(57)【要約】本発明の種々の実施形態は呼吸器の疾患を処置する薬物製品、吸入システムおよび方法を提供する。いくつかの実施形態は、加圧式定量噴霧式吸入器およびチャンバーを含む吸入システムを提供する。上記チャンバーは、約１４５ミリリットル（ｍｌ）から約２００ｍｌのチャンバー容量を有する静電防止チャンバーであり得る。一実施形態において、本発明は、加圧式定量噴霧式吸入器および静電防止チャンバーを含む薬物製品を提供し、該加圧式定量噴霧式吸入器は少なくとも一つのＣＦＣではない噴霧剤、少なくとも一つの活性のある薬学的薬剤および必要に応じ少なくとも一つの賦形剤を含み、ここで、該少なくとも一つの活性のある薬学的薬剤は、フロン酸モメタゾン、フマル酸フォルモテロールおよびこれらの薬学的に受容可能な塩、異性体および組み合わせからなる群から選択される。
2011509936.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
加圧式定量噴霧式吸入器および静電防止チャンバーを含む薬物製品であって、該加圧式定量噴霧式吸入器は少なくとも一つのＣＦＣではない噴霧剤、少なくとも一つの活性のある薬学的薬剤および必要に応じ少なくとも一つの賦形剤を含み、ここで、該少なくとも一つの活性のある薬学的薬剤は、フロン酸モメタゾン、フマル酸フォルモテロールおよびこれらの薬学的に受容可能な塩、異性体および組み合わせからなる群から選択され；該静電防止チャンバーは、約１４５ｍｌから約２００ｍｌのチャンバー容量を有する、薬物製品。
【請求項２】
請求項１に記載の薬物製品であって、ここで、該薬物製品は第二の薬物製品から送達される細かい粒子のフラクションの約２５％以内である細かい粒子のフラクションを送達し、該第二の薬物製品は、少なくとも一つのＣＦＣではない噴霧剤、少なくとも一つの活性のある薬学的薬剤および必要に応じ少なくとも一つの賦形剤を含む加圧式定量噴霧式吸入器を含み、；ここで、該少なくとも一つの活性のある薬学的薬剤は、フロン酸モメタゾン、フマル酸フォルモテロールおよびこれらの薬学的に受容可能な塩、異性体および組み合わせからなる群から選択され；ここで、該第二の薬物製品はチャンバーを有さない、薬物製品。
【請求項３】
請求項２に記載の薬物製品であって、ここで、該薬物製品および前記第二の薬物製品はお互いの約２０％以内の細かい粒子のフラクションを送達する、薬物製品。
【請求項４】
請求項２に記載の薬物製品であって、ここで、該薬物製品および前記第二の薬物製品はお互いの約１０％以内の細かい粒子のフラクションを送達する、薬物製品。
【請求項５】
請求項２に記載の薬物製品であって、ここで、該薬物製品および前記第二の薬物製品はお互いの約５％以内の細かい粒子のフラクションを送達する、薬物製品。
【請求項６】
請求項１に記載の薬物製品であって、ここで、該薬物製品は少なくとも約３０％の細かい粒子のフラクションを有する用量を送達することができる、薬物製品。
【請求項７】
請求項１に記載の薬物製品であって、ここで、該薬物製品は少なくとも約４０％の細かい粒子のフラクションを有する用量を送達することができる、薬物製品。
【請求項８】
請求項１に記載の薬物製品であって、ここで、前記少なくとも一つのＣＦＣではない噴霧剤は１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパンからなる、薬物製品。
【請求項９】
請求項１に記載の薬物製品であって、ここで、前記チャンバーは約１４８ｍｌの容量を有する、薬物製品。
【請求項１０】
請求項１に記載の薬物製品であって、ここで、前記チャンバーは約１９８ｍｌの容量を有する、薬物製品。
【請求項１１】
処置するための方法を必要としている患者における喘息または慢性閉塞性肺疾患を処置するための方法であって、該方法は該患者に１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパン、フロン酸モメタゾン、フマル酸フォルモテロール、オレイン酸およびエタノールを含む処方物を投与することを含み；ここで、該投与される処方物は少なくとも約３０％の細かい粒子のフラクションを送達し、そして該処方物は静電防止チャンバーに取り付けられた加圧式定量噴霧式吸入器から投与される、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、ここで、フマル酸フォルモテロールの約５μｇおよびフロン酸モメタゾンの約５０μｇから約２００μｇの用量が前記患者に投与される、方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法であって、ここで、前記処方物は一日に二回投与される、方法。
【請求項１４】
請求項１１に記載の方法であって、ここで、前記処方物は一日に一回投与される、方法。
【請求項１５】
請求項１１に記載の方法であって、ここで、前記静電防止チャンバーは約１４５ｍｌから約２００ｍｌのチャンバー容量を有する、方法。
【請求項１６】
請求項１１に記載の方法であって、ここで、前記静電防止チャンバーは約１４８ｍｌのチャンバー容量を有する、方法。
【請求項１７】
請求項１１に記載の方法であって、ここで、前記チャンバーは約１９８ｍｌの容量を有する、方法。
【請求項１８】
請求項１１に記載の方法であって、ここで、前記投与される処方物は少なくとも約４０％の細かい粒子のフラクションを含む、方法。
【請求項１９】
懸濁物の処方物を含む加圧式定量噴霧式吸入器および静電防止チャンバーを含む吸入システムであって、該懸濁物の処方物は、１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパン、フマル酸フォルモテロール、フロン酸モメタゾン、エタノール、オレイン酸を含む、吸入システム。
【請求項２０】
請求項１９に記載の吸入システムであって、ここで、投与される場合、前記処方物は少なくとも約３０％の細かい粒子のフラクションを有する、吸入システム。
【請求項２１】
請求項１９に記載の吸入システムであって、ここで、前記静電防止チャンバーは約１４５ｍｌから約２００ｍｌのチャンバー容量を有する、吸入システム。
【請求項２２】
請求項１９に記載の吸入システムであって、ここで、該吸入システムは、第二の吸入システムから送達される細かい粒子のフラクションの約２５％以内である細かい粒子のフラクションを送達し、該第二の吸入システムは、少なくとも一つのＣＦＣではない噴霧剤、少なくとも一つの活性のある薬学的薬剤および必要に応じ少なくとも一つの賦形剤を含む加圧式定量噴霧式吸入器を含み；ここで、該少なくとも一つの活性のある薬学的薬剤は、フロン酸モメタゾン、フマル酸フォルモテロールおよびこれらの薬学的に受容可能な塩、異性体および組み合わせからなる群から選択され；ここで、第二の薬物製品はチャンバーを有さない、吸入システム。
【請求項２３】
請求項１９に記載の吸入システムであって、ここで、該吸入システムおよび前記第二の吸入システムはお互いの約５％以内の細かい粒子のフラクションを送達する、吸入システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、吸入薬物製品、システムおよびこれらの使用に向けられる。この製品は、呼吸器の疾患を処置するために有用な、加圧式定量噴霧式吸入器（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  ｍｅｔｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌｅｒ）およびチャンバーを含み得る。
【背景技術】
【０００２】
加圧式定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩ）薬物製品などの薬物製品は、広く使用されており、かつ、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などのいろいろな疾患を処置するために非常に有効である。一般的に、ｐＭＤＩ薬物製品は、活性のある薬学的薬剤（ＡＰＡ）、噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）および必要に応じて一つまたはそれより多い賦形剤を有する。歴史的に、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）は多くの異なるＡＰＡと適合性があることが見出されていることからＣＦＣはｐＭＤＩ薬物製品において好都合に用いられている。
【０００３】
ＣＦＣ噴霧剤は環境を傷つけることが見出されていることから、最近の取締りの変化はＣＦＣ噴霧剤の使用を制限している。１，１，１，２テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４）および１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７）などのＣＦＣではない噴霧剤は、代わりとなるものとして使用されている。ＣＦＣではない噴霧剤は、受容可能な安定性のあるｐＭＤＩ処方物を提供するために、一つまたはそれより多いさらなる賦形剤の利用を必要とし得る。さらなる賦形剤の使用は、噴出される処方物の細かい粒子の大きさの分布を変え得る。粒子の大きさの分布への変化は、ｐＭＤＩ薬物製品の効能に影響し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
一般的に、肺の標的とされる領域に達することができる細かい粒子の高いパーセンテージを有する薬物用量を噴出できるｐＭＤＩ薬物製品を提供することが望ましい。用途が広くそして正しく使用することが誰にとっても容易であり、そのため、正しい用量が全ての被験体の肺に送達され得るｐＭＤＩを提供することもまた望ましい。これは、作動させたｐＭＤＩと呼吸の調和（ｂｒｅａｔｈ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ）を有し得ないいくつかの被験体への、または呼吸の困難を有する被験体に関しての課題であり得る。
【０００５】
新しいＣＦＣではない噴霧剤の使用に伴ない、ｐＭＤＩの薬物製品は、特定の細かい粒子の分布を提供することにおける課題を経験している。さらに、そのようなｐＭＤＩは、類似した用量を全ての被験体に一貫して送達することが可能ではないかもしれない。したがって、喘息もしくはＣＯＰＤを有する被験体を処置するために用いられ得、全ての被験体に望ましい用量もしくは望ましいパーセンテージの細かい粒子を送達する薬物製品またはシステムを提供することが望ましくあり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明のいくつかの局面は、望ましい細かい粒子のフラクション（ＦＰＦ）および望ましい細かい粒子の用量（ＦＰＤ）を有するｐＭＤＩシステムを含む薬物製品に向けられる。細かい粒子は、約４．７μｍまたはそれ未満の直径を有する粒子であるとみなされる。本発明の多数の実施形態は、ｐＭＤＩを単独で含む吸入製品と比較したとき、意外な細かい粒子のフラクションを結果として生じるスペーサーまたはチャンバーを有するｐＭＤＩを提供する。チャンバーまたはスペーサーの使用はまた、細かい粒子のフラクションまたは用量を損なうことなく、吸入をｐＭＤＩ作動と調和させることに困難を有する患者を好都合に助け得る。
【０００７】
本発明の種々の実施形態は、加圧式定量噴霧式吸入器および静電防止チャンバーを含む薬物製品を提供する；加圧式定量噴霧式吸入器は、少なくとも一つのＣＦＣではない噴霧剤、少なくとも一つの活性のある薬学的薬剤および必要に応じ少なくとも一つの賦形剤を含み、ここで、少なくとも一つの活性のある薬学的薬剤は、フロン酸モメタゾン、フマル酸フォルモテロールおよびこれらの薬学的に受容可能な塩、異性体および組み合わせからなる群から選択される；静電防止チャンバーは、約１４５ｍｌから約２００ｍｌのチャンバー容量を有する。
【０００８】
いくつかの実施形態において、薬物製品は、第二の薬物製品から送達される細かい粒子のフラクションの約２５％以内である細かい粒子のフラクションを送達する。第二の薬物製品は、少なくとも一つのＣＦＣではない噴霧剤、少なくとも一つの活性のある薬学的薬剤および必要に応じ少なくとも一つの賦形剤を含む加圧式定量噴霧式吸入器を含む。；ここで少なくとも一つの活性のある薬学的薬剤は、フロン酸モメタゾン、フマル酸フォルモテロールおよびこれらの薬学的に受容可能な塩、異性体および組み合わせからなる群から選択される；ここで第二の薬物製品はチャンバーを有さない。望ましくは、上記薬物製品および上記第二の薬物製品は、お互いの（プラスまたはマイナス）約２５％以内；お互いの約２０％；お互いの約１５％以内；お互いの約１０％以内；またはお互いの約５％以内の細かい粒子のフラクションまたは用量を送達する。
【０００９】
細かい粒子は、約４．７ミクロンまたはそれ未満の空気力学的な直径を有する粒子であるとみなされる。
【００１０】
多数の実施形態において、薬物製品は、少なくとも約３０％または少なくとも約４０％の細かい粒子のフラクションを有する用量を送達することができる。少なくとも一つのＣＦＣではない噴霧剤は、１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパンからなり得る。
【００１１】
多数の実施形態は、患者（処置するための方法を必要としている）における喘息または慢性閉塞性肺疾患を処置するための方法に向けられ、この方法は、上記患者に１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパン、フロン酸モメタゾン、フマル酸フォルモテロール、オレイン酸およびエタノールを含む処方物を投与することを含む；ここで、投与される処方物は少なくとも約３０％の細かい粒子のフラクションを送達し、そして上記処方物は静電防止チャンバーに取り付けられた加圧式定量噴霧式吸入器から投与される。上記方法はフマル酸フォルモテロールの約５μｇの用量を送達し得、ならびにフロン酸モメタゾンの約５０μｇから約２００μｇが患者に投与され、および一日に一回または二回投与され得る。投与された処方物は、少なくとも約４０％の細かい粒子のフラクションを有し得る。
【００１２】
本発明の種々の局面は、弁付き保持チャンバー（ｖａｌｖｅｄ  ｈｏｌｄｉｎｇ  ｃｈａｍｂｅｒ）（ＶＨＣ）および静電防止チャンバーなどのチャンバーまたはスペーサーを含む。本発明の種々の実施形態において、静電防止チャンバーは、約１２５ｍｌから約２２５ｍｌ；約１４０ｍｌから約２１０ｍｌ；約１４５ｍｌから約２００ｍｌ；約１４８ｍｌまたは約１９４ｍｌまたは約１９８ｍｌの容量を有し得る。
【００１３】
本発明の他の実施形態は、加圧式定量噴霧式吸入器（懸濁物の処方物を含む）および静電防止チャンバーを含む吸入システムを提供する；この懸濁物の処方物は、１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパン、フマル酸フォルモテロール、フロン酸モメタゾン、エタノール、オレイン酸を含む。投与される時、上記処方物は、細かい粒子のフラクションの少なくとも約３０％を有し得る。上記吸入システムは、細かい粒子のフラクション（これは、第二の吸入システムから送達される細かい粒子のフラクションの約２５％以内である）を送達することができる。第二の吸入システムは、少なくとも一つのＣＦＣではない噴霧剤、少なくとも一つの活性のある薬学的薬剤および必要に応じ少なくとも一つの賦形剤を含む加圧式定量噴霧式吸入器を含む；ここで少なくとも一つの活性のある薬学的薬剤は、フロン酸モメタゾン、フマル酸フォルモテロールおよびこれらの薬学的に受容可能な塩、異性体および組み合わせからなる群から選択される；ここで第二の薬物製品はチャンバーを有さない。請求項１９に記載の吸入システムであって、ここで、上記吸入システムおよび上記第二の吸入システムはお互いの約５％以内の細かい粒子のフラクションを送達する、吸入システム。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態は、フロン酸モメタゾンおよびフマル酸フォルモテロールを含む吸入される処方物を提供し、ここで上記吸入される処方物は少なくとも約３０％の細かい粒子のフラクションを含み、そして静電防止チャンバーに取り付けられた加圧式定量噴霧式吸入器から投与される。投与される場合、上記処方物は、細かい粒子のフラクションの少なくとも約４０％もまた有し得る。
【００１５】
本発明のいくつかの種類の実施形態は、加圧式定量噴霧式吸入器およびチャンバーを含む薬物製品を提供する；加圧式定量噴霧式吸入器は、少なくとも一つのＣＦＣではない噴霧剤、少なくとも一つの活性のある薬学的薬剤および必要に応じ一つまたはそれより多い賦形剤を含む。
【００１６】
本発明の他の実施形態は、患者（処置するための方法を必要としている）における喘息または慢性閉塞性肺疾患を処置するための方法を提供し、この方法は、上記患者に少なくとも一つのＣＦＣではない噴霧剤、少なくとも一つの活性のある薬学的薬剤および必要に応じ一つまたはそれより多いの賦形剤を含む処方物を投与する工程を含む。上記処方物は、１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパン、フロン酸モメタゾン、フマル酸フォルモテロール、オレイン酸およびエタノールを含み得る。上記処方物は、チャンバーに取り付けられたｐＭＤＩから作動させられる。
【００１７】
本発明のさらなる実施形態は、加圧式定量噴霧式吸入器（懸濁物の処方物を含む）を含む吸入システムを提供する。懸濁物の処方物は、少なくとも一つのＣＦＣではない噴霧剤、少なくとも一つの活性のある薬学的薬剤および必要に応じ一つまたはそれより多い賦形剤を含む。本発明の種々の局面は、コルチコステロイドおよび長時間作用性（ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ）β２−アゴニストの組み合わせ製品を有する処方物を提供する。上記処方物は、１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパン、フマル酸フォルモテロール、フロン酸モメタゾン、エタノール、オレイン酸を含み得る。上記システムはｐＭＤＩに取り付けられた静電防止チャンバーを含む。望ましくは、細かい粒子の少なくとも約３０％または少なくとも約４０％が、約４．７μｍ未満の大きさを有する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、フマル酸フォルモテロールについてのＭＤＩ単独、ＡＥＲＯＣＨＡＭＢＥＲ  Ｚ−ＳＴＡＴ  ＰＬＵＳ（登録商標）、ＡＥＲＯＣＨＡＭＢＥＲ  ＭＡＸ（登録商標）、ＶＯＲＴＥＸ、ＯＰＴＩＣＨＡＭＢＥＲ（登録商標）に対するＡｎｄｅｒｓｏｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＡＣＩ）の結果を示す。
【図２】図２は、フロン酸モメタゾンについてのＭＤＩ単独、ＡＥＲＯＣＨＡＭＢＥＲ  Ｚ−ＳＴＡＴ  ＰＬＵＳ（登録商標）、ＡＥＲＯＣＨＡＭＢＥＲ  ＭＡＸ（登録商標）、ＶＯＲＴＥＸ、ＯＰＴＩＣＨＡＭＢＥＲ（登録商標）に対するＡｎｄｅｒｓｏｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＡＣＩ）の結果を示す。
【図３】図３は、ＡＥＲＯＣＨＡＭＢＥＲ  ＭＡＸ（登録商標）を用いたフマル酸フォルモテロールについての、累積質量（μｇ）対空気力学的直径（μｍ）の流量依存を示す。
【図４】図４は、ＡＥＲＯＣＨＡＭＢＥＲ  ＭＡＸ（登録商標）を用いたフロン酸モメタゾンについての、累積質量（μｇ）対空気力学的直径（μｍ）の流量依存を示す。
【図５】図５は、ＡＥＲＯＣＨＡＭＢＥＲ  Ｚ−ＳＴＡＴ  ＰＬＵＳ（登録商標）を用いたフマル酸フォルモテロールについての、累積質量（μｇ）対空気力学的直径（μｍ）の流量依存を示す。
【図６】図６は、ＡＥＲＯＣＨＡＭＢＥＲ  Ｚ−ＳＴＡＴ  ＰＬＵＳ（登録商標）を用いたフロン酸モメタゾンについての、累積質量（μｇ）対空気力学的直径（μｍ）の流量依存を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
（詳細な記述）
本発明のいくつかの実施形態は、患者（処置するための方法を必要としている）における喘息または慢性閉塞性肺疾患を処置するための方法を提供し、この方法は、上記患者に、ＨＦＡ  １３４またはＨＦＡ  ２２７などのＣＦＣではない噴霧剤、少なくとも一つの活性のある薬学的薬剤および必要に応じ少なくとも一つの賦形剤を含む処方物を投与する工程を含む。有用な活性のある薬学的薬剤としては、フロン酸モメタゾンおよび／またはフマル酸フォルモテロールが挙げられる。上記処方物は、チャンバーに取り付けられたｐＭＤＩから作動させられる。
【００２０】
薬物製品および吸入システムは、静電防止チャンバーもまた含み得る。上記製品または吸入システムの投与後、細かい粒子の少なくとも約３０％または少なくとも約４０％が約４．７μｍ未満の大きさを有し、これは細かい粒子の用量としてもまた知られる。上記システムは、約１０％未満が口腔咽頭領域内に沈着されるように口腔咽頭領域内に実質的に沈着されない、投与される処方物もまた提供し得る。チャンバーなしで使用される場合、口腔咽頭領域内に沈着される粒子の量は、２０％を超え得る。
【００２１】
細かい粒子は、約４．７ミクロンまたはそれ未満の空気力学的直径を有する粒子であるとみなされる。
【００２２】
静電防止チャンバーは、電荷（ｃｈａｒｇｅ）散逸的特性を有するチャンバーとして定義される。上記チャンバーはプラスチックまたは金属で作製され得る。チャンバーは静電荷を散逸させるいくつかのタイプのポリマーを含むことによって静電防止の特性を有するように作製され得る。さらに、静電防止でないチャンバーは、ふさわしい量の水もしくは他の適切な液体をチャンバーに導入するまたはこれらでチャンバーをゆすぐことによって静電防止の性質を有するように作製され得る。
【００２３】
上記静電防止チャンバーは約１００ｍｌから約２５０ｍｌ；１２５ｍｌから約２２５ｍｌ；約１４０ｍｌから約２１０ｍｌ；約１４５ｍｌから約２００ｍｌ；または約１４８ｍｌまたは約１９４ｍｌまたは約１９８ｍｌの容量を有し得る。
【００２４】
有用なチャンバーとしては、ＡＥＲＯＣＨＡＭＢＥＲ  Ｚ−ＳＴＡＴ  ＰＬＵＳＴＭ、ＡＥＲＯＣＨＡＭＢＥＲ  ＭＡＸ（登録商標）、ＶＯＲＴＥＸ（登録商標）、ＯＰＴＩＣＨＡＭＢＥＲ（登録商標）が挙げられる。特に有用なチャンバーとしては、約１４８ｍｌのチャンバー容量を有するＡＥＲＯＣＨＡＭＢＥＲ  Ｚ−ＳＴＡＴ  ＰＬＵＳＴＭ、約１９８ｍｌの容量を有するＡＥＲＯＣＨＡＭＢＥＲ  ＭＡＸ（登録商標）および１９４ｍｌの容量を有するＶＯＲＴＥＸ（登録商標）が挙げられる。
【００２５】
適切な少なくとも一つの活性のある薬学的薬剤としては、抗コリン性の薬（ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ）、コルチコステロイド、長時間作用性βアゴニスト、短時間作用性βアゴニスト、ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターが挙げられるが、これらに限定されない。適切な医薬は、呼吸器の疾患、炎症性の疾患もしくは閉塞性の気道の疾患の予防または処置に有用であり得る。そのような疾患の例としては、喘息または慢性閉塞性肺疾患が挙げられる。
【００２６】
適切な抗コリン性の薬としては、（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−（ジチエン−２−イル）アセトキシ］−１−１［２−（フェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、硝酸メチルアトロピン、硫酸アトロピン、イプラトロピウム、ベラドンナ抽出物、スコポラミン、臭化メチルスコポラミン（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ  ｍｅｔｈｏｂｒｏｍｉｄｅ）、メトスコポラミン、臭化メチルホマトロピン（ｈｏｍａｔｒｏｐｉｎｅ  ｍｅｔｈｏｂｒｏｍｉｄｅ）、ヒヨスチアミン、イソプリオプラミド、オルフェナドリン、塩化ベンザルコニウム、臭化チオトロピウム、ＧＳＫ２０２４０５、上記の何れかの個々の異性体または上記の何れかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、または上記の二つまたはそれより多い組み合わせが挙げられる。
【００２７】
適切なコルチコステロイドとしては、フロン酸モメタゾン；ジプロピオン酸ベクロメタゾン；ブデソニド；フルチカゾン；デキサメタゾン；フルニソリド；トリアムシノロン；（２２Ｒ）−６．α．，９．α．−ジフルオロ−１１．β．，２１−ジヒドロキシ―１６．α．，１７．α．−プロピルメチレンジオキシ―４―プレグナ（ｐｒｅｇｎｅｎ）−３，２０−ジオン、チプレダン、ＧＳＫ６８５６９８、ＧＳＫ７９９９４３または上記の何れかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、または上記のうちの２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【００２８】
適切な長時間作用性βアゴニストとしては、カルモテロール、インダカテロール、ＴＡ−２００５、サルメテロール、ホルモテロール、または上記の何れかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、または上記のうちの２つ以上の組み合わせが挙げられる。適切な短時間作用性βアゴニストとしては、アルブテロール、硫酸テルブタリン、メタンスルホン酸ビオルテロール、レバルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、または上記の何れかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、または上記のうちの２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【００２９】
適切なホスホジエステラーゼＩＶインヒビターとしては、シロミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン、エチルエステルまたは上記の何れかの薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、または上記のうちの２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【００３０】
本発明のある実施形態において、少なくとも一つの活性のある薬学的薬剤としては、コルチコステロイドおよび長時間作用性βアゴニストが挙げられる。少なくとも一つの活性のある薬学的薬剤としては、フロン酸モメタゾンもしくはフマル酸フォルモテロールまたはフロン酸モメタゾンおよびフマル酸フォルモテロールの組み合わせが挙げられ得る。
【００３１】
フロン酸モメタゾンは抗炎症性のコルチコステロイドであり、９，２１−ジクロロ−１１（β），１７―ジヒドロキシ−１６（α）−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７−（２フロエート）という化学的な名前を有する。これは、水にほとんど溶けない；メタノール、エタノールおよびイソプロパノールにわずかに溶ける；アセトンおよびクロロホルムに溶ける；ならびにテトラヒドロフランに大量に溶ける。オクタノールと水との間のフロン酸モメタゾンの分配係数は、５０００より大きい。モメタゾンは、種々の水和された形態、結晶形態および鏡像体の形態（例えば、一水和物として）で存在し得る。
【００３２】
フマル酸フォルモテロールは、選択的β２−アドレナリン作用性気管支拡張薬である。これの化学的な名前は、（±）２―ヒドロキシ−５−［（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１ＲＳ）−２−（４−メトキシフェニル（ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌｙ）−１メチルエチル］―アミノ］エチル］ホルムアニリドフマレート二水和物である。フマル酸フォルモテロールは、白色から黄色っぽい結晶の粉末であり、これは、氷酢酸に大量に溶け、メタノールに溶け、エタノールおよびイソプロパノールに少しだけ溶け、水にわずかに溶け、ならびにアセトン、酢酸エチル、およびジエチルエーテルにほとんど溶けないと報告されている。フマル酸フォルモテロールは、種々の水和された形態、結晶形態および鏡像体の形態（例えば、一水和物として）で存在し得る。
【００３３】
本発明は、フマル酸フォルモテロールおよび／もしくはフロン酸モメタゾン、またはこれらの末端の（ｅｎｄ）塩、鏡像異性体およびクラスレートを有する医薬にとって有用である。
【００３４】
フロン酸モメタゾンおよびフマル酸フォルモテロールは、約１対１のフロン酸モメタゾン対フマル酸フォルモテロールの重量比、または約５０対１のフロン酸モメタゾン対フマル酸フォルモテロールの重量比、または約２０対１のフロン酸モメタゾン対フマル酸フォルモテロールの重量比、または約１２対１のフロン酸モメタゾン対フマル酸フォルモテロールの重量比、または約１６対１のフロン酸モメタゾン対フマル酸フォルモテロールの重量比、または約１０対１のフロン酸モメタゾン対フマル酸フォルモテロールの重量比、または約８対１のフロン酸モメタゾン対フマル酸フォルモテロールの重量比において存在し得る。
【００３５】
これらの比率は、用量あたりフマル酸フォルモテロールの５μｇに対しフロン酸モメタゾンの５０μｇ、または用量あたりフマル酸フォルモテロールの約５μｇに対しフロン酸モメタゾンの１００μｇ、または用量あたりフマル酸フォルモテロールの約５μｇに対しフロン酸モメタゾンの２００μｇ、または用量あたりフマル酸フォルモテロールの約５μｇに対しフロン酸モメタゾンの４００μｇ、または用量あたりフマル酸フォルモテロールの約１０μｇに対しフロン酸モメタゾンの２００μｇ、または用量あたりフマル酸フォルモテロールの約１０μｇに対しフロン酸モメタゾンの２００μｇ、または用量あたりフマル酸フォルモテロールの約１０μｇに対しフロン酸モメタゾンの４００μｇの用量の範囲とおおよそ等しい。
【００３６】
多くの他の処方物は単一の噴霧剤を用いるが、当該分野において噴霧剤を基礎とした薬学的なエアロゾルの処方物は、上記噴霧剤として液体のクロロフルオロカーボンの混合物を一般に用いる。当該分野において公知のように、噴霧剤は活性のある成分および賦形剤の両方に対するビヒクルとして役立つ。フルオロトリクロロメタン、ジクロロジフルオロメタンおよびジクロロテトラフルオロエタンは、吸入によって投与するためのエアロゾルの処方物において最も普通に用いられる噴霧剤である。しかしながら、そのようなクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）は、オゾン層の破壊に関与しており、そのためこれらの製造は段階的に停止されている。ＨＦＡ  １３４ａおよびＨＦＡ  ２２７は、オゾンに対し、多くのクロロフルオロカーボン噴霧剤より有害さが少ないことが言われており、そして個々または組み合わせにおいてのいずれかでのこれらの両者は、本発明の範囲内で用いられるとみなされる。しかしながら、従来のクロロフルオロカーボン、またはこれらの混合物もまた、本発明の処方物のための噴霧剤として用いられ得る。
【００３７】
本発明の処方物は噴霧剤としてＨＦＡ  ２２７を利用し、ｐＭＤＩへのスペーサーまたはチャンバーの追加は標的とされる領域内に沈着される細かい粒子のフラクションのパーセンテージを上昇させるということが、意外にも見出されている。
【００３８】
したがって、吸入のためのエアロゾルの懸濁物の処方物を含む、定量噴霧式吸入器のシステムが開示される。上記吸入のためのエアロゾルの懸濁物の処方物は、フロン酸モメタゾンの有効量；フマル酸フォルモテロールの有効量；および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを含む。フロン酸モメタゾン対フマル酸フォルモテロールの比率は、フロン酸モメタゾンの約４００μｇ対フマル酸フォルモテロールの約１０μｇからフロン酸モメタゾンの約５０μｇ対フマル酸フォルモテロールの約５μｇであり得る。上記吸入器のシステムは、スペーサーまたはチャンバーを含む。吸入される場合、上記吸入器のシステムは、細かい粒子の高いパーセンテージを肺の標的とされる領域に沈着させ、そして上記処方物のより低い量を喉または口腔前庭などの標的とされない領域に沈着させた。肺の標的とされる領域に送達される細かい粒子のパーセンテージは、少なくとも約３０％または少なくとも約４０％であることが望ましい。細かい粒子は、４．７μｍ未満の粒子として定義され得る。
【００３９】
本発明の種々の実施形態は、フロン酸モメタゾンおよびフマル酸フォルモテロール、液体の賦形剤、ならびに界面活性剤との組み合わせにおいて、ＨＦＡ  ２２７またはＨＦＡ  １３４ａ、またはこれらの組み合わせを利用し得る。賦形剤は噴霧剤との医薬の適合性を促進するために用いられ得、ならびに賦形剤はまた、吐出圧（ｄｉｓｃｈａｒｇｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を受容可能な範囲（つまり、約２．７６〜５．５２×１０５ニュートン／メートル２絶対（４０から８０ｐｓｉ）、好ましくは３．４５４．８３×１０５ニュートン／メートル２絶対（５０から７０ｐｓｉ））に低下させる。望ましく選択される賦形剤は、医薬と反応せず、比較的有毒でなく、かつ約３．４５×１０５ニュートン／メートル２絶対（５０ｐｓｉ）より下の蒸気圧を有するべきである。
【００４０】
以下に用いられる場合、用語「中鎖脂肪酸」は、−−ＣＯＯＨ基において終結しており、かつ６〜１２個の炭素原子、好ましくは８〜１０個の炭素原子を有するアルキル基の鎖をいう。用語「短鎖脂肪酸」は、−−ＣＯＯＨ基において終結しており、かつ４〜８個の炭素原子を有するアルキル基の鎖をいう。用語「アルコール」は、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのＣ１−Ｃ３アルコールを含む。
【００４１】
界面活性剤は、エアロゾルの処方物中に含まれ得る。薬物は、噴霧剤においてゆるい綿状沈降物（ｆｌｏｃｃｕｌｅ）を形成しており、そして沈む傾向も固くなる傾向も示さないので、処方物は、（使用する直前の適度な攪拌などによる）即時の分散性（ｄｉｓｐｅｒｓａｂｉｌｉｔｙ）の維持のために界面活性剤を必要とはしないかもしれない。平静な保管におけるＨＦＡ  ２２７の場合において、薬物の粒子は、これらの綿状沈降物の状態において懸濁されているままである。したがって、界面活性剤は、上記医薬と噴霧剤との間の表面および界面張力を下げるために必要に応じて添加され得る。医薬、噴霧剤および賦形剤が懸濁物を形成するために存在する場合、界面活性剤は必要とされてもよく、またはされなくてもよい。医薬、噴霧剤および賦形剤が溶液を形成するために存在する場合、界面活性剤は、特定の医薬および賦形剤の溶解性に一部依存して、必要とされてもよく、または必要とされなくてもよい。界面活性剤は、あらゆる適切な、上記医薬と反応せず、かつ医薬、賦形剤および噴霧剤との間の表面張力を実質的に低減させ、ならびに／または弁の潤滑剤として実質的に働く、有毒でない化合物であり得る。
【００４２】
適切な界面活性剤としては、商用名ＯＬＥＩＣ  ＡＣＩＤ  ＮＦ６３２１の下で入手できるオレイン酸（Ｈｅｎｋｅｌ  Ｃｏｒｐ．Ｅｍｅｒｙ  Ｇｒｏｕｐ，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，Ｏｈｉｏから）；塩化セチルピリジニウム（Ａｒｒｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，  Ｎ．Ｊ．から）；商用名ＥＰＩＫＵＲＯＮ  ２００の下で入手できる大豆レシチン（Ｌｕｃａｓ  Ｍｅｙｅｒ  Ｄｅｃａｔｕｒ，ＩＩＩ．から）；商用名ＴＷＥＥＮ２０の下で入手できるポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．から）；商用名ＴＷＥＥＮ６０の下で入手できるポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアラート（ＩＣＩから）；商用名ＴＷＥＥＮ８０の下で入手できるポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート（ＩＣＩから）；商用名ＢＲＩＪ７６の下で入手できるポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル（ＩＣＩから）；商用名ＢＲＩＪ９２の下で入手できるポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル（ＩＣＩから）；商用名ＴＥＣＴＲＯＮＩＣ  １５０  Ｒ１の下で入手できるポリオキシエチレン―ポリオキシプロピレン−エチレンジアミンブロック共重合体（ＢＡＳＦから）；商用名ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｌ−９２、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｌ−１２１  ｅｎｄ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ  ６８の下で入手できるポリオキシプロピレン―ポリオキシエチレンブロック共重合体（ＢＡＳＦから）；商用名ＡＬＫＡＳＵＲＦ  ＣＯ−４０の下で入手できるヒマシ油エトキシレート（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ  Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａから）；およびこれらの混合物が挙げられる。
【００４３】
処方物における界面活性剤の有用な量としては、重量で、約０％から約１０％、約０．００１％から約１０％、約０．００１％から約５％、約０．００１％から約１％、約０．００１％から約０．０１％、または．００５％が挙げられる。
【００４４】
エタノールにおけるわずかな溶解性を有する他の薬物と同様に、フロン酸モメタゾンについては、エタノールを含む処方物において結晶成長を示す傾向がある。薬物粒子の大きさの成長を促進しない処方のパラメーターは公知である。これらのパラメーターは、必要とされるエタノールの濃度を最小限にする利点を提供し、不快な味の感覚についての可能性を低減させ、そして組成物を子供および低いアルコール耐性を有する他の人たちによる使用に、より適切にする。
【００４５】
エタノールのある最小限のレベルは、定量ディスペンサー（ｍｅｔｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）からの一貫したかつ予測できる薬物の送達を提供するために用いられ得る。この最小限のレベルは、全処方物の約１重量パーセントであり、これは最低限に受容可能な薬物の送達を生じる。エタノールの上昇した量は、概して、薬物送達の特性を向上させる。実験のデータは、フロン酸モメタゾンの重量対エタノールの重量の比率が、粒子の大きさの上昇を防ぐ上で重要であることを示す。エタノールの適切な範囲としては、約１％から約１０％、約１％から約５％、約１％から約３％、約１％から約２％が挙げられる。エタノールの適切な量としては、約１％、１．３％、約１．５％、約１．８％または約２％が挙げられる。
【００４６】
上記活性のある成分は、以下のような処方物を収容する容器の中に入れられ得る：薬を収容する上記容器は、単一のまたは多数の工程において、好ましくは単一の工程において、医薬品、エタノールおよび界面活性剤によって充填され得る。同様に、噴霧剤または噴霧剤の混合物は、前述のまたは複数の工程において上記容器に添加され得る。本発明の処方物の懸濁物は、上記成分の綿状沈降物を含む。綿状沈降物は、格子型構造（これは、完全に沈むこと（ｓｅｔｔｌｉｎｇ）に抵抗する）を形成している粒子の凝集物である。格子のゆるい構造は、少しの量の攪拌によって凝集物を容易にばらばらにし、そして直ちに分布させることを可能にする。より具体的には、モメタゾンが噴霧剤中に懸濁される場合、徐々にモメタゾンの粒子は懸濁物の中心において綿状沈降物になる傾向がある。これらの粒子は、攪拌または定量噴霧式吸入器のかんを振ることで直ちに分散する。意外にも、上記懸濁物へのフォルモテロールの添加は、この現象を変えなかった。噴霧剤がＨＦＡ  ２２７である場合、フマル酸フォルモテロールおよびフロン酸モメタゾンは懸濁物中で綿状沈降物を形成し、そしてモメタゾンおよびフォルモテロールはお互いに凝集される。噴霧剤がＨＦＡ  １３４ａである場合、重量で約０．０５％から約０．３％の量におけるラクトースなどのバルキング薬剤またはキャリアの存在は、吸入器の作動において薬物送達を高めるために好まれる。ＨＦＡ  １３４ａはＨＦＡ  ２２７より高密度ではないので、１３４ａを基にした処方物については、フォルモテロール、モメタゾンおよびラクトースはかんの底に対する沈殿物となる傾向を有する；したがって、上記計量器（ｍｅｔｅｒ）の作動の前に、処方物を再び形成するためにかんを振ることは、均一な薬物送達を確実にすることを助けるために行われ得る。ＨＦＡ  １３４ａ懸濁物において用いられ得る他のバルキング薬剤としては、例えば、マンニトール、グルコース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。
【００４７】
本発明の処方物は、他のエアロゾルの組成物についての当該分野において慣習である手順に従って作製される。一般に、噴霧剤以外の全ての成分は混合され、そしてエアロゾルの容器の中に導入される。その後、上記容器は上記噴霧剤の沸点より下の温度まで冷やされ得、そして絞り弁（ｍｅｔｅｒｉｎｇ  ｖａｌｖｅ）が容器の上に圧着（ｃｒｉｍｐ）される前に、冷やされた噴霧剤の必要とされる量が添加され得る。あるいは、上記容器は、噴霧剤で充填される前に絞り弁が備え付けられ得、そして噴霧剤の必要とされる量が弁を通して導入される。
【００４８】
本発明の処方物は、慣例的な充填の機器を用いてエアロゾルの容器中に充填され得る。ＨＦＡ  ２２７およびＨＦＡ  １３４ａは、エアロゾルの弁の組立部品において現在利用されている全てのエラストマー化合物とは適合性がないかもしれないので、白色のブナゴム（ｗｈｉｔｅ  ｂｕｎａ  ｒｕｂｂｅｒ）などの他の物質を代わりに用いること、または賦形剤および必要に応じて界面活性剤（これらは弁の構成要素へのＨＦＡ  ２２７または１３４ａの有害な影響を軽減する）を利用することが不可欠であり得る。本発明の懸濁物は、当該分野で公知である圧力充填手順または低温充填手順のいずれかによって調製され得る。
【００４９】
特定の適用に応じて、上記容器は、単一または多数の投薬のための所定の処方物の量で満たされ得る。一般に、上記容器は多数の投薬のための大きさに作られており、したがって、送達される処方物が、各投薬において実質的に均一であることが非常に重要である。例えば、処方物が気管支拡張のためのものである場合、容器は一般に、２００回の作動のために十分な処方物の量で満たされる。
【００５０】
適切な懸濁物は、処方物のいくつかの物理的特性（すなわち、粒子の集塊の比率、集塊の大きさおよび粒子がクリーム状になる（ｃｒｅａｍｉｎｇ）／沈む比率）を観測することおよびこれらを受容可能な標準と比較することによって、一部選別され得る。上述の、適切な溶液は、推奨される保管の温度範囲の全体にわたって、上記医薬の溶解度を測定することによって選別／評価され得る。
【００５１】
定量噴霧式吸入器に関して、懸濁物は効能および安定性の考慮に対して望ましくあり得る。一つまたはそれより多い他の賦形剤は、処方物の特性に応じて防腐剤、緩衝剤、酸化防止剤、甘味料および／または矯味矯臭薬もしくは、味を隠す他の薬剤として添加され得る。
【００５２】
入手できる絞り弁は、作動あたり、約２５から約１００マイクロリットルの範囲の容量を送達する。一方、特定の病状を処置するための用量において必要とされる薬物物質の量は、弁の作動あたり、概して、約１０から約５００マイクログラムである。組み合されたこれらの二つの要因は、所与の処方物について、前述のエタノールのパラメーターの範囲内で限度を決定するという制約を引き起こす。
【００５３】
喘息などの下部の呼吸器系の障害を処置するために適切である処方物において、薬物の少なくとも実質的な部分は、呼吸に適した大きさ（例えば、最も大きい寸法において約０．５から約１０マイクロメートル）を有する懸濁された粒子として存在する。鼻炎などの上部の呼吸器系の障害を処置するために適切である処方物において、やや大きな薬物の粒子が許され得る。活性のある化合物が懸濁物を形成している場合、その粒子の大きさは比較的均一であるべきであり、実質的に全ての粒子は、好ましくは約０．１〜２５ミクロンの間の範囲であり、好ましくは０．５〜１０ミクロン、より好ましくは約１から約４．７ミクロンである。２５ミクロンより大きい粒子は、口腔咽頭腔（ｏｒｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ  ｃａｖｉｔｙ）において停滞させられ得、一方、約０．５ミクロンより小さい粒子はおそらく消散され得、そのため患者の肺に届かないため、利用され得ない。
【００５４】
気道の疾患（有効量におけるフロン酸モメタゾンおよびフマル酸フォルモテロールを用いる処置の影響を受けやすいような気道の疾患）を処置する方法もまた、本発明の範囲内である。上記医薬は、一日に一回または二回投与され得る。
【００５５】
エアロゾルの処方物は、二つの薬物物質の粉末（分散させられたフロン酸モメタゾンおよびフマル酸フォルモテロール）と第三の粉末の界面活性剤の、よく混合された三成分のブレンドの分散系であり得る。第三の粉末の界面活性剤は、例えば、レシチン、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸マグネシウム、ラウリン酸マグネシウムおよび他の適切な乾燥粉末のブレンド界面活性剤などである。
【００５６】
乾燥ブレンドは、粉末の均一なブレンドを達成するため、例えばＴＵＲＢＵＬＡ  ＭＩＸＥＲ  Ｔ２Ｃ内で約５分間、または当業者に公知であるような時間の量の間、混合され得る。この分散系は、粉末充填の器具を用いて、各吸入器のかんの中に個々に量って供給される（例えば、ＡＵＴＯＤＯＳＥ  ＰＯＷＤＥＥＭＩＵＭ−ＯＮＥ  ＴＯＯ  ＭＡＮＹ  ＳＹＳＴＥＭによって１５ｍＬのアルミニウムのテフロン（登録商標）で覆われた（ＦＥＰ−−フッ化エチレンプロピレン共重合体）かん、または他のポリマーで覆われたかんの中に個々に量って供給される、など）。上記かんは、次に、６３マイクロリットルの弁または同種のものと圧着させられ得、そして噴霧剤充填機器（例えばＰＡＭＡＳＯＬ  Ｍｏｄｅｌ  Ｐ２００８／０１２など）を用いてＨＦＡ−２２７またはＨＦＡ−１３４ａ噴霧剤で充填され得る。懸濁物製品で充填されたかんは、その後、ソニケーター（ｓｏｎｉｃａｔｏｒ）（例えば、ＢＲＡＮＳＯＮ  ５２１０ソニケーターなど）によって（当業者に公知であるように）約５分間超音波処理される。
【００５７】
これらの特定の処方物は、さらなる賦形剤および／または添加物を使用することなく一貫したＤｒｕｇ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ  （ＤＣＵ）を示す、二つの薬物物質の組み合わせのｐＭＤＩの製造を可能にしている。乾燥２−工程充填手順のこのタイプの使用は、充填プロセスの間の、活性のある成分の結晶成長の可能性を排除し、そして充填プロセスの始め、中頃および終わりの間に充填される製品における一貫した粒子の大きさの分布を保証する。この処方物および充填プロセスは、懸濁している媒体ＨＦＡ−２２７における粒子の満足できる程度の分散、結晶成長がないこと、ケーキング（ｃａｋｉｎｇ）がないこと、および用量の送達において満足できる程度の薬物の中身の均一性を保証する。
【００５８】
適切な賦形剤としては、商用名ＭＩＧＬＹＯＬ  ８４０の下で入手できる中鎖脂肪酸のプロピレングリコールジエステル（Ｈｕｌｓ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．から）；商用名ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２の下で入手できる中鎖脂肪酸（ｍｅｄｉｕｍ  ｃｈａｉｎ  ｆａｔｔｙ  ａｄｄｓ）のトリグリセリドエステル（Ｈｕｌｓから）；商用名ＶＥＲＴＲＥＬ  ２４５の下で入手できる過フルオロジメチルシクロブタン（Ｅ．Ｉ．ＤｕＰｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ  ａｎｄ  Ｃｏ．Ｉｎｃ．Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．から）；商用名オクタフルオロシクロブタンの下で入手できる過フルオロシクロブタン（ＰＣＲ  Ｇａｉｎｓｖｉｌｌｅ，  Ｆｌａ．から）；商用名ＰＥＧ  ４００の下で入手できるポリエチレングリコール（ＢＡＳＦ  Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，  Ｎ．Ｊ．から）；メントール（Ｐｌｕｅｓｓ−Ｓｔａｕｆｆｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｎｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．から）；商用名ラウログリコールの下で入手できるプロピレングリコールモノラウレート（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｅｌｍｓｆｏｒｄ，Ｎ．Ｙ．から）；商用名ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬの下で入手できるジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから）；商用名ＬＡＢＲＡＦＡＣ  ＨＹＤＲＯ  ＷＬ  １２１９の下で入手できる中鎖脂肪酸（ｍｅｄｉｕｍ  ｃｈａｉｎ  ｆａｔｔｙ  ａｄｄｓ）のポリグリコール化グリセリド（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから）；エタノール、メタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール；ユーカリ油（Ｐｌｕｓｅｓ−Ｓｔａｕｆｆｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから入手できる）；およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００５９】
処方物中の賦形剤の有用な量としては、重量で約０％から約７５％、約０．００１％から約７５％、約０．００１％から約５０％、約０．００１から約１０％、約０．００１から約５、または約３％が挙げられる。
【００６０】
実施例において、「パーセント」は、文脈が明らかに異なったことを示さない限り、重量のパーセンテージを示す。
【００６１】
本発明のある局面は、下記の実施例においてさらに記載される。本発明の実施形態の記載は、例示および説明の目的のために示されている。これらは、網羅的であること、または本発明を開示されたまさにその形態に制限することは意図されず、そして言うまでもなく多数の変更および変化が、上記の教示を考慮して可能である。
【実施例】
【００６２】
（実施例）
加圧式ＭＤＩ製品を、単独でおよびＡＥＲＯＣＨＡＭＢＥＲ  Ｚ−ＳＴＡＴ  ＰｌｕｓＴＭ（容量＝１４８ｍＬ）、ＡＥＲＯＣＨＡＭＢＥＲ  ＭＡＸ（登録商標）（容量＝１９８ｍＬ）、ＶＯＲＴＥＸ（登録商標）  ＡＮＤ  ＯＰＴＩＣＨＡＭＢＥＲ（登録商標）などの一つのチャンバーと組み合わせたｐＭＤＩを含んだ吸入システム／薬物製品として検査した。
【００６３】
空気力学的な粒子の大きさの分布を測定するために、ＵＳＰスロート（ｔｈｒｏａｔ）を有するＡｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＡＣＩ）を用いた。二つの流量に対し、二つのインパクターの構成を用いた。２８．３Ｌ／分での試料採取のため、プレート０から７までを用いた；６０Ｌ／分での試料採取のため、プレート１から６までを用いた。製造業者は、各構成における上記プレートに対する有効カットオフ直径を提供した。送達された全用量値は、上記インパクター（スロート、プレートおよびフィルター）から回収された活性のある成分の全ての質量を報告する。細かい粒子の用量値は、４．７μｍ未満の空気力学的な直径を有する活性のある成分の全ての質量を報告する。
【００６４】
（結果）
図１および２は、２８．３Ｌ／分での継続的な流れの下でＡＣＩによって測定される場合の、両方の活性のある成分についての、スロート、細かい粒子の用量および送達された全用量の回収（ｒｅｃｏｖｅｒｙ）を示す。説明の中で示されているような、異なるスペーサー装置およびｐＭＤＩについての回収を示す。データの点は、平均値（ｎ＝５）を表す；エラーバーは１標準偏差を示す。
【００６５】
図１は、フマル酸フォルモテロールについての、マイクログラム単位で測定された、ＡＣＩ内で回収された細かい粒子の用量を示す。いくつかの種類のチャンバーの使用は、ＡＣＩの「スロート」部分におけるフロン酸モメタゾンの沈着（ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）を有意に（約９０％）低減させた。ｐＭＤＩ単独およびＡＥＲＯＣＨＡＭＢＥＲ  Ｚ−ＳＴＡＴ／ＰＬＵＳ（登録商標）を有するｐＭＤＩから回収された細かい粒子の質量（ｆｉｎｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｍａｓｓ  ｒｅｃｏｖｅｒｅｄ）（ＦＰＤ）は、類似しており、具体的には５％未満の違いであった。ｐＭＤＩならびにＡＥＲＯＣＨＡＭＢＥＲ  ＭＡＸ（登録商標）およびＶＯＲＴＥＸ（登録商標）は類似しており、それぞれ約１５％および約２０％以内であった。ＯＰＴＩＣＨＡＭＢＥＲ（登録商標）は、ｐＭＤＩ単独と比較したとき、ＦＰＤ（μｇ）において約３０％の低減を生じた。チャンバーの使用によって、フマル酸フォルモテロールについての送達された全用量は、約２０から約３０％減少した。測定は２８．３Ｌ／分の継続する流量において行った。
【００６６】
図２において示されるように、フロン酸モメタゾンについての結果はフマル酸フォルモテロールの結果に類似していた。いくつかの種類のチャンバーの使用は、ＡＣＩの「スロート」部分におけるフロン酸モメタゾンの沈着を有意に（約９０％）低減させた。ｐＭＤＩ単独およびＡＥＲＯＣＨＡＭＢＥＲ  Ｚ−ＳＴＡＴ／ＰＬＵＳ（登録商標）を有するｐＭＤＩからマイクログラム単位で回収された細かい粒子の用量の質量は類似しており、５％未満の違いであった。ｐＭＤＩ単独ならびにＡＥＲＯＣＨＡＭＢＥＲ  ＭＡＸ（登録商標）およびＶＯＲＴＥＸ（登録商標）のＦＰＤは類似しており、それぞれ約１５％および約２０％以内であった。ＯＰＴＩＣＨＡＭＢＥＲ（登録商標）は、ｐＭＤＩ単独と比較したとき、ＦＰＤ（μｇ）において約３０％の低減を生じた。チャンバーの使用によって、図２に示されるように、送達された全用量は、少なくとも約２０から約３０％減少した。ＡＣＩ測定は２８．３Ｌ／分の継続する流量において行った。
【００６７】
図３〜６は、二つの異なるスペーサー装置を用いてＡＣＩで測定される場合の、活性のあるもの（ａｃｔｉｖｅ）についての累積質量対空気力学的直径を示す。装置、流量および収集時間を、個々のグラフの説明文の中で示す。細かい粒子の用量の評価を容易にするため、４．７μｍのところにｙ軸を記す。データの点は平均値（ｎ＝１０）を表す。
【００６８】
図３〜６は、いくつかの種類のチャンバーを用いた、活性のあるものの流量依存を示す。オープンな円（ｏｐｅｎ  ｃｉｒｃｌｅ）を有する線は２秒間の６０Ｌ／分の流量を表し、そして、黒いひし形を有する線は４秒間の２８．３Ｌ／分の流量を表す。図３および４は、ＡＥＲＯＣＨＡＭＢＥＲ  ＭＡＸ（登録商標）を用いた、フマル酸フォルモテロールおよびフロン酸モメタゾンをそれぞれ含む。図５および６は、ＡＥＲＯＣＨＡＭＢＥＲ  Ｚ−ＳＴＡＴ／ＰＬＵＳ（登録商標）を用いた、フマル酸フォルモテロールおよびフロン酸モメタゾンをそれぞれ含む。図３〜６において見られ得るように、検査されたサンプルの全てにおいて、４．７μｍより下の空気力学的直径（μｍ）の累積質量（μｇ）は、流量にかかわらず、類似していた。すなわち、ＡＥＲＯＣＨＡＭＢＥＲ  ＭＡＸ（登録商標）およびＡＥＲＯＣＨＡＭＢＥＲ  Ｚ−ＳＴＡＴ／ＰＬＵＳ（登録商標）は、検査された流量によって影響されなかったことを決定した。
【図１】
2011509936.tif 000003
【図２】
2011509936.tif 000004
【図３】
2011509936.tif 000005
【図４】
2011509936.tif 000006
【図５】
2011509936.tif 000007
【図６】
2011509936.tif 000008
【国際調査報告】
2011509936.tif 000009
2011509936.tif 000010
2011509936.tif 000011