(57)【要約】  本明細書で提供されるものは、Ｘ、Ｙ、Ｑ及びＲ１〜Ｒ３が明細書において定義されているとおりである式（Ｉ）の化合物、並びに薬学的に許容しうるその塩であり、置換基は、明細書に開示されているものである。これらの化合物及びそれらを含有する医薬組成物は、例えばＩＩ型糖尿病のような代謝疾患及び障害の処置に有用である。
2011516592.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３５５】
2011516592.tif 000365
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２からなる群より選択されるか又はＸは不在であり；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり、
Ｑは、水素又は−Ｏ−アリールであり；
Ｙは、水素であるか又はＸが酸素の場合、Ｙは、水素、ハロゲン、低級アルキル及びアリールからなる群より選択されるか、或いは
−Ｘ−Ｒ１及びＹは、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、フェニル部分を形成し、前記フェニルは、非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル若しくは低級アルコキシで単、二若しくは三置換されており、
Ｒ１は、−水素、
−低級アルキル、
−非置換であるか又は低級アルキルで単若しくは二置換されている、シクロアルキル、
−ＣＨ２−シクロアルキル、
−ヘテロシクリル、
−非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、−Ｓ（Ｏ２）−低級アルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、シアノ、低級アルカノイル、シクロアルキル、ヘテロシクリル若しくは−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルにより、独立して、単、二若しくは三置換されている、アリール、
−アリールが非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル若しくは低級ハロゲンアルキルで置換されている、低級アリールアルキル、
−非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル若しくは低級ハロゲンアルキルで置換されている、ヘテロアリール、
−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル、
−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル、
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、
−非置換であるか又は低級ヒドロキシアルキルで置換されている、１Ｈ−インドール−４−イル、
−４−ヒドロキシ−インドール−１−イル、
−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル、
−７−メチル−インダン−４−イル、
−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル、及び
−イソキノリニル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−ヘテロシクリル、
−非置換であるか又はハロゲンにより独立して単若しくは二置換されている、アリール、及び
−Ｏ又はＳのいずれかである少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する、ヘテロアリール
からなる群より選択され；そして
Ｒ３は、低級アルキル−カルバモイルであるか又は
示されているアミン基に環炭素原子によって連結している非置換若しくは置換ヘテロアリールであり、１個のヘテロ原子は、連結環炭素原子に隣接している窒素であり、前記置換ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、低級アルカノイルアルコキシ、シクロアルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、ヘテロシクリル若しくは−ＣＨ２−ヘテロシクリルにより、独立して、前記連結炭素原子に隣接する以外の位置で置換されている］
で示される化合物、或いは薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
式（Ｉｘ）：
【化３５６】
2011516592.tif 000366
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２からなる群より選択されるか又はＸは不在であり；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ１は、−水素、
−低級アルキル、
−非置換であるか又は低級アルキルで単若しくは二置換されている、シクロアルキル、
−ＣＨ２−シクロアルキル、
−ヘテロシクリル、
−非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、−Ｓ（Ｏ２）−低級アルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、シアノ、低級アルカノイル、シクロアルキル、ヘテロシクリル若しくは−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルにより、独立して、単、二若しくは三置換されている、アリール、
−アリールが非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル若しくは低級ハロゲンアルキルで置換されている、低級アリールアルキル、
−非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル若しくは低級ハロゲンアルキルで置換されている、ヘテロアリール、
−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル、
−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル、
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、
−非置換であるか又は低級ヒドロキシアルキルで置換されている、１Ｈ−インドール−４−イル、
−４−ヒドロキシ−インドール−１−イル、
−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル、
−７−メチル−インダン−４−イル、
−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル、及び
−イソキノリニル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−ヘテロシクリル、
−非置換であるか又はハロゲンにより独立して単若しくは二置換されている、アリール、及び
−Ｏ又はＳのいずれかである少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する、ヘテロアリール
からなる群より選択され；そして
Ｒ３は、低級アルキル−カルバモイルであるか又は
示されているアミン基に環炭素原子によって連結している非置換若しくは置換ヘテロアリールであり、１個のヘテロ原子は、連結環炭素原子に隣接している窒素であり、前記置換ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、低級アルカノイルアルコキシ、シクロアルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、ヘテロシクリル若しくは−ＣＨ２−ヘテロシクリルにより、独立して、前記連結炭素原子に隣接する以外の位置で置換されている］
を有する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、或いは薬学的に許容しうるその塩。
【請求項３】
Ｘが酸素である、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｘが、ＮＲ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＣＨ２からなる群より選択され、そしてＲが、水素又は低級アルキルである、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｘが不在である、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がアリールであり、前記アリールが、非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、−Ｓ（Ｏ２）−低級アルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、シアノ、低級アルカノイル、シクロアルキル、ヘテロシクリル若しくは−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルにより、独立して、単、二若しくは三置換されている、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、非置換であるか又はハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲノアルコキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−低級アルキル、低級アルキル又は低級アルカノイルにより、独立して、単、二若しくは三置換されているフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、
−非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル若しくは低級ハロゲンアルキルで置換されている、ヘテロアリール、
−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル、
−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル、
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、
−非置換であるか又は低級ヒドロキシアルキルで置換されている、１Ｈ−インドール−４−イル、
−４−ヒドロキシ−インドール−１−イル、
−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル、
−７−メチル−インダン−４−イル、
−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル、及び
−イソキノリニル
からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、３−フェノキシ−フェニル、２−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル、２−シクロペンチル−フェニル、２−シクロヘキシル−フェニル、２−ピロリジン−１−イル−フェニル、２−ピペリジン−１−イル−フェニル、２−モルホリン−４−イル−フェニル、２−アセチル−フェニル、２−シアノ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−メタンスルホニル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、イソキノリン−５−イル、メチル、ナフタレン−１−イル、ｏ−トリル、フェニル、ピリジン−３−イル、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、２−ビフェニル、２，３，６−トリメチル−フェニル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル、２−tert−ブチル−フェニル、２，６−ジメチル−シクロヘキシル、２，３−ジクロロ−フェニル、７−メチル−インダン−４−イル、シクロブチル、１Ｈ−インドール−４−イル、２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、６−メチル−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−３−メチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、２−クロロ−４−メトキシ−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−エトキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル、２−（２−クロロ−フェニル）−エチル及び２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−３−メトキシ−フェニル、並びに３−フルオロ−ピリジン−２−イルからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−ヘテロシクリル、及び
−非置換であるか又はハロゲンにより独立して単若しくは二置換されている、アリール
からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、フェニル、ジクロロ−フェニル、ジフルオロ−フェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、プロピル、３−ペンチル、イソプロピル、フェニル、tert−ブチル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、テトラヒドロ−ピラン−２−イル及びテトラヒドロ−ピラン−４−イルからなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、示されているアミン基に環炭素原子によって連結している非置換又は置換ヘテロアリールであり、１個のヘテロ原子が、連結環炭素原子に隣接している窒素であり、前記置換ヘテロアリールが、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、低級アルカノイルアルコキシ、シクロアルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、ヘテロシクリル又は−ＣＨ２−ヘテロシクリルにより、独立して、前記連結炭素原子に隣接する以外の位置で置換されている、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、低級アルカノイルアルコキシ、シクロアルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、ヘテロシクリル若しくは−ＣＨ２−ヘテロシクリルにより、独立して、前記連結炭素原子に隣接する以外の位置で置換されている、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル及びピラジン−２−イルからなる群より選択されるヘテロアリール基である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３の前記ヘテロアリールが、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル又は低級アルカノイルアルコキシで置換されている、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３の前記ヘテロアリールが、１−（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル、１−（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、メチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル又はカルボキシルで置換されている、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｘが不在であり、Ｒ１が水素であり、Ｙが水素であり、そしてＱがＯ−アリールである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
ＸがＯであり、Ｙが、ハロゲン、低級アルキル及びアリールからなる群より選択され、そしてＱが水素である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
−Ｘ−Ｒ１及びＹが、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、フェニル部分を形成し、前記フェニルが、非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル若しくは低級アルコキシで単、二若しくは三置換されている、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、下記：
６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル、
６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸、
６−［３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル、
６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル、
３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−３−メチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸、
３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
６−［３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−エトキシ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
６−｛３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（２−フルオロ−５−メチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（７−メチル−インダン−４−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
６−｛３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル、
３−シクロヘキシル−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
２−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオンアミド、
２−［４−（３−エトキシ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（２−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（２，３，６−トリメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−フェノキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
２−［４−（２−アセチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
２−［４−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロヘキシル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
４−メチル−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
４−メチル−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
３−シクロブチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸、
２−［４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
３−シクロペンチル−２−［４−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
３−シクロヘキシル−２−［４−（２，４−ジメチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
４−メチル−２−［６−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−オキソ−４−フェニルスルファニル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオンアミド、
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−エチル−ヘキサン酸［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロブチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（キノリン−８−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
２−［４−（２−tert−ブチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物、或いは薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩の治療有効量と薬学的に許容しうる担体とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
治療活性物質として使用される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
糖尿病の処置に使用される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
糖尿病の処置のための薬剤の調製における、請求項１〜１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２４】
代謝疾患及び／又は障害を処置する方法であって、請求項１〜１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法。
【請求項２５】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
ａ）式（ＶＩＩＩ）：
【化３５７】
2011516592.tif 000367
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１及びＲ２は請求項１において定義されたとおりである）で示される化合物を、
式（ＩＸ）：
Ｒ３−ＮＨ２
（式中、Ｒ３は請求項１において定義されたとおりである）で示される化合物と、アミドカップリング試薬及び塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）：
【化３５８】
2011516592.tif 000368
で示される化合物を得ること、
望ましい場合、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること
を含む方法。
【請求項２６】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2011516592.tif 000003
で示される化合物、また、薬学的に許容しうるその塩、それらを含有する医薬組成物、並びに疾患及び障害を処置する方法を対象とする。本明細書に開示される化合物及び組成物は、代謝疾患及び障害、好ましくは糖尿病、より好ましくはＩＩ型糖尿病の処置に有用なグルコキナーゼアクチベーターである。
【０００３】
グルコキナーゼ（ＧＫ）は哺乳動物において見出される４種のヘキソキナーゼのうちの１種である（Colowick, S.P., in The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973）。ヘキソキナーゼはグルコース代謝の最初の段階、すなわちグルコースのグルコース−６−リン酸への変換を触媒する。グルコキナーゼは限定された細胞分布を有し、主に膵臓β細胞及び肝実質細胞において見出される。加えて、ＧＫは、これらの２種類の細胞におけるグルコース代謝の律速酵素であり、全身グルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を演じることが知られている（Chipkin, S.R., Kelly, K.L., and Ruderman, N.B. in Joslin's Diabetes (C.R. Khan and G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994）。ＧＫが最大半減活性を示すグルコースの濃度はおよそ８mMである。他の３種のヘキソキナーゼは、かなり低い濃度（＜１mM）でグルコースにより飽和される。したがって、ＧＫ経路を通るグルコース流量は、炭水化物含有食の後、血中グルコースの濃度が空腹時濃度（５mM）から食後濃度（約１０〜１５mM）に上昇するに従って増加する（Printz, R.G., Magnuson, M.A., and Granner, D.K. in Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, and D.B. McCormick, eds.), Annual Review. Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993）。これらの所見は、一世紀以上前に、ＧＫがβ細胞及び肝細胞におけるグルコースセンサーとして機能するという仮説に寄与した(Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M. Amre, J. Physiol. 246, E1-E13, 1984)。近年、トランスジェニック動物における研究により、ＧＫが実際に全身グルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を演じることが確認されている。ＧＫを発現しない動物は、重篤な糖尿病により誕生の数日以内に死亡するが、ＧＫを過剰発現する動物は、向上したグルコース耐性を有する（Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996）。グルコース暴露の増加は、β細胞のＧＫと共役してインスリン分泌を増加させ、肝細胞のＧＫと共役してグリコーゲン沈着を増加させ、そして、おそらくグルコース産生を減少させる。
【０００４】
若者のＩＩ型成人発病型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）が、ＧＫ遺伝子における突然変異による機能損失により引き起こされるという所見は、ＧＫがヒトにおいてグルコースセンサーとしても機能することを示唆している（Liang. Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995）。ヒトにおいてグルコース代謝を調節するＧＫの重要な役割を裏付ける更なる証拠が、増加した酵素活性を伴うＧＫの突然変異形態を発現した患者の確認によって提供された。これらの患者は、血漿インスリン濃度が不適切に上昇したことに関連する空腹時低血糖症を示す（Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998）。ＧＫ遺伝子の突然変異は、大多数のＩＩ型糖尿病の患者には見出されないが、ＧＫを活性化させ、それによりＧＫセンサー系の感受性を向上させる化合物は、全てのＩＩ型糖尿病に特徴的な高血糖症の処置において依然として有用である。グルコキナーゼアクチベーターは、β細胞及び肝細胞におけるグルコース代謝の流量を増加させ、共役してインスリン分泌を増加させる。そのような作用物質はＩＩ型糖尿病の処置に有用である。
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化２】
2011516592.tif 000004
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２からなる群より選択されるか又はＸは不在であり；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり、
Ｑは、水素又は−Ｏ−アリールであり；
Ｙは、水素であるか又はＸが酸素の場合、Ｙは、水素、ハロゲン、低級アルキル及びアリールからなる群より選択されるか、或いは
−Ｘ−Ｒ１及びＹは、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、フェニル部分を形成し、前記フェニルは、非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル若しくは低級アルコキシで単、二若しくは三置換されており、
Ｒ１は、−水素、
−低級アルキル、
−非置換であるか又は低級アルキルで単若しくは二置換されている、シクロアルキル、
−ＣＨ２−シクロアルキル、
−ヘテロシクリル、
−非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、−Ｓ（Ｏ２）−低級アルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、シアノ、低級アルカノイル、シクロアルキル、ヘテロシクリル若しくは−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルで単、二若しくは三置換されている、アリール、
−アリールが非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル若しくは低級ハロゲンアルキルで置換されている、低級アリールアルキル、 
−非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル若しくは低級ハロゲンアルキルで置換されている、ヘテロアリール、
−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル、
−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル、
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、
−非置換であるか又は低級ヒドロキシアルキルで置換されている、１Ｈ−インドール−４−イル、
−４−ヒドロキシ−インドール−１−イル、
−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル、
−７−メチル−インダン−４−イル、
−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル、及び
−イソキノリニル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−ヘテロシクリル、
−非置換であるか又はハロゲンにより独立して単若しくは二置換されている、アリール、
−Ｏ又はＳのいずれかである少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する、ヘテロアリール
からなる群より選択され；そして
Ｒ３は、低級アルキル−カルバモイルであるか又は
示されているアミン基に環炭素原子によって連結している非置換若しくは置換ヘテロアリールであり、１個のヘテロ原子は、連結環炭素原子に隣接している窒素であり、前記置換ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、低級アルカノイルアルコキシ、シクロアルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、ヘテロシクリル若しくは−ＣＨ２−ヘテロシクリルにより、独立して、前記連結炭素原子に隣接する以外の位置で置換されている］
で示される化合物、或いは
薬学的に許容しうるその塩に関する。
【０００７】
式（Ｉ）において、＊は、この化合物の不斉炭素原子を示す。式（Ｉ）の化合物は、ラセミ化合物として、又は示されている不斉炭素において「Ｒ」若しくは「Ｓ」配置のいずかで存在することができる。
【０００８】
本発明の一つの実施態様において、式（Ｉ−ｘ）：
【０００９】
【化３】
2011516592.tif 000005
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２からなる群より選択されるか又はＸは不在であり；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ１は、−水素、
−低級アルキル、
−非置換であるか又は低級アルキルで単若しくは二置換されている、シクロアルキル、 
−ＣＨ２−シクロアルキル、 
−ヘテロシクリル、 
−非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、−Ｓ（Ｏ２）−低級アルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、シアノ、低級アルカノイル、シクロアルキル、ヘテロシクリル若しくは−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルで単、二若しくは三置換されている、アリール、 
−アリールが非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル若しくは低級ハロゲンアルキルで置換されている、低級アリールアルキル、
−非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル若しくは低級ハロゲンアルキルで置換されている、ヘテロアリール、 
−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル、
−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル、
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、
−非置換であるか又は低級ヒドロキシアルキルで置換されている、１Ｈ−インドール−４−イル、
−４−ヒドロキシ−インドール−１−イル、
−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル、
−７−メチル−インダン−４−イル、
−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル、及び
−イソキノリニル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−ヘテロシクリル、
−非置換であるか又はハロゲンにより独立して単若しくは二置換されている、アリール、
−Ｏ又はＳのいずれかである少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する、ヘテロアリール
からなる群より選択され；そして
Ｒ３は、低級アルキル−カルバモイルであるか又は
示されているアミン基に環炭素原子によって連結している非置換若しくは置換ヘテロアリールであり、１個のヘテロ原子は、連結環炭素原子に隣接している窒素であり、前記置換ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、低級アルカノイルアルコキシ、シクロアルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、ヘテロシクリル若しくは−ＣＨ２−ヘテロシクリルにより、独立して、前記連結炭素原子に隣接する以外の位置で置換されている］
で示される化合物、或いは
薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００１０】
好ましい実施態様において、本発明は、Ｘが酸素である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１１】
別の実施態様において、本発明は、Ｘが、ＮＲ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＣＨ２からなる群より選択され、そしてＲが、水素又は低級アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。より好ましくは、Ｘは、ＮＲ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択され、ここでＲは、水素又はメチルである。
【００１２】
更なる実施態様において、本発明は、Ｘが不在である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１３】
更に、Ｒ１がアリールであり、前記アリールが、非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、−Ｓ（Ｏ２）−低級アルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、シアノ、低級アルカノイル、シクロアルキル、ヘテロシクリル若しくは−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルにより、独立して、単、二若しくは三置換されている、式（Ｉ）の化合物が好ましい。好ましくは、アリールはフェニルである。
【００１４】
特に好ましいものは、Ｒ１が、非置換であるか又はハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲノアルコキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−低級アルキル、低級アルキル又は低級アルカノイルにより、独立して、単、二若しくは三置換されているフェニルであり、Ｒ１が、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲノアルコキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキル又は低級アルカノイルにより、独立して、単又は二置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００１５】
式（Ｉ）の好ましい化合物の別の群は、Ｒ１が、
−非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル若しくは低級ハロゲンアルキルで置換されている、ヘテロアリール、 
−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル、
−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル、
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、
−非置換であるか又は低級ヒドロキシアルキルで置換されている、１Ｈ−インドール−４−イル、
−４−ヒドロキシ−インドール−１−イル、
−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル、
−７−メチル−インダン−４−イル、
−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル、及び
−イソキノリニル
からなる群より選択されるものである。
【００１６】
また好ましいものは、Ｒ１が、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、３−フェノキシ−フェニル、２−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル、２−シクロペンチル−フェニル、２−シクロヘキシル−フェニル、２−ピロリジン−１−イル−フェニル、２−ピペリジン−１−イル−フェニル、２−モルホリン−４−イル−フェニル、２−アセチル−フェニル、２−シアノ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−メタンスルホニル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、イソキノリン−５−イル、メチル、ナフタレン−１−イル、ｏ−トリル、フェニル、ピリジン−３−イル、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、２−ビフェニル、２，３，６−トリメチル−フェニル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル、２−tert−ブチル−フェニル、２，６−ジメチル−シクロヘキシル、２，３−ジクロロ−フェニル、７−メチル−インダン−４−イル、シクロブチル、１Ｈ−インドール−４−イル、２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、６−メチル−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−３−メチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、２−クロロ−４−メトキシ−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−エトキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル、２−（２−クロロ−フェニル）−エチル及び２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−３−メトキシ−フェニル、並びに３−フルオロ−ピリジン−２−イルからなる群より選択される本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００１７】
特に好ましいものは、Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニルである式（Ｉ）の化合物である。
【００１８】
更に好ましいものは、Ｒ２が、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−ヘテロシクリル、及び
−非置換であるか又はハロゲンにより独立して単若しくは二置換されている、アリール
からなる群より選択される、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００１９】
より好ましくは、Ｒ２は、フェニル、ジクロロ−フェニル、ジフルオロ−フェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、プロピル、３−ペンチル、イソプロピル、フェニル、tert−ブチル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、テトラヒドロ−ピラン−２−イル及びテトラヒドロ−ピラン−４−イルからなる群より選択される。
【００２０】
特に好ましいものは、Ｒ２が、低級アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群より選択される式（Ｉ）の化合物である。より好ましくは、Ｒ２は、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、テトラヒドロ−ピラン−２−イル及びテトラヒドロ−ピラン−４−イルから選択されるＲ２が最も好ましい。
【００２１】
加えて、Ｒ３が、示されているアミン基に環炭素原子によって連結している非置換又は置換ヘテロアリールであり、１個のヘテロ原子が、連結環炭素原子に隣接している窒素であり、前記置換ヘテロアリールが、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、低級アルカノイルアルコキシ、シクロアルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、ヘテロシクリル又は−ＣＨ２−ヘテロシクリルにより、独立して、前記連結炭素原子に隣接する以外の位置で置換されている、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００２２】
好ましくは、１個のヘテロ原子が連結環炭素原子に隣接している窒素である、示されているアミン基に環炭素原子によって連結している前記ヘテロアリールは、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、チアジアゾリル、チアゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群より選択され、前記ヘテロアリールは、非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、低級アルカノイルアルコキシ、シクロアルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、ヘテロシクリル若しくは−ＣＨ２−ヘテロシクリルにより、独立して、前記連結炭素原子に隣接する以外の位置で置換されている。
【００２３】
より好ましくは、前記ヘテロアリール基は、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル及びピラジン−２−イルからなる群より選択され、１Ｈ−ピラゾール−３−イルが最も好ましい。
【００２４】
好ましいものは、Ｒ３の前記ヘテロアリールが、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル又は低級アルカノイルオキシで置換されている、式（Ｉ）の更なる化合物である。
【００２５】
特に好ましいものは、Ｒ３の前記ヘテロアリールが、１−（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル、１−（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、メチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル又はカルボキシルで置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
したがって、Ｒ３が、３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−メトキシカルボニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−カルボキシ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−メトキシカルボニル−ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、チアゾール−２−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−フルオロ−チアゾール−２−イル、５−クロロ−チアゾール−２−イル及びベンゾチアゾール−２−イルからなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物が好ましい。更に、Ｒ３がメチルカルバモイルである式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００２７】
好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
【００２８】
【化４】
2011516592.tif 000006
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、−Ｓ（Ｏ２）−低級アルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、シアノ、低級アルカノイル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルからなる群より選択され、
Ｒ２は、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−ヘテロシクリル、
−非置換であるか又はハロゲンにより独立して単若しくは二置換されている、アリール、及び
−Ｏ又はＳのいずれかである少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する、ヘテロアリール
からなる群より選択され；そして
Ｒ３は、示されているアミン基に環炭素原子によって連結している非置換又は置換ヘテロアリールであり、１個のヘテロ原子は、連結環炭素原子に隣接している窒素であり、前記置換ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、低級アルカノイルアルコキシ、シクロアルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、ヘテロシクリル又は−ＣＨ２−ヘテロシクリルにより、独立して、前記連結炭素原子に隣接する以外の位置で置換されている］
を有する式（Ｉ）の化合物、或いは
薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００２９】
特に好ましいものは、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３が、互いに独立して、水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、エトキシ又はメトキシからなる群より選択され；
Ｒ２が、２，６−ジフルオロ−フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソプロピル、フェニル、tert−ブトキシ、テトラヒドロ−フラン−２−イル、テトラヒドロ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル及びシクロブチルからなる群より選択され；そして
Ｒ３が、３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−カルボキシ−ピリジン−２−イル、５−メトキシカルボニル−ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル及びチアゾール−２−イルからなる群より選択される
式（Ｉａ）の化合物である。
【００３０】
特に好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉｂ）：
【００３１】
【化５】
2011516592.tif 000007
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、−Ｓ（Ｏ２）−低級アルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、シアノ、低級アルカノイル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルからなる群より選択され、
Ｒ２は、低級アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群より選択され；そして
Ｒ４は、水素、メチル、１−（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル、１−（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−エチル又は２−メトキシ−エチルからなる群より選択される］
を有する式（Ｉ）の化合物、或いは
薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００３２】
特に好ましいものは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３が、互いに独立して、水素、トリフルオロメチル、フッ素、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アセチル、シクロペンチル、エトキシ、メトキシ及びメチルからなる群より選択される、式（Ｉｂ）の化合物である。
【００３３】
更に好ましいものは、Ｒ２が、低級アルキル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニルからなる群より選択される式（Ｉｂ）の化合物である。
【００３４】
加えて、Ｒ４が、１−（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル、１−（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−エチル及び２−メトキシ−エチルからなる群より選択される、式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。
【００３５】
更なる実施態様において、本発明は、Ｘが不在であり、Ｒ１が水素であり、そしてＹが水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。これらは、式（Ｉｃ）：
【００３６】
【化６】
2011516592.tif 000008
［式中、
Ｑは、−Ｏ−アリールであり；
Ｒ２は、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−ヘテロシクリル、
−非置換であるか又はハロゲンにより独立して単若しくは二置換されている、アリール、及び
−Ｏ又はＳのいずれかである少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する、ヘテロアリール
からなる群より選択され；そして
Ｒ３は、低級アルキル−カルバモイルであるか又は
示されているアミン基に環炭素原子によって連結している非置換若しくは置換ヘテロアリールであり、１個のヘテロ原子は、連結環炭素原子に隣接している窒素であり、前記置換ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、低級アルカノイルアルコキシ、シクロアルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、ヘテロシクリル若しくは−ＣＨ２−ヘテロシクリルにより、独立して、前記連結炭素原子に隣接する以外の位置で置換されている］
を有する式（Ｉ）の化合物、或いは
薬学的に許容しうるその塩である。
【００３７】
本発明の別の実施態様において、ＸがＯであり、Ｙが、ハロゲン、低級アルキル及びアリールからなる群より選択され、そしてＱが水素である、式（Ｉ）の化合物が提供される。これらは、式Ｉ（ｄ）：
【００３８】
【化７】
2011516592.tif 000009
［式中、
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、ハロゲン、低級アルキル又はアリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、−水素、
−低級アルキル、
−非置換であるか又は低級アルキルで単若しくは二置換されている、シクロアルキル、
−ＣＨ２−シクロアルキル、
−ヘテロシクリル、
−非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、−Ｓ（Ｏ２）−低級アルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、シアノ、低級アルカノイル、シクロアルキル、ヘテロシクリル若しくは−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルにより、独立して、単、二若しくは三置換されている、アリール、
−アリールが非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル若しくは低級ハロゲンアルキルで置換されている、低級アリールアルキル、
−非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル若しくは低級ハロゲンアルキルで置換されている、ヘテロアリール、
−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル、
−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル、
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、
−非置換であるか又は低級ヒドロキシアルキルで置換されている、１Ｈ−インドール−４−イル、
−４−ヒドロキシ−インドール−１−イル、
−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル、
−７−メチル−インダン−４−イル、 
−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル、及び
−イソキノリニル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−ヘテロシクリル、
−非置換であるか又はハロゲンにより独立して単若しくは二置換されている、アリール、及び
−Ｏ又はＳのいずれかである少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する、ヘテロアリール
からなる群より選択され；そして
Ｒ３は、低級アルキル−カルバモイルであるか又は
示されているアミン基に環炭素原子によって連結している非置換若しくは置換ヘテロアリールであり、１個のヘテロ原子は、連結環炭素原子に隣接している窒素であり、前記置換ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、低級アルカノイルアルコキシ、シクロアルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、ヘテロシクリル若しくは−ＣＨ２−ヘテロシクリルにより、独立して、前記連結炭素原子に隣接する以外の位置で置換されている］
を有する式（Ｉ）の化合物、或いは
薬学的に許容しうるその塩である。
【００３９】
本発明のなお別の実施態様において、式Ｉ（ｅ）：
【００４０】
【化８】
2011516592.tif 000010
［式中、
Ｒ２は、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−ヘテロシクリル、
−非置換であるか又はハロゲンにより独立して単若しくは二置換されている、アリール、及び
−Ｏ又はＳのいずれかである少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する、ヘテロアリール
からなる群より選択され；そして
Ｒ３は、低級アルキル−カルバモイルであるか又は
示されているアミン基に環炭素原子によって連結している非置換若しくは置換ヘテロアリールであり、１個のヘテロ原子は、連結環炭素原子に隣接している窒素であり、前記置換ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、低級アルカノイルアルコキシ、シクロアルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、ヘテロシクリル若しくは−ＣＨ２−ヘテロシクリルにより、独立して、前記連結炭素原子に隣接する以外の位置で置換されている］
ここで、式Ｉ（ｅ）で示される２Ｈ−フタラジン−１−オンのフェニル部分は、非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル若しくは低級アルコキシで単、二若しくは三置換されていてもよい〕
を有する式（Ｉ）の化合物、或いは
薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００４１】
これらは、−Ｘ−Ｒ１及びＹが、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、フェニル部分を形成し、前記フェニルが、非置換であるか又はハロゲン、低級アルキル若しくは低級アルコキシで単、二若しくは三置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
特に好ましいものは、下記：
６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル、
６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸、
６−［３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル、
６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル、
３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−３−メチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸、
３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
６−［３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−エトキシ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
６−｛３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（２−フルオロ−５−メチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（７−メチル−インダン−４−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
６−｛３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル、
３−シクロヘキシル−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
２−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオンアミド、
２−［４−（３−エトキシ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（２−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（２，３，６−トリメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−フェノキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
２−［４−（２−アセチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
２−［４−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロヘキシル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
４−メチル−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
４−メチル−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
３−シクロブチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸、
２−［４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
３−シクロペンチル−２−［４−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
３−シクロヘキシル−２−［４−（２，４−ジメチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
４−メチル−２−［６−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−オキソ−４−フェニルスルファニル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオンアミド、
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−エチル−ヘキサン酸［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロブチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（キノリン−８−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド、
２−［４−（２−tert−ブチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
からなる群より選択される式（Ｉ）の化合物、或いは
薬学的に許容しうるその塩である。
【００４３】
本発明のさらになお別の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩の治療有効量及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物が提供される。
【００４４】
更なる実施態様において、本発明は、治療活性物質としての使用、好ましくは代謝疾患及び／又は障害を処置するための使用、より好ましくは糖尿病の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４５】
別の好ましい実施態様において、本発明は、代謝疾患及び／又は障害を処置するための医薬の調製における、好ましくは糖尿病の治療のための医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００４６】
なお別の実施態様において、代謝疾患及び／又は障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【００４７】
更なる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
ａ）式（ＶＩＩＩ）：
【００４８】
【化９】
2011516592.tif 000011
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１及びＲ２は請求項１において定義されたとおりである）で示される化合物を、
式（ＩＸ）：
Ｒ３−ＮＨ２
（式中、Ｒ３は請求項１において定義されたとおりである）で示される化合物と、アミドカップリング試薬及び塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）：
【００４９】
【化１０】
2011516592.tif 000012
で示される化合物を得ること、及び
望ましい場合、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること
を含む方法に関する。
【００５０】
適切なアミドカップリング試薬は、例えば、ＴＳＴＵ（Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）又はＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロボレート）である。適切な塩基は、例えば、ＨＯＢＴ（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）又はＤＩＰＥＡ（ＤＩＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン）である。
【００５１】
本明細書において用いられる用語は、特定の実施態様を記載する目的のためであり、限定することが意図されないことを理解するべきである。更に、本明細書に記載されているものに類似又は同等の任意の方法、装置及び物質を、本発明の実施又は試験に使用することができるが、ここでは好ましい方法、装置及び物質が記載されている。
【００５２】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
【００５３】
用語「低級アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜９個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖アルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどのような基により更に例示される。特に好ましいものは、メチル及びエチルである。
【００５４】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個、好ましくは３〜７個の炭素原子、より好ましくは４〜６個の炭素原子の一価モノ−又はポリ炭素環式基を意味する。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ボルニル、アダマンチル、インデニルなどの基により更に例示される。好ましい実施態様において、「シクロアルキル」は、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。
【００５５】
用語「ヘテロシクリル」は、１、２又は３個の炭素環原子がＮ、Ｏ又はＳのようなヘテロ原子に代わっている、単又は多環式飽和環を示す。ヘテロシクリル基の例には、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキサニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいヘテロシクリル基は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はテトラヒドロピラニルである。ヘテロシクリル基は、非置換であっても、置換されていてもよく、結合点は、炭素骨格を介するか又は適切であればヘテロ原子介することができ、前記置換基は、下記の実施例又は請求項に特に示されていない限り、更に置換されていないことが理解される。
【００５６】
用語「アリール」は、少なくとも１つの芳香族環を有する、６〜１２個の炭素原子の芳香族モノ−又はポリ炭素環式基を意味する。そのような基の例には、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、１，２−ジヒドロナフタレン、インダニル、１Ｈ−インデニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアリール基は、フェニル又はナフチルであり、フェニルが特に好ましい。
【００５７】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１つの芳香族環を有する、５〜１２個の原子の芳香族単又は多環式基を意味する。ヘテロアリール基の１又は２個の環炭素原子は、カルボニル基に代わっていることができる。好ましいヘテロアリール環は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、７−アザインドリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、クマリニル、イソクマリニル及びベンゾピラニルからなる群より選択される。好ましいヘテロアリール基は、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、ピリジル、ピラジニル及びピリミジニルからなる群より選択される。
【００５８】
本明細書で使用されるとき、用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を意味し、ここでＲ’は低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、既に提示された意味を有する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシであり、好ましくは、メトキシ及びエトキシである。
【００５９】
本明細書で使用されるように、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素基、好ましくはフッ素、塩素又は臭素基、より好ましくはフッ素又は塩素基を意味する。
【００６０】
用語「低級ハロゲンアルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロに代わっている、上記で定義された低級アルキル基を意味する。そのうち、好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルであり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００６１】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロに代わっている、上記で定義された低級アルコキシ基を意味する。そのうち、好ましいハロゲン化低級アルコキシ基は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシであり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００６２】
用語「低級ヒドロキシアルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基に代わっている、上記で定義された低級アルキル基を意味する。好ましい低級ヒドロキシアルキル基は、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル及びこれらにおいて特に例示される基である。特に好ましいものは、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１，２−ジヒドロキシエチルである。
【００６３】
用語「カルボキシル」は、基−ＣＯＯＨを意味する。
【００６４】
用語「低級アルコキシカルボニル」は、基−ＣＯ−ＯＲ’を意味し、ここでＲ’は低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は既に提示された意味を有する。好ましい低級アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルである。
【００６５】
本明細書で使用されるとき、用語「低級アルカノイル」は、基−ＣＯ−Ｒ’を意味し、ここでＲ’は低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、既に提示された意味を有する。好ましい低級アルカノイル基は、アセチルである。
【００６６】
用語「低級アルカノイルオキシアルキル」は、基−Ｒ”−Ｏ−ＣＯ−Ｒ’を意味し、ここで、Ｒ’は低級アルキルであり、Ｒ”は、メチレン、エチレン又はプロピレンのような低級アルキレン基を意味する。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ化合物のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物又はジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明はこれらの形態の全てを包含する。
【００６８】
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容しうる塩」は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容しうる塩を意味する。塩は、無機及び有機酸及び塩基を含む薬学的に許容しうる非毒性酸及び塩基から調製することができる。そのような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいものは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸及びメタンスルホン酸である。許容しうる塩基塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）及びアルミニウム塩が含まれる。
【００６９】
本発明の方法の実施において、本発明の化合物のいずれか又は本発明の化合物のいずれかの組み合わせ又は薬学的に許容しうるそれらの塩の有効量が、単独の又は組み合わせた、当該技術において既知の通常であり許容される方法のいずれかを介して投与される。したがって、化合物又は組成物を、経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内若しくは皮下）、直腸内（例えば、坐剤若しくは洗液）、経皮（例えば、皮膚電気穿孔）又は吸入（例えば、エアゾール）により、錠剤及び懸濁剤を含む固体、液体又は気体の投与形態で投与することができる。投与は、連続療法での単一単位投与形態により又は単一用量療法により、適宜に実施することができる。治療組成物は、また、パモン酸のような親油性塩と一緒にした油状乳剤若しくは分散剤の形態又は皮下若しくは筋肉内投与のための生分解性持続放出組成物の形態であることができる。
【００７０】
組成物の調製に有用な医薬担体は、固体、液体又は気体であることができ、したがって組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉末剤、腸溶性被覆又は他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂に結合した又は脂質タンパク質小胞の中に包装した）、持続放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤などの形態であることができる。担体は、石油、動物、植物又は合成由来のものを含む多様な油、例えばラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。水、食塩水、水性デキストロース及びグリコールが、特に（血液と等張になるとき）注射用液剤にとって、好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与のための製剤は、固体活性成分を水に溶解して水溶液を生成し、溶液を滅菌にすることにより調製される、活性成分の滅菌水溶液を含む。適切な薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。組成物は、防腐剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤などのような従来の医薬添加剤に付される。適切な医薬担体及びそれらの配合は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martinに記載されている。そのような組成物は、どのような場合でも、受容者への正確な投与のために正確な投与形態に調製されるように、適切な担体と共に有効量の活性化合物を含有する。
【００７１】
本発明の化合物の用量は、例えば投与方法、被験者の年齢及び体重、並びに処置をうける被験者の状態のような多数の要因によって決まり、最終的には、担当医又は獣医によって決定される。担当医又は獣医によって決定されるような活性化合物の量は、本明細書及び請求項において「治療有効量」と呼ばれる。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的には１日あたり約１〜約１０００mgの範囲である。好ましくは、治療有効量は、１日あたり約１mg〜約５００mgの量である。
【００７２】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化され、インビボで再び親化合物に変換されうる誘導体を提供することが理解される。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、生理学的に許容され、代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内である。
【００７３】
本発明の化合物は、市販の出発物質から始め、当業者に既知の一般的合成技術及び手順を利用して調製することができる。下記の概説は、そのような化合物を調製するのに適した反応スキームである。化学薬品は、例えばAldrich、Argonaut Technologies、VWR及びLancasterのような会社から購入することができる。クロマトグラフィー用材料及び器具は、例えばAnaLogix, Inc, Burlington, WI； Biotage AB, Charlottesville, VA； Analytical Sales and Services, Inc., Pompton Plains, NJ； Teledyne Isco, Lincoln, NE； VWR International, Bridgeport, NJ； Varian Inc., Palo Alto, CA及びMultigram II Mettler Toledo Instrument Newark, DEのような会社から購入することができる。Biotage、ISCO及びAnalogixカラムは、標準的なクロマトグラフィーに使用される充填済シリカゲルカラムである。
【００７４】
好ましくは、式（Ｉ）、例えば（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）の化合物を、一般的反応スキームＩに従って調製することができる。好ましくは、式（Ｉｃ）の化合物を、一般的反応スキームＩＩに従って調製することができる。
【００７５】
【化１１】
2011516592.tif 000013
【００７６】
Ｉ（ａ）では、Ｑ＝Ｈであり；Ｙ＝Ｈであり；Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＣＨ２又はＮＲである。
Ｉ（ｂ）では、Ｑ＝Ｈであり；Ｙ＝Ｈであり；Ｘ＝Ｏである。
Ｉ（ｄ）では、Ｑ＝Ｈであり；Ｙ＝ハロゲン、低級アルキル又はアリールであり；Ｘ＝Ｏである。
Ｉ（ｅ）では、Ｑ＝Ｈであり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１は６員ベンゾ縮合環を形成する。
【００７７】
【化１２】
2011516592.tif 000014
【００７８】
Ｙ及びＹ’がクロロである式（ＩＩ）の化合物は、市販の供給者から容易に入手可能であるか又は３，４−ジクロロ−５−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オンから調製することができる（例えば、Yanagita, M. J. Pharm. Soc. of Japan, 1952, 72, 1383-1384を参照すること）。Ｙ及びＹ’がクロロである式（ＩＩ）の化合物は、ヒドラジン、ヒドラジン等価物又は置換ヒドラジンを使用し、次に、以下の参考文献：Yanagita, M. J. Pharm. Soc. of Japan, 1952, 72, 1383-1384を使用して調製することができる３，４−ジクロロ−５−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オンと反応させることにより、生成することもできる（例えば、Kaminski, J., Moo-Puc, R., Cedillo-Rivera, R., Kazimierczuk, Z. Synth. Comm., 2006, 36, 2719-2726を参照すること）。Ｙが水素であり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＩＩ）の化合物は、市販の出発物質から生成することができる。任意の従来の方法を利用して、この変換を実施することができる（例えば、Krajsovszky, G.; et al, J. Molecular Structure, 2005, 713, 235-243を参照すること）。
【００７９】
Ｙ’がクロロであり、そしてＹがアルキル又はアリールである式（ＩＩ）の化合物は、Ｒがtert−ブチルであり、そしてＹ及びＹ’がクロロである式（ＩＩＩ）の化合物を、ＰＣＴ国際公開公報第９５／０７２６４号に記載されている適切なグリニャール試薬で処理することによって、調製することができる。
【００８０】
ＹがＨであり、そしてＹ’がアルキルである式（ＩＩ）の化合物は、ＹがＨであり、そしてＹ’がヨードである式（ＩＩ）の化合物を、Haider, N.; Wobus, A. Heterocycles, 2006, 68 2549-2561に記載されているスズキ条件下、ボロン酸で処理することによって、調製することができる。
【００８１】
式（ＩＩＩ）の化合物では、アミノ基が保護されることが好ましい。アミノ基を任意の従来の保護基（例えば、Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991を参照すること）、好ましくはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）で保護することができる（例えば、Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991, p. 394; Bryant, R. D., Kunng, F.- A., South, M. S. J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 1473-1476を参照すること）。保護基は、式（ＩＶ）の対応するアミン保護基を調製して対応するアミンを得た後、アミノ基から除去することができる。アミノ保護基、好ましくはＴＨＰは、保護基を除去する任意の従来の方法（例えば、Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991; Bryant, R. D., Kunng, F.-A., South, M. S. J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 1473-1476を参照すること）、好ましくは酸加水分解を使用して、除去することができる。
【００８２】
Ｘが酸素、炭素、窒素及び硫黄である場合、式（ＩＶ）の化合物を作製することができる。Ｘが炭素又は窒素である場合、Ｒ１’は、Ｈ又は低級アルキルであることができる。Ｘが硫黄である場合、Ｒ１’は、１個の連結酸素（すなわち、スルホキシド）又は２個の連結酸素（すなわち、スルホン）であることができる。Ｘが酸素、炭素、窒素又は硫黄である場合、Ｙは、水素、クロロ、他のハロゲン又は低級アルキルであることができ、Ｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、低級アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎアリール、置換（ＣＨ２）ｎアリール、置換シクロアルキル又は置換（ＣＨ２）ｎシクロアルキルであることができ、そしてＲは、任意の窒素保護基、好ましくはテトラヒドロピラニルであることができる（例えば、Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991, p. 394; Bryant, R. D., Kunng, F.-A., South, M. S. J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 1473-1476を参照すること）。
【００８３】
式（ＩＩＩ）の化合物を、適切なフェノールでの処理により、Ｘが酸素であり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、そしてＲが任意の窒素保護基、好ましくはテトラヒドロピラニルである式（ＩＶ）の化合物に変換することができる。適切なフェノールは、商業供給者から又は化学合成により得ることができる。フェノールを生成する任意の従来の方法を使用することもできる（例えば、Gonzalez, Concepcion; Castedo, Luis. Departamento de Quimica Organica, Facultad de Ciencias, Universidad de Santiago, Lugo, Spain. Editor(s): Rappoport, Zvi. Chemistry of Phenols (2003), 1 395-489. Publisher: John Wiley & Sons Ltd., Chichester, UK及び引用されている参考文献； George, T.; Mabon, R.; Sweeney, G.; Sweeney, J. B.; Tavassoli, A. J. Chem. Soc. Perkin 1 2000, 16, 2529-2574及び引用されている参考文献を参照すること）。式（ＩＩＩ）のＹ’を、Ｘが酸素である式（ＩＶ）の適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール化合物に変換するのに使用される任意の従来の方法を利用して、この変換を実施することができる（例えば、J. Heterocyclic Chem. 1995, 32, 1473を参照すること）。
【００８４】
式（ＩＩＩ）の化合物を、適切な試薬での処理により、Ｘが酸素であり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、そしてＲが任意の窒素保護基、好ましくはテトラヒドロピラニルである式（ＩＶ）の化合物に変換することができる（例えば、Kweon, D. -H., Kang, Y. -J., Chung, H. -A., Yoo, Y.-J., J. Heterocyclic Chem. 1998, 55, 819-826を参照すること）。より好ましくは、全て市販されている以下の試薬を使用することができる：フェノール、２−メトキシ−フェノール、３−メトキシ−フェノール、４−メトキシ−フェノール、２−トリフルオロメチル−フェノール、３−トリフルオロメチル−フェノール、４−トリフルオロメチル−フェノール、（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、２−シクロヘキシルフェノール、２−シクロペンチルフェノール、２−フェニルフェノール、１−ナフトール、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトール、２’−ヒドロキシアセトフェノン、２−ヒドロキシベンゾニトリル、ｏ−クレゾール、３−フルオロフェノール、２−フルオロフェノール、２，３−ジフルオロフェノール、２，４−ジフルオロフェノール、２，５−ジフルオロフェノール、２，６−ジフルオロフェノール、２−（メチルスルホニル）−フェノール、３−フェノキシフェノール、３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン、２−（１−ピロリジノ）−フェノール、２−（１−ピペリジノ）−フェノール、２−（４−モルホリノ）−フェノール、３−ヒドロキシピリジン、８−ヒドロキシキノリン、５−ヒドロキシイソキノリン、５−ヒドロキシキノリン、２，３，６−トリメチル−フェノール、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−オール、２−tert−ブチル−フェノール、２，３−ジクロロ−フェノール、７−メチル−インダン−４−オール、３−フルオロ−ピリジン−２−オール、１Ｈ−インドール−４−オール、３−ヒドロキシ−２−メチル−ピラン−４−オン、２−トリフルオロメトキシ−フェノール、６−メチル−ピリジン−２−オール、２−フルオロ−５−メチル−フェノール、２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノール、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−オール、２−メチル−５−トリフルオロメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、３−クロロ−２−フルオロ−フェノール、２，６−ジフルオロ−３−メチル−フェノール、２−フルオロ−４−メトキシ−フェノール、２，４−ジメチル−フェノール、２−クロロ−４−メトキシ−フェノール、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノール、３−エトキシ−２，６−ジフルオロ−フェノール、２−クロロ−３−メトキシ−フェノール、２−クロロ−フェノール、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−オール、２−（２−クロロ−フェニル）−エタノール及び２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノール。
【００８５】
Ｘが酸素であり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、そしてＲが保護基、好ましくはＴＨＰである式（ＩＶ）の化合物では、Ｒを、アミンから保護基を除去する任意の従来の方法により、Ｒが水素である式（ＩＶ）の化合物に変換することができる（例えば、Bryant, R. D., Kunng, F. -A., South, M. S. J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 1473-1476を参照すること）。
【００８６】
Ｘが酸素であり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、そしてＲが水素である式（ＩＶ）の化合物では、Ｙを、ハロゲン、好ましくはクロロから、Ｙが水素である式（Ｖ）の化合物に変換することができる。これは、ハロゲンを除去する任意の従来の還元方法を介して達成することができる（例えば、Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。Ｙがハロゲンとして維持されることが望ましい式（Ｖ）の化合物では、還元工程を省略することができる。還元条件により影響を受けうる基がＲ１に存在する場合、前に記載されているように、Ｙが既に水素であり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＩＩ）の化合物から出発することが望ましい場合がある（例えば、Krajsovszky, G.; et al, J. Molecular Structure, 2005, 713, 235-243を参照すること）。
【００８７】
Ｘが酸素であり、Ｒが水素であり、そしてＲ１が、ハロゲンから水素へのＹの変換により影響を受けうる官能基を含有する、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式（ＩＶ）の化合物では、Ｒ１を、元の官能基の保護又は改変形態Ｒ１”に化学的に変換する必要がありうる。この化学改変は、官能基を、保護されているか又は安定しているが、化学的に可逆的な形態に変換する任意の標準的な方法を使用して、実施することができる。次に、これらの式（ＩＶ−ｘ）の保護又は改変化合物を、Ｙをハロゲンから水素に変換する任意の従来の方法により処理することができる（例えば、Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。この工程が完了したとき、次に式（ＩＶ−ｘ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物をもたらすのに必要な任意の従来の方法により、元のＲ１官能基に戻すように変換することができる。
【００８８】
式（ＩＩＩ）の化合物を、適切なヒドロキシル誘導体での処理により、Ｘが酸素であり、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであり、そしてＲが保護基、好ましくはＴＨＰである式（ＩＶ）の化合物に変換することができる。より好ましくは、適切なヒドロキシル誘導体のナトリウム塩である（例えば、Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。より好ましくは、全て市販されている以下のアルコール：シクロペンタノール、シクロペンチル−メタノール、シクロブタノール及び２，６−ジメチル−シクロヘキサノールである。
【００８９】
Ｘが酸素であり、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであり、そしてＲが保護基、好ましくはＴＨＰである式（ＩＶ）の化合物では、Ｒを、アミンから保護基を除去する任意の従来の方法により、Ｒが水素である式（ＩＶ）の化合物に変換することができる（例えば、Bryant, R. D., Kunng, F. -A., South, M. S. J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 1473-1476を参照すること）。この式の化合物も、市販されている。
【００９０】
Ｘが酸素であり、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであり、そしてＲが水素である式（ＩＶ）の化合物では、Ｙを、ハロゲン、好ましくはクロロから、Ｙが水素である式（Ｖ）の化合物に変換することができる。これは、ハロゲンを除去する任意の従来の還元方法を介して達成することができる（例えば、Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。Ｙがハロゲンとして維持されることが望ましい式（Ｖ）の化合物では、還元工程を省略することができる。還元条件により影響を受けうる基がＲ１に存在する場合、前に記載されているＹが既に水素であり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＩＩ）の化合物から出発することが望ましい場合がある（例えば、Krajsovszky, G.; et al, J. Molecular Structure, 2005, 713, 235-243を参照すること）。
【００９１】
Ｘが酸素であり、Ｒが水素であり、そしてＲ１が、ハロゲンから水素へのＹの変換により影響を受けうる官能基を含有する、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルルである式（ＩＶ）の化合物では、Ｒ１を、元の官能基の保護又は改変形態Ｒ１”に化学的に変換する必要がありうる。化学改変は、官能基を、保護されているか又は安定しているが、化学的に可逆的な形態に変換する任意の標準的な方法を使用して、実施することができる。次に、これらの式（ＩＶ−ｘ）の保護又は改変化合物を、Ｙをハロゲンから水素に変換する任意の従来の方法により処理することができる（例えば、Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。この工程が完了したとき、次に式（ＩＶ−ｘ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物をもたらすのに必要な任意の従来の方法により、元のＲ１官能基に戻すように変換することができる。
【００９２】
式（ＩＩＩ）の化合物を、ニトリルのような適切な試薬での処理により、Ｘが炭素であり、Ｒ１’が水素であり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、そしてＲが保護基、好ましくはＴＨＰである式（ＩＶ）の化合物に変換することができる。この試薬は、商業供給者から又は化学合成により得ることができる。適切なニトリル化合物を生成する任意の従来の方法を利用することもできる（例えば、ＰＣＴ国際公開公報第２０００／１７２０４号を参照すること）。Ｙ’がハロゲン、好ましくはクロロである式（ＩＩＩ）のＹ’を、Ｘが炭素である式（ＩＶ）の適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール化合物に変換するのに使用した任意の従来の方法を利用して、この変換を実施することができる（例えば、ＰＣＴ国際公開公報第２０００／１７２０４号；Carroll, R.D., et.al, J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100；ＰＣＴ国際公開公報第２００７／００９９１３号を参照すること）。適切なニトリル試薬が利用される場合、ニトリルは、適切な条件を使用して除去することができる（ＰＣＴ国際公開公報第２００７／００９９１３号）。
【００９３】
式（ＩＩＩ）の化合物を、適切な臭化物試薬での処理により、Ｘが炭素であり、Ｒ１’が水素又は低級アルキルであり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、そしてＲが保護基、好ましくはＴＨＰである式（ＩＶ）の化合物に変換することもできる（例えば、Menta, E., Oliva, A. J. Heterocyclic Chem., 1997, 34, 27-32-; Krapcho, A. P., Ellis, M. J. Fluorine Chem., 1998, 90, 139-147を参照すること）。
【００９４】
Ｘが炭素であり、Ｒ１’が水素又は低級アルキルであり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、そしてＲがアミン保護基、好ましくはＴＨＰである式（ＩＶ）の化合物を、アミンから保護基を除去する任意の従来の方法により、Ｒが水素である式（ＩＶ）の化合物に変換することができる（例えば、Bryant, R. D., Kunng, F. -A., South, M. S. J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 1473-1476を参照すること）。
【００９５】
Ｘが炭素であり、Ｒ１’が水素又は低級アルキルであり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、そしてＲが水素である式（ＩＶ）の化合物では、Ｙを、ハロゲン、好ましくはクロロから、Ｙが水素である式（Ｖ）の化合物に変換することができる。これは、ハロゲンを除去する任意の従来の還元方法を介して達成することができる（例えば、Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。Ｙがハロゲンとして維持されることが望ましい式（Ｖ）の化合物では、還元工程を省略することができる。還元条件により影響を受けうる基がＲ１に存在する場合、前に記載されているように、Ｙが既に水素であり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＩＩ）の化合物から出発することが望ましい場合がある（例えば、Krajsovszky, G.; et al, J. Molecular Structure, 2005, 713, 235-243を参照すること）。
【００９６】
Ｘが炭素であり、Ｒが水素であり、Ｒ１’が水素又は低級アルキルであり、そしてＲ１が、ハロゲンから水素へのＹの変換により影響を受けうる官能基を含有する、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール基である式（ＩＶ）の化合物では、Ｒ１を、元の官能基の保護又は改変形態Ｒ１”に化学的に変換する必要がありうる。この化学改変は、官能基を、保護されているか又は安定しているが、化学的に可逆的な形態に変換する任意の標準的な方法を使用して、実施することができる。次に、これらの式（ＩＶ−ｘ）の保護又は改変化合物を、Ｙをハロゲンから水素に変換する任意の従来の方法により処理することができる（例えば、Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。この工程が完了したとき、次に式（ＩＶ−ｘ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物をもたらすのに必要な任意の従来の方法により、元のＲ１官能基に戻すように変換することができる。
【００９７】
式（ＩＩＩ）の化合物を、Ｘが窒素である式（ＩＶ）の化合物を最終的に得ることになる適切な試薬での処理により、Ｘが窒素であり、Ｒ１’が水素又は低級アルキルであり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、そしてＲがアミン保護基、好ましくはＴＨＰである式（Ｘ）の化合物に変換することができる。適切な試薬は、商業供給者から又は化学合成により得ることができる芳香族アミンでありうる。適切な芳香族アミンを生成する任意の従来の方法を利用することができる。Ｙ’がハロゲン、好ましくはクロロである式（ＩＩＩ）のＹ’を、Ｘが窒素である式（ＩＶ）の適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール化合物に変換するのに使用した任意の従来の方法を利用して、この変換を実施することができる（例えば、Halasz, B. D. -H., Monsieurs, K., Elias, O., Karolyhazy, L., Tapolcsanyi, P., Maes, B.U.W., Riedl, Z., Hajos, G., Dommisse, R.A., Lemiere, G. L. F., Kosmrlj, J., Matyus, P., Tetrahedron, 2004, 60, 2283-2291を参照すること）。
【００９８】
Ｘが窒素であり、Ｒ１’が水素又は低級アルキルであり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、そしてＲがアミン保護基、好ましくはＴＨＰである式（ＩＶ）の化合物を、アミンから保護基を除去する任意の従来の方法により、Ｒが水素である式（ＩＶ）の化合物に変換することができる（例えば、Bryant, R. D., Kunng, F. -A., South, M. S. J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 1473-1476を参照すること）。
【００９９】
Ｘが窒素であり、Ｒ１’が水素又は低級アルキルであり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、そしてＲが水素である式（ＩＶ）の化合物では、Ｙを、ハロゲン、好ましくはクロロから、Ｙが水素である式（Ｖ）の化合物に変換することができる。これは、ハロゲンを除去する任意の従来の還元方法を介して達成することができる（例えば、Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。Ｙがハロゲンとして維持されることが望ましい式（Ｖ）の化合物では、還元工程を省略することができる。還元条件により影響を受けうる基がＲ１に存在する場合、前に記載されているように、Ｙが既に水素であり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＩＩ）の化合物から出発することが望ましい場合がある（例えば、Krajsovszky, G.; et al, J. Molecular Structure, 2005, 713, 235-243を参照すること）。
【０１００】
Ｘが窒素であり、Ｒが水素であり、Ｒ１’が水素又は低級アルキルであり、そしてＲ１が、ハロゲンから水素へのＹの変換により影響を受けうる官能基を含有する、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式（ＩＶ）の化合物では、Ｒ１を、元の官能基の保護又は改変形態Ｒ１”に化学的に変換する必要がありうる。この化学改変は、官能基を、保護されているか又は安定しているが、化学的に可逆的な形態に変換する任意の標準的な方法を使用して、実施することができる。次に、これらの式（ＩＶ−ｘ）の保護又は改変化合物を、Ｙをハロゲンから水素に変換する任意の従来の方法により処理することができる（例えば、Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。この工程が完了したとき、次に式（ＩＶ−ｘ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物をもたらすのに必要な任意の従来の方法により、元のＲ１官能基に戻すように変換することができる。
【０１０１】
式（ＩＩＩ）の化合物を、適切なチオールでの処理により、Ｘが硫黄であり、Ｙが水素、ハロゲン又は低級アルキルであり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであり、そしてＲがアミン保護基、好ましくはＴＨＰである式（ＩＶ）の化合物に変換することができる（例えば、Chung, H. -A., Kang, Y. -J., Kweon, D. -H., Yoon, Y.-J., J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 413-421を参照すること）。
【０１０２】
Ｘが硫黄であり、Ｙが水素、ハロゲン又は低級アルキルであり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであり、そしてＲがアミン保護基、好ましくはＴＨＰである式（ＩＶ）の化合物では、アミンから保護基を除去する任意の従来の方法により、Ｒを、Ｒが水素である式（ＩＶ）の化合物に変換することができる（例えば、Bryant, R. D., Kunng, F. -A., South, M. S. J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 1473-1476を参照すること）。
【０１０３】
Ｙが水素であり、Ｘが硫黄であり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであり、そしてＲがＨである式（Ｖ）の化合物を生成することが望ましい場合、前に記載したように、Ｙが既に水素であり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＩＩ）の化合物から出発することが望ましい場合がある（例えば、Krajsovszky, G.; et al, J. Molecular Structure, 2005, 713, 235-243を参照すること）。Ｙがハロゲンである式（Ｖ）の化合物を生成することが望ましい場合、Ｙがハロゲンである式（ＩＩ）の化合物から出発することが適している。
【０１０４】
Ｙが水素、ハロゲン又は低級アルキルのいずれかであり、Ｘが硫黄であり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルである式（Ｖ）の化合物を、硫黄を選択的に酸化する任意の従来の方法により、Ｒ’１が、１個の連結酸素（すなわち、スルホキシド）又は２個の連結酸素（すなわち、スルホン）である式（Ｖ）の化合物に変換することができる（例えば、Sotelo, E., Fraiz, N., Yanez, M., Terrades, V., Laguna, R., Cano, E., Ravina, E. Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 2873-2882を参照すること）。
【０１０５】
変数Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ１’が一緒になって、置換又は非置換の縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル系を形成する式（Ｖ）の化合物は、市販されているか又は合成的に入手可能でありうる。そのような市販されている又は合成的に入手可能である系の例には、２Ｈ−フタラジン−１−オン及び５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンが挙げられる。
【０１０６】
多数のアミノ酸も商業供給者から入手可能である。市販されていない場合、アミノ酸は文献の方法を使用して調製することができる。
【０１０７】
式（ＶＩ）の化合物は、アミノ酸及び保護アミノ酸から調製することができる。Ｒ２がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであり、Ｅがヒドロキシル又は官能化ヒドロキシルであり、そしてＺがアミノ又は官能化若しくは保護アミノである、式（ＶＩ）の化合物を調製することができる。これらの化合物が商業供給者から入手可能な場合、適切な保護又は非保護アミノ酸を、従来の方法を介して、臭化物が好ましいハロゲンである、所望のハロエステルに変換することができる。アミノ基をハロゲン、好ましくは臭化物に変換する方法の例は、その場でハロゲンに、好ましくは臭化物に変換されうるジアゾニウム種の形成を利用する（例えば、Archer, C. H., Thomas, N. R., Gani, D. Tet. Asymm., 1993, 4(6), 1141-1152; Dener, J. M., Zhang, L.-H., Rapoport, H. J. Org. Chem., 1993, 58, 1159-1166; Souers, A. J., Schurer, S., Kwack, H., Virgilio, A. A., Ellman, J. A, Synthesis, 1999, 4, 583-585を参照すること）。得られたハロ酸を、酸として維持することができるか又は酸をエステル若しくはアミドに変換する任意の従来の方法により、適切な官能化エステル若しくはアミドに変換することができる（例えば、Archer, C. H., Thomas, N. R., Gani, D. Tet. Asymm., 1993, 4(6), 1141-1152；ＰＣＴ国際公開公報第０３／０５５４８２Ａ１号を参照すること）。
【０１０８】
Ｒ２がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであり、Ｅがヒドロキシル又は官能化ヒドロキシルであり、そしてＺがハロゲン、好ましくは臭化物又は炭素に代わる若しくは結合することができる任意の官能基である式（ＶＩ）の化合物は、市販物質から生成することができる（例えば、米国特許第４，９７７，１４４号を参照すること）。例えば、適切なＲ２誘導体を、置換マロネートを生成する標準的な条件下でマロネートと反応させることができる（例えば、Kortylewicz, Z.P., Galardy, R.E., J. Med. Chem., 1990, 33, 263-273を参照すること）。次に得られた置換マロネートを加水分解条件下で処理して、得られる二酸を形成することができる（例えば、Kortylewicz, Z.P., Galardy, R.E., J. Med. Chem., 1990, 33, 263-273を参照すること）。次に二酸を、脱カルボキシル化を促進するような条件下で加熱して、適切な置換酸を形成することができる（例えば、Kortylewicz, Z.P., Galardy, R.E., J. Med. Chem., 1990, 33, 263-273を参照すること）。幾つかの場合において、所望の一酸は、商業供給者から入手可能である。次に得られた置換酸を、酸塩化物を形成しうる条件下で処理することができる（例えば、Epstein, J. W., Brabander, H. J., Fanshawe, W.J., Hofmann, CM., McKenzie, T.C., Safir, S.R., Osterberg, A.C., Cosulich, D.B., Lovell, F.M., J. Med.Chem., 1981, 24, 481-490を参照すること）。幾つかの場合において、所望の酸塩化物は、商業供給者から入手可能である。次に得られた酸塩化物を、Ｚがハロゲン、好ましくは臭化物である式（ＶＩ）の対応する化合物を形成する標準的条件下で処理することができる（例えば、Epstein, J.W., Brabander, H.J., Fanshawe, W.J., Hofmann, CM., McKenzie, T.C., Safir, S.R., Osterberg, A.C., Cosulich, D.B., Lovell, F.M., J. Med.Chem., 1981, 24, 481-490を参照すること）。次に残りの酸塩化物をメタノールのようなヒドロキシル含有試薬で処理して、Ｅが酸素リンカーを介して官能化されている式（ＩＶ）の対応する化合物を形成することができるか又は酸塩化物をアミン又は官能化アミンで処理して、Ｅが窒素リンカーを介して官能化されている式（ＩＶ）の対応する化合物を形成することができる。
【０１０９】
式（ＶＩ）の化合物では、Ｒ２が、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであり、アミノ酸又はその官能化型が市販されていない場合、アミノ酸を望ましい場合は従来の方法によって生成することができる。Ｘが酸素、窒素、炭素又は硫黄である式（Ｉ）の化合物の合成は、Ｅがヒドロキシル又は官能化ヒドロキシルであり、そしてＺがアミノ又は官能化若しくは保護アミノである式（ＶＩ）のアミノ酸誘導体を必要とする。幾つかの天然及び非天然アミノ酸は、市販されているか又は文献において報告されている幾つかの方法を介して容易に入手される（例えば、D. J. Ager, in Handbook of chiral chemicals, 2nd Edition, p 11-30, CRC Pressにおける総説を参照すること）。これらの方法のうち、エナミドの不斉水素化（例えば、Ager, D. J., Laneman, S. A., The Synthesis of Unnatural Amino Acids, in Asymmetric Catalysis on Industrial Scale, Blaser, H. -U., Schmidt, E.,, Wiley-VCH: Weinheim, 2004, p 23を参照すること）、キラル助剤誘導不斉誘導法（例えば、Schollkopf, U. Pure and App. Chem. 1983 ,55 , 1799-1806; Oppolzer, W.; Moretti, R. Tetrahedron, 1988, 44, 5541; Evans, D. A.; Britton, T. C; Ellman, J. A.; Dorow, R. L. J. Amer. Chem. Soc, 1990, 112, p4011を参照すること）及びキラル相移動触媒アルキル化を使用する不斉法（例えば、O'Donnell, M. J., Ace. Chem. Research 2004, 37, 506を参照すること）である。これらの方法を使用して、Ｒ２がアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール基である式（ＶＩ）の化合物を調製することができる。
【０１１０】
シクロペンチルアラニン、シクロヘキシルアラニン及びシクロブチルアラニンのようなアルキル及びシクロアルキルアミノ酸は、市販されているか又は上記に記載された一般的方法により、対応するハロゲン化物又はトシレート若しくはメシレートから容易に入手可能である。同様に、アリール及びヘテロアリール含有アミノ酸は、市販されているか又は前記に記載された標準的方法を使用して、容易に入手可能なアリール又はヘテロアリールハロゲン化メチルから調製することができる。２，６−フルオロフェニルアラニン、２−チエニルアラニン、２−アミノ−３−イソオキサゾール−５−イルプロピオン酸のようなアミノ酸を調製することができる。幾つかのフルオロ−及びクロロ置換ロイシン、例えば、２−アミノ−４−フルオロ−４−メチル−ペンタン酸、２−アミノ−４−クロロ−４−メチル−ペンタン酸、２−アミノ−５，５，５−トリフルオロ−４−メチル−ペンタン酸、２−アミノ−４，４−ジフルオロ−酪酸、２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸及び２−アミノ−４，４−ジクロロ−酪酸は、文献（Gauthier, J. Y. et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2008, 923-928）に記載されている既知の方法より容易に入手可能である。ヒドロキシ置換ロイシンである２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸は、報告されているように（Easton, C. J. et al, Tetrahedron Lett., 1990, 131, 7059）、Ｎ−ブロモスクシンイミド反応を介して適切な置換ロイシンから調製することができる。同様に、フルオロ置換シクロアルキルアミノ酸は、既知の方法により得ることができる（例えば、Qiu, X.-L.; Meng, W. -D.; Qing, F.- L., Tetrahedron, 2004, 60, 6711を参照すること）。ジェム−ジフルオロシクロアルキルが必要な場合、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）試薬を使用し、対応するケト誘導体を介して得ることができる（Middleton, W. J.; Bingham, E. M., Organic Syn., 1977, 57, 50; Haas, A.; Lieb, M., Chimia, 1985, 55, 134）。シクロアルカノン含有アミノ酸、例えば、シクロペンタン−３−オンは、適切な保護シクロペンタン−３−オンメチルトシレート又はメシレート（ＰＣＴ国際公開公報第２００３／０９５４３８号；ＰＣＴ国際公開公報第２００７／１１５９６８号）を使用し、上記に記載されたアミノ酸合成の一般的方法を介して、保護アミノ酸である２−アミノ−３−（８，８−ジメチル−６，１０−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−２−イル）−プロピオン酸の調製をもたらすことによって、調製することができる。ピロリジノン環を有するアミノ酸誘導体である２−アミノ−３−（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステルは、文献報告（Ramsamy, K.; Olsen, R. K.; Emery, T., Synthesis, 1982,1, 42- 43, Eustache, J.; Grab, A.; Lam, C; Sellier, O.; Schulz, G. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998 8, 2961-2966）を使用して調製することができる。ヘテロシクリル含有アミノ酸は、市販の２−アミノ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸であり、一方、対応する類似体の２−アミノ−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオン酸は、報告されている手順（ＰＣＴ国際公開公報第２００１／００５７８３号；ＰＣＴ国際公開公報第２００７／０７０２０１号）を使用して調製することができる。２−テトラヒドロフラン環を有するアミノ酸である２−アミノ−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−プロピオン酸は、２−フリル環の水素化、続く標準的方法を使用するジアステレオマー分離を介して、２−フリル誘導体から調製することができる（例えば、ＰＣＴ国際公開公報第２００４／０３３４６２号；ＰＣＴ国際公開公報第９２／１４７０６号を参照すること）。ノルボルニル環のような二環式系を有するアミノ酸は、容易に入手可能である。例えば、上記に記載された標準的方法を使用してアミノ酸誘導体に変換されうる市販の２−ノルボラナンメタノールである。
【０１１１】
Ｒ２が、メチン環結合炭素原子がフッ素で置換されているシクロアルキルである式（ＶＩ）のアミノ酸誘導体では、例えば、２−アミノ−３−（１−フルオロ−シクロブチル）−プロピオン酸、２−アミノ−３−（１−フルオロ−シクロペンチル）−プロピオン酸又は２−アミノ−３−（１−フルオロ−シクロヘキシル）−プロピオン酸である。これらの化合物は、（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸アルキルエステルを、対応する（１−フルオロ−シクロアルキル）−メタノール類似体又は対応する臭化物のトリフレート、トシレート又はメシレート誘導体によりアルキル化して調製することができる。得られたベンズヒドリリデン誘導体は、標準的方法を使用してアミノ酸に変換することができる（例えば、 Venkatraman, S.; Bogen, S. L.; Arasappan, A.; Bennett, F.; Chen, K.; Jao, E.; Liu, Y.-T.; Lovey, R.; Hendrata, S.; Huang, Y.; Pan, W.; et al; J. Med. Chem.; 2006 49, 6074-6086を参照すること）。トリフレート、トシレート又はメシレート誘導体は、アルコールをトリフレート、トシレート又はメシレートに変換することが知られている任意の条件を使用して、アルコールから調製することができる。臭化物誘導体は、アルコールを臭化物に変換することが知られている任意の条件を使用して、アルコールから調製することができる。（１−フルオロ−シクロアルキル）−メタノール類似体は文献によって知られているか（例えば、Mongelli, N.; Animati, F.; DAlessio, R.; Zuliani, L.; Gandolfi, C. Synthesis 1988, 4, 310-13.;ＰＣＴ国際公開公報第２００６／０６４２８６号を参照すること）又は対応するエポキシドから（Demjanow; D. Chem. Ber. 1922, 55, 2725）、適切なフッ素化試薬、例えばピリジン−ヒドロフルオリドでの処理によって調製することができる（例えば、Haufe, G.; Wessel, U.; Schulze, K; Alvernhe, G.; J. Fluorine Chem.; 1995; 74; 283-292を参照すること）。
【０１１２】
Ｒ２が、アルキル又はメチン環結合炭素原子がヒドロキシル基で置換されているシクロアルキルである式（ＶＩ）のアミノ酸誘導体では、例えば、２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸、２−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−プロピオン酸、２−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオン酸又は２−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピオン酸である。これらの化合物は、（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸アルキルエステルを、対応する（１−ヒドロキシ−シクロアルキル）−メタノール類似体（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノールは市販されている；２−メチル−プロパン−１，２−ジオールは、Richardson, W. H. J. Org. Chem. 1989, 54, 4677-4684.; Richardson, W. H.; Lovett, M. B.; Olson, L. J. Org. Chem 1989, 54, 3523-3525を参照すること、１−ヒドロキシメチル−シクロペンタノールは、Tamao, K.; Ishida, N. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4245-4248を参照すること、１−ヒドロキシメチル−シクロブタノールは、Roberts, J. D.; Sauer, C. W. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 3925-3929; Wade, P. A.; Kondracki, P. A. J. Org. Chem. 1993, 58, 3140-3147を参照すること）、対応する臭化物（１−ハロ−２−メチル−プロパン−２−オールは、Mueller, D. C; Seyferth, D. Organometal. Chem. Syn. 1971, 1, 127-144を参照すること、１−ハロメチル−シクロペンタノールは、Traynham, J. G.; Pascual, O. S. Tetrahedron 1959, 7, 165-172; Okabe, M.; Tada, M. Bull. Chem. Soc. Jpn 1982, 55, 1498-1503; Baumstark, A. L.; Niroomand, F.; Vasquez, P. C. J. Org. Chem. 1984, 49, 4497-4500; Tabuchi, T.; Inanaga, J.; Yamaguchi, M. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3891-3894; Canonne, P.; Belley, M.; Fytas, G.; Plamondon, J. Can. J. Chem. 1988, 66, 168-173.; Jereb, M.; Zupan, M.; Stavber, S. Green Chem. 2005, 7, 100-104を参照すること、１−ハロメチル−シクロブタノールは、Traynham, J. G.; Pascual, O. S. Tetrahedron 1959, 7, 165-172; Erickson, K. L.; Kim, K. J. Org. Chem 1971, 36, 2915-2916; Erickson, K. L. J. Org. Chem. 1973, 38, 1463-1469を参照すること、１−ハロメチル−シクロヘキサノールは、Detty, M. R. J. Org. Chem 1980, 45, 924-926.; Detty, M. R.; Seidler, M. D. J. Org. Chem. 1981, 46, 1283- 1292; Baumstark, A. L.; Niroomand, F.; Vasquez, P. C. J. Org. Chem. 1984, 49, 4497-4500を参照すること）又は対応する第三級アルコール保護類似体（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−２−オールは、Denmark, S. E.; Stavenger, R. A. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8837-8847を参照すること、１−ヒドロキシメチル−シクロペンタノールは、ＰＣＴ国際公開公報第１９９６／０１１７を参照すること、１−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノールは、Tanino, K.; Shimizu, T.; Kuwahara, M.; Kuwajima, I. J. Org. Chem. 1998, 63, 2422-2423を参照すること）のトリフレート、トシレート又はメシレート誘導体によりアルキル化することによって、調製することができる。得られたベンズヒドリリデン誘導体は、標準的方法を使用してアミノ酸に変換することができる（例えば、 Venkatraman, S.; Bogen, S. L.; Arasappan, A.; Bennett, F.; Chen, K.; Jao, E.; Liu, Y.-T.; Lovey, R.; Hendrata, S.; Huang, Y.; Pan, W.; et al; J. Med. Chem.; 2006 49, 6074-6086を参照すること）。トリフレート、トシレート又はメシレート誘導体は、アルコールをトリフレート、トシレート又はメシレートに変換することが知られている任意の条件を使用して、アルコールから調製することができる。臭化物誘導体は、アルコールを臭化物に変換することが知られ���いる任意の条件を使用して、アルコールから調製することができる。あるいは、これらの化合物は、対応するアルデヒドを、グリシン、保護グリシン又は保護グリシンホスホネート誘導体と縮合し、続いて水素化することによって調製することができる（例えば、Ojima, L; Kato, K.; Nakahashi, K.; Fuchikami, T.; Fujita, M. J. Org. Chem. 1989, 54, 4511-4522 Alexander, P. A.; Marsden, S. P.; Munoz Subtil, D. M.; Reader, J. C. Org. Lett. 2005, 7, 5433-5436; Davies, J. R.; Kane, P. D.; Moody, C. J.; Slawin, A. M. Z. J. Org. Chem. 2005, 70, 5840-5851を参照すること）。対応するアルコール保護アルデヒドは、文献により知られているか（保護２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアルデヒドは、Denmark, S. E.; Stavenger, R. A. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8837-8847; Frezza, M.; Soulere, L.; Queneau, Y.; Doutheau, A. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6495-6498; Trost, B. M.; Shin, S.; Sclafani, J. A. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8602-8603を参照すること、保護１−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボアルデヒドは、Parkes, K. E. B.; Pattenden, G. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1988, 1119-1134を参照すること、保護１−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボアルデヒドは、 Ito, Y.; Matsuura, T.; Murakami, M. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7888-7890; Matsuda, T.; Tanino, K.; Kuwajima, I. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4267-4270; Hayashi, M.; Yoshiga, T.; Oguni, N. Synlett 1991, 479-480; Hayashi, M.; Yoshiga, T.; Nakatani, K.; Ono, K.; Oguni, N. Tetrahedron 1994, 50, 2821-2830; Tanino, K.; Shimizu, T.; Kuwahara, M.; Kuwajima, I. J. Org. Chem. 1998, 63, 2422-2423を参照すること）又は第一級アルコールを酸化してアルデヒドにするのに適した任意の方法を使用して、アルコールから調製することができる。アルコール官能基をアンマスキングすることは、シリル保護アルコール又はエステル保護アルコールのような保護アルコールをアルコールに変換することが知られている任意の条件を使用して、達成することができる。
【０１１３】
Ｒ２が２−アミノ−４，４−ジフルオロ−酪酸、２−アミノ−４，４−ジクロロ−酪酸又は２−アミノ−４，４−ジフルオロ−ペンタン酸のようなジェミナルジハロアルキル基である式（ＶＩ）のアミノ酸誘導体では、これらの化合物又は適切に保護された誘導体は、文献（ＰＣＴ国際公開公報第２００５／０４０１４２号、Synthesis 1996, 12, 1419-1421）に記載されたように調製することができる。
【０１１４】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物から生成することができる。式（Ｖ）の化合物では、Ｘは、酸素、炭素、窒素又は硫黄であることができる。式（Ｖ）の化合物では、Ｘが炭素又は窒素である場合、Ｒ１’は、Ｈ又は低級アルキルであることができる。式（Ｖ）の化合物では、Ｘが硫黄である場合、Ｒ１’は、１個の連結酸素（すなわち、スルホキシド）又は２個の連結酸素（すなわち、スルホン）を有することができる。式（Ｖ）の化合物では、Ｘが酸素、炭素、窒素又は硫黄である場合、Ｙは、水素、ハロゲン又は低級アルキルであることができ、そしてＲ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、低級アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎアリール、置換（ＣＨ２）ｎアリール、置換シクロアルキル又は置換（ＣＨ２）ｎシクロアルキルであることができる。加えて、式（ＶＩＩ）の化合物は、変数Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ１’が置換又は非置換の縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル系を表す式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物から生成することができる。Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ１’が置換又は非置換の縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル系を表す式（Ｖ）の化合物、例えば置換１−（２Ｈ）−フタラジノンは、市販されているか又は文献により知られている。式（ＶＩ）の化合物では、Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであることができ、Ｅは、酸素結合置換基であることができ、そしてＺは、ハロゲン、好ましくは臭化物又は窒素に代わりうる若しくは結合しうる任意の官能基であることができる。例えば、式（Ｖ）の適切な化合物及び式（ＶＩ）の適切な化合物を、Ｚの置換又はＺへの結合をもたらす条件下で処理して式（ＶＩＩ）の化合物を形成することができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。
【０１１５】
式（ＸＩ）の化合物は、Ｙが水素であり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＩＩ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物から生成することができる。式（ＶＩ）の化合物では、Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであることができ、Ｅは、酸素結合置換基であることができ、そしてＺは、ハロゲン、好ましくは臭化物又は窒素に代わりうる若しくは結合しうる任意の官能基であることができる。例えば、式（ＩＩ）の適切な化合物及び式（ＶＩ）の適切な化合物を、Ｚの置換又はＺへの結合をもたらす条件下で処理して式（ＸＩ）の化合物を形成することができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。 
【０１１６】
Ｙが水素であり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＸＩ）の化合物を、適切なフェノールでの処理により、Ｘが酸素であり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式（ＶＩＩ）の化合物に変換することができる。適切なフェノールは、商業供給者から又は化学合成により得ることができる。フェノールを生成する任意の従来の方法を使用することもできる（例えば、Gonzalez, Concepcion; Castedo, Luis. Departamento de Quimica Organica, Facultad de Ciencias, Universidad de Santiago, Lugo, Spain. Editor(s): Rappoport, Zvi. Chemistry of Phenols (2003), 1 395-489. Publisher: John Wiley & Sons Ltd., Chichester, UK及び引用されている参考文献； George, T.; Mabon, R.; Sweeney, G.; Sweeney, J. B.; Tavassoli, A. J. Chem. Soc. Perkin 1 2000, 16, 2529-2574及び引用されている参考文献を参照すること）。式（ＸＩ）のＹ’を、Ｘが酸素である式（ＸＩ）の適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール化合物に変換するのに使用される任意の従来の方法を利用して、この変換を実施することができる（例えば、J. Heterocyclic Chem. 1995, 32, 1473を参照すること）。
【０１１７】
Ｙが水素であり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＸＩ）の化合物を、適切な試薬での処理により、Ｘが酸素であり、そしてＲ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式（ＶＩＩ）の化合物に変換することができる（例えば、Kweon, D. -H., Kang, Y. -J., Chung, H. -A., Yoo, Y.-J., J. Heterocyclic Chem. 1998, 55, 819-826を参照すること）。より好ましくは、全て市販されている以下の試薬を使用することができる：フェノール、２−メトキシ−フェノール、３−メトキシ−フェノール、４−メトキシ−フェノール、２−トリフルオロメチル−フェノール、３−トリフルオロメチル−フェノール、４−トリフルオロメチル−フェノール、（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、２−シクロヘキシルフェノール、２−シクロペンチルフェノール、２−フェニルフェノール、１−ナフトール、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトール、２’−ヒドロキシアセトフェノン、２−ヒドロキシベンゾニトリル、ｏ−クレゾール、３−フルオロフェノール、２−フルオロフェノール、２，３−ジフルオロフェノール、２，４−ジフルオロフェノール、２，５−ジフルオロフェノール、２，６−ジフルオロフェノール、２−（メチルスルホニル）−フェノール、３−フェノキシフェノール、３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン、２−（１−ピロリジノ）−フェノール、２−（１−ピペリジノ）−フェノール、２−（４−モルホリノ）−フェノール、３−ヒドロキシピリジン、８−ヒドロキシキノリン、５−ヒドロキシイソキノリン、５−ヒドロキシキノリン、２，３，６−トリメチル−フェノール、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−オール、２−tert−ブチル−フェノール、２，３−ジクロロ−フェノール、７−メチル−インダン−４−オール、３−フルオロ−ピリジン−２−オール、１Ｈ−インドール−４−オール、３−ヒドロキシ−２−メチル−ピラン−４−オン、２−トリフルオロメトキシ−フェノール、６−メチル−ピリジン−２−オール、２−フルオロ−５−メチル−フェノール、２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノール、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−オール、２−メチル−５−トリフルオロメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、３−クロロ−２−フルオロ−フェノール、２，６−ジフルオロ−３−メチル−フェノール、２−フルオロ−４−メトキシ−フェノール、２，４−ジメチル−フェノール、２−クロロ−４−メトキシ−フェノール、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノール、３−エトキシ−２，６−ジフルオロ−フェノール、２−クロロ−３−メトキシ−フェノール、２−クロロ−フェノール、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−オール、２−（２−クロロ−フェニル）−エタノール及び２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノール。
【０１１８】
Ｙが水素であり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＸＩ）の化合物を、適切なヒドロキシル誘導体での処理により、Ｘが酸素であり、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルである式（ＶＩＩ）の化合物に変換することができる。より好ましくは、適切なヒドロキシル誘導体のナトリウム塩である（例えば、Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。より好ましくは、全て市販されている以下のアルコール：シクロペンタノール、シクロペンチル−メタノール、シクロブタノール及び２，６−ジメチル−シクロヘキサノールである。
【０１１９】
Ｙが水素であり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＸＩ）の化合物を、ニトリルのような適切な試薬での処理により、Ｘが炭素であり、Ｒ１’が水素であり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式（Ｘ）の化合物に変換することができる。この試薬は、商業供給者から又は化学合成により得ることができる。適切なニトリル化合物を生成する任意の従来の方法を利用することもできる（例えば、ＰＣＴ国際公開公報第２０００／１７２０４号を参照すること）。Ｙ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＸＩ）のＹ’を、Ｘが炭素である式（ＶＩＩ）の適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール化合物に変換するのに使用される任意の従来の方法を利用して、この変換を実施することができる（例えば、ＰＣＴ国際公開公報第２０００／１７２０４号；Carroll, R.D., et.al, J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100；ＰＣＴ国際公開公報第２００７／００９９１３号を参照すること）。適切なニトリル試薬が利用される場合、ニトリルは、適切な条件を使用して除去することができる（例えば、ＰＣＴ国際公開公報第２００７／００９９１３号を参照すること）。
【０１２０】
Ｙが水素であり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＸＩ）の化合物を、適切な臭化物試薬での処理により、Ｘが炭素であり、Ｒ１’が水素又は低級アルキルであり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式（ＶＩＩ）の化合物に変換することもできる（例えば、Menta, E., Oliva, A. J. Heterocyclic Chem., 1997, 34, 27-32-; Krapcho, A. P., Ellis, M. J. Fluorine Chem., 1998, 90, 139-147を参照すること）。
【０１２１】
Ｙが水素であり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＸＩ）の化合物を、Ｘが窒素である式（ＶＩＩ）の化合物を最終的に得ることになる適切な試薬での処理により、Ｘが窒素であり、Ｒ１’が水素又は低級アルキルであり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式（ＶＩＩ）の化合物に変換することができる。適切な試薬は、商業供給者から又は化学合成により得ることができる芳香族アミンでありうる。適切な芳香族アミンを生成する任意の従来の方法を利用することができる。Ｙ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＸＩ）のＹ’を、Ｘが窒素である式（ＶＩＩ）の適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール化合物に変換するのに使用される任意の従来の方法を利用して、この変換を実施することができる（例えば、Halasz, B. D. -H., Monsieurs, K., Elias, O., Karolyhazy, L., Tapolcsanyi, P., Maes, B.U.W., Riedl, Z., Hajos, G., Dommisse, R.A., Lemiere, G. L. F., Kosmrlj, J., Matyus, P., Tetrahedron, 2004, 60, 2283-2291を参照すること）。
【０１２２】
Ｙが水素であり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＸＩ）の化合物を、適切なチオールでの処理により、Ｘが硫黄であり、Ｙが水素であり、そしてＲ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルである式（ＶＩＩ）の化合物に変換することができる（例えば、Chung, H. -A., Kang, Y. -J., Kweon, D. -H., Yoon, Y. -J., J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 413-421を参照すること）。
【０１２３】
Ｙが水素であり、Ｘが硫黄であり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルである式（ＶＩＩ）の化合物を、硫黄を選択的に酸化する任意の従来の方法により、Ｒ１’が、１個の連結酸素（すなわち、スルホキシド）又は２個の連結酸素（すなわち、スルホン）である式（ＶＩＩ）の化合物に変換することができる（例えば、Sotelo, E., Fraiz, N., Yanez, M., Terrades, V., Laguna, R., Cano, E., Ravina, E. Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 2873-2882を参照すること）。
【０１２４】
式（ＸＩ）の化合物は、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはクロロである式（ＩＩ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物から生成することができる。式（ＶＩ）の化合物では、Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであることができ、Ｅは、酸素結合置換基であることができ、そしてＺは、ハロゲン、好ましくは臭化物又は窒素に代わりうる若しくは結合しうる任意の官能基であることができる。例えば、式（ＩＩ）の適切な化合物及び式（ＶＩ）の適切な化合物を、Ｚの置換又はＺへの結合をもたらす条件下で処理して式（ＸＩ）の化合物を形成することができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。
【０１２５】
Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはクロロである式（ＸＩ）の化合物を、適切なフェノールでの処理により、Ｘが酸素であり、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＲ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式（ＶＩＩ）の化合物に変換することができる。適切なフェノールは、商業供給者から又は化学合成により得ることができる。フェノールを生成する任意の従来の方法を使用することもできる（例えば、Gonzalez, Concepcion; Castedo, Luis. Departamento de Quimica Organica, Facultad de Ciencias, Universidad de Santiago, Lugo, Spain. Editor(s): Rappoport, Zvi. Chemistry of Phenols (2003), 1 395-489. Publisher: John Wiley & Sons Ltd., Chichester, UK及び引用されている参考文献； George, T.; Mabon, R.; Sweeney, G.; Sweeney, J. B.; Tavassoli, A. J. Chem. Soc. Perkin 1 2000, 16, 2529-2574及び引用されている参考文献を参照すること）。式（ＸＩ）のＹ’を、Ｘが酸素である式（ＶＩＩ）の適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール化合物に変換するのに使用される任意の従来の方法を利用して、この変換を実施することができる（例えば、Ｊ. Heterocyclic Chem. 1995, 32, 1473を参照すること）。次に、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロである式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｙをハロゲンから水素に変換する任意の従来の方法により処理することができる（例えば、Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。
【０１２６】
Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはクロロである式（ＸＩ）の化合物を、適切な試薬での処理により、Ｘが酸素であり、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＲ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式（ＶＩＩ）の化合物に変換することができる（例えば、Kweon, D. -H., Kang, Y. -J., Chung, H. -A., Yoo, Y.-J., J. Heterocyclic Chem. 1998, 55, 819-826を参照すること）。より好ましくは、全て市販されている以下の試薬を使用することができる：フェノール、２−メトキシ−フェノール、３−メトキシ−フェノール、４−メトキシ−フェノール、２−トリフルオロメチル−フェノール、３−トリフルオロメチル−フェノール、４−トリフルオロメチル−フェノール、（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、２−シクロヘキシルフェノール、２−シクロペンチルフェノール、２−フェニルフェノール、１−ナフトール、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトール、２’−ヒドロキシアセトフェノン、２−ヒドロキシベンゾニトリル、ｏ−クレゾール、３−フルオロフェノール、２−フルオロフェノール、２，３−ジフルオロフェノール、２，４−ジフルオロフェノール、２，５−ジフルオロフェノール、２，６−ジフルオロフェノール、２−（メチルスルホニル）−フェノール、３−フェノキシフェノール、３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン、２−（１−ピロリジノ）−フェノール、２−（１−ピペリジノ）−フェノール、２−（４−モルホリノ）−フェノール、３−ヒドロキシピリジン、８−ヒドロキシキノリン、５−ヒドロキシイソキノリン、５−ヒドロキシキノリン、２，３，６−トリメチル−フェノール、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−オール、２−tert−ブチル−フェノール、２，３−ジクロロ−フェノール、７−メチル−インダン−４−オール、３−フルオロ−ピリジン−２−オール、１Ｈ−インドール−４−オール、３−ヒドロキシ−２−メチル−ピラン−４−オン、２−トリフルオロメトキシ−フェノール、６−メチル−ピリジン−２−オール、２−フルオロ−５−メチル−フェノール、２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノール、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−オール、２−メチル−５−トリフルオロメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、３−クロロ−２−フルオロ−フェノール、２，６−ジフルオロ−３−メチル−フェノール、２−フルオロ−４−メトキシ−フェノール、２，４−ジメチル−フェノール、２−クロロ−４−メトキシ−フェノール、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノール、３−エトキシ−２，６−ジフルオロ−フェノール、２−クロロ−３−メトキシ−フェノール、２−クロロ−フェノール、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−オール、２−（２−クロロ−フェニル）−エタノール及び２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノール。次に、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロである式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｙをハロゲンから水素に変換する任意の従来の方法により処理することができる（例えば、Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。
【０１２７】
Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはクロロである式（ＸＩ）の化合物を、適切なヒドロキシル誘導体での処理により、Ｘが酸素であり、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルである式（ＶＩＩ）の化合物に変換することができる。より好ましくは、適切なヒドロキシル誘導体のナトリウム塩である（例えば、Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。より好ましくは、全て市販されている以下のアルコール：シクロペンタノール、シクロペンチル−メタノール、シクロブタノール及び２，６−ジメチル−シクロヘキサノールである。次に、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロである式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｙをハロゲンから水素に変換する任意の従来の方法により処理することができる（例えば、Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。
【０１２８】
Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはクロロである式（ＸＩ）の化合物を、ニトリルのような適切な試薬での処理により、Ｘが炭素であり、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、Ｒ１’が水素であり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式（ＶＩＩ）の化合物に変換することができる。この試薬は、商業供給者から又は化学合成により得ることができる。適切なニトリル化合物を生成する任意の従来の方法を利用することもできる（例えば、ＰＣＴ国際公開公報第２０００／１７２０４号を参照すること）。Ｙ’がハロゲン、好ましくはクロロである式（ＸＩ）のＹ’を、Ｘが炭素である式（ＶＩＩ）の適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール化合物に変換するのに使用される任意の従来の方法を利用して、この変換を実施することができる（例えば、Salturo, F., et. al、ＰＣＴ国際公開公報第２０００／１７２０４号；Carroll, R.D., et.al, J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100；ＰＣＴ国際公開公報第２００７／００９９１３号を参照すること）。適切なニトリル試薬が利用される場合、ニトリルは、従来の方法を使用して除去することができる（例えば、ＰＣＴ国際公開公報第２００７／００９９１３号を参照すること）。次に、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロである式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｙをハロゲンから水素に変換する任意の従来の方法により処理することができる（例えば、Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。
【０１２９】
Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはクロロである式（ＸＩ）の化合物を、適切な臭化物試薬での処理により、Ｘが炭素であり、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、Ｒ１’が水素又は低級アルキルであり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式（ＶＩＩ）の化合物に変換することもできる（例えば、Menta, E., Oliva, A. J. Heterocyclic Chem., 1997, 34, 27-32-; Krapcho, A. P., Ellis, M. J. Fluorine Chem., 1998, 90, 139-147を参照すること）。次に、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロである式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｙをハロゲンから水素に変換する任意の従来の方法により処理することができる（例えば、Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。
【０１３０】
Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはクロロである式（ＸＩ）の化合物を、Ｘが窒素である式（ＶＩＩ）の化合物を最終的に得ることになる適切な試薬での処理により、Ｘが窒素であり、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、Ｒ１’が水素又は低級アルキルであり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式（ＶＩＩ）の化合物に変換することができる。適切な試薬は、商業供給者から又は化学合成により得ることができる芳香族アミンでありうる。適切な芳香族アミンを生成する任意の従来の方法を利用することができる。Ｙ’がハロゲン、好ましくはクロロである式（ＸＩ）のＹ’を、Ｘが窒素である式（ＶＩＩ）の適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール化合物に変換するのに使用される任意の従来の方法を利用して、この変換を実施することができる（例えば、Halasz, B. D. -H., Monsieurs, K., Elias, O., Karolyhazy, L., Tapolcsanyi, P., Maes, B.U.W., Riedl, Z., Hajos, G., Dommisse, R.A., Lemiere, G. L. F., Kosmrlj, J., Matyus, P., Tetrahedron, 2004, 60, 2283-2291を参照すること）。次に、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロである式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｙをハロゲンから水素に変換する任意の従来の方法により処理することができる（例えば、Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。
【０１３１】
Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはクロロである式（ＸＩ）の化合物を、適切なチオールでの処理により、Ｘが硫黄であり、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＲ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルである式（ＶＩＩ）の化合物に変換することができる（例えば、Chung, H. -A., Kang, Y. -J., Kweon, D. -H., Yoon, Y. -J., J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 413-421を参照すること）。
【０１３２】
Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、Ｘが硫黄であり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルである式（ＶＩＩ）の化合物を、硫黄を選択的に酸化する任意の従来の方法により、Ｒ１’が、１個の連結酸素（すなわち、スルホキシド）又は２個の連結酸素（すなわち、スルホン）である式（ＶＩＩ）の化合物に変換することができる（例えば、Sotelo, E., Fraiz, N., Yanez, M., Terrades, V., Laguna, R., Cano, E., Ravina, E. Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 2873-2882を参照すること）。
【０１３３】
式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物は、式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物から生成することができる。式（Ｖ）の化合物では、Ｘは、酸素、炭素、窒素又は硫黄であることができる。式（Ｖ）の化合物では、Ｘが炭素又は窒素である場合、Ｒ１’は、Ｈ又は低級アルキルであることができる。式（Ｖ）の化合物では、Ｘが硫黄である場合、Ｒ１’は、１個の連結酸素（すなわち、スルホキシド）又は２個の連結酸素（すなわち、スルホン）を有することができる。式（Ｖ）の化合物では、Ｘが酸素、炭素、窒素又は硫黄である場合、Ｙは、水素、ハロゲン又は低級アルキルであることができ、そしてＲ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、低級アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎアリール、置換（ＣＨ２）ｎアリール、置換シクロアルキル又は置換（ＣＨ２）ｎシクロアルキルであることができる。加えて、式（Ｉ）の化合物は、変数Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ１’が置換又は非置換の縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル系を表す式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物から生成することができる。Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ１’が置換又は非置換の縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル系を表す式（Ｖ）の化合物、例えば置換１−（２Ｈ）−フタラジノンは、市販されているか又は文献により知られている。式（ＶＩ）の化合物では、Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであることができ、Ｅは、窒素結合置換基であることができ、そしてＺは、ハロゲン、好ましくは臭化物又は窒素に代わりうる若しくは結合しうる任意の官能基であることができる。例えば、式（Ｖ）の適切な化合物及び式（ＶＩ）の適切な化合物を、Ｚの置換又はＺへの結合をもたらす条件下で処理して式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物を形成することができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。
【０１３４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から生成することができる。式（ＶＩＩ）の化合物では、Ｘは、酸素、炭素、窒素又は硫黄であることができる。式（ＶＩＩ）の化合物では、Ｘが炭素又は窒素である場合、Ｒ１’は、Ｈ又は低級アルキルであることができる。式（ＶＩＩ）の化合物では、Ｘが硫黄である場合、Ｒ１’は、１個の連結酸素（すなわち、スルホキシド）又は２個の連結酸素（すなわち、スルホン）を有することができる。式（ＶＩＩ）の化合物では、Ｘが酸素、炭素、窒素又は硫黄である場合、Ｙは、水素、ハロゲン又はアルキルであることができ、そしてＲ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、低級アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎアリール、置換（ＣＨ２）ｎアリール、置換シクロアルキル又は置換（ＣＨ２）ｎシクロアルキルであることができる。加えて、式（ＶＩＩ）の化合物は、変数Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ１’が置換又は非置換の縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル系を表す式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物から生成することができる。Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ１’が置換又は非置換の縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル系を表す式（Ｖ）の化合物、例えば置換１−（２Ｈ）−フタラジノンは、市販されているか又は文献により知られている。式（ＶＩＩ）の化合物では、Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであることができる。式（ＶＩＩ）の化合物では、Ｒ４は、アルキルであるか又はエステルをカルボン酸に変換する従来の方法によって、好ましくは加水分解を介して除去されうる任意の置換基であることができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。
【０１３５】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物から生成することができる。式（ＸＩ）の化合物では、Ｙは水素であり、そしてＹ’はハロゲン、好ましくはヨードである。式（ＸＩ）の化合物では、Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであることができる。式（ＸＩ）の化合物では、Ｒ４は、アルキルであるか又はエステルをカルボン酸に変換する従来の方法によって、好ましくは加水分解を介して除去されうる任意の置換基であることができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。
【０１３６】
式（Ｉ−ｘ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物及び式（ＩＸ）の化合物から生成することができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｘは、酸素、炭素、窒素又は硫黄であることができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｘが炭素又は窒素である場合、Ｒ１’は、Ｈ又は低級アルキルであることができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｘが硫黄である場合、Ｒ１’は、１個の連結酸素（すなわち、スルホキシド）又は２個の連結酸素（すなわち、スルホン）を有することができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｘが酸素、炭素、窒素又は硫黄である場合、Ｙは、水素、ハロゲン又は低級アルキルであることができ、そしてＲ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、低級アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎアリール、置換（ＣＨ２）ｎアリール、置換シクロアルキル又は置換（ＣＨ２）ｎシクロアルキルであることができる。加えて、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、変数Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ１’が置換又は非置換の縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル系を表す式（ＶＩＩ）の化合物から生成することができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであることができる。
【０１３７】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物及び式（ＩＸ）の化合物から生成することができる。式（ＸＩＩ）の化合物では、Ｙは水素であり、そしてＹは’ハロゲンである。式（ＸＩＩ）の化合物では、Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであることができる。
【０１３８】
式（ＩＸ）の化合物は、市販されているか又は文献により知られている、非置換又は置換ヘテロアリール又はヘテロシクリル基であることができる。より好ましいヘテロアリール基には、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、１Ｈ−インドール−７−イル、５Ｈ−カルバゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル、２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、ピリミジン−４−イル、フラザン−３−イル、ピリダジン−３−イル、（Ｚ）−４，６，８，１０−テトラチア−５，７，９，１１−テトラアザ−シクロペンタシクロデセン−５−イル、チアゾール−４−イル、ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、［１，２，５］チアジアゾール−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、［１，２，４］トリアジン−３−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、イソキノリン−３−イル及びキノリン−２−イルが含まれる。最も好ましいヘテロアリール基には、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、チアゾール−２−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル及び［１，２，４］チアジアゾール−５−イルが含まれる。
【０１３９】
Ｒ３が置換１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、最も好ましくは、１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−tert−ブトキシカルボニル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル又は５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は市販されている。
【０１４０】
Ｒ３が置換１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、最も好ましくは、１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メチル−２−トリエチルシラニルオキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−カルボキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−１−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−メトキシカルボニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−オクチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−エタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−シアン−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−カルバモイルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−tert−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−tert−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１��イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−ヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル又は１Ｈ−ピラゾール−３−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、市販されているか又は米国特許出願第２００８／０２１０３２号に記載されているように調製することができる。
【０１４１】
Ｒ３が置換１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、最も好ましくは、１−（ジメチル−ホスフィノイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル又は１−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物はＰＣＴ国際公開公報第２００８／００５９６４号に記載されているように調製することができる。
【０１４２】
Ｒ３が１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００５／０９０３３２号に記載されているように調製することができる。
【０１４３】
Ｒ３が置換ピラジン−２−イル基、最も好ましくは、５−シアノ−ピラジン−２−イル、５−メチルスルファニル−ピラジン−２−イル、５−クロロ−ピラジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル又は５−ブロモ−ピラジン−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は市販されている。
【０１４４】
Ｒ３が置換ピラジン−２−イル基、最も好ましくは、５−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−ピラジン−２−イル、５−（ジイソプロポキシ−ホスホリルメチル）−ピラジン−２−イル又は５−（エトキシ−メチル−ホスホニルメチル）−ピラジン−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００８／００５９６４号に記載されているように調製することができる。
【０１４５】
Ｒ３が置換ピラジン−２−イル基、最も好ましくは、５−メトキシカルボニル−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、５−チオフェン−２−イル−ピラジン−２−イル、５−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル、５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル、５−（２−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル、５−ビニル−ピラジン−２−イル、５−｛［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミノ｝−ピラジン−２−イル、５−メタンスルホニルアミノ−ピラジン−２−イル、５−ジメトキシメチル−ピラジン−２−イル、５−｛１−［（Ｅ）−tert−ブトキシイミノ］−エチル｝−ピラジン−２−イル、５−tert−ブトキシカルボニル−ピラジン−２−イル、５−メチルスルファニルメチル−ピラジン−２−イル、５−シアノメチル−ピラジン−２−イル、５−（１，１−ジメトキシ−エチル）−ピラジン−２−イル、５−（ビス−エトキシカルボニル−メチル）−ピラジン−２−イル、５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピラジン−２−イル、５−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−ピラジン−２−イル、５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−イル、５−アリルオキシ−ピラジン−２−イル、５−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ピラジン−２−イル、５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−ピラジン−２−イル、５−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシカルボニル）−ピラジン−２−イル、５−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピラジン−２−イル、５−（２−メチル−プロペニル）−ピラジン−２−イル、５−（４−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）−ピラジン−２−イル、５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピラジン−２−イル、５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル、５−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル、５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２−イル、５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−ピラジン−２−イル、５−チオフェン−３−イル−ピラジン−２−イル、５−フラン−３−イル−ピラジン−２−イル、５−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−ピラジン−２−イル、５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピラジン−２−イル、５−アリル−ピラジン−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００４／０５２８６９号に記載されているように調製することができる。
【０１４６】
Ｒ３が置換ピラジン−２−イル基、最も好ましくは、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル、５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピラジン−２−イル、５−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピラジン−２−イル、５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル、５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ピラジン−２−イル、５−イソプロポキシ−ピラジン−２−イル又は５−（４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピラジン−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００７／００７８８６号に記載されているように調製することができる。
【０１４７】
Ｒ３が置換チアゾール−２−イル基、最も好ましくは、４−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル、４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル、４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル、４−アセチル−チアゾール−２−イル、４−カルバモイル−チアゾール−２−イル、４−カルボキシメチル−チアゾール−２−イル、４−クロロメチル−チアゾール−２−イル、４−シアノ−チアゾール−２−イル、４−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル、４−エトキシカルボニルメチル−５−エチル−チアゾール−２−イル、４−エトキシカルボニルメチル−５−メチル−チアゾール−２−イル、４−エトキシカルボニルメチル−チアゾール−２−イル、４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル、４−エトキシオキサリル−チアゾール−２−イル、４−ホルミル−チアゾール−２−イル、４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル、４−イソプロピル−チアゾール−２−イル、４−メトキシカルボニルメチル−チアゾール−２−イル、４−メトキシカルボニル−チアゾール−２−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、４−tert−ブチル−チアゾール−２−イル、４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル、５−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル、５−アセチル−４−メチル−チアゾール−２−イル、５−ブロモ−チアゾール−２−イル、５−ブロモ−チアゾール−２−イル、５−ブロモ−チアゾール−２−イル、５−クロロ−チアゾール−２−イル、５−クロロ−チアゾール−２−イル、５−クロロ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−エトキシカルボニル−４−メチル−チアゾール−２−イル、５−エトキシカルボニルメチルスルファニル−チアゾール−２−イル、５−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル、５−フルオロ−チアゾール−２−イル、５−フルオロ−チアゾール−２−イル、５−ホルミル−チアゾール−２−イル、５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル、５−イソプロピル−４−メトキシカルボニル−チアゾール−２−イル、５−メタンスルホニル−チアゾール−２−イル、５−メトキシカルボニルメチル−チアゾール−２−イル、５−メトキシカルボニル−チアゾール−２−イル、５−メトキシ−チアゾール−２−イル、５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、５−ニトロ−チアゾール−２−イル、５−チオシアネート−チアゾール−２−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル、６−ブロモ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル、６−カルボキシメチル−ベンゾチアゾール−２−イル、６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル、６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イル、６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、４−クロロメチル−チアゾール−２−イル又は��，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は市販されている。
【０１４８】
Ｒ３が置換チアゾール−２−イル基、最も好ましくは、５−（３−シアノ−フェノキシ）−チアゾール−２−イル、５−（３−メトキシカルボニル−フェノキシ）−チアゾール−２−イル、５−（４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−チアゾール−２−イル、５−（５−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルオキシ）−チアゾール−２−イル、５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルオキシ）−チアゾール−２−イル又は５−（３，４−ビス−メトキシカルボニル−フェノキシ）−チアゾール−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００８／００５９１４号に記載されているように調製することができる。
【０１４９】
Ｒ３が置換チアゾール−２−イル基、最も好ましくは、４−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−５−イソプロピル−チアゾール−２−イル、４−（ジイソプロポキシ−ホスホリルメチル）−チアゾール−２−イル、４−（ジメチル−ホスフィノイルオキシメチル）−チアゾール−２−イル、４−（エトキシ−メチル−ホスフィノイルメチル）−チアゾール−２−イル、４−（エトキシ−メチル−ホスフィノイルオキシメチル）−チアゾール−２−イル、４−［２−（ジエトキシ−ホスホリル）−１−ヒドロキシ−エチル］−チアゾール−２−イル、４−［２−（ジエトキシ−ホスホリル）−エチル］−チアゾール−２−イル、５−（ジエトキシ−ホスホリル）−チアゾール−２−イル、５−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−チアゾール−２−イル、４−（２−オキシド−［１，３，２］ジオキサホスフィナン−２−イルメチル）−チアゾール−２−イル、４−（（Ｓ）−エトキシ−メチル−ホスフィノイルメチル）−チアゾール−２−イル、４−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−チアゾール−２−イル、４−（ジエトキシ−ホスホリル）−チアゾール−２−イル又は４−ブロモ−チアゾール−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００８／００５９６４号に記載されているように調製することができる。
【０１５０】
Ｒ３が置換チアゾール−２−イル基、最も好ましくは、４−（２−エトキシカルボニル−エチルスルファニルメチル）−チアゾール−２−イル、４−カルボキシメチルスルファニルメチル−チアゾール−２−イル又は５−（２−エトキシカルボニル−エチルスルファニル）−チアゾール−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００７／１２５１０３号に記載されているように調製することができる。
【０１５１】
Ｒ３が置換チアゾール−２−イル基、最も好ましくは、４−メトキシ−６メトキシカルボニル−ベンゾチアゾール−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００７／１２２４８２号に記載されているように調製することができる。
【０１５２】
Ｒ３が置換チアゾール−２−イル基、最も好ましくは、４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００７／０８９５１２号に記載されているように調製することができる。
【０１５３】
Ｒ３が置換チアゾール−２−イル基、最も好ましくは、５−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００７／０４１３６５号に記載されているように調製することができる。
【０１５４】
Ｒ３が置換チアゾール−２−イル基、最も好ましくは、４−（１，２−ビス−ベンゾイルオキシ−エチル）−チアゾール−２−イル、４−（１，３−ジアセトキシ−プロピル）−チアゾール−２−イル、４−（２，２，４−トリメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−チアゾール−２−イル、４−（２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−チアゾール−２−イル、４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−チアゾール−２−イル、４−（２−アセトキシ−１−アセトキシメチル−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル、４−（２−アセトキシ−１−アセトキシメチル−エチル）−チアゾール−２−イル、４−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−プロピル）−チアゾール−２−イル、４−（４−エチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−チアゾール−２−イル、４−（エトキシカルボニル−ヒドロキシ−メチル）−５−エチル−チアゾール−２−イル、５−ブロモ−４−エトキシオキサリル−チアゾール−２−イル、５−クロロ−４−エトキシオキサリル−チアゾール−２−イル、４−（１，１−ビス−エトキシカルボニル−エチル）−チアゾール−２−イル、５−（エトキシカルボニル−ヒドロキシ−メチル）−チアゾール−２−イル又は４−（（Ｓ）−１，２−ビス−ベンゾイルオキシ−エチル）−チアゾール−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００７／０２６７６１号に記載されているように調製することができる。
【０１５５】
Ｒ３が置換チアゾール−２−イル基、最も好ましくは、５−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチルスルファニル）−チアゾール−２−イル、５−（１−エトキシカルボニル−シクロプロピルスルファモイル）−チアゾール−２−イル、５−（１−メトキシカルボニル−シクロブチルスルファモイル）−チアゾール−２−イル、５−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル、５−（２−エトキシカルボニル−エチルスルファモイル）−チアゾール−２−イル、５−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファニル）−チアゾール−２−イル、５−（２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル、５−（エトキシカルボニルメチル−スルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル、５−（エトキシカルボニルメチル−スルファモイル）−チアゾール−２−イル、５−（メトキシカルボニルメチル−メチル−スルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル、５−（メトキシカルボニルメチル−スルファモイル）−チアゾール−２−イル、５−（ピペリジン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル、５−イミダゾール−１−イル−チアゾール−２−イル、５−イソプロピルスルファモイル−チアゾール−２−イル、５−tert−ブチルスルファモイル−チアゾール−２−イル又は５−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００７／００６７６０号に記載されているように調製することができる。
【０１５６】
Ｒ３が置換チアゾール−２−イル基、最も好ましくは、５−（２−カルボキシ−エチルスルファニル）−チアゾール−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００７／００６８１４号に記載されているように調製することができる。
【０１５７】
Ｒ３が置換チアゾール−２−イル基、最も好ましくは、４−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−２−イル、５−クロロ−４−エトキシカルボニルメチル−チアゾール−２−イル又は５−クロロ−４−エトキシカルボニルメチル−チアゾール−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００６／０５８９２３号に記載されているように調製することができる。
【０１５８】
Ｒ３が置換チアゾール−２−イル基、最も好ましくは、５−フルオロ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル又はチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００５／０９０３３２号に記載されているように調製することができる。
【０１５９】
Ｒ３が置換チアゾール−２−イル基、最も好ましくは、４−エトキシカルボニルメチル−５−イミダゾール−１−イル−チアゾール−２−イル、４−メチル−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルスルファモイル）−チアゾール−２−イル、５−（２−エトキシカルボニル−エチルスルファニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル、５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル、５−（エトキシカルボニルメチル−メチル−アミノ）−チアゾール−２−イル又は４−カルボキシメチルスルファニル−チアゾール−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００５／０６６１４５号に記載されているように調製することができる。
【０１６０】
Ｒ３が置換チアゾール−２−イル基、最も好ましくは、４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル、５−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル、４−アセトキシメチル−チアゾール−２−イル又はチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００４／０８１００１号に記載されているように調製することができる。
【０１６１】
Ｒ３が置換チアゾール−２−イル基、最も好ましくは、４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル、４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−チアゾール−２−イル、４−［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−チアゾール−２−イル、４−［（Ｒ）−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−チアゾール−２−イル、チエノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル又は４−［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−チアゾール−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００４／０７６４２０号に記載されているように調製することができる。
【０１６２】
Ｒ３が置換チアゾール−２−イル基、最も好ましくは、５−フルオロ−チアゾール−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００４／０７２０３１号に記載されているように調製することができる。
【０１６３】
Ｒ３が置換チアゾール−２−イル基、最も好ましくは、４−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファニルメチル）−チアゾール−２−イル、４−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−チアゾール−２−イル、４−アジドメチル−チアゾール−２−イル、４−メチルカルバモイルメチル−チアゾール−２−イル又は２’−［３−（２−シクロペンタンカルボニル−４−メチル−フェニル）−ウレイド］−［４，４’］ビチアゾリル−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００４／００２４８１号に記載されているように調製することができる。
【０１６４】
Ｒ３が置換チアゾール−２−イル基、最も好ましくは、５−エトキシオキサリル−チアゾール−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、米国特許第６，６１０，８４６号に記載されているように調製することができる。
【０１６５】
Ｒ３が置換チアゾール−２−イル基、最も好ましくは、４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００１／０８５７０６号に記載されているように調製することができる。
【０１６６】
Ｒ３が置換チアゾール−２−イル基、最も好ましくは、５−ホルミル−チアゾール−２−イル、５−メトキシメチル−チアゾール−２−イル、５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−エトキシカルボニルメトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−カルバモイルメトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−メチルカルバモイルメトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−（２−アミノ−エトキシ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−［２−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミド）−エトキシ］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−ジメチルスルファモイル−チアゾロ−２−イル、４−（２−ジメチルカルバモイル−エチル）−チアゾール−２−イル、５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−チアゾール−２−イル、５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−チアゾール−２−イル、５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−チアゾール−２−イル、５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−チアゾール−２−イル、５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−チアゾール−２−イル、５−（３−ヒドロキシ−プロピルスルファニル）−チアゾール−２−イル、５−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチルスルファニル）−チアゾール−２−イル、６−メトキシ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−ヒドロキシメチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、６−｛［２−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−アミノ｝−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−｛［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミノ｝−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−メチルアミノ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−（（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イ���オキシ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−（１−tert−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロポキシ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−［３−｛tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロポキシ］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、４−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル、４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル、５−（４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル、５−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−チアゾール−２−イル、６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ベンゾチアゾール−２−イル、６−［２−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エトキシ］−ベンゾチアゾール−２−イル、６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル、５−アミノ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００７／００７８８６号に記載されているように調製することができる。
【０１６７】
Ｒ３が置換ピリジン−２−イル基、最も好ましくは、５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−スルファモイル−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル、５−カルボキシメチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシカルボニル−ピリジン−２−イル、５−フェニル−ピリジン−２−イル、４−エチル−ピリジン−２−イル、イソキノリン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−アセチル−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、４−エトキシカルボニル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、５−ニトロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−カルボキシ−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、ピリジン−２−イル又は５−カルバモイル−ピリジン−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は市販されている。
【０１６８】
Ｒ３が置換ピリジン−２−イル基、最も好ましくは、４−ブロモ−ピリジン−２−イル又は５−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−ピリジン−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、Ryono, D. E.; Cheng, P. T. W.; Bolton, S. A.; Chen, S. S.; Shi, Y.; Meng, W.; Tino, J. A.; Zhang, H.; Sulsky, R. B.によるＰＣＴ国際公開公報（Bristol-Myers Squibb Company, USA）第２００８／００５９６４Ａ号（２００８年１月１０日、２００８年）に記載されているように調製することができる。
【０１６９】
Ｒ３が置換ピリジン−２−イル基、最も好ましくは、５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、Bai, H.; Bailey, S.; Bhumralkar, D. R.; Bi, F.; Guo, F.; He, M.; Humphries, P. S.; Ling, A. L.; Lou, J.; Nukui, S.; Zhou, R.によるＰＣＴ国際公開公報（Pfizer Products Inc., USA）第２００７／１２２４８２Ａ１号（２００７年１１月１日、２００７年）に記載されているように調製することができる。
【０１７０】
Ｒ３が置換ピリジン−２−イル基、最も好ましくは、５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、Aicher, T. D.; Boyd, S. A.; Chicarelli, M. J.; Condroski, K. R.; Hinklin, R. J.; Singh, A.によりＰＣＴ国際公開公報（Array Biopharma Inc., USA）第２００７／１１７３８１Ａ２号（２００７年１０月１８日、２００７年）に記載されているように調製することができる。
【０１７１】
Ｒ３が置換ピリジン−２−イル基、最も好ましくは、４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル、４−（キノリン−５−イルオキシ）−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−４−（５−エトキシカルボニル−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−４−（５−エトキシカルボニル−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−４−エトキシカルボニルメチル−ピリジン−２−イル、４−エトキシカルボニルメチル−ピリジン−２−イル、４−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピリジン−２−イル、４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−４−（２−クロロ−５−エトキシカルボニル−フェノキシ）−ピリジン−２−イル、４−（２−クロロ−５−エトキシカルボニル−フェノキシ）−ピリジン−２−イル又は４−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、Aicher, T. D.; Boyd, S. A.; Chicarelli, M. J.; Condroski, K. R.; Hinklin, R. J.; Singh, A.; Turner, T. M.; Rustam, F. G.によりＰＣＴ国際公開公報（Array Biopharma Inc., USA）第２００７／０８９５１２Ａ１号（２００７年８月９日、２００７年）に記載されているように調製することができる。
【０１７２】
Ｒ３が置換ピリジン−２−イル基、最も好ましくは、５−［５−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、Cao, S. X.; Feng, J.; Gwaltney, S. L.; Hosf[iota]eld, D. J.; Imaeda, Y.; Takakura, N.; Tang, M.によりＰＣＴ国際公開公報（Takeda San Diego, Inc., USA）第２００７／０６１９２３Ａ２号（２００７年５月３１日、２００７年）に記載されているように調製することができる。
【０１７３】
Ｒ３が置換ピリジン−２−イル基、最も好ましくは、５−ベンジルオキシカルボニル−ピリジン−２−イル、５−メトキシメトキシメチル−ピリジン−２−イル、３−トリメチルシリルオキシカルボニル−ピリジン−２−イル、５−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−ピリジン−２−イル又は５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、Dudash, J.; Rybczynski, P.; Urbanski, M.; Xiang, A.; Zeck, R.; Zhang, X.; Zhang, Y.により米国特許出願第２００７／０９９９３０Ａ１号（２００７年５月３日、２００７年）に記載されているように調製することができる。
【０１７４】
Ｒ３が置換ピリジン−２−イル基、最も好ましくは、５−（４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル、５−メトキシカルボニルメチルスルファニル−ピリジン−２−イル又は２−アミノ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、Sugawara, K.; Matsudaira, T.; Sugama, H.; Nawano, M.; Ohashi, R.によりＰＣＴ国際公開公報（Tanabe Seiyaku Co., Ltd., Japan）第２００７／００７８８６Ａ１号（２００７年１月１８日、２００７年）に記載されているように調製することができる。
【０１７５】
Ｒ３が置換ピリジン−２−イル基、最も好ましくは、である式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、Murray, A.; Lau, J.; Jeppesen, L.; Vedso, P.; Ankersen, M.; Lundbeck, J. M.; Kristiansen, M.; Valcarce-Lopez, M. C; Polisetti, D. R.; Subramanian, G.; Andrews, R. C; Christen, D. P.; Cooper, J. T.; Santhosh, K. C.によりＰＣＴ国際公開公報（Novo Nordisk A/S, Den.）第２００５／０６６１４５Ａ１号（２００５年７月２１日、２００５年）に記載されているように調製することができる。
【０１７６】
Ｒ３が置換ピリジン−２−イル基、最も好ましくは、５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−イル、５−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル又は５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、Chen, S.; Corbett, W. L.; Guertin, K. R.; Haynes, N.-E.; Kester, R. F.; Mennona, F. A.; Mischke, S. G.; Qian, Y.; Sarabu, R.; Scott, N. R.; Thakkar, K. C.によりＰＣＴ国際公開公報（F. Hoffmann-La Roche Ag, Switz.）第２００４／０５２８６９Ａ１号（２００４年６月２４日、２００４年）に記載されているように調製することができる。
【０１７７】
Ｒ３が置換ピリジン−２−イル基、最も好ましくは５−［tert−ブトキシカルボニル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピリジン−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、Boyd, S.; Caulkett, P. W. R.; Hargreaves, R. B.; Bowker, S. S.; James, R.; Johnstone, C; Jones, C. D.; McKerrecher, D.; Block, M. H.によりＰＣＴ国際公開公報（Astrazeneca AB, Swed.; Astrazeneca UK Limited）第２００３／０１５７７４Ａ１号（２００３年２月２７日、２００３年）に記載されているように調製することができる。
【０１７８】
Ｒ３が置換［１，３，４］チアジアゾール−２−イル基、最も好ましくは５−ヒドロキシメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、Shaban, M. A. E.; Mostafa, M. A.; Nasr, A. Z.; Pharmazie 2003, 58, 367-371に記載されているように調製することができる。
【０１７９】
Ｒ３が置換［１，２，４］チアジアゾール−５−イル基、最も好ましくは、３−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、特公２００８−１５１３８６に記載されているように調製することができる。
【０１８０】
Ｒ３が置換［１，３，４］チアジアゾール−２−イル基、最も好ましくは、５−（チアゾール−２−イルカルバモイルメチルスルファニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−（１−tert−ブトキシカルボニル−１−メチル−エチルスルファニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−エトキシカルボニルメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−エトキシカルボニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−エトキシカルボニルメチルスルファニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−エチルスルファニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−メチルスルファニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−フラン−２−イル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル又は５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は市販されている。
【０１８１】
Ｒ３が置換［１，３，４］チアジアゾール−２−イル基、最も好ましくは、５−フェニルスルファモイル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−イソプロピルスルファモイル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−（２−メトキシ−エチルスルファモイル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−（ピペリジン−１−スルホニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−（エトキシカルボニルメチル−メチル−スルファモイル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル又は５−（エトキシカルボニルメチル−スルファモイル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００７／００６７６０号に記載されているように調製することができる。
【０１８２】
Ｒ３が置換［１，３，４］チアジアゾール−２−イル基、最も好ましくは、５−（３−エトキシカルボニル−プロピルスルファニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００５／０８０３６０号に記載されているように調製することができる。
【０１８３】
Ｒ３が置換［１，３，４］チアジアゾール−２−イル基、最も好ましくは、５−（２−エトキシカルボニル−エチルスルファニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル又は５−（２−メトキシカルボニル−エチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００７／００６８１４号に記載されているように調製することができる。
【０１８４】
Ｒ３が置換［１，２，４］チアジアゾール−５−イル基、最も好ましくは、３−メトキシ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル又は３−メチルスルファニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は市販されている。
【０１８５】
Ｒ３が置換［１，２，４］チアジアゾール−５−イル基、最も好ましくは、３−ヒドロキシメチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル又は３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００４／０８１００１号に記載されているように調製することができる。
【０１８６】
Ｒ３が置換［１，２，４］チアジアゾール−５−イル基、最も好ましくは、３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００４／０７６４２０号に記載されているように調製することができる。
【０１８７】
Ｒ３が置換［１，２，４］チアジアゾール−５−イル基、最も好ましくは、３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００４／０７６４２０号に記載されているように調製することができる。
【０１８８】
Ｒ３が置換２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル基、好ましくは、２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００７／１２２４８２号に記載されているように調製することができる。
【０１８９】
Ｒ３が置換２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル基、好ましくは、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００４／０７６４２０号に記載されているように調製することができる。
【０１９０】
Ｒ３が置換１Ｈ−ピラゾール−３−イル−ベンゾオキサゾール−４−イル基、好ましくは、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−ベンゾオキサゾール−４−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００７／０６１９２３号に記載されているように調製することができる。
【０１９１】
Ｒ３が置換１Ｈ−インドール−７−イル基、好ましくは、４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル、４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル、２−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル、２−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−７−イル、２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル、３−メチル−２−プロピオニル−１Ｈ−インドール−７−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００６／１１２５４９号に記載されているように調製することができる。
【０１９２】
Ｒ３が置換１Ｈ−インドール−７−イル基、好ましくは、２−エトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−７−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は市販されている。
【０１９３】
Ｒ３が置換６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−１−イル基、好ましくは、８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−１−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００６／１１２５４９号に記載されているように調製することができる。
【０１９４】
Ｒ３が置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル基、好ましくは、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００６／１１２５４９号に記載されているように調製することができる。
【０１９５】
Ｒ３が置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル基、好ましくは、２−メトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００６／１１２５４９号に記載されているように調製することができる。
【０１９６】
Ｒ３が置換４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル基、好ましくは、４−ヒドロキシ−４−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００４／０７６４２０号に記載されているように調製することができる。
【０１９７】
Ｒ３が置換２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル基、好ましくは、２−フルオロ−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３，５−ジメトキシ−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２，４−ジニトロ−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−メトキシ−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、４−クロロ−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３，４，５−トリメトキシ−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、５−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル又は２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は市販されている。
【０１９８】
Ｒ３が置換又は非置換ピリミジン−４−イル基、好ましくは、５−ピリミジン−４−イル、２−メチル−ピリミジン−４−イル又は２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は市販されている。
【０１９９】
Ｒ３が置換フラザン−３−イル基、好ましくは、４−カルボキシ−フラザン−３−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は市販されている。
【０２００】
Ｒ３が置換又は非置換ピリダジン−３−イル基、好ましくは、６−メチル−ピリダジン−３−イル、ピリダジン−３−イル又は６−クロロ−ピリダジン−３−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は市販されている。
【０２０１】
Ｒ３が置換又は非置換（Ｚ）−４，６，８，１０−テトラチア−５，７，９，１１−テトラアザ−シクロペンタシクロデセン−５−イル基、好ましくは、（Ｚ）−４，６，８，１０−テトラチア−５，７，９，１１−テトラアザ−シクロペンタシクロデセン−５−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は市販されている。
【０２０２】
Ｒ３が置換又は非置換チアゾール−４−イル基、好ましくは、チアゾール−４−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００４／０８１００１号に記載されているように調製することができる。
【０２０３】
Ｒ３が置換ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル基、好ましくは、５−チオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は市販されている。
【０２０４】
Ｒ３が置換イソオキサゾール−５−イル基、好ましくは、３−メチル−イソオキサゾール−５−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は市販されている。
【０２０５】
Ｒ３が置換又は非置換１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、好ましくは、１Ｈ−イミダゾール−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は市販されている。
【０２０６】
Ｒ３が置換又は非置換１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル基、好ましくは、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は市販されている。
【０２０７】
Ｒ３が置換又は非置換［１，２，５］チアジアゾール−３−イル基、好ましくは、［１，２，５］チアジアゾール−３−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は市販されている。
【０２０８】
Ｒ３が置換又は非置換オキサゾール−２−イル基、好ましくは、５−オキサゾール−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は市販されている。
【０２０９】
Ｒ３が置換又は非置換ベンゾオキサゾール−２−イル基、好ましくは、５−ベンゾオキサゾール−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は市販されている。
【０２１０】
Ｒ３が置換４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル基、好ましくは、４−トリフルオロメチル−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は市販されている。
【０２１１】
Ｒ３が置換又は非置換ピリミジン−２−イル基、好ましくは、５−ピリミジン−２−イル又は４−メチル−ピリミジン−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は市販されている。
【０２１２】
Ｒ３が置換［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル基、好ましくは、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は市販されている。
【０２１３】
Ｒ３が置換又は非置換イソオキサゾール−３−イル基、好ましくは、５−イソオキサゾール−３−イル又は５−メチル−イソオキサゾール−３−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は市販されている。
【０２１４】
Ｒ３が置換又は非置換［１，２，４］トリアジン−３−イル基、好ましくは、［１，２，４］トリアジン−３−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は市販されている。
【０２１５】
Ｒ３が置換又は非置換［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル基、好ましくは、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルである式（ＩＸ）の化合物を生成することが望ましい場合、この化合物は、ＰＣＴ国際公開公報第２００４／０８１００１号に記載されているように調製することができる。
【０２１６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のカルボン酸及び式（ＩＸ）のアミンを、カルボン酸とアミンとの間にアミド結合を形成する任意の従来の方法を介して、Ｑが水素である式（Ｉ−ｘ）の化合物に変換することができる（例えば、Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852を参照すること）。
【０２１７】
式（ＸＩＩ）の化合物のカルボン酸及び式（ＩＸ）のアミンを、カルボン酸とアミンとの間にアミド結合を形成する任意の従来の方法を介して、式（ＸＩＩＩ）の化合物に変換することができる（例えば、Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852を参照すること）。
【０２１８】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｙが水素であり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＩＩ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物から生成することができる。式（ＶＩ）の化合物では、Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであることができ、Ｅは、窒素結合置換基であることができ、そしてＺは、ハロゲン、好ましくは臭化物又は窒素に代わりうる若しくは結合しうる任意の官能基であることができる。例えば、式（ＩＩ）の適切な化合物及び式（ＶＩ）の適切な化合物を、Ｚの置換又はＺへの結合をもたらす条件下で処理して式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成することができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。
【０２１９】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはクロロである式（ＩＩ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物から生成することができる。式（ＶＩ）の化合物では、Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであることができ、Ｅは、窒素結合置換基であることができ、そしてＺは、ハロゲン、好ましくは臭化物又は窒素に代わりうる若しくは結合しうる任意の官能基であることができる。例えば、式（ＩＩ）の適切な化合物及び式（ＶＩ）の適切な化合物を、Ｚの置換又はＺへの結合をもたらす条件下で処理して式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物を形成することができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。
【０２２０】
Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはクロロである式（ＸＩＩＩ）の化合物を、適切なフェノールでの処理により、Ｑが水素であり、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、Ｘが酸素であり、そしてＲ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物に変換することができる。適切なフェノールは、商業供給者から又は化学合成により得ることができる。フェノールを生成する任意の従来の方法を使用することもできる（例えば、Gonzalez, Concepcion; Castedo, Luis. Departamento de Quimica Organica, Facultad de Ciencias, Universidad de Santiago, Lugo, Spain. Editor(s): Rappoport, Zvi. Chemistry of Phenols (2003), 1 395-489. Publisher: John Wiley & Sons Ltd., Chichester, UK及び引用されている参考文献； George, T.; Mabon, R.; Sweeney, G.; Sweeney, J. B.; Tavassoli, A. J. Chem. Soc. Perkin 1 2000, 16, 2529-2574及び引用されている参考文献を参照すること）。式（ＸＩＩＩ）のＹ’を、Ｑが水素であり、そしてＸが酸素である式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール化合物に変換するのに使用される任意の従来の方法を利用して、この変換を実施することができる（例えば、Ｊ. Heterocyclic Chem. 1995, 32, 1473を参照すること）。次に、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロである式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物を、Ｙをハロゲンから水素に変換する任意の従来の方法により処理することができる（例えば、Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。式（Ｉ−ｘ）の化合物を、既に記載されているように、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２２１】
Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはクロロである式（ＸＩＩＩ）の化合物を、適切な試薬での処理により、Ｑが水素であり、Ｘが酸素であり、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＲ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物に変換することができる（例えば、Kweon, D. -H., Kang, Y. -J., Chung, H. -A., Yoo, Y.-J., J. Heterocyclic Chem. 1998, 55, 819-826を参照すること）。次に、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロである式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物を、Ｙをハロゲンから水素に変換する任意の従来の方法により処理することができる（例えば、Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。より好ましくは、全て市販されている以下の試薬を使用することができる：フェノール、２−メトキシ−フェノール、３−メトキシ−フェノール、４−メトキシ−フェノール、２−トリフルオロメチル−フェノール、３−トリフルオロメチル−フェノール、４−トリフルオロメチル−フェノール、（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、２−シクロヘキシルフェノール、２−シクロペンチルフェノール、２−フェニルフェノール、１−ナフトール、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトール、２’−ヒドロキシアセトフェノン、２−ヒドロキシベンゾニトリル、ｏ−クレゾール、３−フルオロフェノール、２−フルオロフェノール、２，３−ジフルオロフェノール、２，４−ジフルオロフェノール、２，５−ジフルオロフェノール、２，６−ジフルオロフェノール、２−（メチルスルホニル）−フェノール、３−フェノキシフェノール、３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン、２−（１−ピロリジノ）−フェノール、２−（１−ピペリジノ）−フェノール、２−（４−モルホリノ）−フェノール、３−ヒドロキシピリジン、８−ヒドロキシキノリン、５−ヒドロキシイソキノリン、５−ヒドロキシキノリン、２，３，６−トリメチル−フェノール、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−オール、２−tert−ブチル−フェノール、２，３−ジクロロ−フェノール、７−メチル−インダン−４−オール、３−フルオロ−ピリジン−２−オール、１Ｈ−インドール−４−オール、３−ヒドロキシ−２−メチル−ピラン−４−オン、２−トリフルオロメトキシ−フェノール、６−メチル−ピリジン−２−オール、２−フルオロ−５−メチル−フェノール、２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノール、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−オール、２−メチル−５−トリフルオロメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、３−クロロ−２−フルオロ−フェノール、２，６−ジフルオロ−３−メチル−フェノール、２−フルオロ−４−メトキシ−フェノール、２，４−ジメチル−フェノール、２−クロロ−４−メトキシ−フェノール、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノール、３−エトキシ−２，６−ジフルオロ−フェノール、２−クロロ−３−メトキシ−フェノール、２−クロロ−フェノール、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−オール、２−（２−クロロ−フェニル）−エタノール及び２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノール。
【０２２２】
Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはクロロである式（ＸＩＩＩ）の化合物を、適切なヒドロキシル誘導体での処理により、Ｑが水素であり、Ｘが酸素であり、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＲ１がアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルである式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物に変換することができる。より好ましくは、適切なヒドロキシル誘導体のナトリウム塩である（例えば、Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。より好ましくは、全て市販されている以下のアルコール：シクロペンタノール、シクロペンチル−メタノール、シクロブタノール及び２，６−ジメチル−シクロヘキサノールである。次に、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロである式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物を、Ｙをハロゲンから水素に変換する任意の従来の方法により処理することができる（例えば、Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。式（Ｉ−ｘ）の化合物を、既に記載されているように、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２２３】
Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはクロロである式（ＸＩＩＩ）の化合物を、ニトリルのような適切な試薬での処理により、Ｑが水素であり、Ｘが炭素であり、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、Ｒ１’が水素であり、そしてＲ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物に変換することができる。この試薬は、商業供給者から又は化学合成により得ることができる。適切なニトリル化合物を生成する任意の従来の方法を利用することもできる（例えば、Salturo, F., Bemis, G., Gao, H.によるＰＣＴ国際公開公報（Vertex Pharmaceutical Inc.）第２０００／１７２０４号を参照すること）。Ｙ’がハロゲン、好ましくはクロロである式（ＸＩＩＩ）のＹ’を、Ｑが水素であり、そしてＸが炭素である式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール化合物に変換するのに使用される任意の従来の方法を利用して、この変換を実施することができる（例えば、Salturo, F., et. al、ＰＣＴ国際公開公報第２０００／１７２０４号；Carroll, R.D., et.al, J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100；Haynes, N.-E., Kertesz, D.J., Pietranico-Cole, S.L., Qian, Y., Scott, N.R., Thakkar, K.C., Tilley, J. W.によるＰＣＴ国際公開公報（F. Hoffmann-La Roche AG）第２００７／００９９１３Ａ１号を参照すること）。適切なニトリル試薬が利用される場合、ニトリルは、適切な条件を使用して除去することができる（例えば、Haynes, N.-E., Kertesz, D.J., Pietranico-Cole, S.L., Qian, Y., Scott, N.R., Thakkar, K.C., Tilley, J. W.によるＰＣＴ国際公開公報（F. Hoffmann-La Roche AG）第２００７／００９９１３Ａ１号を参照すること）。次に、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロである式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物を、Ｙをハロゲンから水素に変換する任意の従来の方法により処理することができる（例えば、Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。式（Ｉ−ｘ）の化合物を、既に記載されているように、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２２４】
Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはクロロである式（ＸＩＩＩ）の化合物を、適切な臭化物試薬での処理により、Ｑが水素であり、Ｘが炭素であり、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、Ｒ１’が水素又は低級アルキルであり、そしてＲ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物に変換することもできる（例えば、Menta, E., Oliva, A. J. Heterocyclic Chem., 1997, 34, 27-32-; Krapcho, A. P., Ellis, M. J. Fluorine Chem., 1998, 90, 139-147を参照すること）。次に、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロである式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物を、Ｙをハロゲンから水素に変換する任意の従来の方法により処理することができる（例えば、Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。式（Ｉ−ｘ）の化合物を、既に記載されているように、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２２５】
Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはクロロである式（ＸＩＩＩ）の化合物を、Ｑが水素であり、そしてＸが窒素である式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物を最終的に得ることになる適切な試薬での処理により、Ｑが水素であり、Ｘが窒素であり、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、Ｒ１’が水素又は低級アルキルであり、そしてＲ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物に変換することができる。適切な試薬は、商業供給者から又は化学合成により得ることができる芳香族アミンでありうる。適切な芳香族アミンを生成する任意の従来の方法を利用することができる。Ｙ’がハロゲン、好ましくはクロロである式（ＸＩＩＩ）のＹ’を、Ｑが水素であり、そしてＸが窒素である式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール化合物に変換するのに使用される任意の従来の方法を利用して、この変換を実施することができる（例えば、Halasz, B. D. -H., Monsieurs, K., Elias, O., Karolyhazy, L., Tapolcsanyi, P., Maes, B.U.W., Riedl, Z., Hajos, G., Dommisse, R.A., Lemiere, G. L. F., Kosmrlj, J., Matyus, P., Tetrahedron, 2004, 60, 2283-2291を参照すること）。次に、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロである式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物を、Ｙをハロゲンから水素に変換する任意の従来の方法により処理することができる（例えば、Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。式（Ｉ−ｘ）の化合物を、既に記載されているように、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２２６】
Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはクロロである式（ＸＩＩＩ）の化合物を、適切なチオールでの処理により、Ｑが水素であり、Ｘが硫黄であり、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＲ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルである式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物に変換することができる（例えば、Chung, H. -A., Kang, Y. -J., Kweon, D. -H., Yoon, Y. -J., J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 413421を参照すること）。式（Ｉ−ｘ）の化合物を、既に記載されているように、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２２７】
Ｑが水素であり、Ｙがハロゲン、好ましくはクロロであり、Ｘが硫黄であり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルである式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物を、硫黄を選択的に酸化する任意の従来の方法により、Ｒ１’が、１個の連結酸素（すなわち、スルホキシド）又は２個の連結酸素（すなわち、スルホン）である式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物に変換することができる（例えば、Sotelo, E., Fraiz, N., Yanez, M., Terrades, V., Laguna, R., Cano, E., Ravina, E. Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 2873-2882を参照すること）。式（Ｉ−ｘ）の化合物を、既に記載されているように、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２２８】
Ｑが水素である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｘ）の化合物から生成することができる。Ｑが水素である式（Ｉ−ｘ）の化合物が中間体官能基を含有する場合、従来の方法を使用して所望の官能基に転換、変換又は脱保護することができる（例えば、 Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991を参照すること）。また、式（Ｉ−ｘ）の化合物が鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物である場合、超臨流体クロマトグラフィーのような適切なクロマトグラフィー技術を利用して、Ｑが水素である式（Ｉ）のキラル的に純粋な又はキラル的に豊富な化合物を生成することができる。
【０２２９】
Ｑが水素である式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物及び式（ＩＸ）の化合物から生成することができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｘは、酸素、炭素、窒素又は硫黄であることができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｘが炭素又は窒素である場合、Ｒ１’は、Ｈ又は低級アルキルであることができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｘが硫黄である場合、Ｒ１’は、１個の連結酸素（すなわち、スルホキシド）又は２個の連結酸素（すなわち、スルホン）を有することができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｘが酸素、炭素、窒素又は硫黄である場合、Ｙは、水素、ハロゲン又は低級アルキルであることができ、そしてＲ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、低級アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎアリール、置換（ＣＨ２）ｎアリール、置換シクロアルキル又は置換（ＣＨ２）ｎシクロアルキルであることができる。加えて、式（Ｉ）の化合物は、変数Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ１’が置換又は非置換の縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル系を表す式（ＶＩＩＩ）の化合物から生成することができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであることができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物のカルボン酸及び式（ＩＸ）のアミンを、カルボン酸とアミンとの間に、分子のキラル中心をラセミ化しないアミド結合を形成する任意の従来の方法を介して、Ｑが水素である式（Ｉ）の化合物に変換することができる（例えば、Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852を参照すること）。Ｑが水素である式（Ｉ）の化合物が鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物である場合、超臨流体クロマトグラフィーのような適切なクロマトグラフィー技術を利用して、Ｑが水素である式（Ｉ）のキラル的に純粋な又はキラル的に豊富な化合物を生成することができる。
【０２３０】
Ｙが水素であり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＸＩＩＩ）の化合物を、適切なフェノールでの処理により、Ｑが水素であり、Ｘが酸素であり、そしてＲ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物に変換することができる。適切なフェノールは、商業供給者から又は化学合成により得ることができる。フェノールを生成する任意の従来の方法を使用することもできる（例えば、Gonzalez, Concepcion; Castedo, Luis. Departamento de Quimica Organica, Facultad de Ciencias, Universidad de Santiago, Lugo, Spain. Editor(s): Rappoport, Zvi. Chemistry of Phenols (2003), 1 395-489. Publisher: John Wiley & Sons Ltd., Chichester, UK及び引用されている参考文献； George, T.; Mabon, R.; Sweeney, G.; Sweeney, J. B.; Tavassoli, A. J. Chem. Soc. Perkin 1 2000, 16, 2529-2574及び引用されている参考文献を参照すること）。式（ＸＩＩＩ）のＹ’を、Ｑが水素であり、そしてＸが酸素である式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール化合物に変換するのに使用される任意の従来の方法を利用して、この変換を実施することができる（例えば、Ｊ. Heterocyclic Chem. 1995, 32, 1473を参照すること）。式（Ｉ−ｘ）の化合物を、既に記載されているように、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２３１】
Ｙが水素であり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＸＩＩＩ）の化合物を、適切な試薬での処理により、Ｑが水素であり、Ｘが酸素であり、そしてＲ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物に変換することができる（例えば、Kweon, D. -H., Kang, Y. -J., Chung, H. -A., Yoo, Y.-J., J. Heterocyclic Chem. 1998, 55, 819-826を参照すること）。より好ましくは、全て市販されている以下の試薬を使用することができる：フェノール、２−メトキシ−フェノール、３−メトキシ−フェノール、４−メトキシ−フェノール、２−トリフルオロメチル−フェノール、３−トリフルオロメチル−フェノール、４−トリフルオロメチル−フェノール、（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、２−シクロヘキシルフェノール、２−シクロペンチルフェノール、２−フェニルフェノール、１−ナフトール、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトール、２’−ヒドロキシアセトフェノン、２−ヒドロキシベンゾニトリル、ｏ−クレゾール、３−フルオロフェノール、２−フルオロフェノール、２，３−ジフルオロフェノール、２，４−ジフルオロフェノール、２，５−ジフルオロフェノール、２，６−ジフルオロフェノール、２−（メチルスルホニル）−フェノール、３−フェノキシフェノール、３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン、２−（１−ピロリジノ）−フェノール、２−（１−ピペリジノ）−フェノール、２−（４−モルホリノ）−フェノール、３−ヒドロキシピリジン、８−ヒドロキシキノリン、５−ヒドロキシイソキノリン、５−ヒドロキシキノリン、２，３，６−トリメチル−フェノール、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−オール、２−tert−ブチル−フェノール、２，３−ジクロロ−フェノール、７−メチル−インダン−４−オール、３−フルオロ−ピリジン−２−オール、１Ｈ−インドール−４−オール、３−ヒドロキシ−２−メチル−ピラン−４−オン、２−トリフルオロメトキシ−フェノール、６−メチル−ピリジン−２−オール、２−フルオロ−５−メチル−フェノール、２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノール、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−オール、２−メチル−５−トリフルオロメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、３−クロロ−２−フルオロ−フェノール、２，６−ジフルオロ−３−メチル−フェノール、２−フルオロ−４−メトキシ−フェノール、２，４−ジメチル−フェノール、２−クロロ−４−メトキシ−フェノール、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノール、３−エトキシ−２，６−ジフルオロ−フェノール、２−クロロ−３−メトキシ−フェノール、２−クロロ−フェノール、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−オール、２−（２−クロロ−フェニル）−エタノール及び２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノール。
【０２３２】
Ｙが水素であり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＸＩＩＩ）の化合物を、適切なヒドロキシル誘導体での処理により、Ｑが水素であり、Ｘが酸素であり、そしてＲ１がアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルである式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物に変換することができる。より好ましくは、適切なヒドロキシル誘導体のナトリウム塩である（例えば、Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。より好ましくは、全て市販されている以下のアルコール：シクロペンタノール、シクロペンチル−メタノール、シクロブタノール及び２，６−ジメチル−シクロヘキサノールである。式（Ｉ−ｘ）の化合物を、既に記載されているように、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２３３】
Ｙが水素であり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＸＩＩＩ）の化合物を、ニトリルのような適切な試薬での処理により、Ｑが水素であり、Ｘが炭素であり、Ｒ１’が水素であり、そしてＲ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物に変換することができる。この試薬は、商業供給者から又は化学合成により得ることができる。適切なニトリル化合物を生成する任意の従来の方法を利用することもできる（例えば、ＰＣＴ国際公開公報第２０００／１７２０４号を参照すること）。Ｙ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＸＩＩＩ）のＹ’を、Ｑが水素であり、そしてＸが炭素である式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール化合物に変換するのに使用される任意の従来の方法を利用して、この変換を実施することができる（例えば、ＰＣＴ国際公開公報第２０００／１７２０４号；Carroll, R.D., et.al, J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100；ＰＣＴ国際公開公報第２００７／００９９１３号を参照すること）。適切なニトリル試薬が利用される場合、ニトリルは、適切な条件を使用して除去することができる（例えば、ＰＣＴ国際公開公報第２００７／００９９１３号を参照すること）。式（Ｉ−ｘ）の化合物を、既に記載されているように、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２３４】
Ｙが水素であり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＸＩＩＩ）の化合物を、適切な臭化物試薬での処理により、Ｑが水素であり、Ｘが炭素であり、Ｒ１’が水素又は低級アルキルであり、そしてＲ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物に変換することもできる（例えば、Menta, E., Oliva, A. J. Heterocyclic Chem., 1997, 34, 27-32-; Krapcho, A. P., Ellis, M. J. Fluorine Chem., 1998, 90, 139-147を参照すること）。式（Ｉ−ｘ）の化合物を、既に記載されているように、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２３５】
Ｙが水素であり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＸＩＩＩ）の化合物を、Ｑが水素であり、そしてＸが窒素である式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物を最終的に得ることになる適切な試薬での処理により、Ｑが水素であり、Ｘが窒素であり、Ｒ１’が水素又は低級アルキルであり、そしてＲ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物に変換することができる。適切な試薬は、商業供給者から又は化学合成により得ることができる芳香族アミンでありうる。適切な芳香族アミンを生成する任意の従来の方法を利用することができる。Ｙ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＸＩＩＩ）のＹ’を、Ｑが水素であり、そしてＸが窒素である式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール化合物に変換するのに使用される任意の従来の方法を利用して、この変換を実施することができる（例えば、Halasz, B. D. -H., Monsieurs, K., Elias, O., Karolyhazy, L., Tapolcsanyi, P., Maes, B.U.W., Riedl, Z., Hajos, G., Dommisse, R.A., Lemiere, G. L. F., Kosmrlj, J., Matyus, P., Tetrahedron, 2004, 60, 2283-2291を参照すること）。式（Ｉ−ｘ）の化合物を、既に記載されているように、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２３６】
Ｙが水素であり、そしてＹ’がハロゲン、好ましくはヨードである式（ＸＩＩＩ）の化合物を、適切なチオールでの処理により、Ｑが水素であり、Ｘが硫黄であり、Ｙが水素であり、そしてＲ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルである式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物に変換することができる（例えば、Chung, H. -A., Kang, Y. -J., Kweon, D. -H., Yoon, Y. -J., J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 413-421を参照すること）。式（Ｉ−ｘ）の化合物を、既に記載されているように、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２３７】
Ｑが水素であり、Ｙが水素であり、Ｘが硫黄であり、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルである式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物を、硫黄を選択的に酸化する任意の従来の方法により、Ｑが水素であり、そしてＲ１’が、１個の連結酸素（すなわち、スルホキシド）又は２個の連結酸素（すなわち、スルホン）である式（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）の化合物に変換することができる（例えば、Sotelo, E., Fraiz, N., Yanez, M., Terrades, V., Laguna, R., Cano, E., Ravina, E. Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 2873-2882を参照すること）。式（Ｉ−ｘ）の化合物を、既に記載されているように、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２３８】
Ｑがハロゲン、好ましくはクロロである式（ＸＩＶ）の化合物は、市販されているか又は合成的に入手可能である。Ｑがハロゲン、好ましくはクロロである式（ＸＩＶ）の化合物を、適切なフェノールでの処理により、Ｑが、酸素を介して結合しているアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであることができる式（ＸＩＶ）の化合物に変換することができる（例えば、ＰＣＴ国際公開公報第２００７／００９９１３号を参照すること）。適切なフェノールは、商業供給者から又は化学合成により得ることができる。フェノールを生成する任意の従来の方法を使用することもできる（例えば、Gonzalez, Concepcion; Castedo, Luis. Departamento de Quimica Organica, Facultad de Ciencias, Universidad de Santiago, Lugo, Spain. Editor(s): Rappoport, Zvi. Chemistry of Phenols (2003), 1 395-489. Publisher: John Wiley & Sons Ltd., Chichester, UK及び引用されている参考文献； George, T.; Mabon, R.; Sweeney, G.; Sweeney, J. B.; Tavassoli, A. J. Chem. Soc. Perkin 1 2000, 16, 2529-2574及び引用されている参考文献を参照すること）。
【０２３９】
式（ＸＩＶ）の化合物を、適切なハロピリジン、好ましくは適切なクロロピリダジンをピリダジノンに転換する任意の条件を介して、式（ＸＶ）の化合物に変換することができる（例えば、Salturo, F., et. al、ＰＣＴ国際公開公報第００／１７２０４； Carroll, R.D., et.al, J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100；ＰＣＴ国際公開公報第２００７／００９９１３号を参照すること）。
【０２４０】
式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶ）及び（ＶＩ）の化合物から生成することができる。式（ＸＶ）の化合物では、Ｑは、酸素を介して結合しているアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであることができる。式（ＶＩ）の化合物では、Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであることができ、Ｅは、酸素結合置換基であることができ、そしてＺは、ハロゲン、好ましくは臭化物又は窒素に代わりうる若しくは結合しうる任意の官能基であることができる。例えば、式（ＸＶ）の適切な化合物及び式（ＶＩ）の適切な化合物を、Ｚの置換又はＺへの結合をもたらす条件下で処理して式（ＸＶＩ）の化合物を形成することができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。
【０２４１】
式Ｉ（ｃ）又はＩ（ｃ）−ｘの化合物は、式（ＸＶ）及び（ＶＩ）の化合物から生成することができる。式Ｉ（ｃ）又はＩ（ｃ）−ｘの化合物では、Ｘ及びＹは水素である。式（ＸＶ）の化合物では、Ｑは、酸素を介して結合しているアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであることができる。式（ＶＩ）の化合物では、Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであることができ、Ｅは、窒素結合置換基であることができ、そしてＺは、ハロゲン、好ましくは臭化物又は窒素に代わりうる若しくは結合しうる任意の官能基であることができる。例えば、式（ＸＶ）の適切な化合物及び式（ＶＩ）の適切な化合物を、Ｚの置換又はＺへの結合をもたらす条件下で処理して式Ｉ（ｃ）又はＩ（ｃ）−ｘの化合物を形成することができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。
【０２４２】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物から生成することができる。式（ＸＶＩ）の化合物では、Ｑは、酸素を介して結合しているアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであることができる。式（ＸＶＩ）の化合物では、Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであることができる。式（ＸＶＩ）の化合物では、Ｒ４は、アルキルであるか又はエステルをカルボン酸に変換する従来の方法によって、好ましくは加水分解を介して除去されうる任意の置換基であることができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。
【０２４３】
式（Ｉｃ）ｘの化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物及び式（ＩＸ）の化合物から生成することができる。式Ｉ（ｃ）又はＩ（ｃ）−ｘの化合物では、Ｘ及びＹは水素である。式（ＸＶＩＩ）の化合物では、Ｑは、酸素を介して結合しているアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであることができる。式（ＸＶＩＩ）の化合物では、Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであることができる。式（ＸＶＩＩ）の化合物のカルボン酸及び式（ＩＸ）のアミンを、カルボン酸とアミンとの間にアミド結合を形成する任意の従来の方法を介して、Ｑが、酸素を介して結合しているアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、そして変数Ｙ、Ｘ、Ｒ１及びＲ１’が水素である式Ｉ（ｃ）−ｘの化合物に変換することができる（例えば、Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852を参照すること）。
【０２４４】
Ｑが、酸素を介して結合しているアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式Ｉ（ｃ）の化合物は、Ｑが、酸素を介して結合しているアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式Ｉ（ｃ）−ｘの化合物から生成することができる。式Ｉ（ｃ）又はＩ（ｃ）−ｘの化合物では、Ｘ及びＹは水素である。Ｑが、酸素を介して結合しているアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式Ｉ（ｃ）−ｘの化合物が、中間体官能基を含有する場合、従来の方法を使用して、所望の官能基に転換、変換又は脱保護することができる（例えば、Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991を参照すること）。また、式Ｉ（ｃ）−ｘの化合物が鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物である場合、超臨流体クロマトグラフィーのような適切なクロマトグラフィー技術を利用して、Ｑが、酸素を介して結合しているアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであることができる式Ｉ（ｃ）のキラル的に純粋な又はキラル的に豊富な化合物を生成することができる。
【０２４５】
Ｑが、酸素を介して結合しているアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式Ｉ（ｃ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物及び式（ＩＸ）の化合物から生成することができる。式Ｉ（ｃ）又はＩ（ｃ）−ｘの化合物では、Ｘ及びＹは水素である。式（ＸＶＩＩ）の化合物では、Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであることができる。式（ＸＶＩＩ）の化合物のカルボン酸及び式（ＩＸ）のアミンを、カルボン酸とアミンとの間に、分子のキラル中心をラセミ化しないアミド結合を形成する任意の従来の方法を介して、Ｑが、酸素を介して結合しているアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式Ｉ（ｃ）の化合物に変換することができる（例えば、Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852を参照すること）。Ｑが、酸素を介して結合しているアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式Ｉ（ｃ）の化合物が、鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物である場合、超臨流体クロマトグラフィーのような適切なクロマトグラフィー技術を利用して、Ｑが、酸素を介して結合しているアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであることができる式Ｉ（ｃ）のキラル的に純粋な又はキラル的に豊富な化合物を生成することができる。
【０２４６】
【化１３】
2011516592.tif 000015
【０２４７】
化合物３は、スキーム１に概説されている反応に従って合成することができる。化合物１のニトロピラゾールは、文献に記載されている方法により調製することができる（例えば、J. Org. Chem., 1971, 36, 3081-4; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777-82; and Org. Mass Spec, 1982, 17, 299を参照すること）。次に化合物１を２，２−ジメチル−オキシランのようなエポキシドにより塩基性条件下で処理して、化合物２を生成することができる（例えば、Kotsuki, H., Hayakawa, H., Wakao, M., Shimanouchi, T., Ochi, M., Tet. Asymm., 1995, 6(11), 2665-2668を参照すること）。次に、スキーム２に示されているように、化合物２のニトロ基を標準的な還元条件下でアミノ基に変換して、化合物３を生成することができる（例えば、Ferguson, I.J., Schofield, K., Barnett, J. W., Grimmett, M.R., J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 1977, 672-675；米国特許出願第２００８／０２１０３２号を参照すること）。
【０２４８】
【化１４】
2011516592.tif 000016
【０２４９】
化合物５は、スキーム２に概説されている反応に従って合成することができる。化合物１のニトロピラゾールは、文献に記載されている方法により調製することができる（例えば、J. Org. Chem., 1971, 36, 3081-4; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777-82; and Org. Mass Spec, 1982, 17, 299を参照すること）。次に化合物１を、市販されているか又は合成的に入手可能な試薬、例えば（２−ブロモ−エトキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シランにより塩基性条件下で処理して、化合物４を生成することができる（例えば、Settimo, F. D., Primif[iota]ore, G., La Motta, C, Taliani, S., Simorini, F., Marini, A.M., Mugnaini, L., Lavecchia, A., Novellino, E., Tuscano, D., Martini, C, J. Med. Chem., 2005, 48, 5162-5174を参照すること）。市販の非保護ヒドロキシル基含有ハロゲン化アルキルを、このアルキル化に適した試薬に変換することもできる（例えば、Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991, p. 77-81を参照すること）。次に化合物４のニトロ基を、スキーム２に示されているように、標準的な還元条件下でアミノ基に変換して、化合物５を生成することができる（例えば、Ferguson, I.J., Schofield, K., Barnett, J. W., Grimmett, M.R., J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 1977, 672-675；米国特許出願第２００８／０２１０３２号を参照すること）。
【０２５０】
【化１５】
2011516592.tif 000017
【０２５１】
化合物７は、スキーム３に概説されている反応に従って合成することができる。化合物１のニトロピラゾールは、文献に記載されている方法により調製することができる（例えば、J. Org. Chem., 1971, 36, 3081-4; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777-82; and Org. Mass Spec, 1982, 17, 299を参照すること）。次に化合物１を市販されているか又は合成的に入手可能な試薬、例えばトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステルにより塩基性条件下で処理して、化合物６を生成することができる（例えば、Koyama, M., Ohtani, N., Kai, F., Moriguchi, L, Inouye, S., J. Med. Chem., 1987, 30, 552-562を参照すること）。次に化合物６のニトロ基を、スキーム３に示されているように、標準的な還元条件下でアミノ基に変換して、化合物７を生成することができる（例えば、Ferguson, I.J., Schofield, K., Barnett, J. W., Grimmett, M.R., J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 1977, 672-675を参照すること）。
【０２５２】
【化１６】
2011516592.tif 000018
【０２５３】
化合物１０は、スキーム４に概説されている反応に従って合成することができる。化合物１のニトロピラゾールは、文献に記載されている方法により調製することができる（例えば、J. Org. Chem., 1971, 36, 3081-4; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777-82; and Org. Mass Spec, 1982, 17, 299を参照すること）。次に化合物１を市販されているか又は合成的に入手可能な試薬、例えば１−オキシラニル−メタノールにより塩基性条件下で処理して、化合物８を生成することができる（例えば、Kotsuki, H., Hayakawa, H., Wakao, M., Shimanouchi, T., Ochi, M., Tet. Asymm., 1995, 6(11), 2665-2668を参照すること）。次に化合物８を２，２−ジメトキシプロパンにより酸性条件下で処理して、化合物９を生成することができる（例えば、Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991, p. 123-127を参照すること）。次に化合物９のニトロ基を、スキーム４に示されているように、標準的な還元条件下でアミノ基に変換して、化合物１０を生成することができる（例えば、Ferguson, I.J., Schofield, K., Barnett, J. W., Grimmett, M.R., J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 1977, 672-675を参照すること）。
【０２５４】
【化１７】
2011516592.tif 000019
【０２５５】
化合物１４及び１５は、スキーム５に概説されている反応に従って合成することができる。市販の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンをアセトニルアセトンで処理して、化合物１１を得ることができる（例えば、Ragan, J. A., Makowski, T. W.; Castaldi, M. J.; Hill, P. D., Synthesis, 1998, 1599-1603；ＰＣＴ国際公開公報第２００５／０４４２６４号を参照すること）。次に化合物１１を、文献記載されている方法により、化合物１２又は化合物１３のいずれかに変換することができる（例えば、Brooks, G., Davies, D. T., Jones, G. E., Markwell, R. E., Pearson, N. D.によるＰＣＴ国際公開公報第２００３／０８７０９８号；欧州特許公報第０１３８６２２Ａ２号を参照すること）。次にジメチルピロール保護基を、スキーム５に示されているように、除去して対応する遊離アミンをアンマスキングし、化合物１４及び１５を生成することができる（例えば、Ragan, J. A., Makowski, T. W.; Castaldi, M. J.; Hill, P. D., Synthesis, 1998, 1599-1603; Jensen, M., Larsen, R., Sidler, D. R.によるＰＣＴ国際公開公報第２００５／０４４２６４；欧州特許公報第０１３８６２２Ａ２号を参照すること）。
【０２５６】
【化１８】
2011516592.tif 000020
【０２５７】
化合物１７及び１８は、スキーム６に概説されている反応に従って合成することができる。市販のトリフルオロ酢酸メチルをアセトニトリルにより塩基の存在下で処理して、化合物１６を得ることができる（例えば、欧州特許公報第０２２００２５Ａ１号を参照すること）。次に化合物１６を、スキーム６に示されているように、メチルヒドラジンにより高温で処理して、化合物１７と１８の混合物を得ることができる（例えば、欧州特許公報第０５４２３８８号を参照すること）。
【０２５８】
【化１９】
2011516592.tif 000021
【０２５９】
化合物２０（ａ−ｘ）は、スキーム７に概説されている反応に従って合成することができる。アミノ酸又は保護アミノ酸である化合物１９をジアゾニウム種に変換することができ、次に標準的条件下で、その場で臭化物に変換することができる（例えば、Archer, C. H., Thomas, N. R., Gani, D. Tet. Asymm., 1993, 4(6), 1141-1152; Dener, J. M., Zhang, L.-H., Rapoport, H. J. Org. Chem., 1993, 58, 1159-1166; Souers, A. J., Schurer, S., Kwack, H., Virgilio, A. A., Ellman, J. A, Synthesis, 1999, 4, 583-585を参照すること）。得られたハロ酸を、酸として維持することができるか又はスキーム７に示されているように、酸をエステル若しくはアミドに変換する任意の従来の方法により、適切な官能化エステルに変換することができる（例えば、Archer, C. H., Thomas, N. R., Gani, D. Tet. Asymm., 1993, 4(6), 1141-1152を参照すること）。
【０２６０】
【化２０】
2011516592.tif 000022
【０２６１】
化合物２０（ａ−ｘ）は、スキーム８に概説されている反応に従って合成することができる。Ｘがハロゲン又は炭素に代わりうる又は結合しうる任意の官能基である式２１（ａ−ｘ）の化合物は、購入することができるか又は標準的条件下で市販の物質から生成することができる（例えば、Fujimoto, R.A., Francis, J.E., Hutchison, A.J. in U.S. patent, US4977144; Kortylewicz, Z.P., Galardy, R.E., J. Med. Chem., 1990, 33, 263-273を参照すること）。次に化合物２１（ａ−ｘ）を、置換マロネートを生成する標準的な条件下でマロネート誘導体と反応させることができる（例えば、Kortylewicz, Z.P., Galardy, R.E., J. Med. Chem., 1990, 33, 263-273を参照すること）。次に、得られた置換マロネートである化合物２２（ａ−ｘ）を加水分解条件下で処理して、得られる二酸を形成することができる（例えば、Kortylewicz, Z.P., Galardy, R.E., J. Med. Chem., 1990, 33, 263-273を参照すること）。次に化合物２３（ａ−ｘ）の二酸を、脱カルボキシル化を促進するような条件下で加熱して、適切な置換酸を形成することができる（例えば、Kortylewicz, Z.P., Galardy, R.E., J. Med. Chem., 1990, 33, 263-273を参照すること）。幾つかの場合において、化合物２４（ａ−ｘ）の置換酸は、商業供給者から入手することができる。次に、得られる置換酸である化合物２４（ａ−ｘ）を標準的条件下で処理して酸塩化物を生成し、続いて、隣接した臭化物をその場で生じることができる（例えば、Epstein, J. W., Brabander, H. J., Fanshawe, W.J., Hofmann, CM., McKenzie, T. C, Safir, S. R., Osterberg, A.C., Cosulich, D.B., Lovell, F.M., J. Med.Chem., 1981, 24, 481-490を参照すること）。次に酸塩化物を、反応スキーム８に記載されているように、適切なアルコールで処理して化合物２０（ａ−ｘ）を形成することができる。
【０２６２】
【化２１】
2011516592.tif 000023
【０２６３】
化合物２８（ａ−ｘ）は、スキーム９に概説されている反応に従って合成することができる。４，５−ジクロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンは、市販されているか又は市販の３，４−ジクロロ−５−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オンから調製することができる（例えば、Yanagita, M. J. Pharm. Soc. of Japan, 1952, 72, 1383-1384を参照すること）。４，５−ジクロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンは、従来の方法を利用して化合物２５に変換することができる（例えば、Krajsovszky, G.; et al, J. Molecular Structure, 2005, 713, 235-243を参照すること）。化合物２５のアミノ基を標準的条件下で保護して、保護基、例えばテトラヒドロピランを導入することができる（例えば、Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991; Bryant, R. D., Kunng, F.-A., South, M. S. J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 1473-1476を参照すること）。次に化合物２６をフェノール様試薬により標準的条件下で処理して、酸素結合アリール又はヘテロアリール誘導体である化合物２７（ａ−ｘ）を形成することができる（例えば、J. Heterocyclic Chem. 1995, 32, 1473を参照すること）。次にアミノ保護基を、反応スキーム９に記載されているように、従来の方法を使用して除去して、化合物２８（ａ−ｘ）の遊離アミンを生成することができる（例えば、Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991; Bryant, R. D., Kunng, F.-A., South, M. S. J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 1473-1476を参照すること）。
【０２６４】
【化２２】
2011516592.tif 000024
【０２６５】
化合物３３（ａ−ｘ）は、スキーム１０に概説されている反応に従って合成することができる。化合物２９の合成は文献に記載されているように調製することができる（例えば、Bryant, R.D., et. al, J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 1473-1476を参照すること）。次に化合物２９をフェノール様試薬により標準的条件下で処理して、塩基性条件下、高温で酸素結合アリール又はヘテロアリール誘導体である化合物３０（ａ−ｘ）を形成することができる（例えば、Chung, H.-A., et. al., J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 413-421を参照すること）。次に化合物３０（ａ−ｘ）を適切な溶媒中の酸水溶液により高温で又はテトラヒドロピランのような窒素結合保護基の除去に適した任意の条件で処理して、化合物３１（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、Bryant, R.D., et. al., J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 1473-1476を参照すること）。化合物３１（ａ−ｘ）のクロロを標準的な水素化条件下で除去することができる（例えば、Tavares, F. X., et. al., J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。アルキル化試薬である化合物２０（ａ−ｘ）は、スキーム７及びスキーム８に既に記載されているように調製することができる。化合物２８（ａ−ｘ）を、標準的な脱保護条件、好ましくは水素化ナトリウムで処理し、次に化合物２０（ａ−ｘ）と更に反応させて、化合物３２（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。化合物３２（ａ−ｘ）のエステルを、反応スキーム１０に記載されているように、標準的な加水分解条件下で加水分解して、酸である化合物３３（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。
【０２６６】
【化２３】
2011516592.tif 000025
【０２６７】
化合物３３ｘは、スキーム１１に概説されている反応に従って合成することができる。化合物２９の合成は文献に記載されているように調製することができる（例えば、Bryant, R.D., et. al, J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 1473-1476を参照すること）。次に化合物２９を２−ヒドロキシ−ベンゾニトリルにより塩基条件下、高温で処理して、３０ｘを形成することができる（例えば、Chung, H.-A., et. al., J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 413-421を参照すること）。次に化合物３０ｘを、以下の参考文献に記載されているように、適切な溶媒中の酸水溶液により高温で又は窒素結合ＴＨＰ基の除去に適した任意の条件で処理して、化合物３１（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、Bryant, R.D., et. al., J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 1473-1476を参照すること）。次に化合物３１ｘを、芳香族ニトリルを芳香族アミドに変換するのに適した条件下で処理して、化合物３４を生成することができる（例えば、Clark, RX. , Pessolano, A.A., Shen, T. -Y., Jacobus, D. P., Jones, H., J. Med. Chem., 1978, 21(9), 965-978を参照すること）。化合物３４のクロロを標準的な水素化条件下で除去して、化合物３５を生成することができる（例えば、Tavares, F. X., et. al., J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。次に化合物３５を、芳香族アミドを芳香族ニトリルに変換する条件下で処理して、化合物２８ｘを生成することができる（例えば、Fray, M.J., Allen, P., Bradley, P.R., Challenger, C.E., Closier, M., Evans, T.J., Lewis, MX., Mathias, J.P., Nichols, CX., Po-Ba, Y.M., Snow, H., Stefaniak, M.H., Vuong, H.V., Heterocycles, 2006, 67(2), 489-494を参照すること）。アルキル化試薬である化合物２０ｘは、スキーム７及びスキーム８に既に記載されているように調製することができる。化合物２８ｘを、標準的な脱保護条件、好ましくは水素化ナトリウムで処理し、次に化合物２０ｘと更に反応させて、化合物３２ｘを得ることができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。化合物３２ｘのエステルを、反応スキーム１１に記載されているように、標準的な加水分解条件下で加水分解して、酸である化合物３３ｘを得ることができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。
【０２６８】
【化２４】
2011516592.tif 000026
【０２６９】
化合物４０（ａ−ｘ）は、スキーム１２に概説されている反応に従って合成することができる。化合物２９の合成は文献に記載されているように調製することができる（例えば、Bryant, R.D., et. al, J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 1473-1476を参照すること）。次に化合物２９を、金属を溶解する標準的条件下で調製することができる所望のアルコールのナトリウム塩で処理することができる（例えば、Alhaique, F., Riccieri, F. M., Santucci, E., Tet. Lett., 1975, 3, 174-174を参照すること）。次に化合物２９を、必要なアルコールの適切な塩で処理し、高温で加熱して、化合物３６（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、Alhaique, F., Riccieri, F. M., Santucci, E., Tet. Lett., 1975, 3, 174-174; Tavares, F. X., Boucheron, J. A., Dickerson, S. H., Griffin, R. J., Preugschat, F., Thomson, S. A., Wang, T. Y., Zhou, H.-Q. J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。次に化合物３６（ａ−ｘ）を適切な溶媒中の酸水溶液により高温で又はテトラヒドロピランのような窒素結合保護基の除去に適した任意の条件で処理して、化合物３７（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、Bryant, R.D., et. al., J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 1473-1476を参照すること）。化合物３７（ａ−ｘ）のクロロを標準的な水素化条件下で除去して、化合物３８（ａ−ｘ）を生成することができる（例えば、Tavares, F. X., et. al., J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。アルキル化試薬である化合物２０（ａ−ｘ）は、スキーム７及びスキーム８に既に記載されているように調製することができる。化合物３８（ａ−ｘ）を、標準的な脱保護条件、好ましくは水素化ナトリウムで処理し、次に化合物２０（ａ−ｘ）と更に反応させて、化合物３９（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。化合物３９（ａ−ｘ）のエステルを、反応スキーム１２に記載されているように、標準的な加水分解条件下で加水分解して、酸である化合物４０（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。
【０２７０】
【化２５】
2011516592.tif 000027
【０２７１】
化合物４２（ａ−ｘ）は、スキーム１３に概説されている反応に従って合成することができる。スキーム１２において既に記載されているように調製した化合物３７（ａ−ｘ）を、標準的な脱保護条件、好ましくは水素化ナトリウムで処理し、次に化合物２０（ａ−ｘ）と更に反応させて、化合物４１（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。アルキル化試薬である化合物２０（ａ−ｘ）は、スキーム７及びスキーム８に既に記載されているように調製することができる。化合物４１（ａ−ｘ）のエステルを、反応スキーム１３に記載されているように、標準的な加水分解条件下で加水分解して、酸である化合物４２（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。
【０２７２】
【化２６】
2011516592.tif 000028
【０２７３】
化合物４７（ａ−ｘ）は、スキーム１４に概説されている反応に従って合成することができる。化合物２９の合成は文献に記載されているように調製することができる（例えば、Bryant, R.D., et. al, J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 1473-1476を参照すること）。次に化合物２９を適切なニトリル含有試薬により標準的条件下で処理して、塩基性条件下、高温で炭素結合アリール又はヘテロアリール誘導体である化合物４３（ａ−ｘ）を形成することができる（例えば、Salturo, F., et. al., ＰＣＴ国際公開公報第２０００／１７２０４号； Carroll, R.D., et.al, J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100；ＰＣＴ国際公開公報第２００７／００９９１３号を参照すること）。得られたニトリル含有化合物である化合物４３（ａ−ｘ）を、酸水溶液で処理し、高温で加熱して、化合物４４（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、Salturo, F., et. al., ＰＣＴ国際公開公報第２０００／１７２０４号； Carroll, R.D., et.al., J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100; ＰＣＴ国際公開公報第２００７／００９９１３号を参照すること）。化合物４４（ａ−ｘ）のクロロを標準的な水素化条件下で除去して、化合物４５（ａ−ｘ）を生成することができる（例えば、Tavares, F. X., et. al., J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。アルキル化試薬である化合物２０（ａ−ｘ）は、スキーム７及びスキーム８に既に記載されているように調製することができる。化合物４５（ａ−ｘ）を、標準的な脱保護条件、好ましくは水素化ナトリウムで処理し、次に化合物２０（ａ−ｘ）と更に反応させて、化合物４６（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。化合物４６（ａ−ｘ）のエステルを、反応スキーム１４に記載されているように、標準的な加水分解条件下で加水分解して、酸である化合物４７（ａ−ｘ）を生成することができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。
【０２７４】
【化２７】
2011516592.tif 000029
【０２７５】
化合物４８（ａ−ｘ）、４９（ａ−ｘ）及び５０（ａ−ｘ）は、スキーム１５に概説されている反応に従って合成することができる。カルボン酸である化合物３３（ａ−ｘ）又は４０（ａ−ｘ）又は４２（ａ−ｘ）及び適切な市販されている又は反応スキーム１〜６に記載されているアミノ化合物のような合成的に入手可能なアミンを、標準的なアミド結合形成条件下で処理して、化合物４８（ａ−ｘ）、４９（ａ−ｘ）及び５０（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852を参照すること）。４８（ａ−ｘ）、４９（ａ−ｘ）及び５０（ａ−ｘ）の最終脱保護又は化学変換では、所望の最終化合物を生成することが必要である場合がある。
【０２７６】
【化２８】
2011516592.tif 000030
【０２７７】
化合物５１（ａ−ｘ）、５２（ａ−ｘ）及び５３（ａ−ｘ）は、スキーム１６に概説されている反応に従って合成することができる。カルボン酸である化合物３３（ａ−ｘ）又は４０（ａ−ｘ）又は４２（ａ−ｘ）及び適切な市販されている又は反応スキーム１〜６に記載されているアミノ化合物のような合成的に入手可能なアミンを、標準的なアミド結合形成条件下で処理して、化合物５１（ａ−ｘ）、５２（ａ−ｘ）及び５３（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852を参照すること）。５１（ａ−ｘ）、５２（ａ−ｘ）及び５３（ａ−ｘ）の最終脱保護又は化学変換では、所望の最終化合物を生成することが必要である場合がある。
【０２７８】
【化２９】
2011516592.tif 000031
【０２７９】
化合物５４（ａ−ｘ）、５５（ａ−ｘ）、５６（ａ−ｘ）及び９４（ａ−ｘ）は、スキーム１７に概説されている反応に従って合成することができる。カルボン酸である化合物３３（ａ−ｘ）又は４０（ａ−ｘ）又は４２（ａ−ｘ）又は４７（ａ−ｘ）及び適切な市販されている又は反応スキーム１〜６に記載されているアミノ化合物のような合成的に入手可能なアミンを、標準的なアミド結合形成条件下で処理して、化合物５４（ａ−ｘ）、５５（ａ−ｘ）、５６（ａ−ｘ）及び９４（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 1082710852を参照すること）。５４（ａ−ｘ）、５５（ａ−ｘ）、５６（ａ−ｘ）及び９４（ａ−ｘ）の最終脱保護又は化学変換では、所望の最終化合物を生成することが必要である場合がある。
【０２８０】
【化３０】
2011516592.tif 000032
【０２８１】
化合物５７（ａ−ｘ）、５８（ａ−ｘ）及び５９（ａ−ｘ）は、スキーム１８に概説されている反応に従って合成することができる。カルボン酸である化合物３３（ａ−ｘ）又は４０（ａ−ｘ）又は４２（ａ−ｘ）及び適切な市販されている又は反応スキーム１〜６に記載されているアミノ化合物のような合成的に入手可能なアミンを、標準的なアミド結合形成条件下で処理して、化合物５７（ａ−ｘ）、５８（ａ−ｘ）及び５９（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852を参照すること）。５７（ａ−ｘ）、５８（ａ−ｘ）及び５９（ａ−ｘ）の最終脱保護又は化学変換では、所望の最終化合物を生成することが必要である場合がある。
【０２８２】
【化３１】
2011516592.tif 000033
【０２８３】
化合物６１（ａ−ｘ）は、スキーム１９に概説されている反応に従って合成することができる。化合物６０（ａ−ｘ）の保護基、好ましくはシリル保護基を除去して、対応するヒドロキシル化合物である化合物６１（ａ−ｘ）を現すことができる。保護基は、文献により知られている従来の手順によって除去することができる（例えば、Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991, p. 77-81を参照すること）。
【０２８４】
【化３２】
2011516592.tif 000034
【０２８５】
化合物６３（ａ−ｘ）は、スキーム２０に概説されている反応に従って合成することができる。保護ジヒドロキシ化合物である化合物６２（ａ−ｘ）を、文献により知られている従来の方法によって、対応するジヒドロキシ化合物である化合物６３（ａ−ｘ）に変換することができる（例えば、Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991, p. 123-127を参照すること）。
【０２８６】
【化３３】
2011516592.tif 000035
【０２８７】
化合物６５（ａ−ｘ）は、スキーム２１に概説されている反応に従って合成することができる。保護ジヒドロキシ化合物である化合物６４（ａ−ｘ）を、文献により知られている従来の方法によって、対応するジヒドロキシ化合物である化合物６５（ａ−ｘ）に変換することができる（例えば、Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991, p. 123-127を参照すること）。
【０２８８】
【化３４】
2011516592.tif 000036
【０２８９】
化合物６６（ａ−ｘ）は、スキーム２２に概説されている反応に従って合成することができる。カルボン酸である化合物３３（ａ−ｘ）及び適切な市販のアミン又は合成的に入手可能なアミンを、標準的なアミド結合形成条件下で処理して、化合物６６（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 67, 10827-10852を参照すること）。
【０２９０】
【化３５】
2011516592.tif 000037
【０２９１】
化合物６７（ａ−ｘ）は、スキーム２３に概説されている反応に従って合成することができる。カルボン酸エステルである化合物６６（ａ−ｘ）を標準的な塩基加水分解条件下で処理して、化合物６７（ａ−ｘ）を生成することができる（例えば、ＰＣＴ国際公開公報第２００５／０５４２００号を参照すること）。
【０２９２】
【化３６】
2011516592.tif 000038
【０２９３】
化合物７０（ａ−ｘ）は、スキーム２４に概説されている反応に従って合成することができる。化合物２４（ａ−ｘ）の置換酸は、商業供給者から得ることができるか又は前記（スキーム８）に記載されたような反応を介して生成することができる。次に、得られた置換酸である化合物２４（ａ−ｘ）を標準的条件下で処理して、酸塩化物を生成し、続いてその場でアルファ臭化物である化合物６８（ａ−ｘ）を生じることができる（例えば、ＰＣＴ国際公開公報第２００３／０５５４８２号を参照すること）。次に酸塩化物を適切な置換アミンで処理することができる（例えば、ＰＣＴ国際公開公報第２００７／１０４０３４Ａ２を参照すること）。化合物２８（ａ−ｘ）を、標準的な脱保護条件、好ましくは水素化ナトリウムで処理し、次に化合物６９（ａ−ｘ）と更に反応させて、化合物７０（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。７０（ａ−ｘ）の最終脱保護又は化学変換では、所望の最終化合物を生成することが必要である場合がある。
【０２９４】
【化３７】
2011516592.tif 000039
【０２９５】
化合物７６（ａ−ｘ）は、スキーム２５に概説されている反応に従って合成することができる。化合物２９の合成は文献に記載されているように調製することができる（例えば、Bryant, R.D., et. al, J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 1473-1476を参照すること）。化合物２６の合成は、従来の方法を使用して、３，４−ジクロロ−５−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オンからスキーム９に記載されているように調製することができる（例えば、Krajsovszky, G.; et al, J. Molecular Structure, 2005, 713, 235-243を参照すること）。次に化合物２９又は２６を、アリール又はヘテロアリールアミン試薬により標準的条件下で処理して、窒素結合アリール又はヘテロアリール誘導体である化合物７１（ａ−ｘ）を形成することができる。（例えば、Halasz, B. D. -H., Monsieurs, K., Elias, O., Karolyhazy, L., Tapolcsanyi, P., Maes, B.U.W., Riedl, Z., Hajos, G., Dommisse, R.A., Lemiere, G. L. F., Kosmrlj, J., Matyus, P., Tetrahedron, 2004, 60, 2283-2291を参照すること）。次に、Ｙがクロロである化合物７１（ａ−ｘ）を、以下の参考文献に記載されているように、適切な溶媒中の酸水溶液により高温で又は窒素結合ＴＨＰ基の除去に適した任意の条件で処理して、Ｙがクロロである化合物７２（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、Bryant, R.D., et. al., J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 1473-1476を参照すること）。Ｙがクロロである化合物７２（ａ−ｘ）において、クロロ官能基を標準的な水素化条件下で除去して、化合物７３（ａ−ｘ）を生成することができる（例えば、Tavares, F. X., et. al., J. Med. Chem., 2004, 47, 4716-4730を参照すること）。次に、Ｙが水素である化合物７１（ａ−ｘ）を、以下の参考文献に記載されているように、適切な溶媒中の酸水溶液により高温で又は窒素結合ＴＨＰ基の除去に適した任意の条件で処理して、Ｙが水素である化合物７３（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、Bryant, R.D., et. al., J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 1473-1476を参照すること）。アルキル化試薬である化合物２０（ａ−ｘ）は、スキーム７及びスキーム８に既に記載されているように調製することができる。化合物７３（ａ−ｘ）を、標準的な脱保護条件、好ましくは水素化ナトリウムで処理し、次に化合物２０（ａ−ｘ）と更に反応させて、化合物７４（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。次に化合物７４（ａ−ｘ）のエステルを、標準的な加水分解条件下で加水分解して、酸である化合物７５（ａ−ｘ）を生成することができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。カルボン酸である化合物７５（ａ−ｘ）及び適切な市販のアミン又は反応スキーム１〜６に記載されているアミノ化合物のような合成的に入手可能なアミンを、反応スキーム２５に記載されているように、標準的なアミド結合形成条件下で処理して、化合物７６（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852を参照すること）。７６（ａ−ｘ）の最終脱保護又は化学変換では、所望の最終化合物を生成することが必要である場合がある。
【０２９６】
【化３８】
2011516592.tif 000040
【０２９７】
化合物７９（ａ−ｘ）は、スキーム２６に概説されている反応に従って合成することができる。アルキル化試薬である化合物２０（ａ−ｘ）は、スキーム７及びスキーム８に既に記載されているように調製することができる。化合物７７（ａ−ｘ）を、標準的な脱保護条件、好ましくは水素化ナトリウムで処理し、次に化合物２０（ａ−ｘ）及び適切な置換ピリダジノン化合物と更に反応させて、化合物７７（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。次に化合物７７（ａ−ｘ）のエステルを、標準的な加水分解条件下で加水分解して、酸である化合物７８（ａ−ｘ）を生成することができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。カルボン酸である化合物７８（ａ−ｘ）及び適切な市販のアミン又は反応スキーム１〜６に記載されているアミノ化合物のような合成的に入手可能なアミンを、反応スキーム２６に記載されているように、標準的なアミド結合形成条件下で処理して、化合物７９（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852を参照すること）。７９（ａ−ｘ）の最終脱保護又は化学変換では、所望の最終化合物を生成することが必要である場合がある。
【０２９８】
【化３９】
2011516592.tif 000041
【０２９９】
化合物８２（ａ−ｘ）は、スキーム２７に概説されている反応に従って合成することができる。アルキル化試薬である化合物２０（ａ−ｘ）は、スキーム７及びスキーム８に既に記載されているように調製することができる。化合物８０（ａ−ｘ）は、適切に置換された市販されている又は標準的な脱保護条件下、好ましくは水素化ナトリウムにより合成的に入手可能な６−メチル−１−（２Ｈ）−フタラジノン、５−メチル−１−（２Ｈ）−フタラジノン、６−メトキシ−１−（２Ｈ）−フタラジノン、８−メチル−１−（２Ｈ）−フタラジノン又は５−フルオロ−１−（２Ｈ）−フタラジノンのような２Ｈ−フタラジン−１−オン化合物（Napoletano, M.; Norcini, G.; Pellacini, F.; Marchini, F.; Morazzoni, G.; Fattori, R.; Ferlenga, P.; Pradella, L. Bioorganic & Med. Chem. Lett. 2001, 12, 5-8. ; Francis, J. E.; Doebel, K. J.; Schutte, P. M.; Savarese, E. C; Hopkins, S. E.; Bachmann, E. F. Canadian J. Chem. 1979, 57, 3320-31）及び式２０（ａ−ｘ）の化合物から調製することができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。次に化合物８０（ａ−ｘ）のエステルを、標準的な加水分解条件下で加水分解して、酸である化合物８１（ａ−ｘ）を生成することができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。カルボン酸である化合物８１（ａ−ｘ）及び適切な市販のアミン又は反応スキーム１〜６に記載されているアミノ化合物のような合成的に入手可能なアミンを、反応スキーム２７に記載されているように、標準的なアミド結合形成条件下で処理して、化合物８２（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852を参照すること）。８２（ａ−ｘ）の最終脱保護又は化学変換では、所望の最終化合物を生成することが必要である場合がある。
【０３００】
【化４０】
2011516592.tif 000042
【０３０１】
化合物８７（ａ−ｘ）は、スキーム２８に概説されている反応に従って合成することができる。３，６−ジクロロ−ピリダジンをフェノール様試薬により標準的条件下で処理して、酸素結合アリール又はヘテロアリール誘導体である化合物８３（ａ−ｘ）を形成することができる（例えば、ＰＣＴ国際公開公報第２００７／００９９１３号を参照すること）。次に化合物８３（ａ−ｘ）を、酢酸中の酢酸ナトリウムにより高温で処理して、化合物８４（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、ＰＣＴ国際公開公報第００/１７２０４号； Carroll, R.D., et.al, J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100; ＰＣＴ国際公開公報第２００７／００９９１３号を参照すること）。アルキル化試薬である化合物２０（ａ−ｘ）は、スキーム７及びスキーム８に既に記載されているように調製することができる。化合物８４（ａ−ｘ）を、標準的な脱保護条件、好ましくは水素化ナトリウムで処理し、次に化合物２０（ａ−ｘ）と更に反応させて、化合物８５（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。化合物８５（ａ−ｘ）のエステルを、反応スキーム１０に記載されているように、標準的な加水分解条件下で加水分解して、酸である化合物８６（ａ−ｘ）を生成することができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。カルボン酸である化合物８６（ａ−ｘ）及び適切な市販のアミン又は反応スキーム１〜６に記載されているアミノ化合物のような合成的に入手可能なアミンを、反応スキーム２８に記載されているように、標準的なアミド結合形成条件下で処理して、化合物８７（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852を参照すること）。８７（ａ−ｘ）の最終脱保護又は化学変換では、所望の最終化合物を生成することが必要である場合がある。
【０３０２】
【化４１】
2011516592.tif 000043
【０３０３】
化合物９１（ａ−ｘ）は、スキーム２９に概説されている反応に従って合成することができる。アルキル化試薬である化合物２０（ａ−ｘ）は、スキーム７及びスキーム８に既に記載されているように調製することができる。化合物２５は、スキーム９において既に記載されているように調製することができる。化合物２５を、標準的な脱保護条件、好ましくは水素化ナトリウムで処理し、次に化合物２０（ａ−ｘ）と更に反応させて、化合物８８（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。化合物８８（ａ−ｘ）のエステルを、標準的な加水分解条件下で加水分解して、酸である化合物８９（ａ−ｘ）を生成することができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。カルボン酸である化合物８９（ａ−ｘ）及び適切な市販のアミン又は反応スキーム１〜６に記載されているアミノ化合物のような合成的に入手可能なアミンを、標準的なアミド結合形成条件下で処理して、化合物９０（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852を参照すること）。次に化合物９０（ａ−ｘ）を、反応スキーム２９に記載されているように、適切な試薬により適切な条件下で処理して所望の誘導体である化合物９１（ａ−ｘ）を形成することができる（例えば、Ma, D., Cai, Q. Org. Lett., 2003, 5(21), 3799-3802; Chen, G., Chan, A. S. C, Kwong, Tet. Lett, 2007, 48, 473-476）。９１（ａ−ｘ）の最終脱保護又は化学変換では、所望の最終化合物を生成することが必要である場合がある。
【０３０４】
【化４２】
2011516592.tif 000044
【０３０５】
化合物９１（ａ−ｘ）は、スキーム３０に概説されている反応に従って合成することができる。化合物８８（ａ−ｘ）を、適切な試薬により適切な条件下で処理して、所望の誘導体である化合物９２（ａ−ｘ）を形成することができる（例えば、Ma, D., Cai, Q. Org. Lett., 2003, 5(21), 3799-3802; Chen, G., Chan, A. S. C, Kwong, Tet. Lett, 2007, 48, 473-476）。化合物９２（ａ−ｘ）のエステルを、標準的な加水分解条件下で加水分解して、酸である化合物９３（ａ−ｘ）を生成することができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。カルボン酸である化合物９３（ａ−ｘ）及び適切な市販のアミン又は反応スキーム１〜６に記載されているアミノ化合物のような合成的に入手可能なアミンを、反応スキーム３０に記載されているように、標準的なアミド結合形成条件下で処理して、化合物９１（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852を参照すること）。９１（ａ−ｘ）の最終脱保護又は化学変換では、所望の最終化合物を生成することが必要である場合がある。
【０３０６】
【化４３】
2011516592.tif 000045
【０３０７】
化合物９１（ａ−ｘ）は、スキーム３１に概説されている反応に従って合成することができる。化合物６８（ａ−ｘ）は、スキーム２４に既に記載されているように調製することができる（例えば、ＰＣＴ国際公開公報第２００３／０５５４８２号を参照すること）。次に酸塩化物６８（ａ−ｘ）を、適切な市販のアミン又は反応スキーム１〜６に記載されているアミノ化合物のような合成的に入手可能なアミンにより処理して、化合物６９（ａ−ｘ）を生成することができる（例えば、ＰＣＴ国際公開公報第２００７／１０４０３４を参照すること）。化合物２５を、標準的な脱保護条件、好ましくは水素化ナトリウムで処理し、次に化合物６９（ａ−ｘ）と更に反応させて、化合物９０（ａ−ｘ）を得ることができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照すること）。次に化合物９０（ａ−ｘ）を、反応スキーム３１に記載されているように、適切な試薬により適切な条件下で処理して、所望の誘導体である化合物９１（ａ−ｘ）を形成することができる（例えば、Ma, D., Cai, Q. Org. Lett., 2003, 5(21), 3799-3802; Chen, G., Chan, A. S. C, Kwong, Tet. Lett, 2007, 48, 473-476）。９１（ａ−ｘ）の最終脱保護又は化学変換では、所望の最終化合物を生成することが必要である場合がある。
【０３０８】
【化４４】
2011516592.tif 000046
【０３０９】
化合物９９Ｒ及び９９Ｓは、スキーム３２に概説されている反応に従って合成することができる。化合物１０４を、ＰＣＴ国際公開公報第２００６／０９４７７０号に記載されているように調製し、Org. Lett., 2005, 7, 1423に記載されているように、Swern条件下で酸化して、対応するアルデヒド１０５を得ることができる。アルデヒド１０５を臭化アリルマグネシウムで処理して、ジアステレオマーアルコール９５Ｒ及び９５Ｓ（１：１比）の混合物を得て、それをクロマトグラフィーで分離することができる。ジアステレオマー９５Ｒ又は９５Ｓのいずれかを、水素化ナトリウムのような塩基で処理し、次に臭化アリルでアリル化して、対応するエーテル９５Ｒ又は９６Ｓを得ることができる。いずれかのエーテルを、Org. Lett., 1999, 1, 953に記載されているように、Grubbs第二世代触媒で処理することにより閉環メタセシスを起こして、ジヒドロピラン９７Ｒ又は９７Ｓを得ることができる。これらの化合物を、Tet. Lett., 1991, 32, 54に記載されているものと同様の手順によって、メタノール及びテトラヒドロフラン中のｐ−トルエンスルホン酸の触媒量で処理してアセトニドを脱保護し、オレフィンを水素化して、対応する保護アミノアルコール９８Ｒ又は９８Ｓを得ることができる。アミノアルコールを対応するアミノ酸にする酸化は、J. Org. Chem., 1999, 64, 2564に従って実施することができる。酸によるＮ−ブトキシカルボニル基の脱保護によって、対応するアミノ酸９９Ｒ又は９９Ｓを得ることができる。
【０３１０】
【化４５】
2011516592.tif 000047
【０３１１】
化合物１０３Ｒ及び１０３Ｓは、スキーム３３に概説されている反応に従って合成することができる。アルデヒド１０５を臭化アルキルマグネシウムで処理して、ジアステレオマーアルコール１００Ｒ及び１００Ｓ（１：１比）の混合物を得て、それをクロマトグラフィーで分離することができ、ここでＲはメチルのようなアルキル基であることができる。グリニャール付加反応は、Synlett, 2005, 13, 2083に記載されたものと同様の方法により実施することができる。ジアステレオマー１００Ｒ又は１００Ｓのいずれかを、水素化ナトリウムのような塩基で処理し、次にハロゲン化アルキルでアルキル化して、Ｒ’がエチルのようなアルキルでありうる対応するエーテル１０１Ｒ又は１０１Ｓを得ることができる。Ｒ’がエチル基である場合では、ヨウ化エチルをハロゲン化アルキルとして使用することができる。これらの化合物を、Tet. Lett., 1991, 32, 54に記載されているものと同様の手順によって、メタノール及びテトラヒドロフラン中のｐ−トルエンスルホン酸の触媒量で処理してアセトニドを脱保護して、対応する保護アミノアルコール１０２Ｒ又は１０２Ｓを得ることができる。アミノアルコールを対応するアミノ酸にする酸化は、J. Org. Chem., 1999, 64, 2564に従って実施することができる。酸によるＮ−ブトキシカルボニル基の脱保護によって、対応するアミノ酸１０３Ｒ又は１０３Ｓを得ることができる。
【０３１２】
実施例
パートＩ：好ましい中間体の調製
中間体１
１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール
【０３１３】
【化４６】
2011516592.tif 000048
【０３１４】
工程１：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（中間体２、２００mg、１．７７mmol）の溶液を、炭酸カリウム（３５２mg、２．５５mmol）及び１，１−ジメチルオキシラン（３１４ml、３．５４mmol）で処理し、密閉管中に入れて、１００℃に１時間加熱した。この後、反応物を２５℃に冷却し、水（１０ml）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ml）で抽出した。次に有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ、カラム１２ｇ、５０〜６０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−メチル−１−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−２−オール（１７５mg、５４％）を清澄な無色の油状物として得た；ＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ７Ｈ１１Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋１８６．０８７３の計算値、観察値１８６．０８７３。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (s, 6 H), 2.11 (br s, 1 H), 4.18 (s, 2 H), 6.92 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。
【０３１５】
工程２：Ｐａｒｒシェーカーボトルに、２−メチル−１−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−２−オール（１００mg、０．５４mmol）、１０％パラジウム担持活性炭（１０mg）及びエタノール（５ml）を入れた。次にボトルを、水素下（５０psi）、１時間Ｐａｒｒシェーカーに入れた。次に反応物を圭藻土パッドで濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して、１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（７８mg、９４％）を得て、これを特徴付けないで次の工程にとった。
【０３１６】
中間体２
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
【０３１７】
【化４７】
2011516592.tif 000049
【０３１８】
ベンゾニトリル（４０ml）中の１−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４．００ｇ、３５．４mmol）の溶液を２時間還流した。２５℃に冷却した後、混合物をヘキサン類（１６０ml）に注いだ。白色の固体が沈殿し、これを濾過し、減圧下で乾燥させ、３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．１６ｇ、７９％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.01 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.01 (d, 1H, J=3.4 Hz)。
【０３１９】
中間体３
１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【０３２０】
【化４８】
2011516592.tif 000050
【０３２１】
工程１：  無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）に溶解した３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（中間体２、２５０mg、２．２１mmol）の溶液を、窒素下、撹拌しながら鉱油（９３mg、２．３２mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散液を加えることにより処理した。発泡が停止した後、反応物を更に１０分間撹拌した。この時、反応物を（２−ブロモ−エトキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン（５９８mg、２．５０mmol）で処理した。反応物を窒素下、２時間撹拌し続けた。この時、溶液を酢酸エチル（２００ml）で希釈し、水（２×７５ml）で洗浄し、塩化ナトリウム水溶液（７５ml）で飽和し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ シリカゲル６０、４０〜６３μm；５〜２５％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５０８mg、８４％）を黄色の油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.00 (6H, s), 0.86 (9H, s), 4.03 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.40 (2H, t, J=5.2 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.06 (1H, d, J=2.4 Hz)。
【０３２２】
工程２：  酢酸エチル（１５ml）及びメタノール（１５ml）中の１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５００mg、１．８０mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性炭（湿式、５０mg）で処理した。フラスコにバルーンを介して水素ガスを入れた。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。次に反応物をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ、６０、４０−６３μm）のプラグに通して濾過し、圭藻土で層にして、減圧下で濃縮して、１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３９１mg、９０％）を黄色の油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.00 (6H, s), 0.83 (9H, s), 3.78 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.87 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.48 (2H, s), 5.33 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.22 (1H, d, J=2.0 Hz)。
【０３２３】
中間体４
１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【０３２４】
【化４９】
2011516592.tif 000051
【０３２５】
工程１：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ml）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（中間体２、１２．０ｇ、１０６mmol）の溶液を、パラ−トルエンスルホン酸（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル（２５．５ｇ、８９．０mmol）及び炭酸カリウム（２４．５ｇ、１７８mmol）で処理した。反応混合物を、窒素下、９０℃に６時間加熱した。この後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、塩化ナトリウム水溶液で飽和し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、すすいで、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ １２０ｇ、５〜３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１４．５ｇ、７３％）を明黄色の油状物として得た；ＥＳＩ−ＬＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］２２８、実測値２２８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３２６】
工程２：  エタノール（６０ml）中の１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１４．５ｇ）を、１０％パラジウム担持活性炭（１．４ｇ）で処理した。混合物をＰａｒｒシェーカーに置いて、水素（５０psi）に１６時間曝露した。この後、混合物を圭藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１２．４ｇ、９８％）を無定形で黄色の油状物として得た；ＥＳＩ−ＬＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ９Ｈ１５ Ｎ３Ｏ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］１９８、実測値１９８［Ｍ＋Ｈ＋］。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (s, 3 H), 1.30 (s, 3 H), 3.70 (dd, J=8.5, 6.0 Hz, 1 H), 3.85-4.02 (m, 3 H), 4.28 (quin, J=6.0 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 5.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=2.1 Hz, 1 H)。
【０３２７】
中間体５
１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【０３２８】
【化５０】
2011516592.tif 000052
【０３２９】
工程１：  無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ml）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（中間体２、２０５mg、１．８１mmol）の溶液を、（Ｒ）−グリシドール（１４８mg、２．００mmol）及び炭酸カリウム（７７０mg、５．５８mmol）で処理した。混合物を密閉したバイアル中で１２０℃にて１時間加熱した。この後、混合物を水（１５ml）で希釈し、酢酸エチル（６×２５ml）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSep Flash Column ４０ｇ、１５〜１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、（Ｓ）−３−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール（１１８mg、３４％）を厚い黄色の油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.55 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.02-4.05 (1H, m), 4.20 (1H, dd, J=13.6 Hz, 7.6 Hz), 4.39 (1H, dd, J=14.0 Hz, 3.6 Hz), 6.92 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.79 (1H, d, J=2.0 Hz)。
【０３３０】
工程２：  ２，２−ジメトキシプロパン（８．５ml、０．６３Ｍ）及びテトラヒドロフラン（１０ml、０．５３Ｍ）中の（Ｓ）−３−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール（１ｇ、５．３４mmol）の溶液を、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１１ｇ、０．５７mmol）で処理した。反応物を、窒素下、２５℃で一晩撹拌した。この後、反応物を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ａｓｐｉｒｅ ４０ｇ、２０〜４５％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３４８．５mg、２９％）を粘性の黄色／橙色の油状物として得た。その物質を更に精製しないで使用した。
【０３３１】
工程３：  高圧反応ボトル中で、メタノール（１０ml、０．１５Ｍ）中の１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３４８．４mg、１．５３mmol）の溶液を、１０％ パラジウム担持活性炭（１９．５mg）で処理した。混合物をＰａｒｒシェーカーに置いて、水素（４０psi）に一晩曝露した。この後、反応混合物を圭藻土パッドで濾過し、エタノールですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２３７．４mg、１．２０mmol）を粘性で黄色の油状物として得た。その物質を更に精製しないで使用した。
【０３３２】
中間体６
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【０３３３】
【化５１】
2011516592.tif 000053
【０３３４】
工程１：  −７０℃に冷却したテトラヒドロフラン（２５ml）中の３−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（中間体７、０．５１ｇ、２．９１mmol）の溶液を、ヘキサン類（１．３ml、３．２５mmol）中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液を滴下して処理した。反応物を−７０℃で２．６時間撹拌した。この後、反応物を、テトラヒドロフラン（２．５ml）中のヘキサクロロエタン（０．７７ｇ、３．２mmol）の溶液を２〜３分かけて滴下して処理した。反応物を−７０℃で２０〜２５分間保持した。この後、冷却浴を取り外した。反応物を９０分間撹拌し続け、その時点で反応物を減圧下で濃縮した。次に残留物を水（５０ml）とジエチルエーテル（１×５０ml）に分配した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ジエチルエーテルですすいで、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ ４０ｇ、５〜１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、５−クロロ−３−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．３６ｇ、６０％）を明褐色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１０Ｈ１２Ｎ３Ｃｌの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］２１０．０７９３、実測値２１０．０７９２。
【０３３５】
工程２：  エタノール中のヒドロキシルアミン塩酸塩（６０８．５mg、８．７５mmol）の混合物（６．５ml）を、水（３．６ml）及びエタノール（３．６ml）中の水酸化カリウム（２４７．６mg、４．４１mmol）の溶液で処理し、続いて５−クロロ−３−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．３６ｇ、１．７５mmol）を加えた。得られた反応混合物を密閉管中で１０５℃で２日間加熱した。この後、反応物を２５℃に冷却した。次に反応物を水（５０ml）で希釈し、ジエチルエーテル（３×５０ml）及び塩化メチレン（１×５０ml）で抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×５０ml）、水（１×５０ml）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、塩化メチレンですすいで、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ、４０ｇ、１０〜１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３４．９mg、１５％）を橙色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ４Ｈ６Ｎ４Ｃｌの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］１３２．０３２３、実測値１３２．０３２３。
【０３３６】
中間体７
３−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０３３７】
【化５２】
2011516592.tif 000054
【０３３８】
ベンゼン（４．８ml）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．９２ｇ、９．５mmol）の溶液を、ヘキサン−２，５−ジオン（１．３４ml、１１．４mmol）及びパラ−トルエンスルホン酸（１８２mg、０．９５mmol）で処理し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ状況下、１１５℃に４時間加熱した。この後、反応物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮し、高真空下で一晩乾燥させた。得られた残留物を塩化メチレン（１００ml）に溶解し、水（１×１５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇ、１：４ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．５７ｇ、９４％）を緑色の油状物として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］１７６．１１８２、実測値 １７６．１１８２。
【０３３９】
中間体８
５−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【０３４０】
【化５３】
2011516592.tif 000055
【０３４１】
工程１：  テトラヒドロフラン（２６．８ml）中の３−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（中間体７、０．５６ｇ、３．２１mmol）（中間体７）の溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン類（１．４４ml、３．６０mmol）中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液を滴下して処理した。反応物を−７８℃で１．５時間撹拌した。この後、反応物を、クロロギ酸メチル（０．２８ml、３．６３mmol）を滴下して処理した。この後、冷却浴を取り外した。反応物を１時間撹拌し続けた。その時点で反応物を減圧下で濃縮した。次に残留物を水（１００ml）とジエチルエーテル（３×７５ml）に分配した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ、５〜１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、５−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．３３ｇ、４４％）をオフホワイトの固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］２３４．１２３７、実測値２３４．１２３７。
【０３４２】
工程２：  エタノール（４．８５ml）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（４５３mg、６．５２mmol）の混合物を、水（２．９３ml）及びエタノール（２．９３ml）中の水酸化カリウム（１９７．５mg、３．５２mmol）の溶液で処理し、続いて５−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．３２ｇ、１．４０mmol）を加えた。得られた反応混合物を密閉管中で１０５℃で３日間加熱した。この後、反応物を２５℃に冷却し、次に減圧下で濃縮した。次に残留物を水（１５０ml）とジエチルエーテル（３×７５ml）に分配した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ、４０ｇ、１０〜１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、５−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３４．９mg、１６％）を橙色−褐色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ６Ｈ９Ｎ３Ｏ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］１５６．０７６８、実測値１５６．０７６７。
【０３４３】
中間体９
１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【０３４４】
【化５４】
2011516592.tif 000056
【０３４５】
工程１：  三口丸底フラスコ中で−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（４９．９ml、８９．８mmol）中のジイソプロピルアミドリチウムの１．８M溶液を、添加漏斗を介して、テトラヒドロフラン（１００ml）中のメチルトリフルオロアセタート（７．８５ml、７８．０９mmol）の溶液及びアセトニトリル（８．１５ml、１５６．１８mmol）を滴下して処理した。添加を完了すると、反応物を−７８℃で１時間保持した。この後、反応物を０℃に温め、０℃で１時間保持した。この後、反応物を更に２５℃に温め、次に２５℃で１時間保持した。この後、反応物を氷／水（約５０ml）に注いだ。得られた二重層を減圧下で濃縮し、有機物を除去した。得られた液体をジエチルエーテル（２×１００ml）で抽出した。水層を２N塩酸水溶液で酸性化し、次に、塩化メチレン（２×７５ml）及びジエチルエーテル（２×５０ml）で更に抽出した。全ての有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブチロニトリルの粗混合物を橙色の残留物として得た。物質を更に精製しないで使用した。
【０３４６】
工程２：  エタノール（３９ml、２M）中の粗４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブチロニトリル（想定７８．０９mmol）を、メチルヒドラジン（４．１１ml、７８．０９mmol）を２５℃で滴下して処理した。得られた溶液を４時間加熱還流した。この後、反応物を２５℃に冷却し、反応物を２５℃で一晩撹拌した。この後、反応物を減圧下で濃縮した。超臨界流体クロマトグラフィー（ＤＡＩＣＥＬ ＯＤ、１０％ メタノール、７０ml／分）に付して、１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５００mg、４％）の不可分混合物を黄色の油状物として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.67 (s, 1.8 H), 3.75 (s, 3 H), 4.33 (s, 2 H), 4.95 (s, 1.2 H), 5.89 (s, 0.6 H), 6.30 (s, 1 H)。
【０３４７】
中間体１０
２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル
【０３４８】
【化５５】
2011516592.tif 000057
【０３４９】
工程１：  四塩化炭素（２０ml）中の３−シクロペンチル−プロピオン酸（２８．５ml、２００mmol）の溶液を、塩化チオニル（５８．１ml、８００mmol）で２５℃で処理した。次に反応物を６５℃に３０分間加熱した。この後、反応物を熱から取り除き、次にＮ−ブロモスクシンイミド（４２．７ｇ、２４０mmol）、四塩化炭素（１００ml）及び４８％臭化水素水溶液（２０滴）で処理した。次に反応物を８５℃に一晩加熱した。この後、反応物を２５℃に冷却し、次に、更に０℃に冷却した。混合物を圭藻土パッドで濾過し、四塩化炭素（５０ml）で洗浄した。濾液を０℃に冷却し、次に更なるガスの発生が観察されなくなるまで、メタノールで注意深く処理した。この後、暗褐色の溶液を減圧下で濃縮した。次に残留溶液を水（１５０ml）とペンタン（３×１００ml）に分配した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３３０ｇ、９９．５〜９８％ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（３２．３ｇ、６８％）を黄色の液体として得た；ＥＩ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ９Ｈ１５Ｏ２Ｂｒの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］２３３．０１７７、実測値２３３．０１７７。
【０３５０】
同様の方法により、下記を得た：
【０３５１】
中間体１１
２−ブロモ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
【０３５２】
【化５６】
2011516592.tif 000058
【０３５３】
中間体１０に記載の方法を使用し、４−メチル−ペンタン酸から、２−ブロモ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルを得て、これを無色の液体として（１１．３ｇ、６８％）得た；ＥＩ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ７Ｈ１３Ｏ２Ｂｒの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］２０７．００２１ 実測値２０７．００２３。
【０３５４】
中間体１２
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−プロピオン酸メチルエステル
【０３５５】
【化５７】
2011516592.tif 000059
【０３５６】
中間体１０に記載の方法を使用し、３−シクロヘキシル−プロピオン酸から、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−プロピオン酸メチルエステルを得て、これを明黄色の液体（８．８２ｇ、３４％）として得た；ＥＩ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１０Ｈ１７Ｏ２Ｂｒの計算値［Ｍ＋］２４８．０４１２ 実測値２４８．０４０８。
【０３５７】
中間体１３
２−ブロモ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
【０３５８】
【化５８】
2011516592.tif 000060
【０３５９】
中間体１０に記載の方法を使用し、３−フェニル−プロピオン酸から、２−ブロモ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルを得て、これを清澄な液体（９．４９ｇ、５８％）として得た；ＥＩ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１０Ｈ１１Ｏ２Ｂｒの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］ ２４０．９８６４ 実測値２４０．９８６３。
【０３６０】
中間体１４
２−ブロモ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル
【０３６１】
【化５９】
2011516592.tif 000061
【０３６２】
工程１：  ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸（５００mg、１．８２mmol）を、飽和臭化カリウム水溶液（０．４０ml）及び４８％臭化水素水溶液（１．２２ml）で２５℃で処理した。反応物を２５℃で３０分間撹拌した。この後、得られた溶液を０℃に冷却し、次に亜硝酸ナトリウム（２５２mg）を少量ずつ処理した。亜硝酸ナトリウムの添加を完了すると、反応物を０℃で４５分間撹拌し、次に２５℃で３０分間撹拌した。次に得られた褐色の溶液を、ジエチルエーテル（３×３０ml）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルに溶解し、固定したガラス接合部でフラスコに移し、０℃に冷却した。ジアゾメタンを、３０％水酸化カリウム水溶液及びジエチルエーテルの二重層をＮ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジンで黄色が残存するまで処理することにより発生させた。エーテル層の上部をデカントし、次に冷却した反応物を、黄色が残存するまで加えた。次に反応物を２５℃に温まるにまかせて、２５℃で一晩撹拌した。この後、反応物を減圧下で濃縮し、２−ブロモ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（３０１．３mg、６５％）を淡緑色の油状物として得て、これを更に精製しないで使用した；ＥＩ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ９Ｈ１５Ｏ３Ｂｒの計算値［Ｍ＋］２５０．０２０５、実測値２５０．０２０３。
【０３６３】
同様の方法により、下記を得た：
【０３６４】
中間体１５
２−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【０３６５】
【化６０】
2011516592.tif 000062
【０３６６】
中間体１４に記載の方法を使用して、２−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸から、２−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを得て、これを明黄色の液体として（３．３５ｇ、４８％）得た；ＥＩ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１０Ｈ９Ｏ２ＢｒＦ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］２７６．９６７６、実測値２７６．９６７６。
【０３６７】
中間体１６
２−ブロモ−３−シクロブチル−プロピオン酸メチルエステル
【０３６８】
【化６１】
2011516592.tif 000063
【０３６９】
工程１：  ジクロロメタン（２８ml）中のシクロブタンメタノール（４．０ｇ、４６．４mmol）の溶液を、４−ジメチルアミノピリジン（６．２３ｇ、５０．９mmol）で２５℃で処理した。次に反応物を０℃に冷却し、パラ−トルエンスルホニルクロリド（８．９５ｇ、４６．９４mmol）で処理した。反応物をゆっくりと２５℃に温め、一晩撹拌した。この後、反応物を水（２００ml）と塩化メチレン（２×２００ml）に分配した。合わせた有機物を１N塩酸水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、トルエン−４−スルホン酸シクロブチルメチルエステル（１０．８７ｇ、９７％）を無色の油状物として得て、これを更に精製しないで使用した。
【０３７０】
工程２：  エトキシドナトリウムの溶液を、エタノール（２３ml）を金属ナトリウム（５７５mg、２４．９mmol）で２５℃で少量ずつ処理することにより、調製した。反応物を２５℃で３０分間撹拌し、その時点で全てのナトリウムを溶解した。次に反応物をマロン酸ジエチル（４．８３ml、３１．８mmol）で処理し、１００℃に３０分間加熱した。次に反応物をエタノール（１５ml）中のトルエン−４−スルホン酸シクロブチルメチルエステル（５．４６ｇ、２２．７１mmol）で１０分間かけて処理した。次に反応物を１００℃で一晩撹拌した。この後、反応物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１００ml）とジエチルエーテル（１５０ml）に分配した。有機物を１N塩酸水溶液（１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇ、９０〜８５％ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−シクロブチルメチル−マロン酸ジエチルエステル（４．６８ｇ、９０％）を澄明な油状物として得た；ＥＩ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１２Ｈ２０Ｏ４の計算値［Ｍ＋］２２８．１３６２、実測値２２８．１３６２。
【０３７１】
工程３：  エタノール（４５．４ml）中の２−シクロブチルメチル−マロン酸ジエチルエステル（４．６８ｇ、２０．５mmol）の溶液を、水（１１．４ml）中の水酸化カリウム（３．４５ｇ、６１．５mmol）の溶液で処理した。次に反応物を１１０℃に一晩加熱した。この後、反応物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（５０ml）で希釈し、次に、これを２N塩酸水溶液で酸性化し、次に９０／１０ 塩化メチレン／メタノール溶液（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２−シクロブチルメチル−マロン酸（１．２２ｇ、３４．７％）を褐色の固体として得た。この物質を更に精製しないで使用した。
【０３７２】
工程４：  ２−シクロブチルメチル−マロン酸（１．２０ｇ、６．９mmol）を１９５℃で２時間加熱した。この後、得られた褐色の溶液を２５℃に冷却し、９０／１０ 塩化メチレン／メタノール溶液（５０ml）で希釈した。次に有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮し、アセトニトリル（２×１０ml）で共沸して、３−シクロブチル−プロピオン酸（７７０mg、８５％）を褐色の油状物として得た。この物質を更に精製しないで使用した。
【０３７３】
工程５：  四塩化炭素（０．５９ml）中の３−シクロブチル−プロピオン酸（７６０mg、５．９２mmol）の溶液を、塩化チオニル（１．７２ml、２３．７１mmol）で２５℃で処理した。次に反応物を６５℃に３０分間加熱した。この後、反応物を熱から除去し、次にＮ−ブロモスクシンイミド（１．２６ｇ、７．１１mmol）、四塩化炭素（３ml）及び４８％臭化水素水溶液（１滴）で処理した。次に反応物を８５℃に３時間加熱し、２５℃で一晩撹拌した。この後、反応物を更に０℃に冷却した。混合物を圭藻土パッドで濾過し、四塩化炭素で洗浄した。濾液を０℃に冷却し、次に更なるガスの発生が観察されなくなるまで、メタノールで注意深く処理した。この後、暗褐色の溶液を減圧下で濃縮した。次に残留溶液を、水（１００ml）とペンタン（３×７５ml）に分配した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ １２ｇ、９５／５ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−ブロモ−３−シクロブチル−プロピオン酸メチルエステル（１．０７ｇ、８１％）を清澄な液体として得た；ＥＩ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ８Ｈ１３Ｏ２Ｂｒの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］２１９．００２１、実測値２１９．００２４。
【０３７４】
中間体１７
２−ブロモ−４−エチル−ヘキサン酸メチルエステル
【０３７５】
【化６２】
2011516592.tif 000064
【０３７６】
工程１：  エトキシドナトリウムの溶液を、エタノール（２４ml）を金属ナトリウム（５９５mg、２５．９mmol）で少量ずつ２５℃で処理することにより調製した。反応物を、全てのナトリウムが溶解するまで２５℃で撹拌した。次に反応物をマロン酸ジエチル（５ml、３２．９mmol）で処理し、１００℃に３０分間加熱した。次に、反応物をエタノール（１５．５ml）中の３−ブロモメチル−ペンタン（４．５８ｇ、２３．５mmol）の溶液に滴下して処理した。次に反応物を１００℃で一晩撹拌した。この後、反応物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１００ml）とジエチルエーテル（１５０ml）に分配した。有機物を１N塩酸水溶液（１５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇ、９０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（２−エチル−ブチル）−マロン酸ジエチルエステル（４．８ｇ、８３％）を清澄な液体として得た；ＥＩ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１３Ｈ２４Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ］２４５．１７５３、実測値２４５．１７５７。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 (t, J=7.4 Hz, 6 H) 1.17 (t, J=7.0 Hz, 6 H) 1.20-1.36 (m, 5 H) 1.71 (t, J=7.2 Hz, 2 H) 3.45 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 4.11 (q, J=7.0 Hz, 4 H)。
【０３７７】
工程２：  エタノール（４３．５ml）中の２−（２−エチル−ブチル）−マロン酸ジエチルエステル（４．７８ｇ、１９．５mmol）の溶液を、水（１０．９ml）中の水酸化カリウム（３．３ｇ、５８．７mmol）の溶液で処理した。次に反応物を１０５℃に６時間加熱した。この後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を水（５０ml）で希釈し、次に、これを２N塩酸水溶液で酸性化し、次に９０／１０ 塩化メチレン／メタノール溶液（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２−（２−エチル−ブチル）−マロン酸（３．５５ｇ、９６％）をオフホワイトの固体として得て、これを更に精製しないで使用した；ＥＩ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ９Ｈ１６Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋２１１．０９４１、実測値２１１．０９４１。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (t, J=7.4 Hz, 6 H) 1.09-1.39 (m, 5 H) 1.65 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.22 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 12.65 (br. s., 2 H)。
【０３７８】
工程３：  ２−（２−エチル−ブチル）−マロン酸（３．５５ｇ、１８．８mmol）を１９５℃で２時間加熱した。この後、溶液を２５℃に冷却し、９０／１０ 塩化メチレン／メタノール溶液を希釈した。次に、有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮し、アセトニトリル（２×５０ml）で共沸し、４−エチル−ヘキサン酸（１．２４mg、４５％）を黄色の油状物として得て、これを更に精製しないで使用した；ＥＩ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ８Ｈ１６Ｏ２の計算値［Ｍ−Ｈ］＋１４３．１０７２、実測値１４３．１０７４。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 (t, J=7.2 Hz, 6 H) 1.02-1.35 (m, 5 H) 1.32-1.59 (m, 2 H) 2.16 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 11.98 (br. s., 1 H)。
【０３７９】
工程４：  四塩化炭素（０．８６ml）中の４−エチル−ヘキサン酸（１．２４mg、８．５mmol）の溶液を、塩化チオニル（２．５ml、３４．３mmol）で２５℃で処理した。次に反応物を６５℃に３０分間加熱した。この後、反応物を熱から除去し、次にＮ−ブロモスクシンイミド（１．８４ｇ、１０．３mmol）、四塩化炭素（４．３ml）及び４８％ 臭化水素水溶液（２滴）で処理した。次に反応物を８５℃に３時間加熱し、次に２５℃に冷却した。この後、反応物を更に０℃に冷却した。混合物を圭藻土パッドで濾過し、四塩化炭素（５０ml）で洗浄した。次に濾液を注意深くメタノール（３０ml）で処理し、２５℃で１５分間撹拌した。この後、淡褐色の溶液を減圧下で濃縮した。次に残留溶液を水（５０ml）とペンタン（３×５０ml）に分配した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ、１２ｇ、９５／５ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−ブロモ−４−エチル−ヘキサン酸メチルエステル（２．０５ｇ、１００％）を清澄な液体として得た；ＥＩ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ９Ｈ１７Ｏ２Ｂｒの計算値［Ｍ＋］２３６．０４１２、実測値２３６．０４１２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 (t, J=7.2 Hz, 6 H), 1.10-1.39 (m, 4 H), 1.40-1.56 (m, 1 H), 2.21-2.33 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.53 (dd, J=8.3, 6.8 Hz, 1 H)。
【０３８０】
４，５−ジクロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０３８１】
【化６３】
2011516592.tif 000065
【０３８２】
工程１：  硫酸ヒドラジン（３０５．７ｇ、２．３５mol）を、水（６００ml）中の３，４−ジクロロ−５−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（４１９ｇ、２．４８mol）及び酢酸ナトリウム（２１２ｇ、２．５８mol）の溶液に加えた。混合物を還流下、４時間撹拌した。濾過及び蒸発させた後、残留固体をエタノールから再結晶化し、４，５−ジクロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２１６ｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ １６５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３８３】
中間体１８
５−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０３８４】
【化６４】
2011516592.tif 000066
【０３８５】
工程１：  ４，５−ジクロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１０ｇ、６０．６１mmol）を、密閉管中で、４７％ヨウ化水素酸（７５ml）で処理し、反応物を１５０℃で２５時間加熱した。この時点で、反応物を濾過し、水（１００ml）で洗浄した。固体を水（２００ml）で処理し、５０℃に加熱し、チオ硫酸ナトリウムを溶液が明褐色に変わるまで撹拌しながら加え、沈殿物を形成した。得られた混合物を濾過し、減圧下で濾液を乾燥させた。得られた褐色の固体を熱いエタノール（おおよそ７８℃、２００ml）で洗浄し、濾過した。赤／褐色の濾液を減圧下で乾燥させた。得られた暗褐色の固体を塩化メチレン（２０ml）で粉砕し、ヘキサン類（４×３０ml）で粉砕し、減圧下で乾燥させて、５−ヨード−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８．６４０ｇ、６４％）を褐色の固体として得た。その物質を更に精製しないで使用した。
【０３８６】
工程２：  テトラヒドロフラン（１５０ml）中の５−ヨード−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８．６４０ｇ、３８．９２mmol）の混合物を、パラ−トルエンスルホン酸（１．４９ｇ、７．８６mmol）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．９８ml、９８．１８mmol）で処理した。反応物を２５℃で２日間撹拌した。この後、反応物を濾過した。濾液をパラ−トルエンスルホン酸（６ｇ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（９ml）で処理し、反応物を２５℃で６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（４００ml）に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４００ml）及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチル（３００ml）で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、すすいで、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ、４００ｇ、０％〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２．７３ｇ、２３％）を得て、清澄な明褐色の粘性油状物として得た。その物質は不純物を含有した。しかしながら、それを更に精製しないで使用した。
【０３８７】
工程３：  無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．５ml、０．０８Ｍ）中の５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２０４mg、０．６７mmol）の溶液を、２，６−ジフルオロフェノール（０．０９ｇ、０．６９mmol）及び炭酸カリウム（０．２０ｇ、１．４５mmol）で処理した。反応物を、１２０℃で一晩加熱した。この時、反応物を水（２５ml）で希釈し、塩化メチレン（３×２５ml）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、すすいで、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ、２４ｇ、２０％〜４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、５−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（９９．７mg、４９％）をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43-1.56 (m, 2 H), 1.57-1.76 (m, 2 H), 1.88-2.01 (m, 1 H), 2.01-2.16 (m, 1 H), 3.53-3.63 (m, 1 H), 3.90-3.98 (m, 1 H), 5.82 (dd, J=10.5, 1.6 Hz, 1 H), 6.04 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 7.43-7.55 (m, 1 H), 8.23 (d, J=2.7 Hz, 1 H)。
【０３８８】
工程４：  メタノール（０．６ml、０．５Ｍ）中の５−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（９２．３mg、０．３０mmol）の溶液を、６N塩酸水溶液（０．２５Ｌ、１．２M）で処理した。反応物を１１０℃で１時間加熱し、次に２５℃で一晩冷却した。この時、反応物を水（１０ml）に入れた。固体を粉砕し、濾過し、すすぎ、減圧下で乾燥させて、５−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４５．７mg、６８％）をオフホワイトの固体として得た；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.91 (s, 1 H), 7.25-7.43 (m, 2 H), 7.43-7.57 (m, 1 H), 8.11 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 13.10 (br s, 1 H)。
【０３８９】
中間体２０
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０３９０】
【化６５】
2011516592.tif 000067
【０３９１】
工程１：  テトラヒドロフラン（６０ml、１．０Ｍ）中の４，５−ジクロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１０ｇ、６０．６mmol）の溶液を、スルホン酸パラ−トルエンピリジニウム（３．０３ｇ、１２．１mmol）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．５ml、９３．２mmol）で処理した。反応物を５時間加熱還流し、次に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．５ml、６０．３mmol）の第２のアリコートで処理した。反応物を還流下、一晩撹拌した。この後、反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２５０ml）に取り、２N 水酸化ナトリウム水溶液（２×２５０ml）で洗浄した。次に有機物を洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ml）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、すすぎ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、３３０ｇ、１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１３．０１ｇ、８６％）をオフホワイトの固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｃｌ２の計算値［Ｍ＋Ｎａ＋］２７１．００１１、実測値２７１．００１２。
【０３９２】
中間体１９
３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−フェノキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸
【０３９３】
【化６６】
2011516592.tif 000068
【０３９４】
工程１：  アセトニトリル（１１１ml、０．０９M）中の４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０、２．５０ｇ、１０．０３mmol）の溶液を、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０．０３mmol）及びフェノール（９４４mg、１０．０３mmol）で処理した。得られた反応混合物を３時間加熱還流し、次に２５℃に放冷した。次に反応混合物を水（１５０ml）と塩化メチレン（３×１００ml）に分配した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、すすいで、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ８０ｇ、３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、４−クロロ−５−フェノキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２．８４ｇ、９２％）を澄明な油状物として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１５Ｈ１５Ｎ２Ｏ３Ｃｌの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３０７．０８４４、実測値３０７．０８４３。
【０３９５】
工程２：  メタノール（６．１７ml、１．５Ｍ）中の４−クロロ−５−フェノキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２．８４ｇ、９．２５mmol）の溶液を、６N塩酸水溶液（７．７１ml、１．２M）で処理した。反応溶液を１１０℃に加熱し、これを４時間撹拌し、次に完全に２５℃に放冷した。次に反応物を水（２００ml）で希釈した。得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、水（２×５０ml）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−クロロ−５−フェノキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．７８ｇ、８６％）を白色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１０Ｈ７Ｎ２Ｏ２Ｃｌの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］２２３．０２６９、実測値２２３．０２６９。
【０３９６】
工程３：  ４−クロロ−５−フェノキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．７６ｇ、７．９０mmol）、水（２９．６ml）、及び２N水酸化ナトリウム水溶液（４．２６ml）の混合物を含む圧力バイアルを、１０％ パラジウム担持炭（１７４mg、１０％ ４−クロロ−５−フェノキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの重量）で処理した。次に反応物を水素（５０psi）で加圧し、それを２４時間振とうした。得られた反応混合物を塩化メチレン（１００ml）及び水（１００ml）で希釈し、圭藻土パッドで濾過して、すすいだ。層を分離し、有機物を減圧下で濃縮した。次に水層を２N塩酸水溶液でｐＨ１〜２に酸性化した。得られた混合物を９０／１０ 塩化メチレン／メタノール（３×１００ml）で抽出した。これらの有機物を合わせた、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、すすいで、減圧下で濃縮し、５−フェノキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．４４ｇ、９６％）を白色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｏ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］１８９．０６５９、実測値１８９．０６５８。
【０３９７】
工程４：  ０℃に冷却したテトラヒドロフラン（３７．７ml、０．２M）中の５−フェノキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．４２ｇ、７．５４mmol）の溶液を、鉱油（３６２mg、９．０５mmol）中の６０％水素化ナトリウムの懸濁液で処理した。反応物を０℃で５分間撹拌し、次に２５℃で更に３０分間撹拌した。この後、反応物を２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０、１．９５ｇ、８．３０mmol）で処理した。次に反応物を５０℃に温め、それを１８時間撹拌した。この後、反応物を水（３００ml）と塩化メチレン（３×１００ml）に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、４０ｇ、２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−フェノキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．７２ｇ、６６％）を澄明な油状物として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３４３．１６５３、実測値３４３．１６５２。
【０３９８】
工程５：  メタノール（８．３ml、０．６M）中の３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−フェノキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．７０ｇ、４．９６mmol）の溶液を、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３７ml、５．４６mmol）で処理し、２５℃で４時間撹拌した。この後、反応物を水（１５０ml）に注ぎ、これを３N塩酸水溶液で酸性化して、次に９０／１０ 塩化メチレン／メタノール（３×１００ml）に抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−フェノキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸（１．６０ｇ、９８％）を白色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３２９．１４９６、実測値３２９．２４９６。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (br s, 2 H), 1.35-1.78 (m, 7 H), 1.86-2.05 (m, 1 H), 2.10-2.25 (m, 1 H), 5.31 (dd, J=10.9, 4.2 Hz, 1 H), 5.73 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 7.37 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 8.10 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 13.02 (br s, 1 H)。
【０３９９】
中間体２１
３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０４００】
【化６７】
2011516592.tif 000069
【０４０１】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２−トリフルオロメチル−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸を白色の固体（２．７４ｇ、最終工程の９５％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ１９Ｎ２Ｏ４Ｆ３の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３９７．１３７０、実測値３９７．１３６７。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (br s, 2 H), 1.25-1.77 (m, 7 H), 1.88-2.05 (m, 1 H), 2.09-2.23 (m, 1 H), 5.32 (dd, J=10.6, 3.9 Hz, 1 H), 5.92 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.52-7.66 (m, 2 H), 7.78-7.94 (m, 2 H), 8.17 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 13.06 (br s, 1 H)。
【０４０２】
中間体２２
３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０４０３】
【化６８】
2011516592.tif 000070
【０４０４】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び３−トリフルオロメチル−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸を白色の固体（７７４．７mg、最終工程の９３％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ１９Ｎ２Ｏ４Ｆ３の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３９７．１３７０、実測値３９７．１３６８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99-1.21 (m, 2 H), 1.35-1.77 (m, 7 H), 1.97 (ddd, J=13.7, 9.1, 4.3 Hz, 1 H), 2.15-2.26 (m, 1 H), 5.33 (dd, J=10.9, 4.3 Hz, 1 H), 5.87 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.71-7.81 (m, 3 H), 8.14 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 13.03 (br s, 1 H)。
【０４０５】
中間体２３
３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０４０６】
【化６９】
2011516592.tif 000071
【０４０７】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び４−トリフルオロメチル−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸を白色の固体（７１５．２mg、最終工程の８８％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ１９Ｎ２Ｏ４Ｆ３の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３９７．１３７０、実測値３９７．１３７１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99-1.20 (m, 2 H), 1.34-1.79 (m, 7 H), 1.91-2.05 (m, 1 H), 2.12-2.26 (m, 1 H), 5.33 (dd, J=10.8, 4.2 Hz, 1 H), 6.01 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.90 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 8.14 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 13.03 (br s, 1 H)。
【０４０８】
中間体２４
３−シクロペンチル−２−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０４０９】
【化７０】
2011516592.tif 000072
【０４１０】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２−メトキシ−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸を白色の固体（６１４．１mg、最終工程の９５％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ５の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３５９．１６０２、実測値３５９．１６０１。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (s, 2 H), 1.31-1.78 (m, 7 H), 1.86-2.06 (m, 1 H), 2.09-2.24 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 5.30 (dd, J=10.7, 4.1 Hz, 1 H), 5.59 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.05 (td, J=7.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.23-7.40 (m, 3 H), 8.10 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 13.02 (br s, 1 H)。
【０４１１】
中間体２５
３−シクロペンチル−２−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０４１２】
【化７１】
2011516592.tif 000073
【０４１３】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び３−メトキシ−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸を白色の固体として（１５９．４mg、最終工程の４２％）得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ５の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３５９．１６０２、実測値３５９．１６００。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (br s, 2 H), 1.31-1.80 (m, 7 H), 1.87-2.09 (m, 1 H), 2.09-2.25 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 5.31 (dd, J=11.0, 4.1 Hz, 1 H), 5.79 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H), 6.89-6.96 (m, 2 H), 7.42 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 13.03 (br s, 1 H)。
【０４１４】
中間体２６
３−シクロペンチル−２−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０４１５】
【化７２】
2011516592.tif 000074
【０４１６】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び４−メトキシ−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸を明黄色の固体（１１０．８mg、最終工程の８７％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (br s, 2 H), 1.34-1.80 (m, 7 H), 1.82-2.08 (m, 1 H), 2.10-2.24 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 5.30 (dd, J=10.9, 4.2 Hz, 1 H), 5.69 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.23 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 8.07 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 12.98 (br s, 1 H)。
【０４１７】
中間体２７
３−シクロペンチル−２−｛６−オキソ−４−［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−プロピオン酸
【０４１８】
【化７３】
2011516592.tif 000075
【０４１９】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する、中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−｛６−オキソ−４−［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−プロピオン酸を白色の固体（１００mg、最終工程の３２％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91-1.18 (m, 2 H), 1.31-1.86 (m, 11 H), 1.86-2.05 (m, 1 H), 2.06-2.21 (m, 1 H), 3.10-3.48 (m, 4 H), 5.26 (dd, J=10.7, 4.1 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.47-7.60 (m, 2 H), 8.00 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 13.06 (br s, 1 H)。
【０４２０】
中間体２８
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０４２１】
【化７４】
2011516592.tif 000076
【０４２２】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２，６−ジフルオロ−フェノールから出発し、２−ブロモ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（中間体１１）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸を白色の固体（１．４８ｇ、最終工程の８９％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３６１．０９７０、実測値３６１．０９６９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 (d, J=6.0 Hz, 6 H), 1.24-1.45 (m, 1 H), 1.84 (ddd, J=14.0, 9.5, 4.3 Hz, 1 H), 2.04-2.18 (m, 1 H), 5.39 (dd, J=11.1, 4.3 Hz, 1 H), 6.08 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.30-7.44 (m, 2 H), 7.44-7.57 (m, 1 H), 8.28 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 13.09 (br s, 1 H)。
【０４２３】
中間体２９
３−シクロブチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０４２４】
【化７５】
2011516592.tif 000077
【０４２５】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２，６−ジフルオロ−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロブチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１６）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロブチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸を白色の固体として（５２０．５mg、最終工程の８２％）を得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３５１．１１５１、実測値３５１．１１５２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44-1.56 (m, 1 H), 1.57-1.87 (m, 4 H), 1.87-2.01 (m, 1 H), 2.03-2.27 (m, 3 H), 5.17-5.28 (m, 1 H), 6.07 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.32-7.43 (m, 2 H), 7.43-7.58 (m, 1 H), 8.26 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 13.05 (br s, 1 H)。
【０４２６】
中間体３０
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸
【０４２７】
【化７６】
2011516592.tif 000078
【０４２８】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２，６−ジフルオロ−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１３）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸を白色の固体（５５５．８mg、最終工程の９６％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３７３．０９９５、実測値３７３．０９９４。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.28-3.37 (m, 1 H), 3.44 (dd, J=14.3, 4.7 Hz, 1 H), 5.64 (dd, J=11.1, 4.7 Hz, 1 H), 5.96 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.09-7.25 (m, 5 H), 7.30-7.41 (m, 2 H), 7.41-7.52 (m, 1 H), 8.19 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 13.24 (br s, 1 H)。
【０４２９】
中間体３１
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−エチル−ヘキサン酸
【０４３０】
【化７７】
2011516592.tif 000079
【０４３１】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２，６−ジフルオロ−フェノールから出発し、２−ブロモ−４−エチル−ヘキサン酸メチルエステル（中間体１７）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−エチル−ヘキサン酸を白色の固体（５９９．８mg、最終工程の８８％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３６７．１４６４、実測値３６７．１４６２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 (m, 6 H), 1.00 (br s, 1 H), 1.09-1.44 (m, 4 H), 1.93 (ddd, J=14.2, 9.4, 4.3 Hz, 1 H), 2.11 (ddd, J=14.2, 10.8, 4.0 Hz, 1 H), 5.38 (dd, J=10.8, 4.0 Hz, 1 H), 6.09 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.32-7.43 (m, 2 H), 7.43-7.57 (m, 1 H), 8.28 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 13.11 (br s, 1 H)。
【０４３２】
中間体３２
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸
【０４３３】
【化７８】
2011516592.tif 000080
【０４３４】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２，６−ジフルオロ−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（中間体１４）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸を白色の固体（２２３mg、最終工程の８８％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３８１．１２５７、実測値３８１．１２５７。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06-1.37 (m, 3 H), 1.38-1.49 (m, 1 H), 1.53-1.68 (m, 1 H), 1.86-2.03 (m, 1 H), 2.04-2.17 (m, 1 H), 3.04-3.29 (m, 2 H), 3.70-3.88 (m, 2 H), 5.42 (dd, J=10.7, 4.3 Hz, 1 H), 6.09 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.33-7.43 (m, 2 H), 7.43-7.56 (m, 1 H), 8.28 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 13.13 (br s, 1 H)。
【０４３５】
中間体３３
３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０４３６】
【化７９】
2011516592.tif 000081
【０４３７】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２，６−ジフルオロ−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１２）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸を白色の固体（１．３ｇ、最終工程の９９％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３７９．１４６４、実測値３７９．１４６３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.63-1.31 (m, 6 H) 1.33-2.19 (m, 7 H) 5.38 (dd, J=10.9, 3.9 Hz, 1 H) 6.08 (br s, 1 H) 7.24-7.56 (m, 3 H) 8.26 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 13.11 (br s, 1 H)。
【０４３８】
中間体３４
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸
【０４３９】
【化８０】
2011516592.tif 000082
【０４４０】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２，６−ジフルオロ−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（中間体１５）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸を明黄色の固体（１．３５ｇ、最終工程の９８％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.42 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 5.47 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.00 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.93-7.09 (m, 2 H), 7.22-7.55 (m, 4 H), 8.20 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 13.38 (br s, 1 H)。
【０４４１】
中間体３５
２−［４−（２−シクロヘキシル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−プロピオン酸
【０４４２】
【化８１】
2011516592.tif 000083
【０４４３】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２−シクロヘキシルフェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、２−［４−（２−シクロヘキシルフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオン酸（１７．１ｇ、７２％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１１．２；ＨＰＬＣ（０．１７％ アセトニトリル／水中のトリフルオロ酢酸、５０％〜１００％ アセトニトリル、勾配、１ml／分、Ｖｅｎｕｓｉｌ ＭＰ−Ｃ１８、Ｃ１８〜１５cm×４．６mm〜５μm）、２５４nm、９５．８％、２１４nm、９７．２％。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.04-1.77 (m, 19H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.22-2.31 (m, 1H), 2.59-2.66 (t, 1H), 5.27-5.32 (dd, J =10.2 Hz, 4.8 Hz, 1H), 5.88-5.89 (d, J =2.4 Hz, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.84-7.85 (d, J =2.7 Hz, 1H)。
【０４４４】
中間体３６
３−シクロペンチル−２−［４−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０４４５】
【化８２】
2011516592.tif 000084
【０４４６】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２−シクロペンチル−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［４−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（１２．８９ｇ、８８％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９７；ＨＰＬＣ（０．１％ アセトニトリル／水中のトリフルオロ酢酸、５０％〜１００％ アセトニトリル、勾配、１ml／分、Ｖｅｎｕｓｉｌ ＭＰ−Ｃ１８、Ｃ１８〜１５０cm×４．６mm〜５μm）、２１４nm、９７．３９％、２５４nm、９６．７２％。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.29-7.41 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 5.91-5.92 (d, J=3, 1H), 5.49-5.54 (m, 1H), 3.03-3.12 (m, 1H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H), 1.95-1.98 (d, J=9 Hz, 2H), 1.50-1.79 (m, 13H), 1.09-1.26 (m, 2H)。
【０４４７】
中間体３７
２−［４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−プロピオン酸
【０４４８】
【化８３】
2011516592.tif 000085
【０４４９】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及びビフェニル−２−オールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、２−［４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオン酸（１５．４ｇ、７５％）を固体として得た；ＨＰＬＣ（０．１７％ アセトニトリル／水中のトリフルオロ酢酸、５０％〜１００％ アセトニトリル、勾配、１ml／分、Ｖｅｎｕｓｉｌ ＭＰ−Ｃ１８、Ｃ１８−１５cm×４．６mm−５μm）、純度＞９６％（２１４nm）。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.97-1.10 (m, 2H), 1.45-1.69 (m, 7H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.17-2.22 (m, 1H), 5.39 (dd, J =10.5, 1H), 5.83 (s, 1H), 7.17 (d, J =7.5, 1H), 7.24-7.48 (m, 8H), 7.65 (s, 1H)。
【０４５０】
中間体３８
３−シクロペンチル−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０４５１】
【化８４】
2011516592.tif 000086
【０４５２】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及びナフタレン−１−オールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（９．１ｇ、８０％）を固体として得た；ＥＳＩ−ＭＳ ３７９［Ｍ＋Ｈ＋］；ＨＰＬＣ（０．１７％ アセトニトリル／水中のトリフルオロ酢酸、５０％〜１００％ アセトニトリル、勾配、１ml／分、Ｖｅｎｕｓｉｌ ＭＰ−Ｃ１８、Ｃ１８−１５cm×４．６mm−５μm）、＞９６％（純度）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22-8.21 (d, 1H), 8.05-7.91 (m, 3H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.42-7.39 (d, 1H), 5.78-5.77 (t, 1H), 5.53-5.48 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.85-1.14 (m, 9H)。
【０４５３】
中間体３９
３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０４５４】
【化８５】
2011516592.tif 000087
【０４５５】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（１３．０２ｇ、９０％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ ３８３［Ｍ＋Ｈ＋］；ＨＰＬＣ［水（０．１％ トリフルオロ酢酸）中のアセトニトリル（０．１％ トリフルオロ酢酸）＝５０％〜１００％、勾配、１ml／分、Ｖｅｎｕｓｉｌ ＭＰ−Ｃ１８、Ｃ１８〜１５cm×４．６mm−５μm）、２５４nm、９５％、２１４nm、９５％。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.15 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.50 (q, J=4.8 Hz, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.17-2.40 (m, 1H), 2.09-2.16 (m, 1H),1.50-1.90 (m, 11H), 1.14-1.21 (m, 2H)。
【０４５６】
中間体４０
２−［４−（２−アセチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−プロピオン酸
【０４５７】
【化８６】
2011516592.tif 000088
【０４５８】
工程１：  アセトン（６００ml）中の４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０、６０．０ｇ、０．２４mol）の溶液を、炭酸カリウム（２８．４ｇ、０．２１mol）、臭化テトラブチルアンモニウム（１．２ｇ）、ヨウ化カリウム（３８．４ｇ、０．２３mol）及び１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（３８．４ｇ、０．２８mol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１２０時間撹拌した。この後、反応物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１０ 酢酸エチル／石油エーテル）に付して、５−（２−アセチル−フェノキシ）−４−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１５ｇ、１８％）を得た。
【０４５９】
工程２：  ５−（２−アセチル−フェノキシ）−４−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１５．０ｇ、０．０４３mol）の溶液、濃縮した塩酸（３０ml）、水（４５ml）及びメタノール（１３０ml）を、２時間加熱還流した。この時、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を水（２００ml）に入れ、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。得られた物質を濾過により回収し、水及び石油エーテルですすぎ、乾燥させて、５−（２−アセチル−フェノキシ）−４−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（９．０ｇ、７９％）を得た；ＥＳＩ−ＭＳ ２６５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４６０】
工程３：  エタノール（１８０ml）中の５−（２−アセチル−フェノキシ）−４−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６ｇ、０．０２２７mol）及びパラジウム担持炭（２．５ｇ）の懸濁液を、加熱還流し、次にギ酸（１．２ｇ、０．０２３mol）で処理した。反応を還流下、１０分間撹拌し、次にギ酸アンモニウム（１．４３ｇ、０．０２３mol）を加えた。反応物を還流下、更に１０分間撹拌した。この時、第２のギ酸アンモニウム（０．３ｇ、０．００４８mol）を加えた。５分後、反応物を２５℃に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、５−（２−アセチル−フェノキシ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４．７ｇ、９０％）を得た；ＥＳＩ−ＭＳ ２３１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４６１】
工程４：  鉱油（３．６５ｇ）中の水素化ナトリウムを、テトラヒドロフラン（３４０ml）中の５−（２−アセチル−フェノキシ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１６．３ｇ、０．０７mol）の溶液に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に２０℃に温め、それを５０分間撹拌した。この後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ml）及び２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０、２５ｇ、０．１１mol）を反応物に加えた。次に反応物を５０℃に一晩温めた。この後、反応物を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、２−［４−（２−アセチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（２３．４ｇ、８６％）を得た；ＥＳＩ−ＭＳ ３８５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４６２】
工程５：  １，４−ジオキサン（２３０ml）及び塩酸（２３０ml）中の２−［４−（２−アセチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（２３．４ｇ、０．０６１mol）の溶液を、還流下、一晩撹拌した。この後、反応物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮し、アセトン（２００ml）で処理して、２５℃で１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、石油エーテル、アセトン、酢酸エチルで洗浄し、次に乾燥させて、２−［４−（２−アセチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−プロピオン酸（１２ｇ、５３％）を得た； ESI-MS 371 [M+H+]; HPLC:>98%(純度)。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (m, 2 H), 1.45 (m, 7H), 1.98 (m, 1H), 2.02 (m, 1H); 5.34 (m, 1H); 5.77 (s, 1H); 7.43 (m, 1H); 7.54 (m, 1H); 7.76 (m, 1H); 7.95 (m, 1H); 8.13 (m, 1H) 13.01 (s, 1H)。
【０４６３】
中間体４１
３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸
【０４６４】
【化８７】
2011516592.tif 000089
【０４６５】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２−メチル−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸（１２．２ｇ、７１％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４３．２；ＨＰＬＣ（０．１７％ アセトニトリル／水中のトリフルオロ酢酸、５０％〜１００％ アセトニトリル、勾配、１ml／分、Ｖｅｎｕｓｉｌ ＭＰ−Ｃ１８、Ｃ１８−１５cm×４．６mm−５μm）、２５４nm、９８．５％、２１４nm、９９．６％。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12-1.22 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 7H), 2.08-2.16 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.30-2.38 (m, 1H), 5.49-5.54 (dd, J =10.2, 4.8 Hz, 1H), 5.85-5.86 (d, J =2.7 Hz, 1H), 7.02-7.04 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.89-7.90 (d, J =2.7 Hz, 1H)。
【０４６６】
中間体４２
３−シクロペンチル−２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０４６７】
【化８８】
2011516592.tif 000090
【０４６８】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び３−フルオロ−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（１０．５ｇ、７１％）を得た； ESI-MS 347 [M+H+] HPLC:>96%(純度)。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1 H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.02-7.07 (t, 1H), 6.87-6.96 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.51-5.56 (m, 1H), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.12-2.14 (m, 1H), 1.50-1.80 (m, 7H), 1.15-1.17 (m, 2H)。
【０４６９】
中間体４３
３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０４７０】
【化８９】
2011516592.tif 000091
【０４７１】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２−フルオロ−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（１０．２ｇ、７０％）を得た；ＥＳＩ−ＭＳ ３４７［Ｍ＋Ｈ＋］；ＨＰＬＣ：＞９８％（純度）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.18-7.33 (m, 4H), 5.98 (s, 1H), 5.51-5.56 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 1.50-1.80 (m, 7H), 1.11-1.21 (m, 2H)。
【０４７２】
中間体４４
３−シクロペンチル−２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０４７３】
【化９０】
2011516592.tif 000092
【０４７４】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２，３−ジフルオロ−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（１４．９１ｇ、６３％）を白色の固体として得た； ESI-MS 364 [M+H+]; HPLC:>95%(純度)。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.90 (d, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 6.99-7.03 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.51-5.56 (m, 1H), 2.29-2.39 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 1.50-1.81 (m, 7H), 1.10-1.25 (m, 2H)。
【０４７５】
中間体４５
３−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０４７６】
【化９１】
2011516592.tif 000093
【０４７７】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２，４−ジフルオロ−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（１０ｇ、５３％）を白色の固体として得た；ＥＳＩ−ＭＳ ３６４［Ｍ＋Ｈ＋］；ＨＰＬＣ：＞９８％（純度）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.90 (d, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 6.94-7.05 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.50-5.55 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.09-2.16 (m, 1H), 1.50-1.79 (m, 7H), 1.14-1.21 (m, 2H)。
【０４７８】
中間体４６
３−シクロペンチル−２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０４７９】
【化９２】
2011516592.tif 000094
【０４８０】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２，５−ジフルオロ−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（１０．４ｇ、５９％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ ３６５［Ｍ＋Ｈ＋］；ＨＰＬＣ（０．１７％ アセトニトリル／水中のトリフルオロ酢酸、５０％〜１００％ アセトニトリル、勾配、１ml／分、Ｖｅｎｕｓｉｌ ＭＰ−Ｃ１８、Ｃ１８−１５cm×４．６mm−５μm）、純度＞９５％。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 1.01-2.19 (m, 11H)。
【０４８１】
中間体４７
３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０４８２】
【化９３】
2011516592.tif 000095
【０４８３】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２，６−ジフルオロ−フェノールより出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（１３．２ｇ、５８％）を白色の固体として得た；ＥＳＩ−ＭＳ ３６４［Ｍ＋Ｈ＋］；ＨＰＬＣ：＞９８％（純度）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93-7.94 (d, 1H), 7.22-7.39 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.51-5.56 (m, 1H), 2.29-2.39 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 1.44-1.81 (m, 7H), 1.10-1.25 (m, 2H)。
【０４８４】
中間体４８
３−シクロペンチル−２−［４−（２−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０４８５】
【化９４】
2011516592.tif 000096
【０４８６】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２−メタンスルホニル−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［４−（２−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（１５ｇ、６８％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０７；ＨＰＬＣ（０．１７％ アセトニトリル／水中のトリフルオロ酢酸、５０％〜１００％ アセトニトリル、勾配、１ml／分、Ｖｅｎｕｓｉｌ ＭＰ−Ｃ１８、Ｃ１８−１５cm×４．６mm−５μm）、純度９８％。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (m, 2H), 1.55 (m, 7H), 1.57 (s, 1H), 1.59 (s, 1H), 3.31 (s, 1H) , 5.31(m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.98 (m, 1H) , 8.19 (s, 1H)。
【０４８７】
中間体４９
３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（３−フェノキシ−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０４８８】
【化９５】
2011516592.tif 000097
【０４８９】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び３−フェノキシ−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（３−フェノキシ−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（９．０ｇ、６６％）を得た；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２１；純度＞９７％、ＨＰＬＣ状態：Ｃ１８ カラム４．６×１１２mm、５μm、１．０ml／分、水（０．１％ トリフルオロ酢酸）中のアセトニトリル（０．１％ トリフルオロ酢酸）＝１００％〜５０％、検出器２１４nm及び２５４nm。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.09-1.25 (m, 2H), 1.49-1.80 (m, 7H), 2.05-2.17 (m, 1H), 2.29-2.39 (m, 1H), 5.52 (dd, J =4.5, 10.5 Hz, 1H), 6.05 (d, J =2.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.82 (d, J =8.1 Hz, 1 H), 6.94 (d, J =8.1 Hz, 1 H), 7.05-7.20 (m, 3H), 7.27-7.42 (m, 3H), 7.81 (d, J =2.7 Hz, 1H)。
【０４９０】
中間体５０
３−シクロペンチル−２−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０４９１】
【化９６】
2011516592.tif 000098
【０４９２】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２−メチル−ピリジン−３−オールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（１０．４ｇ、６７％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ ３４４［Ｍ＋Ｈ＋］；ＨＰＬＣ（０．１７％ アセトニトリル／水中のトリフルオロ酢酸、５０％〜１００％ アセトニトリル、勾配、１ml／分、Ｖｅｎｕｓｉｌ ＭＰ−Ｃ１８、Ｃ１８−１５cm×４．６mm−５μm）、純度＞９５％（２１４nm）。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (bs, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 1.01-2.19 (m, 11H)。
【０４９３】
中間体５１
３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］プロピオン酸
【０４９４】
【化９７】
2011516592.tif 000099
【０４９５】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２−ピロリジン−１−イル−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］プロピオン酸（９ｇ、５７％）を黄色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ ３９８［Ｍ＋Ｈ＋］；ＨＰＬＣ［水（０．１％ トリフルオロ酢酸）中のアセトニトリル（０．１％ トリフルオロ酢酸）＝１００％〜５０％、勾配、１ml／分、Ｖｅｎｕｓｉｌ ＭＰ−Ｃ１８、Ｃ１８−１５cm×４．６mm−５μm］、２５４nm、９７％、２１４nm、９６％。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 7.15 (t, J =7.2Hz, 1H), 6.95 (d, J =7.5 Hz, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.25 (s, 4H), 2.31 (s, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.25-1.87 (m, 11H), 1.08-1.16 (m, 2H)。
【０４９６】
中間体５２
３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−ピペリジン−１−イル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０４９７】
【化９８】
2011516592.tif 000100
【０４９８】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２−（ピペリジン−１−イル）フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−ピペリジン−１−イル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（３．３ｇ、９７％）を白色の固体として得た；ＥＳＩ−ＭＳ ４１２［Ｍ＋Ｈ＋］；ＨＰＬＣ状態（アセトニトリル／水中の０．１７％ トリフルオロ酢酸、５０％〜１００％ アセトニトリル、勾配、１ml／分、Ｖｅｎｕｓｉｌ ＭＰ−Ｃ１８、Ｃ１８−１５cm×４．６mm−５μm）、純度＞９８％。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.08 (m, 4H), 5.99 (s, 1H), 5.52 (m, 1H), 2.93 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.60 (m, 13H), 1.16 (m, 2H)。
【０４９９】
中間体５３
３−シクロペンチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０５００】
【化９９】
2011516592.tif 000101
【０５０１】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２−モルホリン−４−イル−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（８．５ｇ、６４％）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ：４１４［Ｍ＋Ｈ＋］。ＨＰＬＣ：＞９９％（純度）。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.9 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 4H), 5.76 (s, 1H), 5.3 (m, 1H); 3.3 (m, 4H), 2.9 (m, 4H), 1.0-2.2 (m, 11H)。
【０５０２】
中間体５４
３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０５０３】
【化１００】
2011516592.tif 000102
【０５０４】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及びピリジン−３−オールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（１０．５ｇ、７２％）を固体として得た；ＥＳＩ−ＭＳ ３３０［Ｍ＋Ｈ＋］；ＨＰＬＣ：＞９６％（純度）。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (m, 2H), 1.52 (m, 7H), 2.01 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 13.00 (brs, 1H)。
【０５０５】
中間体５５
３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（キノリン−８−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０５０６】
【化１０１】
2011516592.tif 000103
【０５０７】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び８−ヒドロキシキノリンから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（キノリン−８−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（６．２ｇ、６４％）を固体として得た；ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８０．２；ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中の０．０５％ トリフルオロ酢酸、３０％〜９０％ アセトニトリル、勾配、１ml／分、Ｖｅｎｕｓｉｌ ＭＰ−Ｃ１８、Ｃ１８−１５cm×４．６mm−５μm）、２５４nm、９７．９％、２１４nm、９６．７％。1H-NMR (DMSO-d6、300MHz) δ 1.13-1.22 (m, 2H), 1.46-1.61 (m, 7H), 1.97-2.01 (m, 1H), 2.16-2.25 (m, 1H), 5.30-5.35 (dd, J =10.5, 3.9 Hz, 1H), 5.56-5.57 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.65-7.81 (m, 3H), 8.05-8.07 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.24-8.25 (d, J =2.7 Hz, 1H), 8.53-8.56 (d, J =8.1 Hz, 1H), 8.93-8.94 (d, J =3.0 Hz, 1H), 13.02 (s, br, 1H)。
【０５０８】
中間体５６
３−シクロペンチル−２−［４−（イソキノリン−５−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０５０９】
【化１０２】
2011516592.tif 000104
【０５１０】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及びイソキノリン−５−オールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［４−（イソキノリン−５−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（１０．１ｇ、７３％）を褐色の固体として得た；ESI-MS 380 [M+H+]; HPLC: >96% (純度)。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (m, 2H), 1.52 (m, 7H), 2.01 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 7.77 (m, 3H), 8.14 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.59 (m, 1H), 9.46 (s, 1H), 13.00 (s, 1H)。
【０５１１】
中間体５７
３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（キノリン−５−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０５１２】
【化１０３】
2011516592.tif 000105
【０５１３】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び５−ヒドロキシ−キノリンから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（キノリン−５−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（２０ｇ、８３％）固体として得た；ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８０．２；ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中の０．１７％ トリフルオロ酢酸、３０％〜９０％ アセトニトリル、勾配、１ml／分、Ｖｅｎｕｓｉｌ ＭＰ−Ｃ１８、Ｃ１８−１５cm×４．６mm−５μm）２５４nm、９５．８％；２１４nm、９９．８％。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.12-1.25 (m, 2H), 1.50-1.84 (m, 7H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.33-2.43 (m, 1H), 5.54-5.59 (dd, J =10.5, 4.5 Hz, 1H), 5.94-5.95 (d, J =2.7 Hz, 1H), 7.34-7.37 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.48-7.53 (dd, J =8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.74-7.80 (t, 1H), 8.00-8.01 (d, J =3.0 Hz, 1H), 8.14-8.16 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.28-8.31 (d, J =8.4 Hz, 1H), 9.02-9.03 (d, J =3.0 Hz, 1H)。
【０５１４】
中間体５８
２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−プロピオン酸
【０５１５】
【化１０４】
2011516592.tif 000106
【０５１６】
工程１：  アセトニトリル（５００ml）中の４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０、６０ｇ、０．２４mol）の溶液を、炭酸カリウム（３５．２ｇ、０．２６mol）及び２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（２９ｇ、０．２４mol）で処理した。得られた反応混合物を２時間加熱還流し、次に２５℃に放冷した。次に反応混合物を水と塩化メチレンに分配した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、すすぎ、減圧下で濃縮して、２−［５−クロロ−６−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルオキシ］−ベンゾニトリル（７９ｇ、９９％）を得た；ＥＳＩ−ＭＳ ３３２［Ｍ＋Ｈ＋］；ＨＰＬＣ：＞９９％（純度）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.76 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 1H), 6.07-6.10 (d, 1H), 4.12-4.16 (d, 1H), 3.73-3.80 (t, 1H), 2.15-1.60 (m, 6H)。
【０５１７】
工程２：  メタノール（３７０ml）中の２−［５−クロロ−６−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルオキシ］−ベンゾニトリル（６１．８ｇ、０．１９mol）の溶液を、６N塩酸水溶液（１８５ml）で処理した。反応物を９０℃で４時間撹拌し、次に２５℃に放冷した。反応物を水で希釈した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、２−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（４３．１ｇ、９４％）を得た；ＥＳＩ−ＭＳ ２４８［Ｍ＋Ｈ＋］；ＨＰＬＣ：＞９９％（純度）。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (s, 1H), 7.96-7.99 (m, 2H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 2H)。
【０５１８】
工程３：  濃縮した硫酸（１５０ml）中の２−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（４３．１ｇ、０．１７mol）の溶液を、１１０℃で１時間撹拌し、次に２５℃に放冷した。反応物を氷水に滴下した。得られた沈殿物を濾過により回収し、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、２−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（４４．５ｇ、９６％）を白色の固体として得た；ＥＳＩ−ＭＳ ２６６［Ｍ＋Ｈ＋］；ＨＰＬＣ：＞９７％（純度）。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H)。
【０５１９】
工程４：  エタノール（１００ml）中の２−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（４４．５ｇ、０．１７mol）の溶液を、１０％ パラジウム担持炭（４．５ｇ）及びギ酸アンモニウム（２１．１ｇ、０．３４mol）で処理した。得られた混合物を５分間加熱還流した。次に反応物を２５℃に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（３１．１ｇ、８０％）を白色の固体として得た；ＥＳＩ−ＭＳ ２３２［Ｍ＋Ｈ＋］；ＨＰＬＣ：＞９５％（純度）。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.95-7.96 (d, 1 H), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.29-7.31 (d, 1H), 5.83-5.84 (d, 1H)。
【０５２０】
工程５：  塩化メチレン及びトリエチルアミン（６５．５ｇ、０．６５mol）中の２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（３１．１ｇ、０．１４mol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（６２．２ｇ、０．３０mol）を滴下して処理した。得られた溶液を２５℃で５分間撹拌した。この後、反応物を２N塩酸水溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、すすいで、減圧下で濃縮して、２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（２５．１ｇ、８７％）を白色の固体として得た；ＥＳＩ−ＭＳ ２１４［Ｍ＋Ｈ＋］；ＨＰＬＣ：＞９５％（純度）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.75 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71-7.81 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 5.98 (s, 1H)。
【０５２１】
工程６：窒素下、−１０℃に冷却したテトラヒドロフラン（３００ml）中の２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（１３．４ｇ、６２．９mmol）の溶液を、鉱油（３．５ｇ、８８．１mmol）中の６０％水素化ナトリウムの懸濁液で処理した。反応物を−１０℃で１０分間撹拌し、次に２５℃に温め、これを更に４０分間撹拌した。この後、反応物を２−ブロモ−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（中間体１０、１７．７ｇ、７５．５mmol）で処理した。反応物を５０℃に１８時間温めた。この後、反応物を水と塩化メチレンに分配した。水層を塩化メチレンで抽出しなおした。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、すすいで、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１４．７ｇ、６３％）を淡黄色の固体として得た；ＥＳＩ−ＭＳ ３６８［Ｍ＋Ｈ＋］；ＨＰＬＣ：＞９２％（純度）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.69-7.79 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.52-5.57 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.28-2.37 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 1H), 1.48-1.81 (m, 7H), 1.11-1.28 (m, 2H)。
【０５２２】
工程７：メタノール（３０ml）中の２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（３０ｇ、８２mmol）の溶液を、４N水酸化ナトリウム水溶液（２６．５ml、１０６mmol）で処理し、２５℃で１８時間撹拌した。この時点で反応物を減圧下で濃縮し、次に水で希釈した。半透明の水溶液を１N 塩酸水溶液でｐＨ４〜５に酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、すすいで、減圧下で乾燥させて、２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−プロピオン酸（１２．０ｇ、４１％）を白色の固体として得た；ＥＳＩ−ＭＳ ３５４［Ｍ＋Ｈ＋］；ＨＰＬＣ：＞９６％（純度）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.51-5.56 (m, 1H), 2.29-2.39 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.44-1.82 (m, 7H), 1.09-1.22 (m, 2H)。
【０５２３】
中間体５９
３−シクロペンチル−２−（４−シクロペンチルメトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸
【０５２４】
【化１０５】
2011516592.tif 000107
【０５２５】
工程１：  ４−クロロ−５−シクロペンチルメトキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体６０、０．７５ｇ、３．２７mmol）、水（１２ml）、及び２N水酸化ナトリウム水溶液（２．１ml）の混合物を含有する圧力バイアルを、１０％パラジウム担持炭（７５．１mg、１０重量％の４−クロロ−５−シクロペンチルメトキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）で処理した。次に反応物を水素（４０psi）で加圧し、それを一晩振とうした。得られた反応混合物を水素化から除去し、次にヒートガンで温め、濾紙ですばやく濾過した。フィルターケーキを温水及び塩化メチレンですすいだ。濾液を濾紙で濾過し、残留触媒を除去し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、有機物を除去した。濃縮した水層を１N塩酸水溶液で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水ですすぎ、次に減圧下で乾燥させて、５−シクロペンチルメトキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４９９．６mg、７８％）をオフホワイトの固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値 １９５．１１２８、実測値１９５．１１２８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23-1.38 (m, 2 H), 1.46-1.67 (m, 4 H), 1.68-1.82 (m, 2 H), 2.23-2.34 (m, 1 H), 3.87 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 6.17 (s, 1 H), 7.65 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 12.61 (br s, 1 H)。
【０５２６】
工程２：  ０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１２ml、０．２１M）中の５−シクロペンチルメトキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４９４．８mg、２．５４mmol）の溶液を、鉱油（０．１２ｇ、３．０mmol）中の６０％ 水素化ナトリウム懸濁液で処理した。反応物を０℃で５分間撹拌し、次に２５℃で更に３０分間撹拌した。この後、反応物を、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０、０．６７ｇ、２．８４mmol）で処理した。次に反応物を５０℃に温め、それを一晩撹拌した。反応物を２５℃で２日間放置した。この後、反応物を水（７５ml）と塩化メチレン（３×７５ml）に分配した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×７５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、すすいで、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ ４０ｇ、１０〜３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−シクロペンチル−２−（４−シクロペンチルメトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（７１３．９mg、８０％）を得て清澄な明黄色の油状物として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３４９．２１２２、実測値３４９．２１２０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (m, 2 H), 1.23-1.82 (m, 15 H), 1.87-1.98 (m, 1 H), 2.05-2.23 (m, 1 H), 2.23-2.37 (m, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.91 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 5.39 (dd, J=10.9, 4.3 Hz, 1 H), 6.31 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=2.8 Hz, 1 H)。
【０５２７】
工程３：  メタノール（１．３ml、１．５５M）中の３−シクロペンチル−２−（４−シクロペンチルメトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（７０２．６ｇ、２．０１mmol）の溶液を、４N 水酸化ナトリウム水溶液（０．５５ml、２．２２mmol）で処理し、２５℃で一晩撹拌した。この後、反応物を減圧下で濃縮した。次に、得られた個体を水（３０ml）及び１N 水酸化ナトリウム水溶液（２０ml）に取り、塩化メチレン（１×３０ml）で抽出した。次に水層を３N塩酸水溶液で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させた。最初の有機物を１N水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）で処理し、減圧下で濃縮し、次に３Ｎ塩酸水溶液で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させた。合わせた個体から３−シクロペンチル−２−（４−シクロペンチルメトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸（４９０．５mg、７３％）を白色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３３５．１９６６、実測値３３５．１９６４。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95-1.18 (m, 2 H), 1.24-1.82 (m, 15 H), 1.94 (ddd, J=13.6, 9.0, 4.0 Hz, 1 H), 2.16 (ddd, J=13.8, 11.1, 5.1 Hz, 1 H), 2.25-2.36 (m, 1 H), 3.90 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 5.31 (dd, J=11.1, 4.0 Hz, 1 H), 6.29 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 12.92 (br s, 1 H)。
【０５２８】
中間体６０
４−クロロ−５−シクロペンチルメトキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０５２９】
【化１０６】
2011516592.tif 000108
【０５３０】
工程１：  シクロペンチル−メタノールのナトリウム塩を、シクロペンチル−メタノール（３２ml）を固体金属ナトリウム（０．４１ｇ、１７．８mmol）で２５℃で処理することにより生成した。反応物を２５℃で１．５時間撹拌し、次に５０℃に約２時間温めた。この後、反応物を、４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０、３．０ｇ、１２．０４mmol）で処理した。反応物を８５℃に１時間加熱した。この後、反応物を２５℃に冷却し、２５℃で一晩撹拌した。この後、反応物を減圧下で濃縮した。次に残留物を水（２５０ml）と酢酸エチル（１×２５０ml）に分配した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、酢酸エチルですすいで、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ １２０ｇ、１０〜３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、４−クロロ−５−シクロペンチルメトキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．６４ｇ、４４％）をオフホワイトの固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１５Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｃｌの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３３５．１１３３、実測値３３５．１１３２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26-1.39 (m, 2 H), 1.45-1.82 (m, 10 H), 1.90-2.00 (m, 1 H), 1.99-2.14 (m, 1 H), 2.23-2.38 (m, 1 H), 3.52-3.73 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 4.26 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 5.87 (dd, J=10.6, 1.6 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H)。
【０５３１】
工程２：  メタノール（１０ml、０．５２Ｍ）中の４−クロロ−５−シクロペンチルメトキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．６３ｇ、５．２１mmol）の溶液を、６N 塩酸水溶液（４．４ml）で処理した。反応溶液を１１０℃に加熱し、それを２．５時間撹拌し、次に２５℃に放冷した。次に反応物を水（１００ml）で希釈し、４N 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性ｐＨにした。この溶液を塩化メチレン（１×１００ml）で抽出した。次に水層を３N 塩酸水溶液で酸性化した。得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−クロロ−５−シクロペンチルメトキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．０６mg、８９％）を白色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２Ｏ２Ｃｌの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］２２９．０７３９、実測値２２９．０７３８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26-1.40 (m, 2 H), 1.47-1.68 (m, 4 H), 1.70-1.82 (m, 2 H), 2.22-2.38 (m, 1 H), 4.22 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 13.28 (br s, 1 H)。
【０５３２】
中間体６１
３−シクロペンチル−２−（４−シクロペンチルオキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸
【０５３３】
【化１０７】
2011516592.tif 000109
【０５３４】
シクロペンタノール及び４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）並びに２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）から出発する中間体５９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−（４−シクロペンチルオキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸を白色の固体（２４４．７mg、８８％、合計又は最終工程）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３２１．１８０９、実測値３２１．１８０８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96-1.17 (m, 2 H), 1.35-1.78 (m, 13 H), 1.87-2.01 (m, 3 H), 2.15 (ddd, J=13.8, 11.0, 5.0 Hz, 1 H), 4.81-4.90 (m, 1 H), 5.31 (dd, J=11.0, 4.2 Hz, 1 H), 6.26 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 12.92 (br s, 1 H)。
【０５３５】
中間体６２
２−（５−クロロ−４−シクロペンチルメトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸
【０５３６】
【化１０８】
2011516592.tif 000110
【０５３７】
工程１：  ０℃に冷却したテトラヒドロフラン（６．５ml、０．２M）中の４−クロロ−５−シクロペンチルメトキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体６０、２９７．５mg、１．３０mmol）の溶液を、鉱油（６２．９mg、１．５７mmol）中の６０％水素化ナトリウムの懸濁液で処理した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃で更に３０分間撹拌した。この後、反応物を２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０、０．３４ｇ、１．４４mmol）で処理した。次に反応物を５０℃に温め、それを一晩撹拌した。この後、反応物を水（７５ml）と塩化メチレン（３×７５ml）に分配した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×７５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ ４０ｇ、１０〜３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（５−クロロ−４−シクロペンチルメトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−４−エチル−ヘプタン酸メチルエステル（３５１mg、７０％）を澄明な油状物として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ２７Ｎ２Ｏ４Ｃｌの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３８３．１７３２、実測値３８３．１７３１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97-1.20 (m, 2 H), 1.28-1.83 (m, 15 H), 1.95-2.05 (m, 1 H), 2.19 (ddd, J=14.0, 10.8, 5.1 Hz, 1 H), 2.26-2.37 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 4.27 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 5.45 (dd, J=10.8, 4.4 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H)。
【０５３８】
工程２：  メタノール（０．６ml、１．４９M）中の２−（５−クロロ−４−シクロペンチルメトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−４−エチル−ヘプタン酸メチルエステル（３４１．７mg、０．８９mmol）の溶液を、４N水酸化ナトリウム水溶液（０．２４ml、０．９８mmol）で処理し、２５℃で３．５時間撹拌した。この後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ml）で希釈し、１N塩酸水溶液で酸性化した。得られたガム状の固体を濾過により回収し、水ですすぎ、減圧下で乾燥させて、２−（５−クロロ−４−シクロペンチルメトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−４−エチル−ヘプタン酸（２９６．１mg、９０％）をべたついた白色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１８Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｃｌの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３６９．１５７６、実測値３６９．１５７５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96-1.19 (m, 2 H), 1.28-1.84 (m, 15 H), 1.91-2.03 (m, 1 H), 2.15-2.27 (m, 1 H), 2.27-2.38 (m, 1 H), 4.26 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 5.37 (dd, J=11.0, 4.2 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 13.10 (br s, 1 H)。
【０５３９】
中間体６３
３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０５４０】
【化１０９】
2011516592.tif 000111
【０５４１】
工程１：  テトラヒドロフラン（１６．７ml、０．２４M）中の４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０、１．０ｇ、４．０１mmol）の溶液を、（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル（７４３mg、４．０１mmol）で処理し、続いてカリウムtert−ブトキシド（６７６mg、６．０２mmol）で処理した。反応物を８０℃で２時間加熱した。この後、反応物を２５℃に冷却し、それを一晩撹拌した。次に、反応混合物を水（１００ml）と塩化メチレン（３×７５ml）に分配した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ、４０ｇ、２０〜４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、［５−クロロ−６−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル（０．７３ｇ、４５％）を黄色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｆ３Ｃｌの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３９８．０８７８、実測値３９８．０８７８。
【０５４２】
工程２：  濃縮した塩酸（８．４ml）、氷酢酸（２．１ml）及び水（２．１ml）（４：１：１、０．１１M）中の［５−クロロ−６−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル（５５０mg、１．３８mmol）の混合物を、１２０℃に一晩加熱した。この後、反応物を２５℃に冷却し、次に氷に注ぎ、続いて再少量の水ですすいだ。得られた水性の混合物を、４N水酸化ナトリウム水溶液で処理することによりｐＨ＝４〜５にした。得られた褐色の個体を濾過により回収した。続けて固体を水（２×１０ml）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−クロロ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．２４ｇ、６２％）を褐色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１２Ｈ８Ｎ２ＯＦ３Ｃｌの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］２８９．０３５０、実測値２８９．０３５０。
【０５４３】
工程３：  ４−クロロ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３２８．１mg、１．１mmol）、エタノール（１２．１ml）、及び２N水酸化ナトリウム水溶液（０．６１ml）の混合物を含有する圧力バイアルを、１０％ パラジウム担持炭（１２１mg）で処理した。次に反応物を水素（５０psi）で加圧し、それを２０時間振とうした。得られた反応混合物を水素化装置から取り除き、次に圭藻土パッドで濾過して、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、有機物を除去した。得られた残留物を９０／１０ 塩化メチレン／メタノール（７５ml）及び水（４０ml）に取った。水層を２N 塩酸水溶液でｐＨ＝１に酸性化し、層を分離した。次に水層を、９０／１０ 塩化メチレン／メタノール溶液（２×７５ml）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２２３mg、７７％）を黄色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１２Ｈ９Ｎ２ＯＦ３の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］２５５．０７４０、実測値２５５．０７４０。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.05 (s, 2 H), 6.28 (s, 1 H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.69 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 12.96 (br. s., 1 H)。
【０５４４】
工程４：  ０℃に冷却されたテトラヒドロフラン（４．３２ml、０．２M）中の５−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２１９．６mg、０．８６mmol）の溶液を、鉱油（４１mg、１．０３mmol）中の水素化ナトリウムの６０％ 懸濁液で処理した。反応物を０℃で５分間撹拌し、次に２５℃で更に３０分間撹拌した。この後、反応物を、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０、２２３mg、０．９５mmol）で処理した。次に反応物を５０℃に温め、それを一晩撹拌した。この後、反応物を水（１５０ml）及び塩化メチレン（３０ml）で希釈し、得られた二重層を塩化メチレン（３×７５ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ、４０ｇ、２５〜４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（１５５．９mg、４４％）を黄色の油状物として得た；  ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ２Ｏ３Ｆ３の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４０９．１７３４、実測値４０９．１７３３。
【０５４５】
工程５：  メタノール（０．６１ml、０．６M）中の３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（１４９．４mg、０．３６mmol）の溶液を、４N水酸化ナトリウム水溶液（０．１ml、０．４０mmol）で処理し、２５℃で３時間撹拌した。この後、反応物を水（５０ml）及び９０／１０ 塩化メチレン／メタノール（３０ml）に注ぎ、２N 塩酸水溶液で酸性化して、次に９０／１０ 塩化メチレン／メタノール（３×３０ml）に抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（１３０．６mg、９０％）を黄色の固体として得た。この物質を更に精製しないで使用した；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｆ３の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３９５．１５７７、実測値３９５．１５７４。
【０５４６】
中間体６４
３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０５４７】
【化１１０】
2011516592.tif 000112
【０５４８】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び（３−トリフルオロメチル−フェニル）アセトニトリルから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体６３に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（２００．１mg、工程５の７０％）を黄色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｆ３の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３９５．１５７７、実測値３９５．１５７６。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (br s, 2 H), 1.30-1.78 (m, 7 H), 1.83-2.05 (m, 1 H), 2.07-2.24 (m, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 5.31 (dd, J=10.6, 4.2 Hz, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 7.50-7.69 (m, 3 H), 7.73 (s, 1 H), 7.95 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 12.97 (br s, 1 H)。
【０５４９】
中間体６５
３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０５５０】
【化１１１】
2011516592.tif 000113
【０５５１】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリルから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体６３に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（１７５mg、工程５の８８％）をオフホワイトの固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｆ３の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３９５．１５７７、実測値３９５．１５７６。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91-1.21 (m, 2 H), 1.33-1.75 (m, 7 H), 1.82-2.04 (m, 1 H), 2.07-2.24 (m, 1 H), 3.96 (s, 2 H), 5.31 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 7.09-7.25 (m, 2 H), 7.37-7.53 (m, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 12.97 (br s, 1 H)。
【０５５２】
中間体６６
３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２，３，６−トリメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０５５３】
【化１１２】
2011516592.tif 000114
【０５５４】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２，３，６−トリメチル−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する、中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２，３，６−トリメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸を白色の固体（１１．５ｇ、最終工程の５８％）として得た；ＬＣ−ＭＳ ３７１［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝３．９２分間 ＨＰＬＣの純度：９８．５％（２１４nm）、９９．２％（２５４nm）、ｔＲ＝９．９２分。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, 1H, J =2.7 Hz), 7.02 (s, 2H), 5.74 (d, 1H, J =2.7 Hz), 5.52 (dd, 1H, J1 =10.2 Hz, J2 =5.4 Hz), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.79-1.49 (m, 7H), 1.25-1.14 (m, 2H)。
【０５５５】
中間体６７
３−シクロペンチル−２−［４−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０５５６】
【化１１３】
2011516592.tif 000115
【０５５７】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−オールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［４−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸を白色の固体（１４ｇ、最終工程の９１％）として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．７３分、３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．５２分、２１４nmで９８．９９％、２５４nmで９９．３２％。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.99 (s, 1H), 7.17-6.89 (m, 3H), 5.87 (s, 1H), 5.52-5.48 (m, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.81-1.52 (m, 7H), 1.45 (s, 6H), 1.20-1.14 (m, 2H)。
【０５５８】
中間体６８
２−［４−（２−tert−ブチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−プロピオン酸
【０５５９】
【化１１４】
2011516592.tif 000116
【０５６０】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２−tert−ブチル−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、２−［４−（２−tert−ブチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−プロピオン酸を白色の固体（１３．２ｇ、最終工程の８１％）として得た；ＬＣ−ＭＳ ３８５．２［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝５．８６分 ＨＰＬＣの純度：９５．７％（２１４nm）、８８．８％（２５４ｍｎ）、ｔＲ＝７．８７。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.85 (s, 1H), 7.83 (m, 1H, J =2.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J =4.5 Hz), 7.20 (m, 2H), 6.97 (d, 1H, J =7.5 Hz), 6.06 (d, 1H, J =2.4 Hz), 5.36 (dd, 1H, J1 =9.6 Hz, J2 =4.2 Hz), 2.33-2.20 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.66-1.14 (m, 7H), 1.33 (s, 9H), 1.17-1.05 (m, 2H)。
【０５６１】
中間体６９
３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジメチル−シクロへキシルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０５６２】
【化１１５】
2011516592.tif 000117
【０５６３】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２，６−ジメチル−シクロヘキサノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体７２に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジメチル−シクロへキシルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（１０．５ｇ、最終工程の８６％）を得た；ＬＣ−ＭＳ：３６３（Ｍ＋１）＋、ｔＲ＝５．０３分 ＨＰＬＣの純度：ｔＲ＝１０．３分、９９．３％（２１４nm）、９９．０％（２５４nm）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.89 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 6.96-6.82 (m, 1H), 5.36 (dd, 1H, J =10.8 Hz, J =3.9 Hz), 4.58-4.15 (m, 1H), 2.20-0.76 (m, 25H)。
【０５６４】
中間体７０
３−シクロペンチル−２−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０５６５】
【化１１６】
2011516592.tif 000118
【０５６６】
工程１：  ５７％ヨウ化水素酸水溶液（５０ml）中の４，５−ジクロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５ｇ、３０．３mmol）の溶液を、１５０℃で２４時間撹拌した。溶液を２５℃に冷却した。得られた固体を濾過により回収し、チオ硫酸ナトリウム（２´１６ml）及び水（２´１０ml）の溶液で洗浄して、５−ヨード−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを黄色の固体（５ｇ、６０．０％）として得た。
【０５６７】
工程２：  テトラヒドロフラン（５００ml）中の５−ヨード−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６６ｇ、０．３０mol）の溶液を、パラ−トルエンスルホナートピリジニウム（１４．３ｇ、０．０５７mol）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５２ml）で処理した。反応混合物を還流下５時間撹拌した。この時、反応物を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３２．５ml）の他のアリコートで処理した。溶液を還流下一晩撹拌した。この時、溶液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／２）に付して、５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８９ｇ、９８％）を得た。
【０５６８】
工程３：  アセトニトリル（３０ml）中の５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．５８ｇ、１．９０mmol）、２，３−ジクロロ−フェノール（０．３１ｇ、１．９０mmol）、及び炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０８mmol）の混合物を、５時間加熱還流した。この時、反応物５mlを密閉した管の反応器に移し、炭酸カリウム（０．１ｇ）の他のアリコートで処理した。次に反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。これで５−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４８mg）を得た。残った最初の反応混合物を減圧下で濃縮し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ml）及び炭酸カリウム（０．３ｇ）に入れた。混合物を１２０℃で４時間撹拌した。５−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを白色の固体（０．３８ｇ、５９％）として得た。
【０５６９】
工程４：  ５−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンから出発する中間体１８工程４に概説された反応と同様の方法により、５−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを白色の固体（１８９mg、６６％）として得た。
【０５７０】
５−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９工程４〜５に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（１２ｇ、最終工程の７８％）を得た；ＬＣ−ＭＳ：３０７［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝２．５０分 ＨＰＬＣ：２１４nmで３０．３１％、２５４nmで９０．７１％、ｔＲ＝３．８１分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J =2.1 Hz), 5.79 (d, 1H, J =10.2 Hz), 3.95 (d, 1H, J =12.3 Hz), 3.58 (d, 1H, J =3.3 Hz), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 4H)。
【０５７１】
中間体７１
３−シクロペンチル−２−［４−（７−メチル−インダン−４−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０５７２】
【化１１７】
2011516592.tif 000119
【０５７３】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び７−メチル−インダン−４−オールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［４−（７−メチル−インダン−４−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（１０ｇ、最終工程の８６％）を得た；ＬＣ−ＭＳ：３８３［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝３．７７分 ＨＰＬＣ：２１４nmで９７．７５％、２５４nmで９８．８１％、ｔＲ＝７．９８分。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, 1H, J =2.4 Hz), 7.01 (d, 1H, J =8.1 Hz), 6.77 (d, 1H, J =8.1 Hz), 5.88 (d, 1H, J =2.4 Hz), 5.49 (dd, 1H, J1 =10.2 Hz, J2 =4.8 Hz), 2.87 (t, 2H, J =7.5 Hz), 2.77 (t, 2H, J =7.5 Hz), 2.26 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.80-1.49 (m, 7H), 1.25-1.14 (m, 4H)。
【０５７４】
中間体７２
２−（４−シクロブトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸
【０５７５】
【化１１８】
2011516592.tif 000120
【０５７６】
工程１：  テトラヒドロフラン（２００ml）中のシクロブタノール（７．２ｇ、１００mmol）の溶液を水素化ナトリウム（３．６ｇ、１５０mmol）で処理し、２５℃で１５分間撹拌した。この時、テトラヒドロフラン中の４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０、２０．０ｇ、８０mmol）を滴下した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。この時、反応物を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（８／１ 石油エーテル／酢酸エチル）に付して、４−クロロ−５−シクロブトキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１６．３ｇ、７２％）を得た。
【０５７７】
４−クロロ−５−シクロブトキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９（工程２〜５）に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、２−（４−シクロブトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（９．０ｇ、最終工程の９８％）を得た；ＬＣ−ＭＳ：３０７（Ｍ＋１）＋、ｔＲ＝４．１７分 ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１２．７１分、（２１４nm、９８．６％）、（２５４nm、９９．０％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.86 (s, 1H, broad), 7.80 (d, 1H J =4.8Hz), 6.61 (d, 1H, J =5.1Hz), 5.36 (dd, 1H, J =10.8 Hz, J =3.9 Hz), 4.58-4.14 (m, 1H), 2.20-0.76 (m, 17H)。
【０５７８】
中間体７３
３−シクロペンチル−２−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０５７９】
【化１１９】
2011516592.tif 000121
【０５８０】
工程１：  ５７％ヨウ化水素酸水溶液（５０ml）中の４，５−ジクロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５ｇ、３０．３mmol）の溶液を、１５０℃で２４時間撹拌した。溶液を２５℃に冷却し、得られた固体を濾過し、チオ硫酸ナトリウム（１６ml×２）で洗浄し、次に水（１０ml×２）で洗浄して、５−ヨードピリダジン−３（２Ｈ）−オンを黄色の固体（５ｇ、６０．０％）として得た。
【０５８１】
工程２：  テトラヒドロフラン（１０００ml）中の５−ヨードピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５２ｇ、２３４mmol）の溶液を、水素化ナトリウム（１１．２ｇ、２８０mmol）で０℃で処理した。混合物を０℃で５〜１０分間撹拌し、次に２５℃で更に４０〜５０分間撹拌した。この時、反応混合物を２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０、７２．６ｇ、２８１mmol）で処理した。得られた反応混合物を５０℃で１８時間加熱し、２５℃に放冷した。次に反応混合物を水（５００ml）と塩化メチレン（５００ml）に分配した。水層を塩化メチレン（１×３００ml）で逆抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（８／１ 酢酸エチル／石油エーテル）に付して、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（６０．１ｇ、６８．３％）を得た。
【０５８２】
工程３：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．３８ｇ、１mmol）の溶液を、３−フルオロ−ピリジン−２−オール（０．１５ｇ、１mmol）及び炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．２mmol）で処理した。反応物を１２０℃で４時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水と塩化メチレンに分配した。水層を塩化メチレンで逆抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（１／１ 酢酸エチル／石油エーテル）に付して、３−シクロペンチル−２−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（０．１９ｇ、５３％）を得た。
【０５８３】
工程４：  ６N 塩酸水溶液（４０ml）中の３−シクロペンチル−２−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（３ｇ、８．３mmol）の混合物を、３６時間加熱還流した。この時、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、３−シクロペンチル−２−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（２．１ｇ、７３％）を得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．０７分、３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．７８分、２１４nmで９７．０１％、２５４nmで９７．７９％。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.11 (s, 1H), δ 8.25 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.40-6.34 (m, 1H), 5.39 (dd, 1H, J =10.5 Hz, J =3.9 Hz), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.71-1.44 (m, 7H), 1.19-1.07 (m, 2H)。
【０５８４】
中間体７４
３−シクロペンチル−２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０５８５】
【化１２０】
2011516592.tif 000122
【０５８６】
工程１：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ml）中の１Ｈ−インドール−４−オール（３．５ｇ、２６．６mmol）の溶液を、炭酸カリウム（５．４ｇ、３９mmol）及び３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（中間体７３工程２、１０ｇ、２６．６mmol）で処理した。得られた反応混合物を１２０℃に２時間加熱した。この時、反応物を２５℃に冷却し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水と塩化メチレンに分配した。水相を塩化メチレンで逆抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーに付して、３−シクロペンチル−２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステルを明油状物（６．１ｇ、６０％）として得た。
【０５８７】
工程２：  メタノール（３ml）中の３−シクロペンチル−２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（５００mg、１．３mmol）の溶液を、４N 水酸化ナトリウム水溶液（６３mg、１．５７mmol）で処理した。反応溶液を２５℃で一晩撹拌した。この時、反応混合物を水（１０ml）で希釈し、１N塩酸水溶液でｐＨ＝２まで酸性化した。水相を酢酸エチル（３×２０ml）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーに付して、３−シクロペンチル−２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸をオフホワイトの固体（０．２ｇ、４２％）として得た；ＬＣ−ＭＳ：３６８［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝４．２１分間 ＨＰＬＣの純度：９５．１％（２５４nm）、９６．６％（２１４nm）、ｔＲ＝７．２６分。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 13.00 (s, 1H), 11.50 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J =2.4 Hz), 7.42 (d, 2H, J =7.8 Hz), 7.17 (t, 1H, J =7.8 Hz), 6.89 (d, 1H, J =7.8 Hz), 6.26 (s, 1H), 5.63 (d, 1H, J =2.4 Hz), 5.31 (dd, 1H, J1 =10.5 Hz, J2 =4.2 Hz), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.59-1.44 (m, 7H), 1.18-1.04 (m, 2H)。
【０５８８】
中間体７５
３−シクロペンチル−２−［４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０５８９】
【化１２１】
2011516592.tif 000123
【０５９０】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び３−ヒドロキシ−２−メチル−ピラン−４−オンから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸を白色の固体（３．４ｇ、最終工程の３０％）として得た；ＬＣ−ＭＳ：３６１．１［Ｍ＋１］＋ｔＲ＝３．１０分、ＨＰＬＣの純度：９７．７％（２１４nm）、９．０％（２５４nm）、ｔＲ＝５．７９分。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J =5.4 Hz), 6.59 (d, 1H, J =5.4 Hz), 6.15 (s, 1H), 5.57 (dd, 1H, J1 =10.5 Hz, J2 =4.5 Hz), 2.42 (s, 3H), 2.36-2.23 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.81-1.57(m, 7H), 1.32-1.20 (m, 2H)。
【０５９１】
中間体７６
３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０５９２】
【化１２２】
2011516592.tif 000124
【０５９３】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２−トリフルオロメトキシ−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸を白色の固体として（１４．１１ｇ、最終工程の８３％）得た；ＬＣ−ＭＳ：４１３．０［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝５．３９分、ＨＰＬＣの純度：９７．５％（２１４nm）、９７．９％（２５４nm）、ｔＲ＝８．９４分。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.90 (s, 1H, broad), 7.89 (d, 1H, J =2.7 Hz), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 5.96 (d, 1H, J =2.4 Hz), 5.53 (dd, 1H, J1 =10.2 Hz J2 =4.5 Hz), 2.86-2.38 (m, 1H), 2.29-2.07 (m, 1H), 1.79-1.49(m, 7H), 1.20-1.08 (m, 2H)。
【０５９４】
中間体７７
３−シクロペンチル−２−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０５９５】
【化１２３】
2011516592.tif 000125
【０５９６】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び６−メチル−ピリジン−２−オールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（９．７ｇ、最終工程の６６％）を得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．２８分、３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．１６分、２１４nmで９５．６２％、２５４nmで９６．８７％。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.04 (broad, 1H), 8.07 (d, 1H, J =2.4 Hz), 7.89 (t, 1H, J =7.5 Hz), 7.21 (d, 1H, J =7.2 Hz), 7.06 (d, 1H, J =8.4 Hz), 6.52 (d, 1H, J =2.4 Hz), 5.36 (dd, 1H, J =10.5 Hz, J =4.2 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.23- 2.17 (m, 1H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.70-1.44 (m, 7H), 1.13-1.05 (m, 2H)。
【０５９７】
中間体７８
３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−５−メチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０５９８】
【化１２４】
2011516592.tif 000126
【０５９９】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２−フルオロ−５−メチル−フェノールから出発して、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−５−メチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸を白色の固体（１４．５ｇ、最終工程の７４％）として得た；ＬＣ−ＭＳ：３６１［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝５．２０分 ＨＰＬＣの純度：９８．２％（２１４nm）、９８．９％（２５４nm）、ｔＲ＝８．９３分。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.54 (s, 1H broad), 7.89 (d, 1H, J =2.1), 7.14-7. 08 (m, 2H), 6.99 (d, 1H, J =9.0), 5.98 (s, 1H), 5.53 (dd, 1H J1 =10.5 Hz, J2 =4.5 Hz), 2.35 (s, 3H), 2.39-2.20 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.79-1.49 (m, 7H), 1.20-1.11 (m, 3H)。
【０６００】
中間体７９
３−シクロペンチル−２−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−プロピオン酸
【０６０１】
【化１２５】
2011516592.tif 000127
【０６０２】
工程１：  テトラヒドロフラン中の４，５−ジクロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２５．５ｇ、１５４mmol）の溶液を、６０％ 水素化ナトリウム（７．４２ｇ、１８５．５mmol）で０℃で処理した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、次に２５℃で１時間撹拌した。この時、反応物を２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０、５４．５ｇ、１８５．５mmol）で処理し、２日間５０℃で撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（１／１５ 酢酸エチル／石油エーテル）に付して、３−シクロペンチル−２−（４，５−ジクロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２３ｇ、４６．８％）を得た。
【０６０３】
工程２：  中間体１９工程１に概説された反応と同様の方法により、３−シクロペンチル−２−（４，５−ジクロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル及び２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノールから出発して、２−｛５−クロロ−４−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１０．１ｇ、４８％）を得た。
【０６０４】
工程３：  ２−｛５−クロロ−４−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステルから出発する中間体５８工程４に概説した反応と同様の方法により、３−シクロペンチル−２−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（５．２ｇ、９０％）を得た。
【０６０５】
工程４：  ジオキサン（５ml）中の３−シクロペンチル−２−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（３８６mg、１mmol）の溶液を、６N塩酸水溶液（５ml）で処理した。反応溶液を２５℃で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーに付して、３−シクロペンチル−２−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−プロピオン酸（１５６mg、４２％）を得た；ＬＣ−ＭＳ：３７３（Ｍ＋１）＋、ｔＲ＝３．２８分 ＨＰＬＣの純度：ｔＲ＝５．９８分、９７．９％（２１４nm）、９６．５％（２５４nm）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.95 (s, 1H, broad), 8.14 (s, 1H), 7.46-7.20 (m, 4H), 6.37 (d, 1H, J =2.7 Hz), 5.31 (dd, 1H, J =10.5 Hz, J =4.5 Hz), 4.70 (t, 1H , J =5.4 Hz), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.66 (t, J =6.6 Hz, 1H), 2.17-1.97 (m, 2H), 1.58-1.01(m, 9H)。
【０６０６】
中間体８０
３−シクロペンチル−２−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０６０７】
【化１２６】
2011516592.tif 000128
【０６０８】
工程１：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ml）中の３−シクロペンチル−２−（４，５−ジクロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（中間体７９工程１、１５．４ｇ、４８mmol）の溶液を、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−オール（５．９８ｇ、４８mmol）及び炭酸カリウム（８ｇ、５８mmol）で処理した。反応物を１２時間加熱還流した。この時、反応物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水と塩化メチレンに分配した。水層を塩化メチレンで逆抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（５／１ 石油エーテル／酢酸エチル）に付して、２−［５−クロロ−４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（７．４７ｇ、３８％）を得た。
【０６０９】
工程２：  エタノール（１０ml）中の２−［５−クロロ−４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（０．３７ｇ、０．９１mmol）の溶液を、パラジウム担持炭（０．０３７ｇ）及びギ酸アンモニウム（０．１４ｇ、２．２７mmol）で処理した。得られた混合物を３０分間還流した。２５℃に冷却した後、反応物を濾過し、固体をエタノールですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、粗３−シクロペンチル−２−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（０．４５ｇ）を得て、これをクロマトグラフィー（５／１ 石油エーテル／酢酸エチル）に付して、更に精製できた。
【０６１０】
工程３：  テトラヒドロフラン（４ml）中の３−シクロペンチル−２−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（２０６mg、０．５５mmol）の溶液を、４N 水酸化ナトリウム水溶液（０．１７ml）で処理し、２５℃で４時間撹拌した。反応物を水（３ml）とエーテルに分配した。水層をエーテルで逆抽出した。次に水層を１N塩酸水溶液でｐＨ３〜４に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水（１ml）ですすぎ、減圧下で乾燥させて、３−シクロペンチル−２−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸を白色の固体として（４０mg、２０％）を得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．７１分、３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．０２分、２１４nmで９６．２１％、２５４nmで９８．３４％。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.03 (broad, 1H), 8.12 (d, 1H, J =2.7 Hz), 7.19 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J =2.4 Hz), 5.36 (dd, 1H, J =10.5 Hz, J =4.2 Hz), 2.41 (s, 6H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.71-1.44 (m, 7H), 1.17-1.04 (m, 2H)。
【０６１１】
中間体８１
３−シクロペンチル−２−［４−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０６１２】
【化１２７】
2011516592.tif 000129
【０６１３】
５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体７０、工程２）及び２−メチル−５−トリフルオロメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体７０に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロペンチル−２−［４−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸を白色の固体（４．３ｇ、最終工程の６４％）として得た；ＬＣ−ＭＳ：４０１．１（Ｍ＋１）＋、ｔＲ＝４．３９分。ＨＰＬＣの純度：９７．０％（２１４nm）、９９．８％（２５４nm）、ｔＲ＝９．３６分。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.00 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 6.46 (d, 1H, J =2.1 Hz), 6.27 (s, 1H), 5.55 (dd, 1H, J1 =7.8 Hz, J2 =4.2 Hz,), 3.81 (s, 3H), 2.36-2.20 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H),1.78-1.47 (m, 7H), 1.28-1.10 (m, 2H)。
【０６１４】
中間体８２
２−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−プロピオン酸
【０６１５】
【化１２８】
2011516592.tif 000130
【０６１６】
５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体７０工程２）及び３−クロロ−２−フルオロ−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体７０に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、２−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−プロピオン酸を白色の固体（４．４ｇ、最終工程の７３％）として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．８０分、３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．８３分、９５．６６％（２１４nm）、９５．５６％（２５４nm）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.06 (broad, 1H), 8.21 (d, 1H, J =2.7 Hz), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 6.07 (d, 1H, J =2.7 Hz), 5.33 (dd, 1H, J =11.0 Hz, J =4.2 Hz), 2.40-2.10 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.68-1.43 (m, 7H), 1.13-1.04 (m, 2H)。
【０６１７】
中間体８３
５−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン
【０６１８】
【化１２９】
2011516592.tif 000131
【０６１９】
該化合物を米国特許第７１３２４２５号に従って調製した。
【０６２０】
中間体８４
３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−３−メチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０６２１】
【化１３０】
2011516592.tif 000132
【０６２２】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２，６−ジフルオロ−３−メチル−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、不純の３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−３−メチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸を油状で明褐色の半固体（７１６．０mg、最終工程の８７％）として得て、実施例１０７で使用した。
【０６２３】
中間体８５
３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸
【０６２４】
【化１３１】
2011516592.tif 000133
【０６２５】
テトラヒドロフラン（１３ml、０．３６Ｍ）中の３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（中間体７３、工程２、１．７８ｇ、４．７３mmol）の溶液を、４N 水酸化ナトリウム水溶液（１．３ml、５．２mmol）で処理し、２５℃で一晩撹拌した。この後、反応物を減圧下で濃縮し、残留物を水（５０ml）で希釈し、次に１N塩酸水溶液で酸性化した。沈殿物を濾過し、減圧下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸（１．４５ｇ、８５％）をオフホワイトの固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２Ｏ３Ｉの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３６３．０２００、実測値３６３．０１９７。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95-1.18 (m, 2 H), 1.36-1.75 (m, 7 H), 1.88-2.02 (m, 1 H), 2.17 (ddd, J=13.9, 10.8, 5.1 Hz, 1 H), 5.30 (dd, J=10.8, 4.3 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 13.10 (s, 1 H)。
【０６２６】
中間体８６
２−（４−ヨード−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−４−メチル−ペンタン酸
【０６２７】
【化１３２】
2011516592.tif 000134
【０６２８】
５−ヨード−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体１８、工程１）及び２−ブロモ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（中間体１１）から出発する中間体７３に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、２−（４−ヨード−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルを得て、これを、中間体８５に概説された反応と同様の方法により反応させて、２−（４−ヨード−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−４−メチル−ペンタン酸を白色の固体（１．９３ｇ、最終工程の９１％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２Ｏ３Ｉの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３３７．００４４、実測値３３７．００４３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.24-1.42 (m, 1 H), 1.82 (ddd, J=14.0, 9.6, 4.3 Hz, 1 H), 1.97-2.16 (m, 1 H), 5.35 (dd, J=10.9, 4.3 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 13.12 (br. s., 1 H)。
【０６２９】
中間体８７
３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０６３０】
【化１３３】
2011516592.tif 000135
【０６３１】
工程１：  ４N水酸化ナトリウム水溶液（１４０ml）中の３−シクロペンチル−２−（４，５−ジクロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（中間体７９工程１、１８．０ｇ、５６．４mmol）の溶液を、６０℃で一晩撹拌した。反応溶液を６Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝２〜３に酸性化した。酢酸エチルを溶液に加え、１０分間撹拌した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（５０ml）で洗浄し、２−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸を白色の固体（１４．５ｇ、９０％）として得た。
【０６３２】
工程２：  エタノール（１５０ml）中の２−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（１４．５ｇ、５０．６mmol）の溶液を、２０％ パラジウム担持炭（水中の５０％、１．５ｇ）及びギ酸アンモニウム（１６ｇ、７５．９mmol）で処理した。混合物を還流下２時間撹拌した。この時、反応物を２５℃に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。水（５０ml）を残留物に加え、得られた溶液を６N 塩酸水溶液でｐＨ＝２〜３に酸性化した。溶液を酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、３−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸で白色の固体（１２．５ｇ、９８％）として得た。
【０６３３】
工程３：  メタノール（１５０ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸（１２．５ｇ、４７．６mmol）の溶液を、塩化チオニル（７．１ｇ、５９．５mmol）を滴下して処理した。混合物を還流下１時間撹拌した。この時、反応物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を水と酢酸エチルに分配した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、３−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステルを明黄色の油状物（１０．５ｇ、８０％）として得た。
【０６３４】
工程４：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（３．０ｇ、１１．３mmol）の溶液を、炭酸カリウム（２．３３ｇ、１６．９mmol）及び２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン（３．１ｇ、１６．９mmol）で処理した。反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。この時、反応物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルに分配した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーに付して、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステルを明油状物（４．０ｇ、８６％）として得た。
【０６３５】
工程５：  ジオキサン（２ml）中の３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（０．２ｇ、０．４８mmol）の溶液を、６N 水酸化ナトリウム水溶液（２ml）で処理した。反応物を２５℃で２日間撹拌した。この時、酢酸エチル（２０ml）を加え、次に水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣに付して、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸を明油状物（２０mg、１０％）として得た；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (d, 1H, J =4.8 Hz), 8.24 (d, 1H, J =2.4 Hz), 7.96 (d, 1H, J =4.8 Hz), 7.04 (d, 1H, J =2.4 Hz), 5.38 (dd, 1H, J1 =4.5 Hz, J2 =10.5 Hz), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H),1.71-1.44 (m, 7H), 1.17-1.04 (m, 3H)。LC-MS: 399.1 [M+1]+、tR=3.04分間。
【０６３６】
中間体８８
３−シクロヘキシル−２−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０６３７】
【化１３４】
2011516592.tif 000136
【０６３８】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２−フルオロ−４−メトキシ−フェノールから出発して、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１２）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロヘキシル−２−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸のリチウム塩を白色の固体（０．３２ｇ）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２３Ｎ２Ｏ５Ｆの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３９１．１６６４、実測値３９１．１６６４。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.67-1.20 (m, 6 H), 1.43-1.79 (m, 5 H), 1.86-2.03 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.98-5.19 (m, 1 H), 5.62 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 6.88 (ddd, J=9.1, 2.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=12.7, 2.8 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.6 Hz, 1 H)。
【０６３９】
中間体８９
３−シクロヘキシル−２−［４−（２，４−ジメチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０６４０】
【化１３５】
2011516592.tif 000137
【０６４１】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２，４−ジメチル−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１２）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロヘキシル−２−［４−（２，４−ジメチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸のリチウム塩を明黄色の固体（０．１９ｇ）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３７１．１９６６、実測値３７１．１９６６。
【０６４２】
中間体９０
２−［４−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロヘキシル−プロピオン酸
【０６４３】
【化１３６】
2011516592.tif 000138
【０６４４】
５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体１８、工程２）及び２−クロロ−４−メトキシ−フェノールから出発する中間体１８に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、５−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得て、次にこれを、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１２）でアルキル化する中間体１９（工程４及び５）の合成の概説と同様の方法により反応させ、２−［４−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロヘキシル−プロピオン酸のリチウム塩を白色の固体として（０．１９ｇ）得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２３Ｎ２Ｏ５Ｃｌの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４０７．１３６８、実測値４０７．１３６９。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.68-1.19 (m, 6 H), 1.44-1.65 (m, 4 H), 1.65-1.77 (m, 1 H), 1.93 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 5.09 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 5.52 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=3.0 Hz, 1 H)。
【０６４５】
中間体９１
２−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロヘキシル−プロピオン酸
【０６４６】
【化１３７】
2011516592.tif 000139
【０６４７】
５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体１８、工程２）及び２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノールから出発する中間体１８に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、５−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得て、次にこれを、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１２）でアルキル化する中間体１９（工程４及び５）の合成の概説と同様の方法により反応させ、２−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロヘキシル−プロピオン酸を白色の固体（１９０mg、最終工程の７２％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｆ３Ｃｌの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４６１．１０８６、実測値４６１．１０８５。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74-1.28 (m, 5 H), 1.35-1.80 (m, 6 H), 1.80-1.96 (m, 1 H), 1.98-2.11 (m, 1 H), 5.40 (dd, J=10.9, 4.2 Hz, 1 H), 5.95 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 13.03 (br. s., 1 H)。
【０６４８】
中間体９２
２−［４−（３−エトキシ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０６４９】
【化１３８】
2011516592.tif 000140
【０６５０】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び３−エトキシ−２，６−ジフルオロ−フェノールから出発し、２−ブロモ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（中間体１１）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、２−［４−（３−エトキシ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸のリチウム塩をオフホワイトの固体（０．１５ｇ）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 (d, J=5.4 Hz, 6 H), 1.19-1.34 (m, 1 H), 1.34 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 1.73-1.92 (m, 1 H), 1.95-2.16 (m, 1 H), 4.13 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 5.32 (dd, J=11.2, 4.2 Hz, 1 H), 6.06 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.29 (td, J=9.9, 2.1 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 13.21 (br. s., 1 H)。
【０６５１】
中間体９３
２−［４−（３−エトキシ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸
【０６５２】
【化１３９】
2011516592.tif 000141
【０６５３】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び３−エトキシ−２，６−ジフルオロ−フェノールから出発し、２−ブロモ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（中間体１４）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、２−［４−（３−エトキシ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸のリチウム塩をオフホワイトの固体（１７５mg、最終工程の９４％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99-1.31 (m, 3 H), 1.35 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 1.38-1.50 (m, 1 H), 1.52-1.67 (m, 1 H), 1.87-2.16 (m, 2 H), 2.99-3.27 (m, 2 H), 3.77 (br. s., 2 H), 4.15 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 5.36 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 6.07 (br. s., 1 H), 7.15-7.38 (m, 2 H), 8.24 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 13.19 (br. s., 1 H)。
【０６５４】
中間体９４
２−（４−ヨード−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−４−メチル−ペンタン酸  ［１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
【０６５５】
【化１４０】
2011516592.tif 000142
【０６５６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体４、７０８．７mg、３．５９mmol）の溶液を、２−（４−ヨード−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−４−メチル−ペンタン酸（中間体８６、１．４２ｇ、４．２３mmol）に加えた。この時点で、反応物を、４−ジメチルアミノピリジン（２１．９mg、０．１８mmol）で処理し、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８２３．７mg、４．３１mmol）で処理した。得られた反応物を２５℃で一晩撹拌した。次に反応物を酢酸エチル（２００ml）で希釈し、水（２００ml）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ml）で洗浄し、濾過し、減圧下でシリカゲルに濃縮した。クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１０〜６０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（４−ヨード−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドを白色／黄色の固体（９５０mg、５１％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ２６Ｎ５Ｏ４Ｉの計算値［Ｍ＋Ｎａ＋］５３８．０９２１、実測値５３８．０９２１。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 (d, J=5.7 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=5.7 Hz, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 1.29 (s, 3 H), 1.35 (br. s., 1 H), 1.76 (ddd, J=13.3, 9.4, 4.2 Hz, 1 H), 2.03-2.21 (m, 1 H), 3.71 (dd, J=8.4, 6.0 Hz, 1 H), 3.98 (dd, J=8.4, 6.5 Hz, 1 H), 4.03-4.18 (m, 2 H), 4.33 (quin, J=6.0 Hz, 1 H), 5.47 (dd, J=11.0, 4.1 Hz, 1 H), 6.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 10.82 (s, 1 H)。
【０６５７】
中間体９５
３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−フェニルスルファニル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸
【０６５８】
【化１４１】
2011516592.tif 000143
【０６５９】
５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体１８、工程２）及びベンゼンチオールから出発する中間体１８に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、５−フェニルスルファニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得て、これを次に、２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）でアルキル化する中間体１９（工程４及び５）の合成の概説と同様の方法により反応させ、３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−フェニルスルファニル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸のリチウム塩を白色の固体（９８mg、最終工程の定量）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓｌの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３４５．１２６８、実測値３４５．１２６８。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93-1.19 (m, 2 H), 1.29-1.76 (m, 7 H), 1.86-2.00 (m, 1 H), 2.05-2.21 (m, 1 H), 5.24 (dd, J=10.9, 3.9 Hz, 1 H), 5.94 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.53-7.64 (m, 3 H), 7.63-7.73 (m, 2 H), 7.91 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 13.02 (br. s., 1 H)。
【０６６０】
中間体９６
２−［５−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸
【０６６１】
【化１４２】
2011516592.tif 000144
【０６６２】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２−クロロ−フェノールから出発する中間体１９（工程１〜２）に概説された段階的なシーケンス、続いて２−ブロモ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（中間体１４）でアルキル化する中間体１９（工程４及び５）で概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、２−［５−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸のリチウム塩を得た。この物質を、実施例１２９で更に精製しないで使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 (s, 6 H), 1.22-1.55 (m, 4 H), 1.55-1.77 (m, 2 H), 2.10-2.25 (m, 2 H), 3.24-3.41 (m, 2 H), 3.86-3.96 (m, 2 H), 3.98 (s, 2 H), 5.75 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.23-7.26 (m, 1 H), 7.29-7.35 (m, 2 H), 7.35-7.43 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.74 (br. s., 1 H)。
【０６６３】
中間体９７
２−［５−クロロ−４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロヘキシル−プロピオン酸
【０６６４】
【化１４３】
2011516592.tif 000145
【０６６５】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノールから出発する中間体１９（工程１〜２）に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、続いて２−ブロモ−３−シクロヘキシル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１２）でアルキル化する中間体１９（工程４及び５）で概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、２−［５−クロロ−４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロヘキシル−プロピオン酸のリチウム塩を得た。
【０６６６】
この物質を実施例１３０で更に精製しないで使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.76-1.40 (m, 6 H), 1.15 (br. s., 6 H), 1.56-1.83 (m, 6 H), 1.97-2.22 (m, 2 H), 3.94 (s, 2 H), 5.67-5.78 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 7.17-7.33 (m, 3 H), 7.43 (br. s., 1 H), 7.49 (s, 1 H), 8.55 (br. s., 1 H)。
【０６６７】
中間体９８
酢酸 ２−（３−アミノ−５−メチル−ピラゾール−１−イル）−１−メチル−エチルエステル
【０６６８】
【化１４４】
2011516592.tif 000146
【０６６９】
エタノール（１５ml）中の１−（５−メチル−３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−２−オン（５００mg、２．９mmol）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム（１１１mg、０．２９mmol）で処理した。反応物を２５℃で２．５時間撹拌した。この時、反応物を水に注ぎ、酢酸エチルに抽出した。有機物を減圧下で濃縮し、１−（５−メチル−３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−２−オール（４４０mg、８８％）を得て、これを更に精製しないで使用した；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ７Ｈ１１Ｎ３Ｏ３の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］１８６．０８７３、実測値１８６．０８７３。
【０６７０】
塩化メチレン中の１−（５−メチル−３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−２−オール（４４０mg、２．５mmol）の溶液を、トリエチルアミン（１．１ml、７．７mmol）、触媒ジメチルアミノピリジン及び無水酢酸（０．２９ml、３．０mmol）で２５℃で処理した。反応物を２５℃で１．５時間撹拌した。この時点で、反応物を水に注ぎ、塩化メチレンに抽出した。有機物を減圧下で濃縮し、１−メチル−２−（５−メチル−３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−エチル酢酸エステル（４４０mg、７５％）を白色の固体として得て、これを更に精製しないで使用した；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｎａ＋］２５０．０７９８、実測値２５０．０７９８。
【０６７１】
エタノール（２０ml）中の１−メチル−２−（５−メチル−３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−エチル酢酸エステルの溶液（４４０mg、１．９３mmol）を、１０％ パラジウム担持炭（２７０mg）で処理した。
【０６７２】
次に反応物を、水素ガスバルーン下、１２時間撹拌した。この時、触媒を圭藻土パッドで濾過して除去し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、２−（３−アミノ−５−メチル−ピラゾール−１−イル）−１−メチル−エチル酢酸エステル（３８３mg、定量）を得て、これを更に精製しないで実施例１３１で使用した。
【０６７３】
中間体９９
３−シクロヘキシル−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
【０６７４】
【化１４５】
2011516592.tif 000147
【０６７５】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−オールから出発し、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１２）でアルキル化する中間体１９に概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、３−シクロヘキシル−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（３０mg、最終工程の８９％）を得て、これを実施例１３３で使用した。
【０６７６】
中間体１００
２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０６７７】
【化１４６】
2011516592.tif 000148
【０６７８】
５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体１８、工程２）及び２−クロロ−フェノールから出発する中間体１８で概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、５−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得て、これを次に、２−ブロモ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（中間体１１）でアルキル化する中間体１９（工程４及び５）の合成の概説と同様の方法により、２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸のリチウム塩を白色の固体として得た。この物質を更に精製しないで実施例１３４で使用した。
【０６７９】
中間体１０１
２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸
【０６８０】
【化１４７】
2011516592.tif 000149
【０６８１】
５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体１８、工程２）及び２−クロロ−フェノールから出発する中間体１８で概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、５−（２−クロロ−フェノキシ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得て、これを次に、２−ブロモ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（中間体１４）でアルキル化する中間体１９（工程４及び５）の合成の概説と同様の方法により反応させて、２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸を得た。この物質を更に精製しないで実施例１３５で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08-1.38 (m, 3 H), 1.45 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 1.60 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 1.88-2.00 (m, 1 H), 2.04-2.17 (m, 1 H), 3.09-3.25 (m, 2 H), 3.74-3.85 (m, 2 H), 5.42 (dd, J=10.8, 4.4 Hz, 1 H), 5.73 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.36-7.47 (m, 1 H), 7.47-7.55 (m, 2 H), 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 13.10 (br. s., 1 H)。
【０６８２】
中間体１０２
２−（５−クロロ−６−オキソ−４−フェノキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオン酸
【０６８３】
【化１４８】
2011516592.tif 000150
【０６８４】
４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体２０）及びフェノールから出発する中間体１９（工程１〜２）で概説された段階的なシーケンス、続いて、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１２）でアルキル化する中間体１９（工程４及び５）で概説された段階的なシーケンスと同様の方法により、２−（５−クロロ−６−オキソ−４−フェノキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオン酸のリチウム塩を得た。この物質を更に精製しないで実施例１３６で使用した。
【０６８５】
パートＩＩ：好ましい化合物の調製
実施例１
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−オキソ−４−フェノキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオンアミド
【０６８６】
【化１４９】
2011516592.tif 000151
【０６８７】
工程１：  塩化メチレン（１．７０ml、０．１８Ｍ）中の３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−フェノキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸（中間体１９、１００．６mg、０．３０mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６０μL、０．９１mmol）で２５℃で処理し、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボラート（１１０．６mg、０．３６mmol）で処理した。得られた溶液を２５℃で２．５時間撹拌した。この後、反応物を１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１、６１．８mg、０．３９mmol）で処理した。得られた溶液を２５℃で２日間撹拌した。この後、反応物を水（７５ml）と塩化メチレン（３×７５ml）に分配した。合わせた有機物を水（３×１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ４０ｇ、１／１〜３／１ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−オキソ−４−フェノキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオンアミド（２３．６mg、１６．５％）を白色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４６６．２４４９、実測値４６６．２４５０。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.00-1.76 (m, 9 H), 1.91 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.46 (dd, J=3.9, J=11.2 Hz, 1 H), 5.72 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 7.36 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.46-7.64 (m, 3 H), 8.12 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.79 (s, 1 H)。
【０６８８】
同様の方法により、下記を得た：
【０６８９】
実施例２
３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−フェノキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０６９０】
【化１５０】
2011516592.tif 000152
【０６９１】
実施例１に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−フェノキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸（中間体１９）及びチアゾール−２−イルアミンから、３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−フェノキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドを白色の固体（５３．９mg、４５．３％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４１１．１４８６、実測値４１１．１４８５。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02-1.87 (m, 9 H), 1.97 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 5.54 (dd, J=4.4, J=10.7 Hz, 1 H), 5.57 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 7.37 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 8.16 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 12.55 (s, 1 H)。
【０６９２】
実施例３
３−シクロペンチル−Ｎ−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−２−（６−オキソ−４−フェノキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオンアミド
【０６９３】
【化１５１】
2011516592.tif 000153
【０６９４】
実施例１に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−フェノキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸（中間体１９）及び３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルアミンから、３−シクロペンチル−Ｎ−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−２−（６−オキソ−４−フェノキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオンアミドを白色の固体（２３．８mg、１２．１％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４２６．１５９５、実測値４２６．１５９４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01-1.77 (m, 9 H), 2.03 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 5.57 (dd, J=4.5, J=10.6 Hz, 1 H), 5.76 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 7.37 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.54 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 13.26 (s, 1 H)。
【０６９５】
実施例４
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−（６−オキソ−４−フェノキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオンアミド
【０６９６】
【化１５２】
2011516592.tif 000154
【０６９７】
実施例１に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−フェノキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸（中間体１９）及び５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンから、３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−（６−オキソ−４−フェノキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオンアミドを白色の固体（６０．１mg、３１．４％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｎａ＋］４４８．１４１４、実測値４４８．１４１３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01-1.77 (m, 9 H), 1.96 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 5.52 (dd, J=4.2, J=10.6 Hz, 1 H), 5.73 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 7.35 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.52(t, J=7.5 Hz, 2 H), 8.14 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 12.82 (s, 1 H)。
【０６９８】
実施例５
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０６９９】
【化１５３】
2011516592.tif 000155
【０７００】
実施例１に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体２３）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドを黄色の固体（２３．１mg、９％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５３４．２３２３、実測値５３４．２３２４。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.07 (m, 1 H), 1.16-1.79 (m, 8 H), 1.92 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.49 (dd, J=4.3, J=11.1 Hz, 1 H), 6.01 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.90 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 8.16 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 10.80 (s, 1 H)。
【０７０１】
実施例６
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０７０２】
【化１５４】
2011516592.tif 000156
【０７０３】
実施例１に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体２２）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（１３．７mg、５％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５３４．２３２３、実測値５３４．２３２３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.07 (m, 1 H), 1.27-1.77 (m, 8 H), 1.92 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.48 (dd, J=4.4, J=11.0 Hz, 1 H), 5.86 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.70-7.83 (m, 3 H), 8.16 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.80 (s, 1 H)。
【０７０４】
実施例７
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０７０５】
【化１５５】
2011516592.tif 000157
【０７０６】
実施例１に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体２５）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドをオフホワイトの固体（１４．６mg、１０．１％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ５の計算値［Ｍ＋Ｎａ＋］５１８．２３７４ 実測値５１８．２３７８。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.09 (m, 1 H), 1.21-1.74 (m, 8 H), 1.91 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.45 (m., 1 H), 5.78 (br.s., 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.81-6.98 (m, 3 H), 7.37-7.49 (m, 1 H), 7.52 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 10.81 (s, 1 H)。
【０７０７】
実施例８
３−シクロペンチル−２−（４−シクロペンチルオキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０７０８】
【化１５６】
2011516592.tif 000158
【０７０９】
実施例１に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−（４−シクロペンチルオキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸（中間体６１）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−２−（４−シクロペンチルオキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（４９．８mg、２３％）を白色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ３５Ｎ５Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｎａ＋］４８０．２５８１、実測値４８０．２５８２。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.05 (m, 1 H), 1.25-1.80 (m, 14 H), 1.83-2.00 (m, 3 H), 2.28 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 5.45 (dd, J=4.3, J=11.1 Hz, 1 H), 6.24 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.74 (s, 1 H)。
【０７１０】
実施例９
３−シクロペンチル−２−（４−シクロペンチルメトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０７１１】
【化１５７】
2011516592.tif 000159
【０７１２】
実施例１に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−（４−シクロペンチルメトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸（中間体５９）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−２−（４−シクロペンチルメトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（２２．２mg、１０％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３７Ｎ５Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４７２．２９１９、実測値４７２．２９２２。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.05 (m, 1 H), 1.25-1.97 (m, 18 H), 2.26 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 3.90 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.46 (dd, J=4.2, J=11.2 Hz, 1 H), 6.27 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.73 (s, 1 H)。
【０７１３】
実施例１０
２−（５−クロロ−４−シクロペンチルメトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０７１４】
【化１５８】
2011516592.tif 000160
【０７１５】
実施例１に記載の方法を使用して、２−（５−クロロ−４−シクロペンチルメトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（中間体６２）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、２−（５−クロロ−４−シクロペンチルメトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドを黄色の固体（１２．２mg、６％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３６Ｎ５Ｏ４Ｃｌの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５０６．２５２９、実測値５０６．２５３２。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.08 (m, 1 H), 1.26-2.00 (m, 18 H), 2.28 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.26 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.52 (dd, J=4.2, J=11.0 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 10.83 (s, 1 H)。
【０７１６】
実施例１１
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０７１７】
【化１５９】
2011516592.tif 000161
【０７１８】
塩化メチレン（５．０ml、０．１０M）中の３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体２１、２００．４mg、０．５０mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（８０μL、０．５１mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７０．３mg、０．５２mmol）で２５℃で処理した。溶液を２５℃で４５分間撹拌した。この後、反応物を、塩化メチレン（２．０ml）中の１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１、９５．３mg、０．６１mmol）の溶液に２５℃で加えた。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この後、反応物を塩化メチレン（５０ml）で希釈し、１N塩酸水溶液（２×５０ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ml）、水（１×５０ml）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ、４０ｇ、１〜４％ メタノール／塩化メチレン）に付して、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ ４０ｇ、１〜３％ メタノール／塩化メチレン）に付して、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド（１４４．２mg、５３％）を白色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｆ３の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５３４．２３２３、実測値５３４．２３２１。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.07 (m, 1 H), 1.27-1.77 (m, 8 H), 1.92 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.47 (dd, J=4.4, J=10.8 Hz, 1 H), 5.91 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.53-7.63 (m, 2 H), 7.83 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.84 (s, 1 H)。
【０７１９】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤカラム、３５％ メタノール、７０ml／分のクロマトグラフィーに付して、超臨界流体を介して鏡像異性体を分離した。
【０７２０】
実施例１１Ａ
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０７２１】
【化１６０】
2011516592.tif 000162
【０７２２】
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｆ３の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５３４．２３２３、実測値５３４．２３２３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.09 (m, 1 H), 1.21-1.78 (m, 8 H), 1.91 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.68 (s, 1 H), 5.47 (dd, J=4.4, J=10.8 Hz, 1 H), 5.91 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.54-7.63 (m, 2 H), 7.83 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.84 (s, 1 H)。
【０７２３】
実施例１１Ｂ
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０７２４】
【化１６１】
2011516592.tif 000163
【０７２５】
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｆ３の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５３４．２３２３、実測値５３４．２３２４。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.09 (m, 1 H), 1.21-1.78 (m, 8 H), 1.91 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.68 (s, 1 H), 5.47 (dd, J=4.4, J=10.8 Hz, 1 H), 5.91 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.54-7.63 (m, 2 H), 7.83 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.84 (s, 1 H)。
【０７２６】
同様の方法により、下記を得た：
【０７２７】
実施例１２
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０７２８】
【化１６２】
2011516592.tif 000164
【０７２９】
実施例１１に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体２４）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（８３．８mg、６５％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ５の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４９６．２５５５、実測値４９６．２５５２。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.09 (m, 1 H), 1.21-1.74 (m, 8 H), 1.91 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.89 (s, 2H), 4.68 (s, 1 H), 5.45 (dd, J=4.2, J=11.2 Hz, 1 H), 5.56 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.00-7.11 (m, 1 H), 7.20-7.31 (m, 2 H), 7.31-7.41 (m, 1 H), 7.52 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.83 (s, 1 H)。
【０７３０】
実施例１３
Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０７３１】
【化１６３】
2011516592.tif 000165
【０７３２】
実施例１１に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体２１）及び５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体６）から、Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（５１．７mg、３０．６％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｆ３Ｃｌの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５１０．１５１５、実測値５１０．１５１４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98-1.84 (m, 9 H), 1.93 (m, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 5.44 (dd, J=4.4, J=10.4 Hz, 1 H), 5.92 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 7.49-7.64 (m, 2 H), 7.83 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 10.95 (s, 1 H)。
【０７３３】
実施例１４
３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０７３４】
【化１６４】
2011516592.tif 000166
【０７３５】
実施例１１に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体２１）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから、３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（７８．７mg、６５％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２４Ｎ５Ｏ３Ｆ３の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４７６．１９０４、実測値４７６．１９０２。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (m, 1 H), 1.26-1.77 (m, 8 H), 1.91 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 5.46 (dd, J=4.6, J=10.5 Hz, 1 H), 5.92 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.56-7.60 (m, 2 H), 7.83 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 10.75 (s, 1 H)。
【０７３６】
実施例１５
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０７３７】
【化１６５】
2011516592.tif 000167
【０７３８】
実施例１１に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体２６）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール  （中間体１）から、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（４０．３mg、２６％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ５の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４９６．２５５５、実測値４９６．２５５４。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.09 (m, 1 H), 1.19-1.78 (m, 8 H), 1.91 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.46 (dd, J=4.0, J=11.1 Hz, 1 H), 5.67 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.23 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.79 (s, 1 H)。
【０７３９】
実施例１６
５−｛３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【０７４０】
【化１６６】
2011516592.tif 000168
【０７４１】
実施例１１に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体２１）及び５−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（中間体８）から、５−｛３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを白色の固体（２２．１mg、１７％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏ５Ｆ３の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５３４．１９５９、実測値５３４．１９５９。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (m, 1 H), 1.23-1.75 (m, 8 H), 1.95 (m, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 5.46 (dd, J=4.5, J=10.4 Hz, 1 H), 5.93 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.53-7.60 (m, 2 H), 7.83 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 11.06 (s, 1 H)。
【０７４２】
実施例１７
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０７４３】
【化１６７】
2011516592.tif 000169
【０７４４】
塩化メチレン（２６ml、０．１０M）中の３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体３９、１．０ｇ、２．６１mmol）の溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（４７０μL、２．６５mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７０mg、２．７３mmol）で２５℃で処理した。溶液を２５℃で２．５時間撹拌した。この後、反応物を、塩化メチレン中の１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１、４９０mg、３．１５mmol）のスラリーで２５℃で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この後、反応物を塩化メチレン（２５０ml）で希釈し、１N塩酸水溶液（２×２５０ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２５０ml）、水（１×２５０ml）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ、１１５ｇ、３５〜７５％ 酢酸エチル／ヘキサン 勾配）により精製して、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド（７３０mg、５４％）を白色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５２０．２９１９、実測値５２０．２９２０。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.09 (m, 1 H), 1.27-1.78 (m, 12 H), 1.91 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 2.50 (m, 2 H), 2.78 (m, 2 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.45 (dd, J=4.3, J=10.9 Hz, 1 H), 5.57 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.80 (s, 1 H)。
【０７４５】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤカラム、５５％ メタノール、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して鏡像異性体を分離した。
【０７４６】
実施例１７Ａ
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０７４７】
【化１６８】
2011516592.tif 000170
【０７４８】
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５２０．２９１９、実測値５２０．２９１５。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.08 (m, 1 H), 1.32 (m, 1 H), 1.38-1.76 (m, 11 H), 1.91 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 2.50 (br.s., 2 H), 2.78 (br.s., 2 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.45 (dd, J=4.6, J=10.8 Hz, 1 H), 5.57 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.01 (d, Jo=7.7 Hz, 1 H), 7.09 (d, Jo=7.7 Hz, 1 H), 7.23 (t, Jo=7.7 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 10.80 (s, 1 H)。
【０７４９】
実施例１７Ｂ
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０７５０】
【化１６９】
2011516592.tif 000171
【０７５１】
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５２０．２９１９、実測値５２０．２９１６。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.08 (m, 1 H), 1.32 (m, 1 H), 1.38-1.76 (m, 11 H), 1.91 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 2.50 (br.s., 2 H), 2.78 (br.s., 2 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.45 (dd, J=4.6, J=10.8 Hz, 1 H), 5.57 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.01 (d, Jo=7.7 Hz, 1 H), 7.09 (d, Jo=7.7 Hz, 1 H), 7.23 (t, Jo=7.7 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 10.80 (s, 1 H)。
【０７５２】
同様の方法により、下記を得た：
【０７５３】
実施例１８
３−シクロペンチル−２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０７５４】
【化１７０】
2011516592.tif 000172
【０７５５】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体４２）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（０．７４ｇ、５３％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｆの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４８４．２３５５、実測値４８４．２３５６。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.10 (m, 1 H), 1.27-1.75 (m, 8 H), 1.92 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.48 (dd, J=4.3, J=10.9 Hz, 1 H), 5.88 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.17 (dd, Jm=2.3 Hz, Jo=8.3 Hz, 1 H), 7.22 (td, Jm=2.3 Hz, Jo=8.3 Hz, 3JF=8.3 Hz, 1 H), 7.31 (dt, Jm=2.3 Hz, 3JF=9.9 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.57 (dt, Jo=8.3 Hz, 4JF=6.9 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 10.80 (s, 1 H)。
【０７５６】
実施例１９
３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０７５７】
【化１７１】
2011516592.tif 000173
【０７５８】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体４３）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（０．４８ｇ、６９％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｆの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４８４．２３５５、実測値４８４．２３５５。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.10 (m, 1 H), 1.25-1.75 (m, 8 H), 1.92 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.47 (dd, J=4.1, J=10.7 Hz, 1 H), 5.80 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.28-7.52 (m, 4 H), 7.52 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.82 (s, 1 H)。
【０７５９】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤカラム、４５％ メタノール、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して鏡像異性体を分離した。
【０７６０】
実施例１９Ａ
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０７６１】
【化１７２】
2011516592.tif 000174
【０７６２】
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｆの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４８４．２３５５、実測値４８４．２３５３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.10 (m, 1 H), 1.25-1.75 (m, 8 H), 1.92 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.47 (dd, J=4.5, J=10.9 Hz, 1 H), 5.80 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.34 (t, J=7.2 Hz, 1 H) 7.38-7.46 (m, 1 H), 7.46-7.52 (m, 2 H), 7.53 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.83 (s, 1 H)。
【０７６３】
実施例１９Ｂ
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０７６４】
【化１７３】
2011516592.tif 000175
【０７６５】
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｆの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４８４．２３５３、実測値４８４．２３５５。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.10 (m, 1 H), 1.25-1.75 (m, 8 H), 1.92 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.47 (dd, J=4.5, J=10.9 Hz, 1 H), 5.80 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.34 (t, J=7.2 Hz, 1 H) 7.38-7.46 (m, 1 H), 7.46-7.52 (m, 2 H), 7.53 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.83 (s, 1 H)。
【０７６６】
実施例２０
２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−オクタン酸［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
【０７６７】
【化１７４】
2011516592.tif 000176
【０７６８】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体３８）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−オクタン酸［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドを白色の固体（０．１５ｇ、１１％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５１６．２６０６、実測値５１６．２６０４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10-1.20 (br.s., 7 H), 1.22-1.83 (m, 8 H), 1.93 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.45 (m, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 7.44-7.74 (m, 5 H), 7.87-8.16 (m, 3 H), 8.29 (s, 1 H), 10.79 (s, 1 H)。
【０７６９】
実施例２１
２−［４−（２−シクロヘキシル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０７７０】
【化１７５】
2011516592.tif 000177
【０７７１】
実施例１７に記載の方法を使用して、２−［４−（２−シクロヘキシル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−プロピオン酸（中間体３５）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、２−［４−（２−シクロヘキシル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（０．８２ｇ、６２％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３１Ｈ４１Ｎ５Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５４８．３２３２、実測値５４８．３２３３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.09 (m, 1 H), 1.17-1.84 (m, 18 H), 1.94 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 2.61 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.47 (dd, J=4.1, J=10.7 Hz, 1 H), 5.61 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.15-7.24 (m, 1 H), 7.27-7.38 (m, 2 H), 7.47 (dd, J=3.6, J=5.7 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.79 (s, 1 H)。
【０７７２】
実施例２２
３−シクロペンチル−２−［４−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０７７３】
【化１７６】
2011516592.tif 000178
【０７７４】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［４−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体３６）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）を、３−シクロペンチル−２−［４−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（１．０３ｇ、７５％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３０Ｈ３９Ｎ５Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５３４．３０７５、実測値５３４．３０７６。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.09 (m, 1 H), 1.20-1.80 (m, 14 H), 1.81-2.02 (m, 3 H), 2.27 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.46 (dd, J=4.4, J=10.7 Hz, 1 H), 5.59 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.27-7.37 (m, 2 H), 7.49 (dd, J=3.6, J=5.7 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.80 (s, 1 H)。
【０７７５】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤカラム、３５％ メタノール、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して鏡像異性体を分離した。
【０７７６】
実施例２２Ａ
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０７７７】
【化１７７】
2011516592.tif 000179
【０７７８】
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３０Ｈ３９Ｎ５Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５３４．３０７５、実測値５３４．３０７５。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.09 (m, 1 H), 1.20-1.83 (m, 14 H), 1.84-2.01 (m, 3 H), 2.26 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.66 (s, 1 H), 5.46 (dd, J=4.4, J=10.7 Hz, 1 H), 5.59 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.27-7.37 (m, 2 H), 7.49 (dd, J=3.6, J=5.7 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.79 (s, 1 H)。
【０７７９】
実施例２２Ｂ
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０７８０】
【化１７８】
2011516592.tif 000180
【０７８１】
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３０Ｈ３９Ｎ５Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５３４．３０７５、実測値５３４．３０７３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.09 (m, 1 H), 1.20-1.83 (m, 14 H), 1.84-2.01 (m, 3 H), 2.26 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.66 (s, 1 H), 5.46 (dd, J=4.4, J=10.7 Hz, 1 H), 5.59 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.27-7.37 (m, 2 H), 7.49 (dd, J=3.6, J=5.7 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.79 (s, 1 H)。
【０７８２】
実施例２３
２−［４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０７８３】
【化１７９】
2011516592.tif 000181
【０７８４】
実施例１７に記載の方法を使用して、２−［４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−プロピオン酸（中間体３７）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、２−［４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（０．７４ｇ、５０％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５４２．２７６２、実測値５４２．２７５９。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (m, 1 H), 1.04 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.26 (m, 1 H), 1.36-1.66 (m, 7 H), 1.88 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 3.88 (s, 2H), 4.66 (s, 1 H), 5.37 (dd, J=4.4, J=11.0 Hz, 1 H), 5.62 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.37 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.29-7.36 (m, 1 H), 7.37-7.43 (m, 3 H), 7.44-7.60 (m, 6 H), 7.97 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 10.73 (s, 1 H)。
【０７８５】
実施例２４
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオンアミド
【０７８６】
【化１８０】
2011516592.tif 000182
【０７８７】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸（中間体４１）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオンアミドを白色の固体（０．８６ｇ、５８％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４８０．２６０６、実測値４８０．２６０５。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.09 (m, 1 H), 1.27-1.75 (m, 8 H), 1.92 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.27 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.45 (dd, J=4.3, J=10.9 Hz, 1 H), 5.56 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.21 (dd, Jo=7.5 Hz, Jm=1.3 Hz, 1 H), 7.28 (td, Jo=7.5 Hz, Jm=1.3 Hz, 1 H), 7.34 (td, Jo=7.5 Hz, Jm=1.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, Jo=7.5 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.80 (s, 1 H)。
【０７８８】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤ カラム、４０％ メタノール、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して、鏡像異性体を分離した。
【０７８９】
実施例２４Ａ
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオンアミド
【０７９０】
【化１８１】
2011516592.tif 000183
【０７９１】
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４８０．２６０６、実測値４８０．２６０６。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.09 (m, 1 H), 1.24-1.78 (m, 8 H), 1.92 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.27 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.66 (s, 1 H), 5.45 (dd, J=4.2, J=10.6 Hz, 1 H), 5.56 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.41 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.21 (d, Jo=7.8 Hz, 1 H), 7.24-7.38 (m, 2 H), 7.41 (d, Jo=7.2 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.79 (s, 1 H)。
【０７９２】
実施例２４Ｂ
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオンアミド
【０７９３】
【化１８２】
2011516592.tif 000184
【０７９４】
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４８０．２６０６、実測値４８０．２６０４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.09 (m, 1 H), 1.24-1.78 (m, 8 H), 1.92 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.27 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.66 (s, 1 H), 5.45 (dd, J=4.2, J=10.6 Hz, 1 H), 5.56 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.41 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.21 (d, Jo=7.8 Hz, 1 H), 7.24-7.38 (m, 2 H), 7.41 (d, Jo=7.2 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.79 (s, 1 H)。
【０７９５】
実施例２５
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０７９６】
【化１８３】
2011516592.tif 000185
【０７９７】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体５０）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドをオフホワイトの固体（０．２６ｇ、１８％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３２Ｎ６Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４８１．２５５８、実測値４８１．２５５６。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.09 (m, 1 H), 1.27-1.74 (m, 8 H), 1.92 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.47 (dd, J=4.4, J=10.8 Hz, 1 H), 5.74 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.39 (dd, Jo=8.1 Hz, Jo=4.7 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.73 (dd, Jo=8.1 Hz, Jm=1.3 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 8.45 (dd, Jo=4.7 Hz, Jm=1.3 Hz, 1 H), 10.81 (s, 1 H)。
【０７９８】
実施例２６
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（２−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０７９９】
【化１８４】
2011516592.tif 000186
【０８００】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体５１）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（２−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドを黄色の固体（０．５０ｇ、３４％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３８Ｎ６Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５３５．３０２８、実測値５３５．３０２７。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.08 (m, 1 H), 1.25-1.73 (m, 8 H), 1.83 (m, 4 H), 1.93 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 3.22 (m, 4 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.44 (dd, J=4.5, J=10.7 Hz, 1 H), 5.54 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.79 (m, 1 H), 6.89 (dd, Jo=8.3 Hz, Jm=1.1 Hz, 1 H), 7.09 (dd, Jo=7.9 Hz, Jm=1.5 Hz, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.52 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 10.80 (s, 1 H)。
【０８０１】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤ カラム、４０％ メタノール、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して鏡像異性体を分離した。
【０８０２】
実施例２６Ａ
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（２−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０８０３】
【化１８５】
2011516592.tif 000187
【０８０４】
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（２−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３８Ｎ６Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５３５．３０２８、実測値５３５．３０２９。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.07 (m, 1 H), 1.20-1.74 (m, 8 H), 1.82 (m, 4 H), 1.92 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 3.22 (m, 4 H), 3.89 (s, 2H), 4.66 (s, 1 H), 5.44 (dd, J=4.2, J=10.6 Hz, 1 H), 5.54 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.78 (t, Jo=7.7 Hz, 1 H), 6.88 (d, Jo=7.7 Hz, 1 H), 7.08 (dd, Jo=7.7 Hz, Jm=1.4 Hz, 1 H), 7.18 (t, Jo=7.7 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.78 (s, 1 H)。
【０８０５】
実施例２６Ｂ
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（２−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０８０６】
【化１８６】
2011516592.tif 000188
【０８０７】
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（２−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３８Ｎ６Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５３５．３０２８、実測値５３５．３０２８。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.07 (m, 1 H), 1.20-1.74 (m, 8 H), 1.82 (m, 4 H), 1.92 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 3.22 (m, 4 H), 3.89 (s, 2H), 4.66 (s, 1 H), 5.44 (dd, J=4.2, J=10.6 Hz, 1 H), 5.54 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.78 (t, Jo=7.7 Hz, 1 H), 6.88 (d, Jo=7.7 Hz, 1 H), 7.08 (dd, Jo=7.7 Hz, Jm=1.4 Hz, 1 H), 7.18 (t, Jo=7.7 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.78 (s, 1 H)。
【０８０８】
実施例２７
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（２−ピペリジン−１−イル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０８０９】
【化１８７】
2011516592.tif 000189
【０８１０】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−ピペリジン−１−イル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体５２）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（２−ピペリジン−１−イル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（０．７９ｇ、５５％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３０Ｈ４０Ｎ６Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５４９．３１８４、実測値５４９．３１８６。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.08 (m, 1 H), 1.32 (m, 1 H), 1.40 (br.s., 8 H), 1.49-1.71 (m, 5 H), 1.93 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 2.89 (m, 4 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.52 (dd, J=3.9, J=11.4 Hz, 1 H), 5.71 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.13 (dd, Jo=8.1 Hz, Jm=1.3 Hz, 1 H), 7.21 (dd, Jo=7.9 Hz, Jm=1.5 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.52 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.73 (s, 1 H)。
【０８１１】
実施例２８
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０８１２】
【化１８８】
2011516592.tif 000190
【０８１３】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体５４）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドをオフホワイトの固体（０．７８ｇ、５３％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ３０Ｎ６Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４６７．２４０２、実測値４６７．２３９９。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.11 (m, 1 H), 1.26-1.75 (m, 8 H), 1.92 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.48 (dd, J=4.4, J=11.0 Hz, 1 H), 5.88 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.57 (dd, Jo=8.4, 4.7 Hz, 1 H), 7.83 (ddd, Jo=8.4 Hz, Jm=2.8, 1.2 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.58 (dd, Jo=4.7 Hz, Jm=1.2 Hz, 1 H), 8.61 (d, Jm=2.8 Hz, 1 H), 10.80 (s, 1 H)。
【０８１４】
実施例２９
２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０８１５】
【化１８９】
2011516592.tif 000191
【０８１６】
実施例１７に記載の方法を使用して、２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−プロピオン酸（中間体５８）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（０．８３ｇ、５８％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４９１．２４０２、実測値４９１．２４０２。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.08 (m, 1 H), 1.28-1.76 (m, 8 H), 1.94 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.49 (dd, J=4.3, J=10.9 Hz, 1 H), 6.08 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.54 (td, Jo=7.7 Hz, Jm=0.9 Hz, 1 H), 7.58 (d, Jo=8.1 Hz, 1 H), 7.81-7.91 (m, 1 H), 8.03 (dd, Jo=7.7 Hz, Jm=1.6 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.83 (s, 1 H)。
【０８１７】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤカラム、４０％ メタノール、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して、鏡像異性体を分離した。
【０８１８】
実施例２９Ａ
（Ｓ）−２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０８１９】
【化１９０】
2011516592.tif 000192
【０８２０】
（Ｓ）−２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４９１．２４０２、実測値４９１．２３９９。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.08 (m, 1 H), 1.28-1.76 (m, 8 H), 1.94 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.49 (dd, J=4.4, J=10.7 Hz, 1 H), 6.08 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.41 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.49-7.63 (m, 3H), 7.81-7.91 (m, 1 H), 8.02 (dd, Jo=7.7 Hz, Jm=1.4 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.82 (s, 1 H)。
【０８２１】
実施例２９Ｂ
（Ｒ）−２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０８２２】
【化１９１】
2011516592.tif 000193
【０８２３】
（Ｒ）−２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４９１．２４０２、実測値４９１．２３９９。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.08 (m, 1 H), 1.28-1.76 (m, 8 H), 1.94 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.49 (dd, J=4.4, J=10.7 Hz, 1 H), 6.08 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.41 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.49-7.63 (m, 3H), 7.81-7.91 (m, 1 H), 8.02 (dd, Jo=7.7 Hz, Jm=1.4 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.82 (s, 1 H)。
【０８２４】
実施例３０
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（２−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０８２５】
【化１９２】
2011516592.tif 000194
【０８２６】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［４−（２−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体４８）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（２−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（０．７４ｇ、５４％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ６Ｓの計算値［Ｍ＋Ｎａ＋］５６６．２０４４、実測値５６６．２０４５。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.10 (m, 1 H), 1.28-1.76 (m, 8 H), 1.92 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.48 (dd, J=4.4, J=10.9 Hz, 1 H), 5.96 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.41 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.56-7.66 (m, 2 H), 7.87 (m, 1 H), 8.00 (dd, Jo=8.0 Hz, Jm=1.6 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.83 (s, 1H)。
【０８２７】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤカラム、５０％ メタノール、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して、鏡像異性体を得た。
【０８２８】
実施例３０Ａ
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（２−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０８２９】
【化１９３】
2011516592.tif 000195
【０８３０】
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（２−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値５４４．２２２５、実測値５４４．２２２６。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88-1.18 (m, 8 H) 1.19-1.78 (m, 7 H) 1.78-2.03 (m, 1 H) 2.18-2.33 (m, 1 H) 3.34 (s, 3 H) 3.87 (s, 2 H) 4.66 (s, 1 H) 5.45 (dd, J=10.6, 4.2 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.53-7.64 (m, 2 H) 7.79-7.90 (m, 1 H) 7.93-8.03 (m, 1 H) 8.19 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.82 (s, 1 H)。
【０８３１】
実施例３０Ｂ
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（２−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０８３２】
【化１９４】
2011516592.tif 000196
【０８３３】
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（２−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ６Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５４４．２２２５、実測値５４４．２２２６。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94-1.17 (m, 8 H) 1.20-1.81 (m, 7 H) 1.90 (m, 1 H) 2.16-2.34 (m, 1 H) 3.34 (s, 3 H) 3.87 (s, 2 H) 4.66 (s, 1 H) 5.46 (dd, J=10.6, 4.2 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.54-7.63 (m, 2 H) 7.77-7.91 (m, 1 H) 7.98 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 10.82 (s, 1 H)。
【０８３４】
実施例３１
３−シクロペンチル−２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０８３５】
【化１９５】
2011516592.tif 000197
【０８３６】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体４４）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（０．６８ｇ、５３％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５０２．２２６１、実測値５０２．２２６０。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.08 (m, 1 H), 1.24-1.77 (m, 8 H), 1.92 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.68 (s, 1 H), 5.47 (dd, J=4.1, J=10.7 Hz, 1 H), 6.06 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.30-7.38 (m, 2 H), 7.40-7.51 (m, 1 H), 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 10.84 (s, 1 H)。
【０８３７】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤ カラム、エタノール／アセトニトリル溶液１：１の３５％、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して、鏡像異性体を分離した。
【０８３８】
実施例３１Ａ
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０８３９】
【化１９６】
2011516592.tif 000198
【０８４０】
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅＣ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５０２．２２６１、実測値５０２．２２５７。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.10 (m, 1 H), 1.26-1.77 (m, 8 H), 1.93 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.48 (dd, J=4.3, J=10.9 Hz, 1 H), 6.07 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.30-7.38 (m, 2 H), 7.42-7.51 (m, 1 H), 7.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.82 (s, 1 H)。
【０８４１】
実施例３１Ｂ
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０８４２】
【化１９７】
2011516592.tif 000199
【０８４３】
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５０２．２２６１、実測値５０２．２２５９。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.10 (m, 1 H), 1.26-1.77 (m, 8 H), 1.93 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.48 (dd, J=4.3, J=11.0 Hz, 1 H), 6.07 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.30-7.38 (m, 2 H), 7.42-7.51 (m, 1 H), 7.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.82 (s, 1 H)。
【０８４４】
実施例３２
３−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０８４５】
【化１９８】
2011516592.tif 000200
【０８４６】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体４５）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（０．７７ｇ、６４％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５０２．２２６１、実測値５０２．２２５９。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.08 (m, 1 H), 1.24-1.77 (m, 8 H), 1.92 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.68 (s, 1 H), 5.47 (dd, J=4.1, J=10.9 Hz, 1 H), 5.90 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.53-7.66 (m, 2 H), 8.20 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 10.84 (s, 1 H)。
【０８４７】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤ カラム、１：１ エタノール／アセトニトリル溶液の４０％、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して、鏡像異性体を分離した。
【０８４８】
実施例３２Ａ
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０８４９】
【化１９９】
2011516592.tif 000201
【０８５０】
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５０２．２２６１、実測値５０２．２２５８。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.08 (m, 1 H), 1.24-1.77 (m, 8 H), 1.92 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.66 (s, 1 H), 5.47 (dd, J=4.1, J=10.9 Hz, 1 H), 5.90 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.53-7.66 (m, 2 H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.81 (s, 1 H)。
【０８５１】
実施例３２Ｂ
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０８５２】
【化２００】
2011516592.tif 000202
【０８５３】
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５０２．２２６１、実測値５０２．２２５９。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.08 (m, 1 H), 1.24-1.77 (m, 8 H), 1.92 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.66 (s, 1 H), 5.47 (dd, J=4.1, J=10.9 Hz, 1 H), 5.90 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.53-7.66 (m, 2 H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.81 (s, 1 H)。
【０８５４】
実施例３３
３−シクロペンチル−２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０８５５】
【化２０１】
2011516592.tif 000203
【０８５６】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体４６）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（０．７６ｇ、６３％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５０２．２２６１、実測値５０２．２２５９。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.08 (m, 1 H), 1.24-1.77 (m, 8 H), 1.92 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.68 (s, 1 H), 5.47 (dd, J=4.1, J=11.0 Hz, 1 H), 6.00 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.24-7.35 (m, 1 H), 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.53-7.62 (m, 2 H), 8.21 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.84 (s, 1 H)。
【０８５７】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤカラム、メタノール／アセトニトリル溶液  １：１の３５％、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して、鏡像異性体を分離した。
【０８５８】
実施例３３Ａ
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０８５９】
【化２０２】
2011516592.tif 000204
【０８６０】
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５０２．２２６１、実測値５０２．２２６０。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.10 (m, 1 H), 1.25-1.75 (m, 8 H), 1.92 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.48 (dd, J=4.3, J=10.9 Hz, 1 H), 6.01 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.24-7.36 (m, 1 H), 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.54-7.63 (m, 2 H), 8.21 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 10.82 (s, 1 H)。
【０８６１】
実施例３３Ｂ
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０８６２】
【化２０３】
2011516592.tif 000205
【０８６３】
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５０２．２２６１、実測値５０２．２２５９。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.10 (m, 1 H), 1.25-1.75 (m, 8 H), 1.92 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.48 (dd, J=4.3, J=10.9 Hz, 1 H), 6.01 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.24-7.36 (m, 1 H), 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.54-7.63 (m, 2 H), 8.21 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 10.82 (s, 1 H)。
【０８６４】
実施例３４
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０８６５】
【化２０４】
2011516592.tif 000206
【０８６６】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体５３）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（０．６１ｇ、５１％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３８Ｎ６Ｏ５の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５５１．２９７７、実測値５５１．２９７６。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.08 (m, 1 H), 1.24-1.76 (m, 8 H), 1.92 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 2.83-3.05 (m, 4 H), 3.46-3.59 (m, 4 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.51 (dd, J=4.1, J=11.0 Hz, 1 H), 5.74 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.09-7.18 (m, 2 H), 7.25 (dd, Jo=7.8 Hz, Jm=1.5 Hz, 1 H), 7.27-7.37 (m, 1 H), 7.52 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H)。
【０８６７】
実施例３５
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（３−フェノキシ−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０８６８】
【化２０５】
2011516592.tif 000207
【０８６９】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（３−フェノキシ−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体４９）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール  （中間体１）から、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（３−フェノキシ−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（０．６３ｇ、４８％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ５の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５５８．２７１１、実測値５５８．２７０６。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.07 (m, 1 H), 1.24-0-1.77 (m, 8 H), 1.91 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.68 (s, 1 H), 5.46 (dd, J=4.4, J=11.0 Hz, 1 H), 5.89 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=2.4 Hz, 1 Hr), 6.94 (m, 1 H), 6.96 (d, Jm=1.5 Hz, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 7.11 (dd, Jo=7.8 Hz, 2 H), 7.19 (t, Jo=7.4 Hz, 1 H), 7.38-7.55 (m, 4 H), 8.10 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.79 (s, 1 H)。
【０８７０】
実施例３６
３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０８７１】
【化２０６】
2011516592.tif 000208
【０８７２】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体４７）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（０．７５ｇ、６２％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５０２．２２６１、実測値５０２．２２５８。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.09 (m, 1 H), 1.24-1.75 (m, 8 H), 1.93 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.68 (s, 1 H), 5.47 (dd, J=4.2, J=10.9 Hz, 1 H), 6.03 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.34-7.51 (m, 3 H), 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 10.86 (s, 1 H)。
【０８７３】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤカラム、３５％メタノール、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して、鏡像異性体を分離した。
【０８７４】
実施例３６
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０８７５】
【化２０７】
2011516592.tif 000209
【０８７６】
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５０２．２２６１、実測値５０２．２２５８。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.10 (m, 1 H), 1.26-1.75 (m, 8 H), 1.94 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.47 (dd, J=4.2, J=10.5 Hz, 1 H), 6.03 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.36-7.43 (m, 2 H), 7.43-7.51 (m, 1 H), 7.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 10.85 (s, 1 H)。
【０８７７】
実施例３６Ｂ
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０８７８】
【化２０８】
2011516592.tif 000210
【０８７９】
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５０２．２２６１、実測値５０２．２２５８。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.10 (m, 1 H), 1.26-1.75 (m, 8 H), 1.94 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.47 (dd, J=4.2, J=10.5 Hz, 1 H), 6.03 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.36-7.43 (m, 2 H), 7.43-7.51 (m, 1 H), 7.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 10.85 (s, 1 H)。
【０８８０】
実施例３７
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（イソキノリン−５−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０８８１】
【化２０９】
2011516592.tif 000211
【０８８２】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［４−（イソキノリン−５−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体５６）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（イソキノリン−５−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドを、オフホワイトの固体（０．５６ｇ、４４％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５１７．２５５８、実測値５１７．２５５７。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.10 (m, 1 H), 1.22-1.80 (m, 8 H), 1.92 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.68 (s, 1 H), 5.46 (dd, J=4.2, J=10.6 Hz, 1 H), 5.76 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.73-7.85 (m, 3 H), 8.16 (m, 1 H), 8.30 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 10.86 (s, 1 H)。
【０８８３】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤ カラム、メタノール／アセトニトリル溶液１：１の６０％、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して、鏡像異性体を分離した。
【０８８４】
実施例３７Ａ
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（イソキノリン−５−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０８８５】
【化２１０】
2011516592.tif 000212
【０８８６】
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（イソキノリン−５−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５１７．２５５８、実測値５１７．２５５５。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.10 (m, 1 H), 1.27-1.80 (m, 8 H), 1.93 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.46 (dd, J=4.2, J=10.8 Hz, 1 H), 5.76 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.76-7.83 (m, 3 H), 8.16 (dd, J=6.1, 2.5 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 10.80 (s, 1 H)。
【０８８７】
実施例３７Ｂ
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（イソキノリン−５−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０８８８】
【化２１１】
2011516592.tif 000213
【０８８９】
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（イソキノリン−５−イルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５１７．２５５８、実測値５１７．２５５４。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.10 (m, 1 H), 1.27-1.80 (m, 8 H), 1.93 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.46 (dd, J=4.2, J=10.8 Hz, 1 H), 5.76 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.76-7.83 (m, 3 H), 8.16 (dd, J=6.1, 2.5 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 10.80 (s, 1 H)。
【０８９０】
実施例３８
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（キノリン−５−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０８９１】
【化２１２】
2011516592.tif 000214
【０８９２】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（キノリン−５−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体５７）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール  （中間体１）から、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（キノリン−５−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（０．６９ｇ、５９％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５１７．２５５８、実測値５１７．２５５７。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.10 (m, 1 H), 1.21-1.77 (m, 8 H), 1.92 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.46 (dd, J=4.4, J=10.7 Hz, 1 H), 5.78 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.57 (d, Jo=7.8 Hz, 1 H), 7.62 (dd, Jo=8.5, 4.0 Hz, 1 H), 7.86 (t, Jo=8.2 Hz, 1 H), 8.04 (d, Jo=8.5 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.39 (d, Jo=8.5 Hz, 1 H), 9.01 (dd, Jo=4.0, Jm=1.5 Hz, 1 H), 10.81 (s, 1 H)。
【０８９３】
実施例３９
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（キノリン−８−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０８９４】
【化２１３】
2011516592.tif 000215
【０８９５】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（キノリン−８−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体５５）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（キノリン−８−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドをオフホワイトの固体（０．３４ｇ、２５％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５１７．２５５８、実測値５１７．２５５８。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.10 (m, 1 H), 1.27-1.76 (m, 8 H), 1.91 (m, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.44 (dd, J=4.5, J=10.9 Hz, 1 H), 5.50 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.65 (dd, Jo=8.3, 4.2 Hz, 1 H), 7.72 (t, Jo=7.9 Hz, 1 H), 7.76 (dd, Jo=7.5 Hz, Jm=1.5 Hz, 1 H), 8.03 (dd, Jo=8.1 Hz, Jm=1.5 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 8.52 (dd, Jo=8.3 Hz, Jm=1.7 Hz, 1 H), 8.92 (dd, Jo=4.2 Hz, Jm=1.7 Hz, 1 H), 10.81 (s, 1 H)。
【０８９６】
実施例４０
２−［４−（２−アセチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０８９７】
【化２１４】
2011516592.tif 000216
【０８９８】
実施例１７に記載の方法を使用して、３ ２−［４−（２−アセチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−プロピオン酸（中間体４０）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、２−［４−（２−アセチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドを、明黄色の固体（０．６８ｇ、５０％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ５の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５０８．２５５５、実測値５０８．２５５３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.10 (m, 1 H), 1.28-1.76 (m, 8 H), 1.92 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.46 (dd, J=4.5, J=10.7 Hz, 1 H), 5.74 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.39 (d, Jo=7.7 Hz, 1 H), 7.49 (td, Jo=7.7, Jm=1.0 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.72 (td, Jo=7.7 Hz, Jm=1.7 Hz, 1 H), 7.94 (dd, Jo=7.7 Hz, Jm=1.7 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.81 (s, 1 H)。
【０８９９】
実施例４１
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−｛６−オキソ−４−［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−プロピオンアミド
【０９００】
【化２１５】
2011516592.tif 000217
【０９０１】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−｛６−オキソ−４−［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−プロピオン酸（中間体２７）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−｛６−オキソ−４−［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−プロピオンアミドを明黄色の固体（２４．６mg、１９％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３０Ｈ３８Ｎ６Ｏ５の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５６３．２９７７、実測値５６３．２９７４。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03-1.08 (m, 7 H) 1.25-2.03 (m, 13 H) 2.19-2.40 (m, 1 H) 3.21 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.28-3.36 (m, 2 H) 3.89 (s, 2 H) 4.67 (s, 1 H) 5.47 (dd, J=11.1, 4.3 Hz, 1 H) 5.79 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.49-7.54 (m, 2 H) 7.54-7.61 (m, 1 H) 8.07 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 10.80 (s, 1 H)。
【０９０２】
実施例４２
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
【０９０３】
【化２１６】
2011516592.tif 000218
【０９０４】
実施例１７に記載の方法を使用して、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（中間体２８）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドを白色の固体（０．６３ｇ、４５％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４７６．２１０４、実測値４７６．２１０４。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.05 (s, 3 H) 1.07 (s, 3 H) 1.44 (br s, 1 H) 1.73-1.86 (m, 1 H) 2.11-2.27 (m, 1 H) 3.89 (s, 2 H) 4.67 (s, 1 H) 5.53 (dd, J=11.2, 4.4 Hz, 1 H) 6.04 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.34-7.44 (m, 2 H) 7.44-7.52 (m, 1 H) 7.53 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H)。
【０９０５】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤ カラム、２５％メタノール、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して、鏡像異性体を分離した。
【０９０６】
実施例４２Ａ
（Ｓ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
【０９０７】
【化２１７】
2011516592.tif 000219
【０９０８】
（Ｓ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４７６．２１０４、実測値４７６．２１０５。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 (d, J=7.2 Hz, 3 H) 0.88 (d, J=7.2 Hz, 3 H) 1.05 (br s, 3 H) 1.06 (br s, 3 H) 1.43 (br s, 1 H) 1.69-1.88 (m, 1 H) 2.05-2.29 (m, 1 H) 3.89 (s, 2 H) 4.68 (s, 1 H) 5.52 (dd, J=11.2, 4.2 Hz, 1 H) 6.04 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.30-7.50 (m, 3 H) 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H)。
【０９０９】
実施例４２Ｂ
（Ｒ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
【０９１０】
【化２１８】
2011516592.tif 000220
【０９１１】
（Ｒ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４７６．２１０４、実測値４７６．２１０３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82-0.92 (m, 6 H) 1.05 (br s, 3 H) 1.06 (br s, 3 H) 1.44 (br s, 1 H) 1.69-1.86 (m, 1 H) 2.09-2.28 (m, 1 H) 3.89 (s, 2 H) 4.68 (s, 1 H) 5.52 (dd, J=11.2, 4.2 Hz, 1 H) 6.04 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.31-7.50 (m, 3 H) 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H)。
【０９１２】
実施例４３
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド
【０９１３】
【化２１９】
2011516592.tif 000221
【０９１４】
実施例１７に記載の方法を使用して、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸（中間体３２）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミドを、白色の固体（０．１１ｇ、３７％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５１８．２２１０、実測値５１８．２２１０。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H) 1.07 (s, 3 H) 1.12-1.62 (m, 5 H) 1.81-1.96 (m, 1 H) 2.13-2.28 (m, 1 H) 3.08-3.28 (m, 2 H) 3.70-3.86 (m, 2 H) 3.90 (s, 2 H) 4.67 (s, 1 H) 5.55 (dd, J=11.1, 4.3 Hz, 1 H) 6.04 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.34-7.43 (m, 2 H) 7.43-7.52 (m, 1 H) 7.53 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H)。
【０９１５】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤ カラム、２５％メタノール、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して、鏡像異性体を分離した。
【０９１６】
実施例４３Ａ
（Ｓ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド
【０９１７】
【化２２０】
2011516592.tif 000222
【０９１８】
（Ｓ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５１８．２２１０、実測値５１８．２２０９。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (br s, 3 H) 1.06 (br s, 3 H) 1.10-1.60 (m, 5 H) 1.81-1.98 (m, 1 H) 2.10-2.29 (m, 1 H) 3.07-3.29 (m, 2 H) 3.68-3.87 (m, 2 H) 3.89 (s, 2 H) 4.68 (s, 1 H) 5.55 (dd, J=11.0, 3.8 Hz, 1 H) 6.04 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.32-7.52 (m, 3 H) 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H)。
【０９１９】
実施例４３Ｂ
（Ｒ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド
【０９２０】
【化２２１】
2011516592.tif 000223
【０９２１】
（Ｒ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５１８．２２１０、実測値５１８．２２０８。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (br s, 3 H) 1.06 (br s, 3 H) 1.10-1.58 (m, 5 H) 1.79-1.97 (m, 1 H) 2.14-2.31 (m, 1 H) 3.05-3.30 (m, 2 H) 3.70-3.86 (m, 2 H) 3.89 (s, 2 H) 4.68 (s, 1 H) 5.55 (dd, J=11.2, 3.9 Hz, 1 H) 6.04 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.29-7.51 (m, 3 H) 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H)。
【０９２２】
実施例４４
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−フェニル−プロピオンアミド
【０９２３】
【化２２２】
2011516592.tif 000224
【０９２４】
実施例１７に記載の方法を使用して、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸（中間体３０）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−フェニル−プロピオンアミドを、白色の固体（０．２６ｇ、３４％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５１０．１９４８、実測値５１０．１９４９。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (s, 3 H) 1.07 (s, 3 H) 3.35-3.56 (m, 2 H) 3.91 (s, 2 H) 4.67 (s, 1 H) 5.81 (dd, J=10.7, 4.9 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 6.44 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.10-7.20 (m, 1 H) 7.24 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 7.29 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 7.32-7.40 (m, 2 H) 7.40-7.50 (m, 1 H) 7.55 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 11.00 (s, 1 H)。
【０９２５】
実施例４５
３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０９２６】
【化２２３】
2011516592.tif 000225
【０９２７】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体２１）及び１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体９）から、３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドを、黄色の固体（３５．３mg、１０％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｆ６の計算値［Ｍ＋Ｎａ＋］５６６．１５９７、実測値５６６．１５９６。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.08-1.24 (m, 2 H), 1.44-1.84 (m, 7 H), 2.24 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 5.56 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 5.98 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.21 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.44 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H)。
【０９２８】
実施例４６
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０９２９】
【化２２４】
2011516592.tif 000226
【０９３０】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体６３）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドを、オフホワイトの固体（７７mg、６１％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ３２Ｎ５Ｏ３Ｆ３の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５３２．２５３０、実測値５３２．２５３０。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.08 (m, 1 H), 1.21-1.74 (m, 8 H), 1.90 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 3.88 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.66 (s, 1 H), 5.46 (dd, J=3.9, J=10.6 Hz, 1 H), 6.29-6.42 (m, 2 H), 7.38-7.59 (m, 3 H), 7.70 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 10.79 (s, 1 H)。
【０９３１】
実施例４７
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０９３２】
【化２２５】
2011516592.tif 000227
【０９３３】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体６４）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（４３．７mg、６３％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ３２Ｎ５Ｏ３Ｆ３の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５３２．２５３０、実測値５３２．２５２６。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03-1.08 (m, 1H) 1.04 (br s, 3 H) 1.06 (br s, 3 H) 1.17-1.73 (m, 8 H) 1.90 (br s, 1 H) 2.15-2.31 (m, 1 H) 3.88 (s, 2 H) 3.99 (s, 2 H) 4.66 (s, 1 H) 5.47 (dd, J=10.7, 4.4 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 7.51 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.54-7.72 (m, 3 H) 7.75 (s, 1 H) 7.98 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 10.77 (s, 1 H)。
【０９３４】
実施例４８
３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０９３５】
【化２２６】
2011516592.tif 000228
【０９３６】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体６５）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（３３．７mg、４９％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５００．２４６８、実測値５００．２４６５。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03-1.08 (m, 1H) 1.04 (s, 3 H) 1.06 (s, 3 H) 1.20-1.74 (m, 8 H) 1.84-1.98 (m, 1 H) 2.19-2.30 (m, 1 H) 3.88 (s, 2 H) 3.97 (s, 2 H) 4.66 (s, 1 H) 5.46 (dd, J=11.1, 4.5 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.45 (br s, 1 H) 7.18 (t, J=8.0 Hz, 2 H) 7.39-7.50 (m, 1 H) 7.51 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 10.80 (s, 1 H)。
【０９３７】
実施例４９
３−シクロブチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０９３８】
【化２２７】
2011516592.tif 000229
【０９３９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６７ml、０．２６M）中の３−シクロブチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体２９、１５１．８mg、０．４３mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ml、１．２９mmol）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（０．２８ｇ、０．６４mmol）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１、０．０８ｇ、０．５１mmol）で２５℃で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この後、反応物を酢酸エチル（１００ml）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１×１５０ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１５０ml）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、すすいで、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ １２ｇ、７５〜１００％ 勾配 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−シクロブチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（１０７mg、５１％）をオフホワイトの固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４８８．２１０４、実測値４８８．２１０３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (br s, 3 H) 1.07 (br s, 3 H) 1.45-1.66 (m, 1 H) 1.69-1.89 (m, 4 H) 1.88-2.03 (m, 1 H) 2.02-2.41 (m, 3 H) 3.90 (s, 2 H) 4.67 (s, 1 H) 5.35 (dd, J=10.1, 4.4 Hz, 1 H) 6.02 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.34-7.44 (m, 2 H) 7.44-7.51 (m, 1 H) 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H)。
【０９４０】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤカラム、３５％ メタノール、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して、鏡像異性体を分離した。
【０９４１】
実施例４９Ａ
（Ｓ）−３−シクロブチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０９４２】
【化２２８】
2011516592.tif 000230
【０９４３】
（Ｓ）−３−シクロブチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４８８．２１０４、実測値４８８．２１０３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (br. s., 3 H), 1.07 (br. s., 3 H), 1.50-1.66 (m, 1 H), 1.69-2.01 (m, 5 H), 2.04-2.37 (m, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 4.67 (s, 1 H), 5.35 (dd, J=10.1, 4.4 Hz, 1 H), 6.02 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 7.43-7.51 (m, 1 H), 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.83 (s, 1 H)。
【０９４４】
実施例４９Ｂ
（Ｒ）−３−シクロブチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０９４５】
【化２２９】
2011516592.tif 000231
【０９４６】
（Ｒ）−３−シクロブチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４８８．２１０４、実測値４８８．２１０４。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (br. s., 3 H), 1.06 (br. s., 3 H), 1.59 (m, 1 H), 1.66-2.01 (m, 5 H), 2.00-2.40 (m, 3 H), 3.89 (s, 2 H), 4.68 (s, 1 H), 5.34 (dd, J=9.8, 4.4 Hz, 1 H), 6.01 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.31-7.51 (m, 3 H), 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.84 (s, 1 H)。
【０９４７】
同様の方法により、下記を得た：
【０９４８】
実施例５０
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０９４９】
【化２３０】
2011516592.tif 000232
【０９５０】
実施例４９に記載の方法を使用して、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸（中間体３４）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドを、明黄色の固体（５７１mg、６５％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｆ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５４６．１７５９、実測値５４６．１７６２。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (s, 6 H) 3.39-3.58 (m, 2 H) 3.88 (s, 2 H) 4.66 (s, 1 H) 5.70 (dd, J=9.7, 5.6 Hz, 1 H) 5.90 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.96 (t, J=8.0 Hz, 2 H) 7.19-7.34 (m, 1 H) 7.34-7.41 (m, 2 H) 7.42-7.51 (m, 1 H) 7.54 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.67 (s, 1 H)。
【０９５１】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＯＪカラム、１０％ １：１ エタノール／アセトニトリル、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して分離した。
【０９５２】
実施例５０Ａ
（Ｓ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０９５３】
【化２３１】
2011516592.tif 000233
【０９５４】
（Ｓ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｆ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５４６．１７５９、実測値５４６．１７６２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (s, 6 H), 3.38-3.57 (m, 2 H), 3.87 (s, 2 H), 4.67 (s, 1 H), 5.70 (dd, J=9.7, 5.4 Hz, 1 H), 5.90 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.96 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 7.21-7.51 (m, 4 H), 7.54 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.68 (s, 1 H)。
【０９５５】
実施例５０Ｂ
（Ｒ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０９５６】
【化２３２】
2011516592.tif 000234
【０９５７】
（Ｒ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｆ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５４６．１７５９、実測値５４６．１７６１。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (s, 6 H), 3.37-3.56 (m, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 4.65 (s, 1 H), 5.68 (dd, J=9.7, 5.4 Hz, 1 H), 5.88 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.94 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 7.19-7.50 (m, 4 H), 7.52 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.66 (s, 1 H)。
【０９５８】
実施例５１
３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０９５９】
【化２３３】
2011516592.tif 000235
【０９６０】
実施例４９に記載の方法を使用して、３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体３３）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（２．０ｇ、９８％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５１６．２４１７、実測値５１６．２４１７。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78-1.26 (m, 6 H) 1.03 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.45-1.70 (m, 5 H) 1.73-1.91 (m, 1 H) 2.01-2.24 (m, 1 H) 3.87 (s, 2 H) 4.66 (s, 1 H) 5.52 (dd, J=11.0, 4.1 Hz, 1 H) 6.02 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.24-7.49 (m, 3 H) 7.51 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H)。
【０９６１】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤカラム、２５％ メタノール、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して、鏡像異性体を分離した。
【０９６２】
実施例５１Ａ
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０９６３】
【化２３４】
2011516592.tif 000236
【０９６４】
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５１６．２４１７、実測値５１６．２４１７。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82-1.23 (m, 6 H) 1.03 (br s, 3 H) 1.04 (br s, 3 H) 1.43-1.73 (m, 5 H) 1.72-1.92 (m, 1 H) 2.05-2.23 (m, 1 H) 3.87 (s, 2 H) 4.66 (s, 1 H) 5.52 (dd, J=11.2, 3.9 Hz, 1 H) 6.02 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.28-7.48 (m, 3 H) 7.51 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H)。
【０９６５】
実施例５１Ｂ
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０９６６】
【化２３５】
2011516592.tif 000237
【０９６７】
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５１６．２４１７、実測値５１６．２４１７。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79-1.26 (m, 6 H) 1.05 (br s, 3 H) 1.06 (br s, 3 H) 1.51-1.72 (m, 5 H) 1.75-1.91 (m, 1 H) 2.07-2.23 (m, 1 H) 3.89 (s, 2 H) 4.68 (s, 1 H) 5.54 (dd, J=10.9, 3.9 Hz, 1 H) 6.04 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.32-7.50 (m, 3 H) 7.52 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H)。
【０９６８】
実施例５２
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−エチル−ヘキサン酸［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
【０９６９】
【化２３６】
2011516592.tif 000238
【０９７０】
実施例４９に記載の方法を使用して、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−エチル−ヘキサン酸（中間体３１）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−エチル−ヘキサン酸［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドを、オフホワイトの固体（５０mg、３１％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５０４．２４１７、実測値５０４．２４１７。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 0.86 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 0.87 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.08-1.14 (m, 1 H) 1.15 (s, 3 H) 1.16 (s, 3 H) 1.21-1.50 (m, 4 H) 2.01-2.19 (m, 1 H) 2.19-2.37 (m, 1 H) 3.93 (s, 2 H) 5.67 (dd, J=9.6, 5.8 Hz, 1 H) 6.01 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=8.0 Hz, 2 H) 7.27-7.33 (m, 2 H) 8.01 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H)。
【０９７１】
実施例５３
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド
【０９７２】
【化２３７】
2011516592.tif 000239
【０９７３】
工程１：  実施例４９に記載の方法を使用して、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸（中間体３２）及び１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体３）から、Ｎ−｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミドを橙色の油状物（５５５．９mg、４７％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ５ＳｉＦ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４８８．２１０４、実測値４８８．２１０３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.07 (s, 6 H) 0.80 (s, 9 H) 1.12-1.33 (m, 2 H) 1.33-1.45 (m, 1 H) 1.46-1.58 (m, 2 H) 1.84-1.90 (m, 1 H) 1.90 (s, 6 H) 2.13-2.25 (m, 1 H) 3.10-3.28 (m, 2 H) 3.73-3.83 (m, 2 H) 3.86 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 4.06 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 5.54 (dd, J=10.9, 4.3 Hz, 1 H) 6.04 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.29-7.43 (m, 2 H) 7.43-7.52 (m, 1 H) 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.82 (s, 1 H)。
【０９７４】
工程２：  エタノール（４．５ml）中のＮ−｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド（５４０．６mg、０．８９mmol）の溶液を、濃塩酸水溶液（９滴）で２５℃で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この後、反応物を酢酸エチル（１５０ml）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ml）、水（１×１００ml）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ml）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、すすいで、次に減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ ８０ｇ、１〜１０％ メタノール／塩化メチレン）に付して、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド（２９８mg、６８％）を白色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ５Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４９０．１８９７、実測値４９０．１８９５。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12-1.34 (m, 2 H) 1.34-1.46 (m, 1 H) 1.46-1.59 (m, 2 H) 1.90 (ddd, J=13.6, 9.0, 4.3 Hz, 1 H) 2.12-2.28 (m, 1 H) 3.08-3.29 (m, 2 H) 3.69 (q, J=5.5 Hz, 2 H) 3.74-3.89 (m, 2 H) 4.02 (t, J=5.5 Hz, 2 H) 4.86 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.54 (dd, J=11.0, 4.3 Hz, 1 H) 6.04 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.32-7.43 (m, 2 H) 7.43-7.53 (m, 1 H) 7.56 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H)。
【０９７５】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤカラム、３０％メタノール、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して、鏡像異性体を分離した。
【０９７６】
実施例５３Ａ
（Ｓ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド
【０９７７】
【化２３８】
2011516592.tif 000240
【０９７８】
（Ｓ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ５Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４９０．１８９７、実測値４９０．１８９７。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10-1.62 (m, 5 H), 1.79-2.01 (m, 1 H), 2.12-2.31 (m, 1 H), 3.03-3.31 (m, 2 H), 3.69 (q, J=5.4 Hz, 2 H), 3.79 (br. s., 2 H), 4.02 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.86 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 5.53 (dd, J=10.9, 4.2 Hz, 1 H), 6.04 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.32-7.53 (m, 3 H), 7.56 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.85 (s, 1 H)。
【０９７９】
実施例５３Ｂ
（Ｒ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド
【０９８０】
【化２３９】
2011516592.tif 000241
【０９８１】
（Ｒ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ５Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４９０．１８９７、実測値４９０．１８９６。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10-1.58 (m, 5 H), 1.74-1.96 (m, 1 H), 2.10-2.29 (m, 1 H), 3.06-3.30 (m, 2 H), 3.69 (q, J=5.4 Hz, 2 H), 3.79 (br. s., 2 H), 4.02 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.86 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 5.53 (dd, J=10.9, 4.2 Hz, 1 H), 6.04 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.33-7.54 (m, 3 H), 7.56 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.85 (s, 1 H)。
【０９８２】
実施例５４
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−エチル−ヘキサン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
【０９８３】
【化２４０】
2011516592.tif 000242
【０９８４】
実施例４９に記載の方法を使用して、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−エチル−ヘキサン酸（中間体３１）及び１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体３）から、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−エチル−ヘキサン酸｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アミドを、明黄色の固体（４７２．６mg、４９％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.07 (s, 6 H), 0.71-0.88 (m, 6 H), 0.80 (s, 9 H), 0.92-1.51 (m, 5 H), 1.74-1.99 (m, 1 H), 2.03-2.23 (m, 1 H), 3.85 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 4.06 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 5.52 (dd, J=10.7, 4.4 Hz, 1 H), 6.03 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.31-7.51 (m, 3 H), 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.82 (s, 1 H)。
【０９８５】
実施例５３、工程２に記載の方法を使用して、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−エチル−ヘキサン酸｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アミドから、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−エチル−ヘキサン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドを明黄色の固体（２８３．３mg、７５％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４７６．２１０４、実測値４７６．２１０３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75-0.84 (m, 6 H) 1.03-1.15 (m, 1 H) 1.15-1.48 (m, 4 H) 1.79-1.95 (m, 1 H) 2.09-2.23 (m, 1 H) 3.69 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 4.02 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 5.51 (dd, J=10.7, 4.3 Hz, 1 H) 5.80 (br s, 1 H) 6.03 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.34-7.42 (m, 2 H) 7.42-7.53 (m, 1 H) 7.55 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 10.80 (s, 1 H)。
【０９８６】
実施例５５
３−シクロブチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０９８７】
【化２４１】
2011516592.tif 000243
【０９８８】
実施例４９に記載の方法を使用して、３−シクロブチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体２９）及び１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体３）から、Ｎ−｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−シクロブチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドをオフホワイトの固体（３４２．２mg、４０％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ４ＳｉＦ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５７４．２６５６、実測値５７４．２６５６。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.07 (s, 6 H) 0.80 (s, 9 H) 1.49-1.67 (m, 1 H) 1.68-2.02 (m, 5 H) 2.03-2.30 (m, 3 H) 3.86 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 4.06 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 5.28-5.38 (m, 1 H) 6.01 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.33-7.43 (m, 2 H) 7.43-7.51 (m, 1 H) 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.78 (s, 1 H)。
【０９８９】
実施例５３、工程２に記載の方法を使用して、Ｎ−｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−シクロブチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドから、３−シクロブチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドを、明黄色の固体（２５３．６mg、９４％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４６０．１７９１、実測値４６０．１７８９。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53-1.66 (m, 1 H) 1.66-2.04 (m, 5 H) 2.05-2.37 (m, 3 H) 3.70 (t, J=5.5 Hz, 2 H) 4.03 (t, J=5.5 Hz, 2 H) 5.48 (br s, 1 H) 5.34 (dd, J=10.2, 4.5 Hz, 1 H) 6.02 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.35-7.43 (m, 2 H) 7.44-7.53 (m, 1 H) 7.56 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 10.80 (s, 1 H)。
【０９９０】
実施例５６
３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０９９１】
【化２４２】
2011516592.tif 000244
【０９９２】
実施例４９に記載の方法を使用して、３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体３３）及び１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体３）から、Ｎ−｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（１．４２ｇ、６５％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３０Ｈ４１Ｎ５Ｏ４ＳｉＦ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］６０２．２９６９、実測値６０２．２９７１。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.07 (s, 6 H) 0.80 (s, 9 H) 0.84-1.30 (m, 6 H) 1.63 (br s, 5 H) 1.75-1.92 (m, 1 H) 2.04-2.21 (m, 1 H) 3.85 (t, J=5.1 Hz, 2 H) 4.06 (t, J=5.1 Hz, 2 H) 5.54 (dd, J=10.7, 4.1 Hz, 1 H) 6.03 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.33-7.52 (m, 3 H) 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.73-10.91 (m, 1 H)。
【０９９３】
実施例５３、工程２に記載の方法を使用して、Ｎ−｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドから、３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドを、白色の固体（７８９mg、６８％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４８８．２１０４、実測値４８８．２１０５。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79-1.30 (m, 6 H) 1.44-1.76 (m, 5 H) 1.76-1.94 (m, 1 H) 2.04-2.23 (m, 1 H) 3.69 (q, J=5.3 Hz, 2 H) 4.01 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 4.86 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 5.53 (dd, J=10.7, 3.8 Hz, 1 H) 6.03 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 6.35 (s, 1 H) 7.29-7.53 (m, 3 H) 7.55 (s, 1 H) 8.28 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.82 (s, 1 H)。
【０９９４】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤカラム、３５％ メタノール、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して、鏡像異性体を得た。
【０９９５】
実施例５６Ａ
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０９９６】
【化２４３】
2011516592.tif 000245
【０９９７】
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４８８．２１０４、実測値４８８．２１０３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78-1.27 (m, 6 H), 1.51-1.73 (m, 5 H), 1.76-1.92 (m, 1 H), 2.07-2.23 (m, 1 H), 3.69 (q, J=5.4 Hz, 2 H), 4.01 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.87 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 5.53 (dd, J=11.0, 4.1 Hz, 1 H), 6.04 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 6.35 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.33-7.53 (m, 3 H), 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 10.83 (s, 1 H)。
【０９９８】
実施例５６Ｂ
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０９９９】
【化２４４】
2011516592.tif 000246
【１０００】
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｎａ＋］５１０．１９２３、実測値５１０．１９２３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78-1.29 (m, 6 H), 1.63 (br. s., 5 H), 1.75-1.92 (m, 1 H), 2.07-2.22 (m, 1 H), 3.69 (q, J=5.4 Hz, 2 H), 4.01 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.87 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 5.53 (dd, J=10.9, 3.9 Hz, 1 H), 6.04 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.35 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.31-7.53 (m, 3 H), 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.83 (s, 1 H)。
【１００１】
実施例５７
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【１００２】
【化２４５】
2011516592.tif 000247
【１００３】
実施例４９に記載の方法を使用して、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸（中間体３４）及び１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体３）から、Ｎ−｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−プロピオンアミドを明黄色の固体（６９０mg、６５％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ４ＳｉＦ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］６３２．２３１１、実測値６３２．２３１１。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.08 (s, 6 H) 0.80 (s, 9 H) 3.24-3.34 (m, 1 H) 3.49 (dd, J=14.5, 5.7 Hz, 1 H) 3.83 (t, J=5.1 Hz, 2 H) 4.00-4.10 (m, 2 H) 5.69 (dd, J=9.8, 5.6 Hz, 1 H) 5.89 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.96 (t, J=8.0 Hz, 2 H) 7.18-7.52 (m, 4 H) 7.54 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.67 (s, 1 H)。
【１００４】
実施例５３、工程２に記載の方法を使用して、Ｎ−｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−プロピオンアミドから、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドをオフホワイトの固体（５０１．９mg、９０％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｆ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５１８．１４４６、実測値５１８．１４４６。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.38-3.58 (m, 2 H) 3.67 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 4.00 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 4.86 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 5.68 (dd, J=9.7, 5.4 Hz, 1 H) 5.89 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.96 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 7.16-7.53 (m, 4 H) 7.56 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.66 (s, 1 H)。
【１００５】
実施例５８
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−フェニル−プロピオンアミド
【１００６】
【化２４６】
2011516592.tif 000248
【１００７】
実施例４９に記載の方法を使用して、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸（中間体３０）及び１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体３）から、Ｎ−｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオンアミドを明黄色の固体（１．０７ｇ、５７％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ４ＳｉＦ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５９６．２４９９、実測値５９６．２４９９。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.06 (s, 6 H) 0.80 (s, 9 H) 3.36-3.50 (m, 2 H) 3.86 (t, J=5.1 Hz, 2 H) 4.08 (t, J=5.1 Hz, 2 H) 5.75-5.88 (m, 1 H) 5.93 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.06-7.53 (m, 8 H) 7.56 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.99 (s, 1 H)。
【１００８】
実施例５３、工程２に記載の方法を使用して、Ｎ−｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオンアミドから、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−フェニル−プロピオンアミド（７１１mg、８３％）を得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４８２．１６３５、実測値４８２．１６３４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.38-3.58 (m, 2 H) 3.70 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 4.03 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 4.87 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 5.80 (dd, J=9.8, 5.6 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.08-7.53 (m, 8 H) 7.58 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.99 (s, 1 H)。
【１００９】
実施例５９
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
【１０１０】
【化２４７】
2011516592.tif 000249
【１０１１】
実施例４９に記載の方法を使用して、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（中間体２８）及び１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体３）から、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アミドをオフホワイトの固体（１．１５ｇ、６８％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ３７Ｎ５Ｏ４ＳｉＦ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５６２．２６５６、実測値５６２．２６５８。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.06 (s, 6 H) 0.81 (s, 9 H) 0.84-0.92 (m, 6 H) 1.45 (m, 1 H) 1.70-1.87 (m, 1 H) 2.09-2.24 (m, 1 H) 3.86 (t, J=5.1 Hz, 2 H) 4.07 (t, J=5.1 Hz, 2 H) 5.53 (dd, J=11.2, 4.2 Hz, 1 H) 6.04 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.31-7.52 (m, 3 H) 7.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.82 (s, 1 H)。
【１０１２】
実施例５３、工程２に記載の方法を使用して、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アミドから、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドをオフホワイトの固体（７６３mg、８４％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４４８．１７９１、実測値４４８．１７９０。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t, J=6.8 Hz, 6 H) 1.44 (br s, 1 H) 1.72-1.90 (m, 1 H) 2.09-2.25 (m, 1 H) 3.69 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 4.02 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 4.86 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 5.51 (dd, J=11.0, 4.1 Hz, 1 H) 6.04 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.30-7.53 (m, 3 H) 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H)。
【１０１３】
ＳＦＣ ＰＹＲ−アミドカラム、２５％ メタノール、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して、鏡像異性体を分離した。
【１０１４】
実施例５９Ａ
（Ｓ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
【１０１５】
【化２４８】
2011516592.tif 000250
【１０１６】
（Ｓ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４４８．１７９１、実測値４４８．１７９２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80-0.94 (m, 6 H), 1.45 (br. s., 1 H), 1.72-1.87 (m, 1 H), 2.09-2.26 (m, 1 H), 3.69 (br. s., 2 H), 4.02 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 4.86 (br. s., 1 H), 5.51 (dd, J=11.2, 4.2 Hz, 1 H), 6.04 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.33-7.53 (m, 3 H), 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.83 (s, 1 H)。
【１０１７】
実施例５９Ｂ
（Ｒ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
【１０１８】
【化２４９】
2011516592.tif 000251
【１０１９】
（Ｒ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｎａ＋］４７０．１６１０、実測値４７０．１６１１。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.89 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.45 (br. s., 1 H), 1.72-1.87 (m, 1 H), 2.10-2.25 (m, 1 H), 3.69 (q, J=5.5 Hz, 2 H), 4.02 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 4.86 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 5.51 (dd, J=11.2, 4.2 Hz, 1 H), 6.04 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 7.43-7.53 (m, 1 H), 7.56 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.82 (s, 1 H)。
【１０２０】
実施例６０
３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【１０２１】
【化２５０】
2011516592.tif 000252
【１０２２】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体４７）及び１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体３）から、Ｎ−｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（８４０．３mg、５２％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ４ＳｉＦ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５８８．２８１２、実測値５８８．２８１７。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.07 (s, 6 H), 0.80 (s, 9 H), 1.08 (br s, 2 H), 1.22-1.79 (m, 7 H), 1.83-2.03 (m, 1 H), 2.17-2.34 (m, 1 H), 3.85 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 4.06 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 5.46 (dd, J=10.7, 4.4 Hz, 1 H), 6.03 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.32-7.51 (m, 3 H), 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.84 (s, 1 H)。
【１０２３】
実施例５３、工程２に記載の方法を使用して、Ｎ−｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミドから、３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドを白色の固体（６６８mg、９９％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４７４．１９４８、実測値４７４．１９４９。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (br s, 1 H), 1.24-1.75 (m, 8 H), 1.85-2.03 (m, 1 H), 2.18-2.33 (m, 1 H), 3.69 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 4.02 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 4.86 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 5.46 (dd, J=11.1, 4.3 Hz, 1 H), 6.03 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.36 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.33-7.43 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.55 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 10.82 (s, 1 H)。
【１０２４】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤカラム、３０％ メタノール、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して、鏡像異性体を分離した。
【１０２５】
実施例６０Ａ
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【１０２６】
【化２５１】
2011516592.tif 000253
【１０２７】
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｎａ＋］４９６．１７６７、実測値４９６．１７６８。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99-1.20 (m, 1 H) 1.24-1.80 (m, 8 H) 1.79-2.04 (m, 1 H) 2.17-2.34 (m, 1 H) 3.69 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 4.01 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 4.78 (br s, 1 H) 5.45 (dd, J=10.7, 4.1 Hz, 1 H) 6.03 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.32-7.52 (m, 3 H) 7.55 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H)。
【１０２８】
実施例６０Ｂ
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【１０２９】
【化２５２】
2011516592.tif 000254
【１０３０】
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｎａ＋］４９６．１７６７、実測値４９６．１７６５。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96-1.20 (m, 1 H) 1.20-1.78 (m, 8 H) 1.85-2.04 (m, 1 H) 2.18-2.35 (m, 1 H) 3.69 (br s, 2 H) 4.01 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 4.87 (br s, 1 H) 5.45 (dd, J=10.7, 4.1 Hz, 1 H) 6.04 (br s, 1 H) 6.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.33-7.53 (m, 3 H) 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H)。
【１０３１】
実施例６１
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
【１０３２】
【化２５３】
2011516592.tif 000255
【１０３３】
工程１：  実施例４９に記載の方法を使用して、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸（中間体２８）及び１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体４）から、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドを、ジアステレオ異性体（１．２１ｇ、７９％）の混合物としてのオフホワイトの固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５１８．２２１０、実測値５１８．２２１４。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 1.30,1.31 (2×s, 3 H), 1.38-1.51 (m, 1 H), 1.74-1.85 (m, 1 H), 2.12-2.24 (m, 1 H), 3.74 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 1 H), 3.97-4.17 (m, 3 H), 4.35 (m, 1 H), 5.52 (dd, J=11.2, 4.2 Hz, 1 H), 6.04 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.35-7.43 (m, 2 H), 7.43-7.55 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 8.28 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.85 (s, 1 H)。
【１０３４】
工程２：  メタノール（２３ml、０．１Ｍ）中の２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド（１．２１ｇ、２．３３mmol）の溶液を、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（６６．３mg、０．３４mmol）で２５℃で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この後、反応物を酢酸エチル（２００ml）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ml）、水（１×１００ml）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ml）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、すすいで、次に減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ ８０ｇ、１〜１０％ メタノール／塩化メチレン）に付して、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド（０．８６ｇ、７７％）を、ジアステレオマーの混合物としての白色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ５Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４７８．１８９７、実測値４７８．１８９６。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 0.89 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.38-1.51 (m, 1 H) 1.80 (ddd, J=13.6, 9.4, 4.3 Hz, 1 H) 2.10-2.26 (m, 1 H) 3.21-3.51 (m, 2 H) 3.71-3.81 (m, 1 H) 3.82-3.92 (m, 1 H) 4.09 (dd, J=13.6, 3.9 Hz, 1 H) 4.70 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 4.91-4.96 (m, 1 H) 5.52 (dd, J=11.0, 3.9 Hz, 1 H) 6.04 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.35-7.43 (m, 2 H) 7.43-7.52 (m, 1 H) 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.82 (s, 1 H)。
【１０３５】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤカラム、３０％ メタノール、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して、鏡像異性体を分離した。
【１０３６】
実施例６１Ａ
（Ｓ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
【１０３７】
【化２５４】
2011516592.tif 000256
【１０３８】
（Ｓ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ５Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４７８．１８９７、実測値４７８．１８９６。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.45 (br. s., 1 H) 1.73-1.87 (m, 1 H) 2.11-2.24 (m, 1 H) 3.20-3.38 (m, 2 H) 3.68-3.82 (m, 1 H) 3.81-3.94 (m, 1 H) 4.09 (dd, J=13.5, 4.0 Hz, 1 H) 4.70 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 4.93 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 5.52 (dd, J=11.1, 4.0 Hz, 1 H) 6.04 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.31-7.44 (m, 2 H) 7.44-7.51 (m, 1 H) 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 10.82 (s, 1 H)。
【１０３９】
実施例６１Ｂ
（Ｒ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
【１０４０】
【化２５５】
2011516592.tif 000257
【１０４１】
（Ｒ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ５Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４７８．１８９７、実測値４７８．１８９６。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.45 (br. s., 1 H), 1.73-1.86 (m, 1 H), 2.07-2.25 (m, 1 H), 3.21-3.32 (m, 2 H), 3.72-3.82 (m, 1 H), 3.86 (dd, J=13.6, 7.7 Hz, 1 H), 4.09 (dd, J=13.6, 4.0 Hz, 1 H), 4.71 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 4.94 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 5.51 (dd, J=11.0, 4.0 Hz, 1 H), 6.04 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.34-7.44 (m, 2 H), 7.44-7.51 (m, 1 H), 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 10.82 (s, 1 H)。
【１０４２】
実施例６２
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド
【１０４３】
【化２５６】
2011516592.tif 000258
【１０４４】
実施例４９に記載の方法を使用して、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸（中間体３２）及び１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体４）から、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミドを、ジアステレオマー（０．６０ｇ、５３％）の混合物としてのオフホワイトの固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ６Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５６０．２３１５、実測値５６０．２３１９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13-1.29 (m, 2 H), 1.25 (s, 3 H), 1.30,1.31 (2×s, 3 H), 1.35-1.59 (m, 3 H), 1.84-1.94 (m, 1 H), 2.15-2.26 (m, 1 H), 3.09-3.27 (m, 2 H), 3.70-3.85 (m, 3 H), 3.97-4.18 (m, 3 H), 4.31-4.40 (m, 1 H), 5.54 (dd, J=11.1, 4.0 Hz, 1 H), 6.04 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 7.43-7.53 (m, 1 H), 7.60 (br s, 1 H), 8.29 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.86,10.87 (2×s, 1 H)。
【１０４５】
実施例６１、工程２に記載の方法を使用して、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミドから、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミドを、ジアステレオマー（３５５．７mg、６４％）の混合物としての白色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ６Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５２０．２００２、実測値５２０．２００２。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12-1.35 (m, 2 H) 1.35-1.46 (m, 1 H) 1.47-1.58 (m, 2 H) 1.81-1.97 (m, 1 H) 2.14-2.29 (m, 1 H) 3.07-3.31 (m, 3 H) 3.39-3.50 (m, 1 H) 3.69-3.94 (m, 4 H) 4.09 (dd, J=13.6, 3.8 Hz, 1 H) 4.70 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 4.94 (dd, J=5.3, 2.3 Hz, 1 H) 5.54 (dd, J=10.9, 2.3 Hz, 1 H) 6.04 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.33-7.43 (m, 2 H) 7.44-7.51 (m, 1 H) 7.53 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H)。
【１０４６】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤカラム、３０％ メタノール、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して、鏡像異性体を分離した。
【１０４７】
実施例６２Ａ
（Ｓ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド
【１０４８】
【化２５７】
2011516592.tif 000259
【１０４９】
（Ｓ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ６Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５２０．２００２、実測値５２０．２００２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11-1.66 (m, 5 H), 1.75-1.98 (m, 1 H), 2.10-2.33 (m, 1 H), 3.09-3.32 (m, 4 H), 3.69-3.94 (m, 4 H), 4.09 (dd, J=13.4, 3.8 Hz, 1 H), 4.71 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 4.94 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 5.54 (dd, J=10.9, 3.8 Hz, 1 H), 6.04 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.28-7.50 (m, 3 H), 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.85 (s, 1 H)。
【１０５０】
実施例６２Ｂ
（Ｒ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド
【１０５１】
【化２５８】
2011516592.tif 000260
【１０５２】
（Ｒ）−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ６Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５２０．２００２、実測値５２０．２００３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09-1.62 (m, 5 H), 1.78-1.98 (m, 1 H), 2.09-2.30 (m, 1 H), 3.08-3.32 (m, 4 H), 3.69-3.94 (m, 4 H), 4.09 (dd, J=13.4, 3.9 Hz, 1 H), 4.71 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 4.95 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 5.53 (dd, J=10.7, 3.9 Hz, 1 H), 6.04 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.31-7.49 (m, 3 H), 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.85 (s, 1 H)。
【１０５３】
実施例６３
３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【１０５４】
【化２５９】
2011516592.tif 000261
【１０５５】
実施例４９に記載の方法を使用して、３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体３３）及び１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体４）から、３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドを、ジアステレオマー（２．０１ｇ、９４％）の混合物としての白色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ５Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５５８．２５２３、実測値５５８．２５２１。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80-1.19 (m, 6 H) 1.23 (s, 3 H) 1.29 (s, 3 H) 1.61 (br s, 5 H) 1.75-1.91 (m, 1 H) 2.06-2.21 (m, 1 H) 3.71 (dd, J=8.5, 5.8 Hz, 1 H) 3.90-4.21 (m, 3 H) 4.33 (quin, J=5.8 Hz, 1 H) 5.52 (dd, J=10.9, 3.9 Hz, 1 H) 6.02 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.28-7.54 (m, 3 H) 7.57 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H)。
【１０５６】
実施例６１、工程２に記載の方法を使用して、３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドから、３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドを、ジアステレオマー（１．４９ｇ、８０％）の混合物としての白色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５１８．２２１０、実測値５１８．２２１１。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84-1.26 (m, 6 H) 1.49-1.74 (m, 5 H) 1.75-1.93 (m, 1 H) 2.06-2.23 (m, 1 H) 3.21-3.50 (m, 2 H) 3.67-3.94 (m, 2 H) 4.09 (dd, J=13.4, 3.8 Hz, 1 H) 4.71 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 4.94 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 5.53 (dd, J=10.9, 3.3 Hz, 1 H) 6.04 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.31-7.50 (m, 3 H) 7.52 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.82 (s, 1 H)。
【１０５７】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤカラム、４０％ メタノール、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して、鏡像異性体を分離した。
【１０５８】
実施例６３Ａ
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【１０５９】
【化２６０】
2011516592.tif 000262
【１０６０】
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５１８．２２１０、実測値５１８．２２１０。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83-1.26 (m, 6 H), 1.50-1.73 (m, 5 H), 1.76-1.92 (m, 1 H), 2.07-2.24 (m, 1 H), 3.19-3.32 (m, 2 H), 3.69-3.93 (m, 2 H), 4.08 (dd, J=13.6, 3.9 Hz, 1 H), 4.71 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 4.94 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 5.53 (dd, J=11.2, 3.9 Hz, 1 H), 6.04 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.35 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.31-7.50 (m, 3 H), 7.52 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.83 (s, 1 H)。
【１０６１】
実施例６３Ｂ
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【１０６２】
【化２６１】
2011516592.tif 000263
【１０６３】
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５１８．２２１０、実測値５１８．２２１３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85-1.24 (m, 6 H), 1.49-1.73 (m, 5 H), 1.75-1.91 (m, 1 H), 2.06-2.23 (m, 1 H), 3.20-3.37 (m, 2 H), 3.70-3.82 (m, 1 H), 3.82-3.92 (m, 1 H), 4.09 (dd, J=13.5, 3.9 Hz, 1 H), 4.70 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 4.94 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 5.53 (dd, J=11.0, 4.2 Hz, 1 H), 6.04 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 7.43-7.51 (m, 1 H), 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.81 (s, 1 H)。
【１０６４】
実施例６４
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−エチル−ヘキサン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
【１０６５】
【化２６２】
2011516592.tif 000264
【１０６６】
実施例４９に記載の方法を使用して、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−エチル−ヘキサン酸（中間体３１）及び１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体４）から、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−エチル−ヘキサン酸［１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドを、ジアステレオマーの混合物としての粘性油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.79-0.93 (m, 6 H), 1.12 (br s, 1 H), 1.20-1.54 (m, 4 H), 1.34 (s, 3 H), 1.38 (s, 3 H), 2.02-2.19 (m, 1 H), 2.19-2.34 (m, 1 H), 3.68-3.77 (m, 1 H), 4.04 (dd, J=8.6, 6.5 Hz, 1 H), 4.10 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 4.32-4.47 (m, 1 H), 5.66 (dd, J=9.1, 6.0 Hz, 1 H), 6.00 (br s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 7.01-7.14 (m, 2 H), 7.28-7.37 (m, 2 H), 8.01 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.59 (br s, 1 H)。
【１０６７】
実施例６１、工程２に記載の方法を使用して、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−エチル−ヘキサン酸［１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドから、２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−４−エチル−ヘキサン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドを、ジアステレオマー（４１mg、２７％）の混合物としてのオフホワイトの固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５０６．２２１０、実測値５０６．２２１２。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82-0.88 (m, 6H) 1.13 (m, 1 H) 1.22-1.45 (m, 4 H) 2.09 (m, 1 H) 2.25 (m, 1 H) 3.15 (br s, 2 H) 3.52-3.67 (2×m, 2 H) 4.03 (m, 1 H) 4.13 (m, 2 H) 5.65 (m, 1 H) 6.01 (m, 1 H) 6.64,6.68 (2×d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.08 (m, 2 H) 7.26-7.34 (m, 2 H) 8.02 (2×d, J=2.9 Hz, 1 H) 9.10,9.15 (2×br s, 1 H)。
【１０６８】
実施例６５
３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【１０６９】
【化２６３】
2011516592.tif 000265
【１０７０】
実施例１７に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体４７）及び１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体５）から、３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドを、ジアステレオマー（１４２．６mg、３８％）の混合物としての白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (m, 2 H), 1.25 (s, 3 H), 1.30 (s, 3 H), 1.35-1.77 (m, 7 H), 1.86-2.02 (m, 1 H), 2.20-2.33 (m, 1 H), 3.73 (dd, J=8.3, 5.9 Hz, 1 H), 3.97-4.17 (m, 3 H), 4.30-4.41 (m, 1 H), 5.46 (dd, J=10.6, 4.2 Hz, 1 H), 6.03 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.31-7.55 (m, 3 H), 7.59 (br s, 1 H), 8.22-8.33 (m, 1 H), 10.73-10.94 (m, 1 H)。
【１０７１】
メタノール（２．６ml、０．１０M）中の３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（１４２．４mg、０．２６mmol）の溶液を、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（７．７mg、０．０４mmol）で２５℃で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この後、反応物を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ ８ｇ、１〜１０％ メタノール／塩化メチレン）に付して、３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（１１０．３mg、８４％）を、ジアステレオマーの混合物としてのオフホワイトの固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５０４．２０５３、実測値５０４．２０５３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03-1.18 (m, 1 H) 1.22-1.76 (m, 8 H) 1.88-2.01 (m, 1 H) 2.17-2.35 (m, 1 H) 3.19-3.32 (m, 2 H) 3.70-3.80 (m, 1 H) 3.82-3.93 (m, 1 H) 4.09 (dd, J=13.3, 4.4 Hz, 1 H) 4.70 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 4.94 (dd, J=5.5, 2.5 Hz, 1 H) 5.40-5.51 (m, 1 H) 6.03 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.35-7.43 (m, 2 H) 7.44-7.51 (m, 1 H) 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H)。
【１０７２】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤカラム、３０％ メタノール、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して、ジアステレオマーを分離した。
【１０７３】
実施例６５Ａ
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【１０７４】
【化２６４】
2011516592.tif 000266
【１０７５】
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５０４．２０５３、実測値５０４．２０５３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04-1.20 (m, 1 H) 1.22-1.79 (m, 8 H) 1.94 (br s, 1 H) 2.17-2.34 (m, 1 H) 3.21-3.32 (m, 2 H) 3.72-3.91 (m, 2 H) 4.09 (dd, J=13.3, 3.9 Hz, 1 H) 4.72 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 5.45 (dd, J=10.9, 4.0 Hz, 1 H) 6.04 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.30-7.51 (m, 3 H) 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H)。
【１０７６】
実施例６５Ｂ
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【１０７７】
【化２６５】
2011516592.tif 000267
【１０７８】
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−［１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５０４．２０５３、実測値５０４．２０５５。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06-1.16 (m, 1 H) 1.25-1.77 (m, 8 H) 1.83-2.03 (m, 1 H) 2.18-2.34 (m, 1 H) 3.21-3.33 (m, 2 H) 3.69-3.93 (m, 2 H) 4.08 (dd, J=13.3, 3.9 Hz, 1 H) 4.72 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 5.45 (dd, J=10.9, 4.0 Hz, 1 H) 6.03 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.31-7.51 (m, 3 H) 7.52 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H)。
【１０７９】
実施例６６
６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル
【１０８０】
【化２６６】
2011516592.tif 000268
【１０８１】
塩化メチレン（３．０ml）中の３−シクロペンチル−２−［４−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体３６、２９８mg、０．７５mmol）の溶液を、塩化メチレン（１．０ml）中の塩化オキサリルの２M 溶液で２５℃で処理し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５μL）で処理した。得られた溶液を２５℃で２５分間撹拌した。この後、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（２．０ml）に再懸濁し、減圧下で濃縮した。次に残留物を、トルエン中の６−アミノ−ニコチン酸メチルエステル（１１４mg、０．７５mmol）の溶液及びピリジン（１２０μL、１．５mmol）で処理した。反応物を密閉管中で１２０℃で１．５時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルとクエン酸溶液に分配した。有機物を水で洗浄し、次に減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ 酢酸エチル／ヘキサン類）に付して、固体を生成し、ヘキサン類／ジエチルエーテル（２０：１）で粉砕した。濾過し、乾燥させて、６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（１８６mg、４６．７％）を灰色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４Ｏ５の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５３１．２６０２、実測値５３１．２６０１。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05-2.37 (m, 19 H), 3.04 (m, 1 H), 3.92 (s, 3H), 5.64 (dd, J=6.9, J=8.2 Hz, 1 H), 5.96 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 7.19-7.30 (m, 2 H), 7.39 (m, 1 H), 7.95 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.85 (s, 1 H), 9.28 (br.s., 1 H)。
【１０８２】
同様の方法により、下記を得た：
【１０８３】
実施例６７
６−｛３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル
【１０８４】
【化２６７】
2011516592.tif 000269
【１０８５】
実施例６６に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体３９）及び６−アミノ−ニコチン酸メチルエステルから、６−｛３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステルを、オフホワイトの固体（１５３mg、３８％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ５の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５１７．２４４６、実測値５１７．２４４２。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06-1.31 (m, 2 H), 1.31-1.99 (m, 11 H), 2.11-2.42 (m, 2 H), 2.55 (br s, 2 H), 2.81 (br s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 5.64 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 6.83 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.15 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.29 (s, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 9.25 (br s, 1 H)。
【１０８６】
実施例６８
６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル
【１０８７】
【化２６８】
2011516592.tif 000270
【１０８８】
実施例６６に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体４７）及び６−アミノ−ニコチン酸メチルエステルから、６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステルを、淡黄色の固体（７２０mg、６６％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ５Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４９９．１７８８、実測値４９９．１７８４。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 (br s, 2 H) 1.41-1.91 (m, 7 H) 2.13-2.44 (m, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 5.65 (dd, J=8.6, 6.5 Hz, 1 H) 6.04 (br s, 1 H) 7.00-7.16 (m, 2 H) 7.28-7.34 (m, 1 H) 8.03 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.14-8.44 (m, 2 H) 8.88 (s, 1 H) 9.11 (br s, 1 H)。
【１０８９】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤカラム、１５％ メタノール、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して、鏡像異性体を分離した。
【１０９０】
実施例６８Ａ
６−｛（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル
【１０９１】
【化２６９】
2011516592.tif 000271
【１０９２】
６−｛（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ５Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４９９．１７８８、実測値４９９．１７８７。
【１０９３】
実施例６８Ｂ
６−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル
【１０９４】
【化２７０】
2011516592.tif 000272
【１０９５】
６−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ５Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４９９．１７８８、実測値４９９．１７８８。
【１０９６】
実施例６９
６−［３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル
【１０９７】
【化２７１】
2011516592.tif 000273
【１０９８】
実施例６６に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸（中間体４１）及び６−アミノ−ニコチン酸メチルエステルから、６−［３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸メチルエステルを、黄色の固体（２３０mg、３２％）として得た；ＥＳＩ−ＬＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ５の計算値［Ｍ＋］４７７、実測値４７７［Ｍ＋Ｈ＋］。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95-1.25 (m, 1 H) 1.31-1.81 (m, 8 H) 1.85-2.07 (m, 1 H) 2.16 (s, 3 H) 2.21-2.41 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 5.51-5.60 (m, 1 H) 5.58 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1 H) 7.24-7.38 (m, 2 H) 7.38-7.45 (m, 1 H) 8.11 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 8.27 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 8.87 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 11.39 (s, 1 H)。
【１０９９】
実施例７０
６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル
【１１００】
【化２７２】
2011516592.tif 000274
【１１０１】
実施例６６に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体４３）及び６−アミノ−ニコチン酸メチルエステルから、６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステルを黄色の固体（２００mg、３０％）として得た；ＥＳＩ−ＬＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５の計算値［Ｍ＋］４８１、実測値４８１［Ｍ＋Ｈ＋］。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00-1.21 (m, 1 H) 1.26-1.84 (m, 8 H) 1.87-2.05 (m, 1 H) 2.22-2.40 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 5.58 (dd, J=10.9, 4.2 Hz, 1 H) 5.82 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.29-7.56 (m, 4 H) 8.10 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H) 8.87 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 11.42 (s, 1 H)。
【１１０２】
実施例７１
６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸
【１１０３】
【化２７３】
2011516592.tif 000275
【１１０４】
テトラヒドロフラン（５．０ml）中の６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（実施例６６、１３０mg、０．２４mmol）の溶液を、０．５N 水酸化リチウム水溶液（１．０ml）及びメタノール（１．０ml）で２５℃で処理した。得られた溶液を２５℃で５時間撹拌した。この後、溶液を減圧下で濃縮した。残留物を１N塩酸水溶液（０．６ml）で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出した。次に有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に減圧下で濃縮した。得られた個体をヘキサン類及びジエチルエーテルで粉砕した。得られた個体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸（３８mg）を固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ５の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５１７．２４４６、実測値５１７．２４４３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03-2.05 (m, 18 H), 2.31 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 5.57 (dd, J=4.2, J=10.6 Hz, 1 H), 5.61 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.27-7.38 (m, 2 H), 7.49 (m, 1 H), 8.08 (d, Jo=8.8 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.24 (dd, Jo=8.8 Hz, Jm=2.2 Hz, 1 H), 8.84 (d, Jm=2.2 Hz, 1 H), 11.33 (s, 1 H), 13.18 (br.s., 1 H)。
【１１０５】
同様の方法により、下記を得た：
【１１０６】
実施例７２
６−｛３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸
【１１０７】
【化２７４】
2011516592.tif 000276
【１１０８】
実施例７１に記載の方法を使用して、６−｛３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（実施例６７）から、６−｛３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸を、白色の固体（６０mg、１２％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ５の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５０３．２２８９、実測値５０３．２２８７。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (m, 1 H), 1.28-1.86 (m, 12 H), 1.91 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 2.50 (br.s., 2 H), 2.77 (br.s., 2 H), 5.57 (m, 1 H), 5.59 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.01 (d, Jo=7.8 Hz, 1 H), 7.09 (d, Jo=7.5 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 8.08 (d, Jo=8.7 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.24 (d, Jo=8.7 Hz, 1 H), 8.83 (br.s., 1 H), 11.33 (s, 1 H), 13.14 (br, 1 H)。
【１１０９】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤカラム、１：１：  エタノール／アセトニトリル溶液の５０％、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーに介して、鏡像異性体を分離した。
【１１１０】
実施例７２Ａ
６−｛（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸
【１１１１】
【化２７５】
2011516592.tif 000277
【１１１２】
６−｛（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ５の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５０３．２２８９、実測値５０３．２２８９。
【１１１３】
実施例７２Ｂ
６−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸
【１１１４】
【化２７６】
2011516592.tif 000278
【１１１５】
６−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ５の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５０３．２２８９、実測値５０３．２２８８。
【１１１６】
実施例７３
６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸
【１１１７】
【化２７７】
2011516592.tif 000279
【１１１８】
実施例７１に記載の方法を使用して、６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（実施例６８）：６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸を、白色の固体（１５０mg、５０％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４８５．１６３１、実測値４８５．１６３０。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (br s, 1 H) 1.26-1.85 (m, 8 H) 1.85-2.08 (m, 1 H) 2.21-2.41 (m, 1 H) 5.58 (dd, J=10.7, 4.1 Hz, 1 H) 6.07 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.23-7.62 (m, 3 H) 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.24 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.84 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 11.38 (s, 1 H) 13.20 (br s, 1 H)。
【１１１９】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤカラム、４０％ メタノール、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して、鏡像異性体を分離した。
【１１２０】
実施例７３Ａ
６−｛（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸
【１１２１】
【化２７８】
2011516592.tif 000280
【１１２２】
６−｛（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４８５．１６３１、実測値４８５．１６３３。
【１１２３】
実施例７３Ｂ
６−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸
【１１２４】
【化２７９】
2011516592.tif 000281
【１１２５】
６−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｆ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４８５．１６３１、実測値４８５．１６３２。
【１１２６】
実施例７４
６−［３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸
【１１２７】
【化２８０】
2011516592.tif 000282
【１１２８】
実施例７１に記載の方法を使用して、６−［３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル（実施例６９）から、６−［３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸を、白色の固体（７０mg、３５％）として得た；ＥＳＩ−ＬＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ５の計算値［Ｍ＋］４６３、実測値４６３［Ｍ＋Ｈ＋］。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99-1.26 (m, 1 H) 1.27-1.83 (m, 8 H) 1.86-2.05 (m, 1 H) 2.16 (s, 3 H) 2.22-2.43 (m, 1 H) 5.51-5.60 (m, 1 H) 5.58 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H) 7.25-7.38 (m, 2 H) 7.38-7.45 (m, 1 H) 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 8.24 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1 H) 8.84 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 11.33 (s, 1 H) 13.19 (br s, 1 H)。
【１１２９】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤカラム、エタノール／アセトニトリル溶液１：１の４０％、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して、鏡像異性体を分離した。
【１１３０】
実施例７４Ａ
６−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸
【１１３１】
【化２８１】
2011516592.tif 000283
【１１３２】
６−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (br s, 1 H), 1.31-1.83 (m, 8 H), 1.87-2.06 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.25-2.39 (m, 0 H), 5.52-5.57 (m, 0 H), 5.59 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.31-7.38 (m, 1 H), 7.41 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 11.30 (s, 1 H), 13.52 (br s, 1 H)。
【１１３３】
実施例７４Ｂ
６−［（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸
【１１３４】
【化２８２】
2011516592.tif 000284
【１１３５】
６−［（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−４−ｏ−トリルオキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (br s, 1 H), 1.31-1.84 (m, 8 H), 1.89-2.07 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.24-2.40 (m, 1 H), 5.53-5.57 (m, 1 H), 5.59 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=7.1Hz, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.41 (d, J=7.1Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.6Hz, 1 H), 8.18 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=8.6Hz, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 11.31 (s, 1 H), 13.09 (br s, 1 H)。
【１１３６】
実施例７５
６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸
【１１３７】
【化２８３】
2011516592.tif 000285
【１１３８】
実施例７１に記載の方法を使用して、６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（実施例７０）から、６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸を、白色の固体（１００mg、５１％）として得た；  ＥＳＩ−ＬＲＭＳ ｍ／ｅＣ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ５の計算値［Ｍ＋］４６７、実測値４６７［Ｍ＋Ｈ＋］。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (br s, 1 H), 1.29-1.82 (m, 8 H), 1.89-2.04 (m, 1 H), 2.22-2.40 (m, 1 H), 5.58 (dd, J=10.9, 4.5 Hz, 1 H), 5.83 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.30-7.55 (m, 4 H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.19-8.29 (m, 2 H), 8.84 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 11.36 (s, 1 H), 13.19 (br s, 1 H)。
【１１３９】
ＳＦＣ ＤＡＩＣＥＬ ＡＤカラム、１：１ エタノール／アセトニトリル溶液の４０％、７０ml／分の超臨界流体クロマトグラフィーを介して、鏡像異性体を分離した。
【１１４０】
実施例７５Ａ
６−｛（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸
【１１４１】
【化２８４】
2011516592.tif 000286
【１１４２】
６−｛（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (br s, 1 H), 1.37-1.83 (m, 8 H), 1.90-2.04 (m, 1 H), 2.26-2.39 (m, 1 H), 5.59 (dd, J=10.9, 3.8 Hz, 1 H), 5.83 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.28-7.38 (m, 1 H), 7.38-7.46 (m, 1 H), 7.50 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.20-8.28 (m, 2 H), 8.84 (s, 1 H), 11.33 (s, 1 H), 12.94 (br s, 1 H)。
【１１４３】
実施例７５Ｂ
６−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸
【１１４４】
【化２８５】
2011516592.tif 000287
【１１４５】
６−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (br s, 1 H), 1.40-1.85 (m, 8 H), 1.97 (br s, 1 H), 2.27-2.40 (m, 1 H), 5.59 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 5.83 (br s, 1 H), 7.29-7.39 (m, 1 H), 7.39-7.46 (m, 1 H), 7.50 (t, J=8.5Hz, 2 H), 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.23 (br s, 2 H), 8.84 (br s, 1 H), 11.33 (br s, 1 H)。
【１１４６】
実施例７６
３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド
【１１４７】
【化２８６】
2011516592.tif 000288
【１１４８】
工程１：  四塩化炭素（７ml、１０M）中の３−シクロペンチル−プロピオン酸（１０ml、７０．１mmol）の溶液を、塩化チオニル（２０．３６ml、２８０．４mmol）で２５℃で処理し、次に６５℃に３０分間加熱した。この後、反応物を２５℃に冷却し、次にＮ−ブロモスクシンイミド（１４．９ｇ、８４．１mmol）、四塩化炭素（３５ml）及び４８％ 臭化水素水溶液（７滴）で処理した。反応混合物を８５℃に一晩加熱した。この後、反応物を２５℃に冷却した。混合物を圭藻土パッドで濾過し、四塩化炭素（２×４０ml）で洗浄した。濾液を１００mlフラスコに移した。真空蒸留し、２−ブロモ−３−シクロペンチル−塩化プロピオニル（１１．６ｇ、６９％）を黄色の／橙色の液体として得た。
【１１４９】
工程２：  ０℃に冷却したテトラヒドロフラン（３２．１ml、０．１９M）中の２−ブロモ−３−シクロペンチル−塩化プロピオニル（１．４６ｇ、６．０９mmol）の溶液を、Ｎ−メチルモルホリン（０．６６ml、６．０９mmol）で処理した。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。この後、反応物をピラジン−２−イルアミン（０．５８ｇ、６．０９mmol）で処理し、２５℃温まるにまかせてた。反応物を２５℃で２日間撹拌した。この後、反応混合物を水（１００ml）と酢酸エチル（２×１５０ml）に分配した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ、１１５ｇ、１０〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン 勾配）に付して、２−ブロモ−３−シクロペンチル−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（０．４３ｇ、２４％）を明褐色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１２Ｈ１６Ｎ３ＯＢｒの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］２９８．０５５０、実測値２９８．０５５０。
【１１５０】
工程３：  アセトニトリル（１７８ml、０．０９M）中の４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４．００ｇ、１６．０５mmol）（中間体２０）の溶液を、炭酸カリウム（２．２１ｇ、１６．０５mmol）及び２−トリフルオロメチル−フェノール（２．６０ｇ、１６．０５mmol）で処理した。得られた反応混合物を１０５℃に１８時間加熱し、次に２５℃に放冷した。反応混合物を水（１５０ml）と塩化メチレン（３×１００ml）に分配した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ）に付して、４−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−５−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４．７９ｇ、７９％）を白色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｆ３Ｃｌの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３７５．０７１８、実測値３７５．０７１８。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 (d, 2 H), 1.62-1.77 (m, 2 H), 1.87-2.12 (m, 2 H), 3.55-3.70 (m, 1 H), 3.91-4.03 (m, 1 H), 5.90 (dd, J=10.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.45-7.53 (m, 2 H), 7.76 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H)。
【１１５１】
工程４：  メタノール（２５．５ml、０．５M）中の４−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−５−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４．７８ｇ、１２．７８mmol）の溶液を、６N 塩酸水溶液（１０．６ml，１．２M）で処理した。反応溶液を１１０℃に加熱し、それを４時間撹拌し、次に２５℃に放冷した。反応物を水（２５０ml）で希釈し、９０／１０  塩化メチレン／メタノール溶液（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させて、４−クロロ−５−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３．７６ｇ、１００％）を白色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１１Ｈ６Ｎ２Ｏ２Ｆ３Ｃｌの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］２９１．０１４３、実測値２９１．０１４２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.41-7.51 (m, 2 H), 7.74 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.86 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 13.59 (br. s., 1 H)。
【１１５２】
工程５：  ４−クロロ−５−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３．６６ｇ、１２．５９mmol）、水（７０ml）、及び２N 水酸化ナトリウム水溶液（７ml、１４mmol）の混合物を含む圧力バイアルを、１０％ パラジウム炭素（０．３７mg、１０％ ４−クロロ−５−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの重量）で処理した。次に反応物を水素（５０psi）で加圧し、それを４日間振とうした。得られた反応混合物を塩化メチレン（１００ml）及び水（１００ml）で希釈し、圭藻土パッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。水性の残留物を２N塩酸水溶液で酸性化し、次に９０／１０ 塩化メチレン／メタノール溶液で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇ、５０％〜７０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、５−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２．２６ｇ、７０％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.79 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.52-7.60 (m, 2 H), 7.82 (t, J=8.5 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 13.04 (br. s., 1 H)。
【１１５３】
工程６：０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１．２４ml）中の５−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６３．８mg、０．２４mmol）の溶液を、鉱油（１２mg、０．２mmol）中の６０％水素化ナトリウムの懸濁液で処理した。反応物を０℃で５分間撹拌し、次に２５℃で更に３０分間撹拌した。この後、反応物を最少量のテトラヒドロフラン中の２−ブロモ−３−シクロペンチル−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（８１．４mg、０．２７mmol）で処理した。次に反応物を５０℃に温め、それを一晩撹拌した。この後、反応物を水（１００ml）と塩化メチレン（２×１００ml）に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ、１２ｇ、５０〜７５％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−シクロペンチル−２−［６−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（３１．８mg、２７％）を白色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ５Ｏ３Ｆ３の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４７４．１７４８、実測値４７４．１７４６。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (m, 1 H), 1.23-1.75 (m, 8 H), 1.98 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 5.58 (dd, J=4.4, J=11.0 Hz, 1 H), 5.92 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.48-7.63 (m, 2 H), 7.81 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.41 (br.s., 1 H), 9.21 (s, 1 H), 11.25 (s, 1 H)。
【１１５４】
実施例７７
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（メチル−フェニル−アミノ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド
【１１５５】
【化２８７】
2011516592.tif 000289
【１１５６】
工程１：  ガラス状物の反応管中の、４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２．０ｇ、８．０２mmol）（中間体２０）、ナトリウムtert−ブトキシド（０．９３ｇ、９．６７mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９mg、０．０２mmol）及びＮ−フェニル−２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）インドール（２７．４mg、０．０８mmol）の混合物を、ｓｅｐｔａを取り付け、次に室内減圧を介して排気し、続いて窒素で３回フラッシュし、反応系から空気を除去した。次に反応物を無水トルエン（８ml、１．０M）及びＮ−メチルアニリン（１．０５ml、９．６９mmol）で処理した。反応物を１２０℃に４日間加熱した。この後、反応物を２５℃に冷却し、それを更に１日間撹拌した。この後、次に反応混合物を水（２００ml）と酢酸エチル（２００ml）に分配した。水層を酢酸エチル（１００ml）で逆抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ、１１５ｇ、１０〜４０％ 酢酸エチル／ヘキサン 勾配）に付して、４−クロロ−５−（メチル−フェニル−アミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２７７．２mg、１１％）を橙色の／赤色油状物として得た。
【１１５７】
工程２：  メタノール（１．７ml、０．５M）中の４−クロロ−５−（メチル−フェニル−アミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２７２．５mg、０．８５mmol）の溶液を、６Ｎ塩酸水溶液（０．７１ml）で処理した。反応溶液を１１０℃に加熱し、それを４時間撹拌し、次に２５℃に完全に冷却し、それを一晩撹拌した。この後、次に反応物を水で希釈した。得られた個体を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、４−クロロ−５−（メチル−フェニル−アミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１５９．２mg、７９％）を黄色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。
【１１５８】
工程３：  ４−クロロ−５−（メチル−フェニル−アミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１５８．７mg、０．６７mmol）、水（１０ml）、及び２N水酸化ナトリウム水溶液（０．３７ml）の混合物を含む圧力バイアルを、１０％パラジウム炭素（１５．８mg、１０％ ４−クロロ−５−（メチル−フェニル−アミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの重量）で処理した。次に反応物を水素（５０psi）で加圧し、それを一晩振とうした。得られた反応混合物を圭藻土パッドで濾過し、メタノールですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。得られた溶液を１N 塩酸水溶液でｐＨ１〜２に酸性化し、次に塩化メチレン（２×２５ml）に抽出した。薄層クロマトグラフィーは出発物質の存在を示した。反応物を同じ水素化状態に再曝露した。反応物を２日間水素化した（５０psi）。この後、得られた反応混合物を圭藻土パッドで濾過し、メタノールですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。得られた溶液を１N塩酸水溶液でｐＨ１〜２に酸性化し、次に塩化メチレン（３×２５ml）に抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、すすぎ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ ２４ｇ、５０〜１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、黄色の固体として５−（メチル−フェニル−アミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（７５．８mg、５６％）を得た。
【１１５９】
工程４：  ０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１．８ml）中の５−（メチル−フェニル−アミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（７４．３mg、０．３６mmol）の溶液を、鉱油（１９．７mg、０．４９mmol）中の水素化ナトリウムの６０％ 懸濁液で処理した。水素化ナトリウムの添加を完了して、冷却浴を取り外し、更にテトラヒドロフラン（１．８ml）を撹拌の促進のために加えた。反応物を２５℃で２．２５時間撹拌した。この後、反応物を２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０、０．１１ｇ、０．４６mmol）で処理した。次に反応物を５０℃に温め、それを一晩撹拌した。この後、反応物を２５℃に冷却し、一晩撹拌した。この時点で、反応物を水（２５ml）と塩化メチレン（３×２５ml）に分配した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ ８ｇ、１５〜３５％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−シクロペンチル−２−［４−（メチル−フェニル−アミノ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（６７．４mg、５１％）を黄色の油状物として得た。
【１１６０】
工程５：メタノール（０．５ml、０．３７Ｍ）中の３−シクロペンチル−２−［４−（メチル−フェニル−アミノ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（６６．３mg、０．１８mmol）の溶液を、４N 水酸化ナトリウム水溶液（０．０５ml、０．２mmol）で処理し、２５℃で一晩撹拌した。この後、反応物を水（１０ml）で希釈し、１N 塩酸水溶液で酸性化し、次に塩化メチレン（３×２５ml）に抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−［４−（メチル−フェニル−アミノ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（６７．３mg）を粘性で黄色の油状物として得た。この物質を更に精製しないで使用した。
【１１６１】
工程６：塩化メチレン（１．８ml、０．１M）中の３−シクロペンチル−２−［４−（メチル−フェニル−アミノ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸（想定０．１８mmol）の溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（３４μL、０．１９mmol）で２５℃で処理し、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．３mg、０．１９mmol）で処理した。得られた溶液を２５℃で３．５時間撹拌した。この後、反応物を１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１、３６．８mg、０．２３mmol）で処理した。得られた溶液を２５℃で２日間撹拌した。この後、反応物を塩化メチレン（２５ml）で希釈し、続いて飽和塩化アンモニウム溶液（１×２５ml）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×２５ml）、水（１×２５ml）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５ml）で洗浄した。次に有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、すすいで、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ ８ｇ、５０〜１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（メチル−フェニル−アミノ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオンアミド（３９．４mg、４４％２工程以上）を黄色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ３の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４７９．２７６５、実測値４７９．２７６４。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (s, 3 H) 1.05 (s, 3 H) 1.06-1.11 (m, 1 H) 1.16-1.33 (m, 1 H) 1.37-1.74 (m, 7 H) 1.84-1.99 (m, 1 H) 2.17-2.30 (m, 1 H) 3.33 (s, 3 H) 3.88 (s, 2 H) 4.66 (s, 1 H) 5.39 (dd, J=10.5, 4.8 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 6.96-7.03 (m, 2 H) 7.03-7.11 (m, 1 H) 7.22-7.31 (m, 2 H) 7.51 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 10.55 (s, 1 H)。
【１１６２】
実施例７８
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオンアミド
【１１６３】
【化２８８】
2011516592.tif 000290
【１１６４】
工程１：  ０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１０４ml、０．２M）中の２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２．０ｇ、２０．８１mmol）の溶液を、鉱油（８３９mg、２４．９７mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散液で処理した。反応物を２５℃で３０分間撹拌した。この後、反応物を２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０、５．３８ｇ、２２．８９mmol）で処理した。次に反応物を５０℃に温め、それを一晩撹拌した。この後、反応物を２５℃に冷却し、水（１５０ml）に注いで、酢酸エチル（３×１００ml）に抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ８０ｇ、３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（３．０ｇ、５７％）を褐色の油状物として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］２５１．１３９０、実測値２５１．１３８９。
【１１６５】
工程２：  メタノール（７．９ml、１．５M）中の３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２．９９ｇ、１１．９７mmol）の溶液を、４N 水酸化ナトリウム水溶液（３．２９ml、１３．１６mmol）で処理し、２５℃で一晩撹拌した。この時、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１００ml）に分配し、これを２N塩酸水溶液及び９０／１０ 塩化メチレン／メタノール（３×７５ml）の溶液で酸性化した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸（２．４５ｇ、８６％）を明桃色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ３の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］２３７．１２３４、実測値２３７．１２３３。
【１１６６】
工程３：  塩化メチレン（４．３０ml、０．１８M）中の３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸（１８３mg、０．７７mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボラート（０．２８ｇ、０．９２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ml、２．３２mmol）で２５℃で処理した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。この後、反応物を１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１、１５６mg、１．０mmol）で処理した。得られた溶液を２５℃で２日間撹拌した。この後、反応物を水（７５ml）と塩化メチレン（３×７５ml）に分配した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ、１〜２％ メタノール／塩化メチレン）に付して、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオンアミドをオフホワイトの固体（２１．９mg、７．６％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３７４．２１８７、実測値３７４．２１８７。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99-1.72 (m, 9 H), 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.92 (m, 1 H, CH), 2.28 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.52 (dd, J=4.2, J=10.6 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.94 (dd, Jo=9.4 Hz, Jm=1.5 Hz, 1 H), 7.42 (dd, Jo=9.4, Jo=3.8 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.00 (dd, Jo=3.8 Hz, Jm=1.5 Hz, 1 H), 10.79 (s, 1 H)。
【１１６７】
同様の方法により、下記を得た：
【１１６８】
実施例７９
３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【１１６９】
【化２８９】
2011516592.tif 000291
【１１７０】
実施例７８、工程３に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸（実施例７８、工程２で調製した）及びチアゾール−２−イルアミンから、３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドを白色の固体（３９．９mg、２９％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３１９．１２２３、実測値３１９．１２２３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00-1.75 (m, 9 H), 1.99 (m, 1 H, CH), 2.28 (m, 1 H), 5.60 (dd, J=4.5, J=10.3 Hz, 1 H), 6.98 (dd, Jo=9.4 Hz, Jm=1.5 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 7.45 (dd, Jo=9.4, Jo=3.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 8.02 (dd, Jo=3.6 Hz, Jm=1.5 Hz, 1 H), 12.58 (s, 1 H)。
【１１７１】
実施例８０
３−シクロペンチル−２−（４−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【１１７２】
【化２９０】
2011516592.tif 000292
【１１７３】
工程１：  ０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１９．８ml、０．２M）中の５−メトキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５００mg、３．９６mmol）の溶液を、鉱油（１９０mg、４．７５mmol）中の水素化ナトリウムの６０％ 分散液で処理した。反応物を２５℃で３０分間撹拌した。この後、反応物を２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０、１．０２ｇ、４．３６mmol）で処理した。次に反応物を５０℃に温め、それを一晩撹拌した。この後、２５℃に冷却した反応物を水（１００ml）に注いで、酢酸エチル（３×７５ml）に抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ８０ｇ、４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−シクロペンチル−２−（４−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（４８８mg、４３％）を澄明な油状物として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］２８１．１４９６、実測値２８９．１４９５。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92-1.16 (m, 2 H), 1.33-1.64 (m, 6 H), 1.63-1.78 (m, 1 H), 1.89-2.03 (m, 1 H), 2.16 (ddd, J=13.9, 10.9, 5.4 Hz, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 5.39 (dd, J=10.7, 4.4 Hz, 1 H), 6.32 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=2.7 Hz, 1 H)。
【１１７４】
工程２：  メタノール（１．０９ml、１．５M）中の３−シクロペンチル−２−（４−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（４５８．８mg、１．６３mmol）の溶液を、４N水酸化ナトリウム水溶液（０．４５ml、１．８mmol）で処理し、これを２５℃で一晩撹拌した。この時、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１００ml）に分配し、次にこれを２N塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化し、９０／１０ 塩化メチレン／メタノール溶液で酸性化した。次に反応物を９０／１０ 塩化メチレン／メタノール溶液（３×７５ml）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、３−シクロペンチル−２−（４−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸（４３０mg、９８％）を白色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｎａ＋］２８９．１１５９、実測値２８９．１１５９。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93-1.22 (m, 2 H), 1.33-1.78 (m, 7 H), 1.84-2.03 (m, 1 H), 2.06-2.21 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 5.32 (dd, J=10.9, 3.9 Hz, 1 H), 6.30 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 12.96 (br. s., 1 H)。
【１１７５】
工程３：塩化メチレン（２．０８ml、０．１８M）中の３−シクロペンチル−２−（４−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸（１００mg、０．３７mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボラート（１３５．６mg、０．４５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９６ml、１．１２mmol）で２５℃で処理した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。この後、反応物をチアゾール−２−イルアミン（４９mg、０．４８mmol）で処理した。得られた溶液を２５℃で１日間撹拌した。この後、反応物を水（７５ml）と塩化メチレン（３×７５ml）に分配した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ、１％ メタノール／塩化メチレン）に付して、３−シクロペンチル−２−（４−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドを白色の固体（４１．４mg、３２％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３４９．１３２９、実測値  ４９．１３２８。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98-7.78 (m, 9 H), 1.95 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 5.54 (dd, J=4.5, J=10.6 Hz, 1 H), 6.32 (d, Jm=2.7 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 7.88 (d, Jm=2.7 Hz, 1 H), 12.53 (s, 1 H)。
【１１７６】
実施例８１
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオンアミド
【１１７７】
【化２９１】
2011516592.tif 000293
【１１７８】
実施例８０、工程３に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−（４−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸（実施例８０、工程２で調製した）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオンアミドをオフホワイトの固体（４５．１mg、２９％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５Ｏ４の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４０４．２２９３、実測値４０４．２２９２。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (m, 1 H), 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.18-1.77 (m, 8 H), 1.91 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.89 (s, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.46 (dd, J=4.1, J=11.3 Hz, 1 H), 6.29 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.84 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 10.73 (s, 1 H)。
【１１７９】
実施例８２
３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオンアミド
【１１８０】
【化２９２】
2011516592.tif 000294
【１１８１】
実施例７８、工程３に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸（実施例７８、工程２で調製した）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから、３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオンアミドを白色の固体（３７．１mg、３６％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３１６．１７６８、実測値３１６．１７６８。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (br s, 1 H), 1.24-1.36 (m, 1 H), 1.36-1.49 (m, 2 H), 1.49-1.74 (m, 5 H), 1.93 (ddd, J=13.4, 8.6, 4.5 Hz, 1 H), 2.18-2.31 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 5.51 (dd, J=10.7, 4.7 Hz, 1 H), 6.35 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=9.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=9.5, 3.7 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=3.7, 1.5 Hz, 1 H), 10.72 (s, 1 H)。
【１１８２】
実施例８３
３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【１１８３】
【化２９３】
2011516592.tif 000295
【１１８４】
工程１：  ０℃に冷却したテトラヒドロフラン（４５．５ml、０．２Ｍ）中の２Ｈ−フタラジン−１−オン（１．３３ｇ、９．１mmol）の溶液を、鉱油（４３７mg、１０．９mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散液で処理した。反応物を０℃で５分間撹拌し、次に２５℃で３０分間撹拌した。この後、反応物を２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０、２．３５ｇ、１０mmol）で処理した。次に反応物を５０℃に温め、それを一晩撹拌した。この時、反応物を２５℃に冷却し、水（１００ml）に注いで、塩化メチレン（３×１００ml）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇ、２０〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．７８ｇ、６１％）を澄明な油状物として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅＣ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ３の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３０１．１５４７、実測値、３０１．１５４６。
【１１８５】
工程２：  メタノール（３．９ml、１．５M）中の３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．７６ｇ、５．８５mmol）の溶液を、４N 水酸化ナトリウム水溶液（１．６１ml、６．４４mmol）で処理し、２５℃で４時間撹拌した。この時、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１００ml）で希釈し、２N塩酸水溶液で酸性化し、次に９０／１０ 塩化メチレン／メタノール（３×１００ml）の溶液で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロピオン酸（１．５８ｇ、９４％）を白色の固体として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ３の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］２８７．１３９０、実測値２８７．１３９０。
【１１８６】
工程３：  塩化メチレン（６．１０ml、０．１８M）中の３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロピオン酸（０．３１ｇ、１．０９mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７ml、３．２９mmol）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボラート（０．３９ｇ、１．３１mmol）で２５℃で処理した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。この後、反応物をチアゾール−２−イルアミン（１４３mg、１．４２mmol）で処理した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。この後、反応物を水（１００ml）と塩化メチレン（３×７５ml）に分配した。合わせた有機物を水（１×１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ、５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドを白色の固体（２４７．７mg、６１％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３６９．１３８０、実測値３６９．１３７８。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99-1.17 (m, 1 H), 1.20-1.80 (m, 8 H), 2.04-2.18 (m, 1 H), 2.23-2.36 (m, 1 H), 5.73 (dd, J=10.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 7.83-7.93 (m, 1 H), 7.94-8.02 (m, 2 H), 8.26 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 12.46 (s, 1 H)。
【１１８７】
実施例８４
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロピオンアミド
【１１８８】
【化２９４】
2011516592.tif 000296
【１１８９】
実施例８３、工程３に記載の方法を使用して、３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロピオン酸（実施例８３、工程２で調製した）及び１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体１）から、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−プロピオンアミドを白色の固体（４８mg、１１％）として得た；ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ３の計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３１９．１２２３、実測値３１９．１２２３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (s, 6 H), 1.04-1.17 (m, 1 H), 1.24-1.72 (m, 8 H), 1.93-2.10 (m, 1 H), 2.21-2.35 (m, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 4.64 (s, 1 H), 5.61 (dd, J=10.7, 4.1 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.79-7.91 (m, 1 H), 7.91-7.98 (m, 2 H), 8.24 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 10.66 (s, 1 H)。
【１１９０】
実施例８５
３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【１１９１】
【化２９５】
2011516592.tif 000297
【１１９２】
工程１：  ジメチルスルホキシド（３．６ml、１．４５M）中の３，６−ジクロロピリダジン（１．０ｇ、５．２３mmol）、フェノール（０．５０ｇ、５．３１mmol）、炭酸カリウム（２．９０ｇ、２０．９８mmol）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．５９ｇ、３．０９mmol）の混合物を一晩９０℃に加熱した。この後、反応物を２５℃に冷却し、次に２N 塩酸水溶液（７５ml）に注ぎ、水ですすいだ。得られた混合物をろ紙で濾過し、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、続いて酢酸エチル（１５０ml）で抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×７５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ、８０ｇ、５〜２４％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−クロロ−６−フェノキシ−ピリダジン（１．０１ｇ、９３％）を黄色の固体として得た．1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.14-7.35 (m, 3 H), 7.47 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 7.59 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=9.2 Hz, 1 H)。
【１１９３】
工程２：  氷酢酸（５０ml、０．１M）中の３−クロロ−６−フェノキシ−ピリダジン（１．０１ｇ、４．８９mmol）及び酢酸ナトリウム（１．４０ｇ、１７．０６mmol）の混合物を、１１０℃に一晩加熱した。この後、反応物を２５℃に冷却し、水（４５０ml）で希釈した。反応物をｐＨ＝５〜６にして、５N 水酸化ナトリウム水溶液を加えた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、酢酸エチルですすいで、減圧下で濃縮した。得られた油状物をメタノールで４回共沸し、減圧下で乾燥させて、６−フェノキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．７８ｇ、８６％）を白色の固体として得た。 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.00 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 7.13-7.27 (m, 3 H), 7.34-7.46 (m, 3 H), 12.29 (br s, 1 H)。
【１１９４】
工程３：  ０℃に冷却したテトラヒドロフラン（２１ml、０．２M）中の６−フェノキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．７８ｇ、４．１８mmol）の溶液を、鉱油（０．２ｇ、５．０mmol）中の水素化ナトリウムの６０％ 分散液で処理した。反応物を０℃で５分間撹拌し、次に２５℃で３５分間撹拌した。この後、反応物を２−ブロモ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０、１．０８ｇ、４．５９mmol）で処理した。次に反応物を５０℃に温め、それを一晩撹拌した。この後、反応物を２５℃に冷却し、水（１００ml）に注ぎ、塩化メチレン（３×１００ml）に抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、塩化メチレンですすいで、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ、８０ｇ、２０〜４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−３−フェノキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．０３ｇ、７２％）を明黄色の油状物として得た。１H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (d, 2 H), 1.32-1.71 (m, 7 H), 1.71-1.84 (m, 1 H), 1.84-2.05 (m, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 5.19 (dd, J=10.9, 3.9 Hz, 1 H), 7.10-7.18 (m, 3 H), 7.22 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 7.48 (d, J=9.7 Hz, 1 H)。
【１１９５】
工程４：メタノール（８．５ml、０．３６M）中の３−シクロペンチル−２−（６−オキソ−３−フェノキシ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯鎼浭汯볯꺁뫦늶苣膀볯五뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯邼볯颼볯涓膀볯躼볯钼浭汯볯ꞁ蟥蚐臣膀볯閼蓢ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣鎁臣貾胣趏뿥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂냦袼볯邼볯涐覼臣貸蟩鞁胣鎼⁎ꇥ뢅냦뚺뛦ꞁ뷯ꢼ볯醼臣뢅胦隌臣龁胣鞾苣貂臣讀뷤銂뿦躁臣袂苣麛迥鞁胣뒰臣馁臣躁胣목냦뺹蟧鞁胣ꆬ臣膀鯦ꮁ룦Ꞝ룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈볯隼裢ꪂ苣붂裢鎼裢閃苣躃苣랂裢隼볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣궃菣ꪂ菣뢅볯邼볯颼볯螽胣颼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠〳‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭⸰㐹⠠牢猠‬′⥈‬⸱㤲ㄭ㜮‰洨‬‷⥈‬⸱㤷⠠牢猠‬‱⥈‬⸱㔸㈭〮‵洨‬‱⥈‬⸵㠰⠠摤‬㵊〱㘮‬⸳‰穈‬‱⥈‬⸷㘰⠠Ɽ䨠㤽㜮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠ㄮⴰ⸷㔲⠠Ɑ㌠䠠Ⱙ㜠㌮ⴴ⸷㔴⠠Ɑ㌠䠠芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧閼볯ₚꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯躼볯涐膀볯躼볯邼覼룤꺁볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈볯隼裢ꪂ苣붂裢鎼裢閃苣躃苣랂裢隼볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣궃菣ꪂ菣뢅볯邼볯鎼볯螽胣邼볯馼볯涑潭覼臣뚺뛦銂胣醼裢袼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣鞃菣钃菣覼裢鎼裢ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣뢂苣龃菣袼볯隼볯캔䲼胣邼볯馼볯涒潭覼迥뎁볯銈菣覃菣궂苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ볯邼볯醼볯螽胣邼볯馼볯涖潭覼臣銼볯莄臣ꚇ郧鞁臣芀뫦늶苣銼볯莄臣醼볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣貾胣趏뿥ꦉ苣ꦡ賥ꆃ菣것菣궸臣醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣꺁뫦늶臣銼볯莄臣ꚇ郧鞁臣芀迥鲿觧銂볯閼蓢ꞁ볯ꖗ雩릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿觧銂ꇥ隌菣膃菣뎃볯醼볯邼汭볯ꞁ룥袇臣膀볯云ꇥ뢅냦뚺뛦袼볯쎒醼볯邼汭볯膀ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦袼볯쎒醼볯邼汭볯膀냦袼볯쎑醼볯邼汭볯膀迥뎁ꏩ貒ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯醼韃볯邼볯涐覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣ꦡ賥ꆃ菣것菣ꞁ臣馁臣ꞁ胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯躽뷯겼뷯螽뷯颽胣钼볯螽胣閼볯鲀볯邼볯薼ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃苣떂菣₳该超볯ꮁ믤鞁臣膀볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢ꪂ苣붂裢鎼裢閃苣躃苣랂裢隼볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣궃菣ꪂ菣ꊂ菣覃볯鞼볯躼볯涗膀볯醼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣鮼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰裢ꢼ볯궼볯₳뷯込뷯₅볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣袨껧ꒀ볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯颼볯銼볯鎼볯膀껥겸胥钼볯颼볯銼볯鎼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰〠㠮ⴷ⸰㠹⠠Ɑㄠ䠠Ⱙㄠㄮⴷ⸱ㄳ⠠Ɑㄠ䠠Ⱙㄠ㌮ⴵ⸱㌶⠠Ɑ㜠䠠Ⱙㄠ㘮‹搨摤‬㵊㌱ㄮ‬⸹ⰳ㌠㘮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙㄠ㠮ⴸ⸲〰⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠㜮″猨‬″⥈‬⸵㤲⠠摤‬㵊ㄱㄮ‬⸳‶穈‬‱⥈‬⸶㌳⠠Ɽ䨠㈽〮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠〮‹搨‬㵊⸹‸穈‬‱⥈‬⸷㜱㜭㈮‶洨‬″⥈‬⸷㐳㜭㐮″洨‬′⥈‬⸷㘴⠠Ɽ䨠㤽㠮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠㔮″搨‬㵊⸲‰穈‬‱⥈‬〱㘮‶猨‬‱⥈胣ં䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤颼볯㲘牢ਾ볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈볯醼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢銼裢뮼볯銈苣궂苣銈볯銈볯銼볯鎼볯隼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢閃苣躃苣랂볯銈볯ꢼ裢钃菣肃苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢鞃菣钃苣뎃苣龃菣ઉ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱㄵ㔶㈹琮晩㸢〲ㄱㄵ㔶㈹琮晩ꃂ〰㈰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯馼臣風볨꺁雦閳苣뾽铧鞁臣膀볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈볯隼裢ꪂ苣붂裢钼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢隼볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣궃菣ꪂ菣뢅볯궸雩鎽볯隼볯誏臣醼裢袼볯銈苣龃菣銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ볯궸雩鎽볯覼臣覂胣鎼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢ꪂ苣붂裢钼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢隼볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣궃菣ꪂ菣ꊂ菣覃苣붙觨꺁鯥鎽볯醼볯銼볯螽胣馼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵銈볯늼볯뎼趽볯薽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲗猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꺁꣨鞮胥뮼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵붼볯邼볯躼볯馼볯馼胣龮룦ꒀ볯邼볯躼볯馼볯醼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〳‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭⸰㠹ㄭㄮ‸洨‬‱⥈‬⸱㐰⠠ⱳ㌠䠠Ⱙㄠ〮‵猨‬″⥈‬⸱㌲ㄭ㜮‹洨‬‸⥈‬⸱㌸ㄭ㤮‸洨‬‱⥈‬⸲㄰⠠ⱳ㌠䠠Ⱙ㈠〮‶猨‬″⥈‬⸲㜱㈭㌮′洨‬‱⥈‬⸲㔲⠠ⱳ㌠䠠Ⱙ㌠㠮‹猨‬′⥈‬⸴㠶⠠ⱳㄠ䠠Ⱙ㔠㌮ⴷ⸵〵⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㘠㌮‹搨‬㵊⸲‱穈‬‱⥈‬⸷㄰㜭ㄮ‹洨‬′⥈‬⸷㈵⠠Ɽ䨠㈽ㄮ䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㠠ㄮ‹搨‬㵊⸲‷穈‬‱⥈‬〱㠮″猨‬‱⥈胣ં䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤颼볯㲙牢ਾ볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈菣뎃苣閃菣뎃裢鞼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣肃苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢꺼裢뮼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣궃菣ꪂ菣ꊂ菣覃㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㘱㤵⸲楴≦㈾㄰㔱㘱㤵⸲楴쉦゠〰㤲㰹愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤钼볯ꮁ꣨覼臣릖돦銂뷤ꢔ臣ꚁ胣鎼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢銼裢뮼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢隼裢ꪂ苣붂裢隼볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣궃菣ꪂ菣뢅볯궸雩鎽볯鞼볯誏臣醼裢袼볯銈苣龃菣銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ볯궸雩鎽볯覼臣覂胣鎼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢銼裢뮼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢隼裢ꪂ苣붂裢隼볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢鞃菣钃苣뎃苣龃菣銂駧늉臣몛뷤袼볯躼볯鎼뷯膀볯钼볯覼臣鞁臣鞾臣鮼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰裢ꢼ볯궼볯₳뷯込뷯₅볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢臣袨껧ꒀ볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯閼볯隼볯銼볯隼볯膀껥겸胥閼볯隼볯銼볯隼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㌨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰ㄠ〮‴戨⹲猠Ⱞ㌠䠠Ⱙㄠ〮‶戨⹲猠Ⱞ㌠䠠Ⱙㄠ〮ⴶ⸱㘱⠠Ɑㄠ䠠Ⱙㄠ㈮ⴴ⸱㐷⠠Ɑ㠠䠠Ⱙㄠ㐮‰猨‬‶⥈‬⸱ㄹ⠠牢‮⹳‬‱⥈‬⸲〲㈭㌮‵洨‬‱⥈‬⸳㤰⠠ⱳ㈠䠠Ⱙ㌠㠮‹猨‬′⥈‬⸴㠶⠠ⱳㄠ䠠Ⱙ㔠㐮‶搨Ɽ䨠ㄽ⸱ⰰ㐠ㄮ䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㘮‹搨‬㵊⸲‷穈‬‱⥈‬⸶㤳⠠Ɽ䨠㈽ㄮ䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㘠㤮‰ⱴ㜠㔮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠〮‶搨‬㵊⸷‵穈‬‱⥈‬⸷㤱⠠Ɽ䨠㜽㔮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠㔮′搨‬㵊⸲‱穈‬‱⥈‬⸸ㄱ⠠Ɽ䨠㈽㜮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙㄠ⸰㐸⠠ⱳㄠ䠠芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼戼㹲銼裢뮼볯銈볯銼裢璒牥銈菣膃菣銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢隼裢ꪂ苣붂裢隼볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈볯醼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢鞃菣钃苣뎃苣龃菣ઉ䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱㄵ㔶㈹琮晩㸢〲ㄱㄵ㔶㈹琮晩ꃂ〰㌰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯馼臣風볨꺁雦閳苣뾽铧鞁臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈整瑲裢隃菣ꮃ裢閃苣躃苣랂볯銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣肃苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢鎼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩袼룤鎖뷤隼볯覼迥뎁볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣袼룤鎖뷤醼볯讁苣膀볯銈볯钼裢袼볯銈整瑲裢隃菣ꮃ裢閃苣躃苣랂볯銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣肃苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢鎼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣궃菣ꪂ菣ꊂ菣覃苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽볯醼볯邼볯螽胣鞼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵銈볯늼볯뎼趽볯薽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲙猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲙猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꺁꣨鞮胥뮼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵붼볯銼볯躼볯邼볯閼胣龮룦ꒀ볯銼볯躼볯邼볯鞼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮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