(57)【要約】  動脈瘤閉塞クリップが、医師が閉塞クリップを患者の血管系内に送達するために使用するシステムおよび方法とともに開示されている。閉塞クリップ送達システムは、カテーテルの形態の送達チューブ、ガイドワイヤおよび着脱可能閉塞クリップを備える。閉塞クリップは近位側および遠位側を含む。遠位側は、送達後にクリップを適所に保持するように血管の壁と相互作用する少なくとも２つの翼状要素を備える。近位側は、シール要素およびガイドバーを含む。ガイドバーは、送達中にガイドワイヤと連通する。シール要素は、動脈瘤と血管の残りの部分との間にバリアを形成し、それにより動脈瘤にかけられるあらゆる圧力を軽減する。シール要素および任意選択的に翼状要素は、細胞外マトリックス材料（ＥＣＭ）等の生体再構築可能材料から構成された材料層を含む。
2014529470.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の血管内の動脈瘤を治療するための動脈瘤閉塞クリップであって、
近位側および遠位側を有する自己拡張型フレームであって、前記近位側および前記遠位側が送達のために圧縮される折畳み状態と、前記フレームが前記血管と係合するように拡張する拡張状態との間で移動するように構成されたフレーム
を具備し、
前記遠位側が少なくとも２つの翼状要素を含み、各翼状要素が、前記閉塞クリップを前記動脈瘤に近接して固定するために、血管の内壁と相互作用するように適合されており、
前記近位側がシール要素およびガイドバーを含み、前記シール要素が、前記血管の残りの部分から前記動脈瘤を分離し、かつ前記動脈瘤に近接する前記血管の前記壁にかけられる圧力を軽減するように適合され、前記ガイドバーが、前記閉塞クリップの前記動脈瘤への送達中にガイドワイヤと連通するように構成されている、閉塞クリップ。
【請求項２】
前記フレームが、ステンレス鋼および超弾性材料の群から選択された一つから構成されている、請求項１に記載の閉塞クリップ。
【請求項３】
前記フレームが閉鎖した周縁部を有する、請求項１に記載の閉塞クリップ。
【請求項４】
前記フレームが、少なくとも１つのコイルから構成され、１本または複数本のワイヤがコイルのオリフィスを通っており、
前記ワイヤの両端部が、前記コイルが前記翼状要素および前記シール要素を形成するように互いに相互作用する、請求項３に記載の閉塞クリップ。
【請求項５】
前記フレームが、治療剤の表面処理またはコーティングを含む、請求項１に記載の閉塞クリップ。
【請求項６】
前記シール要素が、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を含む材料層を有する、請求項１に記載の閉塞クリップ。
【請求項７】
前記細胞外マトリックスが小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）から構成されている、請求項６に記載の閉塞クリップ。
【請求項８】
前記翼状要素のうちの少なくとも１つが材料層をさらに備え、前記材料層が細胞外マトリックス（ＥＣＭ）である、請求項１に記載の閉塞クリップ。
【請求項９】
前記細胞外マトリックスが、小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）から構成されている、請求項８に記載の閉塞クリップ。
【請求項１０】
前記フレームが、前記フレームを前記血管に係留させる１つまたは複数のかかりと、前記閉塞クリップを前記血管内に配置するのに役立つ放射線不透過性またはエコーを発生するマーカバンドとの群から選択された少なくとも１つをさらに備える、請求項１に記載の閉塞クリップ。
【請求項１１】
動脈瘤に近接する血管内の標的位置まで閉塞クリップを送達する方法であって、
近位端および遠位端を有する送達カテーテルを前記血管内に導入するステップであって、前記遠位端が前記血管内の前記標的位置に近接して配置される、ステップと、
閉塞クリップを提供するステップであって、前記閉塞クリップが、
近位側および遠位側を有する自己拡張型フレームであって、前記近位側および前記遠位側が送達のために圧縮される折畳み状態と、前記フレームが前記血管と係合するように拡張する拡張状態との間で移動するように構成されたフレーム
を備え、
前記遠位側が少なくとも２つの翼状要素を含み、各翼状要素が、前記閉塞クリップを前記動脈瘤に近接して固定するために、血管の内壁と相互作用するように適合され、
前記近位側がシール要素およびガイドバーを含み、前記シール要素が、前記血管の残りの部分から前記動脈瘤を分離し、かつ前記動脈瘤に近接する前記血管の前記壁にかけられる圧力を軽減するように適合され、前記ガイドバーが、前記閉塞クリップの前記血管内の前記動脈瘤への送達中にガイドワイヤと連通するように構成される、
ステップと、
前記折畳み状態の前記閉塞クリップを前記送達カテーテルの前記近位端に挿入するステップと、
前記ガイドワイヤの端部を前記送達カテーテルの前記近位端に挿入するステップであって、前記ガイドワイヤの前記端部が、前記ガイドバーと可逆的に接触するように適合され、前記ガイドワイヤが、前記送達カテーテルを通して前記閉塞クリップを移動させるように適合される、ステップと、
前記閉塞クリップを、前記血管内の前記標的位置まで送達するステップと、
前記閉塞クリップが、前記血管と係合するために前記拡張状態まで移動することができるようにするステップと、
を含む方法。
【請求項１２】
前記閉塞クリップが、前記血管と係合するために前記拡張状態まで移動することができるようにする前記ステップが、前記翼状要素および前記シール要素が、前記動脈瘤と前記血管の残りの部分との間にバリアを形成するために前記血管の前記内壁と接触することを含む、前記請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
医師が、閉塞クリップを患者の血管系内の動脈瘤に近接する標的位置まで送達するために使用する閉塞クリップ送達システムであって、
近位端および遠位端を有する送達カテーテルであって、前記患者の前記血管系内に挿入される送達カテーテルと、
前記医師が前記閉塞クリップの前記標的位置への送達中に前記閉塞クリップを操作するのに用いることができるガイドワイヤと、
着脱式閉塞クリップであって、
近位側および遠位側を有する自己拡張型フレームであって、前記近位側および前記遠位側が送達のために圧縮される折畳み状態と、前記フレームが前記血管と係合するように拡張する拡張状態との間で移動するように構成されたフレーム
を備え、
前記遠位側が少なくとも２つの翼状要素を含み、各翼状要素が、前記閉塞クリップを前記動脈瘤に近接して固定するために、血管の内壁と相互作用するように適合されており、
前記近位側がシール要素およびガイドバーを含み、前記シール要素が、前記血管の残りの部分から前記動脈瘤を分離し、かつ前記動脈瘤に近接する前記血管の前記壁にかけられる圧力を軽減するように適合され、前記ガイドバーが、前記閉塞クリップの前記血管内の前記動脈瘤への送達中にガイドワイヤと連通するように構成されている、閉塞クリップと、
を具備する閉塞クリップ送達システム。
【請求項１４】
前記翼状要素および前記シール要素のうちの少なくとも１つが、生体再構築可能材料からなる材料層を含む、請求項１３に記載の閉塞クリップ送達システム。
【請求項１５】
前記生体再構築可能材料が、細胞外マトリックス材料（ＥＣＭ）から構成されている、請求項１４に記載の閉塞クリップ送達システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、「動脈瘤閉塞クリップ（ＡＮＥＵＲＹＳＭ  ＣＬＯＳＵＲＥ  ＣＬＩＰ）」と題する２０１１年９月１日に出願された米国仮特許出願第６１／５２９，９５９号明細書の利益を主張し、その出願の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、概して、血管異常の塞栓に使用される方法および装置の分野に関する。より詳細には、本発明は、動脈瘤の治療に使用される閉塞クリップに関する。
【背景技術】
【０００３】
血管内では、血管の壁の脆弱化により異常な隆起すなわち動脈瘤が発生する場合がある。動脈瘤は、十分に大きく成長すると、破裂し内出血をもたらす可能性があり、それにより生命にかかわる状態に至る可能性がある。破裂を防止するために、医師は、外科的クリッピングおよび血管内治療等、さまざまな方法を展開してきた。血管内治療には、バルーンまたはコイルを用いて物理的バリアを生成することにより血管異常部への血液の流れをさえぎることが含まれる。外科手術か血管内治療かの選択は、個別の危険因子、動脈瘤の位置、動脈瘤のサイズおよび完全閉塞の可能性によって決まる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第６，５０８，８３３号明細書
【特許文献２】米国特許第４，９０２，５０８号明細書
【特許文献３】米国特許第５，５５４，３８９号明細書
【特許文献４】米国特許第５，９９３，８４４号明細書
【特許文献５】米国特許第６，２０６，９３１号明細書
【特許文献６】米国特許第６，０９９，５６７号明細書
【特許文献７】米国特許出願第１２／８１３，４８９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
血管内治療中、塞栓コイルは、通常、カテーテル処置を使用して、患者の血管または血管系内に存在する動脈瘤の位置まで送達される。この処置において、カテーテルは、血管内に挿入され、動脈瘤の近位になるように位置決めされる。そして、コイルが、カテーテルの内腔内に装填され、カテーテルの遠位端に達しそこから出るまでカテーテル内を進められる。この治療の目的は、動脈瘤が拡大し続け最終的に破裂するのを防止するために、動脈瘤の位置において血管壁に対する圧力を軽減するということである。不都合なことに、この技法には、血流によって動脈瘤の開口部内に配置されたコイルに対して圧力がかけられるため、動脈瘤が拡大し続ける可能性がある。したがって、血液の流れをさえぎるか、または動脈瘤の位置において血管の壁にかけられる圧力を軽減するシステムまたは機構を開発し提供することが引き続き望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
関連技術の列挙した欠点および他の限界を克服するために、本開示は、患者の血管内の動脈瘤を治療する動脈瘤閉塞クリップを提供する。閉塞クリップは、概して、近位側および遠位側を有する自己拡張型フレームを備えている。フレームは、近位側および遠位側が送達のために圧縮される折畳み状態と、フレームが血管と係合するように拡張する拡張状態との間で移動するように構成されている。フレームの遠位側は、少なくとも１つの翼状要素を含む。各翼状要素は、閉塞クリップを動脈瘤に近接して固定するために、血管の内壁と相互作用するように適合されている。フレームの近位側は、シール要素およびガイドバーを含む。シール要素は、バリアを形成し、血管の残りの部分から動脈瘤を分離し、それにより、動脈瘤に近接する血管の壁にかけられる圧力を軽減するように適合されている。ガイドバーは、閉塞クリップの血管内の動脈瘤への送達中に使用されるガイドワイヤと連通するように構成されている。
【０００７】
本開示の一態様によれば、フレームは、閉鎖した周縁部を有し、単一の構成要素または複数の構成要素から構成することができ、構成要素（複数可）は、ステンレス鋼および超弾性材料の群から選択されたものから構成されている。フレームは、任意選択的に、治療剤の表面処理またはコーティングを含むとともに、フレームを血管に係留させる少なくとも１つのかかり（ｂａｒｂ）を有することができる。
【０００８】
閉塞クリップのシール要素は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）等の生体再構築可能材料から構成された材料層を含む。任意選択的に、閉塞クリップの翼状要素のうちの少なくとも１つは、同様の材料層をさらに含むことができる。
【０００９】
本開示の別の態様によれば、動脈瘤に近接する血管内の標的位置まで閉塞クリップを送達する方法が提供される。この方法は、概して、近位端および遠位端を有する送達カテーテルを血管内に導入するステップを含み、遠位端は血管内の標的位置に近接して配置される。そして、本明細書に記載するような閉塞クリップが提供され、その折畳み状態で送達カテーテルの近位端内に挿入される。そして、ガイドワイヤが、送達カテーテルの近位端内に挿入され、ガイドワイヤの端部は、閉塞クリップの近位側に存在するガイドバーと可逆的に接触するように適合されている。ガイドワイヤは、医師または術者によって、送達カテーテルを通して閉塞クリップを移動させ、それを血管内の標的位置まで送達するように操作される。閉塞クリップの標的位置への送達時、クリップは、血管と係合するためにその折畳み状態から拡張状態まで移動することができる。血管との係合は、翼状要素およびシール要素が血管の内壁と接触して、動脈瘤と血管の残りの部分との間にバリアを形成する時に発生する。
【００１０】
本開示のさらに別の態様によれば、閉塞クリップを、医師が患者の血管系内の動脈瘤に近接する標的位置まで送達するために使用する閉塞クリップ送達システムが提供される。閉塞クリップ送達システムは、近位端および遠位端を有する送達カテーテルと、ガイドワイヤと、ガイドワイヤと連通する着脱式閉塞クリップとを備えている。閉塞クリップ送達システムは、患者の血管系内に挿入され、医師によって、クリップの標的位置への送達中にガイドワイヤを使用して操作される。
【００１１】
さらなる応用範囲は、本明細書に提供される説明から明らかとなろう。説明および具体的な例は、単に例示を目的として意図されており、本開示の範囲を限定するようには意図されていない。
【００１２】
本明細書に記載する図面は、単に例示を目的とするものであり、本開示の範囲を決して限定するようには意図されていない。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】脳内に位置する動脈等の血管内で発生する可能性がある動脈瘤の概略斜視図である。
【図１Ｂ】図１に示す動脈瘤を拡大する別の概略斜視図である。
【図２Ａ】本開示の教示に従って作製された遠位側および近位側を有する動脈瘤閉塞クリップの斜視図である。
【図２Ｂ】図２Ａの動脈瘤閉塞クリップの遠位側の斜視図である。
【図２Ｃ】図２Ａの動脈瘤閉塞クリップの近位側の斜視図である。
【図２Ｄ】本開示の教示に従って作製された動脈瘤閉塞クリップの遠位側の別の斜視図である。
【図２Ｅ】本開示の教示に従って作製された動脈瘤閉塞クリップの遠位側の別の斜視図である。
【図３Ａ】図２Ａの動脈瘤閉塞クリップが動脈瘤に送達されている血管の部分概略断面図である。
【図３Ｂ】動脈瘤閉塞クリップが動脈瘤の開口部内に配置されている図３Ａの血管の別の部分概略断面図である。
【図３Ｃ】動脈瘤閉塞クリップが動脈瘤の開口部内に送達され配置された図３Ｂの血管の別の部分概略断面図である。
【図３Ｄ】動脈瘤閉塞クリップが動脈瘤の開口部を正しく封止した図３Ｃの血管の別の概略断面図である。
【図４】本開示の一態様による患者の血管内に動脈瘤閉塞クリップを送達する方法を説明するフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下の説明は、本質的に単に例示的なものであり、本開示またはその用途あるいは使用を限定するようには決して意図されていない。本開示は、特に、例示されていないが添付の特許請求の範囲に含まれるように意図されている他の実施形態を企図する。説明および図面を通して、対応する参照数字は同様のまたは対応する部分および特徴を示すことが理解されるべきである。
【００１５】
本開示は、概して、自己拡張型フレームを有し、ガイドバーが、フレームの近位側に位置するとともに、フレームを患者の血管または血管系内に送達されるように収縮させることができるように適合されている、動脈瘤閉塞クリップを提供する。動脈瘤閉塞クリップは、任意選択的に、フレームの周囲に取り付けられた材料層を有することができる。閉塞クリップを、医師が、血管内に発生した動脈瘤を治療するために使用することができる。
【００１６】
図１Ａおよび図１Ｂを参照すると、動脈瘤５は、血管すなわち体内の血管３の壁４における局所化した血液の充満した隆起である。動脈瘤５は、一般に、特に、たとえば脳１の基部の動脈に、または心臓の左心室から血液を運ぶ大動脈に発生する。動脈瘤５のサイズが増大すると、破裂の著しい危険があり、深刻な出血または他の合併症、さらには死をもたらす。動脈瘤は、一般に、それらの巨視的な形状によって分類され、本質的に、球形状を有し直径約５ｃｍから２０ｃｍまでサイズが変化する血管壁の一部を含む、嚢状であるものとして述べることができる。
【００１７】
ここで図２Ａおよび図２Ｂを参照すると、本開示の一態様に従って作製された動脈瘤閉塞クリップ７のフレーム１０は、遠位側１１および近位側２１を備えている。遠位側１１は、コネクタ３０を使用して近位側２１のシール要素２５に結合された少なくとも２つの翼状要素１５、２０を含む。フレーム１０は、翼状要素１５、２０が、患者の血管または血管系内の動脈瘤の位置まで送達されかつ回収されるために、シール要素２５に略近接するまで圧縮される折畳み状態と、フレーム１０が、翼状要素１５、２０およびシール要素２５が動脈瘤の部位で血管の壁と係合することができるように拡張する拡張状態との間で移動するように構成されている。
【００１８】
さらに図２Ａおよび図２Ｂを参照すると、フレーム１０は、好ましくは、ステンレス鋼または超弾性材料（たとえばニチノール（Ｎｉｔｉｎｏｌ））からなる金属ワイヤ等、弾性材料から作製されている。図には丸い表面を有するワイヤが示されているが、当業者は、他のタイプのワイヤ、たとえば平坦、正方形または三角形のワイヤを使用してフレームを形成することができることを理解するであろう。当業者は、フレーム１０を、本開示の範囲から逸脱することなくコイル、チューブまたは中実バーを使用して作製することができることをさらに理解するであろう。一例では、フレーム１０を、別個のストランドが翼状要素１５、２０、シール要素２５およびガイドバー３５を構成する、複数のワイヤストランドから構成することができ、ストランドの各々は、コネクタ３０を使用して合わせて結合される。フレーム１０を、翼状要素１５、２０、シール要素２５およびガイドバー３５を構成する単一ワイヤストランドから構成することも可能であり、ワイヤストランドの端部はコネクタ３０において合わせて取り付けられる。いずれの場合も、結果としてのフレーム１０は閉鎖した周縁を示す。ワイヤストランドを、シートからの打抜き加工または切断を使用して（たとえばレーザ等により）またはさまざまな成形技法あるいは同様の方法を介して、翼状要素１５、２０、シール要素２５および／またはガイドバー３５になるように製作することができる。フレーム１０が切断されるかまたは成形された後、限定されないが、研磨、ばり取りおよび追加の表面処理またはコーティングを含む、さらなる仕上げ手続きを行うことができる。こうした表面処理またはコーティングは、特に、増殖抑制剤、抗炎症剤および抗血小板剤等の治療剤を含むことができる。
【００１９】
本開示の別の態様によれば、フレーム７を、白金、ステンレス鋼、イリジウム、パラジウム、タングステン、金、形状記憶合金およびそれらの組合せまたは混合物の群からの１つとして選択された金属または金属合金から作製することができる。ニチノール等の形状記憶合金の場合、合金は、通常、そのマルテンサイト状態にある時、圧縮されるかまたは部分的に膨張し、そのオーステナイト状態では完全に膨張する。フレーム１０の構築中、翼状要素１５、２０およびシール要素２５が、体温に晒された時にオーステナイト状態となるように、加熱処理を行うことができる。体内に挿入する前に、動脈瘤閉塞クリップ７を、送達を容易にするために、マルテンサイト範囲内の低温で維持することができる。所望の体内位置まで送達されると、閉塞クリップ７を、所望の形態まで膨張することができるように少なくとも体温まで加温することができる。
【００２０】
金属または金属合金は、表面汚染の可能性を最小限にするかまたは制限するように選択され、好ましくは、実質的にいかなる表面酸化もない。任意選択的に、コネクタ３０、フレーム１０またはそれらの一部は、限定されないがマーカバンドを含む放射線不透過性の特徴またはエコーを発生する特徴を有することにより、Ｘ線透視法または超音波検査法を使用して、動脈瘤閉塞クリップ７を血管系内の動脈瘤に近接して配置するのに役立つことができる。
【００２１】
コネクタ３０は、金属カニューレまたはチューブの小さい部品を含むことができ、フレームの端部はその中に挿入され、はんだ、溶接、接着剤、圧着等によって固定される。フレームの端部を、はんだ付け、溶接または当業者に既知である他のあらゆる方法を使用して金属カニューレなしに直接接合することも可能である。コネクタ３０の少なくとも１つを、他のタイプの曲げもあるが特に、ワイヤストランドにおける単純な９０度の巻、またはおよそ１と１／４巻のコイルから構成することができる。コイル曲げの使用により、フレーム１０がステンレス鋼から作製される場合に単純な曲げの場合より優れた曲げ疲労特性がもたらされる。一方、フレーム１０がニチノール（ＮｉＴｉ）または他のあらゆる超弾性合金から形成される場合、曲げの使用は実際には好ましい可能性がある。本開示の動脈瘤閉塞クリップ７におけるコネクタ３０として使用されるのに好適な他のタイプの曲げは、特許文献１におけるＰａｖｃｎｉｋの管腔内装置に記載されており、その特許の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００２２】
翼状要素１５、２０を、限定されないが半円棒、半円形、または図２Ｂに示すような半楕円を含む、さまざまな形状に作製することができる。翼状要素１５、２０の形状は、各要素が、装置が動脈瘤の開口部の上でその位置を維持するのに役立つために、動脈瘤内に発達した血管または血管系の内壁に外側の力をかけるように選択される。
【００２３】
ここで図２Ｂおよび図２Ｃを参照すると、閉塞クリップ７の近位側２１はシール要素２５およびガイドバー３５を含む。ガイドバー３５は、近位側２１の全長に延在し、閉塞クリップ７の血管内の動脈流への送達中に閉塞クリップ７を操作するために使用される。当業者は、ガイドバー３５を、本開示の範囲を超えることなく、近位側２１の全長ではなく近位側２１の全幅に延在する等、他の位置に配置することができることを理解するであろう。
【００２４】
シール要素２５を、限定されないが円形または楕円形を含む、さまざまな形状およびサイズにすることができる。シール要素２５の形状およびサイズは、要素が動脈瘤の開口部を覆い、それにより動脈瘤と患者の血管または血管系との間にシールまたはバリアを形成するように選択される。シール要素２５の目的は、血管から動脈瘤を封じ込め、それにより、動脈瘤にかけられている圧力を軽減するかまたはなくす、ということである。シール要素２５は、患者の血管系の残りの部分から動脈瘤の開口部を封止するバリアとして作用する材料層４０によって覆われる。
【００２５】
ここで図２Ｄを参照すると、本開示の別の態様によれば、翼状要素１５、２０は、任意選択的に材料層４５を含むことができ、それは、動脈瘤の部位の適所に閉塞クリップ７を保持し、血管の残りの部分から動脈瘤を分離するのにさらに役立つことができる。翼状要素１５、２０およびシール要素２５のうちの少なくとも１つは、閉塞クリップ７の配置に続いて血管の壁に閉塞クリップ７を係留させるために１つまたは複数のかかり５０を有することができる。かかり５０は、フレーム１０に取り付けられかつ血管内にクリップ７を係留させることができるように構成されたあらゆるタイプの構造であり得る。係留を容易にするために、かかり５０の構造は、血管の壁により十分に貫通させるために曲り、フックまたは鋭利な先端を含むことができる。
【００２６】
さらに図２Ｄを参照すると、材料層４０、４５は、生体再構築可能材料等の結合組織材料を含むことができる。本開示のこの態様では、生体再構築可能材料を使用して、動脈瘤と患者の血管または血管系の残りの部分との間にシールを形成するために閉塞クリップ７が配置される血管の壁に、フレーム１０を一時的に付着させる。本明細書で使用する生体再構築可能材料としては、たとえば、温血脊椎動物、特に哺乳動物から単離されたコラーゲン材料を含む、再構成されても天然由来であっても、再構築可能なコラーゲン材料を挙げることができる。こうした単離されたコラーゲン材料を、再構築可能な血管新生特性を有するように、かつ新たな再構築された組織構造を生成するように細胞侵入および隣接する組織の内部成長を促進するように、処理することができる。
【００２７】
好適な生体再構築可能材料を、生体親和（ｂｉｏｔｒｏｐｉｃ）特性を有するコラーゲン性の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）材料によって提供することができる。たとえば、好適なコラーゲン材料としては、粘膜下組織、腎被膜、真皮コラーゲン、硬膜、心膜、大腿筋膜、漿膜、腹膜、または肝臓基底膜を含む基底膜の層等を含むようなＥＣＭ材料が挙げられる。好適な粘膜下組織材料としては、限定されないが、小腸粘膜下組織等の腸粘膜下組織、胃粘膜下組織、膀胱粘膜下組織および子宮粘膜下組織を挙げることができる。本開示において有用な再構築可能なＥＣＭ材料とともに、それらの単離および処置に関する追加の情報は、（特許文献２）、（特許文献３）、（特許文献４）、（特許文献５）および（特許文献６）に記載されており、それらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００２８】
哺乳動物の供給源から無傷のシートとして採取されかつ細胞残屑を除去するように処理された再構築可能なＥＣＭ組織材料は、有利には、供給源細胞外マトリックスの天然コラーゲン微細構造の少なくとも一部および場合によってはすべてを保持する。コラーゲン繊維のこのマトリックスは、特に、ブタの小腸粘膜下組織またはＳＩＳ（Ｓｕｒｇｉｓｉｓ（登録商標）Ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ（商標）、Ｃｏｏｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏｎ  ＩＮ）等、供給源組織から有効なレベルの成長因子および他の生理活性成分を保持するように処理される、生理活性ＥＣＭ移植材料において、組織内部成長を促進しかつ支持するスキャフォールドを提供する。これに関して、本開示の動脈瘤閉塞クリップがこの種の材料を組み込む場合、細胞は移植時に再構築可能材料に侵入し、最終的に新たに再構築された機能的組織構造が生成される。
【００２９】
本発明で使用される粘膜下組織を含有する組織または他のＥＣＭ材料は、好ましくは、たとえば、参照により本明細書に組み込まれるＣｏｏｋらによる（特許文献５）に記載されているように、高度に純化される。したがって、好ましいＥＣＭ材料は、エンドトキシンレベルが、１グラム当たり約１２エンドトキシン単位（ＥＵ）未満、より好ましくは１グラム当たり約５ＥＵ未満、最も好ましくは１グラム当たり約１ＥＵ未満となる。さらに好ましくは、粘膜下組織または他のＥＣＭ材料は、バイオバーデンが１グラム当たり約１コロニー形成単位（ＣＦＵ）、より好ましくは１グラム当たり約０．５ＣＦＵ未満であり得る。真菌レベルは、望ましくは同様に低く、たとえば１グラム当たり約１ＣＦＵ未満、より好ましくは１グラム当たり約０．５ＣＦＵ未満である。核酸レベルは、好ましくは約５μｇ／ｍｇ未満、より好ましくは約２μｇ／ｍｇ未満であり、ウイルスレベルは、好ましくは１グラム当たり約５０プラーク形成単位（ＰＦＵ）未満、より好ましくは１グラム当たり約５ＰＦＵ未満である。当業者は、本明細書で使用する粘膜下組織または他のＥＣＭ材料が、本開示の範囲を超えることなく上述した好ましい量と異なる特性を示し得ることを理解するであろう。
【００３０】
一般に、粘膜下組織または他のＥＣＭ材料は、任意選択的に、細胞形態、増殖、成長、タンパク質または遺伝子発現の変化等、細胞反応を直接または間接的に誘起する１種または複数種の生理活性成分を保持することができる。好適な生理活性剤としては、限定されないが、ＥＣＭ組織材料の供給源に天然の１種または複数種の生理活性剤を挙げることができる。たとえば、粘膜下組織または他の再構築可能なＥＣＭ組織材料は、限定されないが、塩基性線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ−２）、トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−β）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）および／または血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）等の１種または複数種の成長因子と同様に、限定されないがタンパク質、糖タンパク質、プロテオグリカンおよびグリコサミノグリカン等の他の天然の生理活性剤を保持することができる。ＥＣＭ材料としては、ヘパリン、ヘパリン硫酸塩、ヒアルロン酸、フィブロネクチン、シトキン等を挙げることができる。
【００３１】
さらに、こうした天然の生理活性成分を含めることに加えてまたはその代りに、組換え技術または他の方法（たとえばＤＮＡ等の遺伝子材料）によって人工的に産生されるもの等の非天然の生理活性成分を、任意選択的にＥＣＭ材料に組み込むことができる。これらの非天然の生理活性成分を、ＥＣＭ組織に天然に発生するが恐らくは異なる種のものに対応する、天然由来のタンパク質または組換えによって産生されたタンパク質であり得る。これらの非天然の生理活性成分はまた、医薬物質でもあり得る。材料に添加することができる例示的な医薬物質としては、たとえば、抗凝固剤、たとえばヘパリン、抗生物質、抗炎症剤、血液凝固因子、たとえばトロンビン、フィブリノーゲン等の血栓促進物質、および抗増殖剤、たとえばパクリタキセル等のタキソール誘導体が挙げられる。こうした非天然の生理活性成分を、たとえば、何らかの好適な方法で、いくつか挙げると表面処理（たとえば噴霧）および／または含浸（たとえば浸漬）によって、ＥＣＭ材料内にかつ／またはその上に組み込むことができる。また、これらの物質を、製造前ステップで、（たとえば好適な抗生物質を含有する溶液に材料を浸漬することにより）処置の直前に、または動脈瘤閉塞クリップの患者の標的部位への送達中あるいは送達後に、ＥＣＭ材料に加えることができる。
【００３２】
ここで図２Ｅを参照すると、本開示の別の態様によれば、フレーム１０の翼状要素１５、２０およびシール要素２５は、１つまたは複数の保持部材またはワイヤ５２によって接続された１つまたは複数のコイル（または管状部材）を備えることができる。たとえば、１本のワイヤ５２を、シール要素２５のコイルまたは中空管状部材のオリフィスに１回または複数回通すことができ、その時点で、ワイヤの両端は、シール要素２５のコイルを通って互いに向かって伸びている。そして、ワイヤ５２の端部を、翼状要素１５、２０のコイルを通して各々反対側の端部に向かって延在させ、シール要素２５のコイル内に戻るように輪にすることができ、それにより、余分な自由端を、切り落とし、圧着し、結び付け、またはさらに必要に応じて安定化することができる。言い換えれば、ワイヤ５２の端部は、コイルがシール要素２５および翼状要素１５、２０を形成するように互いに相互作用する。さらなる例は、本開示の翼状要素１５、２０およびシール要素２５を構成し接続する他の手段とともに、参照により内容全体が本明細書に組み込まれる２０１０年６月１０日に出願された同時係属の（特許文献７）においてＰａｖｃｎｉｋの閉塞装置に記載されている。
【００３３】
フレーム１０の構成に使用される１つまたは複数のコイルの接合を容易にするため、または本明細書に記載されている材料層へのフレーム１０の一部の接合を容易にするため、さまざまなコイル状構造のうちのいずれか１つを部分的に伸長させて、中断領域または開口（ｏｐｅｎ  ａｒｅａ）溝を生成することにより、たとえばワイヤまたは縫合糸を使用するコイルおよび／または材料層の間の連結を容易にすることができる。たとえば、コイル溝は、コイル溝間のワイヤ交換を容易にするように開口接続を提供することにより、フレーム１０の翼状要素１５、２０とシール要素２５との間の連結を容易にすることができる。コイル溝はまた、シール要素と材料層との縫合糸交換を容易にする開口接続を提供することも可能である。
【００３４】
本開示の別の態様によれば、閉塞クリップ送達システムが提供される。ここで図３Ａおよび図３Ｂを参照すると、閉塞クリップ送達システム８は、近位端５６および遠位端５７を有するカテーテル５５等の送達チューブと、ガイドワイヤまたはプッシュロッド６０と、閉塞クリップ７とを備えている。閉塞クリップ送達システム８は、送達カテーテル５５を利用して、患者の血管系３を通る通路を確立する。送達カテーテル５５は、患者の血管系３内の事前に選択された位置または標的位置に挿入される。より詳細には、閉塞クリップ送達システム８内のカテーテル５５の遠位端５７は、血管系３内の動脈瘤５または他の異常に近接して位置決めされる。閉塞クリップ７が、カテーテル５５の近位端５６内に配置され、クリップ７がカテーテル５５の遠位端５７を出るまで、ガイドワイヤ６０またはプッシュロッドを使用してカテーテル５５内を押し通される。ガイドワイヤ６０の一端は、フックまたは当業者に既知である他のあらゆる手段を使用して、閉塞クリップ７の近位側２１においてガイドバー３５に可逆的に結合されている。ガイドワイヤ６０の他端は、医師または他の付添人が操作するためにアクセス可能であるために、カテーテル５５の近位端５６を越えて延在することができる。
【００３５】
送達チューブ、すなわちカテーテル５５および／またはガイドワイヤ６０を、限定されないが織りＤａｃｒｏｎ（登録商標）、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、シリコーンおよびナイロンとともに、鋼およびニチノール等、さまざまな金属および金属合金を含む、当業者には既知であるあらゆる材料から作製することができる。送達チューブの長さおよび直径は、閉塞クリップ７の患者の血管系３内の動脈瘤５までの意図された送達に対して事前に選択されたあらゆるサイズであり得る。
【００３６】
ここで図３Ｃを参照すると、閉塞クリップ７が動脈瘤５の標的位置まで送達され、ガイドワイヤ６０が閉塞クリップ７から取り外されると、ガイドワイヤ６０をカテーテル５５とともに取り除くことができる。翼状要素１５、２０は、動脈瘤５内の血管の内壁４と接触し、それにより、閉塞クリップ７を適所に保持し、シール要素２５が血管３の壁４との接触を確立することができるようにする。経時的に、動脈瘤５の開口部に形成されたバリア２５が動脈瘤５にかけられているいかなる圧力も軽減するかまたはなくすため、動脈瘤５の成長が停止する。血管壁４の結合組織は、図３Ｄに示すようにシール要素２５内の細胞外マトリックス材料層と相互作用して、結合組織構造体６５を形成する。
【００３７】
ここで図４を参照すると、本開示の別の目的は、閉塞クリップを、患者の血管系内に存在する動脈瘤に送達する方法１００を提供することである。方法１００は、送達カテーテルを、事前選択された標的部位に対して近位であるように患者の血管系内に挿入するステップと、本明細書において上述したように閉塞クリップを送達カテーテル内に挿入するステップ１０５と、翼状要素を開放しシール要素を標的部位に近接して配置するために、ガイドワイヤを使用して、閉塞クリップを所定の方法で操作するステップ１１０と、ガイドワイヤから閉塞クリップを取り外してそれを所望の位置または標的位置に近接して送達するステップ１１５とを含む。閉塞クリップが送達された後、送達カテーテルおよびガイドワイヤを取り除くことができる１２０。
【００３８】
この方法１００は、本開示において上述したように閉塞クリップ送達システム８を使用する。より詳細には、閉塞クリップ送達システム８は、カテーテル５５等の送達チューブ、ガイドワイヤ６０および閉塞クリップ７を備えている。閉塞クリップ７は、シール要素２５およびガイドバー３５を有する近位側２１を含む。シール要素２５が動脈瘤５と血管３の残りの部分との間にバリアを形成するのを確実にするように、医師が送達中に閉塞クリップ７を操作するために、ガイドバー３５をガイドワイヤ６０に可逆的に結合することができる。
【００３９】
本発明のさまざまな実施形態の上述した説明は、例示および説明の目的で提示されている。それは、網羅的であるように、または本発明を開示した正確な実施形態に限定するように意図されていない。上記教示に鑑みて、多数の変更または変形が可能である。考察した実施形態は、本発明の原理および本発明の実際的な応用の最適な例示を提供し、それにより当業者が、本発明を、さまざまな実施形態においてかつ企図される特定の用途に適しているようにさまざまな変更を行って利用することができるように、選択され記載されている。こうした変更および変形のすべては、添付の特許請求の範囲により、それらが公正に、合法的に、かつ公平に権利が与えられる範囲に従って解釈される時に判断される本発明の範囲内にある。
【符号の説明】
【００４０】
１  脳
３  血管系
４  壁
５  動脈瘤
７  動脈瘤閉塞クリップ
１０  フレーム
１１  遠位側
１５  翼状要素
２０  翼状要素
２１  近位側
２５  シール要素
３０  コネクタ
３５  ガイドバー
４０  材料層
４５  材料層
５０  かかり
５２  ワイヤ
５５  カテーテル
５６  近位端
５７  遠位端
６０  ガイドワイヤ
６５  結合組織構造体
【図１Ａ−１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４】
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【国際調査報告】
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