(57)【要約】  本発明は、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターであり、Ｍ１受容体が関与する疾患（例えば、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害）の治療において有用な式（Ｉ）：2011530602.tif 000045を有する化合物に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、並びに前記した化合物及び組成物のＭ１受容体により媒介される疾患の治療における使用にも関する。
2011530602.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011530602.tif 000042
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して
（１）水素、及び
（２）ハロゲン
からなる群から選択され；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂの１つは水素であり、他は
（１）フェニル基に連結されている窒素に加えてＣ、Ｃ＝Ｏ、ＮまたはＯから選択される４〜８個の環原子から構成されるＮ−ヘテロアリールであって、前記環は場合により縮合環であり、前記Ｎ−ヘテロアリールは場合により１個以上の
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｄ）−Ｃ０−２アルキル−Ｃ６−１０アリール、
（ｅ）ヘテロアリール、
（ｆ）ハロゲン、
（ｇ）−ＮＲ８Ｒ９、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
（ｊ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ９、または
（ｋ）−ＮＯ２
で置換されており、前記アルキル部分は場合により１個以上の
（ｉ）ヒドロキシ、または
（ｉｉ）ハロゲン
で置換されており、前記アリール部分は場合により１個以上の
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｉｖ）−ＯＣ１−６アルキル（ここで、アルキル部分は場合により１個以上のハロゲンで置換されている）
で置換されており、
（２）フェニル基に連結されている窒素に加えてＣ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２またはＯから選択される４〜７個の環原子から構成され、ＣＨまたはＳ環原子は場合により１個以上の−Ｃ１−６アルキル
｛ここで、アルキルは場合により１個以上の
（ｉ）ハロゲン、または
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ６−１０アリール（ここで、アリール部分は場合により１個以上の
（Ｉ）ハロゲン、
（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ＩＩＩ）−ＯＣ１−６アルキルで置換されている）
で置換されている｝
で置換されている非芳香族Ｎ−ヘテロ環式、
（３）−ＮＲ８Ｒ９、
（４）−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）−Ｒ６、
（５）−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、
（６）−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６Ｒ７
から選択され；
Ｒ４は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、または
（３）−ＣＨ２−アリール
からなる群から選択され、前記Ｒ４アルキルまたはアリール部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のハロゲンで置換されている）
で置換されており；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、または
（４）−ＣＨ２−アリール
からなる群から選択され、前記Ｒ５、Ｒ６及びＲ７アルキル、シクロアルキルまたはアリール部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のハロゲンで置換されている）
で置換されており；
Ｒ８及びＲ９は独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、または
（３）−ＣＨ２−アリール
からなる群から選択され、前記Ｒ８及びＲ９アルキルまたはアリール部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のハロゲンで置換されている）
で置換されており；
Ｒ１１Ａ及びＲ１１Ｂは
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｄ）ハロゲン、及び
（ｅ）ヒドロキシル
からなる群から選択される］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１は水素であり、Ｒ２はフルオロである請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ１はフルオロであり、Ｒ２は水素である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２は共にフルオロである請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒ３はフェニル基に連結されている窒素に加えてＣ、Ｃ＝Ｏ、ＮまたはＯから選択される４〜８個の環原子から構成されるＮ−ヘテロアリールであって、前記環は場合により縮合環であり、前記Ｎ−ヘテロアリールは場合により１個以上の
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｄ）−Ｃ０−２アルキル−Ｃ６−１０アリール、
（ｅ）ヘテロアリール、
（ｆ）ハロゲン、
（ｇ）−ＮＲ８Ｒ９、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
（ｊ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ９、または
（ｋ）−ＮＯ２
で置換されており、前記アルキル部分は場合により１個以上の
（ｉ）ヒドロキシ、または
（ｉｉ）ハロゲン
で置換されており、前記アリール部分は場合により１個以上の
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｉｖ）−ＯＣ１−６アルキル（ここで、アルキル部分は場合により１個以上のハロゲンで置換されている）
で置換されている請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｒ３はフェニル基に連結されている窒素に加えてＣＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２またはＯから選択される４〜７個の環原子から構成され、ＣＨまたはＳ環原子は場合により１個以上の−Ｃ１−６アルキル
｛ここで、アルキルは場合により１個以上の
（ｉ）ハロゲン、または
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ６−１０アリール（ここで、アリール部分は場合により１個以上の
（Ｉ）ハロゲン、
（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ＩＩＩ）−ＯＣ１−６アルキルで置換されている）
で置換されている｝
で置換されている非芳香族Ｎ−ヘテロ環式である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
Ｒ３は
（１）−ＮＲ８Ｒ９、
（２）−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）−Ｒ６、
（３）−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、及び
（４）−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６Ｒ７
からなる群から選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項８】
Ｒ１１Ａ及びＲ１１Ｂは共に水素である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｒ１１Ａ及びＲ１１Ｂの１つは水素であり、他はフルオロである請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｒ４は水素である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）を有する化合物は式（ＩＩ）：
【化２】
2011530602.tif 000043
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は請求項１に定義されており；
Ｒ３Ａは
（１）フェニル基に連結されている窒素に加えてＣ、Ｃ＝Ｏ、ＮまたはＯから選択される４〜８個の環原子から構成されるＮ−ヘテロアリールであって、前記環は場合により縮合環であり、前記Ｎ−ヘテロアリールは場合により１個以上の
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｄ）−Ｃ０−２アルキル−Ｃ６−１０アリール、
（ｅ）ヘテロアリール、
（ｆ）ハロゲン、
（ｇ）−ＮＲ８Ｒ９、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
（ｊ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ９、または
（ｋ）−ＮＯ２
で置換されており、前記アルキル部分は場合により１個以上の
（ｉ）ヒドロキシ、または
（ｉｉ）ハロゲン
で置換されており、前記アリール部分は場合により１個以上の
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｉｖ）−ＯＣ１−６アルキル（ここで、アルキル部分は場合により１個以上のハロゲンで置換されている）
で置換されており、
（２）フェニル基に連結されている窒素に加えてＣＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２またはＯから選択される４〜７個の環原子から構成され、ＣＨまたはＳ環原は場合により１個以上の−Ｃ１−６アルキル
｛ここで、アルキルは場合により１個以上の
（ｉ）ハロゲン、または
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ６−１０アリール（ここで、アリール部分は場合により１個以上の
（Ｉ）ハロゲン、
（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ＩＩＩ）−ＯＣ１−６アルキルで置換されている）
で置換されている｝
で置換されている非芳香族Ｎ−ヘテロ環式、
（３）−ＮＲ８Ｒ９、
（４）−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）−Ｒ６、
（５）−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、
（６）−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６Ｒ７
からなる群から選択される］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は水素であり、Ｒ２はフルオロである請求項１１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１３】
Ｒ１はフルオロであり、Ｒ２は水素である請求項１１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２は共にフルオロである請求項１１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１５】
式（Ｉ）を有する化合物は式（ＩＩＩ）：
【化３】
2011530602.tif 000044
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は請求項１に定義されており；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各々は独立して
（１）−ＣＲ１０、または
（２）−Ｎ
からなる群から選択され、
各Ｒ１０は独立して
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｄ）−Ｃ０−２アルキル−Ｃ６−１０アリール、
（ｅ）ヘテロアリール、
（ｆ）ハロゲン、
（ｇ）−ＮＲ８Ｒ９、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
（ｊ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ９、または
（ｋ）−ＮＯ２
からなる群から選択され、前記アルキル部分は場合により１個以上の
（ｉ）ヒドロキシ、または
（ｉｉ）ハロゲン
で置換されており、前記アリール部分は場合により１個以上の
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｉｖ）−ＯＣ１−６アルキル（ここで、アルキル部分は場合により１個以上のハロゲンで置換されている）
で置換されており、或いは
各Ｒ１０は隣接する環炭素原子上のＲ１０と連結して、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４を含む環と縮合した４〜６員炭素環式またはヘテロ環式環を形成してもよい］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩である請求項１の記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各々はＣＲ１０である請求項１５に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１７】
Ｘ３はＮであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４の各々はＣＲ１０である請求項１５に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１８】
Ｘ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の各々はＣＲ１０である請求項１５に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含むアルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択されるムスカリンＭ１受容体により媒介される疾患または障害を治療するための医薬組成物。
【請求項２１】
アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択されるムスカリンＭ１受容体により媒介される疾患または障害の治療用薬剤を製造するための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体の使用。
【請求項２２】
アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択されるムスカリンＭ１受容体により媒介される疾患または障害の治療を要する患者に対して治療有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を投与することを含む前記患者における前記疾患または障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−ヘテロ環式化合物のクラス、その塩類、前記化合物を含む医薬組成物及びヒト身体の治療におけるその使用に関する。特に、本発明は、ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターであり、よってアルツハイマー病及びムスカリンＭ１受容体により媒介される他の疾患の治療において有用なキノリジジノン化合物のクラスに関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、段階的記憶障害、言語及び視空間スキルの喪失及び行動欠陥を生じさせる高齢者を襲う一般的な神経変性疾患である。この疾患の特徴は大脳皮質、海馬、基底前脳及び脳の他の領域におけるコリン作動性ニューロンの変性、神経原線維変化及びアミロイドβペプチド（Ａβ）の蓄積を含む。Ａβは、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）をβ−アミロイドタンパク質切断酵素（“β−セクレターゼ”または“ＢＡＣＥ”）及びγ−セクレターゼによりプロセシングすることにより脳において産生される３９−４３アミノ酸である。このプロセシングにより、脳中にＡβが蓄積する。
【０００３】
コリン作動性神経伝達は、アセチルコリンのニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）またはムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）のいずれかへの結合を含む。コリン作動性機能低下がアルツハイマー病を患っている患者の認知欠陥の原因となると仮定されている。従って、アセチルコリン加水分解を抑制するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は米国においてアルツハイマー病患者の認知障害の治療に使用するために承認されている。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はアルツハイマー病患者で多少の認知強化を与えるが、この治療が根底の病理を変化させるとは判明していない。
【０００４】
コリン作動性機能低下を相殺させるための第２の可能性ある薬物療法の標的はムスカリン受容体の活性化である。ムスカリン受容体は身体全体に広く存在している。５つの異なるムスカリン受容体（Ｍ１〜Ｍ５）が哺乳動物において同定されている。中枢神経系ではムスカリン受容体が認知、行動、感覚、運動及び自律神経機能に関与している。大脳皮脂、海馬及び線条体中に広く存在しているムスカリンＭ１受容体が認知プロセシングにおいて主要な役割を有していることは判明しており、アルツハイマー病の病態生理において役割を有していると考えられている。Ｅｇｌｅｎら，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２２：８，４０９−４１４を参照されたい。
【０００５】
加えて、対症治療しか与えないと知られているアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とは異なり、Ｍ１アゴニストはアルツハイマー病の根底の疾患メカニズムを治療する可能性をも有している。アルツハイマー病のコリン作動性仮説はβ−アミロイド及び過リン酸化タウタンパク質の両方に結びついている。β−アミロイドが形成されると、ムスカリン受容体とＧタンパク質の結合が損なわれる恐れがある。Ｍ１ムスカリン受容体を刺激すると、神経保護性αＡＰＰ断片の形成が増加し、これによりＡβペプチドの形成が防止されることが判明している。よって、Ｍ１アゴニストはＡＰＰプロセシングを変更し、αＡＰＰ分泌を強化し得る。Ｆｉｓｈｅｒ，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，８４：１０１−１１２を参照されたい。
【０００６】
しかしながら、アルツハイマー病のために開発、研究されているＭ１リガンドは他のムスカリン受容体リガンドに共通する副作用（例えば、発汗、嘔吐及び下痢）を生じる。Ｓｐａｌｄｉｎｇら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６１：６，１２９７−１３０２を参照されたい。
【０００７】
ムスカリン受容体が１つ以上のアロステリック部位を含むことは知られており、前記アロステリック部位は主要結合またはオルトステリック部位に結合するムスカリンリガンドとの親和性を変化させ得る。例えば、Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６２：６，１４９１−１５０５；Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，５８，１９４−２０７を参照されたい。
【０００８】
よって、ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである本発明の化合物はアルツハイマー病及びムスカリンＭ１受容体により媒介される他の疾患の治療において有用であると考えられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｅｇｌｅｎら，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２２：８，４０９−４１４
【非特許文献２】Ｆｉｓｈｅｒ，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，８４：１０１−１１２
【非特許文献３】Ｓｐａｌｄｉｎｇら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６１：６，１２９７−１３０２
【非特許文献４】Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６２：６，１４９１−１５０５
【非特許文献５】Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，５８，１９４−２０７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして有用な一般式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2011530602.tif 000003
を有する新規なＮ−ヘテロ環式化合物のクラスまたはその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００１２】
本発明は更に、患者（好ましくは、ヒト）に対して治療有効量の一般式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することによる前記患者におけるＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）の治療方法に関する。本発明はまた、有効量の式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物及び医薬組成物の前記疾患の治療における使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
１つの実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１４】
【化２】
2011530602.tif 000004
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して
（１）水素、及び
（２）ハロゲン
からなる群から選択され；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂの１つは水素であり、他は
（１）フェニル基に連結されている窒素に加えてＣ、Ｃ＝Ｏ、ＮまたはＯから選択される４〜８個の環原子から構成されるＮ−ヘテロアリールであって、前記環は場合により縮合環であり、前記Ｎ−ヘテロアリールは場合により１個以上の
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｄ）−Ｃ０−２アルキル−Ｃ６−１０アリール、
（ｅ）ヘテロアリール、
（ｆ）ハロゲン、
（ｇ）−ＮＲ８Ｒ９、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
（ｊ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ９、または
（ｋ）−ＮＯ２
で置換されており、前記アルキル部分は場合により１個以上の
（ｉ）ヒドロキシ、または
（ｉｉ）ハロゲン
で置換されており、前記アリール部分は場合により１個以上の
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｉｖ）−ＯＣ１−６アルキル（ここで、アルキル部分は場合により１個以上のハロゲンで置換されている）
で置換されており、
（２）フェニル基に連結されている窒素に加えてＣ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２またはＯから選択される４〜７個の環原子から構成され、ＣＨまたはＳ環原子は場合により１個以上の−Ｃ１−６アルキル
｛ここで、アルキルは場合により１個以上の
（ｉ）ハロゲン、または
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ６−１０アリール（ここで、アリール部分は場合により１個以上の
（Ｉ）ハロゲン、
（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ＩＩＩ）−ＯＣ１−６アルキルで置換されている）
で置換されている｝
で置換されている非芳香族Ｎ−ヘテロ環式、
（３）−ＮＲ８Ｒ９、
（４）−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）−Ｒ６、
（５）−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、
（６）−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６Ｒ７
から選択され；
Ｒ４は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、または
（３）−ＣＨ２−アリール
からなる群から選択され、前記Ｒ４アルキルまたはアリール部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のハロゲンで置換されている）
で置換されており；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、または
（４）−ＣＨ２−アリール
からなる群から選択され、前記Ｒ５、Ｒ６及びＲ７アルキル、シクロアルキルまたはアリール部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のハロゲンで置換されている）
で置換されており；
Ｒ８及びＲ９は独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、または
（３）−ＣＨ２−アリール
からなる群から選択され、前記Ｒ８及びＲ９アルキルまたはアリール部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のハロゲンで置換されている）
で置換されており；
Ｒ１１Ａ及びＲ１１Ｂは
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＣ１−６アルキル、
（４）ハロゲン、及び
（５）ヒドロキシル
からなる群から選択される］
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００１５】
式（１）を有する化合物の１つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は共に水素である。
【００１６】
式（Ｉ）を有する化合物の別の実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はハロゲン（例えば、フルオロ）である。
【００１７】
式（Ｉ）を有する化合物の更に別の実施形態において、Ｒ１はハロゲン（例えば、フルオロ）であり、Ｒ２は水素である。
【００１８】
式（Ｉ）を有する化合物の別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は共にハロゲン（例えば、フルオロ）である。
【００１９】
式（Ｉ）を有する化合物の１つの実施形態において、Ｒ３は、フェニル基に連結されている窒素に加えてＣ、Ｃ＝Ｏ、ＮまたはＯから選択される４〜８個の環原子から構成されるＮ−ヘテロアリールであって、前記環は場合により縮合環であり、前記Ｎ−ヘテロアリールは場合により１個以上の
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｄ）−Ｃ０−２アルキル−Ｃ６−１０アリール、
（ｅ）ヘテロアリール、
（ｆ）ハロゲン、
（ｇ）−ＮＲ８Ｒ９、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
（ｊ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ９、または
（ｋ）−ＮＯ２
で置換されており、前記アルキル部分は場合により１個以上の
（ｉ）ヒドロキシ、または
（ｉｉ）ハロゲン
で置換されており、前記アリールは場合により１個以上の
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｉｖ）−ＯＣ１−６アルキル（ここで、アルキル部分は場合により１個以上のハロゲンで置換されている）
で置換されている。
【００２０】
式（Ｉ）を有する化合物の別の実施形態において、Ｒ３はフェニル基に連結されている窒素に加えてＣＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２またはＯから選択される４〜７個の環原子から構成され、ＣＨまたはＳ環原子は場合により１個以上の−Ｃ１−６アルキル
｛ここで、アルキルは場合により１個以上の
（ｉ）ハロゲン、または
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ６−１０アリール（ここで、アリール部分は場合により１個以上の
（Ｉ）ハロゲン、
（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ＩＩＩ）−ＯＣ１−６アルキルで置換されている）
で置換されている｝
で置換されている非芳香族Ｎ−ヘテロ環式である。
【００２１】
式（Ｉ）を有する化合物の更に別の実施形態において、Ｒ３は
（１）−ＮＲ８Ｒ９、
（２）−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）−Ｒ６、
（３）−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、及び
（４）−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６Ｒ７
からなる群から選択される。
【００２２】
式（Ｉ）を有する化合物の１つの実施形態において、Ｒ１１Ａ及びＲ１１Ｂは共に水素である。式（Ｉ）を有する化合物の別の実施形態において、Ｒ１１Ａ及びＲ１１Ｂの１つは水素であり、他はハロゲン（典型的には、フルオロ）である。
【００２３】
式（Ｉ）を有する化合物の１つの実施形態において、Ｒ４は水素である。
【００２４】
１つの実施形態において、本発明は、患者（好ましくは、ヒト）に対して治療有効量の一般式（Ｉ）を有する化合物を投与することによる前記患者のＭ１受容体が関与する疾患（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）の治療方法にも関する。
【００２５】
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物のＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）を治療するための使用にも関する。
【００２６】
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含むＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）を治療するための薬剤または医薬組成物にも関する。
【００２７】
本発明は更に、式（Ｉ）を有する化合物を１つ以上の医薬的に許容され得る担体と混合することによるＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）の治療用薬剤または組成物の製造方法に関する。
【００２８】
式（Ｉ）を有する化合物の属の範囲内に、式（ＩＩ）：
【００２９】
【化３】
2011530602.tif 000005
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は請求項１に定義されており；
Ｒ３Ａは
（１）フェニル基に連結されている窒素に加えてＣ、Ｃ＝Ｏ、ＮまたはＯから選択される４〜８個の環原子から構成されるＮ−ヘテロアリールであって、前記環は場合により縮合環であり、前記Ｎ−ヘテロアリールは場合により１個以上の
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｄ）−Ｃ０−２アルキル−Ｃ６−１０アリール、
（ｅ）ヘテロアリール、
（ｆ）ハロゲン、
（ｇ）−ＮＲ８Ｒ９、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
（ｊ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ９、または
（ｋ）−ＮＯ２
で置換されており、前記アルキル部分は場合により１個以上の
（ｉ）ヒドロキシ、または
（ｉｉ）ハロゲン
で置換されており、前記アリール部分は場合により１個以上の
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｉｖ）−ＯＣ１−６アルキル（ここで、アルキル部分は場合により１個以上のハロゲンで置換されている）
で置換されており、
（２）フェニル基に連結されている窒素に加えてＣＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２またはＯから選択される４〜７個の環原子から構成され、ＣＨまたはＳ環原は場合により１個以上の−Ｃ１−６アルキル
｛ここで、アルキルは場合により１個以上の
（ｉ）ハロゲン、または
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ６−１０アリール（ここで、アリール部分は場合により１個以上の
（Ｉ）ハロゲン、
（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ＩＩＩ）−ＯＣ１−６アルキルで置換されている）
で置換されている｝
で置換されている非芳香族Ｎ−ヘテロ環式、
（３）−ＮＲ８Ｒ９、
（４）−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）−Ｒ６、
（５）−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、
（６）−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６Ｒ７
からなる群から選択される］
を有する化合物の亜属及びその医薬的に許容され得る塩がある。
【００３０】
式（ＩＩ）を有する化合物の１つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は共に水素である。
【００３１】
式（ＩＩ）を有する化合物の別の実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はハロゲン（例えば、フルオロ）である。
【００３２】
式（ＩＩ）を有する化合物の更に別の実施形態において、Ｒ１はハロゲン（例えば、フルオロ）であり、Ｒ２は水素である。
【００３３】
式（ＩＩ）を有する化合物の別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は共にハロゲン（例えば、フルオロ）である。
【００３４】
式（Ｉ）を有する化合物の１つの実施形態において、Ｒ４は水素である。
【００３５】
式（Ｉ）を有する化合物の属の範囲内に、式（ＩＩＩ）：
【００３６】
【化４】
2011530602.tif 000006
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は上記に定義されており；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各々は独立して
（１）−ＣＲ１０、または
（２）−Ｎ
からなる群から選択され、
各Ｒ１０は独立して
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｄ）−Ｃ０−２アルキル−Ｃ６−１０アリール、
（ｅ）ヘテロアリール、
（ｆ）ハロゲン、
（ｇ）−ＮＲ８Ｒ９、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
（ｊ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ９、または
（ｋ）−ＮＯ２
からなる群から選択され、前記アルキル部分は場合により１個以上の
（ｉ）ヒドロキシ、または
（ｉｉ）ハロゲン
で置換されており、前記アリール部分は場合により１個以上の
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｉｖ）−ＯＣ１−６アルキル（ここで、アルキル部分は場合により１個以上のハロゲンで置換されている）
で置換されており、或いは
各Ｒ１０は隣接する環炭素原子上のＲ１０と連結して、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４を含む環と縮合した４〜６員炭素環式またはヘテロ環式環を形成してもよい］
を有する化合物の亜属及びその医薬的に許容され得る塩がある。
【００３７】
式（ＩＩ）を有する化合物の特定実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各々はＣＲ１０である。この実施形態において、典型的にはＸ３位のＲ１０及びＸ４位のＲ１０は一緒に連結して、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４を含有する環に縮合している４、５または６員炭素環式またはヘテロ環式環（例えば、フェニル環）を形成する。
【００３８】
式（ＩＩ）を有する化合物の別の実施形態において、Ｘ３はＮであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４の各々はＣＲ１０である。この実施形態において、典型的にはＸ１位のＲ１０及びＸ２位のＲ１０は一緒に連結して、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４を含有する環に縮合している４、５または６員炭素環式またはヘテロ環式環（例えば、フェニル環）を形成する。
【００３９】
式（ＩＩ）を有する化合物の別の実施形態において、Ｘ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の各々はＣＲ１０である。この実施形態において、典型的にはＸ１位のＲ１０及びＸ２位のＲ１０は一緒に連結して、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４を含有する環に縮合している４、５または６員炭素環式またはヘテロ環式環（例えば、フェニル環）を形成する。
【００４０】
式（ＩＩ）を有する化合物の１つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は共に水素である。
【００４１】
式（ＩＩ）を有する化合物の別の実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はハロゲン（例えば、フルオロ）である。
【００４２】
式（ＩＩ）を有する化合物の更に別の実施形態において、Ｒ１はハロゲン（例えば、フルオロ）であり、Ｒ２は水素である。
【００４３】
式（ＩＩ）を有する化合物の別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は共にハロゲン（例えば、フルオロ）である。
【００４４】
式（ＩＩ）を有する化合物の１つの実施形態において、Ｒ４は水素である。
【００４５】
式（Ｉ）を有する具体的実施形態が実施例１〜１５６またはその医薬的に許容され得る塩として本明細書中に記載されている。
【００４６】
本発明は、患者（好ましくは、ヒト）に対して治療有効量の式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することによる前記患者のＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）の治療方法にも関する。
【００４７】
本発明は、患者に対して式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することによるＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）を治療するための式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物の使用にも関する。
【００４８】
本発明は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む患者（好ましくは、ヒト）のＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）を治療するための薬剤または医薬組成物にも関する。
【００４９】
本発明は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を医薬的に許容され得る担体と混合することを含むＭ１受容体が関与する疾患（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）を治療するための薬剤または医薬組成物の製造方法にも関する。
【００５０】
変数が式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）またはその置換基中に２回以上現れる場合、別段の特定がない限り変数の各出現は相互に独立している。
【００５１】
本明細書中、特にＲ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１Ａ及びＲ１１Ｂの定義中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アルキル」は、指定されている炭素原子数を有している飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ１−１０アルキルは１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する）。本発明で使用するために好ましいアルキル基は１〜６個の原子を有するＣ１−６アルキル基である。アルキル基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。Ｃ０アルキルは結合を意味する。
【００５２】
本明細書中、特にＲ７の定義中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「シクロアルキル」は、指定されている炭素原子数を有している飽和環状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ３−１２シクロアルキルは３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する）。本明細書中で使用されている用語「シクロアルキル」には単環式、二環式及び三環式飽和炭素環、並びに架橋及び縮合炭素環（例えば、スピロ縮合環系）が含まれる。
【００５３】
本発明で使用するために好ましいシクロアルキル基は３〜８個の炭素原子を有する単環式Ｃ３−８シクロアルキルである。単環式シクロアルキル基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。
【００５４】
本明細書中、特にＲ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１Ａ及びＲ１１Ｂの定義中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アリール」は芳香族環状炭化水素基を意味する。好ましいアリール基は６〜１０個の炭素原子を有する。用語「アリール」には多環系及び単環系が含まれる。本発明で使用するために好ましいアリール基にはフェニル及びナフチルが含まれる。
【００５５】
用語「アリール」には、部分的に芳香族である（すなわち、縮合環の１つが芳香族であり、他が非芳香族である）縮合環状炭化水素環も含まれる。部分的に芳香族であるアリール基の例はインダニルである。
【００５６】
本明細書中で使用されている用語「ハロ」または「ハロゲン」にはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
【００５７】
本明細書中、特にＲ３Ａ及びＲ３Ｂの定義中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「ヘテロアリール」は、環炭素原子及び少なくとも１個の環ヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳ）を有し、構成環の少なくとも１つが芳香族である単環式または多環式基を意味する。本発明で使用するためのヘテロアリール基の例にはカルバゾリル、カルボリニル、クロメニル、シンノリニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、イソベンゾフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドラジニル、インジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ベンゾピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチオエニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、トリアジニル及びトリアゾリル、並びにそのＮ−オキシドが含まれる。
【００５８】
好ましいＲ３Ａ及びＲ３Ｂヘテロアリール基は５〜１２個の環原子を有している。１つの前記実施形態では、ヘテロアリール基は５または６個の環原子を有している。
【００５９】
例えば、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂヘテロアリール基の１つの下位群は５または６個の環原子及び１個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子は窒素である。この実施形態におけるヘテロアリール基の例はピリジル及びピロリルである。
【００６０】
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂヘテロアリール基の別の下位群は５または６個の環原子及び２個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子は硫黄及び窒素から選択される。この実施形態におけるヘテロアリール基の例はピラゾリル、イミダゾリル、チエニル及びイソチアゾリルである。
【００６１】
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂヘテロアリール基の別の下位群は７または８個の環原子及び２個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選択される。この実施形態におけるヘテロアリール基の例はベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びキノキサリニルである。
【００６２】
用語「ヘテロアリール」は、部分的に芳香族（すなわち、縮合環の１つが芳香族であり、他が非芳香族である）である縮合環状ヘテロ環式環をも含む。部分的に芳香族であるヘテロアリール基の例はベンゾジオキソールである。
【００６３】
本明細書中で定義されているヘテロアリール基が置換されている場合、置換基はヘテロアリール基の環炭素原子、または置換を可能とする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）に結合され得る。好ましくは、置換基は環炭素原子に結合している。また、ヘテロアリール基が本明細書中に置換基として定義されている場合、結合点はヘテロアリール基の環炭素原子、または置換を可能とする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）上であり得る。好ましくは、環炭素原子で結合している。
【００６４】
本明細書中、特にＲ３Ａ及びＲ３Ｂの定義中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「ヘテロ環式」は、環炭素原子の１個以上がヘテロ原子（例えば、ＮまたはＯ）で置換されている上に定義したシクロアルキル基を意味する。本発明で使用するために適した非芳香族ヘテロ環式基にはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾロリジニル及びイミダゾロリジニルが含まれる。ある実施形態において、本発明で使用するためのヘテロ環式基は４〜８個の環原子及び１個の窒素または酸素ヘテロ原子を有する。
【００６５】
本明細書中で定義されているヘテロ環式が置換されている場合、置換基はヘテロ環式基の環炭素原子、または置換を可能とする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）に結合され得る。また、ヘテロ環式基が本明細書中に置換基として定義されている場合、結合点はヘテロ環式基の環炭素原子、または置換を可能とする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）上であり得る。
【００６６】
本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を有し得る。不斉中心を有する化合物によりエナンチオマー（光学異性体）及び／またはジアステレオマー（立体配置異性体）が生じ、混合物の形態及び純粋なまたは部分的に精製されている化合物としての考えられるエナンチオマー及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれると意図される。本発明は式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を有する化合物のすべての異性体を包含すると意味する。
【００６７】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）は、特定位置での明確な立体化学なしに上に示されている。本発明は式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を有するすべての立体異性体及びその医薬的に許容され得る塩を含む。
【００６８】
エナンチオマー的またはジアステレオマー的に富む化合物の独立合成またはそのクロマトグラフィー分離は、本明細書中に開示されている方法を適当に修飾することにより当業界で公知のようになされ得る。その絶対立体化学は、所要により公知の絶対配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性中間体または結晶性生成物をＸ線結晶学にかけることにより決定され得る。
【００６９】
所望により、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーが単離されるように分離され得る。この分離は当業界で公知の方法により、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成した後、標準方法（例えば、分別結晶またはクロマトグラフィー）により個々のジアステレオマーを分離する。カップリング反応はしばしばエナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加したキラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換され得る。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー方法によっても直接分離され得、この方法は当業界で公知である。
【００７０】
或いは、化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、公知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて当業界で公知の方法により立体選択的に合成することにより得られる。
【００７１】
本発明の化合物は、以下の反応スキーム（スキーム中の変数は先に定義されており、または誘導される）に従って容易に入手し得る出発物質を用いて試薬及び慣用の合成手順から製造され得る。それ自体有機合成分野の当業者に公知であるが、詳細に記載されていないバリアントを使用することも可能である。
【００７２】
本発明は、本発明の化合物の製造において中間体として有用な化合物の合成方法をも提供する。
【００７３】
スキーム１に示すように、キノリノン１を溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、塩基（例えば、炭酸カリウム）を用いて適切なハロゲン化アルキル２でアルキル化すると、エステル３が得られる。このエステルを溶媒（例えば、ジオキサン）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）を用いて加水分解すると、実施例１が得られる。
【００７４】
【化５】
2011530602.tif 000007
【００７５】
同様に、化合物５はスキーム１に記載したように１及び４のアルキル化により製造され得る。ヨウ化物の５中でのＮ−アリール化は、塩基（例えば、炭酸セシウム）、触媒（例えば、ヨウ化銅）及びリガンド（例えば、８−ヒドロキシキノリン）の存在下で窒素ヘテロ環（例えば、ベンゾイミダゾール）を含有するＤＭＳＯ溶液を加熱することにより実施され得る。これらの反応条件下で、エステルを加水分解すると、実施例２が得られる。
【００７６】
【化６】
2011530602.tif 000008
【００７７】
関連化合物６は、スキーム２に示す類似条件下でアミド（例えば、７）とＮ−アリール化反応を受け得る。このエステルはこれらの条件下で加水分解されたりされなかったりするが、スキーム１に記載されているようにエステルに変換されると、実施例３が得られる。
【００７８】
【化７】
2011530602.tif 000009
【００７９】
スキーム４に示すように、キノリノン環系は文献に報告されているように構築され得る。化合物１０中のアミンは、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下でアシルクロリドを用いてアシル化され得る。その後スキーム１に記載されているように加水分解すると、実施例４が得られる。
【００８０】
【化８】
2011530602.tif 000010
【００８１】
或いは、アミン１０の還元アミノ化は、適当な溶媒（例えば、ジクロロエタン）中酸（例えば、酢酸）及び還元剤（例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）の存在下で、アルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド）を用いて実施され得る。その後スキーム１に記載されているように加水分解すると、実施例１４９及び１５０が得られる。
【００８２】
【化９】
2011530602.tif 000011
【００８３】
アルコール１１はスキーム４に記載されているように製造され得、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中試薬（例えば、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（デオキソフルオル）を用いてフルオリドに変換した後、加水分解すると、実施例１５２が得られる。或いは、アルデヒド１２は、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中適当な酸化剤（例えば、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド）を用いて製造され得る。アルデヒド１２をデオキソフルオルを用いてｇｅｍ−ジフルオリドに変換した後加水分解すると、実施例１５３が得られる。アルデヒド１２を溶媒（例えば、ジクロロメタン）中有機金属試薬（例えば、メチルマグネシウムブロミド）を用いて処理し、加水分解すると、実施例１５１が得られる。
【００８４】
【化１０】
2011530602.tif 000012
【００８５】
ヨウ化物１３はスキーム４に記載されているように製造され得、トリブチル錫クロリドの存在下で遷移金属触媒（例えば、パラジウム）及びシアン化物源（例えば、シアン化カリウム）を用いてニトリルに変換され得る。その後加水分解すると、実施例１５５が得られる。或いは、１３は適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中有機金属試薬（例えば、カリウムビニルフルオロボラート塩）、遷移金属触媒（例えば、パラジウム）、塩基（例えば、炭酸セシウム）とクロスカップリング反応を受け得る。その後加水分解すると、実施例１５６が得られる。
【００８６】
【化１１】
2011530602.tif 000013
【００８７】
上記合成シーケンスの間、当該分子上の感受性または反応性基を保護することが必要、または望ましいことがある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ／Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような慣用の保護基を用いてなされ得る。保護基は当業界で公知の方法を用いて都合のよい後続段階で除去され得る。
【００８８】
本発明の化合物及びその製造方法の具体的実施態様は本明細書中の実施例に記載されている。
【００８９】
用語「実質的に純粋」は、単離物質が当業界で公知の分析技術により検定して少なくとも９０％の純度、好ましくは９５％の純度、より好ましくは９９％の純度を有していることを意味する。
【００９０】
本明細書中で使用されている用語「ムスカリンＭ１受容体」は、Ｇタンパク質結合受容体のスーパーファミリーに由来するムスカリン性アセチルコリン受容体の５つのサブタイプの１つを指す。ムスカリン受容体のファミリーは、例えばＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９９３，５８：３１９−３７９；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，２９５：９３−１０２；及びＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６１：１２９７−１３０２に記載されている。ムスカリン受容体が１つ以上のアロステリック部位を含んでいることは知られており、主要結合またはオルトステリック部位に結合するムスカリンリガンドとの親和性を変更し得る。例えば、Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６２：６，１４９１−１５０５を参照されたい。
【００９１】
本明細書中で使用されている用語「ポジティブアロステリックモジュレーター」及び「アロステリック増強剤」は互換可能に使用され、受容体のアロステリック部位と相互作用して主要結合部位を活性化させるリガンドを指す。本発明の化合物はムスカリンＭ１受容体のポジティブアロステリックモジュレーターである。例えば、モジュレーターまたは増強剤は動物、特にヒトにおいてムスカリンＭ１受容体のオルトステリック部位で内因性リガンド（例えば、アセチルコリンまたはキサノメリン）により生ずる応答を直接または間接的に増強させ得る。
【００９２】
アロステリック受容体部位でのリガンドの作用は、当業者に公知の「アロステリック三元複合体モデル」に従っても理解され得る。アロステリック三元複合体モデルは、ムスカリン受容体のファミリーに関連してＢｉｒｄｓａｌｌら，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，６８：２５１７−２５２４に記載されている。アロステリック結合部位の役割の一般的記載については、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｏｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００２，１：１９８−２１０を参照されたい。
【００９３】
本発明の化合物はムスカリンＭ１受容体のオルトステリックアセチルコリン部位とは異なるアロステリック結合部位に結合して、Ｍ１受容体のオルトステリック部位での内因性リガンドアセチルコリンにより生ずる応答を増強させると考えられている。また、本発明の化合物はムスカリンＭ１受容体のキサノメリン部位とは異なるアロステリック部位に結合して、Ｍ１受容体のオルトステリック部位での内因性リガンドキサノメリンにより生ずる応答を増強させるとも考えられている。
【００９４】
用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機または有機の塩基及び無機または有機の酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物は、遊離塩基形態の化合物中に存在する酸官能基の数に応じてモノ、ジまたはトリス塩であり得る。遊離塩基及び無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。
【００９５】
固体形態の塩は２つ以上の結晶形態で存在し得、水和物の形態もとり得る。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。
【００９６】
本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機酸及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。
【００９７】
本発明は、有効量の本明細書中に開示されている式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を有する化合物を投与することを含む前記活性を要する患者または被験者（例えば、哺乳動物）におけるＭ１アロステリックモジュレーターとしての前記化合物の使用に関する。ヒトに加えて、各種の他の哺乳動物が本発明の方法に従って治療され得る。
【００９８】
本発明の化合物はアルツハイマー病の治療または回復において有用である。本発明の化合物はムスカリンＭ１受容体により媒介される他の疾患、例えば統合失調症、睡眠障害、（急性疼痛、炎症性疼痛及び神経障害性疼痛を含めた）疼痛障害、及び（軽度認知障害を含めた）認知障害の治療または回復においても有用であり得る。本発明の化合物により治療され得る他の状態には、パーキンソン病、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、尿失禁、緑内障、統合失調症、２１トリソミー（ダウン症候群）、脳アミロイドアンギオパチー、変性性認知症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病、自閉症及びアテローム性動脈硬化症が含まれる。
【００９９】
好ましい実施態様において、本発明の化合物はアルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害の治療において有用である。例えば、本発明の化合物は、アルツハイマー型認知症を予防するために、並びにアルツハイマー型の初期、中期または後期認知症を治療するために有用であり得る。
【０１００】
本発明の化合物が有用であり得る潜在的統合失調症状態または障害には、１つ以上の下記状態または疾患：統合失調症及び精神病、例えば（偏執型、解体型、緊張型または鑑別不能型）統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的医学状態及び物質誘発性または薬物誘発性（フェンシクリジン、ケタミン及び他の解離性麻酔薬、アンフェタミン及び他の精神刺激薬、並びにコカイン）精神病及び精神障害に起因する精神障害、情動障害を伴う精神病、短期反応性精神病、統合失調感情精神病、「統合失調症スペクトル」障害、例えば統合失調症及び他の精神病の陽性及び陰性症状の両方を含めたシゾイドまたは統合失調型人格障害、或いは精神病（例えば、大鬱病、躁鬱病性（双極性）障害、アルツハイマー病及び外傷後ストレス症候群）に関連する病気；（アルツハイマー病、虚血、多発梗塞認知症、外傷、血管の問題または卒中、ＨＩＶ疾患、パ−キンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般的医学状態または物質乱用に関連する）認知症を含めた認知障害；せん妄、健忘性障害または加齢性認知機能低下が含まれる。
【０１０１】
別の具体的実施形態で、本発明は、統合失調症または精神病の治療を要する患者に対して有効量の本発明の化合物を投与することを含む統合失調症または精神病の治療方法を提供する。具体的な統合失調症または精神病症状は偏執型、解体型、緊張型または鑑別不能型統合失調症及び物質誘発性精神障害である。現在、精神障害の診断及び統計の手引きの第４版の改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，米国精神医学会，ワシントンＤＣ）が偏執型、解体型、緊張型または鑑別不能型統合失調症及び物質誘発性精神障害を含む診断ツールを提供している。本明細書中で使用されている用語「統合失調症または精神病」はＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されている精神障害の治療を含む。当業者は、精神障害について別の命名法、疾病分類及び分類システムがあること、並びに医学及び科学の進歩と共にこれらのシステムが発展することを認識している。よって、用語「統合失調症または精神病」は他の診断ソースに記載されている類似の障害を含むと意図される。
【０１０２】
本発明の化合物が有用であり得る潜在的睡眠状態または障害には、睡眠の質の強化；睡眠の質の向上；睡眠維持の増大；被験者が眠ろうと試みた時間で割った被験者が眠っている時間から計算される値の上昇；睡眠の潜伏または開始（入眠までに要する時間）の減少；寝入り難さの減少；睡眠連続性の増加；睡眠中に覚醒する回数の減少；夜間覚醒の減少；最初寝始めた後目覚めている時間の短縮；全睡眠量の増加；睡眠の断片化の減少；レム睡眠発作のタイミング、頻度または期間の変化；徐波（すなわち、ステージ３または４）睡眠発作のタイミング、頻度または期間の変化；ステージ２睡眠の量及び％の増加；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧ−デルタ活性の強化；昼間機敏さの増加；昼間傾眠の減少；過度の昼間眠気の治療または減少；不眠症；過眠症；ナルコレプシー；睡眠の中断；睡眠時無呼吸；覚醒；夜間ミオクローヌス；レム睡眠中断；時差ぼけ；交替勤務者の睡眠障害；睡眠異常；夜鷹症；うつ病、情緒／気分障害、並びに夢遊病及び夜尿症に関連する不眠症、並びに老化に伴う睡眠障害；アルツハイマーの日没症候群；日周期リズムに関連する状態、並びに時間帯を横切る旅行及び交替勤務のローテーションスケジュールに関連する精神的及び肉体的障害；副作用としてレム睡眠を減少させる薬物に起因する状態；非元気回復睡眠及び筋肉痛により発現される症候群、または睡眠中の呼吸異常に関連する睡眠時無呼吸；及び睡眠の質の低下により生ずる状態が含まれる。
【０１０３】
本発明の化合物が有用であり得る疼痛障害には、神経障害性疼痛（例えば、帯状疱疹後神経痛、神経損傷、“ジニア”（例：外陰痛）、幻肢痛、根引き抜き損傷、有痛性糖尿病性ニューロパシー、有痛性外傷性モノニューロパシー、有痛性ポリニューロパシー）；（可能性として大部分中枢神経系の任意のレベルの病巣に起因する）中枢痛症候群；術後痛症候群（例えば、乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、断端痛）；骨及び関節痛（変形性関節症）、反復運動痛、歯痛、癌痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）；術中痛（一般手術、婦人科手術）、慢性疼痛、月経困難症、並びに狭心症に関連する疼痛及びいろいろな起源（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎及び痛風）の炎症性疼痛、頭痛、偏頭痛及び群発頭痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロジニア、二次アロジニア、或いは中枢感作に起因する他の疼痛が含まれる。
【０１０４】
本発明の化合物はジスキネジアを治療または予防するためにも使用され得る。更に、本発明の化合物は疼痛のオピオイド治療に対する耐性及び／または依存性を減らすため、並びに例えばアルコール、オピオイド及びコカインの禁断症状を治療するために使用され得る。
【０１０５】
本発明の化合物が投与される被験者または患者は通常、Ｍ１アロステリックモジュレーションを望んでいる男性または女性のヒトであるが、上記した障害の治療が望まれている他の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、家兎、サル、チンパンジーまたは他の類人猿、或いは霊長類も含まれ得る。
【０１０６】
本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療において１つ以上の他の薬物と一緒に使用され得、こうした薬物の併用はいずれかの薬物の単独よりもより安全であるかまたはより有効である。加えて、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性を治療する、予防する、コントロールする、回復させるまたはそのリスクを軽減させる他の薬物の１つ以上と併用され得る。前記した他の薬物は、当該薬物について一般的に使用されているルート及び量で本発明の化合物と同時にまたは逐次投与され得る。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。配合剤は、単位投与形態の配合品の一部として、または１つ以上の追加薬物を治療レジメンの一部として別の投与形態で投与するキットまたは治療プロトコルとして投与され得る。
【０１０７】
本発明の化合物の配合剤の例には、抗アルツハイマー病剤、例えばβ−セクレターゼ阻害剤；アルファ７ニコチンアゴニスト；ＡＤＡＭ１０リガンドまたはアクチベーター；γ−セクレターゼ阻害剤；γ−セクレターゼモジュレーター；タウリン酸化阻害剤；グリシン輸送阻害剤；ＬＸＲ  βアゴニスト；ＡｐｏＥ４立体配座モジュレーター；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；アンドロゲン受容体モジュレーター；Ａβオリゴマー形成のブロッカー；５−ＨＴ４アゴニスト；５−ＨＴ６アンタゴニスト；５−ＨＴ１ａアンタゴニスト；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト；ＣＯＸ−２阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンを含めたＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；（抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体を含めた）抗アミロイド抗体；抗生物質、例えばドキシサイクリン及びリファンピン；抗炎症性化合物、例えば（Ｒ）−フルルビプロフェン及びニトロフルルビプロフェン；ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体逆アゴニスト；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えばメマンティン及びネラメキサン；コリンエステラーゼ阻害剤、例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリン及びフェンセリン；成長ホルモン分泌促進物質、例えばイブタモレン、メシル酸イブタモレン及びカプロモレリン；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニストまたはＡＭＰＡモジュレーター；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＰＤＥ  １０阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；ＧＡＢＡＡ  α５受容体リガンド；ＧＡＢＡＢ受容体リガンド；逆アゴニスト；グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（ＧＳＫ３β）阻害剤；神経ニコチンアゴニスト；選択的Ｍ１アゴニスト；ＨＤＡＣ阻害剤；ＭＥＴキナーゼ阻害剤；ＬＣＡＴモジュレーター；トロンビン受容体アンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５モジュレーター；ｍＧｌｕＲ１モジュレーター；ｍＧｌｕＲ２アンタゴニスト；カリウムチャネルブロッヵー；ＰＩ３Ｋ阻害剤；オレキシン受容体アンタゴニスト；ＩＫＫβ阻害剤：マクロファージ遊走阻止因子阻害剤：並びに微小管アフィニティー調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）阻害剤；或いは、本発明の化合物の効果、安全性、便宜性を高めるかまたは本発明の化合物の望ましくない副作用または毒性を低下させる受容体または酵素に影響を与える他の薬物との配合剤が含まれる。
【０１０８】
化合物の配合剤の例には、統合失調症の治療薬、例えば鎮静薬、催眠薬、不安緩解薬、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニスト等、例えばアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクローラル、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロロジアゼポキシド、クロレテート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドクセピン、エスタゾラム、エスクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム及びその塩、並びにその組合せ等との配合剤が含まれる。或いは、本発明の化合物を物理的方法、例えば光線治療または電気刺激と併用して投与してもよい。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明の化合物はレボドパ（場合により、カルビドパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と一緒に）；抗コリン作動薬、例えばビペリデン（場合により、その塩酸塩または乳酸塩として）及びトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩；ＣＯＭＴ阻害剤、例えばエンタカポン；ＭＯＡ−Ｂ阻害剤；抗酸化剤；Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト；コリン作動性アゴニスト；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；セロトニン受容体アンタゴニスト及びドーパミン受容体アゴニスト、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールと一緒に使用され得る。ドパーミンアゴニストは医薬的に許容され得る塩、例えばアレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシル酸塩、フェノルドパムメシル酸塩、ナキサゴリド塩酸塩及びペルゴリドメシル酸塩の形態をとり得ると認められる。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明の化合物は神経遮断薬のフェノチアジン、チオキサンテン、ヘテロ環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンクラスの化合物と一緒に使用され得る。フェノチアジンの適当な例にはクロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンが含まれる。チオキサンテンの適当な例にはクロルプロチキセン及びチオチキセンが含まれる。ジベンザゼピンの例はクロザピンである。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドンである。他の神経遮断薬にはロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが含まれる。本発明の化合物と併用するとき、神経遮断薬は医薬的に許容され得る塩、例えばクロルプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシル酸塩、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレイン酸塩、フルフェナジン塩酸塩、フルフェナジンエナント酸塩、フルフェナジンデカン酸塩、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカン酸塩、ロキサピンコハク酸塩及びモリンドン塩酸塩の形態をとり得ると認められる。ペルフェナジン、クロロプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは通常非塩形態で使用される。よって、本発明の化合物はアセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド、ベンゾヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパ＋ベンセラジド、レボドパ＋カルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンと一緒に使用され得る。
【０１１１】
本発明の化合物の配合剤の例には、疼痛治療薬、例えば非ステロイド系抗炎症剤、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク及びトルメチン；ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシ、バルデコキシブ、４０６３８１及び６４４７８４；ＣＢ−２アゴニスト、例えば８４２１６６及びＳＡＢ３７８；ＶＲ−１アンタゴニスト、例えばＡＭＧ５１７、７０５４９８、７８２４４３、ＰＡＣ２００３０、Ｖ１１４３８０及びＡ４２５６１９；ブラジキニンＢ１受容体アンタゴニスト、例えばＳＳＲ２４０６１２及びＮＶＰＳＡＡ１６４；ナトリウムチャネルブロッカー及びアンタゴニスト、例えばＶＸ４０９及びＳＰＩ８６０；（ｉＮＯＳ及びｎＮＯＳ阻害剤を含めた）一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤、例えばＳＤ６０１０及び２７４１５０；ラコサミドを含めたグリシン部位アンタゴニスト；神経ニコチンアゴニスト、例えばＡＢＴ  ８９４；ＮＭＤＡアンタゴニスト、例えばＡＺＤ４２８２；カリウムチャネルオープナー；ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体アンタゴニスト；カルシウムチャネルブロッカー、例えばジコノチド及びＮＭＥＤ１６０；ＧＡＢＡ−Ａ受容体ＩＯモジュレーター（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体アゴニスト）；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；血栓溶解剤；オピオイド鎮痛剤、例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン；好中球阻害因子（ＮＩＦ）；プラミペキソール、ロピニロール；抗コリン作動薬；アマンタジン；モノアミンオキシダーゼＢ１５（“ＭＡＯ−Ｂ”）阻害剤；５ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト；ｍＧｌｕ５アンタゴニスト、例えばＡＺＤ９２７２；アルファアゴニスト、例えばＡＧＮＸＸ／ＹＹ；神経ニコチンアゴニスト、例えばＡＢＴ８９４；ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、例えばＡＺＤ４２８２；ＮＫ１アンタゴニスト；選択的セロトニン再取込み阻害剤（“ＳＳＲＩ”）及び／または選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込み阻害剤（“ＳＳＮＲＩ”）、例えばデュロキセチン；三環式抗うつ薬、ノルエピネフリンモジュレーター；リチウム；バルプロエート；ガバペンチン；プレガバリン；リザトリプタン；ゾルミトリプタン；ナラトリプタン及びスマトリプタンとの配合剤が含まれる。
【０１１２】
本発明の化合物は、睡眠の質を強化するため、睡眠障害や睡眠異常を予防及び治療するために有用な化合物、例えば鎮静薬、催眠薬、不安緩解薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、オレキシンアンタゴニスト、アルファ−１アンタゴニスト、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２Ａアンタゴニスト及び５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含めた５ＨＴ−２アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニストを含めたヒスタミンアンタゴニスト、ヒスタミンＨ３逆アゴニスト、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニスト及びアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジン等と一緒に投与され得、前記薬物としてアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロロジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、コナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドクセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エスクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム及びその塩、並びにその組合せ等が例示される。或いは、本発明の化合物は物理的方法（例えば、光線治療または電気刺激）の使用と一緒に投与され得る。
【０１１３】
本明細書中で使用されている用語「組成物」は、特定成分を所定の量または比率で含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。医薬組成物に関連してこの用語は、１つ以上の活性成分及び不活性成分からなる任意の担体を含む製品；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合から、１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。
【０１１４】
通常、医薬組成物は活性成分を液体担体及び／または微細な固体担体と均一及び均密に混合した後、必要ならば生成物を所望製剤に成形することにより製造される。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を有する化合物である活性成分は、疾患の進行または状態に対して所望の効果を生じさせるのに十分な量で医薬組成物中に含まれている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を医薬的に許容され得る担体と混合することにより製造される組成物を包含する。
【０１１５】
担体は、投与、例えば経口または（静脈内を含めた）非経口のための所望する製剤の形態に応じて広範囲の各種形態をとり得る。よって、本発明の医薬組成物は経口投与に適したばらばらの単位、例えば各々が所定量の活性成分を含有しているカプセル剤、カシェ剤または錠剤として提供され得る。更に、組成物は散剤、顆粒剤、溶液剤、または水性液体中懸濁液剤、非水性液剤、水中油型エマルジョン剤または油中水型エマルジョン剤として提供され得る。上記した一般的な剤形に加えて、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩は制御放出手段及び／またはデリバリーデバイスによっても投与され得る。
【０１１６】
経口用に意図されている医薬組成物は医薬組成物を製造するために当業界で公知の方法に従って製造され得、前記医薬組成物は医薬的に上品で口にあう製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料及び保存料からなる群から選択される１つ以上の物質を含み得る。錠剤は、活性成分を錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含み得る。賦形剤の例は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤にコーティングを被せていなくても、または胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて、長期間にわたり持続作用を与えるためにコーティングを公知技術により被せてもよい。
【０１１７】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１つ以上の補助成分または佐剤と一緒に圧縮または成形することにより製造され得る。圧縮錠は、自由流動形態（例えば、粉末または顆粒状）の活性成分を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性または分散剤と混合して適当な機械において圧縮することにより製造され得る。成形錠は、適当な機械において不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することにより製造され得る。各錠剤が約０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含有していることが好ましく、各カシェ剤またはカプセル剤が約０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含有していることが好ましい。
【０１１８】
経口用組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【０１１９】
他の医薬組成物には、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含有している水性懸濁液剤が含まれる。加えて、油性懸濁液剤は、活性成分を植物油（例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油または落花生油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁液剤は各種賦形剤をも含み得る。本発明の医薬組成物は、甘味料及び着香料のような賦形剤をも含んでいてもよい水中油型エマルション剤の形態をもとり得る。
【０１２０】
医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態、または前記した滅菌注射用溶液剤または分散液剤を即時調合するための滅菌粉末の形態であり得る。いずれの場合も、最終注射形態は滅菌されていなければならず、容易に注射し得るように実際上流動性でなければならない。医薬組成物は製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならない。好ましくは、医薬組成物は微生物（例えば、細菌及び真菌）の汚染作用から保護されていなければならない。
【０１２１】
本発明の医薬組成物は、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ダスティングパウダー等のような局所使用に適した形態であり得る。更に、組成物は経皮デバイスで使用するのに適した形態であり得る。これらの製剤は慣用の加工方法により製造され得る。例えば、クリーム剤または軟膏剤は、所望のコンシステンシーを有するクリーム剤または軟膏剤を作成すべく親水性材料及び水を約５〜約１０重量％の化合物と混合することにより製造される。
【０１２２】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸内投与に適した形態でもあり得る。混合物が単位投与座剤を形成することが好ましい。適当な担体にはカカオ脂及び当業界で一般的に使用されている他の材料が含まれる。
【０１２３】
「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と相容性でなければならず、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【０１２４】
用語「化合物の投与」または「化合物を投与する」は、治療を要する個人に対して本発明の化合物をその個人の身体に導入され得る形態で治療上有用な形態及び治療上有用な量で与えることを意味すると理解すべきである。前記形態には経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液剤等；注入可能剤形、例えばＩＶ、ＩＭ、ＩＰ等；経皮剤形、例えばクリーム剤、ゼリー剤、散剤またはパッチ剤；口腔内剤形；吸入用散剤、スプレー剤、懸濁液剤等；及び直腸内座剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２５】
用語「有効量」または「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す当該化合物の量を意味する。
【０１２６】
本明細書中で使用されている用語「治療」または「治療する」は本発明の化合物の投与を意味し、（１）疾患の病理または総合的症状を患っているかまたは呈している動物における疾患の抑制（すなわち、病理及び／または総合的症状の更なる発生の停止）、または（２）疾患の病理または総合的症状を患っているかまたは呈している動物における疾患の回復（すなわち、病理及び／または総合的症状の逆転）が含まれる。
【０１２７】
本発明の化合物を含有する組成物は有利には単位投与形態で提供され得、製薬業界で公知の方法により製造され得る。用語「単位投与形態」は、患者または患者に対して薬物を投与する人が全投与成分が収容されている１つの容器またはパッケージを開けるだけですみ、２つ以上の容器またはパッケージから成分を一緒に混合する必要がないようにすべての活性及び不活性成分が適当な系中で組み合わされている単一投与を意味すると考えられる。単位投与形態の典型的な例は、経口投与用錠剤またはカプセル剤、注射用１回投与バイアルまたは直腸内投与用座剤である。この単位投与形態のリストは決して限定するものと意図されず、単位投与形態の典型例を表しているにすぎない。
【０１２８】
本発明の化合物を含有する組成物は有利には、患者または患者に対して薬物を投与する人が実際の投与形態を作成するための説明書と一緒に活性または不活性成分、担体、希釈剤等であり得る２つ以上の成分が備えられているキットとして提供され得る。前記キットには必要なすべての材料及び成分が用意されており、または患者または患者に対して薬物を投与する人が独立して入手しなければならない材料または成分を使用または作成するための説明書を含んでいてもよい。
【０１２９】
本発明の化合物が適応される障害または疾患を治療または回復させる場合、通常本発明の化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０．１〜約１００ｍｇの一日用量で投与するとき満足な結果が得られ、前記した１日用量を１日１回で、２〜６回／日に分割して、または持続放出形態で投与することが好ましい。全１日用量は約１．０〜約２０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。７０ｋｇの成人の場合、全１日用量は通常約７〜約１，４００ｍｇである。この投与レジメンを最適の治療応答を与えるように調節してもよい。化合物は１〜４回／日、好ましくは１〜２回／日のレジメンで投与され得る。
【０１３０】
１つの投与形態を生ずるように担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療対象の宿主及び具体的投与モードに応じて異なる。例えば、ヒトに対して経口投与しようとする製剤は有利には約０．００５ｍｇ〜約２．５ｇの活性物質を含有し、これは適切で一般的な量の担体材料とコンパウンドされている。単位投与形態は通常約０．００５〜約１０００ｍｇの活性成分、典型的には０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含有し、１日１〜３回で投与される。
【０１３１】
しかしながら、特定患者に対する具体的な用量レベル及び投与頻度は変更可能であり、使用する具体的化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード及び時間、排泄率、薬物の組合せ、具体的状態の重症度及び治療を受ける宿主を含めた各種要因に依存している。
【０１３２】
本発明の化合物を製造するための幾つかの方法が本明細書中のスキーム及び実施例に示されている。出発物質は当業界で公知の手順に従って、または本明細書中に例示されているように製造される。本発明を説明するために以下の実施例が提示されており、これらの実施例は決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【０１３３】
実施例１
５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０１３４】
【化１２】
2011530602.tif 000014
５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）、１−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（１．４０ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３６ｇ，９．８７ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．０３３ｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液を７０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加した。混合物を１５分間攪拌した。橙色固体を集め、追加の水及びジエチルエーテルで洗浄して、理論に一致するプロトンＮＭＲスペクトル及び４１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）の質量イオン（ＥＳ＋）を与える５，８−ジフルオロ−４−オキソ−［１−［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを得た。
【０１３５】
ジオキサン（６ｍＬ）に上記エステル（１．６２ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）及び１Ｎ  ＮａＯＨ（６．０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を２時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０．０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。ジオキサンを真空中で除去し、生じた固体を集め、水及びジエチルエーテルで洗浄して、理論に一致するプロトンΝＭＲスペクトル及び３８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）の質量イオン（ＥＳ＋）を与える標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ΝＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ）。
【０１３６】
実施例２
５，８−ジフルオロ−１−［４−（１Ｈ−インドル−１−イル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０１３７】
【化１３】
2011530602.tif 000015
５，８−ジフルオロ−１−（４−ヨードベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを実施例１に記載されている一般的手順に従って製造した。
【０１３８】
５，８−ジフルオロ−１−（４−ヨードベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．２００ｇ，０．４２６ｍｍｏｌ）及びベンゾイミダゾール（０．２５２ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中に含む溶液に窒素下で８−ヒドロキシキノリン（０．０１３ｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、１Ｎ  炭酸セシウム（０．８５２ｍＬ，０．８５２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０４１ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器にアルミニウムホイルを被せ、９５℃に２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性水酸化リチウム（２０滴）を添加した。１０時間後、６Ｎ  ＨＣｌをｐＨ〜４まで添加した。反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、理論に一致するプロトンΝＭＲ及び４３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）の質量イオン（ＥＳ＋）を与える標記化合物を得た。１Ｈ  ΝＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３９】
実施例３
５−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０１４０】
【化１４】
2011530602.tif 000016
５−フルオロ−１−（４−ヨードベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．０６０ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン（０．０３４ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１．９ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０３７ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む溶液に窒素下でヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を１００℃に２２時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物に１Ｎ  ＮａＯＨ（０．３０ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ〜２に酸性化し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、理論に一致するプロトンΝＭＲスペクトル及び３８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）の質量イオン（ＥＳ＋）を与える標記化合物を得た。１Ｈ  ΝＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０１４１】
実施例４
５−フルオロ−１−［４−（イソブチリルアミノ）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０１４２】
【化１５】
2011530602.tif 000017
３−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチルは文献記載の手順（Ｖ．Ｒｏｓｓｏｌｌｉｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５９（２００３），７７２５−３１）に従って製造した。
【０１４３】
３−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（３．６０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に含む溶液に１，１−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（３．１０ｍＬ，１８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で４時間攪拌した後、室温まで冷却し、真空中で濃縮して、（２Ｚ）−２−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルを得た。上記化合物（０．５００ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中に含む溶液に［４−（アミノメチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３９２ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．９２２ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で３時間攪拌した後、１３０℃で４０時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中１０〜７０％  ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）の質量イオン（ＥＳ＋）を与える１−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ベンジル｝−５−フルオロ−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを得た。この黄色固体をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に含む溶液にジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３．５３ｍＬ，１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応混合物を真空中で濃縮して、３４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）の質量イオン（ＥＳ＋）を与える４−｛［３−（エトキシカルボニル）−５−フルオロ−４−オキソキノリン−１（４Ｈ）−イル］メチル｝ベンゼンアミニウムクロリドを得た。
【０１４４】
上記塩をジクロロメタン（１ｍＬ）中に含む懸濁液に０℃でトリエチルアミン（０．０４８ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパノイルクロリド（０．０２２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を室温まで加温し、追加のトリエチルアミン（０．０４８ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパノイルクロリド（０．０２２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、１Ｎ  ΝａＯΗ（０．５０ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）を添加した。ジクロロメタンを真空中で除去し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）及び１Ｎ  ΝａＯΗ（０．５０ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。２時間後、反応混合物を濾過し、逆相ΗＰＬＣにより精製して、理論に一致するプロトンΝＭＲスペクトル及び３８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）の質量イオン（ＥＳ＋）を与える標記化合物を得た。１Ｈ  ΝＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．８７（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１４５】
以下の式（ＩＡ）を有する化合物は実施例１及び２に記載されている一般的手順に従って製造した。出発物質は市販されており、または市販されている試薬から当業界で公知の慣用方法を用いて製造され得る。
【０１４６】
【化１６】
2011530602.tif 000018
【０１４７】
【表１】
2011530602.tif 000019
2011530602.tif 000020
2011530602.tif 000021
2011530602.tif 000022
2011530602.tif 000023
2011530602.tif 000024
【０１４８】
以下の式（ＩＢ）を有する化合物は実施例１及び２に記載されている一般的手順に従って製造した。出発物質は市販されており、または市販されている試薬から当業界で公知の慣用方法を用いて製造され得る。
【０１４９】
【化１７】
2011530602.tif 000025
【０１５０】
【表２】
2011530602.tif 000026
2011530602.tif 000027
2011530602.tif 000028
【０１５１】
以下の式（ＩＣ）を有する化合物は実施例１及び２に記載されている一般的手順に従って製造した。出発物質は市販されており、または市販されている試薬から当業界で公知の慣用方法を用いて製造され得る。
【０１５２】
【化１８】
2011530602.tif 000029
【０１５３】
【表３】
2011530602.tif 000030
【０１５４】
実施例１４９及び１５０
５−フルオロ−１−［４−（メチルアミノ）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸及び１−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−５−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０１５５】
【化１９】
2011530602.tif 000031
４−｛［３−（エトキシカルボニル）−５−フルオロ−４−オキソキノリン−１（４Ｈ）−イル］メチル｝ベンゼンアミニウムクロリド（０．１００ｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２ｍＬ）中に含む懸濁液にトリエチルアミン（０．０７４ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４６ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（水中３７％，０．０４０ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１１２ｇ，０．５３１ｍｍｏｌ）を添加した。６時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。上記残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に含む溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５０ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、混合物を６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐΗ〜２に酸性化し、濾過し、逆相ΗＰＬＣにより精製して、理論に一致するプロトンＮＭＲスペクトルを与える標記化合物を得た。
５−フルオロ−１−［４−（メチルアミノ）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸：質量イオン（ＥＳ＋）＝３２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０１５６】
１−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−５−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸：質量イオン（ＥＳ＋）＝３４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．１８（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（８，２Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ）。
【０１５７】
｛１−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝メタノール
【０１５８】
【化２０】
2011530602.tif 000032
４−フルオロベンゾニトリル（２．４９ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）及び４−ホルミルピラゾール（１．９８ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に含む混合物に窒素下０℃で９５％  水素化ナトリウム（０．５４ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に６時間加熱し、室温まで冷却した。水を注意深く添加した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗４−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンゾニトリルを得た。
【０１５９】
上記化合物（２．１０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）をＴΗＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含む溶液に室温でホウ水素化ナトリウム（０．３９０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で４時間攪拌した後、水性飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗４−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゾニトリルを得た。
【０１６０】
上記化合物（０．５１０ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む懸濁液をラネーニッケル（商標）（〜０．５ｇ）で処理し、水素雰囲気（バルーン）下に置いた。３時間後、混合物をセライトを介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、トルエンと３回共沸させて、標記化合物を得た。これは実施例４に記載されているように実施すると、実施例５９が得られる。
【０１６１】
実施例１５１
５−フルオロ−１−｛４−［３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンジル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０１６２】
【化２１】
2011530602.tif 000033
５−フルオロ−１−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンジル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．３００ｇ，０．７１２ｍｍｏｌ）を破砕モレキュラーシーブを含有するジクロロメタン（１０ｍＬ）中に含む溶液に４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．１０８ｇ，０．９２５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（０．０２５ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物をセライトを介して濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をＤＣＭ中０〜３％  ＭｅＯＨで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、理論に一致するプロトンΝＭＲスペクトル及び４２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）の質量イオン（ＥＳ＋）を与える５−フルオロ−１−［４−（３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを得た。
【０１６３】
上記化合物（０．０７５ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に含む溶液を窒素下で−４０℃まで冷却し、臭化メチルマグネシウム（ＤＣＭ中３．０Ｍ，０．１３１ｍＬ，０．３９４ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、水（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温まで加温し、追加のジクロロメタンで希釈した。有機抽出物を脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、４３５．９（Ｍ＋Ｈ＋）の質量イオン（ＥＳ＋）を与える粗５−フルオロ−１−｛４−［３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンジル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを得た。この化合物は更に実施例１に記載されているように対応するカルボン酸に加水分解され得る。
【０１６４】
実施例１５２
５−フルオロ−１−｛４−［３−（フルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンジル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０１６５】
【化２２】
2011530602.tif 000034
５−フルオロ−１−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンジル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．０５０ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に含む溶液を窒素下で−４０℃まで冷却し、［ビス（２−メトキシエチル）−アミノ］サルファートリフルオリド（０．０２９ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、４時間後１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５０ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、テトラヒドロフランを真空中で除去し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）及び４０％  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。３時間後、反応混合物を６Ｎ  ΗＣ１を用いてｐΗ〜２に酸性化し、濾過し、逆相ΗＰＬＣにより精製して、理論に一致するプロトンＮＭＲスペクトル及び３９５．９（Ｍ＋Ｈ＋）の質量イオン（ＥＳ＋）を与える標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６６】
実施例１５３
１−｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンジル｝−５−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０１６７】
【化２３】
2011530602.tif 000035
５−フルオロ−１−［４−（３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．０４０ｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に含む溶液を窒素下で０℃まで冷却し、［ビス（２−メチルオキシエチル）−アミノ］サルファートリフルオリド（０．０８４ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、６時間後真空中で濃縮して、４４１．９（Ｍ＋Ｈ＋）の質量イオン（ＥＳ＋）を与える（粗）標記化合物を得た。この化合物は更に実施例１に記載されているように対応するカルボン酸に加水分解され得る。
【０１６８】
実施例１５４
５−フルオロ−４−オキソ−１−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンジル｝−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０１６９】
【化２４】
2011530602.tif 000036
５−フルオロ−１−［４−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．１００ｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に含む溶液にトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．０４５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（３．６ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、４Ｎ  ΗＣｌ（０．３６ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を追加のジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、４８９．９（Ｍ＋Ｈ＋）の質量イオン（ＥＳ＋）を与える（粗）標記化合物を得た。この化合物は更に実施例１に記載されているように対応するカルボン酸に加水分解され得る。
【０１７０】
実施例１５５
１−［４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンジル］−５−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０１７１】
【化２５】
2011530602.tif 000037
５−フルオロ−１−［４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．１００ｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（０．０３８ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及び塩化トリブチル錫（０．６８ｍｇ，１．９μｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中に含む溶液に窒素下でビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホラニル）パラジウム（１０ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を１２０℃で４８時間攪拌し、室温まで冷却し、逆相ΗＰＬＣにより精製して、理論に一致するプロトンＮＭＲスペクトルを与える標記化合物を得た。この化合物は更に実施例１に記載されているように対応するカルボン酸に加水分解され得る。
【０１７２】
実施例１５６
５−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（４−ビニル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０１７３】
【化２６】
2011530602.tif 000038
５−フルオロ−１−［４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．０８０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（０．０１３ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び１Ｎ  炭酸セシウム（０．３１ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中に含む溶液に窒素下でビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホラニル）パラジウム（１０ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を１００℃で１４時間攪拌し、室温まで冷却し、真空中で濃縮して、４１７．９（Ｍ＋Ｈ＋）の質量イオン（ＥＳ＋）を与える（粗）標記化合物を得た。この化合物は更に実施例１に記載されているように対応するカルボン酸に加水分解され得る。
【０１７４】
１−［４−（４−イソプロペニル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］メタンアミン
【０１７５】
【化２７】
2011530602.tif 000039
４−（４−アセチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンゾニトリル（０．４００ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）をＴΗＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液を窒素下で−４０℃まで冷却し、メチルマグネシウムブロミド（ＤＣＭ中３．０Ｍ，０．１２ｍＬ，３．７９ｍｍｏｌ）を添加した。６時間後、水性飽和塩化アンモニウム（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温まで加温し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。生じた残渣をＴΗＦ（３ｍＬ）中に溶解し、窒素下で−４０℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中１Ｍ，０．９５ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を０℃に加温した。５時間後、飽和水性塩化アンモニウム（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温まで加温し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、２１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）の質量イオン（ＥＳ＋）を与える（粗）標記化合物を得た。これは実施例４に記載されているように実施すると、実施例７３が得られる。
【０１７６】
生物学的データ
化合物のＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとしての有用性は下記するアッセイを含めた当業界で公知の方法により立証され得る。このアッセイは、細胞内カルシウムをＦＬＩＰＲ３８４蛍光測定画像解析用プレートリーダーシステムを用いて測定することによりＣＨＯｎｆａｔ細胞において発現させたアセチルコリンムスカリンＭ１受容体または他のムスカリン受容体でモジュレーター活性を有する化合物を選択するように設計されている。このアッセイは、ＦＬＩＰＲを用いて基礎またはアセチルコリン刺激Ｃａ２＋レベルに対する１つまたは幾つかの濃度の試験化合物の効果を研究する。
【０１７７】
化合物を製造し、４分間プレインキュベートする。その後、１つのＥＣ２０濃度のアセチルコリンを各ウェルに添加する（最終３ｎＭ）。各サンプルの細胞内Ｃａ２＋レベルを測定し、アセチルコリン対照と比較して、モジュレーター活性を調べる。
【０１７８】
細胞：ＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３またはｈＭ４細胞を３８４ウェルプレートにおいて１８，０００細胞／ウェル（１００μＬ）の密度でアッセイ前２４時間平板培養する。ＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ１及びＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ３増殖培地：９０％  ＤＭＥＭ（高グルコース）、１０％  ＨＩ  ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ  ＮＥＡＡ、Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ及び１ｍｇ／ｍｌ  ジェネティシンを添加する。Ｍ２Ｇｑｉ５ＣＨＯｎｆａｔ及びＭ４Ｇｑｉ５ＣＨＯｎｆａｔ細胞の場合、追加の６００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンを添加する。
【０１７９】
装置：３８４ウェルプレート、１２０μＬ  添加プレート；９６ウェルのＷｈａｔｍａｎ  ２ｍｌ  Ｕｎｉｐｌａｔｅインキュベーター，３７℃，５％  ＣＯ２；Ｓｋａｔｒｏｎ  ＥＭＢＬＡ−３８４プレート洗浄機；Ｍｕｌｔｉｍｅｋピペッティングシステム；Ｇｅｎｅｓｉｓ  Ｆｒｅｅｄｏｍ  ２００システム；Ｍｏｓｑｕｉｔｏシステム；Ｔｅｍｏ  Ｎａｎｏｌｉｔｒｅピペッティングシステム；及びＦＬＴＰＲ３８４蛍光測定画像解析用プレートリーダーシステムを使用する。
【０１８０】
バッファー：アッセイバッファー：２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１Ｎ  水性ＮａＯＨ中にまず溶解させた２．５ｍＭ  プロベネシド（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−８７６１）、１％  ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ  Ａ−９６４７）を含むハンクス平衡塩溶液。染料ローディングバッファー：アッセイバッファー＋１％  ウシ胎児血清及びＦｌｕｏ−４ＡＭ／プルロニック酸混合物。ＤＭＳＯ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｆ−１４２０２）中２ｍＭ  Ｆｌｕｏ−４ＡＭエステルストック。アッセイ中１μＭの最終濃度に対してバッファー中２μＭの濃度。バッファー中０．０４％、アッセイ中０．０２％の濃度の２０％  プルロニック酸溶液ストック。
【０１８１】
２ｍＭ  Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（６５μＬ）を２０％  プルロニック酸（１３０μＬ）と混合する。６５ｍＬの全容量に対して生じた溶液及びＦＢＳ（６５０μＬ）をアッセイバッファーに添加する。ポジティブ対照：４−Ｂｒ−Ａ２３１８７：ＤＭＳＯ中１０ｍＭ；最終濃度１０μＭ。アセチルコリン：水中１０ｍＭ、アッセイバッファー中２０μＭ及び３０μＭの作業ストック、１０μＭの最終濃度。これを使用して、ＣＨＯＫ１／ｈＭ１細胞の最大刺激をチェックする。アッセイのプレインキュベーション部において２０μＭ（２×）アセチルコリンを添加し、第２部において３０μＭ（３×）ストックを添加する。（ＥＣ２０）アセチルコリン：水中１０ｍＭ、９ｎＭ（３×）の作業ストック、アッセイ中の最終濃度は３ｎＭである。試験化合物でプレインキュベートした後これを使用する。試験化合物を含む各ウェルにＥＣ２０アセチルコリンを添加して、モジュレーター活性を確認する。２４ウェルは対照として３ｎＭ  アセチルコリンのみを含有している。
【０１８２】
推定上化合物の活性の測定：
スクリーニングプレート：化合物を９６ウェルプレート（カラム２〜１１）において１００％  ＤＭＳＯ、１５ｍＭの濃度（１５０×ストック濃度）で始め、Ｇｅｎｅｓｉｓ  Ｆｒｅｅｄｏｍ  ２００システムを用いて３倍連続希釈して滴定する。連続希釈化合物（１μｌ）を各ウェルに移すことにより４つの９６ウェルプレートをＭｏｓｑｕｉｔｏ  Ｎａｎｏｌｉｔｒｅピペッティングシステムを用いて３８４ウェルプレートに組み合わせ、１ｍＭ  アセチルコリン（１００×ストック濃度）を対照として添加する。アッセイ直前に、Ｔｅｍｏを用いてアッセイバッファー（４９μｌ）を３８４ウェルプレートの各ウェルに添加する。
【０１８３】
９６ウェルのＷｈａｔｍａｎ  ２ｍｌ  Ｕｎｉｐｌａｔｅにおいて、９ｎＭ  アセチルコリン（３×）をスクリーニング化合物に対応するウェル及び対照ウェルにピペットで入れる。３０μＭ  アセチルコリン対照（３×）を対照ウェルに添加し、３×アゴニストプレートを３８４ウェルプレートに移す。
【０１８４】
細胞をバッファー（１００μＬ）で３回洗浄して、各ウェルに３０μＬのバッファーを残す。Ｍｕｌｔｉｍｅｋを用いて、各ウェルに染料ローディングバッファー（３０μＬ）を添加し、３７℃、５％  ＣＯ２で最長１時間インキュベートする。
【０１８５】
６０分後、細胞をバッファー（１００μＬ）で３回洗浄して、各ウェルに３０μＬのバッファーを残す。細胞プレート、スクリーニングプレート及びアゴニスト添加プレートをＦＬＩＰＲのプラットフォーム上に載せ、ドアを閉じる。バッグランウンド蛍光及び基礎蛍光シグナルをチェックするためのシグナル試験を実施する。所要によりレーザー強度を調節する。
【０１８６】
試験化合物と４分間プレインキュベートすると、１ｍＭ  アセチルコリン対照と比較することによりＭ１受容体に対するアゴニスト活性が調べられる。プレインキュベートした後、ＥＣ２０値のアセチルコリン（最終３ｎＭ）を添加して、モジュレーター活性を調べる。
【０１８７】
ムスカリンＦＬＩＰＲアッセイの更なる記載は国際特許出願ＷＯ２００４／０７３６３９中に見つけることができる。
【０１８８】
特に、以下の実施例の化合物は上記アッセイにおいて活性を有しており、通常ＩＰ（変曲点）は３０μＭ（３０，０００ｎＭ）以下であった。変曲点はＦＬＩＰＲ値から計算し、活性の目安である。この結果は、Ｍ１アロステリックモジュレーターとしての化合物の固有活性を示している。
【０１８９】
本発明の（本明細書中に記載されている）代表例化合物についての上記アッセイからのＩＰ値を以下の表１に示す。
【０１９０】
【表４】
2011530602.tif 000040
2011530602.tif 000041
【０１９１】
明細書を通して以下の略語が使用されている：
Ｍｅ：メチル、
Ｅｔ：エチル、
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、
ｉＰｒ：イソプロピル、
Ａｒ：アリール、
Ｐｈ：フェニル、
Ｂｎ：ベンジル、
ＤＣＥ：ジクロロエタン、
ＤＣＭ：ジクロロメタン、
ＢＯＣ：ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
Ａｃ：アセチル、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＤＭＥＭ：ダルベッコ変法イーグル培地（高グルコース）、
ＦＢＳ：ウシ胎児血清、
ｒｔ：室温、
ｍｉｎ：分、
ａｑ：水性、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＭＳ：質量分析、
ＮＭＲ：核磁気共鳴。
【０１９２】
本発明を特定の具体的実施形態を参照して記載し、説明してきたが、当業者は本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく手順及びプロトコルに各種の改変、変化、修飾、置換、削除または付加を加え得ることを認識している。従って、本発明は以下の特許請求の範囲により定義され、特許請求の範囲は合理的な限り広く解釈されると意図される。
【国際調査報告】
2011530602.tif 000046
2011530602.tif 000047