(57)【要約】標的となる対象に、式中、ｎが１または２であり、Ｒが水素、アシル、アルキル、またはペプチド断片であり、かつＸが芳香族アミノ酸もしくは複素環アミノ酸またはその誘導体である、式Ａ：2011530519.tif 000007の免疫調節化合物の有効量を投与する段階を含む、標的となる対象においてＣ型肝炎（ＨｅｐＣ）を処置または予防するための治療方法であって、（ｉ）該免疫調節化合物が、０．００１ｍｇ／ｋｇを上回る投与量で該対象に投与されるか、（ｉｉ）該免疫調節化合物が、該対象へのリバビリン投与をさらに含む併用療法レジメンにおいて投与され、該免疫調節化合物および該リバビリンが、該療法レジメンにおいて別個にまたは一緒に該対象に投与されるか、（ｉｉｉ）該免疫調節化合物が、Ｃ型肝炎の特異的標的抗ウイルス療法（ＳＴＡＴ‐Ｃ）剤を用いた併用療法レジメンにおいて投与され、該免疫調節化合物および該ＳＴＡＴ‐Ｃ剤が、該療法レジメンにおいて別個にまたは一緒に該対象に投与されるか、または、（ｉｖ） （ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つの組み合わせである、方法を提供する。
2011530519.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的となる対象に、式中、ｎが１または２であり、Ｒが水素、アシル、アルキル、またはペプチド断片であり、かつＸが芳香族アミノ酸もしくは複素環アミノ酸またはその誘導体である、式Ａ：
2011530519.tif 000006
の免疫調節化合物の有効量を投与する段階
を含む、標的となる対象においてＣ型肝炎（ＨｅｐＣ）感染症を処置または軽減するための治療方法であって、
（ｉ） 該免疫調節化合物が、０．００１ｍｇ／ｋｇを上回る投与量で該対象に投与されるか、
（ｉｉ）該免疫調節化合物が、該対象へのリバビリン投与をさらに含む併用療法レジメンにおいて投与され、該免疫調節化合物および該リバビリンが、該療法レジメンにおいて別個にまたは一緒に該対象に投与されるか、
（ｉｉｉ）該免疫調節化合物が、Ｃ型肝炎の特異的標的抗ウイルス療法（ＳＴＡＴ‐Ｃ）剤を用いた併用療法レジメンにおいて投与され、該免疫調節化合物および該ＳＴＡＴ‐Ｃ剤が、該療法レジメンにおいて別個にまたは一緒に該対象に投与されるか、または、
（ｉｖ） （ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つの組み合わせである、
方法。
【請求項２】
Ｘが、Ｌ‐トリプトファンまたはＤ‐トリプトファンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記免疫調節化合物が、ＳＣＶ‐０７である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記免疫調節化合物が、０．００１ｍｇを上回り最大約７００ｍｇまでの範囲内の投与量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記範囲が、約０．０７〜７００ｍｇである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記範囲が、約０．７〜７０ｍｇである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記範囲が、約７〜７０ｍｇである、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記免疫調節化合物が、０．００１ｍｇ／ｋｇを上回り最大約１０ｍｇ／ｋｇまでの範囲内の投与量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記範囲が、約０．０１ｍｇ／ｋｇを上回り約１０ｍｇ／ｋｇまでの範囲である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記範囲が、約０．１〜１ｍｇ／ｋｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記併用療法レジメンにおいて、前記リバビリンが、約１００〜２０００ｍｇ／日の範囲内の投与量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記範囲が、約８００〜１２００ｍｇ／日である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記範囲が、約１０００〜１２００ｍｇ／日である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記免疫調節化合物が、前記対象とする対象にインターフェロンを投与することなく、療法レジメンにおいて該対象とする対象に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１つの前記インターフェロンが、αインターフェロン、βインターフェロン、γインターフェロン、またはそれらの組み合わせである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記インターフェロンが、αインターフェロンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記インターフェロンが、βインターフェロンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記インターフェロンが、γインターフェロンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＳＴＡＴ‐Ｃ剤が、約１０００〜３０００ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記療法レジメンにおいて、リバビリンが、前記式Ａの化合物もしくは前記ＳＴＡＴ‐Ｃ剤のうちの少なくとも１つと別個にまたは一緒に、約１００〜２０００ｍｇ／日の範囲内の投与量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＳＴＡＴ‐Ｃ剤が、ＳＣＨ５０３０３４、ＶＸ‐９５０、ＶＸ５００、Ｒ７２２７、ＩＴＭＮ‐１９１、ＡＣＨ‐１０９５、ＴＭＣ４３５３５０、ＢＩＬＮ‐２０６１、ＡＣＨ‐８０６、ＧＳ９１９０、ＧＳＫ６２５４３３、Ｒ７１２８、Ｒ６１２６、ＶＣＨ‐７５９、ＭＫ‐０６０８、ＩＤＸ‐１８４、Ａ‐８３７０９３、ＡＧ‐０２１５４１、ＮＭ２８３、ＨＣＶ‐７９６、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも１つのインターフェロンが、前記免疫調節化合物とともに投与され、該免疫調節化合物および該インターフェロンが、療法レジメンにおいて別個にまたは一緒に前記対象に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記インターフェロンが、インターフェロンα‐２ａである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記インターフェロンが、ペグ化インターフェロンα‐２ａである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記インターフェロンが、インターフェロンα‐２ｂである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記インターフェロンが、ペグ化インターフェロンα‐２ｂである、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｃ型肝炎治療の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術の説明
Ｃ型肝炎は、肝臓親和性ウイルスであるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に起因する、血液媒介性の感染性ウイルス疾患である。この感染症は肝臓の炎症の原因となり、慢性肝炎は、肝硬変（肝臓の繊維性瘢痕）および肝癌を引き起こす。
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、通常、感染者の血液との血液間の接触によって広がる。世界中で推定１．５億〜２億人の人々がＣ型肝炎に感染している。現在の治療は、２４〜４８週間にわたるペグ化インターフェロンαと抗ウイルス剤リバビリンの併用である。
【０００４】
ヒトに関しては、Ｉ型、ＩＩ型、およびＩＩＩ型の３つの主要な種類のインターフェロンが説明されており、それらが受容体を通してシグナルを伝達する受容体の種類に基づいて分類されている。ヒトのＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）は、膨大な増え続けるＩＦＮタンパク質の群から構成され、一方、ＩＩ型およびＩＩＩ型は、現在のところそれよりもかなり小さな群である。
【０００５】
一般的に、インターフェロン類は共通する効果をいくつか有している。それらは抗ウイルス性であり、かつマクロファージおよびナチュラルキラーリンパ球の活性化、主要組織適合性複合体である糖タンパク質のクラスＩおよびＩＩの強化、ひいては外来（微生物）ペプチドのＴ細胞への提示といった抗腫瘍性を持つ。大抵の場合、インターフェロン類の産生は、ウイルスおよび細菌等の微生物ならびにそれらの産物（ウイルス糖タンパク質、ウイルスのＲＮＡ、細菌の内毒素、細菌の鞭毛、ＣｐＧ  ＤＮＡ）、ならびにマイトジェンおよび他のサイトカイン（例えば、体内の種々の抗原の出現に応じて合成されるインターロイキン１、インターロイキン２、インターロイキン−１２、腫瘍壊死因子およびコロニー刺激因子）に応じて誘発される。それらの代謝および排泄は、主に肝臓および腎臓で起こる。それらは滅多に胎盤および血液脳関門を通過しない。
【０００６】
現在、いくつかの異なる種類のインターフェロンがヒトにおける使用について認可されており、インターフェロン療法は、（化学療法および放射線療法と併用して）多くの癌の治療法として用いられている。全身療法に使用される場合、ＩＦＮ‐αおよびＩＦＮ‐γは主に筋肉内注射によって投与される。筋肉内、静脈内、または皮下におけるインターフェロン類の注射は、概ね良好な忍容性を示す。最も頻繁に見られる副作用は、体温上昇、気分不快、倦怠感、頭痛、筋肉痛、痙攣、めまい、薄毛化、および鬱状態等のインフルエンザ様症状である。注射部位の紅斑、疼痛、および硬化も頻繁に観察される。すべての既知の影響は、通常、可逆的であり、治療終了後数日で消失する。しかしながら、中には深刻な副作用があるため、患者は添付のパンフレットを読むことが推奨される。
【０００７】
インターフェロンを用いた治療を受けたＣ型肝炎患者の半数以上が、より良好な血液検査およびより良好な肝生検に応答する。感染直後にインターフェロンを与えることでＣ型肝炎を予防できるというある程度の証拠が存在するが、Ｃ型肝炎に感染した人々は、数ヶ月後または数年後までＨＣＶの症状を示さないことが多い。
【０００８】
最近になって、ＦＤＡは、インターフェロンが体内で長期間持続するようにポリエチレングリコールを添加したペグ化インターフェロンαを認可した（ペグ化インターフェロンα‐２ｂが２００１年１月に認可され、ペグ化インターフェロンα‐２ａが２００２年１０月に認可された）。従来のインターフェロンαの週３回の注射と比較すると、ペグ化形態は週１回のみ注射される。抗ウイルス剤リバビリンと併用すると、ペグ化インターフェロンは、遺伝子型２または３のＣ型肝炎（治療がより容易である）に罹患する人々では７５％以上の持続的な治癒率をもたらすが、遺伝子型１（米国および西欧州で最も一般的である）の人々では、治癒率は依然として５０％未満である。
【０００９】
当該技術分野では、Ｃ型肝炎（ＨｅｐＣ）を治療または予防するための方法において、改良の必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【００１０】
本発明によって、標的となる対象に、式中、ｎが１または２であり、Ｒが水素、アシル、アルキル、またはペプチド断片であり、かつＸが芳香族アミノ酸もしくは複素環アミノ酸またはその誘導体である、式Ａ：
2011530519.tif 000003
の免疫調節化合物の有効量を投与する段階を含む、標的となる対象においてＣ型肝炎（ＨｅｐＣ）感染症を処置または軽減するための治療方法であって、
（ｉ） 上記免疫調節化合物が、０．００１ｍｇ／ｋｇを上回る投与量で上記対象に投与されるか、
（ｉｉ） 上記免疫調節化合物が、上記対象へのリバビリン投与をさらに含む併用療法レジメンにおいて投与され、上記免疫調節化合物および上記リバビリンが、上記療法レジメンにおいて別個にまたは一緒に上記対象に投与されるか、
（ｉｉｉ） 上記免疫調節化合物が、Ｃ型肝炎の特異的標的抗ウイルス療法（ＳＴＡＴ‐Ｃ）剤を用いた併用療法レジメンにおいて投与され、上記免疫調節化合物および上記ＳＴＡＴ‐Ｃ剤が、上記療法レジメンにおいて別個にまたは一緒に上記対象に投与されるか、または、
（ｉｖ） （ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つの組み合わせである、
方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
好ましい態様の説明
本発明による使用のための免疫調節化合物は、式Ａの免疫調節剤を含む。
2011530519.tif 000004
式Ａにおいて、ｎは１または２であり、Ｒは水素、アシル、アルキル、またはペプチド断片であり、Ｘは芳香族アミノ酸もしくは複素環アミノ酸またはその誘導体である。特定の実施形態において、Ｘは、Ｌ‐トリプトファンまたはＤ‐トリプトファンである。「Ｘ」で表した芳香族アミノ酸または複素環アミノ酸の適切な誘導体は、アミド類、モノ‐またはジ−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル置換アミド類、アリールアミド類、および（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルまたはアリールのエステル類である。「Ｒ」で表した適切なアシルまたはアルキル部分は、１個から約６個の炭素の分岐もしくは直鎖のアルキル基、２個から約１０個の炭素原子のアシル基、ならびにカルボベンゾキシおよびｔ−ブチルオキシカルボニル等のブロック基である。特定の実施形態において、式Ａに示されるＣＨ基の炭素は立体配置を有し、ｎが２である場合、それはＸの立体配置とは異なる。
【００１２】
特定の実施形態は、γ‐Ｄ‐グルタミル‐Ｌ‐トリプトファン、γ‐Ｌ‐グルタミル‐Ｌ‐トリプトファン、γ‐Ｌ‐グルタミル‐Ｎｉｎ‐ホルミル‐Ｌ‐トリプトファン、Ｎ‐メチル‐γ‐Ｌ‐グルタミル‐Ｌ‐トリプトファン、Ｎ‐アセチル‐γ‐Ｌ‐グルタミル‐Ｌ‐トリプトファン、γ‐Ｌ‐グルタミル‐Ｄ‐トリプトファン、β‐Ｌ‐アスパルチル‐Ｌ‐トリプトファン、およびβ‐Ｄ‐アスパルチル‐Ｌ‐トリプトファン等の化合物を用いる。特に好ましい実施形態は、ＳＣＶ−０７と称されることもあるγ‐Ｄ‐グルタミル‐Ｌ‐トリプトファンを用いる。これらの化合物、これらの化合物を調製するための方法、これらの化合物の薬学的に許容される塩類、およびそれらの薬学的製剤が、参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許第５，９１６，８７８号に開示される。
【００１３】
ＳＣＶ‐０７と実質的に同じ活性を用いて実質的に同じ様式において機能するように、例えば、ＳＶＣ‐０７と十分な相同性を持つＳＣＶ‐０７由来ペプチド等、ＳＣＶ‐０７の生物活性と実質的に同様の生物活性を保持する、置換、消失、伸長、交換、または別様に修飾された部分を有する生物学的に活性な類似体が含まれる。
【００１４】
ＳＣＶ‐０７（γ‐Ｄ‐グルタミル‐Ｌ‐トリプトファン）は、γ‐グルタミルまたはβ‐アスパルチル部分を持つ免疫調節薬のあるクラスのメンバーであり、ロシアの科学者によって発見され、ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．が、米国におけるいくつかの適応症に対する有効性について調査中である。
【００１５】
ＳＣＶ‐０７は、生体内および生体外でいくつかの免疫調節活性を持つ。ＳＣＶ‐０７は、Ｃｏｎ‐Ａ誘発性の胸腺細胞およびリンパ球の増殖を増大させ、脾臓リンパ球によるＣｏｎ‐Ａ誘発性のインターロイキン‐２（ＩＬ‐２）産生およびＩＬ‐２受容体の発現を増大させ、骨髄細胞上のＴｈｙ‐１．２の発現を刺激する。生体内で、ＳＣＶ‐０７は、５‐ＦＵにより免疫抑制した動物に対して、またヒツジ赤血球を用いた免疫モデルにおいて、強い免疫賦活効果を有する。細胞内の作用機序についての、すなわちＳＴＡＴ−３依存性シグナル伝達の阻害と結果として生じるＩＬ−１０および調節性Ｔ細胞の減少という影響とについての最近の情報もまた、ＳＣＶ−０７がＣ型肝炎ウイルス感染症の治療に有用であるということを支持している。
【００１６】
Ｃ型肝炎ウイルスの性質上、他のウイルス感染の治療と比較して、異なったより高い用量のＳＣＶ‐０７が有効性のために必要であると考えられる。他のウイルス感染が、小さい、局所的、つまり「空間的に限られた」感染を引き起こすのに対して、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染は大量のウイルス粒子を循環させるため、このより全身性の感染と戦うためには、より高濃度のＳＣＶ‐０７が必要であると考えられる。より高い用量のＳＣＶ‐０７を使用すると、Ｃ型肝炎ウイルスと戦うことを短期間で見ることができ、この場合、ＳＣＶ‐０７を単独で１〜２週間使用する治療により、循環するウイルスの濃度の減少をもたらしうる。
【００１７】
特定の実施形態において、式Ａの化合物は、０．０７ｍｇを上回り最大約７００ｍｇまでの範囲の投与量として投与されてもよい。特定の実施形態において、式Ａの化合物は、約０．０７〜７００ｍｇの範囲内の投与量、約０．７〜７０ｍｇの投与量、または約７〜７０ｍｇの投与量で投与される。
【００１８】
投与量は、１週間に１回もしくは複数回投与されてもよく、例えば、１日に１回もしくは複数回投与される投与量で、毎日投与されてもよい。特定の実施形態において、投与量は、１週間に２回投与される。投与は、経口的投与、経鼻的投与、経皮的投与、舌下的投与、注射による投与、定期的な注入、持続注入等を含む、任意の好適な方法によるものであってもよい。これらの投与量は、筋肉内注射によって投与されてもよいが、他の注射および注入の形態が用いられてもよく、経口吸入もしくは経鼻吸入または経口摂取等の他の投与形態が採用されてもよい。
【００１９】
投与量はまた、１キログラム当たりのミリグラムで測定されてもよく、０．００１ｍｇ／ｋｇを上回り最大約１０ｍｇ／ｋｇまでの範囲の投与量、約０．０１ｍｇ／ｋｇを上回り最大約１０ｍｇ／ｋｇまでの範囲内の投与量、または約０．１〜２ｍｇ／ｋｇの投与量である。
【００２０】
特定の実施形態において、ＳＣＶ‐０７またはその他の式Ａの化合物を用いる治療にリバビリンを加えることが含まれる。したがって、特定の実施形態において、式Ａの化合物は、ＨＣＶに対して活性である別の剤（例えばリバビリン）の対象への投与をさらに含む併用療法レジメンにおいて投与される。たとえ低用量の式Ａの化合物でも（すなわち、０．００１ｍｇ／ｋｇまたは０．０７ｍｇ以下）、リバビリン（または、併用レジメンにおける任意の他の剤）との併用により作用することが可能である。リバビリンの投与量は、約１００〜２０００ｍｇ／日、約８００〜１２００ｍｇ／日、または約１０００〜１２００ｍｇ／日の範囲内であってもよい。リバビリンの投与量は、１週間に１回もしくは複数回投与されてもよく、例えば、１日に１回もしくは複数回投与される投与量で、毎日投与されてもよい。
【００２１】
特定の実施形態において、例えば、式Ａの化合物が、ＨＣＶ感染症の治療または予防のための唯一の治療剤として用いられる実施形態において、０．００１ｍｇ／ｋｇを上回るより高い投与量の式Ａの化合物が用いられる。単剤療法には、０．００２〜１ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量、例えば、０．００２〜０．１ｍｇ／ｋｇの範囲内、または０．００２〜０．０１ｍｇ／ｋｇが用いられてもよい。一実施形態によると、約０．０１ｍｇ／ｋｇを上回り最大約１０ｍｇ／ｋｇまでの範囲内の投与量、例えば、約０．１〜２ｍｇ／ｋｇが、単剤療法で用いられる。
【００２２】
特定の実施形態において、１日０．１〜２．０ｍｇ／ｋｇのＳＣＶ‐０７の用量が最長４８週間用いられる。
【００２３】
単剤療法における、式Ａの化合物の投与における１日当たりの実際の投与量は、約０．２〜２００ｍｇ、０．２〜２０ｍｇ、または０．２〜２ｍｇの範囲内であってもよい。
【００２４】
一実施形態によると、本発明は、免疫調節化合物を被験哺乳動物、好ましくは、ヒト患者に投与することによるＣ型肝炎（ＨＣＶ）感染症の治療に関し、上記免疫調節化合物は、上記患者にインターフェロン（ＩＦＮ）を投与することなく、療法レジメンにおいて上記患者に投与される。
【００２５】
本発明の一実施形態は、免疫調節化合物を対象に投与する段階から本質的になる療法レジメンにおける、ＨＣＶ感染症の治療である。
【００２６】
１型インターフェロンα（ＩＦＮ‐ａ）は、抗ウイルス機構および免疫調節機構の両方を介してＣ型肝炎の感染を除去すると考えられる。ＩＦＮ‐ａは、強力な抗ウイルス活性を有するが、ウイルスまたは複製複合体に直接作用することはせず、ウイルスの複製を減少させる細胞内状態を確立するＩＦＮ刺激遺伝子を誘導することによって作用する。何百個もの遺伝子がＩＦＮ‐ａによって刺激され、多くは、リボヌクレアーゼ−Ｌの活性化およびその後のウイルスのＲＮＡの分解を引き起こす２’，５’‐オリゴアデニル酸合成酵素（ＯＡＳ）等の抗ウイルス活性に関連する。活性化される他の遺伝子、特にＣ型肝炎のより大規模な排除に関連するＴｈ１表現型を促進する遺伝子は、免疫応答に密接に関与している。
【００２７】
外因的に加えたＩＦＮ‐ａは、内因性ＩＦＮ‐ａと同じ様式で作用し、ＩＦＮ‐ａ受容体に結合して第２のメッセンジャーを核に移行させ、インターフェロン感受性遺伝子を刺激して、それによって、抗ウイルス機構および免疫機構の両方を活性化させると考えられる。しかしながら、ＩＦＮ‐ａの直接投与は、治療を制限する可能性があり、おそらく高濃度の単一のサイトカインの使用に関連する、複数の副作用をもたらす。より広く免疫を刺激することにより、任意の単一のサイトカインに対するこの過剰な曝露を回避することができ、それによって、より少数の、かつより忍容性の高い副作用を持って、免疫応答の刺激および間接的な抗ウイルス活性という利益を達成することができる。
【００２８】
ジペプチドγ‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ（ＳＣＶ‐０７）は、幅広いスペクトルの免疫刺激を示し、Ｔ細胞のＴｈ１サブセットを強化し、抗原特異的Ｔ細胞応答を増大させた。ＳＣＶ‐０７を用いた治療は、Ｔｈ１サイトカインのＩＦＮ‐ｇおよびＩＬ‐２の産生を増加させる一方で、Ｔｈ２サイトカインのＩＬ‐４およびＩＬ‐１０を減少させる。ＳＣＶ‐０７療法は、モルモットにおけるピチンデウイルスおよびウサギにおけるワタウサギパピローマウイルスを含むいくつかのウイルス感染の前臨床モデルにおいて生存率の増加をもたらし、ヘルペスウイルスＨＳＶ‐２に感染したモルモットにおいて再発の減少をもたらした。これらの免疫刺激活性および抗ウイルス活性に基づき、特定の実施形態では、Ｃ型肝炎の治療においてＳＣＶ‐０７がＩＦＮ‐ａに取って代わることができる。
【００２９】
ＳＣＶ‐０７を用いた短期間の治療は、ウイルス複製の減少およびＴｈ１免疫マーカーの増加をもたらすことができる。Ｔｈ１経路の刺激によって、内因性ＩＦＮ‐ａが増加することができ、ＯＡＳ等のＩＦＮ‐ａ作用についてのマーカーも測定可能な程度に増加させることができる。
【００３０】
本発明の一実施形態による療法レジメンは、Ｃ型肝炎の特異的標的抗ウイルス療法（ＳＴＡＴ‐Ｃ）剤の対象への投与を含み、式Ａの化合物およびＳＴＡＴ‐Ｃ剤は、本療法レジメンにおいて別個にまたは一緒に対象に投与される。
【００３１】
本発明には、Ｃ型肝炎の複製に必要な２つの酵素であるセリンプロテアーゼおよびポリメラーゼを標的とする、ＳＴＡＴ‐Ｃが含まれ、したがって、ＳＴＡＴ‐Ｃは、Ｃ型肝炎プロテアーゼ阻害剤およびポリメラーゼ阻害剤を包含する。
【００３２】
プロテアーゼ阻害剤の例は、ＳＣＨ５０３０３４、ＶＸ‐９５０（テラプレビル）、ＶＸ５００、Ｒ７２２７、ＩＴＭＮ‐１９１、ＡＣＨ‐１０９５、およびＴＭＣ４３５３５０を含む。
【００３３】
ポリメラーゼ阻害剤の例は、ＧＳ９１９０、ＧＳＫ６２５４３３、Ｒ７１２８、Ｒ１６２６、ＶＣＨ‐７５９、ＭＫ‐０６０８、ＩＤＸ‐１８４、Ａ‐８３７０９３、およびＡＧ‐０２１５４１を含む。
【００３４】
本発明で使用されてもよい特定のプロテアーゼ阻害剤について、以下でより詳細に論じる。
【００３５】
ＢＩＬＮ‐２０６１  セリンプロテアーゼＨＣＶ  ＮＳ３は、ポリタンパク質プロセシングを媒介し、浅い疎水性の結合領域を有する。ＮＳ３のタンパク質阻害剤ＢＩＬＮ‐２０６１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社製、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）は、検査された最初のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の１つであった。ＢＩＬＮ‐２０６１の抗ウイルス効果を評価する第１相臨床試験は、この剤が最初の４８時間以内にウイルス量を急速に減少させたことを示した。ＢＩＬＮ‐２０６１は、ＨＣＶ遺伝子型１に対して強力な抗ウイルス活性を示したが、ウイルス学的反応はあまり明白ではなく、ＨＣＶ遺伝子型が２および３の患者ではさらにばらつきがみられた。
【００３６】
ＶＸ‐９５０（テラプレビル、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）は、ＨＣＶ  ＮＳ３‐４Ａセリンプロテアーゼの選択的、特異的、および強力なペプチド模倣阻害剤である。第１相臨床試験において、ＨＣＶ遺伝子型１の患者をプラセボまたはＶＸ‐９５０単剤療法に無作為に割り付け、８時間ごとに４５０ｍｇもしくは７５０ｍｇ、または１２時間ごとに１２５０ｍｇの用量で１４日間投与した。この予備試験の結果は、８時間ごとに７５０ｍｇの用量で投与されたＶＸ‐９５０は、ＨＣＶ  ＲＮＡにおいてベースラインから４．４ｌｏｇの減少をもたらしたことを示した。実際に、このウイルス量の減少は、治療の最初の４日以内に起こった。後の試験で、ペグ化インターフェロンα‐２ａと併用したＶＸ‐９５０の投薬中の有効性を調査した。この試験では、被験者の１つのコホートに、ペグ化インターフェロンα‐２ａと併用してＶＸ‐９５０を１４日間投与した。１４日の試験期間の終わりには、ＨＣＶ  ＲＮＡにおいて５．５ｌｏｇの減少が見られた。実際に、８人中６人の患者は、１４日目までにＨＣＶ  ＲＮＡ（＜３０ＩＵ／ｍＬ）が検出されなくなった。１４日間の試験期間終了後、試験外の後の治療において、患者全員が、さらに２４週間ペグ化インターフェロンα‐２ａとリバビリンを併用投与された。
【００３７】
２４週間のペグ化インターフェロンα‐２ａとリバビリンの併用療法を終了した６人の患者のうち５人は、１２週間の経過観察後も、ＨＣＶ  ＲＮＡが検出されないままであった。
【００３８】
より長期間のより大規模な別の試験において、二重盲検プラセボ対照方式（第２ｂ相ＰＲＯＶＥ１臨床試験）で、治療未経験のＨＣＶ遺伝子型１の患者におけるペグ化インターフェロンα‐２ａおよびリバビリンと併用したＶＸ‐９５０の安全性および有効性を評価した。この試験では、患者は、ペグ化インターフェロンα‐２ａおよびリバビリンに加えて、少なくとも１用量のＶＸ‐９５０またはプラセボを投与された。第４２回欧州肝臓学会議（ＥＡＳＬ）の最中に提示された中間分析は、治療４週目に、３剤併用療法を受けた患者の８８％が早期ウイルス陰性化を達成し（ＨＣＶ  ＲＮＡ＜３０ＩＵ／ｍＬ０、７９％がＨＣＶ  ＲＮＡレベル＜１０ＩＵ／ｍＬで測定される早期ウイルス陰性化を達成したことを示した。それに対して、ペグ化インターフェロンα‐２ａ、リバビリン、およびプラセボの組み合わせを投与された患者の１６％が早期ウイルス陰性化を達成し（ＨＣＶ  ＲＮＡ＜３０ＩＵ／ｍＬ）、１１％がＨＣＶ  ＲＮＡ＜１０ＩＵ／ｍＬで測定される早期ウイルス陰性化を達成した。治療を完了した９人中６人の患者は、経過観察から２０週後もウイルスは検出されなかった（持続性ウイルス学的著効「ＳＶＲ２０」）。
【００３９】
ＳＣＨ５０３０３４（Ｓｈｅｒｉｎｇ‐Ｐｌｏｕｇｈ社製、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）は、別のＮＳ３血清プロテアーゼ阻害剤である。第１相臨床試験において、ペグ化インターフェロンαを用いた以前の治療に非応答であったＨＣＶ遺伝子型１に感染した６１人の患者を、ＳＣＨ５０３０３４（１００ｍｇを１日２回、２００ｍｇを１日２回、４００ｍｇを１日２回、４００を１日３回）またはプラセボを１４日間投与するように無作為に割り付けた。予備結果は、１４日間の単剤療法後、４００ｍｇの用量で１日３回投与されたＳＣＨ５０３０３４が、ＨＣＶ  ＲＮＡのベースラインの値からおよそ２ｌｏｇの減少と関連していることを示した。経過観察で、以前のペグ化インターフェロンα‐２ｂベースの治療に非応答であったＨＣＶ遺伝子型１に感染した患者における、ＳＣＨ５０３０３４とペグ化インターフェロンα‐２ｂを併用した場合のウイルス学的反応を評価した。予備結果は、ペグ化インターフェロンα‐２ｂがＳＣＨ５０３０３４（４００ｍｇ）と併用して１日３回１４日間投与された場合に最良のウイルス陰性化が起こり、この治療群の患者間ではＨＣＶ  ＲＮＡにおける２．８８ｌｏｇの減少が起こったことを示唆した。
【００４０】
他のプロテアーゼ阻害剤  別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であるＡＣＨ‐８０６（別名ＧＳ‐９１３２、Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）の抗ウイルス活性を、第１相臨床試験において検査した。スペインのバルセロナで開催されたＥＡＳＬの会議で提示されたデータによると、ＡＣＨ‐８０６を用いた治療は、治療５日以内のＨＣＶ  ＲＮＡにおける２．３８ｌｏｇの減少と関連していた。また、ＩＴＭＮ  Ｂ（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ社、Ｂｒｉｓｂａｎｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）も、複製モデルにおいて検査した別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である。
【００４１】
本発明において使用されてもよい特定のＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤を、以下でより詳細に論じる。
【００４２】
ＮＭ２８３（バロピシタビン、Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）は、ウイルスのＲＮＡポリメラーゼを標的とし、かつウイルスのＲＮＡ鎖ターミネーターである、リボヌクレオシド類似体である。１日５０ｍｇから１日８００ｍｇの範囲のＮＭ２８３の第１／２相用量漸増試験を行った。結果は、４００ｍｇから８００ｍｇ／日の間に用量漸増した用量で、ＮＭ２８３に対する最良の反応が起こったことを示した。
【００４３】
別のヌクレオシド類似体である経口ポリメラーゼ阻害剤Ｒ１６２６（Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製、Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を、治療未経験のＨＣＶ遺伝子型１の患者に、５００ｍｇから１５００ｍｇの範囲の用量で１日２回１４日間投与した。この剤を用いた初期臨床試験は、１５００ｍｇ  １日２回の投薬レジメンに関連して、ＨＣＶ  ＲＮＡにおいて臨床的に有意なおよそ１．２ｌｏｇの減少を示した。それに続くＲ１６２６の反復投与量漸増試験（５００ｍｇ、１５００ｍｇ、３０００ｍｇ、および４５００ｍｇ、１日２回１４日間）を、以前に未治療であったＨＣＶ遺伝子型１に感染した患者において実行した。５００ｍｇ、１５００ｍｇ、３０００ｍｇ、および４５００ｍｇ  １日２回の用量について、それぞれ、０．３（０．２）、１．２（０．８）、２．６（２．７）、および３．７（４．１）ｌｏｇ１０の平均（中央値）ＨＣＶウイルス減少が観察された。
【００４４】
非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤ＨＣＶ‐７９６（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ社製、Ｅｘｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａおよびＷｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ社製、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）を、１日５０ｍｇから１日１５００ｍｇの範囲の用量で、第１相臨床試験において検討した。より高い用量（５００〜１５００ｍｇ／日）を投与された患者の間で、およそ１．２ｌｏｇのＨＣＶ  ＲＮＡウイルス量の減少が観察された。これらの剤に加えて、ＭＫ‐０６０８、Ａ‐８３７０９３、およびＡＧ‐０２１５４１を含む他のいくつかのポリメラーゼ阻害剤も開発中である。
【００４５】
特定の実施形態において、１０００〜３０００ｍｇ／日のＳＴＡＴ‐Ｃ用量が、最長４８週間用いられる。
【００４６】
ＳＣＶ‐０７または他の式Ａの化合物を用いる治療にリバビリンが加えられる場合、ＳＴＡＴ‐Ｃが含まれてもよい。したがって、特定の実施形態において、式Ａの化合物およびＳＴＡＴ‐Ｃ剤は、リバビリン等のＨＣＶに対して活性である別の剤を対象に投与することをさらに含む併用療法レジメンにおいて投与される。リバビリンの投与量は、約１００〜３０００ｍｇ／日、または約８００〜３０００ｍｇ／日、または約１０００〜３０００ｍｇ／日の範囲内であってもよい。リバビリンの投与量は、１週間に１回もしくは複数回投与されてもよく、例えば、１日に１回もしくは複数回投与される投与量で、毎日投与されてもよい。
【００４７】
ジペプチドγ‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ（ＳＣＶ−０７）は、幅広いスペクトルの免疫刺激を示し、Ｔ細胞のＴｈ１サブセットを強化し、抗原特異的Ｔ細胞応答を増大させた。ＳＣＶ‐０７を用いた治療は、Ｔｈ１サイトカインのＩＦＮ−ｇおよびＩＬ−２の産生を増加させる一方で、Ｔｈ２サイトカインのＩＬ−４およびＩＬ−１０を減少させる。ＳＣＶ‐０７療法は、モルモットにおけるピチンデウイルスおよびウサギにおけるワタウサギパピローマウイルスを含む、いくつかのウイルス感染の前臨床モデルにおいて生存率の増加をもたらし、ヘルペスウイルスＨＳＶ‐２に感染したモルモットにおいて再発の減少をもたらした。
【００４８】
ＳＣＶ‐０７を用いた短期間の治療は、ウイルス複製の減少およびＴｈ１免疫マーカーの増加をもたらすことができる。Ｔｈ１経路の刺激によって、内因性ＩＦＮ‐ａが増加することができ、ＯＡＳ等のＩＦＮ‐ａ機能についてのマーカーも、測定可能な程度に増加させることができる。
【００４９】
一実施形態によると、本発明は、免疫調節化合物を被験哺乳動物、好ましくは、ヒト患者に投与することによるＣ型肝炎（ＨＣＶ）感染症の治療に関し、上記免疫調節化合物は、少なくとも１つのインターフェロン（ＩＦＮ）を用いる併用レジメンにおいて上記患者に投与される。式Ａの化合物も、ＨＣＶに対して活性である他の剤とともに投与することができる。
【００５０】
インターフェロンは、Ｉ型、ＩＩ型、および／またはＩＩＩ型インターフェロンから選択されてもよい。特定の実施形態において、インターフェロンは、αインターフェロン、βインターフェロン、γインターフェロン、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、インターフェロンはαインターフェロンである。
【００５１】
特定の実施形態において、インターフェロンはα‐２ａ、例えば、ペグ化インターフェロンα‐２ａであるか、および／またはインターフェロンα‐２ｂ、例えば、ペグ化インターフェロンα‐２ｂである。
【００５２】
インターフェロンα‐２ａは、約１〜１０００ｕｇの投与量で投与されてもよく、毎日、または１週間に１日、２日、３日、４日、５日、もしくは６日投与されてもよく、１日に複数回投与されてもよい。例えば、１８０ｕｇのペグ化インターフェロンα‐２ａは、１週間に１回投与されてもよい。代替として、ペグ化インターフェロンα‐２ａは、より低い投与量である１週間に１３５ｕｇで投与されてもよい。
【００５３】
インターフェロンα‐２ｂの好適な投与量は、約５０万〜１０００万ユニット（ＭＵ）の範囲である。例えば、インターフェロンα‐２ｂの１つの投与量レジメンは、３ＭＵペグ化インターフェロンα‐２ｂを１週間に３回投与することである。
【００５４】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物および／またはＳＴＡＴ‐Ｃおよび／またはリバビリンおよび／またはインターフェロンは、注射用水、生理的濃度の生理食塩水等の薬学的に許容される液体担体中にもしくは同等物中に、または好適な乾燥担体および賦形剤とともに錠剤形態で存在する。
【００５５】
式Ａの化合物、ＳＴＡＴ‐Ｃ、リバビリンおよび／またはインターフェロンの有効量は、定型の用量漸増実験によって決定することができる。
【実施例】
【００５６】
実施例１
免疫刺激性ジペプチドＳＣＶ‐０７を用いたＣ型肝炎の治療
ＳＣＶ‐０７（ｇ‐Ｄ‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ）は、Ｔ細胞の分化および機能を増加させてＳＴＡＴ３活性を阻害することが分かっている免疫調節性ジペプチドであり、したがって、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）等の不適切なＴｈ１媒介免疫と関連する感染疾患の治療において有用であると仮定される。
【００５７】
ここでは、本発明者らは、遺伝子型１の慢性ＨＣＶ感染症に罹患した非硬変性の被験者においてＳＣＶ‐０７の安全性および抗ウイルス効果を評価する、第２ａ相、原理証明、多施設、無作為割り付け化、対照、単純盲検、用量範囲決定の試験からの中間結果を記載する。試験に参加した被験者は、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンを用いた以前の治療まで再び戻らなければならず、したがって、０．５ｌｏｇを上回るＨＣＶウイルス量のどんな変化も、有意な反応であると見なすことができる。
【００５８】
ＳＣＶ‐０７（コホート当たり８人）または生理食塩水（コホート当たり２人）を１日７回注射して被験者を処置する。コホート１（０．０１ｍｇ／ｋｇのＳＣＶ‐０７）およびコホート２（０．１０ｍｇ／ｋｇ）が注射の試験を終了し、低用量では反応は見られなかったが、１４日目の経過観察通院で、ウイルス量の減少およびバイオマーカーであるネオプテリンの増加が高用量の２人の被験者に見られた（表１を参照）。この明らかな反応の遅延のために、コホート３には３０日の経過観察通院が追加された。３０日後の通院に至ったこのコホート中４人の被験者のうちの１人が、ネオプテリンの増加を伴って、ＨＣＶにおける１．２ｌｏｇの減少という反応を示した（表１を参照）。生理食塩水で処置した被験者では、０．３ｌｏｇを上回るＨＣＶの減少または３ｎｍｏｌ／Ｌを上回るネオプテリンの増加を示した者はいなかった。いずれの被験者においても、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）にベースラインからの有意な変化は見られなかった。
【００５９】
ＳＣＶ‐０７は、３つの用量群すべてにおいて忍容性が良好であった。重篤な有害事象（ＳＡＥ）の報告はなく、有害事象（ＡＥ）のために治療を中断しなければならない被験者はいなかった。観察された反応は有望であり、ウイルス量の変化とネオプテリン増加の相関は、ＳＣＶ‐０７が免疫系を賦活する役割を果たし、持続性ウイルス陰性化が得られる可能性を増大させ得るものであることを示唆している。より長期にわたる治療期間または他の抗ウイルス剤への添加について、さらに臨床研究を行うことが妥当であるとと考えられる。
【００６０】
【表１】
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【００６１】
予想外の驚くべき発見は、ネオプテリンの血漿中濃度が、ウイルス陰性化を示した各患者において増加するという事実である。１０ｎｍｏｌ／Ｌを超えるネオプテリンの血漿中濃度は、免疫系が「刺激された」ことを表す。これは、ＳＣＶ‐０７が確実に免疫系を刺激していることを示すものである。ネオプテリン濃度の増加は、ＨＣＶに対する持続性ウイルス陰性化の増加とも相関しており、つまり、この疾患においてＳＣＶ‐０７を使用することの非常に強力な証拠である。その増加のタイミングも興味深い。ＳＣＶ‐０７のいずれの効果も、「後」になるまで見られなかった（すなわち、投薬は１〜７日目に行われたが、ＨＣＶの減少およびネオプテリンの増加は１４日目または３０日目まで見られなかった）。これは、免疫系が、ＳＣＶ‐０７を用いた治療によって「賦活」され得ることを示唆するものである。
【００６２】
実施例２
上記実施例１などで治療されるＣ型肝炎患者はまた、ＳＴＡＴ‐Ｃ剤を１０００〜３０００ｍｇ／日の用量で最長４８週間投与され、ＨＣＶに対する反応の向上を示す。
【００６３】
実施例３
上記実施例１および２などで治療されるＣ型肝炎患者はまた、リバビリンを１０００〜２０００ｍｇ／日の用量で最長４８週間投与され、ＨＣＶに対する反応の向上を示す。
【００６４】
実施例４
Ｃ型肝炎患者は、０．１〜２．０ｍｇ／ｋｇ／日の用量のＳＣＶ‐０７を用いて治療され、また同時に１０００〜３０００ｍｇ／日の用量のＳＴＡＴ‐Ｃ、および／または１０００〜１２００ｍｇ／日の用量のリバビリン、および／または３ＭＵペグ化インターフェロンα‐２ｂで１週間に３回、および／または１８０ｕｇペグ化インターフェロンα‐２ａで１週間に１回、最長４８週間治療され、ＨＣＶに対する反応の向上を示す。
【００６５】
上記実施例などにおける治療は、６５〜７５％の持続性ウイルス学的著効（ＳＶＲ）（治癒として認められ、ＦＤＡ認可のための有効性エンドポイントとして使用される）を達成する結果となる。これは、４５〜５０％という現在の標準的ケアのＳＶＲと比較して有利である。このＳＶＲの向上は、標準的治療（ＳＯＣ）（インターフェロンなし）と比較するとかなり毒性の低いレジメンにおいて達成される。
【国際調査報告】
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