(57)【要約】  本発明は、オレキシン受容体の拮抗薬であり、オレキシン受容体が関与する神経障害および疾患ならびに精神障害および疾患の治療または予防において有用であるトリピリジルカルボキサミド化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにオレキシン受容体が関与するこれらの疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用に関する。（式）。2011530522.tif 000030
2011530522.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011530522.tif 000029
の化合物
（式中、
Ａは、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｍは０または１であり、ｎは０または１であり（ｍが０である、またはｎが０である場合、結合が存在する。）、ならびにアルキルは非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル（アルキニルは非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換またはＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、
（ｃ）非置換またはＲ１３で置換されているＣ３−６アルケニル、
（ｄ）非置換またはＲ１３で置換されているＣ３−６アルキニル、
（ｅ）非置換またはＲ１３で置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（ｆ）非置換またはＲ１３で置換されているフェニル、
（ｇ）非置換またはＲ１３で置換されているヘテロ環、
からなる群から独立に選択される。）、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（ｑは０、１または２であり、ならびにＲ１２はＲ１０およびＲ１１の定義から選択される。）、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および
（１５）−ＮＯ２
からなる群から独立に選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、Ａの原子価がこのような置換を可能にしない場合、不存在であってもよく、ならびに
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル（アルキニルは、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および
（１５）−ＮＯ２
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル（アルキニルは、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および
（１５）−ＮＯ２
からなる群から独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素およびＣ１−６アルキル（非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）から独立して選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒に連結されて、これらが結合している炭素原子とＣ３−６シクロアルキルを形成してもよく（シクロアルキルは非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル（非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）であり；
Ｒ１３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは、非置換またはＲ１４から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは非置換またはＲ１４から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは非置換またはＲ１４から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル（アルキニルは非置換またはＲ１４から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは、非置換またはＲ１４から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は、非置換またはＲ１４から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および
（１５）−ＮＯ２
からなる群から選択され、
Ｒ１４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）ヘテロ環、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、および
（１１）−ＣＮ
からなる群から選択される。）
または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが、フェニル、ピリジルおよびピラジニルからなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、もしくはフェニルもしくはナフチルで置換されているＣ１−６アルキル、および
（５）非置換またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
からなる群から独立して選択される、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、および
（３）Ｃ１−６アルキル
からなる群から独立して選択される、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）非置換またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）非置換またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）非置換またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（７）非置換またはハロゲンで置換されている−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
からなる群から独立して選択される、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、
（４）エチル、
（５）イソプロピル、
（６）メトキシ、
（７）ジフルオロメチル、および
（８）シクロプロピル
からなる群から独立して選択される、請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、もしくはフェニルもしくはナフチルで置換されているＣ１−６アルキル、および
（５）非置換またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
からなる群から独立して選択される、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが水素であり、ならびにＲ３ｃが水素である、請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルであり、ならびにＲ５が水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が水素であり、ならびにＲ５が水素である、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が水素である、請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２”−フルオロ−５”−メチル−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−２”−フルオロ−５”−メチル−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−６”−フルオロ−５”−メチル−２．２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキサミド；
５”−クロロ−Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキサミド；
Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−５”−メチル−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキサミド；
Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−５”−メトキシ−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキサミド；
Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−６−フルオロ−５”−メチル−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキサミド；
Ｎ−［（５，６−ジメトキシピラジン−２−イル）メチル］−５”−メチル−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−５”−メチル−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−エチル−５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−５”−メチル−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−５”−メチル−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−５”−メチル−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキサミド；
５”−シアノ−Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキサミド；
５”−クロロ−Ｎ−［（６−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキサミド；
５”−クロロ−Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）メチル］−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキサミド；
Ｎ−（４−エチル−３−メトキシベンジル）−５”−メチル−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキサミド；
Ｎ−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５”−メチル−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキサミド；
からなる群から選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
不活性な担体、および請求項１の化合物またはこの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１４】
医療における使用のための、請求項１の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
睡眠障害の治療または予防のため薬剤の製造のための、請求項１の化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
請求項１の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、睡眠の質の向上を必要とする哺乳類患者の睡眠の質を向上させるための方法。
【請求項１７】
請求項１の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、治療を必要とする哺乳類患者の不眠症を治療するための方法。
【請求項１８】
請求項１の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、治療または抑制を必要とする哺乳類患者の肥満症を治療または抑制するための方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
オレキシン（ヒポクレチン）は、視床下部において産生される２つの神経ペプチドであるオレキシンＡ（ＯＸ−Ａ）（アミノ酸３３個のペプチド）およびオレキシンＢ（ＯＸ−Ｂ）（アミノ酸２８個のペプチド）を含む（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３−５８５）。オレキシンは、ラットにおける食物消費を刺激することが見出されており、摂食行動を制御する中枢フィードバック機構におけるメディエーターとしてこれらのペプチドの生理学的役割が示唆されている（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３−５８５）。オレキシンは、睡眠および覚醒状態を制御し、睡眠発作または不眠症患者に対する新規な治療手法の可能性を切り開きつつある（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９９、９８、４３７−４５１）。オレキシンはまた、覚醒、報酬、学習および記憶に役割を果たすとして示された（Ｈａｒｒｉｓら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００６、２９（１０）、５７１−５７７）。−２つのオレキシン受容体が哺乳動物でクローン化され、特徴付けされた。これら受容体は、Ｇタンパク質結合受容体のスーパーファミリーに属し（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３−５８５）、オレキシン−１受容体（ＯＸまたはＯＸ１Ｒ）は、ＯＸ−Ａに選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２またはＯＸ２Ｒ）は、ＯＸ−ＡとＯＸ−Ｂに結合することができる。オレキシンが関与すると推測される生理学的作用は、オレキシン受容体の２つの亜型としてのＯＸ１受容体およびＯＸ２受容体の一方または双方を介して発現されると考えられる。
【０００２】
オレキシン受容体は、哺乳動物の脳で見出され、うつ病；不安症；嗜癖；脅迫性障害；感情神経症；抑うつ神経症；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性的不全；精神性機能障害；性的障害；統合失調症；躁うつ病；せん妄；認知症；重度精神遅滞およびジスキネジア（ハンチントン病およびトゥーレット症候群など）；拒食症、過食症、悪液質、食欲制御調節不全などの摂食障害；肥満症；常習的摂食行動；食欲異常亢進摂食行動；心臓血管疾患；糖尿病；食欲、味覚、摂食および飲水障害；嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）、悪心；ぜんそく；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／疾患；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；脳下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃無運動；胃潰瘍；フレーリッヒ症候群；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；副腎下垂体機能低下；副腎下垂体機能亢進；視床下部性腺機能低下症；カルマン症候群（臭覚障害、嗅覚障害）；機能性または心因性無月経；下垂体機能低下症；視床下部甲状腺機能低下症；視床下部副腎不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠損症の視床下部障害；特発性発育不全；小人症；巨人症；末端肥大症；生物リズムおよび概日リズム障害；神経障害、神経因性疼痛およびレストレスレッグ症候群などの疾患に関連する睡眠障害；心肺疾患；急性およびうっ血性心不全；低血圧症；高血圧症；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性発作；クモ膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎臓病；耐糖能障害；片頭痛；痛覚過敏；疼痛；痛覚過敏、熱傷痛および異痛などの疼痛に対する感受性増大または誇大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経因性疼痛；背部痛；複合性局所疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節痛；スポーツ損傷痛；例えば、ＨＩＶの感染関連痛、化学療法後疼痛；卒中後疼痛；術後疼痛；神経痛；過敏性腸症候群および狭心症などの内臓痛関連状態；膀胱失禁（切迫尿失禁など）；麻薬寛容または麻薬断薬；睡眠障害；睡眠時無呼吸；発作睡眠；不眠症；睡眠時異常行動；時差ぼけ症候群；および神経変性障害（脱抑制−痴呆−パーキンソニズム−筋萎縮症複合などの疾病分類学単位を含む）；淡蒼球−ｐｏｎｔｏ−黒質退化；てんかん；発作性疾患ならびに一般のオレキシン系機能障害に関する他の疾患などの病態に多くの密接な関係を有し得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３−５８５
【非特許文献２】Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９９、９８、４３７−４５１
【非特許文献３】Ｈａｒｒｉｓら  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００６、２９（１０）、５７１−５７７
【発明の概要】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、オレキシン受容体の拮抗薬であるトリピリジルカルボキサミド化合物に関し、これはオレキシン受容体が関与する神経障害および疾患ならびに精神障害および疾患の治療または予防に有用である。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにオレキシン受容体が関与するような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
（発明の詳細な記述）
本発明は、式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2011530522.tif 000003
の化合物
（式中、
Ａは、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｍは０または１であり、ｎは０または１であり（ｍが０である、またはｎが０である場合、結合が存在する。）、ここで、アルキルは非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル（アルキニルは非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換またはＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、
（ｃ）非置換またはＲ１３で置換されているＣ３−６アルケニル、
（ｄ）非置換またはＲ１３で置換されているＣ３−６アルキニル、
（ｅ）非置換またはＲ１３で置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（ｆ）非置換またはＲ１３で置換されているフェニル、
（ｇ）非置換またはＲ１３で置換されているヘテロ環
からなる群から独立に選択される。）、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（ｑは０、１または２であり、Ｒ１２はＲ１０およびＲ１１の定義から選択される。）、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および
（１５）−ＮＯ２
からなる群から独立に選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、Ａの原子価がこのような置換を可能にしない場合、不存在であってもよく、ならびに
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル（アルキニルは、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および
（１５）−ＮＯ２
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル（アルキニルは、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は、非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および
（１５）−ＮＯ２
からなる群から独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素およびＣ１−６アルキル（非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）から独立して選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒に連結されて、これらが結合している炭素原子とＣ３−６シクロアルキルを形成してもよく（シクロアルキルは非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル（非置換またはＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）であり；
Ｒ１３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは、非置換またはＲ１４から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは非置換またはＲ１４から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは非置換またはＲ１４から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル（アルキニルは非置換またはＲ１４から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは、非置換またはＲ１４から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は、非置換またはＲ１４から選択される１つ以上の置換基で置換されている。）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および
（１５）−ＮＯ２
からなる群から選択され、
Ｒ１４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）ヘテロ環、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、および
（１１）−ＣＮ
からなる群から選択される。）
またはこの医薬的に許容される塩に関する。
【０００７】
本発明の実施形態は、式Ｉａ：
【０００８】
【化２】
2011530522.tif 000004
の化合物
（式中、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ４は、本明細書において定義されている。）
またはこの医薬的に許容される塩を含む。
【０００９】
本発明の実施形態は、式Ｉｂ：
【００１０】
【化３】
2011530522.tif 000005
の化合物
（式中、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、本明細書において定義されている。）
またはこの医薬的に許容される塩を含む。
【００１１】
本発明の実施形態は、式Ｉｃ：
【００１２】
【化４】
2011530522.tif 000006
の化合物
（式中、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、本明細書において定義されている。）
またはこの医薬的に許容される塩を含む。
【００１３】
本発明の実施形態は、式Ｉｄ：
【００１４】
【化５】
2011530522.tif 000007
の化合物
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ３ａは、本明細書において定義されている。）
またはこの医薬的に許容される塩を含む。
【００１５】
本発明の実施形態は、式Ｉｅ：
【００１６】
【化６】
2011530522.tif 000008
の化合物
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ３ａは、本明細書において定義されている。）
またはこの医薬的に許容される塩を含む。
【００１７】
本発明の実施形態は、式Ｉｆ：
【００１８】
【化７】
2011530522.tif 000009
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは本明細書において定義されている。）
の化合物、またはこの医薬的に許容される塩を含む。
【００１９】
本発明の実施形態は、式Ｉｇ：
【００２０】
【化８】
2011530522.tif 000010
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、本明細書において定義されている。）
の化合物、またはこの医薬的に許容される塩を含む。
【００２１】
本発明の実施形態は、Ａがフェニルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａがナフチルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａがヘテロアリールである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａがピリジルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ａがピラジニルである化合物を含む。
【００２２】
本発明の実施形態は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１−６アルキル（非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、もしくはフェニルもしくはナフチルで置換されている。）、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（非置換またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている。）、
（６）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル、およびピリミジニルから選択され、非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている。）、
（７）フェニル（非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている。）、
（８）−Ｏ−フェニル（非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている。）、および
（９）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている。）
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００２３】
本発明の実施形態は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１−６アルキル（非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、もしくはフェニルもしくはナフチルで置換されている。）、および
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（非置換またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている。）
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００２４】
本発明の実施形態は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、および
（３）Ｃ１−６アルキル
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００２５】
本発明の実施形態は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、および
（４）メチル
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００２６】
本発明の実施形態は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１−６アルキル（非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、もしくはフェニルもしくはナフチルで置換されている。）、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（非置換またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている。）、
（６）−Ｃ３−６シクロアルキル（非置換またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている。）、
（７）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル、およびピリミジニルから選択され、非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている。）、
（８）フェニル（非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている。）、
（９）−Ｏ−フェニル（非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている。）、および
（１０）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている。）
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００２７】
本発明の実施形態は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１−６アルキル（非置換またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている。）、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（非置換またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている。）、
（６）−Ｃ３−６シクロアルキル（非置換またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている。）、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（非置換またはハロゲンで置換されている。）
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００２８】
本発明の実施形態は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル（非置換またはハロゲンで置換されている。）、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（非置換またはハロゲンで置換されている。）、および
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００２９】
本発明の実施形態は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、
（４）ブロモ、
（５）Ｃ１−６アルキル、
（６）メトキシ、
（７）ｔ−ブトキシ、
（８）ジフルオロメチル、
（９）トリフルオロメチル、および
（１０）シクロプロピル
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００３０】
本発明の実施形態は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、
（４）エチル、
（５）イソプロピル、
（６）メトキシ、
（７）ジフルオロメチル、および
（８）シクロプロピル
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００３１】
本発明の実施形態は、Ａがフェニルまたはピリジルであり、Ｒ２ｃが水素であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが
（１）クロロ、
（２）エチル、
（３）イソプロピル、
（４）メトキシ
（５）ジフルオロメチル、および
（６）シクロプロピル
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００３２】
本発明の実施形態は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１−６アルキル（非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、もしくはフェニルもしくはナフチルで置換されている。）、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（非置換またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている。）、
（６）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル、およびピリミジニルから選択され、非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている。）、
（７）フェニル（非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている。）、
（８）−Ｏ−フェニル（非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている。）、および
（９）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている。）
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００３３】
本発明の実施形態は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１−６アルキル（非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、もしくはフェニルもしくはナフチルで置換されている。）、および
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（非置換またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている。）
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００３４】
本発明の実施形態は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、および
（３）Ｃ１−６アルキル
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００３５】
本発明の実施形態は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、および
（４）メチル
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００３６】
本発明の実施形態は、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ３ｃが水素である化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ３ａがハロゲンであり、Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ３ｃが水素である化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ３ａがクロロまたはフルオロであり、Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ３ｃが水素である化合物を含む。
【００３７】
本発明の実施形態は、Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ４が水素またはメチルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ４が水素である化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ５が水素またはＣ１−６アルキルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ５が水素またはメチルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ５が水素である化合物を含む。
【００３８】
本発明の実施形態は、Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ６がＣ１−６アルキルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ６がＣ３−６シクロアルキルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ６が水素、メチルまたはエチルである化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ６が水素である化合物を含む。
【００３９】
本発明の具体的な実施形態は、本明細書における実施例の主題化合物またはこの医薬的に許容される塩からなる群から選択される化合物を含む。
【００４０】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在することができる。さらなる不斉中心が、分子上の様々な置換基の性質に依存して存在してもよい。このような各不斉中心は、独立に、２つの光学異性体を生じ、混合物における可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが、純粋または部分的に精製された化合物として、本発明の範囲内に含まれることを意図する。本発明は、これら化合物のこのような異性体のすべての形態を包含することを意味する。式Ｉは、好ましい立体化学を有しない化合物のクラスの構造を示す。
【００４１】
これらのジアステレオマーの独立した合成またはこのクロマトグラフィーの分離は、本明細書に開示された方法論の適切な修正によって当該技術分野で知られるように達成することができる。これらの絶対立体化学は、結晶生成物または、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する反応剤を用いて誘導化される結晶中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。必要に応じて、該化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーを単離するように分離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングして、ジアステレオマー混合物を形成し、その後分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって個々のジアステレオマーの分離をするなどの当該技術分野において周知の方法によって実施することができる。カップリング反応は、しばしば、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加されたキラルな残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。該化合物のラセミ混合物はまた、当該技術分野において周知なキラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離することができる。他に、化合物の任意のエナンチオマーを、当該技術分野において周知な方法によって既知の配置の光学的に純粋な出発物質または反応剤を使用して立体選択的合成によって得ることができる。
【００４２】
当業者によって認められるように、本明細書において使用されるようなハロゲンまたはハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むことを意図する。同様に、Ｃ１−６アルキルにおけるようなＣ１−６は、その基を直鎖状または分岐の配列で１、２、３、４、５または６個の炭素を有するものと特定すると定義され、Ｃ１−８アルキルにはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが特に含まれる。置換基で独立に置換されているとして指定される基は、複数のこのような置換基で独立に置換されていてもよい。本明細書において使用される用語「ヘテロ環」は、不飽和および飽和ヘテロ環部分の双方を含み、ここで、不飽和ヘテロ環部分（すなわち、「ヘテロアリール」）としては、ベンゾイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、ジヒドロインドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびこのＮ−オキシドなどが挙げられ、飽和ヘテロ環部分としては、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オンイル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにこのＮ−オキシドなどが挙げられる。
【００４３】
用語「医薬的に許容される塩」は、無機塩基または有機塩基および無機酸または有機酸を含む、医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を意味する。無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。具体的な実施形態としては、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩などが挙げられる。固体形態における塩は、２つ以上の結晶構造において存在してもよく、また水和物の形態において存在してもよい。医薬的に許容される有機の非毒性塩基由来の塩としては、第１級、第２級、および第３級アミンの塩、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびにアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、セオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。
【００４４】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸または有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の酸から調製することができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。具体的な実施形態としては、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、および酒石酸などが挙げられる。本明細書において使用されるように、式Ｉの化合物への言及はまた、医薬的に許容される塩を含むことを意味すると理解されたい。
【００４５】
本発明の例証は、実施例および本明細書に開示される化合物の使用である。本発明の範囲内の具体的な化合物に、以下の実施例において開示される化合物ならびにこの医薬的に許容される塩およびこの個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる群から選択される化合物が含まれる。
【００４６】
本発明の主題化合物は、該化合物の有効量を投与することを含む阻害などを必要とする哺乳動物などの患者におけるオレキシン受容体活性に対して拮抗させる方法において有用である。本発明は、オレキシン受容体活性の拮抗薬として本明細書に開示される化合物の使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。本発明は、医療における使用のための本発明の化合物またはこの医薬的に許容される塩に関する。本発明はさらに、オレキシン受容体活性に拮抗させるまたはヒトおよび動物における本明細書で記載された障害および疾患を治療するための薬剤の製造のための、本発明の化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用に関する。
【００４７】
本方法において治療される対象は一般に、ヒトなどの哺乳動物で、雄もしくは雌である。用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求めている組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的反応を導き出す本発明の主題化合物の量を意味する。当業者であれば、本発明の化合物の有効量を用いて、現在障害に罹っている患者を治療するまたは障害に罹っている患者を予防的に治療することによって神経障害または精神障害に影響を与えることができると認められる。本明細書において使用される用語「治療」および「治療する」は、特にこのような疾患または障害に罹りやすい患者における言及された状態の予防的治療のみならず、本明細書に記載された神経障害および精神障害の進行の遅延化、干渉、阻止、制御、または停止であるすべての過程について言うが、必ずしもすべての障害徴候をまったくなくすことを意味しない。化合物「の投与」および／または化合物「を投与する」の用語は、これを必要とする個体に本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを与えることを意味すると理解されるべきである。
【００４８】
本明細書において使用される用語「組成物」は、特定の量における特定の成分を含む生成物および特定の量における特定の成分の組合せから直接または間接に生じる任意の生成物を包含することを意図する。医薬組成物に関するこのような用語は、活性成分および担体を構成する不活性成分を含む生成物、ならびに該成分の任意の２つ以上の組合せ、複合体形成もしくは凝集により、または該成分の１つ以上の解離により、または該成分の１つ以上の反応もしくは相互作用の他のタイプにより、直接または間接に生じる任意の生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって作られる任意の組成物を包含する。「医薬的に許容される」によって、担体、希釈剤または賦形剤が、処方物の他の成分と混合可能でなければならず、この受容者に有害であってはならないことを意味する。
【００４９】
オレキシン受容体ＯＸ１Ｒおよび／またはＯＸ２Ｒ拮抗薬として本発明による化合物の有用性は、「ＦＬＩＰＲ  Ｃａ２＋  Ｆｌｕｘ  Ａｓｓａｙ」（Ｏｋｕｍｕｒａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２８０：９７６−９８１、２００１）を含む、当該技術分野において周知な方法によって過度の実験なしで容易に決定することができる。典型的な実験において、本発明の化合物のＯＸ１およびＯＸ２受容体拮抗薬の活性は、以下の実験方法に従って決定した。細胞内カルシウムの測定について、ラットオレキシン−１受容体またはヒトオレキシン−２受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．５ｇ／ｍｌのＧ４１８、１％ヒポキサンチン−チミジンサプリメント、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％の加熱不活性化した胎児ウシ血清（ＦＣＳ）を含むＩｓｃｏｖｅ変性ＤＭＥＭにおいて培養する。この細胞を、ポリ−Ｄ−リジンを塗布したＢｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ黒色３８４−ウェル透明底の滅菌プレート中にウェル当たり２０，０００個の細胞を播種する。すべての試薬は、ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製であった。播種したプレートを３７℃、５％ＣＯ２で一夜温置する。作動薬としてＡｌａ−６，１２ヒトオレキシン−Ａを１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）中１ｍＭ原液として調製し、アッセイに使用するために７０ｐＭの最終濃度でアッセイバッファー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％のＢＳＡおよび２．５ｍＭのプロベネシドを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）中に希釈する。試験化合物をＤＭＳＯ中１０ｍＭ原液として調製し、次いで、最初にＤＭＳＯ、その後アッセイバッファーにおいて、３８４−ウェルプレートで希釈する。アッセイの日に、細胞を１００μｌアッセイバッファーで３回洗浄し、次いで１μＭのＦｌｕｏ−４ＡＭエステル、０．０２％のプルロン酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）および１％のＢＳＡを含む６０μｌのアッセイバッファー中で、６０分間（３７℃、５％ＣＯ２）温置する。次いで、色素負荷溶液を吸引し、細胞を１００μｌのアッセイバッファーで３回洗浄する。同じバッファーの３０μｌを各ウェルに入れたままとする。蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、試験化合物を２５μｌの容量でプレートに添加し、５分間温置し、最後に２５μｌの作動薬を添加する。１秒間隔で５分間各ウェルについて蛍光を測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗薬の代りにバッファーを有する７０ｐＭのＡｌａ−６，１２オレキシン−Ａによって誘発された蛍光ピークの高さと比較する。各拮抗薬について、ＩＣ５０の値（作動薬反応の５０％を抑制するために必要な化合物の濃度）を決定する。他に、化合物の効力は、阻害定数（Ｋｉ）がＯＸ１またはＯＸ２受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製された膜において決定される放射性リガンド結合アッセイ（Ｂｅｒｇｍａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８、１８、１４２５−１４３０に記載された）によって評価することができる。本発明において使用され得る化合物の内因性オレキシン受容体拮抗薬活性をこれ���のアッセイによって決定することができる。
【００５０】
特に、以下の実施例の化合物は、一般に約５０μＭ未満のＩＣ５０で、前述のアッセイにおいてラットオレキシン−１受容体および／またはヒトオレキシン−２受容体に対して拮抗させる活性を示した。本発明の範囲内の多くの化合物は、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０で前述のアッセイにおいてラットオレキシン−１受容体および／またはヒトオレキシン−２受容体を拮抗させる活性を示した。本発明の化合物は、一般にオレキシン−１および／またはオレキシン−２受容体に対してＫｉ＜１００ｎＭである、放射性リガンド結合アッセイにおける活性も有する。以下の実施例において追加のデータを提供する。このような結果は、オレキシン−１受容体および／またはオレキシン−２受容体の拮抗薬としての使用における化合物の内因性活性を示す。本発明は、本発明の包括的範囲内で、オレキシン−１受容体および／またはオレキシン−２受容体の作動薬として活性を有する化合物も含む。他のピリジル化合物に関して、本化合物は、経口生物学的利用能の増加、代謝安定性、代謝酵素の阻害低下（チトクロームＰ４５０  ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害低下など）、トランスポータの阻害低下（ｐ−糖タンパク質／ＰＧＰ阻害低下など）および／またはヒトオレキシン−２受容体を含む他の受容体に対する選択性などの予期しない特性を示す。
【００５１】
オレキシン受容体は、生物学的機能の広い範囲に関与してきた。これは、ヒトまたは他の種における様々な疾患過程におけるこれらの受容体の役割の潜在性を示唆した。本発明の化合物は、以下の状態または疾患の１つ以上を含むオレキシン受容体に関連する様々な神経障害および精神障害を、治療、予防、改善、調節し、またはそのリスクを減少させることにおいて有用性を示す。睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）（睡眠の質向上、睡眠の質改善、睡眠効率の増加、睡眠維持の増大；対象が眠る時間を対象が眠ろうと試みる時間で除することによって計算される値の増加；睡眠開始の改善；睡眠待ち時間または開始（眠りに落ちるのに要する時間）の減少；眠りに落ちる困難性の減少；睡眠継続の増加；睡眠中の目覚め数の減少；睡眠中の間欠的な覚醒の減少；夜間の目覚めの減少；初期の睡眠開始後の目が覚めている時間の減少；睡眠の総量の増加；睡眠の分断の減少；レム睡眠発作の時間的調節、頻度または持続時間の変更；徐波（すなわち、３相または４相）睡眠発作の時間的調節、頻度または持続時間の変更；２相睡眠の量および割合増加；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧ−デルタ活性の向上；夜間の目覚め、特に早朝の目覚めの減少；昼間覚醒の増強；昼間嗜眠状態の減少；昼間眠気過剰の治療または減少；睡眠強度の満足増加；睡眠維持の増大を含む）；特発性不眠症；睡眠問題；不眠症、過睡眠、特発性過睡眠、過睡眠反復性、内因性過睡眠、発作睡眠、断続性睡眠、睡眠時無呼吸、覚醒状態、夜間ミロクローヌス、レム睡眠断絶、時差ぼけ、交代勤務従業員睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、抑うつ症関連不眠症、感情／気分障害、アルツハイマー病または認知障害、ならびに夢遊および遺尿、老化に伴う睡眠障害；アルツハイマー日暮れ時徴候；概日リズム関連状態、ならびに旅行時差越えおよび輪番交代勤務スケジュール関連の精神障害および身体障害、副作用としてレム睡眠の減少を引き起こす薬剤による状態；線維筋痛症；非回復性睡眠および筋肉痛、または睡眠中呼吸障害を伴う睡眠時無呼吸によって顕在化する症候群；睡眠の質減退から生じる状態を含む；学習の増加；記憶の増大；記憶力の増強；食物摂取過剰を伴う摂食障害およびこれに関連する合併症、心因性摂食障害、肥満症（遺伝子または環境を問わず、任意の原因による。）、過食症および神経性過食症を含む肥満症関連障害、高血圧症、糖尿病症、血漿インスリン濃度上昇およびインスリン抵抗性、高脂質血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓病、心拍リズム異常および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠性心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣症、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏対象、正常範囲内変異低身長、ターナー症候群、および、代謝活性減少または総除脂肪体重の割合（％）として安静時エネルギー消費低下を示す他の病的状態（例えば、急性リンパ芽球性白血病に罹っている小児）、代謝症候群（症候群Ｘとしても知られる。）、インスリン抵抗性症候群、生殖ホルモン異常、性および生殖機能不全（低受胎能など）、不妊症、雄の性機能不全および��の男性型多毛症、母体肥満を伴う胎児欠損、胃腸の運動性障害、腸運動異常、肥満関連胃食道逆流、視床下部疾患、下垂体疾患、呼吸障害（肥満症呼吸低下症候群など（ピックウィック症候群））、呼吸困難、心血管障害、炎症（血管系の全身性炎症など）、動脈硬化症、高コレステロース血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、麻酔リスク増大、肥満症二次性転帰のリスク減少（左心室肥大のリスク減少など）；抑うつ、片頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神障害および統合失調症を含む脳内で振動活性が生じる疾患または障害、ならびに特に視床を介する活性の異常な共役が存在する疾患または障害；認識機能の増強；通常の健康な若年成人または加齢集団に一時的または慢性的に生じる、ならびにまた精神病理学的、神経学的、心臓血管および免疫障害において一時的または慢性的に生じるすべての種類の注意、学習および記憶機能における欠陥を含む認識機能障害を含む記憶の増強；記憶力の増強；免疫応答の増加；免疫機能の増加；顔面潮紅；寝汗；生存期間延長；統合失調症；心調律などの神経系によって強いられた興奮／弛緩リズムによって調節される筋関連障害および心血管系の他の障害；血管拡張または血管拘束および血圧などの細胞の増殖に関連する状態；癌；心不整脈；高血圧症；うっ血性心不全；性器／尿路系の状態；性機能および受胎能障害；至適腎機能；麻酔反応性；気分障害（抑うつまたは、例えば、単回エピソード的もしくは反復性大うつ障害および気分変調性障害のより特定の抑うつ障害、または、例えば双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害などの双極性障害および循環気質障害、全身性病状による気分障害、ならびに物質誘発気分障害など）；急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、対人恐怖、特定恐怖症、物質誘発不安障害および全身性病状による不安を含む不安障害；心臓バイパス手術および移植後の脳欠損などの急性神経疾患および精神障害、脳梗塞、虚血性脳梗塞、脳虚血、脊髄損傷、頭蓋骨損傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖神経損傷；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；眼損傷；網膜症；認識力障害；特発性および薬物誘発パーキンソン病；振戦、てんかん、痙攣、発作性疾患、欠伸発作、複雑部分発作、および全般発作を含む痙縮関連の筋肉痙攣および障害；レノックス−ガストー症候群；痴呆（アルツハイマー病、虚血、外傷、血管問題または卒中、ＨＩＶ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、周生期低酸素症、他の一般医学状態または薬物乱用関連）を含む認識力障害；せん妄、健忘症障害または加齢に伴う認識力減退；統合失調症（妄想型、破瓜型、緊張型または未分化）を含む統合失調症または精神疾患、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、簡単な精神異常、共有精神病障害、一般病状および物質誘発精神異常による精神異常；多重人格症候群および心因性健忘を含む解離障害；物質関連障害、物質使用、物質乱用、物質探求、物質復活、すべての種類の心理的および身体的中毒ならびに常習行為、報酬関連行為（物質誘発せん妄を含む）、持続性認知症、持続��健忘障害、精神異常または不安障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、モルヒネ、・・・を含む薬物寛容、常習摂食、依存、断薬または再発；ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮痛剤、睡眠薬または抗不安薬を含む薬物寛容、依存もしくは断薬を含む）；運動不能および無動性硬直症候群（パーキンソン病、薬剤誘発パーキンソニズム、脳炎後のパーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム−ＡＬＳ認知症複合および大脳基底核石灰化を含む）を含む運動障害、慢性疲労症候群、疲労（パーキンソン疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害または概日リズム障害に起因する疲労を含む）、薬物誘発パーキンソニズム（神経抑制薬誘発パーキンソニズム、神経遮断薬による悪性症候群、神経抑制薬誘発急性ジストニア、神経抑制薬誘発静座不能、精神安定薬誘発遅発性ジスキネジアおよび薬物誘発姿勢振戦など）、ジルドラトゥレット症候群、てんかん、およびジスキネジア（振戦（静止時振戦、本態性振戦、姿勢振戦および企図振戦など）、舞踏病（シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候舞踏病、薬物誘発性舞踏病および片側バリズムなど）、ミオクローヌス（全身ミオクローヌスおよび焦点性ミオクローヌスを含む）、チック（単純チック、複雑チックおよび症候性チックを含む）、レストレスレッグ症候群およびジストニア（特発性ジストニア、薬剤誘発ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性ジストニアなどの全身ジストニア、ならびに眼瞼痙攣、口下顎ジストニアおよび痙性ジストニア、痙性斜頚、軸性ジストニア、ジストニア書痙ならびに片麻痺性ジストニアを含む）；注意欠陥／活動亢進障害（ＡＤＨＤ）；行為障害；片頭痛（反復性片頭痛を含む）；頭痛；痛覚過敏；疼痛；痛覚過敏、熱傷痛および異痛などの疼痛に対する感受性増大または誇大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経因性疼痛；背部痛；複合性局所疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節痛；スポーツ損傷痛；例えば、ＨＩＶの感染関連痛、化学療法後疼痛；卒中後疼痛；術後疼痛；神経痛；嘔吐、悪心、嘔吐；胃無運動；胃潰瘍；カルマン症候群（臭覚障害）；過敏性腸症候群などの内臓痛関連状態、および狭心症；摂食障害；尿失禁；薬物寛容；断薬（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮痛剤、睡眠薬などの薬剤を含む）；精神障害；統合失調症；不安症（全身不安障害、パニック障害および強迫性障害を含む）；気分障害（抑うつ、躁病、双極性障害を含む）；三叉神経痛；聴力損失；耳鳴；眼損傷を含む神経障害；網膜症；眼の黄斑変性；嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）；脳水腫；疼痛（急性および慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、骨関節痛（骨関節症）、反復運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋膜疼痛（筋損傷、線維筋痛）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、神経障害痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、片頭痛および反復性片頭痛。
【００５２】
したがって、具体的な実施形態において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物患者において、睡眠の質を向上させる；睡眠維持を増加させる；レム睡眠を増加させる；第２相睡眠を増加させる；睡眠パターンの分断を低下させる；不眠症およびすべての種類の睡眠障害を治療する；神経因性疼痛およびレストレスレッグ症候群を含む神経障害などの疾患に関連する睡眠障害を治療または制御する；嗜癖障害を治療または制御する；精神活性物質使用または乱用を治療または制御する；認識力を向上させる；記憶保持を増加させる；肥満症を治療または制御する；糖尿病、および食欲、味覚、摂食、または飲水障害を治療または制御する；視床下部疾患を治療または制御する；うつ病を治療または制御する；欠神てんかんを含むてんかんの危険性を治療、制御、改善し、または減少させる；神経因性疼痛を含む疼痛を治療または制御する；パーキンソン病を治療または制御する；精神病を治療または制御する；気分変調性障害、気分障害、精神病性障害および不安障害を治療または制御する；大うつ病および大うつ病性障害を含むうつ病を治療または制御する；双極性障害を治療または制御する；統合失調症の危険性を治療、制御、改善し、または減少させるための方法を提供する。
【００５３】
本発明の主題化合物は、本明細書において記された疾患、障害および状態の予防、治療、制御、改善、またはそのリスクの減少のための方法においてさらに有用である。本発明の組成物中の活性成分の用量は、変化し得るが、活性成分が好適な剤形が得られるようであることが必要である。活性成分は、最適な医薬効果を与える用量においてこのような治療を必要とする患者（動物およびヒト）に投与することができる。選択用量は、必要とされる治療効果、投与経路、および治療期間に依存する。疾患の性質および重症度、患者の体重、患者がその後従う特定の食事療法、同時薬物治療、および当業者が認める他の因子に依存して用量は患者ごとに変化する。一般に、オレキシン受容体の効果的拮抗作用を得るために患者、例えばヒトおよび高年ヒトに、１日当たり体重の１ｋｇ当たり０．０００１から１０ｍｇの用量レベルを投与する。単回または多回投与において投与し得る用量範囲は、一般に１日当たり患者当たり約０．５ｍｇから１．０ｇである。１つの実施形態では、用量範囲は、１日当たり患者当たり約０．５ｍｇから５００ｍｇであり、もう１つの実施形態では、１日当たり患者当たり約０．５ｍｇから２００ｍｇであり、さらにもう１つの実施形態では、１日当たり患者当たり約５ｍｇから５０ｍｇである。本発明の医薬組成物は、例えば約０．５ｍｇから５００ｍｇの活性成分、または約１ｍｇから２５０ｍｇの活性成分を含む固体製剤において提供することができる。該医薬組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇの活性成分を含む固体製剤において提供することができる。経口投与として、該組成物は、治療される患者に対する用量の対症的調整のために、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、例えば、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムの活性成分を含む錠剤形態で、提供することができる。該化合物は、１日当たり１回から４回、例えば１日当たり１回から２回の投薬計画で投与することができる。本化合物は、就寝時刻前に投与することができる。例えば、本化合物は、就寝時刻約１時間前、就寝時刻約３０分前または就寝時刻直前に投与することができる。
【００５４】
本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬剤が有用性を有する疾患または状態の治療、予防、制御、改善、またはそのリスクの減少において１つ以上の薬剤を併用して使用してもよく、ここで、薬剤一緒の併用は、いずれの薬剤単独よりも安全または有効である。このような他の薬剤は、そのために通常使用する経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。本発明の化合物を１つ以上の他の薬剤と同時に使用する場合、このような他の薬剤および本発明の化合物を含む単位剤形における医薬組成物を企図する。しかし、この併用療法は、本発明の化合物および１つ以上の他の薬剤を異なる重複スケジュールで投与する療法を含んでもよい。１つ以上の他の活性成分と併用して使用する場合、本発明の化合物および他の活性成分は、それぞれを単独で使用する場合より低用量で使用することもまた企図する。したがって、本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物には、１つ以上の他の活性成分を含むものが含まれる。上記併用としては、本発明の化合物と他の１つの活性成分との併用のみでなく、他の２つ以上の活性成分との併用も含まれる。
【００５５】
同様に、本発明の化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、制御、改善、またはそのリスクの減少において使用する他の薬剤と併用して使用してもよい。このような他の薬剤は、そのために通常使用する経路または量で、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与してもよい。本発明の化合物を１つ以上の他の薬剤と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含む医薬組成物を企図する。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分も含むものが含まれる。
【００５６】
本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は、変化させてもよく、各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量を使用する。したがって、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と併用する場合、本発明の化合物と他の薬剤との重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、例えば約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との併用は、一般に後述の範囲内に入るが、しかし、各々の場合に、各活性成分の有効用量を使用するべきである。このような併用において、本発明の化合物と他の活性薬剤とは、別個にまたは併用して投与してもよい。さらに、１つの要素の投与は、他の薬剤の投与の前、同時、または後であってもよい。
【００５７】
本発明の化合物は、睡眠の質を向上させ、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｒｓ）および睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）を予防および治療するために有用であると当該技術分野において知られる他の化合物と併用投与してもよく、これら化合物としては、例えば、鎮痛剤、睡眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安剤、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、シクロピロロン、ＧＡＢＡ作動薬、５ＨＴ−２Ａ拮抗薬および５ＨＴ−２Ａ／２Ｃ拮抗薬を含む５ＨＴ−２拮抗薬、ヒスタミンＨ３拮抗薬を含むヒスタミン拮抗薬、ヒスタミンＨ３逆作動薬、イミダゾピリジン、抗不安薬穏和精神安定薬、メラトニン作動薬および拮抗薬、メラトニン活性化剤、他のオレキシン拮抗薬、オレキシン作動薬、プロキネチシン作動薬および拮抗薬、ピラゾロピリミジン、Ｔ型カルシウムチャネル拮抗薬、トリアゾロピリジン、ならびに同様のもの：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロルエタート、クロザピン、コナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロルアルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エトクロリノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホスアゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチプリロン、ミダフルール、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オルノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォル、プロトリプチリン、カゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾラート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム、およびこの塩、ならびにこの組合せなどがあり、または本発明の化合物は、光療法もしくは電気刺激を用いるなどの物理的方法の使用と併せて投与してもよい。
【００５８】
もう１つの実施形態において、本発明主題の化合物は、当該技術分野において知られた他の化合物と併用して、別個にまたは同じ医薬組成物においてのいずれかで使用してもよく、これらの他の化合物としては、限定されないが、以下の（ｉ）から（ｉｉｉ）を含むインスリン増感薬（（ｉ）ＰＰＡＲγ拮抗薬（グリタゾン（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン；ツラリク；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、およびＬＹ−３００５１２など）など）；（ｉｉｉ）ビグアニド（メトホルミンおよびフェンホルミンなど））；（ｂ）インスリンまたはインスリン模倣物（ビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミール、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテおよびウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）；およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）など）；（ｃ）スルホニル尿素（アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ジアビネーゼ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソルアミド；トラザミド；およびトルブタミドなど）；（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボゼ、アジポシン；カミグリボゼ；エミグリタート；ミグリトール；ボグリボゼ；プラジミシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５、６３７；ＭＤＬ−７３、９４５；およびＭＯＲ１４など）；（ｅ）コレステロール低下薬（（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、および他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸吸収剤／金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）など）、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはこの塩、（ｉｉｉ）増殖化剤−活性化剤受容体α作動薬（フェノフィブリン酸誘導体（ジェミフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）など）、（ｉｖ）コレステロール吸収の阻害剤（スタノールエステル、ベータ−シトステロール、チクエシドなどのステロールグリコシド；およびエゼチミベなどのアゼチジノンなど）ならびに（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））阻害剤（アバシミベおよびメリナミドなど）、（ｖ）抗酸化剤（プロブコールなど）、（ｖｉ）ビタミンＥ、および（ｖｉｉ）甲状腺模倣物など）；（ｆ）ＰＰＡＲα作動薬（ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、およびジェムフィブロジルなど；ならびに他のフィブリン酸誘導体（Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）およびＴｒｉｃｏｒ（登録商標）など）、ならびにＷＯ９７／３６５７９に記載されたようなＰＰＡＲα作動薬など��；（ｇ）ＰＰＡＲδ作動薬（ＷＯ９７／２８１４９に開示されるものなど）；（ｈ）ＰＰＡＲα／δ作動薬（ムラグリタザール、およびＵＳ６４１４００２に開示される化合物など）；（ｉ）抗肥満薬（（１）成長ホルモン分泌促進薬、成長ホルモン分泌促進薬受容体作動薬／拮抗薬（ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、およびＬ−１６３，２５５など、および米国特許第５，５３６，７１６号および同第６，３５８，９５１号、米国特許出願第２００２／０４９１９６号および同第２００２／０２２６３７号、およびＰＣＴ出願第ＷＯ０１／５６５９２号および同第ＷＯ０２／３２８８８号に開示されているものなど）；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カナビノイド受容体リガンド（カナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬など、または逆作動薬（リモナバント、タラナバント、ＡＭＴ−２５１、ならびにＳＲ−１４７７８およびＳＲ１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）など、および米国特許第５，５３２，２３７号、同第４，９７３，５８７号、同第５，０１３，８３７号、同第５，０８１，１２２号、同第５，１２２，８２０号、同第５，２９２，７３６号、同第５，６２４，９４１号、同第６，０２８，０８４号、ＰＣＴ出願第ＷＯ９６／３３１５９号、同第ＷＯ９８／３３７６５号、同第ＷＯ９８／４３６３６号、同第ＷＯ９８／４３６３５号、同第ＷＯ０１／０９１２０号、同第ＷＯ９８／３１２２７号、同第ＷＯ９８／４１５１９号、同第ＷＯ９８／３７０６１号、同第ＷＯ００／１０９６７号、同第ＷＯ００／１０９６８号、同第ＷＯ９７／２９０７９号、同第ＷＯ９９／０２４９９号、同第ＷＯ０１／５８８６９号、同第ＷＯ０１／６４６３２号、同第ＷＯ０１／６４６３３号、同第ＷＯ０１／６４６３４号、同第ＷＯ０２／０７６９４９号、同第ＷＯ０３／００７８８７号、同第ＷＯ０４／０４８３１７号および同第ＷＯ０５／０００８０９号に開示されているものなど）；（４）抗肥満症セロトニン活性化剤（フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、およびシブトラミンなど）；（５）β３−アドレノレセプター作動薬（ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン、ゼネカＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａなど）；（６）膵リパーゼ阻害剤（オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、ジエチルウンベリフェリルホスフェートなど、およびＰＣＴ出願第ＷＯ０１／７７０９４号に開示されているものなど）；（７）神経ペプチドＹ１拮抗薬（ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、および米国特許第６，００１，８３６号、およびＰＣＴ特許公��第ＷＯ９６／１４３０７号、同第ＷＯ０１／２３３８７号、同第ＷＯ９９／５１６００号、同第ＷＯ０１／８５６９０号、同第ＷＯ０１／８５０９８号、同第ＷＯ０１／８５１７３号および同第ＷＯ０１／８９５２８号に開示されているものなど）；（８）神経ペプチドＹ５拮抗薬（ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９ＡおよびＪＣＦ−１０４、および米国特許第６，０５７，３３５号；同第６，０４３，２４６号；同第６，１４０，３５４号；同第６，１６６，０３８号；同第６，１８０，６５３号；同第６，１９１，１６０号；同第６，３１３，２９８号；同第６，３３３，３４５号；同第６，３３７，３３２号；同第６，３２６，３７５号；同第６，３２９，３９５号；同第６，３４０，６８３号；同第６，３８８，０７７号；同第６，４６２，０５３号；同第６，６４９，６２４号および同第６，７２３，８４７号、および欧州特許第０１０１６９１号および同第０１０４４９７０号；およびＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ９７／１９６８２号、同第ＷＯ９７／２０８２０号、同第ＷＯ９７／２０８２１号、同第ＷＯ９７／２０８２２号、同第ＷＯ９７／２０８２３号、同第ＷＯ９８／２４７６８号；同第ＷＯ９８／２５９０７号；同第ＷＯ９８／２５９０８号；同第ＷＯ９８／２７０６３号、同第ＷＯ９８／４７５０５号；同第ＷＯ９８／４０３５６号；同第ＷＯ９９／１５５１６号；同第ＷＯ９９／２７９６５号；同第ＷＯ００／６４８８０号、同第ＷＯ００／６８１９７号、同第ＷＯ００／６９８４９号、同第ＷＯ０１／０９１２０号、同第ＷＯ０１／１４３７６号；同第ＷＯ０１／８５７１４号、同第ＷＯ０１／８５７３０号、同第ＷＯ０１／０７４０９号、同第ＷＯ０１／０２３７９号、同第ＷＯ０１／０２３７９号、同第ＷＯ０１／２３３８８号、同第ＷＯ０１／２３３８９号、同第ＷＯ０１／１４４２０１号、同第ＷＯ０１／６２７３７号、同第ＷＯ０１／６２７３８号、同第ＷＯ０１／０９１２０号、同第ＷＯ０２／２２５９２号、同第ＷＯ０２４８１５２号および同第ＷＯ０２／４９６４８号；ＷＯ０２／０９４８２５；ＷＯ０３／０１４０８３；ＷＯ０３／１０１９１；ＷＯ０３／０９２８８９；ＷＯ０４／００２９８６およびＷＯ０４／０３１１７５に開示されているものなど）；（９）メラニン−濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗薬（ＷＯ０１／２１５７７およびＷＯ０１／２１１６９に開示されているものなど）；（１０）メラニン−濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬（Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、およびＰＣＴ特許出願第ＷＯ０１／８２９２５号、同第０１／８７８３４号、同第０２／０５１８０９号、同第０２／０６２４５号、同第０２／０７６９２９号、同第０２／０７６９４７号、同第０２／０４４３３号、同第０２／５１８０９号、同第０２／０８３１３４号、同第０２／０９４７９９号、同第０３／００４０２７号に開示されているものなど）；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（Ｍ��Ｈ２Ｒ）作動薬／拮抗薬；（１２）オレキシン受容体拮抗薬（ＳＢ−３３４８６７−Ａ、および本明細書における特許公報に開示されるものなど）；（１３）セロトニン再摂取阻害剤（フルオキセチン、パロキセチン、およびセルトラリンなど）；（１４）メラノコルチン作動薬（Ｍｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩなど）；（１５）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）作動薬（ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、およびＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１、およびＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）など）；（１６）５ＨＴ−２作動薬；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）作動薬（ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、および米国特許第３，９１４，２５０号、およびＰＣＴ出願第ＷＯ０２／３６５９６号、同第ＷＯ０２／４８１２４号、同第ＷＯ０２／１０１６９号、同第ＷＯ０１／６６５４８号、同第ＷＯ０２／４４１５２号、同第ＷＯ０２／５１８４４号、同第ＷＯ０２／４０４５６号および同第ＷＯ０２／４０４５７号に開示されているものなど）；（１８）ガラニン拮抗薬；（１９）ＣＣＫ作動薬；（２０）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）作動薬（ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３、および米国特許第５，７３９，１０６号に記載されているものなど）；（２１）ＧＬＰ−１作動薬；（２２）コルチコトロピン放出ホルモン作動薬；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）調節物質；（２４）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）拮抗薬／逆作動薬（ヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）、およびＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カルバメートなど）；（２５）β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤（テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、およびシロミラストなど）；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２８）ＮＥ（ノレピ
ネフリン）輸送阻害剤（ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム、およびノミフェンシンなど）；（２９）グレリン受容体拮抗薬（ＰＣＴ出願第ＷＯ０１／８７３３５号および同第ＷＯ０２／０８２５０号に開示されているものなど）；（３０）レプチン（組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）など）；（３１）レプチン誘導体；（３２）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体亜型３）作動薬（（Ｄ−Ｐｈｅ６、ベータ−Ａｌａ１１、Ｐｈｅ１３、Ｎｌｅ１４）Ｂｎ（６−１４）および（Ｄ−Ｐｈｅ６、Ｐｈｅ１３）Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、およびＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２年８月；８（８）：４６１−７５に開示される化合物など）；（３３）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）（ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ１７０，２９２、およびＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）など）；（３４）ＣＮＴＦ誘導体（アクソキネ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）など）；（３５）モノアミン再摂取阻害剤（シブトラミンなど）；（３６）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２、または３活性剤（フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸など）；（３７）甲状腺ホルモンβ作動薬（ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）など）；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤（ＣｅｒｕｌｅｎｉｎおよびＣ７５など）；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４２）グルココルチコイド拮抗薬；（４３）アシルエストロゲン（ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ、Ｍ．ら、Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、９：２０２−２０９（２００１）に開示される、オレオイル−エストロンなど）；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤（イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、シタグリプチン；およびＵＳ６，６９９，８７１、ＷＯ０３／００４４９８；ＷＯ０３／００４４９６；ＥＰ１２５８４７６；ＷＯ０２／０８３１２８；ＷＯ０２／０６２７６４；ＷＯ０３／０００２５０；ＷＯ０３／００２５３０；ＷＯ０３／００２５３１；ＷＯ０３／００２５５３；ＷＯ０３／００２５９３；ＷＯ０３／０００１８０およびＷＯ０３／０００１８１に開示されている化合物など）；（４６）ジカルボキシレート輸送体阻害剤；（４７）グルコース輸送体阻害剤；（４８）ホスフェート輸送体阻害剤；（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹアナログ、誘導体、および断片（ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ、Ｄ．Ａ．ら、Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））など）；（５１）神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体作動薬（ＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８、３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ、およびシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹなど）；（５２）神経ペプチドＹ４（ＮＰＹ４）作動薬（膵臓ペプチド（ＰＰ）など、および他のＹ４作動薬（１２２９Ｕ９１など））；（５４）シクロオキシゲナーゼ−２−阻害剤（エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、ティラコキシブまたはＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２およびＧＷ４０６３８１など）；（５５）神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）拮抗薬（ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａなど）；（５６）麻薬拮抗薬（ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソンなど）；（５７）１１βＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイド脱水素酵素型１）阻害剤（ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、およびＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２、ＵＳ６，７３０，６９０およびＵＳ２００４−０１３０１１に開示されているものなど）；（５８）アミノレックス；（５９）アンフェクロラール；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレックス；（６４）クロフォレックス；（６５）クロミノレックス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン；（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラゼート；（７２）フェニソレックス；（７３）フェンプロポレックス；（７４）フルドレックス；（７５）フルミノレックス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレックス；（８０）メタムフェプラモン；（８１）メタアンフェタミン；（８２）ノルプソイドエフェドリン；（８３）ペントレックス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレックス；（８７）フィトファーム５７；および（８８）ゾニサミドなど）；（８９）ニューロメディンＵおよびアナログまたはこの誘導体、（９０）オキシントモデユリンおよびアナログまたはこの誘導体、および（９１）ニューロキニン−１受容体拮抗薬（ＮＫ−１拮抗薬）（米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、同第５，６３７，６９９号に開示されている化合物など）などがある。
【００５９】
もう１つの実施形態において、本発明の主題化合物は、抗うつ薬または抗不安薬と併用して使用することができ、これらとしては、ノレピネフィリン再摂取阻害剤（第３アミン三環系抗うつ薬および第２アミン三環系抗うつ薬を含む）、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレノセプター拮抗薬、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、異型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａ作動薬または拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ａ部分作動薬、ならびにコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬などがある。具体的薬剤としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；シタロプラム；デュロキセチン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレジリン；モクロベミド；ベンラファキシン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロルアゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、ならびにこの医薬的に許容される塩などがある。
【００６０】
もう１つの実施形態において、本発明の主題化合物は、抗アルツハイマー剤；ベータ−セクレターゼ阻害剤；ガンマ−セクレターゼ阻害剤；成長ホルモン分泌促進薬；組換え成長ホルモン；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ’ｓ；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；抗生物質（ＣＢ−１受容体拮抗薬またはＣＢ−１受容体逆作動薬；デオキシサイクリンおよびリファムピンなど）；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬（メマンチンなど）；コリンステラーゼ阻害剤（ガランタミン、リバスティグミン、ドネペジルおよびタクリンなど）；成長ホルモン分泌促進薬（イブタモレン、イブタモレンメシラート、およびカプロモレリンなど）；ヒスタミンＨ３拮抗薬；ＡＭＰＡ作動薬；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆作動薬；または神経ニコチン様作動薬と併用して使用してもよい。
【００６１】
もう１つの実施形態において、主題化合物は、鎮痛剤、睡眠薬、抗不安薬（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃｓ）、抗精神病薬、抗不安剤（ａｎｔｉａｎｘｉｅｔｙ  ａｇｅｎｔｓ）、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、抗不安薬穏和精神安定薬、メラトニン作動薬および拮抗薬、メラトニン活性化剤、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、５ＨＴ−２拮抗薬、および同様のものとして、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキシクラモル、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エチクロルビノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバマート、メタカロン、ミダフルール、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォル、プロトリプチリン、カゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾラート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ゼレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム、およびこの塩、ならびにこの組合せなどがあり、または本発明の主題化合物は、光療法もしくは電気刺激などの物理的方法の使用と併せて投与してもよい。
【００６２】
もう１つの実施形態において、主題化合物は、レボドパ（カルビドパまたはベンセラジドなどの選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と一緒またはなしで）、抗コリン作動薬（ビペリデン（場合によってその塩酸塩または乳酸塩）およびトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩など）、ＣＯＭＴ阻害剤（エンタカポンなど）、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体拮抗薬、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、セロトニン受容体拮抗薬およびドーパミン受容体作動薬（アレンテモル、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールなど）と併用して使用してもよい。
【００６３】
もう１つの実施形態において、主題化合物は、アセトフェナジン、アレンテモル、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドと一緒のレボドパ、カルビドパと一緒のレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセンまたはトリフルオペラジンと併用して使用してもよい。
【００６４】
もう１つの実施形態において、主題化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、ヘテロ環ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペラジンおよび神経抑制薬のインドロンクラスの化合物と併用して使用してもよい。フェノチアジンの好適な例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンが挙げられる。チオキサンテンの好適な例としては、クロルプロチキセンおよびチオチキセンが挙げられる。ジベンザゼピンの一例は、クロザピンである。ブチロフェノンの一例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例は、ピモジドである。インドロンの一例は、モリンドロンである。他の神経抑制薬としては、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンが挙げられる。
【００６５】
もう１つの実施形態において、本主題化合物およびこの医薬的に許容される塩は、ニコチン作動薬またはニコチン受容体部分作動薬（バレニクリンなど）、オピオイド拮抗薬（例えば、ナルトレキソン（ナルトレキソンデポーを含む）、アンタビュース、およびナルメフェン）、ドーパミン作動薬（例えば、アポモルフィン）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ薬（例えば、塩酸メチルフェニデート（例えば、リタリン（登録商標）およびコンセルタ（登録商標））、アトモキセチン（例えば、ストラテラ（登録商標））、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、アンフェタミン（例えば、アデラール（登録商標））および抗肥満薬例えばアポＢ／ＭＴＰ阻害薬、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１（１１ベータ−ＨＳＤ１型）阻害薬、ペプチドＹＹ３−３６またはこの類似体、ＭＣＲ−４作動薬、ＣＣＫ−Ａ作動薬、モノアミン再取り込み取阻害薬、交感神経刺激薬、β３アドレナリン受容体作動薬、ドーパミン受容体作動薬、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、５−ＨＴ２ｃ受容体作動薬、メラニン濃縮ホルモン受容体拮抗薬、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体作動薬、ガラニン受容体拮抗薬、リパーゼ阻害薬、ボンベシン受容体作動薬、神経ペプチド−Ｙ受容体拮抗薬（例えば、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗薬）、甲状腺模倣薬剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはこの類似体、グルココルチコイド受容体拮抗薬、他のオレキシン受容体拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−１受容体作動薬、絨毛様神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン３受容体拮抗薬または逆作動薬、およびニューロメディンＵ受容体作動薬と組み合わせて用いることができる。
【００６６】
もう１つの実施形態において、主題化合物は、食欲抑制薬と併用して使用してもよく、これらとしては、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デキシフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバムフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタムフェプラモン、メタアンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックスおよびシブトラミン；選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）；ハロゲン化アンフェタミン誘導体（クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックスおよびシブトラミンを含む）；およびこの医薬的に許容される塩などがある。
【００６７】
もう１つの実施形態において、主題化合物は、麻薬性作動薬、リプロキシゲナーゼ阻害剤（５−リポキシゲナーゼの阻害剤など）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤など）、インターロイキン阻害剤（インラーロイキン−１阻害剤など）、ＮＭＤＡ拮抗薬、一酸化窒素の阻害剤または一酸化窒素の合成の阻害剤、非ステロイド抗炎症薬、またはサイトカイン−抑制抗炎症薬（例えば、アセタミノフェン、アスピリン、コジエン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛剤、スフェンタニル、スンリンダック、テニダップなどの化合物と一緒）と併用して使用してもよい。同様に、主題化合物は、鎮痛薬；カフェインなどの増強剤、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム；充血除去剤（フェニルエフィリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフィリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デソキシ−エフェドリンなど）；抗咳嗽性（コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデクストラメトルファンなど）；利尿薬；および鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミンと併用して使用してもよい。
【００６８】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または輸液、皮下注射、または挿入物）、吸入スプレーによって、鼻、膣、直腸、舌下、または局所の投与経路によって投与してもよく、投与の各経路に適切な従来の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む好適な用量単位製剤において単独または一緒に製剤してもよい。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトにおける使用に有効である。
【００６９】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、好都合には投与単位形態としてよく、薬学の当該技術分野においてよく知られた任意の方法によって調製してよい。すべての方法は、活性成分を１つ以上の補助成分を構成する担体との関連をもたらすステップを含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体または微細化固体担体または双方に均一に、密接に合わせ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物において、活性目的化合物は、疾患の過程または状態に所望の影響をもたらすのに十分な量において含まれる。本明細書において使用される用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、および特定の量の特定成分の組合せから直接または間接に生じる任意の生成物を包含することを意図する。
【００７０】
経口使用について意図する医薬組成物は、医薬組成物の製造の技術分野について知られた任意の方法によって調製してもよく、このような組成物は、医薬的に洗練されて、口当たりのよい調製物を提供するために甘味剤、風味剤、色剤および防腐剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含んでもよい。錠剤には、錠剤の製造に好適な非毒性の医薬的に許容される賦形剤と一緒の混合物中に活性成分が含まれる。これらの賦形剤は、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギニン酸など）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなど）であることができる。錠剤は、胃腸管における分解および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたる作用持続を提供する既知の技術によってコーティングを施していなくても、またはコーティングを施していてもよい。経口使用のための組成物はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬いゼラチンカプセル、または活性成分が水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟らかいゼラチンカプセルとして提示することができる。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含む。油性懸濁液は、活性成分を好適な油中に懸濁させることによって製剤することができる。水中油型乳剤をまた使用してもよい。水を添加することによる水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の防腐剤と混合した活性成分を与える。本発明の化合物の医薬組成物は、滅菌注射可能な水性または油脂性懸濁液の形態であってもよい。本発明の化合物はまた、直腸投与のための座薬の形態で投与されてもよい。局所使用としては、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを使用してもよい。本発明の化合物はまた、吸入による投与のために製剤してもよい。本発明の化合物はまた、当該技術分野で知られた方法による経皮貼布によって投与してもよい。
【００７１】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下のスキームおよび実施例において例証する。出発物質は、当該技術分野において知られた、または本明細書において例証されるような手順によって作製する。以下の略語を本明細書において使用する：Ｍｅ：メチル；Ｅｔ：エチル；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；Ａｒ：アリール；Ｐｈ：フェニル；Ｂｎ：ベンジル；Ａｃ：アセチル；ＡＣＮ：アセトニトリル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド；ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＳＯＣｌ２：塩化チオニル；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ＰｙＣｌｕ：１−（クロロ−１−ピロリジニルメチレン）−ピロリジニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｔ３Ｐ：１−プロピルホスホン酸環状無水物；ｒｔ：室温；ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー。本発明の化合物は、様々な方法で調製することができる。
【００７２】
一部の場合において、最終生成物は、例えば、置換基の操作によってさらに変更してもよい。これらの操作には、限定されないが、当業者に一般的に知られた還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解反応が含まれる。一部の場合において、前述の反応スキームを実施する順序を変更して、反応を促進し、または不要な反応生成物を避けることができる。本発明をより完全に理解することができるように以下の実施例を提供する。これらの実施例は、例証のみであり、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００７３】
【化９】
2011530522.tif 000011
２，５−二置換ニコチン酸エステル（Ａ−２）は、５位での選択的スティルカップリング、続いて２位でもう１つのスティルカップリングによってＡ−１を介して合成することができる。Ａ−２などの化合物を、トリメチルアルミニウムによって媒介されるアミノ基転移によって最終化合物に進めて、Ａ−３を得ることができる。
【００７４】
【化１０】
2011530522.tif 000012
２，５−二置換ニコチン酸（Ｂ−２）は、５位での選択的スズキカップリング、続けて２位でのスティルカップリングによってＢ−１を介して合成することができる。このエステルの加水分解によりＢ−２を得る。Ｂ−２などの化合物を、アミドカップリングによって最終化合物に進めて、Ｂ−３を得ることができる。
【実施例１】
【００７５】
【化１１】
2011530522.tif 000013
５−ブロモ−２，３−ジメトキシピリジン（１−２）
０℃における２，３−ジメトキシピリジン（１−１、２．５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン：飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ：４０ｍＬ）中溶液に、臭素（０．９３ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、この反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を固体Ｎａ２ＳＯ３（約１０ｇ）でクエンチし、水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０から２０％ＥｔＯＡｃ、シリカ）で精製して、濃縮後に油として所望の生成物（１−２）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ７Ｈ８ＮＯ２  計算値２１８．０、実測値２１８．０。
【００７６】
５，６−ジメトキシニコチノニトリル（１−３）
５−ブロモ−２，３−ジメトキシピリジン（１−２、０．３００ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（３．９ｍＬ）中溶液に、シアン化銅（Ｉ）（０．１５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、この反応混合物をマイクロ波反応器中１８０℃で４０分間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）間に分配した。有機相を水（２×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０から４０％ＥｔＯＡｃ、シリカ）で精製して、濃縮後に白色の固体として所望の生成物（１−３）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏ２  計算値１６５．１、実測値１６５．１。
【００７７】
１−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）メタナミン（１−４）
窒素雰囲気下５，６−ジメトキシニコチノニトリル（１−３、０．６００ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、パールマン触媒（Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ  ｃａｔａｌｙｓｔ）（０．２０５ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、０．０８当量、２０重量％）および濃ＨＣｌ（２．４４ｍＬ）を添加し、この反応物を水素雰囲気下に置いた。２時間後に、反応物を窒素雰囲気下に置き、セライトを通してろ過し、触媒を除去した。この反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、高純度の油状の固体（１−４）に濃縮した。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２  計算値１６９．１、実測値１６９．１。
【実施例２】
【００７８】
【化１２】
2011530522.tif 000014
３−シクロプロピル−４−メトキシベンゾニトリル（２−２）
３−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリル（２−１、５．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、リン酸三カリウム水溶液（６５．０ｍｌ、１．２７Ｍ、３．５当量）、シクロプロピルボロン酸（１０．１ｇ、１１８ｍｍｏｌ、５．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．５３９ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．６６１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気トルエン（１０３ｍｌ）中で攪拌し、８０℃に３時間加熱した。シクロプロピルボロン酸の追加の量（１．０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、この溶液を８０℃で１６時間さらに加熱して、反応を終了させた。この反応混合物を冷却し、ブラインおよびＥｔＯＡｃ間に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、オレンジ色の油を得た。この油を順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色の油として生成物（２−２）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ）、７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｍ，２Ｈ）、０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【００７９】
１−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）メタナミン（２−３）
ジエチルエーテル中水素化アルミニウムリチウム（１７．３ｍｌ、１．０Ｍ、１７．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を、窒素雰囲気下０℃における３−シクロプロピル−４−メトキシベンゾニトリル（２−２、１．０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２８．９ｍｌ）中溶液に、２０分かけて注意深く添加した。得られた濃いオレンジ色の混合物を０℃で３０分間攪拌させ、次いで、以下の順で注意深くクエンチした：水（１．０ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍｌ）および水（３．０ｍｌ）。得られた乳濁液を室温で３０分間攪拌した。この混合物に、数スパチュラ量の硫酸マグネシウムを添加し、水を完全に除去した。この混合物全体を硫酸ナトリウムのパッドを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。収集したろ液を濃縮して、黄色の油として生成物（２−３）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ−１６］＋  Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ：１６１．１実測値、１６１．２要求値。
【実施例３】
【００８０】
【化１３】
2011530522.tif 000015
６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（３−２）
２−ブロモ−６−ヨード−３−メトキシピリジン（３−１または５−３、２．１ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１７ｍＬ）中溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（２．０Ｍ、４．３５ｍＬ、８．７０ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃でゆっくりと添加し、この反応混合物を４５分間攪拌した。次いで、反応混合物を−７８℃に冷却し、シアン化トルエンスルホニル（１．８ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を周囲温度に４時間かけて加温させた。クエンチするために、中性ｐＨが得られるまで２Ｎ  ＨＣｌを添加した。この反応混合物を水およびジクロロメタン間に分配し、水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄褐色の固体として生成物（３−２）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ７Ｈ６ＢｒＮ２Ｏ：２１２．９実測値、２１３．０要求値。
【００８１】
５−メトキシ−６−ビニルピリジン−２−カルボニトリル（３−３）
マイクロ波バイアル中、６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（３−２、２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（３１４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、２．５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（５２．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．２当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびリン酸三カリウム（６９７ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、３．５当量）をトルエン（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中に懸濁させた。この反応混合物をマイクロ波反応器中１３０℃で２０分間加熱し、次いで、ろ過し、ＥｔＯＡｃですすぎ洗いした。ろ液を濃縮し、残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−３５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、生成物（３−３）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ９Ｎ２Ｏ：１６１．０実測値、１６１．１要求値。
【００８２】
１−（６−エチル−５−メトキシピリジン−２−イル）メタナミン二塩酸塩（３−４）
５−メトキシ−６−ビニルピリジン−２−カルボニトリル（３−３、８８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（３ｍＬ）中懸濁液に、炭素上水酸化パラジウム（１９．２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）および濃ＨＣｌ（３６０ｕＬ、４．４０ｍｍｏｌ、８当量）を添加し、この反応混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物をセライト上でろ過し、メタノールですすぎ洗いし、濃縮して、二塩酸塩の塩として所望の生成物（３−４）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ１５Ｎ２Ｏ：１６７．０実測値、１６７．２要求値。
【００８３】
６−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（３−５）
マイクロ波バイアル中、６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（３−２、３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロプロピル（トリフルオロ）ホウ酸カリウム（５２１ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、２．５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（１５８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、０．４当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６３．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．２当量）およびリン酸三カリウム（１０４６ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、３．５当量）をトルエン（１５ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）中に懸濁させた。この反応混合物を、マイクロ波反応器中１３０℃で６０分間加熱し、次いで、ろ過し、ＥｔＯＡｃですすぎ洗いした。ろ液を濃縮し、残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−３５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物（３−５）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２Ｏ：１７５．１実測値、１７５．２要求値。
【００８４】
１−（６−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−２−イル）メタナミン（３−６）
０℃における６−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（３−５、１１５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２．６ｍＬ）中溶液に、ＬＡＨ（１Ｍ、１．９８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ、３当量）をゆっくりと添加した。この反応混合物を攪拌し、周囲温度に３時間かけて加温させた。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、水（５０ｕＬ）、ＮａＯＨ（２０重量％水溶液、５０ｕＬ）および水（１００ｕＬ）を連続的に添加した。次いで、この反応混合物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、生成物（３−６）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ１５Ｎ２Ｏ：１７９．１実測値、１７９．２要求値。
【実施例４】
【００８５】
【化１４】
2011530522.tif 000016
３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（４−２）
密封管中、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（４−１、７５０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（３３１０ｍｇ、２１．７ｍｍｏｌ、４当量）、および炭酸カリウム（１８００ｍｇ、１３．０３ｍｍｏｌ、２．４当量）をＤＭＦ（２４．４ｍＬ）および水（２．７ｍＬ）中に懸濁させた。この反応混合物を１００℃で４時間攪拌し、周囲温度に冷却した。ＨＣｌ（６Ｎ、１０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加し、この反応物をさらに２時間攪拌した。ｐＨ１０が得られるまでＮａＯＨ（５Ｎ、水溶液）を添加した。この混合物をＭＴＢＥ（３×、５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（４−２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ９．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７６−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｔ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｔ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８６】
１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタナミン塩酸塩（４−３）
３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（４−２、１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８４０μＬ）中溶液に、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびチタンエトキシド（４４０μＬ、２．１０ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、この反応混合物を周囲温度で４．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３１．８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を少量ずつ添加し、この反応物をさらに１時間攪拌した。メタノール（２ｍＬ）をゆっくりと添加し、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）間に分配し、ろ過した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗Ｎ−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得て、これをメタノール（２．２ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、ＨＣｌ（エーテル中２Ｍ、６５５μＬ、３当量）を添加し、この反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、これを濃縮して、白色の固体として所望の生成物（４−３）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ−ＮＨ２］＋  Ｃ９Ｈ７Ｆ４Ｏ２：２２３．０実測値、２２３．０要求値。
【実施例５】
【００８７】
【化１５】
2011530522.tif 000017
２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−ヨードピリジン（５−２）
２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（５−１、２８ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の水（３６０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４４．５ｇ、３２２ｍｍｏｌ）およびＩ２（４０．８ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を添加した。この系を周囲温度で１．５時間攪拌し、０℃に冷却し、次いで、固体が溶液（ｐＨ約６．０）から沈殿するまで濃ＨＣｌで処理した。この固体をろ過により単離し、乾燥させて、茶色の固体として表題化合物（５−２）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ  Ｃ５Ｈ３ＢｒＩＮＯ：２９９．８実測値、２９９．９要求値。
【００８８】
２−ブロモ−３−メトキシ−６−ヨードピリジン（５−３）
２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−ヨードピリジン（５−２、４０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍｌ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６．７７ｇ、１２１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（６６．３ｇ、４６７ｍｍｏｌ）を添加した。この系を１００℃で４５分間攪拌し、室温に冷却し、次いで、水（６５０ｍＬ）で処理し、０．５時間攪拌した。溶液から沈殿した得られた固体をろ過により単離し、乾燥させて、薄茶色の固体として表題化合物（５−３）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ  Ｃ６Ｈ５ＢｒＩＮＯ：３１３．８実測値、３１３．９要求値。
【００８９】
２，３−ジメトキシ−６−ヨードピリジン（５−４）
２−ブロモ−３−メトキシ−６−ヨードピリジン（５−３、３４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６５ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（３７ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ、メタノール中４．３７Ｍ）を添加し、１００℃に加熱した。この混合物を１０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭ間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗物質をシリカ上の勾配溶出（ヘキサン中０から２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色の粉末として表題化合物（５−４）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ７Ｈ８ＩＮＯ２：２６５．８実測値、２６６．０要求値。
【００９０】
２，３−ジメトキシ−６−シアノピリジン（５−５）
２，３−ジメトキシ−６−ヨードピリジン（５−４、２４．０ｇ、９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８１ｍＬ）中溶液に、シアン化銅（９．７３ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波反応器中１５０℃に２０分間加熱した。この混合物を水およびＥｔＯＡｃ間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上勾配溶出（ヘキサン中０から４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、オフホワイトの結晶粉末として所望の生成物（５−５）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏ２：１６５．０実測値、１６５．１要求値。
【００９１】
２，３−ジメトキシ−６−アミノメチルピリジン（５−６）
２，３−ジメトキシ−６−シアノピリジン（５−５、５．１ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２６０ｍＬ）中溶液に、パールマン触媒（２．１８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、２０重量パーセント）および濃ＨＣｌ（２０．０ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ、１２Ｍ）を添加した。次いで、この系をバルーン介して水素雰囲気下で１．５時間攪拌した。この反応内容物をセライトのパッドを通してろ過し、メタノールを真空中で除去した。次いで、粗物質を、飽和Ｎａ２ＣＯ３を用いて塩基性化し、次いで、４：１クロロホルム：エタノールを用いて抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、薄いベージュ色の半固体として所望の生成物（５−６）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２：Ｍ−１６（−ＮＨ２）、１５２．０６実測値、１５２．２要求値。
【実施例６】
【００９２】
【化１６】
2011530522.tif 000018
３−エチル−４−メトキシベンゾニトリル（６−２）
３−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリル（６−１、０．３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）中溶液に、テトラエチルスズ（０．５６ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７２ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．１８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加し、この系をマイクロ波反応器中１３５℃に３０分間加熱した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃ間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上勾配溶出（ヘキサン中０から１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、透明な油として所望の生成物（６−２）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ：１６２．１実測値、１６２．２要求値。
【００９３】
３−エチル−４−メトキシベンジルアミン（６−３）
３−エチル−４−メトキシベンゾニトリル（６−２、０．１２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中溶液に、パールマン触媒（０．０２０ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、２０重量％）および濃ＨＣｌ（０．４７ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ、１２Ｎ）を添加した。次いで、この系を、バルーンを介して水素雰囲気下で一晩攪拌した。この反応内容物をセライトのパッドを通してろ過し、溶媒を真空中で除去して、モノＨＣｌ塩の形態で鮭肉色の結晶固体として所望の生成物（６−３）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２：Ｍ−１６（−ＮＨ２）、１４９．０７実測値、１４９．２要求値。
【実施例７】
【００９４】
【化１７】
2011530522.tif 000019
３−メトキシ−４−エチル−ベンゾニトリル（７−２）
−７８℃における３−メトキシ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（７−１、２．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６７ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）、続けて無水トリフリック酸（２．７ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１時間攪拌した。この混合物を数片の氷が入っている分離漏斗中に注ぎ入れ、次いで、氷水およびエーテル間に分配した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、次いで、１０％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、浅黄色の油を得た。この油（２．７ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９６．０ｍＬ）中溶液に、テトラエチルスズ（３．８０ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．４９１ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１．２２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加し、この系を油浴中８０℃に１時間加熱した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃ間に分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲル上勾配溶出（ヘキサン中０から２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、浅黄色の結晶固体として所望の化合物（７−２）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ：１６２．１実測値、１６２．２要求値。
【００９５】
３−メトキシ−４−エチルベンジルアミン（７−３）
０℃における３−メトキシ−４−エチル−ベンゾニトリル（７−２、１．５ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中溶液に、ＬＡＨ（４０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、０℃で０．５時間攪拌した。０℃においてＥｔＯＡｃで０．５時間かけて注意深くクエンチし、１５分間攪拌した。これに続けて、この混合物に水（１．５ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌し、続けて１５％ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加し、再度１５分間攪拌した。最後に、水（４．５ｍＬ）を添加し、さらに１５分間攪拌した。この混合物をＭｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、透明な半固体を得た。この半固体をエーテル中２．０Ｍ  ＨＣｌ（４．６５ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）で処理し、この反応内容物を濃縮して、モノＨＣｌ塩の形態で白色の粉末として所望の生成物（７−３）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２：Ｍ−１６（−ＮＨ２）、１４９．１実測値、１４９．２要求値。
【実施例８】
【００９６】
【化１８】
2011530522.tif 000020
２，３−ジメトキシ−５−アミノメチルピラジン（８−２）
２，３−ジクロロピラジン（８−１、３．５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１５ｍＬ）中溶液に、メタノール中ＮａＯＭｅ（１５．０ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ、４．３７Ｍ）を添加し、この系を一晩攪拌した。次いで、この反応内容物を中多孔度のフリット漏斗を通してろ過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、透明な油を得た。０℃におけるＤＭＦ（１７ｍｌ）中この透明な油（２．５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）に、ＮＢＳ（３．５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加し、この系を一晩攪拌した。系をＮａ２ＳＯ３でクエンチし、次いで、氷水中に注ぎ入れた。溶液から沈殿した得られた固体をろ過により単離し、乾燥させて、白色の固体を得た。ＤＭＦ（９ｍＬ）中この白色の固体（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）に、シアン化銅（０．４５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波反応器中１８５℃に２０分間加熱した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗物質をシリカ上勾配溶出（ヘキサン中０から６５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色の粉末を得た。ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中この白色の粉末（０．７４０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）に、パールマン触媒（０．３１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２０重量パーセント）および濃ＨＣｌ（３．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ、１２Ｍ）を添加した。次いで、この系を、バルーンを介して水素雰囲気下で１．５時間攪拌した。この反応内容物をセライトのパッドを通してろ過し、その後、真空中でメタノールを除去した。次いで、この粗混合物をＤＣＭ中に溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３を用いて塩基性化し、次いで、ＤＣＭで数回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、薄いベージュ色の固体として所望の生成物（８−２）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ７Ｈ１１Ｎ３Ｏ２：Ｍ−１６（−ＮＨ２）、１５２．８実測値、１５２．２要求値。
【実施例９】
【００９７】
【化１９】
2011530522.tif 000021
６−イソプロペニル−５−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（９−２）
マイクロ波バイアルにおいて、６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（９−１または３−２、２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロ（イソプロペニル）ホウ酸カリウム（Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｇａｒｙ  Ａ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００３年、１２５、１１１４８−１１１４９頁）（３４７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、２．５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（５２．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．２当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびリン酸三カリウム（６９７ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、３．５当量）をトルエン（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中に懸濁させた。この反応混合物をマイクロ波反応器中１３０℃で２０分間加熱し、次いで、ろ過し、ＥｔＯＡｃですすぎ洗いした。ろ液を濃縮して、残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５−４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（９−２）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２Ｏ：１７５．１実測値、１７５．２要求値。
【００９８】
１−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イル）メタナミン二塩酸塩（９−３）
６−イソプロペニル−５−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（９−２、１３２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（４ｍＬ）中懸濁液に、炭素上水酸化パラジウム（２６．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）および濃ＨＣｌ（５００μＬ、６．０６ｍｍｏｌ、８当量）を添加し、この反応混合物を水素雰囲気下で３時間攪拌した。反応混合物をセライト上でろ過し、メタノールですすぎ洗いし、濃縮して、二塩酸塩の塩として表題化合物（９−３）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ１７Ｎ２Ｏ：１８１．１実測値、１８１．３要求値。
【実施例１０】
【００９９】
【化２０】
2011530522.tif 000022
２−エトキシ−６−ヨード−３−メトキシピリジン（１０−２）
マイクロ波バイアルにおいて、２−ブロモ−６−ヨード−３−メトキシピリジン（１０−１または３−３、１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（３００μＬ）中に溶解させた。この溶液に、ナトリウムエトキシド（２６８μＬ、ＥｔＯＨ中２１重量％、０．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、この反応物をマイクロ波中１００℃で５分間加熱した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭ間に分配した。有機相をブラインで１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（１０−２）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ８Ｈ１１ＩＮＯ２：２８０．０実測値、２８０．１要求値。
【０１００】
６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（１０−３）
２−エトキシ−６−ヨード−３−メトキシピリジン（１０−２、１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（６７５μＬ）中溶液に、シアン化銅（３９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物をマイクロ波反応器中１５０℃で２０分間加熱し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）間に分配した。水層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機相をＭｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色の固体として表題化合物（１０−３）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ１１Ｎ２Ｏ２：１７９．１実測値、１７９．２要求値。
【０１０１】
１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）メタナミン二塩酸塩（１０−４）
６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（１０−３、４８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１．５ｍＬ）中溶液に、炭素上２０重量パーセント水酸化パラジウム（９．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０５当量）および濃ＨＣｌ（１７７μＬ、２．１６ｍｍｏｌ、８当量）を添加し、この反応混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。この反応混合物をセライト上でろ過し、メタノールですすぎ洗いし、濃縮して、二塩酸塩の塩として表題化合物（１０−４）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ１５Ｎ２Ｏ２：１８３．１実測値、１８３．２要求値。
【実施例１１】
【０１０２】
【化２１】
2011530522.tif 000023
メチル６−クロロ−２’−フルオロ−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキシレート（１１−２）
２５℃におけるメチル２−クロロ−５−ヨードニコチネート（１１−１、０．２５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（５．６ｍＬ）中溶液に、２−フルオロ−５−メチル−３−（トリブチルスタニル）ピリジン（０．３４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、フッ化セシウム（０．３８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、３．０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびテトラキス（トリフェニルホスフェン）パラジウム（０）（０．０９７ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、この系をマイクロ波反応器中１２５℃に５分間加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、この反応混合物をセライトのパッドを通してろ過した。反応混合物を水（３×２０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０から６５％ＥｔＯＡｃ、シリカ）によって精製し、濃縮後に固体として所望の生成物（１１−２）を得た。ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＦＮ２Ｏ２  計算値２８１．０、実測値２８１．０。
【０１０３】
メチル２”−フルオロ−５”−メチル−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキシレート（１１−３）
メチル６−クロロ−２’−フルオロ−５’−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキシレート（１１−２、０．０９８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（２．３ｍＬ）中溶液に、２−トリ−ｎ−ブチルスタニルピリジン（０．２６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、２．０当量）、フッ化セシウム（０．１６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１３ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、この系をマイクロ波反応器中１３５℃に１０分間加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、この反応混合物をセライトのパッドを通してろ過した。反応混合物を水（３×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中１０から１００％ＥｔＯＡｃ、シリカ）で精製して、濃縮後に油状の固体として所望の生成物（１１−３）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２  計算値３２４．１、実測値３２４．０。
【０１０４】
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２”−フルオロ−５”−メチル−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキサミド（１１−４）
３，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、８．０当量）のトルエン（２．２ｍＬ）中溶液に、トリメチルアルミニウムの溶液（０．３９ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ、７．０当量、トルエン中２Ｍ）を周囲温度で添加し、この反応混合物を４５分間攪拌した。反応混合物に、メチル２”−フルオロ−５”−メチル−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキシレート（０．０３６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（２ｍＬ）中溶液を添加し、この反応混合物を１００℃に１５時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ロッシェル塩（２０ｍＬ、飽和溶液）でクエンチした。有機相をロッシェル塩（３×２０ｍＬ、飽和溶液）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中１５から１００％ＥｔＯＡｃ、シリカ）で精製して、濃縮後に白色固体として所望の生成物（１１−４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９２−８．９０（ｍ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｂｓ，１Ｈ）、８．０７（ｂｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｂｓ，１Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．８３−６．７９（ｍ，３Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３  計算値  ４５９．１８２７、実測値  ４５９．１８２７。
【０１０５】
【表１】
2011530522.tif 000024
【実施例１２】
【０１０６】
【化２２】
2011530522.tif 000025
メチル５’，６−ジクロロ−３，３’−ビピリジン−５−カルボキシレート（１２−２）
２５℃におけるメチル２−クロロ−５−ヨードニコチネート（１２−１、２８．０ｇ、９４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（２７０ｍＬ）中溶液に、３−クロロ−５−ピリジルボロン酸（１５．１ｇ、９６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（６．９ｇ、９．４ｍｍｏｌ、０．１当量）、炭酸セシウム（９２．０ｇ、２８２ｍｍｏｌ、３．０当量）および水（１７．０ｇ、９４１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。この反応混合物を２５℃で２４時間攪拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１Ｌ）間に分配し、水（３×３００ｍＬ）およびブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ろ過および濃縮により、茶色の固体を得て、これを以下の反応において精製せずに用いた。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１２Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２  計算値２８３．０、実測値２８２．９。
【０１０７】
メチル５”−クロロ−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキシレート（１２−３）
メチル５’、６−ジクロロ−３，３’−ビピリジン−５−カルボキシレート（１２−２、７．６ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（１０７ｍＬ）中溶液に、２−トリ−ｎ−ブチルスタニルピリジン（１３．８ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、１．４当量）、フッ化セシウム（１２．２ｇ、８１．０ｍｍｏｌ、３．０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、この系を８０℃に２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、この反応混合物をセライトのパッドを通してろ過した。反応混合物を水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中１０から１００％ＥｔＯＡｃ、シリカ）、続けてキラル順相クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ、１０ｃｍカラム、ヘキサン：ＩＰＡ［１：１］、流量１５０ｍＬ／分）で精製して、濃縮後に白色の固体として所望の生成物（１２−３）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２  計算値３２６．１、実測値３２６．０。
【０１０８】
ナトリウム５”−クロロ−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキシレート（１２−４）
メチル５”−クロロ−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキシレート（１２−３、３．０５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ／メタノール（２２ｍＬ／４．５ｍＬ）中溶液に、１０Ｎ水酸化ナトリウム（１．１２４ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、この系をマイクロ波反応器中１３５℃に１５分間加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）およびトルエン（３×１００ｍＬ）と共沸させ、白色の固体として所望の生成物（１２−４）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ２  計算値３１２．０、実測値３１１．９。
【０１０９】
５”−クロロ−Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキサミド（１２−５）
５”−クロロ−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボン酸ナトリウム（１２−４、３．１２ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（４７ｍＬ）中懸濁液に、１−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メタナミン（５−６、１．６５ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＥＤＣ（３．５８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．５５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（４．８３ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、この系を６０℃に２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中１０から１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中０から２３％メタノール、シリカ）で精製して、濃縮後に白色の固体として所望の生成物（１２−５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｂｓ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｂｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ３  計算値  ４６２．１３２７、実測値  ４６２．１３３２。
【０１１０】
【表２】
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2011530522.tif 000027
【０１１１】
【表３】
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【０１１２】
本発明を特定の具体的な実施形態を参照して記載および例証したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、手順およびプロトコルの様々な適用、変化、変更、置換、削除、または付加がなされ得ることを理解するものである。
【国際調査報告】
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