(57)【要約】  Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｒ１およびＱ１が本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩はＩＧＦ−１Ｒ酵素を阻害し、癌、炎症、乾癬、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および状態、中枢神経系の疾患および状態の治療および／または予防において有用である。2011510018.tif 000036
2011510018.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉによって表される化合物または該化合物の製薬上許容される塩
【化１】
2011510018.tif 000034
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、ＮまたはＣ−（Ｅ１）ａａであり；
Ｘ５は、Ｎ、はＣ−（Ｅ１）ａａまたはＮ−（Ｅ１）ａａであり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７は、それぞれ独立にＮまたはＣであり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの少なくとも一つは、独立に、ＮまたはＮ−（Ｅ１）ａａであり；
Ｑ１は、
【化２】
2011510018.tif 000035
であり；
Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６は、それぞれ独立に、Ｎ、Ｃ−（Ｅ１）ｂｂまたはＮ＋−Ｏ−であり；
Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６のうちの少なくとも一つはＮまたはＮ＋−Ｏ−であり；
Ｒ１は、非存在、Ｃ０−１０アルキル、シクロ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、複素環、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、これらのいずれも、１以上の独立のＧ１１置換基によって置換されていても良く；
Ｅ１、Ｅ１１、Ｇ１およびＧ４１は、それぞれ独立に、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２ａ）ｊ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ２ａ、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ２ａＲ３ａ、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ３）ＯＲ２ａ、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ３）ＳＲ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、複素環−Ｃ０−１０アルキル、複素環−Ｃ２−１０アルケニルまたは複素環−Ｃ２−１０アルキニルであり、これらのいずれも、１以上の独立のハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で置換されていても良く；
または、Ｅ１、Ｅ１１もしくはＧ１は、−（Ｗ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であっても良く；
またはＥ１、Ｅ１１、Ｇ１もしくはＧ１４は、独立に、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであっても良く、これらのいずれも、１以上の独立のハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で置換されていても良く；
Ｇ１１は、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ２１、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ２ａ１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ３１）ＮＲ２ａ１Ｒ３ａ１、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ３１）ＯＲ２ａ１、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ３１）ＳＲ２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２１ＯＲ３１、Ｃ１−１０アルキリデン、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、複素環−Ｃ０−１０アルキル、複素環−Ｃ２−１０アルケニルまたは複素環−Ｃ２−１０アルキニルであり、これらのいずれも、１以上の独立のハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で置換されていても良く；
または、Ｇ１１は、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルまたはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、これらのいずれも、１以上の独立のハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で置換されていても良く；
または、Ｇ１１はＣであり、それが結合している炭素と一緒に、Ｒ５およびＧ１１１によって置換されたＣ＝Ｃ二重結合を形成しており；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ２２２、Ｒ２２２ａ、Ｒ３３３、Ｒ３３３ａ、Ｒ２１、Ｒ２ａ１、Ｒ３１、Ｒ３ａ１、Ｒ２２２１、Ｒ２２２ａ１、Ｒ３３３１、Ｒ３３３ａ１は、それぞれ独立に、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、複素環−Ｃ０−１０アルキル、複素環−Ｃ２−１０アルケニル、複素環−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニルまたはアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルまたはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、これらのいずれも、１以上の独立のＧ１１１置換基で置換されていても良く；
または−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２ａ）ｊ１もしくは−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａもしくは−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａもしくは−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４もしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａもしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａの場合には、Ｒ２およびＲ３、またはＲ２２２およびＲ３３３、またはＲ２２２１およびＲ３３３１は、それぞれ、これらが結合されている窒素原子と一緒に、３から１０員の飽和もしくは不飽和環を形成しており、前記環は、１以上のＧ１１１置換基で置換されていても良く、ならびに前記環はＲ２およびＲ３、またはＲ２２２およびＲ３３３、またはＲ２２２１およびＲ３３３１が結合している窒素以外の１以上のヘテロ原子を含んでいても良く：
Ｗ１およびＹ１は、それぞれ独立に−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）ｊ７−、−ＣＲ５Ｒ６−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＲ７）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＲ７）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ７）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−  −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（＝ＮＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＣＨ（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ���）ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）ＳＯＮ（Ｒ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｐ（ＯＲ７ａ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｐ（ＯＲ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７ａ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｐ（ＯＲ７ａ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｐ（ＯＲ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７ａ）Ｏ−または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｐ（ＯＲ７ａ）−であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｇ１１１およびＧ１１１１は、それぞれ独立に、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、複素環−Ｃ０−１０アルキル、複素環−Ｃ２−１０アルケニル、複素環−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルまたはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、これらのいずれも、１以上の独立のハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、−ＣＯ２Ｒ７７、−ＣＯＮＲ７７Ｒ８７、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ７７、−ＳＯ２ＮＲ７７Ｒ８７、−ＮＲ７７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８７、−ＮＲ７７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８７、−ＮＲ７７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７８Ｒ８７、−ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ８７、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７７、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ７７、−ＮＲ７７Ｃ（＝ＮＲ８７）ＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＲ７７Ｃ（＝ＮＲ８７）ＯＲ７８、−ＮＲ７７Ｃ（＝ＮＲ８７）ＳＲ７８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ７７、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ７７ＯＲ８７または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７置換基で置換されていても良く；
または、Ｒ５とＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒に、３から１０員の飽和もしくは不飽和環を形成していても良く、前記環は、１以上の独立のＲ６９置換基で置換されていても良く、ならびに前記環は、１以上のヘテロ原子を含んでいても良く；
Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ８は、それぞれ独立に、アシル、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロＣ３−８アルキルであり、これらのいずれも、１以上の独立のＧ１１１置換基で置換されていても良く；
Ｒ４は、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロＣ３−１０アルキル、複素環、シクロＣ３−８アルケニルまたは複素環アルケニルであり、これらのいずれも、１以上の独立のＧ４１置換基で置換されていても良く；
Ｒ６９は、ハロ、−ＯＲ７８、−ＳＨ、−ＮＲ７８Ｒ８８、−ＣＯ２Ｒ７８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ８Ｒ７８、−ＳＯ２ＮＲ７８Ｒ８８、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、複素環−Ｃ０−１０アルキル、複素環−Ｃ２−１０アルケニルまたは複素環−Ｃ２−１０アルキニルであり、これらのいずれも、１以上の独立のハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８または−ＮＲ７７８Ｒ８８８で置換されていても良く；
または、Ｒ６９は、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、モノ（アリール）アミノＣ１−６アルキル、ジ（アリール）アミノＣ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキル−アリールであり、これらのいずれも、１以上の独立のハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−１４アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７７８Ｒ８８８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８または−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で置換されていても良く；
または、−ＮＲ７８Ｒ８８の場合には、Ｒ７８およびＲ８８は、これらが結合している窒素原子と一緒に、３ないし１０員の飽和もしくは不飽和環を形成し、前記環は、１以上の独立のハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルコキシ、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８または−ＮＲ７７８Ｒ８８８で置換されていても良く、ならびに前記環は、Ｒ７８およびＲ８８が結合されている窒素以外の１以上のヘテロ原子を含んでいても良く；
Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ７７８およびＲ８８８は、それぞれ独立に、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、複素環−Ｃ０−１０アルキル、複素環−Ｃ２−１０アルケニル、複素環−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、Ｃ２−１０アルケニルカルボニル、Ｃ２−１０アルキニルカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−１０アルキル、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、モノ（アリール）アミノカルボニル、ジ（アリール）アミノカルボニルまたはＣ１−１０アルキル（アリール）アミノカルボニルであり、これらのいずれも、１以上の独立のハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）置換基で置換されていても良く；
または、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ７７８およびＲ８８８は、それぞれ独立にアリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、モノ（アリール）アミノＣ１−６アルキル、ジ（アリール）アミノＣ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキル−アリールであり、これらのいずれも、１以上の独立のハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−１４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）置換基で置換されていても良く；
ｎ、ｍ、ｊ１、ｊ１ａ、ｊ２ａ、ｊ４、ｊ４ａ、ｊ５ａ、ｊ７およびｊ８は、それぞれ独立に、０、１または２であり；ならびに
ａａおよびｂｂは、それぞれ独立に、０または１である。］。
【請求項２】
Ｘ１１およびＸ１６がＮであり；Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂである請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｘ１４およびＸ１６がＮであり；Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂである請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｘ１５およびＸ１６がＮであり；Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４がＣ−（Ｅ１１）ｂｂである請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｘ１１がＮであり；Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂである請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｘ１６がＮであり；Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂである請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｘ１６がＮであり；Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１５がＣ−Ｈであり；Ｘ１４がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり；ｂｂが１であり、ならびにＥ１１がＯＲ２、Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルである請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｘ１６がＮであり；Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５がＣ−Ｈであり；Ｘ１１がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり；ｂｂが１であり、ならびにＥ１１がハロである請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｅ１１がＦである請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｘ２およびＸ４がＮであり；Ｘ１およびＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり；ならびにＸ３、Ｘ６およびＸ７がＣである請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｘ２およびＸ６がＮであり；Ｘ１およびＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり；ならびにＸ３、Ｘ４およびＸ７がＣである請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｘ３およびＸ５がＮであり；Ｘ１およびＸ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり；ならびにＸ４、Ｘ６およびＸ７がＣである請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｘ２、Ｘ３およびＸ５がＮであり；Ｘ１がＣ−（Ｅ１）ａａであり；ならびにＸ４、Ｘ６およびＸ７がＣである請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ｘ２、Ｘ４およびＸ５がＮであり；Ｘ１がＣ−（Ｅ１）ａａであり；ならびにＸ３、Ｘ６およびＸ７がＣである請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１１−１６のうちのいずれか一つがＮである請求項１２の化合物。
【請求項１６】
Ｇ１が−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２ａ）ｊ１、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ２、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、複素環−Ｃ０−１０アルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で置換されていても良く；
または、Ｇ１がアリール−Ｃ０−１０アルキルまたはヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で置換されていても良い請求項１２の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がシクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアラルキル、複素環、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のＧ１１置換基で置換されていても良い請求項１２の化合物。
【請求項１８】
Ｇ１１がオキソ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ２ａ１、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、複素環−Ｃ０−１０アルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で置換されていても良く；
またはＧ１１がヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これのいずれも１以上の独立のハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で置換されていても良く；
またはＧ１１がＣであり、それが結合している炭素とともに、Ｒ５およびＧ１１１で置換されているＣ＝Ｃ二重結合を形成している請求項１２の化合物。
【請求項１９】
１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−３−ピペリジン−４−イルメチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オール、３−シクロブチル−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オール、３−（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オール、３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロブチル］−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オール、３−（３−モルホリン−４−イル−シクロブチル）−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オール、３−｛３−［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−シクロブチル｝−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オールまたはこれらの製薬上許容される塩から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
タンパク質キナーゼ活性が介在する状態を有する患者の治療方法であって、患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、前記方法。
【請求項２１】
前記タンパク質キナーゼがＩＧＦ−１Ｒである請求項２０の方法。
【請求項２２】
タンパク質キナーゼ活性が介在する状態が過剰増殖性障害である請求項２０の方法。
【請求項２３】
タンパク質キナーゼが、タンパク質セリン／スレオニンキナーゼまたはタンパク質チロシンキナーゼである請求項２０の方法。
【請求項２４】
タンパク質キナーゼ活性が介在する状態が癌である請求項２０の方法。
【請求項２５】
癌が、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、膠芽細胞腫、神経芽腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍または悪性腹水である請求項２４の方法。
【請求項２６】
癌がカポジ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫または白血病である請求項２４の方法。
【請求項２７】
治療上有効量の請求項１の化合物または該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２８】
タンパク質キナーゼ活性が介在する状態を有する患者の治療方法であって、患者に対して治療上有効量の請求項２７に記載の医薬組成物を投与する段階を有する、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なヘテロ二環式化合物、これの塩およびこれを含む組成物に関する。特に、本発明は、癌などの各種疾患および状態の治療および／または予防のための、ヒトなどの動物におけるチロシンキナーゼ酵素の活性を阻害する新規なヘテロ二環式化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞の増殖、活性化または分化の制御に関与する様々な細胞タンパク質中の特異的なチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である（Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｕｌｌｒｉｃｈ，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ  ９：３８３−３９１）。異常、過剰もしくは制御されないＰＴＫ活性は、制御されない細胞増殖をもたらすことが示されており、良性および悪性の増殖障害などの疾患で認められており、さらには免疫系の不適切な活性化（例えば、自己免疫疾患）、同種移植片拒絶および移植片対宿主病に起因する疾患で認められている。さらに、ＫＤＲおよびＴｉｅ−２などの内皮細胞特異的受容体ＰＴＫは、血管新生過程に介在するため、癌および不適切な血管形成が関与する他の疾患（例えば、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症、乾癬、関節炎、未熟児網膜症、小児性血管腫）の進行の支持に関与している。
【０００３】
チロシンキナーゼ類は、受容体型（細胞外、膜貫通および細胞内ドメインを有する）または非受容体型（完全に細胞内に存在する）であり得る。受容体チロシンキナーゼ類（ＲＴＫ類）は、多様な生理活性を有する少なくとも１９の異なるＲＴＫサブファミリーを有する膜貫通受容体の巨大なファミリーを含む。ＲＴＫファミリーには各種細胞型の増殖および分化に非常に重要な受容体が含まれる（Ｙａｒｄｅｎ  ａｎｄ  Ｕｌｌｒｉｃｈ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５７：４３３−４７８，１９８８；Ｕｌｌｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｃｅｌｌ
６１：２４３−２５４，１９９０）。ＲＴＫ類の固有の機能は、リガンド結合に際して活性化され、これが、受容体および複数の細胞基質のリン酸化をもたらし、続いて、多様な細胞応答をもたらす（Ｕｌｌｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｃｅｌｌ  ６１２０３−２１２）。このように、ＲＴＫが介在するシグナル伝達は、特異的増殖因子（リガンド）との細胞外相互作用によって開始され、その後に代表的には、受容体の二量化、固有のタンパク質チロシンキナーゼ活性の刺激および受容体のリン酸転移反応が起こる。結合部位が、これにより、細胞内シグナル伝達分子のために作り出され、分裂、分化、代謝効果および細胞外微小環境における変化などの相当する細胞応答を促進する多様な細胞質シグナル伝達分子との複合体の形成をもたらす（Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｕｌｌｒｉｃｈ，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ  ９：１−２０）。
【０００４】
悪性細胞は、１以上の細胞周期要素に対する制御の喪失を伴う。これらの要素は、細胞表面受容体から、インシュリン様増殖因子、インシュリン増殖因子−１（ＩＧＦ−１）およびインシュリン増殖因子−２（ＩＧＦ−２）などの転写および翻訳の制御因子にまでわたる（Ｍ．Ｊ．Ｅｌｌｉｓ，″Ｔｈｅ  Ｉｎｓｕｌｉｎ−Ｌｉｋｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ａｎｄ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ″，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  １９９９）。インシュリン増殖因子系は、リガンド、インシュリン増殖因子結合タンパク質および受容体のファミリーからなる。
【０００５】
ＩＧＦ−１系の主な生理的役割は、正常な増殖と再生の促進である。過剰発現されたＩＧＦ−１Ｒ（Ｉ型インシュリン様増殖因子受容体）は、有糸分裂を開始し、リガンド依存性悪性形質転換を促進する。さらに、ＩＧＦ−１Ｒは、悪性表現型の確立および維持において重要な役割を果たしている。
【０００６】
ＩＧＦ−１Ｒは、いくつかのジスルフィド架橋を有するヘテロ二量体として存在する。チロシンキナーゼ触媒部位およびＡＴＰ結合部位は、β−サブユニットの細胞質部分に位置する。上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体とは異なり、ＩＧＦ−１Ｒの変異発癌形態は同定されていない。しかしながら、いくつかの発癌遺伝子が、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−１Ｒ発現に影響を与えることが実証されている。ＩＧＦ−１Ｒ発現の低下と形質転換に対する抵抗性との間には相関が見られる。ＩＧＦ−１Ｒ  ＲＮＡに対してアンチセンスのｍＲＮＡに細胞を曝露することにより、いくつかのヒト腫瘍細胞系の軟寒天増殖が抑制される。
【０００７】
アポトーシスは、多細胞生物における損傷細胞または望ましくない細胞を除去するために使用される遍在性の生理的プロセスである。アポトーシスの誤制御は、多くのヒト疾患の病因に関与していると考えられている。アポトーシス細胞死がないことが、各種の癌および自己免疫疾患において示唆されている。逆に、アポトーシス増加は、神経変性障害およびＡＩＤＳなどの細胞喪失が関与する各種疾患と関連している。このため、アポトーシスの制御因子は、重要な治療剤となっている。現在では、腫瘍生存の主要な形態がアポトーシスからの逃避であることが立証されている。ＩＧＦ−１Ｒは、イン・ビボおよびイン・ビトロの両方で、アポトーシスを抑制する。ＩＧＦ−１Ｒのレベルが野生型レベルを下回って低下すると、イン・ビボで、腫瘍細胞のアポトーシスが生じることも明らかになっている。ＩＧＦ−１Ｒの乱れがアポトーシスを引き起こす能力は、正常な非発癌性細胞では低くなっているように思われる。
【０００８】
不適切に高いタンパク質キナーゼ活性が、異常な細胞機能に起因する多くの疾患で示唆されている。これは、酵素の突然変異、過剰発現もしくは不適切な活性化に関連するキナーゼの適切な制御機序の不全またはキナーゼの上流もしくは下流のシグナル伝達に関与するサイトカインもしくは増殖因子の過剰産生もしくは産生低下によって、直接または間接に生じるものと考えられる。これらの全ての例で、キナーゼの作用の選択的阻害が、有益な効果を有することが期待されるものと考えられる。
【０００９】
ＩＧＦ−１Ｒは、主にＩＧＦ−１に結合するが、相対的に低いアフィニティでＩＧＦ−ＩＩおよびインシュリンにも結合する膜貫通ＲＴＫである。ＩＧＦ−１がそれの受容体に結合することで、受容体のオリゴマー化、チロシンキナーゼの活性化、分子間受容体自己リン酸化および細胞基質のリン酸化（主な基質は、ＩＲＳ１およびＳｈｃである。）が生じる。リガンドによって活性化されたＩＧＦ−１Ｒは、正常な細胞での分裂促進活性を誘発し、異常増殖において重要な役割を果たす。
【００１０】
ヒト腫瘍発生におけるＩＧＦ−１経路は、以下のような重要な役割を有している。１）ＩＧＦ−１Ｒ過剰発現が、各種腫瘍（乳房、大腸、肺、肉腫）で認められる場合が非常に多く、悪性表現型を伴う場合が多い。２）循環ＩＧＦ１の高濃度が、前立腺癌、肺癌および乳癌のリスクに強く相関している。さらに、ＩＧＦ−１Ｒは、イン・ビトロおよびイン・ビボで、形質転換された表現型の確立および維持に必要とされる（Ｂａｓｅｒｇａ  Ｒ．Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，１９９９，２５３，１−６）。ＩＧＦ−１Ｒのキナーゼ活性は、いくつかの発癌遺伝子：ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＳＶ４０Ｔ抗原、活性化Ｒａｓ、Ｒａｆおよびｖ−Ｓｒｃの形質転換活性に不可欠である。正常な線維芽細胞でのＩＧＦ−１Ｒの発現は、悪性表現型を誘発し、それが次にイン・ビボで腫瘍を形成し得る。ＩＧＦ−１Ｒ発現は、非足場依存性増殖において重要な役割を果たす。ＩＧＦ−１Ｒは、化学療法誘発、放射線誘発およびサイトカイン誘発のアポトーシスから細胞を保護することも明らかになっている。逆に、ドミナントネガティブＩＧＦ−１Ｒ、三重螺旋形成またはアンチセンス発現ベクターによる内因性ＩＧＦ−１Ｒの阻害が、イン・ビトロで形質転換活性を抑制し、動物モデルでは腫瘍増殖を抑制することが明らかになっている。
【００１１】
ＲＴＫであるか非受容体チロシンキナーゼであるかを問わず、チロシンキナーゼの多くは、癌、乾癬、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、自己免疫疾患、アレルギー、喘息、移植拒絶、炎症、血栓、神経系疾患および他の過剰増殖性疾患または過剰免疫応答などの多くの障害に関与する細胞シグナル伝達経路に関わっていることが認められている。このような疾患を治療するために、疾患状態の介在または維持に関与するキナーゼの新規な阻害剤を提供することが望ましい。
【００１２】
従って、受容体および非受容体チロシンおよびセリン／スレオニンキナーゼの活性を調節して異常もしくは不適切な細胞の増殖、分化もしくは代謝を制御および調節することで、シグナル伝達および細胞増殖を特異的に阻害する効果的な小化合物を確認することが望ましい。特に、血管新生プロセスに、または浮腫、腹水、滲出、浸出、巨大分子の血管外逸出、基質沈着およびこれらの関連する障害に至る血管透過性増大の形成に不可欠なチロシンキナーゼの機能を特異的に阻害する方法および化合物を確認することが有益であると考えられる。
【００１３】
タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物癌細胞の増殖の選択的阻害剤として有用であることが認められている。例えば、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子産物のキナーゼ活性を阻害する２−フェニルピリミジン系チロシンキナーゼ阻害剤であるグリーベック（商標名）（イマチニブメシラートまたはＳＴＩ５７１とも称される）が、最近、ＣＭＬの治療に関して米国食品医薬品局による承認を受けた。この化合物は、ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼの阻害に加えて、ＫＩＴキナーゼおよびＰＤＧＦ受容体キナーゼも阻害するが、ＫＩＴキナーゼの全ての変異イソフォームに対して有効であるとは限らない。ＫＩＴキナーゼが細胞の形質転換に関与する疾患であるＧＩＳＴの患者を治療する上でのグリーベック（商標名）の使用に関する最近の臨床試験では、患者の多くが顕著な臨床的改善を示した。他のキナーゼ阻害剤は、かなり高い選択性を示している。例えば、４−アニリノキナゾリン化合物であるタルセバ（商標名）は、高い効力でＥＧＦ受容体キナーゼのみを阻害するが、他の受容体キナーゼのシグナル伝達を阻害することができ、おそらく、このような受容体がＥＧＦ受容体とヘテロ二量体を形成するからであると考えられる。
【００１４】
細胞増殖ならびに異常な細胞増殖に関連する疾患および障害の抑制、制御および調節に対するＰＴＫの重要性を考慮して、小分子チロシンキナーゼ阻害剤を確認すべく多くの試みがなされてきた。ビス−、単環式、二環式または複素環式アリール化合物（国際特許公開ＷＯ９２／２０６４２）およびビニレン−アザインドール誘導体（国際特許公開ＷＯ９４／１４８０８）が、チロシンキナーゼ阻害剤として記載されている。スチリル化合物（米国特許第５２１７９９９号）、スチリル置換されたピリジル化合物（米国特許第５３０２６０６号）、ある種のキナゾリン誘導体（ＥＰ出願第０５６６２６６Ａ１；Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．（１９９８），８（４）：４７５−４７８）、セレノインドール類およびセレン化物（国際特許公開ＷＯ９４／０３４２７）、三環式多水酸基化合物（国際特許公開ＷＯ９２／２１６６０）およびベンジルホスホン酸化合物（国際特許公開ＷＯ９１／１５４９５）が、癌の治療で使用されるチロシンキナーゼ阻害剤として使用するための化合物として記載されている。アニリノシンノリン（ＰＣＴ  ＷＯ９７／３４８７６）およびキナゾリン誘導体化合物（国際特許公開ＷＯ９７／２２５９６；国際特許公開ＷＯ９７／４２１８７）は、血管新生および血管透過性の阻害剤として記載されている。ビス（インドリルマレイミド）化合物は、シグナル伝達機能がＶＥＧＦ関連疾患における血管透過性の変化と関連している特定のＰＫＣセリン／スレオニンキナーゼイソフォームを阻害するとして記載されている（国際特許公開ＷＯ９７／４０８３０およびＷＯ９７／４０８３１）。
【００１５】
国際特許公開ＷＯ０３／０１８０２１およびＷＯ０３／０１８０２２は、ＩＧＦ−Ｒ１関連障害を治療するためのピリミジン類を記載しており、国際特許公開ＷＯ０２／１０２８０４およびＷＯ０２／１０２８０５は、シクロリグナン類およびＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としてのシクロリグナン類を記載しており、国際特許公開ＷＯ０２／０９２５９９は、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの阻害に応答する疾患を治療するためのピロロピリミジン類を記載しており、国際特許公開ＷＯ０１／７２７５１号は、チロシンキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン類を記載している。国際特許公開ＷＯ００／７１１２９は、ピロロトリアジン系のキナーゼ阻害剤を記載している。国際特許公開ＷＯ９７／２８１６１は、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン類およびチロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用を記載している。
【００１６】
パリザス（Ｐａｒｒｉｚａｓ）らは、イン・ビトロおよびイン・ビボでのＩＧＦ−１Ｒ阻害活性を有するトリホスチン類を記載しており（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３８：１４２７−１４３３（１９９７））、国際特許公開ＷＯ００／３５４５５は、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としてのヘテロアリール−アリール尿素類を記載している。国際特許公開ＷＯ０３／０４８１３３号は、ＩＧＦ−１Ｒの調節物質としてのピリミジン誘導体を記載している。国際特許公開ＷＯ０３／０２４９６７は、キナーゼタンパク質に対する阻害効果を有する化合物を記載している。国際特許公開ＷＯ０３／０６８２６５は、過剰増殖性状態を治療するための方法および組成物を記載している。国際特許公開ＷＯ００／１７２０３は、タンパク質キナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン類を記載している。日本国特許公開ＪＰ０７／１３３２８０は、セフェム化合物、それの製造および抗微生物組成物を記載している。アルバートらの報告（Ａ．Ａｌｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１１：１５４０−１５４７（１９７０））には、プテリジン研究および４位が置換されていないプテリジン類、３，４−ジヒドロプテリジン類を介したピラジン類からの合成が記載している。アルバートらの報告（Ａ．Ａｌｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．，４ｔｈ，４：１−５（１９６９））には、３−４−ジヒドロプテリジン類を介したピラジン類からのプテリジン類（４位が置換されていない）の合成が記載されている。
【００１７】
ＩＧＦ−１Ｒは、細胞の分裂、発達および代謝において重要な役割を果たしており、その活性化された状態では、発癌およびアポトーシスの抑制に役割を果たしている。ＩＧＦ−１Ｒは、多くの癌細胞系において過剰発現されていることが知られている（ＩＦＧ−１Ｒ過剰発現は、末端肥大症および前立腺癌に関連付けられている）。対照的に、ＩＧＦ−１Ｒ発現の低下は、腫瘍形成の阻害および腫瘍細胞のアポトーシス増加をもたらすことが明らかになっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第９２／２０６４２号
【特許文献２】国際公開第９４／１４８０８号
【特許文献３】米国特許第５２１７９９９号明細書
【特許文献４】米国特許第５３０２６０６号明細書
【特許文献５】欧州特許出願公開第０５６６２６６号明細書
【特許文献６】国際公開第９４／０３４２７号
【特許文献７】国際公開第９２／２１６６０号
【特許文献８】国際公開第９１／１５４９５号
【特許文献９】国際公開第９７／３４８７６号
【特許文献１０】国際公開第９７／２２５９６号
【特許文献１１】国際公開第９７／４２１８７号
【特許文献１２】国際公開第９７／４０８３０号
【特許文献１３】国際公開第９７／４０８３１号
【特許文献１４】国際公開第０３／０１８０２１号
【特許文献１５】国際公開第０３／０１８０２２号
【特許文献１６】国際公開第０２／１０２８０４号
【特許文献１７】国際公開第０２／１０２８０５号
【特許文献１８】国際公開第０２／０９２５９９号
【特許文献１９】国際公開第０１／７２７５１号
【特許文献２０】国際公開第００／７１１２９号
【特許文献２１】国際公開第９７／２８１６１号
【特許文献２２】国際公開第００／３５４５５号
【特許文献２３】国際公開第０３／０４８１３３号
【特許文献２４】国際公開第０３／０２４９６７号
【特許文献２５】国際公開第０３／０６８２６５号
【特許文献２６】国際公開第００／１７２０３号
【特許文献２７】特開平０７−１３３２８０号公報
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｕｌｌｒｉｃｈ，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ  ９：３８３−３９１．
【非特許文献２】Ｙａｒｄｅｎ  ａｎｄ  Ｕｌｌｒｉｃｈ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５７：４３３−４７８，１９８８．
【非特許文献３】Ｕｌｌｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｃｅｌｌ ６１：２４３−２５４，１９９０．
【非特許文献４】Ｕｌｌｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｃｅｌｌ  ６１２０３−２１２．
【非特許文献５】Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｕｌｌｒｉｃｈ，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ  ９：１−２０．
【非特許文献６】Ｍ．Ｊ．Ｅｌｌｉｓ，″Ｔｈｅ  Ｉｎｓｕｌｉｎ−Ｌｉｋｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ａｎｄ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ″，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  １９９９．
【非特許文献７】Ｂａｓｅｒｇａ  Ｒ．Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，１９９９，２５３，１−６．
【非特許文献８】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．（１９９８），８（４）：４７５−４７８
【非特許文献９】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３８：１４２７−１４３３（１９９７）
【非特許文献１０】Ａ．Ａｌｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１１：１５４０−１５４７（１９７０）
【非特許文献１１】Ａ．Ａｌｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．，４ｔｈ，４：１−５（１９６９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
上記抗癌化合物は当業界に対して多大な寄与を行ってきたが、さらに優れた選択性もしくは効力、低毒性または副作用減少を示す抗癌医薬を改良することが、当該技術分野において、現在もなお必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、下記式Ｉの化合物：
【００２２】
【化１】
2011510018.tif 000003
またはそれの製薬上許容される塩に関するものである。式Ｉの化合物は、ＩＧＦ−１Ｒ酵素を阻害し、癌、炎症、乾癬、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および状態、中枢神経系の疾患および状態などの過剰増殖性疾患の治療および／または予防に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩に関するものである。
【００２４】
【化２】
2011510018.tif 000004
式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、ＮまたはＣ−（Ｅ１）ａａであり；
Ｘ５は、Ｎ、はＣ−（Ｅ１）ａａまたはＮ−（Ｅ１）ａａであり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７は、それぞれ独立にＮまたはＣであり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの少なくとも一つは、独立に、ＮまたはＮ−（Ｅ１）ａａであり；
Ｑ１は、
【００２５】
【化３】
2011510018.tif 000005
であり；
Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６は、それぞれ独立に、Ｎ、Ｃ−（Ｅ１）ｂｂまたはＮ＋−Ｏ−であり；
Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６のうちの少なくとも一つはＮまたはＮ＋−Ｏ−であり；
Ｒ１は、非存在、Ｃ０−１０アルキル、シクロ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、複素環、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、これらのいずれも、１以上の独立のＧ１１置換基によって置換されていても良く；
Ｅ１、Ｅ１１、Ｇ１およびＧ４１は、それぞれ独立に、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２ａ）ｊ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ２ａ、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ２ａＲ３ａ、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ３）ＯＲ２ａ、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ３）ＳＲ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、複素環‐Ｃ０−１０アルキル、複素環−Ｃ２−１０アルケニルまたは複素環−Ｃ２−１０アルキニルであり、これらのいずれも、１以上の独立のハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で置換されていても良く；
または、Ｅ１、Ｅ１１もしくはＧ１は、−（Ｗ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であっても良く；
またはＥ１、Ｅ１１、Ｇ１もしくはＧ１４は、独立に、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであっても良く、これらのいずれも、１以上の独立のハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で置換されていても良く；
Ｇ１１は、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ２１、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ２ａ１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ３１）ＮＲ２ａ１Ｒ３ａ１、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ３１）ＯＲ２ａ１、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ３１）ＳＲ２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２１ＯＲ３１、Ｃ１−１０アルキリデン、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、複素環−Ｃ０−１０アルキル、複素環−Ｃ２−１０アルケニルまたは複素環−Ｃ２−１０アルキニルであり、これらのいずれも、１以上の独立のハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で置換されていても良く；
または、Ｇ１１は、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルまたはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、これらのいずれも、１以上の独立のハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で置換されていても良く；
または、Ｇ１１はＣであり、それが結合している炭素と一緒に、Ｒ５およびＧ１１１によって置換されたＣ＝Ｃ二重結合を形成しており；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ２２２、Ｒ２２２ａ、Ｒ３３３、Ｒ３３３ａ、Ｒ２１、Ｒ２ａ１、Ｒ３１、Ｒ３ａ１、Ｒ２２２１、Ｒ２２２ａ１、Ｒ３３３１、Ｒ３３３ａ１は、それぞれ独立に、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、複素環−Ｃ０−１０アルキル、複素環−Ｃ２−１０アルケニル、複素環−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニルまたはアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルまたはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、これらのいずれも、１以上の独立のＧ１１１置換基で置換されていても良く；
または−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２ａ）ｊ１もしくは−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａもしくは−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａもしくは−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４もしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａもしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａの場合には、Ｒ２およびＲ３、またはＲ２２２およびＲ３３３、またはＲ２２２１およびＲ３３３１は、それぞれ、これらが結合されている窒素原子と一緒に、３から１０員の飽和もしくは不飽和環を形成しており、前記環は、１以上のＧ１１１置換基で置換されていても良く、ならびに前記環はＲ２およびＲ３、またはＲ２２２およびＲ３３３、またはＲ２２２１およびＲ３３３１が結合している窒素以外の１以上のヘテロ原子を含んでいても良く：
Ｗ１およびＹ１は、それぞれ独立に−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）ｊ７−、−ＣＲ５Ｒ６−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＲ７）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＲ７）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ７）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−  −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（＝ＮＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＣＨ（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ���）ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）ＳＯＮ（Ｒ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｐ（ＯＲ７ａ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｐ（ＯＲ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７ａ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｐ（ＯＲ７ａ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｐ（ＯＲ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７ａ）Ｏ−または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｐ（ＯＲ７ａ）−であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｇ１１１およびＧ１１１１は、それぞれ独立に、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、複素環−Ｃ０−１０アルキル、複素環−Ｃ２−１０アルケニル、複素環−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルまたはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、これらのいずれも、１以上の独立のハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、−ＣＯ２Ｒ７７、−ＣＯＮＲ７７Ｒ８７、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ７７、−ＳＯ２ＮＲ７７Ｒ８７、−ＮＲ７７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８７、−ＮＲ７７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８７、−ＮＲ７７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７８Ｒ８７、−ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ８７、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７７、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ７７、−ＮＲ７７Ｃ（＝ＮＲ８７）ＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＲ７７Ｃ（＝ＮＲ８７）ＯＲ７８、−ＮＲ７７Ｃ（＝ＮＲ８７）ＳＲ７８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ７７、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ７７ＯＲ８７または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７置換基で置換されていても良く；
または、Ｒ５とＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒に、３から１０員の飽和もしくは不飽和環を形成していても良く、前記環は、１以上の独立のＲ６９置換基で置換されていても良く、ならびに前記環は、１以上のヘテロ原子を含んでいても良く；
Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ８は、それぞれ独立に、アシル、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロＣ３−８アルキルであり、これらのいずれも、１以上の独立のＧ１１１置換基で置換されていても良く；
Ｒ４は、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロＣ３−１０アルキル、複素環、シクロＣ３−８アルケニルまたは複素環アルケニルであり、これらのいずれも、１以上の独立のＧ４１置換基で置換されていても良く；
Ｒ６９は、ハロ、−ＯＲ７８、−ＳＨ、−ＮＲ７８Ｒ８８、−ＣＯ２Ｒ７８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ８Ｒ７８、−ＳＯ２ＮＲ７８Ｒ８８、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、複素環−Ｃ０−１０アルキル、複素環−Ｃ２−１０アルケニルまたは複素環−Ｃ２−１０アルキニルであり、これらのいずれも、１以上の独立のハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８または−ＮＲ７７８Ｒ８８８で置換されていても良く；
または、Ｒ６９は、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、モノ（アリール）アミノＣ１−６アルキル、ジ（アリール）アミノＣ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキル−アリールであり、これらのいずれも、１以上の独立のハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−１４アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７７８Ｒ８８８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８またはＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で置換されていても良く；
または、−ＮＲ７８Ｒ８８の場合には、Ｒ７８およびＲ８８は、これらが結合している窒素原子と一緒に、３ないし１０員の飽和もしくは不飽和環を形成し、前記環は、１以上の独立のハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルコキシ、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８または−ＮＲ７７８Ｒ８８８で置換されていても良く、ならびに前記環は、Ｒ７８およびＲ８８が結合されている窒素以外の１以上のヘテロ原子を含んでいても良く；
Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ７７８およびＲ８８８は、それぞれ独立に、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、複素環−Ｃ０−１０アルキル、複素環−Ｃ２−１０アルケニル、複素環−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、Ｃ２−１０アルケニルカルボニル、Ｃ２−１０アルキニルカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−１０アルキル、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、モノ（アリール）アミノカルボニル、ジ（アリール）アミノカルボニルまたはＣ１−１０アルキル（アリール）アミノカルボニルであり、これらのいずれも、１以上の独立のハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）置換基で置換されていても良く；
または、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ７７８およびＲ８８８は、それぞれ独立にアリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、モノ（アリール）アミノＣ１−６アルキル、ジ（アリール）アミノＣ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキル−アリールであり、これらのいずれも、１以上の独立のハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−１４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）置換基で置換されていても良く；
ｎ、ｍ、ｊ１、ｊ１ａ、ｊ２ａ、ｊ４、ｊ４ａ、ｊ５ａ、ｊ７およびｊ８は、それぞれ独立に、０、１または２であり；
ａａおよびｂｂは、それぞれ独立に、０または１である。
【００２６】
本発明の１態様において、化合物は、Ｘ３がＮであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００２７】
本発明の第２の態様において、化合物は、Ｘ４がＮであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３、Ｘ６およびＸ７がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００２８】
本発明の第３の態様において、化合物は、Ｘ５がＮ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ１およびＸ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００２９】
本発明の第４の態様において、化合物は、Ｘ６がＮであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３、Ｘ４およびＸ７がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００３０】
本発明の第５の態様において、化合物は、Ｘ７がＮであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００３１】
本発明の第６の態様において、化合物は、Ｘ１およびＸ３がＮであり、Ｘ２およびＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００３２】
本発明の第７の態様において、化合物は、Ｘ１およびＸ４がＮであり、Ｘ２およびＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３、Ｘ６およびＸ７がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００３３】
本発明の第８の態様において、化合物は、Ｘ１がＮであり、Ｘ５がＮ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００３４】
本発明の第９の態様において、化合物は、Ｘ１およびＸ６がＮであり、Ｘ２およびＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３、Ｘ４およびＸ７がＣである、Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００３５】
本発明の第１０の態様において、化合物は、Ｘ１およびＸ７がＮであり、Ｘ２およびＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００３６】
本発明の第１１の態様において、化合物は、Ｘ２およびＸ３がＮであり、Ｘ１およびＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００３７】
本発明の第１２の態様において、化合物は、Ｘ２およびＸ４がＮであり、Ｘ１およびＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３、Ｘ６およびＸ７がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００３８】
本発明の第１３の態様において、化合物は、Ｘ２がＮであり、Ｘ５がＮ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ１がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００３９】
本発明の第１４の態様において、化合物は、Ｘ２およびＸ６がＮであり、Ｘ１およびＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３、Ｘ４およびＸ７がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００４０】
本発明の第１５の態様において、化合物は、Ｘ２およびＸ７がＮであり、Ｘ１およびＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００４１】
本発明の第１６の態様において、化合物は、Ｘ３およびＸ４がＮであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ６およびＸ７がＣであり、Ｒ１が非存在である、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００４２】
本発明の第１７の態様において、化合物は、Ｘ３およびＸ５がＮであり、Ｘ１およびＸ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００４３】
本発明の第１８の態様において、化合物は、Ｘ４およびＸ５がＮであり、Ｘ１およびＸ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３、Ｘ６およびＸ７がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００４４】
本発明の第１９の態様において、化合物は、Ｘ４およびＸ６がＮであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３およびＸ７がＣであり、Ｒ１が非存在である、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００４５】
本発明の第２０の態様において、化合物は、Ｘ４およびＸ７がＮであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３およびＸ６がＣであり、Ｒ１が非存在である、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００４６】
本発明の第２１の態様において、化合物は、Ｘ５およびＸ６がＮであり、Ｘ１およびＸ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３、Ｘ４およびＸ７がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００４７】
本発明の第２２の態様において、化合物は、Ｘ５およびＸ７がＮであり、Ｘ１およびＸ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００４８】
本発明の第２３の態様において、化合物は、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＮであり、Ｘ１およびＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ６およびＸ７がＣであり、Ｒ１が非存在である、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００４９】
本発明の第２４の態様において、化合物は、Ｘ２、Ｘ３およびＸ５がＮであり、Ｘ１がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００５０】
本発明の第２５の態様において、化合物は、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５がＮであり、Ｘ１およびＸ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ６およびＸ７がＣであり、Ｒ１が非存在である、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００５１】
本発明の第２６の態様において、化合物は、Ｘ１、Ｘ３およびＸ４がＮであり、Ｘ２およびＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ６およびＸ７がＣであり、Ｒ１が非存在である、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００５２】
本発明の第２７の態様において、化合物は、Ｘ１、Ｘ４およびＸ５がＮであり、Ｘ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３、Ｘ６およびＸ７がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００５３】
本発明の第２８の態様において、化合物は、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５がＮであり、Ｘ１がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３、Ｘ６およびＸ７がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００５４】
本発明の第２９の態様において、化合物は、Ｘ１、Ｘ５およびＸ６がＮであり、Ｘ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３、Ｘ４およびＸ７がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００５５】
本発明の第３０の態様において、化合物は、Ｘ２、Ｘ５およびＸ６がＮであり、Ｘ１がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３、Ｘ４およびＸ７がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００５６】
本発明の第３１の態様において、化合物は、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６がＮであり、Ｘ１およびＸ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３およびＸ７がＣであり、Ｒ１が非存在である、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００５７】
本発明の第３２の態様において、化合物は、Ｘ１、Ｘ３およびＸ５がＮであり、Ｘ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００５８】
本発明の第３３の態様において、化合物は、Ｘ１、Ｘ４およびＸ６がＮであり、Ｘ２およびＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３およびＸ７がＣであり、Ｒ１が非存在である、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００５９】
本発明の第３４の態様において、化合物は、Ｘ１、Ｘ５およびＸ７がＮであり、Ｘ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００６０】
本発明の第３５の態様において、化合物は、Ｘ１、Ｘ４およびＸ７がＮであり、Ｘ２およびＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３およびＸ６がＣであり、Ｒ１が非存在である、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００６１】
本発明の第３６の態様において、化合物は、Ｘ２、Ｘ４およびＸ６がＮであり、Ｘ１およびＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３およびＸ７がＣであり、Ｒ１が非存在である、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００６２】
本発明の第３７の態様において、化合物は、Ｘ２、Ｘ４およびＸ７がＮであり、Ｘ１およびＸ５がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３およびＸ６がＣであり、Ｒ１が非存在である、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００６３】
本発明の第３８の態様において、化合物は、Ｘ２、Ｘ５およびＸ７がＮであり、Ｘ１がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６がＣである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００６４】
本発明の第３９の態様において、化合物は、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６がＮであり、Ｘ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３およびＸ７がＣであり、Ｒ１が非存在である、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００６５】
本発明の第４０の態様において、化合物は、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６がＮであり、Ｘ１がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ３およびＸ７がＣであり、Ｒ１が非存在である、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００６６】
本発明の第４１の態様において、化合物は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５がＮであり、Ｘ２がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ６およびＸ７がＣであり、Ｒ１が非存在である、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００６７】
本発明の第４２の態様において、化合物は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５がＮであり、Ｘ１がＣ−（Ｅ１）ａａであり、Ｘ６およびＸ７がＣであり、Ｒ１が非存在である、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００６８】
以下の実施形態は、上記４２種類の態様の全てに言及するものである。
【００６９】
上記各態様の１実施形態において、化合物は、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３がＮであり、Ｘ１３、Ｘ１５およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００７０】
上記各態様の別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１４がＮであり、Ｘ１３、Ｘ１５およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００７１】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１５がＮであり、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００７２】
上記各態様の別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１６がＮであり、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００７３】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１、Ｘ１３およびＸ１４がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１５およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００７４】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１、Ｘ１３およびＸ１５がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１４およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００７５】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１、Ｘ１３およびＸ１６がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１４およびＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００７６】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１、Ｘ１４およびＸ１５がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００７７】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１、Ｘ１４およびＸ１６がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００７８】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１、Ｘ１５およびＸ１６がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００７９】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１５およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００８０】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１５がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１４およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００８１】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１４およびＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００８２】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１２、Ｘ１４およびＸ１５がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１３およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００８３】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１２、Ｘ１４およびＸ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１３およびＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００８４】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１２、Ｘ１５およびＸ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１３およびＸ１４がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００８５】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００８６】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００８７】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００８８】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１３、Ｘ１５およびＸ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１４がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００８９】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１およびＸ１２がＮであり、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００９０】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１およびＸ１３がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００９１】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１およびＸ１４がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１５およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００９２】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１およびＸ１５がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００９３】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１およびＸ１６がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００９４】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１２およびＸ１３がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００９５】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１２およびＸ１４がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１３、Ｘ１５およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００９６】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１２およびＸ１５がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００９７】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１２およびＸ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００９８】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１３およびＸ１４がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１５およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【００９９】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１３およびＸ１５がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１４およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【０１００】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１３およびＸ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１４およびＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【０１０１】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１４およびＸ１５がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【０１０２】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１４およびＸ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【０１０３】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１５およびＸ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【０１０４】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１１がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【０１０５】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１２がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【０１０６】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１３がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【０１０７】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１４がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１５およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【０１０８】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１５がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【０１０９】
上記各態様のさらに別の実施形態において、化合物は、Ｘ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって表される。
【０１１０】
上記態様の有利な実施形態には、以下のものが含まれる。
【０１１１】
Ｘ１１およびＸ１６がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって化合物が表される上記各態様の１実施形態。
【０１１２】
Ｘ１４およびＸ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって化合物が表される上記各態様の１実施形態。
【０１１３】
Ｘ１５およびＸ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって化合物が表される上記各態様の１実施形態。
【０１１４】
Ｘ１１がＮであり、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって化合物が表される上記各態様の１実施形態。
【０１１５】
Ｘ１６がＮであり、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５がＣ−（Ｅ１１）ｂｂであり、他の可変要素が、上記各態様に記載されている通りである、式Ｉまたは製薬上許容されるその塩によって化合物が表される上記各態様の１実施形態。
【０１１６】
本発明の化合物には、上記式Ｉによって表され、
Ｘ１１−１６のうちのいずれか一つがＮであり；または
Ｘ１１−１６のうちのいずれか二つがＮであり；または
Ｘ１１−１６のうちのいずれか三つがＮであり；または
Ｘ１１、Ｘ１４、Ｘ１５もしくはＸ１６のうちのいずれか一つがＮであり；または
Ｘ１１、Ｘ１４、Ｘ１５もしくはＸ１６のうちのいずれか二つがＮであり；または
Ｘ１４、Ｘ１５もしくはＸ１６のうちのいずれか二つがＮであり；または
Ｘ１６がＮであり；または
Ｘ１４およびＸ１６がＮであり；または
Ｘ１５およびＸ１６がＮであり；または
Ｘ１１およびＸ１６がＮであり；または
Ｘ１１がＮであり；または
Ｇ１が、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２ａ）ｊ１、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ２、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、複素環−Ｃ０−１０アルキルであり、これらのいずれも、１以上の独立のハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で置換されていても良く；または、Ｇ１が、アリール−Ｃ０−１０アルキルもしくはヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらのいずれも、１以上の独立のハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で置換されていても良く；または
Ｒ１が、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアラルキル、複素環、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルもしくはヘテロスピロアルキルであり、これらのいずれも、１以上の独立のＧ１１置換基によって置換されていても良く；または
Ｒ１が、Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、これらのいずれも、１以上の独立のＧ１１置換基によって置換されていても良く；または
Ｒ１が、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルもしくはヘテロスピロアルキルであり、これらのいずれも、１以上の独立のＧ１１置換基によって置換されていても良く；または
Ｒ１が、複素環もしくはヘテロビシクロＣ５−１０アルキルであり、これらのいずれも、１以上の独立のＧ１１置換基によって置換されていても良く；または
Ｒ１が、アリールもしくはヘテロアリールであり、これらのいずれも、１以上の独立のＧ１１置換基によって置換されていても良く；または
Ｒ１が、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、複素環、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルもしくはヘテロスピロアルキルであり、これらのいずれも、１以上の独立のＧ１１置換基によって置換されていても良く；または
Ｇ１１が、オキソ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ２ａ１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、複素環−Ｃ０−１０アルキルであり、これらのいずれも、１以上の独立のハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で置換されていても良く；またはＧ１１が、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、これらのいずれも、１以上の独立のハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で置換されていても良く；またはＧ１１がＣであり、それが結合している炭素とともに、Ｒ５およびＧ１１１で置換されたＣ＝Ｃ二重結合を形成しており；
各場合で、他の可変要素が式Ｉについて上記で定義の通りである化合物またはそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【０１１７】
本発明によるタンパク質キナーゼ活性の阻害方法は、式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を含む。その方法は、タンパク質キナーゼがＩＧＦ−ＩＲである方法を含む。その方法は、タンパク質キナーゼの活性が過剰増殖性障害に影響を与える方法を含む。その方法は、タンパク質キナーゼの活性が、血管新生、血管透過性、免疫応答、細胞アポトーシス、腫瘍増殖または炎症に影響を与える方法を含む。
【０１１８】
タンパク質キナーゼ活性が介在する状態の患者を治療する本発明の方法は、その患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容されるを投与する段階を含む。その方法は、タンパク質キナーゼがＩＧＦ−ＩＲである方法を含む。その方法は、タンパク質キナーゼ活性が介在する状態が過剰増殖性障害である方法を含む。その方法は、前記タンパク質キナーゼの活性が、血管新生、血管透過性、免疫応答、細胞アポトーシス、腫瘍増殖または炎症に影響を与える方法を含む。その方法は、タンパク質キナーゼが、タンパク質セリン／スレオニンキナーゼまたはタンパク質チロシンキナーゼである方法を含む。その方法は、タンパク質キナーゼ活性が介在する状態が１以上の潰瘍であるものを含む。その方法は、前記潰瘍または複数の潰瘍が細菌もしくは真菌感染によって引き起こされる；または前記潰瘍または複数の潰瘍がモーレン潰瘍であり；または前記潰瘍または複数の潰瘍が潰瘍性大腸炎の症状である方法を含む。その方法は、タンパク質キナーゼ活性が介在する状態がライム病、敗血症または単純ヘルペス、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックスウイルス、原虫による感染またはトキソプラズマ症である方法を含む。その方法は、タンパク質キナーゼ活性が介在する状態がフォン・ヒッペル・リンドウ病、天疱瘡、乾癬、ページェット病または多発性嚢胞腎である方法を含む。その方法は、タンパク質キナーゼ活性が介在する状態が線維症、サルコイドーシス、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー・ウェバー・ランジュ病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、浸出、腹水、胸水、肺水腫、脳水腫もしくは火傷後の浮腫、外傷、放射線、卒中、低酸素または虚血である方法を含む。この方法は、タンパク質キナーゼ活性が介在する状態が卵巣過剰刺激症候群、子癇前症（ｐｒｅｅｃｌａｉｎｐｓｉａ）、機能性子宮出血または子宮内膜症である方法を含む。この方法は、タンパク質キナーゼ活性が介在する状態が慢性炎症、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、滑膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、糸球体腎炎、関節リウマチおよび変形性関節症、多発性硬化症または移植片拒絶である方法を含む。この方法は、タンパク質キナーゼ活性が介在する状態が鎌型赤血球貧血症である方法を含む。この方法は、タンパク質キナーゼ活性が介在する状態が眼球状態である方法を含む。この方法は、前記眼球状態が眼浮腫もしくは黄斑浮腫、眼血管新生疾患、強膜炎（ｓｅｌｅｒｉｔｉｓ）、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、虹彩炎（ｖｉｔｒｉｔｉｓ）、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー治療後合併症、結膜炎、スタルガルト病、イールズ病、網膜症または黄斑変性であるである方法を含む。その方法は、タンパク質キナーゼ活性が介在する状態が心血管状態である方法を含む。その方法は、タンパク質キナーゼ活性が介在する状態がアテローム性動脈硬化症、再狭窄、虚血／再灌流損傷、血管閉塞、静脈奇形または頸動脈閉塞疾患である方法を含む。その方法は、タンパク質キナーゼ活性が介在する状態が癌である方法を含む。その方法は、前記癌が固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、膠芽細胞腫、神経芽腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍または悪性腹水である方法を含む。その方法は、前記癌がカポジ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫または白血病である方法を含む。その方法は、タンパク質キナーゼ活性が介在する状態がクロー・フカセ（ＰＯＥＭＳ）症候群または糖尿病状態である方法を含む。その方法は、前記糖尿病状態が、インシュリン依存性糖尿病性緑内障、糖尿病性網膜症または最小血管障害である方法を含む。その方法は、前記タンパク質キナーゼ活性がＴ細胞活性化、Ｂ細胞活性化、肥満細胞脱顆粒、単球活性化、シグナル伝達、アポトーシス、免疫応答の強化またはこれらの組み合わせに関与するものも含む。
【０１１９】
本発明は、ＩＧＦ−ＩＲ依存性細胞増殖の阻害に応答する疾患を治療するための医薬組成物を製造する上での式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩の使用を含む。
【０１２０】
本発明は、ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼの阻害に応答する疾患を治療するための医薬組成物を製造する上での式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩の使用を含む。
【０１２１】
本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩および製薬上許容される担体とを含む医薬組成物を含む。本発明は、そのような医薬組成物を投与する段階を含む、タンパク質キナーゼ活性を阻害する方法を含む。本発明は、治療的有効量のそのような医薬組成物を患者に投与する段階を含む、タンパク質キナーゼ活性が介在する状態を有する患者を治療する方法を含む。
【０１２２】
以下は、Ｘ３からＸ７のうちの少なくとも一つが置換されていても良いＮである本発明のコア構造を含み、そのコア構造は上記で定義のＱ１およびＲ１置換基を有することができる（水素が明記されている場合には、置換基は水素である。）。
【０１２３】
【表１】
2011510018.tif 000006
2011510018.tif 000007
【０１２４】
以下は、Ｒ１が非存在であり、Ｘ３からＸ７のうちの少なくとも一つが置換されていても良いＮである本発明のコア構造を含み、そのコア構造は上記で定義のＱ１置換基を有することができる（水素が明記されている場合には、置換基は水素である。）。
【０１２５】
【表２】
2011510018.tif 000008
2011510018.tif 000009
【０１２６】
本発明の化合物には、
１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−３−ピペリジン−４−イルメチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オール、
３−シクロブチル−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オール、
３−（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オール、
３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロブチル］−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オール、
３−（３−モルホリン−４−イル−シクロブチル）−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オール、
３−｛３−［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−シクロブチル｝−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オールなどがある。
【０１２７】
別段の断りがない限り、化合物名部分の連結は、最も右側に表記された部分に位置する。すなわち、置換基名は末端部分から始まり、いずれかの架橋部分に続き、連結部分で終わる。例えば、ヘタリールチオＣ１−４アルキルは、チオ硫黄を介して、置換基を有する化学種に連結されたＣ１−４アルキルに連結されたヘテロアリール基を有する。
【０１２８】
本明細書において使用される場合、例えば、「Ｃ０−４アルキル」は、直鎖または分岐構造中に、０から４個の炭素、すなわち０、１、２、３または４個の炭素を有するアルキルを意味するのに使用される。アルキル基が末端基である場合、炭素を全く有しないアルキルは水素である。アルキル基が架橋（連結）基である場合、炭素を全く有しないアルキルは直接結合である。さらに、Ｃ０アルキルには、置換された結合であることが含まれ、すなわち、例えば、ＸがＣ０アルキルであり、ＹがＣ０アルキルであり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−４アルキルである場合、−Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−４アルキルである。
【０１２９】
本発明の全ての実施形態において、「アルキル」という用語には、分岐および直鎖の両方のアルキル基が含まれる。代表的なアルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、エイコシルなどである。
【０１３０】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【０１３１】
「ハロアルキル」という用語は、１以上のハロ基で置換されたアルキル基を指し、例えばクロロメチル、２−ブロモエチル、３−ヨードプロピル、トリフルオロメチル、パーフルオロプロピル、８−クロロノニルなどがある。
【０１３２】
「アシル」という用語は、構造−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ（Ｒは、例えば、上記のＲ１などの一般的な置換基可変要素である。）を指す。例としては、（ビ）（シクロ）アルキルケト、（シクロ）アルケニルケト、アルキニルケト、アリールケト、ヘタリールケト、複素環ケト、ヘテロビシクロアルキルケト、スピロアルキルケトなどがある、これらに限定されない。
【０１３３】
別段の断りがない限り、「シクロアルキル」という用語は、例えばアルキル、ヒドロキシ、オキソおよびハロで置換されていても良い３から８個の炭素環式脂肪族環構造を指し、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、シクロヘキシル、４−クロロシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがある。
【０１３４】
「ビシクロアルキル」という用語は、２以上の原子を共通に有する２個のシクロアルキル部分からなる構造を指す。シクロアルキル部分が正確に２個の原子を共有している場合、それらは「縮合している」と称される。例としては、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキル部分が３個以上の原子を共有している場合、それらは「架橋されている」と称される。例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（「ノルボルニル」）、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３５】
「スピロアルキル」という用語は、正確に１個の原子を共有する２個のシクロアルキル部分からなる構造を指す。例としては、スピロ［４．５］デシル、スピロ［２．３］ヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３６】
「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子で置換されているビシクロアルキル構造を指す。
【０１３７】
「ヘテロスピロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子で置換されているスピロアルキル構造を指す。
【０１３８】
「アルキルカルボニルオキシアルキル」という用語は、エステル部分を指し、例えばアセトキシメチル、ｎ−ブチリルオキシエチルなどがある。
【０１３９】
「アルキニルカルボニル」という用語は、アルキニルケト官能基を指し、例えばプロピノイルなどがある。
【０１４０】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、１以上の水酸基で置換されたアルキル基を指し、例えばヒドロキシメチル、２，３−ジヒドロキシブチルなどがある。
【０１４１】
「アルキルスルホニルアルキル」という用語は、アルキルスルホニル部分で置換されたアルキル基を指し、例えばメシルメチル、イソプロピルスルホニルエチルなどがある。
【０１４２】
「アルキルスルホニル」という用語は、アルキル基で置換されたスルホニル部分を指し、例えばメシル、ｎ−プロピルスルホニルなどがある。
【０１４３】
「アセチルアミノアルキル」という用語は、アミド部分で置換されたアルキル基を指し、例えばアセチルアミノメチルなどがある。
【０１４４】
「アセチルアミノアルケニル」という用語は、アミド部分で置換されたアルケニル基を指し、例えば２−（アセチルアミノ）ビニルなどがある。
【０１４５】
「アルケニル」という用語は、１または２個のエチレン結合を有する直鎖または分枝鎖のエチレン不飽和炭化水素基を指し、例えばビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソプロペニル、２−ペンテニルなどがある。
【０１４６】
「ハロアルケニル」という用語は、１以上のハロ基で置換されたアルケニル基を指す。
【０１４７】
別段の断りがない限り、「シクロアルケニル」という用語は、１個もしくは２個のエチレン結合を有する、アルキル、ヒドロキシおよびハロで置換されていても良い環状脂肪族３から８環構造を指し、メチルシクロプロペニル、トリフルオロメチルシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，４−シクロヘキサジエニルなどがある。
【０１４８】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個のアセチレン結合を有する直鎖もしくは分枝の不飽和炭化水素基を指し、例えばエチニル、プロパルギルなどがある。
【０１４９】
「ハロアルキニル」という用語は、１以上の独立のハロ基で置換されたアルキニル基を指す。
【０１５０】
「アルキルカルボニル」という用語は、アルキルケト官能基を指し、例えばアセチル、ｎ−ブチリルなどがある。
【０１５１】
「アルケニルカルボニル」という用語は、アルケニルケト官能基を指し、例えばプロぺノイルなどがある。
【０１５２】
「アリール」という用語は、置換されていても良いフェニルまたはナフチルを指す。アリールの例には、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ニトロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、２−メチル−３−メトキシフェニル、２，４−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、４−メトキシフェニル、ナフチル、２−クロロナフチル、２，４−ジメトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルおよび２−ヨード−４−メチルフェニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５３】
「ヘテロアリール」または「ヘタリール」または「ヘテロアル−」または「ヘタル−」という用語は、独立に選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子、好ましくは酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む置換されているか置換されていない５員もしくは６員の不飽和環を指すか、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む１０個以下の原子を含む二環式不飽和環系を指す。ヘタリールの例には、２−、３−または４−ピリジニル、ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。複素環は、１以上の置換基で置換されても良い。
【０１５４】
「アリール−アルキル」または「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキル鎖が、アリール−アルキル部分の上記で定義の末端アリールとともに架橋部分を形成している分枝もしくは直鎖であることができる基を説明するために使用される。アリール−アルキル基の例には、４−クロロベンジル、２，４−ジブロモベンジル、２−メチルベンジル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（３−ニトロフェニル）エチル、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、３−（３−クロロフェニル）プロピル、３−（２−メチルフェニル）プロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル、３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル、４−フェニルブチル、４−（４−クロロフェニル）ブチル、４−（２−メチルフェニル）ブチル、４−（２，４−ジクロロフェニル）ブチル、４−（２−メトキシフェニル（ｍｅｔｈｏｘｐｈｅｎｙｌ））ブチルおよび１０−フェニルデシルなど、置換されていても良いベンジル、フェネチル、フェンプロピルおよびフェンブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５５】
「アリール−シクロアルキル」または「アリールシクロアルキル」という用語は、末端アリール基がシクロアルキル基に結合している基を説明するために使用され、例えばフェニルシクロペンチルなどがある。
【０１５６】
「アリール−アルケニル」または「アリールアルケニル」または「アラルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上記で定義の末端アリール部分とともにアラルケニル部分の架橋部分を形成している分枝もしくは直鎖であることができる基を説明するために使用され、例えばスチリル（２−フェニルビニル）、フェンプロペニルなどがある。
【０１５７】
「アリール−アルキニル」または「アリールアルキニル」または「アラルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、上記で定義の末端アリール部分とともにアリール−アルキニル部分の架橋部分を形成している分枝もしくは直鎖であることができる基を説明するために使用され、例えば３−フェニル−１−プロピニルなどがある。
【０１５８】
「アリール−オキシ」または「アリールオキシ」または「アルオキシ」という用語は、架橋酸素原子に結合している末端アリール基を説明するために使用される。代表的なアリール−オキシ基には、フェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシなどがある。
【０１５９】
「アリール−オキシアルキル」または「アリールオキシアルキル」または「アルオキシアルキル」という用語は、アルキル基が末端アリールオキシ基で置換されている基を説明するために使用され、例えばペンタフルオロフェノキシメチルなどがある。
【０１６０】
「複素環アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換わっているシクロアルケニル構造を指す。
【０１６１】
「ヘタリール−オキシ」または「ヘテロアリール−オキシ」または「ヘタリールオキシ」または「ヘテロアリールオキシ」または「ヘタールオキシ」または「ヘテロアロキシ」という用語は、架橋酸素原子に結合されている末端ヘタリール基を説明するために使用される。代表的なヘタリール−オキシ基には、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシなどがある。
【０１６２】
「ヘタリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘタリール−アルキル」または「ヘテロアリール−アルキル」または「ヘタールアルキル」または「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキル鎖が、上記で定義の末端ヘテロアリール部分とともにヘテロアラルキル部分の架橋部分を形成している分枝もしくは直鎖であることができる基を説明するために使用され、例えば３−フリルメチル、テニル、フルフリルなどがある。
【０１６３】
「ヘタリールアルケニル」または「ヘテロアリールアルケニル」または「ヘタリール−アルケニル」または「ヘテロアリール−アルケニル」または「ヘタールアルケニル」または「ヘテロアラルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上記で定義の末端ヘテロアリール部分とともにヘテロアラルケニル部分の架橋部分を形成している分枝もしくは直鎖であることができる基を説明するために使用され、例えば３−（４−ピリジル）−１−プロペニルなどがある。
【０１６４】
「ヘタリールアルキニル」または「ヘテロアリールアルキニル」または「ヘタリール−アルキニル」または「ヘテロアリール−アルキニル」または「ヘタールアルキニル」または「ヘテロアラルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、上記で定義のヘテロアリール部分とともにヘテロアラルキニル部分の架橋部分を形成している分枝もしくは直鎖であることができる基を説明するために使用され、例えば４−（２−チエニル）−１−ブチニルなどがある。
【０１６５】
「複素環」または「ヘトシクリル」という用語は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子、好ましくは１もしくは２個のヘテロ原子を含む置換されているか置換されていない４員、５員もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和環を指すか、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む１０個以下の原子を含む二環式環系（ヘテロ原子を含む環は飽和である。）を指す。複素環の例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、インドリニルおよび５−メチル−６−クロマニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６６】
「複素環アルキル」または「複素環−アルキル」または「ヘトシクリルアルキル」または「ヘトシクリル−アルキル」という用語は、アルキル鎖が、上記で定義の末端複素環部分とともに複素環アルキル部分の架橋部分を形成している分枝もしくは直鎖であることができる基を説明するために使用され、例えば３−ピペリジニルメチルなどがある。
【０１６７】
「複素環アルケニル」または「複素環−アルケニル」または「ヘトシクリルアルケニル」または「ヘトシクリル−アルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上記で定義の末端複素環部分とともに複素環アルケニル部分の架橋部分を形成している分枝もしくは直鎖であることができる基を説明するために使用され、例えば２−モルホリニル−１−プロペニルなどがある。
【０１６８】
「複素環アルキニル」または「複素環−アルキニル」または「ヘトシクリルアルキニル」または「ヘトシクリル−アルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、上記で定義の末端複素環部分とともに複素環アルキニル部分の架橋部分を形成している分枝もしくは直鎖であることができる基を説明するために使用され、例えば２−ピロリジニル−１−ブチニルなどがある。
【０１６９】
「カルボキシルアルキル」という用語は、上記で定義の分岐もしくは直鎖アルキル基に結合した末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を表す。
【０１７０】
「カルボキシルアルケニル」という用語は、上記で定義の分岐もしくは直鎖アルケニル基に結合した末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を表す。
【０１７１】
「カルボキシルアルキニル」という用語は、上記で定義の分岐もしくは直鎖アルキニル基に結合した末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を表す。
【０１７２】
「カルボキシルシクロアルキル」という用語は、上記で定義の環状脂肪族環構造に結合した末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を表す。
【０１７３】
「カルボキシルシクロアルケニル」という用語は、上記で定義のエチレン結合を有する環状脂肪族環構造に結合した末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を表す。
【０１７４】
「シクロアルキルアルキル」または「シクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合した上記で定義の末端シクロアルキル基を指し、例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチルなどがある。
【０１７５】
「シクロアルキルアルケニル」または「シクロアルキル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合した上記で定義の末端シクロアルキル基を指し、例えばシクロヘキシルビニル、シクロヘプチルアリルなどがある。
【０１７６】
「シクロアルキルアルキニル」または「シクロアルキル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合した上記で定義の末端シクロアルキル基を指し、例えばシクロプロピルプロパルギル、４−シクロペンチル−２−ブチニルなどがある。
【０１７７】
「シクロアルケニルアルキル」または「シクロアルケニル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合した上記で定義の末端シクロアルケニル基を指し、例えば２−（シクロペンテン−１−イル）エチルなどがある。
【０１７８】
「シクロアルケニルアルケニル」または「シクロアルキニル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合した上記で定義の末端シクロアルケニル基を指し、例えば１−（シクロヘキセン−３−イル）アリルなどがある。
【０１７９】
「シクロアルケニルアルキニル」または「シクロアルケニル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合した上記で定義の末端シクロアルケニル基を指し、例えば１−（シクロヘキセン−３−イル）プロパルギルなどがある。
【０１８０】
「カルボキシルシクロアルキルアルキル」という用語は、上記で定義のシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル環部分に結合した末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１８１】
「カルボキシルシクロアルキルアルケニル」という用語は、上記で定義のシクロアルキルアルケニル基のシクロアルキル環部分に結合した末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１８２】
「カルボキシルシクロアルキルアルキニル」という用語は、上記で定義のシクロアルキルアルキニル基のシクロアルキル環部分に結合した末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１８３】
「カルボキシルシクロアルケニルアルキル」という用語は、上記で定義のシクロアルケニルアルキル基のシクロアルケニル環部分に結合した末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１８４】
「カルボキシルシクロアルケニルアルケニル」という用語は、上記で定義のシクロアルケニルアルケニル基のシクロアルケニル環部分に結合した末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１８５】
「カルボキシルシクロアルケニルアルキニル」という用語は、上記で定義のシクロアルケニルアルキニル基のシクロアルケニル環部分に結合した末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１８６】
「アルコキシ」という用語には、架橋酸素原子に結合した分岐および直鎖末端アルキル基の両方が含まれる。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。
【０１８７】
「ハロアルコキシ」という用語は、１以上のハロ基で置換されたアルコキシ基を指し、例えばクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペルフルオロイソブトキシなどがある。
【０１８８】
「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ部分で置換されており、次いでそのアルコキシ部分が第二のアルコキシ部分で置換されているアルキル基を指し、例えばメトキシメトキシメチル、イソプロポキシメトキシエチルなどがある。
【０１８９】
「アルキルチオ」という用語には、架橋硫黄原子に結合した分岐および直鎖アルキル基の両方が含まれ、例えばメチルチオなどがある。
【０１９０】
「ハロアルキルチオ」という用語は、１以上のハロ基で置換されたアルキルチオ基を指し、例えばトリフルオロメチルチオなどがある。
【０１９１】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、例えばイソプロポキシメチルなどがある。
【０１９２】
「アルコキシアルケニル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルケニル基を指し、例えば３−メトキシアリルなどがある。
【０１９３】
「アルコキシアルキニル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキニル基を指し、例えば３−メトキシプロパルギルなどがある。
【０１９４】
「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、アルコキシカルボニルで置換された直鎖または分枝鎖アルキルを指し、例えばエトキシカルボニルメチル、２−（メトキシカルボニル）プロピルなどがある。
【０１９５】
「アルコキシカルボニルアルケニル」という用語は、アルコキシカルボニルで置換された上記で定義の直鎖または分枝鎖アルケニルを指し、例えば４−（エトキシカルボニル）−２−ブテニルなどがある。
【０１９６】
「アルコキシカルボニルアルキニル」という用語は、アルコキシカルボニルで置換された上記で定義の直鎖または分枝鎖アルキニルを指し、例えば４−（エトキシカルボニル）−２−ブチニルなどがある。
【０１９７】
「ハロアルコキシアルキル」という用語は、ハロアルコキシで置換された上記で定義の直鎖または分枝アルキルを指し、例えば２−クロロエトキシメチル、トリフルオロメトキシメチルなどがある。
【０１９８】
「ハロアルコキシアルケニル」という用語は、ハロアルコキシで置換された上記で定義の直鎖または分枝鎖アルケニルを指し、例えば４−（クロロメトキシ）−２−ブテニルなどがある。
【０１９９】
「ハロアルコキシアルキニル」という用語は、ハロアルコキシで置換された上記で定義の直鎖または分枝鎖アルキニルを指し、例えば４−（２−フルオロエトキシ）−２−ブチニルなどがある。
【０２００】
「アルキルチオアルキル」という用語は、アルキルチオ基で置換された上記で定義の直鎖または分枝アルキルを指し、例えばメチルチオメチル、３−（イソブチルチオ）ヘプチルなどがある。
【０２０１】
「アルキルチオアルケニル」という用語は、アルキルチオ基で置換された上記で定義の直鎖または分枝鎖アルケニルを指し、例えば４−（メチルチオ）−２−ブテニルなどがある。
【０２０２】
「アルキルチオアルキニル」という用語は、アルキルチオ基で置換された上記で定義の直鎖または分枝鎖アルキニルを指し、例えば４−（エチルチオ）−２−ブチニルなどがある。
【０２０３】
「ハロアルキルチオアルキル」という用語は、ハロアルキルチオで置換された上記で定義の直鎖または分枝アルキルを指し、例えば２−クロロエチルチオメチル、トリフルオロメチルチオメチルなどがある。
【０２０４】
「ハロアルキルチオアルケニル」という用語は、ハロアルキルチオ基で置換された上記で定義の直鎖または分枝アルケニルを指し、例えば４−（クロロメチルチオ）−２−ブテニルなどがある。
【０２０５】
「ハロアルキルチオアルキニル」という用語は、ハロアルキルチオ基で置換された上記で定義の直鎖または分枝鎖アルキニルを指し、例えば４−（２−フルオロエチルチオ）−２−ブチニルなどがある。
【０２０６】
「ジアルコキシホスホリルアルキル」という用語は、オキソ置換基を含み、次いでそのオキソ置換基がアルキルに結合している５価のリン原子に結合した２個の上記で定義の直鎖または分枝アルコキシ基を指し、例えばジエトキシホスホリルメチルなどがある。
【０２０７】
「オキソ」は、オキソが結合されている原子からの第二の結合を必要とすることが当業者には明らかである。従って、オキソは、アリールまたはヘテロアリール環上に置換されることができないことが明らかである。
【０２０８】
「オリゴマー」という用語は、数平均分子量が代表的には約５０００ｇ／ｍｏｌ未満であり、重合度（鎖当たりのモノマー単位の平均数）が１より大きく、代表的には約５０以下である低分子量ポリマーを指す。
【０２０９】
記載されている化合物は、１以上の不斉中心を含有することができることから、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明は、このような全ての可能なジアステレオマーならびにこれらのラセミ混合物、実質的に純粋な分割されたこれらのエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体およびそれらの製薬上許容される塩を含む。上記の式Ｉは、一定の位置で立体化学を確定せずに示されている。本発明は、式Ｉの全ての立体異性体およびそれの製薬上許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物および単離された具体的な立体異性体も含まれる。このような化合物を製造するのに用いられる合成手順の途中で、または当業者に公知のラセミ化またはエピマー化手順を使用する際には、このような手順の生成物は、立体異性体の混合物であることができる。
【０２１０】
本発明は、製薬上許容される担体と組み合わされた、式Ｉの化合物から構成される医薬組成物も包含する。
【０２１１】
好ましくは、その組成物は、製薬上許容される担体と、上記の無毒性の治療上有効量の式Ｉの化合物（またはそれの製薬上許容される塩）とから構成される。
【０２１２】
さらに、この好ましい本実施形態の範囲内で、本発明は、製薬上許容される担体と、上記無毒性の治療上有効量の式Ｉの化合物（またはそれの製薬上許容される塩）とを含む、キナーゼを阻害することによって疾患を治療するための医薬組成物を包含する。
【０２１３】
「製薬上許容される塩」という用語は、製薬上許容される無毒の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合には、それの相当する塩は、無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒の塩基から簡便に製造することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（マンガンおよび亜マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩（ｓｌａｔ）である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミンの塩、ならびに環状アミンおよび天然および合成の置換されたアミンのような置換されたアミンなどがある。塩を形成することができる他の製薬上許容される無毒性有機塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ′，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタニンなどのイオン交換樹脂などがある。
【０２１４】
本発明の化合物が塩基性である場合には、それの相当する塩は、無機および有機酸を含む製薬上許容される無毒酸から簡便に製造することができる。このような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、ギ酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。特に好ましいものは、ギ酸および塩酸である。
【０２１５】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉによって表される化合物（またはそれの製薬上許容される塩）、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分または補助剤を含む。その組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与および非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与など）に適した組成物などがあるが、所与の場合において最も好適な経路は、特定の宿主ならびに有効成分を投与する状態の性質および重度によって決まる。その医薬組成物は、単位製剤で簡便に提供し、製薬分野で公知のいずれかの方法によって調製することができる。
【０２１６】
実際に、本発明の式Ｉによって表される化合物またはそのプロドラッグもしくは代謝物もしくは製薬上許容される塩は、従来の医薬技術に従って、医薬担体と十分に混合された有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口投与または非経口投与（静脈投与など）の投与において望まれる剤型に応じた非常に多様な形態を取ることができる。このため、本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に適した個別の単位として提供することが可能である。さらに、その組成物は、粉剤として、粒剤として、液剤として、水系液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油型乳濁液として、または油中水型液乳濁液として提供することができる。上記の一般的な製剤に加えて、式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、徐放手段および／または送達機器によって投与することもできる。前記組成物は、いずれかの製薬方法によって調製することができる。概して、そのような方法には、有効成分を１以上の必要成分を構成する担体と一緒にする段階を含む。前記組成物は、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混合することによって調製される。次に、生成物を簡便に成形して、所望の提供形態とすることができる。
【０２１７】
このため、本発明の医薬組成物は、製薬上許容される担体および式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩を含むことができる。式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩は、１以上の他の治療活性化合物と組み合わせて、医薬組成物中に含めることも可能である。
【０２１８】
使用される医薬担体は、例えば、固体、液体または気体であることができる。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などがある。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油および水がある。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素などがある。
【０２１９】
経口製剤用組成物を製造する際には、簡便な医薬媒体を用いることができる。例えば、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤を形成するのに、水、グリコール類、オイル、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを用いることができ、一方で粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成するのに、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが、固体医薬担体が使用される好ましい経口用量単位である。適宜に、錠剤は、標準的な水系もしくは非水系技術によってコーティングすることができる。
【０２２０】
本発明の組成物を含む錠剤は、適宜に１以上の補助成分または補助剤とともに圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠は、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤とともに混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態の有効成分を、好適な機械で圧縮することによって製造することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、好適な機械で成形することによって製造することができる。各錠剤は好ましくは、約０．０５ｍｇから約５ｇの有効成分を含み、各カシェ剤またはカプセルは好ましくは、約０．０５ｍｇから約５ｇの有効成分を含む。
【０２２１】
例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、組成物全体の約５％から約９５％で変動可能な適切かつ簡便な量の担体材料とともに配合された活性剤約０．５ｍｇから約５ｇを含むことができる。単位製剤は、有効成分約１ｍｇから約２ｇ、代表的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含有することになる。
【０２２２】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中の溶液または懸濁液として調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤を含めることができる。分散液は、グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびオイル中でのこれらの混合物中で調製することも可能である。さらに、微生物の有害な増殖を防止するために、保存剤を含めることができる。
【０２２３】
注射使用に適した本発明の医薬組成物には、無菌で水系の溶液または懸濁液などがある。さらに、組成物は、そのような無菌の注射用の溶液または分散液の即時調製用無菌粉末の形態とすることが可能である。いずれの場合も、最終的な注射用形態は無菌でなければならず、容易に注射ができるようにするために事実上流動性でなければならない。医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならないことから、好ましくは細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保全されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、多価アルコール（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびこれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒体であることができる。
【０２２４】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤などの局所使用に適した形態とすることができる。さらに、前記組成物は、経皮機器での使用に適した形態とすることができる。これらの製剤は、従来の加工法により、本発明の式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を用いて調製しても良い。１例として、クリームまたは軟膏は、所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を製造するために、親水性材料および水を約５重量％ないし約１０重量％の化合物と混合することによって調製される。
【０２２５】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態とすることができる。その混合物は、単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、カカオバターおよび当業界で一般的に使用されている他の材料などがある。坐剤は、最初に軟化もしくは融解した担体と組成物を混合した、次に鋳型で冷却および成形を行うことによって簡便に形成することができる。
【０２２６】
前述の担体成分に加えて、上記の医薬製剤は、適宜に、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（抗酸化剤など）などの１以上の別の担体成分を含んでもよい。さらに、製剤を、他の補助剤を含めることで、所期の被投与者の血液と製剤を等張とすることができる。式Ｉによって記載される化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む組成物は、粉剤または液体濃縮物の形態で調製してもよい。
【０２２７】
概して、上記の状態の治療では、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１５０ｍｇ／ｋｇ／日程度の用量レベルが有用であり、別の表現では約０．５ｍｇ／患者／日から約７ｇ／患者／日である。例えば、炎症、癌、乾癬、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および状態、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および状態は、化合物約０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ／日、別の表現では約０．５ｍｇから約３．５ｇ／患者／日の投与によって効果的に治療することができる。
【０２２８】
しかしながら、特定の患者に対する具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤ならびに治療を受ける特定の疾患の重度などの多様な要素によって決まることは明らかである。
【０２２９】
生物アッセイ
インシュリン様増殖因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）の阻害剤としての本発明の実施例、式Ｉの化合物の効力が、多くの薬理的イン・ビトロアッセイによって示され、確認された。以下のアッセイおよびそれらの各方法は、本発明の化合物を用いて実施することができる。式Ｉの化合物が有する活性は、イン・ビボで示すことができる。
【０２３０】
イン・ビトロチロシンキナーゼアッセイ
式Ｉの化合物のＩＧＦ−１Ｒ阻害は、Ｓｆ９細胞で発現されるヒトＩＧＦ−１Ｒの細胞質キナーゼドメインを含む精製ＧＳＴ融合タンパク質を用いるチロシンキナーゼアッセイで示すことができる。このアッセイは、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１％グリセリン、２００μＭ  Ｎａ３ＶＯ４および２ｍＭ  ＤＴＴ）中の基質ポリ−ｇｌｕ−ｔｙｒ（４：１の比）１μｇ／ウェルで予めコーティングされたＩｍｍｕｌｏｎ−４  ９６ウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）で、１から１００ｎＭ（比活性によって決まる。）を含む９０μＬの最終容量で実施する。１００μＭの最終濃度でＡＴＰを添加することによって酵素反応を開始した。室温で３０分間インキュベートした後、０．０２％Ｔｗｅｅｎ−２０を加えた２ｍＭイミダゾール緩衝生理食塩水でプレートを洗浄した。次いで、３％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．５％Ｔｗｅｅｎ−２０および２００μＭ  Ｎａ３ＶＯ４を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で希釈した１６７ｎｇ／ｍＬの西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）が結合した抗ホスホチロシンマウスモノクローナル抗体ｐＹ−２０とともに、室温で２時間、プレートをインキュベートした。２５０μＬで３回洗浄した後、１００μＬ／ウェルのＡＢＴＳ（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ＆Ｐｅｒｒｙ  Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．）とともに、室温で３０分間インキュベートすることによって、結合した抗ホスホチロシン抗体を検出した。１００μＬ／ウェルの１％ＳＤＳを添加することによって反応を停止し、４０５／４９０ｎｍで、プレートリーダーによってホスホチロシン依存性シグナルを測定した。
【０２３１】
いずれの実施例も、ＩＧＦ−１Ｒの阻害を示した。以下の実施例は、５０μＭ未満のＩＣ５０値で、生化学アッセイおよび／または細胞アッセイにおいてＩＧＦ−１Ｒを阻害することによって効力および活性を示した。
【０２３２】
細胞に基づく自己ホスホチロシン（ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ）アッセイ
９６ウェルプレートで、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）／ウェルを補充したダルベッコの最小必須培地（ＤＭＥＭ）０．１ｍＬ中に、細胞１×１０４個／ウェルで、全長ヒトＩＧＦ−１Ｒを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞を接種した。第２日に、培地を飢餓培地（０．５％ＦＣＳを含有するＤＭＥＭ）と２時間交換し、１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で化合物を希釈し、二連にて６種類の最終濃度（２０、６．６、２．２、０．７４、０．２５および０．０８２μＭ）で細胞に添加し、３７℃でさらに２時間インキュベートした。３７℃で１５分間、組換えヒトＩＧＦ−１（１００ｎｇ／ｍＬ）を加えた後、培地を除去し、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で細胞を１回洗浄し、次いで、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび新鮮なプロテアーゼ阻害薬およびホスファターゼ阻害剤［１０μｇ／ｍＬロイペプチン、２５μｇ／ｍＬアプロチニン、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）および２００μＭ  Ｎａ３ＶＯ４］を補充した冷ＴＧＨ緩衝液（１％Ｔｒｉｔｏｎ−１００、１０％グリセリン、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ［ｐＨ７．４］）で溶解した。細胞溶解物を、ＩＧＦ−１Ｒ抗体（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カタログ番号ＧＲ３１Ｌ）１０ｎｇ／ウェルでコーティングされた９６ウェルのマクロライト（ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ）２プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＣｏＳｔａｒ＃３９２２）に移し、４℃で終夜インキュベートした。ＴＧＨ緩衝液で洗浄した後、プレートを西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）を結合させた抗ホスホチロシンマウスモノクローナル抗体ｐＹ−２０とともに室温で２時間インキュベートした。次いで、Ｓｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｆｅｍｔｏ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｐｉｅｒｃｅ）の添加によって、自己ホスホチロシンを検出し、ＷａｌｌａｃＶｉｃｔｏｒ２  １４２０  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒで、化学発光を読み取った。ＥｘｃｅｌＦｉｔプログラムを用いて、化合物のＩＣ５０曲線をプロットした。
【０２３３】
いずれの実施例も、生化学アッセイまたは細胞に基づくアッセイのいずれかでＩＧＦ−１Ｒの阻害を示した。下記の実施例は、５０μＭ未満のＩＣ５０値でＩＧＦ−１Ｒを阻害することで効力および活性を示した。
【０２３４】
式Ｉ−ＡＡの化合物は、Ｘ１およびＸ２＝ＣＨであり、Ｘ３およびＸ５＝Ｎであり、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７＝Ｃである式Ｉの化合物に等しい。
【０２３５】
【化４】
2011510018.tif 000010
【０２３６】
実験
本発明の化合物の合成方法を示す下記の図式１から図式６において、Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ｉＰｒまたはｉＰｒ：イソプロピル、ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル、ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル、Ａｃ：アセチル、Ｐｈ：フェニル、４Ｃｌ−Ｐｈまたは（４Ｃｌ）Ｐｈ：４−クロロフェニル、４Ｍｅ−Ｐｈまたは（４Ｍｅ）Ｐｈ：４−メチルフェニル、（ｐ−ＣＨ３Ｏ）Ｐｈ：ｐ−メトキシフェニル、（ｐ−ＮＯ２）Ｐｈ：ｐ−ニトロフェニル、４Ｂｒ−Ｐｈまたは（４Ｂｒ）Ｐｈ：４−ブロモフェニル、２−ＣＦ３−Ｐｈまたは（２ＣＦ３）Ｐｈ：２−トリフルオロメチルフェニル、ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ＴＭＰ：テトラメチルピペリジン、ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム、ＣＤＩ：１，１′−カルボニルジイミダゾール、ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート、ＰＳ−ＰＰｈ３：ポリスチレントリフェニルホスフィン、ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ＤＢＡＤ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、ＨＰＦＣ：高速フラッシュクロマトグラフィー、ｒｔまたはＲＴ：室温、ｍｉｎ：分、ｈ：時間、Ｂｎ：ベンジルという略称を用いる。
【０２３７】
従って、下記のものは、ＩＧＦ−１Ｒ阻害実施例の形成における中間体として有用な化合物である。
【０２３８】
本発明の式Ｉの化合物および本発明の化合物の合成において使用される中間体を、下記の方法に従って製造した。図式１において下記で示す式Ｉ−ＡＡの化合物を製造する場合には、方法Ａを使用した。
【０２３９】
方法Ａ
【０２４０】
【化５】
2011510018.tif 000011
式中、Ｑ１およびＲ１は、式Ｉ−ＡＡの化合物に関して前記で定義の通りである。
【０２４１】
式Ｉ−ＡＡの化合物の代表的な製造において、好適な溶媒中で加水分解条件下に、式ＩＩの化合物を好適な酸と反応させた。上記方法での使用に好適な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じてこれらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と水の組み合わせであった。好適な酸には、ＨＣｌ、硫酸、トリフルオロ酢酸などがあった。所望に応じて、これらの酸の混合物を用いることができたが、好ましい酸はＨＣｌであった。上記の方法は、約０℃から約１２０℃の温度で行った。好ましくは、その反応は２０℃から約８０℃の温度で実施した。本発明の化合物を製造する上記方法は好ましくは、ほぼ大気圧で実施したが、それより高い圧力または低い圧力を所望に応じて用いた。実質的に、好ましくは等モル量の反応物を用いたが、それより多い量または少ない量を所望に応じて用いた。
【０２４２】
図式１の式ＩＩの化合物は、図式２で下記に示した方法に従って製造した。
【０２４３】
【化６】
2011510018.tif 000012
式中、Ｑ１およびＲ１は、式Ｉ−ＡＡの化合物についてすでに定義の通りである。
【０２４４】
式ＩＩの化合物の代表的な製造において、好適な反応温度で好適な溶媒中にて、式ＩＩＩの中間体をＰＯＣｌ３で処理した。上記方法での使用に好適な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル類；および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これらの溶媒の混合物を使用した。好ましい溶媒は、塩化メチレンであった。上記の方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行った。好ましくは、その反応は、４０℃から約９５℃で行った。本発明の化合物を製造する上記方法は好ましくは、ほぼ大気圧で行ったが、所望に応じて、それより高い圧力または低い圧力を使用した。実質的に、好ましくは等モル量の反応物を使用したが、所望に応じて、それより多い量または少ない量を使用した。
【０２４５】
図式２の式ＩＩＩの化合物は、図式３に下記で示す方法に従って製造した。
【０２４６】
【化７】
2011510018.tif 000013
式中、Ｑ１およびＲ１は、式Ｉ−ＡＡの化合物についてすでに定義の通りであり、Ａ１＝ＯＨ、アルコキシまたはクロロもしくはイミダゾールなどの脱離基である。
【０２４７】
式ＩＩＩの化合物の代表的な製造において、式ＩＶの化合物および式Ｖの化合物を、好適なアミドカップリング条件下で反応させた。好適な条件には、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどと併せて、ＤＣＣまたはＥＤＣなどのカップリング剤で式ＩＶおよびＶの化合物（Ａ１＝ＯＨである場合）を処理するものがあるが、それに限定されるものではない。上記の方法での使用に好適な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；クロロホルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン系溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒は塩化メチレンであった。上記方法は、約０℃から８０℃の温度で行った。好ましくは、その反応は約２２℃で実施した。本発明の化合物を製造する上記方法は好ましくはほぼ大気圧で行ったが、所望に応じて、それより高い圧力または低い圧力を使用した。実質的に、好ましくは等モル量の反応物を使用したが、所望に応じて、それより多量または少量を使用した。あるいは、式ＩＶの化合物および式Ｖの化合物（式中、Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を、ＤＭＡＰなどと併せてトリエチルアミンまたはエチレンジイソプロピルアミンなどの塩基と反応させた。この方法での使用に好適な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどエーテル類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；クロロホルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン系溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒は塩化メチレンであった。上記方法は、約−２０℃から約４０℃の温度で行った。好ましくは、この反応は、０℃から２５℃で行った。本発明の化合物を製造する上記方法は好ましくはほぼ大気圧で行った、所望に応じて、それより高い圧力または低い圧力を使用した。実質的に、好ましくは、等モル量の式ＩＶの化合物および式Ｖの化合物（式中、Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）および塩基、そして化学量論量より少ない量のＤＭＡＰを使用したが、所望に応じて、そこれより多量または少量を使用した。さらに、式ＩＶの化合物を式ＩＩＩの化合物に変換する上での他の好適な反応条件が、文献（Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐｐ１９４１−１９４９）に記載されている。
【０２４８】
図式３の式ＩＶの化合物は、図式４で下記に示す方法に従って製造した。
【０２４９】
【化８】
2011510018.tif 000014
式中、Ｑ１は、式Ｉ−ＡＡの化合物に関してすでに定義の通りであり、Ａ２＝フタルイミドまたはＮ３である。
【０２５０】
式ＩＶの化合物の代表的な製造において、式ＶＩの化合物を、好適な溶媒中で好適な反応条件下にて反応させる。Ａ２＝フタルイミドである場合、好適な条件には、好適な溶媒中での式ＶＩの化合物のヒドラジンによる処理などがある。上記方法での使用に好適な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；クロロホルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン系溶媒；メタノールおよびエタノールなどのアルコール溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これらの溶媒の混合物を使用可能であるが、好ましい溶媒はエタノールであった。上記の方法は、約０℃から約８０℃の温度で行った。好ましくは、その反応は約２２℃で行った。本発明の化合物を製造する上記方法は好ましくはほぼ大気圧で行ったが、所望に応じて、それより高い圧力または低い圧力を使用した。実質的に、好ましくは、等モル量の反応物を使用したが、所望に応じて、それより多量または少量を使用した。
【０２５１】
図式４の式ＶＩの化合物を、図式５で下記に示す方法に従って製造した。
【０２５２】
【化９】
2011510018.tif 000015
式中、Ｑ１は式Ｉ−ＡＡの化合物に関してすでに定義の通りであり、Ａ２＝フタルイミドまたはＮ３である。
【０２５３】
式ＶＩの化合物（Ａ２＝フタルイミドの場合）の代表的な製造において、好適な反応物存在下、好適な溶媒中で、代表的なミツノブ条件下にて、式ＶＩＩの化合物をフタルイミドと反応させた。上記方法での使用に好適な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）；塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はＴＨＦであった。上記方法での使用に好適な反応物には、トリフェニルホスフィンなどおよびアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）などがあったが、これらに限定されるものではない。好ましい反応物は、トリフェニルホスフィンまたは樹脂結合トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤであった。上記方法は、約−７８℃から約１００℃の温度で行うことができる。好ましくはその反応は、約２２℃で行った。本発明の化合物を製造する上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じて、それより高い圧力または低い圧力を使用した。実質的に、好ましくは、等モル量の反応物を使用したが、所望に応じてそれより多量または少量を使用した。概して、１当量の式ＶＩＩの化合物当たり、１当量のトリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤおよびフタルイミドを使用した。さらに、式ＶＩＩの化合物を、Ｔｓ２Ｏ、Ｍｓ２Ｏ、Ｔｆ２Ｏ、ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌまたはＳＯＣｌ２と反応させて、ヒドロキシ基をそれぞれのトシレート、メシレート、トリフレートまたはクロロなどのハロゲンのような脱離基に変換し、続いてＮＨ（Ｂｏｃ）２、フタルイミドまたはアジドなどのアミン等価体と反応させることができる。図式４で示したヒドラジン（フタルイミド）を用いて、またはトリフェニルホスフィン／水（アジド）を用いて酸性条件下で処理する（ＮＨ（Ｂｏｃ）２）等の公知の方法によってアミン等価体の変換を行うことにより、図式に示した所望のアミンが得られる。
【０２５４】
図式５の式ＶＩＩの化合物は、図式６で下記に示した方法に従って、アルデヒドＱ１−ＣＨＯおよび２−クロロピラジンＶＩＩＩから、図式５の式ＶＩＩの化合物を製造した
【０２５５】
【化１０】
2011510018.tif 000016
式中、Ｑ１は、式Ｉ−ＡＡの化合物に関してすでに定義の通りである。
【０２５６】
式ＶＩＩの化合物の代表的な製造において、式ＶＩＩＩの化合物を、好適な溶媒中で好適な反応条件下にて式Ｑ１−ＣＨＯの化合物と反応させた。好適な条件には、式ＶＩＩＩの化合物をリチウムテトラメチルピペリジド（Ｌｉ−ＴＭＰ）などの塩基で処理し、次いで式Ｑ１−ＣＨＯの化合物で処理するものであったが、これに限定されるものではない。リチウムテトラメチルピペリジドは、−７８℃でテトラメチルピペリジンをｎ−ブチルリチウムと反応させ、昇温させて０℃とすることで製造することができる。上記方法での使用に好適な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル類などがあったが、これらに限定されるものではない。ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）などの極性溶媒を、必要に応じて加えることができる。所望に応じて、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はＴＨＦであった。上記方法は、約−８０℃から約２０℃の温度で行うことができる。好ましくはその反応は、−７８℃から０℃で行った。本発明の化合物を製造する上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じて、それより高い圧力または低い圧力を使用した。実質的に、好ましくは、等モル量の反応物を使用したが、所望に応じてこれより多量または少量を使用した。Ｑ１−ＣＨＯは市販されているか、本明細書に記載の手順に従って製造することができる。
【０２５７】
状況によっては、上記のいずれかの方法で修飾した官能基と同一であるか同じ反応性を有する置換基について、保護とそれに続く脱保護を行うことで、所望の精製物を得て、望ましくない副反応を回避する必要があることは、当業者には明らかであろう。あるいは、競合する官能基を回避するために、本発明の範囲内で記載の別の方法を用いることもあり得る。好適な保護基とそれの付加および脱離方法の例が、文献（″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ″，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９８９）に記載されている。
【０２５８】
下記の実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲に限定を加えるものではない。
【０２５９】
全般的な実験に関する情報
融点はいずれも、Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ  ＩＩ装置によって測定し、補正は行っていない。市販の脱水溶媒およびＨＰＬＣ用溶媒については、さらなる精製は行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトラムは、環境温度にて、内部標準としてＴＭＳまたは残留溶媒ピークを用いて、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）社またはブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）社製の装置により記録した（１Ｈについては４００ＭＨｚ、１３Ｃについては１００．６ＭＨｚ）。線の位置または多重線はｐｐｍ（δ）で示し、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ単位の絶対値として示してあり、１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムにおける多重度は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｍ（多重線）、ｍｃ（中心のある多重線）、ｂｒ（広い）、ＡＡ′ＢＢ′という省略形としている。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおける信号多重度は、ＤＥＰＴ１３５パルスシーケンスを用いて測定し、＋（ＣＨまたはＣＨ３）、−（ＣＨ２）、Ｃｑｕａｒｔ（Ｃ）という省略形としている。ＬＣ／ＭＳ分析は、ヒューレット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）社製ＨＰ１１００およびマイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＺＱ質量分析計、またはヒューレット・パッカード社製ＨＰ１０５０およびマイクロマス・プラットホーム（Ｐｌａｔｆｏｒｍ）ＩＩ質量分析計に装着されたギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）２１５オートサンプラーおよびギルソン８１９自動注入装置を使用して実施した。両者のセットアップでは、２５４ｎｍでの検出およびポジティブモードでのエレクトロスプレーイオン化を行うＸＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μ  ４．６×５０ｍｍカラムを使用した。質量精製（ＭＤＰ）には、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）／マイクロマスシステムを使用した。
【０２６０】
下記の表に、分析ＨＰＬＣプログラムのための移動相勾配（溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：ＨＰＬＣ用水中０．０１％ギ酸）および流速を挙げている。
【０２６１】
【表３】
2011510018.tif 000017
【０２６２】
【表４】
2011510018.tif 000018
【実施例１】
【０２６３】
３−シクロブチル−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ−ル［１，５−ａ］ピラジン−８−オール
【０２６４】
【化１１】
2011510018.tif 000019
７−（８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾール［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フェニル−キノリンをＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶かした。次に、水（２．０ｍＬ）および３７％ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を加え、溶液を加熱して６０℃とした。溶液を放冷して室温とし、終夜撹拌した。ＴＨＦを減圧下に除去し、水溶液をｐＨ１０となるまで５Ｎ  ＮａＯＨで処理した。得られた固体を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．９１−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．１０（５重線、１Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．９６（５重線、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２、３．２Ｈｚ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．４９−７．５９（ｍ、３Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、１０．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９３（１００）［ＭＨ＋］。
【０２６５】
７−（８−クロロ−３−シクロブチル−２Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フェニル−キノリン（Ｒ１＝シクロブチルであり、Ｑ１＝２−フェニルキノリン−７−イルである式ＩＩの化合物）
【０２６６】
【化１２】
2011510018.tif 000020
ＰＯＣｌ３（５ｍＬ、８ｇ、５５ｍｍｏｌ）およびシクロブタンカルボン酸［（３−クロロピラジン−２−イル）−（２−フェニルキノリン−７−イル）メチル］−アミド（Ｒ１＝シクロブチルであり、Ｑ１＝２−フェニルキノリン−７−イルである式ＩＩＩの化合物）［段階ｂからの粗取得物２７５ｍｇ）、最大０．５８３ｍｍｏｌ］に混合物を加熱して７０℃として、２１．５時間経過させる。ＰＯＣｌ３を留去し、ＮＨ３のｉＰｒＯＨ中溶液（２Ｍ、１１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を冷却したものを加え、得られた懸濁液を超音波処理し、固体を濾去し、ｉＰｒＯＨで洗浄する。固体をＣＨＣｌ３に懸濁させ、濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を黄色固体として得る（Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｃ−（２−フェニルキノリン−７−イル）−メチルアミンから２段階かけて）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝２．０４−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．７６（ｍ、２Ｈ）、３．８９（５重線、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．８９−７．９３（ｍ、３Ｈ）、８．１７−８．２２（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝０．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１０．９／４１２．９（１００／３９）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７分（マイクロマスＺＱ、非極性＿５分）。
【０２６７】
シクロブタンカルボン酸［（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−メチル］−アミド（Ｒ１＝シクロブチルであり、Ｑ１＝２−フェニルキノリン−７−イルである式ＩＩＩの化合物）
【０２６８】
【化１３】
2011510018.tif 000021
氷／水で冷却したＮＥｔ（ＺＰｒ）２（１５０μＬ、１１１ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｃ−（２−フェニルキノリン−７−イル）−メチルアミン（Ｑ１＝２−フェニルキノリン−７−イルである式ＩＶの化合物）（２０２ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、シクロブタンカルボニルクロライド（７５μＬ、７８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、次に冷却浴を外し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。水を加え、層を分液し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（１５ｍＬで３回）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗取得物を黄色泡状物として得て、それを精製せずに次の段階に用いる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８１−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．９０−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１２（５重線、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７−８．１２（ｍ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２９．０／４３１．０（３８／１３）［ＭＨ＋］、４６９．８／４７１．８（６／２）［ＭＨ＋＋ＭｅＣＮ］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６分（マイクロマスＺＱ、極性＿５分）。
【０２６９】
Ｃ−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−Ｃ−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−メチルアミン（Ｑ１＝２−フェニルキノリン−７−イルである式ＩＶの化合物）
【０２７０】
【化１４】
2011510018.tif 000022
２−［（３−クロロピラジン−２−イル）−（２−フェニルキノリン−７−イル）−メチル］−イソインドール−１，３−ジオン（Ｑ１＝２−フェニルキノリン−７−イルであり、Ａ２＝フタルイミドである式ＶＩの化合物）（１．５３６ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）および無水ヒドラジン（３３５μＬ、３４２ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌する。生成した白色沈澱（フタル酸ヒドラジド）を濾去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。合わせた濾液および洗浄液を減圧下に濃縮し、残留物をＣＤＣｌ３に懸濁させ、濾過し（孔径０．４５μＭ）、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色泡状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３、４００ＭＨｚ）：δ＝２．４（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０−８．１５（ｍ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４７．０／３４９．０（３０／１０）［ＭＨ＋］、３３０．０／３３２．０（１８／６）［ＭＨ＋−ＮＨ３］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１分（マイクロマスＺＱ、極性＿５分）。
【０２７１】
２−［（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−メチル］−イソインドール−１，３−ジオン（Ｑ１＝２−フェニルキノリン−７−イルであり、Ａ２＝フタルイミドである式ＶＩの化合物）
【０２７２】
【化１５】
2011510018.tif 000023
氷／水で冷却した（３−クロロピラジン−２−イル）−（２−フェニルキノリン−７−イル）−メタノール（Ｑ１＝２−フェニルキノリン−７−イルである式ＶＩＩの化合物）（１．２１５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、フタルイミド（５６６ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＰＰｈ３（負荷量２．１２ｍｍｏｌ／ｇ；３．２９ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＡＤ（８３０μＬ、８５２ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加える。冷却浴を外し、フラスコを室温で１日間渦撹拌する。追加のフタルイミド（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＰＰｈ３（３００ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（８０μＬ、８２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、渦撹拌を２日間続ける。樹脂をガラスフリット（多孔率Ｍ）で濾去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。合わせた濾液および洗浄液を減圧下に濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィーを行い［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、５０ｇ／１５０ｍＬカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２（１から２２）→２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（２３から３８）→５％（３９から６１）で溶離］、混合した分画を合わせて再度クロマトグラフィーを行って［５０ｇ／１５０ｍＬカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２（１から２２）→２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（２３から３３）→３％（３４から５５）→５％（５６から６８）で溶離］、標題化合物を白色泡状物として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．７２−７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．８２−７．９０（ｍ、４Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．１４（ｍ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７６．９／４７８．９（１００／３８）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５分（マイクロマスＺＱ、非極性＿５分）。
【０２７３】
（３−クロロピラジン−２−イル）−（２−フェニルキノリン−７−イル）−メタノール（Ｑ１＝２−フェニルキノリン−７−イルである式ＶＩＩの化合物）
【０２７４】
【化１６】
2011510018.tif 000024
ＣＯ２（固体）／アセトンによって冷却した２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．８２０ｍＬ、０．６８６ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン中溶液；１．９５ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を加える。冷却浴を氷／水浴に置き換えて１５分間経過させ、溶液を再冷却して−７８℃とする。５分後、２−クロロピラジン（ＶＩＩＩ）（０．３７０ｍＬ、０．４７５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を加える。２５分後、２−フェニルキノリン−７−カルボアルデヒド（Ｑ１＝２−フェニルキノリン−７−イルである式Ｑ１−ＣＨＯの化合物）（８９０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液を注射器から５分間かけてゆっくり加え、次にＴＨＦ（１ｍＬ）で洗い、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に昇温させて０℃として０．５時間経過させる。クエン酸（０．２５Ｍ水溶液）を加えることで反応停止する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬで４回）、合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を水、重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水する。粗取得物について、シリカゲルでのクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、５０ｇ／１５０ｍＬカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬで４回、次に１から１６）→２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１７から３０）→５％（３１から５９）→７％（６０から８５）→１０％（８６から１１０）で溶離］を行って、標題化合物をオフホワイト泡状物として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝４．８０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１０−８．１５（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４８．０／３５０．０（１００／３７）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３分（マイクロマスＺＱ、極性＿５分）。
【０２７５】
２−フェニルキノリン−７−カルボアルデヒド（Ｑ１＝２−フェニルキノリン−７−イルである式Ｑ１−ＣＨＯの化合物）
【０２７６】
【化１７】
2011510018.tif 000025
７−メチル−２−フェニルキノリン（Ｑ１＝２−フェニルキノリン−７−イルである式Ｑ１−ＣＨ３の化合物）（２．４９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）および二酸化セレン（１．９２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を加熱して１６０℃（浴温）として２２時間経過させる。冷却した融解物を超音波の助けを得ながらＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、セライトで濾過し、次にシリカゲル層で濾過する。これによって、赤色および主要な相対的に低いスポットが効果的に除去される。そうして得られた取得物をヘキサン／ＣＨＣｌ３から結晶化して、淡ベージュ固体（融点１０８℃）を得る。母液を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、５０ｇ／１５０ｍＬカートリッジ、ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２１：１（１から２５）→１：３（２６から５３）→ＣＨ２Ｃｌ２（５４から７３）→３％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（７４から８５）で溶離］、淡黄色固体（融点１０９℃）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝７．４８−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．１８−８．２３（ｍ、２Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３４．２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０分（マイクロマスＺＱ、非極性＿５分）。
【０２７７】
７−メチル−２−フェニルキノリン（Ｘ１１からＸ１３＝ＣＨであり、Ｅ１１＝Ｈであり、Ｇ１＝フェニルである式ＸＩの化合物、すなわちＱ１＝２−フェニルキノリン−７−イルである式Ｑ１−ＣＨ３の化合物）
【０２７８】
【化１８】
2011510018.tif 000026
氷／水によって冷却した７−メチルキノリン（Ｘ１１からＸ１３＝ＣＨであり、Ｅ１１＝Ｈである式ＩＸの化合物）（１．６３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、フェニルリチウム（Ｇ１＝フェニルである式Ｌｉ−Ｇ１の化合物）（１．９Ｍのシクロヘキサン／エーテル７０／３０中溶液、６．０ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下する。１５分後、冷却浴を外し、溶液を室温で５時間撹拌する。ＭｅＯＨを加えることで反応停止し、撹拌を終夜続ける。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３５ｍＬで３回）、合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で脱水する。脱水剤を濾去し、溶液に空気を７日間吹き込む。溶媒を留去し、残留物を温（約５０℃）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに溶かし、温状態で濾過する。濾液を濃縮し、真空乾燥して粗表題化合物を得て、それを次の段階に直接用いる。シリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ３：１→２：１→１：１で溶離）によってさらなる精製が可能である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝２．５８（ｓ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２０．３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７分（プラットホームＩＩ、非極性＿５分）。
【実施例２】
【０２７９】
３−（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オール
【０２８０】
【化１９】
2011510018.tif 000027
７−［８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−２−フェニルキノリン（０．２３ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）で処理した。反応混合物を４時間加熱還流し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ約１０に調節した。所望の生成物を水溶液からＤＣＭで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、１０ｇ／７０ｍＬカートリッジ、１％から２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離］によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（シス：トランス：４：１）δ９．６６−９．６４（ｍ、０．８Ｈ）、９．５９−９．５８（ｍ、０．２Ｈ）、９．１４−９．１３（ｍ、０．２Ｈ）、９．１２−９．１１（ｍ、０．８Ｈ）、８．４８（ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、８．８Ｈｚ、０．２Ｈ）、８．４３（ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、８．８Ｈｚ、０．８Ｈ）、８．２２−８．１７（ｍ、３Ｈ）、７．８６−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．４４（ｍ、３Ｈ）、６．５５−６．４５（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、０．４Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１．６Ｈ）、３．４９−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．２６（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２３［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５７分（オープンリンクス（ＯｐｅｎＬｙｎｘ）、極性＿５分）。
【０２８１】
｛３−［８−クロロ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチル｝−メタノール
【０２８２】
【化２０】
2011510018.tif 000028
７−［８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−２−フェニルキノリン（３３８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、９−ＢＢＮ（２．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、０．５Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を０℃で窒素雰囲気下に滴下した。温度を終夜で徐々に上昇させて室温とした。混合物を冷却して０℃とし、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液３ｍＬおよび３０％Ｈ２Ｏ２水溶液０．６ｍＬを加え、得られた混合物を０℃で１０分間、次に室温で３０分間攪拌した。混合物をメチレンクロライド（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（２０ｍＬで２回）、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾液を減圧下に濃縮し、粗取得物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０→１００％酢酸エチルで溶離）によって精製して、標題化合物を、黄色固体で５：１の比でのシス異性体およびトランス異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４１／４４３（３／１）［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ２．４４−２．６４（ｍ、６Ｈ）、３．６５−３．７６（ｍ、３Ｈ）、７．３１、７．３３（２個のｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ、比１：５）、７．３９−７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．８６−７．９８（ｍ、３Ｈ）、８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１、８．５３（２個のｓ、１Ｈ、比５：１）。
【０２８３】
７−［８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−２−フェニルキノリン
【０２８４】
【化２１】
2011510018.tif 000029
Ｎ−［（３−クロロピラジン−２−イル）（２−フェニルキノリン−７−イル）メチル］−３−メチレンシクロブタンカルボキサミド（０．０２ｍｍｏｌ、１０ｇ）を、２５０ｍＬ丸底フラスコに入ったＰＯＣｌ３  １５０ｍＬに溶かし、ＤＭＦ  ０．１ｍＬを入れ、一定のＮ２流下に加熱して５５℃として１時間経過させた（反応を針で換気する。）。過剰のＰＯＣｌ３を減圧下に除去し、残留物を０℃の２Ｎ  ＮＨ３／イソプロパノール（２５０ｍＬ）および水で反応停止した。水層をＤＣＭで洗浄し（１００ｍＬで２回）、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィー（フラッシュカラム）によって精製した。生成物豊富な分画の減圧下での濃縮によって、所望の生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：ｍ／ｚ４２３（１００）［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ３．２８−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｐ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．８９−７．９２（ｍ、３Ｈ）、８．１８−８．２１（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）。
【０２８５】
３−メチレンシクロブタンカルボン酸［（３−クロロピラジン−２−イル）−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−メチル］−アミド
【０２８６】
【化２２】
2011510018.tif 000030
Ｃ−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−Ｃ−（２−フェニルキノリン−７−イル）−メチルアミン（６９０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２  ６．０ｍＬに溶かし、次にＥＤＣ（６００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。３−メチレンシクロブタンカルボン酸（３００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２  １．０ｍＬに溶かし、均一反応混合物に加えた。２４時間後、反応液を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、１０ｇカートリッジ、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離］によって精製して、所望の生成物を白色綿毛状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．８２−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．０６（ｍ、２Ｈ）、４．７７−４．８０（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４５−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．８３−７．８８（ｍ、３Ｈ）、８．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、８．２２−８．２３（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７９Ｈｚ）、８．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４０．９３（Ｍ＋１）、４４２．９１（Ｍ＋３）。
【実施例３】
【０２８７】
１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−３−ピペリジン−４−イルメチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オール
【０２８８】
【化２３】
2011510018.tif 000031
５０ｍＬ丸底フラスコで、４−（（８−アミノ−１−（２−フェニルキノリン−７−イル）−イミダゾ−［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．９４ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を３７％ＨＣｌ（９０ｍＬ、２．９６ｍｏｌ）と混合し、加熱し、６０℃で１０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完結していることを示した。溶液を冷却し、次にそれぞれエーテル（２０ｍＬで２回）およびメチレンクロライド（２０ｍＬで２回）で洗浄した。水層を抽出し、５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とし、次にメチレンクロライドで洗浄した（５０ｍＬで３回）。有機層を抽出し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ、４００ＭＨｚ）δ９．０６（１Ｈ、ｓ）、８．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５５８）、８．２０（３Ｈ、ｍ）、７．８６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７２、Ｊ＝４．７６）、７．４９（３Ｈ、ｍ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８８）、６．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９２）、３．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５２）、２．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６０）、２．６９（２Ｈ、ｔ）、２．１０（１Ｈ、ｂｓ）、１．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．６８）、１．９０（２Ｈ、ｑ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３６．１０／４３７．０５（５０／２０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９７分（オープンリンクス、極性＿５分）。
【０２８９】
（４−［８−クロロ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル）
【０２９０】
【化２４】
2011510018.tif 000032
４−（｛［（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの無水アセトニトリル（１６５ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（２．０３ｍＬ、２１．８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．１５ｍＬ）を入れ、Ｎ２条件下に加熱して５５℃とした。２時間後、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣ分析で、反応が完結していることが示された。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２Ｎ（７Ｎ  ＮＨ３）／２−プロパノールでｐＨ９として反応停止した。２−プロパノールを減圧下に除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで負荷し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで流す。）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ）δｐｐｍ８．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５２）、８．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．００）、８．３１（３Ｈ、ｍ）、８．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６６）、８．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４７）、７．５６（３Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．００）、７．３４（５Ｈ、ｍ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、４．０２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．８）、３．３２（２Ｈ、ｓ）、３．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９２）、２．８２（１Ｈ、ｍ）、２．１３（１Ｈ、ｍ）、１．７３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．２６）、１．２１（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５８９．９７（５）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７２分（オープンリンクス、極性＿５分）。
【０２９１】
（４−（｛［（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル）
【０２９２】
【化２５】
2011510018.tif 000033
（３−クロロピラジン−２−イル）（２−フェニルキノリン−７−イル）−メタンアミン（１２０．００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１００．６４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４７．２９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を用い（ｕｓｅ）、ＤＩＥＡ（１２２．００μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を入れ、次に１−Ｎ−Ｃｂｚ−４−ピペリジン酢酸（１２７．５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を１０ｇジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）シリカゲル（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで湿らせ、シリカに負荷して乾燥させ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで流す。）によって精製した。生成物を減圧下に留去して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４７）、８．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５０）、８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７７）、８．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０６）、７．８５（３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６０、Ｊ＝８．３８）、７．７４（１Ｈ、ｓ）、７．５０（３Ｈ、ｍ）、７．３２（６Ｈ、ｍ）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７６）、５．１０（２Ｈ、ｓ）、４．１１（２Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．２１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．００）、２．０１（１Ｈ、ｍ）、１．６７（２Ｈ、ｍ）、１．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９２１）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ６０５．９６／６０６．９８／６０８．９３（１００／４０／１５）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３３分（オープンリンクス、非極性＿５分）。
【国際調査報告】
2011510018.tif 000037
2011510018.tif 000038
2011510018.tif 000039
2011510018.tif 000040