(57)【要約】【課題】イミダゾリンαアゴニストおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含有するゲル製剤を提供する【解決手段】イミダゾリンαアゴニスト（たとえば、限定されないが、オキシメタゾリンまたはその薬学的に受容可能な塩）を含有するゲル、ならびに、たとえば限定されないが、酒さ（たとえば、紅斑毛細血管拡張型酒さ、丘疹・膿疱型酒さ、鼻瘤型酒さ、眼型酒さまたはそれらの組み合わせを含む）、および酒さに関連する症状（たとえば酒さに関連する丘疹、膿疱、瘤腫（皮膚肥厚）、毛細血管の拡張または紅斑もしくは発赤を含む）、他の皮膚の紅斑、毛細血管の拡張、紫斑等、ならびにそれらと関連する他の兆候、またはそれらの組み合わせ等の疾患を、当該ゲルを用いて治療する方法に関連する実施態様が、本明細書に記述される。【選択図】  図１
2014523908.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イミダゾリンαアゴニストおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含有する製剤であって、前記製剤はゲルである、製剤。
【請求項２】
イミダゾリンαアゴニストが、アンリニジン、アンタゾリン、アプラクロニジン、ブリモニジン、ＢＲＬ−４４４０８、クロロエチルクロニジン、シベンゾリン、シラゾリン、クロニジン、ジヒドロイミダゾール−２−イリデン、エファロキサン、ＥＬＢ−１３９、エルゴチオネイン、フェノバム、フェノキサゾリン、イダゾキサン、イマザピル、イミダクロプリド、イミダゾール−４−オン−５−プロピオン酸、イミロキサン、インダニジン、ロフェキシジン、リシジン、マジンドール、メチアミド、メチゾリン、モキソニジン、ナファゾリン、ネピカスタット、（Ｒ）−３−ニトロビフェニリン、ヌトリン、オキシメタゾリン、ロミフィジン、フェントルアミン、テトラヒドロゾリン、チアメニジン、チザニジン、トラゾリン、トロニジン、トラマゾリン、チマゾリン、およびキシロメタゾリン；またはそれらの薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記イミダゾリンαアゴニストが、オキシメタゾリンまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記製剤が、前記イミダゾリンαアゴニストの治療有効量を含有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
さらにゲル化剤を含有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
保存剤、溶媒、乳化剤、乳化安定剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、粘度調整剤、抗酸化剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、不透明化剤、皮膚調整剤、緩衝剤および、それらの組み合わせからなる群から選択される追加の添加剤をさらに含有する、請求項１に記載の製剤
【請求項７】
製剤が、室温で約３．０〜約６．０のｐＨを有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
前記イミダゾリンαアゴニストが、約０．００７５重量％〜約５重量％の量である、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
血管収縮剤をさらに含有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
前記血管収縮剤が、オキシメタゾリンまたはその薬学的に受容可能な塩以外のαアドレナリン作動薬である、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
前記血管収縮剤が、イミダゾリン型αアドレナリン作動薬、非イミダゾリン型αアドレナリン作動薬、α−１アドレナリン作動薬、α−２アドレナリン作動薬、選択型αアドレナリン作動薬、非選択型αアドレナリン作動薬、選択型α−１アドレナリン作動薬、選択型α−２アドレナリン作動薬、非選択型α−１アドレナリン作動薬、非選択型α−２アドレナリン作動薬、またはそれらの組み合わせである、請求項９に記載の製剤。
【請求項１２】
前記イミダゾリンαアゴニストが、オキシメタゾリンまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】
ゲル化剤をさらに含有し、および、前記イミダゾリンαアゴニストが前記製剤の約０．００７５重量％〜約５重量％の量で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
前記製剤の約０．０１重量％〜約５重量％の量の保存剤、
前記製剤の約０．００１重量％〜約２重量％の量のキレート剤、
前記製剤の約０．１重量％〜約３０重量％の量の粘度調整剤、
前記製剤の約０．０１重量％〜約３重量％の量の抗酸化剤、
前記製剤の約０．１重量％〜約５０重量％の量の界面活性剤、
前記製剤の約０．０１重量％〜約２０重量％の量の不透明化剤、
前記製剤の約０．１重量％〜約５０重量％の量の皮膚軟化剤、
前記製剤の約０．１重量％〜約５０重量％の量の皮膚調製剤、
前記製剤の約０．１重量％〜約３０重量％の量の乳化剤、および、
前記医薬組成物を、約２．５〜約７．５のｐＨとするために十分な量のｐＨ調整剤、ならびに、それらの組み合わせから選択される一つ以上の成分をさらに含有する、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
皮膚の状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に請求項１に記載の製剤を局所投与することを含み、前記皮膚の状態が、酒さ、紅斑毛細血管拡張型酒さ、丘疹・膿疱型酒さ、鼻瘤型酒さ、眼型酒さ、紅斑性酒さ、酒さに関連する症状であって、丘疹、膿疱、瘤腫、毛細血管拡張、紅斑および紫斑からなる群から選択される症状；毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡、湿疹、皮膚炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥奪性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、神経性皮膚炎、慢性単純性苔癬、乾皮症、乾燥性皮膚炎、汗疱、汗疱性皮膚炎、皮脂欠乏性皮膚炎、角皮症、魚鱗癬、魚鱗癬様皮膚病、ニキビ、口囲皮膚炎、偽性毛嚢炎毛瘡、汗疹、水晶様汗疹、紅色汗疹、深在性汗疹、汗疹膿疱症、日焼け、慢性化学放射線障害、多形皮膚委縮症、放射性皮膚炎、化学放射線紫斑、他の炎症性皮膚疾患、乾癬、薬疹、多形性紅斑、結節性紅斑、酒さと関連のない顔面紅斑、皮膚発赤、顔面紅潮、環状肉芽腫、出血または紫斑により特徴付けられる疾患及び状態、点状出血、斑状出血、紫斑病、脈管外滲出による皮膚への血液の任意の蓄積、外傷による任意の皮膚の損傷による出血または紫斑、感染による出血または紫斑、炎症性皮膚疾患、任意の原因による出血または紫斑、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
【請求項１６】
前記皮膚の状態が、酒さに関連する紅斑である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記イミダゾリンαアゴニストが、オキシメタゾリンまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
（ａ）請求項１に記載の製剤の単位用量を調剤することができるパッケージングまたは製品調剤デバイス、および（ｂ）キットの使用に関する取扱説明書、を含有するキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年７月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／５０７，９２６号の利益を主張し、本明細書にその全体が参照により援用される。
【背景技術】
【０００２】
酒さは、顔面の紅斑（発赤）を最も普遍的な特徴とする慢性疾患である。酒さには少なくとも四つの認定されたサブタイプがあり、患者は一つ以上のサブタイプを現し得る。最も良く確認されている四つのサブタイプは、紅斑毛細血管拡張型酒さ（erythematotelangiectatic rosacea、ＥＴＲ）、丘疹・膿疱型酒さ（papulopustular rosacea）、鼻瘤型酒さ（phymatous rosacea）、眼型酒さ（ocular rosacea）である。あまり普遍的ではない型も他に存在し、各サブタイプの兆候や症状はそのサブタイプだけに固有のものではなく、任意の他のサブタイプの任意の兆候と重複または共存しうる。ＥＴＲは、容易に紅潮および発赤してしまう傾向、および毛細血管の拡張を伴う、一時的および／または恒久的な紅斑により特徴づけられることができ、その軽度な型では、紅斑（発赤）と似ている、または紅斑（発赤）として存在し、もう少し明白な段階では皮膚表面上の個別の目に見える血管として現れる。丘疹・膿疱型酒さは、丘疹（紅いブツブツ）および膿疱（膿が詰まったブツブツ）を伴う一時的および／または恒久的な紅斑により特徴付けられることができる。丘疹・膿疱型酒さの丘疹および他の炎症病変部位（たとえば膿疱）はニキビと間違えられることがあり、学説に拘らなければ、酒さの丘疹および膿疱は、ニキビの丘疹および膿疱とは異なり、異なる内在的な病態生理学的プロセスにより発生すると考えられている。鼻瘤型酒さは、皮膚の肥厚、不規則な表面小結節形成、顔面野（たとえば、鼻および頬）の拡張、紅斑および毛細血管の拡張により特徴付けられることができる。眼型酒さは、赤く、乾いた、そしてヒリヒリする眼およびまぶたにより特徴付けられることができる。各サブタイプにおいて、様々な度合の紅斑および毛細血管の拡張が特徴でありうる。
【０００３】
酒さの患者は、その苦痛を和らげるために局所または経口（全身）の薬物療法を必要としているが、患者の皮膚は、非常に敏感であるため、多くの製品が刺激性であり、むしろ酒さの症状を悪化させ、より発赤を強くし、患者が忍容できないほど不快にさせてしまうことがある。ゆえに、酒さは有効に治療することが非常に難しい場合があり、身体的に苦痛であるのみならず、心理学的にも辛い疾患となりうる。そのため、酒さの多種多様な兆候（限定されないが、酒さに関連した紅斑および発赤、および酒さに関連した毛細血管の拡張）に対処する、美容上の、および薬学的に受容可能な治療が求められている。そして、丘疹、膿疱および瘤腫（皮膚肥厚）を含む酒さに関連した症状および炎症性病変部位に対処する、美容上の、および薬学的に受容可能な治療が求められている。
【０００４】
米国特許第７，８１２，０４９号（Shanlerら）において、酒さによる紅斑を治療するためのオキシメタゾリンの使用が開示されている。
【０００５】
物理的に安定（すなわち、相分離が無い）で、活性のある薬剤と化学的に安定であるオキシメタゾリンを含有し、病的状態を効果的に治療する方法で皮膚へのオキシメタゾリンの送達を最適化する局所適用の医薬組成物が当分野に求められている。
【０００６】
また、傷つきやすく、敏感で、刺激に弱く、または損傷を受けている皮膚を有する個体における使用に適しており、忍容性が高く、物理的に安定（すなわち、相分離が無い）で、化学的に安定な局所適用のゲル製剤が当分野に求められている。
【発明の概要】
【０００７】
要約すると、本発明の実施態様には以下が含まれる。
【０００８】
実施態様１：イミダゾリンαアゴニストおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含有する製剤であって、ここで当該製剤はゲルである、製剤。
【０００９】
実施態様２：当該イミダゾリンαアゴニストが、アンリニジン（ａｎｌｉｎｉｄｉｎｅ）、アンタゾリン（ａｎｔａｚｏｌｉｎｅ）、アプラクロニジン（ａｐｒａｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、ブリモニジン（ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ）、ＢＲＬ−４４４０８、クロロエチルクロニジン（ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、シベンゾリン（ｃｉｂｅｎｚｏｌｉｎｅ）、シラゾリン（ｃｉｒａｚｏｌｉｎｅ）、クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、ジヒドロイミダゾール−２−イリデン（ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ−２−ｙｌｉｄｅｎｅ）、エファロキサン（ｅｆａｒｏｘａｎ）、ＥＬＢ−１３９、エルゴチオネイン（ｅｒｇｏｔｈｉｏｎｅｉｎｅ）、フェノバム（ｆｅｎｏｂａｍ）、フェノキサゾリン（ｆｅｎｏｘａｚｏｌｉｎｅ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、イマザピル（ｉｍａｚａｐｙｒ）、イミダクロプリド（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ）、イミダゾール−４−オン−５−プロピオン酸（ｉｍｉｄａｚｏｌ−４−ｏｎｅ−５−ｐｒｏｐｒｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、イミロキサン（ｉｍｉｌｏｘａｎ）、インダニジン（ｉｎｄａｎｉｄｉｎｅ）、ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、リシジン（ｌｙｓｉｄｉｎｅ）、マジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ）、メチアミド（ｍｅｔｉａｍｉｄｅ）、メチゾリン（ｍｅｔｉｚｏｌｉｎｅ）、モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、ナファゾリン（ｎａｐｈａｚｏｌｉｎｅ）、ネピカスタット（ｎｅｐｉｃａｓｔａｔ）、（Ｒ）−３−ニトロビフェニリン（ｎｉｔｒｏｂｉｐｈｅｎｙｌｉｎｅ）、ヌトリン（ｎｕｔｌｉｎ）、オキシメタゾリン（ｏｘｙｍｅｔａｚｏｌｉｎｅ）、ロミフィジン（ｒｏｍｉｆｉｄｉｎｅ）、フェントルアミン（ｐｈｅｎｔｏｌａｍｉｎｅ）、テトラヒドロゾリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｚｏｌｉｎｅ）、チアメニジン（ｔｉａｍｅｎｉｄｉｎｅ）、チザニジン（ｔｉｚａｎｉｄｉｎｅ）、トラゾリン（ｔｏｌａｚｏｌｉｎｅ）、トロニジン（ｔｏｌｏｎｉｄｉｎｅ）、トラマゾリン（ｔｒａｍａｚｏｌｉｎｅ）、チマゾリン（ｔｙｍａｚｏｌｉｎｅ）およびキシロメタゾリン（ｘｙｌｏｍｅｔａｚｏｌｉｎｅ）、またはそれらの薬学的に受容可能な塩から選択される、実施態様１に記載の製剤。
【００１０】
実施態様３：上述の実施態様１または２に記載の製剤であって、当該イマゾリンαアゴニストが、オキシメタゾリンまたはその薬学的に受容可能な塩である、製剤。
【００１１】
実施態様４：当該製剤が、美容上、受容可能である、上述の実施態様１〜３のいずれかに記載の製剤。
【００１２】
実施態様５：当該製剤が、イミダゾリンαアゴニストの治療有効量を含有する、上述の実施態様１〜４のいずれかに記載の製剤。
【００１３】
実施態様６：さらにゲル化剤を含有する、上述の実施態様１〜５のいずれかに記載の製剤。
【００１４】
実施態様７：保存剤、溶媒、乳化剤、乳化安定剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、粘度調整剤、抗酸化剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、不透明化剤、皮膚調整剤、緩衝剤および、それらの組み合わせからなる群から選択される追加の添加剤をさらに含有する、上述の実施態様１〜６のいずれかに記載の製剤。
【００１５】
実施態様８：当該製剤が、局所的に活性な薬剤または化粧剤をさらに含有する、上述の実施態様１〜７のいずれかに記載の製剤。
【００１６】
実施態様９：当該製剤が、室温で約２．０〜約９．０のｐＨを有する、上述の実施態様１〜８のいずれかに記載の製剤。
【００１７】
実施態様１０：当該製剤が、室温で約３．５〜約８．０のｐＨを有する、実施態様１〜９のいずれかに記載の製剤。
【００１８】
実施態様１１：当該製剤が、室温で約３．０〜約６．０のｐＨを有する、実施態様１〜１０のいずれかに記載の製剤。
【００１９】
実施態様１２：当該製剤が、室温で約３．５〜約６．０のｐＨを有する、実施態様１〜１１のいずれかに記載の製剤。
【００２０】
実施態様１３：当該製剤が、室温で約３．５〜約５．５のｐＨを有する、実施態様１〜１２のいずれかに記載の製剤。
【００２１】
実施態様１４：当該製剤が、室温で約３．５〜約５．０のｐＨを有する、実施態様１〜１３のいずれかに記載の製剤。
【００２２】
実施態様１５：当該製剤が、室温で約４．０〜約５．５のｐＨを有する、実施態様１〜１４のいずれかに記載の製剤。
【００２３】
実施態様１６：当該製剤が、室温で約４．５〜約７．０のｐＨを有する、実施態様１〜１０のいずれかに記載の製剤。
【００２４】
実施態様１７：当該イミダゾリンαアゴニストが、当該製剤の約０．００７５重量％〜約５重量％の量で存在する、上述の実施態様１〜１６のいずれかに記載の製剤。
【００２５】
実施態様１８：当該イミダゾリンαアゴニストが、当該製剤の約０．００７５重量％〜約３重量％の量で存在する、上述の実施態様１〜１７のいずれかに記載の製剤。
【００２６】
実施態様１９：当該イミダゾリンαアゴニストが、当該製剤の約０．０１重量％〜約２．５重量％の量で存在する、上述の実施態様１〜１８のいずれかに記載の製剤。
【００２７】
実施態様２０：当該イミダゾリンαアゴニストが、当該製剤の約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する、上述の実施態様１〜１９のいずれかに記載の製剤。
【００２８】
実施態様２１：当該イミダゾリンαアゴニストが、当該製剤の約０．０５重量％〜約２重量％の量で存在する、上述の実施態様１〜２０のいずれかに記載の製剤。
【００２９】
実施態様２２：当該イミダゾリンαアゴニストが、当該製剤の約０．０５重量％〜約１．５重量％の量で存在する、上述の実施態様１〜２１のいずれかに記載の製剤。
【００３０】
実施態様２３：当該イミダゾリンαアゴニストが、当該製剤の約０．０５重量％〜約１重量％の量で存在する、上述の実施態様１〜２２のいずれかに記載の製剤。
【００３１】
実施態様２４：当該イミダゾリンαアゴニストが、当該製剤の約０．０１重量％〜約０．５重量％の量で存在する、上述の実施態様１〜２３のいずれかに記載の製剤。
【００３２】
実施態様２５：当該イミダゾリンαアゴニストが、当該製剤の約０．０１重量％〜約０．２５重量％の量で存在する、上述の実施態様１〜２４のいずれかに記載の製剤。
【００３３】
実施態様２６：当該イミダゾリンαアゴニストが、当該製剤の約０．０１重量％〜約０．１５重量％の量で存在する、上述の実施態様１〜２５のいずれかに記載の製剤。
【００３４】
実施態様２７：血管収縮剤をさらに含有する、上述の実施態様１〜２６のいずれかに記載の製剤。
【００３５】
実施態様２８：当該血管収縮剤が、オキシメタゾリンまたはその薬学的に受容可能な塩以外のαアドレナリン作動薬である、実施態様２７の製剤。
【００３６】
実施態様２９：当該血管収縮剤が、イミダゾリン型αアドレナリン作動薬、非イミダゾリン型αアドレナリン作動薬、α−１アドレナリン作動薬、α−２アドレナリン作動薬、選択型αアドレナリン作動薬、非選択型αアドレナリン作動薬、選択型α−１アドレナリン作動薬、選択型α−２アドレナリン作動薬、非選択型α−１アドレナリン作動薬、非選択型α−２アドレナリン作動薬、またはそれらの組み合わせである、実施態様２８の製剤。
【００３７】
実施態様３０：当該イミダゾリンαアゴニストが、オキシメタゾリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含有する、上述の実施態様１〜２７および２９のいずれかの実施態様に記載の製剤。
【００３８】
実施態様３１：当該オキシメタゾリンの薬学的に受容可能な塩が塩酸塩である、すなわち、当該化合物は塩酸オキシメタゾリンである、実施態様３０に記載の製剤。
【００３９】
実施態様３２：当該イミダゾリンαアゴニストが、ブリミニジン、またはブリモジンの薬学的に受容可能な塩、および、オキシメタゾリン、またはオキシメタゾリンの薬学的に受容可能な塩の組み合わせを含有する、上述の実施態様１〜２７および２９のいずれかの実施態様に記載の製剤。
【００４０】
実施態様３３：医薬組成物であって、
イミダゾリンαアゴニストを当該医薬組成物の約０．００７５重量％〜約５重量％の量で含有し、
ゲル化剤を含有し、および
当該組成物がゲルである、医薬組成物。
【００４１】
実施態様３４：当該イミダゾリンαアゴニストが、アンリニジン、アンタゾリン、アプラクロニジン、ブリモニジン、ＢＲＬ−４４４０８、クロロエチルクロニジン、シベンゾリン、シラゾリン、クロニジン、ジヒドロイミダゾール−２−イリデン、エファロキサン、ＥＬＢ−１３９、エルゴチオネイン、フェノバム、フェノキサゾリン、イダゾキサン、イマザピル、イミダクロプリド、イミダゾール−４−オン−５−プロピオン酸、イミロキサン、インダニジン、ロフェキシジン、リシジン、マジンドール、メチアミド、メチゾリン、モキソニジン、ナファゾリン、ネピカスタット、（Ｒ）−３−ニトロビフェニリン、ヌトリン、オキシメタゾリン、ロミフィジン、フェントルアミン、テトラヒドロゾリン、チアメニジン、チザニジン、トラゾリン、トロニジン、トラマゾリン、チマゾリンおよびキシロメタゾリン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩から選択される、実施態様３３に記載の医薬組成物。
【００４２】
実施態様３５：当該イミダゾリンαアゴニストが、オキシメタゾリンまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【００４３】
実施態様３６：  当該医薬組成物の約０．０１重量％〜約５重量％の量の保存剤、
当該医薬組成物の約０．００１重量％〜約２重量％の量のキレート剤、
当該医薬組成物の約０．１重量％〜約３０重量％の量の粘度調整剤、
当該医薬組成物の約０．０１重量％〜約３重量％の量の抗酸化剤、
当該医薬組成物の約０．１重量％〜約５０重量％の量の界面活性剤、
当該医薬組成物の約０．０１重量％〜約２０重量％の量の不透明化剤、
当該医薬組成物の約０．１重量％〜約５０重量％の量の皮膚軟化剤、
当該医薬組成物の約０．１重量％〜約５０重量％の量の皮膚調製剤、
当該医薬組成物の約０．１重量％〜約３０重量％の量の乳化剤、
当該医薬組成物を、約２．５〜約７．５のｐＨとするために十分な量のｐＨ調整剤、およびそれらの組み合わせから選択される成分の一つ以上をさらに含有する、実施態様３５に記載の医薬組成物。
【００４４】
実施態様３７：イミダゾリンαアゴニストを含有するゲル製剤を局所投与することを含む、皮膚の状態を治療する方法であって、当該皮膚の状態が、酒さ、紅斑毛細血管拡張型酒さ、丘疹・膿疱型酒さ、鼻瘤型酒さ、眼型酒さ、紅斑性酒さ、丘疹、膿疱、瘤腫、毛細血管拡張、紅斑および紫斑等の酒さに関連する症状、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡、湿疹、皮膚炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥奪性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、神経性皮膚炎、慢性単純性苔癬、乾皮症、乾燥性皮膚炎、汗疱、汗疱性皮膚炎、皮脂欠乏性皮膚炎、角皮症、魚鱗癬、魚鱗癬様皮膚病、ニキビ、口囲皮膚炎、偽性毛嚢炎毛瘡、汗疹、水晶様汗疹、紅色汗疹、深在性汗疹、汗疹膿疱症、日焼け、慢性化学放射線障害、多形皮膚委縮症、放射性皮膚炎、化学放射線紫斑、他の炎症性皮膚疾患、乾癬、薬疹、多形性紅斑、結節性紅斑、酒さと関連のない顔面紅斑、皮膚発赤、顔面紅潮、環状肉芽腫、出血または紫斑により特徴付けられる疾患及び状態、点状出血、斑状出血、紫斑病、脈管外滲出による皮膚への血液の任意の蓄積、外傷による任意の皮膚の損傷による出血または紫斑、感染による出血または紫斑、炎症性皮膚疾患、任意の原因による炎症及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
【００４５】
実施態様３８：当該イミダゾリンαアゴニストが、アンリニジン、アンタゾリン、アプラクロニジン、ブリモニジン、ＢＲＬ−４４４０８、クロロエチルクロニジン、シベンゾリン、シラゾリン、クロニジン、ジヒドロイミダゾール−２−イリデン、エファロキサン、ＥＬＢ−１３９、エルゴチオネイン、フェノバム、フェノキサゾリン、イダゾキサン、イマザピル、イミダクロプリド、イミダゾール−４−オン−５−プロピオン酸、イミロキサン、インダニジン、ロフェキシジン、リシジン、マジンドール、メチアミド、メチゾリン、モキソニジン、ナファゾリン、ネピカスタット、（Ｒ）−３−ニトロビフェニリン、ヌトリン、オキシメタゾリン、フェントルアミン、ロミフィジン、テトラヒドロゾリン、チアメニジン、チザニジン、トラゾリン、トロニジン、トラマゾリン、チマゾリンおよびキシロメタゾリン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩から選択される、実施態様３７に記載の方法。
【００４６】
実施態様３９：当該イミダゾリンαアゴニストが、オキシメタゾリンまたはその薬学的に受容可能な塩である、実施態様３７または３８に記載の方法。
【００４７】
実施態様４０：キットであって、
（ａ）実施態様３３に記載の医薬組成物の単位用量を調剤することができるパッケージングまたは製品調剤デバイス、および、
（ｂ）当該キットの使用に関する取扱説明書、
を含有するキット。
【００４８】
実施態様４１：当該パッケージングまたは製品調剤デバイスが、チューブまたはポンプを含有する、実施態様４０に記載のキット。
【００４９】
実施態様４２：当該チューブまたはポンプが、子供用安全キャップをさらに含む、実施態様４１に記載のキット。
【００５０】
一部の実施態様は、イミダゾリンαアドレナリン作動薬のゲル製剤を目的としてもよい。一部の実施態様は、イミダゾリンαアドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する製剤を含んでもよく、ここで、当該製剤は、ゲルである。一部の実施態様は、イミダゾリンおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、美容上、受容可能な製剤を目的としてもよく、ここで、当該製剤はゲルである。一部の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤、およびイミダゾリンαアドレナリン作動薬を治療有効量で含有するゲル製剤を目的としてもよい。一部の実施態様は、イミダゾリンαアドレナリン作動薬およびゲル化剤を含有するゲル製剤を目的とする。一部の実施態様において、イミダゾリンαアドレナリン作動薬は、アンリニジン、アンタゾリン、アプラクロニジン、ブリモニジン、ＢＲＬ−４４４０８、クロロエチルクロニジン、シベンゾリン、シラゾリン、クロニジン、ジヒドロイミダゾール−２−イリデン、エファロキサン、ＥＬＢ−１３９、エルゴチオネイン、フェノバム、フェノキサゾリン、イダゾキサン、イマザピル、イミダクロプリド、イミダゾール−４−オン−５−プロピオン酸、イミロキサン、インダニジン、ロフェキシジン、リシジン、マジンドール、メチアミド、メチゾリン、モキソニジン、ナファゾリン、ネピカスタット、（Ｒ）−３−ニトロビフェニリン、ヌトリン、オキシメタゾリン、フェントルアミン、ロミフィジン、テトラヒドロゾリン、チアメニジン、チザニジン、トラゾリン、トロニジン、トラマゾリン、チマゾリン、キシロメタゾリン、またはそれらの任意の組み合わせであってもよい。
【００５１】
一部の実施態様は、オキシメタゾリンのゲル製剤を目的とする。一部の実施態様は、オキシメタゾリンおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含有する製剤を含んでもよく、ここで、当該製剤はゲルである。一部の実施態様は、オキシメタゾリンおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、美容上、受容可能な製剤を目的としてもよく、ここで、当該製剤はゲルである。一部の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤、およびオキシメタゾリンを治療有効量で含有するゲル製剤を目的としても良い。一部の実施態様は、オキシメタゾリンおよびゲル化剤を含有するゲル製剤を目的とする。一部の実施態様は、オキシメタゾリン、ゲル化剤、および溶媒を含有するゲルを目的としてもよい。一部の実施態様において、ゲル化剤は、カーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、ワックス、ワセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ポリカルボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）およびそれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。一部の実施態様において、ゲル化剤は、ゲル化剤（ｇｅｌｌａｎｔｓ）、ワックス、充填剤、重油、および可塑剤からなる群から選択されてもよい。一部の実施態様において、オキシメタゾリンは、治療有効量で存在する。
【００５２】
一部の実施態様において、ゲル製剤は、溶媒をさらに含有しても良い。一部の実施態様において、溶媒は、ジメチルイソソルビド（たとえば、Ａｒｌａｓｏｌｖｅ（登録商標））、ベンジルアルコール、純水、ジメチコーン、エタノール、グリセロール、イソプロピルアルコール、パルミチン酸イソプロピル、ＰＥＧ−４００、フェノキシエタノール、炭酸プロピレンリン酸緩衝液（ｐＨ４．２）、リン酸緩衝液（ｐＨ６）、リン酸緩衝液（ｐＨ７）、プロピレングリコール、シクロメチコーン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（たとえば、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）Ｐ）、およびそれらの組み合わせから選択されても良い。さらなる実施態様において、溶媒は、シクロメチコーン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（たとえば、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）Ｐ）、ＰＥＧ−４００、エタノール、フェノキシエタノール、グリセロール、ジメチルイソソルビド（たとえば、Ａｒｌａｓｏｌｖｅ（登録商標））およびそれらの組み合わせから選択される。一部の実施態様において、ゲルは、さらに、色彩、芳香、パール剤、抗酸化剤、界面活性剤、保存剤、可溶化剤、乳化安定剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、粘度調整剤、皮膚軟化剤、不透明化剤、皮膚調製剤、緩衝系、またはそれらの組み合わせを含有してもよい。一部の実施態様において、ゲル製剤はさらに、第二の局所活性医薬品または局所活性化粧品を含有してもよい。
【００５３】
一部の実施態様は、限定されないが、薬学的に受容可能な賦形剤、およびオキシメタゾリンを約０．００７５重量％〜約５重量％の量で含むイミダゾリンαアドレナリン作動薬を含有するゲル製剤を目的としても良い。一部の実施態様においては、ゲル製剤は、限定されないが、オキシメタゾリンを約０．０１重量％〜約２重量％の量で含むイミダゾリンαアドレナリン作動薬を含有しても良い。一部の実施態様においては、ゲル製剤は、限定されないが、オキシメタゾリンを約０．０１重量％〜約１重量％の量で含むイミダゾリンαアドレナリン作動薬を含有しても良い。一部の実施態様において、ゲル製剤は、限定されないが、オキシメタゾリンを、約０．１５重量％〜約１重量％の量で、約０．２５重量％〜約１重量％の量で、約０．３５重量％〜約１重量％の量で、約０．１５重量％〜約０．５重量％の量で、約０．２５重量％〜約０．５重量％の量で、約０．３５重量％〜約０．５重量％の量で、約０．１５重量％〜約０．７５重量％の量で、約０．２５重量％〜約０．７５重量％の量で、約０．３５重量％〜約０．７５重量％の量で、または約０．５重量％〜約０．７５重量％の量で、含むイミダゾリンαアドレナリン作動薬を含有しても良い。一部の実施態様において、ゲル製剤は、限定されないが、オキシメタゾリンを約０．０１重量％〜約０．５重量％の量で含むイミダゾリンαアドレナリン作動薬を含有してもよい。一部の実施態様において、ゲル製剤は、医薬組成物の約１重量％〜約９８．５重量％の総量で、一つ以上の溶媒を含有する。
【００５４】
ある実施態様において、限定されないが、オキシメタゾリン、血管収縮薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含むイミダゾリンαアドレナリン作動薬を含有するゲルが提示される。ある実施態様において、限定されないが、オキシメタゾリン、αアドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含むイミダゾリンαアドレナリン作動薬を含有するゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、イミダゾリンαアドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含有するゲルが提示される。ある実施態様において、限定されないが、オキシメタゾリン、非イミダゾリンαアドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含むイミダゾリンαアドレナリン作動薬を含有するゲルが提示される。ある実施態様において、限定されないが、オキシメタゾリン、α−１アドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含むイミダゾリンαアドレナリン作動薬を含有するゲルが提示される。ある実施態様において、限定されないが、オキシメタゾリン、α−２アドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含むイミダゾリンαアドレナリン作動薬を含有するゲルが提示される。ある実施態様において、限定されないが、オキシメタゾリン、選択型αアドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含むイミダゾリンαアドレナリン作動薬を含有するゲルが提示される。ある実施態様において、限定されないが、オキシメタゾリン、非選択型αアドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含むイミダゾリンαアドレナリン作動薬を含有するゲルが提示される。ある実施態様において、限定されないが、オキシメタゾリン、選択型α−１アドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含むイミダゾリンαアドレナリン作動薬を含有するゲルが提示される。ある実施態様において、限定されないが、オキシメタゾリン、選択型α−２アドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含むイミダゾリンαアドレナリン作動薬を含有するゲルが提示される。ある実施態様において、限定されないが、オキシメタゾリン、非選択型α−１アドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含むイミダゾリンαアドレナリン作動薬を含有するゲルが提示される。ある実施態様において、限定されないが、オキシメタゾリン、非選択型α−２アドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含むイミダゾリンαアドレナリン作動薬を含有するゲルが提示される。
【００５５】
一部の実施態様には、本明細書に記述される実施態様のゲル製剤を投与することを含む、限定されないが、酒さ（たとえば、紅斑毛細血管拡張型酒さ、丘疹・膿疱型酒さ、鼻瘤型酒さ、紅斑性酒さ、眼型酒さ、またはそれらの組み合わせを含む）；および、酒さに関連する症状（たとえば、丘疹、膿疱、瘤腫（皮膚肥厚）、毛細血管拡張、または酒さに関連する紅斑を含む）、他の皮膚の紅斑、酒さに関連しない顔面紅斑、皮膚の発赤；顔面紅潮、毛細血管拡張、紫斑等およびそれらと関連する他の症状；限定されないが、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡、湿疹、たとえば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥奪性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、神経性皮膚炎、慢性単純性苔癬、乾皮症および乾燥性皮膚炎、汗疱および汗疱性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹等の皮膚炎または敏感皮膚もしくは表皮バリアの障害により特徴付けられる他の状態を含む、皮膚の他の炎症状態；ざらざらして乾燥して、ヒビまたは亀裂の入った皮膚により特徴付けられる疾患、たとえば角皮症および魚鱗癬および魚鱗癬様皮膚病等の過角化皮膚により特徴付けられる疾患；たとえばニキビ、口周囲皮膚炎、および偽性毛嚢炎毛瘡等の毛包および皮脂腺の疾患；たとえば、限定されないが水晶様汗疹、紅色汗疹、深在性汗疹、汗疹膿疱症を含む汗疹等の汗腺の疾患；日焼け、慢性化学放射線障害、多形皮膚委縮症、放射性皮膚炎、化学放射線紫斑（日光紫斑）；限定されないが、乾癬、薬疹、多形性紅斑、結節性紅斑および環状肉芽腫を含む他の炎症性皮膚病、皮膚の反応および状態；大きさまたは原因に関係なく、脈管外滲出による皮膚への血液の任意の蓄積を含む、たとえば点状出血、斑状出血、紫斑病等の出血または紫斑により特徴付けられる疾患及び状態、外科手術による外傷または処置による外傷を含む、任意の外傷を含みうる任意の皮膚の損傷による出血または紫斑；感染、炎症性皮膚病または、任意の原因による炎症またはそれらの組み合わせを含む、皮膚の状態を治療する方法が含まれる。
【００５６】
本発明の本質および利点のより完全な理解に対し、参照は、添付の図面に関連して解釈される以下の詳述に対してなされるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】０．１％オキシメタゾリンＨＣｌを含有するＦ３６Ｇ−ＨＥＣ、Ｆ３６Ｇ−ＣＰ、Ｆ１２７ＣＰ−ｅ、Ｆ１２７  ＣＰ−ｋに対する、４８時間までの放出データの要約のグラフである。単位面積（μｇ／ｃｍ2）当たりの、経時的放出オキシメタゾリンＨＣｌの平均累積量（平均±標準偏差、ｎ＝６）。
【図２】０．０１％オキシメタゾリンＨＣｌを含有するＦ３６Ｇ−ＨＥＣ、Ｆ３６Ｇ−ＣＰ、Ｆ１２７ＣＰ−ｅ、Ｆ１２７  ＣＰ−ｋおよびオキシメタゾリンクリーム製剤に対する、ｔ＝４８時間後の放出データの要約のグラフである。単位面積（μｇ／ｃｍ2）当たりの、経時的放出オキシメタゾリンＨＣｌの平均累積量（平均±標準偏差、クリーム製剤に対してはｎ＝４、他のすべての製剤に対してはｎ＝６）。
【図３】０．１５％オキシメタゾリンＨＣｌを含有するＦ３６Ｇ−ＨＥＣ、Ｆ３６Ｇ−ＣＰ、Ｆ１２７ＣＰ  Ｅ、Ｆ１２７  ＣＰＫおよびオキシメタゾリンクリーム製剤に対する、４８時間までの放出データの要約のグラフである。単位面積（μｇ／ｃｍ2）当たりの、経時的放出オキシメタゾリンＨＣｌの平均累積量（平均±標準偏差、ｎ＝６）。
【図４】オキシメタゾリンＨＣｌをわずかな濃度（６３０μｇ／ｍＬ）で混ぜた抽出Ｆ１２７  ＣＰ−ｋプラセボ製剤、および不純物標準試料Ａ〜Ｅ（オキシメタゾリンピーク面積の０．１％）の代表的なクロマトグラムであり、オキシメタゾリン不純物に抽出プラセボ製剤を重ねた（上図）。下図は目盛を拡大した図である。
【図５】オキシメタゾリンＨＣｌをわずかな濃度（６３０μｇ／ｍＬ）で混ぜた抽出Ｆ３６Ｇ−ＣＰプラセボ製剤、および不純物標準試料Ａ〜Ｅ（オキシメタゾリンピーク面積の０．１％）の代表的なクロマトグラムであり、オキシメタゾリン不純物に抽出プラセボ製剤を重ねた（上図）。下図は目盛を拡大した図である。
【図６】プラセボ製剤（６Ａ）および観察された各ピークに対するスペクトラム（６Ｂ）と重ね合わせたｔ＝３か月、４０℃での、Ｆ３６Ｇ−ＣＰの代表的なサンプルクロマトグラムである。
【図７】初期ＨＰＬＣ条件を用いて作製された、追加ピーク（ＲＴ  ３５．７７、３６．０９および４０．７０分）を伴う、０．１５％Ｆ１２７ＣＰ−ｋ不純物抽出物（４０℃）の代表的なサンプルクロマトグラムである。
【図８】改変ＬＣ−ＭＳ条件を用いて作製された、追加ピーク（ＲＴ  １７．９９、１７．８４、および２２．３６分）を伴う、０．１５％Ｆ１２７ＣＰ−ｋ不純物抽出物（４０℃）の代表的なサンプルクロマトグラムである。
【図９】改変ＬＣ−ＭＳ条件を用いて作製された、追加ピーク（ＲＴ  １７．９９、１７．８４、および２２．３６分）を伴う、０．１５％Ｆ１２７ＣＰ−ｋプラセボ（上図）および活性（下図）不純物抽出物（４０℃）の代表的なサンプルクロマトグラムである。
【図１０】０．１５％オキシメタゾリンＨＣｌを含有するＦ３６Ｇ−ＨＥＣ、Ｆ３６Ｇ−ＣＰ、Ｆ１２７ＣＰ−ｅ、Ｆ１２７  ＣＰ−ｋおよびオキシメタゾリンクリーム製剤に対する、ｔ＝４８時間後の、皮膚浸透データ（表皮膜）の要約である。単位面積（μｇ／ｃｍ2）当たりの経時的浸透オキシメタゾリンＨＣｌの平均累積量（平均±標準誤差、ｎ＝６）。
【図１１】０．１０％オキシメタゾリンＨＣｌを含有するＦ３６Ｇ−ＨＥＣ、Ｆ３６Ｇ−ＣＰ、Ｆ１２７ＣＰ−ｅ、Ｆ１２７  ＣＰ−ｋに対する、ｔ＝４８時間後の、皮膚浸透データ（表皮膜）の要約である。単位面積（μｇ／ｃｍ2）当たりの経時的浸透オキシメタゾリンＨＣｌの平均累積量（平均±標準誤差、ｎ＝４（Ｆ３６Ｇ−ＨＥＣ）および６）。
【図１２】０．１５％オキシメタゾリンＨＣｌを含有するＦ３６Ｇ−ＣＰ、Ｆ１２７ＣＰ−ｋおよびオキシメタゾリンクリーム製剤に対する、ｔ＝４８時間後の、皮膚浸透データ（表皮膜）の要約である。単位面積（μｇ／ｃｍ2）当たりの経時的浸透オキシメタゾリンＨＣｌの平均累積量（平均±標準誤差、（ｎ＝５）、Ｆ１２７ＣＰ−ｋ、オキシメタゾリンクリーム、および、（ｎ＝６）、Ｆ３６Ｇ−ＣＰ）。
【図１３】０．１５％オキシメタゾリンＨＣｌを含有するＦ３６Ｇ−ＣＰ、Ｆ１２７ＣＰ−ｋおよびオキシメタゾリンクリーム製剤に対する、ｔ＝４８時間後の、皮膚浸透データ（表皮膜）の要約である。単位面積（μｇ／ｃｍ2）当たりの経時的浸透オキシメタゾリンＨＣｌの平均累積量（平均±標準誤差、（ｎ＝６）、Ｆ１２７ＣＰ−ｋ、オキシメタゾリンクリーム、および、（ｎ＝５）、Ｆ３６Ｇ−ＣＰ）。
【図１４】０．１５％オキシメタゾリンＨＣｌを含有するＦ３６Ｇ−ＣＰ、Ｆ１２７ＣＰ−ｋおよびオキシメタゾリンクリーム製剤に対する、ｔ＝４８時間後の、皮膚浸透実験のレシーバー液および採皮された皮膚からの回収の要約である（ｔ＝４５時間での累積量もまた、比較のために含まれている）。採皮された皮膚およびレシーバー液から回収されたオキシメタゾリンＨＣｌの平均累積量（μｇ）、平均±標準誤差、（ｎ＝６）、Ｆ１２７  ＣＰ−ｋ、オキシメタゾリンクリーム、および（ｎ＝５）、Ｆ３６Ｇ−ＣＰ。
【図１５】０．１５％オキシメタゾリンＨＣｌを含有するＦ３６ＧＨＥＣ、Ｆ３６Ｇ−ＣＰ、Ｆ１２７ＣＰ−ｅ，Ｆ１２７  ＣＰ−ｋおよびオキシメタゾリンクリーム製剤に対する、ｔ＝４８時間後の、表皮層およびレシーバー液からの回収の要約である。表皮層およびレシーバー液から回収されたオキシメタゾリンＨＣｌの平均累積量（μｇ）（平均±標準誤差、ｎ＝６）。
【図１６】０．１０％オキシメタゾリンＨＣｌを含有するＦ３６Ｇ−ＨＥＣ、Ｆ３６Ｇ−ＣＰ、Ｆ１２７ＣＰ−ｅ，Ｆ１２７  ＣＰ−ｋに対する、ｔ＝４８時間後の、皮膚浸透実験のレシーバー液および表皮層からの回収の要約である。表皮層およびレシーバー液から回収されたオキシメタゾリンＨＣｌの平均累積量（μｇ）（平均±標準誤差、ｎ＝４（Ｆ３６Ｇ−ＨＥＣ）、および６）。
【図１７】０．０１％オキシメタゾリンＨＣｌを含有するＦ３６Ｇ−ＨＥＣ、Ｆ３６Ｇ−ＣＰ、Ｆ１２７ＣＰ−ｅ、Ｆ１２７  ＣＰ−ｋおよびオキシメタゾリンクリーム製剤に対する、ｔ＝４８時間後の、皮膚浸透実験のレシーバー液および表皮層からの回収の要約である。表皮層およびレシーバー液から回収されたオキシメタゾリンＨＣｌの平均累積量（μｇ）（平均±標準誤差、ｎ＝５（Ｆ３６Ｇ−ＨＥＣ）、および６）。
【図１８】０．１５％オキシメタゾリンＨＣｌを含有するＦ３６ＧＣＰ、Ｆ１２７  ＣＰ−ｋおよびオキシメタゾリンクリーム製剤に対する、ｔ＝４８時間後の、レシーバー液および表皮層からの回収の要約である。表皮層およびレシーバー液から回収されたオキシメタゾリンＨＣｌの平均累積量（μｇ）（平均±標準誤差、（ｎ＝５）、Ｆ１２７ＣＰ−ｋ、オキシメタゾリンクリーム、および（ｎ＝６），Ｆ３６Ｇ−ＣＰ）。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
本組成物および方法を記述する前に、本発明が、記述される特定の工程、組成物または技術が変化し得るものであるために、これらに限定されるものではないことが理解される。また、本記述に使用される専門用語は、特定の型または実施態様を記述する目的のためのみであり、本発明の範囲を限定する意図は無く、本発明は添付のクレームによってのみ限定されることが理解される。他で定義されない限り、本明細書に使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者に普遍的に理解されるものと同じ意味を有している。本明細書に記述されるものと同等または類似の任意の方法および物質が、本発明の実施態様の実行または試行に用いることができるが、好ましい方法、デバイスおよび物質を以下に記述する。本明細書において言及される全ての公表文献は、その全体が、参照により援用される。本明細書は、先行発明によるそのような開示に先行して本発明が権利化されることはないという承認として解釈されることは無い。
【００５９】
また、本明細書および添付のクレームにおいて、「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という単数形は、文脈で明確にそうではないことが記述されない限り、複数形を含む。ゆえに、たとえば、「保存剤」という言及は、一つ以上の保存剤および、当業者に公知のその同等物等への言及となる。
【００６０】
本明細書において、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、用いられている数の数値の±１０％を意味する。それゆえ、「約５０％」とは、４５％〜５５％の範囲にあることを意味する。
【００６１】
治療との関連で「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」という用語が用いられた場合、標的とされた組織に良い影響を与える治療剤を、標的の組織内、または組織上に直接投与すること、または対象に投与すること、を意味する。ゆえに、本明細書において、治療と関連して「投与すること」という用語が用いられた場合、限定されないが、たとえば治療剤を標的組織に到達させる静脈内投与により、対象の全身的に治療剤をもたらすことを含みうる。組成物または治療剤を投与することは、たとえば、注射、経口投与、局所投与、または他の公知の技術を組み合わせたこれら方法により為されても良い。好ましくは、投与することは自己投与であり、治療剤または組成物は対象自身で投与される。あるいは、投与することは、医療機関による対象への投与であってもよい。
【００６２】
治療剤との関連で「もたらすこと（ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ）」という用語が用いられた場合、標的とされる組織に良い影響を与える治療剤を、標的組織内、または標的組織上に直接投与すること、または対象に投与することを意味する。
【００６３】
本明細書において、「動物」という用語は、限定されないが、ヒトおよび非ヒト脊椎動物（たとえば、野生動物、家畜動物（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｄ  ｆａｒｍ  ａｎｉｍａｌｓ））を含む。
【００６４】
本明細書において、「患者」または「対象」という用語は、本明細書に記述される治療剤および／または組成物により治療されうる、望ましくない疾患または状態に罹患している動物（特に、ヒト）である。
【００６５】
「改善する（ｉｍｐｒｏｖｅｓ）」という用語は、本発明が、もたらされる、適用される、または投与される組織の特徴および／または物理的な特性のいずれかを変えることを伝えるために用いられる。「改善する」という用語はまた、疾患の状態が「改善された」場合に、疾患状態に関連した症状または物質的な特徴が縮小、減少または消失されるような疾患状態との関連で用いられても良い。
【００６６】
「阻害すること（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」という用語は、通常、症状の発現を阻害すること、症状を緩和すること、または疾患、状態または障害を消失させることを指す。
【００６７】
「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「任意選択的に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」とは、引き続き記載される事象または環境が発生してもしなくてもよく、および当該記述は、当該事象が発生する例および発生しない例を含むことを意味する。
【００６８】
本出願の明細書全体を通じて、たとえば「一次的な（ｐｒｉｍａｒｙ）」、「二次的な（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）」、「第一の（ｆｉｒｓｔ）」、「第二の（ｓｅｃｏｎｄ」等様々な用語が用いられる。これらの用語は、異なる要素の間での区別のための便宜上の言葉であり、そのような用語は、異なる要素がどのように用いられるかについて、制限する意図は無い。
【００６９】
「薬学的に受容可能な」、「生理学的に耐容な」、およびそれらの文法的なバリエーションは、組成物、担体、希釈剤および試薬、または製剤の他の成分に言及している場合、相互交換可能に用いることができ、物質を、望ましくない生理学的な効果（たとえば、発疹、火照り、刺激、または、そのレシピエントが受容できないほどの他の有害な効果）を発生させることなく投与することができること表す。
【００７０】
本明細書において、「美容上、受容可能な」、およびそれらの文法的なバリエーションは、組成物、担体、希釈剤および試薬、または製剤の他の成分に言及している場合、用いられる物質および最終組成物が、患者全体および皮膚に対して刺激性、または他の有害なものではなく、特に、好ましくは心地が良いものであり、全体的な印象、ｐＨ、色、匂いおよび質感（感触）について耐容性良好であること、たとえば受容できないほど粘つく（粘着性がある）、油っぽい、または乾燥しているのではなく、そして容易に塗り広げることができ、受容可能な吸収率で皮膚に吸収されることを表す。
【００７１】
「薬学的に受容可能な塩」とは、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、生物学的な有効性と遊離塩基の特性を維持している塩であり、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸を含む塩を指す。有機酸は、たとえば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アンスラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、パモ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸の有機酸類から選択されてもよい。イミダゾリンαアドレナリン作動薬、オキシメタゾリン等への言及は、他で具体的に記述されない限り、遊離塩基形態ならびに任意の薬学的に受容可能な塩形態を指す。
【００７２】
本明細書において、「治療剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」とは、対象の望ましくない状態または疾患を治療する、対抗する、改善する、予防する、または好転させるために利用される剤を意味する。部分的には、本発明の実施態様は、限定されないが、酒さおよび酒さに関連する症状（酒さに関連する症状には、たとえば、酒さに関連する丘疹、膿疱、瘤腫（皮膚肥厚）、毛細血管拡張、または紅斑等が含まれる）、他の皮膚の紅斑、毛細血管拡張、紫斑等、およびそれらに関連する他の症状；限定されないが、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡、湿疹、たとえば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥奪性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、神経性皮膚炎、慢性単純性苔癬、乾皮症および乾燥性皮膚炎、汗疱および汗疱性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹等の皮膚炎または敏感皮膚もしくは表皮バリアの障害により特徴付けられる他の状態を含む、皮膚の他の炎症状態；ざらざらして乾燥して、ヒビまたは亀裂の入った皮膚により特徴付けられる疾患、たとえば角皮症および魚鱗癬および魚鱗癬様皮膚病等の過角化皮膚により特徴付けられる疾患；たとえばニキビ、口周囲皮膚炎、および偽性毛嚢炎毛瘡等の毛包および皮脂腺の疾患；たとえば、限定されないが水晶様汗疹、紅色汗疹、深在性汗疹、汗疹膿疱症を含む汗疹等の汗腺の疾患；日焼け、慢性化学放射線障害、多形皮膚委縮症、放射性皮膚炎、化学放射線紫斑（日光紫斑）；限定されないが、乾癬、薬疹、多形性紅斑、結節性紅斑および環状肉芽腫を含む他の炎症性皮膚病、皮膚の反応および状態；たとえば、大きさまたは原因に関係なく、脈管外滲出による皮膚への血液の任意の蓄積を含む、点状出血、斑状出血、紫斑病等の出血または紫斑により特徴付けられる疾患及び状態、外科手術による外傷または処置による外傷を含む、任意の外傷を含みうる任意の皮膚の損傷による出血または紫斑；感染、炎症性皮膚病または、任意の原因による炎症またはそれらの組み合わせを含む様々な皮膚の疾患、状態または障害またはその症状の治療を目的としている。
【００７３】
本明細書において、「治療的に有効」または「有効」という用語は、相互交換可能に用いられ、本発明の実施態様の治療組成物（たとえば、オキシメタゾリンを含有する組成物）の量を指す。たとえば、組成物の治療有効量とは、所望の結果を達成するために必要または十分な組成物、および特に活性成分（たとえばオキシメタゾリン）の量である。
【００７４】
本発明の方法により予期される活動には、必要に応じて、医学的な治療および／または予防的な処置の両方が含まれる。本発明に従い治療効果および／または予防効果を得るために投与される化合物の具体的な量は、もちろん、たとえば投与される化合物、投与経路および処置される状態を含む、状況を取り囲む個別の環境により、決定される。しかしながら、投与される有効量は、処置される状態、投与される化合物の選択、および選択される投与経路を含む関連する環境を踏まえ、医師、メーカーまたは患者により決定されることができ、ゆえに、上述の投与量の範囲は、決して本発明の範囲の限定を意味するものではない。本発明の化合物の治療有効量は、通常、生理学的に耐容性のある賦形剤の組成物で投与された場合に、所望される治療的な、または臨床的な転帰が達成される、有効な全身濃度または組織中もしくは組織上の局所濃度を得るのに十分であるような量である。
【００７５】
本明細書において、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置される（ｔｒｅａｔｅｄ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、治療的な処置および／または予防的もしくは防御的な手段を指し、ここで、目的は、望ましくない生理学的な状態、障害もしくは疾患を、阻害、遅延もしくは減弱させること、または、有益な、もしくは所望される臨床的な結果を得ることである。本発明の目的に対して、有益な、または所望される臨床的な結果とは、限定されないが、症状の緩和；状態、障害または疾患の程度の縮小；状態、障害または疾患の段階の安定化（すなわち、悪化しないこと）；状態、障害もしくは疾患の、発生の遅延または進行の減速；状態、障害または疾患の段階の緩和；および、寛解（部分的もしくは全体的のいずれも）、または、検出可能もしくは検出不可能のいずれでも、状態、障害もしくは疾患の向上もしくは改善、が含まれる。処置には、過剰なレベルの副作用を伴わずに、臨床的に有意な応答を引き起こすことが含まれる。
【００７６】
本明細書において、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」または「からなること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語は、特定のクレームされた実施態様または方法クレームにおいて、処方が、具体的に列挙された要素、手段、または成分のみを含むことを意味する。
【００７７】
本明細書において、「〜から実質的になること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「〜から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という用語は、具体的な状態（たとえば、処置される特定の疾患に関連した紅斑または発赤）を処置する製剤または方法において、活性のある薬学的な成分のみが、特定の実施態様またはクレームにおいて具体的に列挙される治療剤であることを意味する。
【００７８】
一般的に言えば、「組織（ｔｉｓｓｕｅ）」という用語は、特定の機能の実行において一体化される、類似の具体的な細胞の任意の集合体を指す。
【００７９】
酒さは、顔面の紅斑（発赤）を最も普遍的な特徴とする慢性疾患である。酒さには少なくとも四つの認定されたサブタイプがあり、患者は一つ以上のサブタイプを現しうる。最も良く確認されている四つのサブタイプは、紅斑毛細血管拡張型酒さ（erythematotelangiectatic rosacea、ＥＴＲ）、丘疹・膿疱型酒さ（papulopustular rosacea）、鼻瘤型酒さ（phymatous rosacea）、眼型酒さ（ocular rosacea）である。あまり普遍的ではない型も他に存在し、各サブタイプの兆候や症状はそのサブタイプだけに固有のものではなく、任意の他のサブタイプの任意の兆候と重複または共存しうる。ＥＴＲは、容易に紅潮および発赤してしまう傾向、および毛細血管の拡張を伴う、一時的および／または恒久的な紅斑により特徴づけられることができ、その軽度な型では、紅斑（発赤）として現れ、もう少し明白な段階では皮膚表面上の個別の目に見える血管として現れる。丘疹・膿疱型酒さは、丘疹（紅いブツブツ）および膿疱（膿が詰まったブツブツ）を伴う一時的および／または恒久的な紅斑により特徴付けられることができる。丘疹・膿疱型酒さの丘疹および他の炎症病変部位（たとえば膿疱）はニキビと間違えられることがあるが、学説に拘らなければ、酒さの丘疹および膿疱は、ニキビの丘疹および膿疱とは異なり、異なる内在的な病態生理学的プロセスにより発生すると考えられている。鼻瘤型酒さは、皮膚の肥厚、不規則な表面小結節形成、顔面野（たとえば、鼻および頬）の拡張、紅斑および毛細血管の拡張により特徴付けられることができる。眼型酒さは、赤く、乾いた、そしてヒリヒリする眼およびまぶたにより特徴付けられることができる。各サブタイプにおいて、様々な度合の紅斑および毛細血管の拡張が特徴でありうる。
【００８０】
酒さの患者は、その苦痛を和らげるために局所または経口（全身）の薬物療法を必要とし得るが、患者の皮膚は、非常に敏感である可能性があるため、多くの製品が刺激性であり、むしろ酒さの症状を悪化させ、より発赤を強くし、患者が許容できないほど不快にさせてしまう可能性がある。ゆえに、酒さを有効に治療することは非常に難しい場合があり、身体的に苦痛だけでなく、心理学的にも辛い疾患となりうる。そのため、酒さの多種多様な兆候（限定されないが、酒さに関連した紅斑および発赤、および酒さに関連した毛細血管の拡張）に対処する、美容上の、および薬学的に受容可能な治療が求められている。そして、丘疹、膿疱および瘤腫（皮膚肥厚）を含む酒さに関連した症状および炎症性病変部位に対処する、美容上の、および薬学的に受容可能な治療が求められている。
【００８１】
本明細書において、「紅斑」という用語は、皮膚およびその周辺構造の充血、脈管系のうっ血または脈管系の拡張による、皮膚の任意の発赤を指す。紅斑は、限定されないが、酒さおよび酒さに関連する症状（たとえば、酒さに関連する丘疹、膿疱、瘤腫（皮膚肥厚）、毛細血管拡張、または紅斑等を含む）、他の皮膚の紅斑、毛細血管拡張、紫斑等、およびそれらに関連する他の症状；限定されないが、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡、湿疹、たとえば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥奪性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、神経性皮膚炎、慢性単純性苔癬、乾皮症および乾燥性皮膚炎、汗疱および汗疱性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹等の皮膚炎または敏感皮膚もしくは表皮バリアの障害により特徴付けられる他の状態を含む、皮膚の他の炎症状態；ざらざらで乾燥して、ヒビまたは亀裂の入った皮膚により特徴付けられる疾患、たとえば角皮症および魚鱗癬および魚鱗癬様皮膚病等の過角化皮膚により特徴付けられる疾患；たとえばニキビ、口周囲皮膚炎、および偽性毛嚢炎毛瘡等の毛包および皮脂腺の疾患；たとえば、限定されないが水晶様汗疹、紅色汗疹、深在性汗疹、汗疹膿疱症を含む汗疹等の汗腺の疾患；日焼け、慢性化学放射線障害、多形皮膚委縮症、放射性皮膚炎、化学放射線紫斑（日光紫斑）；限定されないが、乾癬、薬疹、多形性紅斑、結節性紅斑および環状肉芽腫を含む他の炎症性皮膚病、皮膚の反応および状態；たとえば、大きさまたは原因に関係なく、脈管外滲出による皮膚への血液の任意の蓄積を含む、点状出血、斑状出血、紫斑病等の出血または紫斑により特徴付けられる疾患及び状態、外科手術による外傷または処置による外傷を含む、任意の外傷を含みうる任意の皮膚の損傷による出血または紫斑；感染、炎症性皮膚病；任意の原因による炎症またはそれらの組み合わせを含む皮膚の多くの状態において、発生しうる。
【００８２】
毛孔性角化症（ＫＰ）は、皮膚上のざらざらした隆起の外観で現れる、非常に普遍的な遺伝学的な毛嚢の疾患である。顔面播種状粟粒性狼瘡（ＬＭＤＦ）は、顔面中心、特にまぶたの上および周囲の、赤〜黄色または黄〜茶色の丘疹により特徴付けられる、紅斑を伴いうる珍しい慢性の皮膚病である。
【００８３】
本明細書において、「紫斑」という用語は、サイズまたは原因に関係なく、脈管外滲出による皮膚における血液の任意の蓄積を指す。本明細書において、「紫斑」は、一般に、「点状出血」（極小の点）、「斑状出血」（より大きな、斑の（平坦な）パッチ）、および「紫斑」（より大きな点）と呼ばれる医学的な状態を指す。
【００８４】
一般に、紫斑は、血管腔の外への、および、皮膚または皮膚もしくは粘膜の周辺組織への血液の流出である。この流出により、皮膚の真皮または皮下組織における血液の堆積がもたらされ、当初は暗色の紫／赤の変色として目に見え、分解、吸収されるにつれ、色が変化する。
【００８５】
特に、紫斑は平たん（斑状または触診不可能な）または隆起した（触診可能または丘疹）ものとして特徴づけることができる。斑状の紫斑のサブタイプの定義には、以下が含まれる。小さな紫斑として定義される点状出血（直径で４〜５ミリメーター（ｍｍ）未満）。直径で４〜５ｍｍ超、１ｃｍ（センチメーター）未満として定義される紫斑。および直径で１ｃｍ超として定義される斑状出血。大きさによる分類は完全ではないが、便利な経験則であり、任意のある具体的な状態における臨床的な紫斑のサイズには多くの場合、幅がある。ある実施態様において、紫斑は、血小板減少性紫斑病であってもよい。ある実施態様において、紫斑は、血小板減少性紫斑病でなくとも良い。
【００８６】
斑状出血または挫傷とも呼ばれる痣は、毛細血管が損傷を受け、周辺組織（複数含む）への血液の漏出がもたらされた、生物組織への損傷である。痣は通常、鈍い衝突により引き起こされ、その尤度および重篤度は、皮膚の薄層化および弾力性の消失により、年を取ると増加する。
【００８７】
当分野において、物理的に安定（すなわち、相分離が無い）で、活性のある薬剤と化学的に安定であるオキシメタゾリンを含有し、病的状態を有効に処置する方法で皮膚へのオキシメタゾリンの送達を最適化する、局所適用の医薬組成物に対するニーズが存在する。それゆえ、本明細書における実施態様は、オキシメタゾリンの局所投与に対し処方された医薬組成物を目的とするものである。ある実施態様において、医薬組成物は、ゲルであってもよく、そのようなゲルは、任意の数および量の追加の成分を有しても良い。本発明の実施態様は、約０．００７５％〜約５％のオキシメタゾリンおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含有するゲル製剤を目的とするものである。本発明の実施態様は、約０．００７５％〜約５％のオキシメタゾリンおよび薬学的に受容可能な賦形剤から実質的になるゲル製剤を目的とするものである。本発明の実施態様は、約０．００７５％〜約５％のオキシメタゾリンおよび薬学的に受容可能な賦形剤からなるゲル製剤を目的とするものである。そのような製剤は、酒さ（たとえば、酒さに関連する丘疹、膿疱、瘤腫（皮膚肥厚）、毛細血管拡張、または紅斑等を含む）、他の皮膚の紅斑、毛細血管拡張、紫斑等、およびそれらに関連する他の症状；限定されないが、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡、湿疹、たとえば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥奪性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、神経性皮膚炎、慢性単純性苔癬、乾皮症および乾燥性皮膚炎、汗疱および汗疱性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹等の皮膚炎または敏感皮膚もしくは表皮バリアの障害により特徴付けられる他の状態を含む、皮膚の他の炎症状態；ざらざらで乾燥して、ヒビまたは亀裂の入った皮膚により特徴付けられる疾患、たとえば角皮症および魚鱗癬および魚鱗癬様皮膚病等の過角化皮膚により特徴付けられる疾患；たとえばニキビ、口周囲皮膚炎、および偽性毛嚢炎毛瘡等の毛包および皮脂腺の疾患；たとえば、限定されないが水晶様汗疹、紅色汗疹、深在性汗疹、汗疹膿疱症を含む汗疹等の汗腺の疾患；日焼け、慢性化学放射線障害、多形皮膚委縮症、放射性皮膚炎、化学放射線紫斑（日光紫斑）；限定されないが、乾癬、薬疹、多形性紅斑、結節性紅斑および環状肉芽腫を含む他の炎症性皮膚病、皮膚の反応および状態；たとえば、大きさまたは原因に関係なく、脈管外滲出による皮膚への血液の任意の蓄積を含む、点状出血、斑状出血、紫斑病等の出血または紫斑により特徴付けられる疾患及び状態、外科手術による外傷または処置による外傷を含む、任意の外傷を含みうる任意の皮膚の損傷による出血または紫斑；感染、炎症性皮膚病、任意の原因等による炎症、の処置のために用いられても良い。そのような製剤は、たとえば、限定されないが、酒さに関連する丘疹、膿疱、他の炎症性病変部位、瘤腫（皮膚肥厚）、毛細血管拡張または紅斑、および、限定されないが、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡、湿疹、たとえば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥奪性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、神経性皮膚炎、慢性単純性苔癬、乾皮症および乾燥性皮膚炎、汗疱および汗疱性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹等の皮膚炎または敏感皮膚もしくは表皮バリアの障害により特徴付けられる他の状態を含む、皮膚の他の炎症状態；ざらざらで乾燥して、ヒビまたは亀裂の入った皮膚により特徴付けられる疾患、たとえば角皮症および魚鱗癬および魚鱗癬様皮膚病等の過角化皮膚により特徴付けられる疾患；たとえばニキビ、口周囲皮膚炎、および偽性毛嚢炎毛瘡等の毛包および皮脂腺の疾患；たとえば、限定されないが水晶様汗疹、紅色汗疹、深在性汗疹、汗疹膿疱症を含む汗疹等の汗腺の疾患；日焼け、慢性化学放射線障害、多形皮膚委縮症、放射性皮膚炎、化学放射線紫斑（日光紫斑）；限定されないが、乾癬、薬疹、多形性紅斑、結節性紅斑および環状肉芽腫を含む他の炎症性皮膚病、皮膚の反応および状態；たとえば、大きさまたは原因に関係なく、脈管外滲出による皮膚への血液の任意の蓄積を含む、点状出血、斑状出血、紫斑病等の出血または紫斑により特徴付けられる疾患及び状態、外科手術による外傷または処置による外傷を含む、任意の外傷を含みうる任意の皮膚の損傷による出血または紫斑；感染、炎症性皮膚病、任意の原因等による炎症、および皮膚の紅斑増加により特徴付けられる他の皮膚の状態の症状を処置または予防するために用いられても良い。そのような製剤は、紫斑（血管腔の外への、および、皮膚または皮膚もしくは粘膜の周辺組織への血液の流出）を処置または予防するためにもまた、用いられても良い。さらなる実施態様において、製剤は、美容上、受容可能である。
【００８８】
さらなる実施態様は、オキシメタゾリンを治療有効量で含有するゲルを投与することを含む、酒さに関連する紅斑、発赤または毛細血管拡張を治療する方法を目的とする。実施態様は、オキシメタゾリンを治療有効量で含有するゲルを投与することを含む、丘疹、膿疱および酒さに関連する他の炎症性病変部位を治療する方法を目的とする。実施態様は、オキシメタゾリンを治療有効量で含有するゲルを投与することを含む、皮膚紅斑を治療する方法を目的とする。実施態様は、オキシメタゾリンを治療有効量で含有するゲルを投与することを含む、紫斑を治療する方法を目的とする。実施態様は、オキシメタゾリンを治療有効量で含有するゲルを投与することを含む、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡等を治療する方法を目的とする。実施態様は、酒さに関連する紅斑または発赤、皮膚の紅斑、毛細血管の拡張、紫斑等およびそれらに関連する他の症状；限定されないが、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡、湿疹、たとえば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥奪性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、神経性皮膚炎、慢性単純性苔癬、乾皮症および乾燥性皮膚炎、汗疱および汗疱性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹等の皮膚炎または敏感皮膚もしくは表皮バリアの障害により特徴付けられる他の状態を含む、皮膚の他の炎症状態；ざらざらで乾燥して、ヒビまたは亀裂の入った皮膚により特徴付けられる疾患、たとえば角皮症および魚鱗癬および魚鱗癬様皮膚病等の過角化皮膚により特徴付けられる疾患；たとえばニキビ、口周囲皮膚炎、および偽性毛嚢炎毛瘡等の毛包および皮脂腺の疾患；たとえば、限定されないが水晶様汗疹、紅色汗疹、深在性汗疹、汗疹膿疱症を含む汗疹等の汗腺の疾患；日焼け、慢性化学放射線障害、多形皮膚委縮症、放射性皮膚炎、化学放射線紫斑（日光紫斑）；限定されないが、乾癬、薬疹、多形性紅斑、結節性紅斑および環状肉芽腫を含む他の炎症性皮膚病、皮膚の反応および状態；たとえば、大きさまたは原因に関係なく、脈管外滲出による皮膚への血液の任意の蓄積を含む、点状出血、斑状出血、紫斑病等の出血または紫斑により特徴付けられる疾患及び状態、外科手術による外傷または処置による外傷を含む、任意の外傷を含みうる任意の皮膚の損傷による出血または紫斑；感染、炎症性皮膚病、任意の原因による炎症およびそれらの組み合わせ、を治療する方法を目的とする。さらなる実施態様において、製剤は美容上、受容可能である。
【００８９】
本発明の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンを含有するゲルを投与することを含む、酒さに関連する紅斑または発赤を治療する方法を目的とする。実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンを含有するゲルを投与することを含む、酒さに関連する丘疹および膿疱を含む、炎症性病変部位を治療する方法を目的とする。実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンを含有するゲルを投与することを含む、酒さに関連する皮膚肥厚（瘤腫）を治療する方法を目的とする。本発明の一部の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンを含有するゲルを投与することを含む、酒さに関連する紅斑または発赤を治療する方法を目的とする。本発明の一部の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンを含有するゲルを投与することを含む、毛細血管の拡張に関連する紅斑または発赤を治療する方法を目的とする。本発明の一部の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンを含有するゲルを投与することを含む、毛細血管の拡張を治療する方法を目的とする。本発明の一部の実施態様は、ゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンを含有するゲルを投与することを含む、紅斑毛細血管拡張型酒さに関連する紅斑または発赤を治療する方法を目的とする。本発明の一部の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンを含有するゲルを投与することを含む、紅斑毛細血管拡張型酒さを治療する方法を目的とする。本発明の一部の実施態様は、ゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンを含有するゲルを投与することを含む、丘疹・膿疱型酒さに関連する紅斑または発赤を治療する方法を目的とする。本発明の一部の実施態様は、ゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンを含有するゲルを投与することを含む、丘疹・膿疱型酒さに関連する丘疹を治療する方法を目的とする。本発明の一部の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンを含有するゲルを投与することを含む、丘疹・膿疱型酒さを治療する方法を目的とする。本発明の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンを含有するゲルを投与することを含む、酒さに関連する症状を治療する方法を目的とするものであり、ここで当該症状は、丘疹、膿疱、紅斑（発赤）、皮膚肥厚および毛細血管の拡張からなる群から選択される。本発明の一部の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンを含有するゲルを投与することを含む、紫斑を治療する方法を目的とする。実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンを含有するゲルを投与することを含む、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡等を治療する方法を目的とする。実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンを含有するゲルを投与することを含む、酒さおよび酒さに関連する症状（たとえば、酒さに関連する丘疹、膿疱、瘤腫（皮膚肥厚）、毛細血管の拡張または紅斑を含む）、他の皮膚紅斑、毛細血管の拡張、紫斑等、およびそれらに関連する他の症状；限定されないが、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡、湿疹、たとえば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥奪性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、神経性皮膚炎、慢性単純性苔癬、乾皮症および乾燥性皮膚炎、汗疱および汗疱性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹等の皮膚炎または敏感皮膚もしくは表皮バリアの障害により特徴付けられる他の状態を含む、皮膚の他の炎症状態；ざらざらで乾燥して、ヒビまたは亀裂の入った皮膚により特徴付けられる疾患、たとえば角皮症および魚鱗癬および魚鱗癬様皮膚病等の過角化皮膚により特徴付けられる疾患；たとえばニキビ、口周囲皮膚炎、および偽性毛嚢炎毛瘡等の毛包および皮脂腺の疾患；たとえば、限定されないが水晶様汗疹、紅色汗疹、深在性汗疹、汗疹膿疱症を含む汗疹等の汗腺の疾患；日焼け、慢性化学放射線障害、多形皮膚委縮症、放射性皮膚炎、化学放射線紫斑（日光紫斑）；限定されないが、乾癬、薬疹、多形性紅斑、結節性紅斑および環状肉芽腫を含む他の炎症性皮膚病、皮膚の反応および状態；たとえば、大きさまたは原因に関係なく、脈管外滲出による皮膚への血液の任意の蓄積を含む、点状出血、斑状出血、紫斑病等の出血または紫斑により特徴付けられる疾患及び状態、外科手術による外傷または処置による外傷を含む、任意の外傷を含みうる任意の皮膚の損傷による出血または紫斑；感染、炎症性皮膚病、任意の原因による炎症およびそれらの組み合わせ、を治療する方法を目的とする。さらなる実施態様において、製剤は美容上、受容可能である。
【００９０】
本発明の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンからなるゲルを投与することを含む、酒さに関連する紅斑または発赤を治療する方法を目的とする。実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンからなるゲルを投与することを含む、酒さに関連する丘疹を治療する方法を目的とする。本発明の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンからなるゲルを投与することを含む、酒さに関連する症状を治療する方法を目的とするものであり、ここで当該症状は、丘疹、膿疱、紅斑（発赤）、皮膚肥厚および毛細血管の拡張からなる群から選択される。本発明の一部の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンからなるゲルを投与することを含む、酒さに関連する紅斑または発赤を治療する方法を目的とする。本発明の一部の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンからなるゲルを投与することを含む、毛細血管の拡張に関連する紅斑または発赤を治療する方法を目的とする。本発明の一部の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンからなるゲルを投与することを含む、毛細血管の拡張を治療する方法を目的とする。本発明の一部の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンからなるゲルを投与することを含む、紅斑毛細血管拡張型酒さに関連する紅斑または発赤を治療する方法を目的とする。本発明の一部の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンからなるゲルを投与することを含む、紅斑毛細血管拡張型酒さを治療する方法を目的とする。本発明の一部の実施態様は、ゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンからなるゲルを投与することを含む、丘疹・膿疱型酒さに関連する紅斑または発赤を治療する方法を目的とする。本発明の一部の実施態様は、ゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンからなるゲルを投与することを含む、丘疹・膿疱型酒さに関連する丘疹または膿疱を治療する方法を目的とする。本発明の一部の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンからなるゲルを投与することを含む、丘疹・膿疱型酒さを治療する方法を目的とする。本発明の一部の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンからなるゲルを投与することを含む、紫斑を治療する方法を目的とする。実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンからなるゲルを投与することを含む、酒さおよび酒さに関連する症状（たとえば、酒さに関連する丘疹、膿疱、瘤腫（皮膚肥厚）、毛細血管の拡張、または紅斑を含む）、他の皮膚紅斑、毛細血管の拡張、紫斑等、およびそれらに関連する他の症状；限定されないが、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡、湿疹、たとえば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥奪性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、神経性皮膚炎、慢性単純性苔癬、乾皮症および乾燥性皮膚炎、汗疱および汗疱性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹等の皮膚炎または敏感皮膚もしくは表皮バリアの障害により特徴付けられる他の状態を含む、皮膚の他の炎症状態；ざらざらで乾燥して、ヒビまたは亀裂の入った皮膚により特徴付けられる疾患、たとえば角皮症および魚鱗癬および魚鱗癬様皮膚病等の過角化皮膚により特徴付けられる疾患；たとえばニキビ、口周囲皮膚炎、および偽性毛嚢炎毛瘡等の毛包および皮脂腺の疾患；たとえば、限定されないが水晶様汗疹、紅色汗疹、深在性汗疹、汗疹膿疱症を含む汗疹等の汗腺の疾患；日焼け、慢性化学放射線障害、多形皮膚委縮症、放射性皮膚炎、化学放射線紫斑（日光紫斑）；限定されないが、乾癬、薬疹、多形性紅斑、結節性紅斑および環状肉芽腫を含む他の炎症性皮膚病、皮膚の反応および状態；たとえば、大きさまたは原因に関係なく、脈管外滲出による皮膚への血液の任意の蓄積を含む、点状出血、斑状出血、紫斑病等の出血または紫斑により特徴付けられる疾患及び状態、外科手術による外傷または処置による外傷を含む、任意の外傷を含みうる任意の皮膚の損傷による出血または紫斑；感染、炎症性皮膚病、任意の原因による炎症およびそれらの組み合わせを治療する方法を目的とする。さらなる実施態様において、製剤は美容上、受容可能である。
【００９１】
本発明の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンから実質的になるゲルを投与することを含む、酒さに関連する紅斑または発赤を治療する方法を目的とする。実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンから実質的になるゲルを投与することを含む、酒さに関連する丘疹を治療する方法を目的とする。本発明の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンから実質的になるゲルを投与することを含む、酒さに関連する症状を治療する方法を目的とするものであり、ここで当該症状は、丘疹、膿疱、紅斑（発赤）、皮膚の肥厚および毛細血管の拡張からなる群から選択される。本発明の一部の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンから実質的になるゲルを投与することを含む、酒さに関連する紅斑または発赤を治療する方法を目的とする。本発明の一部の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンから実質的になるゲルを投与することを含む、毛細血管の拡張に関連する紅斑または発赤を治療する方法を目的とする。本発明の一部の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンから実質的になるゲルを投与することを含む、毛細血管の拡張を治療する方法を目的とする。本発明の一部の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンから実質的になるゲルを投与することを含む、紅斑毛細血管拡張型酒さに関連する紅斑または発赤を治療する方法を目的とする。本発明の一部の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンから実質的になるゲルを投与することを含む、紅斑毛細血管拡張型酒さを治療する方法を目的とする。本発明の一部の実施態様は、ゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンから実質的になるゲルを投与することを含む、丘疹・膿疱型酒さに関連する紅斑または発赤を治療する方法を目的とする。本発明の一部の実施態様は、ゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンから実質的になるゲルを投与することを含む、丘疹・膿疱型酒さに関連する丘疹または膿疱を治療する方法を目的とする。本発明の一部の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンから実質的になるゲルを投与することを含む、丘疹・膿疱型酒さを治療する方法を目的とする。本発明の一部の実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンから実質的になるゲルを投与することを含む、紫斑を治療する方法を目的とする。実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンから実質的になるゲルを投与することを含む、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡等を治療する方法を目的とする。実施態様は、薬学的に受容可能な賦形剤およびゲルの約０．００７５重量％〜約５重量％の量のオキシメタゾリンから実質的になるゲルを投与することを含む、酒さおよび酒さに関連する症状（たとえば、酒さに関連する丘疹、膿疱、瘤腫（皮膚肥厚）、毛細血管の拡張または紅斑を含む）、他の皮膚紅斑、毛細血管の拡張、紫斑等、およびそれらに関連する他の症状；限定されないが、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡、湿疹、たとえば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥奪性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、神経性皮膚炎、慢性単純性苔癬、乾皮症および乾燥性皮膚炎、汗疱および汗疱性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹等の皮膚炎または敏感皮膚もしくは表皮バリアの障害により特徴付けられる他の状態を含む、皮膚の他の炎症状態；ざらざらで乾燥して、ヒビまたは亀裂の入った皮膚により特徴付けられる疾患、たとえば角皮症および魚鱗癬および魚鱗癬様皮膚病等の過角化皮膚により特徴付けられる疾患；たとえばニキビ、口周囲皮膚炎、および偽性毛嚢炎毛瘡等の毛包および皮脂腺の疾患；たとえば、限定されないが水晶様汗疹、紅色汗疹、深在性汗疹、汗疹膿疱症を含む汗疹等の汗腺の疾患；日焼け、慢性化学放射線障害、多形皮膚委縮症、放射性皮膚炎、化学放射線紫斑（日光紫斑）；限定されないが、乾癬、薬疹、多形性紅斑、結節性紅斑および環状肉芽腫を含む他の炎症性皮膚病、皮膚の反応および状態；たとえば、大きさまたは原因に関係なく、脈管外滲出による皮膚への血液の任意の蓄積を含む、点状出血、斑状出血、紫斑病等の出血または紫斑により特徴付けられる疾患及び状態、外科手術による外傷または処置による外傷を含む、任意の外傷を含みうる任意の皮膚の損傷による出血または紫斑；感染、炎症性皮膚病、任意の原因による炎症およびそれらの組み合わせを治療する方法を目的とする。さらなる実施態様において、製剤は美容上、受容可能である。
【００９２】
オキシメタゾリンは、３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，４−ジメチル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノールの一般的な名称であり、以下の化学構造を有する。
【化１】
2014523908.tif 000003
【００９３】
本明細書の実施態様においてオキシメタゾリンが用いられているが、オキシメタゾリンは任意のイミダゾリンαアドレナリン作動薬と置き換えられても良い。一部の実施態様において、オキシメタゾリンは、任意のイミダゾリンαアドレナリン作動薬と組み合わせて、または任意のイミダゾリンαアドレナリン作動薬と併用して使用されてもよい。一部の実施態様において、イミダゾリンαアドレナリン作動薬は、アンリニジン、アンタゾリン、アプラクロニジン、ブリモニジン、ＢＲＬ−４４４０８、クロロエチルクロニジン、シベンゾリン、シラゾリン、クロニジン、ジヒドロイミダゾール−２−イリデン、エファロキサン、ＥＬＢ−１３９、エルゴチオネイン、フェノバム、フェノキサゾリン、イダゾキサン、イマザピル、イミダクロプリド、イミダゾール−４−オン−５−プロピオン酸、イミロキサン、インダニジン、ロフェキシジン、リシジン、マジンドール、メチアミド、メチゾリン、モキソニジン、ナファゾリン、ネピカスタット、（Ｒ）−３−ニトロビフェニリン、ヌトリン、オキシメタゾリン、フェントルアミン、ロミフィジン、テトラヒドロゾリン、チアメニジン、チザニジン、トラゾリン、トロニジン、トラマゾリン、チマゾリン、キシロメタゾリン、またはそれらの任意の組み合わせから選択されても良い。
【００９４】
本明細書において、オキシメタゾリンは、オキシメタゾリン遊離塩基およびオキシメタゾリンの酸付加塩の両方を含む。たとえば、一部の実施態様において、医薬組成物の調製に用いられるオキシメタゾリンは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等、または、たとえば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アンスラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、パモ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸を含んでも良い。ある実施態様において、製剤の塩は、塩酸であっても良い。
【００９５】
本明細書において、「ゲル」は、伝統的なゲルおよび乳化されたゲルを指す。伝統的なゲルには、溶液もしくは分散液、または、適切な疎水性塩基もしくは親水性塩基に溶解した一つ以上の活性成分、および適切なゲル化剤からなる、任意の透明の、または半透明の半固体を含んでも良い。乳化されたゲルには、任意の半固体のエマルション（すなわち、少なくとも二つの非混和性の相を有する分散系であって、一方の相が他方の相に分散され、より具体的には、皮膚の角質層に浸透することができる固体中に分散された液体である）が含まれても良い。様々な実施態様のゲルが、約２５℃で、約１００，０００センチポアズ（ｃＰ）〜約２００，０００ｃＰの粘度（たとえば、１．５ｒｐｍの速度で、Ｔ−ｂａｒスピンドルＥを備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＬＶ−ＤＶ−１＋粘度計およびヘリパス（Ｈｅｌｉｐａｔｈ）を用いて測定される）を有しても良い。
【００９６】
本発明の実施態様において、薬学的に受容可能な賦形剤および、活性医薬成分（ＡＰＩ）としてオキシメタゾリンを含有するゲルが提示される。一部の実施態様において、ゲルは、薬学的に受容可能な賦形剤および約０．００７５重量％〜約５重量％、約０．００７５重量％〜約２．５重量％、約０．００７５重量％〜約２重量％、約０．００７５重量％〜約１重量％、約０．００７５重量％〜約０．５重量％、約０．００７５重量％〜約０．２５重量％、約０．００７５重量％〜約０．１５重量％、約０．００７５重量％〜約０．１重量％、約０．００７５重量％〜約０．０２５重量％、約０．００７５重量％〜約０．０７５量％、約０．００７５重量％〜約０．０６重量％、約０．００７５重量％〜約０．０５重量％、約０．０１重量％〜約５重量％、約０．０１重量％〜約２．５重量％、約０．０１重量％〜約２重量％、約０．０１重量％〜約１重量％、約０．０１重量％〜約０．７５重量％、約０．０１重量％〜約０．５重量％、約０．０１重量％〜約０．２５重量％、約０．０１重量％〜約０．１５重量％、約０．０１重量％〜約０．１重量％、約０．０１重量％〜約０．０２５重量％、約０．０５重量％〜約５重量％、約０．０５重量％〜約２．５重量％、約０．０５重量％〜約２重量％、約０．０５重量％〜約１重量％、約０．０５重量％〜約０．７５重量％、約０．０５重量％〜約０．５重量％、約０．０５重量％〜約０．２５重量％、約０．０５重量％〜約０．１５重量％、約０．０５重量％〜約０．１重量％、約０．０５重量％〜約０．０７５重量％、約０．１重量％〜約５重量％、約０．１重量％〜約２．５重量％、約０．１重量％〜約２重量％、約０．１重量％〜約１重量％、約０．１重量％〜約０．７５重量％、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．１重量％〜約０．２５重量％、約０．１重量％〜約０．１５重量％、約０．１５重量％〜約５重量％、約０．１５重量％〜約２．５重量％、約０．１５重量％〜約２重量％、約０．１５重量％〜約１重量％、約０．１５重量％〜約０．７５重量％、約０．１５重量％〜約０．５重量％、約０．１５重量％〜約０．２５重量％、約０．２５重量％〜約５重量％、約０．２５重量％〜約２．５重量％、約０．２５重量％〜約２重量％、約０．２５重量％〜約１重量％、約０．２５重量％〜約０．７５重量％、約０．２５重量％〜約０．５重量％、のオキシメタゾリンを含有してもよい。一部の実施態様において、ゲルは、薬学的に受容可能な賦形剤および約０．００７５重量％、約０．０１重量％、約０．０２５重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７５重量％、約０．１重量％、約０．１５重量％、約０．２重量％、約０．２５重量％、約０．３重量％、約０．３５重量％、約０．４重量％、約０．４５重量％、約０．５重量％、約０．７５重量％、約１重量％、約２重量％、約２．５重量％、または約５重量％のオキシメタゾリンを含有してもよい。一部の実施態様において、ゲルは、薬学的に受容可能な賦形剤および約５重量％未満のオキシメタゾリンを含有しても良い。一部の実施態様において、ゲルは、薬学的に受容可能な賦形剤および約４重量％未満のオキシメタゾリンを含有しても良い。一部の実施態様において、ゲルは、薬学的に受容可能な賦形剤および約３重量％未満のオキシメタゾリンを含有しても良い。一部の実施態様において、ゲルは、薬学的に受容可能な賦形剤および約２．５重量％未満のオキシメタゾリンを含有しても良い。一部の実施態様において、ゲルは、薬学的に受容可能な賦形剤および約２重量％未満のオキシメタゾリンを含有しても良い。一部の実施態様において、ゲルは、薬学的に受容可能な賦形剤および約１重量％未満のオキシメタゾリンを含有しても良い。ある実施態様において、オキシメタゾリン、血管収縮剤および薬学的に受容可能な賦形剤を含有するゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、αアドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含有するゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、イミダゾリンαアドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含有するゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、非イミダゾリンαアドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含有するゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、α−１アドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含有するゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、α−２アドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含有するゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、選択型αアドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含有するゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、非選択型αアドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含有するゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、選択型α−１アドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含有するゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、選択型α−２アドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含有するゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、非選択型α−１アドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含有するゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、非選択型α−２アドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤を含有するゲルが提示される。
【００９７】
本発明の実施態様において、オキシメタゾリンおよび薬学的に受容可能な賦形剤から実質的になるゲルが提示される。一部の実施態様において、ゲルは、薬学的に受容可能な賦形剤および約０．００７５重量％〜約５重量％、約０．００７５重量％〜約２．５重量％、約０．００７５重量％〜約２重量％、約０．００７５重量％〜約１重量％、約０．００７５重量％〜約０．５重量％、約０．００７５重量％〜約０．２５重量％、約０．００７５重量％〜約０．１５重量％、約０．００７５重量％〜約０．１重量％、約０．００７５重量％〜約０．０２５重量％、約０．００７５重量％〜約０．０７５量％、約０．００７５重量％〜約０．０６重量％、約０．００７５重量％〜約０．０５重量％、約０．０１重量％〜約５重量％、約０．０１重量％〜約２．５重量％、約０．０１重量％〜約２重量％、約０．０１重量％〜約１重量％、約０．０１重量％〜約０．５重量％、約０．０１重量％〜約０．２５重量％、約０．０１重量％〜約０．１５重量％、約０．０１重量％〜約０．１重量％、約０．０１重量％〜約０．０２５重量％、約０．０５重量％〜約５重量％、約０．０５重量％〜約２．５重量％、約０．０５重量％〜約２重量％、約０．０５重量％〜約１重量％、約０．０５重量％〜約０．５重量％、約０．０５重量％〜約０．２５重量％、約０．０５重量％〜約０．１５重量％、約０．０５重量％〜約０．１重量％、約０．０５重量％〜約０．０７５重量％、約０．１重量％〜約５重量％、約０．１重量％〜約２．５重量％、約０．１重量％〜約２重量％、約０．１重量％〜約１重量％、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．１重量％〜約０．２５重量％、約０．１重量％〜約０．１５重量％、約０．１５重量％〜約５重量％、約０．１５重量％〜約２．５重量％、約０．１５重量％〜約２重量％、約０．１５重量％〜約１重量％、約０．１５重量％〜約０．５重量％、約０．１５重量％〜約０．２５重量％のオキシメタゾリンから実質的になりうる。一部の実施態様において、ゲルは、薬学的に受容可能な賦形剤および約０．００７５重量％、約０．０１重量％、約０．０２５重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７５重量％、約０．１重量％、約０．１５重量％、約０．２重量％、約０．２５重量％、約０．３重量％、約０．３５重量％、約０．４重量％、約０．４５重量％、約０．５重量％、約０．７５重量％、約１重量％、約２重量％、約２．５重量％、または約５重量％のオキシメタゾリンから実質的になりうる。一部の実施態様において、ゲルは、薬学的に受容可能な賦形剤および約５重量％未満のオキシメタゾリンから実質的になりうる。一部の実施態様において、ゲルは、薬学的に受容可能な賦形剤および約４重量％未満のオキシメタゾリンから実質的になりうる。一部の実施態様において、ゲルは、薬学的に受容可能な賦形剤および約３重量％未満のオキシメタゾリンから実質的になりうる。一部の実施態様において、ゲルは、薬学的に受容可能な賦形剤および約２．５重量％未満のオキシメタゾリンから実質的になりうる。一部の実施態様において、ゲルは、薬学的に受容可能な賦形剤および約２重量％未満のオキシメタゾリンから実質的になりうる。一部の実施態様において、ゲルは、薬学的に受容可能な賦形剤および約１重量％未満のオキシメタゾリンから実質的になりうる。ある実施態様において、オキシメタゾリン、血管収縮剤および薬学的に受容可能な賦形剤から実質的になるゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、αアドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤から実質的になるゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、イミダゾリンαアドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤から実質的になるゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、非イミダゾリンαアドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤から実質的になるゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、α−１アドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤から実質的になるゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、α−２アドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤から実質的になるゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、選択型αアドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤から実質的になるゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、非選択型αアドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤から実質的になるゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、選択型α−１アドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤から実質的になるゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、選択型α−２アドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤から実質的になるゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、非選択型α−１アドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤から実質的になるゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、非選択型α−２アドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤から実質的になるゲルが提示される。
【００９８】
本発明の実施態様において、オキシメタゾリンおよび薬学的に受容可能な賦形剤からなるゲルが提示される。一部の実施態様において、ゲルは、薬学的に受容可能な賦形剤および約０．００７５重量％〜約５重量％、約０．００７５重量％〜約２．５重量％、約０．００７５重量％〜約２重量％、約０．００７５重量％〜約１重量％、約０．００７５重量％〜約０．５重量％、約０．００７５重量％〜約０．２５重量％、約０．００７５重量％〜約０．１５重量％、約０．００７５重量％〜約０．１重量％、約０．００７５重量％〜約０．０２５重量％、約０．００７５重量％〜約０．０７５量％、約０．００７５重量％〜約０．０６重量％、約０．００７５重量％〜約０．０５重量％、約０．０１重量％〜約５重量％、約０．０１重量％〜約２．５重量％、約０．０１重量％〜約２重量％、約０．０１重量％〜約１重量％、約０．０１重量％〜約０．５重量％、約０．０１重量％〜約０．２５重量％、約０．０１重量％〜約０．１５重量％、約０．０１重量％〜約０．１重量％、約０．０１重量％〜約０．０２５重量％、約０．０５重量％〜約５重量％、約０．０５重量％〜約２．５重量％、約０．０５重量％〜約２重量％、約０．０５重量％〜約１重量％、約０．０５重量％〜約０．５重量％、約０．０５重量％〜約０．２５重量％、約０．０５重量％〜約０．１５重量％、約０．０５重量％〜約０．１重量％、約０．０５重量％〜約０．０７５重量％、約０．１重量％〜約５重量％、約０．１重量％〜約２．５重量％、約０．１重量％〜約２重量％、約０．１重量％〜約１重量％、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．１重量％〜約０．２５重量％、約０．１重量％〜約０．１５重量％、約０．１５重量％〜約５重量％、約０．１５重量％〜約２．５重量％、約０．１５重量％〜約２重量％、約０．１５重量％〜約１重量％、約０．１５重量％〜約０．５重量％、約０．１５重量％〜約０．２５重量％のオキシメタゾリンからなりうる。一部の実施態様において、ゲルは、薬学的に受容可能な賦形剤および約０．００７５重量％、約０．０１重量％、約０．０２５重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７５重量％、約０．１重量％、約０．１５重量％、約０．２重量％、約０．２５重量％、約０．３重量％、約０．３５重量％、約０．４重量％、約０．４５重量％、約０．５重量％、約０．７５重量％、約１重量％、約２重量％、約２．５重量％、または約５重量％のオキシメタゾリンからなりうる。一部の実施態様において、ゲルは、薬学的に受容可能な賦形剤および約５重量％未満のオキシメタゾリンからなりうる。一部の実施態様において、ゲルは、薬学的に受容可能な賦形剤および約４重量％未満のオキシメタゾリンからなりうる。一部の実施態様において、ゲルは、薬学的に受容可能な賦形剤および約３重量％未満のオキシメタゾリンからなりうる。一部の実施態様において、ゲルは、薬学的に受容可能な賦形剤および約２．５重量％未満のオキシメタゾリンからなりうる。一部の実施態様において、ゲルは、薬学的に受容可能な賦形剤および約２重量％未満のオキシメタゾリンからなりうる。一部の実施態様において、ゲルは、薬学的に受容可能な賦形剤および約１重量％未満のオキシメタゾリンからなりうる。ある実施態様において、オキシメタゾリン、血管収縮剤および薬学的に受容可能な賦形剤からなるゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、アドレナリン様作動薬、および薬学的に受容可能な賦形剤からなるゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、αアドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤からなるゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、イミダゾリンαアドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤からなるゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、非イミダゾリンαアドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤からなるゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、α−１アドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤からなるゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、α−２アドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤からなるゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、選択型αアドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤からなるゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、非選択型αアドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤からなるゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、選択型α−１アドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤からなるゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、選択型α−２アドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤からなるゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、非選択型α−１アドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤からなるゲルが提示される。ある実施態様において、オキシメタゾリン、非選択型α−２アドレナリン作動薬および薬学的に受容可能な賦形剤からなるゲルが提示される。
【００９９】
一部の実施態様において、ゲル製剤は、オキシメタゾリンを唯一の活性成分として含有する。本明細書において、「唯一の活性成分」という用語は、活性成分または活性化合物（そのように識別される）が、疾患または障害を治療する組成物中のただ一つの有効的な治療剤であることを意味する。一部の実施態様において、オキシメタゾリンは、酒さおよび酒さに関連する症状（たとえば、酒さに関連する丘疹、膿疱、瘤腫（皮膚の肥厚）、毛細血管の拡張または紅斑等）、他の皮膚の紅斑、毛細血管の拡張、紫斑等、およびそれらに関連する他の症状；限定されないが、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡、湿疹、たとえば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥奪性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、神経性皮膚炎、慢性単純性苔癬、乾皮症および乾燥性皮膚炎、汗疱および汗疱性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹等の皮膚炎、または敏感皮膚もしくは表皮バリアの障害により特徴付けられる他の状態を含む、皮膚の他の炎症状態；ざらざらで乾燥して、ヒビまたは亀裂の入った皮膚により特徴付けられる疾患、たとえば角皮症および魚鱗癬および魚鱗癬様皮膚病等の過角化皮膚により特徴付けられる疾患；たとえばニキビ、口周囲皮膚炎、および偽性毛嚢炎毛瘡等の毛包および皮脂腺の疾患；たとえば、限定されないが水晶様汗疹、紅色汗疹、深在性汗疹、汗疹膿疱症を含む汗疹等の汗腺の疾患；日焼け、慢性化学放射線障害、多形皮膚委縮症、放射性皮膚炎、化学放射線紫斑（日光紫斑）；限定されないが、乾癬、薬疹、多形性紅斑、結節性紅斑および環状肉芽腫を含む他の炎症性皮膚病、皮膚の反応および状態；たとえば、大きさまたは原因に関係なく、脈管外滲出による皮膚への血液の任意の蓄積を含む、点状出血、斑状出血、紫斑病等の出血または紫斑により特徴付けられる疾患及び状態、外科手術による外傷または処置による外傷を含む、任意の外傷を含みうる任意の皮膚の損傷による出血または紫斑；感染、炎症性皮膚病、任意の原因による炎症およびそれらの組み合わせを治療するための、ゲル製剤中の唯一の活性成分である。例として、酒さの治療のために用いられる製剤が唯一の活性成分としてオキシメタゾリンを含有している実施態様において、その製剤は、たとえばメトロニダゾールのような別の活性成分を含有しない。ある実施態様において、紫斑はアレルギー性紫斑である。ある実施態様において、紫斑は、たとえば血液凝固タンパク質の異常もしくは欠損またはビタミン欠乏（たとえば、ビタミンＣ欠乏）による血液凝固の異常を含む、血液凝固の異常によるものであってもよい。
【０１００】
一部の実施態様において、ゲル組成物は、抗菌性保存剤を含有してもよい。実施態様において、抗菌性保存剤は、アルコール、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、セトリミド、クロロクレゾール、クロロブタノール、グリセリン、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、フェノキシエタノール、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸カリウム、ベンジルアルコールまたはそれらの組み合わせであってもよい。
【０１０１】
一部の実施態様において、ゲル組成物は溶媒を含有してもよい。一部の実施態様において、溶媒は、ジメチルイソソルビド（たとえば、Ａｒｌａｓｏｌｖｅ（登録商標））、ベンジルアルコール、純水、ジメチコーン、エタノール、グリセロール、イソプロピルアルコール、パルミチン酸イソプロピル、ＰＥＧ−４００、フェノキシエタノール、炭酸プロピレンリン酸緩衝液（ｐＨ４．２）、リン酸緩衝液（ｐＨ６）、リン酸緩衝液（ｐＨ７）、プロピレングリコール、シクロメチコーン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（たとえば、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）Ｐ）、およびそれらの組み合わせから選択されても良い。さらなる実施態様において、溶媒は、シクロメチコーン、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐ、ＰＥＧ−４００、エタノール、フェノキシエタノール、グリセロール、ジメチルイソソルビド（たとえば、Ａｒｌａｓｏｌｖｅ（登録商標））またはそれらの組み合わせである。
【０１０２】
一部の実施態様において、ゲル組成物はゲル化剤を含有してもよい。実施態様において、ゲル化剤は、カルボマーまたはカルボマー共重合体であってもよい。実施態様において、ゲル化剤は、カーボポール；ヒドロプロピルメチルセルロース、ポリカルボフィル、ヒドロキシエチルセルロースまたはそれらの組み合わせ、であってもよい。
【０１０３】
一部の実施態様において、ゲル組成物は、緩衝系を含有してもよい。一部の実施態様において、ゲル組成物は、緩衝剤を含有してもよい。一部の実施態様において、緩衝剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、酢酸トリス、ホウ酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、リン酸、リン酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム等からなる群から選択されてもよい。ある実施態様において、緩衝剤はクエン酸、無水クエン酸ナトリウム、リン酸緩衝液またはそれらの組み合わせであってもよい。一部の実施態様において、リン酸緩衝液は、約４．５〜約７．０のｐＨを有する。一部の実施態様において、リン酸緩衝液は、約４．５〜約６．５、約４．２〜約７．０、約４．２〜約６．５、約４．５〜約６．５、約４．５〜約６．０、約４．５〜約５．５、約５．０〜約６．５、約５．０〜約６．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６．５またはこれらの値のうちの任意の二つの間の範囲のｐＨを有する。
【０１０４】
本発明の実施態様において、ゲルは、本明細書に記述される任意の製剤Ｆ１２７  ＣＰｋ、Ｆ１２７  ＣＰｅ、Ｆ３６Ｇ−ＣＰまたはＦ３６Ｇ−ＨＥＣの製剤を含有してもよい。本発明の一実施態様において、ゲルは、本明細書に記述される任意の製剤Ｆ１２７  ＣＰｋ、Ｆ１２７  ＣＰｅ、Ｆ３６Ｇ−ＣＰまたはＦ３６Ｇ−ＨＥＣの製剤から実質的になる。本発明の一実施態様において、ゲルは、本明細書に記述される任意の製剤Ｆ１２７  ＣＰｋ、Ｆ１２７  ＣＰｅ、Ｆ３６Ｇ−ＣＰまたはＦ３６Ｇ−ＨＥＣの製剤からなる。
【０１０５】
一部の実施態様において、ゲルは、乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）または乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）を含んでも良い。乳化剤は、たとえば密度、粘度、融点および／または液滴サイズ等のゲルの特性を調整するために提供されることができ、一部の実施態様において、乳化剤はゲルの安定性を増加させうる。本明細書に記述される実施態様に適した様々なエマルション、およびそのようなエマルションを調製するための方法が、当分野において公知であり、たとえば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., USA（参照によりその全体が本明細書に援用される）において記述されている。一部の実施態様において、ゲルは乳化剤を、約０．１％〜約３０％、約０．１％〜約２５％、約０．１％〜約２０％、または約０．５％〜約１２％の量で含んでも良い。一部の実施態様において、ゲルは、２０％未満の量で乳化剤を含んでも良い。他の実施態様において、ゲルは、約０．５％〜約１０％の乳化剤を含んでも良い。さらに他の実施態様において、ゲルは、約０．５％から約２０％未満の乳化剤を含んでも良い。もし一つ以上の乳化剤が用いられる場合、ゲルは、約０．１％〜約２０％の各乳化剤を含んでも良い。
【０１０６】
実施態様において、ゲル組成物は、乳化されていてもよい。一部の実施態様において、ゲルは乳化されていなくともよい。様々な実施態様のゲルが、乳化剤または乳化剤の組み合わせを含んでも良い。一部の実施態様において、ゲルは、脂肪族アルコール（たとえば、限定されないが、ステアリルアルコール）；非イオン性乳化剤（たとえば、限定されないが、モノステアリン酸グリセリンまたはポリオキシエチレンヒマシ油誘導体）；ＰＥＧ−８０ラウリン酸ソルビタン、ステアレス（ｓｔｅａｒｅｔｈ）、ＰＥＧ−１００ステアリン酸塩、ラウレス−２３（ｌａｕｒｅｔｈ−２３）、ポリソルベート２０ＮＦ、ポリソルベート２０、イソセテス（ｉｓｏｃｅｔｅｔｈ）、セテス（ｃｅｔｅｔｈ）、ステアレス−２１（ｓｔｅａｒｅｔｈ−２１）、ステアレス−２０（ｓｔｅａｒｅｔｈ−２０）、オレス−２０（ｏｌｅｔｈ−２０）、セテアレス−２０（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−２０）、ＰＥＧ−２０セスキステアリン酸メチルクルコース、ポリソルベート８０、ＰＥＧ−６０アーモンドグリセリド、イソステアレス−２０（ｉｓｏｓｔｅａｒｅｔｈ−２０）、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６０ＮＦ、コカミドＭＥＡ、ＰＥＧ−８ラウリン酸塩、セテス−１０（ｃｅｔｅｔｈ−１０）、オレス−１０／ポリオキシル１０オレイルエーテル、オレス−１０、ジステアリン酸メチルグルコースポリグリセリル−３、ＰＥＧ−８オレイン酸塩、セテアリルグルコシド、ＰＥＧ−７オリベート（ＰＥＧ−７  ｏｌｉｖａｔｅ）、ポリソルベート８５、ステアリン酸グリセリル、ＰＥＧ−１００ステアリン酸、ステアルアミドＭＥＡ、ＰＥＧ−２５水素化ヒマシ油、ラウリン酸グリセリル、セテス−２、ＰＥＧ−３０ジポリヒドロキシステアリン酸、ステアリン酸グリセリルＳＥ（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｓｔｅａｒａｔｅ  ＳＥ）、ステアリン酸ソルビタン、スクロースココエート、ＰＥＧ−４ジラウリン酸、セスキステアリン酸メチルグルコース、レシチン、ＰＥＧ−８ジオレイン酸、ラウリン酸ソルビタン、ＰＥＧ−４０ソルビタンペルオレエート（ＰＥＧ−４０  ｓｏｒｂｉｔａｎ  ｐｅｒｏｌｅａｔｅ）、ラウレス−４（ｌａｕｒｅｔｈ−４）、ＰＥＧ−７グリセリルココエート、ＰＥＧ−２０アーモンドグリセリド、またはそれらの任意の組み合わせ、から選択される一つ以上の乳化剤を含んでも良い。実施態様において、ゲルは、たとえばポロキサマ４０７（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７）、たとえばソルビタン酸セスキオレエートまたはポリグリセリル−２−セスキオレエート等のセスキオレエート（ｓｅｓｑｕｉｏｌｅａｔｅｓ）、たとえば水素化ヒマシ油のポリエトキシル化エステル等の天然油誘導体のエトキシル化エステル、たとえばシリコンポリオール等のシリコン乳化剤、陰イオン性乳化剤、たとえばステアリン酸カリウムおよびセトステアリル硫酸ナトリウムのような脂肪酸硫酸塩等の脂肪酸石鹸、エトキシル化脂肪族アルコール、ソルビタンエステル、エトキシル化ソルビタンエステル、たとえばエトキシル化ステアリン酸等のエトキシル化脂肪酸エステル、エトキシル化モノグリセリド、エトキシル化ジグリセリドおよびエトキシル化トリグリセリド、非イオン性自己乳化ワックス、エトキシル化脂肪酸、たとえばジステアリン酸ポリグリセロール−３メチルグルコース等のメチルグルコースエステル、またはそれらの組み合わせ等の乳化剤の一つ以上を含んでも良い。特定の実施態様において、乳化剤は、ポロキサマ４０７（商標名Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ１２７の名称で販売されている）であってもよい。一部の実施態様において、一つ以上の乳化剤が、５以上の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）値を有する任意の乳化剤であってもよい。一部の実施態様において、一つ以上の乳化剤が、少なくとも約１０、少なくとも約１３、少なくとも約１５、少なくとも約１８またはこれらの値の任意の二つの間の範囲のＨＬＢ値を有しても良い。一部の実施態様において、一つ以上の乳化剤が、約１８〜約２３のＨＬＢ値を有しても良い。
【０１０７】
様々な実施態様のゲルが、たとえば、シリコン、保存剤、乳化安定化剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、粘度調整剤、抗酸化剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、不透明化剤、皮膚調整剤、緩衝剤およびそれらの組み合わせ等の追加の成分を任意の数、含有しても良い。一部の実施態様において、そのような追加の成分は、二重の目的をもたらしても良い。たとえば、ある界面活性剤は、乳化剤としてもまた機能し、ある皮膚軟化剤は、不透明化剤としてもまた機能し、そしてある緩衝剤は、キレート剤としてもまた機能しうる。
【０１０８】
本発明の別の実施態様において、製剤はさらに、部分的には、別の皮膚の病状、状態または苦痛に関連して相乗的な効果または治療効果を有するように目的付けられた、局所的に活性を有する医薬品または化粧品を含有しても良い。これらの剤の例としては、たとえばメトロニダゾール、沈降硫黄、スルファセタミドナトリウムまたはアゼライン酸等の抗酒さ剤；たとえばリン酸クリンダマイシン、エリスロマイシンまたはテトラサイクリン系由来の抗生物質等の抗菌剤（抗生物質）；たとえばダプソーン等の抗抗酸菌剤；たとえばレチノイドまたは過酸化ベンゾイル等の他の抗ニキビ剤；たとえばメトロニダゾール、ペルメトリン、クロタミトンまたはピレスロイド等の駆虫剤；たとえばミコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾールまたはそれらの塩等のイミダゾール系の化合物、たとえばアンホテリシンＢ等のポリエン化合物、たとえばテルビナフィン等のアリルアミン系の化合物等の抗真菌剤；たとえばヒドロコルチゾントリアムシノロン、フルオシノニド、吉草酸ベタメタゾンもしくはプロピオン酸クロベタゾール等のステロイド系抗炎症剤、またはたとえばイブプロフェンおよびその塩、ナプロキセンおよびその塩、またはアセトアミノフェン等の非ステロイド系抗炎症剤；たとえばリドカイン、プリロカイン、テトラカイン、塩酸塩およびその誘導体等の麻酔薬；たとえばテナルジン、トリメプラジンまたはプラモキシン等の抗痒疹剤；たとえばアシクロビル等の抗ウイルス剤；たとえば、グリコール酸またはサリチル酸等のα−およびβ−ヒドロキシ酸、または尿素等の角質溶解剤；たとえばビタミンＥ（αトコフェロール）およびその誘導体、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＡ（レチノール）およびその誘導体、ならびにスーパーオキシドジスムターゼ等の、抗フリーラジカル剤（抗酸化剤）；たとえば亜鉛ピリチオンおよび硫化セレン等の抗脂漏剤；たとえばシプロヘプタジンまたはヒドロキシジン等の抗ヒスタミン剤；たとえば塩酸ドキセピン等の三環系抗鬱薬が挙げられる。局所的に活性を有する医薬品または化粧品には、限定されないが、一つ以上のヒドロキシ酸、ポリヒドロキシ酸、ポリヒドロキシラクトン、ケト酸および関連化合物；フェニルアルファアシルオキシアルカン酸および誘導体；Ｎ−アシル−アルドサミン、Ｎ−アシルアミノ酸および関連Ｎ−アシル化合物；Ｎ−（ホスホノアルキル）−アミノカルボハイドレート、Ｎ−（ホスホノアルキル）−アミノ酸およびそれらの関連Ｎ−（ホスホノアルキル）−化合物；局所鎮痛剤および局所麻酔薬；抗ニキビ剤：抗菌剤；抗酵母剤；抗真菌剤；抗ウイルス剤；抗感染薬；フケ防止剤；抗皮膚炎薬；抗湿疹薬；抗ヒスタミン剤；抗掻痒剤；制吐剤；乗り物酔い止め；抗炎症剤；抗角化剤；制汗剤；抗乾癬剤；抗酒さ剤；抗脂漏剤；ヘアコンディショナーおよびヘアトリートメント剤；アンチエイジング剤およびしわ取り剤；抗不安薬；抗けいれん薬；抗鬱薬；日焼け止め、日焼け防止剤；皮膚美白剤；脱色素剤；収斂剤；クレンジング剤；まめ、たこいぼ除去剤；皮膚膨化剤；皮膚のボリュームを出す薬；皮膚安定剤（ｓｋｉｎ  ｆｉｒｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤��局所心・血管作動薬；創傷治癒剤；歯周病またはオーラルケアの薬；アミノ酸；ペプチド；ジペプチド；トリペプチド；グルタチオンおよびその誘導体；オリゴペプチド；ポリペプチド；炭水化物；アミノカルボハイドレート；ビタミン類；コルチコステロイド類；日焼け剤；ホルモン類またはレチノイド類が含まれても良い。
【０１０９】
一部の実施態様において、局所的に活性を有する医薬品または化粧品には、限定されないが、アバカビル、アセブトロール、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアゾラミド、アセトヒドロキサム酸、アセチルサリチル酸、Ｎ−アシルグルタチオンエチルエステルおよび他のエステル、Ｎ−アシルプロリンエチルエステルおよび他のエステル、アシトレチン、アクロベート、アクリバスチン、アクティック、アシクロビル、アダリムマブ、アダパレン、アデフォビルジピボキシル、アデノシン、アルブテロール、アレファセプト、アルフゾシン、アロプリノール、アロキサンチン、アルモトリプタン、アルプラゾラム、アルプレノロール、酢酸アルミニウム、塩化アルミニウム、アルミニウムクロロヒドロキシド、水酸化アルミニウム、アマンタジン、アミロリド、アミナクリン、ｐ−アミノ安息香酸、アミノカプロン酸、アミノレブリン酸、アミノサリチル酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモカルジン、アモジアキン、アモロルフィン、アモキサピン、アンフェタミン、アンピシリン、アナグレリド、アナストロゾール、アントラリン、アポモルヒネ、アプレピタント、アルブチン、アリピプラゾール、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、アタザナビル、アテノロール、アトモキセチン、アトロピン、アザチオプリン、アゼライン酸、アゼラスチン、アジスロマイシン、バシトラシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベメグリド、ベナゼプリル、ベンジル酸、ベンドロフルメチアジド、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ベンゾフェノン、過酸化ベンゾイル、ベンズトロピン、ベプリジル、ベタメタゾンジプロピオネート、吉草酸ベタメタゾン、ブリモニジン、ブロムフェニラミン、ブピバカイン、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブリマミド、ブテナフィン、ブトコナゾール、カベルゴリン、コーヒー酸、カフェイン、カルシポトリエン、カンフル、カンデサルタンシレキセチル、カプサイシン、カルバマゼピン、過酸化カルバミド、セフジトレンピボキシル、セフェピム、セフポドキシムプロキセチル、セレコキシブ、セチリジン、セビメリン、キトサン、クロルジアゼポキシド、クロルヘキシジン、クロロキン、クロロチアジド、クロロキシレノール、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、クロルプロパミド、シクロピロックス、シロスタゾール、シメチジン、シナカルセト、シプロフロキサシン、シタロプラム、クエン酸、クラドリビン、クラリスロマイシン、クレマスチン、クリンダマイシン、クリオキノール、プロピオン酸クロベタゾール、クロコルトロンピバレート、クロミフェン、クロニジン、クロピドグレル、クロトリマゾール、クロザピン、コカイン、コデイン、クロモリン、クロタミトン、シクリジン、シクロベンザプリン、シクロセリン、シタラビン、デカルバジン、ダルフォプリスチン、ダプソン、ダプトマイシン、ダウノルビシン、デフェロキサミン、デヒドロエピアンドロステロン、デラビルジン、デシプラミン、デスロラタジン、デスモプレシン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デクスラゾキサン、デクストロアンフェタミン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジシクロミン、ジダノシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジルチアゼム、６，８−ジメルカプトオクタン酸（ジヒドロリポ酸）、ジフェンヒドラミン、ジフェンオキシレート、ジピリダモール、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドネペジル、ドーパエステル、ドーパミド、ドーパミン、ドルゾラミド、ドキセピン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、ドキシルアミン、ドキシピン、デュロキセチン、ジクロニン、エコナゾール、エファリズマブ、エフロルニチン、エレトリプタン、エムトリシタビン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エピニン、エピルビシン、エプチフィバチド、エルゴタミン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、エスモロール、エソメプラゾール、エスタゾラム、エストラヂオール、エタネルセプト、エタクリン酸、エチニルエストラジオール、ピルビン酸エチル、エチドカイン、エトミデート、ファムシクロビル、ファモチジン、フェロジピン、フェンタニル、フェルラ酸、フェキソフェナジン、フレカミド、フルコナゾール、フルシトシン、フルオシノロンアセトニド、フロシノニド、５−フルオロウラシル、フルオキセチン、フルフェナジン、フルラゼパム、プロピオン酸フルチカゾン、フルボキサミン、ホルモテロール、フロセミド、ガラクタロラクトン、ガラクトン酸、ガラクトノラクトン、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲミフロキサシン、グルカロラクトン、グルコン酸、グルコノラクトン、グルクロン酸、グルクロノラクトン、グリコール酸、グリセオフルビン、グアイフェネシン、グアネチジン、Ｎ−グアニルヒスタミン、ハロペリドール、ハロプロジン、ヘキシルレゾルシノール、ホマトロピン、ホモサラート、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン２１、酪酸ヒドロコルチゾン１７、吉草酸ヒドロコルチゾン１７、過酸化水素、ヒドロモルフォン、ヒドロキノン、ヒドロキノンモノエーテル、ヒドロキシジン、ヒヨスチアミン、ヒポキサンチン、イブプロフェン、イクタモール、イダルビシン、イマチニブ、イミプラミン、イミキモド、インジナビル、インドメタシン、インフリキシマブ、イルベサルタン、イリノテカン、イソエタリン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、イベルメクチン、カナマイシン、ケタミン、ケタンセリン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、コウジ酸、ラベタロール、乳酸、ラクトビオン酸、ラミブジン、ラモトリジン、ランソプラゾール、レトロゾール、ロイプロリド、レバルブテロール、レボフロキサシン、リドカイン、リネゾリド、ロベリン、ロラタジン、ロペラミド、ロサルタン、ロキサピン、リゼルグ酸ジエチルアミド、マフェニド、リンゴ酸、マルトビオン酸、マンデル酸、マプロチリン、メベンダゾール、メカミラミン、メクリジン、メクロサイクリン、メマンチン、メントール、メペリジン、メピバカイン、メキノール、メルカプトプリン、メスカリン、メタネフリン、メタプロテレノール、メタラミノール、メトホルミン、メタドン、メタンフェタミン、メトトレキサート、メトキサミン、メチルドーパエステル、メチルドーパミド、３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン、乳酸メチル、ニコチン酸メチル、メチルフェニデート、サリチル酸メチル、メチアミド、メトラゾン、メトプロロール、メトロニダゾール、メキシレチン、ミコナゾール、ミダゾラム、ミドドリン、ミグルスタット、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミルタザピン、ミトキサントロン、モエキシプリラット、モリンドン、モノベンゾン、モルヒネ、モキシフロキサシン、モキソニジン、ムピロシン、ナドロール、ナフチフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナプロキセン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネオマイシン、ネビラピン、ニカルジピン、ニコチン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトロフラントイン、ニザチジン、ノルエピネフリン、ナイスタチン、オクトパミン、オクトレオチド、オクチルメトキシシンナメート、サリチル酸オクチル、オフロキサシン、オランザピン、オルメサルタンメドキソミル、オロパタジン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オキシコナゾール、オキソトレモリン、オキシベンゾン、オキシブチニン、オキシコドン、オキシメタゾリン、パディメートＯ、パロノセトロン、パントテン酸、乳酸パントイル、パロキセチン、ペモリン、ペンシクロビル、ペニシラミン、ペニシリン、ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペントスタチン、ペントキシフィリン、ペルゴリド、ペリンドプリル、ペルメトリン、フェンシクリジン、フェネルジン、フェニラミン、フェンメトラジン、フェノバルビタール、フェノール、フェノキシベンザミン、フェントラミン、フェニレフリン、フェニルプロパノラミン、フェニロイン、Ｎ−（ホスホノメチル）−グリシン、Ｎ−（ホスホノメチル）−クレアチン、Ｎ−（ホスホノメチル）−チラミン、フィゾスチグミン、ピロカルピン、ピメクロリムス、ピモジド、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピパマジン、ピペロニルブトキシド、ピレンゼピン、ポドフィロックス、ポドフィリン、ポピドンヨード、プラミペキソール、プラモキシン、プラゾシン、プレドニゾン、プレナルテロール、プリロカルネ、プロカインアミド、プロカイン、プロカルバジン、プラリン、プロマジン、プロメタジン、プロピオン酸プロメタジン、プロパフェノン、プロポキシフェン、プロプラノロール、プロピルチオウラシル、プロトリプチリン、偽性エフェドリン、ピレトリン、ピリラミン、ピリメタミン、クエチアピン、キナプリル、キネタゾン、キニジン、キヌプリスチン、ラベプラゾール、レセルピン、レソルシノール、レチナール、１３−ｃｉｓレチノイン酸、レチノイン酸、レチノール、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル、リバビリン、リボン酸（ｒｉｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、リボノラクトン、リファンピン、リファペンチン、リファキシミン、リルゾール、リマンタジン、リセドロン酸、リスペリドン、リトドリン、リバスチグミン、リザトリプタン、ロピニロール、ロピバカイン、サリチルアミド、サリチル酸、サルメテロール、スコポラミン、セレギリン、硫化セレニウム、セロトニン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、シェールタール、シブトラミン、シルデナフィル、ソタロール、ストレプトマイシン、ストリキニーネ、スルコナゾール、スルファセタミド、スルファベンズ（ｓｕｌｆａｂｅｎｚ）、スルファベンザミド、���ルファブロモメタジン、スルファセタミド（スルファセタミドナトリウム）、スルファクロルピリダジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファグアノール、スルファレン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニラミド、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファサラジン、スルファソミゾール、スルファチアゾール、スルフィソキサゾール、硫黄、タクロリムス、タダラフィル、タムスロシン、酒石酸、タザロテン、テガセロール、テリスロマイシン、テルミサルタン、テモゾロミド、テノホビルジソプロキシル、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルコナゾール、テルフェナジン、テトラカイン、テトラサイクリン、テトラヒドロゾリン、サリドマイド、テオブロミン、テオフィリン、チアベンダゾール、チオクト酸（リポ酸）、チオリダジン、チオチキセン、チモール、チアガビン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チロフィバン、チザニジン、トブラマイシン、トカミド、トラゾリン、トルブタミド、トルナフテート、トルテロジン、トラマドール、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンジアセテート、トリアムシノロンヘキサセトニド、トリアムテレン、トリアゾラム、トリクロサン、トリフルプロマジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレンナミン、トリプロリジン、トロメタミン、トロパ酸、チラミン、ウンデシレン酸、尿素、ウロカニン酸、ウルソジオール、バルデナフィル、ベンラファキシン、ベラパミル、酢酸ビタミンＥ、ボリコナゾール、ワーファリン、木タール、キサンチン、ザフィルルカスト、ザレプロン、ピリチオン亜鉛、ジプラシドン、ゾルミトリプタンまたはゾルピデムが含まれても良い。
【０１１０】
実施態様は、本明細書に記述されるゲル中に使用される保存剤の型または数により限定されない。たとえば、実施態様において有益な保存剤は、限定されないが、ペンチレングリコール、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩、クロルヘキシジンおよびそのジアセテート、ジヒドロクロリド、ジグルコン酸誘導体、１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノール、パラクロロメタキシレノール、塩酸ポリヘキサメチレンビグアニド、デヒドロ酢酸、ジアゾリジニルウレア、２，４−ジクロロベンジルアルコール、４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、ジメチリダントイン、イミダゾリジニルウレア、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、オルソ−フェニルフェノール、ベンジルアルコール、安息香酸およびその塩、４−ヒドロキシ安息香酸およびそのメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル（パラベン類）、メチルパラベン、プロピルパラベン、イソプロピルパラベン、イソブチルパラベン、ブチルパラベン、エチルパラベン、トリクロサン、２−フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、クオタニウム−１５、サリチル酸メチル、サリチル酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、ヨードプロパニルブチルカルバメート、ソルビン酸カルシウム、ピリチオン亜鉛、５−ブロモ−Ｓｎｉｔｒｏ−１，３−ジオキサン、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩および塩化ベンザルコニウム、フェノキシエタノール、２−フェノキシエタノール、クロロキシレノール、ジアゾリジニルウレア、ならびに、それらの組み合わせが含まれても良い。実施態様において、ゲルは、限定されないが、上記に挙げられる保存剤またはそれらの組み合わせを含む、任意の保存剤を含んでも良い。ある実施態様において、ゲルは、メチルパラベン、プロピルパラベン、および２−フェノキシエタノールの組み合わせを含んでも良い。
【０１１１】
保存剤は、当分野に公知の任意の濃度で提供されてもよい。例えば一部の実施態様において、ゲルは、約０．０１重量％〜約２０重量％の任意のひとつの保存剤を含んでも良く、他の実施態様においては、ゲルは、約０．０１重量％〜約２重量％または約０．１重量％〜約１重量％の任意のひとつの保存剤を含んでも良い。ゆえに、一つ以上の保存剤を含むゲルにおいて、各保存剤は、約０．０１重量％〜約５重量％または約０．０５重量％〜約２重量％でもたらされてもよい。
【０１１２】
様々な実施態様のゲルが、任意のキレート剤またはキレート剤の組み合わせを含んでも良い。様々な実施態様において有益なキレート剤の例としては、限定されないが、アラニン、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸、酒石酸、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸塩、ＥＤＴＡ）ならびにその誘導体および塩、ジヒドロキシエチルグリシン、ならびにそれらの混合物が挙げられる。特定の実施態様において、キレート剤は、ＥＤＴＡまたはエデト酸塩二ナトリウム、二水和物であってもよい。
【０１１３】
キレート剤は、任意の有効量で提供されてもよい。たとえば、一部の実施態様において、ゲルは、約０．００１重量％〜約２重量％のキレート剤を含んでも良く、他の実施態様においては、ゲルは、約０．０５重量％〜約１重量％のキレート剤を含んでも良い。
【０１１４】
一部の実施態様において、ゲルは、一つ以上の粘度調整剤を含んでも良い。そのような実施態様の粘度調整剤は、一般的に、たとえばカルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、天然ガム（たとえば、ゼラチンおよびトラガントガム等）、および様々なアルコール類（たとえばエタノール、イソプロパノールおよびポリビニルアルコール）等の高分子化合物を含みうる。一部の実施態様において、粘度調整剤は、たとえば、限定されないが、カルビトール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、イソセチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ヒドロキシステアリルアルコール、オレイルアルコール、リシノレイルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、２−オクチルドデカニルアルコール、セテアリルアルコール、ラノリンアルコール等の高分子量飽和脂肪族アルコールおよび高分子量不飽和脂肪族アルコールであってもよく、ある実施態様においては、粘度調整剤はオレイルアルコールであってもよい。実施態様において、粘度調整剤が用いられうる場合、ゲルは、約２５℃超、約３０℃超、約３５℃超、約４０℃超、約２５℃〜約８０℃、約２５℃〜約６０℃、約３０℃〜約８０℃、約３０℃〜約６０℃、約３５℃〜約８０℃、約３５℃〜約６０℃、約３５℃〜約５０℃、約３５℃〜約４０℃、約４０℃〜約８０℃、約４０℃〜約６０℃の融点を示しうる。
【０１１５】
粘度調整剤は、上述の粘度の範囲内に適合するゲルを作製するために必要な任意の量で提供されてもよく、ある実施態様において、ゲルは、約０．１重量％〜約３０重量％の粘度調整剤を含んでも良い。一部の実施態様において、ゲルは、約０．５重量％〜約２０重量％の粘度調整剤を含んでも良い。一部の実施態様において、ゲルは、約０．５重量％〜約１０重量％の粘度調整剤を含んでも良い。一部の実施態様において、ゲルは、約１重量％〜約１０重量％の量の粘度調整剤を含んでも良い。一部の実施態様において、粘度調整剤は、約１．５重量％、約１．７５重量％、約２．０重量％、約２．２５重量％、または約２．５重量％の量であってもよい。
【０１１６】
ある実施態様のゲルは、一つ以上の抗酸化剤を含んでも良い。多くの抗酸化剤が当分野で公知であり、任意のそのような抗酸化剤が、本明細書に記述されるオキシメタゾリンゲルの調製に用いられうる。適切な抗酸化剤の例としては、限定されないが、たとえばグリシン、ヒスチジン、チロシン、トリトファンおよびそれらの誘導体等のアミノ酸、たとえばウロカニン酸およびその誘導体等のイミダゾール、たとえばＤ，Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシンおよびそれらの誘導体（たとえばアンセリン）等のペプチド、カロチノイド、たとえばαカロテン、βカロテン、リコピンおよびそれらの誘導体等のカロテン、クロロゲン酸およびその誘導体、リポ酸およびその誘導体（たとえばジヒドロリポ酸）、オーロチオグリコース、プロピルチオウラシルおよび他のチオール類（たとえばチオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミンおよびグリコシル）、Ｎ−アセチルエステル、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、アミルエステル、ブチルエステル、ラウリルエステル、パルミトイルエステル、オレイルエステル、α−リノレイルエステル、コレステリルエステルおよびグリセリルエステルならびにそれらの塩、チオジプロピオン酸ジラウリル、チオジプロピオン酸ジステアリル、チオジプロピオン酸およびそれらの誘導体（たとえば、エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび塩）、スルホキシミン化合物（たとえば、ブチオニンスルホキシミン、ホモシステインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタチオニンスルホキシミン、ヘキサチオニンスルホキシミン、ヘプタチオニンスルホキシミン）、不飽和脂肪酸およびその誘導体（たとえば、αリノレン酸、リノール酸、オレイン酸、葉酸およびそれらの誘導体）、ユビキノンおよびユビキノールおよびそれらの誘導体、ビタミンＣおよびその誘導体（たとえば、アスコルビン酸パルミテート、リン酸アスコルビルマグネシウム、アスコルビン酸アセテート）、トコフェロールおよび誘導体（たとえば酢酸ビタミンＥ）、ビタミンＡおよび誘導体（たとえばパルミチン酸ビタミンＡ）、ビタミンＢおよびその誘導体、安息香のコニフェリルベンゾエート、ルチニック酸およびその誘導体、α−グリコシルルチン、フェルラ酸、フルフリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン、トリヒドロキシ−ブチロフェノン、尿酸およびその誘導体、マンノースおよびその誘導体、スーパーオキシドジスムターゼ、亜鉛およびその誘導体（たとえば、ＺｎＯ、ＺｎＳＯ4）、セレニウムおよびその誘導体（たとえば、メチオニンセレニウム）、スチルベンおよびその誘導体（たとえば、酸化スチルベン、トランス−酸化スチルベン）などが挙げられる。一部の実施態様において、オキシメタゾリンゲル組成物は、抗酸化剤を含有してもよい。実施態様において、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、αトコフェロール（ＶＥ）、アスコルビン酸（ＡＡ）、メタバイサルフェートナトリウム、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）またはそれらの組み合わせであってもよい。特定の例示的な実施態様において、一��以上の抗酸化剤が、ビタミンＢ、ノルジヒドログアイアレチン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビルおよびステアリン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソールおよび没食子酸エステルを含んでも良く、一部の実施態様において、一つ以上の抗酸化剤がＢＨＴを含んでも良い。
【０１１７】
一つ以上の抗酸化剤が、任意の適切な量で提供されてもよい。たとえば一部の実施態様において、一つ以上の抗酸化剤が、ゲルの約０．００１重量％〜約３重量％であってもよく、他の実施態様において、一つ以上の抗酸化剤が、ゲルの約０．０１重量％〜約２重量％、またはゲルの約０．０１重量％〜約１重量％であってもよい。
【０１１８】
一部の実施態様において、本明細書に記述されるオキシメタゾリンゲルは、一つ以上の界面活性剤を含んでも良い。そのような実施態様は、使用される界面活性剤の型により限定されず、たとえば、一部の実施態様において、一つ以上の界面活性剤が、陰イオン性界面活性剤（たとえば硫酸アルキル、硫酸アルキルエーテル、スルホン酸アルキル、アルキルアリールスルホン酸塩、コハク酸アルキル、アルキルスルホサクシネート、Ｎ−アルキルサルコシネート、アシルタウレート、アシルイセチオネート、リン酸アルキル、リン酸アルキルエーテル、カルボン酸アルキルエーテル、α−オレフィンスルホネートならびにそのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩ならびにそのアンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩）であってもよい。そのような硫酸アルキルエーテル、リン酸アルキルエーテルおよびカルボン酸アルキルエーテルは、１〜１０の間の酸化エチレンまたは酸化プロピレン単位を有することができ、一部の実施態様において、分子毎に１〜３の酸化エチレン単位を有することができる。さらに具体的な例としては、限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸アンモニウム、ラウリルサルコシネートナトリウム、オレイルコハク酸ナトリウム、ラウリルスルホサクシネートアンモニウム、ドデシルベンゼンスルホネートナトリウム、トリエタノールアミンドデシルベンゼンスルホネートが挙げられても良い。他の実施態様において、一つ以上の界面活性剤が、たとえばアルキルベタイン、アルキルアミドプロピルベタイン、アルキルスルホベタイン、アルキルグリシネート、アルキルカルボキシグリシネート、アルキルアンホ酢酸またはα−プロピオン酸、アルキルアンホジアセテートまたはα−ジプロピオネート等の両性界面活性剤であってもよく、より具体的には、ココジメチルスルホプロピルベタイン、ラウリルベタイン、コカミドプロピルベタインまたはコカムホプロピオネートナトリウムであってもよい。
【０１１９】
ある実施態様において、一つ以上の界面活性剤が、非イオン性界面活性剤（たとえば、酸化エチレンおよび／または酸化プロピレンを備えた直鎖状アルキル鎖または分枝状アルキル鎖に６〜２０の炭素原子を有する脂肪族アルコールまたはアルキルフェノールの反応生成物であって、当該酸化アルキレンが、アルコールの１モル毎に約６モル〜約６０モルでありうる）であってもよい。特定の実施態様において、非イオン性界面活性剤は、酸化アルキルアミン、モノアルキルアルカノールアミドおよびジアルキルアルカノールアミド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、エトキシル化脂肪酸アミド、酸化エチレンと反応した飽和脂肪酸アルコール、アルキルポリグリコシド、ならびにソルビタンエーテルエステルを含んでも良く、一部の実施態様においては、非イオン性界面活性剤は、セテアレス−２（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−２）、セテアレス−３（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−３）、セテアレス−４（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−４）、セテアレス−５（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−５）、セテアレス−６（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−６）、セテアレス−７（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−７）、セテアレス−８（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−８）、セテアレス−９（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−９）、セテアレス−１０（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−１０）、セテアレス−１１（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−１１）、セテアレス−１２（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−１２）、セテアレス−１３（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−１３）、セテアレス−１４（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−１４）、セテアレス−１５（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−１５）、セテアレス−１６（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−１６）、セテアレス−１７（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−１７）、セテアレス−１８（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−１８）、セテアレス−２０（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−２０）、セテアレス−２２（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−２２）、セテアレス−２３（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−２３）、セテアレス−２４（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−２４）、セテアレス−２５（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−２５）、セテアレス−２７（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−２７）、セテアレス−２８（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−２８）、セテアレス−２９（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−２９）、セテアレス−３０（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−３０）、セテアレス−３３（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−３３）、セテアレス−３４（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−３４）、セテアレス−４０（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−４０）、セテアレス−５０（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−５０）、セテアレス−５５（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−５５）、セテアレス−６０（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−６０）、セテアレス−８０（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−８０）、セテアレス−１００（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−１００）等、もしくはそれらの組み合わせ、または、たとえばステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、アラチジルアルコール、セトステアリルアルコール、セチルアルコール等の脂肪酸アルコールと組み合わせた一つ以上のセテアレス（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ）であってもよい。ある実施態様において、一つ以上の界面活性剤が、たとえばＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（登録商標）、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  Ａ−６（登録商標）、ＣＲＥＭＰＨＯＲ  Ａ−２５（登録商標）等の界面活性剤またはそれらの組み合わせを含有する市販のセテアレス（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ）であってもよい。一部の実施態様において、界面活性剤は、商標名Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ１２７の名称で市販されているポロキサマ４０７であってもよい。
【０１２０】
様々な実施態様の一つ以上の界面活性剤が、ゲルの約０．１重量％〜約５０重量％を構成してもよく、一部の実施態様においては、ゲルの約０．５重量％〜約２０重量％を構成してもよい。一つ以上の界面活性剤がオキシメタゾリンゲル中に用いられている実施態様においては、各界面活性剤は、ゲルの約０．５重量％〜約１２重量％であってもよく、一部の実施態様においては、二つ以上の界面活性剤を含有するオキシメタゾリンの各界面活性剤は、ゲルの約０．５重量％〜約５重量％であってもよい。
【０１２１】
一部の実施態様において、ゲルは一つ以上の皮膚軟化剤を含んでも良い。一般的に、皮膚軟化剤の機能により、ゲルおよび、ひいては活性剤が皮膚表面上または角質層内に留まることが可能となる。皮膚軟化剤は当分野に公知であり、たとえば、International Cosmetic Ingredient Dictionary, Eighth Edition, 2000（参照により、本明細書にその全体が援用される）において挙げられている。ある実施態様において、一つ以上の皮膚軟化剤が、脂肪族エステル、脂肪族アルコールまたはそれらの組み合わせ（限定されないが、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラノリン、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、乳酸セチル、パルミチン酸セチル、水素化ヒマシ油、グリセリルエステル、イソステアリン酸ヒドロキシセチル、リン酸ヒドロキシセチル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソステアリル、セバシン酸ジイソプロピル、ポリオキシプロピレン（５）ポルオキシエチレン（２０）セチルエーテル（ＰＰＧ−５−Ｃｅｔｅｔｈ−２０）、２−エチルヘキシルイソノノエート、２−エチルヘキシルステアレート、Ｃ12〜Ｃ16脂肪族アルコール、Ｃ12〜Ｃ16脂肪族乳酸アルコール、イソプロピルラノレート（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ｌａｎｏｌａｔｅ）、２−エチル−ヘキシルサリチレートおよびそれらの混合物）であってもよい。一部の実施態様において、一つ以上の皮膚軟化剤が、脂肪族アルコールの組み合わせであってもよく、特定の実施態様においては、一つ以上の皮膚軟化剤がセトステアリルアルコールであってもよい。ある実施態様において、一つ以上の皮膚軟化剤が、１−ヘキサデカノール、アセチル化ラノリン、シクロメチコーン、ベヘノシルジメチコーン、Ｃ１２−１５アルキルベンゾエート、セテアリルオクタノエート、ココグリセリド、ジカプリレート／ジカプレートジメチコーンコポリオール、ジメチコノール、アジピン酸ジオクチル、ステアリン酸グリセリル、イソセチルアルコール、イソヘキサデカン、イソペンチルシクロヘキサノン、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、鉱物油、メトキシ  ｐｅｇ−２２／ドデシルグリコールコポリマー、乳酸ミリスチル、オクリルドデシルネオペンタノエート、オクチルココエート、パルミチン酸オクチル、ステアリン酸オクチル、オクチルドデシルネオペンタノエート、ポリグリセリル−４イソステレート、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシメチレンウレア、ソルビン酸カリウム、プロピレングリコール、プロピレングリコールイソセス−３アセテート（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｉｓｏｃｅｔｈ−３  ａｃｅｔａｔｅ）およびプロピレングリコールミリスチルエーテルアセテートであってもよい。皮膚軟化剤は、任意の適切な量で提供される。たとえば、一部の実施態様において、一つ以上の皮膚軟化剤が、ゲルの約０．１重量％〜約５０重量％であってもよく、他の実施態様においては、皮膚軟化剤は、オキシメタゾリンゲルの約０．１重量％〜約７重量％であってもよい。
【０１２２】
ある実施態様において、ゲルは、一つ以上の不透明化剤を含んでも良い。不透明化剤は、組成物に色度または白度を与えるものであり、これが無ければ組成物は透明または望ましくない色調となりうる。一部の実施態様において、たとえば皮膚軟化剤、界面活性剤および／または乳化剤等の成分により、十分な不透明さがもたらされる。他の実施態様においては、一つ以上の追加の不透明化剤が、ゲルに含まれても良い。不透明化剤は当分野に公知であり、限定されないが、たとえばセチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、アラキジルアルコールおよびベヘニルアルコール等の高脂肪族アルコール、たとえばパルミチン酸セチル、ラウリル酸グリセリル、ステアリン酸ステアラミドＭＥＡ等の固形エステル、高分子量の脂肪族アミドおよびアルカノールアミド、ならびにたとえばプロピレングリコールおよびポリエチレングリコールエステル等の様々な脂肪酸誘導体が挙げられる。他の実施態様においては、不透明化剤は、たとえばケイ酸マグネシウムアルミニウム、酸化亜鉛、および二酸化チタン等の無機物質を含んでも良い。
【０１２３】
不透明化剤が用いられる実施態様においては、不透明化剤は、所望の不透明性をもたらすために必要な任意の量で提供される。そのような実施態様においては、不透明化剤は通常、ゲルの約０．０１重量％〜約２０重量％であってもよく、一部の実施態様においては、不透明化剤は、ゲルの約０．０１重量％〜約５重量％、または約０．０２重量％〜約２重量％であってもよい。
【０１２４】
一部の実施態様において、ゲルは、一つ以上の皮膚調整剤を含んでも良い。皮膚調整剤は、通常、皮膚における保湿を改善し、皮膚から水分が蒸発するのを妨げ、皮膚の可塑性／軟化をもたらしうる成分である。通常の皮膚調整剤としては、たとえば、鉱物油、ワセリン、脂肪族アルコール、ラノリンおよびその誘導体、脂肪酸、グリコール脂肪酸、糖類、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールおよびポリエチレングリコール、ビタミン類および生薬誘導体が挙げられる。さらなる皮膚調整剤は、Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth Edition (July 2009)（参照により、その全体が本明細書に援用される。）において見出すことができる。一部の実施態様において、一つ以上の皮膚調整剤が、限定されないが、たとえばフルクトース、グルコース、グリセリン、プロピレングリコール、グリセレス−２６（ｇｌｙｃｅｒｅｔｈ−２６）、マンニトールおよび尿素、カルボン酸ピロリドン、加水分解レシチン、ココ−ベタイン、塩酸システイン、グルタミン、ポリオキシプロピレン（１５）ポリオキシエチレン（ＰＰＧ−１５）、グルコン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、オレイルベタイン、塩酸チアミン、ラウレス硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、加水分解タンパク質、加水分解ケラチン、アミノ酸、酸化アミン、ビタミンＡ、ＥおよびＤの水溶性誘導体、アミノ官能性シリコン、エトキシル化グリセリン、αヒドロキシ酸およびその塩、水溶性脂肪油誘導体（たとえば、ＰＥＧ−２４水素化ラノリン）、アーモンドオイル、グレープシードオイルおよびヒマシ油等の湿潤剤；挙げられている多くの他の水溶性皮膚調整剤およびそれらの混合物を含んでも良い。ある実施態様において、皮膚調整剤は、ラノリンまたはラノリン誘導体、カプリル  カプリン／トリグリセリド、アジピン酸ジイソプロピル、およびそれらの組み合わせを含んでも良い。
【０１２５】
皮膚調整剤は、様々な実施態様のゲルに当分野に公知の任意の量で含まれ、含まれる皮膚調整剤の量は、皮膚状態のタイプ、または用いられる皮膚調整剤の組み合わせにより変化しうる。概して、実施態様のゲルは、ゲルの約０．１重量％〜約２５重量％の任意の一つの皮膚調整剤を含んでもよく、皮膚調整剤は、ゲルの約０．１重量％〜約５０重量％を構成してもよい。
【０１２６】
様々な実施態様のゲルが、特に対象が患っている疾患の段階または状態を考慮して、対象の皮膚に快適に塗布できるよう、中性から弱酸性のｐＨであってもよい。たとえば、様々な実施態様において、ゲルのｐＨは、室温で、約２．５〜約７．５、約４．０〜約７．５、または約４．０〜約７．０であってもよい。他の実施態様において、そのようなゲルのｐＨは、室温で約４．５〜約７．０、室温で約４．５〜約６．５、約４．５〜約６．５、約４．５〜約６．０、約４．５〜約５．５、約５．０〜約６．５、約５．０〜約６．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、またはこれら値の任意の二つの間の範囲であってもよい。たとえばｐＨ調整剤（限定されないが、乳酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリコール酸、コハク酸、リン酸、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、シュウ酸、dl−リンゴ酸、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムおよび炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素アンモニウム等）等のような、当分野で公知および有益な任意の成分または成分の組み合わせを、適切なｐＨを得るために用いても良い。様々な実施態様において、総緩衝容量が、約５ｍＭ〜約６００ｍＭ；約５ｍＭ〜約４００ｍＭ；約５ｍＭ〜約３００ｍＭ；約５ｍＭ〜約２００ｍＭ；約５ｍＭ〜約１００ｍＭ；約５ｍＭ〜約５０ｍＭ；約５０ｍＭ〜約６００ｍＭ；約５０ｍＭ〜約４００ｍＭ；約２００ｍＭ〜約４００ｍＭ；約２５ｍＭ〜約６００ｍＭ；約２５ｍＭ〜約４００ｍＭ；約２００ｍＭ〜約４００ｍＭ；約４００ｍＭ；約３００ｍＭ；約２００ｍＭ；約１００ｍＭ；約７５ｍＭまたは約５０ｍＭであってもよい。
【０１２７】
本発明の実施態様にはまた、たとえば従来的な混合等の、上述される様々な実施態様の組成物の調製方法が含まれる。たとえば、一部の実施態様において、たとえばイミダゾリンαアゴニスト（たとえばオキシメタゾリン）等の活性成分は、従来的な混合法を用いて、純粋中で上述の任意の成分の組み合わせと組み合わされても良く、活性成分（たとえばオキシメタゾリン）が完全に溶解した後、たとえば上述のゲル化剤が、ゲル化剤が完全に水和されるまで添加される。ゲル化剤の水和に続き、ｐＨおよび粘度が、適切なｐＨを有するゲルを得るために公知の方法を用いて調整されてもよい。他の実施態様において、成分の様々な組み合わせが、従来的な混合法により純粋中で組み合わされてもよく、次いで、オキシメタゾリンが混合物に添加されてもよい。ｐＨ、粘度、不透明性および／または密度が、美容上、受容可能なゲルを得るために調整されてもよい。
【０１２８】
実施態様は、要求される保存剤、溶媒および緩衝剤または水の量を検量することにより溶媒系を調製すること、均質な混合物を得るために均質化されるまで溶媒系を攪拌することを含む、乳化されたゲル組成物を作製する方法を目的とする。一部の実施態様においては、当該方法は、混合する間に、均質な混合物に活性成分を添加することをさらに含む。一部の実施態様において、当該方法は、活性で均質な混合物を有する溶液に皮膚軟化剤を添加することをさらに含む。一部の実施態様においては、当該方法は、反応物にゲル化剤を添加することをさらに含む。一部の実施態様においては、ゲル化剤は、カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）またはポリカルボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）であってもよい。一部の実施態様においては、当該方法は、標的ｐＨを得るために十分なｐＨ調整剤を添加することをさらに含んでも良い。一部の実施態様においては、当該方法は、たとえば、限定されないが、ゲル化剤の完全な水和をもたらすために、その混合物に対する標的ｐＨまで、１０Ｍ水酸化ナトリウム等の塩基を混合物に添加することを含む。
【０１２９】
たとえば、一部の実施態様においては、フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルバラベンおよび無水エタノールの要求量を、製造器内に直接添加し、パラベンが完全に溶解するまで５〜１０分間、混合することができる。一部の実施態様においては、クエン酸／リン酸緩衝液（ｐＨは標的組成物のｐＨに依存する）、グリセロール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）Ｐ、ＥＤＴＡおよびＬｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７の要求量を、製造器内に添加することができる。一部の実施態様においては、透明な溶液ができるまで製造器の内容物が混合される。一部の実施態様においては、オキシメタゾリンＨＣｌの要求量が、製造器内に攪拌されながら添加され、その溶液は、活性成分が溶解するまで攪拌される。一部の実施態様においては、シクロメチコーンが、製造器内に添加され、内容物は最大速度で２分未満（バッチサイズに依存）、ホモジナイズされる。一部の実施態様においては、ホモジナイズの後、オーバーヘッドミキサーおよびパドル攪拌機刃を用いて攪拌しながら、ゲル化剤（カーボポール９７４（Ｃａｒｂｏｐｏｌ９７４））の必要量が、製造器内に一連の流れの中で徐々に添加される。一部の実施態様においては、製造器内の内容物がオーバーヘッドミキサーを用いて３０〜６０分間、混合され、標的組成物ｐＨを得るために１ＭのＮａＯＨ溶液が十分量、添加される。一部の実施態様においては、標的重量までバッチを作製するために必要とされるクエン酸／リン酸緩衝液の残りの量が算出され、均質な組成物を作製するために混合されながら添加される。
【０１３０】
一部の実施態様は、医薬組成物を使用する方法を目的とする。通常、本明細書に記述されるゲルは、皮膚に局所的に投与されてもよく、一部の実施態様においては、ゲルは、酒さに関連する丘疹、膿疱、他の炎症性病変部位、瘤腫（皮膚肥厚）または紅斑、紫斑、毛細血管の拡張、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡等を示す、またはその傾向がある皮膚の部位に塗布されてもよい。他の実施態様においては、ゲルは、酒さに関連する丘疹、膿疱、他の炎症性病変部位、瘤腫（皮膚肥厚）または紅斑、紫斑、毛細血管の拡張、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡等を現時点では示していない、またはその傾向の無い領域を含む皮膚全体の領域にわたり塗布されてもよい。
【０１３１】
様々な実施態様において、医薬組成物は、たとえばオキシメタゾリン等のイミダゾリンαアゴニストの有効量を対象にもたらすために塗布されてもよく、そしてある実施態様においては、医薬組成物は、酒さ、毛細血管の拡張、皮膚の肥厚、丘疹、膿疱、他の皮膚の紅斑、紫斑、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡等を示す、またはその傾向のある皮膚領域に有効量でもたらされてもよい。一部の実施態様においては、有効量は、ゲルの単回適用からの結果として、処置の必要のある対象の皮膚に塗布されてもよい。他の実施態様においては、ゲルは、たとえば、１日、１週、１か月、数か月、もしくは数年の経過にわたり、または疾患が消散するまで、再度塗布されてもよい。たとえば、一つの例示的な実施態様において、治療法は、本明細書に記述されるゲルを、酒さ、皮膚肥厚、毛細血管の拡張、丘疹、膿疱、他の皮膚の紅斑、紫斑、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡等を示す、またはその傾向を示す皮膚の領域に、１日に１度、症状が持続する限り、塗布することを含む。他の実施態様において、ゲルは、維持療法として塗布されてもよく、ここでゲルは、対象がそのような処置の必要のある間、必要に応じて、または定期的に長い時間をかけて継続的に塗布される。実施態様において、治療法は、１日に１度、１日に２度、１日に３度、１日に４度、または必要に応じて、または処方されて、ゲルを塗布することを含み得る。一部の実施態様において、治療法は、必要な際に（ＰＲＮまたは必要に応じて）、ゲルを塗布することを含み得る。他の実施態様において、治療法は、症状が持続する限り、１日２回、たとえば４時間毎に、ゲルを塗布することを含み得る。他の例示的な実施態様において、治療法は、症状が持続する限り、ゲルを２回以上、たとえば１日あたり６時間毎、または１２時間毎で塗布することを含み得る。そのような実施態様において、ゲルの塗布は、酒さ、皮膚の肥厚、毛細血管の拡張、丘疹、膿疱、他の皮膚の紅斑、紫斑、毛孔性角化症、顔面播種状粟粒性狼瘡等の症状が実質的に減少または消失するまで実施されてもよく、一部の実施態様においては、塗布されるオキシメタゾリンゲルの量または塗布頻度は、当該医薬組成物への対象の反応および臨床医の推奨にもとづき、処置の経過の間に改変されてもよい。たとえば、症状の減少または消失が観察された後、塗布されるゲルの量または適用頻度は、顔の色つやが維持されるように改変されてもよい。
【０１３２】
様々な実施態様のゲルは、任意の方法により塗布されてもよい。たとえば、一部の実施態様においては、ゲルは対象または別の人物（たとえば臨床医）の手により塗布されてもよい。他の実施態様においては、ゲルは、たとえばワンド（ｗａｎｄ）、布の包帯（ｓｗａｔｈ  ｏｆ  ｃｌｏｔｈ）、または他の塗布器パッド等の塗布器とともにパッケージされてもよく、さらに他の実施態様においては、ゲルの計量投与量が、塗布のために手でパッケージされてもよい。学説に拘らなければ、事前にパッケージされた塗布器でゲルを提供すること、または計量された投与量でゲルを提供することにより、よりコントロールされた投薬をもたらしうる。通常、対象および／または臨床医は、ゲルが治療される皮膚領域全体に確実に等しく塗布されるようにする。
【実施例】
【０１３３】
本発明は、ある好ましい本発明の実施態様を参照してかなり詳細に記述されてきたが、他の態様も可能である。ゆえに、添付のクレームの主旨および範囲は、本明細書内に含まれる記述および好ましい態様に限定されない。本発明の様々な態様が、以下の非限定的な例示を参照にして解説される。
【０１３４】
実施例１
溶媒系が、オキシメタゾリンＨＣｌの溶解性を調べるために調製された。
【０１３５】
非乳化溶媒系の調製：フェノキシエタノール、溶媒および緩衝剤または水の必要量を、２８ｍＬのガラス製の薬瓶内で量ることにより、溶媒系が調製された（表１）。ＰＴＦＥ磁気攪拌棒を入れ、均質になるまで溶媒系を攪拌した。一定で攪拌しながらゲル化剤を加えた。次いで、溶媒系およびゲル化剤が完全に水和するまで攪拌させた。任意選択的に、ゲル化剤としてカーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）またはポリカルボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）を添加した後、ゲル化剤が完全に水和するように、１０Ｍの水酸化ナトリウムを用いて組成物を中性化（ｐＨ６〜６．５）した。
【０１３６】
乳化溶媒系の調製：乳化ゲル（たとえば、Ｆ１２７−ＣＰシリーズ）を、フェノキシエタノール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐ、エタノール、リン酸緩衝液（ｐＨ６）およびＬｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７をＤｕｒａｎ瓶内で量ることにより、調製した（表１）。ＰＴＦＥ磁気攪拌棒を入れ、完全に溶解したことが観察されるまで、溶液を攪拌した。シクロメチコーンを７ｍＬのガラス製の薬瓶内へ量り、溶液を最大速度（７８００〜８１００ｒｐｍ）で２分間、ホモジナイズする前に、Ｄｕｒａｎ瓶へ添加した。次いで、一定で攪拌しながら、ゲル化剤をゆっくりと加え、完全に水和するまで攪拌させた。ゲル化剤としてカーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）またはポリカルボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）を添加した後、ゲル化剤が完全に水和するように、１０Ｍの水酸化ナトリウムを用いて組成物を中性化（ｐＨ６〜６．５）した。
【表１】
2014523908.tif 000004
【表２】
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【０１３７】
実施例２
【表３】
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【表４】
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【０１３８】
オキシメタゾリンＨＣｌを五つの濃度（０％（プラセボ）、０．０１％、０．０５％、０．１％および０．１５％）で含有できるゲル製剤を開発した。初期のゲル製剤は、フェノキシエタノール、グリセロール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐ、プロピレングリコール、ＰＥＧ−４００、エタノールおよびリン酸緩衝液を含有して調製され、ここで、ＨＥＣ、カーボポールおよびポリカルボフィル（データは示さず）はゲル化剤として使用された。しかしながら、成功したゲル製剤はすべてやや脂ぎっている感触であり、皮膚に塗布した際に光沢様の外観を残すように思われた。初期ゲル製剤の脂ぎった感触を減少させるために、プロピレングリコールおよびＰＥＧ４００を含有せず、グリセロール、エタノールおよびＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐを低レベルで含有する、さらなるゲル製剤を開発した（表３および４）。ゲル化剤としてＨＥＣ−ＨＸを含有する製剤は、Ｆ２５Ｇ−ＨＥＣ〜Ｆ３６Ｇ−ＨＥＣ（１２製剤）が挙げられた。カーボポール９７４製剤としては、Ｆ２５Ｇ−ＣＰ〜Ｆ３６Ｇ−ＣＰ（９製剤）が含まれた。ポリカルボフィル製剤としては、Ｆ２５Ｇ−ｐｃ〜Ｆ３６Ｇ−ｐｃ（１２製剤）が含まれた。
【０１３９】
ＨＥＣおよびカーボポールを含むゲル製剤は、透明〜不透明なゲルであった（データは示さず）。次いで、乳化剤の使用により、および、オキシメタゾリンＨＣｌの熱力学的活性を上げるために揮発性非溶媒としてゲル内にシクロメチコーンをホモジナイズすることにより、乳化（不透明）ゲルを開発した（表３および４）。ゲル化剤としてＨＥＣ−ＨＸを含む乳化ゲル製剤には、Ｆ１２７−ＨＥＣａ〜Ｆ１２７−ＨＥＣｋ（１１製剤）が含まれた。乳化カーボポール９７４製剤には、Ｆ１２７−ＣＰａ〜Ｆ１２７ＣＰｋ（１１製剤）が含まれた。乳化ポリカルボフィルゲル製剤には、Ｆ１２７−ＰＣａ〜Ｆ１２７ＰＣｃ（３製剤、データは示さず）が含まれた。すべての相溶性ＨＥＣ／カーボポールゲル製剤およびカーボポールゲル乳化ゲル製剤は、脂っぽさはなく、皮膚に塗布しても最小限の残留であった。
【０１４０】
皮膚へゲルを塗布し、その後に化粧品（パウダーおよびリキッド）を塗布することによる、さらなるテストのために、ＨＥＣ／カーボポールゲル製剤（チューブ番号１〜１１（表１）を含む）を選別し、化粧品単独の対照と比較し、１〜３のスコアを用いて評価した（表４および６）。
【０１４１】
「化粧品への応用」データにより、概して、エタノールを含有する製剤が最も良い点数（スコア＝１）であったことが示された。Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌを高いレベル（１５％）で使用し、１０％エタノールがさらに含まれた場合に、揮発性内容物の増加およびそれゆえの乾燥時間の短縮により、その製剤はより高い点数をつけた。学説に拘らなければ、エタノールを高いレベルで含有すると、皮膚に塗布した際に蒸発する製剤中の揮発性内容物が増加し、乾燥時間の短縮をもたらし、それ故、塗布後の化粧品への影響の減少がもたらされると思われる。同様のデータが、パウダーおよびリキッドの化粧品の両方に対しても観察された。
【０１４２】
実施例３
微生物増殖を抑えるための保存剤を含有するゲル製剤を開発した（表５）。リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）を使用し、ｐＨ変動による潜在的な不安定性のリスクを軽減させた。
【表５】
2014523908.tif 000010
【０１４３】
酸化を抑えるために抗酸化剤を含有するゲル製剤を開発した（表６）。Ｆ３６Ｇ−ＨＥＣ系Ｂは、抗酸化剤と混合可能であるように見え、視覚的にも透明な粘性のあるゲルと観察された。Ｆ３６Ｇ−ＣＰ系Ｂは、抗酸化剤と混合可能であるように見えたが、ｐＨ調整後、黄色い変色が観察され、抗酸化剤とは混合不可能であることが示唆された。この現象はＢＨＡおよび没食酸プロピルを低レベルで用いた場合にもまた観察された（Ｆ３６Ｇ−ＣＰ系Ｃ）。没食酸プロピルを製剤から除去してクエン酸と置換し、視覚的にも混合可能なゲル製剤、Ｆ３６Ｇ−ＣＰ（抗酸化剤）を得た。
【表６】
2014523908.tif 000011
【０１４４】
実施例４
メチルパラベン、プロピルパラベンおよびエタノールを１００ｍＬのＤｕｒａｎ瓶内で必要量を量ることにより、オキシメタゾリンＨＥＣゲル製剤を調製し、ＰＴＦＥ磁気攪拌棒を加え、メチルパラベンおよびプロピルパラベンが完全に溶解するまで攪拌させた。リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）、グリセロール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  ＰおよびＥＤＴＡの必要量を１００ｍＬのＤｕｒａｎ瓶内で量り、ＥＤＴＡが完全に溶解するまで攪拌させた。次いで、はかりで秤量ボートの風袋を量り、オキシメタゾリンＨＣｌの必要量を秤量ボート内で計量した。次いで、オキシメタゾリンＨＣｌを１００ｍＬのＤｕｒａｎ瓶へ加え、秤量ボートを、添加したオキシメタゾリンＨＣｌの正確な量を記録するために再計量した。オキシメタゾリンＨＣｌが完全に溶解するまで、溶液を攪拌した。次いで、ゲル化剤（ＨＥＣ  ＨＸ）を秤量ボート内で計量し、ゲル化剤が完全に水和するまで一定で攪拌しながらＤｕｒａｎ瓶へゆっくりと加えた。
【０１４５】
実施例５
オキシメタゾリンカーボポール製剤を、ＨＥＣゲル製剤に対して記述されたように調製した。しかしながら、ゲル化剤の水和の後、製剤のｐＨを計測し、１０Ｍ水酸化ナトリウムを使用してｐＨ６．５に調整した。次いで、製剤をゲル化剤が完全に水和するまで攪拌した。次いで、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）の残りの量を加え、均質化するまで製剤を攪拌した。製剤のｐＨを再度計測し、ｐＨ６．５で維持されていることを確認した。
【０１４６】
実施例６
オキシメタゾリン乳化ゲル製剤を、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびエタノールを１００ｍＬのＤｕｒａｎ瓶内で量ることにより調製し、ＰＴＦＥ磁気攪拌棒を加え、メチルパラベンおよびプロピルパラベンが完全に溶解するまで攪拌させた。リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）、グリセロール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐ、ＥＤＴＡおよびＬｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７の必要量を１００ｍＬのＤｕｒａｎ瓶内で量り、ＥＤＴＡが完全に溶解するまで攪拌させた。次いで、はかりで秤量ボートの風袋を量り、オキシメタゾリンＨＣｌの必要量を秤量ボート内で計量した。次いで、オキシメタゾリンＨＣｌを１００ｍＬのＤｕｒａｎ瓶へ加え、オキシメタゾリンＨＣｌが完全に溶解するまで溶液を攪拌した。添加したオキシメタゾリンＨＣｌの正確な量を算出するために、秤量ボートを再計量し、重量を記録した。シクロメチコーンを適切なサイズの薬瓶内で計量し、８１００ｒｐｍ、２分間のホモジナイズの前に、１００ｍＬのＤｕｒａｎ瓶へ加えた。次いで、ゲル化剤（カーボポール）を秤量ボート内で量り、一定で攪拌しながらＤｕｒａｎ瓶へゆっくりと加えた。製剤のｐＨを計測し、１０ＭＮａＯＨを用いてｐＨ６．５に調整し、完全に水和するまで製剤を攪拌させた。次いで、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）の残りの量を加え、均質化まで製剤を攪拌した。製剤のｐＨを再度計測し、ｐＨ６．５が維持されていることを確認した。
【０１４７】
短期安定性に対し選択された製剤は、０．０１％および０．１５％オキシメタゾリンＨＣｌで、乳化ゲルＦ１２７  ＣＰｅ（チューブ番号１）、Ｆ１２７  ＣＰ−ｋ（チューブ番号４）、およびゲルＦ３６Ｇ−ＣＰ  （チューブ番号７）およびＦ３６Ｇ−ＣＰ（チューブ番号１１）であった。さらに、バックアップ製剤（抗酸化剤を含むＦ３６Ｇ−ＨＥＣおよびＦ３６Ｇ−ＣＰ）がまた、０．１５％オキシメタゾリンＨＣｌでの安定性試験にセットされた。
【表７】
2014523908.tif 000012
【０１４８】
検証したすべての製剤は、追加のピークが観察されることなく、ｔ＝６週の後、２５℃で安定であるように見えた。検証した全ての製剤は、視覚的および微視的にオキシメタゾリンＨＣｌの沈殿物が無く、Ｆ３６Ｇ  ＣＰおよびＨＥＣは、透明なゲルとして観察され、Ｆ１２７−ＣＰｅおよびｋは、濁った乳化ゲル（ｔ＝０からの変化または相分離の兆候は示さず）として観察された。Ｆ３６Ｇ  ＣＰ抗酸化剤活性物およびプラセボもまた透明に見え、オキシメタゾリンＨＣｌ沈殿の兆候は示さなかった。
【表８】
2014523908.tif 000013
＊ｎ＝２
ＮＤ＝測定されず。
【０１４９】
Ｆ３６Ｇ−ＨＥＣ（０．１５％）抗酸化剤およびＦ３６Ｇ−ＣＰ（０．１５％）抗酸化剤の製剤を、安定性試験にセットする前に、ｔ＝０でオキシメタゾリンＨＣｌ用に抽出した。９９〜１０５％の間の回収率が得られ（表９）、いずれの製剤に対しても追加のピークは観察されなかった（純度のピークパーセンテージ−１００％）。ｔ＝４週の後、９８〜１０２％の間の回収率を示すデータが得られ、そしてｔ＝５および６週で抗酸化剤の無い製剤のデータ（表８）に類似し、Ｆ３６Ｇ−ＣＰ（０．１５％）抗酸化剤中のオキシメタゾリンＨＣｌに対する、ｔ＝４週後、２５℃または４０℃での追加のピークは観察されなかった（純度のピークパーセンテージ＝１００％）。さらに、Ｆ３６Ｇ−ＨＥＣ（０．１５％）抗酸化剤に対する、ｔ＝４週後、２５℃での追加のピークは観察されなかったが、４０℃で、小さな追加のピークが観察された（オキシメタゾリンＨＣｌピークの約０．８０％）。
【表９】
2014523908.tif 000014
【０１５０】
安定性試験により、製剤のうちの四つ（Ｆ１２７  ＣＰｋ；Ｆ１２７  ＣＰｅ；Ｆ３６Ｇ−ＣＰ；およびＦ３６Ｇ−ＨＥＣ）が、十分な化学的および物理的安定性（安定したｐＨを含む）、および中〜優良な美的特性を示すことが示唆された。
【０１５１】
実施例７
乳化カーボポール製剤Ｆ１２７ＣＰｋ（チューブ番号４）および非乳化カーボポール製剤Ｆ３６Ｇ  ＣＰ（チューブ番号１１）を、追加の安定性、透過性および放出試験のために検証した。
【０１５２】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏの薬物放出実験が実施され、オキシメタゾリンクリーム製剤と比較して、０．０１％および０．１５％オキシメタゾリンＨＣｌの両方で、四つすべての製剤（Ｆ３６Ｇ−ＨＥＣ；Ｆ１２７−ＣＰｅ；Ｆ１２７ＣＰ−Ｋ；およびＦ３６Ｇ−ＣＰ）のレシーバー液から有意に高いレベル（ｐ＜０．０５）のオキシメタゾリンＨＣｌが回収された。概して、観察されたオキシメタゾリンＨＣｌ放出の傾向は、最初の２時点までの初期薬物放出で速く、その後、２〜４８時間の間で薬物放出は次第にプラトーを示した。製剤からのオキシメタゾリンＨＣｌの放出は、ｔ＝６時間の時点の後、プラトーとなるように思われた。薬物放出の全体的な傾向としては、Ｆ３６Ｇ−ＨＥＣ／Ｆ１２７−ＣＰｅ＞Ｆ１２７ＣＰ−Ｋ／Ｆ３６Ｇ−ＣＰであったが、有意差（ｐ＜０．０５）は、０．１％製剤のＦ３６Ｇ−ＨＥＣおよびＦ１２７ＣＰ−ｋに対するフラックスデータの間でのみ観察された（図１〜３）。
【０１５３】
さらに、本方法は、不純物限界試験（不純物抽出法に対する標的濃度は算出されている（０．１５％製剤に対して、６３０μｇ／ｍＬ））について検証された。オキシメタゾリンＨＣｌならびに、オキシメタゾリン薬剤ピークの０．１％（０．１５％製剤）および１．５％（０．０１％製剤）での不純物を混入されたプラセボ製剤において、不純物が、要求されるレベルで成功裏に検出でき、ＩＣＨガイドラインに従う溶解性（Ｒｓ＞２）に合格できることを示した（表１０ならびに図４および５）。さらに、アッセイのための製品からのオキシメタゾリンＨＣｌ抽出法は、標的濃度の８０、１００および１２０％で成功裏に認証され、すべての製剤に対して、９９〜１０２％の間の回収率が観察された（表１１および１２）。
【表１０】
2014523908.tif 000015
【表１１】
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【表１２】
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【０１５４】
実施例８
基底膜周囲で最も高いオキシメタゾリンＨＣｌの沈着をもたらす一方で、全身性の吸収は最小限に維持する製剤を確立するために、表皮膜上および採皮された皮膚上でのｉｎ  ｖｉｔｒｏの皮膚透過実験を用いて、オキシメタゾリンＨＣｌを挙げられた濃度（０％（プラセボ）、０．０１％および０．１５％（表１３））で含むゲル製剤を検証した。
【０１５５】
表皮膜データ（図１０〜１３および１５〜１８）では、Ｆ３６ＧＣＰから最も高いレベルのオキシメタゾリンが回収されたことを示し、全体的な傾向としては、Ｆ３６Ｇ−ＣＰ＞Ｆ１２７ＣＰ−ｋ＞０．１５％オキシメタゾリンクリームであることが観察された。レシーバー液で観察されたレベルより、基底膜周辺領域に曝されるオキシメタゾリンの推測量が示唆された。採皮された皮膚を通過する皮膚透過の全体的な傾向（図１４）は、表皮膜と類似のようであったが、予想通り、ｔ＝４８時間後のレシーバー液からのオキシメタゾリンＨＣｌ回収は低いレベルであった。各製剤に対する、採皮された皮膚を通過するレシーバー液において観察されたレベルから、全身的に吸収されうるオキシメタゾリンＨＣｌの推測量の示唆が得られた。
【０１５６】
結論として、オキシメタゾリンクリーム製剤と比較して、異なる濃度のゲル製剤では、全体的な傾向は、Ｆ３６Ｇ−ＣＰ製剤が、より多い量のオキシメタゾリンＨＣｌを標的組織に送達し、Ｆ１２７ＣＰ−ｋは同じような量のオキシメタゾリンＨＣｌを標的組織に送達する一方で、全身暴露は限定されていた。
【表１３】
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【０１５７】
実施例９
安定性試験が開始され、四つ全ての製剤（Ｆ３６Ｇ−ＨＥＣ；Ｆ１２７−ＣＰｅ；Ｆ１２７ＣＰ−ＫおよびＦ３６Ｇ−ＣＰ）は、ｔ＝０およびｔ＝１か月で外観は仕様の範囲内であった。ｔ＝０での製剤の均質性は、仕様の範囲内であり、オキシメタゾリンＨＣｌの回収率は９８〜１０２％の間で観察された（表１４）。ｔ＝１か月のデータは、９５〜１０３％の間の回収率を示し、このデータに基づき、０．１５％製剤（９５〜９８％の間の低いオキシメタゾリンＨＣｌの回収率）を、ｔ＝６週で再検証した。繰り返し抽出により、観察された低い回収率が分析抽出の問題によるものであり、化学的な不安定性によるものではないことが確認され、９９〜１０３％の間の回収率が観察された。ｔ＝２および３か月での回収率に対するさらなる課題は観察されず、オキシメタゾリンＨＣｌの回収率は９８〜１０３％が観察された（表１４）。それぞれｔ＝３および２か月までの、２５℃または３０℃での各製剤（Ｆ１２７ＣＰ−ｋおよびＦ３６Ｇ−ＣＰ）に対して、０．１％の報告限界（面積割合）を超える追加のピークは観察されなかった。しかしながら、この限界以下の追加のピークが観察されたことに注記されたい。さらに、４０℃でｔ＝１、２および３か月、保管した後の両製剤に対し、０．１％未満の不純物ピークが観察された（表１５）。本データは、この上昇した温度での製剤の潜在的な不安定性を示唆するものであり、短期間安定性試験（上述の実施例４）の間に観察されたデータと一致した。ｐＨに対しても、同一の一致した結果が明らかであり、安定性試験の期間にわたり、Ｆ１２７ＣＰ−ｋに対して、小さな変動（６．４〜６．２）が観察され、これは、分析の不安定性によるものであるとみなされた（表１６）。さらに、粘度データは、試験した任意の製剤に対し、経時的な変化を示さなかった。
【０１５８】
４０℃での安定性サンプルにおいて観察された追加ピークの同定を試みようと、ＨＰＬＣ法の改変に成功し、ＬＣ−ＭＳと相性が良いことが確認され、ｔ＝３か月、４０℃で保管された０．１５％オキシメタゾリン安定性サンプルを、ＬＣ−ＭＳ、精密質量分析およびＭＳＭＳを用いて分析した。データは、不純物Ａが追加ピーク３であることを示し、これはＨＰＬＣ分析法を用いた安定性プログラムの間に観察されたデータと一致した。
【表１４】
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【０１５９】
表１５のデータは、２５、３０および４０℃でのｔ＝３か月の保管後の、製品中のオキシメタゾリンＨＣｌ不純物の割合を示し、０．１％の報告限界（面積割合）を超える追加のピークは、それぞれ２５℃および３０℃でｔ＝３か月および２か月まで、Ｆ１２７ＣＰ−ｋまたはＦ３６Ｇ−ＣＰに対し、観察されなかった。しかし、この限界を下回る追加のピークが観察されたことは注記に値する。さらに、０．１％未満の不純物ピークが、４０℃でｔ＝１、２および３か月保管された後の両方の製剤に対し観察され、ｔ＝２か月でそれぞれ、Ｆ１２７  ＣＰ−ｋの０．１５％および０．０１％に対して０．２５９％および０．１５３％（不純物Ａ）、ｔ＝１か月でＦ１２７ＣＰ−ｋの０．１５および０．０１％に対して０．１７３％および０．１４２％（不純物Ａ）の面積割合でピークが観察された。さらに、ＲＲＴ０．９１で追加の不明なピークが、報告閾値０．１０９％を超える面積割合で０．１５％製剤において、ｔ＝２か月、４０℃で保管の後に観察された。ｔ＝３か月の保管の後、追加の不明ピーク（ＲＲＴ０．９１）がまた、０．０１％Ｆ１２７  ＣＰ−ｋにおいて報告閾値（０．１％）を超えて観察され、両追加ピークの割合は、０．１５％および０．０１％製剤において、０．４１〜０．４３％（不純物Ａ）および０．１４〜０．２０％（ＲＲＴ０．９１）の間まで増加したことが観察された。Ｆ３６Ｇ−ＣＰに対しては、より大きな追加ピークが観察され、それぞれ、ｔ＝１か月の保管の後で、０．１５％および０．０１％に対して、０．２１０および０．２０５％（不純物Ａ）の面積割合であった。不純物Ａの面積割合は、４０℃でｔ＝３か月の保管の後、それぞれ、０．１５％および０．０１％に対し、０．５３６％および０．４９４％（不純物Ａ）にまで増加した。さらに、追加のピークが、４０℃でｔ＝１か月の保管の後、Ｆ３６Ｇ−ＣＰの０．１５％に対し、０．１５４％の面積割合（ＲＲＴ−０．９１）で観察され、これはｔ＝３か月の保管の後、０．２６８％にまで増加した。
【０１６０】
本データにより、温度上昇での製剤の潜在的な不安定性が示唆され、これは、短期間安定性試験（実施例４）の間に観察されたデータと一致した。４０℃でのＦ３６Ｇ−ＣＰの０．１５％の代表的なサンプルクロマトグラム（図６に示す）に、観察された追加ピークおよびスペクトルを示す。１．０３のＲＲＴを有するピーク（ＲＴ−４１．５分）は、不純物Ａであると思われる。しかしながら、不純物Ｃと類似のＲＲＴ０．９１（ＲＴ  ３６．６分）を有するピークは、最大吸光度が２３５ｎｍである不純物Ｃとは異なるスペクトルを示している。報告限界（０．１％未満）を下回るＲＲＴ（ＲＴ−３５．６分）を有する追加ピークは、不純物Ｃと類似のスペクトルおよびＲＲＴを示した。ゆえに、ＬＣ−ＭＳを用いたさらなる調査が実施され、観察された追加ピークの同定が試みられた（実施例９）。
【表１５】
2014523908.tif 000020
【０１６１】
表１６のデータは、２５、３０および４０℃でｔ＝３か月間、保管された後の試験製剤のｐＨを示す。小さなｐＨ変動が、Ｆ１２７ＣＰ−ｋに対して観察され（６．４〜６．２）、これは、短期間安定性試験（実施例４）の間に観察された傾向と一致し、技術的なものによるとみなされた。
【表１６】
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【０１６２】
さらに、粘度データにより、いずれの試験製剤に対しても、経時的変化は認められなかったことが示された（表１７）。表１９のデータは、２５、３０および４０℃でｔ＝３か月間、保管した後の試験製剤の粘度を示す。ｔ＝０でのＦ１２７  ＣＰ−ｋの粘度は、Ｆ３６Ｇ−ＣＰの粘度（およそ２４００００ｃＰ）よりも低かった（およそ２０００００ｃＰ）。同様の粘度が、ｔ＝１、２および３か月で、両製剤に対し観察され、Ｆ１２７  ＣＰ−ｋに対しては１８８０００および２１２０００の間の粘度であり、Ｆ３６Ｇ−ＣＰに対しては２２００００および２７００００の間で観察された。ゆえに、２５、３０および４０℃でｔ＝１、２または３か月後の試験製剤の粘度における明確な変化は認められなかった。
【表１７】
2014523908.tif 000022
【０１６３】
実施例１０
最初に、ｔ＝３か月の安定性サンプルを、認証済みＨＰＬＣ条件を用いて分析した。二つの実験室からのサンプルについて、追加ピークが両方に存在するかどうかを比較した（図７および表１８を参照のこと）。
【表１８】
2014523908.tif 000023
【０１６４】
実施されるＬＣ−ＭＳによる分析のためには、初期ＨＰＬＣ条件がＬＣ−ＭＳ系における失敗を引き起こす沈殿を発生させる非揮発性緩衝液を含んでいたことによる、移動相の改変が必要であった。図８において、ＬＣＭＳ互換条件を用いて作製されたＦ１２７  ＣＰ−ｋ  ０．１５％不純物抽出物（４０℃）の代表的なサンプルクロマトグラムを示し、追加ピーク保持時間の比較を表１９に示す。
【表１９】
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【０１６５】
ＵＶスペクトルの比較の後、追加ピーク１および２は、それらの溶出順序が逆になり、これは、改変ＬＣ−ＭＳ条件におけるイオン対試薬の欠如、および異なるｐＨのためである可能性があるが、ピーク分析に影響を与えてはいない。図９において、ｔ＝３か月の活性サンプルおよびプラセボサンプルを示し、追加ピーク１、２および３が活性サンプルにおいてのみ存在していたことが確認された。
【０１６６】
ｔ＝３か月の安定性サンプルをＬＣ−ＭＳを用いて分析し、追加ピーク１、２および３の同定が試みられ、陽イオンＬＣ−ＭＳおよび陰イオンＬＣ−ＭＳの両方の組み合わせを用いて、三つの追加ピークの推定分子量が得られた。陽イオンＬＣ−ＭＳは通常、Ｍ＋Ｈイオン（分子量＋プロトン）を与え、陰イオンＬＣ−ＭＳは、Ｍ−Ｈ（分子量−プロトン）を与える。表２０において、追加ピークに対する推定分子量を示すが、ＬＣ−ＭＳに対して利用可能なライブラリーが無いため、本方法を用いてさらなる同定を得ることは不可能であった。
【表２０】
2014523908.tif 000025
【０１６７】
追加ピークに関するさらなる情報を得るために、精密質量分析が実施され、イオンの質量を４少数位まで測定し、データシステムは、可能性のある元素組成を一致させるために、この質量を用いた。これは数学的な工程であるため、理論上の質量と比較して、報告される質量に対する「エラー」がある。エラーが少なくなると、一致が良くなり、ゆえに、提案された化学式が正しい尤度が大きくなる。一部の結果においてその元素組成のために後で差し引かれてしまうが、精密質量分析を用いた際に誤差の許容範囲内で可能性のある組成を報告することは標準的な慣例である。提示された精密質量分析データより、追加ピークに対する元素化学式案が、分子内の不飽和度に対する値（分子内にどのくらい多くの環構造または二重結合があるか）と共に得られた（表２１に要約される）。観察データにより、追加ピーク１および２は、同一の実験式を有することが示唆される。ＬＣ−ＭＳ陽イオンデータにより、それぞれ追加ピーク１および２に対する２６０および２５９の分子量のスペクトル内の追加ピーク（断片）が示された。観察された断片により、追加ピーク１および２のそれぞれから由来する１７ａｍｕ（ＮＨ3であることが示唆される）および１８ａｍｕ（Ｈ2Ｏであることが示唆される）の部分が失われ、それ自体は化学的に強く結合されていないこと、またこれらのピークは正確に計測されたことが示唆され、表２２にそのデータを示す。追加ピーク１（２６０ａｍｕ）で観察された断片に対する最も可能性のある実験式ははっきりしなかったが、Ｍ＋Ｈイオン（分子量２７７）由来の断片であるため、化学式Ｃ16Ｈ22ＮＯ２に関連するものが最も可能性が高い。
【表２１】
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【表２２】
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【０１６８】
オキシメタゾリンＨＣｌ不純物ＡおよびＣの両方は、追加ピーク１（不純物Ｃ）および追加ピーク３（不純物Ａ）に対する同様のスペクトルおよび保持時間での溶出を示した。しかしながら、不純物Ｃの構造は、いずれの追加ピーク（たとえば、追加ピーク１）にも一致しなかったが、不純物Ａ（下記の構造）は、追加ピーク３に一致しうる。
【０１６９】
オキシメタゾリンＨＣｌ不純物Ａの化学構造：
【化２】
2014523908.tif 000028
【０１７０】
実施例１１
０．２５％  ｗ／ｗのオキシメタゾリンＨＣｌゲルの実験室バッチを作製し、ＩＣＨ保管条件の２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで３か月間、安定性試験に供した。安定性試験に対する時点はＴ＝０、１、２および３か月とした。各時点で、ゲルの（ｉ）肉眼的および顕微鏡的外観、（ｉｉ）オキシメタゾリンＨＣｌ含有量、（ｉｉｉ）オキシメタゾリン不純物、（ｉｖ）ｐＨ、および（ｖ）粘度（データは示さず）を分析した。
【０１７１】
実施例１２
追加製剤を、ベース製剤としてＦ１２７−ＣＰ−ｋを使用し、オキシメタゾリンの量、カーボポールおよびｐＨを変えて作製した。これら製剤は、（ｉ）０．５０％  ｗ／ｗゲル（ｐＨ５．５、カーボポール９７４＠１．５％）、（ｉｉ）０．５０％  ｗ／ｗゲル（ｐＨ５．０、カーボポール９７４＠１．５％）（ｉｉｉ）０．５０％  ｗ／ｗゲル（ｐＨ４．５、カーボポール９７４＠２．２５％）、および（ｉｖ）０．５０％  ｗ／ｗゲル（ｐＨ４．２、カーボポールＵｌｔｒｅｚ１０＠３％）であった（表２３）。
【表２３】
2014523908.tif 000029
ｑｓとは、十分量という意味である。
【０１７２】
製剤のｐＨが下がったため、それに応じてカーボポール（登録商標）ポリマー（９７４Ｐ）の濃度を上げ、新しいゲルの流動学的な性質が従前のゲル製剤と同様になるようにした。受容可能な調節限界の範囲内でポリマー濃度を維持し、流動学的なプロファイルを維持するために、高度な架橋と共にカーボポール（登録商標）ポリマーの代替物を使用してもよい。
【０１７３】
プロトタイプのゲル製剤の組成物が確定された時点で、それらをＩＣＨ保管条件の２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで安定性試験に供する。試験の時点は、Ｔ＝０、１、２および３か月とし、各時点でゲルを、すでに確立されている方法に従い、（ｉ）肉眼的および顕微鏡的外観、（ｉｉ）オキシメタゾリン含有量、（ｉｉｉ）オキシメタゾリン不純物、（ｉｖ）ｐＨ、および（ｖ）粘度に対して検証する。
【０１７４】
一連のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出実験が、ＳＵＰＡＣガイドラインに従い実施され、初期のおよび新しいゲル製剤からの薬物放出率における任意の差を統計学的に比較する。これは、五つの新しいゲル（ｐＨは、３．５、４．０、４．５および５．０）および初期のゲル（ゲルごとにｎ＝６のＦｒａｎｚ細胞を使用）で実施される。
【０１７５】
実施例１２（上記の表２３）に記載される製剤に対する、３か月間の安定性試験データが作製された。４．５〜５．５のｐＨの範囲において、最も良い化学的安定性の結果が示された。
【０１７６】
実施例１３
追加の製剤が、ベースの製剤としてＦ１２７−ＣＰ−ｋまたはＦ３６Ｇ−ＣＰを用いて、イミダゾリンαアゴニスト（たとえば、オキシメタゾリン）の量を変えて作製される。そのような製剤には、イミダゾリンαアゴニスト（たとえば、オキシメタゾリン）が、０．０１％、０．０５％、０．０６％、０．１％、０．１５％、０．２５％、０．５％、１％または２．５％の量で含まれても良い。
【０１７７】
実施例１４
上記に挙げられたものに加え、以下のゲル製剤が開発された。製剤１（下記の表２４）の開発の間、カーボポールおよびＳｅｐｉｎｅｏ粘度改変剤が、高濃度のオキシメタゾリンとは不適合であることが判明した。判明した不適合性は、１．５％オキシメタゾリンがＦ１２７ＣＰ−ｋ製剤に加えられた際に、ゲル化しないことであった（製剤は水同様の粘度であった）。研究は、他の増粘剤（ペクチン、キサンタンガム、Ｓｅｐｉｎｅｏ  Ｐ６００、カーボポール９０８、ヒアルロン酸およびカルボマーの組み合わせ）の評価を見て開始されたが、それらすべてが、必要な粘度または審美的なパラメータをもたらさなかった。下記の表２４の製剤１が、１．５％オキシメタゾリンＨＣｌを含有した際に、Ｆ１２７ＣＰ−ｋ製剤と同様の粘度および物質的外観を有する、唯一の試験製剤であった。
【０１７８】
製剤２および３は、単相系（すなわち、製剤中に乳化または懸濁が必要な成分が無い）を表す。
【０１７９】
表２４  １．５％オキシメタゾリンＨＣｌおよび０．５％オキシメタゾリンＨＣｌを含有するゲル製剤
【表２４】
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【０１８０】
本発明は、本発明のいくつかの態様の説明として表される実施例に記述される具体的な実施態様に限定されることはなく、機能的に同等な任意の実施態様は本発明の範囲内である。実際に、本明細書に示され、記述されるものに加え、本発明の様々な改変が、関連分野の当業者に明らかであり、添付のクレームの範囲内にあることが意図される。
【０１８１】
多くの参照文献が引用され、それらの記述全般が、本明細書にその全体で援用される。
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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