(57)【要約】  本発明は、式（１）のモルフィナン類似体の改良された調製方法に関し、式中、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＹは、明細書中で定義された意味を有する。【化７５】2011516464.tif 000077
2011516464.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化４１】
2011516464.tif 000043
［式中、Ｒ1は水素であり；
Ｒ2およびＲ2aは独立して、水素、ヒドロキシ、もしくはメトキシから選択され；
または、Ｒ2およびＲ2aは一緒になって、＝Ｏもしくは＝ＣＨ2を表し；
Ｒ3は、水素もしくは式Ａ
【化４２】
2011516464.tif 000044
（式中、Ｒ8は、メチルまたはｔ−ブチルから選択される）の基から選択され；
または、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式Ｂ
【化４３】
2011516464.tif 000045
の基を形成していてもよく、
Ｒ4は、存在する場合、β配座にあり、水素、ヒドロキシから選択され；
Ｒ5は、Ｃ3-8アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキルから選択され；
Ｙはエタノまたはエテノであり、
点線−−−−−−は、存在してもよい単結合を示し；
但し、Ｙが存在する場合、Ｒ4およびＲ2aは存在せず、Ｒ2およびＲ3がこれらが結合している炭素原子と一緒になって式Ｂの基を形成している場合、Ｒ2aは存在しない］の化合物、またはその異性体もしくは塩の調製方法であって、
（ａ）式２
【化４４】
2011516464.tif 000046
［式中、Ｒ’2およびＲ’2aは、水素、メトキシ、もしくは−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は酸素保護基である）から選択され、
または、Ｒ2およびＲ2aは一緒になって、＝Ｏもしくは＝ＣＨ2を表し；
Ｒ6はメチルであり、
Ｒ7はメチルまたは酸素保護基であり、
Ｒ’’4は、存在する場合、β配座にあり、水素または−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は酸素保護基である）から選択され、
Ｒ3、Ｙ、および点線−−−−−は、式１において上で定義した意味を有する］の化合物を；
アルカリヨウ化物および塩基の存在下でＣ1-4アルキルクロロホルマート（アルキル基は、直鎖状もしくは分岐状であり、非置換であるか、または１つ以上のハロゲンで置換されている）と反応させて、式３
【化４５】
2011516464.tif 000047
（式中、Ｒ9は、アルキル基が、非置換であるか、またはクロロ基もしくはメチル基で置換されている、Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ’2、Ｒ’2a、Ｒ3、Ｒ’’4、Ｒ7、Ｙ、および点線−−−−−は、上で定義した意味を有する）の化合物を得る工程と；
ｂ）式３の化合物を、酸または塩基の存在下で加水分解して、式４
【化４６】
2011516464.tif 000048
の化合物を得る工程と、
（ｃ）式４の化合物を、Ｃ1-3ハロゲン化アルキルスルホニル、ＬｉＢｒ、および塩基の存在下で、式５
Ｒ5−ＯＨ
式５
（式中、Ｒ5は式１において定義した意味を有する）の化合物と反応させて、式６
【化４７】
2011516464.tif 000049
（式中、Ｒ10は、水素またはメチルである）の化合物を得る工程と；
ｄ）式６の化合物を式１の化合物またはその塩へ変換する工程とを含む方法。
【請求項２】
前記式１の化合物が、式１ａ
【化４８】
2011516464.tif 000050
［式中、Ｒ1は水素であり；
Ｒ2は、水素、ヒドロキシまたはメトキシから選択され；
Ｒ3は、水素または式Ａ
【化４９】
2011516464.tif 000051
（式中、Ｒ8はメチルまたはｔ−ブチルから選択される）の基から選択され；
Ｒ5は、Ｃ3-8アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキルから選択され、
点線−−−−−−は、存在してもよい単結合を示す］
の化合物によって表される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物が、式１ｂ
【化５０】
2011516464.tif 000052
（式中、Ｒ1およびＲ3は、水素であり；
Ｒ2およびＲ2aは独立して、水素、ヒドロキシル、もしくはメトキシから選択され；
または、Ｒ2およびＲ2aは一緒になって、＝Ｏもしくは＝ＣＨ2を表し；
または、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式Ｂ
【化５１】
2011516464.tif 000053
の基を形成していてもよく、
Ｒ4は、水素、ヒドロキシから選択され；
Ｒ5は、Ｃ3-8アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキルから選択され；
点線−−−−−は、存在してもよい単結合を示し、
但し、Ｒ2およびＲ2aが一緒になって＝Ｏを表す場合、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜１個のヘテロ原子を含有する単環式環または二環式環を形成することはできない）
の化合物によって表される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｃ1-4アルキルクロロホルマートが、エチルクロロホルマートである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記アルカリヨウ化物が、ヨウ化ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基が、炭酸リチウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｃ1-4アルキルクロロホルマート、塩基、およびアルカリヨウ化物が、１：３：５の比率で使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記式１の化合物が、式１ｃ
【化５２】
2011516464.tif 000054
によって表されるブプレノルフィンである、請求項２に記載の方法であって、
（ａ）式２ｃ
【化５３】
2011516464.tif 000055
の化合物を、アルカリヨウ化物および炭酸リチウムの存在下でエチルクロロホルマートと反応させて、式３ｃ
【化５４】
2011516464.tif 000056
の化合物の得る工程と、
（ｂ）式３ｃの化合物を、水酸化カリウムの存在下で加水分解して、式４ｃ
【化５５】
2011516464.tif 000057
の化合物を得る工程と、
（ｃ）式４ｃの化合物を、メタンスルホニルクロリドおよびＬｉＢｒの存在下で式５ｃ
【化５６】
2011516464.tif 000058
の化合物と反応させて、式６ｃ
【化５７】
2011516464.tif 000059
の化合物を得る工程と、
ｄ）式６ｃの化合物を、Ｃ1-4アルキルチオールまたはアリールチオールの存在下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させ、必要に応じて鉱酸と反応させることによって、式１ｃの化合物またはその塩へ変換する工程とを含む方法。
【請求項９】
工程ｄが、２００℃未満の温度で行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応が、１００〜１５０℃の間の温度で行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記式Ｉの化合物が、式１ｄ
【化５８】
2011516464.tif 000060
によって表されるナルトレキソンである、請求項３に記載の方法であって、
（ａ）式２ｄ
【化５９】
2011516464.tif 000061
の化合物を、アルカリヨウ化物および炭酸リチウムの存在下でエチルクロロホルマートと反応させて、式３ｄ
【化６０】
2011516464.tif 000062
の化合物を得る工程と、
（ｂ）式３ｄの化合物を、酸の存在下で加水分解して、式４ｄ
【化６１】
2011516464.tif 000063
の化合物を得る工程と、
（ｃ）式４ｄの化合物を、メタンスルホニルクロリドおよびＬｉＢｒの存在下で式５ｃ
【化６２】
2011516464.tif 000064
の化合物と反応させて、式１ｄの化合物を得る工程と、
ｄ）式１ｄの化合物をその塩へ変換する工程とを含む方法。
【請求項１２】
前記式１の化合物が、式１ｅ
【化６３】
2011516464.tif 000065
によって表されるナロキソンである、請求項３に記載の方法であって、
（ａ）式２ｄ
【化６４】
2011516464.tif 000066
の化合物を、アルカリヨウ化物および炭酸リチウムの存在下でエチルクロロホルマートと反応させて、式３ｄ
【化６５】
2011516464.tif 000067
の化合物を得る工程と、
（ｂ）式３ｄの化合物を酸の存在下で加水分解して、式４ｄ
【化６６】
2011516464.tif 000068
の化合物を得る工程と、
（ｃ）式４ｄの化合物を、メタンスルホニルクロリドおよびＬｉＢｒの存在下で式５ｅ
【化６７】
2011516464.tif 000069
の化合物と反応させて、式１ｅの化合物を得る工程と、
ｄ）式１ｅの化合物をその塩へ変換する工程とを含む方法。
【請求項１３】
前記式２の化合物が、式２ａ
【化６８】
2011516464.tif 000070
［式中、Ｒ3は、式
【化６９】
2011516464.tif 000071
（式中、Ｒ8は、直鎖状もしくは分岐状のアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアリールアルキルから選択される）の基である］の化合物によって表される、請求項１に記載の方法であって；
（ａ）テバインをメチルビニルケトンと反応させて、式８
【化７０】
2011516464.tif 000072
の化合物を得る工程と、
ｂ）必要に応じて、式８の化合物を大気圧で接触水素化法によって水素化して、式９
【化７１】
2011516464.tif 000073
の化合物を得る工程と、
ｃ）式８または式９の化合物を、テトラヒドロフランおよびエーテルの混合物の存在下でＲ8ＭｇＸ-（式中、Ｘ-はハライド基を表す）と反応させて、式２ａの化合物を得る工程とを含む方法。
【請求項１４】
エーテル中のテトラヒドロフランの濃度が、約１〜１５％である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
エーテル中のテトラヒドロフランの濃度が、約６〜１０％である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
テバインおよびメチルビニルケトンが、約１：４のモル比で使用される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
工程ａが、溶媒の非存在下で行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
水素化が、大気圧で行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
水素化が、溶媒としての酢酸の存在下で行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記式２ａの化合物が、式２ｃ
【化７２】
2011516464.tif 000074
の化合物によって表される、請求項１３に記載の方法であって、
（ａ）テバインをメチルビニルケトンと反応させて、式８
【化７３】
2011516464.tif 000075
の化合物を形成する工程と、
（ｂ）式の化合物を、接触水素化法を使用して水素化して、式９
【化７４】
2011516464.tif 000076
の化合物を得る工程と、
（ｃ）式９の化合物を、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルから選択される溶媒の混合物の存在下でｔ−ブチルマグネシウムクロリドと反応させて、式２ｃの化合物を得る工程とを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のモルフィナン類似体の改良された合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、モルフィナン類似体、すなわち式Ｉの化合物の新規な調製方法に関する。モルフィナンは、以下の構造によって表される環状第三級アミンの共通の化学構造によって特徴づけられる。
【０００３】
【化１】
2011516464.tif 000003
【０００４】
上記類似体は、中枢神経系および他の組織中のオピオイド受容体で効果を発揮し、疼痛、薬物乱用および様々な他の疾患の治療のための医薬物質として有用である。モルフィナン誘導体は、ヒトの治療においてのみならず、獣医用途においても高い有効性および多様な用途を有するため、医薬用モルフィナンの需要は増加している。当技術分野において公知のいくつかのモルフィナン類似体は以下のとおりである。
【０００５】
【化２】
2011516464.tif 000004
【０００６】
モルフィナン類似体の従来から知られる調製方法は、一般的にはテバインまたはそのＯ−脱メチル化誘導体であるオリパビンから出発する。テバインは植物資源中に天然に存在し、費用がかかり労を要する手法によって植物資源からテバインは抽出および精製されている。テバインを産生する植物は特殊な農学的条件および環境条件を必要とし、そのために、その植物から抽出されたテバインの最終的な価格がさらに高くなる可能性がある。それゆえ、高収率で高品質製品が得られ、かつより安全な溶媒および試薬を使用する、モルフィナン誘導体の調製方法が必要とされている。
【０００７】
モルフィナン誘導体の調製方法は、主としてテバインまたはオリパビンから出発する２つの工程、すなわちＮ−脱メチル化およびＮ−アルキル化を含む。以下の特許文献は、テバインまたはオリパビンのＮ−脱アルキルのための現状の技術を一般化して記載したものである。
【０００８】
米国特許第３４３３７９１号（‘７９１と呼ぶ）は、ブプレノルフィンとして一般に知られるＮ−シクロプロピルメチル−６，１４−エンドエタノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチル−２−ｔｅｒｔブチル）−テトラヒドロノルオリパビンを含む、エンドエタノノルテバインおよびノルオリパビン誘導体を開示している。‘７９１特許は、第１段階が、臭化シアンを使用するＮ−シアノ誘導体の形成を含み、続いてＮ−シアノ誘導体の加水分解を行ってＮ−脱メチル化生成物が得られる、２段階方法におけるエンドエタノテバインおよびオリパビン誘導体のＮ−脱メチル化を記載している。この方法ではＮ−脱メチル化生成物は低収率（〜７０％）で得られ、さらに、毒性があり大規模で使用するには非常に注意しないといけない臭化シアンの使用を必要とする。以下のスキーム１は、‘７９１特許に開示されているブプレノルフィンの調製方法の概要を示す。
【０００９】
【化３】
2011516464.tif 000005
【００１０】
カナダ国特許第２５９７３５０号は、ナルトレキソンおよびナロキソンのようなノルオキシモルホン誘導体の調製を開示している。当該特許は、ノルオキシモルホンカルバメート（加水分解されてＮ−脱メチル化誘導体を形成する）を調製するために、塩基性条件の存在下で、エチルクロロホルマートを使用するノルオキシモルホンのＮ−脱メチル化を開示している。より具体的には、当該特許は、ジアセチルオキシモルホンをＮ−脱メチル化してジアセチルオキシモルホンカルバメートを形成し、次に水素化して、ノルオキシモルホン、すなわちＮ−脱メチル化誘導体が得られることを記載している。Ｎ−脱メチル化生成物の収率は、使用した出発物質に基づいて〜６５％である。さらに、欧州特許第１６４２９０号は、より低収率の１４−ヒドロキシモルフィナンの類似した調製方法を開示している。本発明の式Ｉの化合物のＮ−脱メチル化のために、エチルクロロホルマートを使用すると、反応は完了まで進行せず、得られる収率はより低いことを我々は見出した。
【００１１】
また、米国特許第４１４１８９７号は、Ｎ−アルキル−１４−ヒドロキシモルフィナンのＮ−脱メチル化のためのビニルクロロホルマートの使用を開示しているが、当該方法には、得られる収率が７０〜８５％であり、試薬が不安定であるので、生産量が変動し、調製に細心の注意を要しコスト高になるという短所がある。
【００１２】
本発明の方法は、Ｎ−脱メチル化のために臭化シアンのような毒性試薬を使用せず、その代りに、テバインまたはオリパビン誘導体のＮ−脱メチル化のために、アルカリヨウ化物および不均一塩基と共にＣ1-4アルキルクロロホルマートを使用する。当該方法では、良好な純度のＮ−脱メチル化誘導体が高収率で（理論的に計算された値に近い）得られる。本発明による、Ｃ1-4アルキルクロロホルマートおよび塩基とと共にアルカリヨウ化物を使用することは、モルフィナン類似体のＮ−脱メチル化に関しては現在まで開示されていない。
【００１３】
さらに、モルフィナン類似体のＮ−アルキル化は、複数の文献、例えば、１４−ヒドロキシジヒドロノルモルヒノン（14-hydroxydihydronormorhinone）、特に、ナルトレキソンおよびその調製法を開示している米国特許第３３３２９５０号（以下、‘９５０と呼ぶ）に記載されている。‘９５０特許は、その中で開示されているモルフィナン誘導体のＮ−アルキル化のために２つの方法を開示している。当該方法のうちの１つにおいて、Ｎ−アルキル化は２段階反応で行われる。第１段階は、シクロプロピルカルボニルクロリドを使用して、カルボニルアルキル置換化合物を得る。このカルボニルアルキル置換化合物は、第２段階において、リチウムアルミニウムヒドリド（ＬｉＡｌＨ4）を用いた還元され、Ｎ−アルキル化された化合物を生成する。当該方法は、Ｎ−アルキル化のために２段階反応を伴い、ＬｉＡｌＨ4のような反応性の高い自然発火性の金属ヒドリド試薬を使用し、ノルオキシモルホンから出発して約３３％の収率が得られるという点で不利である。もう一つの方法（スキーム２）において、１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィノンは、ナルトレキソンを調製するためにＤＭＦ中のシクロプロピルメチルブロミドで処理される。当該方法は、高温および長期間の反応時間（７日間）を用いるにもかかわらず、理論収率のわずか６０％しか達成できない。
【００１４】
【化４】
2011516464.tif 000006
【００１５】
英国特許第１１１９２７０号は、ナルブフィンなどの１４−ヒドロキシジヒドロノルモルヒネ誘導体を開示している。当該特許中で開示されている方法の１つでは、シクロブチルメチルブロミドをＮ−アルキル化のために用いる。ブプレノルフィン、ナロキソン、およびナロルフィンの類似した調製方法は、‘７９１特許、英国特許第９３９２８７号、および米国特許第２３６４８３３号にそれぞれ開示され、これらの特許では、対応するハロゲン化アルキルがモルフィナン誘導体のＮ−アルキル化のために使用されている。対応するアルキルブロミドまたはシクロアルキルブロミドを使用するＮ−アルキル化反応がクリーンな反応でないと、反応は遅く、完了まで進行せず、不純物をもたらすことを我々は見出した。モルフィナン類似体についてこれまで文献において報告されていない、Ｎ−アルキル化のために対応するアルカノール、Ｃ1-3ハロゲン化アルキルスルホニル、およびハロゲン化アルカリ金属を１段階で使用する方法により、反応は完了まで進み、対応して生成物の収率および質が向上することが、意外にも見出された。
【００１６】
テバインから出発するモルフィナン類似体すなわちブプレノルフィンの調製方法は、Ｎ−脱メチル化反応およびＮ−アルキル化反応に加えて、６位および１４位にエンドエタノ架橋を導入するための反応、グリニャール反応によって７−アセチル基のカルボニルへ第三級ブチル基を付加させるための反応、およびＯ−脱メチル化反応を含む（上記のスキームＩを参照）。‘７９１特許においてエンドエタノ化合物について概略的に開示されている方法は、テバインをメチルビニルケトンと反応させて４＋２反応により７−アセチルエンドエテノ化合物を形成する反応、高水素圧力を使用するエンドエテノ架橋の炭素−炭素二重結合の水素化、溶媒としてベンゼンもしくはジエチルエーテルまたはこれらの組み合わせを用いるグリニャール反応によって７−アセチル基のカルボニルへ第三級ブチル基を付加させる反応、およびアルカリの存在下で２００℃を上回る温度で行われるＯ−メチル化反応を含む。さらに、特定のブプレノルフィン類似体を開示する米国特許第５８４９９１５号は、約１：１７４６のモル比でテバインをメチルビニルケトンと反応させることによって、モルフィナンのエンドエテノ誘導体を調製する。
【００１７】
‘７９１特許および‘９１５特許に開示されている、ブプレノルフィンまたはその前駆体の調製方法は、低収率である（例えば、‘７９１特許において各工程で得られる生成物の収率は２５〜７０％の範囲であり、全収率はわずか４．５％しかない）という短所がある。‘９１５特許に開示されているエンドエタノ化合物の従来の調製方法は、大過剰量のメチルビニルケトン（高価なだけでなく本質的に催涙性である）を使用し、このことは大規模合成に不都合である。水素化工程は、上で開示したように、高水素圧〜５８ｐｓｉを使用し、わずか〜６０％の収率しか得られない。グリニャール反応は溶媒としてベンゼンおよびジエチルエーテルの組み合わせを用いるが、それは、〜２５％の低収率を与えるだけではなく、ベンゼンが発癌性を持つことが知られているので望ましくない。さらに、Ｏ−脱メチル化反応は、過酷な環境（アルカリの存在下における高温）が必要であり、この反応で得られる収率の低下として観察されるフェノール酸部分への不可逆的ダメージをもたらす可能性がある。
【００１８】
本発明の方法は、テバインのモル量のわずか４倍量のメチルビニルケトンしか使用しないにもかかわらず、〜９０％の高収率が得られるという点で有利である。さらに、水素化反応は、１０％酢酸水溶液中で大気圧で行われ、〜８３．０％の収率が得られる。７−アセチル化誘導体のグリニャール反応は、本発明によれば、ベンゼンのような毒性溶媒を避け、その代りにテトラヒドロフランもしくはジエチルエーテルまたはその混合物（これらは比較的安全である）のような溶媒を使用し、生成物の収率は３倍に向上する。さらに、当該方法は、Ｏ−脱メチル化反応にチオール類を使用し、使用しなければならない温度条件の過酷さが低減され、これによって収率がさらに向上する。
【００１９】
要約すると、モルフィナン類似体の合成のための現状の技術は、環境に優しくない試薬および溶媒を使用する。当該類似体の合成は、複数の段階で低収率である複数の工程を含む。さらに、有害な溶媒を使用すること、高圧および高温の反応を使用すること、並びに長時間の反応を使用することに起因して、生産コストが生じ、品質が一貫せず、テバインのような高価で限りのある出発物質を大過剰量必要とする。したがって、先行技術は、モルフィナン誘導体の調製のための複数の方法を開示しているにもかかわらず、概ね、より安全な試薬および溶媒を使い高収率である方法を提供することには成功していなかった。本発明は、高収率が得られる工程を含み、化学量論的量の試薬を用いて、比較的無害なクラス−２溶媒およびクラス−３溶媒を使用する。本発明の方法は、穏やかな反応条件を利用し、反応時間を短縮し、高品質の最終生成物を提供する。これらはいずれも、方法を低コストにすることに大きく貢献する。さらに、当該方法は、安定な試薬を使用し、再現性のある結果をもたらす。
【発明の概要】
【００２０】
本発明は、式１
【００２１】
【化５】
2011516464.tif 000007
【００２２】
［式中、Ｒ1は水素であり；
Ｒ2およびＲ2aは独立して、水素、ヒドロキシ、もしくはメトキシから選択され；
または、Ｒ2およびＲ2aは一緒になって、＝Ｏもしくは＝ＣＨ2を表し；
Ｒ3は、水素もしくは式Ａ
【００２３】
【化６】
2011516464.tif 000008
【００２４】
（式中、Ｒ8は、メチルまたはｔ−ブチルから選択される）の基から選択され；
または、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、これらが結合している炭素原子と共に、式Ｂ
【００２５】
【化７】
2011516464.tif 000009
【００２６】
の基を形成していてもよく、
Ｒ4は、存在する場合、β配座にあり、水素、ヒドロキシから選択され；
Ｒ5は、Ｃ3-8アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキルから選択され；
Ｙはエタノもしくはエテノであり、
点線−−−−−−は、存在してもよい単結合を示し；
但し、Ｙが存在する場合、Ｒ4およびＲ2aは存在せず、Ｒ2およびＲ3がこれらが結合している炭素原子と一緒になって式Ｂの基を形成している場合、Ｒ2aは存在しない］の化合物またはその塩の新規な調製方法であって、
（ａ）式２
【００２７】
【化８】
2011516464.tif 000010
【００２８】
［式中、Ｒ’2およびＲ’2aは、水素、メトキシ、もしくは−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は酸素保護基である）から選択され、
または、Ｒ’2およびＲ’2aは一緒になって、＝Ｏもしくは＝ＣＨ2を表し；
Ｒ6はメチルであり、
Ｒ7はメチルまたは酸素保護基であり、
Ｒ’’4は、存在する場合、β配座にあり、水素または−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は酸素保護基である）から選択され、
Ｒ3、Ｙ、および点線−−−−−は、式１において上で定義した意味を有する］の化合物を；
アルカリヨウ化物および塩基の存在下で、アルキル基が、非置換であるか、または１つ以上のクロロ基もしくはメチル基で置換されている、Ｃ1-4アルキルクロロホルマートと反応させて、式３
【００２９】
【化９】
2011516464.tif 000011
【００３０】
（式中、Ｒ9は、アルキル基が、非置換であるか、またはクロロ基もしくはメチル基で置換されている、Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ’2、Ｒ’2a、Ｒ3、Ｒ’’4、Ｒ7、Ｙ、および点線−−−−−は、上で定義した意味を有する）の化合物を得る工程と；
ｂ）式３の化合物を、酸または塩基の存在下で加水分解して、式４
【００３１】
【化１０】
2011516464.tif 000012
【００３２】
の化合物を得る工程と、
（ｃ）式４の化合物を、Ｃ1-3ハロゲン化アルキルスルホニル、ＬｉＢｒ、および塩基の存在下で、式５
Ｒ5−ＯＨ
式５
（式中、Ｒ5は、式１において定義した意味を有する）の化合物と反応させて、式６
【００３３】
【化１１】
2011516464.tif 000013
【００３４】
（式中、Ｒ10は、水素またはメチルである）の化合物を得る工程と；
ｄ）式６の化合物を式１の化合物またはその塩へ変換する工程とを含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
工程ａは、上に開示するように、式２の化合物のカルバメート誘導体の調製方法であり、式３の化合物を得るために、式２の化合物を、アルカリヨウ化物および塩基の存在下でＣ1-4アルキルクロロホルマート（アルキル基は、直鎖状もしくは分岐状であり、非置換であるか、または１つ以上のハロゲンで置換されている）と反応させること含む。本発明に使用しうる適切なＣ1-4アルキルクロロホルマートは、例えば、メチルクロロホルマート、エチルクロロホルマート、α−クロロエチルクロロホルマート、イソブチルクロロホルマートなどである。好ましくは、Ｃ1-4アルキルクロロホルマートは、エチルクロロホルマートである。反応に適したアルカリヨウ化物は、例えばヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムであり、好ましくは、ヨウ化ナトリウムを使用できる。本方法に使用しうる塩基は、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩から選択される不均一塩基でありうる。適切なアルカリ炭酸塩は、炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸リチウムでありうる。好ましくは、使用される塩基は、炭酸リチウムである。
【００３６】
好ましい実施形態において、Ｃ1-4アルキルクロロホルマート、塩基、およびアルカリヨウ化物の化合物は、約１：３：５のモル比で使用できる。
【００３７】
反応は、有機溶媒の存在下で行うことができる。反応に使用しうる有機溶媒は、不活性溶媒または極性非プロトン性溶媒から選択できる。反応のための不活性溶媒は、トルエン、キシレンなどのような、芳香族炭化水素溶媒でありうる。当該反応のための極性非プロトン性溶媒は、ハロゲン化溶媒類である、クロロベンゼン、二塩化エチレン、二塩化メチレンなどでありうる。
【００３８】
１つ以上のヒドロキシ基が適切な保護基で保護されている式２の化合物は、対応するヒドロキシ前駆体から調製できる。酸素基の保護のためのかかる反応は、当技術分野において周知である。本発明の方法のために適切な酸素保護基は、例えば、アシル、ベンジル、ナフチルメチル、ｔ−ブチル、シリルであり、好ましくは、アシルであり、より好ましくは、アセチルである。保護されたヒドロキシル基を持つ式２の化合物を得るために、式２の化合物のヒドロキシル前駆体を最初に適切な保護基と反応させることができ、次に本明細書の工程ａにおいて開示されるような後続反応を行うことができる。工程ａにおいて形成された式３の化合物は、さらなる精製なしに工程ｂに供することができる。
【００３９】
工程ｂは、Ｎ−脱メチル化誘導体を得るために、上記の工程ａにおいて形成されたカルバメート誘導体を加水分解することを含む。工程ｂは、式４の化合物を得るために式３の化合物を加水分解することを含む。加水分解反応は、塩酸、水酸化カリウム、硫酸などのような当技術分野において一般に知られる酸性試薬または塩基性試薬を使用して行うことができる。塩基性加水分解は、エチレングリコールまたはジエチレングリコールなどの極性溶媒の存在下、より好ましくはジエチレングリコールの存在下で、好ましくは水酸化カリウムを使用して行われる。酸加水分解については、強酸性条件、特に、５〜１０Ｎの硫酸が使用される。好ましくは、分解産物の形成が少なくなるように、硫酸および酢酸の混合物が使用される。カルバメートの加水分解は、酸素保護基の除去を伴う。
【００４０】
上に開示の工程ｃは、Ｃ1-3アルキルスルホニルクロリドまたはアリールスルホニルクロリド、ハロゲン化アルカリ金属、および塩基の存在下で、式５の化合物を使用して、式４の化合物をＮ−アルキル化することを含む。Ｃ1-3アルキルスルホニルクロリドは、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、またはプロパンスルホニルクロリドから選択できる。アリールスルホニルハライドは、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドから選択できる。より好ましくは、Ｃ1-3アルキルスルホニルクロリドまたはアリールスルホニルクロリドは、メタンスルホニルクロリドである。ハロゲン化アルカリ金属は、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化リチウムなどから選択できる。好ましくは、ハロゲン化アルカリ金属は、臭化リチウムである。反応のために適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの有機塩基から選択でき、トリエチルアミンが好ましい。反応は、有機極性非プロトン性溶媒またはその混合物中で行うことができる。極性非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、スルフォラン、テトラヒドロフランなどから選択できる。より好ましくは、溶媒はジメチルホルムアミドである。
【００４１】
工程ｄは、式６のＮ−アルキル化された化合物を式１の化合物またはその塩へ変換することを含む。この工程は、調製しようとする式−Ｉの最終的な化合物および得られた式６の化合物によっては、以下に述べる反応を含んでもよい。本発明の方法の１つの実施形態（Ｒ10がメチルである式６の化合物）に従って、工程ｄは、式１の化合物を得るためにＯ−脱メチル化を含んでもよい。モルフィナン誘導体のＯ−脱メチル化は、適切な溶媒中でアルカリ金属アルコキシドおよびＣ1-4アルキルチオールまたはアリールチオールを使用して行うことができる。アルカリ金属アルコキシドは、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのナトリウムアルコキシド；またはカリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドなどのカリウムアルコキシドから選択できる。好ましくは、アルカリ金属アルコキシドはカリウムｔ−ブトキシドである。反応のためのＣ1-4アルキルチオールは、例えば、プロパンチオール、メチオニン、ブチルチオール、ｔ−ブチルチオールでありえる。アリールチオールは、チオフェノール、１−ナフタレンチオール、２−ナフタレンチオールなどから選択できる。好ましくは、アリールチオールはチオフェノールである。反応は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＤＥＦ（Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド）、ＤＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド）、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホルアミド）、ＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）、およびＤＭＥＵ（１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）のような極性有機溶媒中で行うことができる。好ましくは、反応は、ＤＭＳＯまたはＮＭＰ中で行われる。より好ましくは、反応は、ＤＭＳＯ中で行われる。反応は、有利には２００℃未満の温度で、好ましくは１００℃から１５０℃までの温度で、より好ましくは約１３０℃で行うことができる。Ｏ−アルキル化されたモルフィナン誘導体は、必要に応じてその塩に変換することができる。
【００４２】
Ｒ2およびＲ3がこれらが結合している炭素原子と一緒になって式Ｂの基を形成してもよい式１の化合物は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４８１６５８６号（以下、‘５８６と呼ぶ）に記載の方法によって、式６の化合物から調製できる。
【００４３】
Ｒ2がヒドロキシでありＲ2aが水素である式１の化合物は、参照により本明細書に組み込まれる英国特許第１１１９２７０号（‘２７０と呼ぶ）に開示されている適切な金属ヒドリド試薬を、Ｒ2およびＲ2aがオキソである式６の化合物に使用することによって、Ｒ2およびＲ2aがオキソである式６の化合物から調製できる。同様に、Ｒ2およびＲ2aがメチリデンを表す式１の化合物は、参照により本明細書に組み込まれる英国特許第１４１１１２９号（以下、‘１２９と呼ぶ）に開示されている方法に従って、式６の化合物から調製することができる。
【００４４】
Ｒ10が水素である式６の化合物については、工程ｄは、式６の化合物をその塩へ変換することを含みうる。
【００４５】
式１の化合物の塩は、塩の調製のための従来の方法に従って調製することができる。式Ｉの化合物は構造中に塩基性窒素基を持つので、酸付加塩を形成することができる。酸性塩は、医薬分野において窒素含有化合物に関して慣習的に用いられている、鉱酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩）、有機酸塩（例えば、クエン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、ミリスチン酸塩、パモ酸塩など）、およびスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩）、ならびに他の塩でありうる。
【００４６】
好ましい実施形態において、本発明は、式１ａ
【００４７】
【化１２】
2011516464.tif 000014
【００４８】
［式中、Ｒ1は水素であり；
Ｒ2は、ヒドロキシまたはメトキシから選択され；
Ｒ3は、水素または式Ａ
【００４９】
【化１３】
2011516464.tif 000015
【００５０】
（式中、Ｒ8はメチルまたはｔ−ブチルから選択される）の基から選択され；
Ｒ5は、Ｃ3-8アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキルから選択され、
点線−−−−−−は、存在してもよい単結合を示す］
の化合物によって表される、式１の化合物の調製方法に関する。
【００５１】
他の好ましい実施形態において、式１の化合物は、式１ｂ
【００５２】
【化１４】
2011516464.tif 000016
【００５３】
（式中、Ｒ1およびＲ3は、水素であり；
Ｒ2およびＲ2aは独立して、水素、ヒドロキシル、もしくはメトキシから選択され；
または、Ｒ2およびＲ2aは一緒になって、＝Ｏもしくは＝ＣＨ2を表し；
または、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式Ｂ
【００５４】
【化１５】
2011516464.tif 000017
【００５５】
の基を形成していてもよく、
Ｒ4は、水素、ヒドロキシから選択され；
Ｒ5は、Ｃ3-8アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキルから選択され；
点線−−−−−は、存在してもよい単結合を示し、
但し、Ｒ2およびＲ2aが一緒になって＝Ｏを表す場合、Ｒ2およびＲ3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式Ｂの基を形成することができない）
の化合物によって表される。
【００５６】
上記の工程ａにおいて使用される式２の化合物は、当技術分野において公知である。好ましい実施形態によれば、本発明は、式２ａ
【００５７】
【化１６】
2011516464.tif 000018
【００５８】
［式中、Ｒ3は、式
【００５９】
【化１７】
2011516464.tif 000019
【００６０】
（式中、Ｒ8は、メチルまたはｔ−ブチルから選択される）の基である］の化合物によって表される、式２の化合物の改善された調製方法に関する。
【００６１】
式２ａの化合物は、以下のスキーム３に概略的に示す方法によって調製できる。
【００６２】
【化１８】
2011516464.tif 000020
【００６３】
上記方法は、以下の工程１〜３を含む。
【００６４】
工程１は、テバインをメチルビニルケトンと反応させて、式８の化合物を得ることを含む。
【００６５】
この反応は、当技術分野において一般に周知のディールス・アルダー反応の例である。好ましい実施形態において、約１：４の比率でテバインおよびメチルビニルケトンを使用して、この反応を行うことができる。この反応は、適切な溶媒中で２つの反応物を還流することによって行うことができる。この反応に適切な溶媒は、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、トルエン、およびこれらの混合物から選択できる。あるいは、この反応は、有利には、溶媒の非存在下で行ってもよい。
【００６６】
上記方法の工程２は、省略してもよく、上記の工程１において得られたエンドエテノ化合物を水素化して、式９のエンドエタノ架橋化合物を得ることを含む。工程２は、省略可能であり、６位および１４位がエンドエタノ架橋によって結合した式２ａの化合物においてのみ行われる。水素化は、大気圧で接触水素化法を使用して行うことができ、飽和エンドエタノ架橋を持つ式９の化合物を得ることができる。上記方法には適切な金属触媒を使用できる。金属触媒は、例えば、Ｐｄ、Ｐｔ、またはラネーニッケルでありうる。この反応は、極性有機溶媒またはその混合物の存在下で行うことができる。溶媒は、氷酢酸もしくはギ酸などの有機酸またはこれらの混合物、アルコール（好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、またはこれらの混合物）から選択できる。より好ましくは、この反応は、氷酢酸中で行われる。好ましい実施形態において、水素化は、大気圧で行うことができる。
【００６７】
工程３は、工程１または工程２の生成物（すなわち、式８または式９の化合物）を、グリニャール試薬のＲ8ＭｇＸ-（式中、Ｘ-はハライド基を表す）と反応させて、上記の式２ａの化合物を得ることを含む。グリニャール試薬は、不活性雰囲気中において、湿気のない条件下で、適切な有機溶媒またはその混合物中で、マグネシウムを所望のハロゲン化アルキルおよびヨウ素と組み合わせることによって調製できる。グリニャール試薬の調製のためのかかる方法は、当技術分野において周知である。本明細書において以下で言及する適切な溶媒中の式８または式９の化合物の溶液を、このように調製したグリニャール試薬へ加えることで、式２ａの化合物を得ることができる。
【００６８】
上記反応は、適切な有機溶媒またはその混合物の存在下で行うことができる。適切な有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはジエチルエーテルから選択できる。
【００６９】
意外にも、ジエチルエーテル中のテトラヒドロフランの濃度が、得られる生成物の収率だけでなく品質も決定することを我々は見出した。エーテル中の約１〜１５％のテトラヒドロフランの使用で、アルキル化された生成物の収率および品質が改善されることが観察された。したがって、好ましい実施形態の１つにおいて、グリニャール反応は、約１〜１５％のテトラヒドロフランを含有するジエチルエーテルの存在下で行われ、より好ましくは、溶媒は、約６〜１０％のＴＨＦを含有するジエチルエーテルである。
【００７０】
このように形成された式２ａの化合物は、式４の化合物を得るためのＮ−脱メチル化、式６の化合物を得るためのＮ−アルキル化、および／または、上記の工程ａから工程ｄにおいて詳細に記載したＯ−脱メチル化を含む一連の反応に供することができる。あるいは、式２ａの化合物は、Ｒ10がメチルである式６の化合物のための工程ｄにおいて記載したものに類似した方法にしたがって、まずＯ−脱メチル化に供してもよい。
【００７１】
好ましい実施形態において、式２ａの化合物は式２ｃの化合物によって表される。
【００７２】
【化１９】
2011516464.tif 000021
【００７３】
式２ｃの化合物は、上記の式２ａに関して記載した方法によって調製することができる。上記方法は、下記の工程、
工程１  テバインをメチルビニルケトンと反応させて式８の化合物を形成する工程、
工程２  接触水素化方法を使用して式８の化合物を水素化して式９の化合物を得る工程、
工程３  化合物９を、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルの混合物の存在下でｔ−ブチルマグネシウムハライドと反応させて、式２ｃの化合物を得る工程、
を含む。
【００７４】
上記の工程ａにおいて使用する式２の化合物は、式２ｂ
【００７５】
【化２０】
2011516464.tif 000022
【００７６】
の化合物によって表され、当技術分野において公知の方法によって調製されうる。従来の方法は、テバインを酸化条件下で過酸化物および過酸と反応させて、６−オキソ置換を有すると共にβ配向したヒドロキシル基を１４位に有する酸化生成物を得、続いて酸化生成物を水素化して完全に飽和した環Ｃを持つ化合物を得、その後にＯ−脱メチル化して式１０の化合物を得ることを含む。
【００７７】
【化２１】
2011516464.tif 000023
【００７８】
式１０の化合物から出発すると、式２ｂの多数の化合物を調製しうる。例えば、式１０の化合物は、参照により本明細書に組み込まれる英国特許第１１１９２７０号に開示されているように、金属ヒドリド試薬を使用して還元して、Ｒ’2がヒドロキシルでありＲ’2aが水素である式２ｂの化合物を得ることができる。同様に、Ｒ’2およびＲ’2aが一緒になって＝ＣＨ2を表す式２ｂの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる英国特許第１４１１１２９号に開示されているように、式１０の化合物から調製できる。
【００７９】
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、これらが結合している炭素原子と一緒になって式Ｂ
【００８０】
【化２２】
2011516464.tif 000024
【００８１】
の基を形成してもよい式２ｂの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４８１６５８６号に開示されている方法によって、式１０の化合物から調製できる。
【００８２】
遊離ヒドロキシ基を持つ式１０の化合物は、さらなる反応を受け易く、したがって適切に保護される必要がある。適切なヒドロキシ保護基は、例えば、アシル、ベンジル、ナフチルメチル、ｔ−ブチル、シリルであり、好ましくは、アシルであり、より好ましくは、アセチルである。この反応は、当技術分野において周知の方法（例えば、無水酢酸による処理）によって行うことができ、溶媒の非存在下でも溶媒の存在下でも行うことができ、例えば、トルエン中で無水条件で行うことができる。
【００８３】
好ましい実施形態において、本発明は、ブプレノルフィン、ナルトレキソン、ナルブフィン、ナロキソン、ナロルフィン、ナルメフェン、ナルトリンドール、シプレノルフィン、ジプレノルフィン、またはセモルホンによって表される式Ｉの化合物の調製方法に関する。上記の名称を有する化合物はいずれも、ヒトまたは飼育動物における、疼痛、薬物依存症、薬物過剰服用、アルコール依存症などから選択される１つ以上の疾患の治療に有用な周知のオピエート薬物である。
【００８４】
本発明のさらに好ましい実施形態において、式１の化合物は、式１ｃ
【００８５】
【化２３】
2011516464.tif 000025
【００８６】
によって表されるブプレノルフィンによって表される。
【００８７】
本発明によるブプレノルフィンの調製方法は、
（ａ）式２ｃ
【００８８】
【化２４】
2011516464.tif 000026
【００８９】
の化合物を、アルカリヨウ化物および炭酸リチウムの存在下でエチルクロロホルマートと反応させて、式３ｃ
【００９０】
【化２５】
2011516464.tif 000027
【００９１】
の化合物を生成する工程と、
（ｂ）式３ｃの化合物を、水酸化カリウムの存在下で加水分解して、式４ｃ
【００９２】
【化２６】
2011516464.tif 000028
【００９３】
の化合物を得る工程と、
（ｃ）式４ｃの化合物を、メタンスルホニルクロリドおよびＬｉＢｒの存在下で式５ｃ
【００９４】
【化２７】
2011516464.tif 000029
【００９５】
の化合物と反応させて、式６ｃの化合物を得る工程と、
【００９６】
【化２８】
2011516464.tif 000030
【００９７】
ｄ）式６ｃの化合物を、Ｃ1-4アルキルチオールまたはアリールチオールの存在下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させ、必要に応じて鉱酸と反応させることによって、式１ｃの化合物またはその塩へ変換する工程とを含む。
【００９８】
他のモルフィナン誘導体のいくつか、すなわちシプレノルフィン、ジプレノルフィンは、ブプレノルフィンに類似した様式で調製できる。
【００９９】
本発明の他の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、式１ｄ
【０１００】
【化２９】
2011516464.tif 000031
【０１０１】
で表されるナルトレキソンによって表され、上記方法は、
（ａ）式２ｄ
【０１０２】
【化３０】
2011516464.tif 000032
【０１０３】
の化合物を、アルカリヨウ化物および炭酸リチウムの存在下でエチルクロロホルマートと反応させて、式３ｄ
【０１０４】
【化３１】
2011516464.tif 000033
【０１０５】
の化合物を得る工程と、
（ｂ）式３ｄの化合物を、酸の存在下で加水分解して、式４ｄ
【０１０６】
【化３２】
2011516464.tif 000034
【０１０７】
の化合物を得る工程と、
（ｃ）式４ｄの化合物を、メタンスルホニルクロリドおよびＬｉＢｒの存在下で式５ｃ
【０１０８】
【化３３】
2011516464.tif 000035
【０１０９】
の化合物と反応させて、式１ｄの化合物を得る工程と、
ｄ）式１ｄの化合物をその塩へ変換する工程とを含む。
【０１１０】
他のモルフィナン誘導体、すなわちナルブフィン、ナロルフィン、ナルメフェン、ナルトリンドールは、ナルトレキソンに類似した様式で調製できる。
【０１１１】
本発明のさらに別の好ましい実施形態において、式１の化合物は、式１ｅ
【０１１２】
【化３４】
2011516464.tif 000036
【０１１３】
で表されるナロキソンによって表され、上記方法は、
（ａ）式２ｄ
【０１１４】
【化３５】
2011516464.tif 000037
【０１１５】
の化合物を、アルカリヨウ化物および炭酸リチウムの存在下でエチルクロロホルマートと反応させて、式３ｄ
【０１１６】
【化３６】
2011516464.tif 000038
【０１１７】
の化合物を得る工程と、
（ｂ）式３ｄの化合物を酸の存在下で加水分解して、式４ｄ
【０１１８】
【化３７】
2011516464.tif 000039
【０１１９】
の化合物を得る工程と、
（ｃ）式４ｄの化合物を、メタンスルホニルクロリドおよびＬｉＢｒの存在下で式５ｅ
【０１２０】
【化３８】
2011516464.tif 000040
【０１２１】
の化合物と反応させて、式１ｅの化合物を得る工程と、
ｄ）式１ｅの化合物をその塩へ変換する工程とを含む。
【実施例】
【０１２２】
以下の例により本発明をさらに説明する。しかし、当然ながら本発明は以下に示す特定の例だけに限定されない。
【０１２３】
〔実施例１〕
〔ブプレノルフィンの調製〕
〔工程１：７−アセチル−６，１４−エンド−エタノ−６，７，８，１４−テトラヒドロテバインの調製〕
テバイン（２０Ｋｇ）を室温でメチルビニルケトン（２２Ｌ）に加え、反応混合物を８０〜９０℃で３．０時間加熱した。反応の完了後に、過剰なメチルビニルケトンを６０℃未満の温度で真空下で留去し、さらにメタノール（２０Ｌ×２）と共蒸留し、最後に、得られた残渣を０〜５℃でメタノール（４０Ｌ）で処理し、濾過し、乾燥することによって生成物を蒸留フラスコから収集した。収量：２２．０Ｋｇ
【０１２４】
〔工程２：７−アセチル−６，１４−エンドエタノ−６，７，８，１４−テトラヒドロテバインの調製〕
７−アセチル−６，１４−エンドエテノ−６，７，８，１４−テトラヒドロテバイン（１８．５Ｋｇ）（上記実施例１、工程１で調製）を、１０％酢酸溶液（１１１Ｌ）中に４０〜４５℃で溶解し、活性炭処理し、５％Ｐｄ／Ｃ（１．３８７Ｋｇ、５０％水分）を入れた。水素ガスを２５〜３０℃でパージし、反応を２５〜３０℃で５〜６時間維持した。反応完了後に、Ｐｄ／Ｃを濾去し、残渣を１０％酢酸溶液（３７Ｌ）で洗浄し、アンモニア水を使用してアルカリ性（ｐＨ９．０〜１０．０）にした。生成物をＭＤＣ（５５．５Ｌ×１、１８．５Ｌ×１）で抽出し、合わせた有機層をＤＭ水（１８．５Ｌ×１）で洗浄した。ＭＤＣを留去し、痕跡量のＭＤＣはメタノール（１８．５Ｌ）を使用して共蒸留した。生成物をメタノール（５５．５Ｌ）で処理して溶出させ、濾過した。収量：１５．４Ｋｇ
【０１２５】
〔工程３：７α−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−ブチル）−６，１４−エンド−エタノ−６，７，８，１４−テトラヒドロテバインの調製〕
（ａ）ｔ−ブチルマグネシウムクロリドの調製
Ｍｇ（３．８Ｋｇ）を９０〜９５℃で２．０時間加熱し、ヨウ素（１０．０ｇｍ）およびＴＨＦ（１４Ｌ）を加えた。反応混合物を４０℃未満の温度まで冷却し、多量の塩化ｔ−ブチル（４．０Ｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、ジエチルエーテル（１８０Ｌ）中の塩化ｔ−ブチル（２４Ｌ）の溶液を、４．０〜５．０時間にわたり反応混合物に加えた。反応混合物を２５〜３０℃で１２〜１４時間撹拌下で維持した。
（ｂ）７−アセチル−６，１４−エンド−エタノ−６，７，８，１４−テトラヒドロテバイン（６．０Ｋｇ）を、上記の工程（ａ）において調製したＴＨＦおよびエーテル中のｔ−ブチルマグネシウムクロリドに１０〜１５℃の間で加え、２．０時間撹拌した。反応塊をＤＭ水（１２０Ｌ）中の塩化アンモニウム（４０．２Ｋｇ）の溶液中でクエンチし、エーテル層を分離した。水層をエーテル（９０Ｌ×２）で抽出し、合わせた有機層をＤＭ水（１２０Ｌ）で洗浄した。有機溶媒を留去し、得られた残渣をメタノールで処理し、濾過し、乾燥して生成物を蒸留フラスコから単離した。収量：５．２２Ｋｇ
【０１２６】
〔工程４：７α−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−ブチル）−６，１４−エンド−エタノ−６，７，８，１４−テトラヒドロノルテバインの調製〕
（ａ）クロロベンゼン（５６Ｌ）中の７α−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−ブチル）−６，１４−エンド−エタノ−６，７，８，１４−テトラヒドロテバイン（１０Ｋｇ）、エチルクロロホルマート（５８．３Ｌ）、ヨウ化ナトリウム（１６．６４Ｋｇ）および炭酸リチウム（５．０Ｋｇ）の混合物を、９５〜１０５℃で１４時間加熱した。反応の完了後に、反応混合物をトルエン（６０Ｌ）で希釈した。無機固形物を濾去し、トルエン（６０Ｌ）で洗浄した。エチルクロロホルマート、クロロベンゼンおよびトルエンを真空下で留去し、残渣を脱気して、粗カルバメート化合物を得た。
（ｂ）ジエチレングリコール（５４Ｌ）および水酸化カリウム（３１．４Ｋｇ）を、上記の工程（ａ）において得た脱気したカルバメート化合物に加え、１３０〜１４０℃で３．０時間加熱した。反応の完了後に、反応混合物を３０℃未満まで冷却し、ＤＭ水（４００Ｌ）を加えた。反応容器を、０〜５℃までさらに冷却し、得られた固体生成物を濾過し、ＤＭ水で洗浄し、乾燥した。収量：９．０２Ｋｇ
【０１２７】
〔工程５：Ｎ−シクロプロピルメチル−７α−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−ブチル）−６，１４−エンド−エタノ−６，７，８，１４−テトラヒドロノルテバインの調製〕
メタンスルホニルクロリド（５．３１Ｌ）を、ＤＭＦ（３０．９Ｌ）中のシクロプロピルメタノール（５．７１Ｌ）およびトリエチルアミン（２０．１３Ｌ）の混合物に、０〜５℃の温度で加えた。溶液を０〜５℃で３．０時間維持した。臭化リチウム（６．２２Ｋｇ）を反応混合物に０〜１５℃で加え、この温度で３．０時間維持した。７α−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−ブチル）−６，１４−エンド−エタノ−６，７，８，１４−テトラヒドロノルテバイン（６．１８Ｋｇ）を、上記の反応混合物に０〜５℃で加え、温度を１．０時間にわたり６５〜７０℃まで上昇させた。反応混合物を６５〜７０℃で１４〜１５時間維持した。反応の完了後に、反応をＤＭ水（１２４Ｌ）中で２０℃未満の温度でクエンチした。水溶液をｐＨ＞９．０に塩基性化し、生成物を９．０より高いｐＨでトルエン（６２Ｌ×１、３１Ｌ×２）で抽出した。合わせたトルエン層をＤＭ水（３１Ｌ）で洗浄し、続いて１０％食塩水（３１Ｌ）で洗浄し、濃縮して、固体生成物を得た。得られた残渣をメタノール（３１Ｌ）で処理し、濾過し、乾燥して、固体生成物を蒸留フラスコから単離した。収量＝５．８４Ｋｇ
【０１２８】
〔工程６：（２Ｓ）−２−［（−）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，１４Ｓ）−９α−シクロプロピルメチル−４，５−エポキシ−６，１４−エタノ−３−ヒドロキシ−６−メトキシモルフィナン−７−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オールの調製〕
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２Ｋｇ）を、ＤＭＳＯ（２２．２Ｌ）中のチオフェノール（９．４５Ｌ）の溶液に、２０℃未満の温度で１．０〜３．０時間にわたり加えた。Ｎ−シクロプロピルメチル−７α−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−ブチル）−６，１４−エンド−エタノ−６，７，８，１４−テトラヒドロノルテバイン（７．４Ｋｇ）を、ＤＭＳＯ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびチオフェノールの溶液にＲＴで加え、反応混合物を１２６〜１３２℃の温度まで加熱した。反応を１２６〜１３２℃で６．０〜８．０時間維持した。反応の完了後に、２５℃未満まで冷却し、ＤＭ水（２２２Ｌ）で希釈し、続いてＤＭ水（３７Ｌ）中のクエン酸（３７Ｋｇ）の溶液で希釈してｐＨを３．５未満にし、さらに、希釈したＨ2Ｏ2溶液（〜３０％、５Ｌ）を加えた。溶液をトルエン（７４Ｌ×３）で洗浄した。さらに、水層をアンモニア水で塩基性化し、酢酸エチル（７４Ｌ×３）で抽出した。溶媒を留去し、生成物をメタノール（２２Ｌ）によって０〜５℃で単離し、乾燥した。収量＝４．４２Ｋｇ
【０１２９】
〔工程７−塩酸ブプレノルフィンの調製〕
濃塩酸（２．６Ｌ）を、アセトン（６８Ｌ）中のブプレノルフィン塩基（９．６５Ｋｇ）の濾過溶液に１５℃未満で加えてｐＨを２．０未満にし、１．０〜２．０時間撹拌した。固まった塩酸塩を濾過し、アセトンで洗浄し、最後に濾過ＤＭ水（２８Ｌ）で８０℃で溶出し、乾燥した。収量＝８．４２Ｋｇ
【０１３０】
〔実施例２〕
〔ナルトレキソンの調製〕
〔工程１：４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オンの調製〕
５０ｋｇのテバインを、１５℃未満の温度で維持したギ酸（１４５ｋｇ）の溶液に加えた。溶液を２５℃まで加熱し、この温度で１．０時間維持した。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、３０％Ｈ2Ｏ2水溶液（５．５ｋｇ、１００％Ｈ2Ｏ2）を０〜５℃で加えた。反応混合物を２０〜２５℃で３．０時間維持した。反応の完了後に、５６０リットルのＤＭ水中でクエンチし、活性炭で処理した。濾液に５％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｋｇ）を加え、水素ガスを２０〜２５℃でパージした。反応混合物を２０〜２５℃で４〜５時間維持した。反応完了後に、触媒を濾去し、濾液のｐＨをアンモニア水で９〜９．５に調節した。生成物を二塩化メチレンで抽出し、続いて濃縮して固形物を得、これをＩＰＡにより単離した。収量：４１．７ｋｇ
【０１３１】
〔工程２：４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オンの調製〕
３０ｋｇのＤＬ−メチオニンを、１５〜２０℃で維持したメタンスルホン酸（３９０ｋｇ）の溶液に加え、３０分間撹拌した。この溶液に、４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン（４０ｋｇ）を２０℃で加え、反応塊を５０〜５５℃まで加熱した。反応混合物を５０〜５５℃で１２．０時間維持した。反応完了後に、メタノール（４００Ｌ）および水（８００Ｌ）の混合物中でクエンチし、２０℃未満で、生じた溶液のｐＨをアンモニア水で９〜９．２に調節した。生成物を二塩化メチレンで抽出し濃縮して、生成物を得、これをシクロヘキサンで単離した。収量：３３．４ｋｇ
【０１３２】
〔工程３：４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン（ノルオキシモルホン）の調製〕
４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン（３２．０ｋｇ）、トルエン（２２５Ｌ）および無水酢酸（３２Ｌ）の混合物を、９５〜１００℃まで加熱し、８．０時間維持した。反応完了後に、溶媒を真空下、６０〜６５℃で蒸留し、痕跡量の無水酢酸をトルエンで揮散除去し、残渣を脱気した。クロロベンゼン（２９０Ｌ）、炭酸リチウム（２３．５ｋｇ）、ヨウ化ナトリウム（２０．８ｋｇ）、ＤＭ水（３．２Ｌ）およびエチルクロロホルマート（２８０Ｌ）を、脱気した塊に加え、９５〜１０５℃まで加熱し、反応を９５〜１０５℃で１２．０時間維持した。反応完了後に、固形物を濾過し、濾液を真空下、７０℃で濃縮し、残渣を脱気した。脱気した塊に、酢酸（９６Ｌ）および１５％硫酸水溶液（４８０Ｌ）を加え、溶液を１００〜１１０℃まで加熱し、１００〜１１０℃で２４時間維持した。反応完了後に、反応塊を０〜５℃まで冷却し、溶液のｐＨをアンモニア水で〜４．０に調節した。水溶液をＭＤＣで洗浄し、水層を分離した。分離した水層を活性炭で処理し、濾過した。２０℃未満で、濾液のｐＨをアンモニア水で９〜９．５に調節し、溶液を０〜５℃までさらに冷却し、形成した生成物を濾過し、乾燥した。収量：２０．３ｋｇ
【０１３３】
〔工程３：ナルトレキソン塩基の調製〕
メタンスルホニルクロリド（７６ｋｇ）を、０〜５℃で維持したＤＭＦ（４００Ｌ）中のシクロプロピルメタノール（５０ｋｇ）およびトリエチルアミン（１９２Ｌ）の混合物に加え、反応混合物を０〜５℃で３．０時間維持した。臭化リチウム（６０Ｋｇ）を０〜１５℃で反応混合物に加え、１０〜１５分間維持した。ノルオキシモルホン（４０Ｋｇ）を０〜５℃で上記の反応混合物に加え、温度を１．０時間かけて６５〜７０℃まで上昇させ、１４〜１５時間維持した。反応の完了後に、２０℃未満の氷水中でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、生成物を１０〜１５℃でＭＤＣおよびシクロヘキサンの混合物により単離した。収量＝３５．３Ｋｇ
【０１３４】
〔工程４：塩酸ナルトレキソンの調製〕
ナルトレキソン塩基７０ｋｇをＤＭ水２１０リットル中に入れ、ｐＨを濃塩酸で〜２．０に調節し、７０〜７５℃まで加熱し透明な溶液を得、粒子のない状態にするために濾過し、２〜５℃まで６〜８時間かけてゆっくり冷却し、濾過し、次に乾燥した。水酸化ナトリウムで処理して濾液から塩基を生成させ、上記プロセスを繰り返して塩酸塩に変換した。収量：５９．８ｋｇ
【０１３５】
〔比較例〕
〔例３〕
〔ヨウ化ナトリウムを使用しない（２Ｓ）−２−［１７−（エトキシカルボニル）−４，５α−エポキシ−３，６−ジメトキシ−６α，１４−エタノ−１４α−モルフィナン−７α−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オールの調製〕
【０１３６】
【化３９】
2011516464.tif 000041
【０１３７】
クロロベンゼン（２８Ｌ）中の７α−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−ブチル）−６，１４−エンド−エタノ−６，７，８，１４−テトラヒドロテバイン（５．０ｇ）、エチルクロロホルマート（２９．１５ｍｌ）および炭酸リチウム（２．５ｇ）の混合物を、９５〜１０５℃で１４時間加熱した。反応をＴＬＣによってモニタリングしたところ、反応完了はわずか〜５０％であった。
【０１３８】
〔例４〕
〔ヨウ化ナトリウムを使用しない３，１４−ジアセトキシ−４，５α−エポキシ−１７−エトキシカルボニル−モルフィナン−６−オンの調製〕
【０１３９】
【化４０】
2011516464.tif 000042
【０１４０】
クロロベンゼン（１４．３ｍｌ）中の４，５α−エポキシ−３，１４−ジアセトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン（２．０ｇ）、エチルクロロホルマート（１３．７１ｍｌ）、炭酸リチウム（１．１４ｇ）およびＤＭ水（０．１６ｍｌ）の混合物を、９５〜１０５℃で１２時間加熱した。ＴＬＣによって、約〜５０％の反応生成物が形成されたことが分かった。
【手続補正書】
【提出日】平成22年12月1日(2010.12.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
【化３４】
2011516464.tif 000078
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１２】
前記式１の化合物が、式１ｅ
【化６３】
2011516464.tif 000079
によって表されるナロキソンである、請求項３に記載の方法であって、
（ａ）式２ｄ
【化６４】
2011516464.tif 000080
の化合物を、アルカリヨウ化物および炭酸リチウムの存在下でエチルクロロホルマートと反応させて、式３ｄ
【化６５】
2011516464.tif 000081
の化合物を得る工程と、
（ｂ）式３ｄの化合物を酸の存在下で加水分解して、式４ｄ
【化６６】
2011516464.tif 000082
の化合物を得る工程と、
（ｃ）式４ｄの化合物を、メタンスルホニルクロリドおよびＬｉＢｒの存在下で式５ｅ
【化６７】
2011516464.tif 000083
の化合物と反応させて、式１ｅの化合物を得る工程と、
ｄ）式１ｅの化合物をその塩へ変換する工程とを含む方法。
【国際調査報告】
2011516464.tif 000084
2011516464.tif 000085
2011516464.tif 000086
2011516464.tif 000087