(57)【要約】本発明は、特に、ヒトまたは動物における、患者の皮膚または粘膜の放射線療法誘発性病状の防止または治療に使用するための、組成物１ｇ当たり生物学的に活性のポリアミンの600ピコモル未満、特に、400ピコモル未満、を含む組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
スペルミン、スペルミジン、プトレシン、カダベリンから選択する少なくとも2つの天然ポリアミンの混合物を含み、かつ、組成物１ｇ当たり、生物学的に活性のポリアミンの600ピコモル未満、特に、400ピコモル未満を含む、放射線療法誘発性粘膜炎および放射線療法誘発性皮膚炎が最上等級の場合に起こる、特にヒトまたは動物における、患者の放射線療法誘発性粘膜炎、唾液分泌の問題（口内乾燥/粘膜および唾液腺の病理）および嚥下時の痛みの防止または治療に使用するための組成物。
【請求項２】
1日当たり、患者が摂取する生物学的に活性のポリアミンの総量が、摂取組成物のKcal当たり0.40ナノモルを越えない、特に、摂取組成物のKcal当たり0.30ナノモル、特に、摂取組成物のKcal当たり0.25ナノモル、特に、摂取組成物のKcal当たり0.20ナノモルである、請求項1記載の使用のための組成物。
【請求項３】
組成物1g当たり300未満、特に200ピコモル未満のプトレシン、50未満、特に20ピコモル未満のスペルミン、150未満、特に100ピコモル未満のスペルミジン、100未満、特に80ピコモル未満のカダベリンを含む、請求項1記載の使用のための組成物。
【請求項４】
放射線療法が、化学療法薬剤または手術のいずれかと、または化学療法薬剤および手術の両方との組み合せである、請求項1〜3の1項に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
組成物が、全乾燥重量に対する乾燥重量の比率で、10%から35%の脂質、8%から30%のタンパク質、35%から80%の炭水化物、ビタミン、ミネラルおよび電解質から構成される10%以下の混合物を含む、請求項1〜4の1項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
組成物が、少なくとも1つの細胞内ポリアミン合成阻害剤、特に、オルニチン脱炭酸酵素、スペルミジン-スペルミン  N1-アセチルトランスフェラーゼまたはスペルミンオキシダーゼの阻害剤、あるいは、少なくとも1つのポリアミン輸送阻害剤で、組成物の全乾燥重量に対して最大15重量%のレベルで強化される、請求項1〜5の1項に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
組成物が、少なくとも1つの抗生物質を含み、および/または、ビタミンで強化される、請求項1〜6の1項に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
グルコースポリマー、マルトデキストリン、サッカロース、加工澱粉、グルコース一水和物、脱水グルコースシロップ、グリセロールモノステアレート、およびこれらの混合物を含む群に属する炭水化物を含む、または、可溶の乳タンパク質、大豆タンパク質、血清ペプチド、卵白粉鶏卵、カゼインカリウム、非リン酸化のペプチド、カゼインペプチド、混合カゼイネート、大豆単離物およびこれらの混合物を含む群に属するタンパク質を含む、または、バターオイル、落花生油、中鎖トリグリセリド、ブドウ種子油、大豆油、マツヨイグサ油、およびそれらの混合物を含む群に属する脂質、または、動物起源の少なくとも1つのオイル、植物起源の少なくとも1つのオイル、およびステアリン酸グリセリルの混合物から構成される脂質を含む、請求項1〜7の1項に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
組成物が、人間の毎日の食事配給を構成し、かつ、以下を含む、請求項1〜8のいずれかの1項に記載の使用のための組成物：
-  75gから500gの炭水化物、
-  20gから185gの脂質、
-  20gから225gのタンパク質、
-  人間の毎日の栄養必要量に答えられるに十分な量のビタミン、ミネラル、および電解質、かつ、
-  任意に、1日当たり50g未満レベルの、および、優先的に、0.3から10gレベルの細胞内ポリアミン合成阻害剤。
【請求項１０】
組成物が、人間の毎日の食事配給の一部であり、かつ、以下を含む、請求項1〜9のいずれかの1項に記載の使用のための組成物：
-  75/X gから500/X gの炭水化物、
-  20/X gから185/X gの脂質、
-  20/X gから225/X gのタンパク質、
-  人間の毎日の栄養必要量に答えられるに十分な量のビタミン、ミネラル、および電解質、かつ、
-  任意に、1日当たり50/X g未満レベルの、および、優先的に、0.3/Xから10/X gレベルの細胞内ポリアミン合成阻害剤、かつ、
Xは、毎日の栄養必要量を満足させるために、2から8までの間の整数であり、かつ、患者により摂取されなければならない配給の数に対応する。
【請求項１１】
組成物が、
-  放射線治療の前、または
-  放射線治療の前および間、または
-  放射線治療の前および後、または
-  放射線治療の前、間、後、または
-  放射線治療の間、または
-  放射線治療の間および後、または
-  放射線治療の後、
患者に投与され得る、請求項1〜10の1項に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
組成物が、第2の腫瘍治療のプロセス、特に、化学療法および/または手術を併用した放射線療法を受けている患者に投与され得る、請求項1〜10の1項に記載の使用のための組成物：
【請求項１３】
組成物が、
-  化学療法と併用した放射線治療の前、または
-  化学療法と併用した放射線治療の前および間、または
-  化学療法と併用した放射線治療の前および後、または
-  化学療法と併用した放射線治療の前、間および後、または
-  化学療法と併用した放射線治療の間、または
-  化学療法と併用した放射線治療の間および後、または
-  化学療法と併用した放射線治療の後、
患者に投与され得る、請求項12に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
組成物が、
-  手術と併用した放射線治療の前、または
-  手術と併用した放射線治療の前および間、または
-  手術と併用した放射線治療の前および後、または
-  手術と併用した放射線治療の前、間および後、または
-  手術と併用した放射線治療の間、または
-  手術と併用した放射線治療の前、間および後、または
-  手術と併用した放射線治療の後、
患者に投与され得る、請求項12に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
組成物が、
-  化学療法および手術と併用した放射線治療の前、または
-  化学療法および手術と併用した放射線治療の前および間、または
-  化学療法および手術と併用した放射線治療の前および後、または
-  化学療法および手術と併用した放射線治療の前、間および後、または
-  化学療法および手術と併用した放射線治療の間、または
-  化学療法および手術と併用した放射線治療の間および後、または
-  化学療法および手術と併用した放射線治療の後、
患者に投与され得る、請求項12に記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
組成物が、以下のスケジュールに従って患者に投与される、請求項1に記載の使用のための組成物：
(i) 第１期間の該組成物の第1投与量の投与、連続して、
(ii) 第2期間の該組成物の第2投与量の投与、ここで、第2投与量は第1投与量に対する患者の反応により調整する、かつ、連続して、
(iii) 第3期間の該組成物の第3投与量の投与、ここで第3投与量は第2投与量に対する患者の反応により調整する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗癌治療後の病状の予防または治療において低ポリアミン含有量を用いる組成物の使用に関連する。
【背景技術】
【０００２】
口-消化管の癌の文脈の中で使われる抗癌治療の毒性は、患者の胃腸管に重大な障害をもたらす。抗癌治療の副作用および合併症の中で、粘膜炎（または粘膜の炎症）は、抗癌治療の中止あるいは修正につながる最も衰弱性の副作用の一つを確実に構成し、このことにより罹患率および死亡率が上昇することに直接影響する。口腔粘膜炎は、従来の化学療法を受けた患者の40%、および、骨髄移植前に大量化学療法を受けた75％の患者で発症する合併症である。頭頸部の癌に対する放射線療法を受けた患者の約80-90%が、口腔粘膜炎を発症する。照射による合併症ならびに後遺症（粘膜炎および皮膚炎）は、放射線療法開始後15日から発症し、治療期間にわたって継続する。
【０００３】
治療（化学療法および/または放射線療法）の性質および期間、遺伝的あるいは組織的要素により、粘膜炎の頻度も程度も異なるけれども、それらの発症は、発生、シグナルの形成、シグナルの増幅、潰瘍および消散の5つの段階での順番に常に従う（Sonis et al., 2004, J Support Oncol, 2(1), 21-36; Bowen et al., 2008, Journal of Oncology, 2008, 1-7）。発生は、上皮および粘膜下組織のDNAならびに他の細胞成分への抗癌治療による直接的な損傷により惹起される。この劣化は、転写因子の一連の活性化、特に、上皮細胞のアポトーシスに関する接着分子および合成経路の炎症促進性サイトカイン（TNF-α, IT-1β, IT-6）を合成することに関与する遺伝子を含めた、数多くの遺伝子の発現を調節するNFκBの活性化を惹起する。次に、これらのサイトカインはNFκBならびに他のシグナリング経路を活性化するので、例えば、上皮および粘膜下組織の一部の破壊などの、潰瘍に繋がるシグナル増幅ループを形成する。潰瘍化した面は、トキシン産生バクテリアでコロニーを形成可能である。この潰瘍の段階とは、外部環境に対する疼痛、炎症、および粘膜の保護機能の喪失などの、粘膜炎の症状の起点となる段階である。粘膜炎の消散は、潰瘍のある領域にわたる上皮細胞の前駆体の移動、増殖、分化から成る。一般に、この消散の段階は、抗癌治療を中止した後日に自然発症する。
【０００４】
粘膜炎の重症度は、第一級（無症候性または無痛の紅斑）から第五級（死）までに分類される。第一級は、粘膜に紅斑が発症することに対応する。第二級は、潰瘍または単離された偽膜の発症に対応する。第三級からは、潰瘍または偽膜は一緒になり、わずかな出血の可能性がある。組織の壊死は、出血する第四級に見られる。第三級および第四級の場合には、一般に、激しい痛みを伴う出血性の潰瘍を患っている患者は、通常の食事がとれないので、速やかに治療しなければならない。栄養不良の危険を避けるために、経腸栄養路または非経口的経路による栄養補給が必要である。
【０００５】
口-消化管に影響する癌の治療では、粘膜炎による影響を受ける組織は、口腔（舌、頬、歯ぐき、口蓋）、咽頭、食道、胃、直腸（小腸、結腸）へ至るまでの消化管のすべての組織である。しかしながら、これらの組織の固有の特性から、粘膜炎の発症の時期、期間、程度により、抗癌治療に反応するさまざまな能力がある。事実、腸管粘膜炎は、5-フルオロウラシル（5-FU）で治療してる患者に、口腔粘膜炎より早い時期に起こる。このことは、口腔粘膜が重層上皮で構成されるのに対して、腸上皮の単層構造が理由であると思われる。また、異なる上皮を覆う生体液の組成物またはその三次元組織などの他の要素も、粘膜炎の発症に影響し得る。
【０００６】
抗癌治療が原因の粘膜炎の治療は、経験的であり、かつ、主に、洗口、抗菌剤または非ステロイド性抗炎症薬（パラセタモール、サリチル酸）の使用、あるいは、更に、抗癌剤のボーラス投与または放射線治療のセッション後の凍結療法（口腔の中の氷）に基づいている（Keefe et al., 2007, American Cancer Society, 820-831）。かかる治療の相対的効果を受けて、抗癌治療で誘発された粘膜炎の治療用に使用可能な新規の薬剤の真の必要性が存在する。
【０００７】
現在、Kepivance(登録商標)(パリフェルミン)は、悪性の血液疾患を患っている患者に限定された口腔粘膜炎の発生率、期間、重症度の減少に適応がある、保健当局（FDA、ANSM）が承認する医薬品のみを構成している。Kepivance(登録商標)は、上皮細胞の増殖分化を刺激するヒトケラチノサイト成長因子（KGF）である。この厳しい適応症制限は、この治療から利益を得る患者数を限定している。
【０００８】
文献US７、045、550号には、抗癌治療で発現した特定の副作用を軽減することを可能にする、天然ポリアミン（アグマチン、スペルミン、スペルミジン、カダベリン、プトレシン）を含む組成物の使用が開示されている。放射線を照射した動物の皮膚に対して、これらの組成物を局所適用すると、アグマチンが皮膚炎を減少させる事を示す一方で、スペルミンは脱毛症の治療に効果的である。
【０００９】
粘膜炎の生理病態学に関連する最近の研究により、粘膜炎の発現の特定の１つまたは他の段階を標的にした新たな治療の開発が可能になった。
文献WO2011/064297号は、グリシン、リシンと任意に結合するプロリン、ロイシン、および膜の形成が可能な合成または天然ポリマーから成る混合物を含む口腔用組成物を開示する。化学治療または放射線療法を受けている患者に局所適用した場合、これらの組成物は病変の臨床的な症状を改善させ、更に、口腔粘膜炎の本質的疼痛を低減させる。
【００１０】
また、細胞内シグナル伝達経路は、重要な薬理学的標的を構成する。従って、転写因子NFκBの活性化に関する直接的阻害剤（レスベラトール、米国特許第6、841、578号）、または間接的阻害剤（ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、文献US 2006/0275370）の使用は、TNF-αで誘発されたシグナル増幅ループの設定を妨げるので、アポトーシスから上皮細胞を保護する。欧州特許第1704860号は、シグナル増幅ループおよび抗癌治療の副作用にも参加している前炎症性サイトカインIT-1β、IT-6、TNF-αの合成、ならびに、炎症に関与する酵素の発現（誘導型サイクロオキシゲナーゼ-2およびNO合成酵素）を阻害することができるベンズアミジン誘導体を含む医薬組成物を開示する。
【００１１】
他のチームは、特に、細菌の存在下で、潰瘍ステージに着目している。米国特許第7、727、974号は、化学療法または放射線療法で誘発された消化管の粘膜炎の防止または治療における、組成物およびその使用に関して開示している。これらの組成物は、バクテリアの壁に起因するリポ多糖（LPS）のシグナル伝達みならず、熱ショックタンパク質（HSP60、70および90）のシグナル伝達にも関与するToll様受容体4（TLR4）のアンタゴニストを含む。
【００１２】
別の戦略は、上皮細胞を特異的に標的にする方法から成る。米国特許第6、764、683号は、胃腸管を覆う粘膜における上皮細胞の前駆体の増殖および移動に関与するTGF-α由来のペプチドの使用を取り扱う。文献WO2006/122162は、胃の内部で合成され、かつ、胃を覆う上皮細胞のホメオスタシスに関与するタンパク質であるタンパク質AMP-18由来のペプチドから成る組成物を開示する。文献US2008/0026058では、記載した経口経路または局部経路で粘膜炎を治療する方法は、顔料または天然タンニン、特に、上皮の治癒に役割をはたすアントシアニソド(anthocyanisodes)またはフラボノールの使用に基づく。
【００１３】
文献WO2008/110585は、5-[2-ピラジニル]−4−メチル−1、2−3−チオン、または、N6‐イソペンテニルアデノシンと任意に結合する、その誘導体の一つから成る組成物を用いて、または、その誘導体の一つを用いて放射線治療で誘発された粘膜炎の治療は、粘膜炎が一部を形成する胃腸症候群に対して、放射線を照射した動物の完全な予防に導くことをを示す。
多糖と組み合わせた抗腫瘍剤（文献WO2011/016111）または脂肪酸（文献WO2011/031210）を使用することで、粘膜炎の等級を低くするだけでなく、抗腫瘍剤の毒性をも低下させることができる。
【００１４】
特定の薬剤が回復を進め、かつ、粘膜炎の進行を制御できると言及はしているが、現在、粘膜炎を満足できる程度に防止または治療する確立した有効性のある治療はない。
本発明の発明者らは、通常の食事に代わるポリアミン欠乏食は、腫瘍体積（EP 0 703 731 B1）を減らすことができるだけでなく、痛みの知覚（EP 1 648 431 B1）を減らすことができる事を示した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、放射線療法および/または化学治療で誘発された粘膜炎および/または皮膚炎を防止あるいは治療する方法を提案することである。
本発明の別の目的は、副作用が無いか、ほとんど無い防止および治療方法を提供する。
本発明の別の目的は、単独で使用する場合または化学療法と組み合わせて使用する場合でも、休止期、投与量の減量または中止した放射線療法のリスクを限定するために、防止および治療する当該方法を提供し、従って、患者の生存の確率を高める。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、特に、ヒトまたは動物における、患者の皮膚または粘膜の放射線療法誘発性病状の防止または治療に使用するための、組成物１ｇ当たり生物学的に活性のポリアミンの600未満、特に、400ピコモル未満を含む組成物に関する。
【００１７】
本発明は、スペルミン、スペルミジン、プトレシン、カダベリンから選択する少なくとも2つの天然ポリアミンの混合物を含み、かつ、組成物１ｇ当たり生物学的に活性のポリアミンの600ピコモル未満、特に、400ピコモル未満を含む、放射線療法誘発性粘膜炎および放射線療法誘発性皮膚炎が最上等級の場合に起こる、特にヒトまたは動物における患者の放射線療法誘発性粘膜炎、唾液分泌の問題（口内乾燥/粘膜および唾液腺の病理）および嚥下時の痛みの防止または治療に使用するための組成物に関する。
【００１８】
驚くことに、発明者らは、低ポリアミン食が粘膜炎の発症を防止または遅延、あるいは、抗癌治療後の粘膜炎を治療させるこを示した。
従って、低ポリアミン組成物の使用は、三倍の作用、すなわち、抗腫瘍治療、疼痛の治療、ならびに放射線療法が誘発した副作用の防止および/または治療との相乗効果を可能にするものである。
【００１９】
本発明の組成物は、患者または動物を対象とした代用食品（栄養補助食品組成物）、または、食物サプリメントとして使用できる。
「代用食品」とは、他の何らかの食物形態の代わりに消費される組成物を意味する。代用食品は、栄養分の１日摂取量を確保し通常食物の代替を意図する。この種の食事は、厳しい食事(strict diet)とされる。
厳しい食事の場合、日々吸収する生物学的に活性の全てのポリアミンは、栄養補助食品組成物から生じることに留意すべきである。これにより、有利には、日々のポリアミンの摂取量モニターを可能にする。
【００２０】
「食物サプリメント」とは、通常食物に加えて消費される組成物を意味する。食物サプリメントは、通常食に加える。通常食は、栄養バランスを壊さないように食物サプリメント摂取量を考慮に入れて修正され得る。「通常食の修正」とは、食物全部か一部分の量の低下、または、吸収される食物の性質の修正を意味する。
【００２１】
「ポリアミン」とは、2つ以上のアミン官能基を有し、かつ、生物学的活性を有する有機化合物を意味する。
「生物学的に活性のポリアミン」とは、以下の効果を有するポリアミンを意味する：
-  DNAの安定化、凝縮、立体配座（Thomas & Thomas (2001) 「細胞の成長および細胞死におけるポリアミン：分子機構および治療用途」CMLS, Cell Mol Life Sci 58: 244-258）、
-  RNA転写
-  細胞の細胞周期に直接作用する事による細胞の成長および増殖（Thomas & Thomas 2001）、
-  免疫応答の調節（Soulet D & Rivest S (2003) 「ポリアミンはマウスの中枢神経系での自然免疫応答の制御に重要な役割をはたす。」 The Journal of Cell Biology vol. 162; No. 2 July 21: 257-268）、
-  神経変性の過程に関与するN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体のオぺレーション調節。
【００２２】
生物学的に活性のポリアミンは、キレート化され、保護され、または、マスクされることなく食物組成物混合物に存在するポリアミン（プトレシン、カダベリン、スペルミン、スペルミジン）である。
【００２３】
生物学的に活性のポリアミンは、特に、以下の方法の少なくとも1つで同定され得る：
1）培養：
生物学的に「活性の」ポリアミンまたはその誘導体は、ポリアミンの生理学的な細胞の代謝に関与できなければならないか、または、更には、後者を妨害、あるいは、これを調節不全できなければならない。
ａ．従って、生物学的に「活性の」ポリアミンは、生きた細胞にそれを取り込む輸送系（単数、複数）に関連するか、あるいは、輸送系により認識ができなければならない。放射能標識された生物学的に「活性の」ポリアミンを培地に添加することにより、取り込みを立証することができる。
b．生物学的に「活性の」ポリアミンは、ポリアミンの内因性同化作用を阻害することで起こる細胞増殖の阻害を抑制できなければならない（例えば、α-DFMO）。
ｃ．生物学的に「活性の」ポリアミンは、合成ポリアミンを含め、ポリアミンの自然代謝を調節不全にすることで、細胞増殖のレベルを調製できなければならない。
【００２４】
2）インビボ：
移植腫瘍を有した動物では、「活性の」ポリアミンの外因性供給（胃腸管）は、内因性および外因性供給源を低下して誘発される「活性の」ポリアミンの欠乏により起る有益な抗癌効果を抑制しなければならないが、ここで、この外因性供給は抗癌医薬品と併用または非併用される。
【００２５】
「防止または治療」とは、患者に既に存在している放射線療法が誘発した皮膚または粘膜の病状の発症を防止し、遅延し、または調整し、および/または、高い等級から低い等級へ病状の程度を低下させる組成物の能力を意味する。
「皮膚または粘膜」とは、真皮と表皮により構成される組織、ならびに、多かれ少なかれ層別化した被覆組織により構成される組織を意味する。
【００２６】
「皮膚の病状」とは、電離放射線への曝露による皮膚の炎症を意味する。特に、炎症反応は、紅斑、疱疹、皮膚病変、または、潰瘍により発現する。
「粘膜の病状」とは、灼熱感、または、刺痛の感覚を伴う粘膜の炎症を意味する。この炎症は、扁平上皮の萎縮、血管障害、炎症性細胞の浸潤および潰瘍で特定される。
特に、本発明に関する病状は、粘膜炎および皮膚炎が最上等級の場合に起こる、粘膜炎、唾液分泌の問題（口内乾燥/粘膜および唾液腺の病理）および嚥下時の痛みである。
【００２７】
「放射線療法」とは、患者への照射をする放射線方法を意味する。放射線は、治療すべき領域に局所的に集束し、かつ、指向した線形高エネルギー粒子加速器で、または、1つ以上の電子ビームで得られる。また、放射線源は、一定の期間内は流体の注射可能な形態で、かつ、標的細胞に固定し、または、患者の体に設置する固体形態であり得る。
【００２８】
放射線療法は、以下の3つの技術からなる：
1-  外部放射線療法：最も知られ、使用されている治療法であり；放射線源は患者の体外に位置する。好ましくは、線形高エネルギーX線粒子加速器および電子ビームが使用される。外部放射線療法の3つの主要な技術として、従来の放射線療法、立体配座の放射線療法およびトモセラピーまたはヘリカル放射線療法がある。
【００２９】
2-  小線源療法（curietherapy）：放射線源は、一定の期間内（通常、数時間）または恒久的に患者の体内に、すなわち、腫瘍内に、あるいは、これと接触する空洞内に設置される。現在、照射線量率（高率および低率）および適用のタイプ（手動または遠隔後充填）により、3つの主要な技術が細分化した技術がある。それらは間質小線源療法、エンドキャビティ(endocavity)小線源療法、および管腔内(endocuminal)小線源療法である。
3-  ベクトル代謝性放射線療法：放射線源は、流体で、注射可能であり、非密封であり、標的細胞に固定される。
【００３０】
また、特に、ヒトまたは動物における、患者の皮膚または粘膜の放射線療法誘発性病状の防止または治療に使用するための、組成物１ｇ当たり生物学的に活性のポリアミンの600未満、特に、400ピコモル未満で、毎日、患者が摂取する生物学的に活性のポリアミンの総量が、摂取組成物のKcal当たり0.40ナノモルを越えない、特に、摂取組成物のKcal当たり0.30ナノモル、特に、摂取組成物のKcal当たり0.25ナノモル、特に、摂取組成物のKcal当たり0.20ナノモルを含む組成物に関する。
【００３１】
消費する食物によるが、体重70kgの成人で、2000Kcal（キロカロリー）の一日摂取量である通常食は、一日当たり200,000から700,000nmolの生物学的に活性のポリアミン、すなわち、一日当たり、キロカロリー当たり、100から350nmolの生物学的に活性のポリアミンを含み得る。
標準的食物は、一日当たり、キロカロリー当たり、250nmolの生物学的に活性のポリアミンの摂取量である（Bardocz et al., 1995, Br J Nutr, 73(6):819-828）。
【００３２】
本発明の目的は、生物学的に活性のポリアミンの摂取を患者の食事から完全に取り除くことではなく、その摂取量を減らすことで、すなわち、外因性生物学的に活性のポリアミンの濃度を著しく減らすこと、および、任意に、内因性生物学的に活性のポリアミンの合成を阻害することである。従って、依然として、本発明で使用する組成物は、生物学的に活性のポリアミンを含むが、標準的食物由来のそれらと比べて低いレベルである。
本発明で使用する組成物は、組成物１ｇ当たり最低限20ピコモルである生物学的に活性のポリアミンを含む。言い換えれば、本発明で使用する組成物は、組成物１ｇ当たり20ピコモルから600ピコモル未満のレベルである生物学的に活性のポリアミンを含む。
【００３３】
生物学的に活性のポリアミンは、通常食に存在する生物学的に活性のポリアミン量の１/100より低いレベルで、特に、1/500より低いレベルで、特に、1/1000より低いレベルで、本発明の組成物に存在する。このことは、生物学的に活性のポリアミンは、一日当たり、キロカロリー当たり、1から3.5nmolのレベルで、特に、一日当たり、キロカロリー当たり、0.2から0.7nmolのレベルで、特に、一日当たり、キロカロリー当たり、0.10から0.35nmolのレベルで、本発明に使用する組成物に存在することを意味する。特に、生物学的に活性のポリアミンは、一日当たり、キロカロリー当たり、0．1から0.4nmolのレベルで、特に、一日当たり、キロカロリー当たり、0.１から0.2nmolのレベルで、特に、一日当たり、キロカロリー当たり、0.2から0.3nmolのレベルで、特に、一日当たり、キロカロリー当たり、0.3から0.4nmolのレベルで、本発明に使用する組成物に存在する。
【００３４】
キロカロリー当たりのポリアミンをナノモルで表示した量をキロカロリー当たりのポリアミンのグラムに変換するには、生物学的に活性のポリアミンの全てについて平均分子量を考慮する必要がある。生物学的に活性のポリアミンのこの平均分子量は、この計算を実施するのに必要な近似である；これは、145．24g/molと推定されている。
【００３５】
このことは、生物学的に活性のポリアミンは、一日当たり、キロカロリー当たり、14.5から508．3ngのレベルで、本発明に使用する組成物に存在することを意味する。特に、生物学的に活性のポリアミンは、一日当たり、キロカロリー当たり、14.5から58ngのレベルで、特に、一日当たり、キロカロリー当たり、14.5から29ngのレベルで、特に、一日当たり、キロカロリー当たり、29から43.5ngのレベルで、特に、一日当たり、キロカロリー当たり、43.5から58ngのレベルで、本発明に使用する組成物に存在する。
【００３６】
本発明に関する病状は、以下の群：粘膜炎、皮膚炎に属する皮膚または粘膜の病状である。
ここで「粘膜炎」とは、口から直腸までの胃腸管の全体での粘膜の炎症を意味する。粘膜炎が、上部気道消化管（口腔、鼻腔、咽頭）に位置する場合、粘膜炎または口内炎という用語は、同じ病状を指し、置換可能である。
ここで「皮膚炎」とは、電離放射線への曝露による皮膚の炎症反応を意味する。皮膚炎になっている皮膚は健康な皮膚の部位よりも暖かい。皮膚炎は、最も低い重度の型の場合、赤み（紅斑）として、または、最も高い重度の型の場合、潰瘍性病変として起こり得る。
【００３７】
特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物のポリアミンは、スペルミン、スペルミジン、プトレシン、カダベリンから選択する少なくとも2つの天然ポリアミンの混合物である。これは、本発明で使用する組成物は、スペルミンおよびスペルミジン、または、スペルミンおよびプトレシン、または、スペルミンおよびカダベリン、または、スペルミジンおよびプトレシン、または、スペルミジンおよびカダベリン、または、プトレシンおよびカダベリン、または、スペルミンおよびスペルミジンおよびカダベリン、または、スペルミンおよびスペルミジンおよびプトレシンス、または、ペルミジンおよびプトレシンおよびカダベリン、または、スペルミンおよびスペルミジンおよびプトレシンおよびカダベリンを含むことを意味する。
【００３８】
別のより特定の態様によれば、本発明で使用する組成物は、組成物1g当たり300未満、特に200ピコモル未満のプトレシン、50未満、特に20ピコモル未満のスペルミン、150未満、特に100ピコモル未満のスペルミジン、100未満、特に80ピコモル未満のカダベリンを含む。
別の態様によれば、本発明で使用する組成物は、組成物1g当たり400ピコモル未満のポリアミンを含む。
【００３９】
特に、本発明で使用する組成物は、組成物1g当たり200ピコモル未満のプトレシン、20ピコモル未満のスペルミン、100ピコモル未満のスペルミジン、80ピコモル未満のカダベリンを含む。
組成物は、本発明に従い患者に使用し得るが、患者はヒトでも動物でも可能である
粘膜炎または皮膚炎の等級は、本発明に使用する組成物の特別なパッケージングを必要とし得る。皮膚炎の場合は、局所投与（クリーム、ジェル、または軟膏）が可能である。
【００４０】
特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、特に、全身経路で患者へ投与するのに適当な投与形態でパッケージングされている。
等級3または4の口腔粘膜炎の場合、組成物は、全身経路で、特に、経腸または非経口的経路で投与しなければならない。
患者の投与されるポリアミンの用量は、考慮されている抗癌治療、該治療により起こる病変の重症度、該推定される治療の期間、ならびに該治療を受ける患者の忍容性により適合できる。
本発明に従い、組成物は、治療を行う患者に、10μgから20μgのポリアミンの単位用量を投与して使用できる。
【００４１】
放射線療法は、唯一のがん治療法として構成しない。手術および化学療法も一般に使用される。治療戦略は、治療に関して、これら幾つかの方法の組合わせを選択できる病院医師により実施される。過去数十年を見ると、手術と組み合わせた化学療法および放射線療法は、癌による死亡を有意に低下させることに効果的に寄与してきている。しかしながら、癌治療において化学療法および放射線療法に使用される医薬品の潜在的有用性は、これら薬剤または治療の非特異的な細胞毒性を伴う副作用が有るので、完全に利用されていない。
【００４２】
特別な一実施形態によれば、本発明の組成物は、患者において、化学療法薬剤または手術のいずれかと、または化学療法薬剤および手術の両方との組み合せで放射線療法により誘発された皮膚または粘膜の病状の防止または治療に使用する。
特別な一実施形態によれば、本発明の組成物は、患者において、化学療法薬剤を伴なう放射線療法により誘発された皮膚または粘膜の病状の防止または治療に使用する。
【００４３】
ここで「化学療法薬剤」とは、癌治療の当事者に周知の化合物を意味する。この化合物の包括的でないリストは、適応としてのみ提示されているのであり、本発明の一般的概念を制限するものではない。これらの化合物は、アルキル化剤（ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、オキサリプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、オキサリプラチン、ウラムスチン、テモゾロマイド）、代謝拮抗物質（アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メソトレキセート、ペメトレキセド）、植物アルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン）、トポイソメラーゼ阻害剤（イリノテカン、トポテカン、エトポシド）、抗腫瘍性抗生物質（ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン）、抗血管新生薬（セツキシマブ）、有糸分裂紡錘体の被毒（ドセタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン）から選択される。
【００４４】
従って、併用または交替化学放射線療法は、放射線療法と化学療法との組み合せである。これは、局所進行性癌の治療を目指す集中的な臨床的研究の主題であったし、現在も主題である（Reboul. et al., Bulletin Cancer, 1999, 86(1), 77-83）。このアプローチには、不顕性転移性播種に直ちに働き、かつ、多くの実証研究で示される化学療法と放射線療法の相互作用を用いて局所制御を向上させるという2重の目的がある。これは、放射線療法をしている場合、考慮されている腫瘍に活性で、かつ、放射線感受性を有している1つまたは複数の薬剤の投与に基づいている（耳、鼻、喉および食道の腫瘍にシスプラチン-5FU、および気管支腫瘍にシスプラチン-エトポシド、直腸の腫瘍に5FU-フォリン酸、肛門等の腫瘍に5FU-マイトマイシン）。前記放射線療法は、長年の間、または、標準法において分割され、または、2分割され(bifractionated)、加速されるか、その反対の様々な方法で行われる。一般的に、このアプローチは、術前および術後のいずれにでも、または専ら手術不能の腫瘍で、局所制御、無再発生存および全生存について、放射線療法単独よりも優れている。併用化学放射線療法が放射線療法単独または手術単独よりも優れていると示された多くの腫瘍において、健康な組織をより保護する原体照射法などの、特定の改善されたプロトコールにより、毒性を低下させることが可能となった。
【００４５】
本発明の別の特別の態様によれば、本発明の組成物は、患者において、手術との組み合せで放射線療法により誘発された皮膚または粘膜の病状の防止または治療に使用する。
ここで「手術」とは、専門医による患者の組織に対する介入の標準的技術を意味する。この方法の目的は、罹患臓器あるいは罹患組織の機能を保存することを目指しながら、健康な細胞から切除を行い、腫瘍の完全切除を行うことである。手術期は、物理的に到達可能な腫瘍でなされ、かつ、一般的に、放射線療法の開始前に行う。
【００４６】
また、放射線手術と呼ばれる別の技術がある。この非侵襲的方法では、手術を行わず良性腫瘍または癌の治療を可能にする。これは、領域への非常に正確な照射から成る。放射線手術では、目的が差別的効果（通常の放射線療法は、用量の分画を使い、健康な組織の修復をする）ではなく、標的組織の局部的な壊死という点で、通常の放射線療法とは異なる。放射線手術は、粘膜炎を誘発しないので、本発明の範囲には入らない。
【００４７】
特定の耐性または浸潤癌については、3つの治療法の組合わせが必要である。
さらに別の特別の態様によれば、本発明の組成物は、患者において、化学療法薬剤および手術との組み合せでの放射線療法により誘発された皮膚または粘膜の病状の防止または治療に使用する。
【００４８】
本発明で使用する組成物が患者の唯一または主たる食物源である場合、これらの組成物は、栄養不良または欠乏に苦しまないようにするために、脂質、タンパク質、炭水化物、ビタミン、ミネラルおよび電解質を強化できる。
本発明で使用する組成物は、全乾燥重量に対する乾燥重量の比率で、10%から35%の脂質、8%から30%のタンパク質、35%から80%の炭水化物、ビタミン、ミネラル、電解質を構成する10%以下の混合物を含む。
【００４９】
ここで「食物源」とは、食事の全ての形態、つまり、患者または動物の食事用の全ての食物、患者または動物を生存させることができる食事代用品、または他の栄養源を含む食事という意味であるが、ポリアミンを含む食物は含まない。
生命体のポリアミンは、3つの主要な源：細胞増殖（生理学的かつ腫瘍）、食物および腸内細菌から生じる。生命体に対してポリアミンの供給の最大制御については、完全に制御された食物経由で外因性供給を制限するだけでなく、特に、ポリアミンの細胞起源の体内合成を阻害して、または、細胞と細胞外媒体との間で起こるポリアミンの輸送をブロックして、ポリアミンの細胞内供給をも低下させる必要がある。
【００５０】
ポリアミン体内合成は、特異的阻害剤の使用に基づく。ここで「特異的阻害剤」とは、ポリアミン（オルニチン脱炭酸酵素(ODC)、スペルミジン-スペルミン  N1-アセチルトランスフェラーゼまたはスペルミンオキシダーゼ）の合成に関与する少なくとも1つの酵素の活性部位を完全にまたは部分的に、直接的にまたは間接的に、可逆的または不可逆的にブロックできる分子という意味である。ポリアミン生合成阻害剤の役割は、本発明の薬剤で処理された生命体中のポリアミンの内因性産生の有意な低下を停止することである。ポリアミン合成阻害剤および低ポリアミン含有量を用いる食物の摂取の併用により、生命体中の生物学的に利用可能なポリアミンの量を低下させることができる。
【００５１】
別の態様によれば、本発明は、医薬品が患者の体重により、約5から20mg/kg/日、特に、7から14mg/kg/日、さらに、特に、約9mg/kg/日のポリアミン生合成阻害剤（単数、複数）の毎日の投与量に対応する少なくとも1つのポリアミン合成阻害剤の用量を含んでいる、経口使用のための、医薬品の製造のための組成物の使用に関する。これらの用量は、ヒトの体重が70kgと推定して決められている。
患者が動物である場合、ポリアミン生合成阻害剤の毎日の投与量は、約2から10g/kg/日、特に3から5g/kg/日に対応する（Quenemer et al., 1995, Ann Gastroenterol Hepatol (Paris), 31(3), 181-188; discussion 188-189 / Leveque et al., 2000, Anticancer Res, 20(1A), 97-101）。
【００５２】
本発明で使用する組成物は、少なくとも1つの細胞内ポリアミン合成阻害剤、特に、オルニチン脱炭酸酵素、スペルミジン-スペルミン  N1-アセチルトランスフェラーゼまたはスペルミンオキシダーゼの阻害剤で、特に、組成物の全乾燥重量に対して最大15重量%のレベルで強化される。
別のより特定の態様によれば、本発明で使用する組成物の細胞内ポリアミン合成阻害剤は、オルニチン脱炭酸酵素、スペルミジン-スペルミン  N1-アセチルトランスフェラーゼまたはスペルミンオキシダーゼ阻害剤である。
【００５３】
ODC阻害剤のうち、α-ジフルオロメチルオルニチン（α-DFMO）は、当業者に周知の有用な化合物を構成する（Fabian et al., 2002, Clin Cancer Res, 8(10), 3105-3117 / Levin et al., 2003, Clin Cancer Res, 9(3), 981-990 / Meyskens et al., 2008, Cancer Prev Res, 1(1), 32-38）。如何なる場合でも、この例は、この単一化合物に対する体内ポリアミン合成阻害剤の選択を制限するものではない。
オルニチン脱炭酸酵素、スペルミジン-スペルミンN1-アセチルトランスフェラーゼまたはスペルミンオキシダーゼを阻害できる他の化合物を使用できる。阻害剤の量を、これらの化合物の生物活性のデータベースおよび当業者の一般的知識に基づき適合させる。
【００５４】
別の態様によれば、本発明で使用する組成物は、組成物の全乾燥重量に対して最大15重量%のレベルで、少なくとも1つのポリアミン輸送阻害剤で強化される。
また、細胞と細胞外媒体との間のポリアミンの輸送は、細胞内ポリアミン含有量の微調整を可能にする（Igarashi et al., 2010, Plant Physiology and Biochemistry, 48, 506-512）。
【００５５】
ポリアミン輸送阻害剤の開発は、多くの研究プログラムの主題である。分子の様々なクラス、特に、スペルミン類似体（Burns M.R., 2009, J Med Chem, 52, 1983-1993）またはポリアミン2量体（US 2005/0267220 A1）、アントラセンコアに任意に結合（WO 2010/148390）が開発されている。ポリアミン輸送阻害剤および低ポリアミン食物供給の併用により、生命体中の生物学的に利用可能なポリアミンの量を低下させることができる。
【００５６】
ポリアミンの体内合成をまた更に減らすために、腸内細菌叢によるポリアミンの供給を限定する、抗生物質を用いることが可能である。
特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、少なくとも1つの抗生物質を含める。
【００５７】
抗生物質の使用は、特定のビタミン供給、特に、患者の腸内細菌叢により供給されるビタミンの低下に繋がり得る。この場合において、組成物の長期投与では、患者がビタミン不足にならないようにするために、これらのビタミンを用いて組成物を補足することが必要である。
【００５８】
ここで「不足」とは、患者または動物の身体的または精神的状態を変えることが可能である栄養素の欠乏という意味である。
特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、ビタミンで強化できる。
特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、少なくとも1つの抗生物質を含み、および/または、ビタミンで強化される。
【００５９】
優先的には、それらが存在する場合、本発明で使用する組成物の炭水化物は、グルコースポリマー、マルトデキストリン、サッカロース、加工澱粉、グルコース一水和物、脱水グルコースシロップ、グリセロールモノステアレート、およびこれらの混合物を含む群に属する。
【００６０】
優先的には、それらが存在する場合、本発明で使用する組成物のタンパク質は、可溶の乳タンパク質、大豆タンパク質、血清ペプチド、卵白粉鶏卵、カゼインカリウム、非リン酸化のペプチド、カゼインペプチド、混合カゼイネート、大豆単離物およびこれらの混合物を含む群に属する。
【００６１】
優先的には、それらが存在する場合、本発明で使用する組成物の脂質は、バターオイル、落花生油、中鎖トリグリセリド、ブドウ種子油、大豆油、マツヨイグサ油、およびそれらの混合物を含む群に属する。
【００６２】
特別な一実施形態によれば、それらが存在する場合、本発明に使用する組成物の脂質は、動物起源の少なくとも1つのオイル、植物起源の少なくとも1つのオイル、およびステアリン酸グリセリルの混合物から構成される。
【００６３】
外因性供給源からのポリアミン供給を制御するために、本発明で使用する組成物は、抗癌治療を受ける患者の食物の全てまたは一部を構成できなければならない。この目的のために、これらは、患者の栄養必要量を満足させるエネルギー摂取量を供給しなければならない。患者は人間または動物である。
【００６４】
患者が人間である場合、本発明で使用する組成物は、人間の毎日の食事配給を構成し、かつ、以下を含む：
-  75gから500gの炭水化物、
-  20gから185gの脂質、
-  20gから225gのタンパク質、
-  人間の毎日の栄養必要量に答えられるに十分な量のビタミン、ミネラル、および電解質、かつ、
-  任意に、1日当たり50g未満レベルの、および、優先的に、0.3から10gレベルの細胞内ポリアミン合成阻害剤。
【００６５】
特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、人間の毎日の食事配給の一部であり、かつ、以下を含む：
-  75/X gから500/X gの炭水化物、
-  20/X gから185/X gの脂質、
-  20/X gから225/X gのタンパク質、
-  人間の毎日の栄養必要量に答えられるに十分な量のビタミン、ミネラル、および電解質、かつ、
-  任意に、1日当たり50/X g未満レベルの、および、優先的に、0.3/Xから10/X gレベルの細胞内ポリアミン合成阻害剤、かつ、
Xは、毎日の栄養必要量を満足させるために、2から8までの間の整数であり、かつ、患者により摂取されなければならない配給の数に対応する。
【００６６】
患者が動物である場合、毎日の食事配給は、ペットまたは飼育動物であっても、動物のタイプおよび体重に基づき適合させる。動物の毎日の食事配給の炭水化物、脂質、タンパク質への分配ならびにビタミン、ミネラル、電解質の必要量は、当業者に周知である。細胞内ポリアミン合成阻害剤に関して、投与量は、任意に、ヒトから得たデータに基づき動物の体重に応じて適合させる。
本発明に使用する組成物は、動物の毎日の食事配給または毎日の食事配給の一部を構成してもよく、かつ、動物の毎日の栄養必要量を満たさなければならない。
【００６７】
例えば、患者がマウスである場合では、本発明に使用する組成物は、マウスの毎日の食事配給を構成し、かつ、以下を含む：
-  0.6gから1.8gの炭水化物、
-  0.04から1.2gの脂質、
-  0.01gから0.6gのタンパク質、
-  動物の毎日の栄養必要量に答えられるに十分な量のビタミン、ミネラル、および電解質、かつ、
-  任意に、1日当たり300mg未満レベルの、および、優先的に、40から200mgレベルの細胞内ポリアミン合成阻害剤。
【００６８】
人間と同じように、本発明で使用する組成物は、マウスの毎日の食事配給の一部であってよく、かつ、以下を含む：
-  0.6/X gから1.8/X gの炭水化物、
-  0.04/Xgから1.2/X gの脂質、
-  0.01/X gから0.6/X gのタンパク質、
-  動物の毎日の栄養必要量に部分的に答えられるに十分な量のビタミン、ミネラル、および電解質、かつ、
-  任意に、1日当たり300/X mg未満レベルの、および、優先的に、40/Xから200/X mgレベルの細胞内ポリアミン合成阻害剤、かつ、
Xは、毎日の栄養必要量を満足させるために、2から8までの間の整数であり、かつ、患者により摂取されなければならない配給の数に対応する。
【００６９】
マウスの餌で示される本発明の組成物の成分の割合は、指標として述べており、かつ、当業者の一般的な知識を使い、これらの割合を他の動物に合わせることができる当業者に対してベースとされる。
粘膜炎の等級次第では、患者は食物の吸収の問題、特に、かんだり、飲みこんだりする際の問題を経験するか、または、粘膜炎による痛みのため、口から食事を取れない。本発明で使用する組成物は、半液体または液体の形態で提示することができ、従って、経口ルートによる食事ばかりでなく、経腸または非経口的経路を可能にする。
【００７０】
特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、中性ビヒクル内で即座に溶解するように乾燥形態で提示する。
別のより特定の態様によれば、本発明で使用する組成物は、即時使用にすることができる中性ビヒクルを含む。
本発明で使用する組成物の一連の投与は、癌患者がすでに治療中であるか、あるいは、抗癌治療を受ける時期なのか、に従い適合させる。
【００７１】
本発明で使用する組成物は、以下の時に患者に投与できる：
-  放射線治療の前、または
-  放射線治療の前および間、または
-  放射線治療の前および後、または
-  放射線治療の前、間、後、または
-  放射線治療の間、または
-  放射線治療の間および後、または
-  放射線治療の後。
【００７２】
本発明で使用する組成物は、放射線治療の前および/または間および/または後に患者に投与できる。
特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、放射線治療の前に患者に投与できる。
別のより特定の態様によれば、本発明で使用する組成物は、放射線治療の前および間に患者に投与できる。
【００７３】
本発明の別の特別の態様によれば、本発明で使用する組成物は、放射線治療の前および後に患者に投与できる。
別のより特定の態様によれば、本発明で使用する組成物は、放射線治療の前、間、後に患者に投与できる。
本発明の別の特別の態様によれば、本発明で使用する組成物は、放射線治療の間に患者に投与できる。
【００７４】
別のより特定の態様によれば、本発明で使用する組成物は、放射線治療の間、後に患者に投与できる。
別のよりいっそう特別な様態によれば、本発明で使用する組成物は、放射線治療の後に患者に投与できる。
【００７５】
患者の癌の寛解の可能性を増すために、本発明で使用する組成物は、第2の癌治療のプロセスを併用した放射線療法を受けている患者に投与できる。第2の癌治療のプロセスは、化学療法および/または手術から選択する。
特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、第2の癌治療のプロセス、特に、化学療法および/または手術を併用した放射線療法を受けている患者に投与できる。
【００７６】
特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、以下の時に患者に投与できる：
-  化学療法と併用した放射線治療の前、または
-  化学療法と併用した放射線治療の前および間、または
-  化学療法と併用した放射線治療の前および後、または
-  化学療法と併用した放射線治療の前、間および後、または
-  化学療法と併用した放射線治療の間、または
-  化学療法と併用した放射線治療の間および後、または
-  化学療法と併用した放射線治療の後。
【００７７】
特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、化学療法と併用した放射線治療の前に患者に投与できる。
より特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、化学療法と併用した放射線治療の前および間に患者に投与できる。
【００７８】
別の特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、化学療法と併用した放射線治療の前および後に患者に投与できる。
別のより特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、化学療法と併用した放射線治療の前、間および後に患者に投与できる。
別の特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、化学療法と併用した放射線治療の間に患者に投与できる。
【００７９】
別のより特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、化学療法と併用した放射線治療の間および後に患者に投与できる。
別のよりいっそう特別な様態によれば、本発明で使用する組成物は、化学療法と併用した放射線治療の後に患者に投与できる。
【００８０】
特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、以下の時に患者に投与できる：
-  手術と併用した放射線治療の前、または
-  手術と併用した放射線治療の前および間、または
-  手術と併用した放射線治療の前および後、または
-  手術と併用した放射線治療の前、間および後、または
-  手術と併用した放射線治療の間、または
-  手術と併用した放射線治療の間および後、または
-  手術と併用した放射線治療の後。
【００８１】
特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、手術と併用した放射線治療の前に患者に投与できる。
より特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、手術と併用した放射線治療の前および間に患者に投与できる。
別の特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、手術と併用した放射線治療の前および後に患者に投与できる。
【００８２】
よりいっそう特別な様態によれば、本発明で使用する組成物は、手術と併用した放射線治療の前、間および後に患者に投与できる。
別の特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、手術と併用した放射線治療の間に患者に投与できる。
別のより特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、手術と併用した放射線治療の間および後に患者に投与できる。
別のよりいっそう特別な様態によれば、本発明で使用する組成物は、手術と併用した放射線治療の後に患者に投与できる。
【００８３】
特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、以下の時に患者に投与できる：
-  化学療法および手術と併用した放射線治療の前、または
-  化学療法および手術と併用した放射線治療の前および間、または
-  化学療法および手術と併用した放射線治療の前および後、または
-  化学療法および手術と併用した放射線治療の前、間および後、または
-  化学療法および手術と併用した放射線治療の間、または
-  化学療法および手術と併用した放射線治療の間および後、または
-  化学療法および手術と併用した放射線治療の後。
【００８４】
特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、化学療法および手術と併用した放射線治療の前に患者に投与できる。
より特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、化学療法および手術と併用した放射線治療の前および間に患者に投与できる。
別の特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、化学療法および手術と併用した放射線治療の前および後に患者に投与できる。
【００８５】
よりいっそう特別な様態によれば、本発明で使用する組成物は、化学療法および手術と併用した放射線治療の前、間および後に患者に投与できる。
別の特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、化学療法および手術と併用した放射線治療の間に患者に投与できる。
別のより特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、化学療法および手術と併用した放射線治療の間および後に患者に投与できる。
別のよりいっそう特別な様態によれば、本発明で使用する組成物は、化学療法および手術と併用した放射線治療の後に患者に投与できる。
【００８６】
抗癌治療をしている、または、抗癌治療を開始しようとする癌患者の既存の、または、予見できる粘膜炎の程度により、本発明で使用する組成物の投与のスケジュールは、変化し得て、かつ、適合される。ポリアミン欠乏食の使用は、外因性ポリアミン供給が、以下の状態である間、いくつかの段階を含み得る：
-  本発明で使用する組成物により全面的に供給される、
-  本発明で使用する組成物により多くが供給される、
-  本発明で使用する組成物により一部が供給される。
【００８７】
ここで、「全面的に」は、患者の食物は本発明で使用する組成物に限定されるという事実を意味する。本発明の組成物以外の食物は患者の食事に含まれていない。この段階の間、ポリアミン欠乏は、最大である。
ここで、「多く」とは、低ポリアミン含有量を有する食物を含む朝食を患者の食事に導入するということを意味する。毎日の食事配給の残りの部分は、本発明の組成物が提供する。
ここで、「一部」とは、低ポリアミン含有量を有する食事を含む朝食および少なくとも1つの固形食を導入するということを意味する。毎日の食事配給の残りの部分は、本発明の組成物が提供する。
【００８８】
特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、以下のスケジュールに従って患者に投与する：
(i) 第１期間の該組成物の第1投与量の投与、連続して、
(ii) 第2期間の該組成物の第2投与量の投与、ここで、第2投与量は第1投与量を超えない、かつ、連続して、
(iii) 第3期間の該組成物の第3投与量の投与、ここで、第3投与量は第2投与量を超えない。
【００８９】
別の特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、以下のスケジュールに従って患者に投与する：
(i) 第１期間の該組成物の第1投与量の投与、連続して、
(ii) 第2期間の該組成物の第2投与量の投与、ここで、第2投与量は第1投与量を超える、かつ、連続して、
(iii) 第3期間の該組成物の第3投与量の投与、ここで、第3投与量は第2投与量を超える。
【００９０】
本発明のさらに別の特別の態様によれば、本発明で使用する組成物は、以下のスケジュールに従って患者に投与する：
(i) 第１期間の該組成物の第1投与量の投与、連続して、
(ii) 第2期間の該組成物の第2投与量の投与、ここで、第2投与量は第1投与量と等しい、かつ、連続して、
(iii) 第3期間の該組成物の第3投与量の投与、ここで第3投与量は第2投与量と等しい。
【００９１】
本発明のさらに別の特別の態様によれば、本発明で使用する組成物は、以下のスケジュールに従って患者に投与する：
(i) 第１期間の該組成物の第1投与量の投与、連続して、
(ii) 第2期間の該組成物の第2投与量の投与、ここで、第2投与量は第1投与量に対する患者の反応により調整する、かつ、連続して、
(iii) 第3期間の該組成物の第3投与量の投与、ここで第3投与量は第2投与量に対する患者の反応により調整する。
【００９２】
ここで「患者の反応」とは、低ポリアミン食から得る生理的能力という意味である。起こり得る2つの事例が、考察され得る：粘膜炎の等級が、組成物の第1投与量の投与後に変わらないような場合は、組成物の第2投与量は引き上げるか、または、組成物の第1投与量の投与後、粘膜炎の等級を引き下げる場合は、組成物の第2投与量は引き下げれる。同様のタイプの推論が、第3投与量の投与に適用される。従って、医師は、本発明の組成物の投与スケジュールで選択の幅が広がる。
【００９３】
3つの投与量が同じである場合、これは、医師が決めた期間、患者に投与する単一投与量である。
本発明の特別な一実施形態によれば、第１期間は、7から14日まで、特に7日である。
本発明の特別な一実施形態によれば、第2期間は、14から21日まで、特に14日である。
本発明の特別な一実施形態によれば、第3期間は、28から63日まで、特に63日である。
【００９４】
本発明のより特別な一実施形態によれば、第１期間は、放射線療法による患者の治療に先行する段階に対応する。
本発明のより特別な一実施形態によれば、第2期間は、放射線療法による患者の治療の最初の2週間に対応する。
本発明のより特別な一実施形態によれば、第3期間は、第3週から放射線療法による患者の治療終了までの期間に対応するが、ここで、該第3期間は、放射線療法による該治療の中止後、4週間までに増やすことができる。
【００９５】
本発明のよりいっそう特別な様態によれば、本発明で使用する組成物は、以下のスケジュールに従って患者に投与する：
(i) 放射線療法による患者の治療に先行する段階の間、本発明の組成物の第1投与量の投与、および
(ii) 放射線療法による患者の治療の最初の2週間の間、本発明の組成物の第2投与量の投与、および
(iii) 放射線療法による患者の治療の第3週から終了までの期間に亘る本発明の組成物の第3投与量の投与、ここで、該第3期間は、放射線療法による該治療の中止後、4週間までに増やすことができる。
【００９６】
本発明のよりいっそう特別な様態によれば、本発明で使用する組成物は、以下のスケジュールに従って患者に投与する：
(i) 放射線療法による患者の治療に先行する7から14日の間、特に、7日の本発明の組成物の第1投与量の投与、および
(ii) 放射線療法による患者の治療の、最初の14から21日の間、特に、最初の14日の本発明の組成物の第2投与量の投与、および
(iii) 28から63日までの期間、特に63日から放射線療法による患者の治療の終了までの本発明の組成物の第3投与量の投与、ここで、該第3期間は、放射線療法による該治療の中止後、4週間までに増やすことができる。
【００９７】
本発明の特別な一実施形態によれば、ポリアミンの第1投与量は、40μgから160μgのポリアミン/dである。
本発明の特別な一実施形態によれば、ポリアミンの第2投与量は、30μgから120μgのポリアミン/dである。
より特別な一実施形態によれば、ポリアミンの第3投与量は、10μgから80μgのポリアミン/dである。
【００９８】
本発明の別の特別な一実施形態によれば：
-  ポリアミンの第1投与量は、10μgから80μgのポリアミン/dである、
-  ポリアミンの第2投与量は、30μgから120μgのポリアミン/dである、および
-  ポリアミンの第3投与量は、40μgから160μgのポリアミン/dである。
【００９９】
本発明のさらに別の特別の態様によれば：
-  ポリアミンの第1投与量は、10μgから160μgのポリアミン/dである、
-  ポリアミンの第2投与量は、10μgから160μgのポリアミン/dである、および
-  ポリアミンの第3投与量は、10μgから160μgのポリアミン/dである。
【０１００】
ポリアミンの欠乏は、従来の抗腫瘍剤（メソトレキセート、シクロホスファミド、ビンデシンなど）の抗増殖効果を有意に高め得る上に、同じ抗腫瘍効果を保ちながら、患者の生存期間を延ばし、かつ、投与された薬物量を減らすことが可能である（Quemener et al., Anticancer Research, 1992, 12.1447-1454）。
【０１０１】
特別な一実施形態によれば、本発明で使用する組成物は、患者において、放射線療法により誘発された皮膚または粘膜の病状の防止または治療で、組成物1g当たり600ピコモル未満の生物学的に活性のポリアミン、ならびに、同時の使用あるいは別々の使用、かつ、経時的使用の合剤として、任意に少なくとも1つの抗腫瘍剤を含む。
【０１０２】
抗腫瘍剤は、限定されることなく、以下から選択され得る：
アブラキサン、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ひ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、静注ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンディフティトックス、デキスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシドホスファート、エトポシ、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、5‐フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、ヒストレリン酢酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα2a、イリノテカン、ラパチニブ・ジトシラート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リュープロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロールアセタート、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロンフェニル、フェニルプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、キサリプラチン、パクリタキセル、パミドロナート、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スニチニブマレアート、タモキシフェン、タキソール、タキソテレ、テモゾロマイド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、タイケルブ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロナート。
【実施例】
【０１０３】
実験の部
患者を対象にした臨床試験から得られた結果の例：
適用：
独占的放射線療法または併用する放射線化学療法の恩典を受けるENT（耳、鼻、咽頭）腫瘍形成の患者。
【０１０４】
患者No.1: 
舌-扁桃の溝(glosso-tonsillar sulcus)を犠牲にして発症した浸潤、角質化、高分化類表皮癌、T3またはT4N2ｃM0に分類（舌可動部の後方第3、潰瘍性および植物性形態における扁桃窩、前口蓋弓、後口蓋弓の全体での、および、全軟口蓋および口蓋垂の反対側の蛇行性形態で続く舌-扁桃の溝、臨床病期がN0期のPETスキャンで両側性リンパ節腫における病変）
【０１０５】
使用するプロトコール：
Castase(商標)および放射線化学療法
Nutrialys社が販売しているCastase(商標)は、非常に低ポリアミン含有量のドリンクまたはクリームの製品である。Castase(商標)は、本発明に定義した生物学的に「活性の」ポリアミンの低含有量を含む食物組成物の例である。Castase(商標)は、腫瘍増殖因子の分子の最大の毎日の消費量に関して最大8,000倍で、ポリアミンの消費を有意に低下させることができる。従って、Castase(商標)は、生活の質を向上および化学療法の作用を補足させて、抗癌治療を受けている患者のより良い管理を促進する。
【０１０６】
欧州規則（指令 1999/21/EC）によるDietary Foods for Special Medical Purposes (DFSMPs)に分類される、Nutrialys（Nutrialys Medical Nutrition、Parc EDONIA, Batiment C、rue de la Terre Victoria、35760 St Gregoire、フランス）が開発したCastase(商標)は、高カロリーまたは正常レベルのカロリー、高タンパク質または正常レベルのタンパク質の、非常に低ポリアミン含有量のドリンクまたはクリームの製品である。これは、妊娠中および授乳中を除く、成人用である。
【０１０７】
Castase(商標)の特徴：オメガ3脂肪酸が豊富な、グルテンを含まない、乳糖を含まない低ポリアミン含有量を有するDFSMP。この製品は、異なる味で200mlの缶または200gのポットで販売される。
プログラムに従ってCastase(商標)の投与が推奨される。この栄養プログラムは、患者の通常の食物が非常に低ポリアミン含有量の食物、Castase(商標)に代わって、そして、補足されている間の食事に対応する。
【０１０８】
プログラムは数段階で実施され、かつ、全期間は10から14週である：
1-  7-14日の第1の期間（「集中的」食事）に、患者はCastase(商標)製品のみ消費する。朝食のみは、お茶、コーヒー、白パン、ラスク、バター、コーンフレーク、膨化米によってできる。この第1の期間により、生命体に存在するポリアミンのレベルを低下させることができる。
2-  2から3週間の第2の期間（「標準的」食事）に、患者はCastase(商標)製品と朝食（上記で提案）およびNutrialys(商標)食ガイドに基づき、低下させたポリアミン含有量の食物からなる１食を消費する。この第2の期間により、（低ポリアミン含有量の）Castase(商標)製品の補足のために選択された固形食を再開して、非常に低ポリアミン含有量の栄養プログラムを延長することが可能である。
3-  7から9週間の第3の期間（「維持」食事）に、患者はCastase(商標)製品、朝食（上記で提案）とNutrialys(商標)食ガイドに基づき、低下させたポリアミン含有量の食物からなる2食との両方を消費する。この第3の期間により、（低ポリアミン含有量の）Castase(商標)製品の補足のために選択された固形食を再開して、非常に低ポリアミン含有量の栄養プログラムを延長することが可能である。
【０１０９】
治療スケジュール：
放射線療法前の段階：
「集中的」食事の第1週：1日当たり5つの高カロリー、高タンパク質Castase(商標)製品：4つの200mlの Castase(商標)ドリンク＋1つの200gのCastase(商標)クリーム＋（Nutrialys(商標)食ガイドに基づく）低ポリアミン含有量の朝食*。「集中的」食事は、本発明の組成物において少なくとも52μgのポリアミン/日および低ポリアミン含有量の食物において1.2mgのポリアミン/日を患者に提供する。
【０１１０】
【表１】
2014529620.tif 000002
【０１１１】
放射線療法または放射線化学療法の段階：
標準的食事の第2および第3週：1日当たり4つのCastase(商標)製品（3つの200mlのCastase(商標)ドリンク＋1つの200gのCastase(商標)クリーム）＋朝食*＋（Nutrialys(商標)食ガイドに基づく）低ポリアミン含有量の1食*。「標準的」食事は、本発明の組成物において少なくとも42μgのポリアミン/日および低ポリアミン含有量の食物において4.2mgのポリアミン/日を患者に提供する。
【０１１２】
放射線治療または放射線化学療法の終了までの「維持」食事は、放射線療法または放射線化学療法の終了後1カ月間継続：1日当たり3つのCastase(商標)製品（2つの200mlの Castase(商標)ドリンク＋1つの200gのCastase(商標)クリーム）＋朝食*＋（Nutrialys(商標)食ガイドに基づく）低ポリアミン含有量の1または2食*。「維持」食事は、本発明の組成物において少なくとも31μgのポリアミン/日および低ポリアミン含有量の食物において5.7mgのポリアミン/日を患者に提供する。
【０１１３】
標準的食物は、平均で1日当たり約500μmol、つまり、73mgのポリアミンの量を含むと考えられる。
*患者の栄養必要量で調整する。
【０１１４】
患者No.1の放射線化学療法プロトコール：
患者は、専用の線量スキャニングおよびイメージとPETスキャン（ポジトロン放出断層撮影法）との融合後に、3D立体配座の放射線療法を用いて、7週間、リンパ節放射を伴なう、腫瘍体積に対して70Gyを35分割して放出する併用放射線化学治療法で治療する。放射線療法は、投与量40mg/m2で7週間、シスプラチンの1週間当たり1回の注射で増強される。
【０１１５】
患者No.2:
分類pT1bN0M0の、声帯の類表皮癌（Scoazec et al., 2010, Annales de pathologie, 30, 2-6）。
使用するプロトコール：
Castase(商標)および放射線化学療法（患者No.1参照）
【０１１６】
治療スケジュール：
放射線療法前の段階：患者No.1と同様
放射線療法または放射線化学療法の段階：患者No.1と同様
患者No.2の放射線療法プロトコール：
患者は、腫瘍体積に対して放射線療法だけで治療する：70Gyを喉頭に、および、70Gyをリンパ節に。
【０１１７】
異なる患者に対する治療効果の評価：
栄養学的効果：体重＋アルブミン血症
炎症マーカー：C反応性タンパク
生活の質：スコアーEORTC QLQ-C30およびH&N35
粘膜炎の評価：
等級0：欠如
等級1：口の中の痛み、紅斑
等級2：口腔紅斑、潰瘍、患者は固形食を摂取できる。
等級3：口内炎、患者は流動食のみを摂取できる。
等級4：経口ルートによる食事はできない。
【０１１８】
疼痛評価：数値痛み評価スケールおよび鎮痛剤の消費量
嚥下障害、拒食症、無力症の評価
忍容性の評価：吐き気、嘔吐、下痢症状
標準生物影響評価
放射線療法の進捗状況評価：用量、施術の延期など
経皮毒性の研究
【０１１９】
得られた結果：
例証した2患者の観察：
【０１２０】
患者No.1：
プロトコールでの放射線および化学療法ならびにCastase(商標)プログラムの良好な忍容性。
食事は、正常で経腸栄養法に移行する必要のない。嚥下障害はない。
抗癌治療中および後、患者は軽度の粘膜炎を発症する（等級2）。
患者は、軽度の皮膚炎を発症する（等級1）。
【０１２１】
患者No.2：
放射線およびCastase(商標)プログラムの非常に良好な忍容性。
食事は、正常で経腸栄養法に移行する必要のない。患者の体重は安定的である。
抗癌治療中および後、患者は軽度の粘膜炎を発症しない（等級0-1）。（結節腫=0）。
10か月間のモニタリングでも、再発所見もみられなかった（鼻咽腔内視鏡検査）。
抗癌治療中および後患者は、皮膚炎を発症しない（等級0）。
【国際調査報告】
2014529620.tif 000003
2014529620.tif 000004
2014529620.tif 000005
2014529620.tif 000006
2014529620.tif 000007
2014529620.tif 000008