(57)【要約】  遷移金属触媒の存在下、金属アセチリド、アミンおよびカルボニル含有化合物を反応させる工程を含むアミノプロピンまたはエナミノンの製造方法が提供される。また、５０℃〜１５０℃の反応温度にて遷移金属触媒の存在下、金属アセチリド、アミンおよびハライド含有化合物を反応させる工程を含むアミノプロピンの製造方法が提供される。また、製造されたアミノプロピンをさらに合成して、ブチンアミン、もう一つのアミノプロピンまたはトリアゾールを得る製造方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
遷移金属触媒の存在下、金属アセチリド、アミンおよびカルボニル含有化合物を反応させる工程を含むことを特徴とする、アミノプロピンの製造方法。
【請求項２】
該アミノプロピンが末端アルキン基を有することを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
該金属アセチリドが、構造ＭＣ２［式中、Ｍは、アルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属よりなる群から選択される金属である］を有することを特徴とする、請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
該金属アセチリドが、炭化カルシウム（ＣａＣ２）、リチウムアセチリド（Ｌｉ２Ｃ２）およびランタンアセチリド（ＬａＣ２）よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
該遷移金属触媒の遷移金属が、銅、銀および金よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１記載の製造方法。
【請求項６】
該銅触媒が、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、フッ化銅、酢酸銅および銅アセチルアセトネートよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
該カルボニル含有化合物が、構造Ｒ１ＣＨＯ［式中、Ｒ１は、アリールまたはＣ１−５−アルキルから選択され、該アリールは、ハライド、ニトリル、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシド、ニトロおよびハロ−Ｃ１−５−アルキルの少なくとも１つによって置換されていてもよく、該Ｃ１−５−アルキルは、フェニルによって置換されていてもよい］を有するアルデヒドであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１記載の製造方法。
【請求項８】
該カルボニル含有化合物が、構造Ｒ２ＣＯ［式中、Ｒ２は環状Ｃ３−６−アルキルから選択される］を有するケトンであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１記載の製造方法。
【請求項９】
該アミンが、構造Ｒ３Ｒ４ＮＨ［式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｃ１−５−アルキルから選択される］の第２級アミンであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１記載の製造方法。
【請求項１０】
該アミンが、５〜６個の環原子を有する複素環第２級アミンであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１記載の製造方法。
【請求項１１】
該反応工程が、５０℃〜１５０℃の温度にて行われることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１記載の製造方法。
【請求項１２】
５０℃〜１５０℃の反応温度にて遷移金属触媒の存在下、金属アセチリド、アミンおよびハライド含有化合物を反応させる工程を含むことを特徴とする、アミノプロピンの製造方法。
【請求項１３】
該ハライド含有化合物がＣ１−５−ハロアルカンであることを特徴とする、請求項１２記載の製造方法。
【請求項１４】
（ａ）遷移金属触媒の存在下、金属アセチリド、アミンおよびカルボニル含有化合物を反応させて、アミノプロピン中間体化合物を形成し；次いで
（ｂ）Ｃ１−５−ハロアルカンを工程（ａ）の該アミノプロピン中間体化合物に加えて、ブチンアミンを製造する
工程を含むことを特徴とする、ブチンアミンの製造方法。
【請求項１５】
（ａ）遷移金属触媒の存在下、金属アセチリド、アミンおよびカルボニル含有化合物を反応させて、アミノプロピン中間体化合物を形成し；次いで
（ｂ）ハロベンゼン、酢酸パラジウムおよびトリフェニルフォスフィンの混合物を工程（ａ）の該アミノプロピン中間体化合物に加えて、アミノプロピンを製造する
工程を含むことを特徴とする、アミノプロピンの製造方法。
【請求項１６】
工程（ｂ）が５０℃〜９０℃の温度にて行われることを特徴とする、請求項１４または１５記載の製造方法。
【請求項１７】
（ａ）遷移金属触媒の存在下、金属アセチリド、アミンおよびカルボニル含有化合物を反応させて、アミノプロピン中間体化合物を形成し；次いで
（ｂ）アジ化ナトリウム、およびハロ基またはハロ−Ｃ１−５−アルカンで置換されたアリールのいずれかを工程（ａ）の該アミノプロピン中間体化合物に加えて、トリアゾールを製造する
工程を含むことを特徴とする、トリアゾールの製造方法。
【請求項１８】
遷移金属触媒の存在下、金属アセチリド、アミンおよびアルデヒドを反応させる工程を含むことを特徴とする、エナミノンの製造方法。
【請求項１９】
該金属アセチリドが構造ＭＣ２［式中、Ｍは、アルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属よりなる群から選択される金属である］を有することを特徴とする、請求項１８記載の製造方法。
【請求項２０】
該金属アセチリドが、炭化カルシウム（ＣａＣ２）、リチウムアセチリド（Ｌｉ２Ｃ２）およびランタンアセチリド（ＬａＣ２）よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１９記載の製造方法。
【請求項２１】
該遷移金属触媒の遷移金属が、銅、銀または金よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１８〜２０のいずれか１記載の製造方法。
【請求項２２】
該銅触媒が、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、フッ化銅、酢酸銅および銅アセチルアセトネートよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項２１記載の製造方法。
【請求項２３】
該アルデヒドが、構造Ｒ１’ＣＨＯ［式中、Ｒ１’は、少なくとも１つのハライド、ニトリル、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシド、ニトロおよびハロ−Ｃ１−５−アルキルアリールにより置換されていてよいアリールから選択される］を有することを特徴とする、請求項１８〜２２のいずれか１記載の製造方法。
【請求項２４】
該アミンを選択して、該エナミノンの形成を誘導することを特徴とする、請求項１８〜２３のいずれか１記載の製造方法。
【請求項２５】
該アミンが、構造Ｒ５Ｒ６ＮＨ［式中、Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｃ１−５−アルキルおよびシクロ−Ｃ３−６−アルキルから選択される］の第２級アミンであることを特徴とする、請求項１８〜２４のいずれか１記載の製造方法。
【請求項２６】
該アミンが、５〜６個の環原子を有する複素環第２級アミンであることを特徴とする、請求項１８〜２４のいずれか１記載の製造方法。
【請求項２７】
溶媒を該反応工程に加える工程を含み、ここに、該溶媒を選択して、該エナミノンの形成を誘導することを特徴とする、請求項１８〜２６のいずれか１記載の製造方法。
【請求項２８】
該溶媒が、ホルムアミドまたはスルホキシドであることを特徴とする、請求項２７記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的にアミノプロピンを製造するための３成分カップリング反応に関する。また、本発明は、エナミノンを製造するための３成分カップリング反応に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロパルギルアミンは、頻出の骨格であり、多数の窒素を含有する生物学的活性化合物の調製のための合成的に多用途の鍵となる中間体である。近年、アミノプロピンの合成のための最も有用な方法は、非常に敏感なグリニャール試薬ＨＣＣＭｇＢｒ、およびプロパギルアセテート、プロパギルアルコールおよびプロパギルハライドでの金属触媒プロパギル置換反応を用いることを含む。しかしながら、アルデヒド、アルキンおよびアミンカップリング、またはアルキン、ハライドおよびアミンカップリングプロセスは、一般的に置換末端アルキンに限定され、用いた場合には、一般的に内部アルキンを含むプロパルギルアミンを製造し、官能化アルキンの多数のさらに重要な適用を制限する傾向がある。
【０００３】
合成化学中間体としてのエナミノンは、近年相当な注目を浴びている。これは、化学反応において求電子体および求核体の双方として関与する能力を有する点でそれらの明白な多用途性に起因する。エナミノンの初期の使用は、有機合成における合成中間体として機能することに制限されたが、医薬品の価値ある開発でのエナミノンの種々の適用についての最近の調査が印象的な進展をなした。
【０００４】
エナミノンを開発するための広範囲の方法が確立された。すなわち、これらの方法は、縮合または付加反応、エナミノンの複素環の開裂およびアシル化を含む。
【０００５】
エナミノンの合成のための一般的に最も利用される方法は、アンモニアまたは第１級もしくは第２級アミンと、１，３−ジケトンもしくは３−ケト−エステルとの反応を含む。この戦略は、時々、例えば、ｏ−ニトロアニリンまたはｐ−ニトロアニリンのもののような弱塩基の使用において失敗しかねない。
【０００６】
一般的には、エナミノンまたはプロパルギルアミンの開発に対する前記方法のいずれも、所望のエナミノンまたはプロパルギルアミンのいずれかの獲得を促進するための非常に特異的な出発物質または比較的容易でない反応条件を必要とする。さらに、多数の例において、エナミノンまたはプロパルギルアミンの最終生成物収率は、十分ではないかもしれない。
【０００７】
１以上の前記の不利を克服または少なくとも改善するアミノプロピン（またはプロパルギルアミン）の製造方法を提供する必要性が存在する。
【０００８】
また、エナミノンの製造方法を提供する必要性が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、一般的にアミノプロピンを製造するための３成分カップリング反応に関する。また、本発明は、エナミノンを製造するための３成分カップリング反応に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第１の態様によれば、遷移金属触媒の存在下、金属アセチリド、アミンおよびカルボニル含有化合物を反応させる工程を含むアミノプロピンの製造方法が提供される。
【００１１】
有利には、炭化カルシウムのごとき金属アセチリドの使用により、製造されたアミノプロピンは、アミノプロピンの内部構造内のアルキン官能基を有するのとは対照的に、末端アルキン官能基を有し得る。末端アルキン官能基は、Ｃ−Ｈ活性化を介する求核性炭素源として用いることができる。
【００１２】
より有利には、炭化カルシウムのごとき金属アセチリドの使用は、多数の保護および脱保護工程のごとき先行技術の不利を回避し得る。したがって、開示された製造方法は、アミノプロピンの合成における工程数を大幅に低減し得る。ここで、開示された製造方法は、単一工程でアミノプロピンを形成し得る。
【００１３】
第２の態様によれば、５０℃〜１５０℃の反応温度にて遷移金属触媒の存在下、金属アセチリド、アミンおよびハライド含有化合物を反応させる工程を含むアミノプロピンの製造方法が提供される。
【００１４】
第３の態様によれば、
（ａ）遷移金属触媒の存在下、金属アセチリド、アミンおよびカルボニル含有化合物を反応させて、アミノプロピン中間体化合物を形成し；次いで
（ｂ）Ｃ１−５−ハロアルカンを工程（ａ）の該アミノプロピン中間体化合物に加えて、アセチルアミンを製造する
工程を含むブチンアミンの製造方法が提供される。
【００１５】
第４の態様によれば、
（ａ）遷移金属触媒の存在下、金属アセチリド、アミンおよびカルボニル含有化合物を反応させて、アミノプロピン中間体化合物を形成し；次いで
（ｂ）ハロベンゼン、酢酸パラジウムおよびトリフェニルフォスフィンの混合物を工程（ａ）の該アミノプロピン中間体化合物に加えて、アミノプロピンを製造する
工程を含むアミノプロピンの製造方法が提供される。
【００１６】
第５の態様によれば、
（ａ）遷移金属触媒の存在下、金属アセチリド、アミンおよびカルボニル含有化合物を反応させて、アミノプロピン中間体化合物を形成し；次いで
（ｂ）アジ化ナトリウム、およびハロ基またはハロ−Ｃ１−５−アルカンで置換されたいずれかのアリールを工程（ａ）の該アミノプロピン中間体化合物に加えて、トリアゾールを製造する
工程を含むトリアゾールの製造方法が提供される。
【００１７】
有利には、開示された製造方法は、ブチンアミン、アミノプロピンおよびトリアゾールが、溶媒除去工程のごときさらなる工程なくして、単一工程（すなわち、「ワンポット」製造工程）で調製されるのを可能にする。
【００１８】
第６の態様によれば、遷移金属触媒の存在下、金属アセチリド、アミンおよびアルデヒドを反応させる工程を含むエナミノンの製造方法が提供される。
【００１９】
添付図面は、開示された具体例を示し、その開示された具体例の原理を説明するように機能する。しかしながら、それらの図面が、例示の目的だけに設計され、本発明の限定の定義として設計されていないことを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、単離されたエナミノン生成物の収率に対するジメチルホルムアミド溶媒中の含水量の効果を示すグラフである。
【図２】図２は、種々の溶媒条件下の反応時間の結果として単離されたエナミノン生成物の収率に関する速度論的研究である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義
本明細書に用いた以下の語および用語は、以下の意味を示すものとする：
「アルキル」なる用語とは、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を言及するように広く解釈されるべきである。アルキル基は、直線または分岐であってもよい。アルキル基は、非置換であっても、アリールまたはハライドで置換されていてもよい。
【００２２】
「アルキン」なる用語は、構造Ｒ−Ｃ≡Ｃ−Ｈを有する官能基を言及するように広く解釈されるべきである。
「アリール」なる用語は、芳香族炭化水素基を言及するように広く解釈されるべきである。アリールは、ハライド、ニトリル、Ｃ１−５−アルコキシド、ニトロおよびハロ−Ｃ１−５−アルキルの少なくとも１つで置換されていなくてもまたは置換されていてもよい。「アリール」なる用語は、フェニル、一置換フェニルまたは二置換フェニルを含み得る。
【００２３】
「ハライド」なる用語および「ハロ」なる関連用語は、ブロミド、ヨージド、クロリドおよびフルオリドを言及するように広く解釈されるべきである。
「ニトリル」なる用語は、構造−Ｃ≡Ｎを有する基を言及するように広く解釈されるべきである。
【００２４】
「アルコキシド」なる用語は、構造アルキル−Ｏを有する基を言及するように広く解釈されるべきである。アルコキシドは、１〜５個の炭素原子を有し得る。
「環状」なる用語は、非芳香族環構造を有する基を言及するように広く解釈されるべきである。この環状基は、３〜６個の環原子を有し得る。
【００２５】
「アミン」なる用語は、ＮＨ官能基を含有する基を言及するように広く解釈されるべきである。アミンは、脂肪族第２級アミン、環状第２級アミンであってもよく、または複素環第２級アミンであってもよい。複素環第２級アミンは、アミン基が環構造の一部である場合に５〜６個の環原子を有し得る。複素環第２級アミンは１個の環原子として酸素を有してもよく、一方、残りの環原子（Ｎ環原子を除く）は炭素であるか、またはすべての環原子（Ｎ環原子を除く）は炭素である。
【００２６】
「カルボニル含有化合物」なる用語は、Ｃ＝Ｏ基を有する基を言及するように広く解釈されるべきである。カルボニル含有化合物は、アルデヒドまたはケトンであり得る。
【００２７】
「ニトロ」なる用語は、構造−ＮＯ２の基を言及するように広く解釈されるべきである。「実質的に」なる語は、「完全に」を除外せず、例えば、Ｙでは「実質的にない」組成物は、Ｙでは完全になくてもよい。必要な場合には、「実質的になる語は、本発明の定義から省略し得る。
【００２８】
特記しない限りは、「含む」なる用語およびその文法上の変形は、引用した要素を含むが、さらなる引用されない要素の包含も許すように「オープン」または「包括的」言語を表すことが意図される。
【００２９】
本明細書に用いた「約」なる用語は、処方の成分の濃度の文脈において、典型的には、言及された値の±５％、より典型的には言及された値の±４％、より典型的には言及された値の±３％、より典型的には言及された値の±２％、さらにより典型的には言及された値の±１％、さらにより典型的には言及された値の±０．５％を意味する。
【００３０】
本開示の全体にわたって、ある種の具体例が範囲形式で開示し得る。範囲形式での記載が単に便宜および簡潔さのためであり、開示された範囲の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈されるべきではないと理解されるものである。したがって、範囲の記載は、可能な部分範囲ならびにその範囲内の個々の数値のすべてを具体的に開示したと考えられるべきである。例えば、１〜６のごとき範囲の記載は、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６等のごとき部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数値、例えば、１、２、３、４、５および６を具体的に開示したと考えるべきである。これは、範囲の幅に拘わらず適用される。
【００３１】
また、ある種の具体例は、本明細書に広くかつ一般的に記載し得る。総括的な開示内にあるより狭い種および亜属の群分けの各々も、開示の一部を形成する。これは、削除された構成要素が具体的に本明細書に引用されるかまたはされないかに拘わらず、具体例の総括的な記載を含み、属からのいずれかの対照を取り除く但し書きまたはネガティブな限定を含む。
【００３２】
具体例の詳細な開示
アミノプロピンの製造方法の例示的で非限定の具体例は、今や開示される。
製造方法は、遷移金属触媒の存在下、金属アセチリド、アミンおよびカルボニル含有化合物を反応させる工程を含み得る。
製造方法は、遷移金属触媒の存在下、金属アセチリド、アミンおよびハライド含有化合物を反応させる工程を含み得る。この製造方法は約７０℃〜約９０℃の反応温度にて行い得る。
【００３３】
その製造方法の結果、末端アルキン基を持つアミノプロピンを製造する。したがって、末端アルキン基の存在は、アミノプロピンがＣ−Ｈ活性化を介して求核性炭素源として用いられることを可能にし得る。
【００３４】
金属アセチリドは、構造ＭＣ２（すなわち、Ｍ−Ｃ≡Ｃ）［式中、Ｍは、アルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属よりなる群から選択される金属である］を有し得る。Ｍはリチウム、カルシウムまたはランタンから選択でき、したがって、金属炭化物は、炭化カルシウム（ＣａＣ２）、リチウムアセチリド（Ｌｉ２Ｃ２）およびランタンアセチリド（ＬａＣ２）よりなる群から選択し得る。
【００３５】
遷移金属触媒は、遷移金属塩であり得る。遷移金属は、元素周期表のＩＢ族から選択でき、したがって、銅、銀および金よりなる群から選択し得る。
【００３６】
銅は、銅（Ｉ）または銅（ＩＩ）として存在でき、したがって、銅触媒は、銅ハライド（例えば、塩化銅（ＣｕＣｌまたはＣｕＣｌ２）、臭化銅（ＣｕＢｒまたはＣｕＢＲ２）、ヨウ化銅（ＣｕＩまたはＣｕＩ２）およびフッ化銅（ＣｕＦまたはＣｕＦ２））、酢酸銅（Ｃｕ（ＯＡｃ）２）および銅アセチルアセトネート（Ｃｕ（ａｃａｃ）２）よりなる群から選択し得る。
【００３７】
カルボニル含有化合物は、構造Ｒ１ＣＨＯを有するアルデヒドであり得、ここに、Ｒ１は、アリールまたはＣ１−５−アルキルから選択され、該アリールは、所望により、ハライド、ニトリル、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシド、ニトロおよびハロ−Ｃ１−５−アルキル（例えば、トリハロ−Ｃ１−５−アルキル）により置換されていてもよく、該Ｃ１−５−アルキルは、所望によりフェニルにより置換されていてもよい。アルデヒドは、所望により、クロリド、フルオリド、ヨージドまたはブロミドのごときハライド、ニトリル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、メトキシド、エトキシド、プロポキシド、ブトキシド、五酸化物、ニトロ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリヨードメチルまたはトリブロモアルキルよりなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいベンズアルデヒドであり得る。このアルデヒドは、直線または分岐したエタナール、プロパナール、ブタナール、ペンタナールおよびヘキサナールであり得、これは今度は所望によりフェニル基で置換されていてもよい。分岐したアルデヒドは、２−メチルプロパナールであり得る。アルデヒドはベンゼンプロパナールであり得る。
【００３８】
カルボニル含有化合物は、構造Ｒ２ＣＯを有するケトンであってもよく、ここに、Ｒ２は、環状−Ｃ３−６−アルキルから選択される。ケトンは、シクロプロパノン、シクロブタノン、シクロペンタノンおよびシクロヘキサノンよりなる群から選択し得る。
【００３９】
アミンは、第２級アミンであり得る。第２級アミンは、構造Ｒ３Ｒ４ＮＨを有してもよく、ここに、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｃ１−５−アルキルから選択される。したがって、第２級アミンは、ジメチルアミン、メチルエチルアミン、ジエチルアミン、メチルプロピルアミン、メチルブチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはエチルプロピルアミンであり得る。第２級アミンは、５〜６個の環原子を有する複素環第２級アミンであり得る。複素環第２級アミンは、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンであり得る。アミンは、第１級アミンでなくてもよい。
【００４０】
製造方法は、約５０℃〜約１５０℃、約５０℃〜約６０℃、約５０℃〜約７０℃、約５０℃〜約８０℃、約５０℃〜約９０℃、約５０℃〜約１００℃、約５０℃〜約１１０℃、約５０℃〜約１２０℃、約５０℃〜約１３０℃、約５０℃〜約１４０℃、約６０℃〜約１５０℃、約７０℃〜約１５０℃、約８０℃〜約１５０℃、約９０℃〜約１５０℃、約１００℃〜約１５０℃、約１１０℃〜約１５０℃、約１２０℃〜約１５０℃、約１３０℃〜約１５０℃、約１４０℃〜約１５０℃および約７０℃〜約９０℃から選択される温度にて行い得る。反応温度は、約８０℃または約１２０℃であり得る。
【００４１】
その製造方法は、消費される反応物（金属アセチリド、アミン、カルボニル含有化合物または別法としてハライド含有化合物）の少なくとも１つのすべてに十分な期間行い得る。反応時間は、部分的に反応に用いられた温度に依存し得る。反応時間は、約１８時間〜約１２０時間、約１８時間〜約２４時間、約１８時間〜約４８時間、約１８時間〜約７２時間、約１８時間〜約９６時間、約２４時間〜約１２０時間、約４８時間〜約１２０時間、約７２時間〜約１２０時間および約９６時間〜約１２０時間であり得る。反応時間は、約１８時間、約２４時間、約７２時間または約１２０時間であり得る。
【００４２】
反応における（カルボニル含有化合物に対する）触媒量は、約５ｍｏｌ％〜約１５ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％〜約６ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％〜約７ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％〜約８ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％〜約９ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％〜約１１ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％〜約１２ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％〜約１３ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％〜約１４ｍｏｌ％、約６ｍｏｌ％〜約１５ｍｏｌ％、約７ｍｏｌ％〜約１５ｍｏｌ％、約８ｍｏｌ％〜約１５ｍｏｌ％、約９ｍｏｌ％〜約１５ｍｏｌ％、約１０ｍｏｌ％〜約１５ｍｏｌ％、約１１ｍｏｌ％〜約１５ｍｏｌ％、約１２ｍｏｌ％〜約１５ｍｏｌ％、約１３ｍｏｌ％〜約１５ｍｏｌ％および約１４ｍｏｌ％〜約１５ｍｏｌ％であり得る。カルボニル含有化合物に対する触媒量は、約１０ｍｏｌ％であり得る。
【００４３】
カルボニル含有化合物に対する金属アセチリドのモル比は、約０．５から約１．５（すなわち、約０．５：１〜約１．５：１）であり得る。カルボニル含有化合物に対する金属アセチリドのモル比は、約０．５〜約１．５、約０．５〜約０．６、約０．５〜約０．７、約０．５〜約０．８、約０．５〜約０．９、約０．５〜約１．０、約０．５〜約１．１、約０．５〜約１．２、約０．５〜約１．３、約０．５〜約１．４、約０．６〜約１．５、約０．７〜約１．５、約０．８〜約１．５、約０．９〜約１．５、約１．０〜約１．５、約１．１〜約１．５、約１．２〜約１．５、約１．３〜約１．５、約１．４〜約１．５および約１．３〜約１．４であり得る。金属アセチリド−対−カルボニル含有化合物のモル比は、約１．２：１であり得る。代表的な量の金属アセチリドおよびカルボニル含有化合物は、各々、１．２ｍｍｏｌおよび１ｍｍｏｌであり得る。
【００４４】
カルボニル含有化合物に対するアミンのモル比は、約１〜約２（すなわち、約１：１〜約２：１）であり得る。カルボニル含有化合物に対するアミンのモル比は、約１〜約２、約１．１〜約２、約１．２〜約２、約１．３〜約２、約１．４〜約２、約１．５〜約２、約１．６〜約２、約１．７〜約２、約１．８〜約２、約１．９〜約２、約１〜約１．１、約１〜約１．２、約１〜約１．３、約１〜約１．４、約１〜約１．５、約１〜約１．６、約１〜約１．７、約１〜約１．８、約１〜約１．９および約１．４〜約１．６であり得る。アミン−対−カルボニル含有化合物のモル比は、約１．５：１であり得る。代表的な量のアミンおよびカルボニル含有化合物は、各々、１．５ｍｍｏｌおよび１ｍｍｏｌであり得る。
【００４５】
製造方法は、溶媒を反応混合物に加える工程を含み得る。溶媒は、非プロトン性溶媒であり得る。溶媒は、極性または非極性であり得る。溶媒は反応条件に不活性であり得るか、１以上の反応物を溶媒として用い得る。溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ピリジンおよびその混合物よりなる群から選択し得る。溶媒は乾燥溶媒、すなわち、無水溶媒であり得る。溶媒は水を含有でき、「未乾燥溶媒」といい得る。溶媒中の水の量は、約０．０１体積％〜約１体積％、約０．１体積％〜約１体積％、約０．２体積％〜約１体積％、約０．３体積％〜約１体積％、約０．４体積％〜約１体積％、約０．５体積％〜約１体積％、約０．６体積％〜約１体積％、約０．７体積％〜約１体積％、約０．８体積％〜約１体積％、約０．９体積％〜約１体積％、約０．０１体積％〜約０．１体積％、約０．０１体積％〜約０．２体積％、約０．０１体積％〜約０．３体積％、約０．０１体積％〜約０．４体積％、約０．０１体積％〜約０．５体積％、約０．０１体積％〜約０．６体積％、約０．１体積％〜約０．７体積％、約０．１体積％〜約０．８体積％および約０．１体積％〜約０．９体積％であり得る。溶媒中の含水量は約０．０２体積％であり得、それはカルボニル含有化合物の２ｍｏｌ％に等価である。溶媒中の微量の水により、これは、炭化カルシウムのごとき金属アセチリドのポリマー構造を分類するのを助け得る。したがって、これは反応時間を短縮するように反応を促進することを援助し得る。
【００４６】
製造方法は、塩基を反応混合物に加える工程を含み得る。塩基は、無機塩基または有機塩基であり得る。塩基は、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩およびアミンよりなる群から選択し得る。また、いくつかの例において、反応のアミンは、塩基として機能し得る。過剰なそのアミンはかかる場合に用い得る。別法として、反応に関与できない個別のアミンを用い得る。かかるアミンはアニリン、芳香族第２級アミンおよび第３級アミンを含む。塩基として用い得る適当なアミンは、ジアザビシクロノネン、ジアザビシクロウンデセン、トリエチルアミン、ピリジンおよびα−メチルベンジルアミンよりなる群から選択し得る。塩基は溶媒に可溶であっても、または溶媒に不溶性であってもよい。塩基は、用いられるならば、溶媒に可溶であっても、またはそれに不溶性であってもよい。いくつかの例において、塩基の選択は、得られた生成物を制御することができる。例えば、ＡＨＡカップリングプロセスにおいて、無機塩基の使用の結果、二置換を生じ、内部アルキン構造を持つアミノプロピンを製造でき、一方、有機塩基（または塩基の添加なし）の使用の結果、モノ置換を生じ、末端アルキンを持つアミノプロピンを製造できる。これは、炭化カルシウム、ジクロロメタンおよびジイソプロピルアミンが種々のタイプの塩基中のＣｕＣｌと混合して、ジイソプロピルアミノプロピン（Ｂ１）または内部アルキン構造を持つ対応する対称なビス置換プロパギル酸アミン生成物（Ｂ２）のいずれかを形成する場合の以下の反応図式において示すことができる。
【００４７】
【化１】
2014523899.tif 000002
【００４８】
製造方法は、不活性雰囲気において行い得る。
金属アセチリド、アミンおよびカルボニル含有化合物のごとき反応物を用いる製造方法から製造されたアミノプロピンは、式Ｈ−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ａ）−Ｎ（Ｂ）［式中、Ａはカルボニル含有化合物の置換基をいい、Ｂはアミンの置換基をいう］のものであり得る。
【００４９】
ハライド含有化合物はＣ１−５−ハロアルカンであり得る。Ｃ１−５−ハロアルカンはＣ１−５−ジハロアルカンであり得る。ハライド含有化合物は、ハロが塩素、フッ素、臭素またはヨウ素であり得るジハロメタン、ジハロエタン、ジハロプロパン、ジハロブタンまたはジハロペンタンよりなる群から選択し得る。ハライド含有化合物はベンザルハライドであり得る。ハライド含有化合物は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロプロパン、ジクロロブタン、ジクロロペンタン、ジヨードメタン、ジヨードエタン、ジヨードプロパン、ジヨードブタン、ジヨードペンタン、ジブロモメタン、ジブロモエタン、ジブロモプロパン、ジブロモブタン、ジブロモペンタン、ジフルオロメタン、ジフルオロエタン、ジフルオロプロパン、ジフルオロブタン、ジフルオロペンタン、塩化ベンザル、ヨウ化ベンザル、臭化ベンザルおよびフッ化ベンザルよりなる群から選択し得る。金属アセチリド、アミンおよびカルボニル含有化合物のごとき反応物を用いる製造方法から製造されたアミノプロピンは、式Ｈ−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ａ）−Ｎ（Ｂ）［式中、Ａはカルボニル含有化合物の置換基を表わし、Ｂはアミンの置換基を表わす］のものであり得る。また、このプロセスはＡＡＡカップリングと呼ばれる。
【００５０】
金属アセチリド、アミンおよびハライド含有化合物のごとき反応物を用いる製造方法から製造されたアミノプロピンは、式Ｈ−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｄ）−Ｎ（Ｂ）［式中、Ｄはハライド含有化合物の置換基を表し、Ｂはアミンの置換基を表わす］のものであり得る。また、このプロセスはＡＨＡカップリングと呼ばれる。
【００５１】
炭化カルシウムが金属アセチリドとして用いられるＡＡＡカップリングおよびＡＨＡカップリングを示す例示的な反応図式は、以下に示される。
【００５２】
【化２】
2014523899.tif 000003
【００５３】
その製造方法から製造されたアミノプロピンの収率は、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％であり得る。
【００５４】
製造されたアミノプロピンを用いて、ブチンアミンを合成し得る。ブチンアミンはブチンジアミンであり得る。前記のＡＡＡカップリングに続いて、Ｃ１−５−ハロアルカンを加えて、非対称の二置換ブチンジアミンを形成し得る。ブチンジアミンは、単一反応容器または「ワンポット」中で製造し得る。Ｃ１−５−ハロアルカンは前記のごとくであり得る。ブチンジアミンを形成する例示的なプロセスは、８０℃（ＡＡＡカップリング）にて１８時間炭化カルシウム、ベンズアルデヒド、ジイソプロピルアミン、ＣｕＩおよびＣＨ３ＣＮを反応させ、続いてジクロロメタンを加え、８０℃にてさらに２４時間撹拌させて、非対称の二置換生成物Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトライソプロピル−１−フェニルブト−２−イン−１，４−ジアミンを７０％の単離収率で得ることを含む。この反応（ＡＡＡ−ＡＨＡカップリングとも呼ぶ）の反応図式を以下に示す。
【００５５】
【化３】
2014523899.tif 000004
【００５６】
したがって、ブチンアミンの製造方法は：
（ａ）遷移金属触媒の存在下、金属アセチリド、アミンおよびカルボニル含有化合物を反応させて、アミノプロピン中間体化合物を形成し；次いで
（ｂ）Ｃ１−５−ハロアルカンを工程（ａ）の該アミノプロピン中間体化合物に加えて、該ブチンアミンを製造する
工程を含む。
【００５７】
製造されたアミノプロピンを中間体として用いて、もう一つのアミノプロピン生成物を合成し得る。もう一つの具体例において、ＡＡＡカップリング後、ハロベンゼン、酢酸パラジウムおよびトリフェニルフォスフィンの混合物を加えて、アミノプロピンを形成し得る。アミノプロピンは単一反応容器または「ワンポット」中で製造し得る。アミノプロピンを形成する例示的なプロセスは、８０℃にて１８時間炭化カルシウム、ベンズアルデヒド、ジエチルアミン、ＣｕＩおよびＣＨ３ＣＮを反応させ（ＡＡＡカップリング）、続いてヨードベンゼン、酢酸パラジウムおよびトリフェニルフォスフィンを加え、６０℃にてさらに１０時間撹拌させて、Ｎ，Ｎ，−ジエチル−１，３−ジフェニルプロプ−２−イン−１−アミンを６０％の単離収率にて得る。この反応の反応図式（ＡＡＡ−薗頭とも呼ぶ）を以下に示す。
【００５８】
【化４】
2014523899.tif 000005
【００５９】
したがって、アミノプロピンの製造方法は：
（ａ）遷移金属触媒の存在下、金属アセチリド、アミンおよびカルボニル含有化合物を反応させて、中間体化合物を形成し；次いで
（ｂ）ハロベンゼン、酢酸パラジウムおよびトリフェニルフォスフィンの混合物を該アミノプロピン中間体化合物に加えて、該アミノプロピンを製造する
工程を含む。ハロベンゼンは、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、ヨードベンゼンおよびブロモベンゼンよりなる群から選択し得る。
【００６０】
製造方法は、前記製造方法の工程（ｂ）において、約５０℃〜約９０℃、約５０℃〜約６０℃、約５０℃〜約７０℃、約５０℃〜約８０℃、約６０℃〜約９０℃、約７０℃〜約９０℃および約８０℃〜約９０℃の温度を選択する工程を含み得る。製造方法の工程（ｂ）における温度は、約８０℃であるか、または約６０℃であり得る。
【００６１】
製造されたアミノプロピンを用いて、トリアゾール生成物を合成し得る。この製造方法は、第１の工程におけるＡＡＡカップリングに続いてのハロ基またはハロ−Ｃ１−５−アルカンのいずれかで置換されたアリールとアジ化ナトリウムとのクリック化学を含み得る。この反応（ＡＡＡクリック化学とも呼ぶ）の反応図式を以下に示す。
【００６２】
【化５】
2014523899.tif 000006
【００６３】
トリアゾール生成物を形成する例示的なプロセスは、８０℃にて１８時間、炭化カルシウム、ベンズアルデヒド、ジエチルアミン、ＣｕＩおよびＣＨ３ＣＮを反応させ（ＡＡＡカップリング）、続いて、ジメチルホルムアミド中のアジ化ナトリウム、ヨードベンゼン、ＣｕＩおよびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを加え、４０℃にて１２時間撹拌して、抽出および精製後にＮ−エチル−Ｎ−（フェニル（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）エタンアミンを８４％単離収率で得る。
【００６４】
したがって、トリアゾールの製造方法は：
（ａ）遷移金属触媒の存在下、金属アセチリド、アミンおよびカルボニル含有化合物を反応させて、アミノプロピン中間体化合物を形成し；次いで
（ｂ）ハロ基またはハロ−Ｃ１−５−アルカンで置換されたアリールの１つを含むアジ化ナトリウムを工程（ａ）の該アミノプロピン中間体化合物に加えて、該トリアゾールを製造する
工程を含む。
【００６５】
トリアゾール生成物の収率は、少なくとも約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％であり得る。
【００６６】
エナミノンの製造方法の例示的で非制限の具体例を今や開示する。
【００６７】
製造方法は、遷移金属触媒の存在下、金属アセチリド、アミンおよびアルデヒドを反応させる工程を含む。
【００６８】
製造方法は、溶媒を反応工程に加える工程を含み得る。溶媒を選択して、前記反応物からのエナミノンの形成を誘導し得る。溶媒は、ホルムアミド（例えば、ジメチルホルムアミド）またはスルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）であり得る。溶媒は、約０．５〜約１．５％、約０．５〜約０．６％、約０．５〜約０．７％、約０．５〜約０．８％、約０．５〜約０．９％、約０．５〜約１％、約０．５〜約１．１％、約０．５〜約１．２％、約０．５〜約１．３％、約０．５〜約１．４％、約０．６〜約１．５％、約０．７〜約１．５％、約０．８〜約１．５％、約０．９〜約１．５％、約１〜約１．５％、約１．１〜約１．５％、約１．２〜約１．５％、約１．３〜約１．５％、約１．４〜約１．５％、約０．９〜約１．１％の量の水を含み得る。溶媒中の水の量は約１％であり得る。
【００６９】
金属アセチリドは、構造ＭＣ２（すなわち、Ｍ−Ｃ≡Ｃ）［式中、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属よりなる群から選択される金属である］を有し得る。Ｍはリチウム、カルシウムまたはランタンから選択でき、したがって、金属炭化物は、炭化カルシウム（ＣａＣ２）、リチウムアセチリド（Ｌｉ２Ｃ２）およびランタンアセチリド（ＬａＣ２）よりなる群から選択し得る。
【００７０】
遷移金属触媒は遷移金属塩であり得る。遷移金属は、元素周期表のＩＢ族から選択でき、したがって、銅、銀および金よりなる群から選択し得る。
【００７１】
銅は銅（Ｉ）または銅（ＩＩ）として存在でき、したがって、銅触媒は、銅ハライド（例えば、塩化銅（ＣｕＣｌまたはＣｕＣｌ２）、臭化銅（ＣｕＢｒまたはＣｕＢＲ２）、ヨウ化銅（ＣｕＩまたはＣｕＩ２）およびフッ化銅（ＣｕＦまたはＣｕＦ２））、酢酸銅（Ｃｕ（ＯＡｃ）２）および銅アセチルアセトネート（Ｃｕ（ａｃａｃ）２）よりなる群から選択し得る。
【００７２】
アルデヒドは構造Ｒ１’ＣＨＯを有してもよく、ここに、Ｒ１’はアリールから選択され、該アリールは、所望により、ハライド、ニトリル、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシド、ニトロおよびハロ−Ｃ１−５−アルキル（例えば、トリハロ−Ｃ１−５−アルキル）の少なくとも１つによって置換されていてもよい。アルデヒドは、所望により、クロリド、フルオリド、ヨージドまたはブロミドのごときハライド、ニトリル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、メトキシド、エトキシド、プロポキシド、ブトキシド、五酸化物、ニトロ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリヨードメチルまたはトリブロモアルキルよりなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいベンズアルデヒドであり得る。
【００７３】
アミンは第２級アミンであり得る。アミンを選択して、エナミノンの形成を誘導し得る。したがって、溶媒およびアミンを選択して、エナミノンの形成を誘導し得る。エナミノンを形成するために、アミンはメチル基またはエチル基より（立体的かさ高さの点から）かさ高い少なくとも１つの置換基を有し得る。アミンはジエチルアミンよりかさ高くてもよい。第２級アミンは、構造Ｒ５Ｒ６ＮＨ［式中、Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｃ１−５−アルキルおよびシクロ−Ｃ３−６−アルキルから選択される］を有し得る。したがって、第２級アミンは、ジメチルアミン、メチルエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、メチルプロピルアミン、エチルイソプロピルアミン、メチルイソプロピルアミン、メチルブチルアミン、エチルプロピルアミンまたはジシクロヘキシルアミンであり得る。アミンは５〜６個の環原子を有する複素環第２級アミンであり得る。複素環第２級アミンはピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンであり得る。
【００７４】
製造方法は、約５０℃〜約１５０℃、約５０℃〜約６０℃、約５０℃〜約７０℃、約５０℃〜約８０℃、約５０℃〜約９０℃、約５０℃〜約１００℃、約５０℃〜約１１０℃、約５０℃〜約１２０℃、約５０℃〜約１３０℃、約５０℃〜約１４０℃、約６０℃〜約１５０℃、約７０℃〜約１５０℃、約８０℃〜約１５０℃、約９０℃〜約１５０℃、約１００℃〜約１５０℃、約１１０℃〜約１５０℃、約１２０℃〜約１５０℃、約１３０℃〜約１５０℃、約１４０℃〜約１５０℃および約８０℃〜約９０℃から選択される温度にて行い得る。反応温度は、約８５℃または約９５０℃であり得る。
【００７５】
製造方法は、少なくとも１つの消費される反応物（金属アセチリド、アミンおよびアルデヒド）のすべてに十分な時間行い得る。反応時間は、反応に用いられる温度に部分的に依存し得る。反応時間は、約１０時間〜約５０時間、約１０時間〜約２０時間、約１０時間〜約３０時間、約１０時間〜約４０時間、約４０時間〜約５０時間、約３０時間〜約５０時間、約２０時間〜約５０時間、約１５時間〜約２０時間、約４５時間〜約５０時間であり得る。反応時間は、約１６時間または約４８時間であり得る。
【００７６】
反応における（アルデヒドに対する）触媒量は、約５ｍｏｌ％〜約１５ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％〜約６ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％〜約７ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％〜約８ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％〜約９ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％〜約１１ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％〜約１２ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％〜約１３ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％〜約１４ｍｏｌ％、約６ｍｏｌ％〜約１５ｍｏｌ％、約７ｍｏｌ％〜約１５ｍｏｌ％、約８ｍｏｌ％〜約１５ｍｏｌ％、約９ｍｏｌ％〜約１５ｍｏｌ％、約１０ｍｏｌ％〜約１５ｍｏｌ％、約１１ｍｏｌ％〜約１５ｍｏｌ％、約１２ｍｏｌ％〜約１５ｍｏｌ％、約１３ｍｏｌ％〜約１５ｍｏｌ％および約１４ｍｏｌ％〜約１５ｍｏｌ％であり得る。アルデヒドに対する触媒量は、約５ｍｏｌ％であり得る。
【００７７】
アルデヒドに対する金属アセチリドのモル比は、約０．５〜約１．５（すなわち、約０．５：１〜約１．５：１）であり得る。アルデヒドに対する金属アセチリドのモル比は、約０．５〜約１．５、約０．５〜約０．６、約０．５〜約０．７、約０．５〜約０．８、約０．５〜約０．９、約０．５〜約１．０、約０．５〜約１．１、約０．５〜約１．２、約０．５〜約１．３、約０．５〜約１．４、約０．６〜約１．５、約０．７〜約１．５、約０．８〜約１．５、約０．９〜約１．５、約１．０〜約１．５、約１．１〜約１．５、約１．２〜約１．５、約１．３〜約１．５、約１．４〜約１．５および約１．３〜約１．４であり得る。アルデヒドに対する金属アセチリドのモル比は約１．２：１であり得る。金属アセチリドおよびアルデヒドの代表的な量は、各々、１．２ｍｍｏｌおよび１ｍｍｏｌであり得る。
【００７８】
アルデヒドに対するアミンのモル比は、約１〜約２（すなわち、約１：１〜約２：１）であり得る。アルデヒドに対するアミンのモル比は、約１〜約２、約１．１〜約２、約１．２〜約２、約１．３〜約２、約１．４〜約２、約１．５〜約２、約１．６〜約２、約１．７〜約２、約１．８〜約２、約１．９〜約２、約１〜約１．１、約１〜約１．２、約１〜約１．３、約１〜約１．４、約１〜約１．５、約１〜約１．６、約１〜約１．７、約１〜約１．８、約１〜約１．９および約１．４〜約１．６であり得る。アルデヒドに対するアミンのモル比は、１．５：１であり得る。アミンおよびアルデヒドの代表的な量は各々、１．５ｍｍｏｌおよび１ｍｍｏｌであり得る。
【００７９】
製造方法は不活性雰囲気において行い得る。
この製造方法から製造されたエナミノンは、式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）Ｃ＝ＣＮＲ５Ｒ６［式中、Ｒ１はアルデヒドの置換基を表し、Ｒ５およびＲ６は、アミンの置換基を表す］のものであり得る。
【００８０】
【化６】
2014523899.tif 000007
【００８１】
この製造方法から製造されたエナミノンの収率は、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％であり得る。
【００８２】
実施例
本発明の非限定の例は、特定の実施例への参照によって非常に詳しくさらに記載され、これは本発明の範囲を制限するように解釈されるべきでない。
【００８３】
材料および方法
すべての溶媒はＡｌｄｒｉｃｈまたはＦｌｕｋａから購入した。特記しない限りは、すべての出発物質は商業的に入手可能であり、受け取ったままで用いた。反応は、反応経過を視覚化するためにＵＶ光での０．２５ｍｍのＥ・メルクのシリカゲル被覆ガラス板（６０Ｆ−２５４）を用いて、薄層クロマトグラフィーによってモニターした。
化学的収量とは純粋な単離物質を言及した。ガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣ−ＭＳ）は、ＧＣＭＳ−ＱＰ２０１０と連結した島津製作所ＧＣ−２０１０で行った。１Ｈおよび１３ＣのＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ ＡＶ−４００（４００ＭＨｚ）分光計を用いて得た。化学シフトは、内標準として溶媒共鳴を持つテトラメチルシランからのｐｐｍで報告した。データは以下の順序で報告した：ｐｐｍ（δ）での化学シフト（多重度は、ｂｒ（ブロード）、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｍｃ（中心多重項）によって示した）；結合定数（Ｊ，Ｈｚ）；積分値；帰属。
【００８４】
実施例１−ＡＨＡカップリングによるアミノプロピンの製造
一般的に、炭化カルシウム（１．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１．５ｍｍｏｌ）および銅ハライド触媒（０．１ｍｍｏｌ）の混合物を２ｍＬ ＣＨ３ＣＮを含む反応管（１０ｍＬ）に加えた。また、必要な場合、塩基（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。一定温度にて一定時間撹拌後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、粗製生成物を得た。これをさらにシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）のカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−イン−１−アミン（Ｂ１）およびＮ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトライソプロピルブト−２−イン−１，４−ジアミン（Ｂ２）である対応する純粋なアミノプロピンを得た。種々のタイプの触媒および塩基ならびに種々の反応時間および温度を以下の表１に示す。双方の生成物は満足な分光分析データを与えた。
【００８５】
【化７】
2014523899.tif 000008
【００８６】
【表１】
2014523899.tif 000009
【００８７】
また、種々のタイプのアミンを以下の表２示すようにテストした。特記しない限りは、反応条件は：１０ｍｏｌ％塩化銅（ＣｕＣｌ）触媒、ＣＨ３ＣＨを含むジクロロメタン（１．５ｍｍｏｌ）であり、反応時間は７２時間、また、反応温度は８０℃であった。
【００８８】
【表２】
2014523899.tif 000010
【００８９】
実施例２−ＡＡＡカップリングによるアミノプロピンの製造
炭化カルシウム（１．２ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１．５ｍｍｏｌ）および銅ハライド触媒（０．１ｍｍｏｌ）の混合物を２ｍＬの無水溶媒を含む反応管（１０ｍＬ）に加えた。一定温度にて一定時間撹拌後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した、水層はジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、粗製生成物を得た。これをさらにシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン＝４：１）のカラムクロマトグラフィーによって精製して、対応する純粋なアミノプロピンを得た。種々のタイプの触媒および塩基ならびに種々の反応時間および温度を以下の表３に示す。すべての生成物は満足な分光分析データを与えた。  
【００９０】
【化８】
2014523899.tif 000011
【００９１】
【表３】
2014523899.tif 000012
【００９２】
また、種々のタイプのアルデヒド／ケトンならびにアミンを表４に示すごとくテストした。特記しない限りは、用いた触媒は１０ｍｏｌ％ヨウ化銅（ＣｕＩ）、溶媒は未乾燥ＣＨ３ＣＮ（２ｍｏｌ）、反応時間は１８時間であり、反応温度は８０℃であった
【００９３】
【化９】
2014523899.tif 000013
【００９４】
【表４−１】
2014523899.tif 000014
【表４−２】
2014523899.tif 000015
【００９５】
第１級アミンを用いた場合（エントリー１３および１４を参照）、生成物が得られなかったことは注目されるべきである。
【００９６】
実施例３−ＡＡＡ−ＡＨＡカップリング
炭化カルシウム（１．２ｍｍｏｌ、７７ｍｇ）、ベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ、１０６ｍｇ）、ジイソプロピルアミン（２．５ｍｍｏｌ、２５２ｍｇ）およびＣｕＩ触媒（０．２ｍｍｏｌ、４０．０ｍｇ）の混合物を４ｍＬ ＣＨ３ＣＮを含む反応管（１０ｍＬ）に加えた。反応混合物を８０℃にて１８時間撹拌し、続いて同じ反応管にジクロロメタン（１．５ｍｍｏｌ、１２６ｍｇ）を加えた（すなわち、「ワンポット」反応）。８０℃にて２４時間撹拌後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して粗製生成物を得た。これをさらにシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン＝４：１）のカラムクロマトグラフィーによって精製して、７０％の全収率で、対応する純粋な非対称のアミノプロピンのＮ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトライソプロピル−１−フェニルブト−２−イン−１，４−ジアミンを得た。
【００９７】
実施例４−ＡＡＡ−薗頭カップリング
炭化カルシウム（１．２ｍｍｏｌ、７７ｍｇ）、ベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ、１０６ｍｇ）、ジエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ、１０９．５ｍｇ）およびＣｕＩ触媒（０．１ｍｍｏｌ、２０．０ｍｇ）の混合物を４ｍＬ ＣＨ３ＣＮを含む反応管（１０ｍＬ）に加えた。反応混合物を８０℃にて１８時間撹拌し、次いで、ヨードベンゼン（１．０ｍｍｏｌ、２０４ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５ｍｍｏｌ、１１．２ｍｇ）およびＰｈ３Ｐ（０．０５ｍｍｏｌ、１３．１ｍｇ）を同じ反応管に加えた（すなわち、「ワンポット」反応）。６０℃にてさらに１０時間撹拌後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、粗製生成物を得た。これをさらにシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン＝４：１）のカラムクロマトグラフィーによって精製して、６６％の全収率で、対応するプロパルギルアミンのＮ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジフェニルプロプ−２−イン−１−アミンを得た。
【００９８】
実施例５−ＡＡＡ−クリック化学
炭化カルシウム（１．２ｍｍｏｌ、８０ｍｇ）、ベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ、１０６ｍｇ）、ジエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ、１５１．５ｍｇ）およびＣｕＩ触媒（２０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を２ｍＬ ＣＨ３ＣＮを含む反応管（１０ｍＬ）に加えた。８０℃にて７２時間撹拌（未乾燥ＣＨ３ＣＮの場合、１８時間）後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製生成物を得た。これをさらにシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン＝１：４）のカラムクロマトグラフィーによって精製して、８６％の単離収率で、対応する純粋なプロパルギルアミンのＮ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルプロプ−２−イン−１−アミンを得た。
【００９９】
これに続いて、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルプロプ−２−イン−１−アミン（０．５ｍｍｏｌ、９３．５ｍｇ）、アジ化ナトリウム（０．６ｍｍｏｌ、３９ｍｇ）、ヨードベンゼン（０．５ｍｍｏｌ、１０２ｍｇ）、ＣｕＩ触媒（１０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（６．６ｍｇ、１５ｍｏｌ％）の混合物を２ｍＬジメチルホルムアミドを含む同じ反応管（１０ｍＬ）に加えた（すなわち、「ワンポット」反応）。４０℃にて１２時間撹拌後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗製生成物を得た。これをさらにシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン＝１：４）のカラムクロマトグラフィーによって精製して、８４％の単離収率で、修飾トリアゾール生成物のＮ−エチル−Ｎ−（フェニル（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）エタンアミンを得た。
【０１００】
実施例６−エナミノンの製造
反応は、ワンポット中の穏やかな条件下で銅ハライド触媒（５ｍｏｌ％）を用いて適当な溶媒中で行った。例示的な反応条件：ベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、炭化カルシウム（１．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１．５ｍｍｏｌ）、銅ハライド触媒（０．０５ｍｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％）、溶媒（５．０ｍＬ）および８５℃の反応温度。種々のタイプの触媒および溶媒ならびに種々の反応時間を以下の表５に示す。表５に見ることができるように、用いた溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のいずれかである場合には、エナミノンを製造する。用いた他の溶媒の結果、アミノプロピンの生成物を生じたであろう。
【０１０１】
【化１０】
2014523899.tif 000016
【０１０２】
【表５】
2014523899.tif 000017
【０１０３】
種々のタイプのアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）ならびにアミン（１．５ｍｍｏｌ）を以下の表６に示すごとくテストした。特記しない限りは、用いた触媒は５ｍｏｌ％ヨウ化銅（ＣｕＩ）（０．０５ｍｍｏｌ）、溶媒はＤＭＦ（５．０ｍＬ）＋Ｈ２Ｏ（５０μＬ）、反応時間は１６時間であり、反応温度は８５℃であった。
【０１０４】
【化１１】
2014523899.tif 000018
【０１０５】
【表６−１】
2014523899.tif 000019
【表６−２】
2014523899.tif 000020
【０１０６】
観察のごとく、ジエチルアミンよりかさばるアミンの使用の結果、エナミノンを形成したが、ジエチルアミン（エントリー１４）の使用の結果、対応するアミノプロピンを優先的に製造した。したがって、エナミノンを形成するために、溶媒および／またはアミンのタイプを適切に選択すべきである。
【０１０７】
加えて、エントリー１１と１２との間で比較する場合、アリールアルデヒド（エントリー１１）の使用の結果、エナミノンを形成するが、アルキルアルデヒド（エントリー１２）の使用の結果、アミノプロピンを形成した。したがって、アルデヒドの選択も、得られた生成物に貢献し得る。
【０１０８】
また、ＤＭＦ溶媒中の含水量の効果に対する試験を調べた。反応条件は以下のとおりである：ベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、炭化カルシウム（１．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０５ｍｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％）、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）＋Ｈ２Ｏ（０〜３．０％）、８５℃の反応温度および４８時間の反応時間。この試験の結果を図１に示し、これは溶媒が１％の水を含有した場合に、最高の単離収率を得たことを示す。
【０１０９】
エナミノンに対するアルデヒド、炭化カルシウムおよびアミンの３成分カップリング反応に関する速度論的試験であったもう一つの試験を行った。反応条件は：ベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、炭化カルシウム（１．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０５ｍｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％）であり、用いた溶媒は、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）（−●−）またはＤＭＦ（５．０ｍＬ）＋Ｈ２Ｏ（５０μＬ、１．０％）（−■−）のいずれかであって、反応温度は８５℃であった。反応時間は、ＤＭＦ＋Ｈ２Ｏにつき０から２４時間（時点は１、２、５、１６、２４時間である）で変化させ、ＤＭＦについては、単に０〜６０時間（時点は、２、５、１６、３６、４８、６０時間である）であった。反応は水を加えることにより各時点にてクエンチした。
【０１１０】
提供した収率は、単離生成物である。本研究の結果を図２に示し、これは最高の単離収率をＤＭＦ＋Ｈ２Ｏで得たことを示す。
【０１１１】
適用
開示した製造方法は、高収率でかつ穏やかな条件でアミノプロピンを形成し得る。開示した製造方法は、有機合成における（炭化カルシウムのごとき）金属アセチリドの適用の再開発を可能とし得る。炭化カルシウムが木質繊維素のバイオマスから合成できるという進展以来、低製造コストのこの方法は、炭化カルシウムが化学工業用の持続可能な資源としてより良好に機能するのを可能にする。有機合成における炭化カルシウムの使用は、従来のアセチレンガスの使用するものより費用効果がよく、より安全である。
【０１１２】
開示した製造方法から得た一置換アミノプロピンを用いて、アセチルアミンまたはトリアゾール誘導体のごとき他の有機化合物を製造できる。したがって、炭化カルシウムから複雑なアルキニル化合物を製造する反応は、効率的で、速くかつ単純であり得る。
【０１１３】
有利には、炭化カルシウムの直接的使用法により、多数の保護および脱保護工程についての必要性が大幅に低減でき、その結果、より効率的でより環境にやさしい有機合成を生じ得る。したがって、炭化カルシウムは、現代の有機合成における持続可能でかつコスト効率的な炭素源としての主要な役割を果たすことができる。
【０１１４】
前記の開示を読んだ後に、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の様々な他の改良および適合が当業者に明白になることは明らかであり、すべてのかかる改良および適合が添付した特許請求の範囲内で起こることが意図される。
【図１】
2014523899.tif 000021
【図２】
2014523899.tif 000022
【国際調査報告】
2014523899.tif 000023
2014523899.tif 000024
2014523899.tif 000025
2014523899.tif 000026