(57)【要約】本出願は、式Ｉ［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｍは、本明細書における定義のとおりである］によるＪＮＫを阻害する新規なピリミジニルピリドン誘導体を開示する。本明細書において開示される化合物は、ＪＮＫの活性を調節し、過剰なＪＮＫの活性に関連する疾患を処置するのに有用である。本化合物は、自己免疫性、炎症性、代謝性、神経性疾患、並びに癌の処置に有用である。また、さらに、式Ｉの化合物を含む組成物及び治療有効量の式Ｉの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む処置の方法を開示する。
2011518854.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化４０】
2011518854.tif 000049
［式中、
Ｒ１は、Ｒ１ａ又はＲ１ｂであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、アシル、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、−ＣＮ、又は−ＯＨであり；
Ｒ１ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はフェニルであり、場合により１つ以上のＲ１ｂ’で置換されており；
各Ｒ１ｂ’は、独立して、ハロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ２は、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、場合により１つ以上のＲ２ａで置換されており；
各Ｒ２ａは、独立して、−ＯＨ、ハロ、低級アルキル、アミノ、低級アルコキシ、又はＲ２ｂであり；
Ｒ２ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はフェニルであり、場合により１つ以上のＲ２ｂ’で置換されており；
各Ｒ２ｂ’は、独立して、ハロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ３は、ハロ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
Ａは、Ｏ又はＡ’であり；
Ａ’は、Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５’）又はＮ（Ｒ５ｂ）であり；
Ｒ５及びＲ５’は、独立して、Ｒ５ａ又はＲ５ｂであり；
Ｒ５ａは、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、又はＡ”であり；
Ｒ５ｂは、低級アルキル、Ａ”、又は低級ヘテロアルキルであり、場合により１つ以上のＲ６ａで置換されており；
Ｒ６ａは、−ＯＨ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、又はアミノであり；
Ａ”は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ７は、低級アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ８は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、又は低級アルキルであり、その各々は、場合によりハロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、アミノ、又は低級アルキルで置換されていてよく；
Ｒ９は、Ｈ又は低級アルキルであり；
ｍは、０〜４である］の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物及び薬学的に許容されうる塩を含む）。
【請求項２】
式Ｉ：
【化４１】
2011518854.tif 000050
［式中、
Ｒ１は、Ｒ１ａ又はＲ１ｂであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、−ＣＮ、又は−ＯＨであり；
Ｒ１ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はフェニルであり、場合により１つ以上のＲ１ｂ’で置換されており；
各Ｒ１ｂ’は、独立して、ハロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ２は、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、場合により１つ以上のＲ２ａで置換されており；
各Ｒ２ａは、独立して、−ＯＨ、ハロ、低級アルキル、アミノ、低級アルコキシ、又はＲ２ｂであり；
Ｒ２ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はフェニルであり、場合により１つ以上のＲ２ｂ’で置換されており；
各Ｒ２ｂ’は、独立して、ハロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ３は、ハロ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
Ａは、Ｏ又はＡ’であり；
Ａ’は、Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５’）又はＮ（Ｒ５ｂ）であり；
Ｒ５及びＲ５’は、独立して、Ｒ５ａ又はＲ５ｂであり；
Ｒ５ａは、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、又はＡ”であり；
Ｒ５ｂは、低級アルキル、Ａ”、又は低級ヘテロアルキルであり、場合により１つ以上のＲ６ａで置換されており；
Ｒ６ａは、−ＯＨ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、又はアミノであり；
Ａ”は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ７は、低級アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ８は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、又は低級アルキルであり、その各々は、場合によりハロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、アミノ、又は低級アルキルで置換されていてよく；
ｍは、０〜４である］の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物及び薬学的に許容されうる塩を含む）。
【請求項３】
ＡがＡ’であり、Ａ’がＣ（Ｒ５）（Ｒ５’）である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５がＲ５ａであり、Ｒ５ａがＨである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアルキルアルキル、低級アルキル、又は低級ヘテロアルキルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５’がＲ５ａであり、Ｒ５ａがＨである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がシクロアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５’がＲ５ａであり、Ｒ５ａが−ＯＨである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５’がＲ５ａであり、Ｒ５ａがＡ”であり、Ａ”が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７が低級アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５’がＲ５ａであり、Ｒ５ａがＡ”であり、Ａ”が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８がヘテロシクロアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５’がＲ５ａであり、Ｒ５ａがＡ”であり、Ａ”が−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７であり、Ｒ７が低級アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
ＡがＯである、請求項１の化合物。
【請求項１３】
ＡがＡ’であり、Ａ’がＮ（Ｒ５ｂ）であり、Ｒ５ｂがＡ”であり、Ａ”が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７及びＲ８が低級アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５及びＲ５’が共にＦである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５’が低級ヘテロアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
式II：
【化４２】
2011518854.tif 000051
［式中、
Ｒ１は、Ｒ１ａ又はＲ１ｂであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、−ＣＮ、又は−ＯＨであり；
Ｒ１ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はフェニルであり、場合により１つ以上のＲ１ｂ’で置換されており；
各Ｒ１ｂ’は、独立して、ハロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ２は、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、場合により１つ以上のＲ２ａで置換されており；
各Ｒ２ａは、独立して、−ＯＨ、ハロ、低級アルキル、アミノ、低級アルコキシ、又はＲ２ｂであり；
Ｒ２ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はフェニルであり、場合により１つ以上のＲ２ｂ’で置換されており；
各Ｒ２ｂ’は、独立して、ハロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
ｍは、０〜５である］の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物及び薬学的に許容されうる塩を含む）。
【請求項１７】
式III：
【化４３】
2011518854.tif 000052
［式中：
Ｒ１は、Ｒ１ａ又はＲ１ｂであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、−ＣＮ、又は−ＯＨであり；
Ｒ１ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はフェニルであり、場合により１つ以上のＲ１ｂ’で置換されており；
各Ｒ１ｂ’は、独立して、ハロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ２は、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、場合により１つ以上のＲ２ａで置換されており；
各Ｒ２ａは、独立して、−ＯＨ、ハロ、低級アルキル、アミノ、低級アルコキシ、又はＲ２ｂであり；
Ｒ２ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はフェニルであり、場合により１つ以上のＲ２ｂ’で置換されており；
各Ｒ２ｂ’は、独立して、ハロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ３は、ハロ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
ｍは、０〜３である］の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物及び薬学的に許容されうる塩を含む）。
【請求項１８】
ＪＮＫ介在障害を有する対象における、ＪＮＫ介在障害の処置の方法であって、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１９】
少なくとも１つの薬学的に許容されうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
ＪＮＫ介在障害の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の調製のための請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
ＪＮＫ介在障害が、自己免疫障害、炎症性障害、代謝障害、神経性の疾患、又は癌である、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
ＪＮＫ介在障害が、関節リウマチ、喘息、２型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病又は脳卒中である、請求項２０の使用。
【請求項２３】
ＪＮＫ介在障害の処置における使用のための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
上記定義の発明であって、特に、新規な化合物、中間体、医薬、用途及び方法に関する発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、医薬品化学の分野及び炎症性障害の処置の分野に関する。より具体的には、本発明は、ＪＮＫのピリミジニルピリドンインヒビター、ＪＮＫの阻害のための方法及び処方並びにＪＮＫ介在障害等の処置に関する。
【０００２】
ＪＮＫ、すなわち、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）は、ｐ３８及び細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）と共に、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼファミリーのメンバーである。１０種のスプライスバリアントをコードする３種の別個の遺伝子（ｊｎｋ１、ｊｎｋ２及びｊｎｋ３）が同定されている。ＪＮＫ１及びＪＮＫ２は、多種多様な組織で発現するが、一方ＪＮＫ３は、主としてニューロンで発現し、程度は少ないが心臓及び精巣でも発現する。ＪＮＫファミリーのメンバーは、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）及びインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）のような炎症促進性サイトカイン、更には環境ストレスにより活性化する。ＪＮＫの活性化には、その上流のキナーゼであるＭＫＫ４及びＭＫＫ７が、Ｔｈｒ−１８３及びＴｙｒ−１８５の二重リン酸化により介在している。ＭＫＫ４及びＭＫＫ７は、外部刺激及び細胞状況に応じて、ＭＥＫＫ１及びＭＥＫＫ４を含む多様な上流のキナーゼにより活性化されうることが示されている。ＪＮＫシグナル伝達の特異性は、ＪＮＫ相互作用タンパク質と呼ばれる足場タンパク質を用いて、キナーゼカスケードの複数の成分を含有するＪＮＫ特異的シグナル伝達複合体を形成することにより達成される。ＪＮＫは、活性化タンパク質−１（ＡＰ１）ファミリーの成分であるｃ−Ｊｕｎ、及びＡＴＦ２のような転写因子、更にはＩＲＳ−１及びＢｃｌ−２のような非転写因子を含む、特異的基質をリン酸化することにより、炎症、Ｔ細胞機能、アポトーシス及び細胞生存において重要な役割を演じていることが示されている。ＪＮＫの過剰活性化は、自己免疫性、炎症性、代謝性、神経性疾患、並びに癌における重要な機序であると考えられている。
【０００３】
関節リウマチ（ＲＡ）は、関節の慢性炎症を特徴とする全身性自己免疫疾患である。炎症過程に起因する関節腫脹及び疼痛に加えて、大部分のＲＡ患者は、最終的には消耗性の関節損傷及び変形を起こす。細胞及び動物モデルにおける数系統の説得力ある薬理学的及び遺伝学的証拠は、ＲＡの発症機序における活性化ＪＮＫの関連性及び重要性を強く示唆している。最初に、ＪＮＫの異常活性化は、ＲＡ患者からのヒト関節炎の関節及び関節炎の動物モデルからの齧歯類の関節炎の関節の両方において検出された。更に、選択的ＪＮＫインヒビターによるＪＮＫ活性化の阻害は、ヒト滑膜細胞、マクロファージ及びリンパ球における、炎症促進性サイトカイン及びＭＭＰ産生をブロックした。重要なことに、アジュバント関節炎のラットにおける又はコラーゲン誘導関節炎のマウスにおける選択的ＪＮＫインヒビターの投与は、サイトカイン及びコラゲナーゼ発現を阻害することによって、破壊から関節を効果的に保護し、そして足蹠腫脹を有意に軽減した。
【０００４】
喘息は、細胞性炎症過程の存在、及び気道の構造変化に伴う気管支過敏性を特徴とする気道の慢性炎症性疾患である。この障害は、Ｔリンパ球、好酸球、肥満細胞、好中球及び上皮細胞を含む、気道内の多くの細胞種により促進されることが示されている。ＪＮＫは、最近の概念実証試験に基づく喘息の有力な治療標的として浮上している。ＪＮＫインヒビターは、活性化ヒト気道平滑細胞におけるＲＡＮＴＥＳ産生を有意にブロックすることが証明されている。更に重要なことには、ＪＮＫインヒビターは、細胞浸潤、炎症、過敏性、平滑筋増殖、及びＩｇＥ産生を減少させる、その能力に関して慢性のラット及びマウスモデルにおいて良好な効果を示した。これらの知見は、アレルギー性炎症、過敏性を伴う気道リモデリング過程におけるＪＮＫの重要な役割を示唆している。したがって、ＪＮＫ活性の遮断は、喘息の処置に有益であることが期待されている。
【０００５】
２型糖尿病は、酸化ストレスを伴う慢性の低レベル炎症及び異常脂質代謝の結果としてのインスリン抵抗性及びインスリン分泌障害を特徴とする、最も重篤かつ一般的な代謝疾患である。ＪＮＫ活性は、肥満及び糖尿病状態下の種々の糖尿病標的組織において異常に上昇していることが報告されている。炎症促進性サイトカイン及び酸化ストレスによるＪＮＫ経路の活性化は、インスリン受容体基質−１（ＩＲＳ−１）のＳｅｒ３０７でのリン酸化を介してインスリンシグナル伝達を負に制御し、これによってインスリン抵抗性及び耐糖能に寄与する。
【０００６】
説得力ある遺伝学的証拠は、遺伝性（ｏｂ／ｏｂ）肥満マウス又は食餌性肥満マウスのいずれかと交配させたｊｎｋ−／−マウスを用いるエレガントな動物モデル研究によって得られた。ＪＮＫ１の消失（ＪＮＫ１−／−）（ＪＮＫ２機能は消失（ｊｎｋ２−／−）していない）は、肥満マウスを体重増加から保護し、血糖の定常状態レベルを増大させ、そして血漿インスリンレベルを減少させた。これらの研究は、肥満／２型糖尿病の処置におけるＪＮＫインヒビターの潜在的な有用性を証明した。アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）及び卒中のような神経変性疾患は、シナプス消失、神経細胞の萎縮及び死を特徴とするＣＮＳ疾患である。ｃ−Ｊｕｎ活性化へのＪＮＫ経路は、種々の刺激の誘導による、単離初代胚性神経細胞及び複数の神経細胞株のアポトーシスにおける因果的役割を演じていることが示されている。ＪＮＫの過剰活性化は、ＡＤ患者由来のヒト脳又は神経変性疾患の動物モデル由来の齧歯類脳切片において観察された。例えば、リン酸−ＪＮＫの増大は、ＡＤ患者からの死後脳において検出された。β−アミロイドペプチド投与により誘導されたＡＤの齧歯類モデルにおける、ＪＮＫ阻害ペプチド（ＪＩＰ−１ペプチド）の投与は、シナプス可塑性機能障害を妨げた。ＰＤの動物モデル（ＭＰＴＰモデル）では、リン酸−ＭＫＫ４及びリン酸−ＪＮＫの上昇が、神経細胞死に相伴って観察された。マウスの線条体中へのＪＮＫ阻害ペプチド（ＪＩＰ−１ペプチド）のアデノウイルスによる遺伝子導入は、ＭＰＴＰ介在性ＪＮＫ、ｃ−Ｊｕｎ及びカスパーゼ活性化を阻害し、よって黒質において神経細胞死をブロックすることにより、行動障害を軽減させた。更に、グルタミン酸興奮毒性により誘導された虚血性卒中の動物モデルでは、ＪＮＫ３が欠損しているが、ＪＮＫ１又はＪＮＫ２は欠損していないマウスは、カイニン酸（グルタミン酸受容体アゴニスト）介在性発作又は神経死に抵抗性であった。これらのデータは、ＪＮＫ３が、虚血症状における重要な成分である、グルタミン酸興奮毒性を主として担っていたことを示唆している。総合すると、データは、ＪＮＫが、神経細胞死を伴う複数のＣＮＳ疾患の格好の標的であることを示唆している。
【０００７】
制御されない細胞成長、増殖及び遊走は、無秩序な血管新生と同調して、悪性腫瘍の形成をもたらす。ＪＮＫシグナル伝達経路は、専らアポトーシスにおいて作用するのではなく、最近、ＡＰ１活性化に至る持続的ＪＮＫ活性化が、神経膠腫及びＢＣＬ−ＡＢＬ形質転換Ｂリンパ芽球のような特異的癌型の細胞生存への寄与に関わっているとされている。神経膠腫の場合には、増強されたＪＮＫ／ＡＰ１活性が、大部分の原発性脳腫瘍試料において見られた。形質転換Ｂリンパ芽球については、ＢＣＬ−ＡＢＬは、ＪＮＫ経路を活性化し、これが次に抗アポトーシスｂｃｌ−２遺伝子の発現をアップレギュレートしたことが証明された。興味深いことに、処置が無効なＡＭＬ（急性骨髄性白血病）患者において見られる多剤耐性及び過剰増殖は、これらのＡＭＬ試料中に存在する持続的ＪＮＫ活性に原因として関係している。白血病細胞におけるＪＮＫの活性化は、多剤耐性を担うｍｄｒ１及びＭＲＰ１のような排出ポンプの誘導発現をもたらした。また、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼπ及びγ−グルタミルシステインシンターゼを含む、酸化ストレスに応じて延命効果を持つ遺伝子もまた、活性化ＪＮＫ経路によりアップレギュレートされた。したがって、ＪＮＫモジュレーターは、種々の疾患及び／又は状態を処置するのに有用である。
細胞増殖の制御におけるサイクリン依存性キナーゼ（“ｃｄｋ”）の役割は、十分に確立されている。抗増殖性治療剤としての、Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ２及びＣｄｋ１経路における標的を阻害する化合物の使用を有効なものとする多くの文献が存在する。例えば、J. Lukas et al., Nature (1995) 79:573-82; J.R. Nevins, Science (1992)258:424-29; I.K. Lim et al., Mol Carcinogen (1998) 23:25-35; S.W. Tam et al.,Oncogene (1994) 9:2663-74; B. Driscoll et al., Am. J. Physiol. (1997) 273 (LungCell. Mol. Physiol.) L941-L949; 及び J. Sang etal., Chin. Sci. Bull. (1999) 44:541-44参照。細胞増殖のインヒビターは、異常な細胞成長を特徴とする疾患過程、例えば癌、並びに例えば炎症（例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫（familial adeomauosis）、ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、移植拒絶感染症）、ウイルス感染症（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルスを含むが、これらに限定されない）、自己免疫疾患（例えば、狼瘡、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患）、神経変性障害（アルツハイマー病を含むが、これに限定されない）、及び神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症、及び大脳変性）を含む他の細胞増殖性障害の処置に有用である可逆性細胞増殖抑制剤として作用する。
【０００８】
１つの態様において、本出願は、式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2011518854.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｒ１ａ又はＲ１ｂであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、アシル、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、−ＣＮ、又は−ＯＨであり；
Ｒ１ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はフェニルであり、場合により１つ以上のＲ１ｂ’で置換されており；
各Ｒ１ｂ’は、独立して、ハロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ２は、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、場合により１つ以上のＲ２ａで置換されており；
各Ｒ２ａは、独立して、−ＯＨ、ハロ、低級アルキル、アミノ、低級アルコキシ、又はＲ２ｂであり；
Ｒ２ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はフェニルであり、場合により１つ以上のＲ２ｂ’で置換されており；
各Ｒ２ｂ’は、独立して、ハロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ３は、ハロ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
Ａは、Ｏ又はＡ’であり；
Ａ’は、Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５’）又はＮ（Ｒ５ｂ）であり；
Ｒ５及びＲ５’は、独立して、Ｒ５ａ又はＲ５ｂであり；
Ｒ５ａは、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、又はＡ”であり；
Ｒ５ｂは、低級アルキル、Ａ”、又は低級ヘテロアルキルであり、場合により１つ以上のＲ６ａで置換されており；
Ｒ６ａは、−ＯＨ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、又はアミノであり；
Ａ”は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ７は、低級アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ８は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、又は低級アルキルであり、その各々は、場合によりハロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、アミノ、又は低級アルキルで置換されていてよく；
Ｒ９は、Ｈ又は低級アルキルであり；
ｍは、０〜４である］の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物及び薬学的に許容されうる塩を含む）を提供する。
【００１０】
もう１つの実施態様では、本出願は、式Ｉ：
【００１１】
【化２】
2011518854.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、Ｒ１ａ又はＲ１ｂであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、−ＣＮ、又は−ＯＨであり；
Ｒ１ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はフェニルであり、場合により１つ以上のＲ１ｂ’で置換されており；
各Ｒ１ｂ’は、独立して、ハロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ２は、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、場合により１つ以上のＲ２ａで置換されており；
各Ｒ２ａは、独立して、−ＯＨ、ハロ、低級アルキル、アミノ、低級アルコキシ、又はＲ２ｂであり；
Ｒ２ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はフェニルであり、場合により１つ以上のＲ２ｂ’で置換されており；
各Ｒ２ｂ’は、独立して、ハロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ３は、ハロ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
Ａは、Ｏ又はＡ’であり；
Ａ’は、Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５’）又はＮ（Ｒ５ｂ）であり；
Ｒ５及びＲ５’は、独立して、Ｒ５ａ又はＲ５ｂであり；
Ｒ５ａは、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、又はＡ”であり；
Ｒ５ｂは、低級アルキル、Ａ”、又は低級ヘテロアルキルであり、場合により１つ以上のＲ６ａで置換されており；
Ｒ６ａは、−ＯＨ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、又はアミノであり；
Ａ”は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ７は、低級アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ８は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、又は低級アルキルであり、その各々が、場合によりハロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、アミノ、又は低級アルキルで置換されていてよく；
ｍは、０〜４である］の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物及び薬学的に許容されうる塩を含む）を提供する。
【００１２】
ある実施態様において、Ａは、Ａ’であり、Ａ’は、Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５’）である。
【００１３】
ある実施態様において、Ｒ５は、Ｒ５ａであり、Ｒ５ａは、Ｈである。
【００１４】
ある実施態様において、Ｒ２は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアルキルアルキル、低級アルキル、又は低級ヘテロアルキルである。
【００１５】
ある実施態様において、Ｒ５’は、Ｒ５ａであり、Ｒ５ａは、Ｈである。
【００１６】
ある実施態様において、化合物は：
【００１７】
【化３】
2011518854.tif 000005
からなる群より選択される。
【００１８】
ある実施態様において、化合物は、ラセミの５−アミノ−２−シクロヘキシルアミノ−８−（（１Ｒ／１Ｓ，３Ｒ／３Ｓ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンである。
【００１９】
ある実施態様において、Ｒ２は、シクロアルキルである。
【００２０】
ある実施態様において、シクロアルキルは、シクロブチルである。
【００２１】
ある実施態様において、ｍは、１である。
【００２２】
ある実施態様において、Ｒ１は、メチルである。
【００２３】
ある実施態様において、Ｒ３は、メチルである。
【００２４】
１つの実施態様では、化合物は、ラセミの５−アミノ−８−シクロブチル−６−メチル−２−（（１Ｒ／１Ｓ，２Ｓ／２Ｒ）−（２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンである。
【００２５】
１つの実施態様では、化合物は、ラセミの５−アミノ−８−シクロブチル−６−メチル−２−（（１Ｒ／１Ｓ，２Ｒ／２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンである。
【００２６】
１つの実施態様では、化合物は、５−アミノ−８−シクロブチル−６−メチル−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンである。
【００２７】
１つの実施態様では、化合物は、５−アミノ−８−シクロブチル−６−メチル−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンである。
【００２８】
ある実施態様において、Ｒ５’は、Ｒ５ａであり、Ｒ５ａは、−ＯＨである。
【００２９】
ある実施態様において、化合物は：
【００３０】
【化４】
2011518854.tif 000006
からなる群より選択される。
【００３１】
ある実施態様において、Ｒ５’は、Ｒ５ａであり、Ｒ５ａは、Ａ”であり、Ａ”は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７は、低級アルキルである。
【００３２】
ある実施態様において、化合物は：
【化５】
2011518854.tif 000007
からなる群より選択される。
【００３３】
１つの実施態様では、化合物は、ラセミの２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−５−アミノ−８−（（１Ｒ／１Ｓ，３Ｒ／３Ｓ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンである。
【００３４】
ある実施態様において、Ｒ５’は、Ｒ５ａであり、Ｒ５ａは、Ａ”であり、Ａ”は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８は、ヘテロシクロアルキルである。
【００３５】
ある実施態様において、化合物は：
【００３６】
【化６】
2011518854.tif 000008
からなる群より選択される。
【００３７】
ある実施態様において、Ａは、Ｎ（Ｒ５ｂ）であり、Ｒ５ｂは、Ａ”であり、Ａ”は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７であり、Ｒ７は、低級アルキルである。
【００３８】
ある実施態様において、化合物は：
【００３９】
【化７】
2011518854.tif 000009
からなる群より選択される。
【００４０】
ある実施態様において、Ｒ５’は、Ｒ５ａであり、Ｒ５ａは、Ａ”であり、Ａ”は、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７であり、Ｒ７は、低級アルキルである。
【００４１】
ある実施態様において、化合物は：
【００４２】
【化８】
2011518854.tif 000010
からなる群より選択される。
【００４３】
ある実施態様において、式中、Ａは、Ｏである。
【００４４】
ある実施態様において、化合物は：
【００４５】
【化９】
2011518854.tif 000011
からなる群より選択される。
【００４６】
ある実施態様において、Ａは、Ａ’であり、Ａ’は、Ｎ（Ｒ５ｂ）であり、Ｒ５ｂは、Ａ”であり、Ａ”は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７及びＲ８は、低級アルキルである。
【００４７】
ある実施態様において、化合物は：
【００４８】
【化１０】
2011518854.tif 000012
からなる群より選択される。
【００４９】
１つの実施態様では、化合物は、ラセミの２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−５−アミノ−８−（（１Ｒ／１Ｓ，３Ｒ／３Ｓ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンである。
【００５０】
ある実施態様において、Ｒ５及びＲ５’は共にＦである。
【００５１】
ある実施態様において、化合物は：
【００５２】
【化１１】
2011518854.tif 000013
からなる群より選択される。
【００５３】
ある実施態様において、Ｒ５’は、低級ヘテロアルキルである。
【００５４】
１つの実施態様では、化合物は：
【００５５】
【化１２】
2011518854.tif 000014
である。
【００５６】
１つの態様において、本出願は、式II：
【００５７】
【化１３】
2011518854.tif 000015
［式中：
Ｒ１は、Ｒ１ａ又はＲ１ｂであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、−ＣＮ、又は−ＯＨであり；
Ｒ１ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はフェニルであり、場合により１つ以上のＲ１ｂ’で置換されており；
各Ｒ１ｂ’は、独立して、ハロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ２は、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、場合により１つ以上のＲ２ａで置換されており；
各Ｒ２ａは、独立して、−ＯＨ、ハロ、低級アルキル、アミノ、低級アルコキシ、又はＲ２ｂであり；
Ｒ２ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はフェニルであり、場合により１つ以上のＲ２ｂ’で置換されており；
各Ｒ２ｂ’は、独立して、ハロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；
ｍは、０〜５である］の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物及び薬学的に許容されうる塩を含む）を提供する。
【００５８】
ある実施態様において、化合物は：
【００５９】
【化１４】
2011518854.tif 000016
からなる群より選択される。
【００６０】
１つの態様において、本出願は、式III：
【００６１】
【化１５】
2011518854.tif 000017
［式中：
Ｒ１は、Ｒ１ａ又はＲ１ｂであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、−ＣＮ、又は−ＯＨであり；
Ｒ１ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はフェニルであり、場合により１つ以上のＲ１ｂ’で置換されており；
各Ｒ１ｂ’は、独立して、ハロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ２は、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、場合により１つ以上のＲ２ａで置換されており；
各Ｒ２ａは、独立して、−ＯＨ、ハロ、低級アルキル、アミノ、低級アルコキシ、又はＲ２ｂであり；
Ｒ２ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はフェニルであり、場合により１つ以上のＲ２ｂ’で置換されており；
各Ｒ２ｂ’は、独立して、ハロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ３は、ハロ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり；ｍは、０〜３である］の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物及び薬学的に許容されうる塩を含む）である。
【００６２】
１つの実施態様では、化合物は、構造：
【００６３】
【化１６】
2011518854.tif 000018
を有する。
【００６４】
１つの態様において、本出願は、ＪＮＫ介在障害を有する対象における、ＪＮＫ介在障害の処置の方法であって、上記化合物のいずれかの治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００６５】
ＪＮＫ介在障害の処置の方法のある実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、細胞増殖によって特徴づけられる。
【００６６】
ＪＮＫ介在障害の処置の方法のある実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、関節炎である。
【００６７】
ＪＮＫ介在障害の処置の方法のある実施態様において、関節炎は、関節リウマチである。
【００６８】
ＪＮＫ介在障害の処置の方法のある実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、喘息である。
【００６９】
ＪＮＫ介在障害の処置の方法のある実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、糖尿病である。
【００７０】
ＪＮＫ介在障害の処置の方法のある実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、アルツハイマー病である。
【００７１】
ＪＮＫ介在障害の処置の方法のある実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、パーキンソン病である。
【００７２】
ＪＮＫ介在障害の処置の方法のある実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、虚血性脳卒中である。
【００７３】
ＪＮＫ介在障害の処置の方法のある実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、癌である。
【００７４】
ＪＮＫ介在障害の処置のための方法のある実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、癌であり、癌は、脳癌である。
【００７５】
ＪＮＫ介在障害の処置のための方法のある実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、癌であり、癌は、白血病である。
【００７６】
１つの態様において、本出願は、細胞増殖、関節炎、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病、虚血性脳卒中又は癌のようなＪＮＫ介在障害を有する対象におけるＪＮＫ介在障害の処置の方法であり、上記化合物のいずれかの治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００７７】
１つの態様において、本出願は、少なくとも１つの薬学的に許容されうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した、上記実施態様のいずれか１つの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００７８】
本開示において引用するすべての刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。別途示さない限り、明細書及び請求項を含む本出願で使用する以下の用語は、以下に与える定義を有する。文脈が明確に別途規定しない限り、明細書及び添付請求項で使用される単数形「ａ」、「an」、及び「the」は複数形の指示対象を含むことに注意する必要がある。したがって、本明細書で使用する表現「『a』又は『an』存在物」は、１つ以上のその存在物を指し；例えば、１つの化合物（a compound）は、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を指す。そのようなものとして、用語「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」は、本明細書にて交換可能に使用されうる。
【００７９】
本明細書では、請求項における移行句であるか本文であるかを問わず、用語「含む（comprise(s)）」及び「含む （comprising）」は、オープンエンドの意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、語句「少なくとも〜を有する（having at least）」又は「少なくとも〜を含む（including atleast）」と同意語として解釈されるべきである。方法に関連して使用する場合、用語「含む（comprising）」は、方法が少なくとも記載された工程を含むが、さらなる工程を含みうることを意味する。化合物又は組成物に関連して使用する場合、用語「含む （comprising）」は、化合物又は組成物が、少なくとも記載された特徴又は成分を有するが、さらなる特徴又は成分も含みうることを意味する。
【００８０】
本明細書において使用する用語「又は」は、別段具体的に示さない限り、「及び／又は」の「包括的」意味で使用され、「いずれか／又は」の「排他的」意味では使用されない。
【００８１】
用語「独立して」は、本明細書において、同一の化合物内で、同じ又は異なる定義を有する変数の存在又は不在に関わらず、変数が、任意の１つの場合に適用されることを示す。したがって、Ｒ”が２回出現し、それが「独立して炭素又は窒素」と定義される化合物においては、両方のＲ”が炭素であることも、両方のＲ”が窒素であることも、又は一方のＲ”が炭素であり、他方が窒素であることもありうる。
【００８２】
本発明で用いる又はクレームされている化合物を図示し記載するいずれかの部分又は式において、いずれかの変数（例えば、ｍ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａ、Ａ’及びＡ”）が１回より多く出現する場合、各出現についてのその定義は、全ての他の出現におけるその定義から独立している。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、当該化合物が安定な化合物になる場合にのみ許容されうる。
【００８３】
結合の終端部の記号「＊」又は結合を貫いて延伸する「------」は、各々、官能基又は他の化学部分の、それがその一部である分子の残りとの結合点を指す。したがって、例えば：
【００８４】
【化１７】
2011518854.tif 000019
である。
【００８５】
環系中に引かれる結合（明確な頂点で連結されたものと対照をなす）は、結合が適切な環原子のいずれかに結合されうることを示す。
【００８６】
本明細書において、用語「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、その記載は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば「場合により置換されている」は、場合により置換される部分が、水素又は置換基を組み込みうることを意味する。
【００８７】
句「場合による結合」は、結合が、存在する又は存在しない可能性があること、及びその記載が単結合、二重結合又は三重結合を含むことを意味する。ある置換基が、「結合」又は「不在」であると明示された場合、置換基に結合している原子が次に直接結合する。
【００８８】
用語「約」は本明細書において、およそ、ほぼ、おおまかに、〜前後、を意味する。用語「約」が数値範囲との組み合わせで使用される場合、それは記載される数値の上及び下に境界を拡張することによってその範囲に変更を加える。一般に、用語「約」は本明細書において、数値を、記載される値の上及び下に２０％の変動で変更するように使用される。
【００８９】
本発明のある種の化合物は互変異性を示す。互変異性化合物は、２つ以上の相互転換可能な種として存在できる。プロトン性（prototropic）互変異性体は、２つの原子間における共有結合した水素原子の移動によって生じる。互変異性体は、一般的に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようとすると、通常、化合物の混合物と変わらない化学的及び物理的性質を有する混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴部分に依存する。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優位を占める一方、フェノールでは、エノール型が優位を占める。一般的なプロトン性互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体である。後者２つはヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、本発明は本化合物のすべての互変異性型を含む。
【００９０】
本明細書において用いられる技術及び科学用語は、特に定義されない場合、本発明が関連する技術における当業者によって、一般に理解される意味を有する。当業者に知られた様々な方法論及び材料を、本明細書において引用する。Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10thEd., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)を含む標準引例は、薬理学の一般的原理を説明するのに役立つ。当業者に知られた任意の適切な材料及び／又は方法を、本発明を実施する際に用いることができる。しかしながら、好ましい材料及び方法は記載する。以下の記載及び実施例で引用する材料、試薬等は、特に指示のない場合、商業的供給源より入手可能である。
【００９１】
本明細書に記載される定義は、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等の化学的に関連する組み合わせを形成するために加えられる。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように、他の用語に続く接尾語として用いられる場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１〜２個の置換基によって置換されている上記に定義したアルキル基を指すことを意図する。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を示し、したがって、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基を示す。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等を含む。したがって、本明細書において使用する用語「ヒドロキシアルキル」は、以下に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために用いられる。用語−（ａｒ）アルキルは、非置換アルキル又はアラルキル基を示す。用語−（ヘテロ）アリール又は（ｈｅｔ）アリールは、アリール又はヘテロアリール基を示す。
【００９２】
本明細書において使用する用語「アシル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義された低級アルキルである。本明細書において使用する用語「アルキルカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、式中、Ｒは、本明細書において定義されたアルキルである。用語Ｃ１−６アシルは、６個の炭素原子を含む基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。本明細書において使用する用語「アリールカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）を意味し、本明細書において使用する用語「ベンゾイル」は、「アリールカルボニル」基（ここでＲは、フェニルである）を意味する。
【００９３】
本明細書において使用する用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む、非分岐又は分岐鎖の飽和一価の炭化水素残基を表す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を表す。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素からなるアルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルをはじめとする低級アルキル基を含むがこれらに限定されない。
【００９４】
用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１個又は２個の置換基により置換されている、上記で定義されたアルキル基を意味することが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、基Ｒ’Ｒ”−（ここで、Ｒ’は、フェニル基、Ｒ”は、アルキレン基を表し、これらは本明細書で定義されたとおりであり、フェニルアルキル部分の結合点はアルキレン基上であると理解される。アリールアルキル基の例は、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを含むがこれらに限定されない。用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、Ｒ’がアリール基であることを除き、同様に解釈される。用語「（het）アリールアルキル」又は「（het）アラルキル」は、Ｒ’が、場合によりアリール又はヘテロアリール基である以外、同様に解釈される。
【００９５】
本明細書において使用する用語「アルキレン」は、別に示さない限り、１〜１０個の炭素原子の二価の飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）又は、２〜１０個の炭素原子の二価の飽和分岐鎖炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を表す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基のオープン結合価は、同じ原子には結合していない。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを含むがこれらに限定されない。
【００９６】
本明細書において使用する用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を含む）のような、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、上記と同義である）を意味する。本明細書で使用される「低級アルコキシ」は、前記と同義の「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル（ここで、アルキルは、Ｃ１−１０である）を指す。
【００９７】
本明細書において使用する用語「アルコキシアルキル」は、基Ｒ’Ｒ”−（ここで、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルコキシ基であり、Ｒ”は、本明細書で定義されたアルキレン基であり、アルコキシアルキル部分の結合点はアルキレン基上であると理解される）を指す。Ｃ１−６アルコキシアルキルは、アルキル部分が、その基のアルコキシ部分の炭素原子を除いて、１−６個の炭素原子からなる基を表す。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは、アルキル部分が、１−６個の炭素原子を含み、アルコキシ基が、１−３個の炭素である基を表す。例は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、ｔ−ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチル（これらの異性体を含む）である。
【００９８】
用語「アルキルチオ」又は「アルキルスルファニル」は、−Ｓ−アルキル基（ここで、アルキルは、上記と同義である）、例えば、メチルチオ（meththio）、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ヘキシルチオ（これらの異性体を含む）を指す。本明細書で使用される「低級アルキルチオ」は、前記と同義の「低級アルキル」基を有するアルキルチオ基を表す。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル（ここで、アルキルは、Ｃ１−１０である）を指す。「フェニルチオ」は、アリールがフェニルである「アリールチオ」部分を指す。
【００９９】
本明細書において使用する用語「アルキルカルボニルアミノ」及び「アリールカルボニルアミノ」は、式−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒの基（ここで、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは、本明細書で定義されたとおりである）を指す。
【０１００】
本明細書において使用する用語「アルキルスルフィニル」及び「アリールスルフィニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）Ｒの基（式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは、本明細書で定義されたとおりである）を指す。
【０１０１】
本明細書において使用する用語「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基（式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは、本明細書で定義されたとおりである）を指す。本明細書において使用する用語「ヘテロアルキルスルホニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基（式中、Ｒは、本明細書で定義された「ヘテロアルキル」である）を表す。
【０１０２】
本明細書において使用する用語「アルキルスルホニルアミノ」及び「アリールスルホニルアミノ」は、式−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基（式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、Ｒ’は、水素又はＣ１−３アルキルであり、アルキル及びアリールは、本明細書で定義されたとおりである）を指す。
【０１０３】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式の芳香環からなる、一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、場合により本明細書で定義されたように置換されうる。アリール部分の例は、場合により置換されたフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等（それらの部分的に水素化された誘導体を含む）を含むがこれらに限定されない。
【０１０４】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式環からなる一価の飽和炭素環式部分を意味する。シクロアルキルは、場合により１つ以上の置換基で置換されうるが、ここで、各々の置換基は、別段の具体的な指定のない限り、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペプチル等（部分的に不飽和なその誘導体を含む）を含むがこれらに限定されない。
【０１０５】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒａ−Ｒｂの部分（ここで、Ｒａは、アルキレンであり、Ｒｂは、シクロアルキルであり、本明細書で定義されたとおりである）を意味する。
【０１０６】
本明細書において使用する用語「ヘテロアルコキシ」は、−Ｏ−（ヘテロアルキル）基（ここで、ヘテロアルキルは、本明細書において定義したとおりである）を意味する。本明細書で使用される「Ｃ１−１０ヘテロアルコキシ」は、−Ｏ−（ヘテロアルキル）（ここで、アルキルは、Ｃ１−１０である）を指す。代表的な例は、２−ジメチルアミノエトキシ及び３−スルホンアミド−１−プロポキシを含むがこれらに限定されない。
【０１０７】
本明細書において使用する用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で定義されたアルキル基（ここで１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここでｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基で置き換えられている）を指し、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介すると理解され、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが０である場合、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２である場合、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、又はアルキルアミノである。代表的な例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等を含むがこれらに限定されない。
【０１０８】
本明細書において使用する用語「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」は、１個の環につき４〜８個の原子を含み、１個以上のＮ、Ｏ、又はＳヘテロ原子を組み込んでおり、残りの環原子が炭素である、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味し、このヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあると理解される。当業者には周知のとおり、ヘテロアリール環は、その全部が炭素の対応物よりも芳香族性が低い。したがって、本発明の目的には、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族性があれば充分である。ヘテロアリール部分の例は、５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環を含み、特に限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアキソリンを含み、そしてこれらは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されうる。二環式部分の例は、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾイソチアゾールを含むがこれらに限定されない。二環式部分は、場合により、いずれかの環上で置換されうるが、しかし、結合点は、ヘテロ原子を含む環上にある。
【０１０９】
本明細書において使用する用語「ヘテロシクリル」、「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」は、１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２から選択される）を組み込んでいる、１個の環につき３〜８個の原子の１個以上の環、好ましくは１〜２個の環よりなる、一価の飽和環基を表し、そしてこれらは、特に断りない限り、場合により、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される、１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で独立に置換されうる。複素環基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルを含むがこれらに限定されない。好ましくは「ヘテロシクリル」、「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」は、モルホリニル, ピロリジニル、ピペリジニル又はテトラヒドロフラニルである。
【０１１０】
本明細書において使用する用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書において定義したアルキル基（ここで、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子が、ヒドロキシル基で置き換えられている）を表す。
【０１１１】
よく利用される略語は、以下を含む：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、大気（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert−ブチルピロカルボネート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical AbstractsRegistration Number（ＣＡＳ ＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、ジイソブチルアルミニウム水和物（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−(ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ-プロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量分析（ｍｓ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボン酸無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル(ＴＥＭＰＯ)、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−��，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフロオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭辞のノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（sec−）、第三級（tert−）及びネオを含む従来の命名法は、アルキル部分と共に使用されるとき、これらの通例の意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclaturein Organic Chemistry, IUPAC 1979Pergamon Press, Oxford.）。
【０１１２】
「ヘテロアルキル」は、１個、２個又は３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）よりなる群から独立に選択される置換基で置き換えられている、分岐鎖のＣ４−Ｃ７アルキルを含む、本明細書において定義されたアルキル部分を意味し、このヘテロアルキル基の結合点が、炭素原子を介すると理解され、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、相互に独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが０であるとき、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが１であるとき、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが２であるとき、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。代表例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等を含むがこれらに限定されない。
【０１１３】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環又は二環部分を意味し、このヘテロアリール基の結合点が、芳香環上にあると理解される。このヘテロアリール環は、場合により本明細書において定義されたように置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等（それらの部分的に水素化された誘導体を含む）を含むがこれらに限定されない。
【０１１４】
用語「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」は、本明細書では互換的に使用されており、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
【０１１５】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が、同一か又は異なるハロゲンで置換されている、本明細書において定義されたアルキルを意味する。典型的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ３等を含む。
【０１１６】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、１個、２個、又は３個又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を取り込んでいる、１〜２個の環よりなる、一価の飽和部分を意味する。このヘテロシクリル環は、場合により、本明細書において定義されたように置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を含むがこれらに限定されない。
【０１１７】
「場合により置換されている」は、低級アルキル、ハロ、ＯＨ，シアノ、アミノ、ニトロ、低級アルコキシ又はハロ低級アルキルから選択される、０〜３個の置換基で独立して置換されている置換基を意味する。
【０１１８】
「脱離基」とは、合成有機化学において関連づけられてきた意味を有する基を意味する、すなわち、置換反応条件下で置き換え可能な原子又は基である。脱離基の例は、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されたベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等を含むがこれらに限定されない。
【０１１９】
「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、その説明は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
【０１２０】
「アゴニスト」は、別の化合物又はレセプター部位の活性を増強する化合物を指す。
【０１２１】
「アンタゴニスト」は、別の化合物又はレセプター部位の作用を減少させるか、又は防止する化合物を指す。
【０１２２】
用語「ドラッグ候補」とは、それが如何なる生物活性を有するかに関わらず、動物における疾患状態の処置における推定効果を試験することになっている化合物又は製剤を指す。
【０１２３】
本明細書において使用する用語「相同」は、別の対象種において実質的に同じ機能を果たし、実質的な配列同一性を有するタンパク質であって、当技術分野において、見出される種が主に異なる、同一タンパク質の異なる型として認識されるタンパク質を指す。したがって、例えば、ヒトＥＲＧ、マウスＥＲＧ、及びラットＥＲＧは、すべて互いに相同であると考えられる。
【０１２４】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書で定義されたとおりのアゴニスト、アンタゴニスト等を含むがこれらに限定されない。
【０１２５】
「疾患」及び「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状、障害又は適応症を意味する。
【０１２６】
用語「細胞株」は、不死化した哺乳類細胞のクローンを指す。「安定」細胞株とは、経時的に（例えば、２倍になるたびに）実質的に一貫した特徴を示す細胞株である。本発明の範囲内で、安定細胞株は、約５０MOhmより大きいシール抵抗、約２００pAよりも大きい電流振幅、そして制御条件下、１時間の間に、変動幅が約２０％を越えない電流振幅を提供することができる細胞をかなり大きな割合で提供する。
【０１２７】
化合物の「薬学的に許容されうる塩」は、本明細書で定義された薬学的に許容されうる塩であり、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩は：
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸で形成される酸付加塩；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフト酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等のような有機酸で形成される酸付加塩；あるいは
（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンで置き換えられているか；又は有機若しくは無機の塩基と配位結合する際に形成される塩。許容されうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容されうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。
【０１２８】
薬学的に許容されうる塩に関するすべての記載は、その酸付加塩の、本明細書で定義された溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形（多形）を含むと理解されるべきである。
【０１２９】
好適な薬学的に許容されうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成された塩である。
【０１３０】
「溶媒和物」は、化学量論又は非化学量論量の溶媒のいずれかを含む、溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、一定モル比の結晶固体状態の溶媒分子を補足し、溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つ以上の水分子と、物質の１つとの組合せにより形成され、ここで、水は、Ｈ２Ｏとしてその分子状態を保持し、このような組合せにより１種類以上の水和物を形成できる。
【０１３１】
「対象」は、哺乳動物及び鳥類を意味する。「哺乳動物」は、哺乳綱の任意の成員を意味し、ヒト；ヒト以外の霊長類、例えばチンパンジー及びその他の類人猿並びにサルの種；家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタ；飼い慣らされた動物、例えばウサギ、イヌ、及びネコ；齧歯類、例えばラット、マウス、及びモルモットを含む実験動物；等を含むがこれらに限定されない。用語「対象」は、特定の年齢及び性別を示すものではない。
【０１３２】
「治療有効量」は、疾患状態の処置の対象に投与された場合、かかる疾患状態の処置を有効にするのに十分な量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置対象の疾患状態、重症度又は処置対象の疾患、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医師の判断並びに他の要因に依存して変動するであろう。
【０１３３】
本明細書で使用される「薬理学的効果」は、意図された治療の目的を達成する、対象に生じる効果を含む。例えば、薬理学的効果は、治療対象における尿失禁の予防、緩和又は削減をもたらすものでありうる。
【０１３４】
「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状、又は適応症を意味する。
【０１３５】
疾患状態を「処置すること」又はその「処置」は、（ｉ）疾患状態の予防、すなわち疾患状態に暴露され又は罹患しうるが、まだ疾患状態の症状を経験又は示していない対象において、その疾患状態の臨床症状を発症（発現）させないようにすること；（ii）疾患状態の阻害、すなわち疾患状態又はその臨床症状の進展を制止すること、あるいは（iii）疾患状態の緩和、すなわち疾患状態又はその臨床症状を一時的又は永久的に後退させることを含む。
【０１３６】
本明細書において特定されたすべての特許及び刊行物は、その全文が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３７】
本発明に含まれ、本発明の範囲に入る代表的な化合物の例を、下表に記載する。これらの例及びそれに続く製剤は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施するために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、単に説明的かつその代表的なものである。
【０１３８】
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの系統的命名法の生成のためのバイルシュタイン研究所（Beilstein Institute）のコンピュータ化システムである、オートノムＴＭ（AUTONOMTM）ｖ．４．０に基づく。示される構造とその構造に与えられる名称との間に矛盾が存在する場合、示される構造により重きを置く。さらに、構造又は構造の部分の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、構造又は構造の部分はその全ての立体化学を含むと解釈されるべきである。
【０１３９】
本発明は、炎症性障害の処置のための化合物及び組成物、並びにＪＮＫ介在障害の処置方法を提供する。
【０１４０】
合成反応スキームの出発材料及び中間体を、所望であれば、従来技術（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない）を用いて単離し、精製することができる。これらの材料は、従来の手段（物理定数及びスペクトルデータを含む）を用いて、特徴づけることができる。
【０１４１】
本明細書に記載された反応は、反することが記載されない限り、好ましくは約−７８℃〜約１８０℃、最も好ましくそして簡便には室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で、大気圧の不活性雰囲気下で実施される。
【０１４２】
以下のスキームでは、本発明の目的である化合物を導く可能な合成経路の幾つかを示す。基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、特別の定めのない限り、上記と同義である。
【０１４３】
【化１８】
2011518854.tif 000020
【０１４４】
工程Ａ：Ａｃ２Ｏ、ピリジン、８０℃；
工程Ｂ：ＮａＨ、Ｒ２Ｘ、ＤＭＳＯ；
工程Ｃ：ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ；
工程Ｄ：ＮａＨ、Ｒ２Ｘ、ＤＭＳＯ、５０℃；
工程Ｅ：ＭｅＭｇＢｒ、Ａｃ２Ｏ、トルエン、還流。
【０１４５】
工程Ａにおいて、４−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリルは、無水酢酸及びピリジンの存在下、約８０℃で加熱することによりアセチル化することができる。このようにして形成されたアセチルアミドは、極性溶媒、例えばＤＭＳＯ中の、強無機塩基、例えば、水素化ナトリウム、及びアルキル化剤、たとえば、ヨウ化メチルの存在下で、工程Ｂに記載したようにアルキル化することができる。あるいは、４−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリルをまず、工程Ｂの記載と同様にアルキル化し、次に無極性非プロトン性溶媒、例えば、トルエン（工程Ｄ及び工程Ｅ）中でメチルマグネシウムブロミド及び無水酢酸で処理することによりアシル化することもできる。工程Ｃに示すように、一般式Ｉのアミドは、極性溶媒、例えば、ＴＨＦ中、強塩基、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で、対応する５−アミノ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの形態に環化することができる。
【０１４６】
【化１９】
2011518854.tif 000021
【０１４７】
工程Ａ：Ｒ２ＮＨ２、ＤＣＭ；
工程Ｂ：ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、還流；
工程Ｃ：ベンゾトリアゾール、ＥＤＣＩ、ＤＣＭ；
工程Ｄ：ＬＤＡ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、−７８℃；又は１）ＮａＨ、ｔ−ＢｕＯＣＯＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＤＭＦ、０℃、２）ＴＦＡ、還流；
工程Ｅ：ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、加熱。
【０１４８】
工程Ａにおいて、４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルは、無極性溶媒、例えば、ＤＣＭ中で、適切な第一級アミン Ｒ２ＮＨ２とのＳＮＡｒ反応により、一般式IIの対応するアニリンを生じる。アニリンIIは、次に、極性プロトン性溶媒、例えば、ＥｔＯＨ中で、還流下、水及び強無機塩基、例えば、ＮａＯＨの存在下で加熱することにより、対応する酸IIIに加水分解することができる。酸IIIは、工程Ｃに記載のように、無極性溶媒、例えば、ＤＣＭ中で、カップリング剤、例えば、ＥＤＣＩの存在下、ベンゾトリアゾールと反応させることにより、対応する活性化エステルIVに変換することができる。活性化エステルIVは、工程Ｄで示したように、−７８℃で、極性非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、インシチューでリチウムジイソプロピルアミドを用いて発生させた酢酸エチルのリチウムエノラートとの反応により、対応するマロン酸エステルＶに変換することができる。あるいは、IVは、０℃で、極性溶媒、例えば、ＤＭＦ中の強塩基、例えば、ＮａＨの存在下、マロン酸tert−ブチルエチルと反応させることができ、そして結合生成物を次に、ＴＦＡの存在下で加熱還流することにより、加水分解及び脱炭酸させて、マロン酸エステルＶを得ることができる。マロン酸エステルＶは、工程Ｅに示すように、２つの強有機塩基、例えば、ＤＩＥＰＡ及びＤＢＵの存在下で加熱することにより、対応する５−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンVIに変換することができる。
【０１４９】
【化２０】
2011518854.tif 000022
【０１５０】
工程Ａ：ＰＯＢｒ３、ＤＣＥ、１００℃；
工程Ｂ：ＮａＮ３、ＤＭＦ、９０℃、ＭＷ；
工程Ｃ：ＰＰｈ３、ＴＨＦ、３５℃又はＨ２、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、ＡｃＯＨ。
【０１５１】
工程Ａにおいて、式Ｉの５−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンは、マイクロ波条件下、１００℃で、無極性溶媒、例えば、ジクロロエタン中で、オキシ臭化リンと共に加熱することにより、ブロモ化することができる。式IIのブロミドは、工程Ｂに記載のように、マイクロ波条件下、９０℃で、極性溶媒、例えば、ＤＭＦ中で、アジ化ナトリウムと共に加熱することにより、ＳＮ反応を経ることができる。式IIIのアジドを、次に、工程Ｃで、極性溶媒、例えば、ＴＨＦ中で、水性ＨＣｌの存在下、３５℃で、還元剤、例えば、トリフェニルホスフィンとの反応により、対応するアミンIVに還元することができる。あるいは、アジドIIIを、触媒、例えば、炭素上の水酸化パラジウム、及び、極性プロトン性溶媒、例えば、酢酸を用いて水素化することにより、還元することができる。
【０１５２】
【化２１】
2011518854.tif 000023
【０１５３】
Ｒ９は、ＰＭＢ又はＨである。
工程Ａ：１）Ｔｆ２Ｏ、ＴＥＡ、ＤＣＭ、−７８℃；２）ＮＨ（ＰＭＢ）２、１００℃、ＭＷ；
工程Ｂ：１）ＯＸＯＮＥ（商標）、アセトン／水又はｍ−ＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；２）塩基、Ｒ１Ｒ４Ｃｙ、加熱；
工程Ｃ：ＨＣｌＯ４、ＤＣＭ。
【０１５４】
工程Ａにおいて、式Ｉの５−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンは、無極性溶媒、例えば、ＤＣＭ中で、有機塩基、例えば、Ｅｔ３Ｎの存在下、−７８℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることができ、脱離基を次に、マイクロ波条件下、１００℃で加熱することにより、ビス−（４−メトキシベンジル）−アミンとの反応により置き換えて、一般式IIのアミンを得ることができる。一般式IIの化合物のチオメチル部分は、アセトンと水との混合物中の酸化剤、例えば、ＯＸＯＮＥ（商標）との反応、又はＤＣＭ中の３−クロロ過安息香酸との反応で、酸化させ、対応するスルホン又はスルホキシド、又は上記の混合物を得ることができる。このようにして作成した脱離基は、次に、工程Ｂに記載したように、ＴＨＦ中で、塩基、例えば、Ｅｔ３Ｎ又はＤＩＰＥＡと共に又は塩基無しに加熱することにより、置換されたシクロヘキシルアミンと置き換えることができる。一般式IIIのアミン（式中Ｒ９は、ＰＭＢ）は、次に、工程Ｃに示すように、ＤＣＭ中の過塩素酸との反応により脱保護することができる。
【０１５５】
【表１】
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【０１５６】
有用性
本発明の化合物は、ＪＮＫモジュレーターであり、そのため、広範なＪＮＫ介在障害の処置に有効であると予想される。ＪＮＫ介在障害の例は、自己免疫障害、炎症性障害、代謝障害、神経性の疾患、及び癌を含むがこれらに限定されない。したがって、本発明の化合物は、これらの障害の１つ以上を処置するために使用することができる。幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、ＪＮＫ介在障害、例えば、関節リウマチ、喘息、２型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病又は脳卒中の処置に使用することができる。
【０１５７】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミの混合物、あるいは薬学的に許容されうる塩又はその溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容されうる担体、並びに場合により他の治療用及び／又は予防用の成分と一緒に含む医薬組成物を含む。
【０１５８】
一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を持つ薬品に許容される任意の投与様式により治療有効量で投与される。適切な用量範囲は、処置すべき疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路及び剤形、投与が指示される適応症、並びに関与する医師の選択及び経験のような、多くの因子に応じて、典型的には１日に１〜５００mg、好ましくは１日に１〜１００mg、そして最も好ましくは１日に１〜３０mgである。このような疾患の処置において当業者であれば、過度の実験なしに、個人の知識及び本出願の開示に頼って、所定の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することができよう。
【０１５９】
本発明の化合物は、経口（バッカル及び舌下を含む）、直腸内、鼻内、局所、肺内、膣内、又は非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適したものを包含する製剤として、あるいは吸入又は吹入による投与に適した剤形で投与しうる。投与の好ましいやり方は、一般に、病気の程度により調整することができる、便利な１日用量処方を用いる経口投与である。
【０１６０】
本発明の化合物は、１つ以上の従来の補助剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位用量の剤形にすることができる。この医薬組成物及び単位用量剤形は、追加の活性化合物又は成分を含むか含まない、従来比の従来成分からなっていてよく、そして単位用量剤形は、使用すべき所望の１日用量範囲に釣り合った、任意の適切な有効量の活性成分を含むことができる。この医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤のような固体、半固体、粉剤、徐放製剤、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは経口使用のための充填カプセル剤のような液体として；あるいは直腸内又は膣内投与のための坐剤の剤形で；あるいは非経口使用のための滅菌注射液の剤形で使用することができる。
【０１６１】
錠剤１錠当たり、約１ミリグラムの活性成分、又は更に広く約０．０１〜約１００ミリグラムを含む製剤が、適切な代表的単位用量剤形である。
【０１６２】
本発明の化合物は、多種多様の経口投与用剤形に処方することができる。この医薬組成物及び剤形は、活性成分として本発明の化合物（一種又はそれ以上）又は薬学的に許容されうるその塩を含んでよい。薬学的に許容されうる担体は、固体であっても液体であってもよい。固体製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤分解剤、又は封入材料としても作用することができる、１つ以上の物質であってよい。粉剤では、担体は一般に、微粉化された活性成分との混合物である、微粉化された固体である。錠剤では、活性成分は一般に、適切な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状とサイズに成形される。粉剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性化合物を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどを含むがこれらに限定されない。用語「調製」は、活性成分が、担体と一緒に又は担体なしで、関係している担体に取り巻かれているカプセル剤を与える、封入材料を担体とする活性成分の処方を含むことを意図する。同様に、カシェ剤及びトローチ剤を含む。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、固体剤形として経口投与に適していよう。
【０１６３】
経口投与に適した他の剤形は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体剤形の製剤、又は使用の直前に液体剤形の製剤に変換することが意図される固体剤形の製剤を含む。乳剤は、溶液中、例えば、水性プロピレングリコール溶液中で調製することができるか、又は乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、若しくはアラビアゴムなどを含んでいてもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解して、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤のような、粘稠物質で水に分散させることにより調製することができる。固体剤形の製剤は、液剤、懸濁剤、及び乳剤を含み、そして活性成分に加えて、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてよい。
【０１６４】
本発明の化合物は、非経口投与〔例えば、注射（例えば、ボーラス注射又は持続注入）による〕用に処方することができ、そしてアンプル、充填済みシリンジ、少量注入液の単位用量剤形で、又は保存料を加えた多回投与用容器として提供することができる。この組成物は、懸濁液、溶液、又は油性若しくは水性ビヒクル中の乳液、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液のような形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、そして保存料、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、無菌固体の無菌的単離により得られるか、又は溶液からの凍結乾燥により得られる粉末の形状であってよく、適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質を含まない水とともに使用に先立って構成される。
【０１６５】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤として、あるいは経皮パッチとして、表皮への局所投与のために処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性基剤と共に処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に処方することができ、そして一般には１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含むであろう。口内の局所投与に適した処方は、活性物質を香味つき基剤（通常ショ糖及びアラビアゴム又はトラガカント）中に含むトローチ剤；活性成分をゼラチンとグリセリン又はショ糖とアラビアゴムのような不活性基剤中に含む香錠；及び活性成分を適切な液体担体中に含む洗口液を含む。
【０１６６】
本発明の化合物は、坐剤としての投与のために処方することができる。脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバターのような低融点ロウを最初に融解して、例えば、撹拌により、活性成分を均質に分散させる。この融解した均質混合物を次に便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却させて、凝固させる。
【０１６７】
本発明の化合物は、膣内投与のために処方することができる。活性成分に加えて、当該分野において適切であることが知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー剤が適切である。
【０１６８】
対象化合物は、鼻内投与のために処方することができる。液剤又は懸濁剤が、従来法により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーで、鼻腔に直接適用される。この処方は、単回又は多回投与剤形として提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合には、患者が適切な所定容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより、これを達成することができる。スプレーの場合には、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて、これを達成することができる。
【０１６９】
本発明の化合物は、特に気道へのエアロゾル投与（鼻内投与を含む）のために処方することができる。この化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下程度の小さな粒度を持つ。このような粒度は、当該分野において既知の手段により、例えば、微粉化により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の適切なガスのような、適切な推進剤を伴う加圧パックとして提供される。エアロゾルは、便利にはレシチンのような界面活性剤も含む。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。あるいは、活性成分は、ドライパウダー、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の剤形で提供することができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。この粉末組成物は、単位用量剤形、例えば、ゼラチンの、例えば、カプセル若しくはカートリッジとして、又はそこから吸入器を用いて粉末を投与することができるブリスターパックとして提示することができる。
【０１７０】
所望であれば、処方は、活性成分の持続放出性又は制御放出性の投与に適合させた腸溶性コーティングをして調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達デバイス中に処方することができる。これらの送達システムは、化合物の持続放出が必要であるとき、及び治療計画の患者のコンプライアンスがきわめて重要であるときに好都合である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられている。この重要な化合物はまた、浸透増強剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組合せることができる。持続放出送達システムは、手術又は注入により、皮下層に皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸に化合物を封入している。
【０１７１】
本医薬製剤は、好ましくは単位用量剤形にする。このような剤形では、本製剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分される。この単位用量剤形は、包装された製剤であってよく、この包装品は、パケットにした錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉剤のように、個別量の製剤を含む。また、この単位用量剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体であってもよく、あるいは包装形態にした適切な数のこれらの任意のものであってもよい。他の適切な薬剤担体及びその処方は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, MackPublishing Company, 19th edition, Easton,Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬配合物を、以下に記載する。
【０１７２】
本発明の更なる目的、利点、及び新規な特徴は、以下の本発明の実施例（限定することを意図しない）を検討することにより、当業者に明らかとなるであろう。
【０１７３】
略語リスト
Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；ＡｃＯＨ（酢酸）；ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）；ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン／塩化メチレン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＥｔＯＨ（エタノール／エチルアルコール）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ｍ−ＣＰＢＡ（３−クロロペルオキシ安息香酸）；ＭｅＯＨ（メタノール／メチルアルコール）；ＭＷ（マイクロ波）；ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）；ＰＭＢ（４−メトキシベンジル）；ＲＴ（室温）；ＴＢＭＥ（tert−ブチルメチルエーテル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；Ｔｆ２Ｏ（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）。
【０１７４】
実施例
以下の調製及び実施例は、当業者が、本発明をより明瞭に理解し、かつ実践することができるように与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単に本発明の例示及び代表と捉えるべきである。
【０１７５】
調製１：（４−アミノ−シクロヘキシル）−モルホリン−４−イル−メタノン塩酸塩の合成
（４−アミノ−シクロヘキシル）−モルホリン−４−イル−メタノン塩酸塩の合成は、スキーム１に示す方法に従って行った。
【０１７６】
【化２２】
2011518854.tif 000030
【０１７７】
工程Ａ：１−メチル−２−ピロリジノン（１５０mL）中の４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１０．０ｇ、４１mmol）、ＥＤＣＩ（２３．６４ｇ、１２３mmol）及びＨＯＢｔ（１８．８８ｇ、１２３mmol）の混合物を室温で３時間撹拌した。モルホリン（１０．７５mL、１２３mmol）を次に加え、得られた混合物を、室温で７８時間撹拌した。反応物を水を加えることによりクエンチし、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｋ２ＣＯ３（飽和水溶液）及びＨＣｌ（水溶液、１０％）で２回洗浄し、飽和Ｋ２ＣＯ３（飽和水溶液）及びブラインで再び１回だけ洗浄した。有機層を次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、濾過して、［４−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル５．９ｇを白色の粉末として得た。
【０１７８】
工程Ｂ：ＨＣｌ（２Ｍ水溶液、１５０mL）をＭｅＯＨ中の［４−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．８ｇ）の懸濁液に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、油状の残留物をＥｔＯＡｃ中に取り、得られた混合物を超音波処理した。形成された固体は、濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、（４−アミノ−シクロヘキシル）−モルホリン−４−イル−メタノン塩酸塩５．２ｇを得た。
【０１７９】
調製２：５−アミノ−８−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
５−アミノ−８−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成をスキーム２の方法に従って実施した。
【０１８０】
【化２３】
2011518854.tif 000031
【０１８１】
工程Ａ：ピリジン（６６mL）中の４−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（５．４５ｇ）の懸濁液に、室温でＡｃ２Ｏ（３１mL）を加えた。反応混合物を、８０℃で２３時間撹拌し、次に室温に冷まし、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１５０mL）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０から＞５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０分間）により精製して、Ｎ−（５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド３．２５ｇ（収率４８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ＝１６７［Ｍ−Ｃ２Ｈ３Ｏ＋１］＋。
【０１８２】
工程Ｂ：無水ＤＭＳＯ（１４mL）中のＮ−（５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド（５６２mg、２．７０mmol）及びヨウ化メチル（１．７mL、２７．０mmol）の溶液に、ＮａＨ（６０％ｗｔ．鉱油中の分散液、１３０ｍｇ、３．２３mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水（５０mL）を加えることによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０から＞３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５分間）により精製して、Ｎ−（５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド４３１mg（収率７２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ＝２２３［Ｍ＋１］＋。
【０１８３】
工程Ｃ：ＴＨＦ（１８mL）中のＮ−（５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（４００mg、１．８０mmol）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中１．０Ｍ、７．２mL、７．２０mmol）の溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に水（１００mL）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０から＞１００％までＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０分間）により精製して、５−アミノ−８−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン１６３mg（収率４１％）を黄色の固体として得た。
【０１８４】
上記の手順及び適切な出発材料を用いて、以下の化合物を調製した：
−  ５−アミノ−８−エチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＭＳ＝２３７［Ｍ＋１］＋；
−  ５−アミノ−８−シクロプロピルメチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；及び
−  ５−アミノ−８−ベンジル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【０１８５】
調製３：５−アミノ−８−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−オンの合成
スキーム３に示した方法に従って、５−アミノ−８−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成を行った。
【０１８６】
【化２４】
2011518854.tif 000032
【０１８７】
工程Ａ：オキシ臭化リン（１１．３mL）を、ジクロロエタン（１３mL）中の８−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２．５６ｇ、９．２３mmol）の混合物に室温で加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器中で１時間１００℃に加熱し、次に室温に冷却した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００mL）及びＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２００mL）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３×１００mL）及び水（２×１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、５−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン１．５８ｇ（収率５０％）を得た。ＭＳ＝３４０，３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
工程Ｂ：アジ化ナトリウム（５４３mg、８．３５mmol）を、ＤＭＦ（１７mL）中の５−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１．４２ｇ、４．１７mmol）の混合物に室温で加え、反応混合物を、マイクロ波反応器中で９０℃に３０分間加熱した。得られた混合物を次に室温に冷却し、水（７０mL）でクエンチした。形成された固体を、濾過により回収し、減圧下で乾燥させ、ＴＨＦ中に溶解し、シリカゲルに吸着させた。この材料を、フラッシュクロマトグラフィー（１０から＞２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０分間）により精製して、５−アジド−８−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン０．７２０ｇ（収率５７％）を、黄色の固体として得た。ＭＳ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
工程Ｃ：トリフェニルホスフィン（１．６８ｇ、６．４０mmol）を、室温でＴＨＦ（４３mL）中の５−アジド−８−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１．２９ｇ、４．２７mmol）の溶液に加えて、反応混合物を３５℃で２時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、２２mL）を次に加え、反応混合物を２時間加熱還流し、次に４℃で一晩保存した。得られた混合物を、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でｐＨ８まで中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２から＞５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２０分間）により精製して、５−アミノ−８−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン０．８９ｇ（収率７５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ＝２７７［Ｍ＋１］＋。
５−アミノ−８−シクロヘキシル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを、上記の手順及び適切な出発材料を用いて調製した。
【０１９０】
調製４：８−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
【０１９１】
【化２５】
2011518854.tif 000033
【０１９２】
工程Ａ：シクロペンチルアミン（１２．７mL、１２９．３mmol）を、ＤＣＭ（２５０mL）中の４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ、４３．１０mmol）の溶液に室温で加え、得られた混合物を３日間撹拌した。反応混合物を水で３回洗浄し；水性抽出物を合わせ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、４−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル １２．８ｇを更に精製しないで粗油状物として得た。
【０１９３】
工程Ｂ：ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、３１mL）を、ＥｔＯＨ（１４mL）中の４−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１１．７ｇ、４１．６mmol）の懸濁液に加え、得られた混合物を１．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）を、ｐＨ４になるまで加えた。溶液からクラッシュアウトした白色の固体を濾過により回収し、水及びヘプタンで洗浄し、次に減圧下で乾燥させて、４−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸 １０．２４１ｇ（収率９７％）を得た。
【０１９４】
工程Ｃ：ＥＤＣＩ（７．６９０ｇ、４０．２６mmol）及びベンゾトリアゾール（４．７９６ｇ、４０．２６mmol）を、ＤＣＭ（２５０mL）中の４−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（１０．１８６ｇ、４０．２６mmol）の懸濁液に室温で加え、反応混合物を１時間撹拌した。得られた混合物を水で３回洗浄し；合わせた水性抽出物を、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗油状物を得た。この材料を、高温のtert−ブチルメチルエーテルでトリチュレートし、混合物を一晩放置した。形成された白色の固体を濾過により回収して、ベンゾトリアゾール−１−イル−（４−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−メタノン ７．６９８ｇ（収率５４％）を得た。
【０１９５】
以下の化合物を、上記の手順及び適切な出発材料を用いて調製した。：
−  ベンゾトリアゾール−１−イル−（４−シクロヘキシルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−メタノン；
−  ベンゾトリアゾール−１−イル−（４−シクロプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−メタノン。
【０１９６】
工程Ｄ：リチウムジイソプロピルアミド（トルエン中１．８Ｍ、２６．６mL）の溶液を、ＴＨＦ（１００mL）中のＥｔＯＡｃ（２．３３mL、２３．９２mmol）の溶液に−７８℃で滴下し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（６０mL）中のベンゾトリアゾール−１−イル−（４−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−メタノン（７．６９８ｇ、２１．７４mmol）の溶液を、反応混合物にカニューレで加え、得られた混合物を−７８℃で４時間、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を次にｐＨ２になるまでＨＣｌ（１Ｍ水溶液）で、次いでＨＣｌ（６Ｍ水溶液）で処理した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水で３回洗浄し、水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで３回、イソプロパノール及びクロロホルムの混合物（１：１）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、及び減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜８０／２０）により精製して、３−（４−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル ３．０３ｇ（収率４２％）を得た。
【０１９７】
工程Ｅ：ジイソプロピルエチルアミン（１２mL）及びＤＢＵ（１．６２mL）を、３−（４−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（３．０ｇ、９．２９mmol）に加え、得られた混合物を１２０℃にて１時間加熱した。反応混合物を次に室温に冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）でｐＨ１まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）で３回洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで、次にイソプロパノール及びクロロホルムの１：１の混合物で３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、８−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ２．５ｇ（収率９７％）を得た。
５−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−８−フェニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを、上記手順及び適切な出発材料を用いて調製した。
【０１９８】
調製５：８−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
【０１９９】
【化２６】
2011518854.tif 000034
【０２００】
工程Ａ：水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、６．０７ｇ、１５１．６０mmol）を、窒素雰囲気下、０℃で、無水ＤＭＦ（４００mL）中のベンゾトリアゾール−１−イル−（４−シクロヘキシルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−メタノン（２５．４ｇ、６８．９５mmol）及びtert−ブチルエチルマロン酸（１４．３６mL、７５．８３mmol）の混合物に少しずつ加え、得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＳＯ４（１０％水溶液、１Ｌ）及び氷（２００mL）の混合物に注ぎ、次にＥｔＯＡｃ（２×２００mL）で注意深く抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた黄色の油状物をＤＣＭ（３０mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（６０mL）を加えた。反応混合物を１時間加熱還流した。得られた混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を、ｐＨ７になるまで加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １０／９０〜１５／８５）により精製して、３−（４−シクロヘキシルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル２０．９ｇ（収率９０％）を得た。
【０２０１】
工程Ｂ：ＤＢＵ（１１．０５mL）を、アルゴン雰囲気下、３−（４−シクロヘキシルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（２１．５ｇ）及びＤＩＰＥＡ（８５mL）の混合物に滴下し、得られた混合物を１２５℃で１時間加熱し、次に室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ及びＨＣｌ（１Ｍ水溶液）で希釈した。固体残留物を濾過により回収し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。合わせた固体を、ＮａＨＳＯ４（１０％水溶液）で３回、水で２回、ヘキサン（８×１００mL）、そしてヘキサン及びＥｔＯＡｃ（４×１００mL）の２：１の混合物で洗浄し、減圧下で乾燥後、８−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン１９．９ｇ（収率９９％）を更に精製しないで得た。
８−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを、上記手順及び適切な出発材料を用いて調製した。
【０２０２】
調製６：Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−アセトアミド塩酸塩の合成
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−アセトアミド塩酸塩の合成をスキーム６に示した方法に従って行った。
【０２０３】
【化２７】
2011518854.tif 000035
【０２０４】
工程Ａ：ＤＣＭ（３００mL）中の（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１５ｇ）の冷却した懸濁液に、Ａｃ２Ｏ（１０．８mL）を、次にＴＥＡ（２．１９mL）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を次にＤＣＭ及び水に分配し、イソプロピルアミンを加えて、分離を促進した。有機層をＮａＨＣＯ３の希釈水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、（４−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル１４．３ｇを得た。
【０２０５】
工程Ｂ：ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、２００mL）を、ＭｅＯＨ（１００mL）中の（４−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１４．３ｇ）の懸濁液に加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、１００mL）の第２のアリコートを次に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。トルエンで処理してから、吸湿性の強い固体を濾過により回収し、次に減圧下で５０℃で乾燥させて、Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−アセトアミド塩酸塩１２．４６ｇを得た。
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド塩酸塩を、上記手順（工程Ａでは、塩化メタンスホニルを使用した）及び適切な出発材料を用いて調製した。
【０２０６】
調製７：（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩の合成
【０２０７】
【化２８】
2011518854.tif 000036
【０２０８】
クロロギ酸メチル（０．４６８mL、６．０６mmol）を、ＴＨＦ（６mL）中の（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、４．６７mmol）及びピリジン（０．４７９mL、６．０６mmol）の混合物に、アルゴン雰囲気下、０℃で２０分かけて滴下し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を次に減圧下で蒸発させ、水（３００mL）を固体残留物に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）で３回抽出し、合わせた有機物を水（１００mL）で３回、ＮａＨＳＯ４（１％水溶液、１５０mL）で２回、水（１５０mL）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残っている白色の固体をＨＣｌ（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、２００mL）と混合し、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を次に減圧下で蒸発させ、（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩１．１ｇを得た。
【０２０９】
調製８：５−アミノ−８−シクロプロピル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
【０２１０】
【化２９】
2011518854.tif 000037
【０２１１】
炭素上の水酸化パラジウム（１０重量％、１５０mg）を、氷酢酸（８０mL）中の５−アジド−８−シクロプロピル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１．５ｇ）の溶液に加え、得られた混合物を２時間Ｈ２（バルーン圧）下で撹拌した。ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（８０／２０、１００mL）の混合物を加え、得られた混合物をＣＥＬＩＴＥ（商標）パッドで濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ及びＭｅＯＨ（８０／２０、５００mL）の混合物で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、５−アミノ−８−シクロプロピル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン １．７ｇを緑の固体として更に精製しないで得た。ＭＳ＝２４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
調製９：５−アミノ−８−シクロブチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
【０２１３】
【化３０】
2011518854.tif 000038
【０２１４】
工程Ａ：水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、４８０mg、１２．０mmol）を、ＤＭＳＯ（２０mL）中の４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン（１．６６ｇ、１０．０mmol）の溶液に室温で加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。シクロブチルブロミド（１．９mL、２０．０mmol）を次に加え、反応混合物を５０℃で６４時間撹拌した。得られた混合物を次に室温に冷却し、水（２００mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０／１００〜３０／７０、１０分間）により精製して、４−シクロブチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル ３５４mg（収率１６％）を白色の固体として得た。ＭＳ＝２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
工程Ｂ：メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中で３．０Ｍ、０．５８mL、１．７５mmol）の溶液を、トルエン（３２mL）中の４−シクロブチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（３５０mg、１．５９mmol）の溶液に室温で加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。Ａｃ２Ｏ（３．０mL、３１．８mmol）を次に加え、反応混合物を５日間加熱還流した。反応混合物を次に室温に冷却し、水（１００mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０／１００〜３０／７０、１０分間）により精製して、Ｎ−（５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−シクロブチル−アセトアミド２０７mg（収率５０％）を黄色の固体として得た。
【０２１６】
工程Ｃ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．７８mL、０．７８１mmol）の溶液を、ＴＨＦ（７．８mL）中のＮ−（５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−シクロブチル−アセトアミド（２０５mg、０．７８１mmol）の溶液に室温で加え、得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を次に水（１０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１／９９〜５／９５、１０分間）により精製して、９８mg（収率４８％）を白色の固体として得た。ＭＳ＝２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
調製１０：５−アミノ−８−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
【０２１８】
【化３１】
2011518854.tif 000039
【０２１９】
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、４６８mg）を、アルゴン雰囲気下、無水ＤＭＳＯ（２０mL）中のＮ−（５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド（２．０３ｇ、９．７５mmol）の溶液に少しずつ室温で加え、得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。（３−ブロモプロポキシ）−tert−ブチルジメチルシラン（３．３９mL、１４．６３mmol）を、次に２分間かけて室温で滴下し、反応混合物を２時間撹拌した。得られた混合物を次に８５℃で２時間加熱し、２回目のＮａＨ（鉱油中の６０％懸濁液、７８mg）を次に加え、３０分後に（３−ブロモプロポキシ）−tert−ブチルジメチルシラン（０．４５mL）を加えた。得られた混合物を８５℃で１時間加熱し、水で冷却してクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−アミノ−８−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン８００mg（収率２２％）及び非環化Ｎ−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−Ｎ−（５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド６００mgを得て、調製２工程Ｃに記載のようにリチウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理して標記化合物に変換した。
【０２２０】
調製１１：５−アミノ−８−（trans−３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
【０２２１】
【化３２】
2011518854.tif 000040
【０２２２】
工程Ａ：２−メチル−２−チオプソイド尿素硫酸塩（１７ｇ）を、あらかじめ０℃に冷却したＭｅＯＨ（１８０mL）中のＫＯＨ（９ｇ）の溶液に加え、得られた白色の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を０℃に保持し、（Ｚ）−２−シアノ−３−エトキシ−アクリル酸エチルエステル（３３ｇ）を粉砕粉末として加えた。鮮黄色の懸濁液を、室温で２時間撹拌した。固体を濾過により回収し、冷ＭｅＯＨ（２×１００mL）及びＥｔ２Ｏ（１００mL）で洗浄した。鮮黄色の固体を、水酸化ナトリウムの水溶液（０．５Ｍ、１８０mL）に加え、得られた混合物を８０℃で２０分間加熱した。固体を濾過により除去し、濾液をＨＣｌ（６Ｍ水溶液）を添加することにより酸性化した。得られた混合物を１時間放置し、形成された沈殿物を、濾過により回収して、真空オーブンで乾燥後、４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル １１ｇを白色の固体として得た。
【０２２３】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（２．７６ｇ）及びオキシ塩化リン（１５mL）の混合物をアルゴン雰囲気下、３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、次に減圧下で蒸発させた。ヘキサンを残留物に加えて、混合物を加熱還流し、得られた混合物をデカントし、同様の手順を４回繰り返した。合わせた上澄層を蒸発させて、４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル １．１３ｇを白色の粉末として得た。
【０２２４】
工程Ｃ：ＴＥＡ（０．８４mL、６．０４mmol）を、アルゴン雰囲気下、無水ＴＨＦ（１０mL）中のtrans−３−アミノ−シクロペンタノール（１．８３ｇ）の溶液に加えた。４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（１．１３ｇ、６．０４mmol）を次に２回に分けて加え、得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌した。液体層をデカントし、ＴＨＦをガム状の残留物に加えた。抽出手順を繰り返し、合わせた抽出物を減圧下で蒸発させた。粗残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、trans−４−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル１．０ｇを得た。
【０２２５】
工程Ｄ：無水ＤＭＦ（１５mL）中のtrans−４−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（５００mg、２．０mmol）の混合物に、室温で、アルゴン雰囲気下、イミダゾール（６８０mg、１０．０mmol）を、次いでtert−ブチルジメチルシリルクロリド（７５０mg、５．０mmol）を加え、得られた混合物を室温で６４時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、２０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５／５）により精製して、４−［trans−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチルアミノ］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル ６６０mgを白色の固体として得た。
【０２２６】
工程Ｅ：水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、３０３mg、７．５９mmol）を、アルゴン雰囲気下、無水ＤＭＦ（１０mL）中の４−［trans−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチルアミノ］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（６５８mg、１．８１mmol）の混合物に一度に加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。無水Ａｃ２Ｏ（２．５６mL、２７．１mmol）を３５分間かけて滴下し、反応混合物を、さらに１０分間撹拌した。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物をＭｅＯＨ（１５mL）中に溶解し、ヒドラジン水和物（０．８７７mL、１８．０８mmol）を滴下した。得られた混合物をマイクロ波反応器中で８５℃で５０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を残留物に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、５−アミノ−８−［trans−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチル］−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ８００mgを得た。
【０２２７】
工程Ｆ：フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５７６mL）の溶液を、室温で、アルゴン雰囲気下、無水ＴＨＦ（５mL）中の５−アミノ−８−［trans−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチル］−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２００mg、０．４４３mmol）の混合物に滴下し、得られた混合物を一晩撹拌した。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６mL）溶液の第２のアリコートを次に加え、反応混合物を２時間撹拌した。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１．８mL）溶液の第３のアリコートを次に加え、反応混合物を２時間撹拌した。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１．３mL）の溶液の第４のアリコートを次に加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応物を水（２０mL）、次いでＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０×２０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９０／１０）により精製し、５−アミノ−８−（trans−３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン １０６mg（収率８２％）を得た。
【０２２８】
調製１２：５−アミノ−８−シクロペンチル−６−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
【０２２９】
【化３３】
2011518854.tif 000041
【０２３０】
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、８２mg、２．０５mmol）を、無水ＤＭＦ（１５mL）中の４−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（４００mg、１．９１mmol）の混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で一度に加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。無水プロピオン酸（０．２６４mL、２．０５mmol）を４０分間かけて滴下し、得られた混合物をさらに１０分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム（３０mL）の飽和水溶液を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０mL）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５）により精製し、５−アミノ−８−シクロペンチル−６−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン２１０mgを得た。
【０２３１】
調製１３：trans−５−アミノ−８−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
【０２３２】
【化３４】
2011518854.tif 000042
【０２３３】
工程Ａ：ＴＥＡ（１．１３mL、８．１２mmol）を、ＤＣＭ（２０mL）中の８−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１．５ｇ、５．４１mmol）の溶液に、窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を−７８℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０９３mL、６．５０mmol）を加え、反応混合物を次に−７８℃で１時間撹拌した。ジクロロエタン（２０mL）中のビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（４．１４ｇ、１６．２４mmol）の溶液を、−７８℃で加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次にマイクロ波反応器中で１００℃で４時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。水層を合わせて、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色の粗油状物を得た。この材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜８０／２０）により精製して、５−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−８−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン５１０mg（収率１８％）、及びトリフルオロ−メタンスルホン酸８−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルエステル １．０１ｇを得た。
【０２３４】
工程Ｂ：ＯＸＯＮＥ（商標）（０．７５９ｇ、１．２３mmol）を、アセトン（６．６mL）及び水（１．６mL）の混合物中の、５−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−８−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５１０mg、０．９８８mmol）の溶液に室温で加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を次にＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄した。合わせた水層を、ＥｔＯＡｃで２回、クロロホルム及びイソプロパノール、１／１の混合物で１回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、５−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン及び５−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−８−シクロペンチル−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、７２／２８の混合物を得た。無水ＴＨＦ（４mL）中のこの混合物（０．４９mmol）の溶液に、ＴＥＡ（０．２０６mL、１．４８２mmol）、次いでtrans−アミノシクロヘキサノール（１１３mg、０．９８８mmol）を室温で加え、得られた混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を次にＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで２回、クロロホルム及びイソプロパノールの混合物で１回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−８−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン１０３mgを得た。
【０２３５】
工程Ｃ：過塩素酸（０．１mL）を、ＤＣＭ（０．９mL）中の５−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−８−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５１mg、０．０８７mmol）の溶液に、室温で徐々に加え、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を次にＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を徐々に加えた。有機層をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で４回洗浄した。合わせた水層をＤＣＭで３回、クロロホルム及びイソプロパノールの混合物で１回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０／１０）により精製して、trans−５−アミノ−８−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン３１．９mgを黄色の固体として得た。ＭＳ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ＝２４６．５−２４８．０℃。
【０２３６】
上記の手順及び適切な出発材料を用いて、以下の化合物を調製した：
−  trans−５−アミノ−２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロヘキシルアミノ］−８−フェニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＭＳ＝４４９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋；
−  trans−５−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−８−フェニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＭＳ＝３５２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋;
−  trans−５−アミノ−８−シクロペンチル−２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロヘキシルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（黄色の固体）；ＭＳ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ＝２９２．５−２９５．３℃；及び
−  ５−アミノ−２−シクロヘキシルアミノ−８−フェニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＭＳ＝３３６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
調製１４：５−アミノ−２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
【０２３８】
【化３５】
2011518854.tif 000043
【０２３９】
ＤＣＭ（２００mL）中の５−アミノ−８−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１６３mg、０．７３３mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（最大７７％、１６４mg、０．７３３mmol）を室温で加え、得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を次に減圧下で蒸発させて、残留物を無水ジメチルスルホキシド（７．３mL）中に溶解した。この溶液の部分（１．８mL）に、ＴＥＡ（０．１３mL、０．９０mmol）、次いで４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミン塩酸塩（６２mg、０．３６mmol）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で４．５時間撹拌し、次に水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０mL）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０から＞１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１０分間）により精製して、５−アミノ−２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン２７mg（収率４９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記の手順及び適切な出発材料を用いて、以下の化合物を調製した：
−  trans−５−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（黄色の固体）；ＭＳ＝２９０［Ｍ＋Ｈ］＋；
−  ５−アミノ−２−シクロヘキシルアミノ−８−エチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（褐色の固体）；ＭＳ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１４７．７−１５０．１℃；
−  ５−アミノ−８−シクロペンチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（オフホワイトの固体）；ＭＳ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１２０．０−１２４．０℃；
−  ５−アミノ−２−シクロヘキシルアミノ−８−シクロペンチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（黄色の固体）；ＭＳ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１２５．０−１３０．０℃；
−  trans−５−アミノ−８−シクロヘキシル−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（明褐色の粉末）；ＭＳ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２９２．０−２９４．０℃；
−  trans−５−アミノ−８−シクロヘキシル−２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロヘキシルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（黄色の粉末）；ＭＳ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１８５．０−２０３．０℃；
−  ５−アミノ−８−シクロヘキシル−２−シクロヘキシルアミノ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（オフホワイトの粉末）；ＭＳ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２４３．１−２４４．９℃；
−  trans−Ｎ−［４−（５−アミノ−８−シクロヘキシル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−アセトアミド（明黄色の固体）；ＭＳ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋；
−  trans−５−アミノ−８−シクロヘキシル−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（明褐色の粉末）；ＭＳ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２５０．０−２５４．０℃；
−  trans−［４−（５−アミノ−８−シクロヘキシル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸メチルエステル（褐色の粉末）；ＭＳ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１９３．９−１９８．０℃；
−  ５−アミノ−８−シクロヘキシル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（明黄色の粉末）；ＭＳ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１６０．０−１６４．０℃；
−  ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−５−アミノ−８−シクロヘキシル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（褐色のロウ状の固体）；ＭＳ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋；
−  ５−アミノ−８−シクロヘキシル−２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（明黄色の粉末）；ＭＳ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２４０．０−２４４．１℃；
−  cis−Ｎ−［４−（５−アミノ−８−シクロペンチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−アセトアミド（オフホワイトの固体）；ＭＳ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１７２．６−１７６．６℃；
−  ５−アミノ−８−シクロプロピルメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（オフホワイトの固体）；ＭＳ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１３５．０−１３７．４℃；
−  ５−アミノ−８−ベンジル−２−シクロヘキシルアミノ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（オフホワイトの固体）；ＭＳ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２２１．９−２２３．８℃；
−  ５−アミノ−８−ベンジル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（オフホワイトの固体）；ＭＳ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２４５．６−２４６．８℃；
−  ５−アミノ−２−シクロヘキシルアミノ−８−シクロプロピルメチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（オフホワイトの固体）；ＭＳ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１３３．０−１３５．０℃；
−  ５−アミノ−２−シクロブチルアミノ−８−シクロプロピルメチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（オフホワイトの固体）；ＭＳ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２３６．１−２３９．１℃；
−  trans−５−アミノ−８−シクロプロピル−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（明黄色の粉末）；ＭＳ＝３１５［Ｍ］；融点＝２５６．３−２５８．７℃；
−  ５−アミノ−２−シクロヘキシルアミノ−８−シクロプロピル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（明褐色の固体）；ＭＳ＝２９９［Ｍ］；融点＝１１７．０−１１８．０℃；
−［４−（５−アミノ−８−シクロプロピル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸メチルエステル（オフホワイトの粉末）；ＭＳ＝３７２［Ｍ］；融点＝２５７．０−２５９．０℃；
−  ５−アミノ−８−シクロプロピル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（オフホワイトの粉末）；ＭＳ＝３０１［Ｍ］；融点＝２６４．４−２６６．８℃；
−  ５−アミノ−８−シクロプロピル−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（明褐色の固体）；ＭＳ＝３７８［Ｍ］；融点＝２２４．５−２２６．０℃；
−  ５−アミノ−８−シクロブチル−２−シクロヘキシルアミノ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（オフホワイトの固体）；ＭＳ＝３１３［Ｍ］；融点＝１２０−１２１．５℃；
−［４−（５−アミノ−８−シクロブチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸メチルエステル（オフホワイトの固体）；ＭＳ＝３８７［Ｍ］；融点＝１５４．３−１５６．０℃；
−  （４−｛５−アミノ−８−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸メチルエステル；
−  ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−５−アミノ−８−（trans−３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（黄色の粉末）；ＭＳ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１９２．０−１９４．０℃；
−  Ｎ−｛４−［５−アミノ−８−（trans−３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−アセトアミド（黄色の粉末）；ＭＳ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２１０．０−２１１．５℃；
−  ５−アミノ−２−シクロヘキシルアミノ−８−（trans−３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（黄色の粉末）；ＭＳ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１６９．５−１７０．０℃；
−  ５−アミノ−８−シクロペンチル−６−メチル−２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロヘキシルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（明黄色の粉末）；ＭＳ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１８６．８−１８８．０℃；
−  Ｎ−［４−（５−アミノ−８−シクロペンチル−６−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−アセトアミド（黄色の粉末）；ＭＳ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２９６．２−２９８．２℃；及び
−  ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−５−アミノ−８−シクロペンチル−６−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（明褐色の粉末）；ＭＳ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２８１．０−２８３．０℃。
【０２４０】
調製１５：５−アミノ−２−シクロヘキシルアミノ−８−（３−ヒドロキシ−プロピル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
【０２４１】
【化３６】
2011518854.tif 000044
【０２４２】
ＤＣＭ（９mL）中の５−アミノ−８−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１５０mg、０．３９５mmol）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（最大７７％、１０６mg、０．４７４mmol）を、アルゴン雰囲気下で室温で加え、得られた混合物を４０分間撹拌した。反応混合物を、次に減圧下で蒸発させ、残留物を無水ジメチルスホキシド（約９mL）中に溶解した。次にシクロヘキシルアミン（０．２２６mL、１．９７５mmol）を、室温で加え、得られた混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を次に水（７０mL）及び塩化アンモニウム飽和水溶液（３０mL）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を水（５０mL）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。ＴＨＦ中に溶解した残留物に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５９mL）の溶液を室温で加え、得られた混合物を一晩撹拌した。形成された固体を、濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９０／１０）により精製して、５−アミノ−２−シクロヘキシルアミノ−８−（３−ヒドロキシ−プロピル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン３０mgを黄色の粉末として得た。ＭＳ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１３１．０−１３２．５℃。
【０２４３】
調製１６：｛４−［５−アミノ−８−（３−ヒドロキシ−プロピル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸メチルエステルの合成
【０２４４】
【化３７】
2011518854.tif 000045
【０２４５】
（４−｛５−アミノ−８−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸メチルエステル（実施例２に記載のように調製した）（０．２８０mmol）を、氷酢酸、ＴＨＦ及び水（３／１／１、２５mL）の混合物に溶解し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１５／８５）により精製して、｛４−［５−アミノ−８−（３−ヒドロキシ−プロピル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸メチルエステル１１mgを黄色の粉末として得た。ＭＳ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１９０．０−１９１．０℃。
【０２４６】
Ｎ−｛４−［５−アミノ−８−（３−ヒドロキシ−プロピル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−アセトアミド（黄色の粉末）を上記手順及び適切な出発材料を用いて調製した。ＭＳ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＞３００℃。
【０２４７】
調製１７：５−アミノ−６−シアノ−８−シクロブチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
【０２４８】
【化３８】
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【０２４９】
工程Ａ：ＤＣＭ（１２０mL）中の５−アミノ−８−シクロブチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１．３ｇ、４．４６mmol）の混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．８７ｇ、４．９mmol）を、０℃で、５回にわけて５分間かけて加えた。３０分間撹拌した後、ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、残留物を水１００mL及びＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）１００mLで処理した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（４×６０mL）及び水（２×５０mL）で洗浄し、減圧下で蒸発させて、５−アミノ−６−ブロモ−８−シクロブチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン １．３ｇを褐色の固体として得た。
【０２５０】
工程Ｂ：ＮＭＰ０．５mL中の５−アミノ−６−ブロモ−８−シクロブチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５０mg、０．１５mmol）の溶液に、シアン化銅（Ｉ）（５６mg、０．６３mmol）を加えた。得られた混合物をマイクロ波反応器中で、２２０℃で２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）及びＥｔＯＡｃの混合物で処理した。混合物を濾過し、回収した固体を次にＮＨ４ＯＨ（１５％、水溶液）と混合した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次に有機層を合わせて、減圧下で蒸発させた。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９３／７）により精製して、５−アミノ−６−シアノ−８−シクロブチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ２９mgを固体として得た。
【０２５１】
調製１８：５−アミノ−８−シクロブチル−２−メチルスルファニル−６−フェニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
【０２５２】
【化３９】
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【０２５３】
工程Ａ：トルエン０．６mL  及びＥｔＯＨ０．６mL中の５−アミノ−６−ブロモ−８−シクロブチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５０mg、０．１５mmol）、フェニルボロン酸（２８mg、０．２２mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７mg、０．０１５mmol）の混合物に、炭酸セシウム（０．１７ｇ、０．５２mmol）を加えた。得られた混合物をマイクロ波反応器中で、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０mL）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。粗残留物を分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）により精製して、５−アミノ−８−シクロブチル−２−メチルスルファニル−６−フェニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ４０mgを固体として得た。
【０２５４】
生物学的アッセイ
実施例１：インビトロＪＮＫアッセイ
ＪＮＫ活性は、ＧＳＴ−ＡＴＦ２（１９−９６）の［γ−３３Ｐ］ＡＴＰでのリン酸化により測定した。酵素反応は、２５mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２mMジチオトレイトール、１５０mMＮａＣｌ、２０mMＭｇＣｌ２、０．００１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、０．１％ＢＳＡ及び１０％ＤＭＳＯを含有する緩衝液中で、最終容量４０μlでのＡＴＰ及び基質のＫｍ濃度で行った。ヒトＪＮＫ２α２アッセイは、１nM酵素、１μM ＡＴＦ２、１μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを含む８μM ＡＴＰを含有していた。ヒトＪＮＫ１α１アッセイは、２nM酵素、１μM ＡＴＦ２、１μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを含む６μM ＡＴＰを含有していた。ヒトＪＮＫ３（Upstate Biotech #14-501M）アッセイは、２nM酵素、１μM ＡＴＦ２、１μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを含む４μM ＡＴＰを含有していた。酵素アッセイは、数種の化合物濃度の存在下又は不存在下に実施した。ＪＮＫ及び化合物は、１０分間予備インキュベートし、その後、ＡＴＰと基質を加えることにより酵素反応を開始した。反応混合物は、３０℃で３０分間インキュベートした。インキュベーションの最後に、反応混合物２５μlを、１３５mM ＥＤＴＡを含有する１５０μlの１０％グルタチオンSepharose（登録商標）スラリー（Amersham #27-4574-01）に移すことにより、反応を停止した。反応生成物をアフィニティー樹脂上に捕集し、濾過プレート（Millipore, MABVNOB50）上でリン酸塩緩衝塩水で６回洗浄して、遊離の放射性ヌクレオチドを除去した。３３ＰのＡＴＦ２への組み込みは、マイクロプレートシンチレーションカウンター（Packard Topcount）上で定量した。ＪＮＫに対する化合物の阻害能は、３−パラメーターモデル：％阻害＝最大／（１＋（ＩＣ５０／［インヒビター］）ｓｌｏｐｅ）に当てはめた１０種の濃度の阻害曲線からもたらされたＩＣ５０値により測定した。データは、パラメーター推定用のマイクロソフトエクセル上で分析した。代表的な結果を下表Ｙに示す：
【０２５５】
【表２】
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【０２５６】
具体的な実施態様に言及しながら本発明を記載したが、本発明の精神及びその範囲から逸脱することなく、様々な変更が可能であり、同等物と置き換えることが可能であることが、当業者には理解されよう。さらに、特定の状況、材料、物質の組成、方法、方法工程又は工程を、本発明の客観的精神及び範囲に適応させるために、多くの改変を行い得る。これらの改変のすべてが、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
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