(57)【要約】  高眼圧症を治療するための、式（１）または式（２）の化合物。2011510965.tif 000047【選択図】なし
2011510965.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療法において使用するための式（１）
【化１】
2011510965.tif 000035
［式中、
Ｘは、ＯＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨもしくはＣＨ２であり、
Ｙは、−ＣＯ２もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、
Ｚは、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル基であり、そのいずれかは、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１およびＯＣＯ２Ｒ１から選択される１つもしくは複数の基で必要に応じて置換されていてもよく、
Ｒ１は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２およびＣＯＮＨＲ２から選択される１つもしくは複数の基で必要に応じて置換された、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３およびＣＯＮＨＲ３から独立に選択される１つもしくは複数の基で必要に応じて置換された、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基から選択され、
Ｒ３は、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり、または
ＹＺは一緒になって
【化２】
2011510965.tif 000036
（式中、ＹおよびＺは上記に定義するとおりである）
から選択される基を形成する］
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＯＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹＺがＣＯＮＨ２である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが−ＣＯ２である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、１、２または３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから成る群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが置換されており、Ｚが、ＯＨおよびＣＯ２Ｈから成る群から選択される１つまたは２つの基で置換されている、請求項４から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）の前記化合物が、
【化３】
2011510965.tif 000037
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
構造：
【化４】
2011510965.tif 000038
を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその溶媒和物。
【請求項１０】
構造：
【化５】
2011510965.tif 000039
を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物であって、但し、前記化合物が、構造：
【化６】
2011510965.tif 000040
を有さない、化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
式（２）：
【化７】
2011510965.tif 000041
［式中、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立に選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立に選択され、
Ｑ２は、ＣＨ、ＮおよびＯから成る群から選択され、
Ｑ１およびＱ３は、それぞれ独立に炭素原子または窒素原子であってもよく、
Ｗはそれぞれ、（ＣＲ）０〜１、Ｎ、ＯおよびＳ（式中、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立に選択される）から成る群から独立に選択されてもよく、
ｎ＝１、２または３であり、
Ａ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨまたはＯＣＨ２である］
の化合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ５がＨまたはＦである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＡがＯＣＨ２である、請求項１２または１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
式（２ａ）：
【化８】
2011510965.tif 000042
の化合物である、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
式（２ｂ）：
【化９】
2011510965.tif 000043
の化合物である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
基
【化１０】
2011510965.tif 000044
が、構造：
【化１１】
2011510965.tif 000045
を有する、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
構造：
【化１２】
2011510965.tif 000046
を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１９】
治療法において使用するための、請求項１２から１８のいずれか一項に記載の式（２）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
高眼圧症の治療において使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（１）の化合物または請求項１２から１８のいずれか一項に記載の式（２）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
高眼圧症を有する哺乳動物に、治療有効量の、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（１）の化合物または請求項１２から１８のいずれか一項に記載の式（２）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、高眼圧症を治療する方法。
【請求項２２】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（１）の化合物または請求項１２から１８のいずれか一項に記載の式（２）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含み、薬学的に許容される担体、希釈剤、保存料、緩衝液および抗酸化薬の１つまたは複数を必要に応じてさらに含む医薬組成物。
【請求項２３】
神経保護を必要とする哺乳動物に、治療有効量の、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（１）の化合物または請求項１２から１８のいずれか一項に記載の式（２）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、哺乳動物の眼に神経保護をもたらす方法。
【請求項２４】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（１）の化合物または請求項１２から１８のいずれか一項に記載の式（２）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含むコンタクトレンズまたはコンタクトレンズ溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、この化合物を含む医薬組成物、ならびに、緑内障および高眼圧症の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼圧降下剤は、手術後およびレーザーによる線維柱帯切除術後の高眼圧エピソードを含めたさまざまな高眼圧状態、緑内障の治療において、また手術前の補助的な治療として有用である。
【０００３】
緑内障は、眼内圧の上昇を特徴とする眼疾患である。病因に基づき、緑内障は、一次性または二次性に分類されている。例えば、成人における一次性緑内障（先天性緑内障）は、開放隅角緑内障、または、急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障のいずれかである可能性がある。二次性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または白内障の肥大などの既存の眼疾患が原因で生じる。
【０００４】
緑内障の根本原因はわかっていない。眼内圧上昇は、房水流出が妨げられることによるものである。慢性の開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常に見えるが、房水の排出は妨害される。急性または慢性の閉塞隅角緑内障においては、前房は浅く、濾過隅角が狭まっており、虹彩が、シュレム管の入り口にある小柱網を妨げることがある。瞳孔が散大すると、虹彩の根元が隅角に対して前に押し出されることがあり、乳頭が遮断され、ひいては急性発症が誘発されることがある。前房隅角の狭い眼は、多様な重症度の急性閉塞隅角緑内障の発症の素因になる。
【０００５】
二次性緑内障は、後房から前房中へ、結果的にシュレム管中への房水の流れが妨げられることが原因である。前部の炎症性疾患は、虹彩ボンベ（ｂｏｍｂｅ）中の後部の完全癒着を引き起こすことにより水分を逃がさないようにすることがあり、浸出液で排出路が塞がれることがある。他のよくある原因は、眼内腫瘍、白内障の肥大、中心網膜静脈閉塞、眼への外傷、手術手技および眼内出血である。
【０００６】
全種類を合わせて考えれば、緑内障は、４０歳を超える人全体のおよそ２％において生じ、数年間無症候の後に進行して急速に視力低下に至る場合がある。手術が適応されない場合は、局所的なβ−アドレナリン拮抗薬が、これまで伝統的に緑内障治療のための選択薬であった。
【０００７】
緑内障の後遺症の１つが、視神経乳頭への損傷であることはずっと前から知られている。この損傷（「カッピング」と呼ばれる）の結果、視神経円盤の神経線維の領域が減少する。カッピングによる視力の喪失は進行性であり、その状態を効果的に治療しないと、失明する場合がある。
【０００８】
プロスタグランジンは、強力な高眼圧薬として比較的早期に報告されたが、この２０年間に蓄積された証拠からは、数種のプロスタグランジンは高度に有効な眼圧降下剤であり、緑内障の長期的な医療管理に理想的に適していることが示される（例えば、Ｓｔａｒｒ，Ｍ．Ｓ．、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ、１９７１、１１、１７０〜１７７頁；Ｂｉｔｏ，Ｌ．Ｚ．、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、Ｃｏｈｅｎ，Ｍ．Ｍ．編、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．、１９８５、２３１〜２５２頁；およびＢｉｔｏ，Ｌ．Ｚ．、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｌａｕｃｏｍａｓ、Ｄｒａｎｃｅ，Ｓ．Ｍ．ａｎｄ  Ｎｅｕｆｌｅｄ，Ａ．Ｈ．編、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｇｒｕｎｅ＆Ｓｔｒａｔｔｏｎ、１９８４、４７７〜５０５頁を参照）。そのようなプロスタグランジンとしては、ＰＧＦ２α、ＰＧＦ１α、ＰＧＥ２の化合物が挙げられる。
【０００９】
一定のＥＰ２受容体選択的なプロスタグランジンＥ２作動薬が、Ｐａｒａｌｋａｒ  Ｖ．Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、第１００巻、６７３６〜６７４０頁、２００３中で開示されている。
【００１０】
一定のＥＰ２作動薬が、ＷＯ２００５／０８０３６７中で開示されている。とりわけ、この公報では、一般式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2011510965.tif 000003
【００１２】
に属する化合物またはその塩、溶媒和物および化学的に保護された形態
［式中、
Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ５〜２０アリール基またはＣ４〜２０アルキル基であり、
Ａは、
【００１３】
【化２】
2011510965.tif 000004
【００１４】
（式中、ＸおよびＹは、ＯおよびＣＲ３、ＳおよびＣＲ３、ＮＨおよびＣＲ３、ＮＨおよびＮ、ＯおよびＮ、ＳおよびＮ、ＮおよびＳ、ならびにＮおよびＯから成る群から選択され、点線は適切な位置における二重結合を示し、ＱはＮまたはＣＨのいずれかであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ならびに、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ５〜７アリール基およびＣ５〜７アリール−Ｃ１〜４アルキル基から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ならびに、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ５〜７アリール基およびＣ５〜７アリール−Ｃ１〜４アルキル基から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ならびに、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ５〜７アリール基およびＣ５〜７アリール−Ｃ１〜４アルキル基から選択される）
から成る群から選択され
Ｄは、
【００１５】
【化３】
2011510965.tif 000005
【００１６】
から選択され
Ｂは、
【００１７】
【化４】
2011510965.tif 000006
【００１８】
（式中、ＲＮ’は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、
ＲＰ３およびＲＰ４の一方は−Ｃｍアルキレン−Ｒ２であり、ＲＰ３およびＲＰ４の他方はＨであり、ｍおよびｎは０もしくは１であってもよく、ｍ＋ｎ＝１もしくは２であり、加えてＲＰ３が−Ｃｍアルキレン−Ｒ２であるとき、ｍは２もしくは３であってもよく、ｍ＋ｎ＝１、２、３または４であり、Ｒ２がテトラゾル−５−イルであるとき、ｍ＋ｎは０であってもよく、または
ＲＰ３およびＲＰ４の一方は−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ２であり、ＲＰ３およびＲＰ４の他方はＨであり、ｎは０であり、
ＲＮは、Ｈもしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は、
（ｉ）−ＣＯ２Ｈ（カルボキシ）、
（ｉｉ）−ＣＯＮＨ２、
（ｉｉｉ）−ＣＨ２−ＯＨ（メトキシ）、もしくは
（ｉｖ）テトラゾル−５−イル
のいずれかである）
から成る群から選択される］
が開示されている。
【００１９】
これらの化合物の中に
【００２０】
【化５】
2011510965.tif 000007
【００２１】
があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０８０３６７
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｓｔａｒｒ，Ｍ．Ｓ．、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ、１９７１、１１、１７０〜１７７頁
【非特許文献２】Ｂｉｔｏ，Ｌ．Ｚ．、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、Ｃｏｈｅｎ，Ｍ．Ｍ．編、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．、１９８５、２３１〜２５２頁
【非特許文献３】Ｂｉｔｏ，Ｌ．Ｚ．、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｌａｕｃｏｍａｓ、Ｄｒａｎｃｅ，Ｓ．Ｍ．ａｎｄ  Ｎｅｕｆｌｅｄ，Ａ．Ｈ．編、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｇｒｕｎｅ＆Ｓｔｒａｔｔｏｎ、１９８４、４７７〜５０５頁
【非特許文献４】Ｐａｒａｌｋａｒ  Ｖ．Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、第１００巻、６７３６〜６７４０頁、２００３
【非特許文献５】Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１〜１９頁（１９７７）
【非特許文献６】Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、ＭｃＧｒａｗ−ＨｉＭ，Ｉｎｔ．編、１９９２、「Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ」、１３〜１５頁）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
現在の薬剤は、ＩＯＰを正常レベル以下には低下させず、多くは眼の充血の原因となる傾向があることから制限されている。そのため、より有効で安全な治療薬に対する未対処のままの大きな必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明の第１の態様は、治療法において使用するための式（１）：
【００２６】
【化６】
2011510965.tif 000008
【００２７】
［式中、
Ｘは、ＯＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨもしくはＣＨ２であり、
Ｙは、−ＣＯ２もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、
Ｚは、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル基であり、そのいずれかは、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１およびＯＣＯ２Ｒ１から選択される１つもしくは複数の基で必要に応じて置換されていてもよく、
Ｒ１は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２およびＣＯＮＨＲ２から選択される１つもしくは複数の基で必要に応じて置換された、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３およびＣＯＮＨＲ３から独立に選択される１つもしくは複数の基で必要に応じて置換された、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基から選択され、
Ｒ３は、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり、または
ＹＺは一緒になって
【００２８】
【化７】
2011510965.tif 000009
【００２９】
（式中、ＹおよびＺは上記に定義するとおりである）
から選択される基を形成する］
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む。
【００３０】
本発明の第２の態様は、高眼圧症の治療において使用するための、第１の態様において定義するとおりの式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む。
【００３１】
本発明の第３の態様は、第１の態様において定義するとおりの式（１）の化合物または薬学的に活性で許容されるその塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
本発明の第４の態様は、高眼圧症を有する哺乳動物に治療有効量の第１の態様において定義するとおりの式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、高眼圧症を治療する方法を提供する。
【００３３】
本発明の第５の態様は、神経保護を必要とする哺乳動物に治療有効量の第１の態様において定義するとおりの式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、哺乳動物の眼に神経保護をもたらす方法を提供する。
【００３４】
本発明の第６の態様は、第１の態様において定義するとおりの式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含むコンタクトレンズまたはコンタクトレンズ溶液を提供する。
【００３５】
本発明の第７の態様は、第１の態様において定義するとおりの式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物であって、但し、該化合物が、以下の構造：
【００３６】
【化８】
2011510965.tif 000010
【００３７】
を有さない、化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む。
【００３８】
本発明の第１から第７の態様のさらなる特徴
いくつかの実施形態では、ＸはＯＣＨ２である。したがって、これらの実施形態では、該化合物は、式（１ａ）：
【００３９】
【化９】
2011510965.tif 000011
【００４０】
（式中、ＹおよびＹは上記に定義のとおりである）
の化合物である。
【００４１】
好ましくは、Ｙは−ＣＯ２である。
【００４２】
好ましくは、Ｚは、１、２、３または４個の炭素原子、最も好ましくは１、２または３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基である。
【００４３】
好ましくは、Ｚは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｚは、メチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルから選択される。さらなる実施形態では、Ｚは、メチルおよびｉｓｏ−プロピルから選択される。
【００４４】
好ましくは、Ｚが置換されている場合、Ｚは、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１およびＣＯＮＨＲ１から選択される１つまたは２つの基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｚは、単一のＯＨ基で置換されている。他の実施形態では、Ｚは置換されていない。
【００４５】
Ｚがｎ−ペンチルである場合、好ましくは、Ｚは４つのＯＨ基で置換されている。
【００４６】
好ましくは、Ｒ１は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２およびＣＯＮＨＲ２、より好ましくはＯＨおよびＣＯ２Ｈから独立に選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換された１、２または３個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基である。
【００４７】
好ましくは、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３およびＣＯＮＨＲ３、より好ましくはＯＨおよびＣＯ２Ｈから独立に選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換された１、２または３個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基である。
【００４８】
好ましくは、Ｒ３は、１、２または３個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基である。
【００４９】
本発明の好ましい化合物は、
【００５０】
【化１０】
2011510965.tif 000012
【００５１】
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物（これが可能である場合）である。
【００５２】
本発明のいくつかの実施形態では、この化合物は、
【００５３】
【化１１】
2011510965.tif 000013
【００５４】
から選択される。
【００５５】
本発明の特定の実施形態では、この化合物は、
【００５６】
【化１２】
2011510965.tif 000014
【００５７】
である。
【００５８】
本発明の第８の態様は、式（２）：
【００５９】
【化１３】
2011510965.tif 000015
【００６０】
［式中、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立に選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立に選択され、
Ｑ２は、ＣＨ、ＮおよびＯから成る群から選択され、
Ｑ１およびＱ３は、それぞれ独立に炭素原子または窒素原子であってもよく、
Ｗはそれぞれ、（ＣＲ）０〜１、Ｎ、ＯおよびＳ（式中、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立に選択される）から成る群から独立に選択されてもよく、
ｎ＝１、２または３であり、
Ａ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨまたはＯＣＨ２である］
の化合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６１】
本発明の第９の態様は、治療法において使用するための、第８の態様において定義するとおりの式（２）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む。
【００６２】
本発明の第１０の態様は、高眼圧症の治療において使用するための、第８の態様において定義するとおりの式（２）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む。
【００６３】
本発明の第１１の態様は、第８の態様において定義するとおりの式（２）の化合物または薬学的に活性で許容されるその塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００６４】
本発明の第１２の態様は、高眼圧症を有する哺乳動物に治療有効量の第８の態様において定義するとおりの式（２）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、高眼圧症を治療する方法を提供する。
【００６５】
本発明の第１３の態様は、神経保護を必要とする哺乳動物に治療有効量の第８の態様において定義するとおりの式（２）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、哺乳動物の眼に神経保護をもたらす方法を提供する。
【００６６】
本発明の第１４の態様は、第８の態様において定義するとおりの式（２）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含むコンタクトレンズまたはコンタクトレンズ溶液を提供する。
【００６７】
本発明の第８から第１４の態様のさらなる特徴
好ましくは、Ｑ１およびＱ３は炭素原子である。
【００６８】
好ましくは、Ｗ＝（ＣＲ）０〜１またはＳである。
【００６９】
好ましくは、ＲおよびＲ４は、ＨまたはＦ、最も好ましくはＦである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、−Ｗ−Ｗ−Ｗ−は、２または３個の環原子を含む。これらの実施形態では、環原子のいずれか１個のみがＮ、ＯもしくはＳであるか、または環原子が全て炭素であることが好ましい。
【００７１】
この実施形態では、−Ｗ−Ｗ−Ｗ−が２もしくは３個の環原子を含み、少なくとも１個の環原子が炭素である場合、炭素環原子のいずれか１個のみがフルオロ置換基を有するか、または、炭素環原子のいずれもフルオロ置換基を有さないことが好ましい。
【００７２】
Ａは、好ましくはＯＣＨ２である。
【００７３】
Ｒ５は、好ましくはＨまたはＦ、好ましくはＨである。
【００７４】
Ｒ４は、好ましくはメタ位に位置している。
【００７５】
好ましくは、式（２）の化合物は、構造（２ａ）：
【００７６】
【化１４】
2011510965.tif 000016
【００７７】
を有する。
【００７８】
より好ましくは、式（２）の化合物は、構造（２ｂ）：
【００７９】
【化１５】
2011510965.tif 000017
【００８０】
を有する。
【００８１】
最も好ましくは、式（２）の化合物は、以下の構造（２ｃまたは２ｄ）
【００８２】
【化１６】
2011510965.tif 000018
【００８３】
の１つを有する。
【００８４】
基
【００８５】
【化１７】
2011510965.tif 000019
【００８６】
は、芳香族基である。結合
【００８７】
【化１８】
2011510965.tif 000020
【００８８】
は、当該基が芳香族である場合には、二重結合または単結合のいずれかを示す。好ましくは、この基は、フェニレン基、フルオロフェニレン基、フラニレン基およびピリジレン基から選択される。この基は、チアゾリレンであってもよい。最も好ましくは、基
【００８９】
【化１９】
2011510965.tif 000021
【００９０】
は、
【００９１】
【化２０】
2011510965.tif 000022
【００９２】
から選択される構造を有する。
【００９３】
本発明の第８から第１４の態様のとりわけ好ましい化合物としては、
【００９４】
【化２１】
2011510965.tif 000023
【００９５】
および薬学的に許容される溶媒和物が挙げられる。
【００９６】
本発明の第８から第１４の態様の最も好ましい化合物は、
【００９７】
【化２２】
2011510965.tif 000024
【００９８】
ならびに、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および化学的に保護された形態である。
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】濃度が０．００６％（ｗ／ｖ）の単回用量の３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル（化合物２）の局所投与後のサルにおける眼内圧（ＩＯＰ）への効果を示すグラフである。
【図２】カニクイザルにおけるベースラインからのＩＯＰの変化を示すグラフである。０．００６％の３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸、イソプロピルエステル（化合物２）。
【図３】カニクイザルにおけるベースラインからのＩＯＰの変化を示すグラフである。０．０１％の３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸（化合物Ｃ１）。
【図４】カニクイザルにおけるベースラインからのＩＯＰの変化を示すグラフである。０．０１％の３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸メチルエステル（化合物４）。
【図５】カニクイザルにおけるベースラインからのＩＯＰの変化を示すグラフである。０．００３％の３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシアセトアミド（化合物３）。
【図６】カニクイザルにおけるベースラインからのＩＯＰの変化を示すグラフである。０．０１％の３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸エチレングリコールエステル（化合物１）。
【図７】カニクイザルにおけるベースラインからのＩＯＰの変化を示すグラフである。０．０１％の３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］ケイ皮酸（化合物Ｃ２）。
【図８ａ】化合物Ｃ１および本発明の化合物による治療後のビーグル犬におけるベースラインからのＩＯＰの変化を示すグラフである。
【図８ｂ】化合物Ｃ１および本発明の化合物による治療後のビーグル犬におけるベースラインからのＩＯＰの変化を示すグラフである。
【図８ｃ】化合物Ｃ１および本発明の化合物による治療後のビーグル犬におけるベースラインからのＩＯＰの変化を示すグラフである。
【図８ｄ】化合物Ｃ１および本発明の化合物による治療後のビーグル犬におけるベースラインからのＩＯＰの変化を示すグラフである。
【図８ｅ】化合物Ｃ１および本発明の化合物による治療後のビーグル犬におけるベースラインからのＩＯＰの変化を示すグラフである。
【図９ａ】化合物Ｃ１および本発明の化合物による治療から、ビーグル犬における眼表面の充血スコアを示すグラフである。
【図９ｂ】化合物Ｃ１および本発明の化合物による治療から、ビーグル犬における眼表面の充血スコアを示すグラフである。
【図９ｃ】化合物Ｃ１および本発明の化合物による治療から、ビーグル犬における眼表面の充血スコアを示すグラフである。
【図９ｄ】化合物Ｃ１および本発明の化合物による治療から、ビーグル犬における眼表面の充血スコアを示すグラフである。
【図９ｅ】化合物Ｃ１および本発明の化合物による治療から、ビーグル犬における眼表面の充血スコアを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１００】
用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、例えば、Ｘ「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」組成物「を包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」ならびに「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」ことは、Ｘから専ら成ってもよく、または追加的な何か（例えばＸ＋Ｙ）を包含してもよいことを意味する。
【０１０１】
「場合による（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「必要に応じて（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、それに続いて記載される、状況の事象が起きても起きなくてもよいこと、ならびに、その説明が、前記事象または状況が起きる事例および起きない事例を包含することを意味する。
【０１０２】
「してもよい（ｍａｙ）」は、それに続いて記載される、状況の事象が起きても起きなくてもよいこと、ならびに、その説明が、前記事象または状況が起きる事例および起きない事例を包含することを意味する。
【０１０３】
本明細書中で使用する場合、用語「置換されている」は、本明細書中で定義するとおりの有機化合物の許容される置換基全てを包含することを企図するものである。許容される置換基は、１つまたは複数であっても、本明細書中で定義するとおりの適切な有機化合物と同じまたは異なるものであってもよい。本発明を目的とする場合、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満足させる、水素置換基および／または本明細書中に記載の有機化合物の任意の許容される置換基を有していてもよい。
【０１０４】
薬学的に許容される塩は、親化合物の活性を保持し、該塩が投与される場合において該塩が投与される対象に有害または望ましくない効果を一切及ぼさない任意の塩である。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１〜１９頁（１９７７）において検討されている。とりわけ好ましい塩としては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオンおよび亜鉛イオン（Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋  Ｍｇ２＋およびＺｎ２＋）などの無機イオンで形成されたものが挙げられる。
【０１０５】
加えて、または、代替的に、有機陽イオンを使用して塩を形成してもよい。例としては、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの適当な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにアミノ酸（リシンおよびアルギニンなど）から誘導されるものである。一般的な四級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【０１０６】
活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製および／または扱うことが便利または望ましい場合がある。用語「溶媒和物」は、本明細書中では、従来の意味で使用しており、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒との複合体を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は、便宜上、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと呼ぶことがある。
【０１０７】
用語「治療」は、本明細書中で状態の治療についての文脈において使用する場合、何らかの所望の治療効果（例えば、状態の進行の阻害）が達成されるヒトまたは動物いずれか（例えば獣医用途において）の治療および療法に全般に関し、進行速度の低下、進行速度の停止、状態の改善および状態の治癒を包含する。予防的な処置としての治療（すなわち予防）も包含される。
【０１０８】
本明細書中で使用する場合、高眼圧症は、緑内障を包含するが、これに限定されない。
【０１０９】
医薬組成物は、任意の適当な投与経路および投与手段に合わせて製剤できる。薬学的に許容される担体または希釈剤としては、経口、経直腸、経鼻、吸入、局所（眼、口腔および舌下など）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外など）投与に適した製剤の形で使用されるものが挙げられる。製剤は、便利なように単位剤形の形で提供されてもよく、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかにより調製してもよい。そのような方法としては、活性成分を、１つまたは複数の補助原料を構成する担体と結び付けるステップが挙げられる。
【０１１０】
式（１）および（２）の化合物および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、眼内圧の低下において有用であり、したがって高眼圧症および／または緑内障の治療において有用である。好ましい投与経路は、局所経路である。局所投与のための用量範囲は、一般には片眼当たり約０．０００１〜約１０００マイクログラム（μｇ／眼）の間、好ましくは約０．０００５〜約１０μｇ／眼の間、最も好ましくは約０．００１〜１μｇ／眼の間である。本発明の化合物は、適当な眼用ビヒクル中の溶液、懸濁液またはエマルション（ディスパーション）として投与できる。
【０１１１】
眼への適用の場合、好ましくは、溶液または懸濁液は、主要なビヒクルとして生理食塩水溶液を使用して調製する。そのような眼用の溶液または懸濁液のｐＨは、好ましくは適切な緩衝系を用いて４．５〜８．０の間に好ましくは維持すべきである。中性のｐＨが好ましいが、必須ではない。
【０１１２】
治療有効量は、局所の場合、液体製剤においては約０．０００１〜５質量％（ｗ／ｖ）の間、好ましくは約０．００１〜約１質量％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．００３〜約０．０３質量％である。正確な投与計画は臨床家の自由裁量に任されるが、結果として得られる溶液が、各眼の中に１または２滴の滴を１週間に１回から１日に１または２回まで差すことにより局所適用されることが推奨される。
【０１１３】
用語「治療有効量」は、本明細書中で使用する場合、所望の治療計画に従い投与した場合に、妥当な利益／リスク比に釣り合った何らかの所望の治療効果をもたらすために有効な、活性化合物、または活性化合物を含む材料、組成物もしくは剤形の当該量に関する。
【０１１４】
本発明の眼用調製物中での使用に望ましいと考えられる他の原料としては、薬学的に許容される保存料、共溶媒、粘度上昇剤、安定化剤、界面活性剤および他の添加物が挙げられる。
【０１１５】
眼用製品は、複数回用量の形態で典型的には包装され、これには一般に、保存料を添加して、使用中の微生物混入を防止する必要がある。適当な保存料としては、以下が挙げられる：塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸または当業者に公知の他の薬剤。そのような保存料は、約０．００１質量％〜約１．０質量％の間の濃度で典型的に採用される。
【０１１６】
プロスタグランジン、とりわけエステル誘導体は、典型的には水中での溶解性に限界があることから、組成物中に界面活性剤または他の適切な共溶媒が入っていることが必要と考えられる。そのような共溶媒としては、以下が挙げられる：ポリソルベート２０、６０および８０；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ−６８、Ｆ−８４およびＰ−１０３；Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ（商標）；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＥＬ、ドデシル硫酸ナトリウム；グリセロール；ＰＥＧ４００；プロピレングリコール；シクロデキストリン；または当業者に公知の他の薬剤。そのような共溶媒は、約０．０１質量％〜約２質量％の間の濃度で典型的に採用される。このような界面活性剤は、単独で、または組み合わせて使用できる。非イオン性界面活性剤の好ましい例は、ポリソルベート８０［ポリ（オキシエチレン）ソルビタンモノオレエート］およびポリオキシエチレン水素化ヒマシ油６０であり、これらは眼用溶液の添加剤として広く使用される。とりわけ好ましい界面活性剤は、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０−ポリ（オキシエチレン）ソルビタンモノオレエート）である。
【０１１７】
眼による活性化合物の吸収量を増加し、製剤の分配におけるばらつきを減少させ、製剤の懸濁液もしくはエマルションの成分の物理的な分離を減少させ、および／または他の形で眼の製剤を改善するためには、粘度が単なる水溶液のものより大きいことが望ましいと考えられる。そのような粘度上昇剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたは当業者に公知の他の薬剤が挙げられる。そのような薬剤は、約０．０１質量％〜約２質量％の間の濃度で典型的に採用される。
【０１１８】
４．５〜８．０の間の範囲のｐＨを達成し、眼の安定性のためのｐＨを組成物の保存寿命期間中にわたって維持するために、本発明の眼用溶液中に緩衝液を含めることが多い。
【０１１９】
したがって、好ましい緩衝液としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液が挙げられる。必要に応じ、こうした製剤のｐＨを調節するために、酸または塩基を使用してもよい。しかし、眼用組成物中で使用するには、ボレート(borate)はとりわけ好ましい緩衝液であり、その理由は、ボレートはいくらか固有の抗微生物活性を有し、抗微生物薬または他の緩衝液の活性を向上させることが多いからである。
【０１２０】
本明細書中で使用する場合、用語「ボレート(borate)」は、ホウ酸、ホウ酸塩および他の薬学的に許容されるホウ酸（塩）またはそれらの組合せを指すものとする。最も適当なものは以下のとおりである：ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸カルシウム、ホウ酸マグネシウム、ホウ酸マンガンおよびそのような他のホウ酸塩。
【０１２１】
本発明の眼用調製物中で使用できる好ましい担体としては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、カルボマー、ヒドロキシエチルセルロース、シクロデキストリンおよび精製水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
必要または便利に応じ、張度調節剤を加えてもよい。張度調節剤としては、塩、とりわけ、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または任意の他の適当な眼用として許容される張度調節剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
本発明の式（１）または（２）の化合物（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）の濃度が低下することを、眼用溶液中の式（１）または（２）の化合物の分解を阻害することにより防止するために、眼用として許容される抗酸化薬を加えてもよい。抗酸化薬の具体例は、亜硝酸ナトリウム、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ステアレート、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオ尿素、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、α−チオグリセリン、エチレンジアミン四酢酸、エリソルビン酸、塩酸システイン、クエン酸、酢酸トコフェロール、ジクロロイソシアヌル酸カリウム、大豆レシチン、チオグリコール酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、天然ビタミンＥ、トコフェロール、アスコルビルパスチミネート（ｐａｓｔｈｙｍｉｎａｔｅ）、ピロ亜硫酸ナトリウム、１，３−ブチレングリコール、ペンタエリトチル（ｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｔｙｌ）テトラキス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）］プロピオネート、没食子酸プロピル、２−メルカプトベンゾイミダゾールおよび硫酸オキシキノリンである。これらの抗酸化薬は、単独で、または組み合わせて使用できる。
【０１２４】
抗酸化薬の好ましい例は、エチレンジアミン四酢酸、その塩およびジブチルヒドロキシトルエンであり、これらは眼用溶液の添加剤として広く使用される。エチレンジアミン四酢酸またはその塩をジブチルヒドロキシトルエンと組み合わせることが、とりわけ好ましい。
【０１２５】
本発明の眼用組成物の原料は、好ましくは、以下の量で含める：
【０１２６】
【表１】
2011510965.tif 000025
【０１２７】
本発明の方法において使用するための眼用製剤は、眼への適用を容易にするための点眼器を備えた容器に入った形態など、計量適用に適した形態で便利に包装される。液滴としての適用に適した容器は、普通は、不活性で無毒の適当なプラスチック材でできており、一般には、約０．５〜約１５ｍｌの間の溶液が入っている。１つのパッケージに１つまたは複数の単位用量が入っていてもよい。
【０１２８】
特に、保存料の入っていない溶液は、最大約１０単位用量、好ましくは最大約５単位用量の入った再封不能な容器に入った形態で製剤されることが多く、この場合の典型的な単位用量は、１〜約８滴、好ましくは１〜約３滴である。１滴の量は、普通は約２０〜３５μｌである。
【０１２９】
０．０１％ｗ／ｖ未満の濃度では、本発明の化合物は、眼内圧を、薬学的に許容される担体（５ｎＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ中の１％ポリソルベート８０など）と比較して５ｍｍＨｇ超、より好ましくは１０ｍｍＨｇ超、より好ましくは２０ｍｍＨｇ超、より好ましくは３０ｍｍＨｇ超、好ましくは低下させる。
【０１３０】
好ましくは、０．０１％ｗ／ｖ未満の濃度では、本発明の化合物は、眼内圧を、１２時間超にわたり、より好ましくは２４時間以上、より好ましくは４８時間以上、例えば最大７２時間、薬学的に許容される担体と比較して１０ｍｍＨｇ超、好ましくは低下させる。
【０１３１】
０．００８％ｗ／ｖ〜０．００４％ｗ／ｖの間、より好ましくは０．００７％ｗ／ｖ〜０．００５％ｗ／ｖ、最も好ましくは約０．００６％ｗ／ｖの濃度では、本発明の化合物は、眼内圧を、薬学的に許容される担体と比較して５ｍｍＨｇ超、より好ましくは１０ｍｍＨｇ超、より好ましくは２０ｍｍＨｇ超、より好ましくは３０ｍｍＨｇ超、好ましくは低下させる。
【０１３２】
好ましくは、０．００８％ｗ／ｖ〜０．００４％ｗ／ｖの間、より好ましくは０．００７％ｗ／ｖ〜０．００５％ｗ／ｖ、最も好ましくは約０．００６％ｗ／ｖの濃度では、本発明の化合物は、眼内圧を、１２時間超、より好ましくは２４時間以上、より好ましくは４８時間以上、例えば最大７２時間、薬学的に許容される担体と比較して１０ｍｍＨｇ超、より好ましくは２０ｍｍＨｇ超、より好ましくは３０ｍｍＨｇ超、好ましくは低下させる。
【０１３３】
本明細書中に記載の化合物は、薬理活性物質であるか、または薬理活性があるプロドラッグであるか、いずれかである。本文書を通して使用される場合の用語「プロドラッグ」は、結果として得られる、誘導体のｉｎ  ｖｉｖｏでの生体内変換産物が活性薬であるような、エステルおよびアミドなどの薬理学上許容される誘導体を意味する。プロドラッグについて全般に記載してあるＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、ＭｃＧｒａｗ−ＨｉＭ，Ｉｎｔ．編、１９９２、「Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ」、１３〜１５頁）に言及してあることは、本明細書に組み込まれる。
【０１３４】
本発明の化合物の立体化学的異性体という用語は、前述部分で使用したような場合、同じ配列の結合により結合された同じ原子から成るが、互換的ではない異なる三次元構造を有する、本発明の化合物が有し得る可能性のある全ての化合物を定義するものである。
【０１３５】
別に言及または指示しない限り、化合物の化学名は、前記化合物が有し得る可能性のある全ての立体化学的異性体の混合物を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本的な分子構造の全てのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含有してもよい。本発明の化合物の全ての立体化学的異性体（純粋な形態または混合物の形態（例えばラセミ混合物）の両方）は、互いに、本発明の範囲内に包含されることを意図するものである。
【０１３６】
本明細書中で言及するような、化合物の純粋な立体異性体および中間体は、基本的な分子構造が同じ前記化合物または中間体の他のエナンチオマー体またはジアステレオマー体が実質的に含まれていない異性体と定義される。とりわけ、用語「立体異性体として純粋な」は、立体異性体過剰率が少なくとも８０％（すなわち、１つの異性体が最低９０％、可能性のある他の異性体が最高１０％）、立体異性体過剰率が最高１００％（すなわち、１つの異性体が１００％で、他のものが全くない）の化合物または中間体、より詳細には立体異性体過剰率が９０％〜１００％、さらにより詳細には立体異性体過剰率が９４％〜１００％、最も詳細には立体異性体過剰率が９７％〜１００％の化合物または中間体に関する。用語「エナンチオマーとして純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」は、同様の様式ではあるが、当該混合物のエナンチオマー過剰率、それぞれジアステレオマー過剰率について考慮して理解されるべきである。
【０１３７】
本明細書中で言う式（１）または（２）の化合物および好ましい化合物は、立体異性体として純粋、エナンチオマーとして純粋およびジアステレオマーとして純粋な化合物、ならびに、こうした可能性が存在する組成物を包含することを意図している。
【０１３８】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当技術分野で公知の手順を適用して得ることができる。例えば、エナンチオマーは、光学活性な酸を用いて、そのジアステレオマー塩の選択的な結晶化により互いに分離できる。あるいは、エナンチオマーは、キラルな固定相を用いたクロマトグラフィーの手法により分離できる。前記純粋な立体化学的異性体は、適切な出発物質の、対応する純粋な立体化学的異性体から誘導してもよいが、但し、反応は立体特異的に生じる。好ましくは、特異的な立体異性体を所望する場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法により合成することになろう。このような方法は、エナンチオマーとして純粋な出発物質を有利に採用することになろう。
【０１３９】
本明細書中で使用する場合、用語「骨格上に」は、置換について言う場合、骨格上の１つまたは複数の水素原子が、示した基の１つまたは複数に置き換わることを意味する。１つを超える置換が生じる場合、水素原子は、同じ、隣接する、または離れた炭素原子上にあっても、すなわち、離れた０、１、２、３、４または５個の炭素原子である炭素原子上に位置してもよい。
【０１４０】
基が、単一の炭素原子数により定義される２つ以上の部分を含む場合（例えばＣ２〜５アルキル）、この炭素原子数は、その基中の炭素原子の総数を示す。
【０１４１】
本明細書中で使用する場合、用語「アルキル」は、示すとおりの炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖の一価の飽和炭化水素基を指す。非限定的な例を用いれば、適当なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチルが挙げられる。
【０１４２】
以下の実施例により本発明をさらに例証するが、この実施例は、本発明を実践する具体的な様式を例証するものであり、特許請求の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【０１４３】
３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸、エチレングリコールエステル（化合物１）
【０１４４】
【化２３】
2011510965.tif 000026
【０１４５】
クロロホルム（アミレンで安定化、２ｍｌ）中の３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸（８０ｍｇ）、エチレングリコール（０．１ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１３ｍｇ）の溶液に、ＥＤＣ塩酸塩（５０ｍｇ）を加えた。その結果得られる混合物を、周囲温度で１６時間撹拌し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸で２回、次いで炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を真空中で除去した。１：１の石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）：酢酸エチル中の残留物のシリカゲルクロマトグラフィーに次いで酢酸エチル／石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）から再結晶化させると、白色の固形物として表題化合物を得た（３５ｍｇ、ｍ．ｐ．１３５〜１３７℃）。
1H NMR (d6-DMSO, δ): 3.6 (2H, m); 4.15 (2H, t); 4.8 (2H, s); 4.9 (1H, t): 6.7 (1H, m); 7.2-7.6 (8H, c); 7.9 (2H, c); 10.5 (1H, s). 質量スペクトル (m/z) ES-: 426.1 (M-H)-
【実施例２】
【０１４６】
３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸、イソプロピルエステル（化合物２）
【０１４７】
【化２４】
2011510965.tif 000027
【０１４８】
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸（１５０ｍｇ）、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ）およびイソプロパノール（０．１ｍｌ）の溶液にＤＣＣ（ＤＣＭ中で１Ｍ、０．５ｍｌ）を加えた。１時間後、この混合物を蒸発させ、酢酸エチル（２０ｍｌ）中でスラリー化させてから濾過した。この濾液を２Ｍ塩酸、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させてから真空中で蒸発させた。３：１の石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）：酢酸エチル中の残留物のシリカゲルクロマトグラフィーの後、白色の固形物として表題化合物を得た（６１ｍｇ、ｍ．ｐ．１１０〜１１１℃）。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.3 (6H,d); 4.6 (2H, s); 5.2 (1H, 七重線); 6.8 (1H, m); 7.1-7.5 (8H, c); 7.7 (1H, m); 8.4 (1H, m); 8.5 (1H, brd). 質量スペクトル (m/z) ES-: 448.1 (M+Na)+
【実施例３】
【０１４９】
３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシアセトアミド（化合物３）
【０１５０】
【化２５】
2011510965.tif 000028
【０１５１】
ＴＨＦ（３．５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍｌ）中の３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸（１５０ｍｇ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．８５ｇ）の溶液を室温で１時間撹拌した。アンモニア水（３０％、０．６ｍｌ）を加え、その結果得られる混合物を１８時間放置した。この混合物を真空中で濃縮させ、酢酸エチル（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。その結果得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄してから真空中で乾燥させて表題化合物を得た（６５ｍｇ、ｍ．ｐ．２０３〜２０６℃）。濾液を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させてから真空中で蒸発させた。ＤＣＭ／ペンタン中の残留物の研和により、さらなる表題化合物を得た（８５ｍｇ）。
1H NMR (d6-DMSO, δ): 4.4 (2H, s); 6.7 (1H, m); 7.2-7.6 (10H, c); 7.9 (2H, c); 10.5 (1H, s). 質量スペクトル (m/z) ES+: 405.2 (M+Na)+
【実施例４】
【０１５２】
３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸、メチルエステル（化合物４）
【０１５３】
【化２６】
2011510965.tif 000029
【０１５４】
無水メタノール（１０ｍｌ）中の３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸（１２５ｍｇ）および４−トルエンスルホン酸（１ｍｇ）を加熱して１６時間還流させた。この混合物を冷却し、真空中で蒸発させてから残留物を２：１の石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）：酢酸エチル中のシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。結果として得られた固形物をＤＣＭ／ペンタンから再結晶化させて表題生成物を得た（９４ｍｇ、ｍ．ｐ．１０３〜１０４℃）。
1H NMR (CDCl3, δ): 3.7 (3H, s); 4.6 (2H, s); 6.8 (1H, m); 7.1-7.5 (8H, c); 7.7 (1H, m); 8.4 (1H, m); 8.5 (1H, br d). 質量スペクトル (m/z) ES+: 420.2 (M+Na)+
【実施例５】
【０１５５】
３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］ケイ皮酸、イソプロピルエステル（化合物５）
【０１５６】
【化２７】
2011510965.tif 000030
【０１５７】
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］ケイ皮酸（１５０ｍｇ）、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ）およびイソプロパノール（０．１ｍｌ）の溶液にＤＣＣ（ＤＣＭ中で１Ｍ、０．５ｍｌ）を加えた。１時間後、この混合物を蒸発させ、酢酸エチル（２０ｍｌ）中でスラリー化させてから濾過した。濾液を２Ｍ塩酸、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させてから真空中で蒸発させた。３：１の石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）：酢酸エチル中の残留物のシリカゲルクロマトグラフィーの後、白色の固形物として表題化合物を得た（７６ｍｇ、ｍ．ｐ．１５４〜１５５℃）。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.3 (6H, d); 5.2 (1H, 七重線); 6.5 (2H, d); 7.1 (1H, m); 7.3-7.7 (8H, c); 8.0 (1H, s); 8.4 (1H, m); 8.6 (1H, br d). 質量スペクトル (m/z) ES+: 422.1 (M+H)+
【実施例６】
【０１５８】
３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］ケイ皮酸、メチルエステル（化合物６）
【０１５９】
【化２８】
2011510965.tif 000031
【０１６０】
無水メタノール（１０ｍｌ）中の３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］ケイ皮酸（１５０ｍｇ）および４−トルエンスルホン酸（１ｍｇ）を加熱して１６時間還流させた。この混合物を冷却してから濾過した。白色の固形物をメタノールで洗浄し（２×５ｍｌ）、真空中で乾燥させて表題化合物を得た（２７ｍｇ）。濾液を蒸発させて残留物を２：１の石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）：酢酸エチル中のシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。結果として得られた固形物をＤＣＭ／石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）中で粉砕してさらなる表題化合物を得た（１０２ｍｇ、ｍ．ｐ．１４４〜１４５℃）。
1H NMR (CDCl3, δ): 3.8 (3H, s); 6.5 (2H, d); 7.1 (1H, m); 7.3-7.7 (8H, c); 7.9 (1H, s); 8.4 (1H, m); 8.6 (1H, br d). 質量スペクトル (m/z) ES+: 394.1 (M+H)+
【実施例７】
【０１６１】
３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］ケイ皮酸アミド（化合物７）
【０１６２】
【化２９】
2011510965.tif 000032
【０１６３】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］ケイ皮酸（２００ｍｇ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．８５ｇ）の溶液を室温で２時間撹拌した。アンモニア水（３０％、０．７５ｍｌ）を加え、その結果得られた混合物を４時間放置した。この混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）と２Ｍ塩酸（１５ｍｌ）との間で分配し、有機層を分離させて、水、炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させてから真空中で蒸発させた。残留物をＤＣＭ中で粉砕してからＤＣＭ中の５％メタノール中に溶解させ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、ブライン、１Ｍ塩酸で洗浄してから硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて表題化合物を得た（７４ｍｇ、ｍ．ｐ．２１６〜２１８℃）。
1H NMR (d6-DMSO, δ): 6.6 (1H, d); 7.1-7.6 (11H, c); 7.9-8.1 (3H, c); 10.6 (1H, s).
質量スペクトル (m/z) ES+: 401.2 (M+Na)+
【実施例８】
【０１６４】
眼内圧試験には、カニクイザル（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）を使用した。各動物は、周縁のレーザー光凝固術により一側性のレーザー処置を行い、片眼において高眼圧症を誘導した。意識のある雌の動物を、特注設計の椅子に座って空気式圧平眼圧測定を受けるように訓練した。およそ３５μｌの量が出るように点滴式のボトルを使用して片眼に薬物を局所投与し、もう片眼には対照としてビヒクル（５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ中の１％ポリソルベート８０）を投与した。眼圧測定の間は、角膜麻酔用に０．２５％のプロパラカインを使用した。薬物投与の直前ならびに２、４、６および２４時間時点で眼内圧を測定した。加えて、いくつかの実験では、４８、５５、７２、９０および１１５時間時点でも眼内圧を測定した。
【０１６５】
図１は、濃度が０．００６％（ｗ／ｖ）の単回用量の３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル（化合物２）の局所投与後のサルにおける、１１５時間にわたる眼内圧（ＩＯＰ）への効果を示すものである。図２は、このテストにおける、ベースラインからのＩＯＰの変化を６時間にわたり示すものである。
【０１６６】
図３は、０．０１％の単回用量の３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸（化合物Ｃ１）の局所投与後のカニクイザルにおける、ベースラインからのＩＯＰの変化を示すものである。
【０１６７】
図４は、０．０１％の単回用量の３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸メチルエステル（化合物４）の局所投与後のカニクイザルにおける、ベースラインからのＩＯＰの変化を示すものである。
【０１６８】
図５は、０．００３％の単回用量の３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシアセトアミド（化合物３）の局所投与後のカニクイザルにおける、ベースラインからのＩＯＰの変化を示すものである。
【０１６９】
図６は、０．０１％の単回用量の３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸エチレングリコールエステル（化合物１）の局所投与後のカニクイザルにおける、ベースラインからのＩＯＰの変化を示すものである。
【０１７０】
図７は、０．０１％の単回用量の３−［（３’−フルオロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］ケイ皮酸（化合物Ｃ２）の局所投与後のカニクイザルにおける、ベースラインからのＩＯＰの変化を示すものである。
【０１７１】
空気式圧平眼圧測定を含む、イヌにおける眼内圧試験の測定を雌雄のビーグル犬において実施した。動物は試験期間を通して意識があり、手でやさしく拘束された。およそ３５μｌの量が出るように点滴式のボトルを使用して片眼に薬物を局所投与し、もう片眼には対照としてビヒクル（５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ中の１％ポリソルベート８０）を投与した。眼圧測定の間は、角膜麻酔用に０．２５％のプロパラカインを使用した。薬物投与の直前、および、その後、５日間の試験の各日において２、４、６時間時点で眼内圧を定量した。図８は、以下のようにテストした化合物について測定結果を示すものである：
【０１７２】
【表２】
2011510965.tif 000033
【０１７３】
眼内圧の各読取りの直前に、眼表面の充血の測定を実施した。眼表面の充血評価は半定量的であり、臨床評価に使用される５点式の採点尺度により評価した：０＝なし、０．５＝わずか、１＝軽度、２＝中等度および３＝重度。図９は、以下のようにテストした化合物について測定結果を示すものである：
【０１７４】
【表３】
2011510965.tif 000034
【図１】
2011510965.tif 000048
【図２】
2011510965.tif 000049
【図３】
2011510965.tif 000050
【図４】
2011510965.tif 000051
【図５】
2011510965.tif 000052
【図６】
2011510965.tif 000053
【図７】
2011510965.tif 000054
【図８ａ】
2011510965.tif 000055
【図８ｂ】
2011510965.tif 000056
【図８ｃ】
2011510965.tif 000057
【図８ｄ】
2011510965.tif 000058
【図８ｅ】
2011510965.tif 000059
【図９ａ】
2011510965.tif 000060
【図９ｂ】
2011510965.tif 000061
【図９ｃ】
2011510965.tif 000062
【図９ｄ】
2011510965.tif 000063
【図９ｅ】
2011510965.tif 000064
【国際調査報告】
2011510965.tif 000065
2011510965.tif 000066
2011510965.tif 000067
2011510965.tif 000068