(57)【要約】
2011518224.tif 000096その多くの実施形態において、本発明は、ある特定のチオフェニル−置換された２−イミノ−３−メチルピロロピリミドン化合物、例えば、構造式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ、独立して選択され、本明細書中で定義された通りである）を有する化合物（または互変異性体、または薬学的に許容されるその塩）を提供する。１つまたは複数のそのような化合物を含む医薬組成物、およびこれらの調製の方法、さらにアルツハイマー病を含めたアミロイドβ（Ａβ）タンパク質に伴う病態の治療における使用もまた開示される。
2011518224.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（ＩＩＩ）を有する、化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩
【化７２】
2011518224.tif 000085
（式中、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルおよび低級ハロアルコキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択され、
Ｒ９は、水素および低級アルキルから選択される）。
【請求項２】
構造式（ＩＩＩ−Ａ）を有する化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩
【化７３】
2011518224.tif 000086
（式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、独立して選択され、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ６は、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される）。
【請求項３】
Ｒ２が、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ６が、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択され、
Ｒ７が、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８が、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される、
請求項２に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ６が、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択され、
Ｒ７が、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８が、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される、
請求項２に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ６が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７が、塩素およびフッ素から選択され、
Ｒ８が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシおよびシクロプロピルから選択される、
請求項２に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ６が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７が、塩素およびフッ素から選択され、
Ｒ８が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシおよびシクロプロピルから選択される、
請求項２に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ６が、メチル、エチルおよびメトキシから選択され、
Ｒ７が、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８が、メトキシおよびシクロプロピルから選択される、
請求項２に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２が、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ６が、メチル、エチルおよびメトキシから選択され、
Ｒ７が、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８が、メトキシおよびシクロプロピルから選択される、
請求項２に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
【化７４】
2011518224.tif 000087
【化７５】
2011518224.tif 000088
【化７６】
2011518224.tif 000089
【化７７】
2011518224.tif 000090
【化７８】
2011518224.tif 000091
【化７９】
2011518224.tif 000092
からなる群から選択される化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
【化８０】
2011518224.tif 000093
【化８１】
2011518224.tif 000094
【化８２】
2011518224.tif 000095
からなる群から選択される化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
少なくとも１つの追加の治療薬と一緒に、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩と、
ｍ１アゴニスト；ｍ２アンタゴニスト；コリンエステラーゼ阻害剤；ガランタミン；リバスチグミン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；コリンエステラーゼ阻害剤とＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストの組合せ；γセクレターゼモジュレーター；γセクレターゼ阻害剤；非ステロイド系抗炎症剤；神経炎症を低減できる抗炎症剤；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン酸アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニスト；ＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集阻害剤；グリコーゲン合成酵素キナーゼβ阻害剤；αセクレターゼ活性プロモーター；ＰＤＥ−１０阻害剤；タウキナーゼ阻害剤；タウ凝集阻害剤；ＲＡＧＥ阻害剤；抗Ａβワクチン；ＡＰＰリガンド；インスリンを上方調整する薬剤；コレステロール低下剤；コレステロール吸収阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とコレステロール吸収阻害剤の組合せ；フィブラート；フィブラートとコレステロール低下剤および／またはコレステロール吸収阻害剤との組合せ；ニコチン酸受容体アゴニスト；ナイアシン；ナイアシンとコレステロール吸収阻害剤および／またはコレステロール低下剤との組合せ、ＬＸＲアゴニスト；ＬＲＰ模倣剤；Ｈ３受容体アンタゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ｈｓｐ９０阻害剤；５−ＨＴ４アゴニスト；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ１受容体モジュレーターまたはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５受容体モジュレーターまたはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニスト；プロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニスト；ＰＡｌ−１阻害剤；Ａβ流出を誘発できる薬剤；金属タンパク質弱毒化化合物；ＧＰＲ３モジュレーター；ならびに抗ヒスタミン剤
から選択される１つまたは複数の薬剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
アミロイドβ病態（「Ａβ病態」）および／または前記病態の１つまたは複数の症状を、治療、予防および／または発症を遅延する方法であって、請求項１から１０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩を、前記治療、予防および／または発症の遅延を必要とする患者に、前記病態を治療するために有効な量で投与するステップを含み、前記Ａβ病態が、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶喪失、アルツハイマー病に伴う記憶喪失、パーキンソン病に伴う記憶喪失、注意欠陥の症状、アルツハイマー病（「ＡＤ」）、パーキンソン病、および／またはダウン症候群に伴う注意欠陥の症状、認知症、脳卒中、小神経膠細胞症および脳炎、初老期認知症、老年認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、および／またはダウン症候群に伴う認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底変性症、神経変性症、嗅覚障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、および／またはダウン症候群に伴う嗅覚障害、β−アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、軽度認知機能障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、血液透析合併症（血液透析患者において、血液透析から生じるβ２ミクログロブリンおよび合併症に起因）、スクラピー、ウシ海綿状脳症ならびにクロイツフェルトヤコブ病から選択される方法。
【請求項１５】
ｍ１アゴニスト；ｍ２アンタゴニスト；コリンエステラーゼ阻害剤；ガランタミン；リバスチグミン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；コリンエステラーゼ阻害剤とＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストの組合せ；γセクレターゼモジュレーター；γセクレターゼ阻害剤；非ステロイド系抗炎症剤；神経炎症を低減できる抗炎症剤；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン酸アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニスト；ＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト、アミロイド凝集阻害剤；グリコーゲン合成酵素キナーゼβ阻害剤；αセクレターゼ活性プロモーター；ＰＤＥ−１０阻害剤；タウキナーゼ阻害剤；タウ凝集阻害剤；ＲＡＧＥ阻害剤；抗Ａβワクチン；ＡＰＰリガンド；インスリンを上方調整する薬剤、コレステロール低下剤；コレステロール吸収阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とコレステロール吸収阻害剤との組合せ；フィブラート；フィブラートとコレステロール低下剤および／またはコレステロール吸収阻害剤との組合せ；ニコチン酸受容体アゴニスト；ナイアシン；ナイアシンとコレステロール吸収阻害剤および／またはコレステロール低下剤との組合せ；ＬＸＲアゴニスト；ＬＲＰ模倣体；Ｈ３受容体アンタゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ｈｓｐ９０阻害剤；５−ＨＴ４アゴニスト；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ１受容体モジュレーターまたはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５受容体モジュレーターまたはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニスト；プロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニスト；ＰＡｌ−１阻害剤；Ａβ流出を誘発できる薬剤；金属タンパク質弱毒化化合物；ＧＰＲ３モジュレーターならびに抗ヒスタミン剤から選択される、１つまたは複数の追加の治療薬を、同時または逐次的に投与することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００８年４月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／０４７，００６号の利益を主張し、この米国仮特許出願は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ある特定の新規な２−イミノ−３−メチルピロロピリミジノン化合物およびこれらの化合物を含む組成物を提供する。本発明の化合物および組成物は、ＢＡＣＥ−１阻害剤として、ならびにβ−アミロイド（「Ａβ」）の産生に関連した様々な病態の治療および予防に有用である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
アミロイドβペプチド（「Ａβ」）は、ますます多くの病態において原因の特徴として見られているβ−アミロイド原線維およびプラークの主要成分である。このような病態の例として、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶喪失（アルツハイマー病およびパーキンソン病に伴う記憶喪失を含む）、注意欠陥の症状（アルツハイマー病（「ＡＤ」）、パーキンソン病およびダウン症候群に伴う注意欠陥の症状を含む）、認知症（アルツハイマー病、パーキンソン病およびダウン症候群に伴う初老期認知症、老年認知症、認知症を含む）、進行性核上性麻痺、皮質基底変性症、神経変性症、嗅覚障害（アルツハイマー病、パーキンソン病およびダウン症候群に伴う嗅覚障害を含む）、βアミロイド血管障害（脳アミロイド血管障害を含む）、遺伝性脳出血、軽度認知機能障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、血液透析（血液透析から起こるβ２ミクログロブリンおよび合併症）、神経変性疾患、例えばスクラピー、ウシ海綿状脳症ならびにクロイツフェルトヤコブ病などが挙げられるが、これらに限らない。
【０００４】
Ａβペプチドは、アミロイド前駆タンパク質（「ＡＰＰ」）と呼ばれる膜貫通型タンパク質の、異常な、タンパク質分解性の崩壊により産生する短いペプチドである。Ａβペプチドは、ＡβのＮ−終端に相当する位置でのβ−セクレターゼ活性による、およびＡβのＣ−終端に相当する位置でのβ−セクレターゼ活性によるＡＰＰの切断により産生する。（ＡＰＰはまた、α−セクレターゼ活性によっても切断され、可溶性ＡＰＰαとして公知の非アミロイド形成フラグメントを分泌する結果となる。）β部位ＡＰＰ切断酵素（Ｂｅｔａ  ｓｉｔｅ  ＡＰＰ  Ｃｌｅａｖｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅ、「ＢＡＣＥ−１」）は、β−セクレターゼ活性による異常なＡβの産生の原因となる主要アスパルチルプロテアーゼと考えられている。ＢＡＣＥ−１の阻害は、Ａβの産生を阻害することが示されている。
【０００５】
アルツハイマー病（「ＡＤ」）は、世界中で２千万人を超える人々を苦しめていると推定され、認知症の最も一般的な原因であると考えられている。ＡＤは、ニューロンの変性および損失、さらには老人斑および神経原線維変化の形成を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、その根本的原因よりもむしろ症状の治療に限定される。この目的のために認可された症状改善剤として、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、例えばメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）、Ｆｏｒｒｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）など、コリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ  Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標））、およびタクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））などが挙げられる。
【０００６】
ＡＤにおいて、Ａβペプチドは、β−セクレターゼ（ｓｅｃｔｒｅｔａｓｅ）およびγセクレターゼ活性を介して異常に形成されるが、このＡβペプチドは、凝集することによって、アミロイド原線維を形成する三次構造を形成することができる。Ａβペプチドはまた、Ａβオリゴマー（「Ａβ凝集体」または「Ａβオリゴマー」と呼ばれることもある）を形成することが示されている。Ａβ原線維とは構造的に異なるＡβペプチドであり、Ａβオリゴマーは、これが２から１２個で構成される小さな多量体の構造である。アミロイド原線維は、記憶および認知に重要な脳の領域において老人斑（ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ）、老人斑（ｎｅｕｒｉｔｉｃ  ｐｌａｑｕｅｓ）またはびまん性老人斑として公知の密集した形成物中に外部ニューロンを堆積できる。Ａβオリゴマーは、ラットの脳または培養細胞に注入した場合、細胞傷害を起こす。このＡβプラークの形成および堆積、ならびに／またはＡβオリゴマーの形成、さらにその結果として生じるニューロン死および認知障害は、ＡＤ病態生理の特徴である。ＡＤ病態生理の他の特徴として、異常にリン酸化したタウタンパク質からなる細胞内の神経原線維変化および神経炎症が挙げられる。
【０００７】
ＡβおよびＡβ原線維ならびにプラークが、ＡＤ病態生理において原因となる役割を果たしていることを証拠が示唆している（非特許文献１を参照）。ＡＰＰおよびプレセニリン１／２（ＰＳ１／２）の遺伝子の変異が、家系性ＡＤを引き起こすことは公知であり、４２−アミノ酸形態のＡβ産生の増加が、原因であるとみなされる。Ａβは、培養およびインビボにおいて神経毒性のあることが示されている。例えば、老年期の霊長類の脳に注射した場合、原線維のＡβは、注射部位付近にニューロン細胞死を起こす。アルツハイマー病因におけるＡβの役割の他の直接的および状況的証拠が発表されている。
【０００８】
ＢＡＣＥ−１は、アルツハイマー病の治療の治療標的として受け入れられるようになった。例えば、非特許文献２は、ＢＡＣＥ−１酵素活性の部分的減少およびＡβ濃度の同時減少が、Ａβ駆動によるＡＤ様病態の著しい阻害をもたらすことから（完全阻害の副作用を最小限に留めながら）、β−セクレターゼをＡＤにおける治療介入の標的とすることを示した。非特許文献１において、５×ＦＡＤマウスにおけるＢＡＣＥ−１の遺伝子欠失が、Ａβ産生を抑止し、アミロイド沈着を遮断し、大脳皮質および海馬台（５×ＦＡＤマウスにおいて最も重度のアミロイドーシスを示した脳部位）に見られるニューロン損失を予防し、５ＸＦＡＤマウスにおける記憶欠損を救ったことが報告されている。このグループはまた、Ａβが、ＡＤにおけるニューロン死の最終的な原因であると報告し、ＢＡＣＥ−１阻害が、ＡＤ治療の１つの取り組みとして確証されたと結論づけている。非特許文献３では、β−セクレターゼ活性の阻害または損失は、β−アミロイドペプチドにおける同時減少を誘発しながらも、深刻な表現型欠陥は生み出さないことを確立した。非特許文献４は、ＢＡＣＥ−１が欠乏するマウスは、正常な表現型を有し、β−アミロイド産生を停止させたことを報告している。
【０００９】
ＢＡＣＥ−１はまた、ＡβまたはＡβフラグメントが、原因として作用することが特定されている他のいくつかの様々な病態の治療標的として特定、または関係づけられている。そのような例の１つが、ダウン症候群の患者のＡＤタイプの症状の治療にある。ＡＰＰをコードしている遺伝子は、第２１染色体に発見されており、この染色体は、ダウン症候群の余分なコピーとして発見された染色体でもある。ダウン症候群の患者は、若年齢でＡＤに罹りやすく、４０歳という年齢を過ぎると殆どすべての患者がアルツハイマー型病態を示す。これは、これらの患者に見られるＡＰＰ遺伝子の余分なコピーが原因と考えられ、ＡＰＰ遺伝子の余分なコピーが、ＡＰＰの過剰発現、したがってＡβ濃度の増加をもたらし、この集団に見られるＡＤの広がりを起こしている。さらに、ＡＰＰ遺伝子を含まない第２１染色体の小さな領域の複製を有するダウン症候群患者は、ＡＤ病態は発症しない。したがって、ＢＡＣＥ−１阻害剤はダウン症候群患者におけるアルツハイマー型病態を軽減するために有用となり得ると考えられている。
【００１０】
別の例は、緑内障の治療である（非特許文献５）。緑内障は、眼の網膜疾患であり、世界中の不可逆性失明の主な原因である。Ａβは、実験的緑内障においてアポトーシス網膜神経節細胞（ＲＧＣ）と共存し、インビボにおいて、投与依存的および時間依存的に有意なＲＧＣ細胞損失を誘発するとＧｕｏらは報告している。このグループの報告において、β−セクレターゼの阻害を単独で行うこと、および他の取り組み方法と一緒に行うことを含め、Ａβ形成および凝集経路の異なる成分を標的とすることによって、緑内障のＲＧＣアポトーシスをインビボで効果的に減少させることができることが実証された。したがって、ＢＡＣＥ−１の阻害によるＡβ産生の低下は、単独で、または他の取り組み方法と組み合わせて、緑内障の治療に有用となり得る。
【００１１】
別の例は、嗅覚障害の治療である。非特許文献６において、嗅覚上皮、即ち、鼻腔の後方背側の領域に一列に並ぶ感覚上皮は、ＡＤ患者の脳に見出されるものと同じ病態的変化の多くを示すことが観察され、中でも、この病態的変化として、Ａβの堆積物、過剰リン酸化したタウタンパク質の存在およびジストロフィーの神経突起が挙げられる。これに関連して、他の証拠が、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０および非特許文献１１により報告された。これは、ＢＡＣＥ−１の阻害によるＡβの減少によるそのような変化に取り組むことにより、ＡＤの患者において嗅覚感度が修復するのを助けることができることを正当に示唆している。
【００１２】
Ａβまたはそのフラグメントの不適当な形成および堆積、ならびに／またはアミロイド原線維の存在を特徴とする他の様々な病態として、神経変性疾患、例えばスクラピー、ウシ海綿状脳症、クロイツフェルトヤコブ病など、ＩＩ型糖尿病（膵臓のインスリン生成細胞における細胞傷害性アミロイド原線維の局在型蓄積を特徴とする）およびアミロイド血管障害が挙げられる。これに関して、特許文献を参照することができる。例えば、Ｋｏｎｇら、ＵＳ２００８／００１５１８０は、Ａβペプチド形成を阻害する薬剤でアミロイドーシスを治療するための方法および組成物を開示している。Ａβもしくはフラグメントの不適当な生成および堆積を特徴とする、および／もしくはアミロイド原線維の存在を特徴とする、ならびに／またはＢＡＣＥ−１の阻害剤（複数可）が、治療的価値を有すると予想されるような、他のさらなる様々な病態が、本明細書中の以下でさらに考察されている。
【００１３】
Ａβの堆積を阻害する治療効果が動機づけとなり、多くのグループが、ＢＡＣＥ−１を特徴づけ、ＢＡＣＥ−１および他のセクレターゼ酵素阻害剤を同定してきた。特許文献からの例は、増大しており、例えば、ＷＯ２００６００９６５３、ＷＯ２００７００５４０４、ＷＯ２００７００５３６６、ＷＯ２００７０３８２７１、ＷＯ２００７０１６０１２、ＵＳ２００５／０２８２８２６、ＵＳ２００７０７２９２５、ＷＯ２００７１４９０３３、ＷＯ２００７１４５５６８、ＷＯ２００７１４５５６９、ＷＯ２００７１４５５７０、ＷＯ２００７１４５５７１、ＷＯ２００７１１４７７１、ＵＳ２００７０２９９０８７、ＷＯ２００５／０１６８７６、ＷＯ２００５／０１４５４０、ＷＯ２００５／０５８３１１、ＷＯ２００６／０６５２７７、ＷＯ２００６／０１４７６２、ＷＯ２００６／０１４９４４、ＷＯ２００６／１３８１９５、ＷＯ２００６／１３８２６４、ＷＯ２００６／１３８１９２、ＷＯ２００６／１３８２１７、ＷＯ２００７／０５０７２１、ＷＯ２００７／０５３５０６およびＷＯ２００７／１４６２２５が挙げられる。
【００１４】
ＷＯ２００６／１３８２６４（Ｚｈｕら）は、特定のアスパルチルプロテアーゼ阻害剤、即ち前記化合物を含む医薬組成物、循環器疾患、認知性疾患および神経変性疾患の治療におけるこれらの使用、およびＨｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ、プラスメプシン、カテプシンＤ、および原虫酵素の阻害剤としてのこれらの使用を開示している。Ｚｈｕらにおいて開示された化合物は、以下の式の化合物を含む。
【００１５】
【化１】
2011518224.tif 000003
（式中、Ｒ５およびＲ６は、その明細書中に定義された通りである）。ＷＯ’２６４において例示されたすべての化合物は、チオフェニルまたは置換されたチオフェニル基を、Ｒ６に相当する位置に含有している。しかし、例示された化合物の中で、Ｒ５に相当する位置に、本明細書中に記載されている置換基を含有するピリミジン部分を含有するものはない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｏｈｎｏら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ、Ｎｏ．２６（２００７年）、１３４〜１４５頁
【非特許文献２】ＭｃＣｏｎｌｏｇｕｅら、Ｊ．  Ｂｉｏ、Ｃｈｅｍ．、２８２巻、３６号（２００７年９月）
【非特許文献３】Ｒｏｂｅｒｄｓら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌ．  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２００１年、１０巻、１２号、１３１７〜１３２４頁
【非特許文献４】Ｌｕｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、４巻、３号、２００１年３月
【非特許文献５】Ｇｕｏら、ＰＮＡＳ、１０４巻、３３号、２００７年８月１４日
【非特許文献６】Ｇｅｔｃｈｅｌｌら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ、２４巻（２００３年）、６６３〜６７３頁
【非特許文献７】Ｂａｃｏｎ  ＡＷら、Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ、２００２年、８５５：７２３〜３１頁
【非特許文献８】Ｃｒｉｎｏ  ＰＢ、Ｍａｒｔｉｎ  ＪＡ、Ｈｉｌｌ  ＷＤら、Ａｎｎ  Ｏｔｏｌ  Ｒｈｉｎｏｌ／Ｌａｒｙｎｇｏｌ、１９９５年、１０４巻：６５５〜６１頁
【非特許文献９】Ｄａｖｉｅｓ  ＤＣら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ、１９９３年、１４巻：３５３〜７頁
【非特許文献１０】Ｄｅｖａｎａｎｄ  ＤＰら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ、２０００年、１５７巻：１３９９〜４０５頁
【非特許文献１１】Ｄｏｔｙ  ＲＬら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ、１９８７年、１８巻：５９７〜６００頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の要旨
一実施形態において、本発明は、本明細書中に記載されている、特定のチオフェニル置換された２−イミノ−３−メチルピロロピリミドン化合物（本明細書中では、これらをまとめて、または個々に「本発明の化合物（複数可）」と呼ぶ）を提供する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩＩ）
【００１９】
【化２】
2011518224.tif 000004
（式中、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選択され
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルおよび低級ハロアルコキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択され、
Ｒ９は、水素および低級アルキルから選択される）、
を有し、その互変異性体、ならびに前記化合物および／または前記互変異性体の薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の立体異性体もしくはラセミ混合物、またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩を包含する。本発明は、本発明の化合物のすべての立体異性体およびラセミ混合物を包含するが、構造式および実施例に示されたその立体構成は、好ましい立体異性体であることを認識されたい。
【００２１】
別の実施形態において、本発明の化合物における１つまたは複数の使用可能な水素原子は、重水素によって置き換えられることができる。生成した化合物は、本明細書中では、本発明の「重水素化」化合物、あるいは本発明の化合物の「重水素物（複数）」化合物と称す。本発明の化合物は、当業者に公知の方法、例えば、以下に考察されているような方法で、重水素化することができる。
【００２２】
したがって、一実施形態において、本発明の重水素化した化合物は、構造式（ＩＩＩｄ）を有し
【００２３】
【化３】
2011518224.tif 000005
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ、独立して選択され、
−ＣＤ３部分は、−ＣＨ３部分の重水素化した形態を表し、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルおよび低級ハロアルコキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択され、
Ｒ９は、水素および低級アルキルから選択される）、
その互変異性体、ならびに前記重水素化した化合物および前記互変異性体の薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
【００２４】
別の実施形態において、式（ＩＩＩｄ）では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９における１つまたは複数の追加の使用可能な水素原子を、重水素と交換することができる。本明細書中に記載されている本発明の化合物のすべての実施形態の重水素化バージョンは、本発明の範囲内であると想定されている。
【００２５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、重水素化され、構造式（ＩＩＩｄ１）を有し
【００２６】
【化４】
2011518224.tif 000006
（式中、
−ＣＤ３部分は、−ＣＨ３部分の重水素化した形態を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、式（ＩＩＩ）に定義された通りである）、
その互変異性体、ならびに前記化合物および前記互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００２７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、重水素化され、構造式（ＩＩＩｄ２）を有し
【００２８】
【化５】
2011518224.tif 000007
（式中、
−ＣＤ３部分は、−ＣＨ３部分の重水素化した形態を表し、
−ＯＣＤ３部分は、−ＯＣＨ３部分の重水素化した形態を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ９は、式（ＩＩＩ）に定義された通りである）、
その互変異性体、ならびに前記化合物および前記互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００２９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩＩ−Ａ）を有し
【００３０】
【化６】
2011518224.tif 000008
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、独立して選択され、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルおよび低級ハロアルコキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される）、
その互変異性体、ならびに前記化合物および／または前記互変異性体の薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
【００３１】
別の実施形態では、各式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ−Ａ）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ式（ＩＩＩ）において定義された通りである。
【００３２】
別の実施形態では、各式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ−Ａ）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ式（ＩＩＩ）において定義された通りである。
【００３３】
別の実施形態では、各式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ−Ａ）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ式（ＩＩＩ）において定義された通りである。
【００３４】
別の実施形態では、各式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ−Ａ）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ式（ＩＩＩ）において定義された通りである。
【００３５】
別の実施形態では、各式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ−Ａ）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキルおよび低級アルコキシから選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ式（ＩＩＩ）において定義された通りである。
【００３６】
別の実施形態では、各式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ−Ａ）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ式（ＩＩＩ）において定義された通りである。
【００３７】
別の実施形態では、各式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ−Ａ）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ式（ＩＩＩ）において定義された通りである。
【００３８】
別の実施形態では、各式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ−Ａ）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ式（ＩＩＩ）において定義された通りである。
【００３９】
別の実施形態では、各式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ−Ａ）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ式（ＩＩＩ）において定義された通りである。
【００４０】
別の実施形態では、各式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ−Ａ）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メトキシであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ式（ＩＩＩ）において定義された通りである。
【００４１】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ）において、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ６は、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される。
【００４２】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ）において、
Ｒ２は、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ６は、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される。
【００４３】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ）において、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ６は、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロプロピルから選択される。
【００４４】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ）において、
Ｒ２は、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ６は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、塩素およびフッ素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシおよびシクロプロピルから選択される。
【００４５】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ）において、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ６は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、塩素およびフッ素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシおよびシクロプロピルから選択される。
【００４６】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ）において、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ６は、メチル、エチルおよびメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシおよびシクロプロピルから選択される。
【００４７】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ）において、
Ｒ２は、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ６は、メチル、エチルおよびメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシおよびシクロプロピルから選択される。
【００４８】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ式（ＩＩＩ−Ａ）において定義された通りである。
【００４９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩＩ−Ａ１）を有し
【００５０】
【化７】
2011518224.tif 000009
（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、独立して選択され、式（ＩＩＩ）において定義された通りである）、
その互変異性体、ならびに前記化合物および／または前記互変異性体の薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
【００５１】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ１）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、およびトリフルオロエトキシから選択される。
【００５２】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ１）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択される。
【００５３】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ１）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される。
【００５４】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ１）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される。
【００５５】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ１）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキルおよび低級アルコキシから選択される。
【００５６】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ１）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシから選択される。
【００５７】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ１）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチルである。
【００５８】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ１）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、エチルである。
【００５９】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ１）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルである。
【００６０】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ１）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メトキシである。
【００６１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩＩ−Ａ２）を有し
【００６２】
【化８】
2011518224.tif 000010
（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、独立して選択され、式（ＩＩＩ）に定義された通りである）、
その互変異性体、ならびに前記化合物および／または前記互変異性体の薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
【００６３】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ２）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択される。
【００６４】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ２）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択される。
【００６５】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ２）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される。
【００６６】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ２）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、１、１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される。
【００６７】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ２）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキルおよび低級アルコキシから選択される。
【００６８】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ２）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシから選択される。
【００６９】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ２）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチルである。
【００７０】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ２）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、エチルである。
【００７１】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ２）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルである。
【００７２】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ２）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メトキシである。
【００７３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩＩ−Ａ３）を有し
【００７４】
【化９】
2011518224.tif 000011
（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、独立して選択され、式（ＩＩＩ）において定義された通りである）、
その互変異性体、ならびに前記化合物および／または前記互変異性体の薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
【００７５】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ３）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択される。
【００７６】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ３）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択される。
【００７７】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ３）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される。
【００７８】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ３）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される。
【００７９】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ３）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキルおよび低級アルコキシから選択される。
【００８０】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ３）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシから選択される。
【００８１】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ３）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチルである。
【００８２】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ３）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、エチルである。
【００８３】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ３）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルである。
【００８４】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ３）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メトキシである。
【００８５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩＩ−Ａ４）を有し
【００８６】
【化１０】
2011518224.tif 000012
（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、独立して選択され、式（ＩＩＩ）に定義された通りである）、
その互変異性体、ならびに前記化合物および／または前記互変異性体の薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
【００８７】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ４）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択される。
【００８８】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ４）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択される。
【００８９】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ４）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される。
【００９０】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ４）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される。
【００９１】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ４）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキルおよび低級アルコキシから選択される。
【００９２】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ４）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシから選択される。
【００９３】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ４）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチルである。
【００９４】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ４）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、エチルである。
【００９５】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ４）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルである。
【００９６】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ４）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メトキシである。
【００９７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩＩ−Ａ５）を有し
【００９８】
【化１１】
2011518224.tif 000013
（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、独立して選択され、式（ＩＩＩ）に定義された通りである）、
その互変異性体、ならびに前記化合物および／または前記互変異性体の薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
【００９９】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ５）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択される。
【０１００】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ５）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択される。
【０１０１】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ５）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択される。
【０１０２】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ５）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される。
【０１０３】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ５）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキルおよび低級アルコキシから選択される。
【０１０４】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ５）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシから選択される。
【０１０５】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ５）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチルである。
【０１０６】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ５）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、エチルである。
【０１０７】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ５）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルである。
【０１０８】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ−Ａ５）において、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メトキシである。
【０１０９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩＩ−Ｂ）を有し
【０１１０】
【化１２】
2011518224.tif 000014
（式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、独立して選択され、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素およびシアノから選択され、
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよびヒドロキシルから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロプロピルおよび−Ｏ−シクロプロピルから選択される）、
その互変異性体、ならびに前記化合物および／または前記互変異性体の薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
【０１１１】
別の実施形態では、各式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ−Ｂ）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ式（ＩＩＩ）において定義された通りである。
【０１１２】
別の実施形態では、各式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ−Ｂ）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ式（ＩＩＩ）において定義された通りである。
【０１１３】
別の実施形態では、各式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ−Ｂ）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−シクロアルキルから選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ式（ＩＩＩ）において定義された通りである。
【０１１４】
別の実施形態では、各式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ−Ｂ）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ式（ＩＩＩ）において定義された通りである。
【０１１５】
別の実施形態では、各式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ−Ｂ）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキル、および低級アルコキシから選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ式（ＩＩＩ）において定義された通りである。
【０１１６】
別の実施形態では、各式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ−Ｂ）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ式（ＩＩＩ）において定義された通りである。
【０１１７】
別の実施形態では、各式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ−Ｂ）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ式（ＩＩＩ）において定義された通りである。
【０１１８】
別の実施形態では、各式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ−Ｂ）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、エチルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ式（ＩＩＩ）において定義された通りである。
【０１１９】
別の実施形態では、各式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ−Ｂ）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ式（ＩＩＩ）において定義された通りである。
【０１２０】
別の実施形態では、各式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ−Ｂ）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、メトキシであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ式（ＩＩＩ）において定義された通りである。
【０１２１】
別の実施形態では、各式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ−Ｂ）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メチル、エチルおよびメトキシから選択され、
Ｒ７は、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ８は、メトキシおよびシクロプロピルから選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ式（ＩＩＩ）において定義された通りである。
【０１２２】
別の実施形態では、各式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ−Ｂ）において、各変数は、他方から独立して選択され、
Ｒ６は、メトキシであり、
Ｒ７は、フッ素であり、
Ｒ８は、シクロプロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ式（ＩＩＩ）において定義された通りである。
【０１２３】
別の実施形態において、本発明の化合物の１から３個の炭素原子は、すべての原子価の必要条件が満たされている限り、１から３個の珪素原子で置き換えられてもよい。
【０１２４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉの各化合物であり、以下の調製例中の対応する実施例に対して示された構造を有する。
【０１２５】
他の実施形態において、本発明は、以下の表Ｉ中の各化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに前記化合物、前記立体異性体、および／または前記互変異性体の薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
【０１２６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例１の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１２７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例２の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１２８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例３の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１２９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例４の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１３０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例５の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１３１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例６の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１３２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例７の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１３３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例８の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１３４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例９の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１３５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例１０の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１３６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例１１の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１３７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例１２の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１３８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、実施例１３の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１３９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例１４の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１４０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、実施例１５の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１４１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例１６の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１４２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例１７の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１４３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例１８の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１４４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例１９の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１４５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表Ｉ中の実施例２０の化合物またはその互変異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１４６】
【表１−１】
2011518224.tif 000015
【０１４７】
【表１−２】
2011518224.tif 000016
【０１４８】
【表１−３】
2011518224.tif 000017
【０１４９】
【表１−４】
2011518224.tif 000018
【０１５０】
【表１−５】
2011518224.tif 000019
【０１５１】
【表１−６】
2011518224.tif 000020
別の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の塩もしくは溶媒和物、および適切な担体もしくは希釈剤を含む組成物を提供する。
【０１５２】
別の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１５３】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の少なくとも１つの溶媒和物、またはその互変異性体もしくは異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１５４】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の少なくとも１つの薬学的に許容される塩、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１５５】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の少なくとも１つの互変異性体、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１５６】
別の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの追加の治療薬および薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１５７】
本発明の化合物と一緒に組み合わせて使用する追加の治療薬の非限定的な例として、以下からなる群から選択される薬剤が挙げられる：（ａ）アルツハイマー病の治療に有用な薬剤および／またはアルツハイマー病の１つまたは複数の症状を治療するために有用な薬剤、（ｂ）Ａβ合成を阻害するために有用な薬剤、ならびに（ｃ）神経変性疾患を治療するために有用な薬剤。
【０１５８】
本発明の化合物と一緒に組み合わせて使用するための追加の治療薬の追加の非限定的な例として、Ａβに伴う任意の病態および／またはその症状の治療、予防、発症の遅延、回復に有用な薬剤が挙げられる。Ａβに伴う病態の非限定的な例として、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶喪失、アルツハイマー病に伴う記憶喪失、パーキンソン病に伴う記憶喪失、注意欠陥の症状、アルツハイマー病（「ＡＤ」）、パーキンソン病および／またはダウン症候群に伴う注意欠陥の症状、認知症、脳卒中、小神経膠細胞症および脳炎、初老期認知症、老年認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群に伴う、認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底変性症、神経変性症、嗅覚障害、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群に伴う嗅覚障害、β−アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、軽度認知機能障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、血液透析合併症（血液透析患者において血液透析から生じるβ２ミクログロブリンおよび合併症に起因）、スクラピー、ウシ海綿状脳症ならびにクロイツフェルトヤコブ病が挙げられ、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記病態を阻害するために有効な量で、前記患者に投与することを含む。
【０１５９】
少なくとも１つの追加の治療薬を含む本発明の実施形態において、本発明の化合物と一緒に組み合わせて使用するための追加の治療薬の追加の非限定的な例として、以下が挙げられる：ムスカリンアンタゴニスト（例えば、ｍ１アゴニスト（例えば、アセチルコリン、オキソトレモリン、カルバコールまたはＭｃＮＡ３４３）、またはｍ２アンタゴニスト（例えば、アトロピン、ジシクロベリン、トルテロジン、オキシブチニン、イプラトロピウム、メトクトラミン、トリピットアミンまたはガラミン））；コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチル−および／またはブチリルコリンエステラーゼ（ｃｈｌｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ）阻害剤、例えばドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））およびリバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｉｍｉｎｅ）（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト（例えば、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（メマンチンＨＣｌ、Ｆｏｒｒｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃから市販されている）；コリンエステラーゼ阻害剤とＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストの組合せ；γセクレターゼモジュレーター；γセクレターゼ阻害剤；非ステロイド系抗炎症剤；神経炎症を低減させることができる抗炎症剤；抗アミロイド抗体（例えばバピネオズマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｅｍａｂ）、Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）；ビタミンＥ；ニコチン酸アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニストまたはＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集阻害剤；グリコーゲン合成酵素キナーゼβ阻害剤；αセクレターゼ活性のプロモーター；ＰＤＥ−１０阻害剤；タウキナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ３β阻害剤、ｃｄｋ５阻害剤またはＥＲＫ阻害剤）；タウ凝集阻害剤（例えば、Ｒｅｍｂｅｒ（登録商標））；ＲＡＧＥ阻害剤（例えば、ＴＴＰ４８８（ＰＦ−４４９４７００））；抗Ａβワクチン；ＡＰＰリガンド；インスリンを上方調整する薬剤、コレステロール低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、スタチン、例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン）および／またはコレステロール吸収阻害剤（例えばエゼチミブ）、またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とコレステロール吸収阻害剤の組合せ（例えば、Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標）など）；フィブラート（例えば、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラートおよびアルミニウムクロフィブラートなど）；フィブラートとコレステロール低下剤および／またはコレステロール吸収阻害剤の組合せ；ニコチン酸受容体アゴニスト；ナイアシン；ナイアシンとコレステロール吸収阻害剤および／またはコレステロール低下剤の組合せ（例えば、Ｓｉｍｃｏｒ（登録商標）（ナイアシン／シンバスタチン、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃから市販されている）；ＬＸＲアゴニスト；ＬＲＰ模倣剤；Ｈ３受容体アンタ��ニスト；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ｈｓｐ９０阻害剤；５−ＨＴ４アゴニスト（例えば、ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ１受容体モジュレーターまたはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５受容体モジュレーターまたはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニスト；プロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニスト；ＰＡｌ−１阻害剤；Ａβ流出を誘発できる薬剤、例えばゲルソリンなど；金属タンパク質弱毒化化合物（例えば、ＰＢＴ２）；およびＧＰＲ３モジュレーター、ならびに抗ヒスタミン剤、例えばジメボリンなど（例えば、Ｄｉｍｅｂｏｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）。
【０１６０】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の１つまたは複数の（例えば、１つ）の有効量と、１つまたは複数のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチル−および／またはブチリルコリンエステラーゼ阻害剤）の有効量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０１６１】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の１つまたは複数の（例えば、１つ）の有効量と、１つまたは複数のムスカリンアンタゴニスト（例えば、ｍ１アゴニストまたはｍ２アンタゴニスト）の有効量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０１６２】
一実施形態において、本発明は、有効量（即ち、治療有効量）の、本発明の１つまたは複数の化合物を、有効量（即ち、治療有効量）の、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩など、即ち、ドネペジル塩酸塩であり、ドネペジル塩酸塩のＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）ブランドとして市販されている）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体阻害剤（例えば、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（メマンチンＨＣｌ）など）、抗アミロイド抗体（例えば、バピネオズマブ、Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、γセクレターゼ阻害剤、γセクレターゼモジュレーターおよび本発明の化合物以外のβセクレターゼ阻害剤からなる群から選択される１つまたは複数の化合物と組み合わせて含む組合せを提供する。
【０１６３】
一実施形態において、本発明は、有効量（即ち、治療有効量）の本発明の１つまたは複数の化合物を、有効量（即ち、治療有効量）の、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩など、即ち、ドネペジル塩酸塩であり、ドネペジル塩酸塩Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）ブランドとして市販されている）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体阻害剤（例えば、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（メマンチンＨＣｌ）など）からなる群から選択される１つまたは複数の化合物と組み合わせて含む組合せを提供する。
【０１６４】
一実施形態において、本発明は、有効量（即ち、治療有効量）の本発明の１つまたは複数の化合物を、有効量（即ち、治療有効量）の１つまたは複数のγセクレターゼ阻害剤と組み合わせて含む組合せを提供する。
【０１６５】
一実施形態において、本発明は、有効量（即ち、治療有効量）の本発明の１つまたは複数の化合物を、有効量（即ち、治療有効量）の１つまたは複数のγセクレターゼモジュレーターと組み合わせて含む組合せを提供する。
【０１６６】
一実施形態において、本発明は、有効量（即ち、治療有効量）の、本発明の１つまたは複数の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、有効量（即ち、治療有効量）の、１つまたは複数のγセクレターゼ阻害剤と組み合わせて、１つまたは複数のγセクレターゼモジュレーターとさらに組み合わせて含む組合せを提供する。
【０１６７】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、純粋な形態で提供する。
【０１６８】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、または単離した形態で提供する。
【０１６９】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、純粋な形態および単離した形態で提供する。
【０１７０】
本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体および／もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のエステルおよびプロドラッグもまた、本発明の範囲内に含まれることが想定されており、以下においてさらに十分記載する。
【０１７１】
本発明の化合物の重水素物、または前記重水素物の互変異性体もしくは立体異性体、または前記重水素物、前記立体異性体および／もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もまた、本発明の範囲内に含まれることが想定されており、以下においてさらに十分記載する。
【０１７２】
別の実施形態において、本発明は、医薬組成物を調製する方法であって、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを混和するステップを含む方法を提供する。
【０１７３】
別の実施形態において、本発明は、β−セクレターゼを阻害する方法であって、β−セクレターゼを発現する細胞集団を、β−セクレターゼを阻害するために有効な量での、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に暴露することを含む方法を提供する。
【０１７４】
別の実施形態において、本発明は、β−セクレターゼの阻害を必要とする患者においてβ−セクレターゼを阻害する方法であって、前記患者においてβ−セクレターゼを阻害するための治療有効量での、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【０１７５】
別の実施形態において、本発明は、ＢＡＣＥ−１を阻害する方法であって、ＢＡＣＥ−１を発現する細胞集団を、前記患者においてＢＡＣＥ−１を阻害するための有効量での、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に暴露することを含む方法を提供する。１つのそのような実施形態において、前記細胞集団は、インビボのものである。別のそのような実施形態において、前記細胞集団は、エキソビボのものである。別のそのような実施形態において、前記細胞集団は、インビトロのものである。
【０１７６】
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において、ＢＡＣＥ−１を阻害する方法であって、前記患者においてＢＡＣＥ−１を阻害するための治療有効量での、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１７７】
別の実施形態において、本発明は、ＡＰＰからのＡβ形成の阻害を必要とする患者において、ＡＰＰからのＡβ形成を阻害する方法であって、前記Ａβ形成を阻害するために有効な量での、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１７８】
別の実施形態において、本発明は、Ａβプラークの形成の阻害を必要とする患者において、Ａβプラークの形成を阻害する方法であって、前記Ａβプラーク形成を阻害するために有効な量での、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１７９】
別の実施形態において、本発明は、Ａβ原線維の形成の阻害を必要とする患者においてＡβ原線維の形成を阻害する方法であって、前記Ａβ原線維の形成を阻害するために有効な量での、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１８０】
別の実施形態において、本発明は、Ａβオリゴマーの形成の阻害を必要とする患者において、Ａβオリゴマーの形成を阻害する方法であって、前記Ａβ原線維の形成を阻害するために有効な量での、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１８１】
別の実施形態において、本発明は、Ａβ原線維およびＡβオリゴマーの形成の阻害を必要とする患者において、Ａβ原線維およびＡβオリゴマーの形成を阻害する方法であって、前記Ａβ原線維の形成を阻害するために有効な量での、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１８２】
別の実施形態において、本発明は、老人斑および／または神経原線維変化の形成の阻害を必要とする患者において、老人斑および／または神経原線維変化の形成を阻害する方法であって、前記Ａβ原線維の形成を阻害するために有効な量での、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１８３】
別の実施形態において、本発明は、アミロイドβ病態（「Ａβ病態」）および／または前記病態の１つまたは複数の症状を治療、予防、および／または発症を遅延する方法であって、前記病態を治療するために有効な量での、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１８４】
別の実施形態において、本発明はＡβに伴う１つまたは複数の病態および／またはＡβに伴う１つまたは複数の病態の１つまたは複数の症状を、治療、予防および／または開始を遅延する方法を提供する。Ａβに伴う病態の非限定的な例として、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶喪失、アルツハイマー病に伴う記憶喪失、パーキンソン病に伴う記憶喪失、注意欠陥の症状、アルツハイマー病（「ＡＤ」）、パーキンソン病、および／またはダウン症候群に伴う注意欠陥の症状、認知症、脳卒中、小神経膠細胞症および脳炎、初老期認知症、老年認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群に伴う認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底変性症、神経変性症、嗅覚障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、および／またはダウン症候群に伴う嗅覚障害、βアミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、軽度認知機能障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、血液透析合併症（血液透析患者において血液透析から生じるβ２ミクログロブリンおよび合併症に起因）、スクラピー、ウシ海綿状脳症ならびにクロイツフェルトヤコブ病が挙げられ、本発明は、前記病態（複数可）を阻害するために有効な量での、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記患者に投与することを含む。
【０１８５】
一実施形態において、本発明は、１つまたは複数の神経変性疾患を治療するための方法であって、有効量（即ち、治療有効量）の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１８６】
一実施形態において、本発明は、アミロイドタンパク質（例えば、アミロイドβタンパク質）が、神経組織（例えば脳）の中、上、周辺に堆積するのを阻害する方法であって、有効量（即ち、治療有効量）の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１８７】
一実施形態において、本発明は、アミロイドタンパク質（例えば、アミロイドβタンパク質）が、神経組織（例えば脳）の中、上、周辺に堆積するのを阻害する方法であって、有効量（即ち、治療有効量）の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１８８】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量（即ち、治療有効量）の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１８９】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量（即ち、治療有効量）の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、アルツハイマー病を治療するために有用な、有効量（即ち、治療有効量）の１つまたは複数の追加の治療薬と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１９０】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量（即ち、治療有効量）の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量（即ち、治療有効量）の１つまたは複数のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩など、即ち、ドネペジル塩酸塩、ドネペジル塩酸塩のブランドのＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）として市販されている）と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１９１】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効（即ち、治療有効）量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、Ａβ抗体阻害剤、γセクレターゼ阻害剤および本発明の化合物以外のβセクレターゼ阻害剤からなる群から選択される、有効量（即ち、治療有効量）の１つまたは複数の化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０１９２】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、Ａβ抗体阻害剤、γセクレターゼ阻害剤およびβセクレターゼ阻害剤からなる群から選択される、有効量の１つまたは複数の化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０１９３】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のＢＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０１９４】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量のＥｘｅｌｏｎ（リバスチグミン）と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０１９５】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量のＣｏｇｎｅｘ（タクリン）と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０１９６】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量のタウキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０１９７】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のタウキナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ３β阻害剤、ｃｄｋ５阻害剤、ＥＲＫ阻害剤）と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０１９８】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の、ある抗Ａβワクチン（能動免疫）と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０１９９】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のＡＰＰリガンドと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０２００】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、インスリン分解酵素および／またはネプリライシンを上方調整する、有効量の１つまたは複数の薬剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０２０１】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のコレステロール低下剤（例えば、スタチン、例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよびコレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ）と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０２０２】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のフィブラート（例えば、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート、アルミニウムクロフィブラート）と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０２０３】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のＬＸＲアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０２０４】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のＬＲＰ模倣剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０２０５】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０２０６】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０２０７】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のＨ３受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０２０８】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のヒストンデアセチラーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０２０９】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のｈｓｐ９０阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０２１０】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のｍ１ムスカリン様受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０２１１】
本発明の別の実施形態は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数の５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、またはｍＧｌｕＲ１、またはｍＧｌｕＲ５ポジティブアロステリックモジュレーターもしくはアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法を対象とする。
【０２１２】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０２１３】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、神経炎症を低減させることができる、有効量の１つまたは複数の抗炎症剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０２１４】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のプロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０２１５】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量の１つまたは複数のＰＡＩ−１阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０２１６】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、例えばゲルソリンなどのＡβ流出を誘発できる、有効量の１つまたは複数の薬剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０２１７】
一実施形態において、本発明は、ダウン症候群を治療する方法であって、有効量（即ち、治療有効量）の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２１８】
一実施形態において、本発明は、ダウン症候群を治療する方法であって、有効量（即ち、治療有効量）の１つまたは複数の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、有効量（即ち、治療有効量）の１つまたは複数のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩など、即ち、ドネペジル塩酸塩、ドネペジル塩酸塩のＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）ブランドとして市販されている）と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２１９】
一実施形態において、本発明は、軽度認知機能障害を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２２０】
一実施形態において、本発明は、軽度認知機能障害を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）と、そのような患者における使用に適している、有効量の１つまたは複数の追加の治療薬とを、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２２１】
一実施形態において、本発明は、緑内障を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２２２】
一実施形態において、本発明は、緑内障を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）と、そのような患者における使用に適している、有効量の１つまたは複数の追加の治療薬とを、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２２３】
一実施形態において、本発明は、脳アミロイド血管障害を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２２４】
一実施形態において、本発明は、脳アミロイド血管障害を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）と、そのような患者における使用に適している、有効量の１つまたは複数の追加の治療薬とを、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２２５】
一実施形態において、本発明は、脳卒中を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２２６】
一実施形態において、本発明は、脳卒中を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）と、そのような患者における使用に適している、有効量の１つまたは複数の追加の治療薬とを、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２２７】
一実施形態において、本発明は、認知症を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２２８】
一実施形態において、本発明は、認知症を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）と、そのような患者における使用に適している、有効量の１つまたは複数の追加の治療薬とを、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２２９】
一実施形態において、本発明は、小神経膠細胞症を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２３０】
一実施形態において、本発明は、小神経膠細胞症を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）と、そのような患者における使用に適している、有効量の１つまたは複数の追加の治療薬とを、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２３１】
一実施形態において、本発明は、脳炎を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２３２】
一実施形態において、本発明は、脳炎を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）と、そのような患者における使用に適している、有効量の１つまたは複数の追加の治療薬とを、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２３３】
一実施形態において、本発明は、嗅覚機能の損失を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２３４】
一実施形態において、本発明は、嗅覚機能の損失を治療する方法であって、有効量の１つまたは複数の（例えば１つの）本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）と、そのような患者における使用に適している、有効量の１つまたは複数の追加の治療薬とを、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２３５】
一実施形態において、本発明は、単一のパッケージ内の別個の容器中において、組み合わせて使用するための医薬組成物を含むキットであって、この中の１つの容器は、有効量の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、薬学的に許容される担体中に含み、別の容器（即ち、第２の容器）は、有効量の別の薬学的有効成分を含み、本発明の化合物と他方の薬学的有効成分とを合わせた量が、（ａ）アルツハイマー病を治療する、または（ｂ）神経組織（例えば、脳）の中、上、または周辺におけるアミロイドタンパク質の堆積を阻害する、または（ｃ）神経変性疾患を治療する、または（ｄ）ＢＡＣＥ−１活性を阻害する、ために有効であるキットを提供する。
【０２３６】
一実施形態において、本発明は、単一のパッケージ内の別個の容器中において、組み合わせて使用するための医薬組成物を含むキットであって、この中の１つの容器は、有効量の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、薬学的に許容される担体中に含み、別の容器（即ち、第２の容器）は、有効量の別の薬学的有効成分（以下に記載の通り）を含み、本発明の化合物と他方の薬学的有効成分とを合わせた量が、（ａ）アルツハイマー病を治療する、または（ｂ）神経組織（例えば、脳）の中、上、または周辺におけるアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドβタンパク質）の堆積を阻害する、または（ｃ）神経変性疾患を治療する、または（ｄ）ＢＡＣＥ−１活性を阻害する、ために有効であるキットを提供する。
【０２３７】
様々な実施形態において、本発明は、上記および下記に開示した方法のいずれか１つを提供し、本発明の化合物（複数可）は、以下に記載の代表的な本発明の化合物からなる群から選択される化合物（複数可）である。
【０２３８】
様々な実施形態において、本発明は、上記および下記に開示した医薬組成物のいずれか１つを提供し、本発明の化合物（複数可）は、以下に記載の代表的な本発明の化合物からなる群から選択される化合物（複数可）である。
【０２３９】
本発明の他の実施形態は、本発明の化合物（複数可）、または本発明の化合物（複数可）の使用（例えば、治療方法、医薬組成物およびキットを対象とする実施形態）を対象とする、上記または下記の実施形態のいずれか１つを対象とする。
【０２４０】
別の実施形態において、本発明は、１つもしくは複数のＡβ病態の治療、開始の遅延および／もしくは予防、ならびに／または１つもしくは複数のＡβ病態の１つもしくは複数の症状の治療、開始の遅延、および／もしくは予防における使用のために、本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、薬物の製造における使用を提供する。
【０２４１】
別の実施形態において、本発明は、以下を含むキットを提供する：（ａ）１つもしくは複数の本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（これらは、好ましくは、医薬組成物として、適切な容器（複数可）中で、および／または適切なパッケージングで提供される）、（ｂ）場合によって、１つもしくは複数の追加の活性薬剤（これらは、存在する場合、好ましくは、医薬組成物として、適切な容器（複数可）内で、および／または適切なパッケージングで提供される）、ならびに（ｃ）使用説明書、例えば化合物または組成物の投与方法について記された指示書。
【０２４２】
別の実施形態において、本発明は、単一の容器または複数の容器を含むキットを提供する：（ａ）請求項１に記載の１つもしくは複数の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、薬学的に許容される組成物、（ｂ）場合によって、１つまたは複数の追加の治療薬を含む薬学的に許容される組成物、ならびに（ｃ）これらの使用に関する使用説明書。前記キットは、意図した使用（複数可）に適した標識を場合によって含むことができる。
【発明を実施するための形態】
【０２４３】
定義
本明細書中で使用されている用語は、それらの通常の意味を有し、このような用語の意味は、各出現毎に独立している。これにもかかわらず、さらに他に明記されていない限り、以下の定義が、明細書および請求項を通して適用される。同じ構造を記載するために、化学名、一般名および化学構造を交換可能に使用してもよい。これら定義は、特に指定しない限り、用語が単独で使用されるか、他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず、適用される。したがって、「アルキル」という定義は、「アルキル」に加えて、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、アリールアルキル−、アルキルアリール−、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。
【０２４４】
「少なくとも１つの」は、１つまたは複数、例えば、１、２もしくは３、または別の例では、１もしくは２、または別の例では１を意味する。
【０２４５】
「１つまたは複数」は、１つまたは複数、例えば、１、２もしくは３、または別の例では、１もしくは２、または別の例では１を意味する。
【０２４６】
「患者」は、ヒトおよび非ヒト動物の両方を含む。非ヒト動物として、研究用動物およびコンパニオンアニマル、例えばマウス、霊長類、サル、大型類人猿、犬科の動物（例えば、イヌ）および猫科の動物（例えば、室内のネコ）が挙げられる。
【０２４７】
「医薬組成物」（または「薬学的に許容される組成物」）は、患者への投与に適した組成物を意味する。このような組成物は、本発明のニートな化合物（複数可）、またはその混合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、異性体もしくは互変異性体を含有でき、またはこれらは、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または希釈剤を含有できる。「医薬組成物」という用語はまた、１つより多い（例えば、２つ）の薬学的に活性な薬剤、例えば、本発明の化合物などおよび本明細書中に記載されている追加の薬剤のリストから選択される追加の薬剤と、任意の薬学的に不活性な賦形剤とにより構成される、塊状組成物および個別の投与単位の両方を包含することを意図する。その塊状組成物および個別の各投与単位は、前記「１つより多い薬学的に活性な薬剤」の固定量を含有することができる。塊状組成物は、個別の投与単位へとまだ成型されていない材料である。例示的投与単位は、経口の投与単位、例えば錠剤、丸剤などである。同様に、本明細書中に記載の本発明の医薬組成物を投与することにより患者を治療する方法はまた、前記の塊状組成物および個別の投与単位の投与を包含することを意図している。
【０２４８】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素および臭素である。
【０２４９】
「アルキル」は、直鎖もしくは分枝であってよく、約１から約２０個の炭素原子を鎖内に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖内に約１から約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、約１から約６個の炭素原子を鎖内に含有する。分枝とは、１つまたは複数の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝であってよい鎖内に約１から約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい、１つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、各置換基は、本明細書中に記載されている通りであるか、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【０２５０】
「ハロアルキル」は、アルキル上の１つまたは複数の水素原子が、上記に定義されたハロ基によって置き換えられている、上記に定義されたアルキルを意味する。
【０２５１】
「ヘテロアルキル」は、１つまたは複数のヘテロ原子（同じでも異なっていてもよい）によって置き換えられている、１つまたは複数の炭素原子、例えば１、２または３個の炭素原子を有する、上記に定義されたアルキル部分を意味し、分子の残り部分へのこの結合点は、ヘテロアルキル基の炭素原子を介している。適切な、このようなヘテロ原子として、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２および−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−が挙げられる。非限定的な例として、エーテル、チオエーテル、アミン、ヒドロキシメチル、３−ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチルなどが挙げられる。
【０２５２】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含有し、直鎖または分枝であってよく、約２から約１５個の炭素原子を鎖内に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、約２から約１２個の炭素原子を鎖内に有し、より好ましくは約２から約６個の炭素原子を鎖内に有する。分枝とは、１つまたは複数の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖または分枝であってよい鎖内の約２から約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、非置換であるか、または１つもしくは複数の置換基（同じでも異なっていてもよい）で場合によって置換されており、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例として、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【０２５３】
「アルキレン」は、上記に定義されたアルキル基から水素原子を取り除くことにより得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例として、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。さらに一般的に、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）などの接尾語「エン」は、二価の部分を示し、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンであり、
【０２５４】
【化１３】
2011518224.tif 000021
は、パラ−フェニレンである。
【０２５５】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含有し、直鎖もしくは分枝であってよく、約２から約１５個の炭素原子を鎖内に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、約２から約１２個の炭素原子を鎖内に有し、より好ましくは約２から約４個の炭素原子を鎖内に有する。分枝とは、１つまたは複数の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖または分枝であってよい鎖内の約２から約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、非置換であるか、または１つまたは複数の置換基（同じでも異なっていてもよい）で場合によって置換されていてもよく、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。
【０２５６】
「アルケニレン」は、上記に定義されたアルケニル基から水素を取り除くことによって得られる二官能基を意味する。アルケニレンの非限定的な例として、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−が挙げられる。
【０２５７】
「アリール」は、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは約６から約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、１つまたは複数の「環系置換基」で場合によって置換されていることができ、この環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書中で定義された通りである。適切なアリール基の非限定的な例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０２５８】
「ヘテロアリール」（または「ヘテロ芳香族」）は、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、これら環原子のうち、１つまたは複数が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄など（単独または組み合わせて）である、芳香族単環式または多環式の環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５から約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、１つまたは複数の「環系置換基」で場合によって置換されていることができ、この環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書中に定義された通りである。ヘテロアリール根名の前にある接頭辞、アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドへと場合によって酸化することができる。「ヘテロアリール」はまた、上記に定義されたアリールに縮合した、上記に定義されたヘテロアリールを含み得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、部分的に飽和したヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどを指す。
【０２５９】
「シクロアルキル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、１つまたは複数の「環系置換基」で場合によって置換されていることができ、この環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書中で定義された通りである。適切な単環式のシクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例として、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルのさらなる非限定的な例として、以下が挙げられる。
【０２６０】
【化１４】
2011518224.tif 000022
「シクロアルケニル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含有する、非芳香族単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、１つまたは複数の「環系置換基」で場合によって置換されていることができ、この環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、上記に定義された通りである。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【０２６１】
「ヘテロシクロアルキル」（または「ヘテロシクリル」）は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、この環系内の１つまたは複数の原子が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄（単独または組み合わせて）などである、非芳香族の飽和した単環式または多環式の環系を意味する。環系内で、酸素および／または硫黄原子が隣接することはない。好ましいヘテロシクリルは、約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリル根名の前にある接頭辞、アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環における任意の−ＮＨは、保護された形、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして存在し得る。このような保護もまた、本発明の一部として考えられる。ヘテロシクリルは、１つまたは複数の「環系置換基」で場合によって置換されていることができ、この環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書に定義された通りである。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、場合によって酸化することができる。したがって、「オキシド」という用語は、本明細書中に記載されている一般的な構造における変数の定義において現れた場合、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを指す。適切な単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」はまた、＝Ｏが、同じ炭素原子上で利用可能な２個の水素を置き換えている環を含む（即ち、ヘテロシクリルは、環内にカルボニル基を有する環を含む）。そのような＝Ｏ基は、本明細書中で「オキソ」と呼ばれてもよい。このような部分の例は、ピロリジノン（またはピロリドン）である。
【０２６２】
【化１５】
2011518224.tif 000023
「ヘテロシクロアルケニル」（または「ヘテロシクレニル」）は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、環系における１つまたは複数の原子が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄原子など（単独または組み合わせて）であり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合または炭素窒素二重結合を含有する、非芳香族単環式または多環式の環系を意味する。環系内で酸素および／または硫黄原子が隣接することはない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニル根名の前にある接頭辞、アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１つまたは複数の環系置換基で場合によって置換されていることができ、この「環系置換基」は、上記に定義された通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、場合によって酸化することができる。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例として、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクレニル」はまた、＝Ｏが、同じ炭素原子上で利用可能な２個の水素を置き換えている環を含む（即ち、ヘテロシクリルは、環内にカルボニル基を有する環を含む）。このような部分の例は、ピロリデノン（またはピロロン）である。
【０２６３】
【化１６】
2011518224.tif 000024
本発明の環系を含有するヘテロ原子において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、さらに別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳ基は存在しないことを注意されたい。したがって、例えば、環：
【０２６４】
【化１７】
2011518224.tif 000025
において、２および５と記された炭素に直接結合している−ＯＨはない。
【０２６５】
本発明の化合物の互変異性の形態もまた、本発明の範囲内に入るものと想定されることにも注意されたい。したがって、例えば、式：
【０２６６】
【化１８】
2011518224.tif 000026
は、本発明の様々な化合物において同等であると考えられる。
【０２６７】
「アリールシクロアルキル」（または「アリール縮合したシクロアルキル」）は、縮合したアリールおよび本明細書中で定義されたシクロアルキルから誘導される基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり（これは、「ベンゾ縮合した」とも呼ぶことができる）、シクロアルキルが、約５から約６個の環原子からなるものである。アリールシクロアルキルは、本明細書中に記載されているように、場合によって置換されていることができる。適切なアリールシクロアルキルの非限定的な例として、インダニル（ベンゾ縮合したシクロアルキル）および１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介してなされる。
【０２６８】
「アリールヘテロシクロアルキル」（または「アリール縮合したヘテロシクロアルキル」）は、縮合したアリールおよび本明細書中で定義されたヘテロシクロアルキルから誘導される基を意味する。好ましいアリールヘテロシクロアルキルは、アリールがフェニルであり（これは、「ベンゾ縮合した」とも呼ぶことができる）、ヘテロシクロアルキルが、約５から約６個の環原子からなるものである。アリールヘテロシクロアルキルは、置換されていることができ、および／または本明細書中に記載されているオキシドまたはオキソを含有することができる。適切なアリール縮合したヘテロシクロアルキルの非限定的な例として、
【０２６９】
【化１９】
2011518224.tif 000027
が挙げられる。
【０２７０】
親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介してなされる。
【０２７１】
「アリール縮合したアリール」、「アリール縮合したシクロアルキル」、「アリール縮合したシクロアルケニル」、「アリール縮合したヘテロシクロアルキル」、「アリール縮合したヘテロシクロアルケニル」、「アリール縮合したヘテロアリール」、「シクロアルキル縮合したアリール」、「シクロアルキル縮合したシクロアルキル」、「シクロアルキル縮合したシクロアルケニル」、「シクロアルキル縮合したヘテロシクロアルキル」、「シクロアルキル縮合したヘテロシクロアルケニル」、「シクロアルキル縮合したヘテロアリール」、「シクロアルケニル縮合したアリール」、「シクロアルケニル縮合したシクロアルキル」、「シクロアルケニル縮合したシクロアルケニル」、「シクロアルケニル縮合したヘテロシクロアルキル」、「シクロアルケニル縮合したヘテロシクロアルケニル」、「シクロアルケニル縮合したヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルキル縮合したアリール」、「ヘテロシクロアルキル縮合したシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル縮合したシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキル縮合したヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル縮合したヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキル縮合したヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルケニル縮合したアリール」、「ヘテロシクロアルケニル縮合したシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合したシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合したヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合したヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合したヘテロアリール」、「ヘテロアリール縮合したアリール」、「ヘテロアリール縮合したシクロアルキル」、「ヘテロアリール縮合したシクロアルケニル」、「ヘテロアリール縮合したヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール縮合したヘテロシクロアルケニル」および「ヘテロアリール縮合したヘテロアリール」などの用語は、以前に記載のアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールなどの基の組合せにより同様に表されることも理解されたい。そのような基はいずれも、非置換であるか、または本明細書中に記載されているように、任意の利用可能な位置において、１つまたは複数の環系置換基により置換されていてもよい。
【０２７２】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、このうちのアリールおよびアルキルは、以前に記載の通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例として、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してなされる。用語（および同様の用語）は、親部分への結合点を示すために「アリールアルキル−」と記すこともできる。
【０２７３】
同様に、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルケニルアルキル」、「ヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロシクロアルケニルアルキル」などは、アルキル基を介して親部分に結合している、本明細書中に記載のヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルなどを意味する。好ましい基は、低級アルキル基を含有する。このようなアルキル基は、本明細書中に記載されているように、直鎖または分枝であってよく、非置換であるか、および／または置換されていてもよい。
【０２７４】
同様に、「アリール縮合したアリールアルキル−」、アリール縮合したシクロアルキルアルキル−などは、アルキル基を介して親部分に連結している、アリール縮合したアリール基、アリール縮合したシクロアルキル基などを意味する。好ましい基は、低級アルキル基を含有する。このようなアルキル基は、本明細書中に記載されているように直鎖または分枝であってよく、非置換であるか、および／または置換されていてもよい。
【０２７５】
「アルキルアリール」は、このうちのアルキルおよびアリールが以前に記載した通りであるアルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介してなされる。
【０２７６】
「シクロアルキルエーテル」は、酸素原子および２から７個の炭素原子を含む、３から７員の非芳香環を意味する。環炭素原子は、置換されることができるが、ただしこの場合、環酸素に隣接する置換基は、ハロを含まないか、または酸素、窒素または硫黄原子を介して環に結合している置換基を含まない。
【０２７７】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記に定義）を介して親核に連結している上記に定義されたシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例として、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル、アダマンチルプロピルなどが挙げられる。
【０２７８】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上記に定義）を介して親核に連結している上記に定義されたシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例として、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【０２７９】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上記に定義）を介して親核に連結している上記に定義されたヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例として、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【０２８０】
「ヘテロシクリルアルキル」（または「ヘテロシクロアルキルアルキル」）は、アルキル部分（上記に定義）を介して親核に連結している上記に定義されたヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例として、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【０２８１】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（上記に定義）を介して親核に連結している上記に定義されたヘテロシクレニル部分を意味する。
【０２８２】
「アルキニルアルキル」は、このうちのアルキニルおよびアルキルが以前に記載の通りであるアルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含有する。親部分への結合は、アルキルを介した結合である。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例として、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０２８３】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが以前に記載の通りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的な例として、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介した結合である。
【０２８４】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが、以前に定義された通りであるＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例として、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０２８５】
「シアノアルキル」は、アルキルが、以前に定義された通りであるＮＣ−アルキル−基を意味する。好ましいシアノアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なシアノアルキル基の非限定的な例として、シアノメチルおよび２−シアノエチルが挙げられる。
【０２８６】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、これらの基において、様々な基は以前に記載の通りである。親部分への結合は、カルボニルを介した結合である。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的な例として、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【０２８７】
「アロイル」は、アリール基が、以前に記載の通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介した結合である。適切な基の非限定的な例として、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０２８８】
「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール基が、以前に記載の通りであるヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介した結合である。適切な基の非限定的な例として、ピリドイルが挙げられる。
【０２８９】
「アルコキシ」は、アルキル基が、以前に記載の通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介した結合である。
【０２９０】
「アルコキシアルキル（Ａｌｋｙｏｘｙａｌｋｙｌ）」は、本明細書中で定義されたアルコキシおよびアルキルから誘導された基を意味する。親部分への結合は、アルキルを介した結合である。
【０２９１】
「アリールオキシ」は、アリール基が、以前に記載の通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例として、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介した結合である。
【０２９２】
「アラルキルオキシ」（または「アリールアルキルオキシ」）は、このうちのアラルキル基が、以前に記載の通りであるアラルキル−Ｏ−基（アリールアルキル（ａｋｌｙｌ）−Ｏ−基）を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例として、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介した結合である。
【０２９３】
「アリールアルケニル」は、本明細書中で定義されたアリールおよびアルケニルから誘導された基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、アルケニルが約３から約６個の原子からなるものである。アリールアルケニルは、１つまたは複数の置換基で場合によって置換されることができる。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介した結合である。
【０２９４】
「アリールアルキニル」は、本明細書中で定義されたアリールおよびアルケニルから誘導された基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、アルキニルが約３から約６個の原子からなるものである。アリールアルキニルは、１つまたは複数の置換基で場合によって置換されることができる。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介した結合である。
【０２９５】
「アルキルチオ」は、アルキル基が、以前に記載の通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例として、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介した結合である。
【０２９６】
「アリールチオ」は、アリール基が、以前に記載の通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例として、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介した結合である。
【０２９７】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が、以前に記載の通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介した結合である。
【０２９８】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例として、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介した結合である。
【０２９９】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例として、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介した結合である。
【０３００】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介した結合である。
【０３０１】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルホニルを介した結合である。
【０３０２】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介した結合である。
【０３０３】
「スピロシクロアルキル（Ｓｐｒｉｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」は、単一の炭素原子の位置で、親部分に結合しているシクロアルキル基を意味する。親部分がシクロアルキルであるスピロシクロアルキルの非限定的な例として、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［２．４］ヘプタンなどが挙げられる。縮合環系を連結しているアルキル部分（例えば、ヘテロアリール縮合されたヘテロアリールアルキル−におけるアルキル部分）は、本明細書中に記載されているスピロシクロアルキルまたは他の基で置換されていてもよい。非限定的なスピロシクロアルキル基として、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル（ｓｐｒｉｏｒｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）、スピロシクロヘプチルおよびスピロシクロヘキシルが挙げられる。
【０３０４】
「置換された」という用語は、指定された原子上の１つまたは複数の水素が、示された基から選択されたもので置き換えられているものを意味するが、ただしこの場合、現存する状況下での指定された原子の標準原子価を超えないものとし、この置換により安定した化合物が生成されるものとする。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せにより安定した化合物が生じることになる場合のみ許容できる。「安定した化合物」または「安定した構造」とは、有用となる程度の純度への反応混合物からの単離および効果的治療薬への配合に耐え得るくらい十分に強い化合物を意味する。
【０３０５】
「場合によって置換されている」という用語は、特定された基、ラジカルまたは部分での場合による置換を意味する。
【０３０６】
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール縮合したシクロアルキルアルキルなどの部分の置換は、基の任意の環部分および／またはアルキル部分の置換を含む。
【０３０７】
変数が、基内で２回以上出現する、例えば、−Ｎ（Ｒ８）２のＲ８などの場合、または変数が、本明細書中に提示した構造内に２回以上出現する場合、これらの変数は、同一または異なることができる。
【０３０８】
化合物内の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関して、特に定義されない限り、「１つまたは複数の」および「少なくとも１つの」などの句は、化学的に可能な限り多くの部分が存在することができることを意味し、そのような部分の最大数の決定は、十分に当業者の知識の範囲内である。「少なくとも１つの本発明の化合物、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物」の組成物および「少なくとも１つの本発明の化合物、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物」の使用を含む方法に関して、１から３つ、好ましくは１つの本発明の化合物、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物が、同時に投与されることが可能である。
【０３０９】
本発明の化合物は、１つまたは複数の環系置換基を有する１つまたは複数の環を含有することができる。「環系置換基」とは、芳香族環系または非芳香環系に結合し、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える置換基を意味する。環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ本明細書中に記載されている通りであるか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（式中、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なることができ、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択される）からなる群から独立して選択される。「環系置換基」はまた、２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上に１つのＨ）を環系上で同時に置き換える単一の部分を意味し得る。そのような部分の例は、例えばヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル環などの環である。追加の非限定的な例として、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などが挙げられ、これらは例えば以下の部分を形成する。
【０３１０】
【化２０】
2011518224.tif 000028
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、特定された量の特定された成分を含む生成物、ならびに特定された量の特定された成分の組合せから、直接的または間接的に生成される、任意の生成物を包含することを意図する。
【０３１１】
結合としての線
【０３１２】
【化２１】
2011518224.tif 000029
は、例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−の立体化学を含有する可能な異性体の混合物またはこれらのいずれかを一般的に示す。例えば、
【０３１３】
【化２２】
2011518224.tif 000030
波線
【０３１４】
【化２３】
2011518224.tif 000031
は、本明細書で使用する場合、化合物の残りの部分への結合点を示す。例えば、以下の構造における各波線は、
【０３１５】
【化２４】
2011518224.tif 000032
本明細書中に記載されているように、核となる構造への結合点を示す。
【０３１６】
環系に引かれた線、例えば、
【０３１７】
【化２５】
2011518224.tif 000033
は、示された線（結合）が、置換可能な環炭素原子のいずれかに結合されてもよいことを示している。
【０３１８】
「オキソ」は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたは本明細書中に記載されている他の環、例えば、
【０３１９】
【化２６】
2011518224.tif 000034
において、環炭素に二重結合している酸素原子と定義される。
【０３２０】
この明細書において、１つの環系内に複数の酸素および／または硫黄原子が存在する場合、前記環系において酸素および／または硫黄が隣接することはない。
【０３２１】
本発明の化合物に対する炭素原子は、すべての原子価の必要条件が満たされている限り、１から３個の珪素原子で置換されてもよいことに注意されたい。
【０３２２】
当技術分野では周知であるように、結合の末端にいかなる部分も表されていない場合、ある特定の原子から描かれた結合は、特に明記しない限り、この結合を介してその原子に結合しているメチル基を示す。例えば、
【０３２３】
【化２７】
2011518224.tif 000035
化合物に対する「精製された」、「精製された形態で」または「単離された、および精製された形態で」という用語は、合成プロセス（例えば、反応混合物から）から、または天然供給元から、またはこれらの組合せから単離された後の、前記化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物に対する「精製された」、「精製された形態で」または「単離された、および精製された形態で」という用語は、インビボでの医学的使用に適する程度まで、および／または本明細書中に記載もしくは当業者に周知の標準的分析技術により特徴づけが可能となる程度まで、十分な純度で、ある精製プロセスまたは本明細書中に記載されているプロセスまたは当業者に周知のプロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）により得られた後の、前記化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）の物理的状態を指す。
【０３２４】
本明細書中の文章、スキーム、実施例および表において、不十分な原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、その原子価を満足させるために、十分な数の水素原子（複数可）を有していると考えられることにも注意されたい。
【０３２５】
化合物における官能基が、「保護されている」と称される場合、これは、化合物が反応に供された場合、この基は、保護された部位で望まない副反応を妨げるため、改質された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者により、さらに標準的な教本、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどを参照することによって、認識されることになる。
【０３２６】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、特定された成分を特定された量で含む生成物と、特定された量での特定された成分の組合せから、直接的または間接的に生成される任意の生成物とを包含することを意図する。
【０３２７】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で想定されている。プロドラッグの考察は、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供されている。「プロドラッグ」という用語は、化合物（例えば、薬剤前駆体）が、インビボで変換することによって、本発明の化合物またはこの化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生成する化合物を意味する。変換は、様々な機序により（例えば、代謝性または化学的プロセス）、例えば、血中の加水分解などを介して生じ得る。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．  Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年により提供されている。
【０３２８】
例えば、本発明の化合物、またはこの化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を、１つの基、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する、１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する、１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどで置き換えることにより形成されるエステルを含むことができる
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、１つの基、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（式中、各α−アミノアシル基は、天然由来のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去から生じる基）から独立して選択される）などで置き換えることにより、形成することができる。
【０３２９】
本発明の化合物が、アミン官能基を取り込んでいる場合、プロドラッグは、アミン基内の水素原子を、１つの基、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などで置き換えることにより形成することができる。
【０３３０】
１つまたは複数の本発明の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに例えば水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒で溶媒和されている形態で存在することができ、本発明は、溶媒和した形態および溶媒和していない形態の両方を包含することを意図する。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と、１つまたは複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含めた、異なる程度のイオン結合および共有結合を含む。ある例において、溶媒和物は、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれている場合、単離が可能となる。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例として、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏの溶媒和物である。
【０３３１】
１つまたは複数の本発明の化合物は、溶媒和物に場合によって変換されていてもよい。溶媒和物の調製は、一般的に公知である。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３巻（３号）、６０１〜６１１頁（２００４年）は、酢酸エチル中、さらには水からの抗真菌のフルコナゾールの溶媒和物の調製について記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈ．、５巻（１号）、論文１２（２００４年）、およびＡ．  Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）において記載されている。典型的な、非限定的プロセスは、周辺温度より高い温度で、所望の量の所望の溶媒（有機物または水またはこれらの混合物）中に発明の化合物を溶解するステップ、および結晶を形成するのに十分な速度でこの溶液を冷却するステップを含み、次いでこの結晶を標準的方法で単離することをともなう。分析技術、例えば、Ｉ．Ｒ．分光法では、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【０３３２】
「有効量」または「治療有効量」とは、上記の疾患を阻害し、したがって望まれる治療上の、寛解性、抑制性または予防的な効果をもたらすのに有効な本発明の化合物または組成物の量を表現することを意味している。
【０３３３】
本発明の化合物は、本発明の範囲内である塩を形成できる。本明細書中での本発明の化合物の言及は、特に指定しない限り、塩の言及を含むと理解されている。「塩（複数可）」という用語は、本明細書中で使用する場合、無機酸および／または有機酸と形成される酸性の塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成される塩基性塩を意味する。加えて、本発明の化合物が、塩基性部分、例えば、これだけに限らないが、ピリジンまたはイミダゾールと、酸性部分、例えば、これだけに限らないが、カルボン酸など、両部分を含有する場合、双性イオン（「内塩」）を形成することができ、この双性イオンは、本明細書で使用される「塩（複数可）」という用語に含まれる。「薬学的に許容される（即ち、無毒性であり、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、本発明の化合物を、ある量、例えば等量の酸または塩基を、媒体中、例えば塩が沈殿するようなある媒体または水性媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥させることによって形成することもできる。
【０３３４】
代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ほう酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性の医薬品化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｐ．  Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２年）Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｓ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６巻（１号）１〜１９頁、Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）３３巻、２０１〜２１７頁、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  ＹｏｒｋおよびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．のホームページで公開）などにおいて考察されている。このような開示は、本明細書への参照により、本明細書に組み込まれている。
【０３３５】
代表的な塩基性塩として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、ならびにアミノ酸（例えばアルギニン、リジン）との塩、などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、例えば低級アルキルハロゲン化物（例えば塩化−メチル、−エチルおよび−ブチル、臭化−メチル、−エチルおよび−ブチルならびにヨウ化−メチル、−エチルおよび−ブチル）、硫酸ジアルキル（例えばジメチル硫酸、ジエチル硫酸およびジブチル硫酸）、長鎖ハロゲン化物（例えば塩化−デシル、−ラウリルおよび−ステアリル、臭化−デシル、−ラウリルおよび−ステアリル、ならびにヨウ化−デシル、−ラウリルおよび−ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤で４級化してもよい。
【０３３６】
このような酸性塩および塩基性塩はすべて、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図され、すべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的に対応する化合物の遊離型と同等であると考えられる。
【０３３７】
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルは、以下の群を含む：（１）カルボン酸エステル、これはヒドロキシ基のエステル化により得られ、この中のエステル群のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖もしくは分枝の鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで場合によって置換されている、例えばフェニル）から選択される、（２）スルホン酸エステル、例えばアルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）、（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）、（４）ホスホネートエステル、ならびに（５）一リン酸エステル、ニリン酸エステルまたは三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールまたはその反応性の誘導体、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールでさらにエステル化されてもよい。
【０３３８】
本発明の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、互変異性の形態（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在することができる。このような互変異性形態はすべて、本発明の一部として、本明細書中で想定されている。
【０３３９】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性の形態で存在し得る。本発明の化合物ならびにラセミ混合物を含めたその混合物のすべての立体異性の形態は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含することが意図されている。例えば、本発明の化合物が、二重結合または縮合環を取り込んでいる場合、シス型およびトランス型の両方の型、ならびに混合物が、本発明の範囲内に包含される。
【０３４０】
ジアステレオ異性体混合物は、これらの物理的、化学的な差に基づき、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などにより、個々のジアステレオマーへと分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性混合物を、適切な光学活性化合物（例えば、キラル補助基、例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ’ｓ酸塩化物）との反応により、ジアステレオ異性体混合物へと変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体へと変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。本発明の化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であってもよく、本発明の一部と考えられる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することもできる。
【０３４１】
本発明の化合物は、異なる互変異性の形態で存在することも可能であり、すべてのこのような形態は、本発明の範囲内に包含されることも可能である。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態が本発明に含まれる。
【０３４２】
本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、様々な置換基上の不斉炭素が原因で、存在し得るものなど、例えば、鏡像異性形態（不斉炭素の不在下でも存在し得る）、回転異性体の形態、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体形態などを含めたものとして本発明の範囲内に想定され、、位置異性体（例えば、例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）も同様である。（例えば、本発明の化合物が、二重結合または縮合環を取り込んでいる場合、シス型およびトランス型の両方の型、ならびに混合物が、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態が、本発明に含まれる）。
【０３４３】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいか、または、例えば、ラセミ体として、またはすべての他の立体異性体、または他の選択された立体異性体と混和されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４年勧告により定義されたＳ配置またはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグと同等に適用されることを意図する。
【０３４４】
本発明はまた、これは１つまたは複数の原子が、通常天然に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実以外は本明細書中に列挙されたものと同一の、同位体で標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。
【０３４５】
ある同位体で標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識した（即ち、３Ｈ）および炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、これらの調製の容易さおよび検出性から特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素（即ち、２Ｈ）による置換は、より大きな代謝性安定度の結果として生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期での増加または必要投与量の削減）をもたらすことができ、したがって、ある状況において好ましいこともある。同位体で標識された本発明の化合物は、本明細書中の以下のスキームおよび／または実施例において開示されているものと類似の手順に従い、同位体標識されていない試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を使用することによって、一般的に調製することができる。重水素化した本発明の化合物の非限定的な例は、本明細書中の以下に記載されている。
【０３４６】
本発明の化合物、本発明の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形体の形態は、本発明に含まれることを意図している。
【０３４７】
本発明の化合物を患者に投与するために適した用量は、当業者、例えば、主治医、薬剤師、または他の熟練者などが容易に決定することができ、患者の健康状態、年齢、体重、投与頻度、他の有効成分との使用、および／または化合物が投与される適応症に応じて、異なり得る。用量は、本発明の化合物が、（体重／日につき）約０．００１から５００ｍｇ／ｋｇの範囲でよい。一実施形態において、用量は、本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、（体重／日につき）約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、単位用量の製剤における活性化合物の含量は、様々であってよく、または特定の適用に応じて、約１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇに調整することができる。別の実施形態において、経口投与に対して典型的な、推奨される毎日の投与計画は、約１ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日から２００ｍｇ／日の範囲（２から４つに分割）とすることができる。
【０３４８】
上述のように、本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与の量および回数は、患者の年齢、状態および大きさならびに治療している症状の重症度などの要素を考慮して、主治医の判断に従い、調節されることになる。
【０３４９】
１つまたは複数の追加の治療薬と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物は、一緒または逐次的に投与することができる。逐次的に投与する場合、本発明の化合物は、当業者または患者の好みにより決定された通り、１つまたは複数の追加の治療薬の前または後に投与することができる。
【０３５０】
一定用量として調合される場合、そのような組合せの生成物は、本発明の化合物を本明細書中に記載されている用量範囲内で、他方の薬学的活性薬剤または治療をその用量範囲内で使用する。
【０３５１】
したがって、一態様において、本発明は、ある量の、少なくとも１つの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、有効量の、上述した１つまたは複数の追加の薬剤とを含む組合せを含む。
【０３５２】
本発明の化合物の薬理学的特性は、いくつかの薬理学的アッセイによって確認することができる。あるアッセイは、本文書の他の箇所で例証されている。
【０３５３】
本発明で記載された化合物から医薬組成物を調製するための、不活性な、薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれであってよい。固形の製剤として、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５から約９５パーセント有効成分を含むことができる。当技術分野で公知の適切な固体担体は、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。薬学的に許容される担体の例および様々な組成物に対する製造法は、Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０年）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにおいて見出すことができる。
【０３５４】
液体形態の製剤として、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。非経口の注射用の例として挙げられるのは、水または水−プロピレングリコール液剤であり、または経口用の液剤、懸濁剤および乳剤に対しては、甘味料および乳白剤を添加したものである。液体形態の製剤はまた、鼻腔内投与用の液剤も含み得る。
【０３５５】
吸入に適したエアゾール剤製剤は、液剤と、粉末形態の固体とを含んでいてもよく、これらは、薬学的に許容される担体、例えば不活性圧縮ガス、例えば窒素を用いて、合わせることができる。
【０３５６】
同様に含まれるのは、固体形態の製剤であり、これらは、経口または非経口のいずれかの投与のため、使用直前に液体形態の製剤に変換されることを意図する。このような液体の形態として、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【０３５７】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達することができる。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアゾール剤および／または乳剤の形態を取ることができ、この目的では当技術分野で従来からあるような、マトリックスまたはリザーバー型の経皮パッチに含むこともできる。
【０３５８】
本発明の化合物はまた、皮下に送達することもできる。
【０３５９】
一実施形態において、化合物は経口的に投与される。
【０３６０】
一部の実施形態において、１つまたは複数の本発明の化合物を含む医薬品が単位剤形で調製されることが有利となり得る。このような形態において、製剤は、活性成分の適切量、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する、適切な大きさの剤形へと小分けされている。
【０３６１】
調製例
本発明の化合物は、当業者に公知の手順を用いて生成することができる。以下の反応スキームは、典型的な手順を示すが、当業者であれば、他の手順もまた適切であり得ることを認識している。
【０３６２】
ＮＭＲデータが表示されている場合、スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）上で取得したものであり、Ｍｅ４Ｓｉよりｐｐｍ低場（ｄｏｗｎ  ｆｉｅｌｄ）として報告され、プロトンの数、多重度およびカップリング定数（ヘルツ）は括弧内に示されている。ＬＣ／ＭＳデータが表示されている場合、分析は、以下を用いて行われた：Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０ＡＬＣカラム：ＡｌｌｔｅｃｈプラチナＣ１８，３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ／水、５分−９５％、ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ／水、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ／水、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ／水、９分−停止。観察された親イオンが与えられる。
【０３６３】
技法、溶媒および試薬は、以下の省略形で言及することができる。
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
高速液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
エーテル：Ｅｔ２Ｏ
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
アセトニトリル：ＭｅＣＮ
１，２−ジメトキシエタン：ＤＭＥ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
ジメチルアセトアミド：ＤＭＡ
ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル：ｔ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル：Ｔｅｏｃ
核磁気共鳴法：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析法：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析法：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
センチメートル：ｃｍ
室温（周囲温度、約２５℃）：ｒｔ
保持時間：ｔＲ
Ｎ−ブロモスクシンイミド：ＮＢＳ
Ｎ−クロロスクシンイミド：ＮＣＳ
メチル臭化マグネシウム：ＭｅＭｇＢｒ
鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート：Ｆｅ（ａｃａｃ）３
ジフェニルホスホリルアジド：ＤＰＰＡ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩：ＥＤＣＩ
ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＥＡまたはｉＰｒ２ＮＥｔ
ジイソプロピルアミン：ｉＰｒ２ＮＨ
２−（トリメチルシリル）エタノール：ＴＭＳエタノール
３−クロロ過安息香酸：ｍＣＰＢＡ
ｎ−ブチルリチウム：ｎＢｕＬｉ
リチウムジイソプロピルアミド：ＬＤＡ
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｌｌ）：ＰｄＣＩ２ｄｐｐｆ
酢酸パラジウム（ｌｌ）：Ｐｄ（ＯＡｃ）２
メタンスルホニルクロリド：ＭｅＳＯ２ＣＩ
トリメチルシリル：ＴＭＳ
ベンジル：Ｂｎ
方法Ａ
【０３６４】
【化２８】
2011518224.tif 000036
方法Ａ、ステップ１
文献の手順を適用した。（Ｍ．  Ｂｕｔｔｅｒｓ、Ｊ．  Ｅｂｂｓ、Ｓ．  Ｐ．  Ｇｒｅｅｎ、Ｊ．  ＭａｃＲａｅ、Ｍ．  Ｃ．  Ｍｏｒｌａｎｄ、Ｃ．  Ｗ．  ＭｕｒｔｉａｓｈａｗおよびＡ．  Ｊ．  Ｐｅｔｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００１年、５巻、２８〜３６頁）。Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ、１．５当量）中の３．０Ｍ  ＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、温度を１５℃より低く維持しながら、Ａ１（Ｒ７＝Ｆ、５ｇ、３０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＥ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。生成した溶液を１５℃で１時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（４．１７ｍ、３０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、内部温度を約５℃に維持しながら、反応混合物にゆっくりと加え、次いでヨウ素（３０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。この反応混合物を水でクエンチし、室温に温め、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）で精製することによって、収率７４％でＡ２（Ｒ８＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｆ）を得た。
【０３６５】
方法Ａ、ステップ２
Ａ２（Ｒ７＝Ｆ、Ｒ８＝Ｍｅ、５６３ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、０℃で冷却しながら、ＭｅＯＨ中２５％ナトリウムメトキシド（６７１ｍｇ）を加えた。生成した溶液を、１時間に渡りゆっくりと室温に温め、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、定量的収率でＡ３（Ｒ６＝ＭｅＯ、Ｒ７＝ＦおよびＲ８＝Ｍｅ）を得た。
【０３６６】
以下の化合物を同様の方法を用いて合成した。
【０３６７】
【化２９】
2011518224.tif 000037
方法Ｂ
【０３６８】
【化３０】
2011518224.tif 000038
Ｂ１（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｆ；２．３４ｇ、１２ｍｍｏｌ、１当量）およびＦｅ（ａｃａｃ）３（０．２１３ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物に、ＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ中溶液（１７ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、２当量）を、この反応混合物を−７８℃で冷却しながらゆっくりと加えた。この反応混合物を−７８℃で３時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ４ＣＩでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、収率７５％でＢ２（Ｒ６＝Ｒ８＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｆ）を得た。
【０３６９】
以下の化合物を同様の方法で調製した。
【０３７０】
【化３１】
2011518224.tif 000039
方法Ｃ
【０３７１】
【化３２】
2011518224.tif 000040
方法Ｃ、ステップ１
【０３７２】
【化３３】
2011518224.tif 000041
アルデヒドＣ１（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル；２０ｇ）の１００ｍＬメタノール中溶液に、４ｇのＮａＢＨ４を０℃で加え、生成した溶液を、反応が完了するまで攪拌した。この反応混合物を、水（１００ｍＬ）でクエンチしてから、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル／水で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させることによって、アルコールを得た。これをさらなる精製なしに使用した。
【０３７３】
【化３４】
2011518224.tif 000042
上記アルコールの１０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、１．２当量のＳＯＣｌ２を０℃で加えた。生成した反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温で２時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル／水で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させることによって塩化物を生成した。これをそのまま使用した。
【０３７４】
【化３５】
2011518224.tif 000043
５０ｍＬのＭｅＣＮ中の塩化物（４．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）に、ＫＣＮ（３．６当量、５ｇｍ、７６ｍｍｏｌ）を加え、生成した反応混合物を室温で１時間攪拌してから、これを加熱還流し、出発物質が消費されるまでこれを続けた。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いて、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル）に供することによって、生成物Ｃ２（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル、７５％）を得た。
【０３７５】
【化３６】
2011518224.tif 000044
方法Ｃ、ステップ２
【０３７６】
【化３７】
2011518224.tif 000045
文献の手順を適用した（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、１９９３年、（５８巻）、７９１６頁）。Ｃ２（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル；４ｇ）およびグリオキサルデヒド（１．５当量、５０％水溶液）のＭｅＯＨ５０ｍｌ中溶液に、６．９ｇ（２．５当量）のＫ２ＣＯ３を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。固体を濾過し、エーテルで洗浄してから、これを冷水の中に再懸濁し、勢いよく１時間攪拌した。白色の固体を濾過し、乾燥させることによって、粗生成物Ｃ３（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）を得た。これをさらなる精製なしで使用した。少量の生成物をＥｔＯＡｃ／１Ｎ  ＨＣｌで抽出し、この有機溶液を蒸発させることによって、Ｃ３（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）の対応する遊離酸を得た。
【０３７７】
【化３８】
2011518224.tif 000046
方法Ｃ、ステップ３
【０３７８】
【化３９】
2011518224.tif 000047
粗生成物Ｃ３（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル；５０ｇ）を、４００ｍｌのギ酸および濃硫酸４０ｍｌ中に溶解した。この混合物を２時間還流させてから、これを室温に冷却した。この混合物を冷水に注ぎ入れ、固体を濾過することによって、生成物Ｃ４（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル、８０％）を得た。
【０３７９】
【化４０】
2011518224.tif 000048
方法Ｃ、ステップ４
【０３８０】
【化４１】
2011518224.tif 000049
Ｃ４（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル；２７ｇ）の、アセトニトリルと水の混合物（９：１）３００ｍｌ中溶液を、４０℃で加熱し、出発物質が消滅するまでこれを続けた。この反応混合物を濃縮し、残留物を真空で乾燥させることによって、化合物Ｃ５（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）を定量的収率で得た。
【０３８１】
【化４２】
2011518224.tif 000050
方法Ｃ、ステップ５
【０３８２】
【化４３】
2011518224.tif 000051
Ｃ５（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル；５ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ７２ｍＬ中溶液に、Ｎ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］−メタンアミン（２．０当量、６ｍＬ）を０℃で加え、生成した溶液を０℃で９０分間攪拌してから、この反応物を０℃で、１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮することによって、６ｇのＣ６（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル；６ｇ）を生成した。これを次のステップでさらなる精製なしに使用した。
【０３８３】
【化４４】
2011518224.tif 000052
方法Ｃ、ステップ６
【０３８４】
【化４５】
2011518224.tif 000053
Ｃ６（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル；６ｇ）を含有する、オーブン乾燥したフラスコに、無水酢酸（１００ｍＬ）を室温で加えた。生成した溶液を３０分間９０℃で加熱してから、反応混合物を室温に冷却し、０℃で、メタノール５００ｍＬを含有するフラスコに注ぎ入れ、この溶液を蒸発乾燥させた。この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２２００ｍＬ中に溶解し、１Ｈ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、ＨＣｌ塩として、生成物Ｃ７（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル；６ｇ、９６％）を得た。これを次のステップで精製なしで使用した。
【０３８５】
【化４６】
2011518224.tif 000054
方法Ｃ、ステップ７
【０３８６】
【化４７】
2011518224.tif 000055
トルエン１０ｍＬ中のＣ７（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル；４．６７ｇ）を含有するオーブン乾燥したフラスコに、ＤＰＰＡ（２当量、１４．１８ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を加え、続いてトリエチルアミン（２．２当量、２．１６ｍＬ）を０℃で加えてから、この混合物を室温で一晩中攪拌した。この反応混合物に、（２−トリメチルシリル）エタノール（４当量４ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間還流させてから、これを室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムを用いて、この粗生成物をクロマトグラフィーに供することによって、Ｃ８（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル；１．５ｇ、４０％）を得た。
【０３８７】
【化４８】
2011518224.tif 000056
方法Ｃ、ステップ８
【０３８８】
【化４９】
2011518224.tif 000057
Ｃ８（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル；３５．２ｇ）のジオキサン２００ｍｌ中溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ２０ｍｌを０℃で加え、この溶液を１４時間に渡り室温まで温めてから、エーテル（４００ｍｌ）を加えた。白色の沈殿物を収集し、２００ｍｌのエーテルで洗浄し、真空オーブン内で一晩中乾燥させることによって、３６．７ｇのＨＣｌ塩を得た。これをさらなる精製なしに使用した。
【０３８９】
【化５０】
2011518224.tif 000058
ＨＣｌ塩（７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３００ｍｌ）に、ＤＩＥＡ（５当量）およびＮ−メチル−Ｎ’−Ｂｏｃ−チオウレア（１当量）を加え、続いてＥＤＣＩ（１．０５当量）を加え、この溶液を室温で４８時間攪拌してから、これをＥｔＯＡｃ／水の間に分配した。有機層から有機溶媒を取り除いた後、残留物を、シリカゲルカラムを通じてクロマトグラフィーに供することによって、生成物Ｃ９（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル、Ｒ１＝Ｍｅ）を得た。
【０３９０】
【化５１】
2011518224.tif 000059
方法Ｃ、ステップ９
【０３９１】
【化５２】
2011518224.tif 000060
Ｃ９（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル、Ｒ１＝Ｍｅ；１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍｌ）と炭酸カリウム（３００ｍｇ）の混合物に、１−クロロエチル−クロロホルメートを−１５℃で加え、この溶液を室温で１．５時間攪拌した。この混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をメタノール１０ｍｌ中に溶解し、この混合物を一晩放置した。真空でのメタノール除去後、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル）に供することにより、固体として、Ｎ−脱ベンジル化した生成物を得た（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル、Ｒ１＝Ｍｅ；収率７０％）。
【０３９２】
【化５３】
2011518224.tif 000061
Ｎ−脱ベンジル化した生成物１３ｇ（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル、Ｒ１＝Ｍｅ）のジクロロメタン１００ｍｌ中溶液に、１−［（２−トリメチルシリル）エトキシカルボニルオキシ］−ピロリジン−２，５−ジオン（１．０３当量）およびＤＩＥＡ（１．１当量）を０℃で加えた。この反応混合物を、出発物質が消失するまで攪拌してから、これをＥｔＯＡｃ／水で抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発し、残留物をクロマトグラフィーに供することによって、油としてラセミのＣ１０（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル、Ｒ１＝Ｍｅ）を得た。
【０３９３】
【化５４】
2011518224.tif 000062
セミ分取ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳカラムを用いて、ヘキサン（５０ｍｌ／分）中の５０％イソプロパノールで溶出し、Ｃ１０（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル、Ｒ１＝Ｍｅ）を分割することによって、以下を得た。
光学異性体Ａ、  ｔＲ＝１９．３分、［α］２５Ｄ＝−９４°ｍＬｇ−１ｄｍ−１（ＭｅＯＨ、Ｃ＝１、２３℃）、
光学異性体Ｂ、ｔＲ＝３９．５分、［α］２５Ｄ＝＋１０５°ｍＬｇ−１ｄｍ−１  （ＭｅＯＨ、Ｃ＝１、２３℃）。
【実施例】
【０３９４】
（実施例１）
【０３９５】
【化５５】
2011518224.tif 000063
実施例１、ステップ１
【０３９６】
【化５６】
2011518224.tif 000064
Ｃ１０（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル、Ｒ１＝Ｍｅ、光学異性体Ａ、１．８ｇ）と０．９ｇの１０％Ｐｄ／ＣのＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中混合物を、大気圧で、１．５時間Ｈ２で処理した。わずかに過剰なＥｔ３Ｎを加えた後、この反応混合物を濾過し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーに供することによって（シリカゲル）、Ｄ１（１．４１ｇ）を得た。
【０３９７】
【化５７】
2011518224.tif 000065
実施例１、ステップ２
【０３９８】
【化５８】
2011518224.tif 000066
Ｄ１（１．４１ｇ）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）をＮＢＳ（１．２当量）で処理し、この反応物を一晩中攪拌してから、これをＥｔＯＡｃ／水を用いて抽出した。この有機溶液を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーに供することによって、Ｄ２を得た。
【０３９９】
【化５９】
2011518224.tif 000067
実施例１、ステップ３
【０４００】
【化６０】
2011518224.tif 000068
Ｄ２のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（３０ｍｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（５０ｍｇ）およびＺｎ粉末（４５ｍｇ）を加えた。この混合物を脱気し、８０℃で４時間加熱し、この後の時点でのＴＬＣでは、出発物質が残っていないことが示された。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルプラグを通すことによって、固体を取り除いた。次いでＥｔＯＡｃ溶液を蒸発させ、残留物をＨＰＬＣ（Ｃ−１８、ＭｅＣＮ／水）で精製した。単離した生成物は、Ｂｏｃ−基を含有しておらず、次いでこれを、一晩かけてＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２１８ｍｇ）と、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で反応させてから、揮発物を取り除いた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供することによって、Ｄ３（１３５ｍｇ）を生成した。
【０４０１】
【化６１】
2011518224.tif 000069
実施例１、ステップ４
【０４０２】
【化６２】
2011518224.tif 000070
Ｄ３（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、１Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ（３当量、５．７ｍｍｏｌ、５．７ｍＬ）中溶液を０℃で加え、生成した溶液を３０分の間に渡り室温に温め、反応が完了するまで３時間攪拌した。この反応混合物を蒸発乾燥させ、そのままシリカゲルカラムへ載せた。酢酸エチルでの溶出により、Ｄ４を得た（収率８０％）。
【０４０３】
実施例１、ステップ５
【０４０４】
【化６３】
2011518224.tif 000071
Ｄ４（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＡ３（Ｒ６＝ＯＭｅ、Ｒ７＝Ｆ、Ｒ８＝Ｍｅ；１．２当量、１１ｍｇ）の０．３ｍＬトルエン中溶液に、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）（５．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニリル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ＪｏｈｎＰｈｏｓ）（５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を脱気し、７０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、セライトのパッドを介して濾過し、この粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製することによって、生成物を得た。これをジクロロメタン中の２０％ＴＦＡで処理し、続いて水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡを用いて逆相ＨＰＬＣで処理することによって実施例１を収率６０％で得た。
【０４０５】
【化６４】
2011518224.tif 000072
（実施例２）
【０４０６】
【化６５】
2011518224.tif 000073
実施例２、ステップ１
【０４０７】
【化６６】
2011518224.tif 000074
Ｄ１（１ｇ；Ｃ１０（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル、Ｒ１＝Ｍｅ、光学異性体Ａ）から、実施例１、ステップ１の手順で調製）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）を、ＮＣＳ（２当量）で処理し、この反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、ＴＬＣが、出発物質が残っていないことを示すまでこれを続けた。次いでこの反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で抽出した。有機層を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル）に供することによって、Ｅ１を得た。
【０４０８】
【化６７】
2011518224.tif 000075
実施例２、ステップ２
【０４０９】
【化６８】
2011518224.tif 000076
基本的に、実施例１、ステップ４および５に記載の手順を用いて、実施例２を得た。
【０４１０】
（実施例３）
【０４１１】
【化６９】
2011518224.tif 000077
実施例３、ステップ１
【０４１２】
【化７０】
2011518224.tif 000078
基本的に、実施例１、ステップ３の手順を用いて、Ｆ１をＣ１０から調製した（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル、Ｒ１＝Ｍｅ、光学異性体Ａ）。
【０４１３】
実施例３、ステップ２
【０４１４】
【化７１】
2011518224.tif 000079
基本的に、実施例１、ステップ４および５に記載の手順を用いて、実施例３をＦ１から調製した。
【０４１５】
基本的に、方法Ａ〜Ｃならびに実施例１、２および３に記載の手順を用いて、以下の表の化合物を調製した。
【０４１６】
【表２−１】
2011518224.tif 000080
【０４１７】
【表２−２】
2011518224.tif 000081
アッセイ
列挙した値を求めるために使用したプロトコールを以下に記載する。
【０４１８】
ＢＡＣＥ１  ＨＴＲＦ  ＦＲＥＴアッセイ
試薬
酢酸Ｎａ＋  ｐＨ５．０
１％Ｂｒｉｊ−３５
グリセロール
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
ヒト組み換え型、可溶性ＢＡＣＥ１触媒ドメイン（純度＞９５％）
ＡＰＰ  Ｓｗｅｄｉｓｈ変異種ペプチド基質（ＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ）：  ＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ−ユーロピウム−アミド
均質の時間分解ＦＲＥＴアッセイを用いて、可溶性の、ヒトＢＡＣＥ１触媒ドメインの阻害剤に対するＩＣ５０値を求めた。このアッセイでは、ＡＰＰｓｗｅｄｉｓｈ  ＡＰＰｓｗｅ変異種ペプチドＦＲＥＴ基質（ＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ−ユーロピウム−アミド）のＢＡＣＥ１切断により生じる６２０ｎｍ蛍光の増加をモニターした。この基質は、Ｃ−末端ユーロピウムフルオロフォア（６２０ｎｍ  Ｅｍ）のクエンチャーの役目を果たす、Ｎ−末端ＱＳＹ７部分を含有していた。酵素活性の不在下では、６２０ｎｍ蛍光は、アッセイにおいて低かったが、無阻害のＢＡＣＥ１酵素の存在下では、３時間に渡り直線的に増加した。阻害剤によるＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ基質のＢＡＣＥ１切断の阻害は、６２０ｎｍ蛍光の抑制として明らかになった。
【０４１９】
１０μｌの量での最終所望濃度３×で、濃度を変化させた阻害剤を、精製したヒトＢＡＣＥ１触媒ドメイン（１０μｌ中３ｎＭ）と共に、３０分間３０℃で、２０ｍＭ酢酸Ｎａ  ｐＨ５．０、１０％グリセロール、０．１％Ｂｒｉｊ−３５および７．５％ＤＳＭＯを含有する反応緩衝液中で、プレインキュベートした。１０μｌの６００ｎＭ  ＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ基質（２００ｎＭ最終）の添加により反応を開始し、３８４ウェルＮｕｎｃ  ＨＴＲＦプレート内で最終反応容量３０μｌを得た。この反応物を３０℃で１．５時間インキュベートした。次いで、５０μｓの遅延を用いて、続いて４００ミリ秒の取得時間ウィンドウにより、Ｒｕｂｙｓｔａｒ  ＨＴＲＦプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）上で６２０ｎｍ蛍光を読んだ。阻害剤のＩＣ５０値は、濃度応答曲線の非線形回帰分析から導いた。次いでＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用いて、ＢＡＣＥ１におけるＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ基質に対して予め求めておいたＫｍ値である８μＭを用いて、ＩＣ５０値からＫｉ値を計算した。
【０４２０】
ＨＥＫ２９３−ＡＰＰｓｗｅ／ｌｏｎ細胞を用いた、ＢＡＣＥ阻害剤の全細胞のＩＣ５０の測定
ＨＥＫ２９３細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から手に入れ、ＦＡＤ  Ｓｗｅｄｉｓｈ（β−セクレターゼ処理を増進）およびＬｏｎｄｏｎ（Ａβ４２切断を増進）の変異体を含有するヒトアミロイド前駆体タンパク質ｃＤＮＡを用いて、安定的に形質移入した。Ａβ発現（ＨＥＫ２９３−ＡＰＰｓｗｅ／ｌｏｎ）を有するＨＥＫ２９３安定クローンを同定し、ハイグロマイシンを補充したＡＴＣＣ−推奨の成長培地内で、３７℃、５％ＣＯ２で維持した。ＨＥＫ２９３−ＡＰＰｓｗｅ／ｌｏｎ細胞におけるＡＰＰ処理（Ａβ１−４０、Ａβ１−４２およびｓＡＰＰβ濃度の低下）の阻害に対する化合物ＩＣ５０値の測定は、新鮮な完全な成長培地内で希釈した様々な濃度の化合物を用いて、４時間、３７℃、５％ＣＯ２で、細胞を処理することによって遂行した。Ａβ４０またはＡβ４２を、ｍｅｓｏｓｃａｌｅベースのＥＬＩＳＡアッセイを用いて、１５μｌの培地内で測定した。全長のＡβ４０およびＡβ４２ペプチドを、Ｎ−末端特異的なビオチン化−ＷＯ２モノクローナル抗体で捕獲し、ルテニル化Ａβ４０Ｃ−末端特異的モノクローナル抗体であるＧ２−１０またはルテニル化Ａβ４２Ｃ−末端特異的モノクローナル抗体であるＧ２−１１のいずれかをそれぞれ用いて検出した。生の電気化学発光値を、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒプレートリーダーを用いて測定し、化合物濃度の関数としてプロットした。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いて、データの非線形回帰分析（シグモイド用量反応を可変の傾きに適合させた）を用いて、データから補間した。
【０４２１】
ＣＹＰ阻害アッセイ
ＣＹＰの阻害能力を評価するため、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−アセテート、ｐＨ７．４および１５０ｍＭ塩化カリウムから構成される緩衝液内で、酵素反応に応じて３７℃で１０〜２０分間、様々なＣＹＰに対して、いくつかの濃度の被験物質（０から５０μＭ）、１ｍＭ  ＮＡＤＰＨおよび基質と共に、ヒト肝臓ミクロソーム（０．４ｍｇ／ｍｌ）をインキュベートした。被験物質を、５ｍＭの濃度でメタノール内に溶解した。原液の希釈物もメタノール中で調製した。この基質濃度を、各ＣＹＰ反応に対してＫｍ値付近で維持した。基質は、ＣＹＰ１Ａ２には、１００μＭフェナセチン（Ｏ−ｄｅｅｔｈｙｌａｓｅ反応）、ＣＹＰ２Ｄ６には、１６μＭデキストロメトルファン（Ｏ−ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ反応）、ＣＹＰ３Ａ４には、１００μＭテストステロン（６β−ヒドロキシラーゼ反応）および５μＭミダゾラム（１’−ヒドロキシラーゼ反応）、ＣＹＰ２Ｃ９には、２００μＭトルブタミド（４−ヒドロキシラーゼ反応）、ＣＹＰ２Ｃ１９には、１２５μＭＳ−（＋）−メフェニトイン（４−ヒドロキシラーゼ反応）、ならびにＣＹＰ２Ｃ８には、５μＭパクリタキセル（６α−ヒドロキシラーゼ反応）とした。最終濃度４．５％（容量：容量）まで３５％過塩素酸を添加することによって、反応を停止した。インキュベーション後、各基質から形成された代謝生成物の濃度を、標準曲線を用いてＬＣ−ＭＳ／ＭＳで求めた。最初の酵素活性（ＩＣ５０）値の５０％を阻害する被験物質の濃度を、被験物質の濃度対阻害率のグラフから求めた。
【０４２２】
代謝／機序に基づく阻害を評価するために、記述された濃度（０から５０μＭ）での被験物質をＮＡＤＰＨの存在下および基質の不在下で、３０分間、３７℃で、ヒト肝臓ミクロソームと共にプレインキュベートした。プレインキュベーション段階の後、ＣＹＰ基質を、以前に記述した濃度で添加し、先行段落において示した通り、反応を進行させた。
【０４２３】
ｈＥＲＧスクリーニング法
ＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ
ＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）は、平行電圧固定測定を行うためのスクリーニングデバイスである。この第２世代のオートメーション化されたパッチクランプデバイスは、“Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  Ｐａｔｃｈ  Ｃｌａｍｐ”（ＰＰＣ）モードで使用し、６４個までの細胞からの平均電流を、任意の所与のウェル内で記録した。各Ｐａｔｃｈ  Ｐｌａｔｅウェルは、６４個の１〜２μｍの穴を底の部分に有し、この上に細胞を８×８の配列で定着させることができた。
【０４２４】
ＩｏｎＷｏｒｋｓ試験に使用した外部溶液は、最終カリウム濃度５．４ｍＭ、１ｍｇ／ｍｌのグルコース、および１％のＤＭＳＯを得るための、１．２５ｍＭ  ＫＣｌを補充したＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ＰＢＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）であった。内部溶液は、（ｍＭ濃度）：２０ＫＣｌ、１３０Ｋ−グルコネート、５  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．２５）、２  ＣａＣｌ２、１  ＭｇＣＩ２＋１％ＤＭＳＯを含有している。アンホテリシンは、これが存在する場合（添加前に、アンホテリシンを溶解するためＤＭＳＯ  ７００μｌを使用）、７０ｍｌ中５ｍｇ加えた。すべての溶液中１％でのＤＭＳＯの存在は、電流安定度またはウェル毎の変異性に影響を与えなかった。化合物のプレートを３×として調製した。これは、ＩｏｎＷｏｒｋｓは、各ウェルに３回の３．５μｌの添加を行うからである（緩衝液のみ、次いで緩衝液と細胞、次いで３×化合物）。化合物は、化合物のプレートウェル毎に、２．５μｌの原液を２５０μｌのＤＭＳＯを含まない生理食塩水に添加することによって、１００％ＤＭＳＯ中原液から３×化合物プレートに添加した。次いで、プレートをプレートシェーカー上に少なくとも２０分間置いた。
【０４２５】
ｈＥＲＧ  Ｌ９２９細胞（Ｓ．Ｔａｆｆｉｔ、  ＳＵＮＹ  Ｓｙｒａｃｕｓｅ）から取得した細胞からサブクローニングした）を、ＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏスクリーニングに使用した。実験当日、Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡを用いて細胞を培養フラスコから出した。次いで細胞を小球形にし、１ｍｌにつき１５０万個の細胞で、１．２５ｍＭ  ＫＣｌを補充したＤｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝食塩水へと再懸濁させた。
【０４２６】
ＩｏｎＷｏｒｋｓを実行する間、ボード状液体取り扱いヘッドの上で、３つの異なる３．５μｌアリコートを個々のパッチプレートウェルに加えた。最初の添加は、細胞外生理食塩水であった。次に、細胞懸濁剤を加えた。「シール」が形成された後、パッチプレートの下の共通チャンバーに、細孔を形成する抗生物質アムホテリシンＢを添加することによって、細胞内部への電気的アクセスを取得した。ｈＥＲＧ電流についての被験物質の効果を評価するため、被験物の添加前に、４８ウェルのブロック内で、細胞に対して一時的に電位固定した。細胞は、被験物の添加後、再び５分間一時的に電位固定した。被験物質を、９６ウェルのポリプロピレン化合物プレートから４回に渡り加えた。この平均成功率（すべてのユーザー定義の受け入れ基準をパスしたウェル）は約９８％であった。ユーザー定義のフィルターを、化合物前電流振幅は１５０ｐＡに、化合物前抵抗は３５ＭΩに、化合物後抵抗は３５ＭΩにセットした。
【０４２７】
ＩｏｎＷｏｒｋｓ試験に対し、データ収集前に細胞を−８０ｍＶで１０秒間固定することによって、ｈＥＲＧチャネルが完全に使用可能であることを確実にした。次いで−４０ｍＶへの短い（２００ｍｓｅｃ）ステップの間の電流をサンプリングすることによって、すべての非ｈＥＲＧ電流（リーク電流）を測定した。この対照電流の測定は、非常に重大であるように感じた。なぜなら、ｌｏｎＷｏｒｋｓソフトウエアで使用される、内臓のリーク減算アルゴリズムは、信頼性がないと認められることが多かったからである。−４０ｍＶへの２００ｍ秒のステップに続き、＋２０ｍＶへの５秒の脱分極を行い、チャネルを活性化した。続いて起こる−４０ｍＶへの復帰の間、テール電流を測定した。−４０ｍＶへの第２のステップの間、ｈＥＲＧテール電流振幅を、−４０ｍＶでの非ｈＥＲＧ電流を引いたピークテール電流として測定した。
【０４２８】
パーセント阻害を、ビヒクルおよび時間制御した群の細胞の平均と比較して、以下の方程式を用いて計算した：
％阻害＝（１−（ＦＤ／Ｆｖ））＊１００％
（式中、ＦＤ＝薬剤への曝露後のベースライン電流の平均分率
Ｆｖ＝ビヒクル曝露後のベースライン電流の平均分率）
ビヒクル後に残った電流の平均分率は、０．９５から１．０５の範囲であった。
【０４２９】
ルビジウム流出
ルビジウム流出試験のための基礎溶液は、１４４ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１１ｍＭグルコースであった。ルビジウム添加緩衝液を調製するため、５．４ｍＭ  ＲｂＣｌを加えた。洗浄緩衝液に、５．４ｍＭ  ＫＣｌを補充した。洗浄緩衝液に４０ｍＭ  ＫＣｌを添加することによって、脱電極緩衝液を調製した。１０％ＤＭＳＯを含有する原液（４×）として薬剤を加えた結果、最終ＤＭＳＯ濃度が２．５％になった。
【０４３０】
ｈＥＲＧ−ＣＨＯ細胞を、９６ウェルの平坦な底面のシャーレにプレーティングし、インキュベーターに２４時間戻した。試験当日、培地を取り除き、５．４ｍＭ  ＲｂＣｌを含有するＨＥＰＥＳ−緩衝生理食塩水に置き換えた。細胞を組織培養インキュベーターに３時間戻し、ルビジウムが添加されるようにした。ルビジウム添加緩衝液中の被験化合物（４×）と１０％ＤＭＳＯを加え、細胞をインキュベーター内で３０分間平衡化させた。次いで、５．４ｍＭ  ＫＣｌおよびゼロのルビジウムを含有するＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水でプレートを洗浄した（３×）。３度目の洗浄後、４５．４ｍＭ  ＫＣｌを含有する２００μｌのＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水を添加することによって、細胞を脱分極化した。細胞を、脱分極化溶液中５分間インキュベートすることによって、ルビジウムの流出を起こさせた。次いで上清を収集し、自動化されたフレーム原子吸光分析装置（ＩＣＲ−８０００、Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてルビジウム含有量を解析した。遮断なし（ビヒクル）および１０μＭドフェチリドでの完全な遮断により定義された信号ウィンドウに基づき、パーセント阻害を定量化した。ルビジウム流出スクリーニングのためのすべてのピペット操作ステップは、９６ウェル（Ｑｕａｄｒａ−９６）に対する同時添加および同時除去が可能なピペット操作ロボットを用いて実行された。
【０４３１】
ヒトカテプシンＤ  ＦＲＥＴアッセイ
このアッセイは、連続またはエンドポイント様式のいずれかで実行することができる。以下に使用した基質を記述する（Ｙ．Ｙａｓｕｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１２５巻、１１３７頁（１９９９年））。基質および酵素は市販のものである。
【０４３２】
このアッセイは、３８４ウェルＮｕｎｃ黒色プレートを用いて３０μｌの最終容量で実行した。８つの濃度の化合物を酵素と共に３０分間３７℃でプレ−インキュベートし、続いて基質を添加し、インキュベーションを３７℃で４５分間継続した。蛍光の増加率は、１時間に渡り直線的であり、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＦＬＥＸステーションプレートリーダーを用いて、インキュベーション期間の最後に測定した。Ｋｉｓを、Ｋｍ値４μＭおよび基質濃度２．５μＭを用いてＩＣ５０から補間した。
【０４３３】
試薬
酢酸Ｎａ  ｐＨ５
１０％原液からの１％Ｂｒｉｊ−３５（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）
ＤＭＳＯ
精製された（＞９５％）ヒト肝臓カテプシンＤ（Ａｔｈｅｎｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号１６−１２−０３０１０４）
ペプチド基質（Ｋｍ＝４μＭ）Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２（Ｂａｃｈｅｍカタログ番号Ｍ−２４５５）
ペプスタチンを対照阻害剤として使用（Ｋｉ約０．５ｎＭ）（Ｓｉｇｍａ）。
Ｎｕｎｃ３８４ウェル黒色プレート
最終アッセイ緩衝液の条件
１００ｍＭ  酢酸Ｎａ  ｐＨ５．０
０．０２％  Ｂｒｉｊ−３５
１％  ＤＭＳＯ
化合物を、３％ＤＭＳＯ含有するアッセイ緩衝液中で最終濃度（３×）に希釈した。１０μｌの化合物を、ＤＭＳＯを含まないアッセイ緩衝液中で希釈した１０μｌの２．２５ｎＭ酵素（３×）に加え、しばらくの間混合し、回転にかけ、３７℃で３０分間インキュベートした。３×の基質（７．５μＭ）を、ＤＭＳＯを含まないアッセイ緩衝液中（１ｘ）で調製した。１０μｌの基質を各ウェルに加えた、しばらくの間これを混合し、回転に供することによって、反応を開始させた。アッセイプレートを３７℃で４５分間インキュベートし、３２８ｎｍＥｘおよび３９３ｎｍＥｍを用いて、３８４コンパチブル蛍光プレートリーダー上で解読した。
【０４３４】
出願人らは、Ｚｈｕら（ＷＯ２００６／１３８２６４）を考慮すると新規である本発明の化合物が、１つまたは複数の特性を示し、これらの特性により、化合物が、アルツハイマー病を含めたＡβ関連の病態の治療に、および本明細書中に記載されている他の使用に適したものとなるであろうことを発見した。さらに一部の実施形態において、出願人らは、驚くべきことにおよび好都合なことにも、本発明の特定の化合物または化合物の群が、ＢＡＣＥ−１に対する優れた効果を示すことを発見した。一部の実施形態において、本発明の特定の化合物または化合物の群は、ＢＡＣＥ−１に対する優れた効果とカテプシンＤに関する優れた選択性との予想外の組合せを示す。一部の実施形態において、本発明の特定の化合物または化合物の群は、ＢＡＣＥ−１に対する優れた効果と、カテプシンＤに関する優れた選択性と、特定のチトクロムｐ４５０酵素に関する優れた選択性との予想外の組合せを示す。一部の実施形態において、本発明の特定の化合物または化合物の群は、ＢＡＣＥ−１に対する優れた効果と、カテプシンＤに関する優れた選択性と、特定のチトクロムＰ４５０酵素に関する優れた選択性と、ｈＥＲＧに関する優れた選択性との予想外の組合せを示す。一部の実施形態において、本発明の特定の化合物または化合物の群は、ＢＡＣＥ−１に対する優れた効果と、１つまたは複数の追加の性質、例えば：カテプシンＤに関する優れた選択性、特定のチトクロムＰ４５０酵素に関する優れた選択性、ｈＥＲＧに関する優れた選択性、優れた薬物動態学的プロファイルおよび／または優れた薬力学的プロファイルなどとの予想外の組合せを示す。本発明の代表的化合物の特性は、例えば、公知の方法を用いて特性についてアッセイを行うことにより、および／または以下の表ＩＡを参照することによって認識することができる。（表ＩＡの左端の欄の実施例番号は、上記表Ｉにおいて描写した化合物の実施例番号に対応している。）
【表ＩＡ−１】
2011518224.tif 000082
【０４３５】
【表ＩＡ−２】
2011518224.tif 000083
【０４３６】
【表ＩＡ−３】
2011518224.tif 000084
【０４３７】
本発明は、上に記述された特定の実施形態と関連して記載されてきたが、本発明の多くの代替、修正および他の変更が、当業者には明らかである。すべてのこのような代替、修正および変更は、本発明の趣旨および範囲内に入ることを意図している。
【国際調査報告】
2011518224.tif 000097
2011518224.tif 000098