(57)【要約】患者の中枢神経系の少なくとも１つの領域におけるドーパミントランスポーターのレベルを評価することでヒト患者のレビー小体型認知症を診断する方法であって、患者のドーパミントランスポーターのレベルが低いことによりレビー小体型認知症が示唆される。本発明の実施形態では、ドーパミントランスポーターのレベルの評価は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴを用いてドーパミントランスポーターに対するドーパミントランスポーターリガンドの結合を評価することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）標識ドーパミントランスポーターリガンドを患者に投与するステップ；および
（ｂ）前記患者の中枢神経系の少なくとも１つの領域においてドーパミントランスポーターに結合する前記標識ドーパミントランスポーターリガンドの量を評価するステップ
によりヒト患者のレビー小体型認知症を診断する方法であって、
前記患者の前記ドーパミントランスポーターのレベルが低いことがレビー小体型認知症の診断となる、
方法。
【請求項２】
前記評価はＳＰＥＣＴイメージングによるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法は、
（ｃ）ドーパミントランスポーターに結合する標識ドーパミントランスポーターリガンドの量を対照と比較するステップ
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ドーパミントランスポーターリガンドは前記ドーパミントランスポーターに結合する化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記リガンドは１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅを含み、前記評価はＳＰＥＣＴによるイメージングを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記患者の中枢神経系の前記少なくとも１つの領域は脳の一部を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記脳の一部は線条体を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
（ｃ）ドーパミントランスポーター利用能を対照のドーパミントランスポーター利用能と比較することをさらに含み、前記患者のドーパミントランスポーター利用能が低いことがレビー小体型認知症の診断となる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記患者のドーパミントランスポーター結合能が低いことがレビー小体型認知症の診断となる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ある個体にレビー小体の形成の指標があるどうかを判定する方法であって、前記方法は：
（ａ）患者に標識ドーパミントランスポーターリガンドを投与するステップ；および
（ｂ）前記患者の中枢神経系の少なくとも１つの領域においてドーパミントランスポーターに結合する前記標識ドーパミントランスポーターリガンドの量を評価するステップ
を含み、
前記患者の前記ドーパミントランスポーターのレベルが低いことがレビー小体型認知症の可能性が高いことの診断となる、
方法。
【請求項１１】
前記ドーパミントランスポーターリガンドは１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
レビー小体の形成またはレビー小体型認知症の進行に対する治療レジメンの有効性を判定する方法であって、前記方法は：
（ａ）第１の時点で患者に標識ドーパミントランスポーターリガンドを投与するステップ；
（ｂ）前記患者の中枢神経系の少なくとも１つの領域においてドーパミントランスポーターに結合する前記標識ドーパミントランスポーターリガンドの量を評価するステップ；
（ｃ）前記第１の時点後の第２の時点で前記患者に標識ドーパミントランスポーターリガンドを投与するステップ；および
（ｄ）前記患者の中枢神経系の同じ少なくとも１つの領域においてドーパミントランスポーターに結合する前記標識ドーパミントランスポーターリガンドの量を評価するステップ；および
（ｅ）前記患者の中枢神経系の前記少なくとも１つの領域においてドーパミントランスポーターに結合する標識ドーパミントランスポーターリガンドの相対量を比較するステップ
を含み、
前記患者の前記少なくとも１つの領域におけるドーパミントランスポーターのレベルの増加または前記患者におけるドーパミントランスポーターの低下速度の抑制が前記レジメンの有効性を示唆する、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する事例の情報）
本願は、２００７年１０月３１日に出願された米国仮特許出願第６０／９８４１９４号の利益を主張する。米国仮特許出願第６０／９８４１９４号の教示は、その全体が参考により本明細書中に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明はドーパミントランスポーターと、ドーパミントランスポーターのイメージングと、レビー小体型認知症の診断およびモニタリングとに関する。
【背景技術】
【０００３】
レビー小体型認知症はレビー小体型痴呆症（ＤＬＢ：Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  Ｂｏｄｉｅｓ）とも呼ばれ、高齢者の変性認知症の原因としてアルツハイマー病に次いで多く、認知症の入院の原因としてもアルツハイマー病に次いで多い。ＤＬＢは、脳の一部の領域で見られる異常な構造物（レビー小体）に関連した神経変性障害である。レビー小体（ＬＢ：Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ）は、神経細胞に認められる円形好酸性の細胞質内封入体である。ＬＢが好発する領域は脳幹、皮質下諸核、辺縁皮質および新皮質である。ＬＢが蓄積すると、線条体の機能的なドーパミン作動性ニューロンの終末が脱落する。
【０００４】
現在の基準によるＤＬＢの診断は本質的に主観的であり、診断に不一致が生じる。ＤＬＢの診断には、詳細な既往歴、および認知症に熟練した臨床医による十分な精神状態検査、認知検査および理学的検査など十分な臨床評価が必要となる。ＤＬＢ患者には他の認知症の患者と異なる特定の処置要件および機能障害であり、特殊な処置、多くの場合、集学的処置が必要となる。
【０００５】
ＤＬＢでは、アルツハイマー病（ＡＤ：Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）および血管性認知症（ＶａＤ：ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）の患者には稀な認知の変動、幻覚および／または睡眠障害が認められる。このことがＤＬＢ患者およびその介護者にとって特に問題になる恐れがある。ＤＬＢ患者はアルツハイマーの患者よりも急速に悪化し、および／またはより集中的かつ専門的なケアを必要とする場合がある。
【０００６】
神経細胞の細胞質内封入体レビー小体は強い好酸性であり、通常ヘマトキシリンエオジン染色される。レビー小体は脳幹の有色素核、黒質および青斑核のほか、迷走神経の運動核、マイネルト基底核、脊髄および交感神経節に発生する。その構造および組成は脳の様々な部分で異なり、脳幹では、皮質の封入体には通常認められないくっきりとした暈輪を伴っている。超微細構造は主に、中心に芯と呼ばれる緻密な領域を持つフィラメントからなる。免疫細胞化学的には、レビー小体は、リン酸化および非リン酸化神経フィラメントサブユニット、チューブリン、微小管結合タンパク質１および２と同じエピトープを持ち、ウビキウチンで陽性に免疫染色される。
【０００７】
現在の推計では、認知症と診断された約６０〜７５％がアルツハイマー型および混合型（アルツハイマー型および血管性認知症）、１０〜１５％がレビー小体型であり、残りが前頭側頭葉変性症、アルコール性認知症、純粋な血管性認知症など認知症の全領域である。
【０００８】
任意の特定の理論に拘泥するわけではないが、ＤＬＢはアルツハイマー病とパーキンソン病との間で臨床的に重複する部分がある。（黒質の）ドーパミン産生ニューロンの脱落はパーキンソン病の場合と類似しており、（マイネルト基底核などの）アセチルコリン産生ニューロンの脱落はアルツハイマー病の場合と類似していることに留意されたい。また、大脳皮質が変性すると脳萎縮（または収縮）が起こる。剖検シリーズでは、ＤＬＢの病因がアルツハイマー病の病因と同時に認められることが多いことが明らかになっている。すなわち、レビー小体封入体が皮質に認められると、神経原線維のもつれ（異常リン酸化タウタンパク質）、老人斑（沈着したβアミロイドタンパク質）および顆粒空胞変性など、主に海馬に見られるアルツハイマー病の病因が同時に認められる場合が多い。
【０００９】
ＤＬＢではアルツハイマー病の場合と同様にコリン作動性（アセチルコリン産生）ニューロンの脱落が認知機能および情緒的機能の低下に関係し、ドーパミン作動性（ドーパミン産生）ニューロンの脱落はパーキンソン病の場合と同様に運動制御の低下に関係していると考えられている。したがって、ＤＬＢは、いくつかの点でアルツハイマー病が原因の認知症にもパーキンソン病が原因の認知症にも似ている。実際に、初期のＤＬＢはアルツハイマー病および／または血管性認知症（多発梗塞性認知症）と混同されることが多い。神経病理学的変化と、呈する症状（認知、情緒および運動）とが重複するため、正確な鑑別診断に至ることが難しい場合がある。
【００１０】
神経病理学的変化はレビー小体の形成ならびに脳幹および他の皮質下諸核における神経細胞の選択的脱落を示すほか、新皮質および辺縁皮質にレビー小体が現れる場合もあるが、頻度はびまん性レビー小体病での報告を大きく下回る。老人斑はよく見られる一方、もつれは稀であり、この斑は、神経突起要素を伴わないびまん性であることが多い。こうした例は、皮質および皮質下のレビー小体、老人斑の形成ならびに側頭皮質の海綿状空胞形成を特徴とする、アルツハイマー病のレビー小体変異体として報告されているものと類似している。
【００１１】
当然のことながら時が経てば知識が増えて、開業医の臨床症候が変化する。だが、前述または関連する診断に共通する構成要素は、レビー小体の数および位置またはレビー小体が存在しないことをインビボで判定するための手段となる。また、レビー小体の増加、減少または状態を経時的に、および／または、治療処置および環境要因に応じてインビボで判定できれば、大きな利益となる。さらに、ヒト被験者でこうした判定を行うだけでなく動物モデルでもこうした判定を行えば、処置研究が加速するであろう。
【００１２】
非特許文献１；非特許文献２；および非特許文献３については、本明細書に引用する全刊行物と同様に参照によってその全体を本明細書に援用する。イオプルパンまたはＦＰ−ＣＩＴに関しては、１２３Ｉ−２β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）ノルトロパンとも呼ばれる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｇａｉｇ，ｅｔ  ａｌ．，「１２３Ｉ−Ｉｏｆｌｕｐａｎｅ  ＳＰＥＣＴ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ  ｐｓｙｃｈｏｇｅｎｉｃ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ」，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２１（１１），１９９４  −１９９８（２００６）
【非特許文献２】Ｃｏｓｔａ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ  ｖｅｒｓｕｓ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｉｍａｇｉｎｇ」，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，１８（Ｓ７），Ｓ３４  −Ｓ３８（２００４）
【非特許文献３】Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ：Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ＦＰ−ＣＩＴ  ＳＰＥＣＴ  ｉｍａｇｉｎｇ  ａｎｄ  ａｕｔｏｐｓｙ」  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １７３５３２５５（Ｍａｒｃｈ  １２，２００７）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
我々は、ヒト脳内のドーパミントランスポーターが異常レベルであると、レビー小体型認知症が示唆されることを発見した。よって、脳内のドーパミンレベルを評価すれば、レビー小体型認知症の診断を確認したり、またはレビー小体型認知症の処置のモニタリングを支援したりすることができる。
【００１５】
本発明は２β−カルボメトキシ−３β−（４’−フルロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパン（ＡＬＴＲＯＰＡＮＥ（登録商標），Ａｌｓｅｒｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）を特に参照しながら米国特許第５，４９３，０２６号に開示されているように１２３Ｉ化合物を用いて、ｐｒｏｂａｂｌｅレビー小体型痴呆症をアルツハイマー病および／またはパーキンソン病認知症と鑑別しやすいようにする。本発明は、これと同じ機能のため、米国特許第６，１７１，５７６号および米国特許第６，５４８，０４１号に開示されているように放射標識としてテクネチウム（９９ｍＴｃ）を組み込んだトロパンも用いる。
【００１６】
様々なドーパミントランスポーター造影剤をレビー小体型認知症の生物学的マーカーとしてドーパミントランスポーターのアッセイに使用することができる。たとえば、患者が成熟し、および／または長期的に処置を受けるのに伴い、こうしたイメージングを用いてレビー小体型認知症を診断し、モニターする。
【００１７】
本発明は、ヒト患者の中枢神経系の少なくとも１つの領域におけるドーパミントランスポーター活性を評価または判定することで、前記患者のレビー小体型認知症を診断する方法を提供する。
【００１８】
一態様では、この方法は標識（すなわち、放射能標識）ドーパミントランスポーターリガンドを患者に投与することを含み、この評価はドーパミントランスポーターに結合する標識ドーパミントランスポーターリガンドの量を判定することを含む。ドーパミントランスポーターに結合する標識ドーパミントランスポーターリガンドの量については対照と比較する。前記患者のドーパミントランスポーターが高レベルであれば、レビー小体型認知症が示唆される。任意の評価技法としてＰＥＴ（ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）またはＳＰＥＣＴ（ｓｉｎｇｌｅ  ｐｈｏｔｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）イメージングがある。ドーパミントランスポーターリガンドは、ドーパミントランスポーターに結合する化合物を含む。好適なリガンドの例としては、（１１Ｃ）ＣＦＴ（（１１Ｃ）ＷＩＮ３５，４２８）、１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅ（登録商標）および（１８Ｆ）ＣＦＴが挙げられる。ＰＥＴに用いるのに特に好適なリガンドには、（１１Ｃ）Ａｌｔｒｏｐａｎｅがあるが、これに限定されるものではない。ＳＰＥＣＴに用いるのに好適なリガンドには、（９９ｍＴｃ）テクネピン、Ｏ−１５０５および同様の化合物などのテクネチウム標識フェニルトロパンプローブがあるが、これに限定されるものではない。本発明の方法に有用な化合物の他の例については、参照によってその開示内容を本明細書に援用する米国特許第５，４９３，０２６号；同第５，５０６，３５９号；同第５，７７０，１８０号；同第５，８５３，６９６号；同第５，９４８，９３３号；同第６，１７１，５７６号；同第６，５４８，０４１号および同第７，０８１，２３８号に記載されている。下記を開示するＭａｃｕｌａｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．への米国特許第６，１８０，０８３号も参照されたい。
【化１】
2011502966.tif 000002
【００１９】
式中、Ｒ１はＩ、Ｉの放射性同位元素または式Ｓｎ（Ｒ３）３を持つ基を表し、Ｒ３はアルキル基であり；Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換されているフェニル基、メチル基またはメトキシ基、そのアルキルまたはアルケニル基が１〜６個の炭素原子を含み、そのフェニル基はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルアルキル基またはフェニルアルケニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基またはアルキニル基を表し；ＸはＣｌまたはＦを表し；ＹはＣＨ３を表す。
【００２０】
評価する患者の中枢神経系の部分は、好ましくはヒト脳、たとえば、線条体の部分である。
【００２１】
ドーパミントランスポーターのレベルを判定するためのドーパミントランスポーターの評価は、ドーパミントランスポーター利用能または結合能を評価することを含んでもよい。たとえば、ドーパミントランスポーター利用能を評価する方法では、患者のドーパミントランスポーター利用能を対照のドーパミントランスポーター利用能と比較し、患者のドーパミントランスポーター利用能が低ければ、レビー小体型認知症が示唆される。同様に、ドーパミントランスポーター結合能を測定する場合、患者のドーパミントランスポーター結合能を対照のドーパミントランスポーター結合能と比較し、患者のドーパミントランスポーター結合能が低ければ、レビー小体型認知症が示唆される。
【００２２】
本発明はまた、ヒト患者に対するレビー小体型認知症の処置の有効性の判定方法を提供する。この方法は、患者の中枢神経系の少なくとも１つの領域において最初のドーパミントランスポーターのレベルを判定または評価し、患者を処置し、次いで、たとえば、処置から２週間以上後に同じ領域のドーパミントランスポーターのレベルを判定または評価することを含む。次に、最初のドーパミントランスポーターのレベルとその後のドーパミントランスポーターのレベルを比較して処置の有効性を判定または評価する。ドーパミントランスポーターのレベルの低下速度が抑制されれば、処置が有効であることが示唆される。一実施形態では、最初のドーパミントランスポーターのレベルを評価する前に標識ドーパミントランスポーターリガンドを患者に投与し、さらに、必要に応じてその後のドーパミントランスポーターのレベルを評価する前に標識ドーパミントランスポーターリガンドを患者に投与する。この方法では、評価は、ドーパミントランスポーターに結合する標識ドーパミントランスポーターリガンドの量を判定することを含む。ドーパミントランスポーターのレベルを評価するこのその後のステップでは、処置の経過に従って複数回繰り返してもよい。
【００２３】
レビー小体型認知症の処置は、たとえば、リバスチグミン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）、ドネペジル（Ｅｉｓａｉ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）およびタクリン（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｃｏ）およびＮａｍｅｎｄａ（登録商標）（Ｍｅｍａｔｉｎｅ  ＨＣｌ、Ｆｏｒｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などの医薬品の投与を含んでもよい。有効性の評価は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ技法によるイメージングを含んでもよい。
【００２４】
処置の有効性については、処置の前にドーパミントランスポーター利用能を評価し、その値を、その後の評価ステップのドーパミントランスポーター利用能と比較することで判定することができる。その後の評価でドーパミントランスポーター利用能が上昇するか、またはドーパミントランスポーター結合能の低下速度が抑制されれば、処置が有効であることが示唆される。同様に、結合能を用いてドーパミントランスポーターのレベルを評価してもよく、最初の評価のドーパミントランスポーター結合能をその後の評価の結合能と比較して、その後の評価でドーパミントランスポーター結合能が上昇するか、またはドーパミントランスポーター結合能の低下速度が抑制されれば、処置が有効であることが示唆される。
【００２５】
本発明はまた、レビー小体型認知症に至る恐れがあるレビー小体の初期形成が個体に発生しているかどうかを判定する方法も提供する。この方法は、患者の中枢神経系の少なくとも１つの領域におけるドーパミントランスポーターのレベルを評価し、患者のドーパミントランスポーターのレベルと予め設定した正常なドーパミントランスポーターのレベルとを比較する。正常レベルよりも低いと、レビー小体型認知症になる可能性が高いことが示唆される。標識ドーパミントランスポーターリガンドについては評価ステップの前に投与し、評価ステップは、ドーパミントランスポーターに結合する標識ドーパミントランスポーターリガンドの量を判定することを含む。
【００２６】
本発明はさらに、ヒト患者のレビー小体型認知症に対する処置の進行をモニターする方法も提供する。この方法は、処置の過程で複数回、患者の中枢神経系の少なくとも１つの領域におけるドーパミントランスポーターのレベルを判定または評価することを含む。処置過程の様々な時点で脳の同じ領域におけるドーパミントランスポーターレベルの試験結果を比較すれば、処置の進行をモニターすることができる。この方法では、患者に標識ドーパミントランスポーターリガンドを投与してもよく、ドーパミントランスポーターに結合する標識ドーパミントランスポーターリガンドの量を測定してドーパミントランスポーターのレベルを評価する。結合した標識ドーパミントランスポーターリガンドの量は、任意のイメージング法、好ましくはＰＥＴまたはＳＰＥＣＴイメージングを用いて測定する。
【００２７】
本発明の方法は、以下の利点の１つまたは複数を提供する可能性がある。たとえば、ドーパミントランスポーターのレベルの評価により、レビー小体型認知症の診断が生物学に基づく客観的なものなる。ドーパミントランスポーターのレベルに基づく診断は、あらゆる年齢の患者にも、さらに男性にも女性にも用いることができる。本発明の方法は、成人だけでなく小児のレビー小体型認知症の診断にも有用である。一実施形態では、以下に限定されるものではないが、１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅなどドーパミントランスポーターレベルの評価に用いる造影剤が安全かつ患者における忍容性が良好である。
【００２８】
以下の好ましい実施形態の説明および特許請求の範囲から、当業者には本発明の他の特徴と利点が明らかになるであろう。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「ドーパミントランスポーターリガンド」という語は、ドーパミントランスポーターに結合する化合物を意味する。一実施形態では、化合物は、セロトニントランスポーターよりもドーパミントランスポーターに選択的に結合する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
ドーパミントランスポーターのレベルの評価は、たとえば、ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）またはＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピューター断層撮影）を用いてドーパミントランスポーター利用能を評価して行う。ドーパミントランスポーター利用能を測定するには、このトランスポーターを標的とする標識プローブを脳に、たとえば、静脈内に導入し、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴを実施する。ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴイメージから結合能を測定してドーパミントランスポーターの密度を定量する。結合能は最大結合部位数Ｂｍａｘを解離定数Ｋｄで除した商と定義する。結合能は、プローブの導入から約１５分後に開始する連続スキャンにより算出する。関心領域を特定し、その領域のカウントを判定する。適切なモデリングにより、結合能の数値を算出し、そうした値を同様の処置およびスキャンプロトコルを受けている被検体間で比較する。１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅの線条体の結合能（ｋ３／ｋ４）は、Ｆａｒｄｅ，ｅｔ  ａｌ．（Ｆａｒｄｅ，ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ  ９：６９６  ７０８）が記載しているような参照領域アプローチにより算出する。
【００３１】
分かりやすくいうと、ドーパミントランスポーター（ドーパミンアクティブトランスポーター、ＤＡＴ、ＳＬＣ６Ａ３とも呼ばれる）とは神経伝達物質ドーパミンに結合し、シナプスからニューロンに移動させる膜貫通タンパク質である。ドーパミントランスポーターに関連するイメージングでは、ある領域、たとえば、脳の領域のドーパミントランスポーターの密度を判定する。
【００３２】
ドーパミントランスポーターを標的とする造影剤には、（１１Ｃ）Ａｌｔｒｏｐａｎｅ、（１１Ｃまたは１８Ｆ）ＷＩＮ３５，４２８（（１１Ｃ）ＣＦＴ）、１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅ、（９９ｍＴｃ）Ｏ−１５０５、（９９ｍＴｃ）テクネピンおよび同様の化合物がある。こうした薬は様々な親和性でドーパミントランスポーターに結合するため、複数の異なる評価を行うことができる。上記の薬の一部の構造、合成および／または供給源については、たとえば、各々を参照によって本明細書に援用するＦｉｓｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｓｙｎａｐｓｅ  ２９：１２５  ４１（１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅ）；Ｍａｄｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｓｙｎａｐｓｅ  ２２：２３９  ４６；Ｍｅｌｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：８５５  ６２；ａｎｄ  Ｍｉｌｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．３４：１７２８  ３１に記載されている。別の有用な化合物としてＮｙｃｏｍｅｄ−Ａｍｅｒｓｈａｍ製の１２３Ｉ  イオフルパン（ＤａｔＳＣＡＮ）がある。
【００３３】
本発明の方法の造影剤として有用な化合物には、その全体を参照によって本明細書に援用する米国特許第６，５４８，０４１号に記載されている化合物がある。こうした化合物は、８位の窒素原子を介してキレート配位子に結合するトロパン部分を持っている。キレート配位子はテクネチウムまたはレニウム放射性核種と錯体を形成し、ドーパミントランスポーターに選択的に結合する中性標識錯体を生成することができる。ドーパミントランスポーターに結合するのはトロパン部分である。
【００３４】
ドーパミントランスポーターのレベルを評価すれば、伝統的なレビー小体型認知症の診断法を補完し、場合によっては、取って代わることもできる。ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴを用いたドーパミントランスポーターのレベルの評価は、レビー小体型認知症の診断の客観的な生物学的基準となり、これを用いればＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ（ＩＣＣ）標準に基づきレビー小体型認知症の診断を確認することができる。（その各々の全体を参照によって本明細書に援用するＭｃＫｅｉｔｈ  ＩＧ，ｅｔ  ａｌ．「Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ」，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９６；４７：１１１３−１１１４，ＭｃＫｅｉｔｈ  ＩＧ，ｅｔ  ａｌ．「Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ」，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００５；６５（１２）：１８６３−７２，ａｎｄ  ＭｃＫｅｉｔｈ  ＩＧ，ｅｔ  ａｌ．「Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ」，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０００ａ；５４：１０５０−８を参照されたい。また、こうした評価を用いれば、診断の不一致を解消したり、レビー小体型認知症との診断またはそれではないとの診断に異議を唱えたりすることもできる。さらに、ドーパミントランスポートの評価を用いれば、レビー小体型認知症の主観的な検査基準も改良される。
【００３５】
ＩＣＣには既に、ＤＬＢを示唆する特徴としてＳＰＥＣＴまたはＰＥＴイメージングにより確認される、大脳基底核におけるドーパミントランスポーター取り込み量が少ないことが含まれている。１つまたは複数の中核症状（認知の変動、再発性幻視および特発性のパーキンソニズム）に加えてこの示唆する特徴の１つまたは複数が認められる場合、ｐｒｏｂａｂｌｅ  ＤＬＢと診断される。ｐｒｏｂａｂｌｅ  ＤＬＢに対するＩＣＣ基準については剖検データに基づきプロスペクティブな確認が行われており、感度が８３％および特異度が９５％であることが明らかになっている。
【００３６】
さらに、ドーパミントランスポーターのＰＥＴおよびＳＰＥＣＴイメージングを用いれば、レビー小体型認知症の処置のモニタリングおよび調整を行うことができる。個々の患者の処置の有効性については、投与の前後にドーパミントランスポーターのレベルを評価することでモニターする。たとえば、処置の直前にドーパミントランスポーターのレベルを評価し、その後、たとえば、処置剤を投与してから２週間後、数ヶ月後またはそれ以上後にドーパミントランスポーターのレベルを評価する。ドーパミントランスポーターの利用能の低下はＰＥＴまたはＳＰＥＣＴイメージにおいて結合能の低下として現れる。こうした客観的なデータは、個々の患者に対して医師が最も効果的な薬剤および最も効果的な投薬量を判定するのに役立つ。
【００３７】
また、処置を長期的にモニターするのにドーパミントランスポーターレベルの評価を用いれば、処置がトランスポーターレベルに作用しているかどうか、さらに処置を停止できるかどうかを医師および患者が判定するのに役立つ。
【００３８】
最後に、ドーパミントランスポーターレベルの評価により、レビー小体型認知症のリスクがある個体が同定される。ドーパミントランスポーターのレベルが低いことが分かった患者は、通常のレビー小体型認知症検査を受けるように紹介される。
【実施例】
【００３９】
以下の実施例は本発明のいくつかの有用な実施形態および態様の説明に資するものであり、その範囲を限定するものと解釈してはならない。また、別の材料および方法を用いても同様の結果が得られる。
（実施例１）
【００４０】
以前にレビー小体型認知症と診断された６人の被検体およびレビー小体型認知症と診断されていない対照個体について、１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅを用いたドーパミントランスポーターのＳＰＥＣＴイメージングを行う。１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅ、Ｅ−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１（１−ヨードプロプ−１−エン−３）ノルトロパンは、Ｎ−アリルＣＦＴ（ＷＩＮ３５，４２８）、フェニルトロパンアナログのヨードアナログである。Ａｌｔｒｏｐａｎｅの分子式はＣ１８Ｈ２１ＩＦＮＯ２である。Ａｌｔｒｏｐａｎｅをヒト被験者または患者に投与する前に、１３．２時間の半減期でγ線を放出する放射性同位体１２３Ｉ−で標識する。イメージングの開始時に試験対象の個体ごとに１ｍＣｉを超える１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅを静脈内注射で投与する。線条体のイメージを収集し、線条体の結合能を判定するため放射線科医に解析してもらう。一般に、ＳＰＥＣＴイメージングに用いる手法は、参照によって本明細書に援用するＦｉｓｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｓｙｎａｐｓｅ  ２９：１２５  ４１に記載されている方法と同じである。
【００４１】
イメージングにより判定すると、この６人のレビー小体型認知症の個体は年齢を一致させた正常個体の予想レベルと比較して結合能が低く、したがって、ドーパミントランスポーターのレベルも低いことが示される。
（実施例２）
【００４２】
サルを用いたインビボおよびインビトロでの前臨床試験から、Ａｌｔｒｏｐａｎｅは、ドーパミントランスポーターに対して報告された範囲内にある密度でドーパミンに富んだ線条体の領域に優先的に結合することが明らかにされる。Ｍａｄｒａｓ，ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｓｙｎａｐｓｅ  ２９：１０５  １１５。Ａｌｔｒｏｐａｎｅはセラトニントランスポーターと比較してドーパミントランスポーターに対する選択性が高くことが明らかになっている。Ｍａｄｒａｓ，ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｓｙｎａｐｓｅ  ２９：９３  １０４。さらに、インビトロでの結合試験では、Ａｌｔｒｏｐａｎｅがドーパミントランスポーターの特異的高親和性部位に結合することも明らかにされている。Ｅｌｍａｌｅｈ，ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３７：１１９７  １２０２；Ｍａｄｒａｓ，ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｓｙｎａｐｓｅ  ２９：１１６  １２７。
【００４３】
診断評価
各被検体は、ＩＣＣに記載されているような標準化された臨床評価を受ける。この評価には、認知症の他の原因を排除するため既往歴および臨床検査による評価が含まれる。比較を行うには、レビー小体型認知症を診断する任意の方法を用いればよい。臨床評価は、レビー小体型認知症を知り、その処置を行う臨床医が行う。
【００４４】
被検体をＳＳＫＩすなわちルゴール液で処置して１２３Ｉによる甲状腺曝露を抑える。
【００４５】
手順：
１）注射前に簡単な神経学的評価を行う
２）頭部を適当に固定して被検体をスキャナーに配置する。
３）約３０秒にわたり放射性医薬品を投与し、続いて２０ｍＬの食塩水フラッシュを約３０秒にわたり投与し、Ａｌｔｒｏｐａｎｅと食塩水フラッシュの合計注入時間を約６０秒とする。
４）２分間の一連の連続ＳＰＥＣＴスキャンを実施する。
５）１２３Ｉ−−Ａｌｔｒｏｐａｎｅの投与およびＳＰＥＣＴイメージングの約６０〜９０分後に注射後の簡単な神経学的評価を行う。
【００４６】
約８ｍＣｉの１２３Ｉ−−Ａｌｔｒｏｐａｎｅを約３０秒にわたり静脈内に注入し、続いて約３０秒にわたり２０ｍＬの食塩水フラッシュを投与し、Ａｌｔｒｏｐａｎｅおよび食塩水フラッシュの合計投与時間を約６０秒とする。８ｍＣｉの注射量は約５〜２０ｍＬの幅があってもよいことに留意されたい）。
【００４７】
静脈内（ｉ．ｖ．）注射用の１２３Ｉ−−Ａｌｔｒｏｐａｎｅ滅菌パイロジェンフリー溶液の臨床用量はそれぞれ下記を含有した：
１２３Ｉ−−Ａｌｔｒｏｐａｎｅ８ｍＣｉ  １２３Ｉ−  約１５ｎｇのＡｌｔｒｏｐａｎｅ。
Ｕ．Ｓ．Ｐエタノール  ７体積％
Ｕ．Ｓ．Ｐ注射用０．９％塩化ナトリウム  ９０体積％
Ｕ．Ｓ．Ｐ注射用水  ３体積％
【００４８】
イメージングには頭部を効果的に固定化することが有用である。眼窩耳孔線を回転面と一致させる。注入終了直後にダイナミックＳＰＥＣＴイメージングを開始する。１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅ注入終了直後から約１５回ＳＰＥＣＴスキャンを連続して実施する。ＳＰＥＣＴスキャンはそれぞれ２分かけて実施し、イメージング時間は各ＳＰＥＣＴ試験間のリセット時間を考慮して合計６０分間とする。
【００４９】
スキャン時間に関しては、ドーパミントランスポーターリガンドの注射後約１５分から約４５分の時間帯にドーパミントランスポーターリガンドのＳＰＥＣＴスキャンの信号対雑音（Ｓ／Ｎ）比が最適であることが発見された。
【００５０】
イメージの取得にはいくつかの選択肢が利用できる。一実施形態では、ＳＰＥＣＴスキャニングは１回の連続スキャンまたは一連の比較的短いスキャンである。別の実施形態では、ＳＰＥＣＴスキャニングは、１回または複数回の２分間の一連のスキャンを含む。別の実施形態では、ＳＰＥＣＴスキャニングは１回または複数回の一連の１０分間スキャンを含む。特定の一実施形態では、ＳＰＥＣＴイメージを１回の３０分間の連続スキャンにより作成する。別の特定の実施形態では、ＳＰＥＣＴイメージを６０分かけて２分間の一連のスキャンにより作成する。別の特定の実施形態では、ＳＰＥＣＴイメージを４０分かけて４分間の一連のスキャンにより作成する。
【００５１】
１５回のＳＰＥＣＴスキャンそれぞれの横断スライスセットについては、Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈフィルターを用い、開始時に推奨される次数４．０およびカットオフ周波数０．２６ｃｙｃｌｅｓ／ｐｉｘｅｌとするか、またはそれに準ずるものとして再構成する。イメージは、使用するγカメラごとに最適化すると有用である。減弱補正は、Ｃｈａｎｇアルゴリズムを用いて行う。
【００５２】
主要解析
ベースラインの人口統計学的データおよび既往歴データについて、レビー小体型認知症被検体と非レビー小体型認知症被検体との比較を行う。量的変数の比較には必要に応じてｔ検定またはウィルコクソン順位和検定のどちらかを用いる。質的変数の比較はフィッシャーの正確確率検定に基づく。
【００５３】
Ｉ−−Ａｌｔｒｏｐａｎｅイメージの定量解析
１２３Ｉ−−Ａｌｔｒｏｐａｎｅの線条体の結合能（ｋ３／ｋ４）は、Ｆａｒｄｅ，ｅｔ  ａｌ．（Ｆａｒｄｅ，ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ  ９：６９６  ７０８）が記載したような参照領域アプローチにより計算する。簡単に説明すると、受容体に対する特異的結合は、受容体の密度（Ｂｍａｘ）およびリガンドの解離定数（Ｋｄ）の関数である。リガンドの特異的結合はイメージング手順の時間中に最大になる。リガンドの特異的および非特異的結合の時間放射能曲線（ＴＡＣ：ｔｉｍｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｃｕｒｖｅ）から最大特異的結合の時間を判定する。線条体および後頭皮質における非特異的結合が無視できる程度であると仮定することによって、線条体の時間放射能曲線（ＳｔｒＴＡＣ）が特異的に結合したリガンドと遊離リガンドの動態を表すのに対し、後頭皮質のＴＡＣ（ＯｃｃＴＡＣ）は遊離リガンドの動態しか表さない。こうした仮定に基づき、関数（ＳｔｒＴＡＣ−ＯｃｃＴＡＣ）は線条体における時間依存性の結合リガンドと定義される。この曲線をガンマバリエイト関数（Ａｔｎｅ−ｍｔ）にフィッティングさせ、その最大値を同じ時間のＯｃｃＴＡＣの値で除すと、（ｋ３／ｋ４）の推定平衡状態が得られる。
【００５４】
再構成したＳＰＥＣＴスキャンは主要な読影施設により処理される。各時点の線条体を含む横断イメージを標準化基準により合わせる。関心領域（ＲＯＩ：ｒｅｇｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｅｓｔ）は左線条体、右線条体の周囲に描き、後頭皮質上に第３のＲＯＩを描く。線条体および後頭皮質の放射能の平均と定義されるＴＡＣを用いて以下の式：ｋ３／ｋ４＝Ｍａｘ｛ＳｔｒＴＡＣ  ＯｃｃＴＡＣ｝時間＝ｔ／｛（ＯｃｃＴＡＣ）｝時間＝ｔにより線条体の結合能を計算した。
【００５５】
２４例の患者から収集した結合能（ＢＰ：Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）データを解析する。その結果を表にする。
【００５６】
１２３Ｉ−−Ａｌｔｒｏｐａｎｅは、健常志願者、パーキンソン病の患者、パーキンソニズムの運動障害でない患者、ＡＤＨＤの成人患者およびレビー小体型認知症を対象とした複数の臨床試験で試験する。大部分の試験では１２３Ｉ−−Ａｌｔｒｏｐａｎｅを約５〜約８ｍＣｉ（８ｍＣｉは１４．４ｎｇまたは３４ｐｍｏｌのＡｌｔｒｏｐａｎｅに相当）の用量で用いる。
【００５７】
１２３Ｉ−−Ａｌｔｒｏｐａｎｅを用いた単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）による上述の試験から、線条体の結合の増加とレビー小体型認知症の成人患者の診断との間に高い相関性が明らかにされる。したがって、たとえば、１２３Ｉ−−Ａｌｔｒｏｐａｎｅ  ＳＰＥＣＴを用いた本発明の方法は、レビー小体型認知症の臨床診断を補完する独立かつ客観的な診断検査となる可能性があるようだ。
（実施例３）
【００５８】
参加者
この試験はレビー小体型認知症の成人２０例および年齢を一致させた対照の健常志願者２０例を対象とする。
【００５９】
手順
３回の来院時に参加者全員の診察を行う。初診のおりに、基本的な人口統計学的データおよび既往／手術歴と共に書面によるインフォームドコンセントを得る。適格基準を検討し、確定する。１２誘導心電図と共に血液および尿サンプルを採取する。一部のレビー小体型認知症被検体は、レビー小体型認知症の管理のため処方された刺激薬を服用する。医師の許可を得て、ＳＰＥＣＴスキャンが予定される前の４週間、こうした参加者の投薬を中止する。
【００６０】
最初の来院から１５週間後に２回目の来院を計画し、その際にＳＰＥＣＴスキャンを行う。考えられる有害事象のベースライン時に各参加者を評価し、全適格基準を再度検討される。次いで、過去２４時間以内にルゴール液を服用したことを全員に問い合わせる。女性はその後尿による妊娠検査を受けた。注射前のバイタルサインおよび簡単な神経学的検査を行ってから、参加者をスキャナーに配置する。３０秒かけて１２３Ｉ−−Ａｌｔｒｏｐａｎｅを静脈内に注入する。次いで、２分間の一連の連続ＳＰＥＣＴスキャンを６０分間実施し、その後バイタルサインを再度試験し、１２誘導ＥＣＧを再度採取し、簡単な神経学的検査を繰り返す。
【００６１】
翌日に３回目の臨床来院を計画し、その時に考えられる有害事象について参加者を問診し、理学的検査を行った。バイタルサインおよび１２誘導ＥＣＧを繰り返し、血液サンプルを採取する。
【００６２】
ＳＰＥＣＴスキャン
スキャナー内で水平に保ちながら、１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅを注射する。２分間の連続スキャンを６０分かけて実施する。
【００６３】
線条体領域（ＳＴＲ：ｓｔｒｉａｔａｌ  ｒｅｇｉｏｎ）の時間放射能曲線（ＴＡＣ）を後頭皮質（ＯＣＣ）領域と比較して、時間依存性の１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅ結合ＳＴＲから（ＯＣＣ）を差し引いた差を計算する。こうしたデータをガンマバリエイト関数にフィッティングさせ、ＯＣＣのＴＡＣの最大値で除してＤＡＴ結合能（Ｂｍａｘ／Ｋｄ）の推定平衡状態を判定する。次いで結合能の測定値を２８．４歳に標準化してレビー小体型認知症群および対照群を比較した。
【００６４】
結果
ＳＰＥＣＴデータはレビー小体型認知症群８例および対照群１６例の成人２４例から成功裏に取得する。片側ｔ検定（不等分散）により、レビー小体型認知症群は対照群よりも１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅに対する結合能が有意に低いことが明らかになった。
【００６５】
年齢で補正した結合能の分類における正診率を判定するため、結合能のカットオフスコアを、レビー小体型認知症診断の判定の正常平均を＋１ＳＤ上回るものとして選択する。
【００６６】
今回の結果から、レビー小体型認知症の成人の線条体におけるドーパミントランスポーター密度が、年齢を一致させた対照群と比較して高いことが示される。レビー小体型認知症の被検体は線条体の１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅ取り込みが対照成人よりも少ない。さらに、Ａｌｔｒｏｐａｎｅ結合能は不注意症状および多動性−衝動性症状のどちらの程度も有意にも関係しており、ドーパミントランスポーター密度の低下がこのサンプル内のレビー小体型認知症症状の程度と関連しているとの結論がさらに裏付けられる。
（実施例４）
【００６７】
試験デザイン
この試験は多施設、非盲検、非ランダム化、単回投与臨床試験とし、ＤＬＢの被検体における１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅの診断有効性および安全性を評価する。
【００６８】
主要目的は、コンセンサスパネル（ＣＰ：ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｐａｎｅｌ）により標準として確立された臨床診断と比較して「ｐｒｏｂａｂｌｅ  ＤＬＢ」被検体と非ＤＬＢ被検体とを鑑別するに当たり、１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅ（登録商標）ＳＰＥＣＴイメージの視覚評価の診断有効性を判定することである。副次的な目的は、陽性および陰性適中率を判定することを含む。
【００６９】
スクリーニング前の６ヶ月以内に行われた大脳磁気共鳴画像（ＭＲＩ：ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ）またはコンピューター断層撮影（ＣＴ：ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）により、大脳基底核で構造的異常がない場合は除外する。大脳基底核の領域に梗塞を示唆する血管異常に対して結果が陰性である必要がある。
【００７０】
１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅの注射はオープンとしたが、臨床診断および画像解析は非盲検とした。
【００７１】
方法
有効性評価のため、１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅ画像解析の結果を臨床診断と比較する。
【００７２】
試験対象集団
試験対象集団は、ｐｒｏｂａｂｌｅまたはｐｏｓｓｉｂｌｅ  ＤＬＢを特徴とする痴呆の被検体（５５〜９０歳）および非ＤＬＢ（たとえば、ＡＤまたはＶａＤ）を特徴とする被検体である。このＤＬＢ被検体は、スクリーニングのため運動障害の診療所データベース、認知症施設、もの忘れ外来および他の一般的な神経科診療所から選択される。評価可能なＤＬＢおよび非ＤＬＢ被検体の分布については、試験中に随時評価して現場の医師の臨床診断により判定される。
【００７３】
被検体は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ−Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）の基準に従って認知症評価が陽性であり、以下の少なくとも１つを満たすものとする：ｐｒｏｂａｂｌｅまたはｐｏｓｓｉｂｌｅ  ＤＬＢのＩＣＣ、ＡＤのＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡまたはＶａＤのＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ−Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅ  Ｐｏｕｒ  ｌａ  Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ  ｅｔ  ｌ’Ｅｎｓｅｉｇｎｅｍｅｎｔ  ｅｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＮＩＮＤＳ−ＡＩＲＥＮ）。ＰＤＤ患者は除外した（ＰＤ診断から少なくとも１年後に発症した認知症）。
【００７４】
臨床診断および「真の標準」
臨床診断はＩＣＣを用い、標準化された包括的臨床および神経精神医学的評価に基づき確立する。「真の標準」または「ゴールドスタンダード」は、特に認知症およびＤＬＢの診断で国際的に認められた３名の専門家からなる独立のＣＰ（ＩＣＰ：ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＣＰ）により確立されたＤＬＢ（「ｐｒｏｂａｂｌｅ」または「ｐｏｓｓｉｂｌｅ」）と非ＤＬＢ（ｐｒｏｂａｂｌｅまたはｐｏｓｓｉｂｌｅ  ＡＤ、ｐｒｏｂａｂｌｅまたはｐｏｓｓｉｂｌｅ  ＶａＤ）の臨床診断である。「ｐｒｏｂａｂｌｅ」および「ｐｏｓｓｉｂｌｅ」ＤＬＢ患者を共にＤＬＢ患者と見なす。
【００７５】
１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅ  ＳＰＥＣＴイメージング
ＳＰＣで推奨される通り１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅ  ＳＰＥＣＴイメージを取得する。マルチヘッド型（２ないし３ヘッド型）γカメラを用いてイメージを取得して、イメージングは注射から約１５分後に開始し、注射から約４５分後に終了する。
【００７６】
独立の３名の読影者（神経イメージングの専門知識を持つ核医師）が行う盲検の画像評価（ＢＩＥ：ｂｌｉｎｄ  ｉｍａｇｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）の一環として独立の画像審査センター（ＩＲＣ：ｉｍａｇｅ  ｒｅｖｉｅｗ  ｃｅｎｔｅｒ）で８種類のイメージを評価する。イメージは視覚評価および半定量的評価（ＲＯＩ）の両方を行う。視覚評価では、３名の盲検の各読影者がイメージを以下に記載する正常、異常またはその他（前述のクラスに割り当てられなかったイメージ）に分類する。
【００７７】
正常イメージ：正常イメージは、左右の両方の被殻および尾状核におけるこのトレーサーの取り込みを特徴とする。イメージはおおむね対称的で、左右両側の取り込みのレベルがほぼ同等である。放射能はイメージの中心近くに限られ、半月状の取り込み領域を２つ形成している。
【００７８】
異常イメージタイプ１：取り込みが非対称的で、一方の半球の被殻の放射能は正常またはほぼ正常であるが、他方の半球には顕著な変化が見られる。
【００７９】
異常イメージタイプ２：左右両側の被殻で取り込みが著しく減少している。放射能は尾状核に限られ、ほぼ対称的な円形領域が２つ形成されている。
【００８０】
異常イメージタイプ３：対照的に取り込みが脳の各側の被殻および尾状核で共に認められず、著しく減少しており、残りのイメージを通じてバックグラウンド放射能を可視化するものである。
【００８１】
その他：上述のカテゴリーのどれにもイメージを割り当てられない場合に選択される。
【００８２】
半定量的評価は線条体のＤＡＴ密度を判定するＲＯＩベースの解析であり、線条体の全特異的放射能／非特異的放射能の比として計算される。読影者が線条体のＲＯＩデータを解析し、各半球における線条体、尾状核および被殻の全取り込み量を調べる。共通する有効性の主要評価項目、感度および特異度の解析は、ＢＩＥの結果を踏まえて上述のクラスを正常または異常に分けることのみに基づく。各イメージが順不同に独立の３名の盲検の読影者に提示され、読影者は個別にイメージを解釈する。読影者は、被検体の年齢を除き個人情報および臨床情報を知らされていない。加齢に伴い、黒質線条体の１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅ取り込み量が減少し、循環容量全体の減少により非特異的取り込み量が増加するため、ＳＰＥＣＴイメージを適切に評価するには年齢が必要となる。
【００８３】
有効性変数
共通する有効性の主要評価項目は感度および特異度であった。
【表１】
2011502966.tif 000003
【００８４】
（１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅ  ＳＰＥＣＴの視覚評価およびコンセンサスパネルの臨床診断における）感度および特異度を以下の通り定義した：
感度＝ＴＰ／（ＴＰ＋ＦＮ）すなわち、臨床診断がＤＬＢであるのに照らしてイメージ診断がＤＬＢである回数の割合。
特異度＝ＴＮ／（ＴＮ＋ＦＰ）すなわち、臨床診断が非ＤＬＢであるのに照らしてイメージ診断が非ＤＬＢである回数の割合。
【００８５】
副次的有効性評価項目
１．正診率＝（ＴＰ＋ＴＮ）／（ＴＰ＋ＦＰ＋ＴＮ＋ＦＮ）すなわち、イメージ診断が臨床診断に一致した回数の割合
陽性適中率（ＰＰＶ：Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｖａｌｕｅ）＝ＴＰ／（ＴＰ＋ＦＰ）すなわち、イメージ診断がＤＬＢであることに照らして臨床診断がＤＬＢである回数の割合
陰性適中率（ＮＰＶ：Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｖａｌｕｅ）＝ＴＮ／（ＴＮ＋ＦＮ）すなわち、イメージ診断が非ＤＬＢであることに照らして臨床診断が非ＤＬＢである回数の割合
【００８６】
２．ｐｒｏｂａｂｌｅＤＬＢ、ｐｏｓｓｉｂｌｅＤＬＢおよび非ＤＬＢ３群間で個々の関心領域（すなわち、両半球の線条体、尾状核および被殻）におけるＡｌｔｒｏｐａｎｅの線条体の取り込み比率を比較するためのＡｌｔｒｏｐａｎｅイメージの半定量的解析（ＲＯＩ）
【００８７】
３．現場の治験責任医師が診断を確立し、管理上の意志決定を行う能力およびイメージングの結果の前後を比較することによる診断の信頼度の評価に対してＡｌｔｒｏｐａｎｅ  ＳＰＥＣＴの視覚評価の知見が与える影響に関する評価
【００８８】
４．独立のＣＰにより確立されたｐｒｏｂａｂｌｅＤＬＢ群、ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ＤＬＢ群および非ＤＬＢ群においてＡｌｔｒｏｐａｎｅ  ＳＰＥＣＴの視覚評価が異常とされる比率の概要
【００８９】
統計解析
２つの診断パラメーターでは、正確な片側二項検定を用いて帰無仮説Ｈ０：ｐ≦ｐ０を検定する。この場合、ｐ０は事前に設定した感度または特異度の閾値を表す。対立仮説はＨ１：ｐ＞ｐ０となる。パラメーターｐは、１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅ  ＳＰＥＣＴイメージングに参加する独立の盲検の読影者の診断に対する感度または特異度を表す。
【００９０】
現場の臨床診断
現場の臨床診断は、Ａｌｔｒｏｐａｎｅイメージングの前後に治験責任医師によって確立される。この診断は利用可能なすべての認知データ、神経精神医学的データ、神経学的データおよび臨床データに基づく。ベースライン試験の終了後、ｐｒｏｂａｂｌｅ  ＤＬＢ、ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ＤＬＢまたは他の形態の認知症（たとえば、ＡＤ、ＶａＤ）について国際的に認められた診断基準（ＩＣＣなど）により診断を確立するように治験責任医師に依頼する。その後、現場の治験責任医師に、Ａｌｔｒｏｐａｎｅイメージの知見を含む利用可能なすべての被検体情報に基づき最終の臨床診断を行うように求める。
【００９１】
サブ集団の結果の比較
以下のサブグループ：年齢、パーキンソニズム、重度の認知症／認知機能障害の有無、治験実施施設および投与する放射線量について、感度、特異度および正診率の解析を行う。
（実施例５）
【００９２】
レビー小体型認知症被検体および対照被検体を対象とするＡＬＴＲＯＰＡＮＥ（登録商標）ＳＰＥＣＴイメージング
以下の実施例では、単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）イメージの取得、レビー小体型認知症研究の参加者の解析方法、および１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅ  ＳＰＥＣＴイメージング試験に参加している健常対照について要約する。この実験はオープン試験とし、レビー小体型認知症被検体および年齢の近い健常対照被検体を対象に時間高速分解ダイナミックＳＰＥＣＴにより１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅのボーラス注射から最初の１時間における時間放射能曲線および線条体のドーパミントランスポーターの占有率を評価する。レビー小体型認知症被検体ではさらに、別々の試験日に各被検体に第２の注射およびスキャンを行い、視覚的解析と定量解析との試験／再試験の再現性データを評価する。
【００９３】
Ａ．被検体および薬剤投与
この試験に組み入れるため、地元の広告および口コミを通じて１５人の特発性レビー小体型認知症被検体を募集する。約２９６ｍＢｑ（８ｍＣｉ）の１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅにより１５人の被検体全員に２回の注射およびＳＰＥＣＴスキャンセッションを行う。被検体は神経科の専門医による評価を受ける。
【００９４】
レビー小体型認知症被検体と同一のＳＰＥＣＴイメージ取得プロトコルを用いた１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅによる１回のスキャンセッションへの参加を求めて、１２人の健常対照被検体を募集する。健常被検体は神経科の専門医による評価を受けて、神経性疾病がないことを確認される。
【００９５】
Ｂ．ＳＰＥＣＴイメージングおよび解析
２９６ｍＢｑ（８．０ｍＣｉ）の１２３Ｉ  Ａｌｔｒｏｐａｎｅの静脈内注射後に、ＳＰＥＣＴスキャンを６０分間実施する。１実行当たり６分のスキャンを５回とし、続いて１実行当たり１０分のスキャンを３回として一連のダイナミックＳＰＥＣＴスキャンを行う。スキャンの実施中は被検体をカメラ内に入れたままにしておく。各ＳＰＥＣＴ試験は、ファンビームコリメーターを装着したＰｈｉｌｉｐｓ  ＰＲＩＳＭ３０００ＸＰ３ヘッド型ＳＰＥＣＴカメラ（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，  Ｏｈｉｏ，ＵＳＡ）で行う。各ヘッドを３６０度回転させ、１ヘッド当たり合計１２０種の未加工投影画像を得るため３度ごとにサンプリングする。投影データは、１５９ｋＥｖ（＋／−１０％）を中心に対称エネルギーウインドウ内でマトリックス１２８×１２８にて収集する。この取得プロトコルであれば、１ヘッド、２ヘッドまたは３ヘッド全部の情報を用いて各時点でのイメージングデータの事後解析が可能となり、したがってそれぞれ２．７ｍＣｉ、５．３ｍＣｉおよび８．０ｍＣｉでの１２３Ｉ  Ａｌｔｒｏｐａｎｅの異なる注射量の影響をモデル化できる。
【００９６】
データは、フィルター逆投影および単純なランプフィルター、続いて事後（３−Ｄ）標準化低周波通過型フィルターを用いて再構成する。標準または特注のソフトウェアによりＣｈａｎｇ０補正およびμ＝０．１１ｃｍ−１を適用して減弱補正を行う。左右の尾状核および被殻ならびにバックグラウンドの後頭領域のＲＯＩサンプリングを個別に用いて、３ヘッド型データスキャンに関心領域（ＲＯＩ）を設定する。次いで、注射セッションの全イメージ（合計２４＝８時点×３ヘッド条件（１、１および２、１および２および３）にＲＯＩを適用する。各スキャンセッションにおけるヘッドの移動を点検するため、各ＳＰＥＣＴスキャンの前に外眼角耳孔線に沿って１μＣｉの１２３Ｉを含む外部の皮膚基準マーカー５個（右側２個、左側３個）を設定する。ＲＯＩ内の総カウント、総容積およびカウント密度（カウント／ボクセル）を各スキャンから抽出し、データスプレッドシートに記録して線条体の取り込み率（ＳＢＲ：ｓｔｒｉａｔａｌ  ｕｐｔａｋｅ  ｒａｔｉｏ）を判定する。ＳＢＲは、線条体領域のカウント密度（１分間の１ボクセル当たりのカウント）をバックグラウンドの後頭領域のカウント密度で除した商と定義する。線条体のＳＢＲスコアの平均値は、左右の尾状核および被殻のＳＢＲスコアの平均値として計算される。線条体の小領域のサンプリングは同じサイズのＲＯＩを用いるため、ＳＢＲの平均値に対する左右の尾状核および被殻の寄与は等しい。
【００９７】
注射後のサンプリング期間６０分で得られた８種類の各イメージに対する線条体のカウント密度の平均値および後頭バックグラウンドの時間放射能曲線データをプロットすると、各レビー小体型（Ｌｅｗ  Ｂｏｄｙ）認知症および対照における１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅの取り込みおよび洗い出しの特徴の信号を視覚化できる。さらに、注射後の８つの時点で得られたＳＢＲ比をそれぞれプロットする。１ヘッド、２ヘッドおよび３ヘッド全部のイメージングデータにより得られたデータのＳＢＲのピークを各被検体ごとに評価する。
【００９８】
注射後約１３〜４０分（合計２７分）にかけて収集したデータに対応する各レビー小体型認知症被検体の複合ＳＢＲ比を判定する。こうした時点は、６０分間のイメージ取得におけるＳＢＲのピークおよび持続性と、線条体の構造の同定に最適なスキャンの視覚信号との検討に基づく。次いで各被検体の第１および第２の１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅ注射日におけるこの複合ＳＢＲを比較し、以下の式を用いてＳＢＲの再現性を検討する：
（第１の注射の複合ＳＢＲ−第２の注射の複合ＳＢＲ）／
（第１の注射の複合ＳＢＲ）。
【００９９】
Ｃ．結果
組み入れられたすべてのレビー小体型認知症被検体がベースラインの試験を終了したら、１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅ  ＳＰＥＣＴ試験を再試験し、すべての健常対照は１２３Ｉ  Ａｌｔｒｏｐａｎｅによる単回試験のイメージング評価をすべて終了する。解析にはイメージングデータをすべて含める。
【０１００】
レビー小体型認知症における１２３Ｉ  Ａｌｔｒｏｐａｎｅのダイナミック時間放射能データ
対照およびレビー小体型認知症被検体を対象とした１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅのボーラス注射後、線条体のカウント密度ピークが注射から１０分後に認められる。特定の意見に拘泥するわけではないが、これは大部分の被検体がＡｌｔｒｏｐａｎｅを脳から速やかに排除するためと想定される。線条体構造体の取り込みの局在は本試験の全被検体ではっきりと確認され、対照では線条体の取り込みは「コンマ」状の特徴的な外観を呈し、レビー小体型認知症被検体では取り込みの非対称的が強く（左右非対称で非対称性は尾状核＞被殻）、Ａｌｔｒｏｐａｎｅを用いた他のドーパミントランスポーター試験およびレビー小体型認知症の他のＳＰＥＣＴ試験と一致している。１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅの注射から２０〜３０分後には、線条体およびバックグラウンドの後頭領域の洗い出し率が類似しているため、線条体の結合率が安定する。
【０１０１】
ＳＰＥＣＴの再構成ではイメージングヘッド３台の投影データからイメージングヘッド２台の投影データに移行すると、結合率がやや低下し、イメージングヘッドを１台しか用いない場合、さらに低下する。イメージングヘッドを３台から２台に減らすと、ＳＢＲ曲線の形状に対する影響が軽微になり、１ヘッドでも２ヘッドでもＳＢＲのピークは注射から１５分後に起こるため、信号対雑音の観点から、結合率が最も高い時点でのスキャンプロトコルが最適であることが示唆される。データから、レビー小体型認知症および対照被検体のＳＢＲピーク（１回のスキャンに基づく）は、再構成に組み込むイメージングヘッドが少ない方がＳＢＲピークの低下がわずかであることが示される。
【０１０２】
半定量的なＳＢＲピークの検討から、レビー小体型認知症と健常対照との違いが明らかにされる。
【０１０３】
レビー小体型認知症を対象とした１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅ注射の試験−再試験の再現性
１５人のレビー小体型認知症被検体全員を対象に全体の平均結合率を用いてＳＰＥＣＴイメージングの試験−再試験の再現率を評価する。全体の平均結合率は、１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅのボーラス注射から約１５分後に開始するおおよそ３０分のイメージングに相当するスキャン数３〜６の平均と見なす。この測定の試験／再試験の再現率は、（試験率−再試験率）／（試験率）と定義する。３台、２台および１台のイメージングヘッドのデータ再構成の条件に基づき、レビー小体型認知症被検体全員の結果を要約する。
【０１０４】
１２３Ｉ−Ａｌｔｒｏｐａｎｅ注射後１５分から約３０分に相当する時点で得られる線条体の全体の結合から、試験対象のレビー小体型認知症被検体１５人の再現性が明らかにされる。
【０１０５】
参照による援用
本明細書に言及される特許および科学文献により、当業者に利用可能な知識が確認される。本明細書に引用する発行された特許、特許出願、公開された外国出願および公開された参考文献についてはすべて、その全体を参照によって援用するために各々が具体的に個々に示してしてあるのと同じ程度に参照によって本明細書に援用する。
【０１０６】
等価物
当業者であれば、ごく通常の実験を用いるのみで、本明細書に具体的に記載した実施形態に対する等価物を数多く認識するか、あるいは確認することができることであろう。このような等価物は以下の請求の範囲の包含するところとして意図されている。
【国際調査報告】
2011502966.tif 000004