(57)【要約】  本発明は、化学的及びキラル的に純粋なソリフェナシン塩基を製造するための改良されたプロセスを提供する。また、本発明は、少なくとも９８％純度を有するソリフェナシンの塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、ある種の新規なソリフェナシンの塩、並びに純粋な形態のソリフェナシン塩酸塩及びソリフェナシンシュウ酸塩の新規な多形形態を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（３Ｒ）−キヌクリジノールのアルカリ金属塩がアルキル（Ｓ）−１−フェニル−１，２−３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートと反応して、ソリフェナシンの塩基を含む組成物を得て、（ｂ）ソリフェナシンの塩基を含む組成物が、適切な酸との反応によって塩に変換され、それにより塩の組成物を得る、プロセスによって得られるソリフェナシンの塩から本質的になる組成物であって、ここで、組成物が組成物の重量を基準にして少なくとも９８％の純度を有する組成物。
【請求項２】
前記プロセスが、ソリフェナシン塩基の組成物とキラル酸を反応させ、ソリフェナシンのジアステレオマーの塩を得る工程をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ソリフェナシンのジアステレオマーの塩が、さらに塩基性化され、ソリフェナシン塩基を得て、ここで、ソリフェナシン塩基が適切な酸と反応して、対応するキラルに純粋なソリフェナシン塩を得る、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ソリフェナシンの塩の組成物が、結晶化及び／又は再結晶化によってさらに精製される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記ソリフェナシンの塩が、塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、ゲンチシン酸塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルタル酸塩、ニコチン酸塩、リンゴ酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、及びアスコルビン酸塩から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
ゲンチシン酸塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルタル酸塩、ニコチン酸塩、リンゴ酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、及びアスコルビン酸塩から選択されるソリフェナシンの塩。
【請求項７】
約５．５６、７．０６、７．７０、１０．１５、１４．６３、１５．５４、１７．６３、１９．４、１９．７、２０．０８、２０．６８、２１．５８、２５．４８°±０．２°（２θ）のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項６に記載のソリフェナシンのゲンチシン酸塩。
【請求項８】
図７に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項６に記載のソリフェナシンのゲンチシン酸塩。
【請求項９】
図１６に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられる、非晶質である請求項６に記載のソリフェナシンのゲンチシン酸塩。
【請求項１０】
約５．１４、７．６９、１０．２７、１２．５８、１４．７６、１６．０５、１６．６６、１７．０８、１７．４６、１８．９２、２０．４６、２０．９３、２１．７４、２２．０２、２３．２２、２４．１３、２４．３９、２７．２８、２８．１８°±０．２°（２θ）のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項６に記載のソリフェナシンのベシル酸塩。
【請求項１１】
図１１に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項６に記載のソリフェナシンのベシル酸塩。
【請求項１２】
約３．９９、１１．２２、１２．０７、１３．９６、１４．９６、１６．１５、１６．４２、１７．５１、１７．９６、１８．４３、１９．２、１９．５８、２０．２、２１．３１、２２．５３、２３．８３、２４．９４、２５．２９、２６．１０、２６．４６、２６．８２、２８．４３、２９°±０．２°（２θ）のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項６に記載のソリフェナシンのリン酸塩。
【請求項１３】
図１２に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項６に記載のソリフェナシンのリン酸塩。
【請求項１４】
約８．２、９．４、１１．９８、１３．６８、１４．３、１５．２７、１５．６９、１６．４９、１６．７７，１８．９３、１９．２９、１９．６２、１９．９１、２１．０４、２１．５８、２２．４６、２３．１４、２４．６４、２５．４４、２５．７８、２７．９４、２８．９８、２９．４３、３０．８８、３１．２４、３２．３８、３３．４８、３４．１６、３４．４３°±０．２°（２θ）のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項６に記載のソリフェナシンの臭素水素酸塩。
【請求項１５】
図１３に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項６に記載のソリフェナシンの臭素水素酸塩。
【請求項１６】
約５．２２、９．３３、１０．２８、１１．８４、１４．１６、１４．８４、１５．４２、１５．７８、１７．１８、１７．６５、１８．１６、１９．０６、１９．９６、２１．１２、２１．６３、２１．９２、２３．５５、２３．８０、２６．０２、２８．４、３０．３５°±０．２°（２θ）のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項６に記載のソリフェナシンの１，５−ナフタレンジスルホン酸塩。
【請求項１７】
図１４に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項６に記載のソリフェナシンの１，５−ナフタレンジスルホン酸塩。
【請求項１８】
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−カルボキシレートのジ−パラトルオイル−Ｌ−酒石酸塩。
【請求項１９】
約５．６７、１１．４９、１２．８２、１３．４９、１３．９７、１５．０１、１５．６８、１６．００、１７．８０、１８．２８、１９．１０、２０．３８、２２．３６、２３．０８、２３．９４、２４．５０、２４．９４°±０．２°（２θ）のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項１８に記載のソリフェナシンのジ−パラトルオイル−Ｌ−酒石酸塩。
【請求項２０】
約９．６１、１３．１８、１４．０２、１４．３９、１５．５８、１５．８９、１７．０、１８．９４、１９．１８、１９．７８、２０．９８、２１．６１及び２６．１２°±０．２°（２θ）のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ソリフェナシンの結晶多形。
【請求項２１】
図１に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項２０に記載のソリフェナシンの塩酸塩。
【請求項２２】
図２に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項２０に記載のソリフェナシンの塩酸塩。
【請求項２３】
非晶質なソリフェナシン塩酸塩。
【請求項２４】
図１７に実質的に記載されるＸ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、請求項２３に記載の非晶質なソリフェナシン塩酸塩。
【請求項２５】
約９．７８、１２．２３、１２．６８、１３．４２、１５．４４、１８．１８、１９．５６、２０．５８、２１．４５及び２５．２４°±０．２°（２θ）のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ソリフェナシンのシュウ酸塩の結晶多形。
【請求項２６】
図４に実質的に記載されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項２５に記載のソリフェナシンのシュウ酸塩。
【請求項２７】
図５に示されるＤＳＣによって特徴付けられる、請求汪２６に記載のソリフェナシンのシュウ酸塩。
【請求項２８】
非晶質なソリフェナシンのシュウ酸塩。
【請求項２９】
図１５に実質的に記載されるＸ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、請求項２８に記載の非晶質なソリフェナシンのシュウ酸塩。
【請求項３０】
医薬として許容されるソリフェナシンの塩、並びに液体又は固体担体、及び適切な賦形剤を含む医薬組成物であって、前記ソリフェナシンの医薬として許容される塩が請求項１〜２９のいずれか１項の生成物である医薬組成物。
【請求項３１】
前記生成物が、ソリフェナシンの塩酸塩、ソリフェナシンのシュウ酸塩、ソリフェナシンのリン酸塩、ソリフェナシンのベシル酸塩、ソリフェナシンのゲンチシン酸塩、及びソリフェナシンの臭化水素酸塩から選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学的及びキラル的に純粋なソリフェナシン（Ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ）塩基及びその塩を調製するための改良された方法を開示する。具体的には、本発明はまた、ゲンチシン酸塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルタル酸塩、ニコチン酸塩、リンゴ酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、及びアスコルビン酸塩から選択されるソリフェナシンの新規な多形を記載する。また、本発明は、ソリフェナシン塩酸塩及びソリフェナシンシュウ酸塩の新規な多形を記載する。好ましい態様では、本発明の塩は、純度が少なくとも９８％である。さらに、本発明は、塩の中間体形成を介して、化学的及びキラル的に純粋なソリフェナシン塩基を得るための方法を記載する。
【背景技術】
【０００２】
ソリフェナシン｛１（Ｓ）−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸３（Ｒ）−キヌクリジニルエステル又は［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−（１Ｓ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２−（１Ｈ）−カルボキシレート］｝は、ＹＭ−９０５（その遊離塩基形態で）としても知られ、以下の構造を有する。
【０００３】
【化１】
2011505416.tif 000002
【０００４】
ソリフェナシンの分子式はＣ23Ｈ26Ｎ2Ｏ2であり、分子量は３６２．５である。ソリフェナシン及びその塩は、過活動ぼうこうに起因する頻尿症及び尿失禁の治療薬として使用されるが、過活動ぼうこうそれ自体を治癒するための薬物ではないが、その症状を抑制するための薬物である。
【０００５】
薬物ソリフェナシンは、米国特許第６，０１７，９２７号及び第６，１７４，８９６号（ＵＳ６０１７９２７のＣＩＰ）（山之内製薬）に開示された。そこに開示されているのは、以下の一般式：
【０００６】
【化２】
2011505416.tif 000003
【０００７】
を有する化合物である。
【０００８】
また、ソリフェナシン又はそのＨＣｌ塩を製造するための具体的な方法は、以下のスキーム（スキーム１）に示されるように開示されている。
【０００９】
【化３】
2011505416.tif 000004
【００１０】
上記で引用された文献では、水素化ナトリウムを用いたソリフェナシン塩基の調製、及びその塩基のＨＣｌ塩の転換の方法が記載されるが、ソリフェナシン塩基又はその塩の純度に関するデータは与えられていない。ソリフェナシン塩酸塩は、その特許の実施例８に具体的に開示され、結晶化がアセトニトリル及びジエチルエーテルの混合物において行われる。報告された融点は２１２〜２１４℃である。また、この特許は、ラセミ化合物のシュウ酸塩である３−キヌクリジニル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリンカルボキシレート・一シュウ酸塩（実施例１）（Ｍ．Ｐ．１２２〜１２４℃）を開示する。このラセミ化合物のシュウ酸塩の結晶化は、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルの混合物において行われる。
【００１１】
多形、異なる固体状態の発生は、多くの分子及び分子複合体の特性である。単一分子の実体は、区別される結晶構造及び物理的特性、例えば、融点、粉末Ｘ線、回折パターン、赤外線（ＩＲ）吸収フィンガープリント、及び種々の物理化学的特性を有する様々な固体状態を生じる場合がある。１つの固体状態は、全ての上記した特性において互いに異なるいくつかの多形を生じさせる場合がある。
【００１２】
その後、ソリフェナシン塩基及びその塩を調製する方法がＡｓｔｅｌｌａｓ  ＰｈａｒｍによるＥＰ１７１４９６５に記載され、この方法では、コハク酸塩が医薬用途に対して高い光学純度で得られた。本書面は、ソリフェナシンの遊離塩基が下記の不純物を有することを記載する。
【００１３】
【化４】
2011505416.tif 000005
【００１４】
この塩基に存在する不純物の濃度は以下の通りであった。
【００１５】
【表１】
2011505416.tif 000006
【００１６】
この書面は、ソリフェナシン塩酸塩及びシュウ酸塩を含む組成物の製造をそれぞれ参照実施例２及び４に開示している。また、その塩酸塩及びシュウ酸塩は純粋な形態で調製することができないが、コハク酸塩だけは純粋な形態でえることができること記載する。また、塩酸塩及びシュウ酸塩を含む組成物は、塩の形成及び結晶化工程後でされ、上記の不純物Ａ及びＢ（Ａ及びＢはともにキラル不純物である）を、ソリフェナシンと比較して、それぞれ０．８５％以上又は０．５０％以上で含むことも記載する。このようにして、化学的及びキラル的に純粋であり、固体であり、工業的規模で操作可能である形態で、ＨＣｌ塩及びシュウ酸、並びに塩ソリフェナシンの医薬として許容される塩を調製する必要性がある。また、化学的に純粋なソリフェナシン塩基を調製する必要もある。
【００１７】
ＥＰ１７２６３０４は、より具体的に、その方法を商業的に実用可能なものにする、アルコキシド塩基を用いたソリフェナシンの調製法を開示する。ＵＳ６，０１７，９２７に開示される方法と比較して、燃焼の危険性及び鉱油の汚染のような欠点を有する水素化ナトリウムを使う代わりに、この方法はアルコキシド塩基を使用し、これらの障害を克服する。この文献は、最大１％濃度のソリフェナシン塩基及び塩で存在してもよい、ある種のアルキル化不純物の存在を開示する。
【００１８】
ＥＰ１７５７６０４は、ソリフェナシン塩基及びコハク酸塩を調製するための４つの異なる方法を開示する。
【００１９】
ＷＯ２００８０１１４６２は、水素化ナトリウムを用いたソリフェナシン塩基を調製する方法を開示し、さらに、ソリフェナシン塩基の結晶形態及びソリフェナシン塩酸塩の結晶形態を開示する。塩は、化学的に純粋な形態であるソリフェナシンのコハク酸塩を得るための中間工程として調製される（ＨＰＬＣによる純度：９９．７４％）。この方法を通じて得られたコハク酸塩又はＨＣｌ塩の純度については、何も記載されていない。
【００２０】
ＷＯ２００８０６２２８２は、ソリフェナシンの調製法を開示し、以下に示される（スキーム６）。
【００２１】
【化５】
2011505416.tif 000007
【００２２】
ＷＯ２００８０７７３５７出願は、非求核性塩基を用いたソリフェナシンの調製法をカバーする。粗製ソリフェナシン塩基とＬ−酒石酸の反応は、結晶性ソリフェナシン水素酒石酸塩を与え、次に、光学的に純粋な塩基及び他の塩（コハク酸塩）に変換される。
【００２３】
ＷＯ２００８０１９０５５出願は、ソリフェナシンの主要な中間体の１つである１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの光学的分解についての方法を開示する。
【００２４】
ＷＯ２００８０１９１０３は、ソリフェナシン塩基の非晶質及び結晶形態、並びにそれらの調製法を開示する。この文献では、ＥＩＰＥ溶媒中で非晶質なソリフェナシン塩基をスラリーにすることによって調製されるソリフェナシン塩基の形態Ｂ1を開示している。
【００２５】
ＷＯ２００８０１３８５１は、ソリフェナシンコハク酸の非晶質及び結晶の形態Ｉ及びＩＩ、並びにそれらの調製法を開示する。
【００２６】
ＷＯ２００８１２００８０は、３（Ｒ）−キヌクリジノールがビス［１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−メタノンとの反応によって活性化され、得られる溶液を１（Ｓ）−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと反応させ、ソリフェナシンを得る方法を開示した。
【００２７】
ＵＳ２００８０１１４０２９は、ソリフェナシン塩基を調製するための主要な中間体である１（Ｓ）−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの新規な多形を開示する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２８】
ソリフェナシン塩基並びに塩酸塩及びシュウ酸塩を調製するいくつかの方法は知られているが、それらのいずれかの化学的純度に言及しているのはほとんどない。これらの方法の大部分は、化学的純度を開示するために、コハク酸塩の形成の必要性を記載する。したがって、より良好な収率及び改善された純度を与える、ソリフェナシン（遊離塩基）を調製するための安全に修飾された方法を開発する必要がある。また、化学的及びキラル的に純粋であるだけでなく、ソリフェナシンの既知の塩の１以上と比較して優れた医薬的特性も有する、ソリフェナシンのこのような他の新規な塩を調製することが必要である。本出願人は、純粋な形態（化学的及びキラル的）のソリフェナシン塩基、また化学的に純粋な、ソリフェナシンの塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、ゲンチシン酸塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルタル酸塩、ニコチン酸塩、リンゴ酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、及びアスコルビン酸塩を調製するための改善された方法を本明細書に開示する。好ましい態様では、これらの塩は、少なくとも９８％純度を有し、これらの塩のいずれかの中間体形成を通じて、純粋でない塩基から純粋なソリフェナシン塩基を調製するために使用されてもよい。あるいは、これらの塩のいくつかは、ソリフェナシンの１以上の既知の塩と比較して、優れた医薬的特性を有する。
【００２９】
本出願人は、本明細書において、純粋な形態でソリフェナシン塩酸塩及びソリフェナシンシュウ酸塩の新規な多形を開示する。これらの形態は、さらに驚くべきことには、コハク酸塩とさえ比較して、ある種の優れた医薬的特性を示す。
【００３０】
全てのこれらの塩は、実質的に結晶形態若しくは非晶質形態で存在することができ、又は部分的な結晶形態として存在することができる。
【００３１】
ソリフェナシンの新規な塩は、化学的及びキラル的に純粋な形態のソリフェナシン塩基の合成の実施を改善するための新しい機会を与える。これらの新規な塩のいくつかは固体状態で製造され、安定性、流動性、したがって、工業的規模で操作するための容易性などの改善された特徴を有する。また、これらの塩のいくつかは、ソリフェナシンの既知の塩の１以上と比較して、優れた生物学的特性を有する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】本発明による結晶ソリフェナシン塩酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図２】本発明による結晶ソリフェナシン塩酸塩の示差走査熱量測定曲線である。
【図３】本発明による結晶性ソリフェナシン塩酸塩のＦＴＩＲスペクトルである。
【図４】本発明による結晶ソリフェナシンシュウ酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図５】本発明による結晶ソリフェナシンシュウ酸塩の示差走査熱量測定曲線である。
【００３３】
【図６】本発明による結晶性ソリフェナシンシュウ酸塩のＦＴＩＲスペクトルである。
【図７】本発明による結晶ソリフェナシンゲンチシン酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図８】本発明による結晶ソリフェナシンゲンチシン酸塩の示差走査熱量測定曲線である。
【図９】本発明による結晶性ソリフェナシンゲンチシン酸塩のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１０】ソリフェナシンの結晶ジ−パラトルオイル−Ｌ−酒石酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【００３４】
【図１１】本発明による結晶ソリフェナシンベシル酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図１２】本発明による結晶ソリフェナシンリン酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図１３】本発明による結晶ソリフェナシン臭化水素酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図１４】本発明による結晶ソリフェナシン１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図１５】本発明による非晶質ソリフェナシンシュウ酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図１６】本発明による非晶質ソリフェナシンゲンチシン酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図１７】本発明による非晶質ソリフェナシン塩酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明の目的
本発明の主目的は、少なくとも９８％純度を有するソリフェナシンの塩を含む組成物を提供することである。
【００３６】
ソリフェナシンの塩からなる組成物は、以下を含む方法によって得られる：
（ａ）３（Ｒ）−キヌクリジノールのアルカリ金属塩とアルキル（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートとを反応させ、ソリフェナシンの塩基を含む組成物を得て、及び
（ｂ）ソリフェナシンの塩基を含む組成物を適切な酸との反応によって塩に転換し、それにより塩の組成物を得て、ここで、組成物は組成物の重量を基準にして、少なくとも９８％の純度を有する。
【００３７】
一態様では、ソリフェナシンの塩の組成物が提供され、ここで、その塩は、塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、ゲンチシン酸塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルタル酸塩、ニコチン酸塩、リンゴ酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、及びアスコルビン酸塩から選択される。
【００３８】
一態様では、化学的に及び／又はキラル的に純粋なソリフェナシン塩基を調製するための改善された方法が提供される。
【００３９】
一態様では、光学的分解なしに≧９５％のキラル純度を有するソリフェナシン塩基を調製する方法が提供される。
【００４０】
別の態様では、ジアステレオマー塩を形成させることによって、ソリフェナシン塩基を約≧９９．５％の光学純度までにさらにキラル的に濃縮する方法が提供される。
【００４１】
別の態様では、対応する塩を作らずに、適切な溶媒において、結晶及び再結晶の工程を介して、ソリフェナシン塩基を約≧９９．０％の化学的及びキラル的な純度まで精製する方法が提供される。
【００４２】
別の態様では、ソリフェナシン塩基の（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩が提供される。
【００４３】
なお更なる態様では、ソリフェナシンのある種の医薬として許容される塩が提供される。好ましい態様では、塩は、少なくとも９８％の純度を有する。
【００４４】
ある態様では、少なくとも９９％純度を有する化学的及びキラル的に純粋なソリフェナシンに、ソリフェナシンの対応する塩を変換することによって、ソリフェナシン塩基を精製する方法が提供される。
【００４５】
なお更なる態様では、実質的に図１に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、純粋なソリフェナシン塩酸塩が提供される。
【００４６】
別の態様では、本発明はまた、実質的に図４に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、純粋なソリフェナシンシュウ酸塩を開示する。
【００４７】
なお更なる態様では、ゲンチシン酸塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルタル酸塩、ニコチン酸塩、リンゴ酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、及びアスコルビン酸塩から選択されるソリフェナシンの新規な塩が提供される。
【００４８】
別の態様では、本発明はまた、実質的に図７に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ソリフェナシンゲンチシン酸塩を開示する。
【００４９】
別の態様では、本発明はまた、実質的に図１１に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ソリフェナシンベシル酸塩を開示する。
【００５０】
別の態様では、本発明はまた、実質的に図１２に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ソリフェナシンリン酸塩を開示する。
【００５１】
別の態様では、本発明はまた、実質的に図１３に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ソリフェナシン臭化水素酸塩を開示する。
【００５２】
別の態様では、本発明はまた、実質的に図１４に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、ソリフェナシン１，５−ナフタレンジスルホン酸塩を開示する。
【００５３】
別の態様では、本発明はまた、実質的に図１５、１６及び１７にそれぞれ示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、非晶質ソリフェナシンシュウ酸塩、非晶質ソリフェナシンゲンチシン酸塩、及び非晶質ソリフェナシン塩酸塩を開示する。
【００５４】
別の態様では、本発明はまた、ソリフェナシンの純粋な塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、ゲンチシン酸塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルタル酸塩、ニコチン酸塩、リンゴ酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、及びアスコルビン酸塩を調製する方法を開示する。
【００５５】
なお更なる態様では、純粋でない塩基を上述される１以上の塩に変換し、塩から純粋な形態の塩基を得ることによって、化学的及びキラル的に純粋な形態のソリフェナシン塩基を調製する方法が提供される。
【００５６】
なお更なる態様では、本発明の方法のいずれかにおいて得られるソリフェナシン塩基又はソリフェナシンの塩を変換することによって、化学的及びキラル的に純粋な形態のスルファターゼコハク酸塩を調製する方法が提供される。
【００５７】
上記態様及び他の態様は、以下の段落にさらに説明される。
【００５８】
詳細な説明
本明細書で使用するとき、用語「還流温度」は、溶媒の沸点を指す。本明細書で使用するとき、用語「ＰＸＲＤ」は粉末Ｘ線回折を指す。
【００５９】
本明細書で使用するとき、用語「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指し、用語「ＤＣＭ」はジクロロメタンを指し、用語「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを指し、用語「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを指し、用語「ＭＩＢＫ」はメチルイソブチルケトンを指し、用語「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを指し、用語「ＭＥＫ」はメチルエチルケトンを指す。
【００６０】
本発明は、スキーム３に概要されるように、化学的及びキラル的に純粋なソリフェナシンを調製するための改善された方法を提供する。また、本発明は、少なくとも９８％純度を有するソリフェナシンの塩を含む組成物を提供する。ソリフェナシンの塩を含む組成物は以下を含む方法によって得られる：
（ａ）３（Ｒ）−キヌクリジノールのアルカリ金属塩とアルキル（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートとを反応させ、ソリフェナシンの塩基を含む組成物を得て、及び
（ｂ）ソリフェナシンの塩基を含む組成物を適切な酸との反応によって塩に転換し、それにより塩の組成物を得て、ここで、組成物は組成物の重量を基準にして、少なくとも９８％の純度を有する。
【００６１】
本方法は、スキーム３に詳細にさらに記載される。また、本発明は、ソリフェナシンのある種の新規な塩、並びにソリフェナシン塩酸塩及びソリフェナシンシュウ酸塩の純粋な形態の新規な多形を開示する。
【００６２】
【化６】
2011505416.tif 000008
【００６３】
ある態様では、光学的分解なしに≧９５％のキラル純度、より好ましくは光学的分解なし≧９８％のキラル純度を有するソリフェナシン塩基を調製する方法が提供される。この方法は、１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２，１２４２−１２４８，（１９８９）に開示されるのと同じ方法により調製され、１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８，６５９７−６６０６，（２００５）及びＭｏｎａｔｓｈ．．Ｃｈｅｍ．５３−５４，９５６−９６２（１９２９）に開示されるのと同じ方法により実行される工程を含む。
【００６４】
（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンは、場合により、適切な溶媒中で適切な塩基の存在下で、クロロギ酸アルキル又は炭酸アルキルと反応され、立体構造を保持したまま、エチル（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートを得た。
【００６５】
上記工程における適切な塩基は、求核攻撃を実行するために、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンのアミノ基を促進する適切な有機又は無機塩基であってもよい。適切な有機塩基は、Ｃ(1-5)アルキルアミン、Ｃ(1-5)置換アルキルアミン、例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、複素環式飽和又は不飽和アミン、好ましくはモルホリン、ピペリジン、ピロリジン及びピリジンから選択される；使用可能な適切な無機塩基は、水酸化物、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨなど、炭酸塩、例えば、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3など、水素化物、例えば、ＮａＨ、ｎ−Ｂｕｌｉ、ＬＤＡ及びＫＨＭＤＳなど、又はそれらの混合物から選択される。
【００６６】
上記工程の反応混合物は、使用される溶媒の還流温度まで−５で維持される。好ましくは、温度は−５〜３０℃である。
【００６７】
上記で使用される適切な溶媒は、適切な炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、トリメチルベンゼンなど、又はそれらの混合物、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素溶媒、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなど、又はそれらの混合物、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど、又はそれらの混合物、ケトン、例えば、アセトン、非プロトン性極性溶媒、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン及び水、又はそれらの混合物から選択されてもよい。好ましくは、ハロゲン化炭化水素、炭化水素、ケトン及び水からなる群から選択される１以上の溶媒である。より好ましくは、ハロゲン化炭化水素及びケトン；具体的には、ジクロロメタン、アセトン及びトルエンである。
【００６８】
適切なクロロギ酸アルキルは、低級クロロギ酸アルキル、例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、又は炭酸アルキル、例えば、炭酸ジエチル、炭酸ｔ−ブチルから選択されてもよい。好ましくは、クロロギ酸エチルである。
【００６９】
反応時間は、１５分〜５時間、より具体的には１〜３時間であってもよい。
【００７０】
式（ＩＩ）で表される化合物エチル（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートが、立体構造を保持したまま純粋な形態で得られた。
【００７１】
ある態様では、エチル（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ＩＩ）を調製する方法が提供され、ここで、使用される適切な溶媒はケトン、好ましくはアセトンである。
【００７２】
単独で、（Ｒ）−３−キヌクリジノールは、当業者によって容易に決定することができる、適切な溶媒（単数又は複数）中、適切な温度で適切なアルカリ金属又は金属アルコキシド又は金属水素化物と反応させることによって対応する金属塩に変換され、また、使用される適切な溶媒（単数又は複数）中、最小のラセミ化がおこり得る温度で金属又は金属アルコキシド又は金属水素化物の用改正などのパラメータに依存する。
【００７３】
適切なアルカリ金属は、ナトリウム、カリウム及びリチウムから選択することができ、好ましくはナトリウムである。
【００７４】
適切な金属アルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムアミロキシド、カリウムｔｅｒｔブトキシドから選択することができ、好ましくはナトリウムメトキシドである。
【００７５】
適切な溶媒（単数又は複数）は、適切な炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、トリメチルベンゼン及びテトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素溶媒、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなど、又はそれらの混合物、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど、又はそれらの混合物、ケトン、例えば、アセトン、非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、又はそれらの混合物から選択されてもよい。好ましくは、非プロトン性溶媒、炭化水素、テトラヒドロフラン及びケトンからなる群から選択される１以上の溶媒である。より好ましくは、適切な溶媒は、炭化水素又は非プロトン性極性溶媒であってもよい；具体的には、トルエン及びＤＭＦが好ましい。
【００７６】
反応混合物は、使用される溶媒の還流温度まで８０℃で維持される。
【００７７】
反応時間は、３時間〜２４時間、より具体的には、３〜１２時間であってもよい。
【００７８】
（Ｒ）−３−キヌクリジノールの金属塩は、減圧で溶媒除去後に固体として、又はろ過によって単離された。その後、微量の水は、トルエン中での還流によって、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置で除去された。水の完全な除去を注意深く確認しなければならない。
【００７９】
ある態様では、上記スキーム３の工程（ａ）で概要されるように、したがって、得られた金属塩（Ｉ）は、無水条件下、適切な溶媒中で、アルキル（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ＩＩ）と反応させ、ソリフェナシン塩基の組成物を得た。
【００８０】
あるいは、（Ｒ）−３−キヌクリジノールは、適切なアルカリ金属又は金属アルコキシド又は金属水素化物と適切な溶媒中で反応させることによって対応する金属に変換された。得られた金属塩（Ｉ）は、インサイチューで、無水条件下、適切な溶媒中でエチル（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートと反応させ、ソリフェナシン塩基の組成物を得た。
【００８１】
工程（ａ）で使用される適切な溶媒は、適切な炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど、又はそれらの混合物、エーテル、例えば、テトラヒドロフランなど、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど、又はそれらの混合物、ケトン、例えば、ＭＩＢＫ、非プロトン性極性溶媒、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、又はそれらの混合物から選択される。好ましくは、非プロトン性溶媒、炭化水素、エーテル及びケトンからなる群から選択される１以上の溶媒である。具体的には、トルエン及びＤＭＦが好ましい。
【００８２】
好ましい態様では、式（ＩＩ）で表されるエチル（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート、及び上述される（Ｒ）−３−キヌクリジノールのキラル純度は、約＞９９％、好ましくは約＞９９．５％、より好ましくは１００％である。上記で得られる生成物は、適切な方法によって反応混合物から単離されるか、又は別にさらに反応させた。化合物（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キノリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン塩基）が得られ、キラル純度は＞９８％であった。
【００８３】
態様の１つでは、得られるソリフェナシン塩基は、場合により、医薬として許容されるソリフェナシンの塩に直接変換される。好ましくは、塩は、少なくとも９８％の純度である。医薬として許容される塩には、塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、ゲンチシン酸塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルタル酸塩、ニコチン酸塩、リンゴ酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、及びアスコルビン酸塩が含まれる。
【００８４】
あるいは、ソリフェナシン塩基は、上記のスキーム３の工程（ｂ）で概要されるように、その対応するジアステレオ異性体塩に変換され、ソリフェナシン塩基のキラル純度を高めた。キラル純度が＞９８％である、工程（ａ）より得られたソリフェナシン塩基は、適切な溶媒中で適切なキラル酸を用いて処理され、キラル純度を高めた。
【００８５】
工程（ｂ）で使用される適切なキラル酸は、（−）−ジ−ｐ−トルオイルＬ−酒石酸、ジ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸、Ｄ−（−）−マンデル酸、Ｌ−ピログルタミン酸、及び（１Ｓ）−カンファースルホン酸から選択されてもよい。
【００８６】
工程（ｂ）で使用される適切な溶媒は、適切なアルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、１，２−ジメトキシエタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、およびエチレングリコール、エステル、例えば、酢酸エチル、及び酢酸イソプロピル、塩素化溶媒、クロロホルム、ジクロメタン、ニトリル、例えば、アセトニトリル、炭化水素例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ケトン、アセトン、メチルエチルケトン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＤＩＰＥ、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、非プロトン性極性、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、水、並びにそれらの適切な混合物から選択されてもよい。
【００８７】
ジアステレオ異性体は、限定されないが、低級アルキル鎖アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ニトリル、例えば、アセトニトリル、ケトン、例えば、アセトン、炭化水素、例えば、トルエン、キシレン又はそれらの適切な混合物から選択される適切な溶媒を用いて精製される。
【００８８】
本発明の好ましい態様の１つには、ソリフェナシン塩基のジアステレオ異性体の塩は、ソリフェナシン塩基の溶液に固体として、又は懸濁液を形成させるための適切な溶媒に酸を溶解させた後に、（−）−ジ−ｐ−トルオイルＬ−酒石酸（ＤＴＴＡ）を添加し、−１０℃で適切な溶媒中のソリフェナシン塩基を添加し、使用される溶媒の還流温度にすることによって調製された。より完全な塩を形成させるのに必要とされる時間、撹拌されるか又は維持される。完全な塩の形成に必要な正確な時間は、当業者によって容易に決定することができる。塩をろ過し、適切な溶媒で洗浄する。
【００８９】
本発明の更なる態様では、工程（ｂ）で得られるジアステレオ異性体の塩は、上記のスキーム３の工程（ｃ）で概要されるように、非常に高いキラル純度を有するソリフェナシン塩基に変換される。この方法は、適切な溶媒にジアステレオ異性体の塩を溶解させることを伴い、次に、塩の適切な水溶液を用いて塩基性にする。生成物の遊離塩基を適切な有機溶媒で抽出する。有機溶媒を分別する。水による洗浄及び乾燥後、溶媒を蒸発させて純粋なソリフェナシン塩基を得る。キラル純度は≧９９．５％、化学純度は約９７である。
【００９０】
溶媒の撹拌時間及び体積は、当業者によって容易に決定することができ、また、塩の所望の立体異性体及び望ましくない立体異性体の安定性などのパラメータに依存する。
【００９１】
工程（ｃ）で使用される適切な溶媒は、限定されないが、エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど、炭化水素、例えば、トルエン、キシレンなど、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＤＩＰＥ、ＭＴＢＥなど、ハロゲン化溶媒、例えば、クロロメタン、ジクロロエタンなど、又はそれらの適切な混合物から選択される。
【００９２】
工程（ｃ）で使用される適切な溶媒は、適切な水酸化物、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨなど、適切なカーボネート、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3から選択される。
【００９３】
好ましい態様の発明の１つでは、ソリフェナシンのＤＴＴＡ塩が開示され、その後、変換されてソリフェナシン塩基を得た。キラル純度は＞９９．５％、化学純度は約９７であった。
【００９４】
このようにして、本発明は、ソリフェナシンのジ−パラトルオイルＬ−酒石酸塩、及びキラル的に純粋なソリフェナシン塩基を調製するためのその使用を記載する。
【００９５】
本発明の方法に従って得られるジ−パラトルオイルＬ−酒石酸は、パターン図１０に実質的に従うＸＰＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００９６】
また、約５．６７、１１．４９、１２．８２、１３．４９、１３．９７、１５．０１、５．６８、１６．００、１７．８０、１８．２８、１９．１０、２０．３８、２２．３６、２３．０８、２３．９４、２４．５０、２４．９４°±２°２θのＸＰＲＤピークによって特徴付けられる。
【００９７】
このようにして得られたキラル的に純粋なソリフェナシンは、スキーム３の工程（ｄ）において概要される、適切なアルコール溶媒中の対応する酸と反応させることによって、その対応する酸付加塩に変換される。
【００９８】
工程（ｄ）で使用される適切な溶媒は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、１，２−ジメトキシエタノール、２−メトキシエタノール、エチレングリコールなど、エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど、塩素化溶媒、例えば、クロロホルム、ジクロロエタンなど、ニトリル、例えば、アセトニトリルなど、炭化水素、例えば、トルエン、キシレンなど、ケトン、例えば、アセトンなど、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＤＩＰＥ、ＭＴＢＥ、ＴＨＦなど、非プロトン性極性溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡなど、水、並びに上述される１以上の溶媒の適切な混合物から選択される。
【００９９】
本発明の１つの好ましい態様では、ある種の医薬として許容されるソリフェナシンの塩が開示される。好ましい態様では、溶媒は、少なくとも９８％の純度である。ある態様では、塩は、上述の方法に従って調製される。医薬として許容される塩には、塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、ゲンチシン酸塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルタル酸塩、ニコチン酸塩、リンゴ酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、及びアスコルビン酸塩が含まれる。
【０１００】
更なる態様では、工程（ｄ）で得られるソリフェナシンの塩は、上述のスキーム３の工程（ｅ）で概要される適切な溶媒中の適切な塩基を用いることによって、少なくとも９８％の純度を有する化学的及びキラル的に純粋なソリフェナシン塩基に変換される。
【０１０１】
工程（ｅ）で使用される適切な溶媒は、限定されないが、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど、炭化水素、例えば、トルエン、キシレンなど、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＤＩＰＥ、ＭＴＢＥなど、ハロゲン化溶媒、例えば、クロロホルム、ジクロロエタンなど、又はそれらの適切な混合物から選択される。
【０１０２】
工程（ｅ）で使用される適切な塩基は、水酸化物、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨなど、適切なカーボネート、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、又はそれらの適切な混合物から選択される。
【０１０３】
さらに、化学的及びキラル的に純粋なソリフェナシン（化学的度が少なくとも９９％、キラル純度が少なくとも９９．５％である）塩基は、スキーム３の工程（ｆ）におけるように、適切な溶媒中の対応する酸と反応させることによって、医薬として許容されるソリフェナシンの塩に変換されてもよい。
【０１０４】
工程（ｆ）において使用される適切な溶媒は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、１，２−ジメトキシエタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、及びエチレングリコールなど、エステル、例えば、酢酸エチル及び酢酸イソプロピルなど、塩素化溶媒、例えば、クロロホルム、ジクロメタンなど、ニトリル、例えば、アセトニトリルなど、炭化水素、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなど、ケトン、アセトンなど、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＤＩＰＥ、ＭＴＢＥ、ＴＨＦなど、非プロトン性極性溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡなど、水、並びに上述される１以上の溶媒の適切な混合物から選択される。
【０１０５】
本発明に従って調製される医薬として許容されるソリフェナシンの塩は、好ましくは、純度が少なくとも９８％であり、より好ましくは、少なくとも９９％であり、塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、ゲンチシン酸塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルタル酸塩、ニコチン酸塩、リンゴ酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、及びアスコルビン酸塩から選択される。
【０１０６】
工程（ａ）又は（ｃ）の後、上述のように得られるソリフェナシン塩基は、スキーム３に概要されるように精製されてもよく、化学的及びキラル的に純粋なソリフェナシン塩基を得る。工程（ａ）又は（ｃ）により、上記で得られる（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン塩基）は、適切な溶媒中で結晶化又は精製された。結晶化について、溶液は、所望により所望の濃度に達成させるために、高温で調製することができる。化合物の透明な溶液が得られ、化学的又は物理的に化合物に有害でない限り、任意の温度は溶解に許容される。必要とされる正確な温度は、当業者によって容易に決定することができ、濃度などのパラメータに依存もする。溶液は、必要に応じて、更なる処理／沈殿のために−１０℃〜３０℃に下げることができ、そうでなければ、高温が使用され、生成物のより完全な単離に必要とされる時間、撹拌又は維持されてもよい。完全な単離に必要とされる正確な冷却温度及び時間は、当業者によって容易に決定することができ、溶液又はスラリーの濃度及び温度などのパラメータに依存する。
【０１０７】
スラリー又は滴定温度について、溶媒の時間及び体積は、当業者によって容易に決定することができ、また、適切な溶媒における化合物の溶解性、及び不純物の溶解性などのパラメータに依存する。
【０１０８】
工程（ｇ）において使用される適切な溶媒は、Ｃ(1-6)アルキルアルコール、２−メチル１，２−ジメトキシエタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコールなど、エステル、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ギ酸エチルなど、ニトリル、例えば、アセトニトリルなど、ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなど、炭化水素、例えば、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン、テトラリン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルクロロヘキサンなど、水、エーテル、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、フェニルメチルエーテル、時フェニルエーテル、テトラヒドロフランなど、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ハロゲン化溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエテン、１，１，１−トリクロロエタンなど、又はそれらの適切な混合物から選択され、化学的及びキラル的に純粋な固体のソリフェナシン塩基を得る。
【０１０９】
工程ｇで得られる化学的及びキラル的に純粋なソリフェナシン塩基は、その後、上述される適切な溶媒中の対応する酸と反応させることによって、対応する化学的及びキラル的に純粋な医薬として許容される塩に変換されてもよい。
【０１１０】
スキーム３の工程（ｉ）において概要されるような方法によって、上記の工程ｄ又はｈで得られるソリフェナシンの酸付加塩の結晶化は、化学的（＞９９％）及びキラル的（＞９９％）に純粋なソリフェナシンの塩を提供する。
【０１１１】
結晶化は、適切な溶媒、例えば、アルコール、エステル、塩素化溶媒、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ニトリル、例えば、アセトニトリル、炭化水素、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ケトン、例えば、アセトン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＤＩＰＥ、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ及びＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ホルムアミド、ＮＭＰ、１，２−ジメトキシエタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、水、又はそれらの適切な溶媒において実行され、その語、上記にいずれかから選択される適切な溶媒から再結晶される。
【０１１２】
驚くべきことに、本発明によれば、得られた医薬として許容されるソリフェナシンの塩のいくつかは、９９．９％純度であることが分かり、例えば、ソリフェナシンのシュウ酸塩、塩酸塩、ゲンチシン酸塩、リン酸塩、ベシル酸塩、及び臭化水素酸塩であった。
【０１１３】
また、本発明の方法によって、医薬として許容されるソリフェナシンの塩が調製され、ソリフェナシンの残留溶媒（医薬として許容される塩の重量含量として測定される）は、表１に示されるように、ＧＣ−ＦＩＤによって、１％以下、好ましくは０．５％以下、より好ましくは０．０５％以下である。
【０１１４】
【表２】
2011505416.tif 000009
【０１１５】
医薬として許容されるソリフェナシンの塩は、実質的に結晶形態若しくは実質的に非晶質形態で存在してもよく、あるいはＰＸＲＤによって特徴付けられた結晶及び非晶質形態の混合物で存在していてもよい。
【０１１６】
さらに、所望の、特に、ソリフェナシンの塩の結晶形態は容易に調製され、医薬製剤にさらに加工するのに適した形態で調製され得る。
【０１１７】
これらの塩は、さらに、ＰＸＲＤピーク及びＤＳＣ値によって特徴付けられた。
【０１１８】
分析方法：
完全なＸ線粉末スペクトルは、銅放射線を用いた、Ｒｉｇａｋｕ  Ｄ／Ｍａｘ  ２２００  ＶＰＣ  Ｘ線粉末回折計モデルを用いて記録された。Ｘ線解析パターンは、以下のように装置パラメータを保持することによって記録された：
Ｘ線：Ｃｕ／４０ｋｖ／３０ｍＡ、発散シルト：１°、スキャッタリングシルト：１°、リシービングシルト：０．１５ｍｍ、単色光分光器ＲＳ：０．８ｍｍ、カウンター：シンチレーションカウンター
【０１１９】
スキャンモード：連続、スキャンスピード：３．０００°／分、サンプリング幅：０．０２０°、スキャン軸：２シータ対ＣＰＳ、スキャン範囲：２°〜４０．０°、シータオフセット：０．０００
【０１２０】
示差走査熱量計解析は、以下のパラメータを保持することによって、ＤＳＣ−６０モデル（Ｓｈｉｍａｄｚｕ社製）（Ｓ／Ｗ）ＴＡ−６０ＷＳ  Ａｑｕｉｓｉｔｉｏｎバージョン２．１．０．０）で実行された。試料サイズ：約１〜２ｍｇ、試料皿：Ｈｅｒｍｅｔｉｃ／Ｃｒｉｍｐｉｎｇ  Ｐａｎｓ、開始温度：５０℃、終了温度：３００℃、加熱速度：１０℃／分、パージガス：窒素、流速：２０ｍｌ／分。
【０１２１】
赤外線（ＩＲ）スペクトルあ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＦＴＩＲ−８４００モデル分光光度計で記録し、４５０ｃｍ-1〜４０００ｃｍ-1であり、ＫＢｒペレット中で４ｃｍ-1の解像度であった。
【０１２２】
ソリフェナシン塩基及びその塩は、λmax２２０ｎｍ、カラムＪ’ｓｈｅｒｅ−ＯＤＳ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×４μ又はその同等物を用いて、ＡＧＩＬＥＮＴ１１００シリーズ上で、以下の条件で分析用ＨＰＬＣによって純度について解析された。検出器：ＵＶ吸収光度計、波長：２２０ｎｍ、カラム温度：３０℃、流速：１．０ｍＬ／分、注入体積：５μＬ。移動相（勾配溶出）：水：アセトニトリル中の０．０５  ＴＦＡバッファー。
【０１２３】
ソリフェナシン塩基及びその塩は、λmax２２０ｎｍ、カラムＣｈｉｒａｌ−Ｃｅｌ  ＯＤ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ又はその同等物を用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＶＰモデル上で、以下の条件で分析用ＨＰＬＣによってキラル純度について解析された。検出器：ＵＶ吸収光度計、波長：２２０ｎｍ、カラム温度：３０℃、流速：０．８ｍＬ／分、注入体積：５μＬ。移動相（勾配溶出）：ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ：ジエチルアミン（９０：１０：０．１）。融点は、ＶＥＥＧＯメイクモデルＶＭＰ−Ｄ融点装置で測定され、補正されない。
【０１２４】
本方法に従って得られ、本発明のソリフェナシン塩酸塩の新規な多形は、パターン図１に実質的に従うＸＰＲＤパターンによって特徴付けられる。また、ソリフェナシン塩酸塩は、約９．６１、１３．１８、１４．０２、１４．３９、１５．５８、１５．８９、１７．０、１８．９４、１９．１８、１９．７８、２０．９８、２１．６１、及び２６．１２°±０．２°２θのＸＰＲＤピークによって特徴付けられ、融点は２６０〜２６３℃の範囲である。
【０１２５】
また、本発明は、パターン図１７に実質的に従うＸＰＲＤパターンによって特徴付けられるソリフェナシン塩酸塩の非晶質形態を開示する。
【０１２６】
本発明の方法に従って得アレルソリフェナシンシュウ酸塩の新規な多形は、パターン図４に実質的に従うＸＰＲＤピークによって特徴付けられる。また、ソリフェナシンシュウ酸塩は、約９．７８、１２．２３、１２．６８、１３．４２、１５．４４、１８．１８、１９．５６、２０．５８、２１．４５及び２５．２４°±０．２°２θのＸＰＲＤパターンによって特徴付けられ、融点は１６９〜１７４℃の範囲である。
【０１２７】
また、本発明は、パターン図１５に実質的に従うＸＰＲＤパターンによって特徴付けられるソリフェナシンシュウ酸塩の非晶質形態を開示する。
【０１２８】
好ましい態様の１つでは、本発明はまた、ゲンチシン酸塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルタル酸塩、ニコチン酸塩、リンゴ酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びアスコルビン酸塩から選択される、ソリフェナシンの新規な塩を開示する。
【０１２９】
本発明の方法に従って得られるソリフェナシンゲンチシン酸塩は、さらに、パターン図７に実質的に従うＸＰＲＤパターンによって特徴付けられる。
【０１３０】
また、ソリフェナシンゲンチシン酸塩は、約５．５６、７．０６、７．７０、１０．１５、１４．６３、１５．５４、１７．６３、１９．４、１９．７、２０．０８、２０．６８、２１．５８、２５．４８°±０．２°２θのＸＰＲＤピークによって特徴付けられ、融点は１６４〜１７４℃の範囲である。
【０１３１】
また、本発明は、パターン図１８に実質的に従うＸＰＲＤパターンによって特徴付けられる、ソリフェナシンゲンチシン酸塩の非晶質形態を開示する。
【０１３２】
本発明の方法に従って得られるソリフェナシンベシル酸塩は、パターン図１１に実質的に従うＸＰＲＤパターンによって特徴付けられる。
【０１３３】
また、ソリフェナシンベシル酸塩は、約５．１４、７．６９、１０．２７、１２．５８、１４．７６、１６．０５、１６．６６、１７．０８、１７．４６、１８．９２、２０．４６、２０．９３、２１．７４、２２．０２、２３．２２、２４．１３、２４．３９、２７．２８、２８．１８°±０．２°２θのＸＰＲＤピークによって特徴付けられ、融点は１９１〜１９４℃の範囲である。
【０１３４】
本発明の方法に従って得られるソリフェナシンリン酸塩は、パターン図１２に実質的に従うＸＰＲＤパターンによって特徴付けられる。
【０１３５】
また、ソリフェナシンリン酸塩は、約３．９９、１１．２２、１２．０７、１３．９６、１４．９６、１６．１５、１６．４２、１７．５１、１７．９６、１８．４３、１９．２、１９．５８、２０．２、２１．３１、２２．５３、２３．８３、２４．９４、２５．２９、２６．１０、２６．４６、２６．８２、２８．４３、２９．７４°±０．２°（２θ）のＸＰＲＤピークによって特徴付けられ、融点は２２５〜２４５℃の範囲である。
【０１３６】
本発明の方法に従って得られるソリフェナシン臭化水素酸塩は、パターン図１３に実質的に従うＸＰＲＤパターンによって特徴付けられる。
【０１３７】
また、ソリフェナシン臭化水素酸塩は、約８．２、９．４、１１．９８、１３．６８、１４．３、１５．２７、１５．６９、１６．４９、１６．７７、１８．９３、１９．２９、１９．６２、１９．９１、２１．０４、２１．５８、２２．４６、２３．１４、２４．６４、２５．４４、２５．７８、２７．９４、２８．９８、２９．４３、３０．８８、３１．２４、３２．３８、３３．４８、３４．１６、３４．４３°±０．２°（２θ）のＸＰＲＤピークによって特徴付けられ、融点は２３５〜２４０℃の範囲である。
【０１３８】
本発明の方法に従って得られるソリフェナシン１，５−ナフタリンジスルホン酸塩は、パターン図１４に実質的に従うＸＰＲＤパターンによって特徴付けられる。
【０１３９】
また、ソリフェナシン臭化水素酸塩は、約５．２２、９．３３、１０．２８、１１．８４、１４．１６、１４．８４、１５．４２、１５．７８、１７．１８、１７．６５、１８．１６、１９．０６、１９．９６、２１．１２、２１．６３、２１．９２、２３．５５、２３．８０、２６．０２、２８．４、３０．３５°±０．２°２θのＸＰＲＤピークによって特徴付けられ、融点は１５３〜１６０℃の範囲である。
【０１４０】
本発明に従って調製されるソリフェナシンシュウ酸塩の結晶形態は、「ソリフェナシンシュウ酸塩の結晶形態ＩＩ」として以下示される。
【０１４１】
本発明に従って調製されるソリフェナシン塩酸塩の結晶形態は、「ソリフェナシン塩酸塩の結晶形態ＩＩ」として以下示される。
【０１４２】
本発明に従って調製されるソリフェナシン塩のいくつかは、保存中に化学的及び多形的に安定性を有する。ソリフェナシン塩酸塩、ソリフェナシンシュウ酸塩、及びソリフェナシンゲンチシン酸塩の安定性の結果を表２に示す。
【０１４３】
【表３】
2011505416.tif 000010
【０１４４】
ソリフェナシンの新規な塩の薬物速度論的特性：
本発明に従って調製されるソリフェナシンの新規な塩のいくつかの薬物速度論的プロフィールの結果を表３ａ及び３ｂに示す。
【０１４５】
【表４】
2011505416.tif 000011
【０１４６】
【表５】
2011505416.tif 000012
【０１４７】
ソリフェナシンシュウ酸塩は、急速な吸収を示し、ソリフェナシンコハク酸塩と比較して、約１０倍高い血漿濃度（生物学的利用性、Ｃｍａｘ）、５倍高い血漿曝露を示した。また、シュウ酸塩は、コハク酸塩と比較して、より高いＴ１／２値を示した。
【０１４８】
また、ＨＣｌ塩は、コハク酸塩と比較して、良好なＰＫプロフィールを示し、約３倍高い血漿曝露を示した。
【０１４９】
ソリフェナシンリン酸塩、臭化物、及び塩酸塩は、ソリフェナシンコハク酸と比較して、より速い吸収（Ｔｍａｘ：約１．０〜１．３ｈｒ）を示した。
【０１５０】
ソリフェナシンベシル酸塩、クエン酸塩、トシル酸塩、シュウ酸塩及びゲンチシン酸塩は、ソリフェナシンコハク酸塩（Ｔｍａｘ：６．６７ｈｒ）と比較して、中程度に速い吸収（Ｔｍａｘ：１．６〜２．０ｈｒ）を示した。
【０１５１】
ゲンチシン酸塩は、ソリフェナシンコハク酸塩に匹敵する薬物動態プロフィールを有し、ゲンチシン酸塩及びトシル酸塩のピーク血漿濃度は、ソリフェナシンコハク酸塩の比較生物学的利用能と匹敵していた。
【０１５２】
ソリフェナシンアスコルビン酸塩は、２０％良好な吸収を示し、吸収の速度はコハク酸塩より速かった。
【０１５３】
ソリフェナシンの種々の塩の固有の溶解速度試験：
新規な塩のいくつかは、ソリフェナシンのコハク酸塩よりも良好な固有の溶解速度を示した。結果を表４に示す。
【０１５４】
【表６】
2011505416.tif 000013
【０１５５】
本発明の一態様では、ソリフェナシン又はその医薬として許容される塩、及び脂質若しくは固体担体、当該技術分野において知られている賦形剤の医薬組成物が開示され、ここで、ソリフェナシンは、上記で開示された方法のいずれか１つによって生成され、医薬として許容される塩は、塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、ゲンチシン酸塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルタル酸塩、ニコチン酸塩、リンゴ酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、及びアスコルビン酸塩から選択される。
【０１５６】
本発明は、以下の非制限的な実施例によってさらに例示され、それらは、本発明の実施の好ましい態様を表すように例証される。本発明の範囲は、これらの特定の態様にのみ限定されないが、本発明の他のいずれかに開示されたもの、並びに、当業者によって容易に決定することができの一般的な理解の範囲内にある情報及び知識と併せて読まれるべきである。
【実施例】
【０１５７】
実施例１
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）の調製
新たに調製されたナトリウムエトキシド（１．８ｇ）の冷却溶液に、（Ｒ）−３−キヌクリジノールＨＣｌ（６．４ｇ）をＮ2雰囲気下で添加した。５〜３０℃で３０分〜１時間撹拌した。還流圧で溶媒を留去した。半固体塊に乾燥トルエンを添加した。反応混合物を還流温度に貫徹し、１〜３時間撹拌した。この処置中、微量の水及びメタノールは、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置によって共沸させて除去し、６０〜７０℃に冷却した。乾燥トルエン及び乾燥ＤＭＦ中に溶解させた（Ｓ）−エチル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（１０ｇ）を添加した。再度、還流温度に加熱し、エタノールを除去するために溶媒を留去しながら５〜２５時間撹拌し、間隔をおいて、新たな量の乾燥溶媒を添加した。室温まで冷却した。
【０１５８】
精査：
反応混合物に水及びトルエンを添加した。１０〜１５分間撹拌し、分液漏斗に移した。有機層を回収した。生成物を２０％水性ＨＣｌ溶液で抽出した。４０％水性Ｋ2ＣＯ3溶液を用いて、１５〜２０℃で塩基性にした。生成物を酢酸エチルで抽出した。両方の抽出物を併せ、ブライン溶液で洗浄した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧にして溶媒を留去した。
【０１５９】
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）（６．６ｇ、５１％収率）を得た。
％化学純度−９６．８７％
ＨＰＬＣによる％化学純度％−９８．８３％
【０１６０】
実施例２
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル−１フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）の調製
（Ｒ）−３−キヌクリジノール（８．６ｇ）のナトリウム塩、トルエン（７０ｍｌ）及びＤＭＦ（１１ｍＬ）をＮ2雰囲気下で乾燥させた３口丸底フラスコに入れた。混合物を５〜１０分間撹拌した。この混合物にナトリウムメトキシド（１．８ｇ）を添加した。混合物を２５〜３０℃で１５〜３０分間撹拌した。反応混合物を還流温度に加熱し、１時間撹拌した。この処理中、微量の水に及びメタノールは、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋを用いることによって、共沸させて除去された。７０〜７５℃に冷却した、乾燥トルエンに溶解させた（Ｓ）−エチル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（８．６ｇ）を混合物に添加した。再度、還流温度に加熱し、エタノールを除去するために溶媒を留去しながら、８時間撹拌し、間隔をおいて、新たな量の乾燥溶媒を添加した。室温に冷却した。実施例１に記載される適切な精査語、（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）（５．３ｇ、５０％収率）を得た。％化学純度−９７．６７％、ＨＰＬＣによる％キラル純度−９９．１５％。
【０１６１】
実施例３
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）の調製
新たに調製されたナトリウムメトキシド（４．２ｇ）の冷却溶液に、（Ｒ）−３−キヌクリジノール（１０ｇ）をＮ2雰囲気下で添加した。５〜３０℃で３０分間撹拌し、減圧で溶媒を留去した。半固体塊に乾燥トルエンを添加し、反応混合物を還流温度に加熱し、１〜２時間撹拌した。処理中に、微量の水及びメタノールを添加し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いることによって共沸させて除去し、混合物を６０〜７０℃に冷却した。乾燥トルエン（１６０ｍＬ）及び乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解させた（Ｓ）−エチル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（２０ｇ）を添加した。再度、還流温度に加熱し、１５分後毎に、エタノールを除去するために、トルエンを留去しながら、１０〜１２時間撹拌し、間隔をおいて、新鮮な量の乾燥トルエンを添加した。室温に冷却した。実施例１に記載されるのと同じ適切な精査後、（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）（１８．２ｇ、７２％収率）を得た。
％化学純度−９７．３７％、ＨＰＬＣによる％キラル純度−９９％。
ＳＯＲ（エタノール中１％、２５℃）：１２３．２°
【０１６２】
実施例４
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）の調製
調製されたナトリウムメトキシド（４．２ｇ）の冷却溶液に、（Ｒ）−３−キヌクリジノール（１０ｇ）をＮ2雰囲気下で添加した。５〜３０°で３０分間撹拌し、減圧で溶媒を留去した。半固体塊に乾燥トルエンを添加した。反応混合物を還流温度に加熱し、１〜２時間撹拌した。処理中、微量の水及びメタノールをＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用することによって、共沸させて除去した。６０〜７０°に冷却した。乾燥トルエン（１６０ｍＬ）及び乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解させた（Ｓ）−エチル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（２０ｇ）を添加し、再度、還流温度に加熱し、エタノールを除去するために、新たな乾燥トルエンの添加の１５分毎の間隔後、トルエンに留去しながら、１０〜１２時間撹拌した。室温まで冷却した。実施例１に記載されたものと同じ適切な精査後、（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）（２１ｇ、８１．７％収率）を得た。
％化学純度−９６．７６％、ＨＰＬＣによる％化学純度−９５．２７％。
ＳＯＲ（ＥｔＯＨ中１％、２５℃）：１１８．５°
【０１６３】
実施例５
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）の調製
ナトリウムメトキシド（２．１ｇ）の冷却されたメタノール溶液に、（Ｒ）−３−キヌクリジノール（５ｇ）をＮ2雰囲気下で添加した。５〜３０℃で３０分〜１時間撹拌し、減圧で溶媒を留去し、半固体塊を得た。半固体塊に乾燥トルエンを添加し、反応混合物を還流温度に加熱し、１〜３時間撹拌した。処理中、微量の水及びメタノールは、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用することによって、共沸させて除去された。６０〜７０℃に冷却された。乾燥トルエン及び乾燥ＤＭＦに溶解させた（Ｓ）−エチル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（１０ｇ）を添加した。再度、還流温度に加熱し、間隔をおいて、新たな量の乾燥溶媒を添加して、エタノールを除去するために溶媒を留去しながら１２〜１３時間撹拌した。室温まで冷却した。実施例１に記載されたのと同じ適切な精査後、（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）（９．３ｇ、７２％収率）を得た。
％化学純度−９５．７９％；ＨＰＬＣによる％キラル純度−９６．０％
ＳＯＲ（ＥｔＯＨ中１％、２５℃）：１２３．１°
【０１６４】
実施例６
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）の調製
新たに調製されたナトリウムエトキシド（０．９ｇ）の冷却溶液に、（Ｒ）−３−キヌクリジノール（５ｇ）をＮ2雰囲気下で添加した。５〜３０℃で３０分〜１時間撹拌し、減圧で溶媒を留去した。半固体塊に乾燥トルエンを添加した。反応混合物を還流温度に加熱し、１〜３時間撹拌した。その最中に、微量の水及びエタノールは、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用することによって、共沸させて除去された。６０〜７０℃に冷却した。乾燥トルエン及び乾燥ＤＭＦに溶解させた（Ｓ）−エチル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（１０ｇ）を添加した。再度、還流温度に加熱し、新たな乾燥溶媒を添加しながら間隔をあけてエタノールを除去するために溶媒を留去した。室温に冷却した。実施例１に記載されるのと同じ適切な精査後、（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）（６．３ｇ、５０％収率）を得た。％化学純度−９５．６８％、ＨＰＬＣによる％キラル純度−９７．１９％。
【０１６５】
実施例７
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）の調製
新たに調製されたナトリウムメトキシド（０．４５ｇ）の冷却溶液に、（Ｒ）−３−キヌクリジノール（２．５ｇ）をＮ2雰囲気下で添加した。５〜３０℃で３０分〜１時間撹拌し、減圧で溶媒を留去した。半固体塊に乾燥トルエンを添加した。反応混合物を還流温度に加熱し、１〜３時間撹拌した。処理中、微量の水及びメタノールは、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用することによって、共沸させて除去された。６０〜７０℃に冷却した。乾燥トルエン（４０ｍＬ）及び乾燥Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（６．２ｍＬ）に溶解された（Ｓ）−エチル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（５ｇ）を添加した。再度、還流温度に加熱し、間隔をおいて新たな乾燥溶媒を添加して、エタノールを除去するために溶媒を留去しながら９〜１０時間撹拌した。室温に冷却した。実施例１に記載されるように適切な精査後、（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）（４．２ｇ、６５％収率）を得た。％化学純度−９３．３８％、ＨＰＬＣによる％キラル純度−９２．７２％。
【０１６６】
実施例８
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）の調製
新たに調製されたナトリウムメトキシド（２．１ｇ）の冷却溶液に、（Ｒ）−３−キヌクリジノール（５ｇ）をＮ2雰囲気下で添加した。５〜３０℃で３０分〜１時間撹拌し、減圧で溶媒を留去した。半固体塊に乾燥トルエンを添加した。反応混合物を還流温度に加熱し、１〜３時間撹拌した。その最中、微量の水及びメタノールは、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用することによって、共沸させて除去させた。６０〜７０℃に冷却した。乾燥トルエン（８０ｍＬ）及び乾燥ＭＩＢＫ（１２．５ｍＬ）に溶解させた（Ｓ）−エチル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（１０ｇ）を添加した。再度、還流温度に加熱し、間隔をおいて新たな乾燥溶媒を添加して、エタノールを除去するために溶媒を留去しながら９〜１０時間撹拌した。室温に冷却した。実施例１に記載されるように適切な精査後、（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）（２．０ｇ、１６％収率）を得た。％化学純度−６６．７％。
【０１６７】
実施例９
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）の調製
新たに調製されたナトリウムメトキシド（２．１ｇ）の冷却溶液に、（Ｒ）−３−キヌクリジノール（２．５ｇ）をＮ2雰囲気下で添加した。５〜３０℃で１５〜３０分撹拌した。減圧で溶媒を留去した。半固体塊に乾燥トルエンを添加し、反応混合物を還流温度に加熱し、１〜３時間撹拌した。操作中、微量の水及びメタノールは、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用することによって、共沸させて除去された。５０〜６０℃に冷却した。乾燥トルエン（２０ｍＬ）及び乾燥ＴＨＦ（６．０ｍＬ）に溶解させた（Ｓ）−エチル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（５）を添加した。再度、還流温度に加熱し、間隔をおいてトルエン−ＴＨＦの新たな混合物を添加して、エタノールを除去するために溶媒を除去しながら９〜１０時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。実施例１に記載されるように適切な精査後、（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）（３ｇ、４６．５％収率）を得た。％化学純度−９２．１％。
【０１６８】
実施例１０
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）の調製
乾燥させた３口丸底フラスコに、（Ｒ）−３−キヌクリジノール（５．０ｇ）、トルエン（８０ｍＬ）及びＤＭＦ（１２．５ｍＬ）をＮ2雰囲気下で添加した。５〜１０分撹拌した。この混合物にナトリウムメトキシド（３．２ｇ）を添加した。２５〜３０℃で１５〜３０分撹拌した。反応混合物を還流温度に加熱し、１〜２時間撹拌した。処理中、微量の水及びメタノールは、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用することによって、共沸させて除去された。７０〜７５℃に冷却した。乾燥トルエンに溶解させた（Ｓ）−エチル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（１０ｇ）を加えた。再度、還流温度に加熱し、間隔をおいて新たに乾燥させた溶解を添加して、エタノールを除去するために溶媒留去しながら８〜９時間撹拌した。室温に冷却した。実施例１に記載されるように適切な精査後、（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）（５ｇ、４０％収率）を得た。％化学純度−９２．７５％、ＨＰＬＣによる％キラル純度−９６．４％。
【０１６９】
実施例１１
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）の調製
乾燥トルエン（８０ｍＬ）及び乾燥ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−キヌクリジノール（１０ｇ）の冷却溶液に、ＮａＨ（１．７ｇ）をＮ2雰囲気下で添加した。５〜３０℃で３０分間撹拌した。（Ｓ）−エチル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（１０ｇ）を乾燥トルエンに溶解し、反応混合物を還流温度に加熱し、間隔をおいて新たな乾燥溶媒を添加して、エタノールを除去するために溶媒を留去しながら９〜１０時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。実施例１に記載されるように適切な精査後、（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）（８．２ｇ、６５％収率）を得た。％化学純度−９７．５９％、ＨＰＬＣによる％キラル純度−９７％。
【０１７０】
実施例１２
（１Ｓ，３’Ｒ）、（１Ｒ，３’Ｒ）及び（１Ｓ，３’Ｓ）、（１Ｒ，３’Ｓ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートの調製
２０ｍＬトルエン中の（３Ｒ／Ｓ）−キヌクリジノール（０．５ｇ）の溶液を還流温度に加熱し、１〜３時間撹拌した。その最中、微量の水及びメタノールは、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用することによって、共沸させて除去された。４０〜５０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ中の５５％ＮａＨ（０．２ｇ）を添加した。反応混合物を１００℃で撹拌した。１〜２時間後、５０℃に冷却し、乾燥トルエンに溶解させた（１Ｒ／Ｓ）−エチル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（１ｇ）を添加した。再度、還流温度に加熱し、間隔をおいて新たな乾燥溶解を添加して、エタノールを除去するために溶媒を留去しながら５〜２５時間撹拌した。室温に冷却した。反応混合物にブラインを添加した。１０〜１５分撹拌し、分液漏斗に移した。酢酸エチルで抽出した。有機層を回収した。生成物を２０％ＨＣｌ水溶液で抽出した。水層を回収し、１５〜２０℃で１ＭのＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。生成物を酢酸エチルで抽出した。全ての抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧で留去した。キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（０．６ｇ、５０％収率）のジアステレオマー混合物を得た。
％化学純度−９２．３２％。
【０１７１】
実施例１３
（１Ｒ，３’Ｒ）及び（１Ｒ，３’Ｓ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートの調製
２０ｍＬ中の（３Ｒ／Ｓ）−キヌクリジノール（２．３ｇ）の溶液を還流温度に加熱し、１〜３時間撹拌した。処理中、微量の水は、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用することによって、共沸させた除去した。４０〜５０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ中の５５％ＮａＨ（０．２ｇ）を添加した。反応混合物を１００℃で撹拌した。１時間後、５０℃に冷却し、乾燥トルエンに溶解させた（１Ｒ／Ｓ）−エチル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（１．５４ｇ）を添加した。再度、還流温度に加熱し、間隔をおいて新たな乾燥溶解を添加して、エタノールを除去するために溶媒を留去しながら５〜２５時間撹拌した。室温に冷却した。実施例１２に記載されるように適切な精査後、キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（１．１ｇ、５５％収率）のジアステレオマー混合物を得た。％化学純度−９５．３９％。
【０１７２】
実施例１４
（−）−（１Ｒ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートの調製
新たに調製されたナトリウムメトキシド（０．５６ｇ）の冷却溶液に、（Ｒ）−３−キヌクリジノール．ＨＣｌ（３．１ｇ）をＮ2雰囲気下で添加した。５〜３０℃で３０分撹拌した。溶解を減圧で留去した。半固体塊に乾燥トルエン（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を還流温度に加熱し、１〜３時間撹拌した。処理中、微量の水は、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用することによって、共沸させて除去された。６０〜７０℃に冷却した。乾燥トルエン及び乾燥ＤＭＦに溶解させた（１Ｒ）−エチル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（２ｇ）を添加した。再度、還流温度に加熱し、間隔をおいて新たな乾燥溶媒を添加して、エタノールを除去するために溶媒を留去しながら５〜２５時間撹拌した。室温に冷却した。実施例１２に記載されるように適切な精査後、（−）−（１Ｒ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（２．５ｇ、６２％収率）を得た。％化学純度−９３．４３％、ＨＰＬＣによる％キラル純度−９７％。
【０１７３】
実施例１５
（Ｓ）−１フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）の調製
３口丸底フラスコに、トルエン（８０ｍＬ）、（Ｓ）１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１６．２ｇ）及び水に溶解させた炭酸カリウムを添加した。反応混合物を０〜５℃に冷却して、撹拌した。この溶液に、クロロギ酸エチル（７．８ｍＬ）を１５分かけて、５〜１０℃で滴下しながら添加した。添加の完了後、混合物を２５〜３０℃に温め、３〜４時間撹拌し、その後、水で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を回収し、水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。（Ｓ）−エチル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートを含むこの溶液を次の反応に使用した。
【０１７４】
乾燥させて３口丸底フラスコに、（Ｒ）−３−キヌクリジノール（１０．０ｇ）、トルエン（１６０ｍＬ）及びＤＭＦ（２５．０ｍＬ）をＮ2雰囲気下で添加した。５〜１０分撹拌した。この混合物にナトリウムメトキシド（４．３ｇ）を添加した。２５〜３０℃で１５〜３０分撹拌した。反応混合物を還流温度に加熱し、１〜２時間撹拌した。処理中、微量の水及びメタノールは、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用することによって、共沸させて除去された。５０〜６０℃に冷却した。乾燥トルエン中の（Ｓ）−エチル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートの溶液を添加した（上記で調製された）。再度、還流温度に加熱し、間隔をおいて新たな乾燥溶解を添加して、エタノールを除去するために溶媒を留去しながら９〜１０時間撹拌した。室温に冷却した。実施例１に記載されるように適切な精査後、（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン）（１９．５ｇ、２工程で６９．５％収率）を得た。％キメラ純度−９７．２％、ＨＰＬＣによる％キメラ純度−９６．８％。
【０１７５】
実施例１６
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン塩基）の結晶化
乾燥させた２５ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（１．５ｍＬ）、（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（３．０ｇ、％純度−９６．９、及び％キラル純度−９８．８％）を入れた。加温した。透明な溶液に、ジイソプロピルエーテル（６．０ｍＬ）を添加し、０〜５℃で２４時間撹拌した。固体を沈殿させ、ろ過し、冷却ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させて、固体塩基を得た（重量−０．３５０ｇ、％純度−９９．０％及び％キラル純度−９９．８％）。融点：８９±２℃。
【０１７６】
実施例１７
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン塩基）の結晶化
乾燥させた２５ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（１．５ｍＬ）、（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（３．０ｇ、％純度−９３．６％及び％キラル純度−９７．４％）を入れた。加温した。透明な溶液に、ジイソプロピルエーテル（６．０ｍＬ））を添加し、０〜５℃で２４時間撹拌したが、固体は沈殿しなかった。さらに−４０〜−３０℃に冷却した。固体が沈殿した。−３０℃でろ過し、冷却（−４０〜−３０℃）ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させて、固体塩基を得た（重量−０．８５０ｇ、％純度−９８．５％及び％キラル純度−９９．５％）。融点：８９±２℃。
【０１７７】
実施例１８
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン塩基）の結晶化
乾燥させた５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＩＰＥ（２５．０ｍＬ））及び（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（５．０ｇ、％純度−９５．９％及び％キラル純度−９７．９％）を入れた。加温して材料を溶解させた。ｈｙｆｌｏベッドを介して加熱しながらろ過し、透明な溶液を得た。透明なローリング液を１口フラスコに入れ、最大約２０ｍＬ体積に濃縮した。その後、撹拌しながら０〜５℃に冷却した。１時間後、固体が沈殿した。厚いスラリーに、別のバッチのＤＩＰＥ（５ｍＬ）を添加し、３０〜６０分間、０〜５℃で撹拌した。ろ過し、冷ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、固体塩基を得た（重量−２．８ｇ、％純度−９８．５６％及び％キラル純度−９９．９％）。融点：８９±２℃。
【０１７８】
ソリフェナシン塩基の結晶形態は、約７．５２、１３．０、１４．６８、１５．１５、１６．０２、１８．１６、１９．６、２０．３６、２０．７６、２２．６８、２４．４５、２６．６２、２６．９２°±２°２θのＰＸＲＤピークによって特徴付けられた。
【０１７９】
実施例１９
（−）ジ−ｐ−トルオイルＬ−酒石酸を用いた（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン塩基）の調製
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（５．０ｇ、％キラル純度−９８．１）のエタノール溶解に、（−）ジ−ｐ−トルオイルＬ−酒石酸（５．５３ｇ）を添加した。加温し、６０〜１２０分間撹拌した。減圧で溶媒を留去した。半固体塊に、乾燥トルエンを添加し、留去した。固体塩を得た（重量−１０．３ｇ）。
【０１８０】
塩（２．０ｇ）を酢酸イソプロピルとともに撹拌し、３０〜６０分間加熱した。室温に冷却した。ろ過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、乾燥させて、固体塩を得た。（重量−１．４６ｇ、％純度−９７％及び％キラル純度−９９．７％）。融点：１４５−１４７℃。
【０１８１】
実施例２０
（−）ジ−ｐ−トルオイルＬ−酒石酸を用いた（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン塩基）の塩の調製
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（５．０ｇ、％キラル純度−９８．１）のエタノール溶解に、（−）ジ−ｐ−トルオイルＬ−酒石酸（５．３３ｇ）を添加した。加温し、６０〜１２０分間撹拌した。減圧で溶媒を留去した。半固体塊に乾燥トルエンを添加し、留去した。固体塩を得た（重量−１０．３ｇ）。
【０１８２】
塩（１．０ｇ）をアセトニトリルに７０〜８２℃で溶解した。０〜５℃に冷却し、固体が沈殿するまで撹拌した。懸濁液に、アセトニトリルを添加し、２５〜３０℃で撹拌した。ろ過し、冷アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、固体塩を得た（重量−０．２ｇ、％純度−９７％及び％キラル純度−９９．６％）。
【０１８３】
実施例２１
（−）ジ−ｐ−トルオイルＬ−酒石酸塩を介した（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン塩基）の調製
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（５．０ｇ、％キラル純度−９９．５）のエタノール溶解に、（−）ジ−ｐ−トルオイルＬ−酒石酸（５．３３ｇ）を添加した。加温し、６０〜１２０分撹拌した。減圧で溶媒を留去した。半固体塊に乾燥トルエンを添加し、留去した。固体塩を得た（重量−１０．３ｇ）。
【０１８４】
塩（７．２ｇ）をアセトニトリルとともに、２５〜３０℃で３０〜６０分間撹拌した。ろ過し、冷アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、固体塩を得た（重量−５．０ｇ）。
【０１８５】
ジ−ｐ−ｐ−トルオイルＬ−酒石酸塩（５．０ｇ）を酢酸エチルに添加し、０〜５℃に冷却した。混合物に、水に溶解させた重炭酸ナトリウム（０．６ｇ）を０〜５℃で添加した。３０〜６０分間、２５〜３０℃で撹拌した。有機層を分別した。さらに、水層を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出物を合わせ、水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧で濃縮し、ソリフェナシン塩基を得た（重量−２．４ｇ、％純度−９７％及び％キラル純度−１００％）。
【０１８６】
実施例２２
（−）ジ−ｐ−トルオイルＬ−酒石酸塩を介した（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（ソリフェナシン塩基）の調製
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（５．０ｇ、％キラル純度−９６．０％）のエタノール溶解に、（−）ジ−ｐ−トルオイルＬ−酒石酸（５．３３ｇ）添加した。加温し、６０〜１２０分間撹拌した。減圧で溶媒を留去した。半固体塊に乾燥トルエンを添加し、留去した。固体塩を得た（重量−１０．３ｇ）。
【０１８７】
塩（５．０ｇ）をアセトニトリルとともに２５〜３０℃で３０〜６０分撹拌した。ろ過し、冷アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、固体塩を得た（重量−４．０ｇ）。
【０１８８】
ソリフェナシンのジ−パラトルオイル−Ｌ−酒石酸は、約５．６７、１１．４９、１２．８２、１３．４９、１３．９７、１５．０１、１５．６８、１６．００、１７．８０、１８．２８、１９．１０、２０．３８、２２．３６、２３．０８、２３．９４、２４．５０、２４．９４°±２°２θ（図１０）でのピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【０１８９】
ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（３．７５ｇ）を酢酸エチルに添加し、０〜５℃に冷却した。混合物に、水に溶解させた重炭酸ナトリウム（０．８ｇ）を０〜５℃で添加した。３０〜６０分間、２５〜３０℃で撹拌した。有機層を分別した。再度、水に溶解させた重炭酸ナトリウム（０．８ｇ）の溶解とともに３０〜６０分間、２５〜３０℃で撹拌した。有機層を分別した。水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧で濃縮し、ソリフェナシン塩基を得た（重量−１．７５ｇ、％純度−９８．９５％及び％キラル純度−１００％）。
【０１９０】
実施例２３
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートゲンチシン酸塩の調製
乾燥させた２５ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（４５ｍｌ）、（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（５．０ｇ、％キラル純度−９７．５％）を入れた。透明な溶液にゲンチシン酸（２．１３ｇ）を添加した。加温し、６０〜１２０分間撹拌した。溶媒を減圧で溶媒を留去し、半固体塊を得た。トルエンを添加し、留去した。上記工程は、固体塩が得られるまで繰り返された（重量−６．８ｇ）。
【０１９１】
塩（６．８ｇ）を還流温度で酢酸エチルに溶解させた。２５〜３０℃に冷却した。２〜３時間撹拌した。固体塩が沈殿した。ろ過し、冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、固体塩を得た（重量−５．５ｇ、％キラル純度−１００％）。融点：１７２−１７４℃、ＳＯＲ（ＭｅＯＨ中１％、２５℃）：６５．７°。
【０１９２】
実施例２４
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートゲンチシン酸塩の調製
乾燥させた２５ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（１６０ｍＬ）、（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（１７．５ｇ、％キラル純度−９７．５％）を入れた。透明な溶液にゲンチシン酸（７．４５ｇ）を添加した。加温し、６０〜１２０分間撹拌した。溶媒を減圧で溶媒を留去し、半固体塊を得た。トルエンを添加し、留去した。上記工程は、固体塩が得られるまで繰り返された（重量−２４．７ｇ）。
【０１９３】
塩（２４．７ｇ）を還流温度で酢酸エチルに溶解させた。２５〜３０℃に冷却した。２〜３時間撹拌した。固体塩が沈殿した。ろ過し、冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、固体塩を得た（重量−１９．５ｇ、％キラル純度−１００％）。融点：１７０−１７２℃、ＳＯＲ（ＭｅＯＨ中１％、２５℃）：６８．４°。
【０１９４】
ソリフェナシンゲンチシン酸塩の結晶形態はＰＸＲＤによって特徴付けられた。試料は、粉末Ｘ線解析によって結晶について調べられ、結晶性の程度が８７．４％であることが分かった。試料を試験して、残留溶媒のレベルを調べた。エタノールは、０．３３重量％であり、ジメチルホルムアミドは０．０４０重量％であることが分かった。
【０１９５】
実施例２５
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートゲンチシン酸塩の調製
乾燥させた５００ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（１５４ｍｌ）、（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（１５．４ｇ、％キラル純度−９９．８％）を入れた。透明な溶液にゲンチシン酸（６．５ｇ）を添加した。加温し、６０〜１２０分間撹拌した。溶媒を減圧で留去し、半固体塊を得た。トルエンを添加し、留去した。容器工程は、固体塩が得られるまで繰り返された（重量−２１．０ｇ）。
【０１９６】
塩（２１．０ｇ）を還流温度で酢酸エチルに溶解させた。０〜５℃に冷却した。１〜２時間撹拌した。固体塩が沈殿した。ろ過し、冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、固体塩を得た（重量−１７．０ｇ、％キラル純度−１００％）。融点：１７１−１７４℃、ＳＯＲ（ＭｅＯＨ中１％、２５℃）：７１．０°。
【０１９７】
ソリフェナシンゲンチシン酸塩の結晶形態は、約５．５６、７．０６、７．７０、１０．１５、１４．６３、１５．５４、１７．６３、１９．４、１９．７、２０．０８、２０．６８、２１．５８、２５．４８°±０．２°のピークを有するＰＸＲＤによって特徴付けられた（図７）。試料は、粉末Ｘ線回折によって結晶性について調べられ、結晶程度が９８．３％であることが分かった。
【０１９８】
実施例２６
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートゲンチシン酸塩の調製
乾燥させた２５ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（３０ｍＬ）、ジアステレオマー混合物の（１Ｓ，３’Ｒ）及び（１Ｒ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（３．０ｇ）を入れた。透明な溶解に、ゲンチシン酸（１．１８ｇ）を添加した。加温し、６０〜９０分間撹拌した。減圧で溶媒を留去し、半固体塊を得た。トルエンを添加し、留去した。ゲンチシン酸塩を還流温度で酢酸エチルに溶解させた。０〜５°に冷却し、６０〜９０分間撹拌した。シーディング（ｓｅｅｄｉｎｇ）を添加した。０〜５℃で一晩保持した。この溶液にジイソプロピルエーテルを添加した。半固体塊を分別し、１０日間、０〜５℃で保持した。溶媒をデカウントし、半固体塊を酢酸エチルとともに２〜３時間、０〜５℃で撹拌した。固体を分別した。ろ過し、冷酢酸エチルで洗浄した。固体のゲンチシン酸塩を得た（重量−０．８００ｇ、％収率−１９％、ＨＰＬＣによる％純度−９９．６％、％キラル純度−１００％）。融点：１６４−１６５℃、ＳＯＲ（ＭｅＯＨ中１％、２５℃）：６８．４°。
【０１９９】
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートゲンチシン酸塩の結晶化
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートのゲンチシン酸塩は以下の溶媒中で結晶化した。結果を以下に示す表５に概要する。
【０２００】
【表７】
2011505416.tif 000014
【０２０１】
実施例３３
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートシュウ酸塩の調製
乾燥させた２５ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（５ｍＬ）、（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、％キラル純度−９７．５％）を入れた。透明な溶液に、シュウ酸塩・二水和物（０．３４８ｇ）を添加した。加温し、６０〜１２０分間撹拌した。減圧で溶媒を留去した。半固体塊にトルエンを添加し、エタノール−酢酸エチルの混合物から結晶化する固体塩が得られた場合、留去して、％キラル純度−９９．０％（重量−１．２０ｇ、％）である塩を得た。融点１６９−１７１℃。
【０２０２】
実施例３４
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートシュウ酸塩の新規な多形の調製
乾燥させた１Ｌの丸底フラスコに、エタノール（１９０ｍＬ）、及び（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（１９．０ｇ、％キラル純度−９７．５）を入れた。透明な溶液に、シュウ酸塩・二水和物（６．２８ｇ）を添加した。７０℃に加熱し、６０分間撹拌した。減圧で溶媒を留去した。半固体塊に乾燥トルエンを添加し、その後、留去した。再度、乾燥トルエンを添加し、留去して、固体塩を得た（重量−２５．０ｇ）。
【０２０３】
塩（２５ｇ）を酢酸エチルとエタノールの混合物に７０〜７５℃で溶解させた。２５〜３０℃にゆっくり冷却した。さらに０〜２℃に冷却し、３０〜６０分間撹拌した。０〜２℃でろ過し、冷酢酸エチルで洗浄した。白色の結晶生成物を得た（重量−１８．８ｇ、％キラル純度＞９９．０％）。融点１６９−１７１℃。ＳＯＲ（水中１％、２５℃）：４２．３５°。
【０２０４】
ソリフェナシンのシュウ酸塩（１６ｇ）をさらに酢酸エチルとともに１５分間、還流温度で撹拌した。０〜２°に冷却した。０〜２℃でろ過し、冷酢酸エチルで洗浄した。乾燥させた。白色の結晶生成物を得た（重量−１５．０ｇ、％キラル純度＞９９．０％）。
【０２０５】
ソリフェナシンシュウ酸塩の結晶形態は、約９．７８、１２．２３、１２．６８、１３．４２、１５．４４、１８．１８、１９．５６、２０．５８、２１．４５及び２５．２４°±０．２°（２θ）のＰＸＲＤピークによって特徴付けられる（図４）。試料は、粉末Ｘ線解析によって結晶性について試験され、結晶性の程度が８７．７％であることが分かった。融点：１７１−１７４℃；ＳＯＲ（水中１％、２５℃）：４３．２°。
【０２０６】
実施例３５
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートシュウ酸塩の調製
乾燥させた５０ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（１５ｍＬ）、及び（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（１．４ｇ、％キラル純度−１００％）を入れた。透明な溶液に、シュウ酸塩・二水和物（０．５ｇ）を添加した。７０℃に加熱し、６０分間撹拌した。減圧で溶媒を留去した。半固体塊に乾燥トルエンを添加し、その後、留去した。再度、乾燥トルエンを添加し、留去して、固体塩（重量−１．８５ｇ）を得た。
【０２０７】
塩 （１．８５ｇ）をアセトニトリルとジイソプロピルエーテルの混合物中で還流温度で１５分間撹拌した。２５〜３０℃に徐々に冷却した。さらに０〜２℃に冷却し、３０〜６０分間撹拌した。０〜２℃でろ過し、冷ジイソプロピルエーテルで洗浄した。乾燥室で６０℃で乾燥させた。白色の結晶生成物を得た（重量−１．５ｇ、％キラル純度−１００．０％）。融点：１７３−１７４℃。
【０２０８】
実施例３６
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートシュウ酸塩の調製
乾燥させた２５ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（２０ｍＬ）、及び（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（２．０ｇ、％キラル純度−９８．８）を入れた。透明な溶液にシュウ酸塩・二水和物（０．５１ｇ）を添加した。７０℃に加熱し、６０分間撹拌した。減圧で溶媒を留去した。半固体塊に乾燥トルエンを添加し、その後、留去した。再度、乾燥トルエンを添加し、留去して、固体エラスターゼ（重量−２．５ｇ）を得た。
【０２０９】
塩（２．５ｇ）をＩＰＡとジイソプロピルエーテルの混合物中で還流温度で１５〜４５分間撹拌した。２５〜３０℃に徐々に冷却し、１〜２時間撹拌した。ろ過し、冷ジイソプロピルエーテルで洗浄した。乾燥室で６０℃で乾燥させた。白色の結晶生成物を得た（重量−２．０ｇ、％キラル純度−９９．９％）。融点：１６４−１７０℃。
【０２１０】
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートシュウ酸塩の結晶化
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートのシュウ酸塩を以下の溶媒中で結晶化した。結果を以下に示される表に概要される。
【０２１１】
【表８】
2011505416.tif 000015
【０２１２】
実施例４４
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート塩酸塩の調製
乾燥させた１．０Ｌの丸底フラスコに、エタノール（１７５ｍＬ）、及び（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートの（２０．５ｇ、％キラル純度−９５．８％）を入れた。５〜１０℃に冷却した。透明な溶液に２４％ＩＰＡ−ＨＣｌ（８．７ｍＬ）を５〜１０℃で添加した。２５〜３０℃に加温し、１時間撹拌した。減圧で溶媒を留去した。半固体塊にトルエンを添加し、留去した。固体塩を得た（重量−２２．４％）。
【０２１３】
塩（２２．４ｇ）をエタノールと酢酸エチルの混合物に７０〜７５℃で溶解させ、３０分間撹拌した。０〜２℃にゆっくり冷却し、９０〜１２０分間撹拌した。混合物を０〜２℃でろ過し、冷酢酸エチルで洗浄した。乾燥室で６５℃で乾燥させた。白色の結晶生成物を得た（重量−１３．０ｇ、％キラル純度−１００．０％）。融点：２６２〜２６６℃。ＳＯＲ（エタノール中１％、２５℃）：９９．３９°。
【０２１４】
ソリフェナシン塩酸塩の結晶化は、約９．６１、１３．１８、１４．０２、１４．３９、１５．５８、１５．８９、１７．０、１８．９４、１９．１８、１９．７８、２０．９８、２１．６１及び２６．１２°±０．２°（２θ）（図１）のＰＸＲＤピークによって特徴付けられる。
【０２１５】
試料を粉末Ｘ線解析によって結晶性について試験し、結晶性の程度が９６．２％であることが分かった。
【０２１６】
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート塩酸塩の結晶化
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート塩酸塩は、以下の溶媒中で結晶化した。結果は、以下に示される表に概要される。
【０２１７】
【表９】
2011505416.tif 000016
【０２１８】
実施例４８
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートコハク酸塩の調製
ソリフェナシン塩酸塩（５ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に添加し、０〜５℃に冷却した。混合物に、水（２０ｍＬ）に溶解させた重炭酸ナトリウム（２ｇ）を０〜５℃で添加した。３０〜６０分間、２５〜３０℃で撹拌した。有機層を分別した。水及びブライン溶で洗浄した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧で濃縮し、ソリフェナシン塩基（重量−４．５ｇ、％純度−９９．２％、％キラル純度−１００％）。
【０２１９】
ソリフェナシン塩基（４．３ｇ）をエタノール（４３ｍＬ）に溶解した。この溶液にコハク酸（１．４ｇ）を添加した。７０〜７５℃に加熱し、３０〜６０分間撹拌した。２５〜３０℃に冷却した。Ｂｕｃｈｉロタベーパー上、減圧で溶媒を留去した。半固体塊に乾燥トルエンを添加し、その後、留去した。再度、乾燥トルエンを添加し、留去して、固体塩を得た。
【０２２０】
塩を得た（９ｍＬ）及び酢酸エチル（４５ｍＬ）の混合物中で３０〜６０分、７５〜８０℃で撹拌した。２５〜３０℃に徐々に冷却し、１〜２時間撹拌した。ろ過し、冷酢酸エチルで洗浄した。乾燥室で６０℃で乾燥させた。白色の結晶生成物を得た（重量−３．３ｇ、％化学純度−９９．６６％、キラル純度−１００％）。融点：１４９−１５２℃、ＳＯＲ（エタノール中１％、２５℃）：８７．２°。
【０２２１】
ソリフェナシンシュウ酸塩からのソリフェナシンコハク酸塩の調製：
同様に、ソリフェナシンシュウ酸塩（５ｇ）を上述されるのと類似した手法に従ってソリフェナシンコハク酸塩に変換した。
【０２２２】
ソリフェナシンシュウ酸塩から得られたソリフェナシン塩基は％純度−９９．０１％、％キラル純度−９９．８％であった。
【０２２３】
得られたソリフェナシンコハク酸塩は以下の特徴を有していた：重量−３．２ｇ、％化学純度−９９．３％、キラル純度−１００％；融点：１４７−１４９℃、ＳＯＲ（エタノール中１％、２５℃）：９１．６°。
【０２２４】
同様に、ソリフェナシンの他の塩は、高い化学純度及びキラル純度のソリフェナシン塩基に変換され、次に、上述したのと同じ方法によってソリフェナシンコハク酸塩に変換された。
【０２２５】
実施例４９
（Ｒ）−３−キヌクリジノールのナトリウム塩の調製
新たに調製されたナトリウムメトキシド（２．１ｇ）の冷却溶液に、（Ｒ）−３−キヌクリジノール（５ｇ）をＮ2雰囲気下で添加した。５〜３０℃で３０〜６０分間撹拌した。減圧で溶媒を留去した。半固体塊に乾燥トルエンを添加し、その後、留去した。再度、乾燥トルエンを添加し、留去して、固体塩を得た。固体塩をジイソプロピルエーテルとともに２５〜３０℃で２０〜３０分間撹拌した。ろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。白色の固体粉末を得た（重量−５．６ｇ）。
【０２２６】
実施例５０
（Ｓ）−エチル１フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートの調製
乾燥させた２５ｍＬの丸底フラスコに（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１ｇ）及びアセトン（６ｍＬ）を室温（ＲＴ）で入れた。５〜１０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（０．５２ｇ）を反応混合物にゆっくり添加した。還流温度に加熱し、反応が完了するまで撹拌した。減圧で溶媒を留去した。残留物に希釈ＨＣｌ水溶液及びジクロロメタンを添加した。分液漏斗に移した。有機層を回収した。飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧で濃縮し、エチル（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（１．２ｇ、％収率−８９．０％）、ＨＰＬＣによる％純度−９７．７％及び％キラル純度−９９．１％）。
【０２２７】
実施例５１
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートゲンチシン酸塩の調製
乾燥させた２５ｍＬの丸底フラスコにエタノール（４５ｍＬ）、（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（５．０ｇ、％キラル純度≧９７．５％）を入れた。透明な溶液にゲンチシン酸（２．１３ｇ）を添加した。加温し、６０〜１２０分間撹拌した。減圧で溶媒を留去し、半固体塊を得た。
【０２２８】
トルエンを添加し、留去した。上記の工程は、固体塩が得られるまで繰り返された（重量−６．８ｇ）。
【０２２９】
同様に、以下の酸を用いてソリフェナシン酸塩を調製した。ソリフェナシンの塩のいくつかは液体として得られ、塩のいくつかは固体として得られた。結果は、以下の表に概要される：
【０２３０】
【表１０】
2011505416.tif 000017
【０２３１】
実施例５２
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートシュウ酸塩の調製
乾燥させた２５ｍＬの１口丸底フラスコにジクロロメタン（５ｍＬ）、（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートシュウ酸塩（０．５ｇ）を入れた。５〜１０分間撹拌し、透明な溶液を得た。減圧、３０℃以下で溶媒を留去した。固体のシュウ酸塩を得た（重量−０．４９ｇ、ＨＰＬＣによる％純度−９９．３％、％キラル純度−９９．８％）。融点：２００−２２５℃。ＸＲＤは、化合物が自然に非晶質であることを示す（図１５）。
【０２３２】
実施例５３
非晶質（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートゲンチシン酸塩の調製
乾燥させた２５ｍＬの１口丸底フラスコにアセトン（５ｍＬ）、実施例２４で得られた（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートゲンチシン酸塩（０．５ｇ）を入れた。５〜１０分間撹拌し、透明な溶液を得た。減圧、３０℃以下で溶媒を留去した。固体のゲンチシン酸塩を得た（重量−０．４８ｇ、ＨＰＬＣによる％純度−９９．８％、％キラル純度−１００％）。ＸＲＤは、化合物が自然に非晶質であることを示す（図１６）。
【０２３３】
実施例５４
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートゲンチシン酸塩の調製
ソリフェナシンジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（１８ｇ、％純度−９９．４、％キラル純度−９９．３％）を水（２００ｍＬ）に添加し、０〜１０℃に冷却した。混合物に、水に溶解させた重炭酸ナトリウム（２０ｇ）を５〜１５℃で３０〜６０分かけて滴下して添加した。１．５〜２時間撹拌した。トルエンで抽出した。全ての抽出物を併せて、水で洗浄した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧で濃縮し、ソリフェナシン塩基を得た（重量−６．２ｇ、％純度−９９．２、％キラル純度−９９．３％）。
【０２３４】
ソリフェナシン塩基（１．０ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液にゲンチシン酸（０．４２５ｇ）を添加した。加温し、３０〜６０分間撹拌した。Ｂｕｃｈｉロタベーパー上で減圧で溶媒を留去した。半固体塊に乾燥トルエンを添加し、その後、留去した。再度、乾燥トルエンを添加し、留去して、固体塩を得た。
【０２３５】
塩を酢酸エチルに還流温度で溶解した。２５〜３０℃に冷却した。２〜３時間撹拌した。固体塩が沈殿した。ろ過し、冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、固体塩を得た（重量−０．９５０ｇ、％純度−９９．９％、％キラル純度−１００％）。融点：１６９−１７２℃。
【０２３６】
実施例５５
（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−イソキノリン−２−カルボキシレートベシル酸塩の調製
ソリフェナシンジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（１８ｇ、％純度−９９．４、％キラル純度−９９．３％）を水に添加し、０〜１０℃に冷却した。混合物に、水に溶解させた重炭酸ナトリウム（２０ｇ）を５〜１５℃で３０〜６０分かけて滴下して添加した。１．５〜２時間撹拌した。トルエンで抽出した。全ての抽出物を併せて、水で洗浄した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧で濃縮し、ソリフェナシン塩基を得た（重量−６．２ｇ、％純度−９９．２、％キラル純度−９９．３％）。
【０２３７】
ソリフェナシン塩基（１．０ｇ）をエタノールに溶解させた。この溶液にベシル酸（０．４３６ｇ）を添加した。加温し、３０〜６０分間撹拌した。Ｂｕｃｈｉロタベーパー上で減圧で溶媒を留去した。半固体塊に乾燥トルエンを添加し、その後、留去した。再度、乾燥トルエンを添加し、留去して、固体塩を得た。
【０２３８】
塩をＩＰＡ（１．５ｍＬ）に還流温度で溶解した。２５〜３０℃に冷却した。３０〜６０分撹拌した。固体塩が沈殿した。ろ過し、冷ＩＰＡで洗浄し、乾燥させて、固体塩を得た（重量−０．８５０ｇ、％純度−９９．７％、％キラル純度−１００％）。融点：１８９−１９１℃。
【０２３９】
実施例５６
非晶質（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート塩酸塩の調製
乾燥させた２５ｍＬの１口丸底フラスコにメタノール（４ｍＬ）、（＋）−（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート塩酸塩（０．４ｇ）を入れた。５〜１０分間撹拌し、透明な溶液を得た。減圧、３０℃以下で溶媒を留去した。固体の塩酸塩を得た（重量−０．４ｇ、ＨＰＬＣによる％純度−９９．１％、％キラル純度−１００％）。ＸＲＤ（図１７）は、化合物が自然に非晶質であることを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
2011505416.tif 000029
【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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