(57)【要約】  本発明は、シクロプロパン、シクロブタン又はシクロペンタンに由来する環式構造を有し、環がアミド官能基からなる２つの鎖を有するセラミド類似体化合物に関する。各アミド官能基は、該官能基の窒素原子を介して環に結合し、脂肪酸由来の炭化水素ベースの鎖を有する。アミド官能基は互いに対してシス又はトランスであり得る。また、本発明は、これら新規化合物の製造方法並びに該新規化合物を含有する医薬及び/又は美容組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式
【化１】
2014529580.tif 000180
［式中、
・ｍ＝１、２、３及びｎ＝０、１
ただし、ｍ＋ｎは４とは異なり、
・X1及びX2は、互いに対してトランス又はシスであり得、互いに独立して、
【化２】
2014529580.tif 000181
(式中、
−Y1及びY2は、互いに独立して、
* -H、
* -OH、
* α-若しくはβ-フラノース又はα-若しくはβ-ピラノースであり得るグリコシド化合物に任意に結合していてもよい-OH、
* -ORa、
* -OCOCH3、
* -OSi(Ra)3、
* 式
【化３】
2014529580.tif 000182
の-OSitBdPh
* 式
【化４】
2014529580.tif 000183
の-OSitBdM
* -COOH、
* -COORb、
* -NH2、
* -NRcRd、
* -NHCORe、
* -NHCOORf、
* 式
【化５】
2014529580.tif 000184
の-OTHP基
* 式
【化６】
2014529580.tif 000185
(式中、δは１から12まで変化する)のエチレングリコール由来の基
* 式
【化７】
2014529580.tif 000186
(式中、δ'は１から５まで変化する)のプロピレングリコール由来の基
* -O-CH(Rz)-O-Q基(式中、Rzは１〜30の炭素原子を含むアルキル又はアラルキル基を表し、該アルキル又はアラルキル基は１以上のエーテル官能基を含むことができるが、必ずしも含むものでなく、任意に末端ヒドロキシルを有していてもよい)
* 式
【化８】
2014529580.tif 000187
(式中、
R4は、１〜６の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特に、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルを表し、(OR4)2は２酸素原子間で環を任意に形成していてもよく、(OR4)2基は、特に、エタン-1,2-ジオール、プロパン-1,3-ジオール、2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール、2,3-ジメチルブタン-2,3-ジオール(ピナコール)、2-メチルブタン-2,3-ジオール、1,2-ジフェニルエタン-1,2-ジオール、2-メチルペンタン-2,4-ジオール、1,2-ジヒドロキシベンゼン(カテコール)、2,2'-アザンジイルジエタノール、2,2'-(ブチルアザンジイル)ジエタノール、2,3-ジヒドロキシコハク酸(酒石酸)などのジオール及びそのエステルに由来するか、又は2,2'-(メチルアザンジイル)二酢酸(MIDA)などの二酸類に由来する)
のホスホネート基
を表し、上記において、
Ra、Rb、Rc、Rdは、任意に１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいし、炭素鎖が酸素又は硫黄原子で中断されていてもよい１〜４の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、任意にハロゲン原子、ヒドロキシ基、１〜８の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基を表し、
Reは、１〜４の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、フタルイミド基(この場合、NHはNで置き換えられる)、任意にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基、特にパラ位でメトキシ基で置換されたベンジル基を表し、
Rfは、任意に１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいし、炭素鎖が酸素又は硫黄原子で中断されていてもよい１〜４の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、フェニル基、任意にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基、特にパラ位でメトキシ基で置換されたベンジル基を表し、
− R1及びR2は、互いに独立して、飽和又は不飽和の、ハロゲン原子で置換されているか又は非置換の１〜30の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖を表し、
* 不飽和の場合、C＝C二重結合は、フッ素、塩素若しくは臭素原子又は-CF3基で任意に置換されていてもよく、
* R1及びR2は、唯１つの炭素を含む場合、式「-CHV-」(式中、Ｖは-H、-F、-Cl又は-Brを表す)の基から選択され、このとき、Y1及びY2はホスホネート基-P(0)(OR4)2(R4は上記の意味を有する)に等しい)
から選択される基を表す］
で表される化合物、
特に、X1及びX2が同一であるか又は異なり、式IA又はIB
【化９】
2014529580.tif 000188
(式中、X1、X2、ｍ、ｎは上記の意味を有する)
に対応する化合物。
【請求項２】
式II
【化１０】
2014529580.tif 000189
(式中、
R1、R2、Y1、Y2、ｍ及びｎは請求項１に記載の意味を有し、
R1及びR2は同一であるか又は異なり、
Y1及びY2は同一であるか又は異なり、
ｍ＝１、２、３、
ｎ＝０、１、
ただし、ｍ＋ｎは４とは異なる)
の化合物、
特に、式IIシス
【化１１】
2014529580.tif 000190
(式中、
R1、R2、Y1、Y2、ｍ及びｎは請求項１に記載の意味を有し、
R1及びR2は同一であるか又は異なり、
Y1及びY2は同一であるか又は異なり、
ｍ＝１、２、３、
ｎ＝０、１、
ただし、ｍ＋ｎは４とは異なる)
の化合物、
特に、式IIB シス
【化１２】
2014529580.tif 000191
(式中、
R1、R2、Y1、Y2、ｍ及びｎは請求項１に記載の意味を有し、
ただし、R1及びR2が同一である場合、Y1及びY2は異なり、
R1及びR2が異なる場合、Y1及びY2は同一であるか又は異なり、
ｍ＝１、２、３、
ｎ＝０、１、
ただし、ｍ＋ｎは４とは異なる)
の化合物、
特に、式IIトランス
【化１３】
2014529580.tif 000192
(式中、
R1、R2、Y1、Y2、ｍ及びｎは請求項１に記載の意味を有し、
R1及びR2は同一であるか又は異なり、
Y1及びY2は同一であるか又は異なり、
ｍ＝１、２、３、
ｎ＝０、１、
ただし、ｍ＋ｎは４とは異なる)
の化合物、
特に、式IIA トランス
【化１４】
2014529580.tif 000193
(式中、
R1、Y1、ｍ及びｎは請求項１に記載の意味を有し、
ｍ＝１、２、３、
ｎ＝０、１、
ただし、ｍ＋ｎは４とは異なる)
の化合物、
特に、式IIB トランス
【化１５】
2014529580.tif 000194
(式中、
R1、R2、Y1、Y2、ｍ及びｎは請求項１に記載の意味を有し、
ただし、R1及びR2が同一である場合、Y1及びY2は異なり、
R1及びR2が異なる場合、Y1及びY2は同一であるか又は異なり、
ｍ＝１、２、３、
ｎ＝０、１、
ただし、ｍ＋ｎは４とは異なる)
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式IIA シス
【化１６】
2014529580.tif 000195
(式中、
R1、Y1、ｍ及びｎは請求項１に記載の意味を有し、
ｍ＝１、２、３、
ｎ＝０、１、
ただし、ｍ＋ｎは４とは異なる)
の請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
式VA又はVB
【化１７】
2014529580.tif 000196
(式中、X1、X2、ｍ及びｎは請求項１に記載の意味を有する)
に対応する式Ｉ(式中、ｎは０に等しく、ｍは１に等しい)の化合物、
又は一般式XXII
【化１８】
2014529580.tif 000197
(式中、X1、X2、ｍ及びｎは請求項１に記載の意味を有する)
に対応する式Ｉ(式中、ｎ＋ｍは２に等しい)の化合物、
又は式XXIIA又はXXIIB
【化１９】
2014529580.tif 000198
(式中、X1、X2、ｍ及びｎは請求項１に記載の意味を有する)
に対応する式Ｉ(式中、ｎ＋ｍは２に等しい)の化合物、
又は下記式XXIIF又はXXIIG：
【化２０】
2014529580.tif 000199
(式中、X1、X2、ｍ及びｎは請求項１に記載の意味を有する)
に対応する式Ｉ(式中、ｎは１に等しく、ｍは１に等しい)の化合物
である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
一般式VI
【化２１】
2014529580.tif 000200
(式中、X1、X2、ｍ及びｎは請求項１に記載の意味を有する)
に対応する式Ｉ(式中、ｎ＋ｍは３に等しい)の化合物、
又は下記式VIA及びVIB：
【化２２】
2014529580.tif 000201
(式中、X1、X2、ｍ及びｎは請求項１に記載の意味を有する)
に対応する式Ｉ(式中、ｎは０に等しく、ｍは３に等しい)の化合物、
又は下記式VIF及びVIG
【化２３】
2014529580.tif 000202
(式中、X1、X2、ｍ及びｎは請求項１に記載の意味を有する)
に対応する式Ｉ(式中、ｎは１に等しく、ｍは２に等しい)の化合物
である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式VIF シス
【化２４】
2014529580.tif 000203
(式中、R1及びY1は請求項１に記載の意味を有する)
の化合物
又は式VIG シス
【化２５】
2014529580.tif 000204
(式中、
R1、R2、Y1、Y2は請求項１に記載の意味を有し、
ただし、R1及びR2が同一である場合、Y1及びY2は異なり、
R1及びR2が異なる場合、Y1及びY2は同一であるか又は異なり、
ｍ＝１、２、３、
ｎ＝０、１、
ただし、ｍ＋ｎは４とは異なる)
の化合物、
又は、式VIF トランス
【化２６】
2014529580.tif 000205
(式中、R1及びY1は請求項１に記載の意味を有する)
の化合物、
又は式VIG トランス
【化２７】
2014529580.tif 000206
(式中、
R1、R2、Y1、Y2は請求項１に記載の意味を有し、
ただし、R1及びR2が同一である場合、Y1及びY2は異なり、
R1及びR2が異なる場合、Y1及びY2は同一であるか又は異なり、
ｍ＝１、２、３、
ｎ＝０、１、
ただし、ｍ＋ｎは４とは異なる)
の化合物
である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
X1及びX2が下記のとおりである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物：
【化２８】
2014529580.tif 000207
［ * R1及びR2は、互いに独立して、１〜30の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖を表し、
* R1-Y1及びR2-Y2基は、互いに独立して、以下の式
【化２９−１】
2014529580.tif 000208
【化２９−２】
2014529580.tif 000209
(式中、
* ｐは１から28まで変化し、
* ｒは１から29まで変化し、
* ｓ＋ｔは２から27まで変化し、
* ｓ＋ｕは２から24まで変化し、
* ｓ＋ｖは２から21まで変化し、
ここで、アミン基は任意に置換され得、末端ヒドロキシル基は、α-若しくはβ-フラノース及びα-若しくはβ-ピラノースから選択されるグリコシド残基に任意に結合され得るか又は下記式
【化３０】
2014529580.tif 000210
(式中、
δは１から12まで変化し、δ'は１から５まで変化し、
ラジカルは任意に保護されていてもよく、
Raは、１以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよい１〜４の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表す)
の１以上の酸素原子を含む脂肪族直鎖に結合され得る)
を有する基の１つを表す］。
【請求項８】
下記に示す請求項１に記載の一般式Ｉの化合物：
【化３１−１】
2014529580.tif 000211
【化３１−２】
2014529580.tif 000212
【化３１−３】
2014529580.tif 000213
【化３１−４】
2014529580.tif 000214
【化３１−５】
2014529580.tif 000215
【化３１−６】
2014529580.tif 000216
【化３１−７】
2014529580.tif 000217
【化３１−８】
2014529580.tif 000218
【化３１−９】
2014529580.tif 000219
【化３１−１０】
2014529580.tif 000220
【化３１−１１】
2014529580.tif 000221
【化３１−１２】
2014529580.tif 000222
【化３１−１３】
2014529580.tif 000223
【化３１−１４】
2014529580.tif 000224
【化３１−１５】
2014529580.tif 000225
【化３１−１６】
2014529580.tif 000226
【化３１−１７】
2014529580.tif 000227
【化３１−１８】
2014529580.tif 000228
【化３１−１９】
2014529580.tif 000229
【化３１−２０】
2014529580.tif 000230
に示す請求項１に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項９】
下記式Ｉ：
【化３２】
2014529580.tif 000231
［式中、
・ｍ＝１、２、３及びｎ＝０、１
ただし、ｍ＋ｎは４とは異なり、
・X1及びX2は、互いに対してトランス又はシスであり得、互いに独立して、
【化３３】
2014529580.tif 000232
(式中、
−Y1は、
* -H、
* -OH、
* α-若しくはβ-フラノース又はα-若しくはβ-ピラノースであり得るグリコシド化合物に任意に結合していてもよい-OH、
* -ORa、
* -OCOCH3、
* -OSi(Ra)3、
* 式
【化３４】
2014529580.tif 000233
の-OSitBdPh
* 式
【化３５】
2014529580.tif 000234
の-OSitBdM
* -COOH、
* -COORb、
* -NH2、
* -NRcRd、
* -NHCORe、
* -NHCOORf、
* 式
【化３６】
2014529580.tif 000235
の-OTHP基
* 式
【化３７】
2014529580.tif 000236
(式中、δは１から12まで変化する)のエチレングリコール由来の基
* 式
【化３８】
2014529580.tif 000237
(式中、δ'は１から５まで変化する)のプロピレングリコール由来の基
* -O-CH(Rz)-O-Q基(式中、Rzは１〜30の炭素原子を含むアルキル又はアラルキル基を表し、該アルキル又はアラルキル基は１以上のエーテル基を含むことができるが、必ずしも含むものでなく、任意に末端ヒドロキシルを有していてもよい)、
* 式
【化３９】
2014529580.tif 000238
(式中、
R4は、１〜６の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特に、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルを表し、(OR4)2は２酸素原子間で環を任意に形成していてもよく、(OR4)2基は、特に、エタン-1,2-ジオール、プロパン-1,3-ジオール、2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール、2,3-ジメチルブタン-2,3-ジオール(ピナコール)、2-メチルブタン-2,3-ジオール、1,2-ジフェニルエタン-1,2-ジオール、2-メチルペンタン-2,4-ジオール、1,2-ジヒドロキシベンゼン(カテコール)、2,2'-アザンジイルジエタノール、2,2'-(ブチルアザンジイル)ジエタノール、2,3-ジヒドロキシコハク酸(酒石酸)などのジオール及びそのエステルに由来するか、又は2,2'-(メチルアザンジイル)二酢酸(MIDA)などの二酸類に由来する)
のホスホネート基
を表し、上記において、
Ra、Rb、Rc、Rdは、任意に１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいし、炭素鎖が酸素又は硫黄原子で中断されていてもよい１〜４の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、任意にハロゲン原子、ヒドロキシ基、１〜８の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基を表し、
Reは、１〜４の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、フタルイミド基(この場合、NHはNで置き換えられる)、任意にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基、特にパラ位でメトキシ基で置換されたベンジル基を表し、
Rfは、任意に１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいし、炭素鎖が酸素又は硫黄原子で中断されていてもよい１〜４の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、フェニル基、任意にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基、特にパラ位でメトキシ基で置換されたベンジル基を表し、
− R1は、飽和又は不飽和の、ハロゲン原子で置換されているか又は非置換の１〜30の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖を表し、
* 不飽和の場合、C＝C二重結合は、フッ素、塩素若しくは臭素原子又は-CF3基で任意に置換されていてもよく、
* R1は、唯１つの炭素を含む場合、式「-CHV-」(式中、Ｖは-H、-F、-Cl又は-Brを表す)の基から選択され、このときY1はホスホネート基-P(0)(OR4)2(R4は上記の意味を有する)に等しい)
から選択される基を表す］
のシス型及びトランス型の化合物である請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、該方法は、式VII
【化４０】
2014529580.tif 000239
(式中、
・ｍ＝１、２、３及びｎ＝０、１、ただし、ｍ＋ｎは４とは異なり、
・Ａ＝-NH2、-NH-CO-R1-Y1
・Ｂ＝-NH2, -NH-CO-R1-Y1
ただし、Ａ＝-NH-CO-R1-Y1の場合、Ｂ＝-NH2である)
の化合物と、一般式VIII
【化４１】
2014529580.tif 000240
(式中、
・Y2はY1と同じ意味を有し、
・R2はR1と同じ意味を有し、
Y1及びY2は同一であるか又は異なり得、
R1及びR2は同一であるか又は異なり得、
・Ｄ＝-CO-R5
(R5は、
＊ ヒドロキシ基-OH、
＊ アルコキシ基-OR6(R6は１〜８の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル鎖を表す)、
＊ 塩素原子-Cl、
＊ アシルオキシ基-O-CO-R7(R7は１〜８の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル鎖を表すか、又は任意に-R2-Y2(R2及びY2の意味は上記のものである)に等しくてもよい)
＊ 式
【化４２】
2014529580.tif 000241
のベンゾトリアゾールに由来する基-OR8、特に、
* HATU (2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミウム］
* HBTU (2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
* HOBt (1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)
* BOP (ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート)
* PyBOP (ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート)
に由来する基
＊ 式
【化４３】
2014529580.tif 000242
(式中、
R9 及びR10は、異なってか又は等しく、任意にアミノ基で置換されていてもよい直鎖、分岐鎖又は環式の１〜10の炭素原子を含むアルキル基、特にシクロヘキシル、イソプロピル、エチル、ジメチルプロピルアミノを表す)
のカルボジイミド由来の基、特に、以下の化合物
* DCC (N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド)
* EDCI (1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)
* DIC (N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド)
から選択されるカルボジイミド由来の基
を表す)
の化合物との間での、上記式Ｉの化合物の取得を可能にするアミド生成反応を含む方法。
【請求項１０】
下記式：
【化４４】
2014529580.tif 000243
(式中、
X1及びX2は請求項９に記載の意味を有する)
で表される式IA及びIBのシス型及びトランス型の化合物を製造するための、
下記式VII：
【化４５】
2014529580.tif 000244
(式中、
* ｍ＝１、２、３及びｎ＝０、１、ただし、ｍ＋ｎは４とは異なり、
* Ａ及びＢは下記：
−  Ａ＝Ｂ＝-NH2、
−  又は、Ａ＝-NH2及びＢ＝-NH-CO-R1-Y1
を満たす)
の化合物と式VIIIA
【化４６】
2014529580.tif 000245
(式中、
R2、R5及びY2は請求項９に記載の意味を有し、
Y1及びY2は同一であるか又は異なり得、
R1及びR2は同一であるか又は異なり得る)
の化合物との間でのアミド生成を含み、上記式IA及びIBの化合物の取得を可能にする請求項９に記載の製造方法、
特に、下記式IIA：
【化４７】
2014529580.tif 000246
(式中、
* ｍ＝１、２、３及びｎ＝０、１、ただし、ｍ＋ｎは４とは異なり、
* R1及びY1は請求項９に記載の意味を有する)
のシス型及びトランス型の対称化合物を製造するための、
下記式VIIA：
【化４８】
2014529580.tif 000247
(式中、ｍ及びｎは上記の意味を有する)
のシス型又はトランス型のジアミンと式VIIA
【化４９】
2014529580.tif 000248
(R1、R5及びY1は上記の意味を有し、
R5は請求項９に記載の意味を有する)
の化合物との間でのカップリング反応を含み、上記式IIAの化合物の取得を可能にする請求項９に記載の製造方法、
特に、下記式VIIA シス：
【化５０】
2014529580.tif 000249
(式中、
* ｍ＝１、２、３及びｎ＝０、１、ただし、ｍ＋ｎは４とは異なり、
* R1及びY1は請求項９に記載の意味を有する)
の対称化合物を製造するための、
下記式IIA シス：
【化５１】
2014529580.tif 000250
(式中、ｍ及びｎは上記の意味を有する)
のジアミンと式VIIIA
【化５２】
2014529580.tif 000251
(R5は請求項９に記載の意味を有し、特に-OHに等しく、
R1及びY1は上記の意味を有する)
の化合物との間でのカップリング反応を含み、上記式IIA シスの化合物の取得を可能にする請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
下記式VIF シス
【化５３】
2014529580.tif 000252
(式中、R1及びY1は請求項９に記載の意味を有する)
の対称化合物を製造するための、
下記式：
【化５４】
2014529580.tif 000253
のシス-1,3-ジアミノシクロペンタンと式VIIIA
【化５５】
2014529580.tif 000254
(R5は、請求項９に記載の意味を有し、特に-OHに等しく、
R1及びY1は上記の意味を有する)
の化合物との間のカップリング反応を含み、上記式VIF シスの化合物の取得を可能にする請求項９又は１０に記載の製造方法、
特に、下記式
【化５６】
2014529580.tif 000255
(式中、-OTHPは、請求項９に記載の意味を有する)
の化合物30を製造するための、
下記式
【化５７】
2014529580.tif 000256
のシス-1,3-ジアミノシクロペンタンと下記式
【化５８】
2014529580.tif 000257
(式中、-OTHPは、上記の意味を有する)
の酸との間でのカップリング反応を含み、上記式の化合物30の取得を可能にする請求項９又は１０に記載の製造方法、
特に、下記式
【化５９】
2014529580.tif 000258
(式中、-OTHPは、請求項９に記載の意味を有する)
の化合物152を製造するための、
下記式：
【化６０】
2014529580.tif 000259
のシス-1,3-ジアミノシクロペンタンと下記式
【化６１】
2014529580.tif 000260
(式中、-OTHPは、上記の意味を有する)
の酸との間のカップリング反応を含み、上記式の化合物152の取得を可能にする請求項９又は１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
下記式IIB：
【化６２】
2014529580.tif 000261
(式中、
* ｍ＝１、２、３及びｎ＝０、１、ただし、ｍ＋ｎは４とは異なり、
* R1、R2、Y1及びY2は請求項９に記載の意味を有し、
ただし、R1及びR2は互いに異なり、
* Y1及びY2は同一であるか又は異なる)
のシス型及びトランス型の非対称化合物を製造するための、
下記式：
【化６３】
2014529580.tif 000262
(式中、R1、Y1、ｍ及びｎは上記の意味を有する)
により表される式VIIDのアミノアミドと式VIIIA
【化６４】
2014529580.tif 000263
(式中、R2、R5及びY2は請求項９に記載の意味を有する)
の化合物との間の反応を含み、上記式IIBの化合物の取得を可能にする請求項９又は１０に記載の製造方法、
特に、下記式
【化６５】
2014529580.tif 000264
により表される化合物VIIDが、下記の化合物IX
【化６６】
2014529580.tif 000265
(式中、
＊ Rp'は、
* -CORe(式中、Reは、１〜４の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、フタルイミド基(この場合、NHはＮで置き換えられる)、任意にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基、特にパラ位でメトキシ基で置換されたベンジル基を表す)、
* -COORf(式中、Rfは、任意に１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、炭素鎖が酸素又は硫黄原子で中断されていてもよい１〜４の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特にメチル、エチル、プロピル、tert-ブチル、フェニル基、任意にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基又はその誘導体、特にパラ位でメトキシ基で置換されたベンジル基を表す)、
* ベンジル基又はその誘導体、
から選択されるアミンの保護基であり、
＊ ｍ＝１、２、３及びｎ＝０、１、ただし、ｍ＋ｎは４とは異なり、
＊ R1、Y1は請求項９に記載の意味を有する)
のアミン官能基の脱保護により取得される、上記式VIIDの化合物の取得を可能にする請求項９又は１０に記載の製造方法、
特に、下記式
【化６７】
2014529580.tif 000266
により表される化合物IXが、その一方のアミン官能基が保護基でブロックされたジアミンＸ
【化６８】
2014529580.tif 000267
(式中、
＊ Rp'は、
* -CORe(式中、Reは、１〜４の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、フタルイミド基(この場合、NHはＮで置き換えられる)、任意にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基、特にパラ位でメトキシ基で置換されたベンジル基を表す)、
* -COORf(式中、Rfは、任意に１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、炭素鎖が酸素又は硫黄原子で中断されていてもよい１〜４の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特にメチル、エチル、プロピル、tert-ブチル、フェニル基、任意にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基又はその誘導体、特にパラ位でメトキシ基で置換されたベンジル基を表す)、
* ベンジル基及びその誘導体、
から選択されるアミンの保護基であり、
＊ ｍ＝１、２、３及びｎ＝０、１、ただし、ｍ＋ｎは４とは異なり、
＊ R1、Y1は請求項９に記載の意味を有する)
と下記式
【化６９】
2014529580.tif 000268
(式中、R1、R5及びY1は、請求項９に記載の意味を有する)
で表される式VIIIAの化合物との間のモノアシル化により取得される、上記式IXの化合物の取得を可能にする請求項９又は１０に記載の製造方法、
特に、下記式
【化７０】
2014529580.tif 000269
により表される化合物Ｘが、下記式VIIA：
【化７１】
2014529580.tif 000270
(式中、ｍ＝１、２、３及びｎ＝０、１、ただし、ｍ＋ｎは４とは異なる)
のジアミンの保護により取得される、上記式Ｘの化合物の取得を可能にする請求項９又は１０に記載の製造方法。
【請求項１３】
下記式IIc：
【化７２】
2014529580.tif 000271
(式中、
* ｍ＝１、２、３及びｎ＝０、１、ただし、ｍ＋ｎは４とは異なり、
* Ｖ＝Ｈ、Ｆ、Cl又はBr、
* R3は、５〜28の炭素原子を含み、水素、-OH基又はその保護型、-NH2基又はその保護型、特に-NHBocで終端した、飽和又は不飽和の非分岐直鎖アルキル鎖を表す)
の化合物を製造するための請求項９に記載の製造方法であって、
該化合物IICが、一般式XVII
【化７３】
2014529580.tif 000272
(R3は上記の意味を有する)
のアルデヒドと一般式XVIII
【化７４】
2014529580.tif 000273
(式中、
* ｍ、ｎ及びＶは上記の意味を有し
* R4は、１〜６の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルを表し、(OR4)2は任意に２酸素原子間で環を形成していてもよく、(OR4)2基は、特に、エタン-1,2-ジオール、プロパン-1,3-ジオール、2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール、2,3-ジメチルブタン-2,3-ジオール(ピナコール)、2-メチルブタン-2,3-ジオール、1,2-ジフェニルエタン-1,2-ジオール、2-メチルペンタン-2,4-ジオール、1,2-ジヒドロキシベンゼン(カテコール)、2,2'-アザンジイルジエタノール、2,2'-(ブチルアザンジイル)ジエタノール、2,3-ジヒドロキシコハク酸(酒石酸)などのジオール及びそのエステルに由来するか、又は2,2'-(メチルアザンジイル)二酢酸(MIDA)などの二酸類に由来し、特にメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルを表す)
のホスホノアセトアミドとの間のウィッティヒ・ホーナー反応で取得される、上記式IICの化合物の取得を可能にする方法。
【請求項１４】
下記式：
【化７５】
2014529580.tif 000274
(式中、
* ｍ＝１、２、３及びｎ＝０、１、ただし、ｍ＋ｎは４とは異なり、
* Ｖ＝Ｈ、Ｆ、Cl又はBr、
* R4は、１〜６の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルを表し、(OR4)2は任意に２酸素原子間で環を形成していてもよく、(OR4)2基は、特に、エタン-1,2-ジオール、プロパン-1,3-ジオール、2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール、2,3-ジメチルブタン-2,3-ジオール(ピナコール)、2-メチルブタン-2,3-ジオール、1,2-ジフェニルエタン-1,2-ジオール、2-メチルペンタン-2,4-ジオール、1,2-ジヒドロキシベンゼン(カテコール)、2,2'-アザンジイルジエタノール、2,2'-(ブチルアザンジイル)ジエタノール、2,3-ジヒドロキシコハク酸(酒石酸)などのジオール及びそのエステルに由来し、又は(OR4)2は、特に、2,2'-(メチルアザンジイル)二酢酸(MIDA)などの二酸類に由来し、特にメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルを表す)
で表されるホスホンアミドXVIIIを製造するための請求項９又は１３に記載の製造方法であって、
該化合物XVIIIが、下記の一般式VIIA：
【化７６】
2014529580.tif 000275
(ｍ及びｎは、上記の意味を有する)
のジアミンと式VIIIC
【化７７】
2014529580.tif 000276
(式中、Ｖ及びR4は、上記の意味を有する)
のリン酸化カルボン酸との間でのアミド生成により取得される、上記式XVIIIの化合物の取得を可能にする方法。
【請求項１５】
活性成分として少なくとも１つの請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、特に活性成分として式
【化７８】
2014529580.tif 000277
の化合物30及び/又は式
【化７９】
2014529580.tif 000278
の化合物152を、医薬上許容されるビヒクルと組み合わせて含有する医薬組成物。
【請求項１６】
活性成分として幾つかの請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、特に活性成分として化合物30及び/又は化合物152を含む幾つかの化合物を、医薬上許容されるビヒクルと組み合わせて含有する医薬組成物。
【請求項１７】
活性成分として少なくとも１つの請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、特に活性成分として、式
【化８０】
2014529580.tif 000279
の化合物30及び/又は式
【化８１】
2014529580.tif 000280
の化合物152を含む幾つかの化合物を、美容上許容されるビヒクルと組み合わせて含有する美容組成物。
【請求項１８】
活性成分として幾つかの請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、特に活性成分として化合物30及び/又は化合物152を包む幾つかの化合物を、美容上許容されるビヒクルと組み合わせて含有する美容組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のセラミド類似体、その製造方法並びに医薬組成物及び美容組成物におけるその応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セラミドは、皮膚及び毛に天然に存在する特定クラスの表皮内脂質を表す。これは、スフィンゴシン又はスフィンゴセン(sphingosene)(これはリノール酸などの特定の不飽和脂肪酸と結合している)から生成される。セラミドは、表皮の構造及び機能において、特に角質層の水和及び接着の維持及び制御において、基本的な役割を果たしている。しかしながら、皮膚のセラミド含量は種々の条件下で変化し、この量は表皮が、外傷、太陽光への曝露、及び皮膚からの水分蒸発の増加などの種々の攻撃的因子にさらされるとより多くなり、高齢者及びアトピー性皮膚炎患者で減少する。
【０００３】
したがって、加齢により皮膚含量が減少し、褐色斑点が現れる。斑点は、脱色剤、具体的にはレチノイン酸、アゼライン酸、アスコルビン酸及びヒドロキノンで治療される。これらの全ては副作用がある。特に、最もよく知られている脱色剤の１つであるヒドロキノンは、コラーゲン及びエラスチン線維を変性させ、遺伝毒性及び発癌性効果があり、現在では、処方箋に基づいてのみ使用されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の主題は、細胞膜を構成する脂質二重層の構成要素をベースにした、３〜５の炭素原子を含む環が２つのアミド官能基を有する新規環状ジアミド及びその製造方法である。
本発明の別の１つの目的は、生物学的作用を利用する医薬調製物及び美容調製物の、特に抗皮膚老化剤及び脱色剤として開発である。
【０００５】
本発明のより具体的な主題は、下記一般式Ｉで表される化合物である。
【化１】
2014529580.tif 000002
上記式中、
・ｍ＝１，２，３及びｎ＝０，１
ただし、ｍ＋ｎは４とは異なる。
・X1及びX2は、互いに対してトランス又はシスであり得、互いに独立して、下記から選択される基を表す：
【化２】
2014529580.tif 000003
上記式中、
−Y1及びY2は、互いに独立して、
* -H、
* -OH、
* グリコシド化合物(これはα-若しくはβ-フラノース又はα-若しくはβ-ピラノースであり得る)に任意に結合していてもよい-OH、
* -ORa、
* -OCOCH3、
* -OSi(Ra)3、
* 式
【化３】
2014529580.tif 000004
の-OSitBdPh
* 式
【化４】
2014529580.tif 000005
の-OSitBdM
* -COOH、
* -COORb、
* -NH2、
* -NRcRd、
* -NHCORe、
* -NHCOORf、
* 式
【化５】
2014529580.tif 000006
の-OTHP基
* 式
【化６】
2014529580.tif 000007
(式中、δは１から12まで変化する)のエチレングリコール由来の基
* 式
【化７】
2014529580.tif 000008
(式中、δ'は１から５まで変化する)のプロピレングリコール由来の基
* -O-CH(Rz)-O-Q基(式中、Rzは１〜30の炭素原子を含むアルキル又はアラルキル基を表し、該アルキル又はアラルキル基は、１以上のエーテル基を含むことができるが、必ずしも含むものでなく、任意に末端ヒドロキシルを有していてもよい)
* 式
【化８】
2014529580.tif 000009
(式中、
R4は、１〜６の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特に、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルを表し、(OR4)2は２酸素原子間で環を任意に形成していてもよく、(OR4)2基は、特に、エタン-1,2-ジオール、プロパン-1,3-ジオール、2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール、2,3-ジメチルブタン-2,3-ジオール(ピナコール)、2-メチルブタン-2,3-ジオール、1,2-ジフェニルエタン-1,2-ジオール、2-メチルペンタン-2,4-ジオール、1,2-ジヒドロキシベンゼン(カテコール)、2,2'-アザンジイルジエタノール、2,2'-(ブチルアザンジイル)ジエタノール、2,3-ジヒドロキシコハク酸(酒石酸)などのジオール及びそのエステルに由来するか、又は(OR4)2は、特に、2,2'-(メチルアザンジイル)二酢酸(MIDA)などの二酸類に由来する)
のホスホネート基
を表し、ここで、
Ra、Rb、Rc、Rdは、任意に１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいし、炭素鎖が酸素又は硫黄原子で中断されていてもよい１〜４の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、任意にハロゲン原子、ヒドロキシ基、１〜８の炭素原子を含むアルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基を表し、
Reは、１〜４の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、フタルイミド基(この場合、NHはNで置き代えられている)、任意にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基、特にパラ位でメトキシ基で置換されたベンジル基を表し、
Rfは、任意に１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいし、炭素鎖が酸素又は硫黄原子で中断されていてもよい１〜４の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、フェニル基、任意にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基、特にパラ位でメトキシ基で置換されたベンジル基を表す。
− R1及びR2は、互いに独立して、飽和又は不飽和の、ハロゲン原子で置換されているか又は非置換の１〜30の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖を表し、
* 不飽和の場合、C＝C二重結合は、フッ素、塩素若しくは臭素原子又は-CF3基で任意に置換されていてもよく、
* R1及びR2は、唯１つの炭素を含む場合、式「-CHV-」(式中、Ｖは-H、-F、-Cl又は-Brを表す)の基から選択され、このとき、Y1及びY2はホスホネート基-P(0)(OR4)2(R4は上記の意味を有する)に等しい。
【０００６】
上記一般式Ｉの化合物は、X1及びX2で指定される鎖を共に含む。これら鎖は全て、アミド官能基-NH-CO-を含む。
X1及びX2は、末端部としてY1及びY2を有し、これらは鎖が末端位で官能化されていない場合、水素であり得る。末端炭素が官能化されている場合、Y1及びY2は、カルボン酸官能基又はそのエステル型であり得る。また、Y1及びY2は、保護されたか又はされていないアルコール官能基であり得る。保護されたアルコールの場合、Y1及びY2は、グリコシド化合物、すなわち末端-OHとアノマー酸素との間に結合を有する糖の誘導体であり得る。これら糖は、α-又はβ-フラノース及びα-又はβ-ピラノースである。
アルコールはまた、例えば、上記テトラヒドロピラン誘導体(任意にその開環型)を用いてエーテル官能基に変換することにより保護され得る。
【０００７】
また、Y1及びY2は、アミド-NHCORe又はカルバメート-NHCOORfの形態に任意に保護された一級、二級又は三級アミン官能基であり得、
Y1及びY2はまた、ホスホネート基-P(0)(OR4)2(R4は上記の意味を有する)であり得る。
X1及びX2と指定した鎖を表す式において、R1及びR2基は、窒素で環に結合したアミド官能基-NH-CO-とY1又はY2と指定した末端基との間に含まれる炭素鎖を表す。R1及びR2基は１〜30の炭素原子を含む。R1及びR2は、飽和又は不飽和であり得、不飽和の場合、１、２又は３の炭素/炭素二重結合を含む。１以上のC=C二重結合の１以上の炭素は、フッ素、塩素若しくは臭素原子又は-CF3基を有し得る。
【０００８】
指数ｍ及びｎにより、環のサイズを変えることができる。「ｍ」は１、２又は３の値をとり得る。「ｎ」は０又は１の値をとり得る。本発明の主題を形成する化合物は、各々が環の炭素原子に結合した２つのアミド鎖で官能化されたシクロプロパン、シクロブタン又はシクロペンタンの誘導体である。
ｎ＝０及びｍ＝１の場合、これら化合物は、シクロプロパンの誘導体である。
ｎ＋ｍ＝２の場合、これら化合物は、シクロブタンの誘導体である。
ｎ＋ｍ＝３の場合、これら化合物は、シクロペンタンの誘導体である。
ｎ＋ｍ≧４の化合物は本発明の対象外である。
【０００９】
前記定義の通り、R1及びR2部分は同一であっても異なっていてもよい。同様のことは、末端部Y1及びY2にも適用される。結果として、新規化合物は、２つのファミリーに属する。下記の２つの化合物を区別する：
・アミド側鎖が共に窒素原子で環に結合し、共に同じR1及びY1部分を有する化合物。これら化合物は対称である。
・アミド側鎖が共に窒素原子で環に結合するが、R1及びR2並びに/又はY1及びY2のそれぞれの性質が異なる化合物。これら化合物は非対称として説明される。
更に、一般式Ｉで表される化合物は、シス又はトランス立体化学を示す。２つの鎖が環の同じ側に位置する場合は「シス」であり、反対の場合は「トランス」である。
【００１０】
本発明の主題は、X1及びX2が同一か又は異なり、式IA又はIBに対応する化合物である
【化９】
2014529580.tif 000010
(式中、X1、X2、ｍ、ｎは上記の意味を有する)。
・側鎖が厳密に同一であるので、化合物IAは対称である。
・側鎖が異なるので、化合物IBは非対称である。
化合物IA及びIBの全てについて、シス又はトランス配置を有することが可能である。
【００１１】
本発明の主題は、式IIの化合物である。
【化１０】
2014529580.tif 000011
上記式中、
R1、R2、Y1、Y2、ｍ、ｎは上記の意味を有し、
R1、R2は同一であるか又は異なり、
Y1及びY2は同一であるか又は異なる。
化合物IIは、環上で窒素原子を介する、２つの側鎖用の分岐を有する。対称及び非対称化合物が含まれる。
化合物IIの全てについて、シス又はトランス配置を有することが可能である。
【００１２】
有利には、本発明の化合物は式IIシスを有する。
【化１１】
2014529580.tif 000012
上記式中、
R1、R2、Y1、Y2、ｍ、ｎは上記の意味を有し、
R1、R2は同一であるか又は異なり、
Y1及びY2は同一であるか又は異なり、
ｍ＝１、２、３、
ｎ＝０、１、
ただし、ｍ＋ｎは４とは異なる。
したがって、化合物IIシスは専らシス立体配置である。これは、２つのアミド鎖が結合した、３、４又は５原子を有する炭素環で構成される。
【００１３】
有利には、本発明の化合物は式IIAシスを有する。
【化１２】
2014529580.tif 000013
上記式中、
R1、Y1、ｍ、ｎは上記の意味を有し、
ｍ＝１、２、３、
ｎ＝０、１、
ただし、ｍ＋ｎは４とは異なる。
したがって、化合物IIAシスは専らシス立体配置である。これは、厳密に同一である２つのアミド鎖が結合した、３、４又は５原子を有する炭素環で構成される；この化合物は対称である。
【００１４】
有利には、本発明の化合物は式IIBシスを有する。
【化１３】
2014529580.tif 000014
上記式中、
R1、R2、Y1、Y2、ｍ、ｎは上記の意味を有し、
ただし、R1及びR2が同一の場合、Y1及びY2は異なり、
R1及びR2が異なる場合、Y1及びY2は同一であるか又は異なり、
ｍ＝１、２、３、
ｎ＝０、１、
ただし、ｍ＋ｎは４とは異なる。
したがって、化合物IIBシスは専らシス立体配置である。これは、異なる２つのアミド鎖が結合した、３、４又は５原子を有する炭素環で構成される。この化合物は非対称である。
【００１５】
また、有利には、本発明の化合物は式IIトランスを有する。
【化１４】
2014529580.tif 000015
上記式中、
R1、R2、Y1、Y2、ｍ、ｎは上記の意味を有し、
R1及びR2は同一か又は異なり、
Y1及びY2は同一か又は異なり、
ｍ＝１、２、３、
ｎ＝０、１、
ただし、ｍ＋ｎは４とは異なる。
したがって、化合物IIトランスは専らトランス立体配置である。これは、２つのアミド鎖が結合した、３、４又は５原子を有する炭素環で構成される。
【００１６】
有利には、本発明の化合物は式IIAトランスを有し、
【化１５】
2014529580.tif 000016
上記式中、
R1、Y1、ｍ、ｎは上記の意味を有し、
ｍ＝１、２、３、
ｎ＝０、１、
ただし、ｍ＋ｎは４とは異なる。
したがって、化合物IIAトランスは専らトランス立体配置である。これは、厳密に同一である２つのアミド鎖が結合した、３、４又は５原子を有する炭素環から構成される；この化合物は対称である。
【００１７】
有利には、本発明の化合物は式IIBトランスを有する。
【化１６】
2014529580.tif 000017
上記式中、
R1、R2、Y1、Y2、ｍ、ｎは上記の意味を有し、
ただし、R1及びR2が同一の場合、Y1及びY2は異なり、
R1及びR2が異なる場合、Y1及びY2は同一か又は異なり、
ｍ＝１、２、３、
ｎ＝０、１、
ただし、ｍ＋ｎは４とは異なる。
したがって、化合物IIBトランスは、専らトランス立体化学である。これは、異なる２つのアミド鎖が結合した、３、４又は５原子を有する炭素環から構成される；この化合物は非対称である。
【００１８】
本発明の主題は、式VA又はVBに対応する式Ｉ(式中、ｎは０に等しく、ｍは１に等しい)の化合物である：
【化１７】
2014529580.tif 000018
(式中、X1、X2、ｍ、ｎは上記の意味を有する)。
この場合、ｍ＝１でｎ＝０である。したがって、化合物VA及びVBは、任意に環がオレフィン化合物を出発材料として生成された、３炭素原子を有する環の誘導体である。したがって、これはシクロプロパンの誘導体である。２つのアミド鎖は各々、環の炭素原子に結合している。
化合物VAは対称である；化合物VBは非対称である。
化合物VA及びVBの全てについて、シス又はトランス配置を有することが可能である。
【００１９】
本発明の主題は、一般式XXIIに対応する式Ｉ(式中、ｎ＋ｍは２に等しい)の化合物である：
【化１８】
2014529580.tif 000019
(式中、X1、X2、ｍ、ｎは上記の意味を有する)。
この場合、ｍ＋ｎ＝２。したがって、化合物XXIIは４炭素原子を有する環の誘導体である。化合物XXIIはシクロブタンの誘導体である。２つのアミド鎖は各々、環の炭素原子に結合している。２つのアミド鎖は、環の隣接炭素か又は環の別の炭素原子で分離された炭素が有し得る。
対称及び非対称化合物が含まれる。
化合物XXIIの全てについて、シス又はトランス配置を有することが可能である。
【００２０】
また、本発明の主題は、式XXIIA又はXXIIBに対応する式Ｉ(式中、ｎは０に等しく、ｍは２に等しい)の化合物である：
【化１９】
2014529580.tif 000020
(式中、X1、X2、ｍ、ｎは上記の意味を有する)。
この場合、ｎ＝０及びｍ＝２であり、ｍ＋ｎ＝２である。したがって、化合物XXIIA及びXXIIBは４炭素原子を有する環の誘導体である。化合物XXIIはシクロブタンの誘導体である。２つのアミド鎖は各々、環の炭素原子に結合している；２つのアミド鎖は隣接炭素原子が有する。
対称及び非対称化合物が含まれる。
化合物XXIIA及びXXIIBの全てについて、シス又はトランス配置を有することが可能である。
【００２１】
また、本発明の主題は、式XXIIF又はXXIIGに対応する式Ｉ(式中、ｎは１に等しくｍは１に等しい)の化合物である：
【化２０】
2014529580.tif 000021
(式中、X1、X2、ｍ、ｎは上記の意味を有する)。
この場合、ｎ＝１及びｍ＝１であり、ｍ＋ｎ＝２である。したがって、化合物XXIIF及びXXIIGは４炭素原子を有する環の誘導体である。化合物XXIIはシクロブタンの誘導体である。２つのアミド鎖は各々、環の炭素原子に結合している；２つのアミド鎖は、環の別の炭素原子で分離された炭素が有する。
対称及び非対称化合物が含まれる。
化合物XXIIF及びXXIIGの全てについて、シス又はトランス配置を有することが可能である。
【００２２】
また、本発明の主題は、一般式VIに対応する式Ｉ(式中、ｎ＋ｍは３に等しい)の化合物である：
【化２１】
2014529580.tif 000022
(式中、X1、X2、ｍ、ｎは上記の意味を有する)。
この場合、ｍ＋ｎ＝３である。したがって、化合物VIは５炭素原子を有する環の誘導体である。化合物VIはシクロペンタンの誘導体である。２つのアミド鎖は各々、環の炭素原子に結合している。２つのアミド鎖は、環の隣接炭素か又は環の別の炭素原子で分離された炭素が有する。
対称及び非対称化合物が含まれる。
化合物VIの全てについて、シス又はトランス配置を有することが可能である。
【００２３】
また、本発明は、下記式VIA及びVIBに対応する式Ｉ(式中、ｎは０に等しく、ｍは３に等しい)の化合物に関する：
【化２２】
2014529580.tif 000023
(式中、X1、X2、ｍ、ｎは上記の意味を有する)。
この場合、ｎ＝０及びｍ＝３であり、ｍ＋ｎ＝３である。したがって、化合物VIA及びVIBは５炭素原子を有する環の誘導体である。化合物VIはシクロペンタンの誘導体である。２つのアミド鎖は各々、環の炭素原子に結合している；これら鎖は隣接炭素原子が有する。
対称及び非対称化合物が含まれる。
化合物VIA及びVIBの全てについて、シス又はトランス配置を有することが可能である。
【００２４】
また、本発明の主題は、以下に示す式VIF又はVIGに対応する式Ｉ(式中、ｎは１に等しく、ｍは２に等しい)の化合物である：
【化２３】
2014529580.tif 000024
(式中、X1、X2、ｍ、ｎは上記の意味を有する)。
この場合、ｎ＝１及びｍ＝２であり、ｍ＋ｎ＝３である。したがって、化合物VIF及びVIGは５炭素原子を有する環の誘導体である。化合物VIはシクロペンタンの誘導体である。２つのアミド鎖は各々、環の炭素原子に結合している；これら鎖は、環の別の炭素原子で分離されている炭素が有する。
対称及び非対称化合物が含まれる。
化合物VIF及びVIG,の全てについて、シス又はトランス配置を有することが可能である。
【００２５】
有利には、本発明の化合物は式VIFシスを有する：
【化２４】
2014529580.tif 000025
(式中、R1及びY1は上記の意味を有する)。
したがって、化合物VIFシスは専らシス立体配置である。これは、２つのアミド鎖が、非隣接炭素で環に結合した、５原子を有する炭素環から構成される。これら２つの鎖は同一である；これら化合物は対称である。
【００２６】
有利には、本発明の化合物は式VIG シスを有する：
【化２５】
2014529580.tif 000026
(式中、
R1、R2、Y1、Y2は上記の意味を有し、
ただし、R1及びR2が同一である場合、Y1及びY2は異なり、
R1及びR2が異なる場合、Y1及びY2は同一か又は異なり、
ｍ＝１、２、３、
ｎ＝０、１、
ただし、ｍ＋ｎは４とは異なる)。
したがって、化合物VIG シスは専らシス立体配置である。これは、２つのアミド鎖が非隣接炭素で環に結合した、５原子を有する炭素環から構成される。これら２つの鎖は異なる；この化合物は非対称的である。
【００２７】
有利には、本発明の化合物は式VIF トランスを有する。
【化２６】
2014529580.tif 000027
(式中、R1及びY1は上記の意味を有する)。
従って、化合物VIF トランスは専らトランス立体配置である。これは、２つのアミド鎖が非隣接炭素で環に結合した、５原子を有する炭素環から構成される。これら２つの鎖は同一である；この化合物は対称的である。
【００２８】
有利には、本発明の化合物は式VIG トランスを有する：
【化２７】
2014529580.tif 000028
(式中、
R1、R2、Y1、Y2は上記の意味を有し、
ただし、R1及びR2が同一である場合、Y1及びY2は異なり、
R1及びR2が異なる場合、Y1及びY2は同一か又は異なり、
ｍ＝１、２、３、
ｎ＝０、１、
ただし、ｍ＋ｎは４とは異なる)。
したがって、化合物VIG トランスは専らトランス立体配置である。これは、２つのアミド鎖が非隣接炭素で環に結合した、５原子を有する炭素環から構成される。これら２つの鎖は異なる；この化合物は非対称である。
【００２９】
本発明の主題は、X1及びX2基が上記の意味を有し、互いにシスである化合物である。
環が有する２つの鎖が環の同じ側に位置しているので、この化合物は「シス」異性体である。
本発明の主題は、X1及びX2基が上記の意味を有し、互いにトランスである化合物である。
環が有する２つの鎖が環の同じ側に位置しているので、この化合物は「トランス」異性体である。
【００３０】
本発明の主題は、X1及びX2が下記のとおりである一般式Ｉで表される化合物である：
【化２８】
2014529580.tif 000029
上記式において、
* R1及びR2は、互いに独立して、１〜30の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖を表し、
* R1-Y1及びR2-Y2基は、互いに独立して、下記式
【化２９−１】
2014529580.tif 000030
【化２９−２】
2014529580.tif 000031
(式中、
* ｐは１から28まで変化し
* ｒは１から29まで変化し
* ｓ＋ｔは２から27まで変化し
* ｓ＋ｕは２から24まで変化し
* ｓ＋ｖは２から21まで変化し、
ここで、
アミン基は任意に置換され得、末端ヒドロキシル基はα-又はβ-フラノース及びα-又はβ-ピラノースから選択されるグリコシド残基に任意に結合され得るか又は下記式
【化３０】
2014529580.tif 000032
(式中、
δは１から12まで変化し、δ'は１から５まで変化し、
ラジカルは任意に保護されていてもよく、
Raは、１以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよい１〜４の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表す)
の１以上の酸素原子を含む脂肪族直鎖に結合され得る)
を有する基の１つを表す。
【００３１】
X1及びX2の種々の性質は上記のとおりである。
２つの側鎖は各々、アミド官能基を含む。互いに独立して選択されるこれら２つの鎖の長さは変化する。
R1部及びR2部は飽和又は不飽和であり、不飽和のとき、ハロゲン原子又は-CF3基を任意に有する１〜３の炭素/炭素二重結合を含む。
末端部Y1及びY2は、上記のとおり、水素、保護又は未保護アルコール官能基、保護又は未保護アミン、特に-NHBoc型及びその誘導体、カルボン酸又はエステルである。
【００３２】
本発明は、下記式の１つに対応する化合物に関する。
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物を以下に示す：
【化３１−１】
2014529580.tif 000033
【化３１−２】
2014529580.tif 000034
【化３１−３】
2014529580.tif 000035
【化３１−４】
2014529580.tif 000036
【化３１−５】
2014529580.tif 000037
【化３１−６】
2014529580.tif 000038
【化３１−７】
2014529580.tif 000039
【化３１−８】
2014529580.tif 000040
【化３１−９】
2014529580.tif 000041
【化３１−１０】
2014529580.tif 000042
【化３１−１１】
2014529580.tif 000043
【化３１−１２】
2014529580.tif 000044
【化３１−１３】
2014529580.tif 000045
【化３１−１４】
2014529580.tif 000046
【化３１−１５】
2014529580.tif 000047
【化３１−１６】
2014529580.tif 000048
【化３１−１７】
2014529580.tif 000049
【化３１−１８】
2014529580.tif 000050
【化３１−１９】
2014529580.tif 000051
【化３１−２０】
2014529580.tif 000052
【００３３】
更に、本発明は、下記式で表されるシス型及びトランス型の式Ｉの化合物の製造方法に関する。
【化３２】
2014529580.tif 000053
上記式中、
・ｍ＝１、２、３及びｎ＝０、１
ただし、ｍ＋ｎは４とは異なり、
・X1及びX2は、互いに対してトランス又はシスであり得、互いに独立して、下記から選択される基を表す。
【化３３】
2014529580.tif 000054
上記式中、
−Y1は、
* -H、
* -OH、
* α-若しくはβ-フラノース又はα-若しくはβ-ピラノースであり得るグリコシド化合物に任意に結合していてもよい-OH、
* -ORa、
* -OCOCH3、
* -OSi(Ra)3、
* 下記式の-OSitBdPh
【化３４】
2014529580.tif 000055
* 下記式の-OSitBdM
【化３５】
2014529580.tif 000056
* -COOH、
* -COORb、
* -NH2、
* -NRcRd、
* -NHCORe、
* -NHCOORf、
* 下記式の-OTHP基
【化３６】
2014529580.tif 000057
* 下記式のエチレングリコール由来の基
【化３７】
2014529580.tif 000058
(式中、δは１から12まで変化する)
* 下記式のプロピレングリコール由来の基
【化３８】
2014529580.tif 000059
(式中、δ'は１から５まで変化する)
* -O-CH(Rz)-O-Q基(式中、Rzは１〜30の炭素原子を含むアルキル又はアラルキル基を表し、該アルキル又はアラルキル基は、１以上のエーテル基を含むことができるが、必ずしも含むものでなく、任意に末端ヒドロキシルを有していてもよい)、
* 下記式のホスホネート基
【化３９】
2014529580.tif 000060
(式中、
R4は、１〜６の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特に、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルを表し、(OR4)2は２酸素原子間で環を任意に形成していてもよく、(OR4)2基は、特に、エタン-1,2-ジオール、プロパン-1,3-ジオール、2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール、2,3-ジメチルブタン-2,3-ジオール(ピコナール)、2-メチルブタン-2,3-ジオール、1,2-ジフェニルエタン-1,2-ジオール、2-メチルペンタン-2,4-ジオール、1,2-ジヒドロキシベンゼン(カテコール)、2,2'-アザンジイルジエタノール、2,2'-(ブチルアザンジイル)ジエタノール、2,3-ジヒドロキシコハク酸(酒石酸)などのジオール及びそのエステルに由来するか、又は(OR4)2は、特に、2,2'-(メチルアザンジイル)二酢酸(MIDA)などの二酸類に由来する)
を表し、ここで
Ra、Rb、Rc、Rdは、任意に１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、炭素鎖が酸素又は硫黄原子で中断されていてもよい１〜４の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、任意にハロゲン原子、ヒドロキシ基、１〜８の炭素原子を含むアルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基を表し、
Reは、１〜４の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、フタルイミド基(この場合、NHはNで置き代えられている)、任意にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基、特にパラ位でメトキシ基で置換されたベンジル基を表し、
Rfは、任意に１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいし、炭素鎖が酸素又は硫黄原子で中断されていてもよい１〜４の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、フェニル基、任意にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基、特にパラ位でメトキシ基で置換されたベンジル基を表す。
− R1は、飽和又は不飽和の、ハロゲン原子で置換されているか又は非置換の１〜30の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖を表し、
* 不飽和の場合、C＝C二重結合は、フッ素、塩素若しくは臭素原子又は-CF3基で任意に置換されていてもよく、
* R1は、唯１つの炭素を含む場合、式「-CHV-」(式中、Ｖは-H、-F、-Cl又は-Brを表す)の基から選択され、このとき、Y1はホスホネート基-P(0)(OR4)2(R4は上記の意味を有する)に等しい。
【００３４】
この方法は、式VIIの化合物
【化４０】
2014529580.tif 000061
(式中、
・ｍ＝１、２、３及びｎ＝０、１、ただし、ｍ＋ｎは４とは異なり、
・Ａ＝-NH2、-NH-CO-R1-Y1
・Ｂ＝-NH2, -NH-CO-R1-Y1
ただし、Ａ＝-NH-CO-R1-Y1の場合、Ｂ＝-NH2である)
と一般式VIIIの化合物
【化４１】
2014529580.tif 000062
(式中、
・Y2はY1と同じ意味を有し、
・R2はR1と同じ意味を有し、
Y1及びY2は同一であるか又は異なり得、
R1及び R2は同一であるか又は異なり得、
・Ｄ＝-CO-R5
R5は、
＊ ヒドロキシ基-OH、
＊ アルコキシ基-OR6(R6は１〜８の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル鎖を表す)、
＊ 塩素原子-Cl、
＊ アシルオキシ基-O-CO-R7(R7は１〜８の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル鎖を表すか、又は任意に-R2-Y2(R2及びY2の意味は上記のものである)に等しくてもよい)、
＊ 下記式のベンゾトリアゾールに由来する基-OR8、
【化４２】
2014529580.tif 000063
特に、
* HATU (2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミウム］
* HBTU (2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
* HOBt (1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)
* BOP (ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート) 
* PyBOP (ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート)
に由来する基
＊ 下記式
【化４３】
2014529580.tif 000064
(式中、
R9 及びR10は、異なってか又は等しく、任意にアミノ基で置換されていてもよい直鎖、分岐鎖又は環式の１〜10の炭素原子を含むアルキル基、特にシクロヘキシル、イソプロピル、エチル、ジメチルプロピルアミノを表す)
のカルボジイミド由来の基、具体的には、下記化合物
* DCC (N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド)
* EDCI (1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)
* DIC (N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド)
から選択されるカルボジイミド由来の基
を表す)
との間での、上記式Ｉの化合物の取得を可能にするアミド生成反応を含む。
【００３５】
R5がヒドロキシ基-OHの場合、化合物VIIIはカルボン酸である。
R5がアルコキシ基-OR6の場合、化合物VIIIはエステルである。
R5が塩素原子-Clの場合、化合物VIIIは酸塩化物である。
R5がアシルオキシ基-O-CO-R7である場合、化合物VIIIは酸無水物であり、R7が-R2-Y2に等しい場合には対称であり、そうでなければ混合物である。
R5がベンゾトリアゾール由来の基-OR8の場合、化合物VIIIは活性化エステルである。
R5がカルボジイミド由来の基である場合、化合物VIIIはO-アシルイソ尿素である。
【００３６】
−「Ａ＝Ｂ＝-NH2であれば、Ｄ＝-CO-R5である」：化合物VIIが２つの-NH2基を有する。このとき、２等量の一般式VIIIのカルボン酸が使用される。したがって、同じ反応段階の間に２つのカップリングが起こり、これによりアミド官能基を有する側鎖を得ることができる。得られた分子は対称であり、鎖は同じ部分R1及びY1(R1及びY1の意味は上記のとおり)を有する。
−「Ａ＝-NH2及びＢ＝-NH-CO-R1-Y1でありＡ≠Ｂであれば、Ｄ＝-CO-R5である」：化合物VIIは、既に、先行のアミド生成により得られた側鎖を有している。その後、方法の最後の反応段階の過程で、第２のアミド生成が行われる。次に、得られた化合物は、(R1及びR2並びにY1及びY2のそれぞれの性質が異なる)２つのアミド鎖が環に結合される。R1、R2、Y1、Y2の意味は上記した。これら化合物は、側鎖が異なるので非対称として説明される。したがって、この方法では、異なるタイプの側鎖を得ることができるよう、２つの異なる段階で２つのアミド生成が行われる。
【００３７】
本発明は、下記式で表される式IA及びIBのシス型及びトランス型の化合物の製造方法に関する:
【化４４】
2014529580.tif 000065
(式中、X1及びX2は上記の意味を有する)。
この方法は、下記式VIIの化合物：
【化４５】
2014529580.tif 000066
(式中、
* ｍ＝１、２、３及びｎ＝０、１、ただし、ｍ＋ｎは４とは異なり、
* Ａ及びＢは下記：
−  Ａ＝Ｂ＝-NH2、
−  又は、Ａ＝-NH2及びＢ＝-NH-CO-R1-Y1
を満たす)
と式VIIIAの化合物
【化４６】
2014529580.tif 000067
(式中、
R2 、R5及びY2は上記の意味を有し、
Y1及びY2は同一であるか又は異なり得、
R1及び R2は同一であるか又は異なり得る)
との間でのアミド生成を含み、該方法は上記式IA及びIBの化合物の取得を可能にする。
【００３８】
上記の対称及び非対称化合物が含まれる。目的生成物は、２つのX1基を有する場合、対称である。目的生成物は、異なるX1基及びX2基を有する場合、非対称である。X1及びX2の式は下記のとおり示される：
【化４７】
2014529580.tif 000068
−「Ａ＝Ｂ＝-NH2」であれば、同じ反応段階で、２等量の式VIIIAの化合物との２つのアミド生成反応が起こる。この化合物は対称である。
−「Ａ＝-NH2及びＢ＝-NH-CO-R1-Y1」であれば、１等量の式VIIIAの化合物との第２のアミド生成が起こる。この化合物は非対称である。
【００３９】
特に、本発明は、下記式IIAのシス型及びトランス型の対称化合物の製造方法に関する:
【化４８】
2014529580.tif 000069
(式中、
* ｍ＝１、２、３及びｎ＝０、１、ただし、ｍ＋ｎは４とは異なり、
* R1及びY1は上記の意味を有する)。
この方法は、下記式VIIA：
【化４９】
2014529580.tif 000070
(式中、m、nは上記の意味を有する。)
のシス型又はトランス型のジアミンと式VIIIA
【化５０】
2014529580.tif 000071
(R1、R5及びY1は上記の意味を有する)
の化合物との間でのカップリング反応を含み、該方法は、上記式IIAの化合物の取得を可能にする。
【００４０】
アミド生成は、標準な方法で実施され、特に、
カルボン酸とアミンとの間の反応(R5=-OH)により、
活性型の酸とアミンとの間の反応(活性型は酸塩化物(R5=-Cl)、無水物(R5=-O-CO-R7)であり得る)により
活性型のエステル(ベンゾトリアゾール誘導体又はカルボジイミド誘導体から得られた活性型)との間の反応により実施される。
このカップリング結合は、シス又はトランスで実施され、下記の化学式で表される:
【化５１】
2014529580.tif 000072
したがって、化合物IIAの製造には１段階で十分である。
【００４１】
有利には、本発明は、下記式IIAシスの対称化合物の製造方法に関する：
【化５２】
2014529580.tif 000073
(式中、
* ｍ＝１、２、３及びｎ＝０、１、ただし、ｍ＋ｎは４とは異なり、
* R1及びY1は上記の意味を有する)。
この方法は、下記式VIIA シス：
【化５３】
2014529580.tif 000074
(式中、ｍ、ｎは上記の意味を有する。)
のジアミンと式VIIIA
【化５４】
2014529580.tif 000075
(R5は上記の意味を有し、特に-OHに等しく、
R1及びY1は上記の意味を有する。)
の化合物との間のカップリング反応を含み、該方法は上記式IIAシスの化合物の取得を可能にする。
【００４２】
特に有利には、本発明は、下記式VIFシスの対称化合物の製造方法に関する：
【化５５】
2014529580.tif 000076
(式中、R1及びY1は上記の意味を有する)。
この方法は、下記式
【化５６】
2014529580.tif 000077
のシス-1,3-ジアミノシクロペンタンと式VIIIA
【化５７】
2014529580.tif 000078
(R5は、上記の意味を有し、特に-OHに等しく、
R1及びY1は上記の意味を有する)
の化合物との間のカップリング反応を含み、該方法は、上記式VIFシスの化合物の取得を可能にする。
【００４３】
特に、本発明は、下記式の化合物30の製造方法に関する：
【化５８】
2014529580.tif 000079
(式中、-OTHPは、式
【化５９】
2014529580.tif 000080
の基である)。
この方法は、下記式
【化６０】
2014529580.tif 000081
のシス-1,3-ジアミノシクロペンタンと下記式
【化６１】
2014529580.tif 000082
(式中、-OTHPは、上記の意味を有する)
の酸との間のカップリング反応を含み、該方法は上記式の化合物30の取得を可能にする。
【００４４】
また、本発明は、特に、下記式の化合物152の製造方法に関する：
【化６２】
2014529580.tif 000083
(式中、-OTHPは、下記式の基である)。
この方法は、下記式：
【化６３】
2014529580.tif 000084
のシス-1,3-ジアミノシクロペンタンと下記式
【化６４】
2014529580.tif 000085
(式中、-OTHPは、上記の意味を有する)
の酸との間のカップリング反応を含み、該方法は上記式の化合物152の取得を可能にする。
【００４５】
また、本発明は、下記式IIBのシス型及びトランス型の非対称化合物の製造方法に関する：
【化６５】
2014529580.tif 000086
(式中、
* ｍ＝１、２、３及びｎ＝０、１、ただし、ｍ＋ｎは４とは異なり、
* R1、R2、Y1、Y2は上記の意味を有し、
ただし、R1及びR2は互いに異なり、
* Y1及びY2は同一か又は異なる)。
この方法は、下記式：
【化６６】
2014529580.tif 000087
(式中、R1、Y1、ｍ、ｎは上記の意味を有する)
により表される式VIIDのアミノアミドと下記式VIIIA
【化６７】
2014529580.tif 000088
(式中、R2、R5、Y2は上記の意味を有する)
の化合物との間の反応を含み、該方法は上記式IIBの化合物の取得を可能にする。
【００４６】
非対称分子の製造には、４つの反応段階が必要である。最後の段階を下図に示す。これは、シス又はトランス系列で実施される第２のアミド生成である：
【化６８】
2014529580.tif 000089
この時点で、得られた化合物は、窒素原子で環に結合した、R1及びR2並びに/又はY1及びY2のそれぞれの性質が異なる２つのアミド鎖を有する。「R1-Y1」は第１のアミド生成の間に供給され、「R2-Y2」は第２のアミド生成の間に供給される。この様に進行させることで、非対称化合物の製造が可能である。
【００４７】
特に、本発明は、下記式：
【化６９】
2014529580.tif 000090
により表される化合物VIIDの製造方法に関し、該化合物VIIDは、下記
【化７０】
2014529580.tif 000091
(式中、
＊ Rp'は、
* -CORe(式中、Reは、１〜４の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、フタルイミド基(この場合、NHはＮで置き換えられる)、任意にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基、特にパラ位でメトキシ基で置換されたベンジル基を表す)、
* -COORf(式中、Rfは、任意に１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、炭素鎖が酸素又は硫黄原子で中断されていてもよい１〜４の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特にメチル、エチル、プロピル、tert-ブチル、フェニル基、任意にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基又はその誘導体、特にパラ位でメトキシ基で置換されたベンジル基を表す)、
* ベンジル基及びその誘導体
から選択されるアミンの保護基であり
＊ ｍ＝１、２、３及びｎ＝０、１、ただし、ｍ＋ｎは４とは異なり、
＊ R1、Y1は上記の意味を有する)
に示す化合物IXのアミン官能基の脱保護により得られ、該方法は上記式VIIDの化合物の取得を可能にする。
【００４８】
この段階は、IIBを取得するための最後の段階である。非対称化合物IIBに至る２つの別々のアミド生成を行うために、環状化合物のアミン官能基は、予め、「-NH-Rp」型に保護された。下記式：
【化７１】
2014529580.tif 000092
でこの脱保護段階は表され得、この段階により、第２のアミン官能基は、ペプチド型のカップリング結合に再度使用可能になる。
【００４９】
特に、本発明は、下記式：
【化７２】
2014529580.tif 000093
により表される化合物IXの製造方法に関し、該化合物IXは、一方のアミン官能基が保護基でブロックされたジアミンＸ
【化７３】
2014529580.tif 000094
(式中、
＊ Rp'は、
* -CORe(式中、Reは、１〜４の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、フタルイミド基(この場合、NHはＮで置き換えられる)、任意にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基、特にパラ位でメトキシ基で置換されたベンジル基を表す)、
* -COORf(式中、Rfは、任意に１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、炭素鎖が酸素又は硫黄原子で中断されていてもよい１〜４の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特にメチル、エチル、プロピル、tert-ブチル、フェニル基、任意にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基又はその誘導体、特にパラ位でメトキシ基で置換されたベンジル基を表す)、
* ベンジル基及びその誘導体、
から選択されるアミンの保護基であり、
＊ ｍ＝１、２、３及びｎ＝０、１、ただし、ｍ＋ｎは４とは異なり、
＊ R1、Y1は上記の意味を有する)
と下記式
【化７４】
2014529580.tif 000095
(式中、R1、R5、Y1は、上記の意味を有する)
で表されるVIIIAの化合物との間のモノアシル化により取得され、該方法は上記式IXの化合物の取得を可能にする。
【００５０】
この反応は、非対称化合物の製造方法における最初の反応である。アミン官能基はブロックされているので、この第１のカップリング反応により化合物IXの取得が可能となる。このカップリング反応の化学式を下記する：
【化７５】
2014529580.tif 000096
こうして、第１の側鎖が環に結合する。
【００５１】
本発明は、下記式：
【化７６】
2014529580.tif 000097
で表される化合物Ｘの製造方法に関し、該化合物Ｘは、下記：
【化７７】
2014529580.tif 000098
(式中、ｍ＝１、２、３及びｎ＝０、１、ただし、ｍ＋ｎは４とは異なる)
の化合物VIIAのジアミンの保護により取得される。該方法は上記式Ｘの化合物の取得を可能にする。
【００５２】
化合物VIIAの１つのアミン官能基は、第１のアミド生成を実施できるように保護される。保護は、アミド又はカルバメート官能基への変換により実施する。これは、下記式：
【化７８】
2014529580.tif 000099
で表される。
【００５３】
特に、本発明は、下記式IIB：
【化７９】
2014529580.tif 000100
(式中、
＊ ｍ＝１、２、３及びｎ＝０、１、ただし、ｍ＋ｎは４である、
＊ R1、R2、Y1、Y2は上記の意味を有し、
ただし、R1及びR2は互いに異なり、
＊ Y1及びY2は同一か又は異なる)
のシス型及びトランス型の化合物の製造方法に関し、
−この方法は、下記式VIIA：
【化８０】
2014529580.tif 000101
(ｍ、ｎは上記の意味を有する)
のジアミンの一方のアミノ基を保護して、下記式：
【化８１】
2014529580.tif 000102
(式中、
＊ ｍ、ｎは上記の意味を有し、
＊ Rp'は、
* -CORe(式中、Reは、１〜４の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、フタルイミド基(この場合、NHはＮで置き換えられる)、任意にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基、特にパラ位でメトキシ基で置換されたベンジル基を表す)、
* -COORf(式中、Rfは、任意に１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、炭素鎖が酸素又は硫黄原子で中断されていてもよい１〜４の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特にメチル、エチル、プロピル、tert-ブチル、フェニル基、任意にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基又はその誘導体、特にパラ位でメトキシ基で置換されたベンジル基を表わす)、
* ベンジル基及びその誘導体、
から選択されるアミンの保護基である)
の化合物Ｘを取得することからなる第１の段階を含み、
−  該方法は、上記の化合物Ｘと下記式：
【化８２】
2014529580.tif 000103
(式中、R1、R5、Y1は、上記の意味を有する)
で表される式VIIIAの化合物との間でアミド生成を実施して、下記式：
【化８３】
2014529580.tif 000104
(式中、ｍ、ｎ、R1、Y1、Rp'は上記の意味を有する)
を有する単量体化合物IXを取得することからなる第２の段階を含み、
−  該方法は、化合物IXのアミノ基の脱保護を実施して、下記式VIID：
【化８４】
2014529580.tif 000105
(式中、ｍ、ｎ、R1、Y1、Rp'は上記の意味を有する)
の化合物を取得することからなる第３の段階を含み、
−  該方法は、上記化合物VIIDと下記式：
【化８５】
2014529580.tif 000106
(ただし、R1及びR2は互いに異なる)
の化合物VIIIAとの間でアミド生成を実施して、目的化合物IIB：
【化８６】
2014529580.tif 000107
(ｍ、ｎ、R1、R2、Y1、Y2は上記の意味を有する)
を取得することからなる第４の段階を含む。
【００５４】
したがって、非対称化合物のファミリーの製造方法には、シス又はトランス系列で実施する４つの段階が含まれる。
・第１の段階は、化合物VIIAのアミン官能基を保護することからなる。
・第２の段階は、１等量の化合物VIIIAとの反応により第１のアミド生成を実施することからなる。
・第３の段階は、第２のアミン官能基を脱保護し、該アミン官能基を第４の最終段階に利用可能にすることからなる。
・ 第４の段階は、第２のアミド生成を実施することからなる。
【００５５】
この反応シーケンスを下記する。
【化８７】
2014529580.tif 000108
側鎖は、２種類のカルボン酸又は異なって置換されたカルボン酸誘導体R5-CO-R1-Y1及びR5-CO-R2-Y2に由来するので、異なる。
【００５６】
また、本発明は、下記式IIC：
【化８８】
2014529580.tif 000109
(式中、
* ｍ＝１、２、３及びｎ＝０、１、ただし、ｍ＋ｎは４とは異なり、
* Ｖ＝Ｈ、Ｆ、Cl又はBr、
* R3は、５〜28の炭素原子を含み、水素、-OH基又はその保護型、-NH2基又はその保護型、特に-NHBocで終端した、飽和又は不飽和の非分枝直鎖アルキル鎖を表す)
の化合物の特定の製造方法に関し、該化合物IICは、一般式XVII
【化８９】
2014529580.tif 000110
(R3は上記の意味を有する)
のアルデヒドと一般式XVIII
【化９０】
2014529580.tif 000111
(式中、
* ｍ、ｎ、Ｖは上記の意味を有し
* R4は、１〜６の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルを表し、(OR4)2は任意に２酸素原子間で環を形成していてもよく、(OR4)2基は、特に、エタン-1,2-ジオール、プロパン-1,3-ジオール、2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール、2,3-ジメチルブタン-2,3-ジオール(ピナコール)、2-メチルブタン-2,3-ジオール、1,2-ジフェニルエタン-1,2-ジオール、2-メチルペンタン-2,4-ジオール、1,2-ジヒドロキシベンゼン(カテコール)、2,2'-アザンジイルジエタノール、2,2'-(ブチルアザンジイル)ジエタノール、2,3-ジヒドロキシコハク酸(酒石酸)などのジオール及びそのエステルに由来するか、又は(OR4)2は、特に、2,2'-(メチルアザンジイル)二酢酸(MIDA)などの二酸類に由来し、特にメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルを表す)
のホスホノアセトアミドとの間のウィッティヒ・ホーナー反応で取得される。該方法は上述の式IICの化合物の取得を可能にする。
【００５７】
環状ジアミドを製造するこの第２の方法は、式XVIIIで表されるホスホノアセトアミドと式XVIIのアルデヒドとの間のウィッティヒ・ホーナー反応を含む。
この方法は、側鎖が同一である対称化合物の第２の製造方法を表す。環状単位は、安定的で扱いやすい化合物であるホスホノアセトアミドに既に存在する。この反応は、アミドのカルボニルと結合した二重結合を有する不飽和鎖を作製することを可能にする。更に、このリン含有誘導体は、ハロゲン(Ｖ＝Ｆ、Cl、Br)を有することができ、これによりハロゲン化化合物IICの取得が可能になる。
この反応式を下記する：
【化９１】
2014529580.tif 000112
【００５８】
また、本発明は、下記式で表されるホスホノアセトアミドXVIII
【化９２】
2014529580.tif 000113
(式中、
* ｍ＝１、２、３及びｎ＝０、１、ただし、ｍ＋ｎは４とは異なり、
* Ｖ＝Ｈ、Ｆ、Cl又はBr、
* R4は、１〜６の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルを表し、(OR4)2は２酸素原子間で環を任意に形成していてもよく、(OR4)2基は、特に、エタン-1,2-ジオール、プロパン-1,3-ジオール、2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール、2,3-ジメチルブタン-2,3-ジオール(ピナコール)、2-メチルブタン-2,3-ジオール、1,2-ジフェニルエタン-1,2-ジオール、2-メチルペンタン-2,4-ジオール、1,2-ジヒドロキシベンゼン(カテコール)、2,2'-アザンジイルジエタノール、2,2'-(ブチルアザンジイル)ジエタノール、2,3-ジヒドロキシコハク酸(酒石酸)などのジオール及びそのエステルに由来するか、又は(OR4)2は、特に、2,2'-(メチルアザンジイル)二酢酸(MIDA)などの二酸類に由来し、特にメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルを表す)
の製造方法に関し、該化合物XVIIIは、下記の一般式VIIA：
【化９３】
2014529580.tif 000114
(ｍ及びｎは、上記の意味を有する)
のジアミンと式VIIIC
【化９４】
2014529580.tif 000115
(式中、Ｖ及びR4は、上記の意味を有する)
のリン酸化カルボン酸との間でのアミド生成により取得する。該方法は、上記式XVIIIの化合物の取得を可能にする。
【００５９】
この反応が、式VIIAの環状ジアミンとホスホノ酢酸との間のアミド生成による式XVIIIで示されるホスホノアセトアミドの製造を可能とする。ハロゲン化系列(このとき、カルボキシル基に対してα位にある炭素が有するＶは、この反応は、フッ素、塩素又は臭素を表す)で機能できる。
この反応は、標準的なアミド生成条件下で実施する。
この反応は下記式：
【化９５】
2014529580.tif 000116
で表される。
よって、得られた生成物は、上記のようなウィッティヒ・ホーナー反応に使用できるホスホン酸アミドである。これは、シリカクロマトグラフィーによる精製後、95％のオーダーの収率で得られる。
【００６０】
本発明はまた、下記式IIc:
【化９６】
2014529580.tif 000117
(式中、
* ｍ＝１、２、３及びｎ＝０、１、ただし、ｍ＋ｎは４とは異なり、
* Ｖ＝Ｈ、Ｆ、Cl又はBr、
* R3は、５〜28の炭素原子を含み、水素、-OH基又はその保護型、-NH2基又はその保護型、特に-NHBocで終端した、飽和又は不飽和の非分枝直鎖アルキル鎖を表す)
の化合物の製造方法に関し、
−  この方法は、下記一般式VIIA：
【化９７】
2014529580.tif 000118
(ｍ及びｎは、上記の意味を有する)
のジアミンと式VIIIc
【化９８】
2014529580.tif 000119
(式中、
* Ｖ＝Ｈ、Ｆ、Cl又はBr、
* R4は、１〜６の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルを表し、(OR4)2は２酸素原子間で環を任意に形成していてもよく、(OR4)2基は、特に、エタン-1,2-ジオール、プロパン-1,3-ジオール、2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール、2,3-ジメチルブタン-2,3-ジオール(ピナコール)、2-メチルブタン-2,3-ジオール、1,2-ジフェニルエタン-1,2-ジオール、2-メチルペンタン-2,4-ジオール、1,2-ジヒドロキシベンゼン(カテコール)、2,2'-アザンジイルジエタノール、2,2'-(ブチルアザンジイル)ジエタノール、2,3-ジヒドロキシコハク酸(酒石酸)などのジオール及びそのエステルに由来するか、又は(OR4)2は、特に、2,2'-(メチルアザンジイル)二酢酸(MIDA)などの二酸類に由来し、特にメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルを表す)
のリン酸化カルボン酸との間で反応を行うことからなる第１の段階を含み、
−  該方法は、上記化合物XVIIIと下記式：
【化９９】
2014529580.tif 000120
(式中、R3は上記の意味を有する)
で表される式XVIIのアルデヒドとの間でウィッティヒ・ホーナー反応を行うことからなる第２の段階を含む。該方法は、上記式IIC化合物の取得を可能にする。
【００６１】
対称化合物を製造する第２の方法を記載する。
・第１の段階は、環状ジアミンとホスホン酸エステル官能基を有する酸との間で反応を行うことからなる。こうして、-NH2基は、安定的で、取り扱いやすい化合物であるホスホノアセトアミドに変換される。
・第２の段階で、事前に取得されたホスホノアセトアミドが、アルデヒドとのウィッティヒ・ホーナー反応で使用される。この反応により、ホスホネート基-P(0)(OR4)2は、任意にハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素であり得る)で置換されていてもよいC=C二重結合の生成を伴って、炭素鎖と置換する。
２段階でのこのシーケンスは、下記の二式で表される：
【化１００】
2014529580.tif 000121
式IICの化合物は、２段階で優れた全体収率で取得される。
【００６２】
本発明の別の観点は、活性成分として、少なくとも１つの式Ｉの化合物、特に活性成分として、式
【化１０１】
2014529580.tif 000122
の化合物30及び/又は式
【化１０２】
2014529580.tif 000123
の化合物152を、医薬上許容されるビヒクルと組み合わせて含有する医薬組成物からなる。
【００６３】
薬理学的性質に起因して、本発明の化合物は、皮膚脱色剤、老化防止剤、引き締め剤(tensing agent)、抗炎症薬として療法で使用する。
これら目的のために、本発明の化合物は、活性成分として少なくとも１つの一般式Ｉの化合物を、賦形剤又は不活性で非毒性の医薬上許容されるビヒクルと組み合わせて又は混合して含有する医薬組成物の形態で使用する。
治療用途には、これらは、経口又は局所経路による投与に適切な剤形の１つで提供される。
これに関連して、単純な又はコーティングされた錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、粉剤、及びクリーム、軟膏、ローション、乳濁液、スプレー、セラム(serum)、乳液が挙げられる。
本発明の別の観点は、活性成分として幾つかの式Ｉの化合物、特に活性成分として化合物30及び/又は化合物152を含む幾つかの化合物を、医薬上許容されるビヒクルと組み合わせて含有する医薬組成物からなる。
医薬組成物は、さまざまな割合の式Ｉの化合物の混合物を含むことが可能である。
本発明の特定の観点によれば、医薬組成物は、単位用量当たり0.005重量％〜20重量％の活性成分を含む。
用量は、剤型及び対象者の体重に応じて変動する。
【００６４】
本発明の別の観点は、活性成分として少なくとも１つの式Ｉの化合物、特に活性成分として式
【化１０３】
2014529580.tif 000124
の化合物30及び/又は式
【化１０４】
2014529580.tif 000125
の化合物152を、美容上(化粧品として)許容されるビヒクルと組み合わせて含有する美容組成物からなる。
【００６５】
美容上の性質に起因して、本発明の化合物は、皮膚脱色剤、老化防止剤、引き締め剤、ヒーリング剤(healing agent)として療法で使用する。
この目的のために、本発明の化合物は、活性成分として少なくとも１つの一般式Ｉの化合物を、賦形剤又は不活性で非毒性の美容上許容されるビヒクルと組み合わせて又は混合して含有する美容組成物の形態で使用する。
治療用途には、これらは、皮膚経路による投与に適切な美容剤形態の１つで提供する。
これに関連して、クリーム、軟膏、ジェル、オイル、セラム、乳液、スプレー、乳濁液が挙げられる。
該投与に適切な賦形剤は、オイル、水及びアルコール、並びに界面活性剤、添加剤(例えば、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、香料)である。
本発明の別の観点は、活性成分として幾つかの式Ｉの化合物、特に活性成分として化合物30及び/又は化合物152を含む幾つかの化合物を、美容上許容されるビヒクルと組み合わせて含有する美容組成物からなる。
美容組成物は、さまざまな割合の式Ｉの化合物の混合物を含むことが可能である。
本発明の特定の観点によれば、美容組成物は、単位用量当たり0.005重量％〜20重量％の活性成分を含む。
用量は、剤型に依存して変動する。
【実施例】
【００６６】
実施例
分析技術は、以下のとおりである：
核磁気共鳴
NMRスペクトルを、プロトンについて300MHz(Bruckerスペクトロメーター)で記録した。化学シフトはppmで表し、残留クロロホルムを内部リファレンス(7.28ppmで一重項)としたか、残留ジメチルスルホキシドを内部リファレンス(2.50ppmで多重項)とした。シグナルの多重度は下記の文字で示す：ｓ  一重項、ｄ  二重項、dd  二重項の二重項、ｔ  三重項、ｑ  四重項、及びｍ  多重項。
融点
融点は、Mettler Toledo InstrumentでDSC(示差走査熱量測定)で測定した。
【００６７】
カラムクロマトグラフィー：LCMS
LC/MS分析は、HPLC分析と質量分析の組合せに相当する。Alliance Waters 2695-ZQ2000装置で実施する。
HPLC (Waters ref. 2690) 
検出器：DAD検出器(Waters, ref.: 2996、λ＝190nm〜800nm)
検出器：CoronaTM(ESA) 
質量検出器(Waters, ref. ZQ2000)：100〜1500ダルトン：陰及び陽イオン
HPLCオーブンの温度：40℃
流量：１ｍL/分
【００６８】
HPLCに使用する方法は以下に示す。分析結果の表中では、グラジエント数を指数で、保持時間と共に示す。
１．「HCOOH_ACN_grad1」法
カラム：XTerra(登録商標) MS C18:4.6mm×150mm，５μm(Waters, ref. 186000490)
溶出液Ａ：水(HCOOH-0.02％)；溶出液Ｂ：溶出グラジエントを有するCH3CN
溶出条件：グラジエント
【表１】
2014529580.tif 000126
【００６９】
２．「HCOOH_ACN_grad7」法
カラム：XTerra(登録商標) MS C18:4.6mm×150mm，５μm(Waters ref. 186000490)
溶出液Ａ：水(HCOOH-0.02％)；溶出液Ｂ：溶出グラジエントを有するCH3CN
溶出条件：グラジエント
【表２】
2014529580.tif 000127
【００７０】
３．「HCOOH_ACN_grad9」法
カラム：XTerra(登録商標) MS C18:4.6mm×150mm，５μμm(Waters, ref. 186000490)
溶出液Ａ：水(HCOOH-0.02%)；溶出液Ｂ：溶出グラジエントを有するCH3CN
溶出条件：グラジエント
【表３】
2014529580.tif 000128
【００７１】
４．「HCOOH_ACN_grad11」法
カラム：XTerra(登録商標) MS C18:4.6mm×150mm，５μm (Waters, ref. 186000490)
溶出液Ａ：水(HCOOH-0.02%)；溶出液Ｂ：溶出グラジエントを有するCH3CN
溶出条件：グラジエント
【表４】
2014529580.tif 000129
【００７２】
５．「SF-HCOOH_ACN_grad7_30 mm」法
カラム：SunfireTM C8:4.6mm×150mm，3.5μm (Waters ref. 186002732)
溶出液Ａ：水(HCOOH-0.02%)；溶出液Ｂ：溶出グラジエントを有するCH3CN
溶出条件：グラジエント
【表５】
2014529580.tif 000130
【００７３】
６．「SF-HCOOH_ACN_grad12_45 mm」法
カラム：SunfireTM C8:4.6mm×150 mm，3.5μm (Waters ref. 186002732)
溶出液Ａ：水(HCOOH-0.02%)；溶出液Ｂ：溶出グラジエントを有するCH3CN
溶出条件：グラジエント
【表６】
2014529580.tif 000131
【００７４】
Ｉ  下記の出発材料の環状単位である式VIIAの化合物の取得：
【化１０５】
2014529580.tif 000132
【００７５】
Ｉ-１：シクロプロパン誘導体
Ｉ-１-ａ：シス相対配置のシクロプロパン:
シス配置のシクロプロパン環(ｎ＝０及びｍ＝１)は、文献に記載されている無水物、市販の無水物から得る。出発材料は、下記リストに掲載された種々の刊行物に記載されている：
(１)  Skatteboel L.; Stenstroem Y. Acta Chemica Scandinavica 1989, 43, 1, 93-96
(２)  Csuk, R.; von Scholz, Y. Tetrahedron, 1994, 50, 35, 10431-10442
(３)  Payne, G.B. J. Org. Chem. 1967, 32, 3351-3355
(４)  Kennewell P.D., Matharu S., Taylor J.B., Westwood R., Sammas P.G. J. of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bioorganic Chemistry, 1982, 2553-2562
(５)  Majchrzak M.W., Kotelko A., Lambert J.B. Synthesis, 1983, 6, 467-470
(６)  Mohr P., Waespe-Sarcevic N., Tamm C., Gawronska K., Gawronsky J.K. Helvetica Chimica Acta, 1983, 66, 2501-2511
(７)  Tufariello J.J., Milowsky A.S., Al-Nuri M., Goldstein S. Tet. Lett., 1987, 28, 267-270.
対応するシス型ジアミンは、クルチウス反応を行うことによって参考文献(８)の刊行物に記載された方法で取得する。
(８)  Reddy V.K., Valasinas A., Sarkar A., Basu H.S., Marton L.J., Frydman B. J. of Med. Chem., 1998, 41, 4723-4732.
【００７６】
種々のステップを下記反応図に示す：
【化１０６】
2014529580.tif 000133
【００７７】
Ｉ-１-ｂ：トランス相対配置のシクロプロパン：
トランス型二酸はAldrichから市販されている。製造する場合、トランス相対配置のシクロプロパンは、クロロアセテートのアクリル酸誘導体との縮合に基づいて取得できる。
使用した材料は、上記の参考文献(１)〜(８)に記載した手順、特にトランス型ジアミンを取得するためのクルチウス反応に関する参考文献(８)に記載した手順に基づいて合成した。
種々のステップを下記反応図に示す：
【化１０７】
2014529580.tif 000134
【００７８】
Ｉ-２：シクロブタン誘導体
これは上述と同じ方法で製造する。
【００７９】
Ｉ-３：シクロペンタンジアミン誘導体
Ｉ-３-ａ：1,2位でのシス及びトランス相対配置
これらは、対応するシクロペンタンジオールから開始する３ステップで取得する。このシーケンスは、シス及びトランスの２系列で使用する。官能性炭素の立体配置は、ジアミンを提供する後続する反応によって変化しない。
シス及びトランスの逐次合成は、下記の参考文献に記載されている：
(９)  Kuppert D., Sander J., Roth C., Woerle M., Weyhermueller T., Reiss G.J., Schilde U., Mueller I., Hegetschweiler K. European Journal of inorganic chemistry, 2001, 10, 2525-2542.
(10)  Gouin S.G., Gestin J.F., Joly K., Loussouarn A., Reliquet A., Meslin J.C., Deniaud D. Tetrahedron, 2002, 16, 1131-1136.
(11)  Goeksu S., Secen H., Suetbeyaz Y. Synthesis, 2002, 16, 2373-2378.
例えば、シス型化合物について、３ステップ合成を下記する：
【化１０８】
2014529580.tif 000135
【００８０】
I-3-ｂ：1,3位でのシス及びトランス相対配置
1,3-ジアミノシクロペンタンは、1925年以来、特にDielsにより記載され、Pfizer、AstraZeneca及びRocheの特許に記載されている。使用する手順は、これらの特許及び刊行物に見出すことができ、参考文献を下記する。
(12)  Diels, Blom, Koll Justus Liebigs Annalen der Chemie I, 1925, 443, 247.
(13)  Cohen S.G., Journal of American Chemical Society, 1961, 83, 2895-2900.
(14)  Minisci F., Gazzetta Chimica Italia, 1964, 94, 67-90.
(15)  Blanchard, Comptes Rendus des Seances de l'Academie des Sciences, Serie Sciences Chimiques, 1970, 270, 657.
(16)  AstraZeneca AB, AstraZeneca UK Limited，特許WO2007/138277 A1, 2007.
(17)  Hoffmann-La Roche AG，特許WO2008/650210 A1 2008.
(18)  Pfizer Products Inc.，特許WO2008/65500 A2, 2008.
【００８１】
II  側鎖の前駆体たる一般式VIIIの化合物の取得：
【化１０９】
2014529580.tif 000136
【００８２】
II-１：飽和脂肪酸たる式VIIIAの化合物
【化１１０】
2014529580.tif 000137
使用する脂肪酸(これは、７〜29の炭素原子を含み、飽和又は可変数の二重結合を有する不飽和のアルキル鎖であるR2-Y2を有する上記式に対応する)は、市販されている。例えば、オレイン酸、ミリスチン酸及びパルミチン酸を使用する。
【００８３】
II-２：α,β-不飽和脂肪酸である式VIIIAの化合物
【化１１１】
2014529580.tif 000138
これら誘導体は、
−  Ｖが、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又は単一アルキル基を表し、
−  ｔが１から25まで変化し、
−  Y1及びR2が上記の意味を有する
上記式に対応する。
α,β-不飽和脂肪酸は、保護又は未保護のラクトン又はラクタムの部分還元、続くウィッティヒ・ホーナー反応及び鹸化反応により取得する。この合成は、特許FR2911338に記載されている。
この手順の３ステップは、下記の実施例に記載されている：
【００８４】
実施例１：ステップａたるラクトンのラクトールへの部分還元
30ｇのラクトンを、窒素雰囲気下で、10容量のトルエンに溶解する。この混合物を-78℃に冷却し、20％トルエン溶液での1.01当量のDibal-H(ACROS)を滴下して加え、温度を-78℃に維持する。この混合液を２時間、-78℃で撹拌する。８容量のローゼン塩(複酒石酸塩；ACROS)飽和溶液を-78℃で添加する。周囲温度で18時間、激しく撹拌した後、二相の混合物をセライトで濾過し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、重量30gの粗生成物を得る(痕跡量のジオールを含む)。このラクトール(開環形態-環状形態の平衡状態)を、更なる精製を行わず、そのまま使用する。
【００８５】
実施例２：下記の8-ヒドロキシオクタナールを、実施例１に従って製造する；分析した特徴を以下に示す：
【化１１２】
2014529580.tif 000139
特徴決定、ステップａ、開環形態：
TLC：Rf＝0.4(ヘプタン/酢酸エチル6/4)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)：δ 1.34-1.68 (m, 10H); 2.45 (t, J = 5.4 Hz, 2H); 3.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 9.78 (t, J = 1.8 Hz, 1H).
【００８６】
実施例３：ステップｂたるウィッティヒ・ホーナー反応
ステップａで得た19ｇのラクトールを13容量のエタノールに希釈する。この混合物に、1.2当量のトリエチルホスホノアセテートを1.5当量の炭酸カリウムの存在下で添加する。この反応媒体を40℃で18時間加熱する。周囲温度で、この混合物を10容量の蒸留水で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、重量20gの粗生成物を得る。
得られたエステルを、溶出剤混合物ヘプタン/酢酸エチル(7/3)でクロマトグラフィーにより精製する。15ｇの生成物を得る(収率53％)。
【００８７】
実施例４：下記化合物を実施例３に従って製造する；分析した特徴を以下に示す：
【化１１３】
2014529580.tif 000140
特徴決定、ステップｂ(Ｖは水素である)：
TLC：Rf＝0.4(ヘプタン/酢酸エチル  7/3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.24-1.38 (m, 9H); 1.43-1.50 (m, 2H); 1.51-1.57 (m, 2H); 2.15-2.21 (q, 2H); 3.60-3.64 (t, 2H); 4.14-4.20 (t, 2H); 5.77-5.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H); 6.91-6.98 (dt, J = 15.6 Hz, 1H).
【００８８】
実施例５：このステップはまた、トリエチル2-フルオロ-2-ホスホノアセテートから開始するフッ素化系列で実施する。このとき、２種の異性体が可能である：Ｅ及び/又はＺ。以下に示す上記分子のフッ素化系列の等価物を実施例３に従って製造する：
【化１１４】
2014529580.tif 000141
特徴決定、ステップｂ(Ｖはフッ素である)：
TLC：Rf＝0.43(ヘプタン/酢酸エチル  7/3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.28 (t, 6H); 1.30-1.65 (m, 20H); 2.16 (q, 4H); 2.27 (m, 2H); 2.52 (m, 2H); 3.66-3.71 (t, 4H); 5.99-6.11 (dt, J = 21.0 Hz Ｅ配置, 1H); 6.18-6.34 (dt, J = 33.0 Hz. Ｚ配置, 1H).
【００８９】
実施例６：ステップｃたる鹸化反応：
先行するステップｂで得られた0.60ｇのヒドロキシエステルを、10容量のテトラヒドロフランに溶解する。2.4当量の２Ｍソーダ溶液をゆっくり添加する。この混合物を65℃で３時間加熱する。反応が終了したら、混合物を、pH＝２になるまで、３Ｍ塩酸溶液を添加して加水分解する。この混合物を濃縮して乾燥させた後、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、重量0.6ｇの粗生成物を得る。
不飽和ヒドロキシ酸VIIIAを、冷アセトニトリルからの再結晶化により、白色固体の形態で得る(m=0.37ｇ；収率71％)。
【００９０】
実施例７：実施例６に記載のプロトコールで製造する。下記化合物の場合、分析した特徴は以下のとおりである：
【化１１５】
2014529580.tif 000142
特徴決定、ステップｃ
TLC：Rf＝0.1(ヘプタン/酢酸エチル  6/4)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.33-1.37 (m, 6H); 1.45-1.49 (m, 2H); 1.55-1.58 (m, 2H); 2.20-2.25 (q, 2H); 3.62-3.66 (t, 2H); 5.79-5.84 (d, J = 15.6 Hz, 1H); 7.03-7.10 (dt, J = 15.6 Hz, 1H)
質量分析：[M±Na]+ 209(算出値186)
融点：62.5℃±１℃
【００９１】
実施例８：このステップはまた、フッ素化系列で実施する。下記分子は、フッ素化系列で実施例６に従って製造し、下記で特徴付けられる：
【化１１６】
2014529580.tif 000143
特徴決定：
TLC：Rf＝0.12(ヘプタン/酢酸エチル  6/4)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.30-1.65 (m, 20H); 2.27 (m, 2H); 2.52 (m, 2H); 3.66-3.71 (t, 4H); 5.99-6.11 (dt, J = 21.0Hz Ｅ配置, 1H); 6.18-6.34 (dt, J = 33.0Hz Ｚ配置, 1H).
【００９２】
III  擬似セラミドである対称化合物(式IIA)の入手
式IIAの化合物
【化１１７】
2014529580.tif 000144
を以下の２つの方法の１つで得る：
方法Ａ＝アミド生成
方法Ｂ＝アミド生成とその後のウィッティヒ・ホーナー反応
【００９３】
III-1  方法Ａ：アミド生成
この方法は、任意にY1の脱保護ステップが後に続いてもよいアミド生成反応を含む。アシル化反応は下記式で表される：
【化１１８】
2014529580.tif 000145
【００９４】
III-1-1  アミド生成：
実施例９：アミド生成による対称化合物の入手
１当量のカルボン酸VIIIAを不活性雰囲気下で10容量のテトラヒドロフランに溶解する。トランス系列又はシス系列のジアミン環状単位(0.5当量)並びに2.5当量の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド ヒドロクロリド及び1.2当量の1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加した。この懸濁物を０℃まで冷却し、３当量のN,N-ジイソプロピルエチルアミンをゆっくり添加する。数滴のN,N'-ジメチルホルムアミドを添加すると完全に可溶化する。この反応媒体を周囲温度で16時間撹拌する。薄層クロマトグラフィーによる分析を使用して反応の終了について確認する。混合物を真空下で濃縮する。残留物をジクロロメタン及び蒸留水中に取る。ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を２Ｍ HCl溶液で、次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。これをNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液ジクロロメタン/メタノール  98/2)で精製する。精製生成物を50％〜95％の収率で得る。
【００９５】
実施例10：化合物１〜161を実施例９のプロトコールに従って製造する。化合物27の分析した特徴を以下に示す：
【化１１９】
2014529580.tif 000146
特徴決定：化合物27
TLC：Rf＝0.3(ジクロロメタン/メタノール  98/2)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.30-1.78 (m, 28H); 2.10 (m, 6H); 3.30 (m, 2H); 3.45 (m, 2H); 3.65 (m, 2H); 3.80 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 4.50 (m, 2H); 5.67-5.73 (d, J = 15.3 Hz, 2H); 6.18 (d, 2H); 6.70-6.776 (dt, J = 15.3 Hz, 2H)
質量分析：[M+Na]+ 571.3(算出値548.77)
HPLC：方法HCOOH_ACN_gradient 1、tR＝7.2分、210nmで95％。
【００９６】
III-1-2  脱保護
実施例11：末端アルコール官能基の脱保護：テトラヒドロピラン単位の加水分解
特定の場合には、使用する酸誘導体は、末端アルコール官能基に-OTHP形態の保護基を有する。ジ保護ジアミド化合物を50容量のメタノールに溶解する。触媒量のp-トルエンスルホン酸を添加し、この混合物を40℃で４時間撹拌する。薄層クロマトグラフィーによるモニタリングで反応の終了を確認する。次に混合物を真空下で濃縮する；残留物は、ジクロロメタン及び蒸留水中に取る。ジクロロメタンで数回の抽出後、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄する。これをMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残留物を水/酢酸エチル混合液中での粉砕により、又はシリカカラムで精製し、70%に近い収率で精製生成物の画分を得る。
【００９７】
実施例12：末端アルコール官能基の脱保護：tert-ブチルジフェニルシリル単位の加水分解
特定の場合には、ペプチドカップリング反応で使用する酸誘導体は、末端アルコール官能基に「tBdPhSiO-」形態の保護基を有する。ジ保護ジアミド化合物を15容量のテトラヒドロフランに溶解する。０℃で、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中１Ｍで３当量)の溶液をゆっくり添加する。周囲温度で３時間撹拌後、TLCによるモニタリングで反応の終了を確認する。次に、この反応媒体を、飽和NH4Cl溶液を添加して加水分解する。この混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄する。MgSO4での乾燥及び濾過後、有機溶剤を真空下で除去する。得られた残留物を有機混合液中で粉砕するか、又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
【００９８】
実施例13：末端アルコール官能基の脱保護：アセテート単位の加水分解
特定の場合には、アミド生成反応で使用する酸誘導体は、末端アルコール官能基に「-OAc-」形態の保護基を有する。ジ保護ジアミド化合物を４容量のメタノールに溶解する。周囲温度で、炭酸カリウム(0.9当量)及び炭酸水素カリウム(1.7当量)の新たに調製した水溶液を添加する。この反応媒体を４時間撹拌する。TLCによるモニタリングで完全な脱保護を確認する。次に、この混合物を濃縮して乾燥させた後、酢酸エチル及び水中に取る。粉砕後、固体を濾過し、真空で乾燥させる。収率は、鎖の長さに応じて30％と70％との間で変化する。
【００９９】
実施例14：脱保護生成物たる化合物36を、実施例13に記載のプロトコールで取得する。分析した特徴は以下のとおりである：
【化１２０】
2014529580.tif 000147
特徴決定：化合物36
TLC：Rf＝0.15(ジクロロメタン/メタノール  98/2)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.89 (m, 2H); 1.27-1.60 (m, 16H); 2.20 (m, 4H); 2.64 (m, 4H); 2.90 (m, 4H); 3.65 (t, 2H); 5.70-5.84 (dt, J = 24.6 Hz, 2H); 6.21-6.04 (dt, J = 37.8 Hz, 2H)
質量分析：[M+Na]+ 467.2(算出値444.57)
HPLC:方法HCOOH_ACN_gradient 1、tR＝10.6分、240nmで97％。
【０１００】
実施例15：末端アミン官能基の脱保護：カルバメート単位の加水分解
或る場合には、アミド生成反応で使用する酸誘導体は、末端アミン官能基に「-NHBoc-」形態の保護基を有する。ジ保護ジアミド化合物を２容量のジエチルエーテルに溶解する。ジエチルエーテル中の乾燥塩酸溶液(２Ｍ)を添加し、この反応媒体を周囲温度で２時間撹拌する。TLCによるモニタリングで反応の終了を確認する。濃縮して乾燥させた後、残留物をジクロロメタン中で粉砕し、70％と95％との間の収率で所望の化合物のジヒドロクロリド塩を得る。
【０１０１】
実施例16：脱保護生成物たる化合物101を実施例15に記載のプロトコールで取得する。分析した特徴は以下のとおりである：
【化１２１】
2014529580.tif 000148
特徴決定：化合物101
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.89 (m, 2H); 1.30-1.57 (m, 12H); 2.12 (m, 4H); 2.51-2.76 (m, 8H); 5.62-5.82 (dt, J = 15.0 Hz, 2H); 6.55-6.63 (dt, J = 30.0 Hz, 2H); 7.93 (s, 4H); 8.15 (s, 2H).
【０１０２】
III-2  方法Ｂ  カップリング反応及びウィッティヒ・ホーナー反応  ホスホノアセトアミド中間体の使用
III-2-1：ジホスホノアセトアミド中間体の生成
実施例17：ホスホノアセトアミドの製造
ジエチルホスホノ酢酸(４等量)を不活性雰囲気下でジクロロメタン(14容量)に希釈する。試薬O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(4.4当量)並びにトリエチルアミン(6.5当量)を添加する。周囲温度で５分間の撹拌後、ジアミン環状単位(１当量)を添加し、この反応媒体を50℃で30分間加熱する。薄層クロマトグラフィーによるモニタリングで反応の終了を確認する。次に、この混合物を、蒸留水、次いで飽和NH4Cl溶液を添加して加水分解する。酢酸エチルで２回の抽出後、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残留物を、ジクロロメタン/メタノールグラジエントのシリカカラムで精製する。精製生成物を95%以上の収率で得る。
【０１０３】
実施例18：化合物144を実施例17のプロトコールを用いて製造する。化合物144の分析した特徴は以下のとおりである：
【化１２２】
2014529580.tif 000149
特徴決定：化合物144  ジホスホノアセトアミド中間体：
TLC：Rf＝0.2(ジクロロメタン/メタノール  95/5)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (m, 2H); 1.22 (t, 12H); 1.42 (m, 2H); 1.83 (m, 2H); 2.72 (d, 4H); 3.42 (m, 2H); 4.0 (q, 8H); 8.04 (d, 2H)
質量分析：[M+H]+ = 457.2；[M-H]- = 455.2(算出値456．42)
HPLC:方法HCOOH_ACN_gradient 1、tR＝7.28分、210nmで94％
【０１０４】
III-2-2：ジホスホノアセトアミド誘導体のウィッティヒ・ホーナー反応
実施例19：ホスホノアセトアミドのウィッティヒ・ホーナー反応による対称化合物の入手
ジホスホノアセトアミド化合物をウィッティヒ・ホーナー反応で使用する：不活性雰囲気下で、１当量のジホスホノアセトアミド生成物をテトラヒドロフラン(10容量)に溶解する。この反応媒体にK2CO3型の塩基(４等量)及びアルデヒド誘導体(４等量)を添加する。反応媒体を撹拌しながら50℃で一晩加熱する。TLCによるモニタリングで反応の終了を確認する。周囲温度で、この混合物を、蒸留水を添加して加水分解した。酢酸エチルで３回抽出後、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。粗残留物をジクロロメタン中で粉砕することにより精製する：不溶性塩を濾過により除去し、ろ液を濃縮して所望の生成物を得る。
【０１０５】
III-2-3：フッ素化ジホスホノアセトアミド中間体の生成
実施例20：フッ素化ホスホノアセトアミドの製造
ジエチルホスホノフルオロ酢酸(３当量)を不活性雰囲気下でジクロロメタン(14容量)に希釈する。試薬O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(３当量)並びにトリエチルアミン(6.4当量)を添加する。周囲温度で５分間撹拌後、ジアミン環状単位(１当量)を添加し、この反応媒体を50℃で30分間加熱する。薄層クロマトグラフィーによるモニタリングで反応の終了を確認する。次に、この混合物を、蒸留水、次いで飽和NH4Cl溶液を添加して加水分解する。酢酸エチルで２回抽出後、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残留物を、ジクロロメタン/メタノールグラジエントのシリカカラムで精製する。精製生成物を90%を超える収率で得る。
【０１０６】
実施例21：化合物145を実施例20のプロトコールを用いて取得する。化合物145の分析した特徴は以下のとおりである：
フッ素化ジホスホノアセトアミド中間体：化合物145の特徴決定
TLC：Rf＝0.3(ジクロロメタン/メタノール  85/15)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.21-5.50 (m, 2H); 4.25 (m, 8H); 3.25 (m, 2H), 1.80-2.14 (m, 2H), 1.40 (t, 12H), 1.38 (m, 4H).
質量分析：[M+H]+ = 493.1；[M-H]- = 491.1(算出値492.4)
HPLC：方法HCOOH_ACN_gradient 1、tR＝8.18分
【化１２３】
2014529580.tif 000150
【０１０７】
III-2-4：ウィッティヒ・ホーナー反応におけるフッ素化ジホスホノアセトアミド誘導体の反応
実施例22：フッ素化ジホスホノアセトアミドに対するウィッティヒ・ホーナー反応による対称化合物の製造
このようにして得たジホスホノアセトアミド化合物をウィッティヒ・ホーナー反応で使用する：不活性雰囲気下で、１当量のジホスホノアセトアミド生成物をテトラヒドロフラン(10容量)に溶解する。この反応媒体に、K2CO3型の塩基(４等量)及びアルデヒド誘導体(４等量)を添加する。反応媒体を撹拌しながら50℃で一晩加熱する。TLCによるモニタリングで反応の終了を確認する。周囲温度で、この混合物を、蒸留水を添加して加水分解する。酢酸エチルで３回抽出後、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。粗残留物をジクロロメタン中で粉砕することにより精製する：不溶性塩を濾過により除去し、ろ液を濃縮して所望の生成物を得る(表２の説明)。
【０１０８】
下図に相当する得られたホスホノアセトアミドXVIIIの分析的説明を下記表１に示す。化合物の参照は、「ｃ」とその後に続く化合物の番号で示す。
【化１２４】
2014529580.tif 000151
【表７】
2014529580.tif 000152
【化１２５】
2014529580.tif 000153
【０１０９】
既述のα,β-不飽和脂肪酸に由来する上記式IIAの対称化合物の分析的特徴を下記表２にまとめる：
【表８−１】
2014529580.tif 000154
【表８−２】
2014529580.tif 000155
【表８−３】
2014529580.tif 000156
【表８−４】
2014529580.tif 000157
【表８−５】
2014529580.tif 000158
【表８−６】
2014529580.tif 000159
【０１１０】
飽和脂肪酸に由来する下記式IIA(式中、-R1-Y1はアルキル基である)の対称化合物の分析的特徴を下記表３に示す：
【化１２６】
2014529580.tif 000160
ｒは、６〜29の炭素原子を有する。
【０１１１】
【表９】
2014529580.tif 000161
【０１１２】
IV：非対称目的化合物の入手  出発材料の環状生成物：ジアミン
この合成は４ステップを含む：２つのアミン官能基の一方の保護、脂肪酸との反応による脱保護官能基で行う第１のアミド生成、ブロックされたアミン官能基の脱保護、及びその後の、第１のカップリング反応に用いたものとは異なる脂肪酸での第２のアミド生成。
反応図の式を以下に示す：
【化１２７】
2014529580.tif 000162
【０１１３】
IV-1:モノ保護
実施例23：式VIIAの化合物のアミン官能基の保護による式Ｘの化合物の製造
この第１のステップでは、ジアミン化合物VIIAをテトラヒドロフラン(10容量)に溶解する。次に、０℃で、1.1等量のBoc2O及び１当量のトリエチルアミンを添加する。この反応媒体を周囲温度で一晩撹拌する。TLCによるモニタリングで反応の終了を確認する。次に、この混合物を真空下で濃縮後、シリカゲルカラムで精製し、モノ保護化合物を得る。
【０１１４】
IV−2：第１のアミド生成
実施例24：式IXの化合物の製造
化合物IXを得るために、前のステップ(実施例23)で得たモノ保護ジアミン化合物Ｘを、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド ヒドロクロリド(EDCI)の存在下、カップリング反応で下記プロトコールに従って使用する。
事前に得た化合物Ｘ(１当量)を不活性雰囲気下で20容量のジクロロメタンに溶解する。周囲温度で、1.1当量の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1.1当量の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド ヒドロクロリド及び２当量のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加する。５分間の撹拌後、化合物VIIIA(1.2当量)を添加する。この反応媒体を周囲温度で18時間撹拌する。TLCによるモニタリングで反応の終了を確認する。次に、この混合物を、水を添加して加水分解する。酢酸エチルで３回抽出後、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄する。次いで、これをMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残留物を、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントで溶出させるシリカゲルカラムで精製し、30％に近い収率で白色固体を得る。
【０１１５】
IV-3：脱保護
実施例25：式IXの化合物の脱保護によるアミドアミンVIIDの製造
Boc基で保護されたアミン官能基を、テトラヒドロフラン(５容量)中のトリフルオロ酢酸溶液(２等量)の作用により、20時間撹拌しながら脱保護する。濃縮して乾燥させた後、得られた化合物VIIDを、追加的に精製することなく、次のステップで直接使用する。
【０１１６】
IV−4：第２のアミン生成
実施例26：アミド生成による式IIBの非対称目的化合物の製造
実施例25で得たアミドアミンVIIDを、実施例24に記載のプロトコールの条件に従い、ジクロロメタン中、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド ヒドロクロリド(EDCI)の存在下、第１のアミド生成に用いたものとは異なるカルボン酸誘導体とのペプチドカップリング反応に使用する。
非対称化合物IIBを得る。
製造例のNMR特性を下記表に示す。
図で参照する１位、２位、３位のプロトンのシフト及び(あれば)ビニル性プロトンのシフトを示す。
R1aは、飽和又は不飽和の1〜30の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖を表し、不飽和の場合、C=C二重結合は、任意にフッ素、塩素若しくは臭素原子又は-CF3基で置換されていてもよい。
【０１１７】
【表１０】
2014529580.tif 000163
【０１１８】
【表１１】
2014529580.tif 000164
【０１１９】
【表１２】
2014529580.tif 000165
【０１２０】
【表１３−１】
2014529580.tif 000166
【表１３−２】
2014529580.tif 000167
【０１２１】
【表１４−１】
2014529580.tif 000168
【表１４−２】
2014529580.tif 000169
【表１４−３】
2014529580.tif 000170
【０１２２】
【表１５−１】
2014529580.tif 000171
【表１５−２】
2014529580.tif 000172
【０１２３】
実施例27：抗チロシナーゼ活性のスクリーニング  剥離表皮のDOPAオキシダーゼとの反応により試験を行い、DOPAコントロール及び0.06％のコウジ酸と比較した。生成物は、DMSO中30μg/mLの溶液で試験する。
【０１２４】
手順：
凍結腹壁形成術(33歳女性)の表皮試料を、37℃で１時間、２Ｎ NaBr中でのインキュベーションにより分離した。
次に、試料を、緩衝化したホルモル化固定剤中で固定し、濯ぎ、(容量/容量)混合液：L-DOPA/試験製剤の溶液と接触させた。
インキュベーション後、試料を濯ぎ、Aquatexタイプのマウント液を用いて、スライドとカバースリップとの間にマウントした。
観察は、10倍の対物レンズを用いて光学顕微鏡法により行った。
画像は、triCCD Sony DXC390Pカメラで取得し、Leica IM1000データ保存ソフトウエアを使用して保存した。
各バッチについて、幾つかの顕微鏡視野を、LEICA QWin画像分析ソフトウエアを用いて分析した。
各視野について、DOPA陽性メラノサイトを計数し、表面積を測定してmm2当たりのメラノサイト数を決定した。
【０１２５】
結果：
DMSOに溶解した生成物の異なる溶液を用いて試験した表皮試料を観察して以下の結果を得た。
【表１６】
2014529580.tif 000173
変動は、上記表に示すRef 1、Ref 3、Ref 4、Ref 5及びRef 6で指定した化合物より、化合物40、59及び42で大きい。
したがって、これら化合物は、チロシナーゼ活性の制限について、参照化合物より有効である。
【０１２６】
実施例28：抗メラニン生成活性のスクリーニング
これは、DMSO中で、溶液の化合物について実施した。メラニン合成は、α-MSH(メラニン生成を刺激する天然ホルモン：メラノサイト刺激ホルモン)の安定誘導体(NDP-MSH([Nle4, DPhe7]-α-MSH)で刺激したB16メラノサイトモデルで測定した。
【０１２７】
培養及び処理：
メラノサイトは、96ウエルプレートに播種し、24時間培養した(37℃、５％CO2、グルコース３g/L、L-グルタミン２mM、ペニシリン50U/mL、ストレプトマイシン50μg/mL、ウシ胎仔血清(FCS)10％を補充したフェノールレッド不含DMEM1g/Lグルコース)。インキュベーション後、培養培地を、α-MSHの安定誘導体を補充したか又は補充せず(無刺激コントロール)に試験化合物若しくは参照化合物(25、100、400、800μg/mLのコウジ酸)を含む培地又は含まない培地(コントロール)と置換した。各実験条件をＮ＝３で行い、これとは別にコントロールをＮ＝６で実施した。次に、細胞を72時間インキュベートした。平行して、細胞を含まないウエルに、NDP-MSHを補充したか又は補充せずに、試験化合物若しくは参照化合物を含むか又は含まない同量の培地を添加して、これら化合物の存在に関連するバックグラウンドノイズを定量した。
【０１２８】
メラニンアッセイ
72時間のインキュベーションの終時に、全メラニン(細胞内及び細胞外)を、標準範囲のメラニン(試験したメラニン濃度は0.78から100μg/mLまで)に対して、405nmでの各試料の吸収度を測定する(培養プレートを直接読み取る)ことで定量した。
細胞を含まないウエルで測定したバックグラウンドノイズを、計測した値から差し引いて、化合物の存在に関連する干渉を含まない、メラニン産生と関連する効果のみを考慮する。結果は、コントロールに対するメラニンのパーセンテージ並びに阻害パーセンテージで表した。
【０１２９】
細胞の生存能の評価−MTTの減少試験
処理の終時に、細胞をMTT(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニル テトラゾリウム ブロマイド)の存在下でインキュベートした。MTTの青色結晶ホルマザンへの変換は、コハク酸デヒドロゲナーゼ(ミトコンドリア酵素)の活性に比例する。細胞の破壊後、ホルマザンをDMSO媒体に溶解し、生細胞の数及び代謝反応性を表す光学密度(OD)を、540nmでマイクロプレートリーダー(VERSAmax, Molecular Devices)を用いて測定した。
【０１３０】
【表１７−１】
2014529580.tif 000174
【表１７−２】
2014529580.tif 000175
本発明の化合物によるメラニン生成の阻害は、細胞レベルで証明される。その脱色特性は、参照化合物、特に不飽和α,βヒドロキシ酸のファミリー(Ref1、Ref2、Ref3、Ref4)のものより優れている。
【０１３１】
実施例29：白血球エラスターゼの阻害
エラスターゼは、エラスチン分解を担うセリンプロテアーゼのサブファミリーである。この酵素の多くの天然基質には、エラスチンに加えて、軟骨のプロテオグリカン、フィブロネクチン並びにＩ、II、III及びIV型コラーゲンが含まれる。皮膚レベルでは、エラスターゼの阻害は、光誘起性であるかどうかに関わらず、加齢の影響に対抗でき、皺及び皮膚線条の出現を限定できる。
【０１３２】
生物学的モデル：ヒト白血球エラスターゼ
条件： * コントロール(ｎ＝６)
* 参照：AAPV(N-メトキシスクシニル-Ala-Ala-Pro-Val-クロロメチルケトン)100μM(ｎ＝６)
* 試験化合物(ｎ＝２)
インキュベーション：１時間
アッセイ：ヒト白血球エラスターゼの活性は、EnzChek(登録商標)エラスターゼアッセイキットを使用して評価した。
活性の測定は、その蛍光が溶解部位のレベルでの「クエンチャー」基の存在により消光される蛍光基質(DQTMエラスチン)の使用に基づく。酵素の作用後、「クエンチャー」基が遊離され、発する蛍光は酵素活性に比例する。
【０１３３】
結果は、酵素活性の阻害パーセンテージで表す。結果を下記表に示す：
【表１８】
2014529580.tif 000176
【０１３４】
実施例30：老化ヒト真皮線維芽細胞の増殖
皮膚の老化は、細胞外マトリクスの産生減少及び分解増加に加え、線維芽細胞の増殖能の低下を伴う。
よって、老化した線維芽細胞の増殖を刺激することにより、老化の有害効果の部分的反転が可能になる。
【０１３５】
生物学的モデル：Hayflickモデルに従う老化ヒト真皮線維芽細胞(連続継代培養により得られた線維芽細胞)(P17NHDF)
培養条件：37℃、５％CO2
培養培地：DMEM/ウシ胎仔血清(FCS) 10％
条件：  * コントロール(ｎ＝６)
* コントロール正常線維芽細胞(老化なし)(P7 NHDF)(ｎ＝２)
* 参照：10ng/mLのEGF(上皮増殖因子)(ｎ＝２)
* 試験化合物(ｎ＝２)
インキュベーション：72時間
アッセイ：増殖に対する効果は、Hayflickモデルに従う老化線維芽細胞における[3H]-チミジン取込みを測定することで評価した。Hayflickモデルは、「老化」表現型を誘導するために連続継代培養を適用することからなる。
【０１３６】
結果は、[3H]-チミジン取込みの刺激パーセンテージで表す。結果を下記表に示す：
【表１９】
2014529580.tif 000177
【０１３７】
実施例31：線維芽細胞の増殖及び/又は遊走
細胞の遊走相及び増殖相は、炎症相の後に起こる治癒過程の主要な相であり、創傷のコロニー再形成に必要である。
細胞の遊走及び増殖の増大により、治癒が向上する。
【０１３８】
生物学的モデル：正常ヒト真皮線維芽細胞(NHDF)
培養条件：37℃、５％ CO2
培養培地：DMEM
条件：  * コントロール(DMEM試験培地０％FCS中のNHDF)(ｎ＝６)
* 参照：10％のFCS(ウシ胎仔血清)(ｎ＝２)
* 試験化合物(ｎ＝２)
インキュベーション：72時間
アッセイ：正常ヒト線維芽細胞を、遊走研究に適した96ウエルプレートに播種した。このプレートで、基質をコラーゲン溶液で前処理し、マスクを各ウエルの中央に配置し、この領域での細胞の接着を防止し、そうして人工的な傷を形成した。カルセインを用いて細胞を標識した後、マスクを除去し、次に細胞を化合物又は参照で処理した。
細胞遊走は、顕微鏡下で72時間モニターし、０時間、24時間、48時間及び72時間で写真撮影した。
【０１３９】
結果は、被覆パーセンテージで表し、未処理コントロールと比較する。結果を下記表に示す：
【表２０】
2014529580.tif 000178
【０１４０】
実施例32：ケラチノサイトの増殖及び/又は遊走
細胞の遊走相及び増殖相は、炎症相の後に起こる治癒過程の主要な相であり、創傷のコロニー再形成に必要である。
細胞の遊走及び増殖の増大により、治癒が向上する。
【０１４１】
生物学的モデル：正常ヒト表皮ケラチノサイト(NHEK)
培養条件：37℃、５％ CO2
培養培地：ケラチノサイト-SFM -PE -EGF(ケラチノサイト培養培地-下垂体抽出物(PE)及び上皮増殖因子(EGF)を含まない無血清培地(SFM))
条件： * コントロール(ｎ＝６)
* 参照：10ng/ｍLのEGF(上皮増殖因子)(ｎ＝２)
* 試験化合物(ｎ＝２)
インキュベーション：72時間
アッセイ：正常ヒトケラチノサイトを、遊走研究に適した96ウエルプレートに播種した。このプレートで、基質をコラーゲン溶液で前処理し、マスクを各ウエルの中央に配置し、この領域での細胞の接着を防止し、そうして人工的な傷を形成した。カルセインを用いて細胞を標識した後、マスクを除去し、次に細胞を化合物又は参照で処理した。
細胞遊走は、顕微鏡下で72時間モニターし、０時間、24時間、48時間及び72時間で写真撮影した。
【０１４２】
結果は、被覆パーセンテージで表し、未処理コントロールと比較する。結果を下記表に示す：
【表２１】
2014529580.tif 000179
【国際調査報告】
2014529580.tif 000281
2014529580.tif 000282
2014529580.tif 000283
2014529580.tif 000284
2014529580.tif 000285
2014529580.tif 000286