(57)【要約】      本発明は、２−フェニル−４−シクロプロピル−ピリミジン誘導体、並びにヒト及び他の哺乳動物の末梢血管、内臓、肝及び腎血管、心臓血管及び脳血管の疾患又は血栓症を含む血小板凝集に関連する状態の治療及び／又は予防における、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤としての、それらの使用に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
【化１】
2011516539.tif 000014
式中、
Ｒ１は、１個のハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより置換されていてもよいフェニルを表し；そして
Ｒ２は、水素、ヒドロキシメチル又はアルコキシメチルを表す。
【請求項２】
式ＩＣＥの化合物でもある、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
【化２】
2011516539.tif 000015
式中、
Ｒ１は、１個のハロゲンにより置換されていてもよいフェニルを表し；そして
Ｒ２は、水素、ヒドロキシメチル又はアルコキシメチルを表す。
【請求項３】
Ｒ１が、１個のフッ素により置換されていてもよいフェニルを表す、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項４】
Ｒ２が水素を表す、請求項１〜３の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
Ｒ２が、ヒドロキシメチル又はアルコキシメチルを表す、請求項１〜３の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
Ｒ２がヒドロキシメチルを表す、請求項５に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ２がアルコキシメチルを表す、請求項５に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物：
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（トランス−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（シス−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
又はそのような化合物の塩。
【請求項９】
医薬としての、請求項１〜８の１項に定義された式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜８の１項に定義された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の少なくとも一つ、及び１又は２以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
血管閉塞性疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項１〜８の１項に定義された式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
血管閉塞性疾患の治療のための、請求項１〜８の１項に定義された式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、特定の２−フェニル−４−シクロプロピル−ピリミジン誘導体、並びにヒト及び他の哺乳動物の末梢血管、内臓、肝及び腎血管、心臓血管及び脳血管の疾患及び血栓症を含む血小板凝集に関連する状態の治療及び／又は予防における、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤としての、それらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
止血は血管系における血液の流動性を維持するための自然平衡であると考えられ、血管の傷害による過剰な血液損失を、固形の血餅を急速に形成することにより防ぐ。血管損傷後、血管の収縮と血小板粘着が急速に起こり、続いて血小板の凝集、凝固カスケードの活性化が起こり、最後に線溶系の活性化も起こる。止血異常は過剰の出血及び血栓症を招き、いずれも生命に関わる状態である。
【０００３】
一連の抗血小板剤が過去数年以上前から、異なる作用メカニズムに基づいて開発されてきた。抗血小板療法において最も広く使用される薬剤はアスピリンであるが、これはシクロオキシゲナーゼ−１を不可逆的に阻害し、それによってトロンボキサン経路に影響を及ぼす。必ずしも最適の効果を示すわけではないが、アスピリンによる治療は標準的療法であり、これに対し新しい治療剤が比較され、評価される。
【０００４】
ホスホジエステラーゼ阻害剤であるジピリダモール及びシロスタゾール並びにビタミンＫ拮抗剤（ワルファリン）のような他の薬剤が市販されているが、そのような薬剤として要求される全ての好ましい特徴を示していない。静脈投与でき、血小板凝集を阻止する３種の有力なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗剤（アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、エプティフィバタイド（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）、及びチロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ））が市場で利用可能である。そのほか、いくつかの経口活性なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤（例えば、シブラフィバン（ｓｉｂｒａｆｉｂａｎ）、ゼミロフィバン（ｘｅｍｉｌｏｆｉｂａｎ）又はオルボフィバン（ｏｒｂｏｆｉｂａｎ））はこれまでのところ臨床的開発に成功していない。
【０００５】
アデノシン  ５’−ジホスフェート（ＡＤＰ）が血小板活性化と凝集における主要なメディエーターであり、２つの血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１及びＰ２Ｙ１２と干渉する。
【０００６】
血小板ＡＤＰ受容体の拮抗剤が知られており、血小板凝集を阻害し、抗血栓作用を示す。これまでに知られている最も効果的な拮抗剤は、チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）及びＣＳ−７４７のようなチエノピリジン類であり、臨床的に抗血栓剤として使用されてきた。これらの薬剤は、それらの活性な代謝物によって、不可逆的にＡＤＰ受容体のサブタイプＰ２Ｙ１２を阻害する。
【０００７】
ＡＲ−Ｃ６９９３１ＭＸ（カングレロール（ｃａｎｇｒｅｌｏｒ））又はＡＺＤ６１４０のようないくつかのＰ２Ｙ１２拮抗剤は第ＩＩＩ相臨床研究の段階に達している。これらの阻害剤は、選択的血小板ＡＤＰ受容体拮抗剤であり、ＡＤＰ−依存性血小板凝集を阻害し、インビボで有効である。
【０００８】
ピペラジノ−カルボニルメチルアミノカルボニル−ナフチル又は−キノリル誘導体が、ＡＤＰ受容体拮抗剤として、国際公開公報第０２／０９８８５６号及び国際公開公報第２００４／０５２３６６号に記載されている。
【０００９】
国際公開公報第２００６／１１４７７４号は、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤としての２−フェニル−４−（カルボニルメチルアミノカルボニル）−ピリミジン誘導体を記述する。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の記載
発明者らは、本発明の２−フェニル−４−シクロプロピル−ピリミジン誘導体が、驚くべきことに、以前から当業者に知られている、そのすべてが分子のピペラジン基の窒素原子の１つにエトキシカルボニル置換を有する、対応する誘導体と比較して、著しく改善された生物活性を示すことを見出した。
【００１１】
以下に、本発明の種々の態様を記載する。
１）本発明は、第一に式Ｉの化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００１２】
【化１】
2011516539.tif 000002
【００１３】
式中、
Ｒ１は、１個のハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい（任意（Ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）に置換された）フェニルを表し；そして
Ｒ２は、水素、ヒドロキシメチル又はアルコキシメチルを表す。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００１５】
式Ｉの化合物は、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤である。したがって、それらは治療法（併用療法を含む）に有用であり、血小板活性化、凝集、及び脱顆粒の阻害剤として、血小板乖離の促進剤として、又は抗血栓剤として広く使用される。
【００１６】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしている。他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用される。
【００１７】
−「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくはフッ素、塩素又は臭素を、より好ましくはフッ素を表す。
【００１８】
−「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わせの場合も、１から７個の炭素原子を含む飽和の、直鎖又は分岐鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル又はイソ−ヘプチル）、そしてより好ましくは、１から４個の炭素原子を含む飽和の、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。好ましいアルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【００１９】
−「アルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わせの場合も、１から６個の炭素原子を含む飽和の、直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ネオペンチルオキシ、イソ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ又はイソ−ヘキシルオキシ）、そして好ましくは、１から４個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を意味する。好ましいアルコキシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【００２０】
−本明細書で用いる「アルコキシメチル」という用語は、１個の水素原子が本明細書で定義したアルコキシ基で置き換えられた、メチル基を意味する。アルコキシメチル基の例は、メトキシメチル及びメトキシエチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
さらに、以下の段落では、種々の他の用語を定義をする。当該定義は、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、明細書及び請求の範囲を通して一律に適用される。
【００２２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
【００２３】
本明細書で用いられる「室温」という用語は、２５℃の温度を意味する。
【００２４】
温度に関して使用されていない場合、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（又はその代わりの「付近」）の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００２５】
ｉｉ）  特に、本発明は、式ＩＣＥの化合物でもある式Ｉの化合物及び式ＩＣＥの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００２６】
【化２】
2011516539.tif 000003
【００２７】
式中、
Ｒ１は、１個のハロゲン（特に、フッ素）により置換されていてもよい（任意に（Ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）置換された）フェニルを表し；そして
Ｒ２は、水素、ヒドロキシメチル又はアルコキシメチルを表す。
【００２８】
ｉｉｉ）  本発明の１つの好ましい態様によれば、上記態様ｉ）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ１が、１個のハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（任意に置換された）フェニルを表すような化合物又はその塩である。
【００２９】
ｉｖ）  好ましくは、上記態様ｉ）又はｉｉ）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ１が、１個のハロゲンにより置換されていてもよい（任意に置換された）フェニルを表すような化合物又はその塩である。
【００３０】
ｖ）  より好ましくは、上記態様ｉ）又はｉｉ）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ１が、１個のフッ素により置換されていてもよい（任意に置換された）フェニルを表すような（特に、Ｒ１が、フェニル又は４−フルオロフェニルを表すような、そして特に、Ｒ１がフェニルを表すような）化合物又はその塩である。
【００３１】
ｖｉ）  本発明の１つの特定の態様によれば、上記態様ｉ）〜ｖ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ２が水素を表すような化合物又はその塩である。
【００３２】
ｖｉｉ）  本発明の別の特定の態様によれば、上記態様ｉ）〜ｖ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ２が、ヒドロキシメチル又はアルコキシメチルを表すような化合物又はその塩である。
【００３３】
ｖｉｉｉ）  態様ｖｉｉ）の１つの変形によれば、上記態様ｖｉｉ）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ２がヒドロキシメチルを表すような化合物又はその塩である。
【００３４】
ｉｘ）  態様ｖｉｉ）の他の変形によれば、上記態様ｖｉｉ）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ２がアルコキシメチル（特に、メトキシメチル）を表すような化合物又はその塩である。
【００３５】
ｘ）  態様ｉ）又はｉｉ）に定義した式Ｉの下記の化合物が特に好ましい：
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（トランス−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（シス−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
並びにその塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【００３６】
ｘｉ）  本発明のさらなる目的は、医薬としての、上記態様ｉ）〜ｘ）の１つに定義した、式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３７】
式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００３８】
ｘｉｉ）  従って、本発明は、上記態様ｉ）〜ｘ）の１つに従う少なくとも１つの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物にも関する。特に、本発明は、少なくとも一つの式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物及び１又は２以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００３９】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」  ［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を参照されたい）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療上有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００４０】
ｘｉｉｉ）  上記態様ｉ）〜ｘ）に定義した式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、以下の目的に適している。
【００４１】
−安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、塞栓症（動脈硬化合併症、特に塞栓性脳卒中を含む）、動脈血栓症（動脈硬化の一次動脈血栓性合併症、特に血栓性脳卒中を含む）、静脈血栓症（特に、深部静脈血栓症）、血管損傷又は炎症（脈管炎、動脈炎及び糸球体腎炎を含む）による２次的血栓症、肝内性肝静脈閉塞症、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、血栓の有無を問わない心筋梗塞、骨髄増殖性疾患、血小板血症、鎌状赤血球病、炎症性大腸炎、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群を含む疾患の治療又は予防；
−敗血症の血栓性合併症、成人呼吸窮迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン起因性血小板減少症、及び前子癇／子癇の予防；
−ある種の手術方法（特に血管形成のような冠血行再建術（ＰＴＣＡ）、他の血管移植手術、動脈内膜切除又はステント留置）又は突発性外傷傷害の後の心血管系合併症の予防；
−移植器官拒絶の予防。
【００４２】
ｘｉｖ）  別の態様において、上記態様ｉ）〜ｘ）に定義した式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして血管れん縮が血管狭窄、ひいては組織−虚血又は組織−死（壊死）を引き起こす状況においての合併症の予防に適している。
【００４３】
ｘｖ）  従って、本発明の特定の目的は、上記態様ｉ）〜ｘ）の１つに定義した式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物又はその薬学的に許容される塩を、上記態様ｘｉｉｉ）及び／又はｘｉｖ）（そして特に、態様ｘｉｉｉ））に掲げた使用のための医薬を製造するために、及び一般に血管閉塞性疾患の治療のための医薬を製造するために使用することである。
【００４４】
ｘｖｉ）  より一般的には、本発明は、上記態様ｉ）〜ｘ）の１つに定義した式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩の、血管閉塞性疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための使用、並びに、式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物の、ヒト及び他の哺乳類の血栓症を含む、末梢血管疾患、内臓血管疾患、肝血管疾患、腎血管疾患、心臓血管疾患、脳血管疾患又は血小板凝集に関連する状態の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための使用に関する。
【００４５】
ｘｖｉｉ）  式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物又はその薬学的に許容される塩の、上記態様ｘｖ）の医薬の製造のための上記の使用の中で、心筋梗塞、動脈血栓症（特に血栓性脳卒中）、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患及び安定狭心症、不安定狭心症の治療又は予防のための医薬の製造のために使用することが好まれる。
【００４６】
ｘｖｉｉｉ）  本発明は、さらに、上記態様ｉ）〜ｘ）の１つに従う式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩の、血液製剤のインビトロでの保存（例えば、血小板濃縮物の保存）、体外血液の閉塞の予防、血液製剤処理機械（例えば、腎臓透析機又は血漿交換機）での閉塞の予防のための使用にも関する。
【００４７】
ｘｉｘ）  本発明は、また、態様ｉ）〜ｘ）の１つに従う式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、必要とする患者に投与することを含む、上記態様ｘｉｉｉ）及び／又はｘｉｖ）（そして特に態様ｘｉｉｉ））に記載の疾患の治療方法にも関する。
【００４８】
本明細書における、式Ｉ又はＩＣＥの化合物に対するいかなる言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の塩（そして、特に薬学的に許容される塩）をも指すものと理解されるべきである。式Ｉの化合物について示した好適性は、当然のことながら、式ＩＣＥの化合物、並びに式Ｉの、又は式ＩＣＥの化合物の塩及び薬学的に許容される塩に準用される。本発明に従う、医薬としてのこれらの化合物、これらの化合物を活性成分として含む医薬組成物、疾病の治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用、又は本発明に従う、疾病の治療のための当該化合物においても同様に扱われる。
【００４９】
本発明によれば、式Ｉの（又はＩＣＥの）化合物は、下記の方法に従って製造することができる。
【００５０】
式Ｉの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使用される：
Ａｃ            アセチル
ＡＤＰ          アデノシン二リン酸
ＡＩＢＮ        ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンニトリル）
ａｑ．          水性
ＢＳＡ          ウシ血清アルブミン
ＣＣ            カラムクロマトグラフィー
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ｄｅ            ジアステレオマー過剰率
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ          １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｄｐｍ          １分当たりの壊変数
ＥＡ            酢酸エチル
ＥＤＣＩ        Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＴＡ        エチレンジアミン四酢酸
Ｅｔ            エチル
Ｈｅｐｔ        ヘプタン
ＨＯＢＴ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ            高度真空
ＬＣ−ＭＳ      液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍｅ            メチル
ＭＴＢＥ        ２−メトキシ−２−メチルプロパン
ｎ−ＢｕＬｉ    ｎ−ブチルリチウム
ｏｒｇ．        有機
Ｐｄ／Ｃ        炭素上パラジウム
Ｐｈ            フェニル
ＰｙＢＯＰ      ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒｆ            保持係数
ＲＴ            室温
ＳＤＳ          ドデシル硫酸ナトリウム
ｔＢｕ          ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＣＣＡ        トリクロロイソシアヌル酸
ＴＥＭＰＯ      ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシラジカル
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ｔＲ            保持時間
Ｔｒｉｓ        トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
Ｚ              ベンジルオキシカルボニル
【００５１】
一般的製造ルート
式Ｉの種々の化合物は、下記のスキーム１に要約した一般的ルートを用いて製造することができる。
【００５２】
【化３】
2011516539.tif 000004
【００５３】
式Ｉの化合物は、当業者に周知の標準的条件下で、好ましくはＴＦＡを用いて、対応する式ＩＩの化合物の加水分解により製造することができる（スキーム１）。
【００５４】
さらに、式Ｉの化合物がジアステレオマーの混合物として得られる場合には常に、それらはシリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ及び結晶技術の適宜な組み合わせにより分離してもよい。
【００５５】
種々の合成中間体の製造
式ＩＩの化合物の製造
式ＩＩの化合物は、下記のスキーム２に要約したルートを用いて製造することができる。
【００５６】
【化４】
2011516539.tif 000005
【００５７】
すなわち、式ＩＩＩの中間体は、４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステルとカップリングすることができ、式ＩＶの化合物を与える。これは、任意に、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ又はＮ−メチルモルフォリン等の適宜な塩基の存在下、そしてＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中にて、好ましくはＲＴ付近の温度にて、ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＰｙＢＯＰ、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスフォニウムヘキサフルオロホスフェート等の標準的なカップリング剤を用いて、又は、塩化オキサリル又は塩化チオニルを用いて、ＤＣＭ又はＭｅＣＮ等の適宜な溶媒中、ＲＴと８０℃の間の温度にて、標準的なペプチドカップリング方法を用いて行うことができる。
【００５８】
次いで、式ＩＩの化合物は、Ｓｔｉｌｌｅ反応の標準的な条件、そして好ましくはトリブチルスタナン誘導体を用いて、トルエン等の適宜な溶媒中、そして好ましくは１１０℃と１３０℃の間に加熱して、式ＩＶの中間体を、Ｍが−ＳｎＲ３であり、Ｒがアルキルである式Ｖの試薬と反応させることにより得ることができる。
【００５９】
あるいは、式ＩＩの化合物は、Ｓｕｚｕｋｉ反応の標準的な条件、そして好ましくはボロン酸又はエステル誘導体を用いて、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３等の適宜な塩基の存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の適宜なパラジウム触媒の存在下、ＤＭＥ／水又はジオキサン等の適宜な溶媒中、そして好ましくは８０℃と１１０℃の間に加熱して、式ＩＶの中間体を、ＭがＢ（ＯＲ’）２であり、Ｒ’が水素又はアルキルである式Ｖの試薬と反応させることにより得ることができる。
【００６０】
式ＩＩＩの化合物の製造
式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム３に示すように製造することができる。
【００６１】
【化５】
2011516539.tif 000006
【００６２】
式ＩＩＩの化合物は、過マンガン酸カリウム、ＴＣＣＡ／ＴＥＭＰＯ等の標準的な酸化剤を用い、ジオキサン／水、アセトン／ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液等の適宜な溶媒中で、そして５℃とＲＴの間の温度にて、式ＶＩの化合物（それらの製造については、国際公開公報第２００６／１１４７７４号、式ＩＶの化合物の製造、スキーム４ａを見よ。）を酸化することにより得ることができる。
【００６３】
式Ｖの化合物の製造
購入可能でない場合には、式Ｖの化合物は、当業者に既知の手順に従って製造することができる。特に、Ｍが−ＳｎＲ３（Ｒはアルキルである。）であり、Ｒ２が-ＣＨ２−ＯＲ’（Ｒ’は、水素又はアルキルである。）であり、かつ基、−ＳｎＲ３とＲ２がトランス配置にある式Ｖの化合物は、下記のスキーム４に記載の通りに製造することができる。
【００６４】
【化６】
2011516539.tif 000007
【００６５】
Ｒ２が-ＣＨ２−ＯＨである式ＶＩＩの化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００）、７０７０−７０７４においてＢｅｌａｎｇｅｒ  Ｇ．らによって記載された手順に従って、ヒドロスタニル化反応を通じて、Ｒ２が−ＣＨ２−ＯＨである、対応する式ＶＩＩＩのスタナンに変換することができる（スキーム４）。当該式ＶＩＩＩの化合物は、次いで、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９８）、１２０、１１９４３−１１９５２においてＣｈａｒｅｔｔｅ  Ａ．Ｂ．らによって記載された手順に従って、シクロプロパン化反応を通じて、Ｒ２が−ＣＨ２−ＯＨである、式Ｖの化合物に変換することができる。この文献に記載のように、シクロプロパン化反応は、ジオキサボロランリガンドの存在下で行えば立体選択的であり、一方のエナンチオマーとしてのＲ２が−ＣＨ２−ＯＨである、式Ｖの化合物を与える。
【００６６】
あるいは、Ｍが−ＳｎＲ３（Ｒはアルキルである。）であり、Ｒ２が-ＣＨ２−ＯＲ”（Ｒ’は、水素又はアルキルである。）であり、かつ基−ＳｎＲ３とＲ２がシス配置にある式Ｖの化合物は、下記のスキーム５に記載の通りに製造することができる。
【００６７】
【化７】
2011516539.tif 000008
【００６８】
Ｒ２が-ＣＨ２−ＯＨである式ＶＩＩの化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６）、３８３２−３８４９においてＳｈｅｐｐａｒｄ  Ｇ．Ｓ．らによって記載された手順に従って、ヒドロスタニル化反応を通じて、Ｒ２が−ＣＨ２−ＯＨである、対応する式ＩＸのスタナンに変換することができる。式Ｖの化合物を与える下記の工程は、式ＶＩＩＩの化合物の式Ｖの化合物への変換について既に記載した方法（スキーム４を見よ。）を用いて遂行することができる。最後に、Ｒ２が−ＣＨ２−ＯＨである式Ｖの化合物は、次いで、式Ｒ’−Ｘ（Ｘは、ハロゲン等の脱離基である。）のアルキル化剤を用い、ＮａＨ等の適宜な塩基の存在下、反応をＴＨＦ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中、そして好ましくはＲＴ付近で行い、ヒドロキシ基のアルキル化の標準的な条件を用いて、Ｒ２が−ＣＨ２−ＯＲ’であり、Ｒ’がアルキルである式Ｖの化合物にアルキル化することができる。
【００６９】
４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステルの製造
この化合物の合成は、実施例（実施例１、工程１．４）において記載する。
【００７０】
本発明の特定の態様を以下の実施例に記載するが、これらは本発明をより詳しく説明するためのものであり、いかなる意味においても、その範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００７１】
使用された定性分析法：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）は、Ｂｒｕｃｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００装置で測定した。化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ−六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域：
ＬＣ−ＭＳ保持時間は、次の溶出条件を用いて得られた。
【００７２】
Ａ  Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）カラム（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ．ＡＱ  ５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は次の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．０４％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出速度は４．５ｍｌ／分であり、溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する。（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【００７３】
【表１】
2011516539.tif 000009
【００７４】
ジアステレオマー過剰率の測定のための、キラルＨＰＬＣの保持時間は、下記の溶出条件を用いて得られた：
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌカラム（ＡＤ−Ｈ  ２５０ｘ４．６ｍｍ  ＩＤ、５μｍ）を、無勾配条件下、２５℃で用いた。２種類の溶出溶媒は次の通りである：溶媒Ａ＝７０％ヘキサン；溶媒Ｂ＝ＥｔＯＨ３０％、０．１％ＴＦＡ。溶出速度は０．８ｍｌ／分であり、検出波長は２１０ｎＭであった。
【００７５】
使用した分取用ＬＣ−ＭＳ法：
Ｉ）  分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）：
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）カラム（Ｇｅｍｉｎｉ  １０ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ  Ａｘ  ５０ｘ２１．２ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は次の通りである：溶媒Ａ＝水＋１％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ＋１％ギ酸。溶出速度は５０ｍＬ／分であった。溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【００７６】
【表２】
2011516539.tif 000010
【００７７】
ＩＩ）  分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）：
Ｘ−ｔｅｒｒａ（登録商標）カラム（Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ（登録商標）  １０ｕ  ３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は、分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）について記載した通りであった。溶出速度は１００ｍｌ／分であった。溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【００７８】
【表３】
2011516539.tif 000011
【００７９】
ＣＣにたいして使用した固定相：
ＣＣによる精製は、他の記載がない限り、シリカゲルを用いて行った。
【００８０】
実施例１：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
【００８１】
１．１．  ピペラジン−１，４−ジカルボン酸  ブチルエステル  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｇ）の、４℃に冷却したＤＣＭ（１．０５Ｌ）中の溶液に、ＮＥｔ３（１２３．６ｍＬ）、次いでｎ−ブチルクロロギ酸エステル（１０７ｍＬ）を、３０ｍｉｎに渡って滴下した。冷却バスを除き、そして反応混合物を２．５ｈに渡ってＲＴに温めた。水を添加し、相を分離し、そして水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、油状物（２４２．８ｇ）を得た。化合物を直接次の工程に付した。ＴＬＣ：（ＥＡ／Ｈｅｐｔ、１／１）Ｒｆ＝０．７。
【００８２】
１．２．  ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル  塩酸塩：
中間体１．１（２３０．５ｇ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）中の冷（１５℃）溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６０４ｍＬ）を添加した。混合物をＲＴにて一晩攪拌し、そして蒸発乾固した。残渣をＭＴＢＥ（８００ｍＬ）中に懸濁し、そして混合物を３０ｍｉｎ攪拌し、そしてろ過した。固形物をＨＶ下で乾燥して、白色の固体（１７６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．０５（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．２２（ｓ、４Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【００８３】
１．３．  ４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
Ｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２５．２ｇ）のＤＣＭ／ＴＨＦ（２４０ｍＬ／６０ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣＩ塩酸塩（１７．２ｇ）、ＨＯＢＴ水和物（１３．７ｇ）及びＤＩＰＥＡ（２８．２ｍＬ）を添加した。ＲＴにて５ｍｉｎ攪拌した後、中間体１．２（２０ｇ）を添加した。混合物をＲＴにて一晩攪拌した。ＤＣＭと水を添加し、そして相を分離した。有機相を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で、１Ｍ  ＮａＨＳＯ４で、そして塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。ＨＶ下での乾燥の後、所望の化合物をオレンジ色の油状物（４０ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６．４９。
【００８４】
１．４．  ４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．３（４０ｇ）を、Ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔ、５％、１９ｍｇ）を用いて、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中で２４ｈ、水素化した。混合物を、セライトを通してろ過し、そして溶媒を蒸発させた。ＨＶ乾燥の後、所望の化合物を明茶色の油状物（２８ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２．５８。
【００８５】
１．５．  ６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸：
（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−イル）−メタノール（２４０ｇ；国際公開公報第２００６／１１４７７４号に記載の方法と同様の方法を用いて製造、実施例２４、中間体２４．２）の、アセトン（２Ｌ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ３水溶液（１５％、９６１ｍＬ）を添加した。混合物を５℃に冷却し、そしてＮａＢｒ（１１．２ｇ）、次いでＴＥＭＰＯ（８．５６ｇ）を添加した。次いで、ＴＣＣＡ（５０６ｇ）を１．５ｈに渡って分割して添加した。得られた混合物を、ＲＴにて１．５ｈ攪拌した。混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、そして溶液を蒸発させた。残渣を水／ＥＡで希釈した。水相をＥＡで抽出し、そして合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。残渣（ＥＡ／Ｈｅｐｔ）の再結晶化により、所望の生成物をベージュ色の固体（１６２．１ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３５．１８。
【００８６】
１．６．  ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．５（１７．５ｇ）のＭｅＣＮ（６００ｍＬ）中の懸濁液に、塩化オキサリル（１２．６ｍＬ）を添加した。混合物を２ｈ還流加熱し、０℃に冷却し、そしてＮＥｔ３（３１ｍＬ）、次いで中間体１．４（２７．６ｇ）をゆっくりと添加した。混合物をＲＴに温め、ＲＴにて１ｈ攪拌し、そして蒸発させた。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／０から１／１へ）で精製し、所望の生成物をベージュ色の固体（１８ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８８．７９。
【００８７】
１．７．  ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．６（８ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（１ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（５８ｍｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．９ｍｇ）の、ジオキサン（０．５ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下、１１０℃にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取用ＴＬＣ（ＥＡ）で精製して、所望の化合物を黄色の油状物（２５ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９４．４４。
【００８８】
１．８．  ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．７（２０ｍｇ）を、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）とＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、そして混合物をＲＴにて４ｈ攪拌した。溶媒を除き、そして残渣を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製して、所望の化合物を白色の粉末（３ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３８．５８。
【００８９】
実施例２：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（トランス−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
【００９０】
２．１．  （Ｅ）−３−トリブチルスタンナニル−プロプ−２−エン−１−オール（（Ｅ）−３−ｔｒｉｂｕｔｙｌｓｔａｎｎａｎｙｌ−ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｌ）：
ニートのプロパルギルアルコール（５ｍＬ）に水素化トリブチルスズ（２９．２ｍＬ）、次いでＡＩＢＮ（７１６ｍｇ）を添加した。混合物を８０℃にて２．７５ｈ加熱し、ＲＴに冷却し、そして直接ＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ、５／９５）で精製して、所望の化合物（１２．９ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．２１（ｍ、２Ｈ）；４．２０（ｍ、２Ｈ）；１．５６−１．２９（ｍ、１８Ｈ）；０．９２（ｔ、９Ｈ）。
【００９１】
２．２．  （トランス−２−トリブチルスタンナニル−シクロプロピル）−メタノール：
ジメトキシエタン（０．１８６ｍＬ）の、−５℃に冷却した無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、内部温度を−７℃付近に保ちつつ、アルゴン下、ジエチル亜鉛（ヘキサン１Ｍ、１．９ｍＬ）、次いでジヨードメタン（０．３０９ｍＬ）を、２０ｍｉｎの間に渡ってゆっくりと添加した。添加完了後、得られた溶液を−５℃にて１０ｍｉｎ攪拌した。中間体２．１（５００ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を滴下した。冷却バスを除き、そして反応混合物をＲＴに温め、そしてＲＴにて一晩攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）でクェンチした。混合物をＨ２Ｏで希釈し、有機相を分離し、そして水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、９５／５）により、所望の化合物（３７４ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．５８（ｍ、１Ｈ）；３．４２（ｍ、１Ｈ）；１．５７−１．４７（ｍ、６Ｈ）；１．３８−１．２８（ｍ、６Ｈ）；１．１０（ｍ、１Ｈ）；０．９２（ｔ、９Ｈ）；０．８３（ｍ、６Ｈ）；０．７８（ｍ、１Ｈ）；０．５５（ｍ、２Ｈ）；−０．３０（ｍ、１Ｈ）。
【００９２】
２．３．  トリブチル−（トランス−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−スタナン：
中間体２．２（２５０ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（８３ｍｇ、鉱油中６０％）をＲＴにて添加し、そして混合物をＲＴにて４５ｍｉｎ攪拌した。ＣＨ３Ｉ（０．１５０ｍＬ）を添加し、そして攪拌をＲＴにて１５ｈ続けた。反応混合物を水で希釈し、そして水相をＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１００／０から９５／５へ）で精製し、所望の生成物（２４８ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４５（ｄｄ、１Ｈ）；３．３８（ｓ、３Ｈ）；３．１２（ｄｄ、１Ｈ）；１．５５−１．４７（ｍ、６Ｈ）；１．３７−１．２８（ｍ、６Ｈ）；１．０４（ｍ、１Ｈ）；０．９１（ｔ、９Ｈ）；０．８３（ｍ、６Ｈ）；０．５５（ｍ、２Ｈ）；−０．３０（ｍ、１Ｈ）。
【００９３】
２．４．  ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［６−（トランス−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体２．３（７０ｍｇ）、中間体１．６（１００ｍｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ）の、トルエン（１ｍＬ）中の溶液を脱気し、そしてアルゴン下、１３０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、そして粗生成物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、６／４から１／１へ）で精製し、所望の化合物を黄色の油状物（６６ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３８．２９。
【００９４】
２．５．  ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（トランス−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．７を中間体２．４に置き換えて、実施例１、工程１．８の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１）、次いで分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８２．３３。
【００９５】
実施例３：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
【００９６】
３．１．（（１Ｒ，２Ｓ）−２−トリブチルスタンナニル−シクロプロピル）−メタノール：
ジメトキシエタン（０．４６５ｍＬ）の、−１０℃に冷却した無水ＤＣＭ（１７ｍＬ）中の溶液に、内部温度を−１０℃付近に保ちつつ、アルゴン下、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、４．８８ｍＬ）、次いでジヨードメタン（０．７６８ｍＬ）を、２０ｍｉｎの間に渡ってゆっくりと添加した。添加完了後、得られた溶液を−１０℃にて１０ｍｉｎ攪拌した。（４Ｒ，５Ｒ）−２−ブチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−４，５−ジカルボキサミド（０．７２ｍＬ）の、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の溶液を、５ｍｉｎに渡って添加し、次いですぐに、中間体２．１（８２６ｍｇ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の溶液を滴下した。冷却バスを除き、そして反応混合物をＲＴに温め、そしてＲＴにて一晩攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）でクェンチした。混合物をＨ２Ｏで希釈し、有機相を分離し、そして水相をＤＣＭとＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、９５／５）により、所望の化合物（６６０ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．５５（ｄｄ、１Ｈ）；３．３９（ｄｄ、１Ｈ）；１．５４−１．４４（ｍ、６Ｈ）；１．３７−１．２４（ｍ、６Ｈ）；１．１４−１．０３（ｍ、１Ｈ）；０．８９（ｔ、９Ｈ）；０．８１（ｔ、６Ｈ）；０．８０−０．７５（ｍ、１Ｈ）；０．５５−０．５０（ｍ、２Ｈ）；−０．２０――０．３０（ｍ、１Ｈ）。旋光（５８９ｎｍ、ＣＨＣｌ３、２５℃、ｌ＝１０ｃｍ、１０ｍＬ中１０１．６ｍｇ、ｃ＝１．０１６）：比旋光度＝＋１４．０３３°。
【００９７】
３．２．  トリブチル−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−スタナン：
中間体２．２を中間体３．１に置き換えて、実施例２、工程２．３の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４２（ｄｄ、１Ｈ）；３．３６（ｓ、３Ｈ）；３．０９（ｄｄ、１Ｈ）；１．５４−１．４３（ｍ、６Ｈ）；１．３６−１．２４（ｍ、６Ｈ）；１．０３（ｍ、１Ｈ）；０．８９（ｔ、９Ｈ）；０．８０（ｍ、６Ｈ）；０．５４（ｍ、２Ｈ）；−０．３０（ｍ、１Ｈ）。
【００９８】
３．３．  ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体２．３を中間体３．２に置き換えて、実施例２、工程２．４の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３８．３。
【００９９】
３．４．  ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．７を中間体３．３に置き換えて、実施例１、工程１．８の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＡ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８２．２０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．１３（ｄ、１Ｈ）；８．５０（ｍ、２Ｈ）；７．８４（ｓ、１Ｈ）；７．５１（ｍ、３Ｈ）；５．３２（ｍ、１Ｈ）；４．１４（ｔ、２Ｈ）；３．８０−３．４８（ｍ、９Ｈ）；３．４２（ｄｄ、１Ｈ）；３．４０（ｓ、３Ｈ）；２．６０−２．４８（ｍ、２Ｈ）；２．２４（ｍ、１Ｈ）；２．１２（ｍ、１Ｈ）；２．０６（ｍ、１Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．６８−１．５８（ｍ、３Ｈ）；１．４６−１．３６（ｍ、２Ｈ）；１．１８（ｍ、１Ｈ）；０．９６（ｔ、９Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：ｔＲ＝２１．８７ｍｉｎ；９３％ｄｅ。
【０１００】
実施例４：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
【０１０１】
４．１．  ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体２．３を中間体３．１に置き換えて、実施例２、工程２．４の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１から３／７へ、次いでＥＡ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６２４．２６。
【０１０２】
４．２．  ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．７を中間体４．１に置き換えて、実施例１、工程１．８の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、粗製化合物をＭｅＯＨ／ＮａＯＨ（３ｍＬ／１Ｍ、３ｍＬ）中に取り、そして混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ攪拌した。混合物を酸性化し（１Ｍ  ＨＣｌ）、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を分取用ＴＬＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ／ＡｃＯＨ、９５／５／０．１）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６８．４５。
【０１０３】
実施例５：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
【０１０４】
５．１．  ４−フルオロ−ベンズアミジン：
ヘキサメチルジシラザン（７ｍＬ）のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２０．６ｍｌ）、次いで、４−フルオロベンゾニトリル（２ｇ）のＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）中の溶液を添加した。０℃にて１０ｍｉｎ攪拌した後、混合物をＲＴに温め、そしてＲＴにて２０ｈ攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌ溶液の添加により混合物をｐＨ１に酸性化し、そしてＣＨＣｌ３で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＣＯ３とＮａＯＨの添加により、水層をｐＨ１４に塩基性化し、そしてＣＨＣｌ３で２回抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、所望の化合物（１．５９ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１３９．２１。
【０１０５】
５．２．  ６−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸：
国際公開公報第２００６／１１４７７４号、実施例１、工程１．３及び実施例２４、工程２４．１、２４．２及び２４．３に記載の方法と同様の方法を用いて、この化合物を、中間体５．１から４工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５３．２４。
【０１０６】
５．３．  ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［６−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．５を中間体５．２に置き換えて、実施例１、工程１．６の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０６．０９。
【０１０７】
５．４．  ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体２．３を中間体５．３に置き換えて、実施例２、工程２．４の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５６．２２。
【０１０８】
５．５．  ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．７を中間体５．４に置き換えて、実施例１、工程１．８の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン／ＡｃＯＨ、５／３／０．１）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６００．３２。
【０１０９】
実施例６：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（シス−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
【０１１０】
６．１．  （シス−２−トリブチルスタンナニル−シクロプロピル）−メタノール：
中間体２．１を、（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニル−プロプ−２−エン−１−オール（Ｓｈｅｐｐａｒｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６）、４９、３８３２）に置き換えて、実施例２、工程２．２の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．５６−３．６０（ｍ、１Ｈ）；３．２５−３．３０（ｍ、１Ｈ）；１．４８−１．６０（ｍ、６Ｈ）；１．２８−１．４４（ｍ、８Ｈ）；０．８４−０．９４（ｍ、１６Ｈ）；０．２０−０．２４（ｍ、１Ｈ）；−０．０２−０．０４（ｍ、１Ｈ）。
【０１１１】
６．２．  トリブチル−（シス−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−スタナン：
中間体２．２を中間体６．１に置き換えて、実施例２、工程２．３の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．３５（ｓ、３Ｈ）；３．３０−３．３４（ｍ、１Ｈ）；３．０９−３．１３（ｍ、１Ｈ）；１．４８−１．５７（ｍ、６Ｈ）；１．２８−１．３９（ｍ、８Ｈ）；０．８３−０．９４（ｍ、１６Ｈ）；０．２４−０．２８（ｍ、１Ｈ）；−０．０４−０．０２（ｍ、１Ｈ）。
【０１１２】
６．３．  ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［６−（シス−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体２．３を中間体６．２に置き換えて、実施例２、工程２．４の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（第一のＣＣ：Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１から３／７へ、次いでＥＡ；２番目のＣＣ：Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／０から１／１へ）で２回精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３８．３８。
【０１１３】
６．４．  ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（シス−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．７を中間体６．３に置き換えて、実施例１、工程１．８の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８２．４２。
【０１１４】
生物学的試験
Ｐ２Ｙ１２受容体結合試験
方法
遺伝子組み換えヒトＰ２Ｙ１２受容体を発現できるチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、２４穴細胞培養プレート中で培養した。細胞は、結合バッファー（５０ｍＭ  トリス  ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５％ＢＳＡ）で３回洗浄した。ついで、細胞を、１ウェルあたり０．５ｍｌの、トリチウムラベル  ２−メチル−チオ−アデノシン  ５’−ジホスフェート（２−メチル−Ｓ−ＡＤＰ）（１００，０００から３００，０００ｄｐｍ／ウェル）含有結合バッファーと種々の濃度の試験化合物とともに培養した。室温で２時間の培養後、細胞を結合バッファーで３回洗浄した。次いで、可溶化バッファー（ＳＤＳ、ＮａＯＨ、ＥＤＴＡ）０．５ｍｌを加えて、細胞を可溶化した。それぞれのウェルの内容物をベータ計数バイアルに移し、Ｕｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ液２．０ｍｌを加えた。細胞関連シグナルの定量後、過剰の非放射性２−メチル−Ｓ−ＡＤＰを加えることによって示される最大可能阻害と比較して、阻害量が計算された。
【０１１５】
結果
Ｐ２Ｙ１２受容体結合試験のための上記の手順を用いて、実施例及び参照化合物について、下記の表に示す結果が得られた：
【０１１６】
【表４】
2011516539.tif 000012
【０１１７】
【表５】
2011516539.tif 000013
【国際調査報告】
2011516539.tif 000016
2011516539.tif 000017