(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規なグルココルチコイド受容体アゴニストならびにそれを調製するための方法および中間体に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する医薬組成物、１種または複数の他の治療剤とのその組合せ、さらに、いくつかの炎症性およびアレルギー性疾患、障害および状態を治療するためのその使用に関する。    【化１】2011505350.tif 000054
2011505350.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2011505350.tif 000045
［式中、Ｒ１は、
【化２】
2011505350.tif 000046
からなる群から選択され、ここで、＊は、フェニル環の炭素へのＲ１の結合点を示している］
または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項２】
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８Ｒ，９ａＲ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−ベンジルフェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−２−オン；
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８Ｒ，９ａＲ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（４−｛［３−（メチルチオ）フェニル］チオ｝フェニル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−２−オン；
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８Ｒ，９ａＲ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−８−（４−｛［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝フェニル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−２−オン；
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８Ｒ，９ａＲ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（４−｛［３−（メチルスルフィニル）フェニル］チオ｝フェニル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９ａ，１０，１０ａ、１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト−［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−２−オン；および
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８Ｒ，９ａＲ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−｛［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ、９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−２−オン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項３】
有効量の請求項１または２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物と、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４】
医薬品として使用するための、請求項１または２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項５】
グルココルチコイド受容体が関与している疾患、障害および状態を治療する際に使用するための、請求項１または２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項６】
湿疹、乾癬、皮膚炎、心因性掻痒症および超過敏反応などの皮膚疾患；鼻炎、副鼻腔炎、喘息、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および線維症などの鼻、喉および肺の炎症状態；炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの腸の炎症性疾患；ならびに関節リウマチなどの自己免疫疾患；ならびに結膜炎などの眼状態からなる群から選択される疾患、障害および状態を治療する際に使用するための、請求項１または２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項７】
グルココルチコイド受容体が関与している疾患、障害および状態を治療するための薬物を製造するための、請求項１または２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物の使用。
【請求項８】
請求項６に記載の群から選択される疾患、障害および状態を治療するための薬物を製造するための、請求項１または２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物の使用。
【請求項９】
ヒトを包含する哺乳動物をグルココルチコイド受容体アゴニストで治療する方法であって、前記哺乳動物を有効量の請求項１または２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物で、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物で治療することを包含する方法。
【請求項１０】
請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物と、
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）ロイコトリエンＣ４シンターゼの阻害剤、
（ｄ）Ｈ１、Ｈ３およびＨ４アンタゴニストを包含するヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｅ）うっ血除去用途のためのα１−およびα２−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経様作動薬、
（ｆ）ＰＤＥ阻害剤、例えば、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害剤、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）非選択的および選択的ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤の両方であるＣＯＸ阻害剤（ＮＳＡＩＤ）、
（ｊ）プロスタグランジン受容体アンタゴニストおよびｈＰＧＤＳなどのプロスタグランジンシンターゼの阻害剤、
（ｋ）ムスカリン様Ｍ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬、
（ｌ）β２−アドレノセプターアゴニスト、
（ｍ）例えば、ＩｇＥ、ＩＬ３、ＩＬ４、ＩＬ９、ＩＬ１０、ＩＬ１３、ＩＬ１７Ａ、ＧＭＣＳＦおよびその受容体などの内生炎症促進性実体に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｎ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）剤、
（ｏ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤、
（ｐ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト、
（ｑ）ＩｇＥ経路の阻害剤およびシクロスポリンを包含する免疫抑制剤、
（ｒ）例えば、ＭＭＰ９およびＭＭＰ１２などのマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｓ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト、
（ｔ）エラスターゼ阻害剤、特に、好中球エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、
（ｕ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストおよびＡ２ｂアンタゴニスト、
（ｖ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｗ）Ｄ２アゴニストなどのドーパミン受容体に作用する化合物、
（ｘ）ＩＫＫ阻害剤などのＮＦκβ経路の調節剤、
（ｙ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＰＩ３キナーゼ、ＪＡＫキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ、ＥＧＦＲ、ＭＫ−２、ｆｙｎキナーゼまたはＩＴＫなどのサイトカインシグナル伝達経路の調節剤、
（ｚ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
（ａａ）例えば、マコリド類似体およびＰＩ３ＫδまたはＡＫＴ１、２、３の阻害剤などの吸入コルチコステロイドに対する応答を増強または再増感する薬剤、
（ｂｂ）気道でコロニー形成し得る微生物に対して有効な抗生物質および抗ウイルス剤、
（ｃｃ）ＨＤＡＣ活性化剤、
（ｄｄ）ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２およびＣＸＣＲ３アンタゴニスト、
（ｅｅ）インテグリンアンタゴニスト、
（ｆｆ）ケモカインおよびケモカイン受容体アンタゴニスト、
（ｇｇ）上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）遮断剤または上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤、
（ｈｈ）ＣＲＡＣイオンチャネル遮断剤またはＣＲＡＣ阻害剤、
（ｉｉ）Ｐ２Ｙ２アゴニストおよび他のヌクレオチド受容体アゴニスト、
（ｊｊ）Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト、
（ｋｋ）ＶＡＰ１の阻害剤、
（ｌｌ）トロンボキサンの阻害剤、
（ｍｍ）ナイアシン、および
（ｎｎ）ＶＬＡＭ、ＩＣＡＭおよびＥＬＡＭを包含する接着因子
から選択される他の治療剤との組合せ。
【請求項１１】
他の治療活性剤をさらに含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記他の治療活性剤がβ２−アドレノセプターアゴニストである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記他の治療活性剤が抗コリン作動薬である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
β２−アドレノセプターアゴニストおよび抗コリン作動薬をさらに含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１または２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2011505350.tif 000047
または式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４】
2011505350.tif 000048
または式（ＩＶ）の化合物：
【化５】
2011505350.tif 000049
［式中、Ｒ２およびＲ３はホルミルである］
を式（ＩＩａ）の適切なアルデヒド：
【化６】
2011505350.tif 000050
または式（ＩＩｂ）の適切なアルデヒド同等物：
【化７】
2011505350.tif 000051
［式中、Ｒ１は、請求項１に記載されている通りである］
と反応させるステップを含む方法。
【請求項１６】
Ｒ１が式：
【化８】
2011505350.tif 000052
である請求項１または２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、Ｒ１が式：
【化９】
2011505350.tif 000053
である請求項１または２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を酸化剤と反応させるステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なグルココルチコイド受容体アゴニストならびに薬学的に許容できるその塩または前記グルココルチコイド受容体アゴニストもしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物、それを調製する方法および中間体に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する医薬組成物、１種または複数の他の治療剤とのその組合せ、さらに、いくつかの炎症性およびアレルギー性疾患、障害および状態を治療するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルココルチコイド受容体アゴニストは、幅広い炎症性および免疫障害を治療するために不可欠である強力な抗炎症薬である。治療に組み込まれた最初の化合物は、天然のコルチコステロイドヒドロコルチゾンに由来した。核分子の初めの構造的修飾は、ミネラルコルチコイド受容体を上回るグルココルチコイドに対する選択性の向上を目的としていた。構造と活性との関係がさらによく理解されたことに基づき、次世代の化合物は、より高い受容体親和性を、したがってより高い効果を示した。局所塗布されるグルココルチコイドでは、薬物標的化により、例えば、コルチコステロイド製剤の吸入または皮膚塗布により、さらなる進歩が達成された。最近の開発は、代謝不安定性な官能基を活性分子に組み込んで、局所塗布後の全身曝露を最小化することにより、副作用を可能な限り低減することに焦点を当てていた。治療標的組織に対する高い親和性は、標的への効果および作用時間を高め、体循環への再分布を遅くすることにより標的外への全身作用を制限する特性と認識された。
【０００３】
グルココルチコイド受容体アゴニストは、炎症性およびアレルギー性状態、例えば、喘息、閉塞性気道疾患、鼻炎、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹などの管理で使用される。既に市販されているグルココルチコイドの例には、以下のものが包含される。
【０００４】
【化１】
2011505350.tif 000003
【０００５】
これらの化合物は、幅広い細胞種類において、グルココルチコイド受容体に結合し、それを活性化する。活性化された受容体は、核中のグルココルチコイド応答要素に結合して、鍵となる調節機能を有する遺伝子の転写を活性化または阻害する。詳細には、これらの化合物は、好酸球および好中球などの炎症性白血球が炎症部位へと動員されるのを妨げ、また、白血球および組織細胞からの炎症性媒介物質の形成および放出を阻害することにより、炎症性疾患において有効である。
【０００６】
最初のコルチコステロイドが市販されて以来、例えば、下式のＷＯ０５／０２８４９５に記載されている化合物など、様々な構造を有する数多くのコルチコステロイドが提案されている：
【０００７】
【化２】
2011505350.tif 000004
［式中、
【０００８】
【化３】
2011505350.tif 000005
は、二重結合であってよく、Ｒ１およびＲ２は、Ｆであってよく、Ｒ３は、ＯＨであってよく、Ｒ４はＨであってよく、Ｒ５は、フェニルにより置換されていてもよいＣ５〜１０アリールであってよく、ここで、前記フェニルは、アルキル、アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい］。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、例えば、効果、治療指数、薬物動態、薬物／薬物相互作用および／または副作用に関して、最も適した薬理学的プロファイルを有するであろう改良されたグルココルチコイド受容体アゴニストが未だに必要とされている。本明細書では、式（Ｉ）の化合物：
【００１０】
【化４】
2011505350.tif 000006
［式中、Ｒ１は、
【００１１】
【化５】
2011505350.tif 000007
からなる群から選択され、ここで、＊は、フェニル環の炭素へのＲ１の結合点を示している］
または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第１の実施形態では、式（Ｉａ）のグルココルチコイド受容体アゴニストのサブグループ、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物が好ましい
【００１３】
【化６】
2011505350.tif 000008
［式中、Ｒ１は、
【００１４】
【化７】
2011505350.tif 000009
からなる群から選択され、ここで、＊は、フェニル環の炭素へのＲ１の結合点を示している］。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
したがって本発明は、下記の好ましい化合物に及ぶ：
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８Ｒ，９ａＲ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−ベンジルフェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−２−オン；
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８Ｒ，９ａＲ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（４−｛［３−（メチルチオ）フェニル］チオ｝フェニル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９ａ，１０，１０ａ、１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−２−オン；
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８Ｒ，９ａＲ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−８−（４−｛［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝フェニル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９ａ，１０，１０ａ、１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−２−オン；
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８Ｒ，９ａＲ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（４−｛［３−（メチルスルフィニル）フェニル］チオ｝フェニル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９ａ，１０，１０ａ、１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト−［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−２−オン；および
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８Ｒ，９ａＲ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−｛［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ、９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−２−オン。
【００１６】
本発明によるさらなる好ましいグルココルチコイド受容体アゴニストは、（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８Ｒ，９ａＲ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（４−｛［３−（メチルチオ）フェニル］チオ｝フェニル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−２−オンである。
【００１７】
本発明による他の好ましいグルココルチコイド受容体アゴニストは、（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８Ｒ，９ａＲ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−８−（４−｛［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝フェニル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−２−オンである。
【００１８】
本発明によるまだ他の好ましいグルココルチコイド受容体アゴニストは、（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８Ｒ，９ａＲ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−｛［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−２−オンである。
【００１９】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、様々な方法で、下記に例示されている方法などによる慣用の手順を使用して調製することができ、ここで、Ｒ１は、別段に述べられていない限り、式（Ｉ）の化合物に関して既に定義された通りである。しかし、当業者であれば、他の経路も同等に実施可能であり得ることを理解するであろう。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、下記の通りスキーム１に従って調製することができる：
【００２１】
【化８】
2011505350.tif 000010
スキーム１では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩａ）の適切なアルデヒドと、または式（ＩＩｂ）の適切なアルデヒド同等物と反応させることにより調製することができる。簡便には、過剰のアルデヒドもしくはアルデヒド同等物または化学量論的量のアルデヒドもしくはアルデヒド同等物を、アルキルスルホン酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸）などの酸の存在下に、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサンまたはジクロロメタン）の存在下に、任意選択で乾燥剤（硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムなど）の存在下に、周囲温度または低温で使用することにより、反応を行う。
【００２２】
式（ＩＩ）の化合物は、文献（例えば、Ｆｒｉｅｄ，Ｊ．、ＵＳ３，１７７，２３１（１９６５））で知られている方法により式（ＩＩＩ）の化合物を反応させるか、またはホウフッ化水素酸水溶液で周囲温度または４０℃などの高温で処理することにより調製することができる。
【００２３】
別法では、Ｒ１が式：
【００２４】
【化９】
2011505350.tif 000011
である式（Ｉ）の化合物はまた、Ｒ１が式：
【００２５】
【化１０】
2011505350.tif 000012
である式（Ｉ）の化合物を適切な酸化剤と反応させることにより調製することができる。簡便には、やや過剰の過酸化水素などの酸化剤を、適切な溶媒（例えば、ヘキサフルオロイソプロパノール）の存在下、周囲温度または低温で使用することにより、この反応を行う（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、３９、３１４１〜３１４４、Ｊ．Ｐ．Ｂｅｇｕｅら、１９９８参照）。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩａ）の適切なアルデヒドと、または式（ＩＩｂ）の適切なアルデヒド同等物と反応させることにより調製することができる。簡便には、過剰のアルデヒドもしくはアルデヒド同等物または化学量論的量のアルデヒドもしくはアルデヒド同等物を、酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸または過塩素酸など）の存在下、適切な溶媒（例えば、アセトニトリルまたは１，４−ジオキサンなど）の存在下、任意選択で添加剤（例えば、砂など）の存在下、周囲温度または低温で使用することにより、反応を行う。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物はまた、Ｒ２およびＲ３がホルミルと定義される式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩａ）の適切なアルデヒドと、または式（ＩＩｂ）の適切なアルデヒド同等物と、文献（例えばＷＯ２００５／０２８４９５）で知られている方法により反応させることにより調製することができる。
【００２８】
Ｒ２およびＲ３がホルミルと定義される式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を、文献（例えばＷＯ２００５／０２８４９５）で知られている方法により反応させることにより調製することができる。
【００２９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されている。
【００３０】
本発明では、「適切なアルデヒド」は、式（ＩＩａ）のアルデヒドを意味する：
【００３１】
【化１１】
2011505350.tif 000013
［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物で既に定義された通りである］。言い換えると、本発明による適切なアルデヒドは、
式（Ｖａ）の４−ベンジルベンズアルデヒド
【００３２】
【化１２】
2011505350.tif 000014
式（ＶＩａ）の４−｛［３−（メチルチオ）フェニル］チオ｝ベンズアルデヒド
【００３３】
【化１３】
2011505350.tif 000015
式（ＶＩＩａ）の４−｛［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝ベンズアルデヒド
【００３４】
【化１４】
2011505350.tif 000016
式（ＶＩＩＩａ）の４−｛［３−（メチルスルフィニル）フェニル］チオ｝ベンズアルデヒド：
【００３５】
【化１５】
2011505350.tif 000017
または
式（ＩＸａ）の４−｛［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝ベンズアルデヒド
【００３６】
【化１６】
2011505350.tif 000018
からなる群から選択される。
【００３７】
別法では、「適切なアルデヒド同等物」は、式（ＩＩｂ）の化合物を意味し：
【００３８】
【化１７】
2011505350.tif 000019
これはまた、「ビスルフィト付加生成物」とも称され、ここで、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物で既に定義された通りである。言い換えると、本発明による適切なアルデヒド同等物は、
式（Ｖｂ）のナトリウムヒドロキシル（ベンジルフェニル）メタンスルホネート
【００３９】
【化１８】
2011505350.tif 000020
【００４０】
（ＶＩｂ）のナトリウムヒドロキシ（４−｛［３−（メチルチオ）フェニル］チオ｝フェニル）メタンスルホネート
【００４１】
【化１９】
2011505350.tif 000021
式（ＶＩＩｂ）のナトリウムヒドロキシル（４−｛［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝フェニル）メタンスルホネート
【００４２】
【化２０】
2011505350.tif 000022
式（ＶＩＩＩｂ）のナトリウムヒドロキシ（４−｛［４−（メチルスルフィニル）フェニル］チオ｝フェニル）メタンスルホネート
【００４３】
【化２１】
2011505350.tif 000023
または
式（ＩＸｂ）のナトリウム（４−｛［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝フェニル）（ヒドロキシ）メタンスルホネート
【００４４】
【化２２】
2011505350.tif 000024
からなる群から選択される。
【００４５】
上記で述べられたアルデヒドまたはアルデヒド同等物は、市販されているか、または当業者によく知られている慣用の手順に従って容易に調製することができる。
【００４６】
本明細書で上記された式（Ｉ）の化合物の調製方法のいくつかのステップでは、反応することが望ましくない反応する可能性のある官能基を保護し、最終的には前記保護基を分離する必要のあることがある。このような場合、任意の相容性な保護基を使用することができる。詳細には、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、１９９４）により記載された方法などの保護および脱保護の方法を使用することができる。
【００４７】
上記の反応および前述の方法で使用される新規な出発物質の調製は全て、慣用的であり、その実施または調製のための適切な試薬および反応条件、さらに、所望の生成物を単離するための手順は、文献手順ならびにその例および調製を参照して、当業者によく知られている。
【００４８】
また、式（Ｉ）の化合物、さらに、それを調製するための中間体は、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーなどの様々なよく知られている方法により精製することができる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その塩基塩が包含される。適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が包含される。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩にはまた、その酸塩が包含されることもある。また、酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩を形成することもできる。
【００５１】
適切な塩についての総説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）参照。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、３種の方法のうちの１種または複数により調製することができる：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）所望の酸または塩基を使用して、式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から酸または塩基不安定性保護基を除去するか、または適切な環式前駆体、例えば、ラクトンまたはラクタムを開環する方法、または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムを用いて、式（Ｉ）の化合物の１種の塩を他の塩に変換する方法。
【００５３】
３種の反応を全て典型的には、溶液で実施する。生じた塩を沈殿させて、濾過により集めるか、または溶媒を蒸発させることにより回収することができる。生じた塩の電離度は、完全な電離から、ほぼ非電離まで変動してよい。
【００５４】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶までの範囲の固体状態の連続で存在し得る。「非晶質」との用語は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、液体としてより形式的には記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、状態変化、典型的には二次変化により特徴づけられる（「ガラス遷移」）。「結晶」との用語は、その物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折パターンを示す固相を指す。このような物質はまた、十分に加熱されると、液体の特性を示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次変化により特徴づけられる（「融点」）。
【００５５】
本発明の化合物およびその塩はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および１個または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００５６】
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立サイト、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義する分類体系である。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）参照。孤立サイト水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、相互の直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル内に存在し、他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
【００５７】
溶媒または水が密に結合していると、複合体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含分は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論が標準となる。
【００５８】
また、薬物および少なくとも１種の他の成分が、化学量論的量または非化学量論的量で存在している多成分複合体（塩および溶媒和物以外）も、本発明の範囲内に包含される。このタイプの複合体には、包接化合物（薬物−ホスト包接複合体）および共結晶が包含される。後者は典型的には、非共有結合相互作用を介して相互に結合している中性分子成分同士の結晶複合体と定義されるが、中性分子と塩との複合体であってもよい。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化または成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる（Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４）参照）。多成分複合体の一般的な総説に関しては、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）参照。
【００５９】
本発明の化合物はまた、適切な条件に掛けると、中間状態（中間相または液晶）でも存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶媒などの第２の成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性のある化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）極性ヘッド基を持つ分子からなる。さらなる情報に関しては、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）参照。
【００６０】
後記では、本発明の化合物に関する言及は全て、その塩、溶媒和物、多成分複合体および液晶ならびにその塩の溶媒和物、多成分複合体および液晶に対する言及を包含する。
【００６１】
本発明の化合物には、後記で定義される通りのその全ての多形および晶癖、そのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性体を包含）ならびに同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する、上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００６２】
前記のように、本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた、本発明の範囲内である。それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、有さないことのある式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば、加水分解により変換されて、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物になり得る。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【００６３】
例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている通りに、当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分で置き換えることにより、本発明によるプロドラッグを製造することができる。
【００６４】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合には、そのエーテルが包含され、例えば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルにより置き換えられている化合物が包含される。
【００６５】
上述の例による代替基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、上述の参考文献で見ることができる。
【００６６】
さらに、ある種の式（Ｉ）の化合物はそれ自体、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【００６７】
また、式（Ｉ）の化合物の代謝産物、即ち、薬物が投与されるとｉｎ  ｖｉｖｏで形成される化合物も、本発明の範囲内に包含される。本発明による代謝産物のいくつかの例には：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）、および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物がスルフィドを含有する場合、そのスルホキシド誘導体（−ＳＰｈ→−Ｓ（Ｏ）Ｐｈ）
が包含される。
【００６８】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。構造異性体が、低エネルギー障壁を介して相互転換可能である場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が生じ得る。これは、例えばイミノ、ケトまたはオキシム基を含有する式（Ｉ）の化合物では、プロトン互変異性の形態を、または芳香族部分を含有する化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。したがって、単一化合物が、１種を超える異性で存在し得る。１種を超える異性を示す化合物およびそれらの１種または複数の混合物を包含する式Ｉの化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形態全てが、本発明の範囲内に包含される。また、対イオンが光学活性である酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシンまたはラセミ体、例えばｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンが包含される。
【００６９】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が包含される。
【００７０】
別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させることができる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な１種または複数の鏡像異性体に変換することもできる。
【００７１】
クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを不斉樹脂上で、炭化水素、典型的には、イソプロパノール０から５０体積％、典型的には２％から２０体積％およびアルキルアミン０から５体積％、典型的にはジエチルアミン０．１体積％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用すると、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。
【００７２】
任意のラセミ体が結晶化する場合、２種の異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する結晶の１種の均一な形態が生じる前記のラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。第２のタイプは、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生じるラセミ混合物または複合体である。
【００７３】
ラセミ混合物中に存在する結晶形態の両方が、同一の物理的特性を有する一方で、これらは、真のラセミ化合物に対して異なる物理的特性を有することがある。ラセミ混合物は、当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）参照。
【００７４】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然で優勢な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている薬学的に許容できる同位体標識された式（Ｉ）の化合物全てを包含する。
【００７５】
本発明の化合物中に包含されるのに適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリンならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が包含される。
【００７６】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を導入されているものは、薬物および／または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。
【００７７】
ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、高いｉｎ  ｖｉｖｏ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらし得るので、場合によっては好ましいことがある。
【００７８】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【００７９】
当業者に知られている慣用の技術により、または前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載のプロセスと同様のプロセスにより、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を通常は調製することができる。
【００８０】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものが包含される。
【００８１】
提示されている適応症を治療するために最も適切な剤形および投与経路を選択するために、溶解性および溶解安定性（ｐＨ全体で）、透過性などのその生物薬学的特性に関して、式（Ｉ）の化合物を評価すべきである。
【００８２】
薬学的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶または非晶質生成物として投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することができる。
【００８３】
これらは、単独で、または１種もしくは複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組合せとして）投与することができる。通常、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」との用語は本明細書では、例えば、希釈剤、担体および補助剤などの１種または複数の本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用される。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに剤形の性質などの要因に大きく左右される。
【００８４】
本発明の化合物を送達するために適した医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に分かるであろう。このような組成物およびその調製方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）で見ることができる。
【００８５】
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下および／または化合物が口から直接、血流に入る頬、舌もしくは舌下投与を伴ってよい。
【００８６】
経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体、半固体および液体系；多粒子もしくはナノ粒子、液体または粉末を含有する軟質または硬質カプセル；ロゼンジ（液体充填を包含）；チューイング剤；ゲル；急速分散剤形；フィルム；卵形剤（ｏｖｕｌｅ）；スプレーならびに頬／粘膜接着パッチが包含される。
【００８７】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップおよびエリキシルが包含される。このような製剤を、軟質または硬質カプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えば、サシェからの再構成により調製することができる。
【００８８】
本発明の化合物はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによる「Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ」、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されているものなどの急速溶解、急速崩壊剤形で使用することができる。
【００８９】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％から８０重量％、より典型的には剤形の５重量％から６０重量％を構成していてよい。薬物の他に、錠剤は通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが包含される。通常、崩壊剤は、剤形の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を構成している。
【００９０】
結合剤を通常は使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してよい。
【００９１】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％を構成してよく、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％を構成してよい。
【００９２】
また、錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含有する。滑剤は通常、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％の量を構成する。
【００９３】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が包含される。
【００９４】
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約２重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。
【００９５】
錠剤ブレンドを、直接か、またはローラーにより圧縮して、錠剤を形成することができる。別法では、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥もしくは溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、または押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされているか、またはコーティングされてなくてよい。さらに、カプセル封入されていてよい。
【００９６】
錠剤の製剤は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ．Ｙｏｒｋ、１９８０）で検討されている。
【００９７】
ヒトまたは動物使用のための摂取可能な口腔フィルムは典型的には、柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜剤形であり、これは、迅速に溶解するか、粘膜接着性であってよく、典型的には、式Ｉの化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶媒を含む。製剤のうちのいくつかの成分は、１つを超える機能を果たすことがある。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性または不溶性であってよい。水溶性化合物は典型的には、溶質１重量％から８０重量％、より典型的には２０重量％から５０重量％を含む。溶解性の低い化合物は、より高い割合の組成、典型的には、溶質８８重量％までを含んでよい。別法では、式（Ｉ）の化合物は多粒子ビーズの形態であってよい。
【００９９】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖類、タンパク質または合成親水コロイドからなる群から選択されてよく、典型的には、０．０１から９９重量％の範囲、より典型的には、３０から８０重量％の範囲で存在する。
【０１００】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料および香増強剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、補助溶媒（油を包含する）、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤および矯味剤が包含される。
【０１０１】
本発明によるフィルムは典型的には、剥離可能なバッキング支持体または紙にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより調製される。これは、乾燥オーブンまたはトンネル、典型的には組み合わされたコーティングドライヤーで、または凍結乾燥もしくは真空化により行うことができる。
【０１０２】
経口投与のための固体製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１０３】
本発明の目的に適している変更放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性のコーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａらによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ」、２５（２）、１〜１４（２００１）で見ることができる。調節放出を達成するためにチューインガムを使用することは、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１０４】
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器および点滴技術が包含される。
【０１０５】
非経口製剤は典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくはｐＨ３から９に）などの賦形剤を含有してよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらをより適切に、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態として製剤することができる。
【０１０６】
例えば、凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０１０７】
非経口溶液を調製する際に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。
【０１０８】
非経口投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。したがって本発明の化合物を、懸濁剤として、または活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体もしくはチキソトロピー液として製剤することができる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントならびに薬物負荷されたポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）微小球を含む半固体および懸濁液が包含される。
【０１０９】
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所、皮膚（皮内）または経皮で投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームもまた使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含される。透過増強剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）参照。
【０１１０】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が包含される。
【０１１１】
局所投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１１２】
本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、エアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、もしくは使用せずに、または点鼻薬として投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１１３】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーは、例えば、エタノール、エタノール水溶液または活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長のために適している別の薬剤、溶媒としての噴射剤およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸もしくはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１１４】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物生成物を、吸入により送達するために適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界液体処理、高圧均一化または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により達成することができる。
【０１１５】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスターおよびカートリッジを、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能改良剤の粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水であってよいか、または一水和物の形態であってよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが包含される。
【０１１６】
微細な霧を発生させるために電磁流体力学を使用する噴霧器で使用するために適している液剤は、動作１回当たり本発明の化合物１μｇから２０ｍｇを含有してよく、その動作体積は、１μｌから１００μｌまで変動してよい。典型的な製剤は、式Ｉの化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが包含される。
【０１１７】
メントールおよびレボメントールなどの適切な香料またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることができる。
【０１１８】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えば、ＰＧＬＡを使用して、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１１９】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投与単位は、計測量を送達するバルブ手段により決定される。本発明による単位は典型的には、式（Ｉ）の化合物０．００１ｍｇから１０ｍｇを含有する計測量または「パフ」を投与するように設計される。全１日用量は典型的には、０．００１ｍｇから４０ｍｇの範囲であり、これを単回用量で、またはより通常は、１日を通して分けた用量として投与することができる。
【０１２０】
本発明の化合物は、直腸または膣で、例えば、坐剤、ペッサリまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することができる。
【０１２１】
直腸／膣投与のための製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１２２】
本発明の化合物はまた、眼または耳に、典型的には等張性ｐＨ調節無菌食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏、ゲル、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウェハ、レンズならびに粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が包含される。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロースまたはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に導入することができる。このような製剤はまた、イオン泳動法により送達することができる。眼／耳投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出またはプログラム放出が包含される。
【０１２３】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、鼻、吸入および局所投与に特に適している。
【０１２４】
前記の投与方法のいずれかで使用するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよび適切なその誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および／または安定性を改良することができる。
【０１２５】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は通常、多くの剤形および投与経路に有用であることが判明している。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な複合化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、即ち、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８で見ることができる。
【０１２６】
例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合、そのうちの少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。
【０１２７】
したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の別々の医薬組成物と、容器、別々のボトルまたは別々のフォイルパケットなどの前記の組成物を別々に保持するための手段とを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。
【０１２８】
本発明のキットは、別の剤形、例えば経口と非経口を投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または別々の組成物を相互に用量決定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与指示書を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供され得る。
【０１２９】
ヒト患者に投与するためには、本発明の化合物の全１日用量は典型的には、勿論、投与方式に応じて０．００１ｍｇから５０００ｍｇの範囲、好ましくは０．０１ｍｇから１０００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与または静脈内、筋肉内、関節内もしくは関節周囲投与は、０．０１ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇから１００ｍｇの全１日用量を必要とし得る。全１日用量を単回または分割用量で投与することができ、医師の裁量で、本明細書に示されている典型的な範囲外に該当してもよい。
【０１３０】
これらの投与は、約６０ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づく。医師であれば、乳児および高齢者などのこの範囲外に体重が該当する対象での用量を容易に決定することができるであろう。疑問を回避するために、「治療」に関する本明細書での言及は、治癒的、緩和的および予防的治療に関する言及を包含する。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物は、グルココルチコイド受容体と相互作用することができ、したがって、下記でさらに記載するような幅広い治療用途を有する。それというのも、哺乳動物全ての生理においてグルココルチコイド受容体は必須の役割を果たすためである。
【０１３２】
したがって、本発明は、グルココルチコイド受容体が関与している疾患、障害および状態の治療または予防で使用するための式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物に関する。本発明はさらに、グルココルチコイド受容体が関与している疾患、障害および状態を治療するための医薬品を製造するための式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物の使用に関する。本発明はまたさらに、ヒトを包含する哺乳動物をグルココルチコイド受容体アゴニストで治療する方法に関し、この方法は、前記哺乳動物を有効量の式（Ｉ）の化合物で、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物で治療することを包含する。
【０１３３】
このような疾患、障害および状態の例には、湿疹、乾癬、皮膚炎、心因性掻痒症および超過敏反応などの皮膚疾患；鼻炎、副鼻腔炎、喘息、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および線維症などの鼻、喉および肺の炎症状態；炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの腸の炎症性疾患；関節リウマチなどの自己免疫疾患；多発性硬化症および播種性エリテマトーデス；非感染性炎症（結膜炎）などの眼状態が包含される。化合物はまた、癌（例えば、膠腫および前立腺癌）、後天性免疫不全症候群、変形性関節症、敗血症性ショック、移植片拒絶、肺気腫（特に、ＣＯＰＤ患者）、虚血後病変、肺高血圧、急性呼吸窮迫症候群、冠動脈血管形成術後の再狭窄の予防、スティーヴェンズ−ジョンソン症候群、ＨＥＬＬＰ症候群（重症子癇前症の異型）、肺炎、慢性活動性肝炎、血液学的障害、腎疾患および急性脊髄損傷に適用し得る。
【０１３４】
より特には、本発明による化合物は、湿疹、乾癬、皮膚炎、心因性掻痒症および超過敏反応などの皮膚疾患；鼻炎、副鼻腔炎、喘息、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および線維症などの鼻、喉および肺の炎症状態；炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの腸の炎症性疾患；ならびに関節リウマチなどの自己免疫疾患；ならびに結膜炎などの眼状態を治療するために有用である。
【０１３５】
より特に、本発明はまた、
あらゆるタイプ、病因または病原の皮膚疾患、詳細には、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、心因性掻痒症および超過敏反応；
非感染性眼炎症（結膜炎）などの眼状態；
あらゆるタイプ、病因または病原の季節性アレルギー性鼻炎もしくは通年性アレルギー性鼻炎または副鼻腔炎、詳細には、化膿性または非化膿性副鼻腔炎、急性または慢性副鼻腔炎および篩骨蜂巣炎、前頭洞炎、上顎洞炎または蝶形骨洞炎からなる群から選択されるメンバーである副鼻腔炎；
あらゆるタイプ、病因または病原の喘息、詳細には、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ媒介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害に起因する内因性喘息、環境因子に起因する外因性喘息、未知または不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルス感染に起因する感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、詳細には、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＯＰＤを随伴する、または随伴しない慢性気管支炎、肺気腫または呼吸窮迫を包含するＣＯＰＤ、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法に起因する気道過反応性の再燃および肺高血圧症を随伴する気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
あらゆるタイプ、病因または病原の鼻ポリープ；
あらゆるタイプ、病因または病原の線維症、詳細には、炎症性気道疾患を随伴する肺線維症；
あらゆるタイプ、病因または病原の腸の炎症性疾患、詳細には、潰瘍性大腸炎およびクローン病；
あらゆるタイプ、病因または病原の自己免疫疾患、詳細には、関節リウマチ、多発性硬化症および播種性エリテマトーデス
からなる群から選択される疾患、障害および状態を治療する際に使用するための式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物に関する。
【０１３６】
なおより特には、本発明による化合物は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、鼻ポリープ、クローン病、湿疹および乾癬を治療するためにより特には有用である。
【０１３７】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物はまた、患者に同時投与して、これらに限られないが、（ｉ）気管支収縮、（ｉｉ）炎症、（ｉｉｉ）アレルギー、（ｉｖ）組織破壊、（ｖ）息切れ、咳などの徴候および症状を包含する病態生理学的関連疾患プロセスの治療などのいくつかの特に望ましい治療最終結果を得るための１種または複数の追加的な治療剤との組合せとして使用することができる。第２またはそれ以上の追加的な治療剤はまた、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物、または当分野で知られている１種または複数のグルココルチコイド受容体アゴニストであってもよい。より典型的には、第２またはそれ以上の治療剤は、異なる群の治療剤から選択される。
【０１３８】
本明細書で使用される場合、本発明の化合物および１種または複数の他の治療剤に関する「同時投与」、「同時投与される」および「〜と組み合わせて」との用語は、下記を意味し、下記に関し、さらに、下記を包含することとする：
各成分を実質的に同時に患者に放出する単一剤形に、各成分を一緒に製剤する場合であって、式（Ｉ）の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に同時に投与すること、
患者によって実質的に同時に摂取されて、前記各成分が実質的に同時に前記患者に放出される別々の剤形に、各成分を相互に別々に製剤する場合であって、式（Ｉ）の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に実質的に同時に投与すること、
患者によって、各投与間に有意の時間的間隔を伴う連続する時間に摂取されて、前記各成分が実質的に異なる時間に前記患者に放出される別々の剤形に、各成分を相互に別々に製剤する場合であって、式（Ｉ）の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に連続して投与すること、および
各成分を制御して放出する単一剤形に、各成分を一緒に製剤し、その上、それらを患者が同じか異なる時点で同時に、連続しておよび／または重複して投与する場合であって、式（Ｉ）の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に連続して投与すること
（ここで、各部を、同じか異なる経路により投与することができる）。
【０１３９】
本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物と組み合わせて使用することができる他の治療剤の適切な例には、決してこれらには限られないが、
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）ロイコトリエンＣ４シンターゼの阻害剤、
（ｄ）Ｈ１、Ｈ３およびＨ４アンタゴニストを包含するヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｅ）うっ血除去用途のためのα１−およびα２−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経様作動薬、
（ｆ）ＰＤＥ阻害剤、例えば、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害剤、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）非選択的および選択的ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤の両方であるＣＯＸ阻害剤（ＮＳＡＩＤ）、
（ｊ）プロスタグランジン受容体アンタゴニストおよびｈＰＧＤＳなどのプロスタグランジンシンターゼの阻害剤、
（ｋ）ムスカリン様Ｍ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬、
（ｌ）β２−アドレノセプターアゴニスト、
（ｍ）例えば、ＩｇＥ、ＩＬ３、ＩＬ４、ＩＬ９、ＩＬ１０、ＩＬ１３、ＩＬ１７Ａ、ＧＭＣＳＦおよびその受容体などの内生炎症促進性実体に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｎ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）剤、
（ｏ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤、
（ｐ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト、
（ｑ）ＩｇＥ経路の阻害剤およびシクロスポリンを包含する免疫抑制剤、
（ｒ）例えば、ＭＭＰ９およびＭＭＰ１２などのマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｓ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト、
（ｔ）エラスターゼ阻害剤、特に、好中球エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、
（ｕ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストおよびＡ２ｂアンタゴニスト、
（ｖ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｗ）Ｄ２アゴニストなどのドーパミン受容体に作用する化合物、
（ｘ）ＩＫＫ阻害剤などのＮＦκβ経路の調節剤、
（ｙ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＰＩ３キナーゼ、ＪＡＫキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ、ＥＧＦＲ、ＭＫ−２、ｆｙｎキナーゼまたはＩＴＫなどのサイトカインシグナル伝達経路の調節剤、
（ｚ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
（ａａ）例えば、マコリド（ｍａｃｏｌｉｄｅ）類似体およびＰＩ３ＫδまたはＡＫＴ１、２、３の阻害剤などの吸入コルチコステロイドに対する応答を増強または再増感する薬剤、
（ｂｂ）気道でコロニー形成し得る微生物に対して有効な抗生物質および抗ウイルス剤、
（ｃｃ）ＨＤＡＣ活性化剤、
（ｄｄ）ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２およびＣＸＣＲ３アンタゴニスト、
（ｅｅ）インテグリンアンタゴニスト、
（ｆｆ）ケモカインおよびケモカイン受容体アンタゴニスト、
（ｇｇ）上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）遮断剤または上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤、
（ｈｈ）ＣＲＡＣイオンチャネル遮断剤またはＣＲＡＣ阻害剤、
（ｉｉ）Ｐ２Ｙ２アゴニストおよび他のヌクレオチド受容体アゴニスト、
（ｊｊ）Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト、
（ｋｋ）ＶＡＰ１の阻害剤、
（ｌｌ）トロンボキサンの阻害剤、
（ｍｍ）ナイアシン、および
（ｎｎ）ＶＬＡＭ、ＩＣＡＭおよびＥＬＡＭを包含する接着因子
が包含される。
【０１４０】
本発明では、式（Ｉ）の化合物と、
例えば、イプラトロピウム塩、即ち、臭化物、チオトロピウム塩、即ち、臭化物、オキシトロピウム塩、即ち、臭化物、トロスピウム塩、アクリジニウム塩、ペレンゼピンおよびテレンゼピンを包含するムスカリン様Ｍ３受容体アゴニストまたは抗コリン作動薬、
例えば、エフェドリン、アドレナリン、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、イソエタリン、トロブテロール、カルモテロール、アルブテロール、テルブタリン、バムブテロール、フェノテロール、サルブタモール、ツロブテロール  ホルモテロール、サルメテロールならびにＷＯ０５／０８０３１３、ＷＯ０５／０８０３２４、ＷＯ０５／０９２８４０およびＷＯ２００７／０１０３５６に記載されているアゴニストを包含するβ２−アドレノセプターアゴニスト；
ＰＤＥ４阻害剤、詳細には、吸入ＰＤＥ４阻害剤、
テオフィリン、
Ｈ１およびＨ３アンタゴニスト、例えば、ロラタジンおよびメタピリレンを包含するヒスタミン受容体アンタゴニストまたは
アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、例えば、ＷＯ０１／９４３６８に記載されているもの
との組合せが好ましい。
【０１４１】
好ましい態様では、本発明の化合物は、β２−アドレノセプターアゴニストおよび抗コリン作動薬から選択される他の治療剤と組み合わせることができる。他の好ましい態様には、本発明による化合物と、β２−アドレノセプターアゴニストおよび抗コリン作動薬との３種組合せが包含される。
【０１４２】
下記の非限定的な実施例により、本発明を説明する：
【図面の簡単な説明】
【０１４３】
【図１】実施例１のＤＳＣサーモグラムである。
【図２】実施例１のＰＸＲＤパターンである。
【図３】実施例２のＤＳＣサーモグラムである。
【図４】実施例２のＰＸＲＤパターンである。
【図５】実施例５のＤＳＣサーモグラムである。
【図６】実施例５のＰＸＲＤパターンである。
【０１４４】
プロトコル
下記の全ての実施例で、下記の実験条件を使用した：
【０１４５】
示差走査熱分析（ＤＳＣ）
示差走査熱分析を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｑ１０００  ＤＳＣを使用し、リッドを備えたアルミニウムパンで行った。試料約３ｍｇを、１分当たり２０℃で、試料に応じて１０℃から２５０℃または１０℃から３００℃または２０℃から３００℃の範囲にわたって、窒素ガスパージを伴って加熱した。
【０１４６】
粉末Ｘ線回折方法（ＰＸＲＤ）
自動試料チェンジャー、シータ−シータゴニオメーター、自動ビーム広がりスリットおよびＰＳＤ  Ｖａｎｔｅｃ−１検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ  Ｌｔｄ．Ｄ４粉末Ｘ線回折計を使用して、粉末Ｘ線回折パターンを決定した。低バックグラウンドキャビティシリコンウェハに試料量をマウントすることにより、試料を分析のために調製した。試料を回転させ、その間、４０ｋＶ／３０ｍＡで運転されるＸ線管を用いて、銅Ｋ−アルファ１Ｘ線（波長＝１．５４０６Å）を照射した。２°から５５°の２シータ範囲にわたって０．０１８°ステップ当たり０．２秒カウントに設定された連続モードで運転するゴニオメーターを用いて、分析を行った。
【実施例】
【０１４７】
調製１
（６α，１１β，１６α）−６，９−ジフルオロ−１１，１６，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
【０１４８】
【化２３】
2011505350.tif 000025
（４ｂＲ，６ｂＳ，９ａＲ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ，８，８−テトラメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−２−オン（１０．３ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ、市販）を４８％ホウフッ化水素酸水溶液（１００ｍＬ）に懸濁させ、生じた懸濁液を周囲温度、窒素雰囲気下で７時間撹拌した。次いで、懸濁液を水（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、固体を水（５００ｍＬ）で洗浄した。固体ケークをメタノール（２００ｍＬ）に懸濁させ、真空濃縮した。生じた固体をｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル（１５０ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄すると、表題化合物が白色の固体、収率９５％、８．９ｇとして得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.82 (s, 3H), 1.46 (s,
3H), 1.31-1.51 (m, 3H), 1.77-1.87 (m, 1H), 2.08-2.33 (m, 3H), 2.37-2.46 (m,
1H), 4.08 (d, 1H), 4.09-4.16 (m, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.63 (br, 1H), 4.75 (dd,
1H), 5.35 (d, 1H), 5.51-5.69 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.26 (dd, 1H), 7.24 (dd,
1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 411 [M-H]-
【０１４９】
調製２
４−ベンジルベンズアルデヒド
【０１５０】
【化２４】
2011505350.tif 000026
臭化ベンジル（４１ｇ、２４０ｍｍｏｌ）、４−ホルミルベンゼンボロン酸（２８ｇ、１８６．７ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（７．９ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８４．７ｇ、６１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６２０ｍＬ）中で合わせ、８０℃で窒素下に８時間加熱した。生じた懸濁液を周囲温度に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去した。生じたオイルをカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで、酢酸エチル：ヘプタン（体積で０：１から１：５へ変化）で溶離して精製すると、表題化合物が無色のオイル、収率８３％、３０．４５ｇとして得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 4.06 (s, 2H), 7.38-7.17
(m, 7H), 7.83-7.79 (m, 2H), 9.97 (s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 197 [M+H]+
【０１５１】
調製３
４−｛［３−（メチルチオ）フェニル］チオ｝ベンズアルデヒド
【０１５２】
【化２５】
2011505350.tif 000027
Ｒｕｍｐｆ，Ｐ．、Ｂｕｌｌ．ｓｏｃ．ｃｈｉｍ．（１９４０）、７、ｐｐ．６３２〜４に示されている通りに調製された３−（メチルチオ）ベンゼンチオール（１９．９ｇ、１２７．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液を４−フルオロベンズアルデヒド（１３．４ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）で、続いて、炭酸カリウム（１９．４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１８時間撹拌した後に、懸濁液を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去すると、無色のオイルが得られた。粗製のオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで、ヘプタン：酢酸エチル（体積で１：０から９：１へ変化）で溶離して精製すると、表題化合物が無色のオイル、収率３３％、１０．８ｇとして得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 2.48 (s, 3H), 7.25-7.34
(m, 5H), 7.38 (m, 1H), 7.73-7.75 (d,2H) ppm.
LRMS (API): m/z 261 [M+H]+
【０１５３】
調製４
４−｛［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝ベンズアルデヒド
【０１５４】
【化２６】
2011505350.tif 000028
４−ブロモメチルベンズアルデヒド（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシチオフェノール（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を脱ガスし、トリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）で処理した。１日撹拌した後に、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空除去した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで、ヘプタン：酢酸エチル（体積で９：１から０：１へ変化）で溶離して精製すると、表題化合物が固体、収率６２％、２２０ｍｇとして得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.01 (s, 2H), 6.66 (d,
2H), 7.13 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 9.54 (s, 1H), 9.93 (s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 243 [M-H]-
【０１５５】
調製５
３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルチオシアネート
【０１５６】
【化２７】
2011505350.tif 000029
ヘキサフルオロイソプロパノール（１０ｍＬ）中のトリメチルシリルイソチオシアネート（２４．５ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を氷冷された２−クロロフェノールのヘキサフルオロイソプロパノール（３０ｍＬ）溶液に滴下添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（６０．２ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、その間、内部温度を５℃未満に維持した。添加が完了した後に、反応混合物を５〜１０℃で４時間撹拌し、次いで、真空濃縮すると、黄色の固体が得られた。これを、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に入れ、セライトパッドで濾過した。濾液を真空濃縮すると、黄色のオイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで、ジクロロメタン：ヘプタン（体積で３：７から０：１へ変化）で溶離して精製すると、生成物が黄色の固体、収率３０％、５．２ｇとして得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 5.99 (bs, 1H), 7.06-7.10
(m, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.59 (s, 1H).
LRMS (ESI): m/z 186 [M+H]+
【０１５７】
別法では、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルチオシアネートを下記の通り調製した：
臭素（０．４０ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）の酢酸（０．８０ｍＬ）溶液を、２−クロロフェノール（１．００ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸ナトリウム（２．２７ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の酢酸（６ｍＬ）中の懸濁液に滴下添加した。添加の間、内部温度を１６℃から２５℃に維持した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、水３０ｍＬおよび酢酸エチル３０ｍＬを反応混合物に加え、これを、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮すると、オレンジ色の半固体が得られた。これを酢酸エチル５０ｍＬに入れ、第２のｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過すると、暗オレンジ色のオイル１．３１ｇが得られた。この物質をさらに精製することなく、調製６で使用した。
【０１５８】
調製６
２−クロロ−４−メルカプトフェノール
【０１５９】
【化２８】
2011505350.tif 000030
水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍの溶液として、７１．０ｍｌ、７１．０ｍｍｏｌ）を氷冷された３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルチオシアネート（４．２０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液に窒素下に滴下添加した。反応混合物を撹拌し、室温に５時間にわたって加温した。混合物を５℃に冷却し、さらなるガス発生が観察されなくなるまで、テトラヒドロフラン：水の１：１混合物でクエンチした。次いで、１Ｎの塩酸水溶液（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮すると、無色の結晶質固体、収率１００％、３．６０ｇが得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 3.42 (s, 1H), 5.67, (bs,
1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.33 (s, 1H).
LRMS (ESI): m/z 161 [M+H]+
【０１６０】
調製７
４−｛［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝ベンズアルデヒド
【０１６１】
【化２９】
2011505350.tif 000031
トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を２−クロロ−４−メルカプトフェノール（３．６０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）および４−ブロモメチルベンズアルデヒド（３．９３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）中の溶液に室温、窒素下で滴下添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、次いでこれを、酢酸エチルおよびブライン（それぞれ２００ｍＬ）に分配した。水性層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、黄色の固体が得られた。これをアセトニトリル（５ｍＬ／ｇ）と共に３０分間摩砕することにより精製した。濾過の後に、明黄色の固体が純粋な生成物、収率８４％、５．２７ｇとして得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 3.96 (s, 2H), 5.55 (bs,
1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.24-7.28 (m,
1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 9.92 (s, 1H).
LRMS (ESI): m/z 279 [M+H]+
【０１６２】
調製８
３−（メチルチオ）ベンゼンチオール
【０１６３】
【化３０】
2011505350.tif 000032
ベンゼン−１，３−ジチオール（５０ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（３７５ｍＬ、０．３５１ｍｍｏｌ）溶液を硫酸ジメチル（３３．３ｍＬ、０．３５１ｍｏｌ）で、続いて、２−メチルテトラヒドロフラン（２５ｍＬ、連続洗浄として使用）で処理した。生じた溶液を０℃から５℃に冷却し、反応混合物の温度を１５℃未満に維持しながら水酸化ナトリウム（２Ｍの水溶液、２１０．６ｍＬ）を、続いて、２−メチルテトラヒドロフラン（２５ｍＬ、連続洗浄として使用）を滴下添加し、窒素下、５０℃に４時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、生じた溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）で処理し、相を分離した。有機相を水酸化ナトリウム（２Ｍの水溶液、２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた水性相を１０℃に冷却し、塩酸（６Ｍの水溶液、５００ｍＬ）を加え、その間、混合物の温度を２５℃未満に維持した。生じた溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（５００ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮すると、表題化合物が黄色のオイル、収率７８％、４２．９ｇとして得られた。この物質は、ＨＰＬＣにより、Ｒｕｍｐｆ（Ｂｕｌｌ．ｓｏｃ．ｃｈｉｍ．（１９４０）、７、ｐｐ．６３２〜４）の方法により調製された物質と同一であることが判明した。
【０１６４】
調製９
ナトリウムヒドロキシ（４−｛［３−（メチルチオ）フェニル］チオ｝フェニル）メタンスルホネート
【０１６５】
【化３１】
2011505350.tif 000033
調製８で調製された３−（メチルチオ）ベンゼンチオール（２９０ｇ、１．８５６ｍｏｌ）のアセトニトリル（３Ｌ）溶液を窒素で１時間パージし、次いで、４−フルオロベンズアルデヒド（１９６ｍＬ、１．８５６ｍｏｌ）で、続いて、アセトニトリル（１５０ｍＬ、連続洗浄として使用）で処理した。生じた溶液を１，１’，３，３’−テトラメチルグアニジン（２５６ｍＬ、２．０４ｍｏｌ）で、続いて、アセトニトリル（１５０ｍＬ、連続洗浄として使用）で処理し、５０℃に窒素下に１６時間加熱した。生じた溶液を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（３Ｌ）で希釈し、塩酸（２Ｍの水溶液、１．５Ｌ）および重炭酸ナトリウム（１Ｍの水溶液、３Ｌ）およびブライン（半飽和、１．５Ｌ）で洗浄した。生じた溶液を大気圧で蒸留することにより濃縮して２Ｌの体積にし、アセトニトリル（３Ｌ）で希釈した。生じた溶液を大気圧での蒸留により濃縮して２Ｌの体積にし、アセトニトリル（３Ｌ）で希釈し、大気圧での蒸留により濃縮して３Ｌの最終体積にした。生じた溶液を周囲温度に冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム（３７７ｇ、１．９８２ｍｏｌ）の水（３Ｌ）溶液で処理した。周囲温度で４８時間撹拌した後に、生じた懸濁液を濾過し、集められた固体を水（２×２．５Ｌ）およびアセトニトリル（２×２．５Ｌ）で洗浄した。固体をアセトニトリル（２Ｌ）に懸濁させ、周囲温度で１８時間撹拌し、この時間の後に、懸濁液を濾過し、固体をアセトニトリル（２×１Ｌ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥させると、表題化合物が白色の固体、収率５５％、３６８．７ｇとして得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.41 (s, 3H), 4.97 (d,
1H), 5.90 (d, 1H), 6.98 (m, H), 7.12 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.46 (d, 2H) ppm.
【０１６６】
（実施例１）
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８Ｒ，９ａＲ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−ベンジルフェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−２−オン
【０１６７】
【化３２】
2011505350.tif 000034
（４ｂＲ，６ｂＳ，９ａＲ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ，８，８−テトラメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト−［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−２−オン（８ｇ、１８ｍｍｏｌ）および調製２で得られた４−ベンジルベンズアルデヒド（１０．４ｇ、５３ｍｍｏｌ）を、氷冷され撹拌されている砂（８０ｇ）のトルエン（８０ｍＬ）懸濁液に加えた。７０％過塩素酸水溶液（４ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴下添加し、次いで、溶液を周囲温度で２１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を反応混合物に、続いて、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、溶液を撹拌し、次いで、濾過した。砂を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層を分離し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去した。生じた粘稠性の黄色のオイル（１０ｇ）をＤＣＭ：酢酸エチル（体積で９：１）で希釈すると、固体物質の沈殿が生じ、これを濾過により集めた。乾燥の後に、物質を酢酸エチル：ヘプタン（体積で４：１）から再結晶化させると、白色の結晶物質、収率４４％、４．３６ｇが得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.82 (s, 3H), 1.45 (s,
3H), 1.43-1.50 (m, 1H), 1.62-1.71 (m, 3H), 1.97-2.03 (m, 1H), 2.16-2.30 (m,
2H), 2.51-2.65 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 4.12-4.18 (m, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.46
(dd, 1H), 4.91 (d, 1H), 5.02 (t, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.45 (d, 1H), 5.51-5.69 (m,
1H), 6.09 (s, 1H), 6.25 (dd, 1H), 7.10-7.24 (m, 8H), 7.29-7.32 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 591 [M+H]+
【０１６８】
１．９６０ｍｇの試料を、示差走査熱分析（ＤＳＣ）により、２０℃／分で、１０℃から３００℃の傾斜で分析した。得られたＤＳＣサーモグラムを、図１に、平坦な基線および２５０．６℃での溶融に対応する鋭い吸熱と共に示す。
【０１６９】
上記のプロセスにより製造される結晶形はまた、図２の対応する粉末Ｘ線回折パターンに示されている特徴を有する。主な特徴的なピークは、８．０、１６．０、１６．９、２４．０および２４．２度２θ±０．１度２θにあり、さらに、表１に示す。
【０１７０】
【表１】
2011505350.tif 000035
【０１７１】
（実施例２）
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８Ｒ，９ａＲ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（４−｛［３−（メチルチオ）フェニル］チオ｝フェニル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−２−オン
【０１７２】
【化３３】
2011505350.tif 000036
調製１で得られた（６α，１１β，１６α）−６，９−ジフルオロ−１１，１６，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（６．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）および調製３で得られた４−｛［３−（メチルチオ）フェニル］チオ｝ベンズアルデヒド（４．５ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）中の懸濁液を硫酸マグネシウム（１０ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を水浴中で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（７．５ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後に、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ）およびブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去した。粗製のゴムをフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで、ヘプタン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（体積で４：１から１：０へ変化）で、次いで、ヘプタン：酢酸エチル（体積で３：７から０：１へ変化）で溶離して精製すると、黄色の泡が得られた。さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで、ペンタン：酢酸エチル（体積で４：１から２：３へ変化）で溶離すると、黄色の固体が得られた。この固体を２−ブタノンから、次いで、アセトニトリルから再結晶化させると、表題化合物が白色の固体、収率１８％、１．９３ｇとして得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.85 (s, 3H),
1.43-1.53 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.65-1.71 (m, 3H), 1.97-2.06 (m, 1H),
2.14-2.31 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.55-2.67 (m, 1H),  4.16-4.22 (m, 2H),
4.49-4.55 (dd, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.09 (t, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.50-5.51 (m,
1H), 5.54-5.79 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.26-6.29 (m, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H),
7.18-7.20 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.31-7.33 (d, 2H),
7.41-7.43 (d, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 655 [M+H]+
【０１７３】
別法では、表題化合物を下記の通り調製した：
調製１で得られた（６α，１１β，１６α）−６，９−ジフルオロ−１１，１６，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（４３４ｇ、１．０５０ｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（４１７ｇ、３．４７ｍｏｌ）のアセトニトリル（４．３４Ｌ）中の懸濁液を窒素下に１８時間撹拌した。調製９で得られたナトリウムヒドロキシ（４−｛［３−（メチルチオ）フェニル］チオ｝フェニル）メタンスルホネート（４６０ｇ、１．２６ｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液をトリフルオロメタンスルホン酸（４４３ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）で処理し、その間、混合物の温度を２４℃未満に維持した。周囲温度で７５分間撹拌した後に、混合物を酢酸ｎ−ブチル（４．４Ｌ）および水（４．４Ｌ）で処理し、さらに酢酸ｎ−ブチル（４００ｍＬ）を連続洗浄として使用して分離器に移した。相を分離し、有機相を水（４．４Ｌ）で洗浄し、炭酸水素ナトリウム（１０％水溶液、２×２．２Ｌ）で洗浄し、水（２．２Ｌ）で洗浄した。生じた懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮して、溶媒４．２６Ｌを除去した。残渣を３５℃に冷却し、２−ブタノン（４Ｌ）で処理し、周囲温度に冷却し、１８時間撹拌した。生じた懸濁液を濾過し、固体を２−ブタノン（２×２Ｌ）で洗浄した。固体をエタノール（２−ブタノンで変性、８Ｌ）に懸濁させ、１０分間還流加熱し、周囲温度に冷却した。生じた懸濁液を濾過し、固体をエタノール（２−ブタノンで変性、２×２Ｌ）およびアセトニトリル（９００ｍＬ）で洗浄した。固体をアセトニトリル（２．６Ｌ）に懸濁させ、還流加熱し、アセトニトリル（１．３Ｌ）で処理し、大気圧での蒸留により濃縮して、溶媒２．７Ｌを除去した。生じた懸濁液をアセトニトリル（１．７５Ｌ）で処理し、還流加熱し、周囲温度に冷却した。生じた懸濁液を濾過し、固体をアセトニトリル（２×４５０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥させると、表題化合物が白色の固体、収率３７％、３０７．３ｇとして得られた。こうして得られた化合物は、先行する方法により得られた化合物と同一であった。
【０１７４】
本明細書中、上記された第１の方法に従って得られた生成物のうちの２．８４７ｍｇの試料を、示差走査熱分析（ＤＳＣ）により、２０℃／分で１０から３００℃の傾斜で分析した。第１の吸熱事象は、１１４．５℃で観察され、これは、不純物におそらく対応している。溶融が１８４．８℃で観察される。対応するサーモグラムを図３に示す。
【０１７５】
上記の方法により製造された結晶形はまた、図４の対応する粉末Ｘ線回折パターンに示されている特徴を有する。主な特徴的なピークは、１０．０、１６．５、１７．０、２０．０および２５．５度２θ±０．１度２θにあり、さらに、下記の表２に示されている。
【０１７６】
【表２】
2011505350.tif 000037
【０１７７】
（実施例３）
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８Ｒ，９ａＲ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−８−（４−｛［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝フェニル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−２−オン
【０１７８】
【化３４】
2011505350.tif 000038
調製１で得られた（６α，１１β，１６α）−６，９−ジフルオロ−１１，１６，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（９９．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および調製４で得られた４−｛［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝ベンズアルデヒド（１４８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の懸濁液を乾燥硫酸マグネシウム（４３０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（４３μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）で処理した。１日撹拌した後に、反応混合物を濾過し、集められた固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空除去した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで、ヘプタン：酢酸エチル（体積で３：１から０：１へ変化）で溶離して精製すると、表題化合物が白色の固体、収率１４％、２１ｍｇとして得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.85 (s, 3H),1.48 (s,
3H), 1.5 (m, 1H), 1.62-1.73 (m, 3H), 2.01-2.05 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 1H),
2.25-2.31 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 4.15-4.22 (m, 2H), 4.50
(dd, 1H), 4.94 (d, 1H), 5.05 (t, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.48 (m, 1H), 5.55-5.71 (m,
1H), 6.11 (s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.66 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.24 (m, 3H),
7.31 (d, 2H), 9.48 (s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 639 [M+H]+
【０１７９】
（実施例４）
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８Ｒ，９ａＲ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（４−｛［３−（メチルスルフィニル）フェニル］チオ｝フェニル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−２−オン
【０１８０】
【化３５】
2011505350.tif 000039
実施例２で調製された（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８Ｒ，９ａＲ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（４−｛［３−（メチルチオ）フェニル］チオ｝フェニル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−２Ｈナフト［２’，１’：４，５］−インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−２−オン（９７９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をヘキサフルオロイソプロパノール（６ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）に懸濁させ、氷浴中で冷却し、その後、過酸化水素（水中３０重量％、２０３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応を周囲温度で９０分間撹拌した。次いで、反応混合物を２５％ｗ／ｖの亜硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に注いだ。水性層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空除去した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで、ジクロロメタン：メタノール（体積で９：１）で溶離して精製すると、表題化合物が白色の固体、収率６１％、６１０ｍｇとして得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (s, 3H), 1.50 (s, 3H),
1.47-1.59 (m, 1H), 1.65-1.78 (m, 3H), 2.01-2.09 (m, 1H), 2.17-2.34 (m, 2H),
2.58-2.71 (m, 1H), 2.74 (m, 3H), 4.18-4.26 (m, 2H), 4.52-4.58 (m, 1H), 4.98 (d,
1H), 5.10-5.13 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.53-5.54 (m, 1H), 5.58-5.78 (m, 1H),
6.12 (s, 1H), 6.31 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.41-7.48 (m, 5H), 7.54- 7.64 (m,
3H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 671 [M+H]+
【０１８１】
（実施例５）
（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，８Ｒ，９ａＲ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−｛［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−２−オン
【０１８２】
【化３６】
2011505350.tif 000040
トリフルオロメタンスルホン酸（４．７６ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）を、調製７で得られた４−｛［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝ベンズアルデヒド（５．２５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、調製１で得られた（６α，１１β，１６α）−６，９−ジフルオロ−１１，１６，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（７．４０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（６．８２ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中の氷冷懸濁液に窒素下に滴下添加した。反応混合物を５〜１０℃で４時間撹拌し、次いで、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮すると、茶色の泡が得られた。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により、ジクロロメタン：メタノール（体積で１００：０から９０：１０へ変化）で溶離して精製すると、オレンジ色の泡が得られた。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により、ジクロロメタン：メタノール（体積で１００：０から９０：１０へ変化）で溶離してさらに精製すると、黄色の泡（６．０ｇ）が得られた。これを、温酢酸エチルに入れ、播種して沈殿を誘発した。固体を濾過し、乾燥させると、淡黄色の固体１．１８ｇが得られた。母液を蒸発させ、酢酸エチルに再び入れ、播種して第２の収量１．４６ｇを生じさせた。これを３回繰り返すと、２．４０ｇの最終収量が得られた。３つのバッチ全てを合わせ、温酢酸エチル中で摩砕し、濾過し、乾燥させると、淡黄色の固体３．５ｇ、収率２７％が得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.86 (s, 3H), 1.50 (s,
3H), 1.48-1.57 (m, 1H), 1.62-1.77 (m, 3H), 2.01-2.08 (m, 1H), 2.18-2.33 (m,
2H), 2.55-2.72 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.16-4.24 (m, 2H), 4.48-4.55 (m, 1H),
4.93-4.97 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.50-5.53 (m, 1H), 5.55-5.61 (m, 1/2H),
5.68-5.74 (m, 1/2H), 6.13 (s, 1H), 6.27-6.32 (m, 1H), 6.85-6.88 (s, 1H),
7.10-7.13 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 1H), 10.28 (bs, 1H).
LRMS (ESI): m/z 673 [M]
【０１８３】
２．７６９ｍｇの試料を、示差走査熱分析（ＤＳＣ）により、２０℃／分、１０℃から３００℃の傾斜で分析した。得られたＤＳＣサーモグラムを、図５に、平坦な基線および２５４℃にピークがある溶融に対応する鋭い吸熱と共に示す。
【０１８４】
上記のプロセスにより製造される結晶形はまた、図６の対応する粉末Ｘ線回折パターンに示されている特徴を有する。主な特徴的なピークは、１４．１、１６．６、２０．０、２１．８および２５．２度２θ±０．１度２θにあり、さらに、表３に示す。
【０１８５】
【表３】
2011505350.tif 000041
【０１８６】
（実施例６）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬理学的活性
式（Ｉ）の化合物の薬理学的活性を、グルココルチコイドアゴニスト活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで、ならびにｉｎ  ｖｉｖｏでの抗炎症活性を予測し得るヒト血液および単離白血球ＴＮＦ−α放出アッセイで評価した。
【０１８７】
グルココルチコイド受容体（ＧＲ）アゴニスト効果を、ＭＭＴＶ−ルシフェラーゼレポーター構成を安定導入されたヒト軟骨肉腫細胞系ＳＷ１３５３で決定した。ＳＷ１３５３は元々、ヒトＧＲを発現し、これは、グルココルチコイドアゴニストと結合すると、ＭＭＴＶプロモーター内のグルココルチコイド応答要素を活性化させて、ルシフェラーゼ遺伝子の発現を駆動する。
【０１８８】
凍結されたＳＷ１３５３細胞を、ピルビン酸ナトリウムまたはフェノールレッドを伴わず、２ｍＭのＬ−グルタミン、１μｇ／ｍｌのインスリン、２ｍｇ／ｍｌのラクトアルブミンヒドロシレート（ｈｙｄｒｏｓｙｌａｔｅ）および０．５μｇ／ｍｌのアスコルベートを補足されているＤＭＥＭ培地中で復活させた。細胞を細胞約５０００／ウェル（３５μｌ／ウェル）で３８４ウェルの透明床組織培養処理プレートに播種した。ステロイド用量−応答希釈をステロイド希釈剤（２．５％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯおよび０．０５％（ｖ／ｖ）のプルロニック界面活性剤を含有するＰＢＳ）中で調製し、５μｌを各ウェルに加えた。ステロイド希釈剤を用いて、体積を各ウェル当たり５０μｌにした。陽性対照ウェルは、１μＭのデキサメタゾンを含有した。プレートを３７℃、空気／５％ＣＯ２雰囲気中、加湿インキュベーター中で約１８時間インキュベーションし、その後、Ｂｒｉｔｅｌｉｔｅ試薬（１０μｌ；Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに加えた。各プレートを暗所で２分間インキュベーションし、ＬＪＬ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ａｎａｌｙｓｔルミノメーターを使用して、発光を定量した。試験化合物でのデータ（デキサメタゾン陽性対照に対するパーセンテージとして表示）を使用して、用量応答曲線を構成し、それから、ＥＣ５０値を推定した。下記のデータが得られた。
【０１８９】
【表４】
2011505350.tif 000042
【０１９０】
また、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのヒト白血球に対する化合物の抗炎症活性を、リポ多糖類（ＬＰＳ）刺激されたヒト全血（ＷＢ）および単離ヒト末梢単核細胞（ＰＢＭＣ）からの腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）放出の阻害を決定することにより評価した。
【０１９１】
健康で投薬されていない提供者からの末梢静脈血を、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を抗凝血薬として使用して集めた。ＰＢＭＣ調製のために、血液試料を、無菌のリン酸緩衝溶液で１：１で希釈し、次いで、ＡＣＣＵＳＰＩＮ（商標）Ｓｙｓｔｅｍ−Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）−１０７７管（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を使用して分離し、４００ｇで３５分間遠心分離した。軟膜細胞をＰＢＳ中へ除去し、２００ｇで１０分間遠心分離し、ＰＢＭＣアッセイ緩衝液（ハンクス液、０．２８％［ｗ／ｖ］の４−［２−ヒドロキシエチル］−１−ピペラジンエタンスルホン酸［ＨＥＰＥＳ］、０．０１％［ｗ／ｖ］の低内毒素ウシ血清アルブミン［ＢＳＡ］に再懸濁させた。白血球分画を行い、１ｍｌ当たり１×１０６リンパ球まで、ＰＢＭＣアッセイ緩衝液中でＰＢＭＣ希釈した。
【０１９２】
試験化合物をＤＭＳＯに溶かし、ＰＢＭＣアッセイ緩衝液（最終ＤＭＳＯ濃度１％）中で希釈して、適切な濃度範囲、例えば、０．００１ｎＭから１００００ｎＭをカバーした。試験化合物溶液の試料または媒体（２０μｌ）を９６ウェルの組織培養処理プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に加え、ＰＢＭＣ（１６０μｌ）またはＷＢ（１６０μｌ）を各ウェルに加えた。アッセイ混合物を３７℃、５％ＣＯ２を補足された空気雰囲気を含有する加湿インキュベーター中で１時間インキュベーションし、その後、ＬＰＳ（ＰＢＭＣでは１００ｎｇ／ｍｌまたはＷＢでは１μｇ／ｍｌを２０μｌ）を加えた。プレートをインキュベーターにさらに１８時間戻し、次いで、遠心分離し、その後、上澄みの試料を回収した。試料中のＴＮＦ−αを、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎキット  ｎｏ  ＣＨＣ−１７５４；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を使用し、製造者指示に従って決定した。用量応答曲線を構成し、これから、ＩＣ５０値を算出した。下記のデータが得られた。
【０１９３】
【表５】
2011505350.tif 000043
【０１９４】
（実施例７）
ｉｎ  ｖｉｖｏ薬理学的活性
薬理学的活性は、下記に記載されているものなどの肺炎症のｉｎ  ｖｉｖｏモデルで評価することができる。この手順の主な目的は、気管を介して肺に直接投与した場合の式（Ｉ）の化合物の抗炎症活性を決定することであった。
【０１９５】
試験化合物を、０．５％（ｗ／ｖ）のＴｗｅｅｎ−８０を含有するリン酸緩衝溶液中に溶かすか、微細な懸濁液として調製して、一連の用量レベルを得た。雄のＣＤ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜４５０ｇ）をｎ＝６の研究群に無作為化し、次いで、５％のイソフルランを含む麻酔チャンバー中、Ｏ２３ｌ／分で短時間麻酔を掛けた。試験化合物製剤または用量媒体（１００μｌ）の１種を、Ｈａｍｉｌｔｏｎシリンジを使用して麻酔を掛けられたラットそれぞれの気管に直接注射した。次いで、動物を麻酔剤から回復させた。研究設計に応じて、動物に、単回用量の化合物を与えるか、または１日１回、連続４日間処置した。投与の４時間後に（または繰り返し投与研究での最終投与の４時間後に）、超音波ネブライザーならびに最大１回呼吸量および速度（５ｍｌ、１６０ストローク／分）に設定されている小動物齧歯類人工呼吸器に接続されているチャンバー（３００×３００×４５０ｍｍ）に、ラットを入れた。３７℃に予め加温された生理食塩水に溶かされた１ｍｇ／ｍｌのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌ２６３０）１０ｍｌをチャンバーへ噴霧した。１５分後に、換気機およびネブライザーを止め、動物をチャンバー内に保持して、霧をさらに１５分間呼吸させ、その後、ホームケージに戻した。
【０１９６】
ＬＰＳ処置終了の４時間後に、動物を、１ｍｌ／ｋｇのＰｅｎｔｏｊｅｃｔ  ＩＰを用いて最終的な麻酔に掛けた。気管にカニューレを挿入し、肺を、２．６ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ４×２．５ｍｌで洗浄し、洗浄液を集めた。細気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）１ｍｌを、４０％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）１２５μｌに加え、細胞カウントを、Ａｄｖｉａ  １２０血液学系（Ｓｉｅｍｅｎｓ）を使用して決定した。繰り返し投与研究では、グルココルチコイドアゴニスト曝露に応答して減少することが知られていて、グルココルチコイドアゴニストの全身作用を評価するために使用されているので、体重ならびに副腎および胸腺の重量もまた決定した。一部の繰り返し投与実験では、最終血液試料を各ラットから集め、血清および血漿を調製し、血清中のコルチコステロンおよび血漿中のＡＣＴＨの濃度を、全身グルココルチコイドアゴニスト作用の追加的なマーカーとして決定した。一部の研究では、知られているグルココルチコイドアゴニストであるプロピオン酸フルチカゾンを、陽性対称としてのラットの別の群に投与した。
【０１９７】
ＬＰＳ−誘発肺好中球およびグルココルチコイドアゴニスト全身作用の各マーカーの阻害に関して、別々の用量応答曲線を構成した。半数最大有効量（ＥＤ５０）値を、近似曲線から推定した。また、グルココルチコイドアゴニスト活性の全身マーカーに対する作用に関するＥＤ５０値を肺好中球増加の阻害に関するＥＤ５０で割って、治療指数（ＴＩ）の値を決定した。
【０１９８】
こうして、上記のアッセイで試験された本発明による式（Ｉ）の化合物は、下記の表に列挙されている通り、単回用量の投与後に肺好中球増加の阻害に活性を示すことが判明した。
【０１９９】
【表６】
2011505350.tif 000044
【図１】
2011505350.tif 000055
【図２】
2011505350.tif 000056
【図３】
2011505350.tif 000057
【図４】
2011505350.tif 000058
【図５】
2011505350.tif 000059
【図６】
2011505350.tif 000060
【国際調査報告】
2011505350.tif 000061
2011505350.tif 000062