(57)【要約】  本出願は、ニューロンニコチン受容体（ＮＮＲ）、より詳細には、α４β２  ＮＮＲサブタイプのための式（Ｉ）の選択的リガンド、これらの組成物、およびこれらを使用する方法を記載しており、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、明細書に定義されている。2011519936.tif 000015
2011519936.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物
【化１】
2011519936.tif 000014
もしくは薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せ
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここでヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、ＲＸで表されている１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されており、
ｍおよびｑは、それぞれ独立して１または２であり、
ｎおよびｐは、それぞれ独立して０、１または２であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシまたはＮＨ２であり、
Ｌ１は、結合、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｙ）−、Ｏ、Ｎ（Ｒｂ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（＝Ｙ）、−Ｃ（Ｒｃ）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒｃ）＝Ｎ−Ｎ（Ｒｃ’）または−Ｃ（Ｒｃ）＝Ｎ−Ｎ（Ｒｃ’’）Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＹの各出現は独立してＯまたはＳであり、
Ｒ３は、−Ｃ２−４アルケニレニル−Ｇ１、Ｇ２または−（ＣＲｄＲｅ）ｔ−Ｇ３であり、ただし、Ｒ３がＧ２である場合Ｌ１が結合以外であり、
ｔは、１、２、３または４であり、
ＲｄおよびＲｅは、各出現において、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ＯＲｆ、Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＲｆまたは−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｃ’’、ＲｆおよびＲｇは、各出現において、それぞれ独立して水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、それぞれ独立してアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、ここでＧ１、Ｇ２およびＧ３で表されている各環は、それぞれ独立して非置換であるまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ（Ｒ４）、Ｓ（Ｒ４）、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、ＯＣ（Ｏ）（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、ハロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＮＯ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｏ（Ｒ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｒ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ５）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｇ４、または−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｇ４からなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており、
Ｒ４およびＲ７は、各出現において、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇ５または−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｇ５であり、
Ｒ５は、各出現において、独立してアルキル、ハロアルキル、Ｇ５または−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｇ５であり、
Ｒ６は、各出現において、独立して水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｇ４およびＧ５は、それぞれ独立してアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、独立して非置換であるまたはＲ８で表されている１、２、３、４または５個の置換基により置換されており、
Ｒ８およびＲＸの各出現は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ（Ｒ９）、Ｓ（Ｒ９）、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、ＯＣ（Ｏ）（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、ハロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＮＯ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｏ（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１０）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、または−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ここでＲ９、Ｒ１１およびＲ１２は、各出現において、それぞれ独立して水素、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ１０は、各出現において、独立してアルキルまたはハロアルキルである。］。
【請求項２】
ＸがＮであり、ならびに
ｍ、ｎ、ｐおよびｑが１である、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項３】
Ｌ１が−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒａ）−であり、
ＹがＯであり、
Ｒａが水素であり、ならびに
Ｒ３がＧ２であり、ここでＧ２がアリールである、
請求項２の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項４】
Ｌ１が−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒａ）−であり、
ＹがＯであり、
Ｒａが水素またはアルキルであり、
Ｒ３が−（ＣＲｄＲｅ）ｔ−Ｇ３であり、ここでＧ３がアリールであり、
ＲｄおよびＲｅが各出現においてそれぞれ独立して水素またはアルキルであり、ならびに
ｔが請求項１に記載されている通りである、
請求項２の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項５】
Ｌ１がＯであり、
Ｒ３が−（ＣＲｄＲｅ）ｔ−Ｇ３であり、ここでＧ３がアリールであり、
ＲｄおよびＲｅが各出現においてそれぞれ独立して水素、アルキルまたはハロアルキルであり、ならびに
ｔが請求項１に記載されている通りである、
請求項２の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項６】
Ｌ１が−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｙ）−であり、
ＹがＯであり、
Ｒａが水素であり、ならびに
Ｒ３がＧ２であり、ここでＧ２がアリールである、
請求項２の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項７】
Ｌ１が結合であり、ならびに
Ｒ３が−Ｃ２−４アルケニレニル−Ｇ１であり、ここでＧ１がアリールである、
請求項２の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項８】
ＸがＣＨであり、ならびに
ｍ、ｎ、ｐおよびｑが１である、
請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項９】
Ｌ１がＮ（Ｒｂ）であり、
Ｒｂが水素であり、
Ｒ３が−（ＣＲｄＲｅ）ｔ−Ｇ３であり、ここでＧ３がアリールであり、
ＲｄおよびＲｅが水素であり、ならびに
ｔが請求項１に記載されている通りである、
請求項８の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項１０】
Ｌ１が結合であり、ならびに
Ｒ３が−Ｃ２−４アルケニレニル−Ｇ１であり、ここでＧ１がアリールである、
請求項８の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項１１】
Ｌ１が結合であり、
Ｒ３が−（ＣＲｄＲｅ）ｔ−Ｇ３であり、ここでＧ３がアリールであり、
ＲｄおよびＲｅが水素であり、ならびに
ｔが請求項１に記載されている通りである、
請求項８の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項１２】
Ｌ１が−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒａ）−であり、
ＹがＯであり、
Ｒａが水素またはアルキルであり、
Ｒ３が−（ＣＲｄＲｅ）ｔ−Ｇ３であり、ここでＧ３がアリールであり、
ＲｄおよびＲｅが各出現においてそれぞれ独立して水素またはアルキルであり、ならびに
ｔが請求項１に記載されている通りである、
請求項８の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項１３】
Ｌ１が−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒａ）−であり、
ＹがＯであり、
Ｒａが水素であり、
Ｒ３が−（ＣＲｄＲｅ）ｔ−Ｇ３またはＧ２であり、ここでＧ２およびＧ３がそれぞれ独立してヘテロアリールであり、
ＲｄおよびＲｅが水素であり、ならびに
ｔが請求項１に記載されている通りである、
請求項８の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項１４】
Ｌ１が−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒａ）−あり、
ＹがＯであり、
Ｒａが水素であり、ならびに
Ｒ３がＧ２であり、ここでＧ２がアリールである、
請求項８の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項１５】
ＸがＣＨであり、
ｍおよびｎが１であり、
ｑが２であり、
ｐが０であり、
Ｌ１が−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒａ）−であり、
ＹがＯであり、
Ｒａが水素であり、
Ｒ３がＧ２または−（ＣＲｄＲｅ）ｔ−Ｇ３であり、ここでＧ２およびＧ３がそれぞれ独立してアリールであり、
ＲｄおよびＲｅが水素であり、ならびに
ｔが請求項１に記載されている通りである、
請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項１６】
ＸがＣＨであり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑが１であり、
Ｌ１がＯであり、
Ｒ３が−（ＣＲｄＲｅ）ｔ−Ｇ３であり、ここでＧ３がアリールであり、
ＲｄおよびＲｅが各出現においてそれぞれ独立して水素、アルキルまたはハロアルキルであり、ならびに
ｔが請求項１に記載されている通りである、
請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項１７】
ＸがＣＨであり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑが１であり、
Ｌ１が−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒａ）−であり、
ＹがＳであり、
Ｒａが水素であり、ならびに
Ｒ３がＧ２であり、ここでＧ２がアリールである、
請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項１８】
ＸがＣＨであり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑが１であり、
Ｌ１が−Ｃ（Ｒｃ）＝Ｎ−Ｏ−であり、
Ｒｃが水素またはアルキルであり、ならびに
Ｒ３がＧ２であり、ここでＧ２がアリールである、
請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項１９】
ＸがＣＨであり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑが１であり、
Ｌ１が−Ｃ（Ｒｃ）＝Ｎ−Ｏ−であり、
Ｒｃが水素であり、
Ｒ３が−（ＣＲｄＲｅ）ｔ−Ｇ３であり、ここでＧ３がアリールであり、
ＲｄおよびＲｅが水素であり、ならびに
ｔが請求項１に記載されている通りである、
請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項２０】
ＸがＣＨであり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑが１であり、
Ｌ１がＣ（＝Ｙ）であり、
ＹがＯであり、ならびに
Ｒ３がＧ２であり、ここでＧ２がヘテロ環である、
請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項２１】
ＸがＣＨであり、
ｍおよびｎが１であり、
ｐが０であり、
ｑが２であり、
Ｌ１がＯであり、
Ｒ３が−（ＣＲｄＲｅ）ｔ−Ｇ３であり、ここでＧ３がアリールであり、
ＲｄおよびＲｅが各出現においてそれぞれ独立して水素、アルキルまたはハロアルキルであり、ならびに
ｔが請求項１に定義されている通りである、
請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項２２】
ＸがＣＨであり、
ｐおよびｑが１であり、
ｍが２であり、
ｎが０であり、
Ｌ１が−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒａ）−であり、
Ｒａが水素であり、
ＹがＯであり、ならびに
Ｒ３がＧ２であり、ここでＧ２がアリールである、
請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項２３】
ＸがＮであり、
ｐおよびｑが１であり、
ｍが２であり、
ｎが０であり、
Ｌ１が−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒａ）であり、
ＹがＯであり、
Ｒａが水素であり、
Ｒ３がＧ２または−（ＣＲｄＲｅ）ｔ−Ｇ３であり、ここでＧ２およびＧ３がそれぞれ独立してアリールであり、
ＲｄおよびＲｅが水素であり、ならびに
ｔが請求項１に定義されている通りである、
請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項２４】
ＸがＮであり、
ｍおよびｎが１であり、
ｑが２であり、
ｐが０であり、
Ｌ１が−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒａ）であり、
ＹがＯであり、
Ｒａが水素またはアルキルであり、
Ｒ３が−（ＣＲｄＲｅ）ｔ−Ｇ３であり、ここでＧ３がアリールであり、
ＲｄおよびＲｅが各出現においてそれぞれ独立して水素またはアルキルであり、ならびに
ｔが請求項１に定義されている通りである、
請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項２５】
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−ヨードフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−フェネチルピラジン−２−カルボキサミド；
６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド；
６−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド；
６−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド；
６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピラジン−２−カルボキサミド；
６−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−イソプロポキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（６−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）ピラジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（６−（４−フルオロフェネトキシ）ピラジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）ピラジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（６−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（６−（４−フルオロベンジルオキシ）ピラジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
Ｎ−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−アミン；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−スチリルピリジン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−（４−フルオロスチリル）ピリジン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（６−スチリルピラジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−フェネチルピリジン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−（４−フルオロフェネチル）ピリジン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルベンジル）ニコチンアミド；
５−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルベンジル）ニコチンアミド；
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−フルオロフェネチル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド；
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ニコチンアミド；
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ニコチンアミド；
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ニコチンアミド；
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ｍ−トリルニコチンアミド；
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド；
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド；
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−イソプロポキシフェニル）ニコチンアミド；
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−ヨードフェニル）ニコチンアミド；
Ｎ−ベンジル−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド；
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェネチル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド；
（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メタノン；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ピリジン−３−イルメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド；
（３ａＳ，６ａＳ）−１−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−２−イルメチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボチオアミド；
（３ａＲ，６ａＳ）−５−（５−（４−クロロフェノキシイミノ）メチル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＳ）−５−（５−（４−ベンジルオキシイミノ）メチル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；および
１−（５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）エタノンＯ−４−クロロフェニルオキシム；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項２６】
請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
α４β２  ＮＮＲ活性の調節が治療的利益である状態を有する哺乳動物を治療する方法であって、治療有効量の請求項１の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩を、前記障害を有するまたは起こしやすい哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項２８】
状態が、軽度認知障害、年齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、老年認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レビー小体に伴う認知症、ダウン症候群に伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、禁煙、統合失調感情障害、双極性障害および躁病、外傷性脳損傷に伴うＣＮＳ機能の低下、急性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、統合失調症、ならびに統合失調症（ＣＤＳ）に伴う認知欠陥を含む群から選択される、請求項２７の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（背景および技術分野）
本出願は、ニューロンニコチン受容体（ＮＮＲ）、より詳細にはα４β２  ＮＮＲサブタイプのための選択的リガンド、これらの組成物、およびこれらを使用する方法を記載する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、リガンド開口型イオンチャネル（ＬＧＩＣ）のスーパーファミリーに属し、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）を介して広範に分布しており、アセチルコリン（ＡＣｈ）により制御されているカチオンの流れを開閉している。ｎＡＣｈＲは、筋接合部（ＮＭＪ）およびニューロンｎＡＣｈＲのニコチン受容体、またはニューロンニコチン受容体（ＮＮＲ）に分けることができる。ＮＮＲは、ＣＮＳ機能を調整することにおいて、および必ずしもこれらに限定されないがアセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンおよびＧＡＢＡを含めた多くの神経伝達物質の放出を調整することにおいて重要な役割を果たしていると理解されている。その結果として、ニコチン受容体は非常に広範囲の生理的効果を媒介し、とりわけ認知機能、学習および記憶、神経変性、疼痛および炎症、精神病および感覚ゲーティング、気分および情動に関連する障害の治療的処置を目標としてきた。
【０００３】
通常、ＮＮＲは、サブユニットタンパク質の五量体集合から構成されているイオンチャネルである。ｎＡＣｈＲの１６種のサブユニットが今まで報告されており、これらはα２−α１０、β１−β４、γ、δおよびεとして同定されている。これらのサブユニットのうち、α２からα７およびβ２からβ４の９種のサブユニットは、哺乳動物の脳に顕著に存在する。複数の機能的に異なったＮＮＲの複合体も存在し、例えば、５種のα７サブユニットがホモマー機能性五量体としての受容体を形成することができる、または異なるサブユニットの組合せが、α４β２受容体およびα３β４受容体の場合のように、一緒になって複合体を形成することができる（例えば、Ｖｉｎｃｌｅｒ、Ｍ．、ＭｃＩｎｔｏｓｈ、Ｊ．Ｍ．、Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  α９α１０  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ  ｓｅｖｅｒｅ  ｐａｉｎ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、２００７、１１（７）：８９１−８９７；Ｐａｔｅｒｓｏｎ、Ｄ．およびＮｏｒｄｂｅｒｇ、Ａ．、Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０００、６１：７５−１１１；Ｈｏｇｇ、Ｒ．Ｃ．、Ｒａｇｇｅｎｂａｓｓ、Ｍ．、Ｂｅｒｔｒａｎｄ、Ｄ．、Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｆｒｏｍ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｔｏ  ｂｒａｉｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ、Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３、１４７：１−４６；Ｇｏｔｔｉ、Ｃ．、Ｃｌｅｍｅｎｔｉ、Ｆ．、Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｆｒｏｍ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｔｏ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、２００４、７４：３６３−３９６を参照されたい。）。これらのサブユニットは、多様な受容体サブタイプからなる非常に様々なホモマーおよびヘテロマーの組合せを提供する。
【０００４】
ＮＮＲは一般に、学習、記憶、注意などの様々な認知機能に関与しており、したがって、ＣＮＳ障害、すなわちアルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群、統合失調症、双極性障害、疼痛およびタバコ依存症に関与している。ＮＮＲリガンドは、禁煙、体重管理に、および有望な鎮痛薬として関係している（例えば、Ｂａｌｂａｎｉ、Ａ．Ｐ．Ｓ．、Ｍｏｎｔｏｖａｎｉ、Ｊ．Ｃ．、Ｒｅｃｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００３、１３（７）：２８７−２９７；Ｇｕｒｗｉｔｚ、Ｄ．、Ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｎｄ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｗｅｉｇｈｔ  ｃｏｎｔｒｏｌ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、１９９９、８（６）：７４７−７６０；Ｖｉｎｃｌｅｒ、Ｍ．、Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｎｏｖｅｌ  ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、２００５、１４（１０）：１１９１−１１９８；Ｂｕｎｎｅｌｌｅ、Ｗ．Ｈ．、Ｄｅｃｋｅｒ、Ｍ．Ｗ．、Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００３、１３（７）：１００３−１０２１；Ｄｅｃｋｅｒ、Ｍ．Ｗ．、Ｍｅｙｅｒ、Ｍ．Ｄ．、Ｓｕｌｌｉｖａｎ、Ｊ．Ｐ．、Ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｐａｉｎ  ｃｏｎｔｒｏｌ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、２００１、１０（１０）：１８１９−１８３０；Ｖｉｎｃｌｅｒ、Ｍ．、ＭｃＩｎｔｏｓｈ、Ｊ．Ｍ．、Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  α９α１０  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ  ｓｅｖｅｒｅ  ｐａｉｎ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、２００７、１１（７）：８９１−８９７を参照されたい。）。
【０００５】
α４β２受容体は、ホモマーα７受容体とともに、ヒト脳における最も豊富なＮＮＲの１種である。α４β２  ＮＮＲは、学習面、記憶面および注意面を含めた認知機能を増強するのに有意な役割を果たすことが示された（Ｌｅｖｉｎ、Ｅ．Ｄ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５３：６３３−６４０、２００２）。同様に、α４β２受容体サブタイプは、てんかんおよび疼痛管理に関係する（Ｐａｔｅｒｓｏｎ、Ｄ．およびＮｏｒｄｂｅｒｇ、Ａ．、Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０００、６１：７５−１１１）。
【０００６】
植物アルカロイドニコチンのような特定の化合物は、ｎＡＣｈＲの全ての既知のサブタイプと相互作用し、この化合物の著しい生理的効果の原因となっている。ニコチンは、投与されると、注意および認知能力の増強、不安の減少、感覚ゲーティングの増強ならびに鎮痛効果および神経保護効果をもたらすことが知られている。こうした効果は、様々なニコチン受容体サブタイプにおいてニコチンの非選択的効果により媒介される。しかし、ニコチンは、治療量に干渉する心血管系および胃腸系の問題などの有害事象も引き起こし、この中毒性および急性の毒性はよく知られている。すなわち、ニコチンの有益な効果を惹起する一方で悪影響を排除または減少するサブタイプ選択的化合物を同定する必要がある。
【０００７】
ＮＮＲにおける該活性は、サブタイプ選択的ＮＮＲリガンドの投与により変更または調節することができる。該リガンドは、アンタゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニストの特性を示すことができ、したがって、様々な認知障害の治療に有望であり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｖｉｎｃｌｅｒ、Ｍ．、ＭｃＩｎｔｏｓｈ、Ｊ．Ｍ．、Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  α９α１０  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ  ｓｅｖｅｒｅ  ｐａｉｎ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、２００７、１１（７）：８９１−８９７
【非特許文献２】Ｐａｔｅｒｓｏｎ、Ｄ．およびＮｏｒｄｂｅｒｇ、Ａ．、Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０００、６１：７５−１１１
【非特許文献３】Ｈｏｇｇ、Ｒ．Ｃ．、Ｒａｇｇｅｎｂａｓｓ、Ｍ．、Ｂｅｒｔｒａｎｄ、Ｄ．、Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｆｒｏｍ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｔｏ  ｂｒａｉｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ、Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３、１４７：１−４６
【非特許文献４】Ｇｏｔｔｉ、Ｃ．、Ｃｌｅｍｅｎｔｉ、Ｆ．、Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｆｒｏｍ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｔｏ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、２００４、７４：３６３−３９６
【非特許文献５】Ｂａｌｂａｎｉ、Ａ．Ｐ．Ｓ．、Ｍｏｎｔｏｖａｎｉ、Ｊ．Ｃ．、Ｒｅｃｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００３、１３（７）：２８７−２９７
【非特許文献６】Ｇｕｒｗｉｔｚ、Ｄ．、Ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｎｄ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｗｅｉｇｈｔ  ｃｏｎｔｒｏｌ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、１９９９、８（６）：７４７−７６０
【非特許文献７】Ｖｉｎｃｌｅｒ、Ｍ．、Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｎｏｖｅｌ  ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、２００５、１４（１０）：１１９１−１１９８
【非特許文献８】Ｂｕｎｎｅｌｌｅ、Ｗ．Ｈ．、Ｄｅｃｋｅｒ、Ｍ．Ｗ．、Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００３、１３（７）：１００３−１０２１
【非特許文献９】Ｄｅｃｋｅｒ、Ｍ．Ｗ．、Ｍｅｙｅｒ、Ｍ．Ｄ．、Ｓｕｌｌｉｖａｎ、Ｊ．Ｐ．、Ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｐａｉｎ  ｃｏｎｔｒｏｌ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、２００１、１０（１０）：１８１９−１８３０
【非特許文献１０】Ｌｅｖｉｎ、Ｅ．Ｄ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５３：６３３−６４０、２００２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
α４β２  ＮＮＲおよびα７  ＮＮＲを含めたニコチン受容体サブタイプの範囲において活性を非選択的に実証する化合物が知られているが、α４β２  ＮＮＲと選択的に相互作用する化合物を提供することが有益である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（要旨）
本出願の主な実施形態は、式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
2011519936.tif 000003
の化合物もしくは薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せを提供する
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここでヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、ＲＸで表されている１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されており、
ｍおよびｑは、それぞれ独立して１または２であり、
ｎおよびｐは、それぞれ独立して０、１または２であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシまたはＮＨ２であり、
Ｌ１は、結合、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｙ）−、Ｏ、Ｎ（Ｒｂ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（＝Ｙ）、−Ｃ（Ｒｃ）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒｃ）＝Ｎ−Ｎ（Ｒｃ’）または−Ｃ（Ｒｃ）＝Ｎ−Ｎ（Ｒｃ’’）Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＹの各出現は独立してＯまたはＳであり、
Ｒ３は、−Ｃ２−４アルケニレニル−Ｇ１、Ｇ２または−（ＣＲｄＲｅ）ｔ−Ｇ３であり、ただし、Ｒ３がＧ２である場合Ｌ１が結合以外であり、
ｔは、１、２、３または４であり、
ＲｄおよびＲｅは、各出現において、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ＯＲｆ、Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＲｆまたは−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｃ’’、ＲｆおよびＲｇは、各出現において、それぞれ独立して水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、それぞれ独立してアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、ここでＧ１、Ｇ２およびＧ３で表されている各環は、それぞれ独立して非置換であるまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ（Ｒ４）、Ｓ（Ｒ４）、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、ＯＣ（Ｏ）（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、ハロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＮＯ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｏ（Ｒ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｒ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ５）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｇ４、または−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｇ４からなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており、
Ｒ４およびＲ７は、各出現において、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇ５または−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｇ５であり、
Ｒ５は、各出現において、独立してアルキル、ハロアルキル、Ｇ５または−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｇ５であり、
Ｒ６は、各出現において、独立して水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｇ４およびＧ５は、それぞれ独立してアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、独立して非置換であるまたはＲ８で表されている１、２、３、４または５個の置換基により置換されており、
Ｒ８およびＲＸの各出現は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ（Ｒ９）、Ｓ（Ｒ９）、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、ＯＣ（Ｏ）（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、ハロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＮＯ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｏ（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１０）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、または−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ここでＲ９、Ｒ１１およびＲ１２は、各出現において、それぞれ独立して水素、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ１０は、各出現において、独立してアルキルまたはハロアルキルである。］。
【００１２】
本出願には、１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせた、本明細書に記載されている化合物またはこれらの薬学的に許容される塩の１種以上の治療有効量を含む医薬組成物も含まれる。
【００１３】
本出願は、本明細書に記載されている１種以上の化合物または薬学的に許容されるこれらの塩の治療有効量を、単独でまたは１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて哺乳動物に投与することを含む、こうした治療を必要とする哺乳動物における軽度認知障害、年齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、老年認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レビー小体に伴う認知症、ダウン症候群に伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、禁煙、統合失調感情障害、双極性障害および躁病、外傷性脳損傷に伴うＣＮＳ機能の低下、急性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、統合失調症、または統合失調症（ＣＤＳ）に伴う認知欠陥を治療する方法にも関する。
【００１４】
さらに含まれるのは、α４β２  ＮＮＲ活性の調節が治療的に利益である状態または障害を有する哺乳動物を治療する方法である。前記方法は、前記障害を有するまたは起こしやすい対象に、本明細書に記載されている１種以上の化合物または薬学的に許容されるこれらの塩の治療有効量を、単独でまたは１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて投与することを含む。
【００１５】
さらなる態様は、上述されている障害または状態の治療のための薬物の製造における、単独でまたは１種以上の薬学的に許容される担体（単数または複数）と組み合わせた本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるこれらの塩（単数または複数）の使用に関する。
【００１６】
該化合物、該化合物を含む組成物、ならびに該化合物を投与することにより状態および障害を治療または予防するための方法が、さらに本明細書に記載されている。
【００１７】
これらの目的および他の目的が以下の段落に記載されている。これらの目的は、本発明の範囲を狭めると見なされるべきでない。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（詳細な記述）
各種実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、任意の置換基においてまたは記載されている化合物もしくは本明細書における任意の他の式において１回を超えて起こる可変物を含有することができる。各出現における可変物の定義は、別の出現におけるその定義から独立している。さらに、可変物または置換基の組合せは、こうした組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容できる。安定な化合物は、反応混合物から単離することができる化合物である。
【００１９】
該明細書および添付の特許請求の範囲に使用される場合、以下の用語は、これらと異なる記載がない場合、以下に示される意味を有する。
【００２０】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２個から１０個の炭素を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝の炭化水素鎖を意味する。アルケニルの代表例として、これらに限定されないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが挙げられる。
【００２１】
「Ｃ２−４アルケニレニル」という用語は、２、３または４個の炭素原子からなり、１つまたは２つの炭素−炭素二重を含有する直鎖または分枝の炭化水素鎖から誘導される二価の基を示す。アルケニレニルの代表例として、これらに限定されないが、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
【００２２】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加している本明細書で定義されている通りのアルキル基を意味する。「Ｃ１−３アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加している本明細書で定義されている通りのＣ１−３アルキル基を意味する。アルコキシの代表例として、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。
【００２３】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１個から１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。「Ｃ１−３アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１個から３個の炭素原子を含有する直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。「Ｃ１−６アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１個から６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。アルキルの代表例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、１−エチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられる。
【００２４】
「Ｃ１−６アルキレニル」という用語は、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖から誘導される二価の基を意味する。Ｃ１−６アルキレニルの代表例として、これらに限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５））−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【００２５】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２個から１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝の炭化水素鎖を意味する。アルキニルの代表例として、これらに限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１，１−ジメチルプロプ−２−イニル、１−プロピル−ペント−３−イニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが挙げられる。
【００２６】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、または単環式シクロアルキルに縮合しているフェニル、または単環式シクロアルケニルに縮合しているフェニルである。アリール基の代表例として、これらに限定されないが、ジヒドロインデニル（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルを含める。）、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルが挙げられる。二環式アリールは、二環式環系内に含有されている任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。本発明のアリール基は、非置換であるまたは置換されていてよい。
【００２７】
「シクロアルキル」または「シクロアルカン」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式、二環式または三環式のシクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは、３個から８個の炭素原子、０個のヘテロ原子および０個の二重結合を含有する炭素環系である。単環系の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環に縮合している単環式シクロアルキルである。単環式または二環式のシクロアルキル環は、それぞれ独立して１、２、３または４個の炭素原子からなり、それぞれ独立して該環系の２個の非隣接炭素原子を連結させる１つまたは２つのアルキレン架橋を含有することができる。こうした架橋環系の代表例として、これらに限定されないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［４．２．１］ノナン、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンまたはノルアダマンタン）およびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）が挙げられる。単環式および二環式のシクロアルキルは、非置換または置換されていてよく、該環系内に含有されている任意の置換可能な原子を介して親分子部分に結合している。
【００２８】
「シクロアルケニル」または「シクロアルケン」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式または二環式の炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルケニルは、４、５、６、７または８個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する。４員環系は１つの二重結合を有し、５員または６員環系は１つまたは２つの二重結合を有し、７員または８員環系は１、２または３つの二重結合を有する。単環式シクロアルケニル基の代表例として、これらに限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキル基に縮合している単環式シクロアルケニル、または単環式シクロアルケニル基に縮合している単環式シクロアルケニルである。単環式または二環式のシクロアルケニル環は、それぞれが１、２または３個の炭素原子からなり、それぞれが該環系の２つの非隣接炭素原子を連結させている１つまたは２つのアルキレン架橋を含有することができる。二環式シクロアルケニル基の代表例として、これらに限定されないが、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニルおよび１，６−ジヒドロ−ペンタレンが挙げられる。単環式および二環式のシクロアルケニルは、該環系内に含有されている任意の置換可能な原子を介して親分子部分に結合していてよく、非置換または置換されていてよい。
【００２９】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００３０】
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、１、２、３、４、５または６個の水素原子がハロゲンにより置き換えられている本明細書で定義されている通りのアルコキシ基を意味する。「Ｃ１−３ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、１、２、３、４、５または６個の水素原子がハロゲンに置き換えられている本明細書で定義されている通りのＣ１−３アルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの代表例として、これらに限定されないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられる。
【００３１】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１、２、３、４、５、６または７個の水素原子がハロゲンに置き換えられている本明細書で定義されている通りのアルキル基を意味する。「Ｃ１−３ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１、２、３、４、５、６または７個の水素原子がハロゲンで置き換えられている本明細書で定義されている通りのＣ１−３アルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例として、これらに限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、ジフルオロメチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチルおよび２−ヨードエチルが挙げられる。
【００３２】
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式ヘテロ環または二環式ヘテロ環を意味する。単環式ヘテロ環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６、７または８員環である。３員または４員環は、０または１つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、０または１つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。６員環は、０、１または２つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。７員および８員環は、０、１、２または３つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。単環式ヘテロ環の代表例として、これらに限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルが挙げられる。二環式ヘテロ環は、フェニル基に縮合している単環式ヘテロ環、または単環式シクロアルキルに縮合している単環式ヘテロ環、または単環式シクロアルケニルに縮合している単環式ヘテロ環、または単環式ヘテロ環に縮合している単環式ヘテロ環である。二環式ヘテロ環の代表例として、これらに限定されないが、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルを含める。）および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルが挙げられる。本発明の単環式および二環式のヘテロ環基は、２、３もしくは４個の炭素原子の１つもしくは２つのアルケニレン架橋、または１、２、３もしくは４個の炭素原子の１つもしくは２つのアルキレン架橋を含有することができ、ここで各架橋は、該基内の２個の非隣接炭素原子を連結させている。こうした架橋されているヘテロ環の例として、これらに限定されないが、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサアダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび２，４−ジオキサビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられる。単環式および二環式のヘテロ環基は、該基内に含有されている任意の置換可能な炭素原子または任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に結合している。単環式および二環式のヘテロ環基における窒素または硫黄の任意の酸化形態および任意の塩基性窒素の４級化形態も企図される。
【００３３】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは５員または６員環である。５員環は２つの二重結合を含有する。５員環は、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子、または１、２、３もしくは４個の窒素原子、および任意に１個の酸素原子もしくは硫黄原子を含有することができる。６員環は、３つの二重結合および１、２、３または４個の窒素原子を含有する。単環式ヘテロアリールの代表例として、これらに限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル（例えば、チエン−２−イル）、トリアゾリルおよびトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロ環に縮合している単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表例として、これらに限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルが挙げられる。本発明の単環式および二環式のヘテロアリール基は、置換または非置換であってよく、該環系内に含有されている任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に連結している。
【００３４】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されている通りのアルキレン基を介して親分子部分に付加している本明細書で定義されている通りのヘテロアリール基を意味する。例として、これらに限定されないが、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチルが挙げられる。
【００３５】
化合物を調製するための方法
本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセスにより調製される場合の本発明の化合物を包含することを意図する。代謝プロセスによる該化合物の調製は、ヒト体内もしくは動物体内（インビボ）において起こるもの、またはインビトロにおいて起こるプロセスを含める。
【００３６】
本発明の化合物は、この部類の化合物の調製に関してよく知られている様々なプロセスにより調製することができる。例えば、本発明の化合物（式中、Ｘ基、ｍ基、ｎ基、ｐ基、ｑ基、Ｒ１基、Ｒ２基、Ｒ３基、Ｌ１基、Ｒａ基、Ｒｂ基、Ｒｃ基、Ｒｃ’基、Ｒｃ’’基、Ｇ１基、Ｇ２基およびＧ３基は、別途記載のない限り、要旨および定義の項に説明されている通りの意味を有する。）は、スキーム１−６に示されている通りに合成することができる。
【００３７】
スキームおよび実施例の記載において使用される場合、特定の略語は以下の意味を有することを意図する。Ａｃはアセチルであり、ＴＥＡはトリエチルアミンであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＤＭＡＰは４−（ジメチルアミノ）ピリジンであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり、ＥＤＣＩは１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩であり、ｍＣＰＢＡはｍ−クロロ過安息香酸であり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、Ｐ（ｏ−トリル）３はトリス（ｏ−トリル）ホスフィン）であり、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）であり、ＢＩＮＡＰは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルである。
【００３８】
【化２】
2011519936.tif 000004
一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−である。）は、スキーム１に概略されている通りの一般的手順を使用して調製することができる。
【００３９】
購入されたまたは当技術分野において知られている手順（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８１、２９、８８−９７）を使用して調製された式（１）の化合物（式中、Ｒ１０１はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１０２はハロゲンである。）は、これらに限定されないがＮａＯＨ、ＬｉＯＨまたはＫＯＨなどの無機塩基を使用して塩基性加水分解にかけると、対応する式（２）の酸に変換することができる。該反応は、約室温にておよびこれらに限定されないがアルコール（例えば、エタノール）などの溶媒中にて一般に行われる。（２）から（３）への転換は、カップリング剤、塩基、および必要に応じてカップリング助剤の存在下にて式ＨＮ（Ｒａ）（Ｒ３）のアミンで処理することにより達成することができる。カップリング試薬の例として、これらに限定されないが、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰＣｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ポリマー担持１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＰＳ−ＤＣＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）が挙げられる。カップリング助剤の例として、これらに限定されないが、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）が挙げられる。適当な塩基の例として、これらに限定されないが、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＡＰ、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、または炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が挙げられる。該カップリング反応は、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物などの溶媒中にて約０℃から約５０℃の温度で実施することができる。
【００４０】
別法として、式（２）の酸は、（ａ）触媒量のＤＭＦの存在下にて塩化オキサリルで処理すること、および（ｂ）これらに限定されないがＮ−メチルモルホリン、ＤＭＡＰ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下にて式ＨＮ（Ｒａ）（Ｒ３）のアミンを用いてステップ（ａ）から得られる酸塩化物を処理することにより（３）に変換することができる。該酸塩化物は、塩化チオニルで（２）を処理することにより得ることもできる。
【００４１】
式（１）の化合物（式中、ＸはＮである。）は、塩化マグネシウムの存在下にてＨＮ（Ｒａ）（Ｒ３）で処理することにより、式（３）の化合物（式中、ＸはＮである。）に直接変換することができる。
【００４２】
保護されている式（４）の二環式アミン（式中、ＰＧは窒素保護基である。）を用いる式（３）の化合物の処理によって、式（５）の化合物が得られる。通常使用される窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に開示されている。ＰＧの例として、これらに限定されないが、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリフルオロアセチルおよびトリフェニルメチル（トリチル）が挙げられる。
【００４３】
該変換は、塩基の存在下で約２０℃から約１５０℃の温度にてＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの溶媒中で（４）および（３）（式中、ＸはＮである。）の処理により達成することによって、式（５）の化合物（式中、ＸはＮである。）を得ることができる。該転換のための適当な塩基の例として、これらに限定されないが、炭酸ナトリウムおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。別法として、（３）から（５）（式中、ＸはＣまたはＮである。）への転換は、触媒量のパラジウムまたは銅などの遷移金属、リガンドおよび塩基の存在下、溶媒（例えば、ジオキサン、トルエンなど）中にて約２０℃から約１５０℃の範囲の温度で（４）を用いる処理により達成することができる。使用される遷移金属は、これらに限定されないがトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）などの試薬から誘導することができる。適当な塩基の非限定例として、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび炭酸セシウムが挙げられる。適当なリガンドの例として、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）およびキサントホス（９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、Ｓｔｒｅｍ、ＣＡＳ番号１６１２６５−０３−８）が挙げられる。
【００４４】
Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に開示されている通りの反応条件を使用する窒素保護基の除去によって、式（６）のアミンが得られる。例えば、式（５）の化合物（式中、ＰＧはＢｏｃである。）は、これらに限定されないがトリフルオロ酢酸または塩酸などの酸で処理することにより（６）に変換することができる。
【００４５】
式（４）のジアミンは、本明細書の具体例またはＵＳ  ６８０９１０５に記載されている通りのものに類似の反応条件を使用して調製することができる。
【００４６】
式（７）の化合物（式中、Ｒ１は水素以外である。）は、文献において知られている類似の合成、例えば、適当なアルデヒドもしくはケトンを用いる（６）の還元的アミノ化を介するまたは（６）のアルキル化を使用して、式（１）の化合物から調製することができる。（６）は、これらに限定されないが水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、これらに限定されないがメタノールなどの溶媒中にて適当なアルデヒドまたはケトンで処理して、式（７）の化合物（式中、Ｒ１は水素以外である。）を得ることができる。別法として、（６）は、塩基の存在下、ＤＭＦなどの溶媒中にてＲ１Ｘ１（式中、Ｒ１は水素以外であり、Ｘ１はハロゲンである。）で処理することによりアルキル化することができる。
【００４７】
【化３】
2011519936.tif 000005
別法として、式（５）の化合物は、スキーム２に詳述されている通りの一般的手順を使用して調製することができる。
【００４８】
（３）から（５）の転換のためにスキーム１に記載されている通りの反応条件を利用する、式（１）の化合物（式中、Ｒ１０２はハロゲンである。）を用いる保護ジアミン（４）の処理によって、式（８）の化合物（式中、Ｒ１０１はＣ１−６アルキルである。）が得られる。式（８）の化合物は、スキーム１に記載されている通りの一般反応条件を使用する塩基加水分解および式ＨＮ（Ｒａ）（Ｒ３）のアミンでの処理後、式（５）の化合物が得られる。別法として、式（５）の化合物（式中、ＸはＮである。）は、塩化マグネシウムの存在下で直接式（８）の化合物（式中、ＸはＮである。）から調製することができる。
【００４９】
【化４】
2011519936.tif 000006
一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌ１はＯまたはＮ（Ｒｂ）であるまたはＬ１は結合であり、Ｒ３は−Ｃ２−４アルケニレニル−Ｇ１または−（ＣＨ２）２−４−Ｇ３である。）は、スキーム３に概略されている通りの一般的手順を使用して調製することができる。
【００５０】
式（１１）の化合物は、スキーム１に記載されている通りの（３）から（５）に変換するための反応条件を使用して、式（１０）の化合物（式中、Ｒ１０３ａおよびＲ１０３ｂは同じであり、それぞれハロゲンである。）から調製することができる。
【００５１】
塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウム）および溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなど）の存在下、式Ｒ３ＯＨのアルコールを用いる（１１）（式中、ＸはＮである。）の処理によって、式（１３）のエーテル（式中、ＸはＮである。）が得られる。
【００５２】
スキーム１に示されている通りの（３）から（５）へ転換するための条件を使用する、式ＨＮ（Ｒｂ）（Ｒ３）のアミンを用いる（１１）の処理によって、式（１２）のアミンが得られる。
【００５３】
パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、リガンド（例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリス（ｏ−トリル）ホスフィン）および塩基（例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下、これらに限定されないがアセトニトリルまたはアセトンなどの溶媒中、昇温での（１１）と式（Ｈ）２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−（ＣＨ２）０−２−Ｇ１のアルケンとのカップリングによって、式（１４）の化合物が得られる。
【００５４】
当業者に知られている反応条件を使用する（１４）の接触水素化によって、式（１５）の化合物が得られる。例えば、該還元は、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）および水素ガスの存在下、メタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中にて周囲温度または昇温で達成することができる。
【００５５】
【化５】
2011519936.tif 000007
別法として、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌ１はＯもしくはＮ（Ｒｂ）であるまたはＬ１は結合であり、Ｒ３は−Ｃ２−４アルケニレニル−Ｇ１である。）は、スキーム４に概略されている通りの一般的手順を使用し、最初に（１０）（式中、Ｒ１０３ａおよびＲ１０３ｂはスキーム３に定義されている通りである。）をスキーム３に記載されている通りそれぞれアミン（１７）、エーテル（１６）およびアルケン（１８）に誘導体化し、続いて保護ジアミン（４）を用いてそれぞれ式（１２）、（１３）および（１４）の化合物に処理することにより調製することができる。
【００５６】
【化６】
2011519936.tif 000008
スキーム５は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌ１は−Ｃ（Ｒｃ）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒｃ）＝Ｎ−Ｎ（Ｒｃ’）−または−Ｃ（Ｒｃ）＝Ｎ−Ｎ（Ｒｃ’’）Ｃ（Ｏ）−である。）の合成のために用いることができる一般的手順を例示している。
【００５７】
例えば、およそ化学量論量のＤＭＦを含有するＴＨＦなどの溶媒中、約−８８℃から約２０℃の範囲の温度で有機金属試薬（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム）を用いる（１１）の処理によって、式（１９）のアルデヒド（式中、Ｒｃは水素である。）が得られる。有機金属試薬（例えば、ｔｅｒｔブチルリチウム）を用いる（１１）のメタル化、続いて式ＲｃＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０４ａ）（Ｒ１０４ｂ）のアミド（式中、Ｒ１０４ａはメチルであり、Ｒ１０４ｂはメトキシである、またはＲ１０４ａおよびＲ１０４ｂは、これらが結合している窒素と一緒になってモルホリンである。）を用いる処理によって、式（１９）のケトン（式中、Ｒｃはアルキルである。）が得られる。式（１９）のケトン（式中、Ｒｃはアルキルである。）は、適当な有機金属剤（例えば、式ＲｃＬｉの有機リチウム剤または式ＲｃＭｇＲ１０５（式中、Ｒ１０５はハロゲンである。）の有機マグネシウム試薬）を用いるアルデヒドの処理、続いて、生じる２級アルコールの酸化により、式（１９）のアルデヒド（式中、Ｒｃは水素である。）から得ることもできる。対応するケトンへの２級アルコールの酸化は、当技術分野においてよく知られている反応条件、例えば、ジョーンズ試薬またはクロロクロム酸ピリジニウムを用いるまたはＳｗｅｒｎ酸化条件を介する処理により達成することができる。
【００５８】
式（１９）のケトンまたはアルデヒド（式中、Ｒｃは水素またはアルキルである。）と式Ｈ２ＮＯＲ３のヒドロキシアミンエーテルとの縮合によって、式（２０）の化合物が得られる。
【００５９】
パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下における式（１９）のハロゲン化物（式中、Ｒｃはアルキルである。）と式（２１ａ）のメタル化ビニルエーテル（式中、ＭはトリアルキルスズまたはＢ（Ｏアルキル）２である。）との遷移金属クロスカップリング、続いて酸性加水分解条件によって、式（２１）のケトンが得られる。
【００６０】
式（１９）のケトンまたはアルデヒド（式中、Ｒｃは水素またはアルキルである。）と、式Ｈ２ＮＮ（Ｒｃ’）（Ｒ３）またはＨ２ＮＮ（Ｒｃ’’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３を有するヒドラジンまたはヒドラジドとの縮合によって、それぞれ式（２２）および（２３）の化合物がそれぞれ得られる。該変換は一般に、エタノールなどのアルコール溶媒中にて約４−８のｐＨで行われる。
【００６１】
多くのヒドロキシアミンエーテルおよびヒドラジンが、市販されているまたは当技術分野において知られているものと同様の方法論を使用して調製することができる。例えば、ヒドロキシルアミンエーテルは、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２０００、９７５−９７６に記載されている手順と同様または修正された手順を使用して、式Ｒ３ＯＨのアルコールから得ることができる。別法として、ヒドロキシアミンエーテルは、（ａ）銅媒介のクロスカップリング反応条件を介し、式Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸を用いてＮ−ヒドロキシフタルイミドを処理すること、および（ｂ）これらに限定されないがクロロホルム、メタノールまたはこれらの混合物などの溶媒中にてヒドラジン一水和物で生じる中間体を処理することにより調製することができる。ステップ（ａ）は一般に、銅塩、塩基の存在下、これらに限定されないがジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンまたはこれらの混合物などの溶媒中、必要に応じてモレキュラーシーブの存在下で行われる。該反応は一般に、ほぼ室温から約１５０℃の範囲の温度で行われる。銅塩の例として、これらに限定されないが、Ｃｕ（ＣＯ２ＣＨ３）２、ＣｕＣｌおよびＣｕＢｒ・Ｓ（ＣＨ３）２が挙げられる。塩基の例として、これらに限定されないが、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンが挙げられる。
【００６２】
アリールまたはヘテロアリールヒドラジンはよく知られており、多くは市販供給源から利用可能である。別法として、式Ｇ２Ｎ（Ｒｃ’）ＮＨ２の一置換ヒドラジン（式中、Ｇ２はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｃ’は水素である。）は、ジアゾ化、続いて、ヒドラジン一水和物を用いるジアゾニウム塩の処理により、対応するアリールまたはヘテロアリールアミンから調製することができる。式Ｇ２Ｎ（Ｒｃ’）ＮＨ２の１，１−二置換ヒドラジン（式中、Ｇ２はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｃ’はアルキルまたはハロアルキルである。）は、ニトロソ化（例えば、亜硝酸または亜硝酸イソアミル）、続いてニトロソアミンの還元（例えば、亜鉛および酢酸を使用する。）により、式Ｇ２Ｎ（Ｒｃ’）（Ｈ）の２級アミン（式中、Ｒｃ’はアルキルまたはハロアルキルである。）から調製することができる。
【００６３】
式Ｈ２ＮＮ（Ｒｃ’’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３のヒドラジドは、文献上知られているものと類似の方法論を使用して、例えば、式Ｒ３Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物（対応する酸から調製される。）を式Ｈ２ＮＮ（Ｒｃ’’）（Ｈ）の適当なヒドラジンでアシル化することにより調製することができる。式Ｈ２ＮＮ（Ｒｃ’’）（Ｈ）の多くのヒドラジンが市販されている。別法として、式Ｈ２ＮＮ（Ｒｃ’’）（Ｈ）のヒドラジン（式中、Ｒｃ’’はアルキルまたはハロアルキルである。）は、Ｒｃ’’Ｒ１０７（式中、Ｒ１０７はハロゲンまたはスルホン酸エステルである。）とジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンとの反応から、続いて、酸を用いる処理により合成することができる。
【００６４】
【化７】
2011519936.tif 000009
一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌ１は−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−である。）は、トルエンなどの溶媒中にてローソン試薬で式（５）の化合物を処理することにより調製することができる。
【００６５】
スキーム１に記載されている通りの式（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（２０）、（２１）、（２２）、（２３）および（２４）の化合物の窒素保護基の除去によって、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００６６】
Ｒ１基は、窒素保護基の除去後、スキーム１に記載されている方法を使用して、式（４）、（８）、（９）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１９）、（２０）、（２１）、（２２）、（２３）および（２４）のものなどの中間体に導入することもできる。
【００６７】
実施例の項において例示されている通りの合成スキームおよび具体例は例示的なものであり、添付の特許請求の範囲に定義されているように本発明の範囲を限定すると見られるべきではないことを理解されよう。合成方法および具体例の全ての代替物、修正物および同等物は、本請求の範囲内に含まれる。
【００６８】
それぞれ個々のステップのための最適な反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応剤、および使用される反応剤に存在する置換基に依存して変わることがある。別段の指定がない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者により容易に選択することができる。具体的な手順は、実施例の項において示されている。反応物は、従来の方法、例えば溶媒を残渣から除去することにより後処理し、これらに限定されないが結晶化、蒸留、抽出、粉砕およびクロマトグラフィーなど当技術分野において一般に知られている方法論に従ってさらに精製することができる。別途記載のない限り、出発原料および試薬は市販されている、または化学文献に記載されている方法を使用して当業者により市販されている原料から調製することができる。
【００６９】
反応条件、試薬および合成経路の順序の適当な操作、反応条件と適合性がない可能性がある任意の化学官能基の保護、ならびに該方法の反応順序における適当な時点での脱保護を含めた日常的実験法は、本発明の範囲に含まれる。適当な保護基ならびにこうした適当な保護基を使用する異なる置換基の保護および脱保護のための方法は、当業者によく知られており、これらの例は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）に見出すことができ、この全体を参照により本明細書に組み込む。本発明の化合物の合成は、上述されている合成スキームおよび具体例に記載されているものと類似の方法により達成することができる。
【００７０】
出発原料は、市販されていない場合、標準的な有機化学技術、既知の構造的に同様の化合物の合成と類似している技術、または上に記載されているスキームもしくは合成実施例の項に記載されている手順に類似している技術から選択される手順により調製することができる。
【００７１】
本発明の化合物の光学活性形態が必要とされる場合、これは光学活性出発原料（例えば、適当な反応ステップの不斉誘導により調製される。）を使用して本明細書に記載されている手順の１つを実施することにより、または標準的手順（クロマトグラフ分離、再結晶または酵素的分割など）を使用して化合物もしくは中間体の立体異性体の混合物を分割することにより得ることができる。
【００７２】
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、これは、純粋な幾何異性体を出発原料として使用して上記手順の１つを実施することにより、またはクロマトグラフ分離などの標準的手順を使用して化合物もしくは中間体の幾何異性体の混合物を分割することにより得ることができる。
【実施例】
【００７３】
本発明の化合物およびプロセスは、本発明の範囲の例示としてであって限定するものではないと意図される以下の実施例および参考実施例を参照することにより、さらによく理解されよう。
【００７４】
実施例１
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例１Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）アミン（７６．６８ｇ、０．２９ｍｏｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（１９８９）、６７、１３３−１４０の通りに調製した。）のジクロロメタン（１３０ｍＬ）中溶液を、マレイミド（２５．５３．ｇ、０．２６ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．２ｍＬ、０．０２８ｍｏｌ）のジクロロメタン（３５０ｍｌ）中氷冷混合物に、反応温度を０−５℃間にとどめるように４０分かけて添加した。生じた明黄色溶液を徐々に温め、室温で２７時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（８０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残留油を１０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン（３００ｍＬ）とともに１５時間撹拌し、生じた析出物を濾過により単離し、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空下にて５０℃で乾燥させることによって、粗標題化合物が白色固体（５４．２５ｇ）として得られた。これを、メタノール（５００ｍＬ）および５０％Ｈ２ＮＯＨ水溶液（４．２ｍＬ）とともに室温にて２０時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶かし、濾過することによって、一部の不溶性物質を除去した。濾液を真空下で濃縮することによって、純粋な標題化合物がオフホワイト固体として得られた（４９．９ｇ、８３％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．３２−２．４３（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０−３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、７．１３−７．３５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】
実施例１Ｂ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
メカニカルスターラー、温度計、および添加漏斗が付いた三つ口２Ｌフラスコに、ＬｉＡｌＨ４（１６．９ｇ、０．４４５ｍｏｌ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を充填した。実施例１Ａからの生成物（４９．０ｇ、０．２０２ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液として氷中で窒素雰囲気下にて冷却した該スラリーを、２０分かけて滴下により添加することによって、温度を１４℃未満にとどめた。添加が完了した後、反応混合物を４０分間氷冷しながら撹拌し、次いで３時間還流で加熱した。混合物を氷中で再び冷却し、水（１７ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（水溶液）（１７ｍＬ）および水（５１ｍＬ）の慎重な連続添加によりクエンチした。生じたスラリーを濾過し、該ケーキをＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）でよく洗浄した。合わせた濾液を洗浄し、真空下で濃縮することによって、無色油（４３．５ｇ）が得られ、これをジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４６．３ｇ、０．２１２ｍｏｌ）を徐々に添加する間（ガス放出）、溶液を氷冷しながら撹拌し、生じた溶液を周囲温度に温め、１時間撹拌した。アスパラギン酸（５．３ｇ、０．０４ｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、次いで、分液漏斗に移し、１ＮのＮａＯＨ（水溶液）（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することによって、標題化合物が次のステップに十分な純度の無色油として得られた（６４．７３ｇ、１０８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ）、２．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．７８−２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、７．１５−７．３９（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７６】
実施例１Ｃ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１Ｂからの粗生成物（６４．７０ｇ、０．２１２ｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍＬ）中に溶解した。パールマン触媒（Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｃ上に２０％、６．５ｇ）を添加し、混合物を５０℃にて水素下（６０ｐｓｉ）で４時間かき混ぜた。混合物を室温に冷却し、窒素下で濾過することによって触媒を除去し、濾液を真空下で淡色油（４６．５５ｇ）に濃縮した。これを、エーテル（１５０ｍＬ）中に溶解し、シリカゲル（３００ｇ）のカラムに付し、エーテル（１Ｌ）で溶出した。シリカを次いでメタノール（２Ｌ）で溶出し、メタノール画分を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に溶かし、濾過することによって不溶性物質を除去し、真空下で濃縮することによって、標題化合物が後続の操作の使用に十分な純度のオフホワイト固体として得られた（３３．８４ｇ、ステップＢおよびＣのために７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５−２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．０１−３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７−３．５８（ｍ，２Ｈ）。
【００７７】
実施例１Ｄ
メチル４−オキシ−２−ピラジンカルボキシレート
メチル２−ピラジンカルボキシレート（Ｐｙｒａｚｉｎｅ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｓｔｓ、１０．０４ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物に、ｍＣＰＢＡ（３２．３５ｇ、７７％、１４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応物を次いで周囲温度に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈した。析出物を濾別し、追加のＣＨ２Ｃｌ２（３×３５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン（５０ｍＬ）中に懸濁した。標題化合物を濾過により単離し、追加のヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄することによって、淡黄色固体（７．２２ｇ、６４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ３．９１（ｓ，３Ｈ）、８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．０７，１．６９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４−８．６７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７８】
実施例１Ｅ
メチル６−クロロ−２−ピラジンカルボキシレート
実施例１Ｄからの生成物（７．１８ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（５０ｍＬ、６８７ｍｍｏｌ）中に溶解した。反応物を８時間加熱還流し、次いで周囲温度に冷却した。ＳＯＣｌ２を減圧下で除去し、残渣を０℃の水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を１ＭのＫ２ＣＯ３（水溶液）の添加により中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．３５）により精製することによって、標題化合物が濃厚な油として得られ、ゆっくり凝固した（７．１６ｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ３．９４（ｓ，３Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、９．１９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １９０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【００７９】
実施例１Ｆ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（メトキシカルボニル）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１Ｅからの生成物（１．７４ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に溶解した。実施例１Ｃからの生成物（２．２９ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．６１ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応物を次いで周囲温度に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．３６）により精製することによって、標題化合物が濃厚な油として得られ、ゆっくり凝固した（２．７８ｇ、７８％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８０】
実施例１Ｇ
６−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボン酸
実施例１Ｆからの生成物（１．１３ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中に溶解した。１ＭのＮａＯＨ（１６ｍＬ）を添加し、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ（水溶液）でｐＨおよそ３に酸性化した。混合物を次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、標題化合物が非晶質固体として得られた（１．０５ｇ、９７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８１】
実施例１Ｈ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（３，５−ジメチルフェニルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１Ｇからの生成物（１０１．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に溶解した。３，５−ジメチルアニリン（１１０μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５３．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０．４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（９４．３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を周囲温度で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣにより、ウォーターズＮｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）ＨＲ  Ｃｌ８  ６μｍ  ６０Å  Ｐｒｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）カートリッジカラム（４０ｍｍ×１００ｍｍ）上で、１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中１０％から１００％アセトニトリルの勾配を使用し、１２分かけて７０ｍＬ／分の流量で精製することによって、標題化合物が得られた（１０９．０ｍｇ、８３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８２】
実施例１Ｉ
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例１Ｈからの生成物（１０６．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を最少量のＭｅＯＨ中に溶解し、次いで９：１のＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨをゆっくり添加することにより粉砕した。生成物を濾過により単離し、追加のＥｔ２Ｏ（５×１ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン内で終夜乾燥させることによって、標題化合物のＴＦＡ塩が白色粉末として得られた（７４．６ｍｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ２．３２（ｓ，６Ｈ）、３．２９−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．６３−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．７４−３．８４（ｍ，４Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，２Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８３】
実施例２
６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−ヨードフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例２Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（３−ヨードフェニルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１Ｇからの生成物を、実施例１Ｈに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にて３−ヨードアニリン、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔおよびＤＭＡＰと反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８４】
実施例２Ｂ
６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−ヨードフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例２Ａからの生成物を、実施例１Ｉに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させることによって、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ３．２６−３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．６３−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．８７（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．７９（ｍ，１Ｈ）、８．２０−８．２１（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８５】
実施例３
Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例３Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１Ｇからの生成物を、実施例１Ｈに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にて４−クロロアニリン、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔおよびＤＭＡＰと反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８６】
実施例３Ｂ
Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例３Ａからの生成物を、実施例１Ｉに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させることによって、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ３．２６−３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．６３−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．８７（ｍ，４Ｈ）、７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．７４−７．７９（ｍ，２Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８７】
実施例４
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例４Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（３，５−ジフルオロフェニルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１Ｇからの生成物を、実施例１Ｈに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にて３，５−ジフルオルアニリン、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔおよびＤＭＡＰと反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８８】
実施例４Ｂ
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例４Ａからの生成物を、実施例１Ｉに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させることによって、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ３．２６−３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．６３−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．８４（ｍ，４Ｈ）、６．７５（ｔｔ，Ｊ＝９．１１，２．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．４７−７．５４（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８９】
実施例５
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例５Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（３，４−ジクロロベンジルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１Ｇからの生成物を、実施例１Ｈに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にて３，４−ジクロロベンジルアミン、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔおよびＤＭＡＰと反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９０】
実施例５Ｂ
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例５Ａからの生成物を、実施例１Ｉに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させることによって、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ３．２１−３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．５９−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ，４Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｔ，Ｊ＝６．４３）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９１】
実施例６
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例６Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（３−クロロフェニルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１Ｇからの生成物を、実施例１Ｈに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にて３−クロロアニリン、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔおよびＤＭＡＰと反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９２】
実施例６Ｂ
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例６Ａからの生成物を、実施例１Ｉに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させることによって、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ３．２６−３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．６３−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．８７（ｍ，４Ｈ）、７．１６−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．９１−７．９２（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９３】
実施例７
６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−フェネチルピラジン−２−カルボキサミド
実施例７Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（フェネチルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１Ｇからの生成物を、実施例１Ｈに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてフェネチルアミン、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔおよびＤＭＡＰと反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９４】
実施例７Ｂ
６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−フェネチルピラジン−２−カルボキサミド
実施例７Ａからの生成物を、実施例１Ｉに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させることによって、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ２．９２（ｔ，Ｊ＝２．９２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１−３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．６２−３．７５（ｍ，８Ｈ）、７．２０−７．３３（ｍ，５Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
実施例８
６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例８Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（３−イソプロピルフェニルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１Ｇからの生成物を、実施例１Ｈに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にて３−イソプロピルアニリン、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔおよびＤＭＡＰと反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
実施例８Ｂ
６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例８Ａからの生成物（７１．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮した。残渣を、１ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×３５ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ９．１（１０ｍＬ）中に溶解し、フマル酸で処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  １．２８（ｄ，Ｊ＝６．７８，６Ｈ）、２．９３（七重線，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６−３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．６０−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．８７（ｍ，４Ｈ）、６．６６（ｓ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝１．８６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９７】
実施例９
Ｎ−ベンジル−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例９Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（ベンジルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１Ｆからの生成物（２０１．４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＭｇＣｌ２（１１２．７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中に懸濁し、周囲温度で５分間撹拌した。ベンジルアミン（１５０μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣにより、ウォーターズＮｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）ＨＲ  Ｃ１８  Ｐｒｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）カートリッジカラム（４０ｍｍ×１００ｍｍ）上で、１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中１０％から１００％のアセトニトリルの勾配を使用し、１２分かけて７０ｍＬ／分の流量で精製することによって、標題化合物が得られた（１８３．８ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
実施例９Ｂ
Ｎ−ベンジル−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
９Ａからの生成物を、実施例１Ｉに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させることによって、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ３．２１−３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．５８−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．６９−３．７８（ｍ，４Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
実施例１０
６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例１０Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（１−フェニルエチルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１Ｆからの生成物を、実施例９Ａに記載されている通り、ＴＨＦ中にてα−メチルベンジルアミンおよびＭｇＣｌ２と反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
実施例１０Ｂ
６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例１０Ａからの生成物を、実施例１Ｉに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させることによって、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  １．６０（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，６Ｈ）、３．２３−３．３３（ｍ，４Ｈ）、３．６０−３．８２（ｍ，６Ｈ）、５．１９−５．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．４１（ｍ，５Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
実施例１１
Ｎ−ベンジル−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
実施例１１Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（ベンジル（メチル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１Ｆからの生成物を、実施例９Ａに記載されている通り、ＴＨＦ中にてＮ−ベンジルメチルアミンおよびＭｇＣｌ２と反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】
実施例１１Ｂ
Ｎ−ベンジル−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
実施例１１Ａからの生成物を、実施例８Ｂに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させ、処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ３．０１（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，３Ｈ）、３．０７−３．７４（ｍ，１０Ｈ）、４．６７−４．７５（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｓ，２Ｈ）、７．２９−７．３９（ｍ，５Ｈ）、８．０１−８．０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
実施例１２
６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例１２Ａ
６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
実施例１Ｅからの生成物（１．００ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）およびＭｇＣｌ２（１．１１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に懸濁し、周囲温度で５分間撹拌した。２−メチルベンジルアミン（１．８ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、０．２５ＭのＨＣｌ（水溶液）（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物が白色固体として得られた（１．３５ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ２．３３（ｓ，３Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２−７．２６（ｍ，４Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）９．３３（ｔ，Ｊ＝５．７６，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
実施例１２Ｂ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（２−メチルベンジルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１２Ａからの生成物を、実施例１Ｆに記載されている通り、ＤＭＳＯ中にて実施例１Ｃからの生成物および炭酸ナトリウムと反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
実施例１２Ｃ
６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例１２Ｂからの生成物を、実施例１Ｉに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させることによって、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ２．３３（ｓ，３Ｈ）、３．０９−３．１６（ｍ，４Ｈ）、３．４６−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．７５（ｍ，２Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３−７．２１（ｍ，４Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．８６−８．９３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
実施例１３
６−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例１３Ａ
（３ａＳ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（２−メチルベンジルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート
実施例１２Ａからの生成物を、実施例１Ｆに記載されている通り、ＤＭＳＯ中にて（３ａＳ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＷＯ２００１０８１３４７に記載されている通りに調製した。）および炭酸ナトリウムと反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
実施例１３Ｂ
６−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例１３Ａからの生成物を、実施例１Ｉに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させることによって、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  １．８７−１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、３．１８−３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．７１−３．７８（ｍ，２Ｈ）、４．０１−４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．４３−４．５７（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．２１（ｍ，４Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．８６−８．９６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
実施例１４
６−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例１４Ａ
（３ａＲ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（２−メチルベンジルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１２Ａからの生成物を、実施例１Ｆに記載されている通り、ＤＭＳＯ中にて（３ａＲ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（ＷＯ２００１０８１３４７に記載されている通りに調製した。）および炭酸ナトリウムと反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
実施例１４Ｂ
６−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例１４Ａからの生成物を、実施例１Ｉに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させることによって、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  １．９６−２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．１５−３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．３５−３．７２（ｍ，５Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３−７．２０（ｍ，４Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
実施例１５
６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピラジン−２−カルボキサミド
実施例１５Ａ
６−クロロピラジン−２−カルボン酸
実施例１Ｅからの生成物（１．７８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解した。１ＭのＮａＯＨ（２５ｍＬ）を添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ（水溶液）でｐＨおよそ３に酸性化した。混合物を次いで水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、標題化合物が白色固体として得られた（１．５４ｇ、９４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １７６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１１１】
実施例１５Ｂ
６−クロロピラジン−２−カルボニルクロリド
実施例１５Ａからの生成物（１．４７ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に懸濁した。塩化オキサリル（１．４０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３５μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、高真空ライン上に取り付けることによって、粗生成物（１．６２ｇ、９９％）がダーク油として得られ、これを追加に精製することなく使用した。
【０１１２】
実施例１５Ｃ
６−クロロ−Ｎ−ｍ−トリルピラジン−２−カルボキサミド
実施例１５Ｂからの生成物（９５０ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（１．１０ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）およびｍ−トルイジン（０．７０ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を０．１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２．５％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．３９）により精製することによって、標題化合物が白色固体として得られた（１．１１ｇ、８３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
実施例１５Ｄ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（ｍ−トリルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１５Ｃからの生成物を、実施例１Ｆに記載されている通り、ＤＭＳＯ中にて実施例１Ｃからの生成物および炭酸ナトリウムと反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
実施例１５Ｅ
６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピラジン−２−カルボキサミド
実施例１５Ｄからの生成物を、実施例１Ｉに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させることによって、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ２．３７（ｓ，３Ｈ）、３．２７−３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．６２−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．７９−３．８７（ｍ，４Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、９．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
実施例１６
６−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピラジン−２−カルボキサミド
実施例１６Ａ
（３ａＳ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（ｍ−トリルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート
実施例１５Ｃからの生成物を、実施例１Ｆに記載されている通り、ＤＭＳＯ中にて（３ａＳ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＷＯ２００１０８１３４７に記載されている通りに調製した。）および炭酸ナトリウムと反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
実施例１６Ｂ
６−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピラジン−２−カルボキサミド
実施例１６Ａからの生成物を、実施例１Ｉに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させることによって、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ２．０９−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．４７（ｍ，４Ｈ）、３．３９−３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．７１−３．９１（ｍ，３Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２２，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６−４．５１（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．５３−７．５５（ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、９．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
実施例１７
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ
６−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例１５Ｂからの生成物を、実施例１５Ｃに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にて３，５−ジメトキシアニリンおよびＴＥＡと反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
実施例１７Ｂ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（３，５−ジメトキシフェニルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１７Ａからの生成物を、実施例１Ｆに記載されている通り、ＤＭＳＯ中にて実施例１Ｃからの生成物および炭酸ナトリウムと反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
実施例１７Ｃ
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ｂからの生成物を、実施例１Ｉに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させることによって、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ３．２６−３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．６２−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．８７（ｍ，１０Ｈ）、６．３３（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
実施例１８
６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−イソプロポキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例１８Ａ
６−クロロ−Ｎ−（３−イソプロポキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例１５Ｂからの生成物を、実施例１５Ｃに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にて３−イソプロポキシアニリンおよびＴＥＡと反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
実施例１８Ｂ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（３−イソプロポキシフェニルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１８Ａからの生成物を、実施例１Ｆに記載されている通り、ＤＭＳＯ中にて実施例１Ｃからの生成物および炭酸ナトリウムと反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
実施例１８Ｃ
６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−イソプロポキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例１８Ｂからの生成物を、実施例８Ｂに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させ、処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）、３．２６−３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．６３−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．８５（ｍ，４Ｈ）、４．６２（七重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，２Ｈ）、６．７１−６．７５（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
実施例１９
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（６−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）ピラジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例１９Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−クロロピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
２，６−ジクロロピラジン（１．０２ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７ｍＬ）中に溶解した。実施例１Ｃからの生成物（１．６１ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応物を周囲温度で２３時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．３８）により精製することによって、標題化合物が白色固体として得られた（１．９９ｇ、８９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
実施例１９Ｂ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の３，５−ジフルオロベンジルアルコール（２００μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、室温で１時間撹拌した。実施例１９Ａからの生成物（１０１．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜（１７時間）撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、分取用ＨＰＬＣにより、ウォーターズＮｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）ＨＲ  Ｃ１８  ６μｍ  ６０Å  Ｐｒｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）カートリッジカラム（４０ｍｍ×１００ｍｍ）上で、１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中の１０％から１００％アセトニトリルの勾配を使用し、１２分かけて７０ｍＬ／分の流量で精製することによって、所望の化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
実施例１９Ｃ
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（６−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）ピラジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例１９Ｂからの生成物を、実施例８Ｂに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させ、処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ３．１８−３．３３（ｍ，４Ｈ）、３．５５−３．６７（ｍ，６Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、６．６７（ｓ，２Ｈ）、６．８７（ｔｔ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１−７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
実施例２０
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（６−（４−フルオロフェネトキシ）ピラジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例２０Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（４−フルオロフェネトキシ）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４−フルオロフェネチルアルコール（１２５μＬ、１．００ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６７．５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、実施例１９Ｂに記載されている通り、実施例１９Ａからの生成物（９６．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
実施例２０Ｂ
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（６−（４−フルオロフェネトキシ）ピラジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例２０Ａからの生成物を、実施例１Ｉに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させることによって、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ３．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０−３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．５６−３．７０（ｍ，６Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
実施例２１
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）ピラジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例２１Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のα−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（２００μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０７．５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、実施例１９Ｂに記載されている通り、実施例１９Ａからの生成物と反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
実施例２１Ｂ
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）ピラジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例２１Ａからの生成物を、実施例１Ｉに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させることによって、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ３．１２−３．２５（ｍ，４Ｈ）、３．４３−３．６８（ｍ，６Ｈ）、６．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
実施例２２
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（６−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例２２Ａ
２−（ベンジルオキシ）−６−クロロピラジン
無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のベンジルアルコール（５００μＬ、７．８３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２２．４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、実施例１９Ｂに記載されている通り、２，６−ジクロロピラジン（１４９．７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
実施例２２Ｂ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例２２Ａからの生成物（８０．２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、実施例１９Ａに記載されている通り、ＤＭＳＯ中にて実施例１Ｃからの生成物（１２９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ）と反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
実施例２２Ｃ
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（６−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例２２Ｂからの生成物を、実施例８Ｂに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させ、処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ３．１９−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．５７−３．６９（ｍ，６Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、６．６７（ｓ，２Ｈ）、７．２６−７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
実施例２３
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（６−（４−フルオロベンジルオキシ）ピラジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例２３Ａ
２−クロロ−６−（４−フルオロベンジルオキシ）ピラジン
無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４−フルオロベンジルアルコール（２００μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２２．１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、実施例１９Ｂに記載されている通り、２，６−ジクロロピラジン（１５６．８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
実施例２３Ｂ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（４−フルオロベンジルオキシ）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例２３Ａからの生成物（１２７．９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、実施例１９Ａに記載されている通り、ＤＭＳＯ中にて実施例１Ｃからの生成物（１４７．５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ）と反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
実施例２３Ｃ
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（６−（４−フルオロベンジルオキシ）ピラジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例２３Ｂからの生成物を、実施例８Ｂに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させ、処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ３．２０−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．５７−３．６９（ｍ，６Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、６．６７（ｓ，２Ｈ）、７．０５−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析（Ｃ１２Ｈ１９ＦＮ４Ｏ・１．０５  Ｃ４Ｈ４Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１３６】
実施例２４
Ｎ−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−イル）−３−メチルベンズアミド
実施例２４Ａ
Ｎ−（６−クロロピラジン−２−イル）−３−メチルベンズアミド
２−アミノ−６−クロロピラジン（４９６．０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）中に溶解した。３−メチルベンゾイルクロリド（７６０μＬ、５．７７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を１００℃に１６時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。残渣を１ＭのＫ２ＣＯ３（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）の間で分配した。有機抽出物を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．３９）により精製することによって、標題化合物が白色固体として得られた（９１９．０ｍｇ、９７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
実施例２４Ｂ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（３−メチルベンズアミド）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例２４Ａからの生成物（１３０．５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、混合物を１１０℃に終夜加熱することを除いて実施例１９Ａに記載されている通り、ＤＭＳＯ中にて実施例１Ｃからの生成物（１４９．６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１０μＬ）と反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
実施例２４Ｃ
Ｎ−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−イル）−３−メチルベンズアミド
実施例２４Ｂからの生成物（１７５．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｉに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させることによって、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ２．４４（ｓ，３Ｈ）、３．２２−３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．５９−３．６９（ｍ，６Ｈ）、７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．７２−７．７７（ｍ，３Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
実施例２５
Ｎ−ベンジル−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−アミン
実施例２５Ａ
Ｎ−ベンジル−５−ブロモピリジン−３−アミン
３，５−ジブロモピリジン（２０．０ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（９．２３ｍＬ、８４．４ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．５５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２．１０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２．２ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応物を８０℃に１６時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、エーテル（４００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製することによって、標題化合物が淡黄色固体として得られた（１４．７５ｇ、６６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
実施例２５Ｂ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例２５Ａからの生成物（２０１．７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をトルレン（７．７ｍＬ）中に溶解した。反応混合物に、実施例１Ｃからの生成物（２０４．６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６０．７ｍｇ、０．０９７ｍｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０５．３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃に終夜（１８時間）加熱し、次いで周囲温度に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣにより、ウォーターズＮｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）ＨＲ  Ｃ１８  ６μｍ  ６０Å  Ｐｒｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）カートリッジカラム（４０ｍｍ×１００ｍｍ）上で、１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中１０％から１００％アセトニトリルの勾配を使用し、１２分かけて７０ｍＬ／分の流量で精製することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
実施例２５Ｃ
Ｎ−ベンジル−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−アミン
実施例２５Ｂからの生成物（８６．６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｉに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させることによって、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ３．２１−３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．３８−３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．５７−３．６３（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、６．６６（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．４０（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
実施例２６
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−スチリルピリジン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例２６Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−ブロモピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１Ｃからの生成物（１．０１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）および３，５−ジブロモピリジン（１．２２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８６．８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１７５．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６６５．４ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応物を８０℃に２２時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．３３）により精製することによって、標題化合物が白色固体として得られた（１．１７ｇ、６７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
実施例２６Ｂ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−スチリルピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例２６Ａからの生成物（７６２．８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびスチレン（４６０μＬ、４．００ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６ｍＬ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４３．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トリル）３（２５６．７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応物を終夜（２０時間）還流し、次いで周囲温度に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中４０％アセトン、Ｒｆ＝０．３０）により精製することによって、標題化合物が白色固体として得られた（７７３．２ｍｇ、９５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
実施例２６Ｃ
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−スチリルピリジン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例２６Ｂからの生成物を、実施例８Ｂに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させ、処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ３．２０−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．３９−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．６４（ｍ，４Ｈ）、６．６６（ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．５７−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
実施例２７
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−（４−フルオロスチリル）ピリジン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例２７Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（４−フルオロスチリル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
アセトニトリル（３ｍＬ）中の実施例２６Ａからの生成物（３６９．１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および４−フルオロスチレン（２４０μＬ、２．００ｍｍｏｌ）ならびにトリエチルアミン（２．５ｍＬ）を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トリル）３（１２１．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用して実施例２６Ｂに記載されている通りに反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
実施例２７Ｂ
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−（４−フルオロスチリル）ピリジン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例２７Ａからの生成物を、実施例８Ｂに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させ、処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ３．１５−３．２７（ｍ，４Ｈ）、３．３９−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．５９（ｍ，４Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、７．０６−７．１３（ｍ，３Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
実施例２８
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（６−スチリルピラジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例２８Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−スチリルピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例１９Ａからの生成物（４７３．１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびスチレン（３５０μＬ、３．０４ｍｍｏｌ）ならびにトリエチルアミン（５ｍＬ）を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３６．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トリル）３（１９３．９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を使用して実施例２６Ｂに記載されている通りに反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
実施例２８Ｂ
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（６−スチリルピラジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例２８Ａからの生成物を、実施例８Ｂに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させ、処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ３．２４−３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．５９−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．７３−３．７５（ｍ，４Ｈ）、６．６８（ｓ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．５８−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
実施例２９
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−フェネチルピリジン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例２９Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−フェネチルピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
２６Ｂからの生成物（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、２０ｍｇ）を反応混合物に添加し、水素ガスの雰囲気をバルーンを介して導入した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、分取用ＨＰＬＣにより、ウォーターズＮｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）ＨＲ  Ｃ１８  ６μｍ  ６０Å  Ｐｒｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）カートリッジカラム（４０ｍｍ×１００ｍｍ）上で、１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中の１０％から１００％アセトニトリルの勾配を使用し、１２分かけて７０ｍＬ／分の流量で精製することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
実施例２９Ｂ
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−フェネチルピリジン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例２９Ａからの生成物を、実施例８Ｂに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させ、処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ２．８９−２．９３（ｍ，４Ｈ）、３．１０−３．２５（ｍ，４Ｈ）、３．３８−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．５６（ｍ，４Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．８９−６．９０（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３・０．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１５１】
実施例３０
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−（４−フルオロフェネチル）ピリジン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例３０Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（４−フルオロフェネチル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例２７Ａからの生成物（１６９．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、実施例２９Ａに記載されている通り、ＭｅＯＨ中にてＰｄ／Ｃおよび水素と反応させることによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
実施例３０Ｂ
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−（４−フルオロフェネチル）ピリジン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例３０Ａからの生成物を、実施例８Ｂに記載されている通り、ＣＨ２Ｃｌ２中にてＴＦＡと反応させ、処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ２．８９−２．９３（ｍ，４Ｈ）、３．１３−３．２２（ｍ，４Ｈ）、３．２８−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．５７（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）、６．９０−７．００（ｍ，３Ｈ）、７．１１−７．１７（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
実施例３１
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルベンジル）ニコチンアミド
実施例３１Ａ
５−ブロモ−Ｎ−（２−メチルベンジル）ニコチンアミド
実施例１Ｈに記載されている通りの手順を使用し、５−ブロモニコチン酸および２−メチルベンジルアミンから調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３０５，３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
実施例３１Ｂ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（２−メチルベンジルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１Ｃからの生成物（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、実施例３１Ａからの生成物（１５５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１０．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５４．２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）と合わせた。懸濁液を脱気し、窒素でパージした。混合物を９５℃で窒素下にて４時間加熱した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（水溶液）（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃで溶出する。）によりシリカ上で精製することによって、標題化合物が得られた（１５０ｍｇ、９１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
実施例３１Ｃ
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルベンジル）ニコチンアミド
実施例３１Ｂからの生成物（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を１．０ＭのＮａ２ＣＯ３（水溶液）（１００ｍＬ）で溶かし、ＣＨＣｌ３−イソプロパノール（４：１、２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーカラム上で精製し、ＮＨ４ＯＨ−ＣＨ３ＣＮ（１０：９０から２０：８０）で溶出した。生成物の画分を合わせ、濃縮乾固させた。残渣を最少量のメタノール中に溶解した。フマル酸（８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のエーテル−メタノール（１０：１、８．０ｍＬ）中溶液をゆっくり添加した。１時間撹拌した後、析出物を濾過により回収し、エーテルで濯ぎ、乾燥させることによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた（１２９ｍｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．３７（ｓ，３Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ，３Ｈ）、３．３８−３．７３（ｍ，７Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｓ，２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、７．１１−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．５７（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ・１．３Ｃ４Ｈ４Ｏ４．０．５Ｈ２Ｏ）
【０１５６】
実施例３２
５−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルベンジル）ニコチンアミド
実施例３２Ａ
（３ａＳ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（２−メチルベンジルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例３１Ｂに記載されている通りの手順を使用し、（３ａＳ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（ＷＯ２００１０８１３４７に記載されている通りに調製した。）および実施例３１Ａからの生成物から調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
実施例３２Ｂ
５−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルベンジル）ニコチンアミド
実施例３２Ａからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．９５−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、３．２７−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．６８−３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、７．１１−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．２４−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
実施例３３
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ニコチンアミド
実施例３３Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（エトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１Ｃからの生成物（２．００ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、エチル５−ブロモニコチネート（２．８０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２５９ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４９１ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．９１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（５０ｍＬ）中懸濁液を、９０℃で７２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ガラスフリットを介して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出する。）により精製することによって、標題化合物が得られた（３．２ｇ、９４％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
実施例３３Ｂ
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチン酸
実施例３３Ａからの生成物（３．２０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の溶媒混合物中に溶解した。水酸化ナトリウム（２．０Ｍ、１３ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の間で分配した。水層をｐＨ４に酸性化し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）の間で再分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮することによって、標題化合物が得られた（３．０ｇ、１０２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ）、３．０６−３．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．２７−３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４−３．７１（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
実施例３３Ｃ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（２−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例３３Ｂからの生成物（５２．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチルベンジルアミン（３３．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３４．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のピリジン（７．０ｍＬ）中懸濁液を、３３℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、ガラスマイクロファイバーフリットを介して濾過し、メタノールで濯いだ。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．２）により精製することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
実施例３３Ｄ
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ニコチンアミド
実施例３３Ｃからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．３７（ｓ，３Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ，３Ｈ）、３．３８−３．７３（ｍ，７Ｈ）、４．５９（ｓ，２  ）、６．７０（ｓ，２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、７．１１−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．５７（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
実施例３４
Ｎ−（２−フルオロフェネチル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例３４Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（２−フルオロフェネチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例３３Ｂからの生成物および２−（２−フルオロフェニル）エタンアミンを、実施例３３Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
実施例３４Ｂ
Ｎ−（２−フルオロフェネチル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例３４Ａからの生成物を、実施例１Ｉに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４−３．２４（ｍ，４Ｈ）、３．３３−３．４８（ｍ，９Ｈ）、７．０８−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．４５（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ；ＴＦＡ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
実施例３５
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例３５Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（３，５−ジメトキシフェニルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例３３Ｂからの生成物および３，５−ジメトキシアニリンを、実施例３３Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
実施例３５Ｂ
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例３５Ａからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．２０−３．２９（ｍ，４Ｈ）、３．４２−３．６８（ｍ，６Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ）、６．３２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ３・１．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１６６】
実施例３６
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ニコチンアミド
実施例３６Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（２−メトキシベンジルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例３３Ｂからの生成物および２−メトキシベンジルアミンを、実施例３３Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
実施例３６Ｂ
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ニコチンアミド
実施例３６Ａからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．１３−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．４０−３．６６（ｍ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、６．９０（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
実施例３７
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ニコチンアミド
実施例３７Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（（Ｒ）−１−フェニルエチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例３３Ｂからの生成物および（Ｒ）−１−フェニルエタンアミンを、実施例３３Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
実施例３７Ｂ
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ニコチンアミド
実施例３７Ａからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．１７−３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．３９−３．６６（ｍ，６Ｈ）、５．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、７．２０−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ＝＋１１．７°（２５℃．，ｃ＝０．１０５）；元素分析（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ・１．１Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．２Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１７０】
実施例３８
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ニコチンアミド
実施例３８Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（（Ｓ）−１−フェニルエチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例３３Ｂからの生成物および（Ｓ）−１−フェニルエタンアミンを、実施例３３Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
実施例３８Ｂ
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ニコチンアミド
実施例３８Ａからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．１６−３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．３９−３．６５（ｍ，６Ｈ）、５．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、７．２０−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ＝−１１．２°（２５℃，ｃ＝０．１０）；元素分析（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ・１．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．１Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１７２】
実施例３９
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ｍ−トリルニコチンアミド
実施例３９Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（ｍ−トリルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例３３Ｂからの生成物およびｍ−トルイジンを、実施例３３Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
実施例３９Ｂ
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ｍ−トリルニコチンアミド
実施例３９Ａからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．２１−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．４３−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．６８（ｍ，４Ｈ）、６．６９（ｓ，２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、６．９５−７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ  ０．９５Ｃ４Ｈ４Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１７４】
実施例４０
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例４０Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（３，５−ジメチルフェニルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例３３Ｂからの生成物および３，５−ジメチルアニリンを、実施例３３Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
実施例４０Ｂ
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例４０Ａからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．３１（ｓ，６Ｈ）、３．２２−３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．４４−３．６９（ｍ，６Ｈ）、６．６９（ｓ，２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ・１．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１７６】
実施例４１
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ニコチンアミド
実施例４１Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（２−（チオフェン−２−イル）エチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例３３Ｂからの生成物およびチオフェン−２−エチルアミンを、実施例３３Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
実施例４１Ｂ
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ニコチンアミド
実施例４１Ａからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．４０−３．６７（ｍ，８Ｈ）、６．６９（ｓ，２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、６．８７−６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．９１−６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４ＯＳ・１．５５Ｃ４Ｈ４Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１７８】
実施例４２
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例４２Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（３，５−ジフルオロフェニルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例３３Ｂからの生成物および３，５−ジフルオロアニリンを、実施例３３Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
実施例４２Ｂ
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例４２Ａからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．２３−３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．４４−３．６８（ｍ，６Ｈ）、６．６８（ｓ，２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、６．７５（ｔｔ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
実施例４３
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例４３Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例３３Ｂからの生成物および１−アミノインダンを、実施例３３Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例４３Ｂ
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例４３Ａからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．９３−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．０１−３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．４１−３．６６（ｍ，６Ｈ）、５．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、７．１５−７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
実施例４４
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−イソプロポキシフェニル）ニコチンアミド
実施例４４Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（３−イソプロポキシフェニルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例３３Ｂからの生成物および３−イソプロポキシアニリンを、実施例３３Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例４４Ｂ
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−イソプロポキシフェニル）ニコチンアミド
実施例４４Ａからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）、３．１９−３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．４２−３．６９（ｍ，６Ｈ）、４．６０（七重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、６．７２（ｔｄ，Ｊ＝４．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ２・１．１Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．１  Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１８４】
実施例４５
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−ヨードフェニル）ニコチンアミド
実施例４５Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（３−ヨードフェニルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例３３Ｂからの生成物および３−ヨードアニリンを、実施例３３Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
実施例４５Ｂ
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−ヨードフェニル）ニコチンアミド
実施例４５Ａからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．２３−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．４２−３．６８（ｍ，６Ｈ）、６．６９（ｓ，２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、７．１３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５−８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
実施例４６
Ｎ−ベンジル−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
実施例４６Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（ベンジル（メチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例３３Ｂからの生成物およびＮ−メチルベンジルアミンを、実施例３３Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
実施例４６Ｂ
Ｎ−ベンジル−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
実施例４６Ａからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．９２，３．０７（ｓ，ｓ，３Ｈ；回転異性体）、３．２０−３．３３（ｍ，４Ｈ）、３．３６−３．６７（ｍ，６Ｈ）、４．５５，４．７６（ｓ，ｓ，２Ｈ；回転異性体）、６．７０（ｓ，３Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、７．０７−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、８．０４−８．１４（ｍ，Ｊ＝１０．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
実施例４７
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例４７Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例３３Ｂからの生成物および６−アミノベンゾチアゾールを、実施例３３Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例４７Ｂ
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例４７Ａからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がヘミフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．２０−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．４２−３．６６（ｍ，６Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
実施例４８
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例４８Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例３３Ｂからの生成物および３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリンを、実施例３３Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
実施例４８Ｂ
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例４８Ａからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．２３−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．４５−３．６７（ｍ，６Ｈ）、６．７５（ｓ，２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．７４（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
実施例４９
Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例４９Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例３３Ｂからの生成物および４−クロロアニリンを、実施例３３Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例４９Ｂ
Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例４９Ａからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．２２−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．４３−３．６８（ｍ，６Ｈ）、６．７０（ｓ，３Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７−７．８０（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例５０
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド
実施例５０Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（４−フェノキシフェニルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例３３Ｂからの生成物および４−フェノキシアニリンを、実施例３３Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
実施例５０Ｂ
５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド
実施例５０Ａからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物が遊離塩基として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３−３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．３６−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．５６（ｍ，２Ｈ）、６．９５−７．０４（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３−７．７２（ｍ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１９６】
実施例５１
Ｎ−（３，４−ジクロロフェネチル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例５１Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（３，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例３３Ｂからの生成物および３，４−ジクロロフェネチルアミンを、実施例３３Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例５１Ｂ
Ｎ−（３，４−ジクロロフェネチル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例５１Ｂからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．４０−３．６７（ｍ，８Ｈ）、６．６９（ｓ，２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
実施例５２
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例５２Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例３３Ｂからの生成物および３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンを、実施例３３Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例５２Ｂ
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例５２Ａからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．２０−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．４１−３．６７（ｍ，６Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、６．６８（ｓ，３Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、７．３３−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析（Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ・１．５５Ｃ４Ｈ４Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２００】
実施例５３
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例５３Ａ
５−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）ニコチンアミド
塩化オキサリル（１．２ｍＬ）およびＤＭＦ（２５μＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に懸濁した５−ブロモニコチン酸（１．０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）に添加した。生じた混合物を室温で１２分間撹拌した。これを次いで濃縮乾固させ、トルエンと共沸混合した。残留物を次いでトルエン（３０ｍＬ）中に溶解した。３，５−ジフルオロアニリン（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を５％酢酸（水溶液）（３００ｍＬ）中に溶かし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、１．０ＭのＮａ２ＣＯ３（水溶液）（２×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固させることによって、標題化合物が得られた（１．４ｇ、９３％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３１３，３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例５３Ｂ
（３ａＲ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（３，５−ジフルオロフェニルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
（３ａＲ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、ＷＯ２００１０８１３４７に記載されている通りに調製した。）、実施例５３Ａからの生成物（９７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１３．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（４ｍＬ）中懸濁液を、９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、ガラスフリットを介して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４）により精製することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例５３Ｃ
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例５３Ｂからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．９５−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．４６（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｄｔ，Ｊ＝９．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５−４．５４（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、６．７３（ｔｔ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ・１Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．６５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２０３】
実施例５４
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例５４Ａ
（３ａＳ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（３，５−ジフルオロフェニルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例５３Ａからの生成物および（３ａＳ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（ＷＯ２００１０８１３４７に記載されている通りに調製した。）を、実施例５３Ｂに記載されている通りに処理することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例５４Ｂ
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例５４Ａからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．９７−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．４３（ｍ，１Ｈ）、３．２７−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．７２−３．８３（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．５５（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｔｔ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、７．３８−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例５５
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例５５Ａ
（３ａＳ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（３，５−ジフルオロフェニルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート
実施例５３Ａからの生成物および（３ａＳ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＷＯ２００１０８１３４７に記載されている通りに調製した。）を、実施例５３Ｂに記載されている通りに処理することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例５５Ｂ
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例５５Ａからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．００−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，１３．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，６．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、６．７３（ｔｔ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ・１．０５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．４  Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２０７】
実施例５６
（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例５６Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例３３Ｂからの生成物および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、実施例３３Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
実施例５６Ｂ
（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例５６Ａからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．８６−３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．２９（ｍ，４Ｈ）、３．３９−３．７２（ｍ，８Ｈ）、３．９１−４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、７．０４−７．２５（ｍ，５Ｈ）、８．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ・１．４Ｃ４Ｈ４Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２０９】
実施例５７
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ピリジン−３−イルメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド
実施例４２Ｂからの生成物（４０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびニコチンアルデヒド（６４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。これを次いで減圧下で濃縮し、生じた物質を分取用ＨＰＬＣ［ウォーターズ（登録商標）ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍの重炭酸アンモニウム水溶液）中アセトニトリルの５−９５％勾配］により精製することによって、生成物をその遊離塩基として得た。これをエーテル／メタノール（１０：１）中に溶解し、フマル酸で処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．０２−３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．３６−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．６１（ｍ，４Ｈ）、４．２５−４．２７（ｍ，２Ｈ）、６．６９−６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、７．３９−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例５８
（３ａＳ，６ａＳ）−１−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例５８Ａ
（３ａＳ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジンおよび（３ａＳ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（ＷＯ２００１０８１３４７に記載されている通りに調製した。）を、実施例５３Ｂに記載されている通りに処理することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
実施例５８Ｂ
（３ａＳ，６ａＳ）−１−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例５８Ａからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．９１−２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．３８（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．４０−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３−４．４３（ｍ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、６．６５（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、７．２８−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
実施例５９
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例５９Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジンおよび実施例１Ｃからの生成物を、実施例５３Ｂに記載されている通りに処理することによって、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例５９Ｂ
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例５９Ａからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．１７−３．３９（ｍ，６Ｈ）、３．４３−３．６６（ｍ，４Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．６８（ｓ，２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、６．７６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例６０
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例５９Ｂからの生成物を、実施例５７に記載されている通り、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムおよびホルムアルデヒド（３７％水溶液）と反応させることによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．８９（ｓ，３Ｈ）、３．２１−３．３５（ｍ，６Ｈ）、３．４８−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．６６（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，３Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、６．８０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．４６（ｍ，５Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ・１．７Ｃ４Ｈ４Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２１５】
実施例６１
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−２−イルメチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例５９Ｂからの生成物を、実施例５７に記載されている通り、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムおよび２−ピリジンカルボキサルデヒドと反応させることによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．０７−３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．３５（ｍ，６Ｈ）、３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．６７（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，３Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、６．７９（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．５０（ｍ，７Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
実施例６２
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例５９Ｂからの生成物を、実施例５７に記載されている通り、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムおよびニコチンアルデヒドと反応させることによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８−３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．３７−３．４４（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，３Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、６．７８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．５２（ｍ，６Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
実施例６３
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボチオアミド
実施例６３Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（３，５−ジフルオロフェニルカルバモチオイル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例４２Ａからの生成物（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（２７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）と合わせ、１１０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．３５）により精製することによって、標題化合物が得られた（６０ｍｇ、９７％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
実施例６３Ｂ
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボチオアミド
実施例６３Ａからの生成物を、実施例３１Ｃに記載されている通りに処理することによって、標題化合物がフマル酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．２２−３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．６８（ｍ，４Ｈ）、６．７２−６．７８（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｔｔ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．７３（ｍ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
実施例６４
（３ａＲ，６ａＳ）−５−（５−（４−クロロフェノキシイミノ）メチル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例６４Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−ブロモピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１Ｃからの生成物（５４１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）および３，５−ジブロモピリジン（７２４ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬフラスコ内でトルエン（１４ｍＬ）と合わせた。ｔ−ブトキシナトリウム（３６７ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を個体として添加しながら、溶液を室温で撹拌した。試験管内に、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル）（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）と合わせ、混合物を７０℃で５分間加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物を、トルエン（２ｍＬ）とともに１００ｍＬフラスコに濯ぎ入れ、反応フラスコを脱気し、窒素でパージした（３サイクル）。混合物を８０℃で２０時間加熱し、次いで室温に冷却し、シリカゲル（４５ｇ）のカラム上に充填し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出することによって、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた（０．５１ｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ）、３．００−３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．２６−３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．７１（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０２２０】
実施例６４Ｂ
Ｏ−（４−クロロフェニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（６６４ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（６３５ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）および粉末４Åモレキュラーシーブ（１．０２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物を、大気に開放して撹拌した。ピリジン（０．３７ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（８１２ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１８時間続けた。シリカゲル（１０ｇ）を添加し、混合物を濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムの最上部に添加し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出することによって、２−４−クロロフェノキシ）フタルイミドを白色固体として得た（８２０ｍｇ）。これをクロロホルム（３７ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）中に溶解し、ヒドラジン水和物（０．５６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２４時間撹拌した。シリカゲル（１０ｇ）を添加し、スラリーを濃縮乾固させた。固体をシリカゲルクロマトグラフィーカラムの最上部に添加し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出することによって、Ｏ−（４−クロロフェニル）ヒドロキシルアミンを黄色油として得た（４１６ｍｇ）。これをエタノール（５ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１ｍＬ）で処理し、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を徐々に添加することによって、生成物を析出させた。混合物を濾過し、真空下で乾燥させることによって、標題の塩がオフホワイトの結晶質固体として得られた（４４２ｍｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．１５−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ，２Ｈ）。
【０２２１】
実施例６４Ｃ
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（４−クロロフェノキシイミノ）メチル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例６４Ａからの生成物（１１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を、−７０℃に窒素下で冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．１８Ｍ、０．６１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴下により５分かけて添加し、生じた琥珀色の溶液を２０分間で−７０℃で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を添加し、混合物を室温に温めた。実施例６４Ｂからの生成物（４２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ４：１で溶出する。）により精製することによって、標題化合物が無色のガムとして得られた（３２ｍｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｓ，９Ｈ）、３．０１−３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．０３−３．１７（ｍ，４Ｈ）、３．２５−３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．７６（ｍ，４Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．９５−８．０１（ｍ，２Ｈ）、８．１３−８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例６４Ｄ
（３ａＲ，６ａＳ）−５−（５−（４−クロロフェノキシイミノ）メチル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１ｍＬ）の溶液を、実施例６４Ｃからの生成物（３２ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に添加し、室温で４０時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（５：１）から結晶化することによって、標題化合物の塩酸塩がオフホワイトの固体として得られた（１６ｍｇ、１２％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．１０−３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．６０−３．７８（ｍ，４Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．８３−７．９６（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例６５
（３ａＲ，６ａＳ）−５−（５−（４−ベンジルオキシイミノ）メチル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例６４Ｃおよび６４Ｄの手順に従うが、Ｏ−（４−クロロフェニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例６４Ａからの生成物から１５％の収率で調製した。標題化合物の塩酸塩が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．２５−３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．７０（ｍ，４Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、７．２９−７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．８１−７．８５（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
実施例６６
１−（５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）エタノンＯ−４−クロロフェニルオキシム
実施例６６Ａ
（（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（１−エトキシビニル）ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例６４Ａからの生成物（１０７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリブチル−（１−エトキシビニル）スタンナン（１５７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ三角フラスコ内でトルエン（４ｍＬ）と合わせた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９．７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下にて９０℃で２２時間加熱した。黒色の混合物を室温に冷却し、シリカゲルのカラムに付し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出することによって、標題化合物が琥珀色ガムとして得られた（トリフェニルホスフィンオキシドが混入。４７ｍｇ、４７％純粋、２１％の収率）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
実施例６６Ｂ
１−（５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）エタノンＯ−４−クロロフェニルオキシム
実施例６６Ａからの生成物（４７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中に溶解した。Ｏ−（４−クロロフェニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度で２１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加しながら周囲温度で撹拌した。１０分後、溶液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９０：１０：１）で溶出する。）により精製することによって、標題化合物の遊離塩基が得られた（１５ｍｇ）。これをエーテル−ＭｅＯＨ（９：１、３ｍＬ）中に溶解し、フマル酸（５．７ｍｇ）の同溶媒（１ｍＬ）中溶液を、撹拌しながら添加した。析出物が３０秒後に形成し始め、混合物を２時間撹拌することによって、結晶化を完了させた。固体を濾過し、エーテル−ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄し、真空下にて５０℃で乾燥させることによって、標題の塩をヘミフマル酸塩として得た（１２．５ｍｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．４７（ｓ，３Ｈ）、３．０４−３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．４３−３．５６（ｍ，４Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．５２（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ４ＯＣｌ・０．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．７Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２２６】
化合物およびこれらの医薬組成物
本発明の化合物は、上記した通りの一般式（Ｉ）を有することができる。
【０２２７】
式（Ｉ）の化合物の可変基の特定の具体例は以下の通りである。こうした具体例は、適切な場合、以上もしくは以下で定義されている他の具体例、定義、請求項または実施形態のいずれにも使用することができる。
【０２２８】
式（Ｉ）の化合物のための要旨において一般的に記載されている場合、ｍおよびｑはそれぞれ独立して１または２であり、ｎおよびｐはそれぞれ独立して０、１または２である。特定の実施形態において、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、１である。したがって、本発明の化合物の例として、これらに限定されないが、式（Ｉａ）
【０２２９】
【化８】
2011519936.tif 000010
（式中、Ｘ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、要旨に記載されている通りである。）
を有するものが挙げられる。
【０２３０】
他の実施形態において、ｍおよびｎは１であり、ｑは２であり、ｐは０である。したがって、本発明の化合物の例として、これらに限定されないが、式（Ｉｂ）
【０２３１】
【化９】
2011519936.tif 000011
（式中、Ｘ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、要旨に記載されている通りである。）
を有するものが挙げられる。
【０２３２】
さらに他の実施形態において、ｐおよびｑは１であり、ｍは２であり、ｎは０である。したがって、本発明の化合物の例として、これらに限定されないが、式（Ｉｃ）
【０２３３】
【化１０】
2011519936.tif 000012
（式中、Ｘ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、要旨に記載されている通りである。）
を有するものが挙げられる。
【０２３４】
この出願において挙げられるのは、ＸがＣＨである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物の群である。企図される化合物の他の群として、これらに限定されないが、ＸがＮである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物が挙げられる。
【０２３５】
したがって、本発明の一態様は、ＸがＮであり、ｍ、ｎ、ｐおよびｑが１であり、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が要旨に記載されている通りである式（Ｉ）を有する化合物群を対象とする。
【０２３６】
本発明の別の態様は、ＸがＮであり、ｍおよびｎが１であり、ｑが２であり、ｐが０であり、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が要旨に記載されている通りである式（Ｉ）を有する化合物群を対象とする。
【０２３７】
本発明のさらに別の態様は、ＸがＮであり、ｐおよびｑが１であり、ｍが２であり、ｎが０であり、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が要旨に記載されている通りである式（Ｉ）を有する化合物群を対象とする。
【０２３８】
本発明のさらに別の態様は、したがって、ＸがＣＨであり、ｍ、ｎ、ｐおよびｑが１であり、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が要旨に記載されている通りである式（Ｉ）を有する化合物群を対象とする。
【０２３９】
本発明のまた他の態様は、ＸがＣＨであり、ｍおよびｎが１であり、ｑが２であり、ｐが０であり、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が要旨に記載されている通りである式（Ｉ）を有する化合物群を対象とする。
【０２４０】
本発明のさらなる態様は、ＸがＣＨであり、ｐおよびｑが１であり、ｍが２であり、ｎが０であり、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が要旨に記載されている通りである式（Ｉ）を有する化合物群を対象とする。
【０２４１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物の前述の群のそれぞれに関し、例として、Ｌ１が−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒａ）−であり、ＹがＯであり、Ｒａが水素であり、Ｒ３がＧ２であり、ここでＧ２がアリールであるものが挙げられる。他の例として、Ｌ１が−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒａ）−であり、ＹがＯであり、Ｒａが水素であり、Ｒ３が−（ＣＲｄＲｅ）ｔ−Ｇ３またはＧ２であり、ここでＧ２およびＧ３がそれぞれ独立してヘテロアリールであり、ＲｄおよびＲｅが水素であるものが挙げられる。他の例は、Ｌ１が−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒａ）−であり、ＹがＯであり、Ｒａが水素またはアルキルであり、Ｒ３が−（ＣＲｄＲｅ）ｔ−Ｇ３であり、ここでＧ３がアリールであり、ＲｄおよびＲｅが各出現においてそれぞれ独立して水素またはアルキルであるものから構成される。本出願に含まれる前述した群のそれぞれのさらに他の例は、Ｌ１がＯであり、Ｒ３が−（ＣＲｄＲｅ）ｔ−Ｇ３であり、ここでＧ３がアリールであり、ＲｄおよびＲｅが各出現においてそれぞれ独立して水素、アルキルまたはハロアルキルであるものである。また他の例として、Ｌ１が−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｙ）−であり、ＹがＯであり、Ｒａが水素であり、Ｒ３がＧ２であり、ここでＧ２がアリールであるものが挙げられる。また他の例として、Ｌ１が結合であり、Ｒ３が−Ｃ２−４アルケニレニル−Ｇ１であり、ここでＧ１がアリールであるものが挙げられる。さらに挙げられるのは、Ｌ１がＮ（Ｒｂ）であり、Ｒｂが水素であり、Ｒ３が−（ＣＲｄＲｅ）ｔ−Ｇ３であり、ここでＧ３がアリールであり、ＲｄおよびＲｅが水素である例である。また他の例として、Ｌ１が結合であり、Ｒ３が−（ＣＲｄＲｅ）ｔ−Ｇ３であり、ここでＧ３がアリールであり、ＲｄおよびＲｅが水素であるものが挙げられる。さらなる例として、Ｌ１が−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒａ）−であり、ＹがＳであり、Ｒａが水素であり、Ｒ３がＧ２であり、ここでＧ２がアリールであるものが挙げられる。また他の例として、Ｌ１が−Ｃ（Ｒｃ）＝Ｎ−Ｏ−であり、Ｒｃが水素またはアルキルであり、Ｒ３がＧ２であり、ここでＧ２がアリールであるものが挙げられる。また他の例として、Ｌ１が−Ｃ（Ｒｃ）＝Ｎ−Ｏ−であり、Ｒｃが水素であり、Ｒ３が−（ＣＲｄＲｅ）ｔ−Ｇ３であり、ここでＧ３がアリールであり、ＲｄおよびＲｅが水素であるものが挙げられる。また他の例として、Ｌ１がＣ（＝Ｙ）であり、ＹがＯであり、Ｒ３がＧ２であり、ここでＧ２がヘテロ環であるものが挙げられる。
【０２４２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）を有する化合物の前述した例のそれぞれに関し、Ｒ１の例として、これらに限定されないが、水素、アルキル（例えば、メチル）およびヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジニルメチル）が挙げられ、ここでヘテロアリール部分は、要旨において開示されている通りに任意に置換されている。好ましくは、Ｒ１は水素である。
【０２４３】
本発明の実施形態には、前段落に記載されている通りの、Ｒ２が水素である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物のいずれか１つが含まれる。
【０２４４】
本化合物は、互変異性または構造異性の現象を呈する。本明細書内の図は、１種の可能な互変異性体形態または構造異性体形態を表し得るに過ぎず、本発明は、α４β２  ＮＮＲ活性を調節する能力を保有するいずれの互変異性体形態もしくは構造異性体形態、またはこれらの混合物も包含し、図内に用いられている任意の１種の互変異性体形態もしくは構造異性体形態に限定されないと理解されるべきである。
【０２４５】
炭素−炭素二重結合および炭素−窒素二重結合の幾何異性体を含む化合物は、本発明に含まれることを意味する。炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の周りの置換基は、Ｚ配置またはＥ配置であるとして示され、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの周りの置換基は、シス配置またはトランス配置であるとして示される。
【０２４６】
本化合物中には不斉中心が存在する。化合物の個々の立体異性体はキラル出発原料からの合成により調製される、またはラセミ混合物の調製およびジアステレオマー混合物への変換による分離、続いて分離もしくは再結晶、クロマトグラフィー技術またはキラルクロマトグラフィーカラム上でのエナンチオマーの直接分離により調製される。特定の立体化学の出発原料は市販されているまたは本明細書に記載されている方法により作製され、当技術分野においてよく知られている技術により分割される。
【０２４７】
本発明の化合物は少なくとも１つのキラル不斉中心を含有し、単一の立体異性体（例えば、単一のエナンチオマー）、立体異性体の混合物（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーの任意の混合物）またはこれらのラセミ混合物として存在することができる。結果として、本発明の化合物の全ての立体異性体は、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーの混合物、ならびにエナンチオマーまたは他のジアステレオマーが実質的に不在である本発明の化合物のエナンチオマーおよび単一のジアステレオマーを含めた個々の光学異性体を含めて、本発明に含まれることを意味する。「実質的に不在である」は、該化合物の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーが約８０％を超えて不在であること、より好ましくは該化合物の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーが約９０％を超えて不在であること、よりいっそう好ましくは該化合物の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーが約９５％を超えて不在であること、またさらに非常に好ましくは該化合物の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーが約９８％を超えて不在であること、最も好ましくは該化合物の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーが約９９％を超えて不在であることを意味する。本明細書において例示されている化学構造に存在するキラル不斉中心の立体化学が特定されていない場合、該化学構造は、該化合物に存在する各不斉中心のいずれかの立体異性体を含有する化合物を包含すると意図される。
【０２４８】
本発明の化合物の可能な立体異性体形態の一部の例として、これらに限定されないが、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）および（Ｉ−ｉｖ）の化合物が挙げられる。
【０２４９】
【化１１】
2011519936.tif 000013
式（Ｉ）に記載されている通りの好ましい実施形態、より好ましい実施形態および最も好ましい実施形態を含めた、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびＲ３の実施形態および実施形態の組合せは、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）および（Ｉ−ｉｖ）の化合物のためにも企図されていると理解される。
【０２５０】
式（Ｉ−ｉ）および（Ｉ−ｉｉ）の化合物はシス異性体として示される一方、式（Ｉ−ｉｉｉ）および（Ｉ−ｉｖ）の化合物はトランス異性体として示される。したがって、本発明の範囲内において、式（Ｉ）の化合物のシス形態は一般に、ｍ、ｎ、ｐおよびｑの少なくとも１つが１でない場合、式（Ｉ−ｉ）および（Ｉ−ｉｉ）の個々の異性体または混合物を含むと理解される。式（Ｉ）の化合物のトランス形態は一般に、式（Ｉ−ｉｉｉ）および（Ｉ−ｉｖ）の個々の異性体または混合物を含む。
【０２５１】
本明細書に記載されている化合物の式（Ｉ）の化合物の全てのシス、トランス異性体形態およびこれらの様々な混合物は、本発明の範囲内に包含されると意図される。
【０２５２】
「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書で使用される場合、任意の種類の非毒性の不活性な個体、半固体または液体の充填剤、賦形剤、封入材料または製剤助剤を意味する。薬学的に許容される担体として利用できる材料の一部の例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン；セルロース、ならびにナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのこの誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤ワックス；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；グリコール；プロピレングリコールなど；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；ピロゲンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性潤滑剤である。着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤ならびに抗酸化剤も、製剤業者の判断に従って組成物中に存在することができる。
【０２５３】
本発明の医薬組成物は、経口投与により、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、動脈内および皮内注入を含めた注入により、ヒトおよび他の哺乳動物に投与することができる。本発明の医薬組成物は、局所的に（皮膚に適用される散剤、ローション剤、軟膏剤またはドロップ剤によるなど）、頬内に、または経口もしくは経鼻スプレーとして吸入して、ヒトおよび他の哺乳動物に投与することができる。本発明の医薬組成物は、直腸内または膣内に、ヒトおよび他の哺乳動物に投与することができる。「非経口的に」という用語は、本明細書で使用される場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内を含める投与方法を指す。
【０２５４】
非経口注入のための医薬組成物は、滅菌注入可能な溶液または分散液に再構成するための、薬学的に許容される無菌の水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌粉末を含む。適当な水性および非水性担体、賦形剤、溶媒またはビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど、およびこれらの適当な混合物）、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルまたはこれらの適当な混合物が挙げられる。該組成物の適当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合に必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により保持することができる。
【０２５５】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含有してもよい。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗かび剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸などにより確保することができる。等張剤、例えば、糖類および塩化ナトリウムなどを含むことも望ましい。注入可能な医薬品形態の持続吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によりもたらすことができる。
【０２５６】
一部の場合において、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内の注入から薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、難水溶性を持つ結晶質または非晶質材料の液体懸濁液の使用により達成することができる。薬物の吸収速度は次いでこの溶解速度に依存し、これは順じて結晶サイズおよび結晶形に依存する。別法として、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、油性媒体中に薬物を溶解または懸濁することにより達成される。
【０２５７】
懸濁液は、該活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、ならびにこれらの混合物を含有することができる。
【０２５８】
所望であれば、およびより有効な分配のために、本発明の化合物は、ポリマーマトリクス、リポソームおよび微小球などの徐放または標的送達系に組み入れることもできる。これらは、例えば細菌保持フィルターを介して濾過することにより、または使用の直前に滅菌水もしくは一部の他の滅菌注入可能媒体中に溶解することができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み入れることにより滅菌することができる。
【０２５９】
注入可能なデポー形態は、ポリ乳酸−ポリグリコール酸などの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することにより作製される。ポリマーに対する薬物の割合および用いる特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度は制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注入可能な製剤も、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することにより調製される。
【０２６０】
注入可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介して濾過することにより、または使用の直ぐ前に滅菌水中もしくは他の滅菌注入可能媒体中に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み入れることにより、滅菌することができる。
【０２６１】
注入用製剤、例えば滅菌の注入可能な水溶液または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する既知の技術に従って処方することができる。滅菌注入可能製剤は、１，３−ブタンジオール中の溶液など、非毒性の非経口的に許容できる賦形剤または溶媒中の滅菌注入可能な溶液、懸濁液または乳濁液であってもよい。用いることが可能な許容できるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的のため、合成のモノまたはジグリセリドを含めて、任意の無刺激性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注入可能物の調製に使用される。
【０２６２】
経口投与のための固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および粒剤が挙げられる。こうした固体剤形において、１種以上の本発明の化合物は、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される担体、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸などの充填剤または増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなどのバインダー；ｃ）グリセロールなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、該剤形は緩衝剤を含むこともできる。同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコールを使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として用いることができる。
【０２６３】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング剤および医薬品製剤技術においてよく知られている他のコーティング剤などのコーティング剤および殻で調製することができる。これらは必要に応じて乳白剤を含有することができ、活性成分（単数または複数）のみを放出する、または遅延方法において腸管の特定部位に優先的に放出する組成物であってもよい。活性薬剤の放出を遅延させるのに有用であり得る物質の例として、ポリマー物質およびワックスを挙げることができる。直腸または膣内投与のための組成物は、周囲温度では固体であるが体温では液体であるため直腸または膣腔内で融解し、活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適当な非刺激性担体と本発明の化合物とを混合することにより調製することができる坐剤が好ましい。
【０２６４】
経口投与のための液体剤形として、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば水もしくは他の溶媒などの当技術において通常使用される不活性賦形剤、可溶化剤ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの乳化剤、ならびにこれらの混合物を含有することができる。不活性賦形剤の他に、経口用組成物として、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および香料などのアジュバントも挙げることができる。本発明の化合物の局所的または経皮的投与のための剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が挙げられる。本発明の所望の化合物は、滅菌条件下において、必要に応じて薬学的に許容される担体および任意の必要な保存剤または緩衝剤と添加混合される。点眼剤、点耳剤、眼軟膏剤、散剤および溶液剤も本発明の範囲内であると企図される。
【０２６５】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクならびに酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含有することができる。
【０２６６】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、カルシウムシリケートおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素などの通例の噴霧剤を追加として含有することができる。
【０２６７】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当技術分野において知られている通り、リポソームは一般にリン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性溶媒中で分散される単層状または多層状の水和液晶により形成される。リポソームを形成することが可能である任意の非毒性の生理学的に許容可能および代謝可能な脂質が使用され得る。リポソーム形態における本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤および保存剤などを含有することができる。好ましい脂質は、別々または一緒になって使用される天然および合成のリン脂質ならびにホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０２６８】
本発明の化合物の局所投与のための剤形として、散剤、スプレー剤、軟膏剤および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下において、必要であり得る薬学的に許容される担体および任意の必要な保存剤、緩衝剤または噴霧剤と混合される。点眼剤、眼軟膏剤、散剤および溶液剤は、本発明の範囲であると企図される。本発明の化合物を含む水性液体組成物も企図される。
【０２６９】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される薬学的に許容される塩、エステルまたはアミドの形態で使用することができる。「薬学的に許容される塩、エステルおよびアミド」という用語は、本明細書で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答などがないヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当であり、妥当な効果／リスク比に相応し、これらの使用目的に有効である式（Ｉ）の化合物のカルボキシレート塩、アミノ酸付加塩、双性イオン、エステルおよびアミドを指す。
【０２７０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答などがないヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当であり、妥当な効果／リスク比に相応する塩を指す。薬学的に許容される塩は当技術分野においてよく知られている。該塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で、または遊離塩基官能基と適当な有機酸とを反応させることにより別に調製することができる。
【０２７１】
本発明の化合物との組合せによる付加塩の形成に適当な代表的酸として、これらに限定されないが、アスコルビン酸、（Ｄ）−酒石酸、（Ｌ）−酒石酸、マレイン酸、リン酸、クエン酸、塩酸、硫酸およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。他の酸として、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、プロピオン酸、臭化水素酸、グルクロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフチレンスルホン酸、乳酸、フマル酸、シュウ酸およびコハク酸が挙げられる。
【０２７２】
また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物など低級ハロゲン化アルキル；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよび硫酸ジアミルなどの硫酸ジアルキル；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；ベンジルおよびフェネチルの臭化物などのアリールアルキルハロゲン化物ならびに他などの薬剤で４級化することができる。水または油に可溶性または分散性の生成物は、これらにより得ることができる。
【０２７３】
塩基付加塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で、カルボン酸含有部分を薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、カーボネートまたは重炭酸塩などの適当な塩基と、またはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることにより調製することができる。薬学的に許容される塩として、これらに限定されないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩などアルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミンおよびエチルアミンなどを含めた非毒性の４級アンモニアおよびアミンのカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンが挙げられる。
【０２７４】
「薬学的に許容されるエステル」という用語は、本明細書で使用される場合、インビボにおいて加水分解し、人体内で容易に分解して親化合物またはこの塩を放置するものを含める本発明の化合物のエステルを指す。本発明の薬学的に許容される非毒性エステルの例として、Ｃ１からＣ６のアルキルエステルおよびＣ５からＣ７のシクロアルキルエステルが挙げられるが、Ｃ１からＣ４のアルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）の化合物のエステルは、従来の方法に従って調製することができる。例えば、こうしたエステルは、ヒドロキシ基を含有する化合物を、酸および酢酸などのアルキルカルボン酸または酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることによりヒドロキシ基に付加することができる。カルボン酸基を含有する化合物の場合、薬学的に許容されるエステルは、カルボン酸基を含有する化合物から、該化合物をトリエチルアミンなどの塩基およびハロゲン化アルキル、アルキルトリフレートと、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチルと反応させることにより調製される。これらは、カルボン酸部分を有する化合物を、塩酸などの酸およびメタノールまたはエタノールなどのアルコールと反応させることにより調製することもできる。
【０２７５】
「薬学的に許容されるアミド」という用語は、本明細書で使用される場合、アンモニア、Ｃ１からＣ６の１級アルキルアミンおよびＣ１からＣ６の２級ジアルキルアミンから誘導される本発明の非毒性アミドを指す。２級アミンの場合、該アミンは、１つの窒素原子を含有する５員または６員ヘテロ環の形態であってもよい。アンモニアから誘導されるアミド、Ｃ１からＣ３のアルキル１級アミドおよびＣ１からＣ２のジアルキル２級アミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは従来の方法に従って調製することができる。薬学的に許容されるアミドは、１級または２級アミン基を含有する化合物から、アミノ基を含有する該化合物をアルキル無水物、アリール無水物、ハロゲン化アシルまたはアリール酸塩化物と反応させることにより調製される。カルボン酸基を含有する化合物の場合、薬学的に許容されるエステルは、カルボン酸基を含有する化合物から、該化合物をトリエチルアミンなどの塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールなどの脱水剤、およびアルキルアミン、ジアルキルアミン、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンと反応させることにより調製される。これらは、該化合物を硫酸などの酸および酢酸などのアルキルカルボン酸または酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と、モレキュラーシーブを添加するなど脱水条件下で反応させることにより調製することもできる。該組成物は、薬学的に許容されるプロドラッグの形態において本発明の化合物を含有することができる。
【０２７６】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答などがないヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当であり、妥当な効果／リスク比に相応し、これらの使用目的に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血中での加水分解により、インビボにおいて式（Ｉ）の親化合物に直ちに転換することができる。徹底的な考察が、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、編集、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）において示されており、参照により本明細書に組み込む。
【０２７７】
本発明は、化学的に合成されるまたは式（Ｉ）の化合物へのインビボ生体内変換により形成される医薬として活性な化合物を企図する。
【０２７８】
生物学的データ
［３Ｈ］−シチシン結合
α４β２  ｎＡＣｈＲサブタイプへの結合を、Ｐａｂｒｅｚａ  ＬＡ、Ｄｈａｗａｎ、Ｓ、Ｋｅｌｌａｒ  ＫＪ、［３Ｈ］−Ｃｙｔｉｓｉｎｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．３９：９−１２、１９９１に記載されている手順から変更した条件に従って決定された。小脳がないラット脳由来の膜濃縮画分（ＡＢＳ  Ｉｎｃ．、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）を４℃でゆっくり解凍し、洗浄し、３０容量のＢＳＳ−トリス緩衝液（１２０ｍＭのＮａＣｌ／５ｍＭのＫＣｌ／２ｍＭのＣａＣｌ２／２ｍＭのＭｇＣｌ２／５０ｍＭのトリス−Ｃｌ、ｐＨ７．４、４℃）中に再懸濁した。タンパク質１００−２００μｇおよび０．７５ｎＭの［３Ｈ］−シチシン（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；パーキンエルマー／ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を含有する試料を、５００μＬの最終容量にて７５分間４℃でインキュベートした。各化合物の７対数希釈濃度を二通りで試験した。非特異的結合を１０μＭ（−）−ニコチンの存在下で決定した。９６ウェル濾過装置（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）を使用して、事前に湿らせたグラスファイバーフィルタープレート（ミリポア、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）上に減圧濾過することにより結合放射能を単離し、次いで、氷冷ＢＳＳ緩衝剤（１２０ｍＭのＮａＣｌ／５ｍＭのＫＣｌ／２ｍＭのＣａＣｌ２／２ｍＭのＭｇＣｌ２）２ｍＬで直ちに濯いだ。Ｐａｃｋａｒｄ  ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０（登録商標）シンチレーションカクテル（４０μＬ）を各ウェルに添加し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）装置を使用して放射能を決定した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（登録商標）ソフトウェアの非線形回帰により、ＩＣ５０値を決定した。Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［リガンド］／ＫＤ）であるＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用して、ＩＣ５０からＫｉ値を算出した。
【０２７９】
本出願に含まれる化合物は、０．０１ｎＭから１．０μＭ（１０−１１Ｍから１０−６Ｍ）の範囲であるＫｉ値を有している。
【国際調査報告】
2011519936.tif 000016
2011519936.tif 000017
2011519936.tif 000018
2011519936.tif 000019