(57)【要約】  本発明は、骨癌、並びに、骨癌に伴う骨喪失及び骨痛を有する患者のための処置方法、及びこれらが進行するリスク（又はこれらを被りやすいリスク）を有する患者のための予防方法を提供し、この方法は、式Ｉ：    【化１】2011502991.tif 000228  の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、又は製薬上許容できる塩の投与を含む。
2011502991.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
製薬上許容できる担体と、式Ｉ：
【化１】
2011502991.tif 000186
式中：
Ａは
フェニル又はピリジルであり、このいずれかは、クロロ、フルオロ、メチル、−Ｎ3、−ＮＨ2、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（アルキル）、−Ｏ（アルキル）、又は４−アミノフェニルのうちの１つで置換されていてもよく、
Ｗは
ピロリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、又はフラニルであり、このいずれかは、任意の炭素原子を介して結合されていてもよく、ここで、ピロリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、又はフラニルは任意の他の炭素に結合した１つの−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＭｅ、又は−ＣＦ3置換基を含んでいてもよく、
Ｒ2は
シクロアルキル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル、又はジヒドロピラニルであり、このいずれかは、クロロ、フルオロ、及びＣ(1〜3)アルキルのうちのそれぞれの１つ又は２つで独立に置換されていてもよく、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Ａに結合しており、
Ｘは
【化２】
2011502991.tif 000187
であり、
Ｚは
ＣＨ又はＮであり、
Ｄ1及びＤ2は
それぞれ水素、又は一緒になって酸素への二重結合を形成し、
Ｄ3及びＤ4は
それぞれ水素、又は一緒になって酸素への二重結合を形成し、
Ｄ5は
水素又は−ＣＨ3であり、ここで、該−ＣＨ3は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配向されていてもよく、
Ｒa及びＲbは独立に
水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり、
Ｅは
Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2であり、但しＥは次の３つの条件：Ｑaが存在せず、Ｑbが存在せず、Ｒ3がアミノ基又は環状アミノ基であり、ここでＥへの結合点はＮであること、が同時に満たされる場合には、Ｎであることはできず、
Ｑaは
不在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、
Ｑbは
不在、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、但しＱaがＣ（Ｏ）である場合はＱbはＣ（Ｏ）であることはできず、更に、ＥがＮでありかつＱaが不在である場合はＱbは−ＮＨ−であることはできず、更に、Ｒ3がＱbへの結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合、Ｑbは−ＮＨ−であることはできず、
Ｒ3は
水素、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ、−ＳＯ2−アルキル−Ｒ4、−ＮＨ2、又は、少なくとも１つのヘテロ原子Ｎを含みかつ場合によりＳ、ＳＯ2、Ｎ、及びＯから選択される追加のヘテロ部分を含み得る５員又は６員環であり、該５員又は６員環は飽和、部分的不飽和又は芳香族であってもよく、該５員又は６員環中の芳香族窒素はＮ−オキシドとして存在していてもよく、かつ該５員又は６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ、又はアルコキシで置換されていてもよく；Ｒ3はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である場合はＲ3は不在ではなく、
Ｒ4は
水素、−ＯＨ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、又はカルバモイルである、
の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬上許容できる塩とを含む製薬組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、必要とする患者における骨癌の処置方法。
【請求項２】
Ａが
フェニル又はピリジルであり、
Ｘが
【化３】
2011502991.tif 000188
であり、
−ＮＨＣＯ−Ｗに対してパラ配向されている、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｗが３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ2が１つ又は２つのメチル基で置換されていてもよいシクロヘキセニルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｘが
【化４】
2011502991.tif 000189
であり、
Ｚが
ＣＨであり、
Ｄ1及びＤ2が
それぞれ水素であり、
Ｄ3及びＤ4が
それぞれ水素であり、
Ｄ5が
−ＣＨ3であり、ここで、該−ＣＨ3は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配向されていてもよく、
Ｅが
Ｎであり、
Ｑbが
不在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、但しＱaがＣ（Ｏ）である場合はＱbはＣ（Ｏ）であることはできず、更に、Ｒ3がＱbへの結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合、Ｑbは−ＮＨ−であることはできず、そして
Ｒ3が水素、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ、−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＮＨ2、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、又はモルホリニルである、
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｘが
【化５】
2011502991.tif 000190
である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式Ｉの化合物が：
【化６】
2011502991.tif 000191
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、又は製薬上許容できる塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記骨癌が二次骨癌である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
必要とする患者における骨癌の予防方法。製薬上許容できる担体と、式Ｉの化合物：
【化７】
2011502991.tif 000192
式中：
Ａは
フェニル又はピリジルであり、このいずれかはクロロ、フルオロ、メチル、−Ｎ3、−ＮＨ2、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（アルキル）、−Ｏ（アルキル）、又は４−アミノフェニルのうちの１つで置換されていてもよく、
Ｗは
ピロリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、又はフラニルであり、このいずれかは任意の炭素原子を介して結合されてもよく、ここで、ピロリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、又はフラニルは任意の他の炭素に結合した１つの−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＭｅ、又は−ＣＦ3置換基を含んでいてもよく、
Ｒ2は
シクロアルキル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル、又はジヒドロピラニルであり、このいずれかはクロロ、フルオロ、及びＣ(1〜3)アルキルのうちのそれぞれの１つ又は２つで独立に置換されていてもよく、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Ａに結合しており、
Ｘは
【化８】
2011502991.tif 000193
であり、
Ｚは
ＣＨ又はＮであり、
Ｄ1及びＤ2は
それぞれ水素、又は一緒になって酸素への二重結合を形成し、
Ｄ3及びＤ4は
それぞれ水素、又は一緒になって酸素への二重結合を形成し、
Ｄ5は
水素又は−ＣＨ3であり、ここで、該−ＣＨ3は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配向されていてもよく、
Ｒa及びＲbは独立に
水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり、
Ｅは
Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2であり、但しＥは次の３つの条件：Ｑaが存在せず、Ｑbが存在せず、Ｒ3がアミノ基又は環状アミノラジカルであり、ここでＥへの結合点はＮであること、が同時に満たされる場合には、Ｎであることはできず、
Ｑaは
不在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、
Ｑbは
不在、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、但しＱaがＣ（Ｏ）である場合はＱbはＣ（Ｏ）であることはできず、更に、ＥがＮでありかつＱaが不在である場合はＱbは−ＮＨ−であることはできず、更に、Ｒ3がＱbへの結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合、Ｑbは−ＮＨ−であることはできず、
Ｒ3は
水素、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ、−ＳＯ2−アルキル−Ｒ4、−ＮＨ2、又は、少なくとも１つのヘテロ原子Ｎを含みかつ場合によりＳ、ＳＯ2、Ｎ、及びＯから選択される追加のヘテロ部分を含み得る５員又は６員環であり、該５員又は６員環は飽和、部分的不飽和又は芳香族であってもよく、該５員又は６員環中の芳香族窒素は、Ｎ−オキシドとして存在してもよく、かつ該５員又は６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ、又はアルコキシで置換されていてもよく；Ｒ3はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である場合はＲ3は不在ではなく、
Ｒ4は
水素、−ＯＨ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、又はカルバモイルである、
の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、又は製薬上許容できる塩とを含む製薬組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、必要とする患者における骨癌の予防方法。
【請求項１０】
Ａが
フェニル又はピリジルであり、
Ｘが
【化９】
2011502991.tif 000194
であり、
−ＮＨＣＯ−Ｗに対してパラ配向されている、
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｗが３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ2が１つ又は２つのメチル基で置換されていてもよいシクロヘキセニルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｘが
【化１０】
2011502991.tif 000195
であり、
Ｚが
ＣＨであり、
Ｄ1及びＤ2が
それぞれ水素であり、
Ｄ3及びＤ4が
それぞれ水素であり、
Ｄ5が
−ＣＨ3であり、ここで、この−ＣＨ3は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配向されていてもよく、
Ｅが
Ｎであり、
Ｑbが
不在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、但しＱaがＣ（Ｏ）である場合はＱbはＣ（Ｏ）であることはできず、更に、Ｒ3がＱbへの結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合、Ｑbは−ＮＨ−であることはできず、そして
Ｒ3が水素、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ、−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＮＨ2、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、又はモルホリニルである、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｘが
【化１１】
2011502991.tif 000196
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｉの化合物が：
【化１２】
2011502991.tif 000197
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、又は製薬上許容できる塩である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記骨癌が二次骨癌である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
製薬上許容できる担体と、式Ｉ：
【化１３】
2011502991.tif 000198
式中：
Ａは
フェニル又はピリジルであり、このいずれかはクロロ、フルオロ、メチル、−Ｎ3、−ＮＨ2、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（アルキル）、−Ｏ（アルキル）、又は４−アミノフェニルのうちの１つで置換されていてもよく、
Ｗは
ピロリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、又はフラニルであり、このいずれかは任意の炭素原子を介して結合されていてもよく、ここで、ピロリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、又はフラニルは任意の他の炭素に結合した１つの−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＭｅ、又は−ＣＦ3置換基を含んでいてもよく、
Ｒ2は
シクロアルキル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル、又はジヒドロピラニルであり、このいずれかは、クロロ、フルオロ、及びＣ(1〜3)アルキルのうちのそれぞれの１つ又は２つで独立に置換されていてもよく、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Ａに結合しており、
Ｘは
【化１４】
2011502991.tif 000199
であり、
Ｚは
ＣＨ又はＮであり、
Ｄ1及びＤ2は
それぞれ水素、又は一緒になって酸素への二重結合を形成し、
Ｄ3及びＤ4は
それぞれ水素、又は一緒になって酸素への二重結合を形成し、
Ｄ5は
水素又は−ＣＨ3であり、ここで、該−ＣＨ3は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配向されていてもよく、
Ｒa及びＲbは独立に
水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり、
Ｅは
Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2であり、但しＥは、次の３つの条件：Ｑaが存在せず、Ｑbが存在せず、Ｒ3がアミノ基又は環状アミノ基であり、ここでＥへの結合点はＮであること、が同時に満たされる場合には、Ｎであることはできず、
Ｑaは
不在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、
Ｑbは
不在、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、但しＱaがＣ（Ｏ）である場合はＱbはＣ（Ｏ）であることはできず、更に、ＥがＮでありかつＱaが不在である場合はＱbは−ＮＨ−であることはできず、更に、Ｒ3がＱbへの結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合、Ｑbは−ＮＨ−であることはできず、
Ｒ3は
水素、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ、−ＳＯ2−アルキル−Ｒ4、−ＮＨ2、又は、少なくとも１つのヘテロ原子Ｎを含みかつ場合によりＳ、ＳＯ2、Ｎ、及びＯから選択される追加のヘテロ部分を含み得る５員又は６員環であり、該５員又は６員環は飽和、部分的不飽和又は芳香族であってもよく、該５員又は６員環中の芳香族窒素はＮ−オキシドとして存在していてもよく、かつ該５員又は６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ、又はアルコキシで置換されていてもよく；Ｒ3はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である場合はＲ3は不在ではなく、
Ｒ4は
水素、−ＯＨ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、又はカルバモイルである、の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、又は製薬上許容できる塩とを含む製薬組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、必要とする患者における骨癌に伴う骨喪失の予防方法。
【請求項１８】
Ａが
フェニル又はピリジルであり、
Ｘが
【化１５】
2011502991.tif 000200
であり、
−ＮＨＣＯ−Ｗに対してパラ配向されている、
請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｗが３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ2が１つ又は２つのメチル基で置換されていてもよいシクロヘキセニルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｘが、
【化１６】
2011502991.tif 000201
であり、
Ｚが
ＣＨであり、
Ｄ1及びＤ2が
それぞれ水素であり、
Ｄ3及びＤ4が
それぞれ水素であり、
Ｄ5が
−ＣＨ3であり、ここで、該−ＣＨ3は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配向されていてもよく、
Ｅが
Ｎであり、
Ｑbが
不在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、但しＱaがＣ（Ｏ）である場合はＱbはＣ（Ｏ）であることはできず、更に、Ｒ3がＱbへの結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合、Ｑbは−ＮＨ−であることはできず、そして
Ｒ3が水素、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ、−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＮＨ2、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、又はモルホリニルである、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｘが
【化１７】
2011502991.tif 000202
である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式Ｉの化合物が：
【化１８】
2011502991.tif 000203
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、又は製薬上許容できる塩である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記骨癌が二次骨癌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
製薬上許容できる担体と、式Ｉ：
【化１９】
2011502991.tif 000204
式中：
Ａは
フェニル又はピリジルであり、このいずれかはクロロ、フルオロ、メチル、−Ｎ3、−ＮＨ2、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（アルキル）、−Ｏ（アルキル）、又は４−アミノフェニルのうちの１つで置換されていてもよく、
Ｗは
ピロリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、又はフラニルであり、このいずれかは任意の炭素原子を介して結合されていてもよく、ここで、ピロリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、又はフラニルは任意の他の炭素に結合した１つの−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＭｅ、又は−ＣＦ3置換基を含んでいてもよく、
Ｒ2は
シクロアルキル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル、又はジヒドロピラニルであり、このいずれかはクロロ、フルオロ、及びＣ(1〜3)アルキルのうちのそれぞれの１つ又は２つで独立に置換されていてもよく、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Ａに結合しており、
Ｘは
【化２０】
2011502991.tif 000205
であり、
Ｚは
ＣＨ又はＮであり、
Ｄ1及びＤ2は
それぞれ水素、又は一緒になって酸素への二重結合を形成し、
Ｄ3及びＤ4は
それぞれ水素、又は一緒になって酸素への二重結合を形成し、
Ｄ5は
水素又は−ＣＨ3であり、ここで、該−ＣＨ3は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配向されていてもよく、
Ｒa及びＲbは独立に
水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり、
Ｅは
Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2であり、但しＥは次の３つの条件：Ｑaが存在せず、Ｑbが存在せず、Ｒ3がアミノ基又は環状アミノ基であり、ここでＥへの結合点はＮであること、が同時に満たされる場合には、Ｎであることはできず、
Ｑaは
不在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、
Ｑbは
不在、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、但しＱaがＣ（Ｏ）である場合はＱbはＣ（Ｏ）であることはできず、更に、ＥがＮでありかつＱaが不在である場合はＱbは−ＮＨ−であることはできず、更に、Ｒ3がＱbへの結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合、Ｑbは−ＮＨ−であることはできず、
Ｒ3は
水素、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ、−ＳＯ2−アルキル−Ｒ4、−ＮＨ2、又は、少なくとも１つのヘテロ原子Ｎを含みかつ場合によりＳ、ＳＯ2、Ｎ、及びＯから選択される追加のヘテロ部分を含み得る５員又は６員環であり、該５員又は６員環は飽和、部分的不飽和又は芳香族であってもよく、該５員又は６員環中の芳香族窒素はＮ−オキシドとして存在していてもよく、かつ該５員又は６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ、又はアルコキシで置換されていてもよく；Ｒ3はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である場合はＲ3は不在ではなく、
Ｒ4は
水素、−ＯＨ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、又はカルバモイルである、の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、又は製薬上許容できる塩とを含む製薬組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、必要とする患者における骨癌に伴う骨喪失の処置方法。
【請求項２６】
Ａが
フェニル又はピリジルであり、
Ｘが、
【化２１】
2011502991.tif 000206
であり、
−ＮＨＣＯ−Ｗに対してパラ配向されている、
請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｗが３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ2が１つ又は２つのメチル基で置換されていてもよいシクロヘキセニルである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｘが
【化２２】
2011502991.tif 000207
であり、
Ｚが
ＣＨであり、
Ｄ1及びＤ2が
それぞれ水素であり、
Ｄ3及びＤ4が
それぞれ水素であり、
Ｄ5が
−ＣＨ3であり、ここで、該−ＣＨ3は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配向されていてもよく、
Ｅが
Ｎであり、
Ｑbが
不在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、但しＱaがＣ（Ｏ）である場合はＱbはＣ（Ｏ）であることはできず、更に、Ｒ3がＱbへの結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合、Ｑbは−ＮＨ−であることはできず、そして
Ｒ3が水素、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ、−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＮＨ2、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、又はモルホリニルである、
請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ｘが
【化２３】
2011502991.tif 000208
である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
式Ｉの化合物が：
【化２４】
2011502991.tif 000209
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、又は製薬上許容できる塩である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記骨癌が二次骨癌である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
製薬上許容できる担体と、式Ｉ：
【化２５】
2011502991.tif 000210
式中：
Ａは
フェニル又はピリジルであり、このいずれかはクロロ、フルオロ、メチル、−Ｎ3、−ＮＨ2、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（アルキル）、−Ｏ（アルキル）、又は４−アミノフェニルのうちの１つで置換されていてもよく、
Ｗは
ピロリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、又はフラニルであり、このいずれかは任意の炭素原子を介して結合されていてもよく、ここで、ピロリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、又はフラニルは任意の他の炭素に結合した１つの−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＭｅ、又は−ＣＦ3置換基を含んでいてもよく、
Ｒ2は
シクロアルキル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル、又はジヒドロピラニルであり、このいずれかはクロロ、フルオロ、及びＣ(1〜3)アルキルのうちのそれぞれの１つ又は２つで独立に置換されていてもよく、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Ａに結合しており、
Ｘは
【化２６】
2011502991.tif 000211
であり、
Ｚは
ＣＨ又はＮであり、
Ｄ1及びＤ2は
それぞれ水素、又は一緒になって酸素への二重結合を形成し、
Ｄ3及びＤ4は
それぞれ水素、又は一緒になって酸素への二重結合を形成し、
Ｄ5は
水素又は−ＣＨ3であり、ここで、該−ＣＨ3は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配向されていてもよく、
Ｒa及びＲbは独立に
水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり、
Ｅは
Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2であり、但しＥは次の３つの条件：Ｑaが存在せず、Ｑbが存在せず、Ｒ3がアミノ基又は環状アミノ基であり、ここでＥへの結合点はＮであること、が同時に満たされる場合には、Ｎであることはできず、
Ｑaは
不在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、
Ｑbは
不在、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、但しＱaがＣ（Ｏ）である場合はＱbはＣ（Ｏ）であることはできず、更に、ＥがＮでありかつＱaが不在である場合はＱbは−ＮＨ−であることはできず、更に、Ｒ3がＱbへの結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合、Ｑbは−ＮＨ−であることはできず、
Ｒ3は
水素、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ、−ＳＯ2−アルキル−Ｒ4、−ＮＨ2、又は、少なくとも１つのヘテロ原子Ｎを含みかつ場合によりＳ、ＳＯ2、Ｎ、及びＯから選択される追加のヘテロ部分を含み得る５員又は６員環であり、該５員又は６員環は飽和、部分的不飽和又は芳香族であってもよく、該５員又は６員環中の芳香族窒素はＮ−オキシドとして存在していてもよく、かつ該５員又は６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ、又はアルコキシで置換されていてもよく；Ｒ3はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である場合はＲ3は不在ではなく、
Ｒ4は
水素、−ＯＨ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、又はカルバモイルである、の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、又は製薬上許容できる塩とを含む製薬組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、必要とする患者における骨癌に伴う骨痛の処置方法。
【請求項３４】
Ａが
フェニル又はピリジルであり、
Ｘが
【化２７】
2011502991.tif 000212
であり、
−ＮＨＣＯ−Ｗに対してパラ配向されている、
請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｗが３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリルである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ2が、１つ又は２つのメチル基で置換されていてもよいシクロヘキセニルである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｘが
【化２８】
2011502991.tif 000213
であり、
Ｚが
ＣＨであり、
Ｄ1及びＤ2が
それぞれ水素であり、
Ｄ3及びＤ4が
それぞれ水素であり、
Ｄ5が
−ＣＨ3であり、ここで、この−ＣＨ3は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配向されていてもよく、
Ｅが
Ｎであり、
Ｑbが
不在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、但しＱaがＣ（Ｏ）である場合はＱbはＣ（Ｏ）であることはできず、更に、Ｒ3がＱbへの結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合、Ｑbは−ＮＨ−であることはできず、そして
Ｒ3が水素、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ、−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＮＨ2、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、又はモルホリニルである、
請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｘが
【化２９】
2011502991.tif 000214
である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
式Ｉの化合物が：
【化３０】
2011502991.tif 000215
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、又は製薬上許容できる塩である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記骨癌が二次骨癌である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
製薬上許容できる担体と、式Ｉ：
【化３１】
2011502991.tif 000216
式中：
Ａは
フェニル又はピリジルであり、このいずれかはクロロ、フルオロ、メチル、−Ｎ3、−ＮＨ2、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（アルキル）、−Ｏ（アルキル）、又は４−アミノフェニルのうちの１つで置換されていてもよく、
Ｗは、
ピロリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、又はフラニルであり、このいずれかは任意の炭素原子を介して結合されていてもよく、ここで、ピロリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、又はフラニルは任意の他の炭素に結合した１つの−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＭｅ、又は−ＣＦ3置換基を含んでいてもよく、
Ｒ2は
シクロアルキル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル、又はジヒドロピラニルであり、このいずれかはクロロ、フルオロ、及びＣ(1〜3)アルキルのうちのそれぞれの１つ又は２つで独立に置換されていてもよく、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Ａに結合しており、
Ｘは
【化３２】
2011502991.tif 000217
であり、
Ｚは
ＣＨ又はＮであり、
Ｄ1及びＤ2は
それぞれ水素、又は一緒になって酸素への二重結合を形成し、
Ｄ3及びＤ4は
それぞれ水素、又は一緒になって酸素への二重結合を形成し、
Ｄ5は
水素又は−ＣＨ3であり、ここで、該−ＣＨ3は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配向されていてもよく、
Ｒa及びＲbは独立に
水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり、
Ｅは
Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2であり、但しＥは次の３つの条件：Ｑaが存在せず、Ｑbが存在せず、Ｒ3がアミノ基又は環状アミノ基であり、ここでＥへの結合点はＮであること、が同時に満たされる場合には、Ｎであることはできず、
Ｑaは
不在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、
Ｑbは
不在、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、但しＱaがＣ（Ｏ）である場合はＱbはＣ（Ｏ）であることはできず、更に、ＥがＮでありかつＱaが不在である場合はＱbは−ＮＨ−であることはできず、更に、Ｒ3がＱbへの結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合、Ｑbは−ＮＨ−であることはできず、
Ｒ3は
水素、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ、−ＳＯ2−アルキル−Ｒ4、−ＮＨ2、又は、少なくとも１つのヘテロ原子Ｎを含みかつ場合によりＳ、ＳＯ2、Ｎ、及びＯから選択される追加のヘテロ部分を含み得る５員又は６員環であり、該５員又は６員環は飽和、部分的不飽和又は芳香族であってもよく、該５員又は６員環中の芳香族窒素はＮ−オキシドとして存在していてもよく、かつ該５員又は６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ、又はアルコキシで置換されていてもよく；Ｒ3はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である場合はＲ3は不在ではなく、
Ｒ4は
水素、−ＯＨ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、又はカルバモイルである、の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、又は製薬上許容できる塩とを含む製薬組成物の治療的に有効な量を投与することを含む、必要とする患者における骨癌に伴う骨痛の予防方法。
【請求項４２】
Ａが
フェニル又はピリジルであり、
Ｘが
【化３３】
2011502991.tif 000218
であり、
−ＮＨＣＯ−Ｗに対してパラ配向されている、
請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｗが３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリルである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ2が１つ又は２つのメチル基で置換されていてもよいシクロヘキセニルである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
Ｘが
【化３４】
2011502991.tif 000219
であり、
Ｚが
ＣＨであり、
Ｄ1及びＤ2が
それぞれ水素であり、
Ｄ3及びＤ4が
それぞれ水素であり、
Ｄ5が
−ＣＨ3であり、ここで、該−ＣＨ3は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配向されていてもよく、
Ｅが
Ｎであり、
Ｑbが
不在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、但しＱaがＣ（Ｏ）である場合はＱbはＣ（Ｏ）であることはできず、更に、Ｒ3がＱbへの結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合、Ｑbは−ＮＨ−であることはできず、そして
Ｒ3が水素、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ、−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＮＨ2、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、又はモルホリニルである、
請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
Ｘが
【化３５】
2011502991.tif 000220
である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
式Ｉの化合物が：
【化３６】
2011502991.tif 000221
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、又は製薬上許容できる塩である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記骨癌が二次骨癌である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
製薬上許容できる担体と、
【化３７】
2011502991.tif 000222
である化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、又は製薬上許容できる塩と、製薬上許容できる担体とを含む製薬組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、必要とする患者における骨癌の処置方法。
【請求項５０】
化学療法剤の投与を更に含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記製薬組成物が、管腔内医療装置から前記化合物を放出することにより制御された送達によって投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記製薬組成物が標的剤を更に含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
製薬上許容できる担体と、
【化３８】
2011502991.tif 000223
である化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、又は製薬上許容できる塩と、製薬上許容できる担体とを含む製薬組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、必要とする患者における骨癌の予防方法。
【請求項５４】
化学療法剤の投与を更に含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記製薬組成物が管腔内医療装置から前記化合物を放出することにより制御された送達によって投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記製薬組成物が標的剤を更に含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
製薬上許容できる担体と、
【化３９】
2011502991.tif 000224
である化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、又は製薬上許容できる塩と、製薬上許容できる担体とを含む製薬組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、必要とする患者における骨癌に伴う骨喪失の処置方法。
【請求項５８】
化学療法剤の投与を更に含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記製薬組成物が管腔内医療装置から前記化合物を放出することにより制御された送達によって投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記製薬組成物が標的剤を更に含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
製薬上許容できる担体と、
【化４０】
2011502991.tif 000225
である化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、又は製薬上許容できる塩と、製薬上許容できる担体とを含む製薬組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、必要とする患者における骨癌に伴う骨痛の処置方法。
【請求項６２】
化学療法剤の投与を更に含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記製薬組成物が管腔内医療装置から前記化合物を放出することにより制御された送達によって投与される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記製薬組成物が標的剤を更に含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
製薬上許容できる担体と、
【化４１】
2011502991.tif 000226
である化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、又は製薬上許容できる塩と、製薬上許容できる担体とを含む製薬組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、必要とする患者における骨癌に伴う骨痛の予防方法。
【請求項６６】
化学療法剤の投与を更に含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記製薬組成物が管腔内医療装置から前記化合物を放出することにより制御された送達によって投与される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記製薬組成物が標的剤を更に含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
製薬上許容できる担体と、
【化４２】
2011502991.tif 000227
である化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、又は製薬上許容できる塩と、製薬上許容できる担体とを含む製薬組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、必要とする患者における骨癌に伴う骨喪失の予防方法。
【請求項７０】
化学療法剤の投与を更に含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記製薬組成物が管腔内医療装置から前記化合物を放出することにより制御された送達によって投与される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記製薬組成物が標的剤を更に含む、請求項６９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
この出願は、２００７年１１月２日に仮出願された米国特許仮出願第６０／９８４，９７８号の本出願である。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、骨癌及び他の原発部位からの骨転移の処置又は予防のための方法、並びに癌転移に伴う骨喪失及び骨痛の予防及び処置のための方法を目的とする。
【背景技術】
【０００３】
骨癌は、癌細胞が骨組織内で増殖する、比較的稀な疾患である。癌は骨内に形成されることがあり、又は体内の別の部位から骨に広がることがある。癌が骨組織内で始まる場合には、原発性骨癌と呼ばれる。癌細胞が他の部位から骨へと移動してきた場合には、骨への二次癌又は転移癌と呼ばれる。骨癌の種類には、骨肉腫（骨の癌性腫瘍であり、通常は腕、脚、又は骨盤の骨にでき、最も多い原発癌）、軟骨肉腫（軟骨の癌であり、第二に多い原発癌）、ユーイング肉腫（脚及び腕の骨の空洞中に通常発生する腫瘍）、線維肉腫及び悪性線維性組織球腫（腱、靱帯、脂肪、筋肉などの軟組織で発生し、脚、腕、及び顎の骨へと広がる癌）、腱鞘巨細胞腫（発生時の約１０％のみが悪性の原発性骨腫瘍であり、最も一般的には腕又は脚の骨に生じる）、及び脊索腫（通常、頭蓋骨又は脊椎に発生する原発性骨腫瘍）が挙げられる。
【０００４】
骨転移は、末期の乳癌、前立腺癌、及び肺癌を含む固体の悪性腫瘍を有する患者に高い頻度で発生する。（Ｍｕｎｄｙ  Ｇ．Ｒ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００２；２：５８４〜９３。）骨格内の転移腫瘍は、骨折、高カルシウム血症及び痛みを含む重篤な病的状態をもたらす。この痛みはしばしば、麻酔薬治療に対して抵抗性となり、主に、神経が分布する骨膜を、腫瘍が増殖して侵すことと、骨格の不安定性という、２つの主な理由から生じる。（Ｓａｂｉｎｏ  ＭＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｏｎｃｏｌ  ２００５；３：１５〜２４。）後者は破骨細胞によって媒介された骨侵食の副産物である。
【０００５】
この状況において、一般的な現場での２つの治療アプローチには、腫瘍の大きさを縮小するための放射線療法、並びに破骨細胞を減少させ骨溶解を低下させるための高用量ビスホスホネート（ｖｉｚ．、パミドロネート及びゾレドロン酸）が挙げられる。（Ｓａａｒｔｏ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ２００２；６：３２３  ３３０；及びＭｙｓｔａｋｉｄｏｕ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｖ  ２００５；３１：３０３  ３１１。）
放射線療法は、骨転移をしばしば伴う軟組織転移には対応しない。また、ビスホスホネートは多くの患者における骨格での問題を遅らせるが（約３５％）、予防はせず、顕著な骨毒性を伴う（例えば骨壊死）。また、多くの既存の化学療法は腫瘍細胞を直接標的とするが、多くの癌において有効性はさまざまであり、しばしば、患者を衰弱させる副作用を伴い、長期的に投与することはできない。加えて、進行癌は、その本質的な遺伝的不安定性のため、化学療法に対する耐性を生じやすい。これらの理由から、宿主微小環境に対する腫瘍の依存性を理解し活用することについて、ますます関心が高まっている（Ｊｏｙｃｅ  Ｊ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００５；７：５１３〜５２０）。
【０００６】
新しい重要なコンセプトは、腫瘍関連のマクロファージが腫瘍の増殖及び転移を促進している可能性があるという点である。（例えばＰｏｌｌａｒｄ  ＪＷ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００４；４：７１〜７８；及びＢｉｎｇｌｅ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  ２００２；１９６：２５４〜２６５を参照。）
マクロファージは、ほとんどの腫瘍の細胞に５〜５０パーセント含まれており、長い間、腫瘍の免疫の一構成要素と見なされてきた。（Ｗｏｏｄ  ＧＷ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  １９７７；５９：１０８１〜７；及びＫｅｌｌｙ  ＰＭＡ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １９８８；５７：１７４〜１７７。）しかしながら、最近の数多くの研究（Ｂｉｎｇｌｅ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  ２００２；１９６：２５４〜２６５及びＶａｌｋｏｖｉｃ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｒｃｈｏｗｓ  Ａｒｃｈ  ２００２；４４０：５８３  ５８８を参照）では、マクロファージの数と、脈管形成及び腫瘍進行との間の直接的相関関係を示しており、このことが、腫瘍の微小環境におけるマクロファージの潜在的役割について再考を強いている。
【０００７】
現在、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）が腫瘍の脈管形成及び増殖を促進しているという証拠が、広がりつつある。腫瘍微小環境に対して、ＴＡＭは「代替的に活性化」し、ＶＥＧＦ、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、及びＴＧＦ−β１、マトリックスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）並びにウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター（ｕＰＡ）を含む、腫瘍増殖を支持する増殖因子及びサイトカインを合成する。（Ｍａｎｔｏｖａｎｉ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００２；２３：５４９〜５５５。）意義深いこととして、いくつかの腫瘍において、ＴＡＭは表皮増殖因子（ＥＧＦ）の主な生成源として同定されている。
【０００８】
実際に、ＴＡＭの化学的又は遺伝子的低減により、臨床前モデルにおいて腫瘍増殖が抑制されることが、いくつかの研究で示されている（例えば、ｖａｎ  Ｒｏｏｉｊｅｎ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ２００３；３７３：３〜１６；Ｄｅ  Ｐａｌｍａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００５；８：２１１〜２２６；Ｎｏｗｉｃｋｋｉ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １９９６；６５：１１２〜１１９；Ａｈａｒｉｎｅｊａｄ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００２；６２：５３１７〜５３２４；Ａｈａｒｉｎｅｊａｄ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００４；６４：５３７８〜５３８４；及びＰａｕｌｕｓ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６；６６：４３４９〜５６を参照）。
【０００９】
マクロファージリニエージはコロニー刺激因子１（ＣＳＦ−１）に部分的に依存している（例えばＰｏｌｌａｒｄ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ  ｉｎ  Ｄｅｖｅｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １９９５；４：１５３〜１９３を参照）。ＦＭＳは、マクロファージリニアージ増殖因子、コロニー刺激因子−１（ＣＳＦ−１）による全ての細胞信号を受け持つクラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼである。ＣＳＦ−１は、腫瘍誘発の破骨細胞形成において重要な役割を果たすため、ＦＭＳの阻害は、転移性骨疾患における骨溶解の防止のための機構を提供することが期待される。更に、腫瘍の増殖及び発達において、マウス遺伝子はより具体的にＣＳＦ−１を示している。ルイス肺癌は、ＣＳＦ−１欠損マウスにおいては増殖が悪い。（Ｎｏｗｉｃｋｉ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １９９６；６５：１１２  １１９。）更に、全身に送達されたＣＳＦ−１アンチセンスかつ中和性のアンチＣＳＦ−１抗体は、いくつかのヒト腫瘍異種移植の増殖速度を低減することが示されている。（Ｐａｕｌｕｓ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６；６６：４３４９  ４３５６。）増殖抑制は、ＴＡＭの減少、及び微小管密度の低下に関連していた。
【００１０】
末期の乳癌及び前立腺癌に苦しむ患者の５０％〜８５％が、骨転移を有していると診断される（Ｒｏｏｄｍａｎ  ＧＤ．，ＮＥＪＭ  ２００４；３５０：１６５５〜６４）。末期肺癌患者における骨転移率はいくらか低いが（約３０％）、これはこの疾患の急速な進行及び死亡によるものである。骨転移を有する患者のほとんどは、ビスホスホネート治療にもかかわらず、骨の問題（例えば激しい骨痛、骨折、又は高カルシウム血症）を経験する。
【００１１】
転移骨患部は、破骨活性又は造骨活性のいずれが主に増加するかによって、その性質が溶解性又は硬化性となり得る。両方のプロセスが等しく活性である場合は、混合病変と呼ばれる。乳癌患者の骨転移は通常、骨溶解性疾患を含み、この状態では正常な骨恒常性が混乱し、骨の過剰な再吸収へと向かう（Ｃｏｌｅｍａｎ  ＲＥ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｖ．２７（３），１６５〜７６（２００１））。
【００１２】
腫瘍関連の骨侵食は、破骨細胞形成及び破骨細胞活性化に好ましい微小環境によって、増悪する（Ｒｏｏｄｍａｎ  ＧＤ．，Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００１；１９：３５６２〜３５７１）。ＣＳＦ−１は腫瘍によって発現し、若齢ＣＳＦ−１欠損マウスにおける破骨細胞がほぼ皆無であることにより例証されるように、破骨細胞のための重要な分化因子である（Ｐｏｌｌａｒｄ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ  ｉｎ  Ｄｅｖｅｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １９９５；４：１５３〜１９３）。
【００１３】
ＣＳＦ−１は破骨細胞前駆体（すなわちマクロファージ）の増殖及び分化を推進するだけでなく、部分的に、ＲＡＮＫの発現強化による破骨細胞前駆体の破骨細胞への分化に必要でもある（Ｋｉｔａｕｒａ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ；２００５；１１５：３４１８〜２７）。
【００１４】
ＦＭＳ突然変異の活性化はヒトの癌においては稀であるが、ＦＭＳの異所性発現は、一部の腫瘍において増殖を推進することがある。原発性腫瘍の組織学的検査により、多くの乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、及び扁平上皮細胞癌において高いＦＭＳ発現が示されている。（Ｋａｓｃｉｎｓｋｉ  Ｂ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｓ  ２００２；１０７：２８５  ２９２。）ＦＭＳを発現する肺癌及び乳癌腫瘍株は侵襲性が高く、乳癌のＦＭＳ発現は、予後の悪さと相関関係にある。（Ｋｌｕｇｅｒ  ＨＭ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００４；１０：１７３  １７７。）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
骨転移を有する患者は、骨痛、病理的骨折、高カルシウム血症、動きの低下、脊椎や神経根の圧迫などを含む、かなりの病的状態を経験する。これらの臨床的な問題の重要性にもかかわらず、癌転移に伴う骨喪失に使用できる処置はほとんどない。よって、当該技術分野において、骨転移を含む癌転移、並びにそれに伴う骨喪失及び骨痛の、予防及び処置のための新しい薬剤及び方法を見出すニーズが依然として存在する。（例えば国際公開第２００７／０８１８７９号を参照）。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、国際公開第２００６／０４７２７７号（ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３７８６８号として２００５年１０月２０日出願）に記述されている特定の化合物を利用し、特に、国際公開第２００６／０４７２７７号（この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）の実施例３８ａに記述され、本明細書でＪＮＪ−１４１として記述される、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体又は薬剤として許容される塩を利用した、骨癌及び他の原発部位からの骨転移の処置又は予防と、癌転移に伴う骨喪失及び骨痛の予防及び処置の方法を目的とする。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ＪＮＪ−１４１の構造及び細胞活性。Ａ：ＪＮＪ−１４１の構造。Ｂ：組換え型ＣＳＦ−１Ｒ発現を伴う安定ＨＥＫ細胞株を、勾配濃度のＪＮＪ−１４１で３０分間前処理し、次に２５ｎｇ／ｍＬのＣＳＦ−１で１０分間処理した。本明細書の実験の項に記述されているように、細胞が可溶化され、この可溶化液を、リン酸化ＣＳＦ−１Ｒ及び全ＣＳＦ−１Ｒについて免疫ブロット解析により評価した。
【図２】ＪＮＪ−１４１は生体内でＣＳＦ−１Ｒを阻害する。Ｂ６Ｃ３Ｒ１マウスは、ＪＮＪ−１４１を経口投与してから８時間後、尾静脈に０．８マイクログラム（μｇ）の組換え型ＣＳＦ−１の注入を行った。１５分後、マウスを殺し、本明細書の実験の項の記述に従い、脾臓可溶化液中のｃ−ｆｏｓ  ｍＲＮＡを測定した。マウスにおいて、ＪＮＪ−１４１は投与量に依存して、ＣＳＦ−１誘発ｃ−ｆｏｓ  ｍＲＮＡを抑制した。
【図３】ＪＮＪ−１４１はヌードマウスにおいてＨ４６０ヒト腫瘍異種移植の増殖を低減させた。ヌードマウスに１×１０6個のＨ４６０細胞を皮下接種してから３日後、ビヒクル、又はＪＮＪ−１４１を２５、５０又は１００ｍｇ／ｋｇで１日２回（但し週末は１日１回）の経口投与を開始した。Ａ：腫瘍体積が、キャリパー測定により決定された。Ｂ：２８日目、マウスを殺し、腫瘍を摘出して重量を測定した。Ｃ：マウス体重が、標記の日に測定された。値は全て、平均値及び標準誤差を表わす。*ビヒクル対照に対してｐ＜０．０５。**ビヒクル対照に対してｐ＜０．０１。
【図４】ＪＮＪ−１４１は腫瘍関連マクロファージ及び微小血管を低減した。２８日目に、ビヒクル処置マウス（Ａ及びＣ）又は１００ｍｇ／ｋｇ  ＪＮＪ−１４１で処置したマウス（Ｂ及びＤ）から腫瘍を採取した。本明細書の実験の項の記述に従い、腫瘍をホルマリンで固定し、パラフィン埋め込み切片をＦ４／８０+マクロファージについて調べ（Ａ及びＢ）、又は腫瘍を凍結したクライオスタット切片をＣＤ３１+微小血管系について調べた（Ｃ及びＤ）。
【図５】ＪＮＪ−１４１はＭＲＭＴ−１腫瘍による腓骨侵食を予防した。生理食塩水（Ａ）又は３×１０4個のラット同系ＭＲＭＴ乳房癌細胞（Ｂ〜Ｄ）がラットの左脛骨に接種された。３日目から、ビヒクル（Ｂ）、又は２０ｍｇ／ｋｇ  ＪＮＪ−１４１（Ｃ）を１日２回ラットに投与し、あるいは３０μｇ／ｋｇゾレドロネートを１日おきに皮下投与した（Ｄ）。１７日目にラットを殺し、脛骨がマイクロコンピュータトモグラフィーによって評価された。
【図６】ＪＮＪ−１４１は、脛骨のＭＲＭＴ−１腫瘍での骨侵食を予防し、破骨細胞を除去した。生理食塩水（Ａ）又は３×１０4個のラット同系ＭＲＭＴ乳房癌細胞（Ｂ〜Ｇ）がラットの左脛骨に接種された。３日目から、ビヒクル（Ｂ及びＥ）又は２０ｍｇ／ｋｇ  ＪＮＪ−１４１（Ｃ及びＦ）、あるいは３０μｇ／ｋｇゾレドロネートを１日おきに皮下投与した（Ｄ及びＧ）。１７日目にラットを殺し、左後脚を摘出し、固定して脱カルシウム化し、パラフィン埋め込み切片がＴＲＡＰ+細胞のために染色され、軽く対比染色された（Ｈ＆Ｅ）。骨端海綿骨の代表的な顕微鏡写真（実物の４０ｘ）（Ａ〜Ｄ）が、培養プレート下の海綿骨が最適に見えるよう、暗い領域で撮影された。骨膜腫瘍の代表的な顕微鏡写真（実物の２００ｘ）（Ｅ〜Ｇ）が提供されている。ビヒクル処置された腫瘍ラットにおいて海綿骨のほぼ完全な喪失が見られ、ＪＮＪ−１４１及びゾレドロネートでは保護が得られていることがわかる（Ａ〜Ｄ）。両方の薬剤とも海綿骨から破骨細胞を枯渇させたが、腫瘍関連の多核破骨細胞は、ゾレドロネート処置ラット（Ｇ）ではまだ存在するのに対し、ＪＮＪ−１４１で処置されたラット（Ｆ）には存在しないことがわかる。
【図７】ＪＮＪ−１４１は転移による骨痛の発症を防いだ。ＭＲＭＴ−１細胞を近位脛骨に接種すると、ＭＲＭＴ−１細胞を接種された動物においては、溶媒を接種された動物に比べて、最終時点で機械的アロディニアが有意に増大した（ｐ＜０．０１）。影響を受けた動物をモルヒネで処置すると、アロディニアは２段階前のポイントに戻ったが、２０ｍｐｋ又は６０ｍｐｋのいずれかのＪＮＪ−１４１処置を受けた場合は、腫瘍を接種された動物に比べて、最終時点で機械的アロディニアが減少した（それぞれｐ，０．０５及び０．０１）。ゾレドロネート処置も、腫瘍を接種された動物に比べてアロディニアを減少させたが、その効果は統計的な有意性には達しなかった。図中の値は群平均±ＳＥＭを表わす。
【００１８】
本発明のその他の特徴及び利点は、本発明の以下の詳細な説明及び特許請求の範囲により明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ及びｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、本明細書において、開放型の非限定的意味で用いられる。
【００２０】
略語
本明細書で使用するとき、下記の略語は次の意味を有することが意図されている（本明細書全体にわたって必要に応じて追加の略語が提供される）：
【００２１】
【表１】
2011502991.tif 000003
【００２２】
用語の定義
用語「アルキル」は、炭素原子が最高１２個の直鎖及び分枝鎖の両方の基を指し、特に記載がない限り、好ましくは炭素原子が最高６個であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソへキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
用語「ヒドロキシアルキル」は、炭素原子が最高６個の直鎖及び分枝鎖両方の基で、水素原子１つがＯＨ基で置換されているものを指す。
【００２４】
用語「ヒドロキシアルキルアミノ」は、ヒドロキシアルキル基で、炭素鎖の水素原子１つがアミノ基で置換され、ここで、この窒素が、分子の他の部分との接続点となっているものを指す。
【００２５】
用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子から構成される飽和又は部分的不飽和の環を指す。この環には、場合により、最高４つのアルキル置換基があってよい。例としては、シクロプロピル、１，１−ジメチルシクロブチル、１，２，３−トリメチルシクロペンチル、シクロへキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及び４，４−ジメチルシクロヘキセニルが挙げられる。
【００２６】
用語「ジヒドロスルホノピラニル」は、次の基を指す：
【００２７】
【化１】
2011502991.tif 000004
【００２８】
用語「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル基が、アルキル鎖の任意の炭素原子に結合しているものを指す。
【００２９】
用語「アミノアルキル」は、少なくとも１つの一級又は二級アミノ基がアルキル鎖の任意の炭素原子に結合しているものを指し、ここで、アルキル基が、分子の他の部分との接続点となっているものを指す。
【００３０】
用語「アルキルアミノ」は、１つのアルキル置換基を有するアミノを指し、ここで、このアミノ基が、分子の他の部分との接続点となっているものを指す。
【００３１】
用語「ジアルキルアミノ」は、２つのアルキル置換基を有するアミノを指し、ここで、アミノ基が、分子の他の部分との接続点となっているものを指す。
【００３２】
用語「複素環式芳香族」又は「ヘテロアリール」は、５員若しくは７員の単環式、又は８員若しくは１０員の二環式芳香環系で、このうち任意の環が、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子からなっていてよく、このとき窒素及びイオウ原子は、許容される任意の酸化状態で存在し得るものを指す。例としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル及びチエニルが挙げられる。
【００３３】
用語「ヘテロ原子」は、窒素原子、酸素原子又はイオウ原子を指し、ここで、窒素及びイオウ原子は、許容される任意の酸化状態で存在し得る。
【００３４】
用語「アルコキシ」は、炭素原子が最高１２個の直鎖及び分枝鎖の基を指し、別途記載がない限り、酸素原子に結合しているものを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシが挙げられる。
【００３５】
用語「アリール」は、環内に６〜１２個の炭素を含む単環式又は二環式芳香環系を指す。この環には、場合により、アルキル置換基があってよい。例としては、ベンゼン、ビフェニル及びナフタレンが挙げられる。
【００３６】
用語「アラルキル」は、アリール置換基を含むＣ1〜6アルキル基を指す。例としては、ベンジル、フェニルエチル又は２−ナフチルメチルが挙げられる。
【００３７】
用語「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）2Ｒa基を指し、式中Ｒaは水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルである。「スルホニル化剤」は、分子に−Ｓ（Ｏ）2Ｒa基を追加する。
【００３８】
式Ｉ
本発明は、式Ｉ：
【００３９】
【化２】
2011502991.tif 000005
式中：
Ａは
フェニル又はピリジルであり、このいずれかは、クロロ、フルオロ、メチル、−Ｎ3、−ＮＨ2、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（アルキル）、−Ｏ（アルキル）、又は４−アミノフェニルのうちの１つで置換されていてもよく、
Ｗは
ピロリル（１Ｈ−ピロール−２−イルを含む）、イミダゾリル、（１Ｈ−イミダゾール−２−イルを含む）、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、又はフラニル（フラン−２−イルを含む）であり、このいずれかは、任意の炭素原子を介して結合されていてもよく、ここで、ピロリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、又はフラニルは任意の他の炭素に結合した−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＭｅ、又は−ＣＦ3置換基１つを含んでいてもよく、
Ｒ2は
シクロアルキル（シクロヘキセニル、シクロペンテニルを含む）、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル、又はジヒドロピラニルであり、このいずれかは、クロロ、フルオロ、及びＣ(1〜3)アルキル（４，４−ジメチルシクロヘキセニル、４−メチルシクロヘキセニル、２−メチルチオフェニル、３−メチルチオフェニルを含む）のうちのそれぞれ１つ又は２つで独立に置換されていてもよく、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Ａに結合しており、
Ｘは
【００４０】
【化３】
2011502991.tif 000006
であり、
Ｚは
ＣＨ又はＮであり、
Ｄ1及びＤ2は
それぞれ水素、又は一緒になって酸素への二重結合を形成し、
Ｄ3及びＤ4は
それぞれ水素、又は一緒になって酸素への二重結合を形成し、
Ｄ5は
水素又は−ＣＨ3であり、ここで、この−ＣＨ3は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配向されていてもよく、
Ｒa及びＲbは独立に
水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり、
Ｅは
Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2であり、但しＥは次の３つの条件：Ｑaが存在せず、Ｑbが存在せず、Ｒ3がアミノ基又は環状アミノ基であり、ここでＥへの結合点はＮであること、が同時に満たされる場合には、Ｎであることはできず、
Ｑaは
不在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、
Ｑbは
不在、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、但しＱaがＣ（Ｏ）である場合はＱbはＣ（Ｏ）であることはできず、更に、ＥがＮでありかつＱaが不在である場合はＱbは−ＮＨ−であることはできず、更に、Ｒ3がＱbへの結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合、Ｑbは−ＮＨ−であることはできず、
Ｒ3は
水素、フェニル、ヒドロキシアルキルアミノ（２−ヒドロキシエチルアミノを含む）、（ヒドロキシアルキル）2アミノ、ヒドロキシアルキル（アルキル）アミノ（１−ヒドロキシエト−２−イル（メチル）アミノを含む）、アルキルアミノ（メチルアミノを含む）、アミノアルキル（２−アミノイソプロピルを含む）、ジヒドロキシアルキル（１，３−ジヒドロキシイソプロピル、１，２−ジヒドロキシエチルを含む）、アルコキシ（メトキシを含む）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを含む）、ヒドロキシアルキル（１−ヒドロキシエト−２−イルを含む）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ、−ＳＯ2−アルキル−Ｒ4（−ＳＯ2ＣＨ3を含む）、−ＮＨ2、又は、少なくとも１つのヘテロ原子Ｎを含みかつ場合によりＳ、ＳＯ2、Ｎ、及びＯから選択される追加のヘテロ部分を含み得る５員又は６員環であり、この５員又は６員環は飽和、部分的不飽和、又は芳香族（ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル及びピリジルを含む）であってもよく、この５員又は６員環中の芳香族窒素はＮ−オキシド（ピリジルＮ−オキシドを含む）として存在していてもよく、かつこの５員又は６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ、又はアルコキシ（１−メチルイミダゾリルを含む）で置換されていてもよく；Ｒ3はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である場合はＲ3は不在ではなく、
Ｒ4は
水素、−ＯＨ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、又はカルバモイルである、の化合物（本明細書では、「本発明の化合物」と呼ばれる）又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、又は製薬上許容できる塩の使用方法を含む。
【００４１】
実施形態
本発明の実施形態には、式Ｉの化合物が含まれ、式中：
ａ）Ａは
フェニル又はピリジルであり、このいずれかは、クロロ、フルオロ、メチル、−Ｎ3、−ＮＨ2、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（アルキル）、−Ｏ（アルキル）、又は４−アミノフェニルのうちの１つで置換されていてもよく、
ｂ）Ａは
フェニルであり、
ｃ）Ｗは
ピロリル（１Ｈ−ピロール−２−イルを含む）、イミダゾリル、（１Ｈ−イミダゾール−２−イルを含む）、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、又はフラニル（フラン−２−イルを含む）であり、このいずれかは、任意の炭素原子を介して結合されていてもよく、ここで、ピロリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、又はフラニルは任意の他の炭素に結合した−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＭｅ、又は−ＣＦ3置換基１つを含んでいてもよく、
ｄ）Ｗは
フラン−２−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、又は１Ｈ−イミダゾール−２−イルであり、これらのいずれかの第４又は第５炭素の位置で−ＣＮに置換されていてもよく、
ｅ）Ｗは
３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリル又は５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イルであり、
ｆ）Ｗは
３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリルであり、
ｇ）Ｒ2は
シクロアルキル（シクロヘキセニル、シクロペンテニルを含む）、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル、又はジヒドロピラニルであり、このいずれかは、クロロ、フルオロ、及びＣ(1〜3)アルキル（４，４−ジメチルシクロヘキセニル、４−メチルシクロヘキセニル、２−メチルチオフェニル、３−メチルチオフェニルを含む）のうちのそれぞれ１つ又は２つで独立に置換されていてもよく、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Ａに結合しており、
ｈ）Ｒ2は
シクロアルキル（シクロヘキセニル、シクロペンテニルを含む）であり、これが１つ又は２つのＣ(1〜3)アルキル（４，４−ジメチルシクロヘキセニル、４−メチルシクロヘキセニルを含む）で置換されていてもよく、
ｉ）Ｒ2は
シクロヘキセニルであり、これが１つ又は２つのＣ(1〜3)アルキルで置換されていてもよく、
ｊ）Ｒ2は
シクロヘキセニル、４，４−ジメチルシクロヘキセニル、又は４−メチルシクロヘキセニルであり、
ｋ）Ｒ2は
シクロヘキセニルであり、
ｌ）Ｘは
【００４２】
【化４】
2011502991.tif 000007
であり、
ｍ）Ｘは
【００４３】
【化５】
2011502991.tif 000008
であり、
ｎ）Ｘは
【００４４】
【化６】
2011502991.tif 000009
であり、
ｏ）Ｚは
ＣＨ又はＮであり、
ｐ）Ｚは
ＣＨであり、
ｑ）Ｄ1及びＤ2は
それぞれ水素、又は一緒になって酸素への二重結合を形成し、
ｒ）Ｄ1及びＤ2は
それぞれ水素であり、
ｓ）Ｄ3及びＤ4は
それぞれ水素、又は一緒になって酸素への二重結合を形成し、
ｔ）Ｄ3及びＤ4は
それぞれ水素であり、
ｕ）Ｄ5は
水素又は−ＣＨ3であり、ここで、この−ＣＨ3は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配向されていてもよく、
ｖ）Ｒa及びＲbは独立に
水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり、
ｗ）Ｅは
Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2であり、但しＥは次の３つの条件：Ｑaが存在せず、Ｑbが存在せず、Ｒ3がアミノ基又は環状アミノ基であり、ここでＥへの結合点はＮであること、が同時に満たされる場合には、Ｎであることはできず、
ｘ）Ｅは
Ｎであり、但しＥは次の３つの条件：Ｑaが存在せず、Ｑbが存在せず、Ｒ3がアミノ基又は環状アミノ基であり、ここでＥへの結合点はＮであること、が同時に満たされる場合には、Ｎであることはできず、
ｙ）Ｑaは
不在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、
ｚ）Ｑaは
不在、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、
ａａ）Ｑaは
不在、又はＣ（Ｏ）であり、
ｂｂ）Ｑaは
Ｃ（Ｏ）であり、
ｃｃ）Ｑbは
不在、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、但しＱaがＣ（Ｏ）である場合はＱbはＣ（Ｏ）であることはできず、更に、ＥがＮでありかつＱaが不在である場合はＱbは−ＮＨ−であることはできず、更に、Ｒ3がＱbへの結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合、Ｑbは−ＮＨ−であることはできず、
ｄｄ）Ｑbは
不在、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、但しＱaがＣ（Ｏ）である場合はＱbはＣ（Ｏ）であることはできず、
ｅｅ）Ｑbは
不在、又はＣ（Ｏ）であり、但しＱaがＣ（Ｏ）である場合はＱbはＣ（Ｏ）であることはできず、
ｆｆ）Ｒ3は
水素、フェニル、ヒドロキシアルキルアミノ（２−ヒドロキシエチルアミノを含む）、（ヒドロキシアルキル）2アミノ、ヒドロキシアルキル（アルキル）アミノ（１−ヒドロキシエト−２−イル（メチル）アミノを含む）、アルキルアミノ（メチルアミノを含む）、アミノアルキル（２−アミノイソプロピルを含む）、ジヒドロキシアルキル（１，３−ジヒドロキシイソプロピル、１，２−ジヒドロキシエチルを含む）、アルコキシ（メトキシを含む）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを含む）、ヒドロキシアルキル（１−ヒドロキシエト−２−イルを含む）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ、−ＳＯ2−アルキル−Ｒ4（−ＳＯ2ＣＨ3を含む）、−ＮＨ2、又は、少なくとも１つのヘテロ原子Ｎを含みかつ場合によりＳ、ＳＯ2、Ｎ、及びＯから選択される追加のヘテロ部分を含み得る５員又は６員環であり、この５員又は６員環は飽和、部分的不飽和、又は芳香族（ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル及びピリジルを含む）であってもよく、この５員又は６員環中の芳香族窒素はＮ−オキシド（ピリジルＮ−オキシドを含む）として存在していてもよく、かつこの５員又は６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ、又はアルコキシ（１−メチルイミダゾリルを含む）で置換されていてもよく；Ｒ3はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である場合はＲ3は不在ではなく、
ｇｇ）Ｒ3は
水素、フェニル、２−ヒドロキシエチルアミノ、１−ヒドロキシエト−２−イル（メチル）アミノ、メチルアミノ、２−アミノイソプロピル、１，３−ジヒドロキシイソプロピル、１，２−ジヒドロキシエチル、メトキシ、ジメチルアミノ、１−ヒドロキシエト−２−イル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＣＨ3）、−ＮＨ2、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド）、又は１−メチルイミダゾリルであり、
ｈｈ）Ｒ3は
アルキルアミノ（メチルアミノを含む）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを含む）、又は−ＳＯ2−アルキル−Ｒ4（−ＳＯ2ＣＨ3を含む）であり、
ｉｉ）Ｒ3は
メチルアミノ、ジメチルアミノ、又は−ＳＯ2ＣＨ3であり、
ｊｊ）Ｒ3は
ジメチルアミノであり、
ｋｋ）Ｒ4は
水素、−ＯＨ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、又はカルバモイルであり、そして
ｌｌ）Ｒ4は
水素であり、
更に、上記のａ）〜ｌｌ）の全ての組み合わせが含まれる。
【００４５】
式Ｉの他の好ましい実施形態では、式中：
Ａは
フェニル又はピリジルであり、このいずれかは、クロロ、フルオロ、メチル、−Ｎ3、−ＮＨ2、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（アルキル）、−Ｏ（アルキル）、又は４−アミノフェニルのうちの１つで置換されていてもよく、
Ｗが
ピロリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、又はフラニルであり、このいずれかは、任意の炭素原子を介して結合されていてもよく、ここで、ピロリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、又はフラニルは任意の他の炭素に結合した１つの−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＭｅ、又は−ＣＦ3置換基を含んでいてもよく、
Ｒ2が
シクロアルキル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル、又はジヒドロピラニルであり、このいずれかは、クロロ、フルオロ、及びＣ(1〜3)アルキルのうちのそれぞれの１つ又は２つで独立に置換されていてもよく、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Ａに結合しており、
Ｘが
【００４６】
【化７】
2011502991.tif 000010
であり、−ＮＨＣＯ−Ｗに対してパラ配向されており、
Ｚは
ＣＨ又はＮであり、
Ｄ1及びＤ2は
それぞれ水素、又は一緒になって酸素への二重結合を形成し、
Ｄ3及びＤ4は
それぞれ水素、又は一緒になって酸素への二重結合を形成し、
Ｄ5は
水素又は−ＣＨ3であり、ここで、この−ＣＨ3は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配向されていてもよく、
Ｒa及びＲbは独立に
水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり、
Ｅは
Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2であり、但しＥは次の３つの条件：Ｑaが存在せず、Ｑbが存在せず、Ｒ3がアミノ基又は環状アミノ基であり、ここでＥへの結合点はＮであること、が同時に満たされる場合には、Ｎであることはできず、
Ｑaは
不在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、
Ｑbは
不在、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、但しＱaがＣ（Ｏ）である場合はＱbはＣ（Ｏ）であることはできず、更に、ＥがＮでありかつＱaが不在である場合はＱbは−ＮＨ−であることはできず、更に、Ｒ3がＱbへの結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合、Ｑbは−ＮＨ−であることはできず、
Ｒ3は
水素、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ、−ＳＯ2−アルキル−Ｒ4、−ＮＨ2、又は、少なくとも１つのヘテロ原子Ｎを含みかつ場合によりＳ、ＳＯ2、Ｎ、及びＯから選択される追加のヘテロ部分を含み得る５員又は６員環であり、この５員又は６員環は飽和、部分的不飽和又は芳香族であってもよく、この５員又は６員環中の芳香族窒素はＮ−オキシドとして存在していてもよく、かつこの５員又は６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ、又はアルコキシで置換されていてもよく；Ｒ3はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である場合はＲ3は不在ではなく、
Ｒ4は
水素、−ＯＨ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、又はカルバモイルである。
【００４７】
式Ｉの他の好ましい実施形態では、式中：
Ａは
フェニル又はピリジルであり、
Ｗが
ピロリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、又はフラニルであり、このいずれかは、任意の炭素原子を介して結合されていてもよく、ここで、ピロリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、又はフラニルは任意の他の炭素に結合した１つの−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＭｅ、又は−ＣＦ3置換基を含んでいてもよく、
Ｒ2は
シクロアルキル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル、又はジヒドロピラニルであり、このいずれかは、クロロ、フルオロ、及びＣ(1〜3)アルキルのうちのそれぞれの１つ又は２つで独立に置換されていてもよく、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Ａに結合しており、
Ｘは
【００４８】
【化８】
2011502991.tif 000011
であり、−ＮＨＣＯ−Ｗに対してパラ配向されており、
Ｚが
ＣＨ又はＮであり、
Ｄ1及びＤ2は
それぞれ水素、又は一緒になって酸素への二重結合を形成し、
Ｄ3及びＤ4は
それぞれ水素、又は一緒になって酸素への二重結合を形成し、
Ｄ5は
水素又は−ＣＨ3であり、ここで、この−ＣＨ3は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配向されていてもよく、
Ｒa及びＲbは独立に
水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり、
Ｅは
Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2であり、但しＥは次の３つの条件：Ｑaが存在せず、Ｑbが存在せず、Ｒ3がアミノ基又は環状アミノ基であり、ここでＥへの結合点はＮであること、が同時に満たされる場合には、Ｎであることはできず、
Ｑaは
不在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、
Ｑbは
不在、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、但しＱaがＣ（Ｏ）である場合はＱbはＣ（Ｏ）であることはできず、更に、ＥがＮでありかつＱaが不在である場合はＱbは−ＮＨ−であることはできず、更に、Ｒ3がＱbへの結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合、Ｑbは−ＮＨ−であることはできず、
Ｒ3は
水素、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ、−ＳＯ2−アルキル−Ｒ4、−ＮＨ2、又は、少なくとも１つのヘテロ原子Ｎを含みかつ場合によりＳ、ＳＯ2、Ｎ、及びＯから選択される追加のヘテロ部分を含み得る５員又は６員環であり、この５員又は６員環は飽和、部分的不飽和又は芳香族であってもよく、この５員又は６員環中の芳香族窒素はＮ−オキシドとして存在していてもよく、かつこの５員又は６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ、又はアルコキシで置換されていてもよく；Ｒ3はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である場合はＲ3は不在ではなく、
Ｒ4が
水素、−ＯＨ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、又はカルバモイルである。
【００４９】
式Ｉの他の好ましい実施形態では、式中：
Ａは
フェニル又はピリジルであり、
Ｗが
３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリルであり、
Ｒ2は：
シクロアルキル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル、又はジヒドロピラニルであり、このいずれかは、クロロ、フルオロ、及びＣ(1〜3)アルキルのうちのそれぞれの１つ又は２つで独立に置換されていてもよく、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Ａに結合しており、
Ｘが
【００５０】
【化９】
2011502991.tif 000012
であり、−ＮＨＣＯ−Ｗに対してパラ配向されており、
Ｚが
ＣＨ又はＮであり、
Ｄ1及びＤ2は
それぞれ水素、又は一緒になって酸素への二重結合を形成し、
Ｄ3及びＤ4は
それぞれ水素、又は一緒になって酸素への二重結合を形成し、
Ｄ5は
水素又は−ＣＨ3であり、ここで、この−ＣＨ3は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配向されていてもよく、
Ｒa及びＲbは独立に
水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり、
Ｅは
Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2であり、但しＥは次の３つの条件：Ｑaが存在せず、Ｑbが存在せず、Ｒ3がアミノ基又は環状アミノ基であり、ここでＥへの結合点はＮであること、が同時に満たされる場合には、Ｎであることはできず、
Ｑaは
不在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、
Ｑbは
不在、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、但しＱaがＣ（Ｏ）である場合はＱbはＣ（Ｏ）であることはできず、更に、ＥがＮでありかつＱaが不在である場合はＱbは−ＮＨ−であることはできず、更に、Ｒ3がＱbへの結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合、Ｑbは−ＮＨ−であることはできず、
Ｒ3は
水素、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ、−ＳＯ2−アルキル−Ｒ4、−ＮＨ2、又は、少なくとも１つのヘテロ原子Ｎを含みかつ場合によりＳ、ＳＯ2、Ｎ、及びＯから選択される追加のヘテロ部分を含み得る５員又は６員環であり、この５員又は６員環は飽和、部分的不飽和又は芳香族であってもよく、この５員又は６員環中の芳香族窒素はＮ−オキシドとして存在していてもよく、かつこの５員又は６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ、又はアルコキシで置換されていてもよく；Ｒ3はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である場合はＲ3は不在ではなく、
Ｒ4が
水素、−ＯＨ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、又はカルバモイルである。
【００５１】
式Ｉの他の好ましい実施形態では、式中：
Ａは
フェニル又はピリジルであり、
Ｗは
３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリルであり、
Ｒ2は
１つ又は２つのメチル基で置換されていてもよいシクロヘキセニルであり、
Ｘは
【００５２】
【化１０】
2011502991.tif 000013
−ＮＨＣＯ−Ｗに対してパラ配向されており、
Ｚは
ＣＨ又はＮであり、
Ｄ1及びＤ2は
それぞれ水素、又は一緒になって酸素への二重結合を形成し、
Ｄ3及びＤ4は
それぞれ水素、又は一緒になって酸素への二重結合を形成し、
Ｄ5は
水素又は−ＣＨ3であり、ここで、この−ＣＨ3は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配向されていてもよく、
Ｒa及びＲbは独立に
水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり、
Ｅは
Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2であり、但しＥは次の３つの条件：Ｑaが存在せず、Ｑbが存在せず、Ｒ3がアミノ基又は環状アミノ基であり、ここでＥへの結合点はＮであること、が同時に満たされる場合には、Ｎであることはできず、
Ｑaは
不在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、
Ｑbは
不在、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、但しＱaがＣ（Ｏ）である場合はＱbはＣ（Ｏ）であることはできず、更に、ＥがＮでありかつＱaが不在である場合はＱbは−ＮＨ−であることはできず、更に、Ｒ3がＱbへの結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合、Ｑbは−ＮＨ−であることはできず、
Ｒ3は
水素、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ、−ＳＯ2−アルキル−Ｒ4、−ＮＨ2、又は、少なくとも１つのヘテロ原子Ｎを含みかつ場合によりＳ、ＳＯ2、Ｎ、及びＯから選択される追加のヘテロ部分を含み得る５員又は６員環であり、この５員又は６員環は飽和、部分的不飽和又は芳香族であってもよく、この５員又は６員環中の芳香族窒素はＮ−オキシドとして存在していてもよく、かつこの５員又は６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ、又はアルコキシで置換されていてもよく；Ｒ3はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である場合はＲ3は不在ではなく、
Ｒ4は
水素、−ＯＨ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、又はカルバモイルである。
【００５３】
式Ｉの他の好ましい実施形態では、式中：
Ａは
フェニル又はピリジルであり、
Ｗは
３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリルであり、
Ｒ2は：
１つ又は２つのメチル基で置換されていてもよいシクロヘキセニルであり、
Ｘは
【００５４】
【化１１】
2011502991.tif 000014
であり、−ＮＨＣＯ−Ｗに対してパラ配向されており、
Ｚは
ＣＨであり、
Ｄ1及びＤ2は
それぞれ水素であり、
Ｄ3及びＤ4は
それぞれ水素であり、
Ｄ5は
−ＣＨ3であり、ここで、この−ＣＨ3は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配向されていてもよく、
Ｅは
Ｎであり、
Ｑaは
不在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、
Ｑbは
不在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又はＣ（Ｏ）であり、但しＱaがＣ（Ｏ）である場合はＱbはＣ（Ｏ）であることはできず、更に、Ｒ3がＱbへの結合点がＮであるアミノ基又は環式アミノ基である場合、Ｑbは−ＮＨ−であることはできず、
Ｒ3は
水素、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ、−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＮＨ2、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、又はモルホリニルである。
【００５５】
式Ｉの他の好ましい実施形態では、式中：
Ａは
フェニル又はピリジルであり、
Ｗが
３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリルであり、
Ｒ2は
１つ又は２つのメチル基で置換されていてもよいシクロヘキセニルであり、
Ｘは
【００５６】
【化１２】
2011502991.tif 000015
であり、−ＮＨＣＯ−Ｗに対してパラ配向されている。
【００５７】
式Ｉの化合物の実施例には次のものが挙げられる：
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−アミド、及び
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−アミド、
並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬上許容できる塩。
【００５８】
式Ｉの化合物の追加の実施例には次のものが挙げられる：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２’−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−イル］−アミド、及び
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２’−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−イル］−アミド、
並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬上許容できる塩。
【００５９】
式Ｉの化合物の更なる実施例には次のものがある：
（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−カルバモイルメチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−シクロヘキサ−１−エニル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−シクロヘキサ−１−エニル）−４−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロペンタ−１−エニル−４−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロペンタ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−フェニル］−アミド、及び
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル］−アミド、
並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬上許容できる塩。
【００６０】
式Ｉの化合物の他の実施例には次のものがある：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（３−モルホリン−４−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−｛１−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−３−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−メタンスルホニル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−２−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、及び
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル］−アミド、
並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬上許容できる塩。
【００６１】
式Ｉの別の実施例化合物には次のものがある：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（１−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
並びにこの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬上許容できる塩。
【００６２】
式Ｉの別の実施例化合物には次のものがある：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
並びにこの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬上許容できる塩。
【００６３】
式Ｉの別の実施例化合物には次のものがある：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
並びにこの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬上許容できる塩。
【００６４】
式Ｉの更に他の実施例化合物には次のものがある：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（３−アミノ−３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩、
４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドビストリフルオロ酢酸塩、
５−クロロ−４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩、
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドビストリフルオロ酢酸塩、
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドビストリフルオロ酢酸塩、
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（Ｒ）−（＋）−（２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩、
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩、及び
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−シクロヘキサ−１−エニル−１’−（２−メタンスルホニル−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド、
並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬上許容できる塩。
【００６５】
式Ｉの別の実施例化合物には次のものがある：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−メチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［１’−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩、及び
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−１’−（２−メタンスルホニル−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩、
並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬上許容できる塩。
【００６６】
本明細書で使用するとき、用語「本発明の化合物」には、その溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬上許容できる塩も含まれるものとする。
【００６７】
製薬上許容できる塩
前述のように、本発明の化合物はまた、製薬上許容できる塩の形態で存在し得る。
【００６８】
医療用には、本発明の化合物の塩は、非毒性の「製薬上許容できる塩」を指す。ＦＤＡ認可の製薬上許容できる塩（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１〜２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，Ｊａｎ，６６（１），ｐ１を参照）には、製薬上許容できる酸性／陰イオン又は塩基性／陽イオンの塩が挙げられる。
【００６９】
製薬上許容できる酸性／陰イオンの塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩（glyceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジド（triethiodide）が挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸には、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
製薬上許容できる塩基性／陽イオンの塩には、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（ＳＥＨ）、水酸化ナトリウム、又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
プロドラッグ
本発明は更に、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは一般に、生体内で容易に活性化合物に変化し得る本化合物の機能的誘導体である。それゆえに、本発明の処置方法における用語「投与する」は、具体的に開示した所与の化合物ではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう化合物又はそのプロドラッグを用いて、本明細書に記述する症候群、疾患又は病気を処置、改善又は予防する手段を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【００７２】
立体化学的異性体
本発明のいくつかの化合物には、その構造中に１つ以上の不斉炭素原子があることが、当業者には認識されるであろう。本発明には、本発明の化合物の単一エナンチオマー形態、ラセミ混合物、及びエナンチオマー過剰が存在するエナンチオマー混合物がその範囲内に含まれることが意図されている。
【００７３】
本明細書で使用するとき、用語「単一エナンチオマー」は、本発明の化合物及びそのＮ−オキシド、付加塩、四級アミン、並びに生理学的な機能的誘導体が所持し得る、あらゆる可能なホモキラル形態として定義される。
【００７４】
立体化学的に純粋な異性体形態は、既知の原理の適用により得ることができる。ジアステレオ異性体は、分画結晶化及びクロマトグラフィー技法などの物理的分離方法によって分離することができ、エナンチオマーは、光学活性を持つ酸又は塩基とのジアステレオマー塩の選択的結晶化により、又はキラルクロマトグラフィーにより、互いに分離することができる。純粋な立体異性体はまた、立体化学的に純粋な好適な出発物質から合成することによって、あるいは立体選択的な反応を使用することによって、調製することもできる。
【００７５】
用語「異性体」は、組成及び分子量は同じであるが、物理的及び／又は化学的特性が異なる化合物を指す。このような物質が有する原子の数及び種類は同じであるが、構造は異なる。その構造の違いは構成の違い（幾何異性体）又は偏光面を回転させる能力の違い（エナンチオマー）であり得る。
【００７６】
用語「立体異性体」は、構成は同じであるが原子の空間配置が異なる異性体を指す。エナンチオマー及びジアステレオマーは、立体異性体の例である。
【００７７】
用語「キラル」は、鏡像を重ね合わせることを不可能たらしめる分子の構造的特性を指す。
【００７８】
用語「エナンチオマー」は、互いに鏡像であるが重なり合わない１対の分子種の中の一方を指す。
【００７９】
用語「ジアステレオマー」は、鏡像ではない立体異性体を指す。
【００８０】
記号「Ｒ」及び「Ｓ」は、（１個又はそれ以上の）キラル炭素原子の回りの置換基の配置を表す。
【００８１】
用語「ラセミ化合物」又は「ラセミ混合物」は、２種類のエナンチオマー種が等モル量含まれる組成物を指し、この組成物は光学活性を示さない。
【００８２】
用語「ホモキラル」は、エナンチオマー的に純粋な状態を指す。
【００８３】
用語「光学活性」は、ホモキラル分子、又はキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる度合を指す。
【００８４】
本発明の化合物を調製するために用いるいろいろな置換立体異性体、幾何異性体及びこれらの混合物は商業的に入手可能であるか、市販の出発材料を用いて合成的に調製可能であるか、あるいは異性体混合物として調製した後に当業者に周知の技術を用いて分割した異性体として得ることができると理解されるべきである。
【００８５】
異性体記述子「Ｒ」及び「Ｓ」は、本明細書において記述される場合、中心分子に関する原子配置を指し、これらは文献（ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ），Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３〜３０）に定義されているように用いられることが意図されている。
【００８６】
本発明の化合物はいずれかの異性体に特異的な合成を用いて個々の異性体として調製可能であるか、又は、異性体混合物から分割可能である。通常の分割技術には、光学活性塩を用いて異性体対の各異性体の遊離塩基を生じさせ（続いて分画結晶化そして遊離塩基の再生を行い）、異性体対の各異性体のエステル又はアミドを形成する（続いてクロマトグラフィーによる分離そしてキラル補助剤の除去を行う）か、あるいは調製用ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）又はキラルＨＰＬＣカラムを用いて出発物質又は最終生成物のいずれかの異性体混合物を分離することが含まれる。
【００８７】
多形体及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は１種以上の多形体又は非晶質結晶形態も取ることができ、それらも本発明の範囲内に包含されることが意図される。加えてこの化合物は、例えば水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒と、溶媒和物を形成することができる。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物が１つ以上の溶媒分子と物理的に結合していることを意味する。この物理的結合には、水素結合を含め、様々な度合のイオン結合及び共有結合が伴う。特定の場合において、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は分離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と分離可能な溶媒和物の両方を包含することが意図される。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール付加物、メタノール付加物、及び同様物が挙げられる。
【００８８】
本発明には、本発明の化合物の溶媒和物がその範囲内に含まれることが意図される。それゆえに、本発明の処置方法における用語「投与する」は、具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう化合物又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記述する症候群、疾患又は病気を処置、改善又は予防する手段を包含する。
【００８９】
Ｎ−オキシド
本発明の化合物は、三価窒素をＮ−オキシド形態に変換するための既知の手順に従って、対応するＮ−オキシド形態に変換することができる。このＮ−酸化反応は一般に、出発物質を好適な有機又は無機過酸化物と反応させることによって実行することができる。好適な無機過酸化物には、例えば、過酸化水素、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の過酸化物（例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）が挙げられる。好適な有機過酸化物には、ペルオキシ酸（例えば、ベンゼンカルボペルオキシ酸）又はハロゲン置換ベンゼンカルボペルオキシ酸（例えば、３−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸）、ペルオキシアルカン酸（例えば、ペルオキシ酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例えば、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド）を挙げてもよい。好適な溶媒は例えば、水、低級アルコール（例えば、エタノールなど）、炭化水素（例えば、トルエン）、ケトン（例えば、２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、及びこのような溶媒の混合物である。
【００９０】
互変異性体
本発明の化合物は、その互変異性形態でも存在し得る。このような形態は、本出願において明示的に示されていなくとも、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００９１】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物の任意の製造方法中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９に記述されているもののような、従来の保護基を用いて達成することができる。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【００９２】
調製方法
【００９３】
【化１３】
2011502991.tif 000016
【００９４】
スキーム１は、式Ｉの化合物調製のための一般的な方法論を表わしたものである。式１−２の化合物は、式１−１のアミノ化合物のオルトハロゲン化（好ましくは臭素化）の後、ボロン酸若しくはボロン酸エステル（鈴木反応、式中Ｒ2ＭはＲ2Ｂ（ＯＨ）2若しくはボロン酸エステル）又はスズ試薬（スティル（Stille）反応、式中Ｒ2ＭはＲ2Ｓｎ（アルキル）3）（評論についてはＮ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５：２４５７（１９９５），Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２５：５０８０２４（１９８６）及びＡ．Ｓｕｚｕｋｉ  ｉｎ  Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｆ．Ｄｅｉｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｓｔａｎｇ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ  （１９８８）を参照）との金属触媒カップリング反応によって得ることができる。式１−１の化合物は市販されているものであってよく、又は上記のパラジウム媒介クロスカップリング反応を使用して、出発物質１−０から式１−１の化合物を生成することができる。
【００９５】
１−１の臭素化のための好ましい条件は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）又はアセトニトリルなどの適切な溶媒中における、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。金属触媒カップリング、好ましくは鈴木反応は、標準的な方法論に従って実施することができ、好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）などのパラジウム触媒、水性Ｎａ2ＣＯ3などの水性塩基、並びに、トルエン、エタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、又はＤＭＦなどの適切な溶媒の存在下で実施することができる。
【００９６】
式Ｉの化合物は、アミン結合形成のための標準的手順に従って、式１−２の化合物を、カルボン酸ＷＣＯＯＨと反応させることにより（評論についてはＭ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，ＮＹ（１９８４）を参照）、又は、酸塩化物ＷＣＯＣｌ又は活性化エステルＷＣＯ2Ｒｑ（式中、Ｒｑはペンタフルオロフェニル又はＮ−スクシンイミドなどの脱離基である）と反応させることにより、調製することができる。ＷＣＯＯＨとのカップリングのための好ましい反応条件は：Ｗがフランである場合は、触媒としてＤＭＦと共にＤＣＭ中の塩化オキサリルにより、酸塩化物ＷＣＯＣｌを形成し、次にＤＩＥＡなどのトリアルキルアミンの存在下でカップリングさせる；Ｗがピロールである場合は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−６−スルホンアミドメチル塩酸塩（ＨＯＢｔ）；並びに、Ｗがイミダゾールである場合は、好ましい条件はＤＣＭ中のヘキサフルオロリン酸ブロモトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）である。
【００９７】
式Ｉの環Ａ上に場合により存在する置換は、出発物質１−１又は１−３において存在していてもよく、そのような場合、スキーム１に記述される合成を実施することができる。あるいは、式Ｉの化合物上の様々な置換基は、下記の数多くの方法において導入され、式Ｉのために列記されている、場合による置換を提供することができる。式１−０又は１−３の環Ａ上にある脱離基「Ｌ1」は、スキーム１の前に、又はスキーム１中の任意の工程において、置換することができる。このような脱離基（好ましくはフルオロ又はクロロ）が式１−３のニトロ基によって、求核攻撃に対し活性化しているとき、これら脱離基は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）又はＮＥｔ3などの適切な塩基の存在下において、アンモニア及びアジド陰イオンによって、あるいはアミン、アルコール、チオール及びその他の求核剤によって、直接的に求核芳香族置換されていてもよい。脱離基が金属触媒カップリングに好適である場合（好ましくはブロモ又はトリフルオロメタン−スルホニルオキシ）、数多くのクロスカップリング反応（例えばＲ2の導入に関して前述した鈴木又はスティル反応）が実行できる。他に使用可能である金属触媒カップリング反応には、芳香族及び複素環式芳香族のアミノ化及びアミド化が挙げられる（評論についてはＳ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，ｅｔ  ａｌ，Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．，２１９：１３１〜２０９（２００１）及びＪ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ  ｉｎ「Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，」Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮＹ（２００２）を参照）。Ｌ1が、場合によりメチル置換を生成するためにニトロによって活性化されたブロモ、ヨード、又はクロロである場合は、２，４，６−トリメチル−シクロトリボロキサンとの追加の金属触媒クロスカップリング反応を使用することができる（Ｍ．Ｇｒａｙ，ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１：６２３７〜４０（２０００）を参照）。
【００９８】
いくつかの場合において、最初の置換基は更に、後述のように誘導体化し、式Ｉの最終的置換をもたらすことができる。
【００９９】
窒素含有の複素環置換基を環Ａに導入するための別の方法は、環Ａ上のアミノ基から複素環を形成することである。アミノ基は、保護された形態又は非保護の形態で、出発物質に元々存在していてもよく、又は、出発物質に元々存在し得るか、若しくはニトロ化反応によって結合されたかのいずれかの、ニトロ基の還元により得ることができる。更に、アミノ基は出発物質に存在し得るアジド基の還元によって形成することができ、又は上述のように、アジド陰イオンによる、活性化したハロゲン化物の求核芳香族置換から得ることができる。アミノ基はまた、アンモニアによる、又は保護されたアンモニア同等物（例えば、カルバミン酸ｔ−ブチル）による、活性化したハロゲン化物（例えば、ニトロハロ化合物中）の求核芳香族置換から得ることができる。アミンが保護形態で導入された場合は、標準的な文献記載の方法に従って脱保護することができる。（アミン保護基及び脱保護方法の例は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９１）を参照。）環形成反応は、アニリンアミノ基を、場合により置換された適切な求二電子剤（di-electrophile）（好ましくはジハロゲン化物又はジカルボニル化合物）で処理することを伴い、これにより、アミノ基に２つの置換基がもたらされ、場合により置換複素環を形成する。ジハロゲン化物の場合においては、数多くの好適な塩基のうち任意のもの、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、又はトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）を、酸スカベンジャーとして加えることができる。よって、ビス（２−ハロエチル）アミン（例えば、ビス（２−クロロエチル）アミン又はビス（２−ブロモエチル）アミン）で処理することにより、ピペラジン環を得ることができる（例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９：６４０〜４（１９８６）及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：２８３７（２００３）を参照）。試薬のアミン窒素上の場合による置換は、ピペラジンの末端アミン上の場合による置換を含み得る。例えば、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アニリンは、Ｎ−フェニルピペラジノ基をもたらし得る。ビス（２−ハロエチル）エーテル又はビス（２−ハロエチル）チオエーテルは、それぞれ、モルホリン環又はチオモルホリン環をもたらすことができる。
【０１００】
環Ａに複素環置換を導入するための直接置換の別の代替的方法は、アルデヒド（すなわち環Ａ上のホルミル基）から複素環を形成することである。ホルミル基は、保護された形態又は非保護の形態で、出発物質に元々存在していてもよく、又は、ビルスマイヤー・ハック（Vilsmeier-Haack）反応を含む文献で既知の数多くのホルミル化反応の任意のものから得ることができ（ホルミル化化学の評論については、Ｇ．Ａ．Ｏｌａｈ，ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ．，８７：（１９８７）を参照）、又は、芳香族ニトロ化合物のパラホルミル化によって得ることができる（Ａ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ  ａｎｄ  Ｌ．Ｘｉｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３７：３４７〜５０（１９９６）を参照）。
【０１０１】
最後に、式Ｉの化合物は更に誘導体化できることが理解される。式Ｉの化合物上の保護基は、標準的な合成手法に従って除去することができ（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９１））、次に更なる誘導体化の対象となり得る。化合物Ｉの更なる誘導化の例としては、式Ｉの化合物が一級又は二級アミンを含む場合、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、そのアミンをアルデヒド又はケトンと反応させて（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１，ｐｐ．３８４９〜３８６２，（１９９６）を参照）、還元的にアルキル化することができ；上述のように酸塩化物又はカルボン酸並びにアミド結合形成試薬と反応させて、アミドを形成することができ；塩化スルホニルと反応させて、スルホンアミドを形成することができ；イソシアネートと反応させて、尿素を形成することができ；上述のようにパラジウム触媒の存在下でアリールハロゲン化物又はヘテロアリールハロゲン化物と反応させて（Ｂｕｃｈｗａｌｄ及びＨａｒｔｗｉｇの上記参考文献を参照）アリールアミン及びヘテロアリールアミンを形成することができることが挙げられるが、これらに限定されない。更に、式Ｉの化合物がアリールハロゲン化物又はヘテロアリールハロゲン化物を含む場合、これらの化合物は、ボロン酸（例えば上述の鈴木又はスティルカップリング）、又はアミン若しくはアルコール（ブッフバルト型又はハートウィッグ型カップリング、Ｂｕｃｈｗａｌｄ及びＨａｒｔｗｉｇの上記参考文献を参照）との金属触媒反応の対象となる。式Ｉの化合物がシアノ基を含む場合、この基は加水分解して、酸又は塩基性条件下でアミド又は酸になり得る。塩基性アミンは酸化してＮ−オキシドになり得、及び逆に、Ｎ−オキシドは還元して塩基性アミンになり得る。式Ｉの化合物がスルフィド（非環状と環状のいずれでも）を含む場合、このスルフィドは更に酸化されて、対応するスルホキシド又はスルホンになり得る。スルホキシドは、一当量の（メタ−クロロ過安息香酸）ＭＣＰＢＡなどの適切な酸化剤を使用した酸化により、又はＮａＩＯ4で処理することにより、得ることができ（例えばＪ．Ｒｅｇａｎ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：４６７６〜８６（２００３）を参照）、スルホンは、二当量のＭＣＰＢＡを使用することにより、又は４−メチルモルホリンＮ−オキシド及び触媒四酸化オスミウムで処理することにより、得ることができる（例えば、ＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／４７９１９号を参照）。
【０１０２】
【化１４】
2011502991.tif 000017
【０１０３】
スキーム２ａは式Ｉの化合物に至る経路を示す。Ｆは−ＮＱaＱbＲ3−、−Ｏ−、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2であり、ＡＡは−ＮＨ2又は−ＮＯ2を表わす。Ｄ1及びＤ2は説明目的のためにのみ示されている。当業者には、Ｄ5  Ｄ6  Ｄ7  Ｄ8も存在し得ることが認識される。式２−１のケトンは、ＬＤＡなどの非求核性塩基で処理し、結果として得られるエノラートを、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、又は好ましくはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドなどのトリフラート化剤でトラッピングすることにより、式２−２のビニルトリフラートに変換することができる。式２−３のボロン酸又はボロン酸エステルを、式２−２のビニルトリフラートに鈴木カップリングさせることにより、式２−４の化合物を得ることができ、式中、ＺはＣである（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９３（１９９１））。
【０１０４】
式２−４の化合物をＰｄ／Ｃで処理することにより、このオレフィン（及びＡＡがＮＯ2である場合はニトロも）の両方を還元することができ、ＺがＣＨに、ＡＡがＮＨ2となり得る。Ｆが−ＳＯ2を表す式２−４の化合物は、ＭＣＰＢＡとの酸化、又はスキーム１に記述した他の方法により、ＡＡが−ＮＯ2でありＦがスルフィド（Ｆが−Ｓ−である）である式２−４の化合物から調製することができる。このニトロ基は次にＰｄ／Ｃで還元することができ、ニトロとオレフィンの両方が還元される。
【０１０５】
式２−４（ＡＡがＮＨ2である）の化合物は、次に、スキーム１の記述に従い、式２−５の化合物（これはまた、更なる改変が不要な場合には式Ｉの化合物を表わす）に変換される。
【０１０６】
式２−５の化合物は更に改変し、式Ｉの追加の化合物をもたらすことができる。例えば、Ｆが−ＮＱaＱbＲ3−、ＱaＱbが直接結合であり、及びＲ3がＢＯＣ保護基（ＣＯ2ｔＢｕ）である場合、このＢＯＣ基を、ＤＣＭ中のトリフルオロ酢酸（trifluoroactic acid）（ＴＦＡ）などの標準的手法に従って除去して（Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，ｉｂｉｄ．）二級アミンを得ることができ、これを更に誘導体化して、式Ｉの化合物を得ることができる。更なる誘導体化には、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、アルデヒド又はケトンと反応させ、Ｆが−ＮＣＨ2Ｒ3である式ＩＩの化合物を得ること（Ａ．Ｆ．Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，ｉｂｉｄ．）；酸塩化物と、又はカルボン酸及びアミド結合形成剤と反応させ（スキーム１の記述に従って）、Ｆが−ＮＣＯＲ3である式ＩＩの化合物を得ること；スルホニル塩化物と反応させ（スキーム１の記述に従って）、Ｆが−ＮＳＯ2Ｒaである式Ｉの化合物を得ること；イソシアネートと反応させ（スキーム１の記述に従って）、Ｆが−ＮＣＯＮＲaＲbである式ＩＩの化合物を得ること；あるいは、スキーム１の概要に従って、金属触媒置換反応させ、Ｆが−ＮＲ3である式Ｉの化合物を得ること、が挙げられるが、これらに限定されない。（Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，ｅｔ  ａｌ，ｉｂｉｄ．；Ｊ．Ｈ．Ｈａｒｔｗｉｇ，ｉｂｉｄ．）上記の例について、Ｒa及びＲbは独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルである。
【０１０７】
【化１５】
2011502991.tif 000018
【０１０８】
スキーム２ｂは、式Ｉの部分的不飽和化合物を合成するための、スキーム２ａの改変を示す。Ｅは−ＮＱaＱbＲ3−、−Ｏ−（Ｄ1及びＤ2はＨである）、−Ｓ−（Ｄ1及びＤ2はＨである）、−（Ｄ1及びＤ2はＨである）、又は−ＳＯ2−（Ｄ1及びＤ2はＨである）を表わし、並びにＲAAは−ＮＨ2又は−ＮＯ2を表わす。式２−４の化合物は、スキーム２に示すように調製される。ＲAAが−ＮＯ2である場合、このニトロ基は、鉄及び塩化アンモニウムなど、オレフィンを還元しない方法によって還元されなければならない。式２−４のＲAAがアミノ基である場合、工程は不要であり、式２−４の化合物は式２−７の化合物でもある。Ｅが−ＳＯ2−又は−ＳＯ−である式２−７の化合物を調製するには、上記のように、ＲAAが−ＮＯ2である式２−４の化合物に対してスルフィドの酸化を行い、次いでニトロ還元を行う必要がある。
【０１０９】
【化１６】
2011502991.tif 000019
【０１１０】
スキーム３は、式Ｉの化合物の合成のための中間体調製を示しており、式中、環Ａはピリジルであり、Ｒ5は場合による環Ａ上の置換、又は式Ｉに定義されている複素環置換基の１つである。Ｋは、ＮＨ2、又はＮＯ2、ＣＯＯＨ若しくはＣＯＯＲなどの他の官能基であり、これらは、ＮＯ2の還元（スキーム１で検討したように）、又はＣＯＯＨのクルチウス転位（評論はＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，３：３３７（１９４７）を参照）などの既知の文献記載の方法によって、最終的にアミノ基に変換することができる。Ｌ3及びＬ4はハロゲンである。（ＫがＣＯＯＨであるものは、ＫがＣＯＯＲであるものを、単純な塩基又は酸触媒で加水分解することによって、形成することもできる。）一般にＲ2及びＲ5を導入する際の選択性及び順序は、化合物（３−１）で選択されるハロゲンＬ3及びＬ4の相対的反応性、複素環の固有の選択性、並びに／又は使用する反応条件によって、達成することができる。Ｒ2及びＲ5を導入する際の選択性においてハロゲンＬ3及びＬ4の相対的反応性を利用する例としては、Ｌ3がフルオロ基、Ｌ4がブロモ基である式３−１の化合物において、このフルオロ基を求核剤で選択的に置換し、続いて残るブロモ基を金属触媒置換化学反応（例えば、下記に詳しく記述される鈴木又はスティルクロスカップリング反応）によって置換することにより、達成することが可能である。同様に、Ｌ3及びＬ4のうち１つがヨード基であり、もう一方がブロモ又はクロロ基である式３−１の化合物において、このヨード基に対する選択的金属触媒置換化学反応（例えば、下記に更に記述される鈴木若しくはスティルクロスカップリング反応、又はブッフバルト／ハートウィッグ型アミノ化カップリング）を行い、続いて残るブロモ又はクロロ基を別の金属触媒置換化学反応によって置換することにより、達成することが可能である。
【０１１１】
スキーム３に示すように、式３−１の遊離基Ｌ3を最初に置換して式３−３の化合物を得ることができ、又は、遊離基Ｌ4を最初に置換して式３−２の化合物を得ることができる。次に化合物３−２又は３−３を反応させてＬ3又はＬ4を置換し、式３−４の化合物を得ることができる。
【０１１２】
このように、式３−１の化合物の、二級アミンｎ、アンモニア又は保護されたアミン（カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルなど）による直接的求核性置換又は金属触媒によるアミノ化（評論についてはＭｏｄｅｒｎ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｒｉｃｃｉ，Ａ．，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２０００を参照）を使用して、式３−２又は３−３にＲ5を導入することができ、ここでＲ5は一級若しくは二級アミン、アミノ基（ＮＨ2）、及びアミン同等物又は保護されたアミノ基である。スキーム１に記述された、化合物３−１と、ボロン酸若しくはボロン酸エステルとの金属触媒カップリング（鈴木反応、Ｍはボロン酸基若しくはボロン酸エステル基である）、又は、有機スズ化合物との金属触媒カップリング（スティル反応、ＭはＳｎＲ3であり、式中、Ｒはアルキル、その他の置換基は上述の定義通りである）は、式３−２又は３−３の化合物をもたらすことができる。
【０１１３】
式３−２は更に、上述のように、金属触媒による鈴木又はスティルカップリングによって、化合物３−４に変換することができる。化合物３−３のＬ4はまた、この後、ここでも求核剤を用いた直接的求核性置換又は金属触媒反応によって、あるいは、上述と同じ金属触媒クロスカップリング反応によって、Ｒ5で置換して、式３−４の化合物を得ることができる。式（３−２、３−３又は３−４）中のＲ5が保護されたアミンであり、かつＫがアミノ基でない場合、脱保護してアミノ官能基のマスクを除去することができる。このアミノ官能基は、スキーム１の記述のように更に誘導体化することができる。式３−４のＫ基がアミノ基でない場合（例えば、上述の官能基である場合）、既知の文献記載の方法によってアミノ基に変換することができ（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｓ．；Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ，１９９９を参照）、結果として得られたアミン３−５は、スキーム（１）に記載されているアミド結合形成反応に使用して、式Ｉの化合物を得ることができる。式３−４においてＫがアミノ基である場合は、上述のようにアミドカップリングに直接使用することができる。
【０１１４】
【化１７】
2011502991.tif 000020
【０１１５】
スキーム４ａ及び４ｂは、式４−１及び４−５のモノハロ置換化合物から開始し、第一の遊離基の置換を完了した後、第二の遊離基を導入することによって、スキーム３によって更に改変される中間体の調製を示す。これらはまた、環Ａがピリジンであり、Ｒ5が環Ａ上の場合による置換であるか、又は複素環置換基の１つであるかのいずれかの、式Ｉの化合物の合成に使用することもできる。スキーム３のように、ピリジン環の残る位置は、式Ｉに示されているように置換することができる。Ｋは、ＮＨ2、又はＮＯ2、ＣＯＯＨ若しくはＣＯＯＲなどの他の官能基であり、これらは、スキーム３に記述されているように、還元又はクルチウス転位などの既知の文献記載の方法によって、最終的にアミノ基に変換することができる。Ｌ3及びＬ4はハロゲンである。これらの化合物において、ＴはＨであるか、又はＯＨなどの官能基であるかのいずれかであり、これは、既知の文献方法によって、ハロゲン、トリフラート又はメシラートなどの遊離基Ｌ3又はＬ4に変換することができる（例えばＮｉｃｏｌａｉ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３１，（７３），（１９９４）を参照）。スキーム３に記述されている方法による、式４−１の化合物中のＬ3の置換、又は式４−５中のＬ4の置換により、式４−２及び４−６の化合物を生成することができる。この時点で、化合物４−２又は４−６の置換基Ｔは、標準的な方法により遊離基Ｌ4又はＬ3（好ましくはハロゲン）に変換し、式４−３及び４−５の化合物を得ることができる。例えばＴがＯＨのとき、この変形を果たすのに好ましい試薬は、塩化チオニル、ＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3又はＰＢｒ3である（例えばＫｏｌｄｅｒ，ｄｅｎ  Ｈｅｒｔｏｇ．，Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ；２８５，（１９５３）、及びＩｄｄｏｎ，Ｂ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１．，１３７０，（１９８０）を参照）。ＴがＨである場合は、直接ハロゲン化（好ましくは臭素化）し、式４−３又は４−７の化合物を得ることができる（例えばＣａｎｉｂａｎｏ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１４，２１７５，（２００１）を参照）。臭素化の好ましい条件は、ＤＣＭ又はアセトニトリルなどの好適な溶媒中のＮＢＳである。
【０１１６】
式４−３又は４−７の化合物は、上記方法により、残る基Ｒ2又はＲ5の導入によって、それぞれ式４−４又は４−８の化合物に変換することができ、これは、上記の方法を行い、次に式Ｉの化合物に対して、スキーム３に記述の（式３−４及び３−５の化合物を式Ｉの化合物に変換するための）方法を行うことによって達成される。
【０１１７】
本発明の代表的な化合物及びその合成は、次の表及びその後に掲げる実施例に示される。下記は、例示目的のためにのみ示されるものであり、いかなる意味でも本発明を制限するものではない。本発明の好ましい化合物は実施例１４、１７、３４、３５、３８ａ、３８ｂ、４０、５１ａ、５１ｂ、５５及び５６であり、最も好ましいのは化合物３８ａである。
【０１１８】
【表２−１】
2011502991.tif 000021
【０１１９】
【表２−２】
2011502991.tif 000022
【０１２０】
【表２−３】
2011502991.tif 000023
【０１２１】
【表２−４】
2011502991.tif 000024
【０１２２】
【表２−５】
2011502991.tif 000025
【０１２３】
【表２−６】
2011502991.tif 000026
【０１２４】
【表２−７】
2011502991.tif 000027
【０１２５】
【表２−８】
2011502991.tif 000028
【０１２６】
【表２−９】
2011502991.tif 000029
【０１２７】
【表２−１０】
2011502991.tif 000030
【０１２８】
【表２−１１】
2011502991.tif 000031
【０１２９】
【表２−１２】
2011502991.tif 000032
【０１３０】
【表２−１３】
2011502991.tif 000033
【実施例】
【０１３１】
（実施例１）
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸
【０１３２】
【化１８】
2011502991.tif 000034
【０１３３】
Ａｒ下、攪拌棒及びビグロー（Vigreaux）精留塔を備えたフラスコに、２−ホルミル−５−フランカルボン酸（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、及び乾燥ピリジン（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を８５℃に加熱し、無水酢酸（４０ｍＬ）を加え、この混合物を３時間攪拌した。６０℃まで冷ました後、水（２５０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で７０時間攪拌した。この混合物を濃塩酸でｐＨ２の酸性にし、３：１比のジクロロメタン−イソプロパノールで抽出した（８×１００ｍＬ）。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗い、食塩水（１００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色固体の標題化合物を得た（１．２６ｇ、４６％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ１４．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）。
【０１３４】
（実施例２）
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０１３５】
【化１９】
2011502991.tif 000035
【０１３６】
標題化合物は文献記載の手順によって調製された（Ｌｏａｄｅｒ  ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．５９：２６７３（１９８１））。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ１２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ）。
【０１３７】
（実施例３）
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラートカリウム塩
【０１３８】
【化２０】
2011502991.tif 000036
【０１３９】
ａ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０１４０】
【化２１】
2011502991.tif 000037
【０１４１】
イミダゾール−４−カルボニトリル（０．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６７７，２００３）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ）（０．９５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．４０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、及びアセトン（５ｍＬ）を入れたフラスコを室温で１０時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗い、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させた。この粗生成物を２０ｇのＳＰＥカートリッジ（シリカ）で３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出させ、無色油として標題化合物０．８０ｇ（７０％）を得た。マススペクトル（ＣＩ（ＣＨ4），ｍ／ｚ）Ｃ10Ｈ17Ｎ3ＯＳｉの計算値２２４．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値２２４．１。
【０１４２】
ｂ）２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０１４３】
【化２２】
2011502991.tif 000038
【０１４４】
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．７０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）（前の工程で調製）のＣＣｌ4（１０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（０．６１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（ｃａｔ）を加えこの混合物を６０℃で４時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3（２×３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗い、この有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させてから、濃縮した。標題化合物を２０ｇのＳＰＥカートリッジ（シリカ）で３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出させ、黄色固体の標題化合物０．７３ｇ（７７％）を得た。マススペクトル（ＣＩ（ＣＨ4），ｍ／ｚ）Ｃ10Ｈ16ＢｒＮ3ＯＳｉの計算値３０２．０／３０４．０（Ｍ＋Ｈ）、実測値３０２．１／３０４．１。
【０１４５】
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【０１４６】
【化２３】
2011502991.tif 000039
【０１４７】
２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．５５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）（前の工程で調製）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、−４０℃で、２Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下で加えた。−４０℃で１０分間攪拌して反応させ、次に−７８℃まで冷却し、シアノ蟻酸エチル（０．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温にして、１時間攪拌した。この反応物に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を止め、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２×２０ｍＬ）で洗い、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させてから濃縮した。標題化合物を２０ｇのＳＰＥカートリッジ（シリカ）で３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出させ、無色油０．４ｇ（７４％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓｉの計算値２９６．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値２９６．１。
【０１４８】
ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラートカリウム塩
【０１４９】
【化２４】
2011502991.tif 000040
【０１５０】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）（前の工程で調製）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、６ＭのＫＯＨ（０．２ｍＬ）の溶液を加え、この反応物を１０分間攪拌してから濃縮し、黄色固体として標題化合物０．４０ｇ（１００％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ，ｍ／ｚ）Ｃ11Ｈ17Ｎ3Ｏ3Ｓｉの計算値２６６．１（Ｍ−Ｈ）、実測値２６６．０。
【０１５１】
（実施例４）
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−アミド
【０１５２】
【化２５】
2011502991.tif 000041
【０１５３】
ａ）１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
２−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼン（９４９ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を２回に分けて、０℃の無希釈のＮ−メチルピペラジン（N-methypiperazine）（８ｍＬ）に加え、室温まで温めた。この反応物を６０℃で１時間加熱してから、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）に注いだ。層を分離し、この有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗い、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、黄色固体として標題化合物５８０ｍｇ（４５％）を得た：マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ11Ｈ14ＢｒＮ3Ｏ2計算値３００．０（Ｍ＋Ｈ）、実測値３００．１。
【０１５４】
ｂ）４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０１５５】
【化２６】
2011502991.tif 000042
【０１５６】
２−ブロモ−３−メチルチオフェン（methythiophene）（３３７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の８ｍＬのＴＨＦ溶液を−４０℃で攪拌し、ここにｎ−ＢｕＬｉ（０．８ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン）を加え、３０分間攪拌して反応させた。この時点で２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（７７５μＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度まで温め、攪拌を１時間継続した。次に、この反応物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を止めた。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、油として標題化合物２２４ｍｇ（５３％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ１．３６（ｓ，１２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０１５７】
ｃ）１−メチル−４−［３−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン
【０１５８】
【化２７】
2011502991.tif 000043
【０１５９】
１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例４の工程（ａ）で調製）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（６１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、前の工程で調製）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１４ｍｇ、６ｍｏｌ％）の入ったフラスコに、トルエン（３ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）及び２ＭのＮａ2ＣＯ3（４ｍＬ）を入れた。結果として得られた混合物を８０℃で２時間加熱してから、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に注いだ。この有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製し、淡黄色固体として標題化合物４０ｍｇ（６３％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ2Ｓの計算値３１８．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値３１８．２。
【０１６０】
ｄ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−アミド
【０１６１】
【化２８】
2011502991.tif 000044
【０１６２】
１−メチル−４−［３−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、前の工程で調製）を、Ｈ2（１０１ｋＰａ（１ａｔｍ））下で、４０ｍｇの５％Ｐｄ−Ｃ（ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中）と共に２時間攪拌した。この反応物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して、茶色固体として４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニルアミン４０ｍｇ（７２％）を得て、これは更なる精製無しに即座に使用された。実施例９、工程（ｃ）と同様の手順を使用して、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニルアミン（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ（６１μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の存在下で、５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロリド（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、実施例９、工程（ｃ）で調製）と反応させ、黄色固体として標題化合物１８．９ｍｇ（３６％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ２．１３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５９〜２．６２（ｍ，４Ｈ），３．２４〜３．２７（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，９．０Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓの計算値４０７．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４０７．１。
【０１６３】
（実施例５）
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−アミド
【０１６４】
【化２９】
2011502991.tif 000045
【０１６５】
ａ）４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０１６６】
【化３０】
2011502991.tif 000046
【０１６７】
実施例４、工程（ｂ）と同様の手順を使用して、３−ブロモ−４−メチルチオフェン（５７１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＬｉ（１．４１ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン）で処理し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（７７５μＬ、３．８ｍｍｏｌ）と反応させて、無色油として標題化合物１８９ｍｇ（２６％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ１．３２（ｓ，１２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），６．９０−６．９１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）。
【０１６８】
ｂ）１−メチル−４−［３−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン
【０１６９】
【化３１】
2011502991.tif 000047
【０１７０】
実施例４、工程（ｃ）と同様の手順を使用して、１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（１６２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（１４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（３７ｍｇ、６ｍｏｌ％）を反応させ、黄色固体として標題化合物１０８ｍｇ（７１％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ２．０２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．５７（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．４５（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
【０１７１】
ｃ）４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニルアミン
【０１７２】
【化３２】
2011502991.tif 000048
【０１７３】
実施例４、工程（ｄ）と同様の手順を使用して、１−メチル−４−［３−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＨ2下で８０ｍｇの５％Ｐｄ−Ｃと共に攪拌し、濃色油として標題化合物８２ｍｇ（８９％）を得て、これは更なる精製無しに即座に使用された。スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ16Ｈ21Ｎ3Ｓの計算値２８８．１５（Ｍ＋Ｈ）、実測値２８８．１。
【０１７４】
ｄ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−アミド
【０１７５】
【化３３】
2011502991.tif 000049
【０１７６】
実施例９、工程（ｃ）と同様の手順を使用して、５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロリド（６４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、実施例９、工程（ｃ）で調製）を、ＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）の存在下で、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニルアミン（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、前の工程で調製）と反応させ、黄色固体として標題化合物２５．８ｍｇ（２４％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ２．０９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５９〜２．６０（ｍ，４Ｈ），３．２４〜３．２６（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．９８〜７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１４〜７．２１（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓの計算値４０７．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４０７．１。
【０１７７】
（実施例６）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０１７８】
【化３４】
2011502991.tif 000050
【０１７９】
ａ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、実施例１４、工程（ｂ）で調製）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中スラリーに、ＮＥｔ3（３３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この溶液を２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−オン（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、この反応物を３時間攪拌した。この時点でＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を更に４時間攪拌した。この反応物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。この有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3）によって精製し、オフホワイトの半固体として標題化合物２２ｍｇ（２８％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ28Ｈ35Ｎ5Ｏ3の計算値４９０．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４９０．６。
【０１８０】
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、前の工程で調製）のＴＨＦ−Ｈ2Ｏ（１ｍＬ、４：１ｖ／ｖ）溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加え、この反応物を１時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、琥珀色泡として標題化合物１４ｍｇ（６０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１．７８〜１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０３〜２．１６（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８８〜２．９６（ｍ，１Ｈ），３．３７〜３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４６〜３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７４〜３．７８（ｍ，３Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ3の計算値４５０．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４５０．２。
【０１８１】
（実施例７）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０１８２】
【化３５】
2011502991.tif 000051
【０１８３】
モルホリン−４−イル−酢酸エチルエステル（１１７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、６ＮのＫＯＨ（１１０μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を注射器から加え、３時間攪拌を続けた。減圧下で濃縮し、モルホリン−４−イル−酢酸カリウム塩１２２ｍｇ（１００％）を得た。モルホリン−４−イル−酢酸カリウム塩（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（６５．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例１４、工程（ｂ）で調製）及びＰｙＢｒｏＰ（９３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（５１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。この反応物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。シリカゲル分取ＴＬＣによる粗生成物の精製により、白色固体として標題化合物８．１ｍｇ（１２％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ１．６８〜２．０４（ｍ，５Ｈ），２．２０〜２．２９（ｍ，４Ｈ），２．５３〜２．７８（ｍ，５Ｈ），３．０９〜３．２３（ｍ，６Ｈ），３．３５〜３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．１６〜４．２２（ｍ，１Ｈ），４．７３〜４．７７（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６，８．０Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．４８（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ28Ｈ34Ｎ6Ｏ3の計算値５０３．２７（Ｍ＋Ｈ）、実測値５０３．１。
【０１８４】
（実施例８）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（３−モルホリン−４−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０１８５】
【化３６】
2011502991.tif 000052
【０１８６】
３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸カリウム塩（９４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、実施例７の記述通りに３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸エチルエステルから調製）、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（１７９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、実施例１４（ｂ）で調製）、ＥＤＣＩ（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＤＭＦ（４ｍＬ）を加えた。攪拌したスラリーにＤＩＥＡ（１５７μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。この反応物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮し、この粗生成物をシリカゲル分取ＴＬＣで精製し、白色固体として標題化合物１０．４ｍｇ（６％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ１．４９〜１．９３（ｍ，５Ｈ），２．２２〜２．３１（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５８〜２．６３（ｍ，３Ｈ），２．７４〜２．７６（ｍ，４Ｈ），３．１０〜３．１７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．９７〜４．０２（ｍ，２Ｈ），４．７６〜４．８１（ｍ，２Ｈ），５．８１〜５．８２（ｍ，１Ｈ），６．８１〜６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９９〜７．００（ｍ，１Ｈ），７．０９〜７．１３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．５１（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ29Ｈ36Ｎ6Ｏ3の計算値５１７．２８（Ｍ＋Ｈ）、実測値５１７．３。
【０１８７】
（実施例９）
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２’−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−イル］−アミド
【０１８８】
【化３７】
2011502991.tif 000053
【０１８９】
ａ）１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
【０１９０】
【化３８】
2011502991.tif 000054
【０１９１】
冷却した（０℃）２−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼン（Ｏａｋｗｏｏｄ）１．００ｇ（４．５５ｍｍｏｌ）の１２ｍＬのＥｔＯＨ中溶液に、１．５２ｍＬ（１３．７ｍｍｏｌ）のピペラジンを加えた。この溶液を０℃で０．５時間攪拌し、更に６０℃で４時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶かし、水（３×１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧下で濃縮し、５０ｇシリカＳＰＥカラムのクロマトグラフィーで１〜３％  ＭｅＯＨ−ジクロロメタンを使用し、褐色がかった黄色固体として標題化合物１．０６ｇ（７７％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ11Ｈ14ＢｒＮ3Ｏ2の計算値３００．０（Ｍ＋Ｈ，79Ｂｒ）、実測値３００．１。
【０１９２】
ｂ）１−メチル−４−（２’−メチル−６−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン
【０１９３】
【化３９】
2011502991.tif 000055
【０１９４】
Ａｒ下で、２００ｍｇ（０．６６６ｍｍｏｌ）の１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（前の工程で調製）、１３６ｍｇ（０．９９９ｍｍｏｌ）及び７７．０ｍｇ（０．０６６６ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物に、脱気したジメトキシエタン（ＤＭＥ）４．０ｍＬ及び２．０ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液４００μＬ（０．７９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＡｒ下、８０℃で加熱しながら１４時間攪拌した。冷ました（ＲＴ）混合物を濃縮し、１０ｇシリカＳＰＥカラムでジクロロメタン−ヘキサン（１：１）中１〜５％  ＭｅＯＨを使用してクロマトグラフィーに通した。この生成物分留を、８０ｍｇの脱色炭素で処理し、濾過し、濃縮してから、再び同様のカラムで１〜３％ＥｔＯＨ−ジクロロメタンを使ってクロマトグラフィーに通し、黄色樹脂として標題化合物２６５ｍｇを得た（トリフェニルホスフィンとの混合物として、1Ｈ−ＮＭＲの測定により純度７５％）が、これは更なる精製無しに次の反応に使用された：マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ11Ｈ21Ｎ3Ｏ3の計算値３１２．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値３１２．２。
【０１９５】
ｃ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２’−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−イル］−アミド
【０１９６】
【化４０】
2011502991.tif 000056
【０１９７】
１４０ｍｇ（純度７５％に基づき０．３３７ｍｍｏｌ）の１−メチル−４−（２’−メチル−６−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン（前の工程で調製）及び７０ｍｇの１０％パラジウムカーボン（Ｄｅｇｕｓｓａ型、Ｅ１０１−ＮＥ／Ｗ、Ａｌｄｒｉｃｈ社、５０重量％の水）を５ｍＬのＴＨＦ中で、水素バルーン下で激しく１時間攪拌した。この混合物を濾過し（セライト）、ジクロロメタン（２×２ｍＬ）で洗い、結果として得られたアニリン溶液をＡｒ下に置いて、次の反応に即座に使用した。
【０１９８】
上記の還元と同時に、２．５ｍＬの無水ジクロロメタン中、５５．４ｍｇ（０．４０４ｍｍｏｌ）の５−シアノフラン−２−カルボン酸（実施例１で調製）をＣａＳＯ4乾燥管の下で、５２．９μＬ（０．６０６ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルで処理し、次に１０μＬの無水ＤＭＦで処理した。この溶液を２５分間攪拌し、減圧下、２０〜２５℃で急速に濃縮した。結果として得られた５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロリドを高真空に２〜３分置いて、次にすぐにＡｒ下に置き、氷浴で０℃に冷却し、上記で調製したアニリン溶液で処理した後、１４１μＬ（０．８０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）で処理した。室温で３０分攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、結果として得られた残留物を２０ｇシリカＳＰＥカラムで２〜１０％  ＥｔＯＨ−ジクロロメタンを使用してクロマトグラフィーに通し、黄色樹脂を得て（これはＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化）これにより、７０．３ｍｇの不純な標題化合物を伴った、黄色固体として純粋な標題化合物１７．２ｍｇ（１３％）を得た。不純分留を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3−１ＭのＫ2ＣＯ3水溶液（１：１、２×２０ｍＬ）で洗い、食塩水（２０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、結晶性の黄色固体として追加の標題化合物４３．４ｍｇ（３２％）を得た（合計収率は４５％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４〜７．５４（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１２，７．１４（ＡＢ  ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ），３．２５〜３．２７（ｍ，４Ｈ），２．５９〜２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ3の計算値４０１．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４０１．１。
【０１９９】
（実施例１０）
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２’−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−イル］−アミド
【０２００】
【化４１】
2011502991.tif 000057
【０２０１】
ａ）１−（２’−フルオロ−６−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ピペラジン
【０２０２】
【化４２】
2011502991.tif 000058
【０２０３】
７５．０ｍｇ（０．２５０ｍｍｏｌ）の１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（実施例９、工程（ａ）で調製）、１３６ｍｇ（０．９９９ｍｍｏｌ）の２−フルオロフェニルボロン酸ボロン酸、２６．８ｍｇ（０．０２３２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び４００μＬ（０．７９９ｍｍｏｌ）の２．０ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液をＤＭＥ中で用いて、実施例９、工程（ｂ）の手順を実施し、但しこの混合物は２２時間加熱した。５ｇシリカＳＰＥカラムで１〜５％ＭｅＯＨ（ジクロロメタン−ヘキサン中）（１：１）を用いてクロマトグラフィーに通し、黄色樹脂として標題化合物９５．０ｍｇを得て（トリフェニルホスフィンとの混合物として、1Ｈ−ＮＭＲの測定により純度７６％）、これを更なる精製無しに次の反応に使用した。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ17Ｈ18ＦＮ3Ｏ3の計算値３１６．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値３１６．２。
【０２０４】
ｂ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２’−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−イル］−アミド
【０２０５】
【化４３】
2011502991.tif 000059
【０２０６】
９３．２ｍｇ（純度７６％に基づいて０．２２５ｍｍｏｌ）の１−（２’−フルオロ−６−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ピペラジン（前の工程で調製）、４６ｍｇの１０％パラジウムカーボン、３７．０ｍｇ（０．２７０ｍｍｏｌ）の５−シアノフラン−２−カルボン酸（実施例１で調製）、３５．３μＬ（０．４０５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル、５．０μＬの無水ＤＭＦ、及び９４．１μＬ（０．５４０ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを使用して、実施例９、工程（ｃ）の手順を行った。５ｇシリカＳＰＥカラムで、１〜４％ＭｅＯＨ−ジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーを使用し、黄色樹脂として標題化合物６９．８ｍｇ（７７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ），７．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４３４〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），７．２２〜７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１３，７．１８（ＡＢ  ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．２４−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．５７〜２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ21ＦＮ4Ｏ2の計算値４０５．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４０５．２。
【０２０７】
（実施例１１）
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【０２０８】
【化４４】
2011502991.tif 000060
【０２０９】
ａ）１−（３−シクロヘキサ−１−エニル−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
【０２１０】
【化４５】
2011502991.tif 000061
【０２１１】
Ａｒ下で、１０２ｍｇ（０．３４０ｍｍｏｌ）の１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（実施例９、工程（ａ）で調製）、５９．７ｍｇ（０．４７４ｍｍｏｌ）のシクロヘキセン−１−イルボロン酸、４３．８ｍｇ（０．０３７９ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物を２０６μＬ（０．４１２ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ脱気Ｎａ2ＣＯ3水溶液、０．６ｍＬの脱気無水トルエン及び０．２ｍＬの脱気無水ＥｔＯＨで処理し、この混合物を１００℃で２１時間加熱した。室温まで冷ました後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に注ぎ、食塩水（１０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。５ｇシリカＳＰＥカラムで１〜３％  ＥｔＯＨ（ジクロロメタン中）を用いて黄色油として標題化合物１２６ｍｇを得て（トリフェニルホスフィンとの混合物として、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により純度７４％）、これを更なる精製無しに次の反応に使用した。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ17Ｈ23Ｎ3Ｏ3の計算値３０２．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値３０２．２。
【０２１２】
ｂ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【０２１３】
【化４６】
2011502991.tif 000062
【０２１４】
５．０ｍＬのＥｔＯＨ−水（２：１）中の、１２２ｍｇ（純度７４％に基づいて０．２９９ｍｍｏｌ）の１−（３−シクロヘキサ−１−エニル−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（前の工程で調製）に対し、８３．８ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）の鉄粉及び１６０ｍｇ（２．９９ｍｍｏｌ）のＮＨ4Ｃｌを加え、この混合物をＡｒ下で１２時間還流させた。更に８３．８ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）の鉄粉を追加し、この混合物を１時間還流させた。この混合物をＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）に注ぎ、濾過し（セライト）、ＥｔＯＡｃで洗い（２×４ｍＬ）、減圧下で濃縮して、無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶かした。結果として得られたアニリン溶液をＡｒ下に置き、次の反応に即座に使用した。
【０２１５】
２．５ｍＬ無水ジクロロメタン中、６１．６ｍｇ（０．４４９ｍｍｏｌ）の５−シアノフラン−２−カルボン酸（実施例１で調製）をＣａＳＯ4乾燥管の下で、６０．０μＬ（０．６８８ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルで処理し、次に１０μＬの無水ＤＭＦで処理した。この溶液を２５分間攪拌し、減圧下、２０〜２５℃で急速に濃縮した。この残留物を高真空に２〜３分間置いてから、すぐにＡｒ下に置き、氷浴で０℃に冷却し、上記で調製したアニリン溶液で処理した後、１０４μＬ（０．５９８ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡで処理した。３０分間室温で攪拌した後、この混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし、１ＭのＫ2ＣＯ3（２×１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物を、１０ｇシリカＳＰＥカラムで１〜４％ＭｅＯＨ−ジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーに通し、黄色樹脂を得て、これをＥｔ2Ｏ−ヘキサンで結晶化させて、結晶質黄色固体として標題化合物８４．７ｍｇ（７２％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ８．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２０，７．２３（ＡＢ  ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），５．８４〜５．８５（ｍ，１Ｈ），３．２０〜３．２２（ｍ，４Ｈ），２．５７〜２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２３〜２．３０（ｍ，４Ｈ），及び１．７９〜１．８４（ｍ，４Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ2の計算値３９１．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値３９１．２。
【０２１６】
（実施例１２）
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミド
【０２１７】
【化４７】
2011502991.tif 000063
【０２１８】
ａ）１−［３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−フェニル］−４−メチル−ピペラジン
【０２１９】
【化４８】
2011502991.tif 000064
【０２２０】
ジオキサン（５ｍＬ）中、１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（実施例９、工程（ａ）で調製）（２２５．１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（３１０．９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｍｕｒａｔａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７７８，（２０００））（１５７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＡｒ下８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、濃縮し、結果として得られた残留物をシリカ（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフィーに通し、標題化合物（８２ｍｇ、３６％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），６．５８（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），５．５８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．４６（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０２２１】
ｂ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミド
【０２２２】
【化４９】
2011502991.tif 000065
【０２２３】
１−［３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−フェニル］−４−メチル−ピペラジン（前の工程で調製）（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、実施例４、工程（ｄ）に類似の手順を用いて対応するアミンに変換し、実施例９、工程（ｃ）で調製された５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロリド（実施例１で調製された５−シアノ−フラン−２−カルボン酸１３７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌから得られた）と、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中０℃で化合させた。この生成物をシリカ（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって分離し、標題化合物（６２．２ｍｇ、６０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ各，Ｊ＝８．７６Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７６，２．７Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），５．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ），３．２３（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｂｒ  ｓ，５Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ3の計算値３９３．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値３９３．２。
【０２２４】
（実施例１３）
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０２２５】
【化５０】
2011502991.tif 000066
【０２２６】
ａ）４−（４−アミノ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２７】
【化５１】
2011502991.tif 000067
【０２２８】
実施例３５、工程（ｂ）の手順に従って、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミンと、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９３，（１９９１））との鈴木カップリングにより、標題化合物が調製された。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ2の計算値２７５．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値２７５．１。
【０２２９】
ｂ）４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３０】
【化５２】
2011502991.tif 000068
【０２３１】
４−（４−アミノ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）（前の工程で調製）のメタノール溶液を、１３８ｋＰａ（２０ｐｓｉ）で１時間、１０％  Ｐｄ／Ｃを用いて水素化した。この溶液を濾過し、濃縮して、黄色固体として標題化合物０．３５ｇ（１００％）を得た：マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ16Ｈ24Ｎ2Ｏ2の計算値２７７．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値２７７．１。
【０２３２】
ｃ）４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３３】
【化５３】
2011502991.tif 000069
【０２３４】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）（前の工程で調製）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（０．１３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１０時間攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3（２×１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗った。有機層の濃縮により、黄色泡として標題化合物０．２６ｇ（１００％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ16Ｈ23ＢｒＮ2Ｏ2の計算値３５５．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値３５５．１。
【０２３５】
ｄ）４−（４−アミノ−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３６】
【化５４】
2011502991.tif 000070
【０２３７】
４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）（前の工程で調製）、シクロヘキサ−１−エニルボロン酸（０．０６０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０４ｇ、１０ｍｏｌ％）、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（１．５ｍＬ）、エタノール（１．５ｍＬ）、及びトルエン（３ｍＬ）をフラスコに入れ、８０℃で３時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3（２×１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗い、この有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させてから、濃縮した。この標題化合物を２０ｇＳＰＥカートリッジ（シリカ）で３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出させ、黄色油として標題化合物０．１０ｇ（８５％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ32Ｎ2Ｏ2の計算値３５７．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値３５７．１。
【０２３８】
ｅ）４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
４−（４−アミノ−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）（前の工程で調製）、４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．０１９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）（実施例２で調製）、ＥＤＣＩ（０．０４０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０１９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０７３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（０．５ｍＬ）をフラスコに入れ、２５℃で１０時間攪拌した。この反応物を直接、１０ｇ固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ（シリカ）に入れ、結果として得られた中間体を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させた。この化合物を５０％  ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）中、室温で１時間攪拌し、次に濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で、０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ中３０〜５０％ＣＨ3ＣＮを用いて１２分間かけて溶出させて精製し、標題化合物（０．０５２ｇ、７７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏの計算値３７５．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値３７５．１。
【０２３９】
（実施例１４）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０２４０】
【化５５】
2011502991.tif 000071
【０２４１】
ａ）４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２４２】
【化５６】
2011502991.tif 000072
【０２４３】
２０ｍＬのＤＣＭ中の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラートカリウム塩（３．３４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）（実施例３、工程（ｄ）で調製）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．８ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）及びＰｙＢｒｏＰ（５．６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２５℃で１５分間攪拌した。１０ｍＬのＤＣＭ中の４−（４−アミノ−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）（実施例１３、工程（ｄ）で調製）の溶液を加え、この反応物を２５℃で８時間攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3（２×６０ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗い、この有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させてから、濃縮した。この標題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製し、黄色油として標題化合物５．５ｇ（８５％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ33Ｈ47Ｎ5Ｏ4Ｓｉの計算値６０６．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値６０６．２。
【０２４４】
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
１０ｍＬのＤＣＭ及び０．３ｍＬのＥｔＯＨ中の４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）（前の工程で調製）溶液に、３ｍＬのＴＦＡを加え、この溶液を２５℃で３時間攪拌した。この反応物を５ｍＬのＥｔＯＨで希釈してから、濃縮した。この残留物をメタノール及びエチルエーテルから結晶化させ、白色固体として標題化合物０．８５ｇ（７０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），３．５４．（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏの計算値３７６．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値３７６．２。
【０２４５】
（実施例１５）
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル］−アミド
【０２４６】
【化５７】
2011502991.tif 000073
【０２４７】
実施例３７の手順に従って、４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（実施例１３、工程（ｅ）で調製）から標題化合物が調製された。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，８Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ2の計算値４１７．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４１７．１。
【０２４８】
（実施例１６）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル］−アミド
【０２４９】
【化５８】
2011502991.tif 000074
【０２５０】
実施例３７の手順に従って、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（実施例１３、工程（ｂ）で調製）から標題化合物が調製された：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１３．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，８Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ2の計算値４１８．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４１８．１。
【０２５１】
（実施例１７）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−シクロヘキサ−１−エニル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０２５２】
【化５９】
2011502991.tif 000075
【０２５３】
実施例１４の手順に従って、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラートカリウム塩（実施例３、工程（ｄ）で調製）及び４−［４−アミノ−３−（４−メチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３、工程（ｄ）の手順に従って調製、但し４−メチル−１−シクロヘキサ−１−エニルボロン酸をシクロヘキサ−１−エニルボロン酸の代わりに用いる）から標題化合物が調製された：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），３．５４．（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，５Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ27Ｎ5Ｏの計算値３９０．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値３９０．２。
【０２５４】
（実施例１８）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロペンタ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０２５５】
【化６０】
2011502991.tif 000076
【０２５６】
実施例１４の手順に従って、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラートカリウム塩（実施例３、工程（ｄ）で調製）及び４−（４−アミノ−３−シクロペンタ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３、工程（ｄ）に従って調製、但しシクロペンテン−１−イルボロン酸をシクロヘキサ−１−エニルボロン酸の代わりに用いる）から標題化合物が調製された。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，５Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ23Ｎ5Ｏの計算値３６２．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値３６２．２。
【０２５７】
（実施例１９）
実施例１に記述された中間体合成の別の方法を下記に記載する。
【０２５８】
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸
【０２５９】
【化６１】
2011502991.tif 000077
【０２６０】
機械的攪拌器、加熱マントル、及び凝縮器を装備した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、５−ホルミル−２−フランカルボン酸（９．１８ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（６０ｍＬ）を入れた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．０１ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８５℃に加熱した。無水酢酸（４０ｍＬ）を加え、この反応物を８５℃で３時間攪拌した後、減圧下４０℃で溶媒を蒸発させた。この残留物を水に溶かし、２．０ＮのＮａＯＨ溶液を加えてｐＨ９の塩基性にし、４：１のジクロロメタン／２−プロパノールで抽出してピリジンを完全に除去した（５×２００ｍＬ）。この水溶液を次に、２．０ＮのＨＣｌ溶液を加えてｐＨ２の酸性にし、固体ＮａＣｌで飽和させ、４：１のジクロロメタン／２−プロパノール（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、乾燥状態にした。この残留物をジクロロメタンで結晶化させ、白色固体として標題化合物６．８０ｇを得た（７６％）。マススペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ，ｍ／ｚ）Ｃ6Ｈ3ＮＯ3の計算値１３６．０（Ｍ−Ｈ）、実測値１３６．１。この1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、与えられた構造と一致した。
【０２６１】
（実施例２０）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−メタンスルホニル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０２６２】
【化６２】
2011502991.tif 000078
【０２６３】
メタンスルホニル−酢酸（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬのＤＣＭをフラスコに入れ、２５℃で攪拌した。１０分後、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）（実施例２０、工程（ｂ）で調製）及びＮＥｔ3（１４μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＣＭ中に含む溶液を加え、２５℃で１０時間反応させた。この反応混合物を５ｇＳＰＥカートリッジ（シリカ）に入れ、標題化合物を１０％  ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出させ、白色固体の標題化合物１０ｍｇ（２５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１１．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，５Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ29Ｎ5Ｏ4Ｓの計算値４９６．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４９６．２。
【０２６４】
（実施例２１）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０２６５】
【化６３】
2011502991.tif 000079
【０２６６】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（８８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（実施例１４、工程（ｂ）で調製）、ピリジン−２−カルバルデヒド（１７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ3（３０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び０．８ｍＬの１，２−ジクロロエタンをフラスコに入れ、２５℃で１０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、標題化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で、３０〜５０％ＣＨ3ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ中）を用いて２０分間溶出させて精製し、白色固体８１ｍｇ（７８％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１４．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，４Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ28Ｈ30Ｎ6Ｏの計算値４６７．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４６７．２。
【０２６７】
（実施例２２）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−シクロヘキサ−１−エニル）−４−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０２６８】
【化６４】
2011502991.tif 000080
【０２６９】
この化合物は、実施例２１の手順に従って、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−シクロヘキサ−１−エニル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミド（実施例１７で調製）及びピリジン−２−カルバルデヒドから調製された。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１４．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ28Ｈ32Ｎ6Ｏの計算値４８１．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４８１．２。
【０２７０】
（実施例２３）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロペンタ−１−エニル−４−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０２７１】
【化６５】
2011502991.tif 000081
【０２７２】
この化合物は、実施例２１の手順に従って、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロペンタ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（実施例１８で調製）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドから調製された。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．０３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．４０（ｍ，７Ｈ），２．１３−１．８４（ｍ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ29Ｎ7Ｏの計算値４５６．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４５６．２。
【０２７３】
（実施例２４）
４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸アミド
【０２７４】
【化６６】
2011502991.tif 000082
【０２７５】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）（実施例１４、工程（ｂ）で調製）、ＮＥｔ3（２２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルイソシアネート（１６μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）及び１．０ｍＬのＤＣＭをフラスコに入れ、２５℃で１０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、標題化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で３５〜６０％ＣＨ3ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ中）を用いて１１分間溶出させて精製し、白色固体３０ｍｇ（７０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１４．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏの計算値４１９．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４１９．０。
【０２７６】
（実施例２５）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０２７７】
【化６７】
2011502991.tif 000083
【０２７８】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）（実施例１４、工程（ｂ）で調製）、Ｋ2ＣＯ3（８４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン（２７μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）及び０．３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドをフラスコに入れ、１２０℃で８時間攪拌した。この反応物を３ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、標題化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で３０〜５０％ＣＨ3ＣＮ（０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ中）を用いて９分間溶出させて精製し、白色固体５０ｍｇ（７５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９６〜１．７４（ｍ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ27Ｈ28Ｎ6Ｏの計算値４５３．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４５３．２。
【０２７９】
（実施例２６）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０２８０】
【化６８】
2011502991.tif 000084
【０２８１】
標題化合物が、実施例２１の手順に従って、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（実施例１４、工程（ｂ）で調製）及びヒドロキシ−アセトアルデヒドから調製された。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２０−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．７４（ｍ，４Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ29Ｎ5Ｏ2の計算値４２０．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４２０．２。
【０２８２】
（実施例２７）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０２８３】
【化６９】
2011502991.tif 000085
【０２８４】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（実施例１４、工程（ｂ）で調製）、ＮＥｔ3（２４μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（１２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、０．１ｍＬのＭｅＯＨ及び１．０ｍＬの１，２−ジクロロエタンをフラスコに入れ、８０℃で１時間攪拌した。この反応物を濃縮して、標題化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で３０〜５０％ＣＨ3ＣＮ（０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ中）を用いて１２分間溶出させて精製し、白色固体８３ｍｇ（９５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１８−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．７４（ｍ，４Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ28Ｎ6Ｏの計算値４２９．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４２９．２。
【０２８５】
（実施例２８）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−カルバモイルメチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０２８６】
【化７０】
2011502991.tif 000086
【０２８７】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）（実施例１４、工程（ｂ）で調製）、ＮＥｔ3（３２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトアミド（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬのＤＣＭをフラスコに入れ、２５℃で４時間攪拌した。この反応物を濃縮して、標題化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で３０〜５０％ＣＨ3ＣＮ（０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ中）を用いて１２分間溶出させて精製し、白色固体４２ｍｇ（７５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１４．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ28Ｎ6Ｏ2の計算値４３３．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３３．２。
【０２８８】
（実施例２９）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−２−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０２８９】
【化７１】
2011502991.tif 000087
【０２９０】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）（実施例１４、工程（ｂ）で調製）、ピリジン−２−イル−酢酸塩酸塩（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）及び０．２ｍＬのＤＭＦをフラスコに入れ、２５℃で１０時間攪拌した。この反応物を２ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、標題化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で３０〜５０％ＣＨ3ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ中）を用いて９分間溶出させて精製し、白色固体２２ｍｇ（７０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．８２（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｔ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．６０（ｍ，８Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ29Ｈ30Ｎ6Ｏ2の計算値４９５．２．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４９５．２。
【０２９１】
（実施例３０）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−３−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０２９２】
【化７２】
2011502991.tif 000088
【０２９３】
実施例２９の手順に従い、ピリジン−３−イル−酢酸を使用して、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（実施例１４、工程（ｂ）で調製）から標題化合物が調製された。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．８０（ｍ，２Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｔ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ29Ｈ30Ｎ6Ｏ2の計算値４９５．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４９５．２。
【０２９４】
（実施例３１）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０２９５】
【化７３】
2011502991.tif 000089
【０２９６】
実施例２９の手順に従い、ピリジン−４−イル−酢酸を使用して、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（実施例１４、工程（ｂ）で調製）から標題化合物が調製された。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．７８（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．００（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，４Ｈ），２．００−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ29Ｈ30Ｎ6Ｏ2の計算値４９５．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４９５．２。
【０２９７】
（実施例３２）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−｛１−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０２９８】
【化７４】
2011502991.tif 000090
【０２９９】
実施例２９の手順に従い、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸を使用して、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（実施例１４、工程（ｂ）で調製）から標題化合物が調製された。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ），２．００−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ28Ｈ31Ｎ7Ｏ2の計算値４９８．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４９８．２。
【０３００】
（実施例３３）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−１Ｈ−イミダゾール−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０３０１】
【化７５】
2011502991.tif 000091
【０３０２】
実施例２９の手順に従い、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸を使用して、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（実施例１４、工程（ｂ）で調製）から標題化合物が調製された。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．００−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ27Ｈ29Ｎ7Ｏ2の計算値４８４．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４８４．２。
【０３０３】
（実施例３４）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドジ−トリフルオロ酢酸塩
【０３０４】
【化７６】
2011502991.tif 000092
【０３０５】
ａ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０３０６】
【化７７】
2011502991.tif 000093
【０３０７】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（８３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）（実施例３９、工程（ａ）で調製）、Ｋ2ＣＯ3（６００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン塩酸塩（２６０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び５．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドをフラスコに入れ、８０℃で８時間攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗い、濃縮した。この標題化合物はフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製され、白色固体６５０ｍｇ（７８％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ34Ｈ50Ｎ6Ｏ3Ｓｉの計算値６１９．４（Ｍ＋Ｈ）、実測値６１９．３。
【０３０８】
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
１０ｍＬ  ＤＣＭ中の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド（６５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）（前の工程で調製）溶液に、０．３ｍＬのＥｔＯＨ及び３．０ｍＬのＴＦＡを加え、２５℃で２時間反応させた。この反応物を１０ｍＬのＥｔＯＨで希釈して、濃縮した。標題化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で、３０〜５０％  ＣＨ3ＣＮ（０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ中）を用いて９分間溶出させて精製し、白色固体６００ｍｇ（８０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，４Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ28Ｈ36Ｎ6Ｏ2の計算値４８９．２、実測値４８９．２。
【０３０９】
（実施例３５）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミド
【０３１０】
【化７８】
2011502991.tif 000094
【０３１１】
ａ）トリフルオロメタンスルホン酸３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルエステル
【０３１２】
【化７９】
2011502991.tif 000095
【０３１３】
−７８℃、Ａｒ下で、１０ｍＬのＴＨＦ中のテトラヒドロ−チオピラン−４−オン（１．００ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）溶液を、２０ｍＬのＴＨＦ中のＬＤＡ（２．０Ｍ，４．５２ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）溶液に加えた。この混合物を室温に温め、０．５時間攪拌してから、再び−７８℃に冷却した。１０ｍＬのＴＨＦ中のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３．４２ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。結果として得られた混合物を室温に温め、Ａｒ下で０．５時間攪拌した。２００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、この混合物をＨ2Ｏ（３×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗い、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧下で溶媒を除去した後、この残留物をシリカゲル（ヘキサン−３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でフラッシュクロマトグラフィーに通し、無色油として標題化合物８１０ｍｇ（３８％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ６．０１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ），２．５８−２．６４（ｍ，２Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ6Ｈ7Ｆ3Ｏ3Ｓ2の計算値２４９．０（Ｍ＋Ｈ）、実測値２４９．３。
【０３１４】
ｂ）４−（４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン
【０３１５】
【化８０】
2011502991.tif 000096
【０３１６】
４−ニトロフェニルボロン酸（４１８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ−メタンスルホン酸３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルエステル（前の工程で調製、９３１ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４３３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（ＬｉＣｌ）（２１２ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの１，４−ジオキサン中混合物に、２．０ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（３．１３ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を８０℃で２時間攪拌してから、室温まで冷ました。２００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、この混合物をＨ2Ｏ（２×３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗い、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧下で溶媒を除去した後、この残留物をシリカゲル（１〜３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でフラッシュクロマトグラフィーに通し、薄茶色油として標題化合物４７０ｍｇ（８５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ８．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．３６（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．７２（ｍ，２Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ11Ｈ11ＮＯ2Ｓの計算値２２２．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値２２２．３。
【０３１７】
ｃ）４−（４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド
【０３１８】
【化８１】
2011502991.tif 000097
【０３１９】
−７８℃、Ａｒ下で、１５ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）中の３−クロロ過オキシ安息香酸（１．０４ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、７７％）溶液を、１５ｍＬのＤＣＭ中の４−（４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン（前の工程で調製、４６５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。この混合物を−７８℃で０．５時間攪拌してから、室温に温めた。１００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、この混合物を１０％  Ｎａ2ＳＯ3（２×１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗い、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧下で溶媒を除去した後、この残留物をシリカゲル（２〜５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）でフラッシュクロマトグラフィーに通し、白色固体として標題化合物５１８ｍｇ（９７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．０４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０３２０】
ｄ）４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン
【０３２１】
【化８２】
2011502991.tif 000098
【０３２２】
１５ｍＬ  ＭｅＯＨ中の４−（４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（前の工程で調製、５０２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、５０重量％）の混合物を、Ｈ2下（バルーン圧）室温で２時間攪拌した。Ｐｄ触媒をセライトによる濾過で除去し、この濾液を濃縮して、わずかに黄色の固体として標題化合物３１４ｍｇ（７０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．５１〜３．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１１〜３．１７（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３，１２．３，２．９，２．９Ｈｚ），２．３１〜２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０３２３】
ｅ）２−ブロモ−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン
【０３２４】
【化８３】
2011502991.tif 000099
【０３２５】
０℃、２０ｍＬの３：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の、４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン（前の工程で調製、１７４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ａｒ下で、５ｍＬのＤＣＭ中のＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１３７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、Ａｒ下で１時間攪拌した。１００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、この混合物をＨ2Ｏ（２×２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗い、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧下で溶媒を除去した後、この残留物をシリカゲル（２〜３％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）でフラッシュクロマトグラフィーに通し、白色固体として標題化合物１５５ｍｇ（６６％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０９〜３．１４（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，１２．１，３．３，３．３Ｈｚ），２．２６−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１２〜２．２１（ｍ，２Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ11Ｈ14ＢｒＮＯ2Ｓの計算値３０４．０（Ｍ＋Ｈ）、実測値３０４．１。
【０３２６】
ｆ）２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン
【０３２７】
【化８４】
2011502991.tif 000100
【０３２８】
５ｍＬの１，４−ジオキサン中、２−ブロモ−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン（前の工程で調製、１５０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン−１−イルボロン酸（７０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（５７ｍｇ、０．０４９３ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物をＡｒ下８０℃で８時間攪拌してから、室温まで冷ました。５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、この混合物をＨ2Ｏ（３×１５ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗い、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧下で溶媒を除去した後、この残留物をシリカゲル（２〜５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）でフラッシュクロマトグラフィーに通し、茶色固体として標題化合物１３０ｍｇ（８６％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０８〜３．１７（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，１２．１，３．１，３．１Ｈｚ），２．２９〜２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１３〜２．２５（ｍ，６Ｈ），１．７３〜１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６５〜１．７３（ｍ，２Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ17Ｈ23ＮＯ2Ｓの計算値３０６．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値３０６．１。
【０３２９】
ｇ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
【０３３０】
【化８５】
2011502991.tif 000101
【０３３１】
５ｍＬのＤＭＦ中、２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン（前の工程で調製、１２２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラートカリウム（実施例３、工程（ｄ）で調製、１３４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びブロモトリ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒｏＰ）（２０５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（２０９μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物をＡｒ下室温で１８時間攪拌し、室温まで冷ました。５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、この混合物をＨ2Ｏ（３×１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗い、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧下で溶媒を除去した後、この残留物をシリカゲル（１〜３％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）でフラッシュクロマトグラフィーに通し、無色油として標題化合物１６１ｍｇ（７３％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．１１〜３．２０（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，１２．１，３．２，３．２Ｈｚ），２．３５〜２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１７〜２．３３（ｍ，６Ｈ），１．７４〜１．８９（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．００（ｓ，９Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ28Ｈ38Ｎ4Ｏ4ＳＳｉの計算値５５５．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値５５５．３。
【０３３２】
ｈ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
【０３３３】
【化８６】
2011502991.tif 000102
【０３３４】
６ｍＬのＤＣＭ中、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド（前の工程で調製、１４５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の溶液に、０．２０ｍＬのＥｔＯＨを加え、次に２ｍＬのＴＦＡを加えた。結果として得られた溶液を室温で３時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、この残留物をシリカゲル（２０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）でフラッシュクロマトグラフィーに通し、白色固体として標題化合物８３ｍｇ（９０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ１２．３４（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．８６（ｍ，１Ｈ），３．１１〜３．２３（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，１２．２，２．８，２．８Ｈｚ），２．４０〜２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１７〜２．３５（ｍ，６Ｈ），１．７４〜１．９１（ｍ，４Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ3Ｓの計算値４２５．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４２５．６。
【０３３５】
（実施例３６）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０３３６】
【化８７】
2011502991.tif 000103
【０３３７】
ａ）２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン
【０３３８】
【化８８】
2011502991.tif 000104
【０３３９】
８ｍＬの１，４−ジオキサン中、トリフルオロメタンスルホン酸３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルエステル（実施例３５、工程（ａ）で調製、５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（４７８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（５９２ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下８０℃で８時間攪拌し、次に室温に冷ました。５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、この混合物をＨ2Ｏ（２×１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗い、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧下で溶媒を除去した後、この残留物をシリカゲル（０〜５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）でフラッシュクロマトグラフィーに通し、無色油として標題化合物３５１ｍｇ（８２％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ６．６２（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，４Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．３７（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ10Ｈ17ＢＯ2Ｓの計算値２１３．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値２１３．１。
【０３４０】
ｂ）４−［４−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４１】
【化８９】
2011502991.tif 000105
【０３４２】
５ｍＬの１，４−ジオキサン中、４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３、工程（ｃ）で調製、２００ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン（前の工程で調製、１３１ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（６５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（２．２５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物をＡｒ下８０℃で７時間攪拌してから、室温まで冷ました。５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、この混合物をＨ2Ｏ（３×１５ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗い、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧下で溶媒を除去した後、この残留物をシリカゲル（１５〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でフラッシュクロマトグラフィーに通し、無色油として標題化合物１４１ｍｇ（６７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．９１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２９〜３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４７〜２．５６（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．５０〜１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｓの計算値３７５．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値３７５．２。
【０３４３】
ｃ）４−［４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４４】
【化９０】
2011502991.tif 000106
【０３４５】
２ｍＬのＤＭＦ中、４−［４−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前の工程で調製、４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラートカリウム（実施例３、工程（ｄ）で調製、４４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）及びＰｙＢｒｏＰ（６７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＥＡ（４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物をＡｒ下室温で４時間攪拌した。３０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、この混合物をＨ2Ｏ（３×１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗い、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧下で溶媒を除去した後、この残留物をシリカゲル（１〜２％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）でフラッシュクロマトグラフィーに通し、薄黄色油として標題化合物６４ｍｇ（８５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２），３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３，１２．３，３．３，３．３Ｈｚ），２．４９〜２．５６（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．５６〜１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
【０３４６】
ｄ）４−［４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４７】
【化９１】
2011502991.tif 000107
【０３４８】
−７８℃、Ａｒ下で、１ｍＬのＤＣＭ中３−クロロ過オキシ安息香酸（９１ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、７７％）溶液を、３ｍＬのＤＣＭ中４−［４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前の工程で調製、１２０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を−７８℃で１５分間攪拌してから、室温に温めた。４０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、この混合物を１５％  Ｎａ2ＳＯ3（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×１０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗い、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧下で溶媒を除去した後、この残留物をシリカゲル（２〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）でフラッシュクロマトグラフィーに通し、無色油として標題化合物８５ｍｇ（６７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．７４〜２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３，１２．３，３．３，３．３Ｈｚ），１．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１．５５〜１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．０１（ｓ，９Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ32Ｈ45Ｎ5Ｏ6ＳＳｉの計算値６５６．３（Ｍ＋Ｈ）、実測値６５６．７。
【０３４９】
ｅ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミド，トリフルオロ酢酸塩
【０３５０】
【化９２】
2011502991.tif 000108
【０３５１】
６ｍＬのＤＣＭ中４−［４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前の工程で調製、８１ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０．２０ｍＬのＥｔＯＨを加え、次に２ｍＬのＴＦＡを加えた。結果として得られた溶液を室温で３時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、白色固体として標題化合物６４ｍｇ（９６％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．１５（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．１，２．６Ｈｚ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，１２．２，３．５，３．５Ｈｚ），２．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．９１（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝１３．３，１３．３，１３．３，３．８Ｈｚ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ23Ｎ5Ｏ3Ｓの計算値４２６．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４２６．２。
【０３５２】
（実施例３７）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
【０３５３】
【化９３】
2011502991.tif 000109
【０３５４】
４ｍＬの１：１のＤＣＭ／ＤＭＦ中、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩（実施例３６、工程（ｅ）で調製、６２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）懸濁液に、室温で、ＤＩＥＡ（６０μＬ、０．３４５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間攪拌してから、無水酢酸（１１μＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）をこの混合物にゆっくり加え、結果として得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。４０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、この混合物をＨ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗った。この水性層をＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。この残留物を、シリカゲル（１〜４％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物５０．９ｍｇ（９５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ１３．０（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．８４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３，２．１Ｈｚ），４．００（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３，２．１Ｈｚ），３．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，２．５Ｈｚ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９，１１．９，３．４，３．４Ｈｚ），２．６８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６，１２．６，２．９Ｈｚ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７０〜１．９７（ｍ，４Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ4Ｓの計算値４６８．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４６８．１。
【０３５５】
（実施例３８ａ）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０３５６】
【化９４】
2011502991.tif 000110
【０３５７】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（実施例１４、工程（ｂ）で調製、６５５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（０．９２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。次にジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩（２１１ｍｇ、１．３ｍｏｌ）を１０分間かけて少しずつ分けて加えた。この反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温まで温めて、２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、結果として得られた残留物を食塩水とＤＣＭで分配抽出した。この有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた残留物をシリカ（５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製し、白色固体として標題化合物４３２ｍｇ（７０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２  Ｈｚ），３．１２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３，２．４Ｈｚ），２．７３（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９，１１．９，３．８，３．８Ｈｚ），２．６５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３，１３．３，２．４Ｈｚ），２．４０（ｓ，６Ｈ），２．１８〜２．３２（ｍ，４Ｈ），１．６０〜１．９８（ｍ，８Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ32Ｎ6Ｏ2の計算値４６１．３（Ｍ＋Ｈ）、実測値４６１．２。
【０３５８】
（実施例３８ｂ）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−メチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０３５９】
【化９５】
2011502991.tif 000111
【０３６０】
実施例３８ａのＨＰＬＣ精製により、少量の４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−メチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドも得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．７３〜５．６８（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．６６−１．４６（ｍ，２Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ30Ｎ6Ｏ2の計算値４４７．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４４７．３。
【０３６１】
（実施例３９）
４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【０３６２】
【化９６】
2011502991.tif 000112
【０３６３】
ａ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド，トリフルオロ酢酸塩
【０３６４】
【化９７】
2011502991.tif 000113
【０３６５】
１８ｍＬのＤＣＭ中の４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１４、工程（ａ）で調製、８１ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）に、０℃で１ｍＬ  ＥｔＯＨを加え、次に５ｍＬのＴＦＡを加えた。結果として得られた溶液を室温で０．５時間攪拌し、２０ｍＬのＥｔＯＨで処理した後、２０ｍＬのｎ−ＰｒＯＨ及び５ｍＬのＨ2Ｏで処理し、次に、この混合物を減圧下で濃縮し、わずかに黄色の固体を得た。この化合物を、シリカゲル（２〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行い、白色固体として標題化合物０．８７ｇ（８５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ９．７０（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．９５〜３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１８〜２．３３（ｍ，４Ｈ），１．９９〜２．１５（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），０．００（ｓ，９Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ28Ｈ39Ｎ5Ｏ2Ｓｉの計算値５０６．３（Ｍ＋Ｈ）、実測値５０６．１。
【０３６６】
ｂ）４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【０３６７】
【化９８】
2011502991.tif 000114
【０３６８】
４ｍＬのＤＣＭ中、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（前の工程で調製、１１６ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１３４μＬ、０．７７０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃、Ａｒ下で、４ｍＬのＤＣＭ中のトリホスゲン（２３ｍｇ、０．０７６８ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、室温まで温め、１５分間攪拌し、再び−７８℃まで冷却した。４ｍＬのＴＨＦ中の２−アミノ−エタノール（３５０μＬ、５．７７ｍｍｏｌ）懸濁液を加え、結果として得られた混合物を室温まで温め、Ａｒ下で２０時間攪拌した。１００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、この混合物をＨ2Ｏ（３×２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗い、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧下で溶媒を除去した後、この残留物をシリカゲル（１０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、次に５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーを行い、無色油として標題化合物９５ｍｇ（８３％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．７５（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．４４（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．９１（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０，２．２Ｈｚ），２．６６（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，１２．２，３．３，３．３Ｈｚ），２．１８〜２．３３（ｍ，４Ｈ），１．７５〜１．９１（ｍ，６Ｈ），１．６７（ｄｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９，１２．９，１２．９，４．０Ｈｚ），０．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），０．００（ｓ，９Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ31Ｈ44Ｎ6Ｏ4Ｓｉの計算値５９３．３（Ｍ＋Ｈ）、実測値５９３．１。
【０３６９】
ｃ）４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【０３７０】
【化９９】
2011502991.tif 000115
【０３７１】
３ｍＬのＤＣＭ中、４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（前の工程で調製、９５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０．１０ｍＬのＥｔＯＨを加え、次に１．０ｍＬのＴＦＡを加えた。結果として得られた溶液を室温で６時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、この残留物をシリカゲル（２〜８％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）でフラッシュクロマトグラフィーに通し、白色固体として標題化合物６８ｍｇ（９２％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），５．７９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．３，１．１Ｈｚ），３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２７〜３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０，１３．０，２．５Ｈｚ），２．７３（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，１２．１，２．６，２．６Ｈｚ），２．２６（ｍ，４Ｈ），１．７３〜１．８８（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｄｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６，１２．６，１２．６，４．０Ｈｚ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ30Ｎ6Ｏ3の計算値４６３．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４６３．２。
【０３７２】
（実施例４０）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０３７３】
【化１００】
2011502991.tif 000116
【０３７４】
ａ）メタンスルホン酸２−メタンスルホニル−エチルエステル
【０３７５】
【化１０１】
2011502991.tif 000117
【０３７６】
１５ｍＬのＤＣＭ中、０℃のメタンスルホニルクロリド（４８４ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）溶液に、Ａｒ下で、１０ｍＬのＤＣＭ中の２−メタンスルホニル−エタノール（５００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＩＥＡ（１．０５ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、Ａｒ下で２０時間攪拌した。この混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ2Ｏ（３×２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗い、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧下で溶媒を除去し、茶色油として標題化合物５３４ｍｇ（６６％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ４．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０３７７】
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０３７８】
【化１０２】
2011502991.tif 000118
【０３７９】
室温で、３ｍＬのＤＣＭ中の４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（実施例１４、工程（ｂ）で調製、８５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（９１μＬ、０．５２１ｍｍｏｌ）溶液に、２−メタンスルホン酸２−メタンスルホニル−エチルエステル（前の工程で調製、４２ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で３時間攪拌した。５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、この混合物をＨ2Ｏ（２×２０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗い、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧下で溶媒を除去した後、この残留物をシリカゲル（１〜３％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）でフラッシュクロマトグラフィーに通し、白色固体として標題化合物５４ｍｇ（６５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．８５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０２〜３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．５２（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，１２．１，３．３，３．３Ｈｚ），２．１８〜２．３４（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１．６４−１．９４（ｍ，８Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ3Ｓの計算値４８２．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４８２．２。
【０３８０】
記載されている実施例に従い、下記の化合物が調製された：
【０３８１】
【表３】
2011502991.tif 000119
【０３８２】
（実施例４３）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０３８３】
【化１０３】
2011502991.tif 000120
【０３８４】
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（実施例１４、工程（ｂ）で調製、７５．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ3Ｎ（６４．１μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。この混合物をニコチノイルクロリド塩酸塩（０．０３０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間攪拌してから、室温で１７時間攪拌した。この反応混合物を直接シリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ（ＥｔＯＡｃ中））により、白色固体として標題化合物（６１．０ｍｇ、８３％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ９．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７０−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８６−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６−７．０４（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．９８−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．７２（ｍ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ28Ｈ28Ｎ6Ｏ2の計算値４８１．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４８１．３。
【０３８５】
（実施例４４）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０３８６】
【化１０４】
2011502991.tif 000121
【０３８７】
ａ）［２−（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３８８】
【化１０５】
2011502991.tif 000122
【０３８９】
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中、Ｎ−ＢＯＣ−グリシン（０．２９ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（０．８５ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．３８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１０分間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（実施例１４、工程（ｂ）で調製、０．８０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。この溶液を室温で１７時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（５０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により、白色固体として標題化合物（０．４１ｇ、４７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７８−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ29Ｈ36Ｎ6Ｏ4の計算値５３３．３（Ｍ＋Ｈ）、実測値５３２．９。
【０３９０】
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０３９１】
【化１０６】
2011502991.tif 000123
【０３９２】
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中、［２−（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前の工程で調製、０．４１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）及びＴＦＡ（６ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で４５分間攪拌してから、溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗物質を直接次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ28Ｎ6Ｏ2の計算値４３３．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３３．２。
【０３９３】
ｃ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０３９４】
【化１０７】
2011502991.tif 000124
【０３９５】
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩（前の工程で調製、０．４２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（０．３３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及び固体グリオキサール（４４．６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１時間攪拌してから、溶媒を減圧下で蒸発させた。この残留物をＭｅＯＨに溶かし、固形物を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム）（２０％〜６０％アセトニトリル（水中）、０．１％  ＴＦＡ、３０分間）により、白色固体として標題化合物（８３ｍｇ、１９％（２工程））を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１６−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２４−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．５７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ32Ｎ6Ｏ3の計算値４７７．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４７７．２。
【０３９６】
（実施例４５）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０３９７】
【化１０８】
2011502991.tif 000125
【０３９８】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（実施例４４、工程（ｃ）で調製、５０．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（３９．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（８．２μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で５．５時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム）（１０％〜５０％アセトニトリル（水中）、０．１％ＴＦＡ、３０分間）により、白色固体として標題化合物（１９．５ｍｇ、４７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．８４−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，６Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，４Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，５Ｈ），１．７８−１．５９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ27Ｈ34Ｎ6Ｏ3の計算値４９１．３（Ｍ＋Ｈ）、実測値４９１．２。
【０３９９】
（実施例４６）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０４００】
【化１０９】
2011502991.tif 000126
【０４０１】
ａ）５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４０２】
【化１１０】
2011502991.tif 000127
【０４０３】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬＤＡ（２３．４ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．５Ｍ）溶液を、Ａｒ下で−７８℃に冷却した。この溶液を３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液として滴下により加えて処理し、１５分間攪拌した。この混合物を１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンイミド（１２．５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液で処理した。この混合物を室温に加温し、２．５時間攪拌した。この反応物に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えて反応を止め、Ｅｔ2Ｏで希釈し、水で洗った。この有機層にＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により、無色油として標題化合物（２．４５ｇ、３０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ５．９７−５．８９（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ11Ｈ16Ｆ3ＮＯ5Ｓの計算値３３２．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値３３２．１。
【０４０４】
ｂ）５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４０５】
【化１１１】
2011502991.tif 000128
【０４０６】
ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ（０．１６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．１８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（２．０７ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）、及びｄｐｐｆ（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、このフラスコにＡｒをフラッシュした。脱気した５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前の工程で調製、２．４５ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（７０ｍＬ）溶液をこのフラスコに加え、８０℃で１６時間加熱した。この混合物をガラスフリット漏斗で濾過して固体ＫＯＡｃを除去し、この濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により、無色油として標題化合物（１．６２ｇ、７１％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ６．６９−６．６０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ18Ｈ28ＢＮＯ4の計算値３１０．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値３１１．０。
【０４０７】
ｃ）４−（４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４０８】
【化１１２】
2011502991.tif 000129
【０４０９】
標題化合物が、実施例３５、工程（ｂ）の鈴木カップリング手順により、４−ニトロフェニルボロン酸（１６７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３、工程（ａ）で調製、２９５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用いて調製された。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により、油として標題化合物（２７３ｍｇ、９０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ８．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０４１０】
ｄ）１−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
【０４１１】
【化１１３】
2011502991.tif 000130
【０４１２】
ＤＣＭ／ＴＦＡの１：１混合物（１０ｍＬ）中、４−（４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前の工程で調製、３０４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間攪拌し、濃縮した。この残留物を一晩減圧下で乾燥させ、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。この溶液にＥｔ3Ｎ（２８０μＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下により加え、次いで無水酢酸（１０２μＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を０℃で１時間攪拌してから、室温まで温めた。この反応混合物を食塩水で洗い、この有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。結果として得られた生成物を、実施例４、工程（ｄ）に同様の手順を使用して、還元し、標題化合物（１４３ｍｇ、６５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０４１３】
ｅ）１−［４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
【０４１４】
【化１１４】
2011502991.tif 000131
【０４１５】
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の１−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（前の工程で調製、０．３６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃まで冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）懸濁液としてのＮＢＳ（０．２８ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温に温め、３０分間攪拌した。この反応物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗った。この有機層にＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗物質を直接次の反応に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ17ＢｒＮ2Ｏの計算値２９７．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値２９７．１。
【０４１６】
ｆ）５−［５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−アミノ−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４１７】
【化１１５】
2011502991.tif 000132
【０４１８】
トルエン：ＥｔＯＨ（２：１、９ｍＬ）中、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４６、工程（ｂ）、０．６２ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及び１−［４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（前の工程で調製、０．２０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、２．０ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（２．７ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）で処理し、Ａｒ下、音波処理で脱気した。この混合物を８０℃に加熱し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で４．５時間攪拌した。この反応物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗った。この有機層にＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮して、オフホワイト固体として標題化合物（０．２５ｇ、９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ33Ｎ3Ｏ3の計算値４２２．２（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４２２．０。
【０４１９】
ｇ）５−（５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４２０】
【化１１６】
2011502991.tif 000133
【０４２１】
ＣＨ2Ｃｌ2中の５−［５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−アミノ−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前の工程で調製、０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）溶液を、ＰｙＢｒｏＰ（０．４４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例３、工程（ｄ）、０．２１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られたスラリーを０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（０．３３ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を外し、この混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗った。この有機層にＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２５〜４５％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）、次に１００％  ＥｔＯＡｃ）により、白色固体として標題化合物（３９９ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ34Ｈ48Ｎ6Ｏ5Ｓｉの計算値６４９．４（Ｍ＋Ｈ）、実測値６４９．９。
【０４２２】
ｈ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール（imizazole）−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０４２３】
【化１１７】
2011502991.tif 000134
【０４２４】
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）中の５−（５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前の工程で調製、０．４０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）溶液を、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。この溶液を室温で０．５時間攪拌した。この溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をすぐにＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶かし、５℃で１１時間保管した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）に溶かしてから、ＴＦＡ（６ｍＬ）で処理した。この反応物を室温で２時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム）（１０％〜８０％アセトニトリル（水中）、０．１％  ＴＦＡ、３０分間）により、白色固体として標題化合物（５６．９ｍｇ、２２％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．１０−６．０３（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ2の計算値４１９．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４１９．２。
【０４２５】
（実施例４７）
（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸トリフルオロ酢酸塩
【０４２６】
【化１１８】
2011502991.tif 000135
【０４２７】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（３３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）（実施例１４、工程（ｂ）で調製）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１０μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ3（２０μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）及び０．２５ｍＬのＤＣＭをフラスコに入れ、２５℃で１０時間攪拌した。この反応混合物を５ｇのＳＰＥカートリッジ（シリカ）に入れ、２３ｍｇ（７０％）の（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが、２５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出された。この化合物を１ｍＬのＤＣＭ及び２０μＬのＥｔＯＨに溶かし、１ｍＬのＴＦＡを加え、この反応物を２５℃で３時間攪拌した。この標題化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で３０〜５０％ＣＨ3ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ中）を用いて１２分間溶出させて精製し、白色固体１０ｍｇ（４０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．１６（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），４．０４．（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ3の計算値４３４．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３４．２。
【０４２８】
（実施例４８）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（３−アミノ−３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０４２９】
【化１１９】
2011502991.tif 000136
【０４３０】
ａ）［３−（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４３１】
【化１２０】
2011502991.tif 000137
【０４３２】
ジクロロエタン（２ｍＬ）中、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（実施例１４、工程（ｂ）で調製、４０．０ｍｇ、０．０８１８ｍｍｏｌ）、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４（２），６３３〜６４２，（１９９１）、２１．４ｍｇ、０．０９８１ｍｍｏｌ）及びＰｙＢｒｏＰ（５５．０ｍｇ、０．０９８１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物をＡｒ下室温で１日攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4を入れて乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、無色油として標題化合物３３．０ｍｇ（７０％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ32Ｈ42Ｎ6Ｏ4の計算値５７５．３（Ｍ＋Ｈ）、実測値５７４．８。
【０４３３】
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（３−アミノ−３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０４３４】
【化１２１】
2011502991.tif 000138
【０４３５】
３ｍＬのＤＣＭ及び０．１０ｍＬのＥｔＯＨ中、０℃の、［３−（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３．０ｍｇ、０．０５７４ｍｍｏｌ）（前の工程で調製）の溶液に、１．０ｍＬのＴＦＡを加え、この混合物を室温に温めて３時間攪拌した。この反応物を３ｍＬのｎ−ＰｒＯＨで希釈し、減圧下で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３〜８％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、白色固体として標題化合物３３．５ｍｇ（９９％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１３．３（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．７８（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．８８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．５５〜２．８５（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｍ，４Ｈ），１．７２〜２．０１（ｍ，８Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ27Ｈ34Ｎ6Ｏ2の計算値４７５．３（Ｍ＋Ｈ）、実測値４７５．１。
【０４３６】
（実施例４９）
４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドビストリフルオロ酢酸塩
【０４３７】
【化１２２】
2011502991.tif 000139
【０４３８】
ａ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【０４３９】
【化１２３】
2011502991.tif 000140
【０４４０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、０℃の、ＮａＨ（６０％分散液）（２００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールカルボキシラート（６３５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）溶液を滴下により加えた。結果として得られた懸濁液を同じ温度で３０分間攪拌し、ＳＥＭＣｌ（０．９０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、氷上に注いだ。この生成物をエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。このエーテル層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカ（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてクロマトグラフィーに通し、標題化合物（５３０ｍｇ、４１％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ10Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓｉの計算値２５８．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値２５８．２。
【０４４１】
ｂ）４−（３−シクロヘキサ−１−エニル−４−｛［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４−］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４４２】
【化１２４】
2011502991.tif 000141
【０４４３】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中、１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（前の工程で調製、２５７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＫＯＨ（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた溶液を室温で２０分間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をエーテル（１０ｍＬ）中に懸濁させ、５分間音波処理した。次に、エーテルを減圧下で除去し、結果として得られた残留物を４時間乾燥させて、１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸カリウム塩（２７３ｍｇ、９７％）を得、これは更なる精製無しに直接次の工程に使用された。
【０４４４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸カリウム塩（上記で調製、２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３４μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−（４−アミノ−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１４、工程（ｂ）で調製、３５．６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及びＰｙＢｒｏＰ（６９．９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間攪拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗った。この有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。この生成物を、シリカ（２０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてクロマトグラフィーに通し、標題化合物（３１．９ｍｇ、５５％）を得た。マススペクトル（psectrum）（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ31Ｈ47Ｎ5Ｏ4Ｓｉの計算値４８１．２（Ｍ−ＢＯＣ＋２Ｈ）、実測値４８１．２。
【０４４５】
ｃ）４Ｈ−［１，２，４−］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドビストリフルオロ酢酸塩
【０４４６】
【化１２５】
2011502991.tif 000142
【０４４７】
ＤＣＭ（０．４ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１３μＬ）中、４−（３−シクロヘキサ−１−エニル−４−｛［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前の工程で調製、８１．９ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１３ｍＬ）を加えた。結果として得られた溶液を室温で３時間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を減圧下で１時間乾燥させ、エーテル（１０ｍＬ）中に懸濁させ、５分間音波処理した。形成された固体を吸引濾過で回収し、標題化合物（５６ｍｇ、６８％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ20Ｈ25Ｎ5Ｏの計算値３５２．４（Ｍ＋Ｈ）、実測値３５２．２。
【０４４８】
（実施例５０）
５−クロロ−４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０４４９】
【化１２６】
2011502991.tif 000143
【０４５０】
ａ）５−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【０４５１】
【化１２７】
2011502991.tif 000144
【０４５２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、０℃のＮａＨ（６０％分散液、５３．９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（Ｂｕｌｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２０（１）：４７〜６１，（１９９７）、２１８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）溶液を滴下により加えた。結果として得られた懸濁液を同じ温度で３０分間攪拌し、次にＳＥＭＣｌ（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、氷上に注いだ。この混合物をエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出し、このエーテル層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカ（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用してクロマトグラフィーに通し、標題化合物（２２７ｍｇ、５８％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ10Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ3Ｓｉの計算値２９２．０及び２９４．０（Ｍ＋Ｈ）、実測値２９１．５及び２９３．６。
【０４５３】
ｂ）４−（４−｛［５−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４５４】
【化１２８】
2011502991.tif 000145
【０４５５】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の４−（４−｛［５−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（前の工程で調製、２２７ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）溶液に、２ＮのＫＯＨ（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた溶液を室温で２０分間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をエーテル（１０ｍＬ）中に懸濁させ、５分間音波処理した。次にエーテルを除去し、結果として得られた残留物を減圧下で４時間乾燥させ、４−（４−｛［５−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸カリウム塩（２２３ｍｇ、９１％）を得て、これは更なる精製無しに直接次の工程で使用された。
【０４５６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、４−（４−｛［５−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸カリウム塩（上記で調製、３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３４μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、４−（４−アミノ−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１４、工程（ｂ）で調製、３５．６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及びＰｙＢｒｏＰ（６９．９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間攪拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗った。この有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。この生成物をシリカ（２０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてクロマトグラフィーに通し、標題化合物（５２ｍｇ、８５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９９（ｓ，２Ｈ），５．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１８〜４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７２〜３．７６（ｍ，２Ｈ），２．５８〜２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５１〜２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１８〜２．３３（ｍ，４Ｈ），１．７８〜１．９２（ｍ，６Ｈ），１．５５〜１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９３〜０．９８（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｓ，９Ｈ）。
【０４５７】
ｃ）５−クロロ−１Ｈ−［１，２，４−］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０４５８】
【化１２９】
2011502991.tif 000146
【０４５９】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１１μＬ）中、４−（４−｛［５−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前の工程で調製、６３．３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で１２時間攪拌した後、更に０．１ｍＬのＴＦＡを加えた。この反応混合物を更に室温で５時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、この標題化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で２０〜７０％ＣＨ3ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ中）を用いて２０分間溶出させて精製することにより、標題化合物（３０ｍｇ、５８％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ20Ｈ24ＣｌＮ5Ｏの計算値３８６．１及び３８８．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値３８６．２及び３８８．１。
【０４６０】
（実施例５１）
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドビストリフルオロ酢酸塩、及び
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドビストリフルオロ酢酸塩
【０４６１】
【化１３０】
2011502991.tif 000147
【０４６２】
ａ）シス／トランス２，６−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４６３】
【化１３１】
2011502991.tif 000148
【０４６４】
エーテル（１００ｍＬ）中のシス／トランス−２，６−ジメチルピペリジノン（Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．：３１（１１），４４３２〜４１，（１９６６）、１．２７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）溶液を、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）及び（ＢＯＣ）2Ｏ（２．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。エーテル層を分離し、乾燥させ、濃縮した。この残留物をシリカ（１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）でクロマトグラフィーに通し、標題化合物（１．１０ｇ、５０％）を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ12Ｈ21ＮＯ3の計算値１２８．１（Ｍ−ＢＯＣ＋２Ｈ）、実測値１２８．１。
【０４６５】
ｂ）４−（４−アミノ−フェニル）−シス／トランス２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４６６】
【化１３２】
2011502991.tif 000149
【０４６７】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のシス／トランスＮ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルピペリジノン（前の工程で調製、１．１４ｇ、５．００ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃に冷却し、Ａｒ下、ＬＤＡ（１．５Ｍ溶液（シクロヘキサン、ＴＨＦ及びエチルベンゼン中）、４．４ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）で処理した。
【０４６８】
結果として得られた混合物を同じ温度で３０分間攪拌し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．３４ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を更に３０分間攪拌し、室温まで温めた。室温に置いて３０分後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をエーテル（２０ｍＬ）に溶かし、冷水（２×１０ｍＬ）で洗った。このエーテル層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、シス／トランス−２，６−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９０ｍｇ、４９％）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０４６９】
次に、実施例３５、工程（ｂ）の鈴木カップリング手順に従い、４−アミノフェニルボロン酸（２１９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びシス／トランス−２，６−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（上記で調製、３２１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を精製した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−（４−アミノ−フェニル）−２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７２ｍｇ、５７％）を得た：マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ2の計算値３０３．２（Ｍ＋Ｈ）実測値３０３．１。
【０４７０】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（４−アミノ−フェニル）−２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（上記で調製、３８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）溶液を、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１９０ｍｇ）を用い、１３８ｋＰａ（２０ｐｓｉ）で１時間水素化した。この溶液を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮して、標題化合物（３６０ｍｇ、９４％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ18Ｈ28Ｎ2Ｏ2の計算値３０５．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値３０５．６。
【０４７１】
ｃ）４−（４−アミノ−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−シス／トランス２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４７２】
【化１３３】
2011502991.tif 000150
【０４７３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−（４−アミノ−フェニル）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前の工程で調製、３３４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１９５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１２時間攪拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗った。この有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−シス／トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６７ｍｇ、８７％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ18Ｈ27ＢｒＮ2Ｏ2の計算値３２７．０及び３２９．０（Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ）、実測値３２７．０及び３２８．９。
【０４７４】
次に、実施例１２、工程（ｄ）の鈴木カップリング手順に従い、シクロヘキサン−１−エニルボロン酸（１５７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（上記で調製、３８２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物が調製され、シリカ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でクロマトグラフィーに通して２５４ｍｇ（６６％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ36Ｎ2Ｏ2の計算値３８４．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値３８５．１。
【０４７５】
ｄ）４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４７６】
【化１３４】
2011502991.tif 000151
【０４７７】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸，カリウム塩（実施例３、工程（ｄ）で調製、３８４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３４μＬ、２．０ｍｍｏｌ）、４−（４−アミノ−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前の工程で調製、３８４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＰｙＢｒｏＰ（６９９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間攪拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗った。この有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して上記の２つの標題化合物（３２１ｍｇ、５０．７％）の混合物を得た。この混合物をシリカ（１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてクロマトグラフィーに通し、個々の標題化合物を得た。
【０４７８】
４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１ｍｇ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ35Ｈ51Ｎ5Ｏ4Ｓｉの計算値６３４．３（Ｍ＋Ｈ）、実測値６３４．１。
【０４７９】
４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、１０％の４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが混入していた（２９０ｍｇ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ35Ｈ51Ｎ5Ｏ4Ｓｉの計算値６３４．３（Ｍ＋Ｈ）、実測値６３４．１。
【０４８０】
ｅ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドビストリフルオロ酢酸塩及び５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドビストリフルオロ酢酸塩
【０４８１】
【化１３５】
2011502991.tif 000152
【０４８２】
実施例１４、工程（ｂ）の手順に従い、２９０ｍｇ（０．４５７ｍｍｏｌ）の４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び３１ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）の４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標題化合物が調製された。
【０４８３】
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドビストリフルオロ酢酸塩（９３ｍｇ、３２％）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｍ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ29Ｎ5Ｏの計算値４０４．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４０４．２。
【０４８４】
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドビストリフルオロ酢酸塩（１７．３ｍｇ、５６％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ１３．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１〜３．３（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．４２（ｍ，６Ｈ），２．０５−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ29Ｎ5Ｏの計算値４０４．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４０４．２。
【０４８５】
（実施例５２）
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（Ｒ）−（＋）−（２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０４８６】
【化１３６】
2011502991.tif 000153
【０４８７】
ａ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（Ｒ）−（＋）２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０４８８】
【化１３７】
2011502991.tif 000154
【０４８９】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシラート（０．１６ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）溶液に、２ＮのＫＯＨ（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた溶液を室温で２０分間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をエーテル（１０ｍＬ）中に懸濁させ、５分間音波処理した。次にエーテルを除去し、結果として得られた残留物を減圧下で４時間乾燥させ、（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸カリウム塩（１７３ｍｇ、９４％）を得て、これは更なる精製無しに直接次の工程で使用された。
【０４９０】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド，トリフルオロ酢酸塩（実施例１４、工程（ｂ）で調製、４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）溶液に、（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサラン−４−カルボン酸カリウム塩（上記で調製、１８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８．８ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３．２ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。結果として得られた混合物を室温で６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた残留物をシリカ（２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いてクロマトグラフィーに通し、標題化合物（４７ｍｇ、９７％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ28Ｈ33Ｎ5Ｏ4の計算値５０４．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値５０３．９。
【０４９１】
ｂ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（Ｒ）−（＋）−（２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０４９２】
【化１３８】
2011502991.tif 000155
【０４９３】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキサ−１−エニル−４−［１−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド（前の工程で調製、４５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）溶液に、２ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、結果として得られた残留物を４時間乾燥させた。エーテル（１０ｍＬ）を加え、５分間音波処理した。エーテルを減圧下で除去し、この残留物を１２時間乾燥させ、標題化合物（２１．３ｍｇ、５２％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）：δ１４．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１２〜２．２４（ｍ，４Ｈ），１．３１〜１．３８（ｍ，１０  Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ29Ｎ5Ｏ4の計算値４６４．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４６４．１。
【０４９４】
（実施例５３）
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０４９５】
【化１３９】
2011502991.tif 000156
【０４９６】
ａ）４−（１−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン
【０４９７】
【化１４０】
2011502991.tif 000157
【０４９８】
ＴＨＦ中（２０ｍＬ）のＮ−メトキシピペリジノン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，１８６７，（１９６１）、６５０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）溶液を、−７８℃に冷却し、Ａｒ下、ＬＤＡ（１．５Ｍ溶液（シクロヘキサン、ＴＨＦ及びエチルベンゼン中）、４．３ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた混合物を同じ温度で３０分間攪拌し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）溶液で処理した。この反応混合物を更に３０分間攪拌し、室温まで温めた。室温に置いて３０分後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし、冷水（２×１０ｍＬ）で洗った。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、白色泡としてトリフルオロメタンスルホン酸１−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（９８０ｍｇ、７１％）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０４９９】
次に、実施例３５、工程（ｂ）の鈴木カップリング手順に従い、４−アミノフェニルボロン酸（２１９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸１−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（上記で調製、２６１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を精製した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、６０ｍｇ（２９％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏの計算値２０５．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値２０５．２。
【０５００】
ｂ）２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミン
【０５０１】
【化１４１】
2011502991.tif 000158
【０５０２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−（１−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン（前の工程で調製）（４０．８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）溶液を、１０％  Ｐｄ／Ｃ（２０．４ｍｇ）を用いて１３８ｋＰａ（２０ｐｓｉ）で１時間水素化した。この溶液をセライトパッドを通して濾過し、濃縮して、４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミン（３８ｍｇ、９２％）を得、これを更なる精製無しに直接次の工程に使用した。
【０５０３】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミン（上記で調製、４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液に、ＮＢＳ（３６．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１２時間攪拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗った。この有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−４−（１−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン（４３ｍｇ、７４．５％）を得、これを精製無しに次の工程で使用した。
【０５０４】
次に、実施例１２、工程（ｄ）の鈴木カップリング手順に従い、シクロヘキサ−１−エニルボロン酸（２７．９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４−（１−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン（上記で調製、４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物の調製を行い、シリカ（２０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてクロマトグラフィーに通し、２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミン（３３ｍｇ、７４％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏの計算値２８７．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値２８６．８。
【０５０５】
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド
【０５０６】
【化１４２】
2011502991.tif 000159
【０５０７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸，カリウム塩（実施例３、工程（ｄ）で調製、３５．６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３４μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミン（前の工程で調製、２８．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＰｙＢｒｏＰ（６９．９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間攪拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗った。この有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。この生成物を、シリカ（２０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてクロマトグラフィーに通し、標題化合物（２６ｍｇ、４８％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ29Ｈ41Ｎ5Ｏ3Ｓｉの計算値５３６．３（Ｍ＋Ｈ）、実測値５３６．２。
【０５０８】
ｄ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０５０９】
【化１４３】
2011502991.tif 000160
【０５１０】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１１μＬ）中、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド（前の工程で調製、３１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。結果として得られた溶液を室温で６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として得られた残留物を１時間乾燥させ、エーテル（１０ｍＬ）中に懸濁させ、５分間音波処理した。形成された固体を吸引濾過で回収し、標題化合物（１７．３ｍｇ、５８％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）：δ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３０〜３．５５（ｍ，５Ｈ），２．４１〜２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１２〜２．１９（ｍ，４Ｈ），１．６０〜１．８５（ｍ，８Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ27Ｎ5Ｏ2の計算値４０６．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４０６．１。
【０５１１】
（実施例５４）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０５１２】
【化１４４】
2011502991.tif 000161
【０５１３】
ａ）５−ニトロ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５１４】
【化１４５】
2011502991.tif 000162
【０５１５】
４ｍＬのトルエン及び２ｍＬのＥｔＯＨ中、２０２ｍｇ（０．９９４ｍｍｏｌ）２−ブロモ−５−ニトロピリジン溶液を、３３８ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロメタン−スルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９３，（１９９１））及び１．４９ｍＬ（２．９８１ｍｍｏｌ）の２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液で処理した。この混合物を音波処理で脱気し、アルゴン下に置き、８０．３ｍｇ（０．００７００ｍｍｏｌ）Ｐｄ（ＰＰｈ3）4で処理し、８０℃で４時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗った。この有機層にＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物を、５０ｇシリカＶａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔカラムを用い、１０〜２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーを行い、薄黄色固体として標題化合物２２６ｍｇ（７５％）を得た：マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ15Ｈ19Ｎ3Ｏ4の計算値３０６．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値３０５．７。
【０５１６】
ｂ）５−アミノ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５１７】
【化１４６】
2011502991.tif 000163
【０５１８】
１５ｍＬのＭｅＯＨ中、２２６ｍｇ（０．７４０ｍｍｏｌ）の５−ニトロ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前の工程で調製）溶液を、１１０ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ型Ｅ１０１−ＮＥ／Ｗ、Ａｌｄｒｉｃｈ、５０重量％の水）を用い、１０１ｋＰａ（１ａｔｍ）Ｈ2、室温で１８時間処理した。この混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗った。濃縮により、無色ガラス状固体として標題化合物２２０ｍｇ（１０７％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ15Ｈ23Ｎ3Ｏ2の計算値２７８．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値２７８．０。
【０５１９】
ｃ）５−アミノ−６−ブロモ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５２０】
【化１４７】
2011502991.tif 000164
【０５２１】
１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中、２２０ｍｇ（０．７９３ｍｍｏｌ）の５−アミノ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前の工程で調製）の溶液を、室温で２０分間、１３４ｍｇ（０．７５３ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドで処理した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗った。この有機層にＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を、５０ｇシリカＶａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔカラムを用い、１０〜３５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーを行い、無色ガラス状固体として標題化合物２０９ｍｇ（７４％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２８−４．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０６−３．９０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０５２２】
ｄ）５−アミノ−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５２３】
【化１４８】
2011502991.tif 000165
【０５２４】
５ｍＬのトルエン及び２．５ｍＬのＥｔＯＨ中、２０９ｍｇ（０．５８７ｍｍｏｌ）の５−アミノ−６−ブロモ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前の工程で調製）溶液を、９９．３ｍｇ（０．６４５ｍｍｏｌ）の４，４−ジシクロヘキサ−１−エニルボロン酸及び２．３４ｍＬ（４．６９ｍｍｏｌ）の２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液で処理した。この混合物を音波処理で脱気し、アルゴン下に置き、４７．４ｍｇ（０．０４１０ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ3）4で処理し、８０℃で１６時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗った。この水性層を更にＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層にＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を５０ｇシリカＶａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔカラムを用い、２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーを行って、白色泡状固体として標題化合物１５０ｍｇ（６６％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ35Ｎ3Ｏ2の計算値３８６．３（Ｍ＋Ｈ）、実測値３８６．３。
【０５２５】
ｅ）５−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５２６】
【化１４９】
2011502991.tif 000166
【０５２７】
１５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１５０ｍｇ（０．３８９ｍｍｏｌ）５−アミノ−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前の工程で調製）溶液を、１３１ｍｇ（０．４２８ｍｍｏｌ）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラートカリウム塩（実施例３、工程（ｂ）で調製）、２７２ｍｇ（０．５８４ｍｍｏｌ）のＰｙＢｒｏＰ、及び２０３μＬ（１．１７ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡで、室温で３時間処理した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗った。この有機層にＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を５０ｇシリカＶａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔカラムを用い、５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーを行って、白色固体として標題化合物２１５ｍｇ（８７％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ34Ｈ50Ｎ6Ｏ4Ｓｉの計算値６３５．４（Ｍ＋Ｈ）、実測値６３５．３。
【０５２８】
ｆ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０５２９】
【化１５０】
2011502991.tif 000167
【０５３０】
１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中、２１５ｍｇ（０．３３９ｍｍｏｌ）の５−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前の工程で調製）溶液を、３滴のＭｅＯＨ及び３ｍＬのＴＦＡで、室温で４時間処理した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。この残留物を５０ｇシリカＶａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔカラムを用い、１０％  ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2でクロマトグラフィーを行って、白色固体として標題化合物２１０ｍｇ（９７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０２−５．９３（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０２（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ28Ｎ6Ｏの計算値４０５．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４０５．２。
【０５３１】
（実施例５５）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［１’−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０５３２】
【化１５１】
2011502991.tif 000168
【０５３３】
４ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中、２０．９ｍｇ（０．２０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルグリシンの懸濁液を、４９．８ｍｇ（０．１９７ｍｍｏｌ）のビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）及び７５μＬ（０．５４ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎで、常温で１時間処理した。この混合物を次に７０．０ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）の４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミドトリフルオロアセテート（実施例５４、工程（ｆ）で調製）で、室温で１８時間処理した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水で洗った。この有機層にＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で、１０〜８０％ＣＨ3ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ中）を用いて３０分間で精製し、白色固体として標題化合物３４．９ｍｇ（５３％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０５−５．９８（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．１６−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，６Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ27Ｈ35Ｎ7Ｏ2の計算値４９０．３（Ｍ＋Ｈ）、実測値４９０．４。
【０５３４】
（実施例５６）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−１’−（２−メタンスルホニル−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ（hexhydro）−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０５３５】
【化１５２】
2011502991.tif 000169
【０５３６】
１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中、７０．０ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）の４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド（実施例５４、工程（ｆ）で調製）溶液を、３２．７ｍｇ（０．１６２ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸２−メタンスルホニル−エチルエステル（実施例４０、工程（ａ）で調製）及び７０．５μＬ（０．４０５ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡで、室温で６時間処理した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水で洗った。この有機層にＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で、２０〜６０％ＣＨ3ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ中）を用いて３０分間で精製し、白色固体として標題化合物４８ｍｇ（８５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０５−５．９８（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６６（ｍ，６Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１１（ｓ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ34Ｎ6Ｏ3Ｓの計算値５１１．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値５１１．３。
【０５３７】
（実施例５７）
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０５３８】
【化１５３】
2011502991.tif 000170
【０５３９】
ａ）｛２−［４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４０】
【化１５４】
2011502991.tif 000171
【０５４１】
２．５ｍＬのＤＣＭ及び０．４ｍＬのＥｔＯＨ中、４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３１ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）（実施例１４、工程（ａ）で調製）溶液に、７００μＬのＴＦＡを加え、この溶液を２５℃で３時間攪拌した。この反応物を４ｍＬのＥｔＯＨで希釈し、次に、1Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣ／ＭＳの測定によって、５−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩対出発物質の比が約２：１の混合物となるよう濃縮し、更なる精製無しに次の工程に使用した。３ｍＬのＤＣＭ中のこの混合物を、３ｍＬのＤＣＭ中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸（５３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２２μＬ、０．７００ｍｍｏｌ）及びＰｙＢｒｏＰ（１４４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）に加え、この反応物を２５℃で一晩攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１×２５ｍＬ）及び食塩水（２５ｍＬ）で洗い、この有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させてから、濃縮した。この残留物を、分取ＴＬＣ（５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、白色固体として標題化合物４０ｍｇ（１５％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ37Ｈ55Ｎ6Ｏ5Ｓｉの計算値６９１．３（Ｍ＋Ｈ）、実測値６９１．１。
【０５４２】
ｂ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
２ｍＬのＤＣＭ及び２０μＬのＥｔＯＨ中の、｛２−［４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキサ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）溶液に、１．５ｍＬのＴＦＡを加えた。この溶液を２５℃で３時間攪拌し、２ｍＬのＥｔＯＨで希釈し、減圧下で濃縮した。この残留物をエーテルで粉砕し、白色固体として標題化合物８．４ｍｇ（２９％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．８９−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．６４−１．６１（ｍ，２Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ33Ｎ6Ｏ2の計算値、４６１．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４６１．３。
【０５４３】
（実施例５８）
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−シクロヘキサ−１−エニル−１’−（２−メタンスルホニル−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド
【０５４４】
【化１５５】
2011502991.tif 000172
【０５４５】
ａ）５−アミノ−６−シクロヘキサ−１−エニル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４６】
【化１５６】
2011502991.tif 000173
【０５４７】
５ｍＬのＥｔＯＨ、１０ｍＬのトルエン及び５ｍＬの２ＭのＮａ2ＣＯ3中、５−アミノ−６−ブロモ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）（実施例５４、工程（ｃ）で調製）及びシクロヘキセン−１−イルボロン酸（１４１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１０７ｍｇ、０．０９３０ｍｍｏｌ）を加え、この結果得られたものをを８０℃で１６時間加熱した。反応物を１００ｍＬのエーテル及び１００ｍＬの食塩水で希釈し、層を分離した。この有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０〜６０％エーテル−ヘキサン）で精製し、薄茶色油として標題化合物２４８ｍｇ（７４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ32Ｎ3Ｏ2の計算値（Ｍ＋Ｈ）３５８．２、実測値３５８．１。
【０５４８】
ｂ）５−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−６−シクロヘキサ−１−エニル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４９】
【化１５７】
2011502991.tif 000174
【０５５０】
８ｍＬのＤＣＭ中、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラートカリウム塩（２９６ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）（実施例３、工程（ｄ）で調製）溶液に、ＤＩＥＡ（２９１μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）及びＰｙＢｒｏＰ（５１２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２５℃で１５分間攪拌した。４ｍＬのＤＣＭ中、５−アミノ−６−シクロヘキサ−１−エニル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）（前の工程で調製）溶液を加え、この反応物を２５℃で一晩攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3（１×２５ｍＬ）及び食塩水（２５ｍＬ）で洗い、この有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させてから、濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％  ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3）で精製し、白色固体として標題化合物１６７ｍｇ（４０％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ32Ｈ46Ｎ6Ｏ4Ｓｉの計算値６０７．３（Ｍ＋Ｈ）、実測値６０７．３。
【０５５１】
ｃ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（６−シクロヘキサ−１−エニル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０５５２】
【化１５８】
2011502991.tif 000175
【０５５３】
標題化合物の調製は、５−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−６−シクロヘキサ−１−エニル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、実施例１４、工程（ｂ）に同様の手順を使用して行われ、白色固体として標題化合物５７ｍｇ（４３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ24Ｎ6Ｏの計算値３７７．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値３７７．２。
【０５５４】
ｄ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−シクロヘキサ−１−エニル−１’−（２−メタンスルホニル−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド
５ｍＬのＤＣＭ中、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（６−シクロヘキサ−１−エニル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＤＩＥＡ（５０．４μＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加え、次に３０．５ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸２−メタンスルホニル−エチルエステル（実施例４０、工程（ａ）で調製）を加えた。この反応物を、一晩攪拌して反応させ、２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ水溶液3（１×２０ｍＬ）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4を入れて乾燥させた。分取ＴＬＣ（シリカゲル、４０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製により、白色固体として標題化合物２２．３ｍｇ（４０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）：δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．９６（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），２．３９−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．６４（ｍ，１０Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ31Ｎ6Ｏ3Ｓの計算値４８３．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４８３．３。
【０５５５】
（実施例５９）
実施例３に記述されている中間体合成の別の方法を下記に示す。
【０５５６】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩
【０５５７】
【化１５９】
2011502991.tif 000176
【０５５８】
ａ）１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０５５９】
【化１６０】
2011502991.tif 000177
【０５６０】
機械的攪拌器、温度プローブ、凝縮器、及び窒素流入口付きの追加漏斗を装備した２２Ｌ四口丸底フラスコに、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．１０ｋｇ、１１．５ｍｏｌ）及びピリジン（３．０Ｌ、３．０ｍｏｌ）を入れた。この反応フラスコを氷浴で８℃に冷却し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８７１ｇ、１２．５ｍｏｌ）を何度かに分けてゆっくり加え、内部温度を３０℃未満に維持した。この反応物を周囲温度まで冷まし、周囲温度で２時間攪拌した。結果として得られた濃い黄色の溶液を、加熱マントルで８０℃に加熱し、無水酢酸（２．０４Ｌ、２１．６ｍｏｌ）を２００分間かけて滴下で加え、添加中、温度を１１０℃未満に維持した。この反応混合物を１００℃で３０分間加熱し、この後に周囲温度まで冷まし、更に氷浴で冷却した。２５重量％ＮａＯＨ（５．５Ｌ）を加えることによりｐＨを８．０（ｐＨ計）に調節し、このとき内部温度を３０℃未満に保つようにした。次に、この反応混合物を２２Ｌ分液漏斗に移し、酢酸エチル（６．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×４．０Ｌ）で洗い、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下３５℃で濃縮して乾燥させ、黄色の半固体として粗生成物を得た。結果として得られた半固体をトルエン（３．０Ｌ）中に懸濁させ、１時間攪拌した後、濾過して、薄黄色固体を得て、これを再びトルエン（３．０Ｌ）に懸濁させ、１時間攪拌した。結果として得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキをトルエン（２×５００ｍＬ）で洗い、薄黄色固体として標題化合物（８７０ｇ、８２％）を得た。1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、指定の構造に一貫していた。
【０５６１】
ｂ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル及び３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０５６２】
【化１６１】
2011502991.tif 000178
【０５６３】
機械的攪拌器、温度プローブ、及び窒素流入口付きの追加漏斗を装備した２２Ｌ四口丸底フラスコに、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（８３０ｇ、８．９１ｍｏｌ、前の工程で調製）、炭酸カリウム（２．４７ｋｇ、１７．８ｍｏｌ）、及びアセトン（６．０Ｌ）を入れた。攪拌を開始し、この混合物を氷浴で１０℃に冷却した。ＳＥＭＣｌ（１．５０ｋｇ、９．００ｍｏｌ）を追加漏斗から２１０分間かけて加え、内部温度を１５℃未満に維持した。この反応物を周囲温度に温め、周囲温度で一晩（２０時間）攪拌した。この反応混合物を次に氷浴で１０℃に冷却し、水（８．０Ｌ）を３０分間かけてゆっくり加えて反応を止め、内部温度を３０℃に維持した。結果として得られた混合物を２２Ｌ分液漏斗に移し、酢酸エチルで抽出した（２×７．０Ｌ）。合わせた有機層を減圧下３５℃で濃縮し、濃茶色油として粗生成物を得、２：１のヘプタン／酢酸エチル（１５Ｌ）を溶出液として用い、シリカゲルプラグ（１６．５×２０ｃｍ、２．４ｋｇシリカゲル）に通してこれを精製した。生成物を含む分留を合わせ、減圧下３５℃で濃縮して、薄茶色油として標題化合物の混合物（１７８５ｇ、９０％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、指定の構造に一貫しており、位置異性体の比が６４：３６で存在することが示された。
【０５６４】
ｃ）２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０５６５】
【化１６２】
2011502991.tif 000179
【０５６６】
機械的攪拌器、温度プローブ、及び窒素流入口付きの凝縮器を装備した２２Ｌ四口丸底フラスコに、１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル及び３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（６００ｇ、２．６９ｍｏｌ、前の工程で調製）及び四塩化炭素（１．８Ｌ）の混合物を入れた。攪拌を開始し、この混合物を６０℃に加熱した。この時点でＮ−ブロモスクシンイミド（５０２ｇ、２．８２ｍｏｌ）を３０分間かけて何度かに分けて加え、発熱反応により７４℃となった。反応物を６０℃まで冷まし、更に６０℃で１時間攪拌した。この反応物をゆっくり周囲温度まで冷まし、結果として得られたスラリーを濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４．０Ｌ）で洗った。この有機層を、２：１のヘプタン／酢酸エチル（６．０Ｌ）を溶出液として用い、シリカゲルプラグ（８×１５ｃｍ、シリカゲル；６００ｇ）に通した。生成物を含む分留（ＴＬＣ分析に基づく）を合わせ、減圧下で濃縮し、結晶質の薄黄色固体を得て、これを次に濾過し、ヘプタン（５００ｍＬ）で洗い、結晶質の白色固体として標題化合物（５９３ｇ、７３％）を得た。1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、指定の構造に一貫しており、副次的位置異性体の存在の証拠は示されなかった。
【０５６７】
ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【０５６８】
【化１６３】
2011502991.tif 000180
【０５６９】
機械的攪拌器、温度プローブ、及び窒素流入口付きの追加漏斗を装備した１２Ｌ四口丸底フラスコに、２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（３９０ｇ、１．２９ｍｏｌ、前の工程で調製）及び無水テトラヒドロフラン（４．０Ｌ）を入れた。攪拌を開始し、ドライアイス／アセトン浴を使用して、この反応混合物を−５０℃まで冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、７６０ｍＬ、１．５２ｍｏｌ）を追加漏斗から３０分間かけて追加し、内部温度を−４０℃より下に維持した。この反応物を更に−４３℃で３０分間攪拌し、この後、−７８℃まで冷却した。エチルクロロホルメート（２１０ｍＬ、２．２０ｍｏｌ）を追加漏斗から１０分間かけて加え、内部温度を−６０℃より下に維持した。この反応物を更に４０分間、−７０℃で攪拌し、この時点でドライアイス／アセトン浴を外し、反応物を１．５時間かけて周囲温度まで温めた。この反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１．８Ｌ）を、内部温度が１０℃未満で維持されるような速度でゆっくり加えて反応を止めた。この反応混合物を１２Ｌ分液漏斗に移し、酢酸エチル（４．０Ｌ）で希釈し、層を分離した。この有機層を食塩水（２×２．０Ｌ）で洗い、減圧下３５℃で濃縮して茶色の油を得た。この粗製の油をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶かし、クロマトグラフィー（１５×２２ｃｍ、シリカゲル１．５ｋｇ、１０：１〜４：１のヘプタン／酢酸エチル）で精製して黄色の油を得て、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、ヘプタン（２．０Ｌ）で希釈し、冷蔵庫に５時間保管した。結果として得られたスラリーを濾過して、結晶質の白色固体として標題化合物（１４１ｇ、３７％）を得た。1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、指定の構造に一貫していた。
【０５７０】
ｅ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩
【０５７１】
【化１６４】
2011502991.tif 000181
【０５７２】
機械的攪拌器、温度プローブ、及び窒素流入口付きの追加漏斗を装備した５Ｌ三口丸底フラスコに、５（４００ｇ、１．３５ｍｏｌ）及びエタノール（４．０Ｌ）を入れた。攪拌を開始し、固形物が全て溶けた後に水浴に入れた。内部温度を２５℃未満に維持しながら６ＮのＫＯＨ（２１４．０ｍＬ、１．２９ｍｏｌ）溶液を追加漏斗から１５分間かけて加え、反応物を室温で５分間攪拌した。次に、溶液を減圧下２０℃で濃縮して乾燥させ、白色固体を得た。結果として得られた固体をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、４．０Ｌ）に懸濁させ、３０分間攪拌した後、このスラリーを濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（１．０Ｌ）で洗い、白色固体として標題化合物を得て、これを更に減圧下周囲温度で乾燥させて４ｄ（３６６ｇ、８９％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ、13Ｃ  ＮＭＲ、及びマススペクトルは、指定の構造に一貫していた。Ｃ11Ｈ16ＫＮ3Ｏ3Ｓｉの計算値：Ｃ，４３．２５；Ｈ，５．２８；Ｎ，１３．７６。実測値：Ｃ，４２．７７；Ｈ，５．１５；Ｎ，１３．３７。カールフィッシャー：１．３％  Ｈ2Ｏ。
【０５７３】
実験
材料と方法
本明細書図１Ａに示されている、実施例３８ａの４−シアノ−Ｎ−［２−（１−シクロヘキセン−１−イル）−４−［１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−４−ピペリジニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド一塩酸塩（本明細書で「ＪＮＪ−１４１」と呼ぶ）が、本明細書の記述に従い調製された。
【０５７４】
キナーゼ検定
ＣＳＦ−１Ｒ（ＣＳＦ−１Ｒ  ５３８〜９７２）及びＣＳＦ−１Ｒ−様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３［ＦＬＴ３  ５７１〜９９３］）（チロシンキナーゼドメインを包囲する）の全細胞質領域が発現され、Ｓｃｈａｌｋ−Ｈｉｈｉ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００７；２０８：４０８５  ４０９３に記述されているように、バキュロウイルス系から精製された。幹細胞因子受容体チロシンキナーゼ（ＫＩＴ）が、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ（Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入された。ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ（ＡＸＬ）がＵｐｓｔａｔｅ（Ｌａｋｅ  Ｐｌａｃｉｄ，ＮＹ）から購入された。ニューロトロフィン受容体チロシンキナーゼＡ（ＴＲＫＡ）がＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）から購入された。ＣＳＦ−１Ｒ  ５５５〜５６８ペプチド（ＳＹＥＧＮＳＹＴＦＩＤＰＴＱ）がＡｎａＳｐｅｃ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）によって合成及び精製された。ＣＳＦ−１Ｒは、ＣＳＦ−１Ｒ  ５５５〜５６８ペプチドのＹ５６１でのＣＳＦ−１Ｒリン酸化反応を測定する蛍光偏光競合イムノアッセイを使用して検定された。反応混合物（１０μＬ）には、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０（ｖ／ｖ）、２％  ＤＭＳＯ、３０８μＭのＣＳＦ−１Ｒ  ５５５−５６８ペプチド、１ｍＭのＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、及び０．７ｎＭのＣＳＦ−１Ｒが含まれていた。反応はＡＴＰで開始し、室温で８０分間インキュベートし、５．４ｍＭのＥＤＴＡを加えて反応を止めた。この反応を止めたものに１０μＬの蛍光偏光緩衝液／トレーサー／ホスホ−Ｙ抗体ミックス（チロシンキナーゼ検定キット、Ｇｒｅｅｎ  Ｐ２８３７、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）を加え、３０分後に、Ａｎａｌｙｓｔリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用い、励起／放射が４８５／５３０ｎｍで、蛍光偏光を測定した。ＣＳＦ−１Ｒ用に記述されている蛍光偏光競合フォーマットを使用して、ＦＬＴ３、ＫＩＴ、ＴＲＫＡ、及びＡＸＬを検定した。但しポリＧｌｕ４Ｔｙｒ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）はユニバーサル基質として使用した。使用前に、ＡＸＬを１ｍＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、１００ｍＭのＨＥＰＥＳと共に、ｐＨ７．５で６０分間室温でインキュベートすることによりリン酸化し、−７０℃で保管した。ＦＬＴ３反応には、１０ｎＭのＦＬＴ３、１１３μＭのＡＴＰ、及び２０μｇ／ｍＬのポリＧｌｕ４Ｔｙｒが含まれ、２５分間であった。ＫＩＴ反応には、１ｎＭのＫＩＴ、５０μＭのＡＴＰ、及び１００μｇ／ｍＬのポリＧｌｕ４Ｔｙｒが含まれ、３０分間であった。ＴＲＫＡ反応には、５ｎＭのＴＲＫＡ、２０μＭのＡＴＰ、及び２０μｇ／ｍＬのポリＧｌｕ４Ｔｙｒが含まれ、３０分間であった。ＡＸＬ反応には、０．５ｎＭのＡＸＬ、２０μＭ  ＡＴＰ、及び２５μｇ／ｍＬポリＧｌｕ４Ｔｙｒが含まれ、１１分間であった。ＦＬＴ３、ＫＩＴ、ＴＲＫＡ、及びＡＸＬのＡＴＰ  Ｋm値（ミカエリス・メンテン定数）はそれぞれ５０μＭ、４４μＭ、２９μＭ、及び１６μＭであった。１及び０．１μＭでの６０種のキナーゼのＬＣＫ  ＩＣ50及び阻害は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼプロファイリングサービスを使用して決定された。他の５１種のキナーゼは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒ検定サービスを使用して検定された。
【０５７５】
細胞検定
ＣＳＦ−１−誘発ＣＳＦ−１Ｒリン酸化の阻害は、Ｂａｕｍａｎｎ  ＣＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２００４；６０：６９〜７９に既述されているように、過剰発現の野生型ＣＳＦ−１ＲにトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞、並びに、ＥＬＩＳＡ及び免疫ブロット分析を用いて測定された。同様のアプローチを用いて、過剰発現の野生型ＦＬＴ３にトランスフェクトされたＢａｆ３細胞におけるＦＬＴ３−リガンド−誘発ＦＬＴ３リン酸化の阻害が測定された。過剰発現の野生型ＦＬＴ３にトランスフェクトされたＢａｆ３細胞が、細胞におけるＦＬＴ３キナーゼ活性の阻害を調べるために使用された。（Ｙｅｅ、ＫＷＨ、ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ、１５  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００２，Ｖｏｌ．１００，Ｎｏ．８，ｐｐ．２９４１〜２９４９）。ＦＬＴ３のリン酸化状態は、ＦＬＴ３−Ｌでの刺激後に評価された。細胞は、ＲＰＭＩ  １６４０で０．５％血清及び０．０１ｎｇ／ｍＬ  ＩＬ−３を用いて１６時間プレート培養され、次いでＪＮＪ−１４１又はＤＭＳＯビヒクルの濃度勾配を用いて１時間インキュベーションした。細胞は３７℃で１０分間、１００ｎｇ／ｍＬ  ＦＬＴ３−Ｌで処理し、すぐに溶解させた。リン酸化されたＦＬＴ３を、サンドイッチ型ＥＬＩＳＡを用いて定量した。細胞片を除去した可溶化液を、ＦＬＴ３抗体５０ｎｇ／ウェルでコーティングしたマイクロタイタープレートに移し（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐ，Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，ＣＡ；ｓｃ−４８０）、ＳｅａＢｌｏｃｋ試薬でブロックした（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）。可溶化液を４℃で２時間インキュベートした。洗浄したプレートを、ＨＲＰ−結合したホスホチロシン抗体（Ｃｌｏｎｅ  ４Ｇ１０，Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）の１：８０００希釈液で、室温で１時間インキュベートした。最後の洗浄の後、Ｂｅｒｔｈｏｌｄ  Ｏｒｉｏｎマイクロプレート照度計で、メーカーの説明に従い、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（登録商標）Ｐｉｃｏ試薬（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を用いた信号検出が行われた。阻害及びＩＣ50データの分析は、多変数のＳ字型用量反応（可変傾き）式による非線形回帰を用いて、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアで行われた。
【０５７６】
ＧＡＳ６−誘発ＡＸＬリン酸化は、過剰発現ＡＸＬにトランスフェクトされたＨＥＫ２９３を使用して測定された。ＨＥＫ２９３Ｅ細胞は、完全長Ａｘｌを発現するよう調節され、次いで、Ｇａｓ６媒介Ａｘｌリン酸化のＪＮＪ−１４１阻害を検定するのに使用された。エピソーム発現ベクターｐＣＥＰ４−Ｈｉｓ６が、ＨＥＫ２９３Ｅ細胞中の完全長ヒトＡｘｌを過剰発現させるのに使用された。ヒトＧＡＳ６は、ＧＡＳ６／ＨＥＫ２９３Ｅ細胞株から生成した条件培地から精製された（Ｆｉｓｈｅｒ  ＰＷ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（２００５）３８７，７２７−７３５）。Ａｘｌ／ＨＥＫ２９３Ｅ細胞はＪＮＪ−１４１で４０分間前処理してから、２００ｎｇ／ｍＬのヒトＧＡＳ６で１０分間刺激された。細胞をＲＩＰＡ緩衝液（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ｓｃ−２４９４８）で溶解させ、ＡｘｌをヒトＡｘｌ抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ｓｃ−１０９６）と共に一晩免疫沈降させ、Ａ／Ｇアガロース（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ｓｃ−２００３）上に回収した。免疫沈降を４〜１２％ＮｕＰＡＧＥゲル上に分散させ、ニトロセルロースに移した。洗浄した免疫沈降の複製ブロットを、ＨＲＰ結合ホスホチロシン抗体（クローン４Ｇ１０、Ｕｐｓｔａｔｅ）又はヒトＡｘｌ抗体のいずれかを用いて検査し、合計Ａｘｌの搭載が等しいことを確認した。タンパク質は、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（登録商標）Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ基質で検出された。Ｘ線フィルムの定量化は、ＵＶＰバイオイメージングシステム及びＬａｂＷｏｒｋｓソフトウェアを使用して、デンシトメトリーをスキャンすることによって行われた。阻害及びＩＣ50データの分析は、多変数のＳ字型用量反応（可変傾き）式による非線形回帰を用いて、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアで行われた。
【０５７７】
ＣＳＦ−１Ｒの機能阻害は、ＣＳＦ−１駆動マウスマクロファージ増殖、及び、ヒト単核細胞によるＣＳＦ−１誘発ＭＣＰ−１の産生の検定を用いて検査された。ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（カタログ番号１５０６８）から入手したＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ヒト単核細胞濃縮カクテルを使用したネガティブ選択によってヒト血液から単離された単核細胞は、丸底９６ウェルのポリプロピレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３７９０）で、加熱不活性化した１０％  ＦＢＳ、及びＪＮＪ−１４１の勾配濃度を含むＲＭＰＩ  １６４０と共に、３０分間、培養された（２×１０5／ウェル）。細胞は次に１００ｎｇ／ｍＬの組換え型ヒトＣＳＦ−１（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）で１６時間刺激され、特異的ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してＭＣＰ−１の培養上清が検査された。マウスマクロファージは、Ｂ６Ｃ３Ｆ１マウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）の大腿骨から洗い出された骨髄から誘導された。骨髄細胞は、培養培地（１０％  ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、並びに５０ｎｇ／ｍＬの組換え型マウスＣＳＦ−１（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を含んだＥＭＥＭ）中に懸濁させ（細胞１×１０6個／ｍＬ）、組織培養フラスコ（Ｆａｌｃｏｎ）内で、３７℃及び５％ＣＯ2で一晩培養した。浮遊細胞は、１００ｍｍ細菌学用ディッシュ（Ｆａｌｃｏｎ  ３５  １０２９）で再びプレート培養し（１０ｍＬ／ディッシュ）、培地は３及び６日後に交換した。７日目、Ｃｅｌｌｓｔｒｉｐｐｅｒ（登録商標）（ＣｅｌｌＧｒｏ，Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ）を用いて骨髄誘発マクロファージ（ＢＭＤＭ）を回収し、ＣＳＦ−１を含まない培養培地に再懸濁させ、Ｃｏｓｔａｒ  ９６ウェル組織培養プレートに細胞５０００個／ウェルの密度で培養した。一晩培養した後、ウェルに５ｎｇ／ｍＬのＣＳＦ−１、１μＭのインドメタシン、及び勾配濃度のＪＮＪ−１４１が含まれるよう調整を行った。２４時間後、ブロモデオキシウリジン（ＢｒＤＵ）を含むようウェルを更に調整し、更に６時間置いた。増殖中のマクロファージのＤＮＡへのＢｒＤＵの組み込みは、ＥＬＩＳＡ（Ｅｘａｌｐｈａ  Ｃｏｒｐ．Ｗａｔｅｒｔｏｗｎ，ＭＡ）によって定量化され、ＢｒＤＵ組み込みを５０％阻害するＪＮＪ−１４１の濃度は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェア及び四パラメーターロジスティックス式を使用して計算された。
【０５７８】
ＩＴＤ−ＦＬＴ３、ＫＩＴ、及びＴＲＫＡに依存する細胞増殖はそれぞれ、ＭＶ−４−１１  ＡＭＬ細胞株（ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ−９５９１）、Ｍ０７ｅ赤白血病細胞株（ＤＳＭＺ番号：ＡＣＣ  １０４）、及びＴＦ−１骨髄性白血病株（ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ−２００３）を使用して評価された。ＭＶ−４−１１細胞は、恒常的活性型ＩＴＤ−ＦＬＴ３変異体（Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２００３；１７：１２０〜１２４）の発現により、増殖因子依存性である。Ｍ０７ｅ細胞はＫＩＴを発現し、ＳＣＦに対応して増殖する（Ｂ  Ｌａｎｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １９８７；７０：１９２〜１９９）。ＴＦ−１細胞は、ＴＲＫＡを発現し、ＮＧＦに対応して増殖する（Ｂ  Ｌａｎｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １９８７；７０：１９２〜１９９）。細胞は、ＪＮＪ−１４１の勾配濃度と共に、Ｃｏｓｔａｒ  ９６ウェル組織培養プレート（細胞１０，０００個／ウェル）に注入された。Ｍ０７ｅ及びＴＦ−１培養物はそれぞれ、２５ｎｇ／ｍＬのＳＣＦ又は１．４ｎｇ／ｍＬのＮＧＦを含むよう調整された。７２時間の培養時間の後、相対的な細胞数が、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて決定された。ＭＶ−４−１１増殖は、３日目対０日目のルミネセンスの差に基づいて計算された。Ｍ０７ｅ及びＴＦ−１増殖は、増殖因子あり対無しの場合の細胞培養のルミネセンスの差に基づいて計算された。ＩＣ50値は、多変数のＳ字型用量反応（可変傾き）式による非線形回帰を用いて、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアで行われた。
【０５７９】
細胞ＬＣＫの阻害は、Ｍａｉｅｒ  ＪＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００６；１６：３６４６−３６５０の記述に従って決定された。ジャーカット細胞（１０5／ウェル）（ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−１５２）（クローンＥ６−１）を、丸底９６ウェルのポリプロピレンプレートで、１時間、勾配濃度のＪＮＪ−１４１で前処理した。細胞は、ＣＤ３ε抗体（ＭＡＢ１００  Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）であらかじめコーティングされたディッシュに移された。次にＰＭＡを加えて最終濃度を１０ｎｇ／ｍＬとし、細胞を３７℃で一晩インキュベートした。２４時間培養した上清を回収し、ＩＬ−２タンパク質発現がＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）により決定された。細胞の生存能力は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬で確認された。
【０５８０】
動物研究
動物は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ（ＡＡＡＬＡＣ）から完全認定されている施設で管理され、動物に関与する手順は、実験動物の管理と使用に関するＮＩＨ指針（NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals）に準拠して実施された。
【０５８１】
ＪＮＪ−１４１の生体内薬力学的活性。生後８週の６匹のＢ６Ｃ３Ｆ１マウス群（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ）に、ビヒクル（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）水溶液）又はＪＮＪ−１４１を、１０又は２０ｍｇ／ｋｇ、経口投与した。８時間後、マウスの尾静脈から、生理食塩水又は０．８μｇの組換え型マウスＣＳＦ−１（Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ，Ｎｏｒｗｏｏｄ，ＭＡ）を投与した。尾静脈注入から１５分後、マウスを殺し、脾臓を取り出し、ドライアイス上で急速凍結させた。凍結組織を組織５０ｍｇ当たり１ｍＬのトリゾール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で均質化し、Ｔｒｉｚｏｌの説明書に従ってＲＮＡを精製し、ＲＮａｓｅフリーＤＮａｓｅ（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）６．８クニッツ単位で処理し、混入しているゲノムＤＮＡを退化させた。このＲＮＡを更に、ＲＮｅａｓｙカラム（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して精製した。ＲＴ−ＰＣＲは、逆転写酵素ｑＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ）及び約５０ｎｇのＲＮＡを用いて、２５μＬ反応体積で実施された。マウスｃ−ｆｏｓ  ｍＲＮＡ（部品番号Ｍｍ００４８７４２５）及び１８Ｓ  ｒＲＮＡ（部品番号４３３３７６０Ｆ）のプライマープローブセットが、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）から供給された。増幅及び検出は、ＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７０００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒシステムを使用して実施された。標準曲線は、ｃ−ｆｏｓ  ｍＲＮＡ及び１８ｓ  ｒＲＮＡについて、ビヒクル処置されたＣＳＦ−１誘発マウスから分離されたＲＮＡを使用して作成され、他の全てのサンプルにおいて相対的発現レベルを計算するのに使用された。ｃ−ｆｏｓ  ｍＲＮＡ値は１８Ｓ  ｒＲＮＡ量に対して正規化された。平均化、正規化された、生理食塩水中のｃ−ｆｏｓ量（ＣＳＦ−１無し）の群が、１つの値に割り当てられ、他の全ての群が、「折り畳み誘発（fold-induced）」として発現した。
【０５８２】
ＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト肺腫瘍異種移植モデル。ＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト肺癌細胞（ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ−１７７）を、滅菌ＰＢＳ中に細胞１×１０7個／ｍＬの濃度で懸濁させ、１００ｕＬをメスの無胸腺ヌードマウス（ＣＤ−１、ｎｕ／ｎｕ、生後９〜１０週）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から入手）の左鼠経部に皮下注射した。３日後、マウスを無作為に４つの群に分け（各群１５匹）、ビヒクル、又は２５、５０及び１００ｍｇ／ｋｇのＪＮＪ−１４１の投与量で、経口胃管投与を開始した。投与は週日は１日２回、週末は１日１回、２５日間連続で投与した。腫瘍の体積は、電子式Ｖｅｒｎｉｅｒキャリパーを使用し、式（Ｌ×Ｗ）2／２（式中、Ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）、Ｗ＝腫瘍の幅（最短距離、ｍｍ））を使用して決定された。研究終了時に、ＣＯ2麻酔下、心臓穿刺によって、リチウムヘパリンコーティングされたチューブ内に血液サンプルを採取した。４℃で１０分間遠心分離（３０００ｒｐｍ）にかけて血漿を得て、特異的ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてヒト及びマウスのＣＳＦ−１の分析を行うまで、−８０℃で凍結保存した。各腫瘍の半分を、Ｔｉｓｓｕｅ−Ｔｅｋ  Ｏ．Ｃ．Ｔ．（最適切削温度（optimal cutting temperature））培地（ＶＷＲ、ペンシルバニア州ウェストチェスター）に浸し、急速凍結し、腫瘍脈管構造の免疫組織化学的染色の処理を行った。各腫瘍の残る半分を、１０％ホルマリン中で固定し、ＴＡＭの免疫組織化学的数量化のためにパラフィンに埋め込んだ。５μＭ切片を、ラットの抗マウスＦ４／８０（クローンＣ１：Ａ３−１、Ｓｅｒｏｔｅｃ）並びにＨＲＰ検出システム（ビオチン化ウサギ抗ラット免疫グロブリン（Ｄａｋｏ  Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ、カタログ番号：Ｅ０４６８）及び抗ウサギＥｎｖｉｓｉｏｎ（標識ポリマー−ＨＲＰ付き）（Ｄａｋｏ  Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ、カタログ番号：Ｋ４００３）並びにＤＡＢを含む）を使用して染色した。各腫瘍について、最もマクロファージ密度が高い３つの領域を、２００Ｘ拡大によって評価した。Ｆ４／８０で染色された細胞の各陽性領域の割合が、Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓソフトウェアを利用して決定され、この３つの領域が各腫瘍について平均された。腫瘍の脈管密度を評価するため、８μｍクライオスタット切片を低温のアセトン中で５分間固定し、空気中で乾燥させた。この切片をＰＢＳで洗い、ＰＢＳ中５％ヤギ血清でブロックし、更にアビジン−ビオチン溶液（ＳＰ−２００１、Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カリフォルニア州バーリンゲーム）でブロックした。洗浄後、この切片を１０μｇ／ｍＬラット抗マウスＣＤ３１（ＲＭ５２００、Ｃａｌｔａｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）を含むＰＢＳで６０分間覆い、洗浄して、ＡＢＣ−ＡＰ  Ｒａｔキット（ＡＫ−５００４、Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して染色した。レバミソールを基質と混合し、内因性アルカリホスファターゼを阻害した。ラットＩｇＧ（Ｃａｌｔａｇ  Ｌａｂｓ、Ｒ２ａ００）が陰性対照として使用され、全ての事例について陰性であった。切片を軽く対比染色し、４ｘ対物レンズを使用して写真が撮影された。腫瘍の断面積のうち脈管で占められているパーセンテージが、Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ（フェーズ３画像）を用いて計算された。
【０５８３】
ラットＭＲＭＴ−１骨転移モデル。ラット乳房ＭＲＭＴ−１腺癌細胞の脛骨への接種が、骨転移モデルとして記述されている（Ｍｅｄｈｕｒｓｔ  ＳＪ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  ２００２；９６：１２９〜４０）。モデル（Ｒｏｕｄｉｅｒ  ＭＰ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ２００６，２３：１６７〜７５）の適応が、ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（ワシントン州ボセル）によって実施された。約１２５〜１５０グラムのメスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｃ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を、約１週間馴化した。動物はケタミン／キシラジンで麻酔し、右脚領域を剃毛し、クロルヘキサジン及び７０％エタノール（ＳＯＰ−ＳＵＲ０２６）で洗浄した。脛骨の上半分の皮膚を、嘴−尾方向に１ｃｍ切開した。鈍的切開により近位脛骨が露出し、２３ゲージ針を装備したハミルトン注射器を使用して、３μＬの生理食塩水（偽薬）又は３×１０4個のＭＲＭＴ−１細胞を含む生理食塩水を、各ラットの右近位脛骨の骨髄腔に注入した。注入部位を骨ろうで閉じた。切開創を手術用ステープルで閉じた。動物は、３日目から１０時間おきに１日２回経口胃管で、ビヒクル（０．５％ヒドロキシプロピル−メチルセルロース）又はＪＮＪ−１４１（２０又は６０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを投与された。対照として、第４群には生理食塩水中０．０３ｍｇ／ｋｇのゾレドロネートを１日おきに皮下注射で投与した。１群当たり８匹のラットに投与された。ラットは１７日目に殺された。右脛骨を、周囲の腫瘍組織と共に摘出し、ＭＸ−２０Ｘ線システム（Ｆａｘｉｔｒｏｎ  Ｘ−ｒａｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｈｅｅｌｉｎｇ，ＩＬ）を使用してマイクロラジオグラフが撮影された。マイクロラジオグラフは、腫瘍誘発骨溶解を次のようにスコア付けした：０−破壊の徴候無し；１−放射線透過性の小さな病変が１〜３ヶ所；２−３〜６ヶ所の病変、及び骨髄骨の喪失；３−骨髄骨の喪失及び皮質骨の侵食；４−全厚にわたる単皮質骨（uni-cortical bone）の喪失；５−全厚にわたる両皮質骨（bi-cortical bone）の喪失及び／又は転位骨格骨折。このラジオグラフは、マイクロＣＴ撮像のため、各群を代表する骨を選択するのに使用された。全ての脛骨を１０％中性緩衝液ホルマリンに２日間入れて固定し、脱カルシウム化し、組織病理学的評価のため切片に切断した。Ｌｉｕ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，１９８７．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ８６：５５９〜５６５に既述の通り、ＴＲＡＰ染色が実施された。各脛骨について、腫瘍関連のＴＲＡＰ+破骨細胞の数が、最も破骨細胞の頻度が高い３つの２００ｘ領域において計数された。処置群を比較するために、海綿骨体積に関して（３−＞４０％領域；２−＞１０％  ＜４０％領域（正常）；１−１〜１０％領域；０−無し）、及び腫瘍体積に関して（３−大；２−中；１−小；０−無し）の、準定量的な３点スコア手法が使用された。
【０５８４】
痛み行動の評価。手術前並びに５日目、７日目、１０日目、１４日目及び１６日目に、動物に対し触覚アロディニアの行動的分析が行われた。手術前に測定された触覚アロディニアの行動的試験には、処置群に対して動物の無作為化が使用された。ラットはｖｏｎ  Ｆｒｅｙ式試験装置内に慣らされ、ケージの床面を通して一連の測定済みナイロン繊維を適用し、後脚の足底表面に押し付けることにより、触覚（すなわち機械的）アロディニアが判定された。ラットは試験中、拘束も取扱いもない状態であった。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントの直径は、かけた力の対数スケールに対応し、よって感受された強度の直線的インターバルスケールに対応した。脚引き戻し閾値は、Ｃｈａｐｌａｎの「アップダウン」手法（Ｃｈａｐｌａｎ  ＳＲ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９９４  ５３（１）：５５〜６３）に従って決定された。この方法では、より太いファイバー及びより細いファイバーを連続的に使用し、これにより５０％引き戻し閾値の識別が可能になる。簡単に言うと、圧力に対してラットが脚を上げたとき、フィラメントサイズが記録され、より弱いフィラメントが次に使用された。その逆に、反応がなかった場合は、より強い刺激が使用された。一連の類似の反応がこのようにして行われ、反応変数スプレッドシートを使用して５０％反応閾値が計算された。触覚アロディニアの有意差は、群の平均値の比較に基づいた。
【０５８５】
二次骨腫瘍の痛み及び骨溶解の２４７２肉腫モデル。実験は、腫瘍細胞注入時点で生後約７〜８週、体重２５〜３０ｇの成体オスＣ３Ｈ／ＨｅＪマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ，ＵＳＡ）に対して行われた。ケタミン／キシラジン（２：１比；筋肉内（ｉ．ｍ．））での全身麻酔誘導後、関節切開が行われた。骨髄腔に針を挿入し、肉腫細胞の経路を生成した。次に、歯科用空気圧高速ツールを使用して、凹部を形成した。ハンクス緩衝生理食塩水（ＨＢＳＳ）（２０μｌ、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）、又は２４７２肉腫株（ＡＴＣＣ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ）を含有するＨＢＳＳが、マウスに注入された。注入部位は歯科用アマルガムプラグで密封され、細胞を骨髄腔内に閉じ込めた後、滅菌水（低浸透圧溶液）で洗浄した。最後に、創傷用クリップで切開創を閉じた。行動試験の妨げにならないようにするため、クリップは５日目に除去した。
【０５８６】
腫瘍誘発骨再組織化（骨溶解）の度合は、Ｆａｘｉｔｒｏｎ分析（Ｓｐｅｃｉｍｅｎ  Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｍｏｄｅｌ  ＭＸ−２０、Ｆａｘｉｔｒｏｎ  Ｘ−ｒａｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｈｅｅｌｉｎｇ，ＩＬ及びＫｏｄａｋフィルムＭｉｎ−Ｒ  ２０００，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）を使用して放射線医学的に評価された。腫瘍を有する大腿骨のラジオグラフは、０〜５スケールでスコア付けされた：（０）破壊の徴候がない正常な骨；（１）骨破壊の小さな穴（１〜３個）；（２）見られる穴の数が多くなり（３〜６）、骨髄骨の喪失；（３）骨髄骨の喪失及び皮質骨の侵食；（４）全厚にわたる単皮質骨（unicortical bone）の喪失；（５）全厚にわたる両皮質骨（bicortical bone）の喪失及び転位骨格骨折。
【０５８７】
骨癌の痛みの度合を評価するために、様々な行動的測定が使用された。
【０５８８】
自発的な生体防御行動：生体防御行動の現われである自発的なたじろぎ行動（Flinch）及びかばい行動（guarding）の数が、２分間の観察時間中に記録された。たじろぎ行動は、その動物が後脚を上げる回数として定義され、かばい行動はその動物が静止しているときに後脚を上げたまま保持している時間として定義される。
【０５８９】
触知誘発の生体防御行動：２分間にわたって毎秒、大腿骨遠位に、通常は不快でない触知を行うことにより、膝関節の機械的なアロディニアが評価された。２分間の触知の後、マウスを観察ボックスに入れ、触知により誘発されたかばい行動及びたじろぎ行動（上記）を更に２分間測定した。
【０５９０】
強制歩行のかばい行動：強制歩行のかばい行動は、Ｒｏｔｏ−Ｒｏｄ（ＩＩＴＣ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して決定された。Ｒｏｔｏ−Ｒｏｄ機械には回転するロッドがあり、速度、加速、及び感度の制御が装備されている。動物をロッド上に置き、速度Ｘ４、加速８．０、感度２．５に調節した。強制歩行のかばい行動は、５〜０のスケールで評価された：（５）通常使用、（４）いくらか跛行があるが、顕著ではない、（３）顕著な跛行、（２）顕著な跛行と長時間にわたる脚のかばい行動、（１）部分的に脚を不使用、及び（０）全く使用できない。
【０５９１】
統計分析。処置動物と対照動物との間の差は、ＡＮＯＶＡ及びダネットのｔ検定を用い、ｐ−値≦０．０５（両側）を統計学的に有意であると見なし、統計学的に分析された。全ての統計分析及びデータのグラフ化には、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０が使用された。
【０５９２】
結果
ＪＮＪ−１４１は、狭いキナーゼ選択性プロファイルを有するＣＳＦ−１Ｒ及びＦＬＴ３の有効な阻害物質である。酵素検定において、ＪＮＪ−１４１はヒトＣＳＦ−１Ｒキナーゼを阻害し、ＩＣ50値は０．０００６９μＭであった。ＣＳＦ−１Ｒと、他の１１０のキナーゼの特異性が調べられた。９３のキナーゼが、１μＭで５０％未満を阻害した。残る１７のキナーゼのうち、５つはＩＣ50値が０．１μＭ未満であり、これにはＫＩＴ（０．００５μＭ）、ＡＸＬ（０．０１２μＭ）、ＴＲＫＡ（０．０１５μＭ）、ＦＬＴ３（０．０３０μＭ）、及びＬＣＫ（０．０８８μＭ）が含まれた。
【０５９３】
ＪＮＪ−１４１は細胞検定で更に特性づけられた。結果を表１に示す。
【０５９４】
【表４】
2011502991.tif 000182
【０５９５】
低ナノモル濃度で、組換え型ＨＥＫ細胞におけるＣＳＦ−１Ｒ自己リン酸化（図１Ｂ）、マウスマクロファージのＣＳＦ−１Ｒ−依存性増殖、及びヒト単核細胞によるＭＣＰ−１発現が阻害された（表１）。ＣＳＦ−１Ｒ阻害に比べ、約７倍高い濃度のＪＮＪ−１４１が、ＭＶ−４−１１細胞のＦＬＴ３−依存性増殖、及び組換えＢａｆ３細胞のＦＬＴ３自己リン酸化を阻害した。約１５倍高い濃度で、Ｍ０７ｅ細胞のＫＩＴ依存性増殖が阻害された。ＴＦ−１細胞のＴＲＫＡ依存性増殖も、ＪＮＪ−２８３１２１４１のマイクロモル未満の濃度で阻害された。ＣＳＦ−１Ｒ、ＦＬＴ３、ＫＩＴ、及びＴＲＫＡ細胞の能力とは対照的に、ＡＸＬ自己リン酸化及びＬＣＫ依存性ＩＬ−２産生についての細胞ＩＣ50値は、１マイクロモルよりも大きかった。ＪＮＪ−１４１（５μＭ）は、Ｈ４６０、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、又はＡ３７５腺癌細胞の増殖因子依存性増殖は阻害しなかった。全体として、このデータは、ＪＮＪ−１４１を、ナノモル濃度での、ＣＳＦ−１Ｒの有効な選択性阻害物質であり、更にＦＬＴ３、ＫＩＴ、及びＴＲＫＡに対する追加的細胞阻害物質であると識別するものであった。
【０５９６】
ＪＮＪ−１４１の生体内薬力学的活性。生体内でのＣＳＦ−１Ｒ阻害を確認するため、マクロファージｃ−ｆｏｓ  ｍＲＮＡを上昇させるＣＳＦ−１の既報の能力（Ｏｒｌｏｆｓｋｙ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ  １９８７；６：２９４７〜５２）に基づいて、単純な薬力学的モデルが開発された。マクロファージは脾臓内に大量に存在するため、静脈内組換えＣＳＦ−１の後のマウス脾臓のｃ−ｆｏｓ  ｍＲＮＡが評価された。ＣＳＦ−１は、１５分以内に、脾臓ｃ−ｆｏｓ  ｍＲＮＡを１０〜５０倍誘発したが、３０分以内にベースラインに戻った。誘発は用量依存性であり（ＥＤ50は約０．８μｇ／マウス）、０．２ｍｇのＣＳＦ−１−中和性モノクローナル５Ａ１抗体（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を投与（腹腔内）されたマウスにおいて１００％ブロックされた。０．８μｇのＣＳＦ−１攻撃の８時間前に、１０又は２０ｍｇ／ｋｇのＪＮＪ−１４１を経口投与した場合、図２に示すように、ｃ−ｆｏｓ  ｍＲＮＡ誘発はそれぞれ３３％及び７９％減少した。
【０５９７】
Ｈ４６０肺腺癌異種移植のＪＮＪ−１４１による増殖阻害。ＣＳＦ−１Ｒ依存性マクロファージが、固体癌の増殖を支持しているという仮説を試験するため、ＪＮＪ−１４１が使用された。Ｈ４６０肺腺癌異種移植は、３つの基準に基づいてモデルとして選択された。第一に、ヒトＣＳＦ−１Ｒ発現は、Ｈ４６０細胞中又は異種移植においてＲＴ−ＰＣＲで検出することができず、培養のＨ４６０細胞の増殖は、ＪＮＪ−１４１によって抑制されなかった（上述表１を参照）。第二に、Ｈ４６０腫瘍の可溶化液にはヒトＣＳＦ−１が大量に（３５ｎｇ／ｇ、湿潤重量）含まれており、Ｈ４６０腫瘍はマクロファージを十分に含んだ間質を産生した（図４を参照）。最後に、生存能力のあるＨ４６０細胞は、侵入性のＳ字脈管間質に隣接した領域に限定されており、間質依存性の腫瘍増殖であることが示唆された。全体として、これらの腫瘍の特性は、腫瘍増殖に対するＣＳＦ−１Ｒ−依存性のマクロファージの推定される寄与を調べる機会をもたらすものであった。
【０５９８】
ＪＮＪ−１４１は、投与量に依存して、Ｈ４６０異種移植増殖速度を低減させた（図３Ａ参照）。研究の終了時に、最終的な腫瘍重量は、２５、５０及び１００ｍｇ／ｋｇにおいて、それぞれ２１％、３２％及び４５％減少した（図３Ｂ参照）。２５日間の処置期間中、体重に対する明白な毒性又は副作用は観察されなかった（図３Ｃ参照）。
【０５９９】
ＪＮＪ−１４１は腫瘍に関連したマクロファージ及び脈管質を低減させた。
【０６００】
【表５】
2011502991.tif 000183
【０６０１】
細胞レベルでのＪＮＪ−１４１の作用機序を調べるため、画像解析によりＴＡＭＳが定量化された。Ｆ４／８０陽性マクロファージは、ビヒクル処置したマウスの腫瘍間質に豊富であり（図４Ａ）、腫瘍細胞が主である領域内に（数は少ないが）存在した。ＪＮＪ−１４１は、腫瘍関連マクロファージを投与量依存性で効果的に低減し（表２及び図４Ｂ）、１００ｍｇ／ｋｇの投与量で約９７％低減した。残る陽性細胞は小型で丸く、成熟した組織マクロファージの形態に欠けていた。
【０６０２】
減少したマクロファージ数が、減少した腫瘍微小血管密度に関連しているかどうかを判定するため、腫瘍を染色し、ＣＤ３１+微小血管系の定量を行った（図４Ｃ及び４Ｄ）。ビヒクル処置を行ったマウスにおいては、ＣＤ３１+微小血管系が腫瘍間質全体に存在した（図４Ｃ）。ＪＮＪ−１４１で処置した場合は、腫瘍脈管質が投与量に依存して低減する結果がもたらされ、最高投与量では６６％低減した（表２及び図４Ｄ）。
【０６０３】
骨転移のラットモデルにおける破骨細胞形成及び骨溶解のＪＮＪ−１４１による阻害。肺癌及び乳癌はしばしば、溶解性の骨格転移を伴う（Ｒｏｏｄｍａｎ  ＧＤ．，ＮＥＪＭ  ２００４；３５０：１６５５〜６４．）。ＣＳＦ−１−のないマウスは破骨細胞が欠損しているため、骨転移について、十分に特性づけられたラット同系ＭＲＭＴ乳房癌モデルにおいて、経口ＪＮＪ−１４１の効果が調べられた（Ｍｅｄｈｕｒｓｔ  ＳＪ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  ２００２；９６：１２９〜４０）。ＪＮＪ−１４１の効果は、ビスホスホネート、ゾレドロネートと比較された。ＭＲＭＴ乳房癌細胞を脛骨に接種した後、骨髄腔及び周囲の骨膜の両方に腫瘍が形成された。１７日目までに、マイクロラジオグラフ（結果を表３に示す）及びマイクロコンピュータトモグラフィー（図５参照）により、ビヒクル処置されたラットにおいて、海綿骨及び皮質骨全厚の多大な喪失が見られた。
【０６０４】
【表６】
2011502991.tif 000184
【０６０５】
これとは著しく対照的に、ＪＮＪ−１４１での処置は、効果的に骨を保存した。１７日目までに、２０又は６０ｍｇ／ｋｇのＪＮＪ−１４１を投与された１４匹のラットのうち３匹には、マイクロラジオグラフで侵食は認められず、１４匹のうち１１匹においては、１〜３個の小さな放射線透過性病変を識別することができた。ラジオグラフスコアでのＪＮＪ−１４１の影響は、ゾレドロネートと同様であった。組織学的検査により、ＭＲＭＴ腫瘍を有するビヒクル処置ラットにおいて、海綿骨病変の多大な喪失が確認された（図６及び表３）。ＪＮＪ−１４１は腫瘍関連の侵食を防ぎ、全体的な海綿骨スコアは偽薬（腫瘍を含まない）ラットと変わらなかった。全厚の皮質骨病変はビヒクル処置群に一貫して見られたが、ＪＮＪ−１４１又はゾレドロネートで処置したラットでは観察されなかった。処置にかかわらず、ほぼ全ての腫瘍接種されたラットの骨髄腔は、壊死した腫瘍で充満しており、一方、生存性の腫瘍は腓骨を覆っていた。ＪＮＪ−１４１とゾレドロネートの両方とも、１７日目に評価された封入腫瘍の全体的な大きさを減少させた。ビヒクル処置のラットにおいては、大きな多核ＴＲＡＰ+破骨細胞が、腫瘍内に豊富に存在し、残る皮質骨を覆っていた（図６）。腫瘍関連の破骨細胞は、ゾレドロネートによって６４％減少し、低倍率において依然として視認できた。一方、ＪＮＪ−１４１で処置されたラットにおいては、腫瘍関連破骨細胞を認めるのは困難であった。ＪＮＪ−１４１は腫瘍関連破骨細胞を９５％を超えて減少させ、残るわずかな破骨細胞は小さく、しばしば単核であった。
【０６０６】
ＪＮＪ−１４１は転移による骨痛の発症を防いだ。ＭＲＭＴ−１細胞を近位脛骨に接種すると、ＭＲＭＴ−１細胞を接種された動物においては、溶媒を接種された動物に比べて、最終時点で機械的アロディニアが有意に増大した（ｐ＜０．０１）。影響を受けた動物をモルヒネで処置すると、アロディニアは２段階前のポイントに戻ったが、２０ｍｐｋ又は６０ｍｐｋのいずれかのＪＮＪ−１４１処置を受けた場合は、腫瘍を接種された動物に比べて、最終時点で機械的アロディニアが減少した（それぞれｐ＜０．０５及び０．０１）。ゾレドロネート処置も、腫瘍を接種された動物に比べてアロディニアを減少させたが、その効果は統計的な有意性には達しなかった。図７に示す値は、群の平均値±ＳＥＭを表わす。
【０６０７】
骨転移のマウスモデルにおける、ＪＮＪ−１４１による骨溶解及び痛みの阻害。同系ＮＣＴＣ  ２４７２骨溶解肉腫細胞をＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスの大腿骨に接種することにより、痛み及び骨溶解エンドポイントを伴う骨転移の十分に特性付けられたモデルが得られる（Ｓｅｖｃｉｋ  ＭＡ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  ２００５；１１５：１２８〜４１）。このモデルにおいて、ＪＮＪ−１４１は投与量に依存して、腫瘍関連の骨侵食を防いだ（表４）。骨溶解の防止は、骨と腫瘍の界面における、酒石酸耐性酸性ホスファターゼ（ＴＲＡＣＰ）陽性の破骨細胞の数減少を伴っている。自発的及び触知誘発のかばい行動（ＳＧ、ＰＩＧ）及びたじろぎ（ＳＦ、ＰＩＦ）を含む痛み関連の行動は、ビヒクル処置群において、腫瘍接種から７日後に明白となり、日を追うごとに進行した（図８及び表４）。痛みに関連する行動の進行的増加は、ＪＮＪ−１４１によって、投与量依存的に防止された。１５日目までに、触知誘発のたじろぎ行動は、１２０ｍｇ／ｋｇのＪＮＪ−１４１で処置されたマウスにおいて約５０％減少した（表４）。
【０６０８】
【表７】
2011502991.tif 000185
【０６０９】
考察
本明細書の実験の項に示されているように、ＪＮＪ−１４１は有効なＣＳＦ−１Ｒ阻害物質であり、生体内での単核細胞／マクロファージによる増殖及びケモカイン発現をブロックする能力を有し、生体内でのＣＳＦ−１誘発のｃ−ｆｏｓ  ｍＲＮＡ発現を防ぐ。１１１種の異なる組換え型キナーゼの検定により、追加の５つのチロシンキナーゼ標的（すなわち、ＫＩＴ、ＦＬＴ３、ＴＲＫＡ、ＬＣＫ、及びＡＸＬ）が１００ｎＭ未満の濃度で阻害されることが識別された。しかしながらこれらのうち、マイクロモル未満の濃度のＪＮＪ−１４１では、ＫＩＴ、ＦＬＴ３、及びＴＲＫＡに依存する細胞機能を阻害したが、ＡＸＬ及びＬＣＫ依存性の細胞活性を阻害するにはマイクロモルの濃度が必要だった。ＡＸＬ及びＬＣＫの細胞検定に影響を与えるためにＪＮＪ−１４１が比較的高濃度で必要であることは、精製した組換え型キナーゼとこれらの自然の細胞の対応物との間の構造的な相違を反映している可能性がある。全体に、ＪＮＪ−１４１のキナーゼプロファイルは、原発性及び二次骨癌の予防と処置に魅力的である。なぜなら、ＣＳＦ−１Ｒ依存性マクロファージ及び破骨細胞はそれぞれ、腫瘍の増殖を支持し、転移骨疾患の骨溶解を媒介していると考えられているからである。更に、ＦＬＴ３、ＫＩＴ、及びＴＲＫＡの阻害は、ＪＮＪ−１４１の望ましい治療的活性に貢献する可能性がある。肥満細胞は生存のためにＫＩＴに依存しており、マクロファージと合わせて、腫瘍の脈管形成及び悪性進行を促進する（Ｓｏｕｃｅｋ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００７；１０：１２１１−１２１８）。更に、肥満細胞は骨喪失に関係し（Ｃｈｉａｐｐｅｔｔａ  Ｎ  ａｎｄ  Ｇｒｕｂｅｒ  Ｂ，Ｓｅｍｉｎ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ２００６；３６：３２〜６）、更にＫＩＴは過剰発現されて一部の骨肉腫（Ｅｎｔｚ−Ｗｅｒｌｅ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００７；１２０：２５１０〜６）及び胃腸の間質腫瘍（Ｄｅｍｅｔｒｉ  ＧＤ．，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００１；２８：１９〜２６）を促進する可能性がある。よって、ＫＩＴの阻害は、腫瘍の増殖及び骨溶解を減少させることに貢献する可能性があり、一部の原発性及び二次骨癌を退化させる可能性がある。ＦＭＳと同様、ＦＬＴ３はマクロファージ及び破骨細胞の前駆細胞によって多大に発現され、条件によっては増加し、あるいはＦＭＳの代替となる（Ｌｅａｎ  ＪＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２００１；９８：２７０７〜１３）。よって、ＦＬＴ３の阻害は、ＪＮＪ−１４１の骨保護活性、並びに腫瘍の脈管形成の阻害に貢献している可能性がある。ＴＲＫＡは神経増殖因子（nerve growth factor）（ＮＧＦ）の排他的受容体である。ＴＲＫＡ及びＮＧＦは、侵害受容器の増殖と生存に必須であり、ＮＧＦを中和する抗体は、二次骨癌のモデルにおいて痛み関連の行動を劇的に減少させた（Ｈａｌｖｏｒｓｏｎ  ＫＧ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００５；６５：９４２６−３５）。これらのマウスにおけるデータは、ＪＮＪ−１４１によるＴＲＫＡの阻害が、ＭＲＭＴ−１及び２４７２肉腫モデルにおいて、腫瘍媒介の侵害受容を低減させるのに寄与している可能性と、原発性���は二次骨腫瘍に関連する激しい痛みに苦しむ患者の痛み緩和を提供できる可能性を示唆している。培養中のＨ４６０細胞の血清依存性増殖は、生体内で達成できるものよりも高い濃度（５μＭ）でも影響を受けなかったため、Ｈ４６０細胞に対するＪＮＪ−１４１の直接的影響はないと考えられた。
【０６１０】
本明細書に記述された実験において、ＪＮＪ−１４１で処置されたマウスでは、腫瘍関連マクロファージの枯渇は顕著であった（＞９７％）。ＣＳＦ−１阻害はいくつかの機序によってマクロファージの数に影響を与え得る。ＣＳＦ−１はマクロファージの直接走化性活性を有し（Ｗｅｂｂ  ＳＥ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６；１０９：７９３〜８０３）、走化性ペプチド、単核細胞走化性タンパク質−１（ＣＣＬ２）のマクロファージ発現を誘発する（Ｂａｒａｎ  ＣＰ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２００７；１７６：７８〜８９）。補充されたマクロファージ、又はその前駆体は、ＣＳＦ−１の影響下でその場で増殖し、ＣＳＦ−１は低濃度であっても強力なマクロファージ生存及び分化因子である（Ｃｈｉｔｕ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００６；１８：３９〜４８）。結果的に、ＪＮＪ−１４１は、Ｈ４６０腫瘍の増殖に対し、単核細胞及びマクロファージ前駆細胞の補充を減少させ、細胞が補充されても、これらの細胞は生存、増殖、及び分化をすることができない可能性がある。ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＶＥＧＦ、ＣＣＬ２、及び他の未定義の増殖因子経路が、マクロファージの補充及び生存を支持している（Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｋ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２００１；４１：１〜３３）。可能性のある重複する経路があったとしても、ＪＮＪ−１４１によるＴＡＭの量的な低減の影響は著しい。
【０６１１】
ＴＡＭと腫瘍増殖の低減は、腫瘍脈管密度が６６％低減していることと関連していた。ＴＡＭは、脈管形成を支持する増殖因子及びプロテアーゼを多数発現することが報告されている（例えばＶＥＧＦ、ｂＦＧＦ、ＩＬ−８、ウロキナーゼ、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９、その他）（Ｍａｎｔｏｖａｎｉ  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００２；２３：５４９〜５５５）。ＪＮＪ−１４１で得られた結果は、ＴＡＭが最適の腫瘍脈管形成のために必須であるという、現在増え続けている文献と一貫している。選択的マクロファージ毒素である非経口のリポソームクロドロネートは、Ｆ９奇形癌腫及びＡ６７３横紋筋肉腫の異種移植の増殖を、それぞれ７５％及び６６％低減させることが報告されている（ｖａｎ  Ｒｏｏｉｊｅｎ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ２００３；３７３：３〜１６）。増殖抑制は、腫瘍関連Ｆ４／８０+マクロファージの枯渇、及び腫瘍脈管構造の顕著な減少を伴っていた。Ａ６７３腫瘍において、ＣＤ１+微小血管系の密度低下は、抗ＶＥＧＦを使用して達成できる程度より優れていた。
【０６１２】
最近になって、単核細胞の部分母集団が、Ｔｉｅ２を発現し、最適な腫瘍脈管形成に必要であることが見出された（Ｄｅ  Ｐａｌｍａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００５；８：２１１〜２２６）。この部分母集団の選択的削減が、ヌードマウスにおいて神経膠腫の異種移植を退化させた。他の研究では、より具体的に、腫瘍増殖及び脈管形成におけるＣＳＦ−１／ＣＳＦ−１Ｒについて述べられている（本明細書の背景技術の項、及びＮｏｗｉｃｋｋｉ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １９９６；６５：１１２〜１１９；Ｏｋａｚａｋｉ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００５；１７４：７５３１−７５３８；Ａｈａｒｉｎｅｊａｄ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００２；６２：５３１７〜５３２４；Ａｈａｒｉｎｅｊａｄ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００４；６４：５３７８〜５３８４；Ｐａｕｌｕｓ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６；６６：４３４９〜５６を参照）。
【０６１３】
ＣＳＦ−１欠損齧歯類において破骨細胞がほとんど存在しないことは、通常の破骨細胞形成におけるＣＳＦ−１の重要な役割を示している（Ｐｏｌｌａｒｄ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ  ｉｎ  Ｄｅｖｅｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １９９５；４：１５３〜１９３；Ｖａｎ  Ｗｅｓｅｎｂｅｅｃｋ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ２００２；９９：１４３０３〜１４３０８）。
【０６１４】
破骨細胞形成の調整がなされないと、関節炎及び転移性骨疾患を起こす。関節炎のマウスモデルにおいて、ＣＳＦ−１Ｒ抗体を中和すると、骨溶解が劇的に止まり、これは免疫介在による破骨細胞形成におけるＣＳＦ−１の役割を示している（Ｋｉｔａｕｒａ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ；２００５；１１５：３４１８〜２７）。
【０６１５】
本明細書の実験の項に示したように、破骨細胞形成及び骨侵食のＪＮＪ−１４１によるほぼ完全な阻害は、同系の乳房癌骨転移モデルにおいて見られた。これらのデータは、骨転移及び骨溶解の黒色腫モデルにおける、別のＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害物質であるＫｉ２０２２７による骨保護の既報を拡張するものである（Ｏｈｎｏ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ２００６；５：２６３４〜２６４３を参照）。
【０６１６】
本明細書記載の実験の項に示されているデータは更に、腫瘍誘発破骨細胞形成におけるＣＳＦ−１の重要な役割を支持し、骨転移が診断され、骨折、骨痛、高カルシウム血症の危険にさらされている、後期乳癌患者のほぼ８５％の処置におけるＪＮＪ−１４１の治療的有効性を支持するものである。
【０６１７】
高投与量のビスホスホネート（パミドロネート及びゾレドロネート）は、骨転移のある個体において、骨格の問題を防止するために適応され（Ｂｏｄｙ  Ｊ．Ｊ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６；１２（２０  Ｓｕｐｐｌ）６２５８ｓ〜６２６３ｓを参照）、ＲＡＮＫＬ抗体であるデノスマブは、臨床試験において有望な抗再吸収活性を有している（Ｂｏｄｙ  Ｊ．Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６；１２：１２２１〜１２２８を参照）。しかしながら、ＪＮＪ−１４１などのＣＳＦ−１Ｒ阻害物質は、作用が短時間であり、容易に元に戻るため、特に患者の余命が長くなるに従って、骨壊死につながり得る特徴である数ヶ月にわたる半減期で骨に結合するビスホスホネートに対しての、魅力的な代替物を提供する可能性がある。
【０６１８】
本明細書記載の実験の項で、Ｈ４６０及びＭＲＭＴ腫瘍の増殖抑制が証明されたことから、ＪＮＪ−１４１は軟組織と骨格の転移の両方の増殖速度を低減すると見られる。これは、軟組織転移の増殖に影響をもたらさないと見られるゾレドロネートとは対照的である（Ｍｕｎｄｙ  ＧＲ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００１；２８（ｓｕｐｐｌ６）：３５〜４４））。
【０６１９】
ＪＮＪ−１４１は固体腫瘍の増殖を低減し、骨格転移による骨侵食を防止した。ＪＮＪ−１４１によるＣＳＦ−１Ｒの阻害は、様々な状況における癌の処置に有用となる。例えばＪＮＪ−１４１は、ＣＳＦ−１に対する中和抗体が化学耐性遺伝子の腫瘍発現を低減させることが示されており（Ｐａｕｌｕｓ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６；６６：４３４９〜５６）、更にマクロファージ誘発の増殖及び生存因子の除去により化学療法後の腫瘍再生を遅らせ得るため、組み合わせ治療に有用となるまた、ＣＳＦ−１Ｒは発癌性の可能性を有し（Ｋｉｒｍａ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００４；６４：４１６２〜７０）、様々な癌に発現されているため（Ｋａｓｃｉｎｓｈｉ  Ｂ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｓ  ２００２；１０７：２８５〜８２）、ＣＳＦ−１Ｒ阻害物質は、場合によっては、直接的な抗癌活性を有している可能性がある。更に、腫瘍内の走化性研究及びライブのビデオ顕微観察により、腫瘍細胞は、ＥＧＦとＣＳＦ−１の両方に依存するプロセスを経てマクロファージと共に移動することが示されており（Ｗｙｃｋｏｆｆ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００４；６４：７０２２〜７０２９）、マウス遺伝子研究により、乳房癌の肺への自発的転移におけるＣＳＦ−１の重要な役割が明らかにされている（Ｌｉｎ  ＥＹ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２００１；１９３：７２７〜７３９）。転移プロセスに対する直接的な治療は現在存在しないが、但し、循環する腫瘍細胞数は、一部の腫瘍において生存を正確に予測することが示されている（Ｂｕｄｄ  ＧＴ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６；１２：６４０３〜６４０９）。ＣＳＦ−１依存性の腫瘍細胞が外に流出するのを防ぐことが、究極的には、末期癌患者の死につながる深刻な転移の広がりを遅らせる可能性がある。
【０６２０】
処置／予防方法
本明細書で使用するとき、用語「癌」は、多細胞生物において１つ以上の細胞部分集合の、望ましくない細胞増殖で、その多細胞生物に害をもたらす（すなわち、不快感又は余命の短縮）ものを指す。本明細書で使用するとき、「細胞増殖疾患」は新生物形成疾患を含む。本明細書で使用するとき、「新生物形成疾患」は、異常又は無制御の細胞増殖による腫瘍を指す。
【０６２１】
本明細書で使用するとき、「骨癌」は、骨組織に発する癌（本明細書では「原発性骨癌」と呼ばれる）、並びに、他の部位から骨へと移動してきた癌細胞（本明細書では「二次骨癌」又は「転移性骨癌」と呼ばれる）を意味するものとする。
【０６２２】
原発性癌細胞には、骨肉腫細胞、ユーイング腫瘍群からの細胞、軟骨肉腫細胞、悪性巨細胞腫瘍細胞、悪性線維性組織球腫、及びアダマンチノーマ細胞が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２３】
骨癌の種類には、骨肉腫（骨の癌性腫瘍であり、通常は腕、脚、又は骨盤の骨にでき、最も多い原発癌）、軟骨肉腫（軟骨の癌であり、第二に多い原発癌）、ユーイング肉腫（脚及び腕の骨の空洞中に通常発生する腫瘍）、線維肉腫及び悪性線維性組織球腫（腱、靱帯、脂肪、筋肉などの軟組織で発生し、脚、腕、及び顎の骨へと広がる癌）、腱鞘巨細胞腫（発生時の約１０％のみが悪性の原発性骨腫瘍であり、最も一般的には腕又は脚の骨に生じる）、及び脊索腫（通常、頭蓋骨又は脊椎に発生する原発性骨腫瘍）が挙げられる（が、これらに限定されない）。
【０６２４】
二次骨癌又は転移性骨癌細胞（本明細書では「骨転移」と呼ばれる）は、乳房、肺、前立腺及び腎臓などの他の組織から転移してきた癌細胞である。このような癌は、更に、癌が始まった臓器又は組織の癌が「骨へ転移」した癌（例えば肺癌の骨への転移）を指す。このような癌は、本明細書において「骨癌」の定義内にあることが意図される。
【０６２５】
本発明は、骨癌、並びに、骨癌に伴う骨喪失及び骨痛を有する患者のための治療方法、及びこれらが進行するリスク（又はこれらを被りやすいリスク）を有する患者のための予防方法を提供し、これらの方法は、式Ｉの化合物、好ましくは実施例３８ａの投与を含む。
【０６２６】
本明細書で使用するとき、用語「被験体／患者」は、処置、観察又は実験に付されている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０６２７】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、好ましくは実施例３８ａの化合物、及び製薬上許容できる担体を含む製薬組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、必要とする患者における原発性骨癌と二次骨癌とを含む、好ましくは二次骨癌の処置方法を提供する。この治療薬の投与は、骨癌に特徴的な徴候の発現と同時に実施することができる。好ましくは、この二次骨癌は乳癌、肺癌及び前立腺癌からの骨転移を含み、最も好ましくは乳癌転移である。
【０６２８】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、好ましくは実施例３８ａの化合物、及び製薬上許容できる担体を含む製薬組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、必要とする患者における原発性骨癌と二次骨癌とを含む、好ましくは二次骨癌である、骨癌に伴う骨喪失及び骨痛の処置方法を提供する。この治療薬の投与は、骨喪失及び痛みを是正するための治療として、骨癌に特徴的な症状の顕在化と同時に実施することができる。好ましくは、この二次骨癌は乳癌、肺癌及び前立腺癌からの骨転移を含み、最も好ましくは乳癌転移である。
【０６２９】
１つの実施形態において、本発明は、製薬上許容できる担体、及び式Ｉの化合物、好ましくは実施例３８ａの化合物、及び製薬上許容できる担体を含む製薬組成物の予防的に有効な量を患者に投与することを含む、必要とする患者における原発性骨癌と二次骨癌とを含む、好ましくは二次骨癌である、骨癌の予防方法を提供する。この予防薬の投与は、骨癌を予防する、あるいはその進行を遅らせるように、骨癌に特徴的な症状が顕在化する前に行うことができる。好ましくは、この二次骨癌は乳癌、肺癌及び前立腺癌からの骨転移を含み、最も好ましくは乳癌転移である。
【０６３０】
別の実施形態において、本発明は、製薬上許容できる担体、及び式Ｉの化合物、好ましくは実施例３８ａの化合物、及び製薬上許容できる担体を含む製薬組成物の予防的に有効な量を患者に投与することを含む、必要とする患者における原発性骨癌と二次骨癌とを含む、好ましくは二次骨癌である、骨癌に伴う骨喪失及び骨痛の予防方法を提供する。この予防薬の投与は、その症状を予防する、あるいはその進行を遅らせるように、骨癌に特徴的な骨喪失症状が顕在化する前に行うことができる。好ましくは、この二次骨癌は乳癌、肺癌及び前立腺癌からの骨転移を含み、最も好ましくは乳癌転移である。
【０６３１】
別の実施形態において、本発明は、製薬上許容できる担体、及び式Ｉの化合物、好ましくは実施例３８ａの化合物、及び製薬上許容できる担体を含む製薬組成物の予防的に有効な量を患者に投与することを含む、必要とする患者における原発性骨癌と二次骨癌とを含む、好ましくは二次骨癌である、骨癌に伴う骨痛の予防方法を提供する。この予防薬の投与は、その症状を予防する、あるいはその進行を遅らせるように、骨癌に特徴的な骨痛症状が顕在化する前に行うことができる。好ましくは、この二次骨癌は乳癌、肺癌及び前立腺癌からの骨転移を含み、最も好ましくは乳癌転移である。
【０６３２】
用語「予防的に有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、患者において症状の発症を阻害又は遅らせる、活性物質又は製薬組成物の量を指す。
【０６３３】
本明細書で使用するとき、用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む、患者において生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は製薬的薬剤の量を指す。
【０６３４】
本発明の化合物を含む製薬組成物の治療的及び予防的に有効な量を決定するための方法は、本明細書で開示され、当該技術分野において既知である。
【０６３５】
本発明の予防方法及び治療方法の更なる態様において、本発明は、原発性骨癌と二次骨癌とを含む、好ましくは二次骨癌である、骨癌、並びに、骨癌に伴う骨喪失及び骨痛を有する患者を処置するため、又はこれらが進行するリスク（又はこれらを被りやすいリスク）を有する患者において予防するための、組み合わせ治療を包含する。好ましくは、この二次骨癌は乳癌、肺癌及び前立腺癌からの骨転移を含み、最も好ましくは乳癌転移である。
【０６３６】
この組み合わせ治療は、患者に対し、本発明の化合物及び製薬上許容できる担体を含む製薬組成物の治療的又は予防的に有効な量を投与することと、化学療法、放射線療法、遺伝子療法及び免疫療法などの１つ以上の他の細胞抗増殖治療とを含む。
【０６３７】
本明細書で使用するとき、「化学療法」は、化学療法剤を用いる治療を指す。本明細書に開示される組み合わせ治療方法には、様々な化学療法剤が使用され得る。代表的なものとして想到される化学療法剤には、プラチナ化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、タキサン化合物（例えば、パクリタキセル、ドセタキソール）、カンポトテシン化合物（イリノテカン、トポテカン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、カペシタビン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、チオテパ）、エピポドフィロトキシン／ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン）、抗エストロゲン化合物（例えば、タモキシフェン、フルベストラント）、抗葉酸剤（例えば、ペメトレキセド（premetrexed）二ナトリウム）、脱メチル化剤（例えばアザシチジン）、生物由来薬（例えば、ゲムツズマブ（gemtuzamab）、セツキシマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、エルロチニブ）、抗生物質／アントラサイクリン系薬剤（例えば、イダルビシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン）、代謝拮抗薬（例えばアミノプテリン、クロファラビン、シトシンアラビノシド、メトトレキサート）、チューブリン結合剤（例えば、コンブレタスタチン、コルチシン、ノコダゾール）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、カンプトテシン）が挙げられるが、これらに限定されない。更なる有用な薬剤にはベラパミルが挙げられる。これは、利用されている化学療法剤に耐性の腫瘍細胞において化学感受性を確立し、薬剤感受性の悪性物においてはそのような化合物の有効性を増すために、抗新生物剤と組み合わせて使用するのに有用であることが見出されている（Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＷＧ，Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ．１９８５  Ｄｅｃ；６（６）：４４９〜６７を参照）。更に、これから現われる化学療法剤も、本発明の化合物との組み合わせに有用であるものとして想到される。
【０６３８】
本明細書で使用するとき、「放射線療法」は、必要とする患者に放射線を照射することを含む治療を指す。このような治療は当業者に既知である。放射線療法の適切なスキームは、放射線療法が単独で行われる場合、又は他の化学療法と組み合わせて行われる場合の臨床的治療に既に採用されているものと同様である。
【０６３９】
本明細書で使用するとき、「遺伝子療法」は、腫瘍の発達に関与する特定の遺伝子を標的とする治療を指す。可能な遺伝子治療戦略には、欠陥のある癌阻害遺伝子の修復、増殖因子及びその受容体をコードする遺伝子に対応するアンチセンスＤＮＡの細胞形質導入又はトランスフェクション、ＲＮＡによる戦略（リボザイム、ＲＮＡデコイ、アンチセンスメッセンジャーＲＮＡ、及び低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）など）、並びに「自殺遺伝子」と呼ばれるものなどが挙げられる。
【０６４０】
本明細書で使用するとき、「免疫療法」は、タンパク質固有の抗体を介した腫瘍発達に関与している、その特定のタンパク質を標的にした治療を指す。例えば、血管内皮増殖因子に対するモノクローナル抗体が、癌処置に使用されている。
【０６４１】
本発明の化合物を含む製薬組成物に加えて、第二の製薬組成物が使用される場合、この２つの製薬物は、同時に投与してよく（例えば別の組成物として、又は一体型組成物として）、任意の順で連続的に投与してよく、ほぼ同時に投与してよく、又は別の投与スケジュールで投与してよい。後者の場合、この２つの製薬組成物は、有利な、又は共力効果が達成されるよう十分な期間内並びに量及び様式において投与される。投与の好ましい方法及び順序、並びに組み合わせの各組成物についてそれぞれの投与量とレジメンは、本発明の製薬組成物と共に投与される特定の化学療法剤、その投与経路、処置されるその特定の腫瘍、処置されるその特定の宿主に依存することが理解されるであろう。
【０６４２】
当業者には理解されるように、化学療法剤の適切な投与量は一般に、その化学療法剤が単独で投与される場合、又は他の化学療法剤と組み合わせて投与される場合の、臨床的治療に既に採用されているものと同様、又はそれ未満となる。投与の最適な方法及び順序、並びに投与量とレジメンは、従来の方法を用い、本明細書に記載の情報を考慮して、当業者によって容易に決定され得る。
【０６４３】
投与量は、例えば処置の過程で１回、２回又はそれ以上投与でき、例えば７日おき、１４日おき、２１日おき、又は２８日おきに繰り返すことができる。
【０６４４】
本発明の製薬組成物は、患者に対し、全身的に、例えば静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内、又は非経口的に投与することができる。本発明の製薬組成物は、患者に対し局所的に投与することもできる。局所送達システムの非限定的な例には、血管内薬剤送達カテーテル、ワイヤ、医薬用ステント、及び管内ペービング（paving）を含む管腔内医療装置の使用が含まれる。
【０６４５】
本発明の製薬組成物は更に、標的部位で高い局所濃度の化合物を達成するため、標的剤と組み合わせて患者に投与することができる。加えて、本発明の製薬組成物は、数時間から数週間の期間にわたって標的組織と薬剤との接触を維持することを目的として、急速放出又は持続放出用に調剤することができる。
【０６４６】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。
【０６４７】
本明細書で使用するとき、語句「製薬上許容できる」とは、動物又はヒトに適切に投与されたときに、副作用、アレルギー反応、又はその他の目的外の反応を生じないような分子構成及び組成物を指す。獣医学的的使用は、本発明に等しく含まれ、「製薬上許容できる」製剤には、臨床用及び／又は獣医学的用途の両方が含まれる。
【０６４８】
本発明の製薬学的組成物は、有効成分として式Ｉの化合物を、通常の製薬学的配合技術に従って製薬学的担体とよく混合し、この担体は、投与に所望される製剤の形態、例えば経口若しくは筋肉内のような非経口により多種多様な形態をとることができる。
【０６４９】
本発明の製薬組成物は、式Ｉの化合物を約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約１００〜５００ｍｇ含んでもよく、選択される投与モードに好適な任意の形態に構成することができる。
【０６５０】
担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要かつ不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物は、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び散剤などの固体形態、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、及び縣濁剤などの液体形態を含む。非経口投与用に有用な形態としては、滅菌液剤、エマルション及び縣濁液が挙げられる。
【０６５１】
経口剤形における組成物の製造には、任意の通常の医薬媒体を用いることができる。したがって、例えば、縣濁剤、エリキシル剤及び液剤のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤及び同様物が挙げられ、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルキャップ及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口投薬量単位形であり、その場合、固体医薬担体が明らかに使用される。場合により、錠剤は、標準的な技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてよい。
【０６５２】
非経口の場合、担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば、溶解性を助けるなどの目的のため、又は保存のために他の成分を含んでよい。
【０６５３】
注入用の縣濁液も製造することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤等を使用することができる。
【０６５４】
本発明の製薬組成物には、式Ｉの化合物の持続放出用の製薬組成物も含まれる。この組成物には、持続放出用担体（典型的には高分子担体）及び式Ｉの化合物が含まれる。
【０６５５】
持続放出用の生分解性担体は、当該技術分野において周知である。これらは、活性化合物をその中に捕捉する粒子を形成し、好適な条件下（例えば水性、酸性、塩基性など）でゆっくり分解／溶解し、これにより体液内で分解／溶解し、その中の活性化合物を放出することができる物質である。この粒子は好ましくはナノ粒子である（すなわち、直径約１〜５００ｎｍの範囲、好ましくは直径約５０〜２００ｎｍの範囲、及び最も好ましくは直径約１００ｎｍ）。
【０６５６】
持続放出の調製において、持続放出用担体（典型的には高分子担体）及び本発明の化合物は、最初に、有機溶媒中に溶解又は分散される。得られた有機溶液を、次に、水溶液に加えて、水中油型の乳濁液を得る。好ましくは、この水溶液には界面活性剤が含まれる。次にこの水中油型の乳濁液から有機溶媒を蒸発させ、持続放出用担体と本発明の化合物とを含んだ粒子のコロイド懸濁液を得る。
【０６５７】
本明細書の製薬組成物には、投与量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、茶さじ一杯等当たり、上述した有効投薬量を送達するのに必要な活性成分の量が含まれる。本明細書の製薬組成物は、投与量単位当たり、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、座薬、茶さじ一杯等当たり、１日に約０．０１ｍｇ〜２００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは１日に約０．０３〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ、及び最も好ましくは１日に約２〜４０ｍｇ／体重ｋｇを含む。
【０６５８】
最も好ましくは、ＪＮＪ−１４１の製剤は、ケイ酸化した微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びブチル化ヒドロキシトルエンを含む。
【０６５９】
この製薬組成物は、１日に１〜５回投与のレジメンであってよい。しかしながら、投与量は、患者の要求量、処置されている病状の重症度、及び使用される式Ｉの特定の化合物に応じて変動し得る。連日投与又は周期後投与のいずれを用いてもよい。
【０６６０】
好ましくは、本発明の製薬組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与用又は吸入若しくは吹送による投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤若しくは懸濁剤、定量エアゾール若しくは液状スプレー、ドロップ、アンプル、オートインジェクター装置又は座薬のような単位剤形である。あるいは、この製薬組成物は、週に１回若しくは月に１回の投与に適当な形態で与えることができ；例えば、デカン酸塩のような、活性化合物の不溶性の塩を筋肉内注射用のデボー製剤（depot preparation）を提供するために適応させることができる。
【０６６１】
錠剤のような固体組成物の製造に関しては、主要活性成分を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムのような従来の錠剤化成分、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の均質混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と称するとき、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、その結果、組成物は同等に効果的な、錠剤、丸剤及びカプセル剤のような剤形に容易に分割できることを意味する。この固体予備配合組成物は、次に０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む、上述した種類の単位剤形に分割される。
【０６６２】
本発明の製薬組成物の錠剤又は丸剤は、長時間の効果の有利性を得るような投与形態をもたらすよう、コーティング又は他の複合を行うことができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外被の形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離されることができる。このような腸溶性層又はコーティング用には様々な材料を使用することができ、そのような材料としては、セラック、アセチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を伴う多数のポリマー酸が挙げられる。
【０６６３】
経口投与又は注入投与用に式Ｉの化合物を組み込み得る液体形としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性縣濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の製薬学的賦形剤が挙げられる。水性縣濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態での液体には更に、合成及び天然ゴム、例えば、トラガカント、アカシア、メチル−セルロース等が含まれ得る。非経口投与のためには、滅菌縣濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が望ましいとき、好適な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【０６６４】
有利なように、本発明に使用される製薬組成物は、１日１回用量で投与することができ、又は１日当たり１〜２回で、１日の合計用量を毎日２回、３回又は４回の用量に分けて投与することができる。投与すべき最適用量は、当業者により容易に決定することができ、また使用される特定の化合物、投与モード、製剤の強度、投与モード、及び疾病症状の進行により変動するであろう。更に、患者の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、処置する具体的な患者と関連する因子が、投薬量を調整する必要性をもたらす。
【０６６５】
本発明の化合物を投与するための別の代替的な方法は、作用の目的箇所（すなわち骨腫瘍細胞、二次骨腫瘍細胞、又は骨腫瘍関連のマクロファージ又は破骨細胞）と結合しようとする標的剤に、化合物を結合させることであり得る。標的剤には、抗体剤と非抗体剤の両方を使用することができる。標的剤とその対応する結合相手との間の固有の相互作用により、本発明の化合物は、標的部位に又はその近くに高い局所濃度で投与することができ、よって標的箇所の疾患処置をより効果的に行うことができる。例えば、骨に導く目的で、ビスホスホネート基をＪＮＪ−１４１に加えることができる。
【０６６６】
抗体若しくは増殖因子などのタンパク質、又は多糖が標的剤として使用される場合、これらは好ましくは注入可能な組成物の形態で投与される。骨癌の場合、管腔内投与が好ましい可能性がある。
【０６６７】
標的剤と結合した本発明の化合物の治療的に有効な量は、患者、骨癌のタイプと進行度、及び他の臨床的変数に依存する。有効投与量は、本明細書に記述されているものを含め、動物モデルからのデータを用いて容易に決定することができる。
【０６６８】
上述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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