(57)【要約】本発明は、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］−アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩の新規な結晶形に関する。本発明はまた、その調製方法、その医薬組成物および医薬品としてのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｕ−Ｋα放射線を使用して、角度２θにおいて以下の特有のＸＲＰＤピーク（精度±０．１°）：３．６８、７．０７、８．４１、１０．４７、１０．９８、１２．９６、１３．３７、１３．８９、１４．５８、１６．４４、１７．２９、１７．８６、１９．０８、２０．７２、２１．６７、２３．０４、２３．４４、２４．５６、２５．４９、２６．０９、２６．６２、２６．８６、２７．６６、２８．１４、２８．９５、３０．３６、３１．２２、３３．５４および３４．６８を有する、結晶性の８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩（ＣＨＦ４２２６）半水和物。
【請求項２】
ラマンスペクトルにおいて、３０６８ｃｍ−１、１６４８、１６１８、１４０８、１３９７、１３３５、７１８のピークを特徴とする、請求項１に記載の結晶性の８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩。
【請求項３】
還流温度下に保たれている、非水性水混和性溶媒と水との１：１体積比での混合物を含む溶媒中のその溶液から、粗８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩を結晶化させるステップを含む、請求項１または２に記載の結晶形Ｅを調製する方法。
【請求項４】
前記溶媒が、非水性水混和性溶媒と水との１：１体積比での混合物を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記非水性溶媒が、メタノール、アセトンおよびアセトニトリルからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
請求項１または２に記載の結晶形を、薬学的に許容される担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項７】
コルチコステロイド、抗コリン作用薬または抗ムスカリン剤およびホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ−４）阻害剤からなる群から選択される治療薬をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
噴射剤を含む吸入可能なエアゾール剤の形態の、請求項６または７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
吸入可能な散剤の形態の、請求項６または７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬品としての、請求項１または２に記載の結晶形の使用。
【請求項１１】
炎症性または閉塞性呼吸器疾患の予防および／または治療のための、請求項１または２に記載の結晶形の使用。
【請求項１２】
炎症性または閉塞性呼吸器疾患の予防および／または治療のための医薬品の製造における、請求項１または２に記載の結晶形の使用。
【請求項１３】
呼吸器疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項１１または１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩の新規な結晶形に関する。
【０００２】
本発明はまた、その調製方法、その医薬組成物および医薬品としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩（Ｉ）は、強力なβ−２−アドレナリン受容体刺激作用を有する気管支拡張薬として、欧州特許第１４７７１９号（特許文献１）に開示されている。
【０００４】
【化１】
2011519874.tif 000002
【０００５】
化合物は、文献中にコードＴＡ２００５およびＣＨＦ４２２６とも称されており、例４に与えられている方法に従って、一般的に非晶形で調製され得る。
【０００６】
この化合物（以下、ＣＨＦ４２２６と称する）は、炎症性または閉塞性気道疾患を治療するための医薬品としての使用について検討されている。
【０００７】
しかし、適した医薬組成物を調製するためには、化合物が熱力学的に安定な結晶形であることが重要である。化合物が、良好な操作性を有し、商業規模で容易に得ることができることも非常に重要である。
【０００８】
ＣＨＦ４２２６の熱力学的に安定な結晶形（以下、Ａ形と称する）は、ＷＯ２００５／０８９７６０（特許文献２）に開示され、精密に特性決定されているが、前記形は、特定の結晶化条件を適用することによってのみ、適切な製薬学的レベルの化学的純度および結晶化度で得られる。
【０００９】
したがって、結晶化によって得ることが容易であり、製薬学的に使用するための、高レベルの化学的純度および結晶化度ならびに良好な操作性を特徴とする、ＣＨＦ４２２６の熱力学的にさらに安定な結晶形を提供することは有利である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】欧州特許第１４７７１９号明細書
【特許文献２】国際公開第２００５／０８９７６０号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩（ＣＨＦ４２２６）の新規な結晶形（以下、結晶形Ｅと呼ぶ）に関する。
【００１２】
前記形は、熱力学的に安定な半水和物、すなわち擬多形であり、医薬組成物を調製するための、高レベルの化学的純度および結晶化度ならびに良好な操作特性を特徴とする。
【００１３】
本発明の結晶形は、適切な溶媒および条件から結晶化によって選択的に製造され得、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおけるその特有のピークおよびその特有の融解範囲に基づいて区別することができる。
【００１４】
それ故に、本発明はまた、適切な溶媒からの結晶化または再結晶を含む、前記形の調製方法に関する。
【００１５】
本発明はさらに、ＣＨＦ４２２６結晶形Ｅを含む医薬組成物および医薬品としてのその使用に関する。
【００１６】
本発明の結晶形は、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性または閉塞性呼吸器疾患の予防および／または治療のために、吸入によって投与されることが好ましい。
【００１７】
それ故に、さらなる態様では、本発明は、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性または閉塞性呼吸器疾患の予防および／または治療のための、ＣＨＦ４２２６結晶形Ｅの使用を含む。
【００１８】
その上さらなる態様では、本発明は、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性または閉塞性呼吸器疾患の予防および／または治療方法であって、有効量の前述のＣＨＦ４２２６結晶形Ｅの吸入投与を含む方法を含む。
【００１９】
定義
他に特に定義しない限り、本明細書において使用される科学技術用語はすべて、本主題が属する当業者によって共通に理解されているものと同じ意味を有する。
【００２０】
用語「非晶質」とは、鋭いピークを全く有さない散乱Ｘ線粉末回折を特徴とする、不規則的な固体状態を表す。
【００２１】
用語「一般に非晶質」とは、ピークをほとんど有さない散乱Ｘ線粉末回折パターンを特徴とする、不規則的な固体状態を表す。
【００２２】
用語「擬多形」とは、化合物の水和物を指す。言い換えれば、それは化学量論量の水を組み込んだ結晶形である。
【００２３】
特定の疾患を治療するための化合物の「有効量」とは、疾患に関連する症状を改善するかまたは幾分軽減するのに十分な量である。
【００２４】
用語「熱力学的に安定な」とは、長期間の条件下（２５℃、６０％相対湿度）での保存中に、薬学的に許容される期間（少なくとも３カ月、好ましくは６カ月、より好ましくは１年）に、別のものに実質的に変換されない結晶形を指す。
【００２５】
用語「高レベルの化学的純度」とは、そのような純度を評価するために当業者によって使用される、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの標準分析法によって決定される場合の、容易に検出できる不純物の総量が、５重量％未満、有利には２．５重量％未満、好ましくは１．０未満、より好ましくは０．５重量％未満である結晶形を指す。
【００２６】
用語「高レベルの結晶化度」とは、結晶化度の百分率が、Ｘ線粉末回折またはマイクロ熱量測定法などの当業者によって使用される標準分析法によって決定される場合、９０％に等しいまたは９０％を超える、好ましくは９５％を超える結晶形を指す。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】結晶形Ｅの示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）熱曲線である。
【図２】結晶形ＥのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図３】結晶形Ｅのラマンスペクトルである。
【図４】異なる温度における結晶形Ｅの回折パターン間の比較を示す。
【図５】結晶形Ａの比較ＤＳＣ熱曲線である。
【図６】結晶形Ａの比較ＸＲＰＤパターンである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は、高レベルの化学的純度および結晶化度を有する、ＣＨＦ４２２６の熱力学的に安定な結晶形（結晶形Ｅと呼ぶ）を提供する。
【００２９】
前記形は擬多形である。ＴＧＡ結果は、実際に半水和物形態と合致している（１００℃における重量減少が、２．１７％の理論量に対して２．３％）。
【００３０】
結晶形Ｅは種々のやり方で特性決定することができる。
【００３１】
図１に示されているその熱曲線は、約６０℃から始まる水の消失に相当する吸熱ピークおよび１８７．５℃の融解ピークを示す。
【００３２】
結晶形Ｅは、図２に示されている、Ｃｕ−Ｋα放射線を使用したそのＸＲＰＤパターンにおいて、特有の回折線を有する。
【００３３】
前記特有の回折線を表１に報告する。
【００３４】
【表１】
2011519874.tif 000003
【００３５】
結晶形Ｅは、そのＦＴ−ラマンスペクトルによっても特性決定され得る。
【００３６】
結晶形ＥのＦＴ−ラマンスペクトルは、図３に示されている。
【００３７】
ラマンスペクトルにおける平均ピークは、以下の通り報告されている：３０６８ｃｍ−１（ｍ）、１６４８（ｗ）、１６１８（ｍ）、１４０８（ｓ）、１３９７（ｓｈ）、１３３５（ｖｓ）、７１８（ｍ）。
【００３８】
結晶形Ｅは半水和物である。
【００３９】
このことは、ＣＨＦ４２２６の水分に対する感受性を考慮すると、それを固体形態で含む医薬品を製剤する際に重要である可能性がある。
【００４０】
理論によって限定されることなく、その単位結晶格子中に組み込まれた水を有する結晶形Ｅは、環境から吸収する水分がより少ない傾向があり得ることが、実際に仮定され得る。
【００４１】
本発明はまた、粗ＣＨＦ４２２６を、溶媒中または溶媒の混合物中のその溶液から、前記結晶形Ｅを生じる条件下で結晶化させることを含む、前記結晶形の調製方法を提供する。
【００４２】
前記形が得られる正確な条件は、経験的に決定され得、実際に適切であることが見出された若干の方法を与えることのみが可能である。
【００４３】
一般に、本発明の結晶形は、欧州特許第１４７７１９号に報告されている通りに得られた粗ＣＨＦ４２２６の特定の条件下での結晶化によって、またはこれまでに単離されている結晶形Ａの再結晶によって、または将来知られるようになり得る任意の他の結晶形の再結晶によって調製され得る。
【００４４】
したがって、例えば、結晶形Ｅは、粗ＣＨＦ４２２６を、還流温度に保たれている溶媒中のその溶液から結晶化させることによって調製され得、前記溶媒は、非水性水混和性溶媒と水との１：１体積比での混合物を含む。
【００４５】
有利には、非水性溶媒は、メタノール、アセトンおよびアセトニトリルからなる群から選択される。
【００４６】
そうでない場合には、単離されたＣＨＦ４２２６結晶形Ａを、室温で、前述の溶媒混合物の１つに懸濁させ、得られたスラリーを、Ｅ形の結晶が形成されるまで撹拌する。
【００４７】
有利には、スラリーは、１２時間から６または７日までの変動する期間、撹拌される。
【００４８】
本発明の結晶形は容易に単離でき、それは好都合なろ過特性を示す。
【００４９】
場合によって、それは、結晶化媒質からろ過分離され、その後、洗浄および乾燥され得る。
【００５０】
本発明の結晶形は、穏やかな温度条件下で乾燥させることができ、乾燥後に、それは、典型的には０．５重量％未満の低量の残留溶媒を示す。
【００５１】
所望ならば、上記のように調製された結晶形Ｅは、以上に記載されている条件に類似した結晶化条件を使用して、さらに再結晶され得る。
【００５２】
その後の結晶化については、結晶化を誘導するために、結晶性物質の「種」を溶液に加えることが好ましい可能性がある。
【００５３】
本発明の結晶形は、都合の良い任意のやり方で投与するために製剤され得、本発明はまた、ＣＨＦ４２２６結晶形Ｅを含む医薬組成物に関する。
【００５４】
当業者は、過度の実験を行うことなく、特定の治療目的のために、有効投与量および／または有効濃度の活性成分を組成物中に定着させることができる。
【００５５】
本明細書において提供されている組成物において、有効濃度の結晶形Ｅは、１種または複数種の適した医薬用担体、ビヒクルまたは賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｍａｃｋ.Ｐｕｂ．，Ｎ.Ｙ.，ＵＳＡに記載されているものと混合される。
【００５６】
製剤中の結晶形Ｅの濃度は、投与時に、治療に有用な効果を発揮するのに十分な量を送達するのに有効である。
【００５７】
組成物は、必要に応じて、１種または複数種の他の治療薬、好ましくは呼吸器障害の治療に現在使用されているもの、例えば、ブデソニドおよびそのエピマー、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸フルチカゾン、フルニソリド、モメタゾンフロエート、ロフレポニドならびにシクレソニドなどのコルチコステロイド、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化グリコピロレートなどの抗コリン作用薬または抗ムスカリン剤ならびにロフルミラストなどのホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ−４）阻害剤の群も含み得る。
【００５８】
本発明の結晶形は、経口、経頬、局所、非経口、経膣、直腸または吸入投与用に製剤され得る。
【００５９】
吸入投与が特に好ましい。
【００６０】
前記投与経路に関しては、用法は、１日２回または１回であり、適した用量は、有利には０．５から８μｇまで、好ましくは１から４μｇまで、より好ましくは２から４μｇまでの範囲である。
【００６１】
吸入可能な調製品には、吸入可能な散剤、噴射剤を含む定量式エアゾール剤または噴射剤を含まない吸入可能な液剤もしくは懸濁製剤が含まれる。
【００６２】
有利には、吸入用の吸入可能な粉末製剤は、本発明の結晶形を、相互作用性規則混合物（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  ｏｒｄｅｒｅｄ  ｍｉｘｔｕｒｅ）の形で含む。
【００６３】
より有利には、前記製剤は、α−乳糖一水和物などの生理学的に許容される賦形剤の粗粒子の画分を含み、前記粒子は、９０ミクロンを超える中央粒子径（ＭＭＤ）、好ましくは５０ミクロンと５００ミクロンとの間、より好ましくは１５０と４００ミクロンとの間、さらに好ましくは２１０と３５５ミクロンとの間に含まれる粒子径（ＭＤ）を有する。
【００６４】
好ましくは、前記粉末製剤は共粉砕によって得られ、３５ミクロン未満のＭＭＤを有し、生理学的に許容される賦形剤ならびにアミノ酸のロイシンおよびイソロイシンなどの抗付着剤またはステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリルアルコール、ステアリン酸およびショ糖モノパルミテートなどの滑沢剤の類から選択される添加物質の粒子から構成されている、微粒子の画分をさらに含む。
【００６５】
より好ましくは、前記粉末製剤は、１５ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満のＭＭＤを有し、α−乳糖一水和物の粒子およびステアリン酸マグネシウムの粒子から構成されている、微粒子の画分をさらに含む。
【００６６】
さらに好ましくは、本発明の結晶形を含む吸入可能な粉末製剤は、同時係属出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２００７／００３８９２４の教示に従って調製される。
【００６７】
一般に、ＣＨＦ４２２６結晶形Ｅは、治療に有効であることが見出されている任意の疾患または状態のための医薬品の調製に使用され得る。
【００６８】
そのβ２−アドレナリン受容体刺激活性を考慮して、ＣＨＦ４２２６結晶形Ｅは、気管支平滑筋の弛緩および気管支収縮の軽減に有用である。気管支収縮の軽減は、インビボモルモットモデル（Ｋｉｋｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ  １９９４，１７（８），１０４７−１０５２）および相似モデルなどのモデルにおいて測定することができる。
【００６９】
本発明の結晶形の投与は、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器疾患の軽度、中等度もしくは重症の急性症状もしくは慢性症状の予防および／または治療または同疾患の予防的治療に対して必要とされ得る。炎症の結果および粘液の存在の結果として末梢気道が閉塞することを特徴とする、慢性閉塞性細気管支炎および慢性気管支炎などの他の呼吸器障害も、その使用から恩恵を受け得る。
【実施例】
【００７０】
本発明は、以下の例によってさらに説明される。
【００７１】
例１および２は、結晶形Ｅの調製に関するものであり、例３および４は、安定性実験を扱い、例５は、例示的な製剤に言及し、例６は、結晶形Ａの比較特性に言及している。
【００７２】
例１  ＣＨＦ４２２６結晶形Ｅの結晶化による調製
温度を正確に制御することができるように、低温恒温装置に連結した５００ｍｌジャケット付きガラス製反応器中で、結晶化を行う。その他には、核生成および結晶成長をモニターすることができるように、Ｌａｓｅｎｔｅｃ  ＦＢＲＭ  Ｄ６００プローブを使用して、結晶化を追跡する。
【００７３】
欧州特許第１４７７１９号に報告されている通りに得られた粗ＣＨＦ４２２６の３０ｇを、２５０ｍｌのアセトニトリルに還流温度で懸濁させ、次いで２５０ｍｌの水（５０：５０  ｖ／ｖ）を、溶解が完了するまで分けて加える。
【００７４】
得られた溶液を、室温で一晩放置する。
【００７５】
２０時間後、固体サンプルを収集し、ろ過し、Ｔ＝４０℃にて真空下で乾燥し、固体状態について、すなわちＸＲＰＤ、ラマン、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析する。
【００７６】
分析方法
１．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析は、ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ｐｅｒｔ  ＰｒｏＸ線粉末回折計を用い、Ｃｕ−Ｋα放射線を使用して行う。この機器には、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器が備えられている。
【００７７】
２．５°２θから４０°２θまでのθ−２θ連続走査を使用する。それぞれのサンプルを、石英製サンプルホルダーに充填することによって、分析用に準備する。
【００７８】
ＸＲＰＤパターンは、°２θ（°２θ、精度±０．１°）、回折ピーク強度（高さ［ｃｔｓ］）、半値全幅（ＦＷＨＭ、［°２Ｔｈ］）、オングストロームでの原子面間隔（ｄ−面間隔、［Å］）および相対強度（％）に関して報告される。相対強度は、最も強いピークの強度に対するピーク強度の比率として報告される。
【００７９】
２．ラマンスペクトル
ラマンスペクトルは、ＦＲＡ−１０６  ＦＴ−Ｒａｍａｎモジュールおよび冷却Ｇｅ−ダイオード検出器を備えたＦＴ−Ｒａｍａｎ  Ｂｒｕｋｅｒ  ＩＦＳ６６分光光度計を用いて獲得する。
【００８０】
スペクトルは、３３５０〜５０ｃｍ−１の範囲で走査される。
【００８１】
波数（精度±１ｃｍ−１）での主なピークおよび相対強度＊が報告される
＊凡例：ｖｓ＝非常に強い；ｓ＝強い；ｍ＝中位；ｗ＝弱い；ｓｈ＝肩（shoulder）。
【００８２】
３．示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定データは、Ｄｉａｍｏｎ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを用いて得られる。
【００８３】
使用する較正標準は、インジウムである。およそ２から５ｍｇまでのサンプルをＤＳＣパンに入れ、重量が正確に測定され、記録される。パンを密閉する。サンプルを窒素下にて１０℃／分の速度で、２５℃から最終温度の２００℃まで加熱する。
【００８４】
４．熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析（ＴＧＡ）は、Ｐｙｒｉｓ  ７  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ機器を用いて行う。
【００８５】
およそ２から５ｍｇまでのサンプルをパンに入れ、正確に秤量し、ＴＧ炉の中に挿入する。次いで、サンプルを窒素中、１０℃／分の速度で、２５℃からサンプルの分解まで加熱する。
【００８６】
ＤＳＣ、ＸＲＰＤおよびラマン分析の結果を、図１、２および３に示す。
【００８７】
ＴＧＡは半水和物形態と合致している（１００℃における重量減少が、２．１７％の理論量に対して２．３％）。
【００８８】
例２  ＣＨＦ４２２６結晶形Ｅを得るためのＣＨＦ４２２６結晶形Ａの再結晶
ＣＨＦ４２２６結晶形Ａを、同時係属出願ＷＯ２００５／０８９７６０の例に従って得る。
【００８９】
５ｇのサンプルを、２００ｍｌの水：メタノール５０：５０ｖ／ｖに、室温で１週間懸濁させる。
【００９０】
懸濁液をろ過する。
【００９１】
収集した固体サンプルを乾燥し、例１に記載されているように、固体状態について分析する（ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ラマンおよびＤＳＣ）。
【００９２】
純度（ＨＰＬＣ）：＞９９％
例３  安定性試験
その熱力学的安定性を調べるために、ＣＨＦ４２２６結晶形Ｅを、異なる相対湿度（ＲＨ）条件下で、室温にて保存する
・４０％ＲＨおよび２５℃にて１週間
・６０％ＲＨおよび２５℃にて１週間
・８０％ＲＨおよび２５℃にて１週間
・６０％ＲＨおよび２５℃にて１週間
・４０％ＲＨおよび２５℃にて１週間
・３０％ＲＨおよび２５℃にて１週間
・４０％ＲＨおよび２５℃にて１週間。
【００９３】
すべてのサンプルのＸＲＰＤパターンを記録することによって、それらの熱力学的安定性を調べる。
【００９４】
結晶形Ｅは、すべての安定性スクリーニング条件下で安定な特徴を示す。
【００９５】
例４  可変温度による安定性試験
ＣＨＦ４２２６結晶形Ｅを用いて可変温度実験を行う。この場合、前記擬多形は、理論的には水の消失によって相転移を生じるはずである。
【００９６】
回折計の気候デバイス中に含まれるサンプルホルダーの温度を、２５℃から１００℃まで変化させて、ＸＰＲＤパターンを５〜６分毎に収集する。
【００９７】
異なる温度におけるＸＰＲＤパターン間の比較を、図４に報告する。
【００９８】
別の形への相転移は、サンプルが約６０〜７０℃に加熱された時に観測される。
【００９９】
相転移は、結晶形Ｅからの含水量の消失に関連している。
【０１００】
例５  ＣＨＦ４２２６結晶形Ｅを含む例示的な吸入可能な乾燥粉末製剤
組成物を表２に報告する。
【０１０１】
【表２】
2011519874.tif 000004
【０１０２】
比較例６
ＣＨＦ４２２６結晶形Ａを、係属出願ＷＯ２００５／０８９７６０の例に従って調製する。
【０１０３】
図５に示されているその熱曲線は、１９０．０℃の融解ピークを示す。
【０１０４】
結晶形Ａは、図６に示されているそのＸＲＰＤパターンにおいて、特有の回折線を有する。
【０１０５】
前記特有の回折線を、表３に報告する。
【０１０６】
【表３】
2011519874.tif 000005
【０１０７】
結果は、結晶形ＥがＣＨＦ４２２６の結晶形Ａとは明らかに区別できることを示している。
【図１】
2011519874.tif 000006
【図２】
2011519874.tif 000007
【図３】
2011519874.tif 000008
【図４】
2011519874.tif 000009
【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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