(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物2011530562.tif 000200［式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＣ３〜７シクロアルキルオキシであり；ｍは２〜６の値を有する整数であり；Ｒ２は水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルＣ０〜６アルキルである］及びその塩は、ヒトインターフェロンの誘導物質である。ヒトインターフェロンを誘導する化合物は、さまざまな疾患の治療、例えばアレルギー性疾患や他の炎症性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎及び喘息）の治療、感染性疾患及び癌の治療に有用であり、また、ワクチンアジュバントとしても有用である。【選択図】なし
2011530562.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011530562.tif 000199
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＣ３〜７シクロアルキルオキシであり；
ｍは、２〜６の値を有している整数であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ３〜７シクロアルキルＣ０〜６アルキルである］
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ｎ−ブチルオキシである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、（１Ｓ）−１−メチルブチルオキシである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
ｍが、４である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
ｍが、５である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
ｍが、６である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ２が、メチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ２が、エチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ２が、１−メチルエチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、１，１−ジメチルエチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
以下：
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［４−（４−エチル−１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛４−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−９−｛５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；及び
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛６−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］ヘキシル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
並びにこれらの塩；
からなるリストから選択される化合物又はその塩。
【請求項１２】
治療で使用するための請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
アレルギー疾患及びその他の炎症性病態、感染症、並びにガンの治療で使用するための請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
アレルギー疾患及びその他の炎症性病態、感染症、並びにガンを治療する方法であって、投与を必要としているヒト対象に、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される希釈剤又は担体とを含んでいる、医薬組成物。
【請求項１６】
病気に罹っているか又は罹りやすい患者ヒト対象に、抗原又は抗原組成物と、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩とを含んでいるワクチン組成物を投与することを含む、病気を治療又は予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、それらの製造方法、それらを含む組成物、さまざまな疾患、特にアレルギー性疾患や他の炎症性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎及び喘息）、感染性疾患、及び癌の治療におけるそれらの使用、並びにワクチンアジュバントとしてのそれらの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
脊椎動物は微生物の侵入によって絶えず脅かされており、そのため感染性病原体を排除するための免疫防御機構を進化させてきた。哺乳類では、この免疫システムは２つの分岐からなり、すなわち、自然免疫（innate immunity）と獲得免疫（acquired immunity）である。生体防御の最前線は自然免疫システムであって、このシステムはマクロファージと樹状細胞によって媒介される。獲得免疫は感染の後期段階で病原体の排除に関与し、さらには免疫記憶を作り出すこともできる。獲得免疫は、遺伝子再構成を受けた抗原特異的受容体をもつリンパ球の膨大なレパートリーのため、非常に特異的である。
【０００３】
自然免疫応答は当初は非特異的であると考えられたが、今では、自己と各種病原体を区別できることが知られている。自然免疫システムは、生殖細胞系によりコードされた、限られた数のパターン認識受容体（Pattern-Recognition Receptor：ＰＲＲ）（これらの受容体はいくつかの重要な特徴を有する）を介して微生物を認識する。
【０００４】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、ヒトにおいて記述された１０のパターン認識受容体の１ファミリーである。ＴＬＲは主に自然免疫細胞により発現され、そこでのそれらの役割は、感染の兆候について環境を監視して、活性化されると、侵入する病原体の排除に狙いを定めた防御機構を作動させることである。ＴＬＲによって誘発された初期の自然免疫応答は感染の広がりを制限する一方で、それらにより誘発された前炎症性サイトカインとケモカインが抗原提示細胞、Ｂ細胞及びＴ細胞の動員と活性化をもたらす。ＴＬＲは適応免疫応答の性質を調節して、樹状細胞活性化とサイトカイン放出による適切な保護を与えることができる（非特許文献１）。さまざまなＴＬＲアゴニストから見られる応答の様相は、活性化される細胞のタイプによって異なる。
【０００５】
ＴＬＲ７はＴＬＲサブグループ（ＴＬＲ３、７、８及び９）のメンバーであって、非自己核酸の検出を専門に扱うようになったエンドソーム区画に局在する。ＴＬＲ７はｓｓＲＮＡの認識による抗ウイルス防御において重要な役割を果たす（非特許文献２；及び非特許文献３）。ＴＬＲ７はヒトでは制限された発現プロファイルを有し、主としてＢ細胞と形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）により発現され、それほど多くはないが単球によっても発現される。形質細胞様ＤＣはリンパ球由来樹状細胞の特異な集団（末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の０．２〜０．８％）であり、ウイルス感染に応答して高レベルのインターフェロンα（ＩＦＮα）とインターフェロンβ（ＩＦＮβ）を分泌する主要なＩ型インターフェロン産生細胞である（非特許文献４）。
【０００６】
アレルギー性疾患は、アレルゲンに対するＴｈ２に偏った免疫応答と関連している。Ｔｈ２応答はＩｇＥレベルの上昇を伴い、ＩｇＥが肥満細胞に作用することで、アレルゲンに対する過敏性が促進され、結果として、例えばアレルギー性鼻炎に見られる症状が生じる。健康な個体においては、アレルゲンに対する免疫応答はＴｈ２／Ｔｈ１が混在した調節性Ｔ細胞応答によってバランスがとれている。ＴＬＲ７リガンドは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＴｈ２サイトカインを抑制してＴｈ１サイトカイン放出を高めること、また、ｉｎ  ｖｉｖｏではアレルギー性肺モデルにおいてＴｈ２型炎症反応を改善することが示されている（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）。したがって、ＴＬＲ７リガンドはアレルギー体質の個体に見られる免疫応答のバランスを取り戻して、疾患の改善をもたらす可能性がある。
【０００７】
哺乳動物において有効な自然免疫応答の発生の中心となるものは、インターフェロンと他のサイトカインの誘導をもたらす機構であり、こうしたサイトカイン類は細胞に作用して多くの効果を引き出している。そのような効果として、抗感染性遺伝子発現の活性化、強力な抗原特異的免疫を推進するための細胞での抗原提示の活性化、及び食細胞における食作用の促進が挙げられる。
【０００８】
最初、インターフェロンはウイルス感染から細胞を保護しうる物質として記載された（非特許文献８）。ヒトでは、Ｉ型インターフェロンは、インターフェロンα（ＩＦＮα）の少なくとも１３のアイソフォームとインターフェロンβ（ＩＦＮβ）の１つのアイソフォームをコードする第９染色体上の遺伝子によりコードされた関連タンパク質のファミリーである。組換えＩＦＮαは最初に承認された生物学的治療薬であり、ウイルス感染症と癌の重要な治療薬となっている。細胞への直接的な抗ウイルス活性はもちろんのこと、インターフェロンは免疫応答の強力なモジュレーターであって、免疫系の細胞に作用することも知られている。
【０００９】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）疾患の一次治療として、インターフェロンの組合せはウイルス量を減らす上で、また、一部の被験者ではウイルス複製を完全になくす上で、非常に有効である。しかしながら、多くの患者は持続的なウイルス応答を示すことに失敗しており、こうした患者ではウイルス量が抑制されない。さらに、インターフェロンの注射による治療は多くの望ましくない副作用を伴うことがあり、コンプライアンスに影響を与えることがわかっている（非特許文献９）。
【００１０】
自然免疫応答（Ｉ型インターフェロンと他のサイトカインの活性化を含む）を刺激しうる小分子化合物の投与は、ウイルス感染症をはじめとするヒト疾患の治療又は予防のための重要な戦略になると考えられる。この種の免疫調節型戦略は、感染症だけでなく、癌（非特許文献１０）、アレルギー性疾患（非特許文献６）、過敏性腸疾患のような他の炎症性疾患（非特許文献１１）にも有用であり、さらにワクチンアジュバント（非特許文献１２）としても有用でありうる化合物を同定する可能性を有している。
【００１１】
動物モデルにおいて、イミキモド（imiquimod）は局所的（非特許文献１３；非特許文献１４）又は全身的（非特許文献１５）のいずれにもアジュバント活性を示した。レシキモド（resiquimod）と他の関連ＴＬＲ７／８アゴニストもまた、アジュバント活性を示すことがわかっている（非特許文献１６；非特許文献１７；Wille-Reece U. et alの特許文献１）。
【００１２】
Ｉ型インターフェロンの誘導をもたらす作用機構は一部しか理解されていない。多くの細胞型においてインターフェロンの誘導につながる可能性がある１つの機構は、ＲＮＡヘリカーゼＲＩＧ−Ｉ及びＭＤＡ５による二本鎖ウイルスＲＮＡの認識である。この機構は、細胞のセンダイウイルス感染によりインターフェロンが誘導される一次機構であると考えられる。
【００１３】
インターフェロン誘導のさらなる機構はＴＬＲ依存性シグナル伝達事象を介するものである。ヒトでは、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）が専門的なインターフェロン産生細胞であって、例えばウイルス感染に応答して、大量のインターフェロンを産生することができる。こうしたｐＤＣはＴＬＲ７及びＴＬＲ９を優先的に発現することが示されており、これらの受容体がそれぞれウイルスＲＮＡ又はＤＮＡで刺激されると、インターフェロンαの発現が誘導される。
【００１４】
ＴＬＲ７及びＴＬＲ９のオリゴヌクレオチドアゴニスト、並びにＴＬＲ７の小分子プリン系アゴニストは、動物及びヒトにおいてこれらの細胞型からインターフェロンαを誘導できることが記載されている（非特許文献１８）。ＴＬＲ７アゴニストとして、イミダゾキノリン化合物（例えば、イミキモド、レシキモド）、オキソアデニン類似体、さらにヌクレオシド類似体（例えば、ロキソリビン（loxoribine）、７−チア−８−オキソグアノシン）が挙げられ、これらはインターフェロンαを誘導することが久しく知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０４５８８５号明細書
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Akira S. et al, Nat. Immunol., 2001: 2, 675-680
【非特許文献２】Diebold S. S. et al, Science, 2004: 303, 1529-1531
【非特許文献３】Lund J. M. et al, PNAS, 2004: 101, 5598-5603
【非特許文献４】Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol., 2005: 23, 275-306
【非特許文献５】Fili L. et al, J. All. Clin. Immunol., 2006: 118, 511-517
【非特許文献６】Moisan J. et al, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987-995
【非特許文献７】Tao et al, Chin. Med. J., 2006: 119, 640-648
【非特許文献８】Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267
【非特許文献９】Dudley T, et al, Gut, 2006: 55(9), 1362-3
【非特許文献１０】Krieg. Curr. Oncol. Rep., 2004: 6(2), 88-95
【非特許文献１１】Rakoff-Nahoum S., Cell., 2004, 23, 118(2): 229-41
【非特許文献１２】Persing et al. Trends Microbiol. 2002: 10(10 Suppl), S32-7
【非特許文献１３】Adams S. et al, J. Immunol., 2008, 181:776-84
【非特許文献１４】Johnston D. et al, Vaccine, 2006, 24:1958-65
【非特許文献１５】Fransen F. et al, Infect. Immun., 2007, 75:5939-46
【非特許文献１６】Ma R. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007, 361:537-42
【非特許文献１７】Wille-Reece U. et al, Proc. Natl. Acad. Sci USA, 2005,102:15190-4
【非特許文献１８】Takeda K. et al, Annu. Rev. Immunol., 2003: 21, 335-76
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
小分子プリン様化合物がＩ型インターフェロンと他のサイトカインをどのようにして誘導できるかは、これら既知の誘導物質の分子標的が確認されていないため、依然不明のままである。しかし、ヒトインターフェロンＩＦＮαの小分子誘導物質を（作用機構にかかわりなく）特徴づけるために、ヒトドナー初代細胞を化合物で刺激することに基づくアッセイ戦略が開発されたので、それを本明細書において開示する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の特定の化合物はヒトインターフェロンの誘導物質であることが判明し、これらの化合物はヒトインターフェロンの既知の誘導物質に対して改善されたプロファイル（例えば、効力増強）を保持し、また、ＴＮＦαに対してＩＦＮαへの増強された選択性を示すことができる。例えば、本発明の特定の化合物はＴＮＦα誘導と比べてＩＦＮα誘導について１００倍を上回る選択性を示す。ヒトインターフェロンを誘導する化合物は、さまざまな疾患の治療に、例えばアレルギー性疾患や他の炎症性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎、喘息）、感染性疾患及び癌の治療に有用であると考えられ、また、ワクチンアジュバントとしても役立つ可能性がある。
【００１９】
本発明の特定の化合物は強力な免疫調節剤であり、したがって、それらの取り扱いには注意が必要である。
【００２０】
第１の態様で、式（Ｉ）
【化１】
2011530562.tif 000003
【００２１】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＣ３〜７シクロアルキルオキシであり；
ｍは、２〜６の値を有している整数であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ３〜７シクロアルキルＣ０〜６アルキルである］
で表される化合物群並びにそれらの塩が提供される。
【００２２】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、ｎ−ブチルオキシである。
【００２３】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、（Ｓ）−１−メチルプロピルオキシである。
【００２４】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、（Ｓ）−１−メチルブチルオキシである。
【００２５】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、（Ｓ）−１−メチルペンチルオキシである。
【００２６】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、１−メチルエチルオキシである。
【００２７】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、シクロブチルオキシである。
【００２８】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、シクロペンチルオキシである。
【００２９】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシルオキシである。
【００３０】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、ｎ−ブチルアミノである。
【００３１】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ）−１−メチルブチルアミノである。
【００３２】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、（Ｓ）−１−メチルブチルアミノである。
【００３３】
さらなる実施形態では、ｍは、２である。
【００３４】
さらなる実施形態では、ｍは、３である。
【００３５】
さらなる実施形態では、ｍは、４である。
【００３６】
さらなる実施形態では、ｍは、５である。
【００３７】
さらなる実施形態では、ｍは、６である。
【００３８】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【００３９】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
【００４０】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、エチルである。
【００４１】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、ｎ−プロピルである。
【００４２】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、ｎ−ブチルである。
【００４３】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、ｎ−ペンチルである。
【００４４】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、シクロヘキシルである。
【００４５】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、１−メチルエチルである。
【００４６】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、２−メチルプロピルである。
【００４７】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、１，１−ジメチルエチルである。
【００４８】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルメチルである。
【００４９】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、シクロブチルである。
【００５０】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、シクロペンチルである。
【００５１】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、シクロペンチルメチルである。
【００５２】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、シクロヘキシルである。
【００５３】
さらなる態様で、式（Ｉ）で表される化合物群のサブセットが提供されるが、そのサブセットは、式（Ｉ’）：
【化２】
2011530562.tif 000004
【００５４】
［式中、
Ｒ１’は、Ｃ１〜６アルキルアミノ、又はＣ１〜６アルコキシであり；
ｍ’は、２〜６の値を有している整数であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ３〜７シクロアルキルＣ０〜６アルキルである］
で表される化合物群並びにそれらの塩である。
【００５５】
さらなる実施形態では、Ｒ１’は、ｎ−ブチルオキシである。
【００５６】
さらなる実施形態では、Ｒ１’は、ｎ−ブチルアミノである。
【００５７】
さらなる実施形態では、ｍ’は、２である。
【００５８】
さらなる実施形態では、ｍ’は、３である。
【００５９】
さらなる実施形態では、ｍ’は、４である。
【００６０】
さらなる実施形態では、ｍ’は、５である。
【００６１】
さらなる実施形態では、ｍ’は、６である。
【００６２】
さらなる実施形態では、Ｒ２’は、水素である。
【００６３】
さらなる実施形態では、Ｒ２’は、メチルである。
【００６４】
さらなる実施形態では、Ｒ２’は、エチルである。
【００６５】
さらなる実施形態では、Ｒ２’は、ｎ−プロピルである。
【００６６】
さらなる実施形態では、Ｒ２’は、ｎ−ブチルである。
【００６７】
さらなる実施形態では、Ｒ２’は、シクロヘキシルである。
【００６８】
さらなる実施形態では、Ｒ２’は、１−メチルエチルである。
【００６９】
さらなる実施形態では、Ｒ２’は、２−メチルプロピルである。
【００７０】
さらなる実施形態では、Ｒ２’は、１，１−ジメチルエチルである。
【００７１】
さらなる実施形態では、Ｒ２’は、シクロプロピルメチルである。
【００７２】
さらなる実施形態では、Ｒ２’は、シクロペンチルである。
【００７３】
さらなる実施形態では、Ｒ２’は、シクロヘキシルである。
【００７４】
式（Ｉ）で表される化合物の例が以下のリストに提供されているが、これらは、本発明のさらなる態様を形成している：
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［２−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）エチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛２−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］エチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［２−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）エチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［３−（４−エチル−１−ピペラジニル）プロピル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［３−（４−プロピル−１−ピペラジニル）プロピル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［３−（４−ブチル−１−ピペラジニル）プロピル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［３−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）プロピル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［３−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）プロピル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［３−（４−エチル−１−ピペラジニル）プロピル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［３−（４−プロピル−１−ピペラジニル）プロピル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［３−（４−ブチル−１−ピペラジニル）プロピル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛３−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛３−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［３−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）プロピル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［３−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）プロピル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［４−（４−エチル−１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［４−（４−プロピル−１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［４−（４−ブチル−１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛４−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛４−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛４−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［４−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［４−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［４−（４−エチル−１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［４−（４−プロピル−１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［４−（４−ブチル−１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛４−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛４−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛４−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［４−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［４−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［５−（１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［５−（４−エチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−９−［５−（１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−９−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［５−（４−エチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−９−｛５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［６−（１−ピペラジニル）ヘキシル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ヘキシル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［６−（４−エチル−１−ピペラジニル）ヘキシル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛６−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］ヘキシル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［５−（４−プロピル−１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［５−（４−ブチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［５−（４−ペンチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［５−（４−シクロブチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［５−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［５−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛５−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛５−［４−（シクロペンチルメチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［４−（１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルペンチル］オキシ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−９−｛５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（シクロブチルオキシ）−９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（シクロヘキシルオキシ）−９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−｛［（１Ｒ）−１−メチルブチル］アミノ｝−９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；及び
６−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］アミノ｝−９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
並びにこれらのものの塩。
【００７５】
つまり本発明のさらなる態様として、治療等で使用するための式（Ｉ）で表される化合物（又はその薬学的に許容される塩）が提供される。
【００７６】
式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が治療で使用される場合、それは、活性治療剤として使用されることは解ると思われる。
【００７７】
したがってアレルギー疾患並びに他の炎症性病態、感染症、及びガンの治療で使用するための式（Ｉ）で表される化合物（又はその薬学的に許容される塩）も提供される。
【００７８】
したがってアレルギー性鼻炎の治療で使用するための式（Ｉ）で表される化合物（又はその薬学的に許容される塩）も提供される。
【００７９】
したがって喘息の治療で使用するための式（Ｉ）で表される化合物（又はその薬学的に許容される塩）も提供される。
【００８０】
したがって式（Ｉ）で表される化合物（又はその薬学的に許容される塩）を含んでいるワクチンアジュバントも提供される。
【００８１】
抗原又は抗原組成物と式（Ｉ）で表される化合物（又は薬学的に許容されるその塩）とを含んでいる免疫原性組成物がさらに提供される。
【００８２】
抗原又は抗原組成物と式（Ｉ）で表される化合物（又は薬学的に許容されるその塩）とを含んでいるワクチン組成物がさらに提供される。
【００８３】
病気に罹っている又は病気に罹りやすいヒト対象に、抗原又は抗原組成物と式（Ｉ）で表される化合物（又は薬学的に許容されるその塩）とを含んでいる免疫原性組成物を投与することを含む、病気を治療又は予防する方法がさらに提供される。
【００８４】
病気に罹っている又は病気に罹りやすいヒト対象に、抗原又は抗原組成物と式（Ｉ）で表される化合物（又は薬学的に許容されるその塩）とを含んでいるワクチン組成物を投与することを含む、病気を治療又は予防する方法がさらに提供される。
【００８５】
病気を治療又は予防するための、抗原又は抗原組成物を含んでいる免疫原性組成物を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物（又は薬学的に許容されるその塩）の使用がさらに提供される。
【００８６】
病気を治療又は予防するための、抗原又は抗原組成物を含んでいるワクチン組成物を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物（又は薬学的に許容されるその塩）の使用がさらに提供される。
【００８７】
アレルギー疾患並びに他の炎症性病態、感染症、及びガンを治療するための医薬を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物（又は薬学的に許容されるその塩）の使用がさらに提供される。
【００８８】
アレルギー性鼻炎を治療するための医薬を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物（又は薬学的に許容されるその塩）の使用がさらに提供される。
【００８９】
喘息を治療するための医薬を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物（又は薬学的に許容されるその塩）の使用がさらに提供される。
【００９０】
アレルギー疾患並びに他の炎症性病態、感染症、及びガンを治療する方法がさらに提供され、その方法には、治療を必要としているヒト対象に、式（Ｉ）で表される化合物（又は薬学的に許容されるその塩）の治療有効量を投与することが含まれる。
【００９１】
アレルギー性鼻炎を治療する方法がさらに提供され、その方法には、治療を必要としているヒト対象に、式（Ｉ）で表される化合物（又は薬学的に許容されるその塩）の治療有効量を投与することが含まれる。
【００９２】
喘息を治療する方法がさらに提供され、その方法には、治療を必要としているヒト対象に、式（Ｉ）で表される化合物（又は薬学的に許容されるその塩）の治療有効量を投与することが含まれる。
【００９３】
本発明は、さらなる態様で、少なくとも１種の他の治療有効剤と一緒に、式（Ｉ）で表される化合物（又は薬学的に許容されるその塩）を含んでいる組み合わせを提供する。
【００９４】
式（Ｉ）で表される化合物（又は薬学的に許容されるその塩）と１種又はそれ以上の薬学的に許容される希釈剤又は担体とを含んでいる医薬組成物がさらに提供される。
【００９５】
式（Ｉ）で表される化合物（又は薬学的に許容されるその塩）を１種又はそれ以上の薬学的に許容される希釈剤又は担体と混合することを含む、医薬組成物の調製方法も提供される。
【００９６】
この式（Ｉ）で表される化合物及びその塩は、本明細書に記載されている方法で調製され得るものであり、これは本発明のさらなる態様を形成する。
【００９７】
つまり、式（Ｉ）で表される化合物を調製するための方法が提供されるが、その方法には、式（ＩＩ）：
【化３】
2011530562.tif 000005
【００９８】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で表される化合物に対して本明細書中先に定義されているとおりであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである］
で表される化合物を脱保護すること、そして、その後、必要なら、以下の場合によるステップ：
（ｉ）．必要な保護基を除去するステップ；
（ｉｉ）．そのようにして生成されたその化合物の塩を調製するステップ；
の１つ又はそれ以上を行うこと、が含まれる。
【００９９】
さらに、式（Ｉ）で表される化合物を調製するための方法が提供されるが、その方法には、式（Ｉ）で表される化合物を式（Ｉ）で表されるさらなる化合物に変換させること、そして、そのあと、必要なら、以下の場合によるステップ：
（ｉ）．必要な保護基を除去するステップ；
（ｉｉ）．そのようにして生成されたその化合物の塩を調製するステップ；
の１つ又はそれ以上を行うこと、が含まれる。
【０１００】
本発明には、本明細書中に記載されている各実施形態及び各態様のあらゆる組み合わせが包含される。
【発明を実施するための形態】
【０１０１】
本発明は、当業者に知られておりかつ理解されている用語で説明される。参照しやすいように、用語を以下で定義する。しかしながら、特定の用語を定義することは、定義された用語が通常の意味と矛盾して用いられること、あるいは、定義されない用語が不特定に用いられること、つまり一般に認められた通常の意味の範囲を超えて用いられること、を示すと考えるべきでない。それどころか、本明細書中で用いるすべての用語は、当業者が本発明の範囲を理解できる程度に本発明を説明するものである。以下の定義は、定義される用語を明確にするためのもので、限定するものではない。
【０１０２】
「アルキル」とは、６個以下の炭素原子（例えば、４個以下の炭素原子又は２個以下の炭素原子）を含む対応するアルキルの直鎖状及び分岐鎖状の脂肪族異性体をさす。そのような「アルキル」への言及は、アルキル基が別の基（例えば、アルキルアミノ又はアルコキシ基）の一部である場合にも当てはまる。そうしたアルキル基及びアルキル基を含む基の例はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びＣ１〜６アルコキシである。
【０１０３】
「シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素原子（例えば、３個の炭素原子、又は５個の炭素原子、又は６個の炭素原子）を含む単環式アルキル基をさす。そのような「シクロアルキル」への言及は、シクロアルキル基が別の基（例えば、シクロアルコキシ基）の一部である場合にも当てはまる。そうしたシクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。
【０１０４】
「複素環」又は「ヘテロシクリル」とは、３〜６個の炭素原子と２個のヘテロ原子（ヘテロ原子は窒素である）を含む単環式飽和複素環式脂肪族環をさす。そうした複素環はピペラジニルである。
【０１０５】
「ハロゲン」とは、ヨウ素、臭素、塩素又はフッ素をさし、通常はフッ素、臭素又は塩素をさす。「ハロ」とは、ヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ、通常はフルオロ、ブロモ又はクロロをさす。
【０１０６】
本明細書において、本発明の化合物への言及は遊離塩基としての、又は塩（例えば、製薬上許容される塩）としての、式（Ｉ）の化合物を意味すると理解すべきである。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物の塩には、製薬上許容される塩と、製薬上許容されないが、式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される塩の製造に有用でありうる塩が含まれる。塩は特定の無機もしくは有機酸、又は特定の無機もしくは有機塩基から誘導することができる。
【０１０８】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の塩のすべての可能な化学量論的及び非化学量論的形態を包含する。
【０１０９】
塩の例としては、製薬上許容される塩がある。製薬上許容される塩には酸付加塩と塩基付加塩が含まれる。適当な塩の概説については、Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)を参照されたい。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される酸付加塩の例としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、及びフェニルスルホン酸塩が挙げられる。
【０１１１】
塩の形成は、当技術分野でよく知られた手法を用いて、例えば、溶液からの沈殿とその後の濾過、又は溶媒の蒸発により、行うことができる。
【０１１２】
一般的には、製薬上許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物を適当な強酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、又はナフタレンスルホン酸）と、場合により有機溶媒のような適当な溶媒中で、反応させて塩を形成させることにより得られ、通常その塩は例えば結晶化と濾過により単離される。
【０１１３】
理解されるように、多くの有機化合物は、溶媒（その溶媒中でそれらが反応したり、その溶媒からそれらが沈殿したり、結晶化される）との複合体を形成することがある。こうした複合体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として公知である。沸点の高い溶媒及び／又は水素結合を形成しやすい溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロピルアルコール、及びＮ−メチルピロリジノン）を用いて溶媒和物を形成することが可能である。溶媒和物の同定方法としては、限定するものではないが、ＮＭＲ及び微量分析が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。本明細書中で用いる「溶媒和物」という用語は、遊離塩基化合物とその塩の双方の溶媒和物を包含する。
【０１１４】
本発明の化合物のいくつかはキラル原子及び／又は多重結合を含むことができ、それゆえ１以上の立体異性体として存在しうる。本発明は、個々の立体異性体であろうと、それらの混合物（ラセミ体を含む）であろうと、本発明の化合物のあらゆる立体異性体（光学異性体を含む）を包含する。どの立体異性体も１０重量％未満（例えば、５重量％未満、又は０．５重量％未満）の他の立体異性体を含むことができる。例えば、どの光学異性体も１０重量％未満（例えば、５重量％未満、又は０．５重量％未満）のその鏡像異性体を含んでよい。
【０１１５】
本発明の化合物のいくつかは互変異性体として存在することができる。当然のことながら、本発明は、個々の互変異性体であろうと、それらの混合物であろうと、本発明の化合物のあらゆる互変異性体を包含する。
【０１１６】
本発明の化合物は結晶形又は非晶形で存在することができる。さらに、本発明の化合物の一部の結晶形は多形として存在することができ、それらのすべてが本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の最も熱力学的に安定した多形体が特に興味深いものである。
【０１１７】
本発明の化合物の多形体は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、赤外分光法（ＩＲ）、ラマン分光法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）を含むがこれらに限らない、いくつかの慣用分析技術を用いて特性解析し、区別することができる。
【０１１８】
前述のことから理解されるように、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、水和物、異性体及び多形体、並びにそれらの塩及び溶媒和物は本発明の範囲内に含まれる。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される塩が有益な効果を奏する可能性がある疾患の例としては、アレルギー性疾患や他の炎症性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎及び喘息）、感染性疾患、及び癌が挙げられる。式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される塩はワクチンアジュバントとしても使用できる可能性がある。
【０１２０】
免疫反応のモジュレーターとして、式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される塩は、アジュバントとして単独で又は組み合わせて、以下のような炎症性もしくはアレルギー性疾患を含むがそれらに限らない免疫介在疾患の治療及び／又は予防に有用でありうる：喘息、アレルギー性鼻炎及び鼻結膜炎、食物アレルギー、過敏性肺疾患、好酸球性肺炎、遅延型過敏性疾患、アテローム性動脈硬化症、膵炎、胃炎、大腸炎、変形性関節炎、乾癬、サルコイドーシス、肺線維症、呼吸窮迫症候群、細気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、嚢胞性線維症、光線性角化症、皮膚異形成、慢性蕁麻疹、湿疹及びあらゆるタイプの皮膚炎。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される塩はさらに、気道ウイルス増悪及び扁桃腺炎を含むがこれらに限らない呼吸器感染症に対する反応の治療及び／又は予防にも有用でありうる。本化合物はまた、以下の疾患を含むがそれらに限らない自己免疫疾患の治療及び／又は予防にも有用でありうる：慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、強皮症、皮膚筋炎、糖尿病、移植片拒絶（移植片対宿主病を含む）、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含むが、これらに限らない）。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される塩はさらに、以下のウイルスによって引き起こされる疾患を含むがそれらに限らない感染性疾患の治療に有用でありうる：肝炎ウイルス（例：Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス）、ヒト免疫不全ウイルス、パピローマウイルス、ヘルペスウイルス、呼吸器系ウイルス（例：インフルエンザウイルス、ＲＳウイルス、ライノウイルス、メタ肺炎ウイルス、パラインフルエンザウイルス、ＳＡＲＳ）、及び西ナイルウイルス。式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される塩はさらに、例えば細菌、真菌又は原生動物によって引き起こされる微生物感染症の治療にも有用でありうる。これらには、限定するものではないが、結核、細菌性肺炎、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、カンジダ症、ニューモシスチス症、ハンセン病、クラミジア症、クリプトコッカス症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、リーシュマニア症、マラリア、及びトリパノソーマ症が含まれる。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される塩はさらに、さまざまな癌の治療、特に免疫療法に応答することが知られている癌の治療にも有用でありうる。かかる癌としては、限定するものではないが、腎細胞癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、黒色腫、白血病、リンパ腫及び卵巣癌が挙げられる。
【０１２４】
当業者には理解されるように、本明細書での治療又は治療法への言及は、疾患に応じて、確立された疾患の治療だけでなく予防にも及ぶものである。
【０１２５】
本明細書中に記載するとおり、式（Ｉ）の化合物とその製薬上許容される塩は治療薬として有用である。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される塩は、都合のよい方法で投与するために製剤化することができる。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される塩は、例えば、経口、局所、吸入、鼻腔内、口腔、非経口（例えば、静脈内、皮下、皮内、筋内）、又は直腸投与のために製剤化される。一態様において、式（Ｉ）の化合物とその製薬上許容される塩は経口投与用に製剤化される。さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物とその製薬上許容される塩が局所投与、例えば鼻腔内又は吸入投与のために製剤化される。
【０１２８】
経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、以下のような慣用添加剤を含むことができる：結合剤、例えばシロップ、アラビアビム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン糊、セルロース、もしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば乳糖、微結晶性セルロース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、もしくはソルビトール；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウム、もしくはグリコール酸デンプンナトリウム；又は湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム。当技術分野でよく知られた方法により錠剤をコーティングしてもよい。
【０１２９】
経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁液剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形にすることができ、また、水や他の適当なビヒクルを用いて用時調製するための乾燥製品として提示することもできる。そのような液体製剤は以下のような慣用添加剤を含むことができる：懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、もしくは水添食用脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、もしくはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を含む）、例えばアーモンド油、分留ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコール；又は防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、もしくはソルビン酸。これらの製剤はさらに、緩衝塩類、香味剤、着色剤及び／又は甘味剤（例：マンニトール）を適宜含んでもよい。
【０１３０】
経鼻投与用の組成物には、点滴により又は加圧ポンプにより鼻に投与される水性組成物が含まれる。適当な組成物はそのために希釈剤又は担体として水を含む。肺又は鼻に投与するための組成物は１種以上の添加剤、例えば１種以上の懸濁化剤、１種以上の防腐剤、１種以上の界面活性剤、１種以上の等張化剤、１種以上の共溶媒を含むことができ、また、組成物のｐＨを調製するための成分、例えば緩衝剤系を含むことができる。さらに、これらの組成物は酸化防止剤（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム）及び矯味剤のような他の添加剤を含んでもよい。組成物はまた、鼻や他の気道領域にネブライゼーション（噴霧化）によって投与することもできる。
【０１３１】
経鼻投与用の組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩を鼻腔（標的組織）の全域に送達することを可能にし、さらに、式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩が標的組織と接触したままで長期間とどまることを可能にするものである。経鼻投与用組成物の適当な投与方式は、患者が鼻腔をきれいにした後で鼻からゆっくり吸入することである。吸入中は、組成物を一方の鼻孔に投与して、その間他方の鼻孔を手で圧迫する。その後この手順を他方の鼻孔で繰り返す。一般には、上記の手順により鼻孔あたり１又は２回のスプレーを１日１、２又は３回、理想的には１日１回投与する。１日１回の投与に適する経鼻投与用組成物が特に興味深いものである。
【０１３２】
懸濁化剤は、もし含まれるならば、組成物の全重量に基づいて０．１〜５％（ｗ／ｗ）、例えば１．５％〜２．４％（ｗ／ｗ）の量で通常存在する。製薬上許容される懸濁化剤の例としては、限定するものではないが、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）（微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ビーガム（veegum）、トラガカント、ベントナイト、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボポール及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３３】
肺又は鼻に投与するための組成物は１種以上の添加剤を含むことができ、１種以上の防腐剤を含めることによって微生物又は真菌による汚染及び繁殖から保護される。製薬上許容される抗菌剤又は防腐剤の例としては、限定するものではないが、第４級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、塩化ラウラルコニウム、及び塩化ミリスチルピコリニウム）、水銀剤（例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、及びチメロサール）、アルコール剤（例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、及びベンジルアルコール）、抗菌エステル（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル）、キレート化剤（例えば、エデト酸ナトリウム（ＥＤＴＡ））、並びに他の抗菌剤（例えば、クロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸とその塩（例：ソルビン酸カリウム）、及びポリミキシンが挙げられる。製薬上許容される抗真菌剤又は防腐剤の例としては、限定するものではないが、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、プロピオン酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、及びブチルパラベンが挙げられる。防腐剤は、もし含まれるならば、組成物の全重量に基づいて０．００１〜１％（ｗ／ｗ）、例えば０．０１５％〜０．５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【０１３４】
組成物（例えば、少なくとも１種の化合物が懸濁状態で存在する組成物）は、その組成物の水相への医薬粒子の溶解を促進するように機能する１種以上の界面活性剤を含むことができる。例えば、用いる界面活性剤の量は混合中に起泡をおこさない量である。製薬上許容される界面活性剤の例としては、脂肪アルコール、エステル及びエーテル、例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）、マクロゴールエーテル、及びポロキサマーが挙げられる。界面活性剤は組成物の全重量に基づいて約０．０１〜１０％（ｗ／ｗ）、例えば０．０１〜０．７５％（ｗ／ｗ）、例えば約０．５％（ｗ／ｗ）の量で存在しうる。
【０１３５】
１種以上の等張化剤は体液（例えば、鼻腔内の液体）との等張性を達成するために加えられ、その結果、刺激性の程度が軽減される。製薬上許容される等張化剤の例として、限定するものではないが、塩化ナトリウム、デキストロース、キシリトール、塩化カルシウム、グルコース、グリセリン、及びソルビトールが挙げられる。等張化剤は、もし存在するのであれば、組成物の全重量に基づいて０．１〜１０％（ｗ／ｗ）、例えば４．５〜５．５％（ｗ／ｗ）、例えば約５．０％（ｗ／ｗ）の量で含めることができる。
【０１３６】
本発明の組成物は適当な緩衝剤の添加により緩衝化することができ、かかる緩衝剤としては、例えばクエン酸ナトリウム、クエン酸、トロメタモール、リン酸塩、例えばリン酸二ナトリウム（例えば、１２水和物、７水和物、２水和物及び無水物）、又はリン酸ナトリウム及びこれらの混合物がある。
【０１３７】
緩衝剤は、もし存在するのであれば、組成物の全重量に基づいて０．１〜５％（ｗ／ｗ）、例えば１〜３％（ｗ／ｗ）の量で含めることができる。
【０１３８】
矯味剤の例としては、スクラロース、スクロース、サッカリン又はその塩、フルクトース、デキストロース、グリセロール、コーンシロップ、アスパルテーム、アセスルファムＫ、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、グリチルリチン酸アンモニウム、タウマチン、ネオテーム（neotame）、マンニトール、メントール、ユーカリ油、ショウノウ、天然香味剤、人工香味剤、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３９】
１種以上の共溶媒は、医薬化合物及び／又は他の添加剤の溶解を助けるために加えられる。製薬上許容される共溶媒の例としては、限定するものではないが、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、エタノール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００又はＰＥＧ４００）、及びメタノールが挙げられる。一実施形態では、共溶媒がプロピレングリコールである。
【０１４０】
共溶媒は、もし存在するのであれば、組成物の全重量に基づいて１〜２５％（ｗ／ｗ）、例えば１〜１０％（ｗ／ｗ）の量で含めることができる。
【０１４１】
吸入投与用の組成物には、水性、有機もしくは水性／有機混合物、乾燥粉末又は結晶性組成物が含まれ、これらは加圧ポンプ又は吸入器（例えば、貯蔵ドライパウダー吸入器、１回量ドライパウダー吸入器、前計量型複数回量ドライパウダー吸入器、鼻吸入器又は加圧エアロゾル吸入器、ネブライザ又はインサフレータ）によって気道に投与される。適当な組成物はそのために希釈剤又は担体として水を含み、また、緩衝剤、等張化剤といった慣用添加剤を含んでもよい。水性組成物はまた、ネブライゼーション（噴霧化）によって鼻や他の気道部位に投与することもできる。そうした組成物は、適当な液化噴射剤の使用により、加圧パック（例えば、定量噴霧器）から送達される水性溶液又は懸濁液又はエアロゾルでありうる。
【０１４２】
鼻に（例えば、鼻炎の治療のため）又は肺に局所投与するための組成物には、加圧エアロゾル組成物、及び加圧ポンプにより鼻腔に送達される水性組成物が含まれる。加圧せずに鼻腔への局所投与に適する組成物が特に興味深いものである。適当な組成物はそのために希釈剤又は担体として水を含む。肺又は鼻投与用の水性組成物には緩衝剤、等張化剤といった慣用添加剤を含めてもよい。水性組成物はまた、ネブライゼーション（噴霧化）によって鼻に投与することもできる。
【０１４３】
液体ディスペンサは一般に液体組成物を鼻腔に送達するために用いられる。液体組成物は水性でも非水性でもよいが、通常は水性である。そのような液体ディスペンサは分注ノズル又は分注オリフィスを備えており、液体ディスペンサのポンプ機構にユーザーの力が加わると、そこから定量の液体組成物が分注される。そうした液体ディスペンサは一般に複数回量の液体組成物の貯蔵容器を備えており、それらの用量が連続ポンプ作動時に分注可能である。分注ノズル又はオリフィスは、鼻腔への液体組成物の噴霧分注のためにユーザーの鼻孔に挿入するように構成することができる。上記タイプの液体ディスペンサは国際特許出願公開番号である国際公開第２００５／０４４３５４号パンフレット（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）に記載され、説明されている。そのディスペンサは、液体組成物を含むための容器に取り付けた圧縮ポンプを備えた液体排出装置を収容するハウジングを有する。そのハウジングは指で操作できる少なくとも１つのサイドレバーを有し、そのレバーはハウジングに対して内側に動くことができ、カムの手段によってハウジング内で上方に容器を動かしてポンプを圧縮させ、ポンプステムからハウジングの鼻ノズルを通って定量の組成物を送り出す。一実施形態では、その液体ディスペンサは国際公開第２００５／０４４３５４号パンフレットの図３０〜４０に示された一般的なタイプのものである。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩を含む水性組成物はまた、国際特許出願公開番号である国際公開第２００７／１３８０８４号パンフレット（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）に例えばその図２２〜４６を参照して開示されるような、あるいは英国特許出願番号ＧＢ０７２３４１８．０（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）に例えばその図７〜３２を参照して開示されるような、ポンプによって送達することもできる。そのポンプはＧＢ０７２３４１８．０の図１〜６に開示されるアクチュエータによって作動される。
【０１４５】
吸入により肺に局所送達するためのドライパウダー組成物は、例えば、吸入器又はインサフレータで用いるために、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、又は例えば積層アルミホイルのブリスターに入れて、提供することができる。パウダーブレンド組成物は一般に、式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩と適当な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤）、例えば単糖類、二糖類又は多糖類（例：乳糖、デンプン）との吸入用パウダーミックスを含む。ドライパウダー組成物はまた、薬物と担体のほかに、さらなる添加剤（例えば、３成分剤（ternary agent）、例えば糖エステル（例：セロビオースオクタアセテート）、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸マグネシウム）を含んでもよい。
【０１４６】
一実施形態において、吸入投与に適する組成物は、適当な吸入器具の内側に取り付けた医薬パックに設けられた複数の密閉用量容器に取り込むことができる。それらの容器は一つずつ破れるか、剥がせるか、又は他のやり方で開くことができ、当技術分野で知られるように、その用量のドライパウダー組成物は吸入器具のマウスピースで吸い込むことにより投与される。医薬パックはさまざまな形状、例えば円板又は細長いストリップの形状をとることができる。代表的な吸入器具はＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社から販売されているＤＩＳＫＨＡＬＥＲＴＭ及びＤＩＳＫＵＳＴＭである。
【０１４７】
ドライパウダー吸入組成物はまた、吸入器具内のバルク貯蔵容器に入れて供給することができ、その器具には貯蔵容器から吸入チャネルに定量の組成物を計量するための計量機構が備わっており、計量された用量は患者が吸入器具のマウスピースで吸い込むことにより吸入可能である。このタイプの市販器具の例はＴＵＲＢＵＨＡＬＥＲＴＭ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）、ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲＴＭ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社）及びＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲＴＭ（Ｉｎｎｏｖａｔａ社）である。
【０１４８】
ドライパウダー吸入組成物のさらなる送達方法は、定量の組成物をカプセルに入れて（カプセルあたり１回量を）提供することであり、そのカプセルは、一般には必要に応じて患者によって、吸入器具に投入される。その器具はカプセルを破裂させるか、突き刺すか、又は他のやり方で開放する手段を備えており、結果として、患者が器具のマウスピースで吸い込むとき、定量を患者の肺に送り込むことができる。この種の器具の市販品の例として、ＲＯＴＡＨＡＬＥＲＴＭ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）及びＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲＴＭ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社）を挙げることができる。
【０１４９】
吸入に適する加圧エアロゾル組成物は、懸濁液又は溶液のいずれであってもよく、式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩と適当な噴射剤を含むことができる。噴射剤は、例えば、フルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボン又はこれらの混合物、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン又はこれらの混合物である。エアロゾル組成物は、場合により、当技術分野でよく知られた別の組成物用添加剤を含んでもよく、例えば、界面活性剤（例：オレイン酸、レシチン、又はオリゴ乳酸もしくはその誘導体、例えば国際公開第９４／２１２２９号パンフレット及び国際公開第９８／３４５９６号パンフレット（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｍｉｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されるもの）及び共溶媒（例：エタノール）を含むことができる。加圧組成物は一般にバルブ（例えば、定量バルブ）で閉じられたキャニスタ（例えば、アルミ製キャニスタ）内に保持され、そのキャニスタはマウスピースを備えたアクチュエータに内蔵される。
【０１５０】
軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤は、例えば、適当な増粘剤及び／又はゲル化剤及び／又は溶媒を添加した水性又は油性基剤を用いて製剤化することができる。こうして、そのような基剤は、例えば、水及び／又は油（例えば、液状パラフィン又はラッカセイ油やヒマシ油のような植物油）、又は溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）を含みうる。増粘剤及びゲル化剤は、基剤の性質に応じて使用され、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレン及びセルロース誘導体、及び／又はグリセリルモノステアレート及び／又は非イオン性乳化剤を含む。
【０１５１】
ローション剤は水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、一般には１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、又は増粘剤をさらに含む。
【０１５２】
外用の粉剤は、適当な粉末基剤、例えばタルク、乳糖又はデンプンを用いて製剤化することができる。点滴剤は、１種以上の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤又は防腐剤をも含む水性又は非水性基剤を用いて製剤化することができる。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される塩は、例えば、活性成分を皮膚に送達するパッチ剤や他の器具（例：加圧ガス器具）に構成することによって、経皮送達用に製剤化することができる。
【０１５４】
口腔投与用の組成物は従来の方法で製剤化される錠剤又はロゼンジ剤の形をとることができる。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される塩はさらに、例えばカカオ脂や他のグリセリドのような慣用の座薬用基剤を含む、座薬としても製剤化することができる。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される塩はさらに、ボーラス注射又は持続注入による非経口投与のために製剤化することができ、単位投薬形態で、例えばアンプル、バイアル、少量注入薬液、又はプレフィルドシリンジ（pre-filled syringes）として、あるいは防腐剤を添加した複数回使用容器（multidose containers）で提示される。かかる組成物は水性もしくは非水性ビヒクル中の溶液、懸濁液又はエマルションのような形態をとることができ、酸化防止剤、緩衝剤、抗菌剤及び／又は等張化剤といった処方用添加剤を含むことができる。あるいはまた、活性成分は適当なビヒクル（例えば、無菌の発熱物質フリーの水）を用いて用時調製される粉末形態であってもよい。乾燥固体提示形態は、無菌粉末を個々の滅菌容器に無菌的に充填するか、又は無菌溶液を各容器に無菌的に充填して凍結乾燥することにより調製することができる。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される塩はまた、ワクチンの活性を調節するためのアジュバントとしてワクチンと一緒に処方することができる。この種の組成物は、１種以上の抗体もしくは抗体フラグメント又は抗原成分（タンパク質、ＤＮＡ、生きているもしくは死滅した細菌及び／又はウイルス、又はウイルス様粒子を含むが、これらに限らない）を、１種以上のアジュバント活性のある成分（アルミニウム塩、油性及び水性エマルション、熱ショックタンパク質、リピドＡ調製物及び誘導体、糖脂質、他のＴＬＲアゴニスト（例えば、ＣｐＧ  ＤＮＡ又は類似物質）、サイトカイン（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１２又は類似物質）を含むが、これらに限らない）とともに含むことができる。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される塩は単独で、又は他の治療薬と組み合わせて用いることができる。式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される塩並びに他の活性薬剤は一緒に投与しても、別々に投与してもよく、別々に投与する場合は、投与を同時に行っても、任意の順序で連続して行ってもよい。式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩及び他の活性薬剤の量並びに相対的な投与タイミングは、所望の複合的治療効果が得られるように選択される。式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩と他の治療薬との組み合わせの投与は、両方の化合物を含む単一の医薬組成物で、又は各組成物がいずれか一方の化合物を含む別個の医薬組成物で同時に行うことができる。あるいはまた、その組み合わせを別々に連続して投与してもよく、その場合には一方の治療薬を最初に投与して、他方を後で投与するか、又はその逆にする。こうした連続投与は時間的に接近していても離れていてもよい。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される塩は、ウイルス感染の予防又は治療に有用な１種以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような薬剤の例には、限定するものではないが、以下が含まれる：ポリメラーゼ阻害剤、例えば国際公開第２００４／０３７８１８号パンフレットに開示されるもの、並びに国際公開第２００４／０３７８１８号パンフレット及び国際公開第２００６／０４５６１３号パンフレットに開示されるもの；ＪＴＫ−００３、ＪＴＫ−０１９、ＮＭ−２８３、ＨＣＶ−７９６、Ｒ−８０３、Ｒ１７２８、Ｒ１６２６、並びに国際公開第２００６／０１８７２５号パンフレット、国際公開第２００４／０７４２７０号パンフレット、国際公開第２００３／０９５４４１号パンフレット、米国特許出願公開第２００５／０１７６７０１号明細書、国際公開第２００６／０２００８２号パンフレット、国際公開第２００５／０８０３８８号パンフレット、国際公開第２００４／０６４９２５号パンフレット、国際公開第２００４／０６５３６７号パンフレット、国際公開第２００３／００７９４５号パンフレット、国際公開第０２／０４４２５号パンフレット、国際公開第２００５／０１４５４３号パンフレット、国際公開第２００３／０００２５４号パンフレット、ＥＰ１０６５２１３、国際公開第０１／４７８８３号パンフレット、国際公開第２００２／０５７２８７号パンフレット、国際公開第２００２／０５７２４５号パンフレットに開示されるもの及び類似の薬剤；複製阻害剤、例えばアシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、ラミブジン及び類似の薬剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のサキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、及びＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のＢＩＬＮ２０６１、ＶＸ−９５０、ＳＣＨ５０３０３４；及び類似の薬剤；ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタビジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジン（fozivudine）、トドキシル（todoxil）、エムトリシタビン（emtricitabine）、アロブジン（alovudine）、アムドキソビル（amdoxovir）、エルブシタビン（elvucitabine）、及び類似の薬剤；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（イムノカル（immunocal）、オルチプラズ（oltipraz）等の抗酸化活性を有する薬剤を含む）、例えばネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ（efavirenz）、ロビリデ（loviride）、イムノカル（immunocal）、オルチプラズ（oltipraz）、カプラビリン（capravirine）、ＴＭＣ−２７８、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン（etravirine）、及び類似の薬剤；侵入阻害剤、例えばエンフュービルタイド（enfuvirtide）（Ｔ−２０）、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−５４２、ＰＲＯ−１４０、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−８０６、５−Ｈｅｌｉｘ及び類似の薬剤；インテグラーゼ阻害剤、例えばＬ−８７０、１８０及び類似の薬剤；出芽阻害剤、例えばＰＡ−３４４、ＰＡ−４５７、及び類似の薬剤；ケモカイン受容体阻害剤、例えばビクリビロック（vicriviroc）（Ｓｃｈ−Ｃ）、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ７７９、マラビロック（maraviroc）（ＵＫ−４２７，８５７）、ＴＡＫ４４９、並びに国際公開第０２／７４７６９号パンフレット、国際公開第２００４／０５４９７４号パンフレット、国際公開第２００４／０５５０１２号パンフレット、国際公開第２００４／０５５０１０号パンフレット、国際公開第２００４／０５５０１６号パンフレット、国際公開第２００４／０５５０１１号パンフレット、及び国際公開第２００４／０５４５８１号パンフレットに開示されるもの、及び類似の薬剤；ノイラミニダーゼ阻害剤、例えばＣＳ−８９５８、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル及び類似の薬剤；イオンチャネル阻害剤、例えばアマンタジン又はリマンタジン及び類似の薬剤；並びに干渉ＲＮＡ及びアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えばＩＳＩＳ−１４８０３及び類似の薬剤；作用機序が確認されてない抗ウイルス剤、例えば国際公開第２００５／１０５７６１号パンフレット、国際公開第２００３／０８５３７５号パンフレット、国際公開第２００６／１２２０１１号パンフレットに開示されるもの、リバビリン、及び類似の薬剤。式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される塩はさらに、ウイルス感染の予防又は治療に有用でありうる、例えば以下のような１種以上の他の薬剤と併用することもできる；免疫療法剤（例：インターフェロン又は他のサイトカイン／ケモカイン、サイトカイン／ケモカイン受容体モジュレーター、サイトカインアゴニスト又はアンタゴニスト、及び類似の薬剤）；並びに治療用ワクチン、抗線維化剤、抗炎症剤、例えばコルチコステロイド又は非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及び類似の薬剤。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防又は治療に有用でありうる、例えば以下のような１種以上の他の薬剤と併用することができる；抗原免疫療法剤、抗ヒスタミン剤、ステロイド剤、ＮＳＡＩＤ、気管支拡張剤（例：β２アゴニスト、アドレナリン作動薬、抗コリン作動薬、テオフィリン）、メトトレキセート、ロイコトリエンモジュレーター及び類似の薬剤；モノクローナル抗体療法剤、例えば抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１及び類似の薬剤；受容体療法剤、例えばエタネルセプト及び類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法剤（例：インターフェロン又は他のサイトカイン／ケモカイン、サイトカイン／ケモカイン受容体モジュレーター、サイトカインアゴニスト又はアンタゴニスト、ＴＬＲアゴニスト及び類似の薬剤）。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される塩は、癌の予防又は治療に有用でありうる例えば以下のような１種以上の他の薬剤と併用することができる；化学療法剤、例えばアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、キナーゼ阻害剤及び類似の薬剤；モノクローナル抗体療法剤、例えばトラスツズマブ（trastuzumab）、ゲムツズマブ（gemtuzumab）及び他の類似の薬剤；並びにホルモン療法剤、例えばタモキシフェン、ゴセレリン及び類似の薬剤。
【０１６２】
本発明による医薬組成物は単独で、又は他の治療領域（例えば、胃腸疾患）における少なくとも１種の治療薬と組み合わせて、使用することもできる。さらに、本発明による組成物は遺伝子置換療法と組み合わせて用いることもできる。
【０１６３】
本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩を少なくとも１種の他の治療薬とともに含む組合せを包含する。
【０１６４】
上記の組合せは使用のために医薬組成物の形で都合よく提示することができ、したがって、上記の組合せを少なくとも１種の製薬上許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物は本発明のさらなる態様を表す。
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩の治療に有効な量はいくつかの要因に左右される。例えば、レシピエントの種、年齢及び体重、治療を必要とする正確な病状及びその重症度、組成物の性質、並びに投与経路が考慮される要因である。治療に有効な量は最終的に医師の判断により決定されるべきである。それでも、疾患にかかっているヒトを治療するための本発明の化合物の有効量は、一般的に、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（レシピエントの体重）／日の範囲である。より一般的には、有効量は０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の範囲である。こうして、７０ｋｇの成人について、１日あたりの実際の量は通常７〜７００ｍｇとなる。投与経路が経鼻及び吸入による場合、７０ｋｇ成人の常用量は１μｇ〜１ｍｇ／日の範囲である。この量は１日１回で投与してもよいし、１日の合計量が同じになるように１日数回（例えば、２、３、４、５回又はそれ以上）に分けて投与してもよい。式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物の有効量の比率として、又はその製薬上許容される塩それ自体として決定することができる。同様の用量が本明細書に記載の他の疾患の治療にも適している。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される塩は適切な頻度で（例えば、週に１〜７回）投与することもできる。正確な投与計画は、当然のことながら、治療適応症、患者の年齢及び状態、所定の投与経路等の要因によるだろう。
【０１６７】
医薬組成物は単位用量あたり予め決められた量の活性成分を含む単位投薬形態で提示することができる。そうした単位は、非限定的な例として、治療される疾患、投与経路、患者の年齢、体重及び状態に応じて、０．５ｍｇ〜１ｇの式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩を含有する。好適な単位投薬組成物は、本明細書中で上記したように、１日量又は分割量（あるいはその適切な一部）の活性成分を含むものである。この種の医薬組成物は製薬分野でよく知られた方法により製造することができる。
【０１６８】
こうしてさらに、式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩と、１種以上の製薬上許容される希釈剤又は担体とを含む医薬組成物が提供される。
【０１６９】
また、式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩を、１種以上の製薬上許容される希釈剤又は担体と混合することを含んでなる、医薬組成物の調製方法が提供される。
【０１７０】
本明細書及び特許請求の範囲を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、用語「含む」と、「含んでなる」や「含んでいる」等の変形語は、記載した整数もしくはステップ又は整数もしくはステップのグループを含むことを意味し、他の整数もしくはステップ又は整数もしくはステップのグループを除外することを意味するものでないことが理解されよう。
【０１７１】
式（Ｉ）の化合物及びその塩は以下に記載する方法によって製造することができ、こうした方法は本発明のさらなる態様を構成する。
【０１７２】
したがって、式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供され、この方法は、式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
2011530562.tif 000006
【０１７３】
［式中、Ｒ１、及びＲ２は式（Ｉ）の化合物について先に定義したとおりであり、Ｒ３はＣ１〜６アルキルである］
を脱保護し、その後、必要に応じて、１以上の次の任意工程：
（ｉ）必要な保護基をすべて除去すること；
（ｉｉ）生成された化合物の塩を製造すること；
を実施することを含んでなる。
【０１７４】
さらに式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供され、この方法は、式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し、その後、必要に応じて、１以上の次の任意工程：
（ｉ）必要な保護基をすべて除去すること；
（ｉｉ）生成された化合物の塩を製造すること；
を実施することを含んでなる。
【０１７５】
例えば、式（ＩＩ）の化合物を、適当な酸の溶液（例えば、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液）の存在下で適当な溶媒に溶解し、適当な温度（例えば、周囲温度）で適当な時間（例えば、１２〜２４時間）撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を適当な溶媒（例えば、メタノール）に溶解して、イオン交換カートリッジ（アミノプロピルＳＰＥカートリッジ）にロードする。そのカートリッジを適当な溶媒（例えば、メタノール）で溶出し、その溶媒を除去すると式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１７６】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５】
2011530562.tif 000007
【０１７７】
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について先に定義したとおりであり、Ｒ３は式（ＩＩ）の化合物について先に定義したとおりであり、Ｘは脱離基であり、例えばブロモやクロロのようなハロ基である］
を式（ＩＶ）の化合物：
【化６】
2011530562.tif 000008
【０１７８】
［式中、Ｒ２は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］
と反応させることにより、製造することができる。
【０１７９】
例えば、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物及び適当な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）を適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶解し、適当な温度（例えば、５０〜６０℃）で適当な時間（例えば、６５〜７５時間）加熱する。その後、生成物を慣用手段により、例えば適当な有機溶媒と水とに分配することにより、反応混合物から抽出し、続いて有機相を分離して溶媒を除去し、必要ならば精製して式（ＩＩ）の化合物を得る。
【０１８０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物、例えばトリフルオロ酢酸塩のような式（Ｖ）の化合物の塩：
【化７】
2011530562.tif 000009
【０１８１】
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について先に定義したとおりであり、Ｒ３は式（ＩＩ）の化合物について先に定義したとおりである］
を式（ＶＩ）の化合物：
【化８】
2011530562.tif 000010
【０１８２】
［式中、Ｘは式（ＩＩＩ）の化合物について先に定義したとおりである］
と反応させることにより、製造することができる。
【０１８３】
例えば、式（Ｖ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩と適当な塩基（例えば、炭酸カルシウム）を適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）に懸濁させ、適当な温度（例えば、５０〜６０℃）で適当な雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下に適当な時間（例えば、７０〜８０分）加熱する。その混合物を適当な温度（例えば、周囲温度）へと冷却し、式（ＶＩ）の化合物を添加して、撹拌を周囲温度で適当な時間（例えば、１８〜２４時間）続ける。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）と水とに分配する。その後、粗生成物を有機相から分離して、カラムクロマトグラフィーのような従来技術により精製して式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
【０１８４】
別法として、式（ＩＩ）の化合物は、「ワンポット」法として、式（Ｖ）の化合物、例えばトリフルオロ酢酸塩のような式（Ｖ）の化合物の塩、Ｘがブロモである式（ＶＩ）の化合物、及び式（ＩＶ）の化合物を反応させることにより、製造することができる。
【０１８５】
例えば、式（Ｖ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩を適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶解し、適当な塩基（例えば、炭酸カリウム）を添加する。その反応混合物を適当な温度（例えば、４５〜６０℃）で適当な雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下に適当な時間（例えば、１〜２時間）撹拌し、その後適当な温度（例えば、周囲温度）に冷却する。次に、Ｘがブロモである式（ＶＩ）の化合物を添加し、適当な時間（例えば、４０〜６０分）にわたり撹拌した後、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中の式（ＩＶ）の化合物及び適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）を添加する。その後反応混合物を適当な時間（例えば、１２〜２４時間）撹拌する。溶媒を除去し、残留物を適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）と水とに分配する。粗製の式（ＩＩ）の生成物を慣用手段で分離し、例えばクロマトグラフィーにより精製する。
【０１８６】
式（Ｖ）の化合物の塩は、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化９】
2011530562.tif 000011
【０１８７】
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について先に定義したとおりであり、Ｒ３は式（ＩＩ）の化合物について先に定義したとおりであり、Ｐは保護基、例えばテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である］
を適当な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の存在下で脱保護することにより、製造することができる。
【０１８８】
例えば、適当な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を、適当な溶媒（例えば、メタノール）中に溶解した式（ＶＩＩ）の化合物の溶液に添加する。その混合物を適当な温度（例えば、周囲温度）で適当な時間（例えば、４８〜７２時間）撹拌して懸濁液を得る。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した後、適当な溶媒（例えば、酢酸エチル）を加えて希釈する。得られた混合物を濾過し、濾液が無色になるまで少量の適当な溶媒（例えば、酢酸エチル）で洗浄する。残留物を空気中で、次に減圧下で乾燥すると、式（Ｖ）の化合物の塩が得られる。濾液を濃縮し、その濃縮物を少量の適当な溶媒（例えば、酢酸エチル）で希釈し、その後濾過及び乾燥を行うと、式（Ｖ）の化合物の塩の２度目の回収物が得られる。
【０１８９】
式（Ｖ）の化合物の塩、例えばトリフルオロ酢酸塩はまた、式（ＩＸ）の化合物：
【化１０】
2011530562.tif 000012
【０１９０】
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について先に定義したとおりであり、Ｐは式（ＶＩＩ）の化合物について先に定義したとおりである］
を適当なハロゲン化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応させ、続いてアルコキシドアニオン（例えば、メトキシドアニオン）と反応させ、その後適当な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の存在下で単離することにより、製造することもできる。
【０１９１】
例えば、適当な乾燥溶媒（例えば、乾燥クロロホルム）中に溶解した粗製の式（ＩＸ）の化合物の溶液に、適当な温度（例えば、周囲温度）で、適当なハロゲン化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）を適当な時間（例えば、５分）にわたり少しずつ添加する。その溶液を適当な温度（例えば、周囲温度）で適当な時間（例えば、２５〜３５分）撹拌する。次に反応混合物を水で洗浄し、有機相を例えば疎水性フリットに通すことで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた固体を適当な乾燥溶媒（例えば、乾燥メタノール）に溶解し、適当なアルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液）を適当な温度（例えば、周囲温度）で不活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下に添加する。その反応混合物を適当な温度（例えば、６０〜７０℃）で、冷却器を取り付けて、適当な時間（例えば、１２〜１８時間）加熱する。その後反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮する。次に、残留物を適当な溶媒（例えば、酢酸エチル）にとり、適当な水性媒体（例えば、飽和塩化アンモニウム水溶液）に注入する。有機層を分離し、さらに水で洗い、（例えば、硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過してから減圧下で濃縮する。この物質を適当な乾燥溶媒（例えば、乾燥メタノール）に溶解した溶液に、適当な温度（例えば、周囲温度）で、適当な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を加える。その反応混合物を適当な時間（例えば、２５〜３５時間）撹拌し、減圧下で濃縮すると、式（Ｖ）の化合物が得られる。
【０１９２】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１１】
2011530562.tif 000013
【０１９３】
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について先に定義したとおりであり、Ｐは式（ＶＩＩ）の化合物について先に定義したとおりであり、Ｑはハロゲン原子、例えば臭素原子である］
をアルコキシドアニオン（例えば、メトキシドアニオン）と反応させることにより、製造することができる。
【０１９４】
例えば、適当な溶媒（例えば、メタノール）に溶解した式（ＶＩＩＩ）の化合物の溶液を、適当な溶媒（例えば、メタノール）に溶解した適当なアルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド）の溶液と共に、適当な時間（例えば、４〜５時間）加熱還流する。その反応混合物を減圧下で濃縮し、適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）と適当な水性媒体（例えば、飽和塩化アンモニウム水溶液）とに分配する。有機相を分離し、例えば食塩水で洗浄し、例えば疎水性フリットに通すことにより乾燥する。その後、減圧下で溶媒を除去すると、式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。
【０１９５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物を適当なハロゲン化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応させることにより、製造することができる。
【０１９６】
例えば、式（ＩＸ）の化合物を適当な溶媒（例えば、クロロホルム）に溶解し、適当な温度（例えば、０〜０．５℃）に冷却する。この溶液に適当なハロゲン化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）を加え、その間温度を約３℃以下に保持する。その溶液を適当な温度（例えば、２〜３℃）で適当な時間（例えば、３０〜４５分）撹拌し、次に適当な温度（例えば、周囲温度）へと温めて適当な時間（例えば、５〜７時間）撹拌する。その後反応混合物を水で洗い、有機相を水相から分離して、例えば疎水性フリットを用いて乾燥する。その後有機溶媒を除去し、粗生成物を例えばクロマトグラフィーで精製すると、式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られる。
【０１９７】
Ｒ１がＣ１〜６アルコキシである式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物：
【化１２】
2011530562.tif 000014
【０１９８】
［式中、Ｐは式（ＶＩＩ）の化合物について先に定義したとおりであり、Ｔは適当な脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素原子又はフッ素原子である］
を、式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化１３】
2011530562.tif 000015
【０１９９】
［式中、Ｒ１はＣ１〜６アルコキシであり、Ｍは適当なアルカリ金属配位子、例えばナトリウムである］
を式（ＸＩＩＩＳ）の溶媒：
【化１４】
2011530562.tif 000016
【０２００】
［式中、式（ＸＩＩＩ）の化合物のＲ１基は、式（ＸＩＩＩＳ）の溶媒のＲ１基と同じである］
中に溶解した溶液と反応させることにより、製造することができる。
【０２０１】
例えば、ナトリウムｔ−ブトキシドのような式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩＩＳ）の溶媒に加える。その混合物を均質になるまで撹拌してから、式（Ｘ）の化合物を添加する。反応混合物を適当な温度（例えば、１００℃）で適当な時間（例えば、１２〜１８時間）加熱する。溶媒を減圧下であらかた除き、適当な溶媒（例えば、ジエチルエーテル）と水とに分配する。有機相を分離し、水相をさらなる溶媒で再抽出する。その後有機相を分離し、一緒に合わせて、適当な乾燥剤（例えば、無水硫酸マグネシウム）を用いて乾燥する。乾燥剤を濾過により取り出し、溶媒を減圧下で生成物から分離すると、Ｒ１がＣ１〜６アルコキシである式（ＩＸ）の化合物が得られる。
【０２０２】
Ｒ１がＣ１〜６アルキルアミノである式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩＶ）の化合物：
【化１５】
2011530562.tif 000017
【０２０３】
［式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキルアミノである］
を反応させることにより、製造することができる。
【０２０４】
例えば、式（ＸＩＶ）の化合物を、適当な乾燥溶媒（例えば、乾燥エチレングリコール）中に溶解した式（Ｘ）の化合物の溶液に、適当な温度（例えば、周囲温度）で適当な不活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下に添加する。その反応混合物を適当な温度（例えば、１１０〜１３０℃）で適当な時間（例えば、１２〜１８時間）加熱する。次にその反応を適当な温度（例えば、周囲温度）へと冷却し、適当な溶媒（例えば、酢酸エチル）で希釈して、水で洗浄する。有機層を適当な乾燥剤（例えば、無水硫酸マグネシウム）で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、Ｒ１がＣ１〜６アルキルアミノである式（ＩＸ）の化合物が得られる。
【０２０５】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物：
【化１６】
2011530562.tif 000018
【０２０６】
［式中、Ｐは式（ＶＩＩ）の化合物について先に定義したとおりであり、Ｔは式（Ｘ）の化合物について先に定義したとおりであり、Ｖは適当な脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素原子である］
をアンモニアのアルコール溶液（例えば、アンモニアのイソプロピルアルコール溶液）と反応させることにより、製造することができる。
【０２０７】
例えば、式（ＸＩ）の化合物をアンモニアのアルコール溶液（例えば、アンモニアの２Ｍイソプロピルアルコール溶液）と適当な温度（例えば、５０〜６０℃）で適当な時間（例えば、５〜６時間）加熱する。次に、その反応混合物を適当な温度（例えば、周囲温度）で適当な時間（例えば、１２〜１８時間）放置する。さらなる量のアンモニアのアルコール溶液（例えば、アンモニアの２Ｍイソプロピルアルコール溶液）を加えて、生じたケークを砕き、その反応混合物を反応が完了するまでさらなる時間（例えば、８〜１０時間）加熱する。反応混合物に水を添加し、固体を濾過して除き、適当な洗浄媒体（例えば、イソプロピルアルコールと水の混合溶媒）で洗浄し、その後（例えば、吸引しながら空気乾燥することにより）乾燥すると、式（Ｘ）の化合物の１度目の回収物が得られる。濾液をさらなる時間（例えば、１２〜１８時間）放置し、生じた式（Ｘ）の化合物の２度目の回収物を濾過により分離して、乾燥する。
【０２０８】
式（Ｘ）の化合物はまた、式（ＸＩＩ）の化合物：
【化１７】
2011530562.tif 000019
【０２０９】
［式中、Ｔは式（Ｘ）の化合物について先に定義したとおりであり、Ｖは式（ＸＩ）の化合物について先に定義したとおりである］
を式（ＸＶ）の化合物：
【化１８】
2011530562.tif 000020
【０２１０】
［式中、ＰＵは保護基Ｐの適当な前駆体、例えば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル基である］
と反応させ、続いてアンモニアのアルコール溶液（例えば、アンモニアのイソプロピルアルコール溶液）と反応させることにより、製造することもできる。
【０２１１】
例えば、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を、適当な乾燥溶媒（例えば、乾燥酢酸エチル）中に溶解した式（ＸＩＩ）の化合物の溶液に添加する。その反応混合物を適当な温度（例えば、５０〜６０℃）に加熱して、式（ＸＶ）の化合物を添加する。その反応を適当な温度（例えば、５０〜６０℃）で適当な時間（例えば、１〜２時間）撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去する。アンモニアのアルコール溶液（例えば、アンモニアの２Ｍイソプロピルアルコール溶液）中に生じた固体の懸濁物を、適当な不活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下に適当な温度（例えば、６０〜７０℃）で適当な時間（４〜５時間）、濃縮器を取り付けて加熱する。その反応混合物を水の中に入れて適当な時間（例えば、１２〜１８時間）冷やす。生じた沈殿物を濾過により分離して乾燥すると、式（Ｘ）の化合物が得られる。
【０２１２】
式（Ｘ）の化合物はまた、式（ＸＩＡ）の化合物：
【化１９】
2011530562.tif 000021
【０２１３】
［式中、Ｔはフッ素原子である］
を適当な保護剤（例えば、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドのようなシリル化剤）と反応させ、続いて保護した式（ＸＩＡ）の化合物を、式（ＸＶＥ）の化合物：
【化２０】
2011530562.tif 000022
【０２１４】
［式中、ＰＵは保護基Ｐの適当な前駆体、例えば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル基であり、Ｅはアシルオキシ基、例えばアセテート基である］
と反応させることにより、製造することもできる。
【０２１５】
例えば、適当な保護剤、例えばＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを、適当な無水溶媒（例えば、無水アセトニトリル）中に調製した式（ＸＩＡ）の化合物の懸濁液に撹拌しながら添加し、生じた混合物を適当な時間（例えば、１〜３時間）加熱還流し、その温度に維持する。次に、その反応混合物を適当な温度（例えば、０〜５℃）に冷却する。その後、適当な無水溶媒（例えば、無水アセトニトリル）中に溶解した式（ＸＶＥ）の化合物の溶液を滴下漏斗を介して徐々に加え、続いてルイス酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル）を滴下漏斗を介して滴下する。その反応温度を適当な温度（例えば、８〜１２℃）まで昇温させ、撹拌を適当な時間（例えば、１〜２時間）維持する。その混合物に１Ｍ炭酸ナトリウムを加えて反応を停止させる。有機層を撹拌しながら０℃に冷却する。沈殿した固体を例えば濾過により回収して、乾燥する。
【０２１６】
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物と反応させることにより、製造することができる。
【０２１７】
例えば、式（ＸＩＩ）の化合物に適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）を加え、続いてｐ−トルエンスルホン酸を加える。その混合物を適当な温度（例えば、５０〜６０℃）に加熱してから、式（ＸＶ）の化合物を加える。その後反応混合物を適当な温度（例えば、５０〜６０℃）で適当な時間（例えば、４〜５時間）加熱する。溶媒を減圧下で反応混合物から除去すると、式（ＸＩ）の化合物が得られる。
【０２１８】
略語
以下のリストは、本明細書中で用いるいくつかの略語の定義を提供する。当然のことながら、このリストは網羅的なものではないが、当業者であれば、以下で定義されていない略語の意味が容易に明らかであろう。
【０２１９】
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
ＨＣｌ    塩酸
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ    自動フラッシュクロマトグラフィー装置、ＵＶ吸収による画分の解析、Ｐｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ，Ｈａｎｔｓ．，ＲＧ２４  ８ＰＺ，ＵＫ）から入手可能
ＭＤＡＰ  ＨＰＬＣ    逆相ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、２溶媒系グラジエント、エレクトロスプレー質量分析による画分の解析
ＳＰＥ    固相抽出
ＭｅＯＨ    メタノール
ｍｉｎｓ    分
Ｓｔｒｉｐｐｅｄ（ストリッピング）減圧下での溶媒の除去
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ｉＰｒ    イソプロピル
ｔ−Ｂｕ    ｔｅｒｔ−ブチル
Ｍｓ    メシル
Ａｃ    アセチル
ｎ−Ｂｕ    ｎ−ブチル
Ｐｈ    フェニル
ｒｔ    室温
【０２２０】
上記の合成方法をスキーム１にまとめて示す。
【０２２１】
（スキーム１）
【化２１】
2011530562.tif 000023
【０２２２】
スキーム１の各合成工程の一般的な反応条件を以下に示す：
Ａ  ジヒドロピラン／ｐ−トルエンスルホン酸、例えば５０℃で３〜６時間；
Ａ１  ジヒドロピラン／ｐ−トルエンスルホン酸、例えば５０℃で１時間、次にアンモニア／ｉＰｒＯＨ、例えば６０℃で４時間、その後水を添加、１２〜１８時間かけて周囲温度に冷却；
Ａ２  ＭｅＣＮ中のＢＳＡ、還流、０℃に冷却、次にＭｅＣＮ中のＴＨＰアセテート、１０℃に加温、その後ＮａＨＣＯ３（水性）；
Ｂ  アンモニア／ｉＰｒＯＨ、例えば５０℃で５時間、次に周囲温度で１２〜１８時間、
その後５０℃で９時間；
Ｃ  Ｚ＝ＮＨ、ＲＡ＝Ｃ１〜６アルキルの場合：ＲＡＮＨ２／エチレングリコール、
例えば１２０℃で１２〜１８時間；
Ｚ＝Ｏ、ＲＡ＝Ｃ１〜６アルキルの場合：ＲＡＯＮａ／ＢｕＯＨ／ジメトキシエタン、
例えば９３〜１１０℃で１２〜１８時間；
Ｃ１  ＣＨＣｌ３中のＮＢＳ、例えば０〜５℃で３０分、次に周囲温度で０．５〜１時間、次に例えばＮａＯＭｅ／メタノール、Ｎ２／６０〜７０℃／１２〜１８時間、その後ＴＦＡ／ＭｅＯＨ、例えば周囲温度で１８〜６５時間；
Ｄ    ＣＨＣｌ３中のＮＢＳ、例えば０〜５℃で３０分、その後周囲温度で３６〜４８時間；
Ｅ    ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ、例えば４〜６時間還流；
Ｆ    ＴＦＡ／ＭｅＯＨ、例えば周囲温度で１８〜６５時間；
Ｇ    Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＦ、５０℃で１〜１．５時間、次に（ＶＩ）を添加、４０分撹拌、その後（ＩＶ）／Ｅｔ３Ｎを添加、周囲温度で１８時間；
Ｇ１    Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＦ、Ｎ２下に５０℃で３０分、次に周囲温度、（ＶＩ）を添加、２０時間撹拌；
Ｇ２    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含むＤＭＦ中の溶液、次に５０℃で４８時間、その後さらに（ＩＶ）を添加、さらに５０℃で４８時間；
Ｈ    ＨＣｌ／メタノール、その後周囲温度で１８時間。
【０２２３】
式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩ）、（ＸＩＡ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）及び（ＸＶ）の化合物は、文献から知られているか、又は例えば英国Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から販売されているか、又は公知の方法、例えばJ. March, 「Advanced Organic Chemistry」第6版 (2007), WileyBlackwell、もしくは「Comprehensive Organic Synthesis」(Trost B.M. and Fleming I., (編), Pergamon Press, 1991）（各文献が上記方法に関係する場合は、それぞれを参照により本明細書に組み入れる）のような合成法の標準的教科書に開示される方法と同様にして製造することができる。
【０２２４】
本明細書に記載する合成経路で利用できる他の保護基の例、並びにそれらの除去手段は、T. W. Greene 「Protective Groups in Organic Synthesis」第4版, J. Wiley and Sons, 2006（その文献がそうした手段に関係する場合は、それを参照により本明細書に組み入れる）に見い出すことができる。
【０２２５】
上記の反応又はプロセスのいずれにおいても、従来の加熱及び冷却方法を利用することができ、例えば、それぞれ、温度調節オイルバス又は温度調節ホットブロック、及び氷／食塩バス又はドライアイス／アセトンバスが用いられる。従来の分離・単離方法を使用することができ、例えば、水性もしくは非水性溶媒からの抽出、又はかかる溶媒への抽出が用いられる。有機溶媒、溶液又は抽出物の従来の乾燥方法を利用することができ、例えば、無水硫酸マグネシウムもしくは無水硫酸ナトリウムと共に振とうするか、又は疎水性フリットを通過させる方法が用いられる。従来の精製方法を必要に応じて用いることができ、例えば、結晶化及びクロマトグラフィー、例えばシリカクロマトグラフィー又は逆相クロマトグラフィーが用いられる。結晶化は慣用の溶媒、例えば酢酸エチル、メタノール、エタノール、ブタノール、又はそれらの水性混合物を用いて行われる。当然ながら、具体的な反応時間及び温度は通常、反応モニタリング法、例えば薄層クロマトグラフィー及びＬＣ−ＭＳにより確定することができる。
【０２２６】
適切な場合には、本発明の化合物の個々の異性体は、ジアステレオ異性体誘導体の分別結晶又はキラル高速液体クロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ）のような従来の手法を用いて個々の異性体として製造することができる。
【０２２７】
化合物の絶対立体化学は、Ｘ線結晶学のような従来の方法を用いて決定することができる。
【実施例】
【０２２８】
本発明の態様は、以下の実施例を参照することにより説明されるが、こうした実施例によって限定されることはない。
【０２２９】
一般的な実験の詳細
化合物は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ社（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｍ５Ｈ２Ｌ３，Ｃａｎａｄａ）から得られるＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＰＲＯ６．０２化合物命名ソフトウェアを用いて命名した。
【０２３０】
本明細書に記載するＬＣＭＳシステムＡ〜Ｄの実験詳細は以下のとおりである：
システムＡ
カラム：内径５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８
流量：  １ｍＬ／分
温度：  ４０℃
ＵＶ検出域：  ２１０〜３５０ｎｍ
質量スペクトル：  交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録
溶媒：  Ａ：  水中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸
Ｂ：  アセトニトリル中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸
グラジエント：    時間（分） Ａ％ Ｂ％
０            ９７          ３
１．５              ０      １００
１．９              ０      １００
２．０            ９７          ３
【０２３１】
システムＢ
カラム：  内径３０ｍｍ×４．６ｍｍ、３．５μｍＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム
流量：  ３ｍＬ／分
温度：  ３０℃
ＵＶ検出域：  ２１０〜３５０ｎｍ
質量スペクトル：  交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録
溶媒：  Ａ：  ０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸水溶液
Ｂ：  ０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸アセトニトリル溶液
グラジエント：    時間（分） Ａ％ Ｂ％
０            ９７          ３
０．１            ９７          ３
４．２              ０      １００
４．８              ０      １００
４．９            ９７          ３
５．０            ９７          ３
【０２３２】
システムＣ
カラム：  内径５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８
流量：  １ｍＬ／分
温度：  ４０℃
ＵＶ検出域：  ２１０〜３５０ｎｍ
質量スペクトル：  交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録
溶媒：  Ａ：  アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液
Ｂ：  アセトニトリル
グラジエント：    時間（分） Ａ％ Ｂ％
０            ９９          １
１．５              ３        ９７
１．９              ３        ９７
２．０              ０      １００
【０２３３】
システムＤ
カラム：  内径５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３．５μｍ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム
流量：  ３ｍＬ／分
温度：  ３０℃
ＵＶ検出域：  ２１０〜３５０ｎｍ
質量スペクトル：  交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録
溶媒：  Ａ：  アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液
Ｂ：  アセトニトリル
グラジエント：    時間（分） Ａ％ Ｂ％
０            ９９          １
０．１            ９９          １
４．０              ３        ９７
５．０              ３        ９７
【０２３４】
システムＥ
カラム：  ３０ｍｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ、３．５μｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム
流量：  ３ｍＬ／分
温度：  ３０℃
ＵＶ検出域：  ２１０〜３５０ｎｍ
質量スペクトル：  交互スキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いる質量分光計で記録
溶媒：  Ａ：０．１％ｖ／ｖトリフルオル酢酸／水溶液
Ｂ：０．１％ｖ／ｖトリフルオル酢酸／アセトニトリル溶液
グラジエント：    時間（分） Ａ％ Ｂ％
０        ９７          ３
０．１        ９７          ３
４．２          ０      １００
４．８          ０      １００
４．９        ９７          ３
５．０        ９７          ３
【０２３５】
クロマトグラフ精製は通常シリカゲルのプレパックカートリッジを用いて行った。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩは、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社から入手できる自動マルチユーザーフラッシュクロマトグラフィーシステムであり、使い捨ての順相ＳＰＥ（Solid Phase Extraction：固相抽出）カートリッジ（２ｇ〜１００ｇ）を利用する。グラジエント法を実施可能にするために４成分オンライン溶媒混合が装備される。溶媒、流量、グラジエントプロファイル及び回収条件を管理する多機能オープンアクセスソフトウェアを用いて、サンプルをキュー（queue）に入れる。このシステムはＫｎａｕｅｒ可変波長ＵＶ検出器及び２個のＧｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４フラクションコレクタを備えており、自動化されたピークカット、回収及び追跡（トラッキング）が可能である。
【０２３６】
窒素流を用いる溶媒の除去は、Ｒａｄｌｅｙｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｓａｆｆｒｏｎ  Ｗａｌｄｅｎ，Ｅｓｓｅｘ，ＣＢ１１  ３ＡＺ，ＵＫ）から入手できるＧｒｅｅｎＨｏｕｓｅ  Ｂｌｏｗｄｏｗｎシステムで３０〜４０℃にて実施した。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００又はＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ又はＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ４００スペクトロメータ（すべて４００ＭＨｚで運転）を用いてＣＤＣｌ３中もしくはＤＭＳＯ−ｄ６中で記録した。用いた内部標準はテトラメチルシラン又は残留プロトン化溶媒（ＣＤＣｌ３では７．２５ｐｐｍ、又はＤＭＳＯ−ｄ６では２．５０ｐｐｍ）とした。
【０２３８】
質量分析−自動分取（mass directed autopreparative）（ＭＰＡＰ）ＨＰＬＣは以下に示す条件下で行った。ＵＶ検出は波長２１０ｎｍ〜３５０ｎｍからの平均シグナルであり、質量スペクトルは交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を用いる質量分析計で記録した。
【０２３９】
方法Ａ
方法Ａは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（一般に内径１５０ｍｍ×１９ｍｍ、充填粒子径５μｍ）で周囲温度にて実施した。以下の溶媒を用いた：
Ａ＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液
Ｂ＝アセトニトリル。
【０２４０】
方法Ｂ
方法Ｂは、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８カラム（一般に内径１００ｍｍ×３０ｍｍ、充填粒子径５μｍ）で周囲温度にて実施した。以下の溶媒を用いた：
Ａ＝０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸水溶液
Ｂ＝０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸アセトニトリル溶液。
【０２４１】
実施例
中間体１：２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【化２２】
2011530562.tif 000024
【０２４２】
２，６−ジクロロプリン（２５．０ｇ）（例えば英国Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手可能）に酢酸エチル（２６０ｍｌ）を加え、続いてｐ−トルエンスルホン酸（０．２５３ｇ）を加えた。その混合物を５０℃に加熱してから、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６．８ｇ）を加えた。その後反応混合物を５０℃で４時間加熱した。反応混合物を真空蒸発させると、標題化合物が黄色の固体（３６．９ｇ）として得られた。 
1H NMR (CDCl3): 8.35 (1H, s), 5.77 (1H, dd), 4.20 (1H, m), 3.79 (1H, m), 2.20-1.65 (6H, m)。
【０２４３】
中間体２：２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化２３】
2011530562.tif 000025
【０２４４】
２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（３６．９ｇ）をイソプロパノール（２５０ｍｌ）中の２Ｍアンモニアと共に５０℃で５時間加熱した。周囲温度で一晩放置した後、追加量のイソプロパノール（１００ｍｌ）中の２Ｍアンモニアを加え、生じたケークを砕き、その反応混合物を反応が完了するまでさらに９時間加熱した。その反応混合物に水（７０ｍｌ）を加えて黄色の固体を濾過した。その固体をイソプロピルアルコール：水（５：１（ｖ／ｖ）、６０ｍｌ）で洗い、吸引しながら空気乾燥して１度目の回収物を得た。濾液を一晩放置した後で再濾過して沈殿物を分離し、両方の固体を真空乾燥した。１度目の回収物は純粋であったが、２度目の回収物はごくわずかな不純物を示した（分離された幅広シグナル３．５ｐｐｍが１度目の回収物には見られなかった）ことを除いて、他の点では同一であった。１度目の固体回収物（２８．４ｇ）、２度目の固体回収物（３．４２ｇ）。 
1H NMR (CDCl3):  8.01 (1H, s), 5.98 (2H, 幅広s), 5.70 (1H, dd), 4.16 (1H, m), 3.78 (1H, m), 2.15-1.60 (6H, オーバーラップm)。
【０２４５】
中間体２（別法）：２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化２４】
2011530562.tif 000026
【０２４６】
２，６−ジクロロプリン（２５ｇ）（例えば英国Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手可能）を乾燥酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２３５ｍｇ）を加えた。その反応を５０℃に加熱し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１８．１ｍｌ）を一度に加えた。その反応を５０℃で１時間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。これにより黄色の固体が得られた。この固体（約３６ｇ）をイソプロパノール（４６０ｍｌ）中の２．０Ｍアンモニアに懸濁し、冷却器を取り付けて窒素下に６０℃で４時間加熱した。その反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、一晩冷却した。沈殿物を濾過し、ロータリーエバポレータ（６０℃）で３０分乾燥したところ、標題化合物が灰白色の固体３１ｇ（９３％、２段階）として得られた。 
ＭＳ計算値（Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ）＋＝２５４，２５６
ＭＳ実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ）＋＝２５４，２５６（３：１）
1H NMR ((CD3)2SO):  δ8.43 (1H, s), 7.82 (2H, s), 5.55 (1H, dd), 4.00 (1H, m), 3.69 (1H, m),2.21 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.74 (1H, m), 1.56 (2H, m)。
【０２４７】
中間体３：２−（ブチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化２５】
2011530562.tif 000027
【０２４８】
ブタン−１−オール（７６ｍｌ）にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．２ｇ）を少しずつ加えた（注：反応混合物が温かくなる）。上記の混合物を均質になるまで（約１５分）撹拌してから、生じた淡黄色の溶液に２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１０．０ｇ）を加えた。その反応混合物を１００℃で一晩加熱した。次に反応混合物のストリッピングを行って可能な限り多くのブタン−１−オールを除き、その後ジエチルエーテルと水とに分配した。ジエチルエーテル相を分離し、水相をジエチルエーテルでさらに抽出した。有機層を一緒にして硫酸マグネシウム（無水）で乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過し、濾液をストリッピングして褐色の粘性オイルを得、これをトルエンと共沸させ（３回）、高真空下に一晩置き、ジクロロメタンを用いて新しいフラスコに移し、ストリッピングを行って高真空下に置くと、標題化合物が褐色のガラス体（９．４５ｇ）として得られた。 
1H NMR (CDCl3): 7.85 (1H, s), 5.92 (2H, 幅広s), 5.64 (1H, d), 4.32 (2H, t), 4.14 (1H, m), 3.75 (1H, m), 2.10-1.95 (3H, オーバーラップm), 1.81-1.58 (5H, オーバーラップm), 1.50 (2H, m), 0.97 (3H, t)。
【０２４９】
中間体４：８−ブロモ−２−（ブチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化２６】
2011530562.tif 000028
【０２５０】
２−（ブチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（９．４５ｇ）をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解して、０℃（氷浴）に冷却した。この溶液に、温度を３℃以下に保ちながら、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．０７ｇ）を少しずつ加えた。これにより暗緑色の溶液が得られ、この溶液を２．５℃で３０分撹拌してから室温へと温め、その後６時間撹拌した。その反応混合物を水（１００ｍｌ、２回）で洗った。疎水性フリットを用いて有機相を乾燥／分離し、蒸発させて暗褐色のガム状物質を得た。これをシリカクロマトグラフィー（１２０ｇ）（ＩＳＣＯ）にかけて０〜５０％酢酸エチル：シクロヘキサンのグラジエント溶出を用いて精製すると、標題化合物が淡黄色の固体（８．３７ｇ）として得られた。 
1H NMR (CDCl3):  5.61 (1H, dd), 5.49 (2H, 幅広s), 4.32 (2H, m), 4.17 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.04 (1H, m), 2.11 (1H, 幅広d), 1.89-1.45 (6H, オーバーラップm), 1.50 (2H, m), 0.97 (3H, t)。
【０２５１】
中間体５：２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化２７】
2011530562.tif 000029
【０２５２】
８−ブロモ−２−（ブチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（８．３７ｇ）をメタノール（１４．４ｍｌ）中の２５％ナトリウムメトキシド及びメタノール（６５ｍｌ）と共に４．５時間加熱還流した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液とに分配した。有機相を分離し、酢酸エチルへの抽出を繰り返した。有機相を一緒にして食塩水（２回）で洗った。水相を分離した後に有機相を疎水性フリットに通し、蒸発させて薄褐色のガム状物質を得た。これを高真空下に置いて泡状物質（７．５２ｇ）を得、この泡状物質を周囲圧力でつぶしてガム状物質（７．３４ｇ）とした。この物質を一晩固化させると、標題化合物が黄色の無定形固体として得られた。 
ＭＳ計算値（Ｃ１５Ｈ２３Ｎ５Ｏ３）＋＝３２１
ＭＳ実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２
1H NMR (CDCl3):  5.50 (1H, dd), 5.17 (2H, 幅広s), 4.29 (2H, t), 4.12 (3H, s及び1H, m), 3.70 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.82-1.63 (6H, オーバーラップm), 1.50 (2H, m), 0.97 (3H, t)。
【０２５３】
中間体６：２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン・トリフルオロ酢酸塩
【化２８】
2011530562.tif 000030
【０２５４】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（７．３４ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解した溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加えた。その混合物を週末にかけて周囲温度で撹拌して懸濁液を得た。この反応混合物を少量（濃厚スラリー）になるまで濃縮し、その後酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。生じたスラリーを濾過し、濾液が無色になるまで少量の酢酸エチルで洗った。残存する固体を空気乾燥し、次いで真空乾燥すると、標題化合物が白色固体（６．２０ｇ）として得られた。先に得られた濾液を濃縮してスラリーを得、これを少量の酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、その後上記のように濾過して乾燥した。この２度目の回収物は白色固体（０．２７６ｇ）として単離された。両方の回収物はＮＭＲにより同一であった。 
ＭＳ計算値（Ｃ１０Ｈ１５Ｎ５Ｏ２）＋＝２３７
ＭＳ実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３８
1H NMR (CD3OD):  4.47 (2H, t), 4.15 (3H, s), 1.80 (2H, m), 1.50 (2H, m), 0.99 (3H, t) (交換可能なNH2、NH及びCOOHプロトンは観測されない)。
【０２５５】
中間体７：Ｎ２−ブチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【化２９】
2011530562.tif 000031
【０２５６】
２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１０ｇ）を乾燥エチレングリコール（５０ｍｌ）中に室温で窒素下に溶解した溶液にｎ−ブチルアミン（１６ｍｌ）を一度に加えた。その反応を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温へと冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈して水（２×５０ｍｌ）で洗った。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空濃縮した。これにより標題化合物が緑色の粘性オイル（１０．２ｇ）として得られ、このオイルをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。 
ＭＳ計算値（Ｃ１４Ｈ２２Ｎ６Ｏ）＋＝２９０
ＭＳ実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９１
1H NMR ((CD3)2SO):  δ 7.8 (1H, s), 6.6 (2H, s), 6.2 (1H, t), 5.4 (1H, dd), 4.0 (1H, m), 3.6(1H, m), 3.2 (2H, m), 2.2 (1H, m), 1.9 (1H, m), 1.8 (1H, m), 1.7 (1H, m), 1.5 (2H, m), 1.4 (2H, m), 1.3 (2H, m), 0.9 (3H, t)。
【０２５７】
中間体８：Ｎ２−ブチル−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【化３０】
2011530562.tif 000032
【０２５８】
粗製のＮ２−ブチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（約１０．２ｇ）を乾燥クロロホルム（１００ｍｌ）に室温で溶解した溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（６．３ｇ）を小分けして５分かけて加えた。黒ずんだ溶液を室温で３０分撹拌した。その反応混合物を水（２０ｍｌ）で洗った。有機相を疎水性フリットに通して真空濃縮した。これによりベージュ色の固体が得られ、その固体を乾燥メタノール（１００ｍｌ）に溶解し、室温で窒素下にナトリウムメトキシド溶液（２５ｗｔ％メタノール溶液、２４ｍｌ）を一度に加えた。この反応混合物を、冷却器を取り付けて、６５℃で一晩加熱した。その反応混合物を冷却してから真空濃縮した。生じたオレンジ色の残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に取り上げ、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、水（５０ｍｌ）でさらに洗った。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。この物質を乾燥メタノール（７０ｍｌ）に室温で取り上げ、トリフルオロ酢酸（７ｍｌ）を一度に加えた。その反応混合物を３０時間撹拌し、真空濃縮して暗褐色の固体を得た。これをジエチルエーテル（２０ｍｌ）に取り上げてトリチュレートした。その固体を濾過して、標題化合物をベージュ色の固体（３．３ｇ、３５％、４段階）として得た。 
ＭＳ計算値（Ｃ１０Ｈ１６Ｎ６Ｏ）＋＝２３６
ＭＳ実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３７
1H NMR ((CD3)2SO): δ 13.3-12.3 (1H, broad m), 8.6-7.3 (2H, m), 4.05 (3H, s), 3.28 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.33 (2H, m), 0.89 (3H, t) (残りの交換可能なプロトンは不明瞭)。
【０２５９】
中間体９：２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化３１】
2011530562.tif 000033
【０２６０】
方法Ａ
ナトリウムｔ−ブトキシド（４８．５ｇ、５０５ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−ペンタノール（例えばドイツＪｕｌｉｃｈ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ社から入手可能）（１８５ｍｌ）に室温で少しずつ添加して、均質になるまで撹拌した（注：反応は発熱的である）。２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３２ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で７２時間加熱した。その反応を室温へと冷却し、酢酸エチル（５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）とに分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して蒸発させた。残留物をエーテルでトリチュレートし、固形物質を濾過した。その沈殿物を再度エーテルで洗い、濾液を一緒にして蒸発させた。この粗製物質（約３０ｇ）をＤＭＳＯ：メタノール（１：１）に溶解し、逆相（Ｃ１８）カラム（３３０ｇ）のクロマトグラフィーにかけ、２５〜６５％アセトニトリル（＋０．１％ＴＦＡ）−水（＋０．１％ＴＦＡ）のグラジエントを８カラムボリュームにわたって用いて精製した。画分をすぐに飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した。適切な画分を一緒にして、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機相を疎水性フリットに通して乾燥し、濾過して蒸発させると、標題化合物が淡いクリーム色の泡状物質（１４．９７ｇ）として得られた。 
ＬＣＭＳ（システムＢ）：ｔＲＥＴ＝２．２１分；ＭＨ＋３０６。
【０２６１】
方法Ｂ
ナトリウムｔ−ブトキシド（２０６ｇ、２．１４４ｍｏｌ）を２Ｌ丸底フラスコ中の（Ｓ）−２−ペンタノール（例えばドイツＪｕｌｉｃｈ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ社から入手可能）（７２０ｍｌ、６．５８ｍｏｌ）に加えた。全てのナトリウムｔ−ブトキシドが溶解するまで、その混合物を５０℃で撹拌した。次に、２−フルオロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１３０ｇ、５４８ｍｍｏｌ）を小分けして５分かけて加えた。３時間後、ＬＣＭＳ分析が出発物質の完全な消失を示したので、その混合物を氷／水（３Ｌ）に注いでメチルｔ−ブチルエーテルで抽出した。その結果エマルションが形成され、この混合物をセライトに通して濾過し、有機相を分離した。水相を固体ＮａＣｌで処理してから再度メチルｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機抽出物を一緒にして食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その後蒸発させると、標題化合物が薄褐色のガム状物質（１５８．５９ｇ）として得られた。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝２．６５分；ＭＨ＋３０６。
【０２６２】
中間体１０：８−ブロモ−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化３２】
2011530562.tif 000034
【０２６３】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２．１６ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（８０ｍｌ）に溶解した２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１４．９ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら＜５℃で窒素雰囲気下に少しずつ５分かけて加えた。その反応混合物を＜５℃で５時間撹拌してから、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８０ｍｌ）、次に水（８０ｍｌ）で洗った。泡状物質をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解して、水（５０ｍｌ）、次に食塩水（５０ｍｌ）で洗った。水相を一緒にしてＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗った。有機相を一緒にして疎水性フリットにより乾燥し、溶媒を真空下で除去すると、標題化合物がオレンジ色の泡状物質（１８．５ｇ）として得られた。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝３．０６分；ＭＨ＋３８４／３８６。
【０２６４】
中間体１１：２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−８−（メチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化３３】
2011530562.tif 000035
【０２６５】
８−ブロモ−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（７．１ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ）を無水メタノール（７０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２５％）をメタノール（８ｍｌ）に溶解した溶液を窒素雰囲気下で滴下した。その溶液を窒素雰囲気下に９０℃で４時間加熱還流した。追加のナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５％溶液、３ｍｌ）を加え、その反応を６０℃でさらに１６時間撹拌した。追加のナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５％溶液、５ｍｌ）を加え、その反応を９０℃でさらに７時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗製の生成物をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム溶液（７５ｍｌ）とに分配した。有機層を食塩水（７５ｍｌ）で洗った。溶媒をロータリーエバポレーターで除去すると、標題化合物が薄いオレンジ色の泡状物質（６ｇ）として得られた。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝３．０８分；ＭＨ＋３３６。
【０２６６】
中間体１２：２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミントリフルオロ酢酸塩
【化３４】
2011530562.tif 000036
【０２６７】
２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−８−（メチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（６ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（２０．６７ｍｌ、２６８ｍｍｏｌ）を滴下で加え、この混合物を２０℃で７２時間窒素の雰囲気下で撹拌した。その溶媒を真空で除去し、その得られた固形物を酢酸エチルで洗浄し、濾過した。この濾液をストリッピングし、その残留物を酢酸エチルで洗浄した。その合わせた固体残留物をその真空オーブン中で２時間乾燥させて、この表題化合物を白から外れた色の固形物（５．３ｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｃ）：ｔＲＥＴ＝０．７６ｍｉｎ；ＭＨ＋２５２。
【０２６８】
中間体１３：９−（２−ブロモエチル）−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化３５】
2011530562.tif 000037
【０２６９】
混合物２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミントリフルオロアセタート（０．５２ｇ、１．４８０ｍｍｏｌ）＋炭酸カリウム（０．５１１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１０ｍｌ）を窒素下の５０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、１，２−ジブロモエタン（０．１２８ｍｌ、１．４８０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で１６時間加熱した。この混合物をこのあと室温まで冷却させ、水（１２０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出した。その有機抽出物を合わせ、疎水フリットに通し、乾固まで蒸発させて、白から外れた色の固形物を得た。この粗製の物質をＤＣＭ＋メタノールの混合物に溶解させ、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ装置（５０ｇカートリッジ）を用いる０→１００％酢酸エチル／ジクロロメタン勾配（３０ｍｉｎ）でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、この表題化合物を白色の固形物（０．３４ｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｂ）：ｔＲＥＴ＝２．２９ｍｉｎ；ＭＨ＋３４４／３４６。
【０２７０】
中間体１４：９−（２−ブロモエチル）−Ｎ２−ブチル−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【化３６】
2011530562.tif 000038
【０２７１】
混合物Ｎ２−ブチル−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミントリフルオロアセタート（４ｇ、１１．４ｍｍｏｌｅ）＋炭酸カリウム（４．７３ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２０ｍｌ）を室温で２時間撹拌した。１，２−ジブロモエタン（８．６ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１６時間撹拌し、濾過し、蒸発させた。その残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、この表題化合物（２ｇ）を得た。 
1H NMR (CD3OD):  4.28 (2H, t), 4.11 (3H, s), 3.76 (2H, t), 3.34 (2H, t), 1.58 (2H, m), 1.40 (2H, m) and 0.96 (3H, t)。
【０２７２】
中間体１５：２−（ブチルオキシ）−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化３７】
2011530562.tif 000039
【０２７３】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミントリフルオロアセタート（４．７ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）＋炭酸カリウム（４．６２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）を５０℃（窒素下）で７５分間撹拌・加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、そのあと０℃まで冷却させ、１−ブロモ−３−クロロプロパン（２．１０６ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０〜１０℃でおよそ５時間撹拌し、そのあと室温まで昇温させ、さらにおよそ４０時間撹拌した（この時点でＬＣＭＳにより所望生成物およそ７０％が示された）。この混合物を沈降させ、その上澄みをピペット取り出しし、その溶媒を高真空ポンプを用いるロータリーエバポレーターで約２３℃で蒸発させた。この合わせた残留物にクロロホルム及び水を加え、疎水フリットを用いてその各相を分離させた。その水性層をさらなる分のクロロホルムで再抽出し、その合わせたクロロホルム抽出物を２３℃の高真空で蒸発させて、黄色の固形物（２．７９８ｇ）を得た。この粗製の物質を、２つの同じような調製から得られた（０．５６ｇ及び０．９９５ｇ）同じ物質と合わせ、溶離液として２：１酢酸エチル／クロロホルムを用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、この表題化合物を白から外れた色の固形物（３．０１１ｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．７９ｍｉｎ；ＭＨ＋３１４／３１６。
【０２７４】
中間体１６：２−（ブチルオキシ）−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化３８】
2011530562.tif 000040
【０２７５】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミントリフルオロアセタート（２ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．９６７ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に懸濁させ、窒素下で、５０℃に３０分間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、そして１−ブロモ−４−クロロブタン（０．６５６ｍｌ、５．６９ｍｍｏｌ）を加えて撹拌を室温で２０時間続けた。その溶媒を減圧下で蒸発させてその残留物をＤＣＭ（４０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）とに分配させた。その各層を疎水フリットを用いて分離させ、その水性層をＤＣＭ（１０ｍｌ）で洗浄した。その合わせた有機抽出物を真空で濃縮して粗製の物質を得、これをシクロヘキサン：酢酸エチル０→１００％勾配（３０ｍｉｎ）で溶離するそのＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（７０ｇカートリッジ）を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製した。その生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、この表題化合物を白色の固形物（１．４ｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．９２ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３２８／３３０。
【０２７６】
中間体１７：２−（ブチルオキシ）−９−（５−クロロペンチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化３９】
2011530562.tif 000041
【０２７７】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミントリフルオロアセタート（２ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．９６７ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に懸濁させ、窒素下で、５０℃に１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、そして１−ブロモ−５−クロロペンタン（０．７５ｍｌ、５．６９ｍｍｏｌ）を加えて撹拌を室温で１８時間続けた。この反応混合物をＤＣＭ（４０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）とに分配させ、その各層を疎水フリットを用いて分離させた。その水性層をもう一度ＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出し、その合わせた有機物を飽和塩化リチウム溶液で洗浄し、分離させ（疎水フリット）、真空で濃縮して、この表題化合物を黄色の油状物（１．９４６ｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｂ）：ｔＲＥＴ＝２．５８ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３４２／３４４。
【０２７８】
中間体１８：２−（ブチルオキシ）−９−（５−クロロヘキシル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化４０】
2011530562.tif 000042
【０２７９】
溶液２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミントリフルオロ酢酸塩（３ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３０ｍｌ）に炭酸カリウム（２．９５ｇ、２１．３５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で１時間窒素の雰囲気下で撹拌した。この混合物をこのあと室温まで冷却させ、１−ブロモ−６−クロロヘキサン（１．２７ｍｌ、８．５４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を５０℃に加熱し、一晩窒素の雰囲気下で撹拌した。この反応混合物を水（約５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×７０ｍｌ）で抽出した。その合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、その濾液を濃縮して、オレンジ色の油状物（約３．５ｇ）を得た。この物質をジクロロメタンに溶解させ、０→１００％酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（６０ｍｉｎ）を用いるＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ（７０ｇアミノプロピルカートリッジ）で精製した。その適切なフラクションを合わせ、真空で蒸発させて、この表題化合物を黄色の油状物として得たが、これは淡黄色の固形物（１．２ｇ）に固化した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝３．５９ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３５６／３５８。
【０２８０】
中間体１９：Ｎ２−ブチル−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【化４１】
2011530562.tif 000043
【０２８１】
Ｎ２−ブチル−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミントリフルオロアセタート（７０１ｍｇ、２．００１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６９０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に懸濁させ、この混合物を窒素下の５０℃で２時間加熱した。この混合物を冷却させ、そのあと１−ブロモ−３−クロロプロパン（１９８μｌ、２．００２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。１６時間後この反応混合物を水とＤＣＭ（それぞれ２５ｍｌ）とに分配させた。その水性相をさらにＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせたＤＣＭ抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、純粋でないこの表題化合物をいくらかの固形分が存在している淡黄色の油状物（０．７６ｇ）として得た（これはさらに精製することなく用いた）。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．７５ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３１３／３１５。
【０２８２】
中間体２０：Ｎ２−ブチル−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【化４２】
2011530562.tif 000044
【０２８３】
Ｎ２−ブチル−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミントリフルオロアセタート（５ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．９３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解させ、窒素下で、５０℃に３０分間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、そして１−ブロモ−４−クロロブタン（１．６４５ｍｌ、１４．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌を続けた。その溶媒を真空下で濃縮し、その残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配させた。その各層を疎水フリットを用いて分離させ、その水性相をＤＣＭ（１００ｍｌ）で再抽出した。その合わせた有機抽出物を真空で濃縮し、その残留物をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ装置（１００ｇシリカカートリッジ）を用いるクロマトグラフィーによりＤＣＭ：メタノール０→２５％勾配（４０ｍｉｎ）を用いて精製した。所望フラクションを合わせ、真空下で濃縮して、純粋でないこの表題化合物を黄色の油状物（５．１ｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．８８ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３２７／３２９。
【０２８４】
中間体２１：９−（５−クロロペンチル）−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化４３】
2011530562.tif 000045
【０２８５】
２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミントリフルオロアセタート（６００ｍｇ、１．６４２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５６７ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を窒素下のＤＭＦ（１０ｍｌ）中に６０℃で１時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却させてから１−ブロモ−５−クロロペンタン（０．２１６ｍｌ、１．６４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３４３ｍｌ、２．４６４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素下の２０℃で１６時間撹拌した。この混合物をこのあと水（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出した。その合わせた有機抽出物を蒸発させ、その残留物をＤＣＭに溶解させ、そのＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ（７０ｇアミノプロピルカートリッジ）を用いるカラムクロマトグラフィーにより０→１００％酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（４０ｍｉｎ）で精製した。その適切なフラクションを合わせ、真空で蒸発させて、この表題化合物を黄色のガム状物（４３０ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝４．１５ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３５６／３５８。
【０２８６】
中間体２２：１，１−ジメチルエチル４−｛２−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］エチル｝−１−ピペラジンカルボキシラート
【化４４】
2011530562.tif 000046
【０２８７】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミントリフルオロアセタート（１３１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌｅ）＋炭酸カリウム（１８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌｅ）／ＤＭＦ（１ｍｌ）を６０℃で１時間撹拌・加熱した。溶液１，１−ジメチルエチル４−（２−ブロモエチル）−１−ピペラジンカルボキシラート（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌｅ）／ＤＭＦ（０．６ｍｌ）を加え、この混合物を５０℃で２．５時間撹拌し、そのあと室温で一晩そのままにしておいた。この混合物を５０℃でさらに４時間撹拌し、そのあと水（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。その合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。その残留物を最初はクロロホルム：メタノール９０：１でそのあと８０：１そのあと７５：１そして最後は６０：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、この表題化合物を黄色の油状の固形物（１６８ｍｇ）として得た。 
1H NMR (CDCl3):  δ 5.66 (2H, d), 4.25 (2H, t), 4.05 (2H, t), 4.10 (3H, s), 3.35 (4H, broad s), 2.71 (2H, t), 2.46 (4H, broad s) 1.76 (2H, q) 1.48 (2H, q), 1.45 (9H, s) and 0.96 (3H, t)。
【０２８８】
中間体２３：２−（ブチルオキシ）−９−［２−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）エチル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化４５】
2011530562.tif 000047
【０２８９】
溶液９−（２−ブロモエチル）−Ｎ２−ブチル−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（１５０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌｅ）＋１−シクロヘキシピペラジン（２２０ｍｇ、１．３０８ｍｍｏｌｅ）／メタノール（５ｍｌ）を還流下で一晩加熱した。その溶媒をそのあと蒸発させ、その生成物を酢酸エチル／メタノール勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、この表題化合物を白色の固形物（８８ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｂ）：ｔＲＥＴ＝２．２８ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４３２。
【０２９０】
中間体２４：２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化４６】
2011530562.tif 000048
【０２９１】
２−（ブチルオキシ）−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．０３５ｍｌ、０．３１９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１１ｍｌ、０．６３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。この混合物をこのあと５０℃で９６時間加熱し、そのあと冷却させ、ＤＣＭ（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）とに分配させた。その各層を疎水フリットを用いて分離させ、その水性相をＤＣＭ（５ｍｌ）で再抽出した。その合わせた有機抽出物を濃縮し、その残留物（１０２ｍｇ）を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させ、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、この表題化合物を白色の固形物（４０ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｂ）：ｔＲＥＴ＝１．０９ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３７８。
【０２９２】
中間体２５：２−（ブチルオキシ）−９−［３−（４−エチル−１−ピペラジニル）プロピル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化４７】
2011530562.tif 000049
【０２９３】
混合物２−（ブチルオキシ）−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）＋１−エチルピペラジン（７２．８ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）＋Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６７ｍｌ、０．９５６ｍｍｏｌ）／乾燥アセトニトリル（２ｍｌ）を窒素下の７０℃で２４時間撹拌・加熱した（この時点でＬＣＭＳはこの反応は未完結であることを示した）。さらなる１−エチルピペラジン（７０ｍｇ）を加え、加熱を一晩続けた。この混合物をこのあと冷却させ、その溶媒を真空で蒸発させた。クロロホルム及び重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、その各相を分離させた。その水性相をクロロホルムで再抽出し、その合わせた有機抽出物を相分離器に通して濾過し、蒸発させると、茶色の油状物（１１８ｍｇ）が残った。ＭＤＡＰ（２５ｍｉｎ運転、方法Ｃ）による精製によりこの表題化合物を若干黄色の一部結晶化したガム状物（６１ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．３４ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３９２。
【０２９４】
中間体２６：２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−［３−（４−プロピル−１−ピペラジニル）プロピル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化４８】
2011530562.tif 000050
【０２９５】
混合物２−（ブチルオキシ）−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（８０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）＋１−プロピルピペラジンジヒドロブロミド（２９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）＋Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２３ｍｌ、１．２７５ｍｍｏｌ）／乾燥アセトニトリル（２ｍｌ）を窒素下の７０℃で２４時間撹拌・加熱した（この時点でＬＣＭＳはこの反応は未完結であることを示した）。さらなる１−プロピルピペラジンジヒドロブロミド（９２ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ）を加え、加熱を一晩続けた。この混合物をこのあと冷却させ、その溶媒を真空で蒸発させた。クロロホルム及び重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、その各相を分離させた。その水性相をクロロホルム（×３）で再抽出し、その合わせた有機抽出物を相分離器に通して濾過し、蒸発させると、茶色の固形物（１２８ｍｇ）が残った。ＭＤＡＰ（方法Ａ）による精製により物質を得、これをクロロホルムと重炭酸ナトリウム水溶液とに分配させた。その有機相を分離させ、相分離器に通して濾過し、蒸発させて、この表題化合物を無色の油状物（６５ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｂ）：ｔＲＥＴ＝１．１７ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４０６。
【０２９６】
中間体２７：２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化４９】
2011530562.tif 000051
【０２９７】
混合物２−（ブチルオキシ）−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（８０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）＋１−（１−メチルエチル）ピペラジン（１３１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）＋Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３４ｍｌ、０．７６５ｍｍｏｌ）／アセトニトリル（２ｍｌ）を窒素下の７０℃で約２５時間撹拌・加熱した。この混合物をこのあと冷却させ、その溶媒を真空で蒸発させた。重炭酸ナトリウム溶液を加え、この混合物をクロロホルム（×４）で抽出した。その合わせた有機抽出物を疎水フリットに通して濾過し、蒸発させると、赤みを帯びた固形物（１０９ｍｇ）が残ったが、これをＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、その残留物をクロロホルムと重炭酸ナトリウム溶液とに分配させた。この有機相を分離させ、第２のクロロホルム抽出物と合わせ、蒸発させて、この表題化合物を白から外れた色の固形物（７５ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．５０ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４０６。
【０２９８】
中間体２８：２−（ブチルオキシ）−９−［３−（４−ブチル−１−ピペラジニル）プロピル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化５０】
2011530562.tif 000052
【０２９９】
２−（ブチルオキシ）−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−ブチルピペラジンから中間体２５と同じようにして調製した（但し全体反応時間は７４時間であった）。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．８１ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４２０。
【０３００】
中間体２９：２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−｛３−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化５１】
2011530562.tif 000053
【０３０１】
２−（ブチルオキシ）−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−（２−メチルプロピル）ピペラジンから中間体２７と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｂ）：ｔＲＥＴ＝１．２４ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４２０。
【０３０２】
中間体３０：２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化５２】
2011530562.tif 000054
【０３０３】
２−（ブチルオキシ）−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−（１，１−ジメチルエチル）ピペラジンから中間体２７と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．６２ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４２０。
【０３０４】
中間体３１：２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化５３】
2011530562.tif 000055
【０３０５】
２−（ブチルオキシ）−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−（シクロプロピルメチル）ピペラジンから中間体２７と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｂ）：ｔＲＥＴ＝１．１７ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４１８。
【０３０６】
中間体３２：２−（ブチルオキシ）−９−［３−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）プロピル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化５４】
2011530562.tif 000056
【０３０７】
２−（ブチルオキシ）−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−シクロペンチルピペラジンから中間体２７と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｂ）：ｔＲＥＴ＝１．２４ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４３２。
【０３０８】
中間体３３：２−（ブチルオキシ）−９−［３−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）プロピル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化５５】
2011530562.tif 000057
【０３０９】
２−（ブチルオキシ）−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−シクロヘキシルピペラジンから中間体２５と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．９７ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４４６。
【０３１０】
中間体３４：Ｎ２−ブチル−８−（メチルオキシ）−９−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【化５６】
2011530562.tif 000058
【０３１１】
溶液Ｎ２−ブチル−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）／アセトニトリル（２ｍｌ）に１−メチルピペラジン（０．０７１ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌｅ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６７ｍｌ、０．９５９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素下で撹拌しながら７０℃で４１時間加熱した。この混合物をこのあと冷却させ、ＤＣＭと水（それぞれ約１０ｍｌ）とに分配させた。その各層を疎水フリットを用いて分離させ、その水性相をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で再抽出した。その合わせたＤＣＭ抽出物を窒素流下で濃縮し、その残留物をＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、この表題化合物を無色の固形物（４３ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．２０ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３７７。
【０３１２】
中間体３５：Ｎ２−ブチル−９−［３−（４−エチル−１−ピペラジニル）プロピル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【化５７】
2011530562.tif 000059
【０３１３】
Ｎ２−ブチル−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン及び１−エチルピペラジンから中間体３４と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．３２ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３９１。
【０３１４】
中間体３６：Ｎ２−ブチル−８−（メチルオキシ）−９−［３−（４−プロピル−１−ピペラジニル）プロピル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【化５８】
2011530562.tif 000060
【０３１５】
Ｎ２−ブチル−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン及び１−プロピルピペラジンから中間体３４と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．５７ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４０５。
【０３１６】
中間体３７：Ｎ２−ブチル−９−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【化５９】
2011530562.tif 000061
【０３１７】
Ｎ２−ブチル−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン及び１−（１−メチルエチル）ピペラジンから中間体３４と同じようにして調製した（但し２４時間の反応時間で）。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．４６ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４０５。
【０３１８】
中間体３８：Ｎ２−ブチル−９−［３−（４−ブチル−１−ピペラジニル）プロピル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【化６０】
2011530562.tif 000062
【０３１９】
Ｎ２−ブチル−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン及び１−ブチルピペラジンから中間体３４と同じようにして調製した（但し１６時間の反応時間で）。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．７７ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４１９。
【０３２０】
中間体３９：Ｎ２−ブチル−８−（メチルオキシ）−９−｛３−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【化６１】
2011530562.tif 000063
【０３２１】
Ｎ２−ブチル−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン及び１−（２−メチルプロピル）ピペラジンから中間体３４と同じようにして調製した（但し２８時間の反応時間で）。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝３．０２ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４１９。
【０３２２】
中間体４０：Ｎ２−ブチル−９−｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【化６２】
2011530562.tif 000064
【０３２３】
Ｎ２−ブチル−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン及び１−（１，１−ジメチルエチル）ピペラジンから中間体３４と同じようにして調製した（但し２４時間の反応時間で）。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．５８ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４１９。
【０３２４】
中間体４１：Ｎ２−ブチル−９−｛３−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【化６３】
2011530562.tif 000065
【０３２５】
Ｎ２−ブチル−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン及び１−（シクロプロピルメチル）ピペラジンから中間体３４と同じようにして調製した（但し２８時間の反応時間で）。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．５０ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４１７。
【０３２６】
中間体４２：Ｎ２−ブチル−９−［３−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）プロピル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【化６４】
2011530562.tif 000066
【０３２７】
Ｎ２−ブチル−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン及び１−シクロペンチルピペラジンから中間体３４と同じようにして調製した（但し２８時間の反応時間で）。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．７２ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４３１。
【０３２８】
中間体４３：Ｎ２−ブチル−９−［３−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）プロピル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【化６５】
2011530562.tif 000067
【０３２９】
Ｎ２−ブチル−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン及び１−シクロヘキシルピペラジンから中間体３４と同じようにして調製した（但し２８時間の反応時間で）。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．９０ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４４５。
【０３３０】
中間体４４：２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化６６】
2011530562.tif 000068
【０３３１】
２−（ブチルオキシ）−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．０３４ｍｌ、０．３０５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０７ｍｌ、０．６１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させ、５０℃で４８時間加熱した。さらなる１−メチルピペラジン（０．０３４ｍｌ、０．３０５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０７ｍｌ、０．６１０ｍｍｏｌ）をそのあと加え、この混合物を５０℃でさらに４８時間加熱し、そのあと冷却させ、ＤＣＭ（４ｍｌ）と水（４ｍｌ）とに分配させた。その各層を疎水フリットを用いて分離させ、その水性相をＤＣＭ（４ｍｌ）で再抽出した。その合わせた有機抽出物を濃縮し、その残留物を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させ、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、この表題化合物を透明なガム状物（３０ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｂ）：ｔＲＥＴ＝１．０７ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３９２。
【０３３２】
中間体４５：１，１−ジメチルエチル４−｛５−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］ペンチル｝−１−ピペラジンカルボキシラート
【化６７】
2011530562.tif 000069
【０３３３】
２−（ブチルオキシ）−９−（５−クロロペンチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシラート（３２．７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３１ｍｌ、０．２１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させ、この溶液を窒素下の６０℃で７２時間撹拌した。さらなる１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシラート（３２．７ｍｇ）を加え、６０℃でさらに１６時間撹拌を続けた。この混合物を水（２ｍｌ）及びブライン（２ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５ｍｌ）で抽出した。その合わせた有機抽出物を窒素流下で蒸発させ、その残留物を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させ、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、この表題化合物を透明な油状物（１５ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝３．９９ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４９２。
【０３３４】
中間体４６：２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化６８】
2011530562.tif 000070
【０３３５】
２−（ブチルオキシ）−９−（５−クロロペンチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．０４９ｍｌ、０．４３９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５１ｍｌ、０．２９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させ、５０℃で７２時間加熱し、そのあと冷却させ、ＤＣＭ（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）とに分配させた。その各層を疎水フリットを用いて分離させ、その水性相をＤＣＭ（５ｍｌ）で再抽出した。その合わせた有機抽出物を濃縮し、その残留物を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させ、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、この表題化合物を黄色のガム状物（３１ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｂ）：ｔＲＥＴ＝１．１３ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４０６。
【０３３６】
中間体４７：２−（ブチルオキシ）−９−［５−（４−エチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化６９】
2011530562.tif 000071
【０３３７】
２−（ブチルオキシ）−９−（５−クロロペンチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−エチルピペラジンから中間体４５と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．６０ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４２０。
【０３３８】
中間体４８：２−（ブチルオキシ）−９−｛５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化７０】
2011530562.tif 000072
【０３３９】
混合物２−（ブチルオキシ）−９−（５−クロロペンチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）＋１−（１−メチルエチル）ピペラジン（０．０４９ｍｌ、０．３３９ｍｍｏｌ）＋トリエチルアミン（０．０５９ｍｌ、０．４２４ｍｍｏｌｅ）／ＤＭＦ（２ｍｌ）を５０℃で１６時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（２．５４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をこのあと加え、この混合物を５０℃でさらに７２時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その残留物を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、この表題化合物を透明な油状物（３５ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｃ）：ｔＲＥＴ＝１．０５ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４３４。
【０３４０】
中間体４９：１，１−ジメチルエチル４−｛５−［６−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］ペンチル｝−１−ピペラジンカルボキシラート
【化７１】
2011530562.tif 000073
【０３４１】
混合物９−（５−クロロペンチル）−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌｅ）＋１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシラート（５２．３ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌｅ）＋トリエチルアミン（０．０４９ｍｌ、０．３５１ｍｍｏｌｅ）／ＤＭＦ（２ｍｌ）を窒素下の７０℃で１６時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（２．１０６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌｅ）をこのあと加え、この混合物を７０℃でさらに１６時間撹拌した。さらなる１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシラート（２６ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０２ｍｌ）をこのあと加え、７０℃でさらに１６時間加熱を続けた。この混合物を水（２ｍｌ）及びブライン（２ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５ｍｌ）で抽出した。その合わせた有機抽出物を窒素流下で蒸発させ、その残留物を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、この表題化合物を透明な油状物（３２ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｃ）：ｔＲＥＴ＝１．３２ｍｉｎ；ＭＨ＋＝５０６。
【０３４２】
中間体５０：２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−８−（メチルオキシ）−９−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化７２】
2011530562.tif 000074
【０３４３】
９−（５−クロロペンチル）−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−メチルピペラジンから中間体４９と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｃ）：ｔＲＥＴ＝０．９９ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４２０。
【０３４４】
中間体５１：９−［５−（４−エチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化７３】
2011530562.tif 000075
【０３４５】
９−（５−クロロペンチル）−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−エチルピペラジンから中間体４９と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｃ）：ｔＲＥＴ＝１．０５ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４３４。
【０３４６】
中間体５２：２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−９−｛５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化７４】
2011530562.tif 000076
【０３４７】
９−（５−クロロペンチル）−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−（１−メチルエチル）ピペラジンから中間体４９と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｃ）：ｔＲＥＴ＝１．１１ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４４８。
【０３４８】
中間体５３：９−｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化７５】
2011530562.tif 000077
【０３４９】
９−（５−クロロペンチル）−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−（１，１−ジメチルエチル）ピペラジンから中間体４９と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｃ）：ｔＲＥＴ＝１．１７ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４６２。
【０３５０】
中間体５４：１，１−ジメチルエチル４−｛６−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］ヘキシル｝−１−ピペラジンカルボキシラート
【化７６】
2011530562.tif 000078
【０３５１】
２−（ブチルオキシ）−９−（６−クロロヘキシル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（８０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシラート（８４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５７ｍｌ、０．８９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解させ、７０℃で一晩窒素下で加熱した。ＬＣＭＳによりその反応がたったの約２５％完了であることが示されたので加熱を７０℃でさらに１８時間続けた。この混合物を室温にその週末にかけてそのままにしておいてからさらなる１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシラート（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）をヨウ化ナトリウム（６．７４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）と一緒に加え、この混合物を７０℃でさらに６時間加熱した。この混合物を冷却させ、窒素流下で蒸発させ、その残留物を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰ（方法Ａ、そのあと方法Ｂ）により精製した。生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、この表題化合物を無色の油状物（３５ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝３．３３ｍｉｎ；ＭＨ＋＝５０６。
【０３５２】
中間体５５：２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ヘキシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化７７】
2011530562.tif 000079
【０３５３】
２−（ブチルオキシ）−９−（６−クロロヘキシル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（８０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．０５ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５７ｍｌ、０．８９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解させ、７０℃で一晩窒素下で加熱した。ＬＣＭＳにより反応がほとんど起こっていないことが示されたのでヨウ化ナトリウム（６．７４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃でさらに１８時間加熱し、そのあと室温にその週末にかけてそのままにしておいた。さらなる１−メチルピペラジン（０．０２ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（６．７４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をこのあと導入し、加熱を７０℃でさらに約２４時間続けた。この混合物を冷却させ、窒素流下で蒸発させ、その残留物を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、この表題化合物を無色の油状物（４４ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．７３ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４２０。
【０３５４】
中間体５６：２−（ブチルオキシ）−９−［６−（４−エチル−１−ピペラジニル）ヘキシル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化７８】
2011530562.tif 000080
【０３５５】
２−（ブチルオキシ）−９−（６−クロロヘキシル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−エチルピペラジンから中間体５５と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．７９ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４３４。
【０３５６】
中間体５７：２−（ブチルオキシ）−９−｛６−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］ヘキシル｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化７９】
2011530562.tif 000081
【０３５７】
２−（ブチルオキシ）−９−（６−クロロヘキシル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−（１，１−ジメチルエチル）ピペラジンから中間体５４と同じようにして調製した（但し精製は１回ＭＤＡＰ（方法Ａ）でであった）。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝３．００ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４６２。
【０３５８】
中間体５８：１，１−ジメチルエチル４−｛４−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］ブチル｝−１−ピペラジンカルボキシラート
【化８０】
2011530562.tif 000082
【０３５９】
２−（ブチルオキシ）−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシラート（２２７ｍｇ、１．２２０ｍｍｏｌ）＋Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９１５ｍｍｏｌ）／アセトニトリル（２ｍＬ）をグリーンハウスチューブ中７０℃で一晩窒素の雰囲気下で撹拌した。４２時間後ＬＣＭＳにより反応がまだ完了まで行っていないことが示されたので１当量のヨウ化ナトリウム（４５．７ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を加え、一晩反応を続けさせた。この反応混合物をこのあとブローダウン装置を用いて窒素下で蒸発させ、その残留物を重炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配させた。この水性層をジクロロメタンで再抽出し、その合わせた有機抽出物を疎水フリットに通し、そのあとブローダウン装置の窒素下で蒸発させて粗製の生成物を得、これを１：１ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨに溶解させてＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。生成物含有フラクションを乾燥させ、蒸発させて、この表題化合物を白色のガム状物（６１．４ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝３．０６ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４７８。
【０３６０】
中間体５９：２−フルオロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化８１】
2011530562.tif 000083
【０３６１】
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（９７５ｍＬ、３．９８８ｍｏｌ）を、１０Ｌ制御実験反応器に入れた無水アセトニトリル（４Ｌ）中の２−フルオロ−１Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）（例えば米国ＡｌｌｉｅｄＳｉｇｎａｌ社から入手可能）の懸濁液に撹拌しながら加え、生じた混合物を加熱還流して、その温度に２時間保持した。その後、サーキュレータのプログラムを書き換えて反応混合物を０℃に冷却した。次に、テトラヒドロピラニルアセテート（製法はTetrahedron Letters 2006, 47(27), 4741に記載）（２８２ｇ、１．９５９ｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５００ｍｌ）に溶解した溶液を滴下漏斗から少しずつ加え、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２８３ｍＬ、１．５６７ｍｏｌ）を滴下漏斗から滴下した。顕著な発熱は観察されなかった。サーキュレータ温度を１０℃にプログラムし直し、撹拌をさらに１時間維持した。その後混合物に１Ｍ炭酸ナトリウム（４Ｌ）を加えて反応を停止させた。固体の沈殿物が見られ、ｐＨを調べたら塩基性であった。その懸濁液（１Ｌ）に追加の水を加え、放置すると層が分離し、水層にはかなりの固体無機物質が含まれていた。大半の水性無機固体を分離した。有機層はまだ相当量の固体を含み、さらなる沈殿をうながすため撹拌しながら０℃に冷却した。固体を濾過により回収し、パッドを水で十分に洗ってから、４０℃で一晩真空乾燥すると、標題化合物がクリーム色の固体（１５２．８ｇ）として得られた。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝１．７１分；ＭＨ＋＝２３８。
【０３６２】
中間体６０：２−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化８２】
2011530562.tif 000084
【０３６３】
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２４ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を（２Ｓ）−２−ブタノール（１０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）に撹拌しながら少しずつ加えた。生じた懸濁液に２−フルオロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５０℃で６時間加熱した（この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した）。混合物を冷却後に酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で洗い、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で再抽出した。有機抽出物を一緒にして食塩水で洗い、疎水性フリットを用いて乾燥し、（過剰のアルコールを除くために６２℃で）真空蒸発させた。残留物（２．５２ｇ）をジクロロメタンに溶解し、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ装置（１１０ｇアミノプロピルカートリッジ）を用いて、シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで６０分にわたり溶出して精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が白色固体（１．９３５ｇ）として得られた。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝２．４１分；ＭＨ＋＝２９２。
【０３６４】
中間体６１：８−ブロモ−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化８３】
2011530562.tif 000085
【０３６５】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１８２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（５０ｍｌ）に溶解した２−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．９３５ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の溶液に０〜５℃で少しずつ加えた。生じた緑色の溶液を０〜５℃で１時間撹拌し（その間に溶液が赤くなった）、その後混合物を室温に温めて一晩撹拌した。得られた緑色の溶液を水（２×２０ｍｌ）で洗い、疎水性フリットを用いて分離し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇカートリッジ）にかけ、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエントで６０分にわたり溶出して精製した。適切な画分を一緒にして真空濃縮すると、標題化合物が黄色の泡状物質（１．７９ｇ）として得られた。 
ＬＣＭＳ（システムＢ）：ｔＲＥＴ＝２．５８分；ＭＨ＋＝３７０／３７２。
【０３６６】
中間体６２：８−（メチルオキシ）−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化８４】
2011530562.tif 000086
【０３６７】
８−ブロモ−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．７９ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、メタノール中の２５％ナトリウムメトキシド（３．２ｍｌ、４．８３ｍｍｏｌ）を加えて、その混合物を２．５時間加熱還流した。その反応混合物を室温で一晩放置し、その後真空濃縮し、残留物をジクロロメタン（４０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍｌ）とに分配した。疎水性フリットを用いて層を分離し、水相をジクロロメタン（４０ｍｌ）で再抽出した。有機抽出物を一緒にして真空濃縮すると、標題化合物が黄色の泡状物質（１．６５ｇ）として得られた。 
ＬＣＭＳ（システムＢ）：ｔＲＥＴ＝２．１１分；ＭＨ＋＝３２２。
【０３６８】
中間体６３：８−（メチルオキシ）−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−１Ｈ−プリン−６−アミン・トリフルオロ酢酸塩
【化８５】
2011530562.tif 000087
【０３６９】
中間体１２と同様にして、８−（メチルオキシ）−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンから製造した。 
ＬＣＭＳ（システムＢ）：ｔＲＥＴ＝１．１９分；ＭＨ＋＝２３８。
【０３７０】
中間体６４：９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化８６】
2011530562.tif 000088
【０３７１】
中間体２０と同様にして、８−（メチルオキシ）−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−１Ｈ−プリン−６−アミン・トリフルオロ酢酸塩及び１−ブロモ−４−クロロブタンから製造し、アミノプロピル（ＮＨ２）カートリッジで０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエントを用いて精製した。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝２．８３分；ＭＨ＋＝３２８／３３０。
【０３７２】
中間体６５：２−｛［（１Ｓ）−１−メチルペンチル］オキシ｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化８７】
2011530562.tif 000089
【０３７３】
ナトリウムｔ−ブトキシド（４．８６ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−ヘキサノール（１２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）と１，２−ジメトキシエタン（１２ｍｌ）の撹拌混合物に少しずつ加えた。生じた混合物を窒素雰囲気下に５０℃で加熱し、次に２−フルオロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２０時間維持した（この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した）。その混合物を室温に冷却して、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。有機相を水（１００ｍｌ）で、次に飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、アミノプロピル（ＮＨ２）カートリッジ（１００ｇ）で０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエントで４０分にわたり溶出して精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が白色の泡状物質（１．６６５ｇ）として得られた。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝２．８８分；ＭＨ＋＝３２０。
【０３７４】
中間体６６：８−ブロモ−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルペンチル］オキシ｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化８８】
2011530562.tif 000090
【０３７５】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５０４ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に２−｛［（１Ｓ）−１−メチルペンチル］オキシ｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２．４５３ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４０ｍｌ）に溶解して氷浴で冷却した溶液に、撹拌しながら少しずつ加えた。３時間後、ＬＣＭＳは反応が８０％完了したことを示した。追加のＮ−ブロモスクシンイミド（０．６８ｇ）を加えて撹拌をさらに２時間続けた。水（４０ｍｌ）を加え、疎水性フリットを用いて相を分離した。有機相を分離し、残留物をジクロロメタンに溶解し、アミノプロピル（ＮＨ２）カートリッジ（１００ｇ）で０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエント、続いて０〜２０％メタノール（＋１％トリエチルアミン）のグラジエントを６０分にわたり用いて精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が白色の泡状物質（２．３８ｇ）として得られた。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝３．２４分；ＭＨ＋＝３９８／４００。
【０３７６】
中間体６７：８−（メチルオキシ）−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルペンチル］オキシ｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化８９】
2011530562.tif 000091
【０３７７】
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ、２０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）に溶解した８−ブロモ−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルペンチル］オキシ｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２．３６８ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を５時間加熱還流した。追加のナトリウムメトキシドのメタノール溶液（４ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をさらに２時間還流し、その後冷却して蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、アミノプロピル（ＮＨ２）カートリッジ（１００ｇ）で０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエントを４０分にわたり用いて精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が白色の泡状物質（１．７２５ｇ）として得られた。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝３．０６分；ＭＨ＋＝３５０。
【０３７８】
中間体６８：８−（メチルオキシ）−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルペンチル］オキシ｝−１Ｈ−プリン−６−アミン・トリフルオロ酢酸塩
【化９０】
2011530562.tif 000092
【０３７９】
トリフルオロ酢酸（２．３ｍｌ、３．４０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍｌ）に溶解した８−（メチルオキシ）−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルペンチル］オキシ｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．４７９ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌しながら加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に６６時間撹拌し、その後真空下で蒸発乾燥させると、標題化合物が白色固体（１．６５ｇ）として得られた。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝２．１４分；ＭＨ＋＝２６６。
【０３８０】
中間体６９：９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルペンチル］オキシ｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化９１】
2011530562.tif 000093
【０３８１】
中間体６４と同様にして、８−（メチルオキシ）−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルペンチル］オキシ｝−１Ｈ−プリン−６−アミン・トリフルオロ酢酸塩及び１−ブロモ−４−クロロブタンから製造した。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝３．２２分；ＭＨ＋＝３５６／３５８。
【０３８２】
中間体７０：２−［（１−メチルエチル）オキシ］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化９２】
2011530562.tif 000094
【０３８３】
ナトリウムｔ−ブトキシド（１．３０ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１６．９５ｍｌ、２２０ｍｍｏｌ）に撹拌しながら５分かけて少しずつ加えた。２−フルオロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を５０℃で４時間加熱撹拌し、その後室温に冷却した。次に反応混合物を酢酸エチル（７５ｍｌ）で希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗い、水層を一緒にして酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で再抽出した。一緒にした有機層を疎水性フリットに通して乾燥し、濾過し、蒸発させて灰白色の固体（２．３０ｇ）を得た。その物質をジクロロメタンに溶解し、アミノプロピルＳＰＥカートリッジ（７０ｇ）で０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエントにより溶出して精製した。適切な画分を一緒にして蒸発させると白色固体（１．６ｇ）が得られ、これを逆相（Ｃ１８）Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩシステムにＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ１：１でロードし、水（＋０．１％ＴＦＡ）中の０〜５０％アセトニトリル（＋０．１％ＴＦＡ）のグラジエントで４０分にわたり溶出してさらに精製した。約２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を入れたバイアルに画分を回収した。適切な画分を一緒にしてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、疎水性フリットに通して乾燥して蒸発させると、標題化合物が白色固体（８８８ｍｇ）として得られた。 
ＬＣＭＳ（システムＢ）：ｔＲＥＴ＝１．７６分；ＭＨ＋＝２７８。
【０３８４】
中間体７１：８−ブロモ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化９３】
2011530562.tif 000095
【０３８５】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（６０４ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（３０ｍｌ）に溶解した２−［（１−メチルエチル）オキシ］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（８８８ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液に０〜５℃で窒素下に加えた。その混合物を０〜５℃で１時間撹拌し（その間に混合物の色が赤褐色になった）、その後室温へと温めてさらに４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が不完全であることを示したので、追加のＮ−ブロモスクシンイミド（１１４ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をクロロホルム（３０ｍｌ）で希釈し、水（２×２０ｍｌ）で洗い、疎水性フリットを用いて層を分離し、有機層を蒸発させて赤色の固体（１．１６ｇ）を得た。この物質をジクロロメタンに溶解し、ＳＰＥカートリッジ（５０ｇ）でシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエントで溶出して精製した。適切な画分を一緒にして蒸発させると、標題化合物が淡黄色の固体（７１２ｍｇ）として得られた。 
ＬＣＭＳ（システムＢ）：ｔＲＥＴ＝２．３６分；ＭＨ＋＝３５６／３５８。
【０３８６】
中間体７２：２−［（１−メチルエチル）オキシ］−８−（メチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化９４】
2011530562.tif 000096
【０３８７】
メタノール（１５ｍｌ）中の８−ブロモ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（６９０ｍｇ、１．９３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌し、これにナトリウムメトキシド（３０％（ｗｔ／ｖ）メタノール溶液、２．４ｍｌ）を加えて、その反応混合物を５０℃で２時間加熱した。次に反応混合物を７０℃に加熱して２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層をさらなる酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を一緒にし、疎水性フリットに通して乾燥し、蒸発させると、標題化合物が黄色の固体（５７３ｍｇ）として得られた。 
ＬＣＭＳ（システムＢ）：ｔＲＥＴ＝１．９２分；ＭＨ＋＝３０８。
【０３８８】
中間体７３：２−［（１−メチルエチル）オキシ］−８−（メチルオキシ）−１Ｈ−プリン−６−アミン・トリフルオロ酢酸塩
【化９５】
2011530562.tif 000097
【０３８９】
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）に溶解した２−［（１−メチルエチル）オキシ］−８−（メチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５６８ｍｇ、１．８４８ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌しながら加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ）を加え、その反応混合物を室温でさらに１．５時間撹拌してから真空蒸発させた。固体の残留物を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過により回収し、酢酸エチルで洗って一晩真空乾燥させると、標題化合物が白色固体（４０５ｍｇ）として得られた。 
ＬＣＭＳ（システムＢ）：ｔＲＥＴ＝１．０２分；ＭＨ＋＝２２４。
【０３９０】
中間体７４：９−（５−クロロペンチル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化９６】
2011530562.tif 000098
【０３９１】
中間体６４と同様にして、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−８−（メチルオキシ）−１Ｈ−プリン−６−アミン・トリフルオロ酢酸塩と１−ブロモ−５−クロロペンタンから製造した。 
ＬＣＭＳ（システムＡ）：ｔＲＥＴ＝０．９３分；ＭＨ＋＝３２８／３３０。
【０３９２】
中間体７５：２−（シクロブチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化９７】
2011530562.tif 000099
【０３９３】
ナトリウムｔ−ブトキシド（３．３１ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）をシクロブタノール（１０ｍｌ）に室温で少しずつ加えた。この混合物は非常に濃厚になり、５０℃に加熱した。２−フルオロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を加え、続いて１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）を加えて、この混合物を５０℃で９０分撹拌し、その後冷却して酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配した。いずれの相にも溶解しなかった沈殿物を濾過により除去した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させてクリーム色の泡状物質を得た。この物質をジクロロメタンに溶解し、アミノプロピル（ＮＨ２）カートリッジ（１１０ｇ）で０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエント、次に０〜２０％メタノール（＋１％トリエチルアミン）のグラジエントを４０分にわたり用いて精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が灰白色の固体（０．６５５ｇ）として得られた。 
ＬＣＭＳ（システムＢ）：ｔＲＥＴ＝１．９８分；ＭＨ＋＝２９０。
【０３９４】
中間体７６：８−ブロモ−２−（シクロブチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化９８】
2011530562.tif 000100
【０３９５】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１５２ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１５ｍｌ）に溶解した２−（シクロブチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．２４８ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で撹拌しながら加えた。その混合物を室温へと温めて一晩放置し、その後水（１５ｍｌ）を加えて相を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を一緒にして食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて標題化合物をオレンジ色の泡状物質（１．７９ｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝２．７２分；ＭＨ＋＝３６８／３７０。
【０３９６】
中間体７７：２−（シクロブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化９９】
2011530562.tif 000101
【０３９７】
８−ブロモ−２−（シクロブチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．７９ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２５ｍｌ）に溶解し、２５％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（２．２７４ｍｌ、９．７２ｍｍｏｌ）を窒素下に加えた。この混合物を６７℃で２４時間加熱し、その後室温へと冷却した。酢酸エチルと水を加えて、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回以上抽出し、有機抽出物を一緒にして食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させると、標題化合物がクリーム色の泡状物質（１．２７ｇ）として得られた。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝２．５３分；ＭＨ＋＝３２０。
【０３９８】
中間体７８：２−（シクロブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−１Ｈ−プリン−６−アミン・トリフルオロ酢酸塩
【化１００】
2011530562.tif 000102
【０３９９】
トリフルオロ酢酸（３ｍｌ、３８．９ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍｌ）に溶解した２−（シクロブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．２７ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を窒素雰囲気下に２０℃で２１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留固体を１，１−ジメチルエチルメチルエーテルでトリチュレートし、濾過により回収し、真空乾燥させて標題化合物をクリーム色の固体（１．０９２２ｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝１．１７分；ＭＨ＋＝２３６。
【０４００】
中間体７９：９−（４−クロロブチル）−２−（シクロブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１０１】
2011530562.tif 000103
【０４０１】
中間体６４と同様にして、２−（シクロブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−１Ｈ−プリン−６−アミン・トリフルオロ酢酸塩及び１−ブロモ−４−クロロブタンから製造した。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝２．７６分；ＭＨ＋＝３２６／３２８。
【０４０２】
中間体８０：２−（シクロペンチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１０２】
2011530562.tif 000104
【０４０３】
シクロペンタノール（２５ｍｌ、２７５ｍｍｏｌ）をナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．０５ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）に加えて粘性な懸濁液を得、これを１，２−ジメトキシエタン（３５ｍｌ）で希釈して５０℃に加熱した。得られた溶液に２−フルオロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２．５ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）を加え、その後窒素下に５０℃で２０時間撹拌した。その混合物を冷却して、水と酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで再度洗った。有機抽出物を一緒にして食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に４０℃で濃縮した。残留物をシクロヘキサン（５０ｍｌ）で３３０ｇシリカカートリッジにロードし、最初に０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエントで１０カラムボリュームにわたり溶出し、次に０〜３０％メタノール−酢酸エチルのグラジエントで溶出した。生成物含有画分を一緒にして蒸発させると、標題化合物が白色の泡状物質（２．５１ｇ）として得られた。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝２．５１分；ＭＨ＋＝３０４。
【０４０４】
中間体８１：８−ブロモ−２−（シクロペンチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１０３】
2011530562.tif 000105
【０４０５】
中間体７６と同様にして、２−（シクロペンチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンから製造した。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝２．８８分；ＭＨ＋＝３８２／３８４。
【０４０６】
中間体８２：２−（シクロペンチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１０４】
2011530562.tif 000106
【０４０７】
中間体７７と同様にして、８−ブロモ−２−（シクロペンチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンから製造した。 
ＬＣＭＳ（システムＣ）：ｔＲＥＴ＝１．１１分；ＭＨ＋＝３３４。
【０４０８】
中間体８３：２−（シクロペンチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−１Ｈ−プリン−６−アミン・トリフルオロ酢酸塩
【化１０５】
2011530562.tif 000107
【０４０９】
中間体７８と同様にして、２−（シクロペンチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンから製造した。 
ＬＣＭＳ（システムＢ）：ｔＲＥＴ＝１．２７分；ＭＨ＋＝２５０。
【０４１０】
中間体８４：９−（４−クロロブチル）−２−（シクロペンチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１０６】
2011530562.tif 000108
【０４１１】
中間体６４と同様にして、２−（シクロペンチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−１Ｈ−プリン−６−アミン・トリフルオロ酢酸塩及び１−ブロモ−４−クロロブタンから製造した。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝２．９０分；ＭＨ＋＝３４０／３４２。
【０４１２】
中間体８５：２−（シクロヘキシルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１０７】
2011530562.tif 000109
【０４１３】
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２９ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）をシクロヘキサノール（１５ｍｌ）に室温で少しずつ加えた。この混合物は非常に濃厚になり、追加のシクロヘキサノール（１０ｍｌ）を加えて、その混合物を５０℃に加熱した。２−フルオロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５０℃で１時間加熱し、その後６０℃に上げてさらに２時間加熱した（この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した）。その混合物を室温へと冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、６０℃の水浴上で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、７０ｇアミノプロピル（ＮＨ２）カートリッジで０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエント、次に０〜２０％メタノール（＋１％トリエチルアミン）のグラジエントを３０分にわたり用いて精製した。一部の生成物含有画分にはシクロヘキサノールが混入していたので、これらを７０ｇシリカカートリッジでシクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチルのグラジエントを４０分にわたり用いて再度精製した。２回の精製から得られた生成物含有画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が淡黄色の泡状物質（１．５９ｇ）として得られた。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝２．６５分；ＭＨ＋＝３１８。
【０４１４】
中間体８６：８−ブロモ−２−（シクロヘキシルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１０８】
2011530562.tif 000110
【０４１５】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（５ｍｌ）に溶解した２−（シクロヘキシルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．２５４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌しながら０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌してから室温へと温め、さらに２時間撹拌した。水（５ｍｌ）を加え、疎水性フリットを用いて相を分離した。有機相を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、７０ｇアミノプロピル（ＮＨ２）カートリッジで０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエントを用いて４０分にわたり溶出して精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が白色固体（０．２５２ｇ）として得られた。 
ＬＣＭＳ（システムＢ）：ｔＲＥＴ＝２．８３分；ＭＨ＋＝３９６／３９８。
【０４１６】
中間体８７：２−（シクロヘキシルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１０９】
2011530562.tif 000111
【０４１７】
中間体７７と同様にして、８−ブロモ−２−（シクロヘキシルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンから製造した。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝２．８６分；ＭＨ＋＝３４８。
【０４１８】
中間体８８：２−（シクロヘキシルオキシ）−８−（メチルオキシ）−１Ｈ−プリン−６−アミン・トリフルオロ酢酸塩
【化１１０】
2011530562.tif 000112
【０４１９】
中間体７８と同様にして、２−（シクロヘキシルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンから製造した。 
ＬＣＭＳ（システムＢ）：ｔＲＥＴ＝１．４３分；ＭＨ＋＝２６４。
【０４２０】
中間体８９：９−（４−クロロブチル）−２−（シクロヘキシルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１１１】
2011530562.tif 000113
【０４２１】
中間体６４と同様にして、２−（シクロヘキシルオキシ）−８−（メチルオキシ）−１Ｈ−プリン−６−アミン・トリフルオロ酢酸塩及び１−ブロモ−４−クロロブタンから製造した。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝３．０５分；ＭＨ＋＝３５４／３５６。
【０４２２】
中間体９０：Ｎ２−［（１Ｒ）−１−メチルブチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【化１１２】
2011530562.tif 000114
【０４２３】
（２Ｒ）−２−ペンタンアミン含有ジクロロメタンの粗製サンプル（約３．１ｇ、３５．６ｍｍｏｌのアミンを含む１１．１２ｇ）を、エチレングリコール（５０ｍｌ）中の２−フルオロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５．００ｇ、２１．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。その混合物を１１０℃で２０時間加熱し、その後室温へと冷却して水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、１１０ｇアミノプロピル（ＮＨ２）カートリッジでシクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチルのグラジエントを４０分にわたり用いて精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させ、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、若干の不溶性出発物質を濾過により除去した。エーテル濾液を蒸発させると、標題化合物が灰白色の泡状物質（２．３４ｇ）として得られた。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝２．６３分；ＭＨ＋＝３０５。
【０４２４】
中間体９１：８−ブロモ−Ｎ２−［（１Ｒ）−１−メチルブチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【化１１３】
2011530562.tif 000115
【０４２５】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．０８ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（３０ｍｌ）に溶解したＮ２−［（１Ｒ）−１−メチルブチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（２．２７ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌しながら窒素雰囲気下に０℃で少しずつ加えた。その反応混合物を１．５時間撹拌し、この時点でクロロホルム（２０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を加えた。混合した後、疎水性フリットを用いて層を分離し、水層を追加のクロロホルムで洗い、有機抽出物を一緒にして蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、１１０ｇアミノプロピル（ＮＨ２）カートリッジで０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエントを４０分にわたり用いて精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が灰白色の泡状物質（０．８４６ｇ）として得られた。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝３．０５分；ＭＨ＋＝３８３／３８５。
【０４２６】
中間体９２：Ｎ２−［（１Ｒ）−１−メチルブチル］−８−（メチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【化１１４】
2011530562.tif 000116
【０４２７】
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ、９ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１２ｍｌ）に溶解した８−ブロモ−Ｎ２−［（１Ｒ）−１−メチルブチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（０．８４４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた溶液を２３．５時間加熱還流した。追加のナトリウムメトキシドメタノール溶液（０．５Ｍ、４．５ｍｌ）を加えて、還流をさらに４時間続けた。再度、追加のナトリウムメトキシドメタノール溶液（０．５Ｍ、４．５ｍｌ）を加えて、還流をさらに１６．５時間続けた（この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した）。その反応混合物を室温へと冷却し、蒸発させ、残留物を酢酸エチル（７５ｍｌ）と水（７５ｍｌ）に分配した。水相を酢酸エチル（７５ｍｌ）で再抽出し、有機相を一緒にして飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、１００ｇアミノプロピル（ＮＨ２）カートリッジで０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエント、次に０〜２０％メタノール（＋１％トリエチルアミン）のグラジエントを１５分にわたり用いて精製した。生成物含有画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が白色の泡状物質（０．６１４ｇ）として得られた。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝２．８３分；ＭＨ＋＝３３５。
【０４２８】
中間体９３：Ｎ２−［（１Ｒ）−１−メチルブチル］−８−（メチルオキシ）−３Ｈ−プリン−２，６−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【化１１５】
2011530562.tif 000117
【０４２９】
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１．４８ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）に溶解したＮ２−［（１Ｒ）−１−メチルブチル］−８−（メチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（０．６１３ｇ、１．８３３ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌下に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に６６時間撹拌し、その後蒸発させて標題化合物を灰白色の固体（０．６９０ｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝１．８９分；ＭＨ＋＝２５１。
【０４３０】
中間体９４：９−（４−クロロブチル）−Ｎ２−［（１Ｒ）−１−メチルブチル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【化１１６】
2011530562.tif 000118
【０４３１】
中間体６４と同様にして、Ｎ２−［（１Ｒ）−１−メチルブチル］−８−（メチルオキシ）−３Ｈ−プリン−２，６−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩と１−ブロモ−４−クロロブタンから製造した。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝３．０２分；ＭＨ＋＝３４１／３４３。
【０４３２】
中間体９５：Ｎ２−［（１Ｓ）−１−メチルブチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【化１１７】
2011530562.tif 000119
【０４３３】
中間体９０と同様にして、２−フルオロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び（２Ｓ）−２−ペンタンアミンから製造した。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝２．６３分；ＭＨ＋＝３０５。
【０４３４】
中間体９６：８−ブロモ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−メチルブチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【化１１８】
2011530562.tif 000120
【０４３５】
中間体９１と同様にして、Ｎ２−［（１Ｓ）−１−メチルブチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンから製造した。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝３．０５分；ＭＨ＋＝３８３／３８５。
【０４３６】
中間体９７：Ｎ２−［（１Ｓ）−１−メチルブチル］−８−（メチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【化１１９】
2011530562.tif 000121
【０４３７】
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ、１３ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）に溶解した８−ブロモ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−メチルブチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（１．２６ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、生じた溶液を４時間加熱還流した。追加のナトリウムメトキシドメタノール溶液（０．５Ｍ、１２ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を加えて、還流をさらに１８時間続けた。その混合物を冷却し、蒸発させ、残留物を酢酸エチル（７５ｍｌ）と水（７５ｍｌ）とに分配した。水相を酢酸エチル（７５ｍｌ）で再抽出し、有機相を一緒にして飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、１００ｇアミノプロピル（ＮＨ２）カートリッジで０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエント、次に０〜２０％メタノール（＋１％トリエチルアミン）のグラジエントを１５分にわたり用いて精製した。生成物含有画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が白色の泡状物質（０．８４８ｇ）として得られた。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝２．８３分；ＭＨ＋＝３３５。
【０４３８】
中間体９８：Ｎ２−［（１Ｓ）−１−メチルブチル］−８−（メチルオキシ）−３Ｈ−プリン−２，６−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【化１２０】
2011530562.tif 000122
【０４３９】
中間体９３と同様にして、Ｎ２−［（１Ｓ）−１−メチルブチル］−８−（メチルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンから製造した。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝１．８９分；ＭＨ＋＝２５１。
【０４４０】
中間体９９：９−（４−クロロブチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−メチルブチル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【化１２１】
2011530562.tif 000123
【０４４１】
中間体６４と同様にして、Ｎ２−［（１Ｓ）−１−メチルブチル］−８−（メチルオキシ）−３Ｈ−プリン−２，６−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩と１−ブロモ−４−クロロブタンから製造した。 
ＬＣＭＳ（システムＤ）：ｔＲＥＴ＝３．０２分；ＭＨ＋＝３４１／３４３。
【０４４２】
実施例１：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンジヒドロクロリド塩
【化１２２】
2011530562.tif 000124
【０４４３】
１，１−ジメチルエチル４−｛２−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］エチル｝−１−ピペラジンカルボキシラート（１２４ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に懸濁させ、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン（１ｍｌ）をゆっくり加え、この得られた溶液を室温で撹拌した。１時間後濃厚懸濁液が形成されたので２時間後その溶媒を蒸発させた。この残留物を、最初はクロロホルム：メタノール：水９０：１０：１でそのあと８５：１５：１そのあと８２：１８：１そのあと８０：２０：１そして最後は７５：２５：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、この表題化合物を白色の固形物（８７ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝１．８０ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３３６。
【０４４４】
実施例２：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［２−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）エチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンジヒドロクロリド塩
【化１２３】
2011530562.tif 000125
【０４４５】
２−（ブチルオキシ）−９−［２−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）エチル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（８８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）＋メタノール（１ｍｌ）＋４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン（５ｍｌ）を室温で一晩撹拌した。その溶媒を真空で蒸発させて、この表題化合物を白色の固形物（１１９ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｂ）：ｔＲＥＴ＝１．３５ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４１８。
【０４４６】
実施例３：６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１２４】
2011530562.tif 000126
【０４４７】
溶液９−（２−ブロモエチル）−Ｎ２−ブチル−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（１５０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌｅ）＋１−メチルピペラジン（１３１ｍｇ、１．３１１ｍｍｏｌｅ）／メタノール（１０ｍｌ）を還流下で１６時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その生成物を分取ＴＬＣにより精製してその中間体８−メトキシ誘導体（９０ｍｇ）を得、これをメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、溶液塩化水素／１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）で処理した。１６時間後その溶媒を蒸発させ、その残留物を炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７〜８に調整し、酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を蒸発させ、その残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、この表題化合物（３６ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｂ）：ｔＲＥＴ＝０．８１ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３４９。
【０４４８】
実施例４：６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛２−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］エチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１２５】
2011530562.tif 000127
【０４４９】
１−（１−メチルエチル）ピペラジン（１１５．４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌｅ）を撹拌溶液９−（２−ブロモエチル）−Ｎ２−ブチル−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌｅ）／メタノール（５ｍｌ）に加え、この混合物を還流下で２日間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、さらなる１−（１−メチルエチル）ピペラジン（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌｅ）を加え、さらに２日間還流での加熱を続けた。この混合物をこのあと冷却させ、溶液塩酸／ジオキサン（０．５ｍｌ）を加え、この混合物を一晩静置し、そのあとトリエチルアミンでｐＨ７に調整した。分取ＨＰＬＣによる精製によりこの表題化合物（２３ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｂ）：ｔＲＥＴ＝０．９１ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３７７。
【０４５０】
実施例５：６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［２−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）エチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１２６】
2011530562.tif 000128
【０４５１】
溶液９−（２−ブロモエチル）−Ｎ２−ブチル−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌｅ）＋１−シクロヘキシルピペラジン（１４７ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌｅ）／メタノール（５ｍｌ）を還流下で１６時間撹拌・加熱した。この混合物を冷却させて分取ＨＰＬＣにより精製することによりこの表題化合物（６０ｍｇ）を得た（おそらくその反応又は精製の間の８−メトキシ基の加水分解から）。 
ＬＣＭＳ（装置Ｂ）：ｔＲＥＴ＝１．０９ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４１７。
【０４５２】
実施例６：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１２７】
2011530562.tif 000129
【０４５３】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）＋４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン（０．６６２ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ）に溶解させ、この混合物を室温で１８時間撹拌した。その溶媒を真空で蒸発させてその残留物をメタノールに溶解させ、アミノプロピルＳＰＥカートリッジ（２ｇ）に負荷した。このカートリッジをメタノールで溶離させ、その生成物含有フラクションを蒸発させてこの表題化合物を白色の固形物（２８ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｂ）：ｔＲＥＴ＝１．０１ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３６４。
【０４５４】
実施例７：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［３−（４−エチル−１−ピペラジニル）プロピル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１２８】
2011530562.tif 000130
【０４５５】
２−（ブチルオキシ）−９−［３−（４−エチル−１−ピペラジニル）プロピル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンから実施例６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｂ）：ｔＲＥＴ＝１．０６ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３７８。
【０４５６】
実施例８：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［３−（４−プロピル−１−ピペラジニル）プロピル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１２９】
2011530562.tif 000131
【０４５７】
２−（ブチルオキシ）−９−［３−（４−プロピル−１−ピペラジニル）プロピル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンから実施例６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．２７ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３９２。
【０４５８】
実施例９：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１３０】
2011530562.tif 000132
【０４５９】
２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンから実施例６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．１８ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３９２。
【０４６０】
実施例１０：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［３−（４−ブチル−１−ピペラジニル）プロピル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１３１】
2011530562.tif 000133
【０４６１】
２−（ブチルオキシ）−９−［３−（４−ブチル−１−ピペラジニル）プロピル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンから実施例６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｂ）：ｔＲＥＴ＝１．２３ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４０６。
【０４６２】
実施例１１：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１３２】
2011530562.tif 000134
【０４６３】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−｛３−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−９Ｈ−プリン−６−アミンから実施例６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．６４ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４０６。
【０４６４】
実施例１２：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１３３】
2011530562.tif 000135
【０４６５】
２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンから実施例６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．２９ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４０６。
【０４６６】
実施例１３：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１３４】
2011530562.tif 000136
【０４６７】
２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンから実施例６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．２７ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４０４。
【０４６８】
実施例１４：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［３−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）プロピル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１３５】
2011530562.tif 000137
【０４６９】
２−（ブチルオキシ）−９−［３−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）プロピル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンから実施例６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．４１ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４１８。
【０４７０】
実施例１５：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［３−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）プロピル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１３６】
2011530562.tif 000138
【０４７１】
２−（ブチルオキシ）−９−［３−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）プロピル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンから実施例６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．８２ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４３２。
【０４７２】
実施例１６：６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１３７】
2011530562.tif 000139
【０４７３】
４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を懸濁液Ｎ２−ブチル−８−（メチルオキシ）−９−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）／メタノール（２ｍｌ）に加え、この混合物を室温で４時間撹拌した。その溶媒を窒素流下で除去し、その残留物をメタノールに再懸濁させ、アミノプロピルＳＰＥカートリッジ（２ｇ、メタノール（約３５ｍｌ）で事前洗浄）に負荷した。このカートリッジをメタノールで溶離させ、その生成物含有フラクションを蒸発させて、この表題化合物を白色の固形物（３８．５ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝１．９０ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３６３。
【０４７４】
実施例１７：６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［３−（４−エチル−１−ピペラジニル）プロピル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１３８】
2011530562.tif 000140
【０４７５】
Ｎ２−ブチル−８−（メチルオキシ）−９−［３−（４−エチル−１−ピペラジニル）プロピル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンから実施例１６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．０２ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３７７。
【０４７６】
実施例１８：６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［３−（４−プロピル−１−ピペラジニル）プロピル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１３９】
2011530562.tif 000141
【０４７７】
Ｎ２−ブチル−８−（メチルオキシ）−９−［３−（４−プロピル−１−ピペラジニル）プロピル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンから実施例１６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．２４ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３９１。
【０４７８】
実施例１９：６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１４０】
2011530562.tif 000142
【０４７９】
Ｎ２−ブチル−９−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンから実施例１６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｃ）：ｔＲＥＴ＝０．８３ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３９１。
【０４８０】
実施例２０：６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［３−（４−ブチル−１−ピペラジニル）プロピル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１４１】
2011530562.tif 000143
【０４８１】
Ｎ２−ブチル−９−［３−（４−ブチル−１−ピペラジニル）プロピル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンから実施例１６と同じようにして調製した（但しその生成物をＭＤＡＰ（高ｐＨ方法Ａ）によりさらに精製した）。 
ＬＣＭＳ（装置Ｃ）：ｔＲＥＴ＝２．４４ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４０５。
【０４８２】
実施例２１：６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛３−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１４２】
2011530562.tif 000144
【０４８３】
Ｎ２−ブチル−８−（メチルオキシ）−９−｛３−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンから実施例１６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｃ）：ｔＲＥＴ＝１．０２ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４０５。
【０４８４】
実施例２２：６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１４３】
2011530562.tif 000145
【０４８５】
Ｎ２−ブチル−９−｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンから実施例１６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｃ）：ｔＲＥＴ＝０．８７ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４０５。
【０４８６】
実施例２３：６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛３−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１４４】
2011530562.tif 000146
【０４８７】
Ｎ２−ブチル−９−｛３−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンから実施例１６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｃ）：ｔＲＥＴ＝０．８７ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４０３。
【０４８８】
実施例２４：６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［３−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）プロピル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１４５】
2011530562.tif 000147
【０４８９】
Ｎ２−ブチル−９−［３−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）プロピル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンから実施例１６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｃ）：ｔＲＥＴ＝０．９２ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４１７。
【０４９０】
実施例２５：６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［３−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）プロピル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１４６】
2011530562.tif 000148
【０４９１】
Ｎ２−ブチル−９−［３−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）プロピル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンから実施例１６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｃ）：ｔＲＥＴ＝０．９９ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４３１。
【０４９２】
実施例２６：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１４７】
2011530562.tif 000149
【０４９３】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル］−９Ｈ−プリン−６−アミンから実施例６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｂ）：ｔＲＥＴ＝０．９９ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３７８。
【０４９４】
実施例２７：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［４−（４−エチル−１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１４８】
2011530562.tif 000150
【０４９５】
２−（ブチルオキシ）−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６０ｍｌ、０．９１５ｍｍｏｌ）及び１−エチルピペラジン（０．０７７ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（２．２ｍｌ）に溶解させ、この混合物を窒素下の５０℃で一晩撹拌・加熱した。さらなる１−エチルピペラジン（０．０７７ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌｅ）を加えてこの混合物を８０℃で２０時間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、水（５ｍｌ）とＤＣＭ（６ｍｌ）とに分配させた。その各層を疎水フリットを用いて分離させ、その水性相をＤＣＭ（５ｍｌ）で再抽出した。その合わせた有機抽出物を真空下で濃縮し、その残留物をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させ、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。その８−メトキシ中間体を含有しているフラクションを合わせ、蒸発させて黄色の油状物を得、これをメタノール（２ｍｌ）に溶解させ、４Ｍ塩酸／ジオキサン（３ｍｌ）を加えた。室温で９０分後その溶媒を窒素流下で除去し、その残留物をＭｅＯＨに溶解させ、アミノプロピルＳＰＥカートリッジ（１ｇ）に適用した。このカートリッジをＭｅＯＨ（３カラム体積）で溶離させ、その溶離液を蒸発させて茶色の固形物を得、これをＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させてＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。その生成物含有フラクションをを合わせ、窒素流下で蒸発させて、この表題化合物を白色の固形物（３８ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｃ）：ｔＲＥＴ＝０．８５ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３９２。
【０４９６】
実施例２８：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［４−（４−プロピル−１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１４９】
2011530562.tif 000151
【０４９７】
混合物２−（ブチルオキシ）−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）＋１−プロピルピペラジンジヒドロブロミド（２６５ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）＋Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２０ｍｌ、１．８３０ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３ｍｌ）を７０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却させて、ジクロロメタン（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分配させた。その各相を分離させ、その水性相をジクロロメタン（２０ｍｌ）で再抽出した。その有機抽出物を合わせ、疎水フリットを用いて乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をＤＭＳＯに溶解させてＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。その８−メトキシ中間体含有フラクションを合わせ、窒素流下で濃縮し、その残留物をＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解させ、４Ｍ塩酸／ジオキサン（３ｍｌ）で処理した。１時間後その溶媒を蒸発させ、その残留物をＤＭＳＯに溶解させてＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。その生成物含有フラクションをを合わせ、窒素流下で蒸発させて、この表題化合物をベージュ色の固形物（２０ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．３５ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４０６。
【０４９８】
実施例２９：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１５０】
2011530562.tif 000152
【０４９９】
２−（ブチルオキシ）−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−（１−メチルエチル）ピペラジンから実施例２７と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．２６ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４０６。
【０５００】
実施例３０：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［４−（４−ブチル−１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１５１】
2011530562.tif 000153
【０５０１】
２−（ブチルオキシ）−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−ブチルピペラジンから実施例２７と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．５５ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４２０。
【０５０２】
実施例３１：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛４−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１５２】
2011530562.tif 000154
【０５０３】
２−（ブチルオキシ）−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−（２−メチルプロピル）ピペラジンから実施例２７と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．７４ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４２０。
【０５０４】
実施例３２：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛４−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１５３】
2011530562.tif 000155
【０５０５】
２−（ブチルオキシ）−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−（１，１−ジメチルエチル）ピペラジンから実施例２７と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．３７ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４２０。
【０５０６】
実施例３３：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛４−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１５４】
2011530562.tif 000156
【０５０７】
２−（ブチルオキシ）−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−（シクロプロピルメチル）ピペラジンから実施例２７と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．３５ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４１８。
【０５０８】
実施例３４：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［４−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１５５】
2011530562.tif 000157
【０５０９】
２−（ブチルオキシ）−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−シクロペンチルピペラジンから実施例２７と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．４８ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４３２。
【０５１０】
実施例３５：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［４−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１５６】
2011530562.tif 000158
【０５１１】
２−（ブチルオキシ）−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−シクロヘキシルピペラジンから実施例２７と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．６７ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４４６。
【０５１２】
実施例３６：６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［４−（４−エチル−１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１５７】
2011530562.tif 000159
【０５１３】
Ｎ２−ブチル−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６０ｍｌ、０．９１５ｍｍｏｌ）及び１−エチルピペラジン（０．０７７ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（２．２ｍｌ）に溶解させ、この混合物を窒素下の６０℃で一晩撹拌・加熱した。さらなる１−エチルピペラジン（０．０７７ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌｅ）をこのあと加え、この混合物を７０℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、水（５ｍｌ）とＤＣＭ（６ｍｌ）とに分配させた。その各層を疎水フリットを用いて分離させ、その水性層をＤＣＭ（５ｍｌ）で再抽出した。その合わせた有機抽出物を真空下で濃縮し、その残留物をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させてＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。その８−メトキシ中間体含有フラクションを合わせ、蒸発させて黄色の油状物を得、これをメタノール（１ｍｌ）に溶解させ、４Ｍ塩酸／ジオキサン（３ｍｌ）を加えた。室温で９０分後その溶媒を窒素流下で除去し、その残留物をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させてＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。その生成物含有フラクションを合わせ、窒素流下で蒸発させて、この表題化合物（１４．３ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．１０ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３９１。
【０５１４】
実施例３７：６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［４−（４−プロピル−１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１５８】
2011530562.tif 000160
【０５１５】
Ｎ２−ブチル−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン及び１−プロピルピペラジンから実施例３６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．３１ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４０５。
【０５１６】
実施例３８：６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１５９】
2011530562.tif 000161
【０５１７】
Ｎ２−ブチル−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン及び１−（１−メチルエチル）ピペラジンから実施例３６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．２２ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４０５。
【０５１８】
実施例３９：６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［４−（４−ブチル−１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１６０】
2011530562.tif 000162
【０５１９】
Ｎ２−ブチル−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン及び１−ブチルピペラジンから実施例３６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．５０ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４１９。
【０５２０】
実施例４０：６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛４−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１６１】
2011530562.tif 000163
【０５２１】
Ｎ２−ブチル−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン及び１−（２−メチルプロピル）ピペラジンから実施例３６と同じようにして調製した（但し７０℃で２日間反応させた）。 
ＬＣＭＳ（装置Ｃ）：ｔＲＥＴ＝１．０７ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４１９。
【０５２２】
実施例４１：６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛４−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１６２】
2011530562.tif 000164
【０５２３】
Ｎ２−ブチル−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン及び１−（１，１−ジメチルエチル）ピペラジンから実施例３６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．３２ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４１９。
【０５２４】
実施例４２：６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛４−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１６３】
2011530562.tif 000165
【０５２５】
Ｎ２−ブチル−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン及び１−（シクロプロピルメチル）ピペラジンから実施例３６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．３０ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４１７。
【０５２６】
実施例４３：６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［４−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１６４】
2011530562.tif 000166
【０５２７】
Ｎ２−ブチル−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン及び１−シクロペンチルピペラジンから実施例３６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．４４ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４３１。
【０５２８】
実施例４４：６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−［４−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１６５】
2011530562.tif 000167
【０５２９】
Ｎ２−ブチル−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン及び１−シクロヘキシルピペラジンから実施例３６と同じようにして調製した（但しその最終生成物をＭＤＡＰ（方法Ａ）によるさらなる精製に付した）。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．６１ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４４５。
【０５３０】
実施例４５：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［５−（１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１６６】
2011530562.tif 000168
【０５３１】
１，１−ジメチルエチル４−｛５−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］ペンチル｝−１−ピペラジンカルボキシラートから実施例６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｃ）：ｔＲＥＴ＝０．７６ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３７８。
【０５３２】
実施例４６：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１６７】
2011530562.tif 000169
【０５３３】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−９Ｈ−プリン−６−アミンから実施例６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｂ）：ｔＲＥＴ＝１．０３ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３９２。
【０５３４】
実施例４７：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［５−（４−エチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１６８】
2011530562.tif 000170
【０５３５】
２−（ブチルオキシ）−９−［５−（４−エチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンから実施例６と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｃ）：ｔＲＥＴ＝０．８７ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４０６。
【０５３６】
実施例４８：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１６９】
2011530562.tif 000171
【０５３７】
２−（ブチルオキシ）−９−｛５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンから実施例４９と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｃ）：ｔＲＥＴ＝０．９３ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４２０。
【０５３８】
実施例４９：６−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−９−［５−（１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１７０】
2011530562.tif 000172
【０５３９】
１，１−ジメチルエチル４−｛５−［６−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］ペンチル｝−１−ピペラジンカルボキシラート（３２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解させて、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン（０．４７５ｍｌ、１．８９９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３７℃で４時間撹拌した。その溶媒を窒素流下で除去し、その残留物をメタノールに溶解させて、アミノプロピルＳＰＥカートリッジ（２ｇ）に負荷した。このカートリッジをメタノールで溶離させ、その生成物含有フラクションを蒸発させて、この表題化合物を白色の固形物（２５ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｃ）：ｔＲＥＴ＝０．８３ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３９２。
【０５４０】
実施例５０：６−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−９−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１７１】
2011530562.tif 000173
【０５４１】
２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−８−（メチルオキシ）−９−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−９Ｈ−プリン−６−アミンから実施例４９と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｃ）：ｔＲＥＴ＝０．８７ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４０６。
【０５４２】
実施例５１：６−アミノ−９−［５−（４−エチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１７２】
2011530562.tif 000174
【０５４３】
２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−８−（メチルオキシ）−９−［５−（４−エチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−９Ｈ−プリン−６−アミンから実施例４９と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｃ）：ｔＲＥＴ＝０．９３ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４２０。
【０５４４】
実施例５２：６−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−９−｛５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１７３】
2011530562.tif 000175
【０５４５】
２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−９−｛５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンから実施例４９と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｃ）：ｔＲＥＴ＝０．９８ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４３４。
【０５４６】
実施例５３：６−アミノ−９−｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１７４】
2011530562.tif 000176
【０５４７】
９−｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンから実施例４９と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｃ）：ｔＲＥＴ＝１．０３ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４４８。
【０５４８】
実施例５４：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［６−（１−ピペラジニル）ヘキシル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１７５】
2011530562.tif 000177
【０５４９】
１，１−ジメチルエチル４−｛６−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］ヘキシル｝−１−ピペラジンカルボキシラートから実施例６と同じようにして調製した（但し１．５時間の反応時間を採用し、その生成物をＭＤＡＰ（方法Ａ）によりさらに精製した）。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．２７ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３９２。
【０５５０】
実施例５５：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ヘキシル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１７６】
2011530562.tif 000178
【０５５１】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ヘキシル］−９Ｈ−プリン−６−アミンから実施例６と同じようにして調製した（但し１時間の反応時間を採用）。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．２８ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４０６。
【０５５２】
実施例５６：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［６−（４−エチル−１−ピペラジニル）ヘキシル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１７７】
2011530562.tif 000179
【０５５３】
２−（ブチルオキシ）−９−［６−（４−エチル−１−ピペラジニル）ヘキシル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンから実施例６と同じようにして調製した（但し１時間の反応時間を採用）。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．３８ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４２０。
【０５５４】
実施例５７：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛６−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］ヘキシル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１７８】
2011530562.tif 000180
【０５５５】
２−（ブチルオキシ）−９−｛６−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］ヘキシル｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンから実施例６と同じようにして調製した（但し１．５時間の反応時間を採用）。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．６１ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４４８。
【０５５６】
実施例５８：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［５−（４−プロピル−１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１７９】
2011530562.tif 000181
【０５５７】
溶液２−（ブチルオキシ）−９−（５−クロロペンチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３４．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）／アセトニトリル（０．２ｍｌ）を１−プロピルピペラジン（１２．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）に加えた。ヨウ化ナトリウム（約１５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）をこのあと加え、この混合物を５０℃に２４時間加熱した。この混合物をメタノール（０．２ｍｌ）で希釈し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製して、その中間体８−メトキシ誘導体を得、これを２Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．２ｍｌ）に溶解させ、室温で４時間静置しておいた。その溶媒をブローダウン装置中の窒素下で蒸発させ、その残留物をメタノール（０．５ｍｌ）に再溶解させ、メタノール（１．５ｍｌ）で事前調整されたアミノプロピルＳＰＥカートリッジ（０．５ｇ）に適用し、そうしてメタノール（２×１．５ｍｌ）で溶離させた。その生成物含有フラクションを蒸発させて、この表題化合物（３．１ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｅ）：ｔＲＥＴ＝１．４４ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４２０。
【０５５８】
実施例５９：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［５−（４−ブチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１８０】
2011530562.tif 000182
【０５５９】
溶液２−（ブチルオキシ）−９−（５−クロロペンチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３４．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）／アセトニトリル（０．２ｍｌ）を１−ブチルピペラジン（１４．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）に加えた。ヨウ化ナトリウム（約５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍｌ、０．２８６ｍｍｏｌ）をこのあと加え、この混合物を６０℃に２４時間加熱した。この混合物をメタノール（０．１ｍｌ）及びＤＭＦ（０．２ｍｌ）で希釈し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製して、その中間体８−メトキシ誘導体を得、これを２Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．２ｍｌ）に溶解させ、室温で４時間静置しておいた。その溶媒をブローダウン装置中の窒素下で蒸発させ、その残留物をメタノール（０．５ｍｌ）に再溶解させ、メタノール（１．５ｍｌ）で事前調整されたアミノプロピルＳＰＥカートリッジ（０．５ｇ）に適用し、そうしてメタノール（２×１．５ｍｌ）で溶離させた。その生成物含有フラクションを蒸発させて、この表題化合物（１２．２ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ａ）：ｔＲＥＴ＝０．６０ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４３４。
【０５６０】
実施例６０：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［５−（４−ペンチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１８１】
2011530562.tif 000183
【０５６１】
２−（ブチルオキシ）−９−（５−クロロペンチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−ペンチルピペラジンから実施例５８と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ａ）：ｔＲＥＴ＝０．６６ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４４８。
【０５６２】
実施例６１：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１８２】
2011530562.tif 000184
【０５６３】
２−（ブチルオキシ）−９−（５−クロロペンチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−（１，１−ジメチルエチル）ピペラジンから実施例５９と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ａ）：ｔＲＥＴ＝０．５５ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４３４。
【０５６４】
実施例６２：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［５−（４−シクロブチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１８３】
2011530562.tif 000185
【０５６５】
２−（ブチルオキシ）−９−（５−クロロペンチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−シクロブチルピペラジンから実施例５８と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ａ）：ｔＲＥＴ＝０．５５ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４３２。
【０５６６】
実施例６３：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［５−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１８４】
2011530562.tif 000186
【０５６７】
２−（ブチルオキシ）−９−（５−クロロペンチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−シクロペンチルピペラジンから実施例５９と同じようにして調製した（但し未反応８−メトキシ中間体を除去するためのその酸加水分解ステップの繰り返しが含まれる）。 
ＬＣＭＳ（装置Ｅ）：ｔＲＥＴ＝１．４９ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４４６。
【０５６８】
実施例６４：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［５−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１８５】
2011530562.tif 000187
【０５６９】
２−（ブチルオキシ）−９−（５−クロロペンチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−シクロヘキシルピペラジンから実施例５９と同じようにして調製した（但しアミノプロピルＳＰＥ処理及び最終ＭＤＡＰ精製の繰り返しが含まれる）。 
ＬＣＭＳ（装置Ｅ）：ｔＲＥＴ＝１．４７ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４６０。
【０５７０】
実施例６５：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛５−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１８６】
2011530562.tif 000188
【０５７１】
２−（ブチルオキシ）−９−（５−クロロペンチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−（シクロプロピルメチル）ピペラジンから実施例５９と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｅ）：ｔＲＥＴ＝１．２２ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４３２。
【０５７２】
実施例６６：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛５−［４−（シクロペンチルメチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１８７】
2011530562.tif 000189
【０５７３】
２−（ブチルオキシ）−９−（５−クロロペンチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−（シクロペンチルメチル）ピペラジンから実施例５８と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ａ）：ｔＲＥＴ＝０．６３ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４６０。
【０５７４】
実施例６７：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［４−（１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１８８】
2011530562.tif 000190
【０５７５】
１，１−ジメチルエチル４−｛４−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］ブチル｝−１−ピペラジンカルボキシラート（２８．６６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）／メタノール（１．６ｍＬ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．３７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、栓付バイアル中で一晩撹拌した。この透明反応溶液を窒素下でブローダウンして、粗製の生成物（３１．８４ｍｇ）を得、これを１：１ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、ブローダウン装置中の窒素下で蒸発させて、この表題化合物を白色の固形物（１９．１８ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝１．８５ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３６４。
【０５７６】
実施例６８：６−アミノ−９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１８９】
2011530562.tif 000191
【０５７７】
９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−（１−メチルエチル）ピペラジンから実施例７２と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．１６ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４０６。 
その中間体８−メトキシ誘導体９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−８−（メチルオキシ）−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−９Ｈ−プリン−６−アミンのサンプルも単離した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．４１ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４２０。
【０５７８】
実施例６９：６−アミノ−９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルペンチル］オキシ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１９０】
2011530562.tif 000192
【０５７９】
９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルペンチル］オキシ｝−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−（１−メチルエチル）ピペラジンから実施例７２と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．５４ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４３４。 
その中間体８−メトキシ誘導体９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−８−（メチルオキシ）−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルペンチル］オキシ｝−９Ｈ−プリン−６−アミンのサンプルも単離した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．８２ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４４８。
【０５８０】
実施例７０：６−アミノ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−９−｛５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１９１】
2011530562.tif 000193
【０５８１】
９−（５−クロロペンチル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−（１−メチルエチル）ピペラジンから実施例７２と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．０９ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４０６。 
その中間体８−メトキシ誘導体２−［（１−メチルエチル）オキシ］−９−｛５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンのサンプルも単離した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．３６ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４２０。
【０５８２】
実施例７１：６−アミノ−２−（シクロブチルオキシ）−９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１９２】
2011530562.tif 000194
【０５８３】
９−（４−クロロブチル）−２−（シクロブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−（１−メチルエチル）ピペラジンから実施例７２と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．１０ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４０４。 
その中間体８−メトキシ誘導体２−（シクロブチルオキシ）−９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンのサンプルも単離した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．３４ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４１８。
【０５８４】
実施例７２：６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１９３】
2011530562.tif 000195
【０５８５】
ヨウ化ナトリウム（０．００６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を撹拌混合物９−（４−クロロブチル）−２−（シクロペンチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．１０３ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）＋Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０５ｍｌ、０．０７９ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）＋１−（１−メチルエチル）ピペラジン（０．１７３ｍｌ、０．１５５ｇ、１．２１０ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１．５ｍｌ）に加えた。この得られた混合物を８０℃で２０時間加熱した。このときＬＣＭＳにより２種の生成体が生成されていることが示された。一つはそのピペラジン部分構造によるそのクロリドの置き換えに対応しているものであり、そのもう一つはその８−メトキシ部分構造の同時加水分解に対応しているものであった。この反応混合物をジクロロメタン（６ｍｌ）と水（６ｍｌ）とに分配させ、その各相を疎水フリットを用いて分離させた。その有機相からその溶媒をブローダウン装置中の窒素流下で除去し、その残留物を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解させ、質量直結自動分取（方法Ａ）により分離させて、この表題化合物を茶色の固形物（１７．９ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．２３ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４１８。 
その中間体２−（シクロペンチルオキシ）−９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンのサンプルも茶色の固形物（６５．８ｍｇ）として単離した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．４８ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４３２。
【０５８６】
実施例７３：６−アミノ−２−（シクロヘキシルオキシ）−９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１９４】
2011530562.tif 000196
【０５８７】
９−（４−クロロブチル）−２−（シクロヘキシルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び１−（１−メチルエチル）ピペラジンから実施例７２と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．３７ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４３２。 
その中間体８−メトキシ誘導体２−（シクロヘキシルオキシ）−９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンのサンプルも単離した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．６３ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４４６。
【０５８８】
実施例７４：６−アミノ−２−｛［（１Ｒ）−１−メチルブチル］アミノ｝−９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１９５】
2011530562.tif 000197
【０５８９】
９−（４−クロロブチル）−Ｎ２−［（１Ｒ）−１−メチルブチル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン及び１−（１−メチルエチル）ピペラジンから実施例７２と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．３２ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４１９。 
その中間体８−メトキシ誘導体Ｎ２−［（１Ｒ）−１−メチルブチル］−９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンのサンプルも単離した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．５９ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４３３。
【０５９０】
実施例７５：６−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］アミノ｝−９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１９６】
2011530562.tif 000198
【０５９１】
９−（４−クロロブチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−メチルブチル］−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン及び１−（１−メチルエチル）ピペラジンから実施例７２と同じようにして調製した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．３３ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４１９。 
その中間体８−メトキシ誘導体Ｎ２−［（１Ｓ）−１−メチルブチル］−９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンのサンプルも単離した。 
ＬＣＭＳ（装置Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．６０ｍｉｎ；ＭＨ＋＝４３３。
【０５９２】
生物学的データ
本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ生物学的活性を以下のアッセイ又は類似のアッセイに従って試験した：
【０５９３】
凍結保存ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を用いるインターフェロン−α誘導アッセイ
化合物の調製
化合物をＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯを用いて連続２倍希釈液を調製し、０．２５μｌを３８４ウェルの透明Ｇｒｅｉｎｅｒポリプロピレンプレートに分注した。
【０５９４】
ＰＢＭＣの調製
健康なヒト提供者から最大２００ｍｌの血液サンプルを採取した。Ｌｅｕｃｏｓｅｐチューブに入れた１５ｍｌ  Ｆｉｃｏｌｌのグラジエントに２５ｍｌ量の全血を重層し、１０００ｇで２０分遠心した。血漿／ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ界面にあるバンドの細胞を慎重に分離し、ＰＢＳで２回洗浄した（４００ｇで５分遠心して回収した）。最終ペレットを凍結用媒体（９０％加熱不活化血清、１０％ＤＭＳＯ）中に懸濁して４×１０７個／ｍｌの細胞濃度とした。その後、懸濁した細胞を速度制御フリーザーで凍結保存（冷凍）し、−１４０℃で最大４ヶ月間貯蔵した。
【０５９５】
インキュベーション及びインターフェロン−αアッセイ
アッセイ直前に、凍結保存（冷凍）ＰＢＭＣのバイアルを３７℃の水浴で急速解凍した。細胞をトリパンブルーで１：１０に希釈してカウントした。次にＰＢＭＣを増殖培地［１０％ウシ胎仔血清（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、ペニシリン＋ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ社カタログ番号２５０３０−０２４、１：５０）、Ｌ−グルタミン２ｍＭ、及び１０００単位／ｍｌ組換えヒトＩＦＮ−γ（Ｐｒｅｐｒｏｔｅｃｈ社カタログ番号３００−０２）を含有するＲＰＭＩ１６４０］で１×１０６個／ｍｌの密度に希釈し、５０μｌ／ウェルを、０．２５μｌのＤＭＳＯ又は０．２５μｌのＤＭＳＯ中の試験化合物を加えた３８４ウェルの透明Ｇｒｅｉｎｅｒポリプロピレンプレートに分注した。化合物の最高最終濃度は（高活性化合物についてカーブフィット（曲線適合）を得るため）通常５０μＭ又は５μＭとした。プレートを５％ＣＯ２、３７℃で２４時間インキュベートした。
【０５９６】
ＰＢＭＣ上清中のＩＦＮ−αを定量するためにマルチアイソフォーム・イムノアッセイを用いた。ヒトＩＦＮ−αに対するウサギポリクローナル抗体（カタログ番号３１１０１、Ｓｔｒａｔｅｃｈ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）をアッセイ緩衝液（１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）で１：１００００に希釈し、２０μｌをＭＳＤ（Ｍｅｓｏ−Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）社のシングルスモールスポット３８４ウェルＧＡＲ（ヤギ抗ウサギ抗体コーティング）プレートの各ウェルに加えた。そのプレートを激しく振とうしながら室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳで３回洗浄した後、２０μｌの細胞上清をプレートの各ウェルに添加した。その後プレートを激しく振とうしながら室温で１時間インキュベートした。ＩＦＮ−αに対するモノクローナル抗体のペア（カタログ番号２１１００及び２１１１２、Ｓｔｒａｔｅｃｈ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）をｓｕｌｆｏ−ＴＡＧ（ＭＳＤ社）で標識し、アッセイ緩衝液で１：１０００に希釈して、２０μｌをプレートの各ウェルに加えた。プレートを激しく振とうしながら室温で１時間さらにインキュベートした。ＰＢＳで３回洗浄した後、３０μｌの×２Ｔ緩衝液（ＭＳＤ社）を各ウェルに加えて、プレートをＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ  ６０００プレートリーダーで読み取った。
【０５９７】
データは１μＭのレシキモド（resiquimod）（ｎ＝１６）及びＤＭＳＯ（ｎ＝１６）の内部プレート対照に対して標準化した。ｐＥＣ５０値は、試験化合物の２倍連続希釈１１ポイントから、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅのＩＲＬＳを用いて４パラメータ・カーブフィットにより誘導した。
【０５９８】
結果
実施例１〜５７、５９〜６１及び６３〜７５の化合物は、平均ｐＥＣ５０が＞５．５であった。
【０５９９】
新鮮なヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を用いるインターフェロン−α及びＴＮＦ−α誘導アッセイ
化合物の調製
化合物をＤＭＳＯに溶解し、Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００を用いてＤＭＳＯで連続希釈して１００×所要濃度範囲を得た。ＢｉｏｍｅｋＦＸを用いて、１μｌの試験化合物を９６ウェルの組織培養プレートに移した。提供者ごとに各化合物を２回反復してアッセイした。各プレートは標準としてＴＬＲ７／８アゴニストのレシキモド（resiquimod）の希釈系列を含み、１１列は１μｌの２００μＭレシキモドを含んでいた（２μＭの最終濃度を与え、レシキモドに対する近似最大応答を定めるために用いた）。
【０６００】
ＰＢＭＣの調製
２人のヒト提供者から血液サンプルをヘパリンナトリウム（１０Ｕ／ｍｌ）中に採取した。Ｌｅｕｃｏｓｅｐチューブに入れた１５ｍｌ  Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅの上に２５ｍｌ量の全血を重層し、８００ｇで２０分遠心して、血漿／ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ界面のバンドを慎重に分離した。回収した細胞を２５００ｒｐｍで１０分遠心し、ペレットを１０ｍｌの培地［１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清（ＦＣＳ、低エンドトキシン）、１００Ｕ／ｍｌペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１０ｍＭ  Ｌ−グルタミン及び１×非必須アミノ酸を添加したＲＰＭＩ  １６４０（低エンドトキシン）］に再懸濁した。トリパンブルー及び血球計でカウントした細胞を用いて細胞の１：２０希釈液を調製した。ＰＢＭＣを希釈して２×１０６個／ｍｌの最終濃度とし、この細胞懸濁液１００μｌを、試験化合物の希釈液１μｌを含むウェルに加えた。
【０６０１】
インキュベーション並びにインターフェロン−α及びＴＮＦ−αのアッセイ
細胞調製物を２４時間（３７℃、９５％空気、５％ＣＯ２）インキュベートし、その後Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて上清のサンプルを取り出し、ＭＳＤ（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）社製の電気化学発光測定装置を用いてＩＦＮ−αとＴＮＦ−αの両方をアッセイした。ＩＦＮ−αアッセイは上記の方法と同様にして実施した。ＴＮＦ−αアッセイはキットの使用説明書（カタログ番号Ｋ１１１ＢＨＢ）のとおりに実施した。
【０６０２】
放出されたサイトカインは、２μＭレシキモド対照（１１列）に対するパーセントとして表した。このパーセントを化合物濃度に対してプロットして、応答に対するｐＥＣ５０を非線形最小二乗カーブフィッティングにより求めた。ＩＦＮ−α応答に関しては、一般に４パラメータ・ロジスティックモデル（４ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｌｏｇｉｓｔｉｃ  ｍｏｄｅｌ）を選択した。ＴＮＦ応答に関しては、明確な最大応答が得られた（すなわち、その応答に明確なプラトーが認められた）場合には、通常４パラメータモデルを採用した。曲線の上方漸近線が明確に定まらなかった場合には、一般にカーブフィッティングを１００％の最大応答（すなわち、２μＭレシキモドに対する応答）に制限し、また、試験した最高濃度の応答がレシキモドの応答より大きかった場合にはその最高濃度の応答に制限した。一部の曲線は一方又は両方のサイトカインについて釣鐘形をしており、その釣鐘形応答の下り勾配上のサイトカインデータ（すなわち、最大応答を与える濃度より高い濃度）は、通常ピーク応答のすぐ上の濃度を除いて、ほとんどの場合フィットから除外した。したがって、カーブフィッティングは用量応答曲線の上り勾配に集中していた。
【０６０３】
結果
実施例１、６、２６及び４１の化合物は、ＩＦＮ−α及びＴＮＦ−αの誘導についてそれぞれ＞７及び＜５．５の平均ｐＥＣ５０を示した。実施例２７、２９、３２、４８及び５４の化合物は、ＩＦＮ−α及びＴＮＦ−αの誘導についてそれぞれ＞８及び＜６の平均ｐＥＣ５０を示した。実施例４６及び５７の化合物は、ＩＦＮ−α及びＴＮＦ−αの誘導についてそれぞれ＞９及び＜６の平均ｐＥＣ５０を示した。
【０６０４】
アトピーのボランティアから得た新鮮なヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を用いるアレルゲン誘導サイトカインアッセイ
アトピーのヒト提供者に由来する末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をアレルゲン及び試験化合物と共培養することに基づくアッセイが開発された。５〜６日培養した後、細胞上清をさまざまなサイトカインについてアッセイした。
【０６０５】
化合物の調製
化合物をＤＭＳＯに溶解してから、増殖培地（１００Ｕ／ｍｌペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１０ｍＭ  Ｌ−グルタミンを添加したＲＰＭＩ１６４０培地）で連続希釈して、０．０４％ＤＭＳＯの存在下に４×所要濃度範囲を得た。各化合物はすべての濃度で３回反復してアッセイした。
【０６０６】
ＰＢＭＣの調製
イネ科牧草Ｔｉｍｏｔｈｙ  ｇｒａｓｓに対してアレルギーがあることが分かっているボランティアから採取した脱線維素ヒト血液を２５００ｒｐｍで１５分遠心した。上層の血清を回収して、５６℃で３０分加熱不活化した（ＨＩ（加熱不活化）自己血清）。下層の細胞を５０ｍｌのＰＢＳ（＋Ｃａ＋Ｍｇ）中に再懸濁し、２５ｍｌの希釈血液を、５０ｍｌチューブに入れた２０ｍｌ  Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐの上に重層して２５００ｒｐｍ、室温で２０分遠心した。血清／Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ界面のバンドを慎重に取り出した。回収した細胞をＰＢＳで洗い、ＨＩ自己血清を含む増殖培地中に４×１０６個／ｍｌで再懸濁した。１０μｇ／ｍｌのＴｉｍｏｔｈｙ  Ｇｒａｓｓ抗原（Ａｌｋ  Ａｂｅｌｌｏ社）及び適切な濃度の試験化合物の存在下（全量２００μｌ）で平底９６ウェルプレートにＰＢＭＣを０．４×１０６個／ｍｌで播種した。
【０６０７】
インキュベーション及びサイトカインアッセイ
プレートを５％ＣＯ２中３７℃で６日間インキュベートした。各ウェルからその細胞培地を収穫し、−２０℃で保管し、そのあと分析した。上澄み液中のサイトカイン及びケモカインをＨｕｍａｎ  ＴＨ１／Ｔｈ２サイトカイン用Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １０スポットプレートを用いて検出した。
【０６０８】
上記アッセイで、実施例５２は、そのＴｈ２サイトカインＩＬ−５及びＩＬ−１３の産生を用量応答式に低減させることが示され、そのアレルゲン対照に比較して、＞５０％の低減が、ＩＬ−５に対しては０．０４μＭで、ＩＬ−１３に対しては０．２μＭで、観察された。
【０６０９】
マウスでの鼻内投与の後のインターフェロン−αの誘発についてのアッセイ
０．２％Ｔｗｅｅｎ  ８０／生理食塩水に実施例４６を溶解させて全身麻酔下で雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝６）に鼻内投与した（その鼻孔と鼻孔の間に全部で５μｌ）。投与２時間後にマウスを安楽死させて終末部血液サンプルを採取し、ＥＬＩＳＡアッセイを用いてインターフェロン−αの血清濃度を測定した。１２５３ｐｇ／ｍｌのインターフェロン−αの平均血清濃度が測定された。ビヒクル処置対照にはインターフェロン−αは検出されなかった。
【手続補正書】
【提出日】平成23年4月12日(2011.4.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011530562.tif 000201
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＣ３〜７シクロアルキルオキシであり；
ｍは、２〜６の値を有している整数であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ３〜７シクロアルキルＣ０〜６アルキルである］
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ｎ−ブチルオキシである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、（１Ｓ）−１−メチルブチルオキシである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
ｍが、４である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
ｍが、５である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
ｍが、６である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ２が、メチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ２が、エチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ２が、１−メチルエチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、１，１−ジメチルエチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
以下：
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［４−（４−エチル−１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛４−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−９−｛５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；及び
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛６−［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］ヘキシル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
並びにこれらの塩；
からなるリストから選択される化合物又はその塩。
【請求項１２】
以下：
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン二塩酸塩；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［５−（１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルブチル］オキシ｝−９−［５−（１−ピペラジニル）ペンチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［６−（１−ピペラジニル）ヘキシル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；及び
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−［４−（１−ピペラジニル）ブチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
並びにこれらの塩；
からなるリストから選択される化合物又はその塩。
【請求項１３】
治療で使用するための請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
アレルギー疾患及びその他の炎症性病態、感染症、並びにガンの治療で使用するための請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
アレルギー疾患及びその他の炎症性病態、感染症、並びにガンを治療する方法であって、投与を必要としているヒト対象に、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される希釈剤又は担体とを含んでいる、医薬組成物。
【請求項１７】
病気に罹っているか又は罹りやすい患者ヒト対象に、抗原又は抗原組成物と、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩とを含んでいるワクチン組成物を投与することを含む、病気を治療又は予防する方法。
【請求項１８】
アレルギー疾患及びその他の炎症性病態、感染症、並びにガンを治療する薬剤の製造のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【国際調査報告】
2011530562.tif 000202
2011530562.tif 000203
2011530562.tif 000204