(57)【要約】
2011518225.tif 000241その多くの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を含めたある特定の２−イミノ−３−メチルピロロピリミドン化合物を提供し、互変異性体、立体異性体（ｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒｓ）、または前記化合物、立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して選択され、本明細書中で定義された通りである）。１つまたは複数のそのような化合物を含む医薬組成物、およびこれらの調製のための方法、およびアルツハイマー病を含むアミロイドβ（Ａβ）タンパク質に伴う病態の治療における使用もまた開示される。
2011518225.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（ＩＩ−Ａ）を有する化合物、またはその重水素化物、または前記化合物もしくは前記重水素化物の互変異性体、または前記化合物、前記重水素化物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩
【化１７５】
2011518225.tif 000201
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して選択され、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ５は、水素、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される）。
【請求項２】
Ｒ６が、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７が、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８が、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ６が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ７が、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８が、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびエチルから選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ６が、メチル、エチルおよびメトキシから選択され、
Ｒ７が、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８が、メトキシおよびシクロプロピルから選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ６が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ７が、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８が、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびエチルから選択され、
式（ＩＩ−Ａ）に示されている
【化１７６】
2011518225.tif 000202
の部分が、
【化１７７】
2011518225.tif 000203
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（ＩＩ−Ａ）に示されている
【化１７８】
2011518225.tif 000204
の部分が、
【化１７９】
2011518225.tif 000205
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項７】
構造式（ＩＩ−ＡＡ）を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩
【化１８０】
2011518225.tif 000206
（式中、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ５は、水素、フッ素および塩素から選択される）。
【請求項８】
式（ＩＩ−ＡＡ）に示されている
【化１８１】
2011518225.tif 000207
の部分が、
【化１８２】
2011518225.tif 000208
から選択される、請求項７に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
構造式（ＩＩ−ＡＢ）を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩
【化１８３】
2011518225.tif 000209
（式中、各変数は、他方から独立して選択され、
（ＩＩ−ＡＢ）に示されている
【化１８４】
2011518225.tif 000210
の部分は、
【化１８５】
2011518225.tif 000211
からなる群から選択され、
Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３がＦであるかのいずれかである）。
【請求項１０】
以下から選択される化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化１８６】
2011518225.tif 000212
【化１８７】
2011518225.tif 000213
【化１８８】
2011518225.tif 000214
【化１８９】
2011518225.tif 000215
【化１９０】
2011518225.tif 000216
【化１９１】
2011518225.tif 000217
【化１９２】
2011518225.tif 000218
【化１９３】
2011518225.tif 000219
【化１９４】
2011518225.tif 000220
【化１９５】
2011518225.tif 000221
【化１９６】
2011518225.tif 000222
【化１９７】
2011518225.tif 000223
【化１９８】
2011518225.tif 000224
【化１９９】
2011518225.tif 000225
【化２００】
2011518225.tif 000226
【請求項１１】
以下から選択される構造を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２０１】
2011518225.tif 000227
【化２０２】
2011518225.tif 000228
【化２０３】
2011518225.tif 000229
【化２０４】
2011518225.tif 000230
【化２０５】
2011518225.tif 000231
【化２０６】
2011518225.tif 000232
【請求項１２】
以下の構造を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２０７】
2011518225.tif 000233
【請求項１３】
以下の構造を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２０８】
2011518225.tif 000234
【請求項１４】
以下の構造を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２０９】
2011518225.tif 000235
【請求項１５】
以下の構造を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２１０】
2011518225.tif 000236
【請求項１６】
以下の構造を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２１１】
2011518225.tif 000237
【請求項１７】
以下の構造を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２１２】
2011518225.tif 000238
【請求項１８】
以下の構造を有する重水素化した化合物、またはその互変異性体、または前記重水素化した化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２１３】
2011518225.tif 000239
【請求項１９】
以下の構造を有する重水素化した化合物、またはその互変異性体、または前記重水素化した化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２１４】
2011518225.tif 000240
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
少なくとも１つの追加の治療薬と一緒に、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、
ｍ１アゴニスト；ｍ２アンタゴニスト；コリンエステラーゼ阻害剤；ガランタミン；リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｉｍｉｎｅ）；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；コリンエステラーゼ阻害剤とＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストの組合せ；γセクレターゼモジュレーター；γセクレターゼ阻害剤；非ステロイド系抗炎症剤；神経炎症を低減できる抗炎症剤；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニスト；ＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集阻害剤；グリコーゲン合成酵素キナーゼβ阻害剤；αセクレターゼ活性プロモーター；ＰＤＥ−１０阻害剤；タウキナーゼ阻害剤；タウ凝集阻害剤；ＲＡＧＥ阻害剤；抗Ａβワクチン；ＡＰＰリガンド；インスリンを上方制御する薬剤；コレステロール低下剤；コレステロール吸収阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とコレステロール吸収阻害剤の組合せ；フィブラート；フィブラートとコレステロール低下剤および／またはコレステロール吸収阻害剤との組合せ；ニコチン性受容体アゴニスト；ナイアシン；ナイアシンとコレステロール吸収阻害剤および／またはコレステロール低下剤との組合せ、ＬＸＲアゴニスト；ＬＲＰ模倣剤；Ｈ３受容体アンタゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ｈｓｐ９０阻害剤；５−ＨＴ４アゴニスト；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ１受容体モジュレーターまたはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５受容体モジュレーターまたはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニスト；プロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニスト；ＰＡＩ−１阻害剤；Ａβ流出を誘発できる薬剤；金属タンパク質弱毒化化合物；ＧＰＲ３モジュレーター；ならびに抗ヒスタミン剤
から選択される少なくとも１つの薬剤である請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤、および薬学的に許容される担体または希釈剤である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル（ｄｏｎｅｐａｚｉｌ）、リバスチグミンおよびガランタミンから選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、ｍ１アゴニストおよびｍ２アンタゴニストから選択される少なくとも１つのムスカリン様作用薬剤である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、少なくとも１つのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体阻害剤である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記少なくとも１つのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体阻害剤が、メマンチンＨＣｌから選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記少なくとも１つの追加の治療薬がジメボリン（Ｄｉｍｅｂｏｎ（登録商標））である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
β−セクレターゼを発現する細胞集団を、β−セクレターゼを阻害するための有効な量での、請求項１から１９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩に、曝露する工程を含む、β−セクレターゼを阻害する方法。
【請求項３０】
アミロイドβ病態（「Ａβ病態」）および／または前記病態の１つまたは複数の症状を治療する、予防するおよび／または開始を遅延させる方法であって、前記病態を治療するために有効な量での、請求項１から１９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法。
【請求項３１】
前記Ａβ病態が、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶喪失、アルツハイマー病に伴う記憶喪失、パーキンソン病に伴う記憶喪失、注意欠陥の症状、アルツハイマー病（「ＡＤ」）、パーキンソン病、および／またはダウン症候群に伴う注意欠陥の症状、認知症、脳卒中、小神経膠細胞症および脳炎、初老期認知症、老年認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、および／またはダウン症候群に伴う認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底変性症、神経変性症、嗅覚障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、および／またはダウン症候群に伴う嗅覚障害、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、血液透析合併症（血液透析患者において、血液透析から生じるβ２ミクログロブリンおよび合併症）、スクラピー、ウシ海綿状脳症ならびにクロイツフェルトヤコブ病から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記Ａβ病態が、アルツハイマー病、ダウン症候群、軽度認知障害、緑内障、脳アミロイド血管症、認知症、脳卒中、小神経膠細胞症、脳炎およびアルツハイマー病に伴う嗅覚機能消失から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記Ａβ病態がアルツハイマー病である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
（ａ）請求項１から１９のいずれか一項に記載の１つまたは複数の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩を含む、薬学的に許容される組成物、（ｂ）必要に応じて、１つまたは複数の追加の治療薬を含む薬学的に許容される組成物、および（ｃ）これらの使用のための指示書、を含む単一の容器または複数の容器、を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００８年４月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／０４７，００６号の優先権を主張し、この米国仮特許出願は、参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ある特定の新規な２−イミノ−３−メチルピロロピリミジノン化合物およびこれらの化合物を含む組成物を提供する。本発明の化合物および組成物は、ＢＡＣＥ−１阻害剤として、ならびにβ−アミロイド（「Ａβ」）の産生に関連した様々な病態の治療および予防に有用である。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
アミロイドβペプチド（「Ａβ」）は、ますます多くの病態における原因の特徴として見られているβ−アミロイド原線維およびプラークの主要成分である。このような病態の例として、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶喪失（アルツハイマー病およびパーキンソン病に伴う記憶喪失を含む）、注意欠陥の症状（アルツハイマー病（「ＡＤ」）、パーキンソン病およびダウン症候群に伴う注意欠陥の症状を含む）、認知症（アルツハイマー病、パーキンソン病およびダウン症候群に伴う初老期認知症、老年認知症、認知症を含む）、進行性核上性麻痺、皮質基底変性症、神経変性症、嗅覚障害（アルツハイマー病、パーキンソン病およびダウン症候群に伴う嗅覚障害を含む）、βアミロイド血管症（脳アミロイド血管症を含む）、遺伝性脳出血、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、血液透析（血液透析から起こるβ２ミクログロブリンおよび合併症）、神経変性疾患、例えばスクラピー、ウシ海綿状脳症ならびにクロイツフェルトヤコブ病などが挙げられるが、これらに限らない。
【０００４】
Ａβペプチドは、アミロイド前駆タンパク質（「ＡＰＰ」）と呼ばれる膜貫通型タンパク質の、異常な、タンパク質分解性の崩壊により産生する短いペプチドである。Ａβペプチドは、ＡβのＮ−末端に相当する位置でのβ−セクレターゼ活性による、およびＡβのＣ−末端に相当する位置でのγ−セクレターゼ活性によるＡＰＰの切断により産生する。（ＡＰＰはまた、α−セクレターゼ活性によっても切断され、可溶性ＡＰＰαとして公知の分泌型の非アミロイド形成（ｎｏｎ−ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ）フラグメントをもたらす。）β部位ＡＰＰ切断酵素（Ｂｅｔａ  ｓｉｔｅ  ＡＰＰ  Ｃｌｅａｖｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅ、「ＢＡＣＥ−１」）は、β−セクレターゼ活性による異常なＡβの産生の原因となる主要アスパルチルプロテアーゼと考えられている。ＢＡＣＥ−１の阻害は、Ａβの産生を阻害することが示されている。
【０００５】
アルツハイマー病（「ＡＤ」）は、世界中で２千万人を超える人々を苦しめていると推定され、認知症の最も一般的な原因であると考えられている。ＡＤは、ニューロンの変性および消失、さらには老人斑および神経原線維変化の形成を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、その根本的原因よりもむしろ症状の治療に限定される。この目的のために認可された症状改善剤として、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、例えばメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）、Ｆｏｒｒｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）、コリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ  Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標））、およびタクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））が挙げられる。
【０００６】
ＡＤにおいて、Ａβペプチドは、β−セクレターゼ（ｓｅｃｔｒｅｔａｓｅ）およびγセクレターゼ活性を介して異常に形成されるが、このＡβペプチドは三次構造を形成することができ、凝集することによってアミロイド原線維を形成する。Ａβペプチドはまた、Ａβオリゴマー（「Ａβ凝集体」または「Ａβオリゴマー」と呼ばれることもある）を形成することが示されている。Ａβオリゴマーは、２から１２個のＡβペプチドで構成される小さな多量体の構造であり、Ａβ原線維とは構造的に異なる。アミロイド原線維は、記憶および認知に重要な脳の領域において老人斑（ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅ）、神経炎性局面（ｎｅｕｒｉｔｉｃ  ｐｌａｑｕｅ）またはびまん性斑（ｄｉｆｆｕｓｅ  ｐｌａｑｕｅ）として公知の密集した形成物としてニューロンの外側に沈着できる。Ａβオリゴマーは、ラットの脳または細胞培養物に注入した場合、細胞傷害性である。このＡβプラークの形成および沈着、ならびに／またはＡβオリゴマーの形成、さらにその結果として生じるニューロン死および認知障害は、ＡＤ病態生理の特徴である。ＡＤ病態生理の他の特徴として、異常にリン酸化したタウタンパク質からなる細胞内の神経原線維変化および神経炎症が挙げられる。
【０００７】
ＡβおよびＡβ原線維ならびにプラークが、ＡＤ病態生理において原因となる役割を果たしていることを証拠が示唆している（非特許文献１を参照）。ＡＰＰおよびプレセニリン１／２（ＰＳ１／２）の遺伝子の変異が、家系性ＡＤを引き起こすことは公知であり、４２−アミノ酸形態のＡβ産生の増加が、原因であるとみなされる。Ａβは、培養およびインビボにおいて神経毒性のあることが示されている。例えば、老年期の霊長類の脳に注射した場合、原線維のＡβは、注射部位付近におけるニューロン細胞死を起こす。アルツハイマー病因におけるＡβの役割の他の直接的および状況的証拠が発表されている。
【０００８】
ＢＡＣＥ−１は、アルツハイマー病の治療の治療標的として受け入れられるようになった。例えば、非特許文献２は、ＢＡＣＥ−１酵素活性の部分的減少およびＡβレベルの同時減少が、Ａβ駆動によるＡＤ様病態の著しい阻害をもたらすことから（完全阻害の副作用を最小限に留めながら）、β−セクレターゼをＡＤにおける治療介入の標的とすることを示した。非特許文献１において、５ＸＦＡＤマウスにおけるＢＡＣＥ−１の遺伝子欠失が、Ａβ産生を抑止し、アミロイド沈着を遮断し、大脳皮質および鉤状回（５ＸＦＡＤマウスにおいて最も重度のアミロイドーシスを示した脳領域）に見られるニューロン消失を予防し、５ＸＦＡＤマウスにおける記憶欠損を救うことを報告している。このグループはまた、Ａβが、ＡＤにおけるニューロン死の最終的な原因であると報告し、ＢＡＣＥ−１阻害が、ＡＤ治療の１つの取り組みとして確証されたと結論づけている。非特許文献３では、β−セクレターゼ活性の阻害または消失は、β−アミロイドペプチドにおける同時減少を誘発しながらも、強い表現型欠陥は生み出さないことを確立した。非特許文献４は、ＢＡＣＥ−１が欠乏するマウスは、正常な表現型を有し、β−アミロイド産生を停止させたことを報告している。
【０００９】
ＢＡＣＥ−１はまた、ＡβまたはＡβフラグメントが、原因として作用することが特定されている他のいくつかの様々な病態の治療標的として特定、または関係づけられている。そのような例の１つが、ダウン症候群の患者のＡＤタイプの症状の治療にある。ＡＰＰをコードしている遺伝子は、第２１染色体に発見されており、この染色体は、ダウン症候群において余分なコピーとして発見された染色体でもある。ダウン症候群の患者は、若年齢でＡＤに罹りやすく、４０歳という年齢を過ぎると殆どすべての患者がアルツハイマー型病態を示す。これは、これらの患者に見られるＡＰＰ遺伝子の余分なコピーが原因と考えられ、ＡＰＰ遺伝子の余分なコピーが、ＡＰＰの過剰発現をもたらし、したがってＡβレベルの増加をもたらし、この集団に見られるＡＤの広がりを起こしている。さらに、ＡＰＰ遺伝子を含まない第２１染色体の小さな領域の重複を有するダウン症候群患者は、ＡＤ病態は発症しない。したがって、ＢＡＣＥ−１阻害剤はダウン症候群患者におけるアルツハイマー型病態を軽減するために有用となり得ると考えられる。
【００１０】
別の例は、緑内障の治療においてである（非特許文献５）。緑内障は、眼の網膜疾患であり、世界中の不可逆性失明の主な原因である。Ａβは、実験的緑内障においてアポトーシス網膜神経節細胞（ＲＧＣ）と共局在しており、インビボにおいて、投与量依存的および時間依存的様式で有意なＲＧＣ細胞消失を誘発するとＧｕｏらは報告している。このグループの報告において、β−セクレターゼの阻害を単独で行うこと、および他のアプローチと一緒に行うことを含め、Ａβ形成および凝集経路の種々の成分を標的とすることによって、緑内障のＲＧＣアポトーシスをインビボで効果的に減少させることができることが実証された。したがって、単独で、または他のアプローチと組み合わせての、ＢＡＣＥ−１の阻害によりＡβ産生を低下させることは、緑内障の治療に有用となり得る。
【００１１】
別の例は、嗅覚障害の治療においてである。非特許文献６において、嗅覚上皮、即ち、鼻腔の後方背側の領域に一列に並ぶ感覚上皮は、ＡＤ患者の脳に見出されるものと同じ病態的変化の多くを示すことが観察され、中でも、Ａβの沈着物、過剰リン酸化したタウタンパク質の存在およびジストロフィーの神経突起が挙げられる。これに関連して、他の証拠が、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０および非特許文献１１により報告された。これは、ＢＡＣＥ−１の阻害によるＡβの減少によるそのような変化に取り組むことにより、ＡＤの患者において嗅覚感度が回復するのを助けることができることを正当に示唆している。
【００１２】
Ａβまたはそのフラグメントの不適当な形成および沈着、ならびに／またはアミロイド原線維の存在を特徴とする他の様々な病態として、神経変性疾患、例えばスクラピー、ウシ海綿状脳症、クロイツフェルトヤコブ病など、ＩＩ型糖尿病（膵臓のインスリン生成細胞における細胞傷害性アミロイド原線維の局在型蓄積を特徴とする）およびアミロイド血管症が挙げられる。これに関して、特許文献を参照することができる。例えば、Ｋｏｎｇら、ＵＳ２００８／００１５１８０は、Ａβペプチド形成を阻害する薬剤でアミロイドーシスを治療するための方法および組成物を開示している。Ａβもしくはそのフラグメントの不適当な生成および沈着を特徴とする、および／もしくはアミロイド原線維の存在を特徴とする、ならびに／またはＢＡＣＥ−１の阻害剤（複数可）が、治療的価値を有すると予想されるような、他のさらなる様々な病態が、本明細書中の以下でさらに考察されている。
【００１３】
Ａβの沈着を阻害する治療の潜在力が動機づけとなり、多くのグループが、ＢＡＣＥ−１を特徴づけ、ＢＡＣＥ−１および他のセクレターゼ酵素阻害剤を同定してきた。特許文献からの例は、増大しており、例えば、ＷＯ２００６００９６５３、ＷＯ２００７００５４０４、ＷＯ２００７００５３６６、ＷＯ２００７０３８２７１、ＷＯ２００７０１６０１２、ＵＳ２００５／０２８２８２６、ＵＳ２００７０７２９２５、ＷＯ２００７１４９０３３、ＷＯ２００７１４５５６８、ＷＯ２００７１４５５６９、ＷＯ２００７１４５５７０、ＷＯ２００７１４５５７１、ＷＯ２００７１１４７７１、ＵＳ２００７０２９９０８７、ＷＯ２００５／０１６８７６、ＷＯ２００５／０１４５４０、ＷＯ２００５／０５８３１１、ＷＯ２００６／０６５２７７、ＷＯ２００６／０１４７６２、ＷＯ２００６／０１４９４４、ＷＯ２００６／１３８１９５、ＷＯ２００６／１３８２６４、ＷＯ２００６／１３８１９２、ＷＯ２００６／１３８２１７、ＷＯ２００７／０５０７２１、ＷＯ２００７／０５３５０６およびＷＯ２００７／１４６２２５が挙げられる。
【００１４】
ＷＯ２００６／１３８２６４（Ｚｈｕら）は、特定のアスパルチルプロテアーゼ阻害剤、前記化合物を含む医薬組成物、循環器疾患、認知性疾患および神経変性疾患の治療におけるそれらの使用、およびＨｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ、プラスメプシン、カテプシンＤ、および原虫酵素の阻害剤としてのそれらの使用を開示している。Ｚｈｕらにおいて開示された化合物は、以下の式の化合物を含む。
【００１５】
【化１】
2011518225.tif 000003
（式中、Ｒ５およびＲ６は、その明細書中に定義された通りである）。ＷＯ’２６４において例示されたすべての化合物は、チオフェニルまたは置換されたチオフェニル基を、Ｒ６に相当する位置に含有している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｏｈｎｏら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ、２６（２００７年）、１３４〜１４５頁
【非特許文献２】ＭｃＣｏｎｌｏｇｕｅら、Ｊ．  Ｂｉｏ、Ｃｈｅｍ．、２８２巻、３６号（２００７年９月）
【非特許文献３】Ｒｏｂｅｒｄｓら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌ．  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２００１年、１０巻、１２号、１３１７〜１３２４頁
【非特許文献４】Ｌｕｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、４巻、３号、２００１年３月
【非特許文献５】Ｇｕｏら、ＰＮＡＳ、１０４巻、３３号、２００７年８月１４日
【非特許文献６】Ｇｅｔｃｈｅｌｌら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ、２４巻（２００３年）、６６３〜６７３頁
【非特許文献７】Ｂａｃｏｎ  ＡＷら、Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ、２００２年、８５５：７２３〜３１頁
【非特許文献８】Ｃｒｉｎｏ  ＰＢ、Ｍａｒｔｉｎ  ＪＡ、Ｈｉｌｌ  ＷＤら、Ａｎｎ  Ｏｔｏｌ  Ｒｈｉｎｏｌ  Ｌａｒｙｎｇｏｌ、１９９５年、１０４巻：６５５〜６１頁
【非特許文献９】Ｄａｖｉｅｓ  ＤＣら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ、１９９３年、１４巻：３５３〜７頁
【非特許文献１０】Ｄｅｖａｎａｎｄ  ＤＰら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ、２０００年、１５７巻：１３９９〜４０５頁
【非特許文献１１】Ｄｏｔｙ  ＲＬら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ、１９８７年、１８巻：５９７〜６００頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
一実施形態において、本発明は、本明細書中に記載されている、特定の２−イミノ−３−メチルピロロピリミドン化合物（本明細書中では、これらをまとめて、または個々に「本発明の化合物（複数可）」と呼ぶ）を提供する。
【００１８】
一実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ）を有し
【００１９】
【化２】
2011518225.tif 000004
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ、独立して選択され、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選択され
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ５は、水素、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択され、
Ｒ９は、水素および低級アルキルから選択される）、
その互変異性体、ならびに前記化合物および前記互変異性体の薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
【００２０】
他の実施形態において、本発明は、本発明の１つまたは複数の化合物（例えば、本発明の１つの化合物）またはその互変異性体、または前記化合物（複数可）および／もしくは前記互変異性体（複数可）の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、必要に応じて、１つまたは複数の追加の治療薬と共に、必要に応じて、許容可能な（例えば、薬学的に許容される）担体または希釈剤の中に含む医薬組成物を含めた組成物を提供する。
【００２１】
他の実施形態において、本発明は、アミロイドβ病態（Ａβ病態）および／またはその症状（複数可）を治療する、予防する、改善するおよび／またはその開始を遅延させる様々な方法であって、１つまたは複数の本発明の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物（複数可）および／もしくは前記互変異性体（複数可）の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。このような方法は、治療を受けている患者を治療するために適した、１つまたは複数の追加の治療薬の有効量を投与することを必要に応じてさらに含む。
【００２２】
本発明のこれらおよび他の実施形態は、以下に詳細に記載され、または当業者には容易に明らかになるものであるが、本発明の範囲内に含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
一実施形態において、本発明の化合物は、上述のような構造式（ＩＩ）を有する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ−Ａ）を有し
【００２５】
【化３】
2011518225.tif 000005
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して選択され、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ５は、水素、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される）、
その互変異性体、ならびに前記化合物および／または前記互変異性体の薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の立体異性体もしくはラセミ混合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩を包含する。本発明は、本発明の化合物のすべての立体異性体およびラセミ混合物を包含するが、構造式および実施例に示されたその立体配置は、好ましい立体異性体であることを認識されたい。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の重水素物、またはその互変異性体、または本発明の前記重水素化した化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を包含する。本発明の重水素化した化合物の特定の非限定的な例は、本明細書中で記述され例示されている通りであり、式（ＩＩｄ）、（ＩＩ−ＡＡｄ１）および（ＩＩ−ＡＡｄ２）の重水素化した化合物ならびに以下の実施例４４および４５の重水素化した化合物を含む。当業者であれば、示されている非限定的な例に加えて、他の入手可能な水素原子を本明細書中以下に記載されている方法と同様の方法で重水素化することができることは、容易に認識されよう。このような重水素化した化合物もまた本発明の化合物の中に入ると考える。
【００２８】
別の実施形態では、式（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）の各々において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ式（ＩＩ）において定義された通りである。
【００２９】
別の実施形態では、式（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）の各々において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ式（ＩＩ）において定義された通りである。
【００３０】
別の実施形態では、式（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）の各々において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ式（ＩＩ）において定義された通りである。
【００３１】
別の実施形態では、式（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）の各々において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ式（ＩＩ）において定義された通りである。
【００３２】
別の実施形態では、式（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）の各々において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキルおよび低級アルコキシから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ式（ＩＩ）において定義された通りである。
【００３３】
別の実施形態では、式（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）の各々において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ式（ＩＩ）において定義された通りである。
【００３４】
別の実施形態では、式（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）の各々において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ式（ＩＩ）において定義された通りである。
【００３５】
別の実施形態では、式（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）の各々において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ式（ＩＩ）において定義された通りである。
【００３６】
別の実施形態では、式（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）の各々において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ式（ＩＩ）において定義された通りである。
【００３７】
別の実施形態では、式（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）の各々において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メトキシであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ式（ＩＩ）において定義された通りである。
【００３８】
別の実施形態では、式（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）の各々において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される。
【００３９】
別の実施形態では、式（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）の各々において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびエチルから選択される。
【００４０】
別の実施形態では、式（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）の各々において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチルおよびメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシおよびシクロプロピルから選択される。
【００４１】
別の実施形態では、式（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）の各々において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチルであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メトキシである。
【００４２】
別の実施形態では、式（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）の各々において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルである。
【００４３】
別の実施形態では、式（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）の各々において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびエチルから選択され、
式（ＩＩ−Ａ）に示されている
【００４４】
【化４】
2011518225.tif 000006
の部分は、
【００４５】
【化５】
2011518225.tif 000007
から選択される。
【００４６】
別の実施形態では、式（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）の各々において、各変数は、他方から独立して選択され、
式（ＩＩ−Ａ）に示されている
【００４７】
【化６】
2011518225.tif 000008
の部分は、
【００４８】
【化７】
2011518225.tif 000009
からなる群から選択される。
【００４９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ−ＡＡ）を有し
【００５０】
【化８】
2011518225.tif 000010
（式中、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ５は、水素、フッ素および塩素から選択される）、
その互変異性体、ならびに前記化合物および前記互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００５１】
上記の通り、本発明の化合物における１つまたは複数の使用可能な水素原子は、重水素によって置き換えられることができる。得られた化合物は、本明細書中では、本発明の「重水素化」化合物、あるいは本発明の化合物の「重水素物（複数可）」化合物と称す。本発明の化合物は、当業者に公知の方法、例えば、以下に記載されているような方法で、重水素化することができる。
【００５２】
したがって、一実施形態において、本発明の重水素化した化合物は、構造式（ＩＩｄ）を有し
【００５３】
【化９】
2011518225.tif 000011
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ、独立して選択され、
−ＣＤ３部分は、−ＣＨ３部分の重水素化した形態を表し、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ５は、水素、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択され、
Ｒ９は、水素および低級アルキルから選択される）、
その互変異性体、ならびに前記重水素化した化合物および前記互変異性体の薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
【００５４】
別の実施形態において、式（ＩＩｄ）では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９における１つまたは複数の追加の使用可能な水素原子を、重水素と交換することができる。本明細書中に記載されている本発明の化合物のすべての実施形態の重水素化バージョンは、本発明の範囲内であると想定されている。
【００５５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、重水素化され、構造式（ＩＩ−ＡＡｄ１）を有し
【００５６】
【化１０】
2011518225.tif 000012
（式中、
−ＣＤ３部分は、−ＣＨ３部分の重水素化した形態を表し、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ５は、水素、フッ素および塩素から選択される）、
その互変異性体、ならびに前記化合物および前記互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００５７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、重水素化され、構造式（ＩＩ−ＡＡｄ２）を有し
【００５８】
【化１１】
2011518225.tif 000013
（式中、
−ＣＤ３部分は、−ＣＨ３部分の重水素化した形態を表し、
−ＯＣＤ３部分は、−ＯＣＨ３部分の重水素化した形態を表し、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ５は、水素、フッ素および塩素から選択される）、
その互変異性体、ならびに前記化合物および前記互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００５９】
別の実施形態では、式（ＩＩｄ）、（ＩＩ−ＡＡ）、（ＩＩ−ＡＡｄ１）および（ＩＩ−ＡＡｄ２）の各々において、
式（ＩＩ−ＡＡ）に示されている
【００６０】
【化１２】
2011518225.tif 000014
の部分は、
【００６１】
【化１３】
2011518225.tif 000015
から選択される。
【００６２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ−ＡＢ）を有し、
【００６３】
【化１４】
2011518225.tif 000016
その互変異性体、ならびに前記化合物および前記互変異性体の薬学的に許容される塩を含む：
（式中、各変数は、他方から独立して選択され、
（ＩＩ−ＡＢ）に示されている
【００６４】
【化１５】
2011518225.tif 000017
の部分は、
【００６５】
【化１６】
2011518225.tif 000018
からなる群から選択され、
Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３がＦであるかのいずれかである）。
【００６６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ−Ａ１）を有し
【００６７】
【化１７】
2011518225.tif 000019
（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立して選択され、式（ＩＩ）において定義された通りである）、
互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００６８】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、およびトリフルオロエトキシから選択される。
【００６９】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択される。
【００７０】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される。
【００７１】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される。
【００７２】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される。
【００７３】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびエチルから選択される。
【００７４】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキルおよび低級アルコキシから選択される。
【００７５】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシから選択される。
【００７６】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチルである。
【００７７】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、エチルである。
【００７８】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルである。
【００７９】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メトキシである。
【００８０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ−Ａ２）を有し
【００８１】
【化１８】
2011518225.tif 000020
（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立して選択され、式（ＩＩ）に定義された通りである）、
互変異性体、ならびに前記化合物および／もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む。
【００８２】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ２）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択される。
【００８３】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ２）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択される。
【００８４】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ２）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される。
【００８５】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ２）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、１、１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される。
【００８６】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ２）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される。
【００８７】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ２）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびエチルから選択される。
【００８８】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ２）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキルおよび低級アルコキシから選択される。
【００８９】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ２）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシから選択される。
【００９０】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ２）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチルである。
【００９１】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ２）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、エチルである。
【００９２】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ２）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルである。
【００９３】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ２）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メトキシである。
【００９４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ−Ａ３）を有し
【００９５】
【化１９】
2011518225.tif 000021
（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立して選択され、式（ＩＩ）において定義された通りである）、
互変異性体、ならびに前記化合物および／もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む。
【００９６】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ３）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択される。
【００９７】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ３）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択される。
【００９８】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ３）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される。
【００９９】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ３）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される。
【０１００】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ３）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される。
【０１０１】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ３）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびエチルから選択される。
【０１０２】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ３）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキルおよび低級アルコキシから選択される。
【０１０３】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ３）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシから選択される。
【０１０４】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ３）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチルである。
【０１０５】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ３）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、エチルである。
【０１０６】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ３）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルである。
【０１０７】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ３）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メトキシである。
【０１０８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ−Ａ４）を有し
【０１０９】
【化２０】
2011518225.tif 000022
（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立して選択され、式（ＩＩ）に定義された通りである）、
互変異性体、ならびに前記化合物および／もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む。
【０１１０】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ４）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択される。
【０１１１】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ４）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択される。
【０１１２】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ４）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される。
【０１１３】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ４）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される。
【０１１４】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ４）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される。
【０１１５】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ４）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびエチルから選択される。
【０１１６】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ４）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキルおよび低級アルコキシから選択される。
【０１１７】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ４）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシから選択される。
【０１１８】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ４）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチルである。
【０１１９】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ４）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、エチルである。
【０１２０】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ４）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルである。
【０１２１】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ４）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メトキシである。
【０１２２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ−Ａ５）を有し
【０１２３】
【化２１】
2011518225.tif 000023
（式中、各Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して選択され、式（ＩＩ）で定義された通りである）、
互変異性体ならびに／または前記化合物および／もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む。
【０１２４】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ５）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択される。
【０１２５】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ５）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択される。
【０１２６】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ５）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される。
【０１２７】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ５）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される。
【０１２８】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ５）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される。
【０１２９】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ５）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびエチルから選択される。
【０１３０】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ５）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキルおよび低級アルコキシから選択される。
【０１３１】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ５）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシから選択される。
【０１３２】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ５）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチルである。
【０１３３】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ５）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、エチルである。
【０１３４】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ５）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルである。
【０１３５】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ５）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メトキシである。
【０１３６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ−Ａ６）を有し
【０１３７】
【化２２】
2011518225.tif 000024
（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立して選択され、式（ＩＩ）において定義された通りである）、
互変異性体、ならびに／または前記化合物および／もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む。
【０１３８】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ６）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択される。
【０１３９】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ６）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択される。
【０１４０】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ６）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される。
【０１４１】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ６）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される。
【０１４２】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ６）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される。
【０１４３】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ６）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびエチルから選択される。
【０１４４】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ６）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキル、および低級アルコキシから選択される。
【０１４５】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ６）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシから選択される。
【０１４６】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ６）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチルである。
【０１４７】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ６）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、エチルである。
【０１４８】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ６）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルである。
【０１４９】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ６）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メトキシである。
【０１５０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ−Ａ７）を有し
【０１５１】
【化２３】
2011518225.tif 000025
（式中、各Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して選択され、式（ＩＩ）で定義された通りである）、
互変異性体ならびに／または前記化合物および／もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【０１５２】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ７）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択される。
【０１５３】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ７）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択される。
【０１５４】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ７）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される。
【０１５５】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ７）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される。
【０１５６】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ７）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される。
【０１５７】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ７）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびエチルから選択される。
【０１５８】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ７）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチルおよびメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシおよびシクロプロピルから選択される。
【０１５９】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ７）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキルおよび低級アルコキシから選択される。
【０１６０】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ７）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシから選択される。
【０１６１】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ７）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチルである。
【０１６２】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ７）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、エチルである。
【０１６３】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ７）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルである。
【０１６４】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ７）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メトキシである。
【０１６５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ−Ａ８）を有し
【０１６６】
【化２４】
2011518225.tif 000026
（式中、各Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して選択され、式（ＩＩ）で定義された通りである）、
互変異性体ならびに／または前記化合物および／もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【０１６７】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ８）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチルおよびメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシおよびシクロプロピルから選択される。
【０１６８】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ８）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択される。
【０１６９】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ８）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択される。
【０１７０】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ８）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される。
【０１７１】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ８）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される。
【０１７２】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ８）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびエチルから選択される。
【０１７３】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ８）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチルおよびメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシおよびシクロプロピルから選択される。
【０１７４】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ８）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される。
【０１７５】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ８）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキルおよび低級アルコキシから選択される。
【０１７６】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ８）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシから選択される。
【０１７７】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ８）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチルである。
【０１７８】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ８）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、エチルである。
【０１７９】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ８）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルである。
【０１８０】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ８）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メトキシである。
【０１８１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ−Ａ９）を有し
【０１８２】
【化２５】
2011518225.tif 000027
（式中、各Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して選択され、式（ＩＩ）で定義された通りである）、
互変異性体ならびに／または前記化合物および／もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む。
【０１８３】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ９）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択される。
【０１８４】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ９）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択される。
【０１８５】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ９）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される。
【０１８６】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ９）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される。
【０１８７】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ９）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される。
【０１８８】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ９）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびエチルから選択される。
【０１８９】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ９）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキルおよび低級アルコキシから選択される。
【０１９０】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ９）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシから選択される。
【０１９１】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ９）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチルである。
【０１９２】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ９）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、エチルである。
【０１９３】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ９）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルである。
【０１９４】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ９）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メトキシである。
【０１９５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ−Ａ１０）を有し
【０１９６】
【化２６】
2011518225.tif 000028
（式中、各Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して選択され、式（ＩＩ）で定義された通りである）、
互変異性体ならびに／または前記化合物および／もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【０１９７】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１０）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択される。
【０１９８】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１０）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択される。
【０１９９】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１０）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される。
【０２００】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１０）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される。
【０２０１】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１０）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される。
【０２０２】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１０）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびエチルから選択される。
【０２０３】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１０）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキルおよび低級アルコキシから選択される。
【０２０４】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１０）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシから選択される。
【０２０５】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１０）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチルである。
【０２０６】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１０）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、エチルである。
【０２０７】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１０）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルである。
【０２０８】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１０）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メトキシである。
【０２０９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ−Ａ１１）を有し
【０２１０】
【化２７】
2011518225.tif 000029
（式中、各Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して選択され、式（ＩＩ）で定義された通りである）、
互変異性体ならびに／または前記化合物および／もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む。
【０２１１】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１１）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択される。
【０２１２】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１１）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択される。
【０２１３】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１１）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される。
【０２１４】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１１）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される。
【０２１５】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１１）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される。
【０２１６】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１１）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびエチルから選択される。
【０２１７】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１１）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキルおよび低級アルコキシから選択される。
【０２１８】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１１）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシから選択される。
【０２１９】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１１）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチルである。
【０２２０】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１１）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、エチルである。
【０２２１】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１１）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルである。
【０２２２】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１１）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メトキシである。
【０２２３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ−Ａ１２）を有し
【０２２４】
【化２８】
2011518225.tif 000030
（式中、各Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して選択され、式（ＩＩ）で定義された通りである）、
互変異性体ならびに／または前記化合物および／もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【０２２５】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１２）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択される。
【０２２６】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１２）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択される。
【０２２７】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１２）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される。
【０２２８】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１２）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される。
【０２２９】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１２）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される。
【０２３０】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１２）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびエチルから選択される。
【０２３１】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１２）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキルおよび低級アルコキシから選択される。
【０２３２】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１２）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシから選択される。
【０２３３】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１２）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチルである。
【０２３４】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１２）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、エチルである。
【０２３５】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１２）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルである。
【０２３６】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１２）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メトキシである。
【０２３７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ−Ａ１３）を有し
【０２３８】
【化２９】
2011518225.tif 000031
（式中、各Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して選択され、式（ＩＩ）で定義された通りである）、
互変異性体ならびに／または前記化合物および／もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む。
【０２３９】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１３）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択される。
【０２４０】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１３）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択される。
【０２４１】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１３）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される。
【０２４２】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１３）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される。
【０２４３】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１３）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される。
【０２４４】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１３）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびエチルから選択される。
【０２４５】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１３）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキルおよび低級アルコキシから選択される。
【０２４６】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１３）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシから選択される。
【０２４７】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１３）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチルである。
【０２４８】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１３）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、エチルである。
【０２４９】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１３）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルである。
【０２５０】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１３）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メトキシである。
【０２５１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ−Ａ１４）を有し
【０２５２】
【化３０】
2011518225.tif 000032
（式中、各Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して選択され、式（ＩＩ）で定義された通りである）、
互変異性体ならびに／または前記化合物および／もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む。
【０２５３】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１４）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択される。
【０２５４】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１４）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択される。
【０２５５】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１４）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される。
【０２５６】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１４）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される。
【０２５７】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１４）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される。
【０２５８】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１４）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびエチルから選択される。
【０２５９】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１４）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキルおよび低級アルコキシから選択される。
【０２６０】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１４）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシから選択される。
【０２６１】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１４）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチルである。
【０２６２】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１４）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、エチルである。
【０２６３】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１４）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルである。
【０２６４】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１４）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メトキシである。
【０２６５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ−Ａ１５）を有し
【０２６６】
【化３１】
2011518225.tif 000033
（式中、各Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して選択され、式（ＩＩ）で定義された通りである）、
互変異性体ならびに／または前記化合物および／もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【０２６７】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１５）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択される。
【０２６８】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１５）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択される。
【０２６９】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１５）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される。
【０２７０】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１５）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される。
【０２７１】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１５）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される。
【０２７２】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１５）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびエチルから選択される。
【０２７３】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１５）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキルおよび低級アルコキシから選択される。
【０２７４】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１５）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシから選択される。
【０２７５】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１５）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチルである。
【０２７６】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１５）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、エチルである。
【０２７７】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１５）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルである。
【０２７８】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１５）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メトキシである。
【０２７９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ−Ａ１６）を有し
【０２８０】
【化３２】
2011518225.tif 000034
（式中、各Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して選択され、式（ＩＩ）で定義された通りである）、
互変異性体ならびに／または前記化合物および／もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む。
【０２８１】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１６）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択される。
【０２８２】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１６）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択される。
【０２８３】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１６）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される。
【０２８４】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１６）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される。
【０２８５】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１６）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される。
【０２８６】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１６）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびエチルから選択される。
【０２８７】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１６）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキルおよび低級アルコキシから選択される。
【０２８８】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１６）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシから選択される。
【０２８９】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１６）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチルである。
【０２９０】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１６）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、エチルである。
【０２９１】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１６）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルである。
【０２９２】
別の実施形態では、式（ＩＩ−Ａ１６）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メトキシである。
【０２９３】
別の実施形態において、本発明の化合物の１から３個の炭素原子は、すべての原子価の必要条件が満たされている限り、１から３個の珪素原子で置き換えられてもよい。
【０２９４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉの各化合物であり、以下の調製例中の対応する実施例に対して示された構造を有する。
【０２９５】
他の実施形態において、本発明は、以下の表Ｉ中の各化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに前記化合物、前記立体異性体、および／または前記互変異性体の薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
【０２９６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例１の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２９７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例２の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２９８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例３の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２９９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例４の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３００】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例５の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３０１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例６の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３０２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例７の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３０３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例８の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３０４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例９の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３０５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例１０の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３０６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例１１の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３０７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例１２の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３０８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、実施例１３の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３０９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例１４の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３１０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、実施例１５の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３１１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例１６の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３１２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例１７の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３１３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例１８の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３１４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例１９の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３１５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例２０の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３１６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例２０の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３１７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例２０の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３１８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例２０の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３１９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例２１の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３２０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例２２の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３２１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例２３の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３２２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例２４の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３２３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例２５の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３２４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例２６の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３２５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例２７の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３２６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例２８の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３２７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例２９の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３２８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例３０の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３２９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例３１の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３３０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例３２の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３３１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例３３の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３３２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例３４の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３３３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例３５の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３３４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例３６の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３３５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例３７の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３３６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例３８の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３３７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例３９の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３３８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例４０の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３３９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例４１の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３４０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例４２の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３４１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例４３の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３４２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例４４の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３４３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例４５の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０３４４】
【表１−１】
2011518225.tif 000035
【０３４５】
【表１−２】
2011518225.tif 000036
【０３４６】
【表１−３】
2011518225.tif 000037
【０３４７】
【表１−４】
2011518225.tif 000038
【０３４８】
【表１−５】
2011518225.tif 000039
【０３４９】
【表１−６】
2011518225.tif 000040
【０３５０】
【表１−７】
2011518225.tif 000041
【０３５１】
【表１−８】
2011518225.tif 000042
【０３５２】
【表１−９】
2011518225.tif 000043
【０３５３】
【表１−１０】
2011518225.tif 000044
【０３５４】
【表１−１１】
2011518225.tif 000045
【０３５５】
【表１−１２】
2011518225.tif 000046
【０３５６】
【表１−１３】
2011518225.tif 000047
【０３５７】
【表１−１４】
2011518225.tif 000048
【０３５８】
【表１−１５】
2011518225.tif 000049
【０３５９】
【表１−１６】
2011518225.tif 000050
別の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の塩もしくは溶媒和物、および適切な担体もしくは希釈剤を含む組成物を提供する。
【０３６０】
別の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０３６１】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の少なくとも１つの溶媒和物、またはその互変異性体もしくは異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０３６２】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の少なくとも１つの薬学的に許容される塩、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０３６３】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の少なくとも１つの互変異性体、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０３６４】
別の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの追加の治療薬および薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【０３６５】
本発明の化合物と一緒に組み合わせて使用する追加の治療薬の非限定的な例として、以下からなる群から選択される薬剤が挙げられる：（ａ）アルツハイマー病の治療に有用な薬剤および／またはアルツハイマー病の１つまたは複数の症状を治療するために有用な薬剤、（ｂ）Ａβ合成を阻害するために有用な薬剤、ならびに（ｃ）神経変性疾患を治療するために有用な薬剤。
【０３６６】
本発明の化合物と一緒に組み合わせて使用するための追加の治療薬の追加の非限定的な例として、Ａβに伴う任意の病態および／またはその症状の治療、予防、開始の遅延、回復に有用な薬剤が挙げられる。Ａβに伴う病態の非限定的な例は、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶喪失、アルツハイマー病に伴う記憶喪失、パーキンソン病に伴う記憶喪失、注意欠陥の症状、アルツハイマー病（「ＡＤ」）、パーキンソン病および／またはダウン症候群に伴う注意欠陥の症状、認知症、脳卒中、小神経膠細胞症および脳炎、初老期認知症、老年認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群に伴う認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底変性症、神経変性症、嗅覚障害、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群に伴う嗅覚障害、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、血液透析合併症（血液透析患者において血液透析から生じるβ２ミクログロブリンおよび合併症）、スクラピー、ウシ海綿状脳症ならびにクロイツフェルトヤコブ病であって、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記の１つまたは複数の病態を阻害するために有効な量で、前記患者に投与することを含む病態が挙げられる。
【０３６７】
少なくとも１つの追加の治療薬を含む本発明の実施形態において、本発明の化合物と一緒に組み合わせて使用するための追加の治療薬の追加の非限定的な例として、以下が挙げられる：ムスカリンアンタゴニスト（例えば、ｍ１アゴニスト（例えば、アセチルコリン、オキソトレモリン、カルバコールまたはＭｃＮＡ３４３）、またはｍ２アンタゴニスト（例えば、アトロピン、ジシクロベリン、トルテロジン、オキシブチニン、イプラトロピウム、メトクトラミン、トリピタミン（ｔｒｉｐｉｔａｍｉｎｅ）またはガラミン））；コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチル−および／またはブチリルコリンエステラーゼ（ｃｈｌｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ）阻害剤、例えばドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））およびリバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｉｍｉｎｅ）（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト（例えば、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（メマンチンＨＣｌ、Ｆｏｒｒｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃから入手可能である）；コリンエステラーゼ阻害剤とＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストの組合せ；γセクレターゼモジュレーター；γセクレターゼ阻害剤；非ステロイド系抗炎症剤；神経炎症を低減させることができる抗炎症剤；抗アミロイド抗体（例えばバピネオズマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｅｍａｂ）、Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）；ビタミンＥ；ニコチン酸アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニストまたはＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集阻害剤；グリコーゲン合成酵素キナーゼβ阻害剤；αセクレターゼ活性のプロモーター；ＰＤＥ−１０阻害剤；タウキナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ３β阻害剤、ｃｄｋ５阻害剤またはＥＲＫ阻害剤）；タウ凝集阻害剤（例えば、Ｒｅｍｂｅｒ（登録商標））；ＲＡＧＥ阻害剤（例えば、ＴＴＰ４８８（ＰＦ−４４９４７００））；抗Ａβワクチン；ＡＰＰリガンド；インスリンを上方制御する薬剤、コレステロール低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例えば、スタチン、例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン）および／またはコレステロール吸収阻害剤（例えばエゼチミブ）、またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とコレステロール吸収阻害剤の組合せ（例えば、Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標）など）；フィブラート（例えば、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラートおよびアルミニウムクロフィブラートなど）；フィブラートとコレステロール低下剤および／またはコレステロール吸収阻害剤の組合せ；ニコチン性受容体アゴニスト；ナイアシン；ナイアシンとコレステロール吸収阻害剤および／またはコレステロール低下剤の組合せ（例えば、Ｓｉｍｃｏｒ（登録商標）（ナイアシン／シンバスタチン、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃから入手可能である）；ＬＸＲアゴニスト；ＬＲＰ模��剤；Ｈ３受容体アンタゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ｈｓｐ９０阻害剤；５−ＨＴ４アゴニスト（例えば、ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ１受容体モジュレーターまたはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５受容体モジュレーターまたはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニスト；プロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニスト；ＰＡＩ−１阻害剤；Ａβ流出を誘発できる薬剤、例えばゲルソリンなど；金属タンパク質弱毒化化合物（例えば、ＰＢＴ２）；およびＧＰＲ３モジュレーター、ならびに抗ヒスタミン剤、例えばジメボリン（例えば、Ｄｉｍｅｂｏｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）。
【０３６８】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の１つまたは複数の（例えば、１つ）の有効量と、１つまたは複数のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチル−および／またはブチリルコリンエステラーゼ阻害剤）の有効量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０３６９】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の１つまたは複数の（例えば、１つ）の有効量と、１つまたは複数のムスカリンアンタゴニスト（例えば、ｍ１アゴニストまたはｍ２アンタゴニスト）の有効量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０３７０】
一実施形態において、本発明は、有効（即ち、治療有効）量の、本発明の１つまたは複数の化合物を、有効（即ち、治療有効）量の、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、即ち、ドネペジル塩酸塩であり、ドネペジル塩酸塩のＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）ブランドとして入手可能である、など）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体阻害剤（例えば、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（メマンチンＨＣｌ）など）、抗アミロイド抗体（例えば、バピネオズマブ、Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、γセクレターゼ阻害剤、γセクレターゼモジュレーターおよび本発明の化合物以外のβセクレターゼ阻害剤からなる群から選択される１つまたは複数の化合物と組み合わせて含む組合せを提供する。
【０３７１】
一実施形態において、本発明は、有効（即ち、治療有効）量の本発明の１つまたは複数の化合物を、有効（即ち、治療有効）量の、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、即ち、ドネペジル塩酸塩であり、ドネペジル塩酸塩のＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）ブランドとして入手可能である、など）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体阻害剤（例えば、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（メマンチンＨＣｌ）など）からなる群から選択される１つまたは複数の化合物と組み合わせて含む組合せを提供する。
【０３７２】
一実施形態において、本発明は、有効（即ち、治療有効）量の本発明の１つまたは複数の化合物を、有効（即ち、治療有効）量の１つまたは複数のγセクレターゼ阻害剤と組み合わせて含む組合せを提供する。
【０３７３】
一実施形態において、本発明は、有効（即ち、治療有効）量の本発明の１つまたは複数の化合物を、有効（即ち、治療有効）量の１つまたは複数のγセクレターゼモジュレーターと組み合わせて含む組合せを提供する。
【０３７４】
一実施形態において、本発明は、有効（即ち、治療有効）量の、本発明の１つまたは複数の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、有効（即ち、治療有効）量の、１つまたは複数のγセクレターゼ阻害剤と組み合わせて、そして１つまたは複数のγセクレターゼモジュレーターとさらに組み合わせて含む組合せを提供する。
【０３７５】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、純粋な形態で提供する。
【０３７６】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単離した形態で提供する。
【０３７７】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、純粋な形態および単離した形態で提供する。
【０３７８】
本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体および／もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のエステルおよびプロドラッグもまた、本発明の範囲内に含まれることが想定されており、以下においてさらに十分記載する。
【０３７９】
本発明の化合物の重水素物、または前記重水素物の互変異性体もしくは立体異性体、または前記重水素物、前記立体異性体および／もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もまた、本発明の範囲内に含まれることが想定されており、以下においてさらに十分記載する。
【０３８０】
別の実施形態において、本発明は、医薬組成物を調製する方法であって、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを混和する工程を含む方法を提供する。
【０３８１】
別の実施形態において、本発明は、β−セクレターゼを阻害する方法であって、β−セクレターゼを発現する細胞集団を、β−セクレターゼを阻害するために有効な量での、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に曝露することを含む方法を提供する。
【０３８２】
別の実施形態において、本発明は、β−セクレターゼを阻害することを必要とする患者においてβ−セクレターゼを阻害する方法であって、前記患者においてβ−セクレターゼを阻害するための治療有効量での、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【０３８３】
別の実施形態において、本発明は、ＢＡＣＥ−１を阻害する方法であって、ＢＡＣＥ−１を発現する細胞集団を、前記患者においてＢＡＣＥ−１を阻害するための有効量での、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に曝露することを含む方法を提供する。１つのそのような実施形態において、前記細胞集団は、インビボにある。別のそのような実施形態において、前記細胞集団は、エキソビボにある。別のそのような実施形態において、前記細胞集団は、インビトロにある。
【０３８４】
別の実施形態において、本発明は、ＢＡＣＥ−１を阻害することを必要とする患者において、ＢＡＣＥ−１を阻害する方法であって、前記患者においてＢＡＣＥ−１を阻害するための治療有効量での、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【０３８５】
別の実施形態において、本発明は、ＡＰＰからのＡβ形成を阻害することを必要とする患者において、ＡＰＰからのＡβ形成を阻害する方法であって、前記Ａβ形成を阻害するために有効な量での、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【０３８６】
別の実施形態において、本発明は、Ａβプラークの形成を阻害することを必要とする患者において、Ａβプラークの形成を阻害する方法であって、前記Ａβプラーク形成を阻害するために有効な量での、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【０３８７】
別の実施形態において、本発明は、Ａβ原線維の形成を阻害することを必要とする患者においてＡβ原線維の形成を阻害する方法であって、前記Ａβ原線維の形成を阻害するために有効な量での、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【０３８８】
別の実施形態において、本発明は、Ａβオリゴマーの形成を阻害することを必要とする患者において、Ａβオリゴマーの形成を阻害する方法であって、前記Ａβ原線維の形成を阻害するために有効な量での、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【０３８９】
別の実施形態において、本発明は、Ａβ原線維およびＡβオリゴマーの形成を阻害することを必要とする患者において、Ａβ原線維およびＡβオリゴマーの形成を阻害する方法であって、前記Ａβ原線維の形成を阻害するために有効な量での、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【０３９０】
別の実施形態において、本発明は、老人斑および／または神経原線維変化の形成を阻害することを必要とする患者において、老人斑および／または神経原線維変化の形成を阻害する方法であって、前記Ａβ原線維の形成を阻害するために有効な量での、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【０３９１】
別の実施形態において、本発明は、アミロイドβ病態（「Ａβ病態」）および／または前記病態の１つまたは複数の症状を治療する、予防する、および／または開始を遅延させる方法であって、前記病態を治療するために有効な量での、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０３９２】
別の実施形態において、本発明はＡβに伴う１つまたは複数の病態および／またはＡβに伴う１つまたは複数の病態の１つまたは複数の症状を、治療する、予防するおよび／または開始を遅延させる方法を提供する。Ａβに伴う病態の非限定的な例は、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶喪失、アルツハイマー病に伴う記憶喪失、パーキンソン病に伴う記憶喪失、注意欠陥の症状、アルツハイマー病（「ＡＤ」）、パーキンソン病、および／またはダウン症候群に伴う注意欠陥の症状、認知症、脳卒中、小神経膠細胞症および脳炎、初老期認知症、老年認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群に伴う認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底変性症、神経変性症、嗅覚障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、および／またはダウン症候群に伴う嗅覚障害、βアミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、血液透析合併症（血液透析患者において血液透析から生じるβ２ミクログロブリンおよび合併症）、スクラピー、ウシ海綿状脳症ならびにクロイツフェルトヤコブ病であって、前記病態（複数可）を阻害するために有効な量での、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記患者に投与することを含む病態が挙げられる。
【０３９３】
一実施形態において、本発明は、１つまたは複数の神経変性疾患を治療するための方法であって、有効（即ち、治療有効）量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０３９４】
一実施形態において、本発明は、アミロイドタンパク質（例えば、アミロイドβタンパク質）が、神経組織（例えば脳）の中、上、または周辺に沈着するのを阻害する方法であって、有効（即ち、治療有効）量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０３９５】
一実施形態において、本発明は、アミロイドタンパク質（例えば、アミロイドβタンパク質）が、神経組織（例えば脳）の中、上、または周辺に沈着するのを阻害する方法であって、有効（即ち、治療有効）量の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０３９６】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効（即ち、治療有効）量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０３９７】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効（即ち、治療有効）量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、アルツハイマー病を治療するために有用な、有効（即ち、治療有効）量の１つまたは複数の追加の治療薬と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０３９８】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効（即ち、治療有効）量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効（即ち、治療有効）量の１つまたは複数のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、即ち、ドネペジル塩酸塩、ドネペジル塩酸塩のブランドのＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）として入手可能である、など）と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０３９９】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効（即ち、治療有効）量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、Ａβ抗体阻害剤、γセクレターゼ阻害剤および本発明の化合物以外のβセクレターゼ阻害剤からなる群から選択される、有効（即ち、治療有効）量の１つまたは複数の化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４００】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、Ａβ抗体阻害剤、γセクレターゼ阻害剤およびβセクレターゼ阻害剤からなる群から選択される、有効量の１つまたは複数の化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４０１】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のＢＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４０２】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量のＥｘｅｌｏｎ（リバスチグミン）と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４０３】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量のＣｏｇｎｅｘ（タクリン）と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４０４】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量のタウキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４０５】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のタウキナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ３β阻害剤、ｃｄｋ５阻害剤、ＥＲＫ阻害剤）と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４０６】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の、１つの抗Ａβワクチン（能動免疫）と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４０７】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のＡＰＰリガンドと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４０８】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、インスリン分解酵素および／またはネプリライシンを上方制御する、有効量の１つまたは複数の薬剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４０９】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のコレステロール低下剤（例えば、スタチン、例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよびコレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ）と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４１０】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のフィブラート（例えば、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート、アルミニウムクロフィブラート）と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４１１】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のＬＸＲアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４１２】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のＬＲＰ模倣剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４１３】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４１４】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のニコチン性受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４１５】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のＨ３受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４１６】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のヒストンデアセチラーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４１７】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のｈｓｐ９０阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４１８】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のｍ１ムスカリン性受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４１９】
本発明の別の実施形態は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数の５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、またはｍＧｌｕＲ１、またはｍＧｌｕＲ５ポジティブアロステリックモジュレーターもしくはアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法を対象とする。
【０４２０】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４２１】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、神経炎症を低減させることができる、有効量の１つまたは複数の抗炎症剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４２２】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のプロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４２３】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のＰＡＩ−１阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４２４】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、ゲルソリンなどのＡβ流出を誘発できる、有効量の１つまたは複数の薬剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０４２５】
一実施形態において、本発明は、ダウン症候群を治療する方法であって、有効（即ち、治療有効）量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０４２６】
一実施形態において、本発明は、ダウン症候群を治療する方法であって、有効（即ち、治療有効）量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効（即ち、治療有効）量の１つまたは複数のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、即ち、ドネペジル塩酸塩、ドネペジル塩酸塩のＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）ブランドとして入手可能である、など）と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０４２７】
一実施形態において、本発明は、軽度認知障害を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０４２８】
一実施形態において、本発明は、軽度認知障害を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）と、そのような患者における使用に適している、有効量の１つまたは複数の追加の治療薬とを、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０４２９】
一実施形態において、本発明は、緑内障を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０４３０】
一実施形態において、本発明は、緑内障を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）と、そのような患者における使用に適している、有効量の１つまたは複数の追加の治療薬とを、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０４３１】
一実施形態において、本発明は、脳アミロイド血管症を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０４３２】
一実施形態において、本発明は、脳アミロイド血管症を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）と、そのような患者における使用に適している、有効量の１つまたは複数の追加の治療薬とを、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０４３３】
一実施形態において、本発明は、脳卒中を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０４３４】
一実施形態において、本発明は、脳卒中を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）と、そのような患者における使用に適している、有効量の１つまたは複数の追加の治療薬とを、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０４３５】
一実施形態において、本発明は、認知症を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０４３６】
一実施形態において、本発明は、認知症を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）と、そのような患者における使用に適している、有効量の１つまたは複数の追加の治療薬とを、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０４３７】
一実施形態において、本発明は、小神経膠細胞症を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０４３８】
一実施形態において、本発明は、小神経膠細胞症を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）と、そのような患者における使用に適している、有効量の１つまたは複数の追加の治療薬とを、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０４３９】
一実施形態において、本発明は、脳炎を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０４４０】
一実施形態において、本発明は、脳炎を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）と、そのような患者における使用に適している、有効量の１つまたは複数の追加の治療薬とを、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０４４１】
一実施形態において、本発明は、嗅覚機能の消失を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０４４２】
一実施形態において、本発明は、嗅覚機能の消失を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）と、そのような患者における使用に適している、有効量の１つまたは複数の追加の治療薬とを、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０４４３】
一実施形態において、本発明は、別個の容器に入り、単一のパッケージに入った、組み合わせて使用するための医薬組成物を含むキットであって、この中の１つの容器は、有効量の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、薬学的に許容される担体中に含み、別の容器（即ち、第２の容器）は、有効量の別の薬学的有効成分を含み、本発明の化合物と他方の薬学的有効成分とを合わせた量が、（ａ）アルツハイマー病を治療する、または（ｂ）神経組織（例えば、脳）の中、上、または周辺におけるアミロイドタンパク質の沈着を阻害する、または（ｃ）神経変性疾患を治療する、または（ｄ）ＢＡＣＥ−１活性を阻害する、ために有効であるキットを提供する。
【０４４４】
一実施形態において、本発明は、別個の容器に入り、単一のパッケージに入った、組み合わせて使用するための医薬組成物を含むキットであって、この中の１つの容器は、有効量の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、薬学的に許容される担体中に含み、別の容器（即ち、第２の容器）は、有効量の別の薬学的有効成分（以下に記載の通り）を含み、本発明の化合物と他方の薬学的有効成分とを合わせた量が、（ａ）アルツハイマー病を治療する、または（ｂ）神経組織（例えば、脳）の中、上、または周辺におけるアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドβタンパク質）の沈着を阻害する、または（ｃ）神経変性疾患を治療する、または（ｄ）ＢＡＣＥ−１活性を阻害する、ために有効であるキットを提供する。
【０４４５】
様々な実施形態において、本発明は、上記および下記に開示した方法のいずれか１つを提供し、本発明の化合物（複数可）は、以下に記載の代表的な本発明の化合物からなる群から選択される化合物（複数可）である。
【０４４６】
様々な実施形態において、本発明は、上記および下記に開示した医薬組成物のいずれか１つを提供し、本発明の化合物（複数可）は、以下に記載の代表的な本発明の化合物からなる群から選択される化合物（複数可）である。
【０４４７】
本発明の他の実施形態は、本発明の化合物、または本発明の化合物の使用（例えば、治療方法、医薬組成物およびキットを対象とする実施形態）を対象とする、上記または下記の実施形態のいずれか１つを対象とする。
【０４４８】
別の実施形態において、本発明は、１つもしくは複数のＡβ病態の治療、開始の遅延および／もしくは予防、ならびに／または１つもしくは複数のＡβ病態の１つもしくは複数の症状の治療、開始の遅延、および／もしくは予防における使用を目的として、本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、薬物製造における使用を提供する。
【０４４９】
別の実施形態において、本発明は、以下を含むキットを提供する：（ａ）好ましくは、医薬組成物として、適切な容器（複数可）に入れて、および／または適切なパッケージングで提供される、１つもしくは複数の本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）提供する場合、好ましくは、医薬組成物として、適切な容器（複数可）に入れて、および／または適切なパッケージングで提供される、必要に応じて１つもしくは複数の追加の活性薬剤、ならびに（ｃ）使用説明書、例えば化合物または組成物の投与方法について記された指示書。
【０４５０】
別の実施形態において、本発明は、単一の容器または複数の容器を含むキットを提供する：（ａ）請求項１に記載の１つもしくは複数の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、薬学的に許容される組成物、（ｂ）必要に応じて、１つまたは複数の追加の治療薬を含む薬学的に許容される組成物、ならびに（ｃ）それらの使用に関する使用説明書。前記キットは、意図した使用（複数可）に適したラベルを必要に応じて含むことができる。
【０４５１】
定義
本明細書中で使用されている用語は、それらの普通の意味を有し、そのような用語の意味は、各出現毎に独立している。これにもかかわらず、さらに他に明記されていない限り、以下の定義が、本明細書および特許請求の範囲を通して適用される。同じ構造を記載するために、化学名、一般名および化学構造を互換的に使用してもよい。これら定義は、特に指定しない限り、用語が単独で使用されるか、他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず、適用される。したがって、「アルキル」という定義は、「アルキル」に加えて、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、アリールアルキル−、アルキルアリール−、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。
【０４５２】
「少なくとも１つの」は、１つまたは複数、例えば、１、２もしくは３、または別の例では、１もしくは２、または別の例では１を意味する。
【０４５３】
「１つまたは複数」は、１つまたは複数、例えば、１、２もしくは３、または別の例では、１もしくは２、または別の例では１を意味する。
【０４５４】
「患者」は、ヒトおよび非ヒト動物の両方を含む。非ヒト動物として、研究用動物およびコンパニオンアニマル、例えばマウス、霊長類、サル、大型類人猿、犬科の動物（例えば、イヌ）および猫科の動物（例えば、室内のネコ）が挙げられる。
【０４５５】
「医薬組成物」（または「薬学的に許容される組成物」）は、患者への投与に適した組成物を意味する。このような組成物は、本発明の純正化合物（複数可）、またはその混合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、異性体もしくは互変異性体を含有でき、またはこれらは、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または希釈剤を含有できる。「医薬組成物」という用語はまた、２つ以上（例えば、２つ）の薬学的に活性な薬剤、例えば、本発明の化合物などおよび本明細書中に記載されている追加の薬剤のリストから選択される追加の薬剤と、任意の薬学的に不活性な賦形剤とにより構成される、バルク組成物および個別の投与量単位の両方を包含することを意図する。そのバルク組成物および個別の各投与量単位は、前記「２つ以上の薬学的に活性な薬剤」の固定量を含有することができる。バルク組成物は、個別の投与量単位へとまだ成型されていない材料である。例示的投与量単位は、経口の投与量単位、例えば錠剤、丸剤などである。同様に、本明細書中に記載の本発明の医薬組成物を投与することにより患者を治療する方法はまた、前記のバルク組成物および個別の投与量単位の投与を包含することを意図している。
【０４５６】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素および臭素である。
【０４５７】
「アルキル」は、直鎖もしくは分枝であってよく、約１から約２０個の炭素原子を鎖内に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖内に約１から約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、約１から約６個の炭素原子を鎖内に含有する。分枝とは、１つまたは複数の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝であってよい鎖内に約１から約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されていてもよく、各置換基は、本明細書中に記載されている通りであるか、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【０４５８】
「ハロアルキル」は、アルキル上の１つまたは複数の水素原子が、上記に定義されたハロ基によって置き換えられている、上記に定義されたアルキルを意味する。
【０４５９】
「ヘテロアルキル」は、１つまたは複数のヘテロ原子（同じでも異なっていてもよい）によって置き換えられている、１つまたは複数の炭素原子、例えば１、２または３個の炭素原子を有する、上記に定義されたアルキル部分を意味し、分子の残り部分へのこの結合点は、ヘテロアルキル基の炭素原子を介している。適切な、このようなヘテロ原子として、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２および−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−が挙げられる。非限定的な例として、エーテル、チオエーテル、アミン、ヒドロキシメチル、３−ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチルなどが挙げられる。
【０４６０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖または分枝であってよく、約２から約１５個の炭素原子を鎖内に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、約２から約１２個の炭素原子を鎖内に有し、より好ましくは約２から約６個の炭素原子を鎖内に有する。分枝とは、１つまたは複数の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖または分枝であってよい鎖内の約２から約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、非置換であるか、または１つもしくは複数の置換基（同じでも異なっていてもよい）で必要に応じて置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル．アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例として、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【０４６１】
「アルキレン」は、上記に定義されたアルキル基から水素原子を取り除くことにより得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例として、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。さらに一般的に、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）などの接尾語「エン」は、二価の部分を示し、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンであり、
【０４６２】
【化３３】
2011518225.tif 000051
は、パラ−フェニレンである。
【０４６３】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖もしくは分枝であってよく、約２から約１５個の炭素原子を鎖内に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、約２から約１２個の炭素原子を鎖内に有し、より好ましくは約２から約４個の炭素原子を鎖内に有する。分枝とは、１つまたは複数の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖または分枝であってよい鎖内の約２から約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、非置換であるか、または１つまたは複数の置換基（同じでも異なっていてもよい）で必要に応じて置換されていてもよく、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。
【０４６４】
「アルケニレン」は、上記に定義されたアルケニル基から水素を取り除くことによって得られる二官能基を意味する。アルケニレンの非限定的な例として、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−が挙げられる。
【０４６５】
「アリール」は、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは約６から約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、１つまたは複数の「環系置換基」で必要に応じて置換されていることができ、この環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書中で定義された通りである。適切なアリール基の非限定的な例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０４６６】
「ヘテロアリール」は、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、これら環原子のうち、１つまたは複数が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄（単独または組み合わせて）である、芳香族単環式または多環式の環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５から約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、１つまたは複数の「環系置換基」で必要に応じて置換されていることができ、この環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書中に定義された通りである。ヘテロアリール根名の前にある接頭辞、アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドへと必要に応じて酸化することができる。「ヘテロアリール」はまた、上記に定義されたアリールに縮合、上記に定義されたヘテロアリールを含み得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、部分的に飽和したヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどを指す。
【０４６７】
「シクロアルキル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、１つまたは複数の「環系置換基」で必要に応じて置換されていることができ、この環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書中で定義された通りである。適切な単環式のシクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例として、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルのさらなる非限定的な例として、以下が挙げられる。
【０４６８】
【化３４】
2011518225.tif 000052
「シクロアルケニル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、非芳香族単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、１つまたは複数の「環系置換基」で必要に応じて置換されていることができ、この環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、上記に定義された通りである。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【０４６９】
「ヘテロシクロアルキル」（または「ヘテロシクリル」）は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、この環系内の１つまたは複数の原子が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄（単独または組み合わせて）である、非芳香族の飽和した単環式または多環式の環系を意味する。環系内で、酸素および／または硫黄原子が隣接することはない。好ましいヘテロシクリルは、約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリル根名の前にある接頭辞、アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環における任意の−ＮＨは、保護された形、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして存在し得る。このような保護もまた、本発明の一部として考えられる。ヘテロシクリルは、１つまたは複数の「環系置換基」で必要に応じて置換されていることができ、この環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書に定義された通りである。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、必要に応じて酸化することができる。したがって、「オキシド」という用語は、本明細書中に記載されている一般的な構造における変数の定義において現れる場合、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを指す。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」はまた、＝Ｏが、同じ炭素原子上で利用可能な２個の水素を置き換えている環を含む（即ち、ヘテロシクリルは、環内にカルボニル基を有する環を含む）。そのような＝Ｏ基は、本明細書中で「オキソ」と呼ばれてもよい。このような部分の例は、ピロリジノン（またはピロリドン）である。
【０４７０】
【化３５】
2011518225.tif 000053
「ヘテロシクロアルケニル」（または「ヘテロシクレニル」）は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、環系における１つまたは複数の原子が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄原子（単独または組み合わせて）であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素窒素二重結合を含有する、非芳香族単環式または多環式の環系を意味する。環系内で酸素および／または硫黄原子が隣接することはない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニル根名の前にある接頭辞、アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１つまたは複数の環系置換基で必要に応じて置換されていることができ、この「環系置換基」は、上記に定義された通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、必要に応じて酸化することができる。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例として、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクレニル」はまた、＝Ｏが、同じ炭素原子上で利用可能な２個の水素を置き換えている環を含む（即ち、ヘテロシクリルは、環内にカルボニル基を有する環を含む）。このような部分の例は、ピロリデノン（またはピロロン）である。
【０４７１】
【化３６】
2011518225.tif 000054
本発明の環系を含有するヘテロ原子において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、さらに別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳ基は存在しないことを注意されたい。したがって、例えば、環：
【０４７２】
【化３７】
2011518225.tif 000055
において、２および５と記された炭素に直接結合している−ＯＨはない。
【０４７３】
本発明の化合物の互変異性の形態もまた、本発明の範囲内に入るものと想定されることにも注意されたい。したがって、例えば、式：
【０４７４】
【化３８】
2011518225.tif 000056
は、本発明の様々な化合物において同等であると考えられる。
【０４７５】
「アリールシクロアルキル」（または「アリール縮合シクロアルキル（ａｒｙｌｆｕｓｅｄ  ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」）は、縮合したアリールおよび本明細書中で定義されたシクロアルキルから誘導される基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり（これは、「ベンゾ縮合（ｂｅｎｚｏｆｕｓｅｄ）」とも呼ぶことができる）、シクロアルキルが、約５から約６個の環原子からなるものである。アリールシクロアルキルは、本明細書中に記載されているように、必要に応じて置換されていることができる。適切なアリールシクロアルキルの非限定的な例として、インダニル（ベンゾ縮合シクロアルキル）および１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介しいる。
【０４７６】
「アリールヘテロシクロアルキル」（または「アリール縮合ヘテロシクロアルキル」）は、縮合したアリールおよび本明細書中で定義されたヘテロシクロアルキルから誘導される基を意味する。好ましいアリールヘテロシクロアルキルは、アリールがフェニルであり（これは、「ベンゾ縮合」とも呼ぶことができる）、ヘテロシクロアルキルが、約５から約６個の環原子からなるものである。アリールヘテロシクロアルキルは、置換されていることができ、および／または本明細書中に記載されている．オキシドまたはオキソを含有することができる。適切なアリール縮合ヘテロシクロアルキルの非限定的な例として、
【０４７７】
【化３９】
2011518225.tif 000057
が挙げられる。
【０４７８】
親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している。
【０４７９】
「アリール縮合アリール」、「アリール縮合シクロアルキル」、「アリール縮合シクロアルケニル」、「アリール縮合ヘテロシクロアルキル」、「アリール縮合ヘテロシクロアルケニル」、「アリール縮合ヘテロアリール」、「シクロアルキル縮合アリール」、「シクロアルキル縮合シクロアルキル」、「シクロアルキル縮合シクロアルケニル」、「シクロアルキル縮合ヘテロシクロアルキル」、「シクロアルキル縮合ヘテロシクロアルケニル」、「シクロアルキル縮合ヘテロアリール」、「シクロアルケニル縮合アリール」、「シクロアルケニル縮合シクロアルキル」、「シクロアルケニル縮合シクロアルケニル」、「シクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルキル」、「シクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルケニル」、「シクロアルケニル縮合ヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルキル縮合アリール」、「ヘテロシクロアルキル縮合シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル縮合シクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルケニル縮合アリール」、「ヘテロシクロアルケニル縮合シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合シクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合ヘテロアリール」、「ヘテロアリール縮合アリール」、「ヘテロアリール縮合シクロアルキル」、「ヘテロアリール縮合シクロアルケニル」、「ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニル」および「ヘテロアリール縮合ヘテロアリール」の用語は、前に記載のアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基およびヘテロアリール基の組合せにより同様に表されることも理解されたい。そのような基はいずれも、非置換であるか、または本明細書中に記載されているように、任意の利用可能な位置において、１つまたは複数の環系置換基により置換されていてもよい。
【０４８０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、このうちのアリールおよびアルキルは、前に記載の通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例として、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介している。用語（および同様の用語）は、親部分への結合点を示すために「アリールアルキル−」と記すこともできる。
【０４８１】
同様に、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルケニルアルキル」、「ヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロシクロアルケニルアルキル」などは、アルキル基を介して親部分に結合している、本明細書中に記載のヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルなどを意味する。好ましい基は、低級アルキル基を含有する。このようなアルキル基は、本明細書中に記載されているように、直鎖または分枝であってよく、非置換および／または置換されていてもよい。
【０４８２】
同様に、「アリール縮合アリールアルキル−」、アリール縮合シクロアルキルアルキル−などは、アルキル基を介して親部分に連結している、アリール縮合アリール基、アリール縮合シクロアルキル基などを意味する。好ましい基は、低級アルキル基を含有する。このようなアルキル基は、本明細書中に記載されているように直鎖または分枝であってよく、非置換および／または置換されていてもよい。
【０４８３】
「アルキルアリール」は、このうちのアルキルおよびアリールが前に記載した通りであるアルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介している。
【０４８４】
「シクロアルキルエーテル」は、酸素原子および２から７個の炭素原子を含む、３から７員の非芳香環を意味する。環炭素原子は、置換されることができるが、ただしこの場合、環酸素に隣接する置換基は、ハロを含まず、酸素、窒素または硫黄原子を介して環に結合する置換基も含まないものとする。
【０４８５】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記に定義）を介して親核に連結している上記に定義されたシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例として、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル、アダマンチルプロピルなどが挙げられる。
【０４８６】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上記に定義）を介して親核に連結している上記に定義されたシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例として、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【０４８７】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上記に定義）を介して親核に連結している上記に定義されたヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例として、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【０４８８】
「ヘテロシクリルアルキル」（または「ヘテロシクロアルキルアルキル」）は、アルキル部分（上記に定義）を介して親核に連結している上記に定義されたヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例として、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【０４８９】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（上記に定義）を介して親核に連結している上記に定義されたヘテロシクレニル部分を意味する。
【０４９０】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基を意味し、このうちのアルキニルおよびアルキルは前に記載の通りである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含有する。親部分への結合は、アルキルを介している。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例として、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０４９１】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、このうちのヘテロアリールおよびアルキルは前に記載の通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的な例として、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介している。
【０４９２】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、このうちのアルキルは、前に定義された通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例として、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０４９３】
「シアノアルキル」は、ＮＣ−アルキル−基を意味し、このうちのアルキルは、前に定義された通りである。好ましいシアノアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なシアノアルキル基の非限定的な例として、シアノメチルおよび２−シアノエチルが挙げられる。
【０４９４】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、当該各種の基は、前に記載の通りである。親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的な例として、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【０４９５】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、このうちのアリール基は、前に記載の通りである。親部分への結合は、カルボニルを介している。適切な基の非限定的な例として、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０４９６】
「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、このうちのヘテロアリール基は、前に記載の通りである。親部分への結合は、カルボニルを介している。適切な基の非限定的な例として、ピリドイルが挙げられる。
【０４９７】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、このうちのアルキル基は、前に記載の通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０４９８】
「アルコキシアルキル（Ａｌｋｙｏｘｙａｌｋｙｌ）」は、本明細書中で定義されたアルコキシおよびアルキルから誘導された基を意味する。親部分への結合は、アルキルを介している。
【０４９９】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、このうちのアリール基は、前に記載の通りである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例として、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０５００】
「アラルキルオキシ」（または「アリールアルキルオキシ」）は、アラルキル−Ｏ−基（アリールアルキル（ａｋｌｙｌ）−Ｏ−基）を意味し、このうちのアラルキル基は、前に記載の通りである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例として、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０５０１】
「アリールアルケニル」は、本明細書中で定義されたアリールおよびアルケニルから誘導された基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、アルケニルが約３から約６個の原子からなるものである。アリールアルケニルは、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されることができる。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している。
【０５０２】
「アリールアルキニル」は、本明細書中で定義されたアリールおよびアルケニルから誘導された基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、アルキニルが約３から約６個の原子からなるものである。アリールアルキニルは、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されることができる。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している。
【０５０３】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、このうちのアルキル基は、前に記載の通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例として、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介している。
【０５０４】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、このうちのアリール基は、前に記載の通りである。適切なアリールチオ基の非限定的な例として、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介している。
【０５０５】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、このうちのアラルキル基は、前に記載の通りである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介している。
【０５０６】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例として、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０５０７】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例として、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０５０８】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０５０９】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルホニルを介している。
【０５１０】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介している。
【０５１１】
「スピロシクロアルキル（Ｓｐｒｉｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」は、単一の炭素原子の位置で、親部分に結合しているシクロアルキル基を意味する。親部分がシクロアルキルであるスピロシクロアルキルの非限定的な例として、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［２．４］ヘプタンなどが挙げられる。縮合環系を連結しているアルキル部分（例えば、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−におけるアルキル部分）は、場合により、本明細書中に記載されているスピロシクロアルキルまたは他の基で置換されていてもよい。非限定的なスピロシクロアルキル基として、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル（ｓｐｒｉｏｒｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）、スピロシクロヘプチルおよびスピロシクロヘキシルが挙げられる。
【０５１２】
「置換された」という用語は、指定された原子上の１つまたは複数の水素が、示された基から選択されたもので置き換えられているものを意味するが、ただしこの場合、現存する状況下での指定された原子の標準原子価を超えないものとし、この置換により安定した化合物が生成されるものとする。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せにより安定した化合物が生じることになる場合のみ許容できる。「安定した化合物」または「安定した構造」とは、有用となる程度の純度への反応混合物からの単離および効果的治療薬への配合に耐え得るくらい十分に強い化合物を意味する。
【０５１３】
「必要に応じて置換されている」という用語は、特定された基（ｇｒｏｕｐ）、基（ｒａｄｉｃａｌ）または部分での場合による置換を意味する。
【０５１４】
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール縮合シクロアルキルアルキルなどの部分の置換は、基の任意の環部分および／またはアルキル部分の置換を含む。
【０５１５】
変数が、基内で２回以上出現する場合（例えば、−Ｎ（Ｒ８）２のＲ８）、または変数が、本明細書中に提示した構造内に２回以上出現する場合、これらの変数は、同一または異なることができる。
【０５１６】
化合物内の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関して、特に定義されない限り、「１つまたは複数の」および「少なくとも１つの」という句は、化学的に可能な限り多くの部分が存在することができることを意味し、そのような部分の最大数の決定は、十分に当業者の知識の範囲内である。「少なくとも１つの本発明の化合物、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物」の使用を含む組成物および方法に関して、１から３つの本発明の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物が、好ましくは１つが、同時に投与されることが可能である。
【０５１７】
本発明の化合物は、１つまたは複数の環系置換基を有する１つまたは複数の環を含有することができる。「環系置換基」とは、芳香族環系または非芳香環系に結合し、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える置換基を意味する。環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ本明細書中に記載されている通りであるか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（式中、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なることができ、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択される）からなる群から独立して選択される。「環系置換基」はまた、２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上に１つのＨ）を環系上で同時に置き換える単一の部分を意味し得る。そのような部分の例は、例えばヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル環などの環である。追加の非限定的な例として、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などが挙げられ、これらは例えば以下のような部分を形成する。
【０５１８】
【化４０】
2011518225.tif 000058
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、特定された量の特定された成分を含む生成物、ならびに特定された量の特定された成分の組合せから、直接的または間接的に生成される、任意の生成物を包含することを意図する。
【０５１９】
結合としての線
【０５２０】
【化４１】
2011518225.tif 000059
は、例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−の立体化学を含有する可能な異性体の混合物またはこれらのいずれかを一般的に示す。例えば、
【０５２１】
【化４２】
2011518225.tif 000060
波線
【０５２２】
【化４３】
2011518225.tif 000061
は、本明細書で使用する場合、化合物の残りの部分への結合点を示す。例えば、以下の構造における各波線は、
【０５２３】
【化４４】
2011518225.tif 000062
本明細書中に記載されているように、核構造への結合点を示す。
【０５２４】
環系に引かれた線、例えば、
【０５２５】
【化４５】
2011518225.tif 000063
などは、示された線（結合）が、置換可能な環炭素原子のいずれかに結合されてもよいことを示している。
【０５２６】
「オキソ」は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたは本明細書中に記載されている他の環、例えば、
【０５２７】
【化４６】
2011518225.tif 000064
において、環炭素に二重結合している酸素原子と定義される。
【０５２８】
この明細書において、１つの環系内に複数の酸素および／または硫黄原子が存在する場合、前記環系において酸素および／または硫黄が隣接することはない。
【０５２９】
本発明の化合物に対する炭素原子は、すべての原子価の必要条件が満たされている限り、１から３個の珪素原子で置換されてもよいことに注意されたい。
【０５３０】
当技術分野では周知であるように、結合の末端にいかなる部分も表されていない場合、ある特定の原子から描かれた結合は、特に明記しない限り、この結合を介してその原子に結合しているメチル基を示す。例えば、
【０５３１】
【化４７】
2011518225.tif 000065
化合物に対する「精製された」、「精製された形態で」または「単離されたおよび精製された形態で」という用語は、合成プロセス（例えば、反応混合物から）から、または天然供給源から、またはこれらの組合せから単離された後の、前記化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物に対する「精製された」、「精製された形態で」または「単離されたおよび精製された形態で」という用語は、インビボでのまたは医学的使用に適する程度まで、および／または本明細書中に記載もしくは当業者に周知の標準的分析技術により特徴づけが可能となる程度まで、十分な純度で、本明細書中に記載されているかまたは当業者に周知の１つまたは複数の精製方法（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）により得られた後の、前記化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）の物理的状態を指す。
【０５３２】
本明細書中の文章、スキーム、実施例および表において、不十分な原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、その原子価を満足させるために、十分な数の水素原子（複数可）を有していると想定していることにも注意されたい。
【０５３３】
化合物における官能基が、「保護されている」と称される場合、これは、化合物が反応に供される場合、この基は、保護された部位で望まない副反応を妨げるため、改質された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者により、さらに標準的な教本、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどを参照することによって、認識されることになる。
【０５３４】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、特定された成分を特定された量で含む生成物と、特定された量での特定された成分の組合せから、直接的または間接的に生成される任意の生成物とを包含することを意図する。
【０５３５】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で想定されている。プロドラッグの考察は、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供されている。「プロドラッグ」という用語は、化合物（例えば、薬剤前駆体）が、インビボで変換することによって、本発明の化合物またはこの化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を生成する化合物を意味する。変換は、様々な機序により（例えば、代謝性または化学的プロセス）、例えば、血中の加水分解などを介して生じ得る。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．  Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年により提供されている。
【０５３６】
例えば、本発明の化合物、またはこの化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、例えば、４から９個の炭素原子を有する（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する、１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する、１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどのような基で置き換えることにより形成されるエステルを含むことができる。
【０５３７】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（式中、各α−アミノアシル基は、自然発生のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去から生じる基）から独立して選択される）などのような基で置き換えることにより、形成することができる。
【０５３８】
本発明の化合物が、アミン官能基を取り込んでいる場合、プロドラッグは、アミン基内の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などのような基で置き換えることにより形成することができる。
【０５３９】
１つまたは複数の本発明の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに例えば水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒で溶媒和されている形態で存在することができ、本発明は、溶媒和した形態および溶媒和していない形態の両方を包含することを意図する。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と、１つまたは複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含めた、異なる程度のイオン結合および共有結合を含む。ある例において、溶媒和物は、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれている場合、単離が可能となる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例として、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏの溶媒和物である。
【０５４０】
１つまたは複数の本発明の化合物は、溶媒和物に必要に応じて変換されていてもよい。溶媒和物の調製は、一般的に公知である。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３巻（３号）、６０１〜６１１頁（２００４年）は、酢酸エチル中、さらには水からの抗真菌剤のフルコナゾールの溶媒和物の調製について記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５巻（１号）、論文１２（２００４年）、およびＡ．  Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）において記載されている。典型的な、非限定的方法は、周辺温度より高い温度で、所望の量の所望の溶媒（有機物または水またはこれらの混合物）中に本発明の化合物を溶解する工程、および結晶を形成するのに十分な速度でこの溶液を冷却する工程を含み、次いでこの結晶を標準的方法で単離する。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法などの分析技術では、溶媒和物（または水和物）としての結晶中における溶媒（または水）の存在を示す。
【０５４１】
「有効量」または「治療有効量」とは、上記の疾患を阻害し、したがって望まれる治療的な、改善の、抑制性のまたは予防的な効果をもたらすのに有効な本発明の化合物または組成物の量を示すことを意味する。
【０５４２】
本発明の化合物は、同様に本発明の範囲内である塩を形成できる。本明細書中での本発明の化合物の言及は、特に指定しない限り、その塩の言及を含むと理解される。「塩（複数可）」という用語は、本明細書中で使用する場合、無機酸および／または有機酸と形成される酸性の塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成される塩基性塩を意味する。加えて、本発明の化合物が、塩基性部分、例えば、これだけに限らないが、ピリジンまたはイミダゾールと、酸性部分、例えば、これだけに限らないが、カルボン酸、の両部分を含有する場合、双性イオン（「内塩」）を形成することができ、この双性イオンは、本明細書で使用される「塩（複数可）」という用語に含まれる。薬学的に許容される（即ち、無毒性であり、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、本発明の化合物を、ある量、例えば当量の酸または塩基と、例えば塩が沈殿するような媒質中または水性媒質中で反応させ、続いて凍結乾燥させることによって形成することができる。
【０５４３】
代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ほう酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性の医薬品化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｐ．  Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２年）Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｓ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６巻（１号）１〜１９頁、Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）３３巻、２０１〜２１７頁、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  ＹｏｒｋおよびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．のウェブサイトにおいて）によって考察されている。これら開示は、本明細書への参照により、本明細書に組み込まれている。
【０５４４】
代表的な塩基性塩として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基との塩（例えば、有機アミン）、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、ならびにアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リジンなどが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、例えば低級アルキルハロゲン化物（例えば塩化−メチル、−エチルおよび−ブチル、臭化−メチル、−エチルおよび−ブチルならびにヨウ化−メチル、−エチルおよび−ブチル）、硫酸ジアルキル（例えばジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩およびジブチル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば塩化−デシル、−ラウリルおよび−ステアリル、臭化−デシル、−ラウリルおよび−ステアリル、ならびにヨウ化−デシル、−ラウリルおよび−ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤で４級化してもよい。
【０５４５】
このような酸塩および塩基塩はすべて、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図され、すべての酸塩および塩基塩は、本発明の目的に対応する化合物の遊離型と同等であると考えられる。
【０５４６】
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルは、以下の群を含む：（１）カルボン酸エステル（カルボン酸のヒドロキシ基のエステル化により得られ、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで必要に応じて置換されている、例えばフェニル）から選択される）、（２）スルホン酸エステル、例えばアルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）、（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）、（４）ホスホネートエステル、ならびに（５）一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールまたはその反応性の誘導体、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールでさらにエステル化されてもよい。
【０５４７】
本発明の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、互変異性の形態（例えば、アミドエーテルまたはイミノエーテルとして）で存在することができる。このような互変異性形態はすべて、本発明の一部として、本明細書中で想定されている。
【０５４８】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性の形態で存在し得る。本発明の化合物ならびにラセミ混合物を含めたその混合物のすべての立体異性の形態は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が、二重結合または縮合環を取り込んでいる場合、シス型およびトランス型の両方の型、ならびに混合物が、本発明の範囲内に包含される。
【０５４９】
ジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ）混合物は、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などにより、これらの物理的、化学的な差に基づき、個々のジアステレオマーへと分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラル補助基、例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ’ｓ酸塩化物）との反応により、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物へと変換し、ジアステレオマーを分離して個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体へと変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。本発明の化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であってもよく、本発明の一部と考えられる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することもできる。
【０５５０】
本発明の化合物は、異なる互変異性の形態で存在することも可能であり、すべてのこのような形態は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態が本発明に含まれる。
【０５５１】
本発明の化合物（本化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、鏡像異性体など）、例えば、鏡像異性体形態（不斉炭素の不在下でも存在し得る）、回転異性体の形態、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体形態を含めた、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得る立体異性体は、位置異性体（例えば、例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）として本発明の範囲内に想定される。（例えば、本発明の化合物が、二重結合または縮合環を取り込んでいる場合、シス型およびトランス型の両方の型、ならびに混合物が、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態が、本発明に含まれる）。
【０５５２】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいか、または、例えば、ラセミ体として、またはすべての他の立体異性体、または他の選択された立体異性体と混和されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４年勧告により定義されたＳ配置またはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに同等に適用されることを意図する。
【０５５３】
本発明はまた、１つまたは複数の原子が、通常天然に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実以外は本明細書中に列挙されたものと同一の、同位体で標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。
【０５５４】
特定の同位体で標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識した（即ち、３Ｈ）および炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、これらの調製の容易さおよび検出性から特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素（即ち、２Ｈ）による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の削減）の結果として生じる特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。同位体標識された本発明の化合物は、本明細書中の以下のスキームおよび／または実施例において開示されているものと類似の下記の手順により、同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬で置き換えることによって、一般的に調製することができる。重水素化した本発明の化合物の非限定的な例は、本明細書中の以下に記載されている。
【０５５５】
本発明の化合物、本発明の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることを意図している。
【０５５６】
本発明の化合物を患者に投与するために適した用量は、当業者、例えば、主治医、薬剤師、または他の熟練者が容易に決定することができ、患者の健康状態、年齢、体重、投与回数、他の有効成分との使用、および／または本化合物が投与される適応症に応じて変えることができる。用量は、本発明の化合物が、約０．００１から５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲でよい。一実施形態において、投与量は、本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。別の実施形態において、単位用量の製剤における活性化合物の量は、様々であってよく、または特定の適用に応じて、約１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇに調整することができる。別の実施形態において、経口投与に対して典型的な、推奨される毎日の投与計画は、約１ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日から２００ｍｇ／日の範囲（２から４つの分割用量）とすることができる。
【０５５７】
上述のように、本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与の量および回数は、患者の年齢、状態および大きさならびに治療している症状の重症度などの要素を考慮して、主治医の判断に従い、調節されることになる。
【０５５８】
１つまたは複数の追加の治療薬と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物は、一緒または逐次的に投与することができる。逐次的に投与する場合、本発明の化合物は、当業者または患者の採択により決定された通り、１つまたは複数の追加の治療薬の前または後に投与することができる。
【０５５９】
一定用量として調合される場合、そのような組合せの生成物は、本発明の化合物を本明細書中に記載されている投与量範囲内で、そして他方の薬学的活性薬剤または治療をその投与量範囲内で使用する。
【０５６０】
したがって、一態様において、本発明は、ある量の、少なくとも１つの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、有効量の、上述した１つまたは複数の追加の薬剤とを含む組合せを含む。
【０５６１】
本発明の化合物の薬理学的特性は、いくつかの薬理学的アッセイによって確認することができる。特定のアッセイは、本文書の他の箇所で例証されている。
【０５６２】
本発明で記載された化合物から医薬組成物を調製するための、不活性な、薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれであってよい。固形の製剤として、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５から約９５パーセントの有効成分からなることができる。当技術分野で公知の適切な固体担体は、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。薬学的に許容される担体の例および様々な組成物に対する製造法は、Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０年）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにおいて見出すことができる。
【０５６３】
液体形態の製剤として、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。非経口の注射用の例として挙げられるのは、水または水−プロピレングリコール液剤であり、または経口用の液剤、懸濁剤および乳剤に対しては、甘味料および乳白剤を添加したものをあげることができる。液体形態の製剤はまた、鼻腔内投与用の液剤も含み得る。
【０５６４】
吸入に適したエアゾール製剤は、液剤と、粉末形態の固体とを含んでいてもよく、これらは、薬学的に許容される担体、例えば不活性圧縮ガス、例えば窒素を用いて、合わせることができる。
【０５６５】
同様に含まれるのは、固体形態の製剤であり、これらは、経口または非経口のいずれかの投与のため、使用直前に液体形態の製剤に変換されることを意図する。このような液体の形態として、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【０５６６】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達することができる。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアゾール剤および／または乳剤の形態を取ることができ、この目的では当技術分野で従来からあるような、マトリックス型またはリザーバー型の経皮パッチに含ませることもできる。
【０５６７】
本発明の化合物はまた、皮下に送達することもできる。
【０５６８】
一実施形態において、本化合物は経口的に投与される。
【０５６９】
一部の実施形態において、１つまたは複数の本発明の化合物を含む医薬品が単位剤形で調製されることが有利となる場合がある。このような形態において、製剤は、活性成分の適切量、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する、適切な大きさの単位用量へと細区画される。
【０５７０】
調整例
本発明の化合物は、当業者に公知の手順を用いて生成することができる。以下の反応スキームは、典型的な手順を示すが、当業者であれば、他の手順もまた適切であり得ることを認識する。
【０５７１】
ＮＭＲデータが表示されている場合、スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ３００または５００ＭＨｚ分析計で取得したものであり、Ｍｅ４Ｓｉより低磁場（ｄｏｗｎ  ｆｉｅｌｄ）のｐｐｍ（δ）として、プロトンの数、多重度および括弧内にヘルツで示される結合定数とともに、記録する。ＬＣ／ＭＳデータが表示されている場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１ＯＡ  ＬＣカラム：ＡｌｌｔｅｃｈプラチナＣ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ／水、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ／水、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ／水、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｏ．１％ＴＦＡ／水、９分−停止を用いて、またはＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２カラム、勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ／水、４分−１００％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ／水、２分−１００％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ／水で実施された。観測された親イオンが与えられる。旋光データは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ３４１旋光計で取得し、基質濃度ｃは、ｍｇ／ｍＬで報告されている。
【０５７２】
技法、溶媒および試薬は、以下の省略形で言及することができる。
略語：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
高性能液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
エーテルまたはジエチルエーテル：Ｅｔ２Ｏ
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
アセトニトリル：ＭｅＣＮ
１，２−ジメトキシエタン：ＤＭＥ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
ジメチルアセトアミド：ＤＭＡ
ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル：ｔ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル：Ｔｅｏｃ
核磁気共鳴法：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析法：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析法：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
センチメートル：ｃｍ
室温（周辺、約２５℃）：ｒｔ
保持時間：ｔＲ
Ｎ−ブロモスクシンイミド：ＮＢＳ
臭化メチルマグネシウム：ＭｅＭｇＢｒ
鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート：Ｆｅ（ａｃａｃ）３
ジフェニルホスホリルアジド：ＤＰＰＡ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩：ＥＤＣＩ
ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＥＡまたはｉＰｒ２ＮＥｔ
ジイソプロピルアミン：ｉＰｒ２ＮＨ
２−（トリメチルシリル）エタノール：ＴＭＳエタノール
３−クロロ過安息香酸：ｍＣＰＢＡ
ｎ−ブチルリチウム：ｎＢｕＬｉ
リチウムジイソプロピルアミド：ＬＤＡ
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｌｌ）：ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ
酢酸パラジウム（ＩＩ）：Ｐｄ（ＯＡｃ）２
メタンスルホニルクロリド：ＭｅＳＯ２Ｃｌ
ベンジル：Ｂｎ
方法Ａ
【０５７３】
【化４８】
2011518225.tif 000066
方法Ａ、ステップ１
文献の手順を適用した。（Ｍ．  Ｂｕｔｔｅｒｓ、Ｊ．  Ｅｂｂｓ、Ｓ．  Ｐ．  Ｇｒｅｅｎ、Ｊ．  ＭａｃＲａｅ、Ｍ．  Ｃ．  Ｍｏｒｌａｎｄ、Ｃ．  Ｗ．  ＭｕｒｔｉａｓｈａｗおよびＡ．  Ｊ．  Ｐｅｔｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００１年、５巻、２８〜３６頁）。Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ、１．５当量）中の３．０Ｍ  ＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、温度を１５℃より低く維持しながら、Ａ１（Ｒ７＝Ｆ、５ｇ、３０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＥ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。生成した溶液を１５℃で１時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（４．１７ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、内部温度を約５℃に維持しながら、反応混合物にゆっくりと加え、次いでヨウ素（３０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。この反応混合物を水でクエンチし、室温に温め、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）で精製することによって、収率７４％でＡ２（Ｒ８＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｆ）を産出した。
【０５７４】
方法Ａ、ステップ２
Ａ２（Ｒ７＝Ｆ、Ｒ８＝Ｍｅ、５６３ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、０℃で冷却しながら、ＭｅＯＨ（６７１ｍｇ）中２５％ナトリウムメトキシドを加えた。生成した溶液を、１時間に渡りゆっくりと室温に温め、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、定量的収率でＡ３（Ｒ６＝ＭｅＯ、Ｒ７＝ＦおよびＲ８＝Ｍｅ）を産出した。
【０５７５】
以下の化合物を同様の方法を用いて合成した。
【０５７６】
【化４９】
2011518225.tif 000067
方法Ｂ
【０５７７】
【化５０】
2011518225.tif 000068
Ｂ１（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｆ；２．３４ｇ、１２ｍｍｏｌ、１当量）およびＦｅ（ａｃａｃ）３（０．２１３ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物に、ＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ（１７ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、２当量）中溶液を、この反応混合物を−７８℃で冷却しながらゆっくりと加えた。この反応混合物を−７８℃で３時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、収率７５％でＢ２（Ｒ６＝Ｒ８＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｆ）を得た。
【０５７８】
以下の化合物を同様の方法で調製した。
【０５７９】
【化５１】
2011518225.tif 000069
方法Ｃ
【０５８０】
【化５２】
2011518225.tif 000070
無水ＴＨＦ（８ｍＬ）を含有する丸底フラスコをＮ２下で攪拌しながら０℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．７５ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を加え、続いてｉＰｒ２ＮＨ（１．０２ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。別の丸底フラスコに、２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジンＣ１（１．００ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。この溶液を、Ｎ２下で攪拌しながら−７８℃に冷却し、これに、調製したばかりの上記ＬＤＡ溶液を、注射器を介して１時間に渡り加えた。ＬＤＡの添加後、無水ＴＨＦ１０ｍＬ中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（２．７０ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、注射器を介して１５分間に渡り加えた。この反応混合物を−７８℃で３時間攪拌し、次いで室温に温め、一晩攪拌した。この反応混合物を−７８℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、室温に温めさせ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜２％）で精製することによって、白色の固体として、Ｃ２を得た（２２６ｍｇ、２１％）。
【０５８１】
【化５３】
2011518225.tif 000071
方法Ｄ
【０５８２】
【化５４】
2011518225.tif 000072
方法Ｄ、ステップ１
【０５８３】
【化５５】
2011518225.tif 000073
２，３，４，６−テトラフルオロベンジルクロリドＤ１（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ、２５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中溶液に、ＫＣＮ（９．９ｇ、１．２当量、１５２ｍｍｏｌ）を加え、生成した溶液を４時間還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを介して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製することによって８０％の収率でニトリルＤ２（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ）を生成した。
【０５８４】
【化５６】
2011518225.tif 000074
方法Ｄ、ステップ２
【０５８５】
【化５７】
2011518225.tif 000075
ニトリルＤ２（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ、５０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ５００ｍＬ中溶液に、グリオキシル酸一水和物（２９．２ｇ、１．２当量、３１７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で冷却しながら、この混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７７．７ｇ、２．１当量、５５５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで反応が完了するまで室温で攪拌した。生成した懸濁物を濾過し、濾液を蒸発させることによって、固体を生成し、これを、ギ酸（５００ｍＬ）中の１０％濃Ｈ２ＳＯ４中に溶解し、ニトリルの加水分解が完了するまで還流させた。次いで反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の５％濃Ｈ２ＳＯ４に溶解し、ジエステル形成が完了するまで混合物を還流させた。生成した溶液を蒸発乾燥させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、４１％の収率でジエステルＤ３（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ）を生成した。
【０５８６】
【化５８】
2011518225.tif 000076
方法Ｄ、ステップ３
【０５８７】
【化５９】
2011518225.tif 000077
ジエステルＤ３（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ、８．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチルベンジルアミン（９．７ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。この生成した溶液に、０℃でＴＦＡ（０．２２９ｍＬ、０．１当量、２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃でｌ時間攪拌し、次いで氷槽を取り除き、生成した溶液を、反応が完了するまで室温で攪拌させた。この溶液を蒸発乾燥させ、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製することによって、９０％の収率でＤ４（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ）を得た。
【０５８８】
【化６０】
2011518225.tif 000078
方法Ｄ、ステップ４
【０５８９】
【化６１】
2011518225.tif 000079
Ｄ４（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ、１０ｇ）の１５％Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中水溶液を、２４時間または反応が完了するまで、加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、６Ｎ  ＮａＯＨを用いて、ｐＨを３に調整し、生成した沈殿物を収集し、乾燥させることによって、生成物Ｄ５（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ）を得た。
【０５９０】
方法Ｄ、ステップ５
【０５９１】
【化６２】
2011518225.tif 000080
１０ｇの二酸Ｄ５（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ）を含有するフラスコに、無水酢酸（２５ｍＬ）を加え、混合物を９０℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物を蒸発乾燥させることによって、化合物Ｄ６（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ）を得た。
【０５９２】
方法Ｄ、ステップ６
【０５９３】
【化６３】
2011518225.tif 000081
環状無水物Ｄ６（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に、Ｅｔ３ＮとＭｅＯＨの１：２混合物（１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物をゆっくりと室温に温め、次いで蒸発乾燥させた。
【０５９４】
この粗生成物（３ｇ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、炭素上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（８００ｍｇ、０．２０当量）を加え、反応が完了するまで、この反応混合物をＨ２の雰囲気下で攪拌した。懸濁物をセライトのパッドを介して濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。残留物のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ベンジルクロロホルメート（１．２３ｍＬ、１．５当量）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（２．４ｍＬ、３当量）を０℃で加えた。生成した溶液を３０分間に渡り室温に温め、反応が完了するまで攪拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、該水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を、シリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製することによって、７０％の収率でＤ７（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ）を得た。
【０５９５】
【化６４】
2011518225.tif 000082
方法Ｄ、ステップ７
【０５９６】
【化６５】
2011518225.tif 000083
酸Ｄ７（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ、１．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（８ｍＬ）中混合物に、ＤＰＰＡ（２当量、７．０３ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（１．９ｍＬ、４当量、１４ｍｍｏｌ）を加え、酸が消費されるまで、生成した混合物を室温で攪拌した。次いでＴＭＳエタノール（２ｍＬ、４当量、１４ｍｍｏｌ）を加え、生成した溶液を１２５℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることによって、化合物Ｄ８（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ）を得た。これを次のステップでそのまま使用した。
【０５９７】
方法Ｄ、ステップ８
【０５９８】
【化６６】
2011518225.tif 000084
ステップ７から得たＤ８（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ）に、４Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、この反応混合物を２４時間攪拌した。生成した溶液を蒸発乾燥させることによって、粗製のＤ９（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ）を得た。
【０５９９】
【化６７】
2011518225.tif 000085
方法Ｄ、ステップ９
【０６００】
【化６８】
2011518225.tif 000086
Ｄ９（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ、１．４ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ’−メチルチオ尿素（０．９３６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣｌ  （０．９３６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（２．８５ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ、５当量）を加え、生成した溶液を、反応が完了するまで室温で攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＡＤ、５０ｍＬ／分、１０％イソプロパノール／ヘキサン；鏡像異性体Ａ、ｔＲ＝８．４分；鏡像異性体Ｂ、ｔＲ＝１０．５分）で分離することによって、Ｄ１０（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ）の分離した鏡像異性体を産出した。
【０６０１】
【化６９】
2011518225.tif 000087
方法Ｄ、ステップ１０
【０６０２】
【化７０】
2011518225.tif 000088
Ｄ１０（鏡像異性体Ｂ、ｔＲ＝１０．５分、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ、３５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５０ｍｇ）を加え、生成した懸濁物をＨ２の雰囲気下、室温で３時間攪拌した。この反応混合物をセライトのパッドを介して濾過し、濾液を蒸発乾燥させることによって、Ｄ１１（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ）を得た。
【０６０３】
方法Ｄと同様の方法を用いて、以下の化合物Ｄ１２を合成した。
【０６０４】
【化７１】
2011518225.tif 000089
Ｄ６の合成の代替法
【０６０５】
【化７２】
2011518225.tif 000090
代替法Ｄ、ステップ１
【０６０６】
【化７３】
2011518225.tif 000091
フラスコに、ジエチルアセチレンジカルボキシレート（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロフェニルボロン酸（５．５７ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１６７ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を順次仕込んだ。生成した混合物を排気により脱気し、Ｎ２（３×）を充填しなおし、次いで８０℃の油槽内に浸した。１６時間後、反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、両方の相が透明になるまで激しく攪拌した。相を分離し、水性の部分をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の試料をカラムクロマトグラフィー（３３０ｇシリカ、９０ｍＬ／分、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることによって、Ｄ１３（Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ；２．８５ｇ、３４％）を得た。
【０６０７】
【化７４】
2011518225.tif 000092
代替方法Ｄ、ステップ２．
【０６０８】
【化７５−１】
2011518225.tif 000093
フラスコに、Ｄ１３（Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ；１．３４ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（０．９９ｇ、２４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。生成した混合物を４０℃の油槽内に浸し、激しく攪拌した。４０℃で１８時間後、この反応物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈し、両方の相が透明になるまで激しく攪拌した。相を分離し、水性部分をＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（１／３）で２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０６０９】
上記粗製物質を無水酢酸（２５ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）中に溶解し、９０℃の油槽内に浸した。９０分後、混合物を半固体に濃縮し、トルエン（５０ｍＬ）で１回共沸することによって、生成物Ｄ１４（Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ；１．０ｇ）を得た。
【０６１０】
【化７５−２】
2011518225.tif 000094
代替法Ｄ、ステップ３
【０６１１】
【化７６】
2011518225.tif 000095
Ｄ１４（Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ；３７．８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４００ｍＬ）の０℃の混合物に、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（６４．５ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（１．３９ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。冷却槽を取り除き、混合物を攪拌させた。７５分後、この反応物を−６０℃の槽の中に浸し、予め混合しておいたトリエチルアミン（５０．２ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）のメタノール（１８０ｍＬ）中溶液を、滴下漏斗を介して１５分間に渡り加えた。生成した混合物を室温に温めさせ、２．５日間攪拌させた。この時点で、いくらかの固体が、急に析出し（ｃｒａｓｈｅｄ  ｏｕｔ）、エーテル洗浄を用いる濾過により単離した。濾液を部分的に濃縮して、さらなる固体を沈殿させ、これを濾過により単離した。母液を１週間放置させた後、固体の第３バッチを濾過により得た。生成物Ｄ１５（Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）の３つの集団を合わせた収量は、４８．４ｇ（トリエチルアンモニウム塩として５６％）であった。この物質の一部分を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンでの処理により、そのＨＣｌ塩へと変換した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１２】
代替法Ｄ、ステップ４
【０６１３】
【化７７】
2011518225.tif 000096
Ｄ１５（Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ；８．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）の混合物を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍＬ）で処理し、濃縮した。次いで生成した残留物をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中に再溶解し、炭素上の２０％水酸化パラジウム（４．０ｇ）を２つのバッチに加えた。混合物を激しく攪拌し、フラスコを排気し、バルーン（３×）からＨ２を充填しなおした。次いでこの反応物をＨ２バルーン下に３時間維持した。この時点で、フラスコを排気し、Ｎ２（２×）を充填しなおし、混合物を、多量のＭｅＯＨ洗浄物と共に、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を濃縮することによって、粗生成物を得た。これをＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（６．２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）で処理した。ジオキサン（１００ｍＬ）を加え、続いてベンジルクロロホルメート（３．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃで希釈し、両方の相が透明になるまで激しく攪拌した。相を分離し、水性部分を１：１ＴＨＦ：ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の試料をトルエン（１００ｍＬ）中に取り出し、再濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３３０ｇシリカ、８０ｍＬ／分、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけることによって、Ｄ７（Ｒ４＝Ｒ５＝Ｆ；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ；４．８ｇ、６４％）を得た。
【０６１４】
【化７８】
2011518225.tif 000097
代替法Ｄ１６と同様の方法を用いて、以下の化合物を合成した。
【０６１５】
【化７９】
2011518225.tif 000098
方法Ｅ
【０６１６】
【化８０】
2011518225.tif 000099
方法Ｅ、ステップ１
【０６１７】
【化８１】
2011518225.tif 000100
丸底フラスコに、Ｄ２（Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ、７５．０ｇ、０．４９０ｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３Ｌ）およびグリオキシル酸（水中５０重量％、８１．８ｍＬ、１．５当量、０．７３５ｍｏｌ）を加えた。次いでこの反応混合物を氷槽内で攪拌しながら冷却し、Ｋ２ＣＯ３（１６９ｇ、２．５当量、１．２ｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、この反応混合物を７０℃に加熱し、一晩攪拌し、次いで室温に冷却させた。生成した白色の沈殿物を濾過により収集し、冷水およびＭｅＯＨで洗浄することによって、真空オーブン内で乾燥後、白色の固体としてＥ２（Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ）を得た（１０８ｇ、８９％）。
【０６１８】
【化８２】
2011518225.tif 000101
方法Ｅ、ステップ２
【０６１９】
【化８３】
2011518225.tif 000102
濃硫酸（０．６３０Ｌ）と９９％ギ酸（８．３７Ｌ）の混合物に、室温で、１５分間に渡り数回に分けてＥ２（Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ；１４２４ｇ、５．７６ｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を３時間加熱還流し、一晩室温に冷却させた。沈殿した固体を真空濾過により収集し、トルエン（１．５Ｌ）中に再溶解した。生成した溶液を減圧下で濃縮することによって、白色の固体として、Ｅ３（Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ；５６８ｇ、４７％）を得た。次いでこの反応物からの濾液をトルエン（３×４Ｌ）で抽出し、合わせた抽出物を減圧下で濃縮することによって、白色の固体として、追加のＥ３（Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ；５６９ｇ、４７％）を産出した。
【０６２０】
【化８４】
2011518225.tif 000103
方法Ｅ、ステップ３
【０６２１】
【化８５】
2011518225.tif 000104
Ｅ３（Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ；２５２ｇ、１．２０ｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）中溶液を、氷／ブライン槽内で０〜５℃に冷却し、次いでＴＦＡ（２０ｍＬ、０．２６０ｍｏｌ）を加えた。次いでＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（純度８０％、４５５ｇ、１．５０ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を、２時間に渡り、反応フラスコに滴加した。内部温度をモニターし、１５℃より下に維持した。添加完了の時点で、冷却槽を取り除き、この反応物を室温に温めた。透明のオレンジ色の溶液を１８時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で取り除いた。メタノール（１．１０Ｌ）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。この後、生成した固体を真空濾過で収集し、メタノール（４００ｍＬ）およびジエチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることによって、オフホワイトの固体として、Ｅ４（Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ、２５７ｇ、５７％）を得た。
【０６２２】
【化８６】
2011518225.tif 000105
ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７６．１１（Ｍ＋）。
【０６２３】
方法Ｅ、ステップ４
【０６２４】
【化８７】
2011518225.tif 000106
トリエチルアミン（６７．４ｇ、０．６６６ｍｏｌ）を、Ｅ４（Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ；２５０ｇ、０．６６６ｍｏｌ）の無水トルエン（２．２２Ｌ）中の攪拌しているスラリーに加えた。生成した懸濁物を室温で１０分間攪拌した。この後で、ＤＰＰＡ（２０２ｇ、０．７３３ｍｏｌ）を加えた。次いでこの反応混合物を約６３〜６６℃に加熱し、この温度で３０分間攪拌した。この反応混合物を４０〜５０℃に冷却し、酢酸（４０．０ｇ、０．６６６ｍｏｌ）を加え、続いて２−（トリメチルシリル）エタノール（１１８ｇ、０．９９８ｍｏｌ）を添加した。次いで生成した混合物を穏やかに加熱還流させ、穏やかな還流で一晩攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル（１Ｌ）を残留物に加え、懸濁物を飽和した重炭酸ナトリウム（２×８００ｍＬ）水溶液で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（４００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製することによって、薄い黄色の油として、Ｅ５（Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ；１５５ｇ、４８％）を産出した。
【０６２５】
【化８８】
2011518225.tif 000107
ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９１．１１（Ｍ＋）。
【０６２６】
方法Ｅ、ステップ５
【０６２７】
【化８９】
2011518225.tif 000108
１，４−ジオキサン（３１３ｍＬ、１．２５ｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液をＥ５（Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ；６８．０ｇ、０．１３９ｍｏｌ）に加えた。生成した溶液を室温で一晩攪拌した。この後で、反応混合物を減圧下でシロップに濃縮し、飽和炭酸ナトリウム水溶液をゆっくりと添加することでｐＨ９に塩基性化した。生成した懸濁物を酢酸エチル（４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を高真空下で３０分間さらに乾燥させることによって、粗製アミンＥ６（Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ）を得た。これを次のステップでそのまま使用した。
【０６２８】
【化９０】
2011518225.tif 000109
方法Ｅ、ステップ６
【０６２９】
【化９１】
2011518225.tif 000110
ステップ５で得た粗製アミンＥ６（Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ）の無水ＤＭＦ（７００ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９７．０ｍＬ、０．５５６ｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ’−メチルチオ尿素（３３．６ｇ、０．１７７ｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４２．４ｇ、０．２２１ｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３０℃で２４時間攪拌した。この後で、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈し、水（４×８００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘプタン）で精製することによって、白色の固体として、ラセミ体Ｅ７（Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ；４１．１ｇ、６３％）を産出した。ラセミ体Ｅ７（Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ）の鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（２０μｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、５ｃｍ×５０ｃｍ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．）４０ｍＬ／分、９５％ヘキサン／イソプロパノール；鏡像異性体Ａ、ｔＲ＝３４分；鏡像異性体Ｂ、ｔＲ＝６５分）で分離することによって、Ｅ７（Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ）の分離した鏡像異性体を産出した。
【０６３０】
【化９２】
2011518225.tif 000111
ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７１．１１（Ｍ＋）。
【０６３１】
方法Ｅ、ステップ７
【０６３２】
【化９３】
2011518225.tif 000112
丸底フラスコに、Ｅ７（鏡像異性体Ｂ、Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ；３．５７ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．９７ｇ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加え、この混合物を真空下で脱気し、Ｎ２でパージした。この反応混合物を、Ｈ２の雰囲気下、室温で一晩攪拌し、セライトを介して濾過した。このセライトをＭｅＯＨで洗浄し、合わせた濾液および洗浄物を蒸発させることによって、Ｄ１１（Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ；２．６３ｇ、９１％）を得た。これをさらなる精製なしに使用した。
【０６３３】
【化９４】
2011518225.tif 000113
ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８１．２１（Ｍ＋）。
【０６３４】
方法Ｅと同様の方法を用いて、以下の化合物を合成した。
【０６３５】
【化９５】
2011518225.tif 000114
方法Ｆ
【０６３６】
【化９６】
2011518225.tif 000115
方法Ｆ、ステップ１
【０６３７】
【化９７】
2011518225.tif 000116
丸底フラスコに、（ニトロメチル）ベンゼンＦ１（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、３．９３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、５０％グリオキシル酸エチル／トルエン（６．２０ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−２１（２．００ｇ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、生成した粗製の付加化合物（５．７９ｇ、８５％）を、さらなる精製なしで次のステップで使用した。粗製の付加化合物（１．２９ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、２０℃で、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（１．３０ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．３０ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温に温め、一晩攪拌し、次いでＨ２Ｏへ注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残留物を、シリカクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離することによって、白色の固体として、Ｆ２（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｚ異性体；２３７ｍｇおよびＥ異性体；６７６ｍｇ、５６％）を産出した。
【０６３８】
方法Ｆ、ステップ２
【０６３９】
【化９８】
2011518225.tif 000117
丸底フラスコに、Ｆ２（Ｅ／Ｚ混合物としてＲ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、４．１２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−トリメチルシリルメチルアミン（５．６１ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の混合物を加えた。次いでこの反応混合物を０℃に冷却し、ＴＦＡ（３．４ｍＬ）を滴加した。添加後、この反応物を室温に温め、一晩攪拌した。次いでこの反応混合物を真空で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；０〜５０％）で精製することによって、無色の油として、Ｆ３（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ）を得た（５．６７ｇ、８４％）。
【０６４０】
方法Ｆ、ステップ３
【０６４１】
【化９９】
2011518225.tif 000118
丸底フラスコに、Ｆ３（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、５．６７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（７．３２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌した混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（２．３３ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応混合物を０℃で３５分間攪拌し、追加のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（３．６６ｇ）およびＮａＢＨ４（１．６７ｇ）を加えた。この反応混合物を２０分間攪拌し、冷たいＨ２Ｏ（約１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、セライトを介して濾過した。濾過パッドをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、Ｆ４（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、３．６７ｇ）を得た。これを次のステップでさらなる精製なしに使用した。
【０６４２】
方法Ｆ、ステップ４
【０６４３】
【化１００】
2011518225.tif 000119
丸底フラスコに、粗製のＦ４（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、３．６７ｇ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ’−メチルチオ尿素（２．２７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（３．１１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．６ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で約４日間攪拌し、冷水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅ＝０〜２０％）で分離することによって、Ｆ５（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、４４０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２ステップに対して６．４％）を得た。
【０６４４】
方法Ｆ、ステップ５
【０６４５】
【化１０１】
2011518225.tif 000120
方法Ｅ、ステップ７と同様の方法に従い、化合物Ｄ１１（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ）を化合物Ｆ５（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ）から得た。
【０６４６】
方法Ｇ
【０６４７】
【化１０２】
2011518225.tif 000121
方法Ｇ、ステップ１
【０６４８】
【化１０３】
2011518225.tif 000122
火力乾燥させ（ｆｌａｍｅ−ｄｒｉｅｄ）、Ｎ２パージしたフラスコに、Ａ３（Ｒ６＝ＯＭｅ、Ｒ７＝Ｆ、Ｒ８＝Ｍｅ；７６５ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、２’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７０５ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで無水トルエン（１０ｍＬ）中のＤ１１の溶液（Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ；Ｅ７、鏡像異性体Ｂから調製（方法Ｅ）；１．２７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を攪拌しながら油槽内で、１００℃で３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液で酸性化した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって（ヘキサン、次いで０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、生成物Ｇ１（Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ、Ｒ６＝ＯＭｅ、Ｒ７＝Ｆ、Ｒ８＝Ｍｅ  １．３０ｇ、７５％）を産出した。
【０６４９】
方法Ｇ、ステップ２：
【０６５０】
【化１０４】
2011518225.tif 000123
Ｇ１（Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ、Ｒ６＝ＯＭｅ、Ｒ７＝ＦおよびＲ８＝Ｍｅ、６３４ｍｇ）および２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混合物を、室温で４時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。濃縮した残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨを含む）勾配１０〜９０％、３５ｍＬ／分）で精製することによって、ギ酸塩として、Ｇ２（Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ、Ｒ６＝ＯＭｅ、Ｒ７＝Ｆ、Ｒ８＝Ｍｅ；実施例１、５６６ｍｇ、収率７８％）を得た。
【０６５１】
【化１０５】
2011518225.tif 000124
ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２１．１２（Ｍ＋）。
【０６５２】
方法Ｈ
【０６５３】
【化１０６】
2011518225.tif 000125
方法Ｈ、ステップ１
【０６５４】
【化１０７】
2011518225.tif 000126
Ｈ１（Ｒ２＝Ｆ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；２９．９ｇ、１３４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５５ｍＬ）中溶液を、滴下漏斗を介して、ジエチルエーテル（１３０ｍＬ）中の攪拌している亜硝酸銀スラリー（３５．０ｇ、２２７ｍｍｏｌ）に０℃で滴加した。添加完了後、混合物を、０℃で、室温へと１時間に渡り攪拌し、次いで室温で１８時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製することによって、無色の油として、Ｈ２（Ｒ２＝Ｆ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；１９．５ｇ、７７％）を産出した。
【０６５５】
【化１０８】
2011518225.tif 000127
方法Ｈ、ステップ２
【０６５６】
【化１０９】
2011518225.tif 000128
エチルグリオキサレート（トルエン中５０％、４０ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）とＨ２（Ｒ２＝Ｆ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；１９．２ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１（１５ｇ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで室温で１８時間攪拌した。この後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製することによって、無色の油として、Ｈ３（Ｒ２＝Ｆ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；２４．４ｇ、８３％、異性体の５：３混合物）を産出した。
【０６５７】
【化１１０】
2011518225.tif 000129
方法Ｈ、ステップ３
【０６５８】
【化１１１】
2011518225.tif 000130
トリフルオロメタンスルホニルクロリド（７．８１ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）を、Ｈ３（Ｒ２＝Ｆ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；１８．０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１４０ｍＬ）中溶液に−５℃で加え、続いてトリエチルアミン（２６．０ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中溶液を３０分間に渡り滴加した。この混合物を−５℃で１時間攪拌し、ゆっくりと氷水（４００ｍＬ）中へ注ぎ入れ、次いで塩化メチレン（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ塩酸（２×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、黄色の油としてＨ４（Ｒ２＝Ｆ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；１２．９ｇ、７６％）を産出した。これをさらなる精製なしで、次のステップで使用した。
【０６５９】
【化１１２】
2011518225.tif 000131
方法Ｈ、ステップ４
【０６６０】
【化１１３】
2011518225.tif 000132
Ｎ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］メタンアミン（約８０％、１６．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を、Ｈ４（Ｒ２＝Ｆ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；１２．０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中溶液に、０℃で加え、続いてＴＦＡ（０．９０ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、１５分に渡り滴加した。この混合物を、０℃で２０分間攪拌し、次いで室温で１８時間攪拌した。この後、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製することによって、Ｈ５（Ｒ２＝Ｆ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；黄色の固体、６．２５ｇ、３６％）およびＨ６（Ｒ２＝Ｆ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；黄色の油、５．６２ｇ、３２％）を産出した。
【０６６１】
【化１１４】
2011518225.tif 000133
方法Ｈ、ステップ５
【０６６２】
【化１１５】
2011518225.tif 000134
Ｈ５（Ｒ２＝Ｆ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；３．４０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびエタノール（６０ｍＬ）中溶液を、Ｒａｎｅｙニッケル（Ｈ２Ｏ中スラリー、使用前にエタノールで洗浄、２．０ｇ）で２．５時間、水素化条件（Ｈ２、４０ｐｓｉ）においた。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー［シリカ、３〜９５％ＥｔＯＡｃ（１％Ｅｔ３Ｎを含む）／ヘプタン］で精製することによって、無色の油として、Ｈ７（Ｒ２＝Ｆ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；２．７０ｇ、８７％）を産出した。
【０６６３】
【化１１６】
2011518225.tif 000135
方法Ｈ、ステップ６
【０６６４】
【化１１７】
2011518225.tif 000136
Ｈ７（Ｒ２＝Ｆ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；３．１５ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ’−メチルチオ尿素（３．２０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．８０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌した。この後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、５％ＬｉＣｌ水溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製することによって、白色の固体として、Ｈ８（Ｒ２＝Ｆ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；４．００ｇ、９０％）を産出した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６５】
方法Ｈ、ステップ７
【０６６６】
【化１１８】
2011518225.tif 000137
Ｈ６（Ｒ２＝Ｆ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；５．２８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１２０ｍＬ）中溶液に、０℃で２Ｎ塩酸（７０ｍＬ）を加え、続いてジンクダスト（１４．０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を室温で３時間攪拌した。この後、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）水溶液およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）をゆっくりと加えることによって、反応物をクエンチした。混合物を室温で１５分攪拌し、次いで有機層を分離し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、薄黄色の油として、Ｈ１０（Ｒ２＝Ｆ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；３．７０ｇ）を産出した。これをさらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６７】
方法Ｈ、ステップ８
【０６６８】
【化１１９】
2011518225.tif 000138
化合物Ｈ８（Ｒ２＝Ｆ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；４．００ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。この後、ブライン（２００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製することによって、ラセミ混合物として、生成物を産出した（２．４０ｇ、６６％）。分取Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（溶出液：９９：１ヘプタン／イソプロパノール、０．１％ジエチルアミンを含む）でのキラル分離により、白色の固体として、鏡像異性体生成物Ｈ９（Ｒ２＝Ｆ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；０．９３０ｇ、２５％）を産出した。
【０６６９】
【化１２０】
2011518225.tif 000139
代わりに、ラセミ生成物Ｈ９（Ｒ２＝Ｆ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；１．２０ｇ、２６％）は、方法Ｈ、ステップ６に記載の手順と同じ手順を用いて、Ｈ１０から開始して調製した。
【０６７０】
方法Ｈ、ステップ９
【０６７１】
【化１２１】
2011518225.tif 000140
ステップ８からの鏡像異性体Ｈ９（Ｒ２＝Ｆ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；１．４１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中混合物に、０℃で、１−クロロエチルクロロホルメート（２．６０ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで３０分間還流させた。この後、混合物を乾燥濃縮し、残留物をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解した。ベンジルアミン（２．６０ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３５分間攪拌還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー［シリカ、０〜３０％（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］で精製することによって、白色の固体として、Ｈ１１（Ｒ２＝Ｆ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；０．３９５ｇ、３４％）を産出した。
【０６７２】
【化１２２】
2011518225.tif 000141
方法Ｈ、ステップ１０
【０６７３】
【化１２３】
2011518225.tif 000142
前もって窒素でパージしておいたＨ１１（Ｒ２＝Ｆ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；０．３９０ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、Ａ３（Ｒ６＝ＭｅＯ、Ｒ７＝ＦおよびＲ８＝Ｍｅ；０．２３０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、２’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ、Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（０．０２０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２５０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３３ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で４０分間攪拌した。この後、反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）と塩化メチレン（６０ｍＬ）の間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製することによって、オフホワイト色の固体としてＨ１２（Ｒ２＝Ｆ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝ＭｅＯ、Ｒ７＝ＦおよびＲ８＝Ｍｅ；０．２２６ｇ、４３％）を産出した。
【０６７４】
【化１２４】
2011518225.tif 000143
方法Ｈ、ステップ１１
【０６７５】
【化１２５】
2011518225.tif 000144
トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を、Ｈ１２（Ｒ２＝Ｆ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝ＭｅＯ、Ｒ７＝ＦおよびＲ８＝Ｍｅ、０．２００ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で４０分間攪拌した。この後、混合物を乾燥濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ７μｍ（１９×３００ｍｍ）カラム；勾配１０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０２５％ＨＣｌ〜１００％ＭｅＣＮを含む）で精製し、次いで水／アセトニトリルから凍結乾燥することによって、白色の固体として、Ｈ１３（実施例２、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝ＭｅＯ、Ｒ７＝ＦおよびＲ８＝Ｍｅ；０．１４５ｇ、８３％）を産出した。［α］２５Ｄ＝−７１．２°（ｃ０．４８０、ＭｅＯＨ）；
【０６７６】
【化１２６】
2011518225.tif 000145
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７７】
方法Ｉ
【０６７８】
【化１２７】
2011518225.tif 000146
の調製
方法Ｉ、ステップ１
【０６７９】
【化１２８】
2011518225.tif 000147
方法Ｈ、ステップ１〜４に記載の手順と本質的に同じ手順で化合物Ｈ５（Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｆ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ）を調製した。
【０６８０】
【化１２９】
2011518225.tif 000148
方法Ｉ、ステップ２
【０６８１】
【化１３０】
2011518225.tif 000149
Ｈ５（Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｆ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；４．１３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）中溶液に、濃塩酸（８．５ｍＬ）および鉄粉（５．７０ｇ）を加えた。反応混合物を２時間還流攪拌した。この後、混合物を室温に冷却し、次いでセライトのパッドを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物に、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（６００ｍＬ）を加え、混合物を第２のＣｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮することによって、黄色の油としてＨ７（Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｆ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、３．４８ｇ、９１％）を得た。
【０６８２】
【化１３１】
2011518225.tif 000150
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８３】
方法Ｉ、ステップ３
【０６８４】
【化１３２】
2011518225.tif 000151
化合物Ｈ７（Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｆ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ）を、本質的に、方法Ｈ、ステップ６、８、９および１０に記載の手順でラセミ体Ｈ１２（Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｆ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝ＭｅＯ、Ｒ７＝ＦおよびＲ８＝Ｍｅ）に変換した。
【０６８５】
【化１３３】
2011518225.tif 000152
Ｈ１２（Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｆ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝ＭｅＯ、Ｒ７＝ＦおよびＲ８＝Ｍｅ）のキラル分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、９０：１０ヘプタン／イソプロパノール）後、方法Ｈ、ステップ１１による脱保護により、Ｈ１３（実施例３、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｆ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝ＭｅＯ、Ｒ７＝ＦおよびＲ８＝Ｍｅ）を得た。
［α］２３Ｄ＝−６１．３°（ｃ、０．４００、メタノール）；
【０６８６】
【化１３４】
2011518225.tif 000153
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８７】
方法Ｊ
【０６８８】
【化１３５】
2011518225.tif 000154
方法Ｊ、ステップ１
【０６８９】
【化１３６】
2011518225.tif 000155
Ｊ１（方法Ｅ、ステップ１〜６と同様の方法を用いて得た；２．９６ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（８１７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（３００ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（５４１ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡ（２５ｍＬ）を加え、続いて脱気のための真空／窒素の３サイクルを施した。この反応槽を２．５時間、８５℃で攪拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し有機層を水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成した油をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ  ＳｉＯ２、２５４ｎｍ検出、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることによって、白色の発泡体としてラセミ体Ｊ２を得た（１．３５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、５１％）。Ｊ２を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＡＤカラム；５ｃｍＩＤ×５０ｃｍ、７５ｍＬ／分  ５％ＩＰＡ／ヘキサン（アイソクラチック）、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでモニター）にかけることによって、鏡像異性体Ａ（ｔＲ＝１７．４分）および所望の鏡像異性体Ｂ（ｔＲ＝２３．７分）を得た。
【０６９０】
方法Ｊ、ステップ２
【０６９１】
【化１３７】
2011518225.tif 000156
本質的に方法Ｈ、ステップ９に記載の手順により、ステップ１の生成物、Ｊ２（鏡像異性体Ｂ）をＪ３に変換した。
【０６９２】
適切な中間体、および本質的に方法Ａ〜Ｊおよび実施例１〜３に記載の手順を用いて以下の化合物を合成した。すべての化合物は、特にラセミ体と明記されていない限り、示された絶対配置の単一の鏡像異性体である。
【０６９３】
【化１３８】
2011518225.tif 000157
【０６９４】
【化１３９】
2011518225.tif 000158
【０６９５】
【化１４０】
2011518225.tif 000159
【０６９６】
【化１４１】
2011518225.tif 000160
【０６９７】
【化１４２】
2011518225.tif 000161
方法Ｋ
【０６９８】
【化１４３】
2011518225.tif 000162
方法Ｋ、ステップＩ
【０６９９】
【化１４４】
2011518225.tif 000163
コンデンサーおよび滴下漏斗を取り付けた三口丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸エチル（２６．７９ｇ、１８９ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）および６０％ＮａＨ／鉱油（３．７７ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）を加えた。この攪拌している反応混合物を５０℃に加熱し、次いでフルオロ酢酸エチルＫ１（１０．００ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）を１．５時間に渡り、滴下漏斗を介して滴加した。添加後、この反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、次いで室温に冷却し、氷（約５０ｇ）／濃Ｈ２ＳＯ４（約５ｍＬ）へ注ぎ入れた。水層をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜３５％）で精製することによって、無色の油としてＫ２を得た（１６．７ｇ、８７％）。
【０７００】
【化１４５】
2011518225.tif 000164
方法Ｋ、ステップ２
【０７０１】
【化１４６】
2011518225.tif 000165
丸底フラスコに、Ｋ２（５．００ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、Ｓ−エチルイソチオウレアヒドロブロミド（４．６０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）および２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（５．３５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を冷水へ注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ；ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２０〜５％）で精製することによって、白色の固体として、Ｋ３（２．０２ｇ、３０％）を得た。
【０７０２】
【化１４７】
2011518225.tif 000166
ＭＳ、ｍ／ｅ、２４３．２４（観測）。
【０７０３】
方法Ｋ、ステップ３
【０７０４】
【化１４８】
2011518225.tif 000167
丸底フラスコに、Ｋ３（３．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物を氷へ注ぎ入れ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３を用いて、ｐＨを約８にした。水層をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次いで残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；０〜３０％）で精製することによって、透明な膜としてＫ４（２．０２ｇ、６３％）を得た。
【０７０５】
【化１４９】
2011518225.tif 000168
方法Ｋ、ステップ４
【０７０６】
【化１５０】
2011518225.tif 000169
丸底フラスコに、Ｋ４（１．０３ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。この溶液を、Ｎ２下で攪拌しながら０℃に冷却し、２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（８５６ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの反応混合物を室温に温めさせ、２時間攪拌した。追加の２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１５２ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を反応物に入れた。この反応混合物をさらに１時間室温で攪拌し、直接フラッシュシリカゲルカラムに負荷した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５％）での溶出により、透明な膜としてＫ５を得た（９００ｍｇ、９９％）。
【０７０７】
【化１５１】
2011518225.tif 000170
方法Ｋ、ステップ５
【０７０８】
【化１５２】
2011518225.tif 000171
丸底フラスコに、Ｋ５（９００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加えた。この溶液を攪拌しながら０℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（純度約７７％、１．８０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、この反応混合物を室温に温め、さらに１時間攪拌した。ほとんどのＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させた後、残留物をシリカゲルカラムに負荷し、精製することによって（Ａｎａｌｏｇｉｘ；ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅ０〜１００％）、白色の、部分的に固体のＫ６を産出した（３８５ｍｇ、３８％）。
【０７０９】
【化１５３】
2011518225.tif 000172
ＭＳ、ｍ／ｅ、２８９．１５（観測）。
【０７１０】
方法Ｋ、ステップ６
【０７１１】
【化１５４】
2011518225.tif 000173
丸底フラスコに、Ｄ１１（Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ）（２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、Ｋ６（２２７ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２６ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、一晩攪拌した。室温に冷却後、この反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１００％）にかけることによって、Ｂｏｃ保護されたＫ７誘導体を得た。これを室温で２時間２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で処理した。濃縮した残留物を分取ＴＬＣ［５％（７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］で精製し、生成物を２Ｎ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）で処理することによって、透明膜として、ＨＣｌ塩としてのＫ７（実施例４１）を得た（５．５ｍｇ、２．０％）。
【０７１２】
【化１５５】
2011518225.tif 000174
ＭＳ、ｍ／ｅ、４７５．３。
【０７１３】
方法Ｋと同様の方法を用いて、以下の化合物（実施例４２）を合成した。
【０７１４】
【化１５６】
2011518225.tif 000175
方法Ｌ
【０７１５】
【化１５７】
2011518225.tif 000176
方法Ｌ、ステップ１
【０７１６】
【化１５８】
2011518225.tif 000177
丸底フラスコに、Ａ３（Ｒ６＝ＯＭｅ、Ｒ７＝Ｆ、Ｒ８＝Ｍｅ；１０．０ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３０．０ｇ、１６８．６ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（１２０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２日間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却した後、これを冷水へ注ぎ入れ、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮することによって、粗生成物（１０．６ｇ）を得た。これは、１Ｈ  ＮＭＲ分光法によると、約１：３混合物Ｌ１：Ａ３（Ｒ６＝ＯＭｅ、Ｒ７＝Ｆ、Ｒ８＝Ｍｅ）を含んでいた。
【０７１７】
方法Ｌ、ステップ２
【０７１８】
【化１５９】
2011518225.tif 000178
方法Ｌ、ステップ１からの粗生成物を無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＡｃ（１．５０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、これを冷水へ注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；０〜１０％）で精製することによって、透明な油として、Ｌ２を得た（２．２０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、Ａ３からの全収率１６．６％）。Ｌ２
【０７１９】
【化１６０】
2011518225.tif 000179
ＭＳ、ｍ／ｅ、２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２０】
方法Ｌ、ステップ３
【０７２１】
【化１６１】
2011518225.tif 000180
本質的に方法Ｇ、ステップ１の手順により、Ｄ１１（Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ；Ｅ７から調製、鏡像異性体Ｂ、１．６０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）をＬ２（１．１８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）と反応させることによって、白色の固体として、Ｌ３（Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ）を得た（０．４５９ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ、収率１９％）。
【０７２２】
【化１６２】
2011518225.tif 000181
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２３】
方法Ｌ、ステップ４
【０７２４】
【化１６３】
2011518225.tif 000182
Ｌ３（Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ；０．４５９ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２６４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。次いでこの混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）へ注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。次いで残留物を２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、この混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（逆相、Ｃ１８カラム、０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ：０．１％ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ＝０〜１００％）で精製することによって、白色の固体として、Ｌ４（実施例４３；Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ５＝Ｆ；０．１９５ｇ、収率８９％）を産出した。
【０７２５】
【化１６４】
2011518225.tif 000183
ＬＣ−ＭＳ、ｍ／ｅ、４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２６】
方法Ｍ
【０７２７】
【化１６５】
2011518225.tif 000184
方法Ｍ、ステップ１
【０７２８】
【化１６６】
2011518225.tif 000185
ＣＤ３ＭｇＩ（ＭｅＭｇＢｒ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、Ｃｏｌｌ．、第９巻、６４９頁（１９９８年）；第７４巻、１８７頁（１９９７年））に対して記載の手順と同様の手順に従い、ＣＤ３Ｉから調製；４５ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、温度を１５℃より低く維持しながら、Ａ１（Ｒ７＝Ｆ、５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＥ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。生成した溶液を１５℃で１時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。トリエチルアミン（３０ｍｍｏｌ、１当量、４．１７ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、内部温度を約５℃で維持しながら、反応混合物にゆっくりと加え、次いで、ヨウ素（３０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。この反応混合物を水でクエンチし、室温に温め、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を濃縮し、粗生成物を精製することによって（ＳｉＯ２カラム、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）、Ｍ１を産出した（４．１ｇ、収率７４％）。
【０７２９】
方法Ｍ、ステップ２
【０７３０】
【化１６７】
2011518225.tif 000186
Ｍ１（５６３ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、０℃で冷却しながら、２５％ナトリウムメトキシド（６７１ｍｇ）のメタノール中溶液を加えた。生成した溶液を１時間に渡りゆっくりと室温に温め、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を濃縮し、粗生成物を精製することによって（ＳｉＯ２カラム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、定量的収率でＭ２を得た。
【０７３１】
【化１６８】
2011518225.tif 000187
方法Ｍ、ステップ３
【０７３２】
【化１６９】
2011518225.tif 000188
本質的に、方法Ｈ、ステップ１および２の手順により、Ｅ９（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＭ２（１３８ｍｇ、１．１当量）を結合させ、生成した生成物をＴＦＡと反応させ、続いてこれを逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム；０．１％水／アセトニトリル）にかけることによって、Ｍ３（実施例４４）を得た。
【０７３３】
【化１７０】
2011518225.tif 000189
方法Ｎ
【０７３４】
【化１７１】
2011518225.tif 000190
方法Ｎ、ステップ１
【０７３５】
【化１７２】
2011518225.tif 000191
Ｍ１（５６３ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、０℃に冷却しながら、ＮａＯＣＤ３（６７１ｍｇ）のＴＨＦ（ＮａＨをＣＤ３ＯＤのＴＨＦ溶液に添加することによって調製）中溶液を加えた。生成した溶液を１時間に渡りゆっくりと室温に温め、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。精製（ＳｉＯ２カラム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、Ｎ１を定量的収率で得た。
【０７３６】
方法Ｎ、ステップ２
【０７３７】
【化１７３】
2011518225.tif 000192
本質的に、方法Ｈ、ステップ１および２の手順により、Ｅ９およびＮ１を結合させ、生成した生成物をＴＦＡと反応させることによって、Ｎ２（実施例４５）を得た。
【０７３８】
【化１７４】
2011518225.tif 000193
アッセイ
列挙した値を決定するために使用したプロトコールを以下に記載する。
【０７３９】
ＢＡＣＥ１  ＨＴＲＦ  ＦＲＥＴアッセイ
試薬
酢酸Ｎａ＋  ｐＨ５．０
１％Ｂｒｉｊ−３５
グリセロール
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
組み換えヒト可溶性ＢＡＣＥ１触媒ドメイン（純度＞９５％）
ＡＰＰ  Ｓｗｅｄｉｓｈ変異体ペプチド基質（ＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ）：ＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ−ユーロピウム−アミド
ホモジニアス時間分解ＦＲＥＴアッセイを用いて、可溶性ヒトＢＡＣＥ１触媒ドメインの阻害剤に対するＩＣ５０値を求めた。このアッセイでは、ＡＰＰｓｗｅｄｉｓｈ  ＡＰＰｓｗｅ変異体ペプチドＦＲＥＴ基質（ＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ−ユーロピウム−アミド）のＢＡＣＥ１切断により生じる６２０ｎｍ蛍光の増加をモニターした。この基質は、Ｃ−末端ユーロピウムフルオロフォア（６２０ｎｍ  Ｅｍ）のクエンチャーの役目を果たす、Ｎ−末端ＱＳＹ７部分を含有していた。酵素活性の不在下では、６２０ｎｍ蛍光は、アッセイにおいて低かったが、無阻害のＢＡＣＥ１酵素の存在下では、３時間に渡り直線的に増加した。阻害剤によるＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ基質のＢＡＣＥ１切断の阻害は、６２０ｎｍ蛍光の抑制として明らかになった。
【０７４０】
種々の阻害剤濃度が３×の最終所望濃度である１０μｌの容量を、精製ヒトＢＡＣＥ１触媒ドメイン（１０μｌ中３ｎＭ）と共に、３０分間３０℃で、２０ｍＭ酢酸Ｎａ  ｐＨ５．０、１０％グリセロール、０．１％Ｂｒｉｊ−３５および７．５％ＤＳＭＯを含有する反応緩衝液中で、プレインキュベートした。１０μｌの６００ｎＭ  ＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ基質（２００ｎＭ最終）の添加により反応を開始し、３８４ウェルＮｕｎｃ  ＨＴＲＦプレート内で最終反応量３０μｌを得た。この反応物を３０℃で１．５時間インキュベートした。次いで、５０μｓの遅延を用いて、続いて４００ミリ秒の取得時間ウィンドウにより、Ｒｕｂｙｓｔａｒ  ＨＴＲＦプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）上で６２０ｎｍの蛍光を記録した。阻害剤のＩＣ５０値は、濃度応答曲線の非線形回帰分析から導いた。次いでＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を用いて、ＢＡＣＥ１におけるＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ基質に対して予め求めておいたＫｍ値である８μＭを用いて、ＩＣ５０値からＫｉ値を計算した。
【０７４１】
ＨＥＫ２９３−ＡＰＰｓｗｅ／ｌｏｎ細胞を用いた、ＢＡＣＥ阻害剤の全細胞ＩＣ５０の測定
ＨＥＫ２９３細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から手に入れ、ＦＡＤ  Ｓｗｅｄｉｓｈ（β−セクレターゼプロセシングを増強）およびＬｏｎｄｏｎ（Ａβ４２切断を増強）の変異を含有するヒトアミロイド前駆体タンパク質ｃＤＮＡを用いて、安定的に形質移入した。Ａβ発現（ＨＥＫ２９３−ＡＰＰｓｗｅ／ｌｏｎ）を有するＨＥＫ２９３安定クローンを同定し、ハイグロマイシンを補充したＡＴＣＣ−推奨の増殖培地内で、３７℃、５％ＣＯ２で維持した。ＨＥＫ２９３−ＡＰＰｓｗｅ／ｌｏｎ細胞におけるＡＰＰプロセシング（Ａβ１−４０、Ａβ１−４２およびｓＡＰＰβレベルの低下）の阻害に対する化合物のＩＣ５０値の決定は、新鮮な完全増殖培地内で希釈した様々な濃度の化合物を用いて、４時間、３７℃、５％ＣＯ２で、細胞を処理することによって遂行した。Ａβ４０またはＡβ４２を、ｍｅｓｏｓｃａｌｅベースのＥＬＩＳＡアッセイを用いて、１５μｌの培地で測定した。全長のＡβ４０およびＡβ４２ペプチドを、Ｎ−末端特異的ビオチン化−ＷＯ２モノクローナル抗体で捕捉し、ルテニル化Ａβ４０Ｃ−末端特異的モノクローナル抗体であるＧ２−１０またはルテニル化Ａβ４２Ｃ−末端特異的モノクローナル抗体であるＧ２−１１のいずれかをそれぞれ用いて検出した。生の電気化学発光値を、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒプレートリーダーを用いて測定し、化合物濃度の関数としてプロットした。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いて、データの非線形回帰分析（シグモイドの用量反応を可変の傾きに適合させた）を用いて、データから内挿した。
【０７４２】
ＣＹＰ阻害アッセイ
ＣＹＰの阻害に対する能力を評価するため、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−酢酸塩、ｐＨ７．４および１５０ｍＭ塩化カリウムから構成される緩衝液内で、酵素反応に依存して３７℃で１０〜２０分間、様々なＣＹＰに対して、いくつかの濃度の被験品目（ｔｅｓｔ  ａｒｔｉｃｌｅ）（０から５０μＭ）、１ｍＭ  ＮＡＤＰＨおよび基質と共に、ヒト肝臓ミクロソーム（０．４ｍｇ／ｍｌ）をインキュベートした。被験品目を、５ｍＭの濃度でメタノールに溶解した。原液の希釈物もメタノール中で調製した。基質濃度を、各ＣＹＰ反応に対してＫｍ値付近で維持した。基質は、ＣＹＰ１Ａ２には、１００μＭフェナセチン（Ｏ−デエチラーゼ反応）、ＣＹＰ２Ｄ６には、１６μＭデキストロメトルファン（Ｏ−デメチラーゼ反応）、ＣＹＰ３Ａ４には、１００μＭテストステロン（６β−ヒドロキシラーゼ反応）および５μＭミダゾラム（１’−ヒドロキシラーゼ反応）、ＣＹＰ２Ｃ９には、２００μＭトルブタミド（４−ヒドロキシラーゼ反応）、ＣＹＰ２Ｃ１９には、１２５μＭ  Ｓ−（＋）−メフェニトイン（４−ヒドロキシラーゼ反応）、ならびにＣＹＰ２Ｃ８には、５μＭパクリタキセル（６α−ヒドロキシラーゼ反応）とした。最終濃度４．５％（容積：容積）まで３５％過塩素酸を添加することによって、反応を停止した。インキュベーション後、各基質から形成された代謝生成物の濃度を、標準曲線を用いてＬＣ−ＭＳ／ＭＳで求めた。初期のの酵素活性値の５０％を阻害する被験品目の濃度（ＩＣ５０）を、被験品目の濃度対阻害率のグラフから決定した。
【０７４３】
代謝／機序に基づく阻害を評価するために、記述された濃度（０から５０μＭ）での被験品目をＮＡＤＰＨの存在下および基質の不在下で、３０分間、３７℃で、ヒト肝臓ミクロソームと共にプレインキュベートした。プレインキュベーション段階の後、ＣＹＰ基質を、前に記述した濃度で添加し、先行段落において示した通り、反応を進行させた。
【０７４４】
ｈＥＲＧスクリーニング法
ＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ
ＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）は、平行電圧固定測定を行うためのスクリーニングデバイスである。この第２世代の自動化されたパッチクランプデバイスは、“Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  Ｐａｔｃｈ  Ｃｌａｍｐ”（ＰＰＣ）モードで使用し、６４個までの細胞からの平均電流を、任意の所与のウェル内で記録した。各Ｐａｔｃｈ  Ｐｌａｔｅウェルは、６４個の１〜２μｍの穴を底の部分に有し、この上に細胞を８×８の配列で定着させることができた。
【０７４５】
ＩｏｎＷｏｒｋｓ試験に使用した外部溶液は、最終カリウム濃度５．４ｍＭ、１ｍｇ／ｍｌのグルコース、および１％のＤＭＳＯを得るための、１．２５ｍＭ  ＫＣＩを補充したＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ＰＢＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）であった。内部溶液は、（ｍＭ濃度）：２０ＫＣＩ、１３０Ｋ−グルコン酸塩、５  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．２５）、２  ＣａＣｌ２、１  ＭｇＣｌ２＋１％ＤＭＳＯを含有している。アンホテリシンは、これが存在する場合（添加前に、アンホテリシンを溶解するためＤＭＳＯ  ７００μｌを使用）、７０ｍｌ中５ｍｇ加えた。すべての溶液中１％のＤＭＳＯの存在は、電流安定度またはウェル毎の変動性（ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ）に影響を与えなかった。化合物のプレートを３×として調製した。これは、ＩｏｎＷｏｒｋｓは、各ウェルに３回の３．５μｌの添加を行うからである（緩衝液のみ、次いで緩衝液と細胞、次いで３×化合物）。化合物は、化合物のプレートウェル毎に、２．５μｌの原液を２５０μｌのＤＭＳＯを含まない生理食塩水に添加することによって、１００％ＤＭＳＯ中原液から３×化合物プレートに添加した。次いで、プレートをプレートシェーカー上に少なくとも２０分間置いた。
【０７４６】
ｈＥＲＧ  Ｌ９２９細胞（Ｓ．Ｔａｆｆｉｔ、  ＳＵＮＹ  Ｓｙｒａｃｕｓｅから取得した細胞からサブクローニングした）を、ＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏスクリーニングに使用した。実験当日、Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡを用いて細胞を培養フラスコから離した。次いで細胞をペレットにし、１ｍｌにつき１５０万個の細胞で、１．２５ｍＭ  ＫＣｌを補充したＤｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させた。
【０７４７】
ＩｏｎＷｏｒｋｓを実行する間、ボード流体ハンドリングヘッド（ｂｏａｒｄ  ｆｌｕｉｄ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｈｅａｄ）の上で、３つの異なる３．５μｌアリコートを個々のパッチプレートウェルに加えた。最初の添加は、細胞外生理食塩水であった。次に、細胞の懸濁物を加えた。「シール」が形成された後、パッチプレートの下の共通チャンバーに、細孔を形成する抗生物質アムホテリシンＢを添加することによって、細胞内部への電気的アクセスを取得した。ｈＥＲＧ電流についての被験品目質（ｔｅｓｔ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）の効果を評価するため、被験品目の添加前に、４８ウェルのブロック内で、細胞に対して一時的に電位固定した。細胞は、被験品目の添加後、再び５分間一時的に電位固定した。被験品目質を、９６穴のポリプロピレン化合物プレートから４回に渡り加えた。この平均成功率（すべてのユーザー定義の受け入れ基準をパスしたウェル）は約９８％であった。ユーザー定義のフィルターを、化合物前電流振幅は１５０ｐＡに、化合物前抵抗は３５ＭΩに、化合物後抵抗は３５ＭΩにセットした。
【０７４８】
ｌｏｎＷｏｒｋｓ試験に対し、データ収集前に細胞を−８０ｍＶで１０秒間固定することによって、ｈＥＲＧチャネルが完全に使用可能であることを確実にした。次いで−４０ｍＶへの短い（２００ｍｓｅｃ）ステップの間の電流をサンプリングすることによって、すべての非ｈＥＲＧ電流（リーク電流）を測定した。この対照電流の測定は、非常に重大であると考えられた。なぜなら、ｌｏｎＷｏｒｋｓソフトウエアで使用される、内蔵のリーク減算アルゴリズムは、信頼性がないと認められることが多かったからである。−４０ｍＶへの２００ｍ秒のステップに続き、＋２０ｍＶへの５秒の脱分極を行い、チャネルを活性化した。続いて起こる−４０ｍＶへの復帰の間、テール電流を測定した。−４０ｍＶへの第２のステップの間、ｈＥＲＧテール電流振幅を、−４０ｍＶでの非ｈＥＲＧ電流を引いたピークテール電流として測定した。
【０７４９】
パーセント阻害を、ビヒクルおよび時間制御した群の細胞の平均値と比較して、以下の式を用いて計算した：
％阻害＝（１−（ＦＤ／Ｆｖ））＊１００％
（式中、ＦＤ＝薬剤への曝露後のベースライン電流の平均分率
Ｆｖ＝ビヒクル曝露後のベースライン電流の平均分率）
ビヒクル後に残った電流の平均分率は、０．９５から１．０５の範囲であった。
ルビジウム流出
ルビジウム流出試験のための基礎溶液は、１４４ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１１ｍＭグルコースであった。ルビジウム負荷緩衝液を調製するため、５．４ｍＭ  ＲｂＣｌを加えた。洗浄緩衝液に、５．４ｍＭ  ＫＣｌを補充した。洗浄緩衝液に４０ｍＭ  ＫＣｌを添加することによって、脱分極緩衝液を調製した。１０％ＤＭＳＯを含有する原液（４×）として薬剤を加えた結果、最終ＤＭＳＯ濃度が２．５％になった。
【０７５０】
ｈＥＲＧ−ＣＨＯ細胞を、９６ウェルの平坦底面のディッシュにプレーティングし、インキュベーターに２４時間戻した。試験当日、培養培地を取り除き、５．４ｍＭ  ＲｂＣｌを含有するＨＥＰＥＳ−緩衝生理食塩水溶液に置き換えた。細胞を組織培養インキュベーターに３時間戻し、ルビジウムが負荷されるようにした。ルビジウム負荷緩衝液中の被験化合物（４×）と１０％ＤＭＳＯを加え、細胞をインキュベーター内で３０分間平衡化させた。次いで、５．４ｍＭ  ＫＣｌおよびゼロのルビジウムを含有するＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水でプレートを３回（３×）洗浄した。３度目の洗浄後、４５．４ｍＭ  ＫＣｌを含有する２００μｌのＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水を添加することによって、細胞を脱分極させた。細胞を、脱分極化溶液中５分間インキュベートすることによって、ルビジウムの流出を起こさせた。次いで上清を収集し、自動化フレーム原子吸光分析装置（ＩＣＲ−８０００、Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてルビジウム含有量を解析した。遮断なし（ビヒクル）および１０μＭドフェチリドでの完全な遮断により定義された信号ウィンドウに基づき、パーセント阻害を定量化した。ルビジウム流出スクリーニングのためのすべてのピペット操作ステップは、９６ウェル（Ｑｕａｄｒａ−９６）に対する同時添加および同時除去が可能なピペット操作ロボットを用いて実行された。
【０７５１】
ヒトカテプシンＤ  ＦＲＥＴアッセイ
このアッセイは、連続またはエンドポイント様式のいずれかで実行することができる。以下に使用した基質を記述する（Ｙ．Ｙａｓｕｄａら、Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１２５巻、１１３７頁（１９９９年））。基質および酵素は市販のものである。
【０７５２】
このアッセイは、３８４ウェルＮｕｎｃ黒色プレートを用いて３０μｌの最終容量で実行した。８つの濃度の化合物を酵素と共に３０分間３７℃でプレ−インキュベートし、続いて基質を添加し、インキュベーションを３７℃で４５分間継続した。蛍光の増加率は、１時間に渡り直線的であり、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＦＬＥＸステーションプレートリーダーを用いて、インキュベーション期間の最後に測定した。Ｋｉｓを、Ｋｍ値４μＭおよび基質濃度２．５μＭを用いてＩＣ５０から内挿した。
【０７５３】
試薬
酢酸Ｎａ  ｐＨ５
１０％原液からの１％Ｂｒｉｊ−３５（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）
ＤＭＳＯ
精製された（＞９５％）ヒト肝臓カテプシンＤ（Ａｔｈｅｎｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号１６−１２−０３０１０４）
ペプチド基質（Ｋｍ＝４μＭ）Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２（Ｂａｃｈｅｍカタログ番号Ｍ−２４５５）
ペプスタチンを対照阻害剤として使用（Ｋｉ約０．５ｎＭ）（Ｓｉｇｍａ）。
Ｎｕｎｃ３８４ウェル黒色プレート
最終アッセイ緩衝液の条件
１００ｍＭ  酢酸Ｎａ  ｐＨ５．０
０．０２％  Ｂｒｉｊ−３５
１％  ＤＭＳＯ
化合物を、３％ＤＭＳＯ含有するアッセイ緩衝液中で最終濃度（３×）に希釈した。１０μｌの化合物を、ＤＭＳＯを含まないアッセイ緩衝液中で希釈した１０μｌの２．２５ｎＭ酵素（３×）に加え、しばらくの間混合し、回転にかけ、３７℃で３０分間インキュベートした。３×の基質（７．５μＭ）を、ＤＭＳＯを含まないアッセイ緩衝液中（１ｘ）で調製した。１０μｌの基質を各ウェルに加え、しばらくの間これを混合し、回転にかけることによって、反応を開始させた。アッセイプレートを３７℃で４５分間インキュベートし、３２８ｎｍのＥｘおよび３９３ｎｍのＥｍを用いて、３８４コンパチブル蛍光プレートリーダー上で記録した。
【０７５４】
出願人らは、Ｚｈｕら（ＷＯ２００６／１３８２６４）を考慮すると新規である本発明の化合物が、１つまたは複数の特性を示し、これらの特性により、本化合物が、アルツハイマー病を含めたＡβ関連の病態の治療に、および本明細書中に記載されている他の使用に適したものであることが予測されることを発見した。さらに一部の実施形態において、出願人らは、驚くべきことにおよび予想外にも、本発明の特定の化合物または化合物の群が、ＢＡＣＥ−１に対する優れた効力を示すことを発見した。一部の実施形態では、本発明のある特定の化合物または化合物の群（式（ＩＩ−ＡＡ）および／または式（ＩＩ−ＡＢ）により包含される以下の表の化合物を含むが、これらだけに限らない）は、ＢＡＣＥ−１に対する優れた効力とカテプシンＤに関する優れた選択性の予想外の組合せを示す。一部の実施形態において、本発明の特定の化合物または化合物の群は、ＢＡＣＥ−１に対する優れた効力と、カテプシンＤに関する優れた選択性と、特定のチトクロムｐ４５０酵素に関する優れた選択性との予想外の組合せを示す。一部の実施形態において、本発明の特定の化合物または化合物の群は、ＢＡＣＥ−１に対する優れた効力と、カテプシンＤに関する優れた選択性と、特定のチトクロムＰ４５０酵素に関する優れた選択性と、ｈＥＲＧに関する優れた選択性との予想外の組合せを示す。一部の実施形態において、本発明の特定の化合物または化合物の群は、ＢＡＣＥ−１に対する優れた効力と、１つまたは複数の追加の性質、例えば：カテプシンＤに関する優れた選択性、特定のチトクロムＰ４５０酵素に関する優れた選択性、ｈＥＲＧに関する優れた選択性、優れた薬物動態学的プロファイルおよび／または優れた薬力学的プロファイルとの予想外の組合せを示す。本発明の代表的化合物の特性は、例えば、公知の方法を用いて特性についてアッセイを行うことにより、および／または以下の表ＩＡを参照することによって認識することができる。（表ＩＡの左端の欄の実施例番号は、上記表Ｉにおいて描写した化合物の実施例番号に対応している。）
【０７５５】
【表１Ａ−１】
2011518225.tif 000194
【０７５６】
【表１Ａ−２】
2011518225.tif 000195
【０７５７】
【表１Ａ−３】
2011518225.tif 000196
【０７５８】
【表１Ａ−４】
2011518225.tif 000197
【０７５９】
【表１Ａ−５】
2011518225.tif 000198
【０７６０】
【表１Ａ−６】
2011518225.tif 000199
【０７６１】
【表１Ａ−７】
2011518225.tif 000200
本発明は、上に記述された特定の実施形態と関連して記載されてきたが、本発明の多くの代替、修正および他の変更が、当業者には明らかである。すべてのこのような代替、修正および変更は、本発明の趣旨および範囲内に入ることを意図している。
【手続補正書】
【提出日】平成22年11月16日(2010.11.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
一実施形態において、本発明は、本明細書中に記載されている、特定の２−イミノ−３−メチルピロロピリミドン化合物（本明細書中では、これらをまとめて、または個々に「本発明の化合物（複数可）」と呼ぶ）を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
構造式（ＩＩ−Ａ）を有する化合物、またはその重水素化物、または前記化合物もしくは前記重水素化物の互変異性体、または前記化合物、前記重水素化物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩
【化１７５】
2011518225.tif 000242
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して選択され、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ５は、水素、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される）。
（項目２）
Ｒ６が、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７が、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８が、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される、
項目１に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
（項目３）
Ｒ６が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ７が、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８が、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびエチルから選択される、
項目１に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
（項目４）
Ｒ６が、メチル、エチルおよびメトキシから選択され、
Ｒ７が、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８が、メトキシおよびシクロプロピルから選択される、
項目１に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
（項目５）
Ｒ６が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ７が、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８が、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびエチルから選択され、
式（ＩＩ−Ａ）に示されている
【化１７６】
2011518225.tif 000243
の部分が、
【化１７７】
2011518225.tif 000244
から選択される、項目１に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
（項目６）
式（ＩＩ−Ａ）に示されている
【化１７８】
2011518225.tif 000245
の部分が、
【化１７９】
2011518225.tif 000246
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
（項目７）
構造式（ＩＩ−ＡＡ）を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩
【化１８０】
2011518225.tif 000247
（式中、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ５は、水素、フッ素および塩素から選択される）。
（項目８）
式（ＩＩ−ＡＡ）に示されている
【化１８１】
2011518225.tif 000248
の部分が、
【化１８２】
2011518225.tif 000249
から選択される、項目７に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
（項目９）
構造式（ＩＩ−ＡＢ）を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩
【化１８３】
2011518225.tif 000250
（式中、各変数は、他方から独立して選択され、
（ＩＩ−ＡＢ）に示されている
【化１８４】
2011518225.tif 000251
の部分は、
【化１８５】
2011518225.tif 000252
からなる群から選択され、
Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３がＦであるかのいずれかである）。
（項目１０）
以下から選択される化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化１８６】
2011518225.tif 000253
【化１８７】
2011518225.tif 000254
【化１８８】
2011518225.tif 000255
【化１８９】
2011518225.tif 000256
【化１９０】
2011518225.tif 000257
【化１９１】
2011518225.tif 000258
【化１９２】
2011518225.tif 000259
【化１９３】
2011518225.tif 000260
【化１９４】
2011518225.tif 000261
【化１９５】
2011518225.tif 000262
【化１９６】
2011518225.tif 000263
【化１９７】
2011518225.tif 000264
【化１９８】
2011518225.tif 000265
【化１９９】
2011518225.tif 000266
【化２００】
2011518225.tif 000267
（項目１１）
以下から選択される構造を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２０１】
2011518225.tif 000268
【化２０２】
2011518225.tif 000269
【化２０３】
2011518225.tif 000270
【化２０４】
2011518225.tif 000271
【化２０５】
2011518225.tif 000272
【化２０６】
2011518225.tif 000273
（項目１２）
以下の構造を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２０７】
2011518225.tif 000274
（項目１３）
以下の構造を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２０８】
2011518225.tif 000275
（項目１４）
以下の構造を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２０９】
2011518225.tif 000276
（項目１５）
以下の構造を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２１０】
2011518225.tif 000277
（項目１６）
以下の構造を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２１１】
2011518225.tif 000278
（項目１７）
以下の構造を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２１２】
2011518225.tif 000279
（項目１８）
以下の構造を有する重水素化した化合物、またはその互変異性体、または前記重水素化した化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２１３】
2011518225.tif 000280
（項目１９）
以下の構造を有する重水素化した化合物、またはその互変異性体、または前記重水素化した化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２１４】
2011518225.tif 000281
（項目２０）
項目１から１９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
（項目２１）
少なくとも１つの追加の治療薬と一緒に、項目１から１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
（項目２２）
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、
ｍ１アゴニスト；ｍ２アンタゴニスト；コリンエステラーゼ阻害剤；ガランタミン；リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｉｍｉｎｅ）；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；コリンエステラーゼ阻害剤とＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストの組合せ；γセクレターゼモジュレーター；γセクレターゼ阻害剤；非ステロイド系抗炎症剤；神経炎症を低減できる抗炎症剤；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニスト；ＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集阻害剤；グリコーゲン合成酵素キナーゼβ阻害剤；αセクレターゼ活性プロモーター；ＰＤＥ−１０阻害剤；タウキナーゼ阻害剤；タウ凝集阻害剤；ＲＡＧＥ阻害剤；抗Ａβワクチン；ＡＰＰリガンド；インスリンを上方制御する薬剤；コレステロール低下剤；コレステロール吸収阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とコレステロール吸収阻害剤の組合せ；フィブラート；フィブラートとコレステロール低下剤および／またはコレステロール吸収阻害剤との組合せ；ニコチン性受容体アゴニスト；ナイアシン；ナイアシンとコレステロール吸収阻害剤および／またはコレステロール低下剤との組合せ、ＬＸＲアゴニスト；ＬＲＰ模倣剤；Ｈ３受容体アンタゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ｈｓｐ９０阻害剤；５−ＨＴ４アゴニスト；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ１受容体モジュレーターまたはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５受容体モジュレーターまたはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニスト；プロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニスト；ＰＡＩ−１阻害剤；Ａβ流出を誘発できる薬剤；金属タンパク質弱毒化化合物；ＧＰＲ３モジュレーター；ならびに抗ヒスタミン剤
から選択される少なくとも１つの薬剤である項目２１に記載の医薬組成物。
（項目２３）
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤、および薬学的に許容される担体または希釈剤である、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目２４）
前記少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル（ｄｏｎｅｐａｚｉｌ）、リバスチグミンおよびガランタミンから選択される、項目２３に記載の医薬組成物。
（項目２５）
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、ｍ１アゴニストおよびｍ２アンタゴニストから選択される少なくとも１つのムスカリン様作用薬剤である、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目２６）
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、少なくとも１つのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体阻害剤である、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目２７）
前記少なくとも１つのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体阻害剤が、メマンチンＨＣｌから選択される、項目２６に記載の医薬組成物。
（項目２８）
前記少なくとも１つの追加の治療薬がジメボリン（Ｄｉｍｅｂｏｎ（登録商標））である、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目２９）
β−セクレターゼを発現する細胞集団を、β−セクレターゼを阻害するための有効な量での、項目１から１９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩に、曝露する工程を含む、β−セクレターゼを阻害する方法。
（項目３０）
アミロイドβ病態（「Ａβ病態」）および／または前記病態の１つまたは複数の症状を治療する、予防するおよび／または開始を遅延させる方法であって、前記病態を治療するために有効な量での、項目１から１９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法。
（項目３１）
前記Ａβ病態が、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶喪失、アルツハイマー病に伴う記憶喪失、パーキンソン病に伴う記憶喪失、注意欠陥の症状、アルツハイマー病（「ＡＤ」）、パーキンソン病、および／またはダウン症候群に伴う注意欠陥の症状、認知症、脳卒中、小神経膠細胞症および脳炎、初老期認知症、老年認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、および／またはダウン症候群に伴う認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底変性症、神経変性症、嗅覚障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、および／またはダウン症候群に伴う嗅覚障害、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、血液透析合併症（血液透析患者において、血液透析から生じるβ２ミクログロブリンおよび合併症）、スクラピー、ウシ海綿状脳症ならびにクロイツフェルトヤコブ病から選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記Ａβ病態が、アルツハイマー病、ダウン症候群、軽度認知障害、緑内障、脳アミロイド血管症、認知症、脳卒中、小神経膠細胞症、脳炎およびアルツハイマー病に伴う嗅覚機能消失から選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記Ａβ病態がアルツハイマー病である、項目３１に記載の方法。
（項目３４）
（ａ）項目１から１９のいずれか一項に記載の１つまたは複数の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩を含む、薬学的に許容される組成物、（ｂ）必要に応じて、１つまたは複数の追加の治療薬を含む薬学的に許容される組成物、および（ｃ）これらの使用のための指示書、を含む単一の容器または複数の容器、を含むキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（ＩＩ−Ａ）を有する化合物、またはその重水素化物、または前記化合物もしくは前記重水素化物の互変異性体、または前記化合物、前記重水素化物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩
【化１７５】
2011518225.tif 000282
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して選択され、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ５は、水素、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される）。
【請求項２】
Ｒ６が、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ７が、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８が、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ６が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ７が、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８が、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびエチルから選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ６が、メチル、エチルおよびメトキシから選択され、
Ｒ７が、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８が、メトキシおよびシクロプロピルから選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ６が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ７が、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８が、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびエチルから選択され、
式（ＩＩ−Ａ）に示されている
【化１７６】
2011518225.tif 000283
の部分が、
【化１７７】
2011518225.tif 000284
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（ＩＩ−Ａ）に示されている
【化１７８】
2011518225.tif 000285
の部分が、
【化１７９】
2011518225.tif 000286
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項７】
構造式（ＩＩ−ＡＡ）を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩
【化１８０】
2011518225.tif 000287
（式中、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ５は、水素、フッ素および塩素から選択される）。
【請求項８】
式（ＩＩ−ＡＡ）に示されている
【化１８１】
2011518225.tif 000288
の部分が、
【化１８２】
2011518225.tif 000289
から選択される、請求項７に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
構造式（ＩＩ−ＡＢ）を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩
【化１８３】
2011518225.tif 000290
（式中、各変数は、他方から独立して選択され、
（ＩＩ−ＡＢ）に示されている
【化１８４】
2011518225.tif 000291
の部分は、
【化１８５】
2011518225.tif 000292
からなる群から選択され、
Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３がＦであるかのいずれかである）。
【請求項１０】
以下から選択される化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化１８６】
2011518225.tif 000293
【化１８７】
2011518225.tif 000294
【化１８８】
2011518225.tif 000295
【化１８９】
2011518225.tif 000296
【化１９０】
2011518225.tif 000297
【化１９１】
2011518225.tif 000298
【化１９２】
2011518225.tif 000299
【化１９３】
2011518225.tif 000300
【化１９４】
2011518225.tif 000301
【化１９５】
2011518225.tif 000302
【化１９６】
2011518225.tif 000303
【化１９７】
2011518225.tif 000304
【化１９８】
2011518225.tif 000305
【化１９９】
2011518225.tif 000306
【化２００】
2011518225.tif 000307
【請求項１１】
以下から選択される構造を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２０１】
2011518225.tif 000308
【化２０２】
2011518225.tif 000309
【化２０３】
2011518225.tif 000310
【化２０４】
2011518225.tif 000311
【化２０５】
2011518225.tif 000312
【化２０６】
2011518225.tif 000313
【請求項１２】
以下の構造を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２０７】
2011518225.tif 000314
【請求項１３】
以下の構造を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２０８】
2011518225.tif 000315
【請求項１４】
以下の構造を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２０９】
2011518225.tif 000316
【請求項１５】
以下の構造を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２１０】
2011518225.tif 000317
【請求項１６】
以下の構造を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２１１】
2011518225.tif 000318
【請求項１７】
以下の構造を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２１２】
2011518225.tif 000319
【請求項１８】
以下の構造を有する重水素化した化合物、またはその互変異性体、または前記重水素化した化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２１３】
2011518225.tif 000320
【請求項１９】
以下の構造を有する重水素化した化合物、またはその互変異性体、または前記重水素化した化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【化２１４】
2011518225.tif 000321
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの追加の治療薬と一緒に含む医薬組成物であって、前記少なくとも１つの追加の治療薬が、
ｍ１アゴニスト；ｍ２アンタゴニスト；コリンエステラーゼ阻害剤；ガランタミン；リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｉｍｉｎｅ）；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；コリンエステラーゼ阻害剤とＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストの組合せ；γセクレターゼモジュレーター；γセクレターゼ阻害剤；非ステロイド系抗炎症剤；神経炎症を低減できる抗炎症剤；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニスト；ＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集阻害剤；グリコーゲン合成酵素キナーゼβ阻害剤；αセクレターゼ活性プロモーター；ＰＤＥ−１０阻害剤；タウキナーゼ阻害剤；タウ凝集阻害剤；ＲＡＧＥ阻害剤；抗Ａβワクチン；ＡＰＰリガンド；インスリンを上方制御する薬剤；コレステロール低下剤；コレステロール吸収阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とコレステロール吸収阻害剤の組合せ；フィブラート；フィブラートとコレステロール低下剤および／またはコレステロール吸収阻害剤との組合せ；ニコチン性受容体アゴニスト；ナイアシン；ナイアシンとコレステロール吸収阻害剤および／またはコレステロール低下剤との組合せ、ＬＸＲアゴニスト；ＬＲＰ模倣剤；Ｈ３受容体アンタゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ｈｓｐ９０阻害剤；５−ＨＴ４アゴニスト；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ１受容体モジュレーターまたはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５受容体モジュレーターまたはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニスト；プロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニスト；ＰＡＩ−１阻害剤；Ａβ流出を誘発できる薬剤；金属タンパク質弱毒化化合物；ＧＰＲ３モジュレーター；ならびに抗ヒスタミン剤
から選択される少なくとも１つの薬剤である、医薬組成物。
【請求項２２】
アミロイドβ病態（「Ａβ病態」）および／または前記病態の１つまたは複数の症状を治療する、予防するおよび／または開始を遅延させるための組成物であって、前記病態を治療するために有効な量の、請求項１から１９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項２３】
前記Ａβ病態が、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶喪失、アルツハイマー病に伴う記憶喪失、パーキンソン病に伴う記憶喪失、注意欠陥の症状、アルツハイマー病、パーキンソン病、および／またはダウン症候群に伴う注意欠陥の症状、認知症、脳卒中、小神経膠細胞症および脳炎、初老期認知症、老年認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、および／またはダウン症候群に伴う認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底変性症、神経変性症、嗅覚障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、および／またはダウン症候群に伴う嗅覚障害、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、糖尿病関連アミロイド形成、血液透析合併症（血液透析患者において、血液透析から生じるβ２ミクログロブリンおよび合併症）、スクラピー、ウシ海綿状脳症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、クロイツフェルトヤコブ病、および外傷性脳損傷から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記Ａβ病態がアルツハイマー病である、請求項２３に記載の組成物。
【国際調査報告】
2011518225.tif 000322
2011518225.tif 000323