(57)【要約】【化１】2011518226.tif 000235  本発明は、Ｐ２Ｘ７拮抗特性を有する式（Ｉ）の新規化合物、これらの化合物を含んでなる製薬学的組成物、これらの化合物の化学的製造方法、および動物、とりわけヒトにおけるＰ２Ｘ７受容体活性と関連する疾患の処置若しくは予防におけるそれらの使用に関する。（Ｉ）
2011518226.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011518226.tif 000232
［式中
ｎは整数１、２若しくは３であり；
ｍは整数１、２若しくは３であり；
ｐは整数１若しくは２であり；
Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＲ４Ｒ５若しくはＮＲ６を表し；
ここでＲ４およびＲ５はもう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ若しくはアリールから選択され；
ここでＲ６は水素、フェニル、−ＣＯ−Ｒ７若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｒ７であり、ここでＲ７はＣ１−６アルキル若しくはアミノであり；
Ｒ１はピリジニル若しくはピリミジニルから選択される複素環であり、前記複素環は、もう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシ若しくはＮＲ８Ｒ９から選択される１若しくは２置換基で置換されており；
ここでＲ８およびＲ９は、もう一方から独立に水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、ならびに
ここでＲ８およびＲ９は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、もう一方からそれぞれ独立にＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ若しくはＣ１−４アルキルカルボニルから選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されていることができるアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル若しくはモルホリニル環を形成することができ；
Ｒ２はキノリニル若しくはイソキノリニルから選択される複素環であり、前記複素環は、もう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１およびＯＲ１２から選択される１若しくは２置換基で置換されており；
ここでＲ１０およびＲ１１は、もう一方から独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ポリハロＣ１−４アルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−（１，５−ジオキサ−９−アザ−スピロ［５．５］ウンデス−９−イル）、Ｎ−（１，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−７−イル）、Ｎ−（２，６−ジアザ−スピロ［４．５］デス−２−イル）、および、ヒドロキシ、ハロ、アリール１、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルアミノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピリジニル、モルホリニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキルで置換されているアミノから選択される１若しくは２置換基で置換されているＣ１−６アルキルから選択され；ならびに
ここでＲ１０およびＲ１１は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチ
ジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、Ｎ−［１，４］−オキサゼパニル、モルホリニル、Ｎ−（２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプト−２−イル）、６−アセチル−２，６−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、２−（テトラヒドロ−フロ［３，４−ｃ］ピロル−５−イル）、２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、２−（２，６−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）、１−（１−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）、Ｎ−（３−アセチルアミノ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）、Ｎ−［１，４］−ジアゼパニル、２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２−イル）、２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロル−１−イル）、２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロル−５−イル）、２−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）、若しくは２−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）、１−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル環を形成することができ；それらは、もう一方からそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、ヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル；トリフルオロメチル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、Ｎ−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロン−５−イル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロン−４−イル、（Ｃ１−４アルキルカルボニル）（Ｃ１−４アルキル）アミノ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニルから選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されていることができ；
ここでＲ１２は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアミノで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、テトラヒドロフラニル、Ｎ−（１−メチルピロリジニル）、Ｎ−（５−オキソ−ピロリジン−２−イル）若しくはピリジニルであり；
アリールは、フェニル、またはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ若しくはヒドロキシから選択される１置換基で置換されているフェニルであり；
アリール１は、フェニル、またはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ若しくはヒドロキシから選択される１置換基で置換されているフェニルである］
の化合物であって、そのいかなる立体化学異性体も包含する化合物
またはその製薬学的に許容できる酸付加塩若しくはその溶媒和物。
【請求項２】
ｎが整数１、２若しくは３であり；
ｍが整数１、２若しくは３であり；
ｐが整数１若しくは２であり；
Ｒ３が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＲ４Ｒ５若しくはＮＲ６を表し；
ここでＲ４およびＲ５がもう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ若しくはアリールから選択され；
ここでＲ６が水素、フェニル、−ＣＯ−Ｒ７若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｒ７であり、ここでＲ７がＣ１−６アルキル若しくはアミノであり；
Ｒ１がピリジニル若しくはピリミジニルから選択される複素環であり、前記複素環が、もう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシ若しくはＮＲ８Ｒ９から選択される１若しくは２置換基で置換されており；
ここでＲ８およびＲ９が、もう一方から独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロ
アルキルから選択され、ならびに
ここでＲ８およびＲ９が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、もう一方からそれぞれ独立にＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ若しくはＣ１−４アルキルカルボニルから選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されていることができるピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル若しくはモルホリニル環を形成することができ；
Ｒ２がキノリニル若しくはイソキノリニルから選択される複素環であり、前記複素環が、もう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択される１若しくは２置換基で置換されており；ここでＲ１０およびＲ１１が、もう一方から独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ポリハロＣ１−４アルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、または、ヒドロキシ、ハロ、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル若しくはモルホリニルで置換されているＣ１−６アルキルから選択され；ならびに
ここでＲ１０およびＲ１１が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、もう一方からそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、若しくはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキルから選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されていることができるアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、Ｎ−［１，４］−オキサゼパニル若しくはモルホリニル環を形成することができ；
アリールが、フェニル、またはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ若しくはヒドロキシから選択される１置換基で置換されているフェニルである、
請求項１に記載の化合物、
またはその製薬学的に許容できる酸付加塩若しくはその溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１がピリジニル若しくはピリミジニルから選択される複素環であり、前記複素環が、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキル若しくはフェニルから選択される１置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がキノリニル若しくはイソキノリニルから選択される複素環であり、前記複素環が、もう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシから選択される１若しくは２置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がキノリニル若しくはイソキノリニルから選択される複素環であり、前記複素環がＮＲ１０Ｒ１１で置換されており、Ｒ１０およびＲ１１が、もう一方から独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ポリハロＣ１−４アルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、または、ヒドロキシ、ハロ、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル若しくはモルホリニルで置換されているＣ１−６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がキノリニル若しくはイソキノリニルから選択される複素環であり、前記複素環がＮＲ１０Ｒ１１で置換されており、Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、もう一方からそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロ
アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、若しくはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキルから選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されていることができるアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、Ｎ−［１，４］−オキサゼパニル若しくはモルホリニル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素であり、ｎが整数２であり、ｍが整数３であり、およびＸがＯを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが整数２であり、ｍが整数２であり、およびＸがＣＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４およびＲ５がそれぞれフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが整数１であり、ｍが整数３であり、およびＸがＣＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４およびＲ５がそれぞれフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が２−トリフルオロ−メチルピリジン−５−イルであるか、若しくはＲ１が２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イルである、請求項８若しくは請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
製薬学的に許容できる担体、および治療上有効な量の請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１２】
治療上有効な量の請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物が製薬学的に許容できる担体と緊密に混合される、請求項１１に記載の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項１３】
医薬品としての使用のための請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｐ２Ｘ７受容体媒介性の状態若しくは疾患から選択される状態若しくは疾患の処置での使用のための請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
ａ）式（ＩＩ）の中間体を、最低１種の反応不活性溶媒中、ならびに場合によっては最低１種の適するカップリング試薬および／若しくは適する塩基の存在下に式（ＩＩＩ）の中間体と反応させるか；
【化２】
2011518226.tif 000233
ｂ）式（ＩＩ）の中間体を、反応不活性溶媒中および場合によっては適する塩基の存在下に、Ｗが適切な脱離基である式（ＩＶ）の中間体と反応させるか；
【化３】
2011518226.tif 000234
または
ｃ）式（Ｉ）の化合物を技術既知の変換反応に従って相互に転化するか；若しくは、所望の場合は；式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容できる酸付加塩に転化するか；若しくは、逆に、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩をアルカリで遊離塩基の形態に転化し；ならびに、所望の場合はその立体化学異性体を製造する、
式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘ７拮抗特性を有する式（Ｉ）の新規化合物、これらの化合物を含んでなる製薬学的組成物、これらの化合物の化学的製造方法、および動物、とりわけヒトにおけるＰ２Ｘ７受容体活性と関連する疾患の処置若しくは予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐ２Ｘ７受容体はリガンド依存性イオンチャンネルであり、そして、多様な細胞型、主として炎症／免疫過程に関与することが知られているもの、具体的にはマクロファージ、肥満細胞ならびにリンパ球（ＴおよびＢ）上に存在する。細胞外ヌクレオチド、とりわけアデノシン三リン酸によるＰ２Ｘ７受容体の活性化は、インターロイキン−Ｐ（ＩＬ−１
Ｐ）の放出および巨細胞形成（マクロファージ／ミクログリア細胞）、脱顆粒（肥満細胞）ならびにＬ−セレクチン遊離（リンパ球）につながる。Ｐ２Ｘ７受容体は、抗原提示細胞（ＡＰＱ、ケラチノサイト、唾液腺房細胞（耳下腺細胞）、肝細胞、赤血球、赤白血病細胞、単球、線維芽細胞、骨髄細胞、ニューロンおよび腎メサンギウム細胞上にもまた位置している。
【０００３】
Ｐ２Ｘ７受容体は神経系の痛覚センサーであることもまた知られている。Ｐ２Ｘ７欠損マウスを使用する実験は、疼痛の発生におけるＰ２Ｘ７の役割を示す。これらのマウスはアジュバント誘発性炎症性疼痛および部分的神経結紮誘発性神経因性疼痛双方の発生から保護されたためである。
【０００４】
Ｐ２Ｘ７の臨床的重要性を鑑みれば、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節する化合物の同定は新たな治療薬の開発への魅力的な途を表す。こうした化合物が本明細書に提供される。
【発明の概要】
【０００５】
［発明の要約］
本発明は、そのいかなる立体化学異性体も包含する、式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
2011518226.tif 000003
【０００７】
［式中
ｎは整数１、２若しくは３であり；
ｍは整数１、２若しくは３であり；
ｐは整数１若しくは２であり；
Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＲ４Ｒ５若しくはＮＲ６を表し；
ここでＲ４およびＲ５はもう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ若しくはアリールから選択され；
ここでＲ６は水素、フェニル、−ＣＯ−Ｒ７若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｒ７であり、ここでＲ
７はＣ１−６アルキル若しくはアミノであり；
Ｒ１はピリジニル若しくはピリミジニルから選択される複素環であり、前記複素環は、もう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシ若しくはＮＲ８Ｒ９から選択される１若しくは２置換基で置換されており；
ここでＲ８およびＲ９は、もう一方から独立に水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、ならびに
ここでＲ８およびＲ９は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、もう一方からそれぞれ独立にＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ若しくはＣ１−４アルキルカルボニルから選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されていることができるアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル若しくはモルホリニル環を形成することができ；
Ｒ２はキノリニル若しくはイソキノリニルから選択される複素環であり、前記複素環は、もう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１およびＯＲ１２から選択される１若しくは２置換基で置換されており；
ここでＲ１０およびＲ１１は、もう一方から独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ポリハロＣ１−４アルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−（１，５−ジオキサ−９−アザ−スピロ［５．５］ウンデス−９−イル）、Ｎ−（１，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−７−イル）、Ｎ−（２，６−ジアザ−スピロ［４．５］デス−２−イル）、および、ヒドロキシ、ハロ、アリール１、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルアミノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピリジニル、モルホリニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキルで置換されているアミノから選択される１若しくは２置換基で置換されているＣ１−６アルキルから選択され；ならびに
ここでＲ１０およびＲ１１は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、Ｎ−［１，４］−オキサゼパニル、モルホリニル、Ｎ−（２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプト−２−イル）、６−アセチル−２，６−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、２−（テトラヒドロ−フロ［３，４−ｃ］ピロル−５−イル）、２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、２−（２，６−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）、１−（１−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）、Ｎ−（３−アセチルアミノ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）、Ｎ−［１，４］−ジアゼパニル、２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２−イル）、２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロル−１−イル）、２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロル−５−イル）、２−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）、若しくは２−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）、１−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル環を形成することができ；それらは、もう一方からそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、ヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル；トリフルオロメチル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、Ｎ−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロン−５−イル、Ｃ１−
４アルキルカルボニルアミノ、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロン−４−イル、（Ｃ１−４アルキルカルボニル）（Ｃ１−４アルキル）アミノ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニルから選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されていることができ；
ここでＲ１２は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアミノで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、テトラヒドロフラニル、Ｎ−（１−メチルピロリジニル）、Ｎ−（５−オキソ−ピロリジン−２−イル）若しくはピリジニルであり；
アリールは、フェニル、またはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ若しくはヒドロキシから選択される１置換基で置換されているフェニルであり；
アリール１は、フェニル、またはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ若しくはヒドロキシから選択される１置換基で置換されているフェニルである］
の化合物；
またはその製薬学的に許容できる酸付加塩若しくはその溶媒和物
に関する。
【０００８】
［発明の詳細な記述］
前述の定義で使用されるところの：
−ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに包括的なものであり；
−Ｃ１−４アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどのような１から４個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝状鎖飽和炭化水素基を定義し；
−Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−４アルキル、および例えば２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどのような５若しくは６個の炭素原子を有するその高級な相同物を包含することを意味しており；
−ポリハロＣ１−４アルキルは、ポリハロ置換Ｃ１−４アルキル、とりわけ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどのような２ないし６個のハロゲン原子で置換されている（上で定義されたところの）Ｃ１−４アルキルと定義され；
−ポリハロＣ１−６アルキルは、ポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、とりわけジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどのような２ないし６個のハロゲン原子で置換されている（上で定義されたところの）Ｃ１−６アルキルと定義され；
−Ｃ３−６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルに包括的なものである。
【０００９】
上で使用されたところの「立体化学異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有しうる全部の可能な異性体を定義する。別の方法で挙げられ若しくは示されない限り、化合物の化学的呼称は全部の可能な立体化学異性体の混合物を示し、前記混合物は基本的分子構造の全部のジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より具体的には、ステレオジェン中心はＲ若しくはＳ配置を有することができ；二価の環状（部分的）飽和基上の置換基はシス（ｃｉｓ）若しくはトランス（ｔｒａｎｓ）いずれの配置も有しうる。式（Ｉ）の化合物の立体化学異性体は本発明の範囲内に包含されることを明らかに意図している。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの製造で使用される中間体の絶対的立体化学配置は、例えばＸ線回折のような公知の方法を使用する間に当業者により容易に決定されうる。
【００１１】
さらに、式（Ｉ）の数種の化合物およびそれらの製造で使用される中間体の数種は多形を表しうる。本発明は上で示される状態の処置で有用な特性を有するいかなる多形の形態も包含することが理解されるべきである。
【００１２】
上で挙げられたところの製薬学的に許容できる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成す
ることが可能である治療上活性の非毒性の酸付加塩の形態を含んでなることを意味している。これらの製薬学的に許容できる酸付加塩は、塩基の形態をこうした適切な酸で処理することにより便宜的に得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸のような無機酸；若しくは例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および類似の酸のような有機酸を含んでなる。
【００１３】
逆に、前記塩の形態は適切な塩基での処理により遊離塩基の形態に転化し得る。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、非溶媒和および溶媒和の双方の形態で存在しうる。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物および１種若しくはそれ以上の製薬学的に許容できる溶媒分子、例えば水若しくはエタノールを含んでなる分子会合を記述するのに本明細書で使用する。「水和物」という用語は前記溶媒が水である場合に使用される。
【００１５】
一態様において、本発明は
ｎが整数１、２若しくは３であり；
ｍが整数１、２若しくは３であり；
ｐが整数１若しくは２であり；
Ｒ３が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＲ４Ｒ５若しくはＮＲ６を表し；
ここでＲ４およびＲ５がもう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ若しくはアリールから選択され；
ここでＲ６が水素、フェニル、−ＣＯ−Ｒ７若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｒ７であり、ここでＲ７がＣ１−６アルキル若しくはアミノであり；
Ｒ１がピリジニル若しくはピリミジニルから選択される複素環であり、前記複素環が、もう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシ若しくはＮＲ８Ｒ９から選択される１若しくは２置換基で置換されており；
ここでＲ８およびＲ９が、もう一方から独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、ならびに
ここでＲ８およびＲ９が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、もう一方からそれぞれ独立にＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ若しくはＣ１−４アルキルカルボニルから選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されていることができるピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル若しくはモルホリニル環を形成することができ；
Ｒ２がキノリニル若しくはイソキノリニルから選択される複素環であり、前記複素環が、もう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択される１若しくは２置換基で置換されており；ここでＲ１０およびＲ１１が、もう一方から独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ポリハロＣ１−４アルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、または、ヒドロキシ、ハロ、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル若しくはモルホリニルで置換されているＣ１−６アルキルから選択され；ならびに
ここでＲ１０およびＲ１１が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、もう一方からそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、
Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、若しくはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキルから選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されていることができるアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、Ｎ−［１，４］−オキサゼパニル若しくはモルホリニル環を形成することができ；
アリールが、フェニル、またはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ若しくはヒドロキシから選択される１置換基で置換されているフェニルである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１６】
式（Ｉ）の興味深い化合物は、以下の制限、すなわち
ａ）Ｒ１がピリジニル若しくはピリミジニルから選択される複素環であり、前記複素環が水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキル若しくはフェニルから選択される１置換基で置換されているか；あるいは
ｂ）Ｒ１がピリジン−３−イル若しくはピリミジン−５−イルから選択される複素環であり、前記複素環が水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ若しくはポリハロＣ１−４アルキルから選択される１置換基で置換されているか；あるいは
ｃ）Ｒ１がピリジン−３−イル若しくはピリミジン−５−イルから選択される複素環であり、前記複素環が水素、ハロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ若しくはトリフルオロメチルから選択される１置換基で置換されているか；あるいは
ｄ）Ｒ２がキノリニル若しくはイソキノリニルから選択される複素環であり、前記複素環がもう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシから選択される１若しくは２置換基で置換されているか；あるいは
ｅ）Ｒ２がキノリニル若しくはイソキノリニルから選択される複素環であり、前記複素環がＮＲ１０Ｒ１１で置換されており、ここでＲ１０およびＲ１１がもう一方から独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ポリハロＣ１−４アルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、または、ヒドロキシ、ハロ、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル若しくはモルホリニルで置換されているＣ１−６アルキルから選択されるか；あるいはｆ）Ｒ２がキノリニル若しくはイソキノリニルから選択される複素環であり、前記複素環がＮＲ１０Ｒ１１で置換されており、ここでＲ１０およびＲ１１がそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、もう一方からそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、若しくはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキルから選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されていることができるアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、Ｎ−［１，４］−オキサゼパニル若しくはモルホリニル環を形成するか；あるいは
ｇ）ｐが整数１であるか；あるいは
ｈ）Ｒ３が水素であり、ｎが整数２であり、ｍが整数２であり、およびＸがＯを表すか；あるいは
ｉ）Ｒ３が水素であり、ｎが整数２であり、ｍが整数２であり、およびＸがＣＲ４Ｒ５を表し、ここでＲ４およびＲ５がもう一方からそれぞれ独立に水素若しくはハロから選択されるか；あるいは
ｊ）Ｒ３が水素であり、ｎが整数２であり、ｍが整数２であり、およびＸがＮＲ６を表し、ここでＲ６が水素、フェニル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｒ７であり、ここでＲ７がＣ１−６アルキルであるか；あるいは
ｋ）Ｒ１が２−トリフルオロメチルピリジン−５−イルであるか；あるいは
ｌ）Ｒ１が２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イルであるか；あるいは
ｍ）ｎが整数２であり、ｍが整数２であり、およびＸがＣＲ４Ｒ５を表し、ここでＲ４およびＲ５がそれぞれフルオロであるか；あるいは
ｎ）ｎが整数１であり、ｍが整数３であり、およびＸがＣＲ４Ｒ５を表し、ここでＲ４およびＲ５がそれぞれフルオロであるか；あるいは
ｏ）Ｒ３が水素であり、ｎが整数２であり、ｍが整数３であり、およびＸがＯを表すか；あるいは
ｐ）Ｒ２が、２位の付加的な置換基を伴う若しくは伴わない、６位でＣｌ、Ｆ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３で置換されている若しくは未置換のキノリン−５−イルである、
の１種若しくはそれ以上が当てはまる、式（Ｉ）の化合物である。
【００１７】
一態様において、本発明は、それらのいかなる立体化学異性体も包含する、式（Ｉ−ａ）
【００１８】
【化２】
2011518226.tif 000004
【００１９】
［式中、
Ｒａは、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシ、若しくはＮＲ８Ｒ９であり；
ここでＲ８およびＲ９は、もう一方から独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、ならびに
ここでＲ８およびＲ９は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、もう一方からそれぞれ独立にＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ若しくはＣ１−４アルキルカルボニルから選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されていることができるピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル若しくはモルホリニル環を形成することができ；
Ｒ２はキノリニル若しくはイソキノリニルから選択される複素環であり、前記複素環は、もう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択される１若しくは２置換基で置換されており；ここでＲ１０およびＲ１１は、もう一方から独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ポリハロＣ１−４アルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、または、ヒドロキシ、ハロ、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル若しくはモルホリニルで置換されているＣ１−６アルキルから選択され；ならびに
ここでＲ１０およびＲ１１は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、もう一方からそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、若しくはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキルから選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されていることができるアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、Ｎ−［１，４］−オキサゼパニル若しくはモル
ホリニル環を形成することができ；
Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
ＸはＯ若しくはＣＲ４Ｒ５を表し；
ここでＲ４およびＲ５はもう一方からそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ若しくはアリールから選択され；
アリールは、フェニル、またはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ若しくはヒドロキシから選択される１置換基で置換されているフェニルである］
の化合物、
またはそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩若しくはそれらの溶媒和物
として定義される、式（Ｉ）の化合物の１サブセットに関する。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、一般に、最低１種の反応不活性溶媒中、ならびに場合によっては最低１種の適するカップリング試薬および／若しくは適する塩基の存在下に式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることにより製造し得、前記方法は、式（Ｉ）の化合物をその付加塩に添加すること、および／若しくはその立体化学異性体を製造することを場合によってはさらに含んでなる。
【００２１】
【化３】
2011518226.tif 000005
【００２２】
有効量の反応促進剤を添加することにより式（ＩＩＩ）のカルボン酸を活性化することが便宜的でありうる。こうした反応促進剤の制限しない例は、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド若しくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、テトラピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、若しくは、Ｄ．Ｈｕｄｓｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８８）、５３：６１７により開示されるようなそれらの機能的誘導体を包含する。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の中間体での式（ＩＩ）の中間体のＮ−アシル化によってもまた製造し得、ここでＷは例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードのような適切な脱離基であるか、若しくは、いくつかの例においては、Ｗはまたスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよび類似の反応性脱離基であってもよい。該反応は、例えばアセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン若しくはＤＭＦのような反応不活性溶媒中、および場合によっては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくはトリエチルアミンのような適する塩基の存在下で実施し得る。攪拌が反応の速度を高めうる。該反応は、室温と反応混合物の還流温度の間の範囲にわたる温度で便宜的に実施しうる。
【００２４】
【化４】
2011518226.tif 000006
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、技術既知の基変換反応に従って式（Ｉ）の化合物を相互に転化することによりさらに製造しうる。
【００２６】
例えば、
・複素環Ｒ２がハロで置換されている式（Ｉ）の化合物を、Ｈ−ＮＲ１０Ｒ１１でＮ−アルキル化して、複素環Ｒ２が技術既知のＮ−アルキル化手順を使用してＮＲ１０Ｒ１１で置換されている式（Ｉ）の化合物を得ることができ；
・複素環Ｒ２がハロで置換されている式（Ｉ）の化合物を、強塩基およびアルコールでの処理により前記ハロがＣ１−６アルキルオキシ若しくはＣ３−６シクロアルキルオキシにより置換されている式（Ｉ）の対応する化合物に転化することができ；
・複素環Ｒ２がＣ１−４アルキルオキシカルボニル基を持つＮＲ１０Ｒ１１置換基で置換されている式（Ｉ）の化合物を、前記Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル基が酸条件下での加水分解により除去されている式（Ｉ）のそれらの対応する化合物に転化することができる。
【００２７】
式（Ｉ）の転化された化合物との式（Ｉ）の他の化合物への技術既知の基変換反応の他の例は、カルボン酸エステルの対応するカルボン酸若しくはアルコールへの加水分解；アミドの対応するカルボン酸若しくはアミンへの加水分解であり；アルコールはエステルおよびエーテルに転化することができ；一級アミンは二級若しくは三級アミンに転化することができ；二重結合は対応する単結合に水素化することができる。
【００２８】
出発原料および中間体のいくつかは既知化合物であり、そして商業的に入手可能であるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。
【００２９】
上述された方法で製造されるところの式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成し得、これを技術既知の分割手順に従って相互から分離し得る。ラセミ体で得られる式（Ｉ）の化合物は、適するキラルな酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転化しうる。前記ジアステレオマー塩の形態は、その後、例えば選択的結晶化若しくは分別結晶により分離され、そして鏡像異性体をアルカリによりそれらから遊離させる。鏡像異性体の形態の式（Ｉ）の化合物の代替の一分離様式は、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要とする。前記純粋な立体化学異性体は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学異性体にも由来しうるが、但し該反応が立体特異的に起こる。好ましくは、特定の一立体異性体が望ましい場合は、前記化合物を立体特異的製造方法により合成することができる。これらの方法は鏡像異性的に純粋な出発原料を有利に使用することができる。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容できる塩および立体異性体は、薬理学的実施例Ｄ．１に示されるところのＰ２Ｘ７受容体拮抗特性を有する。
【００３１】
従って、式（Ｉ）の本化合物は、とりわけ、Ｐ２Ｘ７受容体、具体的にはＰ２Ｘ７受容
体拮抗活性により媒介される状態若しくは疾患の処置において、医薬品として有用である。その後、本化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体活性、とりわけＰ２Ｘ７受容体拮抗活性により媒介される状態若しくは疾患の処置のための医薬品の製造に使用しうる。
【００３２】
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体媒介性の状態若しくは疾患から選択される状態若しくは疾患の処置のための医薬品の製造のための式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩の使用もまた提供する。
【００３３】
一態様において、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体媒介性の状態若しくは疾患から選択される状態若しくは疾患の処置における医薬品としての使用若しくは使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３４】
さらに、本発明は、こうした処置の必要な哺乳動物に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる、哺乳動物被験体におけるＰ２Ｘ７受容体活性により媒介される状態の処置方法もまた提供する。
【００３５】
Ｐ２Ｘ７受容体媒介性の状態若しくは障害は、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、気道の応答性亢進、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、敗血症ショック、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム硬化症、悪性細胞の増殖および転移、筋芽細胞性白血病、糖尿病、神経変性疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患、卒中、末梢血管疾患、静脈瘤、緑内障、双極性障害、ならびに糖尿病性ニューロパシー、ヘルパス後（ｐｏｓｔ−ｈｅｒｐａｔｉｃ）神経痛、腰痛、化学療法誘発性神経因性疼痛、線維筋痛症および脊髄損傷疼痛のような神経因性疼痛状態である。
【００３６】
本明細書で使用されるところの「処置すること」および「処置」という用語は、こうした用語が該当する疾患、障害若しくは状態またはこうした疾患、障害若しくは状態の１種若しくはそれ以上の症状の進行を逆転、軽減、阻害若しくはそれらを予防することを包含する治癒的、緩和的および予防的処置を指す。
【００３７】
加えて、本発明は、最低１種の製薬学的に許容できる担体および治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【００３８】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての塩基若しくは酸付加塩の形態の特定の化合物の有効量を、最低１種の製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せ、この担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとりうる。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、好ましくは経口投与、直腸投与、経皮投与若しくは非経口注入に適する単位剤形にある。
【００３９】
例えば、経口剤形の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤の場合は、例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の液体の製薬学的担体；若しくは、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の製薬学的担体のいずれも使用しうる。それらの容易な投与のため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投薬単位形態を表し、この場合は固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口注入組成物のためには、製薬学的担体は主に滅菌水を含むことができるとは言え、有効成分の溶解性を向上させるために他の成分を包含しうる。注入可能な溶液は、例えば塩水溶液、グルコース溶液若しくは双方の混合物を含んでなる製薬学的担体を使用することにより製造しうる。注入可能な懸濁剤もまた、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することにより製造しうる。経皮投与に適する組成物中で、製薬学的担体は、皮膚に対する有意の悪影
響を引き起こさない適する添加物の小部分と場合によっては組合せた浸透増強剤および／若しくは適する湿潤剤を場合によっては含みうる。前記添加物は、皮膚への有効成分の投与を容易にしかつ／若しくは所望の組成物を製造するのに有用であるために選択しうる。これらの局所組成物は、多様な方法で、例えば経皮貼付剤、スポットオン若しくは軟膏剤として投与しうる。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、対応する塩基の形態を上回るそれらの増大された水溶解性により、水性組成物の製造で明らかにより適する。
【００４０】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、本発明の製薬学的組成物を投薬単位形態に処方することがとりわけ有利である。本明細書で使用されるところの「投薬単位形態」は、必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じるように計算された予め決められた量の有効成分を各単位が含有する、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指す。こうした投薬単位形態の例は、錠剤（割線付き若しくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、注入可能な溶液若しくは懸濁剤、茶さじ一杯、テーブルスプーン一杯など、およびそれらの分離された倍数である。
【００４１】
経口投与のためには、本発明の製薬学的組成物は、結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、増量剤（例えば乳糖、結晶セルロース、リン酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えばバレイショデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなど）、湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などのような製薬学的に許容できる賦形剤および担体とともに慣習的手段により製造される固体剤形、例えば錠剤（飲み込み可能および咀嚼可能の双方の形態）、カプセル剤若しくはゲルカプセル剤の形態をとることができる。こうした錠剤は、当該技術分野で公知の方法によりコーティングしてもまたよい。
【００４２】
経口投与のための液体製剤は、例えば溶液、シロップ剤若しくは懸濁剤の形態をとりうるか、または、それらは使用前に水および／若しくは別の適する液体担体との混合状態のための乾燥製品として処方しうる。こうした液体製剤は、場合によっては懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくは水素化可食脂肪）、乳化剤（例えばレシチン若しくはアカシア）、非水性担体（例えばアーモンド油、油性エステル若しくはエチルアルコール）、甘味料、香料、マスキング剤および保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピルまたはソルビン酸）のような他の製薬学的に許容できる担体とともに慣習的手段により製造しうる。
【００４３】
本発明の製薬学的組成物で有用な製薬学的に許容できる甘味料は、好ましくは、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サイクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオサイド、スクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）のような最低１種の強力な甘味料、または、好ましくは、サッカリン、サッカリンナトリウム若しくはカルシウム、および場合によってはソルビトール、マンニトール、果糖、ショ糖、麦芽糖、イソマルト（ｉｓｏｍａｌｔ）、ブドウ糖、水素化ブドウ糖シロップ、キシリトール、カラメル若しくはハチミツのような最低１種のバルク甘味料を含んでなる。強力な甘味料は低濃度で便宜的に使用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合、前記濃度は最終製剤の約０．０４％から０．１％（重量／容量）までの範囲にあることができる。バルク甘味料は、約１０％から約３５％まで、好ましくは約１０％から１５％（重量／容量）までの範囲にわたるより高濃度で効果的に使用し得る。
【００４４】
低投薬量製剤中の苦味成分をマスキングし得る製薬学的に許容できる香料は、好ましくはチェリー、ラズベリー、ブラックカラント若しくはイチゴ香料のような果実香料である。２種の香料の組合せが非常に良好な結果を生じうる。高投薬量製剤中では、カラメルチ
ョコレート（Ｃａｒａｍｅｌ  Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ）、ミントクール（Ｍｉｎｔ  Ｃｏｏｌ）、ファンタジー（Ｆａｎｔａｓｙ）などのようなより強力な製薬学的に許容できる香料が必要とされうる。各香料は約０．０５％から１％（重量／容量）までの範囲にわたる濃度で最終組成物中に存在しうる。前記強力な香料の組合せが有利に使用される。好ましくは、製剤の環境下で味および／若しくは色のいかなる変化若しくは喪失も受けない香料を使用する。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、注入、便宜的には静脈内、筋肉内、若しくは皮下注入による、例えばボーラス注入若しくは継続的静脈内注入による非経口投与のため処方しうる。注入のための製剤は、単位剤形で、例えば添加された保存剤を包含するアンプル若しくは複数用量容器中で提示されうる。それらは、油性若しくは水性ベヒクル中の懸濁剤、溶液若しくは乳剤のような形態をとることができ、かつ、等張化剤、懸濁化剤、安定剤および／若しくは分散助剤のような処方剤を含有しうる。あるいは、有効成分は、使用前に適するベヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水と混合するための粉末形態で存在しうる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、例えばカカオバターおよび／若しくは他のグリセリドのような慣習的坐剤基剤を含有する坐剤若しくは停留浣腸のような直腸組成物にもまた処方しうる。
【００４７】
カンナビノイド受容体の媒介に結び付けられる疾患の処置の当業者は、下に提示される試験結果から式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を容易に決定するであろう。一般に、治療的有効用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ体重まで、より好ましくは処置されるべき患者の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまでであることができることを企図している。治療的有効用量は、１日を通じて適切な間隔で２若しくはそれ以上の下位用量の形態で投与することが適切でありうる。前記下位用量は、例えば単位剤形あたり約０．１ｍｇから約１０００ｍｇまで、より具体的には約１から約５０ｍｇまでの有効成分をそれぞれ含有する単位剤形として処方しうる。
【００４８】
本明細書で使用されるところの化合物の「治療的有効量」は、個体若しくは動物に投与される場合に、認識できるＰ２Ｘ７受容体拮抗応答を引き起こすのに十分に高い、該個体若しくは動物でのその化合物のレベルをもたらす化合物の量である。
【００４９】
正確な投薬量および投与頻度は、当業者に公知であるところの、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、特定の患者の齢、重量および全般的身体状態、ならびに該患者が服用しているかもしれない他の医薬品に依存する。さらに、前記「治療的有効量」は、処置される患者の応答に依存して、かつ／若しくは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して低下若しくは増大しうる。上で挙げられた有効１日量範囲は従って指針にすぎない。
【００５０】
実験の部
下述される手順において、以下の略語を使用した。すなわち、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＣＨ３ＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸二ナトリウム塩を意味し、「Ｎａ２ＣＯ３」は炭酸二ナトリウム塩を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＣＦ３ＣＯＯＨ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「Ｈ２ＳＯ４」は硫酸を意味し、「ＫＯＡｃ」は酢酸カリウムを意味し、「ＮＨ３」はアンモニアを意味し、「ＮａＢＨ４」はホウ水素化ナトリウムを意味し、「ＮＨ４Ｃｌ」は塩化アンモニウムを意味し、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムを意味し、および「ＮａＨＣＯ３」は炭酸ナトリウム塩（１：１）を意味している。
【００５１】
数種の化合物は、２種の鏡像異性体の混合物をキラルカラムクロマトグラフィーを使用してその個々の鏡像異性体に分割することにより単離し、その際に単離される個々の鏡像異性体の一方がＲ＊（若しくはＳ＊）で示され、そしてその鏡像がＳ＊（若しくはＲ＊）で示される。Ｒ＊若しくはＳ＊で示されるこれらの化合物は、未知の絶対配置の単一鏡像異性体である。
【００５２】
該化合物の数種の絶対的立体化学配置は振動円二色性（ＶＣＤ）を使用して決定した。絶対配置の決定のためのＶＣＤの使用に関する記述はＤｙａｔｋｉｎ  Ａ．Ｂ．ら、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ、１４：２１５−２１９（２００２）に見出し得る。
【００５３】
Ａ．中間体の合成
実施例Ａ．１
【００５４】
【化５】
2011518226.tif 000007
【００５５】
４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．０２８６ｍｏｌ）を水（３５ｍｌ）に溶解し、そして水（１０ｍｌ）中のＮａＨＣＯ３（２．４ｇ、０．０２８６ｍｏｌ）の溶液での処理によりその遊離塩基に転化した。該混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（２３ｍｌ）を室温で添加した。６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボキサルデヒド（０．０２８６ｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．０３０ｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を３０分間攪拌した。水（１５ｍｌ）中のシアン化ナトリウム（０．０２８６ｍｏｌ）の溶液をゆっくりかつ一滴ずつ添加した。該反応混合物を７０℃に加熱し、その後７０℃で一夜攪拌した。該混合物を室温に冷却し、その後１０％水性Ｋ２ＣＯ３溶液（１５０ｍｌ）に注いだ。この混合物をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、１０％水性ＮａＨＣＯ３溶液（３×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させて、５．９ｇの中間体（１）を生じた。
【００５６】
【化６】
2011518226.tif 000008
【００５７】
ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ中の中間体（１）（０．０４５ｍｏｌ）の混合物を、チオフェン溶液（１ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）の存在下に触媒としてラネーニッケルを用い１４℃で水素化した。水素（２等量）の取り込み後に触媒を濾過分離し、そして濾液を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解した。有機溶液を水性１％Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥
し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル管で精製した。不純物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２）で溶離し、そして生成物をＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）（９０／１０）で溶離した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて１２．２ｇの中間体（２）を生じた。
【００５８】
段階ａ）およびｂ）に記述されたと類似の手順を使用して、中間体（１９）を、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボキサルデヒドおよび４−フェニルピペリジンから出発して製造し、中間体（２０）を６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボキサルデヒドおよび４−フェニルピペラジンから出発して製造し、そして中間体（２２）を１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサルデヒドおよび４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して製造した。
【００５９】
【化７】
2011518226.tif 000009
【００６０】
実施例Ａ．２
【００６１】
【化８】
2011518226.tif 000010
【００６２】
水（１０ｍｌ）および塩酸（１Ｎ、２滴）をエタノール（１５ｍｌ）中の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．０２５ｍｏｌ）の混合物に添加した。６−ブロモ−３−ピリジンカルボキサルデヒド（０．０２５ｍｏｌ）を一部分ずつ添加し、そして該混合物を３０分間攪拌した。その後該混合物を氷浴中で冷却した。水（５ｍｌ）中のシアン化ナトリウム（０．０２５ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして該混合物を室温で１時間攪拌した。該混合物を５０℃で一夜攪拌した。該混合物はそれを攪拌した間に氷浴中で冷却した。沈殿物を濾過分離しかつ水で洗浄した。沈殿物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１）により精製した。生成物画分を収集しかつＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、２．８ｇの中間体（３ａ）を生じた。
【００６３】
【化９】
2011518226.tif 000011
【００６４】
メタノール中アンモニア溶液（１５０ｍｌ）中の中間体（３ａ）（０．００９ｍｏｌ）の混合物を、チオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下に触媒としてラネーニッケル（１ｇ）を用いて１４℃で水素化した。水素（２等量）の取り込み後に触媒を濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、そして１％Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８０／２０）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて、０．３２０ｇの中間体（３ｂ）を生じた。
【００６５】
段階ａ）およびｂ）に記述されたと類似の手順を使用して、中間体（４）を２−クロロ−３−ピリジンカルボキサルデヒドから出発して製造し、中間体（５）を３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩および６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−カルボキサルデヒドから製造し、中間体（６）を３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩および６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−カルボキサルデヒドから製造し、中間体（７）を１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジンおよび６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−カルボキサルデヒドから製造し；中間体（８）を３−ピリジンカルボキサルデヒドから出発して製造し、中間体（９）を６−クロロ−３−ピリジンカルボキサルデヒドおよび４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から製造し、中間体（１２）を２−ベンゾフランカルボキサルデヒドおよび４，４−ジフルオロピロリジン塩酸塩から製造した。
【００６６】
【化１０】
2011518226.tif 000012
【００６７】
実施例Ａ．３
【００６８】
【化１１】
2011518226.tif 000013
【００６９】
水中のＮａＨＣＯ３（０．００６ｍｏｌ）を水（５ｍｌ）中の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．００６ｍｏｌ）の混合物に添加した。該反応混合物を３０分間攪拌した。その後、ＴＨＦ（６ｍｌ）中の３−フランカルボキサルデヒド（０．００６ｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．００６ｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を３０分間攪拌した。水（３ｍｌ）中のシアン化ナトリウム（０．００７２ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして該反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却しかつ１０％水性ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。該反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させて、１ｇの中間体（１０）を生じた。
【００７０】
【化１２】
2011518226.tif 000014
【００７１】
水素化アルミニウムリチウム（０．０１２ｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体（１０）（０．００４４ｍｏｌ）の混合物に添加した。該反応混合物を５℃より下で３時間攪拌した。水を添加して反応を終了させた。沈殿物を濾過分離しかつ濾液をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させて、０．５６ｇの中間体（１１）を生じた。
【００７２】
段階ａ）およびｂ）に記述されたと類似の手順を使用して、中間体（１３）を３−チオフェンカルボキサルデヒドおよび４，４−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩から出発して製造し、中間体（１４）を５−メチル−２−フランカルボキサルデヒドおよび４，４−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩から出発して製造し、そして中間体（１５）を５−メチル−２−チオフェン−カルボキサルデヒドおよび４，４−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩から出発して製造した。
【００７３】
【化１３】
2011518226.tif 000015
【００７４】
実施例Ａ．４
【００７５】
【化１４】
2011518226.tif 000016
【００７６】
トリメチルシランカルボニトリル（０．００６ｍｏｌ）を、反応温度を１０℃より下に保ちつつ酢酸（６ｍｌ）中の４，４−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩（０．００６ｍｏｌ）および２−ピペリジンカルボキサルデヒド（０．００６ｍｏｌ）の混合物にゆっくりと添加した。該反応混合物を一夜攪拌し、そして水性アンモニア（３Ｍ）をｐＨが１０になるまで添加した。該反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させて、１．２ｇの中間体（１６）を生じた。
【００７７】
【化１５】
2011518226.tif 000017
【００７８】
ＤＩＰＥ（０．０６ｍｌ）中４％チオフェン溶液を、該混合物を氷浴中で攪拌しつつＮＨ３／ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）中の中間体（１６）（０．００１６６ｍｏｌ）の混合物に添加した。ラネーニッケル（０．５ｇ）を０℃で添加し、そして反応混合物を水素流下に１６時間攪拌した。触媒を濾過分離しかつ濾液を乾固まで蒸発させて、０．２５０ｇの中間体（１７）を生じた。
【００７９】
段階ａ）およびｂ）に記述されたと類似の手順を使用して、中間体（１８）を６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボキサルデヒドおよびピペリジン塩酸塩から出発して製造し、中間体（２１）を６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボキサルデヒドおよび４−（４−クロロフェニル）−４−ピペリジノールから出発して製造し、中間体（２３）を６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボキサルデヒドおよびモルホリンから出発して製造し、中間体（２４）を６−（トリオフルオロメチル）−３−ピリジン−カルボキサルデヒドおよび１，１−ジオキソ−１−チオ−モルホリンから出発して製造し、中間体（２５）を２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジンカルボキサルデヒドおよび４，４−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩から出発して製造し、中間体（２６）を６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボキサルデヒドおよび４−（アミノカルボニル）ピペリジンから出発して製造し、中間体（２７）を２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジンカルボキサルデヒドおよびピペリジンから出発して製造し、中間体（２８）を２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジンカルボキサルデヒドおよびモルホリンから出発して製造し、中間体（３１）を２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジンカルボキサルデヒドおよびピロリジンから出発して製造し、中間体（３２）を２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジンカルボキサルデヒドおよびホモピペリジンから出発して製造し、中間体（３３）を２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジンカルボキサルデヒドおよび２−ピペラジノンから出発して製造し、中間体（３４）を２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジンカルボキサルデヒドおよび３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して製造し、中間体（３５）を２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジンカルボキサルデヒドおよび３−フルオロピペリジン塩酸塩から出発して製造し、中間体（３６）を２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジンカルボキサルデヒドおよび２−メチルモルホリンから出発して製造し、中間体（３７）を２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジンカルボキサルデヒドおよび２−メチルピペリジンから出発して製造し、中間体（３８）を２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジンカルボキサルデヒドおよび１，４−オキサゼパン塩酸塩から出発して製造し、中間体（３９）を２−メチル−５−ピリミジンカルボキサルデヒドおよび４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して製造し、中間体（４０）を２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジンカルボキサルデヒドおよび３−メトキシピペリジン塩酸塩から出発して製造し、中間体（５５）を２−メチル−５−ピリミジンカルボキサルデヒドおよびモルホリンから出発して製造し、中間体（５３）を２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジンカルボキサルデヒドおよび４−フルオロピペリジン塩酸塩から出発して製造し、ならびに中間体（５４）を２−メトキシ−５−ピリミジンカルボキサルデヒドおよび４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して製造した。
【００８０】
【化１６】
2011518226.tif 000018
【００８１】
実施例Ａ．５
【００８２】
【化１７】
2011518226.tif 000019
【００８３】
塩化ホスホリル（１０ｍｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の２−オキシ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（０．０３ｍｏｌ）の混合物に添加した。該反応混合物を８０℃で一夜攪拌した。該反応混合物を水でクエンチしかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させて、６ｇの中間体（２９）を生じた。
【００８４】
【化１８】
2011518226.tif 000020
【００８５】
水酸化リチウム（１００ｍｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の中間体（２９）（０．０２７ｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、そして水性ＨＣｌ（２Ｍ）を残渣に一滴ずつ添加した。沈殿物を濾過分離しかつ残渣を調製的高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて、中間体（３０）を生じた。
【００８６】
実施例Ａ．６
【００８７】
【化１９】
2011518226.tif 000021
【００８８】
中間体（２５）（２ｇ）を調製的ＳＦＣ精製を用いてその鏡像異性体に分離した。ＳＦＣはＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（３０×２５０ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）：溶離剤ＣＯ２／（０．２％２−プロピルアミンを含有するメタノール）７５／２５を１０分間保持し；流速５０ｍｌ／分；カラムヒーター温度４０℃；ノズル圧１００ｂａｒ；負荷：５５ｍｇ／１．５ｍｌで実施した。２個のピークを得かつ収集した。第一のピークを乾固まで濃縮しかつ真空下オーブン中で乾燥することにより固化して０．８ｇの中間体（４１）を生じた。第二のピークを乾固ま
で濃縮しかつ真空下オーブン中で乾燥することにより固化して０．８ｇの中間体（４２）を生じた。
【００８９】
実施例Ａ．７
【００９０】
【化２０】
2011518226.tif 000022
【００９１】
１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−クロロ−キノリン（０．０２ｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン（０．０６ｍｏｌ）を１００℃で２時間攪拌した。該反応混合物を１５０ｍｌの水に注ぎ、固形物が形成され、濾過分離し、洗浄しかつ乾燥した。その後該固形物を熱ジイソプロピルエーテルに溶解し、冷却しかつ濾過分離し、洗浄しかつ乾燥して、４．６ｇの中間体（４３）を生じた。
【００９２】
【化２１】
2011518226.tif 000023
【００９３】
中間体（４３）（０．０１１７ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２ｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（０．０８ｇ）、トリエチルアミン（５ｍｌ）およびＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１）（８０ｍｌ）の混合物を、オートクレーブ中５０雰囲気ＣＯガス圧下１２５℃で１６時間反応させた。該反応混合物を冷却しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解しかつ塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ蒸発させた。残渣を熱ジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾過分離し、洗浄しかつ乾燥して、３．４５ｇの中間体（４３ａ）を生じた。
【００９４】
【化２２】
2011518226.tif 000024
【００９５】
中間体（４３ａ）（０．００１１ｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１）（３ｍｌ）および水（２ｍｌ）中で攪拌した。水酸化リチウム（０．００２２ｍｏｌ）を室温で添加した。該反応混合物を室温で４時間攪拌した。有機溶媒を蒸発により除去した。水（５ｍｌ）を添加し、そして１Ｎ  ＨＣｌをｐＨが３ないし４になるまで一滴ずつ添加した。沈殿物が形成された。沈殿物を濾過分離し、洗浄しかつ乾燥して淡褐色固形物を生じ、０．２８ｇの中間体（４４）を生じた。
【００９６】
実施例Ａ．８
【００９７】
【化２３】
2011518226.tif 000025
【００９８】
５−ブロモ−２−クロロキノリン（０．０２２０ｍｏｌ）およびモルホリン（０．１ｍｏｌ）を閉鎖管中１００℃で２時間振とうした。反応混合物を水中に注ぎ、固形物が形成され、濾過分離し、洗浄しかつ乾燥して、５．９ｇの中間体（４５）を生じた。
【００９９】
【化２４】
2011518226.tif 000026
【０１００】
中間体（４５）（０．０２ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２ｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（０．０８ｇ）、トリエチルアミン（５ｍｌ）およびＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１）（８０ｍｌ）の混合物を、オートクレーブ中５０雰囲気ＣＯガス圧下１２５℃で１６時間反応させた。該反応混合物を冷却しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解しかつ塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ蒸発させた。残渣を熱ジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾過分離し、洗浄しかつ乾燥して、４．４５ｇの中間体（４５ａ）を生じた。
【０１０１】
【化２５】
2011518226.tif 000027
【０１０２】
中間体（４５ａ）（０．０１６ｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１）（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中で攪拌した。水酸化リチウム（０．０３２ｍｏｌ）を室温で添加した。該反応混合物を室温で４時間攪拌した。有機溶媒を蒸発により除去した。水（５０ｍｌ）を添加し、そして不純物をＤＣＭで抽出した。ｐＨが３ないし４になるまで１Ｎ  ＨＣｌを添加することにより水層を酸性化した。沈殿物が形成された。沈殿物を濾過分離し、洗浄しかつ乾燥して、３．１２ｇの中間体（４６）を生じた。
【０１０３】
実施例Ａ．９
【０１０４】
【化２６】
2011518226.tif 000028
【０１０５】
５−ブロモ−２−クロロ−キノリン（０．０２ｍｏｌ）および３−アミノ−１−プロパノール（２０ｍｌ）を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭ
で２回抽出した。合わせた有機層を水で１回洗浄し、その後ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ蒸発させた。２％アセトニトリルを含むイソプロピルエーテル中で残渣を結晶化した。結晶を濾過により収集しかつ真空中で乾燥して、２．９７ｇの中間体（４７）を生じた。
【０１０６】
【化２７】
2011518226.tif 000029
【０１０７】
中間体（４７）（２．９ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２ｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（０．０８ｇ）、トリエチルアミン（５ｍｌ）、ＴＨＦ（４０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）の混合物をオートクレーブ中５０雰囲気ＣＯガス圧下１２５℃で１６時間反応させた。反応後に溶媒を蒸発させ、そして残渣を水で希釈しかつ酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をイソプロピルエーテル中で結晶化した。沈殿物を濾過しかつ真空中で乾燥して、１．２５ｇの中間体（４８）を生じた。
【０１０８】
【化２８】
2011518226.tif 000030
【０１０９】
中間体（４８）（０．００２ｍｏｌ）およびジオキサン（１６ｍｌ）を室温で攪拌した。水酸化リチウム水和物（０．００２５ｍｏｌ）および水（４ｍｌ）を一滴ずつ添加した。該反応混合物を５０℃で４時間攪拌し、そして攪拌を室温で一夜継続した。該反応混合物を蒸発させ、水に再溶解しかつ１Ｎ  ＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過しかつ真空中で乾燥して、０．４５ｇの中間体（４９）を生じた。
【０１１０】
実施例Ａ．１０
【０１１１】
【化２９】
2011518226.tif 000031
【０１１２】
５−ブロモ−２−クロロキノリンおよびシクロプロパンアミンを閉鎖容器中６０℃で５日間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残渣をＣＨ３ＣＮ中で結晶化した。沈殿物を濾過しかつ真空中で乾燥して、９．３ｇ（８８％）の中間体（５０）を生じた。
【０１１３】
【化３０】
2011518226.tif 000032
【０１１４】
ＴＨＦ中の中間体（５０）（３６．５ｍｍｏｌ）、メタノール、二酢酸パラジウム（０．２ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０ｍｌ）を５０ａｔｍ  ＣＯ下１２５℃で１６時間攪拌した。該反応混合物をダイカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０ないし９８／２）。対応する画分を蒸発させた。第一の残渣をイソプロピルエーテル中で摩砕し、沈殿物を濾過しかつ真空中で乾燥して、１．９５ｇの中間体（５１）を生じた。
【０１１５】
【化３１】
2011518226.tif 000033
【０１１６】
中間体（５１）（８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４０ｍｌ）を、鉱質除去した水（２０ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム水和物（１６．１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加しつつ室温で攪拌した。攪拌を室温で一夜継続した。反応を蒸発させかつ５０ｍｌの水に再溶解した。この溶液を攪拌しながら１Ｎ  ＨＣｌで中和した。４時間攪拌後に沈殿物を濾過しかつ真空中で乾燥して、１５８０ｍｇの中間体（５２）を生じた。
【０１１７】
実施例Ａ．１１
【０１１８】
【化３２】
2011518226.tif 000034
【０１１９】
中間体（３０）（３．０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ；無水）に懸濁した。最初に二塩化エタンジオイル（９．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ）およびその後ＤＭＦ（３滴）を添加した。該反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させて、３．１ｇの中間体（５６）を生じた。
【０１２０】
実施例Ａ．１２
【０１２１】
【化３３】
2011518226.tif 000035
【０１２２】
窒素雰囲気下の反応。ナトリウム（０．０００２６ｍｏｌ）を０℃でエタノール（３００ｍｌ）に添加した。該混合物を固形物が完全に溶解するまで周囲温度で攪拌した。中間体（８３）（０．０９２９ｍｏｌ）を、混合物の温度が周囲温度より下に冷却されるまで攪拌しながら添加した。イソプロピルイミドカルバメートのトリフルオロメタンスルホン酸塩（０．０８７２ｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。該反応混合物を周囲温度で一夜攪拌し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を水（３００ｍｌ）に分散させた。該混合物をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和水性ＮａＣｌ溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。分離した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  １０／１、ｖ／ｖ）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を真空中で乾燥して、６．５ｇの中間体（５７）を生じた。
【０１２３】
【化３４】
2011518226.tif 000036
【０１２４】
酢酸（３０ｍｌ）中の中間体（５７）（０．０１２０ｍｏｌ）、トリメチルエチニルシラン（０．０２４０ｍｏｌ）、モルホリン（０．０１４４ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．０１８０ｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一夜攪拌した。該反応混合物を真空中で濃縮した。溶媒を真空中で蒸発させた。水（５０ｍｌ）を添加した。該混合物を固体ＮａＯＨでｐＨ１０にアルカリ化した。生じる沈殿物を濾過により収集しかつ水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。沈殿物を濾過分離しかつ真空中で乾燥して、２．５ｇの中間体（５８）を生じた。
【０１２５】
【化３５】
2011518226.tif 000037
【０１２６】
アンモニアで飽和させたメタノール（７Ｎ、２０ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）の混合物に溶解した粗中間体（５８）（０．００９５ｍｏｌ）の混合物を、水素の存在下に触媒としてラネーニッケル（４ｇ）を用い水素雰囲気下周囲温度で一夜水素化した。水素（２等量）の取り込み後に触媒を濾過分離した。濾液を蒸発させて２．３ｇの中間体（５９）を生じた。
【０１２７】
実施例Ａ．１３
【０１２８】
【化３６】
2011518226.tif 000038
【０１２９】
酢酸（３０ｍｌ）中の中間体（５７）（０．０１２０ｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル（０．０２４０ｍｏｌ）、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．０１４４ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．０１８０ｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一夜攪拌した。該反応混合物を真空中で濃縮した。溶媒を真空中で蒸発させた。水（５０ｍｌ）を添加した。混合物を固体ＮａＯＨでｐＨ１０まで塩基性化した。生じる沈殿物を濾過により収集しかつ水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。沈殿物を収集しかつ真空中で乾燥して、３．７ｇの中間体（６０）を生じた。
【０１３０】
【化３７】
2011518226.tif 000039
【０１３１】
アンモニアで飽和させたメタノール（７Ｎ、２０ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）の混合物に溶解した中間体（６０）（０．０１２５ｍｏｌ）の混合物を、水素の存在下に触媒としてラネーニッケル（６ｇ）を用い水素雰囲気下周囲温度で一夜水素化した。水素（２等量）の取り込み後に触媒を濾過分離した。濾液を蒸発させて、３．５ｇの中間体（６１）を生じた。
【０１３２】
実施例Ａ．１４
【０１３３】
【化３８】
2011518226.tif 000040
【０１３４】
酢酸（５０ｍｌ）中の２−エチル−５−ピリミジンカルボキサルデヒド（０．０２３５ｍｏｌ）、モルホリン（０．０２８２ｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル（０．０４７ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．０２９４ｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌した。該反応混合物を濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を水に溶解し、ｐＨ８までＮａＨＣＯ３でアルカリ化し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、そして濾液の溶媒を蒸発させて、４．８ｇの中間体（６２）を生じた。
【０１３５】
【化３９】
2011518226.tif 000041
【０１３６】
メタノール（６０ｍｌ）中の中間体（６２）（０．０２０７ｍｏｌ）、ラネーニッケル（９．６ｇ）、およびアンモニアで飽和させたメタノール（７Ｎ、１０ｍｌ）の混合物を室温で一夜水素化した。水素（２等量）の取り込み後に触媒を濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。粗残渣をＣ１８での高速液体クロマトグラフィー（溶離液：２５／７５から０．１％ＮＨ３を含む５５／４５までのＣＨ３ＣＮ／水）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて、２．７ｇの中間体（６３）を生じた。
【０１３７】
実施例Ａ．１５
【０１３８】
【化４０】
2011518226.tif 000042
【０１３９】
酢酸（１５ｍｌ）中の２−（１−ピペリジニル）−５−ピリミジンカルボキサルデヒド（０．００３１４ｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル（０．００６２８ｍｏｌ）、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．００３７７ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．００４０８ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。該反応混合物を減圧下に蒸発させた。残渣を水（２０ｍｌ）中で攪拌した。水層をｐＨ８までＮａＨＣＯ３で処理した。この混合物をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させて、１．０ｇの中間体（６４）を生じた。
【０１４０】
【化４１】
2011518226.tif 000043
【０１４１】
エタノール（３０ｍｌ）中の中間体（６４）（０．００３１１ｍｏｌ）、触媒としてのラネーニッケル（２．０ｇ）、およびアンモニアで飽和させたメタノール（７Ｎ、５ｍｌ）の混合物を室温（大気圧）で水素化した。水素（２等量）の取り込み後に触媒を濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。残渣をＹＭＣでの調製的高速液体クロマトグラフィー（１５０×３０ｍｍ；Ｃ１８；溶離液：１６／８４から０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨを含む４６／５４までのＣＨ３ＣＮ／水）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解しかつＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）を使用することにより塩酸塩に転化した。沈殿物を濾過分離しかつ残存する溶媒の蒸発により乾燥して、０．４５ｇの中間体（６５）を生じた。
【０１４２】
実施例Ａ．１６
【０１４３】
【化４２】
2011518226.tif 000044
【０１４４】
酢酸（２０ｍｌ）中の２−エトキシ−５−ピリミジンカルボキサルデヒド（０．０１３１４ｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル（０．０２６２８ｍｏｌ）、モルホリン（０．０１４４５ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．０１５７７ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。反応混合物を減圧下に蒸発させた。生じる残渣に水（３０ｍｌ）を添加した。水層をｐＨが８になるまでＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ（４０ｍｌ、３回）で抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、３．５ｇの中間体（６６）を生じた。
【０１４５】
【化４３】
2011518226.tif 000045
【０１４６】
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の中間体（６６）（０．０１４１０ｍｏｌ）、触媒としてのラネーニッケル（６ｇ）、およびアンモニアで飽和させたメタノール（７Ｎ、１０ｍｌ）の混合物を室温（大気圧）で水素化した。水素（２等量）の取り込み後に触媒を濾過分離した。残渣を蒸発させて３．４ｇの粗生成物を生じた。該粗生成物をＹＭＣ（１５０×３０ｍｍ）での調製的高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶離液：５／９５から０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨを含む２０／８０までのＣＨ３ＣＮ／水）により精製した。所望の画分を収集しかつ蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、そして１，４−ジオキサンＨＣｌ（４０ｍｌ）を使用することにより塩酸塩に転化した。残渣を蒸発させて２．０ｇの中間体（６７）を生じた。
【０１４７】
実施例Ａ．１７
【０１４８】
【化４４】
2011518226.tif 000046
【０１４９】
酢酸（２０ｍｌ）中の２−（１−メチルエチル）−５−ピリミジンカルボキサルデヒド（０．０１３３２ｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル（０．０２６６４ｍｏｌ）、モルホリン（０．０１４６５ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．０１５９８ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。該反応混合物を減圧下で蒸発させた。生じる残渣に水（３０ｍｌ）を添加した。水層をｐＨが８になるまでＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ（４０ｍｌ、３回）で抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、３．３ｇの中間体（６８）を生じた。
【０１５０】
【化４５】
2011518226.tif 000047
【０１５１】
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の中間体（６８）（０．０１３４０ｍｏｌ）、触媒としてのラネーニッケル（６ｇ）、およびアンモニアで飽和させたメタノール（７Ｎ）の混合物を室温（大気圧）で水素化した。水素（２等量）の取り込み後に触媒を濾過分離した。残差を蒸発させて３．３ｇの粗生成物を生じた。該粗生成物をＹＭＣ（１５０×３０ｍｍ）での調製的高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶離液：１５／８５から０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨを含む３０／７０までのＣＨ３ＣＮ／水）により精製した。所望の画分を収集しかつ蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、そしてジオキサンＨＣｌ（４０ｍｌ）を使用することにより塩酸塩に転化した。残渣を蒸発させて最終生成物を生じ、２．９ｇの中間体（６９）を生じた。
【０１５２】
実施例Ａ．１８
【０１５３】
【化４６】
2011518226.tif 000048
【０１５４】
ピロリジン（０．０４１２３７ｍｏｌ）をクロロキノリン（０．０４１２３７ｍｏｌ）に添加した。活発な発熱が反応溶液を沸点まで加温した。還流冷却器を取り付け、そして該溶液を２０℃で１６時間攪拌した。ピロリジンの大半がロータリーエバポレーションにより除去され、そして残渣をＮａ２ＣＯ３（５０％水性）／ＤＣＭに溶解した。層を分離し、そして有機層をＮａＣｌ（５０％飽和）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ溶媒を除去した。フェニルメチルと共沸されて（ａｚｅｏｔｒｏｐｅｄ）、１２ｇの中間体（７０）を生じた。
【０１５５】
【化４７】
2011518226.tif 000049
【０１５６】
７５ｍｌステンレス鋼製オートクレーブに、窒素雰囲気下、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ  １／１（４０ｍｌ）中の中間体（７０）（０．０４３２９６ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００４３３ｍｏｌ、１．３ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０８６６ｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．８６５９３ｍｏｌ）を充填した。オートクレーブを閉鎖しかつ５０ｂａｒ  ＣＯに加圧し、そして反応を１００℃の温度で１６時間実施して、中間体（７１）を生じた。
【０１５７】
【化４８】
2011518226.tif 000050
【０１５８】
中間体（７１）を、実施例Ａ．５の方法論を使用して中間体（７２）に転化した。
【０１５９】
実施例Ａ．１９
【０１６０】
【化４９】
2011518226.tif 000051
【０１６１】
２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサルデヒド（０．０１１９３ｍｏｌ）およびピロリジン（０．０２９８３ｍｏｌ）をエタノールに溶解した。該混合物を鋼製管中９０℃で一夜反応させた。該反応混合物を減圧下に蒸発させた。残渣をカラム（シリカゲル、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて、１．５６ｇの中間体（７３）を生じた。
【０１６２】
【化５０】
2011518226.tif 000052
【０１６３】
酢酸（２０ｍｌ）中の中間体（７３）（０．００８８ｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル（０．１７６０ｍｏｌ）、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．１０５６ｍｏ
ｌ）および酢酸ナトリウム（０．１１４４ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。該反応混合物を減圧下に蒸発させた。残渣は水（２０ｍｌ）を添加された。水層をＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に酸性化し、ＤＣＭ（３０ｍｌ−３回）で抽出し、分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ蒸発させて、２．４ｇの中間体（７４）を生じた。
【０１６４】
【化５１】
2011518226.tif 000053
【０１６５】
アンモニアで飽和させたメタノール（７Ｎ、１７ｍｌ）中の中間体（７４）（０．００７８ｍｏｌ）および触媒としてのラネーニッケル（６ｇ）の混合物を室温（大気圧）で水素化した。水素（２等量）の取り込み後に触媒を濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。残渣をＹＭＣ（２５０×２０ｍｍ）での調製的高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶離液：２／９８から０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨを含む３２／６８までのＣＨ３ＣＮ／水）により精製した。所望の画分を収集しかつ蒸発させた。残渣をＨＣｌ／ジオキサンでｐＨ＝５に酸性化した。残渣を蒸発させて２．４ｇの中間体（７５）を生じた。
【０１６６】
実施例Ａ．２０
【０１６７】
【化５２】
2011518226.tif 000054
【０１６８】
水（１００ｍｌ）中のカルバムイミドチオ酸メチルエステル硫酸塩（２：１）（０．１１８ｍｏｌ）、１−アセチルピペラジン（０．０９４ｍｏｌ）およびＮａＯＨ（６ｇ）の混合物を８０℃で５時間攪拌した。冷却に際して十分なエタノール（４００ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾過分離した。濾液を収集しかつ減圧下に蒸発させて、１５ｇの中間体（７６）を生じた。
【０１６９】
【化５３】
2011518226.tif 000055
【０１７０】
ナトリウム（６ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に分散させた。ナトリウムを完全に溶解させた後、中間体（７６）および中間体（８３）を添加した。該混合物を周囲温度で一夜攪拌した。固形物を濾過分離した。濾液を収集しかつ減圧下に蒸発させた。その後残渣をＤＣＭ（２００ｍｌ）に添加しかつ水（２００ｍｌ、４回）で洗浄した。生じる有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥しかつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／３０  ｖ／ｖ）で精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて、２ｇの中間体（７７）を生じた。
【０１７１】
【化５４】
2011518226.tif 000056
【０１７２】
酢酸（２０ｍｌ）中の中間体（７７）（０．００８５ｍｏｌ）、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．０１ｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル（０．０１７ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．０１１ｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。水（５０ｍｌ）を上の残渣に添加し、そしてｐＨが８になるまでＮａＨＣＯ３で塩基性化した。ＤＣＭを添加しかつ抽出した（５０ｍｌ、３回）。有機層を合わせかつ減圧下に蒸発させて３ｇの中間体（７８）を生じ、そして次の反応で直接使用した。
【０１７３】
【化５５】
2011518226.tif 000057
【０１７４】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体（７８）（０．００８２ｍｏｌ）、触媒としてのラネーニッケル（６ｇ）、およびアンモニアで飽和させたメタノール（７Ｎ、１５ｍｌ）の混合物を周囲温度（大気圧）で一夜水素化した。水素（２等量）の取り込み後に触媒を濾過分離し、そして濾液を収集しかつ減圧下に蒸発させた。残渣を高速液体クロマトグラフィー（溶離液：水中０．５％ＣＦ３ＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ  ４５／５５  ｖ／ｖ）で精製した。所望の画分を収集しかつ減圧下に蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解しかつＨＣｌ／ジオキサンで塩酸塩（１：２）に転化した。溶媒を減圧下に除去して、２ｇの中間体（７９）を生じた。
【０１７５】
実施例Ａ．２１
【０１７６】
【化５６】
2011518226.tif 000058
【０１７７】
ナトリウム（２．３ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解した。Ｎ−シクロプロピル
−グアニジン硫酸塩（２：１）（０．０３３７ｍｏｌ）および中間体（８３）（０．０６７４ｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を減圧下に蒸発させた。残渣を水（５０ｍｌ）に溶解しかつＤＣＭ（５０ｍｌ、３回）で抽出した。有機層を収集しかつ減圧下に蒸発させた。粗生成物をカラム（シリカゲル、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  ３／１）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて、３．６ｇの中間体（８０）を生じた。
【０１７８】
【化５７】
2011518226.tif 000059
【０１７９】
酢酸（１００ｍｌ）中の中間体（８０）（０．０１５９９ｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル（０．０３１９８ｍｏｌ）、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．０１７５９ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．０１９１９ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。該反応混合物を減圧下に蒸発させた。生じる残渣に水（６０ｍｌ）を添加した。水層をｐＨが８になるまでＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ（５０ｍｌ×３回）で抽出し、分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、４．４ｇの中間体（８１）を生じた。
【０１８０】
【化５８】
2011518226.tif 000060
【０１８１】
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の中間体（８１）（０．０１５ｍｏｌ）、触媒としてのラネーニッケル（８ｇ）、およびアンモニアで飽和させたメタノール（７Ｎ、２５ｍｌ）の混合物を室温（大気圧）で水素化した。水素（２等量）の取り込み後に触媒を濾過分離し、そして濾液を蒸発させた。残渣をＹＭＣ（１５０×３０ｍｍ）での調製的高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶離液：１６／８４から０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨを含む４６／５４までのＣＨ３ＣＮ／水）により精製した。所望の画分を収集しかつ蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解し、そして１，４−ジオキサンＨＣｌ（４０ｍｌ）を使用することにより塩酸塩に転化した。残渣を蒸発させて２．０ｇ（４０％）の中間体（８２）を生じた。
【０１８２】
実施例Ａ．２２
【０１８３】
【化５９】
2011518226.tif 000061
【０１８４】
三塩化リン（２．１ｍｏｌ）を０℃でかつ内部温度を５と１０℃の間に維持してＤＭＦ（８５０ｍｌ）にゆっくりと添加した。混合物を２時間攪拌した。２−ブロモ酢酸（０．７２ｍｏｌ）を添加しかつ該混合物を９０℃に一夜加熱した。該溶液を室温に冷却した。スラリーを攪拌しながら０℃でイソプロパノール（４００ｍｌ）に注いだ。水（３０ｍｌ）を０℃で一滴ずつ添加した。スラリーをイソプロパノール（３００ｍｌ）で希釈し、そして酢酸イソプロパニル（３００ｍｌ）を攪拌しながら一滴ずつ添加した。沈殿物を濾過により収集しかつＣＨ３ＣＮ（３００ｍｌ）で洗浄した。残渣を減圧下に乾燥して、１７０ｇの中間体（８３）を生じた。
【０１８５】
【化６０】
2011518226.tif 000062
【０１８６】
エタノール（２００ｍｌ）中の中間体（８３）（０．１１１５ｍｏｌ）、グアニジンと複合された炭酸（２：１）（０．０５５５ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１８ｇ）の混合物を８０℃で一夜還流した。該反応混合物を濾過し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発させて、１２．２ｇの粗中間体（８４）を生じた。
【０１８７】
【化６１】
2011518226.tif 000063
【０１８８】
酢酸（８０ｍｌ）中の中間体（８４）（０．０２４３７ｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル（０．０４８７３ｍｏｌ）、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．０２６８１ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．０２９２４ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。該反応混合物を減圧下に蒸発させた。生じる残渣に水（３０ｍｌ）を添加した。水層をｐＨが８になるまでＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ（４０ｍｌ、３回）で抽出し、分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、１．８６ｇの中間体（８５）を生じた。
【０１８９】
【化６２】
2011518226.tif 000064
【０１９０】
エタノール（３０ｍｌ）中の中間体（８５）（０．００３９５ｍｏｌ）、触媒としてのラネーニッケル（２ｇ）、およびアンモニアで飽和させたメタノール（７Ｎ、５ｍｌ）の混合物を室温（大気圧）で水素化した。水素（２等量）の取り込み後に触媒を濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。残渣をＹＭＣ（２５０×２０ｍｍ）での調製的高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶離液：８／９２から０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨを含む１８／８２までのＣＨ３ＣＮ／水）により精製した。所望の画分を収集しかつ蒸発させた。残渣をＨＣｌ／ジオキサンでｐＨ＝５に酸性化した。残渣を蒸発させて０．９ｇの中間体（８６）を生じた。
【０１９１】
実施例Ａ．２３
【０１９２】
【化６３】
2011518226.tif 000065
【０１９３】
ナトリウム（２．８ｇ）をエタノール（３００ｍｌ）に溶解した。２−メチルプロピオンアミジン塩酸塩（０．０８１５７ｍｏｌ）および中間体（８３）（０．０８１５７ｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を減圧下に蒸発させた。残渣を水（５０ｍｌ）に溶解しかつＤＣＭ（５０ｍｌ、３回）で抽出した。有機層を収集しかつ減圧下に蒸発させた。粗生成物をカラム（シリカゲル、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  １０：１  Ｖ／Ｖ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて、６．０ｇの中間体（８７）を生じた。
【０１９４】
【化６４】
2011518226.tif 000066
【０１９５】
酢酸（３０ｍｌ）中の中間体（８７）（０．０１９９８ｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル（０．０３９９６ｍｏｌ）、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．０２１９８ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．０２３９８ｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌した。該反応混合物を減圧下に蒸発させた。生じる残渣に水（５０ｍｌ）を添加した。水層をｐＨが８になるまでＮａＨＣＯ３で塩基性化しかつＤＣＭ（４０ｍｌ、３回）で抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、５．２ｇの中間体（８８）を生じた。
【０１９６】
【化６５】
2011518226.tif 000067
【０１９７】
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の中間体（８８）（０．０１８５５ｍｏｌ）、触媒としてのラネーニッケル（１０ｇ）、およびアンモニアで飽和させたメタノール（７Ｎ、１０ｍｌ）の混合物を室温（大気圧）で水素化した。水素（２等量）の取り込み後に触媒を濾過分離した。残渣を蒸発させて最終生成物を生じ、４．９ｇの中間体（８９）を生じた。
【０１９８】
実施例Ａ．２４
【０１９９】
【化６６】
2011518226.tif 000068
【０２００】
ナトリウム（５．８ｇ）をエタノール（３００ｍｌ）に溶解した。シクロペンタンカルボキシイミドアミド一塩酸塩（０．１６８１９ｍｏｌ）および中間体（８３）（０．１６８１９ｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を減圧下に蒸発させた。残渣を水（５０ｍｌ）に溶解しかつＤＣＭ（５０ｍｌ、３回）で抽出した。有機層を収集しかつ減圧下に蒸発させた。粗生成物をカラム（シリカゲル、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  １０：１  Ｖ／Ｖ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ減圧下に蒸発させて、６．０ｇの中間体（９０）を生じた。
【０２０１】
【化６７】
2011518226.tif 000069
【０２０２】
酢酸（３０ｍｌ）中の中間体（９０）（０．０１７０２ｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル（０．０３４０４ｍｏｌ）、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．０１８７２ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．０２０４２ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。反応混合物を減圧下に蒸発させた。生じる残渣に水（３０ｍｌ）を添加した。水層をｐＨが８になるまでＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ（４０ｍｌ、３回）で抽出し、分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、３．８６ｇの中間体（９１）を生じた。
【０２０３】
【化６８】
2011518226.tif 000070
【０２０４】
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の中間体（９１）（０．０１２６ｍｏｌ）、触媒としてのラネーニッケル（７ｇ）、およびアンモニアで飽和させたメタノール（７Ｎ、６ｍｌ）の混合物を室温（大気圧）で水素化した。水素（２等量）の取り込み後に触媒を濾過分離した。溶媒を蒸発させて４．１ｇの粗中間体（９２）を生じた。
【０２０５】
実施例Ａ．２５
【０２０６】
【化６９】
2011518226.tif 000071
【０２０７】
酢酸（１２０ｍｌ）中の２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジンカルボキサルデヒド（６．６ｇ）、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．０２１３ｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル（０．０６４７ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．６ｇ）の混合物を周囲温度で一夜攪拌した。該反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水（１００ｍｌ）に溶解した。該水性溶液をｐＨ＝１０までＮａＨＣＯ３で塩基性化した。該水性（ａｑｕｅｏｕｓ）をＤＣＭ（２００ｍｌ、３回）により抽出した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥しかつ濾過分離した。濾液を真空中で濃縮して、４．８ｇの中間体（９３）を生じた。
【０２０８】
【化７０】
2011518226.tif 000072
【０２０９】
エタノール（３５０ｍｌ）中の中間体（９３）（４．８ｇ）およびアンモニアで飽和させたメタノール（７Ｎ、４０ｍｌ）の混合物を、Ｈ２の存在下触媒としてラネーニッケル（１０ｇ）を用い水素雰囲気下周囲温度で一夜水素化した。水素（２等量）の取り込み後に触媒を濾過分離した。濾液を真空中で蒸発させて粗生成物を提供した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶離液：１０／９０から０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨを含む４０／６０までのＣＨ３ＣＮ／水）により精製した。画分を真空中で濃縮した。残渣を
メタノールに溶解し、そして１，４−ジオキサンの使用においてＨＣｌ（１５０ｍｌ）により塩酸塩に転化して、２．５ｇの中間体（９４）を生じた。
【０２１０】
実施例Ａ．２６
【０２１１】
【化７１】
2011518226.tif 000073
【０２１２】
酢酸（５０ｍｌ）中の２−（ジメチルアミノ）−５−ピリミジンカルボキサルデヒド（０．０３３１ｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル（０．０６６２ｍｏｌ）、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．０３９７ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．０４９６ｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一夜攪拌した。該反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水（３００ｍｌ）に溶解した。該水性溶液をｐＨ＝１０までＮａＨＣＯ３で塩基性化した。該水性をＤＣＭ（３００ｍｌ、３回）により抽出した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥しかつ濾過分離した。濾液を真空中で濃縮して、７．５ｇの中間体（９５）を生じた。
【０２１３】
【化７２】
2011518226.tif 000074
【０２１４】
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の中間体（９５）（７．５ｇ）およびアンモニアで飽和させたメタノール（７Ｎ、５０ｍｌ）の混合物を、水素の存在下触媒としてラネーニッケル（１０ｇ）を用い水素雰囲気下周囲温度で一夜水素化した。水素（２等量）の取り込み後に触媒を濾過分離した。濾液を真空中で蒸発させて粗生成物を提供した。該粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶離液：１０／９０から０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨを含む４０／６０までのＣＨ３ＣＮ／水）により精製した。画分を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、そして１，４−ジオキサンＨＣｌ（１５０ｍｌ）を使用することにより塩酸塩に転化して、３．５ｇの中間体（９６）を生じた。
【０２１５】
実施例Ａ．２７
【０２１６】
【化７３】
2011518226.tif 000075
【０２１７】
酢酸（４５ｍｌ）中の２−（１−ピロリジニル）−５−ピリミジンカルボキサルデヒド（０．０１６９ｍｏｌ）、モルホリン（０．０２０３ｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル（０．０５０８ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．１５ｇ）の混合物を周囲温度で一夜攪拌した。該反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水（１００ｍｌ）に溶解した。該水性溶液をｐＨ＝１０までＮａＨＣＯ３で塩基性化した。該水性をＤＣＭ（２００ｍｌ、３回）により抽出した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥しかつ濾過分離した。濾液を真空中で濃縮して、３．５ｇの粗中間体（９７）を生じた。
【０２１８】
【化７４】
2011518226.tif 000076
【０２１９】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）およびメタノール（２００ｍｌ）中の中間体（９７）（３．５ｇ）およびアンモニアで飽和させたメタノール（５０ｍｌ）の混合物を、水素の存在下触媒としてラネーニッケル（９ｇ）を用い水素雰囲気下周囲温度で一夜水素化した。水素（２等量）の取り込み後に触媒を濾過分離した。濾液を真空中で蒸発させて粗生成物を提供した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶離液：１０／９０から０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨを含む４０／６０までのＣＨ３ＣＮ／水）により精製した。画分を真空中で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、そして１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（１５０ｍｌ）を使用することにより塩酸塩に転化して、３ｇの中間体（９８）を生じた。
【０２２０】
実施例Ａ．２８
【０２２１】
【化７５】
2011518226.tif 000077
【０２２２】
ナトリウム（８ｇ）を窒素雰囲気下０℃でエタノール（３００ｍｌ）に添加した。該混合物を固形物が完全に溶解するまで周囲温度で攪拌した。中間体（８３）（０．１４３２ｍｏｌ）を、混合物の温度が周囲温度より下に冷却されるまで攪拌しながら添加した。カルバムイミド酸シクロプロピルメチルエステル１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸塩（０．０９４６ｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。該反応混合物を周囲温度で一夜攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を水（３００ｍｌ）に分散させた。混合物をＤＣＭ（３００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機画分を飽和塩水（２００ｍｌ）で洗
浄した。分離した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、ｖ／ｖ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を真空中で乾燥して、１５．０ｇの中間体（９９）を生じた。
【０２２３】
【化７６】
2011518226.tif 000078
【０２２４】
酢酸（３０ｍｌ）中の中間体（９９）（０．０１１２ｍｏｌ）、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．０１３５ｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル（０．０２２４ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．０１６９ｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一夜攪拌した。該反応混合物を真空中で濃縮した。溶媒を真空中で蒸発させた。水（５０ｍｌ）を添加した。該混合物をｐＨ＝１０まで固体ＮａＯＨで塩基性化した。生じる沈殿物を濾過により収集しかつ水（５０ｍｌ、３回）で洗浄した。沈殿物を収集しかつ真空中で乾燥して、３．２ｇの中間体（１００）を生じた。
【０２２５】
【化７７】
2011518226.tif 000079
【０２２６】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体（１００）（３．２ｇ）およびアンモニアで飽和させたメタノール（７Ｎ、２０ｍｌ）の混合物を、水素の存在下触媒としてラネーニッケル（６ｇ）を用い水素雰囲気下周囲温度で一夜水素化した。水素（２等量）の取り込み後に触媒を濾過分離した。濾液を真空中で蒸発させて粗生成物を提供し、３．０ｇの中間体（１０１）を生じた。
【０２２７】
実施例Ａ．２９
【０２２８】
【化７８】
2011518226.tif 000080
【０２２９】
酢酸（２０ｍｌ）中の中間体（８７）（０．０１３２３ｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル（０．０２６４６ｍｏｌ）、モルホリン（０．０１４５５ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．０１５８８ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。該反応混合物を減圧下に蒸
発させた。生じる残渣に水（３０ｍｌ）を添加した。水層をｐＨが８になるまでＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ（４０ｍｌ、３回）で抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、３．３ｇの中間体（１０２）を生じた。
【０２３０】
【化７９】
2011518226.tif 000081
【０２３１】
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の中間体（１０２）（０．０１３３４ｍｏｌ）、触媒としてのラネーニッケル（６ｇ）、およびアンモニアで飽和させたメタノール（７Ｎ、１０ｍｌ）の混合物を室温（大気圧）で水素化した。水素（２等量）の取り込み後に触媒を濾過分離した。残渣を蒸発させて３．０ｇの粗生成物を生じた。該粗生成物をＹＭＣ（１５０×３０ｍｍ）での調製的高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶離液：１５／８５から０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨを含む２５／７５までのＣＨ３ＣＮ／水）により精製した。所望の画分を収集しかつ蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解し、そして１，４−ジオキサンＨＣｌ（４０ｍｌ）を使用することにより塩酸塩に転化した。残渣を蒸発させて最終生成物を生じ、１．８ｇの中間体（１０３）を生じた。
【０２３２】
実施例Ａ．３０
【０２３３】
【化８０】
2011518226.tif 000082
【０２３４】
酢酸（５０ｍｌ）中の２−エチル−５−ピリミジンカルボキサルデヒド（０．０２３５ｍｏｌ）、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．０２８２ｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル（０．０４７ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．０２９４ｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌した。その後、該混合物を濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を水に溶解し、ｐＨ＝８までＮａＨＣＯ３で塩基性化し、そして酢酸エチルにより２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過しかつ濃縮して所望の生成物を生じ、５．０ｇの中間体（１０４）を生じた。
【０２３５】
【化８１】
2011518226.tif 000083
【０２３６】
メタノール（６０ｍｌ）中の中間体（１０４）（０．０１８８ｍｏｌ）、ラネーニッケ
ル（１０ｇ）、およびアンモニアで飽和させたメタノール（７Ｎ、１０ｍｌ）の混合物を室温で一夜水素化した。水素（２等量）の取り込み後に触媒を濾過分離し、そして濾液を蒸発させて、４．４ｇの中間体（１０５）を生じた。
【０２３７】
実施例Ａ．３１
【０２３８】
【化８２】
2011518226.tif 000084
【０２３９】
ナトリウム（８．２ｇ）を窒素雰囲気下０℃でエタノール（５００ｍｌ）に添加した。該混合物を固形物が完全に溶解するまで周囲温度で攪拌した。中間体（８３）（０．２３７８ｍｏｌ）を、該混合物の温度が周囲温度より下に冷却されるまで攪拌しながら添加した。シクロブチルイミドカルバメートのトリフルオロメタンスルホン酸塩（０．１１８９ｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。該反応混合物を周囲温度で一夜攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を水（５００ｍｌ）に分散させた。該混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ、３回）で抽出した。合わせた有機画分を飽和塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。分離した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。生成物を真空中で乾燥して対応する生成物を白色固形物として生じ、１６．６ｇの中間体（１０６）を生じた。
【０２４０】
【化８３】
2011518226.tif 000085
【０２４１】
酢酸（３０ｍｌ）中の中間体（１０６）（０．０１１２ｍｏｌ）、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．０１２７ｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル（０．０２２４ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．０１４６ｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌した。該反応混合物を真空中で濃縮した。溶媒を真空中で蒸発させた。水（５０ｍｌ）を添加した。混合物を固体ＮａＯＨでｐＨ＝１０まで塩基性化した。生じる沈殿物を濾過により収集しかつ水（５０ｍｌ、３回）で洗浄した。沈殿物を収集しかつ真空中で乾燥して粗生成物を提供し、３．０ｇの粗中間体（１０７）を生じた。
【０２４２】
【化８４】
2011518226.tif 000086
【０２４３】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体（１０７）（３ｇの粗）およびアンモニアで飽和させたメタノール（７Ｎ、２０ｍｌ）の混合物を、水素の存在下触媒としてラネーニッケル（
１０ｇ）を用い水素雰囲気下周囲温度で一夜水素化した。水素（２等量）の取り込み後に触媒を濾過分離した。濾液を真空中で蒸発させて粗生成物を提供し、３．０ｇの粗中間体（１０８）を生じた。
【０２４４】
実施例Ａ．３２
【０２４５】
【化８５】
2011518226.tif 000087
【０２４６】
臭素（５．２ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を２，６−ジクロロキノリン（２０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（４０ｇ、３０３ｍｍｏｌ）に１２０℃で３０分間にわたり一滴ずつ添加した。生じる混合物を１２０℃で１時間攪拌し、ｒｔに冷却し、そしてメタノール／水（１：１  ｖ：ｖ、１５０ｍＬ）をゆっくりと添加した。メタノールを減圧下に除去し、そして生じるスラリーをＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮しかつフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜１００％ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物（２３ｇ、８３％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、０．７、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、０．７、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．２、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）。
【０２４７】
【化８６】
2011518226.tif 000088
【０２４８】
０℃のＴＨＦ（２００ｍｌ）中の中間体（２００）（２０．０ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中２Ｍ塩化イソプロピルマグネシウム（３６．５、７２．９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該反応混合物を３０分間攪拌し、そして無水ＣＯ２を反応混合物を通して穏やかに泡立たせ、これを０℃で６０分間保った。該反応混合物を水に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮して所望の生成物（１３ｇ、７４％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１４．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、０．７、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、０．７、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）。
【０２４９】
段階ａ）およびｂ）に記述されたと類似の手順を使用して、中間体（２０２）を６−メチル−２−クロロキノリンから出発して製造し、また、中間体（２０３）を６−クロロキノリンから出発して製造した。
【０２５０】
【化８７】
2011518226.tif 000089
【０２５１】
中間体（２０２）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．８４（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝８．９、０Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）。
中間体（２０３）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１４．２４（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．５、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、０．７、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．２、１Ｈ）。
【０２５２】
実施例Ａ．３３
【０２５３】
【化８８】
2011518226.tif 000090
【０２５４】
酢酸（３５ｍＬ）中の２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルバルデヒド（８．８ｇ、０．０４９ｍｏｌ）、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（８．３ｇ、０．０５２ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（６．１ｇ、０．０７５ｍｏｌ）の混合物にシアン化トリメチルシリル（１３．６ｍＬ、０．０９９ｍｏｌ）を添加した。生じる溶液をｒｔで１２時間攪拌させた。生じる混合物を濃縮し、その後飽和水性重炭酸ナトリウムでｐＨ７〜８に中和し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）の間で分配した。層を分離しかつ水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮した。生じる橙色固形物を精製を伴わずに使用した（６．９ｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１１Ｆ５Ｎ４の質量計算値、３０６．１；ｍ／ｚ実測値、３０５．１［Ｍ−Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、２．８６−２．６３（ｍ、４Ｈ）、２．２１−１．９７（ｍ、４Ｈ）。
【０２５５】
段階ａ）に記述されたと類似の手順を使用して、中間体（２０５−２０７）を、それぞれ２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルバルデヒド若しくは２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒドのいずれかおよび４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩若しくはモルホリンまたはピペリジンから出発して製造した。
【０２５６】
【化８９】
2011518226.tif 000091
【０２５７】
実施例Ａ．３４
【０２５８】
【化９０】
2011518226.tif 000092
【０２５９】
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−アセトニトリル（６．０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア（６ｍＬ）の混合物を、触媒としてラネーニッケルを用いｒｔで水素化した。水素（２等量）の取り込み後に触媒を濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。生じる油状物を精製なしに使用した（５．９ｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１５Ｆ５Ｎ４の質量計算値、３１０．１；ｍ／ｚ実測値、３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．９４（ｄ、Ｊ＝９．３、２Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝６．７、１Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、７．２、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．３、１Ｈ）、２．６７−２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．０７−１．９４（ｍ、４Ｈ）。
【０２６０】
段階ａ）に記述されたと類似の手順を使用して、中間体（２７）および（２８）を製造した。
【０２６１】
【化９１】
2011518226.tif 000093
【０２６２】
実施例Ａ．３５
【０２６３】
【化９２】
2011518226.tif 000094
【０２６４】
−６０℃の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−アセトニトリル（２．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の溶液に、水素化アルミニウムジイソブチル（１８ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を一滴ずつ添加した。１時間後に、生じる溶液を３時間にわたり０℃に加温し、そして３０％水性ロッシェル塩（５０ｍＬ）でクエンチした。生じる混合物をｒｔで１時間活発に攪拌した。その時間の後に有機層を分離しかつ水層を抽出した（ＣＨ２Ｃｌ２×５０ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮した。生じる残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ３溶液）を使用するシリカゲルで精製して橙色油状物（１．２ｇ、４６％）を提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｓの質量計算値、２８８．１；ｍ／ｚ実測値、２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５０（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．０、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、８．４、１Ｈ）、２．９３−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．５３（ｍ、５Ｈ）、２．４９−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．８４（ｍ、５Ｈ）。
【０２６５】
実施例Ａ．３６
【０２６６】
【化９３】
2011518226.tif 000095
【０２６７】
ａ）５−ブロモ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−キノリニウム。ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の５−ブロモ−６−フルオロ−キノリン（１．１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（１．００ｇ、５．８３９ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。該混合物を４５℃の油浴中で１６時間加熱した。反応をｒ．ｔ．に冷却し、そしてチオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）次いで飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）を添加した。該混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ真空中で蒸発させて白色固形物（９８６ｍｇ、８４％）を提供し、それをさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ９Ｈ６ＢｒＦＮＯの質量計算値、２４１．９６；ｍ／ｚ実測値２４３．２、［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．１、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝６．１、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．７、１Ｈ）、７．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．７、９．７、６．２、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．１、１Ｈ）。
【０２６８】
【化９４】
2011518226.tif 000096
【０２６９】
ｂ）５−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−キノリン。ＤＣＭ（２３ｍＬ）中の５−ブロモ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−キノリニウム（１．１ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液にオキシ塩化リン（０．８２ｍＬ、９．０５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を４５℃の油浴中で４時間加熱し、ｒ．ｔ．に冷却しかつ真空中で乾固まで蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、淡桃色固形物（８１５ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．０、１Ｈ）、７．６０−７．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０２７０】
【化９５】
2011518226.tif 000097
【０２７１】
ｃ．５−ブロモ−６−フルオロ−２−モルホリン−４−イル−キノリン。ＮＭＰ（０．８ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−キノリン（０．２０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２７ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、封止したマイクロ波バイアル中、１２０℃のヒートブロック中で１６時間加熱した。該反応をｒｔに冷却し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）と１０％水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ蒸発させて、粗生成物を黄色油状物（２００ｍｇ、８３％）として生じ、これをさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏの質量計算値、３１０．０１、ｍ／ｚ実測値３１３．０、［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．４、０．６、１Ｈ）、７．７０−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝９．１、８．４、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝２３．８、９．３、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝６．０、３．３８、４Ｈ）、３．７７−３．６７（ｍ、４Ｈ）。
【０２７２】
段階ｃ）に記述されたと類似の手順を使用して、中間体（２１３）を５−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−キノリンおよび３（Ｒ）−ヒドロキシピロリジンから出発して製造し、中間体（２１４）を５−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−キノリンおよびエタノールアミンから出発して製造し、中間体（２１５）を５−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−キノリンおよびＮ−メチルピペラジンから出発して製造し、中間体（２１６）を５−ブロモ−１−クロロ−イソキノリンおよびモルホリンから出発して製造し、中間体（２１７）を５−ブロモ−１−クロロ−イソキノリンおよびエタノールアミンから出発して製造し、ならびに中間体（２１８）を５−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシ−キノリンおよびモルホリンから出発して製造した。
【０２７３】
【化９６】
2011518226.tif 000098
【０２７４】
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ．１
【０２７５】
【化９７】
2011518226.tif 000099
【０２７６】
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の中間体（２）（０．００３２ｍｏｌ）、５−キノリンカルボン酸（０．００６４ｍｏｌ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ’−メチルポリスチレン（０．０１３ｍｏｌ、供給元Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  製品番号；０１−６４−０２１１）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）／１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（０．００３２ｍｏｌ；６ｍｌのＮＭＰ中４００ｍｇ  ＨＯＢＴ）の混合物を室温で３時間攪拌した。重炭酸（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（０．０３２ｍｏｌ、供給元Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  製品番号；０１−６４−０４１９）およびポリスチレンメチルイソシアナート（０．００３６ｍｏｌ、供給元Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  製品番号；０１−６４−０１６９）を該反応混合物に添加し、そしてその後再度室温で２時間攪拌した。該反応混合物を濾過した。濾液の溶媒を蒸発させた。残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮから再結晶した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥（真空）して、０．６３０ｇの化合物（１）を生じた。
【０２７７】
実施例Ｂ．２
【０２７８】
【化９８】
2011518226.tif 000100
【０２７９】
酢酸エチル（５ｍｌ）中の中間体（３ｂ）（０．０００３ｍｏｌ）、塩化５−キノリンカルボニル塩酸塩（０．０００５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍｌ）の混合物を室温で一夜攪拌した。この混合物を１％Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮから結晶化し、濾過分離しかつ乾燥して、０．１００ｇの化合物（２）を生じた。
【０２８０】
実施例Ｂ．３
【０２８１】
【化９９】
2011518226.tif 000101
【０２８２】
２−プロパノール中６Ｎ  ＨＣｌ（０．４ｍｌ）を２−プロパノール（９ｍｌ）中の化合物（９）（０．０００５ｍｏｌ）の溶液に添加しかつ６０℃で２時間攪拌した。２−プロパノール中６Ｎ  ＨＣｌを再度添加し、そして該反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。２−プロパノール中６Ｎ  ＨＣｌを再度添加し、そして該反応混合物を７０℃で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノンに懸濁した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥（真空）して、０．１７１７ｇの化合物（８）を生じた。
【０２８３】
実施例Ｂ．４
【０２８４】
【化１００】
2011518226.tif 000102
【０２８５】
化合物（１）（０．０００４ｍｏｌ）を調製的ＳＦＣ精製でその鏡像異性体に分離した。ＳＦＣはＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）：溶離剤ＣＯ２／（０．２％２−プロピルアミンを含有するメタノール）５０／５０（アイソクラチック）；流速５０ｍｌ／分；カラムヒーター温度４０℃；ノズル圧１００ｂａｒで実施した。２種の生成物画分群を収集しかつそれらの溶媒を蒸発させた。各残渣を水に懸濁し、そして生じる沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．０６２ｇの化合物（１０）（Ｒ若しくはＳ）および０．０５７ｇの化合物（１１）（Ｒ若しくはＳ）を生じた。
【０２８６】
実施例Ｂ．５
【０２８７】
【化１０１】
2011518226.tif 000103
【０２８８】
中間体（２）（０．０００２ｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０２２ｇ）を添加した。ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−メトキシ−２−キノリンカルボン酸（０．０００３ｍｏｌ）の溶液を添加した。Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ’−メチルポリスチレン（０．０００６４ｍｏｌ、供給元Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  製品番号；０１−６４−０２１１）を添加した。生じる反応混合物を室温で３時間振とうした。重炭酸（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（０．００１６ｍｏｌ、供給元Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  製品番号；０１−６４−０４１９）およびポリスチレンメチルイソシアネート（０．０００２ｍｏｌ、供給元Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  製品番号；０１−６４−０１６９）を添加した。生じる反応混合物を室温で一夜攪拌した。スカベンジャーおよび樹脂を濾過分離しかつ濾液の溶媒を蒸発させた。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ）Ｃ１８ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ（Ｂａｓｅ  Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｓｉｌｉｃａ））８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）により精製した。緩衝溶液および有機溶媒を用いる勾配を適用した。所望の画分を収集しかつ処理して化合物（１２）を生じた。
【０２８９】
類似の手順を使用し、しかし４−メトキシ−２−キノリンカルボン酸をそれぞれ３−キノリンカルボン酸、２−キノリンカルボン酸、５−イソキノリンカルボン酸、２−プロピル−４−キノリンカルボン酸、６−キノリンカルボン酸および３−エチル−２−メチル−６−キノリン−カルボン酸で置き換えて、化合物（１３）、（１４）、（１６）、（１８）、（１９）および（２４）を生じた。
【０２９０】
実施例Ｂ．６
【０２９１】
【化１０２】
2011518226.tif 000104
【０２９２】
二塩化オキザリル（０．００２ｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−キノリンカルボン酸（０．００１ｍｏｌ）の懸濁液に添加した。ＤＭＦ（数滴）を添加し、そして該混合物を１６時間攪拌した。溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、そして中間体（９）（０．００１ｍｏｌ）およびトリエチルアミンを０℃で間断なく添加した。攪拌を４時間継続し、温度を２０℃に増大させた。ＨＣｌ（０．００１Ｍ、１０ｍＬ）を添加しかつ層を分離した。有機層をＮａ２ＣＯ３（水性）（５０％飽和）、水および塩水で
洗浄した。溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ  １００〜９７．５％）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を除去した。残渣をＤＩＰＥ下で摩砕し、そしてその後真空オーブン中６０℃で乾燥して、０．２６ｇの化合物（７）を生じた。
【０２９３】
実施例Ｂ．７
【０２９４】
【化１０３】
2011518226.tif 000105
【０２９５】
１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．１８０ｇ）およびＮ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩（０．１２０ｇ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の中間体（１１）（０．０００８７ｍｏｌ）および５−キノリンカルボン酸（０．０００８７ｍｏｌ）の混合物に添加した。該反応混合物を一夜攪拌し、１０％水性ＮａＯＨ溶液で洗浄しかつＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、０．１２０ｇの化合物（１５）を生じた。
【０２９６】
実施例Ｂ．８
【０２９７】
【化１０４】
2011518226.tif 000106
【０２９８】
中間体（２５）（０．００７５ｍｏｌ）、５−キノリンカルボン酸（０．００７５ｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキシド（１：１）（０．００８ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．３ｍｌ）およびＤＭＦ（７５ｍｌ）を閉鎖容器中で１６時間攪拌した。該反応混合物を水（１５０ｍｌ）およびアセトニトリル（１０ｍｌ）で希釈しかつ室温で一夜攪拌した。沈殿物を濾過しかつ真空中で乾燥した。残渣（３．３８３ｇ、９７％）の一部（２．８５ｇ）を調製的ＳＦＣによりその鏡像異性体に精製した。ＳＦＣは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（３０×２５０ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）：溶離剤ＣＯ２／（０．２％２−プロピルアミンを含有するＭｅＯＨ）６０／４０；流速５０ｍｌ／分；カラムヒーター温度４０℃；ノズル圧１００ｂａ
ｒ；負荷：７６ｍｇ／４ｍｌで実施した。２個のピークを得かつ収集した。第一の合わせた画分を蒸発させ、そして残渣をイソプロピルエーテル／アセトニトリル  １０／１から結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ真空中で乾燥して、１．０９９ｇの化合物（４６）を生じた。第二の合わせた画分を蒸発させ、そして残渣をイソプロピルエーテル／アセトニトリル  １０／１中で結晶化した。沈殿物を濾過しかつ真空中で乾燥して、１．０８２ｇの化合物（４７）を生じた。
【０２９９】
実施例Ｂ．９
【０３００】
【化１０５】
2011518226.tif 000107
【０３０１】
１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］ヘキサフルオロホスフェート（１−）、３−オキシド（０．００１４２２ｍｏｌ）を、０℃で窒素流下にＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体（２６）（０．０００９４８ｍｏｌ）および５−キノリンカルボン酸（０．００１１３８ｍｏｌ）ならびにＤＩＰＥＡ（０．００１４２２ｍｏｌ）の混合物に添加した。該反応混合物を攪拌しかつ一夜徐々に室温に加温した。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣を調製的高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて、０．１８０ｇの化合物（３４）を生じた。
【０３０２】
実施例Ｂ．１０
【０３０３】
【化１０６】
2011518226.tif 000108
【０３０４】
中間体（２７）（０．００２６ｍｏｌ）、５−キノリンカルボン酸（０．００２６ｍｏｌ）、Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩（０．００３８ｍｏｌ）、ピリジン（０．００７７ｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物を水およびＫ２ＣＯ３（１ｇ）に注いだ。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅフラッシュシリカカラム、溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００／０ないし９５／５で精製し、純粋な画分を収集しかつ蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化して、０．７７３ｇの化合物（３５）を生じた。
【０３０５】
実施例Ｂ．１１
【０３０６】
【化１０７】
2011518226.tif 000109
【０３０７】
化合物（３８）（０．０００１ｍｏｌ）および２−アミノ−エタノール（１ｍｌ）を８０℃で一夜攪拌した。該反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５を用いる順相使い捨てフラッシュカラムで精製した。対応する画分を蒸発させ、そして残渣を真空中で乾燥して、０．０２６ｇの化合物（３９）を生じた。
【０３０８】
実施例Ｂ．１２
【０３０９】
【化１０８】
2011518226.tif 000110
【０３１０】
化合物（３８）（０．０００２ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（試薬等級、２ｍｌ）を室温で攪拌し、そしてＭｅＯＨ中３０％ＮａＯＣＨ３（０．１ｍｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２０時間攪拌させ、次いで蒸発させた。残渣を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ
９８／２を用いる順相使い捨てフラッシュカラムで精製した。対応する画分を蒸発させて、０．０８１ｇの化合物（４１）を生じた。
【０３１１】
実施例Ｂ．１３
【０３１２】
【化１０９】
2011518226.tif 000111
【０３１３】
化合物（３８）（０．０００４ｍｏｌ）、ＨＣｌ（１Ｍ、１ｍｌ）および酢酸（１ｍｌ）を６０℃で４８時間攪拌した。該反応混合物を水およびアセトニトリルで希釈した。沈殿物を濾過しかつ真空中で乾燥して、０．１４４ｇの化合物（７７）を生じた。
【０３１４】
実施例Ｂ．１４
【０３１５】
【化１１０】
2011518226.tif 000112
【０３１６】
化合物（７４）（０．０００６ｍｏｌ）およびＤＣＭ（６ｍｌ）を室温で攪拌した。ＤＣＭ（２ｍｌ）中のＣＦ３ＣＯＯＨ（２ｍｌ）の混合物を一滴ずつ添加した。該反応混合物を１６時間攪拌させた。該反応混合物を蒸発させ、そして残渣を水に溶解した。この溶液をＫ２ＣＯ３でアルカリ化しかつＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ−アンモニア  ９８／２ないし９５／５を用いる順相使い捨てフラッシュカラムで精製した。対応する画分を蒸発させかつイソプロピルエーテル中で摩砕した。沈殿物を濾過しかつ真空中で乾燥して、０．３０５ｇの化合物（７８）を生じた。
【０３１７】
実施例Ｂ．１５
【０３１８】
【化１１１】
2011518226.tif 000113
【０３１９】
中間体（３９）（０．００５３ｍｏｌ）、中間体（３０）（０．００５３ｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキシド（１：１）（ＨＡＴＵ）（０．００５３ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１６ｍｏｌ）およびＤＭＦ６０ｍｌ）を閉鎖容器中で２０時間攪拌した。該反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭに溶解し、そして飽和炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ蒸発させた。残渣を２０％アセトニトリルを含むＤＩＰＥ中で結晶化した。濾液を蒸発させて１．５ｇの化合物（１３５）を生じた。
【０３２０】
実施例Ｂ．１６
【０３２１】
【化１１２】
2011518226.tif 000114
【０３２２】
１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌ）中の化合物（３７）（０．００１ｍｏｌ）およびピペラジン（０．０１ｍｏｌ）を１１５℃で２時間攪拌した。該反応混合物を水で希釈しかつ酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルおよびわずかな２−プロパノールに懸濁し、固形物を濾過分離し、洗浄しかつ真空中で乾燥して、０．１２ｇの化合物（１０２）を生じた。
【０３２３】
実施例Ｂ．１７
【０３２４】
【化１１３】
2011518226.tif 000115
【０３２５】
水素化ナトリウム（０．０１４６ｍｏｌ）および２−プロパノール（１０ｍｌ）の混合物を１５分間攪拌した。その後、２−プロパノール（５ｍｌ）中の化合物（１５６）（０．００１４６ｍｏｌ）の混合物を添加し、そしてこの混合物を電子レンジ中１４０℃で３０分間攪拌かつ還流した。沈殿物を濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。残渣を高速液体クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ７５／２５ないし０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ５５／４５）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて、０．１７ｇの化合物（１１７）を生じた。
【０３２６】
実施例Ｂ．１８
【０３２７】
【化１１４】
2011518226.tif 000116
【０３２８】
中間体（５６）（０．０１４ｍｏｌ）をＤＣＭ（十分量、無水）に懸濁した。ＤＣＭ中の中間体（５５）（０．０１１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２３ｍｏｌ）の溶液を、室温で攪拌された該懸濁液に添加した。該反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶
媒を減圧下に蒸発させた。残渣を調製的ＨＰＬＣ（溶離液：２５／７５から０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨを含む５５／４５までのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。生成物画分を収集し、そしてその後凍結乾燥により乾燥して、４．０ｇ（８８％）の化合物（１５６）を生じた。
【０３２９】
実施例Ｂ．１９
【０３３０】
【化１１５】
2011518226.tif 000117
【０３３１】
化合物１６４（０．５ｍｍｏｌ）、イソプロピルピペラジン（１ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１ｍｌ）を１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を１０ｍｌの水で希釈し、そして還流下にメタノール（約５ｍｌ）の添加でさらに溶解した。該溶液を一夜攪拌し、沈殿物を濾過しかつ真空中で乾燥して、２１８ｍｇの化合物（１３４）を生じた。
【０３３２】
実施例Ｂ．２０
【０３３３】
【化１１６】
2011518226.tif 000118
【０３３４】
２−プロパンアミン（５ｍｌ）中の化合物３７（０．６４４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０．０２２ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０３３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０８１２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一夜攪拌した。該混合物を濾過しかつ濃縮して粗生成物を生じた。該粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶離液：２２／７８から０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨを含む４２／５８までのＣＨ３ＣＮ／水）により精製した。純粋な画分を収集し、そして有機溶媒を蒸発させた。生成物を凍結乾燥により得て、０．０８ｇの化合物（１６８）を生じた。
【０３３５】
実施例Ｂ．２１
【０３３６】
【化１１７】
2011518226.tif 000119
【０３３７】
化合物１６４（０．５ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン（２ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（２ｍｌ）を８０℃で１６時間攪拌した。該反応混合物を蒸発させ、そして３００ｍｇの残基を逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）により精製した。２種の移動相を用いる勾配を適用した。相Ａ：水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）。対応する画分を収集しかつ蒸発させた。残渣を５％ＣＨ３ＣＮを含むイソプロピルエーテルで結晶化した。結晶を濾過により収集しかつ真空中で乾燥して、１２０ｍｇの化合物（１４０）を生じた。
【０３３８】
実施例Ｂ．２２
【０３３９】
【化１１８】
2011518226.tif 000120
【０３４０】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物（３７）、１−シクロプロピル−ピペラジン（０．００２７ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０５４ｍｍｏｌ）、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン（０．０８１ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパノールナトリウム塩（１：１）（０．００１６２ｍｏｌ）の混合物をマイクロ波下８０℃で４０分間攪拌した。該混合物を濾過しかつ濃縮して粗生成物を生じた。該粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶離液：８／９２から０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨを含む３８／６２までのＣＨ３ＣＮ／水）により精製した。純粋な画分を収集しかつ有機溶媒を蒸発させた。水性混合物を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に塩基性化した。該水性混合物をＤＣＭ（４０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を脱イオン水（２０ｍｌ）で洗浄した。分離した有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物を濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。生成物を凍結乾燥により得て、０．０４ｇの化合物（１７３）を生じた。
【０３４１】
実施例Ｂ．２３
【０３４２】
【化１１９】
2011518226.tif 000121
【０３４３】
化合物（３１６）（０．１９ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチル−ピペリジン（０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３日間攪拌した。該反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（逆相カラム、溶離液：１０／９０から０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨを含む４０／６０までのＣＨ３ＣＮ／水）により精製した。純粋な画分を収集し、そして生成物を凍結乾燥により得た、２５．７７ｍｇの化合物（２７３）。
【０３４４】
実施例Ｂ．２４
【０３４５】
【化１２０】
2011518226.tif 000122
【０３４６】
化合物（３７）（０．００４３ｍｏｌ）および三臭化リン（０．０２０９ｍｏｌ）の混合物を１００℃で５時間攪拌した。攪拌しながら氷水を該反応混合物に添加した。該水性溶液をＮａＨＣＯ３によりｐＨ＝１０に酸性化した。該水性溶液をＤＣＭ（３００ｍｌ、３回）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥しかつ濾過分離した。溶媒を真空中で濃縮して生成物を提供し、２ｇの化合物（３１６）を生じた。
【０３４７】
実施例Ｂ．３０
【０３４８】
【化１２１】
2011518226.tif 000123
【０３４９】
０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体（２０１）（２．４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）および（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４．４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（５．５ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を２０分間攪拌した。中間体２５（３．１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をｒｔにゆっくりと加温しかつ１２時間攪拌した。水を添加し、そして該反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮しかつフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（４．５ｇ、８５％）を提供した。
【０３５０】
実施例Ｂ．３０に記述されたと類似の手順を使用して、化合物（４０１）を中間体（２０２）から出発して製造し、また、化合物（４０２）を中間体２０１および中間体（２３）から出発して製造した。加えて、当業者は、化合物４００に類似の化合物を、いずれかの商業的に入手可能なキノリン若しくはイソキノリンカルボキシレートの実施例Ａ１−Ａ４３で上に列挙された適切なアミン中間体とのカップリングにより作成して式（Ｉ）の最終生成物を提供し得ることを認識するであろう。
【０３５１】
【化１２２】
2011518226.tif 000124
【０３５２】
実施例Ｂ．３１
【０３５３】
【化１２３】
2011518226.tif 000125
【０３５４】
アセトニトリル（２ｍＬ）中の化合物（４０２）（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）にモルホリン（２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を封止しかつ１２０℃に１４時間加熱した。該反応混合物をｒｔに冷却し、そしてＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶離液：１０／９０から０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨを含む１００／０までのＣＨ３ＣＮ／水）により精製して、所望の生成物（７０ｍｇ、７１％）を提供した。当業者は、アミン求核剤が付加的な求核官能基を含有するある実施例はＢｏｃ基のような保護基の使用を必要とすることができることを理解するであろう。これらの場合には、最終化合物を現すために脱保護段階が必要とされうる。
【０３５５】
実施例Ｂ．３２
【０３５６】
【化１２４】
2011518226.tif 000126
【０３５７】
化合物５８２、６−クロロ−キノリン−５−カルボン酸［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミドを、６−クロロ−キノリン−５−カルボン酸および２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−エチルアミンをカップリングすることにより、実施例Ｂ．３０に類似に製造した。
【０３５８】
実施例Ｂ．３３
【０３５９】
【化１２５】
2011518226.tif 000127
【０３６０】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−クロロ−キノリン−５−カルボン酸［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中のメタンスルホン酸の１Ｍ溶液（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。生じる溶液を−２０℃に冷却し、そして３−クロロペルオキシ安息香酸（Ｈ２Ｏ中最大７７％）（１９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を単一部分で添加した。１時間後に該溶液を３時間にわたりｒｔに加温させた。該反応混合物を水性飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）の間で分割した（ｐｏｒｔｉｏｎｅｄ）。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ濃縮した。残渣をシリカゲルＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨにより直接精製して白色固形物（１５０ｍｇ、３６％）を提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２Ｓの質量計算値、４９３．１；ｍ／ｚ実測値、４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．０８（ｓ、２Ｈ）、９．０１（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．６、１Ｈ）、８．４２−８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、０．７、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝９．１、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．６、１Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝７．０、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、６．４、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、８．０、１Ｈ）、２．９９（ｓ、Ｊ＝１．４、３Ｈ）、２．９４−２．７８（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝２０．９、１３．２、６．７、４Ｈ）。
【０３６１】
実施例Ｂ．３４
【０３６２】
【化１２６】
2011518226.tif 000128
【０３６３】
６−クロロ−キノリン−５−カルボン酸［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）の溶液に、封止管中でトリエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）次いでモルホリン（７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を９０℃に加熱した。１２時間後に、生じる溶液を冷却し、そして調製的逆相ＨＰＬＣにより精製して白色固形物（１７ｍｇ、６６％）を提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ２の質量計算値、５１６．１；ｍ／ｚ実測値、５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．９７（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．６、１Ｈ）、８．５７（ｓ、２Ｈ）、８．１３−８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝９．１、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．５、１Ｈ）、４．７０（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、５．４、１Ｈ）、４．３６−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８９−３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．７６−３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．５６−３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．４４−２．３４（ｍ、４Ｈ）。
【０３６４】
実施例Ｂ．３５
【０３６５】
【化１２７】
2011518226.tif 000129
【０３６６】
２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）の溶液に水（７μＬ）を添加した。生じる混合物を９０℃に加熱した。１２時間後、生じる混合物を濃縮しかつ調製的逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固形物（５６ｍｇ、５８％）として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）；Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ５Ｏ２の質量計算値、５１５．１；ｍ／ｚ実測値、５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．９６（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、２Ｈ）、８．７９（ｔ、Ｊ＝５．８、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝９．８、１Ｈ）、４．２５−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．０６−１．９３（ｍ、４Ｈ）。
【０３６７】
実施例Ｂ．３６
【０３６８】
【化１２８】
2011518226.tif 000130
【０３６９】
２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアの溶液を１００℃に加熱した。６０時間後、生じる混合物を冷却し、濃縮し、そして調製的逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、表題化合物を無色固形物（１３ｍｇ、１３％）として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦ５Ｎ６Ｏの質量計算値、５１４．１；ｍ／ｚ実測値、５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝９．３、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝９．２、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９．５、１Ｈ）、６．５５−６．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝３．７、３Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝２３．７、４Ｈ）、２．０７（ｄ、Ｊ＝２．３、４Ｈ）。
【０３７０】
実施例Ｂ．３７
【０３７１】
【化１２９】
2011518226.tif 000131
【０３７２】
水素化ナトリウム（０．８８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．８ｍＬ）の混合物に３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を１５分間攪拌させ、次いで化合物４０２（０．８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を封止し、そして加熱ブロック中１２０℃に１２時間加熱した。出発原料の完全な消費に際して、反応混合物を塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（７５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ真空中で蒸発させた。生じる残渣をギ酸（１ｍＬ）に溶解し、そしてジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。この混合物を完全なＢｏｃ除去が観察されるまで３時間攪拌させた。該反応混合物をその後真空中で濃縮し、そしてＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  １０／９５ないし０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ９５／５）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を凍結乾燥により除去して、０．００９ｇの化合物をトリフルオロ酢酸塩として生じた。後の実施例で、数種のアルコールはＢｏｃ保護を必要とするアミン官能基を有することができない。これらの場合には、酸性Ｂｏｃ脱保護段階を削除する。
【０３７３】
実施例Ｂ．３８
【０３７４】
【化１３０】
2011518226.tif 000132
【０３７５】
６−フルオロ−キノリン−５−カルボン酸［２−モルホリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド。
磁気攪拌子を含有する５ｍＬマイクロ波バイアル中のＴＨＦ（０．９ｍＬ）中の中間体（２８）（０．１７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−６−フルオロ−キノリン（０．１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデス−７−エン（０．０５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジ−ｕ−アセトビス［２−（ジ−ｏ−トリル−ホスフィン）−ベンジル］二パラジウム（ＩＩ）（０．００５ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．００４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびモリブデンヘキサカルボニル（０．１２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を順次添加した。バイアルを封止しそしてマイクロ波反応器中で１５０℃に加熱した。生じる混合物をＤＣＭで希釈しかつ水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして真空中で蒸発させかつ高速液体クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  １０／９５ないし０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ９５／５）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を凍結乾燥により除去して（０．０５ｍｇ、２５％）、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として生じた。
【０３７６】
表Ｆ−１、Ｆ−２、Ｆ−３およびＦ−４は、上の実施例の１つに従って製造した化合物を列挙する。
【０３７７】
【表Ｆ−１−１】
2011518226.tif 000133
【０３７８】
【表Ｆ−１−２】
2011518226.tif 000134
【０３７９】
【表Ｆ−１−３】
2011518226.tif 000135
【０３８０】
【表Ｆ−１−４】
2011518226.tif 000136
【０３８１】
【表Ｆ−１−５】
2011518226.tif 000137
【０３８２】
【表Ｆ−１−６】
2011518226.tif 000138
【０３８３】
【表Ｆ−１−７】
2011518226.tif 000139
【０３８４】
【表Ｆ−１−８】
2011518226.tif 000140
【０３８５】
【表Ｆ−１−９】
2011518226.tif 000141
【０３８６】
【表Ｆ−１−１０】
2011518226.tif 000142
【０３８７】
【表Ｆ−１−１１】
2011518226.tif 000143
【０３８８】
【表Ｆ−１−１２】
2011518226.tif 000144
【０３８９】
【表Ｆ−１−１３】
2011518226.tif 000145
【０３９０】
【表Ｆ−１−１４】
2011518226.tif 000146
【０３９１】
【表Ｆ−１−１５】
2011518226.tif 000147
【０３９２】
【表Ｆ−１−１６】
2011518226.tif 000148
【０３９３】
【表Ｆ−２−１】
2011518226.tif 000149
【０３９４】
【表Ｆ−２−２】
2011518226.tif 000150
【０３９５】
【表Ｆ−２−３】
2011518226.tif 000151
【０３９６】
【表Ｆ−２−４】
2011518226.tif 000152
【０３９７】
【表Ｆ−２−５】
2011518226.tif 000153
【０３９８】
【表Ｆ−２−６】
2011518226.tif 000154
【０３９９】
【表Ｆ−２−７】
2011518226.tif 000155
【０４００】
【表Ｆ−２−８】
2011518226.tif 000156
【０４０１】
【表Ｆ−２−９】
2011518226.tif 000157
【０４０２】
【表Ｆ−２−１０】
2011518226.tif 000158
【０４０３】
【表Ｆ−２−１１】
2011518226.tif 000159
【０４０４】
【表Ｆ−２−１２】
2011518226.tif 000160
【０４０５】
【表Ｆ−２−１３】
2011518226.tif 000161
【０４０６】
【表Ｆ−２−１４】
2011518226.tif 000162
【０４０７】
【表Ｆ−２−１５】
2011518226.tif 000163
【０４０８】
【表Ｆ−２−１６】
2011518226.tif 000164
【０４０９】
【表Ｆ−３−１】
2011518226.tif 000165
【０４１０】
【表Ｆ−３−２】
2011518226.tif 000166
【０４１１】
【表Ｆ−３−３】
2011518226.tif 000167
【０４１２】
【表Ｆ−３−４】
2011518226.tif 000168
【０４１３】
【表Ｆ−３−５】
2011518226.tif 000169
【０４１４】
【表Ｆ−３−６】
2011518226.tif 000170
【０４１５】
【表Ｆ−３−７】
2011518226.tif 000171
【０４１６】
【表Ｆ−３−８】
2011518226.tif 000172
【０４１７】
【表Ｆ−３−９】
2011518226.tif 000173
【０４１８】
【表Ｆ−３−１０】
2011518226.tif 000174
【０４１９】
【表Ｆ−３−１１】
2011518226.tif 000175
【０４２０】
【表Ｆ−３−１２】
2011518226.tif 000176
【０４２１】
【表Ｆ−３−１３】
2011518226.tif 000177
【０４２２】
【表Ｆ−３−１４】
2011518226.tif 000178
【０４２３】
【表Ｆ−３−１５】
2011518226.tif 000179
【０４２４】
【表Ｆ−３−１６】
2011518226.tif 000180
【０４２５】
【表Ｆ−３−１７】
2011518226.tif 000181
【０４２６】
【表Ｆ−３−１８】
2011518226.tif 000182
【０４２７】
【表Ｆ−３−１９】
2011518226.tif 000183
【０４２８】
【表Ｆ−３−２０】
2011518226.tif 000184
【０４２９】
【表Ｆ−４−１】
2011518226.tif 000185
【０４３０】
【表Ｆ−４−２】
2011518226.tif 000186
【０４３１】
【表Ｆ−４−３】
2011518226.tif 000187
【０４３２】
【表Ｆ−４−４】
2011518226.tif 000188
【０４３３】
【表Ｆ−４−５】
2011518226.tif 000189
【０４３４】
【表Ｆ−４−６】
2011518226.tif 000190
【０４３５】
【表Ｆ−４−７】
2011518226.tif 000191
【０４３６】
【表Ｆ−４−８】
2011518226.tif 000192
【０４３７】
【表Ｆ−４−９】
2011518226.tif 000193
【０４３８】
【表Ｆ−４−１０】
2011518226.tif 000194
【０４３９】
Ｃ．分析の部
Ｃ．１  融点
（ａ）多数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．）をＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて測定した。融点は３０℃／分の温度勾配を用いて測定した。報告される値はピーク値である。
（ｂ）多数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．）をＳｈａｎｇｈａｉ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．Ｌｔｄから購入したＷＲＳ−２Ａ融点装置を用いて測定した。融点は０．２〜５．０℃／分の直線的加熱速度を用いて測定した。報告される値は融解範囲である。最高温度は３００℃であった。
（ｃ）多数の化合物について、直線的温度勾配を伴う加熱プレート、スライド式ポインター、および℃の温度目盛りよりなるＫｏｆｌｅｒホットベンチを用いて融点を得た。
【０４４０】
値は、この分析方法に一般に伴う実験的不確実性を伴い得られた。
【０４４１】
【表Ｆ−５】
2011518226.tif 000195
【０４４２】
Ｃ．２  ＬＣＭＳ
ＬＣＭＳ一般的手順Ａ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付き四連ポンプ（ｑｕａｒｔｅｒｎａｒｙ  ｐｕｍｐ）、オートサンプラー、カラムオーブン（別の方法で示されない限り４０℃に設定される）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して実施した。カラムからの流れをＭＳ分析計に分割した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、０．１秒の滞留時間を使用し１秒に１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は３ｋＶであり、そしてイオン化源温度は１４０℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０４４３】
ＬＣＭＳ一般的手順Ｂ
ＬＣ測定は、二連ポンプ（ｂｉｎａｒｙ  ｐｕｍｐ）、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定される）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して実施した。カラムからの流れをＭＳ分析計に分割した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、０．０２秒の滞留時間を使用して０．１８秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は３．５ｋＶであり、そしてイオン化源温度は１４０℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０４４４】
ＬＣＭＳ一般的手順Ｃ
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）（使用された波長２２０ｎｍ）、カラムヒーターおよび下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００モジュールを使用して実施した。カラムからの流れをＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤシリーズＧ１９４６ＣおよびＧ１９５６Ａに分割した。ＭＳ検出器はＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）を伴い構成された。質量スペクトルは１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は陽イオン化モードについて２５００Ｖおよび陰イオン化モードについて３０００Ｖであった。フラグメンテーション電圧は５０Ｖであった。乾燥ガス温度は１０ｌ／分の流速で３５０℃で維持した。
【０４４５】
ＬＣＭＳ−手順１
一般的手順Ａに加え：逆相ＨＰＬＣは、１．６ｍｌ／分の流速を用いＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で実施した。３種の移動相（移動相Ａ：９５％２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を使用して、１００％Ａから６．５分で１％Ａ、４９％Ｂおよび５０％Ｃへ、１分で１％Ａおよび９９％Ｂまでの勾配条件を運転し、ならびに１分間これらの条件を保持し、そして１．５分間１００％Ａで再平衡化した。１０μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖおよび陰イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０４４６】
ＬＣＭＳ−手順２
一般的手順Ａに加え：逆相ＨＰＬＣは、１．６ｍｌ／分の流速を用いＡｔｌａｎｔｉｓ
Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で実施した。２種の移動相（移動相Ａ：７０％メタノール＋３０％Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ／メタノール  ９５／５中０．１％ギ酸）を使用して、１００％Ｂから１２分で５％Ｂ＋９５％Ａまでの勾配条件を運転した。１０μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖおよび陰イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０４４７】
ＬＣＭＳ−手順３
一般的手順Ａに加え：カラムヒーターを６０℃に設定した。逆相ＨＰＬＣを、１．６ｍｌ／分の流速を用いＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍ
ｍ）で実施した。３種の移動相（移動相Ａ：９５％２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を使用して、１００％Ａから６．５分で５０％Ｂおよび５０％Ｃへ、０．５分で１００％Ｂまでの勾配条件を運転し、ならびにこれらの条件を１分間保持し、そして１．５分間１００％Ａで再平衡化した。１０μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖおよび陰イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０４４８】
ＬＣＭＳ−手順４
一般的手順Ｃに加え：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の流速を用いＹＭＣ−Ｐａｃｋ
ＯＤＳ−ＡＱ、５０×２．０ｍｍ  ５μｍカラムで実施した。２種の移動相（移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル）を使用した。最初に、９０％Ａおよび１０％Ｂを０．８分間保持した。その後、勾配を３．７分で２０％Ａおよび８０％Ｂまで適用しかつ３分間保持した。２μｌの典型的注入容量を使用した。オーブン温度は５０℃であった（ＭＳ極性：正）
【０４４９】
ＬＣＭＳ−手順５
一般的手順Ｂに加え：逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を、０．８ｍｌ／分の流速を用い架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で実施した。２種の移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ／メタノール  ９５／５中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：メタノール）を使用して、９５％Ａおよび５％Ｂから１．３分で５％Ａおよび９５％Ｂまで勾配条件を運転しかつ０．２分間保持した。０．５μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖおよび陰イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０４５０】
ＬＣＭＳ−手順６
一般的手順Ｃに加え：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の流速を用いＹＭＣ−Ｐａｃｋ
ＯＤＳ−ＡＱ、５０×２．０ｍｍ  ５μｍカラムで実施した。２種の移動相（移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル）を使用した。最初に１００％Ａを１分間保持した。その後、勾配を４．５分で７０％Ａおよび３０％Ｂまで適用しかつ２分間保持した。２μｌの典型的注入容量を使用した。オーブン温度は５０℃であった。（ＭＳ極性：正）。
【０４５１】
ＬＣＭＳ−手順７
一般的手順Ｃに加え：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の流速を用いＹＭＣ−Ｐａｃｋ
ＯＤＳ−ＡＱ、５０×２．０ｍｍ  ５μｍカラムで実施した。２種の移動相（移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル）を使用した。最初に１００％Ａを１分間保持した。その後、勾配を４分で４０％Ａおよび６０％Ｂまで適用しかつ２．５分間保持した。２μｌの典型的注入容量を使用した。オーブン温度は５０℃であった。（ＭＳ極性：正）。
【０４５２】
ＬＣＭＳ−手順８
一般的手順Ａに加え：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の流速を用いＵｌｔｉｍａｔｅ
ＸＢ−Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ  ５μｍカラムで実施した。２種の移動相（移動相Ｃ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３；移動相Ｄ：アセトニトリル）を使用した。最初に１００％Ｃを１分間保持した。その後、勾配を４分で４０％Ｃおよび６０％Ｄまで適用しかつ２．５分間保持した。２μｌの典型的注入容量を使用した。オーブン温度は５０℃であった。（ＭＳ極性：正）。
【０４５３】
【表Ｆ−６−１】
2011518226.tif 000196
【０４５４】
【表Ｆ−６−２】
2011518226.tif 000197
【０４５５】
【表Ｆ−６−３】
2011518226.tif 000198
【０４５６】
【表Ｆ−６−４】
2011518226.tif 000199
【０４５７】
【表Ｆ−７】
2011518226.tif 000200
【０４５８】
Ｃ．３  旋光度
旋光度はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ３４１旋光計を使用して測定した。［α］Ｄ２０は２０℃の温度でナトリウムＤ線（５８９ｎｍ）の波長の光で測定される旋光度を示す＊。光路長は１０ｃｍである。実際の値の後ろに、旋光度を測定するのに使用した溶液の濃度および溶媒を挙げる。
＊化合物（１０）の旋光度は２３℃で測定した（温度制御装置なしで測定した）。
【０４５９】
【表Ｆ−８】
2011518226.tif 000201
【０４６０】
Ｃ．４  ＳＦＣ−ＭＳ
数種の化合物について、ＳＦＣ−ＭＳ（超臨界流体クロマトグラフィー−質量分析）を、二酸化炭素（ＣＯ２）および修飾物質の送達のための二連ポンプ制御モジュール（ＦＣＭ−１２００）、１〜１５０℃の範囲の温度制御を伴うカラム加熱のための温度制御モジュール（ＴＣＭ２１００）、および６個の異なるカラムのためのカラム選択バルブ（Ｖａｌｃｏ、ＶＩＣＩ、米国テキサス州ヒューストン）を含んでなる、Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（米国デラウェア州ニューアーク）からの分析用ＳＦＣ装置を用いて測定した。フォトダイオードアレイ検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００、独国ヴァルトブロン）は、高圧フローセル（４００ｂａｒまで）を装備され、また、ＣＴＣ  ＬＣ  Ｍｉｎｉ  ＰＡＬオートサンプラー（Ｌｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、米国ノースカロライナ州カーボロ）を伴い構成されている。直交Ｚ−エレクトロスプレーインターフェースをもつＺＱ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ、米国マサチューセッツ州ミルフォード）をＳＦＣ装置と接続する。装置制御、データ収集および処理は、ＳＦＣ  ＰｒｏＮＴｏソフトウェアおよびＭａｓｓｌｙｎｘソフトウェアよりなる統合プラットフォームで実施した。
【０４６１】
化合物番号（１０）について、１００．０％の鏡像異性体過剰が、３ｍｌ／分の流速を用いＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５００×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）でＳＦＣ−ＭＳを実施した場合に検出された。２種の移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％２−プロピルアミンを含有するメタノール）を使用して、１．６％／分の速度で１０％Ｂから４０％Ｂまで勾配を運転した。その後、勾配を２分で４０％Ｂから５０％Ｂまで適用しかつ３．６分間保持した。カラム温度は５０℃に設定した。この測定をラセミ混合物に対し比較した。
【０４６２】
化合物番号（６７）について、１００．０％の鏡像異性体過剰が、３ｍｌ／分の流速を用いＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５００×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）でＳＦＣ−ＭＳを実施した場合に検出さ
れた。２種の移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％２−プロピルアミンを含有するメタノール）を使用した。最初に３０％Ｂ（および７０％Ａ）を１８．５分間保持した。その後、勾配を２分で３０％Ｂから５０％Ｂまで適用しかつ４．１分間保持した。カラム温度は５０℃に設定した。この測定をラセミ混合物に対し比較した。
【０４６３】
化合物番号（６７）についてと同一のＳＦＣ−ＭＳ条件を、化合物番号（６８）、（６９）、（７０）のＳＦＣ−ＭＳ測定に使用した。
【０４６４】
化合物番号（８３）について、１００．０％の鏡像異性体過剰が、３ｍｌ／分の流速を用いＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５００×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）でＳＦＣ−ＭＳを実施した場合に検出された。２種の移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％２−プロピルアミンを含有するメタノール）を使用した。最初に４０％Ｂ（および６０％Ａ）を１９．５分間保持した。その後、勾配を２分で４０％Ｂから５０％Ｂまで適用しかつ４．１分間保持した。カラム温度は５０℃に設定した。この測定をラセミ混合物に対し比較した。
【０４６５】
化合物番号（８３）についてと同一のＳＦＣ−ＭＳ条件を化合物番号（８４）のＳＦＣ−ＭＳ測定に使用した。
【０４６６】
化合物番号（１１０）について、１００．０％の鏡像異性体過剰が、３ｍｌ／分の流速を用いＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５００×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）でＳＦＣ−ＭＳを実施した場合に検出された。２種の移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％２−プロピルアミンを含有するメタノール）を使用した。最初に３５％Ｂ（および６５％Ａ）を１９．０分間保持した。その後、勾配を１．５分で３５％Ｂから５０％Ｂまで適用しかつ４．１分間保持した。カラム温度は５０℃に設定した。この測定をラセミ混合物に対し比較した。
【０４６７】
化合物番号（１１０）についてと同一のＳＦＣ−ＭＳ条件を化合物番号（１１１）のＳＦＣ−ＭＳ測定に使用した。
【０４６８】
化合物番号（１１４）について、１００．０％の鏡像異性体過剰が、３ｍｌ／分の流速を用いＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５００×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）でＳＦＣ−ＭＳを実施した場合に検出された。２種の移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％２−プロピルアミンを含有するエタノール）を使用した。最初に２５％Ｂ（および７５％Ａ）を１８．０分間保持した。その後、勾配を２．５分で２５％Ｂから５０％Ｂまで適用しかつ４．１分間保持した。カラム温度は５０℃に設定した。この測定をラセミ混合物に対し比較した。
【０４６９】
化合物番号（１１４）についてと同一のＳＦＣ−ＭＳ条件を化合物番号（１２４）のＳＦＣ−ＭＳ測定に使用した。
【０４７０】
化合物番号（１１５）について、１００．０％の鏡像異性体過剰が、３ｍｌ／分の流速を用いＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５００×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）でＳＦＣ−ＭＳを実施した場合に検出された。２種の移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％２−プロピルアミンを含有するメタノール）を使用した。最初に４０％Ｂ（および６０％Ａ）を１９．５分間保持した。その後、勾配を１分で４０％Ｂから５０％Ｂまで適用しかつ４．１分間保持した。カラム温度は５０℃に設定した。この測定をラセミ混合物に対し比較した。
【０４７１】
化合物番号（１３８）について、４種の異なるカラム（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ
、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｃｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ；５００×４．６ｍｍ；Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）および３種の異なる溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、２−プロパノール；該溶媒は０．２％２−プロピルアミンを含有している）でスクリーニング（比較するためのラセミ混合物が利用可能でない）を実施した場合に、１００％の鏡像異性体過剰が見出された。ＳＦＣ−ＭＳは、上で挙げられたカラムの１種を用いて３ｍｌ／分の流速で実施した。２種の移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％２−プロピルアミンを含有する上で挙げられた溶媒の１種）を使用して、１８．７５分で１０％Ｂから４０％Ｂまでの条件を運転した。その後、勾配を２分で４０％Ｂから５０％Ｂまで適用しかつ３．６分間保持した。カラム温度は５０℃に設定した。
【０４７２】
Ｃ．５  ＮＭＲ
多数の化合物について、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、溶媒としてクロロホルム−ｄ若しくはＤＭＳＯ−ｄ６を使用して、それぞれ３６０ＭＨｚ、４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで作動する標準的パルスシーケンスを伴うＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００若しくはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００分光計で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０４７３】
【表−１】
2011518226.tif 000202
【０４７４】
【表−２】
2011518226.tif 000203
【０４７５】
【表−３】
2011518226.tif 000204
【０４７６】
【表−４】
2011518226.tif 000205
【０４７７】
【表−５】
2011518226.tif 000206
【０４７８】
【表−６】
2011518226.tif 000207
【０４７９】
【表−７】
2011518226.tif 000208
【０４８０】
【表−８】
2011518226.tif 000209
【０４８１】
【表−９】
2011518226.tif 000210
【０４８２】
【表−１０】
2011518226.tif 000211
【０４８３】
【表−１１】
2011518226.tif 000212
【０４８４】
【表−１２】
2011518226.tif 000213
【０４８５】
【表−１３】
2011518226.tif 000214
【０４８６】
【表−１４】
2011518226.tif 000215
【０４８７】
【表−１５】
2011518226.tif 000216
【０４８８】
【表−１６】
2011518226.tif 000217
【０４８９】
【表−１７】
2011518226.tif 000218
【０４９０】
【表−１８】
2011518226.tif 000219
【０４９１】
【表−１９】
2011518226.tif 000220
【０４９２】
【表−２０】
2011518226.tif 000221
【０４９３】
【表−２１】
2011518226.tif 000222
【０４９４】
【表−２２】
2011518226.tif 000223
【０４９５】
【表−２３】
2011518226.tif 000224
【０４９６】
【表−２４】
2011518226.tif 000225
【０４９７】
【表−２５】
2011518226.tif 000226
【０４９８】
Ｄ．薬理学的実施例
Ｄ．１  Ｐ２Ｘ７拮抗作用
細胞膜中で発現されるＰ２Ｘ７へのＡＴＰの細胞外結合は、リガンド依存性陽イオンチャンネルを開放しかつ細胞へのＣａ２＋進入を可能にする。このリガンド誘発性Ｃａ２＋流入を、本発明の化合物について、ｈＰ２Ｘ７を過剰発現する１３２１Ｎ１星状細胞腫細胞で測定した。
【０４９９】
使用したカルシウムアッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｒ８０９０）は、消光色素と一緒にＣａ２＋感受性色素を提供する。しかしながら製造元により詳述は示されない。該キットは、最もありそうには、ｆｌｕｏ−４若しくはｆｌｕｏ−３のような蛍光Ｃａ２＋指示薬の膜透過性アセトキシメチル（ＡＭ）エステルよりなる。細胞取り込みに際して、該ＡＭエステルはエステラーゼにより切断されたようになりＣａ２＋感受性色素を遊離し、これがその後カルシウムを結合し得る。該色素は、アルゴンレーザー源による４８８ｎｍでの励起と適合性の吸収スペクトル、および付随するスペクトルシフトを伴わないＣａ２＋結合に応答しての大きな蛍光強度増大を有する。発光波長は５１０〜５６０ｎｍの範囲にある。
【０５００】
蛍光、および従って１３２１Ｎ１細胞中の細胞内［Ｃａ２＋］の変化をアゴニストの添加前および後の時間でモニターした。アンタゴニストの影響を対照％およびＩＣ５０として測定した。ｐＩＣ５０値（＝−ｌｏｇ（ＩＣ５０）値）を表Ｆ−９に列挙する。
【０５０１】
【表Ｆ−９−１】
2011518226.tif 000227
【０５０２】
【表Ｆ−９−２】
2011518226.tif 000228
【０５０３】
【表Ｆ−９−３】
2011518226.tif 000229
【０５０４】
Ｄ．２  ＴＨＰ−１  ＹｏＰｒｏ取り込みアッセイ
ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１を、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン／ストレプトマイシン（５０単位／ｍＬ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび２０μＭ  ２−メルカプトエタノールを補充したＲＰＭＩ培地中で懸濁培養物として増殖させた。細胞は１ｍＬあたり５０万より下の密度で維持した。アッセイの日に細胞をアッセイ緩衝液で２回洗浄し、そしてその後２μＭ  Ｙｏ−Ｐｒｏ−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するアッセイ緩衝液に１ｍＬあたり２百万で再懸濁した。アッセイ緩衝液は、２８０ショ糖、５ＫＣｌ、１０ブドウ糖、１０ＨＥＰＥＳ、５Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンを（ｍＭで）含有した。細胞をポリ−Ｄ−リシン被覆した黒色壁９６ウェルプレート（Ｂｉｏｃｏａｔ、Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中にウェルあたり２００ｋで添加した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、そしてその後９６ウェルプレートの各ウェルに試験濃度で添加した。阻害の濃度依存性を、９６ウェルプレートの二列の細胞の各ウェルを試験化合物の連続希釈に曝露することにより決定した。一連の濃度は通常１０μＭで開始し、濃度を１／３に減少させた。細胞により捕らえられる最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％未満であった。細胞を試験化合物と３７℃で３０分間インキュベートした。バックグラウンド示度を、４９０ｎｍの励起および５３０ｎｍの測定を用いＧｅｍｉｎｉ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘを使用して測定した。その後、２μＭのＹｏ−Ｐｒｏ−１および２００μＭのＢｚＡＴＰを含有する５０μＬ／ウェルの色素／刺激緩衝液を添加した（細胞により捕らえられる最終濃度は２μＭのＹｏ−Ｐｒｏ−１および５０μＭのＢｚＡＴＰであった）。３７℃で６０分間のインキュベーション後に、終点示度をＳｐｅｃｔｒａＭａｘプレートリーダーで測定した。応答の阻害の量を、各ウェル中の蛍光強度を各プレートの対照ウェルの平均と比較することにより決定した。対照ウェルは、Ｐ２Ｘ７の既知のアンタゴニスト（陽性対照）若しくは試験ウェル中のものに等しいＤＭＳＯの濃度いずれかを含有した。データは非線形回帰プログラム（Ｏｒｉｇｉｎ、ＯｒｉｇｉｎＬａｂ、マサチューセッツ州）を使用して解析した。結果はＩＣ５０の−ｌｏｇ（ｐＩＣ５０）として報告する。
【０５０５】
【表Ｆ−１０−１】
2011518226.tif 000230
【０５０６】
【表Ｆ−１０−２】
2011518226.tif 000231
【国際調査報告】
2011518226.tif 000236
2011518226.tif 000237
2011518226.tif 000238