(57)【要約】本発明は、式（Ｉａ）のある特定の（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イルカルボン酸誘導体およびその薬学的に許容可能な塩に関し、それらは、例えば、Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニストとしての、有用な薬理学的特性を示す。本発明の化合物を含む薬学的組成物、ならびにＳ１Ｐ１関連障害、例えば、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、敗血症、心筋梗塞、虚血性脳卒中、挫瘡、微生物の感染または疾患およびウイルスの感染または疾患を処置する際に本発明の化合物および組成物を使用する方法もまた本発明によって提供される。2011510073.tif 000058
2011510073.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される化合物：
【化３７】
2011510073.tif 000046
であって、ここで：
ｎは、０または１であり；
Ｗは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であるが；但し、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルからなる群から選択される１つの置換基で必要に応じて置換されるか、または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択される隣接する２つの基は、その両方が結合している原子と一体となって、１つまたは２つのハロゲン原子で必要に応じて置換される５員または６員のヘテロシクリル環を形成し；そして
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、フルオロおよびクロロからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２】
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、Ｈ、ＣＨ３およびＦからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が、両方ともＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが、１である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが、０である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択される隣接する２つの基が、その両方が結合している原子と一体となって、２つのハロゲン原子で必要に応じて置換される５員ヘテロシクリル環を形成する、
請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、チオフェン−２−イル、ピリジン−３−イル、モルホリノおよびヒドロキシルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択される隣接する２つの基が、その両方が結合している原子と一体となって、２つの酸素原子を含み、かつ２つのハロゲン原子で必要に応じて置換される、５員ヘテロシクリル環を形成する、
請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、チオフェン−２−イル、ピリジン−３−イル、モルホリノおよびヒドロキシルからなる群から選択される、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ピラゾール−１−イル、モルホリノおよびヒドロキシルからなる群から選択される、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｈ、メトキシ、メチルおよびクロロからなる群から選択される、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、Ｈ、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群から選択される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、Ｈである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イル、チオフェン−２−イルおよびピリジン−３−イルからなる群から選択される、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択される、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ピラゾール−１−イル、モルホリノおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、メトキシ、メチルおよびクロロからなる群から選択され；
Ｒ５が、Ｈ、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ６が、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イル、チオフェン−２−イルおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そして
Ｒ７が、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択される、
請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ピラゾール−１−イル、モルホリノおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イル、チオフェン−２−イルおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そして
Ｒ７が、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択される、
請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｗが、ＣＲ５であり；
Ｚが、ＣＲ６であり；そして
Ｘが、ＣＲ７である、
請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗが、ＣＲ５であり；
Ｚが、ＣＲ６であり；そして
Ｘが、Ｎである、
請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｗが、ＣＲ５であり；
Ｚが、Ｎであり；そして
Ｘが、ＣＲ７である、
請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
式（ＩＩａ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される請求項１に記載の化合物：
【化３８】
2011510073.tif 000047
であって、ここで：
Ｗは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であるが；但し、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく、Ｚが、Ｎであるとき、Ｗは、ＣＲ５であり、そしてＸは、ＣＲ７であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
式（ＩＩａ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される請求項１に記載の化合物：
【化３９】
2011510073.tif 000048
であって、ここで：
Ｗは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であるが；但し、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく、Ｚが、Ｎであるとき、Ｗは、ＣＲ５であり、そしてＸは、ＣＲ７であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メトキシ、メチルおよびクロロからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イル、チオフェン−２−イル，およびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
式（ＩＩａ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される請求項１に記載の化合物：
【化４０】
2011510073.tif 000049
であって、ここで：
Ｗは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であるが；但し、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく、Ｚが、Ｎであるとき、Ｗは、ＣＲ５であり、そしてＸは、ＣＲ７であり；
Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ピラゾール−１−イル、モルホリノおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イル、チオフェン−２−イルおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
式（ＩＩｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される請求項１に記載の化合物：
【化４１】
2011510073.tif 000050
であって、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
式（ＩＩｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される請求項１に記載の化合物：
【化４２】
2011510073.tif 000051
であって、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、フルオロおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびテトラゾール−５−イルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
式（ＩＩｅ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される請求項１に記載の化合物：
【化４３】
2011510073.tif 000052
であって、ここで：
Ｒ６は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
式（ＩＩｅ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される請求項１に記載の化合物：
【化４４】
2011510073.tif 000053
であって、ここで：
Ｒ６は、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
式（ＩＩｇ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される請求項１に記載の化合物：
【化４５】
2011510073.tif 000054
であって、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択され；そして
Ｒ６は、シアノまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
式（ＩＩｇ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される請求項１に記載の化合物：
【化４６】
2011510073.tif 000055
であって、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、フルオロおよびヒドロキシルからなる群から選択され；そして
Ｒ６は、シアノまたはジフルオロメトキシである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
式（ＩＩｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される請求項１に記載の化合物：
【化４７】
2011510073.tif 000056
であって、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；そして
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
式（ＩＩｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される請求項１に記載の化合物：
【化４８】
2011510073.tif 000057
であって、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメチル、ピラゾール−１−イルおよびモルホリノからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メトキシおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；そして
Ｒ６は、Ｈ、メチルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
以下の化合物：
２−（７−（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（６−シアノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノ−５−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（４−メチルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（５−メチルピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノ−４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（５−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；および
２−（７−（５−（５−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸
ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物のＣ（１）環炭素の立体化学が、Ｒである、請求項１から３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物のＣ（１）環炭素の立体化学が、Ｓである、請求項１から３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項３６】
個体におけるＳ１Ｐ１レセプターに関連する疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要のある該個体に、治療有効量の請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物または請求項３５に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３７】
個体におけるＳ１Ｐ１レセプターに関連する疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要のある該個体に、治療有効量の請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物または請求項３５に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで、該障害は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、炎症性疾患または炎症性障害、癌、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、敗血症、心筋梗塞、虚血性脳卒中および挫瘡からなる群から選択される、方法。
【請求項３８】
個体におけるＳ１Ｐ１レセプターに関連する疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要のある該個体に、治療有効量の請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物または請求項３５に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで、該Ｓ１Ｐ１レセプターに関連する該障害は、微生物の感染もしくは疾患またはウイルスの感染もしくは疾患である、方法。
【請求項３９】
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬物の製造における、請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、炎症性疾患または炎症性障害、癌、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、敗血症、心筋梗塞、虚血性脳卒中および挫瘡からなる群から選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬物の製造における、請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬物の製造における、請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、該Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害が、微生物の感染もしくは疾患またはウイルスの感染もしくは疾患である、使用。
【請求項４２】
治療によってヒトまたは動物の身体を処置するための方法において使用するための、請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法において使用するための、請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、炎症性疾患または炎症性障害、癌、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、敗血症、心筋梗塞、虚血性脳卒中および挫瘡からなる群から選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法において使用するための、請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法において使用するための、請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、該Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、微生物の感染もしくは疾患またはウイルスの感染もしくは疾患である、化合物。
【請求項４６】
請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを混合する工程を包含する、組成物を調製するためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉａ）のある特定の（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イルカルボン酸誘導体およびその薬学的に許容可能な塩に関し、それらは、例えば、Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニストとして、有用な薬理学的特性を示す。本発明の化合物を含む薬学的組成物、ならびにＳ１Ｐ１関連障害、例えば、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、敗血症、心筋梗塞、虚血性脳卒中、挫瘡、微生物の感染または疾患およびウイルスの感染または疾患を処置する際に本発明の化合物および組成物を使用する方法もまた本発明によって提供される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、例えば、白血球輸送の調節、二次リンパ組織内へのリンパ球の隔離および／または脈管の完全性の増大によって、少なくとも免疫抑制性、抗炎症性および／または止血性の活性を有するＳ１Ｐ１レセプターアゴニストである化合物に関する。
【０００３】
本願は、少なくとも自己免疫疾患および自己免疫障害、炎症性疾患および炎症性障害（例えば、急性および慢性の炎症状態）、移植片拒絶、癌ならびに／または脈管の完全性に根本的な欠陥を有する状態もしくは病的であり得るような血管新生（例えば、炎症、腫瘍の発達およびアテローム性動脈硬化症において生じ得るようなもの）に関連する状態に対して、全身性感染に対する免疫応答の機能障害などの副作用がより少ない状態で治療的な有効性を有する、経口的に利用可能であり得るような、免疫抑制剤に対して未だ満たされていないニーズに対処することに部分的に焦点を当てている。
【０００４】
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）レセプター１〜５は、７回膜貫通ドメインを有するＧタンパク質共役レセプターのファミリーを構成する。Ｓ１Ｐ１〜Ｓ１Ｐ５（以前は、それぞれ内皮分化遺伝子（ＥＤＧ）レセプター−１、−５、−３、−６および−８と呼ばれていた；非特許文献１）と称されるこれらのレセプターは、スフィンゴシンキナーゼによって触媒されるスフィンゴシンのリン酸化によって生成されるスフィンゴシン−１−リン酸による結合を介して活性化される。Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５レセプターは、Ｇｉを活性化するが、Ｇｑを活性化しないのに対し、Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ３レセプターは、ＧｉとＧｑの両方を活性化する。Ｓ１Ｐ３レセプターは、細胞内のカルシウムの増加に伴ってアゴニストに対して応答するが、Ｓ１Ｐ１レセプターは、応答しない。
【０００５】
Ｓ１Ｐ１レセプターに対してアゴニスト活性を有するＳ１Ｐレセプターアゴニストは、リンパ球減少症（末梢リンパ球減少（ＰＬＬ）とも称される；非特許文献２）を迅速かつ可逆的に誘導すると示されている。これは、Ｔ細胞およびＢ細胞を二次リンパ組織（リンパ節およびパイエル板）内に隔離し、ゆえに炎症の部位および臓器移植片から離すことによる、臨床的に有用な免疫抑制に伴うものである（非特許文献３；非特許文献４）。例えば、リンパ節内へのこのリンパ球の隔離は、Ｔ細胞上のＳ１Ｐ１レセプターの、アゴニストによって駆動される同時発生的な機能的拮抗作用（これによって、Ｓ１Ｐがリンパ節からのＴ細胞の放出を調節する能力が低下する）およびリンパ節内皮上のＳ１Ｐ１レセプターの持続的な作動作用（その結果、リンパ球の遊出に対抗する関門機能が増大する）（非特許文献５；非特許文献６）の結果であると考えられる。リンパ球の隔離を達成するためにはＳ１Ｐ１レセプター単独の作動作用で十分であること（非特許文献７）およびこれが全身性感染に対する免疫応答の障害なしに生じること（非特許文献８；非特許文献９）が報告されている。
【０００６】
内皮Ｓ１Ｐ１レセプターの作動作用が脈管の完全性を高める際に広い役割を有することは、Ｓ１Ｐ１レセプターを、マウスの皮膚および肺における毛細管の完全性と関係づける研究によって裏付けられている（非特許文献１０）。脈管の完全性は、炎症性プロセス、例えば、急性肺損傷または呼吸窮迫症候群をもたらすような、敗血症、大外傷および外科術に由来し得るような炎症性プロセスによって損なわれ得る（非特許文献１１）。
【０００７】
Ｓ１Ｐ１レセプターに対するアゴニスト活性を有する例示的なＳ１Ｐレセプターアゴニストは、現在、臨床試験中の免疫抑制剤であるＦＴＹ７２０（フィンゴリモド（ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ））である（非特許文献１２）。ＦＴＹ７２０は、インビボにおいてリン酸化されるプロドラッグとして作用する；そのリン酸化された誘導体は、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５レセプターに対するアゴニストである（しかし、Ｓ１Ｐ２レセプターに対してではない）（Ｃｈｉｂａ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０８：３０８−３１９，２００５）。ＦＴＹ７２０は、リンパ球減少症（末梢リンパ球減少（ＰＬＬ）とも称される；非特許文献２）を迅速かつ可逆的に誘導すると示されている。これは、Ｔ細胞およびＢ細胞を、二次リンパ組織（リンパ節およびパイエル板）内に隔離し、ゆえに炎症の部位および臓器移植片から離すことによる、臨床的に有用な免疫抑制に伴うものである（非特許文献３；非特許文献４）。
【０００８】
臨床試験において、ＦＴＹ７２０は、Ｓ１Ｐ３レセプターの作動作用に起因する有害事象（すなわち、一過性の無症候性徐脈）を誘発した（Ｂｕｄｄｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，１３：１０７３−１０８３，２００２；非特許文献７；Ｏｇａｗａら、ＢＢＲＣ，３６１：６２１−６２８，２００７）。
【０００９】
ＦＴＹ７２０は、少なくとも：自己免疫性心筋炎に対するラットモデルおよび急性ウイルス性心筋炎に対するマウスモデル（Ｋｉｙａｂａｙａｓｈｉら、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５：４１０−４１６，２０００；Ｍｉｙａｍｏｔｏら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，３７：１７１３−１７１８，２００１）；大腸炎を含む炎症性腸疾患に対するマウスモデル（Ｍｉｚｕｓｈｉｍａら、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．，１０：１８２−１９２，２００４；Ｄｅｇｕｃｈｉら、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，１６：６９９−７０３，２００６；Ｆｕｊｉｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２９１：Ｇ２６７−Ｇ２７４，２００６；Ｄａｎｉｅｌら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７８：２４５８−２４６８，２００７）；進行性メサンギウム増殖性糸球体腎炎に対するラットモデル（Ｍａｒｔｉｎｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２９２：Ｆ１７６１−Ｆ１７７０，２００７）；喘息に対するマウスモデル（Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストＳＥＷ２８７１を用いる研究に基づいて主にＳ１Ｐ１レセプターを介するものであると示唆されている）（Ｉｄｚｋｏら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１６：２９３５−２９４４，２００６）；気道炎症および気管支反応性亢進の誘導に対するマウスモデル（Ｓａｗｉｃｋａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７１；６２０６−６２１４，２００３）；アトピー性皮膚炎に対するマウスモデル（Ｋｏｈｎｏら、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２７：１３９２−１３９６，２００４）；虚血−再灌流損傷に対するマウスモデル（Ｋａｕｄｅｌら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ，３９：４９９−５０２，２００７）；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に対するマウスモデル（Ｏｋａｚａｋｉら、Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２９：７０７−７１６，２００２；Ｈｅｒｚｉｎｇｅｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，８：３２９−３３６，２００７）；関節リウマチに対するラットモデル（Ｍａｔｓｕｕｒａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３２３−３３１，２０００；Ｍａｔｓｕｕｒａら、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，４９：４０４−４１０，２０００）；自己免疫性ブドウ膜炎に対するラットモデル（Ｋｕｒｏｓｅら、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，７０：７−１５，２０００）；Ｉ型糖尿病に対するマウスモデル（Ｆｕら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７３：１４２５−１４３０，２００２；Ｍａｋｉら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７４：１６８４−１６８６，２００２；Ｙａｎｇら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１０７：３０−３５，２００３；Ｍａｋｉら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７９：１０５１−１０５５，２００５）；アテローム性動脈硬化症に対するマウスモデル（Ｎｏｆｅｒら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１５：５０１−５０８，２００７；Ｋｅｕｌら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２７：６０７−６１３，２００７）；外傷性脳損傷（ＴＢＩ）後の脳炎症性反応に対するラットモデル（Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，１１：３０７−３１４，２００７）；ならびに移植片冠状動脈疾患および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）に対するマウスモデル（Ｈｗａｎｇら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１００：１３２２−１３２９，１９９９；Ｔａｙｌｏｒら、Ｂｌｏｏｄ，１１０：３４８０−３４８８，２００７）において治療的な有効性を有すると報告されている。インビトロにおける結果から、ＦＴＹ７２０が、アルツハイマー病を含むβ−アミロイド関連炎症性疾患に対して治療的な有効性を有し得ることが示唆されている（Ｋａｎｅｉｄｅｒら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，１８：３０９−３１１，２００４）。Ｓ１Ｐ１レセプターに対してアゴニスト活性を有するＳ１ＰレセプターアゴニストであるＫＲＰ−２０３は、自己免疫性心筋炎に対するラットモデルにおいて治療的な有効性を有すると報告されている（Ｏｇａｗａら、ＢＢＲＣ，３６１：６２１−６２８，２００７）。Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストＳＥＷ２８７１を用いて、内皮Ｓ１Ｐ１レセプターの作動作用が、Ｉ型糖尿病の脈管内皮における炎症促進性の単球／内皮の相互作用を妨げること（Ｗｈｅｔｚｅｌら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，９９：７３１−７３９，２００６）およびＴＮＦα媒介性の単球／内皮の相互作用から脈管構造を保護すること（Ｂｏｌｉｃｋら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２５：９７６−９８１，２００５）が示されている。
【００１０】
そのうえ、ＦＴＹ７２０は、ヒト多発性硬化症に対するモデルである、ラットおよびマウスにおける実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）において治療的な有効性を有すると報告されている（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７：２１４５３−２１４５７，２００２；Ｆｕｊｉｎｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０５：７０−７７，２００３；Ｗｅｂｂら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．，１５３：１０８−１２１，２００４；Ｒａｕｓｃｈら、Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２０：１６−２４，２００４；Ｋａｔａｏｋａら、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２：４３９−４４８，２００５；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１５：８４−１０５，２００７；非特許文献６；Ｂａｌａｔｏｎｉら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，７４：３０７−３１６，２００７）。さらに、ＦＴＹ７２０は、臨床試験において多発性硬化症に対して治療的な有効性を有すると見出されている。再発寛解型多発性硬化症に対する第ＩＩ相臨床試験において、ＦＴＹ７２０は、多発性硬化症を有する患者における磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって検出される病変の数および臨床的な疾患活性を減少させると見出された（Ｋａｐｐｏｓら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５５：１１２４−１１４０，２００６；非特許文献１２；Ｚｈａｎｇら、Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７：８４５−８５０，２００７；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１５：８４−１０５，２００７）。ＦＴＹ７２０は、現在、寛解再発型多発性硬化症の第ＩＩＩ相研究中である（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１５：８４−１０５，２００７；非特許文献６；Ｄｅｖら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１７：７７−９３，２００８）。
【００１１】
最近、ＦＴＹ７２０は、抗ウイルス活性を有すると報告された。特定のデータが、リンパ球脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）マウスモデルにおいて示されており、ここで、それらのマウスは、ＬＣＭＶのＡｒｍｓｔｒｏｎｇ株またはクローン１３株に感染していた（Ｐｒｅｍｅｎｋｏ−Ｌａｎｉｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ，４５４，８９４，２００８）。
【００１２】
ＦＴＹ７２０は、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓに感染した樹状細胞が縦隔リンパ節に遊走するのを損なうことにより、その細菌の集落形成を減少させると報告されている。Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓは、野兎病、潰瘍腺性感染、呼吸器感染および腸チフス疾患に関連する（Ｅ．Ｂａｒ−Ｈａｉｍら、ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ，４（１１）：ｅ１０００２１１．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｐａｔ．１０００２１１，２００８）。
【００１３】
短期間高用量のＦＴＹ７２０は、実験的自己免疫性網膜ブドウ膜炎において眼球の浸潤物を迅速に減少させるとも最近報告された。ＦＴＹ７２０は、初期の眼球の炎症に投与されると、迅速に網膜の損傷を妨げた。標的臓器の浸潤を妨げるだけでなく、既存の浸潤も減少させると報告された（Ｒａｖｅｎｅｙら、Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２６（１０），１３９０，２００８）。
【００１４】
Ｓ１Ｐ１レセプターの作動作用は、乏突起膠細胞前駆細胞の生存の増大に関係づけられている。乏突起膠細胞前駆細胞の生存は、再ミエリン化プロセスに必須の構成要素である。多発性硬化症の病変の再ミエリン化は、臨床的再発からの回復を促進すると考えられる（Ｍｉｒｏｎら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，６３：６１−７１，２００８；Ｃｏｅｌｈｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３２３：６２６−６３５，２００７；Ｄｅｖら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１７：７７−９３，２００８）。Ｓ１Ｐ１レセプターは、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）誘導性の乏突起膠細胞前駆細胞の有糸分裂誘発において役割を果たすとも示されている（Ｊｕｎｇら、Ｇｌｉａ，５５：１６５６−１６６７，２００７）。
【００１５】
Ｓ１Ｐ１レセプターの作動作用は、脊髄損傷のラットモデルにおけるものを含む中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷領域に向かう神経幹細胞の遊走を媒介するとも報告されている（Ｋｉｍｕｒａら、Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ，２５：１１５−１２４，２００７）。
【００１６】
Ｓ１Ｐ１レセプターの作動作用は、ケラチノサイト増殖の阻害に関係づけられており（Ｓａｕｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９：３８４７１−３８４７９，２００４
）、これは、Ｓ１Ｐがケラチノサイト増殖を阻害するという報告と一致する（Ｋｉｍら、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ，１６：８９−９５，２００４）。毛嚢の入口におけるケラチノサイトの過剰増殖（これは、その後、阻止されるようになり得る）および関連する炎症は、挫瘡の重大な病原因子である（Ｋｏｒｅｃｋら、Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２０６：９６−１０５，２００３；Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｃｕｔｉｓ，７６：４−７，２００５）。
【００１７】
ＦＴＹ７２０は、腫瘍の発達において生じ得るような病的な血管新生を阻害する際に治療的な有効性を有すると報告されている。ＦＴＹ７２０による血管新生の阻害は、Ｓ１Ｐ１レセプターの作動作用に関与すると考えられる（Ｏｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８２；９０８２−９０８９，２００７；Ｓｃｈｍｉｄら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０１：２５９−２７０，２００７）。ＦＴＹ７２０は、メラノーマのマウスモデルにおいて原発性および転移性の腫瘍成長を阻害することに対して治療的な有効性を有すると報告されている（ＬａＭｏｎｔａｇｎｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６６：２２１−２３１，２００６）。ＦＴＹ７２０は、転移性の肝細胞癌に対するマウスモデルにおいて治療的な有効性を有すると報告されている（Ｌｅｅら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１１：８４５８８４６６，２００５）。
【００１８】
マウスへのＦＴＹ７２０の経口投与が、血管新生、炎症および病理学的な状態（例えば、敗血症、低酸素症および固形腫瘍成長）に関連する重要なプロセスであるＶＥＧＦ誘導性の血管透過性を強力に阻止すると報告されている（Ｔ  Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（４７），４７２８１−４７２９０，２００３）。
【００１９】
シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６（カルシニューリンインヒビター）は、移植された臓器の拒絶を妨げるために使用される薬である。それらは、移植片拒絶を遅延させるかまたは抑制する際に有効であるが、シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６などの従来の免疫抑制剤は、腎毒性、神経毒性、β細胞毒性および胃腸の不快感を含むいくつかの望ましくない副作用を引き起こすことが知られている。例えば、移植された組織への同種抗原反応性Ｔ細胞の遊走を阻害することによって移植片の生着を延長するために、単剤治療として、または従来の免疫抑制剤との併用において、有効である、これらの副作用を伴わない臓器移植における免疫抑制剤に対して未だ満たされていないニーズが存在する。
【００２０】
ＦＴＹ７２０は、単剤治療と、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびＲＡＤ（ｍＴＯＲインヒビター）を含む従来の免疫抑制剤との相乗的な併用との両方において、移植片拒絶において治療的な有効性を有すると示されている。ＦＴＹ７２０は、従来の免疫抑制剤であるシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびＲＡＤとは異なり、全般的な免疫抑制を誘導することなく、移植片の生着の延長に対して有効性を有することが示されており、そして薬物の作用におけるこの違いは、その併用について観察された相乗作用に関連性があると考えられる（非特許文献９；非特許文献８）。
【００２１】
Ｓ１Ｐ１レセプターの作動作用は、マウスおよびラットの皮膚同種移植片モデルにおいて同種移植片の生着を延長することに対して治療的な有効性を有すると報告されている（Ｌｉｍａら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ．，３６：１０１５−１０１７，２００４
；Ｙａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１６：３６７９−３６８３，２００６）。ＦＴＹ７２０は、ラット心臓同種移植片モデルにおいて同種移植片の生着を延長することに対して治療的な有効性を有すると報告されている（Ｓｕｚｕｋｉら、Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４：２５２−２５５，１９９６）。ＦＴＹ７２０は、シクロスポリンＡと相乗的に作用することにより、ラット皮膚同種移植片の生着を延長すること（Ｙａｎａｇａｗａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６０：５４９３−５４９９，１９９８）、シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６と相乗的に作用することにより、ラット心臓同種移植片の生着を延長すること、ならびにシクロスポリンＡと相乗的に作用することにより、イヌ腎臓同種移植片の生着およびサル腎臓同種移植片の生着を延長すること（Ｃｈｉｂａら、Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３：１１−１９，２００６）が報告されている。Ｓ１ＰレセプターアゴニストであるＫＲＰ−２０３は、ラット皮膚同種移植片モデルにおいて、およびラット心臓同種移植片モデルにおける単剤治療と、シクロスポリンＡとの相乗的な併用との両方において、同種移植片の生着を延長することに対して治療的な有効性を有すると報告されている（Ｓｈｉｍｉｚｕら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１１：２２２−２２９，２００５）。ＫＲＰ−２０３は、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ；その活性な代謝産物が、プリン生合成のインヒビターであるミコフェノール酸であるプロドラッグ）との併用において、ラット腎臓同種移植片モデルとラット心臓同種移植片モデルの両方において同種移植片の生着を延長することに対して治療的な有効性を有するとも報告されている（Ｓｕｚｕｋｉら、Ｊ．Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５：３０２−２０９，２００６；Ｆｕｊｉｓｈｉｒｏら、Ｊ．Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５：８２５−８３３，２００６）。Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニストであるＡＵＹ９５４は、治療量以下の用量のＲＡＤ００１（Ｃｅｒｔｉｃａｎ／Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、ｍＴＯＲインヒビター）との併用において、ラット心臓同種移植片の生着を延長し得ると報告されている（Ｐａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１３：１２２７−１２３４，２００６）。ラット小腸同種移植片モデルにおいて、ＦＴＹ７２０は、シクロスポリンＡと相乗的に作用することにより、小腸同種移植片の生着を延長すると報告されている（Ｓａｋａｇａｗａら、Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３：１６１−１６８，２００４）。ＦＴＹ７２０は、マウス膵島移植片モデルにおいて（Ｆｕら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７３：１４２５−１４３０，２００２；Ｌｉｕら、Ｍｉｃｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，２７：３００−３０４；２００７）、およびヒト膵島細胞を用いてヒト膵島機能に対して有害な効果がないことを証明する研究において（Ｔｒｕｏｎｇら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７：２０３１−２０３８，２００７）、治療的な有効性を有すると報告されている。
【００２２】
ＦＴＹ７２０は、プロスタグランジン合成に依存しない神経因性疼痛に対するスペア（ｓｐａｒｅｄ）神経損傷モデルにおいて侵害受容性行動を減少させると報告されている（Ｏ．Ｃｏｓｔｕら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １２（３），９９５−１００４，２００８）。
【００２３】
ＦＴＹ７２０は、マウスの接触過敏症（ＣＨＳ）の惹起を損なうと報告されている。感作段階においてＦＴＹ７２０で処置されたマウスからの免疫化されたリンパ節細胞の養子移入は、レシピエントにおいてＣＨＳ応答を誘導することが実質的にできなかった（Ｄ．Ｎａｋａｓｈｉｍａら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（１２８（１２），２８３３−２８４１，２００８）。
【００２４】
ＦＴＹ７２０の予防的な経口投与（１ｍｇ／ｋｇ、１週間に３回）によって、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて実験的自己免疫性重症筋無力症（ＥＡＭＧ）の発症が完全に妨げられたことが報告されている（Ｔ．Ｋｏｈｏｎｏら、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２８（４），７３６−７３９，２００５）。
【００２５】
１つの実施形態において、本発明は、Ｓ１Ｐ３レセプターに対して選択性を有するＳ１Ｐ１レセプターのアゴニストである化合物を包含する。Ｓ１Ｐ１レセプターではなくＳ１Ｐ３レセプターは、徐脈に直接関係づけられている（非特許文献７）。少なくともＳ１Ｐ３レセプターに対して選択的なＳ１Ｐ１レセプターアゴニストは、高い治療濃度域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｗｉｎｄｏｗ）によって、より高い用量に対してより良好な耐容性が可能となり、ゆえに、治療としての有効性が改善されるということが理由で、現在の治療に対して利点を有する。本発明は、Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニストであり、かつ徐脈に対して活性を示さないかまたは実質的に示さない、化合物を包含する。
【００２６】
Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストは、免疫系の抑制またはＳ１Ｐ１レセプターの作動作用が適切である状態（例えば、リンパ球によって媒介される疾患および障害、移植片拒絶、自己免疫疾患および自己免疫障害、炎症性疾患および炎症性障害、ならびに脈管の完全性に根本的な欠陥を有する状態または病的であり得るような血管新生に関連する状態）を処置するためまたは予防するために有用である。
【００２７】
１つの実施形態において、本発明は、良好で全体的な物理的特性および生物学的活性を有し、かつ実質的に少なくとも、Ｓ１Ｐ１レセプターにおいて活性を有する以前の化合物の有効性を有する、Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニストである化合物を包含する。
【００２８】
本願全体にわたるいずれの参考文献の引用も、そのような参考文献が本願に対する従来技術であるという承認として解釈されるべきでない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２９】
【非特許文献１】Ｃｈｕｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，（２００２）５４：２６５−２６９
【非特許文献２】Ｈａｌｅら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（２００４）１４：３３５１−３３５５
【非特許文献３】Ｒｏｓｅｎら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，（２００３）１９５：１６０−１７７
【非特許文献４】Ｓｃｈｗａｂら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（２００７）８：１２９５−１３０１
【非特許文献５】Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎら、Ｎａｔｕｒｅ，（２００４）４２７：３５５−３６０
【非特許文献６】Ｂａｕｍｒｕｋｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，（２００７）１６：２８３−２８９
【非特許文献７】Ｓａｎｎａら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，（２００４）２７９：１３８３９−１３８４８
【非特許文献８】Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，（２００１）７２：７６４−７６９
【非特許文献９】Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ．，（２００１）３３：５３０−５３１
【非特許文献１０】Ｓａｎｎａら、Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．，（２００６）２：４３４−４４１
【非特許文献１１】Ｊｏｈａｎ  Ｇｒｏｅｎｅｖｅｌｄ，Ｖａｓｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（２００３）３９：２４７−２５６
【非特許文献１２】Ｍａｒｔｉｎｉら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，（２００７）１６：５０５−５１８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３０】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉａ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物を包含し：
【００３１】
【化１】
2011510073.tif 000003
ここで：
ｎは、０または１であり；
Ｗは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であるが；但し、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルからなる群から選択される１つの置換基で必要に応じて置換されるか、または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択される隣接する２つの基は、その両方が結合している原子と一体となって、１つまたは２つのハロゲン原子で必要に応じて置換される５員または６員のヘテロシクリル環を形成し；そして
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、フルオロおよびクロロからなる群から選択される。
【００３２】
本発明の化合物は、例えば、白血球輸送の調節、二次リンパ組織内へのリンパ球の隔離および／または脈管の完全性の増大によって、少なくとも免疫抑制性、抗炎症性および／または止血性の活性を有するＳ１Ｐ１レセプターアゴニストである化合物を包含する。
【００３３】
Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストは、免疫系の抑制またはＳ１Ｐ１レセプターの作動作用が適切である状態（例えば、リンパ球によって媒介される疾患および障害、移植片拒絶、自己免疫疾患および自己免疫障害、炎症性疾患および炎症性障害（例えば、急性および慢性の炎症状態）、癌、ならびに脈管の完全性に根本的な欠陥を有する状態または病的であり得るような血管新生（例えば、炎症、腫瘍の発達およびアテローム性動脈硬化症において生じ得るようなもの）に関連する状態）を処置するためまたは予防するために有用である。免疫系の抑制またはＳ１Ｐ１レセプターの作動作用が適切であるそのような状態としては、リンパ球によって媒介される疾患および障害、脈管の完全性に根本的な欠陥を有する状態、自己免疫疾患および自己免疫障害、炎症性疾患および炎症性障害（例えば、急性および慢性の炎症状態）、細胞、組織または実質臓器の移植片の（急性または慢性の）拒絶、関節炎（乾癬性関節炎および関節リウマチを含む）、糖尿病（Ｉ型糖尿病を含む）、脱髄性疾患（多発性硬化症を含む）、虚血−再灌流損傷（腎虚血および心虚血−再灌流損傷を含む）、炎症性皮膚疾患（乾癬を含む）、アトピー性皮膚炎、挫瘡、過剰増殖性皮膚疾患（挫瘡を含む）、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｉｓ）、喘息、ブドウ膜炎、心筋炎、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、脳炎症（アルツハイマー病および外傷性脳損傷後の脳炎症性反応を含む）、脊髄損傷または脳梗塞を含む中枢神経系疾患、病的な血管新生（原発性および転移性の腫瘍成長において生じ得るようなものを含む）、関節リウマチ、糖尿病性網膜症およびアテローム性動脈硬化症、癌、慢性肺疾患、急性肺損傷、急性呼吸器疾患症候群、敗血症、虚血傷害（心筋梗塞および脳卒中を含む）などが挙げられる。
【００３４】
本発明の１つの局面は、本発明の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関係する。
【００３５】
本発明の１つの局面は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプターに関連する障害を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００３６】
本発明の１つの局面は、個体におけるリンパ球によって媒介される疾患または障害を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００３７】
本発明の１つの局面は、個体における自己免疫疾患または自己免疫障害を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００３８】
本発明の１つの局面は、個体における炎症性疾患または炎症性障害を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００３９】
本発明の１つの局面は、個体における癌を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００４０】
本発明の１つの局面は、個体における障害を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで、前記障害は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、敗血症、心筋梗塞、虚血性脳卒中および挫瘡からなる群から選択される。
【００４１】
本発明の１つの局面は、個体における乾癬を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００４２】
本発明の１つの局面は、個体における関節リウマチを処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００４３】
本発明の１つの局面は、個体におけるクローン病を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００４４】
本発明の１つの局面は、個体における移植片拒絶を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００４５】
本発明の１つの局面は、個体における多発性硬化症を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００４６】
本発明の１つの局面は、個体における全身性エリテマトーデスを処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００４７】
本発明の１つの局面は、個体における潰瘍性大腸炎を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００４８】
本発明の１つの局面は、個体におけるＩ型糖尿病を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００４９】
本発明の１つの局面は、個体における挫瘡を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００５０】
本発明の１つの局面は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプターに関連する疾患または障害を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで、前記障害は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、炎症性疾患または炎症性障害、癌、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、敗血症、心筋梗塞、虚血性脳卒中および挫瘡からなる群から選択される。
【００５１】
本発明の１つの局面は、個体におけるＳ１Ｐ１レセプターに関連するＳ１Ｐ１レセプターに関連する疾患または障害を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで、前記Ｓ１Ｐ１レセプターに関連する障害は、微生物の感染もしくは疾患またはウイルスの感染もしくは疾患である。
【００５２】
本発明の１つの局面は、個体における胃炎を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００５３】
本発明の１つの局面は、個体における多発性筋炎を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００５４】
本発明の１つの局面は、個体における甲状腺炎を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００５５】
本発明の１つの局面は、個体における白斑を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００５６】
本発明の１つの局面は、個体における肝炎を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００５７】
本発明の１つの局面は、個体における胆汁性肝硬変を処置するための方法に関係し、その方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００５８】
本発明の１つの局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。
【００５９】
本発明の１つの局面は、リンパ球によって媒介される疾患または障害を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。
【００６０】
本発明の１つの局面は、自己免疫疾患または自己免疫障害を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。
【００６１】
本発明の１つの局面は、炎症性疾患または炎症性障害を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。
【００６２】
本発明の１つの局面は、癌を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。
【００６３】
本発明の１つの局面は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、敗血症、心筋梗塞、虚血性脳卒中および挫瘡からなる群から選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。
【００６４】
本発明の１つの局面は、乾癬を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。
【００６５】
本発明の１つの局面は、関節リウマチを処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。
【００６６】
本発明の１つの局面は、クローン病を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。
【００６７】
本発明の１つの局面は、移植片拒絶を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。
【００６８】
本発明の１つの局面は、多発性硬化症を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。
【００６９】
本発明の１つの局面は、全身性エリテマトーデスを処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。
【００７０】
本発明の１つの局面は、潰瘍性大腸炎を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。
【００７１】
本発明の１つの局面は、Ｉ型糖尿病を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。
【００７２】
本発明の１つの局面は、挫瘡を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。
【００７３】
本発明の１つの局面は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、炎症性疾患または炎症性障害、癌、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、敗血症、心筋梗塞、虚血性脳卒中および挫瘡からなる群から選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。
【００７４】
本発明の１つの局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係し、ここで、前記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、微生物の感染もしくは疾患またはウイルスの感染もしくは疾患である。
【００７５】
本発明の１つの局面は、胃炎を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。
【００７６】
本発明の１つの局面は、多発性筋炎を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。
【００７７】
本発明の１つの局面は、甲状腺炎を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。
【００７８】
本発明の１つの局面は、白斑を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。
【００７９】
本発明の１つの局面は、肝炎を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。
【００８０】
本発明の１つの局面は、胆汁性肝硬変を処置するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関係する。
【００８１】
本発明の１つの局面は、治療によってヒトまたは動物の身体を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。
【００８２】
本発明の１つの局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。
【００８３】
本発明の１つの局面は、リンパ球によって媒介される疾患または障害を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。
【００８４】
本発明の１つの局面は、自己免疫疾患または自己免疫障害を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。
【００８５】
本発明の１つの局面は、炎症性疾患または炎症性障害を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。
【００８６】
本発明の１つの局面は、癌を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。
【００８７】
本発明の１つの局面は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、敗血症、心筋梗塞、虚血性脳卒中および挫瘡からなる群から選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。
【００８８】
本発明の１つの局面は、乾癬を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。
【００８９】
本発明の１つの局面は、関節リウマチを処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。
【００９０】
本発明の１つの局面は、クローン病を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。
【００９１】
本発明の１つの局面は、移植片拒絶を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。
【００９２】
本発明の１つの局面は、多発性硬化症を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。
【００９３】
本発明の１つの局面は、全身性エリテマトーデスを処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。
【００９４】
本発明の１つの局面は、潰瘍性大腸炎を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。
【００９５】
本発明の１つの局面は、Ｉ型糖尿病を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。
【００９６】
本発明の１つの局面は、挫瘡を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。
【００９７】
本発明の１つの局面は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、炎症性疾患または炎症性障害、癌、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、敗血症、心筋梗塞、虚血性脳卒中および挫瘡からなる群から選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。
【００９８】
本発明の１つの局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係し、ここで、前記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、微生物の感染もしくは疾患またはウイルスの感染もしくは疾患である。
【００９９】
本発明の１つの局面は、胃炎を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。
【０１００】
本発明の１つの局面は、多発性筋炎を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。
【０１０１】
本発明の１つの局面は、甲状腺炎を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。
【０１０２】
本発明の１つの局面は、白斑を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。
【０１０３】
本発明の１つの局面は、肝炎を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。
【０１０４】
本発明の１つの局面は、胆汁性肝硬変を処置するための方法において使用するための本発明の化合物に関係する。
【０１０５】
本発明の１つの局面は、本発明の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを混合する工程を包含する、組成物を調製するためのプロセスに関係する。
【０１０６】
本明細書中に開示される本発明のこれらおよび他の局面は、本特許の開示が進むにつれてより詳細に示される。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】図１は、Ｓ１Ｐ３レセプターにおけるアゴニスト活性に対する細胞性／機能的Ｃａ２＋アッセイを示している。カルシウムイオノフォアＡ２３１８７は、明白なアゴニスト活性を示すが、本発明の代表的な化合物である化合物２（エナンチオマー１）は、実質的にほとんど活性を示さないか活性を示さない。
【図２】図２は、マウスにおいて、化合物１がビヒクルと比べて末梢リンパ球を減少させる能力を示している。
【図３】図３は、化合物２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物２の分割の後に単離されたもの、実施例１．２５において報告されている条件について１４．９分という保持時間を有する）がビヒクルと比べて実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）において有効性を有する能力を測定した実験の結果を示している。
【図４】図４は、３つの異なる用量の化合物２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物２の分割の後に単離されたもの、実施例１．２５において報告されている条件について１４．９分という保持時間を有する）がビヒクルと比べてラットの平均足首直径を減少させる能力を測定した実験の結果を示している。
【図５】図５は、３つの異なる用量の化合物２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物２の分割の後に単離されたもの、実施例１．２５において報告されている条件について１４．９分という保持時間を有する）がビヒクルと比べてマウスにおいて同種移植片拒絶を減少させる能力を測定した実験の結果を示している。
【図６】図６は、化合物２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物２の分割の後に単離されたもの、実施例１．２５において報告されている条件について１４．９分という保持時間を有する）がビヒクルと比べてマウスにおいて血糖濃度を低下させる能力を測定した実験の結果を示している。
【図７】図７は、「ｎ」が１である式（Ｉａ）の化合物の調製において有用なＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル中間体を調製するための一般合成スキームを示している。
【図８】図８は、「ｎ」が０である式（Ｉａ）の化合物の調製において有用なＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル中間体を調製するための一般合成スキームを示している。
【図９】図９は、「ｎ」が０である式（Ｉａ）の化合物の調製において有用なＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル中間体を調製するための一般合成スキームを示している。
【図１０】図１０は、式（Ｉａ）の化合物を調製するための一般合成スキームを示している。この合成スキームは、カルボン酸または酸塩化物と、Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル中間体との結合およびその後のオキサジアゾール環の形成により、エステル中間体を提供することを示している。これらのエステルは、当該分野で公知の（ｋｎｏｗ）方法を用いて式（Ｉａ）の化合物に変換され得、例えば、ｔ−ブチル（ｂｕｙｌ）エステルは、チオアニソールの存在下または非存在下において、ＴＦＡなどの酸で処理することによってカルボン酸に変換され、アルキルエステルは、塩基（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨなど）で処理することによってカルボン酸に変換される。
【図１１】図１１は、アリール環およびヘテロアリール環を改変するための３つの一般的な経路を示している。第１の経路は、アルコールをフルオロピリジンまたはクロロピリジンに付加することにより、エーテルが得られることを示している。第２の経路は、ＰＰｈ３およびＤＥＡＤまたはＤＩＡＤを用いるエーテルの形成を示している。第３の経路は、Ｐｄ（０）で触媒されるアルキル結合を示している。各経路は、その後、式（Ｉａ）の化合物に変換されるエステルを提供する。
【図１２】図１２は、エステル中間体に存在するアリール環およびヘテロアリール環を改変するための２つの一般的な経路を示している。第１の経路は、Ｐｄ（０）で触媒されるヘテロアリール結合によりエーテルを提供することを示している。第２の経路は、Ｐｄ（０）で触媒される結合によりアルキンを提供することを示しており、必要に応じて還元されることにより、対応するアルキル基が提供され得る。各経路は、その後、式（Ｉａ）の化合物に変換されるエステルを提供する。
【発明を実施するための形態】
【０１０８】
発明の詳細な説明
定義
明確にするためおよび一貫性のために、本特許文書全体を通じて、以下の定義を使用する。
【０１０９】
用語「アゴニスト」は、Ｓ１Ｐ１レセプターなどのＧタンパク質共役レセプターと相互作用し、それを活性化し、そしてそれにより、そのレセプターに特徴的な生理学的応答または薬理学的応答を開始し得る部分のことを意味すると意図される。例えば、アゴニストは、そのレセプターに結合すると細胞内応答を活性化するか、または膜へのＧＴＰの結合を増強する。ある特定の実施形態において、本発明におけるアゴニストは、持続性のＳ１Ｐ１レセプター内部移行（ｉｎｔｅｒｎａｌｉｌｚａｔｉｏｎ）を促進することができるＳ１Ｐ１レセプターアゴニストである（例えば、Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎら、Ｎａｔｕｒｅ，４２７，３５５，２００４を参照のこと）。
【０１１０】
用語「アンタゴニスト」は、アゴニスト（例えば、内在性リガンド）と同じ部位においてレセプターに競合的に結合するが、そのレセプターの活性型によって開始される細胞内の応答を活性化せず、それにより、アゴニストまたは部分的アゴニストによる細胞内応答を阻害し得る部分（ｍｏｉｅｔｉｙ）のことを意味すると意図される。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分的アゴニストの非存在下において観察されるベースラインの細胞内の応答を減少させない。
【０１１１】
用語「処置の必要のある」および用語「その必要のある」は、処置について言及しているとき、個体または動物が処置を必要とするかまたは処置の恩恵を受けると介護者（例えば、ヒトの場合は、医師、看護師、ナースプラクティショナーなど；非ヒト哺乳動物を含む動物の場合は、獣医師）によってなされる判断のことを意味するために交換可能に使用される。この判断は、介護者の専門知識の領域内であるが、本発明の化合物によって処置可能な疾患、状態または障害の結果としてその個体または動物が病気であるかまたは病気になり得るという情報を含む、種々の因子に基づいてなされる。したがって、本発明の化合物は、保護的または予防的な様式で使用され得るか；または本発明の化合物は、その疾患、状態または障害を軽減するか、阻害するか、または回復させるために使用され得る。
【０１１２】
用語「個体」は、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを含む任意の動物のことを意味すると意図される。
【０１１３】
用語「インバースアゴニスト」は、内在型のレセプターまたは恒常的活性型のレセプターに結合して、アゴニストまたは部分的アゴニストの非存在下において観察される通常の基礎レベルの活性より低い、活性型のレセプターによって開始されるベースラインの細胞内応答を阻害するか、または膜へのＧＴＰ結合を減少させる部分のことを意味すると意図される。いくつかの実施形態において、そのベースラインの細胞内応答は、インバースアゴニストの非存在下におけるベースライン応答と比べて、インバースアゴニストの存在下において少なくとも３０％、少なくとも５０％または少なくとも７５％阻害される。
【０１１４】
用語「調節するかまたは調節している」は、特定の活性、機能または分子の量、質、応答または効果の増加または減少のことを意味すると意図される。
【０１１５】
用語「薬学的組成物」は、本発明の化合物の塩、溶媒和物および水和物を含むがこれらに限定されない少なくとも１つの活性成分を含む（それにより、その組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）における特定の効果的な結果について調査に基づいて分析できる）組成物のことを意味すると意図される。当業者は、当業者のニーズに基づいて、活性成分が所望の効果的な結果を有するか否かを判定するために適切な手法を理解し、認識するだろう。
【０１１６】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医者もしくは他の臨床医または介護者あるいは個人によって調べられている組織、系、動物、個体またはヒトにおいて生物学的または薬物的な応答を誘発する、活性な化合物または医薬品の量のことを意味すると意図され、その応答の誘発には、以下：
（１）疾患を予防すること、例えば、疾患、状態または障害に罹患しやすいかもしれないが、その疾患の病状または総体的症状をまだ経験していないかまたは示していない個体において、その疾患、状態または障害を予防すること
（２）疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態または障害の病状または総体的症状を経験しているかまたは示している個体において、その疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、その病状および／または総体的症状のさらなる進展を停止すること）；および
（３）疾患を回復すること、例えば、疾患、状態または障害の病状または総体的症状を経験しているかまたは示している個体において、その疾患、状態または障害を回復すること（すなわち、その病状および／または総体的症状を逆転すること）
のうちの１つ以上が含まれる。
【０１１７】
化学基、部分またはラジカル
用語「Ｃ１−Ｃ６アシル」は、カルボニル基の炭素に接着されたＣ１−Ｃ６アルキルラジカルのことを意味すると意図され、ここで、アルキルの定義は、本明細書中に記載されている定義と同じ定義を有し；いくつかの例としては、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ピバロイル、ペンタノイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
用語「Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ」は、酸素原子に接着されたアシルラジカルのことを意味すると意図され、ここで、アシルは、本明細書中に記載されている定義と同じ定義を有し；いくつかの実施形態は、アシルオキシがＣ１−Ｃ５アシルオキシであるときであり、いくつかの実施形態は、アシルオキシがＣ１−Ｃ６アシルオキシであるときである。いくつかの例としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、ｉｓｏ−ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、酸素原子に直接接着されている、本明細書中に定義されるようなＣ１−Ｃ６アルキルラジカルのことを意味すると意図され、いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素であり、そしていくつかの実施形態は、１または２個の炭素である。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシなどが挙げられる。
【０１２０】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ」は、アミド基の炭素に接着された単一のＣ１−Ｃ６アルコキシ基のことを意味すると意図され、ここで、アルコキシは、本明細書中に見られる定義と同じ定義を有する。そのＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ基は、以下：
【０１２１】
【化２】
2011510073.tif 000004
によって表され得る。
【０１２２】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素を含む直鎖または分枝鎖の炭素ラジカルのことを意味すると意図される。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素であり、そしていくつかの実施形態は、１または２個の炭素である。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド」または「Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド」は、アミド基の炭素または窒素に接着された単一のＣ１−Ｃ６アルキル基のことを意味すると意図され、ここで、アルキルは、本明細書中に見られる定義と同じ定義を有する。そのＣ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基は、以下：
【０１２４】
【化３】
2011510073.tif 000005
によって表され得る。例としては、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−ｉｓｏ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｉｓｏ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−を有するスルホキシドラジカルの硫黄に接着されたＣ１−Ｃ６アルキルラジカルのことを意味すると意図され、ここで、そのアルキルラジカルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｉｓｏ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｉｓｏ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド」は、以下に示される基：
【０１２７】
【化４】
2011510073.tif 000006
のことを意味すると意図され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。
【０１２８】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−を有するスルホンラジカルの硫黄に接着されたＣ１−Ｃ６アルキルラジカルのことを意味すると意図され、ここで、そのアルキルラジカルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｉｓｏ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｉｓｏ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ」は、硫黄原子（すなわち、−Ｓ−）に接着されたＣ１−Ｃ６アルキルラジカルのことを意味すると意図され、ここで、そのアルキルラジカルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。例としては、メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、ｉｓｏ−プロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、ｉｓｏ−ブチルスルファニル、ｔ−ブチルスルファニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルウレイル」は、式：−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−の基のことを意味すると意図され、ここで、一方または両方の窒素が、同じかまたは異なるＣ１−Ｃ６アルキル基で置換され、ここで、アルキルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。アルキルウレイルの例としては、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２のことを意味すると意図される。
【０１３２】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ」は、−ＮＨ−ラジカルに接着された１つのアルキルラジカルのことを意味すると意図され、ここで、そのアルキルラジカルは、本明細書中に記載される意味と同じ意味を有する。いくつかの例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉｓｏ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｉｓｏ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態は、「Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ」である。
【０１３３】
用語「アリール」は、６〜１０個の環炭素を含む芳香族環ラジカルのことを意味すると意図される。例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１３４】
用語「カルボ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」は、カルボン酸のＣ１−Ｃ６アルキルエステルのことを意味すると意図され、ここで、そのアルキル基は、本明細書中に定義されているとおりである。例としては、カルボメトキシ［−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３］、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボ−ｉｓｏ−ブトキシ、カルボ−ｔ−ブトキシ、カルボ−ｎ−ペントキシ、カルボ−ｉｓｏ−ペントキシ、カルボ−ｔ−ペントキシ、カルボ−ｎｅｏ−ペントキシ、カルボ−ｎ−ヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
用語「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合および２〜６個の炭素を含むラジカルのことを意味すると意図される。いくつかの例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
用語「カルボキサミド」は、基−ＣＯＮＨ２のことを意味すると意図される。
【０１３７】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、基−ＣＯ２Ｈのことを意味すると意図され；カルボン酸基とも称される。
【０１３８】
用語「シアノ」は、基−ＣＮのことを意味すると意図される。
【０１３９】
用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素を含む飽和環ラジカルのことを意味すると意図され；いくつかの実施形態は、３〜６個の炭素を含み；いくつかの実施形態は、３〜５個の炭素を含み；いくつかの実施形態は、５〜７個の炭素を含み；いくつかの実施形態は、３〜４個の炭素を含む。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【０１４０】
用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ」は、酸素原子に直接結合された３〜７個の炭素を含む飽和環ラジカルのことを意味すると意図される。いくつかの例としては、シクロプロピル−Ｏ−、シクロブチル−Ｏ−、シクロペンチル−Ｏ−、シクロヘキシル−Ｏ−などが挙げられる。
【０１４１】
用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルチオ」は、硫黄原子に直接結合された３〜７個の炭素を含む飽和環ラジカルのことを意味すると意図される。いくつかの例としては、シクロプロピル−Ｓ−、シクロブチル−Ｓ−、シクロペンチル−Ｓ−、シクロヘキシル−Ｓ−などが挙げられる。
【０１４２】
用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルスルフィニル」は、スルホキシド基に直接結合された３〜７個の炭素を含む飽和環ラジカルのことを意味すると意図される。いくつかの例としては、シクロプロピル−Ｓ（Ｏ）−、シクロブチル−Ｓ（Ｏ）−、シクロペンチル−Ｓ（Ｏ）−、シクロヘキシル−Ｓ（Ｏ）−などが挙げられる。
【０１４３】
用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルスルホニル」は、スルホキシド基に直接結合された３〜７個の炭素を含む飽和環ラジカルのことを意味すると意図される。いくつかの例としては、シクロプロピル−Ｓ（Ｏ）２−、シクロブチル−Ｓ（Ｏ）２−、シクロペンチル−Ｓ（Ｏ）２−、シクロヘキシル−Ｓ（Ｏ）２−などが挙げられる。
【０１４４】
用語「Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ」は、同じかまたは異なるＣ１−Ｃ４アルキルラジカルのうちの２つで置換されたアミノ基のことを意味すると意図され、ここで、アルキルラジカルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。いくつかの例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態は、Ｃ２−Ｃ４ジアルキルアミノである。
【０１４５】
用語「Ｃ２−Ｃ６ジアルキルカルボキサミド」または「Ｃ２−Ｃ６ジアルキルカルボキサミド」は、アミド基に接着された、同じかまたは異なる２つのアルキルラジカルのことを意味すると意図され、ここで、アルキルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。Ｃ２−Ｃ６ジアルキルカルボキサミドは、以下の基：
【０１４６】
【化５】
2011510073.tif 000007
によって表され得、ここで、Ｃ１−Ｃ３は、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。ジアルキルカルボキサミドの例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボキサミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
用語「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」は、酸素原子に直接接着された、本明細書中に定義されるようなＣ１−Ｃ６ハロアルキルのことを意味すると意図される。例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
用語「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」は、本明細書中に定義されるようなＣ１−Ｃ６アルキル基のことを意味すると意図され、ここで、そのアルキルは、１つのハロゲンで置換されており（最大で完全に置換される）、完全に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、式ＣａＬ２ａ＋１（Ｌは、ハロゲンであり、「ａ」は、１、２、３、４、５または６である）によって表され得る。１つより多いハロゲンが存在するとき、それらは、同じであってもよいし、異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され、いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素であり、そしていくつかの実施形態は、１または２個の炭素である。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４９】
用語「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−を有するスルホキシド基の硫黄原子に接着されたＣ１−Ｃ６ハロアルキルラジカルのことを意味すると意図され、ここで、そのハロアルキルラジカルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。例としては、トリフルオロメチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
用語「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−を有するスルホン基の硫黄原子に接着されたＣ１−Ｃ６ハロアルキルラジカルのことを意味すると意図され、ここで、ハロアルキルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。例としては、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基のことを意味すると意図される。
【０１５２】
用語「ヘテロアリール」は、１つの環、２つの縮合環または３つの縮合環であり得る、５〜１４個の芳香族環原子を含む芳香族環系のことを意味すると意図され、ここで、少なくとも１つの芳香族環原子は、例えば、限定されないが、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子であり、ここで、そのＮは、必要に応じて、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アシルまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換され得る。いくつかの実施形態は、５または６個の環原子、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルなどを含む。いくつかの実施形態は、８〜１４個の環原子、例えば、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルおよびイソベンゾフランなどを含む。
【０１５３】
用語「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、３〜８個の環原子を含む非芳香族炭素環のことを意味すると意図され、ここで、１、２または３個の環原子が、例えば、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択されるヘテロ原子であり、ここで、そのＮは、必要に応じてＣ１−Ｃ４アルキル置換されるか、または本明細書中に記載されているとおりであり、そしてＳは、必要に応じて１または２個の酸素で置換される。いくつかの実施形態において、その窒素は、必要に応じてＣ１−Ｃ４アシルまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換され、そして環炭素原子は、必要に応じてオキソまたはチオオキソで置換され、それにより、カルボニル基またはチオカルボニル基が形成される。複素環式基は、任意の利用可能な環原子、例えば、環炭素、環窒素などに接着され得る／結合され得る。いくつかの実施形態において、複素環式基は、３、４、５、６または７員環である。複素環式基の例としては、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペルジン−１−イル、ピペルジン−２−イル、ピペルジン−３−イル、ピペルジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イル、チオモルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
用語「ヒドロキシル」は、基−ＯＨのことを意味すると意図される。
【０１５５】
用語「ニトロ」は、基−ＮＯ２のことを意味すると意図される。
【０１５６】
用語「フェニル」は、基−Ｃ６Ｈ５のことを意味すると意図される。
【０１５７】
用語「スルホンアミド」は、基−ＳＯ２ＮＨ２のことを意味すると意図される。
【０１５８】
本発明の化合物：
本発明の１つの局面は、式（Ｉａ）のある特定の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０１５９】
【化６】
2011510073.tif 000008
ここで：
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、ＺおよびＸは、本明細書中に記載される定義、前出および後掲の定義と同じ定義を有する。
【０１６０】
明確にするために別個の実施形態の文脈において記載される本発明のある特定の特徴が、単一の実施形態において組み合わせとしても提供され得ることが認識される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈において記載される本発明の様々な特徴は、別々に提供され得るか、または任意の適当な部分組み合わせとしても提供され得る。本明細書中に記載される一般化学式、例えば、（Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ、Ｉｇ、Ｉｉ、Ｉｋ、Ｉｍ、Ｉｏ、Ｉｑ、ＩＩａ、ＩＩｃ、ＩＩｅ、ＩＩｇ、ＩＩｉ、ＩＩｋ、ＩＩｍ、ＩＩｏ、ＩＩｑ、ＩＩＩａ）の中に含まれる変数（例えば、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲａＷ、ＺおよびＸ）によって表される化学基に関係する実施形態のすべての組み合わせは、各々およびすべての組み合わせが安定な化合物（すなわち、単離され得、特徴づけられ得、そして生物学的活性について試験され得る化合物）を生じる化合物を包含する程度に、そのような組み合わせが個別かつ明示的に列挙されているかのように、本発明によって明確に包含される。さらに、そのような変数を説明している実施形態に列挙される化学基のすべての部分組み合わせ、ならびに本明細書中に記載される使用および医療適用のすべての部分組み合わせもまた、化学基の各部分組み合わせおよびすべての部分組み合わせならびに使用および医療適用の部分組み合わせが、本明細書中で個別および明示的に列挙されているかのように、本発明によって明確に包含される。
【０１６１】
本明細書中で使用されるとき、「置換される」は、化学基の少なくとも１つの水素原子が、非水素の置換基または基によって置き換えられることを示し、その非水素の置換基または基は、一価であり得るか、または二価であり得る。その置換基または基が二価であるとき、この基は、別の置換基または基でさらに置換されると理解される。本明細書中の化学基が、「置換される」とき、それは、最大原子価（ｆｕｌｌ  ｖａｌａｎｃｅ）までの置換を有し得る；例えば、メチル基は、１、２または３つの置換基で置換され得、メチレン基は、１または２つの置換基によって置換され得、フェニル基は、１、２、３、４または５つの置換基で置換され得、ナフチル基は、１、２、３、４、５、６または７つの置換基で置換され得るなど。同様に、「１つ以上の置換基で置換される」とは、その基によって物理的に許容される置換基の総数以下の１種の置換基によるある基の置換のことを指す。さらに、ある基が、１つより多い基で置換されるとき、それらは、同一のものであり得るか、または異なるものであり得る。
【０１６２】
本発明の化合物は、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体も含む。互変異性体は、平衡状態であり得るか、または適切な置換によって１つの型に立体的に固定され得る。様々な互変異性体が、本発明の化合物の範囲内であると理解される。
【０１６３】
本発明の化合物は、中間体および／または最終化合物に存在する原子のすべての同位体も含む。同位体には、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子が含まれる。例えば、水素の同位体としては、ジュウテリウムおよびトリチウムが挙げられる。
【０１６４】
式（Ｉａ）および本明細書に関係する式の化合物が、１つ以上のキラル中心を有し得、ゆえにエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得ることが、理解され、認識される。本発明は、ラセミ体を含むがこれに限定されない、すべてのそのようなエナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物まで拡張され、それらを包含すると理解される。別段述べられないかまたは示されない限り、式（Ｉａ）および本開示全体を通じて使用される式の化合物が、すべての個別のエナンチオマーおよびその混合物を表すと意図されると理解される。
【０１６５】
変数「ｎ」
いくつかの実施形態において、ｎは、１である。
【０１６６】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０１６７】
【化７】
2011510073.tif 000009
ここで、式（Ｉｃ）における各変数は、本明細書中に記載される意味、前出および後掲の意味と同じ意味を有する。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、ｎは、０である。
【０１６９】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｅ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０１７０】
【化８】
2011510073.tif 000010
ここで、式（Ｉｅ）における各変数は、本明細書中に記載される意味、前出および後掲の意味と同じ意味を有する。
【０１７１】
Ｒ１基
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択される。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ピラゾール−１−イル、モルホリノおよびヒドロキシルからなる群から選択される。
【０１７３】
Ｒ２基
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、メトキシ、メチルおよびクロロからなる群から選択される。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
【０１７６】
Ｒ３基およびＲ４基
いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、ＣＨ３およびＦからなる群から選択される。
【０１７７】
Ｒ３およびＲ４は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール環系のフェニル環上の３つの利用可能な位置のいずれかに結合され得ると理解され、詳細には、これらの位置は、以下の式：
【０１７８】
【化９】
2011510073.tif 000011
に図示されるようなＣ（５）、Ｃ（６）およびＣ（８）である。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、両方ともがＨである。
【０１８２】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｇ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０１８３】
【化１０】
2011510073.tif 000012
ここで、式（Ｉｇ）における各変数は、本明細書中に記載される意味、前出および後掲の意味と同じ意味を有する。
【０１８４】
Ｒ５基
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群から選択される。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。
【０１８７】
Ｒ６基
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イル、チオフェン−２−イルおよびピリジン−３−イルからなる群から選択される。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。
【０１９０】
Ｒ７基
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択される。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈである。
【０１９３】
Ｒ１およびＲ６基−縮合環置換
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ６は、その両方が結合している原子と一体となって、２つのハロゲン原子で必要に応じて置換される５員ヘテロシクリル環を形成する。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ６は、その両方が結合している原子と一体となって、２つの酸素原子を含み、かつ２つのハロゲン原子で必要に応じて置換される、５員ヘテロシクリル環を形成する。
【０１９５】
Ｒ５およびＲ６基−縮合環置換
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、その両方が結合している原子と一体となって、２つのフッ素原子で置換される５員ヘテロシクリル環を形成する。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、その両方が結合している原子と一体となって、２つの酸素原子を含み２つのハロゲン原子で置換される５員ヘテロシクリル環を形成する。
【０１９７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７基
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択される隣接する２つの基は、その両方が結合している原子と一体となって、２つのハロゲン原子で必要に応じて置換される５員ヘテロシクリル環を形成する。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択される。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、チオフェン−２−イル、ピリジン−３−イル、モルホリノおよびヒドロキシルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択される隣接する２つの基は、その両方が結合している原子と一体となって、２つの酸素原子を含み、かつ２つのハロゲン原子で必要に応じて置換される、５員ヘテロシクリル環を形成する。
【０２００】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、チオフェン−２−イル、ピリジン−３−イル、モルホリノおよびヒドロキシルからなる群から選択される。
【０２０１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７基に対するある特定の組み合わせ
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ピラゾール−１−イル、モルホリノおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メトキシ、メチルおよびクロロからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イル、チオフェン−２−イルおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択される。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ピラゾール−１−イル、モルホリノおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イル、チオフェン−２−イルおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択される。
【０２０４】
変数Ｗ、ＺおよびＸ
いくつかの実施形態において、Ｗは、ＣＲ５であり；Ｚは、ＣＲ６であり；そしてＸは、ＣＲ７である。
【０２０５】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０２０６】
【化１１】
2011510073.tif 000013
ここで、式（Ｉｉ）における各変数は、本明細書中に記載される意味、前出および後掲の意味と同じ意味を有する。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、Ｗは、ＣＲ５であり；Ｚは、ＣＲ６であり；そしてＸは、Ｎである。
【０２０８】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｋ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０２０９】
【化１２】
2011510073.tif 000014
ここで、式（Ｉｋ）における各変数は、本明細書中に記載される意味、前出および後掲の意味と同じ意味を有する。
【０２１０】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｍ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０２１１】
【化１３】
2011510073.tif 000015
ここで、式（Ｉｍ）における各変数は、本明細書中に記載される意味、前出および後掲の意味と同じ意味を有する。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、Ｗは、Ｎであり；Ｚは、ＣＲ６であり；そしてＸは、Ｎである。
【０２１３】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｏ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０２１４】
【化１４】
2011510073.tif 000016
ここで、式（Ｉｏ）における各変数は、本明細書中に記載される意味、前出および後掲の意味と同じ意味を有する。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、Ｗは、ＣＲ５であり；Ｚは、Ｎであり；そしてＸは、ＣＲ７である。
【０２１６】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｑ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０２１７】
【化１５】
2011510073.tif 000017
ここで、式（Ｉｑ）における各変数は、本明細書中に記載される意味、前出および後掲の意味と同じ意味を有する。
【０２１８】
ある特定の組み合わせ
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０２１９】
【化１６】
2011510073.tif 000018
ここで：
Ｗは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であるが；但し、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく、Ｚが、Ｎであるとき、Ｗは、ＣＲ５であり、そしてＸは、ＣＲ７であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択されるか；
またはＲ１およびＲ６は、その両方が結合している原子と一体となって、２つのハロゲン原子で必要に応じて置換される５員ヘテロシクリル環を形成するか；
またはＲ５およびＲ６は、その両方が結合している原子と一体となって、２つのハロゲン原子で置換された５員ヘテロシクリル環を形成する。
【０２２０】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０２２１】
【化１７】
2011510073.tif 000019
ここで：
Ｗは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であるが；但し、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく、Ｚが、Ｎであるとき、Ｗは、ＣＲ５であり、そしてＸは、ＣＲ７であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０２２２】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０２２３】
【化１８】
2011510073.tif 000020
ここで：
Ｗは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であるが；但し、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく、Ｚが、Ｎであるとき、Ｗは、ＣＲ５であり、そしてＸは、ＣＲ７であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メトキシ、メチルおよびクロロからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イル、チオフェン−２−イルおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択される。
【０２２４】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０２２５】
【化１９】
2011510073.tif 000021
ここで：
Ｗは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であるが；但し、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく、Ｚが、Ｎであるとき、Ｗは、ＣＲ５であり、そしてＸは、ＣＲ７であり；
Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ピラゾール−１−イル、モルホリノおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イル、チオフェン−２−イルおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモ、テトラゾール−５−イルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択される。
【０２２６】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０２２７】
【化２０】
2011510073.tif 000022
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
そして
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択されるか；または
Ｒ１、Ｒ５およびＲ６から選択される２つの隣接する基は、その両方が結合している原子と一体となって、２つのハロゲン原子で必要に応じて置換される５員ヘテロシクリル環を形成する。
【０２２８】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０２２９】
【化２１】
2011510073.tif 000023
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
そして
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０２３０】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０２３１】
【化２２】
2011510073.tif 000024
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、フルオロおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびテトラゾール−５−イルからなる群から選択されるか；または
Ｒ１およびＲ６は、その両方が結合している原子と一体となって、２つのフッ素原子で必要に応じて置換されるベンゾ［１，３］−ジオキソール基を形成するか；または
Ｒ５およびＲ６は、その両方が結合している原子と一体となって、２つのフッ素原子で置換されるベンゾ［１，３］−ジオキソール基を形成する。
【０２３２】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０２３３】
【化２３】
2011510073.tif 000025
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、フルオロおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびテトラゾール−５−イルからなる群から選択される。
【０２３４】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０２３５】
【化２４】
2011510073.tif 000026
ここで：
Ｒ６は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
そして
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０２３６】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０２３７】
【化２５】
2011510073.tif 000027
ここで：
Ｒ６は、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ブロモおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【０２３８】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｇ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０２３９】
【化２６】
2011510073.tif 000028
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択され；そして
Ｒ６は、シアノまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである。
【０２４０】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｇ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０２４１】
【化２７】
2011510073.tif 000029
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ、フルオロおよびヒドロキシルからなる群から選択され；そして
Ｒ６は、シアノまたはジフルオロメトキシである。
【０２４２】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０２４３】
【化２８】
2011510073.tif 000030
ここで：
Ｗは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であるが；但し、Ｗ、ＺおよびＸのうちの少なくとも１つは、Ｎであるが、但し、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈである。
【０２４４】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０２４５】
【化２９】
2011510073.tif 000031
ここで：
Ｗは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であるが；但し、Ｗ、ＺおよびＸのうちの少なくとも１つは、Ｎであるが、但し、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく；
Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメチル、クロロ、ピラゾール−１−イルおよびモルホリノからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メトキシおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、メチルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、Ｈである。
【０２４６】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０２４７】
【化３０】
2011510073.tif 000032
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；そして
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０２４８】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０２４９】
【化３１】
2011510073.tif 000033
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、メトキシ、メチル、アセトアミド、シアノ、トリフルオロメチル、ピラゾール−１−イルおよびモルホリノからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メトキシおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；そして
Ｒ６は、Ｈ、メチルおよびチオフェン−２−イルからなる群から選択される。
【０２５０】
Ｃ（１）環炭素立体化学
本発明の化合物は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドールと称される縮合三環式系を含む。−ＣＯ２Ｈ基（ｎ＝０）または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ基（ｎ＝１）が、それらの環のうちの１つに存在する。カルボン酸基または酢酸基が結合されている環炭素は、慣例によってＣ（１）環炭素と表示される。２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール環系に含まれるＣ（１）環炭素に対する立体化学は、ＲまたはＳのいずれかであり得ると理解される。
【０２５１】
Ａ．Ｃ（１）環炭素「Ｒ」立体化学
いくつかの実施形態において、Ｃ（１）環炭素に対する立体化学は、Ｒである。
【０２５２】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｋ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０２５３】
【化３２】
2011510073.tif 000034
ここで、式（ＩＩｋ）における各変数は、本明細書中に記載される意味、前出および後掲の意味と同じ意味を有する。
【０２５４】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｍ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０２５５】
【化３３】
2011510073.tif 000035
ここで、式（ＩＩｍ）における各変数は、本明細書中に記載される意味、前出および後掲の意味と同じ意味を有する。
【０２５６】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の群：（Ｒ）−２−（７−（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（６−シアノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−シアノ−５−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（４−メチルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（５−メチルピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（５−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；および（Ｒ）−２−（７−（５−（５−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸から選択される１つ以上の化合物のすべての組み合わせを含む。
【０２５７】
Ｂ．Ｃ（１）環炭素「Ｓ」立体化学
いくつかの実施形態において、Ｃ（１）環炭素に対する立体化学は、Ｓである。
【０２５８】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｏ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０２５９】
【化３４】
2011510073.tif 000036
ここで、式（ＩＩｏ）における各変数は、本明細書中に記載される意味、前出および後掲の意味と同じ意味を有する。
【０２６０】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｑ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物に関係し：
【０２６１】
【化３５】
2011510073.tif 000037
ここで、式（ＩＩｑ）における各変数は、本明細書中に記載される意味、前出および後掲の意味と同じ意味を有する。
【０２６２】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の群：（Ｓ）−２−（７−（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（６−シアノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−シアノ−５−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（４−メチルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（５−メチルピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（３−シアノ−４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（５−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；および（Ｓ）−２−（７−（５−（５−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸から選択される１つ以上の化合物のすべての組み合わせを含む。
【０２６３】
エステルおよびプロドラッグ
本発明の１つの局面は、式（Ｉａ）の化合物の調製において有用な合成中間体および／または式（Ｉａ）の化合物の送達に有用なプロドラッグとしての式（ＩＩＩａ）の化合物に関係し：
【０２６４】
【化３６】
2011510073.tif 000038
ここで：
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、ＸおよびＺは、本明細書中に記載される定義、前出および後掲の定義と同じ定義を有し、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２６５】
本発明の１つの局面は、式（ＩＩＩａ）の化合物に関係する。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２６７】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、メチルである。
【０２６８】
簡潔にするために、式（Ｉａ）の化合物と式（ＩＩＩａ）の化合物との間で共有される共通の変数、すなわち、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、ＸおよびＺに関する本明細書中に記載される実施形態、前出および後掲の実施形態のすべては、それらの各々が式（ＩＩＩａ）に対する特定の言及によって本明細書によって個別に開示されているかのように、式（ＩＩＩａ）の化合物に適用されると認識される。
【０２６９】
本発明の１つの局面は、式（Ｉａ）の化合物の調製において有用な合成中間体としての式（ＩＩＩａ）の化合物に関係する。
【０２７０】
本発明の１つの局面は、Ｒａがｔｅｒｔ−ブチルである、表Ａ中の化合物などの本明細書中に記載される化合物および示される化合物のエステルとしての式（ＩＩＩａ）の化合物に関係する。
【０２７１】
本発明の１つの局面は、Ｒａがメチルである、表Ａ中の化合物などの本明細書中に記載される化合物および示される化合物のエステルとしての式（ＩＩＩａ）の化合物に関係する。
【０２７２】
本発明の１つの局面は、式（Ｉａ）の化合物の送達に有用なプロドラッグとしての式（ＩＩＩａ）の化合物に関係する。
【０２７３】
本発明の１つの局面は、式（Ｉａ）の化合物のプロドラッグとして有用な式（ＩＩＩａ）の化合物に関係する。
【０２７４】
本発明のいくつかの実施形態は、表Ａに示される以下の群から選択される１つ以上の化合物のすべての組み合わせを含む。
【表Ａ−１】
2011510073.tif 000039
【０２７５】
【表Ａ−２】
2011510073.tif 000040
【０２７６】
【表Ａ−３】
2011510073.tif 000041
【０２７７】
【表Ａ−４】
2011510073.tif 000042
【０２７８】
【表Ａ−５】
2011510073.tif 000043
【０２７９】
【表Ａ−６】
2011510073.tif 000044
【０２８０】
そのうえ、本発明の個別の化合物および化学的な部類、例えば、表Ａに見られる化合物（そのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む）は、そのすべての薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および特に水和物を包含する。
【０２８１】
本発明は、本明細書中に開示される各化合物および一般式の各ジアステレオマー、各エナンチオマーならびにそれらの混合物を、それらの各々が各キラル炭素について特定の立体化学的な名称を用いて個別に開示されているかのように、包含すると理解される。個別の異性体の分離（例えば、キラルＨＰＬＣ、ジアステレオ異性混合物の再結晶などによって）または個別の異性体の選択的合成（例えば、鏡像異性の選択的な合成などによって）は、当業者に周知の様々な方法の適用によって達成される。
【０２８２】
本発明の式（Ｉａ）の化合物は、当業者によって用いられる関連性のある公開されている文献の手順に従って調製され得る。これらの反応に対する例示的な試薬および手順は、本明細書中以後、実際に行った実施例に見られる。保護および脱保護は、一般に当該分野で公知の手順によって行われ得る（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９［Ｗｉｌｅｙ］を参照のこと；その全体が本明細書中で参考として援用される）。
【０２８３】
薬学的組成物
本発明のさらなる局面は、本明細書中に記載されるような１つ以上の化合物および１つ以上の薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関係する。いくつかの実施形態は、本発明の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関係する。
【０２８４】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に開示される化合物実施形態のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物および薬学的に許容可能なキャリアを混合する工程を包含する、薬学的組成物を生成する方法を含む。
【０２８５】
処方物は、任意の適当な方法によって、典型的には、活性な化合物を液体もしくは微粉化された固体キャリアまたはその両方と、必要とされる割合で均一に混ぜ、次いで、必要であれば、得られた混合物を所望の形状に成形することによって、調製され得る。
【０２８６】
従来の賦形剤（例えば、結合剤、充填剤、許容可能な湿潤剤、錠剤化潤滑剤（ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ  ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）および崩壊剤）は、経口投与用の錠剤およびカプセルにおいて使用され得る。経口投与用の液体調製物は、溶液、エマルジョン、水性または油性の懸濁液およびシロップの形態であり得る。あるいは、経口調製物は、使用前に水または別の適当な液体ビヒクルで再構成され得る乾燥粉末の形状であり得る。追加の添加剤（例えば、懸濁剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤および香料および着色料）が、その液体調製物に加えられ得る。非経口剤形は、本発明の化合物を適当な液体ビヒクルに溶解し、そしてその溶液を濾過滅菌した後、適切なバイアルまたはアンプルに充填し、それらを密閉することによって、調製され得る。これらは、剤形を調製するための当該分野で周知の多くの適切な方法のごくわずかの例である。
【０２８７】
本発明の化合物は、当業者に周知の手法を用いて薬学的組成物に製剤化され得る。本明細書中で述べられるキャリアの外に適当な薬学的に許容可能なキャリアは、当該分野で公知である；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（編者：Ｇｅｎｎａｒｏら）を参照のこと。
【０２８８】
予防または処置において使用する場合、本発明の化合物は、代替の使用において、未加工の化学物質または純粋な化学物質として投与され得ることが可能であるが、しかしながら、その化合物または活性成分は、薬学的に許容可能なキャリアをさらに含む薬学的処方物または薬学的組成物として存在することが好ましい。
【０２８９】
したがって、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を、その１つ以上の薬学的に許容可能なキャリアおよび／または予防的な成分とともに含む薬学的処方物をさらに提供する。そのキャリアは、その処方物の他の成分と適合性であるという意味、およびそのレシピエントにとって過度に有害でないという意味において、「許容可能」でなければならない。
【０２９０】
薬学的処方物は、経口、直腸、経鼻、局所的（頬側および舌下を含む）、膣または非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に適するもの、または吸入、ガス注入もしくは経皮パッチによる投与に適した形状のものを含む。経皮パッチは、その薬物を薬物の分解が最小限の効率的な様式で吸収するために提供することによって、制御された速度で薬物を分配する。典型的には、経皮パッチは、放出ライナー（ｒｅｌｅａｓｅ  ｌｉｎｅｒ）とともに、不浸透性の裏打ち層、単一の圧感接着剤および除去可能な保護層を含む。当業者は、当業者のニーズに基づいて所望の効果的な経皮パッチを製造するための適切な手法を理解し、認識するだろう。
【０２９１】
したがって、従来の佐剤、キャリアまたは希釈剤とともに本発明の化合物は、薬学的処方物およびその単位投薬量の形態に、ならびに固体（例えば、錠剤または満たされたカプセル）または液体（例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤、ゲルまたはそれらで満たされたカプセル）として（これらのすべてが経口使用に対するものである）か、直腸投与のための坐剤の形態でか；または非経口（皮下を含む）使用のための滅菌された注射可能な溶液の形態で、使用され得るような形態に、分類され得る。そのような薬学的組成物およびその単位剤形は、さらなる活性な化合物または成分を含むかまたは含まずに、従来の成分を従来の割合で含み得、そのような単位剤形は、使用が意図される１日投薬量の範囲に相応の任意の適当な有効量の活性成分を含み得る。
【０２９２】
経口投与の場合、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態であり得る。薬学的組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含む投薬量単位の形態で作製される。そのような投薬量単位の例は、従来の添加剤（例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン）；結合剤（例えば、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン）；崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム）；および潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）を含む、カプセル、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁液である。活性成分は、組成物として注射によっても投与され得、ここで、例えば、食塩水、デキストロースまたは水が、適当な薬学的に許容可能なキャリアとして使用され得る。
【０２９３】
本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくは生理的に機能的な誘導体は、薬学的組成物において活性成分として、詳細にはＳ１Ｐ１レセプター調節因子（ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）として、使用され得る。用語「活性成分」は、「薬学的組成物」の文脈において定義され、一般に薬学的な利益を提供しないと認識され得る「不活性成分」とは対照的に、主要な薬理学的効果を提供する薬学的組成物の構成要素のことを意味すると意図される。
【０２９４】
本発明の化合物を用いるときの用量は、広範な限界内で変動し得、そして慣習的かつ医師に公知のとおり、各個別の場合における個別の条件に調整されるべきである。それは、例えば、処置される疾病の性質および重症度、患者の状態、使用される化合物、または急性疾患の状態が処置されるのか、慢性疾患の状態が処置されるのか、もしくは予防が行われるのか、あるいは本発明の化合物に加えてさらなる活性な化合物が投与されるのか、に依存する。本発明の代表的な用量としては、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇおよび約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。特に、比較的多量、例えば、２、３または４用量が必要であると見なされるとき、その日のうちに反復投与が投与され得る。個体に応じて、また、患者の医師または介護者から適切であると考えられるとき、本明細書中に記載される用量から上方または下方に逸脱する必要があり得る。
【０２９５】
処置において使用するために必要とされる活性成分、あるいはその活性な塩、溶媒和物もしくは水和物または誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経路、処置される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変動し、また、究極的には、付き添いの医師または臨床医の裁量におけるものである。一般に、当業者は、モデル系、典型的には、動物モデルにおいて得られたインビボデータをヒトなどの別のものに外挿する方法を理解する。いくつかの状況において、これらの外挿は、単に、別のもの（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）と比較したときの動物モデルの重みに基づき得るが、しかしながら、しばしば、これらの外挿は、単純に重みに基づくのではなく、むしろ種々の因子を組み込む。代表的な因子としては、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および病状、疾患の重症度、投与経路、薬理学的な考慮（例えば、使用される特定の化合物の活性、有効性、薬物動態学的および毒物学的プロファイル）、薬物送達系が利用されるか否か、急性疾患状態が処置されるのかもしくは慢性疾患状態が処置されるのか、または予防が行われるのか、または本発明の化合物に加えて合剤の一部としてさらに活性な化合物が投与されるか否かが挙げられる。本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患状態を処置するための投与レジメンは、上に引用されたような種々の因子に従って選択される。したがって、使用される実際の投与レジメンは、広く変化し得るので、好ましい投与レジメンから逸脱し得、これらの典型的な範囲外の投薬量および投与レジメンが試験され得、必要に応じて本発明の方法において使用され得ることを当業者は認識するだろう。
【０２９６】
所望の用量は、単一用量で、または適切な間隔、例えば、１日あたり２、３、４回またはそれ以上で、用量以下（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）にて投与される分割量として、便利に表され得る。用量以下自体が、例えば、いくつかのおおまかに間隔が開けられた別々の投与にさらに分割され得る。１日量は、特に、適切であるとみなされるような比較的大量が投与されるとき、いくつかの、例えば、２、３または４回の部分投与に分割される。適切である場合、個体の挙動に応じて、記載される１日量から上方または下方に逸脱する必要があり得る。
【０２９７】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製する場合、適当な薬学的に許容可能なキャリアは、固体、液体またはその両方の混合物であり得る。固体の形状の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体キャリアは、希釈剤、着香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または封入材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。
【０２９８】
散剤において、キャリアは、微粉化された活性な成分との混合物における微粉化された固体である。
【０２９９】
錠剤において、活性な成分は、必要な結合能力を有するキャリアと適当な割合で混合され、そして所望の形状およびサイズに圧縮される。
【０３００】
散剤および錠剤は、様々なパーセンテージの量の活性な化合物を含み得る。散剤または錠剤における代表的な量は、０．５〜約９０パーセントの活性な化合物を含み得る；しかしながら、当業者は、この範囲外の量が必要であるときを承知しているだろう。散剤および錠剤に対する適当なキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオバターなどである。用語「調製物」は、キャリアを含むかまたは含まない活性な成分が、キャリアによって囲まれていることによりキャリアと接しているカプセルを提供するキャリアとして封入材料を含む活性な化合物の処方物を包含すると意図される。同様に、カシェ剤および舐剤が包含される。錠剤、散剤、カプセル、丸剤、カシェ剤および舐剤は、経口投与に適した固体の形態として使用され得る。
【０３０１】
坐剤を調製する場合、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点ろうが、はじめに融解され、活性な成分は、撹拌することによってその中に均質に分散される。次いで、融解した均一な（ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ）混合物を好都合なサイズの型に注ぎ込み、冷却することによって、凝固させる。
【０３０２】
膣投与に適した処方物は、活性成分に加えて適切であると当該分野で公知であるようなキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレーとして存在し得る。
【０３０３】
液体の形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口注射用液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化され得る。注射可能な調製物、例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤中または溶媒中、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての、滅菌された注射可能な溶液または懸濁液でもあり得る。使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁化媒質として慣習的に使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドをはじめとした刺激の少ない任意の固定油が、使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の調製における用途が見出されている。
【０３０４】
したがって、本発明に記載の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による）のために製剤化され得、アンプル、予め満たされた注射器、少容量の点滴内に単位用量で、または保存剤が加えられている複数回用量容器内に、存在し得る。薬学的組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとり得、製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤）を含み得る。あるいは、活性成分は、滅菌された固体の無菌的な単離によって、または使用前に適当なビヒクル、例えば、滅菌されたパイロジェンフリー水を用いて構成することが意図された、溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末の形態で存在し得る。
【０３０５】
経口使用に適した水性処方物は、活性な成分を水に溶解するかまたは懸濁し、そして所望であれば適当な着色料、香味料、安定化剤および増粘剤を加えることによって、調製され得る。
【０３０６】
経口使用に適した水性懸濁液は、微粉化された活性な成分を、粘稠性材料（例えば、天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムまたは他の周知の懸濁剤）とともに水に分散することによって生成され得る。
【０３０７】
使用の直前に、経口投与用の液体の形態の調製物に変換されることが意図されている固体の形態の調製物もまた含まれる。そのような液体の形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、活性な成分に加えて、着色料、香味料、安定剤、緩衝液、人工甘味料および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
【０３０８】
表皮への局所的投与の場合、本発明に記載の化合物は、軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮パッチとして製剤化され得る。
【０３０９】
軟膏およびクリームは、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を加えることによって、例えば、水性または油性の基剤とともに製剤化され得る。ローションは、水性または油性の基剤とともに製剤化され得、一般に、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤も含む。
【０３１０】
口腔における局所的投与に適した処方物としては、香味づけられた基剤中、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性な薬剤を含む舐剤；不活性な基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含む香錠；および適当な液体キャリア中に活性成分を含むうがい薬が挙げられる。
【０３１１】
溶液または懸濁液は、従来の手段によって、例えば、滴注器、ピペットまたはスプレーを用いて、鼻腔に直接適用される。それらの処方物は、単回用量または複数回用量の形態で提供され得る。滴注器またはピペットの後者の場合、これは、適切な所定の体積の溶液または懸濁液を患者が投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成され得る。
【０３１２】
気道への投与もまた、適当な噴霧剤とともに加圧されたパック内に活性成分が提供されているエアロゾル処方物を用いて達成され得る。本発明の化合物またはそれらを含む薬学的組成物が、エアロゾル、例えば、経鼻エアロゾルとして、または吸入によって投与される場合、これは、例えば、スプレー、噴霧器、ポンプ噴霧器、吸入装置、定量吸入器または乾燥粉末吸入器を用いて、行われ得る。エアロゾルとして本発明の化合物を投与するための薬学的な形態は、当業者に周知のプロセスによって調製され得る。それらの調製のために、例えば、水、水／アルコール混合物または適当な食塩水溶液中の、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは誘導体の溶液または分散物は、通例の添加剤、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤およびその他のものを用いて使用され得、そして適切である場合、通例の噴霧剤としては、例えば、二酸化炭素、ＣＦＣ、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタン；などが挙げられる。エアロゾルは、レシチンなどの界面活性物質も都合良く含み得る。薬物の用量は、計量バルブが提供されることによって調節され得る。
【０３１３】
鼻腔内処方物を含む、気道への投与が意図されている処方物において、化合物は、一般的に、例えば、１０ミクロン以下の桁数の小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該分野で公知の手段、例えば、微粒子化によって得られ得る。所望であるとき、活性成分の徐放をもたらすように適合された処方物が、使用され得る。
【０３１４】
あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、適当な粉末基剤（例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））における化合物の粉末混合物で、提供され得る。好都合なことに、その粉末キャリアは、鼻腔においてゲルを形成し得る。粉末組成物は、単位用量の形態、例えば、ゼラチンの、例えば、カプセルまたはカートリッジ、またはその粉末が吸入器を用いて投与され得るブリスター包装で、存在し得る。
【０３１５】
薬学的調製物は、好ましくは、単位剤形で存在する。そのような形態において、調製物は、適切な量の活性な成分を含む単位用量に細分される。その単位剤形は、包装された調製物、別々の量の調製物を含むパッケージ（例えば、バイアルまたはアンプル内に小包にされた錠剤、カプセルおよび散剤）であり得る。また、その単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤または舐剤自体であり得るか、または包装された形態でのこれらのいずれかの適切な数であり得る。
【０３１６】
経口投与用の錠剤またはカプセルおよび静脈内投与用の液体が、好ましい組成物である。
【０３１７】
本発明に記載の化合物は、必要に応じて、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容可能な無毒性の酸から調製される薬学的に許容可能な酸付加塩を含む薬学的に許容可能な塩として存在し得る。代表的な酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸（ｓｕｌｆｉｒｉｃ）、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸など（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）（その全体が本明細書中で参考として援用される）に列挙されている薬学的に許容可能な塩）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１８】
それらの酸付加塩は、化合物合成の直接的な生成物として得られ得る。代替において、遊離塩基が、溶媒を蒸発させることによって、または別途、塩および溶媒を分離することによって単離される適切な酸および塩を含む適当な溶媒に溶解され得る。本発明の化合物は、当業者に公知の方法を用いて標準的な低分子量の溶媒との溶媒和物を形成し得る。
【０３１９】
本発明の化合物は、「プロドラッグ」に変換され得る。用語「プロドラッグ」とは、当該分野で公知の特定の化学基によって改変されており、かつ個体に投与されたときに親化合物を生じるような生体内変化を起こす化合物のことを指す。したがって、プロドラッグは、その化合物の特性を変更するかまたは排除するように一過性の様式において使用される１つ以上の特殊化された無毒性保護基を含む本発明の化合物と見なされ得る。１つの一般的な局面において、「プロドラッグ」アプローチは、経口吸収を促進するために利用される。詳細な考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４；およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（この両方が本明細書によってその全体が参考として援用される）に提供されている。
【０３２０】
本発明のいくつかの実施形態は、「併用療法」のための薬学的組成物を生成する方法を含み、その方法は、本明細書中に開示される化合物実施形態のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を、本明細書中に記載されるような少なくとも１つの公知の医薬品および薬学的に許容可能なキャリアとともに混合する工程を包含する。
【０３２１】
Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストが、薬学的組成物において活性成分として利用されるとき、これらは、ヒトにおいてだけ使用されることが意図されているわけではなく、他の非ヒト哺乳動物における使用についても意図されていることが述べられる。実際に、動物の健康管理の領域における最近の進歩によって、コンパニオンアニマル（ｃｏｍｐａｎｉｏｎｓｈｉｐ  ａｎｉｍａｌ）（例えば、ネコ、イヌなど）および家畜動物（例えば、ウシ、ニワトリ、魚など）においてＳ１Ｐ１レセプターに関連する疾患または障害を処置するためにＳ１Ｐ１レセプターアゴニストなどの活性な薬剤の使用について考慮することが要求されている。当業者は、そのような環境におけるそのような化合物の有用性を理解すると直ちに考えられる。
【０３２２】
水和物および溶媒和物
句「薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および水和物」は、本明細書中の特定の式について言及するときに使用されるとき、その特定の式の化合物の溶媒和物および／または水和物、その特定の式の化合物の薬学的に許容可能な塩、ならびにその特定の式の化合物の薬学的に許容可能な塩の溶媒和物および／または水和物を包含すると意図されると理解される。
【０３２３】
本発明の化合物は、多岐にわたる経口および非経口の剤形で投与され得る。以下の剤形が、本発明の化合物もしくは薬学的に許容可能な塩を活性な成分として、またはその溶媒和物もしくは水和物として含み得ることは、当業者に明らかであろう。さらに、本発明の化合物およびそれらの塩の様々な水和物および溶媒和物は、薬学的組成物の製造において中間体としての用途を見出し得る。本明細書中で述べられるものの外に適当な水和物および溶媒和物を作製するためおよび同定するための典型的な手順は、当業者に周知である；例えば、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ，ｅｄ．Ｈａｒｒｙ  Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｎ，Ｖｏｌ．９５，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９におけるＫ．Ｊ．Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，“Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｓｏｌｉｄｓ”の２０２−２０９頁を参照のこと（その全体が本明細書中で参考として援用される）。したがって、本発明の１つの局面は、当該分野で公知の方法（例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ−質量分析、ＴＧＡ−赤外分光法、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ滴定、高分解能Ｘ線回折など）によって単離され得るおよび特徴づけられ得る本明細書中に記載されるような、式（Ｉａ）もしくは式（ＩＩａ）の化合物の水和物および溶媒和物、ならびに／またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関係する。通例の基本原理に基づいて溶媒和物および水和物を同定するための迅速かつ効率的なサービスを提供するいくつかの商業的団体が存在する。これらのサービスを提供する例となる会社としては、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）、Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）およびＡｐｔｕｉｔ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ，ＣＴ）が挙げられる。
【０３２４】
他の有用性
本発明の別の目的は、組織サンプル（ヒトを含む）中のＳ１Ｐ１レセプターを局在化させるためおよび定量するための、ならびに放射性標識された化合物の阻害結合によってＳ１Ｐ１レセプターリガンドを同定するための、放射性イメージングだけでなく、インビトロとインビボの両方のアッセイにおいても有用であり得る、放射性標識された本発明の化合物に関する。そのような放射性標識された化合物を含む新規Ｓ１Ｐ１レセプターアッセイを開発することは、本発明のさらなる目的である。
【０３２５】
本発明は、同位体標識された本発明の化合物を包含する。１つ以上の原子が、天然において最もよく見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているかまたは置換されているという事実を除いて、同位体標識または放射性標識された化合物は、本明細書中に開示される化合物と同一のものである。本発明の化合物に組み込まれ得る適当な放射性核種としては、２Ｈ（ジュウテリウムに対してはＤとも記載される）、３Ｈ（トリチウムに対してはＴとも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉが挙げられるがこれらに限定されない。この放射性標識された化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識される化合物の特定の適用法に依存し得る。例えば、インビトロでのＳ１Ｐ１レセプターの標識アッセイおよび競合アッセイの場合、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉまたは３５Ｓを組み込む化合物が、通常最も有用である。放射性イメージングへの適用の場合、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが、通常最も有用である。
【０３２６】
「放射性標識された」または「標識された化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ式（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｅ）の化合物などであると理解される；いくつかの実施形態において、その放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒからなる群から選択される。
【０３２７】
ある特定の同位体で標識された本発明の化合物は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。いくつかの実施形態において、放射性核種３Ｈおよび／または１４Ｃ同位体が、これらの研究において有用である。さらに、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換が、より高い代謝的安定性（例えば、長いインビボ半減期または少ない必要用量）に起因するある特定の治療的な利点をもたらし得、ゆえに、いくつかの状況では好ましい場合がある。同位体標識された本発明の化合物は、通常、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって、後掲の図面および実施例に開示される手順に類似の手順に従って調製され得る。他の有用な合成方法は、下で述べられる。さらに、本発明の化合物において表されている原子のすべてが、そのような原子の最もよく存在する同位体またはより稀な放射性同位体もしくは非放射性同位体のいずれかであり得ると理解されるべきである。
【０３２８】
放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法が、本発明の化合物に適用可能であり、それは当該分野で周知である。これらの合成方法、例えば、活性レベルのトリチウムを標的分子に組み込む合成方法は、以下のとおりである：
Ａ．トリチウムガスを用いた接触還元：この手順は、通常、高特異性の活性な産物を生じ、ハロゲン化されている前駆体または不飽和の前駆体を必要とする。
Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム［３Ｈ］を用いた還元：この手順は、やや安価であり、還元可能な官能基（例えば、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなど）を含む前駆体を必要とする。
Ｃ．水素化アルミニウムリチウム［３Ｈ］を用いた還元：この手順は、ほぼ理論的な特定の活性で生成物を生成する。これも、還元可能な官能基（例えば、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなど）を含む前駆体を必要とする。
Ｄ．トリチウムガス曝露による標識：この手順は、交換可能なプロトンを含む前駆体を、適当な触媒の存在下においてトリチウムガスに曝露することを含む。
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を用いるＮ−メチル化：この手順は、通常、適切な前駆体を高特異性の活性なヨウ化メチル（３Ｈ）で処理することによって、Ｏ−メチルまたはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するために使用される。この方法は、一般に、より高い特異的活性、例えば、約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌを可能にさせる。
【０３２９】
活性レベルの１２５Ｉを標的分子に組み込むための合成方法としては、以下が挙げられる：
Ａ．ザントマイヤー反応および同様の反応：この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンを、ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩などのジアゾニウム塩、続いてＮａ１２５Ｉを用いて１２５Ｉ標識された化合物に変換する。代表される手順は、Ｚｈｕ、Ｇ−Ｄ．および共同研究者らによってＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，９４３−９４８に報告された。
Ｂ．フェノールのオルト１２５ヨウ素化：この手順は、Ｃｏｌｌｉｅｒ、Ｔ．Ｌ．および共同研究者らによってＪ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，１９９９，４２，Ｓ２６４−Ｓ２６６に報告されているように、フェノールのオルト位における１２５Ｉの組み込みを可能にさせる。
Ｃ．１２５Ｉと臭化アリールおよび臭化ヘテロアリールとの交換：この方法は、一般に、２工程プロセスである。第１工程は、例えば、Ｐｄ触媒反応［すなわちＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を用いるか、またはトリアルキルスズハライドもしくはヘキサアルキル二スズ［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下においてアリールリチウムもしくはヘテロアリールリチウムを介する、臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールの、対応するトリアルキルスズ中間体への転換である。代表的な手順は、Ｌｅ  Ｂａｓ，Ｍ．−Ｄ．および共同研究者らによってＪ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００１，４４，Ｓ２８０−Ｓ２８２に報告された。
【０３３０】
式（Ｉａ）の放射性標識されたＳ１Ｐ１レセプター化合物は、化合物を同定するため／評価するためにスクリーニングアッセイにおいて使用され得る。大まかにいえば、新しく合成されたまたは同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、「式（Ｉａ）の放射性標識された化合物」がＳ１Ｐ１レセプターに結合するのを減少させる能力について評価され得る。したがって、試験化合物がＳ１Ｐ１レセプターに対する結合について「式（Ｉａ）の放射性標識された化合物」と競合する能力は、その結合親和性と直接相関する。
【０３３１】
標識された本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ１レセプターに結合する。１つの実施形態において、標識された化合物は、約５００μＭ未満のＩＣ５０を有し、別の実施形態では、標識された化合物は、約１００μＭ未満のＩＣ５０を有し、なおも別の実施形態では、標識された化合物は、約１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、なおも別の実施形態では、標識された化合物は、約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、さらになおも別の実施形態では、標識されたインヒビターは、約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０３３２】
開示されるレセプターおよび方法の他の用途は、とりわけ、本開示の再検討に基づいて、当業者に明らかになるだろう。
【０３３３】
認知されるように、本発明の方法の工程は、任意の特定の回数または任意の特定の順序で行われる必要はない。本発明のさらなる目的、利点および新規の特徴は、その以下の例（それらは例示と意図され、限定と意図されない）の検討に基づいて当業者に明らかになるだろう。
【実施例】
【０３３４】
実施例１：本発明の化合物の合成
本発明の化合物について説明される合成は、図７から１２に示され、ここで、記号は、本開示全体を通じて使用される定義と同じ定義を有する。
【０３３５】
本発明の化合物およびそれらの合成は、以下の例によってさらに説明される。以下の例は、これらの例の詳細について本発明を限定せずに本発明をさらに定義するために提供される。本明細書中に記載される化合物、前出および後掲の化合物は、ＡｕｔｏＮｏｍバージョン２．２またはＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ９．０．７に従って命名されている。ある特定の場合では、一般名が使用され、これらの一般名は、当業者によって認識され得ると理解される。
【０３３６】
化学：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、ＱＮＰ（Ｑｕａｄ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  Ｐｒｏｂｅ）またはＢＢＩ（Ｂｒｏａｄ  Ｂａｎｄ  Ｉｎｖｅｒｓｅ）が備わっているＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００およびｚ−勾配において記録された。化学シフトは、参照として使用される残留溶媒シグナルを用いて百万分率（ｐｐｍ）の単位で示される。ＮＭＲの省略形は、以下のとおり使用される：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｄｄ＝ダブレットのダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ｔ＝トリプレット、ｔｄ＝ダブレットのトリプレット、ｔｔ＝トリプレットのトリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｓ＝ブロードシングレット、ｂｔ＝ブロードトリプレット。Ｓｍｉｔｈ  ＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒＴＭまたはＥｍｒｙｓ  ＯｐｔｉｍｉｚｅｒＴＭ（Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて、マイクロ波照射を行った。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）において行われ、分取（ｐｒｅｐａｒａｔｏｒｙ）薄層クロマトグラフィ（ｐｒｅｐ  ＴＬＣ）は、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０  Ａ  １ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）において行われ、カラムクロマトグラフィは、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０，０．０６３−０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を用いるシリカゲルカラムにおいて行われた。蒸発は、Ｂｕｅｃｈｉロータリーエバポレーターにおける減圧下で行われた。
【０３３７】
ＬＣＭＳの仕様：ＨＰＬＣ−ポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．；ＨＰＬＣシステムコントローラー：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；オートサンプラー：ＣＴＣ  ＨＴＳ，ＰＡＬ，Ｌｅａｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；質量分析計：Ｔｕｒｂｏ  Ｉｏｎ  Ｓｐｒａｙ  ｓｏｕｒｃｅ，ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘを備えたＡＰＩ  １５０ＥＸ；ソフトウェア：Ａｎａｌｙｓｔ  １．２。
【０３３８】
実施例１．１：２−（７−（５−（６−シアノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３）の調製
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（６−シアノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
ジオキサン（９１４μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（５０ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）および６−シアノニコチン酸（４５．０ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２１２μＬ，１．５１８ｍｍｏｌ）を加えた後、１−プロピルホスホン酸環状無水物（４９．２μＬ，０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を３０分間撹拌し、１８時間加熱還流し、次いで、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄することにより、表題化合物を黄色固体として得た（４３ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
工程Ｂ：２−（７−（５−（６−シアノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３）の調製
ＤＣＭ（３２５μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（６−シアノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（４３．１ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、チオアニソール（１０７μＬ，０．９７６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１５０μＬ，１．９５３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。その残渣を分取ＨＰＬＣ／ＭＳによって精製した。適切な画分をプールし、アセトニトリルを減圧下で除去した。その溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。併せたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮することにより、表題化合物を淡黄色固体として得た（７．３ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２４−２．３１（ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．９０（ｍ，  ３Ｈ），  ３．６０−３．７３（ｍ，  １Ｈ），  ４．０６−４．１２（ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．２７（ｍ，  １Ｈ），  ６．３２（ｓ，  １Ｈ），  ７．５２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０（ｄ，  Ｊ  ＝  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８，  ０．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８０（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８，  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．４９（ｄ，  Ｊ  ＝  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．３７（ｓ，  １Ｈ）。
【０３４０】
実施例１．２：２−（７−（５−（３−シアノ−５−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物４）の調製
工程Ａ：３−シアノ−５−ヒドロキシ安息香酸の調製
ＮＭＰ（１１．５２ｍＬ）中の３−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸（１．００ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣＮ（０．４１３ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をマイクロ波照射下、２００℃において２時間加熱した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳによって精製した。適切な画分をプールし、アセトニトリルを減圧下で除去した。その溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。併せたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮することにより、表題化合物を淡黄色固体として得た（０．５６６ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．３８（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５３，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４０，  １．３９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０（ｔ，  Ｊ  ＝  １．３９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．６１（ｓ，  １Ｈ），  １３．４３（ｓ，  １Ｈ）。
【０３４１】
工程Ｂ：メチル３−シアノ−５−メトキシベンゾエートの調製
アセトニトリル（３ｍＬ）中の３−シアノ−５−ヒドロキシ安息香酸（０．２４５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９７７ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加えた後、ＭｅＩ（０．２０６ｍｌ，３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１８時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、水およびＥｔＯＡｃを加えた。そのＥｔＯＡｃ抽出物をＮａＨＣＯ３（２×）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮することにより、表題化合物を白色固体として得た（０．２５０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５（ｓ，  ３Ｈ），  ７．３３（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６５，  １．３９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６５，  １．３９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１（ｔ，  Ｊ  ＝  １．３９  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３４２】
工程Ｃ：３−シアノ−５−メトキシ安息香酸の調製
ジオキサン（２３２５μＬ）／水（１１６２μＬ）中のメチル３−シアノ−５−メトキシベンゾエート（２００ｍｇ，１．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ（１１５１μＬ，１．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間撹拌し、ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。併せた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮することにより、表題化合物を白色固体として得た（０．１８５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ７．６８−７．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５（ｔ，  Ｊ  ＝  １．３９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １３．５８（ｓ，  １Ｈ）。
【０３４３】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（３−シアノ−５−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび３−シアノ−５−メトキシ安息香酸から、実施例１．１の工程Ａに記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
工程Ｅ：２−（７−（５−（３−シアノ−５−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物４）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（６８７μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（３−シアノ−５−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（９７ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリイソプロピルシラン（４２４μＬ，２．０６２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（７９４μＬ，１０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣ／ＭＳによって精製した。適切な画分をプールし、アセトニトリルを減圧下で除去した。残りの水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。そのＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮することにより、淡紅色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２１−２．３１（ｍ，  １Ｈ），  ２．６３（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４２，  ７．８３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２−２．９０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．７０（ｍ，  １Ｈ），  ３．９７（ｓ，  ３Ｈ），  ４．０４−４．１３（ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．２８（ｍ，  １Ｈ），  ６．３１（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５３，  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５３，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８（ｔ，  Ｊ  ＝  １．３９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９（ｄ，  Ｊ  ＝  １．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．３６（ｓ，  １Ｈ）。
【０３４５】
実施例１．３：２−（７−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物５）の調製
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（３−シアノ−５−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび３−シアノ−４−イソプロポキシ安息香酸から、実施例１．１の工程Ａに記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
工程Ｂ：２−（７−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物５）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（６２８μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（９４ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリイソプロピルシラン（３８８μＬ，１．８８５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（７２６μＬ，９．４３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ／ＭＳによって精製した。適切な画分をプールし、アセトニトリルを減圧下で除去した。残りの水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。そのＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮することにより、淡紅色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３９（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．２２−２．３１（ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．６６（ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．８０（ｍ，  １Ｈ），  ２．７８−２．８７（ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．７１（ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−４．１２（ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−４．２７（ｍ，  １Ｈ），  ４．９４−５．０２（ｍ，  １Ｈ），  ６．３０（ｓ，  １Ｈ），  ７．４９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７（ｄ，  Ｊ  ＝  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０９，  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５０（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．３６（ｓ，  １Ｈ）。
【０３４７】
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：順相分取ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ，２５０×２０ｍｍ  ＩＤ，５μｍ粒径
溶出剤：０．０５％トリフルオロ酢酸を含む１００％アセトニトリル
勾配：均一濃度
流速：３０ｍＬ／分
検出器：２５４ｎＭ
保持時間：第１エナンチオマー：９．７分；第２エナンチオマー：１４．５分。
【０３４８】
実施例１．４：２−（７−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物６）の調製
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
ジオキサン（９１４μＬ）およびＴＥＡ（７４．０μＬ，０．５３１ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（５０ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニルクロリド（３０．８ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１８時間加熱還流し、次いで、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄することにより、表題化合物を茶色固体として得た（５２．４ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
工程Ｂ：２−（７−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物６）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートから、実施例１．３の工程Ｂに記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２１−２．３１（ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．６６（ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．８８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．７２（ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−４．１２（ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．２６（ｍ，  １Ｈ），  ６．２１（ｓ，  ２Ｈ），  ６．３０（ｓ，  １Ｈ），  ７．１９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５（ｄ，  Ｊ  ＝  １．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６−７．７８（ｍ，  １Ｈ），  ７．７９（ｔ，  Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５（ｄ，  Ｊ  ＝  １．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．３６（ｓ，  １Ｈ）。
【０３５０】
実施例１．５：２−（７−（５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物７）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび２，６−ジメトキシニコチン酸から、実施例１．２の工程ＤおよびＥに記載されている方法と類似の方法を用いて（ＨＰＬＣ画分を凍結乾燥した）、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２１−２．３１（ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．６６（ｍ，  １Ｈ），  ２．７１−２．８７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．７０（ｍ，  １Ｈ），  ４．００（ｓ，  ３Ｈ），  ４．０３−４．１２（ｍ，  １Ｈ），  ４．０９（ｓ，  ３Ｈ），  ４．１９−４．２７（ｍ，  １Ｈ），  ６．２９（ｓ，  １Ｈ），  ６．６５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４（ｄ，  Ｊ  ＝  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．３７（ｓ，  １Ｈ）。
【０３５１】
実施例１．６：２−（７−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物８）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニルクロリドから、実施例１．４に記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２２−２．３１（ｍ，  １Ｈ），  ２．６３（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４２，  ７．８３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２−２．９０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．７０（ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−４．１２（ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．２８（ｍ，  １Ｈ），  ６．３１（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３（ｄ，  Ｊ  ＝  １．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７（ｄ，  Ｊ  ＝  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．３６（ｓ，  １Ｈ）。
【０３５２】
実施例１．７：２−（７−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物１０）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび４−メチルニコチン酸から、実施例１．５に記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を淡紅色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２３−２．３１（ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．６７（ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．８９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０−３．７１（ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−４．１４（ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−４．２７（ｍ，  １Ｈ），  ６．３２（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０（ｓ，  １Ｈ），  ８．７１（ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２３（ｓ，  １Ｈ）。
【０３５３】
実施例１．８：２−（７−（５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物１１）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび４−トリフルオロメチルニコチン酸から、実施例１．５に記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２２−２．３１（ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．６９（ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．９０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．７３（ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−４．１４（ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．３１（ｍ，  １Ｈ），  ６．３２（ｓ，  １Ｈ），  ７．５２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２（ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８（ｄ，  Ｊ  ＝  １．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１８（ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．４４（ｓ，  １Ｈ），  １２．３５（ｓ，  １Ｈ）。
【０３５４】
実施例１．９：２−（７−（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物１２）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび６−メチルニコチン酸から、実施例１．５に記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２２−２．３１（ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．６９（ｍ，  １Ｈ），  ２．６２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２−２．８８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．７０（ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−４．１３（ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．２８（ｍ，  １Ｈ），  ６．３１（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８（ｄ，  Ｊ  ＝  １．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８，  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２３（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３５５】
実施例１．１０：２−（７−（５−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物１３）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび３−ヒドロキシピコリン酸から、実施例１．５に記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２１−２．３１（ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．６７（ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．８８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．７０（ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−４．１３（ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−４．２８（ｍ，  １Ｈ），  ６．３１（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０−７．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８３（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２（ｄ，  Ｊ  ＝  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３−８．３６（ｍ，  １Ｈ），  １０．８１（ｓ，  １Ｈ），  １２．３６（ｓ，  １Ｈ）。
【０３５６】
実施例１．１１：２−（７−（５−（５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物１４）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび５−メチルニコチン酸から、実施例１．５に記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２１−２．３１（ｍ，  １Ｈ），  ２．４６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６−２．７０（ｍ，  １Ｈ），  ２．６９−２．８８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．７０（ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−４．１４（ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．３０（ｍ，  １Ｈ），  ６．３２（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９（ｄ，  Ｊ  ＝  １．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１（ｓ，  １Ｈ），  ８．７４（ｄ，  Ｊ  ＝  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１６（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．３８（ｂｓ，  １Ｈ）。
【０３５７】
実施例１．１２：２−（７−（５−（３−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物１５）の調製
工程Ａ：ナトリウム２，２，２−トリフルオロエタノレートの調製
ＴＨＦ（３６．４ｍｌ）中の２，２，２−トリフルオロエタノール（１．４３９ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、ＮａＨ（０．７２７ｇ，１８．１８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温に温めながら１時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサン類に倍散し、濾過することにより、表題化合物を白色固体として得た（２．２１ｇ）。
【０３５８】
工程Ｂ：メチル３−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾエートの調製
ジオキサン（３．６５ｍＬ）中のメチル３−シアノ−４−フルオロベンゾエート（０．３２７ｇ，１．８２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム２，２，２−トリフルオロエタノレート（０．２３４ｇ，１．９１７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をマイクロ波照射下において２時間、１００℃に加熱した。その混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。併せた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィ（１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）によって精製することにより、表題化合物を白色固体として得た（０．１８８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ３．９４（ｓ，  ３Ｈ），  ４．５６（ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４，  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３５９】
工程Ｃ：３−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸の調製
メチル３−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾエートから、実施例１．２の工程Ｃに記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ５．１０（ｑ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１−８．２５（ｍ，  １Ｈ），  ８．２７（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １３．３４（ｓ，  １Ｈ）。
【０３６０】
工程Ｄ：２−（７−（５−（３−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物１５）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび３−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸から、実施例１．５に記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２１−２．３１（ｍ，  １Ｈ），  ２．６３（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４２，  ８．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２−２．８８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．７１（ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−４．１３（ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．２９（ｍ，  １Ｈ），  ５．１７（ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３１（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８（ｄ，  Ｊ  ＝  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４，  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６１（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．３６（ｓ，  １Ｈ）。
【０３６１】
実施例１．１３：２−（７−（５−（４−メチルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物１６）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび４−メチルピコリン酸から、実施例１．５に記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２２−２．３１（ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．６６（ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−２．８７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１−３．７１（ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−４．１４（ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．３２（ｍ，  １Ｈ），  ６．３１（ｓ，  １Ｈ），  ７．５１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１−８．２４（ｍ，  １Ｈ），  ８．２９（ｄ，  Ｊ  ＝  １．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７０（ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．３６（ｂｓ，  １Ｈ）。
【０３６２】
実施例１．１４：２−（７−（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物１７）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸から、実施例１．５に記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２１−２．３１（ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．６７（ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．８９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．７２（ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−４．１４（ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．２９（ｍ，  １Ｈ），  ６．３２（ｓ，  １Ｈ），  ６．６９（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６５，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６−７．９７（ｍ，  １Ｈ），  ８．１８（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９（ｄ，  Ｊ  ＝  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４，  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７５（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２４（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．３６（ｓ，  １Ｈ）。
【０３６３】
実施例１．１５：２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物１８）の調製
工程Ａ：３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリドの調製
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１．４２５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）混合物に、塩化オキサリル（０．４８１ｍＬ，５．５０ｍｍｏｌ）を加えた後、１滴のＤＭＦを加えた。その反応混合物を室温に温めながら２時間撹拌し、減圧下で濃縮することにより、さらなる精製なしに表題化合物を得た。
【０３６４】
工程Ｂ：２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物１８）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリドから、実施例１．４に記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２２−２．３１（ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．６６（ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．８９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．７０（ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−４．１３（ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．２８（ｍ，  １Ｈ），  ６．３１（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０−８．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ８．２９（ｄ，  Ｊ  ＝  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８（ｔ，  Ｊ  ＝  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．３６（ｓ，  １Ｈ）。
【０３６５】
実施例１．１６：２−（７−（５−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物２１）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび２−メチルニコチン酸から、実施例１．５に記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１８−２．３４（ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．６６（ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．９０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０−３．７２（ｍ，  １Ｈ），  ４．００−４．１４（ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．２９（ｍ，  １Ｈ），  ６．３２（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８，  ４．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９（ｄ，  Ｊ  ＝  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７６（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９３，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．２９（ｓ，  １Ｈ）。
【０３６６】
実施例１．１７：２−（７−（５−（５−メチルピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物２２）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび５−メチルピラジン−２−カルボン酸から、実施例１．５に記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２０−２．３１（ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．６８（ｍ，  １Ｈ），  ２．６７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２−２．９０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．７０（ｍ，  １Ｈ），  ４．００−４．１４（ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．２９（ｍ，  １Ｈ），  ６．３２（ｓ，  １Ｈ），  ７．５１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０（ｄ，  Ｊ  ＝  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８４（ｓ，  １Ｈ），  ９．３８（ｄ，  Ｊ  ＝  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．３６（ｓ，  １Ｈ）。
【０３６７】
実施例１．１８：２−（７−（５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物２３）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび５−メチルピコリン酸から、実施例１．５に記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２１−２．３１（ｍ，  １Ｈ），  ２．５６−２．６８（ｍ，  １Ｈ），  ２．６３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２−２．９０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７−３．７５（ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−４．１３（ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．２８（ｍ，  １Ｈ），  ６．３１（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９（ｓ，  １Ｈ），  １２．３６（ｓ，  １Ｈ）。
【０３６８】
実施例１．１９：２−（７−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物２４）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸から、実施例１．５に記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２３−２．３１（ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．６６（ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−２．８８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．７１（ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−４．１３（ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−４．２８（ｍ，  １Ｈ），  ６．３３（ｓ，  １Ｈ），  ７．４７−７．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８，  １．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４，  １．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８（ｄ，  Ｊ  ＝  １．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．３６（ｓ，  １Ｈ）。
【０３６９】
実施例１．２０：２−（７−（５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物２５）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび３−（ジフルオロメトキシ）安息香酸から、実施例１．５に記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２０−２．３３（ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．６６（ｍ，  １Ｈ），  ２．７１−２．８９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．７１（ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−４．１２（ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．２９（ｍ，  １Ｈ），  ６．３２（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４，  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５（ｄ，  Ｊ  ＝  １．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８（ｄ，  Ｊ  ＝  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．３６（ｓ，  １Ｈ）。
【０３７０】
実施例１．２１：２−（７−（５−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物２６）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび６−アセトアミドニコチン酸から、実施例１．５に記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２−２．３１（ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．６７（ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−２．８８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．７１（ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−４．１４（ｍ，  １Ｈ），  ４．１６−４．２９（ｍ，  １Ｈ），  ６．３１（ｓ，  １Ｈ），  ７．４９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７（ｄ，  Ｊ  ＝  １．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４，  ２．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１０（ｄ，  Ｊ  ＝  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０２（ｓ，  １Ｈ），  １２．３２（ｂｓ，  １Ｈ）。
【０３７１】
実施例１．２２：２−（７−（５−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物２７）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび６−モルホリノニコチン酸から、実施例１．５に記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２０−２．３１（ｍ，  １Ｈ），  ２．６２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２９，  ７．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１−２．８８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．７７（ｍ，  ９Ｈ），  ４．０３−４．１２（ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．２７（ｍ，  １Ｈ），  ６．３０（ｓ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０９，  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４（ｄ，  Ｊ  ＝  １．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８９（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．３７（ｂｓ，  １Ｈ）。
【０３７２】
実施例１．２３：２−（７−（５−（５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物２８）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび５−（チオフェン−２−イル）ニコチン酸から、実施例１．５に記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２１−２．３４（ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．６７（ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７−３．７４（ｍ，  Ｊ  ＝  ７．３３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３−４．１５（ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−４．３０（ｍ，  １Ｈ），  ６．３３（ｓ，  １Ｈ），  ７．２８（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０５，  ３．７９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１（ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２（ｓ，  １Ｈ），  ８．６８（ｔ，  Ｊ  ＝  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２３（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２５（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．３８（ｂｓ，  １Ｈ）。
【０３７３】
実施例１．２４：２−（７−（５−（３−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物２９）の調製
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（３−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
ベンゼン（０．２５９ｍＬ）／エタノール（０．０７４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（０．０５８ｇ，０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．１００ｍＬ，０．２００ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（０．０１５ｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．４７ｍｇ，３．００μｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をマイクロ波照射下、１００℃において３時間加熱した。次いで、それをＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィ（１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）によって精製することにより、表題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
工程Ｂ：２−（７−（５−（３−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物２９）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（３−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートから、実施例１．５の工程Ｂに記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２１．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２３−２．３５（ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．６６（ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．９３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．７０（ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−４．１４（ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．２９（ｍ，  １Ｈ），  ６．３２（ｓ，  １Ｈ），  ７．５１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９６，  ４．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４，  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９（ｓ，  ２Ｈ），  ８．３２（ｓ，  １Ｈ），  ８．４１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５５（ｓ，  １Ｈ），  ８．６９−８．７８（ｍ，  １Ｈ），  ９．１３（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．３５（ｓ，  １Ｈ）。
【０３７５】
実施例１．２５：２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物２）の調製
工程Ａ：７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オンの調製
トルエン（５００ｍＬ）中のエチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（３０ｇ，１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、９．４０ｇ，２３５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。活発なガスの発生が観察された。生じた白色懸濁液を１１０℃に加熱した。ブチルアクリレート（３５．１ｍＬ，２４６ｍｍｏｌ）を、１１０℃の内部温度において激しく撹拌しながら、２４時間にわたって滴下した（注射器ポンプを用いて）。さらなるブチルアクリレート（１０ｍＬ）を一度に加え、撹拌を１１０℃において４時間続けた後、さらなる水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、５ｇ）およびブチルアクリレート（１０ｍＬ）を加えた。４時間後、さらに６ｍＬのブチルアクリレートを加えた。撹拌を１１０℃において合計４８時間続けた。その反応物を氷浴内で冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）を慎重に加えた。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２×２００ｍＬ）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた橙色残渣を酢酸（９００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解した。その橙色溶液を１６時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。その残渣に、ジクロロメタン（３００ｍＬ）を加えた。生じた沈殿物を濾過によって回収し、ジクロロメタンで２回すすぐことにより、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２０（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４６（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２（ｓ，  １Ｈ），  ７．４６（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３７６】
工程Ｂ：１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−カルボニトリルの調製
Ｎ−メチルピロリジノン（２０ｍＬ）中の７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（６．７ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣｕＣＮ（３．１２ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、密閉された厚肉ガラス管内、マイクロ波照射下、２００℃において２時間加熱した。その反応物をジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を加え、その混合物を５分間、激しく撹拌した。固体を濾過によって除去した。ジクロロメタンを減圧下で除去した。残りの茶色液体を水（８００ｍＬ）に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過によって回収し、水ですすぎ、減圧下で乾燥することにより、表題化合物をベージュ色固体として得た（５．１６ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イリデン）アセテートの調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−カルボニトリル（３．３０ｇ，１６．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（１５．８３ｇ，４２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６５℃において２２時間撹拌し、濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）によって精製することにより、表題化合物を浅黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イリデン）アセテート（４．６ｇ，１５．６３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。そのフラスコに窒素ガスを流した。湿ったＤｅｇｕｓｓａ（５０ｗｔ％水）１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６６３ｇ，１．５６３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＰａｒｒ振盪機上で、７０ｐｓｉの水素下において１６時間撹拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮した。その残渣に、１０％Ｐｄ／Ｃをさらに加え、７０ｐｓｉにおいて６時間、水素化を繰り返した。その反応混合物を濾過し、濃縮することにより、表題化合物を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
エタノール（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（４．９５ｇ，１６．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（１０．２４ｍＬ，１６７ｍｍｏｌ）の５０ｗｔ％水溶液を加えた。生じた溶液を、密閉されたフラスコ内、７０℃において４時間撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮することにより、表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
工程Ｆ：３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリドの調製
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１１．０ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０滴）を加えた。その溶液を、氷浴内で冷却し、塩化オキサリルの２．０Ｍジクロロメタン溶液（２９．７ｍＬ，５９．５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって加えた。加えるのが完了した後、冷却槽を取り除き、その混合物を２３℃において４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去することにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．８２（ｓ，  １Ｈ），  ８．１７（ｓ，  １Ｈ），  ８．３６（ｓ，  １Ｈ）。
【０３８１】
工程Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
ジオキサン（１７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（７．９５ｇ，２４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド（６．０２ｇ，２４．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．７７ｍＬ，８４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を７５℃において３．５時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）、次いで、ブラインで洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、ベージュ色固体を得た。ジクロロメタン／ヘキサン類からの結晶化によって、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５０（ｓ，  ９Ｈ），  ２．２９−２．３８（ｍ，  １Ｈ），  ２．５６（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．７，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７７（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．９，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８−２．９６（ｍ，  １Ｈ），  ３．７６（ｑｕｉｎｔｅｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６−４．１２（ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．２３（ｍ，  １Ｈ），  ６．２９（ｓ，  １Ｈ），  ７．３４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２（ｓ，  １Ｈ），  ７．９３（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１（ｓ，  １Ｈ），  ８．３９（ｓ，  １Ｈ），  ８．４７（ｔ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３８２】
工程Ｈ：２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物２）の調製
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（０．５５ｇ，１．０４９ｍｍｏｌ）およびチオアニソール（１．２３２ｍＬ，１０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３．１２ｍＬ，４１．９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を２３℃において３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。その残渣をヘキサン類に溶かし、一晩撹拌した。生じた固体を濾過によって回収し、ヘキサン類ですすぐことにより、表題化合物のラセミ混合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２３−２．３２（ｍ，  １Ｈ），  ２．６３（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７７（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８−２．８７（ｍ，  １Ｈ），  ３．６５（ｑｕｉｎｔｅｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５−４．１１（ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．２７（ｍ，  １Ｈ），  ６．３１（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７（ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３（ｓ，  ２Ｈ），  ８．６６（ｔ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．３９（ｓ，  １Ｈ）。
【０３８３】
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：順相分取ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ，２５０×２０ｍｍ  ＩＤ，５μｍ粒径
溶出剤：０．０５％トリフルオロ酢酸を含む１００％アセトニトリル
勾配：均一濃度
流速：１３ｍＬ／分
検出器：２８０ｎｍ
保持時間：第１エナンチオマー：７．９分；第２エナンチオマー：１４．９分。
【０３８４】
実施例１．２６：２−（７−（５−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物９）の調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（５０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１３．８８ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１１．４２ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を９０℃において２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物を白色固体として得た（２８ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２３−２．３２（ｍ，  １Ｈ），  ２．６３（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８−２．８７（ｍ，  １Ｈ），  ３．６５（ｑｕｉｎｔｅｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５−４．１１（ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．２７（ｍ，  １Ｈ），  ６．３２（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１（ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ８．８５（ｓ，  １Ｈ），  １２．４１（ｂｓ，  １Ｈ）。
【０３８５】
実施例１．２７：２−（７−（５−（３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３３）の調製
工程Ａ：３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸の調製
ニトロメタン（２０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１．００ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＦｅＣｌ３（７９０ｍｇ，４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液に、臭素（０．２５ｍＬ，４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。その橙色溶液を１００℃において１時間撹拌した。氷水（１００ｍＬ）を加えた。その混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した（２×７０ｍＬ）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、オフホワイトの固体を得た。それを分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物を白色固体として得た（０．７５ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．６８（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １３．６０（ｓ，  １Ｈ）。
【０３８６】
工程Ｂ：３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸の調製
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（３５０ｍｇ，１．２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣＮ（１２１ｍｇ，１．３５１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をマイクロ波照射下、１７５℃において２時間加熱した。さらなるＣｕＣＮ（６０ｍｇ）を加え、その反応物をマイクロ波照射下、２００℃においてさらに２時間加熱した。その反応物を７５ｍＬのジクロロメタンで希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を加え、その混合物を５分間激しく撹拌した。固体を濾過によって除去した。ジクロロメタンを減圧下で除去した。残りの茶色溶液を水（７５ｍＬ）に注ぎ込んだ。その混合物をＥｔＯＡｃ、次いで２５％イソプロパノール／ジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物を白色固体として得た（１６０ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ−ｄ３）  δ  ｐｐｍ  ７．６１（ｓ，  １Ｈ），  ８．３２（ｓ，  １Ｈ），  ８．４３（ｓ，  １Ｈ），  １０．１０（ｓ，  １Ｈ）。
【０３８７】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
ジクロロメタン中の、３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸、ＤＭＦ（触媒量）および２当量の塩化オキサリルの溶液を室温において２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮することによって、３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリドを調製した。
【０３８８】
ジオキサン（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（６６ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）および３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド（５０．０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０８４ｍＬ，０．６０１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温において３０分間、次いで、９０℃において２．５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その反応混合物をシリカプラグに通し、濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）によって精製することにより、表題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
工程Ｄ：２−（７−（５−（３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３３）の調製
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（７０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）およびチオアニソール（０．１５７ｍＬ，１．３３５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３９７ｍＬ，５．３４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を２３℃において３時間撹拌した。ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を減圧下で除去した。生じたスラッジをヘキサン類に溶かし、２時間撹拌した。生じた固体を濾過によって回収し、ヘキサン類ですすぐことにより、淡茶色固体を得た。それを、分取ＨＰＬＣによってさらに精製することにより、表題化合物のラセミ混合物を白色固体として得た（３５ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２３−２．３２（ｍ，  １Ｈ），  ２．６３（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７７（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８−２．８７（ｍ，  １Ｈ），  ３．６５（ｑｕｉｎｔｅｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５−４．１１（ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．２６（ｍ，  １Ｈ），  ６．３１（ｓ，  １Ｈ），  ７．５１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８（ｓ，  １Ｈ），  ８．６２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８５（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．３９（ｓ，  １Ｈ）。
【０３９０】
実施例１．２８：２−（７−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３４）の調製
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（０．２００ｇ，０．６０７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０９３ｍＬ，０．６６８ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリド（０．０９７ｍＬ，０．６６８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２０ｍＬバイアル内において１６時間、５０℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、表題化合物を黄褐色固体として得た（０．２９４ｇ）（それをさらに精製することなく使用した）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４６（ｓ，  ９Ｈ），  ２．２７（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５１，  ８．２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５８−２．７６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１（ｍ，  １Ｈ），  ３．６５（ｍ，  １Ｈ），  ４．０８（ｍ，  １Ｈ），  ４．２４（ｍ，  １Ｈ），  ６．３１（ｓ，  １Ｈ），  ７．５１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１（ｄ，  Ｊ  ＝  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８３（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２１，  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．５１（ｓ，  １Ｈ）。
【０３９１】
工程Ｂ：２−（７−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３４）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（０．２９４ｇ，０．６０７ｍｍｏｌ）を、密閉された２０ｍＬシンチレーションバイアル内において、ＤＣＭ（１０ｍＬ）と、ＴＦＡ（１．８７０ｍＬ，２４．２７ｍｍｏｌ）と、チオアニソール（０．７１８ｍＬ，６．０７ｍｍｏｌ）との予め混合された溶液に室温において１６時間溶解した。１６時間後、その反応物を無水トルエンで希釈し、溶媒を減圧下で除去することにより、スラリーを得て、それを再度トルエンと共蒸発することにより、残留ＴＦＡを除去し、固体を得た。その固体をＤＣＭに懸濁し、ヘキサン類を加えた。ＤＣＭを蒸発することにより、ヘキサン類中の懸濁液を得た。生じた沈殿物を回収し、ヘキサン類で洗浄し（３×１０ｍＬ）、ＤＣＭで倍散した。固体を回収し、真空オーブン内で乾燥することにより、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．１００ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２７（ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．７０（ｍ，  １Ｈ），  ２．７１−２．９０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４（ｔ，  １Ｈ），  ４．０３−４．１５（ｍ，  １Ｈ），  ４．２４（ｍ，  １Ｈ），  ６．３２（ｓ，  １Ｈ），  ７．５１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０（ｓ，  １Ｈ），  ８．８２（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．５１（ｓ，  １Ｈ），  １２．３８（ｂｓ，  １Ｈ）。
【０３９２】
実施例１．２９：２−（７−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物１９）の調製
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（０．０７５ｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド（０．０３７ｍＬ，０．２２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１１ｍＬ，０．７９７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を５０℃において１時間、そして１００℃において２時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣をジクロロメタンに溶解した。有機物を０．５Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、表題化合物をベージュ色固体として得た（０．０７８４ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５００．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
工程Ｂ：２−（７−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物１９）の調製
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（０．０７８４ｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）およびチオアニソール（０．１８４ｍＬ，１．５７０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４６６ｍＬ，６．２８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温において一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。その残渣をヘキサン類に溶かし、一晩撹拌した。生じた固体を濾過によって回収し、ヘキサン類ですすぐことにより、紫色固体を得て、それを分取ＬＣＭＳによってさらに精製することにより、表題化合物を固体として得た（１２．３ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
実施例１．３０：２−（７−（５−（３−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物２０）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび３−シアノベンゾイルクロリドから、実施例１．２９に記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
実施例１．３１：２−（７−（５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３５）の調製
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
ＴＨＦ中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（０．０７５ｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１１ｍＬ，０．７９７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−６−メチルイソニコチノイルクロリド（０．０３２ｍＬ，０．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を一晩撹拌した。その混合物を濃縮し、ＤＭＦに溶解し、次いで、９０℃において４時間加熱した。溶媒を除去し、その残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。有機物を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した後、ブラインで洗浄した（２×）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルによって精製することにより、表題化合物を白色固体として得た（０．０７８ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５１（ｓ，  ９Ｈ），  ２．２９−２．３９（ｍ，  １Ｈ），  ２．５７（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．７９，  ８．２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７８（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．９２，  ６．８２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３（ｍ，  １Ｈ），  ３．７７（ｍ，  １Ｈ），  ４．０９（ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．１０，  ７．５８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１（ｍ，  １Ｈ），  ６．２９（ｓ，  １Ｈ），  ７．３４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７（ｓ，  １Ｈ），  ７．９１−７．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ８．４０（ｄ，  Ｊ  ＝  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３９６】
工程Ｂ：２−（７−（５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３５）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートから、実施例１．２８の工程Ｂに記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２２−２．３３（ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．６８（ｍ，  ４Ｈ），  ２．７３−２．８７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５（ｑｕｉｎｔｅｔ，  Ｊ  ＝  ７．４５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８（ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２３，  ７．７１，  ７．５８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４（ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２９，  ８．５３，  ４．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１（ｓ，  １Ｈ），  ７．５１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９（ｓ，  １Ｈ），  ８．０４（ｓ，  １Ｈ），  ８．２８（ｄ，  Ｊ  ＝  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３９７】
実施例１．３２：２−（７−（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物１）の調製
工程Ａ：メチル２−（７−（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
メチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドから、実施例１．２８の工程Ａに記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物をベージュ色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１０．５。
【０３９８】
工程Ｂ：２−（７−（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
１，４−ジオキサン（１．６０ｍＬ，１８．７０ｍｍｏｌ）および水（０．２４ｍＬ）中のメチル２−（７−（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（０．０２０ｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム（１．００Ｎ，０．１５７ｍＬ，０．１５７ｍｍｏｌ）を室温において滴下した。その反応物を１００℃において１時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（１．０Ｎ，０．２３６ｍＬ，０．２３６ｍｍｏｌ）を滴下してｐＨ１に調整した。その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させることにより、表題化合物（０．０１９ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１８−２．３６（ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．６９（ｍ，  １Ｈ），  ２．７７−２．８９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．７１（ｍ，  １Ｈ），  ４．０３−４．１５（ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．３４（ｍ，  １Ｈ），  ６．３２（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３（ｄ，  Ｊ  ＝  １．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５５（ｓ，  １Ｈ），  ８．７４（ｓ，  ２Ｈ），  １２．３７（ｂｓ，  １Ｈ）。
【０３９９】
実施例１．３３：２−（７−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３０）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび３−シアノ−４−フルオロベンゾイルクロリドから、実施例１．４に記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２０−２．３５（ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．６７（ｍ，  １Ｈ），  ２．７１−２．８９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．７１（ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−４．１３（ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．２９（ｍ，  １Ｈ），  ６．３１（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５−７．８８（ｍ，  ２Ｈ），  ８．２８（ｓ，  １Ｈ），  ８．５０−８．６３（ｍ，  １Ｈ），  ８．７６（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６，  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．３７（ｓ，  １Ｈ）。
【０４００】
実施例１．３４：２−（７−（５−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３１）の調製
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
ジオキサン（０．９４７ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（０．２１７ｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（０．０７３ｍＬ，０．９４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％，０．０２８ｇ，０．７１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１０分間撹拌し、マイクロ波条件下において３０分間、１００℃に加熱した。次いで、それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。併せた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィ（１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）によって精製することにより、表題化合物を黄色固体として得た（３６ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
工程Ｂ：２−（７−（５−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３１）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートから、実施例１．５の工程Ｂに記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を淡紅色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２３−２．３２（ｍ，  １Ｈ），  ２．６２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２９，  ７．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１−２．８９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．７１（ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−４．１３（ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．２８（ｍ，  １Ｈ），  ６．３０（ｓ，  １Ｈ），  ７．２６（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５（ｄ，  Ｊ  ＝  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７２，  ２．１５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．２６（ｓ，  １Ｈ），  １２．３５（ｓ，  １Ｈ）。
【０４０２】
実施例１．３５：２−（７−（５−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３２）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび３−シアノ−４−メトキシ安息香酸から、実施例１．１の工程Ａに記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５０（ｓ，  ９Ｈ），  ２．２８−２．３８（ｍ，  １Ｈ），  ２．５５（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０４，  ８．２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７７（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．７９，  ６．６９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６−２．９７（ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．８０（ｍ，  １Ｈ），  ４．０６（ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６−４．１３（ｍ，  １Ｈ），  ４．１５−４．２４（ｍ，  １Ｈ），  ６．２８（ｓ，  １Ｈ），  ７．１５（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６−８．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ８．４７（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４０３】
工程Ｂ：２−（７−（５−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３２）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（０．４３１ｇ，０．９１６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリイソプロピルシラン（１．８８４ｍＬ，９．１６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．５３ｍＬ，４５．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＥｔＯＡｃに倍散することにより、灰色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２０−２．３０（ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．６６（ｍ，  １Ｈ），  ２．７１−２．８８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−  ３．７１（ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−４．１３（ｍ，  １Ｈ），  ４．０６（ｓ，  ３Ｈ），  ４．１８−４．２８（ｍ，  １Ｈ），  ６．３０（ｓ，  １Ｈ），  ７．４９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７（ｄ，  Ｊ  ＝  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９７，  ２．１５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．３６（ｓ，  １Ｈ）。
【０４０４】
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：順相分取ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ，２５０×２０ｍｍ  ＩＤ，５μｍ粒径
溶出剤：０．０５％トリフルオロ酢酸を含む１００％アセトニトリル
勾配：均一濃度
流速：３０ｍＬ／分
検出器：２５４ｎＭ
保持時間：第１エナンチオマー：１０．３分；第２エナンチオマー：１８．０分。
【０４０５】
実施例１．３６：２−（７−（５−（３−シアノ−４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３６）の調製
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（５０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（０．０４０ｍＬ，０．４３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物，１７．４５ｍｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）を加えたところ、活発にガスが発生した。室温において１０分間撹拌した後、その溶液を、密閉された厚肉ガラス管内、マイクロ波照射下、１１０℃において６０分間加熱した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，１ｍＬ）を加え、その混合物を濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ）（ジアステレオマーの混合物）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．５６（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２４−２．３３（ｍ，  １Ｈ），  ２．６３（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．３，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８−２．８７（ｍ，  １Ｈ），  ３．６５（ｑｕｉｎｔｅｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５−４．１１（ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．２７（ｍ，  １Ｈ），  ５．６５−５．７５（ｍ，  １Ｈ），  ６．３０（ｓ，  １Ｈ），  ７．４９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７（ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．３１（ｂｓ，  １Ｈ）。
【０４０６】
実施例１．３７：２−（７−（５−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３７）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートおよび２，６−ジクロロイソニコチノイルクロリドから、実施例１．３１に記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２８（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１９，  ７．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５８−２．６６（ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．８８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６（ｑｕｉｎｔｅｔ，  Ｊ  ＝  ７．５５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８（ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．２３，  ７．５８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４（ｍ，  １Ｈ），  ６．３１（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３，  １．５８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３（ｓ，  ２Ｈ），  ８．２９（ｄ，  Ｊ  ＝  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．３３（ｂｓ，  １Ｈ）。
【０４０７】
実施例１．３８：２−（７−（５−（５−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３８）の調製
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（５−クロロピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（０．７００ｇ，２．１２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８８４ｍＬ，６．３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。０℃のこの溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボニルクロリド（０．７５２ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温において１時間撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去した後、その残渣をＤＭＡに溶解した。その溶液を８０℃において１時間加熱した。ＤＭＡを減圧下で除去した。その残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。その抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、茶色粗生成物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製することにより、表題化合物を黄色がかった固体として得た（０．４００ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０８】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（５−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（５−クロロピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−２−イル）アセテート（０．４００ｇ，０．８８５ｍｍｏｌ）およびプロパン−２−オール（０．６７８ｍＬ，８．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した。カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１．０１８ｍＬ，１．０１８ｍｍｏｌ）を０℃においてゆっくり加えた後、冷水をゆっくり加えた。その混合物をジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を乾燥し、濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む画分を併せ、部分的に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮することにより、表題化合物を黄色固体として得た（０．２６２ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０９】
工程Ｃ．２−（７−（５−（５−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３８）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（５−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートから、実施例１．２７の工程Ｂに記載されている方法と類似の方法を用いて、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３６−１．４２（ｄ，  ６Ｈ），  ２．２２−２．３２（ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−２．４７（ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−２．８８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．７０（ｍ，  １Ｈ），  ４．０３−４．１２（ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．１７（ｍ，  １Ｈ），  ５．３３−５．４４（ｍ，  １Ｈ），  ６．３１（ｓ，  １Ｈ），  ７．４９（ｄ，  Ｊ＝８．２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄｄ，  Ｊ＝８．４６  Ｈｚ，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７（ｓ，  １Ｈ），  ８．４６（ｓ，  １Ｈ），  ９．０８（ｓ，  １Ｈ），  １２．３３（ｂｓ，  １Ｈ）。
【０４１０】
実施例１．３９：２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物２）の調製
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
撹拌機および熱電対が備わっている２Ｌフラスコに、室温のアセトニトリル（４００ｍＬ）中の３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（３５ｇ，１６３ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（２５ｇ，１５４ｍｍｏｌ）を投入した。その混合物を６０℃に加熱し、４５℃に冷却してｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（４５．８ｇ，１３９ｍｍｏｌ）を加え、そして６０℃（浴）に加熱した。次いで、２−ピリジノール（０．５ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、出発物質が消費されるまで７０分間、８０℃において加熱した。その混合物を氷浴内で冷却し、濾過し、乾燥することにより、表題化合物を得た（４３．８ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
工程Ｂ：２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
撹拌機、熱電対および窒素流入口が備わっている１Ｌ３首フラスコに、ＴＦＡ（２２０ｍＬ）および２−アミノ−３−メルカプトプロパン酸（１８．４ｇ，１５２ｍｍｏｌ）を投入した。ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（４１ｇ，７８ｍｍｏｌ）を室温において少しずつ加えた。その反応物を室温において２時間撹拌し、真空中で濃縮した。その残渣を氷水（１Ｌ）に注ぎ込んだ。固体を濾過によって回収し、水（１Ｌ）で洗浄し、ジクロロメタン（３Ｌ）に懸濁した。濾過した後、不溶性の材料をアセトニトリルで洗浄し、濃縮することにより、固体の化合物を得た（２２ｇ）。ジクロロメタン層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、白色粉末を得た（１８ｇ）。その単離された材料（１８ｇおよび２２ｇ）を併せ、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で倍散し、濾過し、乾燥することにより、表題化合物を得た（３２．６ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
実施例２：ｃＡＭＰ直接測定用の均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ（登録商標））アッセイ
ｃＡＭＰ直接測定用のＨＴＲＦ（登録商標）アッセイ（Ｇａｂｒｉｅｌら、Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，１：２９１−３０３，２００３）、およびＳ１Ｐ１レセプターで安定にトランスフェクトされた組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞を用いて、Ｓ１Ｐ１レセプター作動作用（例えば、ヒトＳ１Ｐ１レセプター）について化合物をスクリーニングした。ＣＨＯ−Ｋ１細胞は、ＡＴＣＣ（登録商標）（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ；カタログ＃ＣＣＬ−６１）から入手した。Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニストを、ｃＡＭＰ濃度を低下させる化合物として、ｃＡＭＰ直接測定用のＨＴＲＦ（登録商標）アッセイにおいて検出した。ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイを用いることにより、Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストに対するＥＣ５０値も測定した。
【０４１３】
このアッセイの原理：ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイキットは、Ｃｉｓｂｉｏ−ＵＳ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ；カタログ＃６２ＡＭ４ＰＥＣ）から購入した。このキットによって支援されるＨＴＲＦ（登録商標）アッセイは、ＣＨＯ−Ｋ１細胞によって産生される内在性ｃＡＭＰと色素ｄ２で標識されたトレーサーｃＡＭＰとの競合的イムノアッセイである。そのトレーサーの結合は、Ｃｒｙｐｔａｔｅで標識されたモノクローナル抗ｃＡＭＰ抗体によって可視化される。特異的シグナル（すなわち、蛍光共鳴エネルギー転移、ＦＲＥＴ）は、標準物質中またはサンプル中の標識されていないｃＡＭＰの濃度と反比例する。
【０４１４】
検量線：このアッセイに含められた標準物質（０．１７〜７１２ｎＭ  ｃＡＭＰ）の蛍光比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）を計算し、それを用いることにより、そのキットの製造者の指示書に従ってｃＡＭＰ検量線を作成した。それらのサンプル（試験化合物または化合物緩衝液）の蛍光比を計算し、それを用いて、ｃＡＭＰ検量線を参照することにより、それぞれのｃＡＭＰ濃度を推定した。
【０４１５】
アッセイの構成：１ウェルあたり２０μｌ総体積の３８４ウェルプレートフォーマット（ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅｓ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ；カタログ＃６００８２８０）において、本質的にはキットの製造者の指示書に従って２工程プロトコルを用いて、ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイを行った。実験ウェルの各々に、ＩＢＭＸ（２５０μＭ）およびロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）（２０μＭ）（ホスホジエステラーゼインヒビター；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；それぞれ、カタログ＃Ｉ５８７９およびカタログ＃Ｒ６５２０）が補充された、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含む５μｌのリン酸緩衝食塩水（「ＰＢＳ＋」；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ；カタログ＃１４０４０）中の１５００個の組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞を移した後、５μｌの化合物緩衝液（１０μｌのＮＫＨ４７７（水溶性フォルスコリン誘導体；ＳｉｇｎａＧｅｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ；カタログ＃ＰＫＩ−ＮＫＨ４７７−０１０）が補充されたＰＢＳ＋）中の試験化合物または５μｌの化合物緩衝液を移した。次いで、そのプレートを室温において１時間インキュベートした。次いで、キットの製造者の指示書に従って、各ウェルに、溶解緩衝液中の５μｌのｃＡＭＰ−ｄ２結合体および溶解緩衝液中の５μｌのＣｒｙｐｔａｔｅ結合体を加えた。次いで、そのプレートを室温において１時間さらにインキュベートし、その後、アッセイプレートを読み出した。
【０４１６】
アッセイの読み出し：ＨＴＲＦ（登録商標）の読み出しは、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ  Ｉｎｃ．，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）またはＥｎＶｉｓｉｏｎＴＭ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）マイクロプレートリーダーを用いて達成された。
【０４１７】
本発明のある特定の化合物およびその対応する活性値を表Ｂに示す。
【表Ｂ】
2011510073.tif 000045
【０４１８】
＊実施例１．２５に記載されているようなキラル分割からのエナンチオマー１
本発明の他のある特定の化合物は、このアッセイにおいて約２０μＭ〜約０．５ｎＭの範囲の活性値を有した。
【０４１９】
実施例３：Ｓ１Ｐ３レセプターに対するアゴニスト活性についての細胞性／機能的Ｃａ２＋アッセイ
本発明の化合物は、ｍＲＮＡ解析に基づいて、Ｓ１Ｐ３（大部分）、Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ５レセプターを内因的に発現するがＳ１Ｐ１またはＳ１Ｐ４レセプターを内因的に発現しないヒト神経芽細胞腫細胞株をアッセイにおいて用いて、Ｓ１Ｐ３レセプターに対してアゴニスト活性を有しないかまたは実質的に有しないと示され得る（Ｖｉｌｌｕｌｌａｓら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ，７３：２１５−２２６，２００３）。これらのうち、Ｓ１Ｐ３およびＳ１Ｐ２レセプターは、細胞内のカルシウム増加を伴って、Ｓ１Ｐなどのアゴニストに応答する。試験化合物に応答して細胞内のカルシウムが増加しないことまたは実質的に増加しないことが、その試験化合物がＳ１Ｐ３レセプターに対してアゴニスト活性を示さないかまたは実質的に示さないことを示唆する。そのようなアッセイは、例えば、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ（Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）によって商業的に行われ得る。
【０４２０】
アッセイ：化合物２（エナンチオマー１）が、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓによってＳ１Ｐ３レセプターに対するアゴニスト活性についてアッセイされた。ヒト神経芽細胞腫細胞を洗浄し、生理学的緩衝液中に再懸濁した。次いで、その細胞に、細胞内のカルシウムを測定する色素を負荷した。参照アゴニストとしてＳ１Ｐを用いた。そのアッセイに試験化合物として化合物２（エナンチオマー１）を含めた。Ｓ１Ｐまたは化合物２（エナンチオマー１）を加えた後、少なくとも６０秒間にわたって２秒ごとに、４８５ｎｍ励起／５２５ｎｍ発光において蛍光を測定した。次いで、内部ポジティブコントロールとしてカルシウムイオノフォアＡ２３１８７を加えた。結果を図１に示す。化合物２（エナンチオマー１）がＳ１Ｐ３レセプターに対してアゴニスト活性を示さなかったかまたは実質的に示さなかったことが、図１を閲覧することにより明らかである。
【０４２１】
実施例４
末梢リンパ球減少（ＰＬＬ）アッセイにおける化合物の効果
本発明の化合物は、末梢リンパ球減少（ＰＬＬ）を誘導すると示され得る。
【０４２２】
Ａ．マウスＰＬＬアッセイ
動物：雄ＢＡＬＢ／ｃマウス（研究の開始時において６〜７週齢）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）を１ケージあたり４匹で収容し、湿度（４０〜６０％）および温度（６８〜７２°Ｆ）が調節された施設において、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（６：３０ａｍに点灯）、食物（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，Ｏｒａｎｇｅ，ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ８６０４）および水を自由に摂取できる状態で維持した。試験する前に、マウスをその動物施設に１週間慣れさせた。
【０４２３】
ＰＬＬアッセイ：マウスに、以下のうちの１つ：総体積５ｍＬ／ｋｇにおいてビヒクル（１００％ＰＥＧ４００）またはビヒクル中の１ｍｇ／ｋｇの化合物１をｉ．ｖ．投与した。投薬の５時間後に末梢血サンプルを採取した。それらのマウスをイソフルランで麻酔し、１．５ｍｌ  ＥＤＴＡチューブ内に後眼窩から出血させた（３００μＬ）。ＣＥＬＬ−ＤＹＮ（登録商標）３７００（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ）を用いて、全細胞数（ＣＢＣ）（リンパ球数を含む）を得た。結果を図２に示す（そこには、５時間後の群についての末梢血リンパ球（ＰＢＬ）数が示されている）。ビヒクルと比べて試験化合物による末梢血リンパ球数の減少は、その試験化合物が末梢リンパ球減少の誘導についての活性を示していることを示唆している。化合物１がマウスにおいて末梢リンパ球減少（リンパ球減少症）の誘導についての活性を示したことは、図２を閲覧することにより明らかである。
【０４２４】
Ｂ．ラットＰＬＬアッセイ
動物：雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（研究の開始時において７週齢）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を１ケージあたり２匹で収容し、湿度（４０〜６０％）および温度（６８〜７２°Ｆ）が調節された施設において、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（６：３０ａｍに点灯）、食物（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，Ｏｒａｎｇｅ，ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ８６０４）および水を自由に摂取できる状態で維持する。試験する前に、ラットをその動物施設に１週間慣れさせる。
【０４２５】
ＰＬＬアッセイ：ラットに、総体積５ｍＬ／ｋｇにおいて、ビヒクルまたはビヒクル中の試験化合物（例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与する。投薬の１、３、５、８、１６および２４時間後に末梢血サンプルを採取する。各時点において、それらのラットをイソフルランで麻酔し、１．５ｍｌ  ＥＤＴＡチューブ内に後眼窩から出血させる（２００μｌ）。ＣＥＬＬ−ＤＹＮ（登録商標）３７００（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ）を用いて、全細胞数（ＣＢＣ）（リンパ球数を含む）を得る。ビヒクルと比べて試験化合物による末梢血リンパ球数の減少は、その試験化合物が末梢リンパ球減少の誘導に対する活性を示すことを示唆する。
【０４２６】
実施例５：実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に対する化合物の効果
本発明の化合物は、それが多発性硬化症についての動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）において治療的な有効性を有すると示すことによって、多発性硬化症において治療的な有効性を有すると示され得る。ある特定の例示的な確立されたモデルにおいて、ミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）ペプチドの注射、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）の注射、またはプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）ペプチドの注射によって、ＥＡＥをげっ歯類において誘導する。
【０４２７】
Ａ．マウスにおけるＭＯＧ誘導ＥＡＥ
動物：雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（研究の開始時において８〜１０週齢）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）を１ケージあたり４匹で収容し、湿度（４０〜６０％）および温度（６８〜７２°Ｆ）が調節された施設において、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（６：３０ａｍに点灯）、食物（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，Ｏｒａｎｇｅ，ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ８６０４）および水を自由に摂取できる状態で維持した。試験する前に、マウスをその動物施設に１週間慣れさせた。
【０４２８】
ＥＡＥの誘導：４ｍｇ／ｍＬの熱殺菌されたＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓを含むフロイント完全アジュバントと１：１で乳化された合計１００μｇのＭＯＧ３５−５５ペプチドを用いて、１後側腹部あたり５０μＬでマウスの皮下に免疫した。その免疫の日および４８時間後に、２００ｎｇの百日咳毒素もマウスに腹腔内投与した。
【０４２９】
臨床スコアリング：疾患症状の重症度を以下のとおりスコア付けした（重症度を昇順で）：０＝正常；１＝柔弱な尾または後肢の衰弱；２＝柔弱な尾かつ肢の衰弱／２本以上の肢の衰弱；３＝重篤な肢の衰弱または１本の肢の麻痺；４＝２本以上の肢の麻痺；５＝死亡。
【０４３０】
薬物処置：マウスに、３日目から２１日目まで１日に１回、ビヒクルまたは試験化合物を経口的に投薬した。投薬体積は、５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物は、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇで投薬された。マウスを毎日計量した。７日目から疾患症状について毎日マウスをモニターした。２１日目に最後の投薬を行った後、さらに２週間、疾患の進行を毎日モニターした。ビヒクルと比べて試験化合物を用いた処置による疾患症状の重症度の低下は、その試験化合物がＥＡＥにおいて治療的な有効性を示したことを示唆した。化合物２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物２の分割の後に単離されたもの、実施例１．２５において報告されている条件について１４．９分という保持時間を有する）が、マウスＥＡＥアッセイにおいて活性を示したことは、図３を閲覧することにより明らかである。
【０４３１】
Ｂ．マウスにおけるＰＬＰ誘導ＥＡＥ
動物：雌ＳＪＬ／Ｊマウス（研究の開始時において８〜１０週齢）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）を１ケージあたり４匹で収容し、湿度（４０〜６０％）および温度（６８〜７２°Ｆ）が調節された施設において、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（６：３０ａｍに点灯）、食物（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，Ｏｒａｎｇｅ，ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ８６０４）および水を自由に摂取できる状態で維持する。試験する前に、マウスをその動物施設に１週間慣れさせる。
【０４３２】
ＥＡＥの誘導：４ｍｇ／ｍＬの熱殺菌されたＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓを含むフロイント完全アジュバントと１：１で乳化された１００μｇのＰＬＰ１３９−１５１ペプチドを、マウスの皮下に免疫した。その免疫の日に、２００ｎｇの百日咳毒素もマウスに静脈内投与した。
【０４３３】
臨床スコアリング：疾患症状の重症度を以下のとおりスコア付けする（重症度を昇順で）：０＝正常；１＝柔弱な尾または後肢の衰弱；２＝柔弱な尾かつ肢の衰弱／２本以上の肢の衰弱；３＝重篤な肢の衰弱または１本の肢の麻痺；４＝２本以上の肢の麻痺；５＝死亡。
【０４３４】
薬物処置：マウスに、３日目から２１日目まで１日に１回、ビヒクルまたは試験化合物を経口的に投薬した。投薬体積は、５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇで投与される。マウスを毎日計量する。７日目から疾患症状についてマウスを毎日モニターする。２１日目に最後の投薬を行った後、さらに２週間、疾患の進行を毎日モニターする。
【０４３５】
Ｃ．ラットにおけるＭＢＰ誘導ＥＡＥ
動物：雄Ｌｅｗｉｓラット（研究の開始時において３２５〜３７５ｇ）（Ｈａｒｌａｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を１ケージあたり２匹で収容し、湿度（３０〜７０％）および温度（２０〜２２℃）が調節された施設において、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（６：３０Ａ．Ｍ．に点灯）、食物（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，Ｏｒａｎｇｅ，ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ８６０４）および水を自由に摂取できる状態で維持する。試験する前に、ラットをその動物施設に１週間慣れさせる。この研究中、午前１１時に臨床スコアリングを行う前にラットを毎日計量する。
【０４３６】
ＥＡＥの誘導：ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ；モルモット）を滅菌食塩水に１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、次いで、フロイント完全アジュバント（１ｍｇ／ｍＬ）と１：１で乳化する。５０μｌのこのエマルジョンを、ラット１匹あたり総注射体積１００μｌおよびラット１匹あたり総用量５０μｇのＭＢＰで、各ラットの両後足に足底内（ｉｐｌ）注射によって投与する。
【０４３７】
臨床スコアリング：体重測定後かつ薬物投与前に、疾患症状の重症度を毎日スコアづけする。疾患症状の重症度を以下のとおりスコア付けする（重症度を昇順で）：０＝正常；１＝尾または肢の衰弱；２＝尾および肢の衰弱；３＝重篤な後肢の衰弱または１本の肢の麻痺；４＝尾の緊張の喪失および２本以上の肢の麻痺；５＝死亡。
【０４３８】
薬物処置：この研究の期間中、ラットに、０日目およびその後毎日、臨床スコアリングの後のＭＢＰ注射の１時間前にビヒクルまたは試験化合物を経口的に投薬する。投薬体積は、５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇで投薬される。ビヒクルと比べて試験化合物を用いた処置による疾患症状の重症度の低下は、その試験化合物がＥＡＥにおいて治療的な有効性を示すことを示唆する。
【０４３９】
実施例６：１型糖尿病に対する化合物の効果
本発明の化合物は、マウスにおけるシクロホスファミド誘導１型糖尿病などの１型糖尿病に対する動物モデルを用いて１型糖尿病において治療的な有効性を有すると示され得る。
【０４４０】
動物：ベースライン血糖測定値を９〜１０週齢の雌ＮＯＤ／Ｌｔｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から得ることにより、実験を開始する前にそれらが正常血糖である（血糖が８０〜１２０ｍｇ／ｄＬである）ことを確かめた。血糖は、Ｏｎｅ  Ｔｏｕｃｈ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）キットおよび試験紙（ＬｉｆｅＳｃａｎ，Ｍｉｌｐｉｔａｓ，ＣＡ）を用いて尾出血から測定された。
【０４４１】
１型糖尿病のシクロホスファミド誘導：０日目および１４日目に、正常血糖のＮＯＤマウスの腹腔内に、０．９％食塩水に溶解された４ｍｇのシクロホスファミド一水和物（２００ｍｇ／ｋｇ）を注射した。マウスが糖尿病である（血糖が＞２５０ｍｇ／ｄＬである）場合、それらは、１４日目におけるシクロホスファミドの追加免疫投薬を受けなかった。
【０４４２】
薬物処置：マウスに、０日目から２５日目まで１日に１回、ビヒクルまたは試験化合物を経口的に投薬した。懸濁液を確実に均一にするためにソニケーターを用いて化合物を０．５％メチルセルロースビヒクルに懸濁した。マウスを１週間に２回計量し、体重に従って投薬した。投薬体積は、５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物は、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇで投薬された。血糖を１週間に２回測定した。２５日目に投薬が完了した後、そのマウスのモニターを続け、血糖の測定を３週間にわたって１週間に１回行った。ビヒクルと比べて試験化合物を用いた処置による正常血糖の促進は、その試験化合物が１型糖尿病において治療的な有効性を示したことを示唆した。化合物２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物２の分割の後に単離されたもの、実施例１．２５において報告されている条件について１４．９分という保持時間を有する）が、マウスＩ型糖尿病アッセイにおいて活性を示したことは、図６を閲覧することにより明らかである。
【０４４３】
実施例７：同種移植片生着
本発明の化合物は、それが例えば動物モデルにおいて皮膚同種移植片の生着を延長する際に治療的な有効性を有すると示すことによって、同種移植片生着の延長において治療的な有効性を有すると示され得る。
【０４４４】
動物：雌ＢＡＬＢ／ｃＪマウス（研究の開始時において６〜７週齢）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）を１ケージあたり４匹で収容し、湿度（４０〜６０％）および温度（６８〜７２°Ｆ）が調節された施設において、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（６：３０ａｍに点灯）、食物（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，Ｏｒａｎｇｅ，ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ８６０４）および水を自由に摂取できる状態で維持した。雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（研究の開始時において８〜１０週齢）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）を同様に収容し、維持した。試験する前に、マウスをその動物施設に１週間慣れさせた。
【０４４５】
皮膚同種移植片：ＢＡＬＢ／ｃＪおよびＣ５７ＢＬ／６マウスを、皮膚同種移植片移植のモデルにおいて、それぞれドナーおよびレシピエントとして用いた。ドナーＢＡＬＢ／ｃＪマウスを麻酔し、直径０．５ｃｍの全層領域の腹部の皮膚を外科的に取り出した。ＢＡＬＢ／ｃＪマウスから回収した皮膚移植片を麻酔されたレシピエントＣ５７ＢＬ／６マウスの背部上に縫合した。縫合された同種移植片をＶａｓｅｌｉｎｅガーゼおよびＢｏｌｓｔｅｒ包帯材で７日間覆った。同種移植されたマウスを各８匹のマウスの８つの群に分けた。
【０４４６】
臨床スコアリング：皮膚同種移植片を視診し、拒絶されるまで毎日デジタル画像を記録し、それによって、８０％を超える移植片が壊死した日を１日目と定義した。拒絶された移植片の組織学的解析を、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色された切片において行った。任意の関連する研究において、移植後の５日目に、末梢リンパ節および脾臓からの単離されたリンパ球を数え、フローサイトメトリーによって活性化マーカー（例えば、Ｔ細胞活性化マーカー）について特徴付けした。また、５日目に、移植片を移植されたレシピエントから取り出し、小さいフラグメントに切断し、コラゲナーゼで消化し、そしてＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）に対して沈降させることにより、移植片を浸潤しているリンパ球を単離し、それを数え、そしてフローサイトメトリーによって活性化マーカー（例えば、Ｔ細胞活性化マーカー）について特徴付けした。移植片の組織学的解析を５日目にヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色された切片において行った。
【０４４７】
薬物処置：マウスに、移植の日から研究の終わりまで１日に１回、ビヒクルまたは試験化合物を経口的に投薬した。投薬体積は、５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物は、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇで投薬された。ビヒクルと比べて試験化合物を用いた処置による皮膚同種移植片の拒絶の時間の遅延は、その試験化合物が皮膚同種移植片の生着の延長において治療的な有効性を示したことを示唆した。化合物２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物２の分割の後に単離されたもの、実施例１．２５において報告されている条件について１４．９分という保持時間を有する）が、マウス皮膚同種移植片アッセイにおいて活性を示したことは、図５を閲覧することにより明らかである。
【０４４８】
実施例８：大腸炎に対する化合物の効果
本発明の化合物は、大腸炎に対する動物モデルを用いて大腸炎における治療的な有効性を有すると示され得る。適当な動物モデルは、当該分野で公知である（Ｂｏｉｓｍｅｎｕら、Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ，６７：２６７−２７８，２０００）。大腸炎に対する第１の例示的な動物モデルは、トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）誘導大腸炎であり、これは、クローン病における知見とよく似た臨床的および病理組織学的な知見を示す（Ｎｅｕｒａｔｈら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ，１８２：１２８１−１２９０，１９９５；Ｂｏｉｓｍｅｎｕら、Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ，６７：２６７−２７８，２０００）。大腸炎に対する第２の例示的な動物モデルは、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘導大腸炎であり、これは、潰瘍性大腸炎における知見とよく似た臨床的および病理組織学的な知見を示す（Ｏｋａｙａｓｕら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，９８：６９４−７０２，１９９０；Ｂｏｉｓｍｅｎｕら、Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ，６７：２６７−２７８，２０００）。化合物は、例えば、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）によって、少なくともＤＳＳ誘導大腸炎およびＴＮＢＳ誘導大腸炎における有効性について商業的に試験され得る。
【０４４９】
Ａ．大腸炎に対するマウスモデル
動物：雄ＢＡＬＢ／ｃマウス（研究の開始時において６週齢）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）を１ケージあたり４匹で収容し、湿度（４０〜６０％）および温度（６８〜７２°Ｆ）が調節された施設において、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（６：３０ａｍに点灯）、食物（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，Ｏｒａｎｇｅ  ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ８６０４）および水を自由に摂取できる状態で維持する。試験する前に、マウスをその動物施設に１週間慣れさせる。
【０４５０】
大腸炎のＴＮＢＳ誘導：ベースライン体重のためにマウスを計量し、消灯する直前の６：１５ｐｍ（０日目）からその日の後は絶食させる。翌朝（１日目）の約７：３０ａｍに体重を再度測定する。大腸炎を誘導する前に、マウスをイソフルランで麻酔する。大腸炎は、そのマウスを垂直の位置において尾で固定しながら、肛門に完全に挿入された挿管針（２２ｇ，１．５ｉｎ）を用いて５０％エタノール（１５０μｌの体積）中の約１５０ｍｇ／ｋｇのＴＮＢＳを結腸内注射することによって、そのマウスにおいて誘導される。そのマウスをさらに３０秒間、垂直に保持することにより、十分に吸収させ、漏出を最小限にし、その後、そのマウスをケージに戻す。次いで、約１４時間絶食させた後、マウスに給餌する。それ以降、毎朝、マウスを計量する。コントロール実験では、同じプロトコルを用いて、マウスに５０％エタノールのみを投与する。
【０４５１】
薬物処置：薬物処置は、２日目に開始する。マウスに、２日目からこの実験が終結するまで、例えば、７、１４または２１日目に、１日に１回、ビヒクルまたは試験化合物を経口的に投薬する。投薬体積は、５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇにおいて投薬される。
【０４５２】
臨床スコアリング：実験の終結時に、結腸を取り出し、測定する。ＣＯ２を用いてマウスを安楽死させ、結腸を肛門から盲腸まで取り出す。切り取られた結腸を、全長、肛門から炎症領域の末端までの長さ、および炎症（患部）領域の長さについて測定する。測定後、食塩水を用いる洗浄によって排泄物を結腸から取り除き、次いで、結腸を切り開くことにより、より徹底的に清浄にする。次いで、結腸を計量し、そして中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ；１０％ホルマリン，ｐＨ６．７〜７．０）中に保存する。その結腸組織をパラフィンの中に包埋し、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色された切片にするために処理する。疾患症状の重症度を、その染色された切片から以下のとおり組織学的にスコアづけする：０＝炎症のエビデンスなし；１＝浸潤が高倍率視野の＜１０％で見られる低レベルの白血球浸潤かつ構造的変化なし；２＝浸潤が高倍率視野の１０％〜２５％で見られる中程度の白血球浸潤、かつ陰窩の伸長、かつ粘膜層を超えて拡張しない腸壁の肥厚、かつ潰瘍化なし；３＝高倍率視野の２５％〜５０％で見られる高レベルの白血球浸潤、かつ陰窩の伸長、かつ粘膜層を超える浸潤、かつ腸壁の肥厚、かつ表面の潰瘍化；４＝高倍率視野の＞５０％で見られる著明な程度の経壁の白血球浸潤、かつ陰窩の伸長および歪み、かつ腸壁の肥厚、かつ広範囲の潰瘍化。ビヒクルと比べて試験化合物を用いた処置による疾患症状の重症度の低下は、その試験化合物が大腸炎において治療的な有効性を示すことを示唆する。
【０４５３】
Ｂ．大腸炎に対するラットモデル
動物：雄Ｗｉｓｔａｒラット（研究の開始時において１７５〜２００ｇ）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）を１ケージあたり２匹で収容し、湿度（４０〜６０％）および温度（６８〜７２°Ｆ）が調節された施設において、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（６：３０ａｍに点灯）、食物（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，Ｏｒａｎｇｅ  ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ８６０４）および水を自由に摂取できる状態で維持する。試験する前に、ラットをその動物施設に１週間慣れさせる。
【０４５４】
大腸炎のＴＮＢＳ誘導：ベースライン体重のためにマウスを計量し、消灯する直前の６：１５ｐｍ（０日目）からその日の後は絶食させる。翌朝（１日目）の約７：３０ａｍに体重を再度測定する。大腸炎を誘導する前に、ラットをイソフルランで麻酔する。大腸炎は、そのラットを垂直の位置において尾で固定しながら、肛門に８ｃｍ挿入された加工挿管針（７．５Ｆｒ臍カテーテルおよび１４ｇハブ）を用いて５０％エタノール（５００μｌの体積）中の約６０ｍｇ／ｋｇのＴＮＢＳを結腸内注射することによって、そのラットにおいて誘導される。そのラットをさらに３０秒間、垂直に保持することにより、十分に吸収させ、漏出を最小限にし、その後、そのラットをケージに戻す。次いで、約１４時間絶食させた後、ラットに給餌する。それ以降、毎朝、ラットを計量する。コントロール実験では、同じプロトコルを用いて、ラットに５０％エタノールのみを投与する。
【０４５５】
薬物処置：薬物処置は、２日目に開始する。ラットに、２日目からこの実験が終結するまで、例えば、７、１４または２１日目に、１日に１回、ビヒクルまたは試験化合物を経口的に投薬する。投薬体積は、５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇにおいて投薬される。
【０４５６】
臨床スコアリング：実験の終結時に、結腸を取り出し、測定する。ＣＯ２を用いてラットを安楽死させ、結腸を肛門から盲腸まで取り出す。切り取られた結腸を、全長、肛門から炎症領域の末端までの長さ、および炎症（患部）領域の長さについて測定する。測定後、食塩水を用いる洗浄によって排泄物を結腸から取り除き、次いで、結腸を切り開くことにより、より徹底的に清浄にする。次いで、結腸を計量し、そして中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ；１０％ホルマリン，ｐＨ６．７〜７．０）中に保存する。その結腸組織をパラフィンの中に包埋し、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色された切片にするために処理する。疾患症状の重症度を、その染色された切片から以下のとおり組織学的にスコアづけする：０＝炎症のエビデンスなし；１＝浸潤が高倍率視野の＜１０％で見られる低レベルの白血球浸潤かつ構造的変化なし；２＝浸潤が高倍率視野の１０％〜２５％で見られる中程度の白血球浸潤、かつ陰窩の伸長、かつ粘膜層を超えて拡張しない腸壁の肥厚、かつ潰瘍化なし；３＝高倍率視野の２５％〜５０％で見られる高レベルの白血球浸潤、かつ陰窩の伸長、かつ粘膜層を超える浸潤、かつ腸壁の肥厚、かつ表面の潰瘍化；４＝高倍率視野の＞５０％で見られる著明な程度の経壁の白血球浸潤、かつ陰窩の伸長および歪み、かつ腸壁の肥厚、かつ広範囲の潰瘍化。ビヒクルと比べて試験化合物を用いた処置による疾患症状の重症度の低下は、その試験化合物が大腸炎において治療的な有効性を示すことを示唆する。
【０４５７】
実施例９：ラットにおける心電図遠隔測定法に対する化合物の効果
動物：雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（手術時において２５０〜３００ｇ）の腹膜腔に、感圧カテーテルが下行大動脈に挿入された状態で、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）によって心臓送信デバイス（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＰｈｙｓｉｏＴｅｌ  Ｃ５０−ＰＸＴ）を埋め込む。ラットを少なくとも１週間回復させる。ラットを個別のケージに収容し、湿度（３０〜７０％）および温度（２０〜２２℃）が調節された施設において、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（７：００ａｍに点灯）、食物（Ｈａｒｌａｎ−Ｔｅｋｌａｄ，Ｏｒａｎｇｅ，ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ８６０４）および水を自由に摂取できる状態で維持する。試験する前に、ラットをその動物施設に１週間慣れさせる。
【０４５８】
心臓血管パラメータの測定：埋め込まれた送信デバイスは、自由に行動している意識のある動物における血圧（収縮期、拡張期、平均動脈、脈圧）、心拍数、体温および運動活性の連続的な測定値を送信する。これらのデータは、コンピュータに無線で送信され、そのコンピュータは、ＤａｔａＳｃｉｅｎｃｅｓ  ＡＲＴソフトウェアを用いてそのデータを１分間の平均値にビニングする（ｂｉｎｓ）。遠隔測定の記録は、正午から開始して翌日の９：００ａｍまで継続する２１時間にわたって行われる。最大８匹のラットが一度に試験され、その同じ８匹のラットが、被験者内計画におけるすべての処置群について利用される。
【０４５９】
薬物処置：１：００ｐｍに、ビヒクルまたは化合物をラットに経口的に注射する。すべての研究（ビヒクル＋３用量）が４つの別個の試験セッションを必要とし、それらは月曜日〜火曜日および木曜日〜金曜日に行われる。各試験セッション中、それらの８匹のラットを、各群が任意の所与のセッションについてＮ＝２を含むように４つの処置群に分ける。４つのセッションの終わりまでに、すべての動物が、擬似ランダム順序ですべての処置を受け、かつ各群がＮ＝８を含むような、クロスオーバーデザインにおけるその後の試験セッションにおいて、ラットを再試験する。
【０４６０】
例示的な徐脈アッセイ：それらのラットを用いることにより、本発明の化合物が徐脈について活性を有しないか、または実質的に有しないことが示され得ることが明らかに企図される。限定ではなく例示の目的で、それらのラットにビヒクルまたは試験化合物を投与し、次いで、心拍数を１２０分間にわたって測定する。ビヒクルと比べて試験化合物に応答して心拍数が減少しないことまたは実質的に減少しないことは、その試験化合物が徐脈に対して活性を示さないかまたは実質的に示さないことを示唆する。
【０４６１】
実施例１０：関節炎に対する化合物の効果
雌Ｌｅｗｉｓラットを本研究に用いた。順化した動物をイソフルランで麻酔し、１回目のコラーゲン注射を行った（０日目）。６日目に、それらを２回目のコラーゲン注射のために再度麻酔した。コラーゲンは、０．０１Ｎ酢酸中の４ｍｇ／ｍＬ溶液を生成することによって調製された。等体積のコラーゲンおよびフロイント不完全アジュバントを、水の中に入れたときにこの材料のビーズがその形態を保持するまで手で混合することによって乳化した。各動物の背中の３つの皮下部位に、３００μＬのその混合物を各時間において投与した。
【０４６２】
処置（ｐ．ｏ．、ｑ．ｄ．、５ｍＬ／ｋｇ投薬体積）は、０日目に開始され、ビヒクルまたは化合物を２４時間間隔で投与して、１６日目まで継続された。ラットを０、３、６日目および９日目から１７日目まで計量し、９から１７日目まで足首をノギスで測定した。化合物２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物２の分割の後に単離されたもの、実施例１．２５において報告されている条件について１４．９分という保持時間を有する）を１、３および１０ｍｇ／ｋｇで投薬した。結果を図４に示す。化合物２の第２エナンチオマー（ＨＰＬＣによる化合物２の分割の後に単離されたもの、実施例１．２５において報告されている条件について１４．９分という保持時間を有する）が、ラットにおいて平均足首直径の減少に対して活性を示したことは、図４を閲覧することにより明らかである。
【０４６３】
本明細書中に示される例証となる例に対する様々な改変、付加、置換および変形が、本発明の精神から逸脱することなく行われ得ること、ゆえに、それらが本発明の範囲内であると考えられることを当業者は認識するだろう。印刷された刊行物ならびに仮特許出願および通常の特許出願を含むがこれらに限定されない上で参照されたすべての文書が、本明細書中でそれらの全体が参考として援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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