(57)【要約】  式Ｉで表される一連のジ置換ジヒドロイソキノリノン及びイソキノリンジオン誘導体またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。医薬組成物は、有効量の単独のまたは１つ以上の他の治療活性化合物と組み合わせた本発明の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む。カルシウムチャネル活性に関連するまたは起因する状態、例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、尿失禁、そう痒、アレルギー性皮膚炎、てんかん、糖尿病性神経障害、過敏性腸症候群、うつ病、不安、多発性硬化症、睡眠障害、双極性障害及び卒中の治療方法は、有効量の単独のまたは１つ以上の他の治療活性化合物と組み合わせた本発明の化合物を投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2011530512.tif 000029
（式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ２−９ヘテロ環を表し、前記アルキル、アリールまたはヘテロシクリルは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる１〜３個の基で置換されており；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキルを表し；
Ｒ３はＣ６−１０アリールまたはＣ２−９ヘテロ環であり、これらは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロ環、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる１〜３個の基で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の２つはＨであり、他はＣ６−１０アリールまたはＣ２−９ヘテロ環であり、前記アリール及びヘテロシクリルは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロ環、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる１〜３個の基で置換されており；
Ｒ７及びＲ８は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキルを表し；或いは
Ｒ７及びＲ８は連結してカルボニル基を形成し、ただしＲ７及びＲ８が連結してカルボニル基を形成する場合にはＲ５は水素であり；
Ｒ１０及びＲ１１は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ２−９ヘテロ環を表し；或いは
Ｒ１０及びＲ１１は連結して、３〜７員炭素環式またはＮ、ＳまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有するヘテロ環式環を形成する）
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
構造式Ｉａ：
【化２】
2011530512.tif 000030
（式中、“＊”で示される立体中心はＳまたはＲ立体化学配置にある）
で表される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２はメチルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、場合により置換されているＣ１−６アルキルであり、Ｒ２はメチルである請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、場合により置換されているＣ２−９ヘテロ環であり、Ｒ２はメチルである請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、場合により置換されているピリミジニルまたはフェニルであり、Ｒ４は場合により置換されているＣ６−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロ環であり、Ｒ５及びＲ６は共に水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、場合により置換されているフェニルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７及びＲ８が、共に水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７及びＲ８が、一緒にカルボニル基を形成する請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
構造式Ｉｂ：
【化３】
2011530512.tif 000031
（式中、Ｒ３は場合により置換されているピリミジニルまたはフェニルであり、Ｒ４は場合により置換されているＣ６−１０アリールまたはＣ２−９ヘテロ環であり、式Ｉｂ中“＊”で示される立体中心はＲ立体化学配置にあり、Ｒ１は水素、或いは場合により置換されているイミダゾリル、Ｃ１−６アルキル、トリアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルからなる群から選択される）
を有する請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１１】
構造式Ｉｃ：
【化４】
2011530512.tif 000032
（式中、Ｒ３は場合により置換されているピリミジニルまたはフェニルであり、Ｒ４は場合により置換されているＣ６−１０アリールまたはＣ２−９ヘテロ環であり、式Ｉｂ中“＊”で示される立体中心はＲ立体化学配置にあり、Ｒ１は水素、或いは場合により置換されているイミダゾリル、Ｃ１−６アルキル、トリアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルからなる群から選択される）
を有する請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１２】
４−メチル−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−６−（３−フェノキシフェニル）−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−メチル−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
２−イソプロピル−４−メチル−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
４−メチル−２−ピリジン−２−イル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−２−ピリミジン−２−イル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
２，４−ジメチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
２−イソプロピル−４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−２−ピリジン−３−イル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−２−ピリジン−４−イル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−６−（３−フェノキシフェニル）−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−メチル−６−（３−フェノキシフェニル）−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−メチル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−メチル−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−メチル−７−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，４−ジメチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，４−ジメチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，４−ジメチル−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−メチル−２−ピリジン−２−イル−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−メチル−２−ピリミジン−２−イル−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−メチル−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，４−ジメチル−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−イソプロピル−４−メチル−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）イソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
である化合物またはその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１３】
４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オンである請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１４】
４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オンである請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１５】
４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンである請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１６】
２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オンである請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１７】
不活性担体及び有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
慢性または急性疼痛の治療または予防を要する哺乳動物患者に、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を治療有効量または予防有効量投与することを含む前記患者における慢性または急性疼痛の治療または予防方法。
【請求項１９】
てんかんの治療またはコントロールを要する哺乳動物患者に、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を治療有効量投与することを含む前記患者におけるてんかんの治療またはコントロール方法。
【請求項２０】
睡眠の質の向上を必要とする哺乳動物患者に、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を治療有効量投与することを含む前記患者における睡眠の質の向上方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連のジヒドロイソキノリノン及びイソキノリンジオン誘導体に関する。特に、本発明は、慢性及び神経障害性疼痛を含めた各種疼痛状態を治療するために有用なＮ型電位依存性カルシウムチャネル遮断薬であるジ置換ジヒドロイソキノリノン及びイソキノリンジオン誘導体に関する。本発明の化合物は、Ｔ型電位依存性カルシウムチャネルの遮断に関連する活性をも示す。本明細書中に記載されている化合物は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛及び内蔵痛を含めた慢性及び急性疼痛を治療するために有用である。本明細書中に記載されている化合物は、膀胱機能の障害、かゆみ、そう痒、アレルギー性皮膚炎及び中枢神経系（ＣＮＳ）の障害、例えば卒中、てんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安、睡眠障害、糖尿病性神経障害、高血圧症、癌、糖尿病、不妊症及び性的機能不全を含めた状態を治療するためにも有用である。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、興奮性及び非興奮性細胞の両方において広範囲の細胞活性をコントロールする（Ｈｉｌｌｅ，２００２）。イオンチャネルは、多くの生理学的プロセスに関与しているので魅力的な治療標的である（例えば、ＵＳ６，５８６，４４７  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓを参照されたい）。興奮性細胞において、常在組のイオンチャネルの協調機能は細胞の電気挙動をコントロールする。血漿膜カルシウムチャネルは電位依存性チャネルタンパク質の種々のスーパーファミリーのメンバーである。カルシウムチャネルは、Ｃａ２＋イオンを細胞外流体から細胞に制御進入させる膜貫通のマルチサブユニットタンパク質である。動物界中の興奮性細胞及び少なくとも幾つかの細菌性、真菌性及び植物細胞は１つ以上のタイプのカルシウムチャネルを有している。動物中の殆どすべての「興奮性」細胞、例えば骨格筋、心筋、並びに静脈及び動脈平滑筋のものを含めた中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロン、末梢神経細胞及び筋肉細胞が電位依存性カルシウムチャネルを有している。電位依存性カルシウムチャネルは血漿膜の電気活性と筋収縮、神経伝達物質放出、ホルモン分泌及び遺伝子発現を含めた細胞内カルシウムに依存する細胞活性間の重要なリンクを与える。電位依存性カルシウムチャネルは血漿膜電気活性を細胞内カルシウム濃度の変化に組み込み、変換させるのに役立ち、これを迅速にすることができる。
【０００３】
複数の型のカルシウムチャネルが、骨格筋、心筋、肺、平滑筋及び脳を含めた各種組織由来の哺乳動物細胞において同定された。この型の主要ファミリーは、その機能が一般的なクラスのカルシウムチャネル遮断薬（ジヒドロピリジン、例えばニフェジピン；フェニルアルキルアミン、例えばベラパミル；及びベンゾチアゼピン、例えばジルチアゼム）により阻害されるＬ型カルシウムチャネルであり、この中にはＣａｖ１．１、Ｃａｖ１．２、Ｃａｖ１．３及びＣａｖ１．４が含まれる。追加のクラスの血漿膜カルシウムチャネルはＴ（Ｃａｖ３．１、Ｃａｖ３．２及びＣａｖ３．３）、Ｎ（Ｃａｖ２．２）、Ｐ／Ｑ（Ｃａｖ２．１）及びＲ（Ｃａｖ２．３）と称される。「Ｔ型」（または、「低電位活性化される」）カルシウムチャネルは、Ｌ型カルシウムチャネルのより長い（Ｌ＝長く続く）開口よりも短期間（Ｔ＝一過性）しか開口しないためにそのように命名されている。Ｌ、Ｎ、Ｐ及びＱ型チャネルはよりポジティブな電位で活性化され（高電位活性化される）、いろいろなカイネティック及び電位依存性特性を発揮する。
【０００４】
細胞生理学における重要な役割のために、カルシウムチャネル活性のモジュレーションは顕著な効果を有し得る。カルシウムチャネルサブユニットの変異は家族性片麻痺性偏頭痛、脊髄小脳性運動失調、チモシー症候群、不全型先天停止性夜盲及び家族性低カリウム性周期性麻痺を含めた多数の遺伝病に関与している。ｃ−ＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ及びＧタンパク質を含めたシグナル伝達経路による電位依存性カルシウムチャネルのモジュレーションはホルモン及び神経伝達物質によるシグナル伝達の重要な成分である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，２０００）。カルシウムチャネルの薬理学的モジュレーションは重要な治療効果を有し得、その中には高血圧の治療におけるＬ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ１．２）遮断薬の使用（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎら，１９９７）、より最近では難治性疼痛の治療のためのＮ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）のペプチド遮断薬であるジコノチドの使用（Ｓｔａａｔｓら，２００４）が含まれる。ジコノチドはイモ貝毒から単離されたペプチド毒素であるコノトキシンから誘導され、脊髄中の作用部位に接近でき、心血管機能の調節に関与する自律神経系中のチャネルへの露出を最小にするために髄腔内注射により適用されなければならない。ジコノチドは全脳及び局所虚血のラットモデルにおいて神経保護剤として非常に有効であることも判明しており（Ｃｏｌｂｕｒｎｅら，Ｓｔｒｏｋｅ（１９９９）３０，６６２−６６８）、このことからＮ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）のモジュレーションが卒中の治療に関与することが示唆される。
【０００５】
ジコノチド及び関連ペプチドを用いた臨床及び前臨床実験から、侵害受容性シグナルの脊髄への伝達におけるＮ型カルシウムチャネルの重要な役割が確認されている。全身投与され得、侵害受容性シグナル伝達経路においてはＮ型カルシウムチャネルを効果的に遮断するが末梢においてはＮ型カルシウムチャネル機能を残すＮ型カルシウムチャネル遮断薬が同定されたことから、幾つかの形の疼痛を治療するための重要な新規ツールが提供される。本発明は、正常な心血管機能の維持に関与するＮ型カルシウムチャネルの遮断には殆ど効力を示さず、生理学的な侵害受容性シグナル伝達の維持に必要なＮ型カルシウムチャネルを遮断することにより機能選択性を示すＮ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）の遮断薬を記載している。ＷＯ２００７０８５３５７及びＷＯ２００７０２８６３８を参照されたい。
【０００６】
Ｔ型カルシウムチャネルの３つのサブタイプがラットを含めた各種温血動物から同定された［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６（６）３９９９−４０１１（２００１）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１１（１２）：４１７１−８（１９９９）；Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，５６（７−８）：６６０−９（１９９９）でも精査されている］。これらのサブタイプはα１Ｇ（Ｃａｖ３．１）、α１Ｈ（Ｃａｖ３．２）及びα１Ｉ（Ｃａｖ３．３）と称され、これらのチャネルの分子特性はアミノ酸配列で６０〜７０％相同であることが立証されている。これらの個々のサブタイプの電気生理学的特性評価は電位依存性活性化、不活性化、非活性化及び定常状態不活性化レベル及び各種イオン（例えば、バリウム）に対する選択性の点で違いを示す（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６（６）：３９９９−４０１１（２００１））。薬理学的に、これらのサブタイプはイオン性ニッケルによる遮断に対して異なる感受性を示す。これらのチャネルサブタイプも構築中に各種のスプライシング事象を受け得るために各種形態で発現する（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６（６）３９９９−４０１１（２００１））。
【０００７】
Ｔ型カルシウムチャネルは、てんかん、本態性振戦、疼痛、神経障害性疼痛、統合失調症、パーキンソン病、うつ病、不安、睡眠障害、睡眠異常、精神病、統合失調症、心臓不整脈、高血圧症、疼痛、癌、糖尿病、不妊症及び性的機能不全を含めた各種疾患及び障害に関連する病理に関与している（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１４，５４８５（１９９４）；Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ，３０（６），５７３−５８０（２００５）；ＥＭＢＯ  Ｊ．，２４，３１５−３２４（２００５）；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，１１，５／６，２４５−２５３（２００６））。特許明細書及び特許公開明細書ＵＳ２００７／０１０５８２０、ＵＳ６４６２０３２、ＵＳ７０８４１６８、ＵＳ６６０８０６８、ＵＳ７２５３２０３、ＷＯ８６／０３７４９、ＷＯ９１／０６５４５、ＷＯ９１／０４９７４、ＵＳ２００６／０２５８６５９、ＵＳ２００６／０２５２８１２、ＵＳ２００６／０２５２７５８；Ｆｅｎｓｏｍｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１２，３４８７−３４９０（２００２）及びＡｎｄｒｅａｎｉら，Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍ．Ｎｏｒｄ．，２（６），４０７−４１４（１９９０）も参照されたい。本明細書に全文参照により組み入れる２００７年１０月３日に出願された代理人の事件番号２２４９８ＰＶ及び２２４６６ＰＶと称される出願明細書、並びにＧａｌｌ−Ｉｓｔｏｋら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２１，１０４５−１０４８（１９８４）も参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，５８６，４４７号明細書
【特許文献２】国際公開第２００７０８５３５７号
【特許文献３】国際公開第２００７０２８６３８号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００７／０１０５８２０号明細書
【特許文献５】米国特許第６４６２０３２号明細書
【特許文献６】米国特許第７０８４１６８号明細書
【特許文献７】米国特許第６６０８０６８号明細書
【特許文献８】米国特許第７２５３２０３号明細書
【特許文献９】国際公開第８６／０３７４９号
【特許文献１０】国際公開第９１／０６５４５号
【特許文献１１】国際公開第９１／０４９７４号
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００６／０２５８６５９号明細書
【特許文献１３】米国特許出願公開第２００６／０２５２８１２号明細書
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００６／０２５２７５８号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｈｉｌｌｅ，２００２
【非特許文献２】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，２０００
【非特許文献３】Ｈｏｃｋｅｒｍａｎら，１９９７
【非特許文献４】Ｓｔａａｔｓら，２００４
【非特許文献５】Ｃｏｌｂｕｒｎｅら，Ｓｔｒｏｋｅ（１９９９）３０，６６２−６６８
【非特許文献６】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６（６）３９９９−４０１１（２００１）
【非特許文献７】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１１（１２）：４１７１−８（１９９９）
【非特許文献８】Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，５６（７−８）：６６０−９（１９９９）
【非特許文献９】Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１４，５４８５（１９９４）
【非特許文献１０】Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ，３０（６），５７３−５８０（２００５）
【非特許文献１１】ＥＭＢＯ  Ｊ．，２４，３１５−３２４（２００５）
【非特許文献１２】Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，１１，５／６，２４５−２５３（２００６）
【非特許文献１３】Ｆｅｎｓｏｍｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１２，３４８７−３４９０（２００２）
【非特許文献１４】Ａｎｄｒｅａｎｉら，Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍ．Ｎｏｒｄ．，２（６），４０７−４１４（１９９０）
【非特許文献１５】Ｇａｌｌ−Ｉｓｔｏｋら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２１，１０４５−１０４８（１９８４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、急性疼痛、慢性疼痛、癌痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、偏頭痛、線維筋痛及び卒中を治療するために有用なＮ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）遮断薬である一連のジ置換ジヒドロイソキノリノン及びイソキノリンジオン誘導体に関する。本発明の化合物はＴ型電位活性化型カルシウムチャネル（Ｃａｖ３．１及びＣａｖ３．２）に対しても活性を示す。本発明の化合物は経口で利用可能であり、よって投与が簡単であり、より広い治療指数を示す。本明細書中に記載されている化合物は、膀胱機能障害、かゆみ、そう痒、アレルギー性皮膚炎及び中枢神経系（ＣＮＳ）の障害、例えば卒中、てんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安、睡眠障害、高血圧症、癌、糖尿病、不妊症及び性的機能不全を含めた他の状態を治療するためにも有用である。本発明はまた、単独のまたは１つ以上の治療活性化合物と組み合わせた本発明の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物をも提供する。
【００１１】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することを含む急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛及びＣＮＳ障害（この例にはてんかん、躁うつ病、うつ病、不安及び双極性障害が含まれるが、これらに限定されない）の治療方法を含む。本発明は更に、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛及びＣＮＳ障害（この例にはてんかん、躁うつ病、うつ病、不安及び双極性障害が含まれるが、これらに限定されない）の治療用薬剤の製造における式Ｉを有する化合物の使用を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の化合物は、式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2011530512.tif 000002
（式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ２−９ヘテロ環を表し、前記したアルキル、アリールまたはヘテロ環は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロ環、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる１〜３個の基で置換されており；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキルを表し；
Ｒ３はＣ６−１０アリールまたはＣ２−９ヘテロ環であり、これらは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロ環、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる１〜３個の基で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の２つはＨであり、他はＣ６−１０アリールまたはＣ２−９ヘテロ環であり、前記アリール及びヘテロ環は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる１〜３個の基で置換されており；
Ｒ７及びＲ８は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキルを表し；或いは
Ｒ７及びＲ８は連結してカルボニル基を形成し、ただしＲ７及びＲ８が連結してカルボニル基を形成する場合にはＲ５は水素であり；
Ｒ１０及びＲ１１は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ２−９ヘテロ環を表し；或いは
Ｒ１０及びＲ１１は連結して、３〜７員炭素環式またはＮ、ＳまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有するヘテロ環式環を形成する）
で表され、またはその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーも含まれる。
【００１４】
本発明の１実施形態において、化合物は構造式Ｉａ：
【００１５】
【化２】
2011530512.tif 000003
（式中、変数はすべて本明細書中に記載されている通りである）
で表され、またはその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーも含まれる。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉａ中の“＊”がＳまたはＲ立体化学配置、好ましくはＲ配置にあり、他の変数がすべて最初に記載されている通りであるときに実現される。
【００１７】
本発明の更に別の実施形態は、構造式Ｉ及びＩａ中のＲ１がＨであり、他の変数はすべて最初に記載されている通りであるときに実現される。
【００１８】
本発明の更に別の実施形態は、構造式Ｉ及びＩａ中のＲ１が場合により置換されているＣ１−６アルキルであり、他の変数がすべて最初に記載されている通りであるときに実現される。本発明の下位実施形態は、Ｒ１が場合により置換されているメチル、イソプロピルまたはエチルであるときに実現される。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉ及びＩａ中のＲ１が場合により置換されているＣ２−９ヘテロ環であり、他の変数がすべて最初に記載されている通りであるときに実現される。本発明の下位実施形態は、Ｒ１が場合により置換されているピリジル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであるときに実現される。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉ及びＩａ中のＲ２がメチルであり、他の変数がすべて最初に記載されている通りであるときに実現される。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉ及びＩａ中のＲ３が場合により置換されているＣ６−１０アリールであり、他の変数がすべて最初に記載されている通りであるときに実現される。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉ及びＩａ中のＲ３が場合により置換されているＣ２−９ヘテロ環であり、他の変数がすべて最初に記載されている通りであるときに実現される。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉ及びＩａ中のＲ３が場合により置換されているピリミジニルまたはフェニルであり、他の変数がすべて最初に記載されている通りであるときに実現される。本発明の下位実施形態は、Ｒ３が１〜３個、好ましくは２または３個のフルオロで置換されているときに実現される。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉ及びＩａ中のＲ４が場合により置換されているＣ６−１０アリールであり、他の変数がすべて最初に記載されている通りであるときに実現される。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉ及びＩａ中のＲ４が場合により置換されているＣ２−９ヘテロ環であり、他の変数がすべて最初に記載されている通りであるときに実現される。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉ及びＩａ中のＲ４がＨ、或いは場合により置換されているフェニル、好ましくはフェニルであり、他の変数がすべて最初に記載されている通りであるときに実現される。本発明の下位実施形態は、Ｒ４がＣＦ３、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシで置換されているときに実現される。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉ及びＩａ中のＲ５がＨまたは場合により置換されているフェニルであり、他の変数がすべて最初に記載されている通りであるときに実現される。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉ及びＩａ中のＲ６がＨまたは場合により置換されているフェニル、好ましくはＨであり、他の変数がすべて最初に記載されている通りであるときに実現される。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉ及びＩａ中のＲ７及びＲ８が共に水素であり、他の変数がすべて最初に記載されている通りであるときに実現される。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉ及びＩａ中のＲ７及びＲ８が一緒になってカルボニル基を形成し、他の変数がすべて最初に記載されている通りであるときに実現される。
【００３１】
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉｂ：
【００３２】
【化３】
2011530512.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は本明細書中に記載されている通りである）
により実現される。式Ｉｂの下位実施形態は、Ｒ３が場合により置換されているピリミジニルまたはフェニルであり、Ｒ４が場合により置換されているＣ６−１０アリールまたはＣ２−９ヘテロ環であり、式Ｉｂ中の“＊”で示される立体中心がＲ立体化学配置にあるときに実現される。式Ｉｂの更に別の下位実施形態は、Ｒ１が水素、或いは場合により置換されているイミダゾリル、Ｃ１−６アルキル、トリアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルからなる群から選択されるときに実現される。式Ｉｂの更に別の下位実施形態は、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の２つが水素であり、他が場合により置換されているフェニルであるときに実現される。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉｃ：
【００３４】
【化４】
2011530512.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は本明細書中に記載されている通りである）
により実現される。式Ｉｃの下位実施形態は、Ｒ３が場合により置換されているピリミジニルまたはフェニルであり、Ｒ４が場合により置換されているＣ６−１０アリールまたはＣ２−９ヘテロ環であり、式Ｉｃ中の“＊”で示される立体中心がＲ立体化学配置にあるときに実現される。式Ｉｃの更に別の下位実施形態は、Ｒ１が水素、或いは場合により置換されているイミダゾリル、Ｃ１−６アルキル、トリアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルからなる群から選択されるときに実現される。式Ｉｃの更に別の下位実施形態は、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の２つが水素であり、他が場合により置換されているフェニルであるときに実現される。
【００３５】
式Ｉを有する化合物の例は、
４−メチル−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−６−（３−フェノキシフェニル）−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−メチル−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
２−イソプロピル−４−メチル−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
４−メチル−２−ピリジン−２−イル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−２−ピリミジン−２−イル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
２，４−ジメチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
２−イソプロピル−４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−２−ピリジン−３−イル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−２−ピリジン−４−イル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−６−（３−フェノキシフェニル）−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−メチル−６−（３−フェノキシフェニル）−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−メチル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−メチル−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−メチル−７−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，４−ジメチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，４−ジメチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，４−ジメチル−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−メチル−２−ピリジン−２−イル−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−メチル−２−ピリミジン−２−イル−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−メチル−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，４−ジメチル−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−イソプロピル−４−メチル−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）イソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
またはその医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーである。
【００３６】
変数（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ１、Ｒ５等）が成分中に２回以上現れるとき、各回のその定義は他のすべての回で独立している。また、置換基／または変数の組合せは、該組合せにより安定な化合物が得られる場合のみ許容され得る。
【００３７】
Ｒａが−Ｏ−であり、炭素に結合しているときにはカルボニル基と称され、窒素（例えば、ピリジル基上の窒素原子）または硫黄原子に結合しているときにはそれぞれＮ−オキシド及びスルホキシド基と称される。
【００３８】
本明細書中で使用されている「アルキル」及び接頭語「アルカ」を有する他の基（例えば、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル及びアルキニル）は、直鎖状及び／または分岐状であり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル並びにヘプチルが含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」及び他の類似の用語は少なくとも１つの不飽和Ｃ−Ｃ結合を含む炭素鎖を含む。
【００３９】
本明細書中で使用されている「フルオロアルキル」は、少なくとも１個のフッ素置換基を含有する本明細書中に記載されているアルキル置換基を指す。
【００４０】
用語「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する１つの環を含有する飽和炭化水素を指す。シクロアルキルの例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
【００４１】
用語「Ｃ１−６」は、６、５、４、３、２または１個の炭素原子を含有するアルキルを含む。
【００４２】
本明細書中で単独でまたは組み合わせて使用されている用語「アルコキシ」は、オキシ結合原子に結合されているアルキル基を含む。用語「アルコキシ」は、用語「アルキル」が上に定義された通りであり、「エーテル」がその間に酸素原子を含む２つのアルキル基を意味するアルキルエーテル基も含む。適当なアルコキシ基の例にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシメタン（「ジメチルエーテル」とも称される）及びメトキシエタン（「エチルメチルエーテル」とも称される）が含まれる。
【００４３】
本明細書中で使用されている「アリール」は、各環が最高７員からなり、少なくとも１つの環が芳香族である安定な単環式または二環式炭素環を意味すると意図される。前記アリール基の例にはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルが含まれる。
【００４４】
本明細書中で使用されている用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、飽和または不飽和であり、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子から構成される安定な５〜７員単環式または安定な８〜１１員二環式ヘテロ環式環を表す。上記したヘテロ環式環がベンゼン環に縮合されている二環式基も含まれる。ヘテロ環式環をヘテロ原子または炭素原子で結合して安定構造を生じさせてもよい。用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」はヘテロアリール部分を含む。ヘテロ環式基の例にはアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、トリアゾリル及びチエニルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロ環式基の例の実施形態にはアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、２−ピリジノニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、テトラゾリル及びトリアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
ある好ましい実施形態において、ヘテロ環式基はヘテロアリール基である。本明細書中で使用されている用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子、好ましくは５、６、９または１０個の環原子を有している；環状アレイで共有されている６、１０または１４個のπ電子を有している；及び炭素原子に加えてＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜約３個のヘテロ原子を有している基を指す。好ましいヘテロアリール基には、非限定的にチエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル及びイソオキサゾリルが含まれる。
【００４６】
ある他の好ましい実施形態では、ヘテロ環式基はアリールまたはヘテロアリール基に縮合されている。縮合ヘテロ環の例には、非限定的にテトラヒドロキノリニル及びジヒドロベンゾフラニルが含まれる。
【００４７】
本明細書中で使用されている用語「ヘテロアリール」は、記載されている場合を除いて、環は飽和（例えば、ピペリジニル）、部分不飽和または不飽和（例えば、ピリジニル）であり得、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳ（ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により４級化されていてもよい）からなる群から選択され１〜４個のヘテロ原子から構成されている芳香族環を含有している安定な５〜７員単環式、または安定な９〜１０員縮合二環式ヘテロ環式環系を表す。上記したヘテロ環式環がベンゼン環に縮合されている二環式基も含まれる。ヘテロ環式環がヘテロ原子または炭素原子で結合して安定な構造を生じさせてもよい。ヘテロアリール基の例にはベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、並びにそのＮ−酸化物が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
ヘテロシクロアルキルの例にはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン及びチオモルホリニルが含まれる。
【００４９】
用語「ヘテロ原子」は、独立した基準で選択されるＯ、ＳまたはＮを意味する。
【００５０】
置換されている部分は、１個以上の水素が独立して別の置換基で置換されているものである。非限定例として、置換フェニルは２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−３−プロピルフェニルを含む。別の非限定例として、置換ｎ−オクチルは２，４−ジメチル−５−エチル−オクチル及び３−シクロペンチルオクチルを含む。この定義の中には、カルボニル（−ＣＯ−）を形成するように酸素で置換されているメチレン（−ＣＨ２−）が含まれる。
【００５１】
他の方法で記載されていない限り、本明細書中で使用されている部分（例えば、シクロアルキル、ヒドロカルビル、アリール、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環式、ウレア等）が「場合により置換されている」と記載されている場合、その基は場合により１〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個の非水素置換基を有することを意味する。適当な置換基には、非限定的にハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換されている環状−ＣＨ−は−Ｃ（Ｏ）−である）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレンスルホンアミド、アルアルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ及びウレイド基が含まれる。（他の方法で明白に記載されていない限り）それ自体更に置換されていない好ましい置換基は、
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、並びに
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール；シクロアルキル、ヘテロ環または別のアリール環に縮合しているアリール；Ｃ３−Ｃ７ヘテロ環；或いはシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールに縮合またはスピロ縮合している前記環（これらの各々は更に場合により上記（ａ）にリストした１つ以上の基で置換されている）
である。
【００５２】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００５３】
用語「哺乳動物」または「哺乳動物の」はヒト及び動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ及びウシ）を含む。
【００５４】
本明細書中に記載されている化合物は１つ以上の二重結合を含み得、よってシス／トランス異性体、並びに他の配座異性体が生じ得る。本発明は、他の方法で具体的に記載されていない限りすべての前記した考えられる異性体及び前記した異性体の混合物を含む。
【００５５】
本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を含み得、よってラセミ化合物、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。
【００５６】
本明細書中で使用されている場合、構造式Ｉを有する化合物に対する言及は医薬的に許容され得る塩、及び遊離化合物への前駆体としてまたは他の合成操作において使用するときには医薬的に許容され得ない塩も意味すると理解されたい。
【００５７】
本発明の化合物を医薬的に許容され得る塩の形態で投与してもよい。用語「医薬的に許容され得る塩」は医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性の場合、その対応する塩が無機塩基及び有機塩基を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基から製造され得ることが好都合である。無機塩基から誘導される塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第一及び第二）、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第一及び第二）、カリウム、ナトリウム、亜鉛及び類似の塩が含まれる。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には第１級、第２級及び第３級アミン、並びに環状アミン及び置換アミン（例えば、天然及び合成置換アミン）の塩が含まれる。塩を形成し得る他の医薬的に許容され得る有機非毒性塩基にはイオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミンが含まれる。
【００５８】
本発明の化合物が塩基性の場合、その対応する塩が無機酸及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得ることが好都合である。前記酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。
【００５９】
本発明の医薬組成物は、活性成分として本発明の化合物（またはその医薬的に許容され得る塩）、医薬的に許容され得る担体、及び場合により１つ以上の追加の治療薬または佐剤を含む。追加の治療薬には、例えばｉ）アヘン薬アゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症剤（“ＮＳＡＩＤ”）、ｉｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（“ＳＳＲＩ”）及び／または選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤（“ＳＳＮＲＩ”）、ｘ）三環式抗うつ剤、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロエート、ｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペンチン）、及びｘｖ）プレガバリンが含まれ得る。本発明の組成物には経口、直腸、局所及び（皮下、筋肉内及び静脈内を含めた）非経口投与に適した組成物が含まれるが、所与の症例で最も適したルートは具体的宿主、活性成分を投与する状態の種類及び重症度に依存する。医薬組成物を単位投与形態で提供することが便利であり、この組成物は製薬業界で公知の方法により製造され得る。
【００６０】
本発明の化合物及び組成物は、慢性、内蔵、炎症性及び神経障害性疼痛症候群を治療するために有用である。これらは、外傷性神経損傷、神経圧迫または絞扼により生ずる疼痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、小径線維神経障害及び糖尿病性神経障害を治療するために有用である。本発明の化合物及び組成物は、慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、神経腫痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節炎痛及び関連神経痛、並びに癌、化学療法、ＨＩＶ及びＨＩＶ治療誘因の神経障害に関連する疼痛を治療するためにも有用である。本発明の化合物は局所麻酔剤としても有用であり得る。本発明の化合物は過敏性腸症候群及び関連障害、並びにクローン病を治療するために有用である。
【００６１】
本発明の化合物はてんかん、並びに限局性及び全身性強直性発作を治療するために臨床的に使用される。本発明の化合物は卒中または神経外傷に起因する虚血状態下で神経保護するために、多発性硬化症を治療するためにも有用である。本発明の化合物は頻拍性不整脈を治療するために有用である。加えて、本発明の化合物はうつ病のような気分障害を含めた神経精神障害、より具体的には抑うつ性障害（例えば、突発性または再発性大うつ病性障害及び気分変調性障害）または双極性障害（例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害及び気分循環障害）；不安障害、例えば場合により広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症（例えば、特定動物恐怖症、社会的恐怖症、強迫性障害）、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含めたストレス障害、並びに全身性不安障害を治療するために有用である。
【００６２】
ヒトのような霊長類に加えて、各種の他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療し得る。例えば、非限定的にウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、或いは他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類（例えば、マウス）の種を含めた哺乳動物を治療し得る。しかしながら、本発明の方法は他の種、例えば鳥類の種（例：ニワトリ）において実施され得る。
【００６３】
うつ病または不安を治療するために本発明の化合物を他の抗うつ剤または抗不安剤、例えばノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴＩＡ部分アゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト及びその医薬的に許容され得る塩と一緒に使用し得ると認識される。
【００６４】
更に、本発明の化合物は上に挙げた状態及び障害を予防したり、カルシウムチャネル活性に関係する他の状態及び障害を予防するために予防有効用量レベルで投与され得ると理解されたい。
【００６５】
本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁液剤が局所用のために使用され得る。マウスウォッシュ剤及び含嗽剤も本発明の目的での局所使用の範囲に含まれる。
【００６６】
炎症性及び神経障害性疼痛の治療には約０．０１〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約０．５ｍｇ〜約７ｇ／患者／日の用量レベルが有用である。例えば、炎症性疼痛は約０．０１〜約７５ｍｇの化合物／ｋｇ体重／日または約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ／患者／日を投与することにより効果的に治療され得る。神経障害性疼痛は約０．０１〜約１２５ｍｇの化合物／ｋｇ体重／日または約０．５ｍｇ〜約５．５ｇ／患者／日を投与することにより効果的に治療され得る。
【００６７】
単一投与形態を得るべく担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は治療対象の宿主及び具体的投与モードに依存する。例えば、ヒトに対して経口投与することが意図される製剤は有利には全組成物の約５〜約９５％の範囲で変更し得る適切で且つ便利な担体材料とコンパウンドして約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性物質を含有し得る。単位投与形態は、通常約１〜約１０００ｍｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分を含有している。
【００６８】
しかしながら、特定患者に対する具体的投与レベルは各種要因に依存することを理解されたい。患者関連要因には患者の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食事が含まれる。他の要因には投与時期及びルート、排泄率、薬物の組合せ及び治療を受ける具体的疾患の重症度が含まれる。
【００６９】
実際、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩は活性成分として一般的な製薬コンパウンディング技術に従って薬用担体と均密に混合して組み合わされ得る。担体は投与、例えば経口または（静脈内を含めた）非経口投与のために所望する製剤の形態に応じて多種多様の形態をとり得る。よって、本発明の医薬組成物は経口投与に適したばらばらの単位、例えば各々が所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤として提供され得る。更に、組成物は散剤として、顆粒剤として、溶液剤として、水性液体中の懸濁液剤として、非水性液剤として、水中油型エマルジョン剤として、または油中水型エマルジョン剤として提供され得る。上に挙げた一般的な剤形に加えて、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を徐放性手段及び／またはデリバリーデバイスにより投与してもよい。組成物は製薬方法により製造され得る。通常、前記方法は活性成分を１つ以上の必要成分を構成する担体と混合するステップを含む。通常、組成物は活性成分を液体担体及び／または微細な固体担体と均一且つ均密に混合することにより製造される。次いで、生成物を所望の形態に成形することが便利である。
【００７０】
よって、本発明の医薬組成物は医薬的に許容され得る担体及び化合物または医薬的に許容され得る塩を含み得る。本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を医薬組成物中に１つ以上の治療活性化合物と一緒に配合してもよい。
【００７１】
使用する薬用担体は例えば固体、液体または気体であり得る。固体担体の例にはラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が含まれる。液体担体の例は糖シロップ、落花生油、オリーブ油及び水である。気体状担体の例には二酸化炭素及び窒素が含まれる。先に記載したように、経口投与用組成物を製造する際には一般的な薬用媒体が使用され得る。例えば、懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤のような経口液体製剤の場合、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤等が使用され得る。散剤、カプセル剤及び錠剤のような経口固体製剤の場合、担体、例えばデンプン、糖、結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が配合され得る。投与が容易であるために、固体薬用担体が使用されている錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態である。所望により、錠剤に一般的な水性または非水性技術によりコーティングを被せてもよい。上に挙げた一般的な剤形に加えて、徐放性手段及び／またはデリバリーデバイスを本発明の化合物及び組成物を投与する際に使用してもよい。
【００７２】
経口投与用組成物を製造する場合、慣用の薬用媒体が使用され得る。例えば、経口液体製剤（例えば、懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤）を形成するためには水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤等が使用され得、経口固体製剤（例えば、散剤、カプセル剤及び錠剤）を形成するためには担体、例えば澱粉、糖、結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤が使用され得る。投与が容易なために、錠剤及びカプセル剤が有利な経口投与単位であり、よって固体薬用担体が使用されている。場合により、錠剤に一般的な水性または非水性技術によりコーティングを被せてもよい。
【００７３】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１つ以上の補助成分または佐剤と一緒に圧縮または成形することにより製造され得る。圧縮錠は、適当な機械において場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性または分散剤と混合した自由流動性形態（例えば、粉末状または顆粒状）の活性成分を圧縮することにより製造され得る。成形錠は、適当な機械において不活性液体希釈剤で湿らした粉末状化合物の混合物を成形することにより製造され得る。各錠剤が約０．１〜約５００ｍｇの活性成分、カシェ剤剤またはカプセル剤が約０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含有していることが有利である。よつて、錠剤、カシェ剤またはカプセル剤は有利には０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇの活性成分を含有し、１または２つの錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を１日１〜３回服用する。
【００７４】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物を水中に含む溶液剤または懸濁液剤として製造され得る。適当な界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースを配合してもよい。分散液剤はグリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその油中混合物中でも製造され得る。更に、微生物の有害な増殖を防ぐために保存剤を配合してもよい。
【００７５】
注射用に適した本発明の医薬組成物には滅菌水性溶液剤または分散液剤が含まれる。更に、組成物は前記した滅菌注射用溶液剤または分散液剤を即時調製するための滅菌散剤の形態をとり得る。いずれの場合も、最終注射製剤は滅菌でなければならず、容易に注射できるように十分に流動性でなければならない。医薬組成物は製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、よって微生物（例えば、細菌及び真菌）の汚染作用から保護されていなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例：グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油及びその適当な混合物を含有する溶媒または分散媒体であり得る。
【００７６】
本発明の医薬組成物は局所使用に適した形態、例えばエアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤及びダスティングパウダーであり得る。更に、組成物は経皮デバイスを用いて使用するのに適した形態であり得る。これらの製剤は本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を用いて一般的な加工方法により製造され得る。例えば、クリーム剤または軟膏剤は、所望のコンシステンシーを有するクリームまたは軟膏を形成するために親水性材料及び水を約５〜約１０重量％の化合物と一緒に混合することにより製造される。
【００７７】
本発明の医薬組成物は、混合物が単位投与座剤を形成するような担体が固体である直腸内投与に適した形態であり得る。適当な担体にはカカオ脂及び当業界で通常使用されている他の材料が含まれる。まず組成物を軟化または溶融させた担体と混合した後、急冷し、型で成形することにより座剤を形成することが便利である。
【００７８】
上記した担体成分に加えて、上記医薬製剤は適切ならば１つ以上の追加の担体成分、例えば希釈剤、バッファー、着香剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤及び（酸化剤を含めた）保存剤を配合してもよい。更に、製剤を意図するレシピエントの血液と等張性とするために他の佐剤を配合してもよい。本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含有する組成物は粉末または液体濃厚物の形態でも製造され得る。
【００７９】
本発明の化合物及び医薬組成物はＮ型、Ｔ型及びＬ型カルシウムチャネルを遮断することが判明した。従って、本発明の態様は、有効量の本発明の化合物を投与することによりカルシウムチャネルの遮断を介して回復させる状態の哺乳動物における治療及び予防である。前記状態には、例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛及び神経障害性疼痛が含まれる。これらの状態にはてんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、うつ病、不安、睡眠障害、睡眠異常、精神病、不妊症及び性的機能不全も含まれる。これらの状態には更に心臓不整脈及び高血圧症も含まれる。本発明の化合物及び組成物は、ヒト及び非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ及びネコ）において上記した状態を治療及び予防するために有用である。ヒト以外の哺乳動物の治療は上記した状態に相関する非ヒト哺乳動物における臨床状態の治療を指すと理解されたい。
【００８０】
更に、上記したように、本発明の化合物は１つ以上の治療活性化合物と一緒に使用され得る。特に、本発明の化合物は有利には、ｉ）アヘン薬アゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｉ）他のカルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト及び５−ＨＴＴ１Ａ部分アゴニストを含めた５ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ニューロキニン受容体１（ＮＫ１）アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ｉｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＪ）及び／または選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、ｘ）三環式抗うつ剤、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルポレート、ｘｉｖ）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ｘｖ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、ｘｖｉ）モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、ｘｖｉｉ）α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ｘｖｉｉｉ）非定型抗うつ剤、ｘｉｘ）ベンゾジアゼピン、ｘｘ）コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、ｘｘｉ）ニューロンチン（ガバペンチン）、及びｘｘｉｉ）プレガバリンと一緒に使用され得る。
【００８１】
本明細書中で使用されている略号は以下の意味を有する（ここに挙げられている略号は他の方法で具体的に記載されていない限り通常使用されている意味を有する）：Ａｃ（アセチル）、Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｏｃ（第３級ブトキシカルボニル）、Ｂｏｐ試薬（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＣＡＭＰ（環状アデノシン−３’，５’−モノホスフェート）、ＤＡＳＴ（（ジエチルアミノ）スルファートリフルオリド）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＰＰＦ（１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＧＳＴ（グルタチオントランスフェラーゼ）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）、Ｍｓ（メタンスルホニル；メシル；またはＳＯ２Ｍｅ）、ＭｓＯ（メタンスルホネートまたはメシレート）、ＭＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）、ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラザン）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症剤）、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）、Ｐｈ（フェニル）、ｒ．ｔ．またはＲＴ（室温）、Ｒａｃ（ラセミ）、ＳＡＭ（アミノスルホニル；スルホンアミドまたはＳＯ２ＮＨ２）、ＳＰＡ（シンチレーション近傍アッセイ）、Ｔｈ（２−または３−チエニル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｔｈｉ（チオフェンジイル）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）、ＴＭＳＩ（ヨウ化トリメチルシリル）、Ｔｒまたはトリチル（Ｎ−トリフェニルメチル）、Ｃ３Ｈ５（アリル）、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）、ｎ−Ｐｒ（ノーマルプロピル）、ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）、ｎ−Ｂｕ（ノーマルブチル）、ｉ−ブチル（イソブチル）、ｓ−Ｂｕ（第２級ブチル）、ｔ−Ｂｕ（第３級ブチル）、Ｃ−Ｐｒ（シクロプロピル）、ｃ−Ｂｕ（シクロブチル）、ｃ−Ｐｅｎ（シクロペンチル）、ｃ−Ｈｅｘ（シクロヘキシル）。
【００８２】
本発明の化合物は以下に提示する一般的スキーム及び実施例に記載されている手順に従って製造され得る。以下のスキーム及び実施例を更に記載するが、本発明の範囲を限定しない。
【００８３】
他の方法で具体的に記載されていない限り、実験手順は以下の条件下で実施した：すべての操作を室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で実施した。試薬または中間体が空気及び水分に対して感受性であったときには不活性ガス保護を使用した。溶媒の蒸発は回転蒸発器を用いて減圧下（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）、最高６０℃の浴温度で実施した。反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）により追跡し、反応時間は例示の目的でのみ記載されている。すべての最終生成物の構造及び純度を以下の技術：ＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法または微量分析データの少なくとも１つにより確認した。記載されている場合、収率は例示にすぎない、記載されている場合、ＮＭＲデータは、指定溶媒を用いて３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで測定した内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万部の部（ｐｐｍ）で示す主要診断プロトンについてのデルタ（δ）値の形である。シグナル形状に対して慣用されている略号はｓ．一重項；ｄ．二重項；ｔ．三重項；ｍ．多重項；ｂｒ．幅広；等。加えて、“Ａｒ”は芳香族シグナルを指す。化学記号は通常の意味を有する；以下の略号が使用されている：ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リッター）、ｍＬ（ミリリッター）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００８４】
アッセイ例１：チャネル開口を開始するためにカリウム脱分極を用いるＣａｖ２．２チャネルに対する蛍光アッセイ
ヒトＣａｖ２．２チャネルをＨＥＫ２９３細胞において電位依存性カルシウムチャネルのアルファ２−デルタ及びベータサブユニットと一緒に安定的に発現させた。細胞外カリウム濃度による細胞膜電位をより正確にコントロールするために内向き整流性カリウムチャネル（Ｋｉｒ２．３）もこれらの細胞において発現させた。低浴カリウム濃度では、膜電位は比較的負であり、浴カリウム濃度が上昇すると脱分極する。このようにして、チャネルの電位依存性コンフォメーションを調節するために浴カリウム濃度を使用し得る。化合物を細胞において低（４ｍＭ）カリウムまたは高（１２、２５または３０ｍＭ）カリウムの存在下でインキュベートして、４ｍＭ  カリウムでの静止（閉鎖）チャネルの化合物遮断に対するアフィニティー、或いは１２、２５または３０ｍＭ  カリウムでの開口及び不活化チャネルの遮断に対するアフィニティーを調べる。インキュベーション期間後、Ｃａｖ２．２チャネル開口を高濃度（７０ｍＭ  最終濃度）のカリウムを添加することによりトリガーして、細胞を更に脱分極させる。状態依存性遮断の程度は異なるカリウム濃度でインキュベートした後化合物の抑制効果から推定され得る。
【００８５】
Ｃａｖ２．２チャネルを介するカルシウム流入をカルシウム感受性蛍光染料を蛍光プレートリーダーと共に用いて測定する。蛍光変化はＶＩＰＲ（Ａｕｒｏｒａ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）またはＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）プレートリーダーのいずれかを用いて調べる。
【００８６】
プロトコル：
１．細胞をポリ−Ｄ−リシン被覆９６または３８４ウェルプレートに接種し、３７℃−１０％  ＣＯ２インキュベータにおいて一晩保存する；
２．培地を除去し、細胞を０．２ｍＬ（９６ウェルプレート）または０．０５ｍＬ（３８４ウェルプレート）のカルシウム及びを含むダルベッコリン酸緩衝食塩液（Ｄ−ＰＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１４０４０）で洗浄する；
３．１０ｍＭ  グルコース及び１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ；ｐＨ７．４を補充したカルシウム及びマグネシウムを含むＤ−ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１４０４０）中で調製した４μＭ  ｆｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ；Ｆ−１４２０２）及び０．０２％  プルロニック酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ；Ｐ−３０００）を０．１ｍＬ（９６ウェルプレート）または０．０５ｍＬ（３８４ウェルプレート）添加する；
４．暗所、２５℃で６０〜７０分間インキュベートする；
５．染料を除去し、細胞を０．１ｍＬ（９６ウェルプレート）または０．０６ｍＬ（３８４ウェルプレート）の４、１２、２５または３０ｍＭ  カリウムプレ分極バッファー（ＰＰＢ）を用いて洗浄する；
６．０．１ｍＬ（９６ウェルプレート）または０．０３ｍＬ（３８４ウェルプレート）の４、１２、２５、３０ｍＭ  ＰＰＢを場合により試験化合物と共に添加する；
７．暗所、２５℃で３０分間インキュベートする；
８．細胞プレートをＶＩＰＲ計器を用いて読み取る，励起＝４８０ｎｍ、発光＝５３５ｎｍ；
９．ＶＩＰＲで連続的に読み取りながら、０．１ｍＬ（９６ウェルプレート）または０．０３ｍＬ（３８４ウェルプレート）の最終アッセイ濃度の２×である脱分極バッファーを細胞プレートに添加する。
【００８７】
【表１】
2011530512.tif 000006
【００８８】
アッセイ例２：自動電気生理学的計器を用いるＣａｖ２．２チャネルの遮断の電気生理学的測定
Ｎ型カルシウムチャネルの遮断をＩｏｎＷｏｒｋｓ  ＨＴ  ３８４ウェル自動パッチクランプ電気生理学的デバイスを用いて評価する。この計器により、３８４ウェル（一度に４８）から同期記録をすることができる。各ウェルで１回のホールセル記録を行う。ホールセル記録は内部コンパートメントにアンホテリシンＢを灌流することにより確立する。
【００８９】
電位プロトコルを使用依存性遮断を検出するように設計する。脱分極の２Ｈｚトレイン（＋２０ｍＶまで２０回の２５ｍｓステップ）。実験シーケンスは対照トレイン（プレ化合物）、細胞を化合物と５分間インキュベーション、次いで第２トレイン（ポスト化合物）からなる。化合物による使用依存性遮断はトレイン中の第１パルスの部分遮断を２０番目のパルスの遮断と比較することにより推定する。
【００９０】
プロトコル：
平行パッチクランプ電気生理学は、本質的にＫｉｓｓ及び同僚［Ｋｉｓｓら，２００３；Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，１：１２７−１３５］に記載されているようにＩｏｎＷｏｒｋｓ  ＨＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．）を用いて実施する。簡単に説明すると、Ｎ型カルシウムチャネルサブユニット（アルファ１Ｂ、アルファ２−デルタ、ベータ３ａ）及び内向き整流性カリウムチャネル（Ｋｉｒ２．３）を発現する安定なＨＥＫ  ２９３細胞株（ＣＢＫと称する）を用いてＮ型カルシウムチャネルを介するバリウム電流を記録する。使用前、細胞をＴ７５培養プレートにおいて６０〜９０％コンフルエンスまで増殖させる。細胞を１０ｍＬの（Ｃａ／Ｍｇ非含有）ＰＢＳで３回濯いだ後、フラスコに１．０ｍＬの１×トリプシンを添加する。丸くなり、プレートから離れるまで（通常１〜３分間）細胞を３７℃でインキュベートする。次いで、細胞を１３ｍＬの血清及び抗生物質を含有するＣＢＫ培地を用いて１５ｍＬ容量のコニカルチューブに移し、小型卓上遠心機を用いて設定２で２分間遠心する。上清をこぼし、細胞ペレットを外部溶液：（ｍＭで）１２０  ＮａＣｌ、２０  ＢａＣｌ２、４．５  ＫＣｌ、０．５  ＭｇＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳ、１０  グルコース（ｐＨ＝７．４）中に再懸濁させる。懸濁液中の細胞の濃度を１０００〜３０００個の細胞／ウェルとなるように調節する。再懸濁したら直ぐに細胞を使用する。内部溶液は（ｍＭで）１００Ｋ  グルコース、４０  ＫＣｌ、３．２  ＭｇＣｌ２、３  ＥＧＴＡ、５  ＨＥＰＥＳであり、ＫＯＨでｐＨ７．３とする。灌流剤アンホテリシンＢを内部溶液に添加することにより灌流パッチホールセル記録を行う。各ラン毎にアンホテリシンＢの３６ｍｇ／ｍＬストックをジメチルスルホキシド中で新たに作成する。このストック（１６６μｌ）を内部溶液（５０ｍＬ）に添加して、１２０ｕｇ／ｍＬの最終作業溶液を作成する。
【００９１】
電位プロトコル及び膜電流の記録をＩｏｎＷｏｒｋｓ  ＨＴソフトウェア／ハードウェアシステムを用いて実施する。電流を１．２５ｋＨｚでサンプリングし、保持電位から１０ｍＶステップを用い、線形リークコンダクタンスを推定してリークサブトラクションを実施する。液界電位に対する補正は使用しない。細胞を−７０ｍＶで１０秒間電位固定した後、２Ｈｚで＋２０ｍＶまで２５ｍｓステップの２０パルストレインする。対照トレイン後、細胞を化合物と５分間インキュベートし、第２トレインを加える。化合物による使用依存性遮断は第１パルスの部分遮断を２０番目のパルスの遮断と比較することにより推定する。試験電位（＋２０ｍＶ）で７０ＭＯｈｍｓ未満のシール抵抗または０．１ｎＡ未満のＢａ電流を有するウェルは分析から除外する。電流振幅をＩｏｎＷｏｒｋｓソフトウェァを用いて計算する。相対電流、抑制％及びＩＣ５０をカスタムＥｘｃｅｌ／Ｓｉｇｍａｐｌｏｔマクロを用いて計算する。
【００９２】
化合物を９６ウェル化合物プレートからフルイディクスヘッドを用いて細胞に添加する。添加中化合物の希釈を補償するために、化合物プレート濃度はパッチプレート上の最終濃度よりも３×高い。
【００９３】
通常、２つのタイプの実験：スクリーニング及び滴定を実施する。スクリーニングモードでは、１０〜２０個の化合物を単一濃度（通常３ｕＭ）で評価する。抑制％を、ビヒクル対照ウェル中の化合物の存在及び非存在下の電流振幅の比に対して正規化した前記比から計算する。ＩＣ５０を得るために、パッチプレートあたり２〜４個の化合物に対して１０ポイント滴定を実施する。試験した濃度の範囲は通常０．００１〜２０ｕＭである。ＩＣ５０はデータへのＨｉｌｌ方程式の当てはめにより計算する。使用するＨｉｌｌ方程式のフォームは、相対電流＝（Ｍａｘ  Ｍｉｎ）／（１＋（濃度／ＩＣ５０）∧勾配））＋Ｍｉｎである。正規化の目的で、並びにＭａｘ及びＭｉｎを規定するために、ビヒクル対照（ジメチルスルホキシド）及び（チャネルを完全に抑制する）０．３ｍＭ  ＣｄＣｌ２を各プレートに流す。
【００９４】
アッセイ例３：ホールセル電位固定及びＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ自動電気生理学的計器を用いるＣａｖ２．２チャネルの遮断の電気生理学的測定
Ｎ型カルシウムチャネルの遮断を手動及び自動（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ）パッチクランプ電気生理学を用いて評価する。電位プロトコルは状態依存性遮断を検出するように設計されている。パルス（５０ｍｓ）を分極（−９０ｍＶ）または脱分極（−４０ｍＶ）保持電位から遅い振動数（０．０６７Ｈｚ）で適用する。静止チャネルよりも不活化／開口チャネルを優先的に遮断する化合物は−９０ｍＶに比して−４０ｍＶでより高い効力を有するであろう。
【００９５】
プロトコル：
Ｎ型カルシウムチャネルサブユニット（アルファ１Ｂ、アルファ２−デルタ、ベータ３ａ）及び内向き整流性カリウムチャネル（Ｋｉｒ２．３）を発現する安定なＨＥＫ  ２９３細胞株（ＣＢＫと称する）を使用して、Ｎ型カルシウムチャネルを介するバリウム電流を記録する。細胞をポリ−Ｄ−リシン被覆カバーガラス（手動ＥＰ）またはＴ７５培養プレート（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ）において増殖させる。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓの場合、細胞をトリプシンを用いてフラスコから遊離させる。いずれの場合も、外部溶液は（ｍＭで）１２０  ＮａＣｌ、２０  ＢａＣｌ２、４．５  ＫＣｌ、０．５  ＭｇＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳ、１０  グルコースであり、ＮａＯＨでｐＨ７．４とする。内部溶液は（ｍＭで）１３０  ＣｓＣｌ、１０  ＥＧＴＡ、１０  ＨＥＰＥＳ、２  ＭｇＣｌ２、３  ＭｇＡＴＰであり、ＣｓＯＨでｐＨ７．３とする。
【００９６】
バリウム電流を標準技術（Ｈａｍｉｌｌら，Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈｉｖ．，３９１：８５−１００（１９８１））を用いて手動ホールセルパッチクランプにより測定する。ミクロ電極をホウケイ酸ガラスから作製し、先端熱加工する。電極抵抗は、標準内部食塩液を満たしたとき通常２〜４ＭＯｈｍである。参照電極は銀−塩化銀ペレットである。電位は、内部溶液と外部溶液間の液界電位に対して補正せず、リークをＰ／ｎ手順を用いて差し引く。溶液を細胞に対して重力を用いる浴灌流により適用する。実験チャンバ容量は〜０．２ｍＬであり、灌流速度は０．５〜２２ｍＬ／分である。チャンバを通る溶液の流れを常に維持する。電流振幅の測定はＰＵＬＳＥＦＩＴソフトウェア（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ）を用いて実施する。
【００９７】
ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）は、完全統合フルイディクスと非同期的に操作する１６ウェルのホールセル自動パッチクランプデバイスである。高抵抗（ギガオーム）シールが５０〜８０％の成功率で得られる。静電容量及び直列抵抗補償を自動化する。液界電位に対する補正は使用しない。リークをＰ／ｎ手順を用いて差し引く。化合物を９６ウェル化合物プレートからピペッターを用いて細胞に添加する。電位プロトコル及び膜電流の記録をＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓソフトウェア／ハードウェアシステムを用いて実施する。電流振幅をＤａｔａＸｐｒｅｓｓソフトウェアを用いて計算する。
【００９８】
手動及び自動パッチクランプの両方において、細胞を−４０ｍＶまたは−９０ｍＶで電位固定し、＋２０ｍＶまで５０ｍｓパルスを１５秒毎に加える（０．０６７Ｈｚ）。抑制％を測定するために化合物を段階的に増大させる用量で添加する。抑制％を化合物の存在及び非存在下での電流振幅の比から計算する。細胞あたり複数の用量を使用したら、ＩＣ５０を計算する。試験した濃度の範囲は通常０．１〜３０ｕＭである。ＩＣ５０はデータへのＨｉｌｌ方程式の当てはめから計算する。使用するＨｉｌｌ方程式は、相対電流＝１／（１＋（濃度／ＩＣ５０）∧勾配））である。
【００９９】
本発明において使用され得る化合物の固有Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニスト活性はこれらのアッセイにより調べられ得る。
【０１００】
特に、下記実施例の化合物は、上記アッセイにおいて通常約１０ｕＭ未満のＩＣ５０でＮ型カルシウムチャネルを拮抗させる活性を有していた。本発明の範囲内の好ましい化合物は、上記アッセイにおいて約１ｕＭ未満のＩＣ５０でＮ型カルシウムチャネルを拮抗させる活性を有していた。この結果はＮ型カルシウムチャネル活性のアンタゴニストとしての使用における化合物の固有活性を示す。例えば、実施例１〜７、１１〜２３、３２及び３７〜４２の化合物は３０ｍＭ  カリウムの存在下（不活化チャネル状態）で実施例１のアッセイを用いて測定して０．５ｕＭ未満のＩＣ５０を有している。代表例は、それぞれ０．２３、０．２６及び０．０２のＩＣ５０（ｕＭ）を有する実施例１、２及び３で見られる。
【０１０１】
アッセイ例４：Ｃａｖ３．１及びＣａｖ３．２チャネルに対するアッセイ
本発明の化合物のＴ型カルシウムチャネル遮断活性は、Ｘｉａら，Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈ．，１（５），６３７−６４５（２００３）に記載されている当業界で公知の手法を用いて容易に測定され得る。
【０１０２】
典型的な実験では、Ｔ型チャネルアルファ−１Ｇ、ＨまたはＩ（ＣａＶ  ３．１、３．２、３．３）を発現するＨＥＫ  ２９３細胞由来のイオンチャネル機能を記録して、Ｔ型チャネルアルファ−１Ｇ、ＨまたはＩ（ＣａＶ  ３．１、３．２、３．３）により媒介されるカルシウム電流の遮断における化合物の活性を調べる。このＴ型カルシウム（Ｃａ２＋）アンタゴニスト電位固定アッセイでは、カルシウム電流を以下のようにヒトアルファ−１Ｇ、ＨまたはＩ（ＣａＶ  ３．１、３．２、３．３）カルシウムチャネルの静止状態から引き出す。Ｔ型（低電位活性化）カルシウムチャネルの配列情報は例えばＵＳ  ５，６１８，７２０、ＵＳ  ５，６８６，２４１、ＵＳ  ５，７１０，２５０、ＵＳ  ５，７２６，０３５、ＵＳ  ５，７９２，８４６、ＵＳ  ５，８４６，７５７、ＵＳ  ５，８５１，８２４、ＵＳ  ５，８７４，２３６、ＵＳ  ５，８７６，９５８、ＵＳ  ６，０１３，４７４、ＵＳ  ６，０５７，１１４、ＵＳ  ６，０９６，５１４、ＷＯ  ９９／２８３４２及びＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９（６）：１９１２−１９２１（１９９９）に詳しく開示されている。Ｔ型チャネルを発現する細胞を、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）、６％  ウシ胎児血清（ＨＹＣＬＯＮＥ）、３０μｍｏｌのベラパミル、２００μｇ／ｍＬ  ハイグロマイシンＢ、１Ｘ  ペニシリン／ストレプトマイシンからなるＨ３Ｄ５増殖培地において増殖させた。ガラスピペットにピペットプラーを用いて直径１〜２μｍのチップを引き寄せる。ピペットに細胞内溶液を満たし、塩素化処理した銀電線をその長さに沿って挿入した後、電位固定増幅器のヘッドステージに接続させた。トリプシン処理したバッファーは０．０５％  トリプシン、０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡであった。細胞外記録溶液は（ｍＭで）１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣ１２、２ｍＭ  ＣａＣ１２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、３０  グルコース（ｐＨ  ７．４）から構成されている。内部溶液は（ｍＭで）１３５ｍＭ  ＣｓＭｅＳＯ４、１  ＭｇＣ１２、１０  ＣｓＣｌ、５  ＥＧＴＡ、１０  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、または１３５ｍＭ  ＣｓＣｌ、２  ＭｇＣ１２、３  ＭｇＡＴＰ、２  Ｎａ２ＡＴＰ、１  Ｎａ２ＧＴＰ、５  ＥＧＴＡ、１０  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）から構成されている。ピペットチップを浴に挿入したら、直列抵抗を記録する（許容される範囲は１〜４メガオームである）。ピペットと浴溶液間の界面電位を増幅器上でゼロとする。次いで、細胞をパッチし、パッチを壊し、直列抵抗を補償した（≧８０％）後、ホールセルＣａ２＋流応答を記録しながら電位プロトコルをかける。電位プロトコル：（１）−８０ｍＶ保持電位、−２０ｍＶまで４０ｍｓｅｃ期間で２０秒パルス毎に；チャネルにより媒介される電流の抑制における薬物の有効性を−８０ｍＶから−２０ｍＶへの電位変化により開始するピーク電流振幅の減少を測定することにより直接調べられる；（２）−１００ｍＶ保持電位、−２０ｍＶまで４０ｍｓｅｃ期間で１５秒パルス毎に；チャネルにより媒介される電流の抑制における薬物の有効性を−１００ｍＶから−３０ｍＶへの電位変化により開始するピーク電流振幅の減少を測定することにより直接調べられる。��つの保持電位での遮断の差を用いて細胞の静止状態電位のレベルにより誘導される不活化の異なるレベルで薬物の効果が調べられる。対照基準カルシウム電流を得た後、漸増濃度の試験化合物を含有する細胞外溶液を流す。所与の化合物の濃度で定常状態抑制に達したら、より高い濃度の化合物を適用する。−２０ｍＶへの脱分極ステップ中のピーク内向き対照Ｃａ２＋電流の抑制％を化合物濃度に対してプロットする。
【０１０３】
本発明において使用され得る化合物の固有Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト活性がこれらのアッセイにより調べられ得る。
【０１０４】
特に、下記実施例の化合物は、上記アッセイにおいて通常約１０ｕＭ未満のＩＣ５０でＴ型カルシウムチャネルを拮抗させる活性を有していた。本発明の範囲内で好ましい化合物は上記アッセイにおいて約１ｕＭ未満のＩＣ５０でＴ型カルシウムチャネルを拮抗させる活性を有していた。これらの結果はＴ型カルシウムチャネル活性のアンタゴニストとしての化合物の固有活性を示している。
【０１０５】
インビボアッセイ：（齧歯類ＣＦＡモデル）
研究前３日間、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜４００ｇ）に２００μｌのＣＦＡ（完全フロイントアジュバント）を投与した。ＣＦＡは食塩液中に懸濁させた結核菌（１：１；Ｓｉｇｍａ）であり、０．５ｍｇの結核菌／ｍＬを含有するエマルジョンを形成している。ＣＦＡを左後足の足底域に注射した。
【０１０６】
化合物を経口投与するためにのみ研究前の晩ラットを絶食させた。試験日の朝に、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ装置を用いて２つの基準サンプルを１時間ずらして採取する。ラットをタオルでくるむ。ラットの足をボールベアリングの上、圧力デバイスの下に置く。一定の線圧力を加えるためにフットペダルを押し下げる。ラットがその足を引っ込めたり、声を出したり、またはもがいたときに圧力を停止する。その後、右足を試験する。次いで、ラットに化合物を投与し、所定時点で試験する。化合物はＴｗｅｅｎ８０（５０％）：Ｉｍｗｉｔｏｒ  ７４２（５０％）中で調製し、２ｍＬ／ｋｇの容量で投与した。
【０１０７】
最大可能効果％（％ＭＰＥ）は、（処置後−処置前）／（注射前閾値−処置前）×１００として計算した。応答者％は、化合物を投与してからの任意の時間でＭＰＥ．３０％を有するラットの数である。処置の効果を一元配置ＡＮＯＶＡ反復測定フリードマン検定とダンポスト検定により調べた。
【０１０８】
合成方法
本発明の化合物は、以下に提示するスキーム及び実施例中に記載されている手順に従って製造され得る。置換基は、他の方法で定義されているか、または他の方法で当業者に自明である以外上記式中の置換基と同じである。
【０１０９】
本発明の新規化合物は、例えばＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｒｃｈ，第５版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００１；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｖｏｌ．Ａ及びＢ，第３版，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９０；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８８；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｐｏｚｈａｒｓｋｉｉ，第２版，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０００、並びにこれらの中で引用されている参考文献に記載されているような当業者に公知の技術を用いて容易に合成され得る。本発明の新規化合物を合成するために使用される他の文献として、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｋａｍｏｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗａｔａｎａｂｅ，１９８７，２６（９），２３８５−２３９１；Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｂａｒｂｒｙ，Ｓｏｋｏｌｏｗｓｋｉ，ａｎｄ  Ｃｈａｍｐａｇｎｅ，２００２，３２（１２），１７８７−１７９０；及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｋｌａｐａｒｓ，Ｈｕａｎｇ  ａｎｄ  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，２００２，１２４，７４２１−７４２８が挙げられる。本発明の化合物のための出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ウィスコンシン州ミルウォーキーに所在）、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ミズーリ州セントルイスに所在）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ニューハンプシャー州ウィンダムに所在）、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（サウスカロライナ州コロンビアに所在）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（英国コーンウォールに所在）、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（サウスカロライナ州コロンビアに所在）、Ａｃｒｏｓ（ペンシルバニア州ピッツバーグに所在）及びＴｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（メリーランド州ロックビルに所在）を含めた市販業者から容易に入手し得る化学前駆物質の標準合成転換を用いて製造され得る。
【０１１０】
化合物を合成するための本明細書中に記載されている手順は、保護基操作及び精製（例えば、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジアルクロマトグラフィー及び高速クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ））の１つ以上のステップを含み得る。生成物は、プロトン及び炭素−１３核磁気共鳴（１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲ）、赤外及び紫外分光法（ＩＲ及びＵＶ）、Ｘ線結晶学、元素分析、及びＨＰＬＣ−質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）を含めた化学業界で公知の各種技術を用いて特性評価され得る。保護基操作、精製、構造同定及び定量の方法は化学合成の分野の当業者に公知である。
【０１１１】
適切な溶媒は、反応物質の１つまたは全部を少なくとも部分的に溶解し、反応物質とも生成物とも不都合に相互作用しないものである。適当な溶媒は、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン類（例えば、２−ブタノン、ジエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び水である。２つ以上の溶媒の混合物も使用され得る。適当な塩基は、通常水酸化アルカリ金属及び水酸化アルカリ土類金属（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム及び水酸化カルシウム）、水素化アルカリ金属及び水素化アルカリ土類金属（例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウム）、アルカリ金属アミド（例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミド）、炭酸アルカリ金属及び炭酸アルカリ土類金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素セシウム）、アルカリ金属アルコキシド及びアルカリ土類金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びマグネシウムエトキシド）、アルカリ金属アルキル（例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、アルキルマグネシウムハライド）、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジン及び４−ジメチルアミノピリジン）、並びに二環式アミン（例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）及び１，８−ジアザビシクロ［２．２．２］シクロオクタン（ＤＡＢＣＯ））である。
【０１１２】
以下のスキームに記載されている化合物中に存在する官能基を、適切ならば本明細書中に記載されている所望化合物を得るために当業者に利用可能な標準官能基変換技術を用いて更に操作してもよい。
【０１１３】
１つ以上の立体中心を含有する以下のスキーム及び表にリストされている化合物が単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、或いは２つ以上のエナンチオマーまたはジアステレオマーを任意の比率で含む混合物として製造され得ることも理解されたい。
【０１１４】
当業者に自明の他の改変または修飾も本発明の範囲及び教示の範囲である。本発明は、以下の特許請求の範囲に記載されている以外限定されない。
【０１１５】
【化５】
2011530512.tif 000007
【０１１６】
本発明の化合物はスキーム１に例示されているように製造され得る。３−または４−ブロモフェニルアセトニトリル１と適切なカルボニル化合物２の縮合を強酸（例えば、ピロリン酸またはポリリン酸）の存在下５０〜２００℃の範囲の温度で生起させると、３のようなジヒドロイソキノリノンが生じ得る。２のようなカルボニル化合物、例えばパラホルムアルデヒドまたはアセトンは市販されており、または上に挙げられている文献を用いて当業者により容易に製造され得る。ジヒドロイソキノリノン３は、非プロントン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中２当量の適切な塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラザンまたはリチウムジイソプロピルアミド）を用いて−７８℃〜周囲温度の範囲の温度で脱プロトン化され得る。この中間体に適切に置換されている求電子試薬４を添加すると、５のようなジヒドロイソキノリノンが得られ得る。４のような求電子試薬、例えばヨードメタンまたはヨードエタンは市販されており、または上に挙げられている文献を用いて当業者により容易に製造され得る。ジヒドロイソキノリノン５は、非プロントン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中２当量の適切な塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラザンまたはリチウムジイソプロピルアミド）を用いて−７８℃〜周囲温度の範囲の温度で脱プロトン化され得る。この中間体に適切に置換されている求電子試薬６を添加すると、７のような中間体が得られ得る。６のような求電子試薬、例えば臭化ベンジルまたは適切に置換されている臭化ベンジルは市販されており、または上に挙げられている文献を用いて当業者により容易に製造され得る。次いで、中間体７を適切な溶媒（例えば、トルエン、エタノールまたは溶媒の混合物）中、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの複合体）及びアルカリ塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下で周囲温度〜１００℃で適切に置換されているアリールまたはヘテロアリールボロネート８とカップリングすると、中間体９が得られ得る。７から９のような誘導体を製造するための別のアリールカップリング方法も利用可能であり、当業者に自明であり、またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ，１９９８，５４，２６３−３０３において精査されている方法を用いてなされ得る。中間体９を溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いて脱プロトン化した後、求電子試薬１０で処理することによりアルキル化すると、式Ｉを有する化合物が得られ得る。求電子試薬１０、例えばヨードメタンは市販されており、または当業者により容易に合成され得る。或いは、中間体９を溶媒（例えば、トルエン）中、ＣｕＩ及び塩基混合物（例えば、炭酸カリウム及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン）の存在下１００℃で適切に置換されている芳香族またはヘテロ芳香族ハライド１０とカップリングすると、式Ｉを有する化合物が得られ得る。芳香族またはヘテロ芳香族ハライド１０、例えば２−ブロモピリミジンは市販されており、または当業者により容易に合成され得る。
【０１１７】
製造例１
６−ブロモ−４−メチル−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン
【０１１８】
【化６】
2011530512.tif 000008
【０１１９】
ステップ１：ピリミジン−５−イルメタノール
【０１２０】
【化７】
2011530512.tif 000009
【０１２１】
メタノール（８０ｍＬ）中のピリミジン−５−カルボキシアルデヒド（１４．９７ｇ，１３８ｍｍｏｌ）を０℃でホウ水素化ナトリウム（５．２４ｇ，１３８ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。ホウ水素化ナトリウムの添加が終了したら、混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物をアセトンで注意深くクエンチし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍを用い、ジロロメタン中５％  メタノールで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ピリミジン−５−イルメタノールを白色結晶性固体として得た。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ）。
質量分析：ｍ／ｅ  １１１．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
ステップ２：６−ブロモ−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン及び８−ブロモ−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン
【０１２４】
【化８】
2011530512.tif 000010
【０１２５】
パラホルムアルデヒド（１．９４ｇ，６４．５ｍｍｏｌ）、３−ブロモフェニルアセトニトリル（１１．５ｇ，５８．７ｍｍｏｌ）及びピロリン酸（５２．２ｇ，２９３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコにおいて合わせた。外気にさらしてフラスコを１８０℃油浴中に１５分間置いた。ガスの発生が観察され、混合物はゆっくり褐色に変わった。高温混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、固体炭酸ナトリウムでｐＨ７にクエンチした後、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ  ６５Ｍを用い、０〜１５％  メタノール／ジクロロメタンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン及び８−ブロモ−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オンの混合物（１．５：１比）を明黄色固体として得た。
【０１２６】
６−ブロモ−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン  
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．１３（ｂｒ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ）。
質量分析：ｍ／ｅ  ２２６．０９，２２８．０８（Ｍ＋Ｈ）＋，（Ｍ＋２＋Ｈ）＋。
【０１２７】
８−ブロモ−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｂｒ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ）。
質量分析：ｍ／ｅ  ２２６．０９，２２８．０８（Ｍ＋Ｈ）＋，（Ｍ＋２＋Ｈ）＋。
【０１２８】
ステップ３：６−ブロモ−４−メチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン及び８−ブロモ−４−メチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン
【０１２９】
【化９】
2011530512.tif 000011
【０１３０】
テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４．７ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）に０℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．３５Ｍ，１４ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。０℃で０．５時間攪拌した後、溶液をカニューレにより６−ブロモ−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン及び８−ブロモ−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン（１．５：１比，２．９６ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に含む懸濁液に−７８℃で移すと、暗褐色溶液が生じた。生じた溶液を−７８℃で１０分間、次いで０℃で０．５時間攪拌した後、−７８℃まで再冷却した。ヨードメタン（０．８７ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。溶液を攪拌しながら、冷却浴温度を３時間かけて−７８℃から−２０℃にゆっくり上昇させた。低温反応物を塩酸（０．５Ｍ，１２０ｍＬ）に注いだ後、ジエチルエーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍを用い、０〜５０％  アセトン／酢酸エチルで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−４−メチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン及び８−ブロモ−４−メチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オンをいずれも明黄色固体として得た。
【０１３１】
６−ブロモ−４−メチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３３（ｂｒ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，２．８Ｈｚ），３．５０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
質量分析：ｍ／ｅ  ２４０．０８，２４２．０９（Ｍ＋Ｈ）＋，（Ｍ＋２＋Ｈ）＋。
【０１３２】
８−ブロモ−４−メチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），３．５５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
質量分析：ｍ／ｅ  ２４０．０８，２４２．０９（Ｍ＋Ｈ）＋，（Ｍ＋２＋Ｈ）＋。
【０１３３】
ステップ４：６−ブロモ−４−メチル−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン
【０１３４】
【化１０】
2011530512.tif 000012
【０１３５】
テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中のピリミジン−５−イルメタノール（４６５ｍｇ，４．２２ｍｍｏｌ）を室温で水素化ナトリウム（１７０ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）で処理し、４０分間攪拌した。ガスの発生が観察された後、白色沈殿が形成された。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８００ｍｇ，４．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間攪拌すると、ピリミジン−５−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネートが生じた。別のフラスコで、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．３ｍＬ，９．１ｍｍｏｌ）に０℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．３５Ｍ，４．０ｍＬ，９．４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。０℃で０．５時間攪拌した後、溶液を−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−メチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン（１．０２ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。生じた明橙色溶液を−７８℃で１０分間攪拌した後、０℃に１．０時間加温した。生じた暗褐色溶液を−７８℃に再冷却した後、ピリジン−５−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネートの溶液をカニューレによりゆっくり添加した。生じた明橙色溶液を攪拌しながら、冷却浴温度を５時間かけて−７８℃から５℃にゆっくり上昇させた。低温反応物を水（１０ｍＬ）に注いだ後、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍを用い、０〜１００％  アセトン／酢酸エチルで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。この物質をＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを用い、２５％  エチルアルコール／ｎ−ヘプタンで溶離させる分取ＨＰＬＣにより分割して、６−ブロモ−４−メチル−４−（ピリミジン−５−イルメチル）−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オンのエナンチオマーを得た。エナンチオマーＡは泡状白色固体として単離された。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．００（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．０１（ｂｒ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３，２．８Ｈｚ），３．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），３．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１．７４（ｓ，３Ｈ）。
質量分析：ｍ／ｅ  ３３２．０６，３３４．０３（Ｍ＋Ｈ）＋，（Ｍ＋２＋Ｈ）＋。
【０１３７】
製造例２
７−ブロモ−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン
【０１３８】
【化１１】
2011530512.tif 000013
【０１３９】
パラホルムアルデヒド（１．６９ｇ，５６．１ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルアセトニトリル（１０．０ｇ，５１．０ｍｍｏｌ）及びピロリン酸（４８．０ｇ，２７０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコにおいて合わせた。外気にさらしてフラスコを１７０℃油浴中に３５分間置いた。ガスの発生が観察され、混合物はゆっくり褐色に変わった。高温混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、炭酸ナトリウムでｐＨ８にクエンチした後、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ  ６５Ｍを用い、０〜１５％  メタノール／ジクロロメタンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オンを明黄色固体として得た。
【０１４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９６（ｂｒ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ）。
質量分析：ｍ／ｅ  ２２６．０８，２２８．０９（Ｍ＋Ｈ）＋，（Ｍ＋２＋Ｈ）＋。
【０１４１】
製造例３
１−トリチル−３−ヨード−１，２，４−トリアゾール
【０１４２】
【化１２】
2011530512.tif 000014
【０１４３】
ＣｏｘらのＷＯ  ９３／１５６１０“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒｉａｚｏｌｙｌａｌｋｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄｓ  ａｓ  ｈｅｒｂｉｃｉｄｅｓ”に記載されているように製造した。
【０１４４】
実施例１
４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン
【０１４５】
【化１３】
2011530512.tif 000015
【０１４６】
ステップ１：６−ブロモ−４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン
【０１４７】
【化１４】
2011530512.tif 000016
【０１４８】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．３５Ｍ，４．５ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．５ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）に０℃で一滴ずつ添加した。０℃で０．５時間攪拌した後、溶液を−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の６−ブロモ−４−メチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン（１．２０ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。生じた明橙色溶液を−７８℃で１０分間攪拌した後、０℃まで０．５時間加温した。生じた暗褐色溶液を−７８℃まで再冷却した後、２，３，５−トリフルオロベンジルブロミド（０．６５ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。生じた明橙色溶液を攪拌しながら、冷却浴温度を２時間かけて−７８℃から−１０℃にゆっくり上昇させた。低温反応物を塩酸（０．５Ｍ，４０ｍＬ）に注いだ後、ジエチルエーテル（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣にジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加すると、赤色溶液及びオフホワイト色沈殿が生じた。赤色溶液をシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍを用い、３０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製した後、摩砕した固体と合わせた。この物質をＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを用い、７０％  イソプロピルアルコール／ｎ−ヘプタンで溶離させる分取ＨＰＬＣにより分割して、６−ブロモ−４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オンのエナンチオマーを得た。エナンチオマーＡは泡状白色固体として単離された。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４５（ｄ，１Η，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７７−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｂｒ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，３．４Ｈｚ），４．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），３．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），１．６９（ｓ，３Ｈ）。
質量分析：ｍ／ｅ  ３８４．０７，３８６．０５（Ｍ＋Ｈ）＋，（Ｍ＋２＋Ｈ）＋。
【０１５０】
ステップ２：４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン
【０１５１】
【化１５】
2011530512.tif 000017
【０１５２】
６−ブロモ−４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン（７４２ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニルボロン酸（５５５ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６１７ｍｇ，５．８２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４５ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）に室温で１，２−ジメトキシエタン（１１．５ｍＬ）、次いで水（１．５ｍＬ）を添加した。黄色混合物を８０℃で１５時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をエーテル（４０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム（０．５Ｍ、５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機物を飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。個々の水性層をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（Ｍａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍを用い、２０〜９０％  酢酸エチル／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オンを吸湿性泡状明ピンク色固体として得た。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４６（ｓ，１Ｈ），７，４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ），６．７４−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｂｒ，１Ｈ），４．４６−４．４０（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），３．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），１．７４（ｓ，３Ｈ）。
質量分析：ｍ／ｅ  ４８０．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
実施例２、３及び４
４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン、及び４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
【０１５５】
【化１６】
2011530512.tif 000018
【０１５６】
４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン（１９２ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４０．６ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１０７ｍｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）及び４−ヨード−１−メチルイミダゾール（１０５ｍｇ，０．５０５ｍｍｏｌ）の混合物にトルエン（１．０ｍＬ）、次いでＮ，Ｎ”−ジメチルエチレンジアミン（０．０７０ｍＬ、０．６５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間加熱した。加熱すると、混合物は急速に明るい青色からエメラルドグリーン色に変化した。室温まで冷却した後、混合物を炭酸水素ナトリウム（０．５Ｍ，３ｍＬ）で希釈し、次いでエーテル（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をアセトニトリル／水＋０．１％  ＴＦＡで溶離させる分取逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣにより精製して、４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを無色フィルム状物として、４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン及び４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの混合物を無色油状物として得た。この油状物を更にシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ  １０Ｍを用い、３０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン及び４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）〜ジオンをいずれも無色油状物として得た。
【０１５７】
実施例２：４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２２（ｂｒ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），６．７４−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．４０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），３．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），１．８６（ｓ，３Ｈ）。
質量分析：ｍ／ｅ  ４９４．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
実施例３：４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ），６．７３−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２７（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），１．７８（ｓ，３Ｈ）。
質量分析：ｍ／ｅ  ５６０．１９（Ｍ＋Ｈ）÷。
【０１５９】
実施例４：４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．７６−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．４８（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。
質量分析：ｍ／ｅ  ５７４．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
実施例５
２，４−ジメチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン
【０１６１】
【化１７】
2011530512.tif 000019
【０１６２】
４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン（９．２ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）中に含む溶液を水素化ナトリウム（６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）に添加した。２０分間攪拌した後、ヨードメタン（０．０１０ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を更に２．５時間続けた。水（０．１ｍＬ）、次いでアセトニトリル（０．８ｍＬ）を添加し、混合物をセライトを介して濾過した。濾液をアセトニトリル／水＋０．１％  ＴＦＡで溶離させる分取逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣにより精製して、２，４−ジメチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オンを無色フィルム状物として得た。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ），６．７３−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．４０（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．０５（ｄ，１Ｈ，３＝１６２Ｈｚ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，０．９Ｈｚ），３．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）。
質量分析：ｍ／ｅ  ４９４．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
表１中の追加の実施例は上記した手順と同様の手順を用いて製造した。
【０１６５】
【表２】
2011530512.tif 000020
2011530512.tif 000021
2011530512.tif 000022
2011530512.tif 000023
2011530512.tif 000024
2011530512.tif 000025
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2011530512.tif 000027
2011530512.tif 000028
【国際調査報告】
2011530512.tif 000033