(57)【要約】  異なる放出プロファイルを有するアスピリン成分及びナイアシン成分を含有する、ナイアシン-誘導性潮紅を予防又は軽減する医薬組成物及び方法が提供される。ナイアシン、アスピリン及びナイアシン以外の脂質低下薬を含有する、ナイアシン-誘導性潮紅を予防又は軽減する方法及び組成物も提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナイアシン及びアスピリン、並びに医薬として許容し得る担体を含有する医薬組成物であり、ここで該アスピリンの総1日量が約80mg〜約500mgであり、該アスピリンが約2〜約16時間にわたり該組成物から放出される、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記アスピリンの総1日量が、約80mg〜約320mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記アスピリンの総1日量が、約100mg〜約140mgである、請求項2記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記アスピリンの総1日量が、約120mgである、請求項3記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記アスピリンの総1日量が、約120mg〜約240mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記アスピリンの総1日量が、約140mg〜約200mgである、請求項5記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記アスピリンの総1日量が、約160mg〜約162mgである、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記アスピリンの総1日量が、約180mg〜約300mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記アスピリンの総1日量が、約200mg〜約260mgである、請求項8記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記アスピリンの総1日量が、約240mg〜約243mgである、請求項9記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記アスピリンの総1日量が、約240mgである、請求項9記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記アスピリンの総1日量が、約200mg〜約360mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記アスピリンの総1日量が、約300mg〜約340mgである、請求項12記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記アスピリンの総1日量が、約320mg〜約324mgである、請求項13記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記アスピリンの総1日量が、最大16時間の期間にわたり放出される、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記アスピリンの総1日量が、約2〜約6時間の期間にわたり放出される、約120mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記アスピリンの総1日量が、最大6時間の期間にわたり放出される、約120mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記アスピリンの総1日量が、最大4時間の期間にわたり放出される、約120mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記アスピリンの総1日量が、最大3時間の期間にわたり放出される、約120mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記アスピリンの総1日量が、最大2時間の期間にわたり放出される、約120mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記アスピリンの総1日量が、約2〜約8時間の期間にわたり放出される、約160mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記アスピリンの総1日量が、最大8時間の期間にわたり放出される、約160mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記アスピリンの総1日量が、最大5〜6時間の期間にわたり放出される、約160mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記アスピリンの総1日量が、最大4時間の期間にわたり放出される、約160mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記アスピリンの総1日量が、最大2〜3時間の期間にわたり放出される、約160mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記アスピリンの総1日量が、約4〜約12時間の期間にわたり放出される、約240mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記アスピリンの総1日量が、最大12時間の期間にわたり放出される、約240mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記アスピリンの総1日量が、最大8時間の期間にわたり放出される、約240mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記アスピリンの総1日量が、最大6時間の期間にわたり放出される、約240mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記アスピリンの総1日量が、最大4時間の期間にわたり放出される、約240mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記アスピリンの総1日量が、約4〜約16時間の期間にわたり放出される、約320mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記アスピリンの総1日量が、最大16時間の期間にわたり放出される、約320mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記アスピリンの総1日量が、最大10〜11時間の期間にわたり放出される、約320mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記アスピリンの総1日量が、最大8時間の期間にわたり放出される、約320mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記アスピリンの総1日量が、最大5〜6時間の期間にわたり放出される、約320mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記アスピリンの総1日量が、最大4時間の期間にわたり放出される、約320mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３７】
ナイアシン及びアスピリン、並びに医薬として許容し得る担体を含有し、更にナイアシン以外の脂質低下薬を含有する医薬組成物であり、ここで該アスピリンの総1日量が約80mg〜約400mgであり、該アスピリンが約2〜約16時間にわたり該組成物から放出される、前記医薬組成物。
【請求項３８】
前記アスピリンの総1日量が、最大12時間の期間にわたり放出される、請求項37記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記脂質低下薬が、スタチン、フィブレート、胆汁酸吸着薬又はコレステロール吸収阻害薬である、請求項37記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記脂質低下薬が、スタチンである、請求項39記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記スタチンが、アトルバスタチンである、請求項40記載の医薬組成物。
【請求項４２】
アスピリン微粒子及びナイアシン微粒子を含有する医薬組成物であって、ここで該アスピリン微粒子は第一の放出プロファイルを有し、かつ該ナイアシン微粒子は第二の放出プロファイルを有する、前記医薬組成物。
【請求項４３】
前記第一の放出プロファイルが、pH非依存的様式でのアスピリンの放出を基にしている、請求項42記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記アスピリンの約80％が、4〜10時間の期間をかけて放出される、請求項42記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記アスピリンの約80％が、4〜8時間の期間をかけて放出される、請求項44記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記アスピリンの約80％が、4〜5時間の期間をかけて放出される、請求項44記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記アスピリンの約80％が、6〜7時間の期間をかけて放出される、請求項43記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記アスピリンの約80％が、9〜10時間の期間をかけて放出される、請求項44記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記第二の放出プロファイルが、pH依存的様式でのナイアシンの放出を基にしている、請求項42記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記ナイアシン放出のpHが、約5.5〜約8.0の範囲である、請求項49記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記ナイアシン放出のpHが、約6.0である、請求項50記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記ナイアシン放出のpHが、約6.5である、請求項50記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記ナイアシン放出のpHが、約7.0である、請求項50記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記ナイアシン放出のpHが、約7.5である、請求項50記載の医薬組成物。
【請求項５５】
物理的に分離されたアスピリン及びナイアシンを維持するようデザインされた、アスピリン微粒子及びナイアシン微粒子の混合物を含有する、医薬組成物であり、ここで該アスピリン微粒子及びナイアシン微粒子が、1個の錠剤又はカプセル剤として同時に投与される、前記医薬組成物。
【請求項５６】
前記錠剤又はカプセル剤が、午後6時以降に投与される、請求項55記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記錠剤又はカプセル剤が、午前12時以降に投与される、請求項55記載の医薬組成物。
【請求項５８】
pH依存性放出プロファイルを有するナイアシン微粒子、及びpH非依存性放出プロファイルを有するアスピリン微粒子を含有する医薬組成物であって、ここで該ナイアシン微粒子が、被験者において潮紅反応を誘発する低下した能力を有し、該アスピリンが、ナイアシンにより引き起こされた皮膚潮紅を軽減するのに有効な量で存在し、かつ該組成物の投与後のアスピリンとナイアシンの放出の間に遅滞時間が存在する、前記医薬組成物。
【請求項５９】
前記アスピリンの総1日量が、アスピリン放出プロファイルを基に放出される約80mg〜約500mgであり、該アスピリンAUCの約70％〜90％が、該組成物の投与後約2〜約16時間の期間にわたり放出される、請求項58記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記アスピリンの総1日量が、アスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出され、該血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約2〜約16時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きい、請求項58記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記アスピリンの総1日量が、アスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出され、該血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約2〜約16時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きい、請求項58記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記アスピリンの総1日量が、約80mg〜約400mgである、請求項59〜61のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記アスピリンの総1日量が、約80mg〜約325mgである、請求項62記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記アスピリンの総1日量が、約324mgである、請求項63記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記アスピリンの総1日量が、約80mg〜約260mgである、請求項62記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記アスピリンの総1日量が、約243mgである、請求項65記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記アスピリンの総1日量が、約80mg〜約200mgである、請求項62記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記アスピリンの総1日量が、約162mgである、請求項67記載の医薬組成物。
【請求項６９】
前記アスピリンの総1日量が、約80mg〜約100mgである、請求項62記載の医薬組成物。
【請求項７０】
前記アスピリンの総1日量が、約81mgである、請求項69記載の医薬組成物。
【請求項７１】
前記期間が、約3〜約12時間である、請求項59〜61のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項７２】
前記期間が、約9〜約10時間である、請求項71記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記期間が、約4〜約8時間である、請求項59〜61のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項７４】
前記期間が、約6〜約7時間である、請求項71記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記期間が、約4〜約5時間である、請求項71記載の医薬組成物。
【請求項７６】
ナイアシン治療脱落率を低下させる、アスピリン及びナイアシンを含有する医薬組成物であって、ここで該組成物が、請求項1〜41のいずれか1項に記載されている、前記医薬組成物。
【請求項７７】
患者をアスピリンのより高い投与量に忍容性とすることができる、アスピリン及びナイアシンを含有する医薬組成物であって、ここで該組成物が、請求項1〜41のいずれか1項に記載されている、前記医薬組成物。
【請求項７８】
潮紅-誘導量のナイアシン及び潮紅-軽減量のアスピリンを被験者に投与することを含む、被験者におけるナイアシン-誘導性潮紅を予防又は治療する方法であって、ここで該アスピリンの総1日量が、約80mg〜約500mgである、前記方法。
【請求項７９】
前記アスピリンの総1日量が、アスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出され、該アスピリンAUCの約70％〜90％が、アスピリンの投与後約2〜約16時間の期間にわたり放出される、請求項78記載の方法。
【請求項８０】
前記アスピリンの総1日量が、アスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出され、該血漿中のアスピリン濃度が、アスピリンの投与後約2〜約16時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きい、請求項78記載の方法。
【請求項８１】
前記アスピリンの総1日量が、アスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出され、該血漿中のアスピリン濃度が、アスピリンの投与後約2〜約16時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きい、請求項78記載の方法。
【請求項８２】
前記期間が、約3〜約12時間である、請求項79〜81のいずれか1項記載の方法。
【請求項８３】
前記期間が、約9〜約10時間である、請求項82記載の方法。
【請求項８４】
前記期間が、約4〜約8時間である、請求項79〜81のいずれか1項記載の方法。
【請求項８５】
前記期間が、約6〜約7時間である、請求項84記載の方法。
【請求項８６】
前記期間が、約4〜約5時間である、請求項85記載の方法。
【請求項８７】
前記被験者に、アスピリンレジメンがナイアシン療法の日に予備投与され、ここでナイアシンAUCの約80％は、アスピリンの予備投与の約16時間後まで放出されない、請求項78記載の方法。
【請求項８８】
前記被験者に、アスピリンレジメンがナイアシン療法の日に予備投与され、ここでナイアシンAUCの約90％は、アスピリン予備投与の約16時間後まで放出されない、請求項78記載の方法。
【請求項８９】
前記ナイアシンの血漿濃度が、アスピリンの予備投与の約16時間後まで、Cmaxの20％未満である、請求項78記載の方法。
【請求項９０】
前記ナイアシンの血漿濃度が、アスピリンの予備投与の約16時間後まで、Cmaxの10％未満である、請求項78記載の方法。
【請求項９１】
前記期間が、約12時間である、請求項87〜90のいずれか1項記載の方法。
【請求項９２】
前記期間が、約10時間である、請求項87〜90のいずれか1項記載の方法。
【請求項９３】
前記期間が、約8時間である、請求項87〜90のいずれか1項記載の方法。
【請求項９４】
前記期間が、約6時間である、請求項87〜90のいずれか1項記載の方法。
【請求項９５】
前記期間が、約5時間である、請求項87〜90のいずれか1項記載の方法。
【請求項９６】
前記期間が、約4時間である、請求項87〜90のいずれか1項記載の方法。
【請求項９７】
前記期間が、約3時間である、請求項87〜90のいずれか1項記載の方法。
【請求項９８】
前記期間が、約2時間である、請求項87〜90のいずれか1項記載の方法。
【請求項９９】
前記期間が、約1時間である、請求項87〜90のいずれか1項記載の方法。
【請求項１００】
ナイアシン以外の脂質低下薬を更に含有する、請求項78記載の方法。
【請求項１０１】
前記脂質低下薬が、スタチン、フィブレート、胆汁酸吸着薬又はコレステロール吸収阻害薬である、請求項100記載の方法。
【請求項１０２】
前記脂質低下薬が、スタチンである、請求項101記載の方法。
【請求項１０３】
前記スタチンが、アトルバスタチンである、請求項102記載の方法。
【請求項１０４】
潮紅-誘導量のナイアシン及び潮紅-軽減量のアスピリンを被験者へ投与することを含む、被験者におけるナイアシン-誘導性潮紅を予防又は治療する方法であって、ここでアスピリンの総1日量が、約80mg〜約500mgであり、かつここで該アスピリンが、ナイアシン投与前、投与時及び投与後に連続投与される、前記方法。
【請求項１０５】
前記アスピリンが、ナイアシン投与前及び投与時に連続投与される、請求項104記載の方法。
【請求項１０６】
請求項1〜41のいずれか1項記載のナイアシン/アスピリン製剤を被験者へ投与することを含む、該被験者におけるナイアシン療法に関連した少なくとも1つの潮紅症状を軽減する方法であって、ここで該潮紅症状が、熱傷、そう痒、刺痛、クロー様、発赤又は熱病様症状である、前記方法。
【請求項１０７】
請求項1〜41のいずれか1項記載のナイアシン/アスピリン製剤を被験者へ投与することを含む、該被験者においてプロスタグランジンに関連した副作用を軽減する方法。
【請求項１０８】
請求項1〜41のいずれか1項記載のナイアシン/アスピリン製剤を被験者へ投与することを含む、該被験者によるナイアシン治療の中止率を低下する方法。
【請求項１０９】
請求項1〜41のいずれか1項記載のナイアシン/アスピリン製剤を患者へ投与することを含む、ナイアシン治療による該患者の服薬遵守を増大する方法。
【請求項１１０】
請求項1〜41のいずれか1項記載のナイアシン/アスピリン製剤を患者へ投与することを含む、該患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項１１１】
請求項1〜41のいずれか1項記載のナイアシン/アスピリン製剤を患者へ投与することを含む、該患者における低HDLプロファイルに関連した疾患を治療する方法。
【請求項１１２】
放出調節性ニコチン酸製剤の中止を必要とするレベルまでの薬物-誘導した肝毒性を引き起こすことなく、高脂血症を治療するための、1日1回投薬の経口投与に適したナイアシン送達前に遅滞相を伴う放出調節性ニコチン酸製剤であって、該放出調節性ニコチン酸製剤が、ワーグナー-ネルソン法を用い、該放出調節性ニコチン酸製剤から放出されたニコチン酸の重畳された血漿曲線が、逆重畳されている場合に、遅滞相及び徐放相の2相により特徴づけられた放出パターンを示し；
ここで該遅滞相は、投与されたニコチン酸投与量の10％未満が、服用後約2〜約4時間の間に吸収されることを特徴とし；
ここで該徐放相は、投与されたニコチン酸の約20％〜78％が、服用後約7〜8時間の間に吸収されることを特徴とし；かつ
ここで投与されるニコチン酸の90％未満は、服用後9時間までに吸収される、前記放出調節性ニコチン酸製剤。
【請求項１１３】
前記遅滞相が、服用時刻後少なくとも3時間及び服用後最大16時間まで、Cmaxの20％を下回る血漿レベルにより特徴づけられ；
前記徐放相が、少なくとも3時間、しかし8時間未満の期間について、Cmaxの20％を上回り維持される、遅滞相後の血漿レベルにより特徴づけられ；かつ
前記徐放相後の血漿レベルが、24時まで、Cmaxの5％未満である、請求項112記載の放出調節性ニコチン酸製剤。
【請求項１１４】
前記放出調節性ニコチン酸製剤が：
ニコチン酸吸収平均は、服用と服用後3〜8時間の間の遅滞相の間に、投与されたニコチン酸投与量の1％〜10％であり；かつ
投与されたニコチン酸投与量の90％未満は、服用後約7.5時間で吸収される、放出パターンを示す、請求項112記載の放出調節性ニコチン酸製剤。
【請求項１１５】
前記放出調節性ニコチン酸製剤が：
前記遅滞相が、服用時刻後少なくとも3時間及び服用後最大16時間まで、Cmaxの20％を下回る血漿レベルにより特徴づけられ；かつ
前記徐放相が、服用後少なくとも6時間、しかし20時間未満のTmaxにより特徴づけられる、放出パターンを示す、請求項112記載の放出調節性ニコチン酸製剤。
【請求項１１６】
a)リポタンパク代謝の障害であって、ここで該障害が、脂質異常症、異常リポタンパク血症、リポタンパク過剰生産又は欠損症、総コレステロールの上昇、低密度リポタンパク濃度の上昇、トリグリセリド濃度の上昇、胆汁中脂質排泄、代謝障害、胆汁中リン脂質排泄、胆汁中オキシステロール排泄、異常な胆汁生成、又はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-関連障害であるもの；
(b)グルコース代謝の障害であって、ここで該障害が、インスリン抵抗性、耐糖能異常、空腹時血糖値異常、糖尿病、脂肪異栄養症、中心性肥満、末梢性脂肪組織萎縮症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、腎疾患、又は敗血症であるもの；
(c)心臓血管系障害及び関連した血管障害であって、ここで該障害が、アテローム性動脈硬化症、高血圧、冠動脈疾患、心筋梗塞、不整脈、心房細動、心弁疾患、心不全、心筋症、ミオパシー、心膜炎、インポテンス、又は血栓疾患であるもの；
(d)炎症マーカー及び/又はC-反応性タンパク質の変調及び関連障害であって、ここで該障害が、炎症、虚血性壊死、結腸癌、又は血栓疾患であるもの；並びに
(e)加齢、アルツハイマー病、パーキンソン病、膵炎、及びパンクレアティタス：からなる群から選択される疾患又は障害を治療又は予防するための医薬品を製造するための、請求項1〜77の1項記載の医薬組成物の使用。
【請求項１１７】
アセチルサリチル酸量が約80％〜約98％であり、エチルセルロース量が約1％〜約10％であり、ヒマシ油量が約0.01％〜約1.5％であり、ポビドン量が約0.05％〜約1％であり、酒石酸量が約0％〜約1％であり、並びにステアリン酸マグネシウム量が約0％〜約2％である、コーティング比約2.5％〜約15％を有する、アスピリンマイクロカプセル剤。
【請求項１１８】
ニコチン酸量が約60％〜約90％であり、C型メタクリル酸コポリマー(L100-55)量が約0％〜約15％であり、B型メタクリル酸コポリマー(S100)量が約0％〜約15％であり、かつ綿実油量が約2％〜約15％である、コーティング比約10％〜約30％を有する、ナイアシンマイクロカプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(分野)
1種以上の脂質調節薬、特に第二の脂質調節剤を伴う又は伴わないニコチン酸、及びNSAIDの医薬組成物及び製剤が提供される。一実施態様において、本医薬組成物及び製剤は、これらの脂質調節薬により引き起こされる有害作用を軽減する。別の実施態様において、ナイアシン及びナイアシン-媒介性潮紅を軽減するアスピリンの具体的投薬レジメンが提供される。また別の実施態様において、ナイアシン、ナイアシン-媒介性潮紅を軽減するアスピリン及び脂質モジュレータの具体的投薬レジメンが提供される。また別の実施態様において、組合せ製剤の投与方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
(背景)
ナイアシンは、脂質異常症及びアテローム性動脈硬化症の治療に使用される最も古い薬物のひとつであり、かつ全ての脂質パラメータに好ましく作用する点で、最も汎用性がある(Altschulらの論文、Arch Biochem Biophys, 54:558-559, 1955；Knoppの論文、Am J Cardiol, 82:24U-28U, 1998)。ナイアシンは、HDL-Cレベルを上昇させる(10％〜40％)ことがわかっており；これは、トリグリセリドのレベルを35％〜45％低下させ、かつLDL-Cレベルを20％〜30％減少させる(Knoppらの論文、Metabolism, 34:642-650 (1985)；Vega及びGrundyの論文、Arch Int Med, 154:73-82 (1994)；Martin-Jadraqueの論文、Arch Int Med, 156:1081-1088, (1996))。これは、Lp(a)レベルも約40％だけ著しく低下させる(Carlsonらの論文、Arch Int Med, 226:271-276 (1989))。
【０００３】
ナイアシンの作用機序は、リポタンパク代謝に対するその複数の作用を基にしている。脂肪組織において、ナイアシンは、ホルモン感受性リパーゼによるトリグリセリドの脂肪分解を阻害し、このことは遊離脂肪酸の肝臓への輸送を低下し、かつ肝臓におけるトリグリセリド合成を減少する(Grundyらの論文、J Lipid Res, 22:24-36 (1981))。肝臓において、ナイアシンは、脂肪酸の合成及びエーテル化の両方を阻害することにより、トリグリセリド合成を減少する(Jinらの論文、Arterioscler Thromb Vase Biol, 19:1051-1059 (1999))。トリグリセリド合成の低下は、肝臓のVLDL生成を減少させ、このことは低下したLDLレベルを説明する。ナイアシンは同じく、LPL活性を増強し、これはキロミクロン及びVLDLトリグリセリドのクリアランスを促進する。HDL-Cレベルの上昇は、HDL中のアポA-I分画クリアランスの減少により引き起こされる(Blumらの論文、J Clin Invest, 60:795-807 (1977))。この作用は、HDL-アポA-Iの肝クリアランスの低下に起因しており、これにより血漿のアポA-I含量が増加し、かつコレステロール逆輸送を増強する(Jinらの論文、Arterioscler Thromb Vase Biol, 17:2020-2028 (1997))。
【０００４】
ナイアシンは、その薬理学的プロファイルに基づき、高トリグリセリド血症及び/又は上昇したLDL-Cレベルを示す。これは、高トリグリセリド血症及び/又は低HDL-Cレベルに罹患した被験者にとっても有用である。
【０００５】
脂質異常症及び心臓血管疾患の治療のために、ナイアシンの2つの通常利用可能な形状が存在する。結晶性ナイアシン(定常放出又は即時放出)は、服用後迅速に溶解するナイアシン錠剤をいう。徐放性ナイアシンは、服用後約6〜8時間、ナイアシンを連続して放出する調製品をいう。
【０００６】
被験者の服薬遵守を制限するナイアシンの最も広範な有害作用のひとつは、潮紅である。研究は、潮紅反応は、プロスタグランジンDの放出により開始されることを指摘している(Sternらの論文、Clin Pharmacol Ther, 50:66-70 (1991))。プロスタグランジンD2受容体及びプロスタグランジンE2受容体を欠損しているマウスは、潮紅反応が軽減したこともわかった(Benyoらの論文、J Clin Invest, 115(12):3634-3640 (2005))。Chengらは、プロスタグランジン受容体は、ヒトにおけるニコチン酸-誘導性潮紅に関与することを報告した(Chengらの論文、PNAS USA, 103(17):6682-6687, (2006))。
【０００７】
即時放出型ナイアシンの使用は、非常に高レベルの潮紅に関連している。これは、これまで12時間以上にわたりナイアシンの放出を延ばす持続放出型又は長期作用型ナイアシンと称される製剤により、管理されてきた。これらの製剤は、血漿レベルの低下のために、少ない潮紅を引き起こすが、これらの持続放出型製剤は引き続き、受け入れ難いレベルの肝毒性を引き起こすことが示された。次のナイアシン製剤は、徐放性ナイアシンと称され、これは最大12時間にわたりナイアシン放出を延ばし、より少ない肝毒性に関連しているが、依然受け入れ難いレベルの潮紅に悩まされる。潮紅を軽減する別のアプローチは、アスピリンと共に患者へ投薬することである。
【０００８】
いくつかの非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)は、プロスタグランジン合成に関与した酵素をブロックすることにより、プロスタグランジンの合成を阻害することが示されている。NSAIDの中でも、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、インドメタシン及びフルフェナム酸が臨床使用されている。
【０００９】
アスピリンは、心臓血管系のリスクを著しく低減することが示されている。アスピリンは、フィブリン血小板塞栓に起因した虚血性脳卒中又は脳の一過性虚血を罹患した患者において、死亡リスク及び致命的でない脳卒中リスクの合計を低下させること；急性心筋梗塞(MI)が疑われる患者において、血管系の死亡リスクを低下させること；MI既応症又は不安定型狭心症の患者において、死亡リスク及び致命的でないMIリスクの合計を低下させること；並びに、慢性安定型狭心症の患者におけるMIリスク及び突然死リスクの合計を低下させること；が示されている。アスピリンについて既に示されている既存の状態が存在する場合に、アスピリンは、血管再建術(すなわち、CABG、PTCA、又は頸動脈血管内膜切除術)を受けた患者に必要性が示される。同じくアスピリンは、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、脊椎関節症、並びにSLEに関連した関節炎及び胸膜炎の徴候及び症状の緩和に必要性が示される。加えてアスピリンは、モルモットにおいて、投与量50、100又は200mg/kgで(Andersonらの論文、Acta Pharmacol Toxicol, 41:1-10 (1977))、及びヒトにおいてニコチン酸の高投与量前の1時間に650mg及び0.5時間に325mgの分割量で投与された総投与量975mgで(Wilkenらの論文、Clin Pharmacol Ther, 31:478-482 (1982))、ニコチン酸により誘導された潮紅を軽減することが証明されている。
【００１０】
米国特許第5,981,555号は、被験者における潮紅反応の誘発を低下する能力を有するナイアシン投与のための医薬組成物を開示している。この特許は、被験者にアスピリン約10mg/時を提供する徐放性アスピリンを使用するナイアシン及びアスピリン投薬レジメンを開示している。この個体は、ナイアシン療法前の2〜12時間アスピリンで前治療されている。アスピリンの好ましい1日量は、40〜80mgである。徐放性アスピリンは、8〜10時間の期間にわたり投与される。
【００１１】
この特許は、比較的高投与量のアスピリンは、比較的低投与量よりも必ずしも有効ではないことを開示している。これは、公知のナイアシン代謝と干渉するアスピリンの能力に一部に起因しているであろう。
【００１２】
薬物の作用は、その作用部位での薬物の濃度により変動することは周知である。典型的には、薬物の濃度が増加するにつれ、最大効能を有する濃度に近づき、かつその濃度の更なる増加は、最早有効ではないであろう。場合によっては、用量−反応関係はより複雑であり、例えば、最大作用を生じる濃度を超える更なる増加は、実際により少ない作用を生じることがある。この後者の例は、U字型用量反応関係を有する。加えて適量が選択される場合、投与量が増加するにつれ低下すると考えられる薬物の忍容性及び安全性を説明する必要がある。多くの場合において、これらの要因は、投与量を制限するであろう。従って、治療的利益を最大化する一方で、望ましくない副作用を最小化するために、薬物の用量−反応関係を規定することは重要である。
【発明の概要】
【００１３】
(概要)
一態様において、時間管理された吸収/分布のナイアシン及びナイアシン-誘導性潮紅を軽減するNSAIDを含む、医薬組成物が提供される。本明細書に提供された医薬組成物に適したNSAIDは、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、フェニルブタゾン及びナプロキセンを含むが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
一実施態様において、より低い副作用を生じる、アスピリン(緩徐放出型アスピリン)及びナイアシン(遅延放出型及び徐放性ナイアシン)の時間管理された投与/分布/吸収の医薬組成物が提供される。
【００１５】
一実施態様において、軽減されたナイアシン-誘導性潮紅を生じる、アスピリン(緩徐放出型アスピリン)及びナイアシン(遅延放出型及び徐放性ナイアシン)の時間管理された投与/分布/吸収の医薬組成物が提供される。
【００１６】
一実施態様において、アテローム性動脈硬化症の治療に関する臨床的利益を生じる、アスピリン(緩徐放出型アスピリン)及びナイアシン(遅延放出型及び徐放性ナイアシン)の時間管理された投与/分布/吸収の医薬組成物が提供される。
【００１７】
一実施態様において、脂質異常症の治療に関して臨床的利益を生じる、アスピリン(緩徐放出型アスピリン)及びナイアシン(遅延放出型及び徐放性ナイアシン)の時間管理された投与/分布/吸収の医薬組成物が提供される。
【００１８】
一態様において、ナイアシン及びナイアシン-誘導性潮紅を軽減するNSAID又は同等物を含有する医薬組成物が提供される。本明細書に提供された医薬組成物に適したNSAIDは、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラク、フェニルブタゾン、メファナミン酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク及びニメスリドを含むが、これらに限定されるものではない。同じくラロピプラント又は米国特許公開第2004/0229844号及び第2005/0154044号に開示された化合物を含むが、これらに限定されるものではないプロスタグランジン受容体遮断薬も、利用されることができる。一実施態様において、プロスタグランジンD2受容体遮断薬は、MK-0524(Merck社)である。
【００１９】
一実施態様において、ナイアシン及びナイアシン-誘導性潮紅を軽減するアスピリンを含有する医薬組成物が提供される。
【００２０】
一実施態様において、総ナイアシン1日量約100〜約3000mgを含有する、ナイアシン及びナイアシン-誘導性潮紅を軽減するアスピリンを含有する医薬組成物が提供される。別の実施態様において、総ナイアシン1日量は約125〜約2500mgである。一実施態様において、ナイアシンは徐放性及び/又は遅延放出型である。
【００２１】
一実施態様において、総アスピリン1日量は約80〜約2000mgである、ナイアシン及びナイアシン-誘導性潮紅を軽減するアスピリンを含有する医薬組成物が提供される。一実施態様において、総アスピリン1日量は約80〜約500mgである、ナイアシン及びナイアシン-誘導性潮紅を軽減するアスピリンを含有する医薬組成物が提供される。また別の実施態様において、総アスピリン1日量が約80〜約400mgである、ナイアシン及びナイアシン-誘導性潮紅を軽減するアスピリンを含有する医薬組成物が提供される。
【００２２】
一実施態様において、被験者において潮紅反応を誘発する能力が低下したナイアシン微粒子を含む製剤であって、該ナイアシン微粒子が特異的ナイアシン放出プロファイルを有し、かつ特異的アスピリン放出プロファイルを有するアスピリン微粒子であって、該アスピリンが、ナイアシンにより引き起こされた皮膚の潮紅を軽減するのに有効な量で存在し、ここでこの量は約80〜約500mgであるものを含有する、前記製剤が提供される。
【００２３】
別の実施態様において、総アスピリン1日量が、最大16時間の期間約15〜100mgアスピリン/時の速度で放出される、ナイアシン及びナイアシン-誘導性潮紅を軽減するアスピリンを含有する医薬組成物が提供される。別の実施態様において、総アスピリン1日量が、最大24時間の期間約15〜100mgアスピリン/時の速度で放出される、ナイアシン及びナイアシン-誘導性潮紅を軽減するアスピリンを含有する医薬組成物が提供される。
【００２４】
別の実施態様において、総アスピリン1日量が、アスピリン投与量の80％が該組成物の投与後約2〜約16時間の期間にわたり放出されるというアスピリン放出プロファイルを基に組成物から放出される、ナイアシン及びナイアシン-誘導性潮紅を軽減するアスピリンを含有する医薬組成物が提供される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリン投与量の90％が該製剤の投与後約2〜約16時間の期間にわたり放出されるというアスピリン放出プロファイルを基に組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該製剤の投与後約2〜約16時間の期間にわたりCmaxの5％より大きいという、アスピリン放出プロファイルを基に組成物から放出される。更なる別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該製剤の投与後約2〜約16時間の期間にわたりCmaxの10％より大きいという、アスピリン放出プロファイルを基に組成物から放出される。
【００２５】
また別の実施態様において、被験者が、ナイアシン療法開始前約2〜約16時間アスピリンが予備投与される、ナイアシン及びナイアシン-誘導性潮紅を軽減するアスピリンを含有する医薬組成物が提供される。別の実施態様において、アスピリン投薬は、1〜7日間のアスピリン前治療を含む。そのような前治療は、本製剤以外の即時放出型又は徐放性アスピリン製剤を使用することができる。
【００２６】
また別の実施態様において、被験者が、ナイアシン療法日に、ナイアシンAUCの約90％がアスピリンの予備投与の約1〜約12時間の期間後まで放出されないというアスピリンレジメンにより予備投与される、ナイアシン及びナイアシン-誘導性潮紅を軽減するアスピリンを含有する医薬組成物が提供される。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約80％が、アスピリンの予備投与の約1〜約12時間の期間後まで、放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約1〜約12時間の期間後まで、Cmaxの10％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約1〜約12時間の期間後まで、Cmaxの20％未満である。別の実施態様において、アスピリン予備投与は、1〜4日間のアスピリン前治療を含む。そのような前治療は、即時放出型又は徐放性アスピリン製剤を使用することができる。
【００２７】
一実施態様において、プロスタグランジンD2、プロスタグランジンD2代謝産物及び/又はプロスタグランジンE代謝産物をあるレベルまで低下する組合せ製剤が提供される。
【００２８】
別の実施態様において、潮紅又は潮紅強度をある割合まで軽減する組合せ製剤が提供される。別の実施態様において、ナイアシン及び潮紅をある割合まで軽減するアスピリンを含有する組合せ製剤が提供される。一実施態様において、潮紅又は潮紅強度は、約10〜約80％軽減される。一実施態様において、潮紅は、約10〜約20％軽減される。一実施態様において、潮紅は、約20〜約40％軽減される。一実施態様において、潮紅は、約40〜約60％軽減される。一実施態様において、潮紅は、約60〜約80％軽減される。
【００２９】
また別の実施態様において、アスピリン副作用を軽減する組合せ製剤が提供される。また別の実施態様において、アスピリン副作用を軽減するナイアシン及びアスピリンを含有する組合せ製剤が提供される。一実施態様において、アスピリン副作用は、約5〜約80％軽減される。一実施態様において、アスピリン副作用は、約5〜約20％軽減される。一実施態様において、アスピリン副作用は、約20〜約40％軽減される。一実施態様において、アスピリン副作用は、約40〜約60％軽減される。一実施態様において、アスピリン副作用は、約60〜約80％軽減される。
【００３０】
別の実施態様において、ナイアシン治療脱落率を低下させる組合せ製剤が提供される。別の実施態様において、ナイアシン治療脱落率を低下させる、ナイアシン及びアスピリンを含有する組合せ製剤が提供される。
【００３１】
別の実施態様において、ナイアシン漸増投与率を増大させることができる組合せ製剤が提供される。別の実施態様において、ナイアシン漸増投与率を増大させることができる、ナイアシン及びアスピリンを含有する組合せ製剤が提供される。一実施態様において、ナイアシン漸増投与率は、約20〜約80％増大される。一実施態様において、ナイアシン漸増投与率は、約20〜約40％増大される。一実施態様において、ナイアシン漸増投与率は、約40〜約60％増大される。一実施態様において、ナイアシン漸増投与率は、約60〜約80％増大される。
【００３２】
別の実施態様において、患者がアスピリンのより高い投与量を忍容できるようにする組合せ製剤が提供される。別の実施態様において、患者がアスピリンのより高い投与量を忍容できるようにする、ナイアシン及びアスピリンを含有する組合せ製剤が提供される。
【００３３】
一実施態様において、患者がナイアシンのより高い投与量を忍容できるようにする組合せ製剤が提供される。別の実施態様において、患者がナイアシンのより高い投与量を忍容できるようにする、ナイアシン及びアスピリンを含有する組合せ製剤が提供される。
【００３４】
別の実施態様において、ナイアシン-誘導性潮紅を軽減するナイアシン/アスピリン投薬レジメンを含み、ナイアシン以外の脂質低下薬を更に含む医薬組成物が提供される。
【００３５】
一実施態様において、異なる放出プロファイルを伴う2種類の微粒子を含有する製剤を得るために、アスピリン微粒子はナイアシン微粒子と混合される。別の実施態様において、第一の微粒子集団及び第二の微粒子集団を含有する製剤が提供され、ここで第一の微粒子集団は、第一の放出プロファイルを有するアスピリン製剤であり、かつ第二の微粒子集団は、第二の放出プロファイルを有するナイアシン製剤であり、ここで第一の微粒子集団と第二の微粒子集団は混合されている。
【００３６】
一実施態様において、アスピリン及びナイアシンの放出を制御するために、pH感受性微粒子が使用されている製剤が提供される。一実施態様において、アスピリンは、pH非依存的様式で放出される。別の実施態様において、ナイアシンは、pH非依存的様式で放出される。別の実施態様において、ナイアシンは、pH依存的様式で放出され、ここで放出は、pH5.5未満で遅く、かつ放出は、pH約5.5超でより速い。別の実施態様において、ナイアシン放出は、pH5.5未満で遅い。別の実施態様において、ナイアシンの放出のpHは、約5.5〜約8.0である。一実施態様において、ナイアシンの放出は、pH約5.5超でより速い。一実施態様において、ナイアシンの放出は、pH約6.0超でより速い。一実施態様において、ナイアシンの放出は、pH約6.5超でより速い。一実施態様において、ナイアシンの放出は、pH約7.0超でより速い。一実施態様において、ナイアシンの放出は、pH約7.5超でより速い。一実施態様において、ナイアシンの放出は、pH約8.0超でより速い。
【００３７】
一実施態様において、アスピリン及びナイアシンが物理的に分離され続けるように、アスピリン微粒子及びナイアシン微粒子の混合物を含有する製剤が提供される。一実施態様において、アスピリン微粒子及びナイアシン微粒子は、これらの薬物の放出の間に遅滞時間を有する、ひとつの製剤(組合せ製剤)として、同時に投与される。一実施態様において、本製剤は、就寝時又は晩に投与される。
【００３８】
一実施態様において、1個のカプセル剤又は錠剤が、患者をアスピリンで経口的に前治療し、その後ナイアシン投与量を患者に提供するために使用される医薬組成物が提供される。一実施態様において、1個のカプセル剤又は錠剤は、異なる溶解プロファイルを有する、アスピリンの微粒子及びナイアシンの微粒子を含有する。ナイアシン放出における遅滞時間のために、アスピリンは、より速く放出され、その後ナイアシンがより遅く、例えばアスピリンの放出後2〜16時間放出される。
【００３９】
また別の実施態様において、アスピリン総1日量約80〜約2000mgを含有するナイアシン/アスピリン投薬レジメンを含む医薬組成物を被験者へ投与することを含む、ナイアシン-誘導性潮紅を軽減する方法が提供される。また別の実施態様において、アスピリン総1日量約80〜約500mgを含有するナイアシン/アスピリン投薬レジメンを含む医薬組成物を被験者へ投与することを含む、ナイアシン-誘導性潮紅を軽減する方法が提供される。また別の実施態様において、アスピリン総1日量約80〜約400mgを含有するナイアシン/アスピリン投薬レジメンを含む医薬組成物を被験者へ投与することを含む、ナイアシン-誘導性潮紅を軽減する方法が提供される。
【００４０】
一実施態様において、本明細書に提供された方法は、総アスピリン1日量が、約15〜100mgアスピリン/時の速度で最大16時間の期間放出される、組合せ製剤を含む。一実施態様において、本明細書に提供された方法は、総アスピリン1日量が、約15〜100mgアスピリン/時の速度で最大24時間の期間放出される、ナイアシン及びアスピリンを含有する組合せ製剤を含む。
【００４１】
一実施態様において、本明細書に提供された方法は、総アスピリン1日量が、アスピリン投与量の80％が、該組成物の投与後約2〜約16時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される、ナイアシン/アスピリン医薬組成物を含む。別の実施態様において、アスピリン投与量の総1日量は、アスピリン投与量の90％が、該組成物の投与後約2〜約16時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度は、該組成物の投与後約2〜約16時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。更に別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度は、該組成物の投与後約2〜約16時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。一実施態様において、期間は、最大24時間である。
【００４２】
別の実施態様において、本明細書に提供された方法は、ナイアシン療法の日にアスピリンレジメンを被験者に予備投与する工程を含み、ここでナイアシンAUCの約80％は、アスピリンの予備投与の約2〜約16時間の期間の後まで、放出されない。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％は、アスピリンの予備投与の約2〜約16時間の期間の後まで、放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約2〜約16時間の期間の後まで、Cmaxの10％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約2〜約16時間の期間の後まで、Cmaxの20％未満である。
【００４３】
別の実施態様において、本明細書に提供された方法は、ナイアシン療法の開始前1〜7日間、アスピリンを被験者に予備投与する工程を含む。そのような前治療は、即時放出型又は徐放性アスピリン製剤を使用することができる。
【００４４】
別の実施態様において、本明細書に提供された方法は、ナイアシン-誘導性潮紅を軽減するナイアシン/アスピリン投薬レジメンを含み、更にナイアシン以外の脂質低下薬を含む。
【００４５】
別の実施態様において、潮紅症状の少なくともひとつの構成要素を軽減する方法が提供される。別の実施態様において、ナイアシン及びアスピリンを含有する組合せ製剤を患者へ投与することを含む、潮紅症状の少なくともひとつの構成要素を軽減する方法が提供される。これらの症状は、皮膚の発赤、温覚(warmth)、刺痛、そう痒、熱傷、熱病様(fever-like)感覚及びクロー様(crawling)感覚を含むが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
別の実施態様において、プロスタグランジン-関連した副作用を減少する方法が提供される。別の実施態様において、ナイアシン及びアスピリンを含有する組合せ製剤を患者へ投与することを含む、プロスタグランジン-関連した副作用を減少する方法が提供される。
【００４７】
別の実施態様において、ナイアシン治療の中止を減少する方法が提供される。別の実施態様において、ナイアシン及びアスピリンを含有する組合せ製剤を患者へ投与することを含む、ナイアシン治療の中止を減少する方法が提供される。また別の実施態様において、ナイアシン治療による患者の服薬遵守を増大する方法が提供される。別の実施態様において、ナイアシン及びアスピリンを含有する組合せ製剤を患者へ投与することを含む、ナイアシン治療による患者の服薬遵守を増大する方法が提供される。
【００４８】
別の実施態様において、経口剤形からアスピリンが放出される前の、アスピリンの加水分解を防止する方法が提供される。別の実施態様において、服用後、しかし経口剤形からのアスピリンの放出前に、アスピリンの加水分解を防止する方法が提供される。別の実施態様において、本明細書に提供されたアスピリン/ナイアシン製剤を患者へ投与することを含む、経口剤形からアスピリンが放出される前の、アスピリンの加水分解を防止する方法が提供され、ここでアスピリン微粒子及びナイアシン微粒子は、異なる放出プロファイルを有する。また別の実施態様において、アスピリンが、あるインビボ条件が適用されるまで、加水分解を遅延、最小化又は回避する、増大した安定性を持つ微粒子を生じる賦形剤により処理されている、製剤が提供される。
【００４９】
また別の実施態様において、出血を含むが、これらに限定されるものではない、胃腸(GI)刺激及びGI管副作用に対し保護する、アスピリン及びナイアシンの経口剤形、又はアスピリン及びナイアシンを含有する医薬組成物が提供される。
【００５０】
また別の実施態様において、消化不良、胃痛、胃のもしくは消化性びらん、潰瘍もしくは穿孔、胃腸出血、悪心、吐気、肝酵素の一過性の上昇、肝炎、ライエ症候群、膵炎を含むが、これらに限定されるものではない、胃腸(GI)刺激及びGI管副作用に対し保護する、アスピリンの経口剤形、又はアスピリンを含有する医薬組成物が提供される。
【００５１】
また別の実施態様において、アスピリンに起因した薬物相互作用に対し保護する、アスピリン及びナイアシンの経口剤形、又はアスピリン及びナイアシンを含有する医薬組成物が提供される。これらの経口剤形は、アンジオテンシン転換酵素(ACE)阻害薬、アセタゾラミド、抗凝固薬、抗痙攣薬、β遮断薬、利尿薬、血糖降下薬及び尿酸排泄促進薬を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
本明細書に提供された医薬組成物及び方法は、以下に詳細に説明される。全ての経口剤形が、本開示の範囲内である。
【００５３】
(詳細な説明)
(定義)
本明細書において使用される下記の用語は、以下の意味を有するものとする：
【００５４】
用語「アスピリン」とは、アセチルサリチル酸をいう。用語「アスピリン代謝産物」とは、サリチル酸、サリチル尿酸、フェノール酸、ゲンチジン酸、2,3-ジヒドロキシ安息香酸、及び2,3,5-トリヒドロキシ安息香酸、アセチルサリチルサリチル酸及びサリチルサリチル酸を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
用語「ナイアシン」とは、ニコチン酸をいう。用語「ナイアシン代謝産物」とは、ニコチン尿酸、ニコチンアミド、6-ヒドロキシ-ニコチンアミド、ニコチンアミド-N-オキシド、ニコチン酸モノヌクレオチド、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド、N'-メチルニコチンアミド、N'-メチル-2-ピリドン-5-カルボキサミド(2-py)、N'-メチル-4-ピリドン-3-カルボキサミド(4-py)、及びニコチンアミドモノヌクレオチドを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
用語「治療する」、「治療している」又は「治療」とは、疾患、障害、疾患及び/又はそれらの症状のリスク因子を緩和、軽減、無効化(abrogating)、又はそうでなければ調節すること、すなわち存在する状態に対する治療的作用をいう。
【００５７】
用語「治療的有効量」とは、治療される状態又は障害の症状のひとつ以上を、治療せずに生じるそれらの症状と比較して、改善するのに十分な活性成分の量をいう。
【００５８】
用語「心臓血管疾患」とは、本明細書に説明されかつ当業者に公知である、心筋梗塞、急性冠症候群、アテローム性動脈硬化症、狭心症、虚血性再灌流障害及び他の関連障害などの、心臓、血管、及び血液循環の疾患をいう。
【００５９】
用語「脂質異常症」とは、リポタンパク過剰生成又は欠損症を含む、リポタンパク代謝の障害をいう。脂質異常症は、血液中の、総コレステロール、「悪玉」低密度リポタンパク(LDL)コレステロール、アポB含有リポタンパク、Lp(a)及び/もしくはトリグリセリドの濃度の上昇によるか、並びに/又は「善玉」高密度リポタンパク(HDL)コレステロール濃度及び/もしくはアポAI含有リポタンパクの減少により、症状発現され得る。
【００６０】
用語「アテローム性動脈硬化症」とは、大動脈及び中動脈の壁上の最も内側層上のコレステロール及び脂質を含む粥状斑の沈着を特徴とする動脈硬化の形をいう。
【００６１】
用語「併用療法」とは、被験者におけるひとつ又は複数の状態を治療又は予防するための、1種よりも多い薬物の使用をいう。併用療法の各構成要素は、医薬組成物の形状であってもよく、そうでなくてもよい。これらの薬物は、同時又は逐次使用されてよい。一実施態様において、経口剤形の物質の1種以上は、経口用である。別の実施態様において、経口剤形の構成要素の2種又は3種は、同時に使用される。
【００６２】
本明細書で使用されるように、及び他に記載されない限り、「ナイアシン療法の開始」とは、投薬時点又は血液中の投与されたナイアシンの存在を意味する。
【００６３】
本明細書で使用されるように、及び他に記載されない限り、用語「微粒子」は、以下のひとつを意味する：i) 化学的に中性のコアで構成された顆粒であって、その上に噴霧乾燥、押出−球形化などであるが、これらに限定されるものではない、様々な技術により、有効成分(active principle)(非晶質物質、微結晶又は微小化された生成物)が付着され、その全てが、列記されかつそれらの特徴が局方により説明されている医薬として許容し得る賦形剤の混合物(疎水性又は親水性ポリマー及びワックスの混合物)で構成されたコーティングにより取り囲まれている、前記顆粒、又は、ii)押出−球形化により作製され、かつ列記されかつそれらの特徴が局方により説明されている医薬として許容し得る賦形剤の混合物(疎水性又は親水性ポリマー及びワックスの混合物)でコーティングされた押出賦形剤と混合された、有効成分の顆粒、又は、iii)それ自身が、又は列記されかつそれらの特徴が局方により説明されている押出もしくは他の賦形剤(疎水性又は親水性ポリマー及びワックスの混合物)で混合/コーティングされたかのいずれかである、微結晶。この型の製剤は、コーティング要素の存在下でそれらの技術により作製された薬物の小さい粒子である。例に加え、そのような調製品において使用される賦形剤が、本明細書に更に示されている。
【００６４】
本明細書で使用されるように、及び他に記載されない限り、用語「医薬組成物」又は「組合せ製剤」は、有効成分として、アスピリン、ナイアシン、NSAID化合物、スタチン、フィブレート又はコレステロール吸収阻害薬、胆汁酸吸着薬、更にはそれらのプロドラッグを有する物理的混合物を意味する。好ましくは本医薬製剤又は組成物は、ナイアシン及びアスピリン、並びに任意に脂質低下薬、又はCOX阻害薬、アラキドン酸経路阻害薬、PGD2受容体阻害薬、ホスホリパーゼ-A2阻害薬、PPARアクチベーター、P2Y12及びP2Y13リガンド、並びにPCSK-9阻害薬、選択的PPARαアクチベーター/アゴニスト、デュアルPPARα、γアクチベーター/アゴニスト、デュアルPPARα、δアクチベーター/アゴニスト、又はパンPPARα、γ、δ/βアゴニスト、並びに抗糖尿病薬、抗肥満薬及び抗高血圧薬などの他の有効成分を含有するであろう。
【００６５】
医薬組成物は、COX阻害剤、アラキドン酸経路阻害剤、PGD2受容体阻害剤、ホスホリパーゼ-A2阻害剤、PPARアクチベーター、P2Y12及びP2Y13リガンド、並びにPCSK-9阻害剤を含むが、これらに限定されるものではない、有効成分を有する微粒子を伴うアスピリン及び/又はナイアシンの混合物で構成されることもできる。医薬組成物は、構成要素として、β-遮断薬、利尿薬、ACE阻害薬、アンジオテンシン-受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、レニン阻害薬及び他の心臓血管系薬物も含有することができる。
【００６６】
用語「医薬製剤」とは、活性成分、及び好適な希釈剤、担体、ビヒクル、又は被験者への投与に適した賦形剤を含有する組成物をいう。本明細書で使用されるように、及び他に記載されない限り、製剤は、全て粒子、微粒子、及び活性成分の物理的に独立した混合物を含有する、カプセル剤、錠剤、発泡錠、サシェ剤、シロップ剤の形状であるが、これらに限定されるものではない。この用語は、本併用療法の構成要素が個別の製剤中にある状況を包含することも意味する。この用語は、以下に説明されるような経口、非経口、経粘膜及び局所的組成物を含むが、これらに限定されるものではない。この用語は、緩徐放出型-又は徐放性製品が、即時放出型製品に続けて投与されるか、又はその逆である製剤を含むことも意味する。
【００６７】
他に記載されない限りは本明細書において使用される「NSAID化合物及び同等物」は、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラク、フェニルブタゾン、メファナミン酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク及びニメスリド、並びにそれらの代謝産物を意味するが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
他に記載されない限りは本明細書において使用される用語「放出調節性製剤」は、二相で作用するように考えられた製剤を意味し：第一相は、投薬から予め決定された時間遅延される有効成分の放出を可能にし(いわゆる遅滞時間)、並びに第二相は、この有効成分の徐放である。両相共、本明細書の実施例3において説明されたように、賦形剤の性質及び割合により強力に左右される。
【００６９】
他に記載されない限りは本明細書において使用される「徐放性製剤」は、剤形からの薬物の放出が遅らせられ、その結果その血漿レベルが、より長い期間持続されるものと規定される。放出調節、長時間放出、放出制御、送達制御、緩徐放出、即時放出、及び持続放出を含む、徐放性製品を説明するために、多くの用語が使用される。これらの調製品は、定義により、活性物質の低下された放出速度を有する。概して、これらの用語は互換性がある。
【００７０】
用語「約X時間〜約Y時間の期間にわたる」とは、約X時間より長く、かつ約Y時間未満である任意の期間にわたることを意味する。同様に「約X〜約Y時間の期間にわたる」とは、約X時間より長く、かつ約Y時間未満である任意の期間にわたることを意味する。
【００７１】
用語「スタチン」とは、コレステロール合成を阻害する化合物の群をいう。一実施態様において、スタチンは、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤である。スタチンの例は、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、エゼチミブ/シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン又はそれらの組合せを含む(「グッドマン・ギルマン薬理書(Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics)」、J. Hardman、L. Limbird及びA. Goodman Gilman編集、McGraw-Hill Medical Publishing Division社、第10版、2001年、982-987頁)。
【００７２】
本明細書で使用されるように、及び他に記載されない限り用語「フィブレート」とは、代謝障害、主に高コレステロール血症の治療に使用される両親媒性カルボン酸を意味し、ベンザフィブレート、フェノフィブラート、クロフィブラート、ゲンフィブロジル、シポフィブレート、選択的PPARαアクチベーター/アゴニスト、デュアルPPARα、γアクチベーター/アゴニスト、デュアルPPARα、δアクチベーター/アゴニスト、又はパンPPARα、γ、δ/βアゴニストなどであるが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
本明細書で使用されるように、及び他に特定されない限りは用語「コレステロール吸収阻害剤」とは、エゼチミブなどであるが、これらに限定されるものではない、コレステロールの小腸から循環系への取り込みを防止する化合物をいう。
【００７４】
本明細書で使用されるように、及び他に特定されない限りは用語「胆汁酸吸着薬」とは、胆汁成分及びコレステロールの腸肝循環を破壊し、かつそれらを吸着しかつそれらが腸管内で再吸収されることを妨害することにより、胃腸管内でいくつかの胆汁成分及びコレステロールを結合する化合物、特に樹脂をいう。胆汁酸吸着薬の例は、コレスチラミン、コレスチポール、コレスチランなどである。
【００７５】
本明細書で使用されるように、及び他に記載されない限り、「実質的に」化合物を含有する医薬組成物又は製剤とは、この組成物が、化合物又はその許容し得るプロドラッグ又はその医薬として許容し得る塩を、約50重量％超、好ましくは約70重量％超、より好ましくは約80重量％超含有することを意味する。
【００７６】
本明細書で使用されるように、及び他に記載されない限り、用語「許容し得るプロドラッグ」とは、生物学的条件下で(インビトロ又はインビボ)、加水分解、酸化、又はそうではない場合反応し、化合物を提供することができるその化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、生加水分解可能なアミド、生加水分解可能なエステル、生加水分解可能なカルバミン酸塩、生加水分解可能な炭酸塩、生加水分解可能なウレイド、及び生加水分解可能なリン酸塩アナログなどの、生加水分解可能な部分を備える化合物を含むが、これらに限定されるものではない。他のプロドラッグの例は、オリゴヌクレオチド、ペプチド、脂質、脂肪族基及び芳香族基、又はNO、NO2、ONO、及びONO2部分を備える化合物を含む。プロドラッグは典型的には、「バーガー薬化学と医薬品開発(Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery)」の172、178、949、982頁(Manfred E. Wolff編集、第5版、1995年)、及び「プロドラッグデザイン(Design of Prodrugs)」(H. Bundgaard編集、Elselvier社、ニューヨーク、1985年)に説明された方法などの周知の方法を用いて調製されることができる。本明細書において使用されかつ特に指示されない限りは用語「生加水分解可能なアミド」、「生加水分解可能なエステル」、「生加水分解可能なカルバミン酸塩」、「生加水分解可能な炭酸塩」、「生加水分解可能なウレイド」、「生加水分解可能なリン酸塩」は、各々、以下のいずれかの化合物のアミド、エステル、カルバミン酸塩、炭酸塩、ウレイド、又はリン酸塩を意味する：1)該化合物の生物活性と干渉しないが、インビボにおいて、取り込み、作用期間、又は作用開始などの有利な特性をその化合物に付与することができる化合物；又は、2)生物学的に不活性であるが、インビボにおいて生物学的に活性化合物に転換される化合物。生加水分解可能なエステルの例は、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル(アセトキシルメチルエステル、アセトキシエチルエステル、アミノカルボニルオキシ-メチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、及びピバロイルオキシエチルエステルなど)、ラクトニルエステル(フタリジルエステル及びチオフタリジルエステルなど)、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル(メトキシカルボニルオキシ-メチルエステル、エトキシカルボニルオキシ-エチルエステル及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど)、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、及びアシルアミノアルキルエステル(アセトアミドメチルエステルなど)を含むが、これらに限定されるものではない。生加水分解可能なアミドの例は、低級アルキルアミド、アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキル-カルボニルアミドを含むが、これらに限定されるものではない。生加水分解可能なカルバミン酸塩の例は、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式及び複素環式芳香族アミン、及びポリエーテルアミンを含むが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
本明細書で使用されるように、及び他に記載されない限り語句「医薬として許容し得る塩」とは、本明細書において使用されるように、本発明の化合物中に存在することができる酸性基又は塩基性基の塩を含むが、これらに限定されるものではない。本来塩基性である化合物は、様々な無機酸及び有機酸と多種多様な塩を形成することが可能である。そのような塩基性化合物の医薬として許容し得る酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、無毒の酸付加塩、すなわち硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、ビス-酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩(すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))を含むが、これらに限定されるものではない、薬理学的に許容し得る陰イオンを含有する塩を形成するものである。アミノ部分を備える本発明の化合物も同じく、前述の酸に加え、様々なアミノ酸と医薬として許容し得る塩を形成することができる。本来酸性である本発明の化合物は、様々な医薬として許容し得る陽イオンと塩基性塩を形成することが可能である。そのような塩の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、及び特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、及び鉄の塩を含む。
【００７８】
用語「抗炎症薬」とは、炎症と対抗する化合物群をいう。当業者に公知のように、炎症は、毛細管拡張、白血球浸潤、発赤、熱、及び/又は疼痛により特徴づけられる細胞損傷に対する局所反応を含むが、これらに限定されるものではない。用語「抗炎症薬」は、抗炎症性ステロイド及び非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)を包含している(「グッドマン・ギルマン薬理書」、J. Hardman、L. Limbird及びA. Goodman Gilman編集、McGraw-Hill Medical Publishing Division社、第10版、2001年、687-715頁)。広い意味で、例えば、COX阻害剤、アラキドン酸経路阻害剤、PGD2受容体阻害剤、ホスホリラーゼ-A2阻害剤、抗酸化薬又は活性酸素種生成を阻害する薬物、PPARアクチベーター、P2Y12及びP2Y13リガンド、並びにPCSK-9阻害剤、β-遮断薬、利尿薬、ACE阻害薬、アンジオテンシン-レニン阻害薬及び他の心臓血管系薬物などの他の化合物が、抗炎症薬として含まれることができ、従ってこれらの化合物は、NSAIDのより大きい定義に更に含まれる。
【００７９】
用語ナイアシンの「脂質低下(hypolipemic)量」とは、最初に、血漿中脂質又はリポタンパクレベルを臨床的に有意に低下させる量よりも少ない量を含む。
【００８０】
用語「アスピリンの潮紅-軽減レジメン」とは、ナイアシン投与前、投与時又は投与後のナイアシン-誘導性潮紅(熱傷、そう痒、クロー様感覚、疼痛、皮膚の発赤、及び/又は熱病様感覚を含む)を軽減するのに有効である、任意の剤形又は組成物中のアスピリン投与量のレジメンをいう。用語「アスピリンの潮紅-軽減量及び剤形」とは、その剤形において、ナイアシンの前、同時に、及び/又は引き続き投与される場合に、ナイアシン-誘導性潮紅(熱傷、そう痒、クロー様感覚、疼痛、皮膚の発赤、及び/又は熱病様感覚を含む)を軽減する量をいい、この量は、その剤形における疼痛及び発熱などの全身の炎症症状を治療するために使用される量を実質的に下回る。先の定義を満たす緩徐放出型又は徐放性製剤中のアスピリンの総量は、即時放出型製剤で製剤される場合には、抗炎症反応を生じるのに十分であり得ることは明らかであろう。
【００８１】
用語「アスピリン投与量」とは、有効性と副作用の許容し得るバランスを伴う投与量をいう。
【００８２】
用語「晩投与」とは、午後4:30〜午前2:00の間の投与をいう。
【００８３】
用語「遅滞時間(lag time)」とは、投薬とナイアシン療法の開始時の間の時間、又は投薬と血中に投与されたナイアシンのある割合が出現するまでの間の時間をいう。
【００８４】
用語「予備投与」とは、ひとつの薬物成分の放出が、変動する遅滞時間により遅延される、ふたつの個別の剤形(錠剤、カプセル剤、サシェ剤を含むが、これらに限定されるものではない製剤のいずれかの型)による患者への投薬、又は被験者がひとつの剤形(錠剤、カプセル剤、サシェ剤を含むが、これらに限定されるものではない製剤の型での医薬組合せとして)を服用することをいう。一実施態様において、この時間は、2〜16時間を変動する。
【００８５】
用語「血漿レベル」は、治療的反応とは無関係の、いずれか特定の時点での、血液中の薬物の濃度をいう。この値は、薬物の血清レベル又は血液レベルと本質的に同じであり、かつこの概念は、互換的に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
(図面の詳細な説明)
【図１】図1は、増大するTmax値を持つナイアシン製剤のシミュレーションされたインビボ吸収を示す。
【００８７】
【図２】図2は、アスピリンSR 81mgカプセル剤の各型に関するpH6.8での標的溶解プロファイルを示す。
【００８８】
【図３】図3は、pH7.4でのナイアシンプロトタイプの溶解プロファイルを示す。
【００８９】
【図４】図4は、0.1N HCl中でのナイアシンプロトタイプの溶解プロファイルを示す。
【００９０】
【図５】図5は、ナイアシンN1型の溶解プロファイルを示す。
【００９１】
【図６】図6は、ナイアシンN2型の溶解プロファイルを示す。
【００９２】
【図７】図7は、ナイアシンN3型の溶解プロファイルを示す。
【００９３】
【図８】図8Aは、プラセボ、ASA 60mg及びASA 240mgを受け取った被験者の割合に照らした、潮紅の発生率を示す。図8Bは、プラセボ、ASA 60mg及びASA 240mgを受け取った被験者のエピソード数に照らした、潮紅の発生を示す。
【００９４】
【図９】図9A及び9Bは、被験者がプラセボ、ASA 60mg及びASA 240mgを受け取った場合の、潮紅の重症度の平均(9A)及び重症度の中央値(9B)を示す。
【００９５】
【図１０】図10A及び10Bは、被験者がプラセボ、ASA 60mg及びASA 240mgを受け取った場合の、潮紅の期間の平均(10A)及び期間の中央値(10B)を示す。
【００９６】
【図１１】図11は、プラセボ、ASA 60mg及びASA 240mgの、個別の潮紅症状の発生率に対する影響を示す。
【発明を実施するための形態】
【００９７】
(ナイアシン投薬)
一態様において、ナイアシン及びナイアシン-誘導性潮紅を軽減するNSAIDを含有する医薬組成物が提供される。
【００９８】
一実施態様において、ナイアシンの総1日量は、約100mg〜約3000mgである。別の実施態様において、ナイアシンの総1日量は、約125mg〜約2500mgである。別の実施態様において、ナイアシンの総1日量は、約250mg〜約2500mgである。別の実施態様において、ナイアシンの総1日量は、約500mg〜約2500mgである。別の実施態様において、ナイアシンの総1日量は、約200mg〜約2000mgである。別の実施態様において、ナイアシンの総1日量は、約500mg〜約2000mgである。別の実施態様において、ナイアシンの総1日量は、約1000mg〜約2000mgである。更に別の実施態様において、ナイアシンの総1日量は、約250mg〜約750mgである。別の実施態様において、ナイアシンの総1日量は、約250mg〜約500mgである。別の実施態様において、ナイアシンの総1日量は、約400mg〜約500mgである。
【００９９】
ある実施態様において、ナイアシンの総1日量は、約100mgである。ある実施態様において、ナイアシンの総1日量は、約125mgである。ある実施態様において、ナイアシンの総1日量は、約250mgである。ある実施態様において、ナイアシンの総1日量は、約333mgである。ある実施態様において、ナイアシンの総1日量は、約375mgである。ある実施態様において、ナイアシンの総1日量は、約500mgである。ある実施態様において、ナイアシンの総1日量は、約750mgである。ある実施態様において、ナイアシンの総1日量は、約1000mgである。ある実施態様において、ナイアシンの総1日量は、約1250mgである。ある実施態様において、ナイアシンの総1日量は、約1500mgである。ある実施態様において、ナイアシンの総1日量は、約2000mgである。ある実施態様において、ナイアシンの総1日量は、約2250mgである。ある実施態様において、ナイアシンの総1日量は、約2500mgである。ある実施態様において、ナイアシンの総1日量は、約3000mgである。
【０１００】
一実施態様において、本明細書に提供された医薬組成物は、徐放性であるナイアシンを含有している。別の実施態様において、本明細書に提供された医薬組成物は、即時放出型であるナイアシンを含有している。
【０１０１】
別の実施態様において、本明細書に説明された実施態様において、ナイアシンAUCの約78％未満が、服用後約0時間〜約8時間の間で、該組成物から放出される。
【０１０２】
(アスピリン投薬)
一態様において、ナイアシン及びナイアシン-誘導性潮紅を軽減するNSAIDを含有する医薬組成物が提供される。本明細書に提供された医薬組成物に適したNSAIDは、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、フェニルブタゾン及びナプロキセンを含むが、これらに限定されるものではない。一実施態様において、ナイアシン及びアスピリンを含有する医薬組成物が提供される。
【０１０３】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、約80mg〜約2000mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約80mg〜約500mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約80mg〜約400mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約80mg〜約320mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約80mg〜約240mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約80mg〜約200mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約80mg〜約160mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約80mg〜約140mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約80mg〜約130mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約80mg〜約100mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約80mg〜約81mgである。ある実施態様において、アスピリンの総1日量は、約80mgである。ある実施態様において、アスピリンの総1日量は、約81mgである。
【０１０４】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、約80mg〜約2000mgである。一実施態様において、アスピリンの総1日量は、約80mg〜約500mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約80mg〜約400mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約80mg〜約320mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約80mg〜約240mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約80mg〜約200mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約100mg〜約160mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約100mg〜約140mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約110mg〜約130mgである。ある実施態様において、アスピリンの総1日量は、約120mgである。
【０１０５】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、約120mg〜約2000mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約120mg〜約500mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約120mg〜約400mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約120mg〜約325mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約120mg〜約240mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約140mg〜約200mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約150mg〜約170mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約160mg〜約162mgである。ある実施態様において、アスピリンの総1日量は、約160mgである。ある実施態様において、アスピリンの総1日量は、約162mgである。
【０１０６】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、約160mg〜約2000mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約160mg〜約500mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約160mg〜約325mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約180mg〜約300mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約200mg〜約260mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約220mg〜約240mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約240mg〜約243mgである。ある実施態様において、アスピリンの総1日量は、約240mgである。ある実施態様において、アスピリンの総1日量は、約243mgである。
【０１０７】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、約160mg〜約2000mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約160mg〜約500mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約160mg〜約380mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約200mg〜約360mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約260mg〜約360mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約300mg〜約340mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約320mg〜約324mgである。ある実施態様において、アスピリンの総1日量は、約320mgである。ある実施態様において、アスピリンの総1日量は、約324mgである。
【０１０８】
一実施態様において、本明細書において提供された医薬組成物は、徐放性であるアスピリンを含有する。別の実施態様において、本明細書において提供された医薬組成物は、1日を通じて複数回放出される即時放出型であるアスピリンを含有する。
【０１０９】
(アスピリン放出プロファイル)
一実施態様において、ナイアシン及びアスピリンを含有する医薬組成物であり、ここで該アスピリンの総1日量が約2〜約16時間の期間にわたり該組成物から放出される、医薬組成物が提供される。
【０１１０】
一実施態様において、ナイアシン及びアスピリンを含有する医薬組成物であり、ここで該アスピリンの総1日量が、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約2〜約16時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される、医薬組成物が提供される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が、該組成物の投与後約2〜約16時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約2〜約16時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約2〜約16時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。
【０１１１】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、約2〜約8時間にわたり放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約2〜約6時間にわたり放出される。更に別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約3〜約4時間にわたり放出される。
【０１１２】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約2〜約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約2〜約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約2〜約8時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約2〜約8時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。更に別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約2〜約6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約2〜約6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約2〜約6時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約2〜約6時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約3〜約4時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約3〜約4時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約3〜約4時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約3〜約4時間の期間にわたりCmaxの20％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。
【０１１３】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、約2〜約10時間にわたり放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約3〜約8時間にわたり放出される。更に別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約4〜約6時間にわたり放出される。
【０１１４】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約2〜約10時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約2〜約10時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約2〜約10時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約2〜約10時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約3〜約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約3〜約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約3〜約8時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約3〜約8時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。更に別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約4〜約6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約4〜約6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4〜約6時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4〜約6時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。
【０１１５】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、約3〜約12時間にわたり放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約4〜約8時間にわたり放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約3〜約6時間にわたり放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約4〜約5時間にわたり放出される。
【０１１６】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約3〜約12時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約3〜約12時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約3〜約12時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約3〜約12時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。更に別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約4〜約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約4〜約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4〜約8時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4〜約8時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。更に別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約3〜約6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約3〜約6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約3〜約6時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約3〜約6時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約4〜約5時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約4〜約5時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4〜約5時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別���実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4〜約5時間の期間にわたりCmaxの20％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。
【０１１７】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、約4〜約16時間にわたり放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約5〜約12時間にわたり放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約6〜約10時間にわたり放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約6〜約7時間にわたり放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、約9〜約10時間にわたり放出される。
【０１１８】
一実施態様において、アスピリンAの総1日量は、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約4〜約16時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約4〜約16時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4〜約16時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4〜約16時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。更に別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約5〜約12時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約5〜約12時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約5〜約12時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約5〜約12時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約6〜約10時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約6〜約10時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約6〜約10時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約6〜約10時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約6〜約7時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約6〜約7時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約6〜約7時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出され��。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約6〜約7時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約9〜約10時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約9〜約10時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンAの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約9〜約10時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、該組成物の投与後約9〜約10時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。
【０１１９】
(ナイアシン放出プロファイル)
一実施態様において、放出調節性ニコチン酸製剤が中断されることを必要とするレベルまでの薬物-誘導した肝毒性を引き起こすことなく、高脂血症を治療するための、1日1又は2回投薬の経口投与に適したナイアシン送達前に遅滞相を伴う放出調節性ニコチン酸製剤が提供され、ワーグナー・ネルソン(Wagner-Nelson)法を用い、該放出調節性ニコチン酸製剤から放出されたニコチン酸の重畳された血漿曲線が、逆重畳されている(deconvoluted)場合に、該放出調節性ニコチン酸製剤は、遅滞相及び徐放相の2相により特徴づけられた放出パターンを示す。別の実施態様において、この遅滞相は、i)投与されたニコチン酸投与量の10％未満が、服用後約2〜約4時間で吸収されることにより特徴づけられる。別の実施態様において、徐放相は、ii)投与されたニコチン酸の約20％〜78％が、服用後約7〜8時間で吸収されることにより特徴づけられる。別の実施態様において、投与されるニコチン酸の90％未満は、服用後9時間までに吸収される。また他の実施態様において、前述の放出調節性ニコチン酸製剤は、遅滞相及び徐放相の2相により特徴づけられた放出パターンを示す、放出調節性ニコチン酸製剤で構成される。一実施態様において、遅滞相は、i)服用時刻後少なくとも3時間及び服用後最大16時間についてCmaxの20％を下回る血漿レベルにより特徴づけられる。別の実施態様において、徐放相は、ii)少なくとも3時間、しかし8時間未満の期間についてCmaxの20％を上回り維持される遅滞相に続く血漿レベルにより特徴づけられる。別の実施態様において、徐放相に続く血漿レベルは、24時までCmaxの10％未満である。
【０１２０】
一実施態様において、前述の放出調節性ニコチン酸製剤は、投与されたニコチン酸投与量の1％〜10％が、服用と服用後3〜8時間の間の遅滞相の間に吸収される：という2相のニコチン酸吸収平均を示す。別の実施態様において、投与されたニコチン酸投与量の90％未満は、服用後約7.5時間で吸収される。
【０１２１】
一実施態様において、放出調節性ニコチン酸製剤が、遅滞相及び徐放相の2相を特徴とする放出パターンを示す、放出調節性ニコチン酸製剤が提供される。一実施態様において、遅滞相は、服用時刻後少なくとも3時間及び服用後最大16時間についてCmaxの20％を下回る血漿レベルにより特徴づけられる。別の実施態様において、徐放相は、服用後少なくとも6時間、しかし20時間未満のTmaxにより特徴づけられる。
【０１２２】
(アスピリン前治療スケジュール)
一実施態様において、アスピリン投与は、ナイアシン療法開始前の約1〜約7日間のアスピリン前治療を含む。
【０１２３】
一実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約2〜約16時間前に開始されるアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。別の実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約1〜約12時間前に開始されるアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。別の実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約2〜約10時間前に開始されるアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。また別の実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約4〜約8時間前に開始されるアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。
【０１２４】
一実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約16時間前に開始されるアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。別の実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約14時間前に開始されるアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。別の実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約12時間前に開始されるアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。別の実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約10時間前に開始されるアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。一実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約8時間前に開始されるアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。一実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約6.5時間前に開始されるアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。また別の実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約6時間前に開始されるアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。別の実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約5時間前に開始されるアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。別の実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約4時間前に開始されるアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。別の実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約3時間前に開始されるアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。別の実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約2時間前に開始されるアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。別の実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約1時間前に開始されるアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。
【０１２５】
一実施態様において、被験者は、ナイアシンAUCの約80％は、アスピリン予備投与の約16時間後までに放出されないアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％は、アスピリン予備投与の約16時間後までに放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン予備投与の約16時間後まで、Cmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン予備投与の約16時間後まで、Cmaxの10％未満である。
【０１２６】
一実施態様において、被験者は、ナイアシンAUCの約80％は、アスピリン予備投与の約14時間後までに放出されないアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％は、アスピリン予備投与の約14時間後までに放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン予備投与の約14時間後まで、Cmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン予備投与の約14時間後まで、Cmaxの10％未満である。
【０１２７】
一実施態様において、被験者は、ナイアシンAUCの約80％は、アスピリン予備投与の約12時間後までに放出されないアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％は、アスピリン予備投与の約12時間後までに放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン予備投与の約12時間後まで、Cmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン予備投与の約12時間後まで、Cmaxの10％未満である。
【０１２８】
一実施態様において、被験者は、ナイアシンAUCの約80％は、アスピリン予備投与の約10時間後までに放出されないアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％は、アスピリン予備投与の約10時間後までに放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン予備投与の約10時間後まで、Cmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン予備投与の約10時間後まで、Cmaxの10％未満である。
【０１２９】
一実施態様において、被験者は、ナイアシンAUCの約80％は、アスピリン予備投与の約8時間後までに放出されないアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％は、アスピリン予備投与の約8時間後までに放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン予備投与の約8時間後まで、Cmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン予備投与の約8時間後まで、Cmaxの10％未満である。
【０１３０】
一実施態様において、被験者は、ナイアシンAUCの約80％は、アスピリン予備投与の約6時間後までに放出されないアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％は、アスピリン予備投与の約6時間後までに放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン予備投与の約6時間後まで、Cmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン予備投与の約6時間後まで、Cmaxの10％未満である。
【０１３１】
一実施態様において、被験者は、ナイアシンAUCの約80％は、アスピリン予備投与の約4時間後までに放出されないアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％は、アスピリン予備投与の約4時間後までに放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン予備投与の約4時間後まで、Cmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン予備投与の約4時間後まで、Cmaxの10％未満である。
【０１３２】
一実施態様において、被験者は、ナイアシンAUCの約80％は、アスピリン予備投与の約3時間後までに放出されないアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％は、アスピリン予備投与の約3時間後までに放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン予備投与の約3時間後まで、Cmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン予備投与の約3時間後まで、Cmaxの10％未満である。
【０１３３】
一実施態様において、被験者は、ナイアシンAUCの約80％は、アスピリン予備投与の約2時間後までに放出されないアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％は、アスピリン予備投与の約2時間後までに放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン予備投与の約2時間後まで、Cmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン予備投与の約2時間後まで、Cmaxの10％未満である。
【０１３４】
一実施態様において、被験者は、ナイアシンAUCの約80％は、アスピリン予備投与の約1時間後までに放出されないアスピリンレジメンにより、ナイアシン療法の日に予備投与される。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％は、アスピリン予備投与の約1時間後までに放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン予備投与の約1時間後まで、Cmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン予備投与の約1時間後まで、Cmaxの10％未満である。
【０１３５】
一実施態様において、本明細書において提供された医薬組成物は、徐放性であるアスピリンを含有する。別の実施態様において、本明細書において提供された医薬組成物は、1日を通じ複数回放出される即時放出型であるアスピリンを含有する。別の実施態様において、本明細書において提供された医薬組成物は、徐放性であるナイアシンを含有する。別の実施態様において、本明細書において提供された医薬組成物は、即時放出型であるナイアシンを含有する。
【０１３６】
(アスピリン治療後スケジュール)
一実施態様において、ナイアシンが投与される間の、アスピリンの連続投与のための医薬組成物及び製剤が提供される。別の実施態様において、丸剤、カプセル剤又は他の送達源が、ナイアシンの投与前及び投与後に放出されるべきアスピリン量を含有するように製剤されることができる。
【０１３７】
一実施態様において、丸剤は、ナイアシン療法の開始前約6.5時間及び開始後約0.5時間〜約3.5時間放出されるべきアスピリン量を含有するように、製剤されることができる。別の実施態様において、丸剤、カプセル剤又は他の送達源は、ナイアシン療法の開始前約6時間及び開始後約5時間放出されるべきアスピリン量を含有するように、製剤されることができる。別の実施態様において、丸剤は、ナイアシン療法の開始前約5時間及び開始後約5時間放出されるべきアスピリン量を含有するように、製剤されることができる。別の実施態様において、丸剤は、ナイアシン療法の開始前約5時間及び開始後約1時間〜約5時間放出されるべきアスピリン量を含有するように、製剤されることができる。別の実施態様において、丸剤は、ナイアシン療法の開始前約4時間及び開始後約1時間〜約6時間放出されるべきアスピリン量を含有するように、製剤されることができる。別の実施態様において、丸剤は、ナイアシン療法の開始前約4時間及び開始後約4時間放出されるべきアスピリン量を含有するように、製剤されることができる。別の実施態様において、丸剤は、ナイアシン療法の開始前約4時間及び開始後約3時間放出されるべきアスピリン量を含有するように、製剤されることができる。別の実施態様において、丸剤は、ナイアシン療法の開始前約3時間及び開始後約3時間放出されるべきアスピリン量を含有するように、製剤されることができる。別の実施態様において、丸剤は、ナイアシン療法の開始前約3時間及び開始後約2時間放出されるべきアスピリン量を含有するように、製剤されることができる。また別の実施態様において、丸剤は、ナイアシン療法の開始前約3時間及び開始後約1時間放出されるべきアスピリン量を含有するように、製剤されることができる。
【０１３８】
別の実施態様において、丸剤、カプセル剤又は他の送達源は、反復少量の投与量として放出されるべきアスピリン量を含有するように、製剤されることができる。
【０１３９】
一実施態様において、本明細書において提供された医薬組成物は、徐放性であるアスピリンを含有する。別の実施態様において、本明細書において提供された医薬組成物は、小さい増分又は拍動(pulsatile)方式で、1日を通じ複数回投与される即時放出型であるアスピリンを含有する。
【０１４０】
(併用療法)
一実施態様において、ナイアシン及びナイアシン-誘導性潮紅を軽減するアスピリンを含有し、更にナイアシン以外の脂質低下薬を含有する医薬組成物が提供される。
【０１４１】
一実施態様において、前記脂質低下薬は、HMGCoAレダクターゼ阻害剤(スタチン)である。本医薬組成物に含まれるスタチンは、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、及びアトルバスタチンを含むが、これらに限定されるものではない。ある実施態様において、スタチンはアトルバスタチンである。
【０１４２】
別の実施態様において、前記脂質低下薬は、フィブレート、胆汁酸吸着薬、コレステロール吸収阻害剤、及び抗炎症薬又はNSAIDとして規定された他の物質である。
【０１４３】
別の実施態様において、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、脂質異常症、癌、アルツハイマー病、並びに糖尿病、肥満症、メタボリック症候群、及び増大した心臓血管系リスクを伴う遺伝子異常を含むが、これらに限定されるものではない代謝性疾患を治療するための、ナイアシン以外の脂質低下薬を更に含有する、ナイアシン及びアスピリン製剤が提供される。
【０１４４】
別の実施態様において、抗肥満薬、抗糖尿病薬及び抗高血圧薬を更に含有するナイアシン及びアスピリン製剤が提供される。
【０１４５】
(微粒子製剤)
一実施態様において、異なる溶解プロファイル及び特徴を有する微粒子を含む、アスピリン80〜81mgカプセル剤が提供される。具体的な実施態様において、異なる溶解プロファイル及び特徴を有する微粒子を含む、アスピリン81mgカプセル剤が提供される。別の実施態様において、異なる溶解プロファイル及び特徴を有する微粒子を含む、アスピリン160〜162mgカプセル剤が提供される。別の実施態様において、異なる溶解プロファイル及び特徴を有する微粒子を含む、アスピリン240〜243mgカプセル剤が提供される。別の実施態様において、異なる溶解プロファイル及び特徴を有する微粒子を含む、アスピリン320〜325mgカプセル剤が提供される。
【０１４６】
別の実施態様において、アスピリン微粒子は、米国特許第6,022,562号に開示された方法により製剤されることができる。別の実施態様において、アスピリン微粒子は、アスピリンの80％が、該カプセル剤の投与後4〜5時間の間に放出される(A1微粒子)溶解プロファイルにより規定される。別の実施態様において、アスピリン微粒子は、アスピリンの約80％が、該カプセルの投与後6〜7時間の間に放出される(A2微粒子)溶解プロファイルにより規定される。また別の実施態様において、アスピリン微粒子は、アスピリンの約80％が、該カプセルの投与後9〜10時間の間に放出される(A3微粒子)、溶解プロファイルにより規定される。
【０１４７】
一実施態様において、A1、A2及びA3微粒子は、同じコーティング組成物の異なるコーティング比で製造されている。一実施態様において、このコーティング組成物は、エチルセルロースなど、B型メタクリル酸コポリマーなど、C型メタクリル酸コポリマーなど、ヒマシ油など、硬化綿実油など、ポビドンなど、酒石酸など、及びステアリン酸マグネシウムなどを包含している。使用することができる同等の構成成分に関する更なる指針は、「レミントン薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」第18版、Gennaroら編集、Mack Printing社、イーストン、ペンシルバニア州、1990年に認めることができる。
【０１４８】
一実施態様において、アスピリン微粒子コーティング比は、約2.5％〜約15％である。別の実施態様において、成分の量は下記である：アセチルサリチル酸80％〜98％、エチルセルロース1％〜10％、ヒマシ油0.01％〜1.5％、ポビドン0.05％〜1％、酒石酸0％〜1％、及びステアリン酸マグネシウム0％〜2％。これらのコーティング比は、各微粒子に関して、特異的溶解標的化プロファイルに合致するように調節されている。本コーティング組成物は、pH感受性ではなく、かつその溶解は、胃腸管内の位置により影響を受けない。
【０１４９】
一実施態様において、異なる溶解プロファイル及び特徴を有する、ナイアシン微粒子250mgを含有するナイアシンカプセル剤が提供される。一実施態様において、異なる溶解プロファイル及び特徴を有する、ナイアシン微粒子500mgを含有するナイアシンカプセル剤が提供される。
【０１５０】
一実施態様において、ナイアシン微粒子は、WO 07/036671に開示された方法により製剤されることができる。一実施態様において、ナイアシン微粒子は、pH1〜3での、該微粒子の投与後5時間で10％未満放出という、ナイアシンの緩徐放出型により特徴づけられる。別の実施態様において、ナイアシン微粒子は、pH1〜3での、該微粒子の投与後5時間で20％未満放出という、ナイアシンの緩徐放出型により特徴づけられる。別の実施態様において、ナイアシン微粒子は、pH1〜3での、該微粒子の投与後4時間で10％未満放出という、ナイアシンの緩徐放出型により特徴づけられる。別の実施態様において、ナイアシン微粒子は、pH1〜3での、該微粒子の投与後4時間で20％未満放出という、ナイアシンの緩徐放出型により特徴づけられる。別の実施態様において、ナイアシン微粒子は、pH1〜3での、該微粒子の投与後3時間で10％未満放出という、ナイアシンの緩徐放出型により特徴づけられる。別の実施態様において、ナイアシン微粒子は、pH1〜3での、該微粒子の投与後3時間で20％未満放出という、ナイアシンの緩徐放出型により特徴づけられる。
【０１５１】
別の実施態様において、ナイアシン微粒子は、誘起された(triggered)pHよりもより高いpHでのナイアシンの約80％放出により特徴づけられる。別の実施態様において、この誘起されたpHは、約5.5〜約8.0の範囲である。別の実施態様において、この誘起されたpHは、約6.0である。別の実施態様において、この誘起されたpHは、約6.5である。また別の実施態様において、この誘起されたpHは、約7である。また別の実施態様において、この誘起されたpHは、約7.5である。
【０１５２】
一実施態様において、前記ナイアシン微粒子は、該微粒子の投与後約5時間の遅滞時間により特徴づけられ、その後の放出はpH約6で活性化される(N1微粒子)。別の実施態様において、ナイアシン微粒子は、該微粒子の投与後約5時間の遅滞時間により特徴づけられ、その後の放出はpH約6.5で活性化される(N2微粒子)。また別の実施態様において、ナイアシン微粒子は、該微粒子の投与後約5時間の遅滞時間により特徴づけられ、その後の放出はpH約7で活性化される(N3微粒子)。
【０１５３】
一実施態様において、N1、N2及びN3微粒子は、ナイアシン粒子の、嚥下後胃の安全な通過に適し、その後異なる胃腸管(GIT)区画において放出が可能である組成物によるコーティングにより得られる。一実施態様において、このコーティング組成物は、異なるpH依存性溶解度を有する2種の親水性メタクリル系ポリマー及び1種の疎水性物質を含有する。別の実施態様において、このコーティング組成物は、エチルセルロースなど、B型メタクリル酸コポリマーなど、C型メタクリル酸コポリマーなど、ヒマシ油など、硬化綿実油など、ポビドンなど、酒石酸など、及びステアリン酸マグネシウムなどを包含している。使用することができる同等の成分に関する更なる指針は、「レミントン薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」第18版、Gennaroら編集、Mack Printing社、イーストン、ペンシルバニア州、1990年に認めることができる。
【０１５４】
一実施態様において、ナイアシン微粒子コーティング比は、約10％〜約30％である。別の実施態様において、成分の量は下記である：ニコチン酸60％〜90％、C型メタクリル酸コポリマー(L100-55)0％〜15％、B型メタクリル酸コポリマー(S100)0％〜15％、及び綿実油2％〜15％。
【０１５５】
一実施態様において、ナイアシン微粒子がナイアシンに関する特異的放出プロファイルを有する、被験者における潮紅反応の低下した誘発能を有するナイアシン微粒子、並びに、非ステロイド系抗炎症薬微粒子(NSAID)がアスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、フェニルブタゾン及びナプロキセンからなる群の一員であり、他方でこのNSAIDは、ナイアシンにより引き起こされた皮膚の潮紅を軽減するのに有効な量で存在し、これは以下のその一員に関して示された量であり：イブプロフェン−約500mg；インドメタシン−30mg；フェニルブタゾン−約300mg；ナプロキセン−約300mg；アスピリン−約500mg；及び、ここでNSAID微粒子は、NSAIDに関して特異的放出プロファイルを有する、NSAIDを含有する製剤が提供される。一実施態様において、アスピリンの量は、約80〜約1000mgである。
【０１５６】
一実施態様において、本製剤からのアスピリンの放出以前の、アスピリン加水分解を防止又は低下するアスピリンの微粒子で構成された組合せ製剤が提供される。
【０１５７】
一実施態様において、異なる放出プロファイルを有する2つの型の微粒子を含有する製剤を得るために、アスピリン微粒子は、ナイアシン微粒子と混合される。別の実施態様において、微粒子の第一集団が、第一の放出プロファイルを有するアスピリン製剤であり、かつ微粒子の第二集団が、第二の放出プロファイルを有するナイアシン製剤であり、ここで微粒子の第一集団及び微粒子の第二集団が混合されている、微粒子の第一集団及び微粒子の第二集団を含有する組合せ製剤が提供される。また別の実施態様において、異なる放出プロファイルを有するアスピリン微粒子の1種以上の集団は、ナイアシン微粒子の1種以上の集団と混合されることができる。
【０１５８】
一実施態様において、pH感受性微粒子が、ナイアシンの放出を制御するために使用される組合せ製剤が提供される。一実施態様において、アスピリンは、pH非依存的様式で放出される。別の実施態様において、ナイアシンは、pH依存的様式で放出され、ここでその放出pHは、約5.5〜約8.0であり、ある実施態様において、約5.5、6.0、6.5、7.0、又は7.5である。
【０１５９】
一実施態様において、アスピリン及びナイアシンが物理的に分離されて維持されるように、アスピリン微粒子及びナイアシン微粒子の混合物を含有する組合せ製剤が提供される。一実施態様において、アスピリン微粒子及びナイアシン微粒子は、これらの薬物の放出の間に遅滞時間を有する、1つの製剤として同時に投与される。一実施態様において、この組合せ製剤は、就寝時に投与される。また別の実施態様において、本組合せ製剤は、晩、例えば午後4時30分頃から午前2時頃までの間に、食品と一緒に又は別に投与される。
【０１６０】
一実施態様において、アスピリン及びナイアシンが物理的に分離されて維持されるように、アスピリン微粒子及びナイアシン微粒子の混合物を含有する組合せ製剤が提供される。一実施態様において、アスピリン微粒子及びナイアシン微粒子は、これらの薬物の放出の間に遅滞時間を有する、1つの製剤として同時に投与される。一実施態様において、この製剤は、就寝時に投与される。更に別の実施態様において、本組合せ製剤は、晩に、食品と一緒に又は別に投与される。
【０１６１】
一実施態様において、アスピリンで患者を経口的に前治療し、その後ナイアシン投与量を患者に提供するために、1個のカプセル剤が使用される、組合せ製剤が提供される。一実施態様において、1個のカプセル剤は、異なる溶解プロファイルを有する、アスピリン微粒子及びナイアシン微粒子を含有する。ナイアシン遅滞時間のために、アスピリンは、より速く放出され、その後ナイアシンが、例えば本製剤の投与後4〜10時間放出される。一実施態様において、アスピリンは、本製剤の投与後約4〜5時間放出される。別の実施態様において、アスピリンは、本製剤の投与後約6〜7時間放出される。また別の実施態様において、アスピリンは、本製剤の投与後約9〜10時間放出される。
【０１６２】
一実施態様において、アスピリン及びナイアシンが、1日1回量として患者へ投与される、組合せ製剤が提供される。1日量は、1個又は複数個の丸剤、例えば2、3、4個以上の丸剤を含むことができる。更に別の実施態様において、本組合せ製剤は、1日2回量で患者へ投与される。
【０１６３】
一実施態様において、溶解プロファイルが、アスピリン投与量及びナイアシン投与量とは無関係にアスピリン微粒子内及びナイアシン微粒子内で類似している、アスピリン微粒子及びナイアシン微粒子を含有する組合せ製剤が提供される。
【０１６４】
一実施態様において、PK/PD及び安全性に関する被験者間及び被験者内変動を有する、アスピリン微粒子及びナイアシン微粒子を含有する組合せ製剤が提供される。一実施態様において、カプセル剤内の複数の微粒子の分布は、患者間の製品の変動性の減少を引き起こす。
【０１６５】
一実施態様において、望ましくない味又は後味を避けるために、懸濁液中にアスピリン微粒子及びナイアシン微粒子を含有する製剤又は医薬組成物が提供される。一実施態様において、望ましくない味又は後味を避けるために、発泡性製剤が提供される。
【０１６６】
一実施態様において、無味であるコートされたアスピリン微粒子及びコートされたナイアシン微粒子を含有する製剤又は医薬組成物が提供される。
【０１６７】
一実施態様において、アスピリン微粒子及びナイアシン微粒子の組合せを含有する反復投与単位が提供される。
【０１６８】
また別の実施態様において、即時放出型スタチンとの組合せで、徐放性アスピリン微粒子及びpH依存性放出ナイアシン微粒子の組合せを含有する経口剤形が提供される。一実施態様において、このスタチンは、1日量約2.5〜80mgのアトルバスタチンである。
【０１６９】
更に別の実施態様において、即時放出型又は徐放性フィブレートとの組合せで、徐放性アスピリン微粒子及びpH依存性放出ナイアシン微粒子の組合せを含有する経口剤形が提供される。一実施態様において、このフィブレートは、1日量約35〜400mgのフェノフィブラートである。
【０１７０】
また別の実施態様において、即時放出型コレステロール吸収阻害剤と組合せた、徐放性アスピリン微粒子及びpH依存性放出ナイアシン微粒子の組合せを含有する経口剤形が提供される。一実施態様において、コレステロール吸収阻害剤は、1日量約2.5〜10mgのエゼチミブである。
【０１７１】
(医薬組成物)
米国特許第5,981,555号に開示された製剤は、有効成分の均質な混合物を含有する製剤の引き続きの又は同時の投与を使用することにより、ナイアシン潮紅を軽減するのに有効である。アスピリン及びナイアシンの差別化された(differentiated)放出を提供する、スタチン、フィブレート、コレステロール吸収阻害薬、TZD、PPARアゴニスト、PGD2受容体阻害剤、P2Y13リガンド、CETP阻害剤及びPCSK9リガンドを含むが、これらに限定されるものではない他の有効成分を含む又は含まない、アスピリン及びナイアシンの徐放性医薬組成物及び製剤が、本明細書において提供される。徐放性製剤は、薬物の80％未満が約1時間後に放出されるか、又は薬物の80％未満が約2時間後に放出されるように遅延されている、剤形からの薬物の放出により特徴づけることができる。
【０１７２】
徐放性製剤の別の重要な特徴は、本薬物のCmaxは、放出速度が遅延されない剤形よりも低いが、しかしAUCの関連した低下が存在することができ、この低下は典型的にはCmaxの比例した低下よりも小さいことである。Tmaxは、放出速度が遅延されない剤形に関して真であるよりもより遅い時点で生じるが、これは常に真ではなく、特に本剤形中に即時放出要素が存在する場合に、真ではない。
【０１７３】
一実施態様において、アスピリン徐放性製剤は、アスピリン血漿レベルが、約2〜3時間よりもより長い期間についてCmaxの5％〜10％又は10％〜20％を上回って維持されるか、又はTmaxが、服用後1時間より後に生じるものである。別の実施態様において、ナイアシン徐放性製剤は、その血漿レベルが、3時間よりも長い期間についてCmaxの5％〜10％又は10〜20％を上回り維持されるか、又はTmaxが、2時間よりも遅く生じるものである。
【０１７４】
一実施態様において、本明細書において提供された医薬組成物は、アスピリン及びニコチン酸を利用する。別の実施態様において、本明細書において提供された医薬組成物は、アスピリン及びニコチン酸の代謝産物を利用する。
【０１７５】
一実施態様において、本明細書において説明された医薬組成物及び製剤は、その組成はpHの関数としてアスピリン及びナイアシンの標的化された溶解特性を予め決定する賦形剤のフィルム形成する混合物により、各々個別にコートされた原薬の微粒子を含有する。別の実施態様において、徐放性アスピリンは、遅延放出型及び/又は徐放性ナイアシンと、アスピリン1日量約80mg〜約400mg及びナイアシン1日量約250〜約2000mgで組合せられる。ある実施態様において、ナイアシン成分は、酸性pHでは無視可能な放出プロファイルを有し、中性又は塩基性のpH範囲ではpH-制御された遅延を伴い、このことは胃の通過、及び本組合せ製剤により誘起されたpHに対応する腸の標的化された部分での引き続きの放出を可能にする。例えば、Read, N.W.らの論文、Gut, 27, 300-308(1986)(図1)を参照されたい。他の実施態様において、いずれかの理論に結びつけられるわけではないが、Readらの論文(前掲)において説明された方法によるインビボ吸収の理論上の計算は、ナイアシン粒子のコーティング中の賦形剤の変動が、腸管内における時間-依存型の溶解を誘導することができることを示している。ある実施態様において、そのように製剤されたアスピリンは、加水分解及び迅速な代謝を避けることにより、より安定している。
【０１７６】
一実施態様において、アスピリン及びナイアシンの放出の時機及び速度は、潮紅を軽減するが、肝毒性を引き起こすことのないように、管理されかつ調整される。一実施態様において、この放出の時機及び速度は、血流中にナイアシン療法が出現する(ナイアシン療法の開始)前に十分な期間、並びにアスピリンの作用が最大化されかつ潮紅が最小化されるようにナイアシンの出現後十分な期間、アスピリンが提供されるように、管理される。ナイアシン放出は、服用と放出開始(ナイアシン療法の開始)の間の遅滞相に加え、放出開始後の徐放相が存在するように、修飾される。従ってナイアシン服用と放出完了の間の時間は、低レベルの肝毒性を有するナイアシン徐放性製剤の許容し得る型よりも長く、かつ許容し難いレベルの肝毒性を伴うナイアシンの持続放出型製剤のより典型であるが、この遅滞相のために、本明細書において提供された組成物は、肝毒性に起因したナイアシン療法の中止を患者に引き起こさず、かつ潮紅の軽減を伴う。
【０１７７】
本明細書において提供された医薬組成物は、ナイアシン及びナイアシン-誘導性潮紅を軽減するNSAIDを含有する。本明細書において提供された医薬組成物に適したNSAIDは、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、フェニルブタゾン及びナプロキセンを含むが、これらに限定されるものではない。同じくラロピプラント又は米国特許公開第2004/0229844号及び第2005/0154044号に開示された化合物を含むが、これらに限定されるものではないプロスタグランジン受容体遮断薬も、利用することができる。
【０１７８】
一実施態様において、総イブプロフェン1日量約120〜500mgを含有する、ナイアシン、及びナイアシン-誘導性潮紅を軽減するイブプロフェンを含有する医薬組成物が提供される。
【０１７９】
別の実施態様において、総インドメタシン1日量約25〜30mgを含有する、ナイアシン、及びナイアシン-誘導性潮紅を軽減するインドメタシンを含有する医薬組成物が提供される。
【０１８０】
また別の実施態様において、総フェニルブタゾン1日量約150〜300mgを含有する、ナイアシン、及びナイアシン-誘導性潮紅を軽減するフェニルブタゾンを含有する医薬組成物が提供される。
【０１８１】
別の実施態様において、総ナプロキセン1日量約150〜300mgを含有する、ナイアシン、及びナイアシン-誘導性潮紅を軽減するナプロキセンを含有する医薬組成物が提供される。
【０１８２】
一実施態様において、本明細書において提供された医薬組成物は、ナイアシン、及びナイアシン-誘導性潮紅を軽減するのに有効な投薬レジメンで使用される、アスピリンの組合せを含有する。一実施態様において、総アスピリン1日量は、約80〜約2000mgである。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、約80〜約500mgである。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、約80〜約400mgである。
【０１８３】
一実施態様において、本明細書において提供された医薬組成物は、生物学的利用能約80％〜約100％のナイアシンを含有する。一実施態様において、本明細書において提供された医薬組成物は、生物学的利用能約80％のナイアシンを含有する。一実施態様において、本明細書において提供された医薬組成物は、生物学的利用能約90％のナイアシンを含有する。一実施態様において、本明細書において提供された医薬組成物は、生物学的利用能約100％のナイアシンを含有する。
【０１８４】
一実施態様において、総アスピリン1日量は、5時間の期間にわたり放出される約80mgである。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、4時間の期間にわたり放出される約80mgである。また別の実施態様において、総アスピリン1日量は、3時間の期間にわたり放出される約80mgである。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、2時間の期間にわたり放出される約80mgである。別の実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約2〜約16時間前に開始される類似したアスピリンレジメンが、ナイアシン療法の日に予備投与される。
【０１８５】
一実施態様において、総アスピリン1日量は、6時間の期間にわたり放出される約120mgである。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、4時間の期間にわたり放出される約120mgである。更に別の実施態様において、総アスピリン1日量は、3時間の期間にわたり放出される約120mgである。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、2時間の期間にわたり放出される約120mgである。別の実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約2〜約16時間前に開始される類似したアスピリンレジメンが、ナイアシン療法の日に予備投与される。
【０１８６】
一実施態様において、総アスピリン1日量は、8時間の期間にわたり放出される約160mgである。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、5〜6時間の期間にわたり放出される約160mgである。また別の実施態様において、総アスピリン1日量は、4時間の期間にわたり放出される約160mgである。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、2〜3時間の期間にわたり放出される約160mgである。別の実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約2〜約16時間前に開始される類似したアスピリンレジメンが、ナイアシン療法の日に予備投与される。
【０１８７】
一実施態様において、総アスピリン1日量は、12時間の期間にわたり放出される約240mgである。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、8時間の期間にわたり放出される約240mgである。また別の実施態様において、総アスピリン1日量は、6時間の期間にわたり放出される約240mgである。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、4時間の期間にわたり放出される約240mgである。別の実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約2〜約16時間前に開始される類似したアスピリンレジメンが、ナイアシン療法の日に予備投与される。
【０１８８】
一実施態様において、総アスピリン1日量は、16時間の期間にわたり放出される約320mgである。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、10〜11時間の期間にわたり放出される約320mgである。また別の実施態様において、総アスピリン1日量は、8時間の期間にわたり放出される約320mgである。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、5〜6時間の期間にわたり放出される約320mgである。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、4時間の期間にわたり放出される約320mgである。別の実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約2〜約16時間前に開始される類似したアスピリンレジメンが、ナイアシン療法の日に予備投与される。
【０１８９】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約5時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約81mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約5時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約81mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約5時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約81mgである。更に別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約5時間の期間にわたりCmaxの20％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約81mgである。
【０１９０】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約4時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約81mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約4時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約81mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約81mgである。更に別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4時間の期間にわたりCmaxの20％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約81mgである。
【０１９１】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約3時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約81mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約3時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約81mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約3時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約3時間の期間にわたりCmaxの20％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０１９２】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約2時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約81mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約2時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約81mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約2時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約2時間の期間にわたりCmaxの20％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０１９３】
一実施態様において、被験者は、アスピリンの総1日量約81mgがナイアシン療法の日に予備投与され、ここでナイアシンAUCの約80％は、アスピリンの予備投与の約1時間〜約5時間まで、該組成物から放出されない。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％は、アスピリンの予備投与の約1時間〜約5時間まで、該組成物から放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン総1日量約81mgの予備投与の約1時間〜約5時間まで、Cmaxの20％未満である。更に別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン総1日量約81mgの予備投与の約1時間〜約5時間まで、Cmaxの10％未満である。
【０１９４】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約120mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約120mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約6時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約6時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０１９５】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約4時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約120mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約4時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約120mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4時間の期間にわたりCmaxの20％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０１９６】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約3時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約120mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約3時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約120mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約3時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約3時間の期間にわたりCmaxの20％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０１９７】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約2時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約120mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約2時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約120mgである。別の実施態様において、アスピリンAUCの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約2時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約2時間の期間にわたりCmaxの20％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０１９８】
一実施態様において、被験者は、アスピリン総1日量約120mgがナイアシン療法の日に予備投与され、ここでナイアシンAUCの約80％は、アスピリンの予備投与の約2時間〜約8時間まで、該組成物から放出されない。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％は、アスピリンの予備投与の約2時間〜約8時間まで、該組成物から放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン総1日量約120mgの予備投与の約2時間〜約8時間まで、Cmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン総1日量約120mgの予備投与の約2時間〜約8時間まで、Cmaxの10％未満である。
【０１９９】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約160mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約160mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約8時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約8時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２００】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約5〜6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約160mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約5〜6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約160mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約5〜6時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約5〜6時間の期間にわたりCmaxの100％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２０１】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約4時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約160mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約4時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約160mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4時間の期間にわたりCmaxの20％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２０２】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約2〜3時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約160mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約2〜3時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約160mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約2〜3時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約2〜3時間の期間にわたりCmaxの20％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２０３】
一実施態様において、被験者は、アスピリン総1日量約160mgがナイアシン療法の日に予備投与され、ここでナイアシンAUCの約80％は、アスピリンの予備投与の約2時間〜約11時間まで、該組成物から放出されない。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％は、アスピリンの予備投与の約2時間〜約11時間まで、該組成物から放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン総1日量約160mgの予備投与の約2時間〜約11時間まで、Cmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン総1日量約160mgの予備投与の約2時間〜約11時間まで、Cmaxの10％未満である。
【０２０４】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約162mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約162mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約8時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約8時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２０５】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約5〜6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約162mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約5〜6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約162mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約5〜6時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約5〜6時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２０６】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約4時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約162mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約4時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約162mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4時間の期間にわたりCmaxの20％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２０７】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約2〜3時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約162mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約2〜3時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約162mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約2〜3時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約2〜3時間の期間にわたりCmaxの20％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２０８】
一実施態様において、被験者は、アスピリン総1日量約162mgがナイアシン療法の日に予備投与され、ここでナイアシンAUCの約80％は、アスピリンの予備投与の約2時間〜約11時間まで、該組成物から放出されない。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％は、アスピリンの予備投与の約2時間〜約11時間まで、該組成物から放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン総1日量162mgの予備投与の約2時間〜約11時間まで、Cmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン総1日量162mgの予備投与の約2時間〜約11時間まで、Cmaxの10％未満である。
【０２０９】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約12時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約240mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約12時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約240mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約12時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約12時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２１０】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約240mgである。別の実施態様において、総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約240mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約8時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約8時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２１１】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約240mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約240mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約6時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約6時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２１２】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約4時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約240mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約4時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約240mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4時間の期間にわたりCmaxの20％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２１３】
一実施態様において、被験者は、アスピリン総1日量約240mgがナイアシン療法の日に予備投与され、ここでナイアシンAUCの約80％は、アスピリンの予備投与の約2時間〜約16時間まで、該組成物から放出されない。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％は、アスピリンの予備投与の約2時間〜約16時間まで、該組成物から放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン総1日量240mgの予備投与の約2時間〜約16時間まで、Cmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン総1日量240mgの予備投与の約2時間〜約16時間まで、Cmaxの10％未満である。
【０２１４】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約12時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約243mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約12時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約243mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約12時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約12時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２１５】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約243mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約243mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約8時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約8時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２１６】
一実施態様において、アスピリンAUCの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約243mgである。別の実施態様において、アスピリンAUCの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約243mgである。別の実施態様において、アスピリンAUCの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約6時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンAUCの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約6時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２１７】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約4時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約243mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約4時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約243mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4時間の期間にわたりCmaxの20％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２１８】
一実施態様において、被験者は、アスピリン総1日量約243mgがナイアシン療法の日に予備投与され、ここでナイアシンAUCの約80％は、アスピリンの予備投与の約2時間〜約16時間まで、該組成物から放出されない。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％は、アスピリンの予備投与の約2時間〜約16時間まで、該組成物から放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン総1日量243mgの予備投与の約2時間〜約16時間まで、Cmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン総1日量243mgの予備投与の約2時間〜約16時間まで、Cmaxの10％未満である。
【０２１９】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約16時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約320mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約16時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約320mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約16時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約16時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２２０】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約10〜11時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約320mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約10〜11時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約320mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約10〜11時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約10〜11時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２２１】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約320mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約320mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約8時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約8時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２２２】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約5〜6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約320mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約5〜6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約320mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約5〜6時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約5〜6時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２２３】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約4時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約320mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約4時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約320mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4時間の期間にわたりCmaxの20％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２２４】
一実施態様において、被験者は、アスピリン総1日量約320mgがナイアシン療法の日に予備投与され、ここでナイアシンAUCの約80％は、アスピリンの予備投与の約2時間〜約16時間まで、該組成物から放出されない。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％は、アスピリンの予備投与の約2時間〜約16時間まで、該組成物から放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン総1日量320mgの予備投与の約2時間〜約16時間まで、Cmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン総1日量320mgの予備投与の約2時間〜約16時間まで、Cmaxの10％未満である。
【０２２５】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約16時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約324mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約16時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約324mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約16時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約16時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２２６】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約10〜11時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約324mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約10〜11時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約324mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約10〜11時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約10〜11時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２２７】
一実施態様において、アスピリンAの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約324mgである。別の実施態様において、アスピリンAの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約324mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約8時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約8時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２２８】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約5〜6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約324mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約5〜6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約324mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約5〜6時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約5〜6時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２２９】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約4時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約324mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約4時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約324mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4時間の期間にわたりCmaxの20％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０２３０】
一実施態様において、被験者は、アスピリン総1日量約324mgがナイアシン療法の日に予備投与され、ここでナイアシンAUCの約80％は、アスピリンの予備投与の約2時間〜約16時間まで、該組成物から放出されない。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％は、アスピリンの予備投与の約2時間〜約16時間まで、該組成物から放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン総1日量324mgの予備投与の約2時間〜約16時間まで、Cmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリン総1日量324mgの予備投与の約2時間〜約16時間まで、Cmaxの10％未満である。
【０２３１】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は約81mgであり、かつこれは組合せ製剤又は製剤から緩徐放出及び徐放される一方、ナイアシン量は250mgであり、かつ本明細書に提供された他の実施態様に従い遅延放出される。
【０２３２】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は約81mgであり、かつこれは徐放性製剤である一方、ナイアシン量は500mgであり、かつ本明細書に提供された他の実施態様に従い、遅延放出される。
【０２３３】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は約81mgであり、かつこれは組合せ製剤又は製剤から緩徐放出及び徐放される一方、ナイアシン量は1000mgであり、かつ本明細書に提供された他の実施態様に従い、遅延放出される。
【０２３４】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は約81mgであり、かつこれは組合せ製剤又は製剤から緩徐放出及び徐放される一方、ナイアシン量は1500mgであり、かつ本明細書に提供された他の実施態様に従い、遅延放出される。
【０２３５】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は約81mgであり、かつこれは組合せ製剤又は製剤から緩徐放出及び徐放される一方、ナイアシン量は2000mgであり、かつ本明細書に提供された他の実施態様に従い、遅延放出される。
【０２３６】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は約162mgであり、かつこれは組合せ製剤又は製剤から緩徐放出及び徐放される一方、ナイアシン量は250mgであり、かつ本明細書に提供された他の実施態様に従い、遅延放出される。
【０２３７】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は約162mgであり、かつこれは組合せ製剤又は製剤から緩徐放出及び徐放される一方、ナイアシン量は500mgであり、かつ本明細書に提供された他の実施態様に従い、遅延放出される。
【０２３８】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は約162mgであり、かつこれは組合せ製剤又は製剤から緩徐放出及び徐放される一方、ナイアシン量は1000mgであり、かつ本明細書に提供された他の実施態様に従い、遅延放出される。
【０２３９】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は約162mgであり、かつこれは組合せ製剤又は製剤から緩徐放出及び徐放される一方、ナイアシン量は1500mgであり、かつ本明細書に提供された他の実施態様に従い、遅延放出される。
【０２４０】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は約162mgであり、かつこれは組合せ製剤又は製剤から緩徐放出及び徐放される一方、ナイアシン量は2000mgであり、かつ本明細書に提供された他の実施態様に従い、遅延放出される。
【０２４１】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は約243mgであり、かつこれは組合せ製剤又は製剤から緩徐放出及び徐放される一方、ナイアシン量は250mgであり、かつ本明細書に提供された他の実施態様に従い、遅延放出される。
【０２４２】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は約243mgであり、かつこれは組合せ製剤又は製剤から緩徐放出及び徐放される一方、ナイアシン量は500mgであり、かつ本明細書に提供された他の実施態様に従い、遅延放出される。
【０２４３】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は約243mgであり、かつこれは組合せ製剤又は製剤から緩徐放出及び徐放される一方、ナイアシン量は1000mgであり、かつ本明細書に提供された他の実施態様に従い、遅延放出される。
【０２４４】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は約243mgであり、かつこれは組合せ製剤又は製剤から緩徐放出及び徐放される一方、ナイアシン量は1500mgであり、かつ本明細書に提供された他の実施態様に従い、遅延放出される。
【０２４５】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は約243mgであり、かつこれは組合せ製剤又は製剤から緩徐放出及び徐放される一方、ナイアシン量は2000mgであり、かつ本明細書に提供された他の実施態様に従い、遅延放出される。
【０２４６】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は約324mgであり、かつこれは組合せ製剤又は製剤から緩徐放出及び徐放される一方、ナイアシン量は250mgであり、かつ本明細書に提供された他の実施態様に従い、遅延放出される。
【０２４７】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は約324mgであり、かつこれは組合せ製剤又は製剤から緩徐放出及び徐放される一方、ナイアシン量は500mgであり、かつ本明細書に提供された他の実施態様に従い、遅延放出される。
【０２４８】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は約324mgであり、かつこれは組合せ製剤又は製剤から緩徐放出及び徐放される一方、ナイアシン量は1000mgであり、かつ本明細書に提供された他の実施態様に従い、遅延放出される。
【０２４９】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は約324mgであり、かつこれは組合せ製剤又は製剤から緩徐放出及び徐放される一方、ナイアシン量は1500mgであり、かつ本明細書に提供された他の実施態様に従い、遅延放出される。
【０２５０】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は約324mgであり、かつこれは組合せ製剤又は製剤から緩徐放出及び徐放される一方、ナイアシン量は2000mgであり、かつ本明細書に提供された他の実施態様に従い、遅延放出される。
【０２５１】
別の実施態様において、この総1日量は、初回ナイアシン投与量に先立つ1〜7日間のアスピリン前治療を含む。更に別の実施態様において、アスピリン投薬は、2〜4日間のアスピリン前治療を含む。そのような前治療は、即時放出又は徐放性アスピリン製剤を使用することができる。
【０２５２】
ナイアシン及びアスピリン又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；並びに、本明細書に説明されたような放出制御する賦形剤の1種以上を含有する、放出調節性剤形の医薬組成物が本明細書において提供される。好適な放出調節性投薬ビヒクル(dosage vehicle)は、親水性又は疎水性マトリックス装置、水溶性分離層コーティング、腸溶性コーティング、浸透圧装置、多粒子性装置、及びそれらの組合せを含むが、これらに限定されるものではない。この医薬組成物は、放出制御しない賦形剤も含有することができる。
【０２５３】
ナイアシン及びアスピリン又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；並びに、腸溶性コートされた剤形中において使用するための、放出制御する賦形剤の1種以上を含有する、腸溶性コートされた剤形の医薬組成物が、更に本明細書において提供される。この医薬組成物は、放出制御しない賦形剤も含有することができる。
【０２５４】
一実施態様において、本医薬組成物は、ナイアシン及びアスピリン又はそれらの医薬として許容し得る塩(Bergeらの論文、J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)；及び、「医薬用塩、特性及び用途ハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use)」、Stahl及びWermuth編集；Wiley-VCH and VHCA社、チューリッヒ、2002年を参照されたい)、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含有する。
【０２５５】
医薬として許容し得る塩の調製に使用するのに適した酸は、塩化物、塩酸塩、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アシル化されたアミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)-カンファー酸、カンファースルホン酸、(+)-(1S)- カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイヒ酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２５６】
医薬として許容し得る塩の調製に使用するのに適した塩基は、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、又は水酸化ナトリウムなどの、無機塩基；並びに、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リシン、モルホリン、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第2級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、及びトロメタミンを含む、第1級、第2級、第3級、及び第4級の脂肪族及び芳香族アミンなどの、有機塩基を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２５７】
プロドラッグは、前記化合物の官能基誘導体であり、かつインビボにおいて親化合物へ容易に転換可能である。プロドラッグは、一部の状況において、親化合物よりも投与が容易であり得るので、有用であることが多い。これらは例えば、経口投与により生体利用可能であるのに対し、親化合物はそうではない。プロドラッグは、親化合物に勝る医薬組成物中の増強された溶解度又は薬物動態特性も有することができる。プロドラッグは、酵素的プロセス及び代謝的加水分解を含む様々な機序により親薬物へ転換されることができる。Harperの文献、「薬物探索の進歩(Progress in Drug Research)」、4, 221-294(1962)；Morozowichらの文献、「プロドラッグ及び類似体による生体医薬特性のデザイン(Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs)」、Roche編集、APHA Acad. Pharm. Sci. 1977；「創薬における薬物中の生体可逆的担体、理論と応用(Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application)」、Roche編集、APHA Acad. Pharm. Sci. 1987；「プロドラッグデザイン(Design of Prodrugs)」、Bundgaard, Elsevier, 1985；Wangらの論文、Curr. Pharm. Design, 5, 265-287 (1999)；Paulettiらの論文、Adv. Drug. Delivery Rev., 27, 235-256(1997)；Mizenらの論文、Pharm. Biotech., 11, 345-365 (1998)；Gaignaultらの論文、Pract. Med. Chem., 671-696 (1996)；Asgharnejadの文献、「医薬システムの輸送プロセス(Transport Processes in Pharmaceutical Systems)」、Amidonら編集、Marcell Dekker、185-218 (2000)；Balantらの論文、Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 15, 143-53 (1990)；Balimane及びSinkoの論文、Adv. Drug Delivery Rev., 39, 183-209 (1999)；Browneの論文、Clin. Neuropharmacol., 20, 1-12 (1997)；Bundgaardの論文、Arch. Pharm. Chem., 86, 1-39 (1979)；Bundgaardの論文、Controlled Drug Delivery, 17, 179-96 (1987)；Bundgaardの論文、Adv. Drug Delivery Rev., 5, 1-38 (1992)；Fleisherらの論文、Adv. Drug Delivery Rev., 19, 115-130 (1996)；Fleisherらの論文、Methods Enzymol., 112, 360-381 (1985)；Farquharらの論文、J. Pharm. Sci., 72, 324-325 (1983)；Freemanらの論文、J. Chem. Soc, Chem. Commun., 875-877 (1991)；Friis及びBundgaardの論文、Eur. J. Pharm. Sci., 4, 49-59 (1996)；Gangwarらの論文、Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 409-421 (1977)；Nathwani及びWoodの論文、Drugs, 45, 866-94 (1993)；Sinhababu及びThakkerの論文、Adv. Drug Delivery Rev., 19, 241-273 (1996)；Stellaらの論文、Drugs, 29, 455-73 (1985)；Tanらの論文、Adv. Drug Delivery Rev., 39, 117-151 (1999)；Taylorの論文、Adv. Drug Delivery Rev., 19, 131-148 (1996)；Valentino及びBorchardtの論文、Drug Discovery Today, 2, 148-155 (1997)；Wiebe及びKnausの論文、Adv. Drug Delivery Rev., 39, 63-80 (1999)；並びに、Wallerらの論文、Br. J. Clin. Pharmac., 28, 497-507 (1989)を参照されたい。
【０２５８】
別の実施態様において、本医薬組成物は、ナイアシン及びアスピリン、並びに崩壊可能な半透膜に適した膨潤物質又は発泡物質として適した賦形剤などの、放出制御する及び放出制御しない賦形剤を1種以上含有する。
【０２５９】
ナイアシン及び/又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；並びに、アルカリにより部分的に中和され、かつ陽イオン交換能を有する胃液抵抗性ポリマー性層状物質を含む中間反応層、並びに胃液抵抗性外層中に封入された、1種以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含有する、被験者への経口投与のための剤形の医薬組成物も、本明細書において提供される。
【０２６０】
本明細書において提供された医薬組成物は、単位剤形又は反復剤形で提供されることができる。本明細書において使用される単位剤形とは、ヒト及び動物対象への投与に適しかつ当該技術分野において公知のように個別に包装された物理的に個別の単位をいう。各単位投与量は、必要な医薬担体又は賦形剤と共同して、所望の治療作用を生じるのに十分な活性成分(複数)の予め決められた量を含有する。単位剤形の例は、アンプル、シリンジ、並びに個別包装された錠剤及びカプセル剤を含む。単位剤形は、それらの分数又は倍数で投与されることができる。反復剤形は、隔離された単位剤形で投与されるべき単一の容器中に包装された複数個の同じ単位剤形である。反復剤形の例は、バイアル、錠剤又はカプセル剤の瓶を含む。
【０２６１】
ある実施態様において、個別の剤形(錠剤又はカプセル剤)は、例えばナイアシン約250mg及びアスピリン約80mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約250mg及びアスピリン約120mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約250mg及びアスピリン約160mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約250mg及びアスピリン約240mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約250mg及びアスピリン約320mgを含有する。
【０２６２】
ある実施態様において、個別の剤形(錠剤又はカプセル剤)は、例えばナイアシン約333mg及びアスピリン約53mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約333mg及びアスピリン約80mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約333mg及びアスピリン約107mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約333mg及びアスピリン約160mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約333mg及びアスピリン約240mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約333mg及びアスピリン約320mgを含有する。
【０２６３】
ある実施態様において、個別の剤形(錠剤又はカプセル剤)は、例えばナイアシン約500mg及びアスピリン約40mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約500mg及びアスピリン約60mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約500mg及びアスピリン約80mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約500mg及びアスピリン約81mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約500mg及びアスピリン約120mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約500mg及びアスピリン約160mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約500mg及びアスピリン約162mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約500mg及びアスピリン約240mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約500mg及びアスピリン約243mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約500mg及びアスピリン約320mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約500mg及びアスピリン約324mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約500mg及びアスピリン約400mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約500mg及びアスピリン約500mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約500mg及びアスピリン約650mgを含有する。
【０２６４】
ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約750mg及びアスピリン約80mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約750mg及びアスピリン約81mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約750mg及びアスピリン約120mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約750mg及びアスピリン約160mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約750mg及びアスピリン約162mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約750mg及びアスピリン約240mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約750mg及びアスピリン約243mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約750mg及びアスピリン約320mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約750mg及びアスピリン約324mgを含有する。
【０２６５】
ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約1000mg及びアスピリン約80mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約1000mg及びアスピリン約120mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約1000mg及びアスピリン約160mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約1000mg及びアスピリン約240mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約1000mg及びアスピリン約320mgを含有する。
【０２６６】
ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約2000mg及びアスピリン約80mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約2000mg及びアスピリン約120mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約2000mg及びアスピリン約160mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約1000mg及びアスピリン約240mgを含有する。ある実施態様において、個別の剤形は、例えばナイアシン約1000mg及びアスピリン約320mgを含有する。
【０２６７】
本明細書に提供されるナイアシン及びアスピリンは、単独で、又は1種以上の本明細書に提供された他の化合物、もしくは1種以上の他の活性成分と組合せて投与されることができる。本明細書に提供された化合物を含有する医薬組成物は、経口投与のための様々な剤形で製剤されることができる。本医薬組成物は、遅延放出-、徐放、長時間放出、徐放、拍動型放出、制御された放出、加速型放出及び高速放出、標的化された放出、プログラムされた放出を含む放出調節性剤形、及び胃滞留型剤形として製剤されることもできる。これらの剤形は、当業者に公知である従来の方法及び技術に従い調製されることができる(「レミントン：薬学の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)」、前掲；「放出調節性薬物送達技術(Modified-Release Drug Deliver Technology)」、Rathboneらの編集、「薬物及び薬科学(Drugs and the Pharmaceutical Science)」、Marcel Dekker社：ニューヨーク、ニューヨーク州、2002年；126巻を参照されたい)。
【０２６８】
本明細書において提供された医薬組成物は、1回、又は時間間隔をおいて複数回投与されることができる。正確な用量及び治療期間は、治療される被験者の年齢、体重、及び状態により変動し得ること、並びに公知の試験プロトコールを用い経験的に、又はインビボもしくはインビトロ試験もしくは診断データから外挿することにより決定され得ることが理解される。いずれか特定の個別の具体的投薬計画は、個体の必要性、及び該製剤を投与するかもしくはその投与を監督する専門家の判断に従い、経時的に調節されなければならないことが更に理解される。
【０２６９】
一態様において、前治療期間中に潮紅-阻害量のアスピリン及び任意にナイアシン以外の脂質低下薬を投与するための組成物に加え、潮紅-阻害量のアスピリン及び任意にナイアシン以外の脂質低下薬、並びに潮紅-誘発量のナイアシンを含有する組成物が提供される。潮紅-阻害量のアスピリン及び任意にナイアシン以外の脂質低下薬を含有する組成物は、通常のアスピリンの抗炎症投与量の85％未満、80％未満、75％未満又は70％未満の投与量を提供する。一実施態様において、個々の投与量は、アスピリン約320mg、240mg、160mg又は120mgを送達する。単回投与(個別)を上回る投与量は、総個別投与量(total individual dose)を作製するために必要とされる、1個又は複数個の固形単位剤形、例えば1、2、3、4又は5個のカプセル剤又は錠剤により提供されることができる。
【０２７０】
(放出調節)
本明細書において提供された医薬組成物は、放出調節性剤形として製剤されることができる。本明細書において使用される用語「放出調節」とは、活性成分(複数)の放出の速度又は場所が、同じ経路で投与された場合に即時型剤形のものとは異なる剤形をいう。放出調節性剤形は、遅延放出、徐放、長時間放出、徐放、拍動型放出もしくはパルス型放出、制御された放出、加速型放出及び高速放出、標的化された放出、プログラムされた放出、並びに胃滞留型剤形を含む。放出調節性剤形中の医薬組成物は、マトリックス放出制御装置、浸透圧放出制御装置、多粒子放出制御装置、イオン交換樹脂、腸溶性コーティング、多層コーティング、ミクロスフェア、リポソーム、及びそれらの組合せを含むが、これらに限定されるものではない、当業者に公知である様々な放出調節装置及び方法を用い調製することができる。活性成分(複数)の放出速度は、活性成分(複数)の粒子サイズ及び多形を変更することによっても修飾されることができる。
【０２７１】
放出調節の例は、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；第4,008,719号；第5,674,533号；第5,059,595号；第5,591,767号；第5,120,548号；第5,073,543号；第5,639,476号；第5,354,556号；第5,639,480号；第5,733,566号；第5,739,108号；第5,891,474号；第5,922,356号；第5,972,891号；第5,980,945号；第5,993,855号；第6,045,830号；第6,087,324号；第6,113,943号；第6,197,350号；第6,248,363号；第6,264,970号；第6,267,981号；第6,376,461号；第6,419,961号；第6,589,548号；第6,613,358号；及び、第6,699,500号に開示されたものを含むが、これらに限定されるものではない。
【０２７２】
(マトリックス-放出制御装置)
放出調節性剤形中の本明細書において提供された医薬組成物は、当業者に公知のマトリックス-放出制御装置を用い、製造されることができる(Takadaらの文献、「薬物制御送達の事典(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery)」、第2巻、Mathiowitz編集、Wiley社、1999年を参照されたい)。
【０２７３】
一実施態様において、放出調節性剤形中の本明細書に提供された医薬組成物は、合成ポリマー、並びに多糖及びタンパク質などの天然のポリマー及び誘導体を含む、水-膨潤性、受浸性、又は溶解性ポリマーである浸食され得るマトリックス装置を用い、製剤される。
【０２７４】
浸食され得るマトリックスの形成において有用な物質は、キチン、キトサン、デキストラン、及びプルラン；アガーガム、アラビアゴム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラゲナン、ガッティガム、グアーガム、キサンタンガム、及びスクレログルカン；デキストリン及びマルトデキストリンなどの、デンプン；ペクチンなどの、親水コロイド；レシチンなどの、ホスファチド；アルギン酸塩；アルギン酸プロピレングリコールエステル；ゼラチン；コラーゲン；並びに、エチルセルロース(EC)、メチルエチルセルロース(MEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、CMEC、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、酢酸セルロース(CA)、プロピオン酸セルロース(CP)、酪酸セルロース(CB)、酢酸酪酸セルロース(CAB)、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、ヒドロキシプロピルメチルトリメリト酸酢酸セルロース(HPMCAT)、及びエチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)などの、セルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸又はメタクリル酸のコポリマー(EUDRAGIT(登録商標)、Rohm America社、ピスカタウェイ、NJ)；ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)；ポリラクチド；L-グルタミン酸及びL-グルタミン酸エチルのコポリマー；分解性乳酸-グリコール酸コポリマー；ポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸；並びに、ブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、(2-ジメチルアミノエチル)メタクリレート、及び(トリメチルアミノエチル)メタクリレートクロリドのホモポリマー及びコポリマーなどの、その他のアクリル酸誘導体を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２７５】
別の実施態様において、本医薬組成物は、浸食不可能なマトリックス装置と共に製剤される。活性成分(複数)は、不活性マトリックス中に溶解もしくは分散され、かつ一旦投与されるとこの不活性マトリックを通じた拡散により主として放出される。浸食不可能なマトリックス装置としての使用に適した物質は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、メチルアクリレート-メチルメタクリレートコポリマー、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/エチルアクリレートコポリマー、塩化ビニルの酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとのコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマーなどの、不溶性プラスチック、並びにエチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、及び架橋した部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルなどの、親水性ポリマー；並びに、カルナバワックス、微晶質ワックス、及びトリグリセリドなどの、脂肪酸化合物(fatty compound)を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２７６】
マトリックス-放出制御システムにおいて、望ましい放出速度論は、例えば、使用されるポリマーの種類、ポリマーの粘度、ポリマー及び/又は活性成分(複数)の粒子サイズ、活性成分(複数)対ポリマーの比、並びに該組成物中の他の賦形剤により制御されることができる。
【０２７７】
放出調節性剤形中の本明細書において提供された医薬組成物は、直接圧縮、乾式又は湿式造粒とそれに続く圧縮、溶融造粒とそれに続く圧縮を含む、当業者に公知の方法により調製されることができる。
【０２７８】
本明細書に提供された組合せ製剤中で使用される全ての賦形剤は、薬局方に列挙され、かつそれらの特徴は薬局方により説明されている。
【０２７９】
(浸透圧性-放出制御装置)
放出調節性剤形中の本明細書において提供された医薬組成物は、1-チャンバーシステム、2-チャンバーシステム、非対称膜技術(AMT)、及び押出コアシステム(ECS)を含む、浸透圧性放出制御装置を用い製造されることができる。概して、そのような装置は、少なくとも2つの構成材を有する：(a)活性成分(複数)を含む、コア；及び、(b)このコアを封入している、少なくとも1個の送達ポートを備える半透膜。この半透膜は、送達ポート(複数)を通る押出により薬物放出を引き起こすよう、使用する水性環境からコアへの水の流入を制御する。
【０２８０】
この浸透圧性装置のコアは、活性成分(複数)に加え、使用環境から該装置のコアへの水の輸送を駆動する力を生じる浸透圧調節剤を任意に含有する。浸透圧調節剤のひとつのクラスは、「オスモポリマー」及び「ヒドロゲル」とも称される水-膨潤性親水性ポリマーであり、これは親水性ビニル及びアクリル系ポリマー、アルギン酸カルシウムなどの多糖、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(アクリル)酸、ポリ(メタクリル)酸、ポリビニルピロリドン(PVP)、架橋したPVP、ポリビニルアルコール(PVA)、PVA/PVPコポリマー、メチルメタクリレート及び酢酸ビニルなどの疎水性モノマーを伴うPVA/PVPコポリマー、巨大なPEOブロックを含む親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)及びカルボキシエチルセルロース(CEC)、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、及びデンプングリコール酸ナトリウムを含むが、これらに限定されるものではない。
【０２８１】
他のクラスの浸透圧調節剤は、周囲のコーティングの障壁を超えて浸透圧勾配に影響を及ぼす水を吸収することが可能であるオスモゲンで構成される。好適なオスモゲンは、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、及び硫酸ナトリウムなどの無機塩；デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、乳糖、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、ショ糖、トレハロース、及びキシリトールなどの、糖類；アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、p-トルエンスルホン酸、コハク酸、及び酒石酸などの有機酸；尿素；並びに、それらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２８２】
様々な溶解速度の浸透圧調節剤は、いかに迅速に活性成分(複数)が最初に剤形から送達されるかに影響を及ぼすために使用することができる。例えば、Mannogeme EZ (SPI Pharma社、Lewes、DE)などの非晶質糖類を使用し、望ましい治療作用を遅滞なく生じるよう最初の2〜3時間の間により高速な送達を提供し、かつ延長された期間にわたり、治療作用又は予防作用の望ましいレベルを維持するために、残存量を段階的かつ連続的に放出する。この場合、活性成分(複数)は、代謝されかつ排泄される活性成分の量を置き換えるような速度で放出される。
【０２８３】
前記コアは、該剤形の性能を増強するか、又は安定性もしくは処理特性を促進するために、本明細書に説明されたような多種多様な他の賦形剤及び担体も含有することができる。
【０２８４】
半透膜を形成するのに有用な物質は、物理的に関連のあるpHで水透過性及び水不溶性であるか、又は架橋などの化学的変化により水-不溶性とされ易い、様々な等級のアクリル酸、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、及びセルロース系誘導体を含む。コーティングを形成するのに有用な好適なポリマーの例は、可塑化、無可塑化、及び強化の酢酸セルロース(CA)、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオン酸酢酸セルロース、硝酸セルロース、酪酸酢酸セルロース(CAB)、エチルカルバミン酸酢酸セルロース、CAP、メチルカルバミン酸酢酸セルロース、コハク酸酢酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース(CAT)、CAジメチルアミノアセテート、CAエチルカーボネート、CAクロロアセテート、CAエチルオキサレート、CAメチルスルホネート、CAブチルスルホネート、CAp-トルエンスルホネート、酢酸アガー、アミローストリアセテート、βグルカンアセテート、βグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、ローカストビーンガムの三酢酸塩、ヒドロキシル化されたエチレン-酢酸ビニル、EC、PEG、PPG、PEG/PPGコポリマー、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、ポリ(アクリル)酸及びエステル並びにポリ-(メタクリル)酸及びエステル並びにそれらのコポリマー、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス、及び合成ワックスを含む。
【０２８５】
半透膜は、米国特許第5,798,119号に開示されたような、細孔が、気体により実質的に充填され、かつ水性媒体により湿潤されないが、水蒸気は透過性である、疎水性細孔膜であってもよい。そのような疎水性であるが水蒸気透過性の膜は、典型的には、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス、及び合成ワックスなどの疎水性ポリマーで構成される。
【０２８６】
前記半透膜上の送達ポート(複数)は、機械的又はレーザーによる穿孔により、コーティング後に形成され得る。送達ポート(複数)は、水溶性物質の栓の侵蝕によるか、又はコア内の圧痕(indentation)上の膜のより薄い部分の破壊により、現場で形成されることもできる。加えて送達ポートは、米国特許第5,612,059号及び第5,698,220号に開示された型の非対称膜コーティングの場合のように、コーティングプロセスの間に形成されることができる。
【０２８７】
放出された活性成分(複数)の総量及び放出速度は、半透膜の厚さ及び多孔度、コアの組成、並びに送達ポートの数、サイズ及び位置により実質的に調節されることができる。
【０２８８】
前記浸透圧性放出制御剤形の中の医薬組成物は、本製剤の性能又は処理を促進するために、本明細書に説明されたような追加の従来の賦形剤を更に含有することができる。
【０２８９】
前記浸透圧性放出制御剤形は、当業者に公知の従来の方法及び技術に従い調製されることができる(「レミントン：薬学の科学と実践」、前掲；Sants及びBakerの論文、J. Controlled Release, , 35, 1-21 (1995)；Vermaらの論文、Drug Development and Industrial Pharmacy, , 26, 695-708 (2000)；Vermaらの論文、J. Controlled Release, , 79, 7-27 (2002)を参照されたい)。
【０２９０】
ある実施態様において、本明細書において提供された医薬組成物は、活性成分(複数)及び他の医薬として許容し得る賦形剤を含有するコアをコーティングしている非対称浸透膜を含む、AMT放出制御剤形として製剤される。米国特許第5,612,059号及びWO 2002/17918を参照されたい。AMT放出制御剤形は、直接圧縮、乾式造粒、湿式造粒、及び浸漬-コーティング法を含む、当業者に公知の従来の方法及び技術に従い調製されることができる。
【０２９１】
ある実施態様において、本明細書において提供された医薬組成物は、活性成分(複数)、ヒドロキシルエチルセルロース、及び他の医薬として許容し得る賦形剤を含有するコアをコートする浸透膜を備える、ESC放出制御剤形として製剤される。
【０２９２】
本明細書に提供される組合せ製剤において使用される賦形剤は全て、薬局方に列挙され、かつそれらの特徴は薬局方により説明されている。
【０２９３】
(多粒子-放出制御装置)
放出調節性剤形中の本明細書において提供された医薬組成物は、直径が約10μm〜約3mm、約50μm〜約2.5mm、又は約100μm〜1mmの範囲である、多量粒子、顆粒、又はペレット、微粒子ビーズ、マイクロカプセル及びマイクロ錠を含む、製造された多粒子-放出制御装置であることができる。
【０２９４】
前記ミクロスフェアは、改善された生物学的利用能を伴う、長期放出型剤形を提供することができる。薬物の放出速度を持続するのに適した担体は、エチルセルロース、HPMC、HPMC-フタレート、コロイド状二酸化ケイ素及びEudragit-RSPMを含むが、これらに限定されるものではない。 
【０２９５】
先に提供された組成物及び方法において使用されるのに適したペレットは、薬物50〜80％及び微晶質セルロース又は他のポリマー20〜50％(w/w)を含有する。好適なポリマーは、微晶質ワックス、プレα化デンプン及びマルトースデキストリンを含むが、これらに限定されるものではない。
【０２９６】
ビーズは、カプセル剤及び錠剤の剤形で調製されることができる。錠剤剤形中のビーズは、カプセル剤形中の微粒子よりもより遅い溶解プロファイルを明示することができる。本明細書に提供された組成物及び方法に適した微粒子充填剤は、ソルビタンモノオレエート(Span 80)及びHPMCを含むが、これらに限定されるものではない。放出制御ラテックスに好適な分散剤は、アクリル酸エチル及びアクリル酸メチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【０２９７】
本明細書において提供された医薬組成物は、マイクロカプセル及びマイクロ錠の形で提供されることができる。一実施態様において、本明細書に提供された組成物及び方法に適したマイクロカプセルは、様々な溶解度特性のアスピリン及びナイアシンを含有する、徐放性ポリマーマイクロカプセルを含む。徐放性ポリマーマイクロカプセルは、水性環境中のコロイド状ポリマー分散により調製されることができる。別の実施態様において、本明細書に提供された組成物及び方法に適したマイクロカプセルは、従来のマイクロカプセル化技術を用い、調製することができる(Bodmeier及びWangの論文、1993)。
【０２９８】
そのような多粒子は、湿式-及び乾式-造粒、押出/球状化、ローラー圧縮、溶融-凝固(melt-congealing)、及び種コアのスプレー-コーティングを含む、当業者に公知のプロセスにより作製されることができる。例えば、「多粒子経口薬物送達(Multiparticulate Oral Drug Delivery)；Marcel Dekker社：1994年；及び、「医薬品ペレット化技術(Pharmaceutical Peletization Technology)」；Marcel Dekker社：1989年を参照されたい。微粒子を形成するために使用されるそのような物質は市販されており、例えばナイアシンは、Lonza社ナイアシン顆粒として市販されている。
【０２９９】
本明細書に説明されたような他の賦形剤は、多粒子の加工処理及び形成を補助するために、医薬組成物と配合されることができる。得られる粒子は、それら自身多粒子装置を構成するか、又は腸溶性ポリマー、水-膨潤性及び水溶性ポリマーなどの、様々なフィルム形成物質によりコートされることができる。これらの多粒子は、カプセル剤又は錠剤として更に加工処理されることができる。
【０３００】
加えて、直ちに放出する構成要素及び少なくとも1種の遅延放出する構成要素を有し、かつ0.1時間から最大24時間あいだをあけた少なくとも2つの連続パルスの形で本化合物の不連続放出をもたらすことが可能である剤形で医薬組成物が提供される。
【０３０１】
(カプセル中錠剤システム)
本明細書において提供された医薬組成物は、硬ゼラチンカプセル内に多用途のミニ-錠剤を含んでいる多機能かつ多単位システムである、カプセル中錠剤システムの形で提供されることができる。これは、各々特定の放出遅滞時間を有する、速放性ミニ-錠剤、徐放性ミニ-錠剤、拍動型ミニ-錠剤、及び遅発性徐放性ミニ錠剤を含む。ミニ-錠剤の組合せを基に、増倍式(multiplied)拍動型薬物送達システム(DDS)、部位特異的DDS、緩徐-迅速DDS、迅速/緩徐DDS及びゼロ次DDSを得ることができる。
【０３０２】
(経口投与)
本明細書において提供された医薬組成物は、経口投与のための固形、半固形、ゲルマトリックス又は液体の剤形で提供されることができる。本明細書において使用される経口投与は、口腔内投与、舌上(lingual)投与、及び舌下投与も含む。好適な経口剤形は、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、舐剤、香錠、カシェ剤、ペレット、薬用チューインガム、顆粒剤、混合散剤、発泡性又は非発泡性散剤又は顆粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、液剤、ウェハー剤、粉砂糖剤(sprinkle)、エリキシル剤、及びシロップ剤を含むが、これらに限定されるものではない。本医薬組成物は、活性成分(複数)に加え、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色移り防止剤(dye-migration inhibitor)、甘味剤、及び香味剤を含むが、これらに限定されるものではない、1種以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含有することができる。
【０３０３】
結合剤又は造粒剤は、錠剤へ凝集性を付与し、圧縮後錠剤が無傷であり続けることを確実にする。好適な結合剤又は造粒剤は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びプレα化デンプン(例えばSTARCH 1500)などの、デンプン；ゼラチン；ショ糖、グルコース、デキストロース、糖蜜及び乳糖などの、糖類；アカシアガム、アルギン酸、アルギン酸塩、アイリッシュモスの抽出物、パンワールガム、ガッティガム、イサゴールハスクの粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)、ビーガム、カラマツアラボガラクタン(larch arabogalactan)、トラガカント末、及びグアーガムなどの、天然及び合成ゴム；エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)などの、セルロース；AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC社、Marcus Hook, PA)などの、微晶質セルロース；並びに、それらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。好適な充填剤は、タルク、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、粉末化されたセルロース、デキストレート(dextrate)、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、プレα化デンプン、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。結合剤又は充填剤は、本明細書において提供された医薬組成物中に約5〜約49重量％存在することができる。
【０３０４】
好適な希釈剤は、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、ソルビトール、ショ糖、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、及び粉砂糖を含むが、これらに限定されるものではない。マンニトール、乳糖、ソルビトール、ショ糖、及びイノシトールなどのある種の希釈剤は、十分量で存在する場合、一部の圧縮錠に、咀嚼により口中で崩壊することができる特性を付与することができる。そのような圧縮錠は、咀嚼錠として使用されることができる。
【０３０５】
好適な崩壊剤は、寒天；ベントナイト；メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースなどの、セルロース；木材製品；天然海綿；陽イオン交換樹脂；アルギン酸；グアーガム及びビーガムHVなどの、ガム；シトラスパルプ；クロスカルメロースなどの、架橋したセルロース；クロスポビドンなどの、架橋したポリマー；架橋したデンプン；炭酸カルシウム；デンプングリコール酸ナトリウムなどの、微晶質セルロース；ポラクリリンカリウム；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、及びプレα化デンプンなどの、デンプン；クレイ；アルギン(aligns)；並びに、それらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。本明細書において提供された医薬組成物中の崩壊剤の量は、製剤の種類によって変動し、かつ当業者には容易に識別可能である。本明細書において提供された医薬組成物は、崩壊剤約0.5〜約15％又は約1〜約5重量％を含むことができる。
【０３０６】
好適な滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；ベヘン酸グリセロール及びポリエチレングリコール(PEG)などの、グリコール；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油を含む、硬化植物油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル；寒天；デンプン；リコポジウム；AEROSIL(登録商標)200(W.R. Grace社、ボルチモア、MD)及びCAB-O-SIL(登録商標)(Cabot社、ボストン、MA)などの、シリカ又はシリカゲル；並びに、それらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。本明細書において提供された医薬組成物は、滑沢剤約0.1〜約5重量％を含むことができる。
【０３０７】
好適な流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、CAB-O-SIL(登録商標)(Cabot社、ボストン、MA)、及びアスベスト非含有タルクを含む。着色剤は、承認され、認定された、水溶性食品・医薬品・化粧品用(FD&C)色素、及びアルミナ水和物上に懸架された水不溶性FD&C色素のいずれか、及びカラーレーキ、並びにそれらの混合物を含む。カラーレーキは、重金属の含水酸化物への水溶性色素の吸着による組合せであり、これは該色素の不溶性形を生じる。香味剤は、果実などの植物から抽出された天然香料、並びにペパーミント及びサリチル酸メチルなどの好ましい味覚を生じる化合物の合成配合物を含む。甘味剤は、ショ糖、乳糖、マンニトール、シロップ、グリセリン、スクラロース、並びにサッカリン及びアスパルタムなどの人工甘味料を含む。好適な乳化剤は、ゼラチン、アカシアガム、トラガカントガム、ベントナイト、並びにポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート(TWEEN(登録商標)20)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート80(TWEEN(登録商標)80)、及びオレイン酸トリエタノールアミンなどの界面活性剤を含む。懸濁化剤及び分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカントガム、ビーガム、アカシアガム、カルボメチルセルロースナトリウム(carbomethylcellulose)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む。保存剤は、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸(benzoic add)、安息香酸ナトリウム及びアルコールを含む。湿潤剤は、モノステアリン酸プロピレングリコール、ソルビタンモノオレエート、モノラウリン酸ジエチレングリコール、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。溶媒は、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップを含む。乳剤において使用される非水性液体の例は、鉱油及び綿実油を含む。有機酸は、クエン酸及び酒石酸を含む。二酸化炭素給源は、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムを含む。
【０３０８】
多くの担体及び賦形剤は、例え同じ製剤内であっても、いくつかの機能を果たすことができることは理解されなければならない。
【０３０９】
本明細書において提供された医薬組成物は、圧縮錠、粉薬錠剤、咀嚼舐剤、即時溶解型錠剤、多重圧縮錠、又は腸溶性コーティング錠、糖衣錠もしくはフィルムコーティング錠として提供されることができる。腸溶性コーティング錠は、胃酸の作用に抵抗するが、腸内で溶解もしくは崩壊し、その結果活性成分を胃の酸性環境から保護する物質によりコートされた圧縮錠である。腸溶性コーティングは、脂肪酸、脂肪、フェニルサリチル酸塩、ワックス、セラック、アンモニア処理したセラック、及び酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されるものではない。糖衣錠は、拒絶しがちな味又は臭気を被覆し、かつ錠剤を酸化から保護する点で恩恵がある、糖コーティングにより囲まれた圧縮錠である。フィルムコーティング錠は、水溶性物質の薄層又はフィルムにより被覆された圧縮錠である。フィルムコーティングは、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、及び酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されるものではない。フィルムコーティングは、糖コーティングと同じ一般的特徴をもたらす。多重圧縮錠は、層状錠剤、及び圧縮-コーティングされた又は乾式-コーティングされた錠剤を含む、2回以上の圧縮サイクルにより作製された圧縮錠である。
【０３１０】
前記錠剤剤形は、粉末、結晶、又は顆粒の形状の活性成分から、単独で、又は本明細書に説明された1種以上の担体もしくは結合剤、崩壊剤、放出制御ポリマー、滑沢剤、希釈剤、及び/又は着色剤を含む賦形剤との組合せから調製されることができる。香味剤及び甘味剤は、咀嚼錠剤及び舐剤の形において特に有用である。
【０３１１】
本明細書において提供された医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、又はアルギン酸カルシウムから作製されることができる、軟又は硬カプセル剤として提供されることができる。乾燥充填カプセル剤(DFC)としても公知である硬ゼラチンカプセル剤は、一方が他方の上側に滑り込んでいる2つの部分からなり、従って活性成分は完全に密封されている。軟エラスティックカプセル剤(SEC)は、グリセリン、ソルビトール、又は類似のポリオールの添加により可塑化されている、ゼラチンシェルなどの、軟質の球形シェルである。軟ゼラチンシェルは、微生物の増殖を防止するための保存剤を含むことができる。好適な保存剤は、メチル-及びプロピルパラベン、並びにソルビン酸を含む、本明細書に説明されたものである。本明細書に提供された液体、半固形、及び固形剤形は、カプセル中に封入されることができる。好適な液体及び半固形剤形は、炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリド中の液剤及び懸濁剤を含む。そのような溶液を含有しているカプセル剤は、米国特許第4,328,245号；第4,409,239号；及び、第4,410,545号に開示されたように調製されることができる。これらのカプセル剤は、活性成分の溶解を修飾又は維持するために、当業者に公知のようにコートされることもできる。
【０３１２】
本明細書において提供された医薬組成物は、乳剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、及びシロップ剤を含む、液体及び半固形剤形で提供されることができる。乳剤は、水中油型又は油中水型であることができる、一方の液体が小さい球体の形状で他方の液体中に分散されている、二相システムである。乳剤は、医薬として許容し得る非水性液体又は溶媒、乳化剤、及び保存剤を含有することができる。懸濁剤は、医薬として許容し得る懸濁化剤及び保存剤を含有することができる。水性アルコール溶液は、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタールなどの、医薬として許容し得るアセタール(用語「低級」は、炭素原子1〜6個を有するアルキルを意味する。)、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタールなど；並びに、プロピレングリコール及びエタノールなどの、1個以上のヒドロキシル基を有する水混和性の溶媒を含有することができる。エリキシル剤は、透明で、甘味がある、含水アルコール溶液である。シロップ剤は、糖類、例えばショ糖の濃縮水溶液であり、かつ保存剤も含有することができる。液体剤形に関して、例えばポリエチレングリコール中の液剤は、好都合に投与のために測定されるのに十分量の医薬として許容し得る液体担体、例えば水により希釈されることができる。
【０３１３】
経口投与用の本明細書において提供された医薬組成物は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、又はナノシステムの形状で提供されることもできる。ミセル剤形は、米国特許第6,350,458号に開示されたように調製されることができる。
【０３１４】
本明細書において提供された医薬組成物は、液体剤形へ再構成される、非発泡性又は発泡性の顆粒剤及び散剤として提供されることができる。非発泡性顆粒剤又は散剤中で使用される医薬として許容し得る担体及び賦形剤は、希釈剤、甘味料、及び湿潤剤を含むことができる。発泡性顆粒剤又は散剤中で使用される医薬として許容し得る担体及び賦形剤は、有機酸及び二酸化炭素給源を含むことができる。
【０３１５】
着色剤及び香味剤は、前述の剤形全てにおいて使用されることができる。
【０３１６】
本明細書において提供された医薬組成物は、即時放出型剤形、又は遅延放出型、徐放性、パルス型、制御された-、標的化された-、及びプログラムされた放出の形状を含む放出調節性剤形として製剤されることができる。
【０３１７】
本明細書において提供された医薬組成物は、望ましい治療作用を損なわない他の活性成分と、又は望ましい作用を補う物質と、同時製剤されることもできる。
【０３１８】
(方法)
一実施態様において、ナイアシン及び潮紅-阻害レジメンのアスピリンを含有する製剤を、潮紅(熱傷、そう痒、クロー様感覚、疼痛、皮膚の発赤、及び/又は熱病様感覚を含む)を軽減するのに有効な量で、被験者へ投与することを含む、被験者においてナイアシン-誘導性潮紅を軽減する方法が、本明細書において提供される。
【０３１９】
一実施態様において、本明細書において提供された方法は、アスピリン及びニコチン酸を利用する。別の実施態様において、本明細書において提供された方法は、アスピリン及びニコチン酸の代謝産物を利用する。
【０３２０】
一実施態様において、アスピリンの総1日量約80〜約2000mgを含有する、ナイアシン/アスピリン投薬レジメンを含有する医薬組成物を被験者へ投与することを含む、ナイアシン-誘導性潮紅を軽減する方法が提供される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は約80〜約500mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は約80〜約400mgである。
【０３２１】
一実施態様において、本明細書に提供された方法は、総アスピリン1日量が、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約2〜約16時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される、ナイアシン/アスピリン医薬組成物を含む。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約2〜約16時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。更に別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約2〜約16時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。更に別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約2〜約16時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０３２２】
一実施態様において、本明細書において提供される方法は、総アスピリン1日量が、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約2〜約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される、ナイアシン/アスピリン医薬組成物を含む。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約2〜約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約2〜約8時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。更に別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約2〜約8時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。一実施態様において、本明細書において提供される方法は、総アスピリン1日量が、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約2〜約6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される、ナイアシン/アスピリン医薬組成物を含む。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約2〜約6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約2〜約6時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。更に別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約2〜約6時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。一実施態様において、本明細書において提供される方法は、総アスピリン1日量が、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約3〜約4時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される、ナイアシン/アスピリン医薬組成物を含む。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約3〜約4時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約3〜約4時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。更に別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約3〜約4時間の期間にわたりCmaxの20％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０３２３】
一実施態様において、本明細書において提供される方法は、総アスピリン1日量が、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約2〜約10時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される、ナイアシン/アスピリン医薬組成物を含む。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約2〜約10時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約2〜約10時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。更に別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約2〜約10時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。一実施態様において、本明細書において提供される方法は、総アスピリン1日量が、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約3〜約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される、ナイアシン/アスピリン医薬組成物を含む。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約3〜約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約3〜約8時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。更に別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約3〜約8時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。一実施態様において、本明細書において提供される方法は、総アスピリン1日量が、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約4〜約6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される、ナイアシン/アスピリン医薬組成物を含む。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約4〜約6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約4〜約6時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。更に別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約4〜約6時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０３２４】
一実施態様において、本明細書において提供される方法は、総アスピリン1日量が、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約3〜約12時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される、ナイアシン/アスピリン医薬組成物を含む。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約3〜約12時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約3〜約12時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。更に別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約3〜約12時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。一実施態様において、本明細書において提供される方法は、総アスピリン1日量が、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約4〜約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される、ナイアシン/アスピリン医薬組成物を含む。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が、該組成物の投与後約4〜約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約4〜約8時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。更に別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約4〜約8時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。一実施態様において、本明細書において提供される方法は、総アスピリン1日量が、アスピリンAUCの80％が、該組成物の投与後約3〜約6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される、ナイアシン/アスピリン医薬組成物を含む。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約3〜約6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約3〜約6時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。更に別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約3〜約6時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０３２５】
一実施態様において、本明細書において提供される方法は、総アスピリン1日量が、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約4〜約16時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される、ナイアシン/アスピリン医薬組成物を含む。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約4〜約16時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約4〜約16時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。更に別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約4〜約16時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。一実施態様において、本明細書において提供される方法は、総アスピリン1日量が、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約5〜約12時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される、ナイアシン/アスピリン医薬組成物を含む。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約5〜約12時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約5〜約12時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。更に別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約5〜約12時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。一実施態様において、本明細書において提供される方法は、総アスピリン1日量が、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約6〜約10時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される、ナイアシン/アスピリン医薬組成物を含む。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約6〜約10時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約6〜約10時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。更に別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中アスピリン濃度が、該組成物の投与後約6〜約10時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【０３２６】
別の実施態様において、本明細書において提供される方法は、ナイアシンAUCの約80％が、アスピリンの予備投与の約16時間後まで放出されない、ナイアシン療法日のアスピリンレジメンによる、被験者への予備投与の工程を含む。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％が、アスピリンの予備投与の約16時間後まで放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約16時間後までCmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約16時間後までCmaxの10％未満である。
【０３２７】
別の実施態様において、本明細書において提供される方法は、ナイアシンAUCの約80％が、アスピリンの予備投与の約14時間後まで放出されない、ナイアシン療法日のアスピリンレジメンによる、被験者への予備投与の工程を含む。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％が、アスピリンの予備投与の約14時間後まで放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約14時間後までCmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約14時間後までCmaxの10％未満である。
【０３２８】
別の実施態様において、本明細書において提供される方法は、ナイアシンAUCの約80％が、アスピリンの予備投与の約12時間後まで放出されない、ナイアシン療法日のアスピリンレジメンによる、被験者への予備投与の工程を含む。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％が、アスピリンの予備投与の約12時間後まで放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約12時間後までCmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約12時間後までCmaxの10％未満である。
【０３２９】
別の実施態様において、本明細書において提供される方法は、ナイアシンAUCの約80％が、アスピリンの予備投与の約10時間後まで放出されない、ナイアシン療法日のアスピリンレジメンによる、被験者への予備投与の工程を含む。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％が、アスピリンの予備投与の約10時間後まで放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約10時間後までCmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約10時間後までCmaxの10％未満である。
【０３３０】
別の実施態様において、本明細書において提供される方法は、ナイアシンAUCの約80％が、アスピリンの予備投与の約8時間後まで放出されない、ナイアシン療法日のアスピリンレジメンによる、被験者への予備投与の工程を含む。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％が、アスピリンの予備投与の約8時間後まで放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約8時間後までCmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約8時間後までCmaxの10％未満である。
【０３３１】
別の実施態様において、本明細書において提供される方法は、ナイアシンAUCの約80％が、アスピリンの予備投与の約6.5時間後まで放出されない、ナイアシン療法日のアスピリンレジメンによる、被験者への予備投与の工程を含む。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％が、アスピリンの予備投与の約6.5時間後まで放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約6.5時間後までCmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約6.5時間後までCmaxの10％未満である。
【０３３２】
別の実施態様において、本明細書において提供される方法は、ナイアシンAUCの約80％が、アスピリンの予備投与の約6時間後まで放出されない、ナイアシン療法日のアスピリンレジメンによる、被験者への予備投与の工程を含む。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％が、アスピリンの予備投与の約6時間後まで放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約6時間後までCmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約6時間後までCmaxの10％未満である。
【０３３３】
別の実施態様において、本明細書において提供される方法は、ナイアシンAUCの約80％が、アスピリンの予備投与の約5時間後まで放出されない、ナイアシン療法日のアスピリンレジメンによる、被験者への予備投与の工程を含む。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％が、アスピリンの予備投与の約5時間後まで放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約5時間後までCmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約5時間後までCmaxの10％未満である。
【０３３４】
別の実施態様において、本明細書において提供される方法は、ナイアシンAUCの約80％が、アスピリンの予備投与の約4時間後まで放出されない、ナイアシン療法日のアスピリンレジメンによる、被験者への予備投与の工程を含む。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％が、アスピリンの予備投与の約4時間後まで放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約4時間後までCmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約4時間後までCmaxの10％未満である。
【０３３５】
別の実施態様において、本明細書において提供される方法は、ナイアシンAUCの約80％が、アスピリンの予備投与の約3時間後まで放出されない、ナイアシン療法日のアスピリンレジメンによる、被験者への予備投与の工程を含む。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％が、アスピリンの予備投与の約3時間後まで放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約3時間後までCmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約3時間後までCmaxの10％未満である。
【０３３６】
別の実施態様において、本明細書において提供される方法は、ナイアシンAUCの約80％が、アスピリンの予備投与の約2時間後まで放出されない、ナイアシン療法日のアスピリンレジメンによる、被験者への予備投与の工程を含む。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％が、アスピリンの予備投与の約2時間後まで放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約2時間後までCmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約2時間後までCmaxの10％未満である
【０３３７】
別の実施態様において、本明細書において提供される方法は、ナイアシンAUCの約80％が、アスピリンの予備投与の約1時間後まで放出されない、ナイアシン療法日のアスピリンレジメンによる、被験者への予備投与の工程を含む。別の実施態様において、ナイアシンAUCの約90％が、アスピリンの予備投与の約1時間後まで放出されない。別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約1時間後までCmaxの20％未満である。また別の実施態様において、ナイアシンの血漿濃度は、アスピリンの予備投与の約1時間後までCmaxの10％未満である
【０３３８】
別の実施態様において、本明細書において提供される方法は、ナイアシン療法の開始前1〜7日間のアスピリンによる、被験者への予備投与の工程を含む。そのような前治療は、即時型又は徐放性アスピリン製剤を使用することができる。
【０３３９】
別の実施態様において、本明細書において提供される方法は、更にナイアシン以外の脂質低下薬を含有する、ナイアシン-誘導性潮紅を軽減するナイアシン/アスピリン投薬レジメンを含む。別の実施態様において、本明細書において提供される方法は、抗肥満薬、抗糖尿病薬及び抗高血圧薬を更に含有する、ナイアシン及びアスピリン投薬レジメンを含む。
【０３４０】
別の実施態様において、ナイアシン/アスピリン製剤を被験者へ投与することを含む、潮紅症状の少なくとも1つの構成要素を軽減する方法が提供される。これらの症状は、発赤、温覚、刺痛、そう痒、熱傷、皮膚の熱病様感覚及びクロー様感覚を含むが、これらに限定されるものではない。
【０３４１】
別の実施態様において、ナイアシン/アスピリン製剤を患者へ投与することを含む、プロスタグランジンに関連した副作用を軽減する方法が提供される。
【０３４２】
別の実施態様において、ナイアシン/アスピリン製剤を患者へ投与することを含む、ナイアシン治療の中止を減少する方法が提供される。また別の実施態様において、ナイアシン/アスピリン製剤を患者へ投与することを含む、ナイアシン治療による患者の服薬遵守を増大する方法が提供される。
【０３４３】
別の実施態様において、アスピリン微粒子及びナイアシン微粒子が異なる放出プロファイルを有する、ナイアシン/アスピリン製剤を患者へ投与することを含む、アスピリン/ナイアシン製剤からのアスピリンの放出前に、アスピリンの加水分解を防止する方法が提供される。
【０３４４】
別の態様において、本明細書において提供される方法は、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、脂質異常症、並びに糖尿病、肥満症、メタボリック症候群、及び増大する心臓血管系リスクに関連した遺伝子異常を含むが、これらに限定されるものではない代謝性疾患を治療するために使用することができる。
【０３４５】
本明細書において提供された方法に適した薬物レジメンは、ナイアシンレベルが潮紅を誘導するレベルに到達する前に有効量までアスピリン阻害作用を蓄積するレジメンによるアスピリンの特定の投与量の延長された複数日(prolonged multi-day)投薬を含むことができるか、又は短時間に有効レベルを生じるレジメンであることができる。
【０３４６】
これらの方法は、プロスタグランジンD2(PGD2)の合成を阻害するのに十分な量のアスピリンによる、被験者の前治療に関連している。一実施態様において、この前治療は、ナイアシン投与前1〜4日間の期間継続される。別の実施態様において、この前治療は、ナイアシン投与前2〜4日間の期間継続される。また別の実施態様において、この前治療は、初回ナイアシン投与量の前に、3〜4日間の期間継続される。
【０３４７】
前治療の期間、アスピリンは、少なくとも1日1回投与量で投与される。一実施態様において、アスピリンは、1日2回以上の投与量で投与される。徐放性剤形は、同等の即時放出型よりも、1日により少ない回数で投与されることができ、同様のアスピリンの防御的血清濃度を提供する。
【０３４８】
これらの方法は、ナイアシンが投与される間に、アスピリンの継続投与を提供する。ナイアシンは、被験者において脂質低下作用を生じるのに十分である用量レベルで最初に投与されるか、又は最初に比較的低レベルで投与され、かつ脂質低下する用量レベルまで漸増されることができる。ナイアシンの1日用量は、1回で服用されるか、又は例えば1日2〜4回で服用される反復投与量に分割されることができる。各投与量は、剤形のナイアシン及びアスピリンを含む、複数のカプセル剤又は錠剤であることができる。
【０３４９】
一実施態様において、ナイアシンは、即時放出型ナイアシン、徐放性ナイアシン、又は即時放出型ナイアシンの二相もしくは三相放出として放出されることができる。ある実施態様において、1個の丸剤は、投与後直ちに放出されるナイアシン量を含有するように製剤されることができる。別の実施態様において、1個の丸剤は、投与後約2時間放出されるナイアシン量を含有するように製剤されることができる。更に別の実施態様において、1個の丸剤は、投与後約3時間放出されるナイアシン量を含有するように製剤されることができる。別の実施態様において、1個の丸剤は、投与後約4時間放出されるナイアシン量を含有するように製剤されることができる。別の実施態様において、1個の丸剤は、投与後約5時間放出されるナイアシン量を含有するように製剤されることができる。別の実施態様において、1個の丸剤は、投与後約6時間放出されるナイアシン量を含有するように製剤されることができる。別の実施態様において、1個の丸剤は、投与後約6.5時間放出されるナイアシン量を含有するように製剤されることができる。
【０３５０】
徐放性アスピリンによる予備投与が、望ましい限りは実行されることができるが、便宜上、一実施態様において、アスピリンは、ナイアシン投与前に最大7日間投与される。別の実施態様において、アスピリンは、ナイアシン投与前に最大4日間投与される。別の実施態様において、アスピリンは、ナイアシン投与前に最大3日間投与される。また別の実施態様において、アスピリンは、ナイアシン投与前に最大2日間投与される。また別の実施態様において、アスピリンは、ナイアシン投与前に最大1日間投与される。別の実施態様において、アスピリンは、ナイアシン投与前に最大24時間投与される。また別の実施態様において、アスピリンは、ナイアシン投与前に最大16時間投与される。別の実施態様において、アスピリンは、ナイアシン投与前に最大14時間投与される。別の実施態様において、アスピリンは、ナイアシン投与前に最大12時間投与される。別の実施態様において、アスピリンは、ナイアシン投与前に最大10時間投与される。別の実施態様において、アスピリンは、ナイアシン投与前に最大8時間投与される。別の実施態様において、アスピリンは、ナイアシン投与前に最大6時間投与される。また別の実施態様において、アスピリンは、ナイアシン投与前に最大4時間投与される。別の実施態様において、アスピリンは、ナイアシン投与前に最大3時間投与される。別の実施態様において、アスピリンは、ナイアシン投与前に最大2時間投与される。また別の実施態様において、アスピリンは、ナイアシン投与前に最大1時間投与される。
【０３５１】
一実施態様において、ナイアシン-誘導性潮紅を軽減する方法は、アスピリンの総1日量約80〜約2000mgを含有するナイアシン/アスピリン投薬レジメンを含有する医薬組成物を被験者へ投与することを含む。別の実施態様において、アスピリンの総1日量約80〜約500mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量約80〜約400mgである。
【０３５２】
一実施態様において、総アスピリン1日量は、4時間にわたり放出される約80mgである。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、3時間にわたり放出される約80mgである。また別の実施態様において、総アスピリン1日量は、2時間にわたり放出される約80mgである。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、1時間にわたり放出される約80mgである。別の実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約2〜約5時間前に開始される同様のアスピリンレジメンで、ナイアシン療法の日に、予備投与される。別の実施態様において、総アスピリン1日量は約81mgである。
【０３５３】
一実施態様において、総アスピリン1日量は、6時間にわたり放出される約120mgである。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、4時間にわたり放出される約120mgである。また別の実施態様において、総アスピリン1日量は、3時間にわたり放出される約120mgである。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、2時間にわたり放出される約120mgである。別の実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約2〜約8時間前に開始される同様のアスピリンレジメンで、ナイアシン療法の日に、予備投与される。
【０３５４】
一実施態様において、総アスピリン1日量は、8時間にわたり放出される約160mgである。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、5〜6時間にわたり放出される約160mgである。また別の実施態様において、総アスピリン1日量は、4時間にわたり放出される約160mgである。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、2〜3時間にわたり放出される約160mgである。別の実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約2〜約11時間前に開始される同様のアスピリンレジメンで、ナイアシン療法の日に、予備投与される。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、約162mgである。
【０３５５】
一実施態様において、総アスピリン1日量は、12時間にわたり放出される約240mgである。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、8時間にわたり放出される約240mgである。また別の実施態様において、総アスピリン1日量は、6時間にわたり放出される約240mgである。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、4時間にわたり放出される約240mgである。別の実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約2〜約16時間前に開始される同様のアスピリンレジメンで、ナイアシン療法の日に、予備投与される。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、約243mgである。
【０３５６】
一実施態様において、総アスピリン1日量は、16時間にわたり放出される約320mgである。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、10〜11時間にわたり放出される約320mgである。また別の実施態様において、総アスピリン1日量は、8時間にわたり放出される約320mgである。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、5〜6時間にわたり放出される約320mgである。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、4時間にわたり放出される約320mgである。別の実施態様において、被験者は、ナイアシン療法の約2〜約16時間前に開始される同様のアスピリンレジメンで、ナイアシン療法の日に、予備投与される。別の実施態様において、総アスピリン1日量は、約324mgである。
【０３５７】
別の実施態様において、総1日量は、1〜7日間のアスピリン前治療を含む。更に別の実施態様において、アスピリン投薬は、2〜4日間のアスピリン前治療を含む。そのような前治療は、即時放出型又は徐放性アスピリン製剤であることができる。
【０３５８】
一実施態様において、ナイアシン-アスピリン組合せは、例えば、層の一方は徐放性アスピリンであり、かつ他方の層は即時放出型ナイアシンである、二層型錠剤であることができる。別の実施態様において、ナイアシン-アスピリン組合せは、内層が遅延放出型にコートされた即時放出型又は徐放性ナイアシンであり、及び外層がアスピリンであり、かつ他の層が、即時放出型又は徐放性アスピリンである、二層錠剤であることができる。
【０３５９】
代わりの実施態様において、ナイアシン-アスピリン製剤は、一方の錠剤は、遅延放出型にコートされた即時放出型又は徐放性ナイアシンであり、かつ他方の錠剤は、即時放出型又は徐放性アスピリンを含む、2種の錠剤を含むことができる。別の実施態様においては、ナイアシン以外の脂質低下薬が、任意に存在している。
【０３６０】
別の実施態様において、被験者には、本明細書に提供された方法を基に製剤された徐放性アスピリンの大量部分、並びに即時放出型アスピリンの少量部分を含むアスピリンの予備投与量が与えられ、これは従来の形状であることができる。この即時放出型は、アスピリンのレベルを、有効レベルにまで迅速に上昇し、かつ徐放性部分は、この有効レベルを維持する。この組合せにより、予備投与期間は短縮される。例えば、アスピリンの即時放出部分は、1単位投与量につき20〜80mgであることができ、かつ徐放性製剤は、約2〜約16時間にわたり放出される約80〜約400mgの量であることができる。
【０３６１】
一実施態様において、ナイアシン、及び潮紅(熱傷、そう痒、クロー様感覚、疼痛、皮膚の発赤、及び/又は熱病様感覚を含む)を軽減するのに有効な量のイブプロフェンの潮紅-阻害レジメンを含有する製剤を被験者へ投与することを含む、被験者においてナイアシン-誘導性潮紅を軽減する方法が、本明細書において提供され、ここで総イブプロフェン1日量は、約120mg〜約325mgである。
【０３６２】
別の実施態様において、ナイアシン、及び潮紅(熱傷、そう痒、クロー様感覚、疼痛、皮膚の発赤、及び/又は熱病様感覚を含む)を軽減するのに有効な量のインドメタシンの潮紅-阻害レジメンを含有する製剤を被験者へ投与することを含む、被験者においてナイアシン-誘導性潮紅を軽減する方法が、本明細書において提供され、ここで総インドメタシン1日量は、約25mg〜約30mgである。
【０３６３】
また別の実施態様において、ナイアシン、及び潮紅(熱傷、そう痒、クロー様感覚、疼痛、皮膚の発赤、及び/又は熱病様感覚を含む)を軽減するのに有効な量のフェニルブタゾンの潮紅-阻害レジメンを含有する製剤を被験者へ投与することを含む、被験者においてナイアシン-誘導性潮紅を軽減する方法が、本明細書において提供され、ここで総フェニルブタゾン1日量は、約150mg〜約200mgである。
【０３６４】
別の実施態様において、ナイアシン、及び潮紅(熱傷、そう痒、クロー様感覚、疼痛、皮膚の発赤、及び/又は熱病様感覚を含む)を軽減するのに有効な量のナプロキセンの潮紅-阻害レジメンを含有する製剤を被験者へ投与することを含む、被験者においてナイアシン-誘導性潮紅を軽減する方法が、本明細書において提供され、ここで総ナプロキセン1日量は、約150mg〜約200mgである。
【０３６５】
別の実施態様において、(i)脂質異常症、異常リポタンパク血症、リポタンパク過剰生産又は欠損症、総コレステロールレベルの上昇、低密度リポタンパク濃度の上昇、トリグリセリド濃度の上昇、胆汁中脂質排泄、代謝障害、胆汁中リン脂質排泄、胆汁中オキシステロール排泄、異常な胆汁生成、及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-関連障害を含むが、これらに限定されるものではない、リポタンパク代謝の障害；(ii)インスリン抵抗性、耐糖能異常、空腹時血糖値異常、糖尿病、脂肪異栄養症、中心性肥満、末梢性脂肪組織萎縮症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、腎疾患、及び敗血症を含むが、これらに限定されるものではない、グルコース代謝の障害；(iii)アテローム性動脈硬化症、高血圧、冠動脈疾患、心筋梗塞、不整脈、心房細動、心弁疾患、心不全、心筋症、ミオパシー、心膜炎、インポテンス、及び血栓疾患を含むが、これらに限定されるものではない、心臓血管系障害及び関連した血管障害；(iv)炎症、虚血性壊死、結腸癌、及び血栓疾患を含むが、これらに限定されるものではない、炎症マーカー及び/又はC-反応性タンパク質の変調及び関連障害；並びに、(v)加齢、アルツハイマー病、パーキンソン病、膵炎、及びパンクレアティタス(pancreatitius)：を含むが、これらに限定されるものではない疾患及び障害を治療又は予防する方法が提供される。
【０３６６】
非限定的実施例が、以下に提供される。
【実施例】
【０３６７】
(実施例1)
即時放出型ナイアシンでのアスピリンレジメンの抗潮紅作用を確立する臨床試験が提供される。
【０３６８】
本製品は、ナイアシン/アスピリン経口剤形である。
【０３６９】
(試験デザイン)
本試験の主要エンドポイントは、下記項目の治療群比較である：ナイアシン投薬後の潮紅の発生率、持続期間及び重症度；有害事象の慣習的モニタリング。
【０３７０】
被験者は、初回投薬来院の最大4週間前までに、スクリーニング手順が実施された。資格のある被験者は全員、ナイアシン単回投与量を、1週間間をあけて、2回受け取った。被験者は、1日目のそれらのナイアシン投薬前にアスピリンレジメン又はプラセボレジメンのいずれか、及び8日目のそれらのナイアシン投薬前に逆のレジメンを受け取るよう無作為化された。無作為化時に、被験者は、-4、-3、-2及び-1日目の朝及び晩に服用すべき盲検化された治験薬を受け取った。被験者は、-1日目に診療所へチェックインし、かつ1日目のナイアシン投薬後およそ24時間入院滞在した。診療所を退出する前に、被験者は、4、5、6、及び7日目の朝及び晩に服用すべき、盲検化された治験薬を受け取った。被験者は、7日目に診療所に戻り、かつ8日目のナイアシン投薬後ほぼ24時間入院滞在した。
【０３７１】
(投与量選択)
本試験は、アスピリン243mg/日(毎朝81mg及び毎晩162mg)を4日間、及びナイアシン投薬前6時間に開始されかつ投薬後5時間継続されるアスピリン20mg/時からなる予備投与レジメンを調べた。
【０３７２】
(個々の外来患者投与量の調製)
A群(実薬期間1/プラセボ期間2)：-4、-3、-2、-1日目に、アスピリン朝投与量81mg、及びアスピリン晩投与量162mg；4、5、6及び7日目に、アスピリン朝投与量81mgに対するプラセボ、及びアスピリン晩投与量162mgに対するプラセボ。
B群(プラセボ期間1/実薬期間2)：-4、-3、-2、-1日目に、アスピリン朝投与量81mgに対するプラセボ、及びアスピリン晩投与量162mgに対するプラセボ；4、5、6及び7日目に、アスピリン朝投与量81mg、及びアスピリン晩投与量162mgプラセボ。
【０３７３】
(入院患者投与量の調製)
A群(実薬1/プラセボ期間2)：1日目のアスピリン投与量20mgを12回、及び8日目のアスピリン20mgに対するプラセボを12回；
B群(プラセボ期間1/実薬期間2)：1日目のアスピリン投与量20mgに対するプラセボを12回、及び8日目のアスピリン20mgを12回。
【０３７４】
(投与法)
本治験担当薬剤師は、被験者が全てのスクリーニング手順を完了した後、被験者へ本試験の外来患者部分の期間の経口投与のための盲検化されたアスピリン又はプラセボを調剤した。この薬剤は、被験者番号、並びにその薬剤の服用の日付及び時刻をラベルした、各投与量に関して個別の封筒内に調剤した。-4日目から-1日目の薬剤は、無作為化時に調剤された。4日目から7日目の薬剤は、2日目の退院前に調剤された。
本試験の入院患者部分(1日目及び8日目)の期間中の経口投与のための、ナイアシン、並びに盲検化されたアスピリン又はプラセボは、治験担当薬剤師により調剤され、かつ治験担当者により被験者へ投与された。アスピリン又はプラセボは、ナイアシン投薬の6時間に開始し、12時間にわたり毎時投与された。
【０３７５】
試験期間は、ほぼ12日間であった。投薬前に、スクリーニング手順が最大4週間の期間にわたり行われた。
【０３７６】
(包装、ラベリング及び貯蔵)
本治験施設が、アスピリン及びナイアシン製品を調達した。アスピリンは、盲検化された供給品を得るためにカプセル封入(over-encapsulate)された。「模擬」プラセボは、このアスピリン錠剤に類似した重量のカプセル封入された人工甘味料錠剤により作製した。一部の投与量に関して、アスピリン錠剤又は人工甘味料錠剤は、より小さい用量を得るためにカプセル封入前に、1/4又は1/2に分割された。ナイアシンは、オープンラベル様式で投与した。
【０３７７】
年齢18〜55歳の健常志願者(概して健康状態良好で、かつ試験の評価を妨害し得る何らかの臨床疾患を有さない被験者)が、本試験へ登録された。
【０３７８】
下記判定基準に合致する被験者は、本試験から除外した：
1.被験者が、スクリーニング前1ヶ月以内に、アスピリンを使用したことがあるか、又はスクリーニングと無作為化の間にアスピリンを使用したことがある；
2.被験者が、スクリーニング前1ヶ月以内又はスクリーニングと無作為化の間に、ナイアシン投与量50mg超の、ナイアシン又はナイアシン含有ビタミン調製品を使用したことがある；
3.被験者が、妊娠していたか、又は本試験期間に新たに妊娠した可能性がある；
4.被験者が、過去12ヶ月以内にのぼせの既往があり、閉経周辺期であるか又は最近閉経した(12ヶ月以内の最終月経期間)；
5.被験者が、アスピリン、アスピリン含有製品、又は他の非ステロイド系抗炎症薬に対する、過敏症の既往がある；
6.被験者が、その時点で慢性薬剤を使用しているか、又はスクリーニング前30日以内に慢性薬剤を使用した；
7.被験者が、腎疾患又は肝疾患の既往を有する；
8.被験者が、現試験前30日以内に、別の治験薬の試験に参加した；
9.被験者が、過去2年間に、アルコール又は薬物の乱用の既往を有する；
10.被験者が、血中アルコール又は尿中薬物スクリーニング試験において陽性であった；
11.被験者が、喫煙の習慣がある(1週間にタバコ10本超)。
【０３７９】
本試験期間中の被験者の制約事項は、以下であった：
1.被験者は、-4日目から-1日目及び4日目から7日目を基準に、外来患者で治験薬を服用することに意欲的でなければならない。被験者は、1日目及び8日目には、投薬前24時間、並びに用量投与後24時間は、診療所に入院滞在することに意欲的でなければならない；
2.被験者は、スクリーニング来院から無作為化時を経て及び試験期間中は、アスピリン(治験薬として使用したアスピリン以外)、イブプロフェンもしくは他のNSAID、又はアセトアミノフェンの使用を自制しなければならない；
3.被験者は、本試験の入院患者部分の期間は、温かい飲料(例えば、コーヒー、茶など)を飲むことは許可されなかった；
4.被験者は、スクリーニングから本試験の終了時(9日目)まで、アルコール消費を自制しなければならない；
5.被験者は、スクリーニングから本試験の終了時(9日目)まで、喫煙を自制しなければならない。
【０３８０】
本試験からの離脱の判定基準は、下記項目を含むが、これらに限定されるものではない：
1.重篤な有害反応などの安全性の理由による治験責任医師の求め、又は被験者の求めのいずれか；
2.プロトコールの必要要件が遵守されなかった場合；
3.本試験の結果と干渉しやすい併用療法が報告された場合、又は被験者により求められた場合。
【０３８１】
(併用治療)
1.慢性薬剤は許可されなかった；
2.被験者は、初回投薬前7日間は処方薬を排除しなければならない；
3.初回投薬の7日以内は、対抗薬は許可されない；
4.アスピリン(治験薬として使用したアスピリン以外)、イブプロフェンもしくは他のNSAID及びアセトアミノフェンは、明白に禁止された。被験者が、本試験期間中、併発性頭痛又は他の症状の鎮痛を必要とするならば、コデイン調製品の使用が検討された。NSAID又はアセトアミノフェンが特別に必要とされる場合、当該被験者は中止された；
5.ビタミン及び生薬の栄養補助食品は、本試験期間中(スクリーニングから本試験の終了時(9日目)まで)は許可されなかった。被験者は、初回投薬前7日間はビタミンを排除した。
【０３８２】
(安全性評価)
安全性は、潮紅エピソードを評価すること、及び他の有害事象をモニタリングすることにより、評価された。
【０３８３】
(潮紅評価)
潮紅のエピソード(熱傷、そう痒、クロー様感覚、皮膚の疼痛及び/又は発赤、熱病様感覚を含む)は、開始時及び終了時並びに捕捉された最大重症度を記録した。100mm目視アナログスケール(0＝潮紅症状なし；100＝非常に不愉快な症状)を用い、被験者により報告されたように、重症度を捕捉した。各被験者に関して、最初のエピソードの開始から最終エピソードの終了までの、潮紅エピソードの数、全ての潮紅エピソードの最大重症度、及び潮紅の全持続期間は、治療レジメン別にまとめた。これらのデータは、反復測定技法を用い、治療作用について統計学的に解析した。
【０３８４】
得られた結果は、使用されたレジメンにおいて、アスピリンが、潮紅を軽減するのに有効であることを明らかにした(平均潮紅強度の53％軽減が達成され；かつ、中央値潮紅強度の77％軽減が達成された。)。
【０３８５】
(実施例2)
(試験)
徐放性ナイアシンでの2つのアスピリンレジメン、対、プラセボの、抗潮紅作用を調べるための、無作為化二重盲検三元クロスオーバー試験が提供される。
【０３８６】
(製品)
本製品は、ナイアシン/アスピリン経口剤形である。
【０３８７】
(試験目的)
2つのアスピリンレジメンの徐放性ナイアシン(Niaspan(登録商標))の単回投与量の投与に関連した潮紅を軽減する能力を評価するため。
【０３８８】
(方法論)
2つのアスピリンレジメンの1つ又はプラセボと共に、徐放性ナイアシン(2g)を、経口単回投与量として投与した。試験の被験者は、潮紅反応及び他の有害事象を慎重にモニタリングするために、ナイアシン投薬後、臨床研究センターに一晩入院した。各被験者は、無作為化された三元クロスオーバー様式で、3種の投薬レジメン全てを受け取った。
【０３８９】
(主要エンドポイント)
ナイアシン投薬後の潮紅の発生率、持続期間及び重症度の処置群比較；並びに、有害事象の慣習的モニタリング。
【０３９０】
(試験デザイン)
被験者は、即時放出型ナイアシン(Niacor(登録商標))500mgチャレンジに対する潮紅反応の評価を含む、期間1日目(初回投薬来院)の最大4週間前までに、スクリーニング手順が実施された。資格のある被験者は全員、3治療期間の間に少なくとも1週間間をあけて、徐放性ナイアシン単回投与量を3回受け取った。被験者は、各治療期間の1日目にそれらのナイアシン投薬の前に2つのアスピリンレジメンの1つ又はプラセボを受け取るよう無作為化された。無作為化時に、被験者は、-3日目及び-2日目の晩に服用すべき盲検化された治験薬を受け取った。各治療期間に関して、被験者は、-1日目に診療所へチェックインし、かつ1日目のナイアシン投薬後少なくとも18時間入院滞在した。治療期間1と2の間に診療所を退出する前に、被験者は、次の治療期間の-3日目及び-2日目の朝及び晩に服用すべき、盲検化された治験薬を受け取った。試験手順の最後は、治療期間3の2日目に行った。
【０３９１】
試験デザイン及び投薬レジメンのスキームを、以下に示す(表1及び2)。
【表１】
2011521915.tif 000003
【表２】
2011521915.tif 000004
【０３９２】
(投与量選択)
2つの異なるアスピリンレジメン及びプラセボを試験した。
【０３９３】
ナイアシン投薬前の3日間毎晩240mg ASAに加え、ナイアシン投薬前4時間に開始され、8時間にわたる毎時30mg ASA。
【０３９４】
ナイアシン投薬前6時間にわたる毎時10mg ASA。本レジメンは、アスピリン導入期(lead-in)を伴わず、かつアスピリン全てがナイアシン投薬前に投与される、低投与量アスピリンが、潮紅を減少するのに十分であるかどうかを試験した。
【０３９５】
アスピリンなし。このレジメンは、陰性対照として働いた。
【０３９６】
(個々の被験者投与量の調製)
治療A
【表３】
2011521915.tif 000005
【０３９７】
治療B
【表４】
2011521915.tif 000006
【０３９８】
治療C
【表５】
2011521915.tif 000007
【０３９９】
(投与方法)
本治験担当薬剤師は、被験者が全てのスクリーニング手順を完了した後、各被験者へ、各試験期間の外来患者部分の期間の経口投与のための盲検化されたアスピリン又はプラセボを調剤した。この薬剤は、被験者番号、並びにその薬剤の服用の日付及び時刻をラベルした、各投与量に関して個別の封筒内に調剤した。治療期間1の-3及び-2日目の薬剤は、無作為化時に調剤された。治療期間2及び3の-3日目〜-2日目の薬剤は、先の治療期間の2日目の退院前に調剤した。
【０４００】
各治療期間の入院患者部分(-1日目及び1日目)の期間の経口投与のための、Niaspan(登録商標)、並びに盲検化されたアスピリン又はプラセボは、治験担当薬剤師により調剤され、かつ治験担当者により被験者へ投与された。アスピリン又はプラセボは、-1日目の晩、並びに1日目のNiaspan(登録商標)投与の前6時間に毎時、投与と同時に、及び投与の後3時間毎時投与された。
【０４０１】
(試験期間)
試験期間は、ほぼ3週間であった。投薬前に、スクリーニング手順が最大4週間の期間にわたり行われた。
【０４０２】
(包装、ラベリング及び貯蔵)
本治験施設が、オープンラベル様式で投与されたNiacor(登録商標)製品(スクリーニングのためのナイアシンチャレンジ)及びNiaspan(登録商標)製品を調達した。Cerenis Therapeutics SAは、アスピリンカプセル剤及び中間重量の模擬プラセボを供給した。
【０４０３】
(参加基準)
即時放出型ナイアシン500mgの投与後に、ナイアシン投与後最初の3時間の間に、少なくとも最小潮紅(100mmスケールにおいてVASスコア≧20mmと規定される)を示した、年齢18〜65歳の健常志願者(概して健康状態良好で、かつ試験の評価を妨害し得る何らかの臨床疾患を有さない被験者)が、本試験へ登録した。
【０４０４】
(除外基準)
下記判定基準に合致する被験者は、本試験から除外した：
1.被験者が、スクリーニング前2週間以内に、アスピリン又は他のNSAIDを使用したことがあるか、又はスクリーニングと無作為化の間にアスピリンを使用したことがある；
2.被験者が、スクリーニング前1ヶ月以内又はスクリーニングと無作為化の間に、ナイアシン投与量50mg超の、ナイアシン又はナイアシン含有ビタミン調製品を使用したことがある； 
3.被験者が、妊娠していたか、又は本試験期間に新たに妊娠した可能性がある；
4.被験者が、過去12ヶ月以内にのぼせの既往があり、閉経周辺期であるか又は最近閉経した(12ヶ月以内の最終月経期間)；
5.被験者が、アスピリン、アスピリン含有製品、又は他の非ステロイド系抗炎症薬に対する、過敏症の既往がある；
6.被験者が、その時点で慢性薬剤を使用しているか、又はスクリーニング前30日以内に慢性薬剤を使用した；
7.被験者が、腎疾患又は肝疾患の既往を有する；
8.被験者が、無作為化以前30日以内に、別の治験薬の試験に参加した；
9.被験者が、過去2年間に、アルコール又は薬物の乱用の既往を有する；
10.被験者が、スクリーニング時又は診療所への入院時に、血中アルコール又は尿中薬物スクリーニング試験において陽性であった；
11.被験者が、喫煙の習慣がある(1週間にタバコ10本超)。
【０４０５】
(制約基準)
本試験期間中の被験者の制約事項は、以下であった：
1.被験者は、各治療期間の間の-3日目及び-2日目を基準に、外来患者で治験薬を服用することに意欲的でなければならない。被験者は、各治療期間の間、投薬前24時間、並びに用量投与後少なくとも18時間は、診療所に入院滞在することに意欲的でなければならない；
2.被験者は、スクリーニング来院から無作為化時を経て及び本試験期間中は、アスピリン(治験薬として使用したアスピリン以外)、イブプロフェンもしくは他のNSAID、又はアセトアミノフェンの使用を自制しなければならない；
3.被験者は、本試験の入院患者部分の期間は、温かい飲料(例えば、コーヒー、茶など)を飲むことは許可されなかった；
4.被験者は、スクリーニングから本試験の終了時まで、アルコール消費を自制しなければならない；
5.被験者は、スクリーニングから本試験の終了時まで、喫煙を自制しなければならない。
【０４０６】
(離脱判定基準)
本試験からの離脱の判定基準は、下記項目を含むが、これらに限定されるものではない：
1.重篤な有害反応などの安全性の理由による治験責任医師の求め、又は被験者の求めのいずれか；
2.プロトコールの必要要件が遵守されなかった場合；
3.本試験の結果と干渉しやすい併用療法が報告された場合、又は被験者により求められた場合。
【０４０７】
(併用治療)
1.慢性薬剤は許可されなかった；
2.被験者は、初回ナイアシン投薬の前7日間と本試験の終了まで、処方薬を排除しなければならない；
3.初回ナイアシン投薬の7日以内と本試験の終了まで、対抗薬は許可されない；
4.アスピリン(治験薬として使用したアスピリン以外)、イブプロフェンもしくは他のNSAID及びアセトアミノフェンは、スクリーニングから本試験の終了まで明白に禁止された。被験者が、本試験期間中、併発性頭痛又は他の症状の鎮痛を必要とするならば、コデイン調製品の使用が検討された。NSAID又はアセトアミノフェンが特別に必要とされる場合、当該被験者は中止された；
5.ビタミン及び生薬の栄養補助食品は、本試験期間中(スクリーニングから本試験の終了時まで)は許可されなかった。被験者は、初回ナイアシン投薬以前7日間はビタミンを排除した。
【０４０８】
(安全性評価)
安全性は、潮紅エピソードを評価し、かつ他の有害事象をモニタリングすることにより評価された。
【０４０９】
(潮紅の評価)
潮紅のエピソード(熱傷、そう痒、クロー様感覚、皮膚の疼痛及び/又は発赤、熱病様感覚を含む)は、最大重症度の開始時及び終了時、並びに捕捉された個々の症状を記録した。100mm目視アナログスケール(0＝潮紅症状なし；100＝耐え難い症状)を用い、被験者により報告されたように、重症度を捕捉した。各治療期間の各被験者に関して、最初のエピソードの開始から最終エピソードの終了までの、潮紅エピソードの数、全ての潮紅エピソードの最大重症度、及び潮紅の全持続期間は、計算され、かつ治療レジメン別にまとめた。これらのデータは、反復測定技法を用い、治療作用について統計学的に解析した。
【０４１０】
(有害作用報告)
有害事象(AE)は、治験薬に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、医薬品の使用に時間的に関連した異常な臨床試験所見、症状、又は疾患を含む、好ましくなくかつ意図されない何らかの徴候である。重症度の等級化は、下記の範疇を基に尺度化される：
軽度−症状の自覚はあるが、容易に忍容できる；
中等度−通常の活動の妨害を引き起こすのに十分な不快；
重度−作業又は通常の活動を行う能力を欠く不能。
【０４１１】
(結果)
合計54名の被験者が、本試験に登録した。46名の被験者が、3つの投薬期間全てを完了し、かつ潮紅パラメータを評価するデータに寄与した。合計51名の被験者が、治療A(240mg ASA)に、50名がB(60mg ASA)に、及び50名がC(プラセボ)に曝露され；これらの被験者は、安全性パラメータを評価する集団を含む。
【０４１２】
(潮紅反応)
(潮紅の発生率)
60mg ASA(87％)又はプラセボ(91％)を受け取る被験者に比べ、240mg ASA(74％)を受け取った場合に、より少ない被験者が潮紅反応を経験した。46名の被験者が経験した潮紅エピソードの総数も同じく、60mg ASA(64エピソード)又はプラセボ(68エピソード)と比べ、240mg ASAを受け取った場合により少なかった(52エピソード)。これらの結果は、図8A及び8Bに示している。
(潮紅の最大重症度)
潮紅の最大重症度(100mm VASで測定された)は、被験者が240mg ASAを受け取った場合(平均25.8mm；中央値20.0mm)に、被験者が60mg ASA(平均36.1mm；中央値35.0mm)又はプラセボ(平均41.1mm；中央値35.5mm)を受け取った場合よりも低かった。分散分析(ANOVA)は、240mg ASAとプラセボの間(p＝0.0003)、及び240mg ASAと60mg ASAの間(p＝0.0130)で、統計学的有意差を示した。これらの結果は、図9A及び9Bに示している。
【０４１３】
(潮紅の総持続期間)
潮紅の総累積持続期間(最初のエピソードの開始から最終エピソードの終了まで)は、被験者が240mg ASAを受け取った場合に(平均67.1分；中央値44.5分)、被験者が60mg ASA(平均101.8分；中央値84.0分)又はプラセボ(平均127.6分；中央値87.5分)を受け取った場合よりも短かった。ANOVAは、240mg ASAとプラセボの間(p＝0.0003)、及び240mg ASAと60mg ASAの間(p＝0.025)で、統計学的有意差を示した。60mg ASAとプラセボの間にも有意差が存在した(p＝0.053)。これらの結果は、図10A及び10Bに示している。
【０４１４】
(潮紅エピソードの数)
被験者が60mg ASA(平均1.4)又はプラセボ(平均1.5)を受け取った場合と比べ、被験者が240mg ASAを受け取った場合により少ない潮紅エピソード(平均1.1)を経験した。ANOVAは、240mg ASAとプラセボの間で、統計学的有意差を示した(p＝0.019)。更に多項ロジスティック回帰は、被験者はプラセボと比べ240mg ASAにおいてより少ない潮紅エピソードを有する見込みが2.1倍であり(p＝0.01)、かつ60mg ASAと比べ240mg ASAにおいてより少ない潮紅エピソードを有する見込みが1.7倍である(p＝0.05)ことを示した。被験者は、プラセボと比べ60mg ASAにおいてより少ない潮紅エピソードを有する見込みが1.3倍であった(p＞0.10)。
【０４１５】
(個別の潮紅症状)
被験者が240mg ASAを受け取った場合に、被験者が60mg ASA又はプラセボを受け取った場合と比べ、被験者は、各潮紅症状のより低い発生率を経験した。被験者が60mg ASAを受け取った場合に、プラセボと比べ、そう痒、クロー様、皮膚の発赤及び熱病様感覚も、より低い頻度で発生した。結果は、図11に示している。
【０４１６】
(安全性の結果)
緊急治療を要する有害事象(AE)の全般的発生率は、3種の治療レジメンについて類似していた。全てのAEは、強度が軽度であるとみなされ、AEのために本試験から離脱した被験者はいなかった。
【表６】
2011521915.tif 000008
【０４１７】
最も一般的な有害事象は、頭痛であり、これは240mg ASAを受け取った被験者4名において、60mg ASAを受け取った被験者5名、及びプラセボを受け取った被験者3名で生じた。消化器疾患に関連した有害事象は、240mg ASAを受け取る間に被験者4名において、60mg ASAを受け取る間に3名、及びプラセボを受け取る間に5名で生じた。
【０４１８】
(実施例3)
徐放性アスピリン及び放出調節性ナイアシンは、Flamel Technologies社(仏国)の、米国特許第5,846,566号、米国特許第5,603,957号及びWO 03/030878に開示された技術により調製した。
【０４１９】
アスピリンSR(ASA)は、経口投与のための白色/白色カプセル剤として提供され、かつアスピリン微粒子としてアスピリン81mgを含有する徐放性製品である。ASAは、およそ4〜5時間(プロトタイプA1)、6〜7時間(プロトタイプA2)及び9〜10時間(プロトタイプA3)以内に80％放出されるアスピリンSRカプセル剤として、3種の徐放性製剤により提供されている。A1、A2及びA3プロトタイプは、同じコーティング組成物の異なるコーティング比率で製造される。このコーティング組成物は、pH感受性ではなく、その溶解は胃腸管を通じ位置により影響を受けなかった。
【０４２０】
アスピリンSRの製造プロセスは、アセチルサリチル酸細粒(Refined acetylsalicylic acid)等級300/500として、Shandong社から供給された好適な形状及びサイズのアスピリン結晶のコーティングを基にしていた。プロトタイプA1、A2及びA3のアスピリンSR 81mgカプセル剤の量的組成は、表3−5に示されている。
【表７】
2011521915.tif 000009
【表８】
2011521915.tif 000010
【表９】
2011521915.tif 000011
【０４２１】
これらのアスピリンプロトタイプは、異なる賦形剤比を用い、同じように調製された。本製造プロセスは、下記3工程が関与した：アスピリン結晶のコーティング、アスピリンSR微粒子のカプセル封入、及び包装。
【０４２２】
コーティング：アスピリン結晶は、下部噴霧式(bottom-spray)流動床装置において、スプレー-コーティング技術を用い、コートされた。コーティング懸濁液は、攪拌装置を装着したステンレス鋼容器内で、アセトン/イソプロピルアルコール混合液中でコーティング賦形剤を混合することにより調製された。この懸濁液を、窒素下で作動する流動床装置内で、アスピリン結晶上に室温で噴霧した。このプロセスの間に、流動化流れにより溶媒は蒸発させられ、本組成物を連続するコーティング膜として結晶の周りに付着させ、その結果アスピリンSR微粒子を形成する。
【０４２３】
カプセル封入：前記アスピリンSR微粒子は、自由流動性の配合物を得るために、カプセル充填賦形剤と混合された。この配合物は、好適な容量のドラム型ブレンダー内で実現された。得られる配合物は、半自動式回転機械を用い、硬ゼラチンカプセルに充填された。各カプセル剤は、アスピリン81mgを含有した。
【０４２４】
表6は、アスピリンSR 81mgカプセル剤A1、A2及びA3型の放出時の仕様を示す。
【表１０】
2011521915.tif 000012
2011521915.tif 000013
【０４２５】
3種の標的化溶解プロファイルを、アスピリンSR 81mgカプセル剤の各型について算出し、表7及び図2に示した。
【０４２６】
【表１１】
2011521915.tif 000014
【０４２７】
ナイアシンMRカプセル剤は、経口投与のための白色/白色カプセル剤として提供され、かつナイアシン微粒子500mgを含有する、放出調節性製品である。
【０４２８】
ナイアシンMRの製剤開発は、嚥下と放出開始時点の間の遅滞時間が異なる、一連の放出調節性ナイアシンバッチを作製し、これらは標的化された放出部位の選択を可能にする。これらの製品は、嚥下後胃の無事な通過、その後の異なる胃腸管(GIT)区画での放出に適した組成物による、ナイアシン粒子のコーティングにより得られる。本製品の挙動(更なるGITの特定の位置での放出と組み合わせた胃内滞留)は、コーティング組成物中の下記の3つの成分の関連を基にしている：異なるpH依存性溶解度を有する2種の親水性メタクリル系ポリマー、及び1種の疎水性物質。3種の製剤間のインビボにおける遅滞時間の差は、このコーティング組成物中の異なるポリマー比により決定されたことが推論された。
【０４２９】
製造プロセスは、ナイアシンUSP顆粒スペシャル(Niacin USP granular special)としてLonza社により供給される、好適な形状及びサイズのナイアシン顆粒のコーティングによる、ナイアシンMR 500mgカプセル剤プロトタイプN1、N2及びN3の調製を基にしている。
【０４３０】
製剤プロトタイプN1、N2及びN3のナイアシンMR 500mgカプセル剤の量的組成は、表8−10(下記)に示されている。
【表１２】
2011521915.tif 000015
【表１３】
2011521915.tif 000016
【表１４】
2011521915.tif 000017
【０４３１】
これらのナイアシンプロトタイプは、異なる賦形剤比を用い、同じように調製された。本製造プロセスは、下記3工程が関与した：ナイアシンUSP顆粒スペシャルのコーティング、ナイアシンMR微粒子のカプセル封入；及び包装。
【０４３２】
コーティング：ナイアシン顆粒は、下部噴霧式流動床装置において、スプレー-コーティング技術を用い、コートされた。
【０４３３】
コーティング溶液は、攪拌装置を装着したジャケット付きの好適な容器を用い、温イソプロピルアルコール中にコーティング賦形剤を溶解することにより調製される。この溶液は、流動床装置内で、約75℃でナイアシン顆粒へ噴霧される。このプロセスの間に、流動化空気流れにより溶媒は蒸発させられ、本組成物を連続するコーティング膜として顆粒の周りに付着させ、その結果ナイアシンMR微粒子を形成する。
【０４３４】
カプセル封入：前記ナイアシンMR微粒子は、好適な容量のドラム型ブレンダー内でカプセル充填賦形剤と混合された。得られる配合物は、半自動式機械を用い、硬ゼラチンカプセルに充填された。各カプセル剤は、ナイアシン微粒子500mgを含有した。
【０４３５】
下記表11は、ナイアシンMR 500mgカプセル剤N1、N2及びN3の放出時の仕様を示す。
【表１５】
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【０４３６】
組合せ製剤は、有効成分微粒子を、適切な製剤に必要とされる適切な賦形剤と混合することにより得られる。例えばカプセル剤は、直接カプセルへと、1種のアスピリンプロトタイプと1種のナイアシンプロトタイプを混合し、微粒子の均質でない混合物を生じることにより調製される。
【０４３７】
(実施例4)
ASA及びナイアシンの血漿薬物動態プロファイルが提供される。
【０４３８】
ASA血漿薬物動態プロファイルが以下に提供される。様々な投与量に関する異なる放出速度でのCmaxは、おおよそ以下である：
160mg：速い−290ng/ml、中間−190ng/ml、遅い−130ng/ml；
240mg：速い−420ng/ml；中間−290ng/ml：遅い−200ng/ml；
324mg：速い−570ng/ml；中間−390ng/ml；遅い−280ng/ml。
【０４３９】
アスピリンAUC血漿薬物動態プロファイルが以下に提供される。様々な投与量でのAUCは、おおよそ以下である：
160mg：AUC＝800(ng/ml)h；
240mg：AUC＝1200(ng/ml)h；
324mg：AUC＝1600(ng/ml)h。
【０４４０】
サリチル酸血漿薬物動態プロファイルが以下に提供される。様々な投与量に関する異なる放出速度でのCmaxは、おおよそ以下である：
160mg：速い−2600ng/ml、中間−1700ng/ml、遅い−1200ng/ml；
240mg：速い−3700ng/ml；中間−2600ng/ml：遅い−1800ng/ml；
324mg：速い−5000ng/ml；中間−3500ng/ml；遅い−2400ng/ml。
【０４４１】
アスピリンAUC血漿薬物動態プロファイルが以下に提供される。様々な投与量でのAUCは、おおよそ以下である：
160mg：AUC＝11000(ng/ml)h；
240mg：AUC＝16300(ng/ml)h；
324mg：AUC＝22000(ng/ml)h。
【０４４２】
ナイアシン血漿薬物動態プロファイルが以下に提供される(ナイアシン投与量は2000mgである)。一実施態様において、Cmaxは、3〜13μg/mlの範囲である。別の実施態様において、Cmaxは、6〜9μg/mlの範囲である。
【０４４３】
ナイアシン投与量2000mgに関するTmaxの意味が以下に提供される。一実施態様において、Tmaxは約8時間である。別の実施態様において、Tmaxは約9時間である。また別の実施態様において、Tmaxは約10.5時間である。
【０４４４】
ナイアシンAUCプロファイルが以下に提供される(ナイアシン投与量は2000mgである)。一実施態様において、AUCは、8〜52(μg/ml)hの範囲である。別の実施態様において、AUCは、15〜35(μg/ml)hの範囲である。また別の実施態様において、AUCは、20〜25(μg/ml)hの範囲である。
【０４４５】
ニコチン尿酸血漿薬物動態プロファイルが以下に提供される(投与量は2000mgである)。一実施態様において、Cmaxは、1.25〜5.2μg/mlの範囲である。別の実施態様において、Cmaxは、2.5〜3.5μg/mlの範囲である。
【０４４６】
ナイアシン投与量2000mgに続くニコチン尿酸に関するTmaxが以下に提供される。一実施態様において、Tmaxは約8時間である。別の実施態様において、Tmaxは約9時間である。また別の実施態様において、Tmaxは約10.5時間である。
【０４４７】
ニコチン尿酸AUCプロファイルが以下に提供される(ナイアシン投与量は2000mgである)。一実施態様において、AUCは、6〜27(μg/ml)hの範囲である。別の実施態様において、AUCは、12〜18(μg/ml)hの範囲である。また別の実施態様において、AUCは、14〜16(μg/ml)hの範囲である。
【０４４８】
前述の開示を基に、本明細書に説明された組成物及び方法を使用し、先に説明された目的を実行することはもはや明らかである。従って、これらの組成物及び方法の何らかの変更は、提供された方法及び組成物の範囲内に収まり、その結果それらの範囲は、添付された「特許請求の範囲」内に収まり得る全ての修飾及び変更を含むと理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ−Ｂ】
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【図９Ａ−Ｂ】
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【図１０Ａ−Ｂ】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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