(57)【要約】  薬物送達システムとしての機能を果たすため適合した外科的埋設のための医療機器は、穴からの薬物の放出もしくは溶出を制御するか、または、穴への流体の内向き拡散を制御するために障壁層を備える１つ以上の薬物が装填される穴を有している。障壁層は、非重合体であり、イオンビーム処理によって薬物材料自体で作られている。穴は、薬物送達を空間的に制御するためにパターン化されることがある。柔軟性に富む選択肢は、薬物の組み合わせ、穴１個当たりの可変な薬物投与量、穴１個当たりの複数の薬物、薬物放出順序および分布の時間的制御を可能にする。このような薬物送達システムを形成する方法もまた開示されている。【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上の薬物を送達するために適合した表面を有する医療機器であって、
前記１つ以上の薬物を収容する前記医療機器の表面内の１つ以上の穴と、
前記１つ以上の穴に収容された前記１つ以上の薬物の少なくとも１つの薬物の表面に改質された薬物を含む少なくとも１層の障壁層と、
を備えていることを特徴とする医療機器。
【請求項２】
前記少なくとも１層の障壁層は、
前記１つ以上の薬物の少なくとも１つの放出速度を制御するため、
前記１つ以上の薬物の少なくとも１つの溶出速度を制御するため、または、
少なくとも１つの穴に収容された少なくとも１つの薬物への流体の少なくとも１つの内向き拡散速度を制御するために構成されていることを特徴とする請求項１に記載の医療機器。
【請求項３】
前記１つ以上の穴は、所定の分布計画に応じて前記１つ以上の薬物を前記医療機器の表面上で空間的に分布させるため所定のパターンで前記医療機器の表面に配置されていることを特徴とする請求項１又は２に記載の医療機器。
【請求項４】
前記１つ以上の穴のうちの第一の個数の穴が第一の薬物を収容し、第一のパターンで配置され、
前記１つ以上の穴のうちの第二の個数の穴が第二の薬物を収容し、第二のパターンで配置され、
前記第一のパターンおよび前記第二のパターンは、薬物毎に所定の分布計画に応じて前記第一の薬物および前記第二の薬物を空間的に分布させるために予め決められていることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項５】
前記１つ以上の穴のうちの第一の個数の穴が第一の量の第一の薬物を収容し、第一のパターンで配置され、
前記１つ以上の穴のうちの第二の個数の穴が第二の量の前記薬物を収容し、第二のパターンで配置され、
前記第一のパターンおよび前記第二のパターンは、前記第一の薬物のための所定の投与量分布計画に応じて前記第一の薬物を空間的に分布させるために予め決められていることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項６】
前記１つ以上の穴のうちの少なくとも１つが第一の量の第一の薬物を収容し、前記第一の薬物は、改質された第一の薬物を含む第一の障壁層によって覆われ、前記第一の障壁層は、第二の量の第二の薬物によって覆われ、前記第二の薬物は、改質された第二の薬物を含む第二の障壁層によって覆われていることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項７】
前記第一の薬物および前記第二の薬物は、同じ薬物または異なる薬物であり、
前記第一の障壁層および上記第二の障壁層は、前記第一の薬物および前記第二の薬物の時間的な放出の分布を制御するために構成されていることを特徴とする請求項６に記載の医療機器。
【請求項８】
血管ステント、
冠動脈ステント、
人工関節補装具、
人工関節補装具構成要素、または、
冠動脈ペースメーカ、
のうちのいずれかであることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項９】
前記少なくとも１層の障壁層は、
架橋結合された薬物分子、
高密度化された薬物、
炭化された有機薬物材料、
重合された薬物、
変性された薬物、または、
これらの組み合わせ、
を含む改質された薬物を含んでいることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項１０】
前記少なくとも１層の障壁層は、生物学的活性材料を含んでいることを特徴とする請求項１に記載の医療機器。
【請求項１１】
医療機器の表面を改質する方法であって、
前記医療機器の前記表面に１つ以上の穴を形成するステップと、
前記１つ以上の穴のうちの少なくとも１つに第一の薬物を装填する第一の装填ステップと、
少なくとも１つの装填された穴の中の前記第一の薬物の露出した表面を、前記露出した表面に第一の障壁層を形成するため、第一のイオンビームで照射する第一の照射ステップと、
を備えていることを特徴とする方法。
【請求項１２】
前記第一のイオンビームは第一のガスクラスタイオンビームであることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記装填するステップの前に、
第二のガスクラスタイオンビームである第二のイオンビームを形成するステップと、
前記穴の少なくとも一部分を洗浄するため、および／または、前記穴の前記少なくとも一部分に接する鋭いエッジまたはバリ状エッジを取り除くため、前記医療機器の前記１つ以上の穴の少なくとも一部分を前記第二のイオンビームで照射する第二の照射ステップと、
をさらに備えていることを特徴とする請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記第一の照射ステップは、
第一の薬物の分子を架橋結合すること、
前記第一の薬物を高密度化すること、
前記第一の薬物を炭化すること、
前記第一の薬物を重合すること、または、
前記第一の薬物を変性すること、によって前記露出した表面で前記第一の薬物を改質することにより前記第一の障壁層を形成することを特徴とする請求項１１乃至１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記第一の装填ステップは、
噴霧法、
浸漬法、
電解蒸着法、
超音波噴霧法、
蒸着法、または、
離散液滴オンデマンド流体噴射法によって、前記第一の薬物を前記１つ以上の穴に導入するステップを含んでいることを特徴とする請求項１１乃至１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記第一の装填ステップは、
前記少なくとも１つの穴のうちのいずれかに前記第一の薬物が装填されるかを制御するためにマスクを利用するステップをさらに含んでいることを特徴とする請求項１１乃至１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記第一の障壁層は、前記少なくとも１つの装填された穴への流体の内向き拡散の速度を制御することを特徴とする請求項１１乃至１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記１つ以上の穴は、所定の分布計画に応じて前記第一の薬物を前記表面に分布させるために所定のパターンで前記表面に配置されていることを特徴とする請求項１１乃至１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記１つ以上の穴のうちの少なくとも１つに前記第一の薬物とは異なる第二の薬物を装填する第二の装填ステップをさらに備えていることを特徴とする請求項１１乃至１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記１つ以上の穴のうちの少なくとも１つは、前記１つ以上の穴のうちの少なくとも別の穴に装填された前記第一の薬物の第二の量とは異なる前記第一の薬物の第一の量が装填されていることを特徴とする請求項１１乃至１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記第一の装填ステップは、前記少なくとも１つの穴を完全に充填することがなく、
前記少なくとも１つの不完全に充填された穴に前記第一の障壁層を覆う第二の薬物を装填する第二の装填ステップと、
少なくとも１つの第二の装填された穴の中の前記第二の薬物の露出した表面に第二の障壁層を形成するため、前記少なくとも１つの第二の装填された穴の中の前記第二の薬物の露出した表面を第三のイオンビームで照射する第三の照射ステップと、
をさらに備えていることを特徴とする請求項１１乃至２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記第一の障壁層および前記第二の障壁層は、前記第一の薬物および前記第二の薬物の溶出速度を別々に制御するための異なる特性を有していることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記第三のイオンビームは、第三のガスクラスタイオンビームであることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記穴を形成するステップは、レーザー加工または集束イオンビーム加工によって１つ以上の穴を形成するステップを備えていることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）本願は、２００８年８月７日付けで出願され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている米国仮特許出願第６１／０８６，９８１号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、一般に、たとえば、哺乳類に埋設（移植、留置）可能である医療機器（例えば、冠動脈および／または血管ステント、埋設可能な人工器官）のような薬物送達システムに関し、より具体的には、薬物を医療機器の表面に塗布し、そして、長時間に亘って表面からの効果的な薬物の放出を促進する形で、イオンビーム技術、好ましくは、ガスクラスタイオンビーム（ＧＣＩＢ）技術を使用して、たとえば、薬物放出速度および生物反応性のような、薬物送達システムの表面特徴を制御する方法およびシステムに関する。
【背景技術】
【０００３】
たとえば、医療人工器官や外科的埋設のような、（ヒトを含む）哺乳類の身体もしくは身体組織に埋設または直接的に接触することを目的とする医療機器は、その用途のために適しており、適切に生体適合性をもつような種々の金属、金属合金、プラスチック、重合体（ポリマー）もしくは共重合体材料、固形樹脂材料、ガラス状材料、および、その他の材料といった多様な材料から製造されることがある。たとえば、ある種のステンレス鋼合金、コバルト・クロム合金、チタンおよびチタン合金、鉄およびマグネシウムのような生物分解性金属、ポリエチレンと、その他の不活性プラスチックとが使用されている。このような機器は、たとえば、限定されることなく、血管ステント、人工関節補装具（およびこれらの構成要素）、冠動脈ペースメーカなどを含む。埋設可能な医療機器は、薬物またはその他の生物学的活性に役立つ物質をこの医療機器が埋設されている組織または器官へ送達するため頻繁に使用される。
【０００４】
冠動脈または血管ステントは、薬物またはその他の役立つ物質の局所送達のため使用されている埋設可能な医療機器のほんの一例である。ステントは、血管に挿入され、所望の場所に位置決めされ、バルーンまたはその他の機械的拡張機器によって拡張されることがある。残念ながら、この処置に対する身体反応は、多くの場合に、血栓症または血液凝固と、処置部位における瘢痕組織またはその他の外傷誘発性組織反応の形成とを含む。統計データは、ステント埋設後の瘢痕組織による動脈の再狭窄または再狭小化がこれらの処置後わずか６ヶ月以内に処置された患者のかなりの割合に発生し、多くの患者において重度の合併症を引き起こすことを示す。
【０００５】
ステントに伴う冠動脈再狭窄合併症は、単独または組み合わせて作用する多数の要因によって引き起こされると考えられる。これらの合併症は、ステント埋設の部位に局所的に導入された数種類の薬物によって軽減することができる。カテーテル法、再ステント、集中治療などのような再狭窄の合併症の処置にはかなりの金銭的コストが伴うので、再狭窄率の低下は、金銭を節約し、患者の苦痛を軽減することになる。
【０００６】
現在よく知られている冠動脈ステントまたは血管ステントの設計は多数存在している。冠動脈ステントの使用は増大しているが、冠動脈ステント使用の利点は、ある種の臨床的状況または兆候では、冠動脈ステントの潜在的な合併症のために依然として意見のわかれるところである。ステントを拡張する処理の間に、動脈を再閉塞させる癒合反応を誘発する損傷が血管の内皮ライニングに起こると広く考えられている。この現象に対抗することを助けるため、薬物担持ステントが血管の再狭窄または再閉塞の発生を低減するために市場に導入されている。これらの薬物は、典型的に、ステント表面に塗布されるか、または、ステント表面に塗布され、続いて硬化する液体の重合体もしくは共重合体と混合される。埋設されたとき、薬物は、重合体の混合物から時間をかけて溶出し、薬を周囲組織に放出する。この技術に伴うある程度の数の問題が残っている。ステントは病的部位で膨張されるので、重合体材料は、裂け、時には、ステント表面から剥離する傾向がある。これらの重合体薄片は、心臓血管系の中を移動し、重大な損傷を引き起こす可能性がある。重合体自体が身体に中毒反応を引き起こすことを示唆する証拠がある。付加的に、所要量の薬を運ぶために必要とされるコーティングの厚さのため、ステントは、やや硬くなり、拡張を難しくする可能性がある。さらに、薬を適切に収容するため必要とされる重合体の容積に起因して、装填することができる薬の総量は不必要に低減されることがある。
【０００７】
その他の従来技術のステントでは、ステント自体のむきだしの線または金属メッシュは、高圧装填法、噴霧法、および、浸漬法のようなプロセスを通じて、１つ以上の薬物で被覆されている。しかし、装填法、噴霧法、および、浸漬法は、周囲組織に送達された薬物の最適な時間的放出投与量を生じるとは限らない。薬物または薬物／重合体コーティングは、前述の薬物収容層、ならびに、無薬物被包層のような数層を含むことが可能であり、機器が最初に埋設されたときに液体への初期露出によって引き起こされる初期薬物放出量を削減することために役立つ可能性がある。
【０００８】
薬物またはその他の治療物質を埋設可能な医療機器に装着し、外科的埋設後に薬物／物質の放出速度を制御するため、種々の方法が利用されている。一例は、埋設可能な医療機器の表面に穴を設けることを含む。これらの穴は、所望の薬物もしくは物質、または、これらの組み合わせで充填される。シャンレーらによって登録された特許文献１は、冠動脈ステントにおける薬物が装填される穴の使用を開示する。重合体または共重合体の障壁層が、装着された薬物／物質の放出速度を制御するため、および／または、装着された薬物への（水または生物学的流体のような）外部流体の拡散の速度を制御するため、穴の下端および／または上端に形成される。薬物／重合体混合物もまた穴を充填する際に利用される。薬物を収容するための穴の使用は、ステントに保持することができる薬物の量を増加し、必要とされる望ましくない重合体または共重合体の量を削減する。しかし、前述の通り、これらの重合体または共重合体は、薬物放出速度の制御に寄与するが、薬物が装填された埋設可能な機器の医療を越える成功を低減する望ましくない特徴を有することがあり、そして、これらの特徴は完全に除去できることが望ましい。
【０００９】
ガスクラスタイオンビームは、ステントのような埋設可能な医療機器およびその他の埋設可能な医療機器の表面を平滑化、または、そうでなければ、改質するために利用されている。たとえば、カークパトリックらによって登録された特許文献２は、血管ステントのような管状または円筒状の加工品を処理するために適したホルダ（保持具）およびマニピュレータを有するＧＣＩＢ（ガスクラスタイオンビーム）処理システムを教示する。別の例では、カークパトリックらによって登録された特許文献３は、たとえば、股関節人工器官を含むその他の非平面型医療機器を処理する加工品ホルダおよびマニピュレータを有するＧＣＩＢ処理システムを教示する。さらに別の例では、ブリンらによって登録された特許文献４は、ステント上の薬物コーティングの粘着を改善し、コーティングからの薬物の溶出または放出速度を変更するためにＧＣＩＰ処理の使用を教示する。
【００１０】
体内の薬物送達のこの新しいアプローチを考慮すると、穴の使用によってより多い量の薬物装填容量が設けられると共に、薬物を結合するため、および／または、埋設可能な機器からの薬物の放出速度もしくは溶出速度を制御するだけでなく、薬物送達媒体のその他の表面特徴を制御するためには、重合体材料を利用する必要性を低減または除去することが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第７，２０８，０１１号明細書
【特許文献２】米国特許第６，６７６，９８９（Ｃ１）号明細書
【特許文献３】米国特許第６，４９１，８００（Ｂ２）号明細書
【特許文献４】米国特許第７，１０５，１９９（Ｂ２）号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、本発明の目的は、実質的な量の薬物を医療機器に塗布し、イオンビーム技術、好ましくは、ガスクラスタイオンビーム技術を使用することにより重合体の組み込みを必要とすることなく、溶出または放出速度を制御する手段を提供することである。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、薬物保持のための穴を設け、表面からの（複数の）薬物の時限放出を容易化するように、イオンビーム、好ましくは、ガスクラスタイオンビームを用いて薬物の表面を処理することにより医療機器の表面を薬物送達システムに変換することである。
【００１４】
本発明のさらに別の目的は、薬物保持のための穴を設け、保持された薬物への外部（水または生物学的）流体の拡散を抑制するように、イオンビーム、好ましくは、ガスクラスタイオンビームを用いて薬物の表面を処理することにより医療機器の表面を薬物送達システムに変換することである。
【００１５】
本発明のさらに別の目的は、薬物送達の空間的および時間的な制御を用いて実質的な量の薬物を送達する薬物送達システムである医療機器を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の概要）本発明の前述の目的、ならびに、さらなる他の目的および利点は、以下に記載された発明によって実現される。
【００１７】
本発明は、薬物を収容するため医療機器の穴を使用することと、薬物を穴の内部に収容するため薬物を穴の中へ導入することと、薬物または物質が放出または溶出される速度を制御するように、および／または、外部流体が表面層を通って下にある薬物まで達する速度を制御するように、収容された薬物の表面層を改質するため収容された薬物の表面を改質するために、イオンビーム処理、好ましくは、ＧＣＩＢ処理を使用し、それによって、重合体、共重合体、または、何らかの他の接着剤の必要性を除去し、医療機器表面を薬物送達システムに変換することと、を対象とする。本発明は、身体の至る所で剥離された重合体材料の輸送によって引き起こされる毒性および損傷の問題を防止する。薬物が装填される穴を収容し、薬物放出もしくは溶出速度を制御するために別々に塗布された重合体障壁層材料または薬物重合体（もしくは共重合体）混合物を利用する前述の従来技術のステントとは違って、本発明は、薬物放出型の埋設可能な医療機器の準備において重合体もしくは共重合体バインダまたは障壁層の使用を完全に回避する能力を提供する。
【００１８】
高電圧の電界を通して加速された、エネルギー的に従来型のイオン、帯電した原子、または、荷電した分子のビームは、半導体機器接合を形成し、スパッタリングによって表面を平滑化し、そして、薄膜の特性を増強するため広く利用される。従来型のイオンとは異なって、ガスクラスタイオンは、高い総エネルギーをもつために、共通電荷を共有し、（約３ｋＶから７０ｋＶ以上の程度の）高電圧の中で一体的に加速された（標準温度および圧力の条件下で気体状であり、一般に、たとえば、アルゴンのような不活性ガスである）材料の（平均値が二、三千である何百ないし何千の典型的な分布を有する）多数の弱結合原子または分子のクラスターから形成される。緩く結合されているので、ガスクラスタイオンは、表面との衝突時に崩壊し、クラスターの総エネルギーは構成原子の間で共有される。このエネルギー共有のため、原子は、個別には、従来型のイオン、または、一体的にクラスター化されていないイオンの場合より遙かに低エネルギーであり、その結果として、原子は非常に浅い深さしか達しない。
【００１９】
励起されたガスクラスタイオン内の個別の原子のエネルギーは非常に小さく、典型的には数ｅＶないし数十ｅＶであるので、原子は、衝突中にターゲット表面の多くても僅かな数の原子層にしか侵入しない。衝突する原子のこの浅い侵入（典型的に、ビーム加速に依存して数ナノメートルないし約１０ナノメートル）は、クラスタイオン全体によって運ばれるエネルギーのすべてが、その結果として、マイクロ秒未満の期間中に上端表面層の非常に小さい体積内に分散することを意味する。これは、材料への侵入が時には数百ナノメートルであり、材料の表面より下の深い場所に変化を生じさせる従来型のイオンビームを使用する場合とは異なる。ガスクラスタイオンの高い総エネルギーと、非常に小さい相互作用体積とのため、衝突部位での堆積エネルギー密度は、従来型イオンによる衝撃の場合より遙かに高い。この理由のため、ＧＣＩＢは、約１０ナノメートル未満の非常に浅い表面層に重大な変化を生じさせるため、薬物のような有機材料の表面と相互作用する能力がある。このような変化は、分子の架橋結合、表面層の緻密化（密度を高めること）、表面層内の有機材料の炭化、重合と、その他の形式の変性とを含むことがある。
【００２０】
ＧＣＩＢは、たとえば、参照により本明細書中に内容全体が組み込まれている、カークパトリックらによる米国特許出願公開第２００９／００７４８３４（Ａ１）号において教示されるような従来の技術にしたがって加工品を照射する目的のため、発生され運搬される。
【００２１】
本明細書中で使用されているように、用語「薬物」は、一般に有益な形で活性的であり、（たとえば、これに限定されることはないが、潤滑化することにより）機器の埋設を実現しやすくするため、または、（たとえば、これに限定されることはないが、生物学的または生化学的活性によって）機器の埋設の好ましい医療的または生理的結果を実現しやすくするため、埋設可能な医療機器の近くで局所的に放出または溶出させることができる治療物質または材料を指すことが意図されている。「薬物」は、薬物と、薬物への結合または密着をもたらす目的、薬物を医療機器に装着する目的、または、薬物の放出もしくは溶出を制御するために障壁層を形成する目的のため利用される重合体との混合物を指すことが意図されていない。薬物の分子の密度を高めるため、また炭化もしくは部分的に炭化させるため、部分的に変性させるため、架橋結合もしくは部分的に架橋結合させるため、または、少なくとも部分的に重合させるために、イオンビーム照射によって改質された薬物は、「薬物」の定義に含まれることが意図されている。
【００２２】
本明細書中で使用されているように、用語「重合体」は、共重合体を含み、著しく重合させられ、単量体形式もしくは重合体形式のどちらでも一般に有利な形で生物学的に不活性である材料を指すことが意図されている。典型的な重合体は、これに限定されることなく、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、ポリ乳酸・カプロラクトン共重合体、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリオルトエステル、多糖類、多糖類派生物、ポリヒアルロン酸、ポリアルギン酸、キチン、キトサン、種々のセルロース、ポリペプチド、ポリリシン、ポリグルタミン酸、ポリ無水物、ポリヒドロキシアルカン酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリヒドロキシ酪酸、および、ポリリン酸エステルを含むことがある。用語「重合体」は、薬物の分子を緻密化（密度を高める）するため、炭化もしくは部分的に炭化するため、部分的に変性するため、架橋結合もしくは部分的に架橋結合するため、または、少なくとも部分的に重合させるために、イオンビーム照射によって改質された薬物を含むことが意図されていない。
【００２３】
本明細書中で使用されているように、用語「穴」は、埋設可能な医療機器の表面に侵入し、機器の一部分を貫通することがあり（貫通穴）、もしくは、機器を部分的に通ることがあり（止まり穴または空洞）、そして、実質的に円筒状、長方形状、もしくは、任意のその他の形状をしていることがある穴、空洞、窪み（クレータ）、凹部（トラフ）、溝（トレンチ）、または、凹みを指すことが意図されている。
【００２４】
医療機器への（複数の）薬物の塗布は、いくつかの方法によって実現されることがある。たとえば、金属、金属合金、セラミック、または、その他の非重合体材料で構成されている医療機器の表面は、最初に、医療機器の表面に１つ以上の穴を形成するため処理される。望ましい（複数の）薬物が次に穴に堆積される。薬物堆積（穴装填）法は、噴霧法、浸漬法、静電蒸着法、超音波噴霧法、蒸着法、または、離散液滴オンデマンド流体噴射技術を含む多数の方法のうちのいずれでもよい。噴霧法、浸漬法、静電蒸着法、超音波噴霧法、蒸着法、または、類似した技術が利用されるとき、従来のマスキングの仕組みが選択された場所への堆積を制限するため利用されることがある。離散液滴オンデマンド流体噴射法は、正確な量の液体薬物または溶液中薬物を正確にプログラム可能な場所に導入する能力を提供するので好ましい方法である。離散液滴オンデマンド流体噴射法は、（たとえば、これに限定されることなく）テキサス州プラノ所在のマイクロファブ  テクノロジーズ社から入手できるような市販されている流体噴射プリントヘッド式噴射機器を使用して実現されることがある。
【００２５】
穴に薬物が装填された後、本発明は、保持された薬物の非常に浅い表面層を改質し、表面膜を越える拡散を制限する障壁特性をもつ薄い表面膜を形成する形で薬物の特性を変更するようにこの層内の薬物を変えるため、イオンビーム照射、好ましくは、ＧＣＩＢ照射を使用する。これは、穴に保持された薬物への水または他の生物学的流体の拡散速度を制御し、穴からの薬物の溶出速度を制御する能力をもたらす。障壁特性を有する表面膜になる薬物の表面部分の改質は、薬物の性質およびイオンビーム（好ましくは、ＧＣＩＢ）処理の性質に依存して、いくつかの改質結果のうちのいずれかにより構成されることがある。考えられる結果は、薬物分子の架橋結合または重合、分子から揮発的な原子を追い出すことによる薬物材料の炭化、薬物の密度をたかめることと、溶解性、浸食性の低減、および／または、空隙率または拡散速度の低下をもたらす他の形式の変性とを含む。
【００２６】
前述されているようなＧＣＩＢ表面改質による薬物の塗布は、合併症を軽減し、純粋な費用節約および患者の生活の質の改善をもたらし、従来の血栓症および再狭窄の問題を解決する。本発明の薬物送達システムにおいて送達される好ましい治療剤は、抗凝固剤、抗生物質、免疫抑制剤、血管拡張剤、抗プロリフィック剤、抗血栓物質、抗血小板物質、コレステロール低下剤、抗腫瘍薬剤と、これらの組み合わせとを含む。
【００２７】
本発明のより良い理解のため、本発明の他の目的およびさらなる目的と共に、添付図面が参照される。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１Ａ】発明の実施形態で利用されるような貫通穴付きの冠動脈ステントの図である。
【図１Ｂ】最も手前の表面より後ろ側の細部を省くことにより明瞭にするため簡略化された冠動脈ステントの第二の図である。
【図２】発明の実施形態で利用されるような止まり穴付きの冠動脈ステントの図である。
【図３Ａ】重合体を利用することによる従来技術の穴の装填を示す従来技術のステントにおける従来技術の穴の図である。
【図３Ｂ】重合体を利用することによる従来技術の穴の装填を示す従来技術のステントにおける従来技術の穴の図である。
【図３Ｃ】重合体を利用することによる従来技術の穴の装填を示す従来技術のステントにおける従来技術の穴の図である。
【図４Ａ】発明の実施形態によるステントにおける薬物が装填される貫通穴の形成のステップを示す図である。
【図４Ｂ】発明の実施形態によるステントにおける薬物が装填される貫通穴の形成のステップを示す図である。
【図４Ｃ】発明の実施形態によるステントにおける薬物が装填される貫通穴の形成のステップを示す図である。
【図４Ｄ】発明の実施形態によるステントにおける薬物が装填される貫通穴の形成のステップを示す図である。
【図５Ａ】発明の実施形態によるステントにおける薬物が装填される止まり穴の形成のステップを示す図である。
【図５Ｂ】発明の実施形態によるステントにおける薬物が装填される止まり穴の形成のステップを示す図である。
【図５Ｃ】発明の実施形態によるステントにおける薬物が装填される止まり穴の形成のステップを示す図である。
【図６Ａ】発明の実施形態による穴エッジのＧＣＩＢ処理の任意ステップを示す図である。
【図６Ｂ】発明の実施形態による穴エッジのＧＣＩＢ処理の任意ステップを示す図である。
【図７】薬物投与を制御するため本発明の範囲内で利用できる種々の方法を示す埋設可能な医療機器の表面の一部分の断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
次に、発明の実施形態で利用されるような貫通穴付きの拡張可能な冠動脈ステント１００の斜視図である図１Ａを参照する。本発明は、多種多様の埋設可能な医療機器に適用できることが発明者によって理解されているが、説明の目的のため、ステント１００が一実施例として示されている。ステント１００は、拡張された状態、または、部分的に拡張された状態で図示された拡張可能な金属冠動脈ステントである。拡張可能なステントは、各構造が種々の利点および不利点を有する多くの構造で製造される。図１Ａに示された構造は、限定のためではなく、本発明の説明を簡単にするために示された単純な菱形形状メッシュである。ステント１００は、支柱（たとえば、１１０）と、支柱１１０を連結する交差（たとえば、１１２）とを有する。ステント１００は、ステントのルーメンを形成する内面（たとえば、１０８Ａおよび１０８Ｂとして表示されている）と、血管スキャフォールドを形成する外面（１０６として表示されている）とを有する。穴（たとえば、１０２）は支柱に位置することがある。他の穴（たとえば、１０４）は交差に位置することがある。穴１０２および１０４は、外面１０６から内面１０８Ａおよび１０８Ｂに達する貫通穴である。支柱１１０および交差１１２は、ステントが拡張されるとき、様々な構造をもつステントが違った影響を受けることがある異なる領域を有することがあるという共通の事実を例示することに注意を要する。たとえば、ステント１００では、ここで示されるように、交差１１２の近くに位置しているある一定の穴１０２は、拡張中に、交差内の穴１０４および交差１１２から遠くに位置している他の穴１０２の場合より大きい歪みを受けることがある。他の構造をもつステントが、拡張中により大きいか、または、小さい程度の歪みを受ける場所を有することは当業者に明白である。図１Ａでは、穴１０２、１０４は、支柱１１０および交差１１２の寸法と比べてかなり大きい径を有するように図示されている。これらの相対的なサイズは、概念の説明図を簡単にするため選択され、発明を限定することは意図されていない。図示された寸法より小さい相対的な寸法をもつ穴がステントの拡張中に図示されたようなより大きい穴が受ける歪みより小さい程度の歪みを受けることは当業者に理解される。穴は、種々のサイズおよびパターン（配列）のいずれでもよく、ステントの特徴的形状に対し異なる場所にあり、そして、依然として発明の精神の範囲内に留まることが当業者に認められる。図１Ａは、従来技術のステントに類似し、そして、本発明を説明するためにも適しているステントを表す。
【００３０】
図１Ｂは、拡張可能な冠動脈ステント１００の第二の図である。このステントは、同一のステントであるが、図は、最も手前の表面より後ろ側の細部を省くことにより明瞭にするため簡略化されている。すなわち、ステント１００の手前の部分より後ろ側にある内面の一部分１０８Ｂは、図を簡略化し、かつ、明瞭にするため図から省かれ、内面の一部分１０８Ａは図の中に残っている。図１Ｂは、従来技術のステントに類似し、そして、本発明を説明するためにも適しているステントを表す。本発明によれば、穴１０２、１０４は、レーザー加工を含む実際的な方法、または、集束イオンビーム加工によって形成されることがある。
【００３１】
図２は、発明の実施形態で利用されるような止まり穴付きの拡張可能な冠動脈ステント２００の斜視図である。図は、最も手前の表面より後ろ側の細部を省くことにより明瞭にするため簡略化されている。ステント２００は、拡張され、または、部分的に拡張された状態で図示された拡張可能な金属冠動脈ステントである。ステント２００は、支柱（たとえば、２１０）と、支柱２１０を連結する交差（たとえば、２１２）とを有する。ステント２００は、ステントのルーメンを形成する内面２０８と、血管スキャフォールドを形成する外面２０６とを有する。穴（たとえば、２０２）は支柱に位置することがある。他の穴（たとえば、２０４）は交差に位置することがある。穴２０２および２０４は、外面２０６から内面２０８まで達するのではなく、むしろステント壁の厚さを通る進路の一部だけに達する止まり穴である。穴２０２、２０４は、支柱２１０および交差２１２の寸法と比べてかなり大きい径を有するように図示されている。これらの相対的なサイズは、概念の説明図を簡単にするため選択され、発明を限定することは意図されていない。図示された寸法より小さい相対的な寸法をもつ穴がステントの拡張中に図示されたようなより大きい穴が受ける歪みより小さい程度の歪みを受けることは当業者に理解される。穴は、種々のサイズ、パターン、深さのいずれでもよく、ステントの特徴的形状に対し異なる場所にあり、そして、依然として発明の精神の範囲内に留まることが当業者に認められる。図２は、従来技術のステントに類似し、そして、本発明を説明するためにも適しているステントを表す。本発明によれば、穴２０２、２０４は、レーザー加工を含む実際的な方法、または、集束イオンビーム加工によって形成されることがある。
【００３２】
図３Ａは、重合体を利用することにより穴に薬物を装填する従来技術の方法を説明する従来技術のステント１００における従来技術の穴１０２の断面図３００Ａを示す。治療層３０４は、薬物または薬物重合体混合物で構成される。ステント１００の内面３０８に接した障壁層３０２は、重合体を備え、ステントの内側部分（ルーメン）への治療層３０４の溶出を防止するか、または、溶出速度を制御する。ステント１００の外面１０６に接した第二の障壁層３０６は、重合体を備え、ステントの外側部分（血管スキャフォールド）への治療層３０４の溶出速度を制御する。障壁層３０２および３０６は、ステントの外側からステント内の穴によって保持された治療層３０４への水または他の生物学的流体の拡散を制御または防止する。障壁層３０２および３０６は、封止された治療層の放出を遅延させるため重合体を含む生物分解性または浸食性の材料でもよい。治療層３０４は、薬物でもよく、または、代替的に、治療層３０４の溶出または放出速度をさらに遅延または制御するために薬物と重合体との混合物でもよい。
【００３３】
図３Ｂは、重合体を利用することにより穴に複数の薬物の層を装填する従来技術の方法を説明する従来技術のステント１００における従来技術の穴１０２の断面図３００Ｂを示す。治療層３０８、３１２は、それぞれ薬物または薬物・重合体混合物で構成され、類似した薬物または異なる薬物を含むことがある。ステント１００の内面１０８に接する障壁層３０２は、重合体を含み、ステントの内側部分（ルーメン）への治療層３０８の溶出を防止し、または、溶出速度を制御する。ステント１００の外面１０６に接する第二の障壁層３１４は、重合体を含み、ステントの外側部分（血管スキャフォールド）への治療層３１２の溶出速度を制御する。第三の障壁層３１０は、重合体を含み、治療層３０８と治療層３１２とを分離し、治療層３０８および３１０の溶出を防止し、または、溶出速度を制御することもある。障壁層３０２、３１０および３１４は、ステントの外部からステント内の穴によって保持された治療層３０８および３１２への水または他の生物学的流体の拡散をさらに制御または防止することがある。障壁層３０２、３１０および３１４は、封止された治療層３０８および３１２の放出を遅延させるため重合体を含む生物分解性または腐食性の材料でもよい。治療層３０８および３１２は、それぞれが、薬物であるか、または、代替的に、治療層３０８および３１２の溶出または放出速度をさらに遅延または制御するために薬物と重合体との混合物でもよい。
【００３４】
図３Ｃは、重合体を利用することにより穴に薬物を装填する従来技術の方法を説明する従来技術のステント２００における従来技術の止まり穴２０２の断面図３００Ｃを示す。治療層３５０は、薬物または薬物・重合体混合物で構成される。ステント２００の外面２０６に接する障壁層３５２は、重合体を含み、ステントの外側部分（血管スキャフォールド）への治療層３５０の溶出速度を制御する。障壁層３５２は、ステントの外部からステント内の穴によって保持された治療層３５０への水または他の生物学的流体の拡散をさらに制御または防止する。障壁層３５２は、封止された治療層３５０の放出を遅延させるため重合体を含む生物分解性または腐食性の材料でもよい。治療層３５０は、薬物でもよく、または、代替的に、治療材料の溶出または放出速度をさらに遅延または制御するために薬物と重合体との混合物でもよい。
【００３５】
図４Ａは、発明の実施形態によるステント１００における薬物が装填される貫通穴の形成のステップを説明するステントの支柱の断面図４００Ａである。ステント１００は貫通穴１０２を有する。ステントは、ステントのルーメンを形成する内面１０８を有し、ステントの血管スキャフォールド部分を形成する外面１０６を有する。発明の実施形態におけるステップとして、障壁層４０２は、既知技術によってステント１００の内面１０８に堆積される。障壁層４０２は、重合体、または、他の生体適合性障壁材料で構成されることがある。
【００３６】
図４Ｂは、図４Ａに示されたステップに続くステント１００における薬物が装填される貫通穴の形成のステップを説明するステントの支柱の断面図４００Ｂである。図４Ｂに示されたステップでは、薬物４１０は、ステント１００内の穴１０２に堆積される。薬物４１０の堆積は、噴霧法、浸漬法、静電蒸着法、超音波噴霧法、蒸着法、または、好ましくは、離散液滴オンデマンド流体噴射技術含む多数の方法のうちのいずれでもよい。噴霧法、浸漬法、静電蒸着法、超音波噴霧法、蒸着法、または、類似した技術が利用されるとき、従来のマスキングの仕組みは、ステント内の穴または穴のうちのいくつか、もしくは、全部への堆積を制限するため有利に利用することができる。離散液滴オンデマンド流体噴射法は、正確な量の液体薬物または溶液中薬物を正確にプログラム可能な場所に導入する能力を提供するので好ましい堆積方法である。離散液滴オンデマンド流体噴射法は、（たとえば、これに限定されることなく）テキサス州プラノ所在のマイクロファブ  テクノロジーズ社から入手できるような市販されている流体噴射プリントヘッド式噴射機器を使用して実現することも可能である。薬物４１０が液体または溶液中薬物であるとき、薬物は、好ましくは、次のステップへ進む前に、乾燥され、または、そうでなければ、硬化する。乾燥または硬化ステップは、実施例として、焼成法、低温焼成法、または、真空蒸着法を含むことがある。
【００３７】
図４Ｃは、図４Ｂに示されたステップに続くステント１００における薬物が装填される貫通穴の形成のステップを説明するステントの支柱の断面図４００Ｃである。図４Ｃに示されたステップでは、ステント１００内の穴１０２に堆積された薬物４１０は、薬物４１０の薄い上側領域の改質によって薄い障壁層４１２を形成するため、イオンビーム、好ましくは、ＧＣＩＢ４０８によって照射される。薄い障壁層４１２は、薬物４１０の最も薄い上側の層内の薬物の分子の密度を高めるか、炭化もしくは部分的に炭化するか、変性させるか、架橋結合を行うか、または、重合させるかによって改質された薬物４１０で構成される。この薄い障壁層４１２は、約１０ナノメートル以下程度の厚さを有することがある。表面を改質する際に、好ましくは、アルゴンのクラスタイオンまたは別の不活性ガスのクラスタイオンを含むＧＣＩＢ４０８が利用される。ＧＣＩＢ４０８は、好ましくは、５ｋＶから５０ｋＶまで、または、これ以上の加速電位で加速される。コーティング層は、好ましくは、１平方センチメートル当たりに少なくとも約１×１０１３個のガスクラスタイオンのＧＣＩＢ照射量に晒される。ＧＣＩＢ４０８の照射量および／または加速電位を選択することにより、薄い障壁層４１２の特徴は、ステント１００が埋設され、拡張されたとき、放出もしくは溶出速度、および／または、水および／または他の生物学的流体の内向き拡散の速度を制御できるようにするため調整されることがある。一般に、加速電位の増大は、形成される薄い障壁層の厚さを増大させ、ＧＣＩＢ照射量の変更は、結果として生じる架橋結合、緻密化（高密度化）、炭化、変性、および／または、重合の程度を変えることによって、薄い障壁層の性質を変える。これは、薬物が障壁を通って引き続いて放出または溶出する速度、および／または、水および／または生物学的流体が外部から薬物の中へ拡散する速度を制御する手段を提供する。
【００３８】
図４Ｄは、図４Ｃに示されたステップに続くステント１００における薬物が装填される貫通穴を説明するステントの支柱の断面図４００Ｄである。図４では、薬物を堆積させるステップと、薬物の表面内の薄い障壁層を形成するためＧＣＩＢ照射を使用するステップとは、図４に示された段階の後、（たとえば）２回以上に亘って繰り返された。図４Ｄは、付加的な薬物層（４１４および４１８）と、付加的なＧＣＩＢ形成された薄い障壁層４１６および４２０とを示す。薬物４１０、４１４および４１８は、同じ薬物材料でもよく、または、異なる治療モードをもつ異なる薬物でもよい。薬物層４１０、４１４および４１８の厚さは異なることが示され、すなわち、異なる薬物投与量が個別の層のそれぞれに堆積されることがあることを示す。代替的に、厚さ（および投与量）は、一部の層または全部の層において同じでもよい。薄い障壁層４１２、４１６および４２０のそれぞれの特性は、前述されているようにＧＣＩＢ特性を制御することにより各障壁層形成照射ステップでＧＣＩＢ特性を選択することにより、さらに個別に調整されることがある。図４Ｄは、３層の薬物層が装填された穴を示すが、発明の精神の範囲内で１層から非常に多数の層まですべてを利用するために、穴深さおよび薬物堆積能力の制約の範囲内で完全な自由度がある。ＧＣＩＢ処理によって形成することができる非常に薄い障壁層と、たとえば、離散液滴オンデマンド流体噴射技術によって非常に少量の薬物を堆積する能力とは、何十または何百もの層を可能にすることがある。各薬物層は、異なる薬物材料または類似した薬物材料でもよく、両立できる薬物の混合物でもよく、より大量でもよく、または、より少量でもよく、薬物送達システムの治療効果と、１つ以上の薬物の順序付けおよび溶出速度の調整との柔軟性および制御性を高める。
【００３９】
図４Ｄに示された薬物送達システムは、従来技術のシステムの改良であるが、重合体または他の生体適合性障壁材料で構成される従来型の障壁層４０２を利用する点に問題がある。ステントの場合、たとえば、拡張されていないステントの内部（ルーメン）表面にＧＣＩＢ処理によって障壁層を形成することは一般に都合がよくない。よって、従来型の障壁層４０２が一般に必要とされる。重合体の使用は、障壁層４０２の形成のため他の生体適合性材料を利用することにより回避されることがあるが、たとえそうでも、その後に材料が剥離し、その位置で材料の望ましくない放出をもたらす危険性がある。図５Ａ、５Ｂおよび５Ｃは、従来型の障壁材料を使用する望ましくない必要性を回避する本発明の別の実施形態を示す。
【００４０】
図５Ａは、発明の実施形態によるステント２００における薬物が装填される止まり穴の形成のステップを説明するステントの支柱の断面図５００Ａである。ステント２００は、止まり穴２０２を有する。ステントは、ステントのルーメンを形成する内面２０８と、ステントの血管スキャフォールド部を形成する外面２０６とを有する。発明の実施形態におけるステップとして、薬物５０２は、ステント２００内の穴２０２に堆積される。図示されないが、場合によっては、ＧＣＩＢ洗浄プロセスは、薬物５０２を穴２０２の中に堆積する前に、穴２０２の表面を洗浄するため利用されることがある。薬物５０２の堆積は、前述の方法のうちのいずれでもよい。離散液滴オンデマンド流体噴射法は、正確な量の液体薬物または溶液中薬物を正確にプログラムされた場所に導入する能力を提供するので、好ましい堆積方法である。薬物５０２が液体または溶液中薬物であるとき、薬物は、好ましくは、次のステップへ進む前に、乾燥されるか、そうでなければ、硬化される。乾燥または硬化は、実施例として、焼成、低温焼成、または、真空蒸着を含むことがある。
【００４１】
図５Ｂは、図５Ａに示されたステップの後に続くステント２００における薬物が装填される止まり穴の形成におけるステップを説明するステントの支柱の断面図５００Ｂを示す。図５Ｂに示されたステップでは、ステント２００内の穴２０２に堆積された薬物５０２は、薬物５０２の薄い上側領域の改質によって薄い障壁層５０６を形成するため、イオンビーム、好ましくは、ＧＣＩＢ５０４によって照射される。薄い障壁層５０６は、薬物５０２の最も薄い上側の層内の薬物の分子の密度を高めるか、炭化もしくは部分的に炭化させるか、変性させるか、架橋結合させるか、または、重合させることによって改質された薬物５０２で構成される。この薄い障壁層５０６は、約１０ナノメートル以下程度の厚さを有することがある。表面を改質する際に、好ましくは、アルゴンのクラスタイオンまたは別の不活性ガスのクラスタイオンを含むＧＣＩＢ５０４が利用される。ＧＣＩＢ５０４は、好ましくは、５ｋＶから５０ｋＶまで、または、これ以上の加速電位で加速される。コーティング層は、好ましくは、１平方センチメートル当たりに少なくとも約１×１０１３個のガスクラスタイオンのＧＣＩＢ照射量に晒される。ＧＣＩＢ５０４の照射量および／または加速電位を選択することにより、薄い障壁層５０６の特徴は、ステント２００が埋設され、拡張されたとき、溶出速度、および／または、水および／または他の生物学的流体の内向き拡散の速度を制御できるようにするため調整されることがある。一般に、加速電位の増大は、形成される薄い障壁層の厚さを増大させ、ＧＣＩＢ照射量の変更は、結果として生じる架橋結合、緻密化、炭化、変性、および／または、重合の程度を変えることにより、薄い障壁層の性質を変える。これは、薬物が障壁を通って引き続いて放出または溶出する速度、および／または、水および／または生物学的流体が外部から薬物の中へ拡散する速度を制御する手段を提供する。
【００４２】
図５Ｃは、発明の実施形態による複数の薬物層を有するステント２００内の薬物が装填される止まり穴の断面図５００Ｃを示す図である。図５Ａおよび図５Ｂに関して前述されたような薬物を堆積させるステップと、薬物の表面内に薄い障壁層を形成するためイオンビーム照射を使用するステップとは、（たとえば）連続して３回適用され、３つの薬物５１０、５１４および５１８が装填された止まり穴２０２を形成し、各薬物は、イオンビーム、好ましくは、ＧＣＩＢ照射によって形成された薄い障壁層５１２、５１６および５２０を有する。薬物５１０、５１４および５１８は、同じ薬物材料でもよく、または、異なる治療モードをもつ異なる薬物でもよい。薬物層５１０、５１４および５１８の厚さは異なることが示され、すなわち、異なる薬物投与量が個別の層のそれぞれに堆積されることがあることを示す。代替的に、厚さ（および投与量）は、一部の層または全部の層において同じでもよい。薄い障壁層５１２、５１６および５２０のそれぞれの特性は、前述されているようにＧＣＩＢ特性を制御することにより各障壁層形成照射ステップでイオンビーム特性を制御することにより、さらに個別に調整されることがある。３層の薬物層が示されるが、発明の精神の範囲内で１層から非常に多数の層まですべてを利用するために、穴深さおよび薬物堆積能力の制約の範囲内で完全な自由度がある。
【００４３】
図６Ａは、穴２０２がレーザー加工により形成され、加工プロセスから結果として生じる鋭いまたは（図示された）バリ状のエッジ６０２を有する埋設可能な医療機器（たとえば、ステント２００）内の止まり穴の一部分の断面図６００Ａを示す。殆どの場合、このようなエッジまたはバリは埋設可能な医療機器において望ましくない。ＧＣＩＢ処理は、（前述されているように）穴に薬物を装填し、薄い障壁層を形成する前に、このようなバリまたは鋭いエッジを取り除くため有利に利用することができる。
【００４４】
図６Ｂは、滑らかなエッジ６０６を形成するＧＣＩＢ処理によって鋭いまたはバリ状のエッジ６０２を取り除くため、ＧＣＩＢ６０４を用いる照射によって処理されたステント２００内の穴２０２の断面図６００Ｂを示す。好ましくは、アルゴンもしくは窒素のクラスタイオンまたは別の不活性ガスのクラスタイオンまたは酸素クラスタイオンを含むＧＣＩＢ６０４が利用される。ＧＣＩＢ６０４は、好ましくは、５ｋＶから５０ｋＶまで、または、これ以上の加速電位で加速される。コーティング層は、好ましくは、１平方センチメートル当たりに約１×１０１５ないし約１×１０１７個のガスクラスタイオンのＧＣＩＢ照射量に晒される。ＧＣＩＢ５０４の照射量および／または加速電位を選択することにより、ＧＣＩＢ６０４のエッチング特徴は、平滑化されたエッジ６０６を形成する際に実行されるエッチングおよび平滑化の量を制御するため調整される。一般に、加速電位および／またはＧＣＩＢ照射量の増大は、エッチング速度を増大させる。
【００４５】
図７は、発明の多様性および柔軟性を示す種々の薬物が装填される穴７０６、７０８、７１０、７１２および７１４を有する非重合体型の埋設可能な医療機器の一部分７０２の表面７０４の断面図７００である。埋設可能な医療機器は、たとえば、血管ステント、人工関節補装具、心臓ペースメーカ、または、他の埋設可能な非重合体医療機器を含み、必ずしも血管または冠動脈ステントのような薄壁型機器でなくてもよい。穴はすべてが、穴毎に１層以上の薬物の層の上に発明によって形成された薄い障壁層７４０を有する。簡単にするため、図７における薄い障壁層の必ずしもすべてに符号が付けられていないが、薄い障壁層７４０で覆われた第一の薬物７３６を収容する穴７１４が示される（穴７１４の中の薄い障壁層７４０だけに符号が付けられているが、図７におけるクロスハッチングされた領域は薄い障壁層を示し、以下では、すべてが典型的な符号７４０によって参照される）。穴７０６は、薄い障壁層７４０で覆われた第二の薬物７１６を収容する。穴７０８は、薄い障壁層７４０で覆われた第三の薬物７２０を収容する。穴７１０は、薄い障壁層７４０で覆われた第四の薬物７３８を収容する。穴７１２は、それぞれが薄い障壁層７４０で覆われた第五、第六および第七の薬物７２８、７２６および７２４を収容する。薬物７１６、７２０、７２４、７２６、７２８、７３６および７３８の１つずつは、異なる薬物材料であるように選択されることがあり、または、異なる薬物材料もしくは同じ薬物材料が種々に組み合わされた同じ薬物材料でもよい。薄い障壁層７４０の１つずつは、前述されたイオンビーム（好ましくは、ＧＣＩＢ）処理の原理に応じて、溶出または放出速度を制御するため、および／または、水もしくは他の生物学的流体の内向き拡散の速度を制御するため同じ特性または異なる特性を有することがある。穴７０６および７０８は、同じ幅および充填深さ７１８を有するので、同じ量の薬物を保持するが、薬物７１６および７２０は、異なる治療モードのための異なる薬物でもよい。穴７０６および７０８にそれぞれ対応する薄い障壁層７４０は、穴７０６および７０８に収容された薬物に同じまたは異なる溶出、放出、または、内向き拡散速度を与えるため、同じまたは異なる特性のいずれを有してもよい。穴７０８および７１０は、同じ幅を有するが、異なる充満深さ７１８および７２２をそれぞれ有するので、異なる投与量に対応する異なる薬物が装填される量を収容する。穴７０８および７１０にそれぞれ対応する薄い障壁層７４０は、穴７０８および７１０に収容されている薬物に同じまたは異なる溶出、放出、または、内向き拡散速度を与えるため、同じ特性または異なる特性のいずれかを有することがある。７１０および７１２は、同じ幅７３０を有し、同じ充填深さ７２２を有するので、薬物の同じ総装填量を収容するが、穴７１０は単一層の薬物７３８で充填され、穴７１２は、それぞれが同じまたは異なる投与量を表す同量または異なる量の薬物でもよく、そして、それぞれが異なる治療モードのための異なる薬物材料でもよい複数層の薬物７２４、７２６および７２８で充填される。穴７１０および７１２のための薄い障壁層７４０の１つずつは、穴に収容されている薬物に同じまたは異なる溶出、放出、もしくは、内向き拡散速度を与えるため、同じまたは異なる特性を有することがある。穴７０８および７１４は、同じ充填深さ７１８を有するが、異なる幅を有するので、異なる量および投与量の薬物７２０および７３６を収容する。穴７０８および７１４にそれぞれ対応する薄い障壁層７４０は、穴７０８および７１４に収容されている薬物に同じまたは異なる溶出、放出、または、内向き拡散速度を与えるため、同じ特性または異なる特性のいずれかを有することがある。埋設可能な医療機器の表面７０４の全体的な穴のパターンと、穴７３２の間の間隔とは、埋設可能な医療機器の表面全体に亘る薬物投与量の空間分布を制御するため、付加的に選択されることがある。このように、発明の薬物送達システムによって送達される薬物のタイプ、投与量、投与量空間分布、時間的放出順序、放出速度、放出速度の時間的な分布（放出速度の時間的なプロファイル）を制御するため、発明の適用には多くの柔軟な選択肢が存在する。
【００４６】
発明は、種々の実施形態に関して説明されているが、本発明は、発明と請求項との精神および範囲に含まれる多種多様のさらなる実施形態および他の実施形態が同様に可能であることが理解されるべきである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【国際調査報告】
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