(57)【要約】本発明は、ＣＣＲ５レセプターのモデュレーションが関係する障害を含めた、多様な障害の処置に有用な、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書において同義である］で示されるピペリジン誘導体に関する。この誘導体により治療又は予防されうる障害には、ＨＩＶ感染及び遺伝学的に関係するレトロウイルス感染（及び結果として生じる後天性免疫不全症候群、ＡＩＤＳ）、関節リウマチ、実質臓器移植拒絶反応（移植片対宿主病）、喘息及びＣＯＰＲが挙げられる。
2011519888.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１１】
2011519888.tif 000022
［式中、
Ｒ１は、テトラヒドロピラニル−メチル、テトラヒドロフラニル−メチル、４−Ｃ１−６アルコキシ−シクロヘキシルメチル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、又はＩＩａ〜ＩＩｄ
【化１２】
2011519888.tif 000023
（ここで、
Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６ハロアルキルであり；
該シクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルキル、オキソ、及びハロゲンから成る群より独立して選択される１〜３個の基で独立して置換されている）であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、又はＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ３は、（ａ）〜（ｅ）及び（ｆ）：
（ａ）４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル；
（ｂ）４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル；
（ｃ）２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル；
（ｄ）６−シアノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル；
（ｅ）２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；
（ｆ）１，２，４−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物；或いはそのジアステレオマー混合物、鏡像異性体若しくは精製された鏡像異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、場合によりＣ１−６アルコキシにより置換されたシクロヘキシルであり；
Ｒ２が、ｎ−Ｂｕであり；
Ｒ３が、（ａ）、（ｃ）又は（ｄ）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、テトラヒドロピラニル−メチル又はテトラヒドロフラニル−メチルであり；
Ｒ２が、ｎ−Ｂｕであり；
Ｒ３が、（ａ）、（ｃ）又は（ｄ）である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、テトラヒドロピラン−４−イル−メチルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、テトラヒドロフラン−３−イル−メチルである、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ＩＩａであり；
Ｒ２が、ｎ−Ｂｕであり；
Ｒ３が、（ａ）、（ｃ）又は（ｄ）であり；
Ｒ４が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５又はＣ１−６アシルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（４−エトキシ−シクロヘキシルメチル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン；
５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン；
５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（４−メトキシ−シクロヘキシルメチル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン；
５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン；
３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン；
４−｛１−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−４−オキソ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（４−エトキシ−シクロヘキシルメチル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン；
５−ブチル−９−［１−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）メチル］−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン；
５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン；
５−ブチル−９−［１−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン；
５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン；
５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン；
５−｛４−［７−ブチル−１０−オキソ−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
５−ブチル−９−［１−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）メチル］−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン；
５−ブチル−９−［１−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
から成る群より選択される、請求項１記載の化合物；或いはそのジアステレオマー混合物、鏡像異性体若しくは精製された鏡像異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）感染の処置、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの処置のための医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）感染、ＡＩＤＳ又はＡＲＣの処置のための医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物及び少なくとも一つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項１２】
本明細書前記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ５レセプターリガンドの結合のモデュレーションが有益な種々の障害の処置に有用な３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン化合物に関する。さらに詳細には、新規な９−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン化合物、該化合物を含有する組成物、並びにそのような化合物及び組成物の使用に関する。この化合物により治療又は予防することのできる障害には、ＨＩＶ−１（及び結果として生じる後天性免疫不全症候群、ＡＩＤＳ）、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び移植臓器の拒絶反応が挙げられる。
【０００２】
本発明の化合物は、ケモカインＣＣＲ５レセプターの活性をモデュレーションする。ＣＣＲ５レセプターは、２個の隣接システイン残基を構造的な特徴とする大きなファミリーのケモカインレセプターのサブセットのメンバーである。ヒトのケモカインには、アミノ酸５０〜１２０残基の構造的に相同な約５０種の小型タンパク質が含まれる（M. Baggiolini et al., Ann. Rev. Immunol. 1997 15:675-705）。ケモカインは、炎症部位でマクロファージ、単球、好酸球、好中球、線維芽細胞、血管内皮細胞、平滑筋細胞、及びマスト細胞などの多種多様な細胞により放出される炎症促進性ペプチドである（Luster, New Eng. J Med. 1998 338:436-445及びRollins, Blood 1997 90:909-928に総説されている）。「ケモカイン」という名は、「chemotactic cytokine（走化性サイトカイン)」の短縮形である。ケモカインは、白血球を様々な組織に誘引する（炎症及び感染に対する不可欠な反応である）ことのできる白血球走化性タンパク質のファミリーである。ケモカインは、２個のアミノ末端システイン残基が直接隣接しているか（ＣＣファミリー）、又は１個のアミノ酸により隔てられている（ＣＸＣファミリー）かに基づいて二つのサブファミリーに分類することができる。インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）及びメラノーマ成長刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）などのＣＸＣケモカインは、主に好中球及びＴリンパ球に対して走化性であるが、一方でＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）、ＭＩＰ−１α（ＣＣＬ３、マクロファージ炎症性タンパク質）、ＭＩＰ−１β（ＣＣＬ４）、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、及びＭＣＰ−５）及びエオタキシン（−１及び−２）などのＣＣケモカインは、数ある種類の細胞の中で、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、樹状細胞、及び好塩基球に対して走化性である。
【０００３】
ＣＣＲ５レセプターを刺激することのできる天然ケモカインには、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びＲＡＮＴＥＳが挙げられる。
【０００４】
したがって、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びＲＡＮＴＥＳなどのケモカインの、これらのレセプターへの結合を阻害する薬物、例えばケモカインレセプターアンタゴニストは、ターゲット細胞に対するＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びＲＡＮＴＥＳなどのケモカインの作用を阻害する医薬品として有用でありうる。ＣＣＲ５の機能をモデュレーションする化合物の同定は、炎症状態及びＣＣＲ５レセプターに関連する疾患を処置するための薬理学的薬剤の開発に向けた、優れたドラッグデザインアプローチになる。
【０００５】
巨大分子、タンパク質及びペプチドに関連する薬物動態の課題は、ＣＣＲ５の低分子量アンタゴニストを同定するためのプログラムの確立を招いた。ケモカインモデュレーターを同定するための努力が総説されている（W. Kazmierski et al. Biorg Med. Chem. 2003 11 :2663-76; L. Agrawal and G. Alkhatib, Expert Opin. Ther. Targets 2001 5(3):303-326; Chemokine CCR5 antagonists incorporating 4-aminopiperidine scaffold, Expert Opin. Ther. Patents 2003 13(9): 1469-1473; M. A. Cascieri and M. S. Springer, Curr. Opin. Chem. Biol. 2000 4:420-426、及びそれらに引用された参考文献）。
【０００６】
２００５年８月１１日に公開された米国特許出願公開第２００５０１７６７０３号において、S. D. Gabrielらは、ＣＣＲ５レセプターアンタゴニストである１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン及び１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン誘導体を開示した。
【０００７】
本発明は、式Ｉ
【０００８】
【化１】
2011519888.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、テトラヒドロピラニル−メチル、テトラヒドロフラニル−メチル、４−Ｃ１−６アルコキシ−シクロヘキシルメチル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、又はＩＩａ〜ＩＩｄ
【０００９】
【化２】
2011519888.tif 000004
（ここで、
Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６ハロアルキルであり；
該シクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルキル、オキソ、及びハロゲンから成る群より独立して選択される１〜３個の基で独立して置換されている）であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、又はＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ３は、（ａ）〜（ｅ）及び（ｆ）：
（ａ）４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル；
（ｂ）４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル；
（ｃ）２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル；
（ｄ）６−シアノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル；
（ｅ）２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；
（ｆ）１，２，４−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル
から成る群より選択され；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物；或いはそのジアステレオマー混合物、鏡像異性体若しくは精製された鏡像異性体又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１０】
式Ｉで示される化合物は、ＨＩＶ−１ウイルスの侵入を阻害することに有用であることから、ＨＩＶ−１感染の処置に有用なＣＣＲ５レセプターアンタゴニストである。式Ｉに示されるＣＣＲ５アンタゴニストは、また、免疫反応のモデュレーションにも有用であることから、関節リウマチ、喘息、ＣＯＰＤ及び自己免疫反応によって増悪するか又は引き起こされる移植片拒絶反応などの炎症障害を処置するために使用することができる。
【００１１】
本発明は、また、少なくとも一つの担体、希釈剤又は賦形剤と混合された、式Ｉで示される化合物を含む組成物を提供し、その組成物は、ＨＩＶ−１感染、又は自己免疫活性により増悪するか若しくは引き起こされる炎症障害に悩む患者に、式Ｉで示される化合物を投与するために有用である。
【００１２】
本明細書に使用するときの「ａ」又は「ａｎ」実体という語句は、一つ又は複数のその実体を表し、例えば、「a compound」は、一つ若しくは複数の化合物又は少なくとも一つの化合物を表す。そのように、「ａ」（又は「ａｎ」）、「一つ又は複数」及び「少なくとも一つ」という用語は、本明細書において互換的に使用することができる。
【００１３】
「本明細書上記と同義の」という語句は、発明の概要又は最も範囲の広い請求項に提供される、各基についての最も広い定義を表す。以下に提供される全ての他の態様では、各態様に存在しうる置換基であって、明白に定義されていない置換基は、発明の概要に提供される最も広い定義を保持する。
【００１４】
請求項の移行句であろうと特徴部分であろうと、本明細書に使用するときの「含む」及び「含んでいる」という用語は、制限のない（open-ended）意味を有すると解釈することができる。すなわち、この用語は、「少なくとも有している」又は「少なくとも含んでいる」という語句と同義に解釈することができる。工程の文脈で使用する場合、「含んでいる」という用語は、その工程が少なくとも列挙された段階を含むが、追加的な段階を含みうることを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用する場合、「含んでいる」という用語は、その化合物又は組成物が、少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加的な特徴又は構成要素もまた含みうることを意味する。
【００１５】
「独立して」という用語は、本明細書において同じ化合物内で同じ又は異なる定義を有する可変部の存在又は不在を考慮せずに、任意の一つの場合に可変部が適用されることを示すために使用される。したがって、Ｒ”が２回出現し、「独立して炭素又は窒素」と定義される化合物では、両方のＲ’は炭素でありうるか、両方のＲ’は窒素でありうるか、又は一方のＲ”は炭素で、他方が窒素でありうる。
【００１６】
任意の可変部（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１又はＨｅｔ）が本発明に採用又は請求された化合物を表示及び説明する任意の部分又は式に１回を超えて出現する場合に、各出現でのその定義は、他の全ての出現でのその定義と独立する。また、置換基及び／又は可変部の組み合わせは、そのような化合物が安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００１７】
結合の末端の記号「＊」又は結合を経由して描かれた「------」は、それぞれ、官能基又は他の化学的部分から、それが一部分をなす分子の残りへの結合点を表す。したがって、例えば：
【００１８】
【化３】
2011519888.tif 000005
である。
【００１９】
（別個の頂点での連結とは対照的に）環系の中に描かれた結合は、その結合が任意の適切な環原子に結合しうることを示す。
【００２０】
本明細書に使用するときの「場合による」又は「場合により」という用語は、続いて記載される事象又は状況が起こりうるが、起こらなくてもよいこと、並びにその記載がその事象又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により置換された」は、場合により置換された部分が水素又は置換基を組み入れうることを意味する。
【００２１】
「場合による結合」という語句は、その結合が存在してもよいし、存在しなくてもよいこと、及びその記載に単結合、二重結合又は三重結合が含まれることを意味する。置換基が「結合」又は「不在」と呼ばれるならば、それらの置換基に連結する原子は、直接結合している。
【００２２】
「独立して」という用語は、本明細書において同じ化合物内に同じ又は異なる定義を有する可変部の存在又は不在を考慮せずに、任意の一つの場合に可変部が適用されることを示すために使用される。したがって、Ｒ”が２回出現し、「独立して炭素又は窒素」と定義される化合物では、両方のＲ’は炭素でありうるか、両方のＲ’は窒素でありうるか、又は一方のＲ”は炭素で、他方は窒素でありうる。
【００２３】
「約」という用語は、本明細書において、ほぼ、付近、概ね、又はおよそを意味するために使用される。「約」という用語が、数値範囲と共に使用される場合に、この用語は、示された数値の上下に境界を広げることによりその範囲を改変する。一般に「約」という用語は、本明細書において、２０％の変動だけ既述の値の上下に数値を改変するために使用される。
【００２４】
式Ｉで示される化合物は、互変異性を示す。互変異性化合物は、二つ以上の相互変換可能な種として存在しうる。プロトン互変異性体は、２個の原子の間で共有結合した水素原子の移動に起因する。互変異性体は、一般に、平衡状態で存在し、個別の互変異性体を単離しようとすると、通常は、化学的及び物理的性質が化合物の混合物と一致する混合物が生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドなどの多数の脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優勢であるが、一方でフェノールではエノール型が優勢である。一般的なプロトン互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が挙げられる。後者の二つは、特にヘテロアリール環及び複素環に一般的であり、本発明は、化合物の全ての互変異性形態を包含する。
【００２５】
本明細書に使用される技術用語及び科学用語は、特に定義しない限り、本発明が属する技術分野の技術者に一般に理解される意味を有する。本明細書において当業者に公知の様々な方法及び材料が参照される。薬理学の一般原理を説明している標準的な参考文献には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics、10th Ed.、McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が挙げられる。当業者に公知の任意の適切な材料及び／又は方法を、本発明の実施に利用することができる。しかし、好ましい材料及び方法を説明する。下記の説明及び実施例に参照される材料、試薬などは、特に注記しない限り販売元から入手することができる。
【００２６】
本明細書に使用するときの「アルキル」という用語は、さらに限定することなく、１〜１０個の炭素原子を有する非分岐又は分岐鎖の飽和一価炭化水素残基を示す。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を示す。本明細書に使用するときの「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素から構成されるアルキルを表す。アルキル基の例には、非限定的に、低級アルキル基が挙げられ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルが挙げられる。
【００２７】
「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように、「アルキル」という用語を別の用語に続く接尾語として使用する場合に、これは、他の具体的に挙げられた基より選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記と同義のアルキル基を表すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、Ｒ’Ｒ”−基（ここで、Ｒ’は、フェニル基であり、Ｒ”は、本明細書において同義のアルキレン基である）を示し、フェニルアルキル部分の結合点がアルキレン基にあることが了解されている。アリールアルキル基の例には、非限定的に、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが挙げられる。「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリール基である以外は、同様に解釈される。「（ヘト）アリールアルキル」又は「（ヘト）アラルキル」という用語は、Ｒ’が、場合によりアリール又はヘテロアリール基である以外は、同様に解釈される。
【００２８】
本明細書に使用するときの「アルキレン」という用語は、特に示さない限り、１〜１０個の炭素原子の二価飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）又は２〜１０個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を示す。メチレンの場合を除き、アルキレン基の空の原子価は、同じ原子に結合しない。アルキレン基の例には、非限定的に、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが挙げられる。
【００２９】
本明細書に使用するときの「アルケニル」という用語は、１又は２個のオレフィン二重結合を有する、２〜１０個の炭素原子を有する非置換炭化水素鎖基を示す。本明細書に使用するときの「Ｃ２−１０アルケニル」は、２〜１０個の炭素から構成されるアルケニルを表す。例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）又は２−ブテニル（クロチル）である。
【００３０】
本明細書に使用するときの「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、上記と同義であり、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど（それらの異性体を含む）である。本明細書に使用するときの「低級アルコキシ」は、前記と同義の「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を示す。本明細書に使用するときの「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０の−Ｏ−アルキルを表す。
【００３１】
本明細書に使用するときの「アルコキシアルキル」という用語は、Ｒ’Ｒ”−基を表し、ここで、Ｒ’は、本明細書において同義のアルコキシ基であり、Ｒ”は、本明細書において同義のアルキレン基であり、アルコキシアルキル部分の結合点は、アルキレン基にあることが了解されている。Ｃ１−６アルコキシアルキルは、アルキル部分が、アルコキシ部分の炭素原子を除いて１〜６個の炭素原子から構成される基を示す。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは、アルキル部分が１〜６個の炭素原子から構成され、アルコキシ基が１〜３個の炭素である基を示す。例は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、ｔ−ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチル、及びそれらの異性体である。
【００３２】
本明細書に使用するときの「ハロアルキル」という用語は、１、２、３個又はそれを超える水素原子がハロゲンにより置換されている、上記と同義の非分岐又は分岐鎖アルキル基を示す。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルである。本明細書に使用するときの「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００３３】
本明細書に使用するときの「アシル」又は「アルキルカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素又は本明細書において同義の低級アルキルである）で示される基を示す。Ｃ１−６アシルという用語は、１〜６個の炭素原子を有する基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを表す。Ｃ１アシル基は、Ｒ＝Ｈのホルミル基であり、アルキル基が非分岐の場合にＣ６アシル基は、ヘキサノイルを表す。本明細書に使用するときの「アリールカルボニル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒはアリール基である）で示される基を意味し、本明細書に使用するときの「ベンゾイル」という用語は、Ｒがフェニルの「アリールカルボニル」基を意味する。
【００３４】
本明細書に使用するときの「オキソ」という用語は、一緒になってケトン又はアルデヒドを形成する、カルボニルに連結した二重結合酸素（＝Ｏ）を表す。したがって、オキソ置換基を有するシクロヘキサンは、シクロヘキサノンである。
【００３５】
「オキセタニル」、「テトラヒドロフラニル」及び「テトラヒドロピラニル」という用語は、それぞれ１個の酸素原子を有する４、５及び６員非縮合複素環を表す。「ピリジン」という用語は、１個の窒素原子を有する６員複素芳香環を表す。「ピリミジン」、「ピラジン」及び「ピリダジン」という用語は、それぞれ１，３、１，４及び１，２の関係で位置する２個の窒素原子を有する、６員非縮合複素芳香環を表す。「テトラヒドロ−ピラニルメチル」という用語は、メチレンが炭素原子に結合している部分構造（ｉ）を表し、「テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル」は、部分構造（ｉｉ）を表す。
【００３６】
【化４】
2011519888.tif 000006
【００３７】
ＨＩＶ−１感染の処置方法
ＨＩＶ−１は、ウイルスエンベロープ糖タンパク質（Ｅｎｖ）とＣＤ−４抗原との高親和性相互作用を利用することにより、単球−マクロファージ系列の細胞及びヘルパーＴ細胞リンパ球に感染する。ＣＤ−４抗原は、細胞への侵入に必要であるが、十分条件ではないことが見出され、細胞に感染するために少なくとも一つの他の表面タンパク質が必要であった（E. A. Berger et al., Ann. Rev. Immunol. 1999 17:657-700）。その後、ＣＤ４に加えて、二つのケモカインレセプター、ＣＣＲ５又はＣＸＣＲ４レセプターが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による細胞感染に必要な共レセプターとして同定された。ＨＩＶの病理発生にＣＣＲ５が果たす中心的な役割は、天然ヌルアレルＣＣＲ５Δ３２の強力な疾患改変効果の疫学的同定により推測された。Δ３２突然変異は、ＣＣＲ５遺伝子に３２塩基対の欠失を有し、Δ３２と名付けられた切断型タンパク質を生じる。Δ３２／Δ３２ホモ接合体は、一般集団に比べて曝露／未感染個体に有意に高い頻度で見られ、そのことは、ＨＩＶの細胞侵入にＣＣＲ５が果たす役割を示唆している（R. Liu et al., Cell 1996 86(3):367-377; M. Samson et al., Nature 1996 382(6593):722-725）。ＨＩＶのｇｐ１２０のＣＤ−４結合部位は、細胞表面のＣＤ４分子と相互作用すると思われ、ｇｐ１２０をＣＣＲ５及び／又はＣＸＣＲ−４などの別の細胞表面レセプターに結合できるようにするコンフォメーション変化を受ける。これにより、ウイルスエンベロープは細胞表面により近くなり、ウイルスエンベロープのｇｐ４１と細胞表面の融合ドメインの間の相互作用、細胞膜との融合、及び細胞へのウイルスコアの侵入が可能になる。したがって、正常なケモカインレセプターを保有するヒトにおいてケモカインレセプターを遮断することのできる薬剤は、健康な個体における感染を予防し、感染した患者におけるウイルスの進行を減速又は停止させるはずである。
【００３８】
ＲＡＮＴＥＳ及びＮ−末端で化学的に改変されたアナログであるアミノオキシペンタンＲＡＮＴＥＳは、細胞へのＨＩＶ侵入を遮断することが見出された（G. Simmons et al., Science 1997 276:276-279）。可溶性ＣＤ４タンパク質及び合成誘導体（Smith, et al., Science 1987 238:1704-1707）、硫酸デキストラン、色素ダイレクトイエロー５０、エバンスブルー、及びある種のアゾ染料（米国特許第５，４６８，４６９号）を含めた他の化合物は、ＨＩＶの複製を阻害することが実証された。これらの抗ウイルス剤のいくつかは、ＨＩＶのコートタンパク質であるｇｐ１２０のそのターゲット（細胞のＣＤ４糖タンパク質）への結合を遮断することにより作用することが示された。
【００３９】
A-M. Vandammeら（Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 1998 9:187-203）は、少なくとも三剤の併用を含めた、ヒト（man）におけるＨＩＶ−１感染の現行のＨＡＡＲＴ臨床処置を開示している。高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）は、伝統的に、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）及びプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）を用いた併用療法から成る。これらの化合物は、ウイルス複製に必要とされる、不可欠な生化学過程を阻害する。ＨＡＡＲＴは、ＨＩＶ感染者の予後を劇的に変えたが、高度に複雑な投薬様式及び非常に重篤になりうる副作用を含めた、現行療法には多数の欠点が残っている（A. Carr and D. A. Cooper, Lancet 2000 356(9239): 1423-1430）。さらに、これらの多剤療法は、ＨＩＶ−１を除去せず、長期処置は、通常、多剤耐性を招くことにより、長期療法におけるそれらの有用性を限定している。ＨＩＶ−１のよりよい処置を提供するための、ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩ及びウイルス融合阻害剤と併用できる新しい治療剤の開発は、依然として優先事項である。
【００４０】
併用療法に適した典型的なＮＲＴＩには、ジドブジン（ＡＺＴ；RETROVIR（登録商標））；ジダノシン（ｄｄＩ；VIDEX（登録商標））；ザルシタビン（ｄｄＣ；HIVID（登録商標））；スタブジン（ｄ４Ｔ；ZERIT（登録商標））；ラミブジン（３ＴＣ；EPIVIR（登録商標））；アバカビル（ZIAGEN（登録商標））；アデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ；PREVON（登録商標）］；ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）、ＥＰ−０３５８１５４及びＥＰ−０７３６５３３に開示されたヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤；ＢＣＨ−１０６５２、Biochem Pharmaにより開発中の逆転写酵素阻害剤（ＢＣＨ−１０６１８及びＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物の形態）；Triangle Pharmaceuticalsにより開発中のエミトリシタビン（emitricitabine）［（−）−ＦＴＣ］；Vion Pharmaceuticalsにライセンス供与されたβ−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、β−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデンと命名された）；ＤＡＰＤ、プリンヌクレオシド、ＥＰ−０６５６７７８に開示され、Triangle Pharmaceuticalsにライセンス供与された（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキソラン；並びにロデノシン（ＦｄｄＡ）、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニン、U.S. Bioscience Inc.により開発中の酸安定性プリン系逆転写酵素阻害剤が挙げられる。
【００４１】
承認されたＮＮＲＴＩには、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７；VIRAMUNE（登録商標））；デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２；RESCRIPTOR（登録商標））；エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６；SUSTIVA（登録商標））及びエトラビリン（ＴＭＣ−１２５、INTELENCE（登録商標））が挙げられる。現在臨床試験中のＮＮＲＴＩには、ＴＭＣ−２７８（J.E.G. Guillemontら、国際公開公報第２００３／０１６３０６号）、ＵＫ−４５３，０６１（L. H. Jonesら、国際公開公報第２００２／０８５８６０号）、ＡＲ８０６（J.-L. Girardetら、国際公開公報第２００６／０２６３５６号）及びＩＤＸ８９９（R.Storerら、ＵＳ２００６０７４０５４）が挙げられる。なお他のＮＮＲＴＩには、ＰＮＵ−１４２７２１、Pfizerにより開発中のフロピリジン−チオ−ピリミジン；ＡＧ−１５４９（以前は塩野義＃Ｓ−１１５３）；国際公開公報第９６／１００１９号に開示された５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカルボネート；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ピリミジンジオン）；並びに（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢ、米国特許第５，４８９，６９７号に開示されたクマリン誘導体が挙げられる。
【００４２】
最近、ＨＩＶ−１インテグラーゼの阻害剤が、ＨＩＶ−１の処置に有用であることが証明された。ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤であるＮ−置換ヒドロキシピリミジノンカルボキサミド阻害剤は、２００３年５月１日に公開された国際公開公報第２００３／０３５０７７号にB. Crescenziらによって開示され、ＭＫ−０５１８(ラルテグラビル)は、ＦＤＡによって承認された。Gilead Sciencesによってライセンス供与された、日本たばこ産業株式会社からのＧＳ９１３７（エルビテグラビル）又はＪＴＫ−３０３は、第二相試験の途中である（A. Savarino, Expert Opin Investig Drugs. 2006 15(12): 1507-22）。
【００４３】
典型的で適切なＰＩには、サキナビル（Ｒｏ３１−８９５９；INVIRASE（登録商標）；FORTOVASE（登録商標））；リトナビル（ＡＢＴ−５３８；NORVIR（登録商標））；インジナビル（ＭＫ−６３９；CRIXIVAN（登録商標））；ネルフィナビル（nelfnavir）（ＡＧ−１３４３；VIRACEPT（登録商標））；アンプレナビル（１４１Ｗ９４；AGENERASE（登録商標））；ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）；ＤＭＰ−４５０、Triangle Pharmaceuticalsにより開発中の環状尿素；ＢＭＳ−２３２２６２３、第二世代ＨＩＶ−１ ＰＩとしてBristol-Myers Squibbにより開発中のアザペプチド；Abbottにより開発中のＡＢＴ−３７８；及びＡＧ−１５４９、Agouron Pharmaceuticals, Inc.により開発中のイミダゾールカルバメートが挙げられる。
【００４４】
他の抗ウイルス剤には、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシドが挙げられる。ヒドロキシ尿素（Droxia）は、リボヌクレオシド三リン酸レダクターゼ阻害剤であり、ジダノシンの活性に相乗作用を及ぼすことが示され、スタブジンと共に研究された。ＩＬ−２（アルデスロイキン；PROLEUKIN（登録商標））は、味の素株式会社のＥＰ−０１４２２６８、武田薬品工業株式会社のＥＰ−０１７６２９９、及びChironの米国特許第ＲＥ３３，６５３号、第４，５３０，７８７号、第４，５６９，７９０号、第４，６０４，３７７号、第４，７４８，２３４号、第４，７５２，５８５号、及び第４，９４９，３１４号に開示されている。ペンタフシド（FUZEON（登録商標））は、ターゲット膜へのＨＩＶ−１の融合を阻害する３６アミノ酸残基の合成ペプチドである。ペンタフシド（３〜１００mg/日）は、三剤併用療法に不応性のＨＩＶ−１陽性患者に、エファビレンツ及び二つのＰＩと一緒に連続皮下注入又は注射として与えられる。１００mg/日の使用が好ましい。リバビリン、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。
【００４５】
ＨＩＶ感染の管理におけるＣＣＲ５モデュレーターの潜在性に加えて、ＣＣＲ５レセプターは、免疫機能の重要なレギュレーターであり、本発明の化合物は、免疫系の障害の処置に有用なことが判明することがある。実質臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギー又は多発性硬化症の処置を必要とするヒトに、本発明のＣＣＲ５アンタゴニスト化合物の有効量を投与することにより、そのような処置を行うこともまた可能である。
【００４６】
関節リウマチを処置するための方法
ＣＣＲ５レセプターのモデュレーターは、様々な炎症状態の処置に有用なことがある。関節リウマチは、炎症を起こした関節へのメモリーＴリンパ球及び単球の浸潤を特徴とする。炎症及び感染への身体反応の両方に必須の過程である、身体の様々な組織へのマクロファージの誘引に、ケモカインは、白血球走化性因子として不可欠な役割を果たす。ケモカイン及びそれらのレセプターは、炎症性疾患及び感染性疾患の病態生理の一因となる白血球の輸送及び活性化をレギュレーションすることから、好ましくはケモカインとそれらのレセプターとの相互作用と拮抗しながらＣＣＲ５活性をモデュレーションする薬剤は、そのような炎症性疾患の治療的処置に有用である。
【００４７】
高レベルのＣＣケモカイン、特にＣＣＬ２、ＣＣＬ３及びＣＣＬ５は、関節リウマチを有する患者の関節から見出され、滑膜組織への単球及びＴ細胞の動員と関連した（I. F. Charo and R. M. Ransohoff、New Eng. J. Med. 2006 354:610-621）。関節リウマチの滑液から回収されたＴ細胞は、ＣＣＲ５及びＣＸＣＲ３を発現することが示された（P. Gao et al., J. Leukocyte Biol. 2003 73:273-280）。Ｍｅｔ−ＲＡＮＴＥＳは、ＣＣＲ１及びＣＣＲ５レセプターへのＲＡＮＴＥＳの結合をナノモル濃度で遮断するアミノ末端改変ＲＡＮＴＥＳ誘導体である（A. E. Proudfoot et al., J. Biol. Chem. 1996 271 :2599-2603）。ラットアジュバント誘導性関節炎における関節炎の重症度は、Ｍｅｔ−ＲＡＮＴＥＳの投与により低下した。加えて、炎症促進性サイトカインＴＮＦ−α及びＩＬ−１，マクロファージコロニー刺激因子、及びＲＡＮＫＬのレベルは、対照群よりもＭｅｔ−ＲＡＮＴＥＳ群のアジュバント誘導性関節炎を有する関節で減少した（S. Shahrara et al. Arthr. & Rheum. 2005 52:1907-1919）。Ｍｅｔ−ＲＡＮＴＥＳは、当技術分野で認められているげっ歯類炎症モデルであるコラーゲン誘導性関節炎において、炎症の発生を改善することが示された（C. Plater-Zyberk et al. Immunol. Lett. 1997 57:117-120）。
【００４８】
ＴＡＫ−７７９は、また、コラーゲン誘導性関節炎モデルにおける関節炎の発生率及び重症度の両方を減少させることが示された。このアンタゴニストは、関節への炎症性ＣＣＲ５＋Ｔ細胞の浸潤を阻害した（Y.-F. Yang et al., Eur. J. Immunol. 2002 32:2124-2132）。別のＣＣＲ５アンタゴニストであるＳＣＨ−Ｘは、アカゲザルにおけるコラーゲン誘導性関節炎の発生率及び重症度を減少させることが示された（M. P. M. Vierboom et al., Arthr. & Rheum. 2005 52(20):627-636）。
【００４９】
いくつかの炎症状態において、本発明の化合物は、代替の作用様式を有しうる他の抗炎症薬と組み合わせて投与することができる。ＣＣＲ５アンタゴニストと組み合わせることのできる化合物には、非限定的に以下のものが挙げられる：
（ａ）５−リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼのアンタゴニスト又は生合成阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（例えば、ジロートン、ＢＡＹ−１００５）；
（ｂ）非ステロイド系抗炎症剤又はシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ１及び／又はＣＯＸ２）阻害剤、例えばプロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラク)、フェナム酸（fenarnic acid）誘導体（フルフェナム酸（flufenarnic acid）、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸（biphenylearboxylic acid）誘導体（ジフルニサル及びフルフェニサール）、オキシカム（oxicarn）（イソキシカム（isoxicarn）、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム（tenoxican））、サルチル酸塩（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、ピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）及びセレコキシブ；
（ｃ）インフリキシマブ（REMICADE（登録商標））、エタネルセプト（ENBREL（登録商標））、又はアダリムマブ（HUMIRA（登録商標））などのＴＮＦ阻害剤；
（ｄ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾンなどの抗炎症性ステロイド；
（ｅ）シクロスポリン、レフルノミド（Arava（登録商標））、アザチオプリン（Azasan（登録商標））、ペニシラミン及びレバミゾールなどの免疫調節剤；
（ｆ）メトトレキサートなどの葉酸拮抗物質；
（ｇ）オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム又はオーラノフィンなどの金化合物。
【００５０】
移植拒絶反応を処置するための方法
実質臓器移植後の拒絶反応もまた、ＣＣＲ５レセプターを発現しているＴ細胞及びマクロファージの間質領域への浸潤を特徴とする（J. Pattison et al, Lancet 1994 343:209-211）。ＣＣＲ５Δ３２欠失についてホモ接合性の腎移植患者は、ＣＣＲ５Δ３２欠失についてヘテロ接合性の患者又はホモ接合性野生型患者よりも生存の面で有意に勝る（M. Fischerder et al., Lancet 2001 357:1758-1761）。ＣＣＲ５−／−ノックアウトマウスは、心臓及び膵島組織の移植後に、移植片生存の有意な延長を示した（W. Gao et al., Transplantation 2001 72:1199-1205；R. Abdi et al., Diabetes 2002 51: 2489-2495）。ＣＣＲ５レセプター活性化の遮断は、心臓同種移植片の生存を有意に延長することが見出された（W. W. Hancock et al., Curr. Opin. Immunol 2003 15:479-486）。
【００５１】
移植拒絶反応又は移植片対宿主病の処置において、本発明のＣＣＲ５アンタゴニストは、非限定的に、シクロスポリン（SANDIMMUNE（登録商標））、タクロリムス（PROGRAF（登録商標）、ＦＫ−５０６）、シロリムス（RAPAMUNE（登録商標）、ラパマイシン）、ミコフェノール酸モフェチル（CELLCEPT（登録商標））、メトトレキサート、ダクリズマブ（ZENAPAX（登録商標））又はバシリキシマブ（SIMULECT（登録商標））などの抗ＩＬ−２レセプター（抗ＣＤ２５）抗体、ビシリズマブ（NUVION（登録商標））又はムロモナブ（ＯＫＴ３、ORTHOCLONE（登録商標））などの抗ＣＤ３抗体を含めた、他の免疫抑制剤と組み合わせて投与してもよい。
【００５２】
喘息及びＣＯＰＤを処置するための方法
ＣＣＲ５レセプターの拮抗は、Ｔｈ１活性化の拮抗により喘息及びＣＯＰＤの進行を阻害するためのターゲットとして示唆されたB. Ma et al., J. Immunol. 2006 176(8):4968-4978、B. Ma et al., J. Clin. Investig. 2005 115(12):3460-3472及びJ. K. L. Walker et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2006 34:711-718。
【００５３】
本発明の一態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書前記と同義である］で示される化合物が提供される。態様の記述において具体的には限定されない、この態様及び以後の態様における置換基の定義は、発明の概要に定義された最も広い範囲をもつ。全ての態様には、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容される塩が含まれる。
【００５４】
本発明の第二の態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、場合により、Ｃ１−６アルコキシにより置換されているシクロヘキシルであり；Ｒ２は、ｎ−Ｂｕであり、Ｒ３は、（ａ）、（ｃ）又は（ｄ）である］で示される化合物が提供される。
【００５５】
本発明の第三の態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、テトラヒドロピラニル−メチル又はテトラヒドロフラニル−メチルであり；Ｒ２は、ｎ−Ｂｕであり、Ｒ３は、（ａ）、（ｃ）又は（ｄ）である］で示される化合物が提供される。
【００５６】
本発明の第四の態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、テトラヒドロピラニル−メチルであり；Ｒ２は、ｎ−Ｂｕであり、Ｒ３は、（ａ）、（ｃ）又は（ｄ）である］で示される化合物が提供される。
【００５７】
本発明の第五の態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、テトラヒドロフラニル−メチルであり；Ｒ２は、ｎ−Ｂｕであり、Ｒ３は、（ａ）、（ｃ）又は（ｄ）である］で示される化合物が提供される。
【００５８】
本発明の第六の態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、ＩＩａであり；Ｒ２は、ｎ−Ｂｕであり、Ｒ３は、（ａ）、（ｃ）又は（ｄ）であり、Ｒ４は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５又はＣ１−６アシルである］で示される化合物が提供される。
【００５９】
本発明の第七の態様では、表ＩのＩ−１〜Ｉ−１５より選択される化合物が提供される。
【００６０】
本発明の第八の態様では、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）感染又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの処置を必要とする患者において、それを処置するための方法が提供され、その方法は、それを必要とする患者に、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書前記と同義である］で示される化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００６１】
本発明の第九の態様では、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）感染又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの処置を必要とする患者においてそれを処置するための方法が提供され、その方法は、それを必要とする患者に、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書前記と同義である］で示される化合物の治療有効量を、ＨＩＶ−１ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、及びＨＩＶ−１ウイルス融合阻害剤から成る群より選択される、一つ又は複数の化合物と一緒に同時投与することを含む。
【００６２】
本発明の第十の態様では、関節リウマチの処置を必要とする患者においてそれを処置するための方法が提供され、その方法は、その患者に、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書前記と同義である］で示される化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００６３】
本発明の第十一の態様では、関節リウマチの処置を必要とする患者においてそれを処置するための方法が提供され、その方法は、それを必要とする患者に、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書前記と同義である］で示される化合物の治療有効量を、一つ又は複数の抗炎症化合物又は鎮痛化合物と一緒に同時投与することを含む。
【００６４】
本発明の第十二の態様では、喘息又はＣＯＰＤの処置を必要とする患者においてそれを処置するための方法が提供され、その方法は、それを必要とする患者に、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書前記と同義である］で示される化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００６５】
本発明の第十三の態様では、実質臓器移植拒絶反応の処置を必要とする患者においてそれを処置するための方法が提供され、その方法は、それを必要とする患者に、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書前記と同義である］で示される化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００６６】
本発明の第十四の態様では、実質臓器移植拒絶反応の処置を必要とする患者においてそれを処置するための方法が提供され、その方法は、それを必要とする患者に、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書前記と同義である］で示される化合物の治療有効量を、一つ又は複数の抗拒絶反応薬は免疫調節剤と一緒に同時投与することを含む。
【００６７】
本発明の第十五の態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書前記と同義である］で示される化合物を、一つ又は複数の担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む薬学的組成物が提供される。
【００６８】
通常使用される略語には、以下のものが挙げられる：アセチル（Ａｃ）、アゾビスイソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−tert−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクツ登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、水素化アルミニウムジイソブチル（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ヘキサメチルジシラザンリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボン酸無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボン酸無水物（ＵＮＣＡ）。接頭文字のノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、二級（sec−）、三級（tert−）及びネオを含めた従来の命名法は、アルキル部分について使用する場合その慣用の意味を有する（J. Rigaudy and D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford）。
【００６９】
化合物及び調製
本発明が包含し、本発明の範囲内にある代表的化合物の例を下表に示す。これらの例及びそれに続く調製は、当業者が本発明をより明瞭に理解し実施できるように提供されている。それらは、本発明の範囲を制限するものではなく、単にそれを例示及び代表するものと見なすべきである。
【００７０】
一般に、本出願で使用する命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法を生成するのに、AUTONOM（商標）v.4.0というBeilstein Instituteのコンピューター化されたシステムに基づいている。図示した構造とその構造に与えられた名称との間に相違点がある場合、図示した構造をより重要視されたい。加えて、構造又は構造の一部分の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、その構造又は構造の一部分は、その全ての立体異性体を包含すると解釈されたい。
【００７１】
【表１】
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2011519888.tif 000008
【００７２】
本発明の化合物は、Ａ−２から、ピリドンの窒素のアルキル化に続いて、ピペリジン環の導入及びアシル化により調製することができる。Ａ−２は、Ａ−１ａから調製したが、Ａ−１ａは、今度はカプロン酸エチルの共役付加により（１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデン）−シアノ−酢酸エチルエステルから調製した。リチウムピロリジノボロハイドライドを用いたこのエステルの還元（G.B. Fisher et al., Tetrahedron Lett. 1992 33(32):4533）により、Ａ−１ｂが得られ、Ａ−１ｂをＮａＮ３及びＤＥＡＤで処理することにより、これをアジドに変換した。そのアジドをＰｈ３Ｐで処理することにより、分子内シュタウディンガー−アザウィッティッヒ反応を起こし、中間体アミジンの加水分解後にＡ−２が得られた。
【００７３】
アルコールは、不活性溶媒、例えばヘキサン、ヘプタン及び石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、ｏ−ジクロロベンゼン、及びキシレンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジグリム及びジオキサンなどのエーテル中で、好ましくはエーテル中で、ＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、リチウムアミノボロヒドリド及びＢＨ３などの様々な適切な還元剤でカルボン酸又はカルボン酸エステルを還元することにより調製することができる。
【００７４】
【化５】
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【００７５】
塩基性条件下でのアミドのアルキル化（工程４）のための方法は、当業者に周知である。その反応は、典型的にはＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ及びそれらの混合物などの非プロトン性溶媒中で、−７８℃〜１００℃の温度で実施される。典型的に使用される塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドである。
【００７６】
Ｎ９原子からベンジル保護基を切断（工程５）した後に、Ｎ−Ｂｏｃ−４−オキソピペリジン（Ａ−６）を用いた二級アミンＡ−３ｂのＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４介在縮合により４−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン部分を導入し、中間体イミンをＥｔ２ＡｌＣＮで捕捉することにより、４位にニトリルを導入し（Ａ−４ａ）、次にそれを臭化マグネシウムメチルで置換してＡ−４ｂが得られる（A. Palani et al. J. Med. Chem. 2001 44(21):3339-42）。
【００７７】
Ｂｏｃ保護基の除去及び窒素のアシル化により、本発明の化合物が得られる。Ｂｏｃ基の脱保護は、ＴＦＡ／ＤＣＭ又はＨＣｌ／ジオキサンなどの酸性条件下で実施する。
【００７８】
アミンのアシル化は、酸クロリド又は対称酸無水物若しくは混合酸無水物などの活性化カルボン酸を調製し、共溶媒として水などの存在下又は不在下で、０℃〜６０℃の温度で、一般にＮａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ又はピリジンなどの塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦなどの溶媒中でその活性化誘導体を式Ａ−５ａのアミンと反応させることにより実施することができる。カルボン酸は、当業者に周知の標準的な試薬を使用してそれらの酸クロリド、例えばチオニルクロリド、オキサリルクロリド、ホスホリルクロリドなどに変換する。それらの試薬は、ＤＣＭ又はＤＭＦなどの不活性溶媒中で、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ又はピリジンなどの塩基の存在下で使用することができる。
【００７９】
または、カルボン酸は、ペプチド合成のために開発された当業者に周知の手順により活性化酸誘導体にその場で変換することができる。これらの活性化酸を式Ａ−５ａのアミンと直接反応させて、式Ｉで示される化合物が得られた。通常のカップリングプロトコールは、０℃〜６０℃の温度でＤＭＦ又はＤＣＭなどの不活性溶媒中で、ＮＭＭ、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下又は不在下で、ＥＤＣＩ又はＤＣＣ、ＨＯＢｔ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、又は２−フルオロ−１−メチルピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（向山試薬）などの活性化剤を採用する。その代わりに反応を、ＤＭＦ、ＤＣＭ又はＴＨＦ中でＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）及びＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの存在下で実施してもよい。アミンのアシル化（J. March, supra pp.417-425; H. G. Benz, Synthesis of Amides and Related Compounds in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991 pp.381-411）が総説されている。
【００８０】
反応工程の順序は重大ではなく、類似の反応条件を利用するスキームＢに示すように、Ｎ９アミドの導入を、アミドのアルキル化の前に実施してもよい。
【００８１】
【化６】
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【００８２】
ペンダント官能化ピペリジン置換基を有する本発明の化合物は、４−ブロモメチルピペリジン１−カルボン酸tert−ブチルエステルでＢ−３ｂをアルキル化することにより調製した（スキームＣ）。アミンの脱保護、及び結果として得られた二級アミンのアシル化又はスルホニル化により、本発明の化合物が得られる。トルエン−４−スルホン酸４−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−シクロヘキシルメチルエステルでＢ−３ｂをアルキル化し、それを最終工程で脱保護することにより、シクロヘキサノール誘導体Ｉ−１５を調製した。
【００８３】
【化７】
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【００８４】
投薬及び投与
本発明の化合物は、多種多様な経口投与投薬形態及び担体に製剤化することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ゼラチン硬カプセル及び軟カプセル、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の形態でありうる。本発明の化合物は、数ある投与経路の中で、連続的（静脈内点滴）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（透過促進剤を含みうる）、口腔、鼻腔内、吸入及び坐剤投与を含めた、他の投与経路により投与したときに有効である。好ましい投与様式は、一般に、好都合な１日投薬様式を用いた経口であり、苦痛の程度及び活性成分に対する患者の反応に応じて調整することができる。
【００８５】
本発明の一つ又は複数の化合物及びそれらの薬学的に使用可能な塩は、一つ又は複数の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、薬学的組成物及び単位投薬の形態にすることができる。薬学的組成物及び単位投薬形態は、追加的な活性化合物又は主薬の存在下又は不在下で、従来比率の従来成分から構成されてもよく、単位投薬形態は、採用しようとする１日投薬範囲と釣り合う、任意の適切な有効量の活性成分を含有しうる。薬学的組成物は、錠剤又は充填済みカプセル剤などの固形、半固形、散剤、徐放製剤、若しくは液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤などの液体、若しくは経口用の充填済みカプセル剤として；又は直腸若しくは膣内投与用の坐剤の形態で；又は非経口用の滅菌注射液の形態で、採用することができる。典型的な調製物は、約５％〜約９５（w/w）％の一つ又は複数の活性化合物を含有するであろう。
【００８６】
「調製物」又は「投薬形態」という用語には、活性化合物の固体製剤及び液体製剤の両方が含まれることが意図され、当業者は、活性成分が、ターゲット器官又は組織並びに所望の用量及び薬物動態パラメーターに応じて異なる調製物中に存在しうることを認識しているであろう。
【００８７】
本明細書に使用するときの「賦形剤」という用語は、一般に安全、無毒で、生物学的にもその他の面でも望ましくないことがない薬学的組成物を調製する上で、有用な化合物を表し、賦形剤には、獣医学的使用及びヒトの薬学的使用に許容される賦形剤が挙げられる。本発明の化合物は、単独で投与してもよいが、一般に、意図された投与経路及び標準的な薬学的治療に関して選択された、一つ又は複数の適切な薬学的賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【００８８】
「薬学的に許容される」は、一般に安全、無毒で、生物学的にもその他の面でも望ましくないことがない薬学的組成物を調製する上で有用なことを意味し、それには、獣医学的使用及びヒトの薬学的使用に許容されることが含まれる。
【００８９】
活性成分の「薬学的に許容される塩」形態は、また、非塩形態では存在しなかった所望の薬物動態特性を、最初に活性成分に付与することもでき、活性成分の薬力学に、体内でのその治療活性に関してプラスの影響まで及ぼしうる。化合物の「薬学的に許容される塩」という語句は、薬学的に許容される塩であって、親化合物の所望の薬理活性を保有する塩を意味する。そのような塩には、以下のものが挙げられる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成した酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成した酸付加塩；或いは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されているか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基に配位される場合に形成する塩。
【００９０】
固形形態調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が挙げられる。固形担体は、希釈剤、着香料、溶解補助剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤又は封入物質としても作用しうる一つ又は複数の物質でありうる。散剤中の担体は、一般に、微粉化活性構成要素との混合物である、微粉化固体である。錠剤中の活性構成要素は、一般に必要な結合能を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。適切な担体には、非限定的に、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などが挙げられる。固形形態調製物は、活性構成要素に加えて、着色料、着香料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、粘稠化剤、溶解補助剤などを含有しうる。
【００９１】
液体製剤は、また、経口投与に適し、それらには、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水剤、水性懸濁剤を含めた液体製剤が挙げられる。これらには、使用直前に液体形態の調製物に変換することが意図された固体形態調製物が挙げられる。乳剤は、溶液、例えばプロピレングリコール水溶液に調製してもよく、または、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴムなどの乳化剤を含有してもよい。水剤は、活性構成要素を水に溶解させ、適切な着色料、着香料、安定化剤、及び粘稠化剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化された活性構成要素を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘性物質、及び他の周知の懸濁化剤と共に水に分散させることにより調製することができる。
【００９２】
本発明の化合物は、（例えば注射、例えばボーラス注射又は連続注入による）非経口投与用に製剤化してもよく、アンプル、充填済みシリンジ、少量輸液中の単位量形態で、又は保存料を添加した多回量容器に入れて提示することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳剤、例えば水性ポリエチレングリコールの液剤のような形態を採りうる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられ、それらは、保存料、湿潤剤、乳化剤又は懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤化用薬剤（formulatory agent）を含有しうる。または、使用前に適切なビヒクルで、例えば滅菌された、発熱物質を有さない水で構成するために、活性成分は、滅菌固体の無菌的単離又は溶液からの凍結乾燥により得られた粉末形態であってもよい。
【００９３】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして、表皮に局所投与するために製剤化してもよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な粘稠化剤及び／又はゲル化剤を添加した水性又は油性基剤を用いて製剤化してもよい。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化してもよく、一般に一つ又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、粘稠化剤、又は着色料もまた含有する。口内局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカントの中に活性薬剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【００９４】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化してもよい。脂肪酸グリセリド混合物などの低融点ろう又はカカオ脂を最初に融解させ、例えば撹拌することにより活性構成要素を均一に分散させる。次に、融解した均一な混合物を都合のよい大きさの型に注ぎ、冷却及び固化させる。
【００９５】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化してもよい。活性成分に加えて、当技術分野において適切なことが公知である担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、泡剤又は噴霧剤。
【００９６】
本発明の化合物は、鼻腔内投与用に製剤化してもよい。液剤又は懸濁剤は、従来の手段、例えばスポイト、ピペット又はスプレーにより鼻腔に直接適用される。それらの製剤は、単回又は多回量形態で提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合、これは、患者が液剤又は懸濁剤の適切な所定容量を投与することにより達成することができる。スプレーの場合、これは、例えば定量噴霧ポンプにより達成することができる。
【００９７】
本発明の化合物は、特に呼吸器への、鼻腔内投与を含むエアロゾル投与用に製剤化してもよい。この化合物は、一般に、例えば５ミクロン以下のオーダの小さな粒子径を有するものである。このような粒子径は、当技術分野で公知の手段により、例えば微粒子化により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタンなどの適切な噴射剤、又は二酸化炭素若しくは他の適切な気体と共に加圧パックに入れて提供される。エアロゾルは、好都合にはレシチンなどの界面活性剤もまた含有しうる。薬物の用量は、定量バルブによりコントロールしてもよい。または、活性成分は、乾燥粉末、例えば乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などのデンプン誘導体などの適切な粉末基剤に入れたその化合物の粉末混合物の形態で提供してもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、例えば、ゼラチン又はインヘラーにより粉末を投与することができるブリスターパックの、例えばカプセル又はカートリッジに入れた単位量形態で提示してもよい。
【００９８】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続性又は徐放投与に適合した腸溶性コーティングを行って調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物デリバリー装置に入れて製剤化することができる。これらのデリバリーシステムは、化合物の持続性放出が必要な場合、及び患者の処置方式の遵守が重要な場合に有利である。経皮デリバリーシステムでは、化合物は、皮膚接着性固体支持体に結合されることが多い。関心がもたれる化合物は、また、透過促進剤と、例えば、アゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と混合することができる。持続性放出デリバリーシステムは、皮下的に真皮下層に外科手術又は注射により挿入される。真皮下植込み剤は、脂溶性膜、例えばシリコーンゴム又は生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸に化合物を封入している。
【００９９】
薬学的担体、希釈剤及び賦形剤に加えて、適切な製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練の製剤学者は、本発明の組成物を不安定にせずに、また、それらの治療活性を損なわずに、特定の投与経路用に多数の製剤を提供するために、本明細書の教示の範囲内で製剤を改変することができる。
【０１００】
これらの化合物を水又は他のビヒクルにより可溶性にするためのこれらの化合物の改変は、例えば、十分に当業者の範囲内である小さな改変（塩形成、エステル化など）により容易に達成することができる。患者に最大の有益効果を及ぼすようにこれらの化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物の投与経路及び投薬方式を改変することもまた、十分に当技術分野における慣用技術の範囲内である。
【０１０１】
本明細書に使用するときの「治療有効量」という用語は、個体における疾患の症状を軽減するために必要な量を意味する。この用量は、各特定の場合における個別の必要性に合わせて調整される。投薬量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢及び全身の健康状態、患者が処置されている他の併用薬、投与経路及び投与形態、並びに担当の医師の好み及び経験などの多数の要因に依存して、広い範囲内で変動しうる。経口投与について、１日あたり約０．０１〜約１０００mg/kg体重の１日投薬量は、単剤療法及び／又は併用療法に適切であろう。好ましい１日投薬量は、１日あたり約０．１〜約５００mg/kg体重、さらに好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重である。したがって、７０kgのヒトに投与するための投薬範囲は、１日あたり約７mg〜０．７gであろう。１日投薬量は、単回投薬として、又は分割投薬で、典型的には１日に１〜５回の投薬で投与することができる。一般に、処置は、化合物の最適用量未満の、より低い投薬量で開始される。その後、個別の患者に関して最適な効果が達成されるまで投薬量を少しずつ増加させる。本明細書に記載された疾患を処置するにあたり、当業者は、過度の実験を行わずに、個人の知識、経験及び本出願の開示を信頼して、所与の疾患及び患者のための本発明の化合物の治療有効量を確認することができるであろう。
【０１０２】
薬学的調製物は、好ましくは単位投薬形態である。そのような形態では、調製物は、活性構成要素の適切量を含有する単位量に細分される。単位投薬形態は、パッケージされた調製物、例えばパッケージされた錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤のことがあり、そのパッケージは、別個の量の調製物を中に含む。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤のことがあるし、これらの任意のものが適切な数でパッケージされた形態になっていることもある。
【０１０３】
以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物の調製及び生物学的評価を例示する。これらの実施例及びそれに続く調製は、当業者が本発明をより明瞭に理解し実施できるように提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものとみなしてはならず、単にそれを例示及び代表するものと見なすべきである。
【０１０４】
参考例
２−（１−ベンジル−４−シアノメチル−ピペリジン−４−イル）−ヘキサン酸エチルエステル
【０１０５】
【化８】
2011519888.tif 000012
【０１０６】
工程１−  ＴＨＦ（１００mL）のジイソプロピルアミン（４．８８mL、３４．９mmol）の−７８℃に冷却した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５M、１３．３mL、３３．３mmol）を添加し、反応物を１５分間撹拌した。乾燥−氷アセトン浴を取り外し、撹拌を更に２０分間続け、次に反応混合物を−７８℃に再冷却した。ＬＤＡ溶液に、ＴＨＦ（３０mL）中のカプロン酸エチル（５．５mL、３３．３mmol）の−７８℃に予め冷却した溶液をシリンジで１０分間かけて滴下した。反応物を−７８℃で４０分間撹拌した。ＴＨＦ（３０mL）中の（１０）（８．６ｇ、３０mmol；ＣＡＳＲＮ  １４６３−５２−１）の溶液を、シリンジで添加した。反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃの混合物に注いだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０分間かけて２０％→４０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、（１２）のジアステレオマー混合物１１．７１ｇ（９０％）を油状物として得た：1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32-7.24 (m), 4.30-4.08 (m), 3.51 (s), 2.81-2.26 (m), 2.15-1.95 (m), 1.90-1.65 (m), 1.40-1.15 (m), 0.91-0.85 (m); IR (neat film) 3062, 3027, 2958, 2873, 2810, 2769, 2246, 1736, 1604, 1495, 1454, 1370, 1320, 1249, 1181, 1074, 1030, 857, 740, 699 cm -1；ＭＳ Ｃ１５Ｈ３７Ｎ２Ｏ４[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：４２９。実測値：４２９。
【０１０７】
工程２−  ＤＭＳＯ（１００mL）及びＨ２Ｏ（１０mL）の（１２）（１５．４６ｇ、３６．１mmol）及びＬｉＣｌ（３．０６ｇ、７２．２mmol）の懸濁液を、２００℃で１．５時間加熱した。室温に冷ました後、内容物をＥｔＯＡｃで希釈し、溶液を５０％飽和食塩水水溶液で洗浄した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３６分間かけて１０％→５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１１．５ｇのＡ−１ａを油状物として得た：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ２の計算値：Ｃ、７４．１２％；Ｈ、９．０５；Ｎ、７．８６。実測値：Ｃ、７３．７１；Ｈ、８．８９；Ｎ、７．７４。
【０１０８】
実施例１
５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（４−エトキシ−シクロヘキシルメチル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（Ｉ−１；スキームＡ）
工程１−  ＴＨＦ（１００mL）の化合物Ａ−１ａ（８．０８ｇ、２２．７mmol）の溶液に、水素化ピロリジンホウ素リチウム（ＴＨＦ中１M、８７mL、８７mmol）を室温で添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、０℃に冷却し、１N ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。得られた混合物を食塩水／２８％ ＮＨ４ＯＨ水溶液（５：１）の溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２８％ ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配（６０：１０：１； ３０分間かけて９０％→５０％ ＤＣＭ）で溶離するＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６．１２ｇのＡ−１ｂ（８６％）を淡黄色の油状物として得た：1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32-7.22 (m, 5H), 3.79 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.65-2.58 (m, 4H), 2.26-2.16 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 4H), 1.51-1.20 (m, 6H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 300 Hz) δ 138.1, 129.1, 128.2, 127.1, 119.2, 63.2, 61.1, 49.0, 46.8, 36.3, 33.0, 31.0, 25.3, 22.9, 22.7, 14.1; IR (neat film) 3488, 3062, 3028, 2929, 2871, 2811, 2769, 2241, 1494, 1454, 1397, 1368, 1344, 1316, 1253, 1122, 1075, 1029, 961, 793, 744, 699 cm-1；ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ３１Ｎ２Ｏ[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：３１５．２４３６。実測値：３１５．２３９３。
【０１０９】
工程２−  ＴＨＦ（７０mL）のＡ−１ｂ（１７．５ｇ、５５．７mmol）及びＰＰｈ３（１６．１ｇ、６１．３mmol）の溶液に、ＤＥＡＤ（原液の、１０．６mL、６７．４mmol）を室温で添加した。室温で１０分間撹拌した後、ジフェニルホスホリルアジド（無溶媒の、１４．６mL、６７．４mmol）を添加した。混合物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（４０分間かけて１５％→５０％）で溶離するＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１０．２５ｇのＡ−１ｃ（５４％）を清澄な粘性油状物として得た：1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.33-7.20 (m, 5H), 5.12-4.97 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 4H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.59 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.8-1.2 (m, 11H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 300 Hz) δ 138.1, 129.0, 128.3, 127.1, 118.4, 63.1, 50.7, 48.9, 44.9, 36.4, 32.8, 32.6, 30.7, 26.6, 22.8, 22.1, 21.9, 21.7, 14.0; IR (neat film) 3432, 3028, 2955, 2872, 2809, 2768, 2098, 1740, 1493, 1455, 1374, 1264, 1183, 1103, 1028, 965, 741 cm-1；ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ３０Ｎ５[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：３４０．２５０１。実測値：３４０．２５１６。
【０１１０】
工程３−  ＴＨＦ（４０mL）のＡ−１ｃ（２．０４ｇ、６mmol）の溶液に、ＰＰｈ３（２．３６ｇ、９mmol）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を濃ＨＣｌ水溶液（約４０mL）に取り、密閉した圧力管中で１００℃で三夜かけて加熱した。室温に冷ました後、内容物をビーカーに注ぎ、固体のＮａ２ＣＯ３でクエンチした。混合物を水で更に希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２８％ ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配（６０：１０：１； ４０分間かけて８０％→３０％ ＤＣＭ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１．５７ｇ（２工程を経て８２％）のＡ−２を白色の固体として得た：1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.30-7.20 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.41 (dd, J = 1.5 , 4.7 Hz, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.41-2.13 (m, 4H), 1.80-1.13 (m, 11H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 300 Hz) δ 172.4, 138.6, 129.9, 129.6, 128.6, 128.3, 127.7, 127.4, 63.7, 49.3, 49.2, 42.5, 41.5, 38.6, 35.2, 33.8, 31.8, 30.9, 26.1, 23.2, 14.4; IR (neat film) 3421, 3195, 3060, 2948, 2932, 2869, 2799, 2762, 1670, 1505, 1451, 1411, 1366, 1341, 1313, 1121, 736 cm-1；ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ３１Ｎ２Ｏ[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：３１５．２４３６。実測値：３１５．２４３３。
【０１１１】
工程４−  トルエン（２mL）のＡ−２（０．２４３ｇ、０．７７mmol）、ＮａＯＨ（真珠様、０．１５４ｇ、３．８５mmol）、Ｋ２ＣＯ３（０．１１７ｇ、０．８５mmol）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（０．０２６ｇ、０．０８mmol）の懸濁液に、trans−４−エトキシ−シクロヘキシルメチルトルエン−４−スルホナートを添加した。反応混合物を９０℃で３日間加熱した。室温に冷ました後、内容物を食塩水／水（１：１）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２８％ ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配（６０：１０：１； ３０分間かけて８０％→４０％ ＤＣＭ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．４６ｇ（Ｒ＝trans−エトキシ−シクロヘキシル−４−メチル）のＡ−３ａを不純で清澄な油状物として得て、次の工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ Ｃ２９Ｈ４７Ｎ２２[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：４５５。実測値：４５５。
【０１１２】
工程５−  ＭｅＯＨ（１５mL）の工程４からのＡ−３ａ（０．４６ｇ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０wt％、５００mg）の懸濁液を水素雰囲気（６０psi）下、Parr装置中で室温にて３時間振とうした。内容物をSOLKA FLOC（登録商標）を通して濾過し、濃縮して、０．３１６ｇの粗Ａ−３ｂを泡状物として得た：ＭＳ Ｃ２２Ｈ４１Ｎ２Ｏ２[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：３６５。実測値：３６５。
【０１１３】
工程６及び７−  ＤＣＭ（５mL）のＡ−３ｂ（０．３１６ｇ、純度１００％と仮定して、０．８７mmol）及びＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（０．１９ｇ、０．９６mmol）の溶液に、Ｔｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４（０．３mL、１．０４mmol）をアルゴン下で添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次にＥｔ２ＡｌＣＮ（トルエン中１．０M、２．２mL、２．２mmol）を滴下した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２mL）の混合物に０℃で注いだ。混合物を室温で１時間激しく撹拌し、CELITE（登録商標）の栓を通して濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、０．５３ｇの粗Ａ−４ａを澄明な油状物として得た。
【０１１４】
油状物を無水ＴＨＦ（１０mL）に溶解し、０℃に冷却した。ＭｅＭｇＢｒの溶液（Ｅｔ２Ｏ中３M、１．５４mL、４．６３mmol）を滴下した。浴を取り外し、反応物を室温で一晩撹拌した。内容物を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を２８％ ＮＨ４ＯＨ水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２８％ ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配（６０：１０：１； ３０分間かけて８０％→４０％ ＤＣＭ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．１３ｇのＡ−４ｂを澄明な油状物として得た：ＭＳ Ｃ３３Ｈ６０Ｎ３Ｏ４[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：５６２；実測値：５６２。
【０１１５】
工程８−  ＤＣＭ（３．２mL）のＡ−４ｂ（０．１３ｇ、０．２３mmol）の溶液に、ＴＦＡ（０．８mL）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を、連続抽出器を用いてＤＣＭで一晩濃縮した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、９８mgの粗Ａ−５ａを得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した：ＭＳ Ｃ２８Ｈ５２Ｎ３Ｏ２[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：４６２；実測値：４６２。
【０１１６】
工程９−  Ａ−５ａ（９８mg、純度１００％と仮定して、０．２１mmol）、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４８mg、０．３２mmol）、ＥＤＣＩ（９２mg、０．４２mmol）、ＨＯＢｔ水和物（６５mg、０．４８mmol）の混合物に、ＤＣＭ（６mL）及びＤＩＰＥＡ（０．６７mL、３．８mmol）を室温で順次添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、６０％ ＤＣＭ及び４０％ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２８％ ＮＨ４ＯＨ水溶液（６０：１０：１）の溶液で展開する分取ＳｉＯ２クロマトグラフィープレートで精製して、４０mgのＡ−１を白色の粉末として得た：ＭＳ Ｃ３５Ｈ５８Ｎ５Ｏ３[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：５９６；実測値：５９６。
【０１１７】
光学異性体Ｉ−２及びＩ−３を、ＭｅＯＨで溶離する(R,R)-Whelk-O キラルHPLCカラム(Regis Technologies, Inc.)により、流速１．２mL/分で分離した。二つの異性体は、保持時間９．３分及び１０．９分を有した。
【０１１８】
工程４で４−ブロモメチルテトラヒドロピランをtrans−４−エトキシ−シクロヘキシルメチルトルエン−４−スルホナートの代わりに使用し、工程９で６−シアノ−２，４−ジメチル−ニコチン酸を４，６−ジメチルピリミジン５−カルボン酸の代わりに使用する以外は、化合物Ｉ−１２を同様に調製することができた。ＭＳ Ｃ３４Ｈ５２Ｎ５Ｏ３[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：５７８；実測値：５７８。
【０１１９】
実施例２
５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（４−エトキシ−シクロヘキシルメチル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（Ｉ−４、スキームＢ）
工程１−  ＥｔＯＨ（２０mL）のＢ−１ａ（０．５４５ｇ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０wt％、０．７ｇ）の懸濁液を、Parr装置で、水素雰囲気（６０psi）、室温にて４．５時間振とうした。内容物を、CELITE（登録商標）を通して濾過し、濃縮して、０．４６５ｇの粗Ｂ−１ｂを明褐色の固体として得た：ＭＳ Ｃ１３Ｈ２５Ｎ２Ｏ[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：２２５。実測値：２２５。
【０１２０】
工程２及び３−  ＤＣＭのＢ−１ｂ（０．４４７ｇ、純度１００％と仮定して、２mmol）及びＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（０．４３８ｇ、２．２mmol）の溶液に、Ｔｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４（０．９４mL、３．２mmol）をアルゴン下で添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次にＥｔ２ＡｌＣＮ（トルエンの１．０M、５mL、５mmol）を滴下した。室温で４．５時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０mL）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４mL）の混合物に０℃で注いだ。混合物を室温で１時間激しく撹拌し、CELITEの栓を通して濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、０．９ｇの粗Ｂ−２ａを泡状物として得た。
【０１２１】
泡状物を無水ＴＨＦ（２０mL）に溶解し、０℃に冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３M、３．３mL、９．９mmol）の溶液を滴下した。浴を取り外し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２８％ ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配（６０：１０：１； ２０分間かけて７０％→３０％ ＤＣＭ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．８２２ｇのＢ−２ｂを白色の固体として得た：ＭＳ Ｃ２４Ｈ４４Ｎ３Ｏ３[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：４２２；実測値：４２２。
【０１２２】
工程４−  Ｂ−２ｂ（０．６９ｇ、純度１００％と仮定して、１．６４mmol）を含有するフラスコに、ジオキサンのＨＣｌの溶液（４M、５mL、２０mmol）、続いてジオキサン（５mL）を添加した。不均一な反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗アミンＢ−３ａを得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：３２２；実測値：３２２。
【０１２３】
工程５−  工程４からのＢ−３ａ、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３７４mg、２．４６mmol）、ＥＤＣＩ（６３０mg、３．２８mmol）、ＨＯＢｔ水和物（４４３mg、３．２８mmol）の混合物に、ＤＣＭ（２０mL）及びＤＩＰＥＡ（２．８mL、１６mmol）を室温で順次添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２８％ ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配（６０：１０：１； ２５分間かけて７０％→２０％ ＤＣＭ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４０３mgのＢ−３ｂをオフホワイトの泡状物として得た（２工程を経て収率５４％）：ＭＳ Ｃ２６Ｈ４２Ｎ５Ｏ２[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：４５６；実測値：４５６。
【０１２４】
工程６−  トルエン（４mL）のＢ−３ｂ（０．４ｇ、０．８８mmol）、ＮａＯＨ（真珠様、０．２１ｇ、５．２８mmol）、Ｋ２ＣＯ３（０．１３４ｇ、０．９７mmol）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．０４３ｇ、０．１３mmol）及び４−ブロモメチルテトラヒドロピラン（０．４７ｇ、２．６４mmol）の混合物を、９０℃で１８時間加熱した。室温に冷ました後、内容物を食塩水／水（１：１）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２８％ ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配（６０：１０：１； ３０分間かけて８０％→３０％ ＤＣＭ、次に３０％ ＤＣＭを５分間）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．１８ｇのＩ−４を白色の泡状物として得た：ＭＳ Ｃ３２Ｈ５２Ｎ５Ｏ３[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：５５４；実測値：５５４。
【０１２５】
工程６で４−ブロモメチルテトラヒドロピランをtrans−４−メトキシ−シクロヘキシルメチルｐ−トルエンスルホナートに代える以外は、Ｉ−５を同様に調製することができた：ＭＳ Ｃ３４Ｈ５５Ｎ５Ｏ３[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：５８２；実測値：５８２。
【０１２６】
工程６で４−ブロモメチルテトラヒドロピランをcis−４−メトキシ−シクロヘキシルメチルｐ−トルエンスルホナートに代える以外は、Ｉ−９を同様に調製することができた：ＭＳ Ｃ３５Ｈ５８Ｎ５Ｏ３[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：５９６；実測値：５９６。
【０１２７】
工程６で４−ブロモメチルテトラヒドロピランをラセミ体２−ブロモメチルテトラヒドロピラン（ＣＡＳＲＮ  ３４７２３−８２−５）に代える以外は、Ｉ−１１を同様に調製することができた：ＭＳ Ｃ３２Ｈ５２Ｎ５Ｏ３[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：５５４；実測値：５５４。
【０１２８】
工程５で４，６−ジメチルピリミジン５−カルボン酸を２，４−ジメチル−ニコチン酸に代え、工程６で４−ブロモメチルテトラヒドロピランを（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチルｐ−トルエンスルホナート（ＣＡＳＲＮ  ７２６１８０−９８−９）に代える以外は、Ｉ−１０を同様に調製することができた：ＭＳ Ｃ３２Ｈ５１Ｎ４Ｏ３[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：５３９；実測値：５３９。
【０１２９】
工程５で４，６−ジメチルピリミジン５−カルボン酸を２，４−ジメチル−ニコチン酸に代える以外は、Ｉ−１２を同様に調製することができた：ＭＳ Ｃ３３Ｈ５３Ｎ４Ｏ３[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：５５３；実測値：５５３。
【０１３０】
実施例３
４−｛１−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−４−オキソ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−８、スキームＣ）
工程１−  ４−ブロモメチルテトラヒドロピランを４−ブロモメチルピペリジン１−カルボン酸tert−ブチルエステルに代える以外は、中間体Ｃ−１ａを、試験例３の工程６の手順にしたがってＢ−３ｂから調製することができた。ＭＳ Ｃ３７Ｈ６１Ｎ６Ｏ４[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：６５３；実測値：６５３。
【０１３１】
工程２−  Ｃ−１ａのＢｏｃ保護基の脱保護を、試験例３の工程４の手順にしたがって行って、Ｃ−１ｂを得ることができた：ＭＳ Ｃ３２Ｈ５３Ｎ６Ｏ２[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：５５３；実測値：５５３。
【０１３２】
工程３−  ＤＣＭ（２mL）のＣ−１ｂ（６８mg、０．１２mmol）及びＴＥＡ（０．０５１mL、０．３７mmol）の溶液に、クロロギ酸メチル（０．０１１６mL、０．１５mmol）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ及びＤＣＭ：ＭｅＯＨ：２８％ ＮＨ４ＯＨ水溶液（６０：１０：１）（４５％ ＤＣＭ）の溶液で展開する分取ＴＬＣプレートで精製して、３６mgのＩ−８を油状物として得た：ＭＳ Ｃ３４Ｈ５５Ｎ６Ｏ４[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：６１１；実測値：６１１。
【０１３３】
工程３でメチルスルホニルクロリドをクロロギ酸メチルの代わりに使用する以外は、化合物Ｉ−６を同様に調製することができた：ＭＳ Ｃ３３Ｈ５５Ｎ６Ｏ４Ｓ[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：６３１；実測値：６３１。
【０１３４】
工程３で塩化アセチルをクロロギ酸メチルの代わりに使用する以外は、化合物Ｉ−７を同様に調製することができた：ＭＳ Ｃ３０Ｈ４７Ｎ６Ｏ３[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：５３９；実測値：５３９。
【０１３５】
実施例４
５−ブチル−９−［１−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（Ｉ−１５）
【０１３６】
【化９】
2011519888.tif 000013
【０１３７】
工程５で４，６−ジメチルピリミジン５−カルボン酸を２，４−ジメチル−ニコチン酸に代え、工程６で４−ブロモメチルテトラヒドロピランをtrans−４−tert−ブチルジメチルシラニルオキシシクロヘキシルメチルｐ−トルエンスルホナートに代える以外は、化合物（１４）を、試験例２の手順にしたがって調製することができた：Ｒｆ＝０．３９（５０％ ＤＣＭ／ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：２８％ ＮＨ４ＯＨ水溶液（６０：１０：１））；1H NMR (400 MHz): 8.31 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 4.76 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.25 (m, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.44 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.23 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.60 (m, 4H), 1.1-1.5 (m, 17H), 0.88 (m, 7H), 0.83 (s, 9H), 0.01 ppm (s, 6H)。
【０１３８】
工程２−  無溶媒のシリルエーテル（１４）（０．０７１mmol、０．０４８６ｇ）に、７５％酢酸水溶液（１０mL）を添加し、得られた反応混合物を室温で一晩（１６時間）撹拌した。ＨＯＡｃを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ及びＤＣＭ：ＭｅＯＨ：２８％ ＮＨ４ＯＨ水溶液（６０：１０：１）（４０％ ＤＣＭ）の溶液を含有する溶液で展開する分取ＴＬＣプレートで精製して、０．０２２６ｇ（５７％）のＩ−１５を白色の泡状物として得た：ＭＳ Ｃ３４Ｈ５５Ｎ４Ｏ３[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：５６７；実測値：５６７。
【０１３９】
実施例５
５−ブチル−９−［１−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）メチル］−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（Ｉ−１４）
【０１４０】
【化１０】
2011519888.tif 000014
【０１４１】
工程１−  （Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラン酸（３．３ｇ、２９．１mmol）を、新たに蒸留したＴＨＦ（１５mL）に溶解し、新たに蒸留したＴＨＦ（０℃に冷却した）（１５mL）のＮａＢＨ４（２．６ｇ、６９mmol）のスラリーに添加し、Ｎ２雰囲気下で保持した。混合物を１０分間撹拌し、次に無水ＴＨＦ（１５mL）のＩ２（７．３ｇ、２９mmol）の溶液を３０分間かけて滴下した。ガスの発生が止まった時、溶液を１２時間加熱還流した。反応混合物を冷まし、溶媒を蒸発させ、残渣を２０％ ＫＯＨ水溶液に取り、室温で４時間撹拌した。水溶液をＤＣＭで２日間連続的に抽出し、得られた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、２．５ｇの（Ｒ）−２０を得た：ＭＳ＝（Ｍ＋Ｈ）＝１０３；NMR= 1H nmr δ 3.93-3.51 (m, 6H), 2.2-2.0 (m, 1H), 1.98-1.71 (m, 2H)。
【０１４２】
工程２−  （Ｒ）−２０（２．５ｇ、２４．４mmol）、ＴＥＡ（５０mL）、ＤＭＡＰ（１４９mg）及びＤＣＭ（５０mL）の溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（５．１ｇ、２６．９mmol）を少量ずつ添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗物質を、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４．９ｇの（Ｓ）−２２を得た：（Ｍ＋Ｈ）＝２５７。
【０１４３】
工程６で４−ブロモメチルテトラヒドロピランを（Ｓ）−２２に代える以外は、Ｉ−１４の合成を、実施例２に記載されている手順と同様にして行うことができた：ＭＳ Ｃ３２Ｈ５１Ｎ４Ｏ３[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値：５３９；実測値：５３９。
【０１４４】
実施例６  ヒトＣＣＲ５レセプター−リガンド結合アッセイのプロトコール
ヒトＣＣＲ５レセプター（Genebank ＩＤ：２９１６９２９２）を哺乳動物発現ベクターであるｐＴａｒｇｅｔ（Promega）にクローニングした。Fugene試薬（Roche）を使用することによりその構築物をＣＨＯ−Ｇα１６細胞にトランスフェクションした。抗生物質（Ｇ４１８及びハイグロマイシン）の選択圧をかけてクローンを選択し、蛍光標示式細胞分取器及びＣＣＲ５レセプターに特異的なモノクローナル抗体（BD Biosciences Pharmigen、Mab 2D7、カタログ番号５５５９９３）を用いて４回分取した。最高に発現したクローン（細胞１個あたり１００，０００コピー）を結合アッセイ用に選出した。
【０１４５】
Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含有しない、１mM ＥＤＴＡのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を使用して、２２５mL組織培養フラスコ（約９０％コンフルーエント）の中の接着細胞を回収した。Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含有しないＰＢＳで細胞を２回洗浄した。次に、新たに調製した０．５％ ＢＳＡ及び０．０５％ ＮａＮ３を補充した結合緩衝液（５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＣａＣｌ２、５mM ＭｇＣｌ２、０．５％ ＢＳＡ、０．０５％ ＮａＮ３、ｐＨ７．２４）、ｐＨ７．４）を氷冷したものに、ＣＨＯ−Ｇα１６−ｈＣＣＲ５細胞を再懸濁した（１×１０６個/mL）。
【０１４６】
９６ウェルプレートに８０μlのＣＨＯ−Ｇα１６−ｈＣＣＲ５細胞（１×１０６個/mL）を加えた。結合緩衝液（５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＣａＣｌ２、５mM ＭｇＣｌ２、０．５％ ＢＳＡ、０．０５％ ＮａＮ３、ｐＨ７．２４）を用いて全ての希釈を行った。
【０１４７】
プレートをセルシェーカーの上に置いて、終濃度０．１nMの１２５Ｉ ＲＡＮＴＥＳ又は１２５Ｉ ＭＩＰ−１α又は１２５Ｉ ＭＩＰ−１βと共に室温で２時間インキュベーションした。化合物の希釈は、ＰＢＳ（１％ ＢＳＡ）中で行った。合計反応容量は、１００μl/ウェルであった。被験化合物を細胞に加えてから放射性リガンドを加えた。
【０１４８】
インキュベーション後に、Packard細胞回収器を用いてＧＦ／Ｃフィルタープレートの上に細胞を回収した。フィルターを０．３％ ＰＥＩ／０．２％ ＢＳＡで３０分間前処理した。フィルタープレートをｐＨ７．１に調整した２５mM ＨＥＰＥＳ、５００mM ＮａＣｌ、１mM ＣａＣｌ２及び５mM ＭｇＣｌ２で素早く５回洗浄した。プレートを乾燥器（７０℃）の中で２０分間乾燥させ、４０μlのシンチレーション液を添加し、Packard TopSeal-Aで密封した。Packard Top Countを使用して、ウェル１個あたり１分間放射能を測定した。
【０１４９】
総結合は、放射性同位体及び緩衝液を添加した対照ウェルで測定し、非特異的結合は、対照ウェルの一部の過剰の冷ＲＡＮＴＥＳを用いて測定した。特異的結合は、総結合から非特異的結合を減算することにより測定した。結果は、１２５Ｉ ＲＡＮＴＥＳの特異的結合の率として表現する。ＩＣ５０値は、様々な濃度の被験リガンドを３連で使用して測定し、データは、GraphPad Prism（GraphPad, San Diego, CA）を使用して解析した。
【０１５０】
実施例７
ＣＣＲ５介在性ＣＣＦアッセイ
ＣＣＦアッセイは、以前に記載されたように行った（C. Ji, J. Zhang, N. Cammack and S. Sankuratri, J. Biomol Screen. 2006 11(6):652-663）。１０％ ＦＢＳ、１×Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ、３００μg/mL Ｇ４１８、１００μg/mLハイグロマイシン、及び１μg/mLドキシサイクリン（Ｄｏｘ）を補充した無フェノールレッドダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（BD Bioscience, Palo Alto, CA）が入った３８４ウェルの白色培養プレート（BD Bioscience, Palo Alto, CA）に、Ｈｅｌａ−Ｒ５細胞（Ｒ５向性ウイルス由来ｇｐ１６０及びＨＩＶ−１ Ｔａｔを発現）をウェル１個あたり細胞７．５×１０３個でMultimek（Beckman, Fullerton, CA）を使用して蒔き、３７℃で一晩インキュベーションし、ｇｐ１６０の発現を誘導した。５％ ＤＭＳＯを含有する培地で希釈した化合物１０μLを細胞に加え、続いて、ＣＤ４及びＣＣＲ５を発現し、ＨＩＶ−２の末端反復配列（ＬＴＲ）推進ルシフェラーゼ・レポーター遺伝子を保有するＣＥＭ−ＮＫｒ−ＣＣＲ５−Ｌｕｃ（NIH AIDS Research & Reference Reagents Programから入手）を細胞１．５×１０４個/１５μL/ウェルで加え、２４時間インキュベーションした。共培養の終わりに、各ウェルに１５μLのSteady-Gloルシフェラーゼ基質を添加し、培養物を密封し、４５分間静かに振盪した。ルシフェラーゼ活性は、１０分間の暗順応を行って、１６チャネルのTopCount NXT（PerkinElmer, Shelton, CT）を使用することにより、ウェル１個あたり１０秒間発光として測定したが、読出しはカウント毎秒（CPS）である。薬物相互作用実験のために、５％ ＤＭＳＯ（CalBiochem, La Jolla, CA）及び１×Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐを含有する無血清無フェノールレッドＲＰＭＩに小分子化合物又は抗体を系列希釈した。薬物−薬物相互作用について二つの希釈された被験化合物又は被験ｍＡｂの各５μLをＨｅｌａ−Ｒ５細胞に添加し、その直後にターゲット細胞を添加した。
【０１５１】
【表２】
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【０１５２】
実施例８
いくつかの経路により投与するための主題化合物の薬学的組成物をこの実施例に記載したように調製した。
【０１５３】
【表３】
2011519888.tif 000016
【０１５４】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含むようにカプセルに分配する；カプセル１個は、ほぼ合計１日投薬量である。
【０１５５】
【表４】
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【０１５６】
成分を配合し、メタノールなどの溶媒を使用して造粒する。次に、製剤を乾燥させ、適切な打錠機で錠剤（活性化合物約２０mgを含有）を作る。
【０１５７】
【表５】
2011519888.tif 000018
【０１５８】
成分を混合し、経口投与用懸濁剤を作る。
【０１５９】
【表６】
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【０１６０】
活性成分を注射用水の一部に溶解させる。次に、撹拌しながら十分量の塩化ナトリウムを添加し、その溶液を等張にする。残りの注射用水でその溶液の重量を調整し、０．２ミクロンのメンブランフィルターを通して濾過し、無菌条件下でパッケージする。
【０１６１】
【表７】
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【０１６２】
成分を一緒に融解させ、蒸気浴で混合し、合計重量２．５ｇが入るように型に注入する。
【０１６３】
【表８】
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【０１６４】
上記の発明を、明確化及び理解の目的で、例示及び実施例により幾分詳細に記載した。添付の特許請求の範囲の範囲内で、変更や修正を行いうることは、当業者に明白であろう。したがって、上記の記載は、例示的であって、限定するものではないと理解されたい。本発明の範囲は、したがって、上記の記載を参照して決定すべきではなく、代わりに、以下の添付の特許請求の範囲を参照して、そのような特許請求の範囲に与えられる等価物の全ての範囲と共に決定すべきである。
【０１６５】
本出願に引用された全ての特許、特許出願及び刊行物は、各々の個々の特許、特許出願及び刊行物がそのように個々に言及されている場合と同程度に、全ての目的に対して、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
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