(57)【要約】  本発明は、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、および（Ｄ）の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびにそのキットを提供する。本発明はさらに、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、外傷性脳損傷、虚血性脳損傷、脳卒中、前頭側頭様型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、大脳上麻痺、プリオン病（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、およびクールー）、ニーマン・ピック病Ｃ型、脊髄小脳性失調症、脊髄性筋ジストロフィー、毛細血管拡張性運動失調症、海馬硬化症、コケイン症候群、ウェルナー症候群、色素性乾皮症、およびブルーム症候群などの神経疾患を処置または予防するために、これらの化合物を使用する方法を提供する。ある側面では、これらの方法には、神経疾患の処置を必要とする対象に、治療上有効量のＤＡＣ−００１、ＤＡＣ−００２、ＤＡＣ−００３、ＤＡＣ−００９またはＤＡＣ−０１２、または式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）の化合物を投与することが含まれる。
2014529345.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）：
【化１】
2014529345.tif 000064
（式中、ＸＡ１、ＸＡ２、およびＸＡ３は、各々独立して、酸素または硫黄であり；
ＲＡ１およびＲＡ２は、各々独立して、水素、窒素保護基、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ａｒは、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているヘテロアリールであり；
ＲＡ３およびＲＡ４は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ＯＲＡ３ａ、−Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＳＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝Ｏ）ＲＡ３ｂ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ３ａ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ３ａ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＲＡ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＯＲＡ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＳＲＡ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ３ｂ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＯＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＳＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＲＡ３ｂ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＯＲＡ３ａ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＳＲＡ３ａ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＳＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＯＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＳＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｓ）ＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝Ｓ）ＲＡ３ｂ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝Ｓ）ＯＲＡ３ａ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝Ｓ）ＳＲＡ３ａ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｓ）ＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ３ａ、−ＳＯ２ＲＡ３ａ、−ＮＲＡ３ｂＳＯ２ＲＡ３ａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここでＲＡ３ａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＡ３ｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲＡ３ｂ基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；および
ｎは、０、１、２、または３である）
の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体またはプロドラッグ。
【請求項２】
式（Ａ）の化合物が、
式：
【化２】
2014529345.tif 000065
ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸＡ１が、酸素であり；かつ
ＸＡ２が、硫黄である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸＡ３が、酸素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＲＡ１およびＲＡ２が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸＡ１およびＸＡ３が、酸素であり；
ＸＡ２が、硫黄であり；かつ
ＲＡ１およびＲＡ２が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、任意に置換されているアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、式：
【化３】
2014529345.tif 000066
（式中、ＲＡＩは、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ＯＲＡＩａ、−Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−ＳＲＡＩａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡＩａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡＩａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡＩａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＩａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡＩａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡＩａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−ＮＲＡＩｂＣ（＝Ｏ）ＲＡＩｂ、−ＮＲＡＩｂＣ（＝Ｏ）ＯＲＡＩａ、−ＮＲＡＩｂＣ（＝Ｏ）ＳＲＡＩａ、−ＮＲＡＩｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡＩａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡＩａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡＩａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲＡＩｂ）ＲＡＩａ、−Ｃ（＝ＮＲＡＩｂ）ＯＲＡＩａ、−Ｃ（＝ＮＲＡＩｂ）ＳＲＡＩａ、−Ｃ（＝ＮＲＡＩｂ）Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲＡＩｂ）ＲＡＩａ、−ＯＣ（＝ＮＲＡＩｂ）ＯＲＡＩａ、−ＯＣ（＝ＮＲＡＩｂ）ＳＲＡＩａ、−ＯＣ（＝ＮＲＡＩｂ）Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−ＮＲＡＩｂＣ（＝ＮＲＡＩｂ）ＲＡＩｂ、−ＮＲＡＩｂＣ（＝ＮＲＡＩｂ）ＯＲＡＩａ、−ＮＲＡＩｂＣ（＝ＮＲＡＩｂ）ＳＲＡＩａ、−ＮＲＡＩｂＣ（＝ＮＲＡＩｂ）Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−ＳＣ（＝ＮＲＡＩｂ）ＲＡＩａ、−ＳＣ（＝ＮＲＡＩｂ）ＯＲＡＩａ、−ＳＣ（＝ＮＲＡＩｂ）ＳＲＡＩａ、−ＳＣ（＝ＮＲＡＩｂ）Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡＩａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＡＩａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＡＩａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−ＯＣ（＝Ｓ）ＲＡＩａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲＡＩａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲＡＩａ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−ＮＲＡＩｂＣ（＝Ｓ）ＲＡＩｂ、−ＮＲＡＩｂＣ（＝Ｓ）ＯＲＡＩａ、−ＮＲＡＩｂＣ（＝Ｓ）ＳＲＡＩａ、−ＮＲＡＩｂＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−ＳＣ（＝Ｓ）ＲＡＩａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲＡＩａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲＡＩａ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡＩａ、−ＳＯ２ＲＡＩａ、−ＮＲＡＩｂＳＯ２ＲＡＩａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここでＲＡＩａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＡＩｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲＡＩｂ基が結合してヘテロサイクリック環を形成し；および
ｊは、０、１、２、３、４、または５である）
である、請求項７に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体またはプロドラッグ。
【請求項９】
化合物が、式：
【化４】
2014529345.tif 000067
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、式：
【化５】
2014529345.tif 000068
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、任意に置換されているヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、式：
【化６】
2014529345.tif 000069
（式中、ＲＡＩＩは、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ＯＲＡＩＩａ、−Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−ＳＲＡＩＩａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡＩＩａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡＩＩａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡＩＩａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＩＩａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡＩＩａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡＩＩａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−ＮＲＡＩＩｂＣ（＝Ｏ）ＲＡＩＩｂ、−ＮＲＡＩＩｂＣ（＝Ｏ）ＯＲＡＩＩａ、−ＮＲＡＩＩｂＣ（＝Ｏ）ＳＲＡＩＩａ、−ＮＲＡＩＩｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡＩＩａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡＩＩａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡＩＩａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲＡＩＩｂ）ＲＡＩＩａ、−Ｃ（＝ＮＲＡＩＩｂ）ＯＲＡＩＩａ、−Ｃ（＝ＮＲＡＩＩｂ）ＳＲＡＩＩａ、−Ｃ（＝ＮＲＡＩＩｂ）Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲＡＩＩｂ）ＲＡＩＩａ、−ＯＣ（＝ＮＲＡＩＩｂ）ＯＲＡＩＩａ、−ＯＣ（＝ＮＲＡＩＩｂ）ＳＲＡＩＩａ、−ＯＣ（＝ＮＲＡＩＩｂ）Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−ＮＲＡＩＩｂＣ（＝ＮＲＡＩＩｂ）ＲＡＩＩｂ、−ＮＲＡＩＩｂＣ（＝ＮＲＡＩＩｂ）ＯＲＡＩＩａ、−ＮＲＡＩＩｂＣ（＝ＮＲＡＩＩｂ）ＳＲＡＩＩａ、−ＮＲＡＩＩｂＣ（＝ＮＲＡＩＩｂ）Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−ＳＣ（＝ＮＲＡＩＩｂ）ＲＡＩＩａ、−ＳＣ（＝ＮＲＡＩＩｂ）ＯＲＡＩＩａ、−ＳＣ（＝ＮＲＡＩＩｂ）ＳＲＡＩＩａ、−ＳＣ（＝ＮＲＡＩＩｂ）Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡＩＩａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＡＩＩａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＡＩＩａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−ＯＣ（＝Ｓ）ＲＡＩＩａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲＡＩＩａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲＡＩＩａ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−ＮＲＡＩＩｂＣ（＝Ｓ）ＲＡＩＩｂ、−ＮＲＡＩＩｂＣ（＝Ｓ）ＯＲＡＩＩａ、−ＮＲＡＩＩｂＣ（＝Ｓ）ＳＲＡＩＩａ、−ＮＲＡＩＩｂＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−ＳＣ（＝Ｓ）ＲＡＩＩａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲＡＩＩａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲＡＩＩａ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡＩＩａ、−ＳＯ２ＲＡＩＩａ、−ＮＲＡＩＩｂＳＯ２ＲＡＩＩａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここでＲＡＩＩａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＡＩＩｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲＡＩＩｂ基が結合してヘテロサイクリック環を形成し；および
ｋは、０、１、２、または３である）
である、請求項１１に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体またはプロドラッグ。
【請求項１３】
化合物が、式：
【化７】
2014529345.tif 000070
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、式：
【化８】
2014529345.tif 000071
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸＡ１およびＸＡ３が、酸素であり；
ＸＡ２が、硫黄であり；かつ
ＲＡ１およびＲＡ２が、水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、式：
【化９】
2014529345.tif 000072
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が、式：
【化１０】
2014529345.tif 000073
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｂ）：
【化１１】
2014529345.tif 000074
（式中、ＸＢ１、ＸＢ３、およびＸＢ４は、各々独立して、酸素、硫黄、ＮＲＢ４ａ、またはＣ（ＲＢ４ｂ）２であり、ここでＲＢ４ａは、水素、窒素保護基、またはＣ１〜６アルキルであり、ＲＢ４ｂは、各々、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであるか、２つのＲＢ４ｂ基が結合して任意に置換されているカルボサイクリックまたはヘテロ環を形成し；
ＸＢ２は、窒素またはＣＲＢ２ａであり、ここでＲＢ２ａは、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり；
ＲＢ１は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＳＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ｂ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝Ｏ）ＳＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＳＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ｂ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＯＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＳＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＲＢ１ｂ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＯＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＳＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＳＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＯＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＳＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｓ）ＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝Ｓ）ＲＢ１ｂ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝Ｓ）ＯＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝Ｓ）ＳＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｓ）ＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＳＯ２ＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ｂＳＯ２ＲＢ１ａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここでＲＢ１ａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＢ１ｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲＢ１ｂ基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し；
ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、およびＲＢ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり；
ＲＢ６は、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ＯＲＢ６ａ、−Ｎ（ＲＢ６ｂ）２、または−ＳＲＢ６ａであり、ここでＲＢ６ａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＢ６ｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲＢ６ｂ基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し；
ｐは、０、１、２、３、または４である）
の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体またはプロドラッグ。
【請求項１９】
式（Ｂ）の化合物が、式：
【化１２】
2014529345.tif 000075
またはその薬学的に許容し得る塩ではない、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＸＢ１およびＸＢ２が、窒素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
化合物が、式：
【化１３】
2014529345.tif 000076
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＸＢ３が、硫黄である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
化合物が、式：
【化１４】
2014529345.tif 000077
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
ＸＢ４が、酸素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
化合物が、式：
【化１５】
2014529345.tif 000078
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２６】
化合物が、式：
【化１６】
2014529345.tif 000079
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ＲＢ２およびＲＢ３が、水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２８】
ＲＢ４およびＲＢ５が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
化合物が、式：
【化１７】
2014529345.tif 000080
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３０】
化合物が、式：
【化１８】
2014529345.tif 000081
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３１】
化合物が、式：
【化１９】
2014529345.tif 000082
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲＢ６が、エチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３３】
化合物が、式：
【化２０】
2014529345.tif 000083
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３４】
化合物が、式：
【化２１】
2014529345.tif 000084
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３５】
式（Ｃ）：
【化２２】
2014529345.tif 000085
（式中、ＸＣ１は、酸素、硫黄、またはＮＲＣ１ａであり、ここでＲＣ１ａは、水素、窒素保護基、またはＣ１〜６アルキルであり；
ＸＣ２、ＸＣ３、およびＸＣ４は、各々独立して、窒素またはＣＲＣ４ａであり、ここでＲＣ４ａは、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｌは、単結合；環式または非環式の、置換または非置換アルキレン；環式または非環式の、置換または非置換アルケニレン；環式または非環式の、置換または非置換アルキニレン；環式または非環式の、置換または非置換ヘテロアルキレン；環式または非環式の、置換または非置換ヘテロアルケニレン；環式または非環式の、置換または非置換ヘテロアルキニレン；置換または非置換アリーレン；または置換または非置換ヘテロアリーレンであり；
ＲＣ１およびＲＣ２は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ＯＲＣ２ａ、−Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＳＲＣ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝Ｏ）ＲＣ２ｂ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ２ａ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ２ａ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＲＣ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＯＲＣ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＳＲＣ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＣ２ｂ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＯＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＳＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＲＣ２ｂ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＯＲＣ２ａ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＳＲＣ２ａ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＳＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＯＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＳＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＣ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＣ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＣ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｓ）ＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝Ｓ）ＲＣ２ｂ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝Ｓ）ＯＲＣ２ａ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝Ｓ）ＳＲＣ２ａ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｓ）ＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＣ２ａ、−ＳＯ２ＲＣ２ａ、−ＮＲＣ２ｂＳＯ２ＲＣ２ａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここでＲＣ２ａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＣ２ｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲＣ２ｂ基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し；
ｑは、０、１、２、３、または４であり；および
ｒは、０、１、２、３、４、または５である）
の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体またはプロドラッグ。
【請求項３６】
式（Ｃ）の化合物が、式：
【化２３】
2014529345.tif 000086
またはその薬学的に許容し得る塩ではない、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
ＸＣ１、ＸＣ２、ＸＣ３、およびＸＣ４が、窒素である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
化合物が、式：
【化２４】
2014529345.tif 000087
（式中、ＸＣ５は、酸素、硫黄、ＮＲＣ５ａ、またはＣ（ＲＣ５ｂ）２であり、ここでＲＣ５ａは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、ＲＣ５ｂは、各々、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであるか、または２つのＲＣ５ｂ基が結合して任意に置換されているカルボサイクリック環またはヘテロサイクリック環を形成し；および
ＸＣ６およびＸＣ７は、各々独立して、窒素またはＣＲＣ７ａであり、ここでＲＣ７ａは、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルである）
である、請求項３５に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体またはプロドラッグ。
【請求項３９】
化合物が、式：
【化２５】
2014529345.tif 000088
である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
化合物が、式：
【化２６】
2014529345.tif 000089
である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４１】
化合物が、式：
【化２７】
2014529345.tif 000090
である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４２】
化合物が、式：
【化２８】
2014529345.tif 000091
である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
化合物が、式：
【化２９】
2014529345.tif 000092
（式中、ＲＣ３およびＲＣ４は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ＯＲＣ４ａ、−Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−ＳＲＣ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ４ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ４ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ４ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−ＮＲＣ４ｂＣ（＝Ｏ）ＲＣ４ｂ、−ＮＲＣ４ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ４ａ、−ＮＲＣ４ｂＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ４ａ、−ＮＲＣ４ｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＣ４ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ４ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ４ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲＣ４ｂ）ＲＣ４ａ、−Ｃ（＝ＮＲＣ４ｂ）ＯＲＣ４ａ、−Ｃ（＝ＮＲＣ４ｂ）ＳＲＣ４ａ、−Ｃ（＝ＮＲＣ４ｂ）Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲＣ４ｂ）ＲＣ４ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＣ４ｂ）ＯＲＣ４ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＣ４ｂ）ＳＲＣ４ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＣ４ｂ）Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−ＮＲＣ４ｂＣ（＝ＮＲＣ４ｂ）ＲＣ４ｂ、−ＮＲＣ４ｂＣ（＝ＮＲＣ４ｂ）ＯＲＣ４ａ、−ＮＲＣ４ｂＣ（＝ＮＲＣ４ｂ）ＳＲＣ４ａ、−ＮＲＣ４ｂＣ（＝ＮＲＣ４ｂ）Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−ＳＣ（＝ＮＲＣ４ｂ）ＲＣ４ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＣ４ｂ）ＯＲＣ４ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＣ４ｂ）ＳＲＣ４ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＣ４ｂ）Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＣ４ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＣ４ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＣ４ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｓ）ＲＣ４ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲＣ４ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲＣ４ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−ＮＲＣ４ｂＣ（＝Ｓ）ＲＣ４ｂ、−ＮＲＣ４ｂＣ（＝Ｓ）ＯＲＣ４ａ、−ＮＲＣ４ｂＣ（＝Ｓ）ＳＲＣ４ａ、−ＮＲＣ４ｂＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｓ）ＲＣ４ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲＣ４ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲＣ４ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＣ４ａ、−ＳＯ２ＲＣ４ａ、−ＮＲＣ４ｂＳＯ２ＲＣ４ａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここでＲＣ４ａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＣ４ｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲＣ４ｂ基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し；および
ｖは、０、１、２、および３である）
である、請求項３５に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体またはプロドラッグ。
【請求項４４】
化合物が、式：
【化３０】
2014529345.tif 000093
である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
化合物が、式：
【化３１】
2014529345.tif 000094
である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
化合物が、式：
【化３２】
2014529345.tif 000095
である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４７】
式（Ｄ）：
【化３３】
2014529345.tif 000096
（式中、ＸＤ１は、各々独立して、酸素、硫黄、ＮＲＤ１ａ、またはＣ（ＲＤ１ｂ）２であり、ここでＲＤ１ａは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、ＲＤ１ｂは、各々、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであるか、または２つのＲＤ１ｂ基が結合して任意に置換されているカルボサイクリック環またはヘテロサイクリック環を形成し；
ｓは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ＲＤ１およびＲＤ２は、各々独立して、水素、酸素保護基、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ２ｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＤ２ａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＤ２ａであり、ここでＲＤ２ａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＤ２ｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲＤ２ｂ基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し；
ＲＤ３およびＲＤ４は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ＯＲＤ４ａ、−Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＳＲＤ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＤ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝Ｏ）ＲＤ４ｂ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ４ａ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝Ｏ）ＳＲＤ４ａ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＲＤ４ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＯＲＤ４ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＳＲＤ４ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ４ｂ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＯＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＳＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＲＤ４ｂ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＯＲＤ４ａ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＳＲＤ４ａ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＳＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＯＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＳＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＤ４ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＤ４ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＤ４ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｓ）ＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝Ｓ）ＲＤ４ｂ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝Ｓ）ＯＲＤ４ａ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝Ｓ）ＳＲＤ４ａ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｓ）ＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＤ４ａ、−ＳＯ２ＲＤ４ａ、−ＮＲＤ４ｂＳＯ２ＲＤ４ａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここでＲＤ４ａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＤ４ｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲＤ４ｂ基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し；
ｔは、０、１、２、または３であり；および
ｕは、０、１、２、３、４または５である）
の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体またはプロドラッグ。
【請求項４８】
式（Ｄ）の化合物が、式：
【化３４】
2014529345.tif 000097
またはその薬学的に許容し得る塩ではない、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
ｓが２である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
化合物が、式：
【化３５】
2014529345.tif 000098
である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
化合物が、式：
【化３６】
2014529345.tif 000099
である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
ＲＤ１およびＲＤ２が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
化合物が、式：
【化３７】
2014529345.tif 000100
である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
化合物が、式：
【化３８】
2014529345.tif 000101
（式中、ＲＤ５およびＲＤ６は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ＯＲＤ６ａ、−Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−ＳＲＤ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＤ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＤ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−ＮＲＤ６ｂＣ（＝Ｏ）ＲＤ６ｂ、−ＮＲＤ６ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ６ａ、−ＮＲＤ６ｂＣ（＝Ｏ）ＳＲＤ６ａ、−ＮＲＤ６ｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＤ６ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ６ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＤ６ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲＤ６ｂ）ＲＤ６ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ６ｂ）ＯＲＤ６ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ６ｂ）ＳＲＤ６ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ６ｂ）Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲＤ６ｂ）ＲＤ６ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＤ６ｂ）ＯＲＤ６ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＤ６ｂ）ＳＲＤ６ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＤ６ｂ）Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−ＮＲＤ６ｂＣ（＝ＮＲＤ６ｂ）ＲＤ６ｂ、−ＮＲＤ６ｂＣ（＝ＮＲＤ６ｂ）ＯＲＤ６ａ、−ＮＲＤ６ｂＣ（＝ＮＲＤ６ｂ）ＳＲＤ６ａ、−ＮＲＤ６ｂＣ（＝ＮＲＤ６ｂ）Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−ＳＣ（＝ＮＲＤ６ｂ）ＲＤ６ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＤ６ｂ）ＯＲＤ６ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＤ６ｂ）ＳＲＤ６ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＤ６ｂ）Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＤ６ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＤ６ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＤ６ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｓ）ＲＤ６ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲＤ６ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲＤ６ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−ＮＲＤ６ｂＣ（＝Ｓ）ＲＤ６ｂ、−ＮＲＤ６ｂＣ（＝Ｓ）ＯＲＤ６ａ、−ＮＲＤ６ｂＣ（＝Ｓ）ＳＲＤ６ａ、−ＮＲＤ６ｂＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｓ）ＲＤ６ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲＤ６ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲＤ６ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＤ６ａ、−ＳＯ２ＲＤ６ａ、−ＮＲＤ６ｂＳＯ２ＲＤ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここでＲＤ６ａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＤ６ｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲＤ６ｂ基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し；および
ｗは、０、１、２、または３である）
である、請求項５１に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体またはプロドラッグ。
【請求項５５】
ＲＤ５およびＲＤ６が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
化合物が、式：
【化３９】
2014529345.tif 000102
である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
化合物が、式：
【化４０】
2014529345.tif 000103
（式中、ｗは、０、１、２、または３である）
である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５８】
請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５９】
化合物またはその薬学的に許容し得る塩が有効量で提供される、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６０】
対象における神経疾患を処置または予防する方法であって、神経疾患の処置を必要とする対象に、治療上有効量のＨＤＡＣ（ヒストン脱アセチル化酵素）アクチベーターを投与して該神経疾患を処置することを含む、前記方法。
【請求項６１】
ＨＤＡＣアクチベーターが、クラスＩ  ＨＤＡＣアクチベーターである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
クラスＩ  ＨＤＡＣアクチベーターが、ＨＤＡＣ１（ヒストン脱アセチル化酵素１）アクチベーターである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
ＨＤＡＣアクチベーターが、式：
【化４１】
2014529345.tif 000104
の化合物、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
神経疾患が、アルツハイマー病である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
神経疾患が、パーキンソン病である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
神経疾患が、ハンチントン病である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
神経疾患が、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６８】
神経疾患が、外傷性脳損傷である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６９】
神経疾患が、虚血性脳損傷である、請求項６０に記載の方法。
【請求項７０】
神経疾患が、脳卒中である、請求項６０に記載の方法。
【請求項７１】
神経疾患が、前頭側頭様型認知症である、請求項６０に記載の方法。
【請求項７２】
神経疾患が、ピック病である、請求項６０に記載の方法。
【請求項７３】
神経疾患が、大脳皮質基底核変性症である、請求項６０に記載の方法。
【請求項７４】
神経疾患が、大脳上麻痺である、請求項６０に記載の方法。
【請求項７５】
神経疾患が、プリオン病（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、およびクールー）である、請求項６０に記載の方法。
【請求項７６】
神経疾患が、ニーマン・ピック病Ｃ型である、請求項６０に記載の方法。
【請求項７７】
神経疾患が、脊髄小脳性失調症である、請求項６０に記載の方法。
【請求項７８】
神経疾患が、脊髄性筋ジストロフィーである、請求項６０に記載の方法。
【請求項７９】
神経疾患が、毛細血管拡張性運動失調症である、請求項６０に記載の方法。
【請求項８０】
神経疾患が、海馬硬化症である、請求項６０に記載の方法。
【請求項８１】
神経疾患が、コケイン症候群である、請求項６０に記載の方法。
【請求項８２】
神経疾患が、ウェルナー症候群である、請求項６０に記載の方法。
【請求項８３】
神経疾患が、色素性乾皮症である、請求項６０に記載の方法。
【請求項８４】
神経疾患が、ブルーム症候群である、請求項６０に記載の方法。
【請求項８５】
ＨＤＡＣアクチベーターが、
【化４２】
2014529345.tif 000105
である、請求項６０〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
ＨＤＡＣアクチベーターが、
【化４３】
2014529345.tif 000106
である、請求項６０〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
ＨＤＡＣアクチベーターが、
【化４４】
2014529345.tif 000107
またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項６０〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
ＨＤＡＣアクチベーターが、
【化４５】
2014529345.tif 000108
またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項６０〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
ＨＤＡＣアクチベーターが、
【化４６】
2014529345.tif 000109
またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項６０〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
ＨＤＡＣアクチベーターが、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項６０〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
神経疾患を処置または予防するキットであって、
ＨＤＡＣ（ヒストン脱アセチル化酵素）アクチベーターを含む第１の容器；および
神経疾患を処置するために対象に該ＨＤＡＣアクチベーターを投与するための使用説明書を含む、前記キット。
【請求項９２】
ＨＤＡＣアクチベーターが、クラスＩ  ＨＤＡＣアクチベーターである、請求項９１に記載のキット。
【請求項９３】
クラスＩ  ＨＤＡＣアクチベーターが、ＨＤＡＣ１（ヒストン脱アセチル化酵素１）アクチベーターである、請求項９２に記載のキット。
【請求項９４】
ＨＤＡＣアクチベーターが、式：
【化４７】
2014529345.tif 000110
の化合物、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項９１に記載のキット。
【請求項９５】
神経疾患が、アルツハイマー病である、請求項９１に記載のキット。
【請求項９６】
神経疾患が、パーキンソン病である、請求項９１に記載のキット。
【請求項９７】
神経疾患が、ハンチントン病である、請求項９１に記載のキット。
【請求項９８】
神経疾患が、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）である、請求項９１に記載のキット。
【請求項９９】
神経疾患が、外傷性脳損傷である、請求項９１に記載のキット。
【請求項１００】
神経疾患が、虚血性脳損傷である、請求項９１に記載のキット。
【請求項１０１】
神経疾患が、脳卒中である、請求項９１に記載のキット。
【請求項１０２】
神経疾患が、前頭側頭様型認知症である、請求項９１に記載のキット。
【請求項１０３】
神経疾患が、ピック病である、請求項９１に記載のキット。
【請求項１０４】
神経疾患が、大脳皮質基底核変性症である、請求項９１に記載のキット。
【請求項１０５】
神経疾患が、大脳上麻痺である、請求項９１に記載のキット。
【請求項１０６】
神経疾患が、プリオン病（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、およびクールー）である、請求項９１に記載のキット。
【請求項１０７】
神経疾患が、ニーマン・ピック病Ｃ型である、請求項９１に記載のキット。
【請求項１０８】
神経疾患が、脊髄小脳性失調症である、請求項９１に記載のキット。
【請求項１０９】
神経疾患が、脊髄性筋ジストロフィーである、請求項９１に記載のキット。
【請求項１１０】
神経疾患が、毛細血管拡張性運動失調症である、請求項９１に記載のキット。
【請求項１１１】
神経疾患が、海馬硬化症である、請求項９１に記載のキット。
【請求項１１２】
神経疾患が、コケイン症候群である、請求項９１に記載のキット。
【請求項１１３】
神経疾患が、ウェルナー症候群である、請求項９１に記載のキット。
【請求項１１４】
神経疾患が、色素性乾皮症である、請求項９１に記載のキット。
【請求項１１５】
神経疾患が、ブルーム症候群である、請求項９１に記載のキット。
【請求項１１６】
ＨＤＡＣアクチベーターが、
【化４８】
2014529345.tif 000111
である、請求項９１〜１１５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１１７】
ＨＤＡＣアクチベーターが、
【化４９】
2014529345.tif 000112
である、請求項９１〜１１５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１１８】
ＨＤＡＣアクチベーターが、
【化５０】
2014529345.tif 000113
またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項９１〜１１５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１１９】
ＨＤＡＣアクチベーターが、
【化５１】
2014529345.tif 000114
またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項９１〜１１５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１２０】
ＨＤＡＣアクチベーターが、
【化５２】
2014529345.tif 000115
またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項９１〜１１５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１２１】
ＨＤＡＣアクチベーターが、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項９１〜１１５のいずれか一項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１１年７月２２日に出願された米国特許仮出願第６１／５１０，８８５号に対して、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく優先権の利益を主張し、その全開示を参照により本明細書に組み込むものである。
【０００２】
政府支援
本発明は、アメリカ国立衛生研究所により授与された助成金番号ＲＣ１−ＡＧ０３５７１１の米国政府支援を得てなされたものである。従って、発明の一定の権利は米国政府が有するものである。
【０００３】
本発明の分野
本発明の分野は、クラスＩヒストン脱アセチル化酵素のアクチベーターおよび神経疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
虚血やアルツハイマー病などの様々な神経変性疾患において (Hayashi et al., Neuropathol. Appl. Neurobiol. (2000) 26:390-97; Rashidian et al., Biochim. Biophys. Acta. (2007) 1772:484-93; Vincent et al., J. Cell. Biol. (1996) 132:413-25.; Yang et al., J. Neurosci. (2001) 21:2661-68)、神経細胞は異常な細胞周期活性に関与し、Ｋｉ−６７やＰＣＮＡなどの細胞周期マーカーを発現したり、ＤＮＡ複製を制限したりする (Yang et al., J. Neurosci. (2001) 21:2661-68)。神経細胞は発生の間に高度に分化しており、これらの事象の発症以前は何十年もの間静止状態にあったことを考慮すると、この挙動は驚くべきことである。基礎的な機構は十分に理解されていないが、多数の証拠によると、これらの活性は神経細胞死における初期の重要な役割を果たしていることが示唆される (Andorfer et al., J. Neurosci. (2005) 25:5446-54; Busser et al., J. Neurosci. (1998) 18:2801-07; Herrup et al., Development. (1995) 121:2385-95; Nguyen et al., Cell Death Differ. (2002) 9:1294-306.)。例えば、ＳＶ４０ラージＴ抗原、ｃ−ｍｙｃ、ｃ−Ｍｙｂ、Ｅ２Ｆ−１などの細胞周期活性誘導タンパク質の過剰発現が、生体外および生体内で神経細胞死を引き起こしており (al-Ubaidi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1992) 89:1194-98.; Konishi et al., J. Neurosci. (2003) 23:1649-58; Liu et al., Neuron. (2001) 32:425-38; McShea et al., Biochim. Biophys. Acta. (2007) 1772:467-72)、一方、ＣＤＫや他の細胞周期成分の薬理学的阻害剤が神経保護作用を発揮可能である (Padmanabhan et al., J. Neurosci. (1999) 19:8747-56)。
【０００５】
ＤＮＡの損傷も、神経細胞死を含む多数の病状に関与している可能性がある (Adamec et al., Brain Res. (1999) 849:67-77; Ferrante et al., J. Neurochem. (1997) 69:2064-74; Hayashi et al., Brain Res. (1999) 832:159-63; Kruman et al., Neuron. (2004) 41:549-61; Robison et al., J. Neurol. Sci. (1984) 64:11-20)。例えば、虚血のげっ歯類モデルにおいて神経細胞ＤＮＡへの酸化障害が観察された (Hayashi et al., Brain Res. (1999) 832:159-63)。活性酸素種の蓄積が、アポトーシス誘発因子（ＡＩＦ）が破壊された変異マウスにおけるＤＮＡ損傷、細胞周期活性、神経変性を引き起こした (Klein et al., Nature (2002) 419:367-74)。さらに、毛細血管拡張性運動失調症やウェルナー症候群などのＤＮＡ修復遺伝子変異をともなう先天性の症候群は、進行性の神経変性表現型を呈示し、成人の脳におけるＤＮＡの完全性を維持する重要性を実証している (Rolig et al., Trends Neurosci. (2000) 23:417-24)。重要なことに、ＤＮＡ損傷は、ヒト脳の老化に関与しており (Lu et al., Nature (2004) 429:883-91)、これは、ＤＮＡ損傷が年齢依存性神経疾患でも重要な役割を果たしている可能性を示唆している。
【０００６】
クロマチン折り畳み構造の主要な骨組みであるヌクレオソームは、動的な巨大分子構造であり、溶液中のクロマチンの立体構造に影響を与える。ヌクレオソーム芯は、ヒストンタンパク質であるＨ２Ａ，Ｈ２Ｂ，Ｈ３およびＨ４から作られている。ヒストンのアセチル化により、ヌクレオソームおよびヌクレオソーム構成物は、生物物理的性質の変化を伴う挙動をとる。ヒストンアセチル転移酵素（ＨＡＴ）の活性とヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の活性のバランスが、ヒストンのアセチル化のレベルを決定する。アセチル化ヒストンは、クロマチンの弛緩および遺伝子転写の活性化を引き起こし、一方脱アセチル化クロマチンは一般に転写不活性である。
【０００７】
ＨＤＡＣは、配列相同性、ドメイン構成、機能により、４つのクラスに分けられている。すなわち、クラスＩは、ＨＤＡＣ１（ヒストン脱アセチル化酵素１）、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８、クラスＩＩは、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、クラスＩＩＩは、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、ＳＩＲＴ７、クラスＩＶはＨＤＡＣ１１を含む。クラスＩの中で、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２およびＨＤＡＣ８は主に核中に存在するが、ＨＤＡＣ３およびクラスＩＩのＨＤＡＣは核と細胞質の間を行き来可能である。クラスＩＩＩのＨＤＡＣ（サーチュイン）は、ヒストンのアセチル基除去を、ＮＡＤの加水分解と結びつけて、脱アセチル化反応を細胞のエネルギー状態に関連付けている。
【０００８】
神経細胞からＤＮＡ損傷までを含む細胞の保護をもたらす新たな化合物および処置の選択肢が必要とされている。神経細胞におけるＤＮＡ損傷の抑制は、神経細胞死を抑制する重要な機構であり、様々な神経疾患の処置または予防の機会を提供する。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）の新規化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびにそのキットを提供する。本発明はさらに、クラスＩヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の活性化を研究するため、あるいは例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、外傷性脳損傷、虚血性脳損傷、脳卒中、前頭側頭様型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、大脳上麻痺、プリオン病（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、クールー）、ニーマン・ピック病Ｃ型、脊髄小脳性失調症、脊髄性筋ジストロフィー、毛細血管拡張性運動失調症、海馬硬化症、コケイン症候群、ウェルナー症候群、色素性乾皮症、およびブルーム症候群などの神経疾患の処置のための治療法として、前記新規化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびにそのキットを使用する方法を提供する。
【００１０】
ある側面では、本発明は、式（Ａ）：
【化１】
2014529345.tif 000003
（式中、ＸＡ１、ＸＡ２、およびＸＡ３は、各々独立して、酸素または硫黄であり；
ＲＡ１およびＲＡ２は、各々独立して、水素、窒素保護基、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ａｒは、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているヘテロアリールであり；
ＲＡ３およびＲＡ４は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ＯＲＡ３ａ、−Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＳＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝Ｏ）ＲＡ３ｂ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ３ａ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ３ａ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＲＡ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＯＲＡ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＳＲＡ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ３ｂ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＯＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＳＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＲＡ３ｂ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＯＲＡ３ａ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＳＲＡ３ａ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＳＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＯＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＳＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｓ）ＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝Ｓ）ＲＡ３ｂ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝Ｓ）ＯＲＡ３ａ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝Ｓ）ＳＲＡ３ａ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｓ）ＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ３ａ、−ＳＯ２ＲＡ３ａ、−ＮＲＡ３ｂＳＯ２ＲＡ３ａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここでＲＡ３ａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＡ３ｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲＡ３ｂ基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；および
ｎは、０、１、２、または３である）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグを提供する。
【００１１】
他の側面では、本発明は、式（Ｂ）：
【化２】
2014529345.tif 000004
（式中、ＸＢ１、ＸＢ３、およびＸＢ４は、各々独立して、酸素、硫黄、ＮＲＢ４ａ、またはＣ（ＲＢ４ｂ）２であり、ここでＲＢ４ａは、水素、窒素保護基、またはＣ１〜６アルキルであり、ＲＢ４ｂは、各々、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであるか、２つのＲＢ４ｂ基が結合して任意に置換されているカルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環を形成し；
ＸＢ２は、窒素またはＣＲＢ２ａであり、ここでＲＢ２ａは、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり；
ＲＢ１は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＳＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ｂ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝Ｏ）ＳＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＳＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ｂ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＯＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＳＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＲＢ１ｂ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＯＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＳＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＳＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＯＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＳＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｓ）ＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝Ｓ）ＲＢ１ｂ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝Ｓ）ＯＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝Ｓ）ＳＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｓ）ＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＳＯ２ＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ｂＳＯ２ＲＢ１ａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここでＲＢ１ａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＢ１ｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲＢ１ｂ基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し；
ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、およびＲＢ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり；
ＲＢ６は、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ＯＲＢ６ａ、−Ｎ（ＲＢ６ｂ）２、または−ＳＲＢ６ａであり、ここでＲＢ６ａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＢ６ｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲＢ６ｂ基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し；
ｐは、０、１、２、３、または４である）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグを提供する。
【００１２】
さらに他の側面では、本発明は、式（Ｃ）：
【化３】
2014529345.tif 000005
（式中、ＸＣ１は、酸素、硫黄、またはＮＲＣ１ａであり、ここでＲＣ１ａは、水素、窒素保護基、またはＣ１〜６アルキルであり；
ＸＣ２、ＸＣ３、およびＸＣ４は、各々独立して、窒素またはＣＲＣ４ａであり、ここでＲＣ４ａは水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｌは、単結合；環式または非環式の、置換または非置換アルキレン；環式または非環式の、置換または非置換アルケニレン；環式または非環式の、置換または非置換アルキニレン；環式または非環式の、置換または非置換ヘテロアルキレン；環式または非環式の、置換または非置換ヘテロアルケニレン；環式または非環式の、置換または非置換ヘテロアルキニレン；置換または非置換アリーレン；または置換または非置換ヘテロアリーレンであり；
ＲＣ１およびＲＣ２は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ＯＲＣ２ａ、−Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＳＲＣ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝Ｏ）ＲＣ２ｂ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ２ａ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ２ａ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＲＣ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＯＲＣ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＳＲＣ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＣ２ｂ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＯＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＳＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＲＣ２ｂ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＯＲＣ２ａ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＳＲＣ２ａ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＳＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＯＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＳＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＣ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＣ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＣ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｓ）ＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝Ｓ）ＲＣ２ｂ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝Ｓ）ＯＲＣ２ａ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝Ｓ）ＳＲＣ２ａ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｓ）ＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＣ２ａ、−ＳＯ２ＲＣ２ａ、−ＮＲＣ２ｂＳＯ２ＲＣ２ａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここでＲＣ２ａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＣ２ｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲＣ２ｂ基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し；
ｑは、０、１、２、３、または４であり；および
ｒは、０、１、２、３、４、または５である）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグを提供する。
【００１３】
さらに他の側面では、本発明は、式（Ｄ）：
【化４】
2014529345.tif 000006
（式中、ＸＤ１は、各々独立して、酸素、硫黄、ＮＲＤ１ａ、またはＣ（ＲＤ１ｂ）２であり、ここでＲＤ１ａは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、ＲＤ１ｂは、各々水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであるか、２つのＲＤ１ｂ基が結合して任意に置換されているカルボサイクリックまたはヘテロ環を形成し；
ｓは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ＲＤ１およびＲＤ２は、各々独立して、水素、酸素保護基、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ２ｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＤ２ａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＤ２ａであり、ここでＲＤ２ａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＤ２ｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲＤ２ｂ基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し；
ＲＤ３およびＲＤ４は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ＯＲＤ４ａ、−Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＳＲＤ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＤ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝Ｏ）ＲＤ４ｂ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ４ａ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝Ｏ）ＳＲＤ４ａ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＲＤ４ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＯＲＤ４ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＳＲＤ４ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ４ｂ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＯＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＳＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＲＤ４ｂ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＯＲＤ４ａ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＳＲＤ４ａ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＳＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＯＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＳＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＤ４ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＤ４ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＤ４ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｓ）ＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝Ｓ）ＲＤ４ｂ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝Ｓ）ＯＲＤ４ａ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝Ｓ）ＳＲＤ４ａ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｓ）ＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＤ４ａ、−ＳＯ２ＲＤ４ａ、−ＮＲＤ４ｂＳＯ２ＲＤ４ａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここでＲＤ４ａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＤ４ｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、２つのＲＤ４ｂ基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し；
ｔは、０、１、２、または３であり；および
ｕは、０、１、２、３、４または５である）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグを提供する。
【００１４】
さらに他の側面では、前記式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、および（Ｄ）のいずれかの化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグ、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００１５】
さらに他の側面では、本発明は、神経細胞におけるＤＮＡ損傷を抑制するための方法および組成物を提供する。
【００１６】
さらに他の側面では、本発明は、神経疾患の処置のための方法および組成物を提供する。ある実施態様では、前記方法は、神経疾患の処置を必要とする対象に、該神経疾患を治療するための治療上有効量のクラスＩ  ＨＤＡＣ（ヒストン脱アセチル化酵素）アクチベーターを投与することを含む。ある実施態様では、前記神経疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、外傷性脳損傷、または虚血性脳損傷である。ある実施態様では、前記クラスＩ  ＨＤＡＣアクチベーターは、
【化５】
2014529345.tif 000007
前記式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、プロドラッグからなる化合物の群、またはその医薬組成物から選択される。
【００１７】
他の側面では、本発明は、ＤＡＣ−００１、ＤＡＣ−００２、ＤＡＣ−００３、ＤＡＣ−００９、ＤＡＣ−０１２、前記式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、および（Ｄ）の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグからなる化合物群、またはその医薬組成物から選択されたクラスＩ  ＨＤＡＣアクチベーターを含む第１の容器を含む、神経疾患を処置するためのキットを提供する。
【００１８】
本出願は、様々な特許、特許申請公報、刊行物、他の出版物に言及しており、それらのすべては参照により本明細書に組み込むものである。
【００１９】
本発明の各限定は、本発明の様々な実施態様を包含することが可能である。従って、任意の１つの要素または要素の組み合わせを含む本発明の各限定は、本発明の各側面に含まれることが可能であると考えられる。本発明は、その適用を、以下の説明や図面に図示した成分の構成や構造の詳細に限定されるものではない。本発明は、他の実施態様でも可能であり、様々に実行および実施されることが可能である。さらに、本明細書で使用された語句や用語は説明の目的であって、限定するものと解釈されるべきではない。本明細書における用語「含む」、「備える」、「有する」、「含有する」、「関与する」およびそれらの変形の使用は、その後に挙げられた要素およびその均等物ならびに追加の要素を包含することを意図している。
【００２０】
定義
以下、具体的な官能基および化学用語の定義をより詳細に説明する。化学元素は、ＣＡＳバージョンの Handbook of Chemistry and Physics 第７５版、内表紙の元素の周期表に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載されるように一般的に定義される。更に、有機化学の一般的な原理および具体的な機能部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; および Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987 に記載されている。
【００２１】
本明細書に記載される化合物は、１つまたは２つ以上の不斉中心を含むことができ、従って、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーなどの様々な異性体として存在可能である。例えば、本明細書に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であってもよく、またはラセミ混合物や１つまたは２つ以上の立体異性体が豊富な混合物などの立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）やキラル塩の生成と結晶化などの、当業者に公知の方法により混合物から単離することが可能である。あるいは、好ましい異性体を不斉合成により調製することが可能である。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); および Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutons p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) が参照できる。本発明は、更に、実質的に他の異性体を含まない個々の異性体としてあるいは様々な異性体の混合物として本明細書に記載される化合物を含むものである。
【００２２】
数値の範囲が記載されている場合、各数値およびその範囲内のサブ範囲を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６アルキルを含むことが意図される。
【００２３】
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１〜２０アルキル」）を意味する。ある実施態様では、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１０アルキル」）。ある実施態様では、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。ある実施態様では、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。ある実施態様では、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。ある実施態様では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。ある実施態様では、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。ある実施態様では、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。ある実施態様では、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。ある実施態様では、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。ある実施態様では、アルキル基は、１炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。ある実施態様では、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、四級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基の他の例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。他に特定しない限り、各々のアルキル基は、独立して任意に置換されている、すなわち、非置換である（「非置換アルキル」）か、または１つまたは２つ以上の置換基で置換されている（「置換アルキル」）。ある実施態様では、前記アルキル基は非置換Ｃ１〜１０アルキルである（例えば、−ＣＨ３）。ある実施態様では、前記アルキル基は置換Ｃ１〜１０アルキルである。
【００２４】
「ペルハロアルキル」は、水素原子のすべてが、例えばフルオロ、ブロモ、クロロ、ヨードなどのハロゲンにより独立して置換されている、本明細書で定義する置換アルキル基である。ある実施態様では、前記アルキル部分は１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８ペルハロアルキル」）。ある実施態様では、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６ペルハロアルキル」）。ある実施態様では、前記アルキル部分は１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４ペルハロアルキル」）。ある実施態様では、前記アルキル部分は１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３ペルハロアルキル」）。ある実施態様では、前記アルキル部分は１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２ペルハロアルキル」）。ある実施態様では、前記水素原子のすべてがフルオロで置換されている。ある実施態様では、前記水素原子のすべてがクロロで置換されている。ペルハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌなどが挙げられる。
【００２５】
「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子および１つまたは２つ以上の炭素−炭素二重結合を有しかつ三重結合を有さない直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを意味する（「Ｃ２〜２０アルケニル」）。ある実施態様では、アルケニル基は２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。ある実施態様では、アルケニル基は２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。ある実施態様では、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。ある実施態様では、アルケニル基は２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。ある実施態様では、アルケニル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。ある実施態様では、アルケニル基は２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。ある実施態様では、アルケニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。ある実施態様では、アルケニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。ある実施態様では、アルケニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。前記１つまたは２つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部（例えば、２−ブテニル）または末端（例えば、１−ブテニル）にあってもよい。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、前記Ｃ２〜４アルケニル基およびペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルの他の例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。他に特定しない限り、各々のアルケニル基は、独立して任意に置換されている、すなわち、非置換である（「非置換アルケニル」）か、または１つまたは２つ以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある実施態様では、前記アルケニル基は非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある実施態様では、前記アルケニル基は置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
【００２６】
「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子、１つまたは２つ以上の炭素−炭素三重結合、および任意に１つまたは２つ以上の二重結合を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを意味する（「Ｃ２〜２０アルキニル」）。ある実施態様では、アルキニル基は２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。ある実施態様では、アルキニル基は２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。ある実施態様では、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。ある実施態様では、アルキニル基は２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。ある実施態様では、アルキニル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。ある実施態様では、アルキニル基は２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。ある実施態様では、アルキニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。ある実施態様では、アルキニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。ある実施態様では、アルキニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。前記１つまたは２つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部（例えば、２−ブチニル）または末端（例えば、１−ブチニル）にあってもよい。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、限定されずに、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、前記Ｃ２〜４アルキニル基およびペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルの他の例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。他に特定しない限り、各々のアルキニル基は、独立して任意に置換されている、すなわち、非置換である（「非置換アルキニル」）か、または１つまたは２つ以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある実施態様では、前記アルキニル基は非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある実施態様では、前記アルキニル基は置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００２７】
本明細書で使用する「ヘテロアルキル」という用語は、１つまたは２つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素原子を、例えば、炭素原子の代わりに含有する本明細書で定義するアルキル部分を意味する。
【００２８】
本明細書で使用する「ヘテロアルケニル」という用語は、１つまたは２つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素原子を、例えば、炭素原子の代わりに含有する本明細書で定義するアルケニル部分を意味する。
【００２９】
本明細書で使用する「ヘテロアルキニル」という用語は、１つまたは２つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素原子を、例えば、炭素原子の代わりに含有する本明細書で定義するアルキニル部分を意味する。
【００３０】
「カルボシクリル」または「カルボサイクリック」は、３〜１０個の環上炭素原子を有しかつ非芳香環系にヘテロ原子を有さない非芳香環状炭化水素基のラジカル（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）を意味する。ある実施態様では、カルボシクリル基は３〜８個の環上炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。ある実施態様では、カルボシクリル基は３〜６個の環上炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。ある実施態様では、カルボシクリル基は３〜６個の環上炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。ある実施態様では、カルボシクリル基は５〜１０個の環上炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。Ｃ３〜６カルボシクリル基の例としては、限定されずに、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。Ｃ３〜８カルボシクリル基の例としては、限定されずに、前記Ｃ３〜６カルボシクリル基およびシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。Ｃ３〜１０カルボシクリル基の体例としては、限定されずに、前記Ｃ３〜８カルボシクリル基およびシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。前記例が示すように、ある実施態様では、前記カルボシクリル基は、単環（「単環カルボシクリル」）または二環式システム（「二環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋、またはスピロ環系を含むかのどちらかであり、かつ飽和または部分的に不飽和であってもよい。また、「カルボシクリル」には、前記で定義したようなカルボシクリル環が１つまたは２つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、その結合点がカルボシクリル環上である環系が含まれ、そのような場合にも炭素数は、カルボサイクリック環系の炭素数を意味する。他に特定しない限り、各々のカルボシクリル基は、独立して置換基を有してもよい、すなわち、非置換である（「非置換カルボシクリル」）か、１つまたは２つ以上の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある実施態様では、前記カルボシクリル基は非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。ある実施態様では、前記カルボシクリル基は置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【００３１】
ある実施態様では、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環上炭素原子を有する単環の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。ある実施態様では、シクロアルキル基は３〜８個の環上炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。ある実施態様では、シクロアルキル基は３〜６個の環上炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。ある実施態様では、シクロアルキル基は５〜６個の環上炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。ある実施態様では、シクロアルキル基は５〜１０個の環上炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、前記Ｃ５〜６シクロアルキル基ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、前記Ｃ３〜６シクロアルキル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。他に特定しない限り、各々のシクロアルキル基は、独立して非置換である（「非置換シクロアルキル」）か、または１つまたは２つ以上の置換基で置換されいる（「置換シクロアルキル」）。ある実施態様では、前記シクロアルキル基は非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。ある実施態様では、前記シクロアルキル基は置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
【００３２】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロサイクリック」は、各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される１〜４個の環上ヘテロ原子および環上炭素原子を有する３〜１０員環非芳香環系のラジカルを意味する（「３〜１０員環ヘテロシクリル」）。１つまたは２つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基では、結合点は、原子価が許容する限り、炭素または窒素原子であってもよい。ヘテロシクリル基は、単環（「単環ヘテロシクリル」）でも、二環式システム（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋、またはスピロ環系であってもよく、飽和または部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、１つまたは両方の環に１つまたは２つ以上のヘテロ原子を含むことができる。また、「ヘテロシクリル」には、結合点がカルボシクリルまたはヘテロシクリル環上である、前記で定義したようなヘテロシクリル環が１つまたは２つ以上のカルボシクリル基と縮合した環系、または結合点がヘテロシクリル環上である、前記で定義したようなヘテロシクリル環が１つまたは２つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合した環系が含まれ、そのような場合にも環員数はヘテロシクリル環系の環員数を意味するものである。他に特定しない限り、各々のヘテロシクリルは、独立して任意に置換されている、すなわち、非置換である（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１つまたは２つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある実施態様では、前記ヘテロシクリル基は非置換３〜１０員環ヘテロシクリルである。ある実施態様では、前記ヘテロシクリル基は置換３〜１０員環ヘテロシクリルである。
【００３３】
ある実施態様では、ヘテロシクリル基は、各ヘテロ原子が窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から独立して選択される１〜４個の環上ヘテロ原子および環上炭素原子を有する５〜１０員非芳香環系である（「５〜１０員環ヘテロシクリル」）。ある実施態様では、ヘテロシクリル基は、各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個の環上ヘテロ原子および環上炭素原子を有する５〜８員非芳香環系である（「５〜８員環ヘテロシクリル」）。ある実施態様では、ヘテロシクリル基は、各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個の環上ヘテロ原子および環上炭素原子を有する５〜６員非芳香環系である（「５〜６員環ヘテロシクリル」）。ある実施態様では、前記５〜６員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環上ヘテロ原子を有する。ある実施態様では、前記５〜６員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環上ヘテロ原子を有する。ある実施態様では、前記５〜６員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環上ヘテロ原子を有する。
【００３４】
１個のヘテロ原子を含有する３員環ヘテロシクリル基の例としては、限定されずに、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する４員環ヘテロシクリル基の例としては、限定されずに、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する５員環ヘテロシクリル基の例としては、限定されずに、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する５員環ヘテロシクリル基の例としては、限定されずに、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン-２-オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する５員環ヘテロシクリル基の例としては、限定されずに、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する６員環ヘテロシクリル基の例としては、限定されずに、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する６員環ヘテロシクリル基の例としては、限定されずに、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する６員環ヘテロシクリル基の例としては、限定されずに、トリアジナニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する７員環ヘテロシクリル基の例としては、限定されずに、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する８員環ヘテロシクリル基の例としては、限定されずに、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられる。Ｃ６アリール環と縮合した５-員環ヘテロシクリル基(本明細書では、５,６-二環式ヘテロサイクリック環とも呼ぶ)の例としては、限定されずに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。アリール環と縮合した６-員環ヘテロシクリル基(本明細書では、６,６-二環式ヘテロサイクリック環とも呼ぶ)の例としては、限定されずに、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【００３５】
「アリール」は、６〜１４個の環上炭素原子を有し、芳香環系にヘテロ原子を有さない、単環または多環（例えば、二環式または三環系）４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状列が６、１０、または１４個のπ電子を共有している）のラジカルを意味する（「Ｃ６〜１４アリール」）。ある実施態様では、アリール基は６個の環上炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えばフェニル）。ある実施態様では、アリール基は１０個の環上炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。ある実施態様では、アリール基は１４個の環上炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えばアントラアシル）。また、「アリール」には、ラジカルまたは結合点がアリール環上である、前記で定義したようなアリール環が１つまたは２つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系が含まれ、そのような場合にも、炭素原子数は、アリール環系の炭素原子数を意味するものである。他に特定しない限り、各々のアリール基は、独立して任意に置換されている、すなわち、非置換である（「非置換アリール」）か、または１つまたは２つ以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある実施態様では、前記アリール基は非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある実施態様では、前記アリール基は置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００３６】
「アラルキル」は、本明細書で定義する、アルキルおよびアリールの一部であり、任意に置換されているアリール基により置換されたアルキル基を意味する。
【００３７】
「ヘテロアリール」は、各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個の環上ヘテロ原子および環上炭素原子を芳香環系上に有する５〜１０員の単環または二環式４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状列が６または１０個のπ電子を共有している）のラジカルを意味する（「５〜１０員環ヘテロアリール」）。１つまたは２つ以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基では、結合点は、原子価が許容する限り、炭素または窒素原子であってもよい。ヘテロアリール二環式環系は、１つまたは両方の環に１つまたは２つ以上のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロアリール」には、結合点がヘテロアリール環上にある、前記で定義したようなヘテロアリール環が１つまたは２つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系が含まれ、そのような場合にも、環員数は、ヘテロアリール環系における環員数を意味するものである。「ヘテロアリール」には、結合点がアリールまたはヘテロアリール環上にある、前記で定義したようなヘテロアリール環が１つまたは２つ以上のアリール基と縮合している環系も含まれ、そのような場合には、環員数は、縮合環系（アリール／ヘテロアリール）における環員数を意味するものである。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）では、結合点はどちらの環でもよく、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）のどちらでもよい。
【００３８】
ある実施態様では、ヘテロアリール基は、各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個の環上ヘテロ原子および環上炭素原子を芳香環系中に有する５〜１０員環の芳香環系である（「５〜１０員環ヘテロアリール」）。ある実施態様では、ヘテロアリール基は、各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個の環上ヘテロ原子および環上炭素原子を芳香環系中に有する５〜８員環の芳香環系である（「５〜８員環ヘテロアリール」）。ある実施態様では、ヘテロアリール基は、各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個の環上ヘテロ原子および環上炭素原子を芳香環系中に有する５〜６員環の芳香環系である（「５〜６員環ヘテロアリール」）。ある実施態様では、前記５〜６員環ヘテロアリールが、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環上ヘテロ原子を有する。ある実施態様では、前記５〜６員環ヘテロアリールが、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環上ヘテロ原子を有する。ある実施態様では、前記５〜６員環ヘテロアリールが、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環上ヘテロ原子を有する。他に特定しない限り、各々のヘテロアリール基は、独立して任意に置換されている、すなわち、非置換である（「非置換ヘテロアリール」）か、または１つまたは２つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある実施態様では、前記ヘテロアリール基は非置換５〜１４員環ヘテロアリールである。ある実施態様では、前記ヘテロアリール基は置換５〜１４員環ヘテロアリールである。
【００３９】
１個のヘテロ原子を含有する５員環ヘテロアリール基の例としては、限定されずに、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する５員環ヘテロアリール基の例としては、限定されずに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する５員環ヘテロアリール基の例としては、限定されずに、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含有する５員環ヘテロアリール基の例としては、限定されずに、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する６員環ヘテロアリール基の例としては、限定されずに、ピリジニルが挙れげらる。２個のヘテロ原子を含有する６員環ヘテロアリール基の例としては、限定されずに、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。３または４個のヘテロ原子を含有する６員環ヘテロアリール基の例としては、限定されずに、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する７員環ヘテロアリール基の例としては、限定されずに、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられる。５，６−二環式ヘテロアリール基の例としては、限定されずに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられる。６，６−二環式ヘテロアリール基の例としては、限定されずに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。
【００４０】
「ヘテロアラルキル」は、本明細書で定義する、アルキルおよびヘテロアリールの一部であり、任意に置換されているヘテロアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【００４１】
「部分的に不飽和」とは、少なくとも１つの二重または三重結合を含む基を意味する。「部分的に不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を含むことを意図しているが、本明細書で定義する芳香族基（例えば、アリールまたはヘテロアリール基）を含むことは意図されない。同様に、「飽和」とは、二重または三重結合を含有しない、すなわち、すべてが単結合である基を意味する。
【００４２】
本明細書で定義する、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基からの二価の架橋基は、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンなど、接尾語のエンを使用して言及される。
【００４３】
本明細書で定義する、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、任意に置換されている（例えば、「置換」または「非置換」アルキル、「置換」または「非置換」アルケニル、「置換」または「非置換」アルキニル、「置換」または「非置換」カルボシクリル、「置換」または「非置換」ヘテロシクリル、「置換」または「非置換」アリール、「置換」または「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換」という用語は、「有していてもよい」という用語に先行していてもいなくても、ある基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つ水素が、許容される置換基で置換されていることを意味し、許容される置換基とは例えば、置換後に安定な化合物を与える置換基であり、安定な化合物とは例えば、転位、環化、脱離、他の反応により自発的に変換しない化合物である。特記しない限り、「置換された」基は、この基の１つまたは２つ以上の置換可能位置に置換基を有し、任意の構造の２つ以上の位置が置換される場合には、置換基はそれぞれの位置で同じであるか異なっている。「置換」という用語は、有機化合物のすべての許容可能な置換基、安定な化合物を与える本明細書に記載する置換基のいずれかでの置換を含むことが意図される。本発明は、安定な化合物を得るための任意のすべての組み合わせを意図している。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満足し安定な部分を形成する本明細書に記載する如何なる好適な置換基を有することができる。
【００４４】
炭素原子置換基の例としては、限定されずに、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員環ヘテロアリールが挙げられ、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基に置換され、
または炭素原子の２つのジェミナルな水素が、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃ基により置換されており、
各々のＲａａは、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員環ヘテロアリールから選択され、または２つのＲａａ基が結合して３〜１４員環ヘテロシクリルまたは５〜１４員環ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、
各々のＲｂｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員環ヘテロアリールから選択され、または２つのＲｂｂ基が結合して３〜１４員環ヘテロシクリルまたは５〜１４員環ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、
各々のＲｃｃは、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員環ヘテロアリールから選択され、または２つのＲｃｃ基が結合して３〜１４員環ヘテロシクリルまたは５〜１４員環ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、
各々のＲｄｄは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリールから選択され、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されており、または２つのジェミナルなＲｄｄ置換基が結合して＝Ｏまたは＝Ｓを形成してもよく、
各々のＲｅｅは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員環ヘテロシクリル、および３〜１０員環ヘテロアリールから選択され、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されており、
各々のＲｆｆは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５〜１０員環ヘテロアリールから選択され、または２つのＲｆｆ基が結合して３〜１４員環ヘテロシクリルまたは５〜１４員環ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されており、および
各々のＲｇｇは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員環ヘテロシクリル、５〜１０員環ヘテロアリールであるか、２つのジェミナルなＲｇｇ置換基が結合して＝Ｏまたは＝Ｓを形成してもよく、Ｘ−は対イオンである。
【００４５】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を保つためにカチオン性四級アミノ基に結合する負に帯電した基である。対イオンの例としては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホナートイオン（例えば、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、１０−カンファースルホナート、ナフタレン−２−スルホナート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホナート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホナートなど）、およびカルボキシラートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルタレート、グリコレートなど）が挙げられる。
【００４６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を意味する。
【００４７】
「脱離基」は、分子断片がアニオンまたは中性分子である異方性結合切断において、電子対と共に解離する分子断片を意味する当該分野で公知の用語である。例えば、Smith, March’s Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502) が参照できる。脱離基の例としては、それに限定することなく、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）、活性ヒドロキシ基（例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書で定義されるものである）、置換チオール基（例えば、式ＲａａＳ−ＳＲａａの化合物から離脱した分子断片としての−ＳＲａａ）、置換窒素基（例えば、式Ｂｒ−Ｎ（Ｒｂｂ）２、Ｃｌ−Ｎ（Ｒｂｂ）２、Ｉ−Ｎ（Ｒｂｂ）２、Ｆ−Ｎ（Ｒｂｂ）２の化合物から離脱した分子断片としての−ＮＲｂｂ）、−ＣＮ、および−Ｎ２が挙げられる。
【００４８】
窒素原子は原子価が許容する限り置換若しくは非置換であってもよく、１級、２級、３級、および４級窒素原子が挙げられる。窒素原子置換基の例としては、それに限定することなく、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員環ヘテロアリールが挙げられ、または１つの窒素原子に連結した２つのＲｃｃ基が結合して、３〜１４員環ヘテロシクリルまたは５〜１４員環ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは前記で定義されるものである。
【００４９】
ある実施態様では、窒素原子上の前記置換基が窒素保護基（アミノ保護基とも呼ばれる）である。窒素保護基としては、それに限定することなく、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員環ヘテロアリール基が挙げられ、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは本明細書で定義されるものである。窒素保護基は当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts,3rd edition, John Wiley & Sons, 1999 に詳細に記載されたものが挙げられる。
【００５０】
アミド窒素保護基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）としては、それに限定されるものではないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンゾアミド、ｐ−フェニルベンゾアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナムアミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミドおよびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられる。
【００５１】
カルバメート窒素保護基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）としては、それに限定されるものではないが、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、カルバミン酸９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、カルバミン酸９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチル、カルバミン酸２，７−ジ−ｔ−ブチル−（９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル））メチル（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、カルバミン酸４−メトキシフェナシル（Ｐｈｅｎｏｃ）、カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、カルバミン酸２−トリメチルシリルエチル（Ｔｅｏｃ）、カルバミン酸２−フェニルエチル（ｈＺ）、カルバミン酸１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル（Ａｄｐｏｃ）、カルバミン酸１，１−ジメチル−２−ハロエチル、カルバミン酸１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、カルバミン酸１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル（ＴＣＢＯＣ）、カルバミン酸１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチル（Ｂｐｏｃ）、カルバミン酸１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、カルバミン酸２−（２’−および４’−ピリジル）エチル（Ｐｙｏｃ）、カルバミン酸２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、カルバミン酸ｔ−ブチル（ＢＯＣ）、カルバミン酸１−アダマンチル（Ａｄｏｃ）、カルバミン酸ビニル（Ｖｏｃ）、カルバミン酸アリル（Ａｌｌｏｃ）、カルバミン酸１−イソプロピルアリル（Ｉｐａｏｃ）、カルバミン酸シンナミル（Ｃｏｃ）、カルバミン酸４−ニトロシンナミル（Ｎｏｃ）、カルバミン酸８−キノリル、カルバミン酸Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、ジチオカルバミン酸アルキル、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、カルバミン酸ｐ−メトキシベンジル（Ｍｏｚ）、カルバミン酸ｐ−ニトベンジル、カルバミン酸ｐ−ブロモベンジル、カルバミン酸ｐ−クロロベンジル、カルバミン酸２，４−ジクロロベンジル、カルバミン酸４−メチルスルフィニルベンジル（Ｍｓｚ）、カルバミン酸９−アントリルメチル、カルバミン酸ジフェニルメチル、カルバミン酸２−メチルチオエチル、カルバミン酸２−メチルスルホニルエチル、カルバミン酸２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、カルバミン酸（２−（１，３−ジチアニル））メチル（Ｄｍｏｃ）、カルバミン酸４−メチルチオフェニル（Ｍｔｐｃ）、カルバミン酸２，４−ジメチルチオフェニル（Ｂｍｐｃ）、カルバミン酸２−ホスホニオエチル（Ｐｅｏｃ）、カルバミン酸２−トリフェニルホスホニオイソプロピル（Ｐｐｏｃ）、カルバミン酸１，１−ジメチル−２−シアノエチル、カルバミン酸ｍ−クロロ−ｐ−アシロキシベンジル、カルバミン酸ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、カルバミン酸５−ベンゾイソキサゾリルメチル、カルバミン酸２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル（Ｔｃｒｏｃ）、カルバミン酸ｍ−ニトロフェニル、カルバミン酸３，５−ジメトキシベンジル、カルバミン酸ｏ−ニトロベンジル、カルバミン酸３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、カルバミン酸フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル、カルバミン酸ｔ−アミル、チオカルバミン酸Ｓ−ベンジル、カルバミン酸ｐ−シアノベンジル、カルバミン酸シクロブチル、カルバミン酸シクロヘキシル、カルバミン酸シクロペンチル、カルバミン酸シクロプロピルメチル、カルバミン酸ｐ−デシロキシベンジル、カルバミン酸２、２−ジメトキシアシルビニル、カルバミン酸ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、カルバミン酸１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、カルバミン酸１，１−ジメチルプロピニル、カルバミン酸ジ（２−ピリジル）メチル、カルバミン酸２−フラニルメチル、カルバミン酸２−ヨードエチル、カルバミン酸イソボルニル、カルバミン酸イソブチル、カルバミン酸イソニコチニル、カルバミン酸ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、カルバミン酸１−メチルシクロブチル、カルバミン酸１−メチルシクロヘキシル、カルバミン酸１−メチル−１−シクロプロピルメチル、カルバミン酸１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、カルバミン酸１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、カルバミン酸１−メチル−１−フェニルエチル、カルバミン酸１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、カルバミン酸フェニル、カルバミン酸ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、カルバミン酸２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、カルバミン酸４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、およびカルバミン酸２，４，６−トリメチルベンジルが挙げられる。
【００５２】
スルホンアミド窒素保護基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）としては、それに限定されるものではないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
【００５３】
他の窒素保護基としては、それに限定するものだはないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノ Ｎ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリシリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリシリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ホスホロアミド酸ジアルキル類、ホスホロアミド酸ジベンジル、ホスホロアミド酸ジフェニル、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられる。
【００５４】
ある実施態様では、酸素原子上の前記置換基は、酸素保護基（ヒドロキシ保護基とも呼ぶ）である。酸素保護基としては、それに限定することなく、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられ、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書で定義するものである。酸素保護基は当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts,3rd edition, John Wiley & Sons, 1999 に詳細に記載されたものが挙げられる。
【００５５】
酸素保護基の例としては、それに限定することなく、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−（（２−クロロ−４−メチル）フェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリル Ｎ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４′−ブロモフェナシロキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４′，４″−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４′，４″−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４′，４″−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４′，４″−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１′−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリル Ｓ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル��ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントアート、クロトナート、４−メトキシクロトナート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトアート）、炭酸アルキルメチル、炭酸９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、炭酸アルキルエチル、炭酸アルキル２，２，２−トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、炭酸２−（トリメチルシリル）エチル（ＴＭＳＥＣ）、炭酸２−（フェニルスルホニル）エチル（Ｐｓｅｃ）、炭酸２−（トリフェニルホスホニオ）エチル（Ｐｅｏｃ）、炭酸アルキルイソブチル、炭酸アルキルビニル、炭酸アルキルアリル、炭酸アルキルｐ−ニトロフェニル、炭酸アルキルベンジル、炭酸アルキルｐ−メトキシベンジル、炭酸アルキル３，４−ジメトキシベンジル、炭酸アルキルｏ−ニトロベンジル、炭酸アルキルｐ−ニトロベンジル、チオ炭酸アルキルＳ−ベンジル、炭酸４−エトキシ−１−ナフチル、ジチオ炭酸メチル、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホナート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノアート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノアート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾエート、α−ナフトアート、硝酸塩、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミド酸アルキル、Ｎ−フェニルカルバミン酸アルキル、ホウ酸塩、ジメチルホスフィノチオイル、２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸アルキル、硫酸塩、メタンスルホナート（メシラート）、ベンジルスルホナート、およびトシラート（Ｔｓ）が挙げられる。
【００５６】
ある実施態様では、硫黄原子上の前記置換基は、硫黄保護基（チオール保護基とも呼ぶ）である。硫黄保護基としては、それに限定することなく、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられ、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書で定義するものである。硫黄保護基は当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts,3rd edition, John Wiley & Sons, 1999 に詳細に記載されたものが挙げられる。
【００５７】
「異性体」とは、幾何異性体および立体異性体のすべてを含むものである。「異性体」の例としては、本発明の範囲内である、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体、Ｅ−およびＺ−異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物が挙げられる。
【００５８】
「互変異性体」とは、水素原子の少なくとも１つのホルマール移動および原子価の少なくとも１つの変化（例えば、単結合から二重結合へ、三重結合から二重結合へ、あるいはそれらの逆）から得られた２つまたは３つ以上の相互変換可能な化合物を含むものである。互変異性体の実際の比率は、温度、溶媒、およびｐＨなどのいくつかの因子に依存する。互変異性化（すなわち、互変異性体ペアを提供する反応）は、酸または塩基により触媒されてもよい。互変異性化の例としては、ケト−エノール、アミド−イミド、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、およびエナミン−（異なる）エナミン互変異性化が挙げられる。
【００５９】
これらおよび他の置換基の例は、詳細な説明、例、および請求の範囲により詳細に記載される。本発明は、前記の置換基の例のリストにより限定されることを意図するものでは決してない。
【００６０】
その他の定義
本明細書で使用される「動物」という用語は、ヒトならびに、例えば哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、および魚類などのヒト以外の動物を意味する。好ましくは、前記ヒト以外の動物は哺乳類である（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、霊長類、ブタ）。ヒト以外の動物は、遺伝子組換え動物でもよい。
【００６１】
「塩」または「薬学的に許容し得る塩」とは、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを起さずに、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトまたは下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益リスク比を満たすものを意味する。薬学的に許容し得る塩は当技術分野で周知である。例えば、Berge et al. は、J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19 において薬学的に許容し得る塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩としては、好適な無機および有機酸ならびに塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に許容し得る無毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸などの有機酸とから、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用して生成したアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容し得る塩としては、アジペート、アルギナート、アスコルバート、アスパルタート、ベンゼンスルホナート、ベンゾエート、重硫酸塩、ホウ酸塩、ブチレート、カンホラート、カンファースルホナート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコナート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホナート、ホルメート、フマレート、グルコヘプトナート、グリセロリン酸、グルコナート、ヘミ硫酸塩、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ラクトビオナート、ラクテート、ラウラート、ラウリル硫酸塩、マラート、マレアート、マロネート、メタンスルホナート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、硝酸塩、オレアート、オキサレート、パルミテート、パモアート、ペクチナート、ペル硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、リン酸塩、ピクラート、ピバラート、プロピオネート、ステアラート、サクシネート、硫酸塩、タルトラート、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホナート、ウンデカノエート、バレレート塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。アルカリまたはアルカリ土類金属塩の代表的な例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。更に、薬学的に許容し得る塩としては、適宜四級塩が挙げられる。
【００６２】
投与が意図される「対象」とは、限定されるものではないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、幼児、小児、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人または老年成人））および／または他の非ヒト動物、例えば哺乳類（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）やウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよび／またはイヌなどの商業的に価値のある哺乳類）、鳥類（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウおよび／またはシチメンチョウなどの商業的に価値のある鳥類）、爬虫類、両生類、魚類が挙げられる。ある実施態様では、前記非ヒト動物は哺乳動物である。前記非ヒト動物は、雄または雌であってもよく、発達の如何なる段階であってもよい。非ヒト動物は、遺伝子導入動物であってもよい。
【００６３】
「処置する」、「処置している」および「処置」とは、対象がある病状に罹患している場合には、その病状の重症度を軽減するまたはその病状の進行を阻止または遅延する作用（「治療処置」）を意図するものであり、また、対象がその病状に罹患し始める前の場合には、その病状の重症度を抑制または軽減する作用（「予防処置」）を意図するものである。 
【００６４】
化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発する、すなわち病状を処置するのに十分な量を意味する。本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的終点、化合物の薬物動態、処置すべき病状、投与形態、対象の年齢および健康状態などの因子に依存することが、当業者には理解されるであろう。有効量は、治療的および予防的処置を含むものである。
【００６５】
化合物の「治療有効量」とは、ある病状の処置において治療的利益を提供する、またはその病状と関連する１つまたは２つ以上の症状を遅延または最小限にするのに十分な量である。化合物の治療有効量とは、単独または他の治療と併用して、病状の処置において治療的利益を提供する治療薬の量を意味する。「治療有効量」という用語は、治療全般を改善する、病状の原因または症状を低減または回避する、または他の治療薬の治療的効能を高める量も含むことができる。
【００６６】
化合物の「予防有効量」とは、病状または病状に関連する１つまたは２つ以上の症状を防止するまたはその再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防有効量とは、単独または他の薬剤と併用して、病状の防止に予防的な利益を提供する治療薬の量を意味する。「予防有効量」という用語は、予防全般を改善する、または他の予防的薬剤の予防的効能を高める量も含むことができる。
【００６７】
「薬学的に許容し得る賦形剤」は、用いる用量および濃度においてレシピエントに対して非毒性であって、前記製剤の他の成分と適合性のある賦形剤である。薬学的に許容し得る賦形剤は、所望の特定の剤型に好適な任意の溶媒、希釈剤、他の液状媒体、分散液、懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤などが含まれる。医薬組成物の処方および／または製造における一般的な考慮すべき点は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) および Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005) が参照できる。
【００６８】
「小分子」は、ポリマーではない低分子量有機化合物である。小分子という用語は、特に薬理学の分野内では、通常タンパク質、多糖類、核酸などの生体高分子に高い親和性で結合して、さらにその生体高分子の活性または機能を変化させる分子に限定される。小分子の分子量の上限は、約８００ダルトンであり、それにより、細胞内の作用点に到達できるよう細胞膜を通って急速に拡散することを可能とする。
【００６９】
「タンパク質」または「ペプチド」には、ペプチド結合により連結されたアミノ酸残基のポリマーが含まれる。本明細書で使用されるこの用語は、任意のサイズ、構造または機能のタンパク質、ポリペプチド、ペプチドを意味する。典型的には、タンパク質は少なくとも３つのアミノ酸長を有する。タンパク質は個々のタンパク質またはタンパク質の集合を意味することが可能である。本発明のタンパク質は、好ましくは天然アミノ酸のみを含むが、非天然アミノ酸（すなわち、天然には存在しないがポリペプチド鎖に組み込み可能な化合物）および／または当該分野で公知のアミノ酸類似物を代わりに用いてもよい。また、本発明のタンパク質中の１つまたは２つ以上のアミノ酸を、例えば、炭化水素基、ヒドロキシル基、ホスフェート基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、抱合、機能付与、または他の修飾のためのリンカーなどの化学物の添加により、修飾してもよい。タンパク質は、１つの分子であっても、多分子複合体であってもよい。タンパク質は天然に存在するタンパク質またはペプチドの一断片であってもよい。タンパク質は天然に存在するもの、組換え型、合成品、またはこれらの組合わせであってもよい。
【００７０】
「ヒストン」は、ＤＮＡをヌクレオソームと呼ばれる構造単位に整列、収納する真核生物の細胞核に存在する高アルカリ性のタンパク質である。それらは、ＤＮＡが巻きつくスプールとして作用するクロマチンの主要なタンパク質成分であり、遺伝子制御において役割を果たす。
【００７１】
「ヒストン脱アセチル化酵素」（ＨＤＡＣ）は、ヒストン上のε−Ｎ−アセチルリジンアミノ酸からアセチル基を除去する酵素のクラスである。ＤＮＡはヒストンの周りに巻きついており、ＤＮＡの発現は、アセチル化および脱アセチル化により制御される。
【００７２】
「クラスＩヒストン脱アセチル化酵素」または「クラスＩ  ＨＤＡＣ」は、ＨＤＡＣのサブクラスである。
【００７３】
「ＨＤＡＣ１」または「ヒストン脱アセチル化酵素１」は、クラスＩ  ＨＤＡＣのサブクラスである。
【００７４】
「ＤＡＣ」は、クラスＩ  ＨＤＡＣの酵素機能を活性化する化合物を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】図１は、クラスＩ  ＨＤＡＣの小分子修飾因子の概要、およびＤＮＡ損傷、ＤＮＡ修復、神経保護に対応する関連性を示している。ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８は、リジン側鎖のe−アミノ基からアセチル基を除去する亜鉛依存性加水分解酵素である。クラスＩ  ＨＤＡＣは、エステラーゼ活性を含む他の酵素活性を有することも見つかった。
【００７６】
【図２】図２は、７，０８０個の陰性対照サンプル（ＤＭＳＯ）（図２Ａ）および５８０個のギンゲチン陽性対照（５０μＭ）（図２Ｂ）のＨＤＡＣ１マイクロ流体アッセイ対照データを示す。
【００７７】
【図３】図３は、ＨＤＡＣ１マイクロ流体高処理スクリーニングデータである。図３Ａは、ギンゲチン（陽性対照、構造は図６Ａ参照）の一次マイクロ流体蛍光リーダートレースであり、ペプチド性基質であるＦＡＭ−ＴＳＲＨＫａｃＫＬから脱アセチル化生成物であるＦＡＭ−ＴＳＲＨＫＫＬ（矢印で示す）への転化率の増加を示している。図３Ｂは、ＤＡＣ−００１の一次マイクロ流体蛍光リーダートレースであり、ペプチド性基質であるＦＡＭ−ＴＳＲＨＫａｃＫＬから脱アセチル化生成物であるＦＡＭ−ＴＳＲＨＫＫＬ（矢印で示す）への転化率の増加を示している。
【００７８】
【図４】図４は、ＤＡＣ化合物がヒストンのアセチル化を低減することを示す。ＤＡＣ化合物を、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞に２０時間添加した。媒体としてはＤＭＳＯを使用した。ヒストンは酸で抽出し、ウェスタンブロットでＡｃ−Ｈ３Ｋ５６、Ａｃ−Ｈ４Ｋ１２、Ａｃ−Ｈ３Ｋ１４、Ａｃ−Ｈ２Ｂを分析した。ローディングコントロールとしてヒストン３を使用した。
【００７９】
【図５】図５は、ＤＡＣ化合物がストレス誘導性細胞死から細胞を保護することを示す。図５Ａは、ＤＡＣ化合物が酸化ストレスから細胞を保護することを示している。１０μのＤＡＣ−００３は酸化的障害から細胞を有意に保護することが可能である（＊ｐ＜０．０５、化合物対媒体処理、スチューデントｔ検定）。図５Ｂは、ＤＡＣ化合物がＤＮＡ損傷誘導性ストレスから細胞を保護することを示している。細胞を、エトポシドであるトポイソメラーゼＩＩ阻害剤で処理し、ＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）を生じた。ＤＡＣ−００１、ＤＡＣ−００２、ＤＡＣ−００３、ＤＡＣ−００９、ＤＡＣ−０１２が、ＤＳＢ誘導性細胞死から細胞を有意に保護することがわかった（＊＊＊ｐ＜０．００１、化合物対媒体処理、スチューデントｔ検定）。図５Ｃは、ＤＡＣ化合物が、それらの作用濃度（ＤＡＣ−００１およびＤＡＣ−００３は５μＭ、他は１０μＭ）では、細胞増殖および生存にはほとんど影響しないことを示している。
【００８０】
【図６】図６Ａ〜Ｃは、高処理ＨＤＡＣ１アクチベータースクリーニングでの２１個のヒット構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
本発明の実施態様の詳細な説明
本発明は、ヒトの疾患の処置ために、クラスＩヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を活性化する化合物およびその医薬組成物を提供する。本発明はさらに、本明細書に記載の前記化合物を、例えばＨＤＡＣの活性化の研究のための生物学的プローブとして、および例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、外傷性脳損傷、虚血性脳損傷、脳卒中、前頭側頭様型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、大脳上麻痺、プリオン病（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、およびクールー）、ニーマン・ピック病Ｃ型、脊髄小脳性失調症、脊髄性筋ジストロフィー、毛細血管拡張性運動失調症、海馬硬化症、コケイン症候群、ウェルナー症候群、色素性乾皮症、またはブルーム症候群などの神経疾患の処置における治療法として使用する方法を提供する。
【００８２】
化合物
クラスＩ  ＨＤＡＣ、特にＨＤＡＣ１の酵素活性を高めるヒット化合物を見つけるために、４７，１４４個の化合物をスクリーニングした。ヒット化合物の中で、多数の共通フレームワーク構造を特定したが、ＨＤＡＣ１活性化のための特定の構造−活性相関の存在が示唆された。
【００８３】
本明細書の以下に示す化合物は、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、およびそれらの後の版に記載されたような従来の化学変換（保護基による方法など）により調製可能である。前記化合物は、当業者に認識される必要な変更を加えて記載のものと同様の方法で合成することも可能である。
【００８４】
ある側面では、式（Ａ）：
【化６】
2014529345.tif 000008
（式中、ＸＡ１、ＸＡ２、およびＸＡ３は、各々独立して、酸素または硫黄であり；
ＲＡ１およびＲＡ２は、各々独立して、水素、窒素保護基、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ａｒは、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているヘテロアリールであり；
ＲＡ３およびＲＡ４は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ＯＲＡ３ａ、−Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＳＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝Ｏ）ＲＡ３ｂ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ３ａ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ３ａ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＲＡ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＯＲＡ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＳＲＡ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ３ｂ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＯＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＳＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＲＡ３ｂ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＯＲＡ３ａ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＳＲＡ３ａ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＳＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＯＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）ＳＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＡ３ｂ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｓ）ＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝Ｓ）ＲＡ３ｂ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝Ｓ）ＯＲＡ３ａ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝Ｓ）ＳＲＡ３ａ、−ＮＲＡ３ｂＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｓ）ＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲＡ３ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ３ａ、−ＳＯ２ＲＡ３ａ、−ＮＲＡ３ｂＳＯ２ＲＡ３ａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ３ｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここでＲＡ３ａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＡ３ｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲＡ３ｂ基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；および
ｎは、０、１、２、または３である）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【００８５】
ある実施態様では、ＸＡ１、ＸＡ２、およびＸＡ３は酸素である。ある実施態様では、ＸＡ１およびＸＡ２は酸素であり、かつＸＡ３は硫黄である。ある実施態様では、ＸＡ１およびＸＡ３は酸素であり、かつＸＡ２は硫黄である。ある実施態様では、ＸＡ２およびＸＡ３は酸素であり、かつＸＡ１は硫黄である。ある実施態様では、ＸＡ１およびＸＡ２は硫黄であり、かつＸＡ３は酸素である。ある実施態様では、ＸＡ１およびＸＡ３は硫黄であり、かつＸＡ２は酸素である。ある実施態様では、ＸＡ２およびＸＡ３は硫黄であり、かつＸＡ１は酸素である。ある実施態様では、ＸＡ１、ＸＡ２、およびＸＡ３は硫黄である。
【００８６】
ある実施態様では、ＲＡ１は水素である。ある実施態様では、ＲＡ１は窒素保護基である。ある実施態様では、ＲＡ１はＣ１〜６アルキルである。ある実施態様では、ＲＡ１はメチルである。
【００８７】
ある実施態様では、ＲＡ２は水素である。ある実施態様では、ＲＡ２は窒素保護基である。ある実施態様では、ＲＡ２はＣ１〜６アルキルである。ある実施態様では、ＲＡ２はメチルである。
【００８８】
ある実施態様では、ＲＡ１およびＲＡ２は共に水素である。
【００８９】
ある実施態様では、ＸＡ１およびＸＡ３は酸素であり、ＸＡ２は硫黄であり、かつＲＡ１およびＲＡ２は水素である。
【００９０】
ある実施態様では、Ａｒはアリールである。ある実施態様では、Ａｒは置換アリールである。ある実施態様では、Ａｒはヘテロアリールである。ある実施態様では、Ａｒは置換ヘテロアリールである。
【００９１】
ある実施態様では、ＲＡ３は、各々独立して任意に置換されているアルキルである。ある実施態様では、ＲＡ３は、各々独立して任意に置換されているＣ１〜６アルキルである。ある実施態様では、ＲＡ３は、各々独立して任意に置換されているメチルである。ある実施態様では、ＲＡ３は、各々独立してメチルである。
【００９２】
ある実施態様では、ＲＡ４は、各々独立して任意に置換されているアルキルである。ある実施態様では、ＲＡ４は、各々独立して任意に置換されているＣ１〜６アルキルである。ある実施態様では、ＲＡ４は、各々独立して任意に置換されているメチルである。ある実施態様では、ＲＡ４は、各々独立して任意に置換されているヒドロキシル置換アルキルである。ある実施態様では、ＲＡ４は、各々独立して任意に置換されているヒドロキシル置換Ｃ１〜６アルキルである。ある実施態様では、ＲＡ４は、各々独立して置換ヒドロキシメチルである。ある実施態様では、ＲＡ４は、各々独立してヒドロキシメチルである。
【００９３】
ある実施態様では、ｍは０である。ある実施態様では、ｍは１である。ある実施態様では、ｍは２である。ある実施態様では、ｍは３である。ある実施態様では、ｍは４である。
【００９４】
ある実施態様では、ＸＡ１およびＸＡ３は酸素であり、ＸＡ２は硫黄であり、ＲＡ１およびＲＡ２は水素であり、かつｍは０である。
【００９５】
ある実施態様では、ｎは０である。ある実施態様では、ｎは１である。ある実施態様では、ｎは２である。ある実施態様では、ｎは３である。
【００９６】
Ａｒが任意に置換されているフェニルである、ある実施態様では、式（Ａ−Ｉ）：
【化７】
2014529345.tif 000009
（式中、ＸＡ１、ＸＡ２、ＸＡ３、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ｍ、およびｎは、本明細書で定義する通りであり；
ＲＡＩは、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ＯＲＡＩａ、−Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−ＳＲＡＩａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡＩａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡＩａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡＩａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＩａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡＩａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡＩａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−ＮＲＡＩｂＣ（＝Ｏ）ＲＡＩｂ、−ＮＲＡＩｂＣ（＝Ｏ）ＯＲＡＩａ、−ＮＲＡＩｂＣ（＝Ｏ）ＳＲＡＩａ、−ＮＲＡＩｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡＩａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡＩａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡＩａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲＡＩｂ）ＲＡＩａ、−Ｃ（＝ＮＲＡＩｂ）ＯＲＡＩａ、−Ｃ（＝ＮＲＡＩｂ）ＳＲＡＩａ、−Ｃ（＝ＮＲＡＩｂ）Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲＡＩｂ）ＲＡＩａ、−ＯＣ（＝ＮＲＡＩｂ）ＯＲＡＩａ、−ＯＣ（＝ＮＲＡＩｂ）ＳＲＡＩａ、−ＯＣ（＝ＮＲＡＩｂ）Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−ＮＲＡＩｂＣ（＝ＮＲＡＩｂ）ＲＡＩｂ、−ＮＲＡＩｂＣ（＝ＮＲＡＩｂ）ＯＲＡＩａ、−ＮＲＡＩｂＣ（＝ＮＲＡＩｂ）ＳＲＡＩａ、−ＮＲＡＩｂＣ（＝ＮＲＡＩｂ）Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−ＳＣ（＝ＮＲＡＩｂ）ＲＡＩａ、−ＳＣ（＝ＮＲＡＩｂ）ＯＲＡＩａ、−ＳＣ（＝ＮＲＡＩｂ）ＳＲＡＩａ、−ＳＣ（＝ＮＲＡＩｂ）Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡＩａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＡＩａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＡＩａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−ＯＣ（＝Ｓ）ＲＡＩａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲＡＩａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲＡＩａ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−ＮＲＡＩｂＣ（＝Ｓ）ＲＡＩｂ、−ＮＲＡＩｂＣ（＝Ｓ）ＯＲＡＩａ、−ＮＲＡＩｂＣ（＝Ｓ）ＳＲＡＩａ、−ＮＲＡＩｂＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−ＳＣ（＝Ｓ）ＲＡＩａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲＡＩａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲＡＩａ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡＩａ、−ＳＯ２ＲＡＩａ、−ＮＲＡＩｂＳＯ２ＲＡＩａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＩｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここでＲＡＩａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＡＩｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲＡＩｂ基が結合してヘテロサイクリック環を形成し；および
ｊは、０、１、２、３、４、または５である）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【００９７】
式（Ａ−Ｉ）のある実施態様では、ｊは０である。ある実施態様では、ｊは１である。ある実施態様では、ｊは２である。ある実施態様では、ｊは３である。ある実施態様では、ｊは４である。ある実施態様では、ｊは５である。
【００９８】
ある実施態様では、式：
【化８】
2014529345.tif 000010
（式中、ＸＡ１、ＸＡ２、ＸＡ３、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡＩ、ｍ、およびｎは、本明細書で定義する通りである）
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【００９９】
ある実施態様では、式：
【化９】
2014529345.tif 000011
（式中、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡＩ、ｍ、およびｎは、本明細書で定義する通りである）
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１００】
ある実施態様では、ＲＡＩはＣ１〜６アルキルである。ある実施態様では、ＲＡＩはメチルである。ある実施態様では、ＲＡＩはエチルである。ある実施態様では、ＲＡＩはプロピルである。ある実施態様では、ＲＡＩはブチルである。
【０１０１】
ある実施態様では、式：
【化１０】
2014529345.tif 000012
（式中、ＸＡ１、ＸＡ２、ＸＡ３、Ａｒ、ＲＡ１、ＲＡ２、およびＲＡ４は、本明細書で定義する通りである）
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１０２】
ある実施態様では、式：
【化１１】
2014529345.tif 000013
（式中、ＸＡ１、ＸＡ２、ＸＡ３、Ａｒ、ＲＡ１、ＲＡ２、およびＲＡ３は、本明細書で定義する通りである）
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１０３】
Ａｒが任意に置換されているチオフェニルである、ある実施態様では、式（Ａ−ＶＩ）：
【化１２】
2014529345.tif 000014
（式中、ＸＡ１、ＸＡ２、ＸＡ３、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ｍ、およびｎは、本明細書で定義する通りであり；
ＲＡＩＩは、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ＯＲＡＩＩａ、−Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−ＳＲＡＩＩａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡＩＩａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡＩＩａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡＩＩａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＩＩａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡＩＩａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡＩＩａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−ＮＲＡＩＩｂＣ（＝Ｏ）ＲＡＩＩｂ、−ＮＲＡＩＩｂＣ（＝Ｏ）ＯＲＡＩＩａ、−ＮＲＡＩＩｂＣ（＝Ｏ）ＳＲＡＩＩａ、−ＮＲＡＩＩｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡＩＩａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡＩＩａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡＩＩａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲＡＩＩｂ）ＲＡＩＩａ、−Ｃ（＝ＮＲＡＩＩｂ）ＯＲＡＩＩａ、−Ｃ（＝ＮＲＡＩＩｂ）ＳＲＡＩＩａ、−Ｃ（＝ＮＲＡＩＩｂ）Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲＡＩＩｂ）ＲＡＩＩａ、−ＯＣ（＝ＮＲＡＩＩｂ）ＯＲＡＩＩａ、−ＯＣ（＝ＮＲＡＩＩｂ）ＳＲＡＩＩａ、−ＯＣ（＝ＮＲＡＩＩｂ）Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−ＮＲＡＩＩｂＣ（＝ＮＲＡＩＩｂ）ＲＡＩＩｂ、−ＮＲＡＩＩｂＣ（＝ＮＲＡＩＩｂ）ＯＲＡＩＩａ、−ＮＲＡＩＩｂＣ（＝ＮＲＡＩＩｂ）ＳＲＡＩＩａ、−ＮＲＡＩＩｂＣ（＝ＮＲＡＩＩｂ）Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−ＳＣ（＝ＮＲＡＩＩｂ）ＲＡＩＩａ、−ＳＣ（＝ＮＲＡＩＩｂ）ＯＲＡＩＩａ、−ＳＣ（＝ＮＲＡＩＩｂ）ＳＲＡＩＩａ、−ＳＣ（＝ＮＲＡＩＩｂ）Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡＩＩａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＡＩＩａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＡＩＩａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−ＯＣ（＝Ｓ）ＲＡＩＩａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲＡＩＩａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲＡＩＩａ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−ＮＲＡＩＩｂＣ（＝Ｓ）ＲＡＩＩｂ、−ＮＲＡＩＩｂＣ（＝Ｓ）ＯＲＡＩＩａ、−ＮＲＡＩＩｂＣ（＝Ｓ）ＳＲＡＩＩａ、−ＮＲＡＩＩｂＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−ＳＣ（＝Ｓ）ＲＡＩＩａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲＡＩＩａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲＡＩＩａ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡＩＩａ、−ＳＯ２ＲＡＩＩａ、−ＮＲＡＩＩｂＳＯ２ＲＡＩＩａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＩＩｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここでＲＡＩＩａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＡＩＩｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲＡＩＩｂ基が結合してヘテロサイクリック環を形成し；および
ｋは、０、１、２、または３である）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１０４】
式（Ａ−ＶＩ）のある実施態様では、ｋは０である。ある実施態様では、ｋは１である。ある実施態様では、ｋは２である。ある実施態様では、ｋは３である。
【０１０５】
ｋが１である式（Ａ−ＶＩ）のある実施態様では、式：
【化１３】
2014529345.tif 000015
（式中、ＸＡ１、ＸＡ２、ＸＡ３、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡＩＩ、ｍ、およびｎは、本明細書で定義する通りである）
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１０６】
ｎが１である式（Ａ−ＶＩ）のある実施態様では、式：
【化１４】
2014529345.tif 000016
（式中、ＸＡ１、ＸＡ２、ＸＡ３、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡＩＩ、ｋ、およびｍは、本明細書で定義する通りである）
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１０７】
式（Ａ−ＶＩ）のある実施態様では、式：
【化１５】
2014529345.tif 000017
（式中、ＸＡ１、ＸＡ２、ＸＡ３、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡＩＩ、ｋ、およびｍは、本明細書で定義する通りである）
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１０８】
ある実施態様では、式：
【化１６】
2014529345.tif 000018
（式中、ＲＡ３、ＲＡＩＩ、ｋ、およびｍは、本明細書で定義する通りである）
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１０９】
ある実施態様では、前記式（Ａ）の化合物が式：
【化１７】
2014529345.tif 000019
またはその薬学的に許容し得る塩ではない。
【０１１０】
前記ライブラリーの他のヒットが、式（Ｂ）に示すようなフレームワーク構造と特定された。
【化１８】
2014529345.tif 000020
従って、ある実施態様では、式（Ｂ）（式中、ＸＢ１、ＸＢ３、およびＸＢ４は、各々独立して、酸素、硫黄、ＮＲＢ４ａ、またはＣ（ＲＢ４ｂ）２であり、ここでＲＢ４ａは、水素、窒素保護基、またはＣ１〜６アルキルであり、ＲＢ４ｂは、各々、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであるか、２つのＲＢ４ｂ基が結合して任意に置換されているカルボサイクリック環またはヘテロサイクリック環を形成し；
ＸＢ２は、窒素またはＣＲＢ２ａであり、ここでＲＢ２ａは、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり；
ＲＢ１は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＳＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ｂ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝Ｏ）ＳＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＳＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ｂ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＯＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＳＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＲＢ１ｂ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＯＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＳＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＳＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＯＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）ＳＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＢ１ｂ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｓ）ＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝Ｓ）ＲＢ１ｂ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝Ｓ）ＯＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝Ｓ）ＳＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ｂＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｓ）ＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲＢ１ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＳＯ２ＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ｂＳＯ２ＲＢ１ａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここでＲＢ１ａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＢ１ｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、、または２つのＲＢ１ｂ基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し；
ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、およびＲＢ５は、各々独立して水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり；
ＲＢ６は、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ＯＲＢ６ａ、−Ｎ（ＲＢ６ｂ）２、または−ＳＲＢ６ａであり、ここでＲＢ６ａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＢ６ｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲＢ６ｂ基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し；
ｐは、０、１、２、３、または４である）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１１１】
ある実施態様では、ＸＢ１は酸素である。ある実施態様では、ＸＢ１は硫黄である。ある実施態様では、ＸＢ１はＮＲＢ４ａであり、ここでＮＲＢ４ａは、本明細書で定義する通りである。ある実施態様では、ＸＢ１はＮＨである。ある実施態様では、ＸＢ１はＣ（ＲＢ４ｂ）２であり、ここでＲＢ４ｂは本明細書で定義される。
【０１１２】
ある実施態様では、ＸＢ２は窒素である。ある実施態様では、ＸＢ２はＣＲＢ２ａであり、ここでＲＢ２ａは、本明細書で定義する通りである。
【０１１３】
ある実施態様では、ＸＢ３は酸素である。ある実施態様では、ＸＢ３は硫黄である。ある実施態様では、ＸＢ３はＮＲＢ４ａであり、ここでＮＲＢ４ａは、本明細書で定義する通りである。ある実施態様では、ＸＢ３はＮＨである。ある実施態様では、ＸＢ３はＣ（ＲＢ４ｂ）２であり、ここでＲＢ４ｂは本明細書で定義される。
【０１１４】
ある実施態様では、ＸＢ４は酸素である。ある実施態様では、ＸＢ４は硫黄である。ある実施態様では、ＸＢ４はＮＲＢ４ａであり、ここでＮＲＢ４ａは、本明細書で定義する通りである。ある実施態様では、ＸＢ４はＮＨである。ある実施態様では、ＸＢ４はＣ（ＲＢ４ｂ）２であり、ここでＲＢ４ｂは本明細書で定義される。
【０１１５】
ある実施態様では、ＸＢ１はＮＨであり、かつＸＢ２は窒素である。
【０１１６】
ある実施態様では、１つまたは２つ以上のＲＢ１は、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールからなる群から独立して選択される。ある実施態様では、１つまたは２つ以上のＲＢ１は独立してハロゲンである。ある実施態様では、１つまたは２つ以上のＲＢ１は独立してＣ１〜６アルキルである。
【０１１７】
ある実施態様では、ＲＢ２は水素である。ある実施態様では、ＲＢ２はハロゲンである。ある実施態様では、ＲＢ２はフッ素である。ある実施態様では、ＲＢ２は塩素である。ある実施態様では、ＲＢ２は臭素である。ある実施態様では、ＲＢ２はヨウ素である。ある実施態様では、ＲＢ２はＣ１〜６アルキルである。ある実施態様では、ＲＢ２はメチルである。ある実施態様では、ＲＢ２はエチルである。ある実施態様では、ＲＢ２はプロピルである。ある実施態様では、ＲＢ２はブチルである。
【０１１８】
ある実施態様では、ＲＢ３は水素である。ある実施態様では、ＲＢ３はハロゲンである。ある実施態様では、ＲＢ３はフッ素である。ある実施態様では、ＲＢ３は塩素である。ある実施態様では、ＲＢ３は臭素である。ある実施態様では、ＲＢ３はヨウ素である。ある実施態様では、ＲＢ３はＣ１〜６アルキルである。ある実施態様では、ＲＢ３はメチルである。ある実施態様では、ＲＢ３はエチルである。ある実施態様では、ＲＢ３はプロピルである。ある実施態様では、ＲＢ３はブチルである。
【０１１９】
ある実施態様では、ＲＢ４は水素である。ある実施態様では、ＲＢ４はハロゲンである。ある実施態様では、ＲＢ４はフッ素である。ある実施態様では、ＲＢ４は塩素である。ある実施態様では、ＲＢ４は臭素である。ある実施態様では、ＲＢ４はヨウ素である。ある実施態様では、ＲＢ４はＣ１〜６アルキルである。ある実施態様では、ＲＢ４はメチルである。ある実施態様では、ＲＢ４はエチルである。ある実施態様では、ＲＢ４はプロピルである。ある実施態様では、ＲＢ４はブチルである。
【０１２０】
ある実施態様では、ＲＢ５は水素である。ある実施態様では、ＲＢ５はハロゲンである。ある実施態様では、ＲＢ５はフッ素である。ある実施態様では、ＲＢ５は塩素である。ある実施態様では、ＲＢ５は臭素である。ある実施態様では、ＲＢ５はヨウ素である。ある実施態様では、ＲＢ５はＣ１〜６アルキルである。ある実施態様では、ＲＢ５はメチルである。ある実施態様では、ＲＢ５はエチルである。ある実施態様では、ＲＢ５はプロピルである。ある実施態様では、ＲＢ５はブチルである。
【０１２１】
ある実施態様では、ＲＢ６は水素である。ある実施態様では、ＲＢ６は任意に置換されているアルキルである。ある実施態様では、ＲＢ６は任意に置換されているＣ１〜６アルキルである。ある実施態様では、ＲＢ６はメチルである。ある実施態様では、ＲＢ６はエチルである。ある実施態様では、ＲＢ６はプロピルである。ある実施態様では、ＲＢ６はブチルである。ある実施態様では、ＲＢ６はペンチルである。ある実施態様では、ＲＢ６はヘキシルである。
【０１２２】
ある実施態様では、ｐは０である。ある実施態様では、ｐは１である。ある実施態様では、ｐは２である。ある実施態様では、ｐは３である。ある実施態様では、ｐは４である。
【０１２３】
ｐが１である式（Ｂ）のある実施態様では、式：
【化１９】
2014529345.tif 000021
（式中、ＸＢ１、ＸＢ２、ＸＢ３、ＸＢ４、ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５、およびＲＢ６は、本明細書で定義する通りである）
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１２４】
ある実施態様では、式（Ｂ−ＩＩ）：
【化２０】
2014529345.tif 000022
（式中、ＸＢ３、ＸＢ４、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５、およびＲＢ６は、本明細書で定義する通りである）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１２５】
ある実施態様では、式（Ｂ−ＩＩＩ）：
【化２１】
2014529345.tif 000023
（式中、ＸＢ４、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５、およびＲＢ６は、本明細書で定義する通りである）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１２６】
ある実施態様では、式（Ｂ−ＩＶ）：
【化２２】
2014529345.tif 000024
（式中、ＸＢ３、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５、およびＲＢ６は、本明細書で定義する通りである）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１２７】
ある実施態様では、式（Ｂ−Ｖ）：
【化２３】
2014529345.tif 000025
（式中、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５、およびＲＢ６は、本明細書で定義する通りである）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１２８】
ある実施態様では、式（Ｂ−ＶＩ）：
【化２４】
2014529345.tif 000026
（式中、ＲＢ４、ＲＢ５、およびＲＢ６は、本明細書で定義する通りである）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１２９】
ある実施態様では、式（Ｂ−ＶＩＩ）：
【化２５】
2014529345.tif 000027
（式中、ＲＢ６は、本明細書で定義する通りである）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１３０】
ある実施態様では、式（Ｂ−ＶＩＩＩ）：
【化２６】
2014529345.tif 000028
（式中、ＸＢ３、ＸＢ４、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、およびＲＢ５は、本明細書で定義する通りである）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１３１】
ある実施態様では、式（Ｂ−ＩＸ）：
【化２７】
2014529345.tif 000029
（式中、ＸＢ１、ＸＢ２、ＸＢ３、ＲＢ１、ＲＢ４、およびＲＢ５は、本明細書で定義する通りである）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１３２】
ある実施態様では、前記式（Ｂ）の化合物は、式：
【化２８】
2014529345.tif 000030
またはその薬学的に許容し得る塩ではない。
【０１３３】
前記ライブラリーの他のヒットが、式（Ｃ）に示すようなフレームワーク構造と特定された。
【化２９】
2014529345.tif 000031
従って、ある実施態様では、式（Ｃ）（式中、ＸＣ１は、酸素、硫黄、またはＮＲＣ１ａであり、ここでＲＣ１ａは、水素、窒素保護基、またはＣ１〜６アルキルであり；
ＸＣ２、ＸＣ３、およびＸＣ４は、各々独立して、窒素またはＣＲＣ４ａであり、ここでＲＣ４ａは水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｌは、単結合；環式または非環式の、置換または非置換アルキレン；環式または非環式の、置換または非置換アルケニレン；環式または非環式の、置換または非置換アルキニレン；環式または非環式の、置換または非置換ヘテロアルキレン；環式または非環式の、置換または非置換ヘテロアルケニレン；環式または非環式の、置換または非置換ヘテロアルキニレン；置換または非置換アリーレン；または置換または非置換ヘテロアリーレンであり；
ＲＣ１およびＲＣ２は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ＯＲＣ２ａ、−Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＳＲＣ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝Ｏ）ＲＣ２ｂ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ２ａ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ２ａ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＲＣ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＯＲＣ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＳＲＣ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＣ２ｂ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＯＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＳＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＲＣ２ｂ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＯＲＣ２ａ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＳＲＣ２ａ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＳＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＯＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）ＳＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＣ２ｂ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＣ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＣ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＣ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｓ）ＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲＣ２ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝Ｓ）ＲＣ２ｂ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝Ｓ）ＯＲＣ２ａ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝Ｓ）ＳＲＣ２ａ、−ＮＲＣ２ｂＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｓ）ＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲＣ２ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＣ２ａ、−ＳＯ２ＲＣ２ａ、−ＮＲＣ２ｂＳＯ２ＲＣ２ａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここでＲＣ２ａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＣ２ｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲＣ２ｂ基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し；
ｑは、０、１、２、３、または４であり；および
ｒは、０、１、２、３、４、または５である）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１３４】
ある実施態様では、ＸＣ１はＮＲＣ１ａであり、ここでＲＣ１ａは水素、窒素保護基、またはＣ１〜６アルキルである。ある実施態様では、ＸＣ１はＮＨである。ある実施態様では、ＸＣ１は酸素である。ある実施態様では、ＸＣ１は硫黄である。
【０１３５】
ある実施態様では、ＸＣ２は窒素である。ある実施態様では、ＸＣ２はＣＲＣ４ａである。ある実施態様では、ＸＣ３は窒素である。ある実施態様では、ＸＣ３はＣＲＣ４ａである。ある実施態様では、ＸＣ４は窒素である。ある実施態様では、ＸＣ４はＣＲＣ４ａである。上記の実施態様のいずれかにおいて、ＲＣ４ａは、各々独立して、窒素またはＣＲＣ４ａであり、ここでＲＣ４ａは水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルである。
【０１３６】
ある実施態様では、Ｌは単結合である。ある実施態様では、Ｌは環式または非環式の、置換または非置換アルキレンである。ある実施態様では、Ｌは環式または非環式の、置換または非置換アルケニレンである。ある実施態様では、Ｌは環式または非環式の、置換または非置換アルキニレンである。ある実施態様では、Ｌは環式または非環式の、置換または非置換ヘテロアルキレンである。ある実施態様では、Ｌは環式または非環式の、置換または非置換ヘテロアルケニレンである。ある実施態様では、Ｌは環式または非環式の、置換または非置換ヘテロアルキニレンである。ある実施態様では、Ｌは置換または非置換アリーレンである。ある実施態様では、Ｌは置換または非置換ヘテロアリーレンである。
【０１３７】
Ｌが置換または非置換ヘテロアルケニレンである、ある実施態様では、Ｌは水素ではない少なくとも５個の原子を含有する。Ｌが置換または非置換ヘテロアルケニレンである、ある実施態様では、Ｌは水素ではない少なくとも４個の原子を含有する。Ｌが置換または非置換ヘテロアルケニレンである、ある実施態様では、Ｌは水素ではない少なくとも３個の原子を含有する。Ｌが置換または非置換ヘテロアルケニレンである、ある実施態様では、Ｌは水素ではない少なくとも２個の原子を含有する。
【０１３８】
ある実施態様では、ＲＣ１は、各々ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、および任意に置換されているヘテロアリールからなる群から独立して選択される。ある実施態様では、少なくとも１つのＲＣ１はＣ１〜６アルキルである。ある実施態様では、少なくとも１つのＲＣ１はメチルである。ある実施態様では、少なくとも１つのＲＣ１はエチルである。ある実施態様では、少なくとも１つのＲＣ１はプロピルである。ある実施態様では、少なくとも１つのＲＣ１はブチルである。
【０１３９】
ある実施態様では、ｑは０である。ある実施態様では、ｑは１である。ある実施態様では、ｑは２である。ある実施態様では、ｑは３である。ある実施態様では、ｑは４である。
【０１４０】
ある実施態様では、ｒは０である。ある実施態様では、ｒは１である。ある実施態様では、ｒは２である。ある実施態様では、ｒは３である。ある実施態様では、ｒは４である。ある実施態様では、ｒは５である。
【０１４１】
ある実施態様では、ＸＣ１、ＸＣ２、ＸＣ３、およびＸＣ４は窒素である。
【０１４２】
ある実施態様では、式（Ｃ−Ｉ）：
【化３０】
2014529345.tif 000032
（式中、ＸＣ１、ＸＣ２、ＸＣ３、ＸＣ４、ＲＣ１、ＲＣ２、ｑ、およびｒは、本明細書で定義する通りであり；
ＸＣ５は、酸素、硫黄、ＮＲＣ５ａ、またはＣ（ＲＣ５ｂ）２であり、ここでＲＣ５ａは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、ＲＣ５ｂは、各々、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであるか、２つのＲＣ５ｂ基が結合して任意に置換されているカルボサイクリック環またはヘテロサイクリック環を形成し；および
ＸＣ６およびＸＣ７は、各々独立して窒素またはＣＲＣ７ａであり、ここでＲＣ７ａは、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルである）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１４３】
式（Ｃ−Ｉ）またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＸＣ５はＮＨである。式（Ｃ−Ｉ）またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＸＣ５はＮＲＣ５ａであり、ここでＲＣ５ａは、本明細書で定義する通りである。
【０１４４】
式（Ｃ−Ｉ）またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＸＣ６は窒素である。
【０１４５】
式（Ｃ−Ｉ）またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＸＣ７はＣＨである。式（Ｃ−Ｉ）またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＸＣ７はＣＲＣ５ｂであり、ここでＲＣ５ｂは、本明細書で定義する通りである。
【０１４６】
式（Ｃ−Ｉ）のある実施態様では、式（Ｃ−ＩＩ）：
【化３１】
2014529345.tif 000033
（式中、ＸＣ１、ＸＣ２、ＸＣ３、ＸＣ４、ＲＣ１、ＲＣ２、ｑ、およびｒは、本明細書で定義する通りである）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１４７】
ある実施態様では、式（Ｃ−ＩＩＩ）：
【化３２】
2014529345.tif 000034
（式中、ＲＣ１、ＲＣ２、ｑ、およびｒは、本明細書で定義する通りである）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１４８】
ｑが１である式（Ｃ−ＩＩＩ）のある実施態様では、式：
【化３３】
2014529345.tif 000035
（式中、ＲＣ１、ＲＣ２、およびｒは、本明細書で定義する通りである）
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１４９】
ＲＣ２およびｒが本明細書で定義する通りである、前記式（Ｃ−ＩＩＩ−ａ）、（Ｃ−ＩＩＩ−ｂ）、（Ｃ−ＩＩＩ−ｃ）、および（Ｃ−ＩＩＩ−ｄ）、またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＣ１はＣ１〜６アルキルである。ＲＣ２およびｒが本明細書で定義する通りである、前記式（Ｃ−ＩＩＩ−ａ）、（Ｃ−ＩＩＩ−ｂ）、（Ｃ−ＩＩＩ−ｃ）、および（Ｃ−ＩＩＩ−ｄ）、またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＣ１はメチルである。ＲＣ２およびｒが本明細書で定義する通りである、前記式（Ｃ−ＩＩＩ−ａ）、（Ｃ−ＩＩＩ−ｂ）、（Ｃ−ＩＩＩ−ｃ）、および（Ｃ−ＩＩＩ−ｄ）、またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＣ１はエチルである。ＲＣ２およびｒが本明細書で定義する通りである、前記式（Ｃ−ＩＩＩ−ａ）、（Ｃ−ＩＩＩ−ｂ）、（Ｃ−ＩＩＩ−ｃ）、および（Ｃ−ＩＩＩ−ｄ）、またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＣ１はプロピルである。ＲＣ２およびｒが本明細書で定義する通りである、前記式（Ｃ−ＩＩＩ−ａ）、（Ｃ−ＩＩＩ−ｂ）、（Ｃ−ＩＩＩ−ｃ）、および（Ｃ−ＩＩＩ−ｄ）、またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＣ１はブチルである。
【０１５０】
ある実施態様では、式（Ｃ−ＩＶ）：
【化３４】
2014529345.tif 000036
（式中、ＲＣ２およびｒは、本明細書で定義する通りである）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１５１】
ある実施態様では、式（Ｃ−Ｖ）：
【化３５】
2014529345.tif 000037
（式中、ＲＣ３およびＲＣ４は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ＯＲＣ４ａ、−Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−ＳＲＣ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ４ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ４ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ４ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−ＮＲＣ４ｂＣ（＝Ｏ）ＲＣ４ｂ、−ＮＲＣ４ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ４ａ、−ＮＲＣ４ｂＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ４ａ、−ＮＲＣ４ｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＣ４ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ４ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ４ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲＣ４ｂ）ＲＣ４ａ、−Ｃ（＝ＮＲＣ４ｂ）ＯＲＣ４ａ、−Ｃ（＝ＮＲＣ４ｂ）ＳＲＣ４ａ、−Ｃ（＝ＮＲＣ４ｂ）Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲＣ４ｂ）ＲＣ４ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＣ４ｂ）ＯＲＣ４ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＣ４ｂ）ＳＲＣ４ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＣ４ｂ）Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−ＮＲＣ４ｂＣ（＝ＮＲＣ４ｂ）ＲＣ４ｂ、−ＮＲＣ４ｂＣ（＝ＮＲＣ４ｂ）ＯＲＣ４ａ、−ＮＲＣ４ｂＣ（＝ＮＲＣ４ｂ）ＳＲＣ４ａ、−ＮＲＣ４ｂＣ（＝ＮＲＣ４ｂ）Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−ＳＣ（＝ＮＲＣ４ｂ）ＲＣ４ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＣ４ｂ）ＯＲＣ４ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＣ４ｂ）ＳＲＣ４ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＣ４ｂ）Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＣ４ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＣ４ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＣ４ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｓ）ＲＣ４ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲＣ４ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲＣ４ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−ＮＲＣ４ｂＣ（＝Ｓ）ＲＣ４ｂ、−ＮＲＣ４ｂＣ（＝Ｓ）ＯＲＣ４ａ、−ＮＲＣ４ｂＣ（＝Ｓ）ＳＲＣ４ａ、−ＮＲＣ４ｂＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｓ）ＲＣ４ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲＣ４ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲＣ４ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＣ４ａ、−ＳＯ２ＲＣ４ａ、−ＮＲＣ４ｂＳＯ２ＲＣ４ａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここでＲＣ４ａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＣ４ｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲＣ４ｂ基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し；および
ｖは、０、１、２、および３である）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１５２】
ある実施態様では、ｖは０である。ある実施態様では、ｖは１である。ある実施態様では、ｖは２である。ある実施態様では、ｖは３である。
【０１５３】
ｖが１である式（Ｃ−Ｖ）のある実施態様では、式：
【化３６】
2014529345.tif 000038
（式中、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＣ４、およびｑは、本明細書で定義する通りである）
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１５４】
前記式（Ｃ−Ｖ−ａ）、（Ｃ−Ｖ−ｂ）、および（Ｃ−Ｖ−ｃ）、またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＣ２、ＲＣ３、またはＲＣ４は、ヒドロキシル、−ＯＲＣ２ａ、−Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、または−ＳＲＣ２ａであり、ここでＲＣ１、ｑ、ＲＣ２ａ、およびＲＣ２ｂは、本明細書で定義する通りである。前記式（Ｃ−Ｖ−ａ）、（Ｃ−Ｖ−ｂ）、および（Ｃ−Ｖ−ｃ）、またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＣ２およびＲＣ３は独立してヒドロキシル、−ＯＲＣ２ａ、−Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、または−ＳＲＣ２ａであり、ここでＲＣ１、ＲＣ４、ｑ、ＲＣ２ａ、およびＲＣ２ｂは、本明細書で定義する通りである。前記式（Ｃ−Ｖ−ａ）、（Ｃ−Ｖ−ｂ）、および（Ｃ−Ｖ−ｃ）、またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＣ２およびＲＣ４は独立してヒドロキシル、−ＯＲＣ２ａ、−Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、または−ＳＲＣ２ａであり、ここでＲＣ１、ＲＣ３、ｑ、ＲＣ２ａ、およびＲＣ２ｂは、本明細書で定義する通りである。前記式（Ｃ−Ｖ−ａ）、（Ｃ−Ｖ−ｂ）、および（Ｃ−Ｖ−ｃ）、またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＣ３およびＲＣ４は独立してヒドロキシル、−ＯＲＣ２ａ、−Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、または−ＳＲＣ２ａであり、ここでＲＣ１、ＲＣ２、ｑ、ＲＣ２ａ、およびＲＣ２ｂは、本明細書で定義する通りである。前記式（Ｃ−Ｖ−ａ）、（Ｃ−Ｖ−ｂ）、および（Ｃ−Ｖ−ｃ）、またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＣ２、ＲＣ３、およびＲＣ４は独立してヒドロキシル、−ＯＲＣ２ａ、−Ｎ（ＲＣ２ｂ）２、または−ＳＲＣ２ａであり、ここでＲＣ１、ｑ、ＲＣ２ａ、およびＲＣ２ｂは、本明細書で定義する通りである。
【０１５５】
式（Ｃ−Ｖ）のある実施態様では、式（Ｃ−ＶＩ）：
【化３７】
2014529345.tif 000039
（式中、ＲＣ１、ＲＣ３、ＲＣ４、およびｑは、本明細書で定義する通りである）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１５６】
式（Ｃ−ＶＩ）またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＣ３はヒドロキシル、−ＯＲＣ４ａ、−Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、または−ＳＲＣ４ａであり、ここでＲＣ１、ＲＣ４、ｑ、ＲＣ４ａ、およびＲＣ４ｂは、本明細書で定義する通りである。式（Ｃ−ＶＩ）またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＣ４はヒドロキシル、−ＯＲＣ４ａ、−Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、または−ＳＲＣ４ａであり、ここでＲＣ１、ＲＣ３、ｑ、ＲＣ４ａ、およびＲＣ４ｂは、本明細書で定義する通りである。式（Ｃ−ＶＩ）またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＣ３およびＲＣ４は独立してヒドロキシル、−ＯＲＣ４ａ、−Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、または−ＳＲＣ４ａであり、ここでＲＣ１、ｑ、ＲＣ４ａ、およびＲＣ４ｂは、本明細書で定義する通りである。式（Ｃ−ＶＩ）のある実施態様では、ＲＣ３およびＲＣ４は共にヒドロキシル、−ＯＲＣ４ａ、−Ｎ（ＲＣ４ｂ）２、または−ＳＲＣ４ａであり、ここでＲＣ１、ｑ、ＲＣ４ａ、およびＲＣ４ｂは、本明細書で定義する通りである。
【０１５７】
式（Ｃ−Ｖ）のある実施態様では、式（Ｃ−ＶＩＩ）：
【化３８】
2014529345.tif 000040
（式中、ＲＣ１、ＲＣ２、ｑ、およびｖは、本明細書で定義する通りである）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１５８】
式（Ｃ−Ｖ）ある実施態様では、式（Ｃ−ＶＩＩＩ）：
【化３９】
2014529345.tif 000041
（式中、ＲＣ１およびｑは、本明細書で定義する通りである）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１５９】
式（Ｃ−ＶＩＩＩ）またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＣ１は、各々Ｃ１〜６アルキルである。式（Ｃ−ＶＩＩＩ）またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＣ１は、各々メチルである。式（Ｃ−ＶＩＩＩ）またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＣ１は、各々エチルである。式（Ｃ−ＶＩＩＩ）またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＣ１は、各々プロピルである。式（Ｃ−ＶＩＩＩ）またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＣ１は、各々ブチルである。
【０１６０】
ｑが１である式（Ｃ−ＶＩＩＩ）のある実施態様では、式：
【化４０】
2014529345.tif 000042
（式中、ＲＣ１は、本明細書で定義する通りである）
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１６１】
ある実施態様では、前記式（Ｃ）の化合物は、式：
【化４１】
2014529345.tif 000043
またはその薬学的に許容し得る塩ではない。
【０１６２】
前記ライブラリーの他のヒットが、式（Ｄ）に示すようなフレームワーク構造と特定された。
【化４２】
2014529345.tif 000044
従って、ある実施態様では、式（Ｄ）（式中、ＸＤ１は、各々独立して、酸素、硫黄、ＮＲＤ１ａ、またはＣ（ＲＤ１ｂ）２であり、ここでＲＤ１ａは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、ＲＤ１ｂは、各々、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであるか、２つのＲＤ１ｂ基が結合して任意に置換されているカルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環を形成し；
ｓは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ＲＤ１およびＲＤ２は、各々独立して、水素、酸素保護基、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ２ｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＤ２ａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＤ２ａであり、ここでＲＤ２ａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＤ２ｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲＤ２ｂ基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し；
ＲＤ３およびＲＤ４は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ＯＲＤ４ａ、−Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＳＲＤ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＤ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝Ｏ）ＲＤ４ｂ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ４ａ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝Ｏ）ＳＲＤ４ａ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＲＤ４ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＯＲＤ４ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＳＲＤ４ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ４ｂ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＯＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＳＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＲＤ４ｂ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＯＲＤ４ａ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＳＲＤ４ａ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＳＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＯＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）ＳＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＤ４ｂ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＤ４ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＤ４ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＤ４ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｓ）ＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲＤ４ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝Ｓ）ＲＤ４ｂ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝Ｓ）ＯＲＤ４ａ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝Ｓ）ＳＲＤ４ａ、−ＮＲＤ４ｂＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｓ）ＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲＤ４ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＤ４ａ、−ＳＯ２ＲＤ４ａ、−ＮＲＤ４ｂＳＯ２ＲＤ４ａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ４ｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここでＲＤ４ａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＤ４ｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲＤ４ｂ基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し；
ｔは、０、１、２、または３であり；および
ｕは、０、１、２、３、４または５である）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１６３】
ある実施態様では、ｓは０である。ある実施態様では、ｓは１である。ある実施態様では、ｓは２である。ある実施態様では、ｓは３である。ある実施態様では、ｓは４である。ある実施態様では、ｓは５である。ある実施態様では、ｓは６である。
【０１６４】
ｓが２である式（Ｄ）のある実施態様では、式（Ｄ−Ｉ）：
【化４３】
2014529345.tif 000045
（式中、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ１ａ、ｔ、およびｕは、本明細書で定義する通りである）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１６５】
式（Ｄ−Ｉ）のある実施態様では、式（Ｄ−ＩＩ）：
【化４４】
2014529345.tif 000046
（式中、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、ｔ、およびｕは、本明細書で定義する通りである）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１６６】
式（Ｄ−ＩＩ）またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＤ１、ＲＤ２、または両方がＣ１〜６アルキルである。式（Ｄ−ＩＩ）またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＤ１、ＲＤ２、または両方がメチルである。式（Ｄ−ＩＩ）またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＤ１、ＲＤ２、または両方がエチルである。式（Ｄ−ＩＩ）またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＤ１、ＲＤ２、または両方がプロピルである。式（Ｄ−ＩＩ）またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＤ１、ＲＤ２、または両方がブチルである。
【０１６７】
ｔが１である式（Ｄ−ＩＩ）のある実施態様では、式：
【化４５】
2014529345.tif 000047
（式中、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、およびｕは、本明細書で定義する通りである）
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１６８】
式（Ｄ−ＩＩ）のある実施態様では、式（Ｄ−ＩＩＩ）：
【化４６】
2014529345.tif 000048
（式中、ＲＤ３、ＲＤ４、ｔ、およびｕは、本明細書で定義する通りである）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１６９】
ｔが１である式（Ｄ−ＩＩＩ）のある実施態様では、式：
【化４７】
2014529345.tif 000049
（式中、ＲＤ３、ＲＤ４、およびｕは、本明細書で定義する通りである）
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１７０】
式（Ｄ）のある実施態様では、式（Ｄ−ＩＩＩ）：
【化４８】
2014529345.tif 000050
（式中、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、およびｔは、本明細書で定義する通りであり；
ＲＤ５およびＲＤ６は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ＯＲＤ６ａ、−Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−ＳＲＤ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＤ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＤ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−ＮＲＤ６ｂＣ（＝Ｏ）ＲＤ６ｂ、−ＮＲＤ６ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ６ａ、−ＮＲＤ６ｂＣ（＝Ｏ）ＳＲＤ６ａ、−ＮＲＤ６ｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＤ６ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ６ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＤ６ａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲＤ６ｂ）ＲＤ６ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ６ｂ）ＯＲＤ６ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ６ｂ）ＳＲＤ６ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ６ｂ）Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲＤ６ｂ）ＲＤ６ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＤ６ｂ）ＯＲＤ６ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＤ６ｂ）ＳＲＤ６ａ、−ＯＣ（＝ＮＲＤ６ｂ）Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−ＮＲＤ６ｂＣ（＝ＮＲＤ６ｂ）ＲＤ６ｂ、−ＮＲＤ６ｂＣ（＝ＮＲＤ６ｂ）ＯＲＤ６ａ、−ＮＲＤ６ｂＣ（＝ＮＲＤ６ｂ）ＳＲＤ６ａ、−ＮＲＤ６ｂＣ（＝ＮＲＤ６ｂ）Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−ＳＣ（＝ＮＲＤ６ｂ）ＲＤ６ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＤ６ｂ）ＯＲＤ６ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＤ６ｂ）ＳＲＤ６ａ、−ＳＣ（＝ＮＲＤ６ｂ）Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＤ６ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＤ６ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＤ６ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｓ）ＲＤ６ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲＤ６ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＳＲＤ６ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−ＮＲＤ６ｂＣ（＝Ｓ）ＲＤ６ｂ、−ＮＲＤ６ｂＣ（＝Ｓ）ＯＲＤ６ａ、−ＮＲＤ６ｂＣ（＝Ｓ）ＳＲＤ６ａ、−ＮＲＤ６ｂＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−ＳＣ（＝Ｓ）ＲＤ６ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲＤ６ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲＤ６ａ、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＤ６ａ、−ＳＯ２ＲＤ６ａ、−ＮＲＤ６ｂＳＯ２ＲＤ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ６ｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここでＲＤ６ａは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、ＲＤ６ｂは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲＤ６ｂ基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し；および
ｗは、０、１、２、または３である）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１７１】
ｗが１である式（Ｄ−ＩＶ）のある実施態様では、式：
【化４９】
2014529345.tif 000051
（式中、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５、ＲＤ６、およびｔは、本明細書で定義する通りである）
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１７２】
式（Ｄ−ＩＶ）またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＤ５、ＲＤ６、または両方がＣ１〜６アルキルである。式（Ｄ−ＩＶ）またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＤ５、ＲＤ６、または両方がメチルである。式（Ｄ−ＩＶ）またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＤ５、ＲＤ６、または両方がエチルである。式（Ｄ−ＩＶ）またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＤ５、ＲＤ６、または両方がプロピルである。式（Ｄ−ＩＶ）またはその薬学的に許容し得る塩のある実施態様では、ＲＤ５、ＲＤ６、または両方がブチルである。
【０１７３】
ある実施態様では、式（Ｄ−Ｖ）：
【化５０】
2014529345.tif 000052
（式中、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、ｔおよびｗは、本明細書で定義する通りである）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１７４】
ｗが１である、式（Ｄ−Ｖ）ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグのある実施態様では、式：
【化５１】
2014529345.tif 000053
（式中、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、およびｔは、本明細書で定義する通りである）
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１７５】
ある実施態様では、式（Ｄ−ＶＩ）：
【化５２】
2014529345.tif 000054
（式中、ＲＤ３、ＲＤ４、ｔ、およびｗは、本明細書で定義する通りである）
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
【０１７６】
ある実施態様では、前記式（Ｄ）の化合物は、式：
【化５３】
2014529345.tif 000055
またはその薬学的に許容し得る塩ではない。
【０１７７】
医薬組成物、キット、および投与
本発明は、本明細書に記載する、本発明の化合物、例えば、前記式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、および（Ｄ）のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグ、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある実施態様では、本発明の前記化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、前記医薬組成物中に有効量で含まれる。ある実施態様では、前記有効量は治療有効量である。ある実施態様では、前記有効量は予防有効量である。
【０１７８】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学分野で公知の任意の方法により調製可能である。一般に、かかる調製方法には、本発明の化合物（「有効成分」）を担体および／または１つまたは２つ以上の他の副成分に結合させ、その後もし必要ならおよび／または望まれるなら、得られた生成物を所望の単回または複数回用量単位に成形および／または包装する工程が含まれる。
【０１７９】
医薬組成物は、大量、単回単位用量および／または単回単位用量の複数分として調製、包装、および／または販売することが可能である。本明細書で使用される「単位用量」とは、所定量の有効成分を含む前記医薬組成物の不連続な量である。有効成分の量は、通常、対象に投与される有効成分の投与量および／または例えばかかる投与量の半分または３分の１などのかかる投与量の投与に便利な一部分と等しい。
【０１８０】
本発明の医薬組成物における前記有効成分、薬学的に許容し得る賦形剤、および／または任意の追加の成分の相対量は、処置する対象の個人差、大きさ、および／または病状、更に組成物の投与経路に依存して変化する。例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含む。
【０１８１】
提供する医薬組成物の製造に使用する薬学的に許容し得る賦形剤としては、不活性希釈剤、分散および／または顆粒化剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および／またはオイル類が挙げられる。カカオバターおよび座薬ワックスなどの賦形剤、着色剤、被覆剤、甘味剤、調味剤、および芳香剤も、本組成物に含むことができる。
【０１８２】
希釈剤の例としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、ショ糖、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、コーンスターチ、粉糖、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１８３】
顆粒化および／または分散剤の例としては、ジャガイモ澱粉、コーンスターチ、タピオカスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム、クレー、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材製品、天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、珪酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（スターチ１５００）、微結晶澱粉、水不溶性澱粉、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ビーガム）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１８４】
界面活性剤および／または乳化剤の例としては、天然乳化剤（例、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガント、コンドラックス、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイドクレー類（例、ベントナイト（アルミニウム珪酸塩）およびビーガム（ケイ酸マグネシウムアルミニウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール類（例、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアラート、エチレングリコールジステアラート、モノステアリン酸グリセリル、およびプロピレングリコールモノステアラート、ポリビニルアルコール）、カルボマー類（例、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース系誘導体（例、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル類（例、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（Ｔｗｅｅｎ２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ４０）、ソルビタンモノステアラート（Ｓｐａｎ６０）、ソルビタントリステアラート（Ｓｐａｎ６５）、モノオレイン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ８０））、ポリオキシエチレンエステル類（例、ポリオキシエチレンモノステアラート（Ｍｙｒｊ４５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアラート、およびソルトール）、ショ糖脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類（例、クレモフォア（商標））、ポリオキシエチレンエーテル類（例、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ３０））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニックＦ６８、ポロキサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０１８５】
結合剤の例としては、澱粉（例、コーンスターチ、澱粉ペースト）、ゼラチン、糖類（例、ショ糖、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例、アカシア、アルギン酸ナトリウム、トチャカ抽出物、パンワールゴム、ガティガム、イサポール外皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、セルロースアセテート、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ビーガム）、およびカラマツアラビノガラクタン）、アルギナート類、ポリエチレン酸化物、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート類、ワックス類、水、アルコール、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０１８６】
保存剤の例としては、抗酸化剤、キレート剤、抗菌保存剤、抗真菌保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤が挙げられる。
【０１８７】
抗酸化剤の例としては、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１８８】
キレート剤の例としては、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。抗菌保存剤の例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
【０１８９】
抗真菌保存剤の例としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。
【０１９０】
アルコール保存剤の例としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール性化合物類、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
【０１９１】
酸性保存剤の例としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。
【０１９２】
他の保存剤としては、トコフェロール、トコフェロールアセテート、デテロオキシムメシラート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、グリダント・プラス、フェノニップ、メチルパラベン、ジェルマール１１５、ジェルマベンＩＩ、ネオロン、カトン、およびユーキシルが挙げられる。ある実施態様では、前記保存剤は抗酸化剤である。他の実施態様では、前記保存剤はキレート剤である。
【０１９３】
緩衝剤の例としては、クエン酸緩衝溶液、酢酸塩緩衝溶液、リン酸塩緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去蒸留水、等張食塩水、リンガー液、エチルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１９４】
潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１９５】
天然オイルの例としては、アーモンド、杏仁、アボカド、ババスー、ベルガモット、クロフサスグリ種子、ボリジ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェー、カルナウバ、ヒマシ、シンナモン、カカオバター、ヤシ、タラ肝、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚類、亜麻仁、ゲラニオール、ヘチマ、ブドウ種子、ヘイゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リセアキュベバ、マカダミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、ヤシ、パームカーネル、桃仁、ピーナッツ、ケシ、カボチャ種子、ナタネ、米糠、ローズマリー、サフラワー、白檀、サザンカ、セイバリー、シーバックソーン、ゴマ、シア脂、シリコーン、大豆、サンフラワー、チャノキ、アザミ、椿、ベチバー、胡桃、および小麦胚芽オイルが挙げられる。合成オイルの例としては、それに限定するものではないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーンオイル、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１９６】
経口および非経口投与用液体剤型としては、薬学的に許容し得る乳濁液、ミクロ乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。有効成分に加えて、液体剤型は、例えば水または他の溶媒などの、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤や可溶化剤および乳化剤を含んでも良く、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（例えば、綿実、ピーナッツ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類、およびそれらの混合物が挙げられる。不活性希釈剤以外にも、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、調味剤、および芳香剤などのアジュバントを含むことが可能である。非経口投与のある実施態様では、本発明は、クレモフォア（商標）、アルコール類、オイル類、変性油類、グリコール類、ポリソルベート類、シクロデキストリン類、ポリマー類、およびそれらの混合物などの可溶化剤と混合される。
【０１９７】
注射用製剤、例えば注射用水性または油性無菌懸濁液は、好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術により処方することが可能である。注射用無菌製剤は、例えば１，３−ブタンジオールの溶液などの非経口的に許容された無毒性希釈剤または溶媒中の注射用無菌溶液、懸濁液または乳濁液であってもよい。使用可能な許容される媒体および溶媒には、水、リンガー液、ＵＳＰおよび等張食塩水が含まれる。更に、無菌の不揮発性油が従来溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的のためには、合成モノまたはジグリセリドなどの任意の低刺激性の不揮発性油が使用可能である。更に、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【０１９８】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、または使用前に無菌水または他の注射用無菌媒体に溶解または分散可能な固体無菌組成物の形態の滅菌剤を添加することにより滅菌可能である。
【０１９９】
薬剤の効果を長く持続させるために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅延させることがしばしば望まれる。これは、水溶性の乏しい結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を使用することにより達成可能である。しかして、薬剤の吸収速度は、溶解速度に依存し、それは、結晶サイズや結晶質の形態に依存し得るものである。あるいは、非経口投与薬剤形態の吸収の遅延は、薬剤をオイル媒体中に溶解または懸濁することにより達成される。
【０２００】
直腸内投与または膣内投与用組成物は、典型的には座剤であり、それらは、本発明を、室温で固体であるが体温で液体であり従って直腸または膣腔内で溶けて有効成分を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスなどの適切な無刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製可能である。
【０２０１】
経口投与用固形剤型としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。かかる固形剤型においては、有効成分を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容し得る賦形剤または担体および／またはａ）スターチ類、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギナート類、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定の珪酸塩類、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合は、剤型は緩衝剤を含んでもよい。
【０２０２】
同様のタイプの固形組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤と高分子量ポリエチレングリコール類などを使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することが可能である。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固形剤型は、腸溶コーティングや医薬品処方分野で公知の他のコーティングなどのコーティングやシェルと調製することが可能である。それらは任意に乳白剤を含んでもよく、腸管の特定の部分でのみ、または優先的に、任意に遅延した方法で有効成分を放出するタイプの組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固形組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤と高分子量ポリエチレングリコール類などを使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することが可能である。
【０２０３】
有効成分を、上述した１つまたは２つ以上の賦形剤と共にマイクロカプセルの形態としてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固形剤型は、腸溶コーティング、放出制御コーティングや、医薬品処方分野で公知の他のコーティングなどのコーティングやシェルと調製することも可能である。かかる固形の剤型では、有効成分を、ショ糖、ラクトースまたは澱粉などの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することが可能である。かかる剤型は、通常の方法でのように、例えばステアリン酸マグネシウムや微結晶セルロースなどの錠剤用潤滑剤や他の錠剤用助剤などの不活性希釈剤以外の追加の物質を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、前記剤型は緩衝剤を含んでもよい。それらは任意に乳白剤を含んでもよく、腸管の特定の部分でのみ、または優先的に、任意に遅延した方法で有効成分を放出するタイプの組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０２０４】
本発明の化合物の局所投与および／または経皮投与用剤型としては、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤および／またはパッチ剤が挙げられる。一般に、有効成分は、無菌条件下で、薬学的に許容し得る担体および／または任意の必要な保存剤および／または必要ならば緩衝剤と混合する。更に、本発明は、経皮パッチ剤の使用も意図しており、それらはしばしば有効成分の身体への制御された送達を提供するという追加の利益を有する。かかる剤型は、例えば有効成分を適切な媒体に溶解および／または分散することにより調製可能である。代替または追加して、速度は、速度制御膜を提供することによりおよび／またはポリマーマトリックスおよび／またはゲル中に有効成分を分散することにより制御可能である。
【０２０５】
本明細書に記載の皮内投与用医薬組成物の送達に使用するための適切なデバイスとしては、米国特許第4,886,499号、同第5,190,521号、同第5,328,483号、同第5,527,288号、同第4,270,537号、同第5,015,235号、同第5,141,496号、同第5,417,662号に記載されたものなどの短針デバイスが挙げられる。皮内投与組成物は、ＰＣＴ公報WO99/34850号に記載のものおよびその機能均等物などの、針の皮膚への有効貫通長さを制限するデバイスにより投与することが可能である。液体ジェット式注射器により、および／または角質層を貫通して、真皮に到達するジェットを形成する針により、液体ワクチンを真皮に送達するジェット式注射デバイスが好適である。ジェット式注射デバイスは、例えば米国特許第5,480,381号、同第5,599,302号、同第5,334,144号、同第5,993,412号、同第5,649,912号、同第5,569,189号、同第5,704,911号、同第5,383,851号、同第5,893,397号、同第5,466,220号、同第5,339,163号、同第5,312,335号、同第5,503,627号、同第5,064,413号、同第5,520,639号、同第4,596,556号、同第4,790,824号、同第4,941,880号、同第4,940,460号、国際特許WO97/37705号およびWO97/13537号に記載されている。皮膚の外層を通過して真皮へと粉末状のワクチンを加速するための加圧ガスを使用する弾道式粉末／粒子送達デバイスが好適である。代替または追加して、従来のシリンジを、皮内投与の古典的なマントゥー方法で使用可能である。
【０２０６】
局所投与に好適な製剤としては、それに限定されるものではないが、リニメント剤、ローション剤、クリーム、軟膏および／またはペーストなどの水中油および／または油中水型乳剤、および／または溶液剤および／または懸濁剤などの液体および／または半液体製剤が挙げられる。局所投与用製剤は、例えば約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含むことができるが、有効成分の濃度は有効成分の溶媒中の溶解度限度と同じほど高くてもよい。局所投与用製剤は更に、本明細書に記載する１つまたは２つ以上の追加の成分を含むことができる。
【０２０７】
本発明の医薬組成物は、頬側口腔からの経肺投与に好適な製剤として、調製、包装および／または販売可能である。かかる製剤は、有効成分を含み、かつ直径が約０．５〜約７ナノメートルまたは約１〜約６ナノメートルの範囲の乾燥粒子を含むことができる。かかる組成物は、粉末を分散するために噴霧剤の流れを向けることが可能な乾燥粉末貯留部を備えるデバイスを使用した、および／または密閉容器中の低沸点噴霧剤に溶解および／または懸濁した有効成分を含むデバイスなどの自動推進式溶媒／粉末分配容器を使用した投与のための乾燥粉末の形状であることが便利である。かかる粉末は、少なくとも９８重量％の粒子の直径が０．５ナノメートルより大きく、少なくとも９５数量％の粒子の直径が７ナノメートルよりも小さい粒子を含むものである。あるいは、少なくとも９５重量％の粒子の直径が１ナノメートルより大きく、少なくとも９０数量％の粒子の直径が６ナノメートルより小さい。乾燥粉末組成物は糖類などの固形微粉末希釈剤を含んでもよく、単位用量形態で提供されることが便利である。
【０２０８】
低沸点噴霧剤としては、一般に大気圧で６５°Ｆ（１８．３℃）以下の沸点を有する液体噴霧剤が挙げられる。一般に、噴霧剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成し、有効成分が組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成することができる。噴霧剤は更に、液体非イオン性および／または固体アニオン性界面活性剤および／または固体希釈剤（有効成分を含む粒子と同じ程度の粒子径を有してもよい）などの追加の成分を含んでもよい。
【０２０９】
経肺送達用に処方された本発明の医薬組成物は、有効成分を、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で提供することができる。かかる製剤は、任意に無菌であり、有効成分を含む水性および／または希アルコール性溶液および／または懸濁液として調製、包装、および／または販売可能であり、任意の噴霧化および／または微粒化デバイスを使用して投与することが便利であろう。かかる製剤は更に、限定するものではないが、サッカリンナトリウムなどの調味剤、揮発性オイル、緩衝剤、界面活性剤、および／またはヒドロキシ安息香酸メチルなどの保存剤などの１つまたは２つ以上の追加の成分を含むことができる。この投与経路により提供される液滴は、平均直径が約０．１〜約２００ナノメートルの範囲であってもよい。
【０２１０】
経肺送達に有用であると本明細書に記載する製剤は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な他の製剤は、有効成分を含み、平均粒子が約０．２〜５００ミクロメートルの粗粉末である。かかる製剤は、鼻孔に近づけて保持した粉末の容器から鼻道を通して急速吸入により投与される。
【０２１１】
経鼻投与用製剤は、例えば、約０．１％（ｗ／ｗ）の少量から１００％（ｗ／ｗ）の多量の有効成分を含むことができ、本明細書に記載する１つまたは２つ以上の追加の成分を含んでもよい。本発明の医薬組成物は、頬側投与用製剤として調製、包装、および／または販売可能である。かかる製剤は、例えば従来の方法で作成された錠剤および／またはトローチ剤の形態であってもよく、例えば０．１〜２０％（ｗ／ｗ）有効成分、残余は、経口的に溶解可能および／または分解可能な組成物、任意に本明細書に記載の１つまたは２つ以上の追加の成分を含むことが可能である。あるいは、頬側投与用製剤は、有効成分を含む粉末および／またはアエロゾル化および／または微粒化溶液および／または懸濁液を含むことができる。かかる粉末化、アエロゾル化、および／またはアエロゾル化製剤は、分散された場合、平均粒子および／または液滴径が約０．１〜約２００ナノメートルの範囲であることができ、更に本明細書に記載の１つまたは２つ以上の追加の成分を含んでもよい。
【０２１２】
本発明の医薬組成物は、経眼投与用製剤として調製、包装、および／または販売可能である。かかる製剤は、例えば水性または油性液体担体中での有効成分の０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または懸濁液を含む点眼剤の形態であってもよい。かかる点眼剤は更に、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載の１つまたは２つ以上の他の追加の成分を含んでもよい。他の有用な経眼投与用製剤としては、微結晶形態および／またはリポソーム製剤として有効成分を含むものが挙げられる。点耳剤および／または点眼剤は、本発明の範囲内と意図される。
【０２１３】
本明細書で提供される医薬組成物の説明は、主にヒトへの投与に好適な医薬組成物に関してなされているが、当業者は、かかる組成物が一般にすべての種類の動物への投与に好適であることを理解するであろう。ヒトへの投与に好適な医薬組成物を、様々な動物への投与に好適な組成物へと変更することはよく理解されており、通常の熟練した獣医薬理学者は、かかる変更を通常の実験法により設計および／または実行可能である。
【０２１４】
本明細書で提供される化合物は、典型的には投与の容易性および用量の均一性のため用量単位形態で処方される。しかしながら、本発明の組成物の１日の合計使用量は、健全な医療判断の範囲内で主治医により決定されることが理解されるであろう。任意の特定の対象または生物体にとっての具体的な治療有効用量レベルは、処置する疾病、疾患、または病状、疾患の重症度、使用される特定の有効成分の活性、使用される特定の組成物、対象の年齢、体重、健康全般、性別、および食餌、投与の時間、投与経路、および使用される特定の有効成分の排泄速度、処置期間、使用される特定の有効成分と併用または同時に使用される薬剤の活性、医療分野で周知の同様の因子などの様々な因子に依存するであろう。
【０２１５】
本明細書で提供される化合物および組成物は、経腸（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、心室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、クリーム、および／または液滴として）、粘膜、経鼻、頬側、舌下など任意の経路、気管内滴下、気管支滴下、および／または吸入、および／または経口スプレー、経鼻スプレー、および／またはアエロゾルとして投与可能である。具体的に意図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）、血液および／またはリンパ液供給による領域投与、および／または罹患部位への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境での安定性）および／または対象の病状（例えば、対象が経口投与に耐えられるかどうか）など様々な因子に依存するであろう。
【０２１６】
有効量を達成するのに必要な化合物の正確な量は、対象により異なり、例えば、種、年齢、対象の一般的な状態、副作用または疾患の重症度、特定の化合物の個別性、投与モードなどに依存する。所望の用量を、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日毎、毎週、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に送達することが可能である。ある実施態様では、前記所望の用量を、複数回投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５回以上の投与）で送達可能である。
【０２１７】
ある実施態様では、７０ｋｇのヒト成人への１日１回または２回以上の投与の化合物の有効量は、単位剤型毎の化合物として約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇであることができる。
【０２１８】
ある実施態様では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回または２回以上で、１日当り、対象体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な用量レベルである。
【０２１９】
本明細書に記載される用量範囲は、提供される医薬組成物の成人への投与の指標を与えるものであると理解されたい。例えば小児または青年への投与量は、医療従事者または当業者により決定可能であり、成人への投与量より少量または同量であることが可能である。
【０２２０】
本明細書で記載される化合物または組成物は、１つまたは２つ以上の追加の治療に有効な薬剤と併用して投与することが可能であることを理解されたい。前記化合物または組成物は、それらの生物学的利用率を改善する、それらの代謝を低減および／または変更する、それらの排泄を抑制する、および／またはそれらの身体内での分布を変更する追加の治療に有効な薬剤と併用して投与することが可能である。用いる治療は、同じ疾患に対して所望の効果を達成してもよいし、および／または異なる効果を達成してもよいことも理解されるであろう。
【０２２１】
前記化合物または組成物は、１つまたは２つ以上の追加の治療に有効な薬剤と同時に、それより前に、あるいはそれより後に投与することが可能である。一般には、各薬剤は、その薬剤に決められた用量および／またはタイムスケジュールで投与されるであろう。このように併用される前記追加の治療に有効な薬剤は、単一の組成物で一緒に投与するか、異なる組成物で別々に投与することが可能であることが更に理解されるであろう。投与計画で用いるべき具体的な組み合わせは、発明の化合物と追加の治療に有効な薬剤との混和性および／または達成すべき所望の治療効果を考慮して決定されるであろう。一般に、併用される追加の治療に有効な薬剤は個々に使用される場合のレベルを超えないレベルで使用されることが期待される。ある実施態様では、併用されるレベルは、個々で使用される場合よりも低いであろう。
【０２２２】
追加の治療に有効な薬剤の例としては、それに限定することなく、抗癌薬、抗糖尿病薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、鎮痛薬が挙げられる。治療に有効な薬剤としては、薬剤化合物などの有機小分子（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）に規定された米国食品医薬品局により認可された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖類、多糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンおよび細胞が挙げられる。
【０２２３】
更に本発明に含まれるものとしては、キット（例えば、医薬品パック）がある。提供されるキットには、本発明の医薬組成物または化合物および容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）を含むことができる。ある実施態様では、提供されるキットは更に任意に、本発明の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬品賦形剤を含む第二の容器を含んでもよい。ある実施態様では、前記容器に提供される本発明の医薬組成物または化合物および第二の容器を合わせて１単位用量形態を形成する。
【０２２４】
従って、ある側面では、前記式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、および（Ｄ）のいずれかの化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグ、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物が提供される。ある実施態様では、前記化合物またはその薬学的に許容し得る塩が有効量で提供される、本明細書で記載する組成物が提供される。
【０２２５】
他の側面では、神経疾患を処置または予防するキットであって、
ＨＤＡＣ（ヒストン脱アセチル化酵素）アクチベーターを含む第１の容器；および
神経疾患を処置するために対象に該ＨＤＡＣアクチベーターを投与するための指示を含む、前記キットが提供される。ある実施態様では、前記ＨＤＡＣアクチベーターがクラスＩ  ＨＤＡＣアクチベーターである。ある実施態様では、前記クラスＩ  ＨＤＡＣアクチベーターがＨＤＡＣ１（ヒストン脱アセチル化酵素１）アクチベーターである。
【０２２６】
ある実施態様では、神経疾患を処置または予防するキットであって、
式（ＤＡＣ−００１）：
【化５４】
2014529345.tif 000056
の化合物を含む第１の容器；および
神経疾患を処置するために対象に該式（ＤＡＣ−００１）の化合物を投与するための指示を含む、前記キットが提供される。
【０２２７】
ある実施態様では、神経疾患を処置または予防するキットであって、
式（ＤＡＣ−００２）：
【化５５】
2014529345.tif 000057
の化合物を含む第１の容器；および
神経疾患を処置するために対象に該式（ＤＡＣ−００２）の化合物を投与するための指示を含む、前記キットが提供される。
【０２２８】
ある実施態様では、神経疾患を処置または予防するキットであって、
式（ＤＡＣ−００９）：
【化５６】
2014529345.tif 000058
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む第１の容器；および
神経疾患を処置するために対象に該式（ＤＡＣ−００９）の化合物を投与するための指示を含む、前記キットが提供される。
【０２２９】
ある実施態様では、神経疾患を処置または予防するキットであって、
式（ＤＡＣ−００３）：
【化５７】
2014529345.tif 000059
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む第１の容器；および
神経疾患を処置するために対象に該式（ＤＡＣ−００３）の化合物を投与するための指示を含む、前記キットが提供される。
【０２３０】
ある実施態様では、神経疾患を処置または予防するキットであって、
式（ＤＡＣ−０１２）：
【化５８】
2014529345.tif 000060
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む第１の容器；および
神経疾患を処置するために対象に該式（ＤＡＣ−０１２）の化合物を投与するための指示を含む、前記キットが提供される。
【０２３１】
ある実施態様では、
前記式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、および（Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩からなる化合物群から選択される化合物を含む第１の容器；および
神経疾患を処置するために対象に前記工程で選択された化合物を投与するための指示
を含む神経疾患を処置するためのキットが提供される。
【０２３２】
処置方法
ある側面では、本発明は、神経疾患の処置または予防のための方法および組成物を提供する。ある実施態様では、神経疾患は、神経細胞内のＤＮＡ損傷の量を低減することにより処置される。ある実施態様では、神経疾患は、神経細胞内のＨＤＡＣ活性を増加させることにより処置される。ある実施態様では、神経疾患は、神経細胞内のヒストンアセチル転移酵素活性を低減することにより処置される。ある実施態様では、神経疾患は、クラスＩヒストン脱アセチル化酵素の活性を増加させることにより処置される。ある実施態様では、神経疾患は、クラスＩ  ＨＤＡＣの活性を増加させることにより処置される。ある実施態様では、神経疾患は、ＨＤＡＣ１の活性を増加させることにより処置される。ある実施態様では、神経疾患は、ＨＤＡＣ２の活性を増加させることにより処置される。ある実施態様では、神経疾患は、ＨＤＡＣ３の活性を増加させることにより処置される。ある実施態様では、神経疾患は、ＨＤＡＣ８の活性を増加させることにより処置される。
【０２３３】
ヒストンのアセチル化を制御することは、細胞増殖および分化などの多くの生物学的プロセスにおいて決定的な役割を果たす、クロマチン調節および遺伝子制御の不可欠な側面である (Roth et al., Annu. Rev. Biochem. (2001) 70:81-120)。近年、神経細胞分化，記憶形成、薬物依存、および鬱病などのＣＮＳ機能におけるヒストンのアセチル化の重要性が詳細に報告されている (Citrome、 Psychopharmacol. Bull. (2003) 37 Suppl. 2:74-88; Johannessen et al., CNS Drug Rev. (2003) 9:199-216; Tsankova et al., Nature Neuroscience (2006) 9:519-525)。ヒストン脱アセチル化酵素は、ヒストンからアセチル基を除去し、その結果、クロマチンの折り畳みを増加し、転写因子など相互作用分子のＤＮＡへの接近の容易性を低減する(Cerna et al., Curr. Top. Dev. Biol. (2006) 73:173-204)。
【０２３４】
ＨＤＡＣの中で、ＨＤＡＣ１がヒストン特異的脱アセチル化酵素活性を有すると特定された最初のタンパク質であった (Taunton et al., Science (1996) 272:408-411; Vidal et al., Mol. Cell Biol. (1991) 11:6317-6327)。ＨＤＡＣ１は細胞周期の制御に重要な役割を果たしており、ｐ２１／ＷＡＦ、Ｅ２Ｆ−１、サイクリンＡ、Ｅなどの細胞周期遺伝子の転写抑制に必要とされる (Brehm et al., Nature (1998) 391:597-601; Iavarone et al., Mol. Cell Biol. (1999) 19:916-922; Lagger et al., Embo. J. (2002) 21:2672-2681; Rayman et al., Genes Dev. (2002) 16:933-947; Stadler et al., Dev. Dyn. (2005) 233:883-889; Stiegler et al., Cancer Res. (1998) 58:5049-5052）。特定の遺伝子のプロモーター領域へのＨＤＡＣ１の結合が、それらの転写抑制に関連付けられている (Brehm et al., Nature (1998) 391:597-601; Gui et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004) 101:1241-1246; Iavarone et al., Mol.Cell Biol. (1999) 19:916-922; Rayman et al., Genes Dev. (2002) 16:933-947)。
【０２３５】
ＨＤＡＣ１活性を増加する薬剤に神経保護性があることが見つかっている（国際公開第2010/011318号）。これらの薬剤は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血性脳障害、外傷性脳損傷、脳卒中、前頭側頭様型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、大脳上麻痺、プリオン病（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、およびクールー）、ニーマン・ピック病Ｃ型、脊髄小脳性失調症、脊髄性筋ジストロフィー、毛細血管拡張性運動失調症、海馬硬化症、コケイン症候群、ウェルナー症候群、色素性乾皮症、およびブルーム症候群などの神経疾患の処置に役立つかもしれない。
【０２３６】
クロマチン折り畳み構造の主要な骨組みであるヌクレオソームは、動的な巨大分子構造であり、クロマチン溶液立体構造に影響を与える。ヌクレオソーム芯は、ヒストンタンパク質であるＨ２Ａ，Ｈ２Ｂ，Ｈ３およびＨ４から作られている。ヒストンのアセチル化により、ヌクレオソームおよびヌクレオソーム構成物は、生物物理的性質の変化を伴う挙動をとる。ヒストンアセチル転移酵素（ＨＡＴ）の活性とヒストン脱アセチル化酵素の活性のバランスが、ヒストンのアセチル化のレベルを決定する。アセチル化ヒストンは、クロマチンの弛緩および遺伝子転写の活性化を引き起こし、一方脱アセチル化クロマチンは一般に転写不活性である。ある実施態様では、神経疾患は、ヒストン脱アセチル化酵素アクチベーターの投与によりヒストンアセチル化を低減することにより処置される。ある実施態様では、神経疾患は、ＨＤＡＣ活性を増加させる以外の方法によりヒストンのアセチル化を低減することにより処置される。典型的なＨＤＡＣアクチベーター以外の方法によるヒストンのアセチル化を低減する方法としては、限定するものではないが、ヒストンアセチル転移酵素の発現を低減するアンチセンスおよびＲＮＡｉ分子などの核酸分子阻害剤の投与、およびヒストンアセチル転移酵素阻害剤の投与が挙げられる。ヒストンアセチル転移酵素阻害剤は当該分野で公知である (Eliseeva et al., Mol.Cancer Ther. (2007) 6:2391-98)。本発明は、ヒストン修飾、機能、および制御に関与する任意のタンパク質の機能を制御する方法を含むものである。
【０２３７】
ある実施態様では、神経疾患は、細胞内のヒストン脱アセチル化活性を増加させることによって細胞をＤＮＡ損傷から保護することにより処置する。ＤＮＡ損傷からの保護には、細胞内に蓄積したＤＮＡ損傷の現在のレベルを低減することと、放射線を含む、ＤＮＡ損傷薬剤への暴露などのＤＮＡ損傷事象や酸化ストレスを増加する事象に細胞が曝されている間に獲得したＤＮＡ損傷など、細胞により獲得されたＤＮＡ損傷速度を低減することとの両方が含まれる。脱アセチル化酵素活性の増加は、塩基修飾、ＤＮＡ一本鎖切断、ＤＮＡ二本鎖切断などの任意の形態のＤＮＡ損傷からの保護が可能である。ＤＮＡ二本鎖切断は、細胞にとって最も深刻な損傷であり得、他の形態のＤＮＡ損傷がＤＮＡ修復酵素や他の細胞プロセスの作用でＤＮＡ二本鎖切断となる可能性がある。ＤＮＡ二本鎖切断を含むＤＮＡ損傷は、活発に分裂中の細胞および非分裂性細胞の両方で蓄積可能である。活発に分裂中の細胞では、ＤＮＡ二本鎖切断は複製機構を阻害する可能性があり、一方活発に分裂中の細胞および非分裂性細胞の両方において、転写機構がＤＮＡ二本鎖切断により阻害される可能性がある。さらに、ＤＮＡ二本鎖切断は、損傷を与える可能性のある組換え現象を開始させるかもしれない。従って、脱アセチル化酵素活性の増加は、分裂中細胞、非分裂性細胞など任意の細胞タイプを保護可能である。ある実施態様では、脱アセチル化酵素活性の増加は、神経細胞を保護する。ある実施態様では、脱アセチル化酵素活性の増加は、ＤＮＡ損傷を獲得しやすい細胞において、またはＤＮＡ損傷誘発事象に供される細胞において誘導される。例えば、ヒストン脱アセチル化酵素活性は、ＤＮＡを損傷する薬剤が全身に投与される場合（例えば、化学療法の間）、保護を必要とする対象における細胞または組織中で増加させることが可能である。ある実施態様では、神経保護は、神経細胞内でのヒストン脱アセチル化活性を増加させることによって提供される。ある実施態様では、神経保護は、神経細胞内でのヒストンアセチル転移酵素活性を低減することにより提供される。
【０２３８】
本発明は、脱アセチル化酵素活性を増加する任意の方法を含む。ある実施態様では、脱アセチル化酵素活性は、クラスＩ  ＨＤＡＣの活性を増加させることによって増加させる。ある実施態様では、脱アセチル化酵素活性は、ＨＤＡＣ１の活性を増加させることによって増加させる。ある実施態様では、脱アセチル化酵素活性は、ＨＤＡＣ２の活性を増加させることによって増加させる。ある実施態様では、脱アセチル化酵素活性は、ＨＤＡＣ３の活性を増加させることによって増加させる。ある実施態様では、脱アセチル化酵素活性は、ＨＤＡＣ８の活性を増加させることによって増加させる。ある実施態様では、脱アセチル化酵素活性は、ＨＤＡＣアクチベーターを細胞に添加することにより増加させる。ある実施態様では、前記ＨＤＡＣアクチベーターはクラスＩ  ＨＤＡＣアクチベーターである。ある実施態様では、前記ＨＤＡＣアクチベーターはＨＤＡＣ１アクチベーターである。ある実施態様では、前記ＨＤＡＣアクチベーターはＨＤＡＣ２アクチベーターである。ある実施態様では、前記ＨＤＡＣアクチベーターはＨＤＡＣ３アクチベーターである。ある実施態様では、前記ＨＤＡＣアクチベーターはＨＤＡＣ８アクチベーターである。ある実施態様では、１つまたは２つ以上のＨＤＡＣの発現レベルを増加させることによって、ＨＤＡＣ活性を増加させる。ある実施態様では、１つまたは２つ以上のＨＤＡＣに対して１つまたは２つ以上のＨＤＡＣの発現レベルを選択的に増加させて、ＨＤＡＣ活性を増加させる。ある実施態様では、１つまたは２つ以上のＨＤＡＣの発現レベルを、１つまたは２つ以上のＨＤＡＣに対して１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％で選択的に増加させて、ＨＤＡＣ活性を増加させる。ある実施態様では、１つまたは２つ以上のＨＤＡＣの発現レベルを、１つまたは２つ以上の他のＨＤＡＣに対して１００％〜２００％、２００％〜３００％、３００％〜５００％、５００％〜１０００％、１０００％〜１００００％、または１００００％〜１０００００％で選択的に増加させて、ＨＤＡＣ活性を増加させる。ある実施態様では、前記発現レベルは、ヒストン脱アセチル化酵素をコードする特定の遺伝子に作用する転写因子のレベルおよび／または活性を増加させることによって増加させる。ある実施態様では、前記活性は、抑制エレメントの活性を低減することにより増加させる。ある実施態様では、細胞または対象内の脱アセチル化酵素活性を、ヒストン脱アセチル化酵素タンパク質を前記細胞または対象へ投与することにより増加させる。ある実施態様では、前記活性は、ＨＤＡＣ抑制因子経路の阻害剤として作用する薬剤を不活性化または隔離することにより増加させる。
【０２３９】
本明細書で定義する「ＨＤＡＣアクチベーター」は、ＨＤＡＣ活性のレベルを増加させる任意の化合物である。ＨＤＡＣの酵素機能におけるすべての増加が本発明に含まれる。ある実施態様では、前記ＨＤＡＣの活性増加は、ＨＤＡＣ脱アセチル化酵素活性の増加である。ある実施態様では、前記ＨＤＡＣの活性増加は、ＨＤＡＣエステラーゼ活性増加である。ＨＤＡＣ活性は、ＨＤＡＣのヒストン脱アセチル化酵素活性のレベルに対応する。当業者は、ヒストン脱アセチル化酵素の公知の構造に基づいて好適な化合物を選択可能であろう。そのような化合物の例としては、ヒストン脱アセチル化酵素と特異的に反応しその活性を増加する、ペプチド、そのようなペプチドを発現する核酸、小分子などが挙げられ、それらは、天然に存在する分子、合成分子、および／またはＦＤＡに認可された分子であってもよい。
【０２４０】
ある実施態様では、前記ＨＤＡＣアクチベーターが、前記式（ＤＡＣ−００１）、（ＤＡＣ−００２）、（ＤＡＣ−００３）、（ＤＡＣ−００９）、または（ＤＡＣ−０１２）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩などの、天然に存在する化合物または合成された化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２４１】
ある実施態様では、前記ＨＤＡＣアクチベーターが、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、または（Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２４２】
ある実施態様では、対象における神経疾患を処置または予防する方法であって、神経疾患の処置を必要とする対象に、治療上有効量の式（ＤＡＣ−００１）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、前記方法が提供される。
【０２４３】
ある実施態様では、対象における神経疾患を処置または予防する方法であって、神経疾患の処置を必要とする対象に、治療上有効量の式（ＤＡＣ−００２）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、前記方法が提供される。
【０２４４】
ある実施態様では、対象における神経疾患を処置または予防する方法であって、神経疾患の処置を必要とする対象に、治療上有効量の式（ＤＡＣ−００９）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、前記方法が提供される。
【０２４５】
ある実施態様では、対象における神経疾患を処置または予防する方法であって、神経疾患の処置を必要とする対象に、治療上有効量の式（ＤＡＣ−００３）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、前記方法が提供される。
【０２４６】
ある実施態様では、対象における神経疾患を処置または予防する方法であって、神経疾患の処置を必要とする対象に、治療上有効量の式（ＤＡＣ−０１２）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、前記方法が提供される。
【０２４７】
ある実施態様では、対象における神経疾患を処置または予防する方法であって、神経疾患の処置を必要とする対象に、治療上有効量の式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、前記方法が提供される。
【０２４８】
ある実施態様では、対象における神経疾患を処置または予防する方法であって、神経疾患の処置を必要とする対象に、治療上有効量の式（Ｂ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、前記方法が提供される。
【０２４９】
ある実施態様では、対象における神経疾患を処置または予防する方法であって、神経疾患の処置を必要とする対象に、治療上有効量の式（Ｃ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、前記方法が提供される。
【０２５０】
ある実施態様では、対象における神経疾患を処置または予防する方法であって、神経疾患の処置を必要とする対象に、治療上有効量の式（Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、前記方法が提供される。
【０２５１】
ある実施態様では、前記処置または予防される神経疾患がアルツハイマー病である。
【０２５２】
ある実施態様では、前記処置または予防される神経疾患がパーキンソン病である。
【０２５３】
ある実施態様では、前記処置または予防される神経疾患がハンチントン病である。
【０２５４】
ある実施態様では、前記処置または予防される神経疾患がＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）である。
【０２５５】
ある実施態様では、前記処置または予防される神経疾患が外傷性脳損傷である。
【０２５６】
ある実施態様では、前記処置または予防される神経疾患が虚血性脳損傷である。
【０２５７】
ある実施態様では、前記処置または予防される神経疾患が脳卒中である。
【０２５８】
ある実施態様では、前記処置または予防される神経疾患が前頭側頭様型認知症である。
【０２５９】
ある実施態様では、前記処置または予防される神経疾患がピック病である。
【０２６０】
ある実施態様では、前記処置または予防される神経疾患が大脳皮質基底核変性症である。
【０２６１】
ある実施態様では、前記処置または予防される神経疾患が大脳上麻痺である。
【０２６２】
ある実施態様では、前記処置または予防される神経疾患がプリオン病（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、およびクールー）である。
【０２６３】
ある実施態様では、前記処置または予防される神経疾患がニーマン・ピック病Ｃ型である。
【０２６４】
ある実施態様では、前記処置または予防される神経疾患が脊髄小脳性失調症である。
【０２６５】
ある実施態様では、前記処置または予防される神経疾患が脊髄性筋ジストロフィーである。
【０２６６】
ある実施態様では、前記処置または予防される神経疾患が毛細血管拡張性運動失調症である。
【０２６７】
ある実施態様では、前記処置または予防される神経疾患が海馬硬化症である。
【０２６８】
ある実施態様では、前記処置または予防される神経疾患がコケイン症候群である。
【０２６９】
ある実施態様では、前記処置または予防される神経疾患がウェルナー症候群である。
【０２７０】
ある実施態様では、前記処置または予防される神経疾患が色素性乾皮症である。
【０２７１】
ある実施態様では、前記処置または予防される神経疾患がブルーム症候群である。
【０２７２】
例
本明細書に記載される本発明をより完全に理解するために、以下に例を記載する。これらの例は、単に例示の目的であって、本発明をいかなる方法でも限定するものではないと解釈されるべきであることを理解されたい。
【０２７３】
例１
組換えＨＤＡＣ１発現、精製、およびプロテオーム解析
Ｃ−末端ＦＬＡＧタグ付きの組換え型全長ヒトＨＤＡＣ１（ジェンバンク・アクセス番号ＮＭ＿００４９６４）は、大規模高処理スクリーニング（ＨＴＳ）を支援するために大規模昆虫細胞タンパク質発現および精製を使用してＢＰＳバイオサイエンス社（サンディエゴ、ＣＡ）が製造した。
【０２７４】
タンパク質調製物の質を調べ、この調製物中の唯一の脱アセチル化酵素としてＨＤＡＣ１だけが存在することを確認するために、プロテック社（ノリスタウン、ＰＡ）によりＮａｎｏＬＣ−ＭＳ／ＭＳペプチド配列決定法を行った。簡単に述べると、各タンパク質ゲルバンドを脱染、洗浄し、プロメガ社（マディソン、ＷＩ）から入手した配列決定グレードの修飾トリプシンを使用してゲル中で消化した。タンパク質消化およびＨＰＬＣに使用した他のすべての薬品は、シグマ社（セントルイス、ＭＯ）から入手した。得られたペプチド混合物は、内径７５μｍの逆相Ｃ１８カラム装着の高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を四重極型イオントラップ質量分析計とオンラインで連結したテルモ社（パロアルト、ＣＡ）のＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムを使用して分析した。得られた質量分析データを使用して、最新の非重複タンパク質データベース（ＮＣＢＩよりダウンロード）をプロテック社開発のソフトウェアで検索した。
【０２７５】
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ後に単離された調製物中の２つの主なバンドに関して、最初のものは、Ｓｆ９細胞からのｔ−ｃｏｍｐｌｅｘポリペプチド１（ＴＣＰ−１）βサブユニット４（β４）を含有するシャペロンＴＣＰ−１β４からのペプチドの微量画分を有する多数のペプチドを含むヒストン脱アセチル化酵素１（ＨＤＡＣ１）と特定された。第２の主要なバンドは、ＨＤＡＣ１の微量画分を有するＳｆ９細胞からの同属の熱ショックタンパク質７０（ＨＳＣ７０）と特定された。興味深いことに、ＨＳＣ７０は、多くのクロマチン・リモデリング複合体に共通のＡＴＰアーゼ機能を有すると報告されており、アルツハイマー病や他の神経変性疾患の病理に関係付けられているタンパク質であるタウタンパク質と相互作用することが示されている。「ＡＴＰアーゼ」は、エネルギー源としてＡＴＰすなわちアデノシントリ三リン酸を使用する酵素である。ＴＣＰ−１β４の場合、これらの知見は潜在的に興味深い。なぜなら、同様のクラスＩ  ＨＤＡＣであるＨＤＡＣ３では、ＳＭＲＴ−ＨＤＡＣ３補助抑制因子複合体の会合は、ＴＣＰ−１環複合体を必要とするからである (Guenther et al.、 Genes Dev. (2002) 16: 3130-35)。従って、ＴＣＰ−１環複合体によるＨＤＡＣ１立体構造の制御が、その脱アセチル化酵素活性に重要である可能性があり、このことはＨＴＳで特定されたヒットの作用機序を分析するときに考慮される。
【０２７６】
例２．１次ＨＤＡＣ１高処理スクリーニング
ナノシン社（ダラム、ＮＣ）により開発されたマイクロ流体に基づいたＨＤＡＣ１アッセイを使用して、多様な薬剤様ライブラリーからの合計４７，１４４個の化合物を、組換えＨＤＡＣ１の脱アセチル化酵素活性を向上する能力に関してテストした。化合物は、単一濃度（１０μＭ）で２組ずつ、反応時間６時間でテストした。陽性対照として、ビフラボノイドのギンゲチンを選んだ。
高処理スクリーニング情報
【０２７７】
４７，１４４個の化合物を、ＨＤＡＣ１の酵素活性への影響に関してテストした。化合物は、３８４ウェルプレート方式により設定最終濃度１０μＭで２組ずつテストした。参照アクチベーター化合物であるギンゲチン（５０μＭ）を、陽性対照条件として、各ＨＴＳプレートに２組含有させた。活性化０％のベースラインを得るために、２４個の陰性対照サンプル（ＤＭＳＯのみ）を各プレートに含有させた。
スクリーニング結果
【０２７８】
各ＨＴＳプレート内で、個々の化合物のＨＤＡＣ１の酵素活性に対する作用を、２４個の陰性対照サンプルについて計算した平均基質変換値に対するペプチド基質の変換における変化率％として計算した。
【０２７９】
化合物は、ＨＤＡＣ１の酵素活性に対する作用（２組の平均として計算）がアッセイの６σ標準偏差以上であれば活性であるとみなした。これは、ＨＴＳにおける活性な化合物の統計的に有意な閾値として広く受け入れられている。
【０２８０】
７、０８０個の陰性対照サンプル（ＤＭＳＯ）および５８０個のギンゲチン陽性対照サンプル（５０μＭ）のＨＤＡＣ１マイクロ流体アッセイ対照データを、それぞれ図２Ａおよび図２Ｂに示す。
【０２８１】
図３は、ＨＤＡＣ１のＨＴＳデータを示す。図３Ａは、ペプチド性基質であるＦＡＭ−ＴＳＲＨＫａｃＫＬから脱アセチル化生成物であるＦＡＭ−ＴＳＲＨＫＫＬ（矢印で示す）への転化率の増加を示す、ギンゲチン（陽性対照）の一次マイクロ流体蛍光リーダートレースを示す。図３Ｂは、ＤＡＣ−００１の一次マイクロ流体蛍光リーダートレースであり、ペプチド性基質であるＦＡＭ−ＴＳＲＨＫａｃＫＬから脱アセチル化生成物であるＦＡＭ−ＴＳＲＨＫＫＬ（矢印で示す）への転化率の増加を示している。
【０２８２】
ＨＴＳの結果を、表１にまとめて示す。ＤＡＣ−００１、ＤＡＣ−００２、ＤＡＣ−００３、ＤＡＣ−００９、ＤＡＣ−０１２を含む合計２１ヒットがＨＴＳにより特定され、それらの構造をＨＰＬＣ／ＵＶ／ＭＳ／ＥＬＳＤ分析を使用して決定した。ヒット化合物の構造分析により多数の共通なフレームワーク構造が明らかになり、ＨＤＡＣ１活性化のためのある限定された構造−活性相関の存在が示唆された。確認したヒットを更なるテストのために販売元に再注文した。ギンゲチン、ＤＡＣ−００１、ＤＡＣ−００２、ＤＡＣ−００３、ＤＡＣ−００９、ＤＡＣ−０１２の活性化率のデータを表２に示した。
【表１】
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【表２】
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例３．２次ＨＤＡＣ１高処理スクリーニング
【０２８３】
得られたＨＤＡＣ１アクチベータースクリーニングの結果に基づいて、まず合計２１個の化合物（構造は図６参照）を、それらの組換えＨＤＡＣ１の脱アセチル化酵素活性を向上させる能力のためヒットとして選択した。「ＤＡＣ」（脱アセチル化酵素活性化化合物）と名づけたこれらのヒットを、マイクロ流体に基づくアッセイでアセチル化ペプチド性基質（ＦＡＭ−ＴＳＲＨＫａｃＫＬ）と反応時間６時間以上の測定に供した。２１個のＨＴＳヒットと２個の対照、すなわちギンゲチン（アクチベーター）およびＴＳＡ（トリコスタチンＡ、阻害剤、構造は図６Ａ参照）を、５０μＭ〜０．０２μＭの範囲の８点用量反応で再テストした。陽性対照（ギンゲチン）は再び、ＨＤＡＣ１（最大作用２０％、１０μＭでプラトー）、ＨＤＡＣ２（ＡＣ５０＝２８μＭ、最大作用１６５％）、ＨＤＡＣ３（最大作用１００μＭで２０％）に対して用量依存的な活性化を示した。予想通り、ＴＳＡはすべてのＨＤＡＣアイソフォームに対して用量依存的阻害を示した。化合物は、マイクロ流体に基づくアッセイにおけるＡＣ５０曲線がＨＤＡＣ１活性の用量依存的活性化を示した場合、ヒットと確定した。最も活性のある２つのＨＴＳヒットである化合物ＤＡＣ−００１およびＤＡＣ−００２は、それぞれＡＣ５０値が４．０５μＭおよび８．３１μＭで２８７％および２２１％までの活性化を示した。これらのデータは表３に示され、生体外でＨＤＡＣ１の脱アセチル化酵素活性を活性化する化合物の発見に成功したことを実証している。
【表３】
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【０２８４】
化合物の選択性を決定するために、マイクロ流体に基づく脱アセチル化酵素アッセイを更に組換えＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８を使用して行った。確立された化合物の多くは、同程度またはより高い程度でＨＤＡＣ２アイソフォームも活性化した。いくつかの化合物はＨＤＡＣ３を活性化し、ＨＤＡＣ８アイソフォームを阻害した。
例４．神経変性の細胞モデルにおけるＨＤＡＣ１アクチベーターのキャラクタリゼーション
【０２８５】
次にテストしたことは、ＨＤＡＣ１アクチベーターでの処理が、培養細胞中でのＨＤＡＣ１酵素活性を増加させることができるかどうかであった。ヒトＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、異なる濃度（１０μＭまたは５０μＭ）の化合物で２０時間処理した。ヒストンタンパク質を抽出し、ウェスタンブロットを使用して、ＨＤＡＣ１標的として知られる特定のヒストンリジン残基のアセチル化を分析した。ＤＡＣ−００１、ＤＡＣ−００２、ＤＡＣ−００３、ＤＡＣ−００９などのいくつかの化合物での処理は、Ａｃ−Ｈ３Ｋ５６、Ａｃ−Ｈ３Ｋ１４、Ａｃ−Ｈ４Ｋ１２、Ａｃ−Ｈ２Ｂレベルを低減し、これらの化合物が培養細胞中でＨＤＡＣ１を活性化できることを示した（図４）。
【０２８６】
海馬神経細胞由来の株化細胞であるＨＴ−２２細胞を、神経変性のモデル化に使用した。２つのタイプの障害を用いた。グルタミン酸処理は、グルタリオンを枯渇させて酸化ストレスを誘発した。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤のエトポシドは、ＤＮＡ損傷により細胞にストレスを与えた。これら２つのタイプのストレスは、神経変性疾患において記述されている。
【０２８７】
ＨＴ−２２細胞は、２．５ｍＭグルタミン酸を添加する前に化合物で３時間処理した。細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（プロメガ社）により測定した（図５Ａ）。ＤＡＣ−００３は細胞を酸化ストレスから顕著に保護することが可能である（ｐ＜０．０５、スチューデントｔ検定）。ＤＡＣ−０１２も、保護する傾向を示した。
【０２８８】
同様に、ＨＴ−２２細胞を化合物（ＤＡＣ−００１およびＤＡＣ−００３は５μＭ、他は１０μＭ）と一緒に３時間プレインキュベートした。その後、２μＭエトポシドを培地に添加した。７２時間後に細胞生存率を測定した（図５Ｂ）。テストしたＤＡＣ化合物の中で、ＤＡＣ−００１、ＤＡＣ−００２、ＤＡＣ−００３、ＤＡＣ−００９、ＤＡＣ−０１２がＤＮＡ損傷ストレスに対して有意な保護を示した（ｐ＜０．００１、スチューデントｔ検定）。この結果は、ＨＤＡＣ１がＤＮＡ損傷修復に直接関与しており、ＨＤＡＣ１の過剰発現はＤＮＡ損傷から神経細胞を保護可能であるという先の知見と一致している。
【０２８９】
更に、これらの化合物の安全性をＨＴ−２２細胞中でテストした（図５Ｃ）。細胞生存を、化合物での処理の７２時間後に測定した。ほとんどの化合物が細胞生存に示した作用は最小であった（１０％未満）。このデータは、ＤＡＣ化合物が細胞増殖に影響を与えないであろうことも示している。
【０２９０】
また、候補となった化合物の神経保護の可能性を、神経細胞興奮毒性モデルを用いてテストした。ＤＩＶ１４皮質神経細胞を化合物で２０時間処理した。５０μＭグルタミン酸を、サンプルを免疫細胞化学用に処理する１時間前に培養物に添加した。神経細胞樹状突起のＭＡＰ２染色において樹状突起が保持されている証拠から、いくつかの化合物での処理が、神経細胞を興奮毒性から保護可能であることを示した。ギンゲチンを陽性対照として使用した。テストしたＤＡＣ化合物の中で、ＤＡＣ−００２とＤＡＣ−００３が保護の傾向を示し、ＤＡＣ−００１は有意な保護を示した（ｐ＜０．０１、スチューデントｔ検定）。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
2014529345.tif 000123
【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
2014529345.tif 000125
【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
2014529345.tif 000127
【国際調査報告】
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