茶抽出物／過酸化物結合システムの１０ｕｇ／ｍｇ溶液をスプレーにより１日２回適用した。外傷からの滲出液は、１２時間以内に実質的に停止した。上皮化は、２１日以内に９５％完了し、３か月間の追跡は、わずかな変色のみ、ならびに正常な毛包および皮膚のテクスチャを示した。
【０２０５】
この理論をさらに支持するために、腓腹において大きな２度の熱傷を有する１２歳の男児、および上腕において２度の熱傷を有する９歳の女児。いずれの対象も、適用の１日以内の熱傷からの滲出液の停止および異常に迅速な上皮化を示した。創傷は、可視可能な感染または瘢痕形成なしで治癒した。
【０２０６】
この実験は、結合システムは、皮膚組織の切り傷、擦過創および熱傷についての創傷治癒プロセスを促進することができることを示す。
【０２０７】
例１１．炎症状態の局所処置を示すデータ
結合システムの易感染性組織への直接的または間接的適用により提示される、抗菌剤、抗炎症剤および組織修復効果の相乗的組み合わせは、任意の皮膚、上皮組織または粘膜組織における異常な状態を矯正する上で有用な用途を有する。これらは、消化管、泌尿器系、生殖器系、呼吸器系、洞、耳管（aural canal）、涙管（tear ducts）、腹膜および皮膚の炎症性または自己免疫性の状態を含む。
【０２０８】
結合システムの炎症状態への適用性を説明するために、ザクロ／緑茶抽出物結合システムおよび過酸化水素の７日間にわたる直接的な局所適用の後での、５人の個体の脚および手、顔または頭皮に分離された長期にわたる鱗状の乾癬の完全かつ永久的な消散の事後観察。１日２回、２０ｕｇ／ｍｌの溶液のスプレーを投与したところ、これは、２日以内に著しい掻痒の減少と共に鱗の脱落の開始を引き起こした。５日以内に、正常なバリア機能を有する健康な皮膚が現れ、７日間で実質的に完全な消散が観察された。投与を停止し、全対象の追跡は、正常な皮膚の完全な回復を示し、以前の障害の可視可能な兆候は存在しなかった。皮膚のひりつき、および多数の家庭用ペットの異常な皮膚領域への適用により、類似の結果が観察された。
【０２０９】
例１２．動物において健康な消化管を維持することが、どのようにして、当該動物の成長を促進し、死亡率を低下させ、一般的健康を改善するかを示すデータ
結合システムは、動物の消化系の粘膜と相互作用して、健康な消化機能を促進し；腸内感染に対して予防的効果を提供し；下痢（scour）の発生率および持続期間を低減し、便スコアを改善し；死亡率を低下させ；体重増加率および摂食／増加比を改善し；成長力を改善し；病原体の糞便排出を低減し；および、内毒素の効果を低下させる。結合システムは、動物生産抗生物質に対する代替物、特に食品添加物として用いることができる。結合システムは、現在の抗生物質とは区別し得る作用の方法を有し、このことが、当該結合システムを、抗生物質耐性細菌に対して有用にし、抗生物質耐性を促進する可能性を低くする。
【０２１０】
損傷を受けた腸組織に対する結合システムの効果は、易感染性の組織が治癒するまで、さらなる攻撃に対する保護を提供しながら、過敏および炎症性刺激を低減するものである。したがって、結合システムの使用は、抗生物質を使用することなく摂食転換比を改善するための効率的な戦略である。健康な消化管は、最大の栄養の取り込みのために利用可能なままである。対照的に、食欲および免疫系を刺激する添加物は、摂食転換の最大化に対して逆効果であり得る。さらに、経験による知見は、動物試料中の有効量におけるタンニン化合物の使用は、栄養上逆効果である。以下は、当業者に対する驚くべき結果を表わす。
【０２１１】
図１Ａおよび１Ｂは、幾つかの態様による、仔ブタの飲用水に結合システムを添加することの驚くべき結果を説明する。図１Ａにおいて、１：１０の比における過酸化水素中の緑茶５０／５０の抽出物/ザクロの結合システムを、離乳した仔ブタへの飲用水中に、動物の体重１ｋｇあたり２ｕｇの合計乾燥植物重量の当量の標的投与量を達成するように導入した。５週間後、サプリメントを与えられた動物は、期間中、対象よりも累積的に２６％以上の体重増加を得た。図１Ｂは、飲用水中で同じ標的投与量を与えられた９３個体の離乳前の仔ブタが、４０％を超える死亡率の低下および改善された便スコアをもたらすことを示す。
【０２１２】
他の実験を他の動物において行い、異なる種において結果が得られるか否かを観察した。数百個体の放し飼いのニワトリに、類似の相対量の結合システムを添加した抗生物質フリーの食餌を与えた。サプリメントは、個々の動物の体重における変動を減少させ、便コンシステンシーを改善し、やはり、対照群に対して死亡率を低下させた。
【０２１３】
例１３．in vitroでの微生物学的性能を示すデータ
図２は、幾つかの態様による、５０／５０のザクロ−緑茶抽出物結合システムと過酸化水素との、過酸化水素：植物化合物（モル重量／乾重量）について１０：１の比における組成物についての最少発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験を、公開されたデータから取得された他の一般的な抗菌化合物についてのＭＩＣと比較して示す。結合システムは、非常に強力な抗菌活性を有し、工業用バイオサイドのうちの最も強力なもの（Kathon）と類似するＭＩＣレベルを有する。さらに、結合システムの性能は、グラム陽性およびグラム陰性細菌に対して顕著に一貫している。化合物の全てが非常に異なる化学および作用の様式を有することは、特筆に値する。全ては、相対的にゆっくりと作用する静菌性化合物であり、RIFAXAMINおよび当該結合システムのみがヒトの摂取のために意図されていることを強調することは重要である。当該結合システムのＭＩＣの範囲はまた、過酸化水素単独についてのＭＩＣよりも数倍著しく低い。
【０２１４】
結合システムは、過酸化水素を過酸化水素：フェノール化合物（乾重量／乾重量）について１０：１の比において含む、５０／５０のザクロ−緑茶結合システムである。結合システムは、非常に強力な抗菌活性を有し、工業用バイオサイドのうちの最も強力なもの（Kathon）と類似するＭＩＣレベルを有する。さらに、結合システムの性能は、グラム陽性およびグラム陰性細菌に対して顕著に一貫している。化合物の全てが非常に異なる化学および作用の様式を有することは、特筆に値する。全ては、相対的にゆっくりと作用する静菌性化合物であり、RIFAXAMINおよび当該結合システムのみがヒトの摂取のために意図されていることを強調することは重要である。RIFAXAMINは、結合システムと比較して性能が低かった。
【０２１５】
図３は、幾つかの態様による結合システムによる広範な細菌の効果的な阻害を示す。図２の結合システムをこの例において用いた。選択された細菌は、グラム陽性およびグラム陰性タイプを含む、病原体の異なるクラスを代表する。緑茶抽出物、ザクロ抽出物およびそれらの組み合わせを用いる幾つかの異なる処方物により、類似の結果が得られた。システムは、水に対する３〜２３ｕｇ／ｍｌの植物抽出物は、全範囲の細菌に対する最少発育阻止濃度であったことを示した。当業者はまた、このことがやはり、抗菌剤として有効であるために、非常に低い濃度が必要とされることを示すことを理解するであろう。非耐性ブドウ球菌株と耐性ブドウ球菌株との間での結合システムの同一の性能は、作用の機序が抗生物質のものとは異なることの指標である。レジェンド：「＋」は、ブロス培養における可視的な増殖（混濁）を示し、「−」は、増殖がない（混濁がない）ことを示し、ＭＩＣは、第１の「＋」内に該当する。
【０２１６】
図４は、幾つかの態様による、宿主細胞培養物のバイアビリティーを維持するウイルスの効果的な減少を示す。図２の結合システムをこの例において用い、この図は、結合システムが細胞の代謝に依存しておらず、ウイルスを殺傷することができることを示す。
【０２１７】
図５Ａおよび５Ｂは、幾つかの態様によるポリミキシンＢ阻害の著しい亢進を示す研究である。図２の結合システムをこの例において用い、この図は、セイヨウワサビペルオキシダーゼを結合システムに添加した場合に、一般的な食中毒毒素であるリポ多糖内毒素、および典型的なタンパク質ベースの細菌毒素であるコレラ外毒素の両方に対する有効性は、組織損傷、炎症および他の望ましくない生理学的作用の原因である広範な病原体の病原性因子を不活化する能力を示すことを示す。したがって、これは、結合システムに対する酵素の活性化効果の増大の、in vitroにおける実証である。また、広範な毒素、リポ多糖（タンパク質構造ではなく、むしろブドウ糖構造を有する）、およびタンパク質構造、内毒素に対する高度に効果的な結合を示す。
【０２１８】
図６Ａおよび６Ｆは、幾つかの態様による、８６個体の対象における急性水様下痢の迅速な回復を示す。この研究は、急性水様下痢を有する２歳以上の８６個体の交差研究であり、２４時間後に処置を受けたプラセボ群と比較して、持続期間の迅速な減少を示す。時間尺度は、最後の水様または形を成さない（unformed）便までの時間である。
【０２１９】
図６Ａにおいて、第１日または第２日のいずれかにおいて、単回の１．１２５ｍｇの用量の結合システムを投与された場合に、最後の形を成さない便までの平均時間は、当該対象について７時間であったことを観察することができる。図６Ｂ〜６Ｆは、図６Ａと同じ研究における多様な続発症状の著しい回復を示す。図６Ｂにおいて、急性感染性下痢を有する患者における胸やけおよび消化不良症状は、２４時間後に処置を受けたプラセボ群と比較して、持続期間が迅速に減少した。図６Ｃにおいて、急性感染性下痢を有する患者における悪心症状は、２４時間後に処置を受けたプラセボ群と比較して著しく軽減された。図６Ｄにおいて、急性感染性下痢を有する患者における嘔吐症状は、２４時間後に処置を受けたプラセボ群と比較して著しく軽減された。図６Ｅにおいて、急性感染性下痢を有する患者における腹痛は、２４時間後に処置を受けたプラセボ群と比較して著しく軽減された。図６Ｆにおいて、急性感染性下痢を有する患者における腹部膨満は、２４時間後に処置を受けたプラセボ群と比較して著しく軽減された。
【０２２０】
これらの症状は、病原体により誘導された急性の下痢に関連するが、当業者は、これらの症状の一部は、過敏性腸症候群（IBS）、炎症性腸疾患（IBD）および胃食道逆流症などの多くの慢性の胃腸の状態に典型的であることを認識するであろう。ポリフェノール／過酸化物結合システムによるかかるシステムの高度に効果的な寛解に基づいて、他の胃腸の状態を罹患する者に対して同様の利益を期待することは妥当である。
【０２２１】
本明細書において提供される実験の条件および成分は、説明および例のみのためのものであることが理解されるべきである。当業者は、実験の条件および成分を、特定のまたは代替的な実験設計に好適となるように変更することができる。実験条件は、in vitroであってもin vivoであってもよく、任意の対象、例えばヒトまたは非ヒトのために設計されてもよい。例えば、動物試験は、所望の実験方法に好適となるように変更することができる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【国際調査報告】
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