(57)【要約】  ４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾル−１−イル］安息香酸およびその薬剤的に許容される塩、ならびに本薬剤の特定の結晶形態（形態１）が記載されている。また、１１βＨＳＤ１の阻害におけるそれらの使用、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物も記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾル−１−イル］安息香酸、およびその薬剤的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾル−１−イル］安息香酸の結晶形態。
【請求項３】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した次の２−シータ値：１６．８°および１８．５°にピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２に記載の結晶性化合物。
【請求項４】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した次の２−シータ値：１６．８°、１８．５°および１４．４°にピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物の結晶形態。
【請求項５】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した２−シータ値：１６．８°、１８．５°、１４．４°、１３．９°および１９．８°にピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物の結晶形態。
【請求項６】
ＣｕＫａ照射を用いた、図１に示すものと実質的に同一なＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の結晶性化合物。
【請求項７】
約３０８．８℃（開始）の融点を有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾル−１−イル］安息香酸の結晶形態。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を、薬剤的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項９】
ヒトなどの温血動物の予防的または治療的処置方法における使用のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ヒトなどの温血動物での１１βＨＳＤ１阻害作用の発現に使用される医薬の製造における、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の有効量をこのような治療を必要としている哺乳動物に投与することによって、１１βＨＳＤ１阻害作用を発現させる方法。
【請求項１３】
前記１１βＨＳＤ１阻害作用が２型糖尿病を治療するためのものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、
ａ）式（２）のエステルの加水分解：
【化１】
2011502978.tif 000013
（式中、Ｒ１はアルキル基またはアリール基）または、
ｂ）式（３）の化合物中のＺをカルボキシ基へ変換すること：
【化２】
2011502978.tif 000014
（式中、Ｚはカルボン酸へ変換することができる官能基）
のいずれか１つの方法を含み、
その後、必要に応じて、または所望によりその薬剤的に許容される塩を形成することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾル−１−イル］安息香酸（本薬剤）およびその薬剤的に許容される塩、ならびに本薬剤の特定の結晶形態（形態１）に関する。本薬剤は、ヒト１１−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１βＨＳＤ１）阻害活性を有し、したがってメタボリック症候群などの病態の治療において価値があり、ヒトなどの温血動物の治療方法において有用である。また本発明は、本薬剤の製造方法、本薬剤の結晶形態（形態１）の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物において１１βＨＳＤ１を阻害する医薬の製造におけるこれらの使用にも関する。
【０００２】
本薬剤は下記の式（Ｉ）で示される。
【０００３】
【化１】
2011502978.tif 000002
【０００４】
グルココルチコイド（ヒトのコルチゾール、げっ歯類のコルチコステロン）は対抗制御的ホルモンである。すなわち、グルココルチコイドはインスリンの作用に対抗する（Dallman MF, Strack AM, Akana SF et al. 1993; Front Neuroendocrinol 14, 303-347）。グルココルチコイドは、糖新生に関与する肝酵素の発現を調節するとともに、脂肪組織からグリセロールを遊離し（脂肪分解の増加）筋組織からアミノ酸を遊離する（タンパク質合成の減少とタンパク質分解の増加）ことによって、基質の供給を高める。またグルココルチコイドは、トリグリセリドを蓄えることのできる成熟脂肪細胞への前駆脂肪細胞の分化において重要である（Bujalska IJ et al. 1999; Endocrinology 140, 3188-3196）。「ストレス」によって誘発されたグルココルチコイドが中心性肥満（それ自体が２型糖尿病、高血圧症および心疾患の強力な危険因子である）と関連している病態においては、このことは重大な意味を持ち得る（Bjorntorp P & Rosmond R 2000; Int. J. Obesity 24, S80-S85）。
【０００５】
グルココルチコイド活性が、コルチゾールの分泌だけで制御されているのではなく、組織レベルにおいては、１１−βヒドロキシステロイド脱水素酵素である１１βＨＳＤ１（コルチゾンを活性化する）と１１βＨＳＤ２（コルチゾールを不活性化する）による活性コルチゾールと不活性コルチゾンの細胞内相互変換によって制御されている、ということは現在十分に証明されている（Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12, 446-453）。このメカニズムがヒトにおいて重要であり得るということは、カルベノキソロン（１１βＨＳＤ１および２の両方を阻害する抗潰瘍薬）治療を用いてまず示された（Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159）。この治療はインスリン感受性の増加につながり、それによって、活性グルココルチコイドの組織レベルを低下させることによって１１βＨＳＤ１がインスリンの作用を調節している可能性がある、ということが示されている（Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159）。
【０００６】
臨床的には、クッシング症候群にはコルチゾールの過剰が関与しており、さらにその過剰には、耐糖能低下、中心性肥満（この貯蔵所における前駆脂肪細胞の分化の刺激に起因）、脂質異常症および高血圧症が関与している。クッシング症候群には、メタボリック症候群との明確な類似点が数多く見られる。メタボリック症候群には、通常、過剰の血中コルチゾール濃度は関与していないが（Jessop DS et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4109-4114）、組織中の１１βＨＳＤ１活性が異常に高いと、同様の影響があることが予想される。肥満したヒトでは、血漿コルチゾール濃度は痩型対照群と同じかまたはそれよりも低いにもかかわらず、皮下脂肪中の１１βＨＳＤ１活性が大きく増進されることが示された（Rask E et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1418-1421）。さらに、メタボリック症候群に関与している中心性脂肪は、皮下脂肪よりもはるかに高いレベルの１１βＨＳＤ１活性を示す（Bujalska IJ et al. 1997; Lancet 349, 1210-1213）。このように、グルココルチコイド、１１βＨＳＤ１およびメタボリック症候群の間には関連性があるように思われる。
【０００７】
１１βＨＳＤ１ノックアウトマウスでは、グルココルチコイドに誘導される糖新生酵素の活性化が絶食に応じて減衰し、血漿グルコース濃度がストレスまたは肥満に応じて低下することが示されるが（Kotelevtsev Y et al. 1997; Proc. Natl. Acad. Sci USA 94, 14924-14929）、このことは、１１βＨＳＤ１を阻害することが、２型糖尿病において血漿グルコースおよび肝糖産生を低下させる際に有用であることを示している。さらに、これらのマウスは、低トリグリセリド、高ＨＤＬコレステロールおよび高アポリポタンパク質ＡＩ濃度を示す、抗アテローム発生性リポタンパク質プロフィールを発現する（Morton NM et al. 2001; J. Biol. Chem. 276, 41293-41300）。この表現型は、脂肪異化酵素およびＰＰＡＲαの肝での発現の増加によるものである。このこともまた、１１βＨＳＤ１の阻害がメタボリック症候群の脂質異常症の治療において有用であることを示している。
【０００８】
１１βＨＳＤ１を過剰発現しているトランスジェニックマウスにおける最近の研究が、メタボリック症候群と１１βＨＳＤ１との間の関連性を最も説得力をもって実証している（Masuzaki H et al. 2001; Science 294, 2166-2170）。脂肪特異的プロモーターの制御下で発現した場合、１１βＨＳＤ１トランスジェニックマウスは、コルチコステロンの脂肪中濃度が高く、中心性肥満、インスリン抵抗性糖尿病、高脂血症および過食症を発症する。最も重要なことは、これらのマウスの脂肪中の１１βＨＳＤ１活性の上昇レベルが、肥満した被験者と同等であることである。肝性１１βＨＳＤ１活性および血漿コルチコステロン濃度は正常であったが、肝門脈コルチコステロン濃度は３倍に上昇しており、これが肝臓における代謝作用の原因であると考えられる。
【０００９】
全体的に見ると、肥満したヒトと同等のレベルの１１βＨＳＤ１を脂肪のみに過剰発現させるだけで、マウスでメタボリック症候群を完全に再現できることは、もはや明らかである。
【００１０】
１１βＨＳＤ１は組織内に広く分布しており、グルココルチコイド受容体の分布と重なっている。したがって、１１βＨＳＤ１を阻害することによって、数多くの生理学的／病理学的役割におけるグルココルチコイドの作用が妨害される可能性がある。１１βＨＳＤ１はヒト骨格筋に存在しており、タンパク質の代謝回転およびグルコース代謝に対するインスリンの同化作用をグルココルチコイドが妨害することは、十分に立証されている（Whorwood CB et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 2296-2308）。したがって、骨格筋は１１βＨＳＤ１に基づく治療の重要な標的になるはずである。
【００１１】
グルココルチコイドはインスリン分泌も低下させるが、これによってグルココルチコイドに誘導されるインスリン抵抗性の作用が激化する可能性がある。膵島は１１βＨＳＤ１を発現し、カルベノキソロンはインスリン放出に対する１１−デヒドロコルチコステロンの作用を阻害することができる（Davani B et al. 2000; J. Biol. Chem. 275, 34841-34844）。このように、糖尿病の治療においては、１１βＨＳＤ１阻害剤はインスリン抵抗性に対して組織レベルで作用するだけでなく、インスリンの分泌自体を増加させることができる。
【００１２】
骨格の発育および骨の機能もまた、グルココルチコイドの作用によって調節されている。１１βＨＳＤ１はヒト破骨細胞および骨芽細胞中に存在しており、健常ボランティアをカルベノキソロンで処置すると、骨吸収マーカーは減少したが、骨形成マーカーには変化は見られなかった（Cooper MS et al 2000; Bone 27, 375-381）。骨中の１１βＨＳＤ１活性の阻害は、骨粗しょう症治療における防御機構として使用することができる。
【００１３】
グルココルチコイドは緑内障などの眼病に関与している可能性もある。１１βＨＳＤ１は、ヒトにおいて眼圧に影響を与えることが示されており、１１βＨＳＤ１を阻害することによって、緑内障に伴う眼圧の上昇を緩和させることが期待される（Rauz S et al. 2001; Investigative Opthalmology & Visual Science 42, 2037-2042）。
【００１４】
げっ歯類およびヒトの両方において、１１βＨＳＤ１とメタボリック症候群との間には確実な関連性があると思われる。２型肥満糖尿病患者において１１βＨＳＤ１を特異的に阻害する薬が、肝糖新生を減少させることによって血糖を下げ、中心性肥満を軽減し、アテローム発生性リポタンパク質表現型を改善し、血圧を下げ、かつインスリン抵抗性を低減するということを示唆する証拠がある。筋組織でのインスリンの作用は増強され、膵島ベータ細胞からのインスリン分泌も増加し得る。
【００１５】
現在、メタボリック症候群の定義として主に２つのものが認識されている。
１）米国高脂血症治療ガイドライン（The Adult Treatment Panel（ATP III 2001 JMA））の定義では、患者が次の症状のうち３つ以上を有する場合、メタボリック症候群であるとしている。
男性の場合、腹囲４０インチ（１０２ｃｍ）以上、女性の場合、３５インチ（８８ｃｍ）以上；
血清トリグリセリド濃度１５０ｍｇ／ｄｌ（１．６９ｍｍｏｌ／ｌ）以上；
男性の場合、ＨＤＬコレステロール濃度４０ｍｇ／ｄｌ（１．０４ｍｍｏｌ／ｌ）未満、女性の場合、５０ｍｇ／ｄｌ（１．２９ｍｍｏｌ／ｌ）未満；
血圧１３５／８０ｍｍＨｇ以上；および／または血糖（血清グルコース）１１０ｍｇ／ｄｌ（６．１ｍｍｏｌ／ｌ）以上。
２）ＷＨＯ協議会は、因果関係を意味するものではなく、適当な時期にさらに改善することもできる実践的な定義として提案されている、次の定義を推奨している。
患者が、次の症状：耐糖能低下、耐糖能異常（ＩＧＴ）もしくは糖尿病、および／またはインスリン抵抗性のうちの少なくとも１つを有し、かつ、次のうちの２つ以上を有する。
動脈圧の上昇；
血漿トリグリセリドの上昇；
中心性肥満；
微量アルブミン尿症。
【００１６】
本発明者らは、本薬剤またはその薬剤的に許容される塩は、有効な１１βＨＳＤ１阻害剤であり、したがってメタボリック症候群に関連する病態の治療において価値があることを見出した。また本発明者らは、本発明の化合物は改良された特性を有し、それによって、医薬品として使用するためのより良い候補となることを見出した。
【００１７】
したがって本発明は、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾル−１−イル］安息香酸、またはその薬剤的に許容される塩に関する。
本発明の化合物の好適な薬剤的に許容される塩としては、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸などの無機酸または有機酸との酸付加塩が挙げられる。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な薬剤的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が挙げられる。
【００１８】
１１βＨＳＤ１阻害活性を有するすべてのこのような溶媒和型が本発明に包含されることを理解されたい。
また本発明は、本薬剤の化合物のインビボ加水分解性エステルにも関する。インビボ加水分解性エステルは、動物の体内で分解され親カルボン酸を生成するエステルである。
【００１９】
本発明の一実施形態では、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾル−１−イル］安息香酸が提供される。別の実施形態では、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾル−１−イル］安息香酸の薬剤的に許容される塩が提供される。
【００２０】
本発明の別の態様では、本薬剤またはその薬剤的に許容される塩を調製する方法が提供され、この方法（ここで、可変基は、特に明記しない限り、式（１）で定義したとおりである）は、
ａ）式（２）のエステルの加水分解：
【００２１】
【化２】
2011502978.tif 000003
【００２２】
（式中、Ｒ１はアルキル基またはアリール基である）、または
ｂ）式（３）の化合物中のＺをカルボキシ基へ変換すること：
【００２３】
【化３】
2011502978.tif 000004
【００２４】
（式中、Ｚはカルボン酸へ変換することができる官能基）
のいずれか一つの工程を含み、その後必要に応じて、または所望によりその薬剤的に許容される塩を形成することを含む。
【００２５】
上記の工程ａ）、ｂ）の好適な条件は以下の通りである。
工程ａ）は、エステル基（Ｒ１）の性質によって、酸性または塩基性、いずれの条件下でも行うことができるが、通常は、塩基性条件下、例えばメタノールなどの好適な溶媒を用いて、例えば水酸化ナトリウム水溶液とともに行うことができる。通常、反応は周囲温度で行われるが、例えば３０〜１００℃の温度で、マイクロ波または通常加熱を用いた開裂を必要とするエステルもいくつかある。Ｒ１の好適な意味としては、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジルおよびｐ−メトキシベンジルが挙げられ、特にメチルまたはエチルが挙げられる。
【００２６】
工程ｂ）の一例としては、金属触媒によるカルボニル化の使用による、ハロゲン化アリールのアリールカルボン酸への変換がある。そのような工程の例は当業者には公知であり、例えば、好適な触媒、または触媒の組合せを用いて、エタノール／ジオキサンなどの好適な溶媒中で行われる。触媒の組合せには、好適な一酸化炭素源の存在下でのヘルマン（Herrmann）の触媒とフー（Fu）の塩などがあり、一酸化炭素源としては、例えば、通常、好適な塩基、またはＤＭＡＰ／ＤＩＰＥＡなどの塩基の組合せの存在下でのモリブデンヘキサカルボニルやガス状ＣＯなどがある。通常、反応はマイクロ波または通常加熱を用いて、例えば１００〜１８０℃の高温で行われる。当業者であれば理解するであろうが、選択される溶媒は、単離される生成物の性質によって決まる。例えば、アルコール溶媒はエステルの単離を起こしやすく、エステルはその後、反応の後処理時に開裂されて適当な酸を得ることができる。式（３）の化合物が、式（２）の化合物の合成を記載するために用いる方法のすべてによって得られることも、当業者には明らかであろう。
【００２７】
また当然のことながら、本明細書に記載の反応の一部において、化合物のいずれかの官能基を保護することが必要な／望ましい場合がある。保護が必要な、または望ましい例、および好適な保護の方法は、当業者には公知である。慣用の保護基が、標準的な方法に従って使用することができる（例えば、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons, 1991を参照）。したがって、反応物がアミノ基、カルボキシ基またはヒドロキシ基などを含む場合、これらの基は、本明細書に記載の反応の一部においては保護されることが望ましい場合がある。
【００２８】
アミノ基またはアルキルアミノ基の好適な保護基の例としては、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニルなどのアリールメトキシカルボニル基、またはベンゾイルなどのアロイル基が挙げられる。上記の保護基の脱保護の条件は、選択される保護基によって必然的に異なる。したがって、例えば、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基などのアシル基、またはアロイル基は、例えば、水酸化リチウムや水酸化ナトリウムといったアルカリ金属水酸化物などの好適な塩基による加水分解によって除去することができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸で処理することにより除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持炭素などの触媒上での水素化、またはボロントリス（トリフルオロアセテート）などのルイス酸による処理によって除去することができる。１級アミノ基の別の好適な保護基としては、例えば、ヒドロキシルアミンなどのアルキルアミン、またはヒドラジンによる処理によって除去することができるフタロイル基が挙げられる。
【００２９】
ヒドロキシ基の好適な保護基としては、例えば、アセチルといったアルカノイル基などのアシル基、ベンゾイルなどのアロイル基、またはベンジルなどのアリールメチル基が挙げられる。上記の保護基の脱保護の条件は、選択される保護基によって必然的に異なる。したがって、例えば、アルカノイルなどのアシル基、またはアロイル基は、例えば、水酸化リチウムや水酸化ナトリウムといったアルカリ金属水酸化物などの好適な塩基による加水分解によって除去することができる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持炭素などの触媒上での水素化によって除去することができる。
【００３０】
カルボキシ基の好適な保護基としては、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解によって除去することができるメチル基またはエチル基、例えば、トリフルオロ酢酸のような有機酸などの酸による処理によって除去することができるｔ−ブチル基、または、例えば、パラジウム担持炭素などの触媒上での水素化によって除去することができるベンジル基などのエステル化基が挙げられる。
【００３１】
保護基は、化学技術分野で周知の従来技術を用いて、合成における都合のよいいずれの段階においても除去することができる。
本発明の別の態様は、およそ２−シータ＝１６．８°に少なくとも１つの特異的ピークを持つＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾル−１−イル］安息香酸の結晶形態（形態１）に関する。
【００３２】
２−シータ（θ）値はＣｕＫａ照射を用いて測定された。
本発明によれば、およそ２−シータ＝１６．８°および１８．５°に少なくとも２つの特異的ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態、形態１、が提供される。
【００３３】
本発明によれば、およそ２−シータ＝１６．８、１８．５および１４．４°に特異的ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態、形態１、が提供される。
本発明によれば、およそ２−シータ＝１６．８、１８．５、１４．４、１３．９および１９．８°に特異的ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態、形態１、が提供される。
【００３４】
本発明によれば、およそ２−シータ＝１６．８、１８．５、１４．４、１３．９、１９．８、２０．１、１５．８、２２．６、１９．４および２０．４°に特異的ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態、形態１、が提供される。
【００３５】
本発明によれば、図１に示される、ＣｕＫａ照射を用いたＸ線粉末回折パターンと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態、形態１、が提供される。
本発明によれば、２−シータ＝°プラスマイナス０．５°２−シータに少なくとも１つの特異的ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態、形態１、が提供される。
【００３６】
本発明によれば、２−シータ＝１６．８°プラスマイナス０．５°２−シータに少なくとも１つの特異的ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態、形態１、が提供される。
【００３７】
本発明によれば、２−シータ＝１６．８°および１８．５°に少なくとも２つの特異的ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態、形態１、が提供される。ここで、前記値はプラスマイナス０．５°２−シータであってよい。
【００３８】
本発明によれば、２−シータ＝１６．８、１８．５および１４．４°に特異的ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態、形態１、が提供される。ここで、前記値はプラスマイナス０．５°２−シータであってよい。
【００３９】
本発明によれば、２−シータ＝１６．８、１８．５、１４．４、１３．９および１９．８°に特異的ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態、形態１、が提供される。ここで、前記値はプラスマイナス０．５°２−シータであってよい。
【００４０】
本発明によれば、２−シータ＝１６．８、１８．５、１４．４、１３．９、１９．８、２０．１、１５．８、２２．６、１９．４および２０．４°に特異的ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態、形態１、が提供される。ここで、前記値はプラスマイナス０．５°２−シータであってよい。
【００４１】
本発明によれば、２−シータ＝１６．８°に少なくとも１つの特異的ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態、形態１、が提供される。
本発明によれば、２−シータ＝１６．８および１８．５°に少なくとも２つの特異的ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態、形態１、が提供される。
【００４２】
本発明によれば、２−シータ＝１６．８、１８．５および１４．４°に特異的ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態、形態１、が提供される。
本発明によれば、２−シータ＝１６．８、１８．５、１４．４、１３．９および１９．８°に特異的ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態、形態１、が提供される。
【００４３】
本発明によれば、２−シータ＝１６．８、１８．５、１４．４、１３．９、１９．８、２０．１、１５．８、２２．６、１９．４および２０．４°に特異的ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態、形態１、が提供される。
【００４４】
本発明によれば、図１に示される、ＣｕＫａ照射を用いたＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態、形態１、が提供される。
【００４５】
【表１】
2011502978.tif 000005
【００４６】
ＤＳＣ分析から、形態１は３０８．８℃で融解を開始し、３１０．５℃にピークを持つことがわかる。ＤＣＳ温度記録図を図２に示す。
本発明は形態１の結晶形態に関する、と述べられている場合、結晶化の程度は、都合良くは約６０％より大きく、より都合良くは約８０％より大きく、好ましくは約９０％より大きく、より好ましくは約９５％より大きい。最も好ましくは、結晶化の程度は約９８％よりも大きい。
【００４７】
形態１は、図１に示したＸ線粉末回折パターンと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを提供し、表Ａに示した最も顕著な１０のピーク（角度２−シータ値）を実質的に有している。Ｘ線粉末回折パターンの２−シータ値は、機器によって、または試料によってわずかに異なることがあるので、引用された値が絶対的なものと解釈すべきではない、ということが理解されるであろう。
【００４８】
測定条件（使用する装置または機器など）によっては、１つまたは複数の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンが得られることがある、ということは公知である。特に、Ｘ線粉末回折パターンの強度は測定条件によって変動し得るということは、一般的に知られている。したがって、本発明の形態１は図１に示したＸ線粉末回折パターンと同一のＸ線粉末回折パターンを提供する結晶に限定されるわけではなく、図１に示したＸ線粉末回折パターンと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを提供するいずれの結晶も本発明の範囲内に含まれることを理解すべきである。Ｘ線粉末回折の当業者であれば、Ｘ線粉末回折パターンの実質的な同一性を判断することが可能である。
【００４９】
Ｘ線粉末回折の当業者であれば、ピークの相対強度が、例えば、試料の分析にも影響し得る、３０ミクロンを超える大きさの粒子および非ユニタリーアスペクト比に影響されることがある、ということは理解されるであろう。該当業者は、反射の位置が、回折計に置かれた試料の正確な高さ、および回折計のゼロ較正によって影響されることがある、ということも理解するであろう。試料の表面平面性もわずかに影響する場合がある。ゆえに、示された回折パターンデータが絶対的な値であると解釈すべきではない。（Jenkins, R & Snyder, R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures）。
【００５０】
一般に、Ｘ線粉末回折における回折角の測定誤差は、約５％以下、特にプラスマイナス０．５°２−シータであり、図１のＸ線粉末回折パターンについて検討する場合や表Ａを読む場合には、こうした程度の測定誤差を考慮に入れておくべきである。さらに、実験条件および試料調製（優先配向）によって強度が変動する可能性があることを理解すべきである。
【００５１】
使用した技術の詳細
Ｘ線粉末回折
【００５２】
【表２】
2011502978.tif 000006
【００５３】
分析機器：シーメンスD5000
Ｘ線粉末回折スペクトルは、結晶材料の試料をシーメンスのシリコン単結晶（ＳＳＣ）ウェハマウントに載せ、該試料を、顕微鏡用スライドで広げて薄層にすることによって決定した。試料を毎分３０回転で回転させ（計数統計を改善するため）、１．５４０６オングストロームの波長で、４０ｋＶおよび４０ｍＡで作動させた銅製ロングファインフォーカス管（long-fine focus tube）によって発生させたＸ線を照射した。平行Ｘ線源はＶ２０に設定された自動可変発散スリットを通過し、反射した放射線は２ｍｍの散乱線除去スリット（antiscatter slit）と０．２ｍｍの検出器スリットを通って方向づけられた。試料を、シータ−シータモードで２度から４０度の２−シータ範囲にわたって、０．０２度の２−シータ増加分あたり１秒間暴露した（連続スキャンモード）。稼働時間は３１分４１秒であった。機器には検出器としてシンチレーション計数管が備えられていた。制御およびデータ収集には、Diffract+ソフトウェアで作動する、デルOptiplex 686 NT 4.0 Workstationを用いた。Ｘ線粉末回折の当業者であれば、ピークの相対強度が、例えば、試料の分析にも影響し得る、３０ミクロンを超える大きさの粒子および非ユニタリーアスペクト比に影響されることがある、ということは理解するであろう。該当業者は、反射の位置が、回折計に置かれた試料の正確な高さ、および回折計のゼロ較正によって影響されることがある、ということも理解するであろう。試料の表面平面性もわずかに影響する場合がある。ゆえに、示された回折パターンデータが絶対的な値であると解釈すべきではない。
【００５４】
示差走査熱量測定
分析機器：ティー・エイ・インスツルメント（TA Instruments）Q1000 DSC
典型的には、蓋を取り付けた４０μｌのアルミ製の鍋に入った５ｍｇ未満の材料を、２５℃〜３２５℃の温度範囲にわたって、１分間当たり１０℃の一定の加熱速度で加熱した。窒素を使用したパージガスを用いた（流速１００ｍｌ／分）。
【００５５】
上述したように、本薬剤は１１βＨＳＤ１阻害活性を有する。この特性は、以下のアッセイによって評価することができる。
アッセイ
１１βＨＳＤ１の酸化還元酵素（oxo-reductase）活性による、コルチゾンのその活性型ステロイドであるコルチゾールへの変換は、競合均一時間分解蛍光アッセイ（ＨＴＲＦ）（セイエス  ビオ  アンテルナスィオナル（CisBio International）、研究開発、管理および欧州事務所、インビトロテクノロジー（In Vitro Technologies）−HTRF（登録商標）/Bioassays BP 84175, ３０２０４  バニョル／セーズ  Ｃｅｄｅｘ、フランス。Cortisol bulk HTRF kit: Cat No. 62CORPEC）によって測定することができる。
【００５６】
本明細書に記載の化合物の評価は、Ｎ−末端に６−Ｈｉｓタグを有する全長ヒト１１βＨＳＤ１酵素（＊１）を発現したバキュロウイルスを使用して行った。該酵素は、銅キレートカラムを用いて、洗剤で可溶化した細胞溶解物から精製した。１１βＨＳＤ１の阻害剤はコルチゾンのコルチゾールへの変換を低減させるが、そのことは、上記アッセイにおいてシグナルの増加によって同定される。
【００５７】
被験化合物を、１０ｍＭになるようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させ、さらに１％ＤＭＳＯ含有アッセイ緩衝液で最終アッセイ濃度である１０倍まで希釈した。次に、希釈化合物を黒３８４ウェルプレート（マトリックス（Matrix）、ハドソン、ニューハンプシャー州、米国）に加えた。
【００５８】
アッセイは、コルチゾン（シグマ、プール、ドーセット州、英国、１６０ｎＭ）、グルコース−６−リン酸（ロシュ・ダイアグノスティックス、１ｍＭ）、ＮＡＤＰＨ（シグマ、プール、ドーセット州、英国、１００μＭ）、グルコース−６−リン酸脱水素酵素（ロシュ・ダイアグノスティックス、１２．５μｇ／ｍｌ）、ＥＤＴＡ（シグマ、プール、ドーセット州、英国、１ｍＭ）、アッセイ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４、１００ｍＭ）ｐＨ７．５、組換え１１βＨＳＤ１および試験化合物からなる全量２０μｌ中で（実行可能なアッセイウィンドウを得るために適切な希釈を用いて―好適な希釈の例としては、ストック酵素の１０００倍希釈がある）行った。アッセイプレートを３７℃で２５分間インキュベートし、その後、１０μｌの０．５ｍＭのグリセルレチン酸（glycerrhetinic acid）、および抱合型コルチゾール（ＸＬ６６５またはＤ２）を添加して反応を停止した。次に、１０μｌの抗−コルチゾールクリプテートを添加し、プレートを密封して、室温で６時間インキュベートした。６６５ｎｍおよび６２０ｎｍでの蛍光を測定し、６６５ｎｍ：６２０ｎｍの比をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いて算出した。
【００５９】
次に、これらのデータを使って、各化合物のＩＣ５０値（Origin 7.5、マイクロカルソフトウェア（Microcal software）、ノーサンプトン、マサチューセッツ州、米国）および／または３０μＭの化合物における阻害率（％）を算出した。
【００６０】
＊１ The Journal of Biological Chemistry, Vol. 26, No 25, pp16653-16658
次の結果が得られた：実施例１  ＩＣ５０  ０．００８μＭ
本発明の化合物の経口バイオアベイラビリティは、次のように試験することができる。
【００６１】
ＰＫ試験におけるバイオアベイラビリティの決定
化合物を、２５％ＨＰＢＣＤを含有するｐＨ５．５ソレンソン緩衝液（sorrensons buffer）製剤に入れ、２ｍｇ／ｋｇ（２ｍｌ／ｋｇ）を静脈投与、５ｍｇ／ｋｇ（５ｍｌ／ｋｇ）を経口投与する。両方の経路について、血液サンプル（２００μｌ）を、投与前、投与後０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、８および２４時間に採取し、遠心分離により血漿を調製する。血漿サンプルを下記のように分析する。ＰＫパラメーター（クリアランス、分布容積、バイオアベイラビリティ、吸収率など）を、適切なＰＫソフトウェア（WinNon-Lin）を使用して標準ＰＫ法により算出する。
【００６２】
血漿サンプルの生物分析
以下に説明するのは、ＤＭＰＫ解析に使用されるすべてのＰＫ試験種に対して研究対象化合物を単一化合物投与またはカセット投与した後に、血漿サンプルを手作業で調製するための指針である。オープンアクセス（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）またはマニュアル手法（ＬＣ−ＭＳ）による分析について説明する。
【００６３】
内容
１．材料・器具
２．一般的抽出方法
３．一般的プレート配置による実施例サンプルリスト
４．オープンアクセスのバッチサブミッションとシステムチェック
５．バッチパスの許容基準
１．材料・器具
溶媒：メタノール、アセトニトリルおよびＤＭＳＯ
水：精製またはＨＰＬＣグレード
１ｍｌ浅型９６ウェルプレートまたはエッペンドルフチューブ
２ｍｌ深型９６ウェルプレートおよび蓋
ブランク（対照）血漿
２．一般的抽出方法
化合物（１種または複数）を、塩係数も考慮に入れながら、ＤＭＳＯを用いて可溶化し１ｍｇ／ｍｌとする。このＤＭＳＯストック（１種または複数）を用いて、すべての検量線および品質管理（ＱＣ）サンプルを作成することができる。
２．ｉ  単一化合物分析
２．ｉ．ａ  検量線およびＱＣサンプルの作成：
１．標準溶液を以下のように調製する。
【００６４】
【表３】
2011502978.tif 000007
【００６５】
２．５０μｌのブランク血漿を１ｍｌの９６ウェルプレート（浅型ウェル）の１つのウェルに移す。
３．５μｌの各標準溶液を該プレートの他のウェルに移す。
【００６６】
４．５０μｌのブランク血漿をこれらの各ウェルに加える。
５．ＱＣサンプルを生成するために、１００ｎｇ／ｍｌ、１,０００ｎｇ／ｍｌ、および１０，０００ｎｇ／ｍｌの各標準溶液について、５μｌを各３回該プレートに加える（各濃度につきＱＣは３回）。
【００６７】
６．５０μｌのブランク血漿をこれらのウェルのそれぞれに加える。
７．５０μｌの各ＰＫサンプルを１ｍｌ９６ウェルプレートに移す。
８．５μｌのメタノール（−化合物）を各ＰＫサンプルに加える。
【００６８】
９．すべての投与製剤がボルテックス混合で十分に混和しているか確認する。
１０．予測濃度の静脈内（ＩＶ）および経口（ＰＯ）投与用の製剤を１０ｕｇ／ｍｌとなるようにメタノールで希釈する（例えば、予測濃度が２ｍｇ／ｍｌとなるように調製された製剤は、１：２００に希釈して１０μｇ／ｍｌの溶液とする）。
【００６９】
１１．血漿を５０μｌずつ（×６）プレートに加える。そのうちの３個のウェルに希釈ＩＶ製剤５μｌを加え、ＰＯ製剤を同様に加え、３個のウェルを残す。
１２．研究に関連する内部標準（１μｇ／ｍｌ）を含有する１００μｌのアセトニトリルを全ての検量線、ＱＣ、ＰＫおよび製剤サンプルに加えることによって、タンパク質を沈殿させる。
【００７０】
１３．プレートをボルテックス混合後、４０００ｇで１０分間遠心分離する。
１４．１００μｌの上清を２ｍｌ９６ウェルプレートの各ウェル（下記のプレートマップ参照）に移す。ペレットを乱さないように注意する。
【００７１】
１５．５０：５０のメタノール：水、約１．５ｍｌを最後のウェルに加える。
１６．トリプルクワッド（triple quad）システムでの分析用に、４００μｌの水（ＨＰＬＣグレード）を各サンプルに加え、静かに混合する。
【００７２】
１７．２ｍｌプレートに、１００，０００ｎｇ／ｍｌの各標準溶液のストック１００μｌを加え、次いで水９００ｕｌを加える。次に、他の一つのウェルに内部標準のサンプルを加える（プレートマップ参照）。これらは化合物調整のために行う（プレートマップ上に溶液調整と表示）。
【００７３】
１８．プラットフォームシステムでの分析用に、１００μｌの水（ＨＰＬＣグレード）を各サンプルに加え、静かに混合する。
１９．調製した化合物溶液を用いて、全化合物を手作業で５，０００ｎｇ／ｍｌに調整する（５０，０００ｎｇ／ｍｌ標準溶液１００μｌを９００μｌの水に添加する）。
２．ｉｉ  カセット投与分析
２．ｉｉａ  検量線およびＱＣサンプルの調製:
注記：カセット投与では、１ｍｇ／ｍｌのストックを希釈するために必要なメタノールの量は、存在する化合物の数にしたがって調整する。
【００７４】
１．バイアルに、必要とされる各１ｍｇ／ｍｌのストック１００μｌを入れる。
２．必要量のメタノールを加え、全量１ｍｌとする。
３．単一化合物の分析の場合と同様、以降の工程（上記工程２〜１６）をすべて行う。
２．ｉｉｉ  ＰＫサンプルが定量上限（ＵＬＯＱ）を超える場合。
【００７５】
１．上記（工程１〜６）と同様にさらなる検量線およびＱＣサンプルを調製する。
２．５０μｌ未満（例えば２５μｌ）のＵＬＯＱを超えるＰＫサンプルを移す。
３．これらのサンプルに十分なコントロール血漿を加え、最終血漿量を５０μｌとする。行った希釈を記録しておく。
【００７６】
４．残りのすべてのＰＫサンプルをそれぞれ５０μｌ移す。
５．上記と同様（工程８〜１６）、すべての製剤サンプルを調製し、すべてのサンプルを抽出する。
注記：検量線作成に使用する上限濃度は見直してもよいが、ＨＰＬＣカラムまたはＭＳ機器が飽和しないように注意しなければいけない。これはＰＫサンプルの希釈が推奨されているためである。
２．ｉｖ  感度が低い（定量下限（ＬＬＯＱ）が高い）場合。
注記：血漿濃度の大部分が定量下限以下であるか、ＬＬＯＱが１０ｎｇ／ｍｌより高い場合を高ＬＬＯＱとする。これらのいずれかに当てはまる場合には、下記の方法を適用する。
【００７７】
本発明のさらなる態様によれば、薬剤的に許容される希釈剤または担体といっしょに、上記で定義したような、本薬剤、またはその薬剤的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
【００７８】
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、ロゼンジ剤、硬もしくは軟カプセル剤、水性もしくは油性の懸濁剤、乳剤、分散性粉剤もしくは顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、水性もしくは油性の液剤または懸濁剤として）、吸入投与（例えば、微粉または液体エアゾールとして）、通気投与（例えば、微粉として）、または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、もしくは筋肉内投与用の無菌性の水性もしくは油性液剤として、または直腸投与用坐薬として）に適した形態であってよい。一般に、経口使用に適した形態の組成物が好ましい。
【００７９】
本発明の組成物は、当技術分野において周知である、慣用の医薬用賦形剤を使用する慣用の手順により得ることができる。したがって、経口使用のための組成物は、例えば、１種または複数の着色剤、甘味剤、賦香剤、および／または防腐剤を含有していてもよい。
【００８０】
錠剤用の好適な薬剤的に許容される賦形剤としては、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチまたはアルゲン酸などの造粒剤および崩壊剤、澱粉などの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルなどの防腐剤、およびアスコルビン酸などの抗酸化剤が挙げられる。錠剤は、消化管内での崩壊およびそれに続く活性成分の吸収を加減するため、または錠剤の安定性および／もしくは外見を改良するために、コーティングされていなくてもされていてもよいが、いずれの場合においても、当技術分野において周知の従来のコーティング剤および手順を用いる。
【００８１】
経口使用のための組成物は、活性成分が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性な固形希釈剤と混合されている、硬ゼラチンカプセル剤の形態、または活性成分が、水、またはピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油と混合されている、軟ゼラチンカプセル剤の形態であってよい。
【００８２】
水性懸濁剤は通常、微粉化した形態の活性成分ともに、１種または複数の、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁剤、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート）、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート）、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアート）などの分散剤または湿潤剤を含有する。また水性懸濁剤は、１種または複数の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、賦香剤、および／または甘味剤（例えば、ショ糖、サッカリン、またはアスパルテーム）を含有していてもよい。
【００８３】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）に懸濁させることによって製剤化することができる。また油性懸濁剤は、ミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有していてもよい。口当たりのよい経口剤とするために、上述したような甘味剤、および賦香剤を添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００８４】
水の添加による水性懸濁剤の調製に好適な分散性粉剤および顆粒剤は通常、活性成分とともに、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１種または複数の防腐剤を含有する。好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤は、すでに上述したものが代表的である。甘味剤、賦香剤および着色剤などの賦形剤がさらに存在してもよい。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油やラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アラビアゴムやトラガカントゴムなどの天然ゴム、大豆、レシチンなどの天然リン脂質、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）、ならびに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）であってよい。乳剤は、甘味剤、賦香剤および防腐剤を含有していてもよい。
【００８６】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはショ糖などの甘味剤とともに製剤化することができ、粘滑剤、防腐剤、賦香剤および／または着色剤を含有していてもよい。
【００８７】
医薬組成物は、滅菌注射用の水性または油性懸濁液の形態であってもよく、上述した適当な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤のうちの1種または複数を用いて、公知の手順に従って製剤化することができる。滅菌注射用の製剤は、無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶剤中の滅菌注射用の溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であってもよい。
【００８８】
吸入投与用の組成物は、超微粒子状の固体小滴または液体小滴のいずれかを含有するエアゾールとして活性成分を調合するように調整された、従来の加圧エアゾールの形態であってよい。揮発性のフッ素化炭化水素や炭化水素などの従来のエアゾール噴射剤を使用することができ、エアゾール装置は、定量の活性成分を投薬するように調整されると都合が良い。
【００８９】
製剤に関するさらなる情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990の第５巻、２５．２章を参照されたい。
【００９０】
単一剤形を製造するために１種または複数の賦形剤と組み合わされる活性成分の量は、被治療者および具体的な投与経路によって必然的に異なってくる。例えば、ヒトに経口投与するための製剤は、例えば、組成物全体の約５〜約９８重量％の間で異なり得る適切かつ使いやすい量の賦形剤と組み合された、０．５ｍｇ〜２ｇの活性成分を通常含有する。投与単位剤形は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を通常含有する。投与経路および投与法に関するさらなる情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990の第５巻、２５．３章を参照されたい。
【００９１】
本発明者らは、本薬剤、またはその薬剤的に許容される塩は、有効な１１βＨＳＤ１阻害剤であり、したがってメタボリック症候群に関連する病態の治療において価値があることを見出した。
【００９２】
当然のことながら、本明細書で「メタボリック症候群」という語を使用する場合は、１）および／もしくは２）の定義、またはこの症候群について認められているその他のあらゆる定義のメタボリック症候群に関する。当技術分野で使用される「メタボリック症候群」の同義語としては、リーベン症候群、インスリン抵抗性症候群および症候群Ｘが挙げられる。当然のことながら、本明細書で「メタボリック症候群」という語を使用する場合は、リーベン症候群、インスリン抵抗性症候群および症候群Ｘのことも指している。
【００９３】
本発明のさらなる態様によれば、ヒトなどの温血動物の予防的または治療的処置方法における使用のための、上記に定義したような本薬剤、またはその薬剤的に許容される塩が提供される。
【００９４】
したがって、本発明のこの態様によれば、医薬として使用するための本薬剤、またはその薬剤的に許容される塩がある。
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物での１１βＨＳＤ１阻害作用の発現に使用される医薬の製造における、本薬剤、またはその薬剤的に許容される塩の使用が提供される。
【００９５】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物での１１βＨＳＤ１阻害作用の発現に使用される医薬の製造における、本薬剤、またはその薬剤的に許容される塩が提供される。
【００９６】
１１βＨＳＤ１阻害作用の発現、または１１βＨＳＤ１阻害作用を発現させることに言及する場合、好適には、メタボリック症候群の治療を指す。また、１１βＨＳＤ１阻害作用の発現に言及する場合は、糖尿病、肥満、高脂血症、高血糖症、高インスリン血症または高血圧症の治療を指し、特に２型糖尿病および肥満の治療を指す。あるいは、１１βＨＳＤ１阻害作用の発現に言及する場合は、緑内障、骨粗しょう症、結核、痴呆、認知障害または鬱病の治療を指す。
【００９７】
また、１１βＨＳＤ１阻害作用の発現に言及する場合は、例えば、言語流暢性、言語記憶もしくは論理的記憶の改善による個人の認知能力の改善といった認知障害の治療、または軽度の認知障害の治療を指す。例えば、国際公開第０３／０８６４１０号およびそれに含まれる参考文献、ならびにProceedings of National Academy of Sciences (PNAS), 2001, 98(8), 4717-4721を参照のこと。
【００９８】
また、１１βＨＳＤ１阻害作用の発現に言及する場合は、アテローム性動脈硬化症の治療、その発症の遅延、および／またはそのリスクの低減を指す。例えば、J. Experimental Medicine, 2005, 202(4), 517-527を参照のこと。
【００９９】
また、１１βＨＳＤ１阻害作用の発現に言及する場合は、アルツハイマー病および／または神経変性障害の治療を指す。
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、このような治療を必要としているヒトなどの温血動物において１１βＨＳＤ１阻害作用を発現する方法であって、該動物に、有効な量の式（１）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１００】
治療薬におけるそれらの使用に加えて、本薬剤、またはその薬剤的に許容される塩は、新しい治療薬の探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物における１１βＨＳＤ１阻害剤の効果を評価するための、インビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化における薬理学的手段としても有用である。
【０１０１】
本明細書に記載の１１βＨＳＤ１の阻害は、単一療法として適用してもよいか、または、本発明の主題に加えて、１種または複数の他の物質および／もしくは治療を伴ってもよい。そのような共同治療（conjoint treatment）は、治療の個々の成分を、同時に、順次、または別々に投与することにより行うことができる。同時の治療は、単一の錠剤または別々の錠剤で行ってよい。例えば、１１βＨＳＤ１阻害剤、特に本発明の１１βＨＳＤ１阻害剤と同時投与できる薬剤としては、治療別に大きく分けた以下のものが挙げられる。
１）インスリンおよびインスリン類似体；
２）スルホニル尿素薬などのインスリン分泌促進薬（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）、食後血糖調節薬（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）、グルカゴン様ペプチド１作動薬（ＧＬＰ１作動薬）（例えば、エクセナチド、リラグルチド）およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）；
３）ＰＰＡＲγ作動薬などのインスリン増感剤（例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）；
４）肝糖産生を抑制する薬剤（例えば、メトホルミン）；
５）腸からのグルコースの吸収を抑えるように設計された薬剤（例えば、アカルボース）；
６）持続性高血糖症の合併症を治療するように設計された薬剤；例えば、アルドース還元酵素阻害剤
７）リン酸化チロシンホスファターゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン受容体拮抗剤、グルコキナーゼ活性化剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、フルクトース１，６ビスホスファターゼ阻害剤、グルタミン：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害剤などのその他の抗糖尿病剤；
８）抗肥満剤（例えば、シブトラミンおよびオルリスタット）；
９）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（プラバスタチンなどのスタチン類）；ＰＰＡＲα作動薬（ゲムフィブロジルなどのフィブラート類）；胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール、合成阻害剤）；回腸胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）、コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤、ならびにニコチン酸および類似体（ナイアシンおよび徐放性製剤）などの抗脂質異常症薬；
１０）β遮断剤（例えば、アテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル）；カルシウム拮抗剤（例えば、ニフェジピン）；アンジオテンシン受容体拮抗剤（例えば、カンデサルタン）、α拮抗剤および利尿剤（例えば、フロセミド、ベンズチアジド）などの抗高血圧剤；
１１）抗血栓剤、繊維素溶解活性化剤および抗血小板剤；トロンビン拮抗剤；因子Ｘａ阻害剤；因子ＶＩＩａ阻害剤；抗血小板剤（例えば、アスピリン、クロピドグレル）；抗凝固剤（ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン）ならびにワルファリンなどの止血調節剤；
１２）非ステロイド系抗炎症薬（例えば、アスピリン）およびステロイド系抗炎症薬（例えば、コルチゾン）などの抗炎症剤；および
１３）腎臓によるグルコースの再吸収を防ぐ薬剤（ＳＧＬＴ阻害剤）。
【０１０２】
本発明は、上記の本薬剤に関しては、本薬剤（形態１）の医薬組成物、組合せ、医薬用途および治療方法にも関する。
実施例
次に、本発明を下記の実施例により説明するが、特に断りがない限り、
（ｉ）温度は摂氏（℃）で表し、操作は、室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の温度範囲で、かつアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で行った。
（ｉｉ）溶媒の留去は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下（６００〜４０００Ｐａ；４．５〜３０ｍｍＨｇ）、６０℃以下の浴温で行った。
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する。
（ｉｖ）通常、反応の経過はＴＬＣにより追跡し、反応時間は例示のためにのみ示す。
（ｖ）収率は例示のためにのみ示し、必ずしも入念な過程開発によって得ることができるものではない。さらに物質が必要な場合には、調製を繰り返した。
（ｖｉ）ＮＭＲデータ（１Ｈ）は、示されている場合、特に断りがない限りは、溶媒として過重水素ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて（特に断りがない限り）３００または４００ＭＨｚで決定し、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示した、主要な診断プロトンのデルタ値の形態である。ピークの多重度は次のように示す。ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｄｄ、ダブル−ダブレット；ｄｔ、ダブル−トリプレット；ｄｍ、ダブル−マルチプレット；ｔ、トリプレット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロード。
（ｖｉｉ）化学記号は通常の意味を有し、ＳＩ単位系および記号を用いる。
（ｖｉｉｉ）溶媒の割合は体積：体積（ｖ／ｖ）で表す。
（ｉｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接暴露プローブを用いて、化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで実施した。イオン化は、示されている場合、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）または電子スプレー（ＥＳＰ）により行った。ｍ／ｚの値を示し、通常は、親質量を示すイオンのみを報告する。
（ｘ）下記の略語を、以下において、または上記の工程の箇所で使用することがある。
【０１０３】
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＤＳＣ  示差走査熱量測定
実施例１
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾル−１−イル］安息香酸
【０１０４】
【化４】
2011502978.tif 000008
【０１０５】
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５１．７ｍＬ、１０３．３２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中の４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾル−１−イル］安息香酸メチル（中間体１）（４．５ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を２ＭのＨＣｌでｐＨ３に調節した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、水（２×１００ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートし、淡黄色の固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過により収集し、真空下で乾燥し、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾル−１−イル］安息香酸（３．８９ｇ、８９％）を、クリーム色の結晶性固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１９（９Ｈ、ｓ）、１．４９（２Ｈ、ｄ）、１．７０−１．９６（１０Ｈ、ｍ）、２．０９（２Ｈ、ｄ）、３．９８−４．０１（１Ｈ、ｍ）、７．４９−７．５３（２Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｓ）、８．０６−８．０９（２Ｈ、ｍ）、８．２０（１Ｈ、ｄ）、１３．３０（１Ｈ、ｓ）
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２
ｍ．ｐ．３０８．８℃（開始）。
【０１０６】
実施例１は次のように調製することもできる。
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）（２．５当量）を、２０℃（発熱２０〜２７℃）のメタノール（１０容量）中の４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾル−１−イル］安息香酸メチル（中間体１）（１．０当量）の攪拌懸濁液に、５分間かけて少しずつ加えた。得られた懸濁液を１時間、７０℃（ジャケット温度）（バッチ還流約６０〜６５℃）に加熱した（ＬＣＭＳにより完了）。オレンジ色の反応混合物を２０℃まで冷却し（溶液にはわずかに混濁が残った）、セライトを通して濾過し少量の固体を除去した。次いで、濾液をフランジフラスコに注ぎ込み、水（２５容量）を加えた。次いで、混合物を２ＭのＨＣｌ（約８００〜８５０ｍｌ）でｐＨ３に調節した（非常に濃くなる）。次いで水層を濾過し、淡黄色の固体を水で洗浄し、一晩吸引乾燥し、アセトニトリルおよび最後に１：１のアセトニトリル／ジエチルエーテルで洗浄し、真空下、５０℃で７２時間（週末）乾燥して、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾル−１−イル］安息香酸（８０％）を固体として得た。
【０１０７】
中間体２：４−ヒドラジニル安息香酸メチル塩酸塩
【０１０８】
【化５】
2011502978.tif 000009
【０１０９】
ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（１００ｍＬ、３９９．６０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の４−ヒドラジノ安息香酸（１５．２ｇ、９９．９０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を９０℃で５時間攪拌した。２０℃まで冷却した後、沈殿物を濾過により収集し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジニウムクロリド（１６．５０ｇ、８２％）をクリーム色の結晶性固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）（Ｍ−Ｈ）−＝１６５；ＨＰＬＣｔＲ＝１．１２分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００.１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８１（３Ｈ、ｓ）、６．９９−７．０２（２Ｈ、ｍ）、７．８６−７．９０（２Ｈ、ｍ）、８．９８（１Ｈ、ｓ）、１０．４７（３Ｈ、ｓ）。
【０１１０】
中間体２は次のように調製することもできる。
メタノール性塩酸溶液（４Ｍ）（４当量、新たに調製）を、窒素下で、メタノール（１２．６容量）中の４−ヒドラジノ安息香酸懸濁液（１当量）に加えた。
【０１１１】
混合物を還流下で３時間攪拌し、次いで１５℃以下まで冷却した。濾過により固体を収集し、ＭＴＢＥ（６．５容量）で洗浄し、風乾し、生成物を固体として得た。
ＴＬＣ  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９：１、生成物Ｒｆ０．８７
ｍｐ  ２３３．８〜２３４．６℃。
【０１１２】
中間体３：Ｎ−（２−アダマンチル）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド
【０１１３】
【化６】
2011502978.tif 000010
【０１１４】
ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液の１Ｍ溶液（２２．８４ｍｌ、２２．８４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に加え、窒素下で−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３，３−ジメチル−２−ブタノン（２．２８７ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴下した。得られた溶液を、窒素下、−７８℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−イソシアナトアダマンタン（R.Reck & C.Jochims Chem. Ber. 115(1982) p864の方法によって２−アダマンチルアミン塩酸塩から調製）（３．６８ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌した後、１時間かけて２０℃まで昇温させた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートし、黄色の油を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。精製画分を蒸発乾固し、Ｎ−（２−アダマンチル）−４,４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（４．６４ｇ、８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８−１．０９（９Ｈ、ｍ）、１．５０（２Ｈ、ｄ）、１．６６−１．８９（１０Ｈ、ｍ）、１．９５−２．００（２Ｈ、ｍ）、３．５３（１．４Ｈ、ｓ）、３．８０−３．９４（１Ｈ、ｍ）、５．３０（０．３Ｈ、ｓ）、７．７７−７．８７（１Ｈ、ｍ）、１４．４３（０．３Ｈ、ｓ）（ケト型とエノール型の２：１混合物）
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７８。
【０１１５】
中間体３は次のように調製することもできる。
水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ）（５容量）を水（５容量）中の２−アダマンチルアミン塩酸塩（１当量）の攪拌懸濁液に加えた。ＤＣＭ（５容量）を得られた濃厚な懸濁液に加え、相を分離した。水層をＤＣＭ（４×５容量）で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、遊離アミンを白色固体として得た。
【０１１６】
エチルピバロイルアセテート（１当量）を、窒素下で、キシレン（６．５容量）中の遊離アミンの懸濁液に加え、混合物を還流下で６.５時間攪拌した。バッチを室温まで冷却し、濃縮乾固した。残留物を、トルエン（３×１容量）、次いでヘキサン（３×１容量）でパージした。得られた固体を５０℃で５分間ヘキサン中で攪拌し、その後室温まで冷却した。白色固体を濾過し、ヘキサン（２容量）で洗浄し風乾させた。
ＴＬＣ  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１、生成物Ｒｆ０．６６
ｍｐ  １２４．５〜１２５．１℃。
【０１１７】
中間体４：（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド
【０１１８】
【化７】
2011502978.tif 000011
【０１１９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．０２ｍＬ、２２．７１ｍｍｏｌ）を、窒素下で、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のＮ−（２−アダマンチル）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（中間体３）（５．２５ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加えた。得られた混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を蒸留乾固し、得られた淡いクリーム色の固体を真空下で乾燥し、（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（５．８３ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（９Ｈ、ｓ）、１．４７（２Ｈ、ｄ）、１．６９−１．８３（１０Ｈ、ｍ）、２．０３（２Ｈ、ｄ）、２．９２（６Ｈ、ｓ）、３．９０（１Ｈ、ｄ）、７．２４（１Ｈ、ｓ）、７．９４（１Ｈ、ｄ）
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３。
【０１２０】
中間体＃４は次のように調製することもできる。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．２当量）を、窒素下で、１，４−ジオキサン（９．６容量）中のＮ−（２−アダマンチル）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（中間体３）（１当量）の溶液に加えた。混合物を還流下で５時間加熱し、その後室温まで冷却した。溶媒を真空下で除去し、淡黄色の固体を次の工程でそのまま使用した。
ＴＬＣ  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１、生成物Ｒｆ０．９４（不純物：Ｒｆ０．０６＋０．６６）
ｍｐ  １４３．６〜１４７．６℃。
【０１２１】
中間体１：４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾル−１−イル］安息香酸メチル
【０１２２】
【化８】
2011502978.tif 000012
【０１２３】
４−ヒドラジニル安息香酸メチル塩酸塩（中間体２）（３．０４ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中の（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（中間体４）（４．９９ｇ、１５ｍｍｏｌ）に一度に加えた。酢酸を５滴添加し、得られた溶液を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートし、粗生成物を得た。
【０１２４】
該粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。精製画分を蒸発乾固し、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾル−１−イル］安息香酸メチル（４．６６ｇ、７１．３％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１９（９Ｈ、ｓ）、１．５０（２Ｈ、ｄ）、１．６９−１．９５（１０Ｈ、ｍ）、２．０９（２Ｈ、ｄ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、３．９９（１Ｈ、ｄ）、７．５３−７．５６（２Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｓ）、８．０９−８．１２（２Ｈ、ｍ）、８．２０（１Ｈ、ｄ）
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６。
【０１２５】
中間体＃１は次のように調製することもできる。
２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジニウムクロリド（中間体２）（１当量）、次いで酢酸（０．０２３当量）を、窒素下で、メタノール（２００容量）中の（２Ｚ）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノ−メチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（中間体４）（１当量）の溶液に加えた。混合物を還流下で１．５時間攪拌し、冷却し、３．５容量以下まで濃縮し、得られた懸濁液を酢酸エチル（９６容量）で希釈した。該懸濁液を水（３４．４容量）で洗浄して溶液を得、その溶液をブライン（３４．４容量）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮乾固した。粗生成物をＭＴＢＥ（９容量）中でスラリー状にし、１５分間攪拌した。淡黄色の固体を濾過し、ＭＴＢＥ（１１．４容量）で洗浄し、真空下、６０℃で乾燥した。
ＴＬＣ  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９：１、生成物Ｒｆ０．８６（微量の不純物Ｒｆ０．６８）
ｍｐ  １９３．６〜１９４．５℃。
【国際調査報告】
2011502978.tif 000015
2011502978.tif 000016