(57)【要約】  本発明は、非ステロイド性抗炎症活性を伴うタウリンから誘導された化合物に関する。第1の態様において、本発明は、タウリンから誘導された化合物に関し、それにおいてタウリンは直接にアミド結合により、またはスペーシング基によって、非ステロイド性抗炎症活性の群から選択された化合物に対して結合され、前記タウリンから誘導された化合物は、式（Ｉ）で表される：【化１】2011516502.tif 000032ここで、Rは、非ステロイド性抗炎症活性を有する成分を意味する。第2の態様において、本発明は、NSAIへの当該タウリンの直接的な結合またはスペーシング基による結合によりタウリンから誘導された化合物を得るために、タウリンと非ステロイド性抗炎症性(NSAI)の群に属する化合物との間の反応によって、式（I）の当該化合物を得るための方法を提供する。本発明はまた、少なくとも１つのタウリンから誘導された化合物を含む、非ステロイド性抗炎症活性を提供する薬学的組成物に関する。【選択図】図１
2011516502.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）を有するタウリンから誘導された化合物：
【化１】
2011516502.tif 000031
ここにおいてRは、非ステロイド性抗炎症活性を有する分子の群から選択される。
【請求項２】
請求項１に従う化合物であって、前記抗炎症性活性を有する分子が、NSAI: サリチレート、ピラゾロンおよび類似体、誘導インドール酢酸、誘導アリール酢酸、誘導アリールプロピオン酸、オキシカムおよびフェナメートを含む群から選択される化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が、以下からなる群より選択される化合物：
2-{2-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)フェニル]アセトアミド}エタンスルホン酸 （化合物 1）、
2-{[(2,6-ジクロロ-3-メチルフェニル)アミノベンゾイル]アミド}エタンスルホン酸 （化合物 2）、
2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ニコチノイル]アミド}エタンスルホン酸 - 化合物 3、
2-{[(2,3-ジメチルフェニル)アミノ]ベンゾイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 4）、
2-{[(2,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 5）、
2-{[(3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ]ベンゾイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 6）、
2-{[(2,3-ジメチルフェニル)アミノ]ベンゾイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 7）、
2-{[(1,2-ジフェニル-ヒドラジノ)カルボニル]ヘキサノイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 8）、
4-{[(4-ブチル-3,5-ジオキソ-1,2-ジフェニルピラゾリジン-4-イル)メトキシ]-4-オキソブタノイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 9）、
{[(1,3,4-トリフェニル-1H-ピラゾール-5-イル)アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 10）、
{[[3-(4-クロロフェニル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 11）、
{[(1-ベンジル-1H-インダゾール-3-イル)オキシ]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 12）、
{[[4-(4-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 13）、
{[[2-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 14）、
3-{[(4,5-ジフェニル-1,3-オキサゾール-2-イル)プロパノイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 15）、
{[[1-(4-クロロフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-イル]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 16）、
2- {[アミノ-6-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシリル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 17）、
{[[2-(アミノカルボニル)フェノキシ]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 18）、
[(2,5-ジヒドロキシベンゾイル)アミド]エタンスルホン酸（化合物 19）、
{[2-(スルホオキシ)ベンゾイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 20）、
2-{[(2-ヒドロキシベンゾイル)オキシ]ベンゾイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 21）、
2-{[(2-フェニルエチル)アミノ]ベンゾイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 22）、
5-{[(2-フェニル-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[e]-1H-インドール-2-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミド]}エタンスルホン酸（化合物 23）、
[(2’,4’-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1,1’-ジフェニル-3-カルボキシリル)アミド]エタンスルホン酸（化合物 24）、
{[[2-(アミノカルボニル)フェノキシ]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 25）、
2-{[2-(4-イソブチルフェニル)ブタノイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 26）、
[2-(4-イソブチルフェニル)プロパノイル]アミドエタンスルホン酸（化合物 27）、
{2-[4-(チエン-2-イル-カルボニル)フェニル]プロパノイル}アミドエタンスルホン酸（化合物 28）、
{2-(3-フェノキシフェニル)プロパノイル}アミドエタンスルホン酸（化合物 29）、
[クロロ(3-クロロ-4-シクロ-ヘキシルフェニル)アセチル]アミドエタンスルホン酸（化合物 30）、
[4-(3-クロロ-4-シクロ-ヘキシルフェニル)-4-オキソブタノイル]アミドエタンスルホン酸（化合物 31）、
(6-クロロ-5-シクロ-ヘキシルインダン-1-カルボキシル)アミドエタンスルホン酸（化合物 32）、
2-{4-[(2-メチルプロプ-2-エニル)アミノ]フェニル-プロパノイル}アミドエタンスルホン酸（化合物 33）、
[2-(5-ベンゾイルチエン-2-イル)プロパノイル]アミドエタンスルホン酸（化合物 34）、
(5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボキシル)アミドエタンスルホン酸（化合物 35）、
{2-[2-(4-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾキサゾール-5-イル]プロパノイル}アミドエタンスルホン酸（化合物 36）、
{2-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ベンゾキサゾール-5-イル]プロパノイル}アミドエタンスルホン酸（化合物 37）、
[2-(3-ベンゾイルフェニル)プロパノイル]アミドエタンスルホン酸（化合物 38）、
[2-(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルフェニル)プロパノイル]アミドエタンスルホン酸（化合物 39）、
{[1-メチル-5-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-2-イル]アセチル}アミドエタンスルホン酸（化合物 40）、
{[5-(4-クロロベンゾイル)-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-イル]アセチル}アミドエタンスルホン酸（化合物 41）、
[2-(5-ベンゾイルチエン-2-イル)プロパノイル]アミドエタンスルホン酸（化合物 42）、
{2-[3-クロロ-4-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]プロパノイル}アミドエタンスルホン酸（化合物 43）、
(5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボキシル)アミドエタンスルホン酸（化合物 44）、
[(11-オキソ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)アセチル]アミドエタンスルホン酸（化合物 45）、
[2-(2-フルオロ-1,1’-ジフェニル-4-イル)プロパノイル]アミドエタンスルホン酸（化合物 46）、
{[4-(アリルオキシ)-3-クロロフェニル]アセチル}アミドエタンスルホン酸（化合物 47）、
{2-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ベンゾキサゾール-5-イル]プロパノイル}アミドエタンスルホン酸（化合物 48）、
{2-[4-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール2-イル)フェニル]プロパノイル}アミドエタンスルホン酸（化合物 49）、
(6-クロロ-5-シクロ-ヘキシルインダン-1-カルボキシル)アミドエタンスルホン酸（化合物 50）、
{2-[4-(2,5-ジヒドロチエン-2-イルカルボニル)フェニル]プロパノイル}アミドエタンスルホン酸（化合物 51）、
[2-(5-ベンゾイルチエン-2-イル)プロパノイル]アミドエタンスルホン酸（化合物 52）、
{[[1-メチル-5-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-2-イル]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 53）、
{[[1-(4-クロロフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-イル]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 54）、
{[[1-(4-クロロフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-イル]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 55）、
2-{[(5H-クロメン[2,3-b]ピリジン-7-イル)プロパノイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 56）、
4-{[(1,1’-ビフェニル-4-イル)-4-オキソブタノイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 57）、
[(1,1’-ビフェニル-4-イルアセチル)アミド]エタンスルホン酸（化合物 58）、
3-{[(4,5-ジフェニル-1,3-オキサゾール-2-イル)プロパノイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 59）、
2-{[[4-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール2-イル)フェニル]プロパノイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 60）、
4-{[[(4-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 61）、
4-{[[(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 62）、
2-{[2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパノイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 63）、
[1-(4-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 64）、
{[(5-メトキシ-2-メチル-1-[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エノイル]-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 65）、
{[(5-メトキシ-2-メチル-1-[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エノイル]-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 66）、
{[(1,8-ジエチル1,3,4,9-テトラヒドロフラン[3,4-b]インドール-1-イル)アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 67）、
{[((1E)-5-フルオロ-2-メチル-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジリデン]-1H-インデン-3-イル)アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 68）、
2-{[(6-クロロ-9H-カルバゾール-2-イル)プロパノイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 69）。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、前記化合物が以下からなる群より選択される化合物: 2-{[2-(4-イソブチルフェニル)ブタノイル]アミノ}エタンスルホン酸、2-{[2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパノイル]アミノ}エタンスルホン酸、および [1-(4-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル]アセチル]アミノ}エタンスルホン酸。
【請求項５】
請求項１に記載のタウリンから誘導された化合物を得る方法であって、適切な有機媒体中で、適切な触媒の存在において、タウリンと非ステロイド性抗炎症性(NSAI)化合物の群から選択された化合物とを反応させて、前記タウリンから誘導された化合物を得ることを含む方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、前記方法が不顕化の方法である方法。
【請求項７】
請求項５に記載の方法であって、前記NSAI化合物が、NSAI: サリチレート、ピラゾロンおよび類似体、誘導インドール酢酸、誘導アリール酢酸、誘導アリールプロピオン酸、オキシカムおよびフェナメートの群から選択される方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、前記NSAI化合物が以下からなる群より選択される方法：
2-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)フェニル]酢酸、
2-[(2,6-ジクロロ-3-メチルフェニル)アミノ]安息香酸、
2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ニコチン酸、
2-[(2,3-ジメチルフェニル)アミノ]安息香酸、
[2-(2,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]酢酸、
2-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ]安息香酸、
2-[(2,3-ジメチルフェニル)アミノ]安息香酸、
2-[(1,2-ジフェニル-ヒドラジン)カルボニル]ヘキサン酸、
4-[(4-ブチル-3,5-ジオキソ-1,2-ジフェニルピラゾリジン-4-イル)メトキシ]-4-オキソブタン酸、
(1,3,4-トリフェニル-1H-ピラゾール-5-イル)酢酸、[3-(4-クロロフェニル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]酢酸、[(1-ベンジル-1H-インダゾール-3-イル)オキシ]酢酸、
[4-(4-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸、[2-(4-クロロフェニル)-1,3-トリアゾール-4-イル]酢酸、
3-(4,5-ジフェニル-1,3-オキサゾール-2-イル)プロパン酸、
[1-(4-クロロフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-イル]酢酸、2-アミノ-6-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロチエン[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸、2-(2-ヒドロキシベンゾイリック)アシッド（2-(2-hydroxybenzoylic)acid）、
[2-(アミノカルボニル)フェノキシ]酢酸、
2,5-ジヒドロキシ安息香酸、2-(アセチルオキシ)安息香酸、
2-(スルホオキシ)安息香酸、2-[(2-ヒドロキシベンゾイル)オキシ]安息香酸、2-[(2-フェニルエチル)アミノ]安息香酸、
5-[(2-フェニル-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[e]-1H-インドール-2-(2-
ヒドロキシ安息香酸)、2’,4’-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1,1’-ジフェニル-3-カルボン酸、[2-(アミノカルボニル)フェノキシ]酢酸、2-(4-イソブチルフェニル)ブタン酸、
2-(4-イソブチルフェニル)プロパン酸、2-[4-(チエン-2-イル-カルボニル)フェニル]プロパン酸、2-(3-フェノキシフェニル)プロパン酸、クロロ(3-クロロ-4-シクロ-ヘキシルフェニル)酢酸、4-(3-クロロ-4-シクロ-ヘキシルフェニル)-4-オキソブタン酸、6-クロロ-5-シクロ-ヘキシルインダン-1-カルボン酸、2-{4-[(2-メチルプロプ-2-エニル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
2-(5-ベンゾイルチエン-2-イル)プロパン酸、5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボン酸、
2-[2-(4-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾキサゾール-5-イル]プロパン酸、2-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ベンゾキサゾール-5-イル]プロパン酸、2-(3-ベンゾイルフェニル)プロパン酸、2-(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルフェニル)プロパン酸、[1-メチル-5-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-2-イル]酢酸、
[5-(4-クロロベンゾイル)-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-イル]酢酸、2-(5-ベンゾイルチエン-2-イル)プロパン酸、2-[3-クロロ-4-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]プロパン酸、
5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボン酸、
(11-オキソ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸、2-(2-フルオロ-1,1’-ジフェニル-4-イル)プロパン酸、
[4-(アリルオキシ)-3-クロロフェニル]酢酸、
2-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ベンゾキサゾール-5-イル]プロパン酸、2-[4-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)フェニル]プロパン酸、6-クロロ-5-シクロ-ヘキシルインダン-1-カルボン酸、
2-[4-(2,5-ジヒドロチエン-2-イルカルボニル)フェニル]プロパン酸、2-(5-ベンゾイルチエン-2-イル)プロパン酸、[1-メチル-5-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-2-イル]酢酸、
[1-(4-クロロフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-イル]酢酸、[1-(4-クロロフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-イル]酢酸、2-(5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-7-イル)プロパン酸、4-(1,1’-ジフェニル-4-イル)-4-オキソブタン酸、
1,1’-ジフェニル-4-イル酢酸、3-(4,5-ジフェニル-1,3-オキサゾール-2-イル)プロパン酸、2-[4-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)フェニル]プロパン酸、[4-(4-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-トリアゾール-5-イル]酢酸、[4-(4-クロロフェニル)-1,3-トリアゾール-5-イル]酢酸、2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸、[1-(4-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル]酢酸、{5-メトキシ-2-メチル-1-[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エノイル]-1H-インドール-3-イル}酢酸、
({[1-(4-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル]アセチル}オキシ)酢酸、(1,8-ジエチル1,3,4,9-テトラヒドロフラン[3,4-b]インドール-1-イル)酢酸、
{(1E)-5-フルオロ-2-メチル-1-[4-(メチルスルフィニル)ベンジリデン]-1H-インデン-3-イル}酢酸、および2-(6-クロロ-9H-カルバゾール-2-イル)プロパン酸。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、前記NSAI化合物が、2-(4-イソブチルフェニル)ブタン酸、2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸、および[1-(4-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル]酢酸からなる群より選択される方法。
【請求項１０】
請求項５に記載の方法であって、前記触媒が、ジエチルシアノホスホネート、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、カルボジイミド、トリエチアミン、イミダゾール、ピラゾール、1,2,4-トリアゾール、4-ジメチルアミノピリジン、ピリジンからなる群より選択される方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であて、前記触媒が、ジエチルシアノホスホネートである方法。
【請求項１２】
請求項５に記載の方法であって、前記有機媒体が、アセトン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドからなる群より選択される方法。
【請求項１３】
請求項５に記載の方法であって、前記方法が室温で行われ、且つそのpHが高度にアルカリ性である方法。
【請求項１４】
以下を含む薬学的組成物：
（ａ）薬理学的に有効な量の請求項１に記載の少なくとも１つのタウリンから誘導された化合物；
（ｂ）任意の、薬理学的に有効な量の炎症性障害に関する医学的状態の治療のために適切な少なくとも１つの活性成分、
（ｃ）薬学的に許容される媒体。
【請求項１５】
請求項１４に記載の組成物であって、少なくとも１つのタウリンから誘導された化合物が以下からなる群より選択される組成物；
2-{2-[2-(2,6- ジクロロフェニルアミノ)フェニル]アセトアミド}エタンスルホン酸（化合物 1）、
2-{[(2,6-ジクロロ-3-メチルフェニル)アミノベンゾイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 2）、
2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ニコチノイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 3）、
2-{[(2,3-ジメチルフェニル)アミノ]ベンゾイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 4）、
2-{[(2,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 5）、
2-{[(3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ]ベンゾイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 6）、
2-{[(2,3-ジメチルフェニル)アミノ]ベンゾイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 7）、
2-{[(1,2-ジフェニル-ヒドラジノ)カルボニル]ヘキサノイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 8）、
4-{[(4-ブチル-3,5-ジオキソ-1,2-ジフェニルピラゾリジン-4-イル)メトキシ]-4-オキソブタノイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 9）、
{[(1,3,4-トリフェニル-1H-ピラゾール-5-イル)アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 10）、
{[[3-(4-クロロフェニル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 11）、
{[(1-ベンジル-1H-インダゾール-3-イル)オキシ]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 12）、
{[[4-(4-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 13）、
{[[2-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 14）、
3-{[(4,5-ジフェニル-1,3-オキサゾール-2-イル)プロパノイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 15）、
{[[1-(4-クロロフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-イル]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 16）、
2- {[アミノ-6-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシリル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 17）、
{[[2-(アミノカルボニル)フェノキシ]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 18）、
[(2,5-ジヒドロキシベンゾイル)アミド]エタンスルホン酸（化合物 19）、
{[2-(スルホオキシ)ベンゾイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 20）、
2-{[(2-ヒドロキシベンゾイル)オキシ]ベンゾイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 21）、
2-{[(2-フェニルエチル)アミノ]ベンゾイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 22）、
5-{[(2-フェニル-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[e]-1H-インドール-2-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミド]}エタンスルホン酸（化合物 23）、
[(2’,4’-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1,1’-ジフェニル-3-カルボキシリル)アミド] エタンスルホン酸（化合物 24）、
{[[2-(アミノカルボニル)フェノキシ]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 25）、
2-{[2-(4-イソブチルフェニル)ブタノイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 26）、
[2-(4-イソブチルフェニル)プロパノイル]アミドエタンスルホン酸（化合物 27）、
{2-[4-(チエン-2-イル-カルボニル)フェニル]プロパノイル}アミドエタンスルホン酸（化合物 28）、
{2-(3-フェノキシフェニル)プロパノイル}アミドエタンスルホン酸（化合物 29）、
[クロロ(3-クロロ-4-シクロ-ヘキシルフェニル)アセチル]アミドエタンスルホン酸（化合物 30）、
[4-(3-クロロ-4-シクロ-ヘキシルフェニル)-4-オキソブタノイル]アミドエタンスルホン酸（化合物 31）、
(6-クロロ-5-シクロ-ヘキシルインダン-1-カルボキシル)アミドエタンスルホン酸（化合物 32）、
2-{4-[(2-メチルプロプ-2-エニル)アミノ]フェニル-プロパノイル}アミドエタンスルホン酸（化合物 33）、
[2-(5-ベンゾイルチエン-2-イル)プロパノイル]アミドエタンスルホン酸（化合物 34）、
(5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボキシル)アミドエタンスルホン酸（化合物 35）、
{2-[2-(4-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾキサゾール-5-イル]プロパノイル}アミドエタンスルホン酸（化合物 36）、
{2-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ベンゾキサゾール-5-イル]プロパノイル}アミドエタンスルホン酸（化合物 37）、
[2-(3-ベンゾイルフェニル)プロパノイル]アミドエタンスルホン酸（化合物 38）、
[2-(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルフェニル)プロパノイル]アミドエタンスルホン酸（化合物 39）、
{[1-メチル-5-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-2-イル]アセチル}アミドエタンスルホン酸（化合物 40）、
{[5-(4-クロロベンゾイル)-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-イル]アセチル}アミドエタンスルホン酸（化合物 41）、
[2-(5-ベンゾイルチエン-2-イル)プロパノイル]アミドエタンスルホン酸（化合物 42）、
{2-[3-クロロ-4-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]プロパノイル}アミドエタンスルホン酸（化合物 43）、
(5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボキシル)アミドエタンスルホン酸（化合物 44）、
[(11-オキソ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)アセチル]アミドエタンスルホン酸（化合物 45）、
[2-(2-フルオロ-1,1’-ジフェニル-4-イル)プロパノイル]アミドエタンスルホン酸（化合物 46）、
{[4-(アリルオキシ)-3-クロロフェニル]アセチル}アミドエタンスルホン酸（化合物 47）、
{2-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ベンゾキサゾール-5-イル]プロパノイル}アミドエタンスルホン酸（化合物 48）、
{2-[4-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)フェニル]プロパノイル}アミドエタンスルホン酸（化合物 49）、
(6-クロロ-5-シクロ-ヘキシルインダン-1-カルボキシル)アミドエタンスルホン酸（化合物 50）、
{ 2-[4-(2,5-ジヒドロチエン-2-イルカルボニル)フェニル]プロパノイル}アミドエタンスルホン酸（化合物 51）、
[2-(5-ベンゾイルチエン-2-イル)プロパノイル]アミドエタンスルホン酸（化合物 52）、
{[[1-メチル-5-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-2-イル]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 53）、
{[[1-(4-クロロフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-イル]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 54）、
{[[1-(4-クロロフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-イル]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 55）、
2-{[(5H-クロメン[2,3-b]ピリジン-7-イル)プロパノイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 56）、
4-{[(1,1’-ビフェニル-4-イル)-4-オキソブタノイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 57）、
[(1,1'-ビフェニル-4-イルアセチル)アミド]エタンスルホン酸（化合物 58）、
3-{[(4,5-ジフェニル-1,3-オキサゾール-2-イル)プロパノイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 59）、
2-{[[4-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)フェニル]プロパノイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 60）、
4-{[[(4-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 61）、
4-{[[(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 62）、
2-{[2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパノイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 63）、
[1-(4-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル]アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 64）、
{[(5-メトキシ-2-メチル-1-[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エノイル]-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 65）、
{[(5-メトキシ-2-メチル-1-[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エノイル]-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 66）、
{[(1,8-ジエチル1,3,4,9-テトラヒドロフラン[3,4-b]インドール-1-イル)アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 67）、
{[((1E)-5-フルオロ-2-メチル-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジリデン]-1H-インデン-3-イル)アセチル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 68）、
2-{[(6-クロロ-9H-カルバゾール-2-イル)プロパノイル]アミド}エタンスルホン酸（化合物 69）。
【請求項１６】
請求項１５に記載の組成物であって、少なくとも１つのタウリンから誘導された化合物が以下の群より選択される組成物；2-{[2-(4-イソブチルフェニル)ブタノイル]アミノ}エタンスルホン酸; 2-{[2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパノイル]アミノ}エタンスルホン酸および[1-(4-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル]アセチル]アミノ}エタンスルホン酸。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜発明の分野＞
本発明は、タウリンから誘導された新規薬物、優先的には、非ステロイド系抗炎症性（NSAI）補助剤として使用、そのような新規薬物の獲得および炎症過程、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む医学的状態の治療のための医薬組成物におけるそれらの使用、解熱剤、鎮痛剤および血小板抗凝集剤(platelet anti aggregants)としてのそれらの使用のための新規薬物に関する。
【背景技術】
【０００２】
＜本発明の背景＞
炎症過程は、常に、医学的状態の何れかの異常状態における最初の生物学的徴候であるために科学において大きな注目を受けている。
【０００３】
炎症は、物理学的、化学的および生物学的刺激により誘発される基本的な保護反応であり、組織ネクローシスになり得る障害を引き起こす可能性がある。
【０００４】
’７０年代における、ベインと同僚が、炎症のメディエーターとしてのプロスタグランジンの関与が、アセチルサリチル酸によるその阻害を通して示された後（Vane, J.R. (1971). “Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs”. Nature-New Biology 231(25):232-5参照)、その研究は、抗炎症性薬物、特に、１つは非ステロイド性抗炎症性（NSAI）薬として知られている無数の系統群の開発を強化するものである(ROBERTS, L. J.; MORROW, J. D. “Analgesic-antipyretic and antiinflamatory agents and drugs employed in the treatment of gout”. In: HARMAN, J. G.; LIMBIRD, L. E. (Eds.). Goodman & Gilman’s: the pharmacological bases of therapeutics. New York: MacGraw-Hill, 2001, p.687-732参照）。
【０００５】
NSAIは、大量に使用される薬物であり、重大な副作用、例えば、胃炎（高頻度）および高血圧を引き起こす、また肝臓、腎臓、脾臓、血液および骨髄障害を引き起こす可能性にも関わらず、重要な薬剤資源を構成している(RANG, H.P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M. Farmacologia. Fourth ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001, p.692参照)。
【０００６】
NSAI薬についての作用機序は、COX-1(構成型およびその誘導型はCOX-2)とも称されるシクロオキシゲナーゼ(COX)の阻害を含み、プロスタグランジンの合成を妨げ、炎症性反応を減少する。
【０００７】
プロスタグランジンは、重要な生理学的機能を達成するものであり、その内の幾つかは、胃腸部の細胞保護作用(gastrointestinal cytoprotection)および血管恒常性である。
【０００８】
COX-1は、胃腸管の細胞保護成分であるプロスタグランジンの合成と、血小板凝集の形成に関与するトロンボキサンの合成とを招く(Allison, Howatson, Torrence, Lee and Russell. “Gastrointestinal Damage Associated with the Use of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs”. N. Engl. J. Med. (1992) Vol.327, pp. 749-754参照)。COX-2に関しては、これが短い寿命を示す特徴、およびその生成が、エンドトキシンと細胞毒に応答して刺激から生じることが知られている。COX-2は、炎症性細胞（単球およびマクロファージ）並びに中枢神経系における生合成の原因であるプロスタグランジンを阻害剤する事実が強調されることが重要である(Masferrer, Zweifel, Manning, Hauser, Leahy, Smith, Isakson and Seibert, "Selective Inhibition of Inducible Cyclooxygenase-2 in vivo is Antiinflammatory and Nonulcerogenic", Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1994) Vol. 91, pp. 3228-3232; Vane, Mitchell, Appleton, Tomlinson, Bishop-Bailey, Croxtall and Willoughby, "Inducible Isoforms of Cyclooxygenase and Nitric Oxide Synthase in Inflammation", Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1994) Vol. 91, pp. 2046-2050; Harada, Hatanaka, Saito, Majima, Ogino, Kawamura, Ohno, Yang, Katori and Yamamoto, "Detection of Inducible Protaglandin H Synthase-2 in Cells in the Exuda
te of Rat Carrageenin-Induced Pleurisy", Biomed. Res. (1994) Vol. 15, pp. 127-130; Katori, Harada, Hatanaka, Kawamura, Ohno, Aizawa and Yamamoto, "Induction of Prostaglandin H Synthase-2 in Rat Carrageenin-Induced Pleurisy and Effect of a Selective COX-2 Inhibition", Advances in Prostaglandin, Thromboxana, and Leukotriene Research (1995) Vo. 23, pp. 345-347;and Kennedy, Chan, Culp and Cromlish, "Cloning and Expression of Rat Prostaglandin Endoperoxide Synthase (Cyclooxigenase-2) cDNA”, Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) Vol. 197, pp. 494-500参照)。
【０００９】
伝統的なNSAI薬、例えば、ASA(アセチルサリチル酸)、ジクロフェナクジクロフェナク、イブプロフェンおよびナプロキセンは、COX-1およびCOX-2を阻害する。NSAI薬のこの非選択性は、またプロスタグランジンの阻害をも引き起こし、これは胃保護に関与するために重要である。
【００１０】
伝統的なNSAI薬によって起こる副作用を減らすために、莫大な量のCOX-2選択性薬物(COX-2阻害剤)が研究されており、その幾つかは市場で入手可能である。
【００１１】
COX-2選択性阻害剤によって起こる胃腸部の副作用の減少は、胃障害に対する適応性の応答(adaptative response)を導き、これはCOX-1阻害剤を使用する場合には得られないという根拠がある(PESKAR, B.M.; EHRLICH, K.; PESKAR, B.A. “Interaction of cyclooxigenase-2 inhibitor and salicylate in gastric mucosal damage”, European Journal of Pharmacology, v.434, n.1-2, p.65-70, 2002; YAMAMOTO, H. et al. “Inducible types of cyclooxigenase and nitric oxide synthase in adaptive cytoprotection in rat stomachs”, Journal of Physiology, v.93, p.405-12, 1999参照)。
【００１２】
他方、それらによって起こる胃腸部の有害な影響の減少についての証明はあるのだが、COX-2選択性阻害剤の間での有効性における相違を示す研究はない。これらの阻害剤に伴う問題は、ステイシーらにより報告された有害な心血管への影響についての考察に達したときに明らかとなり(STACY, Z.A.; DOBESH, P.P.; TRUJILLO, T.C. “Cardiovascular risks of cyclooxygenase inhibition”, Pharmacotherapy, v.26, n.7, p.919-938, 2006参照)、この理由から、非選択性抗炎症性薬物の使用が好ましい。
【００１３】
実際は、公知のCOX-2阻害剤の安全性は疑問視されている。最も有名な事象は、メルクラボラトリーズ(Merck laboratories)により製造された商品名Vioxx(登録商標)、「ブロックバスター」であるロフェコキシブ(rofecoxib)で生じ、臨床研究が心臓発作および脳卒中の高いリスクの原因となることを実証した後、2004年に市場から排除された。ブラジルの市場において入手可能な他の3つのCOX-2阻害剤、セレコキシブ(celecoxib(Celebra(登録商標))、バルデコキシブ(valdecoxib(Bextra(登録商標))およびエトリコキシブ(etoricoxib(ARCOXIA(登録商標))は、それらの使用の安全性を確認するために激しい臨床研究下にある。加えて、2005年4月5日にFDA(米国食品医薬品局)は、べクストラ(Bextra)の米国における商品化を中断しており、また2007年5月、アルコキシア(Arcoxia)の商品化が承認されなかった。
【００１４】
これらの全ての理由のために、NSAI薬は、重大な公知の副作用（特に胃潰瘍）を引き起こす可能性にも関わらず、未だに重要な薬剤資源として主として使用されるものである。
【００１５】
炎症過程における一酸化窒素の役割は更に価値ある言及である。実際に、一酸化窒素(NO)は、1986年におけるイグナロおよび共同研究者の発見により生理学者による注目を受け始め、それは内皮細胞由来弛緩因子(EDRF)としてのその機能および血管拡張における影響およびプロスタグランジン生成の刺激の影響を伴う前炎症作用の過程における一酸化窒素の関与、並びに好中球および血小板を阻害することによる抗炎症性作用、その結果、免疫調節因子に依存していることを記載している(MONCADA, PALMER, & HIGGS, “The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilator”, Hypertension, v.12, p.365-372, 1988参照)。
【００１６】
一酸化窒素は、無色気体、常磁性、ｄｍ３当たり2〜3モルの割合で水可溶性であり、約-141.7℃の沸点を示す。インビボにおいて酵素(一酸化窒素シンターゼ-NOS)により触媒され、分子酸素と(基質としての)L-アルギニンとの相互作用を経て産生される。一酸化窒素は、フリーラジカルになり、多くの他のフリーラジカルと異なり、室温および室圧での気体相において二量化せず、しかしながら液体状態ではN2O2を形成し得る。一酸化窒素フリーラジカルの電子の損失が生じたとき、ニトロシルイオン(NO+)の形成が導かれる。
【００１７】
一酸化窒素の明らかな化学的特性の中で、ラジカル形成の可能性、従って、その求電子試薬、酸化剤、塩および複合体形成剤としての生物学的な関与が最も強調できるものである。生体系において、一酸化窒素のラジカル形態は他の種の窒素化合物、例えば、ナイトライト(nitrite；(NO2)),ナイトレート(nitrate；(NO3))およびペルオキシナイトライト(peroxynitrite；(NO4))などに結びつく。
【００１８】
一酸化窒素の構成型アイソフォーム(cNOS)は神経(nNOS)および内皮(eNOS)に細分され、これはそれらの発見された組織に依存して、それらはカルシウム依存性であり、カルシウム結合蛋白((カルモジュリン；CaM))により、アゴニスト、例えば、アセチルコリン(ACh)、アデニンジホスフェート(ADP)、ブラジキニン(Bk)およびグルタメートなどを介して活性化される(BARRETO, R.L.; CORREIA, C.R.D.; MUSCARA, M.N., “Oxido Nitrico: propriedades e potenciais usos terapeuticos”, Quimica Nova, v.28, n.6, p.1046-1054, 2005参照)。
【００１９】
加えて、一酸化窒素は、末梢神経系(peripherical nervous system)および泌尿生殖器および胃腸管の伝達物質として作用する。
【００２０】
一酸化窒素の誘導型アイソフォーム(iNOS)は、カルシウム非依存性であり、細菌性毒素、インターフェロンおよびインターロイキンでの活性化により高濃度で産生される。
【００２１】
防御系において、NOは、肥満細胞、マクロファージ、クッパー細胞および好中球により産生され、膜に複合された蛋白質を攻撃することにより標的細胞において酸化的障害を引き起こす。
【００２２】
また、アルギニンおよび類似のアミノ酸を薬学的組成物に添加し、胃腸管粘膜損傷に対する保護活性を示すことにより、抗炎症性活性成分によって起こる腸管粘膜の損障を減少し、同時にそのような活性成分の良好な吸収を担保する技術も知られている(Y. Kinouchi, N. Yata, Biol. Pharm. Bull., 19(3), pp. 375-378 (1996)参照)。
【００２３】
実際、L-アルギニン(NO前駆体)が胃粘膜を傷害形成から保護し、その機序が恐らく近接する毛細血管の拡張のための血液の流動の増加に関係することが知られている(KALIA, N. et al. “L-Arginine protects and exacerbates ethanol-induced rat gastric mucosal injury”, Journal Gastroenterology and Hepatology, v.15, n.8, p.915-24, 2000参照)。
【００２４】
イブプロフェンでの治療においてL-アルギニンの導入を用いて行われた研究は、胃粘膜における酸化的ストレスおよび好中球の浸潤の減少および抗炎症性薬物によって起こる傷害の減少を証明している。微小循環に依存するこの障害の機序は、特にその治療活性と並行して、炎症機序およびミエロペルオキシダーゼの活性化により、好中球活性化率により、または過酸化脂質およびキサンチンオキシダーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼおよびスーパーオキサイドジスムターゼによりモニタリングされる酸化的障害を介する粘膜に対する障害を生じるNSAI薬によって起こる胃腸部毒性の事象において非常に重要なものである。
【００２５】
L-アルギニンの保護活性の説明は、局部的作用の発生であり、恐らく、キサンチンオキシダーゼに由来する酸化的ストレスの阻害に関連するものであり、多形核球によるフリーラジカルの産生の阻害に関連するものではない(JIMENEZ, M.D. et al. “Role of L-arginine in ibuprofen-induced oxidative stress and neutrophil infiltration in gastric mucosa”, Free Radical Research, v.38, n.9, p.903-11, 2004参照)。
【００２６】
また、タウリンは、その重要な活性のためにより炎症過程で作用し、NOおよびE2-型プロスタグランジン産生の阻害し、誘導型一酸化窒素シンターゼ(iNOS)の抑制およびCOX-2の発現において(LIU, Y. et al. “Taurine Chloramine Inhibits Production of Nitric Oxide and Prostaglandin E2 in Actiated C6 Glioma Cells by Supressing Inducible Nitric Oxide Synthase and Cyclooxigenase-2 expression”, Molecular Brain Research, v.59, p.189-195, 1998参照)、並びにペルオキシドイオンの阻害において(CHAEKYUN, K. et al., “The Production of Superoxide Anion and Oxide by Cultured Murine Leukocytes and the Accumulation of TNF-α in the Conditioned Media is Inhibited by Taurine Chloramine”, Immunopharmacology, v.34, p.89-95, 1996参照)作用することも知られている。
【００２７】
タウリンのもう１つの作用は、高鎮痛性効果(hyperanalgesic)の減少に関連し(THOMAS, G. “Oxido Nitrico” In: Quimica Medicinal: Uma Introducao. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, p.337-61, 2003参照)、NO産生、妨害の通常レベル、この点、iNOSの活性なおよび悪化された存在、およびアラキドン酸カスケードの阻害を導く。実際、2001年に、パランボ(Palumbo)、シオフィ(Cioffi)およびジスキア(D´Ischia)は、炎症過程を含む、この治療の安全性の見込みを強化する、種々の使用の把握されるNOS阻害性化合物についての特許を出願し(CAN 137:346227; AN 2002:894293; Italian application ITRM20000039A, 2001年7月24日公開)、一酸化窒素シンターゼ阻害剤を利用することに関して、モンカダ(Moncada)およびヒッグス(Higgs)の結果を確証し(MONCADA, S.; HIGGS, E.A. “Molecular mechanisms and therapeutic strategies related to nitric oxide”, FASEB Journal, v.9, p.1319-1330, 1995参照)、炎症状態の治療における進歩を示した。
【００２８】
酸化的ストレスの阻害は、アミノ酸の全身的な作用により説明される。このような状況において、タウリンは、恐らく、NSAI薬および虚血再灌流により誘導される急性の潰瘍における生理病理学的重要な役割を演じる、酸素に由来するフリーラジカルの抑制を介する、胃保護の全身性作用に関連する利点を示している。
【００２９】
２５ｍｇ／ｋｇのインドメタシンによる出血性病変の誘導の１日〜３日前から２５０ｍｇ／ｋｇまたは５００ｍｇ／ｋｇで前処理されたラットにおける胃内投与においてタウリンを抗酸化剤として使用した実験結果は、脂質過酸化の阻害、更に好中球活性の阻害を伴う障害の減少を示した(SON, M. et al. “Protective effect of taurine on indometacin-induced gastric mucosal injury”, Adv Exp Med Biol, v.403, p.147-55, 1996参照)。
【００３０】
また、タウリンは、胃において維持されている代償的なフィードバックを伴う、プロスタグランジンおよび一酸化窒素の産生の間を調節する機序により、酸分泌の有意な減少とルーメンからの炭酸水素塩遊離の増加を齎すことも知られている(TAKEUCHI, K. et al. “Nitric oxide and prostaglandins in regulation of acid secretory response in rat stomach following injury”, Journal of Pharmacology Experimental and Therapeutic, v. 272, n.1, p.357-63, 1995参照)。
【００３１】
更に、抗潰瘍性活性が、一酸化窒素合成障害による粘膜における血液流動の減少の改善に密接に関連していることが知られており、そこにおいて、抗潰瘍発生性薬物の影響が主として研究されており、例えば、[2,4-ジアミノ-6-(2,5-ジクロロフェニル)-S-チアジン]マレエートの場合がある。
【００３２】
タカハシら(TAKASHI, K. et al. “Irsogladine prevents monochloramine-induced gastric mucosal lesions by improving the decrease in mucosal blood flow due to the disturbance of nitric oxide synthesis in rats”, Journal of Pharmacological Sciences, v.93, p.314-20, 2003)に従うと、当該活性の提案は、構成型一酸化窒素シンターゼ(cNOS)阻害剤または非選択性阻害剤、例えば、NG-ニトロ-L-アルギニンメチルエステル(L-NAME)、および誘導型一酸化窒素シンターゼ(iNOS)選択性阻害剤、例えば、アミノグアニジンの使用を通じて示され、[2,4-ジアミノ-6-(2,5-ジクロロフェニル)-S-チアジン]マレエートは、細胞の漸加の原因であるiNOSの活性に影響せずにcNOSの阻害性の活性を遮断する。
【００３３】
先に言及された通り、一酸化窒素は非ステロイド系抗炎症性薬物により誘導される胃潰瘍形成の保護において重要な役割を、抗炎症性薬物によって起こる胃潰瘍形成の治療のための、酸分泌を上回る、新規な経路を導く機序によって果たす。潰瘍形成のコントロール群としてインドメタシンを用いた前臨床試験において、一酸化窒素の22％の減少(ナイトライトにより測定)の減少を伴う、胃酸性度における80％の増加が生じたことが確認された。他方、L-NAMEの使用は、胃酸性度に影響せず、一酸化窒素の通常の濃度において50％の減少を引き起こし、その結果、障害率を倍増した(KHATTAB, M.M.; GAD, M.Z.; ABDALLAH, D. “Protective role of nitric oxide in indometacin-induced gastric ulceration by a mechanism independent of gastric acid secretion”, Pharmacological Research, v.43, n.5, p.463-67, 2001参照)。
【００３４】
末梢血管のトーヌス恒常性は、機能的な隣接組織の完全性を維持するために著しく重要であり、NO上方下方調節の過程の操作は、低いNO産生の場合には、血栓症および虚血性の合併症を引き起こし得る。
【００３５】
個々にNO測定のパラメーターを分析することにおいて、そのサブファミリーと産生時期が、酵素活性に関係しているであろうことが強調されることは重要である。これが、シンプルな前駆体、例えば、L-アルギニンの使用が胃粘膜における病変形成を抑制できない事実の答えとなる。
【００３６】
従って、酵素学的な基質(L-アルギニン)は、前炎症細胞において悪化した形態にあるNOの存在の増加さえし、幾つかの方法において、この測定を、胃腸部炎症過程において誘導されたフリーラジカルを妨害することについて非効率的にする。
【００３７】
この状況において、タウリンは、微小循環のフィードバックのメディエーターの役割を果たし、その上、炎症過程において誘導される酵素学的なアイソフォームの阻害においても作用する。このアイソフォームは、酸化的ストレスの原因であり、従って、胃腸部抗酸化剤および抗炎症性薬物としてのおよびタウリンの活性を立証している。
【００３８】
胃保護性化合物の研究において、タウリンが、膜の維持、ミトコンドリアおよび核障害完全性の維持を伴い、細胞の抵抗性を21％で増加することが観察され(NAGY, L. et al. “Investigation of gastroprotective compounds at subcellular level in isolated gastric mucosal cells”, American Journal Physiology and Gastrointestinal Liver Physiology, v. 279, n.G1, 201-08, 2000参照)、これは、細胞以下のレベルでの胃粘膜の説明を通じて、タウリンの胃保護性化合物としての使用を強化する。
【００３９】
細胞保護作用のための作用機序のもう１つの提案は、一酸化窒素により媒介される保護経路効果に関係することなく、プロスタグランジンにより媒介される内因性応答の適応に基づく。この仮説は、塩酸の経口投与により誘導されラットにおいて引き起こされた胃障害に対して、L-アルギニン(NO前駆体)の活性のために提示された(TAKEUCHI, K. et al. “Cytoprotective action of L-arginine against HCL-induced gastric injury in rats: Involvement of nitric oxide?”, Japan Journal Pharmacology, v.61, p.13-21, 1993参照)。L-アルギニンを超えるタウリンの利点は、胃粘膜に対する障害の減少においてそれを使用した結果の分析からより明白になるものであり、これはNO前駆体活性を示さないためである。
【００４０】
ネクローシス剤により誘導される障害形成の阻害におけるプロスタグランジンおよび一酸化窒素の関与が知られているにも係わらず、これらのメディエーターの重要度との明らかな相関はない。E2 16,16-ジメチル プロスタグランジンで補われた一酸化窒素阻害実験(L-NAME)は障害を起こさない。他方において、一酸化窒素供与体を補ったプロスタグランジンの阻害は、胃粘膜完全性の維持には十分ではない(UCHIDA, M. et al. “Nitric oxide donating compounds inhibit HCl-induced gastric mucosal lesions mainly via prostaglandin”, Japan Journal Pharmacology, v.85, p.133-38, 2001参照)。この研究は、抗炎症性薬物の治療学的な使用における最も明白な有害な影響、並びに障害の逆転または胃保護の困難を確証する。
【００４１】
タウリンは、炎症過程において作用し、それは、NOおよびE2型プロスタグランジン(PGE2)産生の阻害における、および誘導型一酸化窒素シンターゼ(iNOS)の抑制および2型シクロオキシゲナーゼの発現における作用における(LIU, Y. et al. “Taurine chloramine inhibits production of nitric oxide and prostaglandin E2 in activated C6 glioma cells by suppressing inducible nitric oxide synthase and cyclooxigenase-2 expression”, Molecular Brain Research, v.59, p.189-195, 1998参照)、並びに、ペルオキシドイオン産生の阻害における(CHAEKYUN, K. et al. “The production of superoxide anion and oxide by cultured murine leukocytes and the accumulation of TNF-α in the conditioned media is inhibited by taurine chloramine”, Immunopharmacology, v.34, p.89-95, 1996参照)その重要な活性によるものである。
【００４２】
NSAI薬によって起こる胃障病変形成の過程で防ぐための多くの試みが行われてきた。米国特許7,008,920においては、薬物により誘導される胃腸部の障害を減少するために、NSAI薬、胆汁酸塩およびタウリンまたはポリアミンの間の薬学的な関連と、それらの水溶解性を増加することが記載されている。
【００４３】
また、タウリンは、その上、胃障害に対して作用すること(SENER, G. et al. “Protective effect of taurine against alendronate-induced gastric damage in rats”, Fundamental & Clinical Pharmacology, v.19, p.93-100, 2004参照)、また、それは腎臓高血圧も減弱すること(HAGAR, H.H.; ETTER, E.E.; ARAFA, M. “Taurine attenuates hypertension and renal dysfunction induced by cyclosporine A in rats”, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, v.33, p.189-196, 2006参照)も知られている。
【００４４】
NSAI薬の有害な影響を減弱し、これらの薬物の有益な効果の見込みのある化合物の探索におけるもう１つの重要な側面は、技術的および経済的観点のもとに獲得することが実行可能な方法の開発である。
【００４５】
そのために、多くの研究が、主に、分子修飾技術を使用して新規化合物を得るためには発展している。獲得方法の中で、卓越して重要であるのは、不顕化(latentiation)であり、これは、不活性媒体形態中に構成され、生体内変換の後にインビボで薬物が放出されるプロドラッグを開発するという目的を有する(WERMUTH, C.G. “The Practice of Medicinal Chemistry”, London: Academic Press, 2ａ ed, 2003. 768 pages; KROGSGAARD-LARSEN, P., BUNDGAARD, H. “A textbook of drug design and the development”, Harwood: Academic Publish, 1991, 643 pages; SILVA, A.T.A. et al. “Advances in prodrug design”, Medicinal Chemistry. v.5, n.10, p.893-914, 2005参照)。
【００４６】
最も最近の治療学的化学的化合物は、オリジナル薬物(original drugs)を不顕化により、特に、エステル化およびアミド形成を介して製造されている。同様な方法において、不顕化は、活性化合物またはオリジナル薬物の分子を修飾することを探求する有機合成方法であり、その薬物動態学的な性質を最適化するためのもの、および／またはその毒性を減少するためのものであると言われてもよい。
【００４７】
過去数年において、不顕化は、主要な現在の疾患、例えば、癌および後天性免疫不全症候群(AIDS)などの治療において使用される化学療法用薬物の開発のための主な手段の１つとなっている。不顕在性の薬物のための探索は、少なくとも１つの以下の理由により正当化される：(i)オリジナル薬物に属する薬物動態学的な不都合を最小限にする、(ii)オリジナル薬物の高い毒性を減少する、(iii)オリジナル薬物の不十分な化学的安定性を完全にする、(iV)オリジナル薬物の水溶解性を改善する、(v)オリジナル薬物の不都合な臭いと味を減少する、および(vi)オリジナル薬物のための困難な薬学的な製剤の獲得を可能にする。
【００４８】
不顕在性の薬物は、プロドラッグとも称され、オリジナル薬物に対応し、化学的反応、酵素学的反応またはその両方により化学的に不活性誘導体に変化されている。プロドラッグは、その活性点に到達する前または後に生体内でオリジナル薬物に変換される。
【００４９】
プロドラッグは、その薬理学的効果を示す前に生体内変換を受ける何れかの化合物として定義できる。プロドラッグ、並びに薬物の類似体は同様な化学構造を有するが、しかしながらこれらの化合物の生物学的性質は以下に関してオリジナル薬物とは異なる：(i)活性、(ii)作用強度、(iii)生物学的利用能、(iv)合成方法、(v)活性スペクトル、および(vi)治療学的指標。プロドラッグは、インビボでの加水分解性の化学結合およびトランスポータ基のために類似体とは異なる。
【００５０】
種々のプロドラッグ獲得法の中で、エステル化が最も使用される１つであり、アミド、イミドおよびカルバメートの形成が続く。現在、薬物機能性基は、プロドラッグの開発において多用される可逆性基を生ずる化学反応を介して修飾される。
【００５１】
公知の分子、並びに新規NSAI誘導薬物における無数の置換が、それらの有害な影響のみならず、並びにそれらの抗炎症性の可能性を改善するための技術探索の状態で記載されている。例えば、US5905073特許は、潰瘍性大腸炎の治療のための5-ASAおよび他のNSAI誘導プロドラッグを記載した。
【００５２】
商業的に入手可能なNSAI薬の中でも、ジクロフェナクは最も使用される抗炎症性薬物の１つである。実際、ジクロフェナクは、1966年に発見され、米国特許3,558,690に記載され、世界中で最も売れている薬物の１つであり、その有効性および安定性は抗炎症性治療分野において確立されている。また、この活性成分の有害な副作用が低減するために、種々の置換が2-アリールアミノフェニル酢酸においてなされており、幾つもの特許文書、例えば、US 3,652,762; US 4,173,577; US 4,166,128; US 4,704,468; US 5,475,139; WO 9404484; WO 9709977; WO 9600716およびDE 345011に記載されている。
【００５３】
アセクロフェナック(aceclophenac)はジクロフェナクプロドラッグの１例であり、米国特許4,548,952に記載され、抗炎症性の治療において使用される際の胃腸管における有害な影響を低減する試みにおいて、短いアルキル鎖によるカルボキシル基のエステル化を介して得られた。例えば、米国特許6,451,858は、COX-2に対するその選択性を増大する試みとして、2-アリールアミノフェニル酢酸におけるエステル化を記載した。
【００５４】
ジクロフェナク分子における他の修飾は、望ましくない副作用を低減するため、またはその生物学的利用能を増大し、経口の他にも実行可能な他の投与選択肢を得るために行われ、以下に引用する：(i)米国特許4,704,468、これは胃への影響を減少するためにポリエチレングリコール誘導体化合物により結合されたダブルジクロフェナクプロドラッグを記載する、および；(ii)米国特許5,792,786、これは局所使用の薬学的形態におけるそれらの生物学的利用能を増大するために長鎖脂肪酸を有するNSAI薬のエステル化を記載する。
【００５５】
依然として、炎症障害を示す患者におけるNSAI薬によって起こる損害を与える影響を減少するために、極最近、研究は、生物学的システムにおける一酸化窒素により果たされる機能のより詳細な研究に向かっている。この状況において、米国特許5,597,847は、2-アリールアミノフェニル酢酸誘導化合物を記載し、炎症過程において一酸化窒素を提供することを探索するそれらの抗炎症性の可能性を増大するためにニトロ化(nitrated)された。同様な方法において、NOの局所的放出を伴うプロドラッグが特許文書WO 2006125016に記載されている。
【００５６】
WO 9109831の文書は、NSAI薬自体または異なるNSAI薬、例えば、ASA, SA (サリチル酸)、スリンダク、セトプロフェン(cetoprophen)、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、イブプロフェン、ジフルニサル、トルメチン、フルルビプロフェン、スプロフェンに存在する基の中で無水物を形成することを介して得られた酸性基を有するNSAI誘導プロドラッグを記載する。
【００５７】
他のプロドラッグを獲得する例は、米国特許5,681,964に示され、これはインドメタシンエステル化、結果としての胃障害の減少を記載している;米国特許5,607,966および5,811,438は、抗酸化剤および5-リポキシゲナーゼ阻害剤として使用され、しかしながらCOX-2選択性を示さないインドメタシンアミドおよびエステル誘導化合物を記載する;米国特許6,399,647、ここにおいてCOX-2選択性の増大を示すインドメタシン誘導スルホンアミド化合物が記載される;および米国特許6,887,903、ここにおいて炎症過程の他の経路において、多形核好中球および他のインターロイキンのシグナリング分子として作用するスルホンアミド誘導化合物が記載される。
【００５８】
オリジナル薬物に関する利点を示すNSAI薬プロドラックの子の多様性にも関わらず、それらの使用を制限する種々の有害な影響が未だに存在する。
【００５９】
タウリンおよび他の特定的なアミノ酸はそれら自体が興味深い薬物として示され、物理化学的においてのみならず、その有害な影響を減少することにおいてもまた改善を可能にする。米国特許5,059,699はタキソール誘導化合物(抗悪性腫瘍薬)とタウリンを提案し、その水可溶性の増大し、その生物学的利用能および化学治療用製剤における安定性の増大を導く。タウリンを使用する他の製剤の改善の例は、サリチレート誘導化合物(SAおよびASA)に、またはスルホンアミド誘導化合物に基づき、例えば文書、JP68003293およびJP68004331に記載される通りである。
【発明の概要】
【００６０】
公知のプロドラックおよび薬物の不利益は、ここにおいて開示される新規活性成分の探索を導き、NSAI薬の有害な影響を最小にする。従って、本発明は、長期に亘る抗炎症性治療の間のNSAI誘導薬の使用におけるそれらの可能性の研究する治療学的分野により記述された抗炎症性薬物の作用の機序の知識に起因する。
【００６１】
従って、本発明の目的は、経口で投与される抗炎症剤に結合するアミノ酸が胃障害の進展を減少する発見から、胃潰瘍形性の有害な影響の減少または無効化を探究する抗炎症性薬物での急性および慢性の治療に関連する薬物療法剤を改善することであり、タウリンがこの機序、特に前炎症のサイトカイン調節過程におけるその関与に関して、重要な役割を果たす。
【００６２】
＜発明の概要＞
本発明は、その目的ように、タウリン誘導体を基礎とする新規化合物を提供することにより非ステロイド性抗炎症性(NSAI)薬の副作用および有害な影響を減少する。より明確には、本発明は、その基礎として、NSAI薬とタウリンとの間にアミド結合の導入を有し、その結果として本発明の新規化合物を生じ、そこにおいて補助活性(adjuvant activity)は、マクロファージおよび好中球に存在する特異的な酵素(誘導型一酸化窒素シンターゼ(iNOS))により炎症過程において誘導される一酸化窒素産生阻害、並びにシクロオキシゲナーゼ阻害、並びに、恐らくは、活性成分がそれらの抗炎症性活性の維持に伴いNSAI薬の毒性調節を引き起こすインビボ放出を示すことにより、結果として生じる。
【００６３】
本発明の第１の態様は、タウリン誘導化合物に関し、タウリンはアミド結合により、またはスペーシング基を介して、非ステロイド性抗炎症性化合物の群から選択された化合物に対して直接的に結合され、タウリン誘導性と称され、式(I)で示される：
【化１】
2011516502.tif 000003
【００６４】
ここにおいて、Rは、非ステロイド性抗炎症活性を有する成分を意味する。
【００６５】
第２の態様において、本発明は、本発明は、新規な式(I)の化合物、その塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび多形を獲得する方法であって、タウリンを非ステロイド性抗炎症活性(NSAI)薬の群に属する化合物と、適切な触媒の存在において反応させて、それによって、NSAIに対してタウリンを直接結合またはタウリンのスペーシング基を介して結合することによりタウリン誘導化合物を得ることを含む方法を提供する。
【００６６】
第３の態様において、本発明は、(a)非ステロイド類からの抗炎症性活性を有するタウリン誘導化合物、(b)任意に、炎症障害を伴う医学的状態を治療するための適切な活性成分、および(c) 薬学的に許容される媒体を含む薬学的組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】図１は、タウリン、ナプロキセンおよびその誘導化合物(化合物 63、例2に対応する本発明の態様)を用いてラットの足につき抗炎症性活性の比較試験を示す。
【図２】図２は、タウリン、インドメタシンおよびその誘導化合物(化合物 64、例3に対応する本発明の態様)を使用してラットの足につき抗炎症性活性の比較試験を示す。
【図３】図３は、タウリン、イブプロフェンおよびその誘導化合物(化合物 27、例1に対応する本発明の態様)を使用してラットの足につき抗炎症性活性の比較試験を示す。
【図４】図４は、毒性試験の後に、イブプロフェン誘導化合物(化合物27、例１に対応する本発明の態様)が投与されるときの、臓器、即ち、腎臓、心臓および肝臓の各動物の体重を考慮したグラム単位での重量プロフィールをパーセントで示したグラフにより示す。
【図５】図５は、イブプロフェン誘導化合物が投与されるときの臓器重量の相違をグラフにより示す：A＝肝臓；およびBにおいて、上方のスロープは肝臓に対応し、下方のスロープは心臓に対する。
【図６】図６は、毒性試験の後に、ナプロキセン誘導体が投与されるときの(化合物 63、例2に対応する本発明の態様)、臓器、即ち、腎臓、心臓および肝臓の各動物の体重を考慮したグラム単位での重量プロフィールをパーセントで示したグラフにより示す。
【図７】図７は、ナプロキセン誘導化合物が投与されるときの臓器重量の相違をグラフにより示す：A＝肝臓；およびBにおいて、上方のスロープは肝臓に対応し、下方のスロープは心臓に対する。
【図８】図８は、毒性試験の後に、インドメタシン誘導体(化合物 64, 例3に対応する本発明の態様)が投与されるときの、臓器、即ち、腎臓、心臓および肝臓の各動物の体重を考慮したグラム単位での重量プロフィールをパーセントで示したグラフにより示す。
【図９】図９は、インドメタシン誘導体が投与されるときの臓器重量の相違をグラフにより示す：A＝肝臓；およびBにおいて、上方のスロープは肝臓に対応し、下方のスロープは心臓に対する。
【図１０】図１０は、胃毒性試験をグラフで示し、試験は；(i)NSAI薬イブプロフェン、ナプロキセンおよびインドメタシンを用いて、(ii)タウリンとこれらのNSAI薬の等モルの物理的混合物を用いて、並びに(iii)本発明の化合物63(タウリン-イブプロフェン)、27(タウリン-ナプロキセン)および64(タウリン-インドメタシン)を用いて；行われた。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
＜発明の詳細な説明＞
本発明の化合物は、非ステロイド性抗炎症活性(NSAI)薬との直接的な、並びに用意されたスペーシング剤を介したアミド結合の形成により得られたタウリンから誘導される。
【００６９】
次に、本発明の理解を容易にするために、幾つかの定義を示す。
【００７０】
タウリン；    2-アミノエタンスルホン酸
【化２】
2011516502.tif 000004
【００７１】
非必須アミノ酸、これは人体において最も豊富なアミノ酸の１つである。
【００７２】
アミド結合；    非ステロイド性抗炎症活性(NSAI)を有する成分(薬物)とタウリン(輸送体)との間の-NHCOY-型の化学結合。
【００７３】
非ステロイド性抗炎症性（NSAI）薬；    それらは抗炎症性、鎮痛性および解熱性効果のある物質である。NSAI薬は、生体において作用し、プロスタグランジン合成を遮断し、例えば、以下の化合物を含む；サリチレート(salycilates)、ピラゾロンおよび類似体、誘導インドール酢酸(derived indoleacetics)、誘導アリール酢酸(derived arilacetics)、誘導アリールプロピオン酸(derived arylpropionics)、オキシカム(oxycams)およびフェナメート(phenamates)。
【００７４】
スペーシング剤(Spacing agent)；    薬物と輸送体との間の結合を確立する介在化学基。薬物の化学的な放出において、スペーシング剤の使用は、より良好且つより高い酵素の接近を可能にする；この方法、活性部分の放出が容易であり、これは生物学的活性の発現における主要な要因に存する。
【００７５】
タウリン誘導化合物；    直接のアミド結合を介して、またはスペーシング剤によるタウリンとNSAI薬群から選択された化合物との結合の結果として生じるプロドラッグ、異性体、鏡像異性体、および類似体を含む。
【００７６】
本発明の化合物は、一般式(I)により表される化合物ある:
【化３】
2011516502.tif 000005
【００７７】
ここで、タウリン成分: 
【化４】
2011516502.tif 000006
【００７８】
は、NSAI薬に対して直接的またはスペーシング剤を介して結合されて形成され、-NHCOY-型のアミド結合を生じ、-COY基は一般式(I)のR置換基に対応する。
【００７９】
本発明のNSAI成分は、非ステロイド性の群に属する何れの成分であってよい。好ましくは、本発明の化合物からのNSAI成分は、表１において明らかにされるような何れかのR置換基であってよい。
【００８０】
表１:好ましい式（Ｉ）化合物
【表１−１】
2011516502.tif 000007
【表１−２】
2011516502.tif 000008
【表１−３】
2011516502.tif 000009
【表１−４】
2011516502.tif 000010
【表１−５】
2011516502.tif 000011
【表１−６】
2011516502.tif 000012
【表１−７】
2011516502.tif 000013
【表１−８】
2011516502.tif 000014
【表１−９】
2011516502.tif 000015
【表１−１０】
2011516502.tif 000016
【表１−１１】
2011516502.tif 000017
【表１−１２】
2011516502.tif 000018
【表１−１３】
2011516502.tif 000019
【表１−１４】
2011516502.tif 000020
【表１−１５】
2011516502.tif 000021
【表１−１６】
2011516502.tif 000022
【表１−１７】
2011516502.tif 000023
【表１−１８】
2011516502.tif 000024
【表１−１９】
2011516502.tif 000025
【表１−２０】
2011516502.tif 000026
【００８１】
本発明の化合物は、非ステロイド型、解熱性、鎮痛性の抗炎症性活性、および血小板抗凝集活性を示し、胃炎の最小の可能性を伴う、炎症過程、例えば、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病および他の炎症性疾患、例えば、神経変性性疾患、例えば、アルツハイマー病などの治療において補助剤として有用である。
【００８２】
特に、潰瘍性大腸炎およびクローン病(Chron’s disease)に関して、本発明の化合物は胃腸部抗炎症性および抗酸化活性を提供する。
【００８３】
タウリンが若年脳および低年齢者において高濃度で見出されことを考慮し、且つ炎症過程がアルツハイマー病におけるアミロイドプレート(amyloid plate)の形成の原因の１つであることが知られることから、本発明の化合物が、この疾患の予防／治療のために有用である可能性があり、一旦投与されれば(once)、タウリン自体で、加齢した動物における学習能力を増加する(El Idrissi, A. Taurine improves learning and retention in aged mice. Neuroscience Letters, 2008 DOI 10.1016/J.neulet 2008.02.070)。
【００８４】
本発明の化合物は、タウリンと非ステロイド性抗炎症性(NSAI)活性を示す物質とを適切な触媒において反応することを含む方法を介して得られ、これは直接的なアミド結合の形成またはタウリンとNSAI成分との間の中間のスペーシング剤による形成を可能にすることによる。
【００８５】
非ステロイド性抗炎症活性を示す物質は、以下のNSAI薬からなる群より選択され得る：サリチレート、ピラゾロンおよび類似体、誘導インドール酢酸、誘導アリール酢酸、誘導アリールプロピオン酸、オキシカムおよびフェナメート。サリチレートの群からのNSAIは、以下から選択され得る:リシンクロニキシネート(lysine clonixinate)、ベノリレート(benorylate)、ジフルニサル、エタールサレート(etersalate)およびサルサレート(salsalate)。ピラゾロンおよび類似体の群からのNSAIは、以下から選択され得る:フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アミノフェナゾン、バマジゾン(bumadizone)、フェプラゾン(pheprazone)、ニフェナゾン(niphenazone)およびスキシブゾン(suxibuzone)。誘導インドール酢酸の群からのNSAIは以下から選択され得る:アセマタシン(acematacin)、グルカメタシン(glucametacin)、インドメタシン、プログルメタシン(proglumetacin)、オキサメタシン(oxametacin)、スリンダクおよびトルメチン。誘導アリール酢酸の群からのNSAIは以下から選択される:誘導アリール酢酸の群からのNSAIは以下から選択され得る:アセクロフェナック(aceclophenac)、ジクロフェナク、フェンチアザック(fentiazac)およびナブメトン(nabumetone)。誘導アリールプロピオン酸の群からのNSAIは以下から選択され得る:ブチブフェン(butibuphen)、フェンブフェン(phenbuphen)、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム(ibuproxam)、ケトプロフェン(ketoprophen)、ナプロキセン、ロキソプロフェン(loxoprofen)、ペノプロフェン(panoprofen)、オキサプロジン(oxaprozin)およびチプロフェン(thiaprophen)。オキシカムの群から選択されるNSAIは以下から選択され得る:ドロキシカム(droxicam)、メロキシカム(meloxicam)、ピロキシカム(pyroxicam)およびテノキシカム(tenoxicam）。フェナメートの群からのNSAIは以下から選択され得る:メクロフェナミックアシッド(meclophenamic acid)、メフェナミックアシッド(mephenamic acid)、トルフェナミックアシッド(tolphenamic acid)およびニフルミックアシッド(niflumic acid)。
【００８６】
優先的に、本発明の化合物の獲得のための本発明の方法は不顕化型のものであり、そこにおいて生物学的活性化合物における化学的修飾は新規化合物を形成するために行われ、それはインビボにおいて化合物またはオリジナル薬物を放出するであろう。薬物の不顕化は、プロドラック設計と同義である。
【００８７】
しかしながら、本発明の化合物の活性の機序は完全には解明されておらず、従って、言及された化合物がプロドラッグに対して対応する、または新規の化学的構成要素であることを保証することは不可能であることは価値のある、特筆されるべきことである。言い換えれば、本発明の化合物はまた、インビボにおいて分解されるプロドラックなしでも活性を示す；従って、それは、活性それ自体を示し得る。実際、(COX-2阻害のための)公知の非特異的および特異的なNSAIを用いて本発明の化合物およびその物理的混合物で行った、本記述の報告において以下に提供するように、胃保護アッセイを比較した場合、本発明の化合物は、胃障害を引き起こさず、(オリジナルNSAIに基づく)抗炎症性の作用強度維持し、基準に従う優れた安全性を示すという驚くべきことが観察され、それは図１〜４に示すとおりである。
【００８８】
より正確には、本発明の方法は、ここで定義されたような抗炎症性の物質から選択された選択されたNSAI(オリジナル薬物)とエタンスルホン酸アミノ酸(タウリン)とを適切な触媒の存在で、有機溶媒媒体において反応することを含む。
【００８９】
本発明の方法において使用される溶媒は、不顕化方法において一般に使用される何れかの触媒であってよい。以下の触媒は好ましいものとして言及できる:ジエチルシアノホスホネート、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、カルボジイミド(carboiimides)、トリエチアミン、イミダゾール、ピラゾール、1,2,4-トリアゾール、4-ジメチルアミノピリジン、ピリジンおよび類似物。
【００９０】
より好ましくは、本発明の方法に従うと、DEPC(ジエチルシアノホスホネート)である。
【００９１】
本発明の方法は、優先的には有機溶媒の存在において行われる。以下の溶媒が好ましい:アセトン、テトラヒドロフラン(THF)またはジメチルホルムアミド(DMF)。
【００９２】
反応は、室温で、高塩基性媒体中で２時間まで行われてよい。好ましい方法において、形成された沈殿物は、ヒトまたは動物の使用のための薬物の製造において用いられる現行の法令により要求される仕様に従って、本発明の化合物を得るための技術の状況から知られる何れかの技術により精製され、例えば、C15H23NO4S(例１に対応する態様);C16H19NO5S (例２に対応する態様); C21H21ClN2O6S(例３に対応する態様)である。
【００９３】
本発明の化合物は、全身的使用または適切な局所的適用の抗炎症性薬物の固体、液体、固体-液体の懸濁物または固体-気体の懸濁物(例えば、エアロゾル)薬学的組成物、クリーム、ゲル、粘着性のパッチ(patches)および他の製剤の形態にある抗炎症性薬物の製造において利用可能である。好ましい薬学的形態は、本発明の化合物を含む固体、エアロゾル、クリームおよびゲルである。固体の薬学的形態の場合、錠剤、カプセル、ピルおよび類似物が挙げられる。固体形態はまた、急速放出、制御型または持続型であってもよい。本発明に従うと、本発明のタウリン誘導化合物であれば、容易に溶解し、注射可能な形態も好ましく。
【００９４】
注射可能な形体の場合において、本発明のタウリン誘導化合物は、静脈内(endovenous)(または静脈内(intravenous))、筋肉、表皮下および皮内を含む非経口手段により投与されてもよい。表皮下または静脈内投与のために、本発明の薬学的組成物は、溶液、懸濁液または乳液の形態にあってよく、そのような製剤において典型的に使用される物質、例えば、可溶化剤、乳化剤またはその他の希釈剤を含んでよい。適切な溶媒は水、生理学的食塩溶液またはアルコール、例えば、エタノール、プロパノール、グリセロールおよび、付加的に、糖溶液、例えば、グルコースまたはマンニトール、または所謂、溶媒の混合物である。
【００９５】
本発明の薬学的組成物はまた、エアロゾル、例えば、薬学的に許容される溶媒、例えば、エタノールまたは水またはそれらの混合物における活性成分の溶液、懸濁液または乳液の形態にあってもよい。また、それは、希釈剤、例えば、張力活性剤(tensoactives)、乳化剤、安定剤および高圧ガス(propellants)を含んでもよい。
【００９６】
本発明の薬学的組成物は以下を含む:(a)少なくとも１つの一般式(I)化合物、(b)任意に、炎症障害を伴う医学的状態の治療のための少なくとも１つの適切な活性成分、および(c)薬学的に許容される媒体または賦形剤。
【００９７】
用語、薬学的に許容される媒体または賦形剤は、本発明の組成物の何れかの活性成分のための媒体または希釈剤として使用される不活性な何れかの単数の物質または複数の物質を意味することを意図する。
【００９８】
錠剤である本発明の組成物の薬学的な形態の場合において、それは１または１以上の媒体、賦形剤および／または、希釈剤、崩壊剤(desintegrants)、結合剤(ligands)、色素(dyes)および香味剤(flavorizant agents)からなる群より選択される添加剤を含んでよい。希釈剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム(2塩基)(dibasic calcium phosphate)、リン酸カルシウム(3塩基)(tribasic calcium phosphate)、微結晶性セルロース、微粉砕セルロース(pulverulent cellulose)、デキストラン、デキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、チャイナクレー(china clay)、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、圧縮性糖および菓子用糖の中の１または１以上であってよく、特に、ラクトースであってよい。結合剤は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール(polyvinylic alcohol)、プルラン(pululane)、プレゼラチン化アミド(pre-gelatinized amide)、寒天、トラガカント、アルギン酸誘導体(alginic acid-derived)およびプロピレングリコール誘導体(propylene glycol- derived)およびアルギネートの中の１または１以上であってよく、特に、ポリビニルピロリドンであってよい。崩壊剤は、低分子量置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム(carboxymethyl calcium cellulose)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(carboxymethyl sodium cellulose)、クロスカルメロースナトリウム(croscarmellose sodium)、アミド、結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルアミドおよび部分的プレゼラチン化アミドの中の１または１以上でよい。
【００９９】
本発明の薬学的組成物は当該技術の状況により公知の方法により製造されてよい。
【０１００】
ここにおいて記載される例および態様は単に例示を目的とすること、それらの様相における種々の修飾および変更が当該技術における専門家に対して示唆され、且つそれらは本記載の精神および範囲、並びに以下に続く権利請求の範囲に含まれるべきであることが理解されるべきである。ここに引用される全ての出版物、特許および特許出願は、引用によりそれらの全体に亘り、且つ全ての意図が組み込まれる。
【０１０１】
本発明の化合物は、優先的に、適切な触媒の使用による不顕化工程を経て製造される。次いで、一般的な手順が提供され、NSAIに対応する第１の成分と、タウリンに対応する第２の成分とを含むプロドラッグを得るために使用でき、そこにおいて、第１および第２の成分は、直接的に、またはスペーシング剤により、アミド結合を介して結合される。従って、一般的な手順は、以下に記載されるように、表１に示される70の本発明の好ましい化合物の何れか１つを製造するために使用されてよい。
【０１０２】
＜本発明に従うアミド(タウリン誘導)を得るための一般的な手順＞
予めモレキュラースクリーンクリーナー(molecular screen cleaner)下で乾燥されたDMFに酸化合物等量(equivalent)(NSAI)を可溶化する。続いて、氷浴、1,2 ジエチルシアノホスホネート(DEPC)等量、2タウリン等量および予めモレキュラースクリーンクリーナー下で乾燥された11トリエチルアミン等量を加えた。反応を室温で振盪しながら２時間維持する。
【０１０３】
反応の終了時、過剰な基剤(base)を窒素引落としにより除去し、残りの溶媒を減圧下蒸発により除去する。得られた残渣を、少量ずつ、NaHCO3飽和冷水溶液に対して添加する。形成された沈殿物を濾過により回収し、少量の冷水で洗浄し、五酸化リン下で乾燥する。得られた乾燥塊をTHF下で磨砕し、それとともに、固体残渣を濾過し、乾燥する。
【０１０４】
［例］
＜例１: [2-(4-イソブチルフェニル)プロパノイル]アミドエタンスルホン酸(化合物 27)の合成(タウリンおよびイブプロフェンから誘導された化合物)＞
１グラムのイブプロフェンを、予めモレキュラースクリーンクリーナー下で乾燥されたDMFに可溶化する。続いて、氷浴、0.9 mLのジエチルシアノホスホネート(DEPC)、1.212gのタウリンおよび7.8 mLの予めモレキュラースクリーンクリーナー下で乾燥されたトリエチルアミンを添加する。反応を室温で振盪しながら２時間維持する。
【０１０５】
反応の終了時、過剰な基剤を窒素引落としにより除去し、残りの溶媒を減圧下蒸発により除去する。得られた残渣を、少量ずつ、NaHCO3飽和冷水溶液に対して添加する。形成された沈殿物を濾過により回収し、少量の冷水で洗浄し、五酸化リン下で乾燥する。得られた乾燥塊をTHF下で磨砕し、それとともに、固体残渣を濾過し、乾燥し、約90％の収率が計算される(高速液体クロマトグラフィ(HPLC)による分析)。
【０１０６】
精製された生成物の構造確認の研究が表２の結果を導き出した。
【０１０７】
表２：タウリンとイブプロフェンとの間での反応により得られた化合物(化合物 27)の構造上の特性決定 
【表２】
2011516502.tif 000027
【０１０８】
＜例２：2-{[2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパノイル]アミド}エタンスルホン酸(化合物 63)の合成＞
１グラムのナプロキセンを、予めモレキュラースクリーンクリーナー下で乾燥されたDMFに可溶化する。続いて、氷浴、0.8 mLのジエチルシアノホスホネート(DEPC)、1.085 gのタウリンおよび7.0 mLの予めモレキュラースクリーンクリーナー下で乾燥されたトリエチルアミンを添加する。反応を室温で振盪しながら２時間維持する。
【０１０９】
反応の終了時、過剰な基剤を窒素引落としにより除去し、残りの溶媒を減圧下蒸発により除去する。得られた残渣を、少量ずつ、NaHCO3飽和冷水溶液に対して添加する。形成された沈殿物を濾過により回収し、少量の冷水で洗浄し、五酸化リン下で乾燥する。得られた乾燥塊をTHF下で磨砕し、それとともに、固体残渣を濾過し、乾燥し、約90％の収率が計算される(HPLCによる分析)。
【０１１０】
生成物の精製の後で、構造確認の研究が表３の結果を導き出した。
【０１１１】
表３: タウリンとナプロキセンとの間での反応により得られた化合物(化合物 63)の構造上の特性決定
【表３】
2011516502.tif 000028
【０１１２】
＜例３: [1-(4-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル]アセチル]アミド}エタンスルホン酸 (化合物 64)の合成＞
１グラムのインドメタシンを、予めモレキュラースクリーンクリーナー下で乾燥されたDMFに可溶化する。続いて、氷浴、0.5 mLのジエチルシアノホスホネート(DEPC)、0.700 gのタウリンおよび4.5 mLの予めモレキュラースクリーンクリーナー下で乾燥されたトリエチルアミンを添加する。反応を室温で振盪しながら２時間維持する。
【０１１３】
反応の終了時、過剰な基剤を窒素引落としにより除去し、残りの溶媒を減圧下蒸発により除去する。得られた残渣を、少量ずつ、NaHCO3飽和冷水溶液に対して添加する。形成された沈殿物を濾過により回収し、少量の冷水で洗浄し、五酸化リン下で乾燥する。得られた乾燥塊をTHF下で磨砕し、それとともに、固体残渣を濾過し、乾燥し、約90％の収率が計算される(HPLCによる分析)。
【０１１４】
生成物の精製の後で、構造確認の研究が表４の結果を導き出した。
【０１１５】
表４: タウリンとインドメタシンとの間での反応により得られた化合物(化合物 64)の構造上の特性決定
【表４−１】
2011516502.tif 000029
【表４−２】
2011516502.tif 000030
【０１１６】
＜例４: 生物学的試験＞
タウリンは、炎症過程のマクロファージに存在するiNOSを阻害する能力を有するため、本研究の目的は、タウリンに対するNSAI群の抗炎症性成分の結合が、この活性における変化を齎すかどうか、言い換えれば、タウリンのiNOSを阻害する能力が低下し、それによりその炎症性活性を消失するかどうかを確認することであった。
【０１１７】
一酸化窒素の最大限の産生を用いた試験(LPSで刺激されたマクロファージ)は、ナイトライト(NO2-)検出をポジティブコントロールとする間接的な方法により、ネガティブコントロールアミノグアニジンにおいて、偽酵素学的基質(false enzymatic substrate)を使用し、一酸化窒素産生の総合的な阻害の観察を導いた。
【０１１８】
結果は、非ステロイド性抗炎症活性(NSAI)薬はNOS阻害活性を示さず、一旦生じると(once)、NO産生は、ポジティブコントロール(LPS)における観察されたのと同じであった。
【０１１９】
本発明の化合物を用いて得られた結果は、それらが、タウリンと同様にNO産生において活性であることを示しており、NSAIのタウリンに対する結合がこの活性を変更しないことを示唆した。
【０１２０】
これらの結果は、本発明のタウリン誘導化合物が、実験期間(24時間)に亘り、加水分解とタウリン放出を生じること、並びに本活性それ自体は、プロドラッグではなく、類似体(ハイブリッド)であることを示唆する。
【０１２１】
NO産生における減少が細胞死により引き起こされたものではないことを証明するために、本発明の化合物を使用して細胞の生存度の試験を行い、それが受け入れられとき、それにより、先の実験の妥当性が証明される。
【０１２２】
この方法、それはインビボ試験において、以下に記載されるように行われ、以下の化合物：それぞれ44 mg/kg; 130 mg/Kg および 182 mg/Kgの用量を用いて抗炎症性活性を示すことが証明されたC16H19NO5S (例 2); C21H21ClN2O6S (例 3); C15H23NO4S (例 1)が投与されたのに続いて、足浮腫の形成の後で行った。
【０１２３】
実験は、バンダレージら(BANDARAGE et al. “Nitrosothiol esters of diclofenac: Synthesis and pharmacological characterization as gastrointestinal-sparing prodrugs”, NDARAGE 2589-2599 Journal of Medicinal Chemistry, v.43, p. 4005-16, 2000); バノグルーら(BANOGLU, et al. “Amide derivatives of [6-(5-Methil-3phenylpyrarole-1-yl)-3-(2H)-pyridazinone-2-yl] acetic acids as potential analgesic and anti-inflammatory compounds”, Archives of the Pharmacy and Pharmaceutical Medicinal Chemistry, v.337, p. 7-14, 2004); ラナタングら (RANATUNG, et al. “Synthesis and anti-inflammatory activity of series of N-substituted naproxen glycolamides: Nitric oxide-donor naproxen prodrugs”, Bioorganic and Medicinal Chemistry, v. 14, p. 2589-99, 2006); オツァークら(OZTURK, G. et al. “New analgesic and antiinflammatory agents 4(1H)-pyridinone derivatives”, Europe Journal Medicinal Chemistry, v. 37, n.10 p. 829-34, 2002); ロリーら(LOLLI, et al. “A new class of ibuprofen derivatives with reduced gastrotoxicity”,  Journal of Medicinal Chemistry, v. 44, p. 3463-68, 2001)により記載された生成物の分子修飾のための等モル濃度の実験に従って行った。これらに加えて、足浮腫試験を、その誘導化合物のコントロールとしてタウリンを10 mg/Kgの用量で使用し、ヒラタらに従って行った(HIRATA, T. et al. “Cyclo-oxygenase isozymes in mucosal ulcergenic and functional responses following barrier disruption in rat stomachs”, British Journal of Pharmacology, v. 122, p. 447-54, 1997)。
【０１２４】
＜実験概要＞
本発明の化合物の生物学的活性を確認するために、ウィスターラット足浮腫の薬理学的モデルに従って、６動物の群を使用して試験を行った。上述の論文において記載された化合物、例えば、参照薬物などの等モル用量の存在において、報告された濃度において、本発明の化合物の使用により炎症過程の減少が観察されたことが検証された。
【０１２５】
本発明の化合物は、動物の足に刺激剤カラゲニンの接種の１時間前に、栄養管(gavage tube)の補助により、経口で、溶媒として水を使用して投与した。続いて、炎症と本発明の化合物の抗炎症性活性を、ラットの足の厚さをミリメーターで測定することにより行った。
【０１２６】
コントロール群は、刺激剤カラゲニンをそれらの後足の底部(bottom)に、且つ経口で生理的食塩水を適用された。タウリン、イブプロフェン、ナプロキセンおよびインドメタシンは、カラゲニン(足底部)よりも60分前に、経口で他の動物群に対して投与された(ポジティブコントロール)。他の動物群は、カラゲニン(足底部)の60分前に、本発明のタウリン誘導体（例１、例２および例３に対応する態様をそれぞれ経口で）投与された。
【０１２７】
処理の前、およびカラゲニンの投与後、６点の時間について各時間で、厚さ計測器を用いて後足を測定し、それによりそれらの嵩を(mm単位で)測定した。結果は、処理前後に読んだ足の測定値の差により表した。
【０１２８】
図１〜４により示すように、本発明の化合物が投与された後、６点の時間；それらは、それぞれのオリジナル薬物に比較して統計学的に等効力の抗炎症性活性を導き出した。
【０１２９】
＜例５：急性毒性(単回投与)(LD50)＞
50％致死量は、使用されたNSAIの種類に依存して差が認められた。イブプロフェン誘導化合物(化合物 27)については、LD50 は1,050 mg/Kg; ナプロキセン誘導化合物 (化合物 63)では、LD50 は1,234 mg/Kg である(MERK INDEX, 2006 - 14ed.を参照されたい)。これらのデータに基づき、本発明の化合物の急性毒性に関する成績についての実験は、1,000 mg/kgおよび1,500 mg/kgの用量で行った。
【０１３０】
(例１、例２および例３の態様に対応する)本発明の化合物27 (イブプロフェンを有するタウリンの合成生成物)、63(ナプロキセンを有するタウリンの合成生成物)および64 (インドメタシンを有するタウリンの合成生成物)の各１つについて1,000 mg/kg用量で投与する実験において次のことが検証された：(i)化合物 27が投与された群において、試験された何れの用量においても致死はなく、経口投与毒性試験において、イブプロフェンについて記載される上記の１つの値が示された(LD50 = 1,050 mg/Kg)；(ii)1,000 mg/Kgの用量で化合物 63が投与された群においては全ての動物が生存し、1,500 mg/Kgの用量では、致死は17％のみであり、これは、ナプロキセンについての文献で見られたデータ(LD50 = 1,234 mg/Kg)よりも優れていた；および(iii) 1,000 mg/Kgの用量で化合物 64を投与された群では、何れの動物も致死せず、1,500 mg/Kgの用量では、母集団の66％が毒性試験に対して生存した。
【０１３１】
＜実験概要＞
体重200〜250gのウィスター雌性ラットを使用した。コントロール群は、生理食塩水のみを投与した。全ての試験群に対して、1,000或いは1,500 mg/kgの用量を栄養管供給により投与した。
【０１３２】
投与し、一般的な種類の毒性徴候、便(motion)、行動(behavior)、呼吸における影響、致死数および出現の形態に関する観察を行った投与の14日後、生存している動物をCO2中で安楽死させ、それらの臓器、例えば、心臓、肺、腎臓、肝臓および胃を摘出し、重量を測定した。結果の解析については、体重も考慮した。
【０１３３】
本発明の3つの化合物について試験された動物の臓器(腎臓、心臓および肝臓)の重量の差を図４〜９に示しており、本発明の化合物28、64および65の投与に伴う重量に関する結果は、コントロール動物で観察されたものと実質的に近似していることが観察できる。
【０１３４】
＜例６：胃潰瘍発生＞
胃潰瘍発生は、足浮腫モデルのために使用された群の同じ動物において検証された。
【０１３５】
足の測定読取の６時間後、動物をCO2において安楽死させ、それらの胃を摘出し、長手方向軸で切開し、生理食塩水で洗浄した。全ての実験において、群は、６の動物で構成されており、所望の治療活性が維持され、胃病変は存在せず、LD50試験後、本発明のタウリン誘導化合物が安全であることが結論付けられた。なお、他の臓器、例えば、肺および腸、並びに他の臓器の肉眼的な完全性の保存が維持されたことは価値のある知見である。
【０１３６】
＜実験概要＞
粘膜の露出を介して、その色調および完全性が観察された。病変存在の場合において、それらは、胃粘膜の病変の分類のために数値的な判定基準に従う胃潰瘍発生指標(G.U.I.)に従って、計数および測定された：(病変< 1mm = 1 ; 1.5 〜 2.5 mm = 2 ; 2.5 〜 3.5 mm = 3; 3.5 〜 4.5 mm = 4、および > 4.5 mm = 5)。得られた結果は、平均値±E. P. M.として報告した。本発明の化合物(例１、２および３に対応する態様)の投与に関する病変実験の結果は、肉眼的にも、顕微鏡(640 X)的にも観察されず、障害指標の値は０と記録された。更に、これらの本発明の化合物の投与に伴う、粘膜における変化は観察されなかった。図１０は、本発明の化合物の抗炎症性活性においては胃障害がないという驚くべき結果を示す。
【０１３７】
全てのNSAI化合物は、規定値５と最大の障害指標を示し、出血性斑点を伴う病変を形成した。イブプロフェン投与の動物群について、それらの胃は粘膜の色調変化を示し、それとは対照的に、その対応誘導化合物(化合物 27)では、粘膜における如何なる色調変化も存在せず、その完全性が維持されていたことは価値のある知見である。
【０１３８】
全ての間系において、病変領域の減少は、胃粘膜または出血性斑点の不変を伴った。
【０１３９】
本発明の化合物により得られる輸送体の導入を伴う抗炎症性薬物における分子修飾の優れた結果の理由を説明するつもりはないが、これらにより提供される利点は、潰瘍発生試験に関しては、図１０に示されるように、特異な、且つ完成された放出プロフィールまたはそれ自体の活性に帰するものであり得る。
【０１４０】
実験の最初の時間において、足浮腫試験では、オリジナル薬物の１つと比較して低いので、本発明の化合物の抗炎症性活性は、それ自身を示しているが、しかしながら、このパターンは図１〜３において示されるように完全に逆転されることが観察されたことは興味深い。これらの結果の意味は、理論的説明に制限されるものではないが、不顕化処理が、本発明の化合物のこの挙動、即ち、低い値の抗炎症性活性の獲得を伴う(投与後の)初期における穏やかな活性と、胃障害の徹底的な減少に至る利点を伴う終末におけるそれぞれのオリジナル薬物と同様な応答とを説明すると言える。しかしながら、アスピリンに関して見られるように、それらはまた、構造的な類似体としての活性を示すことも可能であり、且つそれらの代謝産物を含む。
【０１４１】
結果の全てが、分散均一性(variance homogeneity)に従った(均一性を証明するためのリーベン試験(Levene’s test))。非有意なp(約0.05)を伴う結果は、更に分散分析(ANOVA)に供し、続いて、ニューマン・コイル検定(Newman  - Keuls’ test)と同様に多重比較検定(ポストホック分析(post hoc analysis))を行った；且つ、それらが0.05と等しいまたは0.05よりも低い場合のみに、pの値であるとみなした。
【０１４２】
本明細書において言及された全ての出版物および特許出願は、本発明が関連する技術における専門家達の水準を示している。全ての出版物および特許出願は、引用により同一の範囲が組み込まれ、各々個々の出版物または各々の特許出願は、引用により組み込まれるために特異的且つ個々に示されたかのようなものである。
【０１４３】
先行する本発明が、明確性と理解を助けることを意図して、幾つかの詳細において説明および例により記載されているが、何らかの変更および修飾が本明細書に伴う権利請求の範囲内において行うことが可能であることは明白であろう。
【図１】
2011516502.tif 000033
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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2011516502.tif 000044
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