(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリールであり、Ｘ、ＹおよびＺは独立に、ＮまたはＣＨである］または薬学的に許容できるその塩；前記化合物を調製する方法；化合物の調製で使用される中間体；化合物を含有する組成物；および脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）活性に関連する疾患または状態を治療する際の化合物の使用に関する。    【化１】2011518146.tif 000017
2011518146.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩
【化１】
2011518146.tif 000016
［式中、
Ａｒは、フェニル、６員のヘテロアリール部分またはベンゾイソオキサゾール、ピロロピリジンもしくはベンゾトリアゾール基であり、
Ｘ、ＹおよびＺは独立に、ＣＨまたはＮから選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシまたはＣＮであり、この際、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシおよび−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基の環は、１から４個のフッ素原子により置換されていてもよく、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニルオキシ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個の環ヘテロ原子を含有する４員から８員の複素環、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個の環ヘテロ原子を含有する４員から８員の複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個の環ヘテロ原子を含有する４員から８員の複素環）またはＣＮであり、この際、
ａ）前記Ｒ２ａであるＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニルオキシ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個の環ヘテロ原子を含有する４員から８員の複素環、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個の環ヘテロ原子を含有する４員から８員の複素環）および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個の環ヘテロ原子を含有する４員から８員の複素環）基は、ハロ、ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２または−Ｏ−ＣＦ３から選択される１から４個の基によりさらに置換されていてもよく、
ｂ）前記−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニルおよび−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個の環ヘテロ原子を含有する４員から８員の複素環）および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個の環ヘテロ原子を含有する４員から８員の複素環）基の−（ＣＨ２）ｎ−架橋基は、ハロ、ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２または−Ｏ−ＣＦ３から選択される１から４個の基によりさらに置換されていてもよく、
また、Ｒ２ａは、Ｈ、ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２または−Ｏ−ＣＦ３から選択される１から３個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジル基であってもよく、
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２または−Ｏ−ＣＦ３から選択され、
ｎはそれぞれの場合に、１、２または３から独立に選択される整数である］。
【請求項２】
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−｛３−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−４−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−４−（３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−（３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−（３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−４−（３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−イソオキサゾール−４−イル−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−４−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−メチル−４−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチル−４−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−４−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−４−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−４−｛３−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−｛３−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−｛３−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−メチル−４−｛３−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４−｛３−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−｛３−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−｛３−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチル−４−｛３−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−４−｛３−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド
および
（４Ｅ）−３−メチル−４−｛３−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド
から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体と、場合によりさらなる治療剤とを含む医薬組成物。
【請求項４】
医療で使用するための、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
ＦＡＡＨ媒介疾患または状態を治療する際に使用するための、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認識障害、不安、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧または心臓血管疾患を治療する際に使用するための、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
ＦＡＡＨ媒介疾患または状態を治療するための医薬品の製造における、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項８】
急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認識障害、不安、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧または心臓血管疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項９】
請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む、ＦＡＡＨ媒介疾患または状態を治療する方法。
【請求項１０】
前記ＦＡＡＨ媒介疾患または状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認識障害、不安、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧または心臓血管疾患である、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−［３−（アリールオキシ）ベンジリデン］−３−メチルピペリジンアリールカルボキサミド化合物および薬学的に許容できるそのような化合物の塩に関する。本発明はまた、化合物を調製する方法、その調製で使用される中間体、化合物を含有する組成物および脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）活性に関連する疾患または状態を治療する際の化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂肪酸アミドは、多様な細胞および生理学的作用を伴う生体活性脂質のファミリーに相当する。脂肪酸アミドは、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）として知られている酵素により加水分解されて、その対応する脂肪酸になる。ＦＡＡＨは、神経調節性化合物であるアナンダミドおよびオレアミドを包含するいくつかの第１級および第２級脂肪酸アミドの加水分解を担う哺乳動物膜内在性セリン加水分解酵素である。アナンダミド（アラキドノイルエタノールアミド）は、カンナビノイド様鎮痛特性を有することが判明しており、刺激されたニューロンにより放出される。アナンダミドの作用および内在レベルは、疼痛刺激と共に上昇し、このことは、疼痛神経伝達の抑制および行動性痛覚消失におけるその役割を暗示している。このことを支持して、脳アナンダミドレベルを上昇させるＦＡＡＨ阻害剤は、疼痛、炎症、不安およびうつ病の動物モデルにおいて効果を証明している。Ｌｉｃｈｔｍａｎ，Ａ．Ｈ．ら（２００４）、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１１、４４１〜４４８；Ｊａｙａｍａｎｎｅ，Ａ．ら（２００６）、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４７、２８１〜２８８；Ｋａｔｈｕｒｉａ，Ｓ．ら（２００３）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．、９、７６〜８１；Ｐｉｏｍｅｌｌｉ  Ｄ．ら（２００５）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．．．１０２、１８６２０〜１８６２５。
【０００３】
２００７年１０月５日に出願され、２００９年４月２４日にＷＯ２００８／０４７２２９として公開されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２００７／００３２０２は、ＦＡＡＨの阻害剤であるビアリールエーテル化合物に関する。ＰＣＴ出願２００６／０８５１９６は、ＦＡＡＨなどのアンモニア発生酵素の活性を測定する方法を教示している。ＷＯ２００６／０６７６１３は、ＦＡＡＨを発現および精製するための組成物および方法に関する。ＷＯ２００６／０７４０２５は、ＦＡＡＨ調節剤としてのピペラジニルおよびピペリジニル尿素に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＦＡＡＨの阻害剤であり、したがって、疼痛を包含する幅広い障害の治療で有用である新規化合物がいまだ必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する
【０００６】
【化１】
2011518146.tif 000003
［式中、
Ａｒは、フェニル、６員のヘテロアリール部分またはベンゾイソオキサゾール、ピロロピリジンもしくはベンゾトリアゾール基であり、
Ｘ、ＹおよびＺは独立に、ＣＨまたはＮから選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシまたはＣＮであり、この際、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシおよび−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基の環は、１から４個のフッ素原子により置換されていてもよく、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニルオキシ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個の環ヘテロ原子を含有する４員から８員の複素環、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個の環ヘテロ原子を含有する４員から８員の複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個の環ヘテロ原子を含有する４員から８員の複素環）またはＣＮであり、この際、
ａ）前記Ｒ２ａであるＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニルオキシ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個の環ヘテロ原子を含有する４員から８員の複素環、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個の環ヘテロ原子を含有する４員から８員の複素環）および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個の環ヘテロ原子を含有する４員から８員の複素環）基は、ハロ、ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２または−Ｏ−ＣＦ３から選択される１から４個の基によりさらに置換されていてもよく、
ｂ）前記Ｒ２ａである−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニルおよび−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個の環ヘテロ原子を含有する４員から８員の複素環）および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個の環ヘテロ原子を含有する４員から８員の複素環）基の−（ＣＨ２）ｎ−架橋基は、ハロ、ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２または−Ｏ−ＣＦ３から選択される１から４個の基によりさらに置換されていてもよく、
また、Ｒ２ａは、Ｈ、ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２または−Ｏ−ＣＦ３から選択される１から３個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジル基であってもよく、
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２または−Ｏ−ＣＦ３から選択され、
ｎはそれぞれの場合に、１、２または３から独立に選択される整数である］。
【０００７】
本発明はまた、治療有効量の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を含む。
【０００８】
本発明はまた、一部では、それを必要とする対象に、治療有効量の１種または複数の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することにより、対象における急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認識障害、不安、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧または心臓血管疾患を包含するＦＡＡＨ媒介疾患または状態を治療する方法を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明はまた、Ｒ２ｃが水素であり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびｎが上記で定義された通りである上記式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００１０】
本明細書に記載の各化合物群の範囲内には、Ａｒがピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、１，２−ベンゾイソオキサゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンまたは１，２，３−ベンゾトリアゾールの群から選択され、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが上記で定義された通りである化合物または薬学的に許容できるその塩のサブセットが存在する。
【００１１】
本明細書に記載の各化合物群の範囲内にある他の化合物は、Ａｒがピリジン、ピリダジンまたはピラジンであり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが上記で定義された通りである化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００１２】
上記の各化合物群の範囲内には、
Ａｒがピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、１，２−ベンゾイソオキサゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンまたは１，２，３−ベンゾトリアゾールであり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＮから選択され、
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニルオキシ、４員から６員の酸素含有複素環、−（ＣＨ２）ｎ−（４員から６員の酸素含有複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（４員から６員の酸素含有複素環）またはＣＮであり、
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２または−Ｏ−ＣＦ３から独立に選択され、
ｎは、それぞれの場合に、１、２または３から独立に選択される整数であるさらなる群の化合物または薬学的に許容できるその塩が存在する。
【００１３】
上記の各化合物群の範囲内には、また、
Ａｒが、ピリジン、ピリダジンまたはピラジンであり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＮから選択され、
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２または−Ｏ−ＣＦ３から選択され、
ｎが、それぞれの場合に、１、２または３から独立に選択される整数である化合物または薬学的に許容できるその塩のさらなる群が提供される。
【００１４】
本明細書に記載の各群の範囲内には、Ｘ、ＹおよびＺの定義が、１）ＸがＮであり、ＹおよびＺがＮまたはＣＨである、２）ＸがＮであり、ＹおよびＺがＣＨである、３）ＸおよびＹがＮであり、ＺがＣＨである、４）ＺがＮであり、ＸおよびＹがＣＨである化合物または薬学的に許容できるその塩のサブグループが存在する。
【００１５】
式Ｉの化合物の好ましい群は、独立に、
Ｒ１が、下記で述べる具体的な化合物のいずれかのＲ１の値を有し、
Ｘが、下記で述べる具体的な化合物のいずれかのＸの値を有し、
Ｙが、下記で述べる具体的な化合物のいずれかのＹの値を有し、
Ｚが、下記で述べる具体的な化合物のいずれかのＺの値を有し、
Ａｒが、下記で述べる具体的な化合物のいずれかのＡｒの値を有し、
Ｒ２ａが、下記で述べる具体的な化合物のいずれかのＲ２ａの値を有し、
Ｒ２ｂが、下記で述べる具体的な化合物のいずれかのＲ２ｂの値を有し、かつ／または
Ｒ２ｃが、下記で述べる具体的な化合物のいずれかのＲ２ｃの値を有するものである。
【００１６】
最も好ましい式Ｉの化合物は、下記で具体的に挙げられているものである。
【００１７】
定義および略語
本開示は、下記に示されている定義を使用する。一部の化学式は、原子間の結合を示すか、または結合点を示すためにダッシュ「−」を包含することがある。「置換」基は、１つまたは複数の水素原子が１つまたは複数の非水素原子または基で置き換えられているものである。「アルキル」は、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を指し、規定の数の炭素原子を通常有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）。「アルケニル」は、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指し、規定の数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）。アルケニル基の例には、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、３−ブテン−１−イル、３−ブテン−２−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、２−メチル−２−プロペン−１−イル、１，３−ブタジエン−１−イル、１，３−ブタジエン−２−イルなどが包含される。「アルキニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指し、規定の数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）。アルキニル基の例には、エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、２−ブチン−１−イルなどが包含される。
【００１８】
「アルコキシ」は、直鎖または分枝鎖であってよいアルキル部分が１から６個の炭素原子を有するアルキル−Ｏ−基を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓ−ペントキシなどが包含される。
【００１９】
「ハロ」または「ハロゲン」は互換的に使用することができ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである。「ハロアルキル」または「−Ｏ−ハロアルキル」という用語はそれぞれ、１つまたは複数のハロゲンにより置換されているアルキルまたはアルコキシ基を指す。例には、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３および−ＯＣＨ２−ＣＦ３が包含される。
【００２０】
「シクロアルキル」は、飽和単環式および二環式炭化水素環を指し、環を構成する規定の数の炭素原子を通常有する（すなわち、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）。シクロアルキル基は、１つまたは複数の置換基を包含してよい。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが包含される。二環式シクロアルキル基の例には、ビシクロ［１．１．０］ブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．１．１］オクチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．２．０］オクチルなどが包含される。
【００２１】
「シクロアルケニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する単環式および二環式炭化水素環を指し、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンまたはシクロオクタン基などの、環を構成する規定の数の炭素原子を通常有する（すなわち、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル）。有用な置換基には、上記で定義された通りのアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルおよびハロならびにヒドロキシ、メルカプト、ニトロおよびアミノなどが包含される。
【００２２】
「シクロアルコキシ」および「シクロアルケニルオキシ」はそれぞれ、シクロアルキル−Ｏ−およびシクロアルケニル−Ｏ−を指し、ここで、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは上記で定義されている。シクロアルコキシおよび「シクロアルケニルオキシ」に対する言及は通常、規定の数の炭素原子を包含するが、カルボニル炭素を除外する。シクロアルコキシ基の例には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシおよびシクロヘキソキシ基が包含される。シクロアルケニルオキシ基の例には、１−シクロペンテノキシ、２−シクロペンテノキシ、３−シクロペンテノキシ、１−シクロヘキセノキシ、２−シクロヘキセノキシ、３−シクロヘキセノキシなどが包含される。
【００２３】
「複素環」は、完全に、または部分的に飽和していて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１から３個の環ヘテロ原子を含有する４員から８員の単環式または二環式環を指す。複素環の例には、アゼチジン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロチオフェン、フラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ピロリジン、イソチアゾリジン、ピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、モルホリン、アゼパンおよびジアゼパンが包含される。環はまた、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−架橋基を介して結合していてもよく、ここで、ｎは、１、２または３から選択される整数である。本明細書の一部の化合物は、オキセタン、テトラヒドロフラン、フラン、ジヒドロフラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピランおよびジオキサンを包含する４員から６員の酸素含有複素環基を含有する。
【００２４】
「アリール」および「アリーレン」は、フェニル、ビフェニルまたはナフチル基などの単環式または二環式一価および二価芳香族炭素環式基を指す。
【００２５】
「ヘテロアリール」および「ヘテロアリーレン」は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１から４個の環ヘテロ原子を含有するそれぞれ一価または二価芳香族基を指す。単環式（および一価）アリール基の例には、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどが包含される。５員のヘテロアリール部分には、様々なその異性体を包含するフラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびイソチアゾール基が包含される。
【００２６】
ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン基にはまた、少なくとも１個の環が芳香族である縮合環系を包含する二環式基、三環式基が包含される。多環式（および一価）アリール基の例には、ピレニル、カルバゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリジニルおよびイミダゾ［１，２−ｃ］ピリジニルが包含される。他の例には、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、アクリジニル、アゾシニル、４ａＨ−カルバゾリル、クロマニル、クロメニル、インドレニル、インドリニル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、ピリミジニル、プテリジニル、フタラジニル、プリニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジル、ピリドピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアントレニル、キサンテニルなどが包含される。
【００２７】
「対象」は、ヒトを包含する哺乳動物を指す。「治療すること」は、このような用語が適用される障害もしくは状態の進行を反転、緩和、阻害もしくはそれらを予防することを、またはこのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状の進行を反転、緩和、阻害もしくはそれらを予防することを指す。「治療有効量」は、対象を治療するために使用することができる化合物の量を指し、この量は、特に対象の体重および年齢ならびに投与経路に左右され得る。「賦形剤」または「補助剤」は、活性医薬成分（ＡＰＩ）ではない医薬製剤中の任意の物質を指す。「医薬組成物」は、１種または複数の薬物物質および１種または複数の賦形剤の組合せを指す。「薬物製品」、「医薬剤形」、「剤形」、「最終剤形」などは、治療を必要とする対象に投与される医薬組成物を指し、通常は、錠剤、カプセル、液体液剤または懸濁剤、パッチ、フィルムなどの形態であってよい。
【００２８】
本発明は、ＦＡＡＨの活性を阻害するのに有効な式Ｉの化合物および下記で特に挙げられる化合物ならびに薬学的に許容できるそれらの塩に関する。本発明はまた、化合物、薬学的に許容できる塩を調製するための材料および方法、それらと、１種または複数の薬学的に許容できる担体および／または賦形剤とを含有する医薬組成物ならびに疼痛、うつ病または不安などの様々な障害を治療するためのそれらの使用に関する。
【００２９】
式Ｉのものを包含する本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩は、疼痛（神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛および炎症性疼痛を包含）、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧、心臓血管疾患ならびに不安、うつ病、睡眠障害および摂食障害を包含する中枢神経系障害を治療するために使用することができる。
【００３０】
生理的疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激による危険を警告するように設計されている重要な保護機構である。この系は、一次感覚ニューロンの特殊なセットを介して作動し、末梢の伝達機構を介して侵害刺激により活性化される（総説に関してはＭｉｌｌａｎ、１９９９、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、５７、１〜１６４を参照）。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られており、伝達速度の遅い特徴的に小さい直径を有する軸索である。侵害受容器は、有害な刺激の強度、持続時間および質ならびに、その局所解剖学的に系統立てられた脊髄に対する投射により、刺激の位置をコードする。侵害受容器は、侵害神経線維に存在し、それには、２つの主なタイプ、Ａデルタ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）がある。侵害受容器インプットにより生じた活性は、後角での複雑な処理の後に、直接または脳幹リレー核を介して、視床腹側基底へ、次いで皮質へと伝達され、そこで、疼痛の感覚が生じる。
【００３１】
疼痛は通常、急性または慢性に分類することができる。急性疼痛は、突然始まり、短寿命（ふつうは１２週間以内）である。これは通常、特定の外傷などの特定の原因に随伴し、往々にして、強く重症である。これは、手術、歯科的処理、挫傷または捻挫から生じる特定の外傷の後に起こり得る種類の疼痛である。急性疼痛は通常、持続的な心理的応答は何らもたらさない。対照的に、慢性疼痛は、長期疼痛であり、典型的には、３ヶ月よりも長く持続し、著しい心理的および情動的問題をもたらす。慢性疼痛の一般的な例は、神経障害性疼痛（例えば、疼痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎性疼痛および慢性手術後疼痛である。
【００３２】
疾患または外傷によりかなりの損傷が体組織に生じると、侵害受容器活性の特性が変化し、末梢で、損傷の周りで局所的に、さらに侵害受容器が終わる部分で中枢的に増感がある。これらの作用が、疼痛の増強感覚をもたらす。急性疼痛では、これらの機構は有用であり得、修復プロセスをより良好に開始させ得る保護行動を促進する。損傷が治ったら、感覚は正常に戻ると、通常は予想されるであろう。しかし、多くの慢性疼痛状態では、知覚過敏が、治癒プロセスよりもはるかに長く続き、これは往々にして、神経系の損傷による。この損傷は往々にして、適応不良および異常な活性を伴う感覚神経線維の異常をもたらす（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｓａｌｔｅｒ、２０００、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、１７６５〜１７６８）。
【００３３】
不快で異常な感覚が患者の症状の特色である場合に、臨床的な疼痛が存在する。各患者は、全く不均一である傾向があり、様々な疼痛症状を示し得る。このような症状には、１）鈍いか、灼熱感があるか、または刺すようである自発的疼痛；２）有害な刺激に対する過大な疼痛応答（痛覚過敏）；および３）正常で無害な刺激により生じる疼痛（異痛症−Ｍｅｙｅｒら、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）が包含される。急性および慢性疼痛の様々な形態を患う患者は、同様の症状を示し得るが、ベースにある機序は、様々であり、したがって、異なる治療戦略が必要である。したがって、疼痛をまた、侵害受容性、炎症性および神経障害性疼痛を包含する異なる病態生理に従って、いくつかの異なるサブタイプに分類することができる。
【００３４】
侵害受容性疼痛は、組織損傷により、または損傷をもたらし得る激しい刺激により誘発される。疼痛求心性は、損傷部位での侵害受容器による刺激の導入により活性化され、その末端のレベルで脊髄中のニューロンを活性化する。次いでこれは、脊髄路から疼痛を知覚する脳へとリレーされる（Ｍｅｙｅｒら、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）。侵害受容器の活性化は、２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄Ａデルタ線維は迅速に伝達し、強く、刺すような疼痛感覚の原因となる一方で、無髄Ｃ線維は、比較的遅い速度で伝達し、鈍いか、またはうずく疼痛をもたらす。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞および急性膵臓炎、手術後疼痛（任意のタイプの外科的処置の後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛および背痛からの疼痛の顕著な特徴である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛もしくは内臓痛）または癌療法に伴う疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性手術後疼痛症候群もしくは放射線後症候群）などの慢性疼痛であり得る。癌性疼痛はまた、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して起こり得る。背痛は、椎間板ヘルニアもしくは椎間板破断または腰咬合小面関節、仙腸関節、脊髄周囲筋もしくは後縦靱帯の異常が原因であり得る。背痛は、自然に解消することもあるが、一部の患者では、１２週間より長く続くと、これは、特に衰弱性であり得る慢性症状になる。
【００３５】
神経障害性疼痛は、神経系の一次病変または不全により開始または誘発される疼痛と現在定義されている。神経損傷は、外傷および疾患により誘発され得るので、「神経障害性疼痛」という用語は、様々な病因を伴う多くの障害を包含する。これらには、これらに限られないが、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻想肢痛、手根管症候群、中枢発作後疼痛および慢性アルコール中毒に伴う疼痛、甲状腺機能減退症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏が包含される。神経障害性疼痛は、保護的役割を有さないので、病的である。これは往々にして、元の原因が散逸した後にも存在し、通常は数年間続き、患者の生活の質を著しく低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患を有する患者の間でも往々にして不均一であるので、治療が困難である（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ、１９９９、Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．、６、Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。これらには、持続し得る自発疼痛ならびに痛覚過敏（有害な刺激に対する高い感受性）および異痛症（通常の無害な刺激に対する感受性）などの発作性または異常な誘発疼痛が包含される。
【００３６】
炎症プロセスは、組織損傷または外来物質の存在に応答して活性化される複雑な一連の生化学的細胞事象であり、腫脹および疼痛をもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、４５〜５６）。関節炎性疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ性疾患は、先進国で最も一般的な慢性炎症状態のうちの１つであり、関節リウマチは、身体障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な病因は未知であるが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的因子の両方が重要であり得ることを示唆している（Ｇｒｅｎｎａｎ  ＆  Ｊａｙｓｏｎ、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３９７〜４０７）。ほぼ１６００万人のアメリカ人が症候性変形性関節症（ＯＡ）または変性関節疾患を有すると推定されており、そのうちのほとんどが、６０歳を超えており、このことにより、人口の年齢が上がるにつれて、４０００万人まで増加し、多大な公衆衛生問題になると予測されている（Ｈｏｕｇｅ  ＆  Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ、２００２、Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、３６、６７９〜６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙら、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３８７〜３９５）。ほとんどの変形性関節症患者が、随伴疼痛により、医学的な手当を求めている。関節炎は、心理社会的および物理的機能に多大な影響を有し、後半生での身体障害の主な原因であることが知られている。強直性脊椎炎もまた、脊椎関節および仙腸骨関節の関節炎をもたらすリウマチ性疾患である。これは、一生を通して生じる背痛の断続的なエピソードから、脊椎、末梢関節および他の身体器官を攻撃する重度の慢性疾患まで様々である。
【００３７】
炎症性疼痛の他のタイプは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に随伴する疼痛を包含する内臓疼痛である。内臓疼痛は、腹腔の器官を包含する内臓に随伴する疼痛である。これらの器官には、性器、脾臓および消化器系部分が包含される。内臓に随伴する疼痛は、消化器系内臓疼痛および非消化器系内臓疼痛に分類することができる。疼痛をもたらす、よく生じる胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が包含される。これらのＧＩ障害には、幅広い疾患状態が包含され、これらは、ＦＢＤに関しては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、またＩＢＤに関しては、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を包含して、現在は多少しか制御されておらず、全て一様に、内臓疼痛をもたらす。他のタイプの内臓疼痛には、月経困難、膀胱炎および膵臓炎に随伴する疼痛ならびに骨盤疼痛が包含される。
【００３８】
いくつかのタイプの疼痛は、多数の原因を有するので、１つの分野よりも多くに分類することができ、例えば、背痛および癌性疼痛は、侵害受容性成分と神経障害性成分の両方を有することを特記すべきである。他のタイプの疼痛には、筋肉痛、線維筋肉痛（ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ）、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節リウマチ、栄養失調症（ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎｏｐａｔｈｙ）、糖原分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を包含する筋骨格障害から生じる疼痛；アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血により生じる疼痛を包含する心臓および血管疼痛；片頭痛（前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を包含する）、群発性頭痛、緊張性頭痛混合頭痛および血管障害を伴う頭痛などの頭部疼痛；ならびに歯痛、耳痛、バーニングマウス症候群および側頭下顎筋筋膜疼痛を包含する口腔顔面痛が包含される。
【００３９】
上記の通り、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩は、統合失調症および他の精神病性障害、気分障害、不安障害、睡眠障害ならびにせん妄、認知症および健忘性障害などの認識障害を包含するＣＮＳ障害を治療するために使用することができる。これらの障害を診断するための基準は、ＤＳＭ  Ｍａｎｕａｌと一般に称されるＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（第４版、２０００）に見ることができる。
【００４０】
この開示の目的では、統合失調症および他の精神病性障害には、統合失調症様障害、分裂情動性障害、妄想障害、単純精神病性障害、共用精神病性障害、一般医療状態による精神病性障害および物質誘発精神病性障害、さらに、神経弛緩薬誘発パーキンソン症候群、神経弛緩薬悪性症候群、神経弛緩薬誘発急性ジストニー、神経弛緩薬誘発急性静座不能、神経弛緩薬誘発遅発性ジスキネジアおよび投薬誘発姿勢振戦などの投薬誘発運動障害が包含される。
【００４１】
気分障害には、大うつ病性障害、気分変調障害、月経前不快障害、小うつ病性障害、再発性短期うつ病性障害、統合失調症の精神病後うつ病性障害および統合失調症を伴う大うつ病性エピソード；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、循環気質および統合失調症を伴う双極性障害などの双極性障害；一般医療状態による気分障害ならびに物質誘発気分障害などのうつ病性障害が包含される。
【００４２】
不安障害には、パニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴わないパニック障害、パニック障害の履歴を伴わない広場恐怖症、特異的恐怖症、社会恐怖症（社会不安障害）、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、広汎性不安障害、一般医療状態による不安障害、物質誘発不安障害および混合不安−うつ病性障害が包含される。
【００４３】
睡眠障害には、睡眠異常（原発性不眠、原発性過剰睡眠、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、断眠、不穏下肢症候群および周期的肢運動）ならびに錯睡眠（悪夢障害、睡眠恐怖障害、夢遊症性障害、急速眼球運動睡眠行動障害および睡眠麻痺）などの原発性睡眠障害；統合失調症、うつ病性障害もしくは不安障害に関連する不眠症または双極性障害に随伴する過剰睡眠を包含する他の精神障害に関連する睡眠障害；一般医療状態による睡眠障害；ならびに物質誘発睡眠障害が包含される。
【００４４】
せん妄、認知症および健忘ならびに他の認識障害には、一般医療状態によるせん妄、物質誘発せん妄および多重病因によるせん妄；アルツハイマータイプの認知症、血管性認知症、一般医療状態による認知症、ヒト免疫不全ウイルス疾患による認知症、頭部外傷による認知症、パーキンソン病による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病による認知症、他の一般医療状態による認知症、物質誘発持続性認知症、多重病因による認知症；一般医療状態による健忘障害および物質誘発持続性健忘障害が包含される。
【００４５】
物質誘発障害は、アルコール、アンフェタミンまたは同様に作用する交感神経興奮薬、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジンまたは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミンおよび鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬を特に包含する１種または複数の薬物または毒素の使用、乱用、依存またはそれからの離脱から生じるものを指す。
【００４６】
尿失禁には、排尿を抑止または制御することができないことによる尿の不随意的または偶発性損失が包含される。尿失禁には、混合尿失禁、夜尿症、オーバーフロー失禁、ストレス性尿失禁、一過性尿失禁および切迫尿失禁が包含される。
【００４７】
本明細書に記載され、特に挙げられている化合物は、薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物および水和物を形成することができる。塩には、酸付加塩（二酸を包含）および塩基塩が包含される。
【００４８】
薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸および亜リン酸などの無機酸に由来する塩、さらに、脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオ酸、芳香族酸、脂肪および芳香族スルホン酸などの有機酸に由来する塩が包含される。このような塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩、塩化物、臭化水素酸塩、臭化物、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、アルミチン酸塩（ａｌｍｉｔａｔｅ）、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が包含される。
【００４９】
薬学的に許容できる塩基塩には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属カチオンなどの金属カチオン、さらにアミンを包含する塩基に由来する塩が包含される。適切な金属カチオンの例には、ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、マグネシウム（Ｍｇ２＋）、カルシウム（Ｃａ２＋）、亜鉛（Ｚｎ２＋）およびアルミニウム（Ａｌ３＋）が包含される。適切なアミンの例には、アルギニン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リシン、Ｎ−メチルグルカミン、オラミン、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオールおよびプロカインが包含される。有用な酸付加塩および塩基塩の論述に関しては、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、６６  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１〜１９（１９７７）を参照されたい；また、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（２００２）も参照されたい。
【００５０】
薬学的に許容できる塩は、様々な方法を使用して調製することができる。例えば、化合物を適切な酸または塩基と反応させて、所望の塩を得ることができる。また、化合物の前駆体を酸または塩基と反応させて、酸または塩基不安定性保護基を除去するか、または前駆体のラクトンまたはラクタム基を開環することができる。加えて、適切な酸または塩基での処理を介して、またはイオン交換樹脂との接触を介して、化合物の塩を他の塩に変換することができる。反応に続いて、次いで、溶液から沈殿する場合には濾過により、または蒸発により、塩を単離して、塩を回収することができる。塩の電離度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。
【００５１】
本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩は、完全に非晶質から完全に結晶までの範囲の固体状態の連続で存在し得る。これらはまた、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。「溶媒和物」という用語は、化合物および１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子（例えば、ＥｔＯＨ）を含む分子複合体を記載している。「水和物」という用語は、溶媒が水である溶媒和物である。薬学的に許容できる溶媒和物には、溶媒が同位体置換されているものが包含される（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）。
【００５２】
有機化合物の溶媒和物および水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立部位、チャネルならびに金属イオン配位溶媒和物および水和物を区別する分類体系である。例えば、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編）「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」（１９９５）を参照されたい。孤立部位溶媒和物および水和物は、溶媒（例えば、水）分子が、有機化合物の介在分子により、相互の直接的な接触から孤立しているものである。チャネル溶媒和物では、溶媒分子は、格子チャネル内に存在し、そこで、他の溶媒分子に隣接している。金属イオン配位溶媒和物では、溶媒分子は、金属イオンに結合している。
【００５３】
溶媒または水が十分に結合していると、錯体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水または溶媒含分は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論が、標準となる。
【００５４】
本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩はまた、化合物および少なくとも１種の他の成分が、化学量論的量または非化学量論的量で存在している多成分錯体（塩および溶媒和物以外）として存在し得る。このタイプの錯体には、包接化合物（薬物−ホスト包接錯体）および共結晶が包含される。後者は典型的には、非共有結合相互作用を介して相互に結合している中性分子成分同士の結晶錯体と定義されるが、中性分子と塩との錯体であってもよい。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化または成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる。例えば、Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ、Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４）を参照されたい。多成分錯体の一般的総説に関しては、Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５）を参照されたい。
【００５５】
「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されると、所望の薬理学的活性を有する化合物に変換される化合物を指す。薬理学的に活性な化合物中に存在する適切な官能基を、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒ、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（１９８５）に記載されているような「プロ部分」で代替することにより、プロドラッグを調製することができる。プロドラッグの例には、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩のエステル、エーテルまたはアミド誘導体が包含される。プロドラッグのさらなる論述に関しては、例えば、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  １４（１９７５）およびＥ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」（１９８７）を参照されたい。
【００５６】
「代謝産物」は、薬理学的に活性な化合物を投与したときにｉｎ  ｖｉｖｏで形成される化合物を指す。例には、それぞれメチル、アルコキシ、第３級アミノ、第２級アミノ、フェニルおよびアミド基を有する本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩のヒドロキシメチル、ヒドロキシ、第２級アミノ、第１級アミノ、フェノールおよびカルボン酸誘導体が包含される。
【００５７】
幾何（シス／トランス）異性体を、クロマトグラフィーおよび分別結晶などの従来の技術により分離することができる。
【００５８】
「互変異性体」は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である構造異性体を指す。互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ））は、化合物が例えば、イミノ、ケトまたはオキシム基を含有するプロトン互変異性または化合物が芳香族部分を含有する原子価互変異性の形態を取り得る。
【００５９】
本明細書に記載されている化合物はまた、少なくとも１個の原子が、同じ原子数を有するが、自然に通常存在する原子質量とは異なる原子質量を有する原子に置き換えられている全ての薬学的に許容できる同位体バリエーションを包含する。本明細書に記載されている化合物中に包含されるのに適している同位体および薬学的に許容できるその塩には例えば、２Ｈおよび３Ｈなどの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素の同位体、３５Ｓなどのイオウの同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素の同位体が包含される。同位体バリエーション（例えばジュウテリウム、２Ｈ）の使用は、より大きな代謝安定性、例えば高いｉｎ  ｖｉｖｏ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらし得る。加えて、開示されている化合物のある種の同位体バリエーションは、放射性同位体（例えばトリチウム、３Ｈまたは１４Ｃ）を含んでもよく、これは、薬物および／または基質組織分布試験で有用であり得る。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する本開示の他の所に記載のプロセスと同様のプロセスにより、同位体標識された化合物を調製することができる。
【００６０】
本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩は、その結晶または非晶質形態、プロドラッグ、代謝産物、水和物、溶媒和物、複合体および互変異性体、さらにその全ての同位体標識された化合物として投与することができる。これらは、単独で、または相互に組み合わせて、もしくは本明細書に記載されているか、特に挙げられている化合物とは異なる１種または複数の薬理学的に活性な化合物および薬学的に許容できるその塩と組み合わせて投与することができる。通常、１種または複数のこれらの化合物を医薬組成物（製剤）として、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に投与する。賦形剤の選択は、特定の投与経路、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに剤形の性質に特に左右される。有用な医薬組成物およびその調製方法は例えば、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版、２０００）に見ることができる。
【００６１】
本明細書ではまた、治療有効量の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、１種または複数の薬学的に許容できる担体および／または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管を介して血流に入るような嚥下を含み得る。その代わりに、またはそれに加えて、経口投与は、化合物が口腔粘膜を介して血流に入る粘膜投与（例えば、頬、舌下、舌上投与）を含み得る。経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体、半固体および液体系；マルチ粒子もしくはナノ粒子、液体または粉末を含有する軟質カプセルまたは硬質カプセル；液体充填されていてよいロゼンジ；チューイングガム；ゲル；高速分散剤形；フィルム；卵形剤；スプレー；および頬または粘膜接着パッチが包含される。
【００６２】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップおよびエリキシルが包含される。このような製剤は、軟質カプセルまたは硬質カプセル（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体（例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイル）および１種または複数の乳化剤、懸濁化剤または両方を含む。液体製剤はまた、固体（例えば、サシェから）を再構成することにより調製することもできる。
【００６３】
本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されているものなどの高速溶解、高速崩壊剤形で使用することもできる。
【００６４】
錠剤剤形では、用量に応じて、活性医薬成分（ＡＰＩ）は、剤形の約１重量％から約８０重量％、より典型的には剤形の約５重量％から約６０重量％を構成していてよい。ＡＰＩに加えて、錠剤は、１種または複数の崩壊剤、結合剤、希釈剤、界面活性剤、流動促進剤、滑剤、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、Ｃ１〜６アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが包含される。通常、崩壊剤は、剤形の約１重量％から約２５重量％または約５重量％から約２０重量％を構成しているであろう。
【００６５】
通常は結合剤を使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を包含してもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の約０．２重量％から約５重量％を構成してよく、流動促進剤は、錠剤の約０．２重量％から約１重量％を構成してよい。錠剤はまた、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含有してもよい。滑剤は、錠剤の約０．２５重量％から１０重量％または約０．５重量％から約３重量％を構成してよい。錠剤ブレンドを、直接か、またはローラー圧縮により圧縮して、錠剤を形成することができる。その代わりに、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥または溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、または押し出し、その後に錠剤化することができる。望ましい場合には、ブレンドする前に、成分のうちの１種または複数をスクリーニングもしくは粉砕または両方によりサイジングすることができる。最終剤形は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされているか、コーティングされていないか、またはカプセル封入されていてよい。例示的な錠剤は、ＡＰＩ約８０重量％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約２重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。ブレンド、顆粒化、粉砕、スクリーニング、錠剤化、コーティングの論述、さらに薬物製品を調製するための別の技術の記載に関しては、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版、２０００）；Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１〜３（第２編、１９９０）；およびＤ．Ｋ．Ｐａｒｉｋｈ  ＆  Ｃ．Ｋ．Ｐａｒｉｋｈ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．８１（１９９７）を参照されたい。
【００６６】
ヒトまたは動物使用のための摂取可能な経口フィルムは、柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜剤形であり、これは、迅速に溶解するか、粘膜接着性であってよい。ＡＰＩに加えて、典型的なフィルムは、１種または複数のフィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶媒を包含する。他のフィルム成分には、抗酸化剤、着色剤、着香剤および香り増強剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、補助溶媒（オイルを包含）、柔軟剤、充填剤、消泡剤、界面活性剤ならびに矯味剤が包含されてよい。製剤のうちのいくつかの成分は、１つを超える機能を果たすことがある。投与要件に加えて、フィルム中のＡＰＩの量は、その溶解性に左右され得る。水溶性である場合、ＡＰＩは典型的には、フィルム中の非溶媒成分（溶質）の約１重量％から約８０重量％、またはフィルム中の溶質の約２０重量％から約５０重量％を構成する。溶解性の低いＡＰＩは、組成物のより大きい割合、典型的には、フィルム中の非溶媒成分の約８８重量％までを構成してよい。
【００６７】
フィルム形成ポリマーは天然多糖類、タンパク質または合成親水コロイドから選択することができ、典型的には、フィルムの約０．０１重量％から約９９重量％または約３０重量％から約８０重量％を構成する。フィルム剤形は典型的には、剥離可能なバッキング支持体または紙にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより調製され、これは、乾燥オーブンまたはトンネルで（例えば、組み合わされた塗装乾燥装置で）、凍結乾燥機で、または真空炉により実施することができる。
【００６８】
経口投与のための有用な固体製剤には、即時放出製剤および変更放出製剤が包含され得る。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。適切な変更放出製剤の一般的な記載に関しては、米国特許第６，１０６，８６４号を参照されたい。高エネルギー分散液および浸透性のコーティングされた粒子などの他の有用な放出技術の詳細に関しては、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ（２００１）、２５（２）、１〜１４を参照されたい。本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩はまた、対象の血流、筋肉または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適している技術には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内および皮下投与が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、微細針注射器を包含する針注射器、無針注射器および点滴デバイスが包含される。
【００６９】
非経口製剤は典型的には、塩、炭酸塩および緩衝剤（例えば、約３から約９のｐＨ）などの賦形剤を含有してもよい水溶液である。しかしながら、いくつかの用途では、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩をより適切には、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態として製剤することができる。（例えば、凍結乾燥による）無菌条件下での非経口製剤の調製は、標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【００７０】
非経口溶液を調製する際に使用される化合物の溶解性を、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を介して高めることができる。非経口投与のための製剤は、即時または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。したがって、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩を、活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための懸濁剤、固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤することもできる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントならびに薬物付加されたポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール）酸（ＰＧＬＡ）微小球を含む半固体および懸濁液が包含される。
【００７１】
本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩はまた、皮膚または粘膜に局所、皮内または経皮で投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームもまた、使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含され得る。局所製剤にはまた、透過増強剤が包含され得る。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９）を参照されたい。局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針注射による送達が包含される。局所投与のための製剤は、上記の通り即時または変更放出であるように製剤することができる。
【００７２】
本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩はまた、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末、エアロゾルスプレーまたは点鼻薬の形態で投与することができる。吸入器を使用して、ＡＰＩのみ、ＡＰＩおよびラクトースなどの希釈剤の粉末ブレンドまたはＡＰＩおよびホスファチジルコリンなどのリン脂質を包含する混合成分粒子を含む乾燥粉末を投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを包含してもよい。加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザを使用して、ＡＰＩ、ＡＰＩを分散、可溶化またはその放出を延長するための１種または複数の薬剤（例えば、水を伴うか、または伴わないＥｔＯＨ）、噴射剤として役立つ１種または複数の溶媒（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの追加の界面活性剤を含む溶液または懸濁液から、エアロゾルスプレーを生じさせることができる。電磁流体力学を使用する噴霧器を使用すると、微細な霧を生じさせることができる。
【００７３】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物生成物を通常、吸入により送達するのに適した粒径まで超微粉砕する（典型的には、体積で粒子の９０％が５ミクロン未満の最大寸法を有する）。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、臨界液体処理、高圧均一化または噴霧乾燥などの任意の適切なサイズ低減方法により達成することができる。
【００７４】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル、ブリスターおよびカートリッジ（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）は、活性化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤およびＬ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能改良剤の粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水であるか、または一水和されていてよい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが包含される。
【００７５】
微細な霧を発生させるために電磁流体力学を使用する噴霧器で使用するのに適している液剤は、動作１回当たりＡＰＩ約１μｇから約２０ｍｇを含有してよく、その動作体積は、約１μＬから約１００μＬまで変動してよい。典型的な製剤は、１種または複数の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、プロピレングリコール、無菌水、ＥｔＯＨおよびＮａＣｌを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒には、グリセリンおよびポリエチレングリコールが包含される。
【００７６】
吸入投与、鼻腔内投与または両方のための製剤は、例えばＰＧＬＡを使用して、即時または変更放出であるように製剤することができる。メントールおよびレボメントールなどの適切な香料またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている製剤に加えることができる。
【００７７】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合には、投与単位は、計測量を送達するバルブ手段により決定される。単位は典型的には、ＡＰＩ約１０μｇから約１０００μｇを含有する計測量または「パフ」を投与するように設計される。全１日用量は典型的には、約１００μｇから約１０ｍｇの範囲であり、これを、単回用量で、より通常は、１日を通して分割した用量で投与することができる。
【００７８】
活性化合物は、例えば、坐剤、ペッサリまたは浣腸剤の形態で直腸または膣投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適宜使用することもできる。直腸または膣投与のための製剤を、上記の通り即時または変更放出であるように製剤することもできる。
【００７９】
本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できるその塩はまた、典型的には等張性ｐＨ調節無菌食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏、ゲル、生分解性インプラント（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）、非生分解性インプラント（例えば、シリコーン）、ウェハ、レンズおよび粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が包含される。製剤は、１種または複数のポリマーおよび塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を包含してよい。典型的なポリマーには、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース）およびヘテロ多糖ポリマー（例えば、ゲランゴム）が包含される。このような製剤をまた、イオン泳動法により送達することができる。眼または耳投与のための製剤は、上記の通り即時または変更放出であるように製剤することができる。
【００８０】
上記で述べた通り、本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容できる塩ならびに薬学的に活性なその複合体、溶媒和物および水和物を、様々な疾患、状態および障害を治療するために相互に、または１種もしくは複数の他の活性な薬学的に活性な化合物と組み合わせることができる。このような場合、活性化合物を上記で記載されているとおりの単一剤形に組み合わせることができるか、または組成物を同時投与するのに適したキットの形態で提供することができる。キットは、（１）そのうちの少なくとも１種が式Ｉの化合物を含有する２種以上の別々の医薬組成物および（２）別々のボトルまたは別々のフォイルパケットなどの２種の医薬組成物を別々に保持するためのデバイスを含む。このようなキットの例は、錠剤またはカプセルを包装するために使用される通常のブリスターパックである。キットは、別のタイプの剤形（例えば、経口および非経口）を投与するために、または別々の医薬組成物を別々の投与間隔で投与するために、または別々の医薬組成物を相互に用量決定するのに適している。患者の服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与指示を含み、記憶補助体と共に提供され得る。
【００８１】
ヒト患者への投与では、請求および開示されている化合物の全一日用量は典型的には、投与経路に応じて、約０．１ｍｇから約３０００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、約１ｍｇから約３０００ｍｇの全一日用量を必要とし得るが、静脈投与は、約０．１ｍｇから約３００ｍｇの全一日用量しか必要としないことがある。全一日用量を、単回投与で、または分割投与で投与することができ、これは、医師の裁量で、上記で示された典型的な範囲外に該当することがある。これらの用量は、約６０ｋｇから約７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象をベースとしているが、医師は、この重量範囲外に体重が該当する患者（例えば、乳児）での適切な用量を決定することができるであろう。
【００８２】
請求および開示されている化合物を、１種または複数の関連障害を治療するための１種または複数の他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせることができ、薬理学的に活性な化合物は、１）オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、フェンタニル、コカインなど；２）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、エトドラク、イブプロフェン、ナプロキセンなど；３）バルビツレート鎮静剤、例えば、ペントバルビタール；４）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパム、ロラゼパムなど；５）鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン；６）グルテチミド、メプロバメート、メタクワロンまたはジクロラルフェナゾンなどの鎮静剤；７）骨格筋弛緩剤、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン；８）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；９）アルファ遮断薬；１０）三環式抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；１１）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）またはバルプロエート；１２）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴニスト；１３）ムスカリン様アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジンなど；１４）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブなど；１５）コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール；１６）ハロペリドール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドンまたはＭｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）などの神経弛緩剤；１７）バニロイド受容体（ＶＲ１；一過性受容器電位チャネルとしても知られている、ＴＲＰＶ１）アゴニスト（例えば、レシンフェラトキシン）またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）；１８）プロプラノロールなどのベータ遮断薬；１９）メキシレチンなどの局所麻酔薬；２０）デキサメタゾンなどのコルチコステロイド；２１）５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト；２２）Ｒ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などの５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト；２３）イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）もしくはニコチンなどのコリン作動性（ニコチン様）鎮痛薬またはバレニクリンなどのニコチンパーシャルアゴニスト；２４）Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；２５）ＰＤＥＶ阻害剤；２６）ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチンなどのアルファ−２−デルタリガンド；２７）カンナビノイド受容体（ＣＢ１、ＣＢ２）リガンド、リモナバントなどのアゴニストまたはアンタゴニスト；２８）代謝共役型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト；２９）セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチンなどのセロトニン再取り込み阻害剤；３０）ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオンなどのノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、特にレボキセチン、殊に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；３１）ベンラファキシン、Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、デスメチルクロミプラミン、ズロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどの二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；３２）誘発性酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤；３３）ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；３４）プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト；３５）ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；３６）ジレウトンなどの５−リポキシゲナーゼ阻害剤；３７）リドカインなどのナトリウムチャネル遮断薬；３８）オンダンセトロンなどの５−ＨＴ３アンタゴニスト；または３９）抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体から選択することができる。上記の薬剤は、当分野で知られている方法および用量で投与することができることを理解されたい。
【００８３】
本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩は通常、下記の技術を使用して調製することができる。出発物質および試薬は、市場の供給者から得ることができるか、または別段に規定されていない限り、文献の方法を使用して調製することができる。
【００８４】
下記のいくつかの反応スキームおよび実施例では、ある種の化合物は、他の反応部位での望ましくない化学反応を防ぐ保護基を使用して調製することができる。保護基を使用して、溶解性を増強するか、他の場合には化合物の物理的特性を変更することもできる。保護基戦略の論述、保護基を導入および除去するための材料および方法の記載ならびにアミン、カルボン酸、アルコール、ケトン、アルデヒドなどを包含する一般的な官能基のために有用な保護基をまとめたものに関しては、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第４版、２００７）およびＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ（２０００）を参照されたい。
【００８５】
通常、本明細書を通して記載される化学反応は、実質的に化学量論的量の反応成分を使用して実施することができるが、ある種の反応は、１種または複数の反応成分を過剰に使用することから利益を得ることもある。加えて、本明細書を通して開示されている反応の多くは、ほぼ室温および周囲圧力で実施することができるが、反応動態、収率などに応じて、いくつかの反応は、高圧で行うことができるか、またはより高い温度（例えば、還流条件）またはより低い温度（例えば−７０℃から０℃）を使用することができる。化学量論的範囲、温度範囲、ｐＨ範囲などに関する本開示における任意の言及は、「範囲」という用語が特に使用されているか、いないかに関わらず、示されている終点も包含する。
【００８６】
化学反応の多くはまた、反応速度および収率に影響を及ぼし得る１種または複数の相容性のある溶媒を使用することができる。反応成分の性質に応じて、１種または複数の溶媒は、極性プロトン性溶媒（水を包含する）、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒またはいくつかの組合せであってよい。代表的な溶媒には、飽和脂肪族炭化水素（例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン（ＤＣＭ）、クロロホルム、四塩化炭素）、脂肪族アルコール（例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール（ＩＰＡ）、ブタン−１−オール、２−メチル−プロパン−１−オール、ブタン−２−オール、２−メチル−プロパン−２−オール、ペンタン−１−オール、３−メチル−ブタン−１−オール、ヘキサン−１−オール、２−メトキシ−エタノール、２−エトキシ−エタノール、２−ブトキシ−エタノール、２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタノール、２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタノール、２−（２−ブトキシ−エトキシ）−エタノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，２−ジメトキシ−エタン（ＤＭＥ）、１，２−ジエトキシ−エタン、１−メトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタン、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ））、エステル（酢酸メチル、酢酸エチル（ＥＡまたはＥｔＯＡｃ））、窒素含有溶媒（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、Ｎ−メチル−ピロリドン（ＭＭＰ）、ピリジン、キノリン、ニトロベンゼン）、イオウ含有溶媒（例えば、二硫化炭素、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロ−チオフェン−１，１−ジオキシド）およびリン含有溶媒（例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド）が包含される。
【００８７】
本明細書に記載の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体（シス／トランスオレフィン）などの立体異性体として存在することがある。例えば、本明細書に記載の化合物は通常、１つまたは複数の不斉炭素原子を含み、１種または複数の立体異性体の形態で存在し得る（例えば、個々の鏡像異性体およびその混合物）。加えて、本明細書に記載の化合物は通常、１つまたは複数のアルケニル部分を含み、１種または複数の幾何異性体の形態で存在し得る（例えば、シス／トランスまたはＥ／Ｚ異性体およびその混合物）。より特に、本発明の化合物は、３Ｒ，４Ｅ異性体、３Ｓ，４Ｅ異性体、３Ｒ，４Ｚ異性体、３Ｓ，４Ｚ異性体またはこれら立体異性体の２種以上の混合物として存在し得る。
【００８８】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、３Ｒ，４Ｅ配置を有する。他の実施形態では、式Ｉの化合物は、３Ｓ，４Ｅ配置を有する。他の実施形態では、式Ｉの化合物は、３Ｒ，４Ｚ配置を有する。他の実施形態では、式Ｉの化合物は、３Ｓ，４Ｚ配置を有する。
【００８９】
他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、３Ｒ，４Ｅ異性体、３Ｓ，４Ｅ異性体、３Ｒ，４Ｚ異性体および３Ｓ，４Ｚ異性体からなる群から選択される２種以上の立体異性体の混合物として存在する。
【００９０】
本発明の化合物（前駆体中間体を包含する）は、１つまたは複数のキラル中心および１つまたは複数のアルケニル部分を有し得る。合成により、化合物が異性体（例えば、鏡像異性体および／または幾何異性体）の混合物として得られる場合、所望の異性体（または所望の鏡像異性体濃縮混合物または幾何異性体濃縮混合物）を、従来のキラル分割方法を使用して得ることができる。使用することができる従来の方法には、クロマトグラフィー（ＨＰＬＣなど）または不斉樹脂での超臨界液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が包含される。有用な樹脂の例には、これらに限られないが、ダイセル化学工業株式会社（日本）から入手可能なＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡおよびＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈブランドのキラル固定相が包含され、この際、移動相は典型的には、アルコール（例えば、約１０体積％から約５０体積％）および二酸化炭素を含む。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。異性体濃縮化合物をまた、さらに誘導体化することができる。
【００９１】
本発明の化合物は、下記の通り調製することができる。下記の反応スキームおよび論述において、Ａｒ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ１は、上記の通り定義される。さらに、Ａｒは、上記で定義された通りのＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されていてよい。
【００９２】
【化２】
2011518146.tif 000004
式Ｉの化合物は、スキームＡに従って調製することができる。式Ａ１の化合物と、式Ａ２のフェニルカルバメートとを反応させると、式Ｉの化合物が得られる。反応は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中で行うことができる。反応温度は、ほぼ周囲温度から約６０℃で変動し得る。反応をまた、式Ａ１の化合物のトリフルオロ酢酸または塩酸塩を使用してトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。その代わりに、式Ａ１の化合物と、式Ａ３のカルバメート（Ｒ＝ＭｅまたはＥｔ）とをマイクロ波照射下で反応させると、式Ｉの化合物を得ることができる。反応を、アセトニトリルなどの溶媒中で行うことができる。反応はまた、式Ａ１の化合物のトリフルオロ酢酸または塩酸塩を使用してトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。さらに、式Ｉの化合物は、式Ａ１の化合物を式Ａ４のイソシアネートと反応させることにより調製することができる。反応は、塩化メチレンなどの溶媒中、周囲温度で行うことができる。反応はまた、式Ａ１の化合物のトリフルオロ酢酸または塩酸塩を使用してトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。その代わりに、式Ａ１の化合物をホスゲンと、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびジクロロメタンなどの溶媒の存在下で、０℃で反応させると、式Ａ１のクロロホルメート誘導体を生じさせることができ、これを粗製物質として単離し、式Ａ５のアミンと、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基および４−（ジメチルアミノ）−ピリジンなどの触媒の存在下で、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびジクロロエタンなどの適切な溶媒中で反応させることができる。反応温度は、ほぼ周囲温度から約７０℃で変動し得る。その代わりに、式Ａ１の化合物を、４−ニトロフェニルクロロホルメートと、重炭酸ナトリウム水溶液などの塩基およびジオキサンなどの溶媒の存在下で、室温で反応させると、式Ａ１の４−ニトロフェニルカルバメート誘導体を生じさせることができ、これを、粗製物質として単離し、場合により精製し、式Ａ５のアミンと、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で反応させることができる。反応温度は、ほぼ周囲温度から約７０℃で変動し得る。
【００９３】
【化３】
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式Ａ１の化合物は、スキームＢに従って調製することができる。合成を、式Ｂ１のフェノールを式Ｂ２の電子不足アリールハロゲン化物（式中、ＸはＮであり、ＹはＣＨまたはＮであり、ＺはＣＨまたはＮであり、ＷはＦまたはＣｌである）で求核性芳香族置換して、式Ｂ３のビアリールエーテルを形成することで開始する。この反応を好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で行う。使用される溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの溶媒の２種以上の組合せであってよい。式Ｂ３の化合物のヒドロキシ基を脱離基（Ｌ）に、従来の方法を使用して（例えば、塩化チオニルを使用して）変換して、対応する式Ｂ４の化合物を得る（式中、Ｌはブロミド、ヨージドまたはクロリドなどのハロゲンである）。次いで、生じた式Ｂ４の化合物を亜リン酸トリエチルと反応させて、対応する式Ｂ５のホスホネートを得る。反応は、そのままで、またはトルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの溶媒中で行うことができる。反応温度は、ほぼ周囲温度から使用された溶媒のほぼ還流温度まで変動し得る。反応を好ましくは、式Ｂ４の化合物（式中、Ｌ＝ＣｌまたはＢｒ）を用いて、還流亜リン酸トリエチル中で行う。式Ｂ５の化合物を３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ６）で、塩基の存在下でＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓオレフィン化させると、式Ｂ７の化合物が得られる。この反応を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはブチルリチウムなどの塩基の存在下で行う。反応を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などの溶媒中で行うことができ、反応温度は、ほぼ周囲温度から使用される溶媒のほぼ還流温度まで変動し得る。１５−クラウン−５などの添加剤を使用して、反応の促進に役立てることもできる。式Ｂ７の化合物を、従来の方法（例えば、ジオキサン中のＨＣｌ、エタノール中の塩化アセチルまたはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を使用する）を使用して脱保護すると、対応する式Ａ１の化合物が得られ、これを、遊離塩基として、または対応する塩（塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩）として単離することができる。
【００９４】
【化４】
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スキームＣは、式Ｂ７の化合物を調製する方法を図示している。Ｃ１などのフェノールアルデヒドを、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）またはピバロイル（Ｐｖ）などの保護基（ＰＧ）で、標準的な方法に従って保護することができる。次いで、保護されたフェノールアルデヒドを、ホウ水素化ナトリウムなどの還元剤を用いて、式Ｃ２のアルコールに還元することができる。次いで、式Ｃ２の化合物を、脱離基（Ｌ）（式中、ＬはＣｌ、ＢｒまたはＩである）に変換し、次いで、亜リン酸トリエチルと反応させると、スキームＢに記載されている通りの式１３のホスホネートを得ることができる。式１３の化合物を３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ６）で、塩基の存在下でＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓオレフィン化すると、スキームＢに記載されている通りの式Ｃ５の化合物が得られる。ＰＧがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである式Ｃ５の化合物を、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いてテトラヒドロフラン中で処理するなどの従来の方法を使用して脱保護すると、式Ｃ６の化合物を得ることができる。ＰＧがテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）である式Ｃ５の化合物を、ＰＰＴＳ（ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート）またはｐ−トルエンスルホン酸を用いてエタノール中で処理するなどの従来の方法を使用して脱保護すると、対応する式Ｃ６の化合物を得ることができる。ＰＧがピバロイル（Ｐｖ）である式Ｃ５の化合物を、水素化アルミニウムリチウムを用いてＴＨＦ中で処理するなどの従来の方法を使用して脱保護すると、対応する式Ｃ６の化合物を得ることができる。式Ｃ６のフェノールを、式Ｂ２の電子不足アリールハロゲン化物（式中、ＸはＮであり、ＹはＣＨまたはＮであり、ＺはＣＨまたはＮであり、ＷはＦまたはＣｌである）で求核性芳香族置換すると、スキームＢに記載されている通りの式Ｂ７のビアリールエーテルが得られる。
【００９５】
【化５】
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スキームＤは、式Ｂ７の化合物を調製する他の方法を図示している。式Ｃ６のフェノールと式ＡｒＢ（ＯＨ）２のボロン酸との銅（ＩＩ）促進カップリング（Ｄ１；式中、ＸおよびＹは、ＣＨであり、Ｚは、ＣＨまたはＮである）により、式Ｂ７のビアリールエーテルを得ることができる。反応は、１当量の酢酸銅（ＩＩ）酢酸および５〜１０当量のトリエチルアミンを用いて、塩化メチレンなどの溶媒中、４Å分子篩いを用いて周囲温度で行うことができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔ．１９９８、３９、２９３７）。
【００９６】
【化６】
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スキームＥは、式Ａ２のフェニルカルバメートを製造する方法を図示している。Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７、１１８９〜１１９４に記載されている方法と同様の方法で、式Ａ５のアリールアミンをクロロギ酸フェニルで、ＴＨＦ、塩化メチレンまたは１，４−ジオキサンなどの溶媒中で処理すると、式Ａ２のカルバミン酸フェニルが得られる。反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。反応温度は、約０℃から使用される溶媒の還流温度まで変動し得る。
【実施例】
【００９７】
下記の実施例は、本発明の特定の実施形態を説明することを意図しており、特許請求の範囲を制限することを意図したものではない。
【００９８】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、下記の実施例中の化合物で得た。特徴的な化学シフト（δ）を、テトラメチルシランからの百万分率ダウンフィールドで、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）およびｂｒ（ブロード）を包含する主なピークを示すための従来の略語を使用して示す。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）または気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を使用して記録した。下記の略語を、一般的な溶媒で使用する：ＣＤＣｌ３（ジューテロクロロホルム）、ＤＭＳＯ−ｄ６（ジューテロジメチルスルホキシド）。
【００９９】
［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−メタノールの合成
３−ヒドロキシベンジルアルコール（５．００ｇ、４０．３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃６２０−２４−６）、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（７．３１ｇ、４０．３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃５２３３４−８１−３）および炭酸カリウム（６．９６ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に懸濁させ、９５℃に加熱した。１６時間撹拌した後に、溶媒を真空中、６５℃で留去し、残渣を水およびヘプタン／酢酸エチル（１：１）に分配した。有機層を分離し、水性層をヘプタン／酢酸エチル（１：１）で再び抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、残渣が得られた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜６０％のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製すると、所望の生成物（５．７０ｇ、収率５３％）が薄黄色のオイルとして得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.73 (s, 2 H) 7.02
(dt, J=8.66, 0.57 Hz, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, J=8.06, 2.40, 0.50, 0.50 Hz, 1 H)
7.15 - 7.19 (m, 1 H) 7.25 (ddd, J=8.39, 1.60, 0.80 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.87 Hz,
1 H) 7.90 (ddd, J=8.67, 2.55, 0.50 Hz, 1 H) 8.43 (td, J=1.68, 0.84 Hz, 1 H).
【０１００】
２−（３−クロロメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジンの合成
［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−メタノール（４．６８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４６ｍＬ）中で、０℃に冷却し、塩化チオニル（１．４０ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を周囲温度に加温し、３０分間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）を加え、混合物を蒸発により濃縮すると、残渣が形成した。残渣をトルエンから再び蒸発させ、高真空下で乾燥させると、所望の生成物（４．８８ｇ、収率９８％）がオイルとして得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.60 (s, 2 H) 7.03
(d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.11 (ddd, J=8.09, 2.35, 0.94 Hz, 1 H) 7.20 (t, J=2.03 Hz,
1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.42 (t, J=7.88 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=8.67, 2.53 Hz, 1
H) 8.44 (dd, J=1.51, 0.90 Hz, 1 H).
【０１０１】
［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ホスホン酸ジエチルエステルの合成
２−（３−クロロメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン（４．８８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）をそのまま、亜リン酸トリエチル（４．３６ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）で処理し、１５０℃に加熱した。６時間後に、反応混合物を冷却し、追加の亜リン酸トリエチル０．５ｍＬ（２．９ｍｍｏｌ）で処理し、１５０℃に再加熱した。６時間後に、反応混合物を熱から外し、撹拌しながらヘプタン（約６０ｍＬ）で徐々に処理すると、白色の固体が得られた。固体を濾過により集め、ヘプタンで洗浄し、真空炉中、４５℃で１６時間乾燥させると、白色の粉末（５．９９ｇ、収率９１％）が得られた。
MS (APCI) M+1= 390.1; 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (t, J=7.02 Hz, 6
H) 3.18 (d, J=21.83 Hz, 2 H) 3.99 - 4.10 (m, 4 H) 7.01 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.03
- 7.08 (m, 1 H) 7.12 (q, J=2.21 Hz, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 7.38 (t, J=7.90
Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=8.58, 2.53 Hz, 1 H) 8.43 (dd, J=1.66, 0.88 Hz, 1 H).
【０１０２】
２−｛３−［（Ｅ）−（３−メチルピペリジン−４−イリデン）メチル］フェノキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ホスホン酸ジエチルエステル（８．０５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４．２０ｇ、１９．６９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１８１２６９−６９−２）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、ｔ−ＢｕＯＫ（３．３１ｇ、２９．５０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、この時点で、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、オレフィンが透明なオイルとして得られた。オイルをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を室温で加え、溶液を１時間撹拌した。次いで、反応物を重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で中和し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘプタン）で精製すると、表題化合物がオイル（ＥおよびＺ異性体のラセミ混合物、５．４２ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ、７９％）として得られた。
【０１０３】
３−ホルミルフェニルピバレートの合成
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１５．００ｇ、１２２．８３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１００−８３−４）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かし、ピリジン（９．９３ｍＬ、１２３．０ｍｍｏｌ）を、続いて、塩化ピバロイル（１５．１０ｍＬ、１２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、この時点で、水でクエンチし、水性相をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、表題化合物がオイル（２３．６５ｇ、１１４．６７ｍｍｏｌ、９３％）として得られた。
【０１０４】
３−（ブロモメチル）フェニルピバレートの合成
ピバル酸３−ホルミルフェニル（２５．０ｇ、１２１．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、ホウ水素化ナトリウム（５．５６ｇ、１４５．０ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応物をさらに２時間撹拌し、この時点で水でクエンチし、水性相をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると、粗製ピバル酸３−（ヒドロキシメチル）フェニルが生じた。次いで、粗製ピバル酸３−（ヒドロキシメチル）フェニル（１３．０ｇ、６２．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６５ｍＬ）に溶かし、イミダゾール（４．５５ｇ、６５．５０ｍｍｏｌ）を、続いて、トリフェニルホスフィン（１８．６０ｇ、６８．７０ｍｍｏｌ）および臭素（３．２１ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温に加温し、３０分間撹拌し、この時点で、水でクエンチし、水性相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、表題化合物がオイル（１４．００ｇ、５１．６６ｍｍｏｌ、８３％）として生じた。m/z 270.9(MH+).
【０１０５】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ピバル酸３−（ブロモメチル）フェニル（２．０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（１．２８ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）を１５０℃で４時間加熱した。次いで、溶液を冷却し、過剰の亜リン酸トリエチルを真空除去すると、粗製３−［（ジエトキシホスホリル）メチル］フェニルピバレートが得られた。粗製生成物をＴＨＦ（２１ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．５７ｇ、７．３８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１８１２６９−６９−２）を、続いて、カリウムｔ−ブトキシド（８２８ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、水でクエンチした。水性相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、表題化合物がオイル（９８０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、３６％）として得られた。
【０１０６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシベンジリデン）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．６５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かし、水素化アルミニウムリチウム（４．２６ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を一晩撹拌し、水でクエンチした。生成物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、表題化合物がオイル（９２０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、７１％）として生じた。
【０１０７】
２−｛３−［３−メチルピペリジン−４−イリデンメチル］フェノキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシベンジリデン）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（９９０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶かし、５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５９５．６ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃６９０３４−１２−４）を、続いて、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６８ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６５℃に１時間加熱し、この時点で、室温に冷却した。溶液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカプラグで真空濾過すると（１０％酢酸エチル／ヘプタン）、粗製ビアリールエーテルが淡黄色のオイルとして生じた。オイルをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を室温で加え、溶液を１時間撹拌した。次いで、反応物を重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で中和し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、表題化合物がオイル（ＥおよびＺ異性体のラセミ混合物、７９０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、７０％）として生じた。
【０１０８】
３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノールの合成
３−ヒドロキシメチル−フェノール（３．２０５ｇ、２５．８２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（５．００ｇ、２８．４ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃７６６−１１−０）および炭酸セシウム（９．２６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４０ｍＬ）に懸濁させ、１００℃に加熱した。１６時間撹拌した後に、反応混合物を水（４００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（１０〜６０％、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）、所望の生成物（５．７１ｇ、収率７９％）が透明なオイルとして得られた。
MS (APCI) M+1= 280.0; 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.82 (s, 1 H) 4.70 (s,
2 H) 6.84 (dd, J=8.58, 0.58 Hz, 1 H) 7.00 - 7.06 (m, 1 H) 7.13 (t, J=1.75 Hz, 1
H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.38 (t, J=7.80 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=8.77, 2.53 Hz, 1
H) 8.20 (dd, J=2.63, 0.49 Hz, 1 H).
【０１０９】
５−ブロモ−２−（３−（クロロメチル）フェノキシ）ピリジンの合成
３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノール（３．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中で、０℃に冷却し、塩化チオニル（０．８６ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。トルエン（５ｍＬ）を加え、混合物を蒸発により濃縮した。残渣をトルエンから再び蒸発させ、高真空下で乾燥させると、所望の生成物（３．０９ｇ、収率９７％）が白色の半固体として得られた。
MS (APCI) M+1= 300.0; 1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.64 (s, 2 H) 6.93
(dd, J=8.68, 0.68 Hz, 1 H) 7.07 (ddd, J=8.19, 1.17, 0.97 Hz, 1 H) 7.15 - 7.21
(m, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.40 (t, J=7.90 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=8.77, 2.53
Hz, 1 H) 8.19 (dd, J=2.53, 0.58 Hz, 1 H).
【０１１０】
ジエチル３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ベンジルホスホネートの合成
ステップ２からの５−ブロモ−２−（３−（クロロメチル）フェノキシ）ピリジン（３．０８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をそのまま、亜リン酸トリエチル（２．６５ｍＬ、１５．５  ｍｍｏｌ）で処理し、１５０℃に加熱した。５時間後に、反応混合物を加熱浴から外し、オイルが溶液から沈殿するまで、ヘプタンで徐々に処理した。混合物が均一になるまで、酢酸エチルを加えた。白色の沈殿物が形成するまで、ヘプタンを再び徐々に加えた（より低い温度で）。さらなるヘプタンを加え、１５分間撹拌した後に、沈殿物を濾過すると、白色の固体（３．３５ｇ、収率８１％）が得られた。
MS (APCI) M+1= 400.0; 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (t, J=7.02 Hz, 6
H) 3.17 (d, J=21.64 Hz, 2 H) 3.98 - 4.08 (m, 4 H) 6.84 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.00
- 7.05 (m, 1 H) 7.08 (q, J=2.21 Hz, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.35 (t, J=7.90
Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.58, 2.53 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=2.73 Hz, 1 H).
【０１１１】
５−ブロモ−２−｛３−［（３−メチルピペリジン−４−イリデン）メチル］フェノキシ｝ピリジンの合成
ジエチル３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ベンジルホスホネート（７．５０ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５．４６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を、続いて、カリウムｔ−ブトキシド（２．３９ｇ、２１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、水でクエンチした。水性相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると、オレフィンが透明なオイルとして得られた。オイルをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を室温で加え、溶液を１時間撹拌した。次いで、反応物を重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で中和し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、表題化合物がオイル（ＥおよびＺ異性体のラセミ混合物、５．５０ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ、７２％）として生じた。
【０１１２】
３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアルデヒドの合成
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、３３．７９ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロピリジン（３．９２ｇ、３２．１ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１６１１０−０９−１）および炭酸セシウム（１１．６ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４０ｍＬ）に懸濁させ、１００℃に加熱した。１６時間撹拌した後に、反応混合物を水（４００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカで精製すると（２５％、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）、所望の生成物（４．５５ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ、収率５８％）が透明なオイルとして得られた。
【０１１３】
２−［３−（ブロモメチル）フェノキシ］−５−クロロピリジンの合成
３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアルデヒド（４．５５ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、ホウ水素化ナトリウム（１．１２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応物をさらに２時間撹拌し、この時点で、水でクエンチし、水性相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると、粗製｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝メタノールが生じた。次いで、粗製｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝メタノール（４．５０ｇ、１９．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かし、イミダゾール（１．３９ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）を、続いて、トリフェニルホスフィン（５．６８ｇ、２１．００ｍｍｏｌ）および臭素（０．９８ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温に加温し、３０分間撹拌し、この時点で、水でクエンチし、水性相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、表題化合物がオイル（４．９６ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ、８７％）として生じた。
【０１１４】
５−クロロ−２−｛３−［（Ｅ）−（３−メチルピペリジン−４−イリデン）メチル］フェノキシ｝ピリジンの合成
２−［３−（ブロモメチル）フェノキシ］−５−クロロピリジン（４．９６ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（２．８９ｍＬ、１６．６０ｍｍｏｌ）を１５０℃で４時間加熱した。次いで、溶液を冷却し、過剰の亜リン酸トリエチルを真空除去すると、粗製ジエチル｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジル｝ホスホネートが得られた。粗製生成物をＴＨＦ（２１ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４．２５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１８１２６９−６９−２）を、続いて、カリウムｔ−ブトキシド（２．８０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、水でクエンチした。水性相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると、オレフィンが透明なオイルとして得られた。オイルをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、室温でトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を加え、溶液を１時間撹拌した。次いで、反応物を重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で中和し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、表題化合物がオイル（ＥおよびＺ異性体のラセミ混合物、４．７１ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ、９０％）として得られた。
【０１１５】
フェニルピリジン−３−イルカルバメートの合成
撹拌されている３−アミノピリジン（５１．７ｇ、０．５４９モル；ＣＡＳ＃４６２−０８−８）のＴＨＦ（９００ｍＬ）溶液に−１０℃で、ピリジン（５２．１ｇ、０．６５９モル）を流動で１０分間にわたって加え、続いて、クロロギ酸フェニル（９０ｇ、０．５７５モル）を２０分間にわたって滴下した。反応温度が５℃に上昇した。添加の間に、沈殿物が形成した。生じた懸濁液を、周囲温度に達する温度でさらに３時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（２Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）に分配した。水性ポーションをＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機ポーションを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、湿った固体残渣まで真空濃縮した。これを、ＥｔＯＡｃ：エーテル（１：１、６００ｍＬ）に懸濁させた。生じた懸濁液を−１０℃で２時間撹拌し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃ：エーテル（１：１、１００ｍＬ）ですすぎ、吸引下で圧縮乾燥させた。真空中、３５℃で７時間さらに乾燥させると、生成物１０４ｇ（８８％）が得られた。分析、Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ２での計算値：Ｃ、６７．２８；Ｈ、４．７１；Ｎ、１３．０８。実測値：Ｃ、６７．１５；Ｈ、４．７６；Ｎ、１２．８７。
【０１１６】
フェニルピリダジン−３−イルカルバメートの合成
３−アミノ−６−クロロピリダジン（１９．２ｇ、１４８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃５４６９−６９−２）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、１９４０炭素上１０％のＰｄ触媒（未還元、５５％水）を加えた。トリエチルアミン（５０ｍＬ）を加え、混合物を５００ｐｓｉ／ｍｏｌｅ下で１．９時間水素化した。反応物を濾過し、エタノールをＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機層を濃縮すると、ピリダジン−３−アミンが白色の固体（１１ｇ、収率７８％）として得られた。MS(APCI 10V)AP+1 96.2.ピリダジン−３−アミン（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）中の懸濁液に、ピリジン（５．１０ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ）を、続いて、クロロギ酸フェニル（６．９５ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応物を一晩撹拌した。反応物を濾過し、沈殿物を除去した。濾液を濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２に入れ、これを水で洗浄した。有機層を、ＳＰＥ相分離機を使用して乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。望ましくない副生成物が初めに溶離され、続いて、表題化合物が溶離され、これを濃縮すると、白色の固体（７．５ｇ、収率７０％）が得られた。
MS (APCI 10V) AP+1  216.12; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20 - 7.24 (m,
2 H) 7.25 - 7.28 (m, 1 H) 7.39 - 7.44 (m, 2 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 8.05 (dd, 1
H) 8.94 (dd, 1 H) 11.34 (s, 1 H).
【０１１７】
フェニル（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバメートの合成
５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾール（２．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、１．０当量；ＣＡＳ＃１９９４７−７５−２）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に０℃で、ピリジン（１．８０ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ、１．２５当量）を、続いて、クロロギ酸フェニル（２．３６ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。０℃で２．５時間撹拌した後に、反応物を室温に一晩加温した。反応物を酢酸エチルで希釈し、２ＭのＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン）により精製すると、表題化合物が白色の固体（２．３３ｇ）として得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.70 (br. s., 1
H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 2 H), 2.16 (s,
3 H), 1.86 (s, 3 H).  m/z 233 (MH+).
【０１１８】
フェニル（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）カルバメートの合成
４−アミノ−５−メチルイソオキサゾール（２．００ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃８７９８８−９４−１）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で、ピリジン（１．６５ｍＬ、２０．３９ｍｍｏｌ）を、続いて、クロロギ酸フェニル（２．８１ｍＬ、２２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２．５時間撹拌した後に、反応物を室温に一晩加温した。反応物を酢酸エチルで希釈し、２ＭのＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル（５％エタノール）／ヘプタン）により精製すると、表題化合物が白色の固体（２．８５ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ、６４％）として得られた。
【０１１９】
フェニルイソオキサゾール−４−イルカルバメートの合成
４−アミノイソオキサゾール（２．００ｇ、２３．７９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１０８５１１−９７−３）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で、ピリジン（１．９２ｍＬ、２３．７９ｍｍｏｌ）を、続いて、クロロギ酸フェニル（３．２８ｍＬ、２６．１７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２．５時間撹拌した後に、反応物を室温で一晩加温した。反応物を酢酸エチルで希釈し、２ＭのＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン）により精製すると、表題化合物が白色の固体（２．０７ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ、５０％）として得られた。
【０１２０】
フェニル（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバメートの合成
３−アミノ−６−メトキシピリジン（５．００ｇ、４０．３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃６６２８−７７−９）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、ピリジン（４．０７ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）で、続いて、クロロギ酸フェニル（５．３２ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を数時間にわたって室温に徐々に加温し、さらに１２時間撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、水性層を再び抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、生成物が赤色がかった固体（９．４５ｇ、９６％）として得られ、これを、精製することなく使用した。
【０１２１】
フェニル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバメートの合成
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン（０．５０ｇ、３．７ｍｍｏｌ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００５、２５０３〜２５０６；ＣＡＳ＃１００９６０−０７−４）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（０．３６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を、続いて、クロロギ酸フェニル（０．４９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応物を一晩撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、所望の生成物が白色の固体（０．２１３ｇ、２３％）として得られた。m/z 254.15(MH+).
【０１２２】
フェニル（５−メチルピリジン−３−イル）カルバメートの合成
３−アミノ−５−メチルピリジン（２．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃３４３０−１９−１）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を０℃で、ピリジン（１．８ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）で、続いて、クロロギ酸フェニル（２．８ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液で滴下処理した。３時間後に、反応物を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、約５０ｍＬに濃縮した。生じた白色の固体を濾過し、ジエチルエーテルですすぐと、表題化合物が白色の固体（３．００ｇ、収率７１％）として得られた。
【０１２３】
フェニル（６−シアノピリジン−３−イル）カルバメートの合成
５−アミノ−２−シアノピリジン（２．００ｇ、１６．７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃５５３３８−７３−３）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を０℃で、ピリジン（１．４ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）で、続いて、クロロギ酸フェニル（２．１ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液で滴下処理した。３時間後に、反応物を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、約５０ｍＬに濃縮した。生じたベージュ色の固体を濾過すると、表題化合物（３．４ｇ、収率８５％）が得られた。
【０１２４】
フェニル（５−メトキシピラジン−２−イル）カルバメートの合成
２−アミノ−５−メトキシピラジン（１．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃５４０１３−０７−９）を無水ＴＨＦに窒素下で溶かし、ドライアイス−アセトン浴中で冷却した。この溶液に、ピリジン（２．３ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、クロロギ酸フェニル（１．７ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に徐々に加温した。２時間後に、酢酸エチル（９０ｍＬ）および水（４５ｍＬ）を加えた。水性層を酢酸エチルで一回逆抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をエーテル：酢酸エチル（５０ｍＬ：２ｍＬ）で摩砕した。固体を真空濾過により集め、エーテルで洗浄すると、表題化合物が淡黄色の固体（２．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、８５％）として得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1H), 8.58
(s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.36-7.52 (m, 2H), 7.16-7.34 (m, 3H), 3.88 (s, 3H). m/z
246.1
【０１２５】
フェニル（５−メチルピラジン−２−イル）カルバメートの合成
２−アミノ−５−メチル−ピラジン（２．００ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃５５２１−５８−４）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、ピリジン（１．７７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（３．４９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を滴加した。３時間撹拌した後に、ＭｅＣＮ１００ｍＬを加え、反応混合物を真空中で１００ｍＬの体積まで減らした。白色の結晶としての表題化合物を濾過により集め（２．５ｇ、５５％）、さらに精製することなく使用した。
【０１２６】
フェニル（６−メトキシピラジン−２−イル）カルバメートの合成
２−アミノ−６−メトキシ−ピラジン（１．００ｇ、８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃６９０５−４７−１）を１：２のＴＨＦ：ＭｅＣＮ混合物（３０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、ピリジン（０．６６４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（１．３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を滴加した。１８時間撹拌した後に、生じた白色の固体を濾過により集め（１．３ｇ、６８％）、さらに精製することなく使用した。
【０１２７】
フェニル（６−メトキシピリダジン−３−イル）カルバメートの合成
３−アミノ−６−メトキシピリダジン（１．２５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃７２５２−８４−８）の１：１のＴＨＦ：ＭｅＣＮ混合物（２０ｍＬ）中の溶液およびピリジン（０．８３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（１．６５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。３時間撹拌した後に、生じた固体を集め、乾燥させると、表題化合物（２ｇ、８１％）が得られた。
【０１２８】
フェニル１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルカルバメートの合成
１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン（１．００ｇ；ＣＡＳ＃３６２１６−８０−５）およびトリエチルアミン（１．０９ｍＬ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液を、０℃のクロロギ酸フェニル（０．９８９ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で一晩加温した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製の生成物が赤色がかった茶色の固体として得られた。固体を還流ジイソプロピルエーテルで摩砕し、室温に冷却し、濾過すると、最終生成物が黄褐色の固体（１．２２ｇ、６４％）として得られた。m/z 255(MH+).
【０１２９】
（実施例１および２）
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
２−｛３−［（３−メチルピペリジン−４−イリデン）メチル］フェノキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４．００ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）およびフェニルピリジン−３−イルカルバメート（２．４７ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中の混合物を、トリエチルアミン（８．０ｍＬ、５７．４０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮すると、粗製生成物がオレフィン異性体のラセミ混合物（約６：１のＥ：Ｚ）として得られた。異性体をキラルＳＦＣによりＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（１５％イソプロパノール／ＣＯ２）で分離すると、Ｅ−オレフィンの２種の鏡像異性体が得られた。
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１）。第２溶離ピーク、ｔＲ＝３．１７分（４．６×１５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、２０％イソプロパノール／ＣＯ２、３ｍＬ／分）。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.91 (1 H, br. s.),
8.78 - 8.86 (1 H, m), 8.57 (1 H, s), 8.22 (1 H,dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.99 (1 H,
d, J=9.0 Hz), 7.57 (1 H, dd, J=9.1, 4.7 Hz), 7.42 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.23 (1H,
d, J=8.6 Hz), 7.13 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.01 - 7.09 (2 H, m), 6.35 (1 H, s),
3.85 (1 H, dd, J=12.8, 3.8Hz), 3.67 - 3.78 (1 H, m), 3.31 (1 H, t, J=8.9 Hz),
3.10 (1 H, dd, J=12.9, 8.3 Hz), 2.68 (1 H, d, J=14.8Hz), 2.23 - 2.33 (1 H, m),
1.12 (4 H, d, J=6.8 Hz). m/z 469.2(MH+).
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２）。第３溶離ピーク、ｔＲ＝３．６７分（４．６×１５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、２０％イソプロパノール／ＣＯ２、３ｍＬ／分）。
【０１３０】
（実施例３および４）
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
２−｛３−［（３−メチルピペリジン−４−イリデン）メチル］フェノキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５．６０ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）およびフェニルピリジン−３−イルカルバメート（３．４４ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中の混合物を、ジイソプロピルアミン（２．８６ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮すると、粗製生成物がオレフィン異性体のラセミ混合物として得られた。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（２０％ｎ−ブタノール／ＣＯ２）により、続いて、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２）およびＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２））により分離すると、Ｅ−オレフィンの２種の鏡像異性体が得られた。
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例３）。第２溶離ピーク、ｔＲ＝１．９３分（４．６×１５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、２０％エタノール／ＣＯ２、３ｍＬ／分）。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (1 H, s), 8.64
(1 H, d, J=2.4 Hz), 8.57 (1 H, s), 8.23 (1 H,dd, J=8.7, 2.5 Hz), 8.14 (1 H, dd,
J=4.7, 1.2 Hz), 7.84 - 7.92 (1 H, m), 7.42 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.28 (1 H,dd,
J=8.3, 4.7 Hz), 7.23 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.01 - 7.09
(2 H, m), 6.36 (1 H, s),3.80 (1 H, dd, J=12.9, 3.9 Hz), 3.61 - 3.74 (1 H, m),
3.07 (1 H, dd, J=12.8, 8.2 Hz), 2.62 - 2.74 (1 H, m),2.23 - 2.36 (1 H, m), 1.13
(3 H, d, J=6.8 Hz) m/z 468.2(MH+).
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例４）。第３溶離ピーク、ｔＲ＝２．６０分（４．６×１５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、２０％エタノール／ＣＯ２、３ｍＬ／分）。
【０１３１】
（実施例５〜１３）
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド（１．００ｇ；実施例３、第２溶離ピーク）の５０％メタノール水溶液中の溶液をバイアルに密閉し、９５℃で４日間加熱した。溶液を乾燥するまで濃縮すると、粗製２−｛３−［（Ｅ）−（３−メチルピペリジン−４−イリデン）メチル］フェノキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（９０２ｍｇ）が得られ、これを、アセトニトリルに溶かし、０．５Ｍの溶液を製造した。別々のバイアルで、２−｛３−［（Ｅ）−（３−メチルピペリジン−４−イリデン）メチル］フェノキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの０．５Ｍ溶液０．２ｍＬ（０．０８６ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、７当量）および適切なフェニルヘテロアリールカルバメート（１．５当量）を合わせ、アセトニトリル０．５０ｍＬで希釈した。３０分後に、反応物を乾燥するまで濃縮した。残渣をＤＭＳＯ１ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）により精製すると、実施例５〜１３が得られた。
【０１３２】
【表１−１】
2011518146.tif 000009
【０１３３】
【表１−２】
2011518146.tif 000010
【０１３４】
（実施例１４）
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミドの合成
５−ブロモ−２−｛３−［（３−メチルピペリジン−４−イリデン）メチル］フェノキシ｝ピリジン（１７００ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８３ｍＬ）およびフェニルピリジン−３−イルカルバメート（１０１０ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を合わせ、アセトニトリル９．５ｍＬで希釈した。３０分後に、反応物を乾燥するまで濃縮した。残渣３０ｍｇをＤＭＳＯ１ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）により精製すると、表題化合物がラセミ化合物として得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 - 8.69 (1 H, m), 8.28 (1
H, d, J=2.6 Hz), 8.14 (1 H, d, J=4.8 Hz), 8.05 (1 H, dd, J=8.6, 2.6 Hz), 7.87
(1 H, d, J=9.7 Hz), 7.39 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.25 (1 H, dd, J=8.1, 4.6 Hz),
7.09 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.04 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.95 - 7.02 (2 H, m), 6.35 (1
H, s), 3.80 (1 H, dd, J=13.8, 5.0 Hz), 3.60 - 3.71 (1 H, m), 3.09 (1 H, dd,
J=12.6, 8.4 Hz), 2.60 - 2.72 (1 H, m), 2.22 - 2.35 (1 H, m), 1.14 (3 H, d,
J=6.8 Hz). m/z 481.0(MH+).
【０１３５】
（実施例１５）
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミドの合成
５−クロロ−２−｛３−［（Ｅ）−（３−メチルピペリジン−４−イリデン）メチル］フェノキシ｝ピリジン（４８２３ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．６９ｍＬ）およびフェニルピリジン−３−イルカルバメート（３２８０ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を合わせ、アセトニトリル３０．６ｍＬで希釈した。３０分後に、反応物を乾燥するまで濃縮した。残渣３０ｍｇをＤＭＳＯ１ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）により精製すると、表題化合物がラセミ化合物として得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (1 H, s), 8.63 (1 H, d,
J=2.4 Hz), 8.21 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.13 (1 H, dd, J=4.6, 1.3 Hz), 7.94 (1 H,
dd, J=8.8, 2.7 Hz), 7.87 (1 H, dd, J=8.2, 1.5 Hz), 7.39 (1 H, t, J=7.8 Hz),
7.25 (1 H, dd, J=8.3, 4.7 Hz), 7.09 (2 H, d, J=8.6 Hz), 6.95 - 7.02 (2 H, m),
6.35 (1 H, s), 3.79 (1 H, dd, J=12.8, 4.0 Hz), 3.60 - 3.71 (1 H, m), 3.09 (1 H,
dd, J=12.9, 8.1 Hz), 2.62 - 2.72 (1 H, m), 2.23 - 2.35 (1 H, m), 1.13 (3 H, d,
J=6.8 Hz). m/z 435.0 (MH+).
【０１３６】
（実施例１６および１７）
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
２−｛３−［３−メチルピペリジン−４−イリデンメチル］フェノキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７３８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍＬ）およびフェニルピリジン−３−イルカルバメート（４５２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を合わせ、アセトニトリル４．２ｍＬで希釈した。３０分後に、反応物を濃縮すると、粗製生成物がオレフィン異性体のラセミ混合物として得られた。異性体を、キラルＳＦＣにより、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（３０×２５０ｍｍ；３０％エタノール／ＣＯ２）で分離すると、Ｅ−オレフィンの２種の鏡像異性体が得られた。
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１６）。第３の溶離ピーク、ｔＲ＝０．９６分（４．６×１５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５０％エタノール／ＣＯ２、３ｍＬ／分）。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (1 H, s), 8.67 (1 H, s),
8.63 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.13 (1 H, dd, J=4.6, 1.1 Hz), 7.83 - 7.90 (1 H, m),
7.38 - 7.48 (1 H, m), 7.25 (1 H, dd, J=8.3, 4.7 Hz), 7.17 (1 H, d, J=7.7 Hz),
7.10 - 7.14 (2 H, m), 6.37 (1 H, s), 3.80 (1 H, dd, J=12.8, 4.0 Hz), 3.61 -
3.71 (1 H, m), 3.10 (1 H, dd, J=12.7, 8.1 Hz), 2.62 - 2.74 (1 H, m), 2.26 -
2.37 (1 H, m), 1.14 (3 H, d, J=6.8 Hz). m/z 470 (MH+).
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１７）。第４の溶離ピーク、ｔＲ＝１．２８分（４．６×１５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５０％エタノール／ＣＯ２、３ｍＬ／分）。
【０１３７】
下記の化合物は、本明細書に記載の方法および当分野で知られている他の方法により調製することができる。
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド。
【０１３８】
下記の化合物もまた、本明細書に記載の方法および当分野で知られている他の方法により調製することができる。
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−｛３−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−４−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−４−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−４−（３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−（３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−（３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−４−（３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−イソオキサゾール−４−イル−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−４−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−４−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−メチル−４−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチル−４−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−４−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−４−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−４−｛３−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−｛３−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド
（４Ｅ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−｛３−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−メチル−４−｛３−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４−｛３−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−｛３−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３−メチル−４−｛３−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−メチル−４−｛３−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４Ｅ）−３−メチル−４−｛３−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド
および
（４Ｅ）−３−メチル−４−｛３−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド
または薬学的に許容できるその塩。
【０１３９】
上記実施例に記載の化合物の生物学的活性を、下記のアッセイを使用して決定した。
【０１４０】
ＦＡＡＨアッセイ
ＦＡＡＨ酵素アッセイを、ＷＯ２００６／０８５１９６に記載されている通り、３８４ウェル透明ポリスチレンプレート中、１ウェル当たり５０μｌの全体積で実施した。全てのパーセントは、体積による。各ウェルに、１〜４ｎＭのＦＡＡＨ、５０ｍＭのＮａＰｉ、ｐＨ７．４、３ｍＭのα−ケトグルタレート、０．１５ｍＭのＮＡＤＨ、７．５Ｕ／ｍｌのグルタミン酸デヒドロゲナーゼ、２ｍＭのＡＤＰ、１ｍＭのＥＤＴＡおよび０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有する反応混合物（４０μｌ）を入れた（各成分で示されている濃度は、アッセイ中での最終濃度である）。この混合物に、実施例１から２０の化合物５μｌを５０％ＤＭＳＯ中で調製した様々な濃度で（または対照のために５０％ＤＭＳＯ５μｌ）加えた。この直後に、７５％ＥｔＯＨ／２５％ＤＭＳＯに溶かしたオレアミド５μｌ（５００μＭ）を加え、反応混合物を１．５分間混合する。アッセイ中でのＤＭＳＯおよびＥｔＯＨの最終濃度は、それぞれ７．５％であった。次いで、反応物を３０℃でインキュベーションし、３４０ｎｍでの吸収を９０分間にわたって集めたが、ここで、３０秒間隔でＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ３８４  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して、読み取りを行った。アッセイで使用されたヒトＦＡＡＨは、特許出願ＷＯ２００６／０６７６１３に記載されている通りに調製した。使用された酵素の純度は、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、それに続くクーマシーブルー染色による分析に基づき、９８％を超えていた。
【０１４１】
動態データ分析
初期速度データ（Ｖ）を、初期進行曲線の傾きから得る。これらを、基質濃度の関数としてプロットし、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）ソフトウェアを使用して、ミカエリス−メンテンの式（１）に適合させて、ＫｍおよびＶｍａｘ値を得る。
【０１４２】
【数１】
2011518146.tif 000011
【０１４３】
不可逆性阻害剤の効果を得るために、一次阻害動態と一致する進行曲線（二段階不可逆性阻害機構）を、非線形最小二乗回帰により式（２）に適合させ、各阻害剤濃度でのｋｏｂｓ値を決定するが、式中、［Ｐ］ｔは、時間ｔでの吸収であり、Ｖ０は、非阻害反応の定常状態速度に関する定数であり、ｋｏｂｓは、酵素不活性化に関する一次速度定数である。次いで、阻害剤解離定数（Ｋｉ）および無限阻害剤濃度での酵素不活性化の一次速度
（２）
定数（ｋｉｎａｃｔ）を、ｋｏｂｓ対［Ｉ］曲線を式（３）に適合させることにより得る。
【０１４４】
【数２】
2011518146.tif 000012
【０１４５】
【表２】
2011518146.tif 000013
【０１４６】
本発明の化合物でのさらなるデータを、下記の表に示す。
【０１４７】
【表３−１】
2011518146.tif 000014
【０１４８】
【表３−２】
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【国際調査報告】
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