(57)【要約】  式Ｉの化合物、【化１７８】2011509289.tif 000245またはその互変異性体、位置異性体、立体異性体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩であって、式中  「ａ」は、置換または非置換のヘテロシクロアルキル環および置換または非置換の炭水化物部分からなる群から選ばれ、  ｙは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、アミノアルキル、または【化１７９】2011509289.tif 000246から選ばれる１種であり、式中、Ｒwは、水素、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、  ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、ＣＯＮＲ10、ＮＲ10ＣＯ、および−ＮＲd−から選ばれる１種であるか、あるいはｘおよびｙは一緒になって化学結合を表し、  Ｚは−ＣＨ−、−Ｎ−から選ばれ、  ｔは、０〜４から選ばれる整数であるが、但し  「ａ」が置換または非置換のヘテロシクロアルキル環である場合、「ｔ」は０ではなく、ｙが−ＣＯ−である場合、ｘはＮＲdではない。
2011509289.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物、
【化１７０】
2011509289.tif 000237
またはその互変異性体、位置異性体、立体異性体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩。
（式中、「ａ」は、置換または非置換のヘテロシクロアルキル環および置換または非置換の炭水化物部分からなる群から選ばれ、
ｙは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、アミノアルキル、または
【化１７１】
2011509289.tif 000238
から選ばれる１種であり、式中、Ｒwは、水素、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、ＣＯＮＲ10、ＮＲ10ＣＯ、および−ＮＲd−から選ばれる１種であるか、あるいはｘおよびｙは一緒になって化学結合を表し、ここでＲ10は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換または非置換のアリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、Ｒdは、水素、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
ＲおよびＲ’は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヒドロキシイミノカルボニル、アルコキシイミノカルボニル、または１〜５個の炭素原子を有するアルキリデン基、あるいはＲおよびＲ’は、ｘおよびｙが一緒になった化学結合を表さない場合は、ＲおよびＲ’が結合する炭素原子と一緒になってＣ3-7環式もしくはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｚは−ＣＨ−、−Ｎ−から選ばれ、
Ｒ”は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルから選ばれ、
Ｒ9は、水素、メチル、ＣＯＯＲ11から選ばれ、ここでＲ11は、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換または非置換のアリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、
ｐ1は０、１、または２であり、ｐ2は、０、１、または２であるが、但しｐ1とｐ2との和は１ではなく、
ｍおよびｎは、０、１、または２から選ばれる整数であり、
ｔは、０〜４から選ばれる整数であるが、但し
「ａ」が置換または非置換のヘテロシクロアルキル環である場合、「ｔ」は０ではなく、ｙが−ＣＯ−である場合、ｘはＮＲdではない。）
【請求項２】
前記ヘテロシクロアルキル環が、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子を含む置換または非置換の４〜７員単環式、二環式、または三環式環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ヘテロシクロアルキル環が、置換または非置換のテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロフラン、およびジヒドロピランからなる群から選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記炭水化物部分が、ピラノース型またはフラノース型で存在する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記炭水化物部分が置換または非置換の単糖、オリゴ糖、およびこれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記単糖誘導体が、デオキシ糖、不飽和単糖、アザ糖、およびアミノ糖からなる群から選ばれる、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記「単糖」が、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＡ
【化１７２】
2011509289.tif 000239
からなる群から選ばれる、請求項５に記載の化合物であって、式中
ｑは０または１であり、ｑが０である場合、Ｒ3およびＲ4は２つの酸素原子に結合し、ｑが１である場合、Ｒ3およびＲ4はｂに結合し、
ｂは、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−、−Ｃ（Ｒ3Ｒ4）−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ3Ｒ4）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ3Ｒ4）−ＣＨ2−から選ばれ、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は置換されていても置換されていなくてもよく、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリールアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル、置換アルカノイル、シクロアルカノイル、アロイル、ビアロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロシクロアルキルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、シクロアルキルアルキルスルフィニル、アルコキシスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロシクロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキルアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、アルコキシスルホニル、オキシイミノアロイルメチル、α結合アセタミド誘導体、シクロアルキルスルホニル、Ｎ（Ｒd）2ＣＯ−からなる群から選ばれ、ここでＲdは、水素、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選ばれ、ここでアルキル基上の置換基は、シクロアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アミンからなる群から選ばれてもよく、
あるいはＲ3、Ｒ4は一緒になってＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲwを形成し、ここでＲwは請求項１で定義のとおりであり、
あるいはＲ1とＲ2またはＲ3とＲ4は、これらが結合する炭素原子と共に、Ｃ5-7１，３−ジオキソラン環またはＣ4-7スピロシクロアルキルもしくはＣ4〜Ｃ7スピロヘテロシクロアルキル環を有するＣ5-7１，３−ジオキソラン環を形成してもよく、
あるいはＲ5とＲ6は、これらが結合する酸素原子と共に、１，３−ジオキソラン環またはスピロシクロアルキル（Ｃ4〜Ｃ6）で置換された１，３−ジオキソラン環を形成してもよく、
あるいはＲ6とＲ7は、これらが結合する酸素原子と共に、１，３−ジオキソラン環またはスピロシクロアルキル（Ｃ4〜Ｃ6）で置換された１，３−ジオキソラン環を形成してもよく、
単不飽和を有する式ＶＡの化合物中のＯＲｍは、ＯＲ5およびＯＲ7またはＯＲ6またはＯＲ7およびＯＲ5を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7に関して選ばれるアルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基は、任意に、これらの部分中に１個以上の不飽和、ヘテロ原子、カルボニル、またはオキシムを含んでいてもよく、
単糖は、当該単糖の環中に存在する炭素原子または環外炭素原子を介して「ｘ」に結合している、化合物。
【請求項８】
ＺがＮであり、
ｔが０であり、
「ａ」が置換または非置換の単糖である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ)｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４，４−ジフルオロ）｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ）｝（４−メチル）−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４，４−ジフルオロ）｝（４−メチル）−１−イル］−１−デオキシフルクトピラノース、
２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−フルオロメチル）−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メトキシメチル）−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
２，３：４，５−ジ−Ｏ−２−エチルプロピリデン−１−［ピぺリジン−[４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
２，３：４，５−ジ−Ｏ−シクロペンチリデン−１−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−１−デオキシフルクトピラノース、
２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［アゼチジン−｛３−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛（Ｒ）−３−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）カルボニトリル｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛３−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４，５−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−[４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）カルボニトリル｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４，５−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−[４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ)｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４，５−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル）｝−（４−メチル）−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４，５−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ）｝−（４−メチル）−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４，５−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル）｝−（４−フルオロメチル）−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４，５−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メトキシメチル）−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４，５−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−シクロペンチリデン−１−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４，５−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛（Ｒ）−３−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４，５−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛３−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）カルボニトリル｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−（フラン−２−カルボン酸エステル)−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−（ｎ−ペンタン酸エステル)−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−（イソブチル酸エステル)−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−アセチル−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−（シクロブタンカルボン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−（３−メチルオキセタン−３−カルボン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−（シクロプロパンカルボン酸エステル)−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−（２−ヒドロキシ安息香酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−（シクロペンタンカルボン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−（６−メトキシ−２−ナフトエ酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−（３−フェニルプロピオン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−｛４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸エステル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−フルオロ）｝−１−イル］−５−（シクロプロパンカルボン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（イソブチル酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（３−メチルオキセタン−３−カルボン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（３−フェニルプロピオン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（４−トリフルオロメチル）安息香酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ）｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（シクロプロパンカルボン酸エステル)−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ）｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（フラン−３−カルボン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ）｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（２−メトキシ安息香酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（フラン−２−カルボン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−(４−メチル）−１−イル)−５−（６−メトキシ−２−ナフトエ酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−｛（３−シクロペンチル）−プロパン酸エステル｝｝−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（３，４−ジフルオロ安息香酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（ウンデカン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（プロピオン酸エステル)−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（ヘキサデカン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（４−カルボエトキシ−３−エトキシ安息香酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−５−（ヘプタン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−｛（Ｓ）−２−（２−フルオロ-ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸エステル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−｛（Ｒ）−２−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸エステル｝１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（モルホリン−４−酢酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（２−プロピルペンタン酸エステル)−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（アダマンタン−２−カルボン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（ｎ−ブタン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピオン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（ｎ−ペンタン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５（３，４，５−トリメトキシ安息香酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ）｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（イソブチル酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ）｝−(４−メチル)−１−イル］−５−（プロピオン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ）｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（ｎ−酪酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ）｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（ｎ−ペンタン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ）｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（３−メチルオキセタン−３−カルボン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−（３−フェニルアクリル酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−（フラン−２−イル−メトキシイミノ酢酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−（｛５−［１，２］−ジチオラン−３−イル｝ペンタン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−（ピリジン−３−カルボン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（フラン−２−イル−メトキシイミノ酢酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（５−［１，２］−ジチオラン−３−イルペンタン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エステル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ）｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（｛５−［１，２］−ジチオラン−３−イル｝ペンタン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ｝−（４−メチル）−１−イル］−５−（ピリジン−３−カルボン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ）−（４−メチル）−１−イル｝−５−｛−２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エステル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−５−（２−ヒドロキシ安息香酸エステル)−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル](４−メチル）−１−イル］−５−｛２−（Ｒ）−アミノ−３−メチル酪酸エステル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−５−｛（２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル酪酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−４，５−｛（２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル酪酸）ジエステル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−４−酢酸−５−イソ酪酸ジエステル−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−４，５−イソ酪酸ジエステル−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４，５−Ｏ−カーボネート−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４，５−Ｏ−カーボネート−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ)｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４，５−Ｏ−カーボネート−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４，５−Ｏ−カーボネート−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ）｝−（４−メチル）−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
５−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（１−カルボニル）−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−フルオロ)｝−（１−カルボニル）−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−（１−カルボニル）−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−フルオロ）｝−（４−メチル）−（１−カルボニル）−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−フルオロ）｝−（１−スルホニル）−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−（１−スルホニル）−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−フルオロ）｝−（４−メチル）−（１−スルホニル）−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４，５−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ｝−（１−スルホニル）−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４，５−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−フルオロ）｝−（４−メチル）−（１−スルホニル）−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル）｝（４−メチル）−１−イル］−５−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
５−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル）｝（４−メチル）−１−イル］−４−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル)−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル）｝（４−メチル）−１−イル］−４，５−ジメトキシ−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース、
２−｛４−［２−（２−（Ｓ）−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−４−メチル−ピぺリジン−１−イル｝−２−オキソ−Ｎ−（２，２，７，７−テトラメチル−テトラ−ヒドロ−ビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ；４’，５’ｄ］−ピラン−３ａ−イルメチル）−アセトアミド、
２−｛４−［２−（２−（Ｓ）−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−４−メチル-ピぺリジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−Ｎ−（２，２，７，７−テトラメチル−テトラヒドロ−ビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ；４’，５’−ｄ］ピラン−３ａ−イルメチル）−アセトアミド、
２−｛４−［２−（２−（Ｓ）−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−４−メチルピぺリジン−１−イル｝Ｎ−シクロプロピル−２−オキソＮ−（２，２，７，７−テトラメチルテトラヒドロビス［１，３］ジオキソロ−［４，５−ｂ；４’，５’−ｄ］ピラン−３ａ−イルメチル）−アセトアミド、
２−｛４−［２−（２−（Ｓ）−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−４−メチル−ピぺリジン−１−イル｝−Ｎ−（６，７−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｂ］ピラン−３ａ−イルメチル）−２−オキソ−アセトアミド、
２−｛４−［２−（２−（Ｓ）−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−４−メチル-ピぺリジン−１−イル｝−Ｎ−（６，７−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピラン−３ａ−イルメチル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−アセトアミド、
２−｛４−［２−（２−（Ｓ）−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−４−メチルピぺリジン−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（６，７−ジヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｂ］ピラン−３ａ−イルメチル）−２−オキソ−アセトアミド、
１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−[ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−６−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノース、
１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−[ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ）｝−１−イル］−６−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノース、
１，２：３，４−ジイソプロピリデン−６−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−６−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノース、
１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−［ピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ）｝（４−メチル）−１−イル］−６−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノース、
１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−[ピぺリジン-[４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（１−カルボニル）−１−イル］−６−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノース、
１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−[[ピぺリジン−４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル]（４−メチル）−（１−スルホニル）−１−イル］−６−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノース、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−エチル−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−イソプロピル−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−エトキシエチル−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メトキシエチル−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−シクロペンチル−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−ベンジル−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−エチル−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−イソプロピル−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−エトキシエチル−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−トリフルオロエチル−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ）｝−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−エチル−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ）｝−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−イソプロピル−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ）｝−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ）｝（４−メチル）−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−エチル−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ）｝（４−メチル）−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−イソプロピル−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ）｝（４−メチル）−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（１−カルボニル）−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース、
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−４−メチル−（１−スルホニル）−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース、
２−｛４−［２−（２−（Ｓ）−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−４−メチルピぺリジン−１−イル｝−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−２−オキソアセトアミド、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［４−メチルピぺリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ](４−メチル）−１−イル］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−３−（イソブチル酸エステル)−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（イソブチル酸エステル)−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（ｎ−酪酸エステル)−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（３−メチル酪酸エステル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（ｎ−プロピオン酸エステル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（ｎ−ペンタン酸エステル)−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（３−メチルオキセタン−３−カルボン酸エステル)−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（２−ヒドロキシ安息香酸エステル)−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（フラン−２−カルボン酸エステル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシ安息香酸エステル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−３−（ピリジン−３−カルボン酸エステル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−３−(酢酸エステル)−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−３−（ｎ−ヘキサン酸エステル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−３−（３−シクロペンチルプロピオン酸エステル)−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（ウンデカン酸エステル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（４−カルボエトキシ酪酸エステル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（３，４−ジメトキシ安息香酸エステル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（４−メトキシ安息香酸エステル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−［５−（１，２−ジチオラン−３−イルペンタン酸エステル）］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（メチルカルバモイル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（シクロプロピルカルバモイル)−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（イソブチルカルバモイル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル](４−メチル）−１−イル］−３−（ジメチルカルバモイル)−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（ピロリジンカルバモイル−１−イル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（イソプロピルカルバモイル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（エチルメチルカルバモイル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルカルバモイル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−（１−スルホニル）−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（エトキシカルボニル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（イソブチルオキシカルボニル)−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル)−３−（メトキシカルボニル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニルメチル）−α−Ｄ−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−Ｏ−（ピロリジン−１−カルボニルメチル）−α−Ｄ−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（シクロプロピルアミノカルボニルメチル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（アミノメチルカルボニルメチル)−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−Ｏ−メチル−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−Ｏ−ベンジ−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
２−｛４−［２−（２−（Ｓ）−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−４−メチルピぺリジン−１−イル｝−Ｎ−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−２−オキソアセトアミド、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−Ｎ−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）｝−（４−メチル）−１−イル］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−Ｎ−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−Ｎ’−メトキシカルボニル］｝（４−メチル）−１−イル］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−Ｎ−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル−Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル]−（４−メチル）−１−イル］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−Ｎ−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル−Ｎ−ペンチルオキシカルボニル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−Ｎ−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−Ｎ−フェニルオキシカルボニル］−（４−メチル）−１−イル］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝(４−メチル）−１−イル］−５−デオキシ−α−Ｄ−リボフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３−（メトキシカルボニル）−５−デオキシ−α−Ｄ−リボフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イル］−３，５−ジデオキシ−α−Ｌ−アラビノース、
２（Ｒ），３（Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（４−メチル）−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロフラン、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−［ピペリジン−｛（４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（１−カルボニル−４−メチル）｝−１−イル］−α−Ｄ−キシロフラノース、
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−［ピペリジン−｛４−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（１−カルボニル−４−メチル）｝−１−イル］−５−メチル−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース、
４−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（２，２，７，７−テトラメチル−テトラヒドロ−ビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ；４’，５’−ｄ］ピラン−３ａ−イルメチル）−アミド、
４−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチル−（２，２，７，７−テトラメチル−テトラヒドロ−ビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ；４’，５’−ｄ］ピラン−３ａ−イルメチル）−アミド、
４−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−メチル−アミドから選ばれる請求項１に記載の化合物ならびにその互変異性体、位置異性体、立体異性体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式ＶＩの化合物
【化１７３】
2011509289.tif 000240
を式ＶＩＩの化合物
【化１７４】
2011509289.tif 000241
と反応させることを含む式Ｉの化合物の調製方法であって、
式中、置換基は化合物１で定義のような意味を有し、Ｌは脱離基である、方法。
【請求項１２】
（ａ）式ＶＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させて、
【化１７５】
2011509289.tif 000242
式ＩＸの化合物
【化１７６】
2011509289.tif 000243
を得ること、および
（ｂ）式ＩＸの化合物を脱保護することを含む、式Ｉの化合物の調製方法であって、
式中、ａ、ｔ、ｘ、ｙ、ｚ、ｐ1、ｐ2、およびＲ”は、化合物１で定義のような意味を有し、Ｐは窒素保護基である、方法。
【請求項１３】
（ａ）式Ｘの化合物を式ＸＶＩＩＩの化合物と反応させることを含む式Ｉの化合物の調製方法であって、
【化１７７】
2011509289.tif 000244
式中、置換基は、化合物１で定義のような意味を有し、Ｌは脱離基である、方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
ＤＰＰ−ＩＶが関連する疾病の治療または予防方法であって、予防または治療の必要のある患者に、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記ＤＰＰ−ＩＶが関連する疾病が、高血糖、糖尿病、低耐糖能、インスリン耐性、肥満、脂質疾患、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、膵臓炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、ニューロパチー、ネフロパチー、Ｘ症候群、卵巣のアンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、皮膚または粘膜障害、乾癬、腸の痛み、便秘、自己免疫障害、脳脊髄炎、補体媒介性疾患、糸球体腎炎、リポジストロフィー、組織損傷、心身症、抑うつ障害、精神神経疾患、不安、抑うつ症、不眠症、統合失調症、てんかん、けいれん、慢性疼痛、ＨＩＶ感染、アレルギー、炎症、関節炎、移植拒絶反応、高血圧、うっ血性心不全、腫瘍、ストレス誘導流産、サイトカイン媒介マウス流産からなる群から選ばれる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
（ａ）別のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、
（ｂ）ＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、ＰＰＡＲα作動薬、ビグアニド、およびタンパク質チロシンホスファターゼ−ＩＢ阻害剤からなる群から選ばれるインスリン増感剤、
（ｃ）インスリンまたはインスリン模倣薬、
（ｄ）スルホニル尿素または他のインスリン分泌促進薬、
（ｅ）α−グルコシダーゼ拮抗薬、
（ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬、
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、またはＧＬＰ−１受容体作動薬、
（ｈ）ＳＧＬＴ２阻害剤、
（ｉ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、またはＧＩＰ受容体作動薬、
（ｊ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、またはＰＡＣＡＰ受容体作動薬、
（ｋ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作動薬、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、および（ｖｉｉｉ）抗酸化剤などのコレステロール低下薬、
（ｌ）ＰＰＡＲδ作動薬、
（ｍ）抗肥満化合物、
（ｎ）回腸胆汁酸運搬阻害剤、
（ｏ）抗炎症剤、ならびに
（ｐ）降圧薬からなる群から選ばれる１種以上のさらなる活性成分をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ―ＩＶ）により仲介される症状に有効なＤＰＰ―ＩＶ阻害剤としての新規なアシルシアノピロリジンの誘導体と、その調製方法と、活性薬剤として当該誘導体を含む医薬組成物とに関する。
【背景技術】
【０００２】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＥＣ番号３．４．１４．５）は、通常は末端からから二番目の位置にプロリンまたはアラニン残渣を含むペプチド鎖からのＮ末端ジペプチドの開裂を触媒するセリンプロテアーゼファミリーのメンバーである。これは、ＩＩ型内在性膜タンパクとして哺乳類組織中で広く発現する。このプロテアーゼは、腸、肝臓、近位尿細管、前立腺、黄体の分化した上皮細胞の表面、ならびにリンパ球およびマクロファージなどの白血球サブセットに発現する。この酵素の可溶型は、この酵素の膜結合型と同様の構造および機能を有するが疎水性膜貫通領域が欠如している血清において見られる。ヒト免疫系において、この酵素は、ほとんど、当該酵素が細胞表面抗原ＣＤ２６と同義であることが示されているＣＤ４＋型の活性化Ｔリンパ球によってのみ発現される。
【０００３】
ＤＰＰ−ＩＶに加えて、セリンプロテアーゼファミリーは、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＩ（ＤＰＰ−ＩＩ）、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶベータ、ジペプチジルペプチダーゼ−８、ジペプチジルペプチダーゼ−９、アミノペプチダーゼＰ、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（セプラーゼ）、プロリルトリぺプチジルペプチダーゼ、プロリルオリゴペプチダーゼ（エンドプロテイナーゼＰｒｏ−Ｃ）、アトラクチン（可溶性ジペプチジル−アミノペプチターゼ）、アシルアミノアシル−ペプチダーゼ（Ｎ−アシルペプチドヒドロラーゼ；ｆＭｅｔアミノペプチダーゼ）、ならびにリソソームＰｒｏ−Ｘカルボキシペプチダーゼ（アンギオテンシナーゼＣ、プロリルカルボキシペプチダーゼ）などの他のメンバーを包含する。これらの酵素はいずれも、生体外でＨ2Ｎ−Ｘ−Ｐｒｏ後の開裂に選択性があり、したがって、ますます増加するプロリン特異的ＮＨ2末端プロセシングにより調節されると考えられる生物過程のうちの少なくともいくつかに関与している可能性がある。
【０００４】
多数の生理活性ペプチドがＤＰＰ−ＩＶの基質である。これらのペプチドのいくつかは、神経ペプチド、例えば、Ｐ物質、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）、神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）、ならびに下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）である。ＤＰＰ−ＩＶの他の基質、例えば、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）、単核細胞化学活性（chemoactive）タンパク質（ＭＣＰ）、ならびに活性化により制御され正常なＴ細胞によって発現されて分泌される（ＲＡＮＴＥＳ）タンパク質などは免疫反応に関与する。他のＤＰＰ−ＩＶ基質、例えば、エンテロスタチンおよびインスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）などは、消化および代謝に関与するオリゴペプチドである。いくつかの消化管ホルモン、例えば、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）、ブドウ糖依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）などは、ＤＰＰ−ＩＶの基質である。したがって、ＤＰＰ−ＩＶは、免疫、胃腸病、および内分泌における様々な機能に関与する多くの生理活性ペプチドの２個のＮ−末端アミノ酸を開裂させる活性を有する広範な酵素である。
【０００５】
ＧＬＰ−１（７−３６）は、小腸中のプログルカゴンの翻訳後プロセシングに由来する２９個のアミノ酸からなるペプチドである。膵臓からのインスリン分泌を加速させる作用や、肝臓のグルコース産生、胃内容排出、および食物摂取を減少させるなどの生理作用をしていることが知られている。生理学的プロフィールに基づくと、ＧＬＰ−１（７−３６）の作用は、例えば、ＩＩ型糖尿病および可能性としては肥満の予防および治療において、グルコース利用に直接的で有益な効果があると期待される。ＤＰＰ−ＩＶは、生体内におけるＧＬＰ−１（７−３６）の主要な分解酵素であることが示されており、ＤＰＰ−ＩＶにより効率的にＧＬＰ−１（９−３６）まで分解され、これは生理的拮抗薬として作用すると推測されている。ＤＰＰ−ＩＶ酵素の阻害剤は、より長い期間ＧＬＰ−１の作用を維持し、これは、ＧＬＰ−１作用の増加、インスリン作用の増強、およびグルコース代謝の改善をもたらし、これは満腹感、体重減少、およびＧＬＰ−１の抗糖尿病効果を促進する。例えば、公知の化合物であるＮＶＰ−ＤＰＰ７２８を用いてＤＰＰ−ＩＶを阻害すると血漿ＧＬＰ−１濃度が増加し、肥満させたズッカーラットにおける経口グルコース耐性が改善する。皮下投与および静脈内投与のいずれでもＧＬＰ−１は、ＩＩ型糖尿病患者および健常者においてＮＨ２末端から速やかに分解される。したがって、ＤＰＰＩＶの阻害が２型糖尿病の治療に有用であると期待される。
【０００６】
ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は、とりわけＷＯ２００３０００１８０、ＷＯ２０００００１８１、ＷＯ２００００４４９８、ＷＯ２００３０８２８１７、ＷＯ２００４０３２８３６、ＷＯ２００４００７４６８、ＥＰ１６７９０６９、およびＷＯ２００５１２１０８９で記載されている。いくつかのグループが、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤を開示している。いくらかの手がかりがランダムスクリーニングプログラムから見出されたが、この分野における研究のほとんどは基質類似体の研究に向けられている。基質類似体であるＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は、例えば米国特許第５，４６２，９２８号、米国特許第５，５４３，３９６号、ＷＯ９５／１５３０９（米国特許第５，９３９，５６０号およびＥＰ０７３１７８９に対応）、ＷＯ９８／１９９９８（米国特許第６，０１１，１５５号に対応）、ＷＯ９９／４６２７２、およびＷＯ９９／６１４３１に開示されている。
【０００７】
当該技術分野で公知のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤のいくつかを下記表中に例示する。
【０００８】
【表１】
2011509289.tif 000003
【０００９】
これらに限定されるものではなく、本発明の化合物は、様々な代謝性、胃腸、ウイルス性、炎症性疾患の治療に有用であると考えられる。例えば、限定されるものではないが、糖尿病、肥満、高脂血症、皮膚もしくは粘膜障害、乾癬、腸の痛み、便秘、自己免疫障害（脳脊髄炎など）、補体媒介性疾患（糸球体腎炎、リポジストロフィー、および組織損傷など）、心身症、抑鬱障害、および神経精神病（不安、うつ、不眠、統合失調、てんかん、けいれん、および慢性疼痛など）、ＨＩＶ感染、アレルギー、炎症、関節炎、移植拒絶反応、高血圧、鬱血性心不全、腫瘍、およびストレス性流産（例えば、サイトカイン媒介性ネズミ流産）などである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
発明の要旨
本発明は、式Ｉで表される化合物、
【００１１】
【化１】
2011509289.tif 000004
【００１２】
またはその互変異性体、位置異性体、立体異性体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００１３】
式中「ａ」は、置換または非置換のヘテロシクロアルキル環および置換または非置換の炭水化物部分からなる群から選ばれ、
ｙは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、アミノアルキル、または
【００１４】
【化２】
2011509289.tif 000005
【００１５】
から選ばれる１種であり、式中、Ｒwは、水素、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、ＣＯＮＲ10、ＮＲ10ＣＯ、および−ＮＲd−から選ばれる１種であるか、あるいはｘおよびｙは一緒になって化学結合を表し、
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換または非置換のアリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、
Ｒdは、水素、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
ＲおよびＲ’は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヒドロキシイミノカルボニル、アルコキシイミノカルボニル、または１〜５個の炭素原子を有するアルキリデン基、あるいはＲおよびＲ’は、ｘおよびｙが一緒になった化学結合を表さない場合は、ＲおよびＲ’が結合する炭素原子と一緒になってＣ3-7環式もしくはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｚは−ＣＨ−、−Ｎ−から選ばれる。
【００１６】
Ｒ”は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルから選ばれ、
Ｒ9は、水素、メチル、ＣＯＯＲ11から選ばれ、ここでＲ11は、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換または非置換のアリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、
ｐ1は０、１、または２であり、ｐ2は、０、１、または２であるが、但しｐ1とｐ2との和は１ではなく、
ｍおよびｎは、０、１、または２から選ばれる整数であり、
ｔは、０〜４から選ばれる整数であるが、
但し「ａ」が置換または非置換のヘテロシクロアルキル環である場合、「ｔ」は０ではなく、ｙが−ＣＯ−である場合、ｘはＮＲdではない。
【００１７】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に加えて薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
本発明はまた、ＤＰＰ−ＩＶが関連する疾患の治療または予防方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉで表される化合物、
【００２０】
【化３】
2011509289.tif 000006
【００２１】
またはその互変異性体、位置異性体、立体異性体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中
「ａ」は、置換または非置換のヘテロシクロアルキル環および置換もしくは非置換炭水化物部分からなる群から選ばれ、
ｙは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、アミノアルキル、または
【００２２】
【化４】
2011509289.tif 000007
【００２３】
から選ばれる１種であり、式中、Ｒwは、水素、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、ＣＯＮＲ10、ＮＲ10ＣＯ、および−ＮＲd−から選ばれる１種であるか、あるいはｘおよびｙは一緒になって化学結合を表し、
Ｒ10は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換または非置換のアリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、
Ｒdは、水素、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
ＲおよびＲ’は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヒドロキシイミノカルボニル、アルコキシイミノカルボニル、または１〜５個の炭素原子を有するアルキリデン基、あるいはＲおよびＲ’は、ｘおよびｙが一緒になった化学結合を表さない場合は、ＲおよびＲ’が結合する炭素原子と一緒になってＣ3-7環式もしくはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｚは−ＣＨ−、−Ｎ−から選ばれる。
【００２４】
Ｒ”は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルから選ばれ、
Ｒ9は、水素、メチル、ＣＯＯＲ11から選ばれ、ここでＲ11は、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換または非置換のアリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、
ｐ1は０、１、または２であり、ｐ2は、０、１、または２であるが、但しｐ1とｐ2との和は１ではなく、
ｍおよびｎは、０、１、または２から選ばれる整数であり、
ｔは、０〜４から選ばれる整数であるが、但し
「ａ」が置換または非置換のヘテロシクロアルキル環である場合、「ｔ」は０ではなく、ｙが−ＣＯ−である場合、ｘはＮＲdではない。
【００２５】
本明細書および添付の請求項全体にわたり、以下の用語は、以下の意味を有する。
【００２６】
本明細書では「ヘテロシクロアルキル」なる語は、３〜１２個の環炭素原子と、窒素、酸素、リン、および硫黄から選ばれる１〜７個の環ヘテロ原子を有する飽和または部分飽和非芳香族ヘテロ環状部分を指す。特に記載しない限り、単環式、二環式、または多環式環構造であってもよい。この用語は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キノリジジニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、アゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキセタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１、３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニルなどの基を指す。
【００２７】
本明細書では「アルキル」なる語は、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２、２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
本明細書において単独または他の基の一部として使用される「アルケニル」なる語は、例えば鎖中に２〜１２個の炭素原子を含む直鎖および分岐鎖両方の置換されていてもよいラジカルを意味し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む。
【００２９】
本明細書において単独または他の基の一部として使用される「アルキニル」なる語は、例えば鎖中に２〜１２個の炭素原子を含む直鎖および分岐鎖両方の置換されていてもよいラジカルを意味し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む。
【００３０】
本明細書では「アルキリデン」なる語は、炭素−炭素二重結合を介して結合した直鎖または分岐鎖アルキルラジカルを指す。
【００３１】
本明細書では「アルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなアルキル基を指す。アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチロキシ、ヘキシロキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
本明細書では「アルコキシアルキル」なる語は、本明細書に定義のようなアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表的な例としては、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、１−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、１−エトキシプロピル、１−（１−プロピルオキシ）プロピル、１−（２−プロピルオキシ）プロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
本明細書では「シクロアルキル」なる語は、３〜８個の炭素原子を含む飽和環状炭化水素基を指す。シクロアルキル環系の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
【００３４】
本明細書では「シクロアルキルアルキル」なる語は、本明細書に定義のようなアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなシクロアルキル基を指す。
【００３５】
「スピロシクロアルキル」なる語は、両方の環に共通の炭素を１個有する飽和二環式炭化水素を指し、例としては、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、スピロシクロペンチル、およびスピロシクロヘキシルが挙げられる。
【００３６】
本明細書では「シクロアルキルオキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなシクロアルキル基を指す。
【００３７】
本明細書では「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」なる語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなアルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表的な例としては、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル、および１−オキソペンチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
本明細書では「シクロアルキルカルボニル」または「シクロアルカノイル」なる語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなシクロアルキル基を指す。
【００３９】
本明細書では「アルコキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなアルコキシ基を指す。
【００４０】
本明細書では「アルコキシカルボニルアルキル」なる語は、本明細書に定義のようなアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなアルコキシカルボニル基を指す。
【００４１】
本明細書では「アリール」なる語は、芳香族環系を指す。アリールの代表的な例としては、フェニル、およびナフチル、アントラセニル、フェナントレニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
本明細書では「ビアリール」なる語は、芳香族環系を指す。ビアリールの代表的な例としては、ビフェニル、ビナフチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
本明細書では「アリールアルキル」なる語は、本明細書に定義のようなアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなアリール基を指す。アリールアルキルの代表的な例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−ナフト−２−イルエチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
本明細書では「アルキルアリール」なる語は、本明細書に定義のようなアリール基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなアルキル基を指す。アルキルアリールの代表的な例としては、メチルベンゼン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
本明細書では「アリールカルボニルまたはアロイル」なる語は、本明細書に定義のようなカルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなアリール基を指す。アリールカルボニルの代表的な例としては、ベンゾイルおよびナフトイルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
本明細書では「アリールオキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなアリールを指す。アリールオキシの代表的な例としては、フェノキシ、ナフチルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
本明細書では「アリールアルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなアリールアルキルを指す。
【００４８】
本明細書では「アルキルアミノ」なる語は、本明細書に定義のような低級アルキル基で一置換され、窒素原子を介して親分子部分に結合した、アミノ基を指す。アルキルアミノの代表的な例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、およびｔｅｒｔ−ブチルアミノが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
本明細書では「ジアルキルアミノ」なる語は、本明細書に定義のような同一または異なる低級アルキル基で二置換され、窒素原子を介して親分子部分に結合した、アミノ基を指す。ジアルキルアミノの代表的な例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルプロピルアミノ、およびジイソプロピルアミノが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
本明細書では「ヘテロシクロアルキルアルキル」なる語は、本明細書に定義のようなアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなヘテロシクロアルキル基を指す。
【００５１】
本明細書では「ヘテロシクロアルキルカルボニル」なる語は、本明細書に定義のようなカルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなヘテロシクロアルキル基を指す。
【００５２】
本明細書では「ヘテロアリール」なる語は、環原子を５〜１０個（環原子の少なくとも１個は窒素、酸素、および硫黄から選ばれる）有する芳香族ヘテロ環系を指す。この基は、２個以上の環を有し、その少なくとも１個が芳香性である多環式環系であってもよい。この語は、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリジニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ピラジニル、プリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、フェノチアジニル、トリアジニル、フタラジニル、２Ｈ−クロメニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、プテリジニルなどの基を指す。
【００５３】
「ヘテロアリールアルキル」なる語は、本明細書に定義のようなアルキル基を介して親分子部分に結合したヘテロアリール基を指す。
【００５４】
「イミノ」なる語は、ヒドリド、ヒドロキシ、またはアルキルなどの置換基を１個含み、炭素などの単一原子への結合に利用可能な共有結合を２個有する窒素原子を意味する。このようなイミノラジカルの例としては、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＨ3が挙げられる。
【００５５】
本明細書では「ハロゲン」なる語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。特に、ハロゲンは、ＦまたはＣｌであってもよく、この内Ｆがより一般的である。
【００５６】
本明細書では「アルキルスルフィニル」なる語は、本明細書に定義のようなスルフィニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなアルキル基を意味する。アルキルスルフィニルの代表的な例としては、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
本明細書では「シクロアルキルスルフィニル」なる語は、本明細書に定義のようなスルフィニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなシクロアルキル基を意味する。
【００５８】
本明細書では「アリールスルフィニル」なる語は、本明細書に定義のようなスルフィニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなアリール基を意味する。
【００５９】
本明細書では「ヘテロシクロアルキルスルフィニル」なる語は、本明細書に定義のようなスルフィニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなアルキル基を意味する。
【００６０】
本明細書では「ヘテロアリールスルフィニル」なる語は、本明細書に定義のようなスルフィニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなヘテロアリール基を意味する。
【００６１】
本明細書では「アリールアルキルスルフィニル」なる語は、本明細書に定義のようなスルフィニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなアリールアルキル基を意味する。
【００６２】
本明細書では「シクロアルキルアルキルスルフィニル」なる語は、本明細書に定義のようなスルフィニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなシクロアルキルアルキル基を意味する。
【００６３】
本明細書では「アルコキシスルフィニル」なる語は、本明細書に定義のようなスルフィニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなアルコキシ基を意味する。
【００６４】
本明細書では「アルキルスルホニル」なる語は、本明細書に定義のようなスルホニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表的な例としては、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
本明細書では「アリールスルホニル」なる語は、スルホニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなアリール基を意味する。
【００６６】
本明細書では「ヘテロシクロアルキルスルホニル」なる語は、本明細書に定義のようなスルホニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなヘテロシクロアルキル基を意味する。
【００６７】
本明細書では「ヘテロアリールスルホニル」なる語は、スルホニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなヘテロアリール基を意味する。
【００６８】
本明細書では「アリールアルキルスルホニル」なる語は、スルホニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなアリールアルキル基を意味する。
【００６９】
本明細書では「シクロアルキルアルキルスルホニル」なる語は、スルホニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなシクロアルキルアルキル基を意味する。
【００７０】
本明細書では「ヘテロシクロアルキルアルキルスルホニル」なる語は、スルホニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなヘテロシクロアルキルアルキルアルキル基を意味する。
【００７１】
本明細書では「ヘテロアリールアルキルスルホニル」なる語は、スルホニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義のようなヘテロアリールアルキル基を意味する。
【００７２】
一般に糖としても知られる「炭水化物部分」なる語は、置換されているか置換されていない単糖、単糖の誘導体、オリゴ糖、擬似糖、水和物、薬学的に許容される塩、およびこれらの混合物を指す。
【００７３】
「単糖」なる語は、典型的には炭素を５〜６個（ペントース単糖またはヘキソース単糖）ならびに炭素を７個（ヘプトース単糖）有する糖（ＬまたはＤ配置の）を指す。単糖は、単一のポリヒドロキシアルデヒドまたはケトン単位から成る。単糖のほとんどは、環状ヘミアセタールまたはヘミケタールとして存在し、αまたはβ−アノマー形態であってもよい。五員環を有する環形態はフラノースと呼ばれ、六員環有する環形態はピラノースと呼ばれ、七員環有する環形態はセプタノースと呼ばれる。環状糖残基、特に５員（フラノース）、６員（ピラノース）環が好ましい。単糖は置換されていても置換されていなくてもよい。
【００７４】
「オリゴ糖」なる語は、単糖が２〜１０個グリコシド結合（酸素および炭素のグリコシド結合をいずれも含む）により結合された化合物を指す。単位数に応じて、これらは二糖、三糖、四糖と呼ばれる。
【００７５】
「保護基」なる語は、１個以上の基に結合した場合、この基で起こる反応を制限する基を指し、当該保護基は、通常の化学的または酵素的な工程により除去されて、この基を再構成させることができるものである。使用される具体的な除去可能な保護基は、使用されている化合物および化学プロセスの性質により決定される。例えば、アミン基は、保護基Ｐにより以下のように保護することができる。
【００７６】
【化５】
2011509289.tif 000008
【００７７】
または
【００７８】
【化６】
2011509289.tif 000009
【００７９】
（ｂ）では、アミン基は、他の部分との反応から完全に保護されるが、（ａ）では、アミン基は部分的に保護されて、本発明は利用可能な水素のみに制限される。
【００８０】
例えば、Ｎ−保護基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、アルファ−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなどのアシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、アルファ，アルファ−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、シクロペンチロキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのカルバメート形成基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのアルキル基；およびトリメチルシリルなどのシリル基などが挙げられる。好ましいＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、およびＣｂｚである。
【００８１】
本明細書では「薬学的に許容される」なる語は、適切な医学的判断の範疇で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、ヒトまたは動物の組織との接触に用いるのに適しており、妥当な利益／リスク比で釣り合いがとれた化合物、物質、組成物、および／または投与形態を指す。この語は、ヒトおよび獣医学的いずれの用途に対しての許容性も包含する。
【００８２】
２個以上の部分が、列挙された原子または基から「それぞれ独立して」選ばれると記載されている場合、これは、当該部分が同一または異なってもよいことを意味する。したがって、各部分が何であるかは、１個以上の他の部分が何であるかには無関係である。
【００８３】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、式中「ａ」は酸素原子を少なくとも１個含む置換されたまたは置換されていないヘテロシクロアルキル環であり、「ｔ」は１〜４である。酸素原子を少なくとも１個含むヘテロシクロアルキル環は、置換または非置換のテトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどから選ばれてもよい。置換基は１個以上の炭素原子上に存在してもよい。テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピラン環上の好ましい置換基は、ヒドロキシ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アリール、ビアリール、アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルカノイル、シクロアルカノイル、アロイル、ビアロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アリールアルキルチオ、シクロアルキルアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロシクロアルキルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、シクロアルキルアルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロシクロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキルアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、アルコキシスルフィニル、アルコキシスルホニル、アリールアルコキシ、アリールアルキルである。これらの置換基はそれぞれ、アルキル、アミン、ニトロ、ハロ、アルコキシでさらに置換されていてもよい。好ましくは、アルキル基が置換されている場合、アルキル基上の置換基は、シクロアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アミンから選ばれ得る。もし１個より多い水酸基が存在する場合、環上の水酸基置換基は他の炭素原子に結合して、１，３−ジオキソラン環を、またはスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル環を有する１，３−ジオキソラン環を形成し得る。
【００８４】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、式中、炭水化物部分は、炭水化物部分中に存在する水酸基官能基が部分的にまたは完全に保護されたヘキソースおよびペントースを含む。
【００８５】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、式中「ｔ」は０であり、「ａ」は置換または非置換の単糖またはその誘導体である。好ましくは、単糖は、ピラノース型またはフラノース型である。適切な単糖としては、典型的には炭素を５〜６個（ペントース単糖またはヘキソース単糖）ならびに炭素を７個（ヘプトース単糖）有する任意の糖（ＬまたはＤ配置の）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。単糖の誘導体は、デオキシ糖、不飽和単糖、アザ糖、アミノ糖誘導体、または単糖の硫酸塩および／もしくはリン酸塩誘導体からなる群から選ばれてもよい。デオキシ糖とは、単糖の１個以上の水酸基が水素と置換された糖である。アミノ糖とは、単糖上の水酸基置換基がアミノ基と置換された糖である。不飽和単糖（糖（sugar））とは、単糖の隣接する２個の炭素原子間に二重結合を有する糖であり、アザ糖とは、環酸素が窒素原子で置換された糖である。単糖は、単糖の環式環の炭素原子を介して、または単糖の環外炭素原子を介して「ｘ」に結合していていてもよい。
【００８６】
単糖上の１個以上の水酸基またはその誘導体は、任意に置換されていてもよい。あるいは、単糖の水酸基の水素は置換されている。置換基は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アリール、ビアリール、アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルカノイル、シクロアルカノイル、アロイル、ビアロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アリールアルキルチオ、シクロアルキルアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロシクロアルキルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、シクロアルキルアルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロシクロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキルアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、アルコキシスルフィニル、アルコキシスルホニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、Ｎ（Ｒd）2ＣＯ−から選ばれ、ここでＲdは、水素、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールである。これらの置換基はそれぞれ、アルキル、アミン、ニトロ、ハロ、アルコキシでさらに置換されていてもよい。好ましくは、アルキル基が置換されている場合、アルキル基上の置換基は、シクロアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アミンから選ばれ得る。もしも１個より多い水酸基が存在する場合、環上の水酸基置換基は他の炭素原子に結合して、１，３−ジオキソラン環を、またはスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル環を有する１，３−ジオキソラン環を形成し得る。
【００８７】
単糖およびその誘導体の代表的な例としては、グルコサミン、５−チオ−Ｄ−グルコース、ノジリマイシン、デオキシノジリマイシン、１，５−アンヒドロ−Ｄ‐ソルビトール、２，５−アンヒドロ−Ｄ−マンニトール、２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、３−デオキシ−Ｄ−グルコース、アロース、アラビノース、アラビニトール、フシトール、フコース、ガラクチトール、グルシトール、イジトール、リキソース、マンニトール、レボ−ラムニトール、２−デオキシ−Ｄ−リボース、リボース、リビトール、リブロース、ラムノース、キシロース、キシルロース、アロース、アルトロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グロース、イドース、レブロース、マンノース、プシコース、ソルボース、タガトース、タロース、ガラクタール、グルカール、フカール、ラムナール、アラビナール、キシラール、バリエナミン、バリダミン、バリオラミン、バリオール、バリオロン、バリエノール、バリエノン、グルクロン酸、ガラクツロン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、グルコン酸Ｄ−ラクトン、ガラクトン酸ガンマ−ラクトン、ガラクトン酸、デルタ−ラクトン、マンノン酸、ガンマ−ラクトン、Ｄ−アルトロ−ヘプツロース、Ｄ−マンノ−ヘプツロース、Ｄ−グリセロ−Ｄ−マンノ−ヘプトース、Ｄ−グリセロ−Ｄ−グルコ−ヘプトース、Ｄ−アロ−ヘプツロース、Ｄ−アルトロ−３−ヘプツロース、Ｄ−グリセロ−Ｄ−マンノ−ヘプチトール、Ｄ−グリセロ−Ｄ−アルトロ−ヘプチトールなどがある。
【００８８】
好ましい実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、ここで、単糖またはその誘導体は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＡの化合物からなる群より選ばれる。
【００８９】
【化７】
2011509289.tif 000010
【００９０】
式中、ｑは０または１であり、ｑが０である場合、Ｒ3およびＲ4は２つの酸素原子に結合し、ｑが１である場合、Ｒ3およびＲ4はｂに結合し、
ｂは、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−、−Ｃ（Ｒ3Ｒ4）−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ3Ｒ4）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ3Ｒ4）−ＣＨ2−から選ばれ、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は置換されていても置換されていなくてもよく、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリールアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル、置換アルカノイル、シクロアルカノイル、アロイル、ビアロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロシクロアルキルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、 アリールアルキルスルフィニル、シクロアルキルアルキルスルフィニル、アルコキシスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロシクロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキルアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、アルコキシスルホニル、オキシイミノアロイルメチル、α結合アセタミド誘導体、シクロアルキルスルホニル、Ｎ（Ｒd）2ＣＯ−（ここでＲdは上に記載したものと同じ意味を有する）からなる群から選ばれ、ここで置換基は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アミンからなる群から選ばれてもよく、
あるいはＲ3、Ｒ4は一緒になってＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲwを形成し、ここでＲwは上に定義のとおりであり、
あるいはＲ1とＲ2またはＲ3とＲ4は、これらが結合する炭素原子と共に、Ｃ5-7１，３−ジオキソラン環またはＣ4-7スピロシクロアルキルもしくはＣ4〜Ｃ7スピロヘテロシクロアルキル環を有するＣ5-7１，３−ジオキソラン環を形成してもよく、
あるいはＲ5とＲ6は、これらが結合する酸素原子と共に、１，３−ジオキソラン環またはスピロシクロアルキル（Ｃ4〜Ｃ6）で置換された１，３−ジオキソラン環を形成してもよく、
あるいはＲ6とＲ7は、これらが結合する酸素原子と共に、１，３−ジオキソラン環またはスピロシクロアルキル（Ｃ4〜Ｃ6）で置換された１，３−ジオキソラン環を形成してもよく、
単不飽和を有する式ＶＡの化合物中のＯＲｍは、ＯＲ5およびＯＲ7またはＯＲ6またはＯＲ7およびＯＲ5を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7に関して選ばれるアルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基は、任意に、これらの部分中に１個以上の不飽和、ヘテロ原子、カルボニル、またはオキシムを含んでいてもよく、
単糖は、当該単糖の環中に存在する炭素原子または環外炭素原子を介して「ｘ」に結合している。
【００９１】
単糖が「ｘ」に結合する点は、単糖の環式環の炭素原子を介して、または単糖の環外炭素原子を介してであってもよい。例えば、ある場合では、「ｘ」は、ＯＲ8に結合している環外炭素原子上で式ＩＩの単糖に結合している。したがって、単糖のＯＲ8は、「ｘ」で置換されて式ＩＡの化合物が得られる。
【００９２】
【化８】
2011509289.tif 000011
【００９３】
式ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの化合物も同様に、ＯＲ8は、「ｘ」で置換されて下記の式ＩＢ、ＩＣ、およびＩＤの化合物が得られる。
【００９４】
【化９】
2011509289.tif 000012
【００９５】
【化１０】
2011509289.tif 000013
【００９６】
【化１１】
2011509289.tif 000014
【００９７】
一実施形態では、単糖が環炭素から結合している場合、ｘおよびｙは一緒になった化学結合を表さない。したがって、単糖のＯＲ1〜ＯＲ7基の１つは、ｘで置換されている可能性がある。好ましい実施形態では、単糖類が環炭素から結合している場合、ｘ＝Ｏおよびｙ＝ＣＯである。例えば、式ＩＶの化合物またはその誘導体のＯＲ7は置換されていてもよく、式ＩＶの化合物の環炭素は「ｘ」に結合して、式ＩＥおよびＩＦの化合物が得られる。
【００９８】
【化１２】
2011509289.tif 000015
【００９９】
【化１３】
2011509289.tif 000016
【０１００】
好ましい実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中、Ｚ＝Ｎであり、ｘおよびｙは一緒になって結合を形成し、ｔ＝０であり、「ａ」は単糖である。より好ましい実施形態では、単糖は、置換されたまたは置換されていないフルクトピラノース、ガラクトピラノース、リボフラノース、キシロフラノース、およびアラビノフラノースからなる群から選ばれる。単糖の水酸基は、上に記載のような置換基で置換されていてもよい。本発明のさらなる実施形態では、Ｚ＝Ｎであり、ｘおよびｙは一緒になって結合を形成し、ｔ＝０であり、「ａ」は単糖であり、Ｒ9はＨである。
【０１０１】
一実施形態では、炭水化物はオリゴ糖である。適切なオリゴ糖としては、２〜１０個以上の単糖が結合した炭水化物があげられるが、これに限定されるものではない。構成単位である単糖は、例えば、ペントース単糖、ヘキソース単糖、または擬似糖（疑似アミノ糖を含む）であってもよい。オリゴ糖は、ベンゼン環、シクロヘキサン環、またはヘテロ環式環に単糖を縮合させることにより形成される二環式基を含まない。
【０１０２】
本発明で使用してもよい疑似糖は、環状単糖の環酸素原子がメチレン基で置換された化合物のクラスのものである。
【０１０３】
本発明の化合物は、遊離酸、遊離塩基、エステル、ならびに他のプロドラッグ、塩、および互変異性体などの様々な形態で存在することができ、本明細書の開示は、化合物のこれらすべての異型を包含する。
【０１０４】
本発明の化合物として、以下の化合物を例示することができる。
【０１０５】
【表２】
2011509289.tif 000017
2011509289.tif 000018
2011509289.tif 000019
2011509289.tif 000020
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【０１０６】
本発明の化合物は、異性体の混合物またはラセミ混合物、あるいは光学的に純粋な化合物として製造することができる。本発明の組成物は同様に、立体異性体の混合物、立体異性体の１種またはそれ以上の混合物を含んでいてもよく、立体異性体の１種またはそれ以上が濃縮されていてもよい。これらの形態はいずれも本発明に特に包含され、請求項に含まれるように意図される。
【０１０７】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物の調製方法である。
【０１０８】
本発明の化合物は、式ＶＩの化合物
【０１０９】
【化１４】
2011509289.tif 000036
【０１１０】
（式中、Ｒ、Ｒ’、ｍ、およびｎは上に定義のような意味を有し、Ｌは、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ基、パーハロアルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ基などの脱離基であるが、これらに限定されるものではなく、好ましくは塩素、臭素、またはヨウ素などハロゲンである）を式ＶＩＩの第一級アミン化合物
【０１１１】
【化１５】
2011509289.tif 000037
【０１１２】
（式中、置換基は上に定義のような意味を有する）と反応させることにより調製することができる。
【０１１３】
あるいはその塩であり、場合によっては生成物を薬学的に許容される塩にする。
【０１１４】
式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物との反応は、溶媒または溶媒の混合物の存在下で行うことができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限りどのような溶媒を使用してもよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピルアルコール、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、またはこれらの混合溶媒であってもよい。ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドが好ましい。さらに、反応は、無機塩基または有機塩基などの塩基の存在下で行われてもよい。好ましくは、反応は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、キノリンなどの有機塩基の存在下、最も好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われてもよいが、これらに限定されるものではない。
【０１１５】
あるいは、式Ｉの化合物は、下記工程を含む方法により調製されてもよい。
【０１１６】
工程１は、式ＶＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物
【０１１７】
【化１６】
2011509289.tif 000038
【０１１８】
とを反応させることを含み、式ＩＸの化合物が得られる。
【０１１９】
工程２は、式ＩＸの化合物を脱保護することを含む。
【０１２０】
【化１７】
2011509289.tif 000039
【０１２１】
ａ、ｔ、ｘ、ｙ、ｚ、ｐ1、ｐ2、およびＲ”が式Ｉの化合物に関して定義したような意味を有する式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸの化合物において、Ｐは窒素保護基である。
【０１２２】
工程１は、適切な溶媒または溶媒の混合物の存在下で行うことができる。さらに、この反応を塩基の存在下で行ってもよい。反応に適切な塩基は、例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピリジン、ピコリン、キノリン、Ｎ−メチルモルホリン、カリウムターシャリブトキシド、水素化ナトリウムなどがあり、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンである。
【０１２３】
工程２は、保護基を除去するのに十分な脱保護剤で工程１において得られた化合物をする処理することを伴い、式Ｉの化合物が得られる。反応に使用する試薬および条件は、使用する保護剤の種類に応じて異なり、方法は一般に当該技術分野において公知である。グリーン（TW Green）およびワッツ（PG Wuts）、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、追加第３版（ジョンワイリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９９年）。例えば、Ｂｏｃで保護されたアミンおよびアミノ酸の形成は、水性条件または無水条件下で、塩基および無水Ｂｏｃ2Ｏを反応させることにより行われる。脱保護は酸性条件下で行われる。Ｆｍｏｃ基は、塩基性条件（通常ＤＭＦ中の２０％ピペリジン）で除去することができる。Ｃｂｚ基は、ＨＢｒ／酢酸または接触水素化法のいずれかを使用して除去することができる。ａｌｌｏｃ基は、クロロホルム、酢酸、およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の混合物と共にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を使用して除去することができる。したがって、適切な保護剤および脱保護剤は、所望の反応条件に基づいて選択することができる。
【０１２４】
さらに、式ＶＩＩおよび／またはＶＩＩＩの化合物は下記スキームＩ〜ＩＶに図示するようなプロセスにより調製することができるが、合成方法はこれらのプロセスに限定されるものではないと理解されるべきである。
スキームＩ
【０１２５】
【化１８】
2011509289.tif 000040
【０１２６】
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、およびＸＩの化合物において、ｍ、ｎ、ｐ1、ｐ2、Ｒ”、ａ、ｔ、ｘ、ｙ、ｚなる語は上に記載のような意味を有し、Ｐは上に定義のような窒素保護基を表す。式Ｘ中のＬは、独立して、ハロゲン、スルホン酸エステルなどの脱離基であるがこれらに限定されるものではなく、好ましいものとしては、塩素、臭素、トリフラート、メシレート、トシラートである。
【０１２７】
工程１は、スキームＩに示すように、適切な溶媒または溶媒の混合物の存在下で行ってもよい。さらに、この反応を塩基の存在下で行ってもよい。反応に適切な塩基は、例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピリジン、ピコリン、キノリン、Ｎ−メチルモルホリン、カリウムターシャリブトキシド、水素化ナトリウムであり、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンである。工程２は、保護基を除去するのに十分な脱保護剤で工程１において得られた化合物をする処理することを伴い、式ＶＩＩの化合物が得られる。反応に使用する試薬および条件は、使用する保護剤の種類に応じて異なり、方法は一般に当該技術分野において公知である。
スキームＩＩ
【０１２８】
【化１９】
2011509289.tif 000041
【０１２９】
スキームＩＩＩ
【０１３０】
【化２０】
2011509289.tif 000042
【０１３１】
スキームＩＶ
【０１３２】
【化２１】
2011509289.tif 000043
【０１３３】
スキームＩ〜ＩＶは、式ＶＩＩＩの化合物の調製方法を示す。反応は、溶媒および塩基の存在下で行うことができる。この反応で使用することができる適切な塩基は、上記スキームＩに記載の通りである。さらに、生成物形態は、塩の形態で単離することができる。あるいは、式Ｉの化合物はまた、式Ｘの化合物を式ＸＶＩＩＩの化合物と反応させることにより調製することができる。
スキームＶ
【０１３４】
【化２２】
2011509289.tif 000044
【０１３５】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩの化合物を式ＸＩＸの化合物と反応させることにより調製することができる。
【０１３６】
【化２３】
2011509289.tif 000045
【０１３７】
本発明の化合物およびその中間体は、塩として存在し得る。塩は、化合物の最終的な単離および精製の際に、または酸もしくは塩基との化合物の別個の反応において調製され得る。
【０１３８】
塩基性基を有する化合物を酸で処理してもよく、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩が調製される。本発明の範囲を限定するものではないが、酸付加塩の代表的な例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンフルスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが挙げられる。化合物のアミノ基もまた塩化アルキル、臭化アルキル、およびヨウ化アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなど）で四級化することができる。
【０１３９】
あるいは、塩基付加塩は、カルボキシル基と、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、もしくはアルミニウムなどの金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩、あるいは有機第一級アミン、第二級アミン、または第三級アミンなどの適切な塩基とを反応させることより調製することができが、塩基はこれらに限定されるものではない。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどに由来する第四級アミン塩は、本発明の範囲内に包含される。
【０１４０】
本化合物はまた、治療上許容されるプロドラッグとして存在することができる。「治療上許容されるプロドラッグ」なる語は、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応なく、患者の組織との接触に用いるのに適しており、妥当な利益／リスク比で釣り合いがとれており、その意図する用途に関して効果的なプロドラッグまたは両性イオンを指す。「プロドラッグ」なる語は、例えば簡単な代謝によって、式（Ｉ）の親化合物に生体内で速やかに変換される化合物を指す。
【０１４１】
本化合物において不斉中心が存在し得る。化合物の個々の立体異性体は、キラル出発物質からの合成により、あるいはラセミ混合物の調製およびジアステレオ異性体の混合物への変換による分離により、そしてその後の分離、クロマトグラフ法、もしくはキラルクロマトグラフィーカラム上の鏡像異性体の直接分離によって調製することができる。
【０１４２】
本化合物において幾何異性体が存在し得る。本発明は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基のまわりの置換基の配置に起因する様々な幾何異性体およびその混合物を包含する。炭素−炭素二重結合のまわりの置換基は、Ｚ配置またはＥ配置であると呼ばれ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのまわりの置換基は、シス配置またはトランス配置であると呼ばれる。
【０１４３】
本発明の第三の態様は、治療における本発明の化合物の使用である。
【０１４４】
本発明の第四の態様は、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することによるＤＰＰ−４により仲介される症状の治療方法である。
【０１４５】
本発明の化合物は、医薬品にあるような、特にＤＰＰ ＩＶの阻害により緩和できる病状の治療において重要な用途を有する。本化合物は、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、ならびにグルコース恒常性異常、耐糖能異常、不妊、成長異常、移植における同種移植片拒絶反応、自己免疫疾患（硬皮症および多発性硬化症など）、様々な免疫調節疾患、腸疾患、炎症性腸症候群、化学療法誘導腸管粘膜萎縮または傷害、神経性食欲不振、骨粗鬆症、代謝異常症候群、糖尿病合併症、高インスリン血症、低耐糖能、インスリン耐性、肥満、脂質疾患、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、膵臓炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、ニューロパチー、ネフロパチー、Ｘ症候群、卵巣のアンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、皮膚または粘膜障害、乾癬、腸の痛み、便秘、自己免疫障害、脳脊髄炎、補体媒介性疾患、糸球体腎炎、リポジストロフィー、組織損傷、心身症、抑うつ障害、精神神経疾患、不安、抑うつ症、不眠症、統合失調症、てんかん、けいれん、慢性疼痛、ＨＩＶ感染、アレルギー、炎症、関節炎、移植拒絶反応、高血圧、うっ血性心不全、腫瘍、ストレス誘導流産、サイトカイン媒介マウス流産の治療に用いることができる。
【０１４６】
ＤＰＰ ＩＶに結合してＤＰＰ ＩＶを阻害する本発明の化合物の能力によって、本発明の化合物はさらに様々な診断および研究用途に有用なものとなる。例えば、本発明の化合物が、ＤＰＰ ＩＶと相互作用する他の化合物または細胞成分の存在下でＤＰＰ ＩＶに競合的に結合するかまたはＤＰＰ ＩＶを阻害するために使用される場合には、無細胞環境においてかかる細胞成分または化合物を同定し特性決定するために生体外技術を使用することができる。さらに、本発明の化合物は適切な放射性同位体で標識化されてもよく、このような形態は、所与の組織試料中のＤＰＰ ＩＶの細胞内または組織内分布の測定に利用されるか、あるいは例えば多量のＤＰＰを発現する腫瘍を視覚化するための診断用医療造影剤として利用される。
【０１４７】
さらに、上記のようなＤＰＰＩＶ以外のセリンペプチダーゼファミリーの他のメンバー、特にＤＰＰ８およびＤＰＰ９が、ＤＰＰ−ＩＶと共通の触媒３残基（catalytic triad）を有し、したがって、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する化合物は同様にＤＰＰ８およびＤＰＰ９を阻害し得る。しかしながら、それぞれの酵素を同時に阻害することは望ましくないことが証明されている。ラットおよびイヌにおける毒性試験では、ＤＰＰ８およびＤＰＰ９の阻害が、脱毛症、血小板減少症、貧血、脾腫、多組織病変、出血性下痢、嘔吐、しぶり腹、および死亡を含む毒性を生ずることを示した。ＤＰＰ８およびＤＰＰ９の阻害は、野生型およびＤＰＰ−ＩＶ欠損マウスいずれにおいても死をもたらすことが示され、当該毒性がＤＰＰ−ＩＶ阻害の結果ではないことが確認された。ＤＰＰ８およびＤＰＰ９の阻害が毒性と関係しているので、ＤＰＰ−ＩＶを選択的に阻害することが、許容範囲の安全性プロファイルおよび忍容性プロファイルのためには必要である。しかるべく、本発明の化合物は、ＤＰＰ８またはＤＰＰ９を阻害せず、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する能力において選択的であることが分かった。
【０１４８】
さらに別の態様では、本発明は、ＤＰＰ−４の阻害方法を提供し、この方法は、かかる治療を必要とする哺乳類に治療上有効な量の上記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０１４９】
「治療上有効な量」なる語は、どのような治療に対しても適用できる妥当な利益／リスク比でＤＰＰ−ＩＶを阻害することによって効果的に疾患を改善するために十分な量の式（Ｉ）の化合物を指す。特定の患者に対する具体的な治療上有効な用量レベルは、治療される疾患および疾患の重症度；用いられる化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、健康状態、性別、および食事；投与時間、投与経路、排出速度；治療期間；ならびに併用する薬剤および同時進行の治療法を含む様々な要因に応じて異なることになる。
【０１５０】
治療目的のため、本発明の化合物ならびにその塩は、治療上有効な量の本発明の化合物を１種以上および治療上許容される賦形剤を１種以上含む医薬組成物の形態で使用することができる。本明細書では「治療上許容される賦形剤」なる語は、任意の種類の毒性のない固体、半固体、または液体の充填剤、希釈剤、封入材料、または製剤助剤を表す。治療上許容される賦形剤の例としては、糖；セルロースおよびその誘導体；油；グリコール；液剤；緩衝剤、着色剤、離型剤、被覆剤、甘味剤、矯味剤、および矯臭剤などがあげられる。これらの治療用組成物は、経口的、非経口的、髄腔内的、直腸的、腹腔内的、局所的、鼻腔内的、リポソーム的、吸入を介して、または眼内的に投与することができる。組成物は、徐放剤形中で投与または併用投与されてもよい。
【０１５１】
治療用組成物は、固体、液体、または半固体剤形の形態であってもよく、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、糖衣剤、散剤、坐剤、経口投与用液剤、注射液剤、吸入剤、ローション剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、経皮パッチ剤などが挙げられる。組成物は、適切な賦形剤を選ぶことにより、有効成分の即時放出または遅延放出用に処方されてもよい。
【０１５２】
本発明の組成物は、別のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；ＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、ＰＰＡＲα作動薬、ビグアニド、およびタンパク質チロシンホスファターゼ−ＩＢ阻害剤からなる群から選ばれるインスリン増感剤；インスリンまたはインスリン模倣薬；スルホニル尿素または他のインスリン分泌促進薬；α−グルコシダーゼ拮抗薬；グルカゴン受容体拮抗薬；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、またはＧＬＰ−１受容体作動薬；ＳＧＬＴ２阻害剤；ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、またはＧＩＰ受容体作動薬；ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、またはＰＡＣＡＰ受容体作動薬；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、封鎖剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、ＰＰＡＲα作動薬、ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、コレステロール吸収阻害剤、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、および抗酸化剤などのコレステロール低下薬；ＰＰＡＲδ作動薬；抗肥満化合物；回腸胆汁酸運搬阻害剤；抗炎症剤；ならびに降圧薬からなる群から選ばれる１種以上のさらなる有効成分をさらに含んでいてもよい。
【０１５３】
ＤＰＰ−ＩＶの作用を阻害するのに必要な本発明の化合物の一日の総用量は、投与方法、患者の年齢、体重、および症状に応じて異なり得るが、一般に１日当たり約１ｍｇ〜２５００ｍｇ、好ましくは１日当たり約５ｍｇ〜１０００ｍｇである。さらに、化合物は単回投与されても分割投与されてもよい。本発明の化合物の単回投与組成物はかかる量を、または複数回投与組成物は一日量になるように含み得る。
【発明を実施するための形態】
【０１５４】
本発明を以下の実施例を参照して具体的に記載するが、実施例は本発明の範囲を限定するものではない。実施例で使用する出発化合物のいくつかを製造する方法を参考例として記載する。
【０１５５】
参考例１
（４−フルオロメチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジルエステルの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０１５６】
【化２４】
2011509289.tif 000046
【０１５７】
トリエチルアミン（４．５ｍＬ、０．３２３ｍｏｌ）に続いてジフェニルホスホリルアジド（６．５ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）を室温でトルエン（４８ｍＬ）中のピペリジン−１，４，４−トリカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステル（６．５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、４５分間撹拌する。ベンジルアルコール（３．３ｍＬ、０．３２４ｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２０時間加熱する。トルエンを減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、７０：３０）により精製すると、４−ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステルが得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０１５８】
【化２５】
2011509289.tif 000047
【０１５９】
５％Ｐｄ／Ｃ（１．８ｇ、５０％ウェット）をエタノール（３０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステル（４．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を２時間１５分にわたり水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×３５ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると、４−アミノピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステルが得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０１６０】
【化２６】
2011509289.tif 000048
【０１６１】
水素化アルミニウムリチウム（０．４７２ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を０〜５℃でテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の４−アミノピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステル（３．４ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の撹拌溶液に少しずつ加え、４５分間撹拌する。酢酸エチル（１０ｍＬ）を０〜５℃で反応混合物に加え、１５分間撹拌する。脱塩水（２ｍＬ）を加え、反応混合物をろ過する。ろ液を減圧下で濃縮すると粗物質が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム、８９：１０：１）で精製すると、４−アミノ−４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られる。
工程ＩＶ
スキーム：
【０１６２】
【化２７】
2011509289.tif 000049
【０１６３】
トリエチルアミン（３．１９ｍＬ、０．０２３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中の４−アミノ−４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３６ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル（３．２４ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を加え、次いで室温で３．５時間撹拌する。脱塩水（２０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９０：１０）で精製すると、４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られる。
工程Ｖ
スキーム：
【０１６４】
【化２８】
2011509289.tif 000050
【０１６５】
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を０〜５℃で窒素の不活性雰囲気下でジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．７ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液に滴下し、１時間撹拌する。脱塩水（２ｍＬ）を０〜５℃で反応混合物に加え、５分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮すると粗物質が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、８０：２０）で精製すると、４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フルオロメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られる。
工程ＶＩ
スキーム：
【０１６６】
【化２９】
2011509289.tif 000051
【０１６７】
ジオキサン中の塩酸（４Ｎ、４．１ｍＬ）を４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フルオロメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９５ｇ、０．００３ｍｏｌ）に加え、室温で一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、続いてジエチルエーテルで残渣をトリチュレーションすると、（４−フルオロメチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジルエステルが得られた。
【０１６８】
参考例２
（４−メトキシメチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジルエステルの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０１６９】
【化３０】
2011509289.tif 000052
【０１７０】
ｎ−ブチルリチウム（２０．４ｍＬ、０．０３３ｍｏｌ）を−７０℃で窒素雰囲気下にてテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３．５３ｇ、０．０３５ｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、３０分間撹拌する。テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステル（５．６ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の溶液を−７０℃で加える。ヘキサメチルリン酸アミド（８．４ｍＬ）を加え、温度が−４５℃に達するまで反応混合物を撹拌する。反応混合物を再び−７０℃まで冷却し、塩化メトキシメチル（５．２６ｇ、０．０６５ｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌する。塩化アンモニウムの飽和水溶液（６０ｍＬ）を−４５℃で反応混合物にゆっくりと加え、５分間撹拌する。水層を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、８０：２０）により精製すると、４−メトキシメチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステル）が得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０１７１】
【化３１】
2011509289.tif 000053
【０１７２】
水酸化ナトリウム（０．９６ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の水溶液（１２ｍＬ）をメタノール（３６ｍＬ）中の４−メトキシメチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステル（４．８ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を還流状態で２時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、脱塩水（１０ｍＬ）を加え、塩酸（２Ｎ）を用いて酸性化（ｐＨ４．５〜４．６）する。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると４−メトキシメチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られる。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０１７３】
【化３２】
2011509289.tif 000054
【０１７４】
トリエチルアミン（３．７８ｍＬ、０．０２７ｍｏｌ）に続いてジフェニルホスホリルアジド（６．９７ｍＬ、０．０２５ｍｏｌ）を室温でトルエン（４０ｍＬ）中の４−メトキシメチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９４ｇ、０．０１８ｍｏｌ）の溶液に加え、４５分間撹拌する。ベンジルアルコール（２．９３ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を加え、８０℃で２０時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、７０：３０）で精製すると、４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られる。
工程ＩＶ
スキーム：
【０１７５】
【化３３】
2011509289.tif 000055
【０１７６】
ジオキサン中の塩酸（４Ｎ、１８．４５ｍＬ）を４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２９ｇ、０．０１１ｍｏｌ）に加え、室温で一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、続いてジエチルエーテルで残渣をトリチュレーションすると、（４−メトキシメチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジルエステルが得られた。同様に、他の４−置換ピペリジン中間体および３−アミノアゼチジンを調製する。
【０１７７】
２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛（４−置換）−４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースの一般的な調製方法
実施例１
２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０１７８】
【化３４】
2011509289.tif 000056
【０１７９】
ピリジン（３．６ｍＬ、０．０４６ｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（７０ｍＬ）中の２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ‐フルクトピラノース（７．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．３ｍＬ、０．０３２ｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下し、次いで室温で４５分間撹拌する。脱塩水（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ジクロロメタンを減圧下で除去すると２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−フルクトピラノースのトリフラート誘導体が得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
【０１８０】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４６ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５０ｍＬ）中のピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジルエステル（５．５２ｇ、０．０２ｍｏｌ）の撹拌された不均一混合液に加え、１５分間撹拌する。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ‐フルクトピラノース（５．０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）のトリフラート誘導体の溶液を加え、還流状態で４時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、脱塩水（４０ｍＬ）を残渣に加え、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、６０：４０）で精製すると、２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースが得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０１８１】
【化３５】
2011509289.tif 000057
【０１８２】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ、５０％ウェット）をエタノール（４０ｍＬ）中の２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（３．５ｇ、０．００７ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を撹拌しながら１５分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−４−アミノ−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースが得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０１８３】
【化３６】
2011509289.tif 000058
【０１８４】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、０．００６ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−４−アミノ−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（２．５ｇ、０．００７ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（１．０５ｇ、０．００６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で２時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、脱塩水（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を脱塩水（１×２５ｍＬ）に続いてブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９０：１０）で精製すると、２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（１）が得られる。
【０１８５】
実施例２〜１０の化合物は、実施例１に関して記載の方法と同様の方法で調製する。
【０１８６】
表１は、代表例の化学構造および質量分析データを示す。
表１
【０１８７】
【表３】
2011509289.tif 000059
2011509289.tif 000060
【０１８８】
４，５−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛（４−置換）−４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースの一般的な調製方法
実施例１４
４，５−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースの調製
スキーム：
【０１８９】
【化３７】
2011509289.tif 000061
【０１９０】
塩酸（２Ｎ、７．９ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中の２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．７９ｇ、０．００２ｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、６５℃で１時間４５分間加熱する。反応混合物を減圧下で室温にて濃縮し、脱塩水（５ｍＬ）を加え、溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でアルカリ性化（ｐＨ〜１１）させる。水溶液を固体塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ジクロロメタンを減圧下で除去すると粗固形物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９０：１０）で精製すると、４，５−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（１４）が得られる。
【０１９１】
実施例１５〜２２の化合物は、実施例１４の手法と同様の手法に従って調製する。
【０１９２】
表２は、代表例の化学構造および質量分析データを示す。
表２
【０１９３】
【表４】
2011509289.tif 000062
【０１９４】
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛（４−置換）−４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−モノカルボン酸エステル−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース
および
５−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛（４−置換）−４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−４−モノカルボン酸エステル−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースの一般的な調製方法
方法Ａ
実施例２３
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−（フラン−２−カルボン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースの調製
および
５−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−４−（フラン−２−カルボン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースの調製
スキーム：
【０１９５】
【化３８】
2011509289.tif 000063
【０１９６】
工程Ｉ
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１８５ｇ、０．００１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の２−フロ酸（０．１５４ｇ、０．００１ｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、１５分間室温で撹拌する。４，５−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．６ｇ、０．００１ｍｏｌ）を加え、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３９５ｇ、０．００２ｍｏｌ）を加え、室温で１時間４５分にわたり撹拌する。反応混合物を室温にて減圧下で濃縮し、脱塩水（１０ｍＬ）を残渣に加え、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し続いてブライン溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、６５：３５）で精製すると、４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−イル］−５−（フラン−２−カルボン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースがメジャーな生成物として得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０１９７】
【化３９】
2011509289.tif 000064
【０１９８】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．１１１ｇ、５０％ウェット）をエタノール（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−イル］−５−（フラン−２−カルボン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．５５ｇ、０．００１ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を３０分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−４−アミノ−１−イル］−５−（フラン−２−カルボン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースが得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０１９９】
【化４０】
2011509289.tif 000065
【０２００】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．０００５ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−４−アミノ−１−イル］−５−（フラン−２−カルボン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．２ｇ、０．０００５ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．０８ｇ、０．０００５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で２時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、脱塩水（１０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９０：１０）で精製すると、４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−（フラン−２−カルボン酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（２３）が得られる。
方法Ｂ
実施例７３
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−｛５−［１，２］ジチオラン−３−イル―ペンタン酸エステル｝−１−デオキシ−フルクトピラノースの調製
および
５−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−４−｛５−［１，２］ジチオラン−３−イル―ペンタン酸エステル｝−１−デオキシ−フルクトピラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０２０１】
【化４１】
2011509289.tif 000066
【０２０２】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ、５０％ウェット）をエタノール（２５ｍＬ）中の４，５−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．８５ｇ、０．００２ｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温にて３０分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると４，５−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−（４−アミノ−４−メチル−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースが得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
【０２０３】
トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、０．００２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４，５−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−（４−アミノ−４−メチル−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．５９ｇ、０．００２ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（０．６３ｇ、０．００２ｍｏｌ）を室温で反応混合物に加え、３０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で室温にて濃縮し、脱塩水（１５ｍＬ）を残渣に加え、水層を酢酸エチル（３×３５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を脱塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し続いてブライン溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると、４，５−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシアミノ）｝−４−メチル−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースが得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０２０４】
【化４２】
2011509289.tif 000067
【０２０５】
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４９ｇ、０．００３ｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（±）−｛５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸（０．３５ｇ、０．００２ｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、１０分間撹拌する。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４，５−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシアミノ）−４−メチル｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．９５ｇ、０．００２ｍｏｌ）に続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６９ｇ、０．００５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間室温で撹拌する。反応混合物を減圧下で室温にて濃縮し、脱塩水（１５ｍＬ）を残渣に加え、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１×２０ｍＬ）に続いて脱塩水（１×２０ｍＬ）およびブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、７０：３０）で精製すると、４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシアミノ）−４−メチル｝−１−イル］−５−｛５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸エステル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースがメジャーな生成物として得られる。
工程ＩＩＩ
スキーム
【０２０６】
【化４３】
2011509289.tif 000068
【０２０７】
ジエチルアミン（３．２５ｍＬ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシアミノ）−４−メチル｝−１−イル］−５−｛５−［１，２］ジチオラン−３−イル―ペンタン酸エステル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．６５ｇ、０．０００９ｍｏｌ）に加え、６時間撹拌する。反応混合物を減圧下で室温にて濃縮すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水、９０：９：１）で精製すると、４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−４−アミノ−４−メチル−１−イル］−５−｛５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸エステル−｝−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースが得られる。
工程ＩＶ
スキーム
【０２０８】
【化４４】
2011509289.tif 000069
【０２０９】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９３ｍＬ、０．０００５ｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−４−アミノ−４−メチル−１−イル］−５−｛５−［１，２］ジチオラン−３−イル―ペンタン酸エステル−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．３ｇ、０．０００６ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．０９３ｇ、０．０００５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で２時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、脱塩水（８ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９４：６）で精製すると、４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（４−メチル）−１−イル］−５−｛５−［１，２］ジチオラン−３−イル―ペンタン酸エステル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（７３）が得られる。
【０２１０】
実施例２３〜８１の化合物は、実施例２３または実施例７３の方法と同様の方法、すなわち方法Ａまたは方法Ｂに従って調製する。
表３
【０２１１】
【表５】
2011509289.tif 000070
2011509289.tif 000071
2011509289.tif 000072
2011509289.tif 000073
2011509289.tif 000074
【０２１２】
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛（４−置換）−４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−４，５−ジカルボン酸ジエステル−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースの一般的な調製方法
実施例８２
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−４−酢酸−５−イソ酪酸ジエステル−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０２１３】
【化４５】
2011509289.tif 000075
【０２１４】
トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−イル］−５−（イソ酪酸エステル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．４ｇ、０．０００８ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。塩化アセチル（０．０６ｍＬ、０．０００９ｍｏｌ）に続いて４−ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ）を室温で反応混合物に加え、１．５時間撹拌する。反応混合物を減圧下で室温にて濃縮し、脱塩水（１０ｍＬ）を残渣に加え、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を脱塩水（１×２０ｍＬ）に続いてブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ジクロロメタンを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、５０：５０）で精製すると、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−イル］−４−酢酸−５−イソ酪酸ジエステル−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースが得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０２１５】
【化４６】
2011509289.tif 000076
【０２１６】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．０７６ｇ、５０％ウェット）をエタノール（２０ｍＬ）中の２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−イル］−４−酢酸−５−イソ酪酸ジエステル−β−Ｄ‐フルクトピラノース（０．３８ｇ、０．０００７ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を室温にて３０分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−４−アミノ−１−イル］−４−酢酸エステル−５−イソ酪酸エステル−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースが得られる。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０２１７】
【化４７】
2011509289.tif 000077
【０２１８】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．０００６ｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−４−アミノ−１−イル］−４−酢酸−５−イソ酪酸ジエステル−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．２７ｇ、０．０００６ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．１ｇ、０．０００６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で２時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、脱塩水（１０ｍＬ）を残渣に加え、水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ジクロロメタンを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９４：６）で精製すると、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−４−酢酸−５−イソ酪酸ジエステル−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（８２）が得られる。
【０２１９】
実施例８３の化合物は、実施例８２と同様の方法により調製する。
表４
【０２２０】
【表６】
2011509289.tif 000078
【０２２１】
４，５−カーボネート−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［｛ピペリジン−（４−置換）−４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースの一般的な調製方法
実施例８４
４，５−カーボネート−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［｛ピペリジン−４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０２２２】
【化４８】
2011509289.tif 000079
【０２２３】
トリホスゲン（０．３１４ｇ、０．００１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）を−７８℃でテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の４，５−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．５６、０．００１ｍｏｌ）に加え４５分間撹拌する。反応混合物を室温までゆっくりと到達させ、３０分間撹拌する。反応混合物をろ過し、テトラヒドロフランで洗浄する。合わせたテトラヒドロフランを減圧下で除去すると粗物質が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９５：５）で精製すると、４，５−カーボネート−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースが得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０２２４】
【化４９】
2011509289.tif 000080
【０２２５】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．１４ｇ、５０％ウェット）をエタノール（２０ｍＬ）中の４，５−カーボネート−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．４６５ｇ、０．００１ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を１時間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると４，５−カーボネート−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［｛ピペリジン−４−アミノ｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースが得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０２２６】
【化５０】
2011509289.tif 000081
【０２２７】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．０００５ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の４，５−カーボネート−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−４−アミノ−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．１８４ｇ、０．０００６ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．０８ｇ、０．０００５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で２時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９３：７）で精製すると、４，５−カーボネート−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（８４）が得られる。
【０２２８】
実施例８５〜８７の化合物は、実施例８４のものと同様の方法に従って調製される。
表５
【０２２９】
【表７】
2011509289.tif 000082
【０２３０】
実施例８８
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチル−ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースの調製
および
５−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチル−ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースの調製
工程Ｉ：
スキーム：
【０２３１】
【化５１】
2011509289.tif 000083
【０２３２】
ジメチルアミン（４ｍＬ）をトルエン（１０ｍＬ）中の４，５−カーボネート−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．８８ｇ、０．００２ｍｏｌ）に加え、８０℃で２時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９６：４）で精製すると、２種類の位置異性体が得られる、すなわち、４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ｝−１−イル］−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースおよび５−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ｝−１−イル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル））−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースである。いずれの異体性も別々に最終工程まで利用した。
工程ＩＩ：
スキーム：
【０２３３】
【化５２】
2011509289.tif 000084
【０２３４】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．０６２ｇ、５０％ウェット）をエタノール（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ｝−１−イル］−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−デオキシ−β−Ｄ‐フルクトピラノース（０．３１ｇ、０．０００６ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を室温にて３０分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると、４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−４−アミノ−１−イル］−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースが得られる。
工程ＩＩＩ：
スキーム：
【０２３５】
【化５３】
2011509289.tif 000085
【０２３６】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．０００４ｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−４−アミノ−１−イル］−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．１７ｇ、０．０００５ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．０７ｇ、０．０００４ｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水、９３：５：２）で精製すると、４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチル−ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（８８）が得られる。
【０２３７】
他方の位置異性体（８９）も同様の方法で調製する。
表６
【０２３８】
【表８】
2011509289.tif 000086
【０２３９】
２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［｛ピペリジン−（４−置換−１−カルボニル）−４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−β−Ｄ−フルクトピラノースの一般的な調製方法
実施例９０
２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［｛ピペリジン−４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（１−カルボニル）−１−イル］−β−Ｄ−フルクトピラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０２４０】
【化５４】
2011509289.tif 000087
【０２４１】
トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、０．００２ｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中の２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．５ｇ、０．００２ｍｏｌ）に加える。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．３８７ｇ、０．００２ｍｏｌ）を加え、次いで室温で２．５時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、脱塩水（２０ｍＬ）を残渣に加え、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を冷却した５％水酸化ナトリウム水溶液（１×１０ｍＬ）に続いて脱塩水（１×１０ｍＬ）およびブライン溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、トルエン：酢酸エチル、９０：１０）で精製すると、２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−（４−ニトロフェニルカルボニル）−β−Ｄ−フルクトピラノースが得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０２４２】
【化５５】
2011509289.tif 000088
【０２４３】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．０００９ｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）中のピペリジン−４−イル−カルバミン酸ベンジルエステル（０．２０９ｇ、０．０００８ｍｏｌ）の溶液に加え、１５分間撹拌する。アセトニトリル（５ｍＬ）中の２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−（４−ニトロフェニルカルボニル）−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．３ｇ、０．０００７ｍｏｌ）の溶液を加え、室温で４５分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、脱塩水（２０ｍＬ）を残渣に加え、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を冷却した５％水酸化ナトリウム水溶液（１×１０ｍＬ）に続いて脱塩水（１×１０ｍＬ）およびブライン溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粗固形物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、トルエン：酢酸エチル、７０：３０）で精製すると、２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ｝−１−カルボニル−１−イル］−β−Ｄ−フルクトピラノースが得られる。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０２４４】
【化５６】
2011509289.tif 000089
【０２４５】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、５０％ウェット）をエタノール（２５ｍＬ）中の２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ｝−１−カルボニル−１−イル］−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．５ｇ、０．００１ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を２０分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノ−１−カルボニル｝−１−イル］−β−Ｄ−フルクトピラノースが得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
工程ＩＶ
スキーム：
【０２４６】
【化５７】
2011509289.tif 000090
【０２４７】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．０００８ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノ−１−カルボニル｝−１−イル］−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．３３ｇ、０．０００９ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．１３４ｇ、０．０００８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で２時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、脱塩水（１０ｍＬ）を残渣に加え、水層をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ジクロロメタンを除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９４：６）で精製すると、２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［｛ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（１−カルボニル）−１−イル］−β−Ｄ−フルクトピラノース（９０）が得られる。
【０２４８】
実施例９１〜９３の化合物は、実施例９０の方法と同様の方法に従って調製する。
表７
【０２４９】
【表９】
2011509289.tif 000091
【０２５０】
２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−（４−置換−１−スルホニル）−４−｛アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−β−Ｄ−フルクトピラノースの一般的な調製方法
実施例９５
２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−４−メチル−１−スルホニル−１−イル］−β−Ｄ−フルクトピラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０２５１】
【化５８】
2011509289.tif 000092
【０２５２】
酢酸エチル（７０ｍＬ）中の２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−フルクトピラノースの溶液を酢酸エチル（７０ｍＬ）中の塩化スルフリル（３．４９ｇ、０．０４３ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を−５〜−１０℃まで冷却し、３０分間にわたってピリジン（３．４７ｍＬ、０．０４３ｍｏｌ）をゆっくりと加える。反応混合物を室温までゆっくりと到達させ、次いで１時間撹拌する。反応混合物を再び−５℃まで冷却し、激しく撹拌しながら脱塩水（７０ｍＬ）をゆっくりと加える。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（４×７０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を洗浄した水層のｐＨが７になるまで脱塩水で洗浄し（１×３０ｍＬ）、次いでこの溶液を低温条件下で維持し、これをそのまま次の工程で使用する。
【０２５３】
トリエチルアミン（０．７４ｍＬ、０．００７ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の４−メチルピペリジン−４−イル−カルバミン酸ベンジルエステル（１．０ｇ、０．００４ｍｏｌ）の溶液に加え、室温で３０分間撹拌する。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−５−クロロサルフェート−β−Ｄ−フルクトピラノース（１．０５ｇ、０．００３ｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、室温で１時間１５分にわたって撹拌する。脱塩水（１０ｍＬ）に続いて酢酸エチル（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、５分間撹拌する。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、７０：３０）で精製すると、２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル−１−スルホニル｝−１−イル］−β−Ｄ−フルクトピラノースが得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０２５４】
【化５９】
2011509289.tif 000093
【０２５５】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．２８５ｇ、５０％ウェット）をエタノール（１０ｍＬ）中の２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル−１−スルホニル｝−１−イル］−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．９５ｇ、０．００２ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を２０分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル−１−スルホニル｝−１−イル］−β−Ｄ−フルクトピラノースが得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０２５６】
【化６０】
2011509289.tif 000094
【０２５７】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．０００７ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル−１−スルホニル｝−１−イル］−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．３５ｇ、０．０００８ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．１２ｇ、０．０００７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で３時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、脱塩水（５ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：メタノール、９５：５）で精製すると、２，３：４，５−Ｏ−ジイソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−４−メチル−１−スルホニル−１−イル］−β−Ｄ−フルクトピラノース（９５）が得られる。
【０２５８】
実施例９４および９６の化合物は、実施例９５の方法と同様の方法に従って調製する。
表８
【０２５９】
【表１０】
2011509289.tif 000095
【０２６０】
実施例９７
４，５−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチル−ピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ｝−１−スルホニル−１−イル］−β−Ｄ−フルクトピラノースの調製
スキーム：
【０２６１】
【化６１】
2011509289.tif 000096
【０２６２】
塩酸（２Ｎ、２．３ｍＬ）をテトラヒドロフラン（４．６ｍＬ）中の２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−フルオロ｝−１−スルホニル−１−イル］−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．２３ｇ、０．０００４ｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、６５℃で２．５時間加熱する。反応混合物を減圧下で室温にて濃縮し、脱塩水（５ｍＬ）を加え、重炭酸ナトリウムの飽和溶液でアルカリ性化（ｐＨ〜８）させる。水層を固体塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ジクロロメタンを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９５：５）で精製すると、４，５−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−（２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−（Ｓ）−フルオロ｝−１−スルホニル−１−イル］−β−Ｄ−フルクトピラノース（９７）が得られる。
【０２６３】
実施例９８の化合物は、実施例９７と同様の方法に従って調製する。
表９
【０２６４】
【表１１】
2011509289.tif 000097
【０２６５】
実施例９９Ａおよび９９Ｂ
４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イル］−５−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（９９Ａ）
および
５−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イル］−４−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（９９Ｂ）の調製
工程Ｉ：
スキーム：
【０２６６】
【化６２】
2011509289.tif 000098
【０２６７】
水素化ナトリウム（０．１３２ｇ、０．００３ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の４，５−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（４−メチル）｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（１．０ｇ、０．００２ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．３３４ｇ、０．００３ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、室温で反応混合物にゆっくりと加え、反応混合物を室温で４５分間撹拌する。脱塩水（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を次いでブライン溶液で洗浄し（１×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９５：５）で精製すると、４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（４−メチル）｝−１−イル］−５−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースと５−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（４−メチル）｝−１−イル］−４−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースとの混合物が得られる。
工程ＩＩ：
スキーム：
【０２６８】
【化６３】
2011509289.tif 000099
【０２６９】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．０７６ｇ、５０％ウェット）をエタノール（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（４−メチル）｝−１−イル］−５−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースと５−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（４−メチル）｝−１−イル］−４−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースとの混合物（０．３８ｇ、０．０００７ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を４５分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると、４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル｝−１−イル］−５−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースと５−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル｝−１−イル］−４−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−１−デオキシ−β−Ｄ‐フルクトピラノースとの混合物が得られる。
工程ＩＩＩ：
スキーム：
【０２７０】
【化６４】
2011509289.tif 000100
【０２７１】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル｝−１−イル］−５−Ｏ−（ジメチルアミノカルボニルメチル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースと５−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル｝−１−イル］−４−Ｏ−（ジメチルアミノカルボニルメチル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースとの混合物（０．３２ｇ、０．００１ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．１１５ｇ、０．００１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で３時間３０分間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９３：７）で精製すると、４−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イル］−５−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（９９Ａ）と５−ヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イル］−４−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−１−デオキシ−β−Ｄ‐フルクトピラノース（９９Ｂ）との混合物が得られる。
表１０
【０２７２】
【表１２】
2011509289.tif 000101
【０２７３】
実施例１００
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イル］−４，５−ジメトキシ−１−デオキシ−β−Ｄ‐フルクトピラノースの調製
工程Ｉ：
スキーム：
【０２７４】
【化６５】
2011509289.tif 000102
【０２７５】
水素化ナトリウム（０．１６ｇ、０．００３ｍｏｌ、鉱油中の〜５０%エマルジョン）を０〜５℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４，５−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．６８ｇ、０．００２ｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、１０分間撹拌する。ヨウ化メチル（０．１９ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）を反応混合物に加え、０〜５℃で１５分間撹拌し、次いで室温で３０分間撹拌する。脱塩水（２０ｍＬ）を０〜５℃で反応混合物にゆっくりと加え、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１×３０ｍＬ）に続いてブライン溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、６０：４０）で精製すると、４，５−ジメトキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノースが得られる。
工程ＩＩ：
スキーム：
【０２７６】
【化６６】
2011509289.tif 000103
【０２７７】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．１３ｇ、５０％ウェット）をエタノール（２０ｍＬ）中の４，５−ジメトキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．４６ｇ、０．００１ｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温にて３０分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると４，５−ジメトキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル｝−１−イル］−１−デオキシ−β−Ｄ‐フルクトピラノースが得られ、これを精製しないでそのまま次の工程で使用する。
工程ＩＩＩ：
スキーム：
【０２７８】
【化６７】
2011509289.tif 000104
【０２７９】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．０００８ｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４，５−ジメトキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル｝−１−イル］−１−デオキシ−a−Ｄ−フルクトピラノース（０．３ｇ、０．０００９ｍｏｌ）の溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．１４ｇ、０．０００８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で３時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、脱塩水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９４：６）で精製すると、４，５−ジメトキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−［ピペリジン−｛４−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イル］−１−デオキシ−a−Ｄ‐フルクトピラノース（１００）が得られる。
表１１
【０２８０】
【表１３】
2011509289.tif 000105
【０２８１】
実施例１０１
２−｛４−［２−（２−（Ｓ）−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−４−メチル−ピぺリジン−１−イル｝−２−オキソ−Ｎ−（２，２，７，７−テトラメチル−テトラヒドロ−ビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ；４’，５’−ｄ］ピラン−３ａ−イルメチル）−アセトアミド（１０１）の調製
工程Ｉ：
スキーム：
【０２８２】
【化６８】
2011509289.tif 000106
【０２８３】
トリエチルアミン（０．７６ｍＬ、０．００６ｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）中の（４−メチルピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．６２５ｇ、０．００２ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、クロロオキソ酢酸エチル（０．２５ｍＬ、０．００２ｍｏｌ）をゆっくりと反応混合物に加える。触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を反応混合物に加え、１時間室温で撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に脱塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、６：４）で精製すると、（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルが得られる。
工程ＩＩ：
スキーム：
【０２８４】
【化６９】
2011509289.tif 000107
【０２８５】
水酸化ナトリウム（０．０５ｇ、０．００１ｍｏｌ）の水溶液（１．５ｍＬ）を（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル（０．２６５ｇ、０．０００７ｍｏｌ）の撹拌エタノール溶液（４ｍＬ）に加え、室温で３０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、脱塩水（２ｍＬ）を加え、２Ｎ塩酸で酸性化（〜ｐＨ２）させる。このようにして形成された析出物をろ過し減圧下で乾燥させると（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−オキソ−酢酸が得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
工程ＩＩＩ：
スキーム：
【０２８６】
【化７０】
2011509289.tif 000108
【０２８７】
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３ｇ、０．００２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−オキソ−酢酸（０．６５ｇ、０．００２ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。Ｃ−（２，２，７，７−テトラメチル−テトラヒドロ−ビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ；４’，５’−ｄ］ピラン−３ａ−イル）−メチルアミン（０．５２７ｇ、０．００２ｍｏｌ）を加え、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５８ｇ、０．００３ｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌する。脱塩水（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、３５：６５）で精製すると、［４−メチル−１−（２，２，７，７−テトラメチルテトラヒドロ−ビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ；４’，５’−ｄ］ピラン−３ａ−イルメチル）アミノオキサリル］ピぺリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジルエステルが得られる。
工程ＩＶ：
スキーム：
【０２８８】
【化７１】
2011509289.tif 000109
【０２８９】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．１３４ｇ、５０％ウェット）をエタノール（１５ｍＬ）中の［４−メチル−１−（２，２，７，７−テトラメチルテトラヒドロ−ビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ；４’，５’−ｄ］ピラン−３ａ−イルメチル）アミノオキサリル］ピぺリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジルエステル（０．６７ｇ、０．００１ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を１時間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×２５ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると、２−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（２，２，７，７−テトラメチルテトラヒドロ−ビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ；４’，５’−ｄ］ピラン−３ａ−イルメチル）アセトアミドが得られる。
工程Ｖ：
スキーム：
【０２９０】
【化７２】
2011509289.tif 000110
【０２９１】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の２−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（２，２，７，７−テトラメチルテトラヒドロ−ビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ；４’，５’−ｄ］ピラン−３ａ−イルメチル）アセトアミド（０．５１ｇ、０．００１ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．１７２ｇ、０．００１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で４時間３０分間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９４：６）で精製すると、２−｛４−［２−（２−（Ｓ）−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−４−メチルピぺリジン−１−イル｝−２−オキソ−Ｎ−（２，２，７，７−テトラメチルテトラヒドロ−ビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ；４’，５’−ｄ］ピラン−３ａ−イルメチル）−アセトアミド（１０１）が得られる。実施例１０２および１０３の化合物は、実施例１０１の手法と同様の手法に従って調製する。
表１２
【０２９２】
【表１４】
2011509289.tif 000111
【０２９３】
実施例１０４
２−｛４−［２−（２−（Ｓ）−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−４−メチルピぺリジン−１−イル｝−Ｎ−（６，７−ジヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｂ］ピラン−３ａ−イルメチル）−２−オキソ−アセトアミドの調製
工程Ｉ：
スキーム：
【０２９４】
【化７３】
2011509289.tif 000112
【０２９５】
塩酸（２Ｎ、７．５ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の［４−メチル−１−（２，２，７，７−テトラメチルテトラヒドロ−ビス−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｂ；４’，５’−ｄ］ピラン−３ａ−イルメチル）アミノオキサリル］ピぺリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジルエステル（０．７５ｇ、０．００１ｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、６５℃で３時間加熱する。反応混合物を減圧下で室温にて濃縮し、脱塩水（５ｍＬ）を残渣に加え、重炭酸ナトリウムの飽和溶液でアルカリ性化（ｐＨ〜８）させる。水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると固形物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：メタノール、９５：５）で精製すると、［１−（６，７−ジヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−［１，３］−ジオキソロ−［４、５−ｂ］−ピラン−３ａ−イルメチル）アミノオキサリル］−４−メチルピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルが得られる。
工程ＩＩ：
スキーム：
【０２９６】
【化７４】
2011509289.tif 000113
【０２９７】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．１２ｇ、５０％ウェット）をエタノール（１５ｍＬ）中の［１−（６，７−ジヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−［１，３］−ジオキソロ−［４、５−ｂ］−ピラン−３ａ−イルメチル）アミノオキサリル］−４−メチルピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．１９４ｇ、０．０００４ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を３時間３０分にわたり室温にて水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると、２−（４−アミノ−４−メチルピぺリジン−１−イル）−Ｎ−（６，７−ジヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｂ］ピラン−３ａ−イルメチル）−２−オキソ−アセトアミドが得られる。
工程ＩＩＩ：
スキーム：
【０２９８】
【化７５】
2011509289.tif 000114
【０２９９】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．０００３ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−（４−アミノ−４−メチルピぺリジン−１−イル）−Ｎ−（６，７−ジヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｂ］ピラン−３ａ−イルメチル）−２−オキソ−アセトアミド（０．１３ｇ、０．０００３ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．０５３ｇ、０．０００３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で４時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９０：１０）で精製すると、２−｛４−［２−（２−（Ｓ）−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−４−メチルピぺリジン−１−イル｝−Ｎ−（６，７−ジヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−［１，３］−ジオキソロ−［４，５−ｂ］ピラン−３ａ−イルメチル）−２−オキソ−アセトアミド（１０４）が得られる。
【０３００】
実施例１０５および１０６の化合物は、実施例１０４の手法と同様の手法に従って調製する。
表１３
【０３０１】
【表１５】
2011509289.tif 000115
【０３０２】
実施例１０９
１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−［ピペリジン｛（４−置換）−４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−６−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースの一般的な調製方法
１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−［ピペリジン｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−メチル｝−１−イル］−６−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０３０３】
【化７６】
2011509289.tif 000116
【０３０４】
ピリジン（０．５３ｍＬ、０．００７ｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノース（１．０ｇ、０．００４ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．７６ｍＬ、０．００５ｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下し、次いで室温で３０分間撹拌する。脱塩水（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出する。合わせたジクロロメタン層をブライン溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ジクロロメタンを減圧下で除去すると１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノースのトリフラート誘導体が得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
【０３０５】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６６ｍＬ、０．０１０ｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（８ｍＬ）中の（４−メチルピぺリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジルエステル（１．３１ｇ、０．００５ｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、１５分間撹拌する。アセトニトリル（２ｍＬ）中の１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノースのトリフラート誘導体の溶液を加え、６５〜７０℃で２時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、脱塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた酢酸エチル層をブライン溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル）で精製すると、１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−［ピペリジン−｛（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル｝−１−イル］−６−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースが得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０３０６】
【化７７】
2011509289.tif 000117
【０３０７】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．１４ｇ、５０％ウェット）をエタノール（１０ｍＬ）中の１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−［ピペリジン−｛（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル｝−１−イル］−６−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノース（０．７ｇ、０．００１ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を４５分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノール層を減圧下で除去すると１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−［ピペリジン−４−アミノ−４−メチル−１−イル］−６−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースが得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０３０８】
【化７８】
2011509289.tif 000118
【０３０９】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．０００６ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−［ピペリジン−４−アミノ−４−メチル−１−イル］−６−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノース（０．２５ｇ、０．０００７ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．１ｇ、０．０００６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で２時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９０：１０）で精製すると、１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−［ピペリジン｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル−４−メチル｝−１−イル］−６−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノース（１０９）が得られる。
【０３１０】
実施例１０７、１０８、および１１０の化合物は、実施例１０９の手法と同様の手法に従って調製する。
表１４
【０３１１】
【表１６】
2011509289.tif 000119
【０３１２】
実施例１１１
１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（１−カルボニルオキシ）−１−イル］−Ｄ−ガラクトピラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０３１３】
【化７９】
2011509289.tif 000120
【０３１４】
トリエチルアミン（０．６４ｍＬ、０．００５ｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノース（１．０ｇ、０．００２ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．６９７ｇ、０．００３ｍｏｌ）を加え、次いで室温で２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、脱塩水（２０ｍＬ）を残渣に加え、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を冷却した５％水酸化ナトリウム水溶液（１×１０ｍＬ）に続いて脱塩水（１×１０ｍＬ）およびブライン溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、トルエン：酢酸エチル、９０：１０）で精製すると、１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−Ｄ−ガラクトピラノースが得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０３１５】
【化８０】
2011509289.tif 000121
【０３１６】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、０．００２ｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）中のピペリジン−４−イル−カルバミン酸ベンジルエステル（０．５３１ｇ、０．００２ｍｏｌ）の溶液に加え、１５分間撹拌する。アセトニトリル（５ｍＬ）中の１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−Ｄ−ガラクトピラノース（０．７６ｇ、０．００２ｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、室温で３０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、脱塩水（２０ｍＬ）を残渣に加え、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた酢酸エチル層を冷却した５％水酸化ナトリウム水溶液（１×１０ｍＬ）に続いて脱塩水（１×１０ｍＬ）およびブライン溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチル層を減圧下で除去すると粗物質が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、５０：５０）で精製すると、１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−（１−カルボニル）−１−イル］−Ｄ−ガラクトピラノースが得られる。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０３１７】
【化８１】
2011509289.tif 000122
【０３１８】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．０９ｇ、５０％ウェット）をエタノール（２０ｍＬ）中の１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ｝−１−カルボニル−１−イル］−Ｄ−ガラクトピラノース（０．４５ｇ、０．０００９ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を３０分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−［ピペリジン−（４−アミノ１−カルボニル）−１−イル］−Ｄ−ガラクトピラノースが得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
工程ＩＶ
スキーム：
【０３１９】
【化８２】
2011509289.tif 000123
【０３２０】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．０００８ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−［ピペリジン−（４−アミノ−１−カルボニルオキシ）−１−イル］−Ｄ−ガラクトピラノース（０．３２ｇ、０．０００８ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．１３ｇ、０．０００８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で２時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に脱塩水（１０ｍＬ）を加え、水層をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ジクロロメタンを除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９２：８）で精製すると、１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（１−カルボニルオキシ）−１−イル］−Ｄ−ガラクトピラノース（１１１）が得られる。
表１５
【０３２１】
【表１７】
2011509289.tif 000124
【０３２２】
実施例１１２
１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン６−［４−メチルピペリジン−｛−４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝（１−スルホニル）−１−イル］−Ｄ−ガラクトピラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０３２３】
【化８３】
2011509289.tif 000125
【０３２４】
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノース（３．０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ）中の塩化スルフリル（２．４９ｇ、０．０１８ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を−５〜−１０℃まで冷却し、３０分間にわたってピリジン（１．４９ｍＬ、０．０１８ｍｏｌ）をゆっくりと加える。反応混合物を室温までゆっくりと到達させ、次いで３時間撹拌する。反応混合物を再び−５℃まで冷却し、激しく撹拌しながら脱塩水（６０ｍＬ）をゆっくりと加える。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（４×７０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、洗浄した水層のｐＨが７になるまで脱塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、次いでこの溶液を低温条件下で維持し、これをそのまま次の工程で使用する。
【０３２５】
トリエチルアミン（０．５８ｍＬ、０．００６ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のピペリジン−４−イル−カルバミン酸ベンジルエステル（０．８ｇ、０．００３ｍｏｌ）の溶液に加え、室温で３０分間撹拌する。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−クロロサルフェート−Ｄ−ガラクトピラノース（０．８４ｇ、０．００２ｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、室温で１時間１５分にわたり撹拌する。脱塩水（１０ｍＬ）に続いて酢酸エチル（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、５分間撹拌する。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、７０：３０）で精製すると、１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ｝−４−メチル−１−スルホニル｝−１−イル］−Ｄ−ガラクトピラノースが得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０３２６】
【化８４】
2011509289.tif 000126
【０３２７】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．２８５ｇ、５０％ウェット）をエタノール（１０ｍＬ）中の１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−［ピペリジン−｛（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル−１−スルホニル｝−１−イル］−Ｄ−ガラクトピラノース（０．９ｇ、０．００２ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を２０分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル−１−スルホニル｝−１−イル］−Ｄ−ガラクトピラノースが得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０３２８】
【化８５】
2011509289.tif 000127
【０３２９】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．０００５ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル−１−スルホニル｝−１−イル］−Ｄ−ガラクトピラノース（０．２５ｇ、０．０００６ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．０９ｇ、０．０００５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２．５時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９５：５）で精製すると、１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−［ピペリジン−｛（４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−４−メチル−１−スルホニル｝−１−イル］−Ｄ−ガラクトピラノース（１１２）が得られる。
表１６
【０３３０】
【表１８】
2011509289.tif 000128
【０３３１】
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−アルキル−５−［ピペリジン−｛（４−置換）−４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースの一般的な調製方法
実施例１１３
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０３３２】
【化８６】
2011509289.tif 000129
【０３３３】
ピリジン（０．５ｍＬ、０．００６ｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノース（０．７５ｇ、０．００４ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物は０〜１０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．７９ｍＬ、０．００５ｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、３０分間０〜１０℃で撹拌する。脱塩水（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を脱塩水（１×２０ｍＬ）続いてブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄する。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースのトリフラート誘導体が得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
【０３３４】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中のピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（０．６５ｇ、０．００２ｍｏｌ）の撹拌された不均一溶液に加える。反応混合物を室温で１０分間撹拌する。アセトニトリル（５ｍＬ）中の２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースのトリフラート誘導体（０．６ｇ、０．００２ｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、室温で１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。脱塩水（１５ｍＬ）を残渣に加え、水層を固体塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、８０：２０）で精製すると、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−［ピペリジン−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースが得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０３３５】
【化８７】
2011509289.tif 000130
【０３３６】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ、５０％ウェット）をエタノール（１０ｍＬ）中の２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−［ピペリジン−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース（０．２４ｇ、０．０００６ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を室温にて４５分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−［ピペリジン−４−アミノ−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースが得られる。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０３３７】
【化８８】
2011509289.tif 000131
【０３３８】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．０００４ｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−［ピペリジン−（４−アミノ）−１−イル］−Ｄ−リボフラノース（０．１４ｇ、０．０００５ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．０７ｇ、０．０００４ｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で２時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９０：１０）で精製すると、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース（１１３）が得られる。
【０３３９】
実施例１１４〜１３０の化合物は、実施例１１３の手法と同様の手法に従って調製する。
表１７
【０３４０】
【表１９】
2011509289.tif 000132
【０３４１】
実施例１３１
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（１−カルボニル）−１−イル］−Ｄ−リボフラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０３４２】
【化８９】
2011509289.tif 000133
【０３４３】
トリエチルアミン（１．２１ｍＬ、０．００９ｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１５ｍＬ）中の２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノース（１．５ｇ、０．００７ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を０〜１０℃まで冷却し、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１．３３ｇ、０．００７ｍｏｌ）を少しずつ１０分間にわたって加え、次いで室温で２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で室温にて濃縮し、残渣に脱塩水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた酢酸エチル層を５％水酸化ナトリウム水溶液（１×２０ｍＬ）に続いて脱塩水（１×２０ｍＬ）およびブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄する。次いでこれを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、２５：７５）で精製すると、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−Ｄ−リボフラノース炭酸エステルが得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０３４４】
【化９０】
2011509289.tif 000134
【０３４５】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中のピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（０．６４ｇ、０．００２ｍｏｌ）の撹拌された不均一溶液に加え、室温で１０分間撹拌する。アセトニトリル（５ｍＬ）中の２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−Ｄ−リボフラノース（０．８ｇ、０．００２ｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、室温で４５分間撹拌する。反応混合物を減圧下で室温にて濃縮し、脱塩水（１５ｍＬ）を残渣に加え、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を５％水酸化ナトリウム水溶液（１×２０ｍＬ）に続いて脱塩水（１×２０ｍＬ）およびブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、合わせた酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：トルエン、３０：７０）で精製すると、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−［ピペリジン−｛（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−カルボニル｝−１−イル］−Ｄ−リボフラノースが得られる。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０３４６】
【化９１】
2011509289.tif 000135
【０３４７】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．１０８ｇ、５０％ウェット）をエタノール（２５ｍＬ）中の２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−［ピペリジン−｛（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−カルボニル｝−１−イル］−Ｄ−リボフラノース（０．５４ｇ、０．００１ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を室温にて３０分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−１−カルボニル｝−１−イル］−Ｄ−リボフラノースが得られる。
工程ＩＶ
スキーム：
【０３４８】
【化９２】
2011509289.tif 000136
【０３４９】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−１−カルボニル｝−１−イル］−Ｄ−リボフラノース（０．３７ｇ、０．００１ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．１６ｇ、０．００１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で２時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に脱塩水（１０ｍＬ）を加え、固体塩化ナトリウムで飽和させる。水層をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ジクロロメタンを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９５：５）で精製すると、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（１−カルボニル）−１−イル］−Ｄ‐リボフラノース（１３１）が得られる。
表１８
【０３５０】
【表２０】
2011509289.tif 000137
【０３５１】
実施例１３２
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−［４−メチルピペリジン−｛−４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−（１−スルホニルオキシ）−５−イル］−Ｄ−リボフラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０３５２】
【化９３】
2011509289.tif 000138
【０３５３】
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノース（２．０ｇ、０．００１ｍｏｌ）の溶液を−１０〜−５℃で窒素雰囲気下にて酢酸エチル（３０ｍＬ）中の塩化スルフリル（１．０２ｍＬ、０．０１６ｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下する。反応混合物を−１０〜−５℃で３０分間、次いで室温で３時間撹拌する。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、脱塩水（４０ｍＬ）を加え、有機層を分離する。水層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×４０ｍＬ）に続いて脱塩水（１×４０ｍＬ）およびブライン溶液（１×４０ｍＬ）で洗浄する。次いでこれを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースのクロロ硫酸エステルが得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
【０３５４】
トリエチルアミン（０．８１ｍＬ、０．００６ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（０．８ｇ、０．００３ｍｏｌ）の撹拌された不均一溶液に加える。反応混合物を室温で１５分間撹拌する。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースのクロロ硫酸エステル（０．７１ｇ、０．００２ｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、室温で１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で室温にて濃縮し、残渣に脱塩水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、３０：７０）で精製すると、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−［ピペリジン−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル−１−スルホニル）−１−イル］−Ｄ−リボフラノースが得られる。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０３５５】
【化９４】
2011509289.tif 000139
【０３５６】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．０７５ｇ、５０％ウェット）をエタノール（１０ｍＬ）中の２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−［ピペリジン−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル−１−スルホニル）−１−イル］−Ｄ−リボフラノース（０．５ｇ、０．０００５ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を室温にて４５分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−［ピペリジン−（４−アミノ−４−メチル−１−スルホニル）−１−イル］−Ｄ−リボフラノースが得られる。
工程ＩＶ
スキーム：
【０３５７】
【化９５】
2011509289.tif 000140
【０３５８】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．０００６ｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−［ピペリジン−（４−アミノ−４−メチル−１−スルホニル）−１−イル］−Ｄ−リボフラノース（０．２７ｇ、０．０００７ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．１ｇ、０．０００６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２．５時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：メタノール、９５：５）で精製すると、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−［４−メチルピペリジン−［｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−４−メチル−１−スルホニル−１−イル］−Ｄ−リボフラノース（１３２）が得られる。
表１９
【０３５９】
【表２１】
2011509289.tif 000141
【０３６０】
実施例１３３
２−｛４−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−４−メチルピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イルメチル）−２−オキソ−アセトアミドの調製
工程Ｉ：
スキーム：
【０３６１】
【化９６】
2011509289.tif 000142
【０３６２】
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２１１ｇ、０．００２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−オキソ−酢酸（０．５ｇ、０．００２ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４４９ｇ、０．００２ｍｏｌ）に続いて２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−１−Ｏ−メチル−５−アミノメチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース（０．３１７ｇ、０．００２ｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に脱塩水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を脱塩水（１×１０ｍＬ）に続いてブライン溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ２３０〜４００メッシュ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、４０：６０）で精製すると、［１−（６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イルメチル）−アミノオキサリル］−４−メチルピぺリジン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルが得られる。
工程ＩＩ：
スキーム：
【０３６３】
【化９７】
2011509289.tif 000143
【０３６４】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．１７５ｇ、５０％ウェット）をエタノール（１５ｍＬ）中の［１−（６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イルメチル）−アミノオキサリル］−４−メチルピぺリジン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．６ｇ、０．００１ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を１時間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると、２−（４−アミノ−４−メチルピぺリジン−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イルメチル−２−オキソ−アセトアミドが得られる。
工程ＩＩＩ：
スキーム：
【０３６５】
【化９８】
2011509289.tif 000144
【０３６６】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の２−（４−アミノ−４−メチルピぺリジン−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イルメチル）−２−オキソ−アセトアミド（０．３５ｇ、０．００１ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。
１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．１４８ｇ、０．００１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で３時間加熱する。脱塩水（３０ｍＬ）を１０〜１５℃で反応混合物に加え、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると褐色の固体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９２：８）で精製すると、２−｛４−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ−［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イルメチル）−２−オキソ−アセトアミド（１３３）が得られる。
表２０
【０３６７】
【表２２】
2011509289.tif 000145
【０３６８】
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛（４−置換）−４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−１−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースの一般的な調製方法
実施例１３４
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−１−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０３６９】
【化９９】
2011509289.tif 000146
【０３７０】
ピリジン（１．１ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−キシロフラノース（１．５ｇ、０．００８ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．７ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）を滴下し、次いで室温で１．５時間撹拌する。脱塩水（１５ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−キシロフラノースのトリフラート誘導体が得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
【０３７１】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ、０．０１８ｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中のピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（２．６８ｇ、０．０１ｍｏｌ）の撹拌された不均一溶液に加える。反応混合物を室温で１０分間撹拌する。アセトニトリル（５ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−キシロフラノースのトリフラート誘導体（２．０ｇ、０．００６ｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、次いで８０℃で２時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、脱塩水（１０ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮する。再び脱塩水（１５ｍＬ）を残渣に加え、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：メタノール、９０：１０）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ｝−１−イル］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０３７２】
【化１００】
2011509289.tif 000147
【０３７３】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．１４ｇ、５０％ウェット）をエタノール（２５ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ｝］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（０．７５ｇ、０．００２ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を室温にて３０分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ｝−１−イル］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０３７４】
【化１０１】
2011509289.tif 000148
【０３７５】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、０．００２ｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ｝−１−イル］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（０．５５ｇ、０．００２ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．３２ｇ、０．００２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で１．５時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水、９３：６：１）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（１３４）が得られる。
【０３７６】
実施例１３５および１３６の化合物は、実施例１３４の方法と類似の方法に従って調製する。
表２１
【０３７７】
【表２３】
2011509289.tif 000149
【０３７８】
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛（４−置換）−４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−３−（イソブチル酸エステル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースの一般的な調製方法
方法Ａ
実施例１３７
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−３−（イソブチル酸エステル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０３７９】
【化１０２】
2011509289.tif 000150
【０３８０】
トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ｝］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（０．４ｇ、０．００１ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。塩化イソブチル（０．１１ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）に続いて４−ジメチルアミノピリジン（０．０８ｇ）を反応混合物に加え、室温で１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に脱塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を脱塩水（１×１０ｍＬ）に続いてブライン溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチル層を減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９５：５）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ｝−１−イル］−３−（イソブチル酸エステル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０３８１】
【化１０３】
2011509289.tif 000151
【０３８２】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．０７ｇ、５０％ウェット）をエタノール（２０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ｝−１−イル］−３−（イソブチル酸エステル）−５−デオキシ−α−Ｄキシロフラノース（０．３４ｇ、０．０００７ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を室温にて３０分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−１−イル］−３−（イソブチル酸エステル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０３８３】
【化１０４】
2011509289.tif 000152
【０３８４】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．０００６ｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ｝−１−イル］−３−（イソブチル酸エステル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（０．２４ｇ、０．０００７ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．１１ｇ、０．０００６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で２時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水、９３：６：１）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル｝−１−イル］−３−（イソブチル酸エステル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（１３７）が得られる。
方法Ｂ
実施例１５５
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イル］−３−｛５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンタン酸エステル｝−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０３８５】
【化１０５】
2011509289.tif 000153
【０３８６】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ、５０％ウェット）をエタノール（２５ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル｝−１−イル］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（１．０ｇ、０．００２ｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温にて３０分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル｝−１−イル］−５−デオキシ−α−Ｄキシロフラノースが得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
【０３８７】
トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル｝−１−イル］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（０．７２ｇ、０．００３ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（０．８５ｇ、０．００３ｍｏｌ）を室温で反応混合物に加え、３０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で室温にて濃縮し、脱塩水（１５ｍＬ）を残渣に加え、水層を酢酸エチル（３×３５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を脱塩水（１×２５ｍＬ）に続いてブライン溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−（４−メチル）｝−１−イル］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースが得られ、これを精製しないでそのまま次の工程で使用する。
工程ＩＩ
スキーム：
【０３８８】
【化１０６】
2011509289.tif 000154
【０３８９】
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３５ｇ、０．００３ｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の５−［１，２］−ジチオラン−３−イル−ペンタン酸（０．４９ｇ、０．００２ｍｏｌ）の溶液に加え、１０分間撹拌する。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−（４−メチル）｝−１−イル］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（１．１ｇ、０．００２ｍｏｌ）、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６２ｇ、０．００３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１７時間室温で撹拌する。反応混合物を減圧下で室温にて濃縮し、脱塩水（１５ｍＬ）を残渣に加え、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１×２０ｍＬ）に続いて脱塩水（１×２０ｍＬ）およびブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、６０：４０）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−（４−メチル）｝−１−イル］−３−｛５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸エステル｝−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０３９０】
【化１０７】
2011509289.tif 000155
【０３９１】
ジエチルアミン（７．２５ｍＬ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−（４−メチル）｝−１−イル］−３−｛５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンタン酸エステル｝−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（１．２ｇ、０．００２ｍｏｌ）の溶液に加え、１６時間撹拌する。反応混合物を減圧下で室温にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水、９０：９：１）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル｝−１−イル］−３−｛５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸エステル｝−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程ＩＶ
スキーム：
【０３９２】
【化１０８】
2011509289.tif 000156
【０３９３】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．１６５ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル｝−１−イル］−３−｛５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンタン酸エステル｝−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（０．５ｇ、０．００１ｍｏｌ）の溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．１６５ｇ、０．００１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で３時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、脱塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９５：５）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イル］−３−｛５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンタン酸エステル｝−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（１５５）が得られる。
【０３９４】
実施例１３７〜実施例１５５の化合物は、実施例１３７または実施例１５５の方法と類似の方法、すなわち方法Ａまたは方法Ｂに従って調製する。
表２２
【０３９５】
【表２４】
2011509289.tif 000157
2011509289.tif 000158
【０３９６】
実施例１５６
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イル］−３−（メチルカルバモイル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０３９７】
【化１０９】
2011509289.tif 000159
【０３９８】
トリエチルアミン（０．９ｍＬ、０．００７ｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル｝−１−イル］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（２．１ｇ、０．００５ｍｏｌ）の溶液に加える。クロロギ酸４−ニトロフェニル（１．２ｇ、０．００６ｍｏｌ）を１０分間にわたり反応混合物に少しずつ加え、室温で１時間撹拌する。脱塩水（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル）｝−１−イル］−３−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースが得られ、これを精製しないでそのまま次の工程で使用する。
工程ＩＩ
スキーム：
【０３９９】
【化１１０】
2011509289.tif 000160
【０４００】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、０．００２ｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル）｝−１−イル］−３−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（０．５ｇ、０．００１ｍｏｌ）の溶液に加える。メチルアミン溶液（０．３３ｍＬ、０．００４ｍｏｌ、〜４０％水溶液）を反応混合物に加え、室温で３０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で室温にて濃縮し、脱塩水（１５ｍＬ）を残渣に加え、水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を脱塩水（１×２０ｍＬ）続いてブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に合わせた酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９５：５）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル｝−１−イル］−３−（メチルカルバモイル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０４０１】
【化１１１】
2011509289.tif 000161
【０４０２】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．０８４ｇ、５０％ウェット）をエタノール（１０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル｝−１−イル］−３−（メチルカルバモイル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（０．２１ｇ、０．０００４ｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温にて３０分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル｝−１−イル］−３−（メチルカルバモイル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースが得られ、これを精製しないで次の工程で使用する。
工程ＩＶ
スキーム：
【０４０３】
【化１１２】
2011509289.tif 000162
【０４０４】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．０００４ｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル｝−１−イル］−３−（メチルカルバモイル）−α−Ｄ−５−デオキシキシロフラノース（０．１５ｇ、０．０００５ｍｏｌ）の溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．０７ｇ、０．０００４ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で３時間加熱する。反応混合物を減圧下で６０℃にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、８８：１２）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−４−メチル｝−１−イル］−３−（メチルカルバモイル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（１５６）が得られる。
【０４０５】
実施例１５７〜１６４の化合物は、実施例１５６の手法と同様の手法に従って調製する。
表２３
【０４０６】
【表２５】
2011509289.tif 000163
【０４０７】
実施例１６５
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−４−メチル−１−スルホニルオキシ｝−１−イル］−α−Ｄ‐キシロフラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０４０８】
【化１１３】
2011509289.tif 000164
【０４０９】
酢酸エチル（１５ｍＬ）中のピロリジン（０．６４ｍＬ、０．００８ｍｏｌ）と１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−キシロフラノース（１．５ｍＬ、０．００８ｍｏｌ）の溶液を０〜５℃で窒素雰囲気下にて酢酸エチル（１５ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．６４ｍＬ、０．００８ｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下する。反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈する。脱塩水（４０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１×３０ｍＬ）に続いて脱塩水（１×３０ｍＬ）およびブライン溶液（１×３０ｍＬ）でそれぞれ洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、酢酸エチル層を減圧下で室温にて濃縮すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−クロロサルフェート−α−Ｄ−キシロフラノースが得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
工程ＩＩ
スキーム：
【０４１０】
【化１１４】
2011509289.tif 000165
【０４１１】
トリエチルアミン（１．３６ｍＬ、０．０１０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−メチルピペリジン−４−イル−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（１．２５ｇ、０．００４ｍｏｌ）の不均一混合液に加え、室温で１０分間撹拌する。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−クロロサルフェート−α−Ｄ−キシロフラノース（１．１３ｇ、０．００４ｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、１時間室温で撹拌する。反応混合物を減圧下で室温にて濃縮し、残渣に脱塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粘性の粗液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、５０：５０）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル−１−スルホニル｝−１−イル］−α−Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０４１２】
【化１１５】
2011509289.tif 000166
【０４１３】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．２３ｇ、５０％ウェット）をエタノール（１０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル−１−スルホニル｝−１−イル］−α−Ｄ−キシロフラノース（０．５８ｇ、０．００１ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を室温にて３０分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル−１−スルホニル｝−１−イル］−α−Ｄ−キシロフラノースが得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
工程ＩＶ
スキーム：
【０４１４】
【化１１６】
2011509289.tif 000167
【０４１５】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル−１−スルホニル｝−１−イル］−α−Ｄ−キシロフラノース（０．４２ｇ、０．００１ｍｏｌ）の溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．１８ｇ、０．００１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で３時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、脱塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９２：８）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−４−メチル−１−スルホニル｝−１−イル］−α−Ｄ‐キシロフラノース（１６５）が得られる。
表２４
【０４１６】
【表２６】
2011509289.tif 000168
【０４１７】
実施例１６６
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛（４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イル］−３−エトキシカルボニル−５−デオキシ−a−Ｄ−キシロフラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０４１８】
【化１１７】
2011509289.tif 000169
【０４１９】
トリエチルアミン（０．２ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（４−メチル）｝−１−イル］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（０．５ｇ、０．００１ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。クロロギ酸エチル（０．１２５ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）に続いて４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ）を反応混合物に加え、３０分間室温で撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に脱塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９５：５）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（４−メチル）｝−１−イル］−３−（エトキシカルボニル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０４２０】
【化１１８】
2011509289.tif 000170
【０４２１】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．０６ｇ、５０％ウェット）をエタノール（１５ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（４−メチル）｝−１−イル］−３−（エトキシカルボニル）−５−デオキシ−a−Ｄ−キシロフラノース（０．３ｇ、０．０００６ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を３０分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−（４−メチル）｝−１−イル］−３−（エトキシカルボニル）−５−デオキシ−a−Ｄ−キシロフラノースが得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０４２２】
【化１１９】
2011509289.tif 000171
【０４２３】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．０００５ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−（４−メチル）｝−１−イル］−３−エトキシカルボニル−５−デオキシ−a−Ｄ−キシロフラノース（０．２ｇ、０．０００６ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．０８７ｇ、０．０００５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で３時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９２：８）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛（４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イル］−３−（エトキシカルボニル）−５−デオキシ−a−Ｄ−キシロフラノース（１６６）が得られる。
【０４２４】
実施例１６７〜１７０の化合物は、実施例１６６の手法と同様の手法に従って調製する。
表２５
【０４２５】
【表２７】
2011509289.tif 000172
【０４２６】
実施例１７１
３−Ｏ−（ジメチルアミノカルボニルメチル）−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イル］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０４２７】
【化１２０】
2011509289.tif 000173
【０４２８】
水素化ナトリウム（０．１０３ｇ、０．００３ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（４−メチル）｝−１−イル］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（０．７ｇ、０．００２ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．３０２ｇ、０．００３ｍｏｌ）の溶液を反応混合物にゆっくりと加え、次いで７０℃で４５分間加熱する。脱塩水（５ｍＬ）を反応混合物に加え、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９０：１０）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（４−メチル）｝−１−イル］−３−Ｏ−（ジメチルアミノカルボニルメチル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０４２９】
【化１２１】
2011509289.tif 000174
【０４３０】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．０５２ｇ、５０％ウェット）をエタノール（１５ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（４−メチル）｝−１−イル］−３−Ｏ−（ジメチルアミノカルボニルメチル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（０．３５ｇ、０．０００７ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を４５分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−（４−メチル）｝−１−イル］−３−Ｏ−（ジメチルアミノカルボニルメチル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０４３１】
【化１２２】
2011509289.tif 000175
【０４３２】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．０００６ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−（４−メチル）｝−１−イル］−３−Ｏ−（ジメチルアミノカルボニルメチル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（０．２５ｇ、０．０００７ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．１０５ｇ、０．０００６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で３時間３０分間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９０：１０）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イル］−３−Ｏ−（ジメチルアミノカルボニルメチル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（１７１）が得られる。
【０４３３】
実施例１７２〜１７４の化合物は、実施例１７１の手法と同様の手法に従って調製する。
表２６
【０４３４】
【表２８】
2011509289.tif 000176
【０４３５】
実施例１７５
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イル］−３−メトキシ−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０４３６】
【化１２３】
2011509289.tif 000177
【０４３７】
水素化ナトリウム（０．１７ｇ、０．００４ｍｏｌ、鉱油中の〜５０％エマルジョン）を０〜５℃でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル｝−１−イル］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（０．６４ｇ、０．００２ｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、１０分間撹拌する。ヨウ化メチル（０．１８ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）を反応混合物に加え、０〜５℃で１５分間撹拌し、次いで室温で３０分間撹拌する。脱塩水（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、３０℃で濃縮する。再び脱塩水（２０ｍＬ）を残渣に加え、水層を固体の塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１×２０ｍＬ）に続いてブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にジクロロメタンを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水、８８：１０：２）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル｝−１−イル］−３−Ｏ−メチル−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０４３８】
【化１２４】
2011509289.tif 000178
【０４３９】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．０００６ｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル｝−１−イル］−３−Ｏ−メチル−５−デオキシ−a−Ｄ−キシロフラノース（０．１９ｇ、０．０００６ｍｏｌ）の溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．１ｇ、０．０００６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で３時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、８８：１２）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イル］−３−Ｏ−メチル−５−デオキシ−a−Ｄ−キシロフラノース（１７５）が得られる。
表２７
【０４４０】
【表２９】
2011509289.tif 000179
【０４４１】
実施例１７６
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛（４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−４−メチル｝−１−イル］−３−Ｏ−ベンジル−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０４４２】
【化１２５】
2011509289.tif 000180
【０４４３】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４７３ｍＬ、０．０１６ｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−キシロフラノース（３．０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。臭化ベンジル（１．８６ｍｌ、０．０１６ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、この溶液を室温でゆっくりと反応混合物に添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣に脱塩水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を脱塩水（１×１０ｍＬ）に続いてブライン溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ２３０〜４００メッシュ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、７０：３０）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０４４４】
【化１２６】
2011509289.tif 000181
【０４４５】
ピリジン（０．２４ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−キシロフラノース（０．５ｇ、０．００２ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３９ｍＬ、０．００２ｍｏｌ）を滴下し、次いで室温で４５分間撹拌する。脱塩水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンを分離し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ジクロロメタン層を減圧下で除去すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−キシロフラノースのトリフルオロ−メタンスルホン酸エステルが得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
【０４４６】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．５４ｍＬ、０．００４ｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５０ｍＬ）中の（４−メチルピぺリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（０．６３５ｇ、０．００２ｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、１５分間撹拌する。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−キシロフラノースのトリフルオロ−メタンスルホン酸エステル（０．５７５ｇ、０．００１ｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、脱塩水（２０ｍＬ）を残渣に加え、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチル層を減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、２５：７５）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（４−メチル）｝−１−イル］−３−Ｏ−ベンジル−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０４４７】
【化１２７】
2011509289.tif 000182
【０４４８】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．０６ｇ、５０％ウェット）をエタノール（１０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（４−メチル）｝−１−イル］−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−５−デオキシキシロフラノース（０．３ｇ、０．０００６ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を３０分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−（４−メチル）｝−１−イル］−３−Ｏ−ベンジル−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程ＩＶ
スキーム：
【０４４９】
【化１２８】
2011509289.tif 000183
【０４５０】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．０００５ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−（４−メチル）｝−１−イル］−３−Ｏ−ベンジル−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（０．２２ｇ、０．０００６ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．０９ｇ、０．０００５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で３時間加熱する。脱塩水（１０ｍＬ）を０〜５℃で反応混合物に加え、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチル層を除去すると褐色の固体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９３：７）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛（４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イル］−３−Ｏ−ベンジル−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（１７６）が得られる。
表２８
【０４５１】
【表３０】
2011509289.tif 000184
【０４５２】
実施例１７７
２−｛４−［２−（２−（Ｓ）−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−４−メチルピぺリジン−１−イル｝−Ｎ−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−２−オキソ−アセトアミドの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０４５３】
【化１２９】
2011509289.tif 000185
【０４５４】
ピリジン（５．０４ｍＬ、０．０６３ｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（７０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−キシロフラノース（７．０ｇ、０．０３７ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．９４ｍＬ、０．０４８ｍｏｌ）を滴下し、次いで室温で２時間撹拌する。脱塩水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ジクロロメタン層を減圧下で除去すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−α−Ｄ−５−デオキシキシロフラノースが得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
【０４５５】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（２．０９ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１５ｍＬ）中のベンジルアミン（１．３ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。アセトニトリル（１５ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−α−Ｄ−５−デオキシキシロフラノース（３．０ｇ、０．００９ｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、脱塩水（２０ｍＬ）を残渣に加え、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチル層を減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：ジクロロメタン、９５：５）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−（ベンジルアミノメチル）−α−Ｄ−５−デオキシキシロフラノースが得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０４５６】
【化１３０】
2011509289.tif 000186
【０４５７】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．７２ｇ、５０％ウェット）をエタノール（２０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−（ベンジルアミノメチル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（１．８ｇ、０．００７ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を水素圧力下で２時間撹拌する。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−（アミノメチル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０４５８】
【化１３１】
2011509289.tif 000187
【０４５９】
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２４ｇ、０．００２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−オキソ−酢酸（０．５８ｇ、０．００２ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５２ｇ、０．００３ｍｏｌ）に続いて１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−（アミノメチル）−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（０．３４ｇ、０．００２ｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、反応混合物に脱塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１×１０ｍＬ）に続いて２（Ｎ）塩酸溶液（１×５ｍＬ）で洗浄する。最後に、有機層を脱塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ２３０〜４００メッシュ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、２５：７５）で精製すると、［１−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノオキサリル］−４−メチルピぺリジン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルが得られる。
工程ＩＶ
スキーム：
【０４６０】
【化１３２】
2011509289.tif 000188
【０４６１】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．１３６ｇ、５０％ウェット）をエタノール（１０ｍＬ）中の［１−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノオキサリル］−４−メチルピぺリジン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．６８ｇ、０．００１ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を３０分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると、２−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−２−オキソ−アセトアミドが得られる。
工程ＩＶ
スキーム：
【０４６２】
【化１３３】
2011509289.tif 000189
【０４６３】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イルメチル）−２−オキソ−アセトアミド（０．４８ｇ、０．００１ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．２１ｇ、０．００１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で３時間加熱する。脱塩水（１０ｍＬ）を０〜５℃で反応混合物に加え、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し（２×２０ｍＬ）、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを除去すると褐色の固体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９２：８）で精製すると、２−｛４−［２−（２−（Ｓ）−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−４−メチルピぺリジン−１−イル｝−Ｎ−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−２−オキソ−アセトアミド（１７７）が得られる。
表２９
【０４６４】
【表３１】
2011509289.tif 000190
【０４６５】
実施例１７８
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（Ｎ−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル−Ｎ`−エトキシカルボニル）−（４−メチル）｝−１−イル］−５−デオキシ−a−Ｄ−キシロフラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０４６６】
【化１３４】
2011509289.tif 000191
【０４６７】
トリエチルアミン（０．７９ｍＬ、０．００６ｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル｝−１−イル］−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（２．０ｇ、０．００５ｍｏｌ）の溶液に加える。塩化アセチル（０．３７ｍＬ、０．００５ｍｏｌ）に続いて４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ、０．０００８ｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと加え、次いで反応混合物を室温で４５分間撹拌する。脱塩水（５ｍＬ）を反応混合物に加え、減圧下で濃縮する。再び脱塩水（２０ｍＬ）を残渣に加え、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１×２０ｍＬ）に続いて脱塩水（１×２０ｍＬ）およびブライン溶液（１×２０ｍＬ）でそれぞれ洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９５：５）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル｝−１−イル］−３−アセチル−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０４６８】
【化１３５】
2011509289.tif 000192
【０４６９】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．３６ｇ、５０％ウェット）をエタノール（２０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル｝−１−イル］−３−アセチル−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（１．８ｇ、０．００４ｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温にて１時間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル｝−１−イル］−３−アセチル−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースが得られ、これを精製しないで次の工程で使用する。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０４７０】
【化１３６】
2011509289.tif 000193
【０４７１】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．６２ｍＬ、０．００４ｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル｝−１−イル］−３−アセチル−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（１．３ｇ、０．００４ｍｏｌ）の溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．６２ｇ、０．００４ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で３時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、脱塩水（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９０：１０）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イル］−３−アセチル−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程ＩＶ：
スキーム：
【０４７２】
【化１３７】
2011509289.tif 000194
【０４７３】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．０００９ｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イル］−３−アセチル−α−Ｄ−５−デオキシキシロフラノース（０．３５ｇ、０．０００８ｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加える。クロロギ酸エチル（０．０８ｍＬ、０．０００８ｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で３０分間撹拌する。脱塩水（５ｍＬ）を反応混合物に加え、減圧下で濃縮する。再び脱塩水（１０ｍＬ）を残渣に加え、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９５：５）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（Ｎ−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル−Ｎ`−エトキシカルボニル）−（４−メチル）｝−１−イル］−３−アセチル−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程Ｖ
スキーム：
【０４７４】
【化１３８】
2011509289.tif 000195
【０４７５】
炭酸カリウム（０．０２ｍＬ、０．０００２ｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を室温で１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（Ｎ−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル−Ｎ’−エトキシカルボニル）−（４−メチル）｝−１−イル］−３−アセチル−５−デオキシ−a−Ｄ−キシロフラノース（０．１６ｇ、０．０００３ｍｏｌ）のエタノール溶液（１５ｍＬ）に加え、１時間３０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で３５℃にて濃縮し、脱塩水（１０ｍＬ）を残渣に加え、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ジクロロメタンを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：メタノール、９５：５）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（Ｎ−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル−Ｎ’−エトキシカルボニル）−（４−メチル）｝−１−イル］−５−デオキシ−a−Ｄ−キシロフラノース（１７８）が得られる。
【０４７６】
実施例１７９〜１８２の化合物は、実施例１７８の手法と同様の手法に従って調製する。
表３０
【０４７７】
【表３２】
2011509289.tif 000196
【０４７８】
実施例１８３
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イル］−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０４７９】
【化１３９】
2011509289.tif 000197
【０４８０】
トリエチルアミン（４．３８ｍＬ、０．０３２ｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−キシロフラノース（５．０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、塩化アセチル（１．６８ｍＬ、０．０２４ｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと加える。４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｇ、０．００４ｍｏｌ）を加え、反応混合物を０〜５℃で４５分間加熱する。脱塩水（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、減圧下で濃縮する。再び脱塩水（１０ｍＬ）を残渣に加え、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１×２０ｍＬ）に続いて脱塩水（１×２０ｍＬ）およびブライン溶液（１×２０ｍＬ）でそれぞれ洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、５０：５０）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−アセチル−α−Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０４８１】
【化１４０】
2011509289.tif 000198
【０４８２】
塩化オキサリル（２．８２ｍＬ、０．０３３ｍｏｌ）を−７８℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（３．０５ｇ、０．０４３ｍｏｌ）の溶液に１０分間にわたって加え、次いで１５分間撹拌する。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−アセチル−a−Ｄ−キシロフラノース（２．５ｇ、０．０１０ｍｏｌ）の溶液を−７８℃で反応混合物にゆっくりと加え、１時間３０分間−７８℃で撹拌する。トリエチルアミン（１０．５７ｇ、０．０７６ｍｏｌ）を１０分間にわたって加え、−７８℃で２０分間撹拌する。次いで反応混合物を−６０℃まで昇温させ、エタノール：水混合液（４：１）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．８２ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の溶液（４０ｍＬ）を反応混合物に加える。次いで反応混合物を−２０℃で２０分間にわたり昇温させる。脱塩水（１５ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１×２５ｍＬ）に続いてブライン溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ジクロロメタンを減圧下で除去すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−アセチル−a−Ｄ−リボフラノースが得られ、これを精製しないでそのまま次の工程で使用する。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０４８３】
【化１４１】
2011509289.tif 000199
【０４８４】
炭酸カリウム（０．７２ｇ、０．００５ｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を室温で１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−アセチル−a−Ｄ−リボフラノース（４．８２ｇ、０．０２１ｍｏｌ）のエタノール溶液（５０ｍＬ）に加え、３０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で３５℃にて濃縮し、残渣にジクロロメタンを加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ジクロロメタンを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：メタノール、９５：５）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−a−Ｄ−リボフラノースが得られる。
工程ＩＶ
スキーム：
【０４８５】
【化１４２】
2011509289.tif 000200
【０４８６】
ピリジン（１．７５ｍＬ、０．０２２ｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−a−Ｄ−リボフラノース（２．４３ｇ、０．０１３ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．５４ｍＬ、０．０１５ｍｏｌ）をゆっくりと加え、０〜５℃で４０分間撹拌する。脱塩水（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を脱塩水（１×１５ｍＬ）に続いてブライン溶液（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ジクロロメタンを減圧下で除去すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−a−Ｄ−リボフラノースのトリフラート誘導体が得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
【０４８７】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（５．１８ｍＬ、０．０３０ｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）中の４−メチルピペリジン−４−イル−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（４．４５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の不均一混合液に加え、次いで室温で１０分間撹拌する。アセトニトリル（１５ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−a−リボフラノース（３．８７ｇ、０．０１２ｍｏｌ）のトリフラート誘導体の溶液を反応混合物に加え、８５℃で１．５時間加熱する。反応混合物を減圧下で４５℃にて濃縮し、残渣に脱塩水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９５：５）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル｝−１−イル］−５−デオキシ−a−Ｄ−リボフラノースが得られる。
工程Ｖ
スキーム：
【０４８８】
【化１４３】
2011509289.tif 000201
【０４８９】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、５０％ウェット）をエタノール（１５ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル｝−１−イル］−５−デオキシ−a−Ｄ−リボフラノース（０．３２ｇ、０．０００８ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を室温にて３０分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル）｝−１−イル］−５−デオキシ−a−Ｄ−リボフラノースが得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
工程ＶＩ
スキーム：
【０４９０】
【化１４４】
2011509289.tif 000202
【０４９１】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．０００７ｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル）｝−１−イル］−β−５−デオキシリボフラノース（０．２１ｇ、０．０００７ｍｏｌ）の溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．１２ｇ、０．０００７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で３時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、８８：１２）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イル］−５−デオキシ−a−Ｄ−リボフラノース（１８３）が得られる。
表３１
【０４９２】
【表３３】
2011509289.tif 000203
【０４９３】
実施例１８４
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イル］−３−（メトキシカルボニル）−５−デオキシ−a−Ｄ−リボフラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０４９４】
【化１４５】
2011509289.tif 000204
【０４９５】
トリエチルアミン（０．２ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル｝−１−イル］−β−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース（０．４４ｇ、０．００１ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。クロロギ酸メチル（０．１ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）に続いて４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ、０．０００２ｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと加え、１時間室温で撹拌する。脱塩水（５ｍＬ）を反応混合物に加え、減圧下で濃縮する。再び脱塩水（５ｍＬ）を残渣に加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を脱塩水（１×２０ｍＬ）に続いてブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、７０：３０）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル｝−１−イル］−３−（メトキシカルボニル）−５−デオキシ−a−Ｄ−リボフラノースが得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０４９６】
【化１４６】
2011509289.tif 000205
【０４９７】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．０７ｇ、５０％ウェット）をエタノール（１５ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル｝−１−イル］−３−（メトキシカルボニル）−β−５−デオキシリボフラノース（０．３３ｇ、０．０００７ｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温にて３０分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル）｝−１−イル］−３−（メトキシカルボニル）−５−デオキシ−a−Ｄ−リボフラノースが得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０４９８】
【化１４７】
2011509289.tif 000206
【０４９９】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．０００６ｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル）｝−１−イル］−３−（メトキシカルボニル）−５−デオキシ−a−Ｄ−リボフラノース（０．２３ｇ、０．０００７ｍｏｌ）の溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．１ｇ、０．０００６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で３時間加熱する。反応混合物を減圧下で６０℃にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９３：７）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イル］−３−（メトキシカルボニル）−５−デオキシ−a−Ｄ−リボフラノース（１８４）が得られる。
表３２
【０５００】
【表３４】
2011509289.tif 000207
【０５０１】
実施例１８５
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イル］−３，５−ジデオキシ−a−Ｌ−アラビノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０５０２】
【化１４８】
2011509289.tif 000208
【０５０３】
ピリジン（２．９ｍＬ、０．０３５ｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−アセチル−ａ−Ｄ−キシロフラノース（４．８ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．５ｍＬ、０．０２７ｍｏｌ）をゆっくりと加え、３０分間０〜５℃で撹拌する。脱塩水（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を脱塩水（１×５０ｍＬ）に続いてブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ジクロロメタンを減圧下で除去すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−アセチル−a−Ｄ−キシロフラノースのトリフラート誘導体が得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
【０５０４】
フッ化テトラブチルアンモニウム（５１．０ｍＬ、０．０５１ｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）を室温でテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−アセチル−a−Ｄ−キシロフラノースのトリフラート誘導体（８．１ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、４時間３０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で４５℃にて濃縮し、脱塩水（５０ｍＬ）を残渣に加え、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を脱塩水（２×５０ｍＬ）に続いてブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、２０：８０）で精製すると、２（Ｒ），３（Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−アセトキシメチル−２，３−ジヒドロフランが得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０５０５】
【化１４９】
2011509289.tif 000209
【０５０６】
炭酸カリウム（０１．２８ｇ、０．００９ｍｏｌ）の水溶液（１２ｍＬ）を室温で２（Ｒ），３（Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−アセトキシメチル−２，３−ジヒドロフラン（４．０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）のメタノール溶液（２８ｍＬ）に加え、３０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で３５℃にて濃縮する。脱塩水（４０ｍＬ）を残渣に加え、水層を固体の塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し（１×４０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると、２（Ｒ），３（Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロフランが得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０５０７】
【化１５０】
2011509289.tif 000210
【０５０８】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（４．５ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２（Ｒ），３（Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロフラン（１．５ｇ、０．００９ｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．６８ｍＬ、０．００９ｍｏｌ）をゆっくりと加え、３０分間０〜５℃で撹拌する。脱塩水（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を脱塩水（１×１５ｍＬ）に続いてブライン溶液（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ジクロロメタンを減圧下で３０℃にて除去すると、２（Ｒ），３（Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロフランのメシラート誘導体が得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
【０５０９】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（４．４５ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中の４−メチルピペリジン−４−イル−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（２．９３ｇ、０．０１ｍｏｌ）の不均一混合液に加え、室温で１０分間撹拌する。アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２（Ｒ），３（Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロフランのメシラート誘導体（２．１５ｇ、０．００９ｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、室温で１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で４０℃にて濃縮し、残渣に脱塩水（３０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を脱塩水（１×４０ｍＬ）に続いてブライン溶液（１×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９６：４）で精製すると、２（Ｒ），３（Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−（４−メチル）｝−１−イル−メチル］−２，３−ジヒドロフランが得られる。
工程ＩＶ
スキーム：
【０５１０】
【化１５１】
2011509289.tif 000211
【０５１１】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ、５０％ウェット）をエタノール（２０ｍＬ）中の２（Ｒ），３（Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−（４−メチル）｝−１−イル−メチル］−２，３−ジヒドロフラン（０．６２ｇ、０．０００２ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を室温にて２時間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル｝−１−イル］−３，５−ジデオキシ−a−Ｌ−アラビノースが得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
工程Ｖ
スキーム：
【０５１２】
【化１５２】
2011509289.tif 000212
【０５１３】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．０００９ｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−アミノ−４−メチル｝−１−イル］−３，５−ジデオキシ−a−Ｌ−アラビノース（０．２８ｇ、０．００１ｍｏｌ）の溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．１６ｇ、０．０００９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で３時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、８６：１４）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イル］−３，５−ジデオキシ−a−Ｌ−アラビノース（１８５）が得られる。
表３３
【０５１４】
【表３５】
2011509289.tif 000213
【０５１５】
実施例１８６
２−（Ｒ），３−（Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロフランの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０５１６】
【化１５３】
2011509289.tif 000214
【０５１７】
５％Ｐｄ／Ｃ（１．２８ｇ、５０％ウェット）をエタノール（３０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２ｇ、０．００９ｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温にて１時間３０分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られ、これを精製しないでそのまま次の工程で使用する。
工程ＩＩ
スキーム：
【０５１８】
【化１５４】
2011509289.tif 000215
【０５１９】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、０．００７ｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６５ｇ、０．００８ｍｏｌ）の溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（１．２ｇ、０．００７ｍｏｌ）を反応混合物に加え、７５℃で３時間３０分間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、脱塩水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９５：５）で精製すると、４−［２−（２−（Ｓ）−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ］−４−メチルピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られる。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０５２０】
【化１５５】
2011509289.tif 000216
【０５２１】
１，４−ジオキサン（６．８ｍＬ）中の塩酸（４Ｍ）を４−［２−（２−（Ｓ）−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ］−４−メチルピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、０．００５ｍｏｌ）に加え、室温で３０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣にジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、室温で１５分間撹拌する。次いでジエチルエーテルをデカンテーションし、残渣を減圧下で乾燥させると、１−［２−（４−メチルピペリジン−４−イルアミノ）アセチル］ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリルが二塩酸塩として得られる。
工程ＩＶ
スキーム：
【０５２２】
【化１５６】
2011509289.tif 000217
【０５２３】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、０．００６ｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（Ｒ），３−（Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロフラン（０．３５ｇ、０．００２ｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．１６ｍＬ、０．００２ｍｏｌ）をゆっくりと加え、３０分間０〜５℃で撹拌する。脱塩水（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を脱塩水（１×１０ｍＬ）に続いてブライン溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ジクロロメタンを減圧下で３０℃にて除去すると、２−（Ｒ），３−（Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロフランのメシラート誘導体が得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
【０５２４】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（１．３８ｍＬ、０．００８ｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中の１−［２−（４−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル二塩酸塩（０．７７ｇ、０．００２ｍｏｌ）の不均一混合液に加え、室温で１０分間撹拌する。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−（Ｒ），３−（Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロフランのメシラート誘導体（０．５ｇ、０．００２ｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、５５℃で１時間３０分間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、脱塩水（２０ｍＬ）を残渣に加え、水層をジクロロメタンで抽出する（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ジクロロメタンを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９３：７）で精製すると、２−（Ｒ），３−（Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−［ピペリジン−｛４−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（４−メチル）｝−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロフラン（１８６）が得られる。
表３４
【０５２５】
【表３６】
2011509289.tif 000218
【０５２６】
実施例１８７
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−［ピペリジン−｛４−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（１−カルボニル−４メチル）｝−１−イル］−α−Ｄ−キシロフラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０５２７】
【化１５７】
2011509289.tif 000219
【０５２８】
トリエチルアミン（０．７２ｍＬ、０．００５ｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−アセチル−α−Ｄ−キシロフラノース（１．０ｇ、０．００４ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．９５６ｇ、０．００５ｍｏｌ）を少しずつ１０分間にわたって加え、次いで６０℃で１．５時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（４−メチルピぺリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（１．３５ｇ、０．００５ｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７２ｍＬ、０．００５ｍｏｌ）との不均一混合物を反応混合物に加える。反応混合物を再び６０℃で１．５時間加熱し、室温まで冷却し、脱塩水（１５ｍＬ）を反応混合物に加える。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を５％水酸化ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）に続いて脱塩水（１×１５ｍＬ）およびブライン溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、５５：４５）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−［ピペリジン−｛（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−（１−カルボニル−４−メチル）｝１−イル］−５−アセチル−α―Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０５２９】
【化１５８】
2011509289.tif 000220
【０５３０】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．１７２ｇ、５０％ウェット）をエタノール（１０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−［ピペリジン−｛（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−（１−カルボニル）｝１−イル］−５−アセチル−α―Ｄ−キシロフラノース（０．８６ｇ、０．０２ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を４５分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−［ピペリジン−｛（４−アミノ）−（１−カルボニル−４−メチル）｝１−イル］−５−アセチル−α―Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０５３１】
【化１５９】
2011509289.tif 000221
【０５３２】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、０．００２ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−［ピペリジン−｛（４−アミノ）−（１−カルボニル）｝１−イル］−５−アセチル−α―Ｄ−キシロフラノース（０．７ｇ、０．００２ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．２７ｇ、０．００２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で４時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９４：６）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−［ピペリジン−｛４−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（１−カルボニル−４−メチル）｝−１−イル］−５−アセチル−α−Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程ＩＶ
スキーム：
【０５３３】
【化１６０】
2011509289.tif 000222
【０５３４】
水酸化リチウム（０．０２４ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）の水溶液（１．０ｍＬ）を１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−［ピペリジン−｛４−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（１−カルボニル）｝−１−イル］−５−アセチル−α−Ｄ−キシロフラノース（０．３６７ｇ、０．００１ｍｏｌ）の撹拌エタノール溶液（３ｍＬ）に加え、室温で１０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に脱塩水（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９５：５）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−［ピペリジン−｛４−（アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（１−カルボニル−４−メチル）｝−１−イル］−α−Ｄ−キシロフラノース（１８７）が得られる。
表３５
【０５３５】
【表３７】
2011509289.tif 000223
【０５３６】
実施例１８８
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（１−カルボニル−４−メチル）｝−１−イル］−５−メチル−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０５３７】
【化１６１】
2011509289.tif 000224
【０５３８】
トリエチルアミン（７．３２ｍＬ、０．０５３ｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−キシロフラノース（５．０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８．０ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を少しずつ加える。次いで反応混合物を室温で４時間撹拌する。脱塩水（３０ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を脱塩水（１×５０ｍＬ）に続いてブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にジクロロメタンを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、４０：６０）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−キシロフラノースの５−Ｏ−トシル誘導体が得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０５３９】
【化１６２】
2011509289.tif 000225
【０５４０】
水素化アルミニウムリチウム（２．５ｇ、０．０６５ｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−キシロフラノースの５−Ｏ−トシル誘導体（３．２ｇ、０．００９ｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を８０℃で１．５時間加熱する。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）に続いて氷冷した脱塩水（３０ｍＬ）をそれぞれゆっくりと反応混合物に加える。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄する。有機層をろ液から分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、４５：５５）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−メチル−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０５４１】
【化１６３】
2011509289.tif 000226
【０５４２】
トリエチルアミン（１ｍＬ、０．００７ｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１５ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−メチル−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（１．１ｇ、０．００４ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。クロロギ酸４−ニトロフェニル（１．２３ｇ、０．００６ｍｏｌ）を１０分間にわたり反応混合物に少しずつ加え、４５℃で３時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に脱塩水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を５％水酸化ナトリウム氷冷水溶液に続いて脱塩水（１×５０ｍＬ）およびブライン溶液（１×５０ｍＬ）でそれぞれ洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：トルエン、５：９５）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−５−メチル−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程ＩＶ
スキーム：
【０５４３】
【化１６４】
2011509289.tif 000227
【０５４４】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．４３ｍＬ、０．００２ｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中の４−メチルピペリジン−４−イル−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（０．５７ｇ、０．００２ｍｏｌ）の不均一混合液に加え、室温で１０分間撹拌する。アセトニトリル（５ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−５−メチル−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（０．６ｇ、０．００１ｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、１時間４５℃で撹拌する。反応混合物を減圧下で４５℃にて濃縮し、残渣に脱塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を氷冷した５％水酸化ナトリウム水溶液に続いて脱塩水（１×５０ｍＬ）およびブライン溶液（１×５０ｍＬ）でそれぞれ洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、４０：６０）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−カルボニル−４−メチル｝−１−イル］−５−メチル−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースが得られる。
工程Ｖ
スキーム：
【０５４５】
【化１６５】
2011509289.tif 000228
【０５４６】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ、５０％ウェット）をエタノール（１５ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−［ピペリジン−｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−カルボニル−４−メチル｝−１−イル］−５−メチル−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（０．６ｇ、０．００１ｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温にて１時間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、エタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄する。合わせたエタノールを減圧下で除去すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−［ピペリジン−｛４−アミノ−１−カルボニル−４−メチル｝−１−イル］−５−メチル−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノースが得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
工程ＶＩ
スキーム：
【０５４７】
【化１６６】
2011509289.tif 000229
【０５４８】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−［ピペリジン−｛４−アミノ−１−カルボニル−４−メチル｝−１−イル］−５−メチル−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（０．４１ｇ、０．００１ｍｏｌ）の溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．２ｇ、０．００１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で３時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９５：５）で精製すると、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−［ピペリジン−｛４−アミノアセチルピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）−（１−カルボニル−４−メチル）｝−１−イル］−５−メチル−５−デオキシ−α−Ｄ−キシロフラノース（１８８）が得られる。
表３６
【０５４９】
【表３８】
2011509289.tif 000230
【０５５０】
実施例１８９
４−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（２，２，７，７−テトラメチル−テトラヒドロ−ビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ；４’，５’−ｄ］ピラン−３ａ−イルメチル）−アミドの調製
工程Ｉ
スキーム：
【０５５１】
【化１６７】
2011509289.tif 000231
【０５５２】
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６９ｍＬ、０．００４ｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−アミノメチル−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース（０．８４５ｇ、０．００３ｍｏｌ）とシクロヘキサンカルボン酸４−ベンジルオキシカルボニルアミノ（０．９ｇ、０．００３ｍｏｌ）との撹拌溶液に加える。触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ）を反応混合物に加え、１５時間室温で撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール、９７：３）で精製すると、｛４−［（２，２，７，７−テトラメチル−テトラヒドロ−ビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ；４’，５’−ｄ］ピラン−３ａ−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸が得られる。
工程ＩＩ
スキーム：
【０５５３】
【化１６８】
2011509289.tif 000232
【０５５４】
５％Ｐｄ／Ｃ（０．４０８ｇ、５０％ウェット）をメタノール（２０ｍＬ）中の｛４−［（２，２，７，７−テトラメチル−テトラヒドロ−ビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ；４’，５’−ｄ］ピラン−３ａ−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸（１．３６ｇ、０．００３ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を４５分間水素ガスでバブリングする。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、メタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄する。合わせたメタノールを減圧下で除去すると、４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（２，２，７，７−テトラメチル−テトラヒドロ−ビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ；４’，５’−ｄ］ピラン−３ａ−イルメチル）−アミドが得られる。
工程ＩＩＩ
スキーム：
【０５５５】
【化１６９】
2011509289.tif 000233
【０５５６】
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、０．００２ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（２，２，７，７−テトラメチル−テトラヒドロ−ビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ；４’，５’−ｄ］ピラン−３ａ−イルメチル）−アミド（１．０ｇ、０．００３ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル（０．３７４ｇ、０．００２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１．５時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水、９４：５：１）で精製すると、４−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸（２，２，７，７−テトラメチル−テトラヒドロ−ビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ；４’，５’−ｄ］ピラン−３ａ−イルメチル）−アミド（１８９）が得られる。
【０５５７】
実施例１９０および１９１の化合物は、実施例１８９の手法と同様の手法に従って調製する。
表３７
【０５５８】
【表３９】
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【０５５９】
本発明の化合物の生物活性の測定
哺乳類での上記の症状の治療における式Ｉの化合物の有用性は、下に記載の生体外アッセイを含む当業者に公知の通常のアッセイにおいて実証され得る。
インビトロＤＰＰ４阻害試験：
ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、２００３年、第４６巻、１３号から適応させた次のアッセイによって生体外で実証され得る。アッセイ系は、２５μｌのラット血漿、２０ｍＭのＭｇＣｌ2、試験化合物、５０ｕＭの基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ、および緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＢＳＡ、ｐＨ７．８）を１００μｌの総反応容量で含む。試験化合物を１０分間３７℃で血漿およびＭｇＣｌ2を用いて前培養し、続いて基質の添加後２０分間さらに培養した。対照としてベヒクルを用いてこの実験を繰り返した。試料中で遊離したＡＭＣ（７−アミノ−４−メチルクマリン）を標準ＡＭＣプロットから励起波長３５５ｎｍおよび放射波長４６２ｎｍでマルチラベルカウンター中で定量した。各試料中のＤＰＰ４活性を、放出されたＡＭＣピコモル／ｍｇ／分として表した。血漿タンパク質をロウリー（Lowry）法により推定した。
【０５６０】
次の表３８は、本発明の典型的な化合物に対して測定したＩＣ５０値を示す。
表３８
【０５６１】
【表４０】
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【０５６２】
次の表３９は、典型的な本発明の化合物に対して測定した、ＤＰＰ７、ＤＰＰ８、およびＤＰＰ９活性のパーセント阻害率を示す。
表３９
【０５６３】
【表４１】
2011509289.tif 000236
【国際調査報告】
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2011509289.tif 000248
2011509289.tif 000249