(57)【要約】  本明細書に開示される方法、システム、および装置は、概して、患者体内の標的領域に対する薬剤の対流強化送達を含む。微小流体カテーテル装置が開示され、これらの装置は、対流による薬剤の標的化送達に特に適しており、このような装置には、多方向薬剤送達が可能な装置、ベンチュリ効果を使用して流体圧力および速度を制御する装置、および適合性バルーンを含む装置が含まれる。このような装置を使用して様々な疾患を治療する方法も開示され、これらの方法には、脳および脊髄の海綿状奇形、海綿腫、および血管腫を治療する方法、神経学的疾患を治療する方法、複数の微小流体送達装置を用いる治療方法、聴覚障害を治療する方法、微小流体装置を用いて脊髄薬剤送達をする方法、ならびに胎児手術中に幹細胞および治療用物質を送達する方法が含まれる。このような装置を製造する方法も開示される。
2014529417.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）装置において、
近位端部および遠位端部を有する挿入支持足場と、
前記挿入支持足場を通って長さ方向に延びる複数の流体送達導管であって、各導管は、入口ポート、および少なくとも１つの出口ポートを有する、流体送達導管と、
を含み、
前記複数の導管は、前記足場の前記遠位端部近くに配され、かつ様々な方向に治療薬を送達するように方向付けられる、装置。
【請求項２】
請求項１に記載の装置において、
前記複数の導管はそれぞれ、前記足場の複数の側面のうち対応するものに連結される、装置。
【請求項３】
請求項１に記載の装置において、
前記複数の導管は、前記足場の連続した周辺側面の周りに、離間関係で位置付けられる、装置。
【請求項４】
請求項１に記載の装置において、
前記少なくとも１つの出口ポートは、各導管の近位端部と遠位端部との間に、互いからある距離離れた、複数の出口ポートを含む、装置。
【請求項５】
請求項４に記載の装置において、
前記複数の出口ポートはそれぞれ、それより近位に位置する任意の出口ポートの面積より大きい面積を有する、装置。
【請求項６】
請求項１に記載の装置において、
前記複数の導管は、パリレン組成物、シラスティック組成物、ポリウレタン組成物、およびＰＴＦＥ組成物のうちの少なくとも１つから形成される、装置。
【請求項７】
請求項１に記載の装置において、
前記複数の導管は、前記足場に形成された、対応する複数の凹部内部に配される、装置。
【請求項８】
請求項１に記載の装置において、
前記複数の導管の前記入口ポートと流体連通し、正圧下で前記入口ポートに流体を供給するように構成された、流体貯蔵部をさらに含む、装置。
【請求項９】
請求項１に記載の装置において、
前記複数の導管は、可撓性である、装置。
【請求項１０】
請求項１に記載の装置において、
前記複数の導管のうちの少なくとも１つは、埋め込まれたマイクロセンサーを含む、装置。
【請求項１１】
請求項１０に記載の装置において、
前記埋め込まれたマイクロセンサーは、問い合わせ可能センサー、圧力センサー、グルタミン酸塩センサー、ｐＨセンサー、温度センサー、イオン濃度センサー、二酸化炭素センサー、酸素センサー、および乳酸塩センサーのうちの少なくとも１つを含む、装置。
【請求項１２】
請求項１に記載の装置において、
前記足場は、剛性または半剛性である、装置。
【請求項１３】
請求項１に記載の装置において、
前記足場の前記遠位端部は、外傷を引き起こさずに組織を貫通するように構成された、非外傷性形状を有する、装置。
【請求項１４】
請求項１に記載の装置において、
前記足場は、分解可能である、装置。
【請求項１５】
請求項１４に記載の装置において、
前記足場は、分解可能な熱可塑性ポリマーから形成される、装置。
【請求項１６】
請求項１５に記載の装置において、
前記分解可能な熱可塑性ポリマーは、分解可能な熱可塑性ポリエステル、および分解可能な熱可塑性ポリカーボネートのうちの少なくとも１つを含む、装置。
【請求項１７】
請求項１５に記載の装置において、
前記足場は、ポリ（乳酸‐ｃｏ‐グリコール酸）（ＰＬＧＡ）から形成される、装置。
【請求項１８】
請求項１に記載の装置において、
前記足場は、ある量の薬剤を含有する、装置。
【請求項１９】
請求項１に記載の装置において、
前記足場の表面は、薬剤でコーティングされる、装置。
【請求項２０】
請求項１に記載の装置において、
前記足場は、抗菌剤および抗炎症薬のうちの少なくとも１つを含浸されている、装置。
【請求項２１】
請求項１に記載の装置において、
前記足場は、コルチコステロイドを含浸されている、装置。
【請求項２２】
請求項２０に記載の装置において、
前記コルチコステロイドは、デキサメタゾンを含む、装置。
【請求項２３】
請求項１に記載の装置において、
前記複数の導管は、流体を吸引するように構成される、装置。
【請求項２４】
微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）装置において、
本体、細長い遠位先端部、ならびに第１および第２の近位脚部を画定する、基板と、
前記第１の脚部に沿って、前記本体に沿って、かつ前記遠位先端部に沿って延びる、第１の流体チャネルと、
前記第２の脚部に沿って、前記本体に沿って、かつ前記遠位先端部に沿って延びる、第２の流体チャネルと、
前記第１の脚部部分に連結され、前記第１の流体チャネルと流体連通する第１の微小毛細管と、
前記第２の脚部部分に連結され、前記第２の流体チャネルと流体連通する第２の微小毛細管と、
前記第１および第２の脚部、ならびに前記第１および第２の微小毛細管の少なくとも一部を被包する、管状シースと、
を含む、装置。
【請求項２５】
請求項２４に記載の装置において、
前記遠位先端部と前記本体との間の境界面に配され、前記本体の遠位部分を被包する、ノーズをさらに含む、装置。
【請求項２６】
請求項２５に記載の装置において、
前記ノーズは、円錐形または半球形である、装置。
【請求項２７】
微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）装置において、
近位端部および遠位端部を有する挿入支持足場と、
前記支持足場に連結されたシャンクと、
入口ポートおよび少なくとも１つの出口ポートを有し、前記シャンクを通って長さ方向に延びる、第１の流体送達導管と、
入口ポートおよび少なくとも１つの出口ポートを有し、前記シャンクを通って長さ方向に延びる、第２の流体送達導管と、
を含み、
前記第２の流体送達導管の前記少なくとも１つの出口ポートは、前記第１の流体送達導管の前記少なくとも１つの出口ポートからある距離、長さ方向に離間している、装置。
【請求項２８】
請求項２７に記載の装置において、
前記第２の流体送達導管の前記少なくとも１つの出口ポートは、前記第１の流体送達導管の前記少なくとも１つの出口ポートより、前記シャンクの前記遠位端部の近くに配される、装置。
【請求項２９】
請求項２７に記載の装置において、
前記足場は、約０．０２μｍ〜約２０００μｍの範囲の幅を有する、装置。
【請求項３０】
請求項２７に記載の装置において、
前記足場は、剛性である、装置。
【請求項３１】
請求項２７に記載の装置において、
前記足場は、半剛性である、装置。
【請求項３２】
請求項２７に記載の装置において、
前記足場は、完全に分解可能である、装置。
【請求項３３】
請求項２７に記載の装置において、
前記第１および第２の流体送達導管はそれぞれ、約０．０２μｍ〜約５００μｍの範囲の直径を有する、装置。
【請求項３４】
請求項２７に記載の装置において、
前記シャンクに連結された膨張可能部材をさらに含み、前記膨張可能部材の内部は、前記第１の流体送達導管の前記少なくとも１つの出口ポートを介して、前記第１の流体送達導管と流体連通している、装置。
【請求項３５】
請求項３４に記載の装置において、
前記膨張可能部材は、強化された適合性バルーンを含む、装置。
【請求項３６】
請求項３４に記載の装置において、
前記膨張可能部材は、少なくとも、前記膨張可能部材が第１の体積を占める収縮形態と、前記膨張可能部材が前記第１の体積より大きい第２の体積を占める膨張形態と、を有する、装置。
【請求項３７】
請求項２７に記載の装置において、
前記装置は、ＭＲＩおよび定位手術適合性である、装置。
【請求項３８】
請求項２７に記載の装置において、
少なくとも１つの放射線不透過性マーカーをさらに含む、装置。
【請求項３９】
請求項２７に記載の装置において、
前記第１および第２の流体送達導管のうち少なくとも一方に埋め込まれた、マイクロセンサーをさらに含む、装置。
【請求項４０】
微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）装置において、
基板と、
前記基板上に配された導管層であって、前記導管層には、近位端部、遠位端部、流体入口ポート、および少なくとも１つの流体出口ポートを有する、少なくとも１つの流体送達導管が形成されている、導管層と、
前記少なくとも１つの流体送達導管内部において、その前記遠位端部に、または前記遠位端部の近くに形成された流量制限部であって、前記少なくとも１つの流体送達導管を通して方向付けられる流体の圧力を調節するように構成される、流量制限部と、
を含む、装置。
【請求項４１】
請求項４０に記載の装置において、
前記基板が連結される挿入支持足場をさらに含む、装置。
【請求項４２】
請求項４０に記載の装置において、
前記基板は、シリコンから形成され、前記導管層は、パリレンから形成される、装置。
【請求項４３】
請求項４０に記載の装置において、
前記流量制限部は、前記少なくとも１つの流体送達導管の狭窄領域を含み、前記狭窄領域は、前記少なくとも１つの流体送達導管の近位隣接部分の断面積より小さい断面積を有する、装置。
【請求項４４】
請求項４３に記載の装置において、
前記狭窄領域の前記断面積は、前記近位隣接部分の前記断面積より少なくとも約２０％小さい、装置。
【請求項４５】
請求項４３に記載の装置において、
前記狭窄領域の前記断面積は、前記近位隣接部分の前記断面積より少なくとも約３０％小さい、装置。
【請求項４６】
請求項４３に記載の装置において、
前記狭窄領域の前記断面積は、前記近位隣接部分の前記断面積より少なくとも約４０％小さい、装置。
【請求項４７】
請求項４３に記載の装置において、
前記近位隣接部分は、約１μｍ〜約５０μｍの高さを有し、前記狭窄領域は、約１μｍ〜約２５μｍの高さを有する、装置。
【請求項４８】
請求項４３に記載の装置において、
前記近位隣接部分は、約１０μｍ〜約１００μｍの幅を有し、前記狭窄領域は、約５μｍ〜約５０μｍの幅を有する、装置。
【請求項４９】
請求項４０に記載の装置において、
前記少なくとも１つの流体出口ポートは、前記少なくとも１つの流体送達導管の近位端部と遠位端部との間に、互いからある距離離れた、複数の出口ポートを含む、装置。
【請求項５０】
請求項４９に記載の装置において、
前記複数の出口ポートはそれぞれ、それより近位に位置付けられた任意の出口ポートの面積より大きい面積を有する、装置。
【請求項５１】
請求項４０に記載の装置において、
前記少なくとも１つの流体送達導管は、パリレン組成物、シラスティック組成物、ポリウレタン組成物、およびＰＴＦＥ組成物のうちの少なくとも１つから形成される、装置。
【請求項５２】
請求項４０に記載の装置において、
前記少なくとも１つの流体送達導管の前記流体入口ポートと流体連通し、前記流体入口ポートに正圧下で流体を供給するように構成された、流体貯蔵部をさらに含む、装置。
【請求項５３】
請求項４０に記載の装置において、
前記少なくとも１つの流体送達導管は、埋め込まれたマイクロセンサーを含む、装置。
【請求項５４】
請求項５３に記載の装置において、
前記埋め込まれたマイクロセンサーは、問い合わせ可能センサー、圧力センサー、グルタミン酸塩センサー、ｐＨセンサー、温度センサー、イオン濃度センサー、二酸化炭素センサー、酸素センサー、および乳酸塩センサーのうちの少なくとも１つを含む、装置。
【請求項５５】
請求項４０に記載の装置において、
前記少なくとも１つの流体送達導管は、流体を吸引するように構成される、装置。
【請求項５６】
少なくとも１つの流体チャネルを有する送達装置を作製する方法において、
シリコンウェハの裏側に酸化膜マスクを堆積させることと、
前記送達装置の周辺部を画定するために前記酸化膜マスクをパターン化することと、
前記シリコンウェハの前側にポリイミド層を堆積させることと、
前記ポリイミド層上に、前記少なくとも１つの流体チャネルの形状に犠牲レジストを堆積させることと、
前記犠牲レジストおよび前記ポリイミド層の上にパリレン層を堆積させることと、
前記パリレン層上にアルミニウムマスクを堆積させることと、
前記少なくとも１つの流体チャネルを前記ポリイミド層と前記パリレン層との間に形成するように、溶剤を用いて前記犠牲レジストを除去することと、
を含む、方法。
【請求項５７】
請求項５６に記載の方法において、
微小毛細管が前記少なくとも１つの流体チャネルと流体連通するように、前記送達装置に前記微小毛細管を連結することをさらに含む、方法。
【請求項５８】
請求項５６に記載の方法において、
パターン化された前記酸化膜マスクに従って、前記シリコンウェハの前記裏側内に溝をエッチングすることをさらに含む、方法。
【請求項５９】
請求項５８に記載の方法において、
前記溝の床に酸化物エッチング停止部を取り付けることをさらに含む、方法。
【請求項６０】
少なくとも１つの流体チャネルを有する送達装置を作製する方法において、
前記送達装置の周辺部を画定するようにシリコンウェハの前側をエッチングすることと、
前記シリコンウェハの前記前側および前記シリコンウェハの裏側にポリイミドコーティングを塗布することと、
前記ポリイミドコーティングに対し、前記少なくとも１つの流体チャネルの形状に犠牲レジストを塗布することと、
前記犠牲レジスト上にパリレン層を取り付けることと、
前記パリレン層上にアルミニウムマスクを堆積させることと、
前記少なくとも１つの流体チャネルを前記ポリイミドコーティングと前記パリレン層との間に形成するように、溶剤を用いて前記犠牲レジストを除去することと、
を含む、方法。
【請求項６１】
請求項６０に記載の方法において、
微小毛細管が前記少なくとも１つの流体チャネルと流体連通するように、前記送達装置に前記微小毛細管を連結することをさらに含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔関連出願への相互参照〕
本出願は、２０１１年８月１日出願の米国仮特許出願第６１／５１３，９３５号、２０１１年８月１日出願の米国仮特許出願第６１／５１３，９３９号、２０１１年８月１日出願の米国仮特許出願第６１／５１３，９４３号、２０１１年８月１日出願の米国仮特許出願第６１／５１３，９４８号、２０１１年８月１日出願の米国仮特許出願第６１／５１３，９５２号、２０１１年８月１日出願の米国仮特許出願第６１／５１３，９５４号、２０１１年８月１日出願の米国仮特許出願第６１／５１３，９６１号、２０１２年３月２７日出願の米国仮特許出願第６１／６１５，９３９号の優先権を主張し、これらはそれぞれ、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
〔分野〕
本発明は、ヒトおよび獣医学的疾患の治療方法、および治療用物質の送達装置、ならびに、治療およびトライアルを階層化するために吸引により診断データを提供する装置に関する。特に、本発明は、微小流体薬剤送達装置、および関連する治療方法に関する。
【０００３】
〔背景〕
対流強化送達（convection-enhanced delivery）（ＣＥＤ）では、薬剤は、組織に挿入されたカニューレを通じて、その組織に局所的に注入される。注入された物質の輸送は、対流により支配され、これにより、拡散仲介型送達または全身送達（diffusion-mediated delivery or systemic delivery）と比べて、標的組織への薬剤浸透が高められる。
【０００４】
ＣＥＤは、いくつかの疾患の治療のための、主な治験的送達技術として表れてきた。例えば、慢性の神経病理学的状態の治療のための重要な関門のうちの１つは、血液脳関門（ＢＢＢ）である。ＢＢＢは、非常に小さいサイズで、かつ油脂に溶ける分子のみを、非常に選択的に許容することにより脳を保護している。神経学的疾患を有する患者を治療する可能性のある、より大きな分子の薬剤は、ＢＢＢを横断することができない。直接標的化実質内注射（Direct targeted intraparenchymal injection）および／またはＣＥＤ経由（via CED）は、針、カニューレ、またはマイクロカテーテルを通して、化合物を脳実質または脳腫瘍内に直接注入することにより、血液脳関門をバイパスするのに使用され得る。既存の装置を使用する臨床試験は、種々の結果（mixed results）を示し、治療の結果が、脳内への薬剤の浸透および分布の程度に大きく依存していることを示唆しており、この浸透および分布の程度は、注入速度、ＣＥＤ中の対流および排出の相対的比率、ならびに、標的組織のさまざまな特性により決定される。
【０００５】
注入速度を増大するため、可撓性マイクロカテーテルのデザインが、組織と針−シャフト界面との間での薬剤含有流体の逆流を低減するように構築されてきた。排出の比率を低減し、これにより、浸透距離を延ばすために、注入される化合物は、輸送中に化合物を保護するリポソームまたはポリマービーズなどのナノ粒子に組み込まれてきた。しかしながら、ＣＥＤ治療中の薬剤の逆流は、臨床業務において依然として重大な問題であり、脳を通じたナノ粒子の輸送は妨げられる。これは、ナノ粒子のサイズが、細胞外空間の典型的な「孔」のサイズに匹敵するためである。さらに、脳組織の多孔質弾性特性は、逆流または還流（reflux）の一因となる。さらには、組織特性が治療領域内部、例えば、不均一組織内、および脳内の白質路付近、で変化する場合、注入された分子およびナノ粒子の空間分布を制御することが困難となり得る。したがって、改善されたＣＥＤ装置、例えば浸透距離が増大し、かつ／または注入された薬剤の空間分布に対する制御が増大されたＣＥＤ装置が必要とされている。
【０００６】
〔概要〕
本明細書に開示される方法、システム、および装置は、概して、患者体内の標的領域への薬剤の対流強化送達を伴う。多方向薬剤送達が可能な装置、ならびにベンチュリ効果を用いて流体圧力および速度を制御する装置を含め、対流により薬剤を標的化送達するのに特に適した微小流体カテーテル装置が、開示される。このような装置を使用してさまざまな疾患を治療する方法も開示され、これには、脳および脊髄の海綿状奇形、海綿腫、および血管腫を治療する方法、神経学的疾患を治療する方法、複数の微小流体送達装置を使用する治療方法、聴覚障害を治療する方法、微小流体装置を用いる脊髄薬剤送達方法、ならびに、胎児手術中に幹細胞および治療用物質を送達する方法が含まれる。このような装置を製造する方法も開示される。
【０００７】
微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）装置および使用方法が開示され、装置は、挿入支持足場と、長さ方向に延びる複数の流体送達導管と、を有し、流体送達導管は、治療薬を別々の方向に送達するように方向付けられている。これらの導管はまた、流体サンプルを吸引するのに使用され得る。いくつかの実施形態では、導管は、足場の別々の側面上に、例えば足場の側面周辺において離間した関係で周方向に、配されることができる。他の実施形態では、各導管は、互いから長さ方向に離間し、かつ治療薬を別々の方向に送達するように方向付けられた、複数の出口ポートも有し得る。
【０００８】
神経学的疾患を治療する方法が開示され、これらの方法により、微小流体実質内送達、神経‐脳室送達（neuro-ventricular delivery）、または対流強化送達（ＣＥＤ）プローブが、患者（例えばヒトまたは動物）の脳に植え込まれ、このプローブは、半剛性または分解性の足場と、流体送達導管と、を含み、正圧下で少なくとも１つの治療薬を含む流体が、導管を通って脳内へと送達される。様々な実施形態では、治療薬は、化学療法薬、抗体、核酸構造物、ＲＮＡｉ薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド、または遺伝子治療ベクターであってよい。他の実施形態では、コルチコステロイドなどの共同因子が、導管を経由して、治療薬と共に同時投与され得る。神経学的疾患は、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、てんかん、パーキンソン病、運動障害、ハンチントン病、ＡＬＳ、アルツハイマー病、卒中（stroke）、脳損傷、および神経学的疾患を含み得るが、これらに限定されない。
【０００９】
患者の中枢神経系の領域内部の標的部位に治療薬を直接送達する方法が、複数の微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）プローブを使用して開示され、これらのプローブは、標的部位の周辺で離間した関係で位置付けられ、プローブに形成された１つまたは複数の流体出口ポートが、標的部位と整列され、正圧下で治療薬を含む流体が、複数のプローブそれぞれに形成された１つまたは複数の流体導管を通して供給されて、その流体が、１つまたは複数の流体出口ポートを通って、標的部位内へと送達される。例えば、標的部位は、腫瘍であってよく、プローブは、頭蓋の単一の開口部または複数の開口部のいずれかを通して挿入される。本発明の別の態様では、複数のプローブそれぞれに流体が供給される圧力は、複数のプローブのうち少なくとも１つの内部に配されたマイクロセンサーからのフィードバックに基づいて調節され得る。
【００１０】
平衡障害または聴覚障害を治療する方法が開示され、この方法では、患者の耳の一部にアクセスするために患者の頭蓋に開口部が形成され、微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）プローブが、その耳の一部に植え込まれ、少なくとも１つの治療薬を含む流体が、正圧下で、導管を通って、耳の一部の中へと送達される。一実施形態では、プローブは、分解可能足場および流体送達導管を含むことができ、治療のための標的領域は、内耳、蝸牛、コルチ器官、または基底膜であってよい。別の態様では、治療薬は、例えばヒト無調遺伝子（human atonal gene）を送達するための、遺伝子治療ベクターであってよい。この方法は、流体送達を改善するために、コルチコステロイドなどの共同因子を、耳の一部に送達することをさらに含み得る。
【００１１】
患者の脊柱管内部の標的領域に治療薬を送達する方法が開示され、この方法では、微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）プローブが、標的エリアに植え込まれ、正圧下で治療薬を含む流体が、導管を通して標的領域内に送達され、送達された流体は、患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）と実質的にまったく混合されない。一実施形態では、プローブは、分解可能足場および流体送達導管を含む。別の態様では、治療薬は、ＡＬＳを治療するために幹細胞を含み得る。
【００１２】
微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）装置が開示され、この装置は、基板と、基板上に置かれた導管層であって、少なくとも１つの流体出口ポートを備えた少なくとも１つの流体送達導管を、導管層内に画定する、導管層と、出口またはその近くにおいて少なくとも１つの流体送達導管内部に形成された流量制限部と、を有し、流量制限部は、少なくとも１つの流体送達導管を通って方向付けられる流体の圧力を調節するように構成される。ある実施形態では、流量制限部は、少なくとも１つの流体送達導管の狭窄領域を含み、狭窄領域は、少なくとも１つの流体送達導管の近位隣接部分の断面積より小さい、好ましくは近位隣接部分の断面積より少なくとも約２０％小さい、断面積を有する。
【００１３】
胎児手術中に治療薬を送達する方法が開示され、この方法では、微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）プローブが、胎児、または胎児が体内にいる患者の標的領域に植え込まれ、このプローブは、分解可能足場および流体送達導管を含む。一実施形態では、この方法は、正圧下で治療薬を含む流体を、導管を通して標的領域内へ送達することも含む。標的領域は、臍帯、臍動脈、臍静脈、胎盤、および／または子宮壁であってよいか、あるいはこれらを含み得る。一実施形態では、治療薬は幹細胞を含む。
【００１４】
いくつかの実施形態では、微小流体ＣＥＤ装置が開示され、この装置では、長さ方向にずれた出口ポートを有する複数の流体送達導管が設けられている。強化適合性バルーン（reinforced conformable balloon）などの膨張可能部材が、流体送達導管のうちの１つまたは複数に連結され、これと流体連通することができる。血管形成抑制因子などの薬剤を海綿状奇形に送達する方法も、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、この方法は、微小流体ＣＥＤ装置を使用して薬剤を海綿状奇形に送達することと、その後、薬剤を周囲組織内へ圧縮するために海綿状奇形内部で膨張可能部材を膨張させることと、を含み得る。
【００１５】
海綿状奇形（ＣＣＭ）は、肥大して構造が不規則である、中枢神経系（ＣＮＳ）内の小血管（毛細血管）の集合体である。ＣＣＭでは、毛細血管の壁部が、通常より薄く、弾性が低く、漏れやすい。海綿状奇形は、体内のどこでも生じ得るが、通常、脳および脊髄で発見された場合に症状を引き起こすのみである。ＣＣＭを持つ一部の人（専門家は２５％と予測している）は、関連するいかなる医学的問題も全く経験しない。他の人は、発作（最も一般的）、頭痛、麻痺、聴力または視力の変化、および脳内出血（脳出血）などの深刻な症状を有する。
【００１６】
ＣＣＤの有効な治療法はない。発作は通常、抗てんかん薬で治療される。発作が薬物治療に反応しない場合、または、脳内に再発性出血がある場合は、顕微鏡下手術を用いて病変を外科的に除去することが必要になることがある。
【００１７】
海綿腫は、たいていの場合、散発的に（非遺伝的に自然に）発生するが、場合によっては、遺伝性（inheritance）(家族性（familial）；すなわち、海綿状奇形の陽性（positive）または強い家族歴）を示し得る。家族性の場合、特定の第７染色体遺伝子異常が示されており、家族性の海綿状奇形は、スペイン系の人（特にメキシコ系アメリカ人）に多くみられることが報告されている。家族性の場合、海綿状奇形は、より一般的には複合的であり（すなわち２つまたは３つ以上の海綿腫が診断時に存在し）、脊髄を巻き添えにすることもある。
【００１８】
海綿腫は、無症候性である場合があり、あるいは、発作（６０％）、または進行性神経学的機能障害もしくは「欠損」（５０％）を示し得る。大きさおよび場所によっては、脳水腫または頭蓋内圧亢進（頭痛、悪心、嘔吐、視覚障害、傾眠）を呈するものもある。海綿腫が突然の破滅的または衝撃的神経学的傷害を引き起こすことはまれであるが、海綿腫に付随する進行性の脳（または脊髄）傷害は、時間がたつにつれて、ひどく障害をもたらし得る。
【００１９】
これは、少なくとも一部には、海綿腫での出血がたびたび起こることに起因する。海綿腫の様々な空洞は、異なる年齢の血液生成物（different ages of blood products）を有し得る。壁はもろく、微小血管がこれらの病変内に成長すると、その結果として、海綿腫周辺に吸いつく（leeching）血液生成物（ヘモジデリン）と、出血および再出血を通じた、数サイクルの海綿腫成長と、を生じる。出血は、めったに、大きな衝撃的出血とはならない。
【００２０】
血管形成抑制治療により、新血管の成長が阻害される。新血管の成長は、失明、関節炎、および癌を引き起こす疾患を含め、多くの病態において重要な役割を果たすので、血管形成の抑制は、これらの疾患を治療するための「共通項（common denominator）」アプローチである。血管形成抑制剤は、いくつかの方法で、すなわち、細胞成長を活性化および促進する物質を無効にすることによって、または、成長する血管細胞を直接ブロックすることによって、その有益な効果をもたらす。血管形成抑制特性は、動物および植物において自然に産生される分子、例えば緑茶抽出物から、研究室で合成される新たな化学物質に至るまで、３００超の物質において発見されている。セレコキシブ（セレブレックス）、ボルテゾミブ（ベルケイド）、およびインターフェロンを含め、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）で既に認可されているいくつかの医薬品が、血管形成抑制の性質を有することも分かっている。多くの阻害剤が、ヒト患者の様々な疾患について臨床試験で、また、一部は獣医環境（veterinary settings）で、現在試験されている。
【００２１】
ラパマイシン（現在はシロリムスと呼ばれる）は、身体が器官および骨髄移植片を拒絶しないようにするために使用される薬剤である。ラパマイシンが、異組織および器官（血管形成抑制の）を拒絶し得る特定の白血球をブロックすることは、現在既知である。ラパマイシンは、細胞分裂にかかわるたんぱく質もブロックする。これは、ある種の構成物質、ある種の免疫抑制剤、およびある種のセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤である。
【００２２】
本発明の少なくとも１つの実施形態の一態様では、微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）装置が提供され、この装置は、近位端部および遠位端部を有する挿入支持足場と、足場を通って長さ方向に延びる複数の流体送達導管と、を含み、各導管は、入口ポート、および少なくとも１つの出口ポートを有する。複数の導管は、足場の遠位端部の近くに配され、治療薬を様々な方向に送達するように方向付けられることができる。複数の導管は、流体を吸引するように構成され得る。
【００２３】
複数の導管はそれぞれ、足場の複数の側面のうちの対応する１つに連結されてよく、かつ／または複数の導管は、足場の連続した周方向側面の周りで離間関係に位置付けられ得る。
【００２４】
少なくとも１つの出口ポートは、各導管の近位端部と遠位端部との間で互いからある距離離間した複数の出口ポートを含み得る。複数の出口ポートはそれぞれ、それより近位に位置付けられた任意の出口ポートの面積より大きい面積を有し得る。複数の導管は、パリレン組成物、シラスティック組成物、ポリウレタン組成物、およびＰＴＦＥ組成物のうち少なくとも１つから形成されてよく、かつ／または、足場に形成された、対応する複数の凹部内部に配されてよい。
【００２５】
この装置は、複数の導管の入口ポートと流体連通し、かつ正圧下でそれらの入口ポートに流体を供給するように構成された、流体貯蔵部も含むことができる。複数の導管は、可撓性であってよい。
【００２６】
複数の導管のうちの少なくとも１つは、埋め込まれたマイクロセンサーを含んでよく、この埋め込まれたマイクロセンサーは、問い合わせ可能センサー（interrogatable sensor）、圧力センサー、グルタミン酸塩センサー（glutamate sensor）、ｐＨセンサー、温度センサー、イオン濃度センサー、二酸化炭素センサー、酸素センサー、および乳酸塩センサーのうちの少なくとも１つを含み得る。
【００２７】
足場は、剛性、半剛性、かつ／または分解可能であってよく、足場の遠位端部は、外傷を生じることなく組織を貫通するように構成された、非外傷性形状を有し得る。足場は、分解可能な熱可塑性ポリマー（例えば、分解可能な熱可塑性ポリエステルおよび／または分解可能な熱可塑性ポリカーボネート）から形成され得る。一実施形態では、足場は、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）から形成される。
【００２８】
足場は、ある量の薬剤を含有してよく、薬剤でコーティングされてよく、かつ／または、抗菌剤および抗炎症薬のうちの少なくとも一方を含浸することができる。例えば、足場は、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドを含浸することができる。
【００２９】
複数の導管はそれぞれ、対応する微小毛細管と流体連通することができる。足場は、本体と、細長い遠位先端部と、を含んでよく、装置は、本体と遠位先端部との間の境界面に配されたノーズをさらに含んでよく、ノーズは、本体の遠位部分を被包する。
【００３０】
本発明の少なくとも１つの実施形態の別の態様では、患者の脳に治療薬を送達する方法が提供され、この方法は、患者の頭蓋を通る開口部を形成することと、頭蓋の開口部を通して脳内へと足場を前進させることと、正圧下で治療薬を含む流体を複数の流体送達導管に供給することと、を含み、複数の導管はそれぞれ、足場の対応する側面に連結される。この方法は、足場の周りでほぼ３６０°にわたり放射状パターンで流体を脳に送達するために、複数の導管それぞれに形成された１つまたは複数の出口ポートから流体を排出することも含む。
【００３１】
この方法は、脳内で足場を分解させ、これにより、足場に含浸させたコルチコステロイドを放出し、かつ／または、流体と同時に酵素を、複数の導管を通して送達して、脳内への治療薬の浸透を高めることも含み得る。
【００３２】
本発明の少なくとも１つの実施形態の別の態様では、患者に治療薬を送達する方法が提供される。この方法は、患者の標的領域内に足場を前進させることと、正圧下で治療薬を含む流体を複数の流体送達導管に供給することであって、複数の導管はそれぞれ、足場の対応する側面に連結される、ことと、流体を複数の方向に標的領域まで送達するため、複数の導管のそれぞれに形成された１つまたは複数の出口ポートから流体を排出することと、を含み得る。
【００３３】
この方法は、足場を分解させ、これにより、足場に含浸させたコルチコステロイドを放出することを含み得る。この方法は、標的領域内への治療薬の浸透を高めるため、流体と同時に、複数の導管を通して酵素を送達することを含み得る。いくつかの実施形態では、流体を排出することは、足場の周りのほぼ３６０°にわたり放射状パターンで流体を標的領域に送達することを含み得る。この方法は、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、難治性てんかん、パーキンソン病、ハンチントン病、卒中、リソソーム蓄積症、慢性脳損傷、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、平衡障害、聴覚障害、および海綿状奇形から選択される少なくとも１つの状態を治療するのに使用され得る。
【００３４】
本発明の少なくとも１つの実施形態の別の態様では、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物を治療する方法が提供され、この方法は、微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）プローブを患者の脳内に植え込むことであって、プローブは、分解可能足場および流体送達導管を含む、ことと、正圧下で少なくとも１つの治療薬を含む流体を、導管を通じて脳内に送達することと、を含む。
【００３５】
治療薬は、抗体（例えば、抗上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体モノクローナル抗体）、ならびに核酸構造物（例えばリボ核酸干渉（ＲＮＡｉ）物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ウィルスベクター、アデノウィルス、および／またはアデノ随伴ウィルスベクター）のうち、少なくとも１つを含み得る。この方法は、流体送達を改善するために共同因子を脳に送達することも含み得る。共同因子は、足場に含浸させたコルチコステロイド、足場上にコーティングされたコルチコステロイド、および増殖強化酵素（propagation enhancing enzyme）のうち少なくとも１つを含み得る。
【００３６】
本発明の少なくとも１つの実施形態の別の態様では、難治性てんかんを治療する方法が提供され、この方法は、微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）プローブを患者の脳内に植え込むことであって、プローブは、分解可能足場および流体送達導管を含む、ことと、正圧下で、鎮痙剤を含む流体を、導管を通じて脳内に送達することと、を含む。
【００３７】
本発明の少なくとも１つの実施形態の別の態様では、パーキンソン病を治療する方法が提供され、この方法は、微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）プローブを患者の脳内に植え込むことであって、プローブは、分解可能足場および流体送達導管を含む、ことと、正圧下で、たんぱく質を含む流体を、導管を通じて脳内に送達することと、を含む。たんぱく質は、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）または脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）または遺伝物質を含み得る。
【００３８】
本発明の少なくとも１つの実施形態の別の態様では、ハンチントン病を治療する方法が提供され、この方法は、微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）プローブを患者の脳内に植え込むことであって、プローブは、分解可能足場および流体送達導管を含む、ことと、正圧下で、核酸構造物を含む流体を、導管を通じて脳内に送達することと、を含む。核酸構造物は、リボ核酸干渉（ＲＮＡｉ）物質、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドのうちの少なくとも１つを含み得る。
【００３９】
本発明の少なくとも１つの実施形態の別の態様では、卒中を治療する方法が提供され、この方法は、微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）プローブを患者の脳内に植え込むことであって、プローブは分解可能足場および流体送達導管を含む、ことと、正圧下で、ニューロトロフィンを含む流体を、導管を通じて脳内に送達することと、を含む。
【００４０】
本発明の少なくとも１つの実施形態の別の態様では、リソソーム蓄積症を治療する方法が提供され、この方法は、微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）プローブを患者の脳内に植え込むことであって、プローブは分解可能足場および流体送達導管を含む、ことと、正圧下で、たんぱく質を含む流体を、導管を通じて脳内に送達することと、を含む。たんぱく質は、リソソーム酵素を含み得る。
【００４１】
本発明の少なくとも１つの実施形態の別の態様では、慢性脳損傷を治療する方法が提供され、この方法は、微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）プローブを患者の脳内に植え込むことであって、プローブは分解可能足場および流体送達導管を含む、ことと、正圧下で、たんぱく質を含む流体を、導管を通じて脳内に送達することと、を含む。たんぱく質は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）のうちの少なくとも１つを含み得る。
【００４２】
本発明の少なくとも１つの実施形態の別の態様では、アルツハイマー病を治療する方法が提供され、この方法は、微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）プローブを患者の脳内に植え込むことであって、プローブは分解可能足場および流体送達導管を含む、ことと、正圧下で、抗アミロイド（anti-amyloids）および神経成長因子（ＮＧＦ）、または遺伝子もしくはベクターのうちの少なくとも１つを含む流体を、導管を通じて脳内に送達することと、を含む。
【００４３】
本発明の少なくとも１つの実施形態の別の態様では、筋萎縮性側索硬化症を治療する方法が提供され、この方法は、微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）プローブを患者の脳内に植え込むことであって、プローブは分解可能足場および流体送達導管を含む、ことと、正圧下で、たんぱく質を含む流体を、導管を通じて脳内に送達することと、を含む。たんぱく質は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）および毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）のうちの少なくとも１つを含み得る。
【００４４】
本発明の少なくとも１つの実施形態の別の態様では、患者の脊柱管内部の標的領域に治療薬を送達する方法が提供され、この方法は、微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）プローブを対象エリアに植え込むことであって、プローブは分解可能足場および流体送達導管を含む、ことと、正圧下で、治療薬を含む流体を、導管を通じて標的領域内に送達することと、を含む。一実施形態では、流体は、患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）と実質的にまったく混合されない。治療薬は、ＡＬＳを治療するための幹細胞を含み得る。
【００４５】
本発明の少なくとも１つの実施形態の別の態様では、複数の微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）プローブを用いて、患者の脳内の標的部位に治療薬を送達する方法が提供される。この方法は、複数のプローブのそれぞれに形成された１つまたは複数の流体出口ポートが標的部位と整列するように、標的部位周辺に離間関係で複数のプローブを位置付けることを含む。この方法は、正圧下で、治療薬を含む流体を、複数のプローブのそれぞれに形成された１つまたは複数の流体導管を通して供給し、その流体を、１つまたは複数の流体出口ポートを通して標的部位内へ送達することも含む。
【００４６】
一実施形態では、標的部位は腫瘍を含み得る。複数のプローブは、頭蓋の単一の開口部を通して挿入されてよく、または頭蓋の別々の開口部を通して挿入されてよい。方法は、複数のプローブのうちの少なくとも１つの内部に配されたマイクロセンサーからのフィードバックに基づいて、複数のプローブそれぞれに流体が供給されるそれぞれの圧力を調節することも含み得る。マイクロセンサーは、問い合わせ可能センサー、圧力センサー、グルタミン酸塩センサー、ｐＨセンサー、温度センサー、イオン濃度センサー、二酸化炭素センサー、酸素センサー、および乳酸塩センサーのうちの少なくとも１つを含み得る。
【００４７】
本発明の少なくとも１つの実施形態の別の態様では、微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）装置が提供され、この装置は、基板と、基板上に置かれた導管層であって、導管層内には、近位端部、遠位端部、流体入口ポートおよび少なくとも１つの流体出口ポートを有する少なくとも１つの流体送達導管が形成されている、導管層と、少なくとも１つの流体送達導管内部において、その遠位端部または遠位端部の近くに形成された流量制限部であって、少なくとも１つの流体送達導管を通して方向付けられる流体の圧力を調節するように構成される、流量制限部と、を含む。
【００４８】
この装置は、基板が連結される挿入支持足場も含み得る。基板は、シリコンから形成されてよく、導管層は、パリレンから形成されてよい。一実施形態では、流量制限部は、少なくとも１つの流体送達導管の狭窄領域を含み、狭窄領域は、少なくとも１つの流体送達導管の近位隣接部分の断面積より小さい断面積を有する。
【００４９】
狭窄領域の断面積は、近位隣接部分の断面積より約２０％小さいか、約３０％小さいか、または約４０％小さくすることができる。
【００５０】
一実施形態では、近位隣接部分は、約１μｍ〜約５０μｍの高さを有し、狭窄領域は、約１μｍ〜約２５μｍの高さを有する。別の実施形態では、近位隣接部分は、１０μｍ〜約１００μｍの幅を有し、狭窄領域は、約５μｍ〜約５０μｍの幅を有する。
【００５１】
少なくとも１つの流体出口ポートは、少なくとも１つの流体送達導管の近位端部と遠位端部との間において、互いにある距離離間した複数の出口ポートを含み得る。複数の出口ポートはそれぞれ、それより近位に位置付けられた任意の出口ポートの面積より大きい面積を有し得る。少なくとも１つの流体送達導管は、パリレン組成物、シラスティック組成物、ポリウレタン組成物、およびＰＴＦＥ組成物のうちの少なくとも１つから形成され得る。装置は、少なくとも１つの流体送達導管の流体入口ポートと流体連通し、かつ正圧下で流体入口ポートに流体を供給するように構成された、流体貯蔵部も含むことができる。少なくとも１つの流体送達導管は、埋め込まれたマイクロセンサーを含み得る。埋め込まれたマイクロセンサーは、問い合わせ可能センサー、圧力センサー、グルタミン酸塩センサー、ｐＨセンサー、温度センサー、イオン濃度センサー、二酸化炭素センサー、酸素センサー、および乳酸塩センサーのうちの少なくとも１つを含み得る。少なくとも１つの流体送達導管は、流体を吸引するように構成され得る。
【００５２】
本発明の少なくとも１つの実施形態の別の態様では、患者に治療薬を送達する方法が提供される。この方法は、患者の標的領域に基板を前進させることを含んでよく、基板は少なくとも１つの流体送達導管を有し、少なくとも１つの流体送達導管は、その遠位端部または遠位端部の近くに形成された流量制限部を含み、流量制限部は、少なくとも１つの流体送達導管を通って方向付けられる流体の圧力を調節するように構成される。この方法は、正圧下で、治療薬を含む流体を、少なくとも１つの流体送達導管に供給することも含み得る。この方法は、少なくとも１つの流体送達導管に形成された１つまたは複数の出口ポートから流体を排出して、流体を標的領域に送達することも含み得る。この方法は、少なくとも１つの流体送達導管を通して流体と同時に酵素を送達して、標的領域内への治療薬の浸透を高めることも含み得る。いくつかの実施形態では、この方法は、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、難治性てんかん、パーキンソン病、ハンチントン病、卒中、リソソーム蓄積症、慢性脳損傷、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、平衡障害、聴覚障害、および海綿状奇形から選択される少なくとも１つの状態を治療するのに使用され得る。
【００５３】
本発明の少なくとも１つの実施形態の別の態様では、平衡障害または聴覚障害を治療する方法が提供され、この方法は、患者の耳の一部にアクセスするために、患者の頭蓋に開口部を形成することと、微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）プローブをその耳の一部内に植え込むことと、を含み、プローブは分解可能足場および流体送達導管を含む。この方法は、正圧下で、少なくとも１つの治療薬を含む流体を、導管を通じて、耳の一部内に送達することも含む。
【００５４】
耳の一部は、内耳、蝸牛、コルチ器官、および基底膜のうち任意の１つまたは複数を含み得る。治療薬は、ヒト無調遺伝子を含み得る。一実施形態では、この方法は、流体送達を改善するために、耳の一部に共同因子を送達することも含む。共同因子は、足場に含浸させたコルチコステロイド、足場上にコーティングされたコルチコステロイド、および増殖強化酵素のうち少なくとも１つを含み得る。一実施形態では、この方法は、足場を耳の一部の内部で分解させて、これにより、足場に含浸させたコルチコステロイドを放出することも含む。
【００５５】
本発明の少なくとも１つの実施形態の別の態様では、胎児手術中に治療薬を送達する方法が提供され、この方法は、胎児、または体内に胎児がいる患者の標的領域内に微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）プローブを植え込むことを含み、プローブは分解可能足場および流体送達導管を含む。この方法は、正圧下で、治療薬を含む流体を、導管を通じて標的領域内へ送達することも含む。
【００５６】
標的領域は、臍帯、臍動脈、臍静脈、胎盤、および／または子宮壁であってよく、あるいは、これらを含むことができる。一実施形態では、治療薬は、幹細胞を含む。
【００５７】
本発明の少なくとも１つの実施形態の別の態様では、微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）装置が提供され、この装置は、近位端部および遠位端部を有する挿入支持足場と、支持足場に連結されたシャンクと、入口ポートおよび少なくとも１つの出口ポートを有し、シャンクを通って長さ方向に延びる第１の流体送達導管と、入口ポートおよび少なくとも１つの出口ポートを有し、シャンクを通って長さ方向に延びる第２の流体送達導管と、を含む。第２の流体送達導管の少なくとも１つの出口ポートは、第１の流体送達導管の少なくとも１つの出口ポートから長さ方向にある距離、離間している。
【００５８】
いくつかの実施形態では、第２の流体送達導管の少なくとも１つの出口ポートは、第１の流体送達導管の少なくとも１つの出口ポートよりも、シャンクの遠位端部の近くに配されている。足場は、約０．０２μｍ〜約２０００μｍの範囲の幅を有することができ、かつ／あるいは剛性、半剛性、および／または部分的もしくは完全に分解可能であることができる。第１および第２の流体送達導管はそれぞれ、約０．０２μｍ〜約５００μｍの範囲の直径を有し得る。
【００５９】
いくつかの実施形態では、装置は、シャンクに連結された膨張可能部材を含んでよく、膨張可能部材の内部は、第１の流体送達導管の少なくとも１つの出口ポートを介して第１の流体送達導管と流体連通している。膨張可能部材は、強化適合性バルーンであってよいか、またはそれを含み得る。膨張可能部材は、少なくとも、膨張可能部材が第１の体積を占める収縮形態と、膨張可能部材が第１の体積より大きい第２の体積を占める膨張形態と、を有し得る。
【００６０】
装置は、ＭＲＩおよび定位手術適合性であってよく、少なくとも１つの放射線不透過性マーカーを含んでよく、かつ／または、第１および第２の流体送達導管のうち少なくとも一方に埋め込まれたマイクロセンサーを含み得る。
【００６１】
本発明の少なくとも１つの実施形態の別の態様では、患者の体内の海綿状奇形に薬剤を送達する方法が提供される。この方法は、微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）プローブを海綿状奇形内に植え込むことであって、プローブは挿入足場および少なくとも１つの流体送達導管を含む、ことと、正圧下で、薬剤を含む流体を、少なくとも１つの流体送達導管を通して海綿状奇形内に送達することと、を含む。
【００６２】
いくつかの実施形態では、薬剤は、１つまたは複数の血管形成抑制化合物、例えばセレコキシブ、ボルテゾミブ、インターフェロン、および／またはラパマイシンを含み得る。薬剤は、治療用分子または血管形成抑制化合物と共に被包されたナノ粒子を含み得る。
【００６３】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの流体送達導管は、出口ポートが形成された第１の流体送達導管と、出口ポートが形成された第２の流体送達導管と、を含む。プローブは、第１の流体送達導管の出口ポートが海綿状奇形の表面に配され、かつ第２の流体送達導管の出口ポートが海綿状奇形の中心部内に配されるように、植え込まれ得る。この方法は、正圧下で、流体を、第１の流体送達導管を介して海綿状奇形の表面に、また、第２の流体送達導管を介して海綿状奇形の中心部に、送達することも含み得る。
【００６４】
プローブは、第１の流体送達導管の出口ポートが海綿状奇形の中心部内に配され、かつ第２の流体送達導管の出口ポートが海綿状奇形の中心部内に配されるように、植え込まれてよい。この方法は、第２の流体送達導管を介して海綿状奇形の中心部に正圧下で流体を送達することと、その後、第１の流体送達導管の出口ポートと流体連通しているバルーンを膨張させて、流体に圧力を加え、流体を周囲の海綿状奇形内に押し込むことと、を含むこともできる。
【００６５】
いくつかの実施形態では、薬剤は、ヒドロゲル、または接着特性を有する他の物質を含み得る。海綿状奇形は、患者の中枢神経系に形成され得る。薬剤は、海綿状奇形をタンポナーデし、かつ／または完全にコーティングするように調合され得る。プローブは、薬剤を海綿状奇形内に圧縮するように動作可能なバルーンを遠位端部に含み得る。方法は、プローブに埋め込まれた少なくとも１つのマイクロセンサーからのフィードバックに基づいて、流体の送達を調節することを含み得る。
【００６６】
本発明の少なくとも１つの実施形態の別の態様では、治療薬を患者に送達する方法が提供される。この方法は、微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）装置を患者の標的領域内に前進させることを含んでよく、ＣＥＤ装置は、近位端部および遠位端部を有する挿入支持足場、支持足場に連結されたシャンク、入口ポートおよび少なくとも１つの出口ポートを有し、シャンクを通って長さ方向に延びる第１の流体送達導管、入口ポートおよび少なくとも１つの出口ポートを有し、シャンクを通って長さ方向に延びる、第２の流体送達導管を含み、第２の流体送達導管の少なくとも１つの出口ポートは、第１の流体送達導管の少なくとも１つの出口ポートからある距離、長さ方向に離間している。この方法は、正圧下で、治療薬を含む流体を、第１および第２の流体送達導管のうちの少なくとも一方に供給することも含み得る。この方法は、第１および第２の流体送達導管のうちの少なくとも一方から流体を排出して、流体を標的領域に送達することも含み得る。この方法は、膨張可能部材を標的領域内で膨張させて、治療薬の送達を増大することも含み得る。
【００６７】
いくつかの実施形態では、方法は、足場を分解させ、これにより、足場に含浸させたコルチコステロイドを放出することも含み得る。方法は、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、難治性てんかん、パーキンソン病、ハンチントン病、卒中、リソソーム蓄積症、慢性脳損傷、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、平衡障害、聴覚障害、および海綿状奇形から選択される少なくとも１つの状態を治療するのに使用され得る。
【００６８】
本発明の少なくとも１つの実施形態の別の態様では、少なくとも１つの流体チャネルを有する送達装置を作製する方法が提供される。この方法は、シリコンウェハの裏側に酸化膜マスク（oxide mask）を堆積させることと、酸化膜マスクをパターン化して、送達装置の周辺部を画定することと、シリコンウェハの前側にポリイミド層を堆積させることと、ポリイミド層上に、少なくとも１つの流体チャネルの形状に犠牲レジスト（sacrificial resist）を堆積させることと、犠牲レジストおよびポリイミド層上にパリレン層を堆積させることと、パリレン層上にアルミニウムマスクを堆積させることと、溶剤を用いて犠牲レジストを除去し、ポリイミド層とパリレン層との間に少なくとも１つの流体チャネルを形成することと、を含み得る。
【００６９】
いくつかの実施形態では、この方法は、微小毛細管が少なくとも１つの流体チャネルと流体連通するように、微小毛細管を送達装置に連結することも含むことができる。この方法は、パターン化された酸化膜マスクに従って、シリコンウェハの裏側内に溝（trench）をエッチングすることも含み得る。この方法は、溝の床に対し、酸化物エッチング停止部（oxide etch stop）を取り付けることも含み得る。
【００７０】
本発明の少なくとも１つの実施形態の別の態様では、少なくとも１つの流体チャネルを有する送達装置を作製する方法が提供される。この方法は、シリコンウェハの前側をエッチングして、送達装置の周辺部を画定することと、シリコンウェハの前側およびシリコンウェハの裏側にポリイミドコーティングを塗布することと、少なくとも１つの流体チャネルの形状でポリイミドコーティングに犠牲レジストを塗布することと、犠牲レジスト上にパリレン層を取り付けることと、パリレン層上にアルミニウムマスクを堆積させることと、溶剤を使用して犠牲レジストを除去し、ポリイミドコーティングとパリレン層との間に少なくとも１つの流体チャネルを形成することと、を含み得る。
【００７１】
いくつかの実施形態では、この方法は、微小毛細管が少なくとも１つの流体チャネルと流体連通するように、微小毛細管を送達装置に連結することも含み得る。
【００７２】
本発明の少なくとも１つの実施形態の別の態様では、微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）装置が提供される。この装置は、本体、細長い遠位先端部、ならびに第１および第２の近位脚部を画定する基板を含み得る。装置は、第１の脚部に沿って、本体に沿って、かつ遠位先端部に沿って延びる第１の流体チャネルと、第２の脚部に沿って、本体に沿って、かつ遠位先端部に沿って延びる第２の流体チャネルと、を含むこともできる。装置は、第１の脚部部分に連結され、第１の流体チャネルと流体連通している、第１の微小毛細管と、第２の脚部部分に連結され、第２の流体チャネルと流体連通している、第２の微小毛細管とを含むこともできる。装置は、第１および第２の脚部と、第１および第２の微小毛細管の少なくとも一部と、を被包する管状シースも含むことができる。
【００７３】
いくつかの実施形態では、装置は、ノーズを含んでよく、ノーズは、遠位先端部と本体との間の境界面に配され、本体の遠位部分を被包する。ノーズは、円錐形または半球形であってよい。
【００７４】
本発明は、特許請求するような装置、システム、および方法をさらに提供する。
【００７５】
本発明は、添付図面と共に理解される、以下の詳細な説明から、より十分に理解されるであろう。
【００７６】
〔詳細な説明〕
本明細書に開示される方法、システム、および装置の構造、機能、製造、および使用の原理の包括的理解を提供するため、特定の例示的な実施形態をこれから説明する。これらの実施形態の１つまたは複数の実施例は、添付図面に例示される。当業者は、本明細書に特に記載され添付図面に例示される方法、システム、および装置が非限定的な例示的実施形態であること、ならびに、本発明の範囲が、請求項によってのみ定められること、を理解するであろう。１つの例示的な実施形態と共に例示または説明される特徴は、他の実施形態の特徴と組み合わせられ得る。そのような改変および変形は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００７７】
本明細書に開示される方法、システム、および装置は、概して、患者体内の標的領域への薬剤の対流強化送達を伴う。多方向薬剤送達が可能な装置、およびベンチュリ効果を使用して流体圧力および速度を制御する装置を含め、対流により薬剤の標的化送達に特に適した、微小流体カテーテル装置が開示される。このような装置を使用して様々な疾患を治療する方法も開示され、これには、脳および脊髄の海綿状奇形、海綿腫、および血管腫を治療する方法、神経学的疾患を治療する方法、複数の微小流体送達装置を使用する治療方法、聴覚障害を治療する方法、微小流体装置を用いた脊髄薬剤送達方法、ならびに、胎児手術中に幹細胞および治療用物質を送達する方法が含まれる。このような装置を製造する方法も開示される。
【００７８】
本明細書で使用される用語「薬剤」は、ヒトまたは動物患者に送達され得る任意の機能的物質を指し、これには、ホルモン、幹細胞、遺伝子治療、化学物質、化合物、小分子および巨大分子、染料、抗体、ウィルス、治療薬などが含まれる。用語「微小加工ＣＥＤ装置」、「微小流体送達装置」、「ＣＥＤ装置」、「プローブ」、「マイクロプローブ」、「カテーテル」、および「マイクロカテーテル」は、本明細書では、概して置き換え可能に使用される。
【００７９】
例示的なＣＥＤ方法および装置が、２００９年７月３１日出願の米国特許出願公開第２０１０／００９８７６７号に開示されており、この内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【００８０】
図１は、微小加工ＣＥＤ装置１０の例示的な一実施形態を示す。装置１０は、概して、１つまたは複数のシャンク部分１４が連結される、支持足場１２を含む。シャンク部分１４は、その上またはその中に形成された１つまたは複数の流体送達導管１６を含み得る。
【００８１】
例示された支持足場１２は、概して、近位端部１８、遠位端部２０、および近位端部１８と遠位端部２０との間に延びる長さ方向軸２２を有する細長い本体により形成される。長さ方向軸２２に垂直な面で取った、例示された足場１２の断面は、実質的に矩形の形状を有するが、円形、六角形、および楕円を含む、様々な断面形状のうち任意のものを使用してよい。足場１２は、装置１０に構造的剛性を与えて、標的組織への挿入を容易にし得る。組織貫通およびナビゲーションを助けるため、支持足場１２の遠位端部２０は、テーパー状になり、先がとがり、かつ／または鋭利にされることができる。例示された実施形態では、足場１２は、丸い非外傷性先端部を備えて、組織に対し外傷を引き起こさずに、組織を通じた挿入を容易にする。
【００８２】
支持足場１２は、剛性または半剛性であってよく、分解可能な熱可塑性ポリマー、例えば、分解可能な熱可塑性ポリエステルまたは分解可能な熱可塑性ポリカーボネートから形成され得る。一実施形態では、支持足場１２は、ポリ（乳酸‐co‐グリコール酸）（ＰＬＧＡ）から形成され、標的組織内で生分解するように構成される。これにより、有利なことには、装置１０が標的組織内にいったん位置付けられれば支持足場１２を取り外す必要がなくなり、そのため、流体送達導管１６の位置付けを妨害する可能性が回避される。当技術分野で既知のシリコンまたは様々なセラミックス、金属、およびプラスチックを含む、様々な他の材料のいずれかを使用して、支持足場１２を形成することもできる。
【００８３】
支持足場１２は、ある量の薬剤を含有してよく、または、ある量の薬剤を含浸してよい。あるいは、またはさらに、支持足場１２の表面が薬剤でコーティングされてよい。例示的な薬剤は、抗炎症性成分、薬剤透過性増大成分、遅延放出性コーティングなどを含む。一実施形態では、足場１２は、注入部位周囲での膨張、およびそのような膨張により生じ得る流体送達パターンの中断を防ぐことのできる、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドでコーティングされるか、またはコルチコステロイドを含浸することができる。
【００８４】
足場１２は、約１００μｍ〜約２００μｍの幅を有してよく、標的組織に応じて（例えば標的組織が位置する深さに応じて）変化する長さを有してよい。一実施形態では、足場１２は、２ｃｍ〜３ｃｍの長さである。
【００８５】
足場１２はまた、装置１０のシャンク部分１４を保持するか、またはこれと噛み合うように構成された、凹部または棚部分２４を含み得る。加えて、以下でさらに説明するように、足場１２は、複数のシャンク部分１４に連結される、複数の凹部または棚部分を含み得る。この場合、凹部または棚部分は、足場の複数の異なる表面上に形成され得る。水滴からの表面張力、接着剤、および／または生体適合性ワセリンなど、様々な技術を使用して、シャンク部分１４を支持足場１２に連結することができる。
【００８６】
装置１０は、支持足場１２に噛み合うことができる、１つまたは複数のシャンク部分１４も含み得る。シャンク部分１４は、１つまたは複数の流体送達導管１６が内部または上に形成された、可撓性基板であってよい。シャンク部分１４は、シリコンまたはパリレンなど、様々な材料のうちのいずれかから形成され得る。
【００８７】
１つまたは複数の流体送達導管１６は、装置のシャンク部分１４内または上に形成され得る。導管１６は、足場１２の長さ方向軸２２に概ね平行な方向に、シャンク部分１４の表面に沿って延びてよく、長さ方向軸２２と非ゼロ角度を形成する方向に延びる、１つまたは複数の側方部分２６を有し得る。
【００８８】
各導管１６は、流体入口ポート（図１には不図示）、および１つまたは複数の流体出口ポート２８を含み得る。流体入口ポートは、装置１０の近位端部に位置付けられてよく、例えば１つまたは複数のポンプ、計器、弁、または他の適切な制御装置によって、導管１６を流体貯蔵部と流体連通させることができる。このような制御装置は、流体が装置１０に供給される圧力、または装置１０に供給される流体の速度もしくは体積を調整するのに使用され得る。
【００８９】
流体入口ポートを通して導管１６に供給される流体は、導管の内側内腔を通って方向付けられ、１つまたは複数の流体出口ポート２８を通って放出される。流体出口ポート２８は、流体の様々な放出パラメータを制御するようにサイズ決めされ、成形され、かつ／または位置付けられることができる。例えば、流体出口ポート２８は、流体が装置１０から放出される方向、標的組織内での流体の分布、および、流体が放出される速度もしくは圧力を制御するように構成され得る。
【００９０】
例示された実施形態では、シャンク部分１４は、その中を通って延びる第１および第２のパリレン導管１６Ａ、１６Ｂを含む。導管１６Ａ、１６Ｂは、長さ方向部分と、流体出口ポート２８が形成される複数の側方延長部２６と、を含む。流体出口ポート２８のサイズは、装置１０の遠位端部２０に向かって次第に増大し、これにより、有利なことには、装置の長さに沿って生じる圧力損失を相殺でき、流体が複数の流体出口ポート２８のそれぞれから実質的に同じ圧力で放出される。例示された流体出口ポート２８は、流体の放出方向を制御するようにも成形される。ポート２８Ａおよび２８Ｃは、横または側方に開口しているが、ポート２８Ｂおよび２８Ｄは、装置１０の上部に向かって開口している。
【００９１】
装置はまた、シャンク部分１４内もしくは上、または足場１２上に据え付けられた、１つまたは複数のセンサー３０を含み得る。センサー３０は、温度センサー、ｐＨセンサー、圧力センサー、酸素センサー、張力センサー、問い合わせ可能センサー、グルタミン酸塩センサー、イオン濃度センサー、二酸化炭素センサー、乳酸塩センサー、神経伝達物質センサー、または様々な他のセンサータイプのいずれかを含んでよく、制御回路にフィードバックを与えることができ、制御回路は、感知された１つまたは複数のパラメータに基づいて、装置１０を通る流体の送達を調整することができる。１つまたは複数の電極３２が、シャンク部分１４または支持足場１２の中または上に設けられてもよく、この電極は、標的組織に電気エネルギーを送達するため、例えば標的組織を刺激するか、または標的組織を焼灼するために使用されることができる。一実施形態では、電気エネルギーは、電極３２を通って送達され、薬剤が同時に、流体送達導管１６を通って送達される。
【００９２】
装置１０は、ヒトまたは動物の身体の脳、耳、他の神経組織、または他の部分の疾患を治療するために薬剤のＣＥＤに使用され得る。脳で使用されると、装置１０は、正圧下で薬剤を組織内に直接注入することにより、血液脳関門（ＢＢＢ）を迂回することができる。装置１０は、１）ＣＥＤで使用される従来の針と比べて断面積が小さい；２）従来の針と比べて、脳に挿入された際の組織に対する妨害が少ない；３）挿入された部分の外側に沿った逆流または還流が排除され、これにより、従来の針に比べ、装置１０内の薬剤送達の速度が速くなる；４）脳内への挿入中に、流体送達導管１６の閉塞が最小化されるか、またはまったく起こらない；５）複数のパリレン導管１６がシリコンシャンク１４内に作製されることができ、それぞれが別々の流体（薬剤）を導き、これにより複数の物質の同時送達、連続送達、またはプログラムされた送達が可能となる；６）装置１０が、薬剤送達システムとして、また、圧力、ｐＨ、イオン特異的濃度（ion-specific concentrations）、場所、および他のパラメータなどであるがこれらに限定されない、局所的組織特徴を測定するセンサー装備プローブとして、同時に機能する可能性を有する；７）装置１０が、薬剤放出パターンの方向制御を可能にする、など、いくつかの利点を提供する。
【００９３】
装置１０は、装置の流体送達導管１６の流体入口ポートへの流体取り付け（fluid attachment）が内部または表面で行われ得るカニューレまたは針など、長く薄い挿入用輸送手段（insertion vehicle）の遠位端部に機能的に取り付けられ得る。これは、比較的厚い組織の貫通、例えばヒトの頭蓋を通した挿入、を伴う適用において、特に有利となり得る。
【００９４】
薬剤含有流体の送達に加え、装置１０はまた、組織透過性を改変し、標的組織における薬剤分布を改善するために、酵素または他の材料を送達するのに使用されてもよい。例えば、脳組織内への薬剤含有ナノ粒子の浸透は、少なくとも１つの脳細胞外基質成分の酵素消化、および脳組織内へのナノ粒子の頭蓋内注入により高められ得る。別の実施形態では、少なくとも１つの酵素は、酵素消化工程中にナノ粒子の表面に固定され得る。装置１０は、異なる送達装置を使用する必要なしに、また、潜在的合併症を伴わずに、事実上任意の順序、順序付け（sequencing）、および／またはタイミングで、例えば薬剤送達部位を変え得る酵素物質および／または他の物質、ならびに治療物質を送達する能力を提供することができる。
【００９５】
装置１０は、例えば、スタイレットまたは把持ツールを、導管１６のうちの１つを通して標的部位まで通過させて、その後、スタイレットまたは把持ツールを、生検標本が入った状態で、標的部位から引き抜くことにより、組織に生検を実施するのに使用されることもできる。いくつかの実施形態では、シャンク部分１４または支持足場１２は、生検目的で、内部を通って延びる、より大きい直径の内腔を有してよく、より小さい流体導管１６が、その外側に形成されている。
【００９６】
図２Ａおよび図２Ｂは、微小加工ＣＥＤ装置１１０の別の例示的な実施形態を示す。装置１１０は、矩形の支持足場１１２を含み、シャンク部分１１４および付随の流体送達導管１１６が、足場の４つの側面それぞれに連結されている。図２Ｂの断面図に示すように、シャンク部分１１４は、支持足場１１２の側壁に形成された、対応する凹部１２４内部に配される。代替的実施形態では、シャンク部分１１４は、足場１１２上に表面据え付けされ（surface mounted）得る。足場１１２の４つの側面それぞれに、シャンク部分１１４および流体送達導管１１６を位置付けることは、装置１１０からの薬剤含有流体の３６０°の対流をさらに促進し得る。
【００９７】
装置１１０の構造および機能は、他の点では、前述した装置１０と実質的に同じであり、そのため、それに関するさらなる説明は、簡潔にするため省略する。
【００９８】
図３Ａおよび図３Ｂは、微小加工ＣＥＤ装置２１０の別の例示的な実施形態を示す。装置２１０は、円筒形支持足場２１２を含み、シャンク部分２１４および付随の流体送達導管２１６が、足場２１２の外面の周りに離間関係で連結されている。図３Ｂの断面図に示すように、シャンク部分２１４は、支持足場２１２の側壁に形成された、対応する凹部２２４内部に配される。代替的実施形態では、シャンク部分２１４は、足場２１２上に表面据え付けされ得る。シャンク部分２１４および流体送達導管２１６の可撓性の性質により、それらが湾曲するか、または別様に、足場２１２の表面外形に適合するような輪郭にされることができるのが、理解されるであろう。図示のようにシャンク部分２１４および流体送達導管２１６を足場２１２の外面の周りに位置付けることは、装置からの薬剤含有流体の３６０°の対流をさらに促進し得る。
【００９９】
装置２１０の構造および機能は、他の点では、前述した装置１０と実質的に同じであり、そのため、それに関するさらなる説明は、簡潔にするため省略する。
【０１００】
図４は、薬剤送達システム３００の概略図であり、このシステムは、前述した装置１０、１１０、２１０のうちのいずれであってもよいマイクロカテーテルＣＥＤ装置３１０を含む。システム３００は、制御弁３０６を介してポンプ３０４に連結された、薬剤含有流体の貯蔵部３０２を含む。制御弁が開かれると、貯蔵部３０２内の流体は、ポンプ３０４による圧力下で、圧力調整器３０８に供給され、圧力調整器は、流体がカテーテル３１０に供給される圧力を調節することができる。制御弁３０６、ポンプ３０４、および調整器３０８は、コントローラ３０１に動作可能に連結されてよく、コントローラは、マイクロプロセッサおよびメモリを含むことができ、また、非一時的コンピュータ可読記憶媒体に保存された薬剤送達制御プログラムを実行するように構成され得る。コントローラ３０１は、弁３０６を開閉し、ポンプ３０４をオンまたはオフにし、ポンプ３０４の出力圧力を変化させ、かつ／あるいは調整器３０８の圧力設定点を調節するように、構成され得る。コントローラ３０１はまた、カテーテル３１０内または上に据え付けられた１つまたは複数のセンサー３３０を含むフィードバックループを介して、感知されたパラメータを示す情報を受信することもできる。したがって、カテーテル３１０に植え込まれた１つまたは複数のセンサー３３０からのフィードバックに応答して、コントローラ３０１は、カテーテル３１０への流体の流れを開始または停止させ、流体がカテーテル３１０に供給される圧力を増大または減少させることなどを、行うことができる。一実施形態では、カテーテル３１０は、カテーテル３１０付近で流体圧力を測定する圧力センサー３３０を含み、コントローラ３０１は、圧力センサー３３０からのフィードバックに基づいて、流体供給圧力を、実質的に一定のレベルに保つように構成される。
【０１０１】
図５Ａおよび図５Ｂは、本明細書に記載する装置と共に使用され得る流体送達導管の代替的実施形態を示す。図５Ａでは、流体送達導管４１６は、単一の下流内腔４３８へとまとまる第１および第２の上流内腔４３４、４３６を含む。組み合わせられた内腔４３４、４３６の内側寸法は、合流部（merge）において徐々に減少し、これにより、有利なことに、下流内腔４２８を通って流れる流体の速度が増大し得る。例示された実施形態では、下流内腔４３８の断面積は、第１の上流内腔４３４の断面積より小さく、また、第２の上流内腔４３６の断面積より小さく、流量制限部が送達導管４１６内に形成される。
【０１０２】
好ましくは、下流内腔４３８により形成された狭窄領域は、送達導管４１６の近位隣接部分の断面積より約２０％小さい断面積を有する。さらに好ましくは、狭窄領域は、送達導管の近位隣接部分の断面積より約３０％小さい断面積を有する。さらにいっそう好ましくは、狭窄領域は、送達導管の近位隣接部分の断面積より約４０％小さい断面積を有する。
【０１０３】
一実施形態では、近位隣接部分は、約１μｍ〜約５０μｍの高さを有し、狭窄領域は、約１μｍ〜約２５μｍの高さを有する。別の実施形態では、近位隣接部分は、約１０μｍ〜約１００μｍの幅を有し、狭窄領域は、約５μｍ〜約５０μｍの幅を有する。
【０１０４】
前述した、この「減少の利点（step-down advantage）」は、装置の送達プロファイルを調整するための追加の圧力および速度制御をもたらす。図５Ｂに示すように、複数の出口ポート４２８は、第１および第２の上流内腔４３４、４３６と流体連通し、かつ／または下流内腔４３８と流体連通して、配され得る。
【０１０５】
図６は、分解可能足場５１２の単一の表面上に据え付けられた単一の流体送達導管５１６を有する微小加工ＣＥＤ装置５１０の例示的な一実施形態の電子顕微鏡写真である。図示のとおり、流体送達導管５１６は、約２５μｍの幅であり、流体出口ポート５２８は、縦方向に約５００μｍ離間している。
【０１０６】
本明細書に開示する装置は、正圧下で薬剤含有流体を標的組織領域に送達するのに用いられ得る。図７は、患者の脳４０内の標的組織に対する薬剤の対流強化送達を行うための１つの例示的な方法を示す。適切な部位の準備および洗浄の後で、組織開口部が、患者の頭皮および頭蓋４４を通して形成されて、脳４０を露出させることができる。組織開口部を形成する前または後で、台座４６が、エポキシまたは他の接着剤４８を用いて、図示のようにオプションとして患者に据え付けられ得る。台座４６は、ＣＥＤ装置１０が挿入される間ＣＥＤ装置１０を支持することができ、また、長期植え込みに特に有用となり得る。
【０１０７】
ＣＥＤ装置１０は、図８に示すように、オプションとして、ＣＥＤ装置１０と噛み合うための微小加工境界面を備えたカニューレ５０に連結され得る。誘導手術において定位フレーム（stereotactic frame）に結合するように構成された標準的カニューレを含む、様々なカニューレのうち任意のものを使用することができる。いくつかの実施形態では、カニューレは、長時間（例えば、３０日）の植え込みに適した可撓性カテーテルを含み得る。このカテーテルは、約１５ｃｍの長さで、約２ｃｍの直径であってよい。カニューレは、約１．８３ｍ（約６フィート）の長さであり、近位端部に流体とバイオセンサーとの境界面用のコネクタを備えた、チューブ部分を含み得る。
【０１０８】
図７を再び参照すると、ＣＥＤ装置１０は、組織開口部を通って脳４０内に進められ得る。前述したとおり、ＣＥＤ装置１０の足場１２は、剛性であってよく、標的領域に向かって脳組織を通る貫通を促進するために先がとがるかまたは鋭利な先端部２０を含み得る。１つまたは複数の放射線不透過性マーカーが、ＣＥＤ装置１０に含まれて、Ｘ線撮像を可能にすることができる（例えば、標的組織内部またはその付近でのＣＥＤ装置１０の適切な設置を確認する）。分解可能足場１２が使用される実施形態では、足場１２は、挿入直後に分解して、可撓性シャンク部分１４およびその上に据え付けられた流体送達導管１６のみを残し得る。シャンク１４の可撓性の性質により、脳４０が頭蓋４４内で（例えば、矢印５２の方向に）移動した場合にＣＥＤ装置１０が脳４０と共に動くことができ、これにより、別の状況では剛性装置で生じるかもしれない、ＣＥＤ装置１０に隣接した脳組織の局所変形が妨げられる。このような変形は、装置の表面に沿った加圧流体の逆流を生じる場合があり、これにより、望ましくないことには、流体が標的組織に到達するのが妨げられる。
【０１０９】
いったんＣＥＤ装置１０が標的組織内部または標的組織に隣接して位置付けられると、注入媒質（例えば薬剤含有流体）が、正圧下で、装置１０の１つまたは複数の流体送達導管１６の１つまたは複数の流体入口ポートを通してＣＥＤ装置１０に供給され得る。図９に示すように、注入媒質は、対象組織領域において装置１０の流体送達導管の流体出口ポートから、圧力下で排出される。送達プロファイル５４は、出口ポートサイズ、出口ポート形状、送達導管サイズ、送達導管形状、流体供給圧力、流体速度などといったパラメータを変化させることにより、調節され得る。
【０１１０】
薬剤送達は、ＣＥＤ装置を戦略的に位置付けることによって、かつ／または複数のＣＥＤ装置を使用することによって、さらに強化され得る。例えば、図１０に示すように、複数のＣＥＤプローブ１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ、１０Ｄが、標的部位５６（例えば、腫瘍）の周りに離間関係で位置付けられてよく、複数のＣＥＤ装置のそれぞれに形成された１つまたは複数の流体出口ポートは、標的部位と整列する。この実施例では、指向性流体放出のためにサイズ決めされ位置付けられた流体出口ポートを有するＣＥＤ装置は、放出の方向が標的組織に向けられるように（例えばＸ線写真の補助により）方向付けられ得る。１つまたは複数の薬剤含有流体は、次に、正圧下で複数のＣＥＤ装置から標的部位に送達され得、薬剤は、標的部位を実質的に取り囲み、標的部位に浸み込むか、あるいは、標的部位のいくつかの側に送達される。流体が供給される圧力、または様々な他の送達パラメータのうちのいずれかは、例えばＣＥＤ装置上に配された１つまたは複数のマイクロセンサーからのフィードバックに基づいて、複数のＣＥＤ装置それぞれで独立して制御され得る。例えば、４つのＣＥＤ装置が標的部位を取り囲むように植え込まれた、例示される実施形態では、コントローラは、ＣＥＤ装置に固定された圧力センサーからのフィードバックに基づいて、４つのＣＥＤ装置それぞれについて流体圧力を増減させるように構成され得、４つのＣＥＤ装置それぞれの放出圧力は、実質的に同じレベルで維持される。
【０１１１】
複数のＣＥＤ装置は、１つの組織開口部を通して挿入されてよく、あるいは、複数の別個の組織開口部が、複数のＣＥＤ装置の挿入を容易にするように形成され得る。
【０１１２】
図１１に示すように、複数の流体送達導管を有するＣＥＤ装置は、有利なことに、薬剤含有流体と共に１つまたは複数の共同因子を送達するのに用いられ得る。例えば、抗炎症薬、酵素、および様々な他の機能的物質が、一次導管１６Ａを通した薬剤含有流体の送達前、送達中、または送達後に、二次導管１６Ｂを通して送達され得る。追加の流体送達導管も、感知またはモニタリングに使用され得る。
【０１１３】
本明細書に開示する方法および装置が、患者体内の標的組織に直接、機能的物質の対流強化送達をもたらし得ることが、前述した内容から理解されるであろう。この対流強化送達は、広範囲の疾患、病状、外傷、病気などの治療に使用され得る。
【０１１４】
例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物は、抗体（例えば、抗上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体モノクローナル抗体）または核酸構造物（例えば、リボ核酸干渉（ＲＮＡｉ）物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、もしくはアデノウィルス、アデノ随伴ウィルスベクター、もしくは他のウィルスベクター）を、罹患組織に送達することにより治療され得る。
【０１１５】
別の例示的な実施形態では、てんかんが、脳内の標的領域に鎮痙剤を送達することにより治療され得る。別の実施形態では、パーキンソン病が、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）などのたんぱく質を送達することにより治療され得る。さらなる実施形態では、ハンチントン病が、リボ核酸干渉（ＲＮＡｉ）物質またはアンチセンスオリゴヌクレオチドなどの核酸構造物を送達することにより治療され得る。
【０１１６】
本明細書に開示される方法および装置は、卒中を治療するためにニューロトロフィンを正圧下で送達するため、かつ／またはリソソーム蓄積症を治療するためにリソソーム酵素などのたんぱく質を送達するため、使用されることもできる。
【０１１７】
別の実施形態では、開示された方法および装置は、抗アミロイドおよび／または神経成長因子（ＮＧＦ）を正圧下で送達することにより、アルツハイマー病を治療するのに使用され得る。さらなる実施形態では、筋萎縮性側索硬化症は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）または毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）などのたんぱく質を、正圧下で脳、脊柱管、または中枢神経系内の他の部分に送達することにより治療され得る。慢性脳損傷は、本明細書に開示される方法および装置に従って、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）および／または線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）などのたんぱく質を、正圧下で送達することにより治療され得る。
【０１１８】
本明細書に開示される装置および様々な関連治療方法の使用が、患者の脳に限定されないことが理解されるであろう。むしろ、これらの方法および装置は、脊髄を含む、患者の身体の任意の部分に薬剤を送達するために使用され得る。
【０１１９】
図１２に示すように、ＣＥＤ装置１０は、患者の脊柱管６０内部の標的領域への治療薬の送達を容易にするように、患者の椎骨５８に隣接して形成された組織開口部を通して挿入され得る。薬剤含有流体を脊柱管に送達する従来の方法では、流体が患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）と混ざり、これにより、薬剤が標的組織から離れて運ばれてしまい、薬剤が患者の非標的エリアにおいて作用すると合併症を引き起こす場合がある。一方、本明細書に開示された最小サイズのＣＥＤ装置は、高流速の薬剤含有流体と相まって、薬剤送達の極めて正確な標的化を可能にし、患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）中への送達を回避することができると共に、脊柱管の特定の標的領域内への送達は依然として可能にする。一実施形態では、幹細胞が、例えばＡＬＳを治療するために、脊柱管または中枢神経系内の他の部分内に送達され得る。
【０１２０】
本明細書に開示される方法および装置は、薬剤含有流体を直接患者の耳の一部内に注入することにより、平衡障害または聴覚障害を治療するために使用されることもできる。薬剤を内耳に送達する既存の技術では、外耳６２および外耳道６４を通って入ることが必要とされ、これにより、耳の繊細な構造が損傷される場合がある。本実施形態では、図１３〜図１４に示すように、代わりに、組織開口部が、患者の耳６６の後ろで頭蓋４４に形成されて、ＣＥＤ装置１０の挿入を可能にすることができる。装置１０は、組織開口部を通して、患者の耳の標的部分（例えば、内耳６８、蝸牛７０、コルチ器官、および／または基底膜）内に挿入され得る。次に、薬剤含有流体が、装置１０を通して、正圧下で耳の標的部分へと送達され得る。ヒト無調遺伝子を含む、さまざまな薬剤のうち任意のものを使用して、耳を治療することができる。
【０１２１】
図１５に示すように、本明細書に開示される方法および装置は、薬剤含有流体を大脳皮質へ送達することにより、アルツハイマー病または他の神経学的状態を治療するのに使用され得る。薬剤含有流体は、個々にまたは一緒に、かつ同時にまたは連続的に、脳の様々な領域のいずれかに送達され得る。これらの領域は、聴覚皮質、下部側頭葉、前頭前皮質、運動前野、一次運動野、補充運動皮質、体性感覚皮質、頭頂葉皮質、視覚野、味覚野などを含み得る。
【０１２２】
図１６に示すように、本明細書に開示される方法および装置は、胎児、または体内に胎児がいる患者に治療用物質（例えば幹細胞）を送達するのにも使用され得る。これは、胎児手術中に治療用物質を送達するのに特に有利となり得る。図示のとおり、微小流体ＣＥＤ装置は、薬剤含有流体を、臍帯、臍動脈、臍静脈、胎盤、および／または子宮壁に送達するのに使用され得る。
【０１２３】
図１７Ａは、支持足場６１２、少なくとも１つのシャンク６１４、および少なくとも第１および第２の流体送達導管６１６Ａ、６１６Ｂを含む、微小流体ＣＥＤ装置６１０の別の例示的な実施形態を示す。流体送達導管６１６Ａ、６１６Ｂは異なる長さを有し、流体送達導管の出口ポート６２８Ａ、６２８Ｂは、シャンク６１４に沿って長さ方向にずれている。言い換えれば、第１および第２の流体送達導管６１６Ａ、６１６Ｂは、互いから距離Ｄ離れたところで終端しており、それらの出口ポート６２８Ａ、６２８Ｂは、長さ方向にずれる。例示的な実施形態では、距離Ｄは、約０．０２μｍ〜約１００ｍｍ、好ましくは約０．１μｍ〜約１０ｍｍである。装置６１０は、前記のとおり、１つまたは複数のセンサー６３０および／または電極６３２も含み得る。装置６１０の構造および機能は、他の点では、前述した装置１０と実質的に同じであるので、それらに関するさらなる説明は、簡潔にするため省略する。
【０１２４】
使用中、装置６１０は、標的領域（例えば、患者の中枢神経系の海綿状奇形）内に挿入され得、第２の流体送達導管６１６Ｂの出口ポート６２８Ｂが、標的領域の中央部分（例えば、海綿状奇形の中心部）内部に配され、第１の流体送達導管６１６Ａの出口ポート６２８Ａは、標的領域の周辺部分（例えば、海綿状奇形の外面）内部に配される。したがって、標的領域は、内側から外へ（from the inside-out）かつ外側から中へ（from the outside-in）治療され得る。海綿状奇形の場合、装置６１０により、薬剤は、海綿状奇形の中心部内、ならびに血管型細胞（vascular-type cells）が増殖している海綿状奇形の表面に送達されることができる。
【０１２５】
図１７Ｂは、微小流体ＣＥＤ装置７１０の別の例示的な実施形態を示す。装置７１０は、膨張可能部材７７２（例えば、強化および／または適合バルーン）が装置７１０に含まれることを除いて、図１７Ａの装置６１０と実質的に同一である。膨張可能部材７７２は、第１の流体送達導管７１６Ａと流体連通していてよく、流体は、第１の流体送達導管７１６Ａを通して供給されて、膨張可能部材７７２を膨張させ、膨張可能部材７７２の体積を増大させるか、または、膨張可能部材７７２内部の圧力を増大させることができる。同様に、流体は、第１の流体送達導管７１６Ａを介して膨張可能部材７７２から引き出されて、膨張可能部材７７２の体積を低減するか、または、膨張可能部材内部の圧力を低減することができる。膨張可能部材７７２は、（例えば、装置７１０の一部を実質的に取り囲むように）装置７１０の外部に連結されてよく、または、装置７１０に形成された凹部内から展開するように構成され得る。装置７１０の構造および機能は、他の点では、前述した装置１０と実質的に同じであり、このため、それらに関するさらなる説明は、簡潔にするため省略する。
【０１２６】
図１８Ａ〜図１８Ｂに示すように、本明細書に開示される方法および装置は、例えば１つまたは複数の薬剤を海綿状奇形に送達することにより、海綿状奇形を治療するのに使用され得る。図１８Ａを参照すると、ＣＥＤ装置、例えば前述した装置７１０は、海綿状奇形７４に挿入され得、第１の流体送達導管７１６Ａの出口ポート７２８Ａおよび第２の流体送達導管７１６Ｂの出口ポート７２８Ｂは双方、海綿状奇形７４内に配される。次に、１つまたは複数の血管形成抑制因子などの薬剤を含有する流体は、第２の流体送達導管７１６Ｂを通して海綿状奇形７４の内部に供給され得る。同時に、またはその直後に、流体は、図１８Ｂに示すように、第１の流体送達導管７１６Ａを通して供給されて、膨張可能部材７７２を膨張させ、かつ／または、膨張可能部材７７２内の圧力を増大させる。膨張可能部材７７２が海綿状奇形７４内部で膨張すると、かつ／または圧力が膨張可能部材７７２内部で増大すると、圧縮力が、海綿状奇形７４内に先に放出された薬剤含有流体に及ぼされ、流体を周囲組織内に押し込む。
【０１２７】
本明細書に開示される微小流体ＣＥＤ装置は、様々な技術のうち任意のものを使用して製造され得る。例えば、装置は、シリコン基板を微小加工し、次に、仕上げた部品を、１つまたは複数の微小毛細管を含むカテーテル部分に連結することにより、製造され得る。いくつかの実施形態では、リトグラフ微小加工プロセス（lithographic microfabrication process）を使用して、ＣＥＤ装置を製造することができる。このプロセスは、（１）シリコン基板をバックエッチング（back etching）して、シャンクおよび尾部の深さを形成すること、（２）ポリイミドをシリコン基板の上側でスピンコーティングすること、（３）犠牲レジストをスピンコーティングして、マイクロチャネルを画定すること、（４）パリレンコーティングをポリイミド層の上側に塗布すること、（５）犠牲レジストを除去するためにアルミニウムマスクを取り付け、これによりパリレンチャネルを形成すること、（６）シリコン基板をフロントエッチング（front etching）して、装置本体を形成すること、を含み得る。他の実施形態では、このプロセスは、（１）シリコン基板をフロントエッチングして、装置本体を形成すること、（２）マスキングせずに、ポリイミドをシリコン基板の両側にスプレーコーティングすること、（３）ポリイミド上に犠牲レジストをスプレーコーティングすること、（４）上側にパリレンコーティングを塗布すること、（５）犠牲レジストを除去するためにアルミニウムマスクを取り付け、これによりパリレンチャネルを形成すること、を含み得る。
【０１２８】
図１９は、ＣＥＤ装置を製造する例示的な微小加工プロセスを示す。本明細書に開示される様々な方法またはプロセスが、１つまたは複数のフローチャートに関連して図示され得るが、このようなフローチャートまたはその説明により示唆される方法工程のいかなる順序も、それらの工程をその順序で実行することに、方法を制限するものとして解釈されるものではないことに、注意されたい。むしろ、本明細書に開示される方法それぞれの様々な工程は、様々な順番のうちのいずれかで実行されてよい。さらに、例示されたフローチャートは単に例示的な実施形態であるので、例示されたものと比べて、追加工程を含むか、またはより少ない工程を含む、様々な他の方法も、本発明の範囲内である。
【０１２９】
工程Ｓ８００で、洗浄プロセスが、ＣＥＤ装置が製造されるシリコンウェハに対して行われ得る。例えば、高温ナノストリップ洗浄（hot nanostrip clean）が、５０℃で３０分間行われてよく、その後、脱イオン（「ＤＩ」）水でリンスし、例えばＶＥＲＴＥＱスピンリンスドライヤーを用いて、スピンリンス乾燥（「ＳＲＤ」）を行う。他の実施形態では、ＲＣＡ洗浄が、ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏを用いて７０℃で１５分間、その後、ＨＣＬ：Ｈ２Ｏを用いて７０℃で１５分間行われ、その後に、ＤＩ水リンスおよびＳＲＤが続く。
【０１３０】
工程Ｓ８０２で、ウェハは、脱水ベークを受けることができる。いくつかの実施形態では、ウェハは、接触ホットプレート（contact hotplate）を用いて５分間１８０℃でベークされ得る。ウェハが、以下で論じるプラズマ化学気相堆積（「ＰＥＣＶＤ」）工程中に４００℃まで加熱され得るので、脱水ベークは場合によっては省略されてもよい。したがって、ＰＥＣＶＤプロセスの工程時間は、余分な脱水時間に対応するように増大し得る。ホットプレート脱水を省略すると、ホットプレートを先に使用したことにより残される汚染を減少させることもできる。
【０１３１】
工程Ｓ８０４で、酸化物ハードマスク（oxide hard mark）が、シリコンウェハ上に堆積され得る。いくつかの実施形態では、ハードマスクは、ＰＥＣＶＤ酸化物沈着により堆積され得（２．５μｍ、Ｎ１．４６  酸化物処方（Oxide Recipe））、厚さは、ＦＩＬＭＥＴＲＩＣＳにより製造されたものなどの測定システムを用いて確認され得る。
【０１３２】
工程Ｓ８０６では、酸化物ハードマスク９０２が、例えば図２０Ａに示すように、シリコンウェハ９００上にパターン化され得る。例示的なパターン化プロセスは以下を含む：
高温剥離槽（hot strip bath）でマスクを洗浄（１５分、７０℃、ＤＩリンスおよびＳＲＤを伴うＮＭＰ／ＴＭＡＨ／ＰＧ）
レジスト処理（裏側）
蒸気下塗り（Vapor prime）（これは、YIELD ENGINEERING SYSTEMS（「ＹＥＳ」）が製造するものなどのオーブン内で行われてよく、また、ウェットエッチングプロセスに重要となり得る）
レジストをスピン（Spin resist）：Ｓ１８１３（４０００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ／秒、３０秒）
ソフトベーク：１１５℃：９０秒
残りの裏側レジストのアセトン綿棒での除去
露光：ＭＡ６：柔接触（Soft Contact）：ＭＡＳＫ１＝ＤＲＩＥ（深堀り反応性イオンエッチング）（裏側）
ＰＥ待機：なし
ＰＥベーク：１１５℃：６０秒
現像（Develop）：HAMATECH 726MIF  ６０秒ＤＰ（60secDP）
ハードベーク：１１５℃：６０秒
OXFORD 80エッチャーなどのエッチャー（etcher）を用いたデスカム（酸素プラズマ洗浄、１５０ワットＲＦ、５０ｓｃｃｍ  Ｏ２、約８Ｐａ（６０ｍＴｏｒｒ）、１５秒）
緩衝酸化物エッチング（Buffered Oxide Etch）（「ＢＯＥ」）６：１エッチング：３０分、長時間ＤＩリンスおよびＳＲＤ
顕微鏡での評価（保存画像による）
酸化物エッチング：OXFORD 80#2（ＣＨＦ３Ｏ２  酸化物エッチング、２４０ワット、１００分（ｘ５  ２０分サイクル）、５０ｓｃｃｍ  ＣＨＦ３、２ｓｃｃｍ  Ｏ２、約５．３３Ｐａ（４０ｍＴｏｒｒ）、１０℃、ＤＣバイアス  １１９ボルト）
レジスト除去（Strip Resist）：OXFORD 80（酸素プラズマ洗浄、１５０ワットＲＦ、５０ｓｃｃｍ  Ｏ２、約８Ｐａ（６０ｍＴｏｒｒ）、１０分）
レジスト除去：高温剥離槽（１５分  ７０℃  ＮＭＰ／ＴＭＡＨ／ＰＧ）、ＤＩリンスおよびＳＲＤ
レジスト除去：アセトン槽（Acetone Bath）、イソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）槽、ＤＩリンスおよびＳＲＤを伴うＤＩ水槽
例えば、HAMATECHが製造するホットピラニア洗浄システム（hot piranha cleaning system）を用いたレジスト除去。
【０１３３】
ＢＯＥは、等方性である（すなわち、全方向において同じ速度でエッチングする）ので、３０分のＢＯＥ６:１  エッチングは、全体的に約３μｍのアンダーカットを生じ得る。これにより、ＣＡＤレイアウトのものを超えて、構造の限界寸法が増大し得る。これは、（例えば、その寸法を、実際に所望されるものより３μｍだけ小さく作ることにより）ＣＡＤレイアウトにおいてある程度補われ得る。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、酸化物をパターン化するのにウェットＢＯＥを使用する代わりに、ＣＨＦ３Ｏ２反応性イオン「ドライ」エッチングを使用することができる。ＢＯＥを使用することの１つの利点は、比較的安価とすることができ（金型費（tool charges）がなく、同時に多くのウェハをエッチングすることができる）、より薄いレジストを使用できる（例えばＳ１８１３）ことである。しかしながら、１つの欠点は、寸法が全体的に３μｍだけ広がり得ることである。これは、特徴部の臨界サイズが実際に大きい場合には、あまり心配ない（less of a concern）。別の潜在的問題は、ＢＯＥが時折、レジスト層の下で毛状であり（このため良好な付着が必要とされる）、エッチングを意図していない領域でエッチングし得ることである。ＣＨＦ３Ｏ２反応性イオンエッチング（「ＲＩＥ」）では、ＣＡＤレイアウトでの臨界寸法は、ウェハ上でより確実に再現され得るので、ＣＡＤにおいて任意の一次サイズ補正（first-order size compensation）を行う必要はない。また、ＣＨＦ３Ｏ２では、より厚いレジスト（ＳＰＲ２２０−  ４．５）が、２．５μｍのＰＥＣＶＤ酸化物ハードマスクを通してエッチングするために必要とされ得る。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、レジストは、後に続くボッシュのＤＲＩＥ（Bosch DRIE）において、初期エッチング工程中に、所定の場所に残され得る。レジスト除去は、最初にＯ２プラズマ洗浄で、その後に湿式化学剥離液（wet chemical stripper）、さらに、ＤＩリンスおよび乾式Ｎ２吹き付け乾燥（dry N2 blow dry）を続けることで、行われ得る。
【０１３６】
工程Ｓ８０８では、例えば図２０Ｂに示すように、シリコンが、酸化物ハードマスク９０２により画定されたパターンにおいてウェハ９００からシリコンを除去するために、深堀り反応性イオンエッチング（「ＤＲＩＥ」）を受けることができる。まず、エッジビード（edge bead）が除去される（レジストが先に除去されていない場合）。次に、UNAXISが製造するものなどのエッチングシステムを用いて、ウェハを通してエッチングし、前側に１００μｍ残すことができる。いくつかの実施形態では、エッチングは、以下のパラメータを使用して行うことができる：
チャンバーシーズン（Chamber Season）：ｘ１００ループ  Ｏ型溝（O-Trench）
ウェハエッチング：〜８００ループ  Ｏ型溝（５００μｍのウェハ内に４００μｍ）
工程１：堆積
ＲＦ１  電力：０．１ワット、流量:ＳＦ６：２ｓｃｃｍ、熱交換１：２２℃
ＲＦ２  電力:８５０ワット、流量：Ｃ４Ｆ８：６０ｓｃｃｍ、熱交換２：４０℃
圧力：約３．２Ｐａ（２４ｍＴｏｒｒ）、流量:Ａｒ：４０ｓｃｃｍ、Ｈｅ流量：２．７６ｓｃｃｍ
時間：４．０秒、流量:Ｏ２:０ｓｃｃｍ、Ｈｅ圧力：約３９９．９７Ｐａ（３．０Ｔｏｒｒ）
工程２：エッチング１
ＲＦ１  電力：８．０ワット、流量：ＳＦ６：７０ｓｃｃｍ、熱交換１:２２℃
ＲＦ２  電力：８５０ワット、流量：Ｃ４Ｆ８：２ｓｃｃｍ、熱交換２：４０℃
圧力：約３．０７Ｐａ（２３ｍＴｏｒｒ）、流量：Ａｒ：４０ｓｃｃｍ、Ｈｅ  流量：２．７６ｓｃｃｍ
時間：２．０秒、流量：Ｏ２:０ｓｃｃｍ、Ｈｅ  圧力：約３９９．９７Ｐａ（３．０Ｔｏｒｒ）
工程３：エッチング２
ＲＦ１  電力：８．０ワット、流量：ＳＦ６:１００ｓｃｃｍ、熱交換１：２２℃
ＲＦ２  電力：８５０ワット、流量：Ｃ４Ｆ８：２ｓｃｃｍ、熱交換２：４０℃
圧力：約３．２Ｐａ（２４ｍＴｏｒｒ）、流量:Ａｒ：４０ｓｃｃｍ、Ｈｅ  流量：２．７６ｓｃｃｍ
時間：６．０秒、流量：Ｏ２：０ｓｃｃｍ、Ｈｅ  圧力：約３９９．９７Ｐａ（３．０Ｔｏｒｒ）  ４。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、OERLIKONエッチングが、代わりに行われてよい。いくつかの実施形態では、より薄いウェハ（例えば、約５００μｍの厚さとは対照的に約３００μｍの厚さ）を使用して、エッチング時間を低減することができるが、これにより、費用および破損率が増大し得る。このエッチングプロセスの後に、以下が続き得る：
レジスト除去：OXFORD 80（酸素プラズマ洗浄、１５０ワットＲＦ、５０ｓｃｃｍ  Ｏ２、約８Ｐａ（６０ｍＴｏｒｒ）、１０分）
レジスト除去：高温剥離槽（１５分  ７０℃  ＮＭＰ／ＴＭＡＨ／ＰＧ）、ＤＩリンスおよびＳＲＤ。
【０１３８】
工程Ｓ８１０では、ＰＥＣＶＤ酸化物エッチング停止が、例えば図２０Ｃに示すように、ウェハの裏側に対して行われ得る。いくつかの実施形態では、ＰＥＣＶＤ酸化物９０４は、例えば前側エッチングが停止されたウェハの裏側上における１．０μｍのＰＥＣＶＤ酸化物堆積を用いて、工程Ｓ８０８で形成された溝の一番下に堆積され得る。いくつかの実施形態では、シリコン・オン・インシュレーター（「ＳＯＩ」）ウェハを使用してよく、この場合、ＳＯＩウェハ上の埋め込み酸化物（「ＢＯＸ」）層が、エッチング停止部として作用することができ、ＰＥＣＶＤ停止層および裏側からのＤＲＩＥが不要となる。蒸気フッ化水素（Vapor hydrogen fluoride）（「ＨＦ」）が、このような実施形態で使用されて、ＢＯＸから最終的な装置を放出することができる。
【０１３９】
工程Ｓ８１２では、ポリイミド層９０６が、例えば図２０Ｄに示すように、ウェハ９００の前側でパターン化され得る。いくつかの実施形態では、以下のプロセスを使用して、ポリイミド層をパターン化する：
ポリイミドをスピン（４０００ｒｐｍ、５００ｒｐｍ／秒、４５秒、〜２μｍ）。これは、TORAYが製造するPhotoneece PW DC 1000などの、芳香族ポリイミド前駆体溶液を用いて行われ得る。
アセトン綿棒で裏側の残留物を洗浄
ソフトベーク：１１５℃：３分（接触ポリイミドホットプレート（contact polyimide hot plate））
露光：ＭＡ６：柔接触：ＭＡＳＫ２＝ＰＯＬＹ（前側）
ＰＥ待機：なし
ＰＥベーク：なし
現像：HAMATECH 726MIF  ９０秒ＤＰ
顕微鏡での評価（保存画像による）
デスカム：OXFORD 80（酸素プラズマ洗浄、１５０ワットＲＦ、５０ｓｃｃｍ  Ｏ２、約８Ｐａ（６０ｍＴｏｒｒ）、１５秒）
架橋ポリイミド：処方３：ＹＥＳのポリイミドオーブン：３００＋℃
通常プロセス：窒素環境において１７０℃で３０分および３２０℃で６０分。
【０１４０】
工程Ｓ８１４では、例えば図２０Ｅに示すように、微小流体チャネルが、犠牲レジスト９０８を用いて画定され得る。いくつかの実施形態では、以下のプロセスを使用して、微小流体チャネルを画定する：
レジストをスピン：ＳＰＲ２２０-７（１０μｍでは１６００ｒｐｍ、５００ｒｐｍ／秒、４５秒）
ソフトベーク１：６５℃：１分
ソフトベーク２：９０℃：１分
ソフトベーク３：１１５℃：２分、または
ソフトベーク：９０℃、３０分（対流式オーブン）
露光：ＭＡ６：柔接触：ＭＡＳＫ３＝チャネル（前側）
ＰＥ待機：スタンフォードプロセスを参照
ＰＥベーク：スタンフォードプロセスを参照
現像：HAMATECH 726MIF  １２０秒ＤＰ
顕微鏡での評価（保存画像による）
エッジビードを除去
ハードベーク：１１５℃：１分
顕微鏡での評価（保存画像による）
デスカム：OXFORD 80（酸素プラズマ洗浄、１５０ワットＲＦ、５０ｓｃｃｍ  Ｏ２、約８Ｐａ（６０ｍＴｏｒｒ）、６０秒）
Ｐ１０  プロフィロメーター評価（チャネルの高さおよび幅を測定）。
【０１４１】
レジスト層９０８の厚さにより、微小流体チャネルの高さを決定することができる。同様に、レジスト層９０８の幅（露光および現像後）により、微小流体チャネルの幅が決まる。レジスト９０８のクラッキングを避けるため、この工程は、緩やかな増加および減少（slow ramp up and ramp down）で行われ得る。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、ハードベーク工程中にレジスト９０８がいくらか逆流することがあり、これにより、レジストは、より良好なアルミニウム適用範囲（better aluminum coverage）のために、傾斜した側壁を有し得る。しかしながら、レジストの逆流は必ずしも必要とは限らず、これは、ウェハがこれらのプロセスの両方でコンフォーマル蒸着（conformal evaporation）またはスパッタ堆積を使用してコーティングされ得、非コンフォーマル蒸着装置に比べて、より多くのウェハを同時にコーティングすることができるためである。
【０１４３】
工程Ｓ８１６で、パリレン９１０の層が、例えば図２０Ｆに示すように、ポリイミド層９０６および犠牲レジスト９０８上に堆積される。いくつかの実施形態では、パリレン層９１０は、約５μｍの厚さを有し得る。以下のプロセスが、パリレン堆積のために使用され得る：
レジスト表面を粗面化：OXFORD 80：１５０ワットＲＦ、５０ｓｃｃｍ  Ｏ２、約８Ｐａ（６０ｍＴｏｒｒ）、３０秒
パリレンＣ堆積（３．５ｇ＝５μｍ）。
【０１４４】
パリレンは、非常にコンフォーマルな層であってよく、そのため、一部の材料が、各ウェハの裏側にコーティングされ得る。パリレン堆積は、１回に、例えば３つのウェハに対して行われ得る。典型的なパリレン堆積プロセスは、約６時間かかり得る。
【０１４５】
工程Ｓ８１８では、図２０Ｇに示すように、アルミニウムハードマスク蒸着が行われて、パリレン層９１０上にアルミニウム層９１２を付けることができる。以下のプロセスが、アルミニウムハードマスク蒸着のために使用され得る：
パリレン表面を粗面化：OXFORD 80：１５０ワットＲＦ、５０ｓｃｃｍ  Ｏ２、約８Ｐａ（６０ｍＴｏｒｒ）、３０秒
蒸着またはスパッタ：アルミニウム：コンフォーマル：１５０ｎｍ（２Ａ／秒）。
【０１４６】
工程Ｓ８２０では、例えば図２０Ｈに示すように、アルミニウムハードマスク９１２がパターン化され得る。以下のプロセスが、アルミニウムハードマスクをパターン化するのに使用され得る：
液体ＨＭＤＳ下塗り：１０秒
レジスト９１４をスピン：ＳＰＲ２２０-７（１６００ｒｐｍ、５００ｒｐｍ／秒、４５秒、〜１０μｍ）
ソフトベーク１：６５℃：１分
ソフトベーク２:９０℃：１分
ソフトベーク３：１１５℃、または
ソフトベーク：９０℃、３０分（対流式オーブン）
露光：ＭＡ６:柔接触:ＭＡＳＫ４＝アルミニウム（前側）
ＰＥ待機：なし
ＰＥベーク：なし
現像：HAMATECH 726MIF  １２０秒ＤＰ
顕微鏡での評価（保存画像による）
湿式アルミニウムエッチング（５分）−湿式アルミニウムエッチングにより、レジストエッチングマスク９１４の下を切り取ることができ、ＣＡＤレイアウトは、これに合わせるように適宜調節され得る。
顕微鏡での評価（保存画像による）
レジスト除去：OXFORD 80（酸素プラズマ洗浄、１５０ワットＲＦ、５０ｓｃｃｍ  Ｏ２、約８Ｐａ（６０ｍＴｏｒｒ）、１０分）
レジスト除去：高温剥離槽（１５分  ７０℃  ＮＭＰ／ＴＭＡＨ／ＰＧ）、ＤＩリンスおよびＳＲＤ
レジスト除去：アセトン槽、ＩＰＡ槽、ＤＩリンスおよびＳＲＤを伴うＤＩ水槽
【０１４７】
前述のプロセスでは、高温剥離槽、アセトン、およびＩＰＡと、選択された特定のポリイミドとの化学的適合性が確認されなければならない。工程Ｓ８２０が終わると、アルミニウム９１２のストリップが、図２０Ｈのようにハードエッチングマスクとして作用するよう、パリレン層９１０の上に堆積されている。
【０１４８】
工程Ｓ８２２では、周辺のパリレンのエッチ除去（etch removal）が行われ得る。例えば図２０Ｉに示すように、パリレン層９１０は、ウェハ９００の周辺領域９１６から除去される。以下のプロセスが、パリレンエッチを除去するのに使用され得る：
レジストをスピン：ＳＰＲ２２０−７（１０００ｒｐｍ、１００ｒｐｍ／秒、４５秒、動的分配（DynamicDispense）、新しいレジスト（FreshResist）、〜１２μｍ）
ソフトベーク：９０℃：３０分（対流式オーブン）
露光：ＭＡ６：柔接触：ＭＡＳＫ５＝パリレン（前側）
ＰＥ待機：スタンフォードプロセスを参照
ＰＥベーク：スタンフォードプロセスを参照
現像：HAMATECH 726MIF  ９０秒ＤＰ
顕微鏡での評価（保存画像による）
ハードベーク：９０℃：４〜１２時間（対流式オーブンで一晩、緩やかな傾斜（Slow Ramp））
Flood UV露光：ＡＢＭ：２分
パリレンエッチング：OXFORD 80（前側、酸素プラズマ洗浄、１５０ワットＲＦ、２０〜２５分、５μｍのパリレン層の完全除去）
パリレンエッチング：OXFORD 80（裏側、酸素プラズマ洗浄、１５０ワットＲＦ、１０〜１５分  チップによる）。
【０１４９】
ウェハの裏側をエッチングする際、シリコンチップを使用して、ウェハを圧盤（platen）上に吊るすことができ、これにより、ウェハの前側が、こすられたり損傷されたりしない。図２０Ｉは、パリレンエッチ除去後のシステムを示す。図示のとおり、パリレンは、周辺領域において、シリコン表面に至るまでエッチングされ、各装置の周辺部の周りの１００μｍのシリコンが、ウェハに固定された装置を保持している。パリレンエッチング後、これは、少なくとも４μｍのレジストを残すのに役立つことができ、これは、その後、前側において、残りの１００μｍのシリコンをエッチングするのに使用され得る。したがって、レジスト層は、５μｍのパリレンエッチングおよび１００μｍのシリコンエッチングに適応するように十分厚くされ得る。そうでなければ、新たなレジスト層が適用され得る。
【０１５０】
工程Ｓ８２４では、例えば図２０Ｊに示すように、装置の輪郭が画定され得る。以下のプロセスを使用して、装置の輪郭を画定することができる：
アセトン綿棒によるエッジビードの除去
ソフトベーク：９０℃：９０分（対流式オーブン）
Ｐ１０  プロフィロメーター評価：残りのレジスト厚さが＞４μｍであることを確認
UNAXISエッチング：Ｏ型溝（１００μｍのＳｉを取り除くため）
レジスト除去：２０分  アセトン槽、２０分  ＩＰＡ槽、２０分  ＤＩ水槽およびＳＲＤ
レジスト除去：OXFORD 80（酸素プラズマ洗浄、１５０ワットＲＦ、５０ｓｃｃｍ  Ｏ２、約８Ｐａ（６０ｍＴｏｒｒ）、２分）
レジスト除去：２０分  アセトン槽、２０分  ＩＰＡ槽、２０分  ＤＩ水槽およびＳＲＤ
Ｍａｓｋ５＝パリレンでは、レジストの２つの小さな「橋」が提供され得、これらは、下にあるパリレンを保護し、また、装置を所定の場所に保持するのに使用され得る。完了したら、これらの装置は、ピンセットを使用してウェハから「取り外され」得る。好ましくは、これらの橋は、装置の本体に取り付けられ得る（シャフトまたは肩部ではない）。例示的な橋９１８が、図２１Ａにおいて、装置本体９２０の近位端部に図示されている。図２０Ｋに示すように、レジスト除去後、各装置の周辺部の周りにつなぎ留められたＰＥＣＶＤ酸化膜層９０４を透かして「見る」ことができる。
【０１５１】
工程Ｓ８２６で、パリレンチャネルに穴が開けられ得る。この工程では、アルミニウム９１２がハードマスクとして使用されて、パリレンチャネル内にアクセス穴を開けることができる。パリレン９１０が除去され犠牲レジスト９０８がアクセス可能となることを確実にするため、ここではオーバーエッチングが好適であり得る。この工程より前には、チャネル内部において犠牲レジスト９０８へのいかなる溶剤によるアクセスもない。以下のプロセスを使用して、パリレンチャネルに穴をあけることができる：
パリレンエッチング：OXFORD 80：酸素プラズマ洗浄:１５０ワットＲＦ、５０ｓｃｃｍ  Ｏ２、約８Ｐａ（６０ｍＴｏｒｒ）、２０〜２５分のエッチング）
顕微鏡での評価（保存画像による）。
【０１５２】
工程Ｓ８２８で、湿式アルミニウムエッチングが、例えば以下のプロセスを用いて、エッチングマスクを除去するために行われ得る：
湿式アルミニウムエッチング、１５分、ＤＩリンスおよびＳＲＤ
顕微鏡での評価（保存画像による）。
【０１５３】
工程Ｓ８３０では、湿式ＢＯＥエッチングが、例えば以下のプロセスを用いて、ＰＥＣＶＤ酸化物停止層９０４を除去するために行われ得る：
ＢＯＥ６:１  エッチング、１０〜１５分。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、ＢＯＥエッチング後、各装置が、１μｍのシリコン層内において装置の「タブ」または「橋」によってのみ、所定の場所に保持される。
【０１５５】
工程Ｓ８３２で、例えば図２０Ｌに示すように、犠牲レジスト９０８が取り除かれ得る。以下のプロセスを使用して、犠牲レジストを取り除くことができる：
レジストを取り除く：アセトン槽：４時間（湿式を保つ）
レジストを取り除く：ＩＰＡ槽：１時間（湿式を保つ）
レジストを取り除く：ＤＩ水槽：１２時間。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、ウェハは、これらの槽に入れる（bathing）工程間に乾燥することができず、これにより、レジスト残留物が、入口／出口ポートで結晶化するのを防ぐことができる。犠牲レジスト除去後、装置の断面は、図２０Ｌに示すとおりとなる。いくつかの実施形態では、犠牲レジストは、個々の装置がウェハから集められる（すなわち、取り外される）前に除去され、レジスト除去プロセスが、あまり厄介でなくなり、かつ時間がかかるものでもなくなる。
【０１５７】
工程Ｓ８３４では、装置がウェハから集められ得る。これは、タブが破損し、装置がウェハから清潔なウェットティッシュ（clean wipe）上に落ちるまで、各装置の本体を押すように、例えばピンセットを用いて行われ得る。いったんウェハから分離されると、装置は、清潔なウェットティッシュから拾い上げられ、好ましくはアクセスポートが上を向いた状態で、粘着性のGelBox内に入れられる。
【０１５８】
工程Ｓ８３６では、装置が、ＰＥＥＫチューブにより組み立てられて、完成したＣＥＤ装置を形成することができる。ＰＥＥＫチューブの接触表面は、良好な付着のためＯ２プラズマおよび機械的粗面化を用いて処理され、その後、MILLER-STEPHENSONにより製造されるエポキシ９０７などの接着剤を用いて、装置に取り付けられ得る。
【０１５９】
例示的な実施形態では、完成した装置は、１８５０μｍのカテーテル先端部長さ、１７５０平方μｍの本体、１７５０μｍの肩部長さ、および、２５μｍの公称カテーテル先端部幅を有することができる。周辺部の周りのテストエリアの余裕（allowance）を残して、１００個またはそれ以上のこのような装置が、単一の４インチウェハから作製され得る。
【０１６０】
図２１Ｂは、仕上げられたＣＥＤ装置９２４の先端部９２２の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す。望ましくないことに亀裂伝播を結果として生じ得る、画像に示される側壁の粗さは、シリコンの湿式フラッシュエッチング（wet flash etch）を前述したプロセスに組み込むことによって、低減され得る。
【０１６１】
多内腔ＣＥＤ装置１０００の微小加工部分１００２（例えば前記プロセスを使用して製造された）は、概略的に図２２Ａに示されている。図示のとおり、微小加工部分１００２は、本体部分１００４を含み、シャンクまたは先端部１００６がこれから遠位に延び、また、第１および第２の脚部１００８、１０１０がこれから近位に延びている。例示的な実施形態では、本体部分は、約１．５ｍｍの長さを有し得る。第１および第２のパリレンチャネル１０１２、１０１４は、シリコン基板上に形成される。第１のパリレンチャネル１０１２は、第１の脚部１００８に沿って、本体部分１００４を横切り、かつ、先端部１００６に沿って延びる。第２のパリレンチャネル１０１４は、第２の脚部１０１０に沿って、本体部分１００４を横切り、かつ、先端部１００６に沿って延びる。図２２Ｂに示すとおり、パリレンチャネル１０１２、１０１４は、それらの遠位端部に、９０°の湾曲部を含んでよく、チャネルの出口ポート１０１６、１０１８は、先端部１００６の長さ方向軸に垂直な方向に向けられる。
【０１６２】
図２３Ａは、様々な長さを有する、８個の微小加工部分１００２のレイアウトを示す。図２３Ｂに示すように、図２３Ａのレイアウトは、シリコンウェハの利用可能な表面エリアにわたって、反復され得る。図２３Ｃは、ウェハから集められた後の、８個の微小加工部分１００２のセットを示す。
【０１６３】
図２４Ａ〜図２４Ｃは、パリレンチャネル１０１２、１０１４が作られる前の、装置１０００の微小加工部分１００２のＳＥＭ画像を示す。
【０１６４】
図２５Ａに示すように、多内腔ＣＥＤ装置１０００はまた、微小加工部分１００２と共に組み立てられ得る、近位カテーテル部分１０２０を含む。カテーテル部分１０２０は、石英の二重ボア本体１０２２を含んでよく、第１および第２のＰＥＥＫ微小毛細管１０２４、１０２６が、それを通って延びている。カテーテル部分１０２０は、第１および第２の脚部１００８、１０１０を本体１０２２に挿入することにより、微小加工部分１００２に結合され得、第１および第２の微小毛細管１０２４、１０２６が、第１および第２のパリレンチャネル１０１２、１０１４と流体連通する。前述したように接着剤を用いて、装置１０００の２つの部分１００２、１０２０を互いに連結し、流体密閉シールを形成することができる。
【０１６５】
この組み立て段階における装置１０００の近位端面図が、図２５Ｂに示される。図示のとおり、カテーテル部分１０２０から延びるシリコン本体部分１００４は、平らで概ね矩形の形状を有し、これは、露光されたままにされると、装置１０００による組織貫通を困難にし得る。図２５Ｃに示すように、ノーズ部分１０２８が、装置１０００に連結されて、平らなウェハ本体１００４を被包することができる。ノーズ部分１０２８は、円錐形、円筒形、半球形などを含む、様々な形状のいずれかを有してよく、鋭くても鈍くてもよい。ノーズ部分１０２８によりもたらされる緩やかなテーパーは、組織への装置１０００の挿入を容易にすることができ、また、周囲組織とのより良好なシールを形成でき、これにより、装置１０００を通じて圧力下で送達される流体が、標的治療エリアから離れて、装置の外面に沿って戻る可能性を低減する。例示的な実施形態では、ノーズ部分１０２８は、約１ｍｍ〜約１．５ｍｍの最大外径を有する。ノーズ部分１０２８は、エポキシを用いて形成されてよく、あるいは、微小加工部分１００２上に組み立てられる、別個の微小機械加工部品（separate micro-machined part）であってもよい。図２５Ｃに示すように、カテーテル／カニューレ本体１０３０は、装置１０００のカテーテル部分１０２０上に延びて、微小加工部分１００２の近位端部および微小毛細管１０２４、１０２６を被包することができる。この組立段階における装置１０００の近位端面図が、図２５Ｄに示される。例示的な組み立て済みの装置の画像が、図２６Ａ〜図２６Ｃに示される。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、装置１０００は、約５μＬ／分〜約１０μＬ／分の流速で流体を送達するように構成され得る。このような流速を達成するため、チャネル１０１２、１０１４はそれぞれ、矩形チャネルの場合には、約１０μｍの高さ、および約２０μｍの幅を有することができ、あるいは、丸いチャネルの場合には、それぞれ、約２０μｍの直径を有することができる。
【０１６７】
本明細書に記載した様々な治療のいずれも、装置の足場に含浸させたコルチコステロイド、足場上にコーティングされたコルチコステロイド、および／または増殖強化酵素といった、共同因子を標的組織に送達することを含むことができる。さらに、本明細書に記載したさまざまな治療のいずれも、長期治療および療法を容易にするため、装置の長期植え込み（例えば、数時間または数日）をさらに含み得る。
【０１６８】
本発明は、特定の実施形態を参照することにより説明されてきたが、記載された発明概念の趣旨および範囲内で、数多くの変更がなされ得ることを理解されたい。したがって、本発明は記載される実施形態に制限されず、特許請求の範囲により定められる全体的な範囲を有することが意図されている。
【０１６９】
〔実施の態様〕
（１）  微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）装置において、
近位端部および遠位端部を有する挿入支持足場と、
前記挿入支持足場を通って長さ方向に延びる複数の流体送達導管であって、各導管は、入口ポート、および少なくとも１つの出口ポートを有する、流体送達導管と、
を含み、
前記複数の導管は、前記足場の前記遠位端部近くに配され、かつ様々な方向に治療薬を送達するように方向付けられる、装置。
（２）  実施態様１に記載の装置において、
前記複数の導管はそれぞれ、前記足場の複数の側面のうち対応するものに連結される、装置。
（３）  実施態様１に記載の装置において、
前記複数の導管は、前記足場の連続した周辺側面の周りに、離間関係で位置付けられる、装置。
（４）  実施態様１に記載の装置において、
前記少なくとも１つの出口ポートは、各導管の近位端部と遠位端部との間に、互いからある距離離れた、複数の出口ポートを含む、装置。
（５）  実施態様４に記載の装置において、
前記複数の出口ポートはそれぞれ、それより近位に位置する任意の出口ポートの面積より大きい面積を有する、装置。
【０１７０】
（６）  実施態様１に記載の装置において、
前記複数の導管は、パリレン組成物、シラスティック組成物、ポリウレタン組成物、およびＰＴＦＥ組成物のうちの少なくとも１つから形成される、装置。
（７）  実施態様１に記載の装置において、
前記複数の導管は、前記足場に形成された、対応する複数の凹部内部に配される、装置。
（８）  実施態様１に記載の装置において、
前記複数の導管の前記入口ポートと流体連通し、正圧下で前記入口ポートに流体を供給するように構成された、流体貯蔵部をさらに含む、装置。
（９）  実施態様１に記載の装置において、
前記複数の導管は、可撓性である、装置。
（１０）  実施態様１に記載の装置において、
前記複数の導管のうちの少なくとも１つは、埋め込まれたマイクロセンサーを含む、装置。
【０１７１】
（１１）  実施態様１０に記載の装置において、
前記埋め込まれたマイクロセンサーは、問い合わせ可能センサー、圧力センサー、グルタミン酸塩センサー、ｐＨセンサー、温度センサー、イオン濃度センサー、二酸化炭素センサー、酸素センサー、および乳酸塩センサーのうちの少なくとも１つを含む、装置。
（１２）  実施態様１に記載の装置において、
前記足場は、剛性または半剛性である、装置。
（１３）  実施態様１に記載の装置において、
前記足場の前記遠位端部は、外傷を引き起こさずに組織を貫通するように構成された、非外傷性形状を有する、装置。
（１４）  実施態様１に記載の装置において、
前記足場は、分解可能である、装置。
（１５）  実施態様１４に記載の装置において、
前記足場は、分解可能な熱可塑性ポリマーから形成される、装置。
【０１７２】
（１６）  実施態様１５に記載の装置において、
前記分解可能な熱可塑性ポリマーは、分解可能な熱可塑性ポリエステル、および分解可能な熱可塑性ポリカーボネートのうちの少なくとも１つを含む、装置。
（１７）  実施態様１５に記載の装置において、
前記足場は、ポリ（乳酸‐co‐グリコール酸）（ＰＬＧＡ）から形成される、装置。
（１８）  実施態様１に記載の装置において、
前記足場は、ある量の薬剤を含有する、装置。
（１９）  実施態様１に記載の装置において、
前記足場の表面は、薬剤でコーティングされる、装置。
（２０）  実施態様１に記載の装置において、
前記足場は、抗菌剤および抗炎症薬のうちの少なくとも１つを含浸されている、装置。
【０１７３】
（２１）  実施態様１に記載の装置において、
前記足場は、コルチコステロイドを含浸されている、装置。
（２２）  実施態様２０に記載の装置において、
前記コルチコステロイドは、デキサメタゾンを含む、装置。
（２３）  実施態様１に記載の装置において、
前記複数の導管は、流体を吸引するように構成される、装置。
（２４）  微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）装置において、
本体、細長い遠位先端部、ならびに第１および第２の近位脚部を画定する、基板と、
前記第１の脚部に沿って、前記本体に沿って、かつ前記遠位先端部に沿って延びる、第１の流体チャネルと、
前記第２の脚部に沿って、前記本体に沿って、かつ前記遠位先端部に沿って延びる、第２の流体チャネルと、
前記第１の脚部部分に連結され、前記第１の流体チャネルと流体連通する第１の微小毛細管と、
前記第２の脚部部分に連結され、前記第２の流体チャネルと流体連通する第２の微小毛細管と、
前記第１および第２の脚部、ならびに前記第１および第２の微小毛細管の少なくとも一部を被包する、管状シースと、
を含む、装置。
（２５）  実施態様２４に記載の装置において、
前記遠位先端部と前記本体との間の境界面に配され、前記本体の遠位部分を被包する、ノーズをさらに含む、装置。
【０１７４】
（２６）  実施態様２５に記載の装置において、
前記ノーズは、円錐形または半球形である、装置。
（２７）  微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）装置において、
近位端部および遠位端部を有する挿入支持足場と、
前記支持足場に連結されたシャンクと、
入口ポートおよび少なくとも１つの出口ポートを有し、前記シャンクを通って長さ方向に延びる、第１の流体送達導管と、
入口ポートおよび少なくとも１つの出口ポートを有し、前記シャンクを通って長さ方向に延びる、第２の流体送達導管と、
を含み、
前記第２の流体送達導管の前記少なくとも１つの出口ポートは、前記第１の流体送達導管の前記少なくとも１つの出口ポートからある距離、長さ方向に離間している、装置。
（２８）  実施態様２７に記載の装置において、
前記第２の流体送達導管の前記少なくとも１つの出口ポートは、前記第１の流体送達導管の前記少なくとも１つの出口ポートより、前記シャンクの前記遠位端部の近くに配される、装置。
（２９）  実施態様２７に記載の装置において、
前記足場は、約０．０２μｍ〜約２０００μｍの範囲の幅を有する、装置。
（３０）  実施態様２７に記載の装置において、
前記足場は、剛性である、装置。
【０１７５】
（３１）  実施態様２７に記載の装置において、
前記足場は、半剛性である、装置。
（３２）  実施態様２７に記載の装置において、
前記足場は、完全に分解可能である、装置。
（３３）  実施態様２７に記載の装置において、
前記第１および第２の流体送達導管はそれぞれ、約０．０２μｍ〜約５００μｍの範囲の直径を有する、装置。
（３４）  実施態様２７に記載の装置において、
前記シャンクに連結された膨張可能部材をさらに含み、前記膨張可能部材の内部は、前記第１の流体送達導管の前記少なくとも１つの出口ポートを介して、前記第１の流体送達導管と流体連通している、装置。
（３５）  実施態様３４に記載の装置において、
前記膨張可能部材は、強化された適合性バルーンを含む、装置。
【０１７６】
（３６）  実施態様３４に記載の装置において、
前記膨張可能部材は、少なくとも、前記膨張可能部材が第１の体積を占める収縮形態と、前記膨張可能部材が前記第１の体積より大きい第２の体積を占める膨張形態と、を有する、装置。
（３７）  実施態様２７に記載の装置において、
前記装置は、ＭＲＩおよび定位手術適合性である、装置。
（３８）  実施態様２７に記載の装置において、
少なくとも１つの放射線不透過性マーカーをさらに含む、装置。
（３９）  実施態様２７に記載の装置において、
前記第１および第２の流体送達導管のうち少なくとも一方に埋め込まれた、マイクロセンサーをさらに含む、装置。
（４０）  微小流体対流強化送達（ＣＥＤ）装置において、
基板と、
前記基板上に配された導管層であって、前記導管層には、近位端部、遠位端部、流体入口ポート、および少なくとも１つの流体出口ポートを有する、少なくとも１つの流体送達導管が形成されている、導管層と、
前記少なくとも１つの流体送達導管内部において、その前記遠位端部に、または前記遠位端部の近くに形成された流量制限部であって、前記少なくとも１つの流体送達導管を通して方向付けられる流体の圧力を調節するように構成される、流量制限部と、
を含む、装置。
【０１７７】
（４１）  実施態様４０に記載の装置において、
前記基板が連結される挿入支持足場をさらに含む、装置。
（４２）  実施態様４０に記載の装置において、
前記基板は、シリコンから形成され、前記導管層は、パリレンから形成される、装置。
（４３）  実施態様４０に記載の装置において、
前記流量制限部は、前記少なくとも１つの流体送達導管の狭窄領域を含み、前記狭窄領域は、前記少なくとも１つの流体送達導管の近位隣接部分の断面積より小さい断面積を有する、装置。
（４４）  実施態様４３に記載の装置において、
前記狭窄領域の前記断面積は、前記近位隣接部分の前記断面積より少なくとも約２０％小さい、装置。
（４５）  実施態様４３に記載の装置において、
前記狭窄領域の前記断面積は、前記近位隣接部分の前記断面積より少なくとも約３０％小さい、装置。
【０１７８】
（４６）  実施態様４３に記載の装置において、
前記狭窄領域の前記断面積は、前記近位隣接部分の前記断面積より少なくとも約４０％小さい、装置。
（４７）  実施態様４３に記載の装置において、
前記近位隣接部分は、約１μｍ〜約５０μｍの高さを有し、前記狭窄領域は、約１μｍ〜約２５μｍの高さを有する、装置。
（４８）  実施態様４３に記載の装置において、
前記近位隣接部分は、約１０μｍ〜約１００μｍの幅を有し、前記狭窄領域は、約５μｍ〜約５０μｍの幅を有する、装置。
（４９）  実施態様４０に記載の装置において、
前記少なくとも１つの流体出口ポートは、前記少なくとも１つの流体送達導管の近位端部と遠位端部との間に、互いからある距離離れた、複数の出口ポートを含む、装置。
（５０）  実施態様４９に記載の装置において、
前記複数の出口ポートはそれぞれ、それより近位に位置付けられた任意の出口ポートの面積より大きい面積を有する、装置。
【０１７９】
（５１）  実施態様４０に記載の装置において、
前記少なくとも１つの流体送達導管は、パリレン組成物、シラスティック組成物、ポリウレタン組成物、およびＰＴＦＥ組成物のうちの少なくとも１つから形成される、装置。
（５２）  実施態様４０に記載の装置において、
前記少なくとも１つの流体送達導管の前記流体入口ポートと流体連通し、前記流体入口ポートに正圧下で流体を供給するように構成された、流体貯蔵部をさらに含む、装置。
（５３）  実施態様４０に記載の装置において、
前記少なくとも１つの流体送達導管は、埋め込まれたマイクロセンサーを含む、装置。
（５４）  実施態様５３に記載の装置において、
前記埋め込まれたマイクロセンサーは、問い合わせ可能センサー、圧力センサー、グルタミン酸塩センサー、ｐＨセンサー、温度センサー、イオン濃度センサー、二酸化炭素センサー、酸素センサー、および乳酸塩センサーのうちの少なくとも１つを含む、装置。
（５５）  実施態様４０に記載の装置において、
前記少なくとも１つの流体送達導管は、流体を吸引するように構成される、装置。
【０１８０】
（５６）  少なくとも１つの流体チャネルを有する送達装置を作製する方法において、
シリコンウェハの裏側に酸化膜マスクを堆積させることと、
前記送達装置の周辺部を画定するために前記酸化膜マスクをパターン化することと、
前記シリコンウェハの前側にポリイミド層を堆積させることと、
前記ポリイミド層上に、前記少なくとも１つの流体チャネルの形状に犠牲レジストを堆積させることと、
前記犠牲レジストおよび前記ポリイミド層の上にパリレン層を堆積させることと、
前記パリレン層上にアルミニウムマスクを堆積させることと、
前記少なくとも１つの流体チャネルを前記ポリイミド層と前記パリレン層との間に形成するように、溶剤を用いて前記犠牲レジストを除去することと、
を含む、方法。
（５７）  実施態様５６に記載の方法において、
微小毛細管が前記少なくとも１つの流体チャネルと流体連通するように、前記送達装置に前記微小毛細管を連結することをさらに含む、方法。
（５８）  実施態様５６に記載の方法において、
パターン化された前記酸化膜マスクに従って、前記シリコンウェハの前記裏側内に溝をエッチングすることをさらに含む、方法。
（５９）  実施態様５８に記載の方法において、
前記溝の床に酸化物エッチング停止部を取り付けることをさらに含む、方法。
（６０）  少なくとも１つの流体チャネルを有する送達装置を作製する方法において、
前記送達装置の周辺部を画定するようにシリコンウェハの前側をエッチングすることと、
前記シリコンウェハの前記前側および前記シリコンウェハの裏側にポリイミドコーティングを塗布することと、
前記ポリイミドコーティングに対し、前記少なくとも１つの流体チャネルの形状に犠牲レジストを塗布することと、
前記犠牲レジスト上にパリレン層を取り付けることと、
前記パリレン層上にアルミニウムマスクを堆積させることと、
前記少なくとも１つの流体チャネルを前記ポリイミドコーティングと前記パリレン層との間に形成するように、溶剤を用いて前記犠牲レジストを除去することと、
を含む、方法。
【０１８１】
（６１）  実施態様６０に記載の方法において、
微小毛細管が前記少なくとも１つの流体チャネルと流体連通するように、前記送達装置に前記微小毛細管を連結することをさらに含む、方法。
【図面の簡単な説明】
【０１８２】
【図１】微小加工ＣＥＤ装置の例示的な一実施形態の概略斜視図である。
【図２Ａ】微小加工ＣＥＤ装置の別の例示的な実施形態の概略斜視図である。
【図２Ｂ】図２Ａの微小加工ＣＥＤ装置の断面図である。
【図３Ａ】微小加工ＣＥＤ装置の別の例示的な実施形態の概略斜視図である。
【図３Ｂ】図３Ａの微小加工ＣＥＤ装置の断面図である。
【図４】微小加工ＣＥＤ装置に動作可能に連結された流体送達システムの概略図である。
【図５Ａ】微小加工ＣＥＤ装置の流体送達導管の例示的な一実施形態の概略上面図である。
【図５Ｂ】微小加工ＣＥＤ装置の流体送達導管の別の例示的な実施形態の概略上面図である。
【図６】微小加工ＣＥＤ装置の別の例示的な実施形態の電子顕微鏡写真である。
【図７】患者の脳内に植え込まれた微小加工ＣＥＤ装置の概略図である。
【図８】標準的カニューレに連結された微小加工ＣＥＤ装置の斜視図である。
【図９】患者の脳内に植え込まれた微小加工ＣＥＤ装置、および関連する流体放出空間分布パターンの概略図である。
【図１０】患者の脳内部の標的部位を囲むように位置付けられた複数の微小加工ＣＥＤ装置の概略図である。
【図１１】微小加工ＣＥＤ装置の別の例示的な実施形態の電子顕微鏡写真である。
【図１２】患者の脊柱管に植え込まれた微小加工ＣＥＤ装置の概略図である。
【図１３】患者の内耳に植え込まれた微小加工ＣＥＤ装置の概略断面図である。
【図１４】患者の内耳に植え込まれた微小加工ＣＥＤ装置の概略側面図である。
【図１５】脳の様々な領域に植え込まれた微小加工ＣＥＤ装置の概略図である。
【図１６】胎児手術中に標的領域に植え込まれた微小加工ＣＥＤ装置の概略図である。
【図１７Ａ】長さ方向にずれた出口ポートを備えた流体送達導管を有する微小加工ＣＥＤ装置の概略図である。
【図１７Ｂ】長さ方向にずれた出口ポート、および膨張可能部材を有する微小加工ＣＥＤ装置の概略図である。
【図１８Ａ】海綿状奇形に挿入された図１７Ｂの装置の概略図である。
【図１８Ｂ】膨張可能部材が海綿状奇形内で膨張した、図１７Ｂの装置の概略図である。
【図１９】微小加工ＣＥＤ装置を製造する例示的な方法を描いたフローチャートである。
【図２０Ａ】図１９のプロセスのある段階におけるＣＥＤ装置の断面図である。
【図２０Ｂ】図１９のプロセスの別の段階におけるＣＥＤ装置の断面図である。
【図２０Ｃ】図１９のプロセスの別の段階におけるＣＥＤ装置の断面図である。
【図２０Ｄ】図１９のプロセスの別の段階におけるＣＥＤ装置の断面図である。
【図２０Ｅ】図１９のプロセスの別の段階におけるＣＥＤ装置の断面図である。
【図２０Ｆ】図１９のプロセスの別の段階におけるＣＥＤ装置の断面図である。
【図２０Ｇ】図１９のプロセスの別の段階におけるＣＥＤ装置の断面図である。
【図２０Ｈ】図１９のプロセスの別の段階におけるＣＥＤ装置の断面図である。
【図２０Ｉ】図１９のプロセスの別の段階におけるＣＥＤ装置の断面図である。
【図２０Ｊ】図１９のプロセスの別の段階におけるＣＥＤ装置の断面図である。
【図２０Ｋ】図１９のプロセスの別の段階におけるＣＥＤ装置の断面図である。
【図２０Ｌ】図１９のプロセスの別の段階におけるＣＥＤ装置の断面図である。
【図２１Ａ】微小加工ＣＥＤ装置の走査型電子顕微鏡画像である。
【図２１Ｂ】図２１ＡのＣＥＤ装置の遠位先端部の走査型電子顕微鏡画像である。
【図２２Ａ】微小加工ＣＥＤ装置の概略上面図である。
【図２２Ｂ】図２２ＡのＣＥＤ装置の遠位先端部の詳細な概略上面図である。
【図２３Ａ】複数の微小加工ＣＥＤ装置を含む、ウェハレイアウトの概略図である。
【図２３Ｂ】シリコンウェハ上で複数回繰り返された、図２３Ａのウェハレイアウトの概略図である。
【図２３Ｃ】図２３Ａのレイアウトを用いて生産された複数の微小加工ＣＥＤ装置の画像である。
【図２４Ａ】ＣＥＤ装置の製造中に形成されたシリコン基板の顕微鏡画像である。
【図２４Ｂ】図２４Ａの基板の別の顕微鏡画像である。
【図２４Ｃ】図２４Ａの基板の別の顕微鏡画像である。
【図２５Ａ】取り付けられたカテーテル部分を有する微小加工ＣＥＤ装置の概略上面図である。
【図２５Ｂ】図２５Ａの装置の概略端面図である。
【図２５Ｃ】ノーズ部分およびカテーテル本体が連結された、図２５Ａの装置の概略上面図である。
【図２５Ｄ】図２５Ｃの装置の概略端面図である。
【図２６Ａ】組み立てられたＣＥＤ装置の上面図画像である。
【図２６Ｂ】図２６ＡのＣＥＤ装置の斜視図画像である。
【図２６Ｃ】参照スケールと共に示された、図２６ＡのＣＥＤ装置の上面図画像である。
【図１】
2014529417.tif 000003
【図２Ａ】
2014529417.tif 000004
【図２Ｂ】
2014529417.tif 000005
【図３Ａ】
2014529417.tif 000006
【図３Ｂ】
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【図４】
2014529417.tif 000008
【図５Ａ】
2014529417.tif 000009
【図５Ｂ】
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【図６】
2014529417.tif 000011
【図７】
2014529417.tif 000012
【図８】
2014529417.tif 000013
【図９】
2014529417.tif 000014
【図１０】
2014529417.tif 000015
【図１１】
2014529417.tif 000016
【図１２】
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【図１３】
2014529417.tif 000018
【図１４】
2014529417.tif 000019
【図１５】
2014529417.tif 000020
【図１６】
2014529417.tif 000021
【図１７Ａ】
2014529417.tif 000022
【図１７Ｂ】
2014529417.tif 000023
【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９】
2014529417.tif 000026
【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
2014529417.tif 000028
【図２０Ｃ】
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【図２０Ｄ】
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【図２０Ｅ】
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【図２０Ｆ】
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【図２０Ｇ】
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【図２０Ｈ】
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【図２０Ｉ】
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【図２０Ｊ】
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【図２０Ｋ】
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【図２０Ｌ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２３Ｃ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２４Ｃ】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２５Ｃ】
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【図２５Ｄ】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２６Ｃ】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年4月4日(2014.4.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2014529417.tif 000056
【図２Ａ】
2014529417.tif 000057
【図２Ｂ】
2014529417.tif 000058
【図３Ａ】
2014529417.tif 000059
【図３Ｂ】
2014529417.tif 000060
【図４】
2014529417.tif 000061
【図５Ａ】
2014529417.tif 000062
【図５Ｂ】
2014529417.tif 000063
【図６】
2014529417.tif 000064
【図７】
2014529417.tif 000065
【図８】
2014529417.tif 000066
【図９】
2014529417.tif 000067
【図１０】
2014529417.tif 000068
【図１１】
2014529417.tif 000069
【図１２】
2014529417.tif 000070
【図１３】
2014529417.tif 000071
【図１４】
2014529417.tif 000072
【図１５】
2014529417.tif 000073
【図１６】
2014529417.tif 000074
【図１７Ａ】
2014529417.tif 000075
【図１７Ｂ】
2014529417.tif 000076
【図１８Ａ】
2014529417.tif 000077
【図１８Ｂ】
2014529417.tif 000078
【図１９】
2014529417.tif 000079
【図２０Ａ】
2014529417.tif 000080
【図２０Ｂ】
2014529417.tif 000081
【図２０Ｃ】
2014529417.tif 000082
【図２０Ｄ】
2014529417.tif 000083
【図２０Ｅ】
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【図２０Ｆ】
2014529417.tif 000085
【図２０Ｇ】
2014529417.tif 000086
【図２０Ｈ】
2014529417.tif 000087
【図２０Ｉ】
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【図２０Ｊ】
2014529417.tif 000089
【図２０Ｋ】
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【図２０Ｌ】
2014529417.tif 000091
【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２３Ｃ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２４Ｃ】
2014529417.tif 000101
【図２５Ａ】
2014529417.tif 000102
【図２５Ｂ】
2014529417.tif 000103
【図２５Ｃ】
2014529417.tif 000104
【図２５Ｄ】
2014529417.tif 000105
【図２６Ａ】
2014529417.tif 000106
【図２６Ｂ】
2014529417.tif 000107
【図２６Ｃ】
2014529417.tif 000108
【国際調査報告】
2014529417.tif 000109
2014529417.tif 000110
2014529417.tif 000111