(57)【要約】  構造式（Ｉ）の新規化合物は５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストであり、５−ＨＴ６受容体により媒介される疾患の治療、予防及び抑制に有用である。本発明の化合物は、肥満症、糖尿病、代謝異常、認知障害、加齢による認知障害、うつ病、躁病、双極性障害、統合失調症、不安、全般性不安障害、パニック障害及び強迫性障害、てんかん、けいれん、偏頭痛、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、鎮痛剤等を含むがこれらに限定されない物質からの薬物離脱、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害及びアルツハイマー病の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2011505418.tif 000017
［式中、
Ｘは：
（１）−Ｏ−、
（２）−ＮＨ−、
（３）−Ｓ−、
（４）−ＳＯ２−、
（５）−ＣＨ２−、
（６）−ＣＨＦ−、
（７）−ＣＦ２−、
（８）−ＣＨ（ＯＨ）−、
（９）−ＣＯ−、
（１０）−ＮＨＣＯ−、
（１１）−ＣＯＮＨ−、及び
（１２）−ＣＯ２−からなる群から選択され；
Ｒ１は：
（１）−水素、及び
（２）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は：
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３）−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、
（４）フェニル、
（５）ナフチル、及び
（６）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ８、フェニル、−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＯＮＨＲ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ７及び−ＮＨＣＯＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣ１−６アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＯＲ７、
（７）−ＳＯ２Ｒ７、
（８）−ＳＲ７、
（９）−Ｎ（Ｒ８）２、
（１０）−ＣＯＮＨＲ８、
（１１）−ＮＨＳＯ２Ｒ７、及び
（１２）−ＮＨＣＯＲ７からなる群から選択され、ここで、各アルキルは置換されていないか、又は各炭素上で、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ８、フェニル、−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＯＮＨＲ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ７及び−ＮＨＣＯＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
Ｒ５は：
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ１−６アルケニル、
（３）フェニル、及び
（４）ベンジルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルは、置換されていないか、又は各炭素上で、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ８、フェニル、−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＯＮＨＲ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ７及び−ＮＨＣＯＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
Ｒ６は：
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は：
（１）−Ｃ１−６アルキル、及び
（２）−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される］の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ６が水素である、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｘが−Ｏ−である、請求項２記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ３が：
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）ブロモ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＯＲ７、
（９）−ＳＯ２Ｒ７、及び
（１０）−ＳＲ７からなる群から選択される、請求項３記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ４が：
（１）水素、
（２）フルオロ、及び
（３）クロロからなる群から選択される、請求項４記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ３がフルオロであり、Ｒ４が水素である、請求項５記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ２が：
（１）メチル、
（２）エチル、
（３）イソプロピル、及び
（４）フェニルから選択され、ここで、フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び−ＯＣＨ３から選択される１、２又は３個の置換基で置換される、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ５がＣ２−４アルキルであり、ここで、各アルキル炭素は置換されていないか、又は１、２又は３個のフルオロ置換基で置換される、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ５が−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２である、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
構造式ＩＣ：
【化２】
2011505418.tif 000018
［式中、Ｒ２は：
（１）メチル、
（２）エチル、
（３）イソプロピル、及び
（４）フェニルから選択され、ここで、フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び−ＯＣＨ３から選択される１、２又は３個の置換基で置換され、
Ｒ５はＣ２−４アルキルであり、ここで、各アルキル炭素は置換されていないか、又は１、２又は３個のフルオロ置換基で置換される］で表わされる、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
【化３−１】
2011505418.tif 000019
【化３−２】
2011505418.tif 000020
から選択される、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
【化４】
2011505418.tif 000021
から選択される、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物、及びシンバスタチン、タラナバント、エゼチミブ及びシタグリプチンから選択される化合物；並びに薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１５】
５−ＨＴ６受容体の拮抗作用により改善される病状の治療に有用な薬物の調製のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記病状が：肥満症、糖尿病、代謝異常、過食症、認知欠乏、認知力障害、うつ病、躁病、双極性障害、統合失調症、不安、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、てんかん、睡眠障害、アルツハイマー病及び肥満症関連障害から選択される、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
前記病状が肥満症である、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
肥満症の危険性のある人において肥満症を予防するのに有用な薬物の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１９】
治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、治療を必要とする患者における、５−ＨＴ６受容体の拮抗作用により改善される病状の治療方法。
【請求項２０】
約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの請求項１記載の化合物を投与することを含む、肥満症の危険性のある患者における肥満症の予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
セロトニン（５−ヒドロキシ−トリプタミン）（５−ＨＴ）受容体は、不安、睡眠調節、攻撃性、食物摂取及びうつ病のような、多くの生理学的及び病理学的機能において重要な役割を果たしている。５−ＨＴ受容体は身体の至るところに分布しており、種々の特性を有する７種の異なる５−ＨＴ受容体亜型、すなわち、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６及び５−ＨＴ７に分類することができる。５−ＨＴ６受容体は、主に中枢神経系（ＣＮＳ）内で見いだされる。インジツ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）のハイブリダイゼーション研究から、ラットの脳内の５−ＨＴ６受容体は、線条体、側坐核、嗅結節及び海馬体のような部位に局在していることが知られている（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，６４，ｐ１１０５−１１１１，１９９５）。
【背景技術】
【０００２】
科学的研究は、５−ＨＴ６受容体のモジュレータ、特にさまざまなＣＮＳ障害に関しての潜在的な治療的使用を示している。５−ＨＴ６受容体機能の阻害がコリン作動性伝達を向上させることがわかっている（Ｂｅｎｔｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １２６：１５３７−１５４２，１９９９；Ｒｉｅｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４６，１２７３−１２７６）。５−ＨＴ６は、ムスカリンアンタゴニスト、スコポラミンにより誘発されるインビボの認知モデルにおける認知欠乏を反転させることもわかっている（Ｗｏｏｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｇｙ，１７０，３５８−３６７，２００３；Ｆｏｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２９  ９３−１００，２００４）。研究は、５−ＨＴ６アンタゴニストが、前頭皮質及び背側海馬内のグルタミン酸及びアスパラギン酸、並びに前頭皮質内のアセチルコリンのレベルを上昇させることを示している。これらの神経化学物質は、記憶及び認知に関与していることが知られている（Ｄａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２５（５），ｐ  ６６２−６６８，２００１；Ｇｅｒａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，７４６，ｐ  ２０７−２１９，１９９７及びＲｉｅｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４６（７），ｐ１２７３−１２７６，２００３）。
【０００３】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ＣＮＳ中のアセチルコリンのレベルを上昇させ、アルツハイマー病のような認知障害の治療に用いられている。従って、５−ＨＴ６アンタゴニストも認知障害の治療に用いることができる（Ｂｅｎｔｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９９）１２６，１５３７−１５４２）。
【０００４】
研究は、５−ＨＴ６が、内側前頭前皮質中のドーパミン及びノルアドレナリンのレベルを上昇させることも示している（Ｌａｃｒｏｉｘ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎａｐｓｅ  ５１，１５８−１６４，２００４）。更に、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、注意セットの移動課題（ａｔｔｅｎｔｉｏｎａｌ  ｓｅｔ  ｓｈｉｆｔｉｎｇ  ｔａｓｋ）における性能を改善することがわかっている（Ｈａｔｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １８１（２）：２５３−９，２００５）。従って、５−ＨＴ６リガンドは、統合失調症のような、認知欠乏が特徴である障害の治療に有用であると予想される。いくつかの抗うつ薬及び非定型抗精神病薬は５−ＨＴ６受容体に結合し、これは、それらの活性プロフィールの要因となり得る（Ｒｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，２６８，１４０２−１４２０，１９９４；Ｓｌｅｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，８，１２１７−１２２４，１９９８；  Ｋｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６６（１），ｐ４７−５６，１９９６；  Ｓｌｅｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２４，ｐ  ５５６−５６２，１９９８及びＢｏｕｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２５，  ｐ１５６２−１５６６，１９９８）。
【０００５】
研究は、てんかんの治療における５−ＨＴ６モジュレータの潜在的使用を開示している（Ｓｔｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２７  Ｐｒｏｃ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  １３１Ｐ，１９９９）。５−ＨＴ６受容体は、全身のストレス及び不安状態と関連づけられる（Ｙｏｓｈｉｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６２，１７／１８，ｐ１４７３−１４７７，１９９８）。５−ＨＴ６アゴニストは、不安と関連する脳部位内のＧＡＢＡのレベルを上昇させ、強迫観念障害のモデル予測にプラス効果であることがわかった（Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ＮｅｕｒｏＲｘ．２００５  Ｏｃｔｏｂｅｒ；２（４）：５９０−６１１）。従って、この受容体についてのモジュレータの使用は広い範囲のＣＮＳ障害に期待される。
【０００６】
更に、５−ＨＴ６受容体モジュレータの使用による、ラットにおける食物摂取量の減少が報告されている（Ｗｏｏｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４１（２００１）２１０−２１９；Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５３４（２００６）７７−８２）。従って、５−ＨＴ６アンタゴニストのような５−ＨＴ６受容体モジュレータは、拒食症、肥満症、過食症及び２型糖尿病を含むがこれらに限定されない同様の障害の治療においても有用であり得る。
【０００７】
インドール５−ＨＴ６アンタゴニストはＷＯ  ０２／０７８６９３に開示されている。
【発明の概要】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2011505418.tif 000002
の新規なインドール類及び薬学的に許容されるその塩に関し、これは、５−ＨＴ６受容体のモジュレータ、特にアンタゴニストであり、５−ＨＴ６受容体により媒介される疾患の治療、予防又は抑制に有用である。一態様においては、本発明は、５−ＨＴ６受容体に選択的に拮抗する新規化合物の使用に関する。そのようなものとして、本発明の化合物は、肥満症、糖尿病、代謝障害、認知障害、加齢による認知障害、うつ病、躁病、双極性障害、統合失調症、不安、全般性不安障害、パニック障害及び強迫性障害、てんかん、けいれん、偏頭痛、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、鎮痛剤等を含むがこれらに限定されない物質からの薬物禁断、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害及びアルツハイマー病の治療に有用である。
【００１０】
本発明は、これらの病状の治療及びこれらの病状を治療するのに有用な薬物の製造のための本発明の化合物の使用にも関する。本発明は、式Ｉの化合物及び現在入手できる他の薬物との併用による、これらの病状の治療にも関する。
【００１１】
本発明は、活性成分として１種の本発明の化合物を含む医薬薬剤、並びに本発明の化合物の調製方法にも関する。
【００１２】
発明の詳細な記載
本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００１３】
【化２】
2011505418.tif 000003
［式中、
Ｘは：
（１）−Ｏ−、
（２）−ＮＨ−、
（３）−Ｓ−、
（４）−ＳＯ２−、
（５）−ＣＨ２−、
（６）−ＣＨＦ−、
（７）−ＣＦ２−、
（８）−ＣＨ（ＯＨ）−、
（９）−ＣＯ−、
（１０）−ＮＨＣＯ−、
（１１）−ＣＯＮＨ−、及び
（１２）−ＣＯ２−からなる群から選択され；
Ｒ１は：
（１）−水素、及び
（２）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は：
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３）−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、
（４）フェニル、
（５）ナフチル、及び
（６）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ８、フェニル、−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＯＮＨＲ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ７及び−ＮＨＣＯＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣ１−６アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＯＲ７、
（７）−ＳＯ２Ｒ７、
（８）−ＳＲ７、
（９）−Ｎ（Ｒ８）２、
（１０）−ＣＯＮＨＲ８、
（１１）−ＮＨＳＯ２Ｒ７、及び
（１２）−ＮＨＣＯＲ７からなる群から選択され、ここで、各アルキルは置換されていないか、又は各炭素上で、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ８、フェニル、−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＯＮＨＲ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ７及び−ＮＨＣＯＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
Ｒ５は：
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ１−６アルケニル、
（３）フェニル、及び
（４）ベンジルから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルは、置換されていないか、又は各炭素上で、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ８、フェニル、−Ｃ２−Ｃ６シクロヘテロアルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＯＮＨＲ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ７及び−ＮＨＣＯＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
Ｒ６は：
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は：
（１）−Ｃ１−６アルキル、及び
（２）−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される］の化合物、又は薬学的に許容されるその塩により表わされる。
【００１４】
本発明の一実施態様においては、Ｘは：−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−及び−ＣＯ２−からなる群から選択される。
【００１５】
本発明の他の実施態様においては、Ｘは：−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＨ（ＯＨ）−及び−ＣＯ−からなる群から選択される。
【００１６】
本発明の他の実施態様においては、Ｘは：−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−及び−ＣＨ２−からなる群から選択される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｘは−Ｏ−である。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｘは−Ｓ−である。
【００１７】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ１は水素である。
【００１８】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ２は：−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、ヘテロアリール及び−Ｃ２−Ｃ６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ８、フェニル、−Ｃ２−Ｃ６シクロヘテロアルキル、−ＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯＮＨＲ８、ＮＨＳＯ２Ｒ７及びＮＨＣＯＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ２は：−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルから選択され、ここで各アルキル及びフェニルは、置換されていないか、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ８、フェニル、シクロヘテロアルキル、−ＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯＮＨＲ８、ＮＨＳＯ２Ｒ７及びＮＨＣＯＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ２は：−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルから選択され、ここで各アルキル及びフェニルは、置換されていないか、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ８、フェニル、−ＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯＮＨＲ８、ＮＨＳＯ２Ｒ７及びＮＨＣＯＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ２は：−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルから選択され、ここで各アルキル及びフェニルは、置換されていないか、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ８、−ＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯＮＨＲ８、ＮＨＳＯ２Ｒ７及びＮＨＣＯＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ２は：メチル、エチル、イソプロピル及びフェニルから選択され、ここで各フェニルは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び−ＯＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ２は：メチル、エチル、イソプロピル及びフェニルから選択され、ここでフェニルは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び−ＯＣＨ３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ２は：メチル及びフェニルから選択され、ここでフェニルは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び−ＯＣＨ３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。
【００１９】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ２は：メチル、エチル、イソプロピル及びフェニルから選択され、ここで各メチル、エチル、イソプロピル及びフェニルは、置換されていないか、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ８、フェニル、−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、−ＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯＮＨＲ８、ＮＨＳＯ２Ｒ７及びＮＨＣＯＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ２は：メチル、エチル、イソプロピル及びフェニルから選択され、ここで各メチル、エチル、イソプロピル及びフェニルは、置換されていないか、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ８、フェニル、−ＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯＮＨＲ８、ＮＨＳＯ２Ｒ７及びＮＨＣＯＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ２は：−Ｃ１−Ｃ６アルキル、メチル、エチル、イソプロピル及びフェニルから選択され、ここで各アルキル及びフェニルは、置換されていないか、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ８、−ＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯＮＨＲ８、ＮＨＳＯ２Ｒ７及びＮＨＣＯＲ７から選択される１、２若又は３個の置換基で置換されている。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ２は：メチル、エチル、イソプロピル及びフェニルから選択され、ここで各エチル、メチル、イソプロピル及びフェニルは、置換されていないか、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ８、−ＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯＮＨＲ８、ＮＨＳＯ２Ｒ７及びＮＨＣＯＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ２は：メチル、エチル、イソプロピル及びフェニルから選択され、ここで各フェニルは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び−ＯＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ２は：メチル、エチル、イソプロピル及びフェニルから選択され、ここで各フェニルは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び−ＯＣＨ３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ２は：メチル及びフェニルから選択され、ここで各フェニルは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び−ＯＣＨ３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。
【００２０】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＯＮＨＲ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ７及び−ＮＨＣＯＲ７からなる群から選択され、ここで各−Ｃ１−６アルキル及び−ＯＣ１−６アルキルは、置換されていないか、又は各炭素上で、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ８、フェニル、−Ｃ２−Ｃ６シクロヘテロアルキル、−ＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯＮＨＲ８、ＮＨＳＯ２Ｒ７及びＮＨＣＯＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。
【００２１】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＯＮＨＲ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ７及び−ＮＨＣＯＲ７からなる群から選択され、ここで各−Ｃ１−６アルキル及び−ＯＣ１−６アルキルは、置換されていないか、又は各炭素上でハロゲンから選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ３及びＲ４は、独立して：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＯＮＨＲ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ７及び−ＮＨＣＯＲ７からなる群から選択され、ここで各−Ｃ１−６アルキル及び−ＯＣ１−６アルキルは、置換されていないか、又は各炭素上でフッ素から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。
【００２２】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ３及びＲ４は、独立して：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７及び−ＳＲ７からなる群から選択され、ここで各−Ｃ１−６アルキル及び−ＯＣ１−６アルキルは、置換されていないか、又は各炭素上でハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ８、フェニル、−Ｃ２−Ｃ６シクロヘテロアルキル、−ＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯＮＨＲ８、ＮＨＳＯ２Ｒ７及びＮＨＣＯＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。この実施態様の一サブクラスにおいては、Ｒ３及びＲ４は、独立して：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７及び−ＳＲ７からなる群から選択され、ここで各−Ｃ１−６アルキル及び−ＯＣ１−６アルキルは、置換されていないか、又は各炭素上でハロゲンから選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。この実施態様の他のサブクラスにおいては、Ｒ３及びＲ４は、独立して：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７及び−ＳＲ７からなる群から選択され、ここで各−Ｃ１−６アルキル及び−ＯＣ１−６アルキルは、置換されていないか、又は各炭素上でフッ素から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。
【００２３】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ３は：−水素、−ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７及び−ＳＲ７から選択され、ここで各−Ｃ１−６アルキル及び−ＯＣ１−６アルキルは、置換されていないか、又は各炭素上でフルオロから選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。本発明の他の実施態様においては、Ｒ３は：−水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７及び−ＳＲ７から選択される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ３は：水素及びハロゲンから選択される。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ３は：水素、フルオロ及びクロロから選択される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ３は：水素及びフッ素から選択される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ３は水素である。この実施態様の更に他のクラスにおいては、Ｒ３はフッ素である。
【００２４】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ４は：−水素、−フルオロ、−クロロ、−ブロモ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７及び−ＳＲ７から選択される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ４は：水素及びハロゲンから選択される。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ４は：水素、フッ素及び塩素から選択される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ４は水素である。
【００２５】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ５は：−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、フェニル及びベンジルから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルは、置換されていないか、又は各炭素上で、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ８、フェニル、−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＯＮＨＲ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ７及び−ＮＨＣＯＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ５は：−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、フェニル及びベンジルから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルは、置換されていないか、又は各炭素上で、ハロゲンから選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ５は：−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、フェニル及びベンジルから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルは、置換されていないか、又は各炭素上で、フッ素から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。この実施態様の他クラスにおいては、Ｒ５は：−Ｃ１−６アルキルであり、ここで各アルキルは、置換されていないか、又は各炭素上で、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ８、フェニル、−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＯＮＨＲ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ７及び−ＮＨＣＯＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ５は−Ｃ１−６アルキルであり、ここで各アルキルは、置換されていないか、又は各炭素上で、ハロゲンから選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ５は−Ｃ１−６アルキルであり、ここで各アルキル炭素は、置換されていないか、又は各炭素上で、フルオロから選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ５はフッ素化されたＣ２−４アルキルである。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２である。
【００２６】
本発明の更に他の実施態様においては、Ｒ５は：−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、フェニル及びベンジルから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルは、置換されていないか、又は各炭素上で、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７及び−ＳＲ７、−ＣＯＮＨＲ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。
【００２７】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ６は：水素及び−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ６は水素である。
【００２８】
本発明の一実施態様においては、Ｒ７は：−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ７は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ７はメチルである。
【００２９】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ８は：水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。
【００３０】
本発明の他の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関し、ここで
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は：
（１）メチル、
（２）エチル、
（３）イソプロピル、及び
（４）フェニルでから選択され、ここで、フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３及び−ＯＣＨ３から選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
Ｒ３は：
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）ブロモ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＯＲ７、
（９）−ＳＯ２Ｒ７、及び
（１０）−ＳＲ７からなる群から選択され；
Ｒ４は：
（１）水素、
（２）フルオロ、及び
（３）クロロからなる群から選択され；
Ｒ５はＣ２−Ｃ４アルキルであり、ここで、各アルキル炭素は置換されていないか、又は１、２又は３個のフルオロ置換基で置換され；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は：
（１）−Ｃ１−６アルキル、及び
（２）−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される。
【００３１】
本発明の他の実施態様においては、本発明は、構造式ＩＡ：
【００３２】
【化３】
2011505418.tif 000004
［式中、
Ｒ２は：
（１）メチル、
（２）エチル、
（３）イソプロピル、及び
（４）フェニルから選択され、ここで、フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３及び−ＯＣＨ３から選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
Ｒ３は：
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）ブロモ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＯＲ７、
（９）−ＳＯ２Ｒ７、及び
（１０）−ＳＲ７からなる群から選択され；
Ｒ４は：
（１）水素、
（２）フルオロ、及び
（３）クロロからなる群から選択され；
Ｒ５はＣ２−Ｃ４アルキルであり、ここで、各アルキル炭素は置換されていないか、又は１、２又は３個のフルオロ置換基で置換され；
Ｒ７は：
（１）−Ｃ１−６アルキル、及び
（２）−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される］の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３３】
本発明の他の実施態様においては、本発明は、構造式ＩＢ：
【００３４】
【化４】
2011505418.tif 000005
［式中、
Ｒ２は：
（１）メチル、
（２）エチル、
（３）イソプロピル、及び
（４）フェニルから選択され、ここで、フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３及び−ＯＣＨ３から選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
Ｒ３は：
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）ブロモ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＯＲ７、
（９）−ＳＯ２Ｒ７、及び
（１０）−ＳＲ７からなる群から選択され；
Ｒ５はＣ２−Ｃ４アルキルであり、ここで、各アルキル炭素は置換されていないか、又は１、２若しくは３個のフルオロ置換基で置換され；
Ｒ７は：
（１）−Ｃ１−６アルキル、及び
（２）−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される］の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３５】
本発明の更に他の実施態様においては、本発明は、構造式ＩＣ：
【００３６】
【化５】
2011505418.tif 000006
［式中、
Ｒ２は：
（１）メチル、
（２）エチル、
（３）イソプロピル、及び
（４）フェニルから選択され、ここで、フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３及び−ＯＣＨ３から選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
Ｒ５は：
（１）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（２）−Ｃ１−Ｃ６アルケニル、
（３）フェニル、及び
（４）ベンジルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルは、置換されていないか、又は各炭素上で、ハロゲンから選択される１、２又は３個の置換基で置換される］の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３７】
このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ５はＣ２−４アルキルであり、ここで各アルキル炭素は置換されていないか、又は１、２又は３個のフルオロ置換基で置換されている。
【００３８】
「アルキル」並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「アルカ（ａｌｋ）」を有する他の基は、直鎖若しくは分岐鎖又はそれらの組み合わせである、１０個以下の炭素の炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。
【００３９】
「アルケニル」は、直鎖若しくは分岐鎖又はそれらの組み合わせである、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素鎖を意味する。アルケニルの具体例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。
【００４０】
「シクロアルキル」は、それぞれ３〜１０個の炭素原子を有する、単環又は二環又は架橋飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル（ｃｙｃｌｏｏｘｔｙｌ）、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ等が含まれる。本発明の一実施態様においては、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルから選択される。
【００４１】
「アリール」は、炭素原子のみを含む単環又は二環の芳香族環を意味する。アリールの具体例には、フェニル、ナフチル等が含まれる。
【００４２】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。従って、「ヘテロアリール」には、アリール、シクロアルキル及び芳香族でないシクロへテロアルキルのような他の種類の環と縮合したヘテロアリールが含まれる。ヘテロアリール基の具体例には：ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジベンジルフラニル、イソベンジルフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、オキサゾリジニル、イミダゾチアチアゾリル、ピラゾリルピリジル、ベンゾトリアゾリル、メチレンジオキシフェニル、ヘキサヒドロチエノ−ピリジニル、チエノピリジニル等が含まれる。本発明の一実施態様においては、ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、インダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル及びベンゾピラゾリルから選択される。
【００４３】
「シクロへテロアルキル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、更にイオウの酸化形態、すなわちＳＯ及びＳＯ２を含み、連結部が炭素又は窒素である、飽和又は不飽和の非芳香族環又は環システムを意味する。「シクロヘテロアルキル」の具体例には、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、パーヒドロアゼピニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、オキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１，３−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、ジオキシドイソチアゾリジニル、アザシクロヘプチル、ジアゾビシクロ［３．２．１］−オクタン及びヘキサヒドロインダゾリルが含まれる。シクロへテロアルキル環は、環炭素及び／又は環窒素上で置換されていてもよい。本発明の一実施態様においては、シクロへテロアルキルは、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルから選択される。
【００４４】
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。フルオロはフッ素を意味し；クロロは塩素を意味し、ブロモは臭素を意味し、ヨードはヨウ素を意味する。
【００４５】
任意の変数（例えば、Ｒ１、Ｒｄ等）が、任意の構成又は式Ｉにおいて１回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現における定義とは独立している。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換基、変数内の結合を横切るねじれた線は連結点を表す。
【００４６】
本明細書を通して用いられる標準的命名法の下、指定される側鎖の末端部分を最初に記載し、次いで隣接する官能基を連結部分に向かって記載する。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、
【００４７】
【化６】
2011505418.tif 000007
と同等である。
【００４８】
本発明の化合物の選択において、当業者は、種々の置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２等が、化学構造の連結性及び安定性の周知の原則に従って選択されることを認識するであろう。
【００４９】
「置換される」なる用語は、名前がついた置換基による複数の置換の度合いを含むと考えられるであろう。複数の置換基の部位が開示されるか又はクレームされる場合、置換化合物は、１個以上の開示されるか又はクレームされる置換基部位に、１個又は複数により独立して置換され得る。独立して置換されるとは、（２個以上の）置換基が同一であっても異なっていてもよいことである。
【００５０】
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含んでいてもよく、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物のこのような全ての異性体形態を含むことを意味する。
【００５１】
本明細書に開示される化合物のいくつかはオレフィン性二重結合を含み、特に指定しない限りはＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００５２】
互変異性体は、化合物の１個の原子から該化合物の他の原子への急速なプロトン移動を起こす化合物として定義される。本明細書に開示される化合物のいくつかは、水素の異なった連結点を有する互変異性体として存在してもよい。このような例は、ケト−エノール互変異性体として知られる、ケトン及びそのエノール形態であってもよい。個々の互変異性体、並びにそれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【００５３】
式Ｉの化合物は、例えば、ＭｅＯＨ若しくは酢酸エチル又はそれらの混合物のような適切な溶媒からの分別結晶により、鏡像異性体のジアステレオマー対に分離してもよい。このようにして得られる鏡像異性体の対は、従来の手段、例えば、分割剤として光学活性アミンを使用することにより、又はキラルＨＰＬＣカラムにより個々の立体異性体に分離してもよい。
【００５４】
また、一般式Ｉの化合物の任意の鏡像異性体は、光学的に純粋な出発原料又は公知の立体配置の試薬を用いた立体特異的合成により得てもよい。
【００５５】
更に、本発明の化合物の結晶形態のいくつかは多形として存在し、これらは本発明に含まれることが意図される。更に、本発明の化合物のいくつかは、水又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物は本発明の範囲に包含される。
【００５６】
本発明の化合物は、通常、鏡像異性的に純粋な製剤として投与することが好ましい。ラセミ混合物は、任意の多くの従来の方法によって個々の鏡像異性体に分離することができる。これらには、キラルクロマトグラフィー、キラル補助基による誘導体化、それに続くクロマトグラフィー又は結晶化による分離、並びにジアステレオマー塩の分別結晶化が含まれる。
【００５７】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基、並びに無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特に好ましくはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基に由来する塩には、一級、二級及び三級アミン、天然の置換アミン、環状アミンを含む置換アミン、塩基性のイオン交換樹脂が含まれ、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等である。「薬学的に許容される塩」なる用語には、更に、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、炭酸水素塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシラート、ホウ酸塩、メチル臭化物、臭化物、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム塩、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムケート、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、ジヒドロ塩化物、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、エストレート、パルミチン酸塩、エシレート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコシルアルサニレート、硫酸塩、ヘキシルレゾルシネート、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、ヒドロブロマイド、タンニン酸塩、ヒドロクロライド、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクレート、ヨウ化物、トシラート、イソチオネート、トリエチオダイド、乳酸塩、パノエート、吉草酸塩のような全ての許容される塩が含まれ、これは、溶解度又は加水分解特性を修飾するための剤形として用いることができ、又は徐放性若しくはプロドラッグ製剤中で用いることができる。
【００５８】
本明細書で用いられる場合、式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩をも含むことを意味することが理解されるであろう。
【００５９】
本発明の化合物は５−ＨＴ６受容体のモジュレータである。特に、構造式Ｉの化合物は５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストである。
【００６０】
「アンタゴニスト」とは、内因性アゴニストの結合を阻害し、又はアゴニストの作用を阻害することにより効果をもたらす、固有の調節活性を欠く化合物である。
【００６１】
本発明の化合物は５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストであり、その結果、肥満症、糖尿病、代謝異常、過食症、認知欠乏、認知力障害、加齢による認知障害、うつ病、躁病、双極性障害、統合失調症、不安、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、てんかん、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害及びアルツハイマー病の治療に有用である。
【００６２】
本発明は、治療的有効量の式Ｉの５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、又は薬学的に許容されるその塩を、治療を必要とする患者に投与することを含む、肥満症、糖尿病、代謝異常、過食症、認知欠乏、認知力障害、加齢による認知障害、うつ病、躁病、双極性障害、統合失調症、不安、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、てんかん、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害及びアルツハイマー病からなる群から選択される障害の治療方法を提供する。本発明は、治療的有効量の式Ｉの５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、又は薬学的に許容されるその塩を、必要とする患者に投与することを含む、記憶及び認知の強化方法をも提供する。本発明は、更に、治療的有効量の式Ｉの５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、又は薬学的に許容されるその塩を、必要とする患者に投与することを含む、食事摂取量の減少方法を提供する。
【００６３】
本発明は、更に、予防に有効な量の式Ｉの５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、又は薬学的に許容されるその塩を、予防を必要とする患者に投与することを含む、肥満症、糖尿病、代謝異常、過食症、認知欠乏、認知力障害、加齢による認知障害、うつ病、躁病、双極性障害、統合失調症、不安、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、てんかん、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害及びアルツハイマー病からなる群から選択される障害の予防方法を提供する。本発明は、治療的有効量の式Ｉの５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、又は薬学的に許容されるその塩を、予防を必要とする患者に投与することを含む、記憶喪失の予防方法をも提供する。
【００６４】
化合物の「投与」及び、又は化合物を「投与する」なる用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを治療の必要な個体に提供することを意味すると理解されるべきである。
【００６５】
本発明の治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、治療的有効量の構造式Ｉの化合物を、このような治療又は予防を必要とする哺乳動物患者に投与することにより実施される。本発明の方法による予防的投与の必要性は、周知の危険因子の使用により決定される。個々の化合物の治療的有効量は、最終的な解析において、そのケースの担当医師又は獣医師によって決定されるが、治療すべき正確な疾患、その疾患並びに患者が患っている他の疾患又は病状の重症度、選択される投与経路、患者が付随して必要とし得る他の薬物及び治療、並びに医師の判断による他の因子に依存する。
【００６６】
式Ｉの化合物の予防又は治療的投与量の大きさは、当然に、治療すべき病状の重症度の性質、式Ｉの特定の化合物及びその投与経路によって異なる。それは、個々の患者の年齢、体重及び反応によっても変化するであろう。一般に、毎日の投与量は、１回又は分割投与で、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、最も好ましくは１ｋｇあたり０．１〜１０ｍｇの範囲である。一方、あるケースにおいてはこの範囲外の投与量を用いることが必要であり得る。
【００６７】
静脈注射投与用組成物が使用される場合の使用には、適切な投与量範囲は、１日あたり体重１ｋｇあたり、式Ｉの化合物約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇであり、一実施態様においては約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇであり、他の実施態様においては０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。
【００６８】
経口投与組成物が使用される場合においては、適切な投与量範囲は、例えば、１日あたり式Ｉの化合物約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。一実施態様においては、範囲は１日あたり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。経口投与のために、組成物は、好ましくは、治療すべき患者に、投与量の対症調節のためには、０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１２．５、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、７５０又は１０００ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。
【００６９】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物における「組成物」なる用語は、活性成分及び担体となる不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）を含有する製品、並びに任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合体又は凝集から、又は１種以上の成分の解離から、又は１種以上の成分の他のタイプの反応又は相互作用から、直接的若しくは間接的に得られる任意の製品を包含することが意図される。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物と追加の活性成分及び薬学的に許容される賦形剤とを混合することによって製造される任意の組成物を包含する。
【００７０】
患者、特にヒト又はイヌ若しくはネコのような愛玩動物に、有効投与量の本発明の化合物を供給するために、任意の適切な投与経路を使用してもよい。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、経鼻投与を使用してもよい。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル等が含まれる。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含み、薬学的に許容される担体を含んでいてもよく、場合により他の治療成分を含んでいてもよい。「薬学的に許容される」については、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず、受容者に対して毒性であってはならないことを意味する。組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈を含む）、眼（眼科）、肺（エアロゾル吸入）又は経鼻投与に適した組成物が含まれるが、任意の特定のケースにおける最も適切な投与経路は、治療すべき病状の性質及び重症度及び活性成分の性質に依存するであろう。それらは、好都合に単位剤形において提供され、薬学の分野における任意の周知の方法により調製してもよい。
【００７２】
吸入による投与のためには、本発明の化合物は、加圧パック又は噴霧器からのエアロゾル噴霧投与の形態で、又は処方され得る粉末として都合よく送達され、この粉末組成物は、ガス粉末吸入装置の補助で吸入され得る。吸入のために好ましい送達システムは、フッ化炭素又は炭化水素のような適切な噴霧剤における式Ｉの化合物の懸濁液又は溶液として処方され得る定量吸入（ＭＤＩ）エアロゾル、並びに追加の賦形剤と共に又はなしで式Ｉの化合物の乾燥粉末として処方され得る乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアロゾルである。
【００７３】
式Ｉの化合物の適切な局所製剤には、経皮装置、エアロゾル、クリーム、溶液、軟膏、ゲル、ローション、散布剤等が含まれる。本発明の化合物を含む局所用医薬組成物は、通常、約０．００５〜５重量％の活性化合物を、薬学的に許容されるビヒクルと混合して含む。本発明の化合物を投与するのに有用な経皮皮膚用パッチには、当業者に周知のものが含まれる。
【００７４】
実際の使用においては、式Ｉの化合物は、従来の薬学の配合技術により、薬学的担体と緊密に混合した活性成分として組み合わせることができる。この担体は、投与、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）のために望まれる製剤の形態に依存して種々の形態を取り得る。経口剤形のための組成物の調製においては、任意の有用な薬学的媒体、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液のような経口の液状製剤の場合には、水、グリコール、油、アルコール、香味量、防腐剤、着色料等を、又は例えば粉末、カプセル及び錠剤のような経口の固形製剤の場合には、例えば、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、分散剤のような担体を使用してもよく、ここで固形経口製剤は液状製剤よりも好ましい。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは、最も有利な経口単位剤形であり、この場合、固形の医薬担体が明らかに使用される。必要であれば、錠剤は、標準的な水性又は非水性の技術によってコーティングしてもよい。
【００７５】
前述した通常の剤形に加えて、式Ｉの化合物を、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第３，６３０，２００号及び第４，００８，７１９号に開示されたような徐放性手段及び／又は送達デバイスによって投与してもよい。
【００７６】
経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、カプセル（時間放出及び徐放性の製剤を含む）、丸剤、カシェ剤、粉末、顆粒又は錠剤のような別個の単位として投与してもよく、そのそれぞれが、所定量の活性成分を、粉末又は顆粒として、又は水溶液、非水溶液、水中油型エマルション又は油中水型エマルション中の溶液又は懸濁液として含み、これにはエリキシル剤、チンキ、溶液、懸濁液、シロップ及びエマルションが含まれる。このような組成物は、薬学の任意の方法によって調製することができるが、全ての方法は、活性成分と１種以上の必須成分を構成する担体とを会合させる工程を含む。一般には、この組成物は、活性成分と液状担体又は微粉化した固形担体又はその両方とを均一にかつ緊密に混合し、次いで必要に応じて、この生成物を所望の形状に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、場合により１種以上の補助成分とともに、圧縮又は成型によって調製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械中で、活性成分を、適宜、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤等を混合した、粉末又は顆粒のような自由流動型中で圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、適切な機械中で、不活性液体希釈剤で湿らした粉末化合物の混合物を成型することによって製造することができる。所望であれば、各錠剤、カシェ剤又はカプセルは、治療すべき患者に対する投薬の対症調節のために、約０．０１〜１，０００ｍｇ、特には０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、２５０、５００、７５０及び１、０００ｍｇの活性成分を含む。
【００７７】
本発明の化合物の投与の更なる適切な手段には、注射、静脈内ボーラス又は静脈内注射、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内及び局所（閉塞の有無）が含まれる。
【００７８】
本発明の具体例は、前述の任意の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。また、本発明の具体例は、前述の任意の化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせることによって製造される医薬組成物である。本発明の１つの具体例は、上記の任意の化合物及び薬学的に許容される担体を組み合わせる工程を含む、医薬組成物を製造するための方法である。
【００７９】
投与用量は、単回の１日量で投与されてもよく、又は１日総量を毎日２回、３回又は４回の分割投与量で投与されてもよい。更に、投与のために選択される個々の化合物の特性に基づいて、その投与量は、より少ない頻度、例えば、毎週、週に２回、毎月等で投与されてもよい。この単位投与量は、当然に、頻度が低い投与ほど、対応して大きい。
【００８０】
経鼻経路、経皮経路を介して、肛門座剤又は膣座剤により、又は継続的な静脈内溶液を通して投与する場合、この投与量の投与は、当然に、投与レジメを通して間欠的ではなく連続的である。
【００８１】
以下は、式Ｉの化合物についての代表的な医薬剤形の例である：
【００８２】
【化７】
2011505418.tif 000008
【００８３】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患又は病状の治療／予防／抑制又は改善において用いられる他の薬物と併用してもよい。このような他の薬物は、それらの常用の経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物が１種以上の他の薬物と同時に用いられる場合、式Ｉの化合物に加えてこのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１種以上の他の活性成分をも含むものが含まれる。式Ｉの化合物と併用することができる他の活性成分の例は：抗精神病薬、認知亢進薬、抗偏頭痛薬、抗喘息薬、抗炎症剤、抗不安薬、抗パーキンソン剤、抗てんかん薬、食欲抑制剤、セトロニン再取り込み阻害薬、他の抗肥満薬、並びに抗糖尿病薬、脂質低下剤及び降圧剤が含まれるがこれらに限定されず、別々に投与されてもよく、又は同じ医薬組成物中で投与されてもよい。
【００８４】
本発明は、５−ＨＴ６受容体モジュレータ媒介性の疾患の治療又は予防のための方法も提供し、この方法は、５−ＨＴ６受容体モジュレータ媒介性疾患の治療の必要な、又は発症の危険性のある患者に対し、それらが一緒になって有効な軽減をもたらすそれぞれの量の５−ＨＴ６受容体モジュレータ及び１種以上の活性成分を投与する工程を含む。
【００８５】
本発明の更なる態様においては、５−ＨＴ６受容体モジュレータ及び１種以上の活性成分を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含む医薬組成物が提供される。
【００８６】
従って、本発明のさらなる態様によれば、５−ＨＴ６受容体モジュレータ媒介性の疾患の治療又は予防用の医薬の製造のための、５−ＨＴ６受容体モジュレータ及び１種以上の活性成分の使用が提供される。本発明の更なる態様又は他の態様においては、５−ＨＴ６受容体モジュレータ及び１種以上の活性成分を、５−ＨＴ６受容体モジュレータ媒介性疾患の治療又は予防において、同時、別々又は連続した使用のために組み合わせた製剤として含む生成物が提供される。このような組み合わせた製剤は、例えば、ツインパックの形態であってもよい。
【００８７】
肥満、過食症及び強迫的摂食障害を含む摂食障害の治療又は予防のために、本発明の化合物を、他の食欲抑制剤と組み合わせて用いてもよいことが理解されるであろう。
【００８８】
本発明は、摂食障害の治療又は予防のための方法をも提供し、この方法は、このような治療の必要な患者に対し、それらが一緒になって有効な軽減をもたらすようなそれぞれの量の本発明の化合物及び食欲抑制剤を投与する工程を包含する。
【００８９】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる適切な食欲抑制剤には、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバムフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルシュードドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス及びシブトラミン；並びに薬学的に許容されるその塩を含むが、これらに限定されない。食欲抑制剤の特に適切なクラスは、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス及びシブトラミン；並びに薬学的に許容されるその塩を含むハロゲン化アンフェタミン誘導体である。本発明の化合物と併用される、特にハロゲン化アンフェタミン誘導体には：フェンフルラミン及びデクスフェンフルラミン、並びに薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【００９０】
本発明は、それらが一緒になって有効な軽減をもたらすようなそれぞれの量の本発明の化合物並びに肥満及び肥満関連症状を治療するのに有用な他の薬剤を、治療を必要とする患者に投与することを含む、肥満の治療又は予防方法をも提供する。
【００９１】
本発明の化合物と併用される適切な薬剤には：
（ａ）抗糖尿病薬、例えば、（１）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン（アクトス）；ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ）；トログリタゾン；リボグリタゾン、ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、Ｒ４８３及びＬＹ−３００５１２等、並びにＷＯ９７／１０８１３、９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７、９７／２７８４７、０３／０００６８５及び０３／０２７１１２に開示される化合物、並びにＳＰＰＡＲＭＳ（選択的ＰＰＡＲγモジュレータ）、例えば、Ｔ１３１（アムジェン）、ＦＫ６１４（フジサワ）、ネトグリタゾン及びメタグリダセン；（２）ビグアニド、例えば、ブホルミン；メトホルミン及びフェンホルミン等；（３）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、例えば、ＩＳＩＳ１１３７１５、Ａ−４０１６７４、Ａ−３６４５０４、ＩＤＤ−３、ＩＤＤ２８４６、ＫＰ−４００４６、ＫＲ６１６３９、ＭＣ５２４４５、ＭＣ５２４５３、Ｃ７、ＯＣ−０６００６２、ＯＣ−８６８３９、ＯＣ２９７９６、ＴＴＰ−２７７ＢＣ１、並びにＷＯ０４／０４１７９９、０４／０５０６４６、０２／２６７０７、０２／２６７４３、０４／０９２１４６、０３／０４８１４０、０４／０８９９１８、０３／００２５６９、０４／０６５３８７、０４／１２７５７０及びＵＳ２００４／１６７１８３に開示される薬剤；（４）スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ダイアビネーゼ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド及びトルブタミド等；（５）メグリチニド、例えばレパグリニド、メチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）及びナテグリニド等；（６）アルファグルコシドヒドロラーゼ阻害剤、例えばアカルボース；アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ヴォグリボース；プラジマイシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５及びＭＯＲ１４等；（７）アルファアミラーゼ阻害剤、例えばテンダミスタット、トレスタチン及びＡｌ−３６８８等；（８）インシュリン分泌促進物質、例えばリノグリライド、ナテグリニド、ミチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）、ＩＤ１１０１  Ａ−４１６６等；（９）脂肪酸酸化阻害剤、例えばクロモキシル及びエトモキシル等；（１０）Ａ２アンタゴニスト、例えば、ミダグリゾール；イサグリドール；デリグリドール；イダゾキサン；エアロキサン及びフルパロキサン等；（１１）インシュリン又はインシュリン模倣物、例えば、ビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インシュリンデテミル、インシュリンリスプロ、インシュリングラルギン、インシュリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインシュリン、ＧＬＰ−１（１７−３６）、ＧＬＰ−１（７３−７）（インシュリントロピン）；ＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）エキセナチド／エキセジン−４、エキセジンＬＡＲ、リナグルチド、ＡＶＥ００１０、ＣＪＣ１１３１、ＢＩＭ５１０７７、ＣＳ８７２、ＴＨＯ３１８、ＢＡＹ−６９４３２６、ＧＰ０１０、ＡＬＢＵＧＯＮ（アルブミンと縮合したＧＬＰ−１）、ＨＧＸ−００７（Ｅｐａｃアゴニスト）、Ｓ−２３５２１及びＷＯ０４／０２２００４、ＷＯ０４／３７８５９等に開示される化合物等；（１２）非チアゾリジンジオン、例えばＪＴ−５０１及びファルグリタザル（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）等；（１３）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばＡＶＥ０８４７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＢＭ６４２、ＬＲ−９０、ＬＹ５１０９１９、ＭＫ−０７６７、ＯＮＯ５１２９、ＳＢ２１９９９４、ＴＡＫ−５５９、ＴＡＫ−６５４、６７７９５４（グラクソスミスクライン）、Ｅ−３０３０（エーザイ）、ＬＹ５１０９２９（リリー）、ＡＫ１０９（アサヒ）、ＤＲＦ２６５５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＤＲＦ８３５１（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＭＣ３００２（Ｍａｘｏｃｏｒｅ）、ＴＹ５１５０１（トーアエイヨー）、ナベグリタザル、ムラグリタザル、ペリグリタザル、テスグリタザル（ＧＡＬＩＤＡ）、レグリタザル（ＪＴＴ−５０１）、チグリタザル及びＷＯ９９／１６７５８、ＷＯ９９／１９３１３、ＷＯ９９／２０６１４、ＷＯ９９／３８８５０、ＷＯ００／２３４１５、ＷＯ００／２３４１７、ＷＯ００／２３４４５、ＷＯ００／５０４１４、ＷＯ０１／００５７９、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／０６２７９９、ＷＯ０３／０３３４８１、ＷＯ０３／０３３４５０、ＷＯ０３／０３３４５３に開示されるもの；並びに（１４）他のインシュリン増感剤；（１５）ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト；（１６）ＧＬＫモジュレーター、例えば、ＰＳＮ１０５、ＲＯ２８１６７５、ＲＯ２７４３７５及びＷＯ０３／０１５７７４、ＷＯ０３／０００２６２、ＷＯ０３／０５５４８２、ＷＯ０４／０４６１３９、ＷＯ０４／０４５６１４、ＷＯ０４／０６３１７９、ＷＯ０４／０６３１９４、ＷＯ０４／０５０６４５に開示されるもの等；（１７）レチノイドモジュレータ、例えば、ＷＯ０３／０００２４９に開示されるもの；（１８）ＧＳＫ３ベータ／ＧＳＫ３阻害剤、例えば４−［２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン、ＣＴ２１０２２、ＣＴ２００２６、ＣＴ−９８０２３、ＳＢ−２１６７６３、ＳＢ４１０１１１、ＳＢ−６７５２３６、ＣＰ−７０９４９、ＸＤ４２４１及びＷＯ０３／０３７８６９、０３／０３８７７、０３／０３７８９１、０３／０２４４４７、０５／０００１９２、０５／０１９２１８等に開示されるもの等；（１９）グリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害剤、例えば、ＡＶＥ５６８８、ＰＳＮ３５７、ＧＰｉ−８７９、ＷＯ０３／０３７８６４、ＷＯ０３／０９１２１３、ＷＯ０４／０９２１５８、ＷＯ０５／０１３９７５、ＷＯ０５／０１３９８１、ＵＳ２００４／０２２０２２９及びＪＰ２００４−１９６７０２に開示されるもの等；（２０）ＡＴＰ消費プロモータ、例えばＷＯ０３／００７９９０に開示されるもの；（２１）ＡＶＡＮＤＡＭＥＴのようなＰＰＡＲγアゴニスト及びメトホルミンの固定の組み合わせ；（２２）ＰＰＡＲ汎アゴニスト（ｐａｎ  ａｇｏｎｉｓｔｓ）、例えばＧＳＫ６７７９５４；（２３）ＳＮＯＲＦ５５とも呼ばれるＧＰＲ４０（Ｇ−タンパク質共役受容体４０）、例えばＢＧ７００及び、ＷＯ０４／０４１２６６、０４／０２２５５１、０３／０９９７９３に開示されるもの；（２４）ＧＰＲ１１９（Ｇ−タンパク質共役受容体１１９、ＲＵＰ３とも呼ばれる；ＳＮＯＲＦ２５）、例えば、ＲＵＰ３、ＨＧＰＲＢＭＹ２６、ＰＦＩ００７、ＳＮＯＲＦ２５；（２５）アデノシン受容体２Ｂアンタゴニスト、例えばＡＴＬ−６１８、ＡＴｌ−８０２、Ｅ３０８０等；（２６）カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ＳＴ１３２７及びＳＴ１３２６等；（２７）フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、例えば、ＣＳ−９１７、ＭＢ７８０３等；（２８）グルカゴンアンタゴニスト、例えばＡＴ７７０７７、ＢＡＹ６９４３２６、ＧＷ４１２３Ｘ、ＮＮ２５０１及びＷＯ０３／０６４４０４、ＷＯ０５／００７８１、ＵＳ２００４／０２０９９２８、ＵＳ２００４／０２９９４３に開示されるもの等；（３０）グルコース−６−ホスファーゼ阻害薬；（３１）ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤；（３２）ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）活性化因子；（３３）ＲＸＲアゴニスト、例えば、ＭＣ１０３６、ＣＳ０００１８、ＪＮＪ１０１６６８０６及びＷＯ０４／０８９９１６、米国特許第６７５９５４６号に開示されるもの等；（３４）ＳＧＬＴ阻害剤、例えばＡＶＥ２２６８、ＫＧＴ１２５１、Ｔ１０９５／ＲＷＪ３９４７１８；（３５）ＢＬＸ−１００２；（３６）アルファグルコシダーゼ阻害剤；（３７）グルカゴン受容体アゴニスト；並びに（３８）グルコキナーゼ活性化因子；
（ｂ）脂質低下剤、例えば、（１）胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えば、コレスチラミン、コレセベレム、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）及びＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）等；（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン（ＺＤ−４５２２）等、特にシンバスタチン；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；（４）コレステロール吸収阻害剤、例えば、ＦＭＶＰ４（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＫＴ６−９７１（コトブキ製薬）、ＦＭ−ＶＡ１２（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＦＭ−ＶＰ−２４（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、スタノールエステル、ベータ−シトステロール、チクエシドのようなステロールグリコシド；並びにエゼチミブのようなアゼチジノン、及びＷＯ０４／００５２４７に開示されるもの等；（５）アシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えば、アバシミブ、エフルシミブ、パシチミブ（ＫＹ５０５）、ＳＭＰ７９７（スミトモ）、ＳＭ３２５０４（スミトモ）及びＷＯ０３／０９１２１６に開示されるもの等；（６）ＣＥＴＰ阻害剤、例えばＪＴＴ７０５（日本タバコ）、トルセトラピブ、ＣＰ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９（バイエル）、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５等；（７）スクアレンシンテターゼ阻害剤；（８）抗酸化物質、例えばプロブコール等；（９）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムカベン及びゲムフィブロジル、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４（コーワ）、ＬＹ５１８６７４（リリー）、ＧＷ５９０７３５（グラクソスミスクライン）、ＫＲＰ−１０１（キョーリン）、ＤＲＦ１０９４５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＮＳ−２２０／Ｒ１５９３（日本新薬／ロッシュ，ＳＴ１９２９）（Ｓｉｇｍａ  Ｔａｕ）ＭＣ３００１／ＭＣ３００４（ＭａｘｏＣｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ゲムカベンカルシウム、他のフィブリン酸誘導体、例えば、Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）、並びに米国特許第６，５４８，５３８号に開示されるもの等；（１０）ＦＸＲ受容体モジュレータ、例えばＧＷ４０６４（グラクソスミスクライン）、ＳＲ１０３９１２、ＱＲＸ４０１、ＬＮ−６６９１（Ｌｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、並びにＷＯ０２／０６４１２５、ＷＯ０４／０４５５１１に開示されるもの等；（１１）ＬＸＲ受容体モジュレーター、例えばＧＷ３９６５（グラクソスミスクライン）、Ｔ９０１３１３７及びＸＴＣＯ１７９６２８（Ｘ−Ｃｅｐｔｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｓａｎｙｏ）及びＷＯ０３／０３１４０８、ＷＯ０３／０６３７９６、ＷＯ０４／０７２０４１に開示されるものなど；（１２）リポタンパク質合成阻害剤、例えば、ナイアシン；（１３）レニンアンジオテンシン系阻害剤；（１４）ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、例えば、ＷＯ０３／０２４３９５に開示されるもの；（１５）胆汁酸再吸収阻害剤、例えばＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６等；並びに胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えばコレセベラム（ＷＥＬＣＨＯＬ／ＣＨＯＬＥＳＴＡＧＥＬ）、（１６）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＧＷ５０１５１６（Ｌｉｇａｎｄ，ＧＳＫ）、ＧＷ５９０７３５、ＧＷ−０７４２（グラクソスミスクライン）、Ｔ６５９（アムジェン／Ｔｕｌａｒｉｋ）、ＬＹ９３４（リリー）、ＮＮＣ６１００５０（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、並びにＷＯ９７／２８１４９、ＷＯ０１／７９１９７、ＷＯ０２／１４２９１、ＷＯ０２／４６１５４、ＷＯ０２／４６１７６、ＷＯ０２／０７６９５７、ＷＯ０３／０１６２９１、ＷＯ０３／０３３４９３、ＷＯ０３／０３５６０３、ＷＯ０３／０７２１００、ＷＯ０３／０９７６０７、ＷＯ０４／００５２５３、ＷＯ０４／００７４３９及びＪＰ１０２３７０４９に開示されるもの等；（１７）トリグリセリド合成阻害剤；（１８）ミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害剤、例えばイミプリタピド、ＬＡＢ６８７、ＪＴＴ１３０（日本タバコ）、ＣＰ３４６０８６、並びにＷＯ０３／０７２５３２に開示されるもの等；（１９）転写モジュレータ；（２０）スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；（２１）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体誘導因子；（２２）血小板凝集阻害剤；（２３）５−ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害剤；並びに（２４）ＨＭ７４Ａ受容体アゴニストを含むナイアシン受容体アゴニスト；（２５）ＰＰＡＲモジュレータ、例えば、ＷＯ０１／２５１８１、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／７９１６２、ＷＯ０２／０８１４２８、ＷＯ０３／０１６２６５、ＷＯ０３／０３３４５３に開示されるもの；（２６）ＷＯ０３／０３９５３５に開示されるようなナイアシン結合クロム；（２７）ＷＯ０３／０４０１１４に開示された、置換酸誘導体；（２８）注入ＨＤＬ、例えばＬＵＶ／ＥＴＣ−５８８（ファイザー）、ＡＰＯ−Ａ１  Ｍｉｌａｎｏ／ＥＴＣ２１６（ファイザー）、ＥＴＣ−６４２（ファイザー）、ＩＳＩＳ３０１０１２、Ｄ４Ｆ（Ｂｒｕｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、ＡｐｏＡ１合成三量体、泡沫細胞に標的化されたＢｉｏｒａｌ  ＡｐｏＡ１等；（２９）ＩＢＡＴ阻害剤、例えばＢＡＲＩ１４３／ＨＭＲ１４５Ａ／ＨＭＲ１４５３（サノフィ−アベンティス、ＰＨＡ３８４６４０Ｅ（ファイザー）、Ｓ８９２１（シオノギ）ＡＺＤ７８０６（アストラゼネカ）、ＡＫ１０５（アサヒ化成）等；（３０）Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤、例えば、ＳＢ４８０８４８（グラクソスミスクライン）、６５９０３２（グラクソスミスクライン）、６７７１１６（グラクソスミスクライン）等；（３１）ＥＴＣ１００１／ＥＳＰ３１０１５（ファイザー）、ＥＳＰ−５５０１６（ファイザー）、ＡＧＩ１０６７（ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＡＣ３０５６（Ａｍｙｌｉｎ）、ＡＺＤ４６１９（アストラゼネカ）を含む脂質組成に影響する他の薬剤；並びに
アムジェン等グラクソスミスクラインエーザイリリーアサヒＤｒ．ＲｅｄｄｙＤｒ．Ｒｅｄｄｙトーアエイヨー、コトブキ製薬、スミトモスミトモ日本タバコバイエルコーワリリーグラクソスミスクラインキョーリンＤｒ．Ｒｅｄｄｙ日本新薬ロッシュグラクソスミスクライングラクソスミスクラインアムジェンリリー日本タバコファイザーファイザーファイザーファイザーシオノギアストラゼネカアサヒ化成グラクソスミスクライングラクソスミスクライングラクソスミスクラインファイザーファイザーアストラゼネカ  （ｃ）降圧剤、例えば、（１）利尿薬、例えばクロロサリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド及びヒドロクロロチアジドを含むチアジド類；ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド及びトルセミドのようなループ利尿薬；アミロリド及びトリアムテレンのようなカリウム保持性利尿薬；並びにスピロノラクトン、エピレノンのようなアルドステロンアンタゴニストなど；（２）ベータ−アドレナリン遮断薬、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピノドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナンドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール及びチモロール等；（３）カルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン及びベラパミル等；（４）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えば、ベナゼプリル；カプトプリル；シラザプリル；デラプリル；エナラプリル；ホシノプリル；イミダプリル；ロシノプリル；モエキシプリル；キナプリル；キナプリラト；ラミプリル；ペリンドプリル；ペリンドロプリル；カニプリル；スピラプリル；テノカプリル；トランドラプリル及びゾフェノプリル等；（５）中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばオマパトリラト、カドキサトリル及びエカドトリル、ホシドトリル、サムパトリラト、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等；（６）エンドセリンアンタゴニスト、例えば、テゾセンタン、Ａ３０８１６５及びＹＭ６２８９９等；（７）血管拡張薬、例えば、ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル及びニコチニルアルコール等；（８）アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、ヴァルサルタン、並びにＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ及びＲＮＨ６２７０等；（９）α／βアドレナリン遮断薬、例えばニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロール等；（１０）アルファ１遮断薬、例えば、テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４及びＸＥＮ０１０等；（１１）アルファ２アゴニスト、例えば、ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン及びグアノベンズ等；（１２）アルドステロン阻害剤等；（１３）アンギオポエチン−２−結合剤、例えばＷＯ０３／０３０８３３に開示されるもの；並びに
（ｄ）抗肥満薬、例えば、（１）５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤、例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン及びイミプラミン、並びにＷＯ０３／００６６３に開示されるもの、並びにセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例えばシブトラミン（ＭＥＲＩＤＩＡ／ＲＥＤＵＣＴＩＬ）及びドーパミン取り込み阻害剤／ノルエピネフリン取り込み阻害剤、例えば塩酸ラダファキシン、３５３１６２（グラクソスミスクライン）等；（２）ＮＥ（ノルエピネフリン）トランスポーター阻害剤、例えばＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシン；（３）ＣＢ１（カンナビノイド−１受容体）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えば、リモナバント（アコンプリア  サノフィ  シンセラボ）、ＳＲ−１４７７７８（サノフィ  シンセラボ）、ＡＶＥ１６２５（サノフィ−アベンティス）、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル）、ＳＬＶ３１９（ソルベイ）、ＳＬＶ３２６（ソルベイ）、ＣＰ９４５５９８（ファイザー）、Ｅ−６７７６（Ｅｓｔｅｖｅ）、Ｏ１６９１（Ｏｒｇａｎｉｘ）、ＯＲＧ１４４８１（オルガノン）、ＶＥＲ２４３４３（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、ＮＥＳＳ０３２７（サッサリ大学）／カグリアリ大学）、タラナバント、並びに米国特許第４，９７３，５８７号、第５，０１３，８３７号、第５，０８１，１２２号、第５，１１２，８２０号、第５，２９２，７３６号、第５，５３２，２３７号、第５，６２４，９４１号、第６，０２８，０８４号及び第６，５０９，３６７号に開示されるもの；並びにＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０１／７０７００、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０３／０２０２１７、ＷＯ０３／０２６６４７、ＷＯ０３／０２６６４８、ＷＯ０３／０２７０６９、ＷＯ０３／０２７０７６、ＷＯ０３／０２７１１４、ＷＯ０３／０３７３３２、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０４／０９６７６３、ＷＯ０４／１１１０３９、ＷＯ０４／１１１０３３、ＷＯ０４／１１１０３４、ＷＯ０４／１１１０３８、ＷＯ０４／０１３１２０、ＷＯ０５／０００３０１、ＷＯ０５／０１６２８６、ＷＯ０５／０６６１２６及びＥＰ６５８５４６号に開示されるもの等；（４）グレリンアゴニスト／アンタゴニスト、例えばＢＶＴ８１−９７（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＲＣ１２９１（Ｒｅｊｕｖｅｎｏｎ）、ＳＲＤ−０４６７７（スミトモ）、非アシル化グレリン（ＴｈｅｒａＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）及びＷＯ０１／８７３３５、ＷＯ０２／０８２５０、ＷＯ０５／０１２３３１に開示されるもの等；（５）Ｈ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えば、チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート）、クロベノプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）及びＡ３３１４４０、並びにＷＯ０２／１５９０５に開示されるもの；並びにＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン−含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））及びプロキシフェン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３（２０００））及びヒスタミンＨ３受容体モジュレータ、例えばＷＯ０３／０２４９２８及びＷＯ０３／０２４９２９に開示されるもの；（６）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（タケダ）、Ｔ７１（タケダ／アムジェン）、ＡＭＧＮ−６０８４５０、ＡＭＧＮ−５０３７９６（アムジェン）、８５６４６４（グラクソスミスクライン）、Ａ２２４９４０（アボット）、Ａ７９８（アボット）、ＡＴＣ０１７５／ＡＲ２２４３４９（Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＷ８０３４３０（グラクソスミスクライン）、ＮＢＩ−１Ａ（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＧＸ−１（ニューロジェン）、ＳＮＰ−７９４１（シナプティック）、ＳＮＡＰ９８４７（シナプティック）、Ｔ−２２６２９３（シェーリング  プラウ）、ＴＰＩ−１３６１−１７（埼玉医科大学／カリフォルニア大学アーバイン校）及びＷＯ０１／２１１６９、ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、ＷＯ０３／１３５７４、ＷＯ０３／１５７６９、ＷＯ０３／０２８６４１、ＷＯ０３／０３５６２４、ＷＯ０３／０３３４７６、ＷＯ０３／０３３４８０、ＷＯ０４／００４６１１、ＷＯ０４／００４７２６、ＷＯ０４／０１１４３８、ＷＯ０４／０２８４５９、ＷＯ０４／０３４７０２、ＷＯ０４／０３９７６４、ＷＯ０４／０５２８４８、ＷＯ０４／０８７６８０に開示されるもの；並びに日本国特許出願公開ＪＰ１３２２６２６９、ＪＰ１４３７０５９、ＪＰ２００４３１５５１１に開示されるもの等；（７）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（８）ＮＰＹ１（ニューロペプチドＹＹ１）アンタゴニスト、例えばＢＭＳ２０５７４９、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６及びＧＩ−２６４８７９Ａ；並びに米国特許第６，００１，８３６号；並びにＷ��９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示されるもの；（９）ＮＰＹ５（神経ペプチドＹＹ５）アンタゴニスト、例えば、１５２，８０４、Ｓ２３６７（シオノギ）、Ｅ−６９９９（Ｅｓｔｅｖｅ）、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ（グラクソスミスクライン）、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；ＦＲ２３５，２０８；ＦＲ２２６９２８，ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４；１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、Ｃ−７５（Ｆａｓｇｅｎ）ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、Ｓ２３６７（シオノギ）、ＪＣＦ−１０４及びＨ４０９／２２；並びに米国特許第６，１４０，３５４号、第６，１９１，１６０号、第６，２５８，８３７号、第６，３１３，２９８号、第６，３２６，３７５号、第６，３２９，３９５号、第６，３３５，３４５号、第６，３３７，３３２号、第６，３２９，３９５号及び第６，３４０，６８３号；並びにＥＰ第０１０１０６９１号、ＥＰ第０１０４４９７０号及びＦＲ２５２３８４号；並びにＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０５１８０６、ＷＯ０２／０９４７８９、ＷＯ０３／００９８４５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／０２２８４９、ＷＯ０３／０２８７２６、ＷＯ０５／０１４５９２、ＷＯ０５／０１４９３；並びにＮｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示される化合物；（１０）レプチン、例えば、組換え型ヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、ホフマン  ラ  ロッシュ）及び組換え型メチオニルヒトレプチン（アムジェン）；（１１）レプチン誘導体、例えば米国特許第５，５５２，５２４号；第５，５５２，５２３号；第５，５５２，５２２号；同第５，５２１，２８３号；並びにＷＯ９６／２３５１３；ＷＯ９６／２３５１４；ＷＯ９６／２３５１５；ＷＯ９６／２３５１６；ＷＯ９６／２３５１７；ＷＯ９６／２３５１８；ＷＯ９６／２３５１９及びにＷＯ９６／２３５２０に開示されるもの；（１２）オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン及びナルトレキソン；並びにＷＯ００／２１５０９に開示されるもの；（１３）オレキシンアンタゴニスト、例えば、ＳＢ−３３４８６７−Ａ（グラクソスミスクライン）；並びにＷＯ０１／９６３０２、０１／６８６０９、０２／４４１７２、０２／５１２３２、０２／５１８３８、０２／０８９８００、０２／０９０３５５、０３／０２３５６１、０３／０３２９９１、０３／０３７８４７、０４／００４７３３、０４／０２６８６６、０４／０４１７９１、０４／０８５４０３に開示されるもの等；（１４）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト；（１５）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えば、ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＰＤ１７０２９２、ＰＤ１４９１６４、ＳＲ１４６１３１、ＳＲ１２５１８０、ブタビンジド及び米国特許第５，７３９，１０６号に開示されるもの；（１６）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えば、ＧＩ−１８１７７１（グラクソスミスクライン）；ＳＲ１４６１３１（サノフィ  シンセラボ）；ブタビンジド及びＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー）；（１７）ＣＮＴＦ誘導体、例えば、アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；並びにＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８及びＷＯ９９／４３８１３に開示されるもの；（１８）ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進物質受容体）アゴニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５、並びに米国特許第６３５８９５１号、米国特許出願公開第２００２／０４９１９６号及び第２００２／０２２６３７号；並びにＷＯ０１／５６５９２及びＷＯ０２／３２８８８に開示されるもの；（１９）５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）アゴニスト、例えば、ＡＰＤ３５４６／ＡＲ１０Ａ（Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＴＨ８８６５１（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＡＴＨ８８７４０（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＢＶＴ９３３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／ＧＳＫ）、ＤＰＣＡ３７２１５（ＢＭＳ）、ＩＫ２６４；ＬＹ４４８１００（リリー）、ＰＮＵ２２３９４；ＷＡＹ４７０（ワイス）、ＷＡＹ６２９（ワイス）、ＷＡＹ１６１５０３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ）、Ｒ−１０６５、ＶＲ１０６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ／ロッシュ）、ＹＭ３４８；並びに米国特許第３，９１４，２５０号；並びにＰＣＴ国際公開番号０１／６６５４８、０２／３６５９６、０２／４８１２４
、０２／１０１６９、０２／４４１５２；０２／５１８４４、０２／４０４５６、０２／４０４５７、０３／０５７６９８、０５／０００８４９に開示のもの等；（２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）アゴニスト；（２１）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えば、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＣＨＩＲ９１５（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＭＥ−１０１４２（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＨＳ−１３１（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＮＢＩ７２４３２（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＮＣ７０−６１９（Ｎｏｖｅ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、ＴＴＰ２４３５（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、並びにＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９９／６４００２，００／７４６７９、０１／９９１７５２、０１／０１２５１９２、０１／５２８８０、０１／７４８４４、０１／７０７０８、０１／７０３３７、０１／９１７５２、０１／０１０８４２、０２／０５９０９５、０２／０５９１０７，０２／０５９１０８、０２／０５９１１７、０２／０６２７６６、０２／０６９０９５、０２／１２１６６、０２／１１７１５、０２／１２１７８、０２／１５９０９、０２／３８５４４、０２／０６８３８７、０２／０６８３８８、０２／０６７８６９、０２／０８１４３０、０３／０６６０４、０３／００７９４９、０３／００９８４７、０３／００９８５０、０３／０１３５０９、０３／０３１４１０、０３／０９４９１８、０４／０２８４５３、０４／０４８３４５、０４／０５０６１０、０４／０７５８２３、０４／０８３２０８、０４／０８９９５１、０５／０００３３９及びＥＰ第１４６００６９号及び米国特許第２００５０４９２６９号及びＪＰ２００５０４２８３９に開示されるもの等；（２２）モノアミン再取り込み阻害薬、例えば、シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））及びその塩、並びに、米国特許第４，７４６，６８０号、第４，８０６，５７０号及び同第５，４３６，２７２号及び米国特許出願公開第２００２／０００６９６４号、並びにＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１に開示される化合物；（２３）セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、並びにＵＳ第６，３６５，６３３号、並びにＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示されるもの；（２４）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）アゴニスト；（２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；（２６）フィトファルム化合物５７（ＣＰ６４４，６７３）；（２７）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（２８）β３（βアドレナリン受容体３）アゴニスト、例えば、ラフェベルグロン／ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（ダイニッポン／タケダ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＲＣ１０８７（Ｇｌｅｎｍａｒｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＷ４２７３５３（ソラベグロン塩酸塩）、トレカドリン、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、Ｎ−５９８４（ニッシン  キョーリン）、ＬＹ−３７７６０４（リリ���）、ＫＴ０７９２４（キッセイ）、ＳＲ５９１１９Ａ、並びに米国特許第５，７０５，５１５号、米国特許第５，４５１，６７７号；並びにＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７、ＷＯ０３／０１４１１３、ＷＯ０３／０１６２７６、ＷＯ０３／０１６３０７、ＷＯ０３／０２４９４８、ＷＯ０３／０２４９５３、ＷＯ０３／０３７８８１、ＷＯ０４／１０８６７４に開示されるもの等；（２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（３１）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、例えばセルレニン及びＣ７５；（３２）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト、並びにＷＯ０３／０３７４３２、ＷＯ０３／０３７８９９に開示されるもの；（３３）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、並びにＷＯ０２／１５８４５及びＪＰ２０００２５６１９０に開示されるもの；（３４）ＵＣＰ−１（非共役タンパク質１）、２又は３の活性化因子、例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）及びレチノイン酸及びＷＯ９９／００１２３に開示されるもの；（３５）アシル−エストロゲン、例えば、ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されるオレオイル−エストロン；（３６）グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、ＣＰ４７２５５５（ファイザー）、ＫＢ３３０５、並びにＷＯ０４／０００８６９、ＷＯ０４／０７５８６４に開示されるもの等；（３７）１１βＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤、例えば、ＢＶＴ３４９８（ＡＭＧ３３１）、ＢＶＴ２７３３、３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−アダマンチル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１１］アヌレン、並びにＷＯ０１／９００９１、０１／９００９０、０１／９００９２、０２／０７２０８４、０４／０１１４１０、０４／０３３４２７、０４／０４１２６４、０４／０２７０４７、０４／０５６７４４、０４／０６５３５１、０４／０８９４１５、０４／０３７２５１に開示される化合物等；（３８）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害剤；（３９）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、シタグリプチン、サクサグリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン）、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、ＧＳＫ８２３０９３、Ｅ３０２４、ＳＹＲ３２２、ＴＳ０２１、ＳＳＲ１６２３６９、ＧＲＣ８２００、Ｋ５７９、ＮＮ７２０１、ＣＲ１４０２３、ＰＨＸ１００４、ＰＨＸ１１４９、ＰＴ−６３０、ＳＫ−０４０３；並びにＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０２／１４２７１、ＷＯ０３／０００１８０、ＷＯ０３／０００１８１、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＷＯ０３／００５７６６、ＷＯ０３／０１７９３６、ＷＯ０３／０２４９４２、ＷＯ０３／０２４９６５、ＷＯ０３／０３３５２４、ＷＯ０３／０５５８８１、ＷＯ０３／０５７１４４、ＷＯ０３／０３７３２７、ＷＯ０４／０４１７９５、ＷＯ０４／０７１４５４、ＷＯ０４／０２１４８７０、ＷＯ０４／０４１２７３、ＷＯ０４／０４１８２０、ＷＯ０４／０５０６５８、ＷＯ０４／０４６１０６、ＷＯ０４／０６７５０９、ＷＯ０４／０４８５３２、ＷＯ０４／０９９１８５、ＷＯ０４／１０８７３０、ＷＯ０５／００９９５６、ＷＯ０４／０９８０６、ＷＯ０５／０２３７６２、米国特許出願公開第２００５／０４３２９２号及びＥＰ第１２５８４７６号に開示される化合物；（４０）リパーゼ阻害剤、例えば、テトラヒドロリプスタチン（オーリスタット／ＸＥＮＩＣＡＬ）、ＡＴＬ９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ／タケダ）、ＧＴ３８９２５５（Ｇｅｎｚｙｍｅ／Ｐｅｐｔｉｍｍｕｎｅ）、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン及びジエチルウンベリフェリルホスフェート、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ及びＲＨＣ８０２６７、並びにＷＯ０１／７７０９４、ＷＯ０４／１１１００４、並びに米国特許第４，５９８，０８９号、第４，４５２，８１３号、第５，５１２，５６５号、第５，３９１，５７１号、第５，６０２，１５１号、第４，４０５，６４４号、第４，１８９，４３８号及び第４，２４２，４５３号に開示されるもの等；（４１）脂肪酸トランスポーター阻害剤；（４２）ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤；（４３）グルコーストランスポーター阻害剤；並びに（４４）ホスフェートトランスポーター阻害剤；（４５）食欲抑制二環式化合物、例えば、１４２６（アベンティス）及び１９５４（アベンティス）、並びにＷＯ００／１８７４９、ＷＯ０１／３２６３８、ＷＯ０１／６２７４６、ＷＯ０１／６２７４７及びＷＯ０３／０１５７６９に開示される化合物；（４６）ペプチドＹＹ及びＰＹＹアゴニスト、例えば、ＰＹＹ３３６（Ｎａｓｔｅｃｈ／メルク）、ＡＣ１６２３５２（ＩＣ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｃｕｒｉｓ／Ａｍｙｌｉｎ）、ＴＭ３０３３５／ＴＭ３０３３８（７ＴＭ  Ｐｈａｒｍａ）、ＰＹＹ３３６（Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ  Ｔｅｈｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ペグ化ペプチドＹＹ３−３６、ＷＯ０３／０２６５９１、０４／０８９２７９に開���されるもの等；（４７）脂質代謝モジュレータ、例えば、マスリン酸、エリスロジオール、ウルソル酸ウバオール、ベツリン酸、ベツリン等、並びにＷＯ０３／０１１２６７に開示される化合物；（４８）転写因子モジュレーター、例えば、ＷＯ０３／０２６５７６に開示されるもの；（４９）Ｍｃ５ｒ（メラノコルチン５受容体）モジュレータ、例えば、ＷＯ９７／１９９５２、ＷＯ００／１５８２６、ＷＯ００／１５７９０、米国特許出願公開第２００３００９２０４１号に開示されるもの等；（５０）脳由来向神経性因子（ＢＤＮＦ）、（５１）Ｍｃ１ｒ（メラノコルチン１受容体モジュレータ、例えばＬＫ−１８４（Ｐｒｏｃｔｏｒ＆Ｇａｍｂｌｅ）等；（５２）他の５−ＨＴ６アンタゴニスト、例えば、ＢＶＴ７４３１６（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＢＶＴ５１８２ｃ（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、Ｅ−６７９５（Ｅｓｔｅｖｅ）、Ｅ−６８１４（Ｅｓｔｅｖｅ）、ＳＢ３９９８８５（グラクソスミスクライン）、ＳＢ２７１０４６（グラクソスミスクライン）、ＲＯ−０４６７９０（ロッシュ）等；（５３）脂肪酸トランスポータータンパク質４（ＦＡＴＰ４）；（５４）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、例えば、ＣＰ６４０１８６、ＣＰ６１０４３１、ＣＰ６４０１８８（ファイザー）；（５５）Ｃ−末端成長ホルモンフラグメント、例えば、ＡＯＤ９６０４（Ｍｏｎａｓｈ  Ｕｎｉｖ／Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）等；（５６）オキシントモジュリン；（５７）神経ペプチドＦＦ受容体アンタゴニスト、例えば、ＷＯ０４／０８３２１８に開示されるもの等；（５８）アミリンアゴニスト、例えば、シムリン／プラムリンチド／ＡＣ１３７（Ａｍｙｌｉｎ）；（５９）フーディア及びトリコカウロン抽出物；（６０）ＢＶＴ７４７１３及び他の腸脂質食欲抑制剤；（６１）ドーパミンアゴニスト、例えば、ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ／グラクソスミスクライン）；（６２）ゾニサミド（ＺＯＮＥＧＲＡＮ／ダイニッポン／エラン）等が含まれるが、これらに限定されない。
グラクソスミスクラインバイエルファイザーオルガノンスミトモタケダタケダアムジェンアムジェングラクソスミスクラインアボットアボットグラクソスミスクラインシェーリング  プラウシオノギグラクソスミスクラインシオノギロッシュアムジェングラクソスミスクライングラクソスミスクラインファイザーリリーワイスワイスロッシュタケダニッシンキョーリンリリーキッセイファイザータケダグラクソスミスクライングラクソスミスクラインロッシュファイザーグラクソスミスクライン  
【００９２】
本発明の化合物と併用される特定の化合物には、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オーリスタット、Ｑｎｅｘａ、トピラメート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン及びロサルタン、ヒドロクロロチアジドを含むロサルタンが含まれる。本発明の化合物と併用される特定のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストには、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド及び薬学的に許容されるその塩を含む、ＷＯ０３／０７７８４７に開示されるもの；並びに以下の３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル、並びに薬学的に許容されるその塩を含む、ＷＯ０５／０００８０９に開示されるもの；並びに３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４���オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−シアノフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、５−｛３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３−���ロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）オン及び４−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−ベンゾニトリル、並びに薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【００９３】
本発明の化合物と併用される特定のＮＰＹ５アンタゴニストには、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ）、４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’（−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド，トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、並びに薬学的に許容されるその塩及びエステルが含まれる。
【００９４】
本発明の化合物と併用される特定のＡＣＣ−１／２阻害剤には：１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチルピバレート；５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン及び１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；並びに薬学的に許容されるその塩及びエステルが含まれる。
【００９５】
本発明の化合物と併用される特定のＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト化合物には：１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン及び４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛［（２Ｓ）−１−エチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、又は薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【００９６】
本発明の化合物と併用される特定のＤＰ−ＩＶ阻害剤は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択される。特に、式Ｉの化合物は、好ましくは、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン及び薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００９７】
本発明の化合物と併用される特定のＨ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニストには：３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−エチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２，５−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−５−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−７−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−８−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２，５−ジメチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、７−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、５−フルオロ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、並びに薬学的に許容されるその塩を含む、ＷＯ０５／０７７９０５に開示されるものが含まれる。
【００９８】
本発明の化合物と併用される特定のＣＣＫ１Ｒアゴニストには：３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸及び３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；並びに薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【００９９】
本発明の化合物と併用される特定のＭＣ４Ｒアゴニストには：１）（５Ｓ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；２）（５Ｒ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；３）２−（１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル；４）１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；５）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ−［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；６）２−［３−クロロ−１’−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−シクロペンチル｝−カルボニル）−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル］−２−メチル−プロパン−ニトリル；並びに薬学手に許容されるその塩が含まれる。
【０１００】
「肥満」は、過剰な体脂肪がある状態である。肥満の運用上の定義は、１平方メートルあたりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算されるボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）に基づく。「肥満」は、３０ｋｇ／ｍ２以上のボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）を有し、それ以外は健康な患者である状態か、又は患者が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有し、少なくとも１つの併存疾患を有する状態を意味する。「肥満患者」は、３０ｋｇ／ｍ２以上のボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）を有し、それ以外は健康な患者であるか、又は２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有し、少なくとも１つの併存疾患を有する患者である。「肥満のリスクにある患者」とは、２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有し、それ以外は健康な患者であるか、又は２５ｋｇ／ｍ２〜２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有し、少なくとも１つの併存疾患を有する患者である。
【０１０１】
肥満に関連するリスクの増大は、アジア人においては、より低いボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）で発生する。日本を含むアジアの国々においては、「肥満」は、少なくとも１種の肥満誘発性又は肥満関連の併存疾患を有し、体重の低下を要するか、又は体重減少によって改善される患者が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。日本を含むアジアの国々においては「肥満患者」は、少なくとも１つの肥満誘発性又は肥満関連の併存疾患を有し、体重の低下を要するか、又は体重減少によって改善される患者であって、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する患者を意味する。アジアの国々においては、「肥満のリスクにある患者」は、２３ｋｇ／ｍ２より大きく２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する患者である。
【０１０２】
本明細書で用いられる場合、「肥満」なる用語は、肥満の上記の定義のすべてを包含することを意味する。
【０１０３】
肥満誘発性又は肥満関連の併存疾患には、糖尿病、非インシュリン依存性２型糖尿病、グルコース耐性異常、空腹時血糖異常、インシュリン耐性症候群、脂質異常症、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウイック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性脳虚血発作、整形外科的障害、変形性関節炎、腰痛、月経異常及び不妊症が含まれるが、これらに限定されない。特に、併存疾患には：高血圧、高脂血症、脂質異常症、グルコース耐性異常、心血管系疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病及び他の肥満関連症状が含まれる。
【０１０４】
（肥満症及び肥満症関連障害）の「治療」は、本発明の化合物を投与して、肥満症患者の体重を低減又は維持することを意味する。治療の一つの結果は、本発明の化合物投与直前における患者の体重と比較した肥満患者の体重の減少であり得る。治療の他の結果は、食事、運動又は薬物療法の結果として以前に失われた体重が戻ることを防止することであり得る。治療の更に他の結果は、肥満症関連疾患の発生及び／又は重症度の低下であり得る。この治療は、総食物摂取の減少、若しくは炭水化物又は脂肪のような食事の特定の成分の摂取の減少を含む患者の食物又はカロリー摂取の減少及び／又は栄養素吸収の阻害、及び／又は代謝速度低下の阻害；並びに治療を必要とする患者の減量を適切に生じることもある。この治療は、代謝速度の低下を抑えるというよりは代謝速度の上昇等の代謝速度の変化、及び／又は通常は体重の減少によって生じる代謝抵抗性の最小化を生じることもある。
【０１０５】
（肥満症及び肥満症関連障害）の「予防」は、本発明の化合物を投与して、肥満のリスクのある患者の体重を減少又は維持することを意味する。予防の一つの結果は、本発明の化合物の投与直前における患者の体重と比較した肥満のリスクのある患者の体重の減少であり得る。予防の他の結果は、食事、運動又は薬物療法の結果として以前失われた体重が戻ることを防止することであり得る。予防の更に他の結果は、肥満のリスクのある患者における肥満発症の前に治療を行った場合の肥満発生の防止であり得る。予防の他の結果は、肥満のリスクのある患者における肥満発症の前に治療を行った場合の肥満症関連障害の発生及び／又は重症度の低下であり得る。更に、すでに肥満である患者において治療を開始する場合、このような治療は、限定されないがアテローム性動脈硬化、２型糖尿病、多嚢胞卵巣、心血管疾患、変形性関節症、皮膚障害、高血圧、インシュリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症のような肥満症関連障害の発症、進行又は重症度を防止することであり得る。
【０１０６】
本明細書における肥満症関連障害は、肥満に付随するか又は肥満を原因とし、又は肥満の結果として生じる。肥満症関連疾患の具体例には、過食、食欲亢進症、高血圧、糖尿病、血漿インシュリン濃度及びインシュリン耐性の向上、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常心拍及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プレーダー・ウィリィ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠損事象、正常変異体不足体質、ターナー症候群、並びに代謝活性の低下、又は、例えば、急性リンパ芽球白血病の小児では全無脂肪重量の割合として表される安静時エネルギー消費の減少を示すその他の病的症状が含まれる。肥満症関連疾患の他の具体例は、Ｘ症候群として知られるメタボリックシンドローム、インシュリン耐性症候群、不妊症、男性における性機能不全症、女性における多毛症のような性機能及び生殖機能の不全、肥満関連胃食道逆流のような胃腸の運動障害、肥満低換気症候群（ピクウィック症候群）のような呼吸障害、心血管障害、全身脈管系炎症のような炎症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、背下部疼痛、胆嚢病、痛風及び腎臓癌である。本発明の化合物は、左心室肥大の危険抑制のような肥満症の副作用の危険の抑制にも有用である。
【０１０７】
式Ｉの化合物はまた、ネコ及びイヌにおいて肥満及び肥満関連障害を治療又は予防するのにも有用である。従って、「哺乳動物」なる用語は、ネコ及びイヌのような愛玩動物を包含する。
【０１０８】
本明細書で用いられる場合、「糖尿病」なる用語は、インシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ、１型糖尿病としても知られている）及び非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、２型糖尿病としても知られている）の両方を包含する。１型糖尿病又はインシュリン依存性糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンの絶対的な欠乏の結果である。２型糖尿病又はインシュリン非依存性糖尿病（すなわち、非インシュリン依存性糖尿病）は、正常な局面で、又は上昇したレベルのインシュリンでさえ生じる場合があり、組織がインシュリンに適切に応答できない結果と考えられる。ほとんどの２型糖尿病は肥満でもある。本発明の化合物は、１型糖尿病及び２型糖尿病の両方を治療するのに有用である。この化合物は２型糖尿病を治療するのに特に有効である。本発明の化合物は、妊娠糖尿病を治療及び／又は予防するために有用である。
【０１０９】
偏頭痛の治療又は予防のために、本発明の化合物を、他の偏頭痛薬、例えば、エルゴタミン又は５−ＨＴ１アゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン又はリザトリプタンと組み合わせて用いてもよいことが理解されるであろう。
【０１１０】
うつ病又は不安の治療のために、本発明の化合物を、他の抗うつ薬又は抗不安薬と組み合わせて用いてもよいことが理解されるであろう。
【０１１１】
適切なクラスの抗うつ薬には、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩｓ）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩｓ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡｓ）、セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩｓ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト及び非定形抗うつ薬が含まれる。
【０１１２】
適切なノルエピネフリン再取り込み阻害薬には、三環系三級アミン及び三環系二級アミンが含まれる。三環系三級アミンの適切な例には：アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン、並びに薬学的に許容されるその塩が含まれる。三環系二級アミンの適切な例には：アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン、並びに薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０１１３】
適切な選択的セロトニン再取り込み阻害薬には：フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、イミプラミン及びセルトラリン、並びに薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０１１４】
適切なモノアミンオキシダーゼ阻害剤には：イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン、並びに薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０１１５】
モノアミンオキシダーゼの適切な可逆的阻害剤には：モクロベミド及び薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０１１６】
本発明における使用に適しているセロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬には：ベンラファキシン及び薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０１１７】
適切なＣＲＦアンタゴニストには、国際特許公開ＷＯ９４／１３６４３、９４／１３６４４、９４／１３６６１、９４／１３６７６及び９４／１３６７７に開示される化合物が含まれる。更に、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストは好ましくは、本発明のＣＢ１受容体モジュレータと共に用いてもよい。本発明において用いられるＮＫ−１受容体アンタゴニストは、当該分野で詳細に記載される。本発明に用いられる特定のニューロキニン−１受容体アンタゴニストには：（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；アプレピタント；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；ＲＯ６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４６９７７；ＳＳＲ２４０６００；Ｔ−２３２８及びＴ２７６３、又は薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０１１８】
適切な非定形の抗うつ薬には：ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン、並びに薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０１１９】
適切なクラスの抗不安薬には、ベンゾジアゼピン及び５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト及びコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。適切なベンゾジアゼピンには：アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム、並びに薬学的に許容されるその塩が含まれる。適切な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト又はアンタゴニストには、特に、５−ＨＴ１Ａ受容体部分アゴニストであるブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、並びに薬学的に許容されるその塩が含まれる。適切なコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストには、本明細書において前記で議論されたアンタゴニストが含まれる。
【０１２０】
従来の抗精神病薬と５−ＨＴ６受容体モジュレータとの組み合わせは、躁病の治療において効果の増強をもたらし得ると理解されるであろう。このような組み合わせによって、躁病エピソードを治療するための急速な作用発現がもたらされ、その結果、「必要な基剤として」処方が可能になることが予想される。更に、このような組み合わせは、抗精神病薬の効果を損なわず、より低い用量の抗精神病薬を用いることを可能にし、その結果、有害な副作用のリスクが減少される。このような組み合わせの更なる利点は、５−ＨＴ６受容体モジュレータの作用により、抗精神病薬によって引き起こされる有害な副作用、例えば、急性のジストニア、ジスキネジア、アカシジア及び震えが軽減し、又は予防され得るということである。
【０１２１】
従って、本発明の更なる態様によれば、躁病の治療又は予防用の薬物の製造のための５−ＨＴ６受容体モジュレータ及び抗精神病薬の使用が提供される。
【０１２２】
本発明は、特定量の５−ＨＴ６受容体モジュレータと抗精神病薬とを、それらが一緒になって有効な軽減をもたらすよう、躁病の治療を必要とする患者又は躁病の発症のリスクのある患者に投与することを含む、躁病の治療又は予防方法をも提供する。
【０１２３】
本発明の更なる態様においては、５−ＨＴ６受容体モジュレータと抗精神病薬が少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤とともに含まれる医薬組成物を提供し、ここで、５−ＨＴ６受容体モジュレータ及び抗精神病薬は躁病の治療又は予防のための同時、別個又は順次的な使用のための併用製剤として存在する。このような併用製剤は、例えばツインパックの形態であり得る。
【０１２４】
従って、本発明の更なる又は他の態様においては、躁病の治療又は予防のための同時、別個又は順次的な使用のための併用製剤としての５−ＨＴ６受容体モジュレータ及び抗精神病薬を含む製品が提供される。
【０１２５】
本発明の併用製剤を用いる場合、５−ＨＴ６受容体モジュレータ及び抗精神病薬は同じ薬学的に許容される担体中にあり、その結果、同時に投与されることが理解されるであろう。それらは、同時に摂取される従来の経口剤形のような別個の薬学的担体内にあってもよい。「併用」なる用語は、化合物が別個の剤形で提供され、逐次的に投与されることをも意味する。従って、具体例として、抗精神病薬は適度な時間内に錠剤として投与され、５−ＨＴ６受容体モジュレータは、錠剤又は速溶性経口剤形のような経口剤形のいずれかで投与することができる。「速溶性経口製剤」は、患者の舌の上に置いた時に約１０秒以内に溶解する経口送達形態を意味する。
【０１２６】
軽躁病の治療又は予防における抗精神病薬と組み合わせた５−ＨＴ６受容体モジュレータの使用も本発明の範囲内に含まれる。
【０１２７】
従来の抗精神病薬と５−ＨＴ６受容体モジュレーターとの組み合わせが、統合失調症の治療における効果の増強をもたらし得ることが理解されるであろう。このような組み合わせは、統合失調症を治療するための急速な作用発現をもたらし、その結果、「必要な基剤として」処方が可能になると期待される。
【０１２８】
本明細書で用いられる場合、「統合失調症」なる用語は、妄想、解体、緊張、未分化分裂病及び残遺分裂病；分裂病様障害；統合失調性感情障害；妄想性障害；短期精神異常；共有精神病障害；物質誘発性精神異常；並びに他の特定不能の精神異常を含む。
【０１２９】
統合失調症に共通して関連する他の症状には、自傷行動（例えば、レッシュ・ナイハン（Ｌｅｓｃｈ−Ｎｙｈａｎ）症候群）及び自殺の意思表示が含まれる。
【０１３０】
５−ＨＴ６受容体モジュレータと併用される適切な抗精神病薬には、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンクラスの抗精神病薬が含まれる。フェノチアジンの適切な例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンが含まれる。チオキサンテンの適切な例には、クロルプロチキセン及びチオチキセンが含まれる。ジベンズアゼピンの適切な例には、クロザピン及びオランザピンが含まれる。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドロンである。他の抗精神病薬には、ロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが含まれる。５−ＨＴ６受容体モジュレータと併用される抗精神病薬は、薬学的に受容可能な塩の形態、例えば、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、フルルフェナジンエナテート、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン及び塩酸モリンドンであってもよい。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、オランザピン、ハロペリドール、ピモジド及びレスペリドンは一般に非塩型で用いられる。
【０１３１】
５−ＨＴ６受容体モジュレータと併用される他のクラスの抗精神病薬には、ドーパミン受容体アンタゴニスト、特にＤ２、Ｄ３及びＤ４ドーパミン受容体アンタゴニスト及びムスカリン性ｍ１受容体アゴニストが含まれる。Ｄ３ドーパミン受容体アンタゴニストの例は、化合物ＰＮＵ−９９１９４Ａである。Ｄ４ドーパミン受容体アンタゴニストの例は、ＰＮＵ−１０１３８７である。ムスカリン性ｍ１受容体アゴニストの例は、キサノメリンである。
【０１３２】
５−ＨＴ６受容体モジュレータと併用される他のクラスの抗精神病薬は、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストであり、その例には、ＭＤＬ１００９０７及びファナンセリンが含まれる。また、５−ＨＴ６受容体モジュレータと併用されるのは、セロトニンドーパミンアンタゴニスト（ＳＤＡｓ）であり、５−ＨＴ２Ａ及びドーパミン受容体のアンタゴニスト活性を組み合わせると考えられ、その例としてはオランザピン及びジペラシドンが含まれる。
【０１３３】
更に、ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、好ましくは本発明の５−ＨＴ６受容体モジュレーターと一緒に使用することができる。本発明における使用に好ましいＮＫ−１受容体アンタゴニストは、前述のクラスの化合物から選択される。
【０１３４】
本発明は、特定量の本発明の化合物及び抗てんかん薬を、それらが一緒になって有効な軽減を与える量で、治療を必要する患者に投与することを含む、てんかんの治療又は予防方法をも提供する。
【０１３５】
本発明は、特定量の本発明の化合物及び抗アルツハイマー薬を、それらが一緒になって有効な軽減を与える量で、治療を必要する患者に投与することを含む、アルツハイマー病の治療又は予防方法をも提供する。
【０１３６】
「治療的に有効な量」なる用語は、治療される障害の症状の緩和を含む、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって求められている、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を誘発する、構造式Ｉの化合物の量を意味する。本発明の新規な治療方法は、当業者に公知の障害についての治療方法である。「哺乳動物」なる用語は、ヒト、並びにイヌ及びネコのような愛玩動物を包含する。
【０１３７】
第二の活性な成分に対する式Ｉの化合物の重量比は、変化し得、それぞれの成分の有効量に依存する。一般には、それぞれの有効量が用いられる。従って、例えば、式Ｉの化合物がβ−３アゴニストと併用される場合、β−３アゴニストに対する式Ｉの化合物の重量比は一般に、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００であろう。式Ｉの化合物と他の活性な成分との組み合わせも一般に上述の範囲内であるが、それぞれの場合には、各々の活性成分の有効量が用いられるべきである。
【０１３８】
本発明のスキーム及び実施例においては以下の略語が用いられる：ＲＢＦは丸底フラスコであり；ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり；ＭＰＬＣは中圧液体クロマトグラフィーであり；ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーであり；Ｌはリットルであり；ｍｍｏｌはミリモルであり；ｍｏｌはモルであり；ｇはグラムであり；ｍｇはミリグラムであり、ｍｌ又はｍＬはミリリットルであり、ｈｒ又はｈは時間であり；Ｎは規定であり；ｈは時間であり；ｍｉｎは分であり；Ｍｅはメチルであり；ＭｅＯＨはメタノールであり；ＢＯＣ又はＢｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシであり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；Ｍはモルであり；Ｔｏｓ又はＴｓはトルエンスルホニルであり；ＴｓＣｌ又はＴｏｓＣｌは塩化トルエンスルホニルであり；ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
【０１３９】
以下の反応スキームは、本発明に開示される構造式Ｉの新規なトリプタミンスルホンアミドの合成に使用することができる方法を示す。全ての置換基は、特に示さない限り、前記で定義した通りである。有機合成の文献において公知の合成変換に基づくいくつかの方法は、一般式Ｉの標題の化合物の調製のために使用することができる。Ｘが酸素又はイオウであり、Ｒ１が水素である一般式Ｉの化合物を調製するための好ましい合成方法を、以下の一般的な合成スキームに示す。
【０１４０】
【化８】
2011505418.tif 000009
【０１４１】
１のようなアルコール又はチオールを、塩基（例えばピリジン）の存在下、適切な塩化スルホニル（例えばＴｏｓＣｌ）と処理することにより、対応するトシラート（又はメシラート）に変換することができる。また、Ｒ５＝Ｂｒ又はＲ５＝Ｉを、以下の工程において求電子試薬として用いることができる。次いで、得られたトシラート（又はメシラート、臭化物及びヨウ化物）を、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、ＤＭＦ及びＴＨＦを含むいくつかの可能な溶媒を用いてヒドロキシベンズアルデヒド２（又は関連するチオフェノール）と反応させ、エーテル（又はスルフィド）３を得ることができる。反応は、基質に依存して種々の温度（例えば１００℃）で実施し得る。トリプタミン又は置換トリプタミン４を用いて、３の還元的アミノ化を容易に実施することができる。これは、対応するイミンの生成、それに続くＮａＢＨ４又はＮａＢＨ３ＣＮを用いた還元を含む二段階工程によるものを含む種々の方法で実施することができる。得られたアミン５は、Ｂｏｃ−カルバメート（Ｂｏｃ２Ｏを用いる）を含む種々の方法において保護し、化合物６を得ることができる。インドールスルホンアミド７は、塩基（例えばＮａＯＨ又はＮａＨ）の存在下、６と塩化スルホニル（Ｒ２−ＳＯ２Ｃｌ）との反応により調製することができる。目的とする化合物８は、保護基の除去により調製することができる。例えば、化合物７を、ジオキサン、エーテル又は酢酸エチル中でＨＣｌと処理し、８を得ることができる。
本発明を説明するため、以下の実施例が挙げられる。これらの実施例は本発明を限定するものではない。それらは、実施するための発明を減らす方法を提示するためだけのものである。当業者は、彼らに、容易に明らかな本発明を実施する他の方法を見いだすかもしれない。しかし、それらの方法も本発明の範囲内であると判断される。
【０１４２】
実施例１
【０１４３】
【化９】
2011505418.tif 000010
【０１４４】
工程Ａ：
温度計／Ｎ２導入口及び磁気撹拌器を備えた１Ｌの三ツ口ＲＢＦに、２，２，３，３−テトラフルオロプロピルｐ−トルエンスルホネート（Ｍａｔｒｉｘ  ＃  ００３４７９  ｌｏｔ＃  Ｖ１６Ｅ，２５ｇ，８７ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃  Ｈ１，９８０−８  ｌｏｔ＃  １０４２０ＣＳ，１２．８ｇ，１０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ｓｉｇｍａ／Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃３４７８２５  ｌｏｔ＃  １０１０６ＣＥ，１８．１ｇ，１３１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２００ｍＬ）を加えた。混合物を、マントルヒーターにより１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、氷水２Ｌを含む分液漏斗に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出物を混合し、１Ｎ  ＮａＯＨで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、食塩水で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、黒い油状物質を得た。油状物質を、２５％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンを含む３３０ｇ  Ｒｅｄｉ  ＳｅｐシリカゲルカートリッジによるＭＰＬＣにより精製し、６００ｍＬの２５％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン、１Ｌの４０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン及び２Ｌの５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンで溶出し、２，２，３，３−テトラフルオロプロピルベンズアルデヒドを黄色の油状物質として得た。
【０１４５】
工程Ｂ：
６−フルオロトリプタミン（合計、６．１８ｇ，３４ｍｍｏｌ、ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ＃１５８１５３  ｌｏｔ  １１２６Ｊ及びＳｉｇｍａ＃Ｆ−７１２６  ｌｏｔ  １２９Ｈ０７４６）をイソプロパノール約１２５ｍＬに溶解した。この混合物に、工程Ａからの２，２，３，３−テトラフルオロプロピルベンズアルデヒド（７．２ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、マントルヒーターを用いてＮ２存在下、還流温度で４．５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、一晩静置した。次いで、反応混合物を５０℃に再加熱し、水素化ホウ素ナトリウム（Ｓｉｇｍａ／Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃２１３４６２  ｌｏｔ  ０３８２６ＬＤ，１．２１ｇ，３２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで、水を慎重に加え、反応混合物を室温まで冷却した。減圧下で反応混合物を濃縮し、イソプロパノールを除去した。残渣を分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を混合し、１Ｎ  ＨＣｌ  約４０ｍＬを加えた。混合物を室温で約１．５時間撹拌し、次いで、ろ過し、水で洗浄し部分的に乾燥した。集めた固体をエーテル、次いでヘプタンで粉砕し、次いで、漏斗中で空気乾燥し、生成物、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロピル）ベンジルアミンを灰色がかった白色の固体として得た。ろ液を再度ろ過し、追加の生成物を得た。次いで、水層を一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて塩基性にした。次いで、塩基性化した水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して油状物質を得た。油状物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で平衡化した９０ｇシリカゲルカートリッジによるＭＰＬＣにより精製し、２％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロピル）ベンジルアミンを得た。
【０１４６】
工程Ｃ：
Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロピル）ベンジルアミン（１２．０ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２導入口及び磁気撹拌器を備えた１ＬのＲＢＦに加えた。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、トリエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃４７，１２８−３  ｌｏｔ  ＪＯ１０５２６ＤＯ，４．５７ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）を加えながら、得られた懸濁液を撹拌した。得られた溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（Ａｃｒｏｓ＃１８９７７５０００  ｌｏｔ  ＡＯ２１４８３１００１，７．２３ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、食塩水を含む分液漏斗内に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回以上抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２０％酢酸エチル／ヘプタンを含む１２０ｇシリカゲルカートリッジによるＭＰＬＣにより精製し、２０％酢酸エチル／ヘプタン〜４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出し、Ｂｏｃインドールを粘度が高い油状物質として得た。
【０１４７】
工程Ｄ：
温度計／Ｎ２の導入口、追加の漏斗及び磁気攪拌器を備えた、５００ｍＬの三ツ口ＲＢＦに、ＤＭＦ  １００ｍＬを加え、氷浴を用いて約０℃まで冷却した。水素化ナトリウム６０％（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃４５２９１２−１００ｇ  ｌｏｔ１０４２９ＰＤ，１．３８ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）を加え、泡立ちが静まるまで混合物を撹拌した。この混合物に、工程ＣからのＢＯＣインドール（１５．５ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ５０ｍＬ中の溶液を追加の漏斗を通して加えた。得られた反応混合物が冷却した時、塩化ベンゼンスルホニル（Ａｃｒｏｓ＃１４８４７  ２５００  ｌｏｔ  ＡＯ１６６２３１０１，６．５９ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）をピペットにより滴下して加えた。１０分後、氷浴を取り除き、Ｎ２雰囲気下、混合物を室温まで加温した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで氷水１．５Ｌに注ぎ入れた。分液漏斗に移した後、混合物をエーテルで３回抽出した。一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して粘度の高い油状物質を得た。油状物質を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ヘプタンで希釈し、次いで、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで予め処理した３３０ｇシリカゲルカートリッジによるＭＰＬＣにより精製し、１０％、１５％、２０％、２５％及び３０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出し、ＢＯＣインドールスルホンアミド生成物を得た。
【０１４８】
工程Ｅ：
工程ＤからのＢＯＣインドールスルホンアミド（１４．７ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）をエーテル５０ｍＬに溶解した。この混合物に、塩化水素１００ｍＬ（１００ｍｍｏｌ／４．３４当量、ジエチルエーテル中１Ｍ溶液）（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃２９４８３７−８００ｍｌ  ｌｏｔ  １１６２８ＥＣ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残渣を塩化水素１００ｍＬ（４００ｍｍｏｌ／１７．４当量、１，４−ジオキサン中、４Ｍ溶液）（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃３４５５４７−８００ｍｌ  ｌｏｔ  ０８７１１ＣＣ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下、室温で約１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粘度の高い油状物質とした。油状物質を最小量のジオキサンに溶解し、トルエンで希釈し、次いで濃縮して固体を得た。エーテルを加え、混合物を磁気的に撹拌した。次いで、混合物をろ過し、エーテルで十分に洗浄し、空気乾燥し、所望の粗生成物を白色固体として得た。塩酸塩としての実施例１の１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ９．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｔｔ，Ｊ＝５２．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ）．
【０１４９】
ＨＰＬＣにより粗生成物が精製される。実施例１の塩をＨＰＬＣによる精製に従って調製してもよい。凍結乾燥後に、実施例１のＴＦＡ塩を直接得る。また、実施例１のフリーの塩基を酢酸に溶解し、凍結乾燥し、実施例１の酢酸塩を得ることができる。実施例１のフリーの塩基を１当量のＨＣｌと処理し、実施例１のモノＨＣｌ塩を得ることができる。実施例１の酢酸塩についてのＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝５３９．２．実施例１のトリフルオロ酢酸塩についてのＨＰＬＣ  ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝５３９．２３．
【０１５０】
実施例１に記載の一般的方法及び適切な出発原料を用いて、以下の化合物を得た：
【０１５１】
【化１０−１】
2011505418.tif 000011
【０１５２】
【化１０−２】
2011505418.tif 000012
【０１５３】
【化１０−３】
2011505418.tif 000013
【０１５４】
【化１０−４】
2011505418.tif 000014
【０１５５】
【化１０−５】
2011505418.tif 000015
【０１５６】
生物学的実施例１
５−ＨＴ６受容体結合アッセイ
クローニングされたヒト、ラット又はマウスの５−ＨＴ６受容体についての化合物の親和性（ＩＣ５０）を、培養細胞から調製した細胞膜及び細胞膜に結合するシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（カタログ番号ＲＰＮＱ０００１；ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を用いて、［３Ｈ］５−ＨＴを置換する能力により測定した。アッセイは、９６ウェルプレート中、結合バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ，１０μＭ  パーギリン及び０．１％アスコルビン酸）２００μＬ中で実施した。細胞膜を０．２ｍｇタンパク質／ｍＬ以下の最終濃度まで結合バッファーで再懸濁し、再構成ＳＰＡビーズで０．２５ｍｇ／ｍＬの最終濃度に混合した。各ウェルに、前記混合物１４５μＬ、非放射性化合物（１０−１０〜１０−５Ｍ最終濃度）５μＬ及び［３Ｈ］５−ＨＴ放射性リガンド（比放射能、１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；最終濃度５ｎＭ）５０μＬを加えた。室温で１時間インキュベーションした後、細胞膜に結合する放射能をシンチレーションカウンターで測定した。
【０１５７】
本発明の化合物は、５−ＨＴ６結合アッセイにおいて５マイクロモル未満のＩＣ５０値を有している。特に、実施例１〜１５の化合物を５−ＨＴ６結合アッセイにおいてアッセイし、ヒト５−ＨＴ６受容体に対して５マイクロモル未満のＩＣ５０値を有することがわかる。本発明の化合物についての特定のＩＣ５０値を表２に示す。
【０１５８】
【表１】
2011505418.tif 000016
【０１５９】
生物学的実施例２
５−ＨＴ６受容体機能活性アッセイ
ＣＨＯ細胞内で発現するヒト、ラット又はマウスの５−ＨＴ６受容体の機能活性を、９６ウェルのＯｐｔｉＰｌａｔｅ（カタログ番号６００５１９０，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）中、ＳＰＡ  ｃＡＭＰ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（カタログ番号ＲＰＡ５５６，ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて細胞を化合物にさらした後に細胞性ｃＡＭＰレベルを測定することにより測定した。組換え型受容体を発現する細胞を集め、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．０５％  ＢＳＡを補充したＥａｒｌｅの緩衝塩類溶液（ＥＢＳＳ，ｐＨ７．４）を含むアッセイ媒体内に、約２．０×１０６細胞／ｍＬに再懸濁した。細胞（５０μＬ，〜１０５細胞）を種々の濃度の化合物を含むウェルに移し、最終容量を１００μＬとした。プレートを３７℃で３０分間インキュベートし、３分間煮沸することにより反応を停止した。１５μＬの溶解物中のｃＡＭＰの蓄積を、製造業者の使用説明書に従って測定した。
【０１６０】
肥満症の治療に有用な本発明の化合物を５−ＨＴ６受容体について試験し、各化合物について１０μモルまででは５−ＨＴ６受容体について検出可能な活性を示さないことがわかった。特に、実施例１の化合物は、１０マイクロモルまでの濃度で５−ＨＴ６受容体について検出可能な活性を示さなかった。
【０１６１】
生物学的実施例３
ラット又はマウスにおける短期的飼料摂取量試験
成体のオスの食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）ＳＤラット又はＣ５７Ｂ１６マウスを、本試験において用いる。げっ歯動物を、温度及び湿度を制御した環境下、飼料及び水に自由にアクセスできるようにし、１２時間の明／暗サイクル下、個々にケージに入れ、高脂肪飼料（ラット：Ｄ１２２６６Ｂ、脂肪から３２％のｋｃａｌ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ、Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ；マウス：Ｄ１２４９２、脂肪から６０％のｋｃａｌ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ）で維持する。光サイクルの暗相の開始前に、媒体として５％のＴｗｅｅｎ８０及び０．５％のメチルセルロースを用いて、約３０分間で化合物を強制経口投与する。数時間間隔で飼料消費量を測定する。一晩の（光サイクルの暗相の開始１６〜１８時間後）体重変化も測定する。
【０１６２】
生物学的実施例４
マウスにおける準長期的飼料摂取量及び体重試験
オスのやせたＣ５７Ｂ１６マウス（６〜８週齢）を、１２時間の明／暗サイクル下、個々にケージに入れ、標準的な飼料（Ｄｉｅｔ７０１２、Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）で維持する。媒体として５％のＴｗｅｅｎ８０及び０．５％のメチルセルロースを用いて、１日に２回（午前９時及び午後５時）、４日間連続して、化合物を強制的に経口投与する。投与により、飼料を高脂肪飼料（Ｓ３２８２、脂肪から６０％のｋｃａｌ、Ｂｉｏ−Ｓｅｒｖ、Ｆｒｅｎｃｈｔｏｗｎ、ＮＪ）に切り替える。毎日の飼料摂取量及び体重変化を測定し、飼料摂取の蓄積量及び体重変化を計算する。
【０１６３】
本発明を、特定の実施態様を参照して開示及び説明したが、当業者は、種々の変形、修飾及び置換を本発明の精神及び範囲を逸脱せずになし得ることを理解するであろう。例えば、前記に記載の特定の投与量以外の有効な投与量を、上記に提示した本発明の化合物に対し特定の病状について治療される哺乳動物の反応性における変化の結果として適用することができる。同様に、特定の薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、薬学的担体が存在するかどうか、製剤のタイプ及び用いられる投与方法により、及び依存して変化し得、結果におけるこのような予想される変形又は相違は、本発明の目的及び実施に従って意図される。従って、本発明は、以下の請求の範囲によって定義され、このような請求の範囲は、妥当である限り広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2011505418.tif 000022