(57)【要約】  特定の薬物動態学的特性を維持しながらラサギリンメシレートを放出するようにデザインされた調合物を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ある量のラサギリンメシレートを含む液体フィル、液体フィルを囲むゼラチンを含む外殻、および外殻を囲む腸溶コーティングを含む薬学的組成物。
【請求項２】
液体フィルが、親水性または両親媒性溶媒または界面活性剤を更に含む、請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項３】
親水性または両親媒性溶媒または界面活性剤が、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体およびエタノールからなる群より選択される、請求項２記載の薬学的組成物。。
【請求項４】
親水性溶媒がポリエチレングリコールである、請求項３記載の薬学的組成物。
【請求項５】
親水性溶媒がポリエチレングリコール400である、請求項３記載の薬学的組成物。
【請求項６】
プロピレングリコールを含まない、請求項１〜４の何れか１項記載の薬学的組成物。
【請求項７】
液体フィルが、抗酸化剤を更に含む、請求項１〜６の何れか１項記載の薬学的組成物。
【請求項８】
抗酸化剤が水溶性である、請求項７記載の薬学的組成物。
【請求項９】
抗酸化剤が、没食子酸プロピル、BHA、BHTおよびアスコルビン酸からなる群より選択される、請求項７記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
抗酸化剤がBHAである、請求項９記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
外殻が、可塑剤を更に含む、請求項１〜１０の何れか１項記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
可塑剤が、グリセロールおよびソルビトールまたはその組み合わせからなる群より選択される、請求項１１記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
腸溶コーティングが、ポリ(メタクリル酸、アクリル酸エチル)１：１を含む、請求項１〜１２の何れか１項記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
腸溶コーティングが、可塑剤を更に含む、請求項１３記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
可塑剤が、ポリエチレングリコール20,000である、請求項１４記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
ゼラチン外殻層と腸溶コーティング層との間に存在する非腸溶性サブコートを更に含む、請求項１〜１５の何れか１項記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
サブコートおよび腸溶コーティング層の全重量が、全カプセル重量の10％未満である、請求項１６記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
腸溶コーティング層の重量が、全カプセル重量の8％未満である、請求項１７記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
腸溶コーティング層の重量が、全カプセル重量の6％未満である、請求項１７記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
腸溶コーティング層の重量が、全カプセル重量の4％未満である、請求項１９記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
ゼラチン外殻層が、架橋阻害剤を含む、請求項１６〜２０の何れか１項記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
架橋阻害剤がグリシンである、請求項２１記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
サブコートが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１６〜２０の何れか１項記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
バスケット装置（basket apparatus）に、pH 8.2の500 mL緩衝水溶液中、1分あたり75回転で置かれたとき、85％以上のラサギリンが30分以内に溶液に放出される、請求項２１または２２記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
バスケット装置に、500 mL 0.1 N HCl水溶液中、37℃において、1分あたり75回転で置かれたとき、10％以下のラサギリンが120分で溶液に放出され、その後、バスケット装置に、pH 6.8の500 mL緩衝水溶液中、37℃において、1分あたり75回転で置かれたとき、75％以上のラサギリンが90分以内に溶液に放出される、請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
バスケット装置に、500 mL 0.1 N HCl水溶液中、37℃において、1分あたり75回転で置かれたとき、10％以下のラサギリンが120分で溶液に放出され、その後、バスケット装置に、pH 5.2の500 mL緩衝水溶液中、37℃において、1分あたり75回転で置かれたとき、10％以下のラサギリンが90分以内に溶液に放出される、請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
バスケット装置に、500 mL 0.1 N HCl水溶液中、37℃において、1分あたり75回転で置かれたとき、10％以下のラサギリンが120分で溶液に放出され、その後、バスケット装置に、pH 6.2の500 mL緩衝水溶液中、37℃において、1分あたり75回転で置かれたとき、75％以上のラサギリンが45分以内に溶液に放出される、請求項１記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【相互参照】
【０００１】
本出願は、2008年6月10日に出願されたU.S.仮出願No. 61/131,566の利益を主張し、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願を通して、種々の刊行物、公開特許出願、および特許が参照される。本発明が属する技術分野の水準をより完全に説明するために、これらの文献の開示は、その全体を参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の背景】
【０００３】
米国特許5,532,415、5,387,612、5,453,446、5,457,133、5,599,991、5,744,500、5,891,923、5,668,181、5,576,353、5,519,061、5,786,390、6,316,504、6,630,514は、ラサギリン（rasagiline）としても知られるR(+)-N-プロパルギル-l-アミノインダン（“R-PAI”）を開示する。ラサギリンは、酵素モノアミンオキシダーゼ（“MAO-B”）のB型の選択的阻害剤であることが報告され、パーキンソン病および脳におけるMAO-Bの阻害による種々の他の症状を治療する際に有効である。
【０００４】
米国特許No. 6,126,968およびPCT国際公開公報No. WO 95/11016は、参照により本明細書にも組み込まれ、ラサギリンを含む薬学的組成物を開示する。
【０００５】
PCT国際公開公報No. WO 2006/014973は、参照により本明細書に組み込まれ、ラサギリンを含む薬学的組成物を開示する。
【０００６】
モノアミンオキシダーゼ（“MAO-B”）阻害剤を使用する際の懸念は、高血圧性クリーゼの危険であり、しばしば“チーズ効果”と呼ばれる（Simpson, G.M. and White K. “Tyramine studies and the safety of MAOI drugs.” J Clin Psychiatry. 1984 Jul; 45 (7 pt 2): 59-91）。この効果は、末梢性MAO阻害により引き起こされる。高濃度の末梢性MAOは、胃で見出される。
【０００７】
パーキンソン病患者における更なる懸念は、多くの患者が、遅延性胃排出に罹患していることである(Pfeiffer, R. F. and Quigley, E. M. M. “Gastrointestinal motility problems in patients with Parkinson's disease: Epidemiology, pathophysiology, and guidelines for management,” CNS-Drugs, 1999, 11(6): 435-448; Jost, W. H., “Gastrointestinal motility problems in patients with Parkinson's disease: Effects of antiparkinsonian treatment and guidelines for management”, Drugs and Aging, 1997, 10(4): 249-258)。遅延性胃排出（長期の胃残留）は、末梢性MAO阻害の増大の原因になり得、チーズ効果に寄与することができる。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、ある量のラサギリンメシレートを含む液体フィル（liquid fill）、液体フィルを囲むゼラチンを含む外殻、および外殻を囲む腸溶コーティングを含む薬学的組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】pH=6.2における溶解の比較、緩衝化（BUFFERRED）vs.緩衝化なし（NO BUFFERRED）。図１は、−適切な可塑剤およびサブコートの使用による、−およびゼラチン外殻の改変をしないで（イオン強度の増大なし、緩衝化なし）、改良された溶解特性を備えた腸溶コーティングカプセルの溶解の典型的な時間的経過を示す。
【図２】二重コート、改変（MODIFIED）、6.0mg/cm2、pH=6.2。図２は、−適切な可塑剤およびサブコートの使用による、−およびゼラチン外殻の改変をして（イオン強度の増大あり、pH 8.5に緩衝化）、改良された溶解特性を備えた腸溶コーティングカプセルの溶解の典型的な時間的経過を示す。
【図３】二重コート、改変（MODIFIED）vs. 二重コート、改変なし（NO MODIFIED）、pH=6.2。図３は、改良された溶解特性を備えていない腸溶コーティングカプセル、および改良された溶解特性を備えた腸溶コーティングカプセルの溶解の典型的な時間的経過の比較を示す（イオン強度の増大なし、緩衝化なし vs. イオン強度の増大あり、pH 8.5に緩衝化）。
【詳細な説明】
【００１０】
本発明は、ある量のラサギリンメシレートを含む液体フィル、液体フィルを囲むゼラチンを含む外殻、および外殻を囲む腸溶コーティングを含む薬学的組成物を提供する。
【００１１】
薬学的組成物の一つの態様において、液体フィルは、親水性または両親媒性溶媒または界面活性剤を更に含む。
【００１２】
別の態様において、親水性または両親媒性溶媒または界面活性剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体およびエタノールからなる群より選択される。
【００１３】
更に別の態様において、親水性溶媒はポリエチレングリコールである。
【００１４】
更に別の態様において、親水性溶媒はポリエチレングリコール400である。
【００１５】
薬学的組成物の別の態様において、薬学的組成物は、プロピレングリコールを含まない。
【００１６】
薬学的組成物の更に別の態様において、液体フィルは、抗酸化剤を更に含む。
【００１７】
一つの態様において、抗酸化剤は水溶性である。
【００１８】
別の態様において、抗酸化剤は、没食子酸プロピル、BHA、BHTおよびアスコルビン酸からなる群より選択される。
【００１９】
更に別の態様において、抗酸化剤はBHAである。
【００２０】
薬学的組成物の更に別の態様において、外殻は、可塑剤を更に含む。
【００２１】
一つの態様において、可塑剤は、グリセロールおよびソルビトールまたはその組み合わせからなる群より選択される。
【００２２】
薬学的組成物の更に別の態様において、腸溶コーティングは、ポリ(メタクリル酸、アクリル酸エチル)１：１を含む。
【００２３】
一つの態様において、腸溶コーティングは、可塑剤を更に含む。
【００２４】
別の態様において、可塑剤は、ポリエチレングリコール20,000である。
【００２５】
薬学的組成物の更に別の態様において、非腸溶性サブコートが、ゼラチン外殻層と腸溶コーティング層との間に存在する。
【００２６】
一つの態様において、サブコートおよび腸溶コーティング層の全重量は、全カプセル重量の10％未満である。
【００２７】
別の態様において、腸溶コーティング層の重量は、全カプセル重量の8％未満である。
【００２８】
更に別の態様において、腸溶コーティング層の重量は、全カプセル重量の6％未満である。
【００２９】
更に別の態様において、腸溶コーティング層の重量は、全カプセル重量の4％未満である。
【００３０】
更に別の態様において、ゼラチン外殻層は、架橋阻害剤を含む。
【００３１】
更に別の態様において、ゼラチン外殻層における架橋阻害剤は、グリシンである。
【００３２】
更に別の態様において、サブコートは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００３３】
薬学的組成物の別の態様において、バスケット装置（basket apparatus）に、pH 8.2の500 mL緩衝水溶液中、1分あたり75回転で置かれたとき、薬学的組成物中の85％以上のラサギリンが30分以内に溶液に放出される。
【００３４】
また本発明は、ある量のラサギリンメシレートを含む液体フィル、液体フィルを囲むゼラチンを含む外殻、および外殻を囲む腸溶コーティングを含む薬学的組成物であって、バスケット装置に、500 mL 0.1 N HCl水溶液中、37℃において、1分あたり75回転で置かれたとき、10％以下のラサギリンが120分で溶液に放出され、その後、バスケット装置に、pH 6.8の500 mL緩衝水溶液中、37℃において、1分あたり75回転で置かれたとき、75％以上のラサギリンが90分以内に溶液に放出される薬学的組成物を提供する。
【００３５】
薬学的組成物の一つの態様において、バスケット装置に、500 mL 0.1 N HCl水溶液中、37℃において、1分あたり75回転で置かれたとき、10％以下のラサギリンが120分で溶液に放出され、その後、バスケット装置に、pH 5.2の500 mL緩衝水溶液中、37℃において、1分あたり75回転で置かれたとき、10％以下のラサギリンが90分以内に溶液に放出される。
【００３６】
更に本発明は、ある量のラサギリンメシレートを含む液体フィル、液体フィルを囲むゼラチンを含む外殻、および外殻を囲む腸溶コーティングを含む薬学的組成物であって、バスケット装置に、500 mL 0.1 N HCl水溶液中、37℃において、1分あたり75回転で置かれたとき、10％以下のラサギリンが120分で溶液に放出され、その後、バスケット装置に、pH 6.2の500 mL緩衝水溶液中、37℃において、1分あたり75回転で置かれたとき、75％以上のラサギリンが45分以内に溶液に放出される薬学的組成物を提供する。
【００３７】
MAO-Bを選択的に阻害するMAO阻害剤は、“チーズ効果”を引き起こす潜在能力を大きく欠いている。それにもかかわらず、R-PAIの遅延性胃排出がこの現象に寄与し得る可能性がある。したがって、本発明の調合物を開発する主な目的は、1 mgのラサギリン塩基に相当する量でラサギリンメシレートを含み、胃を通過して十二指腸および空腸で有効成分を放出する、遅延放出性腸溶コーティング調合物を開発することであった。
【００３８】
遅延放出性調合物の開発
本発明の調合物の開発の間に、調合物は、健康な被検体における単回投与生物学的同等性試験において、公知の即時放出性ラサギリンメシレート調合物（例１で開示される）に関する生物学的同等性の基準を満たすべきであることが決定された。これらの基準は、新規な調合物と公知の即時放出性調合物との間において、90％信頼区間のなかで、80−125％の範囲内で、CmaxおよびAUC0-t (曲線下面積)の類似性を含む。二つの調合物の間の差は、tmaxの差として、生物学的同等性試験で明らかであるべきである。言い換えれば、本発明の調合物の平均薬物動態学的プロフィールは、即時放出性調合物よりも遅延放出性調合物に関して大きいはずであるtmaxを除いて、公知の即時放出性調合物の調合物の平均薬物動態学的プロフィールと一致すべきである。
【００３９】
公知の即時放出性調合物の平均CmaxおよびAUC0-tと一致させようとする理由（すなわち、生物学的に同等な遅延放出性調合物を調合しようとする理由）は、即時放出性調合物の効力が証明されていて、調合物の効力が、その平均Cmaxおよび/またはAUCにおそらく関連しているためである (Arch Neurol. 2002; 59: 1937-1943)。
【００４０】
このターゲットに到達するために、特定のpH範囲でラサギリンメシレートの放出を許容する腸溶コーティングを備えた、ラサギリンメシレートで充填された液体フィルを有する腸溶コーティングカプセルに開発は向けられた。この特定のpH範囲は、調合物が、胃でラサギリンメシレートを放出することを妨害し、調合物が、腸の生理的条件下でラサギリンメシレートを迅速に放出することを許容する。
【００４１】
PCT出願公報WO 2006/014973において、腸溶コーティングラサギリンメシレート薬学的調合物が開示された。開示される調合物（例1、2および4）では、Eudragit(登録商標) L-30 D-55として公知のメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（1:1）30％分散物が使用された。上記公報で明らかなように、これらの調合物は、それらの溶解プロフィールおよびインビボデータに示されるとおり実際に遅延放出性調合物であったが、薬物動態学的プロフィールは、平均Cmaxについて、即時放出性ラサギリンメシレート調合物の薬物動態学的プロフィールと一致しなかった。
【００４２】
上記公報WO 2006/014973で使用された、Eudragit(登録商標) L-30 D-55として公知の賦形剤メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（1:1）30％分散物は、錠剤またはスフェア（sphere）の何れかの上に水性分散物として適用されると、低い酸性pHにおいてコーティング組成物の溶解を妨害する。この重合体の構造は、以下のとおりである：
【化１】
2011524353.tif 000002
【００４３】
エステル基に対する遊離のカルボキシル基の比は、約１：１である。平均分子量は、約250,000である。
【００４４】
この賦形剤を水性分散物または有機溶液において使用し、薬学的調合物のフィルムコーティングを形成した場合、約5.5のpHで溶解することを意図する（Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms; Second Edition, Revised and Expanded. Ed. James W. McGinity, 1997）。
【００４５】
これら先行技術の調合物は、おそらく胃のpHを上昇させることができる食物の存在下において、胃で溶解し始め、十二指腸および空腸で長期間にわたって溶解し続けるであろう。長期の溶解期間は、これら先行技術の調合物のCmaxが、比較された即時放出性調合物のCmaxより有意に低い理由を説明することができる。加えて、コーティングされた錠剤調合物は、崩壊し始めてすぐに、ラサギリンメシレートは溶解せず、このため腸での即時吸収に利用できなかった。本発明の調合物の利点は、ラサギリンメシレートが、カプセルのなかで既に溶液に溶解しており、このため、カプセルが腸に入ってpHが上昇するとすぐに、カプセルは急速に壊れて開き、溶解されたラサギリンメシレートを腸に放出し、これにより急速吸収を可能にするということである。
【００４６】
Cmaxが対応の即時放出性調合物に類似している遅延放出性薬学的調合物の目的を達成することは、自明なことではない。一般に、遅延放出性調合物をバイオ研究において即時放出性相当物と比較すると、遅延放出性調合物のCmaxは、対応の即時放出性調合物のCmaxより低い（Mascher, et al. Arneimittelforschung. 2001; 51(6): 465-9. Behr, et al. J. Clin Pharmacol. 2002; 42(7): 791-7）。
【００４７】
軟ゼラチンカプセル
薬学的投薬形態として、または食品サプリメントを含んで使用されるゼラチンカプセルは、デリバーされる組成物で充填されたコアを囲むゼラチン外殻からなる。よって、ゲルカプセルは、固体または半固体のフィルで充填され、カプセルの最終的な外殻を作成するために連結される２つの部分の外殻により形成される硬カプセルであってもよいし、あるいは液体または半流動体のフィルが１ピースのゼラチン外殻によりカプセル化された軟カプセルであってもよいし、更に任意に、改変された錠剤がゼラチン外殻により被覆されたいわゆるカプレット（caplet）であってもよい。
【００４８】
軟ゼラチンカプセルは、液体または半流動体のフィルを２つのゼラチンストリップ（strip）の間に注入することにより、不連続な形成または連続的な形成（すなわち回転ダイプロセス）の何れかにより製造される。製造プロセスの間、ゼラチンゲルのストリップの両方は、新たなゼラチンゲルが機械部分または互いに早期にくっ付くことを避けるために、適切な潤滑剤を差しておかなればならない。適切な潤滑剤は、薬学的オイル、たとえば鉱油（パラフィン油）、合成油（シリコーン油）または植物油（ココナッツ油、トウモロコシ油）を含む。
【００４９】
軟ゼラチンカプセルのための液体または半流動体のフィルは、水との混和性に従って、二つの基本グループに分けられる（Hom and Jimerson, Capsules, Soft.  In: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. Vol. 2, Swabrick and Boylan (Eds), Marcel Dekker, New York and Basel, 269-284, 1990; and Lachmann, Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2nd Ed.  Lea and Febiger, Philadelphia, 1986）：
１．水と混和しない液体を含むカプセル、たとえば、植物および芳香油、芳香および脂肪族炭化水素、クロロ炭化水素、エーテル、エステル、アルコールおよび高分子の有機酸；および
２．水と混和する液体を含むカプセル、たとえば、ポリエチレングリコールおよび非イオノゲン（non-ionogenic）表面活性材料（界面活性剤）。
【００５０】
第一のグループに由来する化合物のみを含有するフィルは、水と混合しない。これらを新たなゼラチンゲルにカプセル化した後、過剰な水はゲルから離れ、内部のフィルに入る。過剰な水は、周囲環境との平衡状態が達成されるまで、乾燥プロセスの間にカプセルのゼラチン外殻によりほぼ完全に再吸収される。逆に、第二のグループに由来する化合物を含有するフィルは、ある量の水を取り込んで吸収することができ、これは、カプセル化の後にカプセルのフィルに入ることができる。再吸収プロセスは、これらフィルにとっては難しく、平衡状態の達成は、具体的な組成物のゼラチン外殻に関するHLB（親水性と親油性のバランス）値および吸収ヒステリシス曲線により調整される（York, J. Pharm Pharmacol.  33:269-273, 1981）。
【００５１】
上述の軟ゼラチンカプセルのための二つのグループのフィルに加えて、別のグループの化合物またはこれらの混合物が存在し、これは、ゼラチンカプセルに充填されるのには全く不適切である。
【００５２】
水と混和しない液体を含むカプセルおよび水と混和する液体を含むカプセルはいずれも、小腸へのドラッグデリバリーのために腸溶コーティングすることができる。水と混和しない液体中の親油性薬剤調合物は、胃の酸性環境においてほとんど分解を受けないため、腸溶コーティングは、（近位の腸で）やや小さい吸収ウィンドウを有する薬剤、または胃の酸性環境において分解を受けやすく、水と混和する液体、たとえばポリエチレングリコールおよび非イオノゲン表面活性材料（界面活性剤）中で調合される薬剤にとりわけ適している。
【００５３】
通常、小腸へのドラッグデリバリーのための腸溶コーティング製品は、インビトロの溶解試験において（40〜60分で）急速に溶解する。しかし、小腸へのドラッグデリバリーのための腸溶コーティング製品の実際の使用には二つの主要な制限がある。
【００５４】
１．インビボの状況は、しばしばインビトロの挙動を反映していないため、かかる腸溶コーティング製品は、インビボの状況で崩壊するのに2時間を要するかもしれない；および
２．近位の（上部）小腸で吸収ウィンドウを有する薬剤については、胃の通過後、固体投薬形態の急速な崩壊が必要である。
【００５５】
多くの因子が腸溶コーティングの固体投薬形態に影響を及ぼし、すなわち、錠剤および硬ゼラチンカプセルは、コーティングポリマーの厚み、コーティングのための可塑剤の適切な選択、および二つのコーティング層（サブコートおよび上部コート）の使用により影響され得る。
【００５６】
一方、軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルの使用は、ゼラチン架橋のリスクによりしばしば影響される。経口デリバリー手段としてのゼラチンカプセルの採用は、薬学の分野で公知である。薬学的適用において、軟ゼラチンカプセルは、親油性活性物質の経口投与にとりわけ適している。しかし、ゼラチンの架橋が一旦起こると、ゼラチン外殻は、水性培体、とりわけ酸性の水媒体にあまり溶解しなくなる。長期の保存または架橋を促進するストレス条件に晒されていない同様のカプセルと比較して、架橋は、ゼラチン外殻の崩壊を遅延させ、その後、カプセルの内容物の溶解を遅延させる。
【００５７】
したがって、ゼラチンカプセルが、ゼラチン外殻に架橋を促進する構成成分を含有する場合、保存後またはストレス条件に晒された後に遅延性の崩壊および/またはカプセルの内容物の遅延性の溶解を誘導しない調合物を調製することが必要である。
【００５８】
硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンのいずれの外殻も、架橋を受けやすい。架橋は、溶解時間および薬剤物質の放出の延長により実証されている。この遅延は、ゼラチン外殻の部分的な溶解のみに起因する（軟ゼラチンカプセルの場合、溶解される部分は、外殻の外側層である）。ある場合には、ゼラチン外殻の内側層は、ペリクルと呼ばれる薄いフィルムを形成し、これは、完全なまま残り、カプセルの内側体積を包む。この効果は、Carstensen and Rhodes (Drug Dev. Ind. Pharm, 19(20): 2709-2712, 1993) またはBottom, et al., (J. of Pharm. Sci., 86(9): 1057-1061, 1997) により記載される。
【００５９】
溶解装置における比較的小さい強度の混合を考えると、ペリクルを含有するゼラチン外殻の破裂は、悪化して遅延し、これは、溶解試験の結果の高い変動性の原因である。
【００６０】
軟ゼラチンカプセルの溶解の問題に取り組んでいる、文献記載の二つの基本的な方法が現在のところ存在する。これらの方法は、以下のものを含む：
(a) 試験薬剤の実際の生物学的アベイラビリティが、架橋による悪影響を受けないことを実証しようとするインビボ生物学的同等性試験および/または臨床試験を利用することにより、架橋されたゼラチンカプセルから得られる溶解プロフィールの変化は、実験室の現象であることを実証すること；および
(b) 架橋の原因の除去、すなわち(i) 架橋を促進する物理的条件の除去、(ii) 架橋を促進する物質（架橋プロモーター）の除去、および(iii) 架橋阻害剤の添加 (ここで、最も効果的なアクションは、これら予防手段の同時併用である)。
【００６１】
本発明は、胃におけるラサギリンの放出または吸収を阻害する（すなわち、投薬形態の少なくとも一部が胃を横断するまでラサギリンの放出を遅延させる）ように適合させたラサギリンを含む薬学的投薬形態を提供することにより、末梢性MAO阻害の問題に対する解決手段を提供する。これは、胃におけるラサギリンの吸収を回避するか、または最小限に抑え、これにより、潜在的なチーズ効果を回避するか、または最小限に抑える。
【００６２】
加えて、本発明は、架橋阻害剤および阻害剤エンハンサーの使用により軟ゼラチンカプセルにおけるゼラチンの架橋を妨害するための非常に効果的な方法を提供する。
【００６３】
その側面の全てにおいて、本発明は、公知の経口投薬形態によるラサギリンの投与と典型的に関連している末梢性MAO阻害のリスクを低減して、パーキンソン病、脳の虚血、頭部外傷性傷害、脊髄外傷性傷害、神経外傷、神経変性疾患、神経毒性傷害、神経損傷、痴呆、アルツハイマー型痴呆、老年痴呆、うつ病、記憶障害、多動症候群、注意欠陥障害、多発性硬化症、統合失調症、および情動性の病気からなる群より選択される症状を治療するために有用な経口用薬学的投薬形態を提供する。
【００６４】
本発明の経口投薬形態を調合するために使用され得る薬学的に許容可能な担体および賦形剤の具体例は、たとえば2000年10月3日に発行されたPeskin et al.の米国特許第6,126,968号に記載される。本発明において有用な投薬形態を調製するための技術及び組成物は、たとえば以下の参考文献に記載される：7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979)； Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981)； Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976)； Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985)； Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992)； Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995)； Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989)； Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993)； Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology； J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.)； Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.)。
【００６５】
錠剤は、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動誘起剤、融解剤、および可塑剤を含有していてもよい。たとえば、錠剤またはカプセル剤の投薬単位形態での経口投与のために、活性薬剤成分は、経口用の無毒性の薬学的に許容可能な不活性な担体、たとえばラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロースなどと組み合わせることができる。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、たとえばグルコースまたはベータラクトース、コーンスターチ、天然および合成ゴム、たとえばアカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。これらの投薬形態において使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクなどを含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどを含むが、これらに限定されず、適切な可塑剤は、トリアセチン、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコールなどを含む。
【００６６】
本発明で使用されるバスケットタイプの装置は、United States Pharmacopeia, 29th Edition, chapter 711に記載される装置１である。この装置は、以下のとおり構成される：
組立品は以下のものからなる：ガラスまたは他の不活性な透明材料からつくられる蓋付き容器；モーター；金属性ドライブシャフト；および円筒型バスケット。容器は、手頃なサイズの適切な水浴に部分的に浸漬されるか、または加熱ジャケットに配置される。水浴または加熱ジャケットは、試験の間、容器内の温度を37±0.5に保持し、水浴の流体を一定のスムーズな動きに保つことを可能にする。組立品が置かれた環境を含めて組立品の部分は、スムーズに回転攪拌するエレメントによるものを超える有意な動き、攪拌、振動に寄与しない。試験の間に試料および攪拌エレメントの観察を可能にする装置が好ましい。容器は、円筒形で、半球形の底を備え、以下の大きさおよび容量の一つを備える：1 Lの呼び容量に対して、高さは160 mm〜210 mm、その内径は98 mm〜106 mmであり；2 Lの呼び容量に対して、高さは280 mm〜300 mm、その内径は98 mm〜106 mmであり；4 Lの呼び容量に対して、高さは280 mm〜300 mm、その内径は145 mm〜155 mmである。その側面は、頂上でフランジ付きである。蒸発を遅らせるために、フィットする蓋が使用されてもよい。シャフトは、その軸が、容器の垂直軸から任意の点で2 mm以下であり、スムーズに有意なぐらつきがなく回転するように配置される。シャフトの回転速度が、±4％の範囲内で、個々のモノグラフで特定される速度で選択され維持されることを可能にする速度調節デバイスが使用される。攪拌エレメントのシャフトおよびバスケット構成要素は、ステンレス鋼タイプ316または同等物から製造される。
【００６７】
個々のモノグラフで別途特定されない限り、40-メッシュのクロスを使用する。金コーティング0.0001インチ (2.5μm) の厚みを有するバスケットが使用され得る。投薬単位は、各試験の開始時にドライバスケットに配置される。容器の内側の底とバスケットとの間の距離は、試験の間、25±2 mmに維持される。
【００６８】
本発明の文脈において、溶解は、6つの薬学的投薬形態、たとえばカプセル剤または錠剤の平均測定値として測定される。
【００６９】
本発明は、後述の実験の詳細から更に理解されるでしょう。しかし、当業者であれば、議論される具体的な方法および結果が、その後に続く特許請求の範囲でより完全に記載される本発明の単なる例証であることを容易に認識するでしょう。
【００７０】
例１：ラサギリン即時放出性錠剤
ラサギリン即時放出性錠剤は、表１に記載の成分を使用して調製した。
【表１】
2011524353.tif 000003
【００７１】
ラサギリンメシレート、マンニトール、コロイド状二酸化ケイ素の半分、デンプンおよび予めゼラチン化したデンプンを、Diosna P-800ミキサーで約5分間混合した。水を添加し、混合物を更に混合した。粒状物を乾燥させ、コロイド状二酸化ケイ素の残りを添加した。粒状物をFrewittミルですりつぶし、ステアリン酸およびタルクを添加した。粒状物をタンブラーで5分間混合し、錠剤にした。
【００７２】
例２：腸溶コーティング粒子を含有するラサギリンカプセル
ラサギリンカプセルは、PCT出願公報WO 2006/014973の例３に従って調製した。
【００７３】
これらカプセルは、HCl溶液を用いて2.4〜3.6のターゲットpHに調整した、およびNaOH溶液を用いて4.2〜5.2のターゲットpHに調整した、フタル酸緩衝液からつくられる500 mlの種々の水性酸性媒体において、溶解について試験した。
【表２】
2011524353.tif 000004
【００７４】
カプセル調合物は、pH 5.2の媒体において60分後に溶解し始める。これは、例１の即時放出性調合物と比較した場合、絶食状態の12人の健康な男性ボランティアにおけるこの調合物による単回投与の交差比較薬物動態学的研究において低いCmax値を示すことを説明し得る。この調合物の溶解は、調合物が十二指腸に入ったときから、調合物が腸において空腸に進行するまで、ゆっくり起こるであろう。理論に縛られないが、これは、カプセルが胃で崩壊し、コーティングされたペレットが、様々な速度で腸を通って移動し、より長い期間をかけて、より大きな腸の表面積にわたってラサギリンを放出するという事実によるものである。
【００７５】
例３：ラサギリンメシレート軟ゼラチンカプセルのフィル
ラサギリンメシレートの溶解度は、ラサギリンメシレート軟ゼラチンカプセルのフィルを開発するためにどの溶媒が適しているかを決定するために、種々の溶媒で評価した。
【表３】
2011524353.tif 000005
【００７６】
ラサギリンメシレートは、たとえばカプリロカプロイルマクロゴール-8 グリセリド、グリセリルモノ−＆ジカプレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびエタノールなどの溶媒に可溶であることが見出された。
【表４】
2011524353.tif 000006
【００７７】
PEG、PGおよびTween 80を含む溶液、親水性溶媒の溶液は、加速条件の溶媒溶液アッセイにおいて減少することが示された。
【００７８】
並行して、４つのラサギリンメシレート（1.56 mg/カプセル）溶液を調製し、これら溶液により充填された硬ゼラチンカプセルの溶解試験を、２つの媒体で実施した：0.1N HClおよびリン酸緩衝液pH 6.8。溶解結果を以下の表に示す。
【表５】
2011524353.tif 000007
【表６】
2011524353.tif 000008
【００７９】
溶解が急速であったため、0.1N HClにおいて、調合物の間で溶解結果の違いは観察されなかった。リン酸緩衝液pH 6.8溶液において、最大の溶解プロフィールは、10％ PGおよびPEG 400を含んだ調合物について観察された。疎水性溶媒ベースの調合物については、ずっと遅い溶解結果が観察された。
【００８０】
ラサギリンメシレート親水性溶媒のリン酸緩衝液pH 6.8における溶解の増大に基づいて、これら調合物の安定性を高めようと試みることが決定された。
【００８１】
親水性溶媒における不安定性に基づいて、調合物を安定化させるために抗酸化剤を添加すべきであることが決定された。
【００８２】
例４：プロピレングリコールおよび抗酸化剤を含むラサギリンメシレート軟ゼラチンカプセルのフィル
溶液は、15.6 mg/g 溶媒の濃度のラサギリンメシレート、10％エタノール、0.01％ BHT、残りはプロピレングリコールを用いて調製した。この溶液を、40℃で1ヶ月間、および55℃で2週間、加速条件に置いた。この溶液は安定であることが見出され、ラサギリンメシレートの濃度は減少しなかった。
【００８３】
同様の調合物を、BHTなしで調製した。この調合物は、55℃で2週間安定であったが、40℃で1ヶ月間では、ラサギリンメシレートの濃度が3.6％減少した。
【００８４】
この実験は、BHTなどの抗酸化剤が、プロピレングリコールなどの親水性溶媒中でラサギリンメシレートを安定化する際に使用可能であることを示す。
【００８５】
例５：PEG 400および抗酸化剤を含むラサギリンメシレート軟ゼラチンカプセルのフィル
追加の溶液は、表７に記載される追加の抗酸化剤を用いて調製した。これらの安定性（アッセイによるラサギリン含量）を表８に示す。ラサギリンメシレートの初期濃度は、15.6 mg/gであった。
【表７】
2011524353.tif 000009
【表８】
2011524353.tif 000010
【００８６】
アッセイによるラサギリン含量は、溶液ＣおよびＤにおいて安定であることが見出された。溶液Ｃのラサギリン含量は、40℃で2ヶ月保存した後、2.7％減少したが、不純物の量は、抗酸化剤を含まないものより有意に低下した。
【００８７】
溶液Ｄに基づいて、グリセリンを添加して新規な調合物を調製した。グリセリンは、グリセリンのヒドロキシ基とゼラチンの親水性基の間の強力な分子間相互作用による、親水性フィルを含有する軟ゼラチンカプセルのための効果的な可塑剤として使用される。グリセリンおよび水は、外殻から吸湿性フィルへ移動し得る。この移動プロセスのバランスをとり、外殻の脆化を防ぐために、グリセリンは充填溶液に添加された。
【００８８】
追加の溶液は、表９に記載されるとおり調製した。これらの安定性（アッセイによるラサギリン含量）を表１０に示す。
【表９】
2011524353.tif 000011
【表１０】
2011524353.tif 000012
【００８９】
表１０に示されるとおり、溶液Ｆは安定であることが見出された。
【００９０】
例６：プロピレングリコールを含むラサギリン軟ゼラチンカプセル
ゼラチンカプセルは、以下のフィルを用いて調製した：
【表Ａ】
2011524353.tif 000013
【００９１】
軟ゼラチンカプセル外殻は、以下の賦形剤から作製した：
【表Ｂ】
2011524353.tif 000014
【００９２】
カプセルの調製自体は、３つのステップからなる − フィルの調製、ゼラチンの調製、およびフィル調製物のゼラチンへのカプセル化による軟ゼラチンカプセルの形成。
【００９３】
フィルの調製：
適切な容器において周囲条件下で、プロピレングリコール400、グリセロール85％およびブチルヒドロキシアニソールを混合し、ラサギリンメシレートを添加し、約30分間ミキサーで混合して、透明な黄色がかった溶液を得た。その後、溶液を5μmフィルターを通してろ過して、窒素の過剰圧力を用いて、存在しているかもしれない不溶解成分を除去した。最後に、フィルを約15分間排気して、溶液から溶解ガスを除去した。
【００９４】
ゼラチンの調製：
適切なビン（bin）において、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールを88℃に加熱した。ゼラチンおよびグリセリンをビンに移し、温度を約77.5℃で20分間維持し、ゆっくり混合した。その後、激しく混合しながらゼラチンを脱気して、19,000〜23,000 mPa.sの範囲の最終粘度を得た。最後に、ゼラチン溶液は、軟ゼラチンカプセルへと加工されるまで、60℃に加熱されたビンに溶解して維持した。
【００９５】
カプセル化：
溶解したゼラチンを原料とする標準的なカプセル化機械（たとえば、Sankyo, Bochang, Pharmagel, Technophar）を用いて、溶解したゼラチンを、潤滑剤を塗った冷却ドラムに注ぐことにより、二つのゼラチンリボンを調製した。ドラムは、異なる媒体により冷却することができ、空気に加えて、余分な熱の対流を取り除くためには種々の液体が適している。その後、正確な厚みを有するリボンは、打抜型ロール（cutting dierolles）、および充填ノズルを備えた接着ウェッジ（welding wedge）に移され、ここで、カプセルは、リボンを切断し、150±10 mgのフィルを充填し、接着した。その後、新たなカプセルは、タンブラードライヤーで約3時間、予備乾燥してパラフィン油で艶出しをした。その後、予備乾燥されたカプセルをプレートに移し、乾燥室（RH＜20％；温度＜25℃）で3日間乾燥させて、フィル中の水分含量を＜10％にした。乾燥されたカプセルを視覚的にコントロールし、その後、適切な溶媒（n-ヘプタン、エタノールなど）で洗浄して、表面から艶出剤を除去した。
【００９６】
それぞれが1.56 mgのラサギリンメシレートを含有する257.7 mgの重量の３つの長円形カプセル（卵型）を製造した。これらは、その後、以下のEudragitベースコートの単層でコーティングした。
【表Ｃ】
2011524353.tif 000015
【００９７】
コートの調製：
適切な分量の水を80℃に予備加熱し、その後、グリセリルモノステアレートをTween 80と一緒に添加し、滑らかなエマルジョンが得られるまで約10分間（約4000 rpm）混合した。一方、別の容器において、１部のポリエチレングリコール20,000を、約５部の水と混合し、20分間（約150 rpm）ホモジナイズした。Eudragit L30 D55を、適切な容器に注ぎ、1N NaOHでゆっくり中和した。その後、グリセリルモノステアレートを含有する溶液をを添加し、しばらくの間ホモジナイズし、その後PEG 20,000溶液を添加して、コーティング溶液を完成させた。完成したら、その混合物を約20分間（約250 rpm）ホモジナイズした。
【００９８】
コーティング：
コーティングは、標準的なGlattスプレーガンを備えたRAMA COTA塗布機で行った。注入空気 40±5℃、排出空気 30±5℃、噴霧化空気圧 3±1 bar、ドラム速度 12±3 rpm。カプセルは、2〜3g/ min.kgの低いスプレー速度でスプレーされた。コーティングは、種々の厚みで適用した。
【００９９】
0.1 N HClにおける溶解を決定した。500 ml、37℃、75 rpm；重り（sinkers）を備えた装置2。
【表Ｄ】
2011524353.tif 000016
【０１００】
これらのカプセルは、コーティングが、9.20重量％に増大したときでも、および追加の乾燥条件下で乾燥させたときでも、酸性条件に耐性がなかった。
【０１０１】
顕微鏡検査は、酸性耐性の欠如が、最大の機械的緊張を有するカプセル部分である長円形カプセルの先端領域におけるピンホールから起こることを示した。
【０１０２】
例７：追加の可溶化剤を含むラサギリン軟ゼラチンカプセル
ゼラチンカプセルは、以下のフィルを用いて調製した：
【表Ｅ】
2011524353.tif 000017
【０１０３】
ゼラチンコーティングは、以下の賦形剤から作製した：
【表Ｆ】
2011524353.tif 000018
【０１０４】
ゼラチンカプセルは、例６に記載されるのと同じ方法で調製した。
【０１０５】
(248.9 mg)重量の３つの円形カプセルを製造した。カプセルは、初期の漏出を起こし得る機械的ストレスおよびピンホールの作成を防ぐために円形にした。また、円形のカプセルは、カプセル上に均一なコートを得ることも助ける。
【０１０６】
腸溶コーティング：これらのカプセルは、その後、Eudragitコートに基づく8重量％の単層（例６に記載されるのと同じ）または4％ ヒプロメロース（Hypromellose）2910 (Pharmacoat 606)および4％ Eudragitの二重層の何れかによりコーティングした。
【表Ｇ】
2011524353.tif 000019
【０１０７】
0.1 N HClにおける溶解パーセントを決定した。カプセルは、0.1 N HClに120分間置き、その後、pH 6.8のリン酸緩衝液に移した。
【０１０８】
溶解は、USP溶解装置1 (バスケット) で行った。最初の2時間は、500 ml 0.1 M HCl、その後、溶解媒体（Dissolution Medium）II：500 ml緩衝液pH 6.8。緩衝液pH 6.8は、以下のとおり調製した：27.22 gのKH2PO4を水に溶解し、水で1000mlに希釈し、この溶液の250mlを1000mL容量フラスコに置き、112mLのNaOH水溶液(0.2M)を添加し、その後、水を容量まで添加する。溶解媒体IIに対する時間：90分；攪拌速度：75 rpm。
【表Ｈ】
2011524353.tif 000020
【０１０９】
結果は、単層コートが、8重量％で添加されても、酸性条件においてラサギリンメシレートの溶解を防ぐのに十分でなかったことを示す。単層コーティングおよび二重層コーティングのいずれも、pH 6.8媒体における溶解は迅速でなかった。pH 6.8のリン酸緩衝液で60分後、単層コーティングおよび二重層コーティングのいずれも、溶解は25％未満であった。
【０１１０】
このことは、中性pH水溶液で迅速な溶解を達成するためには、主に親水性賦形剤に基づくフィルを使用することが有利であることを示す。
【０１１１】
加えて、これらカプセルは、120分後に0.1N HClにおいて幾らかの溶解を示した。単層における溶解の量は、二重層より大きく、このことは、ゼラチンコーティングに直接適用された主要な非腸溶コーティング（サブコート）が、カプセルの耐酸性を向上させるのに有益であることを示す。
【０１１２】
例８：ラサギリン軟ゼラチンカプセル
ゼラチンカプセルは、以下のフィルを用いて調製した：
【表Ｉ】
2011524353.tif 000021
【表Ｊ】
2011524353.tif 000022
【０１１３】
カプセルは、例６に記載されるのと同じ方法および同じ条件下で調製した。
【０１１４】
0.1 N HClにおける溶解パーセントを決定した。カプセルは、0.1 N HClに120分間置き、その後、pH 6.8のリン酸緩衝液に移した。
【０１１５】
溶解は、USP溶解装置1 (バスケット) で行った。最初の2時間は、500 ml 0.1 M HCl、その後、溶解媒体（Dissolution Medium）II：500 ml緩衝液pH 6.8。緩衝液pH 6.8は、以下のとおり調製した：27.22 gのKH2PO4を水に溶解し、水で1000mlに希釈し、この溶液の250mlを1000mL容量フラスコに置き、112mLのNaOH水溶液(0.2M)を添加し、その後、水を容量まで添加する。溶解媒体IIに対する時間：90分；攪拌速度：75 rpm。
【表Ｋ】
2011524353.tif 000023
【０１１６】
例９：ラサギリン軟ゼラチンカプセル
構成成分：
【表Ｌ】
2011524353.tif 000024
【０１１７】
ゼラチン外殻は、以下の賦形剤から作製した：
【表Ｍ】
2011524353.tif 000025
【０１１８】
カプセルは、５つのステップで調製した：フィルの調製、ゼラチンの調製、カプセル化および乾燥、コーティング、およびパッケージング。
【０１１９】
フィルの調製：
適切な容器において周囲条件下で、ポリエチレングリコール400、グリセロール85％およびブチルヒドロキシアニソールを混合した。ラサギリンメシレートを添加し、混合物を約30分間混合して、透明な黄色がかった溶液を得た。その後、溶液を5μmフィルターを通してろ過して、窒素の過剰圧力を用いて不溶解成分を除去した。その後、溶液を約15分間排気して、溶液から溶解ガスを除去した。
【０１２０】
ゼラチンの調製：
適切なビン（bin）において、水の一部、グリセロールおよびソルビトールを88℃に加熱した。グリシンを水の残り部分に溶解し、溶液のpHを水酸化ナトリウムでpH 8.0+/-0.1に調整した。その後、ゼラチンをビンに移し、温度を約77.5℃で20分間維持し、混合物をゆっくり混合した。激しく混合しながら溶液を脱気して、19,000〜23,000 mPa.sの範囲の最終粘度を得た。溶液は、60℃に加熱されたビンに溶解して維持した。
【０１２１】
カプセル化：
標準的なカプセル化機械（Sankyo, Jp）を用いて、溶解したゼラチンを、潤滑剤を塗った冷却ドラムに注ぐことにより、二つのゼラチンリボンを調製した。その後、正確な厚みを有するリボンは、打抜型ロール、および充填ノズルを備えた接着ウェッジ（welding wedge）に移され、ここで、カプセルは、リボンを切断し、150±10 mgのフィルを充填し、閉じて接着した。
【０１２２】
新たなカプセルは、タンブラードライヤーで約3時間（30℃を超えない温度で）、予備乾燥してパラフィン油で艶出しをした。予備乾燥されたカプセルをプレートに移し、乾燥室（RH＜20％；温度＜25℃）で3日間乾燥させて、フィル中の水分含量を＜10％にした。
【０１２３】
乾燥されたカプセルを視覚的にチェックし、その後、n-ヘプタンで洗浄して、表面から艶出剤を除去した。
【０１２４】
コーティング：
コーティングは、Glatt GMPC II機械で行った。カプセルを、37℃に予備加熱したコーティングドラムに移した。水に溶解したヒプロメロースを、第１のコートとして使用した（所望のスプレー速度＞4 g/min.kgまたは5 kgバッチに対して＞20 g/min）。第１のコートの所望の厚みは、カプセルの約2〜3重量％である。
【０１２５】
第１のコートの後、カプセルを最大60分間37℃で乾燥させた。
【０１２６】
第２のコートとして、可塑剤および滑り剤（glidant）を含むEudragit L30D 55分散物を適用した；（所望のスプレー速度＞4 g/min.kgまたは5 kgバッチに対して＞20 g/min）；約2.8〜3.8重量％、好ましくは3.3重量％の所望の厚みの第２のコートを適用した（２つのコートの全厚みは、全体で約5.8±20％である）。
【０１２７】
カプセルは、最大60分間37℃で乾燥させ、その後30℃未満に冷却した。コーティングされたカプセルは、視覚的なコントロールを受けて、欠陥のあるカプセルを除去した。
【０１２８】
パッケージング
コーティングされたカプセルを、所望のパッケージング、好ましくは湿度の保護を保障するパッケージングにパックした。Al/Alブリスターが好ましいが、他のタイプの湿度保護パックも適切である − パッケージングの可能性の以下の例は、追加の可能性を（限定することなく）例証する：任意の湿度制御デバイスおよび容器に包まれた任意の追加の湿度制御デバイスを備えた適切な閉鎖システムをもつ、種々のタイプの材料（ガラス、HDPE、PP、PE、PS、PVC、PVdC、Alなど）からつくられた容器からなる容器/閉鎖システム、HDPE、PP、PE、PS、PVC、PVdCから通常つくられ、すべての材料が追加の湿度保護容器またはホイルパックで任意にパックされた二つのホイルからなるブリスターシステム。
【０１２９】
安定性：
Al/Alブリスターは、40℃、75％相対湿度の加速条件で１ヶ月後にカプセルでパックした。カプセルは、0.10％の全不純物、および90.0〜110.0％のラサギリンアッセイ（Rasagiline Assay）を有することが見出された。
【０１３０】
溶解：
カプセルの溶解パーセントを決定した。カプセルは、0.1 N HClに120分間置き、その後、pH 6.2のリン酸緩衝液に移した。
【０１３１】
溶解は、USP溶解装置1 (バスケット) で行った。最初の2時間は、500 ml 0.1 M HCl、その後、溶解媒体（Dissolution Medium）II：500 ml緩衝液pH 6.2。緩衝液pH 6.2は、以下のとおり調製した：20,415 gのKH2PO4を、水および121,5 ml 0.2M NaOHに溶解し、容量フラスコで水を体積3000 mlまで添加する。溶解媒体IIに対する時間：90分；攪拌速度：75 rpm。
【表Ｎ】
2011524353.tif 000026
【０１３２】
カプセルの溶解パーセントを決定した。カプセルは、0.1 N HClに120分間置き、その後、pH 6.8のリン酸緩衝液に移した。
【０１３３】
溶解は、USP溶解装置1 (バスケット) で行った。最初の2時間は、500 ml 0.1 M HCl、その後、溶解媒体（Dissolution Medium）II：500 ml緩衝液pH 6.8。緩衝液pH 6.8は、以下のとおり調製した：27.22 gのKH2PO4を水に溶解し、水で1000mlに希釈し、この溶液の250mlを1000mL容量フラスコに置き、112mLのNaOH水溶液(0.2M)を添加し、その後、水を容量まで添加する。溶解媒体IIに対する時間：90分；攪拌速度：75 rpm。
【表Ｏ】
2011524353.tif 000027
【０１３４】
この調合物は、0.1 N HClで120分間、溶解に耐え、pH 6.2および6.8の条件ですぐに45分以内にほぼ完全に溶解することが見出された。
【０１３５】
例１０：改良された溶解特性を備えた腸溶コーティング錠剤およびカプセルの溶解
以下の表は、溶解の結果を、ゼラチン外殻の改変ありと改変なしで比較する。
【表１１ａ】
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【０１３６】
表１１ａで試験した錠剤のコアは、以下の表における成分を用いて、例１に記載されるとおり調製した：
【表Ｐ】
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【０１３７】
錠剤のコアは、その後、以下の表に従って腸溶コーティングでコーティングした：
【表Ｑ】
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【表１１ｂ】
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【０１３８】
表１１ｂで試験したカプセルは、例７に記載されるとおり調製した：
【表１１ｃ】
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【０１３９】
表１１ｃで試験したカプセルは、例９に記載されるとおり調製した：
上記表における結果は、無機塩基と組み合わせてゼラチン外殻で架橋阻害剤を使用することが、アルカリ性pH (たとえばpH 8.5) の緩衝液を形成し、ゲル溶液のイオン強度を増大させるとともに、腸溶コーティング軟ゼラチンカプセルの迅速な崩壊及び溶解を達成することを助けることを示す。
【０１４０】
議論
一般に、遅延放出性調合物をバイオ研究において即時放出性相当物と比較すると、遅延放出性調合物のCmaxは、対応の即時放出性調合物のCmaxより低い。上記例１〜１０で例証されるとおり、Cmaxが対応の即時放出性調合物に類似している遅延放出性薬学的調合物を得ることは、自明なことではない。
【０１４１】
本発明の調合物は、健康な被検体における単回投与生物学的同等性試験において、公知の即時放出性ラサギリンメシレート調合物に関する生物学的同等性の基準を満たすことが例１〜９の結果から驚くべきことに見出された。これらの基準は、新規な調合物と公知の即時放出性調合物との間において、90％信頼区間のなかで、80−125％の範囲内で、CmaxおよびAUC0-t (曲線下面積)の類似性を含む。
【０１４２】
また、例１０の結果に示されるとおり、架橋阻害剤の使用は、腸溶コーティング軟ゼラチンカプセルの迅速な崩壊および溶解を達成することを助けることが驚くべきことに見出された。しかし、ここで使用される架橋阻害剤の役割は、架橋反応の防止だけではない。弱有機酸および無機塩を組み合わせると、架橋阻害剤は、ゼラチンゲルにおける液相のpHおよびイオン強度を改変する。具体的には、ゼラチン外殻のイオン強度の増大および緩衝能の向上は、溶解媒体からゼラチン外殻および/または内部コーティング層への溶媒の移動を引き起こし、これは、かかる改変なしの場合より迅速に侵食し、膨潤し、崩壊することが見出された。
【０１４３】
更に驚くべきことに、（内部）ゼラチン外殻のイオン強度の増大および緩衝能の向上は、溶解媒体からゼラチン外殻および/または内部コーティング層への溶媒の移動だけでなく、より高いpHレベルにおいて膨潤したゲル−液相の形成も引き起こし、これが外側コートの溶解を助けることが見出された。その結果、ゼラチン外殻の崩壊が促進されるだけでなく、全コーティングシステムの溶解の開始がずっと迅速になる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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