(57)【要約】  本発明は疼痛、特にＰ２Ｘ３受容体サブユニットモジュレーターを使用して治療することが可能な末梢性疼痛、炎症性疼痛又は組織損傷性疼痛に関連する疾病状態の治療に重要な役割を果たす新規Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニストに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2011502148.tif 000155
［式中、
Ｘ及びＹは独立してＮ又はＣＲ１を表し；
Ｒ６は水素、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＳＯ０−２Ｒ２、Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２ＯＲ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルを表し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロシクリルは場合により１〜３個のＲａ基で置換されており、但し、前記ヘテロシクリルはオキサゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル又はオキサジアゾリル以外のものであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ（Ｒ２）２ＯＨ、−Ｏ−、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール又はＣ１−６アルコキシを表し；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３又はＣＮの１〜３個の基で置換されており；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨを表し；
Ｒ３は−ＣＲ２Ｒ４Ｒ５、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルを表し、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により１〜３個のＲａ基で置換されており；
あるいはＲ２とＲ３はそれらが結合している窒素と一緒になり、場合により１〜３個のＲａ基で置換されたＣ５−１０ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）１−２Ｒ２又はＣ１−６アルキルを表し；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは場合により１〜３個のＲａ基で置換されており；
ＲａはＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−Ｏ−、Ｃ３−６シクロアルキル、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル又は（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、前記アルキル、ヘテロシクリル及びアリールは場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、（ＣＨ２）ｎＣＦ３又はＣＮの１〜３個の基で置換されており；
ｎは０〜４を表す］
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
Ｘ及びＹの一方がＮであり、他方がＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮであり、ＹがＣＨである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６がＣ１−６アルキルを表し、前記アルキルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、前記アリールが場合により１〜３個のＲａ基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されており、但し、前記ヘテロシクリルはオキサゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル又はオキサジアゾリル以外のものである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ３がＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５におけるＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピリジル、モルホリニル及びオキサジニルであり、Ｘ及びＹの一方が窒素であり、他方がＣＨであり、Ｒ３のＣＲ２Ｒ４Ｒ５におけるＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一方がＣ１−６アルキル又は水素であり、他方がＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されている請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたＣ１−６アルキルであり、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されたトリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピラゾリル及びオキサジアゾリルから構成される群から選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が−（Ｃ（Ｒ２）２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
表１〜７に示す請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１２】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（Ｒ／Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ベンズアミド；
４’−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−５−［（Ｒ／Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ベンズアミド；
４’−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ベンズアミド；
２’−フルオロ−５−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−Ｎ−イソプロピル−４’−メチルビフェニル−３−カルボキサミド；
３−（５−シクロプロピル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（５−シクロプロピル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ベンズアミド；
２’，４’−ジフルオロ−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝ビフェニル−３−カルボキサミド；
２’−フルオロ−４’−メチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド；
３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）ベンズアミド；
３−イソプロピル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］ベンズアミド；
３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
２’，４’−ジフルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド；
３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミド；
５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２’，４’−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド；
２’，４’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ビフェニル−３−カルボキサミド；
３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４’−メチル−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−（トリフルオロメチル）エチル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝ビフェニル−３−カルボキサミド；
（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピリジン−４−カルボキサミド）である化合物又はその医薬的に許容可能な塩と個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１３】
不活性キャリヤーと、有効量の請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
該当処置を必要とする哺乳動物患者における慢性もしくは急性疼痛の治療もしくは予防方法、癲癇の治療もしくは抑制方法、又は睡眠品質の向上方法であって、治療有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記患者に投与する段階を含む前記方法。
【請求項１５】
オピエートアゴニスト又はアンタゴニスト、カルシウムチャネルアンタゴニスト、５ＨＴ、５−ＨＴ１Ａ完全又は部分受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ナトリウムチャネルアンタゴニスト、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ニューロキニン１受容体（ＮＫ１）アンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）及び／又は選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、三環系抗鬱薬、ノルエピネフリンモジュレーター、リチウム、バルプロ酸塩、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非定型抗鬱剤、ベンゾジアゼピン、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、ニューロンチン（ガバペンチン）並びにプレガバリンから構成される群から選択される１種以上の治療活性化合物を更に含む請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般にＰ２Ｘ３受容体のモジュレーター、例えばアンタゴニストとして作用する化合物、その組成物及び治療薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プリンは細胞外プリン受容体を介して作用し、種々の生理的及び病理的役割を果たすと考えられている（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ（１９９３）Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．２８：１９５−２０６参照）。プリン受容体（Ｐ２）は代謝型ヌクレオチド受容体と細胞外ヌクレオチドのイオンチャネル型受容体に大別されている。代謝型ヌクレオチド受容体（通称Ｐ２Ｙ又はＰ２Ｙ（ｎ）と呼ばれ、ここで「ｎ」はサブタイプを示す下付き文字の整数である）は異なる基本的膜貫通シグナル伝達手段に基づくという意味でイオンチャネル型受容体（通称Ｐ２Ｘ又はＰ２Ｘｎ）と相違すると考えられ、Ｐ２Ｙ受容体はＧ蛋白質共役系を介して作用するが、Ｐ２Ｘ受容体はリガンド依存性イオンチャネルである。
【０００３】
少なくとも７種類のＰ２Ｘ受容体とこれらをコードするｃＤＮＡ配列が今日までに同定されている。Ｐ２Ｘ１  ｃＤＮＡはラット輸精管の平滑筋からクローニングされ（Ｖａｌｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ  ３７１：５１６−５１９）、Ｐ２Ｘ２  ｃＤＮＡはＰＣ１２細胞からクローニングされた（Ｂｒａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ  ３７１：５１９−５２３）。Ｐ２Ｘ１及びＰ２Ｘ２とのその配列類似性により、他の５種類のＰ２Ｘ受容体がｃＤＮＡライブラリーで確認されており、即ちＰ２Ｘ３（Ｌｅｗｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ  ３７７：４３２−４３５，Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ  ３７７：４２８−４３１）、Ｐ２Ｘ４（Ｂｕｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）ＥＭＢＯ  Ｊ．１５：５５−６２，Ｓｅｇｕｅｌａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６：４４８−４５５，Ｂｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３７５：１２９−１３３，Ｓｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：３６８４−３６８８，Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２０：１９６−２０２）、Ｐ２Ｘ５（Ｃｏｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６：２４９５−２５０７，Ｇａｒｃｉａ−Ｇｕｚｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３８８：１２３−１２７）、Ｐ２Ｘ６（Ｃｏｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６），前出，Ｓｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２３：４５６−４６０）、Ｐ２Ｘ７（Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７２：７３５−７３８）が確認されている。ラットＰ２Ｘ受容体のアミノ酸配列の比較については、Ｂｕｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．８：２２２１−２２２８参照。
【０００４】
プリン受容体、特にＰ２Ｘ受容体はホモマルチマーカチオン透過性イオンチャネルとして機能し、場合によっては２種類の異なるＰ２Ｘ受容体サブタイプから構成されるヘテロマーチャネルとして機能することが知られている（Ｌｅｗｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３７７：４３２−４３５（１９９５）；Ｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８：７１５２−７１５９（１９９８）；Ｔｏｒｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４：９８９−９９３（１９９８））。Ｐ２Ｘ２サブユニットとＰ２Ｘ３サブユニットは単独で発現されるときには機能的チャネルを形成し、同時に発現されるときにも天然感覚チャネルに認められる電流に類似する性質をもつ機能的ヘテロマルチマーチャネルを形成することができる。Ｐ２Ｘ２とＰ２Ｘ３の少なくとも１対のＰ２Ｘ受容体サブタイプはラット下神経節ニューロンでヘテロマーチャネルとして機能し、顕著な薬理学的及び電気生理学的性質を示す（Ｌｅｗｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，前出（１９９５））。
【０００５】
天然Ｐ２Ｘ受容体はＡＴＰにより活性化されると、急速活性化非選択的カチオンチャネルを形成することが知られている。Ｐ２Ｘ受容体により形成されるチャネルは一般にＣａ２＋透過率（Ｐ（Ｃａ）／Ｐ（Ｎａ））が高い。個々の受容体について説明すると、Ｐ２Ｘ３プリン受容体は小カチオンに選択的に透過性のリガンド依存性カチオンチャネルである。Ｐ２Ｘ受容体の公知リガンドとしては、天然ヌクレオチド（例えばＡＴＰ、ＵＴＰ、ＵＤＰ）と合成ヌクレオチド（２−メチルチオＡＴＰ）が挙げられる。ＡＴＰは細胞内エネルギー供与体としてのその機能に加え、現在では中枢及び末梢神経系の両者で重要なニューロトランスミッター又はコトランスミッターとして認められている（Ｒａｌｅｖｉｃ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，５０：４１３−４９２（１９９８））。ＡＴＰは刺激を受けると、神経繊維を含む種々の細胞型から放出され、プリン受容体（Ｐ２受容体）を含む特定の膜受容体の活性化により多くの組織に種々の作用を生じる（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，２４：５０９−５８１（１９７２）；Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅｓ：Ａ  Ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｒ．Ｗ．Ｓｔｒａｕｂ  ａｎｄ  Ｌ．Ｂｏｌｉｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ，１９７８，ｐ．１０７−１１８参照）。Ｐ２Ｘプリン受容体に関しては、ＡＴＰはＰ２Ｘ３ホモマー受容体とＰ２Ｘ２／Ｐ２Ｘ３ヘテロマー受容体を活性化することができ、脊髄後角と感覚神経節からの一次求心性神経で興奮性ニューロトランスミッターとして機能することがデータから示唆されている。インビトロでは、所定の感覚ニューロンで認められる性質をもつＡＴＰ依存性電流を発生するためにＰ２Ｘ２受容体サブユニットとＰ２Ｘ３受容体サブユニットの同時発現が必要である。Ｌｅｗｉｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ  ３７７：４３２−４３５参照。
【０００６】
ＡＴＰに加え、程度は劣るがアデノシンも感覚神経終末を刺激することができ、その結果、強い疼痛と感覚神経放電の顕著な増加を生じる。入手可能なデータによると、損傷細胞から放出されたＡＴＰは感覚神経の侵害受容神経終末で発現されるＰ２Ｘ３ホモマー受容体又はＰ２Ｘ２／Ｐ２Ｘ３ヘテロマー受容体を活性化することにより疼痛を誘発することができる。これはヒト水疱モデルで皮膚内投与したＡＴＰによる疼痛誘発の報告；歯髄の侵害受容ニューロンにおけるＰ２Ｘ３含有受容体の同定；及びＰ２Ｘアンタゴニストが動物モデルで鎮痛作用があるという報告に一致する。今日までの処、研究データによると、脊髄の後根神経節神経終末と脳のニューロンでＰ２Ｘプリン受容体がＡＴＰにより活性化される結果として疼痛感覚を生じるメカニズムは侵害受容シグナル伝達に関与する主要なニューロトランスミッターであるグルタミン酸の放出の刺激に起因すると思われる。
【０００７】
最近では、Ｐ２Ｘ３受容体遺伝子破壊の結果として有害な化学的刺激に対する感受性が低下し、疼痛が軽減することも立証されている。体外から投与したＡＴＰ及びＰ２Ｘ含有受容体アゴニストの侵害受容作用も実験動物で立証されている。Ｂｌａｎｄ−Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２２：３６６−３７１（１９９７）；Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．１２６：３２６−３３２（１９９９）参照。齧歯類でＰ２受容体アゴニストを髄腔内（ｉ．ｔ．）投与すると、急性及び持続性有害刺激に対する感受性を増加できたことから明らかなように、Ｐ２Ｘ活性化と脊髄Ｐ２Ｘ含有受容体の刺激の末梢侵害受容作用も侵害受容の一因である。Ｄｒｉｅｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．６６６：１８２−１８８（１９９４）；Ｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２７：４４９−４Ｓ６（１９９９）；Ｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２８：１４９７−１５０４（１９９９）参照。最近ではＰ２受容体による異所性ニューロン興奮性の選択的な増加が損傷感覚求心性神経に局在することも慢性絞扼性神経損傷後のラットで報告されている。Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ  １０：２７７９−２７８２（１９９９）参照。疼痛伝達におけるこの役割は、ラットＰ２Ｘ３受容体発現が疼痛伝達に関与する感覚神経節のニューロンのサブセットで主に認められるという知見と一致する。Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３７７：４２８−４３０（１９９５）；Ｖｕｌｃｈａｎｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６：１２２９−１２４２（１９９７）参照。ＵＳ２００８０００４４４２、ＵＳ２００７００４０９６０９、ＷＯ２００７０４１０８７、ＷＯ２００６１１９５０４、ＷＯ２００１１２６２７、ＷＯ２００７００１９７３及びＷＯ２００７０１０５５３も参照。
【０００８】
以上をまとめると、感覚神経におけるＰ２Ｘ３含有受容体（Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３）の機能的及び免疫組織化学的局在から、これらのＰ２Ｘ受容体はＡＴＰの侵害受容作用の媒介に主要な役割を果たすと考えられる。従って、Ｐ２Ｘ３受容体の活性化を阻止又は阻害する化合物は疼痛刺激を阻止する働きがある。更に、Ｐ２Ｘ３受容体及び／又はＰ２Ｘ２／Ｐ２Ｘ３ヘテロマーチャネルを通常活性化する化合物（例えばＡＴＰ）に対する受容体アンタゴニストは疼痛伝達を有効に阻止することができる。実際に、Ｐ２Ｘ受容体（例えばＰ２Ｘ３受容体）のモジュレーターは鎮痛薬として利用することができる。
【０００９】
更に、Ｐ２Ｘ３受容体の活性化を阻止又は阻害する化合物は泌尿生殖器、胃腸及び呼吸器疾患、病態及び障害を治療する働きもあり、あるいは、Ｐ２Ｘ３受容体及び／又はＰ２Ｘ２／Ｐ２Ｘ３ヘテロマーチャネルを通常活性化する化合物（例えばＡＴＰ）に対する受容体アンタゴニストは泌尿生殖器、胃腸及び呼吸器疾患、病態及び障害の治療に有用である。
【００１０】
Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ（１９９９）Ｊ．Ａｎａｔｏｍｙ  １９４：３３５−３４２；及びＦｅｒｇｕｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５０５：５０３−５１１は齧歯類及びヒト膀胱尿路上皮の求心性神経でＰ２Ｘ受容体サブユニットが確認されたと開示している。ＡＴＰは膨張の結果として膀胱又は他の中空臓器の上皮／内皮細胞から放出されるらしいというデータがある。こうして放出されたＡＴＰは上皮基底層部分（例えば尿路上皮基底固有層）に位置する感覚ニューロンに情報を伝達する役割を果たすらしい（Ｎａｍａｓｉｂａｙａｍ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）ＢＪＵ  Ｉｎｔｌ．８４：８５４−８６０）。Ｐ２Ｘ受容体は感覚ニューロン、交感神経ニューロン、副交感神経ニューロン、腸間膜ニューロン及び中枢ニューロンを含む多数のニューロンで研究されている（Ｚｈｏｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２５：７７１−７８１）。これらの研究によると、プリン受容体は膀胱からの求心性神経伝達に役割を果たし、Ｐ２Ｘ受容体のモジュレーターは膀胱障害及び他の泌尿生殖器疾患又は病態の治療に潜在的に有用である。
【００１１】
Ｐ２Ｘ３受容体はヒト結腸で発現されることが示されており、正常結腸よりも炎症結腸のほうが高レベルで発現される（Ｙ．Ｙｉａｎｇｏｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｋａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｍｏｔ（２００１）１３：３６５−６９）。Ｐ２Ｘ３受容体は腸内の膨張又は腔内圧の検出と反射収縮の開始にも関与すると考えられており（Ｘ．Ｂｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ（２００３）５５１．１：３０９−２２）、これを大腸炎に結び付けている（Ｇ．Ｗｙｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ（２００４）２８７：Ｇ６４７−５７）。
【００１２】
Ｐ２Ｘ３受容体は肺神経上皮小体（ＮＥＢ）でも発現されることが示されており、この受容体は肺における疼痛伝達に関係があるとみなされている（Ｉｎｇｅ  Ｂｒｏｕｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ（２０００）２３：５２０６１）。更に、Ｐ２Ｘ２受容体とＰ２Ｘ３受容体は肺ＮＥＢにおけるｐＯ２検出に関係があるとされている（Ｗ．Ｒｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００３）２３（３６）：１１３１５−２１）。
【００１３】
しかし、Ｐ２受容体アゴニストは酵素分解し易いため、入手可能なプリン受容体リガンドを利用して哺乳動物生理における個々のＰ２受容体サブタイプの役割を評価することは困難であった。また、個々のＰ２Ｘ受容体の役割の研究は受容体サブタイプに特異的なアゴニスト及びアンタゴニストの欠如により阻まれている。
【００１４】
従って、Ｐ２Ｘ受容体（例えばＰ２Ｘ３）を制御できるならば疼痛の治療を必要とする患者で疼痛を最小限にできるので、先端技術はこのような受容体を調節又は制御することが可能な方法及び／又は化合物を検討している。更に、研究と治療の双方の目的で、各Ｐ２Ｘ受容体サブタイプの特異的アゴニスト及びアンタゴニスト、特にインビボで有効な物質と、プリン受容体に特異的なアゴニスト及びアンタゴニスト化合物の同定方法が当分野で必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００８０００４４４２号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００７００４０９６０９号明細書
【特許文献３】国際公開第２００７０４１０８７号
【特許文献４】国際公開第２００６１１９５０４号
【特許文献５】国際公開第２００１１２６２７号
【特許文献６】国際公開第２００７００１９７３号
【特許文献７】国際公開第２００７０１０５５３号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ（１９９３）Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．２８：１９５−２０６
【非特許文献２】Ｖａｌｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ  ３７１：５１６−５１９
【非特許文献３】Ｂｒａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ  ３７１：５１９−５２３
【非特許文献４】Ｌｅｗｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ  ３７７：４３２−４３５
【非特許文献５】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ  ３７７：４２８−４３１
【非特許文献６】Ｂｕｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）ＥＭＢＯ  Ｊ．１５：５５−６２
【非特許文献７】Ｓｅｇｕｅｌａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６：４４８−４５５
【非特許文献８】Ｂｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３７５：１２９−１３３
【非特許文献９】Ｓｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：３６８４−３６８８
【非特許文献１０】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２０：１９６−２０２）
【非特許文献１１】Ｃｏｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６：２４９５−２５０７
【非特許文献１２】Ｇａｒｃｉａ−Ｇｕｚｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３８８：１２３−１２７
【非特許文献１３】Ｓｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２３：４５６−４６０
【非特許文献１４】Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７２：７３５−７３８
【非特許文献１５】Ｂｕｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．８：２２２１−２２２８
【非特許文献１６】Ｌｅｗｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３７７：４３２−４３５（１９９５）
【非特許文献１７】Ｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８：７１５２−７１５９（１９９８）
【非特許文献１８】Ｔｏｒｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４：９８９−９９３（１９９８）
【非特許文献１９】Ｒａｌｅｖｉｃ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，５０：４１３−４９２（１９９８）
【非特許文献２０】Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，２４：５０９−５８１（１９７２）
【非特許文献２１】Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅｓ：Ａ  Ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｒ．Ｗ．Ｓｔｒａｕｂ  ａｎｄ  Ｌ．Ｂｏｌｉｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ，１９７８，ｐ．１０７−１１８
【非特許文献２２】Ｂｌａｎｄ−Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２２：３６６−３７１（１９９７）
【非特許文献２３】Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．１２６：３２６−３３２（１９９９）
【非特許文献２４】Ｄｒｉｅｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．６６６：１８２−１８８（１９９４）
【非特許文献２５】Ｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２７：４４９−４Ｓ６（１９９９）
【非特許文献２６】Ｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２８：１４９７−１５０４（１９９９）
【非特許文献２７】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ  １０：２７７９−２７８２（１９９９）
【非特許文献２８】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３７７：４２８−４３０（１９９５）
【非特許文献２９】Ｖｕｌｃｈａｎｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６：１２２９−１２４２（１９９７）
【非特許文献３０】Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ（１９９９）Ｊ．Ａｎａｔｏｍｙ  １９４：３３５−３４２
【非特許文献３１】Ｆｅｒｇｕｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５０５：５０３−５１１
【非特許文献３２】Ｎａｍａｓｉｂａｙａｍ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）ＢＪＵ  Ｉｎｔｌ．８４：８５４−８６０
【非特許文献３３】Ｚｈｏｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２５：７７１−７８１
【非特許文献３４】Ｙ．Ｙｉａｎｇｏｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｋａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｍｏｔ（２００１）１３：３６５−６９
【非特許文献３５】Ｘ．Ｂｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ（２００３）５５１．１：３０９−２２
【非特許文献３６】Ｇ．Ｗｙｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ（２００４）２８７：Ｇ６４７−５７
【非特許文献３７】Ｉｎｇｅ  Ｂｒｏｕｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ（２０００）２３：５２０６１
【非特許文献３８】Ｗ．Ｒｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００３）２３（３６）：１１３１５−２１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は疼痛、特にＰ２Ｘ３受容体サブユニットモジュレーターを使用して治療することが可能な末梢性疼痛、炎症性疼痛又は組織損傷性疼痛に関連する疾病状態の治療に重要な役割を果たす新規Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニストを提供することにより上記問題のいくつかを解消することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は構造式Ｉ：
【００１９】
【化１】
2011502148.tif 000002
［式中、
Ｘ及びＹは独立してＮ又はＣＲ１を表し；
Ｒ６は水素、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＳＯ０−２Ｒ２、Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２ＯＲ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルを表し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロシクリルは場合により１〜３個のＲａ基で置換されており、但し、前記ヘテロシクリルはオキサゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル又はオキサジアゾリル以外のものであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ（Ｒ２）２ＯＨ、−Ｏ−、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール又はＣ１−６アルコキシを表し；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３又はＣＮの１〜３個の基で置換されており；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨを表し；
Ｒ３は−ＣＲ２Ｒ４Ｒ５、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルを表し、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により１〜３個のＲａ基で置換されており；
あるいはＲ２とＲ３はそれらが結合している窒素と一緒になり、場合により１〜３個のＲａ基で置換されたＣ５−１０ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）１−２Ｒ２又はＣ１−６アルキルを表し；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは場合により１〜３個のＲａ基で置換されており；
ＲａはＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−Ｏ−、Ｃ３−６シクロアルキル、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル又は（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、前記アルキル、ヘテロシクリル及びアリールは場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、（ＣＨ２）ｎＣＦ３又はＣＮの１〜３個の基で置換されており；
ｎは０〜４を表す］
の新規Ｐ２Ｘ３型受容体アンタゴニスト又はその医薬的に許容可能な塩と個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００２０】
本発明は本明細書に開示する化合物を使用するための組成物と方法にも関する。本発明のこれら及び他の態様は、本明細書の開示に照らして当業者に容易に想到されよう。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は疼痛及び疼痛に関連する疾病の治療に有用な構造式Ｉの新規Ｐ２Ｘ３型受容体アンタゴニストに関する。
【００２２】
本発明の１態様は、Ｘ及びＹの一方がＮであり、他方がＣＨであり、他の全変項が上記の通りであるときに実現される。
【００２３】
本発明の別の態様は、ＸとＹが同時にＣＨであり、他の全変項が上記の通りであるときに実現される。
【００２４】
本発明の別の態様は、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、他の全変項が上記の通りであるときに実現される。
【００２５】
本発明の更に別の態様は、Ｒ６がＣ１−６アルキルを表し、前記アルキルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されているときに実現される。本発明の１サブ態様は、置換基がＮ（Ｒ２）２、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＨ３、フェニル及びピリジルから構成される群から選択されるとき、好ましくはＯＨであるときに実現される。
【００２６】
本発明の更に別の態様は、Ｒ６が（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、前記アリールが場合により１〜３個のＲａ基で置換されているときに実現される。本発明の１サブ態様は、Ｒ６がフェニルであるときに実現される。
【００２７】
本発明の更に別の態様は、Ｒ６が（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されており、但し、前記ヘテロシクリルはオキサゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル又はオキサジアゾリル以外のものであるときに実現される。本発明の１サブ態様は、Ｒ６がベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、ナフチリジニル、オキサジニル、ピペリジル、ビペリジノ、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピロリジノ、トリアゾリル（例えば１，２，３−トリアゾリル及び１，２，４−トリアゾリル）、及びテトラゾリルであるときに実現される。本発明の別のサブ態様は、Ｒ６がイミダゾリル、ピラゾリル、オキサジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル及びピリジルであるときに実現される。
【００２８】
本発明の別の態様は、Ｒ３がＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５におけるＲ２が水素であり、Ｒ４とＲ５が同時にＣ１−６アルキルであり、前記アルキルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されており、他の全変項が上記の通りであるときに実現される。本発明の１サブ態様は、Ｒ３が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたＣ１−６アルキルであるときに実現される。
【００２９】
本発明の別の態様は、Ｒ３がＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５におけるＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一方が場合により置換されたＣ１−６アルキルであり、他方がＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されており、他の全変項が上記の通りであるときに実現される。本発明の１サブ態様は、ヘテロシクリル上の置換が炭素及び／又は窒素原子上に存在することができ、ＲａがＣＦ３、ＯＨ、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキル、ハロ及びＣ３−１０シクロアルキルから構成される群から選択されるときに実現される。
【００３０】
本発明の別の態様は、Ｒ３が場合により１〜３個のＲａ基で置換された−（Ｃ（Ｒ２）２）ｎＣ３−１０シクロアルキルであり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。
【００３１】
本発明の別の態様は、Ｒ３が場合により１〜３個のＲａ基で置換された−（Ｃ（Ｒ２）２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルであり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。本発明の１サブ態様は、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されたトリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピラゾリル又はオキサジアゾリルであるときに実現される。本発明の１サブ態様は、ヘテロシクリル上の置換が炭素及び／又は窒素原子上に存在することができ、ＲａがＣＦ３、ＯＨ、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキル、ハロ及びＣ３−１０シクロアルキルから構成される群から選択されるときに実現される。
【００３２】
本発明の別の態様は、Ｒ３がＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５におけるＲ２が水素であり、ＸとＹがＣＨであるか又はＸがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ６がいずれも場合により１〜３個のＲａ基で置換されたベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、ナフチリジニル、オキサジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、トリアゾリル（例えば１，２，３−トリアゾリル及び１，２，４−トリアゾリル）、及びテトラゾリルであるときに実現される。本発明の別のサブ態様は、Ｒ６が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたイミダゾリル、ピラゾリル、オキサジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル及びピリジルであるときに実現される。本発明の１サブ態様は、Ｒ６がイミダゾリルであるときに実現される。本発明の別のサブ態様は、Ｒ６がトリアゾリルであるときに実現される。本発明の別のサブ態様は、Ｒ６がオキサジニルであるときに実現される。本発明の別のサブ態様は、Ｒ６がピラゾリルであるときに実現される。本発明の別のサブ態様は、Ｒ６がピリジルであるときに実現される。本発明の別のサブ態様は、Ｒ６がモルホリニルであるときに実現される。本発明の別のサブ態様は、Ｒ６がピペリジニルであるときに実現される。本発明の別のサブ態様は、ヘテロシクリル上の置換が炭素及び／又は窒素原子上に存在することができ、ＲａがＣＦ３、ＯＨ、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキル、ハロ及びＣ３−１０シクロアルキルから構成される群から選択されるときに実現される。
【００３３】
本発明の更に別の態様は、Ｒ６が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたイミダゾリルであり、Ｘ及びＹの一方が窒素であり、他方がＣＨであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５におけるＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されているときに実現される。
【００３４】
本発明の更に別の態様は、Ｒ６が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたイミダゾリルであり、ＸとＹがＣＨであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５におけるＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されているときに実現される。
【００３５】
本発明の更に別の態様は、Ｒ６が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたトリアゾリルであり、Ｘ及びＹの一方が窒素であり、他方がＣＨであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５におけるＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されているときに実現される。
【００３６】
本発明の更に別の態様は、Ｒ６が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたトリアゾリルであり、ＸとＹがＣＨであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５におけるＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されているときに実現される。
【００３７】
本発明の更に別の態様は、Ｒ６が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたピラゾリルであり、Ｘ及びＹの一方が窒素であり、他方がＣＨであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５におけるＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されているときに実現される。
【００３８】
本発明の更に別の態様は、Ｒ６が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたピラゾリルであり、ＸとＹがＣＨであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５におけるＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されているときに実現される。
【００３９】
本発明の更に別の態様は、Ｒ６が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたオキサジニルであり、Ｘ及びＹの一方が窒素であり、他方がＣＨであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５におけるＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されているときに実現される。
【００４０】
本発明の更に別の態様は、Ｒ６が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたオキサジニルであり、ＸとＹがＣＨであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５におけるＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されているときに実現される。
【００４１】
本発明の更に別の態様は、Ｒ６が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたモルホリニルであり、Ｘ及びＹの一方が窒素であり、他方がＣＨであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５におけるＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されているときに実現される。
【００４２】
本発明の更に別の態様は、Ｒ６が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたモルホリニルであり、ＸとＹがＣＨであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５におけるＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されているときに実現される。
【００４３】
本発明の更に別の態様は、Ｒ６が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたピペラジニルであり、Ｘ及びＹの一方が窒素であり、他方がＣＨであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５におけるＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されているときに実現される。
【００４４】
本発明の更に別の態様は、Ｒ６が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたピペラジニルであり、ＸとＹがＣＨであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５におけるＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されているときに実現される。
【００４５】
本発明の更に別の態様は、Ｒ６が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたピリジルであり、Ｘ及びＹの一方が窒素であり、他方がＣＨであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５におけるＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されているときに実現される。
【００４６】
本発明の更に別の態様は、Ｒ６が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたピリジルであり、ＸとＹがＣＨであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５におけるＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されているときに実現される。
【００４７】
本発明の更に別の態様は、Ｒ６が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｘ及びＹの一方が窒素であり、他方がＣＨであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５におけるＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されているときに実現される。本発明の１サブ態様は、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されたトリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピラゾリル又はオキサジアゾリル、好ましくはピリジルであるときに実現される。本発明の別のサブ態様は、ヘテロシクリル上の置換が炭素及び／又は窒素原子上に存在することができ、ＲａがＣＦ３、ＯＨ、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキル、ハロ及びＣ３−１０シクロアルキルから構成される群から選択されるときに実現される。
【００４８】
本発明の更に別の態様は、Ｒ６が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｘが窒素であり、ＹがＣＨであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５におけるＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されているときに実現される。本発明の１サブ態様は、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されたトリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピラゾリル又はオキサジアゾリル、好ましくはピリジルであるときに実現される。本発明の別のサブ態様は、ヘテロシクリル上の置換が炭素及び／又は窒素原子上に存在することができ、ＲａがＣＦ３、ＯＨ、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキル、ハロ及びＣ３−１０シクロアルキルから構成される群から選択されるときに実現される。
【００４９】
本発明の更に別の態様は、Ｒ６が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたＣ１−６アルキルであり、ＸとＹがＣＨであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５におけるＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されているときに実現される。本発明の１サブ態様は、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されたトリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピラゾリル又はオキサジアゾリル、好ましくはピリジルであるときに実現される。本発明の別のサブ態様は、ヘテロシクリル上の置換が炭素及び／又は窒素原子上に存在することができ、ＲａがＣＦ３、ＯＨ、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキル、ハロ及びＣ３−１０シクロアルキルから構成される群から選択されるときに実現される。
【００５０】
本発明の化合物の例を下表１〜７に示す。
【００５１】
【表１】
2011502148.tif 000003
2011502148.tif 000004
2011502148.tif 000005
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【００５２】
【表２】
2011502148.tif 000024
2011502148.tif 000025
2011502148.tif 000026
【００５３】
スキーム４に記載する方法Ａ及びＢを使用して表３の下記実施例を製造した。表３の化合物で塩基性基又は酸性基をもつものは遊離塩基酸として表す。反応及び精製条件に応じて、塩基性基をもつ表３の各種化合物を遊離塩基形態、又は塩形態（例えばＴＦＡ又はＨＣｌ塩）、又は遊離塩基形態と塩形態の両方として単離した。
【００５４】
【表１】
2011502148.tif 000027
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2011502148.tif 000029
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【００５５】
【表４】
2011502148.tif 000031
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【００５６】
【表５】
2011502148.tif 000107
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【００５７】
【表６】
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【００５８】
【表７】
2011502148.tif 000111
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【００５９】
式Ｉの化合物の特定例は、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（Ｒ／Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ベンズアミド；
４’−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−５−［（Ｒ／Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ベンズアミド；
４’−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１（トリフルオロメチル）エチル］ベンズアミド；
２’−フルオロ−５−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−Ｎ−イソプロピル−４’−メチルビフェニル−３−カルボキサミド；
３−（５−シクロプロピル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（５−シクロプロピル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ベンズアミド；
２’，４’−ジフルオロ−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝ビフェニル−３−カルボキサミド；
２’−フルオロ−４’−メチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド；
３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）ベンズアミド；
３−イソプロピル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］ベンズアミド；
３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
２’，４’−ジフルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド；
又はその医薬的に許容可能な塩と個々のエナンチオマー及びジアステレオマーである。
【００６０】
任意変項（例えばアリール、複素環、Ｒ１，Ｒ５等）が任意成分中に２回以上出現する場合には、出現毎のその定義は各々独立している。また、置換基又は変項の組み合わせはこのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合のみに許容可能である。
【００６１】
Ｒａが−Ｏ−であり、炭素と結合しているときには、カルボニル基と言い、窒素原子（例えばピリジル基上の窒素原子）又は硫黄原子と結合しているときには、夫々Ｎ−オキシド基及びスルホキシド基と言う。
【００６２】
本明細書で使用する「アルキル」とは例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニル及びアルキニル等の「アル」で始まる基を包含し、直鎖でも分岐鎖でもその組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル及びヘプチルが挙げられる。「アルケニル」とは少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素原子数２〜１０の直鎖、分岐鎖又は環状炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基としてはエテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。好ましくは、アルケニルはＣ２−Ｃ６アルケニルである。好ましいアルキニルはＣ２−Ｃ６アルキニルである。「アルケニル」、「アルキニル」及び他の同様の用語は少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を含む炭素鎖を包含する。
【００６３】
本明細書で使用する「フルオロアルキル」とは少なくとも１個のフッ素置換基を含む本明細書に記載するアルキル置換基を意味する。
【００６４】
「シクロアルキル」なる用語は指定炭素原子数の１個の環を含む飽和炭化水素を意味する。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００６５】
「Ｃ１−６」なる用語は炭素原子数６、５、４、３、２又は１のアルキルを包含する。
【００６６】
本明細書で単独又は組合せて使用する「アルコキシ」なる用語はオキシ結合原子と結合したアルキル基を包含する。「アルコキシ」なる用語はアルキルエーテル基も包含し、ここで「アルキル」なる用語は上記に定義した通りであり、「エーテル」とは酸素原子を介して結合した２個のアルキル基を意味する。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシメタン（別称「ジメチルエーテル」）及びメトキシエタン（別称「エチルメチルエーテル」）が挙げられる。
【００６７】
本明細書で使用する「アリール」とは、各環が７員までであり、少なくとも１個の環が芳香環である任意の安定な単環式又は二環式炭素環を意味する。このようなアリール基の例としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はビフェニルが挙げられる。
【００６８】
本明細書で使用する複素環、ヘテロシクリル又は複素環式なる用語は飽和又は不飽和であり、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１〜４個のヘテロ原子から構成される安定な５〜７員単環式又は安定な８〜１１員二環式複素環を意味し、上記に定義した複素環のいずれかがベンゼン環と縮合した任意二環基を含む。安定な構造が形成される限り、複素環は任意ヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。複素環又は複素環式なる用語はヘテロアリール部分を包含する。このような複素環式基の例としては限定されないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルが挙げられる。このような複素環式基の例の１態様としては限定されないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、２−ピリジノニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルが挙げられる。
【００６９】
所定態様において、複素環式基はヘテロアリール基である。本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる用語は５〜１４個、好ましくは５、６、９又は１０個の環原子をもち、環配列中に６、１０又は１４個のπ電子を共有しており、炭素原子に加え、Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１〜約３個のヘテロ原子をもつ基を意味する。ヘテロアリール基としては限定されないが、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル及びイソオキサゾリルが挙げられる。
【００７０】
所定の他の態様において、複素環式基はアリール又はヘテロアリール基と縮合している。このような縮合複素環の例としては限定されないが、テトラヒドロキノリニルとジヒドロベンゾフラニルが挙げられる。
【００７１】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる用語は特に指定しない限り、芳香環を含む安定な５〜７員単環又は安定な９〜１０員縮合二環式複素環系を意味し、いずれの環も飽和（例えばピペリジニル）でも部分飽和でも不飽和（例えばピリジニル）でもよく、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１〜４個のヘテロ原子から構成され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよく、上記に定義した複素環のいずれかがベンゼン環と縮合した任意二環基を含む。安定な構造が形成される限り、複素環は任意ヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。このようなヘテロアリール基の例としては限定されないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール及びそのＮ−オキシドが挙げられる。
【００７２】
ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン及びチオモルホリニルが挙げられる。
【００７３】
「ヘテロ原子」なる用語は独立して選択されるＯ、Ｓ又はＮを意味する。
【００７４】
置換されている部分とは、１個以上の水素が独立して別の化学置換基で置換された部分である。非限定的な例として、置換フェニルとしては、２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，４−フルオロ−３−プロピルフェニルが挙げられる。別の非限定的例として、置換ｎ−オクチルとしては、２，４−ジメチル−５−エチルオクチルと３−シクロペンチルオクチルが挙げられる。酸素で置換され、カルボニル（−ＣＯ−）を形成するメチレン（−ＣＨ２−）もこの定義に含まれる。
【００７５】
本明細書で使用する場合、特に指定しない限り、ある部分（例えばシクロアルキル、ヒドロカルビル、アリール、アルキル、ヘテロアリール、複素環、尿素等）が「場合により置換されている」と言うときには、その基が場合により１〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１又は２個の水素以外の置換基をもつことを意味する。適切な置換基としては限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えばオキソで置換された環状−ＣＨ−は−Ｃ（Ｏ）−である）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ及びウレイド基が挙げられる。（特に指定しない限り）それ自体が更に置換されていない好ましい置換基を以下に挙げる：
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、及び
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアルケニルもしくはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ６  Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５  Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルもしくは複素環もしくは別のアリール環に縮合したアリール、Ｃ３−Ｃ７複素環、又はシクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはアリールに縮合もしくはスピロ縮合したこれらの環のいずれかであり、各々場合により更に上記（ａ）の１個以上の部分で置換されたもの。
【００７６】
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００７７】
「哺乳動物」なる用語はヒトと動物（例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタ及びウシ）を包含する。
【００７８】
上記又は下記に引用する全特許、特許出願及び刊行物はその開示内容全体を本明細書に援用し、技術の現状を表すものとみなす。
【００７９】
本明細書と添付の特許請求の範囲で使用する単数形の不定冠詞と定冠詞はそうでないことが内容から明白である場合を除き、複数の記載を包含する。従って、例えば「プライマー」と言う場合には、２個以上のこのようなプライマーを包含し、「アミノ酸」と言う場合には、２個以上のこのようなアミノ酸を包含し、他の用語についても同様である。
【００８０】
「有効量」又は「治療有効量」なる用語はＰ２Ｘ受容体複合体の作用を阻害又は増強するために十分なＰ２Ｘ受容体複合体モジュレーターの濃度を意味する。
【００８１】
「疼痛」とは特殊神経終末の刺激に起因する多少なりとも局在化した不快感、苦痛感又は苦悶感を意味する。疼痛には多くの種類があり、限定されないが、電撃痛、幻肢痛、乱切痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、複合性局所疼痛、神経痛、神経障害、組織傷害性疼痛等が挙げられる（Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ  Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．）。疼痛治療の目的は治療対象が知覚する疼痛の程度又は重篤度を軽減することである。
【００８２】
疾病状態「を治療する」又は「の治療」とは、１）疾病状態の予防、即ち疾病状態になる危険又は素因があるが、まだ疾病状態の症状を発生又は提示していない対象に疾病状態の臨床症状が生じないようにすること；２）疾病状態の抑制、即ち疾病状態又はその臨床症状の発生を阻止すること；あるいは３）疾病状態の緩和、即ち疾病状態又はその臨床症状の一時的又は永久的回復を包含する。
【００８３】
本明細書に記載する化合物は１個以上の二重結合を含み、従ってシス／トランス異性体及び他の配座異性体となる場合がある。特に指定しない限り、本発明はこのような可能な全異性体とこのような異性体の混合物を包含する。
【００８４】
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含み、従ってラセミ化合物、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在する場合がある。
【００８５】
当然のことながら、本明細書で構造式Ｉの化合物と言う場合には医薬的に許容可能な塩も含み、更に遊離化合物の前駆体として使用する場合又は他の合成操作で使用する場合には医薬的に許容できない塩も含むものとする。
【００８６】
本発明の化合物は医薬的に許容可能な塩として投与することができる。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合には、無機塩基と有機塩基を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基からその対応する塩を好適に製造することができる。このような無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（二価及び一価）、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（三価及び二価）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、環状アミン及び置換アミン（例えば天然及び合成置換アミン）の塩が挙げられる。塩を形成することが可能な他の医薬的に許容可能な非毒性有機塩基としては、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミン等のイオン交換樹脂が挙げられる。
【００８７】
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸と有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性酸からその対応する塩を好適に製造することができる。このような酸としては例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。
【００８８】
本発明の医薬組成物は活性成分としての本発明の化合物（又はその医薬的に許容可能な塩）と、医薬的に許容可能なキャリヤーと、場合により１種以上の他の治療剤又はアジュバントを含有する。このような他の治療剤としては、例えばｉ）オピエートアゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘ）三環系抗鬱薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロ酸塩、ｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペンチン）、ｘｖ）プレガバリン、並びにｘｖｉ）ナトリウムチャネル遮断薬が挙げられる。本発明の組成物としては経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）投与に適した組成物が挙げられるが、任意所定症例に最適な経路は特定宿主と、活性成分を投与する病態の種類及び重篤度によって異なる。医薬組成物は単位用量形態で好適に提供することができ、製薬分野で周知の方法のいずれかにより製造することができる。
【００８９】
本発明の化合物及び組成物は慢性、内臓、炎症性及び神経因性疼痛症候群の治療に有用である。これらは外傷性神経損傷、神経圧迫又は絞扼、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、小径線維神経障害及び糖尿病性神経障害に起因する疼痛の治療に有用である。本発明の化合物及び組成物は慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、神経腫痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛及び関連神経痛、並びに癌、化学療法、ＨＩＶ及びＨＩＶ治療により誘発される神経障害に伴う疼痛の治療にも有用である。本発明の化合物は局部麻酔薬として利用することもできる。本発明の化合物は過敏性腸症候群及び関連障害とクローン病の治療に有用である。
【００９０】
本発明の化合物は癲癇と部分性及び全身性強直発作の治療に臨床利用される。本発明の化合物は脳卒中又は神経外傷に起因する虚血状態下における神経保護と、多発性硬化症の治療にも有用である。本発明の化合物は頻脈性不整脈の治療に有用である。更に、本発明の化合物は神経精神障害の治療にも有用であり、このような障害としては、気分障害（例えば鬱病乃至より特定的には鬱病性障害（例えば単発性又は再発性大鬱病性障害及び気分変調性障害）、又は双極性障害（例えばＩ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害及び気分循環性障害））；不安障害（例えば広場恐怖症を伴うか又は伴わないパニック障害、パニック障害歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症（例えば特定動物恐怖症、対人恐怖症）、強迫性障害、ストレス障害（外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含む）、及び全般性不安障害）が挙げられる。従って、本発明の別の側面は疼痛及び疼痛に関連する他の疾病の治療用医薬の製造における式Ｉの化合物の使用である。
【００９１】
ヒト等の霊長類に加え、他の各種哺乳動物も本発明の方法により治療することができる。例えば、限定されないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、又は他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、齧歯類（例えばマウス）種等の哺乳動物を治療することができる。他方、本方法は鳥類（例えばニワトリ）等の他の種で実施することもできる。
【００９２】
当然のことながら、鬱病又は不安症の治療には、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非定型抗鬱剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、及びその医薬的に許容可能な塩等の他の抗鬱剤又は抗不安剤と本発明の化合物を併用することができる。
【００９３】
更に、当然のことながら、上記病態及び障害を予防するためと、カルシウムチャネル活動に関連する他の病態及び障害を予防するために本発明の化合物を予防有効用量レベルで投与することができる。
【００９４】
本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液剤又は懸濁液剤を局所用途に利用することができる。本発明の目的ではマウスウォッシュやうがい薬も局所用途の範囲に含まれる。
【００９５】
炎症性及び神経因性疼痛の治療には約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇの用量レベルが有用である。例えば、炎症性疼痛は化合物約０．０１ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇを投与することにより有効に治療することができる。神経因性疼痛は化合物約０．０１ｍｇ〜１２５ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜約５．５ｇを投与することにより有効に治療することができる。
【００９６】
単一用量形態を製造するためにキャリヤー材料と配合することができる活性成分の量は治療する宿主と特定投与方式により異なる。例えば、ヒト経口投与用製剤には活性剤約０．５ｍｇ〜約５ｇを組成物全体の約５〜約９５％の範囲の好適量のキャリヤー材料と好適に配合することができる。単位用量形態は一般に活性成分約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有する。
【００９７】
しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベルは種々の因子により異なる。このような患者関連因子としては、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食生活が挙げられる。他の因子としては、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤併用及び治療する特定疾患の重篤度が挙げられる。
【００９８】
実際には、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を活性成分として慣用医薬配合技術により医薬キャリヤーと混和することができる。キャリヤーは例えば経口又は非経口（静脈内を含む）の投与に所望される製剤形態に応じて多様な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は規定量の活性成分を各々含有するカプセル剤、カシェ剤又は錠剤等の経口投与に適した不連続単位の形態とすることができる。更に、本発明の組成物は散剤、顆粒剤、溶液剤、水性液体懸濁液剤、非水性液剤、水中油エマルション又は油中水液エマルションの形態でもよい。上記一般剤形に加え、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩は制御放出手段及び／又は送達装置により投与することもできる。本発明の組成物は製薬法のいずれかにより製造することができる。一般に、このような方法は１種以上の必要成分を構成するキャリヤーと活性成分を配合する段階を含む。一般に、組成物は活性成分を液体キャリヤー又は微粉状固体キャリヤー又はその両者と均一混和することにより製造される。その後、製剤を所望形態に好適に成形することができる。
【００９９】
従って、本発明の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと、化合物又は医薬的に許容可能な塩を含有することができる。本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を１種以上の治療活性化合物と共に医薬組成物に加えてもよい。
【０１００】
使用する医薬キャリヤーは例えば固体、液体又は気体とすることができる。固体キャリヤーの例としては乳糖、白土、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が挙げられる。液体キャリヤーの例としては糖蜜、落花生油、オリーブ油及び水が挙げられる。気体キャリヤーの例としては二酸化炭素と窒素が挙げられる。上述したように、経口剤形用組成物を製造するには、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。例えば、懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤等の経口液体製剤の場合には、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等を使用することができ、散剤、カプセル剤及び錠剤等の経口固体製剤の場合には、澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のキャリヤーを添加することができる。投与し易いという理由から錠剤とカプセル剤が固体医薬キャリヤーを利用する最も有利な経口投与単位形態である。必要に応じて、標準水性又は非水性技術により錠剤にコーティングしてもよい。上記一般剤形に加え、本発明の化合物及び組成物を投与するには制御放出手段及び／又は送達装置も使用できる。
【０１０１】
経口剤形用組成物を製造するには、任意の適切な医薬媒体を使用することができる。例えば、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等を使用して懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤等の経口液体製剤を形成することができ、澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等のキャリヤーを使用して散剤、カプセル剤及び錠剤等の経口固体製剤を形成することができる。投与し易いという理由から錠剤とカプセル剤が固体医薬キャリヤーを利用する有利な経口投与単位である。場合により、標準水性又は非水性技術により錠剤にコーティングしてもよい。
【０１０２】
本発明の組成物を含有する錠剤は場合により１種以上の補助成分又はアジュバントを加えて圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠剤は散剤や顆粒剤等の自由流動形態の活性成分を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合し、適切な機械で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することにより製造することができる。錠剤１錠に活性成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを配合すると有利であり、カシェ剤又はカプセル剤１錠に活性成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを配合すると有利である。従って、錠剤、カシェ剤又はカプセル剤１錠に活性成分０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇを配合し、錠剤、カシェ剤又はカプセル剤１錠又は２錠を１日１回、２回又は３回投与すると好適である。
【０１０３】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は活性化合物の水溶液又は水性懸濁液として製造することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等の適切な界面活性剤を加えることができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその油中混合物で分散液剤を製造することもできる。更に、微生物の有害な増殖を防ぐために防腐剤を加えることができる。
【０１０４】
注射用に適した本発明の医薬組成物としては滅菌水溶液又は分散液が挙げられる。更に、組成物はこのような滅菌注射溶液又は分散液の即席調製用滅菌粉末の形態でもよい。いずれの場合も、最終注射剤形態は無菌でなければならず、注射針を通過し易いように有効に流動性でなければならない。医薬組成物は製造及び保存条件下で安定でなければならないので、細菌や真菌等の微生物の汚染作用から保護する必要がある。キャリヤーは例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油及び適切なその混合物を含む溶媒又は分散媒とすることができる。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は例えばエアゾール、クリーム、軟膏、ローション及び散布剤等の局所用に適した形態とすることができる。更に、組成物は経皮装置で使用するのに適した形態とすることができる。これらの製剤は本発明の代表的化合物又はその医薬的に許容可能な塩を使用して慣用加工法により製造することができる。１例として、クリーム又は軟膏は親水性材料と水を化合物約５重量％〜約１０重量％と混合して所望コンシステンシーのクリーム又は軟膏とすることにより製造される。
【０１０６】
本発明の医薬組成物はキャリヤーを固体とする直腸投与に適した形態とすることができ、例えば混合物は単位用量座剤を形成する。適切なキャリヤーとしてはカカオバターや当分野で一般に使用されている他の材料が挙げられる。座剤は先ず組成物を軟化又は溶融キャリヤーと混合した後に型で冷却成形することにより好適に形成することができる。
【０１０７】
上記キャリヤー成分に加え、上記医薬製剤に必要に応じて希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤及び防腐剤（酸化防止剤を含む）等の１種以上の他のキャリヤー成分を添加してもよい。更に、製剤を所期レシピエントの血液と等張にするために他のアジュバントを加えてもよい。本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する組成物は粉末又は濃縮液形態で製造することもできる。
【０１０８】
更に、上述したように、本発明の化合物は１種以上の治療活性化合物と併用することができる。特に、本発明の化合物は、ｉ）オピエートアゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｉ）他のカルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト（５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、及び５−ＨＴ１Ａ部分アゴニストを含む）、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ニューロキニン１受容体（ＮＫ１）アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ｉｘ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）及び／又は選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、ｘ）三環系抗鬱薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロ酸塩、ｘｉｖ）ノルエピネフリン再取込み阻害剤、ｘｖ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、ｘｖｉ）可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、ｘｖｉｉ）α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ｘｖｉｉｉ）非定型抗鬱剤、ｘｉｘ）ベンゾジアゼピン、ｘｘ）コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、ｘｘｉ）ニューロンチン（ガバペンチン）、並びにｘｉｉ）プレガバリンと有利に併用することができる。
【０１０９】
本明細書で使用する略語は以下の意味である（特に指定しない限り、下記以外の略語はそれらが通常使用されている通りの意味である）：Ａｃ（アセチル），Ｂｎ（ベンジル），Ｂｏｃ（第３級ブトキシカルボニル），Ｂｏｐ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート，ＣＡＭＰ（環状アデノシン−３’，５’−一リン酸），ＤＡＳＴ（三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄），ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン），ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム），ＤＩＥＡ（シイソプロピルエチルアミン），ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン），ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド），ＤＰＰＦ（１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン）と、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩），Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン），ＧＳＴ（グルタチオントランスフェラーゼ），ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール），ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム），Ｍｓ（メタンスルホニル；メシル；乃至ＳＯ２Ｍｅ），ＭｓＯ（メタンスルホナート乃至メシラート），ＭＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸），ＮａＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンナトリウム），ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド），ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド），ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬），ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ），Ｐｈ（フェニル），ｒ．ｔ．乃至ＲＴ（室温），Ｒａｃ（ラセミ），ＳＡＭ（アミノスルホニル；スルホンアミド乃至ＳＯ２ＮＨ２），ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ），Ｔｈ（２−又は３−チエニル），ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸），ＴＨＦ（テトラヒドロフラン），Ｔｈｉ（チオフェンジイル），ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー），ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン），ＴＭＳＩ（トリメチルシリルヨージド），Ｔｒ乃至トリチル（Ｎ−トリフェニルメチル），Ｃ３Ｈ５（アリル），Ｍｅ（メチル），Ｅｔ（エチル），ｎ−Ｐｒ（ノルマルプロピル），ｉ−Ｐｒ（イソプロピル），ｎ−Ｂｕ（ノルマルブチル），ｉ−ブチル（イソブチル），ｓ−Ｂｕ（第２級ブチル），ｔ−Ｂｕ（第３級ブチル），ｃ−Ｐｒ（シクロプロピル），ｃ−Ｂｕ（シクロブチル），ｃ−Ｐｅｎ（シクロペンチル），ｃ−Ｈｅｘ（シクロヘキシル）。
【０１１０】
本発明の化合物は実施例に記載する手順に従って製造することができる。以下の実施例は更に本発明の範囲についても記載するが、これを限定するものではない。
【０１１１】
特に指定しない限り、実験手順は以下の条件下で実施した。室温乃至周囲温度、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で全操作を実施した。試薬又は中間体が空気及び水分に感受性の場合には、不活性ガス保護を使用した。６０℃までの浴温度で減圧下（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）にロータリーエバポレーターを使用して溶媒の蒸発を実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は高圧液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）により反応経過を追跡し、単なる例証として反応時間を示す。ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトロメトリー又は微量分析データの技術のうちの少なくとも１種により全最終生成物の構造と純度を確認した。収率を記載する場合には例証に過ぎない。ＮＭＲデータを記載する場合には、主要診断プロトンのデルタ（δ）値として示し、指定溶媒を使用して３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで測定し、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する１００万分率（ｐｐｍ）で表す。シグナル形状に使用する慣用略語は、ｓ．一重線；ｄ．二重線；ｔ．三重線；ｍ．多重線；ｂｒ．広幅等である。更に、「Ａｒ」は芳香族シグナルを意味する。化学記号はその通常通りの意味であり、以下の略語を使用する：ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【０１１２】
化合物の合成手順として本明細書に記載する手順は保護基操作段階と、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジアルクロマトグラフィー及び高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の精製段階を１段階以上含むことができる。生成物はプロトン及び炭素−１３核磁気共鳴法（１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲ）、赤外及び紫外分光法（ＩＲ及びＵＶ）、Ｘ線結晶構造解析、元素分析並びにＨＰＬＣ−質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）等の化学分野で周知の各種技術を使用して特性決定することができる。保護基操作方法、精製方法、構造同定方法及び定量方法は化学合成分野の当業者に周知である。
【０１１３】
適切な溶媒は反応成分の１種又は全部を少なくとも部分的に溶解し、反応成分又は生成物と有害な相互作用を生じない溶媒である。適切な溶媒は芳香族炭化水素（例えばトルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール）、ニトリル（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン（例えば２−ブタノン、ジエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び水である。２種以上の溶媒の混合物を使用することもできる。適切な塩基は一般にアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム及び水酸化カルシウム）；アルカリ金属水素化物及びアルカリ土類金属水素化物（例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウム）；アルカリ金属アミド（例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミド）；アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素セシウム）；アルカリ金属アルコキシド及びアルカリ土類金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びマグネシウムエトキシド）；アルカリ金属アルキル（例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム）、アルキルマグネシウムハロゲン化物、有機塩基（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジン及び４−ジメチルアミノピリジン）；並びに二環式アミン（例えばＤＢＵ及びＤＡＢＣＯ）である。
【０１１４】
当然のことながら、本発明に記載する所望化合物が得られるように、必要に応じて当業者に利用可能な標準官能基変換技術を使用して下記実施例に記載する化合物中に存在する官能基を更に操作することができる。
【０１１５】
同様に当然のことながら、単一エナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、又は２個以上のエナンチオマーもしくはジアステレオマーを任意比率で含む混合物として製造することができる本発明の化合物は１個以上の立体中心を含む。
【０１１６】
当業者に自明の他の変形又は変更も本発明の範囲と教示に含まれる。本発明は下記特許請求の範囲の記載以外には限定されない。
【０１１７】
本発明の化合物の数種類の製造方法を下記スキーム及び実施例に例証する。出発材料は当分野で公知の手順又は本明細書に例証する手順に従って製造される。
【０１１８】
本発明の化合物は容易に入手可能な出発材料、試薬及び慣用合成手順を使用し、下記スキーム及び特定実施例又はその変法に従って容易に製造することができる。これらの反応では、詳細には記載しないが、当業者にそれ自体公知の変形を利用することも可能である。本発明で請求する化合物の一般製造手順は当業者が以下のスキームを参照して容易に理解認識することができる。
【０１１９】
（反応スキーム）
本発明の化合物は容易に入手可能な出発材料、試薬及び慣用合成手順を使用し、下記スキーム及び特定実施例又はその変法に従って容易に製造することができる。これらの反応では、詳細には記載しないが、当業者にそれ自体公知の変形を利用することも可能である。本発明で請求する化合物の一般製造手順は当業者が以下のスキームを参照して容易に理解認識することができる。
【０１２０】
１．４型アミン中間体はスキーム１に示すように数種類の中間体の１つから製造することができる。この方法はジアステレオ選択的エルマンスルフィンイミン付加反応を利用して１対のジアステレオマースルフィンアミドを生成する。シリカクロマトグラフィーによりジアステレオマーを分離後、ＨＣｌで脱保護すると、１．４が得られる。基質に応じてＲ又はＳエルマン試薬を利用し、図の好ましい立体配置をもつ所期αメチルアミノ化合物が得られるようにする。
【０１２１】
【化２】
2011502148.tif 000113
【０１２２】
２．２型の実施例は３−ブロモ−５−ホルミル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発してスキーム２に要約するように製造することができる。最終目的の１段階前の所期中間体に応じて、方法Ａ又はＢを使用し、夫々酸中間体２．１又は２．３型のハロゲン化物中間体を製造した後、２．２型の最終トリフルオロメチルカルビノールを製造することができる。
【０１２３】
【化３】
2011502148.tif 000114
【０１２４】
３．４型の実施例は  同一の１，３，５−トリ置換ベンゼン化合物から出発してスキーム３に要約するように製造することができる。最初のトリフルオロメチルの導入後、酸化すると、３．１が得られる。もう一度ルパート試薬で処理し、ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＴＦＡで脱保護すると、重要な中間体である酸３．３が得られる。最後にアミド結合を形成すると、３．４型の実施例が得られる。
【０１２５】
【化４】
2011502148.tif 000115
【０１２６】
４．４型の２級カルビノールの実施例はスキーム４に要約するように製造することができる。３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチルから出発し、鈴木ビアリールカップリング後にビニル化すると、中間体４．１が得られる。鹸化、アミドカップリング及びオゾン分解により４．３型のアルデヒドが得られる。Ｒｈ（Ｉ）触媒下にグリニャール試薬又はボロン酸エステル／ボロン酸を付加すると、４．４型の最終カルビノールが得られる。
【０１２７】
【化５】
2011502148.tif 000116
【０１２８】
２−ピリジル類似体の合成をスキーム５に示す。ヨウ化物５．１をパラジウム触媒下に鈴木条件下で置換アリールボロン酸と又は根岸条件下で置換ピリジル亜鉛ハロゲン化物と選択的に交差カップリングすることができる。次に臭化物５．２を各種の５及び６員アリールもしくはヘテロアリールボロン酸又はスタナンと２回目の交差カップリング反応を行うと、適切に置換された三環性中間体が得られる。あるいは、臭化物２をボリル化してボロン酸エステル５．３とすると、２−ハロピリジン、２−ハロピラジン、２−ハロピリミジン及び２−ハロピリダジン等の各種ヘテロアレーンと容易に交差カップリングすることができる。エステル加水分解し、ＥＤＣを使用してアミド結合形成すると、最終目的である５．６が得られる。
【０１２９】
【化６】
2011502148.tif 000117
【０１３０】
Ｎ結合ビアリール化合物はスキーム６に示すように製造される。臭化物６．２でパラジウム触媒下に置換モルホリン、ピペリジン及びピペラジンのＮ−アリール化を行った後にｉｎ  ｓｉｔｕエステル加水分解すると、酸６．３が得られる。標準条件下でアミド結合形成すると、最終目的である６．４が得られる。
【０１３１】
【化７】
2011502148.tif 000118
【０１３２】
１，２，４−トリアゾールはスキーム７に従って製造される。臭化物７．１をパラジウム触媒下に鈴木条件下で置換アリールボロン酸と又は根岸条件下で置換ピリジル亜鉛ハロゲン化物と交差カップリングする。ジエステルのメチルエステル７．２を選択的に加水分解し、標準条件下でアミンと反応させると、アミド７．３が得られる。ローソン試薬で処理してチオアミドを形成し、酢酸水銀又は塩化水銀を使用して置換ヒドラジドを付加することができる。加熱を続けると、環化１，２，４−トリアゾール７．４が得られる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護後、アミド結合形成すると、最終目的である７．５が得られる。
【０１３３】
【化８】
2011502148.tif 000119
【０１３４】
８．４型のジフルオロメチルカルビノールを製造するために使用される合成スキームをスキーム８に示す。８．１の存在下で過剰のｉ−ＰｒＭｇＣｌを使用した後にジフルオロ酢酸エチルで処理し、カルビノール８．２の還元的形成を行う（Ｌｉ，Ｈ．；Ｂａｌｓｅｌｌｓ，Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００８，４９，２０３４−２０３７）。Ｐｄ（０）触媒を使用する鈴木交差カップリングによりビアリール部分を構築し、ＴＦＡを使用してエステル除去すると、最終目的の１段階前の酸８．３が得られる。最終アミドカップリングにより８．４型の実施例が得られる。
【０１３５】
【化９】
2011502148.tif 000120
【０１３６】
９．５型のスルホンを製造するために使用される一般合成スキームをスキーム９に示す。中間体９．１をＤＭＳＯ中で９０℃にてＣｕＩとＬ−プロリンの存在下にスルフィン酸塩で処理すると、９．２型のスルホンが得られる（Ｗｅｉ，Ｚ；Ｄａｗｅｉ，Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５，２６９６−２７００）。９．２をＩｒ触媒下にＣ−Ｈ活性化条件（Ｍｕｒｐｈｙ，Ｊ．；Ｔｚｓｃｈｕｃｋｅ，Ｃ．；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００７，９，７５７−７６０）で処理すると、ボロン酸ピナコールエステル中間体９．３が得られ、その後、鈴木交差カップリングで使用した後、エステル脱保護と最終アミドカップリングを行うと、９．５型の実施例が得られる。
【０１３７】
【化１０】
2011502148.tif 000121
【０１３８】
スキーム１０は１０．４型のα−トリフルオロメチルベンジルアミンの実施例を製造するために使用される一般合成経路を示す。（スキーム３に示す）中間体３．１から出発し、ＬｉＨＭＤＳで処理した後にボランジメチルスルフィドで処理すると、ラセミ体の中間体１０．２が得られる（Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００５，３５５−３５８）。上記のように鈴木カップリング、脱保護及びアミドカップリングを行うと、１０．４型の実施例が得られる。
【０１３９】
【化１１】
2011502148.tif 000122
【０１４０】
場合により、例えば置換基の操作により最終生成物を更に修飾してもよい。これらの操作としては限定されないが、当業者に一般に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が挙げられる。更に、場合により、反応を助長するため、又は望ましくない反応生成物を避けるために上記反応スキームの実施順序を変更してもよい。
【０１４１】
（中間体及び実施例）
以下、本発明を更によく理解できるように実施例を記載する。これらの実施例は例証に過ぎず、本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【０１４２】
（中間体１）
【０１４３】
【化１２】
2011502148.tif 000123
（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン
ステップＡ：５−フルオロピリジン−２−カルボン酸エチル
エチルアルコール溶液（４００ｍＬ）を脱気してＰａｒｒスチールボンベに入れ、酢酸ナトリウム（４３．３ｇ，５２８ｍｍｏｌ）と、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２０ｇ，１１４ｍｍｏｌ）と、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．２７ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（２０４ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。容器を窒素下におき、Ｐａｒｒ栓で密閉した。雰囲気を一酸化炭素ガスで置換し、圧力を３００ｐｓｉに調整した。混合物を９０℃まで加熱した。３時間後に圧力は１００ｐｓｉ未満まで低下した。容器を周囲温度まで冷却し、反応混合物を一酸化炭素で３００ｐｓｉまで再加圧した。容器を９０℃まで更に４時間加熱した。容器を周囲温度まで冷却し、残りの一酸化炭素を排出した。混合物を半量まで濃縮した。酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→７０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  １７０．０（Ｍ＋１）。
【０１４４】
ステップＢ：５−フルオロピリジン−２−カルボアルデヒド
５−フルオロピリジン−２−カルボン酸エチル（２５ｇ，１４８ｍｍｏｌ）の−７８℃のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液；２９６ｍＬ，２９６ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後に反応混合物をエチルアルコール（１０ｍＬ）でクエンチした。酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和水溶液（１．３Ｌ）を加え、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。混合溶液（１．４Ｌ）を濃縮せずに次段階に供した。ＭＳ  １２５．９（Ｍ＋１）。
【０１４５】
ステップＣ：Ｎ−［（１Ｅ）−（５−フルオロピリジン−２−イル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
５−フルオロピリジン−２−カルボアルデヒド（１８．４９ｇ，１４８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８５０ｍＬ）とＴＨＦ（２５０ｍＬ）とヘキサン（３００ｍＬ）に溶解した溶液に（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１９．７１ｇ，１６３ｍｍｏｌ）と無水硫酸銅（ＩＩ）（５９．０ｇ，３７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で撹拌した。１８時間後に混合物をセライトで濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９８％ジクロロメタン／メタノール）により精製し、標記化合物を得た。
【０１４６】
ステップＤ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ−［（１Ｅ）−（５−フルオロピリジン−２−イル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５２．１２ｇ，２２８ｍｍｏｌ）の−７８℃のジクロロメタン（１０００ｍＬ）溶液に臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ  ＴＨＦ溶液；１９８ｍＬ，５９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度まで昇温した。３０分後に混合物を−７８℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を周囲温度まで昇温した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  ２４５（Ｍ＋１）。
【０１４７】
ステップＥ：（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３４．３ｇ，１４０ｍｍｏｌ）の０℃のメチルアルコール（７００ｍＬ）溶液に塩化水素（４．０Ｍジオキサン溶液；１０５ｍＬ，４２１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に混合物を濃縮乾凅した。エチルアルコール（１５ｍＬ）とエーテル（４０ｍＬ）を使用して残渣を再結晶させた。白色固体を濾過し、減圧乾燥し、標記化合物の塩酸塩を得た。ＭＳ  １４１．１（Ｍ＋１）。
【０１４８】
（中間体２）
【０１４９】
【化１３】
2011502148.tif 000124
（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタンアミン
ステップＡ：２−メチル−Ｎ−｛（１Ｅ）−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチレン）−２−プロパンスルフィンアミド
６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（４５．０ｇ，２５７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６４０ｍＬ）溶液に（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３４．３ｇ，２８３ｍｍｏｌ）と無水硫酸銅（ＩＩ）（８２ｇ，５１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で撹拌した。４８時間後に混合物を周囲温度まで冷却した。反応混合物をセライトで濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮し、標記化合物（７６．８ｇ）を得た。ＭＳ  ２２３．１（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル＋１）。
【０１５０】
ステップＢ：２−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エチル｝−２−プロパンスルフィンアミド
２−メチル−Ｎ−｛（１Ｅ）−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチレン｝−２−プロパンスルフィンアミド（７６．８ｇ，２７６ｍｍｏｌ）の−４５℃のジクロロメタン（９２０ｍＬ）溶液に臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ  ＴＨＦ溶液；１８４ｍＬ，５５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−４５℃で４時間撹拌した。反応混合物を−２０℃まで昇温した。−２０℃で更に臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ  ＴＨＦ溶液；２７６ｍＬ，８２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。混合物を周囲温度まで昇温した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。エチルアルコール（５００ｍＬ）を使用して濃縮液を再結晶させた。次に白色固体を濾過し、減圧乾燥した（４１．６ｇ）。ＭＳ  ２９５．０（Ｍ＋１）。
【０１５１】
ステップＣ：（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エタンアミン
２−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エチル｝−２−プロパンスルフィンアミド（４１．６ｇ，１４１ｍｍｏｌ）の０℃のメチルアルコール（４７０ｍＬ）溶液に塩化水素（４．０Ｍジオキサン溶液；１０６ｍＬ，４２４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に混合物を濃縮乾凅した。エチルアルコール（１５ｍＬ）とエーテル（４０ｍＬ）を使用して残渣を再結晶させた。白色固体を濾過し、減圧乾燥し、標記化合物の塩酸塩（２６．３ｇ）を得た。ＭＳ  １９１．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．６９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；１．７０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５２】
（中間体３）
【０１５３】
【化１４】
2011502148.tif 000125
（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンアミン
ステップＡ：［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−チオキソエチル］カルバミン酸ベンジル
［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］カルバメート（１５．０ｇ，６７．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３３７ｍＬ）溶液に２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド（１５．０１ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃まで加熱した。１．５時間後に反応混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。ジクロロメタンから再結晶させ、標記化合物（１３．４ｇ）を得た。ＭＳ  ２３９．１（Ｍ＋１）。
【０１５４】
ステップＢ：［（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］カルバミン酸ベンジル
［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−チオキソエチル］カルバミン酸ベンジル（１３．４ｇ，５６．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１．１２５Ｌ）溶液にギ酸ヒドラジド（２０．２６ｇ，３３７ｍｍｏｌ）と塩化水銀（ＩＩ）（１９．８５ｇ，７３．１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に反応混合物を濾過し、濃縮した。飽和炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣のエタノール（１．１２５Ｌ）溶液を８０℃まで加熱した。１６時間後に反応混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール＋１％水酸化アンモニウム）により精製し、標記化合物（８．７ｇ）を得た。ＭＳ  ２４７．１（Ｍ＋１）。
【０１５５】
ステップＣ：（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンアミン
［（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］カルバミン酸ベンジル（８．６ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１４０ｍＬ）溶液に４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４３．７ｍＬ，１７５ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（１．８５８ｇ，１．７４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素下に４７ｐｓｉまで加圧した。４時間後に反応混合物を減圧し、濾過した。濃縮し、標記化合物を塩酸塩（６．６ｇ）として得た。ＭＳ  １１３．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ）；４．６７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；１．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５６】
（中間体４）
【０１５７】
【化１５】
2011502148.tif 000126
（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−オキシドピリジン−２−イル）エタンアミン
ステップＡ：［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミンのトルエンスルホン酸塩（７．５ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（９６ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（７．０３ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．１３ｍＬ，２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度まで昇温した。１６時間後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濃縮し、標記化合物（７．７２ｇ）を得た。ＭＳ  ２４１．１（Ｍ＋１）。
【０１５８】
ステップＢ：［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−オキシドピリジン−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７７ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９６ｍＬ）溶液に３−クロロ過安息香酸（６．５１ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。４．５時間後に過剰の３−クロロ過安息香酸（０．５９ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。７２時間後に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。１時間後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール＋１％水酸化アンモニウム）により精製し、標記化合物（５．４５ｇ）を得た。ＭＳ  ２５７．１（Ｍ＋１）。
【０１５９】
ステップＣ：（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−オキシドピリジン−２−イル）エタンアミン
［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−オキシドピリジン−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４７ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８．７ｍＬ）溶液に４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４３．０ｍＬ，１７２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に濃縮し、標記化合物を塩酸塩（１．３９６ｇ）として得た。ＭＳ  １５７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，７．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．８０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；１．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６０】
（中間体５）
【０１６１】
【化１６】
2011502148.tif 000127
（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エタンアミン
ステップＡ：｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタンアミン塩酸塩（０．５５４ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０６ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．９６９ｍＬ，６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、標記化合物を得、ステップＢでそのまま使用した（０．６２６ｇ）。
【０１６２】
ステップＢ：｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６２６ｇ，２．１５７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０．０ｍＬ）溶液に２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（２４ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）と３−クロロ過安息香酸（０．６６５ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（７５％ヘキサン／酢酸エチル→１００％酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１４０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３０７．０（Ｍ＋１）。
【０１６３】
ステップＣ：（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エタンアミン塩酸塩
｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に塩化水素（４．０Ｍジオキサン溶液；０．３４３ｍＬ，１．３７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾凅し、標記化合物の塩酸塩（１１８ｍｇ）を得た。ＭＳ  ２０７．１（Ｍ＋１）。
【０１６４】
（中間体６）
【０１６５】
【化１７】
2011502148.tif 000128
（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン
ステップＡ：［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン（２０ｇ，１０６ｍｍｏｌ）とアセトアミドオキシム（１７．３ｇ，２３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１２０ｍＬとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＬに溶解した溶液にＥＤＣ（４４．８ｇ，２３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に４時間加熱後、１００℃に１６時間加熱した。周囲温度まで冷却後、酢酸エチル３００ｍＬを加えた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール）により精製し、純粋な［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｇ）を得た。ＭＳ  １７２．１（（Ｍ−ｔ−ブチル＋Ｈ）＋１）。
【０１６６】
ステップＢ：（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン
［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液に４Ｍ塩酸ジオキサン（３０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、減圧乾燥し、（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミンの塩酸塩（５．１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．９０−４．８３（ｍ，１Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）；１．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  １２８．２（Ｍ＋１）。
【０１６７】
（中間体７）
【０１６８】
【化１８】
2011502148.tif 000129
（１Ｒ）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタンアミン
ステップＡ：［（１Ｒ）−１−シアノエチル］カルバミン酸ベンジル
［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ベンジル（１０ｇ，４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（４．１５ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に水１００ｍＬを加え、混合物を濾過した。固形分を炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬ（２×）で洗浄し、減圧乾燥し、純粋な［（１Ｒ）−１−シアノエチル］カルバミン酸ベンジル（７．２ｇ）を得た。ＭＳ  ２０５．２（（Ｍ＋１）。
【０１６９】
ステップＢ：［（１Ｒ，２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）−１−メチルエチル］カルバミン酸ベンジル
［（１Ｒ）−１−シアノエチル］カルバミン酸ベンジル（２．５２ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９０ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．４３ｍｌ，２４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃まで加熱した。１６時間後に溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタン２００ｍＬに溶解した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬ（２×）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出層を合わせて硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、［（１Ｒ，２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）−１−メチルエチル］カルバミン酸ベンジル（２．９ｇ）を得た。ＭＳ  ２３８．２（Ｍ＋１）。
【０１７０】
ステップＣ：［（１Ｒ）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］カルバミン酸ベンジル
［（１Ｒ，２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）−１−メチルエチル］カルバミン酸ベンジル（２．２５ｇ，９．４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍｌ）溶液に１−アセチル−１Ｈ−イミダゾール（３．１３ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃まで加熱した。１６時間後に溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタン２００ｍＬに溶解した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬ（２×）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール）により精製し、標記化合物（１．１ｇ）を得た。ＭＳ  ２６２．１（Ｍ＋１）。
【０１７１】
ステップＤ：（１Ｒ）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタンアミン
［（１Ｒ）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］カルバミン酸ベンジル（１．１０ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に０℃で１Ｍ三塩化ホウ素ジクロロメタン溶液（２１．１ｍＬ，２１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間かけて０℃から２０℃まで昇温した。溶液を０℃のメタノール５ｍｌでクエンチした。周囲温度まで昇温後、混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル１００ｍＬ（２×）で洗浄し、（１Ｒ）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタンアミンの塩酸塩を固体（０．８４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．７０−４．６１（ｍ，１Ｈ）；２．６３（ｓ，３Ｈ）；１．６７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７２】
（中間体８）
【０１７３】
【化１９】
2011502148.tif 000130
ステップＡ：３−ブロモ−５−［（Ｒ／Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５−ホルミル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｍｅｒｃｋ特許ケース番号２２４０７  ＰＶ；５．７ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１３３ｍＬ）溶液にトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４．４４ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）と活性化した４Åモレキュラーシーブを加えた。テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液；６．０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温度まで昇温した。３時間後に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。
【０１７４】
（中間体９）
【０１７５】
【化２０】
2011502148.tif 000131
２’−フルオロ−５−ホルミル−Ｎ−イソプロピル−４’−メチルビフェニル−３−カルボキサミド
ステップＡ：３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチル
メタノール（５０ｍＬ）を３−ブロモ−５−ヨード安息香酸（２５ｇ）の２Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（１００ｍＬ）溶液に加えた。次に反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液を減圧乾燥した。次に残渣をエチルエーテル（３００ｍＬ）に再溶解した。エーテル溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×２００ｍＬ）と水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾涸し、粗生成物を得た。次に粗生成物をショートシリカカラム（溶離液２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ＴＬＣにより純粋と判定される化合物を得た。
【０１７６】
ステップＢ：５−ブロモ−２’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸メチル
３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチル（１３ｇ）と２−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸（６ｇ）を室温でＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶解した。次に溶液を氷浴で０℃まで冷却した。この溶液に炭酸ナトリウム水溶液（水５０ｍＬに６ｇ溶解）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３ｇ）と、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。添加後、反応混合物を室温までゆっくりと昇温した。次に反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に再溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ）（３×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）、ブライン（３×１００ｍＬ）及び水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。次に粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，溶離液ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，０→１％）により精製し、純粋な化合物を得た。なお、望ましくないビス交差カップリング副生物を更に除去するためには第２のカラムを利用することができる。
【０１７７】
ステップＣ：２’−フルオロ−４’−メチル−５−ビニルビフェニル−３−カルボン酸メチル
Ｂｉｏｔａｇｅ  Ａｄｖａｎｃｅｒ  ＭＷ反応器に５−ブロモ−２’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸メチル（２０ｇ，６１．９ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２０ｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）と、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１２．４ｇ，９３ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（１３．０ｍｌ，９３ｍｍｏｌ）と、ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）を仕込んだ。反応器を密閉し、１４０℃に１０分間加熱した後、瞬間冷却した。減圧により冷却リザーバから混合物を取出し、反応を５回繰返した（処理量１２０ｇ，３７１ｍｍｏｌ）。全反応混合物を合わせ、濃縮乾涸した。粗生成物を水とジクロロメタンに分配した。層分離し、水層を２×ｗ／ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、琥珀色油状物１１６ｇを得た。粗生成物を自動シリカゲルクロマトグラフィー（７５０ｇ  ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、ほぼ無色の油状物を得、これを冷却すると、凝固して白色固体となった（９９．７ｇ，９９％）。
【０１７８】
ステップＤ：２’−フルオロ−４’−メチル−５−ビニルビフェニル−３−カルボン酸
５００ｍＬフラスコに上記ステップＣからのメチルエステル（２０ｇ，７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を仕込み、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）と３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（７４ｍｍｏｌ，２５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＮａＯＨを更に１５ｍＬ加えた。反応混合物を１６時間撹拌後、ｐＨを４〜５に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで繰返し抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾涸し、生成物１８．５ｇを白色固体として得た。
【０１７９】
ステップＥ：２’−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４’−メチル−５−ビニルビフェニル−３−カルボキサミド
５００ｍＬフラスコにステップＤからのカルボン酸（１２ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を仕込み、カルボニルジイミダゾール（９．１ｇ，５６．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加が完了（１０分）したら氷浴を除去し、反応混合物を１時間撹拌した。この時点で混合物を０℃まで再冷却し、イソプロピルアミンを滴下した。（４．９８ｇ，８４ｍｍｏｌ）。混合物を室温まで昇温し、２時間以内に反応が完了したことをＬＣ−ＭＳにより確認した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃとＮａ２ＨＣＯ３水溶液で処理した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、更に減圧乾燥した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させ、最終生成物１１．７ｇを無色固体として得た（８４％）：ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９８．０。
【０１８０】
ステップＦ：２’−フルオロ−５−ホルミル−Ｎ−イソプロピル−４’−メチルビフェニル−３−カルボキサミド
ステップＥからのアミドである２’−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４’−メチル−５−ビニルビフェニル−３−カルボキサミドをＤＣＭに溶解し、アセトン／ドライアイス浴で−７８℃まで冷却した。オゾンを溶液にバブリングした。〜４０分後に溶液は青変した（オレフィンが消費され、溶液のオゾン濃度が上昇したことを示す）ので、オゾンを遮断した。窒素を溶液に短時間バブリングし、混合物を室温まで昇温した。この時点で反応混合物を硫化ジメチルで注意深くクエンチし、混合物を１時間放置した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、固形分を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を水（３×）、次いでブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで脱水し、揮発分を減圧除去し、生成物７．６ｇを無色固体として得た（９７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１０．１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１２，１Ｈ），６．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），４．３２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９８．０。
【０１８１】
（実施例１．１０）
【０１８２】
【化２１】
2011502148.tif 000132
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（Ｒ／Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ベンズアミド
ステップＡ：３−ブロモ−５−［（Ｒ／Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５−ホルミル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の０℃のテトラヒドロフラン（１３３ｍＬ）溶液にトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４．４４ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）と活性化した４Åモレキュラーシーブを加えた。テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液；６．０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温度まで昇温した。３時間後に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。
【０１８３】
ステップＢ：３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（Ｒ／Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）とビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．２２ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（７０ｍＬ）溶液に５−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロミド（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液；５６．３ｍＬ，２８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃まで加熱した。１時間後に更に５−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロミド（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液；１０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）とビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に反応混合物を濃縮した。酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→７０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  ３６８．２（Ｍ＋１）。
【０１８４】
ステップＣ：３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（Ｒ／Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］安息香酸
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２５ｇ，８．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に塩化水素（４．０Ｍジオキサン溶液；１１．１ｍＬ，４４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で撹拌した。１８時間後に混合物を濃縮した。ジクロロメタンを加え、懸濁液を濾過した。固体ケーキをジクロロメタンで洗浄し、減圧乾燥し、標記化合物の塩酸塩を得た。ＭＳ  ３１２．１（Ｍ＋１）。
【０１８５】
ステップＤ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（Ｒ／Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ベンズアミド
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）安息香酸（２５ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（２３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（２０．７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡＴ（０．５Ｍ  ＤＭＦ溶液；７２μＬ，０．０３６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（６０μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃まで加熱した。３時間後に混合物を周囲温度まで冷却し、反応混合物中の固形分を濾別した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，７５％水／アセトニトリル→４８％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＨＲＭＳ  ４３４．１４８４（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．５２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．３７−５．３１（ｍ，１Ｈ）；５．２９−５．２３（ｍ，１Ｈ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）；１．５５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８６】
（実施例１．２４）
【０１８７】
【化２２】
2011502148.tif 000133
４’−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
ステップＡ：４’−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３（２．０ｇ，５．６ｍｍｏｌ）と、（４−メチルフェニル）ボロン酸（１．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ３）］４（０．３２ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２．３ｇ，１７ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２下で脱気したｎ−プロパノール／水（４：１）７５ｍＬを加えた。反応混合物を８５℃まで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。粗生成物をＥｔＯＡｃと水に溶解した。有機層を抽出し（３×）、ブラインで洗浄した。最終有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、粗生成物２．８ｇを得た。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１２０ｇ，０−２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）を使用して精製し、濃縮後に標記生成物を得た。
【０１８８】
ステップＢ：４’−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−カルボン酸
ステップＡからの４’−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ，４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾涸した。粗標記化合物をそれ以上精製せずにステップＣで使用した。
【０１８９】
ステップＣ：４’−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
４’−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−カルボン酸（３００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡｔ（１．６ｍＬ，０．９７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）と、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（０．２３ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液（９．７ｍＬ）にＥＤＣ（２７８ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３と３Ｍ  ＬｉＣｌを反応混合物に加え、有機層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて３Ｍ  ＬｉＣｌ（３×）で洗浄した後、ブラインで洗浄した。最終有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＤＭＦに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃを加えた。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。最終有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、白色固体を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）Ｃ１８Ｈ１５Ｆ６ＮＯ２の計算値：３９２．１０８０，実測値：３９２．１０７９。
【０１９０】
（実施例１．４６）
【０１９１】
【化２３】
2011502148.tif 000134
３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−５−［（Ｒ又はＳ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ベンズアミド
ステップＡ：３−ブロモ−５−［（Ｒ又はＳ）−２，２，２−１−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体８をキラルクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ，３０×２５０  ｍｍ，９５／５：ＣＯ２／ＥｔＯＨ，７０ｍＬ／ｍｉｎ，ＵＶ２１４ｎｍ）により分離した。最初に溶出したピークを次段階に供した。
【０１９２】
ステップＢ：３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−［（Ｒ又はＳ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５−［（Ｒ又はＳ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２．５１ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４．５９ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］（０．３１ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（０．０６ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）と、塩化銅（Ｉ）（０．５６ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで加熱した。１時間後に混合物を周囲温度まで冷却し、セライトで濾過した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を濾液に加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→７０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．８４ｇ）を得た。ＭＳ  ３７２．０（Ｍ＋１）。
【０１９３】
ステップＣ：３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−［（Ｒ又はＳ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］安息香酸
３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８４ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で撹拌した。１８時間後に混合物を濃縮乾涸し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩（２．２ｇ）を得た。ＭＳ  ３１６．０（Ｍ＋１）。
【０１９４】
ステップＤ：３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−５−［（Ｒ又はＳ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ベンズアミド
３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）安息香酸（６０．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタンアミンの塩酸塩（５４．５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（５３．７ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡＴ（１９．１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で撹拌した。１時間後に混合物を周囲温度まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→５％水／アセトニトリル＋０．０２５％トリフルオロ酢酸）により精製した。生成物をＨＣｌ（２．０Ｍエーテル溶液）で処理し、標記化合物の塩酸塩（６０ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ  ５０４．１１６１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．４９−８．４４（ｍ，２Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．１５−８．０８（ｍ，２Ｈ）；７．９９−７．８６（ｍ，２Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．２３（ｄｑ，Ｊ＝１４．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ）；１．６３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９５】
（実施例２．９）
【０１９６】
【化２４】
2011502148.tif 000135
４’−メチル−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−（トリフルオロメチル）エチル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝ビフェニル−３−カルボキサミド
ステップＡ：４’−メチル−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ビフェニル−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２．１１，ステップＢからの３−ブロモ−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ，２．８ｍｍｏｌ）と、（４−メチルフェニル）ボロン酸（０．５ｇ，３．７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ３）］４（０．１６ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ，８．５ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２下で脱気したｎ−プロパノール／水（４：１）２８ｍＬを加えた。反応混合物を８５℃まで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に溶解した。有機層を抽出し（３×）、ブラインで洗浄した。最終有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、粗生成物１．０ｇを得た。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１２０ｇ，０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して精製し、濃縮後に標記生成物を得た。
【０１９７】
ステップＢ：４’−メチル−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ビフェニル−３−カルボン酸
ステップＡからの４’−メチル−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ビフェニル−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．８ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（７．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮乾涸した。粗標記化合物をそれ以上精製せずにステップＣで使用した。
【０１９８】
ステップＣ：４’−メチル−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−（トリフルオロメチル）エチル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝ビフェニル−３−カルボキサミド
４’−メチル−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ビフェニル−３−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡｔ（０．２ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）と、（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エタンアミン（４５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液（０．８８ｍＬ）にＥＤＣ（３８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を合わせて凍結乾燥し、実施例２Ｂを白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ９．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）Ｃ２４Ｈ１８Ｆ９Ｎ３Ｏ２の計算値：５５２．１３２８，実測値：５５２．１３１４．
（実施例２．１３）
【０１９９】
【化２５】
2011502148.tif 000136
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ベンズアミド
ステップＡ：３−ブロモ−５−（トリフルオロアセチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５−［（Ｒ／Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液にデス・マーチン試薬（７．８ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液とＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。反応混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾涸した。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１２０ｇ，０−１０％ＭｅＯＨ（ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ）を使用して精製し、水和物とケトンの混合物として最終化合物を得、ステップＢでそのまま使用した。
【０２００】
ステップＢ：３−ブロモ−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５−（トリフルオロアセチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２８ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメチルトリメチルシラン（２．０ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、ＴＢＡＦ（０．０７ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間撹拌後、更にＴＢＡＦ（０．７４ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を更に１５分間撹拌し、室温まで昇温後、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、層分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、標記化合物を得、ステップＣでそのまま使用した。
【０２０１】
ステップＣ：３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ，２．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．６ｍＬ）溶液にＮ２下で５−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロミド（０．５Ｍ，１１．３ｍＬ，５．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃まで２時間加熱した。更に０．５当量の亜鉛試薬を加え、混合物を７０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３と飽和ロッシェル塩を加えた。有機層を抽出し、ロッシェル塩（２×）、次いでブラインで洗浄した。最終有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、粗生成物１．０１ｇを得た。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１２０ｇ，０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して精製し、濃縮後に標記生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３６．１。
【０２０２】
ステップＤ：３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］安息香酸
ステップＣからの３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）の０℃ＤＣＭ（６．８ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（６．９ｍＬ）を加えた。混合物を２時間かけて室温まで昇温し、濃縮乾涸し、ガム状固体を得た。粗標記化合物をそれ以上精製せずにステップＥで使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８０．１。
【０２０３】
ステップＥ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ベンズアミド
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］安息香酸（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡｔ（１７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）と、１Ｒ−１−４−フルオロフェニルエチルアミン（５５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液（２．６ｍＬ）にＥＤＣ（６６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＯｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＰＣマイクロ波で１５０℃に２分間加熱し、冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃに注いだ。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾涸し、実施例１Ｂを白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ）  ２．３８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）Ｃ２４Ｈ１９Ｆ７Ｎ２Ｏ２の計算値：５０１．１４１８，実測値：５０１．１４０８。
【０２０４】
（実施例３．７）
【０２０５】
【化２６】
2011502148.tif 000137
２’−フルオロ−５−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−Ｎ−イソプロピル−４’−メチルビフェニル−３−カルボキサミド
中間体４（２’−フルオロ−５−ホルミル−Ｎ−イソプロピル−４’−メチルビフェニル−３−カルボキサミド，５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の０℃  ＴＨＦ溶液（１ｍＬ）にＰｈＭｇＢｒ（１Ｍ，３３０μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温まで昇温し、１６時間撹拌した。この時点で混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡｃＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物を含有する画分を凍結乾燥し、最終化合物３５ｍｇを無色粉末として得た（５６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１２，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）Ｃ２４Ｈ２５ＦＮＯ２の計算値：３７８．１７９１，実測値：３７８．１８５６。
【０２０６】
（実施例４．１）
【０２０７】
【化２７】
2011502148.tif 000138
３−（５−シクロプロピル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド
ステップＡ：５−（５−メチルピリジン−２−イル）イソフタル酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル
５−ブロモイソフタル酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１０．６ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）とビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．３１ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）溶液に５−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロミド（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液；１２１ｍＬ，６０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃まで加熱した。１８時間後に反応混合物を周囲温度まで冷却した。エチレンジアミン四酢酸三カリウム塩水溶液（０．４Ｍ，１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、有機溶媒を蒸発させた。混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９９％ヘキサン／酢酸エチル→５０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  ３２８．１（Ｍ＋１）。
【０２０８】
ステップＢ：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸
５−（５−メチルピリジン−２−イル）イソフタル酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１．２ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１．０Ｍ；３．６７ｍＬ，３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で撹拌した。１８時間後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ  ３１４．１（Ｍ＋１）。
【０２０９】
ステップＣ：３−［（メチルアミノ）カルボニル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（１．１５ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）溶液にメタンアミン（５．５１ｍＬ，１１．０１ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（２．１１ｇ，１１．０１ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（１．１２ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（２．５６ｍＬ，１４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で撹拌した。１８時間後に水を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせて水（２×）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→３０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  ３２７．１（Ｍ＋１）。
【０２１０】
ステップＤ：３−［（メチルアミノ）カルボノチオイル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−［（メチルアミノ）カルボニル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（８ｍＬ）溶液に２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（０．６８ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃まで加熱した。３時間後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  ３４３．０（Ｍ＋１）。
【０２１１】
ステップＥ：３−（５−シクロプロピル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−［（メチルアミノ）カルボノチオイル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５６ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にシクロプロパンカルボヒドラジド（０．４９ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）と酢酸水銀（ＩＩ）（１．０５ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃まで加熱した。１８時間後に混合物を周囲温度まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  ３９１．１（Ｍ＋１）。
【０２１２】
ステップＦ：３−（５−シクロプロピル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸
３−（５−シクロプロピル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ，６７．３ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．０Ｍジオキサン溶液；５．０ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で撹拌した。１８時間後に混合物を濃縮し、減圧乾燥し、標記化合物の塩酸塩を得た。ＭＳ  ３３５．１（Ｍ＋１）。
【０２１３】
ステップＧ：３−（５−シクロプロピル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド
３−（５−シクロプロピル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（２５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（１５．９ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（４３．０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（３４．３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（６５．３μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で撹拌した。１８時間後に混合物中の固形分を濾別した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→５％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＨＲＭＳ  ４５７．２１５６（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．７８−８．７３（ｍ，１Ｈ）；８．５９（ｓ，１Ｈ）；８．５４−８．５１（ｍ，２Ｈ）；８．２４−８．２３（ｍ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４−７．６８（ｍ，１Ｈ）；７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．３１−５．２４（ｍ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ）；１．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．１６−１．１０（ｍ，２Ｈ）；１．０６−１．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０２１４】
（実施例４．１４）
【０２１５】
【化２８】
2011502148.tif 000139
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝ベンズアミド
ステップＡ：３−（メトキシカルボニル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸
５−（５−メチルピリジン−２−イル）イソフタル酸ｔｅｒｔ−ブチルメチルのジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸２５ｍＬを加えた。１６時間後に反応混合物を濃縮し、減圧乾燥し、標記化合物のＴＦＡ塩（６．５ｇ）を得た。ＭＳ  ２７２．１（Ｍ＋１）。
【０２１６】
ステップＢ：３−［（メチルアミノ）カルボニル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸メチル
３−（メトキシカルボニル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（１．８５ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に２Ｍアンモニアジオキサン溶液（１０．２ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（２．６１ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（２．０９ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．７６ｍＬ，２７．３ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後に反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン２００ｍｌに溶解した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬ（２×）とブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出層を合わせて硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ヘキサン→６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（１．８２ｇ）を得た。ＭＳ  ２８５．１（Ｍ＋１）。
【０２１７】
ステップＣ：３−［（メチルアミノ）カルボノチオイル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸メチル
３−［（メチルアミノ）カルボニル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸メチル（２．９０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）（２．２７ｇ，５．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃まで加熱した。２時間後に反応混合物を周囲温度まで冷却した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬ（２×）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出層を合わせて硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール）により精製し、標記化合物（１．９ｇ）を得た。ＭＳ  ３０１．０（Ｍ＋１）。
【０２１８】
ステップＤ：３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）安息香酸メチル
３−［（メチルアミノ）カルボノチオイル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸メチル（０．９０ｇ，３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にギ酸ヒドラジド（０．５４ｇ，８．９９ｍｍｏｌ）と酢酸水銀（１．７２ｇ，５．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃まで加熱した。１６時間後に反応混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、濃縮した。有機残渣をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬ（２×）で洗浄した。有機抽出層を合わせて硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール）により精製し、標記化合物（０．３７ｇ）を得た。ＭＳ  ３０９．１（Ｍ＋１）。
【０２１９】
ステップＥ：３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）安息香酸
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）安息香酸メチル（０．３７ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（８６ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。１６時間後に反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌによりｐＨ１まで酸性化した。溶液を濃縮し、減圧乾燥し、標記化合物の塩酸塩（０．４３ｇ）を得た。ＭＳ  ２９５．０（Ｍ＋１）。
【０２２０】
ステップＦ：３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝ベンズアミド
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）安息香酸（３０．０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エタンアミンの塩酸塩（４０．０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（３９．１ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（３１．２ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９μＬ，０．５１０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後に反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→５％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、標記化合物のＴＦＡ塩（４６ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ  ４６７．１８０７（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．９４（ｓ，１Ｈ）；８．７７（ｓ，１Ｈ）；８．７６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．５９（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．３１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．３６−５．２７（ｍ，１Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；１．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２１】
（実施例４．４６）
【０２２２】
【化２９】
2011502148.tif 000140
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ベンズアミド
ステップＡ：３−エチニル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸メチル
脱気した３−ブロモ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸メチル（２００ｍｇ，０．６５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液にトリブチル（エチニル）錫（２４７ｍｇ，０．７８４ｍｍｏｌ）と、三フッ化セシウム（１９８ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）と、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１６．７ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃まで加熱した。２時間後に反応混合物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬ（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール）により精製し、標記化合物（１４５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ２５２．１（Ｍ＋１）。
【０２２３】
ステップＢ：３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−｛１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル｝安息香酸メチル
脱気した３−エチニル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸メチル（１２４ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）のベンゼン（１２ｍＬ）溶液にトリメチルシリルメチルアジド（９６ｍｇ，０．７４０ｍｍｏｌ）と、ペンタメチルシクロペンタジエンビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）クロリド（５９ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密閉管で８０℃まで加熱した。１６時間後に標記化合物が反応混合物中に主異性体（１０：１異性体比）として出現した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３８１．１（Ｍ＋１）。
【０２２４】
ステップＣ：３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）安息香酸メチル
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−｛１−［（トリメチルシリル）メチル］−ｌＨ−１，２，３−トリアゾール−５−イル｝安息香酸メチル（１２２ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に２ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（１．６０ｍＬ，３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後に混合物をジクロロメタン１００ｍｌと１Ｍ塩化アンモニウム溶液１００ｍｌに分配した。有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、濃縮し、標記化合物（８５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３０９．１（Ｍ＋１）。
【０２２５】
ステップＤ：３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）安息香酸
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）安息香酸メチル（８５ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．８２７ｍＬ，０．８２７ｍｍｏｌ）と水（４ｍＬ）を加えた。１６時間後に反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した。溶液を濃縮し、減圧乾燥し、標記化合物の塩酸塩（９５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ２９５．０（Ｍ＋１）。
【０２２６】
ステップＥ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ベンズアミド
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）安息香酸（２０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタンアミンの塩酸塩（３１．４ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（３９．１ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（３１．２ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９．３μＬ，０．３４０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後に反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→５％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、標記化合物のＴＦＡ塩（２７．２ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ  ４３５．１７３９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．６７−８．６４（ｍ，１Ｈ）；８．５７（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３９−８．３７（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；７．９６−７．８９（ｍ，１Ｈ）；７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．５４−５．４６（ｍ，１Ｈ）；４．１３（ｓ，３Ｈ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）；１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２７】
（実施例４．１０５）
【０２２８】
【化３０】
2011502148.tif 000141
２’，４’−ジフルオロ−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝ビフェニル−３−カルボキサミド
ステップＡ：５−ブロモ−２’．４’−フルオロ−４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸メチル
３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチル（２．１２ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３１ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解した溶液に（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１．０３ｇ，６．５３ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（７０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン−３，３’，３”−三スルホン酸三ナトリウム塩水和物（５２９ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルアミン（１．３３ｍＬ，９．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃まで加熱した。１．５時間後に反応混合物を周囲温度まで冷却した。酢酸エチルを加え、混合物を水（３×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、標記化合物（１．９２ｇ）を得た。
【０２２９】
ステップＢ：４−［２’．４’−ジフルオロ−５−メトキシカルボニル）ビフェニル−３−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモ−２’，４’−フルオロ−４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸メチル（３８８ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液にピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７６ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（７７３ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）と、パラジウムジベンジリデンアセトン（２７．２ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＸＰｈｏｓ；４２．４ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃まで加熱した。２時間後に、反応混合物を周囲温度まで冷却した。酢酸エチルを加え、混合物を水（３×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→７５％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（４９３ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４３３．２（Ｍ＋１）。
【０２３０】
ステップＣ：５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸
４−［２’，４’−ジフルオロ−５−メトキシカルボニル）ビフェニル−３−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９３ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）に溶解した溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム（１．７１ｍＬ，１．７１ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で撹拌した。１６時間後に反応混合物を１Ｍ塩酸（１．７１ｍＬ，１．７１ｍｍｏｌ）で酸性化した。ジクロロメタンで抽出し、標記化合物（４８３ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３１９．１（Ｍ−Ｂｏｃ）。
【０２３１】
ステップＤ：２’，４’−ジフルオロ−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝ビフェニル−３−カルボキサミド
５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸（３０．０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エタンアミン二塩酸塩（２２．７ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（１７．８ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（１１．０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｍＬ，０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後に混合物を塩酸ガスで酸性化した。１５分後に混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→２５％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、標記化合物（２８．４ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ  ４９２．１８３３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．００（ｓ，２Ｈ）；７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．２４（ｑ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９−７．０３（ｍ，２Ｈ）；５．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．２５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）；３．００（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）；１．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３２】
（実施例４．１０９）
【０２３３】
【化３１】
2011502148.tif 000142
２’−フルオロ−４’−メチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド
ステップＡ：５−ブロモ−２’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸メチル
３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチル（１０．０ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）の０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６３ｍＬ）溶液に２−フルオロ−４−メチルフェニル）ボロン酸（４．７４ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液；２２．０ｍＬ，４４．０ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物を加え、混合物を周囲温度まで昇温した。１６時間後に反応混合物を濃縮した。水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→８５％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  ３２３．０（Ｍ）。
【０２３４】
ステップＢ：２’−フルオロ−４’−メチル−５−モルホリン−４−イルビフェニル−３−カルボン酸
５−ブロモ−２’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸メチル（４０８．０ｍｇ，１．２６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液にモルホリン（０．１７ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１．２３ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）と、パラジウムジベンジリデンアセトン（１１６．０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＸＰｈｏｓ；９０．０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃まで加熱した。１６時間後に反応混合物を周囲温度まで冷却し、メタノールを加えて濾過し、水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液；３．０ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後に反応混合物を濃縮し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→２０％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製した。ジクロロメタンと１Ｍ塩酸水溶液で抽出し、標記化合物を得た。ＭＳ  ３１６．１（Ｍ＋１）。
【０２３５】
ステップＣ：２’−フルオロ−４’−メチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド
２’−フルオロ−４’メチル−５−モルホリン−４−イルビフェニル−３−カルボン酸（５２．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンアミン二塩酸塩（３０．１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（３６．８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（２２．６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後に混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→２５％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、標記化合物を得た。ＨＲＭＳ  ４１０．１９９０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．３７（ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．５２−５．４７（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）；３．５２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；１．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３６】
（実施例４．２５２）
【０２３７】
【化３２】
2011502148.tif 000143
３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド
ステップＡ：３−ブロモ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸メチル
３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチル（１０．０ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）と５−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロミド（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液；６４．５ｍＬ，３２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８４ｍＬ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．７０ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で撹拌した。６時間後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせて酒石酸カリウムナトリウム四水和物（２×）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  ３０６．０（Ｍ）。
【０２３８】
ステップＢ：３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル
３−ブロモ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸メチル（３．５ｇ，１１．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４５．７ｍＬ）溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（３．６３ｇ，１４．２９ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．４７ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（２．２４ｇ，２２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃まで加熱した。１８時間後に反応混合物を周囲温度まで冷却し、混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→８５％ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  ３５４．１（Ｍ＋１）。
【０２３９】
ステップＣ：３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸メチル
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（０．８０ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．８ｍＬ）と水（２．３ｍＬ）に溶解した溶液に２−ブロモ−３−フルオロピリジン（０．４４ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（２５．４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）と、３，３’，３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）三ナトリウム塩（０．１９ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルアミン（０．８１ｍＬ，５．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃まで加熱した。１８時間後に混合物を周囲温度まで冷却し、固形分を濾別した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→５％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  ３２３．０（Ｍ＋１）。
【０２４０】
ステップＤ：３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸
３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸メチル（０．５０ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（１０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１．０Ｍ；４．６５ｍＬ，４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後に塩化水素（１．０Ｍ；４．６５ｍＬ，４．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を濃縮し、標記化合物の塩化ナトリウム塩を得た。ＭＳ  ３０９．１（Ｍ＋１）。
【０２４１】
ステップＥ：３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド
３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の塩化ナトリウム塩（２５．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３５ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（１６．５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（１４．９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（７．９２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２１．６μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で撹拌した。１８時間後に混合物を周囲温度まで冷却した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→５０％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、標記化合物を得た。ＨＲＭＳ  ４３１．１７０６（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（ｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．５７−８．５４（ｍ，２Ｈ）；８．５２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．４５（ｑ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２−７．５２（ｍ，３Ｈ）；７．４３−７．３１（ｍ，３Ｈ）；５．４３（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４２】
（実施例４．３０２）
【０２４３】
【化３３】
2011502148.tif 000144
３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド
３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（３７．８ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタンアミン塩酸塩（２３ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（５４．２ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（４３．３ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４．１μＬ，０．４２４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後に反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→５％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、標記化合物のＴＦＡ塩（５１．６ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ  ４１８．１６６９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．６６−８．５９（ｍ，２Ｈ）；８．５８（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ）；５．３９−５．３１（ｍ，１Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；１．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４４】
（実施例４．４２６）
【０２４５】
【化３４】
2011502148.tif 000145
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）ベンズアミド
ステップＡ：３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）安息香酸メチル
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（１７０ｍｇ，０．４８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４４ｍＬ）と水（０．４８１ｍＬ）に溶解した溶液に５−ブロモ−２−メチルピリミジン（１６７ｍｇ，０．９６３ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．４０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）と、３，３’３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）三ナトリウム塩（４１．０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルアミン（０．１７１ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃まで加熱した。１時間後に反応混合物を周囲温度まで冷却し、濾過した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→５０％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、標記化合物（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３２０．１（Ｍ＋１）。
【０２４６】
ステップＢ：３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）安息香酸
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）安息香酸メチル（１００ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５７ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．９３９ｍＬ，０．９３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃まで加熱した。２時間後に反応混合物を周囲温度まで冷却し、塩酸（０．０７８ｍＬ，０．９３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を濃縮し、標記化合物の塩化ナトリウム塩（１４２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３０６．０（Ｍ＋１）。
【０２４７】
ステップＣ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）ベンズアミド
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）安息香酸の塩化ナトリウム塩（３５ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７２８ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミンの塩酸塩（１７．５ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（１６．８ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（１１．２ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．０４１ｍＬ，０．２９１ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後に水とトリフルオロ酢酸を加えた。逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→２５％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、標記化合物（２８．８ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ  ４１５．１８８０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．２１（ｓ，２Ｈ）；８．７８（ｓ，１Ｈ）；８．５７−８．５３（ｍ，２Ｈ）；８．４９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．６４（ｓ，３Ｈ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）；１．７５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４８】
（実施例４．４３８）
【０２４９】
【化３５】
2011502148.tif 000146
３−イソプロピル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］ベンズアミド
ステップＡ：３−イソプロペニル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸メチル
３−ブロモ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸メチル（１．００ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．８０ｍＬ）と水（３．２７ｍＬ）に溶解した溶液に２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９２１ｍＬ，４．９０ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３７．０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）と、３，３’３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）三ナトリウム塩（２７８ｍｇ，０．４９０ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルアミン（１．１６ｍＬ，８．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃まで加熱した。５０分後に反応混合物を周囲温度まで冷却し、濾過した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，９０％水／アセトニトリル→４０％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、標記化合物（８６４ｍｇ）を得た。ＭＳ  ２６８．２（Ｍ＋１）。
【０２５０】
ステップＢ：３−イソプロペニル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸
３−イソプロペニル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸メチル（８６４ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９．７０ｍＬ，９．７０ｍｍｏｌ）．を加えた。１６時間後に塩酸（０．８０１ｍＬ，９．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を濃縮し、標記化合物の塩化ナトリウム塩（１．３５２ｇ）を得た。ＭＳ  ２５４．１（Ｍ＋１）。
【０２５１】
ステップＣ：３−イソプロピル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸
３−イソプロペニル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（１５０ｍｇ，０．５９２ｍｍｏｌ）のエタノール（１１．８ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０．０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素１気圧下に置いた。１時間後に濾過し、濃縮し、粗標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ２５６．２（Ｍ＋１）。
【０２５２】
ステップＤ：３−イソプロピル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］ベンズアミド
３−イソプロピル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（１００ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンアミンの塩酸塩（１０７ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（９０．０ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（６０．０ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１６４ｍＬ，１．１７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃まで加熱した。１時間後に水とトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→２５％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製した。２Ｍ塩酸ジエチルエーテル溶液で処理し、標記化合物を塩酸塩（１５３ｍｇ）として得た。ＨＲＭＳ  ３５０．１９７６（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ）；８．７３（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；５．５２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．２０−３．１２（ｍ，１Ｈ）；２．６３（ｓ，３Ｈ）；１．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２５３】
（実施例４．４５２）
【０２５４】
【化３６】
2011502148.tif 000147
３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝ベンズアミド
ステップＡ：３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸
３−イソプロペニル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の塩化ナトリウム塩（２．１１４ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）の０℃の水（４９．３ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸（２３．７ｍＬ，２４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃まで加熱した。１６時間後に混合物を０℃まで冷却し、水酸化ナトリウム（９．８６ｇ，２４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→６５％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製した。２Ｍ塩酸ジエチルエーテル溶液で処理し、標記化合物を塩酸塩（１．２５２ｇ）として得た。ＭＳ  ２７２．０（Ｍ＋１）。
【０２５５】
ステップＢ：３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝ベンズアミド
３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の塩酸塩（１６５ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エタンアミンの塩酸塩（１７０ｍｇ，０．６４３ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（１２３ｍｇ，０．６４３ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（８２．０ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．３７４ｍＬ，２．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃まで加熱した。１時間後に混合物を周囲温度まで冷却し、水とトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→５０％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製した。２Ｍ塩酸ジエチルエーテル溶液で処理し、標記化合物を塩酸塩（１７９ｍｇ）として得た。ＨＲＭＳ  ４４５．１８４５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．０４（ｓ，２Ｈ）；８．６９（ｓ，１Ｈ）；８．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２８−８．２１（ｍ，４Ｈ）；５．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）；１．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．６４（ｓ，６Ｈ）。
【０２５６】
（実施例４．４５７）
【０２５７】
【化３７】
2011502148.tif 000148
２’，４’−ジフルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド
ステップＡ：３−ブロモ−５−イソプロペニル安息香酸メチル
３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチル（２．５０ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２２．０ｍＬ）と水（７．３３ｍＬ）に溶解した溶液に２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３７８ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４１．０ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）と、３，３’３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）三ナトリウム塩（３１３ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルアミン（２．６１ｍＬ，１８．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃まで加熱した。２．５時間後に反応混合物を周囲温度まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→８０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．７１ｇ）を得た。
【０２５８】
ステップＢ：３−ブロモ−５−イソプロペニル安息香酸
３−ブロモ−５−イソプロペニル安息香酸メチル（１．７１ｇ，６．７０ｍｍｏｌ）のメタノール（３３．５ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０．１１ｍＬ，２０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃まで加熱した。３０分後に１Ｍ塩酸水溶液を加え、混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濃縮し、標記化合物（１．４８ｇ）を得た。
【０２５９】
ステップＣ：３−ブロモ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）安息香酸
３−ブロモ−５−イソプロペニル安息香酸（１．２２ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）を０℃の１，４−ジオキサン（３３．７ｍＬ）と水（１６．９ｍＬ）に溶解した溶液にメタンスルホン酸（３２．８ｍＬ，５０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度まで昇温した。４８時間後に混合物を０℃まで冷却し、水酸化ナトリウムを加えた。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，９０％水／アセトニトリル→４０％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、標記化合物（５３６ｍｇ）を得た。
【０２６０】
ステップＤ：２’，４’−ジフルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−３−カルボン酸
３−ブロモ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）安息香酸（１５０ｍｇ，０．５７９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９０ｍＬ）と水（０．９７ｍＬ）に溶解した溶液に（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１１０ｍｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）と、３，３’３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）三ナトリウム塩（４９．４ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルアミン（０．２０６ｍＬ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃まで加熱した。３時間後に濾過し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，９０％水／アセトニトリル→３０％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、標記化合物（１５６ｍｇ）を得た。
【０２６１】
ステップＥ：２’，４’−ジフルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド
２’，４’−ジフルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−３−カルボン酸（３４ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミンの塩酸塩と、ＥＤＣ（２６．８ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（１７．８ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．０６５ｍＬ，０．４６５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後に水とトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→５％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製した。２Ｍ塩酸ジエチルエーテル溶液で処理し、標記化合物を塩酸塩（５０．１ｍｇ）として得た。ＨＲＭＳ  ４０２．１６３３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ）；５．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）；１．７１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．６１（ｓ，６Ｈ）。
【０２６２】
（実施例４．５３９）
【０２６３】
【化３８】
2011502148.tif 000149
３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミド
ステップＡ：３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチル
３−ブロモ−５−ヨード安息香酸（９９３ｇ，３．０４ｍｏｌ）のメタノール（６．０Ｌ）懸濁液に塩酸（３７％；２０．０ｍＬ，２４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃まで加熱した。７２時間後に混合物を周囲温度まで冷却した。ジクロロメタン（２．５Ｌ）を加え、混合物を部分濃縮した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを冷メタノールで洗浄し、標記化合物を白色固体（８４６ｇ）として得た。
【０２６４】
ステップＢ：３−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル
３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチル（２．０６  ｇ．６．０４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（１．９２ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（１．１９ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．２２ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンで脱気し、８０℃で撹拌した。４２時間後に混合物を周囲温度まで冷却し、セライトで濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→５０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．７４ｇ）を得た。ＭＳ  ３４１．０（Ｍ）。
【０２６５】
ステップＣ：３−ブロモ−５−（５−クロロピリジン−２−イル）安息香酸メチル
３−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（０．１０ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）と水（０．４９ｍＬ）に溶解した溶液に２−ブロモ−５−クロロピリジン（０．１７ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）と、３，３’３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）三ナトリウム塩（２５．０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルアミン（０．１０ｍＬ，０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃まで加熱した。１時間後に混合物を濾過し、濾液を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，８５％水／アセトニトリル→５％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、標記化合物（７８ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３２６．０（Ｍ）。
【０２６６】
ステップＤ：３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−イソプロペニル安息香酸メチル
３−ブロモ−５−（５−クロロピリジン−２−イル）安息香酸メチル（７８．０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）に溶解した溶液に２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５３．９μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．６８ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）と、３，３’３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）三ナトリウム塩（２０．４ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルアミン（８５．０μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃まで加熱した。１時間後に反応混合物を濾過し、濾液を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，８５％水／アセトニトリル→５％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、標記化合物（５９ｍｇ）を得た。ＭＳ  ３８８．０（Ｍ＋１）。
【０２６７】
ステップＥ：３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−イソプロペニル安息香酸
３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−イソプロペニル安息香酸メチル（０．１３ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（３．１ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．９２ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃まで加熱した。４５分後に塩酸（７６ｕＬ，０９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を濃縮乾涸し、標記化合物の塩化二ナトリウム塩を得た。ＭＳ  ２７４．０（Ｍ＋１）。
【０２６８】
ステップＦ：３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）安息香酸
３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−イソプロペニル安息香酸（０．１８ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の水（４．６ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸（１．５ｍＬ，２３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃まで加熱した。１８時間後に混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸ナトリウムを加え、ｐＨを３〜４に調整した。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，１００％水／アセトニトリル→２５％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、標記化合物（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ２９２．１（Ｍ＋１）。
【０２６９】
ステップＧ：３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミド
３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）安息香酸（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタンアミンの塩化カリウム塩（３３．６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．０５Ｍ  ＤＭＡ溶液；０．２１ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルアミン（６０μＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で撹拌した。３０分後に混合物を濾過し、濾液を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→２５％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、標記化合物（２５ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ  ４８０．１３０２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；７．７８−７．６１（ｍ，３Ｈ）；７．４２−７．３０（ｍ，２Ｈ）；５．３３−５．２３（ｍ，１Ｈ）；１．６９（ｓ，６Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７０】
（実施例５．５）
【０２７１】
【化３９】
2011502148.tif 000150
５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２’，４’−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド
ステップＡ：３−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
３，５−ジブロモ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．４３ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）の０℃のテトラヒドロフラン（１３７ｍＬ）溶液に塩化イソプロピルマグネシウム（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液；４６．６ｍＬ，９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度まで昇温した。３，５−ジブロモ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの消滅について反応混合物をＬＣ−ＭＳによりモニターした。混合物を再び０℃まで冷却し、ジフルオロ酢酸エチル（１３．７ｍＬ，１３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌後、周囲温度まで昇温した。１８時間後にメタノールと飽和塩化アンモニウムを加え、混合物を濃縮し、有機溶媒を除去した。水を加え、混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→７５％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（４．０４ｇ）を得た。
【０２７２】
ステップＢ：５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．９ｍＬ）と水（２．９７ｍＬ）に溶解した溶液に（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．６１ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）と、３，３’３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）三ナトリウム塩（０．５１ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルアミン（１．２７ｍＬ，８．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で撹拌した。１時間後にブラインを加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→６０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．０３ｇ）を得た。ＭＳ  ３１５．０（Ｍ−ｔ−ブチル基）。
【０２７３】
ステップＣ：５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸
５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０３ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．６ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５．４ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で撹拌した。４８時間後に混合物を濃縮乾涸し、標記化合物（０．８５ｇ）を得た。ＭＳ  ３１５．０（Ｍ＋１）。
【０２７４】
ステップＤ：５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２’，４’−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド
５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸（０．２５ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン（０．１８ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（０．２７ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡＴ（５１．１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．６７ｍＬ，４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で撹拌した。２時間後に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→８５％ジクロロメタン／メタノール）により精製した。得られた生成物は純粋ではなかったため、再び逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→３０％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、標記化合物（２０１ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ  ４２４．１２８３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，０．７Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０２７５】
（実施例６．５）
【０２７６】
【化４０】
2011502148.tif 000151
２’，４’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ビフェニル−３−カルボキサミド
ステップＡ：３−（メチルスルホニル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）と、メタンスルフィン酸ナトリウム（４．４５ｇ，４３．６ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５２ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）と、Ｌ−プロリン（０．６３ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）と、水酸化ナトリウム（０．２２ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素パージし、ＤＭＳＯを加えた。混合物を８０℃まで加熱した。１８時間後に混合物を周囲温度まで冷却した。更にメタンスルフィン酸ナトリウム（２．７８ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５２ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）と、Ｌ−プロリン（０．６３ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で更に１８時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、セライトで濾過した。塩化リチウム（３．０Ｍ水溶液）を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてＬｉＣｌ（３．０Ｍ水溶液）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→７５％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（５．０５ｇ）を得た。
【０２７７】
ステップＢ：３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（メチルスルホニル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９９ｇ，３．９ｍｍｏｌ）と、メトキシ（シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）ダイマー（０．２６ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）と、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（０．２１ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）と、過ヨウ素酸ナトリウム（１．２５ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にドライボックス内で混合した。無水ＴＨＦを加え、混合物を８０℃まで加熱した。６時間後に混合物を周囲温度まで冷却し、Ｃｕ（ＩＩ）ＳＯ４水溶液を加えた。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてＣｕ（ＩＩ）ＳＯ４（２×）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→８０％ジクロロメタン／メタノール）により精製し、標記化合物（１．０ｇ）を得た。
【０２７８】
ステップＣ：２’．４’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）と、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（３６．９μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（６．６８ｍｇ，８．２μｍｏｌ）と、炭酸セシウム（０．３２ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素パージした。脱気したＴＨＦ（１．６ｍＬ）と水（１．６ｍＬ）の溶液を加えた。混合物をマイクロ波反応器で１２０℃に１５分間加熱した。混合物をセライトで濾過した。水を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→７０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（７７ｍｇ）を得た。
【０２７９】
ステップＤ：２’，４’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボン酸
２’，４’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．０５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を濃縮乾涸し、標記化合物を得た。
【０２８０】
ステップＥ：２’，４’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ビフェニル−３−カルボキサミド
２’，４’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボン酸（２５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタンアミンの塩酸塩（３８．７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（２３．０ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡＴ（１０．９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（６６．２μＬ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で撹拌した。１８時間後に混合物を濾過し、濾液を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→５％水／アセトニトリル＋０．０２５％トリフルオロ酢酸）により精製し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩（２８ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ  ５０１．０９１３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４８（ｓ，１Ｈ）；８．４３（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７−７．６２（ｍ，２Ｈ）；７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ）；５．２４（ｍ，１Ｈ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；１．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８１】
（実施例７．１）
【０２８２】
【化４１】
2011502148.tif 000152
３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド
ステップＡ：３−ブロモ−５−（トリフルオロアセチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．８ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２４ｍＬ）溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（１５．８ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で撹拌した。２時間後に飽和ＮａＨＣＯ３と飽和Ｎａ２ＳＯ３を加えた。混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせて水（６×）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。
【０２８３】
ステップＢ：３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５−（トリフルオロアセチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ，８．５ｍｍｏｌ）のトルエン（ｍＬ）溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍトルエン溶液；２５．５ｍＬ，２５．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を周囲温度で撹拌した。１時間後に３−ブロモ−５−（トリフルオロアセチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの消滅について反応混合物をＴＬＣによりチェックした。ボラン・ジメチルスルフィド錯体（２．０Ｍトルエン溶液；２５．５ｍＬ，５１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で撹拌した。１時間後にＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ）をゆっくりと加え、反応混合物をクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→７０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．４８ｇ）を得た。
【０２８４】
ステップＣ：３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液にビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で脱気し、ブロモ（５−メチルピリジン−２−イル）亜鉛（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液；２３．７ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃まで加熱した。１時間後に混合物を周囲温度まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮してジオキサンを除去し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→６０％ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．３９ｇ）を得た。ＭＳ  ３６７．１（Ｍ＋１）。
【０２８５】
ステップＤ：３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸
３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で撹拌した。５時間後に混合物を濃縮乾涸し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩（３５ｍｇ）を得た。
【０２８６】
ステップＥ：３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド
３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸のトリフルオロ酢酸塩（３５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタンアミンの塩酸塩（３８．１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（３１．６ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡＴ（１１．２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（８０．０μＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で撹拌した。５時間後に混合物を濾過し、濾液を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→５％水／アセトニトリル＋０．０２５％トリフルオロ酢酸）により精製し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩（３３ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ  ４５１．１５５９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０−８．４７（ｍ，１Ｈ）；８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．３Ｈｚ，２Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４−７．８０（ｍ，１Ｈ）；７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．５７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．４７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）；１．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８７】
（アッセイ）
インビボラット内臓痛モデル
実験開始時の体重１５０〜１８０ｇ（実験当たりの最大較差＝４０ｇ）の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット。実験の少なくとも５日前に動物を実験室に送り、実験室条件に馴化させる。木材を敷いたマクロロンケージ（４１×２５×１４ｃｍ又は４４×２８×１９ｃｍ）にラットを４、５又は６匹ずつ収容し、試験時まで（又は他の指定通りに）飼料と水を自由に摂取させる。２１±３℃に制御した周囲温度と４０〜７０％に維持した相対湿度で飼育箱を７．００から１９．００まで人工照明下に維持する（１２時間）。全臨床徴候と死亡率に関する情報を試験資料と共に保存する。
【０２８８】
一晩絶食後、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに弱い麻酔（イソフルラン）をかけ、長さ５ｃｍのカニューレを使用して１％酢酸（１．５ｍｌ）を結腸に注入する。７５分間の回復時間後、ラットに再び弱い麻酔（イソフルラン）をかけ、カテーテルに固着した長さ１．５ｃｍのラテックスバルーンを肛門から下行結腸と直腸に挿入する。直後に麻酔を中止する。１５分後に試験物質を経口投与する。投与から６０分後にバルーンに水１．２ｍｌを充填し、腹部収縮回数を１０分間計数する。
【０２８９】
１群当たりラット１０匹を試験する。試験はブラインドで実施する。試験物質を３種類の用量で評価し、ビヒクル群と比較する。Ｏ２／ＣＯ２（２０％／８０％）混合物に暴露した後にＣＯ２に暴露することにより実験終了時にラットを安楽死させる。マン・ホイットニーのＵ検定を使用して処置群をビヒクル対照と比較することによりデータを分析する。
【０２９０】
インビボＬ５脊髄神経結紮モデル
ａ．手術及び術後ケア
脊髄神経結紮（ＳＮＬ）法に備え、イソフルラン（１〜５％；吸入）を使用して雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１００〜２００ｇ；Ｈａｒｌａｎ）に麻酔する。無菌法を使用し、ほぼ脊髄神経Ｌ３からＳ２までを背側正中切開する。鋭的切離と鈍的切離を併用し、Ｌ６／Ｓ１後部椎間関節突起を露出させる。Ｌ６横突起を露出させて除去し、Ｌ４及びＬ５脊髄神経を椎間孔から出ている部分から末端側に露出させる。次に、Ｌ５神経を６−０シルク縫合糸できつく結紮する。筋肉を４−０吸収性縫合糸で閉じ、皮膚を創傷用クリップで閉じる。術後モニターを実施し、動物が受ける疼痛量をできるだけ少なくする。床敷を敷いた飼育箱に動物を２匹ずつ収容し、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅスタッフが術後３日間毎日（２回）モニターした後、予想される苦痛の徴候を調査者が毎日モニターする。
【０２９１】
ｂ．行動試験
手術の前に、一連の較正済みｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（０．２５〜１５ｇ）を左後足に押し当て、ディクソン「アップダウン」法（Ｃｈａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈ  ５３：５５，１９９４）を使用して引っ込め閾値中央値を求めることにより手術前の機械的後足引っ込め閾値についてラットを試験する。ラットを個別のプラスチックチャンバーに入れ、高所に置いたメッシュ状亜鉛めっき鋼プラットフォームに載せて６０分間馴化させる。手術前の機械的後足引っ込め閾値を求め、閾値＜１５ｇのラットを試験から除外する。手術前の引っ込め閾値の測定後、ラットに上記ＳＮＬ法を実施する。外科処置後２８〜３５日の間に、上記方法を使用してラットの手術後閾値を試験し、後足引っ込め閾値＜４．０ｇを示す動物をアロディニア（即ち機械的痛覚過敏）とみなす。試験化合物を投与することによりＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏に及ぼす試験化合物の効果を調べ、ビヒクル対照群と陽性対照としてプレガバリン（２０ｍｇ／ｋｇ，経口）を投与した群と比較する。式：
【０２９２】
【数１】
2011502148.tif 000153
を使用して機械的痛覚過敏の回復率％を求めることによりＳＮＬモデルにおける効力を評価する。
【０２９３】
試験の終わりに、ＣＯ２を使用して全ラットを安楽死させ、薬剤暴露の生体試料分析用に血漿と脳組織を採取する。
【０２９４】
インビボ完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）モデル
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜４００ｇ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）の左後足底面にＣＦＡ（２００ｕｌ，０．５ｍｇ／ｍｌ）を皮内注射した後、ケージに戻し、柔らかい床敷上で飼育する。ＣＦＡ注射から７２時間後に、ラットをタオルでくるみ、後足（左又は右）を変形Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｏ足挟み装置（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ）に挿入することによりＣＦＡ後機械的後足引っ込め閾値についてラットを試験する。レバーに装着したプラスチック棒を後足の甲に当て、ラットが声を上げるか又はその後足を棒から引っ込めるまで力を強めながら後足に力を加える。この時点でラットの後足引っ込め閾値を記録する。各後足に２回ずつ機械刺激を加え、左右後足のＣＦＡ後機械的後足引っ込め閾値の平均値を求める。ＣＦＡ後引っ込め閾値の測定後、ラットに試験化合物、ビヒクル又は陽性対照としてナプロキセン（３０ｍｇ／ｋｇ，経口）を投与し、炎症を起こした（ＣＦＡ）後足の引っ込め閾値に及ぼす化合物の効果を調べる。式：
【０２９５】
【数２】
2011502148.tif 000154
を使用して機械的痛覚過敏の回復率％を求めることによりＣＦＡモデルにおける効力を評価する。
【０２９６】
試験の終わりに、ＣＯ２を使用して全ラットを安楽死させ、薬剤暴露の生体試料分析用に血漿と脳組織を採取する。
【０２９７】
健常ラットにおける膀胱内圧測定
調温調光室（１２時間明暗サイクル）に体重２５０〜３５０ｇの雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを入れ、飼料と水を自由に摂取させた。動物にウレタン（１．０ｇ／ｋｇ，腹腔内）で麻酔した。必要に応じてウレタンを補充投与した。下腹部正中切開して膀胱を露出させ、膀胱内圧を記録するために膀胱ドームにポリエチレンカテーテル（ＰＥ−５０）を挿入し、０．０５ｍｌ／ｍｉｎの速度で生理食塩水を膀胱内輸液した。圧力トランスデューサーを使用して膀胱内圧を測定し、多重チャネルデータ獲得システム（Ｐｏｗｅｒ  ｌａｂ，ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｂｉｏｐａｃ  ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ  Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＣＯ）を使用してサンプリングレート１０Ｈｚでシグナルを記録した。食塩水の膀胱内輸液により排尿間隔と排尿圧が安定していることを確認後、薬剤を静脈内投与した（０．２５ｍｌ／ｋｇ）。Ｃｈａｒｔプログラム（ｖ５．５．４，ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して投与前（基線）と投与後５〜３０分間の排尿から排尿間隔（機能的膀胱容量）と排尿圧（最大膀胱内圧）を求め、基線に対する比を計算した。
【０２９８】
酢酸誘発性反射亢進ラットモデルにおける膀胱内圧測定
調温調光室（１２時間明暗サイクル）に体重２５０〜３５０ｇの雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを入れ、飼料と水を自由に摂取させた。動物にウレタン（１．０ｇ／ｋｇ，腹腔内）で麻酔した。必要に応じてウレタンを補充投与した。下腹部正中切開して膀胱を露出させ、膀胱内圧を記録するために膀胱ドームにポリエチレンカテーテル（ＰＥ−５０）を挿入し、０．０５ｍｌ／ｍｉｎの速度で膀胱内輸液した。圧力トランスデューサーを使用して膀胱内圧を測定し、多重チャネルデータ獲得システム（Ｐｏｗｅｒ  ｌａｂ，ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｂｉｏｐａｃ  ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ  Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＣＯ）を使用してサンプリングレート１０Ｈｚでシグナルを記録した。食塩水の膀胱内輸液により排尿間隔と排尿圧が安定していることを確認後、０．２５％酢酸−食塩水溶液を同一輸液速度で輸液した。３０〜６０分後に、輸液ポンプを使用して１０μｌ／ｍｉｎの速度で薬剤を静脈内輸液した。Ｃｈａｒｔプログラム（ｖ５．５．４，ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して投与前（基線）と薬剤輸液開始後３０〜４５分間の排尿から排尿間隔（機能的膀胱容量）と排尿圧（最大膀胱内圧）を求め、基線に対する比を計算した。
【０２９９】
ヒトＰ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３安定細胞株の作製−ヒトＰ２Ｘ３受容体ｃＤＮＡ（アクセション番号ＮＭ＿００２５５９）を５’ＸｈｏＩ−３’ＨｉｎｄＩＩＩフラグメントとして発現ベクターｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングした。ヒトＰ２Ｘ２受容体ｃＤＮＡ（アクセション番号ＮＭ＿１７４８７３）を５’ＥｃｏＲＩ−３’ＮｏｔＩフラグメントとして発現ベクターｐＩＲＥＳｎｅｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。製造業者の指示に従い、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してヒトＰ２Ｘ３発現構築物をＦｌｐ−ｉｎ−２９３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にトランスフェクトした。ハイグロマイシン１５０μｇ／ｍｌを使用してアカゲザルＰ２Ｘ３のｆｌｐ組換えに陽性の細胞を選択した。上記のようにＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００を使用して安定なヒトＰ２Ｘ３細胞株にヒトＰ２Ｘ２発現構築物を同時トランスフェクトし、ハイグロマイシン１００ｍｇ／ｍｌと１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を使用して同時トランスフェクトした細胞を選択した。１０％ＦＢＳ、ハイグロマイシン１００μｇ／ｍｌ、及びペニシリン１００単位／ｍｌ及びストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを添加したＤＭＥＭで安定なＰ２Ｘ３細胞株を増殖させ、３７℃、湿度９５％に維持した。５００μｇ／ｍｌのＧ４１８を添加した以外は上記のように安定なＰ２Ｘ２／３細胞株を増殖させた。
【０３００】
アンタゴニスト親和性を評価するための細胞内カルシウム測定−蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、カルシウムキレート色素Ｆｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を使用して細胞内カルシウム濃度をモニターした。蛍光をモニターするために使用した励起波長と発光波長は夫々４８８ｎｍ及び５３０ｎｍであった。アッセイ開始の約２０時間前にヒトＰ２Ｘ３又はヒトＰ２Ｘ２／３を発現する細胞を２０，０００個／ウェル（２０μｌ／ウェル）の密度で３８４ウェル黒色プレートに撒いた。アッセイ当日にローディングバッファー（ハンクス平衡塩溶液，２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，０．１％ＢＳＡ，２．５ｍＭプロベネシド，ＴＲ−４０，Ｆｌｕｏ−４、及びＮａＣｌの代わりに１３８ｍＭ  ＮＭＤＧ）２０μｌを加え、暗所で室温にて６０分間細胞に色素負荷させる。アゴニスト添加の１０分前にアンタゴニスト１０μｌを加え、室温でインキュベートした。この間に３秒間隔、次いで１０秒間隔で蛍光データを採取する。アゴニストとしてα，β−ｍｅＡＴＰを６倍濃度で加える（［α，β−ｍｅＡＴＰ］ｆｉｎａｌ＝ＥＣ５０）。アゴニスト添加後、５秒間隔で蛍光を測定し、基線蛍光に比較したピーク相対蛍光単位（ＲＦＵ）の増加に基づいて分析した。ピーク蛍光を使用し、下式：
阻害率％＝１００＊（１−（（ＲＦＵ（ｄｒｕｇ）−ＲＦＵ（ｃｏｎｔｒｏｌ））／（ＲＦＵ（ＤＭＳＯ  ｏｎｌｙ）−ＲＦＵ（ｃｏｎｔｒｏｌ））））
により各アンタゴニスト濃度における阻害効果を求めた。
【０３０１】
インビトロ電気生理学的アッセイ−ヒトＰ２Ｘ３受容体を発現する細胞をアッセイの２０〜３２時間前に６５〜８５％コンフルエントまで増殖させた。細胞をトリプシンで解離させ、遠心し、１×１０６個／ｍｌの細胞密度で浴溶液に再懸濁し、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓにロードした。浴溶液は１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，４ｍＭ  ＫＣｌ，２ｍＭ  ＣａＣｌ２，１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び１１．１ｍＭグルコース，ｐＨ７．２とした。細胞内液は１４０ｍＭ  アスパラギン酸Ｋ，２０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１０ｍＭ  ＥＧＴＡ，ｐＨ７．２、又は３０ｍＭ  ＣｓＣｌ，５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１０ｍＭ  ＥＧＴＡ，１２０ｍＭ  ＣｓＦ，５ｍＭ  ＮａＦ，２ｍＭ  ＭｇＣｌ２，ｐＨ＝７．３にＣｓＯＨを添加した。アゴニストストック溶液をＨ２Ｏで調製し、使用前に浴溶液で希釈した。全アンタゴニストはＤＭＳＯで１０ｍＭストック溶液として調製し、使用前に浴溶液で希釈した。全実験は全細胞パッチクランプ構成下の細胞で室温にて実施した。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ機器では個別細胞１６個までを同時にパッチチクランプすることができる。ＣＴＰ（１００μＭ；２秒間）後にＣＴＰ不在下で２分間アンタゴニストインキュベーションを繰返すことにより基線応答を設定した。アンタゴニストプレインキュベーション後に１００μＭ  ＣＴＰとアンタゴニストを同時投与し、アンタゴニストの阻害効果を調べた。次に一連の濃度のアンタゴニストを使用して同一細胞でこれらの段階を繰返した。最大５種類の濃度のアンタゴニストを全個別細胞で試験した。アンタゴニストインキュベーション前の最後の２回のアゴニスト添加からのピーク電流振幅の平均を対照Ｐ２Ｘ３電流振幅（ＩＰ２Ｘ３−（ｃｏｎｔｒｏｌ））とした。アンタゴニストの存在下のピークＰ２Ｘ３電流振幅（ＩＰ２Ｘ３−（ｄｒｕｇ））を使用し、下式：
Ｐ２Ｘ３の阻害率％＝１００＊（ＩＰ２Ｘ３−（ｃｏｎｔｒｏｌ）−ＩＰ２Ｘ３−（ｄｒｕｇ））／ＩＰ２Ｘ３−（ｃｏｎｔｒｏｌ）
に従って各アンタゴニスト濃度における阻害効果を計算した。
【０３０２】
少なくとも２個の独立した細胞で各濃度のアンタゴニストを試験した。ヒルの式を各濃度の平均阻害率％データにフィットさせることにより、Ｐ２Ｘ３電流を５０％阻害するために必要な薬剤の濃度（ＩＣ５０）を求めた：
対照の％＝１００・（１＋（［薬剤］／ＩＣ５０）ｐ）−１。
【０３０３】
Ｐ２Ｘ２／３のインビトロ電気生理学的アッセイ−１）アゴニストとして３０μＭ  α，β−ｍｅＡＴＰを使用し；２）２秒間アゴニスト添加後に電流振幅を測定するようにプロトコルを変更した以外は上記のようにＰ２Ｘ２／３をアッセイした。本明細書に記載するアッセイを使用した処、本発明の化合物はＰ２Ｘ３受容体に対して活性であることが判明した。式Ｉの化合物はＰ２Ｘ３受容体に対するＩＣ５０活性が１００μＭ以下である。式Ｉの化合物の多くはＩＣ５０が２００ｎＭ未満である。例えば、下記化合物は「アンタゴニスト親和性を評価するための細胞内カルシウム測定」でＩＣ５０＜２５０ｎＭである。特に、化合物４．３はＩＣ５０＝１１ｎＭであり；化合物４．１０９はＩＣ５０＝２０ｎＭであり；化合物４．２５２はＩＣ５０＝８ｎＭであり；化合物４．５３９はＩＣ５０＝２６ｎＭである。
【国際調査報告】
2011502148.tif 000156