(57)【要約】ヒトおよび家畜の健康を促進するために相乗効果的に有効な、薬草、薬草抽出物およびそれらの化学成分の医薬的組み合わせ。上記組み合わせは、苦丁茶、ベルベリンもしくはベルベリン含有植物抽出物、および他の選択肢的活性成分を含む、血中脂質レベル低下相乗効果的組成物である。相乗効果的量での抽出物および組み合わせの方法もまた、開示される。本発明に従う組成物は、被験体における多くの疾患もしくは状態（特に、心血管疾患）に罹患する可能性もしくはその進行を処置もしくは低減するために使用され得る。
2011519368.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
相乗作用に有効な量の第１の活性成分（ＨＬ）および第２の活性成分（ＫＤＣ）を含む、相乗作用の血中脂質低下組成物であって、
該第１の活性成分は、黄連、黄連抽出物、黄連中に見いだされる化学的に合成された化合物、ベルベリン、ベルベリン含有抽出物、ベルベリン誘導体、ベルベリンアナログ、およびベルベリン関連アルカロイドからなる群より選択され、
該第２の活性成分は、苦丁茶、苦丁茶植物の任意の部分、苦丁茶抽出物、苦丁茶中に見いだされる化学的に合成された化合物、および新鮮もしくは乾燥苦丁茶植物の任意の部分に由来する純粋な化学種からなる群より選択される、
組成物。
【請求項２】
有効量のサンザシ抽出物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＨＬ  対  ＫＤＣの重量比は、約１０％〜９０％の間である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ＨＬ  対  ＫＤＣの重量比は、２５〜７５％の間である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ＨＬ  対  ＫＤＣの重量比は、３３〜６７％の間である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
ＨＬ  対  ＫＤＣの重量比は、４０〜６０％の間である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ＨＬ  対  ＫＤＣの重量比は、約１：１である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
血中脂質レベルを低下させる必要のある患者における血中脂質レベルを低下させるための方法であって、該方法は、相乗作用に有効な量の第１の活性成分（ＨＬ）および第２の活性成分（ＫＤＣ）を該患者に投与する工程を包含し、
該第１の活性成分は、黄連、黄連抽出物、黄連中に見いだされる化学的に合成された化合物、ベルベリン、ベルベリン含有抽出物、ベルベリン誘導体、ベルベリンアナログ、およびベルベリン関連アルカロイドからなる群より選択され、
該第２の活性成分は、苦丁茶、苦丁茶植物の任意の部分、苦丁茶抽出物、苦丁茶中に見いだされる化学的に合成された化合物、および新鮮もしくは乾燥苦丁茶植物の任意の部分に由来する純粋な化学種からなる群より選択される、
方法。
【請求項９】
前記ＨＬもしくはＫＤＣのうちの少なくとも一方は、食品もしくは飲料において前記患者に経口投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物は、食品もしくは飲料である担体をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
血中脂質レベルの低下のための、別の医薬と組み合わせるかもしくは食品品目を含む１種以上の薬学的に受容可能な担体と組み合わせられている、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
血中脂質レベルの低下のための薬学的組成物、食品もしくは飲料の調製のための、請求項１に記載の組成物の使用。
【請求項１３】
ベルベリン含有植物抽出物および苦丁茶抽出物を含む、血中脂質レベル低下相乗作用の組成物。
【請求項１４】
有効量のサンザシ抽出物をさらに含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ベルベリン含有植物抽出物は、Ｃｏｐｔｉｓ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ  Ｆｒａｎｃｈ、Ｃｏｐｔｉｓ  ｄｅｌｔｏｉｄｅａ  Ｃ．Ｙ．Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  Ｈｓｉａｏ、Ｃｏｐｔｉｓ  ｔｅｅｔａ  ＷａｌｌもしくはＨｙｄｒａｓｔｉｓ  Ｃａｎａｄｅｎｓｉｓに由来する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記苦丁茶抽出物は、Ｉｌｅｘ  ｋｕｄｉｎｃｈａ  Ｃ．Ｊ．Ｔｓｅｎｇ（Ａｑｕｉｆｏｌｉａｃｅａｅ）、Ｉｌｅｘ  ａｑｕｉｆｏｌｉａｃｅｓｅ、Ｉｌｅｘ  ｌａｔｉｆｏｌｉａ  Ｔｈｕｎｂ、Ｌｉｇｕｓｔｒｕｍ  ｒｏｂｕｓｔｕｍ、Ｅｈｒｅｔｉａ  ｔｈｙｒｓｉｆｌｏｒａ、Ｃｌｅｒｏｄｅｎｄｒｕｎ  ｆｏｒｔｕｎａｔｕｍ  Ｌ．もしくはＩｌｅｘ  ｃｏｒｎｕｔａ  Ｌｉｎｄｌ．  ｅｘ  ｐａｘｔに由来する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ベルベリン含有植物抽出物  対  苦丁茶抽出物の重量比は、約１０％〜９０％の間である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ベルベリン含有植物抽出物  対  苦丁茶抽出物の重量比は、２５％〜７５％の間である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ベルベリン含有植物抽出物  対  苦丁茶抽出物の重量比は、３３％〜６７％の間である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ベルベリン含有植物抽出物  対  苦丁茶抽出物の重量比は、４０％〜６０％の間である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ベルベリン含有植物抽出物  対  苦丁茶抽出物の重量比は、約１：１である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
血中脂質レベルの低下のための別の医薬と組み合わせるかもしくは食品品目を含む１種以上の薬学的に受容可能な担体と組み合わせられている、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
血中脂質レベルの低下のための薬学的組成物、食品もしくは飲料の調製のための、請求項１３に記載の組成物の使用。
【請求項２４】
血中脂質レベル低下組成物を生成するためのプロセスであって、該プロセスは、溶媒中に苦丁茶１ｇあたり１〜１０００ｍＬ溶媒中の液体抽出を使用して、苦丁茶抽出物を得る工程、該苦丁茶生成物を回収する工程、溶媒中にベルベリン含有植物１ｇあたり１〜１０００ｍＬ溶媒中の液体抽出物を使用して、該ベルベリン含有植物からベルベリン溶液を得る工程、該ベルベリン生成物を回収する工程を包含し、該苦丁茶生成物および該ベルベリン生成物を混合する工程をさらに包含する、プロセス。
【請求項２５】
前記ベルベリン含有植物は、Ｃｏｐｔｉｓ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ  Ｆｒａｎｃｈ、Ｃｏｐｔｉｓ  ｄｅｌｔｏｉｄｅａ  Ｃ．Ｙ．Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  Ｈｓｉａｏ、Ｃｏｐｔｉｓ  ｔｅｅｔａ  ＷａｌｌもしくはＨｙｄｒａｓｔｉｓ  Ｃａｎａｄｅｎｓｉｓである、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記苦丁茶抽出物は、Ｉｌｅｘ  ｋｕｄｉｎｃｈａ  Ｃ．Ｊ．Ｔｓｅｎｇ（Ａｑｕｉｆｏｌｉａｃｅａｅ）、Ｉｌｅｘ  ａｑｕｉｆｏｌｉａｃｅｓｅ、Ｉｌｅｘ  ｌａｔｉｆｏｌｉａ  Ｔｈｕｎｂ、Ｌｉｇｕｓｔｒｕｍ  ｒｏｂｕｓｔｕｍ、Ｅｈｒｅｔｉａ  ｔｈｙｒｓｉｆｌｏｒａ、Ｃｌｅｒｏｄｅｎｄｒｕｎ  ｆｏｒｔｕｎａｔｕｍ  Ｌ．もしくはＩｌｅｘ  ｃｏｒｎｕｔａ  Ｌｉｎｄｌ．  ｅｘ  ｐａｘｔに由来する、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記溶媒は、水、酸性水、アルコール水溶液、酸性のアルコール水溶液、酢酸エチルおよび酢酸エチルベースの溶媒混合物である、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記溶媒は、アルコール水溶液である、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記溶媒は、酢酸エチルもしくは酢酸エチルベースの溶媒混合物である、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記ベルベリン溶液  対  苦丁茶溶液の重量比は、約１０％〜９０％の間である、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記ベルベリン溶液  対  苦丁茶溶液の重量比は、２５％〜７５％の間である、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記ベルベリン溶液  対  苦丁茶溶液の重量比は、３３％〜６７％の間である、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記ベルベリン溶液  対  苦丁茶溶液の重量比は、４０％〜６０％の間である、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記ベルベリン溶液  対  苦丁茶溶液の重量比は、約１：１である、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
血中脂質レベルを低下させる必要のある患者における血中脂質レベルを低下させるための方法であって、該方法は、該患者に、有効量のベルベリン含有植物抽出物および苦丁茶抽出物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３６】
前記ベルベリン含有植物抽出物および苦丁茶抽出物は、同時に投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ベルベリン含有植物抽出物および苦丁茶抽出物は、連続して投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記ベルベリン含有植物抽出物および苦丁茶抽出物は、６０分間を含め、最大６０分までの期間にわたって投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記ベルベリン含有植物抽出物は、Ｃｏｐｔｉｓ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ  Ｆｒａｎｃｈ、Ｃｏｐｔｉｓ  ｄｅｌｔｏｉｄｅａ  Ｃ．Ｙ．Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  Ｈｓｉａｏ、Ｃｏｐｔｉｓ  ｔｅｅｔａ  ＷａｌｌもしくはＨｙｄｒａｓｔｉｓ  Ｃａｎａｄｅｎｓｉｓに由来する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
前記苦丁茶抽出物は、Ｉｌｅｘ  ｋｕｄｉｎｃｈａ  Ｃ．Ｊ．Ｔｓｅｎｇ（Ａｑｕｉｆｏｌｉａｃｅａｅ）、Ｉｌｅｘ  ａｑｕｉｆｏｌｉａｃｅｓｅ、Ｉｌｅｘ  ｌａｔｉｆｏｌｉａ  Ｔｈｕｎｂ、Ｌｉｇｕｓｔｒｕｍ  ｒｏｂｕｓｔｕｍ、Ｅｈｒｅｔｉａ  ｔｈｙｒｓｉｆｌｏｒａ、Ｃｌｅｒｏｄｅｎｄｒｕｎ  ｆｏｒｔｕｎａｔｕｍ  Ｌ．もしくはＩｌｅｘ  ｃｏｒｎｕｔａ  Ｌｉｎｄｌ．  ｅｘ  ｐａｘｔに由来する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
前記ベルベリン含有植物抽出物  対  苦丁茶抽出物の重量比は、約１０％〜９０％の間である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】
前記ベルベリン含有植物抽出物  対  苦丁茶抽出物の重量比は、２５％〜７５％の間である、請求項４１に記載のプロセス。
【請求項４３】
前記ベルベリン含有植物抽出物  対  苦丁茶抽出物の重量比は、３３％〜６６％の間である、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４４】
前記ベルベリン含有植物抽出物  対  苦丁茶抽出物の重量比は、４０％〜６０％の間である、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
前記ベルベリン含有植物抽出物  対  苦丁茶抽出物の重量比は、約１：１である、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項４６】
前記組成物の抽出物のうちの少なくとも一方は、経口投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４７】
前記低下される血中脂質レベルは、トリグリセリドレベルを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４８】
前記低下される血中脂質レベルは、低密度リポプロテインコレステロールレベルを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４９】
前記低下される血中脂質レベルは、総コレステロールレベルを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項５０】
哺乳動物における心血管疾患、高脂血症、心筋症、高リポタンパク血症、高レベルのリポタンパク質（ａ）、虚血、冠動脈性心疾患、アテローム動脈硬化症、アンギナ、脳血管疾患、脳卒中、オーバーウェイトもしくは肥満、心筋梗塞、糖尿病、インスリン抵抗性、硬化障害、高血糖症、高血圧症、不整脈、中枢神経系の疾患、脳疾患、末梢神経系の疾患または炎症を処置もしくは予防するための、請求項３５に記載の方法。
【請求項５１】
前記哺乳動物はヒトである、請求項３５に記載の方法。
【請求項５２】
血中脂質レベルを低下させる必要のある哺乳動物における血中脂質レベルを低下するための調製物を含むキットであって、該キットは、別個の容器中に、ベルベリン含有植物抽出物および苦丁茶抽出物を含む、キット。
【請求項５３】
前記ベルベリン含有植物抽出物は、Ｃｏｐｔｉｓ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ  Ｆｒａｎｃｈ、Ｃｏｐｔｉｓ  ｄｅｌｔｏｉｄｅａ  Ｃ．Ｙ．Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  Ｈｓｉａｏ、Ｃｏｐｔｉｓ  ｔｅｅｔａ  ＷａｌｌもしくはＨｙｄｒａｓｔｉｓ  Ｃａｎａｄｅｎｓｉｓである、請求項５２に記載のキット。
【請求項５４】
前記苦丁茶抽出物は、Ｉｌｅｘ  ｋｕｄｉｎｃｈａ  Ｃ．Ｊ．Ｔｓｅｎｇ（Ａｑｕｉｆｏｌｉａｃｅａｅ）、Ｉｌｅｘ  ａｑｕｉｆｏｌｉａｃｅｓｅ、Ｉｌｅｘ  ｌａｔｉｆｏｌｉａ  Ｔｈｕｎｂ、Ｌｉｇｕｓｔｒｕｍ  ｒｏｂｕｓｔｕｍ、Ｅｈｒｅｔｉａ  ｔｈｙｒｓｉｆｌｏｒａ、Ｃｌｅｒｏｄｅｎｄｒｕｎ  ｆｏｒｔｕｎａｔｕｍ  Ｌ．もしくはＩｌｅｘ  ｃｏｒｎｕｔａ  Ｌｉｎｄｌ．  ｅｘ  ｐａｘｔに由来する、請求項５２に記載のキット。
【請求項５５】
ギムネマ（Ｇｙｍｎｅｍａ  Ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ）由来のギムネマ酸および／もしくはギムネマ酸含有抽出物、Ｇｙｎｏｓｔｅｍｍａ  ｐｅｎｔａｐｈｙｌｌｕｍ（Ｇｙｎｏｓｔｅｍｍａ  ｐｅｎｔａｐｈｙｌｌａ（ｔｈｕｍｂ．）ｍａｋｉｎｏ）由来のギペノシドおよび／もしくはギペノシド含有抽出物、葛（Ｐｕｅｒａｒｉａ  ｌｏｂａｔａ  Ｏ．）由来のイソフラボンおよびイソフラボン含有抽出物、サンザシ（Ｃｒａｔａｅｇｕｓ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ、およびｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ  Ｂｇｅ．Ｖａｒ．ｍａｊｏｒ  ＮＥ  Ｂｒ．）由来のフラボンおよび／もしくはフラボン含有抽出物、大黄（Ｒｈｅｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ  ｂａｉｌｌ．）由来のエモジンおよび／もしくはエモジン含有抽出物、ヤマイモ（Ｄｉｏｓｃｏｒｅａ  Ｏｐｐｏｓｉｔａ  Ｔｈｕｎｂ）由来のジオスゲニンおよび／もしくはジオスゲニン含有抽出物、ならびに穿心蓮（Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａｅ）由来のアンドログラホリドおよび／もしくはアンドログラホリド含有抽出物からなる群より選択される少なくとも１種の薬草抽出物をさらに包含する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５６】
ギムネマ（Ｇｙｍｎｅｍａ  Ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ）由来のギムネマ酸および／もしくはギムネマ酸含有抽出物、Ｇｙｎｏｓｔｅｍｍａ  ｐｅｎｔａｐｈｙｌｌｕｍ（Ｇｙｎｏｓｔｅｍｍａ  ｐｅｎｔａｐｈｙｌｌａ（ｔｈｕｍｂ．）ｍａｋｉｎｏ）由来のギペノシドおよび／もしくはギペノシド含有抽出物、葛（Ｐｕｅｒａｒｉａ  ｌｏｂａｔａ  Ｏ．）由来のイソフラボンおよび／もしくはイソフラボン含有抽出物、サンザシ（Ｃｒａｔａｅｇｕｓ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ、およびｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ  Ｂｇｅ．Ｖａｒ．ｍａｊｏｒ  ＮＥ  Ｂｒ．）由来のフラボンおよび／もしくはフラボン含有抽出物、大黄（Ｒｈｅｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ  ｂａｉｌｌ．）由来のエモジンおよび／もしくはエモジン含有抽出物、ヤマイモ（Ｄｉｏｓｃｏｒｅａ  Ｏｐｐｏｓｉｔａ  Ｔｈｕｎｂ）由来のジオスゲニンおよび／もしくはジオスゲニン含有抽出物、ならびに穿心蓮（Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａｅ）由来のアンドログラホリドおよび／もしくはアンドログラホリド含有抽出物からなる群より選択される少なくとも１種の薬草抽出物を投与する工程をさらに包含する、請求項３３に記載の方法。
【請求項５７】
有効量の、サンザシ由来のフラボンをさらに含む、請求項１３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ヒトおよび家畜の健康、特に心血管の健康を促進するための、医薬組成物、具体的には、薬草、薬草抽出物およびそれらの化学成分の組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
心血管疾患（ＣＶＤ）は、世界の大部分の先進国において主要な死亡原因である。米国単独では、総人口のうちの約２５％を構成する６１００万人の人々が、ＣＶＤのうちのいくつかのタイプに罹患していると報告された。血中コレステロールレベル、特に低密度リポプロテインコレステロールレベルの低下は、ＣＶＤの予防に有効なストラテジーのうちの１つであることが公知である［１］。
【０００３】
あるクラスの薬物（スタチンといわれる）は、血中コレステロールレベルの低下に非常に有効であることが見いだされた。スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（細胞におけるコレステロールの合成における律速酵素）の活性を抑制することによって機能する。その得られた細胞内濃度の低下は、表面低密度リポプロテイン（ＬＤＬ）レセプターの代償的アップレギュレーションを生じる。このことは、続いて、血漿からのＬＤＬ−コレステロールのクリアランスを媒介する。臨床的には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、２０〜４０％まで血中ＬＤＬ−コレステロールレベルを低下することにおいて有効であり、トリグリセリドレベルを低下させ、血中ＨＤＬ−コレステロールレベルの適度な増加を誘導することにおいて有効であることもまた見いだされた［２，３］。しかし、血中脂質濃度の管理にそれらが成功しているにも拘わらず、スタチン治療は、高脂血症を有する全ての患者に処方することはできない。特に、これら薬物は、胆汁鬱滞を有する患者もしくは肝機能が損なわれた患者において禁忌を示す。いくらかの患者においては、スタチンはまた、クレアチンキナーゼのような種々の肝細胞酵素における上昇を引き起こすことが報告された。スタチンはまた、いくらかの患者の筋肉、腎臓および神経系に対して潜在的に有害な影響を有することが見いだされた。スタチンでの処置の間の筋疾患もまた、報告された。スタチンを受けている患者のうちの０．１〜０．２％において筋疾患が発生するに過ぎないが、そのリスクは、用量が増加するとともに増大する。さらに、未処置のままである場合、筋疾患は、横紋筋融解（ｒｈａｂｄｏｍｙｌｏｓｉｓ）といわれる、より重篤かつ生命を脅かす状態をもたらし得る。その結果として、筋疾患の発症後に、スタチン治療をすぐに中止することが必要とされる［４，５］。
【０００４】
１ｇ／日の用量で３ヶ月間のベルベリン（ＢＢＲ）での高コレステロール血症患者の処置は、血清コレステロール濃度が２９％まで、トリグリセリドが３５％まで、およびＬＤＬ−コレステロールが２５％まで低下することが見いだされた［６］。実験的研究はまた、ＢＢＲのコレステロール低下効力を裏付ける。１００ｍｇ／日の用量で２週間の、高脂血症ハムスターへのＢＢＲの経口投与は、血清総コレステロールレベルおよびＬＤＬコレステロールレベルを最大３０％まで低下させることが見いだされた［６−８］。ヒト肝癌細胞株（例えば、Ｈｅｐ  Ｇ２細胞）を利用する多くのインビトロ研究がまた、ＢＢＲのコレステロール低下効果の根底にある機構を決定するために行われた。これら研究からの結果は、ＢＢＲが、ＬＤＬレセプターについてのｍＲＮＡの安定化を増大させる転写後機構を介して、上記細胞における上記ＬＤＬレセプターの発現を増大させることを示す。ＢＢＲはまた、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼの活性化を介して、上記細胞においてコレステロールおよびトリグリセリドの合成を阻害することが見いだされた［６−８］。より近年の研究においては、ＢＢＲは、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞の分化を阻害し、ＰＰＡＲ経路を介して上記細胞における脂質生成を阻害することが見いだされた［９］。
【０００５】
多くの研究からの証拠が、ＢＢＲがコレステロール低下特性を有することを示すが、約１ｇ／日の用量は、臨床的利益を達成するために必要とされるようである。この投薬の長期にわたる投与の安全性は、懸念が残っている。実験的研究において、１５ｍｇ／Ｋｇを超える用量において１０日間にわたるＢＢＲのマウスへの腹腔内投与は、上記動物に対して致死的であることが分かった［１０］。より高い用量のＢＢＲはまた、培養物中の細胞に対して毒性であることが分かった。例えば、４０μｇ／ｍｌより高い用量のＢＢＲでのＬ９２９細胞の処理は、細胞傷害性を誘導することが分かった。より近年になって、２０μＭの濃度のＢＢＲとのヒト肝臓ミクロソームのインキュベーションは、種々のＣＹＰ  ４５０酵素（ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｅ１を含む）の活性を低下させることが分かった［１１］。
【０００６】
薬草茶である苦丁茶（Ｋｕ  Ｄｉｎｇ  Ｃｈａ）（苦丁茶（Ｋｕｄｉｎｇｃｈａ、Ｋｕｄｉｎｇ  ｔｅａ、ｂｉｔｔｅｒ  ｔｅａ、ｋｕ  ｃｈａ）ともいわれる）はまた、心血管に利益があることが公知である。中国では、苦丁茶は、通常の茶としてもしくは機能性ドリンクとして広く消費されている。苦丁茶の起源植物は、Ｌｉｇｕｓｔｒｕｍ属、Ｏｌｅａｃｅａｅ属、およびＩｌｅｘ属、モチノキ科（Ａｑｕｉｆｏｌｉａｃｅａｅ）において約１０の最も一般的に知られた種からなる（Ｌｉｇｕｓｔｒｕｍ  ｐｅｄｕｎｃｌａｒｅ、Ｌｉｇｕｓｔｒｕｍ  ｐｕｒｐｕｒａｓｃｅｎｓ、Ｌｉｇｕｓｔｒｕｍ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ、Ｌｉｇｕｓｔｒｕｍ  ｒｏｂｕｓｔｒｕｍ、Ｉｌｅｘ  ｃｏｒｎｕｔａ、Ｉｌｅｘ  ｋｕｄｉｎｃｈａ  Ｃ．Ｊ．Ｔｓｅｎｇ（Ａｑｕｉｆｏｌｉａｃｅａｅ）、Ｉｌｅｘ  ｌａｔｉｆｏｌｉａ、Ｃｒａｔｏｘｙｌｕｍ  ｐｒｕｎｉｆｏｌｉｕｍ、Ｅｈｒｅｔｉａ  ｔｈｙｒｓｉｆｌｏｒａ、Ｐｈｏｔｉｎｉａ  ｓｅｒｒｕｉａｔａ［１２］およびＩｌｅｘ  ｐａｒａｇｕａｒｉｅｎｓｉｓを含む）。熱水中のこれら土壌植物（ｇｒｏｕｎｄ  ｐｌａｎｔ）からの抽出物は、茶として消費される。動物研究において、これら種のうちのいくつかの抽出物は、血液循環を促進し、血圧を下げ、抗酸化効果を有し、そして血漿中の脂質レベルを低下させることが分かった［１３−１５］。例えば、実験的研究において、５００ｍｇ／日の用量で２週間にわたって高コレステロール血症ラットにＩｌｅｘ  ｐａｒａｇｕａｒｉｅｎｓｉｓの水抽出物を毎日胃管栄養法で与えると、コレステロールおよびトリグリセリドの血漿濃度が顕著に低下することが分かった［１６］。別の研究において、１〜３ヶ月間にわたってＬｉｇｕｓｔｒｕｍ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍの抽出物を毎日投与すると、高コレステロール血症ウサギの血中総コレステロールのレベルが低下した［１７］。しかし、ヒト血中コレステロール濃度の管理における茶の臨床的利益は、未だ決定されていない。
【０００７】
苦丁茶の生物学的に活性な成分は、未だ決定されていない。種々のＩｌｅｘ種の葉の水抽出物およびアルコール抽出物は、多くのテルペノイド、フラボノイド［１８−２３］、トリテルペン、フェニルエタノイドグリコシド、カフェオイルキナ酸およびその誘導体を含む。これら化合物のうちのいくつかは、上記苦丁茶のコレステロール低下効果に影響を与えている；近年の研究は、苦丁茶の２つの種（Ｉｌｅｘ  ｋｕｄｉｎｇｃｈａおよびＩｌｅｘ  ｍａｃｒｏｐｏｄａを含む）の葉および小枝から単離された多くのモノテルペンおよびトリテルペンが、アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）の活性をインビトロで阻害することが分かることを見いだした［２４−２７］。ＡＣＡＴ活性は、腸からのコレステロール吸収の調節および哺乳動物における脂肪酸でのコレステロールのエステル化にとって重要である。肝細胞におけるＡＣＡＴの阻害は、肝臓からのアポリポプロテイン−Ｂ含有リポプロテイン（例えば、超低密度リポプロテイン（ＶＬＤＬ）粒子）の分泌を低下させることが示された［２８］。
【０００８】
上記トリテルペノイドサポニンの多くは、Ｉｌｅｘ  ｋｕｄｉｎｇｃｈａから単離されてきた：イレクジノシドＡ〜Ｓ、イレキソシドＸＬ  ＶＩＩＩ、シナラサポニンＣ、ラチホロシドＡ、ラチホロシドＣ、ラチホロシドＧおよびラチホロシドＨ、クジノシドＧ。これらのうちのいくつかは、顕著なＡＣＡＴ阻害活性を示した［２６］。
【０００９】
いくつかのモノテルペノイドおよびフェニルエタノイドグリコシドがまた、苦丁茶（Ｌｉｇｕｓｔｒｕｍ  ｐｅｎｄｕｎｃｕｌａｒｅ）葉から単離された：フェニルエタノイドグリコシドとしてのリペドシドＡ−ＩおよびリペドシドＡ−ＩＩ、ならびにモノテルペノイドグリコシドとしてのリペドシドＢ−Ｉ、リペドシドＢ−ＩＩ、リペドシドＢ−ＩＩＩ、リペドシドＢ−ＩＶ、リペドシドＢ−Ｖ、およびリペドシドＢ−ＶＩ。リペドシドＢ−ＩＩＩは、２６９μＭのＩＣ５０を有するＡＣＡＴのインヒビターとして同定された［２３］。
【００１０】
苦丁茶はまた、ウルソール酸、ベツリン、ルペオール、およびクロロゲン酸を含むことが公知である。
【００１１】
ウルソール酸（３β−ヒドロキシ−１２−ウルセン（ｕｒｓｅｎ）−２８−イック（ｉｃ）酸）は、いくつかの酵素（アデノシンデアミナーゼ、アラキドネートリポキシゲナーゼ、アロマターゼ、シクロオキシゲナーゼ、ＤＮＡリガーゼ  Ｉ、エラスターゼ、プロテインキナーゼＡおよびプロテインキナーゼＣ、ならびにＲＮＡ指向性ＤＮＡポリメラーゼを含む）のインヒビターとして同定された［２９］。近年、ウルソール酸は、ヌクレオシドトリホスフェートヒドロラーゼ（ＮＴＰａｓｅ、０．６μＭのＩＣ５０）およびアシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ、ＩＣ５０  ５８．８μＭ）のインヒビターとして同定された［３０−３１］。ウルソール酸はまた、強力な腫瘍発生阻止剤および化学防御剤である［３２］。
【００１２】
ベツリン（ルパ−２０［２９］−エン−３β，２８−ジオール）およびベツリン酸（３−ヒドロキシ−２０［２９］−ルペン−２８−オイック酸）は、種々の腫瘍細胞株に対して抗炎症性および細胞傷害性である［３３］。米国特許第５，６７９，８２８号は、ベツリン酸およびその誘導体が、強力な抗ＨＩＶ感染活性を有することを見いだした。ベツリン酸はまた、アシルＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼのインヒビター（ＤＧＡＴ，ＩＣ５０，９．６μＭ）として同定された［３４］。さらに、ベツリンおよびベツリン酸は、それぞれ、８３μＭおよび１６．２μＭのＩＣ５０を有する、良好なＡＣＡＴインヒビターである［２４］。
【００１３】
ルペオール（３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペン、もしくは２０（２９）−ルペン−３β−オール）は、ＮＦ−ｋＢのダウンレギュレーションを介して抗癌活性を有することが見いだされ、アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼのインヒビターとして同定された（ＡＣＡＴ  ＩＣ５０，４８μＭ）［２４，３５］。
【００１４】
クロロゲン酸（苦丁茶の化学成分）は、０．１μＭのＩＣ５０を有するスクアレンシンターゼインヒビターとして同定された［３６］。
【００１５】
サンザシ（欧州および中国において広く栽培されている植物（中国ではサンザといわれる））は、種々の健康促進特性を有することが見出された。欧州では、生薬（ｈｅｒｂａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ）において一般に受け入れられているサンザシの種としては、Ｃｒａｔａｅｇｕｓ  ｏｘｙａｃａｎｔｈａ、Ｃｒａｔａｅｇｕｓ  ｐｅｎｔａｇｙｎａ  Ｗａｌｄｓｔ、Ｃｒａｔａｅｇｕｓ  ｎｉｇｒａ  Ｗａｌｄｓｔ、Ｃｒａｔａｅｇｕｓ  ａｚａｒｏｌｕｓ  Ｌ．およびＣｒａｔａｅｇｕｓ  ｍｏｎｏｇｙｎａが挙げられる。中国では、Ｃｒａｔａｅｇｕｓ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａおよびＣｒａｔａｅｇｕｓ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ  Ｂｇｅ  ｖａｒ．ｍａｊｏｒ  ＮＥ  Ｂｒ．を含むサンザシの２つの他の変種が、伝統中医薬において使用されてきた。研究から、欧州および中国の両方の変種が、種々の健康上の利益（抗酸化効果、抗炎症効果および脂質低下効果が挙げられる）を有することが示されている。これら変種はまた、脳および血管内皮に対する保護効果、ならびに内皮依存性弛緩を有することが見いだされた。さらに、いくつかの臨床研究から、サンザシが血圧降下特性を有しかつ軽度の不整脈の処置において有効であることもまた、示されている。フラボノイド、特に、プロアントシアニジン（ｐｒｏａｎｔｈｏｃｙａｎｉｄｉｎｅｓ）は、サンザシの活性成分であると考えられる。種々のフラボノイドを利用する研究から、これら化合物が、コレステロール低下特性を有することが示され、より具体的には、これら化合物が、コレステロールの肝臓取り込みを増大させることが見いだされた［３７］。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
本発明者らは、薬草としての黄連および苦丁茶、これらの抽出物もしくは化学的組み合わせを含む特定の組成物が、心血管の健康を相乗効果的に促進し得ることを見いだした。上記相乗効果的組み合わせは、１種以上の薬草を一緒に抽出するか、もしくは各薬草を別個に抽出し、次いで、上記抽出物を組み合わせるかのいずれかを介して得られ得る；後者の方法が好ましい。本発明者らはまた、ベルベリンおよび黄連抽出物内に見いだされるベルベリン関連アルカロイド（例えば、パルミチンクロリド）が、互いに相乗効果的に相互作用して、心血管の健康を促進することを発見した。天然由来のもしくは合成由来の化学的構成成分は、心血管の健康を促進するに有効な相乗効果的組み合わせを作製するために使用され得る。
【００１７】
苦丁茶およびその抽出物は、液体抽出、もしくは超臨界流体抽出、または従来の液体溶媒を使用しかつ少量の超臨界流体と組み合わせた高圧抽出を使用することによって、新鮮なもしくは乾燥した植物のいずれかの部分、葉全体もしくは製粉された粉末から得られ得るが、乾燥したＫＤＣの葉の微細に挽いた粉末からの液体抽出が好ましい。苦丁茶の最も好ましい種は、Ｉｌｅｘ  ｋｕｄｉｎｇｃｈａに由来するが、種Ｉｌｅｘ  ａｑｕｉｆｏｌｉａｃｅｓｅ、Ｉｌｅｘ  ｌａｔｉｆｏｌｉａ  Ｔｈｕｎｂ、Ｌｉｇｕｓｔｒｕｍ  ｒｏｂｕｓｔｕｍ、Ｅｈｒｅｔｉａ  ｔｈｙｒｓｉｆｌｏｒａ、Ｃｌｅｒｏｄｅｎｄｒｕｍ  ｆｏｒｔｕｎａｔｕｍ  Ｌ．およびＩｌｅｘ  ｃｏｒｎｕｔａ  Ｌｉｎｄｌ．ｅｘ  ｐａｘｔ．もまた、同じ相乗効果を示す。液体抽出のための適切な溶媒としては、水、酸性水、水−アルコール混合物、水−低級アルキル（Ｃ１−６）アルコール混合物、アルコール（特に低級アルキル（Ｃ１−６）アルコール）、エステル（特に、Ｃ２−１０エステル）、エーテル（特に、Ｃ４−１２エーテル）、炭化水素クロリドもしくは他の有機溶媒またはこれらの混合物が挙げられる。水、アルコール、酢酸エチルおよび酢酸エチルベースの溶媒混合物が好ましいが、アルコール抽出が最も好ましい。抽出は、微細に挽いた苦丁茶の粉末１ｇあたり、例えば、１ｍｌ〜１Ｌ、好ましくは、２〜５００ｍｌ、より好ましくは、２〜２００ｍｌ、より好ましくは、２．５〜５０ｍｌ、最も好ましくは、１０ｍｌの溶媒の割合で、液体抽出（加圧液体抽出（ＰＬＥ（加速溶媒抽出（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｅｘｔｒａｃｔ）、ＡＳＥともいわれる））、浸軟、超音波処理、マイクロ波補助抽出もしくは超臨界流体抽出、浸漬、攪拌、または超音波補助抽出を含む）を使用することによって行われ得、最も好ましくは、選択された抽出手順に依存して、例えば、１分〜１００時間、好ましくは、２分〜５０時間、より好ましくは、５分〜２４時間、さらにより好ましくは、２０分〜５時間、最も好ましくは、２時間の時間にわたって、葉から得られ得る。上記抽出は、約４〜１２０℃、もしくは好ましくは、１５〜１００℃、もしくはより好ましくは、３０〜９０℃、もしくはより好ましくは、５０〜８０℃、またはさらにより好ましくは、６０〜８０℃、最も好ましくは、７０〜７８℃、またはさらに最も好ましくは、７８℃の温度において、高圧容器中および／もしくは還流条件下で行われ、続いて、室温へと冷却し、圧力を大気圧へと戻し、次いで、上記苦丁茶抽出溶液を、濾過、遠心分離、もしくは沈殿およびデカント、または他の分離技術によって固相から分離された。濾過は、好ましい分離方法である。得られた溶液を、２０〜８０℃、好ましくは、２０〜５０℃、より好ましくは、３０〜４０℃、および最も好ましくは、３０℃の温度でのエバポレーションを介して、好ましくは凍結乾燥によって、液体もしくは固体の生成物へと濃縮され得るが、濃縮はまた、エバポレーターもしくは噴霧乾燥技術を使用することによって起こり得る。
【００１８】
苦丁茶は、苦丁茶植物の任意の部分、その抽出物、苦丁茶中に見いだされる化学的に合成された化合物、または上記新鮮もしくは乾燥した植物の任意の部分から同定される純粋な化学種を含み、特許請求の範囲を含め、本明細書中以降、ＫＤＣといわれる。ＫＤＣは、ａｐｏＢ分泌低下試験において複数の活性成分を含むことが見いだされ、また、黄連およびその抽出物と組み合わせて相乗効果を有する。ＫＤＣ由来の小数の活性成分が、トリテルペン：ルペオール、ウルソール酸、ベツリンおよびベツリン酸および関連誘導体；トリテルペノイドサポニンのグループ；モノテルペノイドグリコシドのグループ、フェニルエタノイドグリコシドのグループ、カフェオイルキナ酸およびこれらの誘導体として同定された。これら化合物はまた、種々の他の植物から単離され得る。ウルソール酸の最高含有量を有する植物種としては、グリークセージ（Ｓａｌｖｉａ  ｔｒｉｌｏｂａ  Ｌ．）、セイヨウキョウチクトウ（Ｎｅｒｉｕｍ  ｏｌｅａｎｄｅｒ  Ｌ．）およびローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ  Ｌ．）が挙げられるが、これらに限定されない。ベツリンおよびベツリン酸の最高含有量を有する植物種としては、Ｂｅｔｕｌａ  ａｌｂａ、Ｂ．ｐｅｎｄｕｌａ、Ｂ．ｐｌａｔｙｐｈｙｌｌａの樹皮およびＺｉｚｉｐｈｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ  ｖａｒ．ｓｐｉｎｏｓｕｓの種子、カバノキの樹皮が挙げられるが、これらに限定されない。ルペオールの最高含有量を有する植物種としては、Ａｌｎｕｓ  ｇｌｕｔｉｎｏｓａ、Ａｌｏｅ  ｖｅｒａ、Ａｐｏｃｙｎｕｍ  ｃａｎｎａｂｉｎｕｍおよびＡｒｂｕｔｕｓ  ｕｎｅｄｏが挙げられるが、これらに限定されない。クロロゲン酸はまた、珈琲、紅茶もしくは杜仲（Ｅｕｃｏｍｍｉａ  ｂａｒｋ）（トチュウ（Ｄｕ  ｚｈｏｎｇ）、Ｅｕｃｏｍｍｉａ  ｕｌｍｏｉｄｅｓ  Ｏｌｉｖ．）から単離され得る。
【００１９】
黄連およびその抽出物、黄連において見いだされる化学合成された化合物、ベルベリンおよびベルベリン含有抽出物、ベルベリン誘導体、アナログ、およびベルベリン関連アルカロイドは、特許請求の範囲を含め、本明細書中以降、ＨＬといわれる。黄連、ベルベリンおよびベルベリン関連アルカロイド（例えば、パルミチンクロリド）は、最も好ましくは、Ｃｏｐｔｉｓ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ  Ｆｒａｎｃｈから、上記乾燥粉末化薬草からの液体抽出を使用して得られる。Ｃｏｐｔｉｓ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓはまた、ときおり、Ｃｏｐｔｉｓ根、オウレン（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｔｈｒｅａｄ）、オウレン（Ｇｏｌｄｔｈｒｅａｄ）、黄連（Ｈｕａｎｇ  Ｌｉａｎ）、黄連、Ｒｈｉｚｏｍａ  Ｃｏｐｔｉｄｉｓ、もしくはＣｏｐｔｉｓ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ  ｒｈｉｚｏｍｅｓとして知られている。ＨＬはまた、好ましくは、Ｃｏｐｔｉｓ  ｄｅｌｔｏｉｄｅａ  ＣＹ．Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ＨｓｉａｏおよびＣｏｐｔｉｓ  ｔｅｅｔａ  Ｗａｌｌから得られる。さらに、ベルベリン、ベルベリン誘導体、アナログ、およびベルベリン関連アルカロイドはまた、種々の植物において見いだされ得る。これら植物としては、ヒドラスチス（ｇｏｌｄｅｎｓｅａｌ）（Ｈｙｄｒａｓｔｉｓ  ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ）、Ｓａｎ−Ｋｅ−Ｚｈｅｎ（Ｂｅｒｂｅｒｉｓ  ｓｐｐ．）、Ｂｅｒｂｅｒｉｓ  ｐｒａｔｔｉ  Ｓｃｈｎｅｉｄ、Ｂｅｒｂｅｒｉｓ  ｓａｒｇｅｎｔｉａｎａ  Ｓｃｈｎｅｉｄ．、Ｂｅｒｂｅｒｉｓ  ｖｉｒｇｅｔｏｒｕｍ  Ｓｃｈｎｅｉｄ．、Ｂｅｒｂｅｒｉｓ  ｖｅｒｎａｅ  Ｓｃｈｎｅｉｄ．、Ｂｅｒｂｅｒｉｓ  ｓｏｕｆｌｅａｎａ．Ｓｃｈｎｅｉｄ．、Ｂｅｒｂｅｒｉｓ  ｐｒｕｉｎｏｓａ  Ｆｒａｎｃｈ．、Ｂｅｒｂｅｒｉｓ  ｐｏｉｒｅｔｉｉ  Ｓｃｈｎｅｉｄ．、Ｂｅｒｂｅｒｉｓ  ｗｉｌｓｏｎａｅ  Ｈｅｍｌ．、Ｂｅｒｂｅｒｉｓ  ｄｉｃｔｙｏｐｈｙｌｌａ  Ｆｒ．、Ｂｅｒｂｅｒｉｓ  ｊｕｌｉａｎａｅ  Ｓｃｈｎｅｉｄ．、Ｂｅｒｂｅｒｉｓ  ｊａｍｅｓｉａｎａ  Ｆｏｒｒｅｓｔ  ｅｔ  Ｗ．Ｗ．Ｓｍ．、Ｂｅｒｂｅｉｓ  ｈｅｔｅｒｏｐｏｄａ  Ｓｃｈｒｅｎｋ．、Ｂｅｒｂｅｒｉｓ  ｂｒａｃｈｙｐｏｄａ  Ｍａｘｉ、Ｂｅｒｂｅｒｉｓ  ｓａｒｇｅｎｔｉａｎａ、Ｂｅｒｂｅｒｉｓ  ｔｈｕｎｂｅｒｇｉｉ、Ｂｅｒｂｅｒｉｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ（メギ（ｂａｒｂｅｒｒｙ））、およびヒイラギメギ（Ｂｅｒｂｅｒｉｓ  ａｑｕｉｆｏｌｉｕｍ）、ならびにＣｏｒｙｄａｌｉｓ  Ｔｕｂｅｒ（延胡索）、Ｃｏｐｔｉｓ  ｊａｐｏｎｉｃａ、Ｃｏｐｔｉｓ  Ｔｒｉｆｏｌｉａ、Ｃｏｐｔｉｓ  ｔｅｅｔａ、Ｃｏｐｔｉｓ  ｑｕｉｑｕｅｆｏｌｉａ、Ｃｏｐｔｉｓ  ｄｅｌｔｏｄｅａ、Ｐｈｅｌｌｏｄｅｎｄｒｏｎ  ａｍｕｒｅｎｃｅ（キハダもしくは黄柏）、Ａｒｇｅｍｏｎｅ  ｍｅｘｉｃａｃａ  Ｌ．（薊芥子）、Ａｎｄｉｒａ  ｉｎｅｒｍｉｓ（アンゲリン）、Ｃｏｒｙｄａｌｉｓ  Ｓｐｐ（オランダ延胡索（Ｆｕｍｅｗｏｒｔ））、Ｍａｈｏｎｉａ  ａｑｕｉｆｏｌｉｕｍ（ヒイラギメギ（ｂｌｕｅ  ｂａｒｂｅｒｒｙ））、Ｃｈｅｌｉｄｉｎｉｕｍ  ｍａｊｕｓ  Ｌ．（クサノオウ）、Ｍｅｎｉｓｐｅｒｍｕｍ  ｃａｎａｄｅｎｓｅ  Ｌ．（コウモリカズラ）、Ｔｉｎｏｓｐｏｒａ  Ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａ（Ｇｕｄｕｃｈｉ）、およ��Ｅｓｃｈｓｃｈｏｌｚｉａ  ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ（ハナビシソウ）が挙げられる。適切な溶媒としては、水、酸性水、水−アルコール混合物、酸性水−アルコール混合物、水−低級アルキル（Ｃ１−６）アルコール混合物、酸性水−低級アルキル（Ｃ１−６）アルコール混合物、アルコール（特に、低級アルキル（Ｃ１−６）アルコール）、エステル（特に、Ｃ２−１０エステル）、エーテル（特に、Ｃ４−１２エーテル）、炭化水素クロリドもしくは他の有機溶媒またはこれらの混合物が挙げられる。水、酸性水、アルコール水溶液、酸性アルコール水溶液、酢酸エチルおよび酢酸エチルベースの溶媒混合物が好ましいが、アルコール水溶液抽出が最も好ましい。抽出は、挽いたＣｏｐｔｉｓ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓの粉末１ｇあたり、例えば、１ｍｌ〜１Ｌ、好ましくは、２〜５００ｍｌ、より好ましくは、２ｍｌ〜２００ｍｌ、より好ましくは、２．５〜５０ｍｌ、最も好ましくは、１０ｍｌの溶媒の割合で、例えば、１分〜１００時間、好ましくは、２分〜５０時間、より好ましくは、５分〜２４時間、さらにより好ましくは、２０分〜５時間、最も好ましくは、２時間の時間にわたって、例えば、４〜１２０℃、好ましくは、１５〜１００℃、より好ましくは、３０〜９０℃、より好ましくは、５０〜８０℃、さらにより好ましくは、６０〜８０℃、最も好ましくは、７０〜７８℃、最も好ましくは、７８℃の温度において、高圧容器中および／もしくは還流条件下で、液体抽出（加圧液体抽出（ＰＬＥ（加速溶媒抽出（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｅｘｔｒａｃｔ）、ＡＳＥともいわれる））、浸軟、超音波処理、マイクロ波補助抽出もしくは超臨界流体抽出、浸漬、攪拌、超音波補助抽出を含む）を使用し；続いて、室温および大気圧へと冷却および減圧し、次いで、上記Ｃｏｐｔｉｓ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ溶液を、濾過、遠心分離、沈殿およびデカント、または他の分離技術によって固相から分離することによって、行われ得る。濾過は、最も好ましい分離技術である。得られた溶液は、最も好ましくは、凍結乾燥して、液体もしくは固体の抽出生成物へと濃縮され得るが、エバポレーションもしくは噴霧乾燥技術もまた、好ましい。
【００２０】
ベルベリンおよび上記黄連抽出物内に見いだされるベルベリン関連アルカロイドとしては、ベルベリン、およびベルベリン関連もしくはアナログ化合物（例えば、ベルベリンスルフェート、ベルベリンクロリド、パルミチンクロリド、コプチシンクロリド、ウォレニンクロリド、ジャトロリジンクロリド、コルヒチン、マグノフロリン、オキシベルベリン、ジヒドロベルベリン、（−）−カナジン、β−ヒドラスチン、ヒドラスチン（ｈｙｄｒａｓｔｉｎｉｅ）、およびこれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない。これらアルカロイドの組み合わせは、ａｐｏＢ分泌を低下させることにおいて相乗効果を有することが見いだされた。
【００２１】
本発明は、ＨＬと組み合わせてＫＤＣを含み、ギムネマ（Ｇｙｍｎｅｍａ  Ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ）［Ｗｕ  Ｘｕｅ  Ｔｅｎｇ］由来のギムネマ酸およびギムネマ酸含有抽出物；Ｇｙｎｏｓｔｅｍｍａ  ｐｅｎｔａｐｈｙｌｌｕｍ（Ｇｙｎｏｓｔｅｍｍａ  ｐｅｎｔａｐｈｙｌｌａ（ｔｈｕｍｂ．）ｍａｋｉｎｏ）［アマチャヅル］由来のギペノシドおよびギペノシド含有抽出物；葛（Ｐｕｅｒａｒｉａ  ｌｏｂａｔａ  Ｏ．）［Ｇｅ  Ｇａｎ］由来のイソフラボンおよびイソフラボン含有抽出物；サンザシ（Ｃｒａｔａｅｇｕｓ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ、およびｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ  Ｂｇｅ．Ｖａｒ．ｍａｊｏｒ  ＮＥ  Ｂｒ．）［サンザ］由来のフラボンおよびフラボン含有抽出物；ヤマイモ（Ｄｉｏｓｃｏｒｅａ  Ｏｐｐｏｓｉｔａ  Ｔｈｕｎｂ）［山薬］由来のジオスゲニンおよびジオスゲニン含有抽出物；穿心蓮（Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａｅ）［穿心蓮］由来のアンドログラホリドおよびアンドログラホリド含有抽出物；橙皮および橙皮抽出物；枳実（ｔａｎｇｅｒｉｎｅ）および橘皮抽出物；サンザシおよび／もしくはサンザシ抽出物；決明子（ケツメイシ）および決明子抽出物；沢瀉（タクシャ）および沢瀉抽出物；枸杞子（クコシ）および枸杞子抽出物；甘草（カンゾウ）および甘草抽出物；柴胡（サイコ）および柴胡抽出物；Ｒａｄｉｘ  ｅｔ  Ｒｈｉｚｏｍａ  ＲｈｅｉおよびＲａｄｉｘ  ｅｔ  Ｒｈｉｚｏｍａ  Ｒｈｅｉ抽出物；何首烏（Ｆｌｅｅｃｅｆｌｏｗｅｒ  Ｒｏｏｔ）（カシュウ（ｓｈｏｕ  ｗｕ））および何首烏抽出物；酸棗仁（サンソウニン）および酸棗仁抽出物；Ｒｈｉｚｏｍａ  Ｐｏｌｙｇｏｎａｔｉ  Ｏｄｏｒａｔｉ（ｙｕ  ｚｈｕ）およびＲｈｉｚｏｍａ  Ｐｏｌｙｇｏｎａｔｉ  Ｏｄｏｒａｔｉ抽出物；淫羊霍（インヨウカク）および淫羊霍抽出物；地黄（Ｒａｄｉｘ  Ｓｃｒｏｐｈｕｌａｒｉａｅ）（ジオウ（ｘｕａｎ  ｓｈｅｎ））および地黄抽出物；当帰（Ｒａｄｉｘ  Ａｎｇｅｌｉｃａｅ  Ｓｉｎｅｎｓｉｓ）（トウキ（ｄａｎｇ  ｇｕｉ））および当帰抽出物；人参および人参抽出物；鬱金（ウコン）および鬱金抽出物；霊芝（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ  Ｌｕｃｉｄｕｍｓｅｕ  Ｓｉｎｅｎｓｉｓ）（レイシ（ｌｉｎｇｚｈｉ））；および霊芝抽出物；杜仲（トチュウ）および杜仲抽出物；ならびに防已（Ｆｏｕｒｓｔａｍｅｎ  Ｓｔｅｐｈａｎｉａ  Ｒｏｏｔ）および防已抽出物からなる群より選択される少なくとも１種のさらなる活性成分をさらに含む組成物の使用をさらに包含する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、Ｈｅｐ−Ｇ２細胞からのアポリポプロテイン−Ｂ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌に対するＨＬの水抽出物の用量関連効果を示す。
【図２】図２は、Ｈｅｐ−Ｇ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌に対するＫＤＣの水抽出物の用量関連効果を示す。
【図３】図３は、Ｈｅｐ−Ｇ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌に対するＨＬのエタノール抽出物およびＫＤＣの酢酸エチル抽出物の用量関連効果を示す。
【図４】図４は、Ｈｅｐ−Ｇ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌に対するサンザシ抽出物の用量関連効果を示す。
【図５】図５は、Ｈｅｐ−Ｇ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌に対する、ＨＬのメタノール抽出物へのサンザシ抽出物の添加の用量関連効果を示す。
【図６】図６は、Ｈｅｐ−Ｇ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌に対する、苦丁茶（ＫＤＣ）のエーテル抽出物へのサンザシ抽出物の添加の用量関連効果を示す。
【図７】図７は、Ｈｅｐ−Ｇ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌に対する、ＨＬ抽出物、ＫＤＣ抽出物およびサンザシ（Ｈａｗ）抽出物の混合物の用量関連効果を示す。
【図８】図８は、Ｈｅｐ−Ｇ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌に対する、ＨＬのエタノール抽出物およびＫＤＣの酢酸エチル抽出物の用量関連効果（別個に、および互いに１：１比組み合わせの両方）を示す。
【図９】図９は、ＨＬのエタノール抽出物およびＫＤＣの酢酸エチル抽出物を、１５０μｇ／ｍｌの組み合わせ総用量に対して種々の割合における組み合わせが、ＨｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図１０】図１０は、２００μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるＨＬのエタノール抽出物およびＫＤＣの酢酸エチル抽出物の組み合わせが、ＨｅｐＧ２細胞からアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図１１】図１１は、２５０μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるＨＬのエタノール抽出物およびＫＤＣの酢酸エチル抽出物の組み合わせが、ＨｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図１２】図１２は、ＨＬのエタノール抽出物および苦丁茶（ＫＤＣ）の酢酸エチル抽出物の種々の割合における組み合わせが、上記混合物のＩＣ５０値にどのように影響を及ぼすかをプロットするアイソボログラムである。
【図１３】図１３は、苦丁茶（ＫＤＣ）葉の抽出プロセスを示すフロー図である。
【図１４】図１４は、１５０μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるＨＬのエタノール抽出物およびＫＤＣのエタノール抽出物の組み合わせが、ＨｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図１５】図１５は、２００μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるＨＬのエタノール抽出物およびＫＤＣのエタノール抽出物の組み合わせが、ＨｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図１６】図１６は、２５０μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるＨＬのエタノール抽出物およびＫＤＣのエタノール抽出物の組み合わせが、ＨｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図１７】図１７は、１５０μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるＨＬのエタノール抽出物、ならびにエタノール抽出および酢酸エチル抽出後に得られたＫＤＣの有機相抽出物（５−７４−Ａ）の組み合わせが、ｈｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図１８】図１８は、２００μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるＨＬのエタノール抽出物ならびにエタノール抽出および酢酸エチル抽出後に得られたＫＤＣの有機相抽出物（５−７４−Ａ）の組み合わせが、ｈｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図１９】図１９は、１５０μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるＨＬのエタノール抽出物、ならびにエタノール抽出および酢酸エチル抽出後に得られたＫＤＣの水相抽出物（５−７４−Ｂ）の組み合わせが、ｈｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図２０】図２０は、２００μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるＨＬのエタノール抽出物、ならびにエタノール抽出および酢酸エチル抽出後に得られたＫＤＣの水相抽出物（５−７４−Ｂ）の組み合わせが、ｈｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図２１】図２１は、２５０μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるＨＬのエタノール抽出物、ならびにエタノール抽出および酢酸エチル抽出後に得られたＫＤＣの水相抽出物（５−７４−Ｂ）の組み合わせが、ｈｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図２２】図２２は、１５０μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合における苦丁茶（ＫＤＣ）の３種の異なる抽出物の各々と、ＨＬのエタノール抽出物との組み合わせが、ｈｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。５−２１−１は、ＫＤＣのエタノール抽出物であり；５−７４−Ａは、ＫＤＣのエタノール抽出および酢酸エチル抽出後に得られた有機相抽出物であり；５−７４−Ｂは、ＫＤＣのエタノール抽出および酢酸エチル抽出後に得られた水相抽出物である。
【図２３】図２３は、２００μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合における苦丁茶（ＫＤＣ）の３種の異なる抽出物の各々と、ＨＬのエタノール抽出物との組み合わせが、ｈｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。５−２１−１は、ＫＤＣのエタノール抽出物であり；５−７４−Ａは、ＫＤＣのエタノール抽出および酢酸エチル抽出後に得られた有機相抽出物であり；５−７４−Ｂは、ＫＤＣのエタノール抽出および酢酸エチル抽出後に得られた水相抽出物である。
【図２４】図２４は、５０μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるＨＬのエタノール抽出物とウルソール酸との組み合わせが、ｈｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図２５】図２５は、３０μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるＨＬのエタノール抽出物とウルソール酸との組み合わせが、ｈｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図２６】図２６は、５０μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるＨＬのエタノール抽出物とベツリンとの組み合わせが、ｈｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図２７】図２７は、７５μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるＨＬのエタノール抽出物とベツリンとの組み合わせが、ｈｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図２８】図２８は、５０μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるＨＬのエタノール抽出物とルペオールとの組み合わせが、ｈｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図２９】図２９は、３０μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるＨＬのエタノール抽出物とルペオールとの組み合わせが、ｈｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図３０】図３０は、２５０μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるＨＬのエタノール抽出物およびＫＤＣの水相抽出物の細画分（９４−１）の組み合わせが、ｈｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図３１】図３１は、２５０μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるＨＬのエタノール抽出物およびＫＤＣの水相抽出物の細画分（９４−２）の組み合わせが、ｈｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図３２】図３２は、２５０μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるＨＬのエタノール抽出物およびＫＤＣの水相抽出物の細画分（９４−３）の組み合わせが、ｈｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図３３】図３３は、２５０μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるＫＤＣの水相抽出物の３種の異なる細画分の各々と、ＨＬのエタノール抽出物との組み合わせが、ｈｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。９４−１は、５−７４−Ｂの第１の細画分であり；９４−２は、５−７４−Ｂの第２の細画分であり：９４−３は、５−７４−Ｂの第３の細画分である。
【図３４】図３４は、５０μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるＨＬのエタノール抽出物とクロロゲン酸との組み合わせが、ｈｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図３５】図３５は、７５μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるＨＬのエタノール抽出物とクロロゲン酸との組み合わせが、ｈｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図３６】図３６は、５０μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるベルベリン（ＢＢＲ）とルペオールとの組み合わせが、ｈｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図３７】図３７は、５０μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるベルベリン（ＢＢＲ）とベツリンとの組み合わせが、ｈｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図３８】図３８は、５０μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるベルベリン（ＢＢＲ）とウルソール酸との組み合わせが、ｈｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図３９】図３９は、５０μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるベルベリン（ＢＢＲ）とクロロゲン酸との組み合わせが、ｈｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【図４０】図４０は、５０μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して種々の割合におけるベルベリン（ＢＢＲ）とパルミチンクロリドとの組み合わせが、ｈｅｐＧ２細胞からのアポリポプロテインＢ含有リポプロテイン（ａｐｏ−Ｂ）の分泌にどのように影響を及ぼすかをプロットする非線形ブレンド曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
（発明の詳細な説明）
多くの研究の証拠から、ベルベリン（ＢＢＲ）（薬草である黄連（Ｃｏｐｔｉｓ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）およびヒドラスチス（Ｈｙｄｒａｓｔｉｓ  ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ）から主に単離されるアルカロイド）は、コレステロール低下特性を有することが示されている。特に、ベルベリンは、ＬＤＬレセプターのｍＲＮＡを明らかに安定化する転写後機構を介して、肝細胞における上記ＬＤＬレセプター発現を高めることが見いだされた。ＬＤＬレセプターのこの増大した発現は、コレステロールの肝臓取り込みを高め、結論として、血漿中のＬＤＬ−コレステロールのレベルを低下させる。
【００２４】
ＫＤＣ抽出物の上記コレステロール低下特性は、テルペン、テルペノイド、フラボノイド、フェニルエタノイドグリコシド、カフェオイルキナ酸およびその誘導体の含有量に関連するようである。近年の研究から、これらテルペノイドが肝臓ミクロソーム酵素であるＡＣＡＴ（これは、肝臓細胞からのコレステロールのエステル化および分泌に必要とされる）を阻害することが示された。
【００２５】
ベルベリンおよびＫＤＣは、コレステロール低下特性を有すると報告されたが、それらは、異なる機構を介して作用するようである。いかなる特定の作用機構にも拘束されないが、ベルベリンは、コレステロールの肝臓取り込みを高めることが見いだされた一方で、ＫＤＣは、コレステロールの肝臓分泌を低下させることが報告された。コレステロールは、ＬＤＬによって組織へと運ばれ、アポリポプロテインＢ（ａｐｏ−Ｂ）は、ＬＤＬの主なアポリポプロテインである。高レベルのａｐｏ−Ｂは、アテローム動脈硬化症をもたらし得る。本発明は、ａｐｏ−Ｂ分泌を低下させるように相乗作用で作用することが見いだされた、ＨＬおよびＫＤＣを含む組成物に関する。上記組成物は、ヒトおよび家畜の健康、特に、心血管の健康を促進するために、ならびに心筋症を予防もしくは処置するために、それらの脂質低下効果において有用である。
【００２６】
本発明に従う組成物は、被験体における多くの疾患もしくは状態を妨げる機会もしくはその進行を処置もしくは低減するために使用され得る。疾患もしくは状態としては、例えば、心筋症、心血管疾患、高脂血症、高リポ蛋白血症、高レベルのリポプロテイン（ａ）、虚血、冠状動脈疾患、アテローム動脈硬化症、アンギナ、脳血管疾患、脳卒中、オーバーウェイトもしくは肥満、メタボリックシンドローム、多嚢胞性卵巣症候群、心筋梗塞、糖尿病、インスリン耐性、硬化性障害（ｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、高血糖症、高血圧症、不整脈、中枢神経系の疾患、脳の疾患、末梢神経系の疾患および炎症が挙げられる。
【００２７】
本発明はまた、ＨＬおよびＫＤＣを、薬学的に受容可能な担体と組み合わせて含む薬学的組成物を包含する。当業者は、この点において有用である任意の薬学的に受容可能な担体に精通しており、従って、本発明に従う薬学的組成物を作製するための手順は、詳細には議論されない。適切には、上記薬学的組成物は、錠剤、カプセル剤、液剤（ｌｉｑｕｉｄ）、ロゼンジ、パスタ剤、膏薬、散剤、ローション剤、エアロゾル、注射もしくは坐剤に適した溶液の形態であり得る。
【００２８】
上記経口組成物は、不活性希釈剤もしくは食用担体を含み得る。経口治療投与の目的で、ＨＬおよびＫＤＣを含む組成物は、賦形剤とともに組み込まれ得、錠剤、トローチ、散剤もしくはカプセル剤（例えば、ゼラチンカプセル剤）の形態で使用され得る。経口組成物はまた、流体担体を使用して調製され得る。薬学的に適合性の結合剤もしくは他の担体物質は、上記組成物の一部として含まれ得る。このような結合剤および担体は、結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガムもしくはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンもしくはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、もしくはコーンスターチ）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑り剤（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えば、コロイド性二酸化珪素）；甘味剤（例えば、スクロースもしくはサッカリン）；または矯味矯臭剤であり得る。ＨＬおよびＫＤＣ組成物はまた、食品もしくは飲料と混合され得、経口的に摂取され得る。強化食品および飲料は、上記食品もしくは飲料の製造の間に、ＨＬおよびＫＤＣを添加することによって作製され得る。あるいは、消費者は、消費のとき付近に、ＨＬおよびＫＤＣを上記食品もしくは飲料に添加し得る。各成分は、上記食品もしくは飲料に、他の成分と一緒に、もしくは上記他の成分とは別個に添加され得る。食品および飲料の例は、シリアル、スナックバー、乳製品、フルーツジュース、粉末化食品および乾燥粉末飲料ミックスであるが、これらに限定されない。
【００２９】
本発明に従う脂質レベル低下組成物は、任意の適切な経路（経口、エアロゾル、もしくは肺への送達のための他のデバイス、鼻スプレー、静脈内、筋肉内、腹腔内、膣、直腸、および局所、経粘膜もしくは経皮が挙げられる）によって投与され得る。経粘膜もしくは経皮投与については、浸透させるべきバリアに適した浸透剤が、上記処方物中で使用される。このような浸透剤は、一般に、当該分野で公知である。経粘膜投与は、鼻スプレー、坐剤もしくは直腸送達のための保持浣腸の使用を介して達成され得る。上記坐剤は、従来の坐剤用基剤（例えば、カカオ脂および他のグリセリド）を含み得る。経皮投与については、上記活性化合物は、当該分野で一般に公知であるように、軟膏、膏薬、ゲル、もしくはクリーム剤へと処方される。
【００３０】
ＨＬおよびＫＤＣは、同時に、または一定期間にわたって逐次的に投与され得る。ＨＬおよびＫＤＣを逐次的に投与するための有効な時間範囲は、６０分間以下である。好ましくは、ＨＬおよびＫＤＣは、同時投与される。ＨＬおよびＫＤＣを含む組成物は、単独で、もしくは別の医薬と組み合わせて、使用され得る。
【００３１】
本発明に従うＨＬおよびＫＤＣの投与量は、上記患者の処置されるべき特定の状態、ならびに年齢、性別、および全身的な健康状態に依存する。有効投与量は、相乗効果を奏するに十分な量において、ＨＬおよびＫＤＣの相乗作用に有効な量において投与される。しかし、適切な投与量は、０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の範囲で、１〜１０日用量の間で、見いだされ得る。好ましくは、有効投与量は、１〜４００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の範囲に及び、分割された用量において１日に２〜６回の間で投与される。より好ましくは、上記有効投与量は、２〜１００ｍｇ／ｋｇ  体重／日であり得、分割された用量において１日に２〜４回の間で投与され得る。最も好ましくは、上記有効投与量は、１０〜６０ｍｇ／ｋｇ  体重／日であり得、分割された用量において１日に３回で投与される。
【００３２】
約１％〜９９％のＨＬ：ＫＤＣ重量比が、相乗作用がある；しかし、２５％〜９９％が好ましく、２０％〜８０％がより好ましく、２５％〜７５％がさらにより好ましく；３３％〜７５％がより好ましく；そして４０％〜６７％がより好ましく、適切には、１：１比が最も好ましい。
【００３３】
約１％〜９９％のＨＬエタノール抽出物：ＫＤＣエタノール抽出物重量比は、相乗作用があり、好ましい；しかし、２５〜７５％はより好ましく、３０％〜６７％はさらにより好ましく；そして約１：２の比が最も好ましい。
【００３４】
約１％  対  ９９％のＨＬエタノール抽出物：ＫＤＣ酢酸エチル抽出物重量比は、相乗作用があり、好ましい；しかし、２５％  対  ７５％がより好ましく、３３％  対  ６７％がさらにより好ましく、そして約２：１比が最も好ましい。
【００３５】
約１％  対  ９９％のＨＬエタノール抽出物：ＫＤＣ水抽出物重量比は、相乗作用がある；しかし、５％  対  ８５％が好ましく、２５％  対  ７５％がより好ましく、そして約３：１比が最も好ましい。
【００３６】
約１％  対  ９９％のＨＬエタノール抽出物：クロロゲン酸重量比は、相乗作用がある；しかし、２５％  対  ７５％が好ましく、約１：３比が最も好ましい。
【００３７】
約１％  対  ６５％のベルベリン：ルペオール重量比は、相乗作用があり、好ましい；しかし、５  対  ６０％がより好ましく、３０％  対  ５５％がさらにより好ましく、そして約１：１比が最も好ましい。
【００３８】
約１％  対  ９９％のベルベリン：ベツリン重量比は、相乗作用があり、好ましい；しかし、３０  対  ７０％がより好ましく、３０％  対  ６０％がさらにより好ましく；そして約１：１比が最も好ましい。
【００３９】
約１％  対  ５０％のベルベリン：ウルソール酸重量比は、相乗作用があり、好ましい；しかし、１  対  ４９％がより好ましく、３０  対  ４０％がさらにより好ましく；そして約１：２比が最も好ましい。
【００４０】
約１％  対  ７５％のベルベリン：クロロゲン酸重量比は、相乗作用があり、好ましい；しかし、５  対  ７４％がより好ましく、２０％  対  ５０％がさらにより好ましく；そして約１：３比が最も好ましい。
【００４１】
約１％  対  ９９％のベルベリン：パルミチンクロリド重量比は、相乗作用があり、好ましい；しかし、２５％  対  ７５％はより好ましく；そして約２：１比が最も好ましい。
【００４２】
用語「有効量」および／もしくは「治療的量」とは、処置されている疾患状態の予防および／もしくは処置を提供するに十分な投与量を意味する。これは、患者、疾患の状態、および行われる処置に依存して変動する。上記患者は、ヒトもしくは動物（トリおよび哺乳動物を含む）であり得る。従って、上記組成物は、医療的用途および獣医学的用途の両方を有する。
【００４３】
以下の実施例において、Ａｐｏ−Ｂ分泌実験を、ＨｅｐＧ２細胞に対して行った。これら細胞を、アメリカンタイプカルチャーコレクション（カタログ番号：ＡＴＣＣ  ＨＢ−８０６５）から得た。ＨｅｐＧ２（ヒト肝芽腫由来細胞株）は、インタクトなヒト肝臓におけるリポプロテイン取り込みおよび代謝を研究するために最も一般的に使用されるモデルのうちの１つである。これら細胞は、ヒト肝臓細胞から分泌される血漿タンパク質（アポリポプロテイン−Ｂを含む）のうちの大部分を分泌する［３８］。さらに、細胞内および細胞外のコレステロール代謝に関与する酵素（ＬＣＡＴ、ＡＣＡＴ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼおよびコレステロール７−α−ヒドロキシラーゼが挙げられる）の大部分は、これら細胞において発現される［３９］。それらはまた、飽和可能な高親和性および飽和不能な（ｎｏｎｓａｔｕｒａｂｌｅ）低親和性のＬＤＬ結合部位の両方を示す［４０］。
【００４４】
本発明は、ここで以下の実施例によってさらに解明される。
【実施例】
【００４５】
（実施例１）
（ＨｅｐＧ２細胞からのＡｐｏ−Ｂの分泌に対するＨＬおよびＫＤＣの用量関連効果の決定）
単独で、および組み合わせで使用される場合、ヒト肝癌細胞Ｈｅｐ−Ｇ２からのａｐｏ−Ｂの分泌に対するＨＬ、ＫＤＣおよびサンザシ抽出物の効果を、決定した。Ｃｏｐｔｉｓ  ｃｈｉｎｅｓｉｓ（黄連）および苦丁茶（Ｉｌｅｘ  ｋｕｄｉｎｇｃｈａ）の水抽出物を作りだし、試験した；結果は、それぞれ、図１および図２に示す。Ｃｏｐｔｉｓ  ｃｈｉｎｅｓｉｓ（黄連）のエタノール抽出物および苦丁茶（Ｉｌｅｘ  ｋｕｄｉｎｇｃｈａ）の酢酸エチル抽出物もまた、作りだし、サンザシ抽出物を、図３〜１２に示されるこれら実験のために使用した。単離された黄連抽出物もしくは苦丁茶抽出物は、用量関連様式においてＨｅｐ−Ｇ２細胞からのａｐｏ−Ｂの分泌を低下させ（図３）、上記サンザシ抽出物はまた、上記細胞からのａｐｏ−Ｂの分泌に対して阻害効果を有する（図４）。ＨＬは、ＫＤＣより大きな効力を有した。ＨＬ抽出物およびＫＤＣ抽出物のＩＣ５０値は、それぞれ、１４６μｇ／ｍｌおよび２３８．６μｇ／ｍｌであることが分かった。上記ＨＬへの（図５）、および上記ＫＤＣへの（図６）サンザシ抽出物の添加は、用量依存性様式において、両方の抽出物の効力を増大させることが分かった。
【００４６】
さらに、ａｐｏ−Ｂ分泌に対するＨＬ抽出物およびＫＤＣ抽出物を１：１の重量比で組み合わせる効果（図８）は、相乗効果を示す。明らかなように、上記組み合わせは、ＨＬもしくはＫＤＣのいずれかの単離された抽出物より大きな効力を有することが見いだされ、従って、上記抽出物の間で相乗効果を示した。
【００４７】
（実施例２）
（ＨｅｐＧ２細胞からのＡｐｏ−Ｂの分泌に対するＨＬ、ＫＤＣおよびサンザシの用量関連効果の決定）
ａｐｏ−Ｂの分泌に対する、ＨＬ抽出物、ＫＤＣ抽出物、および２つの異なる濃度でのサンザシ抽出物を含む混合物の効果を示す（図７）。サンザシの存在下で、ＨＬもしくはＫＤＣ単独のいずれかの濃度を増大させても、ａｐｏ−Ｂ分泌に対する上記混合物の阻害効果に対するさらなる効果はほとんどなかったのに対して、サンザシの濃度を増大させると、上記組み合わせ抽出物の効力全体を増大させることが分かった。しかし、これら３種の抽出物のうちのいずれか２つの濃度が同時に増大した場合、上記混合物の効力全体が増大することが分かった。３種の抽出物全ての濃度の増大は、最も大きな効力を有することが分かった。上記データの因子分析から、上記３種の抽出物の中で、サンザシ抽出物が、上記混合物の効力全体に対して最も貢献しており、続いて、ＨＬおよびＫＤＣが、最小の効果を有したことが明らかになった。ＨＬとＫＤＣとの間の相互作用の性質は、相乗作用があることが分かった。
【００４８】
（実施例３）
（ＨＬ抽出物およびＫＤＣ抽出物の組み合わせのＩＣ５０値の決定）
上記ＨＬおよびＫＤＣのＩＣ５０値は、それぞれ、１４６μｇ／ｍｌおよび２３９．１μｇ／ｍｌであることが分かった。ＨＬの濃度を、５０μｇ／ｍｌにおいて一定に保持しかつＫＤＣを変化させた場合、上記ＩＣ５０値は、１６３．５μｇ／ｍｌであることが分かった；この結果は、ＫＤＣ抽出物の１１３．５μｇ／ｍｌが、５０％  効力につき５０μｇ／ｍｌ  ＨＬに付加されるはずであることを示す。さらに、ＨＬ濃度を１００μｇ／ｍｌ一定にしかつＫＤＣを変化させた場合、上記ＩＣ５０は、１２３．３μｇ／ｍｌであることが分かった。従って、１００μｇ／ｍｌのＨＬは、５０％  効力につき２３．３μｇ／ｍｌのＫＤＣ抽出物に付加されるはずである。上記組み合わせた抽出物の低い方のＩＣ５０値は、上記２種の抽出物が、ｈｅｐＧ２細胞からのａｐｏ−Ｂの分泌を低下させることにおいて相乗作用で作用したことを示唆する。
【００４９】
さらなる実験を、上記ＨＬ抽出物とＫＤＣ抽出物との間の相乗効果を確認するために引き続き行った。非線型ブレンド、アイソボログラムおよび組み合わせ指数を含む３つの一般に使用されるアプローチを、この相互作用を決定するために利用した。
【００５０】
１５０μｇ／ｍｌ、２００μｇ／ｍｌおよび２５０μｇ／ｍｌの総用量に対するＨＬおよびＫＤＣの混合物についての非線型ブレンド曲線を、それぞれ、図９、図１０、および図１１に図示する。すべてのこれら濃度において、上記混合物中でＨＬの割合を増大させると、上記抽出物の効力が増大することがわかった。このことは、上記線の内方への曲がりにおいて反映され、それによって、上記２種の抽出物の間の相互作用の性質が、相乗作用があることを示した。
【００５１】
さらに、ＨＬ抽出物およびＫＤＣ抽出物の種々の組み合わせに対してプロットしたＩＣ５０値（表１）に基づくアイソボログラムは、内方に曲がることがわかった（図１２）。このことは、上記２種の抽出物の間の相互作用の性質が、相乗作用的であることをさらに示した。図１２は、上記２種の抽出物のＩＣ５０値に基づく（５０％  効力を示す）。このことは、５０μｇ／ｍｌのＨＬ濃度において、１１３．２μｇ／ｍｌのＫＤＣが、ＨｅｐＧ２細胞からのａｐｏ−Ｂの分泌において５０％阻害を達成するために必要とされることを示す。であるのに対して、ＨＬの濃度が１００μｇ／ｍｌに増大される場合、わずか２３．３μｇのＫＤＣがこの効果を達成するために必要とされる。
【００５２】
【表１】
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（組み合わせ指数）
薬物組み合わせ指数（ＣＩ）の決定は、薬物相互作用の性質の定量的情報を提供する。それは、以下の式を介して計算される：
ＣＩ＝（ＣＡ，Ｘ／ＩＣＸ，Ａ）  ＋  （ＣＢ，Ｘ／ＩＣＸ，Ｂ）
ＣＡ，ＸおよびＣＢ，Ｘは、ｘ％薬物効果を達成するために、組み合わせにおいて使用される薬物Ａおよび薬物Ｂの濃度である。ＩＣＸ，ＡおよびＩＣＸ，Ｂは、同じ効果を達成するための単一薬剤の濃度である。１より小さい、１に等しい、および１より大きいＣＩは、それぞれ、相乗効果、相加効果、および拮抗作用を示す。
【００５３】
ＨＬ  ５０μｇ／ｍｌについて：０．８１
ＨＬ  １００μｇ／ｍｌについて：０．７８。
【００５４】
上記両方のＨＬ濃度について計算された組み合わせ指数は、１より小さいことが分かった。このことは、ＨＬおよびＫＤＣが、Ｈｅｐ−Ｇ２細胞からのａｐｏ−Ｂの分泌を減少することにおいて相乗作用で相互作用したことをさらに示す。
【００５５】
上記組み合わせ指数を、上記ＩＣ５０値から計算した。そして上記ＨＬ単独のＩＣ５０値が１５０μｇ／ｍｌより小さいことが分かったので、１５０μｇ／ｍｌより大きなＨＬの量を含む混合物についての組み合わせ指数（ＣＩ）は、計算できない。
【００５６】
（実施例４）
（抽出方法が、ＫＤＣの観察される生物学的活性に影響を及ぼすか否かの決定）
抽出方法がＫＤＣの生物学的活性に影響を及ぼすか否かを決定するために、ＫＤＣの３種の異なる抽出物を調製した。図１３は、これら抽出物の調製において利用される処理技術を示すフロー図を示す。生のＫＤＣ葉を、最初に、エタノールで抽出し、その得られた抽出物（５−２１−１）を凍結乾燥し、その後、他の抽出物の調製および生物学的活性の評価に利用した。その乾燥抽出物（５−２１−１）を、水に溶解させ、酢酸エチルでさらに抽出した。酢酸エチル抽出の後に得られた有機相抽出物（５−７４−Ａ）および水相抽出物（５−７４−Ｂ）の両方を、回収した。ＫＤＣ処理の間に生の葉から得られた全ての抽出物を、両方を単独で、およびＨＬのエタノール抽出物と組み合わせて生物学的活性について試験した。
【００５７】
ＫＤＣおよびＨＬのエタノール抽出物の間の相互作用：図１４〜１６は、１５０μｇ／ｍｌ、２００μｇ／ｍｌおよび２５０μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対するＨＬのエタノール抽出物とＫＤＣのエタノール抽出物（５−２１−１）との間の非線形ブレンド曲線を示す。異なる割合でのこれら抽出物の混合物は、これら抽出物個々のいずれかのものより高い効力を一貫して有することが分かった。従って、上記結果は、ｈｅｐＧ２細胞からのａｐｏ−Ｂ関連リポプロテインの分泌を減少することにおいてＨＬのエタノール抽出物およびＫＤＣとの間の相乗効果を示す。
【００５８】
上記ＫＤＣの酢酸エチル有機相抽出物（５−７４−Ａ）とＨＬとの間の相互作用：図１７および図１８は、それぞれ、１５０μｇ／ｍｌおよび２００μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量に対して、上記ＨＬのエタノール抽出物（ＨＬ）と、エタノール抽出、次いで酢酸エチル抽出の両方の後に得られたＫＤＣの上記有機相抽出物（５−７４−Ａ）との間の相互作用を示す。従って、５−７４−Ａは、これら実験において試験した用量の両方に対して、上記ＨＬ抽出物と相乗作用で作用することが分かった。
【００５９】
ＫＤＣの水相抽出物（５−７４−Ｂ）とＨＬとの相互作用：図１９、図２０、および図２１は、上記ＨＬのエタノール抽出物、およびエタノール抽出、次いで、酢酸エチル抽出の両方の後に得られたＫＤＣの水相抽出物（５−７４−Ｂ）を含む混合物についての非線形ブレンド曲線を示す。図１９〜２１は、ＨＬが、ＫＤＣの５−７４−Ｂ抽出物と相乗作用で作用することを実証する。
【００６０】
図１４〜２１に示されるように、ＫＤＣについての抽出方法は、そのＨＬとの相乗作用の相互作用に影響を及ぼさない。上記３つの抽出物の中で、５−７４−Ａは、ＨＬと最も大きな相乗効果を有することが分かった（図２２および図２３）。
【００６１】
（実施例５）
（トリテルペノイド、ウルソール酸、ベツリン、およびルペオール、ならびにＨＬとの間の相互作用）
５−７４−Ａの化学的分析から、５−７４−Ａが、種々のトリテルペノイドを含んでいたことが明らかになった。そして特に、顕著な量のルペオール、ベツリンおよびウルソール酸が、この抽出物中で見いだされた。従って、次の実験セットを、これらトリテルペノイドの各々と、上記ＨＬのエタノール抽出物との間の相互作用の性質を決定するために設計した。
【００６２】
図２４〜２９に記載される実験は、ＨＬが約２０％  ＢＢＲを含むことを示す先の実験分析に基づいた。従って、ＨＬ中のＢＢＲの２０％の値を、ウルソール酸もしくはルペオールのいずれかと組み合わせて、３０μｇ／ｍｌもしくは５０μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量の混合物を調製した。例えば、図２４において、４０％  ＢＢＲ含有量を有する５０μｇ／ｍｌの総用量に対して、２０μｇ／ｍｌのＢＢＲが必要とされる；従って、１００μｇ／ｍｌのＨＬを、３０μｇ／ｍｌのウルソール酸（６０％  ウルソール酸含有量に対して）に添加した。同様の様式において、ＨＬ中の２０％のＢＢＲをベツリンと組み合わせて、５０μｇ／ｍｌおよび７５μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量の混合物を調製した。これらテルペノイドの各々とＨＬとの非線形ブレンド曲線を、図２４〜２９に示す。従って、トリテルペノイド、特に、ウルソール酸、ベツリンおよびルペオールは、ＨＬと相互作用するＫＤＣの構成要素のうちのいくつかである可能性があるようである。
【００６３】
（実施例６）
（ＫＤＣ水性細画分である９４−１、９４−２、９４−３と、黄連との間の相互作用）
上記実験の完了の後に、５−７４−Ｂ（ＫＤＣのエタノール抽出および酢酸エチル抽出の後に得られた水相抽出物）を、セファデックス−１５カラムを通す水溶出によってさらに分画し、３つの画分を連続して回収し、画分９４−１、９４−２および９４−３と称した。
【００６４】
９４−１とＨＬのエタノール抽出物との間の相互作用：図３０は、９４−１および上記ＨＬ抽出物の種々の混合物についての非線形ブレンド曲線を示す。図３０から明らかであるように、９４−１は、ＨＬと相乗作用で相互作用した。
【００６５】
９４−２とＨＬのエタノール抽出物との間の相互作用：図３１は、９４−２がまた、ＨＬと組み合わせた場合に相乗作用があることを示す。
【００６６】
９４−３とＨＬのエタノール抽出物との間の相互作用：図３２は、９４−３がまた、ＨＬと組み合わせた場合に相乗作用があることを示す。その効果は、３：１という９４−３  対  ＨＬの重量において最も明らかである。
【００６７】
図３０〜３２において示されるように、５−７４−Ｂの各細画分は、ＨＬと相乗作用がある。上記水相抽出物５−７４−Ｂの３つの細画分の中で、９４−３は、ＨＬと最も大きな相乗効果を有する（図３３を参照のこと）。
【００６８】
（実施例７）
９４−３の化学的分析から、この画分の主要な構成成分のうちの１つが、クロロゲン酸といわれるカフェオイルキナ酸であることが明らかになった。従って、その後の実験を、クロロゲン酸と上記ＨＬのエタノール抽出物との間の相互作用の性質を決定するために設計した。
【００６９】
クロロゲン酸と上記ＨＬのエタノール抽出物との間の相互作用：クロロゲン酸および上記ＨＬのエタノール抽出物を、その相互作用を研究するために、種々の割合で一緒に混合した。これら組み合わせの効果を、図３４および図３５において、５０μｇ／ｍｌおよび７５μｇ／ｍｌの総組み合わせ用量において図示する。クロロゲン酸はまた、上記ＨＬ抽出物との相乗効果を表した。このことは、上記ＫＤＣ抽出物のクロロゲン酸含有量が、ＨＬとＫＤＣとの間の示された相乗効果に寄与しているようであることを示す。
【００７０】
（実施例８）
実験を、ＢＢＲと、ＫＤＣの種々の潜在的活性成分（ルペオール、ベツリン、ウルソール酸、およびクロロゲン酸を含む純粋化合物）との間の相乗効果を考慮するために考え出した。以下のグラフは、図３６〜３９においてＢＢＲと、これら純粋化合物との間の相乗効果を図示する。
【００７１】
（実施例９）
実験をまた、ＨＬの異なる成分の間での相互作用の性質を決定するために行った。従って、ベルベリンとパルミチンクロリドとの間の相互作用の性質を決定した。そしてこれを、図４０に示す。パルミチンクロリドはまた、ベルベリンと相乗作用で相互作用することがわかった。
【００７２】
【数１】
2011519368.tif 000004
【００７３】
【数２】
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【００７４】
【数３】
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（項目１）
相乗作用に有効な量のＨＬおよびＫＤＣを含む、相乗作用の血中脂質低下組成物。
（項目２）
有効量のサンザシ抽出物をさらに含む、項目１に記載の組成物。
（項目３）
ＨＬ  対  ＫＤＣの重量比は、約１５％〜８５％の間である、項目１に記載の組成物。
（項目４）
ＨＬ  対  ＫＤＣの重量比は、２５〜７５％の間である、項目３に記載の組成物。
（項目５）
ＨＬ  対  ＫＤＣの重量比は、３３〜６７％の間である、項目４に記載の組成物。
（項目６）
ＨＬ  対  ＫＤＣの重量比は、４０〜６０％の間である、項目５に記載の組成物。
（項目７）
ＨＬ  対  ＫＤＣの重量比は、約１：１である、項目６に記載の組成物。
（項目８）
血中脂質レベルを低下させる必要のある患者における血中脂質レベルを低下させるための方法であって、該方法は、相乗作用に有効な量の第１の活性成分（ＨＬ）および第２の活性成分（ＫＤＣ）を該患者に投与する工程を包含し、
該第１の活性成分は、黄連、黄連抽出物、黄連中に見いだされる化学的に合成された化合物、ベルベリン、ベルベリン含有抽出物、ベルベリン誘導体、ベルベリンアナログ、およびベルベリン関連アルカロイドからなる群より選択され、
該第２の活性成分は、苦丁茶、苦丁茶植物の任意の部分、苦丁茶抽出物、苦丁茶中に見いだされる化学的に合成された化合物、および新鮮もしくは乾燥苦丁茶植物の任意の部分に由来する純粋な化学種からなる群より選択される、
方法。
（項目９）
前記ＨＬもしくはＫＤＣのうちの少なくとも一方は、食品もしくは飲料において前記患者に経口投与される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記組成物は、食品もしくは飲料である担体をさらに含む、項目１に記載の組成物。
（項目１１）
血中脂質レベルの低下のための、別の医薬と組み合わせるかもしくは食品品目を含む１種以上の薬学的に受容可能な担体と組み合わせられている、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目１２）
血中脂質レベルの低下のための薬学的組成物、食品もしくは飲料の調製のための、項目１に記載の組成物の使用。
（項目１３）
ベルベリン含有植物抽出物および苦丁茶抽出物を含む、血中脂質レベル低下相乗作用の組成物。
（項目１４）
有効量のサンザシ抽出物をさらに含む、項目１３に記載の組成物。
（項目１５）
前記ベルベリン含有植物抽出物は、Ｃｏｐｔｉｓ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ  Ｆｒａｎｃｈ、Ｃｏｐｔｉｓ  ｄｅｌｔｏｉｄｅａ  Ｃ．Ｙ．Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  Ｈｓｉａｏ、Ｃｏｐｔｉｓ  ｔｅｅｔａ  ＷａｌｌもしくはＨｙｄｒａｓｔｉｓ  Ｃａｎａｄｅｎｓｉｓに由来する、項目１３に記載の組成物。
（項目１６）
前記苦丁茶抽出物は、Ｉｌｅｘ  ｋｕｄｉｎｃｈａ  Ｃ．Ｊ．Ｔｓｅｎｇ（Ａｑｕｉｆｏｌｉａｃｅａｅ）、Ｉｌｅｘ  ａｑｕｉｆｏｌｉａｃｅｓｅ、Ｉｌｅｘ  ｌａｔｉｆｏｌｉａ  Ｔｈｕｎｂ、Ｌｉｇｕｓｔｒｕｍ  ｒｏｂｕｓｔｕｍ、Ｅｈｒｅｔｉａ  ｔｈｙｒｓｉｆｌｏｒａ、Ｃｌｅｒｏｄｅｎｄｒｕｎ  ｆｏｒｔｕｎａｔｕｍ  Ｌ．もしくはＩｌｅｘ  ｃｏｒｎｕｔａ  Ｌｉｎｄｌ．  ｅｘ  ｐａｘｔに由来する、項目１３に記載の組成物。
（項目１７）
前記ベルベリン含有植物抽出物  対  苦丁茶抽出物の重量比は、約１０％〜９０％の間である、項目１３に記載の組成物。
（項目１８）
前記ベルベリン含有植物抽出物  対  苦丁茶抽出物の重量比は、２５％〜７５％の間である、項目１７に記載の組成物。
（項目１９）
前記ベルベリン含有植物抽出物  対  苦丁茶抽出物の重量比は、３３％〜６７％の間である、項目１８に記載の組成物。
（項目２０）
前記ベルベリン含有植物抽出物  対  苦丁茶抽出物の重量比は、４０％〜６０％の間である、項目１９に記載の組成物。
（項目２１）
前記ベルベリン含有植物抽出物  対  苦丁茶抽出物の重量比は、約１：１である、項目２０に記載の組成物。
（項目２２）
血中脂質レベルの低下のための別の医薬と組み合わせるかもしくは食品品目を含む１種以上の薬学的に受容可能な担体と組み合わせられている、項目１３に記載の薬学的組成物。
（項目２３）
血中脂質レベルの低下のための薬学的組成物、食品もしくは飲料の調製のための、項目１３に記載の組成物の使用。
（項目２４）
血中脂質レベル低下組成物を生成するためのプロセスであって、該プロセスは、溶媒中に苦丁茶１ｇあたり１〜１０００ｍＬ溶媒中の液体抽出を使用して、苦丁茶抽出物を得る工程、該苦丁茶生成物を回収する工程、溶媒中にベルベリン含有植物１ｇあたり５〜２０ｍＬ溶媒中の液体抽出物を使用して、該ベルベリン含有植物からベルベリン溶液を得る工程、該ベルベリン生成物を回収する工程を包含し、該苦丁茶生成物および該ベルベリン生成物を混合する工程をさらに包含する、プロセス。
（項目２５）
前記ベルベリン含有植物は、Ｃｏｐｔｉｓ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ  Ｆｒａｎｃｈ、Ｃｏｐｔｉｓ  ｄｅｌｔｏｉｄｅａ  Ｃ．Ｙ．Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  Ｈｓｉａｏ、Ｃｏｐｔｉｓ  ｔｅｅｔａ  ＷａｌｌもしくはＨｙｄｒａｓｔｉｓ  Ｃａｎａｄｅｎｓｉｓである、項目２４に記載のプロセス。
（項目２６）
前記苦丁茶抽出物は、Ｉｌｅｘ  ｋｕｄｉｎｃｈａ  Ｃ．Ｊ．Ｔｓｅｎｇ（Ａｑｕｉｆｏｌｉａｃｅａｅ）、Ｉｌｅｘ  ａｑｕｉｆｏｌｉａｃｅｓｅ、Ｉｌｅｘ  ｌａｔｉｆｏｌｉａ  Ｔｈｕｎｂ、Ｌｉｇｕｓｔｒｕｍ  ｒｏｂｕｓｔｕｍ、Ｅｈｒｅｔｉａ  ｔｈｙｒｓｉｆｌｏｒａ、Ｃｌｅｒｏｄｅｎｄｒｕｎ  ｆｏｒｔｕｎａｔｕｍ  Ｌ．もしくはＩｌｅｘ  ｃｏｒｎｕｔａ  Ｌｉｎｄｌ．  ｅｘ  ｐａｘｔに由来する、項目２４に記載のプロセス。
（項目２７）
前記溶媒は、水、酸性水、アルコール水溶液、酸性のアルコール水溶液、酢酸エチルおよび酢酸エチルベースの溶媒混合物である、項目２４に記載のプロセス。
（項目２８）
前記溶媒は、水性アルコール抽出物である、項目２４に記載のプロセス。
（項目２９）
前記溶媒は、酢酸エチルもしくは酢酸エチルベースの溶媒混合物である、項目２４に記載のプロセス。
（項目３０）
前記ベルベリン溶液  対  苦丁茶溶液の重量比は、約１０％〜９０％の間である、項目２４に記載のプロセス。
（項目３１）
前記ベルベリン溶液  対  苦丁茶溶液の重量比は、２５％〜７５％の間である、項目３０に記載のプロセス。
（項目３２）
前記ベルベリン溶液  対  苦丁茶溶液の重量比は、３３％〜６７％の間である、項目３１に記載のプロセス。
（項目３３）
前記ベルベリン溶液  対  苦丁茶溶液の重量比は、４０％〜６０％の間である、項目３２に記載のプロセス。
（項目３４）
前記ベルベリン溶液  対  苦丁茶溶液の重量比は、約１：１である、項目３３に記載のプロセス。
（項目３５）
血中脂質レベルを低下させる必要のある患者における血中脂質レベルを低下させるための方法であって、該方法は、該患者に、有効量のベルベリン含有植物抽出物および苦丁茶抽出物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３６）
前記ベルベリン含有植物抽出物および苦丁茶抽出物は、同時に投与される、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記ベルベリン含有植物抽出物および苦丁茶抽出物は、連続して投与される、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
前記ベルベリン含有植物抽出物および苦丁茶抽出物は、６０分間を含め、最大６０分までの期間にわたって投与される、項目３６に記載の方法。
（項目３９）
前記ベルベリン含有植物抽出物は、Ｃｏｐｔｉｓ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ  Ｆｒａｎｃｈ、Ｃｏｐｔｉｓ  ｄｅｌｔｏｉｄｅａ  Ｃ．Ｙ．Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  Ｈｓｉａｏ、Ｃｏｐｔｉｓ  ｔｅｅｔａ  ＷａｌｌもしくはＨｙｄｒａｓｔｉｓ  Ｃａｎａｄｅｎｓｉｓに由来する、項目３５に記載の方法。
（項目４０）
前記苦丁茶抽出物は、Ｉｌｅｘ  ｋｕｄｉｎｃｈａ  Ｃ．Ｊ．Ｔｓｅｎｇ（Ａｑｕｉｆｏｌｉａｃｅａｅ）、Ｉｌｅｘ  ａｑｕｉｆｏｌｉａｃｅｓｅ、Ｉｌｅｘ  ｌａｔｉｆｏｌｉａ  Ｔｈｕｎｂ、Ｌｉｇｕｓｔｒｕｍ  ｒｏｂｕｓｔｕｍ、Ｅｈｒｅｔｉａ  ｔｈｙｒｓｉｆｌｏｒａ、Ｃｌｅｒｏｄｅｎｄｒｕｎ  ｆｏｒｔｕｎａｔｕｍ  Ｌ．もしくはＩｌｅｘ  ｃｏｒｎｕｔａ  Ｌｉｎｄｌ．  ｅｘ  ｐａｘｔに由来する、項目３５に記載の方法。
（項目４１）
前記ベルベリン含有植物抽出物  対  苦丁茶抽出物の重量比は、約１０％〜９０％の間である、項目３５に記載の方法。
（項目４２）
前記ベルベリン含有植物抽出物  対  苦丁茶抽出物の重量比は、２５％〜７５％の間である、項目４１に記載のプロセス。
（項目４３）
前記ベルベリン含有植物抽出物  対  苦丁茶抽出物の重量比は、３３％〜６６％の間である、項目４２に記載のプロセス。
（項目４４）
前記ベルベリン含有植物抽出物  対  苦丁茶抽出物の重量比は、４０％〜６０％の間である、項目４３に記載のプロセス。
（項目４５）
前記ベルベリン含有植物抽出物  対  苦丁茶抽出物の重量比は、約１：１である、項目４４に記載のプロセス。
（項目４６）
前記組成物の抽出物のうちの少なくとも一方は、経口投与される、項目３５に記載の方法。
（項目４７）
前記低下される血中脂質レベルは、トリグリセリドレベルを含む、項目３５に記載の方法。
（項目４８）
前記低下される血中脂質レベルは、低密度リポプロテインコレステロールレベルを含む、項目３５に記載の方法。
（項目４９）
前記低下される血中脂質レベルは、総コレステロールレベルを含む、項目３５に記載の方法。
（項目５０）
哺乳動物における心血管疾患、高脂血症、心筋症、高リポタンパク血症、高レベルのリポタンパク質（ａ）、虚血、冠動脈性心疾患、アテローム動脈硬化症、アンギナ、脳血管疾患、脳卒中、オーバーウェイトもしくは肥満、心筋梗塞、糖尿病、インスリン抵抗性、硬化障害、高血糖症、高血圧症、不整脈、中枢神経系の疾患、脳疾患、末梢神経系の疾患または炎症を処置もしくは予防するための、項目３５に記載の方法。
（項目５１）
前記哺乳動物はヒトである、項目３５に記載の方法。
（項目５２）
血中脂質レベルを低下させる必要のある哺乳動物における血中脂質レベルを低下するための調製物を含むキットであって、該キットは、別個の容器中に、ベルベリン含有植物抽出物および苦丁茶抽出物を含む、キット。
（項目５３）
前記ベルベリン含有植物抽出物は、Ｃｏｐｔｉｓ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ  Ｆｒａｎｃｈ、Ｃｏｐｔｉｓ  ｄｅｌｔｏｉｄｅａ  Ｃ．Ｙ．Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  Ｈｓｉａｏ、Ｃｏｐｔｉｓ  ｔｅｅｔａ  ＷａｌｌもしくはＨｙｄｒａｓｔｉｓ  Ｃａｎａｄｅｎｓｉｓである、項目５２に記載のキット。
（項目５４）
前記苦丁茶抽出物は、Ｉｌｅｘ  ｋｕｄｉｎｃｈａ  Ｃ．Ｊ．Ｔｓｅｎｇ（Ａｑｕｉｆｏｌｉａｃｅａｅ）、Ｉｌｅｘ  ａｑｕｉｆｏｌｉａｃｅｓｅ、Ｉｌｅｘ  ｌａｔｉｆｏｌｉａ  Ｔｈｕｎｂ、Ｌｉｇｕｓｔｒｕｍ  ｒｏｂｕｓｔｕｍ、Ｅｈｒｅｔｉａ  ｔｈｙｒｓｉｆｌｏｒａ、Ｃｌｅｒｏｄｅｎｄｒｕｎ  ｆｏｒｔｕｎａｔｕｍ  Ｌ．もしくはＩｌｅｘ  ｃｏｒｎｕｔａ  Ｌｉｎｄｌ．  ｅｘ  ｐａｘｔに由来する、項目５２に記載のキット。
（項目５５）
ギムネマ（Ｇｙｍｎｅｍａ  Ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ）由来のギムネマ酸および／もしくはギムネマ酸含有抽出物、Ｇｙｎｏｓｔｅｍｍａ  ｐｅｎｔａｐｈｙｌｌｕｍ（Ｇｙｎｏｓｔｅｍｍａ  ｐｅｎｔａｐｈｙｌｌａ（ｔｈｕｍｂ．）ｍａｋｉｎｏ）由来のギペノシドおよび／もしくはギペノシド含有抽出物、葛（Ｐｕｅｒａｒｉａ  ｌｏｂａｔａ  Ｏ．）由来のイソフラボンおよびイソフラボン含有抽出物、サンザシ（Ｃｒａｔａｅｇｕｓ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ、およびｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ  Ｂｇｅ．Ｖａｒ．ｍａｊｏｒ  ＮＥ  Ｂｒ．）由来のフラボンおよび／もしくはフラボン含有抽出物、大黄（Ｒｈｅｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ  ｂａｉｌｌ．）由来のエモジンおよび／もしくはエモジン含有抽出物、ヤマイモ（Ｄｉｏｓｃｏｒｅａ  Ｏｐｐｏｓｉｔａ  Ｔｈｕｎｂ）由来のジオスゲニンおよび／もしくはジオスゲニン含有抽出物、ならびに穿心蓮（Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａｅ）由来のアンドログラホリドおよび／もしくはアンドログラホリド含有抽出物からなる群より選択される少なくとも１種の薬草抽出物をさらに包含する、項目１に記載の組成物。
（項目５６）
ギムネマ（Ｇｙｍｎｅｍａ  Ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ）由来のギムネマ酸および／もしくはギムネマ酸含有抽出物、Ｇｙｎｏｓｔｅｍｍａ  ｐｅｎｔａｐｈｙｌｌｕｍ（Ｇｙｎｏｓｔｅｍｍａ  ｐｅｎｔａｐｈｙｌｌａ（ｔｈｕｍｂ．）ｍａｋｉｎｏ）由来のギペノシドおよび／もしくはギペノシド含有抽出物、葛（Ｐｕｅｒａｒｉａ  ｌｏｂａｔａ  Ｏ．）由来のイソフラボンおよび／もしくはイソフラボン含有抽出物、サンザシ（Ｃｒａｔａｅｇｕｓ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ、およびｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ  Ｂｇｅ．Ｖａｒ．ｍａｊｏｒ  ＮＥ  Ｂｒ．）由来のフラボンおよび／もしくはフラボン含有抽出物、大黄（Ｒｈｅｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ  ｂａｉｌｌ．）由来のエモジンおよび／もしくはエモジン含有抽出物、ヤマイモ（Ｄｉｏｓｃｏｒｅａ  Ｏｐｐｏｓｉｔａ  Ｔｈｕｎｂ）由来のジオスゲニンおよび／もしくはジオスゲニン含有抽出物、ならびに穿心蓮（Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａｅ）由来のアンドログラホリドおよび／もしくはアンドログラホリド含有抽出物からなる群より選択される少なくとも１種の薬草抽出物を投与する工程をさらに包含する、項目３３に記載の方法。
（項目５７）
有効量の、サンザシ由来のフラボンをさらに含む、項目１３に記載の組成物。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【国際調査報告】
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