(57)【要約】  本発明は、一般構造式Ａ３を有する化合物またはその薬学的に許容される誘導体を提供する。式中、Ｒはアルキル基であり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロ環、ヒドロキシル、エステル、アミド、アルデヒド、およびハロゲンから成る群から選択した少なくとも１個の部分を含む。2011502167.tif 000195
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般構造式Ａを有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
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式中、
「a」および「b」とマーク付けした炭素の立体化学的構造がRまたはSを示すというさらなる条件で、
Ｒが、非置換アルキルおよび置換アルキルから成る群から選択され、
Ｒ１が、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アルケニル、置換アルケニル、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヒドロキシル、エステル、アミド、アルデヒド、およびハロゲンから成る群から選択される少なくとも１個の部分を含む、化合物。
【請求項２】
Ｒが、エチル、プロピル、ブチル、およびヘキシルから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
アルデヒドが、ホルムアミド部分を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、部分１〜３５から成る群から選択され、
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式中、部分１〜３５における記号＊が、一般構造式Ａの「ａ」とマーク付けした炭素へ該部分を結合する位置を意味する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
下記式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
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【請求項６】
下記式Ｉ〜ＩＶを有する化合物から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
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【請求項７】
式Ｉを有する、請求項１に記載の化合物。
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【請求項８】
式ＩＩを有する、請求項１に記載の化合物。
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【請求項９】
式ＩＩＩを有する、請求項１に記載の化合物。
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【請求項１０】
式ＩＶを有する、請求項１に記載の化合物。
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【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物および薬学的に許容されるそのキャリア。
【請求項１２】
薬理学的に効果的な量の群Ｉ〜ＸＸＸから選択した化合物を、それを必要とする対象に投与するステップと、それによって、過剰増殖性疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、炎症、自己免疫疾患、血管形成に関する疾患、火傷、および感染性の病気または疾患から成る群から選択する疾患、病気、または病状を治療するステップとを含む、疾患、病気、または病状の治療方法。
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【請求項１３】
過剰増殖性疾患が、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸癌、非小細胞肺癌、肺癌、脳癌、食道癌、肝臓癌および白血病から成る群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
血管形成に関する疾患が、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、および関節炎から成る群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
感染性の病気または疾患が、尿路感染症、膀胱感染症、皮膚感染症、エルシニア感染症、肺ペスト、結核、および結核に類似した肺病巣等の疾患から成る群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
包装材料および包装材料内にある請求項１１に記載の医薬組成物を含むキットであって、該包装材料が、それを必要とする対象における疾患、病気、または病状を治療するのに該組成物を使用することができることを示すラベルを含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、概して、特定のチオエステラーゼの阻害に有効な化合物、特に、β−ラクトン部分またはチオエステラーゼ阻害因子として有効なβ−ラクトン部分等の新しい化合物に関連する。
【背景技術】
【０００２】
背景情報
チオエステラーゼのスーパーファミリーには、厳密に言えばチオール基でエステラーゼ活性を示す（すなわち、水の存在下においてエステルを酸およびアルコールに分解する）多種多様な酵素がある。このファミリーには、数ある中で、土壌微生物シュードモナス菌ＣＢＳ−３における４−クロロ安息香酸から４−ヒドロキシ安息香酸の生合成において最後のステップに触媒作用を及ぼす４ＨＢＴがある。チオエステラーゼのスーパーファミリーには、また、様々な細胞質長鎖アクリル−ＣｏＡチオスエテル加水分解酵素がある。長鎖アクリル−ＣｏＡ加水分解酵素は、パルミトイル−ＣｏＡをＣｏＡおよびパルミテートに加水分解し、他の長鎖脂肪アシル−ＣｏＡチオエステルの加水分解に触媒作用を及ぼす。
【０００３】
ヒト脂肪酸シンターゼは、パルミチン酸を合成する大きなホモ二量体複合作用酵素である。脂肪酸シンターゼの唯一つのカルボキシル末端チオエステラーゼドメインは、成長する脂肪酸鎖を加水分解し、また、放出された脂肪酸の鎖長さを調節するのに重要な役割を果たす。また、様々な癌におけるヒト脂肪酸シンターゼの上方調節は、チオエステラーゼを治療の候補対象とする。
【０００４】
最近の研究は、様々な病気、疾患および病状におけるチオエステラーゼのスーパーファミリーの役割に焦点を合わせている。多くのチオエステラーゼのスーパーファミリーの阻害因子として有効ないくつかの化合物が特定および合成されたが、ヒト脂肪酸シンターゼチオエステラーゼ等のチオエステラーゼを標的にするおよび阻害することができる化合物は報告されていない。
【発明の概要】
【０００５】
概要
現在、腫瘍等の様々な病気、疾患および病状の治療に対して新しく、有効で、選択的な物質および、この物質を含む医薬組成物が必要である。この物質は、ヒト脂肪酸シンターゼチオエステラーゼｙｂｔＴ（ｉｒｐ４）またはＨＭＷＰ−１（ｉｒｐ１）等の特定のチオエステラーゼの阻害因子に基づくことができる。
【０００６】
本発明の実施形態によると、一般構造式Ａを有する化合物が提供され、
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式中、Ｒは、非置換アルキル基または置換アルキル基であり、Ｒ１は、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アルケニル、置換アルケニル、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヒドロキシル、エステル、アミド、アルデヒド、およびハロゲンから成る群から選択した少なくとも１個の部分を含む。“ａ”および“ｂ”でマーク付けした炭素の立体化学構造は、ＲまたはＳのいずれかでありうる。
【０００７】
本発明の他の実施形態によると、医薬組成物は、癌等の様々な疾患、病気、病状を治療するために提供され、この組成物は、一般構造式Ａを有する化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む。
【０００８】
本発明の他の実施形態によると、医薬組成物は、癌等の様々な疾患、病気、病状の治療方法を提供し、この方法は、一般構造式Ａを有する化合物を含む医薬組成物の薬理効果がある投与量をそれを必要とする患者に投与するステップを含む。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
詳細な記載
特に示さない限り、以下の定義を用いる。
【００１０】
用語「ラクトン」は、同じ分子におけるアルコール基およびカルボン酸基の縮合生成物である環状エステルを表す。用語ベータ−ラクトン（すなわち「β−ラクトン」）は、ラクトンにおける環が四員環であることを示す。
【００１１】
用語「アルデヒド」は、カルボニル官能基＞Ｃ＝Ｏを組み込んだ有機化合物を表し、２個の残りの結合のうち少なくとも１個は水素が占める。
【００１２】
用語「アルキル」および「置換アルキル」は、それぞれ、特定の数の炭素原子を有する、置換および非置換Ｃ１−Ｃ１０直鎖脂肪族飽和炭化水素基、置換および非置換Ｃ２−Ｃ１０直鎖脂肪族不飽和炭化水素基、置換および非置換Ｃ４−Ｃ１０分岐脂肪族飽和炭化水素基、置換および非置換Ｃ４−Ｃ１０分岐脂肪族不飽和炭化水素基、置換および非置換Ｃ３−Ｃ８環状脂肪族飽和炭化水素基、および、置換および非置換Ｃ５−Ｃ８環状脂肪族不飽和炭化水素基を表す。
【００１３】
「アルキル」の定義は、限定することはないが、以下のいずれかであり、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、ブチル（Ｂｕ）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペネンチル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、メチルシクロプロピル、エチルシクロヘキセニル、ブテニルシクロペンチル、アダマンチル、ノルボルニルなどである。
【００１４】
置換アルキルにおいて、置換基は、以下から成る群からそれぞれ選択し、ハロゲン、−ＯＨ，−ＳＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，＝Ｏ，＝ＣＨ２，トリハロメチル、カルバモイル、アリールＣ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルオキシ、アリールＣ０−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、アリールＣ０−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、アリールＣ０−１０アルキルアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシ、アリールＣ０−１０アルキルカルボキシ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペラジニル、ヒドロキシピロニル、−Ｃ０−１０アルキルＣＯＯＲaおよび−Ｃ０−１０アルキルＣＯＮＲｂＲｃで、式中、Ｒa，ＲｂおよびＲｃは、水素、アルキル、アリールからそれぞれ選択する、または、ＲｂおよびＲｃは、３〜８個の炭素原子および少なくとも１個の置換基を含む飽和もしくは不飽和環系を形成するように付着した窒素を有する。
【００１５】
用語「アリール」は、安定な共有結合を形成できるいずれかの環状位置で共有的に結合する、特に好ましい結合位置は当業者には明らかであるが（例えば、３−フェニル、４−ナフチルなど）、非置換、一置換、二置換、または三置換の単環、多環、ビアリール芳香族基を表す。置換アリールにおいて、置換基はそれぞれ以下から成る群から選択し、ハロゲン、−ＯＨ，−ＳＨ，−ＣＮ，−ＮＯ２，トリハロメチル、ヒドロキシピロニル、Ｃ１−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルチオＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルチオＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｎ−アリール−Ｎ−Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキル、アリールＣ１−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、−Ｃ０−１０アルキルＣＯＯＲaおよび−Ｃ０−１０アルキルＣＯＮＲｂＲｃで、式中、Ｒa，ＲｂおよびＲｃは、水素、アルキル、アリールからそれぞれ選択する、または、ＲｂおよびＲｃは、３〜８個の炭素原子および少なくとも１個の置換基を含む飽和もしくは不飽和環系を形成するように付着した窒素を有する。
【００１６】
「アリール」の定義には、限定することはないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、ピレニルなどの特定の基がある。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」、「ヘテロ環」または「ヘテロ環状」は、単一環もしくは多重凝縮（「融合」としても既知である）環と、１〜８個の炭素原子と、および環内の窒素、硫黄もしくは酸素から選択した１〜４個のヘテロ原子とを有する一価の不飽和基を表す。本発明におけるヘテロアリール基は、以下から成る群から選択した１〜３個の置換基で任意に置換でき、ハロゲン、−ＯＨ，−ＳＨ，−ＣＮ，−ＮＯ２，トリハロメチル、ヒドロキシピロニル、Ｃ１−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルチオＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルチオＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｎ−アリール−Ｎ−Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、−Ｃ０−１０アルキルＣＯＯＲaおよび−Ｃ０−１０アルキルＣＯＮＲｂＲｃで、式中、Ｒa，ＲｂおよびＲｃは、水素、アルキル、アリールからそれぞれ選択する、または、ＲｂおよびＲｃは、３〜８個の炭素原子および少なくとも１個の置換基を含む飽和もしくは不飽和環系を形成するように付着した窒素を有する。
【００１８】
「ヘテロアリール」の定義には、限定することはないが、チエニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、ピロリル−２，５−ジオン、３−ピロリニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、インドリジニル、インダゾリル、フタルイミジル（またはイソインドリル−１，３−ジオン）、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジニル、シンノリニル、フタラジニリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロマニル、ベンゾジオキソリル、ピペロニル、プリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル−２，５−ジオン、イミダゾリジニル−２，４−ジオン、２−チオキソ−イミダゾリジニル−４−オン、イミダゾリジニル−２，４−ジチオン、チアゾリジニル−２，４−ジオン、４−チオキソ−チアゾリジニル−２−オン、ピぺラジニル−２，５−ジオン、テトラヒドロ−ピリダジニル−３，６−ジオン、１，２−ジヒドロ−［１，２，４，５］テトラジニル−３，６−ジオン、［１，２，４，５］テトラジナニル−３，６−ジオン、ジヒドロ−ピリミジニル−２，４−ジオン、ピリミジニル−２，４，６−トリオンなどがある。
【００１９】
用語「アシル」は、ラジカル−Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−、すなわち、カルボキシル部分のヒドロキシル基の除去によって有機酸から誘導したラジカルを表す。アシル基の典型的な例には、アセチルおよびベンゾイル部分がある。
【００２０】
用語「ハロゲン」、「ハロゲン化合物」、または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００２１】
用語「エステラーゼ」は、有機エステル、第１カルボン酸塩だけでなく、リン酸塩および硫酸塩エステルの加水分解に触媒作用を及ぼし、アルコールまたはチオール、また、どのような場合であっても酸を生成する、いずれかの酵素を表す。「エステラーゼ」の亜属である用語「チオエステラーゼ」は、例えば、パルミテートの放出を導く脂肪酸の生合成の終わりで脱アシル化活性がある、チオエステラーゼの加水分解に触媒作用を及ぼす任意の酵素を表す。
【００２２】
化合物の「効果的な量」は、所望の効果を提供する化合物の無害であるが十分な量を示す。この量は、対象によって異なり、対象の種族、年齢および健康状態、治療する病気の重症度、用いる特定の化合物、その投与方法などに依存する。したがって、正確な「効果的な量」を一般化するのは困難であるが、適切な効果的な量は、一般的に既知の技術および方法論を用いて当業者によって画定できる。
【００２３】
用語「薬学的に許容される」は、生物学的なもしくは他の、望ましくないものではない、化合物、添加物または組成物を表す。例えば、添加物または組成物は、いずれの望ましくない生物学的効果を起こすことなく、または、その中に含む医薬組成物の他のいずれかの化合物を望ましくない方法において相互作用することなく、本発明の化合物を対象に投与しうる。
【００２４】
用語「薬学的に許容される塩」には、塩化水素塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、フッ化水素塩、硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、ニコチン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、フェニル酢酸塩、ステアリン酸塩、ピリジン塩、アンモニウム塩、ピペラジン塩、ジエチルアミン塩、ニコチンアミド塩、ギ酸塩、尿素塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、リチウム塩、桂皮酸塩、メチルアミノ塩、メタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩、酒石酸塩、トリエチルアミノ塩、ジメチルアミノ塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩などがある。さらなる薬学的に許容される塩は当業者には既知である。
【００２５】
ここで用いる用語「患者」は、本発明の方法によって治療する生命体を表す。この生命体には、限定することはないが、ヒトがある。本発明の本文中において、用語「対象」は、概して、病気、疾患または病状の治療のために治療を受けるまたは受けた個体を表す。
【００２６】
本発明の実施形態によると、β−ラクトン部分を含む化合物が提供され、化合物は一般構造式Ａを有する。
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【００２７】
一般構造式Ａを有する化合物において、“ａ”および“ｂ”でマーク付けした炭素での立体化学構造は、以下で示すようにＲまたはＳのいずれかでありうる。さらに、一般構造式Ａを有する化合物において、Ｒは、エチル、プロピル基、ブチル基、またはヘキシル基等の非置換アルキル基または置換アルキル基である。
【００２８】
さらに、一般構造式Ａを有する化合物において、Ｒ１は、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アルケニル、置換アルケニル、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヒドロキシル、エステル、アクリル、アミド、アルデヒド（ホルムアミド等のアミノ置換アルデヒドがある）、ハロゲンおよびオレフィンフラグメント等の様々な官能基を含む部分でありうる。置換基Ｒ１を表しうるいくつかの例には、１〜３５の部分のうちいずれか１個があり、式中、部分１〜３５における記号＊は、一般構造式Ａの“ａ”とマーク付けした炭素へ結合する部分を意味する。
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【００２９】
一般構造式Ａによって説明され、本発明の範囲内にあるいくつかの特定の化合物の例には、化合物Ｉ〜ＸＸＸがある。
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【００３０】
本発明の化合物は、例えば、ヒト脂肪酸シンターゼチオエステラーゼｙｂｔＴ（ｉｒｐ４）またはＨＭＷＰ−１（ｉｒｐ１）等のチオエステラーゼを阻害することができ、癌および以下で説明する他の疾患等の様々な疾患、病気、および病状の治療に用いることができる。例えば、チオエステラーゼｙｂｔＴ（ｉｒｐ４）およびＨＭＷＰ−１（ｉｒｐ１）をコードするいくつかの微生物を特定する。これらの微生物およびそれらに関連する様々な病気および疾患を、表１において示す。
【００３１】
【表１】
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【００３２】
したがって、種Ｉ〜ＸＸＸまたは薬学的に許容されるそれらの塩を含む構造Ａを有する化合物は、例えば、これらの化合物および薬学的に許容されるキャリアを結合させることによって、医薬組成物を準備するのに用いることができる。その後、医薬組成物は、様々な疾患、病気、および病状の治療に関して薬学的に効果的な投与において用いることができる。
【００３３】
本発明の化合物を用いて治療しうる疾患、病気および病状の例には、限定することはないが、癌（乳癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸癌、非小細胞肺癌、肺癌、脳腫瘍、食道癌または肝臓癌および様々な型の白血病がある）等の過剰増殖性疾患と、アテローム性動脈硬化と、再狭窄と、炎症と、自己免疫疾患と、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、関節炎、を含む血管形成に関する疾患と、火傷と、尿路感染症、膀胱感染症、皮膚感染症（例えば、膿疱皮膚痛）、エルシニア感染症、肺ペスト、結核および結核に類似した肺病巣等の感染症とがある。
【００３４】
種Ｉ〜ＸＸＸを含む構造Ａを有する生成物を製造するための様々な合成スキームを設計できる。用いることができるいくつかの合成経路は、本発明の「実施例」において詳細は以下で示すが、開始および最終生成物を反応条件および収率と共に示す。
【００３５】
簡単に言えば、用いることができる合成経路には、チオピリジルケテンアセタールの合成、キラルアルデヒドの合成、続いて、タンデム向山アルドールラクトン化工程およびジアステレオ選択的なβ−ラクトンをもたらす脱保護がある。その後、アミノエステル側鎖を光延反応またはアシル化を介して導き、δ鎖はクロスメタセシスを介して伸ばし、不飽和オルリスタット誘導体を水素化して本発明の目的である化合物を得ることができる。
【００３６】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、当業者には既知の標準的な手順を用いて、例えば、アミン等の十分に塩基性の化合物を生物学的に受容できるアニオンを提供する適切な酸と反応させることによって得てもよい。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩もつくることができる。
【００３７】
種Ｉ〜ＸＸＸを含む構造式Ａを有する上述の化合物は、医薬組成物として処方し、選択した投与経路、すなわち、経口または非経口、静脈内、筋肉内、局所もしくは皮下経路による経路に適した様々な形でヒト患者等の哺乳類の宿主に投与しうる。
【００３８】
したがって、本発明の化合物は、例えば、経口で、不活性希釈剤または吸収可能な食用キャリア等の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、全身に投与してもよい。硬いもしくは柔らかい貝殻状のゼラチンカプセルにおいて封入する、タブレット内に押し込む、または、患者の食事の食物に直接組み込んでもよい。経口の治療投与に関して、活性化合物は、１個またはそれ以上の賦形剤と組み合わせて、摂取可能なタブレット、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、縣濁液、シロップ、ウエハ等の形で用いてもよい。この組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物および製剤の割合は、もちろん様々であり、好都合なことには、所定の投薬量の重量の約２％〜約６０％であってよい。この治療的に有効な組成物における活性化合物の量は、有効投薬レベルが得られるようにする。
【００３９】
タブレット、トローチ、ピル、カプセル等も以下を含み、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤；第二リン酸カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；および、スクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパラテーム等の甘味剤、または、ペパーミント、冬緑油、もしくはチェリー香料等の香味剤を加えるものとする。投与形態がカプセルであるとき、上述の型の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコール等の液体キャリアもある。様々な他の材料を、コーティングとして用いてもよく、さもなければ固体の投与形態の物理的形態を修正してもよい。例えば、タブレット、ピルまたはカプセルは、ゼラチン、ワックス、セラックまたは糖などでコートしてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料、およびチェリーまたはオレンジ香料等の香味剤を含んでもよい。もちろん、いずれの製剤投与形態の製剤において用いるいずれの材料も薬学的に許容され、使用する量において実質的に無毒であるべきである。加えて、活性化合物は、持続放出製剤および装置に組み込むことができる。
【００４０】
活性化合物はまた、点滴もしくは注射によって静脈内または腹腔内に投与することができる。活性化合物またはその塩の溶液は、水中で製剤でき、無毒の界面活性剤と混合してもよい。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、おとびそれらの混合物において、かつ、油において製剤することもできる。一般的な保管および使用の条件下において、これらの製剤は、保存剤を有し、微生物の成長を妨げる。
【００４１】
注射または点滴に適切な医薬剤形には、リポソームに封入されてもよい無菌で注射可能なもしくは点滴可能な溶液または縣濁液の即時調整に適切な活性成分を含む、無菌水溶液もしくは縣濁液、または、無菌粉末が含まれる。すべての場合において、最終投薬形態は、無菌の液体であり、また、製造および保管の条件下で安定であるべきである。液体キャリアまたは賦形剤は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒グリセリルエステル、およびそれらの適切な混合物を含む、溶媒または液体分散媒でありうる。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合は所定の粒子径の維持によって、または、界面活性剤の使用によって、維持しうる。微生物の活動の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされうる。多くの場合において、好ましくは、等張剤、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含むであろう。注射可能な組成物の持続的吸収は、遅延吸収剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中で用いることによってもたらされうる。
【００４２】
無菌の注射可能な溶液は、活性化合物を、上述で列挙した様々な他の成分を有する適切な溶媒を所定の量で組み込むことによって製剤し、必要があれば、その後濾過滅菌する。無菌粉末を無菌の注射可能な溶液の製剤に用いる場合において、好ましい製剤方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、活性化合物の粉末および前の濾過滅菌溶液において存在するいずれかの付加的な所望の成分を生成する。
【００４３】
局所投与に関して、本発明の化合物は、その物質だけを、すなわち、液体の場合、使用してもよい。しかし、一般的には、固体または液体である皮膚病学的に受け入れられるキャリアと組み合わせて、組成物または製剤として皮膚に投与するのが望ましい。
【００４４】
有効な固体キャリアには、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナ等の微粉固体がある。有効な液体キャリアには、水、アルコールもしくはグリセロールまたは水−アルコール／グリセロール混合物があり、本発明の化合物は、任意で無毒の界面活性の補助によって、有効濃度で溶解または分散しうる。香料および付加的な抗菌剤等の補助剤を加えて、所定の特性を最適化する。その結果できた液体組成物は、吸収パッドから使用し、包帯および他の包帯剤に含浸させるのに使用し、または、ポンプ型もしくはエアロゾルスプレーを用いて患部にスプレーする。
【００４５】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、修飾セルロース、または修飾無機物物質等の増粘剤も液体キャリアに使用し、広げられるペースト、ゲル、軟膏、石鹸等の形にして、直接使用者の皮膚に使用できる。
【００４６】
種Ｉ〜ＸＸＸを含む化合物Ａの有効投与量は、それらのｉｎ  ｖｉｔｒｏの活性および動物モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏの活性を比較することによって決定する。マウスおよび他の動物における有効量をヒトに外挿する方法は、当業者には既知である。
【００４７】
一般的には、ローション等の液体組成物における種Ｉ〜ＸＸＸを含む化合物Ａの濃度は、約０．１〜２５質量％、例えば約０．５〜１０質量％でありうる。ゲルもしくは粉末等の半固体または固体組成物における濃度は、０．１〜２５質量％、例えば０．５〜２．５質量％でありうる。
【００４８】
種Ｉ〜ＸＸＸを含む化合物Ａ、またはそれらの活性塩もしくは誘導体の治療に必要な量は、選択した特定の塩によってだけではなく、投与経路、治療する状態、ならびに年齢および患者の状態によっても変化し、最終的には、付き添う医師または臨床医の裁量であるだろう。
【００４９】
しかし、一般的には、適切な投与量は、約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり約１０〜７５ｍｇ／体重ｋｇ、例えば１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲でありうる。種Ｉ〜ＸＸＸを含む化合物Ａは、好都合なことには、剤形で投与することができ、５〜１０００ｍｇ、例えば１０〜７５０ｍｇを含み、例えば、剤形ごとで活性成分は５０〜５００ｍｇとする。所望の投与は、好都合なことには、単一投与または、適切な間隔を置いた分割投与、例えば、１日当たり２，３，４回もしくはそれ以上の回数のサブ投与としてもよい。サブ投与それ自体は、例えば、広い間隔があいた投与の数にさらに分割できる。
【実施例】
【００５０】
以下の実施例は、本発明の実施形態をさらに実証し、さらに説明するが限定することはない。
【００５１】
実施例１．一般的合成法
全反応は、火力乾燥ガラス製品における窒素雰囲気下で行った。ジクロロメタン、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフランおよびエチルエーテルを、活性化分子ふるいを通して精製した（溶媒系）。ヒューニッヒ塩基およびトリエチルアミンは、使用する前に水酸化カリウムから蒸留した。すべての他の市販の試薬はそのまま用いた。１Ｈ  ＮＭＲ化学シフトは、ＣＤＣｌ３（７．２７ｐｐｍ）に対してδ値としてｐｐｍで記録し、結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で記録した。特に指示がない限り、重水素クロロホルム（ＣＤＣｌ３）は、すべての１３Ｃスペクトルに対して内部標準（７７．２３ｐｐｍ）として機能した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、６０Åシリカゲル（Silicycle, 230-400 mesh）を固定相として用いて実行した。質量スペクトルは、化学的特性および分析センター（Texas A&M University）で得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ガラス支持シリカゲル６０Ｆ２５４（Silicycle, 250μm厚さ）を用いて実行した。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、ＶＡＲＩＡＮ分光計を用いて示した周波数で得た。溶媒を各化合物に対して示す。化学シフトは、内部標準として、残りの非重水素溶媒に対するｐｐｍにおいて示す。１Ｈ  ＮＭＲ結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で記録し、多重度は、以下のように省略する：ａｐｐ＝仮の、ｓ＝単一線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝広帯域信号である。ＩRスペクトルは、示した溶媒におけるBruker Tensor27分光計を用いて得た。振動周波数はｃｍ−１で表す。
【００５２】
実施例２．チオプリリジルケトンアセタールおよびキラルアルデヒドの合成
このタイトル生成物は、以下の反応スキームによって示すように合成した。具体的な化合物の収率を以下の表２に示す。
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【００５３】
【表２】
2011502167.tif 000022
【００５４】
実施例３．タンデム向山アルドール−ラクトン化工程および脱保護
タイトルの工程は、以下の反応スキームで示すように行った。ジアステレオ選択性β−ラクトンをその結果得た。具体的な化合物に関する収率および割合を以下の表３において示す。
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【００５５】
【表３】
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【００５６】
実施例４．光延反応を介したアミノエステル側鎖の導入
タイトルの工程は、以下の反応スキームによって示すように行った。具体的な化合物の収率は以下の表４において示す。
2011502167.tif 000026
【００５７】
【表４】
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2011502167.tif 000028
2011502167.tif 000029
【００５８】
実施例５．アクリル化を介したアミノエステル側鎖の導入
タイトルの工程は、以下の反応スキームによって示すように行った。具体的な化合物の収率は以下の表５において示す。
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【００５９】
【表５】
2011502167.tif 000031
【００６０】
実施例６．クロスメタセシスを介したδ−鎖伸展
タイトルの工程は、以下の反応スキームによって示すように行った。具体的な化合物の収率は以下の表６において示す。
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【００６１】
【表６】
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【００６２】
実施例７．不飽和オルリスタット誘導体の水素化
タイトルの工程は、以下の反応スキームによって示すように行った。具体的な化合物の収率は以下の表７において示す。
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【００６３】
【表７】
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【００６４】
実施例８．ドデカン酸（Ｒ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）（７）の合成
タイトルの化合物は、以下の反応スキームによって示すように、銅酸化物のアルキル化によって合成した。
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【００６５】
−７８°Ｃまで冷却した５６ｍＬ乾燥Ｅｔ２Ｏにおける１−ヨードオクタン撹拌溶液（５．５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）に、ｔ−ＢｕＬｉ（３５ｍＬ，５９ｍｍｏｌ）を、注射器を用いてゆっくり加えた。さらなる５ｍＬのＥｔ２Ｏを加え、溶液を１時間−７８°Ｃで撹拌し、その後、室温まで到達させて１時間撹拌した。その後、溶液を−３５°Ｃまで再冷却し、カニューラを通して、７４ｍＬのＥｔ２Ｏにおける冷却（−３５°Ｃ）ＣｕＩ縣濁液（２．８４ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）へ移動させ、その結果、次第に暗い混合物となった。完全に加えた後、黒い溶液を約−３５°Ｃ／−４５°Ｃで２時間撹拌し、その後、５０ｍＬのＥｔ２Ｏにおけるトシレート６溶液（１．００６ｇ，２．５００ｍｍｏｌ）を注射器を用いてゆっくり加えた。
【００６６】
その結果できた混合物を−３５°Ｃ／−４５°Ｃで２．５時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液９０ｍＬを加えた。混合物が室温まで達したら、３回ＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、および塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、また、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９５：５ペンタン／Ｅｔ２Ｏ）を介した残余物の精製によって、わずかに黄色の油としてタイトルのエステル７（６７１ｍｇ，７８％）を得た。
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【００６７】
実施例９．（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−テトラデカナル（１２ｂ）の合成（代表的な方法）
タイトルの化合物は、以下の反応スキームによって示すように、一連の合成ステップで合成した。
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【００６８】
０°Ｃの１５０ｍＬのＴＨＦにおけるＮａＨ溶液（鉱油内６０％，３．８ｇ，９５ｍｏｌ）に、アセト酢酸エチル（９．３ｍＬ、８６ｍｏｌ）の液滴を加え、その結果できた溶液を０°Ｃで１０分間撹拌した。この溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン内２．５Ｍ，３８ｍＬ，９５ｍｍｏｌ）の液滴を加え、この黄色溶液を０°Ｃでさらに１０分間撹拌した。ジアニオンの溶液に、ヨードデカン溶液（１８．４ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）の液滴を０°Ｃで加えた。この反応混合物を大気温度まで２時間以上かけてゆっくりと温め、１ＮのＨＣｌでクエンチした。水相をさらにエチルエーテルで抽出した（３回）。有機抽出物を合わせ、水で中性になるまで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し濾過した。粗製油をフラッシュクロマトグラフィー（９５：５  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油として所望の生成物１０ｂを得た（２１．６ｇ，９３％）。次の合成ステップは以下の通りであった。
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【００６９】
３０ｍＬのＭｅＯＨにおけるβ−ケトエステル１０ｂ溶液（１３．０ｇ，５０．７ｍｍｏｌ）を脱ガスし、ＲｕＣｌ２（ベンゼン）２（５４ｍｇ）およびＲ−ＢＩＮＡＰ（７５ｍｇ）から準備した［Ｒｕ（ＩＩ）−Ｒ−ＢＩＢＡＰ］を加えた。上述の溶液をオートクレーブし、反応混合物をＨ２（１００ｐｓｉ）下、１００°Ｃで１２時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、残余物をフラッシュクロマトグラフィー（９：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体の所望の生成物１１ｂ（１３．８ｇ，９９％）を得た。次の合成ステップは以下の通りであった。
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【００７０】
３５ｍＬのＤＭＦにおける１１ｂ（８．００ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．５９ｇ，５２．７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＳＣＩ（６．０７ｇ，４０．２ｍｍｏｌ）加えた。混合物を一晩大気温度で撹拌し、１５０ｍＬのエチルエーテルで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過および濃縮した。残余物は、ＳｉＯ２上のクロマトグラフィー（２０：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油の所望の生成物（１０．１ｇ，８５％）を得た。
【００７１】
−７８°Ｃまで冷却した６０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２におけるエステルの撹拌溶液（３．００ｇ，７．７６ｍｍｏｌ）に、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２におけるＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．８７ｍＬ，１６．１ｍｍｏｌ）を液滴で加え、その混合物を−７８°Ｃで２時間撹拌した。反応は、その後、さらに１０ｍＬのＭｅＯＨを加えることによってクエンチし、撹拌中に混合物が室温となるようにした。１５ｍＬのロッシェル塩溶液を加え、混合物を３時間激しく撹拌した。その後、水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。有機相を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残余物は、ＳｉＯ２上のクロマトグラフィー（２０：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油の１２ｂ（２．８０ｇ，１００％）を得た。（スペクトルデータは、Pommier, A.:Pons, J-M, Synthesis, 1994, 1294- 1300参照）。
【００７２】
他の同様の生成物、その式を以下に示す（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−オクタ−６−エナル（１２ｄ）は、上述の代表的な方法を用いても得ることができた。
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【００７３】
Ｅ／Ｚ混合物，主なピークのみ示す：ＩＲ（ｎｅａｔ）１７２８ｃｍ−１；
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【００７４】
実施例１０．（Ｅ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ブタ−１−エニルチオ）ピリジン（３ａ）の合成
タイトルの化合物は、以下の反応スキームによって示すように一連の合成ステップによって合成し、中間のチオエステルの合成、その後、タイトルの生成物である、チオピリジルケテンアセタールの合成を含んだ。
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【００７５】
チオエステルの合成：２−メルカプトピリジン（５．４９ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコにおける５７ｍＬの乾燥ジクロロメタンにおいて溶解し、黄色溶液を得て、０°Ｃまで冷却した。トリエチルアミン（１２．９ｍＬ、９１．３ｍｍｏｌ）を注射器を用いてゆっくり加え、その後、５６ｍＬのジクロロメタンにおいて溶解させた塩化ブタノイル（４．９２ｇ，４６．１ｍｍｏｌ）をカニューレを用いて窒素下でゆっくり加えた。添加後、反応混合物は濁った。反応物を１２時間撹拌後、真空中で濃縮して明黄色縣濁液を得た。生成物をペンタンに取り込み、水で洗浄し（２×７０ｍＬ）、その後塩水で洗浄し（２×７０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、濃縮して、８．５８ｇの黄色液体を得た。
【００７６】
チオピリジルケテンアセタールの合成：リチウムビス（トリメチルシリルアミド）（１８．０ｍＬ，２３．２ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬフラスコに入れ、−７８°Ｃまで冷却した。ジメチルホルムアミド（３．０３ｍＬ，３９．１８ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加え、その後トリエチルアミン（５．４０ｍＬ，３８．４ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＴＢＳＣＩ（３．００ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）を注射器を用いて１５ｍＬのＴＨＦ溶液として加えた。その後、Ｓ−ピリジン−２−イル−ブタンチオエート（３．５０ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦにおいて溶解させ、反応混合物に加えた。溶液を−７８°Ｃで１時間撹拌し、その後、５０ｍＬの酢酸エチルを加えて混合物を室温まで温めた。有機相を塩水で洗浄し（３×３０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し、真空で濃縮した。黄色縣濁液をヘキサンにおいて溶解させ、セライトを通して濾過し、真空で濃縮して、黄色油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製することによって、黄色油のチオピリジルケテンアセタール（Ｅ）−３ａ（８．７６ｇ、９２％、Ｅ／Ｚ＝＞１９：１），Ｒｆ＝０．６５（ヘキサン内４０％ＥｔＯＡｃ）を得た。
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【００７７】
実施例１１．（Ｅ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキサ−１−エニルチオ）ピリジン（３ｂ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
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【００７８】
実施例９において上述した代表的な方法に従って準備し、２−メルカプトピリジン（６．１９ｇ，５５．６ｍｍｏｌ）を５３ｍＬの乾燥ジクロロメタンにおいて溶解させ、トリエチルアミン（１４．５ｍＬ，１０３ｍｍｏｌ）および塩化ヘキサノイル（７．００ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンにおいて溶解した。
【００７９】
リチウムビス（トリメチルシリルアミド）（２２．５ｍＬ，３０．１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３．７７ｍＬ，４８．５ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（６．７２ｍＬ，４７．５ｍｍｏｌ），ＴＢＳＣＩ（３．７４ｇ，２４．６ｍｍｏｌ），および粗Ｓ−ピリジン−２−ｙｌヘキサチオエート（５．００ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）である。これは、黄色液体の（Ｅ）−チオピリジルケテンアセタール３ｂ（５．１ｇ、６６％、Ｅ／Ｚ＝＞１９：１）を生成した。
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【００８０】
実施例１２．（Ｅ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）オクタ−１−エニルチオ）ピリジン（３ｃ）の合成（代表例）
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
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【００８１】
実施例９において上述した代表的な方法に従って準備し、２−メルカプトピリジン（１５．０ｇ，１３５ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの乾燥ジクロロメタンにおいて溶解させ、トリエチルアミン（３５．１ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ）および塩化オクタノイル（２０．５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジクロロメタンにおいて溶解した。
【００８２】
リチウムビス（トリメチルシリルアミド）（３１．７ｍＬ，４２．４ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（５．３２ｍＬ，６８．４ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（９．４８ｍＬ，６７．０ｍｍｏｌ），ＴＢＳＣＩ（５．２８ｇ，３４．７ｍｍｏｌ），および粗Ｓ−ピリジン−２−イル オクタンチオエート（８．００ｇ，１９．３０ｍｍｏｌ）である。これは、黄色液体の（Ｅ）−チオピリジルケテンアセタール３ｃ（９．１ｇ、７５％、Ｅ／Ｚ＝＞１９：１）を生成した。
2011502167.tif 000048
【００８３】
式を以下に示した、他の同様の生成物、（Ｅ）−２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ｄｅｃ−１−エニルスルファニル］ピリジン（３ｄ）も、実施例９において上述した代表的な方法を用いて得られた。
2011502167.tif 000049
【００８４】
式を以下に示した、さらに他の同様の生成物、２−［１−（ｔｒｉ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ビニルスルファニル］ピリジン（３ｅ）も、得られた。
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【００８５】
化合物（３ｅ）は、実施例９において上述した代表的な方法に従って準備し、２−メルカプトピリジン（１．７７ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの乾燥ジクロロメタンにおいて溶解させ、トリエチルアミン（２．２ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ）および酸塩化物１ｅ（酸から新たに準備した；１４．５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンにおいて溶解した。
【００８６】
リチウムビス（トリメチルシリルアミド）（ＴＨＦ内１Ｍ；１０．６ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１．３６ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（２．４５ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ），ＴＢＳＣＩ（１．３７ｇ，９．０６ｍｍｏｌ），および粗エステル（２．００ｇ，８．８０ｍｍｏｌ）である。これは、黄色液体のチオピリジルケテンアセタール３ｅ（２．１７ｇ、７２％、Ｅ／Ｚ，１：１．２）を生成した。
化合物３ｅ−１：
2011502167.tif 000051
化合物３ｅ−２：
2011502167.tif 000052
【００８７】
式を以下に示した、他の同様の生成物、２−［１−（トリエチルシラニルオキシ）−プロペニルスルファニル］ピリジン（３ｆ）も、実施例９において上述した代表的な方法を用いて得られた。
2011502167.tif 000053
【００８８】
実施例１３．ＴＭＡＬおよび脱シリル化による（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−（２−ヒドロキシ−トリデシル）−オキセタン−２−オン（１３ｄ）の合成（代表的な方法、方法Ａ）
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000054
【００８９】
ＺｎＣｌ２（３９８ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を真空下で融解させ、その後窒素流動下で室温まで冷却した。７．５ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２をその後注射を用いて加え、その後、２．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２における１２ｂ（５００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）の溶液、およびケテンアセタール３ｃ（７１９ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０時間大気温度で撹拌した、５ｍＬのｐＨ７緩衝液を加えて、混合物を３０分間激しく撹拌し、セライトのパッドに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残余物をＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（１０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、淡黄色油の２個のジアステレオマーの混合物（６００ｍｇ）を得た。２個のジアステレオマーをさらに精製することなく、混合物を次のステップに用いた。
【００９０】
０°Ｃまで冷却した２４ｍＬのＣＨ３ＣＮにおけるβ−ラクトンの混合物（６００ｍｇ）の撹拌溶液に、２．４ｍＬのＨＦ（４８％）を液滴で加えた。混合物を０°Ｃで２時間撹拌後、大気温度まで温め、さらに５時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、冷飽和ＮａＨＣＯ３で注意深くクエンチし、塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残余物をＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（１０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体の２個の分離できるジアステレオマーの混合物（３０２ｍｇ，５８％，２回以上のステップ，ｄｒ８：１）を得た。
１３ｄ（主）：Ｒｆ＝０．５４（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；
2011502167.tif 000055
【００９１】
実施例１４．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−トリデシル）−３−（２−メトキシ−エトキシ）−オキセタン−２−オン（１３ｈ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000056
【００９２】
代表的な方法（上述したようなＴＭＡＬおよび脱シリル化、方法Ａ）に従って、アルデヒド１２ｂ（０．２００ｇ，０．５８４ｍｍｏｌ）、ケトンアセタール３ｅ（０．２９９ｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（０．１５９ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、淡黄色油の２個のジアステレオマーの混合物を得た。２個のジアステレオマーをさらに精製することなく、混合物を２ｍＬのＴＨＦにおける０．４ｍＬのＨＦピリジンを用いる脱シリル化に用いた。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、２個の分離できるジアステレオマーの混合物（２９ｍｇ，１５％，２回以上のステップ，ｄｒ７：１）を得た。
2011502167.tif 000057
【００９３】
実施例１５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−（２−ヒドロキシ−ヘキサ−５−エニル）−オキセタン−２−オン（１３j）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000058
【００９４】
代表的な方法（上述したようなＴＭＡＬおよび脱シリル化、方法Ａ）に従って、アルデヒド１２ｄ（０．５００ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、ケテンアセタール３ｃ（１．０９ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（０．５６２ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（１０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、淡黄色油の２個のジアステレオマーの混合物を得た。２個のジアステレオマーをさらに精製することなく、混合物を２４ｍＬのＣＨ３ＣＮにおける１．４ｍＬのＨＦ（４８％）を用いる脱シリル化に用いた。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（１０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、２個の分離できるジアステレオマーの混合物（０．３１４ｇ，６０％，２回以上のステップ，ｄｒＮＤ）を得た。
2011502167.tif 000059
【００９５】
実施例１６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−（２−ヒドロキシ−ヘプタ−５−エニル）−オキセタン−２−オン（１３ｋ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000060
【００９６】
代表的な方法（上述したようなＴＭＡＬおよび脱シリル化、方法Ａ）に従って、アルデヒド１２ｅ（１．００ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）、ケテンアセタール３ｃ（１．６５ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（１．０６ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（１０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、淡黄色油の２個のジアステレオマーの混合物を得た。２個のジアステレオマーをさらに精製することなく、混合物を５０ｍＬのＣＨ３ＣＮにおける３．０ｍＬのＨＦ（４８％）を用いる脱シリル化に用いた。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（１０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、ろう様固体の、２個の分離できるジアステレオマーの混合物（６４６ｍｇ，６２％，２回以上のステップ，ｄｒ９：１）を得た。
【００９７】
スペクトルデータは主なアイソマー１３ｋに関して記録する：Ｒｆ＝０．４１（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＩＲ（薄膜）３４４７，１８１８ｃｍ−１；Ｅ／Ｚ混合物，主なピークのみ示す。
2011502167.tif 000061
【００９８】
実施例１７．ＴＭＡＬおよび脱シリル化による（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−（２−ヒドロキシトリデシル）−オキセタン−２−オン（１３ｂ）の合成（代表的方法、方法Ｂ）
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000062
【００９９】
ＴＭＡＬ法：無水ＺｎＣｌ２（１．１９ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）を真空下（約０．５ｍｍＨｇ）で新たに融解させ、窒素下で室温まで冷却し、その後、１９ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２（ＣＨ２Ｃｌ２における最終アルデヒド濃度が約０．１５Ｍとなるような適切な体積）を加え、その後、関連するチオピリジルケテンアセタール３ａ（２．１６ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）を加え、純アルデヒド１２ａ（１．００ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を加える前に１５分間撹拌した。縣濁液を２日間激しく撹拌した。反応が進行すると、明黄色不均一混合物が均一となり、同時に白色固体が形成された。反応物を、１５ｍＬのｐＨ７緩衝液を加えることによってクエンチし、混合物を１時間激しく撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２と共にセライトに通して濾過した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２内に取り込み（最終濃度が約０．１５Ｍとなる適切な体積）、ＣｕＢｒ２（３．４１ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）で直接処理した。その結果できた縣濁液を２時間撹拌し、セライトに通して濾過し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残余物をＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン内２％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、淡黄色油のジアステレオアイソマーの混合物（ｄｒ＝７．７：１）を得た。さらに精製することなく、得られた生成物を脱シリル化ステップに用いた。
【０１００】
脱シリル化：０°Ｃに冷却した３５ｍＬの乾燥ＣＨ３ＣＮにおけるジアステレオアイソマー混合物の溶液に、４８％のＨＦ水溶液（０．３１ｍＬ）を液滴で加えた。反応混合物を０°Ｃで２時間撹拌後、室温まで温めた。さらに２時間後、反応混合物を１５ｍＬのエーテルで希釈した。有機相を、分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液をゆっくり加えて（２×２０ｍＬ）、塩水で洗浄した（２×２０ｍＬ）。残余物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。固体混合物をＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン内３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ジアステレオアイソマーの混合物（ｄｒ＝７．７：１）である固体のヒドロキシβ−ラクトン１３ｂ（０．４１５ｇ，４８％，２回のステップ）を得た。ジアステレオアイソマーをＳｉＯ２上のＭＰＬＣ（ヘキサン内１０％ＥｔＯＡｃ）によって部分的に分離した。主なジアステレオアイソマー（ｄｒ＝＞１９：１）は０．０９ｇしか完全に分離されなかった。スペクトルデータは、主なアイソマー１３ｂに関して報告する：Ｒｆ＝０．６５（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；［α］２２Ｄ＝−３．６８（ｃ０．３８、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）３４４３，２９２６，２８５４，１８２２，１４５９ｃｍ−１；
2011502167.tif 000063
【０１０１】
実施例１８．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−（２−ヒドロキシ−ペンタデシル）−オキセタン−２−オン（１３ａ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000064
【０１０２】
代表的な方法（上述したようなＴＭＡＬおよび脱シリル化、方法Ｂ）に従って、アルデヒド１２ａ（０．５００ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、ケテンアセタール３ｃ（０．７１９ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（０．３９８ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（１０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、淡黄色油の２個のジアステレオマーの混合物を得た。２個のジアステレオマーをさらに精製することなく、この混合物を、２０ｍＬのＣＨ３ＣＮにおける１．１ｍＬのＨＦ（４８％）を用いる脱シリル化に用いた。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（１０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、ろう様固体の、２個の分離できるジアステレオマーの混合物（２５０ｍｇ，４８％，２回以上のステップ，ｄｒ６：１）を得た。［α］２２Ｄ＝−３０．５（ｃ１．１、ＣＨＣｌ３）
【０１０３】
実施例１９．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−ペンタデシル）−３−（２−メトキシ−エトキシ）−オキセタン−２−オン（１３ｃ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000065
【０１０４】
代表的な方法（上述したようなＴＭＡＬおよび脱シリル化、方法Ｂ）に従って、アルデヒド１２ａ（０．２５０ｇ，０．６７４ｍｍｏｌ）、ケテンアセタール３ｅ（０．３７４ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（０．２５０ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、淡黄色油の２個のジアステレオマーの混合物を得た。β−ラクトンは、２ｍＬのＴＨＦにおける０．４ｍＬのＨＦピリジンを用いる脱シリル化に用いた。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、１３ｃ（２８ｍｇ，１１％，２回以上のステップ，ｄｒ１９：１）を得た。
【０１０５】
実施例２０．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ブチル−４−（２−ヒドロキシトリデシル）−オキセタン−２−オン（１３ｅ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000066
【０１０６】
代表的な方法（上述したようなＴＭＡＬおよび脱シリル化、方法Ｂ）に従って、アルデヒド１２ｂ（０．４０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ケテンアセタール３ｂ（０．９６ｇ，２．９ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（０．４９ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて準備した。この粗生成物をヘキサン内２％および３０％ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーで２回精製したことによって、ジアステレオアイソマーの混合物（ｄｒ＝７．１：１）を得た。０°Ｃで冷却した３０ｍＬ乾燥ＣＨ３ＣＮにおける２個のジアステレオアイソマーの溶液に、４８％ＨＦ水溶液（０．９０ｍＬ）を加えた。混合物をＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン内２〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。これは、ジアステレオアイソマーの混合物（ｄｒ＝７．７：１）の白色固体のヒドロキシβ−ラクトン１３ｅ（０．１８７ｇ，４９％）を生成した。ジアステレオアイソマーは、ＳｉＯ２上のＭＰＬＣ（ヘキサン内５％ＥｔＯＡｃ）によって部分的に分離した。主なジアステレオアイソマー（ｄｒ＝＞１９：１）は２０ｍｇしか完全に分離されなかった。
【０１０７】
スペクトルデータは、主なアイソマー１３ｅに関して報告する：Ｒｆ＝０．１７（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；［α］２２Ｄ＝−２６．９（ｃ０．４７、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）３４５１，２９５６，２９２４，２８５３，１８２５，１７３６，１６３９ｃｍ−１；
2011502167.tif 000067
【０１０８】
実施例２１．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−（２−ヒドロキシ−トリデシル）−オキセタン−２−オン（１３ｆ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000068
【０１０９】
スペクトルデータは、主なアイソマー１３ｆに関して報告する：Ｒｆ＝０．６５（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；［α］２２Ｄ＝−３．６８（ｃ０．３８、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）３４４３，２９２６，２８５９，１８２２，１４６０ｃｍ−１；
2011502167.tif 000069
【０１１０】
実施例２２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−トリデシル）−３−メチル−オキセタン−２−オン（１３ｇ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000070
【０１１１】
代表的な方法（上述したようなＴＭＡＬおよび脱シリル化、方法Ｂ）に従って、アルデヒド１２ｂ（２２１ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）、ケテンアセタール３ｆ（ｇ，ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（１８６ｍｇ，１．３６５ｍｍｏｌ）を４．５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（９７：３  ペンタン：Ｅｔ２Ｏ）による精製によって、淡黄色油の２個のジアステレオマーの混合物を得た。２個のジアステレオマーをさらに精製することなく、混合物（７７ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）を４．５ｍＬのＣＨ３ＣＮにおけるＨＦｐｙ（７０％）０．１６ｍＬを用いた脱シリル化に用いた。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ内５→１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、無色固体の２個の分離できるジアステレオマーの混合物（１８．５ｍｇ，２０％，２回以上のステップ）を得た。主なジアステレオマー１３ｇ：
2011502167.tif 000071
【０１１２】
実施例２３．（Ｓ）−３−オクチル−（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）アンデシル−オキセタン−２−オン（１３ｉ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000072
【０１１３】
ＺｎＣｌ２（２２９ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を真空下で融解させ、その後窒素流動下で室温まで冷却した。１．５ｍＬの乾燥ＤＣＭをその後注射を用いて加え、その後、２．５ｍＬのＤＣＭにおける１２ｃ（２４２ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の溶液、および１．０ｍＬのＤＣＭにおけるケテンアセタール３ｄ（６０７ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。
【０１１４】
６９時間後、３．０ｍＬのｐＨ７緩衝液を加えて、混合物を１５分間激しく撹拌し、ＤＣＭを含むセライトに通して濾過し、真空で濃縮した。残余物を２０ｍＬのＤＣＭにおいて再溶解し、４７０ｍｇのＣｕＢｒ２を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。セライトに通す濾過の後、液層を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で３回、塩水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９５：５  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって残余物を精製すると、淡黄色油の不純ラクトン２７２ｍｇを得た。
ＩＲ（薄膜）２９２７，２８５７，１８２５，１７１９，１４６３，１２５４，１１１７，１０６４，８３４ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  主なジアステレオマー
2011502167.tif 000073
【０１１５】
０°Ｃまで冷却した１０ｍＬのＭｅＣＮにおける粗β−ラクトン（２７２ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、ＨＦｐｙ（０．１６ｍＬ）を注射を用いて加えた。混合物を０°Ｃで２時間撹拌し、その後室温まで温め、さらに１０時間撹拌した。１０．０ｍＬのＥｔ２Ｏを加えると、すぐに白色固体を形成した。混合物を、３回塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。その結果できた黄色油をヘキサンにおいて再溶解し、氷冷３％ＮａＯＨ（２回）および塩水（４回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、結晶白色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって不純物を精製すると、所望のラクトン１３ｉのジアステレオマー（１０８．８ｍｇ，５３％）および２０．７ｍｇの２個のアイソマーの混合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  純粋なアイソマー
2011502167.tif 000074
【０１１６】
実施例２４．（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−オキセタン−２−オン（１３ｌ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000075
【０１１７】
実施例２３において上述した代表的な方法に従って、無水ＺｎＣｌ２（０．５１０ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）、関連するチオピリジルケテンアセタール３ｃ（１．１０ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）およびアルデヒド１２ｆ（０．２５０ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を用いて準備した。この粗生成物をヘキサン内２％ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーで精製したことによって、ジアステレオアイソマーの混合物（ｄｒ＝７．７：１）を得た。０°Ｃで冷却した３６ｍＬ乾燥ＣＨ３ＣＮにおけるジアステレオアイソマーの溶液に、４８％ＨＦ水溶液（０．９６ｍＬ）を加えた。混合物を、ＳｉＯ２（ヘキサン内３０％ＥｔＯＡｃ）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これによって、ジアステレオアイソマーの混合物（ｄｒ＝７．７：１）の白色固体のヒドロキシβ−ラクトン１３ｌ（０．１１２ｇ，４２％）を生成した。このジアステレオアイソマーは、ＳｉＯ２上のＭＰＬＣ（ヘキサン内１０％ＥｔＯＡｃ）によって部分的に分離した。主なジアステレオアイソマー（ｄｒ＝＞１９：１）は１２ｍｇしか完全に分離されなかった。
【０１１８】
スペクトルデータは、主なアイソマー１３ｌに関して報告する：Ｒｆ＝０．２７（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；［α］２２Ｄ＝−３９．８０（ｃ０．８０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）３４４３，２９５９，２９３０，２８５９，１８１９ｃｍ−１；
2011502167.tif 000076
【０１１９】
実施例２５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−（２−ヒドロキシ−トリデカ−１２−エニル）−オキセタン−２−オン（１３ｍ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000077
【０１２０】
代表的な方法（上述したようなＴＭＡＬおよび脱シリル化、方法Ｂ）に従って、アルデヒド１２ｇ（８２ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）、ケテンアセタール３ｃ（１８１ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（７６ｍｇ，０．５５８ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（９７：３  ペンタン：Ｅｔ２Ｏ）による精製によって、淡黄色油の２個のジアステレオマーの混合物を得た。２個のジアステレオマーをさらに精製することなく、混合物を４ｍＬのＣＨ３ＣＮにおけるＨＦｐｙ（７０％）０．１ｍＬを用いた脱シリル化に用いた。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、ろう様固体の２個の部分的に分離できるジアステレオマーの混合物（４３ｍｇ，５０％，２回以上のステップ，ｄｒ〜１：１；２個のジアステレオマーの分離は試みてない）を得た。
主なジアステレオマー１３ｍ：
2011502167.tif 000078
【０１２１】
実施例２６．（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヘキシル−４−オキソオキセタン−２−イル）−２−ヒドロキシプロピル−４−メチルベンゼンスルフォネート（１３ｎ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000079
【０１２２】
代表的な方法（上述したようなＴＭＡＬおよび脱シリル化、方法Ｂ）に従って、アルデヒド１２ｈ（０．１６０ｇ，０．４２９ｍｍｏｌ）、ケテンアセタール３ｃ（０．３８６ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（０．１７５ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（１０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、淡黄色油の２個のジアステレオマーの混合物を得た。２個のジアステレオマーをさらに精製することなく、混合物を２０ｍＬのＣＨ３ＣＮにおけるＨＦ（４８％）０．３３ｍＬを用いた脱シリル化に用いた。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（２０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、２個の部分的に分離できるジアステレオマーの混合物（７０ｍｇ，４２％，２回以上のステップ，ｄｒ７．７：１）を得た。このジアステレオアイソマーは、ＳｉＯ２上のＭＰＬＣ（ヘキサン内１０％ＥｔＯＡｃ）によって部分的に分離し、主なジアステレオアイソマー（ｄｒ＝＞１９：１）は１３．４ｍｇしか完全に分離されなかった。
【０１２３】
スペクトルデータは主なアイソマー（１３ｎ）に関して報告する：Ｒｆ＝０．４４（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；［α］２２Ｄ＝−１８．０７（ｃ０．４、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）２９５６，２９２９，２８５８，１８２２，１７２６，１６８５，１５９９ｃｍ−１；
2011502167.tif 000080
【０１２４】
実施例２７．（３Ｓ，４Ｓ）−３−ブチル−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）オキセタン−２−オン（１３ｏ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000081
【０１２５】
実施例２３において上述した代表的な方法に従って、無水ＺｎＣｌ２（０．５１ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）、関連するチオピリジルケテンアセタール３ｂ（１．００ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）およびアルデヒド１２ｆ（０．２５０ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を用いて準備した。この粗生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５０：１）で溶出するＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーで半精製した。その結果できた生成物は、ジアステレオアイソマーの混合物（ｄｒ＝７．７：１）であった。０°Ｃで冷却した３６ｍＬ乾燥ＣＨ３ＣＮにおけるジアステレオアイソマーの混合物の溶液に、４８％ＨＦ水溶液（０．９６ｍＬ）を加えた。白色固体の、ジアステレオアイソマーの混合物（ｄｒ＝７．６８：１）を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７０：３０）で溶出するＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。これによって、２個の分離できるジアステレオマーの混合物（０．１２５ｇ，４７％，２回以上のステップ）が生成した。このジアステレオアイソマーは、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶出するＳｉＯ２上のＭＰＬＣによって部分的に分離し、主なジアステレオアイソマー１３ｏ（ｄｒ＝＞１９：１）は２０．６ｍｇしか完全に分離されなかった。
Ｒｆ＝０．４５（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；［α］２２Ｄ＝−５３．２０（ｃ０．９２，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）３４４４，２９６１，２９３１，２８６０，１８１９，１７３９，１６４７ｃｍ−１；
2011502167.tif 000082
【０１２６】
実施例２８．オルリスタット（１５l）の合成（光延反応の代表的な方法）
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000083
【０１２７】
β−ラクトン１３ｄ（４０．０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７７．７ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）およびＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシン（６３．１ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに入れ、０．５ｍＬのキシレンと２時間真空で共沸させた。その後２ｍＬの乾燥ＴＨＦを加え、混合物を０°Ｃまで冷却した。その後、ジイソプロピル−アゾ−ジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（５７μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）をマイクロシリンジを用いて加え、混合物を０°Ｃで１０分間撹拌し、室温まで温めてからさらに１２時間撹拌した。その後、混合物を真空で濃縮し、残余物は、ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（１０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって直接精製し、白色固体のオルリスタット１５ｌ（４７ｍｇ，８４％）を得た。
Ｒｆ＝０．１７（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；［α］２２Ｄ＝−３１．２°（ｃ０．６５，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）１８２２，１７３９，１６７９ｃｍ−１；
2011502167.tif 000084
【０１２８】
実施例２９．（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−４−メチル−ペンタン酸１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−オキソ−オキセタン−２−イルメチル）−テトラデシルエステル（１５ａ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000085
【０１２９】
実施例３０．（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−４−メチル−ペンタン酸１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イルメチル）−テトラデシルエステル（１５ｂ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000086
【０１３０】
上述の実施例２８における代表的な方法（すなわち光延反応）に従って、β−ラクトン１３ａ（３０．０ｍｇ，０．０７８４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６６．６ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシン（４７．３ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（４９μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦを用いて準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望のβ−ラクトン１５ｂ（３３ｍｇ，８０％）を得た。
2011502167.tif 000087
【０１３１】
実施例３１．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−ホルミルアミノ−酢酸１−（３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イルメチル）−テトラデシルエステル（１５ｃ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000088
【０１３２】
上述の実施例２８における代表的な方法（すなわち光延反応）に従って、β−ラクトン１３ａ（２０．０ｍｇ，０．０５２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４４．４ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ホルミルグリシン（２０．４ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（３３μＬ，０．１６９ｍｍｏｌ）を０．７ｍＬのＴＨＦを用いて準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望のβ−ラクトン１５ｃ（１７．８ｍｇ，７３％）を得た。
2011502167.tif 000089
【０１３３】
実施例３２．（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−３−フェニル−プロピン酸１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イルメチル）−テトラデシルエステル（１５ｄ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000090
【０１３４】
上述の実施例２８における代表的な方法（すなわち光延反応）に従って、β−ラクトン１３ａ（２０．０ｍｇ，０．０５２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４４．４ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシン（４７．３ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（４９μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦを用いて準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望のβ−ラクトン１５ｄ（３３ｍｇ，８０％）を得た。
2011502167.tif 000091
【０１３５】
実施例３３．（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イルメチル）−テトラデシルエステル（１５ｅ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000092
【０１３６】
上述の実施例２８における代表的な方法（すなわち光延反応）に従って、β−ラクトン１３ａ（４０．０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８８．９ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ホルミル−Ｌ−ヒスチジン（７２．３ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（６６μＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＴＨＦを用いて準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望のβ−ラクトン１５ｅ（１０ｍｇ，１７％）を得た。
2011502167.tif 000093
【０１３７】
実施例３４．（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−４−メチル−ペンタン酸１−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−メトキシ−エトキシ）−４−オキソ−オキセタン−２−イルメチル］−テトラデシルエステル（１５ｆ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000094
【０１３８】
上述の実施例２８における代表的な方法（すなわち光延反応）に従って、β−ラクトン１３ｃ（２７．０ｍｇ，０．０７２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６３．５ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ホルミルロイシン（４５．２ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（４７μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦを用いて準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望のβ−ラクトン１５ｆ（２５ｍｇ，６７％）を得た。
2011502167.tif 000095
【０１３９】
実施例３５．（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−４−メチル−ペンタン酸１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−オキソ−オキセタン−２−イルメチル）−ドデシルエステル（１５ｇ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000096
【０１４０】
上述の実施例２８における代表的な方法（すなわち光延反応）に従って、β−ラクトン１３ｇおよび１４ｇの混合物（１１．９ｍｇ，０．０４１８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３２．８ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ホルミルロイシン（２３．２ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（２５μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦを用いて準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（３：２  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製、続いて、ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（０．４：１：３  ＴＨＦ：ＣＨＣｌ３：ヘキサン）による第２の精製によって、ジアステレオマーの混合物である所望のβ−ラクトンを得た。２個のジアステレオマーは、ＭＰＬＣ（６５：３５，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって分離することができ、所望の生成物１５ｇ（６．８ｍｇ，３８％）およびβ−ラクトンジアステレオマー１６ｂ（４．４ｍｇ，２４％）を得た。
主なジアステレオマー（１５ｇ）：
2011502167.tif 000097
【０１４１】
実施例３６．（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−４−オキソオキセタン−２−イル）トリデカン−２−イル）２−メタンアミド−４−メチルペンタノアート（１５ｈ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000098
【０１４２】
ヒドロキシβ−ラクトン１３ｆ（１７．７ｍｇ，０．０５９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ホルミルロイシン（３３．４ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５３．４ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの丸底フラスコに入れ、０．５ｍＬのキシレンを加え、混合物を１時間真空で共沸させた。その後ＴＨＦ（１．４ｍＬ）をＮ２下で加え、溶液を０°Ｃまで冷却した。ＤＩＡＤ（３７．９μＬ，０．１９４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０°Ｃで１０分間撹拌し、その後、室温まで温め一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、２回のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、β−ラクトン２ｂ（６ｍｇ、２５％）を得た。
Ｒｆ＝０．２６（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；［α］２２Ｄ＝−３．６８（ｃ０．４，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）２９２６，２８５６，１８２８，１７４０，１６７１ｃｍ−１；
2011502167.tif 000099
【０１４３】
実施例３７．（Ｒ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−４−オキソオキセタン−２−イル）トリデカン−２−イル２−メタンアミドエタノアート（１５ｉ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000100
【０１４４】
上述の実施例３６において説明した方法に従って準備した。ヒドロキシβ−ラクトン１３ｆ（１０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ホルミルグリシン（１２．０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６．６ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）および０．５ｍＬキシレンを混合し、混合物を１．０時間真空で共沸させた。その後ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加え、続いて、ＤＩＡＤ（２１．０μＬ，０．１０８ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、混合物を真空で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、β−ラクトン１５ｉ（５．５ｍｇ、４３％）を得た。
Ｒｆ＝０．２３（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；［α］２２Ｄ＝−１１．０（ｃ０．７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）２９２６，２８５４，１８２２，１７４３，１６８５ｃｍ−１；
2011502167.tif 000101
【０１４５】
実施例３８．（２Ｓ，３Ｓ、４Ｓ）−安息香酸１−（３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イルメチル）−ドデシルエステル（１５ｊ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000102
【０１４６】
上述の実施例２８における代表的な方法（すなわち光延反応）に従って、β−ラクトン１３ｄ（１５．０ｍｇ，０．０４２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５．５ｍｇ，０．０５９２ｍｍｏｌ）、安息香酸（６０．３ｍｇ，０．０８４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１１μＬ，０．０５９ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＴＨＦを用いて準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（２５：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望のβ−ラクトン１５ｊを得た（収率は決定していない）。
2011502167.tif 000103
【０１４７】
実施例３９．（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヘキシル−４−オキソオキセタン−２−イル）トリデカン−２−イル２−（ジメチルアミノ）エタノアート（１５ｋ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000104
【０１４８】
上述の実施例２８における代表的な方法（すなわち光延反応）に従って、β−ラクトン１３ｄ（２６．０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（３０．６ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７５．７ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）および０．５ｍＬのキシレンを混合し、混合物を１時間真空で共沸させた。その後ＴＨＦ（７ｍＬ）を加え、その後ＤＩＡＤ（５４．０μＬ，０．１０８ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、混合物を真空で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によって、２７．３ｍｇ（７３．１％）のβ−ラクトン１５ｋを得た。
Ｒｆ＝０．２４（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；［α］２２Ｄ＝−５．７２（１．２，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）２９２５，２８５４，１８２７，１７４３，１４６１ｃｍ−１；
2011502167.tif 000105
【０１４９】
実施例４０．（２Ｓ，３Ｓ、４Ｓ）−ホルミルアミノ−酢酸１−（３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イルメチル）−ドデシルエステル（１５ｍ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000106
【０１５０】
上述の実施例２８における代表的な方法（すなわち光延反応）に従って、β−ラクトン１３ｄ（４０．０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７４．１ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ），Ｎ−ホルミルグリシン（４０．７ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（５５μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦを用いて準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望のβ−ラクトン１５ｍ（４３ｍｇ，８７％）を得た。
2011502167.tif 000107
【０１５１】
実施例４１．２−ホルミルアミノ−３−メチルブチル酸（２Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イルメチル）−ヘキサ−４−エニルエステル（１５ｎ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000108
【０１５２】
上述の実施例２８における代表的な方法（すなわち光延反応）に従って、β−ラクトン１３ｋ（２０．０ｍｇ，０．０７４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２７．４ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ），Ｎ−ホルミル−Ｌ−バリン（２１．６ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ），ＤＩＡＤ（２０μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦを用いて準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（９：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、無色油の所望のβ−ラクトン１５ｎ（１３．３ｍｇ，４５％）を得た。Ｅ／Ｚ混合物は、主なピークだけを示す。
Ｒｆ＝０．２４（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；［α］２２Ｄ−７．９５（０．９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）１８２３，１７３７，１６７０ｃｍ−１；
2011502167.tif 000109
【０１５３】
実施例４２．（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イルメチル）−ヘキサ−４−エニルエステル（１５ｏ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000110
【０１５４】
上述の実施例２８における代表的な方法（すなわち光延反応）に従って、β−ラクトン１３ｋ（２０．０ｍｇ，０．０７４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２７．４ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ），Ｎ−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニン（２８．８ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ），およびＤＩＡＤ（２０μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦを用いて準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望のβ−ラクトン１５ｏ（収率は決定せず）を得た。
【０１５５】
Ｅ／Ｚ混合物は、主なピークしか示さない。
2011502167.tif 000111
【０１５６】
実施例４３．（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−４−メチル−ペンタン酸１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イルメチル）−ペンタ−４−エニルエステル（１５ｐ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000112
【０１５７】
上述の実施例２８における代表的な方法（すなわち光延反応）に従って、β−ラクトン１３ｊ（８０．０ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１６ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ），Ｎ−ホルミルロイシン（１２６ｍｇ，０．７８８ｍｍｏｌ），およびＤＩＡＤ（８５μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦを用いて準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望のβ−ラクトン１５ｐ（８５ｍｇ，６８％）を得た。
2011502167.tif 000113
【０１５８】
実施例４４．（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イルメチル）−ペンタ−４−エニルエステル（１５ｑ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000114
【０１５９】
上述の実施例２８における代表的な方法（すなわち光延反応）に従って、β−ラクトン１３ｊ（４０．０ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５７．６ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ），Ｎ−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニン（７０．０ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ），およびＤＩＡＤ（４３μＬ．０．２２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＴＨＦを用いて準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望のβ−ラクトン１５ｑ（３１ｍｇ，４６％）を得た。
2011502167.tif 000115
【０１６０】
実施例４５．（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−４−メチル−ペンタン酸１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−オクチル−４−オキソ−オキセタン−２−イルメチル）−デシルエステル（１５ｒ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000116
【０１６１】
上述の実施例２８における代表的な方法（すなわち光延反応）に従って、β−ラクトン１３ｉ（６．０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４．７ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ），Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシン（９．４ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ），およびＤＩＡＤ（９．８μＬ）を０．５ｍＬのＴＨＦを用いて準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（０．４：１：３  ＴＨＦ：ＣＨＣｌ３：ヘキサン）による精製によって、所望のβ−ラクトン１５ｒ（６．２ｍｇ，７４％）を得た。
ＩＲ（薄膜）２９２６，２８５７，１８２３，１７３８，１６７８ｃｍ−１；
2011502167.tif 000117
【０１６２】
実施例４６．（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−４−メチル−ペンタン酸１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イルメチル）−テトラデシルエステル（１６ａ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000118
【０１６３】
上述の実施例２８における代表的な方法（すなわち光延反応）に従って、β−ラクトン１４ａ（２０．０ｍｇ，０．０５２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４４．４ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ），Ｎ−ホルミルロイシン（３１．６ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ），およびＤＩＡＤ（３３μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦを用いて準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望のβ−ラクトン１６ａ（１０ｍｇ，１７％）を得た。
2011502167.tif 000119
【０１６４】
実施例４７．（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−４−メチル−ペンタン酸１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−オキソ−オキセタン−２−イルメチル）−ドデシルエステル（１６ｂ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000120
１Ｈ  ＮＭＲ  副ジアステレオマー（１６ｂ）
2011502167.tif 000121
【０１６５】
実施例４８．（Ｒ）−１−（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−４−オキソオキセタン−２−イル）トリデカン−２−イル２−メタンアミドエタノアート（１７ａ）の合成（アシル化を介したアミノエステル側鎖の導入の代表的な方法）
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000122
【０１６６】
ヒドロキシβ−ラクトン１３ｆ（１１．０ｍｇ，０．０３６９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（９．２０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５．４５ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５ｍＬのキシレンを加え、混合物を１．０時間真空で共沸させた。残余物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）において溶解し、その後Ｎ−ホルミルグリシン（５．７１ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。透明な反応混合物は、橙赤色に変わった。１２時間後、混合物を水（３×１ｍＬ）およびジクロロメタンで抽出した。その後、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残余物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、β−ラクトン１７ａ（１７．４ｍｇ，９９％）を得た。
Ｒｆ＝０．２２（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；［α］２２Ｄ＝−９．４（ｃ０．４，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）２９２６，２８５５，１８２３，１７３８，１６５１
；
2011502167.tif 000123
【０１６７】
実施例４９．（Ｒ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−ブチル−４−オキソオキセタン−２−イル）トリデカン−２−イル２−メタンアミドエタノアート
（１７ｂ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000124
【０１６８】
上述の実施例４８において示した代表的な方法（すなわちアシル化）に従って準備した。ヒドロキシβ−ラクトン１３ｅ（８．５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（６．５ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３．８ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）に、０．５ｍＬのキシレンを加え、混合物を１．０時間真空で共沸させた。１２時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）において溶解し、Ｎ−ホルミルグリシン（４．０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。その結果できた混合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で２回精製し、β−ラクトン１７ｂ（７．４ｍｇ，６９％）を得た。
Ｒｆ＝０．２４（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；［α］２２Ｄ＝−１９．５（ｃ０．８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）３３８６，２９２６，２８５５，１８２５，１７４５，１６８１，１５１９ｃｍ−１；
2011502167.tif 000125
【０１６９】
実施例５０．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ホルミルアミノ−酢酸１−（３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イルメチル）−ドデシルエステル（１７ｃ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000126
【０１７０】
上述の実施例４８において示した代表的な方法（すなわちアシル化）に従って、β−ラクトン１３ｄ（１５．０ｍｇ，０．０４２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ホルミルグリシン（４．８ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１０．５ｍｇ，０．０５５０ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（５．２ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いて準備した。ＳｉＯ２上のクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望のβ−ラクトン１７ｃ（１８ｍｇ，９７％）を得た。
2011502167.tif 000127
【０１７１】
実施例５１．（Ｒ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヘキシル−４−オキソオキセタン−２−イル）プロパン−２−イル−２−メタンアミドエタノアート（１７ｄ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000128
【０１７２】
上述の実施例４８において示した代表的な方法（すなわちアシル化）に従って、ヒドロキシβ−ラクトン１３ｌ（１０．９ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１２．６ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７．５ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ），０．５ｍＬのキシレンを１．０時間真空で共沸させた。１２時間後、残余物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）において溶解し、Ｎ−ホルミルグリシン（７．９ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。その結果できた混合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によって、β−ラクトン１７ｄ（７．９ｍｇ，５２％）を得た。
Ｒｆ＝０．１１（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；［α］２２Ｄ＝−３０．９（ｃ０．６０，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）３３７６，２９３１，１８２０，１７４７，１６８５ｃｍ−１；
2011502167.tif 000129
【０１７３】
実施例５２．（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヘキシル−４−オキソオキセタン−２−イル）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル−２−メタンアミド−エタノアート（１７ｅ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000130
【０１７４】
上述の実施例４８において示した代表的な方法（すなわちアシル化）に従って準備した。ヒドロキシβ−ラクトン１３ｎ（１３．０ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（８．５０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５．０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５ｍＬのキシレンを加え、混合物を１時間真空で共沸させた。その後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）において溶解し、Ｎ−ホルミルグリシン（５．２６ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。その結果できた混合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によって、β−ラクトン１７ｅ（９．２ｍｇ，５８％）を得た。
Ｒｆ＝０．２２（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；［α］２２Ｄ＝−６．５（ｃ０．４，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）２９５５，２９２５，２８５５，１７３８，１６０７，１５１６，１４６６；
2011502167.tif 000131
【０１７５】
実施例５３．（Ｒ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヘキシル−４−オキソオキセタン−２−イル）ヘキサ−５−エン−２−イル２−メタンアミドエタノアート（１７ｆ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000132
【０１７６】
上述の実施例４８において示した代表的な方法（すなわちアシル化）に従って準備した。ヒドロキシβ−ラクトン１３ｊ（１５．０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１４．８ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８．７１ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）、０．５ｍＬのキシレンを１．０時間真空で共沸させた。１２時間後、残余物をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）において溶解し、Ｎ−ホルミルグリシン（９．１２ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。その結果できた混合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による２回の精製によって、β−ラクトン１７ｆ（１０．８ｍｇ，５５％）を得た。
Ｒｆ＝０．３３（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；［α］２２Ｄ＝−５．１（ｃ１．８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）３４１８，２９２５，２８５４，１８１９，１７４０，１６６７ｃｍ−１；
2011502167.tif 000133
【０１７７】
実施例５４．（Ｒ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヘキシル−４−オキソオキセタン−２−イル）ヘプタ−５−エン−２−イル２−メタンアミドエタノアート（１７ｇ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000134
【０１７８】
上述の実施例４８において示した代表的な方法（すなわちアシル化）に従って準備した。ヒドロキシβ−ラクトン１３ｋ（１５．６ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１４．４ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８．７ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）、０．５ｍＬのキシレンを１．０時間真空で共沸させた。その後、残余物をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）において溶解し、Ｎ−ホルミルグリシン（９．０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、その結果できた混合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によって、β−ラクトン１７ｇ（１１．７ｍｇ，５７％）を得た。
Ｒｆ＝０．３８（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；［α］２２Ｄ＝−２２（ｃ１．１，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）２９２６，２８５５，１８２３，１７１２ｃｍ−１；
2011502167.tif 000135
【０１７９】
実施例５５．２−ホルミルアミノ−３−メチル−ブチル酸（２Ｓ，２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−１−（３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イルメチル）−ヘキサ−４−エニルエステル（１７ｈ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000136
【０１８０】
上述の実施例４８において示した代表的な方法（すなわちアシル化）に従って準備した。β−ラクトン１３ｋ（２０．０ｍｇ，０．０７４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ホルミル−Ｌ−バリン（１１．９ｍｇ，０．０８２０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１８．６ｍｇ，０．０９６９ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（９．２ｍｇ，０．０７４５ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いて準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（０．４：１：３  ＴＨＦ／ＣＨＣｌ３／ヘキサン）による精製によって、所望のβ−ラクトン１７ｈを得た。
【０１８１】
Ｅ／Ｚ混合物は、主なピークしか示さない。
2011502167.tif 000137
【０１８２】
実施例５６．（Ｒ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヘキシル−４−オキソオキセタン−２−イル）トリデカン−２−イル２−メタンアミドエタノアート（１７ｉ）の合成（シス−β−ラクトンの合成に関する代表的な方法）
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームおよび以下に示す一連のステップに従って合成した。
2011502167.tif 000138
【０１８３】
アルデヒド１２ｂ（０．１８９ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびチオピリジルケテンアセタール３ｃ（０．２１ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、−７８°Ｃまで冷却した（ドライアイス／アセトン浴）。撹拌しながら、ＣＨ２Ｃｌ２における１．０ＭのＳｎＣｌ４溶液（０．６６ｍＬ，１．２当量）０．６６ｍＬを、シリンジポンプを用いて２時間にわたって加えた。１０時間撹拌後、反応物を−５０°Ｃまで温め、さらに６時間撹拌した。反応物をｐＨ７緩衝液（１０ｍＬ）で−５０°Ｃにクエンチし、激しく撹拌しながら室温まで温め、その後、セライトの小さなパッドに通して濾過した。その結果できた透明な溶液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２の体積が０．１５Ｍの最終濃度となるように調節した。ＣｕＢｒ２（０．２６ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。その結果できた縣濁液を、セライトに通して濾過し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）および塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残余物は、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン内３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ジアステレオアイソマーの混合物（ｄｒ＝３：１）を得た。
【０１８４】
脱シリル化手順：０°Ｃで冷却した２０ｍＬの乾燥ＣＨ３ＣＮにおけるジアステレオアイソマー混合物の溶液に、４８％のＨＦ水溶液（０．４３ｍＬ）を加えた。反応混合物を０°Ｃで２時間撹拌後、室温まで温めた。さらに２時間後、反応混合物を１５ｍＬのエーテルで希釈した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液をゆっくり加えて洗浄し（２×２０ｍＬ）、塩水で洗浄した（２×２０ｍＬ）。残余物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。混合物をＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン内２〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ジアステレオアイソマーをＳｉＯ２上のＭＰＬＣ（ヘキサン内１０％ＥｔＯＡｃ）によって部分的に分離した。主なジアステレオマー（ｄｒ＞１９：１）は１２ｍｇしか完全に分離されなかった。
【０１８５】
アシル化手順：ヒドロキシβ−ラクトン（１２．０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（７．８ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノ−ピリジン（５４．７ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）０．５ｍＬのキシレンを加え、混合物を１時間真空で共沸させた。残余物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）において溶解し、Ｎ−ホルミルグリシン（５．０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、混合物を水（３×１ｍＬ）およびジクロロメタンで抽出した。その後、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残余物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、β−ラクトン１７ｉ（７．２ｍｇ，５１％）を得た。
Ｒｆ＝０．３２（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；［α］２２Ｄ＝−８．８（ｃ０．４５、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）２９２５，２８５４，１８２３，１７４８、１８２４，１７４８，１６５４ｃｍ−１；
2011502167.tif 000139
【０１８６】
実施例５７．２−ホルミルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸１−（３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イルメチル）−ドデカ−４−エニルエステル（２１ｂ）の合成（クロスメタセシスに関する代表的な方法）
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームおよび以下に示す一連のステップに従って合成した。
2011502167.tif 000140
【０１８７】
０．２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２におけるβ−ラクトン１５ｑ（１０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）およびｎ−ノネン（２０ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、封管に入れ、これに、０．１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２におけるグラッブ触媒（３．８ｍｇ，０．００４７ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジを用いて加えた。混合物を４５°Ｃで２４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残った残余物は、ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（１０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって直接精製し、所望のβ−ラクトン（５．５ｍｇ，４５％）および回収したβ−ラクトン２１ｂ（３．８ｍｇ、３８％）を得た。
【０１８８】
Ｅ／Ｚ混合物は、主なピークのみを示した。
2011502167.tif 000141
【０１８９】
実施例５８．２−ホルミルアミノ−４−メチル−ペンタン酸１−（３−ヘキシル−４−オキソオキセタン−２−イルメチル）−ドデカ−４−エニルエステル（２０ａ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームおよび以下に示す一連のステップに従って合成した。
2011502167.tif 000142
【０１９０】
実施例５７において上述したクロスメタセシスに従って、β−ラクトン１５ｑ（２３．５ｍｇ，０．０５９４ｍｍｏｌ），グラッブ触媒（４．９ｍｇ，０．００５９４ｍｍｏｌ）およびｎ−ノネン（５１ｍＬ，０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液を、０．３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２において準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望のβ−ラクトン２１ａ（収率は決定せず）を得た。
2011502167.tif 000143
【０１９１】
実施例５９．２−ホルミルアミノ−４−メチル−ペンタン酸５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イルメチル）−ペント−４−エニルエステル（２１ｃ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームおよび以下に示す一連のステップに従って合成した。
2011502167.tif 000144
【０１９２】
実施例５７において上述した代表的なクロスメタセシスに従って、β−ラクトン１５ｑ（１５．０ｍｇ，０．０３７９ｍｍｏｌ），グラッブ触媒（３．１ｍｇ，０．００３８ｍｍｏｌ）および４−フルオロスチレン（１８ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を、０．３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２において準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望のβ−ラクトン２１ｃ（収率は決定せず）を得た。
2011502167.tif 000145
【０１９３】
実施例６０．（Ｅ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−［６−（４−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ヘキサ−５−エニル]−３−ヘキシル−オキセタン−２−オン（２０ｄ）および２−ホルミルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イルメチル）−ペンタ−４−エニルエステル（２１ｄ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームおよび以下に示す一連のステップに従って合成した。
2011502167.tif 000146
【０１９４】
０．３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２における１３ｋ（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および４−ブロモスチレン（７３ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、封管に入れ、０．２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２におけるグラッブ触媒（１３．８ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジを用いて加えた。混合物を４０°Ｃで４８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残った残余物は、ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体の２０ｄ（１６ｍｇ，３５％）を得た。ＩＲ（薄膜）１８１１ｃｍ−１；
2011502167.tif 000147
【０１９５】
次に、上述の実施例２７における代表的な方法（すなわち光延反応）に従って、β−ラクトン２０ｄ（１０．０ｍｇ，０．０２４４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９．０ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニン（９．４ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（６．６μＬ，０．０３４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦを用いて準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（０．４：１：３，ＴＨＦ：ＣＨＣｌ３：ヘキサン）による精製によって、白色固体の、所望のβ−ラクトン２１ｄ（収率ＮＤ）を得た。
2011502167.tif 000148
【０１９６】
実施例６１．２−ホルミルアミノ−４−メチル−ペンタン酸６−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−エトキシ]−エトキシ−１−（３−ヘキシル−４−オキソ−オキセタン−２−イルメチル）−ヘキサ−４−エニルエステル（２１ｆ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000149
【０１９７】
実施例５７において上述した代表的なクロスメタセシスに従って、β−ラクトン１５ｐ（３０．０ｍｇ，０．０７５８ｍｍｏｌ），第２のグラッブ触媒（１３ｍｇ，０．０１５２ｍｍｏｌ）およびベンジルエステル（１２８ｍｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２において準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（２：１：２  ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望のβ−ラクトン２１ｆ（収率は決定せず）を得た。１Ｈ  ＮＭＲに基づくと、この化合物は、副生成物（ベンジルエステルのダイマー）によって汚染されている。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３６Ｈ５５ＮＯ１０［Ｍ＋Ｌｉ］６６８，Ｆｏｕｎｄ６６８
【０１９８】
実施例６２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−（２−ヒドロキシ−トリデカ−５−エニル）−オキセタン−２−オン（９）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000150
【０１９９】
実施例５７において上述した代表的なクロスメタセシスに従って、β−ラクトン１３ｋ（３５．０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ），グラッブ触媒（１３．８ｍｇ，０．０１６８ｍｍｏｌ）およびｎ−ノネン（７３ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いて準備した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって直接精製し、白色固体の２０ａ（９．２ｍｇ，２０％）および回収した１３ｋ（２８ｍｇ，８０％）を得た。
【０２００】
Ｅ／Ｚ混合物は、主なピークしか示さない。ＩＲ（薄膜）３４６６，１８２０ｃｍ−１；
2011502167.tif 000151
【０２０１】
実施例６３．（Ｓ）−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヘキシル−４−オキソオキセタン−２−イル）ヘプタン−２−イル）２−メタンアミド−３−メチルブタノアート（２３ａ）の合成（不飽和β−ラクトンの水素化に関する代表的な方法）
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000152
【０２０２】
４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２におけるβ−ラクトン１５ｎ（２１ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）およびカーボン上の５重量％のパラジウム（１５ｍｇ）のＥ／Ｚ混合物を大気温度でＨ２雰囲気下１２時間撹拌した。その後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、触媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（５×２ｍＬ）。有機濾過物の混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、所望のβ−ラクトン２３ａ（２０ｍｇ，９５％）を得た。
Ｒｆ＝０．２４（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；［α］２２Ｄ＝−２．１（ｃ０．３、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）２９５８，２９２３，２８５１，１８２２，１７２８，１６８４ｃｍ−１；
2011502167.tif 000153
【０２０３】
実施例６４．（Ｒ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−へキシル−４−オキソオキセタン−２−イル）−ヘキサン−２−イル２−メタンアミドエタノアート（２３ｂ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
2011502167.tif 000154
【０２０４】
上述の実施例６３において示した代表的な方法に従って準備した。２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２におけるβ−ラクトン１７ｆ（６．２ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）およびカーボン上の５重量％のパラジウム（５ｍｇ）を大気温度でＨ２雰囲気下１２時間撹拌した。濾過およびクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって、所望のβ−ラクトン２３ｂ（５．８ｍｇ，９５．１％）を得た。
Ｒｆ＝０．２４（４０％ＥｔＯＨ／ヘキサン）；［α］２２Ｄ＝−２８．９（ｃ０．８、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）２９２７，２８５８，１８１９，１７４５，１６７５ｃｍ−１；
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【０２０５】
実施例６５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−へキシル−４−（２−ヒドロキシ−トリデシル）オキセタン−２−オン（１３ｄ）の合成
タイトルの化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成した。
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【０２０６】
上述の実施例６３において示した代表的な方法に従って準備した。２ｍＬのＴＨＦにおけるβ−ラクトン２０ａ（５．８ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）およびカーボン上の５重量％のパラジウム（５ｍｇ）のＥ／Ｚ混合物を大気温度でＨ２雰囲気下１２時間撹拌した。濾過によって、所望のβ−ラクトン１３ｄ（５．９ｍｇ，９９％）を得た。
【０２０７】
実施例６６．本発明の化合物によるエステラーゼ阻害
ＦＡＳＴＥ阻害の検出に関する蛍光分析
合成蛍光発生基質である、４−メチルウンベリフェリルヘプタノアート（４−ＭＵＨ）をＳｉｇｍａから購入した（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。反応混合物は、ＤＭＳＯに溶解した最終濃度０．３２〜１００μＭおよび／または０．０８〜１０μＭの２．５μＬのテスト化合物を３７°Ｃで３０分間前培養した、５００ｎＭのＦＡＳＴＥ緩衝液（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）からなる。反応は、１：１のＤＭＳＯ：緩衝液Ａにおける１．２５ｍＭの４−ＭＵＨを５μＬを加えることによって開始した。その結果生じた遊離４−メチルウンベリフェロンからの蛍光を、３５０／４５０ｎｍで、４０〜６０分の間、５分おきに測定した。酵素なしで培養した４−ＭＵＨを対照として用いた。結果は、３点の平均である。
【０２０８】
２０Ｓプロテアソームの検出に関する蛍光分析
蛍光ペプチド基質Ｓｕｃ−ＬＬＶＹ−ＡＭＣをＣａｌｂｉｏｃｈｅｍから購入した（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）。反応混合物は、緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．５，１ｍＭ  ＤＴＴ，１％ｖ／ｖＤＭＳＯ，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，および０．０２％ＳＤＳ）における約５ｎＭの２０Ｓプロテアソームと、ＤＭＳＯに溶解した最終濃度０．４〜５０μＭのテスト化合物１μＬおよび１００μＭのＳｕｃ−ＬＬＶＹ−ＡＭＣからなる。その結果生じた遊離ＡＭＣからの蛍光を、３８０／４６０ｎｍで、２〜３時間の間、１０分おきに測定した。プロテアソームなしで培養したＳｕｃ−ＬＬＶＹ−Ａｍｃをバックグラウンド対照として用いた。結果は、２点の平均である。
【０２０９】
テスト化合物有効性の検出に関する細胞生存性分析
ＭＢ−ＭＤＡ−４３５，ＭＢ−ＭＤＡ−２３１またはヒト線維芽細胞を適切な培地において９６穴プレートに入れ、３７°Ｃおよび５％ＣＯ２で一晩培養した。細胞は、ＤＭＳＯの最終濃度が１％（ｖ／ｖ）を超えない、テスト化合物（０．１〜１００μＭ）または賦形剤で、三つ組みで処理した。４８時間で、培地をアスピレートし、３３３μｇ／ｍＬ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルフォフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）および２５μＭフェナジンメトスルフェート（ＰＭＳ）］を含む完全なＭＥＭに交換し、ＣｅｌｌＴｉｔｅ９６ＡＱｕｅｏｕｓ非放射性細胞増殖アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いた。プレートは、２時間培養して吸光度を４９０ｎｍで測定した。ホルマザン形成のバックグラウンドレベルを培地のみで測定した。ＩＣ５０値は、用量反応曲線に由来する。
【０２１０】
阻害テストの結果を表８において与える。
【０２１１】
【表８】
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【０２１２】
本発明を上述の実施例につき説明したが、本発明の範囲内の修正および変動を含むことを理解されたい。したがって、本発明は、以下の請求の範囲によってのみ限定される。
【国際調査報告】
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