(57)【要約】  移植可能なデバイスが、神経刺激を印加および制御する。このデバイスは、複数の電極と、脊髄など神経経路上で活動電位を誘起するために電極から神経経路に送達すべき刺激を提供するための刺激源とを有する。制御ユニットは、１組のパラメータ値によって定義されるように神経刺激の印加を制御し、誘起された神経複合活動電位応答を測定値回路によって測定する。制御ユニットは、測定された誘起応答からフィードバック変数を決定し、それを療法マップと比較する。療法マップは、制御変数とフィードバック変数との療法的関係を定義する。１つまたは複数の刺激パラメータ値が、制御変数の所要の変化を生み出すために変更される。このプロセスは、経時的に療法マップとのフィードバック変数のアライメントを改良するために繰り返し行われる。
2014523261.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経刺激を制御する自動化された方法であって、
神経経路上で誘起活動電位を生じさせるために神経経路に前記神経刺激を印加するステップであって、前記神経刺激が、１組のパラメータ値によって定義される、ステップと、
前記神経刺激によって誘起された神経複合活動電位応答を測定し、前記測定された誘起応答からフィードバック変数を導出するステップと、
前記フィードバック変数を療法マップと比較するステップであって、前記療法マップが、制御変数とフィードバック変数との療法的関係を定義し、前記フィードバック変数と前記療法マップとのアライメントを改良するために、前記療法マップから、前記制御変数の所要の変化を決定するステップと、
前記制御変数の前記所要の変化を生み出すために、１つまたは複数の前記刺激パラメータ値を変更するステップと、
経時的に前記フィードバック変数と前記療法マップとのアライメントを改良するために、前記印加、測定、比較、および変更を繰り返し行うステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記療法マップが、動員感度および／または測定感度の変化に応答して適応する様式で、制御変数とフィードバック変数との療法的関係を定義する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記フィードバック変数が、ある種の誘起応答強度の尺度であり、前記制御変数が、ある種の刺激強度であり、前記療法的関係が、所与の入力刺激強度に関する誘起応答強度の望ましい出力尺度を定義する軌跡を表し、誘起応答強度の前記望ましい出力尺度が、刺激強度の変化に応じて変化する様式で定義される請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記軌跡が、不連続のステップ形の軌跡を備える請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ヒステリシスが、前記ステップ形の軌跡で、部分的に重畳するステップを定義する前記療法マップによって生成される請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記軌跡が、連続的な曲線を備える請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記軌跡が、連続的な単調曲線を備える請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記軌跡が、連続的な単調減少曲線を備える請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記デバイスの複数の好ましい設定値を決定し、前記療法マップを前記設定値に適合させることによって、前記療法マップが使用者に適合される請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記設定値が、好ましい刺激強度に関するユーザ制御入力から自動で決定される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記設定値が、所与の姿勢での刺激しきい値の自動化された推定から自動で決定される請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記療法マップが、前記設定値間の線形内挿によって、前記設定値から導出される請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
さらに、差動スルーレートを提供するステップを含み、検出された過剰刺激条件に応答する前記制御変数の変化の速度が、検出された過小刺激条件に応答する前記制御変数の変化の速度よりも速い請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記療法マップが、身体感知マップから少なくとも一部導出される請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記フィードバック変数が、電極と線維との距離ｄの推定値である請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ｄに関する前記推定値が、第１の刺激に関して２つの離隔された感知電極ｅ１およびｅ５で測定されたときの神経応答の振幅（Ｒｅ１ｐ１、Ｒｅ５ｐ１）を測定し、ｄの変化後に同じ刺激に関して前記２つの感知電極で前記神経応答の振幅（Ｒｅ１ｐ２、Ｒｅ５ｐ２）を測定し、ｄに応答する動員スケーリング因子ＡＳの変化を、
（Ｒｅ１ｐ２／Ｒｅ１ｐ１）−（Ｒｅ５ｐ２／Ｒｅ５ｐ１）＝ＡＳ
として計算することによって得られる請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
一定のｄに関する異なる電流レベルの少なくとも２つの刺激であって、実質的に前記神経動員と電流との関係を示す曲線の線形範囲内にある刺激に応答して神経応答振幅測定値を取得し、ゼロ神経応答の点に対する振幅測定値の線形外挿を取って刺激電流しきい値を推定し、前記刺激電流しきい値からｄを推定することによって、前記電極と線維の距離ｄが推定される請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記フィードバック変数が、刺激部位からの距離に対する応答の分散の尺度を含み、分散の増加が、電極と線維との距離ｄの増加を示唆するものと考えられる請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
神経刺激を制御可能に印加するための移植可能なデバイスであって、
１つまたは複数の定格刺激電極と、１つまたは複数の定格感知電極とを含む複数の電極と、
神経経路上で誘起活動電位を生じさせるために、前記１つまたは複数の刺激電極から前記神経経路に送達すべき刺激を提供するための刺激源と、
前記１つまたは複数の感知電極で感知される神経複合活動電位信号を記録するための測定回路と、
制御ユニットとを備え、前記制御ユニットが、
１組のパラメータ値によって定義されるように神経刺激の印加を制御し、
前記刺激によって誘起される神経複合活動電位応答を前記測定回路によって測定し、
前記測定された誘起応答からフィードバック変数を決定し、
前記フィードバック変数を療法マップと比較し、前記療法マップが、制御変数とフィードバック変数との療法的関係を定義し、
前記制御変数の所要の変化を生み出すために、刺激パラメータ値の１つまたは複数を変更し、
経時的に前記フィードバック変数と前記療法マップとのアライメントを改良するために、前記印加、測定、比較、および変更を繰り返し行う
ように構成された移植可能なデバイス。
【請求項２０】
前記制御ユニットが、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法を行うように構成される請求項１９に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年５月１３日出願のオーストラリア仮特許出願第２０１１９０１８２９号明細書、２０１１年５月１３日出願のオーストラリア仮特許出願第２０１１９０１８１７号明細書、２０１１年５月１３日出願のオーストラリア仮特許出願第２０１１９０１８２１号明細書、２０１１年５月１３日出願のオーストラリア仮特許出願第２０１１９０１８２７号明細書の利益を主張し、各仮特許出願を、参照により本明細書に援用する。
【０００２】
本発明は、刺激に対する神経応答を制御することに関し、特に、後で印加される刺激を制御するためにフィードバックを提供するために、神経経路の近位に移植された１つまたは複数の電極を使用することによる複合活動電位の測定に関する。
【背景技術】
【０００３】
複合活動電位（ＣＡＰ）を生じさせるために神経刺激を印加することが望ましい様々な状況が存在する。例えば、慢性的な痛み、パーキンソン病、および偏頭痛を含めた様々な疾病を治療するために、ニューロモジュレーションが使用される。ニューロモジュレーションシステムは、療法効果を生み出すために、電気パルスを組織に印加する。慢性的な痛みを緩和するために使用されるとき、電気パルスは、脊髄の背柱（ＤＣ）に印加される。そのようなシステムは、典型的には、移植型の電気パルス発生器と、バッテリなどの電源とを備え、バッテリは、経皮的な誘導伝達によって再充電可能であることがある。電極アレイがパルス発生器に接続され、背柱の上の脊髄硬膜外空間内に位置決めされる。電極によって背柱に印加される電気パルスは、ニューロンの脱分極と、伝播する活動電位の発生とを引き起こす。このようにして刺激された線維は、脊髄内のそのセグメントから脳への痛みの伝達を阻止する。痛み緩和効果を持続させるために、刺激は、実質的に連続的に、例えば１００Ｈｚで印加される。
【０００４】
脊髄刺激（ＳＣＳ）の臨床効果はよく実証されているが、関連する正確なメカニズムはあまり分かっていない。ＤＣは、対象の求心性Ａβ線維を含むので、電気刺激のターゲットである。Ａβ線維は、皮膚からの触覚、振動、および圧力を伝達し、有害でない振動に応答する厚く髄鞘化された機械受容器である。広まっている見解は、ＳＣＳが、ＤＣ内の少数のＡβ線維のみを刺激するというものである。ＳＣＳの痛み緩和メカニズムは、抑制効果を有するＡβ線維の誘起される逆行性活動と、痛み抑制の役割を果たすＡβ線維の誘起される順行性活動とを含むものと考えられる。また、ＳＣＳは、主にＤＣ内のＡβ神経線維を動員すると考えられ、ＤＣから後角への誘起応答の逆行性伝播は、抑制する形で、広作動域ニューロンにシナプスを形成すると考えられる。
【０００５】
また、ニューロモジュレーションは、例えば運動機能を誘発するために、遠心性線維を刺激するために使用することができる。一般に、ニューロモジュレーションシステムにおいて生成される電気刺激は、神経活動電位をトリガし、これが次いで、抑制または興奮効果を有する。抑制効果を使用して、痛みの伝達など望ましくないプロセスを調整することができ、または、筋肉の収縮など望ましい効果を引き起こすことができる。
【０００６】
多数の線維の中で生成された活動電位は、足し合わさって、複合活動電位（ＣＡＰ）を生成する。ＣＡＰは、多数の単一線維活動電位からの応答の合計である。記録されたＣＡＰは、多数の異なる線維が脱分極した結果である。伝播速度は、主に線維直径によって決定され、脊髄後根進入部（ＤＲＥＺ）および背柱付近で見られる大きな有髄線維に関しては、速度は、６０ｍｓ−１を超えることがある。同様の線維のグループの発火から生成されるＣＡＰは、正のピーク電位Ｐ１、次いで負のピークＮ１、その後、第２の正のピークＰ２として測定される。これは、個々の線維に沿って活動電位が伝播するときに、記録電極を通る活性化の領域によって引き起こされる。観察されるＣＡＰ信号は、典型的には、マイクロボルトの範囲での最大振幅を有し、一方、ＣＡＰを誘起するために印加される刺激は、典型的には数ボルトである。
【０００７】
効果的であり快適な操作のために、刺激振幅または送達される電荷を動員しきい値よりも高く維持する必要がある。そのしきい値未満では、刺激は、任意の神経応答を動員できない。また、快適しきい値未満の刺激を印加する必要もある。そのしきい値を超えると、Ａδ線維の動員の増加により、不快感または痛みの知覚が生じる。Ａδ線維は、鋭い痛み、冷たさ、および圧迫の感覚に関連付けられる薄く髄鞘化された感覚神経線維である。ほぼすべてのニューロモジュレーション用途において、単一のクラスの線維応答が望ましいが、採用される刺激波形は、他のクラスの線維を動員することがあり、これらの線維は、好ましくない副作用、例えば運動線維が動員される場合には筋肉収縮を引き起こす。適切な刺激振幅を維持するという課題は、電極マイグレーションおよび／またはインプラント受容者の姿勢変化によってより一層難しくなり、それらはいずれも、電極位置または使用者の姿勢の変化前に刺激が印加されたか、変化後に刺激が印加されたかに応じて、所与の刺激から生じる神経動員を大幅に変えることがある。姿勢変化だけでも、快適で効果的な刺激法が、効果的でないものまたは痛みのあるものになることがある。
【０００８】
すべてのタイプのニューロモジュレーションシステムに関わる制御の問題は、最小のエネルギー消費で、療法効果に必要な十分なレベルで神経動員を実現することである。刺激パラダイムの電力消費は、バッテリ要件に直接的な影響を有し、バッテリ要件はさらに、デバイスの物理的サイズおよび寿命に影響を及ぼす。再充電可能なシステムに関して、電力消費の増加は、より頻繁な充電を要し、バッテリが限られた回数の充電サイクルしか可能でないと仮定すると、最終的には、これはデバイスの寿命を短縮する。
【０００９】
本明細書に含まれている文書、文献、資料、デバイス、記事などの任意の論述は、単に、本発明に関する文脈を与える目的のものにすぎない。任意のまたはすべてのこれらの事項が従来技術の基礎の一部を成すこと、または本出願の各請求項の優先日の前に存在していた本発明に関係する分野の一般的な知識であることを認めているものとみなすべきではない。
【００１０】
本明細書を通して、語「備える」またはその語形変化は、指定される要素、整数、もしくはステップ、または要素、整数、もしくはステップの群の包含を意味するが、任意の他の要素、整数、もしくはステップ、または要素、整数、もしくはステップの群の除外は意味しないものと理解されたい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様によれば、本発明は、神経刺激を制御するための自動化された方法であって、
神経経路上で誘起活動電位を生じさせるために神経経路に神経刺激を印加するステップであって、刺激が、１組のパラメータ値によって定義される、ステップと、
刺激によって誘起された神経複合活動電位応答を測定し、測定された誘起応答からフィードバック変数を導出するステップと、
フィードバック変数を療法マップと比較するステップであって、療法マップが、制御変数とフィードバック変数との療法的関係を定義し、フィードバック変数と療法マップとのアライメントを改良するために、療法マップから、制御変数の所要の変化を決定するステップと、
制御変数の所要の変化を生み出すために、１つまたは複数の刺激パラメータ値を変更するステップと、
経時的にフィードバック変数と療法マップとのアライメントを改良するために、印加、測定、比較、および変更を繰り返し行うステップと
を含む方法を提供する。
【００１２】
第２の態様によれば、本発明は、神経刺激を制御可能に適用するための移植可能なデバイスであって、
１つまたは複数の定格刺激電極と、１つまたは複数の定格感知電極とを含む複数の電極と、
神経経路上で誘起活動電位を生じさせるために、１つまたは複数の刺激電極から神経経路に送達すべき刺激を提供するための刺激源と、
１つまたは複数の感知電極で感知される神経複合活動電位信号を記録するための測定回路と、
制御ユニットとを備え、制御ユニットが、
１組のパラメータ値によって定義されるように神経刺激の印加を制御し、
刺激によって誘起される神経複合活動電位応答を測定回路によって測定し、
測定された誘起応答からフィードバック変数を決定し、
フィードバック変数を療法マップと比較し、療法マップが、制御変数とフィードバック変数との療法的関係を定義し、
制御変数の所要の変化を生み出すために、刺激パラメータ値の１つまたは複数を変更し、
経時的にフィードバック変数と療法マップとのアライメントを改良するために、印加、測定、比較、および変更を繰り返し行う
ように構成された移植可能なデバイスを提供する。
【００１３】
好ましい実施形態では、療法マップが、例えばアレイと神経との距離ｄの変化、神経適応、または疾病により生じることがある動員感度および／または測定感度の変化に応答して適応する様式で、制御変数とフィードバック変数との療法的関係を定義する。例えば、フィードバック変数が、ある種の誘起応答強度の尺度であり、制御変数が、ある種の刺激強度であり、療法的関係が、好ましくは、所与の入力刺激強度に関する誘起応答強度の望ましい出力尺度を定義する軌跡または曲線を表し、誘起応答強度の望ましい出力尺度が、刺激強度の変化に応じて変化する様式で定義される。療法マップは、好ましくは、それぞれのインプラント受容者に適合され、療法的関係を反映する軌跡または曲線は、例えば、連続的な曲線、例えば単調減少曲線でよい。あるいは、療法的関係は、ステップ形の軌跡を定義することができ、それにより、異なる刺激強度の帯域が、誘起応答強度の異なる望ましい尺度に関連付けられる。例えば、療法的関係は、ステップ形の減少する軌跡を定義することがあり、それにより、より高い刺激強度の帯域は、より低い刺激強度の帯域に比べて低い望ましい誘起応答強度尺度に関連付けられる。刺激強度の隣接する帯域の間での多数回の遷移を回避するために、好ましくは、部分的に重なり合う刺激強度帯域によってヒステリシスが生成される。
【００１４】
各人への療法マップの適合は、臨床医の制御の下で、臨床適合プロセスによって行うことができる。あるいは、療法マップは、部分的または完全に、以下のものの１つまたは複数に基づいて自動で定義されることがある。好ましい刺激強度に関するユーザ制御入力、電極アレイと神経との距離ｄの自動化された決定、および／または所与のｄに関する刺激しきい値と快適レベルとの自動化された推定。
【００１５】
フィードバック変数は、全体の誘起複合活動電位；例えば刺激後の測定窓０〜２ｍｓでの高速神経応答；例えば刺激後の測定窓２〜６ｍｓでの低速神経応答；またはフィルタされたバージョンの応答の任意の１つの、振幅；エネルギー；パワー；積分；信号強度；または微分の任意の１つでよい。フィードバック変数は、いくつかの実施形態では、複数の刺激／測定サイクルにわたって決定される任意のそのような変数の平均でよい。フィードバック変数は、いくつかの実施形態では、変化する刺激電流に対するＡβ振幅の応答の線形部分のゼロ交点、または傾きでよい。いくつかの実施形態では、フィードバック変数は、上記の尺度の複数から導出することができる。
【００１６】
制御変数は、合計の刺激電荷、刺激電流、パルス振幅、位相持続期間、相間ギャップ期間、パルス形状、繰り返し率、電極選択、および電極組合せの１つまたは複数でよい。
【００１７】
好ましい実施形態は、制御されたスルーレートを提供し、それにより、突然のステップ変化に対する不適切な使用者知覚を避けるように制御変数の変化の速度が制限される。いくつかの実施形態は、好ましくは、差動スルーレートを提供し、検出された過剰刺激条件に応答する制御変数の変化の速度が、検出された過小刺激条件に応答する制御変数の変化の速度よりも速い。そのような実施形態は、一般に、使用者にとって過剰刺激が過小刺激よりもかなり不快であることを認識しており、したがって、姿勢変化により生じることがある過剰刺激状態に対してより迅速に対処すべきである。
【００１８】
好ましい実施形態では、刺激パラメータは、使用者の姿勢変化に応答して刺激を適応制御するために、進行中に洗練することができる。そのような実施形態では、パラメータ探索空間は、定期的に、例えば１秒に１回、再査定されることがある。あるいは、パラメータ探索空間は、患者の動きを検出した加速度計からの信号など、トリガに応答してのみ再査定されることがあり、それにより、患者が動いていない時にフィードバック変数を監視することによる過剰な電力消費を回避する。
【００１９】
本発明のいくつかの実施形態では、フィードバック変数は、神経線維伝達速度の尺度を含むことがある。そのような実施形態では、測定された神経線維伝導速度を使用して、ターゲット線維クラスの動員の選択性を決定し、望ましい応答によって定義される望ましい線維クラス動員比または範囲と比較することができる。例えば、痛みの抑圧に関して、望ましい応答は、Ａβ線維の高い選択性を必要とするものとして定義することができる。
【００２０】
さらに、またはあるいは、フィードバック変数は、神経応答振幅の尺度を含むことがある。そのような実施形態では、刺激電流に関する「知覚」しきい値（このしきい値未満では、誘起応答が刺激から生じない）を認識するために、刺激を繰り返し印加し、神経応答を測定することによってパラメータ探索空間を探索することができる。さらに、またはあるいは、そのような実施形態は、電流レベルでの「最大」または「快適」しきい値（それを超えると低速応答が生じ始める）を識別するために、刺激後約３〜４ｍｓなど任意の低速応答の発生が予想される時間に神経応答振幅を査定することによって、パラメータ探索空間を探索することができる。
【００２１】
フィードバック変数が神経応答振幅の尺度を含む実施形態では、制御変数および刺激パラメータは、使用者の姿勢変化に応答して刺激を適応制御するために、進行中に洗練することができ、それにより、療法マップによって定義される知覚しきい値よりも上の固定点で誘起応答振幅を維持する。したがって、そのような実施形態は、使用者の姿勢の変化中でさえ、療法マップに適合するように、制御されたレベルの神経動員を使用可能にすることができ、また、誘発される錯感覚が好ましい位置からずれないようにするのにも有益なことがある。誘発される錯感覚を好ましい位置に最大限位置合わせするために、療法マップは、電極アレイの各電極によって印加されるときの刺激の効果の位置を示す身体マップを含む、またはそのような身体マップから導出されることがある。身体マップは、予め定義され、臨床の試用刺激への患者フィードバックに基づくことがあり、または、インプラントの遠隔制御の際に、例えばユーザ入力によって現行の使用中に改訂されることがある。したがって、身体知覚マップは、療法マップの定義に寄与することができる。
【００２２】
フィードバック変数が神経応答振幅の尺度を含む実施形態では、制御変数および刺激パラメータは、例えば錯感覚療法使用以外の使用のために意図されることがあるように、しきい値未満のレベルで刺激を維持するように進行中に洗練することができる。
【００２３】
いくつかの実施形態では、フィードバック変数は、刺激電流の変化に応答する高速神経応答の振幅の変化の尺度を含むことがある。そのような実施形態では、快適レベルしきい値は、刺激電流の増加に応答して高速応答振幅の成長を減速させる変曲点マーキングに対して定義することができる。そのような実施形態は、刺激電流の増加に応答する高速応答振幅の成長の減速が、一般に、さらなる動員が下がり始めて、低速神経応答の開始または増加など望ましくない副作用が始まる位置を反映することを認識している。
【００２４】
フィードバック変数が、刺激電流の変化に応答する高速神経応答の振幅の変化の尺度を含むことがあるいくつかの実施形態では、刺激は、神経動員と電流との関係を示す曲線の線形範囲内で維持されることがあり、電極と線維との距離ｄが推定されることがある。ｄに関する推定値は、第１の刺激に関して２つの離隔された感知電極（ｅ１およびｅ５と表す）で測定されたときの神経応答の振幅（Ｒｅ１ｐ１、Ｒｅ５ｐ１）を測定し、ｄの変化後に同じ刺激に関して上記の２つの感知電極で神経応答の振幅（Ｒｅ１ｐ２、Ｒｅ５ｐ２）を測定することによって得ることができる。この実施形態は、ｄと共に変化する測定感度によるスケーリング因子ＳＳにも関わらず、これらの測定値により、ｄに応じた動員スケーリング因子ＡＳの変化を
（Ｒｅ１ｐ２／Ｒｅ１ｐ１）−（Ｒｅ５ｐ２／Ｒｅ５ｐ１）＝ＡＳ
として計算することが可能になることを認識している。
【００２５】
さらに、またはあるいは、電極と線維の距離ｄは、いくつかの実施形態では、一定のｄに関する異なる電流レベルの少なくとも２つの刺激に応答する神経応答振幅測定値を取得することによって推定することができ、刺激は、実質的に、神経動員と電流との関係を示す曲線の線形範囲内にある。ｘ軸（すなわちゼロ神経応答の点）への振幅測定値の線形外挿を取ることが、刺激電流しきい値の推定値を提供し、そこから、ｄの推定値を生成することができる。
【００２６】
電極と線維との距離ｄの推定値を得る実施形態では、この推定値を使用して、制御変数および刺激パラメータに影響を及ぼすことができ、および／または、測定された神経応答を適切にスケール調整して、変化した測定感度を補償し、療法マップによって定義される一定のまたは制御された神経動員を維持することができる。
【００２７】
本発明のいくつかの実施形態では、フィードバック変数は、刺激部位からの距離に対する応答の分散の尺度を含むことがある。そのような実施形態では、分散の変化は、電極と線維との距離ｄの変化を示唆するものとして使用することができ、分散の増加は、電極と線維との距離ｄの増加に相関する。
【００２８】
本発明のいくつかの実施形態では、フィードバック変数は、刺激に対する高速神経応答ピーク位置の尺度を備えることがある。本発明のいくつかの実施形態では、フィードバック変数は、高速神経応答Ｐ１ピーク幅の尺度を含むことがある。そのような実施形態では、電極と線維との距離ｄ、および／または神経動員効果は、高速神経応答のピーク位置および／またはピーク幅を参照して推定することができ、より高くより狭いピークは、より大きい動員、および場合によっては線維に向かう電極の移動を反映する。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態では、フィードバック変数は、誘起応答のスペクトル特性の尺度を含むことがある。そのような実施形態では、電極と線維との距離ｄは、スペクトル特性を参照して決定することができ、神経線維に沿った、感知電極に対して側方での活動電位の伝達関数がｄに依存することを認識している。例えば、ＣＡＰのスペクトルにおいて顕著な２つの異なる周波数を選択し、時間にわたってそれら２つの周波数の比を検査することによって、ｄの変化を検出および推定することができる。
【００３０】
本発明の別の態様によれば、本発明は、神経刺激の自動制御のための処置をコンピュータに実行させるためのコンピュータプログラムコード手段を備えるコンピュータプログラム製品であって、第１の態様の方法を実施するためのコンピュータプログラムコード手段を備えるコンピュータプログラム製品を提供する。
【００３１】
次に、本発明の一例を、添付図面を参照しながら説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】本発明を実施するのに適した移植可能なデバイスを例示する。
【図２】典型的な２相電荷バランス型の刺激パルスの概略図である。
【図３】脱分極の生成において最も効率的なものを決定するためにテストすることができるパルス形状の選択肢を示す図である。
【図４】本発明に従って制御することができる１組の刺激パラメータを示す図である。
【図５】適切なしきい値および快適レベルを把握するために、振幅を変えて連続的に印加される刺激から得られるヒツジの複合活動電位を示す図である。
【図６】座位でのヒト被験者で測定したときの、それぞれ０〜４．５ｍＡの範囲内の電流レベルを有する幅１２０μｓの２相刺激から生じた、測定された脊髄電位（ＳＣＰ）振幅をプロットする図である。
【図７】誘起ＳＣＰでの２つの主要な応答タイプを示す図である。
【図８】対応する筋肉に移植された電極から記録された筋電図（ＥＭＧ）トレースと共に、高速応答と低速応答を示す測定されたヒツジの誘起応答を示す図である。
【図９】誘起神経応答のピークツーピーク振幅の測定を示す概略図である。
【図１０】刺激電流に対する神経応答振幅成長曲線の概略図である。
【図１１】姿勢操作を行いながら、ヒト被験者での「高速」および「低速」応答の振幅をプロットする図である。
【図１２】ニューロンの動員に応答して刺激制御を行うためのフィードバック制御装置の概略図である。
【図１３】様々なしきい値レベル間の関係を示す、ＳＣＰ成長曲線（誘起応答振幅対刺激電流）の線形近似のプロットを示す図である。
【図１４ａ】２相の４０μｓパルス幅を用いてヒツジで記録された、４つの感知電極でそれぞれ測定された上昇および下降する誘起ＣＡＰ  Ｎ１−Ｐ２振幅をそれぞれプロットする図である。
【図１４ｂ】２相の４０μｓパルス幅を用いてヒツジで記録された、４つの感知電極でそれぞれ測定された上昇および下降する誘起ＣＡＰ  Ｎ１−Ｐ２振幅をそれぞれプロットする図である。
【図１５】脊髄に沿って離隔された、脊髄から異なる距離にある２つの感知電極に関する、それぞれのＳＣＰ振幅応答曲線を示す図である。
【図１６】２点法によるＳＣＰの傾きの決定を示すために、使用者の２つの異なる姿勢に対応する理論的なＳＣＰ振幅応答曲線を示す図である。
【図１７】３つのそれぞれの姿勢でヒト被験者から測定された３つのＳＣＰ振幅応答曲線を示す図である。
【図１８】顕著な特徴を示すための、ＳＣＰ振幅成長曲線の理想化された表現である。
【図１９】複数の曲線のプロットであって、各曲線が、使用者が単一の姿勢のままでの刺激振幅掃引に関する測定されたＡβ振幅を反映し、曲線がそれぞれ異なる使用者姿勢を反映する図である。
【図２０】ヒステリシスを有する、入力刺激強度に対する望ましい出力測定応答のステップ形の関係を定義する好ましい実施形態の療法マップのプロットを示す図である。
【図２１ａ】一定の動員ＲＮが一定の測定応答振幅によって近似される代替実施形態の療法マップを示す図である。
【図２１ｂ】図２１ａの療法マップの実施の結果を示す図である。
【図２２】設定値間の線形内挿によって自動で生成された療法マップを示す図であって、各設定値が、複数のしきい値刺激である図である。
【図２３】最適な療法の線形近似によって生成され、測定される最大許容誘起応答強度によって低い刺激値で制限され、最大許容刺激強度によって高い刺激値で制限された療法マップを示す図である。
【図２４ａ】様々な時点での、好ましい刺激強度のユーザ入力に応答した療法マップの自動化された導出を示す図である。
【図２４ｂ】様々な時点での、好ましい刺激強度のユーザ入力に応答した療法マップの自動化された導出を示す図である。
【図２４ｃ】様々な時点での、好ましい刺激強度のユーザ入力に応答した療法マップの自動化された導出を示す図である。
【図２４ｄ】様々な時点での、好ましい刺激強度のユーザ入力に応答した療法マップの自動化された導出を示す図である。
【図２５ａ】神経適応を可能にするために刺激強度の変化を適用する好ましい様式を示す図である。
【図２５ｂ】神経適応を可能にするために刺激強度の変化を適用する好ましい様式を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
図１は、本発明を実施するのに適した移植可能なデバイス１００を例示する。デバイス１００は、移植型の制御ユニット１１０を備え、制御ユニット１１０は、神経刺激の印加を制御し、複数の電極それぞれからの刺激によって誘起される神経応答の測定値を取得するための測定プロセスを制御する。制御ユニット１１０は、療法マップを定義するデータを含むルックアップテーブルを記憶するための記憶メモリ（または他の記憶デバイス（図示せず））を含む。デバイス１００は、さらに、電極１２２の３×８アレイからなる電極アレイ１２０を備え、各電極１２２は、刺激電極もしくは感知電極、またはそれら両方として選択的に使用することができる。
【００３４】
この実施形態での誘起ＣＡＰ測定は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  ＩＣＴ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ  Ｌｔｄの名の下での「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ」という名称のオーストラリア仮特許出願第２０１１９０１８１７号明細書に記載されている神経応答測定技法の使用によって行われ、本出願は、その仮特許出願からの優先権を主張する。
【００３５】
効率および動員選択性の改良が非常に望ましい。伝播する活動電位を生成するために使用される２つの主要なタイプの刺激波形が存在している。すなわち、電圧制御タイプと電流制御タイプである。電流制御パルスは、通常は２相である。電流は、システム内で１つの電極から別の電極に送られ、次いで逆流される。典型的な２相電荷バランス型の刺激パルスは、図２に示されるように、振幅（Ａ）と幅（ｔ）を有し、相間ギャップφを有する。脊髄に印加されるそのようなパルスは、誘起応答を生成する。誘起応答の強度は、神経動員に関係付けられ、誘起応答の形状は、動員される線維タイプの分布に関係付けられる。パラメータＡ、ｔ、φを考慮して、望ましい誘起応答出力を得られるようにこれらのパラメータを系統的に調節することができる。
【００３６】
本発明は、さらに、部分的または完全に自動化されたデバイス適合を提供することができる。誘起応答の振幅は、刺激される線維の動員の尺度を提供する。刺激が大きければ大きいほど、動員が大きくなり、誘起応答が大きくなる。いくつかの刺激振幅に関してヒツジ背骨で測定された複合活動電位のプロットが図５に示されている。ピークの高さは、印加される刺激の振幅と共に一貫して（すなわち単調増加で）変化する。
【００３７】
図６は、座位でのヒト被験者で測定したときの、それぞれ０〜４．５ｍＡの範囲内の電流レベルを有する幅１２０μｓの２相刺激から生じた、測定された脊髄電位（ＳＣＰ）振幅をプロットする。ある振幅で、患者は、刺激から引き起こされる感覚を感じる（図６では２．７５ｍＡの電流）。知覚しきい値は、誘起応答の出現に対応する。本明細書の他の箇所でさらに論じるように、固定された１組の刺激パラメータによって発生される応答の振幅に影響を及ぼすことがあるいくつかの因子が存在する。
【００３８】
Ａβ線維に関する誘起応答は、デバイスの移植および後続のプログラミング中にいくつかの形で使用することができる。これらは、以下のことを含む。
１．望ましい療法効果を生み出すために、電極の最適な組合せを決定すること。
２．望ましい療法効果を生み出すために、刺激パラメータを選択すること。
３．電極位置に対する脊髄の移動または相対移動によって誘発される動員の変化を除去するために、刺激パラメータを連続的に調節すること。
４．刺激の副作用を最小限にすること。
【００３９】
脊髄刺激に対する患者適性の査定中に、試用期間が取られることが非常に多く、試用期間中には、電極は、一時的に、脊髄の上方の硬膜外空間内に移植される。本発明のＣＡＰ尺度は、この移植中に記録することができ、フルシステムのインプラントを実施することを外科医に許可するために、神経生理学的応答の十分な診断指標を提供することができる。
【００４０】
脊髄内の硬膜外空間から記録される誘起応答は、刺激振幅と共に変化し、高い振幅では２つの成分を有する。これは、即時の応答（高い伝達速度を有する線維からの応答の短時間特性）と、それに続く、はるかに長い時間スケールを有する応答とからなる。より短い応答は、背柱内のＡβ線維の動員を特徴付ける。より長時間のスケールで生じる応答は、運動系の神経応答や、ＥＭＧなどに関わる。これらの信号特徴は、図７に示される。
【００４１】
脊髄刺激パラメータの調節に関する通常の臨床処置は、痛みの部位の上に誘発錯感覚を配置するためのパルス幅、電流、および速度の調節に関わる。刺激の強度には上限があり、その上限を超えると、患者は、それ以上の増加を受け入れられなくなる。これは、ドーズ限度と呼ばれる。いくらかの患者に関しては、この点はまた、効果的な錯感覚が存在し、良好な痛み緩和が存在する点に対応するが、他の患者では、刺激の副作用に患者が耐えられない。Ａβ線維の過剰刺激も、受容者に好まれず、残念ながらあまり良い効果を生じない。なぜなら、良好な有効範囲が得られるものの、副作用が激しすぎるので、患者がこの治療からの利益を得ることができないからである。
【００４２】
ドーズ限度で応答している線維タイプは、誘発される感覚の患者フィードバックから査定されている。選択される結果は、以下のことを含む。
・５６％の患者が、Ａβ応答に典型的な感覚を報告した。
・１５％が、Ａδの典型的な感覚を報告した。
・６％が、Ｃ線維応答を報告した。
・２１％が、運動筋肉脊髄応答に対応する感覚を報告した。
【００４３】
Ａβ線維は、直径が大きく（１３〜２０μｍ）、Ａδ線維（１〜５μｍ）およびＣ線維（０．２〜１．５μｍ）よりもはるかに大きい。Ｃ線維は、最も遅い伝達速度０．５〜２．０ｍ．ｓ−１を有し、Ａδ線維は、３〜３０ｍ．ｓ−１の伝達速度を有する。
【００４４】
脊髄を上昇する動員されたＡδ線維の伝播速度が１５ｍ．ｓ−１であり、脊髄電極アレイの典型的な距離が長さ７ｃｍであると考えると、電極アレイの一端から他端への伝播遅延は、４．６ｍｓである。
【００４５】
図８は、ヒツジ脊髄での誘起応答を示し、高速応答と低速応答を示す。トレース８０２は、対応する筋肉内に移植された電極から記録された筋電図（ＥＭＧ）トレースである。Ａβ活動は、０〜１．５ｍｓの時間窓内に存在する。しきい値刺激電流レベルよりも上で、低速応答が、刺激後２ｍｓで観察される。低速応答は、他の神経要素の活性化の結果である。Ａδ線維の活性化は、脊髄反射ループ（侵害反射）の活性化をもたらし、筋肉収縮を引き起こすことがある。運動ニューロンの直接の活性化も、運動応答を引き起こす。動物実験における低速応答の観察には、筋攣縮の観察が伴った。一方、ヒトでの低速応答の観察は、不快な刺激レベルでのみ観察される。したがって、本発明の実施形態は、図８に示されるように、当該フィードバック変数またはあるフィードバック変数として低速応答の存在を使用することができ、それに関係して、療法マップは、快適な療法を行うために、低速応答を生じない、またはしきい値を超える低速応答を生じないレベルに制御変数をするように定義する。
【００４６】
したがって、この実施形態は、図７のものなど誘起応答測定値を、患者に利用可能な刺激の許容ダイナミックレンジを決定するために使用することができ、さらに、現行の刺激が望ましい療法を送達していることを検証するために使用することもできることを認識している。この実施形態では、低速応答の存在は、刺激の開始後約３〜４ｍｓのピークを有する誘起応答を探すことによって、移植型のデバイスによって自動的に検出される。低速応答は、ターゲットＡβ線維以外の線維クラスの動員の指標であり、望ましくない副作用を伴う。したがって、患者に利用可能なダイナミックレンジは、刺激設定に対する上限の示唆として低速応答の開始を使用することによって決定することができる。測定される神経応答において低速応答特性が生じる（これは、快適しきい値に達したことを示す）まで刺激レベルを調節することによって、デバイスの通常使用中、または全身麻酔の下で低速応答を引き起こし、測定することができる。この処置は、アレイの各電極、電極の様々な組合せ、およびいくつかの異なる患者の姿勢で行うことができる。次いで、最大安全刺激レベルを、患者の制御装置で各電極ごとに設定することができる。
【００４７】
時間にわたって印加される刺激を制御するための自動化された方法を提供する際、この実施形態は、理想的な制御変数が、動員される線維の数（ＲＮ）であることを認識している。一定の電極アレイと脊髄との距離ｄでは、測定されるＡβ振幅は、動員に比例する。しかし、感知電極と脊髄との距離ｄが変化するとき、一定のＲＮに関して、測定されるＡβ振幅が変化し、距離の平方に反比例する。さらに、刺激電極から脊髄までの距離が変化するとき、所与のＲＮを活性化するのに必要な刺激電流は、距離の平方に比例する。したがって、この実施形態は、患者の感度が小さくない限り、測定されるＡβ振幅を一定に制御することによって一定の動員ＲＮを維持することができる可能性は低いと認識している。そうではなく、電極アレイが脊髄により近いときには、典型的には、一定の動員ＲＮを生じさせるために、測定されるＡβ振幅をより高くなるように制御すべきであり、電極アレイが脊髄からより離れているときには、典型的には、一定の動員ＲＮを生じ続けるために、Ａβ振幅をより低くすべきである。
【００４８】
図１９は、複数の曲線１９０２のプロットであり、各曲線は、使用者が単一の姿勢のままでの刺激振幅掃引に関する１組のＡβ振幅測定値を反映し、曲線はそれぞれ異なる使用者姿勢を反映する。第２の組の曲線１９０４は、１人のサンプル使用者に関する一定の療法的利益の曲線の一例を与え、そのうちの１つの曲線が、療法的利益の好ましい曲線であり、適切な療法マップによって近似されることが望まれる。図１９における一定の療法的利益の曲線１９０４は単調減少しているが、そのような曲線のプロファイルは使用者ごとにかなり異なることがあり、例えば、正の傾きを有することがあり、および／または単調ではないことがあることに留意されたい。療法マップは、それぞれのインプラント受容者ごとにこれらの曲線を反映する形で定義され、それにより、デバイス適合は、対象の使用者に関する療法的利益の望ましい曲線の決定を含む。図１９で、腹臥姿勢、中間姿勢、および仰臥姿勢に関するＡβ振幅応答曲線１９０２は、ヒト被験者から取得された実際のＡβ振幅応答データであり、他の曲線１９０２は、合成されたデータであることに留意されたい。
【００４９】
療法的利益の望ましい曲線を最良に近似する療法マップを提供するために、図２０の実施形態は、療法マップ２００２を提供し、この療法マップ２００２は、いくつかの異なるターゲットフィードバック変数値２００４を有し、そのうちの１つが、平均制御変数値に基づいて任意の所与の時間に選択される。選択を要求するパラメータは、制御変数値遷移点およびヒステリシス帯域を伴うフィードバックターゲット値と、フィードバックターゲット選択を決定するために制御変数の平均化を行う期間とである。図２０で、フィードバック変数はＡβ振幅であり、制御変数は平均入力刺激電流である。
【００５０】
療法マップ２００２は、いくつかの異なる姿勢に関して、患者の快適レベルに電流を調節することによって、まず「快適点」２００６を取得することによって導出される。次いで、その快適点から生じるＡβ振幅が測定され、適切なターゲットＡβ振幅２００４として療法マップ内で定義される。各快適点２００６に関連付けられる刺激強度帯域２００８が、快適点の各側に定義され、各帯域２００８は、次の快適点までの距離のいくらかまたはすべてを包含する幅である。帯域２００８を重ね合わせることによってヒステリシス帯域２０１０が生成され、それにより、フィードバックターゲット２００４は、刺激強度が２つの帯域２００８の縁部付近にある時に２つの値の間で急速には振動しない。
【００５１】
例えば図１２のデバイスを使用して実施される刺激を制御するための方法は、実際の測定されたＡβと、療法マップによって定義される電流ターゲットレベル２００４との誤差を継続的に探す。それに従って、瞬時刺激電流（すなわち、すぐ次の刺激パルスの刺激電流）が、おそらく、以下にさらに論じるように望ましい刺激スルーレートを生じさせるように適度に調節される。最後の１００回の刺激サイクルに関する平均の過去刺激電流が、帯域２００８の電流ヒステリシスマージン外で迷走する時点で、ターゲット２００４は、隣接する刺激強度帯域２００８に対応するレベルに変化される。したがって、患者が動くとき、平均刺激電流値は、患者の活動／姿勢の示唆を提供し、これはさらに、患者がその所与の活動／姿勢に関して最高の快適さを感じる点までターゲットフィードバック値２００４を変える。
【００５２】
図２０は好ましい解決策を示すが、他の制御方法を本発明の他の実施形態に提供することもできる。広い許容度を有する使用者に関して、平坦な療法マップは、療法的利益の望ましい曲線の十分に正確な近似を提供することができる。このマップは、最大許容刺激レベルまでのすべての刺激レベルに関して、固定Ａβ振幅ターゲットによって生成される。この手法は、図２１ａおよび図２１ｂに示され、軌跡２１０２が療法マップである。最適な曲線２１０４に比べて、平坦な療法マップ２１０２は、脊髄に対して小さな距離では過小刺激し、大きなアレイと神経との距離では過剰刺激する。
【００５３】
図２１ｂは、図２１ａの療法マップがヒツジ被験体で実施されたときに得られた結果を示す。図２１ｂでの上側のプロットは、動作フィードバック期間２１１２中にフィードバック変数として使用されたＡβ振幅である。下側のプロットは、フィードバック期間２１１２中、および次いで非フィードバック期間２１１４中に得られた刺激電流を示す。顕著には、時間２１１６および２１１８に、ヒツジの頭部が動き、それにより、フィードバックループは、ターゲットＡβ振幅を維持するために、印加される刺激電流のかなりの変化を生じた。これらの期間中、ターゲット値からのＡβ振幅の大きなずれは生じず、姿勢の変化中でさえ、一定の誘起応答振幅を維持するこの実施形態の方法の効果を表す。期間２１１２後、フィードバック制御を使用不可にし、次いで一定の刺激を印加した。図示のとおり、フィードバック後の期間において、この一定の刺激は、時間２１２０で、動きと共にかなり変化するＡβ振幅を誘起する。
【００５４】
さらに別の実施形態では、療法マップは、図２２に示されるように、各姿勢でのしきい値電流値から導出される。この手法の下では、所与の姿勢に関して、異なる強度の２つの刺激に応答してＡβ振幅が測定され、これらの刺激は、図１３、図１５、図１６、図１７、および図１８を参照して本明細書の他の箇所で論じるように、Ａβ振幅応答曲線の線形範囲内にある。この姿勢に関する（図２２に番号２２１２で示される）しきい値電流ＩＴに所定の定数Ｋを乗算して、その特定のＡβ振幅応答曲線上の点２２１４を導出し、これが療法マップ２２０２に入力される。より後の時点で、臨床医によって指示されたときに、または適合ソフトウェアによって、または単純に自分の意志で、使用者が姿勢を変えるとき、療法マップ２２０２上のさらなる点が、それぞれのしきい値電流を参照して同様に決定される。この実施形態では、療法マップは、点２２１４の間の区分的線形内挿によって完成されるが、あるいは、療法マップは、設定値２２１４から導出される最適線形解または平滑化曲線でもよく、あるいは、図２０に示されるタイプのヒステリシスを有するステップ形の応答でもよい。
【００５５】
図２２での各点の生成をさらに記述するために図１３を参照する。図１３は、ＳＣＰ成長曲線（Ａβ振幅と刺激電流との関係を示す曲線）のプロットであり、様々なしきい値レベル間の関係を示す。ここで、Ｔｆは、高速応答に関するしきい値であり、Ｔｓは、低速応答に関するしきい値であり、Ｔｔは、療法的応答に関するしきい値である。自動化されたフィードバック制御に関して、療法刺激レベルは、最初にＴｆとＴｓの間のある点に設定される。この初期設定に関して、ＴｆとＴｓの間にＴｔを位置させる初期比率Ｒｉが決定される。
【数１】
2014523261.tif 000003
このとき、任意の後続の刺激に関して、
Ｔｔ＝Ｒｉ＊（Ｔｓ−Ｔｆ）＋Ｔｆ
となる。
【００５６】
低速応答の有無をプローブするために使用される刺激は、受容者に煩わしくない周波数で出力される。記録される高速（＜２ｍｓ）応答は、脊髄内でのＡβ線維の活性化によるものであり、観察される低速応答は、好ましくない、不快な、または望ましくない刺激（例えば筋肉線維活性化）を伴う。したがって、刺激レベルは、理想的には、高速応答しきい値（図１３でのＴｆ）と、好ましくない応答が誘起される値との間に設定すべきである。
【００５７】
図２３は、さらなる実施形態を示し、ここでは、療法マップ２３０２は、線形関係Ａβ＝ｍ＊Ｉ＋ｂを使用することによって、望ましい曲線２３０４を近似するように構成される。この線形関係は、小さな電流に関しては最大Ａβレベルによって制約され、また、最大刺激電流によっても制約される。係数ｍは、この実施形態では負である。この実施形態では、使用者は、刺激強度（ｂ）と姿勢感度（ｍ）に対する進行中の制御を与えられる。
【００５８】
ここでもやはり、マップ２３０２は、実際の望ましい関係２３０４の推定値にすぎないが、誤差は、患者知覚限度範囲内であることがあり、またＡβを高信頼性で測定できる限度内であることがある。
【００５９】
図２４ａ〜図２４ｄは、別の実施形態を示し、この実施形態では、療法マップは、ユーザ入力に応答して生成される。デバイスは、まず、図２１ａに示されるタイプの平坦な療法マップで構成される。しかし、使用者がデバイスを使用し始めると、各姿勢に関する使用者の好ましい設定が、自動的にデバイスによって監視される。療法マップの導出は、使用者の実際の姿勢の知識を必要としない。そうではなく、（通常は姿勢の変化に応答する）刺激振幅の変化を使用者が入力することを選択するたびに、制御装置は、そのユーザ入力から、療法マップ上にさらなる点を導出する。制御装置は、図２４ａに示されるように、使用者が設定した好ましい刺激電流を観察し、そこから得られる測定された誘起Ａβ振幅を観察する。ユーザ入力が信頼できるものであることを保証するために、システムは、患者が電流を調節した後にＡβ応答が安定する時間を与えて、患者が新たな設定で満足することを保証する。使用者が設定を急速に変える場合、それは好ましくないと考えられ、棄却される。そうでない場合には、新たな設定値が望まれるものと考えられ、療法マップに組み込まれる。次に使用者が姿勢を変えて、新たな好ましい設定を入力すると、図２４ｂに示されるように、使用者が設定した新たな好ましい刺激電流を観察し、そこから得られる測定された誘起Ａβ振幅を観察することによって、新たな設定値で療法マップを更新することができる。このプロセスは、図２４ｃおよび図２４ｄに示されるように続き、それにより、図２４ａ〜ｄに示されるように、療法マップは、使用者が異なる時点で課す設定を監視するシステムによって、漸進的に単純に定義される。患者入力からの設定値が定義された後、療法マップは、これらの設定値の間での線形内挿を行い、低刺激電流での最大Ａβ振幅を印加し、最大刺激電流値を課すことによって完成される。療法マップ２４０２における患者定義点は、診療所で定義することができ、家庭での適合プログラミングシーケンスに従って使用者が手動で定義することができ、またはさらには自動的に定義することもでき、使用者は、必要性を感じたときに刺激強度を調節する以外には何もする必要がない。このとき、療法マップが初期患者入力から適切に定義されると、使用者が刺激強度を手動で調節する必要性は大幅に減少するはずである。
【００６０】
しばしば、脊髄刺激器の受容者は、システムの使用における、移動に関連する副作用を報告する。移植型の電極が脊髄に近付くように受容者が動く場合、刺激の強度の増加を感じる。同様に、電極が脊髄から離れる場合、受容者は、刺激強度の減少を感じる。過剰刺激は、使用者に非常に不快であり、場合によっては危険であることがある。長期にわたる過小刺激は、使用者の潜在的な慢性的な痛みの再発をもたらすことがあるが、一般に、過剰刺激よりは重大でない。したがって、システムが過小刺激しているか過剰刺激しているかに応じて副作用の激しさおよび時間フレームの相違が存在する。したがって、好ましい実施形態では、そのような副作用を考慮に入れるように刺激が常に調節されるように制御ループが使用され、しかしその際、フィードバックが刺激強度を増加させるように作用しているか減少させるように作用しているかに応じて異なる様式で使用される。
【００６１】
この実施形態では、これは、差動利得およびスルーレートを使用して行われる。差動利得に関して、ターゲット値からのフィードバック変数誤差（ＦＢＶＥ）と、生じる制御変数の変化との関係であるフィードバック利得は、正または負のＦＢＶＥに関して異なる値に設定される。差動スルーレート限度に関して、許容可能な制御変数の最大変化も、ＦＢＶＥが正か負かに応じて、２つの異なる値に設定される。
【００６２】
図２５ａに示されるように、所与の刺激に応答する神経「適応」の影響により、刺激２５０２の変化を最初に加えた後、数秒後さらには数分後に初期動員レベル２５０４が低下することがあることに留意されたい。したがって、フィードバックループが動員レベルの所要の変化を示す好ましい実施形態では、好ましくは、適応を補償するように変化が実施された後、数秒および数分にわたって、図２５ｂで番号２５１２で示されるように刺激パラメータの変化が適応されて、Ａβ振幅２５１４でのよりステップ形の変化を生み出す。実際、そのような刺激プロファイルは、図２１ｂの下側のプロットで、４０〜６０秒の領域内で見ることができる。
【００６３】
本発明の実施形態は、さらに、一定の神経動員の推定を与えることができる。電気的に誘起される複合活動電位は、興奮させられた神経組織の興奮のレベルの尺度である。ＥＣＡＰは、多数の線維からの単一線維活動電位の合計の結果である。ＥＣＡＰの大きさは、線維の数、および感知電極からの線維の距離に依存する。感知電極から離れた線維は、感知電極と線維との結合の強度により、ＥＣＡＰにあまり寄与しない。
【００６４】
療法効果を生み出すための組織の電気的刺激を説明するために、ニューロモジュレーションが使用される。組織に電流を流し、活動電位を生成させて、療法結果を生み出す。電流に応答する活動電位の数および強度は、常に電流に比例するわけではなく、以下のようないくつかの因子に依存する。
・神経内のニューロンの不応期
・温度
・電極から神経までの距離
【００６５】
電極と組織との離隔距離の変化に伴う動員のレベルの大きなシフトが存在する可能性があり、実際、そのようなシフトは、しきい値未満から療法利得範囲よりも上までの刺激パラメータを取ることができる。これは、多くの場合に脊髄刺激器を用いて行われ、その際、電極は、硬膜外空間内に移植され、刺激ターゲットは、脊髄の後角付近である。電極とターゲット組織との離隔距離は、姿勢の変化と共に変化する。これに対処するために、本発明のいくつかの実施形態は、誘起応答の強度を測定し、これを、刺激レベルの制御のためのフィードバック点として使用することができる。測定されるＥＣＡＰ電位は、神経動員のレベルと、神経要素からの感知電極の離隔距離（および介在する組織の特性）に関係するスケーリング因子とに比例する。フィードバック制御を行うためにターゲット値を生成するために、電極からの離隔距離による信号の変化を除去しなければならない。
【００６６】
本発明は、感知電極の離隔距離に依存せずに、下にある組織の動員のレベルを抽出するためのいくつかの方法を提示する。脊髄からのＡβ線維に関して記録された誘起応答が、図６に例示されている。応答の振幅は、Ｐ２−Ｎ１ピーク、Ｎ１ピークのみ、またはＰ２ピークのみによって特徴付けることができる。
【００６７】
電極と線維との距離ｄが変化するときに動員を推定するための第１の実施形態は、２つの電極での測定値で見られる相対振幅に基づく。誘起応答の振幅は、印加される電荷と共に変化し、応答は、刺激が印加される電極から離れたいくつかの異なる電極で測定することができる。上昇方向での応答に関して（すなわち、脊髄の中心線に沿って刺激電極から離して位置決めされた電極に関して）、ヒツジ脊髄で測定された応答が、図８に示されている。図１４ａは、上昇方向での４つの個別の電極における、刺激電流の変化に伴う誘起ＳＣＰ振幅の変化を表示し、図１４ｂは、下降方向での同様のものを示す。特に、図１４は、２相の４０μｓ刺激パルス幅に応答する、ヒツジで記録された、上昇および下降する誘起ＣＡＰ  Ｎ１−Ｐ２振幅を示す。
【００６８】
刺激部位からより離れた電極に関する応答の振幅は、刺激部位により近い電極ほど顕著には刺激電流と共に増加しない。離れた電極は、上昇する（または脊髄を下降する）活動電位の伝播を測定しており、任意の局所化された動員現象を受けない。臨界値Ａｓａｔよりも上の所与の刺激レベルでは、記録することができる感知電極の近くの線維の数はすべて動員され、刺激を増加しても、それ以上は応答の振幅の増加を生じない。
【００６９】
異なる測定領域の異なる感度を使用して、フィードバックループ制御に関するターゲット値を推定することができる。刺激される組織、この場合には脊髄に対する電極の２つの異なる位置での応答を考察する。図１５に、電極１および電極５（下付き符号ｅ１およびｅ５）に関して、符号ｐ１を付された位置１での振幅応答曲線が示されている。代替位置ｐ２に関して、応答は、電極からの距離の変化の影響によってスケール調整される。より少数の組織が動員され、より小さい誘起応答が測定される。離れた電極の振幅応答は、刺激の飽和レベルＳｓａｔよりも上では、刺激振幅への変化に弱くしか依存しない。すなわち、Ｓｓａｔは、刺激から離れた電極で見られる応答によって漸近的に接近される振幅である。
【００７０】
Ｓｓａｔを超える完全に平坦な応答が仮定される場合、この電極に関する距離のシフトによるスケーリング因子は、単純に、大きな電極離隔距離での応答の割合である（式１）。
Ｒｅ１ｐ２＝（ＳＳ＋ＡＳ）Ｒｅ１ｐ１      式１
【００７１】
測定される応答は、測定感度の変化に関係する因子ＳＳによって、および動員レベルの変化による振幅の変化に関係する因子ＡＳによってスケール調整される。離れた電極での振幅が、刺激電流に弱く依存する場合には、
Ｒｅ５ｐ２＝（ＳＳ＋ＡＳ）Ｒｅ５ｐ１      式２
であり、したがって、
（Ｒｅ１ｐ２／Ｒｅ１ｐ１）−（Ｒｅ５ｐ２／Ｒｅ５ｐ１）＝ＡＳ      式３
である。
【００７２】
したがって、ＡＳを知ることにより、電極と線維との距離ｄが変化するときでさえ、測定された応答から実際の神経動員を推定できるようになる。
【００７３】
電極と線維との距離ｄが変化するときに神経動員を推定するための第２の実施形態は、２点法に基づく。１つの電極で測定される誘起応答は、しきい値と飽和の間の動作領域内で、所与の刺激パルス幅に関して、印加電流にほぼ線形に依存する。応答は、印加される電荷と共に（パルス幅に依存せずに）変化する。２つの異なる姿勢Ｐ１とＰ２での２つの応答曲線を考える場合、それらは、異なる振幅および飽和点を有し、振幅および飽和点は、それぞれの姿勢での組織からの電極の離隔距離に応じる。
【００７４】
脊髄での一定の電気的活動に関して、感知電極を離すことにより、離隔距離に関係する因子を乗算して応答曲線がスケール調整されることになる。しかし、この場合には、感知電極と刺激電流がどちらも脊髄に対して移動しているので、電気的活動が変化する。脊髄から離れる刺激電極の移動は、電界強度の減少により、脊髄で生じる誘発される電気的活動を低下させる効果を有し、これは、しきい値をシフトする効果を有する。
【００７５】
図１６は、２つの異なる姿勢に関するＳＣＰ振幅応答曲線を示し、２点法による傾き決定を示す。線形応答の傾きおよびしきい値は、単純に、それぞれの振幅成長曲線の線形部分における２つの異なる電流（刺激）レベルでの応答の測定値から決定することができる。傾きおよび応答のより正確な推定値を生成するために、より大きな刺激レベルを採用することができる。図１６で反映される２つの異なる姿勢Ｐ１とＰ２に関して、応答は、２つの異なる刺激強度Ｓ１およびＳ２に関して測定され、これらは、４つの異なる応答を生成する。
【００７６】
それぞれのラインの式は、単純に、Ｐ１に関しては、
ｒ＝Ｒｓ２ｐ１＋（（Ｒｓ１ｐ１−Ｒｓ２ｐ１）／（Ｓ１−Ｓ２））＊（ｓ−Ｓ２）      式４
であり、Ｐ２に関しては、
ｒ＝Ｒｓ２ｐ２＋（（Ｒｓ１ｐ２−Ｒｓ２ｐ２）／（Ｓ１−Ｓ２））＊（ｓ−Ｓ２）      式５
である。
【００７７】
動員の強度は、感知電極に対する変位の影響により、記録された応答に直接は関係付けられない。しかし、式４または式５のラインとｘ軸との交点が、しきい値、すなわち神経応答が生じる最小刺激を近似する。次いで、しきい値を使用して、ｄの変化に応答するように刺激パラメータ制御ループ変数を確立することができる。
Ｔｐ１＝Ｒｓ２ｐ１−（（Ｒｓ１ｐ１−Ｒｓ２ｐ１）／（Ｓ１−Ｓ２））＊Ｓ２      式６
【００７８】
しきい値は、変位による電界の変化の影響と共に増減する。一定レベルの動員を実現するために、このようにして決定されたしきい値推定値を使用して、制御ループに関するターゲット応答信号を決定することができる。
【００７９】
図１７は、３つの異なる姿勢、すなわち、腹臥姿勢、仰臥姿勢、および横臥姿勢での、ヒト被験者から収集された例示的なデータを示す。ピークツーピーク振幅が、刺激電流に対してプロットされている。式４および式５に記載されるタイプの直線に対する線形当てはめから計算されるしきい値を使用して、電極の位置とは無関係に、同レベルの神経動員を実現するのに必要な刺激を推定することができる。図１７で見ることができるように、本発明のこの実施形態の技法は、使用者の姿勢の明確な区別を可能にし、姿勢の変化の自動化されたフィードバック制御を行うことができるようにする。さらに、図１７は、誘起応答の測定値の同じ振幅を与えるように刺激が調節された場合に、刺激値が、姿勢の２つの極値の２０％の誤差内にあることを表す。
【００８０】
しきい値によってスケール調整される刺激強度は、錯感覚の心理身体的知覚に対応する。図１７にデータが表示されている個人に関して、しきい値は、左脚での感覚に対応していた。しきい値は、刺激強度を調節すること、および感覚の位置と強度を患者に尋ねることによって測定した。この作業を、表１の３つの行に表される３つの異なる姿勢、すなわち、患者の起き上がった姿勢、仰臥姿勢、腹臥姿勢で行った。感じられる最初の感覚は、左脚におけるものであった。式４および式５に従うラインへの線形当てはめから計算されたしきい値は、測定されたしきい値に良く対応している。刺激強度が高まるにつれて、有効範囲の範囲が広がり、両脚をカバーした。この心理身体的しきい値を実現するのに必要な刺激レベルは、すべての異なる姿勢で異なる。姿勢に関係なく個人の心理身体的応答を生成するのに必要な刺激電流は、（その現在の姿勢に関する）しきい値に、別の異なる姿勢での測定値から決定されたスケーリング因子を乗算することによって計算することができる。
【００８１】
【表１】
2014523261.tif 000004
【００８２】
したがって、電気的に活性化される複合活動電位を使用して、一定の心理身体的知覚を実現するのに必要とされる刺激レベルを予測することができる。
【００８３】
電極と線維との距離ｄが変化するときでさえ神経動員を推定するためのさらなる実施形態は、測定される神経応答内のピーク位置に基づく。電界中の神経線維の動員は、確率的な事象である。電界強度の増加が、発火の確率を高める。電界強度が高ければ高いほど、任意の１つの神経が発火する可能性が高くなり、それらの神経の発火がより一層同期される。同期の結果、ピークが鋭くなり、刺激時間により近くなるようにピークがシフトする。記録されたピークは、より高い刺激強度に関して、刺激の開始からピーク高さまでの間隔がより短い。したがって、ピーク位置は、実際の動員を査定するために分析することができる信号特徴となる。
【００８４】
電極と線維との距離ｄが変化するときでさえ神経動員を推定するためのさらなる実施形態は、測定される神経応答のスペクトル特性に基づく。距離ｄが変化するとき、畳み込みモデリングに関して有髄軸索のケーブルモデルを参照して理解することができるように、線維と電極のトランスインピーダンス関数の形状が変化する。有髄軸索は、ミエリンを絶縁する層内に鞘化された活性軸索膜から形成された管からなる。このミエリン鞘は、一定の間隔で中断されて、膜を外部媒体にさらす。これらの間隙、すなわちランヴィエの絞輪は、多くのタイプの有髄神経に関して、軸索直径の約１００倍の間隔で生じる。この物理的構造は、離散ケーブルモデルを用いた分析を可能にする。すなわち、軸索の内部は均一導体であると仮定され、一方、膜イオンチャネルの動力学は、ランヴィエの絞輪での、膜にわたる非線形の時変動コンダクタンスとしてモデル化することができる。
【００８５】
ｄの変化に応答する線維と電極とのトランスインピーダンス関数の形状の変化は、距離の増加と共に時間中にＳＣＰをスミアアウトする効果を有し、これもまた、そのピークツーピーク振幅を減少させる。この時間領域変化は、距離変化の直接の推定値を得るために、振幅とは別に測定することができる。
【００８６】
単一の線維における伝播する活動電位は、線維の細胞膜を通る対応する活動電流に関係付けられる。ＡＰが線維内で開始された後、線維内の１点での電位の変化が、近傍の膜内のイオンチャネルを開閉させて、電流の流れを可能にし、次いで電流は、さらに電位を変える。このようにして、活動電流／電位は、無髄線維（例えば、Ｃ線維）に沿って連続的に伝播し、有髄線維（例えば、ＡβおよびＡδ線維）に沿って絞輪から絞輪へ飛ぶ。神経束内の多くの神経に沿って伝播する活動電位は、測定可能な複合活動電位（ＣＡＰ）を生じさせる。この測定された電位は、各線維に沿った個々の活動電流の効果の合計である。活性化の前縁で、線維内への強い電流が見られ、線維の膜が回復するときに、外方向への電流が続く。これは、線維での各点に関して、開始の部位からの点の距離に比例して遅延された一定の活動電流波形を受けるものとしてモデル化することができる。これらの電流は、関連の組織および流体の抵抗性質により、加算されて電位となり、単純な場合に関しては、単純な容積導体としてモデル化することができる。
【００８７】
この場合、線維に沿った任意の点で、任意の時点での電流に関する関数Ｉ（ｔ，ｘ）が存在する。活性化部位の下での電流をＩ（ｔ，０）＝Ｉ０（ｔ）と仮定し、活性化が伝播する速度をｖと仮定すると、これは、
Ｉ（ｔ，ｘ）＝Ｉ０ｔ−ｘ／ｖ
によって与えられる。
【００８８】
線形媒体に関しては、線維に沿った任意の点での電流から、測定電極での誘発電圧Ｖに対する伝達関数Ｆ（ｘ）も存在する。すなわち、
Ｖ（ｔ）＝ΣｘＦ（ｘ）Ｉ（ｔ，ｘ）
である。
【００８９】
適切なスケーリングにより、次いで、単一の線維内での伝播する活動電流からの測定電位が、Ｉ０とＦの畳み込みによって与えられる。Ｆ’（ｘ）＝Ｆ（ｖｘ）とすると、
Ｖ（ｔ）＝ΣｘＦ’（ｘ）Ｉ０（ｔ−ｘ）＝Ｆ’＊Ｉ０
である。
【００９０】
単純な容積導体内のＦは、
Ｆ（ｘ）＝１／（ｄ２＋ｘ２）
と同様の定義を有する。ここで、ｄは、線維と電極との距離であり、ｘは、（電極に対する）線維に沿った位置である。
【００９１】
畳み込み等値により、Ｆは、Ｉに加えられる時間領域フィルタカーネルとして作用すると見ることができる。形状、したがってスペクトル特性がｄと共に変化するので、フィルタは、異なる距離で異なるスペクトル特性を示す。この認識は、例えば、複合活動電位で顕著な２つの周波数を取ることによって利用することができる。選択された周波数の比を調べることによって、電極と脊髄との距離の変化を、動員パーセンテージとは無関係に測定することができる。
【００９２】
神経応答測定に基づいてプログラミングパラメータを調節する１つの重要な利益は、振幅成長曲線での療法刺激の相対位置を理解することができることである。脊髄刺激システムに関するプログラムパラメータの調節で必要とされる２つの異なる課題が存在し、これらは、
１）錯感覚の位置を痛みの位置に合致させること、および
２）錯感覚の領域が痛みの領域に重なるように十分な有効範囲を実現すること
である。これら療法を副作用なく実現する必要がある。
【００９３】
図１８は、顕著な特徴を記した、ＳＣＰ振幅成長曲線の概略図である。非常に多くの場合に、臨床医は、位置に関して最良の電極を見出し（上のステップ（１））、次いで、電流を高めて、望ましい有効範囲を実現する（ステップ（２））。ＥＲＴ尺度がないとき、臨床医は、療法環境が、高速応答刺激しきい値（図１８のＴｆ）に関するものであるか、低速応答刺激しきい値（Ｔｓ）に関するものであるかを知るのは不可能である。
【００９４】
療法レベルが図１８の位置Ｃに調節される状況は、刺激が低速応答しきい値に近いので望ましくない。療法刺激電流に関する理想的な位置は、位置Ｂである。これは、刺激に対する最も高感度の応答を与えるからである。刺激に対する調節は、個人からの末梢応答に対してより大きな影響を有する。ここで、問題は、レベルＢの刺激に関して、痛みの領域に対応する錯感覚による十分な有効範囲が得られることを保証することになる。
【００９５】
これに対処するための代替方法は、交互位置で刺激することによるものである。刺激位置を広げ始める選択は、振幅成長曲線における刺激電流の位置に基づく。神経応答測定に基づいて自動でそれらの選択を行うように、規則セットを生成することができる。例えば、電流が点Ｂに達した後、交互の電極に刺激を印加することができる。
【００９６】
プログラミングデータの収集、錯感覚有効範囲、および神経応答測定を使用して、システムに関する理想的なパラメータをセットアップするために、エキスパートシステムに関する１組の規則を導出することができる。交互刺激または徘徊する刺激（ｒｏｖｉｎｇ  ｓｔｉｍｕｌｉ）を使用して、錯感覚の有効範囲を広げることができる。交互刺激は、最適なレート（例えば４０Ｈｚ）で出力されるすべての刺激と共に使用することができる。
【００９７】
低速応答しきい値を選択するために、患者の姿勢の代替尺度（例えば、３軸加速度計による角度検出）を使用することができる。あるいは、インプラントにアルゴリズムを実装することができ、このアルゴリズムは、単純に、低速応答の存在を探し、低速応答が検出された場合には刺激器の出力を減少させる。
【００９８】
別の実施形態は、刺激しきい値の測定および知覚身体マップの作成を提供する。神経動員に関する刺激しきい値は、高速応答のピークツーピーク振幅から決定することができる。これは、心理身体的感覚を生成するのに必要な最小刺激レベルに対応する。任意のニューロモジュレーションシステムをプログラミングする際に直面する１つの難点は、知覚身体マップに対する刺激の軌跡を決定することである。これは、既存のシステムでは、一定レベルの動員を生成するように刺激を標準化する方法がないからである。刺激振幅を変化させることは、知覚される刺激の軌跡と、カバーされる領域との両方に対する効果を有する。Ａβ線維に関するしきい値（ｎ．Ｔｅ）よりも上の固定点での刺激が、一定レベルの動員での刺激を可能にする。知覚を電極刺激位置と関係付ける正確な身体マップは、各電極ごとに順に刺激し、グラフィカル身体マップ上での知覚の軌跡の位置を示すよう患者に尋ねることによって決定することができる。刺激部位としての単一の電極に関して、または単一の部位として並列に使用される２つの電極に関して、または電極の任意の他の適用可能な組合せに関して、しきい値を決定することができる。
【００９９】
しきい値または他の一定の動員条件に基づく身体マップは、デバイス制御のための有用な基準である。なぜなら、そのような身体マップは、望ましいレベルの有効範囲を実現するように電極を選択するための方法を提供するからである。知覚身体マップは、療法マップの定義に寄与することができ、または療法マップの一部分を構成することができる。
【０１００】
現在、そのようなシステムをプログラミングする臨床医の課題は、有効範囲を実現するために刺激パラメータおよび位置を選択することによって、すなわち、錯感覚の領域を患者が痛みを感じる領域と合致させることによって、痛み緩和を最適化することである。１箇所での刺激または２箇所での刺激の選択は、システムの電力消費に対する影響を有することがある。一定のＡβ誘起応答での知覚をマッピングすることにより、臨床医および使用者が、痛み緩和に必要な領域と位置合わせされている電極を迅速に識別できるようになる。電極の様々な組合せに対する知覚の相違が、電力消費を低下させるためのガイドを提供する。例えば、２つの電極が同じ錯感覚位置に対応する場合、それら２つの電極に対するまとめての刺激が、デバイスの電力消費を減少させる。
【０１０１】
さらなる別の実施形態は、錯感覚が知覚されるしきい値未満の刺激を提供する。脊髄刺激から得ることができるいくつかの療法的利益がある。例えば、慢性末梢血管疾患を治療するために脊髄刺激が使用されており、ここで、作用形態は、交感神経系の刺激であるとみられる。また、脊髄刺激は、慢性下肢潰瘍の治療に効果的であることも分かっている。刺激パラメータの制御は、この臨床条件では複雑である。臨床医は、臨床的に療法的な交感神経の刺激を生成するために錯感覚を生成することを必ずしも狙いとしていない。しかし、従来のＳＣＳシステムでは、刺激パラメータがニューロンの脱分極を生じていることの唯一の指標は、患者が錯感覚の存在を報告することによるものである。神経応答測定を使用する本発明の実施形態は、刺激しきい値を客観的に定量化するための方法を提供し、それにより、しきい値以下の刺激の効果的な使用を可能にすることができる。このしきい値、および姿勢によるその電位変化を使用して、刺激パラメータを選択することができ、この刺激パラメータは、心理身体的しきい値未満であり、それにより、感覚しきい値未満の、姿勢に依存しない連続的な興奮を実現することができる。
【０１０２】
別の実施形態では、高速応答が、低速応答とは無関係に、実際には場合によっては低速応答を引き起こさずに、快適レベルを設定するために測定される。記録される、電気的に誘起される複合活動電位は、複数の単一線維誘起応答の合計であり、その強度は、線維の動員のレベルを表す（すなわち、信号のサイズは、刺激に応答する線維の数に比例する）。これを表すための簡便な方法は、応答のピークツーピーク振幅を測定することである（図９でのＣ−Ｂ）。
【０１０３】
ピークツーピーク応答に関する振幅成長曲線は、様々な刺激パラメータ（パルス幅および電流レベル）で応答を測定することによって容易に得られる。電極での電荷が、パルス幅とは無関係に、等価な応答を生成する。図１０に例示されるような高速応答振幅成長曲線を使用して、単純に成長曲線を検査することによって、快適レベル（それを超えると好ましくない副作用刺激が生じるレベル）を設定することができる。したがって、この実施形態は、快適しきい値を確かめるために、低速応答を意図的に誘発する必要をなくすことができる。刺激は、図１０に示される点Ａ付近または点Ａ未満で保つ必要がある。この点を超える電流の増加は、さらなる望ましい動員を生じず、場合によっては、好ましくない、または不快な低温応答を発生させる。点Ａは、例えば、成長曲線での変曲点を見つけることによって、または、曲線の減少勾配に注目することによって、振幅測定値から推定することができる。
【０１０４】
電極ごとの刺激しきい値のばらつきは、脊髄に対する電極の近接性の相違を示すことがあり、または電極がより高い感度の神経領域に隣接している可能性があることを示すことがある。刺激効率に関して理想的な電極を位置特定するための処置は、電極感度マップを作成することである。この電極感度マップは、各電極に対して刺激電流掃引を行うと共に、各レベルで神経応答測定値を取得して、すべての刺激部位に関して誘起応答振幅と刺激電流との関係を示す曲線を得ることによって、単純に得られる。ここで、電極感度マップは、療法マップの定義に寄与することができ、または療法マップの一部分を構成することができる。
【０１０５】
本発明のさらなる実施形態は、脊髄と電極との距離の推定値を提供する。一定レベルの動員を維持するために、特定の刺激から生じる誘起神経応答レベルを推定する必要がある。動員効果に影響を及ぼす主要な因子の１つが、脊髄と電極との相対運動であると仮定すると、脊髄と電極との距離を推定することは非常に有用である。
【０１０６】
脊髄と電極との距離を推定するための別の実施形態では、刺激に対する誘起ＳＣＰの関係が利用される。振幅成長曲線の線形領域での単純な刺激に関して、動員は、活性化関数（電圧の軸方向二次導関数）がしきい値を超える線維の数と共に変化する。均一容積導体（ＨＶＣ）では、活性化関数は、１／ｄ２と共に変化することを示すことができる。したがって、ＨＶＣでの固定刺激電流に関して、動員は、約１／ｄ２と共に変化する。また、この実施形態は、ＳＣＰの測定の際に、距離に関連する２つの因子が顕著であることを認識している。点電流源のラインとして容易にモデル化される離散するランヴィエの絞輪を有する線維の性質により、ＨＶＣでのＳＣＰ振幅は、１／ｄ２と共に（および線維直径と共に）変化する。これは、振幅成長曲線の線形領域内で、ｄに対する動員感度と、ｄに対する測定感度との複合効果により、測定されたＳＣＰ振幅が、電流＊１ｄ２＊１／ｄ２、すなわち電流／ｄ４と共にほぼ変化することを意味する。したがって、この認識に基づいて、この実施形態は、ある校正値に対する脊髄距離を推定するために、（しきい値と飽和の開始との間の）線形範囲内でプローブ刺激を使用するアルゴリズムを適用する。したがって、ある校正点に対して、特定の刺激に関して動員を推定することができる。
【０１０７】
本発明の別の実施形態では、電極の側方移動が監視されて推定される。この実施形態は、ヒツジ実験からの事例データおよび脊髄解剖学的特徴の考察から、硬膜外刺激部位が中心線から側方にシフトしたときに、運動ニューロンの運動反射および他の応答の惹起の可能性が高まることが示唆されることを認識している。所与の刺激強度に関して、低速応答が前よりも大きく現れる、または前よりも大きくなる場合、これは、電極の側方移動が生じていることを示す指標である。このシナリオは、望ましくない感覚をもたらすことがあり、修正する必要があることがある。そのような実施形態では、複数列の電極を備えるパドル電極を使用することができ、次いで、刺激電極の選択を変えることができ、新たな刺激電極が、中心からずれた前の刺激電極の中心にあるようにする。単一の「経皮的」電極アレイが使用される場合、生成される望ましくない感覚をなくすために刺激強度が減少されることがあり、または、ここでも刺激位置がシフトされることがある。
【０１０８】
本発明の実施形態は、特定の場合にのみ、例えば臨床環境でのみ適用することができる。あるいは、本発明の様々な実施形態による自動化された神経応答測定を定期的に使用することができ、またはさらには実質的に連続的に使用して、リアルタイムでシステムを調節することができる。
【０１０９】
本発明のさらに別の実施形態は、システムの調節のための活動の尺度として、神経応答と電極インピーダンスとの両方の尺度を取得することができる。誘起応答測定値は、興奮させられた神経組織と感知電極との距離に敏感である。電極の位置の変化は、媒体中を伝播する電界の損失により、動員のレベルと、測定される誘起応答の強度との両方に影響を及ぼす。電極と脊髄との相対移動によって誘発される誘起応答の変化を使用して、受容者の活動および動きを検出することができる。
【０１１０】
脊髄ニューロモジュレータの多くの受容者が、動きによる不快感またはモジュレーションの変化を報告している。誘起電位変化を使用して、「きつい」フィードバックループまたは「緩い」フィードバックループで刺激電流を制御することができ、使用者が動く、または姿勢を変えるときに刺激が不快感を引き起こすのを避ける。緩いフィードバックループでは、誘起応答を使用して、例えば２つの値、すなわち、歩行期間または活動期間に関して使用される第１の設定と、比較的安定な誘起応答尺度を有する期間に関して使用される第２の設定との間で刺激を制御することができる。有用な例は、睡眠期間（比較的少ない移動量）の検出であることがある。この場合、安静期間中にバッテリ寿命を保つために刺激の量を減少させることが望ましい。あるいは、高活動量の期間中、不快な望ましくない刺激の可能性を低下させるために、被移植者がより低い療法刺激を受ける（または療法刺激を受けない）ことが好ましいことがある。
【０１１１】
この実施形態では、移動の変化が検出され、デバイスパラメータを制御するためにこれらの変化のパターンが使用される。刺激レベルを調節することに加えて、この実施形態は、システムの動作に影響を有する他のデバイスパラメータを調節する。誘起電位の連続的な記録がさらなる電力を消費することに留意して、この実施形態は、さらに、活動のレベルに応答して測定値が取得される速度を制御する。また、システムによって、被移植者の活動のレベルのログを取ることができ、痛み緩和を実現する際にシステムの性能の尺度として使用することができる。
【０１１２】
姿勢の変化に対処する実施形態では、（移植された加速度計によって測定されることがある）全体の姿勢だけでは、適切なパラメータを十分には示すことができないというさらなる問題を生じさせる。図１１は、姿勢操作を行いながら、ヒト被験者での「高速」および「低速」応答の振幅のプロットを提供する。刺激器の姿勢または相対位置が、刺激器の位置に関する情報を与える。しかし、図１１の「高速」曲線では、患者が仰臥しているときと、膝を抱えるように指示されたときとで、刺激効率が変化した。刺激効率および患者の知覚が大きく変化するが、移植された加速度計は、デバイスが同じ向きのままであるので、これらの姿勢の変化を感知することができなかった。対照的に、神経応答測定値を使用して、加速度計による姿勢の測定と組み合わせたときに、神経刺激器の調節の効果を大きく改良することができる。神経応答の同時記録と、加速度計を用いた姿勢の測定とを行うことは、多様な姿勢に関して神経刺激器に関する適切なパラメータを決定するために、自動化されたプロセスで使用することができる。顕著には、そのような同時記録は、神経応答記録機能を装備されたデバイスの移植を必ずしも必要としない。なぜなら、外部リード線を有して患者が移植されている試用刺激段階中に行うことができるからである。
【０１１３】
同時の神経応答測定と加速度計姿勢測定とを利用するそのような実施形態では、患者パラメータの決定は、以下のことを含む。
１．神経応答測定システムを使用して、始めにプログラムされた１組の条件の下で応答を記録する。
２．患者が姿勢を変え、姿勢を加速度計によって測定し、その新たな姿勢で応答を記録する。
３．誘起応答測定値に基づいて刺激パラメータに対する調節を行う。調節は、第１の神経応答尺度に等しい神経応答尺度をもたらすように行われ、好ましくは、電極と線維との距離ｄの変化から生じる測定感度の変化を考慮に入れる。調節は、フィードバックループで自動的に行うことができることに留意されたい。
４．プログラムパラメータと姿勢パラメータとのテーブルを、新たな姿勢データ、および神経応答から決定されたプログラムデータを用いて更新する。
【０１１４】
概説したプロセスは、刺激パラメータを自動的に調節するために、本明細書で述べた任意のまたはすべてのフィードバック技法を使用することができる。このようにして、異なる姿勢設定に関するデバイスのプログラミングは、単に、上述したプロセスをセットアップし、患者に姿勢を変えるように指示することだけとなる。これは、数日にわたって、例えば試用刺激期間中に行うことができ、データ品質を改良する。指標は、測定デバイスの範囲によって決定される可能な姿勢変化のパーセンテージとして患者にフィードバックを与えるように提供することができる。
【０１１５】
記載するシステムの別の利点は、脚を伸ばした仰臥姿勢と、膝を抱えた仰臥姿勢など、不明瞭な刺激パラメータが存在する姿勢を識別することができることである。神経応答測定に基づく姿勢とフィードバックパラメータとの連続的な記録は、２つ以上の異なる刺激パラメータが存在する姿勢値の識別を可能にすることがある。神経応答測定なしで使用される場合、不明瞭なパラメータセットから選択される患者パラメータセットは、最小刺激電流に対応するセットにすることができ、それにより、好ましくない副作用を防止する。
【０１１６】
試用刺激期間中に行われた神経応答測定を使用して、加速度計ベースのインプラントと共に使用するためのパラメータのテーブルを作成することができる。また、神経応答測定値を、加速度計ベースの測定と共に連続的に使用することもできる。加速度計または単純な受動的な移動検出は、活動の指標として使用することができる。神経応答測定は電力を消費し、したがって、それらが得られる速度は、システムのバッテリ寿命に影響を有する。測定の速度（したがって電力消費）を管理することが非常に望ましい。加速度計または受動的な移動検出器を使用して、任意のタイプの移動を検出することができ、それに応じて神経応答測定サンプルレートを上下に調節することができ、それにより、獲得される最少数の神経応答サンプルで最適に応答が調節される。
【０１１７】
ニューロモジュレーションシステムにおける神経応答測定の採用は、ＳＣＳ被移植者の療法結果を改良するための様々な利用可能なメカニズムをもたらす。以下に、神経応答フィードバック信号に基づく様々な制御アルゴリズムを論じる。これらのフィードバックメカニズムはすべて、移動が検出されたときにのみ使用可能にすることができることに留意すべきである。なぜなら、移動の検出時が、痛み緩和を最適化するために刺激を更新する必要がある時だからである。また、移動が検出されるときにのみフィードバック制御を使用可能にすることは、インプラントの全体的な電力消費を低下させることができる。移動の検出は、ボールインチューブタイプの検出器、加速度計、ジャイロスコープなどによる監視を含めたいくつかの方法で実現することができる。
【０１１８】
一定レベルの鎮痛を保つために、副作用に関連付けられるレベルまたは領域での動員を回避しながら、適切な背柱線維を十分に動員することが望ましい。動員の制御は、電流やパルス幅など複数のパラメータの任意の１つを変えることによって実現することができる。しかし、単一のパラメータを調整するとき、患者の不快感が、動員を一定に保つことができる条件の範囲を制限することがある。例えば、電流が増加するにつれて、電極の側方の線維は、より動員する可能性が高くなる。したがって、ある時点で１つのパラメータを制御するのではなく、複数を制御することが可能である。パラメータの選択は、（何らかのプログラムされた限度までの）任意の望ましい刺激コマンドに関して、不快感および刺激エネルギーを最小限にするように行われる。図１２は、ニューロンの動員に基づくそのようなフィードバック制御装置の概略図である。
【０１１９】
最も単純な実装形態は、コマンドからの刺激パラメータの区分的指定である。例えば、注入される電荷がコマンド値Ｃに比例すべきであると指定することができる。生成されるコマンドは、記録される応答の誤差に比例する値（すなわち、設定値と測定される応答との差）である。パラメータ選択器が、調節のために任意のパラメータ（パルス幅、電流レベル、バーストの頻度など）を選択することができる。１つの単純なオプションは、送達される電荷をコマンド値に比例させ、フィードバックループを単純な比例制御ループにすることである。
【０１２０】
コマンドと刺激との最適なマッピングは、脊髄幾何形状、制御ループパラメータ、および望ましい性能、ならびに各患者の心理身体的要件を含めた因子に依存する。したがって、移動検出や患者制御などの外部因子に応じて、様々なパラメータ選択アルゴリズムの中から選択する必要があることがある。
【０１２１】
再び図１３を参照すると、この図は、Ａβの有無および低速応答に基づいたアルゴリズムを定義することができる可能性を示す。これは、以下のように行われる。
１．療法刺激未満であるが、しきい値Ｔｆよりも大きくなるように設定された刺激Ｓｐ（＝Ｔｆ＋ΔＴｓ）を使用して、応答を誘起する。
ａ．応答が＜２．０ｍｓで検出される場合、何も行わない。
ｂ．応答が検出されない場合、しきい値Ｔｆを増分値ΔＴｓだけ増分する。
２．療法刺激よりも大きいが、低速応答を惹起させるのに必要な刺激未満となるように設定された刺激ＳＬ（＝Ｔｓ−ΔＴｓ）を出力する。
ａ．低速応答が検出される場合、しきい値ＴｓをΔＴｓだけ減分する。
ｂ．低速応答が検出されない場合、何も行わない。
３．しきい値ＴｆとＴｓの間の差の比として療法設定を計算する。
【０１２２】
さらに、本発明は、非矩形パルスが、動員の強度と持続時間との関係に対する効果を有することを認識している。図３は、多くの異なる可能な刺激パルス形状の選択肢を示し、これらを試験して、脱分極の生成に最も効率的なのはどれかを決定することができる。強度と持続時間との関係を示す曲線は、刺激が神経に加えられる時間を、神経中の線維の動員レベルに関係付ける。様々なサイズの様々な線維に関する時間的な動員応答は、パルス形状に依存する。正方パルス（図３ａ）の開始時に、大きな直径の多数の線維が動員され、次いで、パルスが継続するときに、時間と共に、ほぼ一定の均一な数の小さな線維が動員される。対照的に、負の傾きの波形（図３ｃ、図３ｅ）は、多数の大きな直径の線維と多数の小さな直径の線維との両方を動員する。脊髄刺激器に関する刺激パラメータの調節は、Ａβ線維の動員を必要とする。Ａδ線維など、より小さな線維を動員することは、望ましくない副作用を引き起こすことがある。
【０１２３】
動員される広範囲の異なる線維直径が存在する場合、（Ｎ１ｔ−Ｐ２ｔ）は、活動電位が脊髄を上がって伝播するときに広がる。これは、異なる線維クラスが動員されるときに、ＣＡＰのＰ−Ｎ−Ｐ形態学的特徴が、より複雑な波形によって置き換えられるからであり、この波形は、一般に、線維クラスごとに１つのＰ−Ｎ−Ｐ波の加算に相当すると考えることができる。
【０１２４】
したがって、動員に関係する誘起応答の強度（振幅）、および線維クラスの選択性に関係する誘起応答分散を含めた、焦点を当てることができるいくつかの顕著なパラメータが存在する。
【０１２５】
本発明は、動員の選択性および効率を最適化するために、刺激パラメータ（刺激形状や振幅など）を調節するためのいくつかの方法が存在することを認識している。しかし、患者フィードバックに基づいて刺激を最適化する従来の手法は、パラメータ探索空間が、パルス形状、振幅、相間ギャップなどを含むほどまで大きくされるときには全く実用的でない。したがって、刺激パルスパラメータの最適効率のセットを探索するために、この実施形態は、様々な刺激パラメータを有するテスト刺激から生じる誘起応答の測定に基づく刺激パルスパラメータの自動化された最適化を提供する。この実施形態での刺激最適化プロセスは、自動的に行われ、数分で完了することができ、したがって、臨床での最適化とは対照的に定期的に行うことができる。
【０１２６】
刺激パラメータを調節するためのいくつかの方法が存在する。本発明のの実施形態では、刺激を繰り返し印加し、それに対する神経応答の測定値を取得し、測定された応答が望ましい応答にどれほど良く適合しているかを査定し、ジェネリック、ヒューリスティック、または他の探索アルゴリズムに従って刺激パラメータを洗練することによって、刺激パラメータ探索空間が探索される。例えば、ジェネリックアルゴリズムは、パラメータセットを２組の特質に分け、各セットの要素を繰り返し修正することができ、それにより、各反復が、より好適なパラメータ値の特質を組み合わせて、刺激印加に関する新たな１組のパラメータを形成する。
【０１２７】
したがって、この実施形態は、図４に示されるように、刺激のかなり一般化された定義を可能にする。この実施形態では、パラメータ探索空間内で変えられるパラメータは、以下のものを含む。
【０１２８】
【表２】
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【０１２９】
例えば、純粋な正弦応答は、正弦関数としてｆ（ｔ）で生成することができ、ｇ＝０、Ａ２＝Ａ３＝０である。従来の正方２相パルスは、パラメータセットＦ１（ｔ）＝−Ｆ２（ｔ）＝Ａ１＝Ａ２＝−Ａ３＝−Ａ４を有する。
【０１３０】
図５は、測定されたヒツジの複合活動電位を示し、これは、適切なしきい値および快適レベルを確かめるために、振幅を変えて連続的に印加された刺激に応答して生じた。刺激パルス幅は、４０μｓであった。図５は、最高速応答が誘起される刺激振幅を最低速応答を用いて決定するために、刺激パルス振幅を漸進的に変えることができることを示す。
【０１３１】
適切な探索アルゴリズム、例えばジェネリックアルゴリズムの制御下で、刺激パラメータを繰り返し洗練し、異なる刺激を印加することによって、刺激パラメータ探索空間を効果的かつ迅速に探索して、望ましい誘起応答を最良に生成する刺激パラメータに関する特定の１組の値を識別することができる。各人に最適化するのに有用ないくつかのパラメータがある。刺激パルス当たりに送達される合計の電荷は、デバイスの電力消費、したがって再充電可能デバイスに関する再充電の時間間隔、または非再充電可能デバイスに関するデバイス寿命を決定する。パルスパラメータや相間ギャップの持続時間などを変えることができ、送達される最小の電荷に関する望ましい誘起応答を提供する組合せを、適切な探索技法の適用によって決定することができる。
【０１３２】
広範に述べた本発明の精神または範囲から逸脱することなく、具体的な実施形態で示した本発明にいくつかの変更および／または修正を施すことができることを当業者は理解されよう。例えば、脊髄刺激の文脈で述べた実施形態は、いくつかの場合には、他の形態の神経刺激に適用することができ、そのような他の文脈が、本発明の範囲内にあることを理解されたい。さらに、代替実施形態では、神経応答測定は、任意の適切なＣＡＰ測定技法に従って行うことができる。したがって、本明細書における実施形態は、すべての点で例示とみなすべきであり、限定するものとみなすべきではない。
【符号の説明】
【０１３３】
１００  デバイス
１１０  制御ユニット
１２０  電極アレイ
１２０  幅
１２２  電極
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図１３】
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【図１５】
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【図１６】
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【図２５ａ】
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【図２５ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１４ａ】
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【図１４ｂ】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１ａ】
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【図２１ｂ】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４ａ】
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【図２４ｂ】
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【図２４ｃ】
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【図２４ｄ】
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【国際調査報告】
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