(57)【要約】式：2011518166.tif 000070を有する、５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−９ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−カルボキサミド（本明細書において、化合物１と称される）の塩酸塩の多型形態、およびその組成物であって、前記化合物１は、１つ以上の多型形態で存在する。また、化合物１の多形を調製するための新規方法、ならびにキットおよび組成物の製造物品、ならびに様々な疾患を治療するための組成物の使用方法も提供する。
2011518166.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
2011518166.tif 000068
を有する化合物１の多型形態であって、
形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐから成る群から選択される、多型形態。
【請求項２】
前記多型形態は、約１３．８、１７．１、および１９．７°２−シータ（o２θ）で、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有するジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶媒和物である形態Ｂである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項３】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約１６．５、２０．１、および２５．０o２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項２に記載の多型形態。
【請求項４】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図７に示す通りである、請求項２に記載の多型形態。
【請求項５】
前記形態Ｂは、第１および第２の吸熱、ならびに発熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有し、前記第１の吸熱は、約２１１℃を中心とし、前記第２の吸熱は、フォーク型であり、約３３１℃および約３３８℃を中心とするピークを有し、前記発熱は、約２４５℃を中心とする、請求項２に記載の多型形態。
【請求項６】
前記形態Ｂは、実質的に、図８に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項２に記載の多型形態。
【請求項７】
前記形態Ｂは、ＤＭＡで化合物１を処理することにより調製される、請求項２に記載の多型形態。
【請求項８】
前記多型形態は、約１７．１、１９．８、および２６．４o２θで、有意な回折ピークを含む、Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である形態Ｃである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項９】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約１７．７、および２２．０o２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項８に記載の多型形態。
【請求項１０】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図１１に示す通りである、請求項８に記載の多型形態。
【請求項１１】
形態Ｃは、約３１４℃で開始する吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項８に記載の多型形態。
【請求項１２】
前記吸熱は、約３３５℃を中心とする、請求項１１に記載の多型形態。
【請求項１３】
前記形態Ｃは、実質的に、図１２に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する、請求項８に記載の多型形態。
【請求項１４】
前記形態Ｃは、化合物１を乾燥させることにより調製される、請求項８に記載の多型形態。
【請求項１５】
前記形態Ｃは、無水溶媒に化合物１を溶解することにより調製される、請求項８に記載の多型形態。
【請求項１６】
前記多型形態は、約７．８、１７．６、および２０．９o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である形態Ｄである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項１７】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約５．９、および２５．２o２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項１６に記載の多型形態。
【請求項１８】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図１６に示す通りである、請求項１６に記載の多型形態。
【請求項１９】
前記形態Ｄは、約２４９℃を中心とする吸熱、および約２６４℃を中心とする発熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項１６に記載の多型形態。
【請求項２０】
前記形態Ｄは、実質的に、図１７に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項１６に記載の多型形態。
【請求項２１】
前記形態Ｄは、
ＤＭＡに化合物１を溶解し、
化合物１およびＤＭＡ溶液に抗溶媒を添加することにより調製され、前記抗溶媒は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）である、請求項１６に記載の多型形態。
【請求項２２】
前記多型形態は、約１７．０、１９．６、および２０．２o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有するＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）溶媒和物である形態Ｅである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項２３】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約１３．９、２５．１、および２６．２o２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項２２に記載の多型形態。
【請求項２４】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図２０に示す通りである、請求項２２に記載の多型形態。
【請求項２５】
前記形態Ｅは、第１および第２の吸熱、ならびに発熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有し、前記第１の吸熱は、約２２０℃を中心とし、前記第２の吸熱は、約３３６℃を中心とし、前記発熱は、約２２８℃を中心とする、請求項２２に記載の多型形態。
【請求項２６】
前記形態Ｅは、実質的に、図２１に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項２２に記載の多型形態。
【請求項２７】
前記形態Ｅは、ＮＭＰで化合物１を処理することにより調製される、請求項２２に記載の多型形態。
【請求項２８】
前記多型形態は、約７．０、１７．２、および２５．９o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する脱溶媒和物である形態Ｆである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項２９】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約５．２、１０．３、および２０．２o２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項２８に記載の多型形態。
【請求項３０】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図２４に示す通りである、請求項２８に記載の多型形態。
【請求項３１】
前記形態Ｆは、約３０４℃で開始する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項２８に記載の多型形態。
【請求項３２】
前記吸熱は、約３２８℃を中心とする、請求項３１に記載の多型形態。
【請求項３３】
前記形態Ｆは、実質的に、図２５に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項２８に記載の多型形態。
【請求項３４】
前記形態Ｆは、ＤＭＡまたはＤＭＦで化合物１を処理し、前記処理した化合物１を加熱することにより調製される、請求項２８に記載の多型形態。
【請求項３５】
前記多型形態は、約５．５、１０．９、および２２．０o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有するジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒和物である形態Ｇである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項３６】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約１６．５、１８．４、および１９．５o２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項３５に記載の多型形態。
【請求項３７】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図２７に示す通りである、請求項３５に記載の多型形態。
【請求項３８】
前記形態Ｇは、約２０１℃での広範な吸熱、および約３１４℃で開始する第２の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項３５に記載の多型形態。
【請求項３９】
前記第２の吸熱は、約３３６℃を中心とする、請求項３８に記載の多型形態。
【請求項４０】
前記形態Ｇは、実質的に、図２８に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項３５に記載の多型形態。
【請求項４１】
前記形態Ｇは、ＤＭＦで化合物１を処理することにより調製される、請求項３５に記載の多型形態。
【請求項４２】
多型形態は、約７．０、１６．７、および１７．４°２−シータ（o２θ）で、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有するテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒和物である形態Ｉである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項４３】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約１９．６、２０．２、および２４．６o２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項４２に記載の多型形態。
【請求項４４】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図３１に示す通りである、請求項４２に記載の多型形態。
【請求項４５】
前記形態Ｉは、約２０６℃を中心とする第１の吸熱、約２４２℃を中心とする発熱、および約３１４℃で開始し、約３３６℃を中心とする第２の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項４２に記載の多型形態。
【請求項４６】
前記形態Ｉは、実質的に、図３２に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項４２に記載の多型形態。
【請求項４７】
前記Ｉは、ＴＨＦで化合物１を処理することにより調製される、請求項４２に記載の多型形態。
【請求項４８】
前記多型形態は、約４．９、１７．５、および２０．０°２−シータ（o２θ）で、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である形態Ｊである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項４９】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約９．２、２２．１、および２５．２o２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項４８に記載の多型形態。
【請求項５０】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図３５に示す通りである、請求項４８に記載の多型形態。
【請求項５１】
前記形態Ｊは、約２１９℃を中心とする第１の吸熱、約２２３℃および約２３６℃を中心とするピークを有するフォーク型発熱、ならびに約３０２℃で開始するフォーク型吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項４８に記載の多型形態。
【請求項５２】
前記フォーク型吸熱は、約３２３℃、３２８℃、および３３８℃を中心とするピークを有する、請求項５１に記載の多型形態。
【請求項５３】
前記形態Ｊは、実質的に、図３６に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項４８に記載の多型形態。
【請求項５４】
前記形態Ｊは、イソプロピルアルコールで化合物１を処理することにより調製される、請求項４８に記載の多型形態。
【請求項５５】
前記多型形態は、約５．３、８．５、および１０．５o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である形態Ｋである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項５６】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約１３．３、１８．６、および２１．３o２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項５５に記載の多型形態。
【請求項５７】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図３９に示す通りである、請求項５５に記載の多型形態。
【請求項５８】
前記形態Ｋは、約３０６℃で開始する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項５５に記載の多型形態。
【請求項５９】
前記吸熱は、約３２２℃を中心とする、請求項５８に記載の多型形態。
【請求項６０】
前記形態Ｋは、実質的に、図４０に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項５５に記載の多型形態。
【請求項６１】
前記形態Ｋは、
ＥｔＯＨに化合物１を溶解し、 
前記溶液にＴＨＦを添加することにより調製される、請求項５５に記載の多型形態。
【請求項６２】
前記多型形態は、約５．２、１０．４、および２０．７°２−シータ（o２θ）で、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有するチャネル型水和物である形態Ｌである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項６３】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約１５．５、１６．９、および２４．４o２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項６２に記載の多型形態。
【請求項６４】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図４３に示す通りである、請求項６２に記載の多型形態。
【請求項６５】
前記形態Ｌは、約３０３℃で開始する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する、請求項６２に記載の多型形態。
【請求項６６】
前記吸熱は、約３３３℃を中心とする、請求項６５に記載の多型形態。
【請求項６７】
前記形態Ｌは、実質的に、図４４に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する、請求項６２に記載の多型形態。
【請求項６８】
前記形態Ｌは、 
メタノールに化合物１を溶解し、 
前記溶媒に溶解された化合物１に抗溶媒を添加することにより調製され、前記抗溶媒は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸イソプロピル、およびヘプタンから成る群から選択される、請求項６２に記載の多型形態。
【請求項６９】
前記多型形態は、約５．１、８．２、および１０．２°２−シータ（o２θ）で、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する形態Ｍである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項７０】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約１８．１および２０．６o２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項６９に記載の多型形態。
【請求項７１】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図４８に示す通りである、請求項６９に記載の多型形態。
【請求項７２】
前記形態Ｍは、約３３２℃を中心とする吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項６９に記載の多型形態。
【請求項７３】
前記形態Ｍは、実質的に、図４９に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項６９に記載の多型形態。
【請求項７４】
前記形態Ｍは、水で化合物１を処理することにより調製される、請求項６９に記載の多型形態。
【請求項７５】
前記多型形態は、約５．２、８．４、および１０．３o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する形態Ｎである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項７６】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約１８．６、２０．０、および２１．０o２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項７５に記載の多型形態。
【請求項７７】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図５２に示す通りである、請求項７５に記載の多型形態。
【請求項７８】
前記形態Ｎは、約３３３℃を中心とする吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項７５に記載の多型形態。
【請求項７９】
前記形態Ｎは、実質的に、図５３に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項７５に記載の多型形態。
【請求項８０】
前記形態Ｎは、水で化合物１を処理することにより調製される、請求項７５に記載の多型形態。
【請求項８１】
前記多型形態は、約６．３、１２．６、および２５．３o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する脱水物である形態Ｏである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項８２】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約１０．５および２１．０o２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項８１に記載の多型形態。
【請求項８３】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図５６に示す通りである、請求項８１に記載の多型形態。
【請求項８４】
前記形態Ｏは、約３２７℃を中心とする吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項８１に記載の多型形態。
【請求項８５】
前記形態Ｏは、実質的に、図５７に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項８１に記載の多型形態。
【請求項８６】
前記形態Ｏは、 
水で化合物１を処理し、 
前記処理された化合物１を加熱することにより調製される、請求項８１に記載の多型形態。
【請求項８７】
前記多型形態は、約５．０、９．４、および１０．０°２−シータ（o２θ）で、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する形態Ｐである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項８８】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約１７．２および２５．７o２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項８７に記載の多型形態。
【請求項８９】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図５９に示す通りである、請求項８７に記載の多型形態。
【請求項９０】
医薬組成物であって、活性成分として、式： 
2011518166.tif 000069
を有する、化合物１と、
医薬的に許容される担体と、を含み、前記化合物１の少なくとも一部が、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐから成る群から選択される多型形態として存在する、医薬組成物。
【請求項９１】
前記多型形態の一部は、約０．１％から約１００％の間である、請求項８２に記載の医薬組成物。
【請求項９２】
前記一部は、１％を上回る、請求項８２に記載の医薬組成物。
【請求項９３】
前記一部は、１０％を上回る、請求項８２に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
前記一部は、９０％を上回る、請求項８２に記載の医薬組成物。
【請求項９５】
医薬製造における化合物１の使用であって、前記化合物１の少なくとも一部は、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐから成る群から選択される多型形態として存在する、化合物１の使用。
【請求項９６】
キナーゼが疾患状態の病理および／または病状の一因となる活性を有する前記疾患状態を治療するための医薬製造における化合物１の使用であって、前記化合物１の少なくとも一部は、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐから成る群から選択される多型形態として存在する、化合物１の使用。
【請求項９７】
癌を治療するための医薬製造における化合物１の使用であって、前記化合物１の少なくとも一部は、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐから成る群から選択される多型形態として存在する、化合物１の使用。
【請求項９８】
前記癌は、扁平上皮癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、神経膠芽腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、神経膠腫、結腸直腸癌、尿生殖器癌、胃腸癌、甲状腺癌、皮膚癌、腎癌、直腸癌、結腸癌、子宮頸癌、中皮腫、膵癌、肝癌、子宮癌、脳腫瘍癌、尿膀胱癌、ならびに多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病を含む血液癌から成る群から選択される、請求項９７に記載の使用。
【請求項９９】
認知症関連疾患、アルツハイマー病、およびキナーゼに関連する病状を予防する、または治療するための医薬製造における化合物１の使用であって、前記化合物１の少なくとも一部は、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐから成る群から選択される多型形態として存在する、化合物１の使用。
【請求項１００】
前記認知症関連疾患は、前頭側頭型認知症パーキンソン型、グアム−パーキンソン認知症候群、ＨＩＶ認知症、神経原線維タングル病理関連の疾患、半認知症状態、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、およびボクサー認知症から成る群から選択される、請求項９９に記載の使用。
【請求項１０１】
関節炎を治療するための医薬製造における化合物１の使用であって、前記化合物１の少なくとも一部は、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐから成る群から選択される多型形態として存在する、化合物１の使用。
【請求項１０２】
患者の細胞増殖を阻害するための医薬製造における化合物１の使用であって、前記化合物１の少なくとも一部は、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐから成る群から選択される多型形態として存在する、化合物１の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、５−（３−（エチルスフホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−カルボキサミド（本明細書において「化合物Ｉ」と称される）の塩酸塩の多型形態、およびその調製方法に関する。本発明は、化合物１の多形を含む医薬組成物、キットおよび製造物品、ならびにそれらの使用方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
式：
2011518166.tif 000003
を有する化合物１は、
２００７年５月２４日に公開された米国特許第２００７−０１１７８１６号（化合物１１２を参照）、ならびに２００７年４月１８日に出願された米国特許第６０／９１２，６２５号および第６０／９１２，６２９号（化合物８３を参照）に記載されるキナーゼ阻害剤であり、これらは、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０００３】
ホスホリルトランスフェラーゼは、リン含有基を１つの基質から別の基質に転移する酵素の大きなファミリーである。国際生化学分子生物学連合（ＩＵＢＭＢ）の用語委員会により示された協定により、この種類の酵素は、２．７．−．−で始まる酵素委員会（ＥＣ）番号を有する（Ｂａｉｒｏｃｈ  Ａ．，Ｔｈｅ  ＥＮＺＹＭＥ  ｄａｔａｂａｓｅ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２８：２０４−３０５（２０００））。キナーゼは、ホスホリル転移の触媒作用で機能する酵素の種類である。タンパク質キナーゼは、構造的に関連するホスホリルトランスフェラーゼの大きなサブファミリーを構成し、細胞内の広範なシグナル変換プロセスの制御を担う（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．  ａｎｄ  Ｈａｎｋｓ，Ｓ．（１９９５）Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ，Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡを参照）。タンパク質キナーゼは、それらの構造および触媒機能の保護のため、共通の祖先遺伝子から進化したと考えられる。ほぼ全てのキナーゼは、類似した２５０−３００のアミノの酸触媒ドメインを含有する。タンパク質キナーゼは、それらがリン酸化する基質によって（例えば、タンパク質チロシン、タンパク質セリン／トレオニン、ヒスチジン等）ファミリーに分類され得る。それらのキナーゼファミリーのそれぞれに概して対応するタンパク質キナーゼ配列モチーフが特定されている（例えば、Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．；Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．９：５７６−５９６（１９９５）、Ｋｉｎｇｈｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５３：４０７−４１４（１９９１）、Ｈｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ７０：４１９−４２９（１９９２）、Ｋｕｎｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７３：５８５−５９６（１９９３）、Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１３：２３５２−２３６１ （１９９４）を参照）。脂質キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋ）は、タンパク質キナーゼとの構造的類似性を有する別のキナーゼ群を構成する。
【０００４】
タンパク質および脂質キナーゼは、タンパク質または脂質等の標的にリン酸基を添加することによって、増殖、成長、分化、代謝、細胞周期の事象、アポトーシス、運動性、転写、翻訳、および他のシグナルプロセスを含むが、これらに限定されない、多くの異なる細胞プロセスを調節する。キナーゼによって触媒されるリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調整または調節できる分子オン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長および分化因子等）、細胞周期事象、環境的または栄養ストレス等に反応して生じる。タンパク質および脂質キナーゼは、標的の活性（直接的または間接的に）を活性化もしくは不活性化、または調節するようにシグナル伝達経路で機能することができる。これらの標的は、例えば、代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネルもしくはポンプ、または転写因子を含み得る。タンパク質のリン酸化の制御欠陥による制御されないシグナル伝達は、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息を含む疾患および疾患状態、免疫系の疾患および状態、中枢神経系（ＣＮＳ）、循環器疾患、皮膚病学、ならびに血管形成の疾患および状態を含む多数の疾患および状態に関連付けられている。
【０００５】
薬理学的標的としてのタンパク質キナーゼにおける当初の関心は、多くのウイルス性癌遺伝子が、構造的に修飾された、構成酵素活性を有する細胞タンパク質キナーゼをコードするという知見に喚起された。これらの知見は、ヒトの増殖障害における癌遺伝子に関連するタンパク質キナーゼの潜在的関与を指摘した。以降、様々なより微妙な機構に起因する脱制御されたタンパク質キナーゼが、例えば、癌、ＣＮＳ状態、および免疫学的に関係する疾患を含む、数多くの重要なヒト障害の病態生理に関連付けられている。したがって、異常なタンパク質キナーゼ活性に起因する疾患の病理および／または症状を阻害できる選択的タンパク質キナーゼ阻害剤の開発が、大きな関心を生み出した。
【０００６】
癌は、細胞分裂、分化、およびアポトーシス細胞死を制御する正常プロセスの脱制御に起因する。タンパク質キナーゼは、この調節プロセスにおいて、重要な役割を果たす。このようなキナーゼの非限定的な一覧には、ａｂ１、オーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂ、オーロラ−Ｃ、ＡＴＫ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−Ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ−４、Ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒｏｓ、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、Ｔｒｋ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０が含まれるが、これらに限定されない。哺乳類の生物学において、このようなタンパク質キナーゼは、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路を含む。ＭＡＰＫシグナル伝達経路は、ｒａｓ遺伝子および成長因子受容体の脱制御等の、様々な一般的な疾患関連機構によって、不適切に活性化される（Ｍａｇｎｕｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ５：２４７−２５２（１９９４））。したがって、タンパク質キナーゼの阻害が、本発明の目的である。
【０００７】
オーロラキナーゼ（オーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂ、オーロラ−Ｃ）は、結腸、乳房、および他の固形腫瘍等のヒト癌に関連付けられている、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。オーロラ−Ａ（時折、ＡＩＫとも称される）は、細胞周期を調節するタンパク質リン酸化事象に関与すると考えられている。具体的に、オーロラ−Ａは、有糸分裂中、染色体の正確な分離を制御する役割を果たしている可能性がある。細胞周期の誤制御は、細胞増殖および他の異常の原因となり得る。ヒト結腸癌組織において、オーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂ、およびオーロラ−Ｃは、過剰発現されることが分かっている（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１７：３０５２−３０６５（１９９８）；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４３：１６３５−１６４６（１９９８）；Ｋｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：１３７６６−１３７７１（１９９７）を参照）。
【０００８】
キナーゼ阻害剤は、キナーゼによって媒介される状態の予防、進行の遅延および／または治療のために有用な薬剤であると考えられる。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、化合物１の新規多型形態、およびこれらの多型形態の調製方法、ならびに１つ以上の新規多形を含む組成物を提供する。
多型形態
【００１０】
一態様において、本発明は、式：
2011518166.tif 000004
を有する、化合物１の多型形態を提供する。
【００１１】
非結晶形態、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐを作製するための様々な方法も提供する。非結晶形態、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐのうちの1つ以上を含む、医薬組成物、キット、および他の製品を製造するための様々な方法も提供する。
非結晶形態：
【００１２】
一実施形態において、多型形態は、約２５．５度２−シータ（o２θ）で、広範な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する非結晶固体である。いくつかの変形例において、Ｘ線回折パターンは、実質的に、図１に示す通りである。
形態Ａ：
【００１３】
別の実施形態において、多型形態は、約５．２、１０．３、および２０．５o２シータ（o２θ）で、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する、一水和物である。いくつかの変形例において、Ｘ線粉末回折パターンは、約１５．５、１７．０、および１９．９o２θで、有意な回折ピークをさらに含む。他の変形例において、Ｘ線回折パターンは、実質的に、図２に示す通りである。
【００１４】
さらに別の実施形態において、多型形態は、約３１５℃〜約３３０℃を中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する、一水和物である。いくつかの変形例において、吸熱は、約３２７℃を中心とする。さらなる変形例において、ＤＳＣ曲線は、実質的に、図３に示す通りである。
形態Ｂ：
【００１５】
また別の実施形態において、多型形態は、約１３．８、１７．１、および１９．７o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶媒和物である。いくつかの変形例において、Ｘ線粉末回折パターンは、約１６．５、２０．１、および２５．０o２θで、有意な回折ピークをさらに含む。さらなる変形例において、Ｘ線回折パターンは、実質的に、図７に示す通りである。
【００１６】
さらなる実施形態において、多型形態は、約３３０℃〜約３４０℃を中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶媒和物である。いくつかの変形例において、吸熱は、約３３７℃を中心とする。他の変形例において、多型形態は、実質的に、図８に示す通りのＤＳＣ曲線を有する。
形態Ｃ：
【００１７】
さらなる実施形態において、多型形態は、約１７．１、１９．８、および２６．４o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である。いくつかの変形例において、Ｘ線粉末回折パターンは、約１７．７、および２２．０o２θで、有意な回折ピークをさらに含む。他の変形例において、Ｘ線回折パターンは、実質的に、図１１に示す通りである。
【００１８】
別の実施形態において、多型形態は、約３３２℃〜約３３６℃を中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する無水物である。いくつかの変形例において、吸熱は、約３３５℃を中心とする。他の変形例において、多型形態は、実質的に、図１２に示す通りのＤＳＣ曲線を有する。
形態Ｄ：
【００１９】
また別の実施形態において、多型形態は、約７．８、１７．６、および２０．９o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である。いくつかの変形例において、Ｘ線粉末回折パターンは、約５．９、および２５．２o２θで、有意な回折ピークをさらに含む。他の変形例において、Ｘ線回折パターンは、実質的に、図１６に示す通りである。
【００２０】
さらに別の実施形態において、多型形態は、約２４５℃〜約２５５℃を中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する無水物である。いくつかの変形例において、吸熱は、約２5１℃を中心とする。いくつかの変形例において、多型形態は、実質的に、図１７に示す通りのＤＳＣ曲線を有する。
形態Ｅ：
【００２１】
またさらに別の実施形態において、多型形態は、約１７．０、１９．６、および２０．２o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）溶媒和物である。いくつかの変形例において、Ｘ線粉末回折パターンは、約１３．９、２５.１、および２６．２o２θで、有意な回折ピークをさらに含む。他の変形例において、Ｘ線回折パターンは、実質的に、図２０に示す通りである。
【００２２】
さらなる実施形態において、多型形態は、約２１５℃〜約２２５℃を中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有するＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）溶媒和物である。いくつかの変形例において、吸熱は、約２２１℃を中心とする。他の変形例において、多型形態は、実質的に、図２１に示す通りのＤＳＣ曲線を有する。
形態Ｆ：
【００２３】
さらに、別の実施形態において、多型形態は、約７．０、１７．２、および２５．９o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する脱溶媒和物である。いくつかの変形例において、Ｘ線粉末回折パターンは、約５．２、１０．３、および２０．２o２θで、有意な回折ピークをさらに含む。他の変形例において、Ｘ線回折パターンは、実質的に、図２４に示す通りである。
【００２４】
別の実施形態において、多型形態は、約３２３℃〜約３３３℃を中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する脱溶媒和物である。いくつかの変形例において、吸熱は、約３２８℃を中心とする。他の変形例において、多型形態は、実質的に、図２５に示す通りのＤＳＣ曲線を有する。
形態Ｇ：
【００２５】
また別の実施形態において、多型形態は、約５．５、１０．９、および２２．０．o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有するジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒和物である。いくつかの変形例において、Ｘ線粉末回折パターンは、約１６．５、１８．４、および１９．５o２θで、有意な回折ピークをさらに含む。他の変形例において、Ｘ線回折パターンは、実質的に、図２７に示す通りである。
【００２６】
さらに別の実施形態において、多型形態は、約３３４℃〜約３３８℃を中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有するジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒和物である。いくつかの変形例において、吸熱は、約３３６℃を中心とする。いくつかの変形例において、多型形態は、実質的に、図２８に示す通りのＤＳＣ曲線を有する。
形態Ｉ：
【００２７】
またさらに別の実施形態において、多型形態は、約７．０、１６．７、および１７．４．o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有するテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒和物である。いくつかの変形例において、Ｘ線粉末回折パターンは、約１９．６、２０．２、および２４．６o２θで、有意な回折ピークをさらに含む。他の変形例において、Ｘ線回折パターンは、実質的に、図３１に示す通りである。
【００２８】
さらなる実施形態において、多型形態は、約３２０℃〜約３４０℃を中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有するテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒和物である。いくつかの変形例において、吸熱は、約３３１℃を中心とする。他の変形例において、多型形態は、実質的に、図３２に示す通りのＤＳＣ曲線を有する。
形態Ｊ：
【００２９】
さらなる実施形態において、多型形態は、約４．９、１７．５、および２０．０o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である。いくつかの変形例において、Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約９．２、２２．１、および２５．２o２θで、有意な回折ピークをさらに含む。他の変形例において、Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図３５に示す通りである。
【００３０】
別の実施形態において、多型形態は、約３２０℃〜約３３０℃を中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する無水物である。いくつかの変形例において、フォーク型吸熱は、約３２６℃を中心とする。他の変形例において、多型形態は、実質的に、図３６に示す通りのＤＳＣ曲線を有する。
形態Ｋ：
【００３１】
また別の実施形態において、多型形態は、約５．３、８．５、および１０．５o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である。いくつかの変形例において、Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約１３．３、１８．６、および２１．３o２θで、有意な回折ピークをさらに含む。別の変形例において、Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図３９に示す通りである。
【００３２】
別の実施形態において、多型形態は、約315℃〜約330℃を中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する無水物である。いくつかの変形例において、吸熱は、約322℃を中心とする。他の変形例において、多型形態は、実質的に、図40に示す通りのＤＳＣ曲線を有する。
形態Ｌ：
【００３３】
さらなる実施形態において、多型形態は、約５．２、１０．４、および２０．７o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有するチャネル型水和物である。いくつかの変形例において、Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約１５．５、１６．９、および２４．４o２θで、有意な回折ピークをさらに含む。他の変形例において、Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図４３に示す通りである。
【００３４】
さらなる実施形態において、多型形態は、約３２０℃〜約３４０℃を中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有するチャネル型水和物である。いくつかの変形例において、吸熱は、約３３３℃を中心とする。他の変形例において、多型形態は、実質的に、図４４に示す通りのＤＳＣ曲線を有する。
形態Ｍ：
【００３５】
別の実施形態において、多型形態は、約５．１、８．２、および１０．２o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する水和物である。いくつかの変形例において、Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約１８．１、および２０．６o２θで、有意な回折ピークをさらに含む。他の変形例において、Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図４８に示す通りである。
【００３６】
また別の実施形態において、多型形態は、約３２５℃〜約３３５℃を中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する水和物である。他の変形例において、吸熱は、約３３２℃を中心とする。他の変形例において、多型形態は、実質的に、図４９に示す通りのＤＳＣ曲線を有する。
形態Ｎ：
【００３７】
さらに別の実施形態において、多型形態は、約５．２、８．４、および１０．３o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する水和物である。いくつかの変形例において、Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約１８．６、２０．０、および２１．０o２θで、有意な回折ピークをさらに含む。他の変形例において、Ｘ線回折パターンは、実質的に、図５２に示す通りである。
【００３８】
さらなる実施形態において、多型形態は、約３２６℃〜約３３６℃を中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する水和物である。いくつかの変形例において、吸熱は、約３３１℃を中心とする。他の変形例において、多型形態は、実質的に、図５３に示す通りのＤＳＣ曲線を有する。
形態Ｏ：
【００３９】
さらなる実施形態において、多型形態は、約６．３、１２．６、および２５．３o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する脱水物である。いくつかの変形例において、Ｘ線粉末回折パターンは、約１０．５、および２１．０o２θで、有意な回折ピークをさらに含む。別の変形例において、Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図５６に示す通りである。
【００４０】
別の実施形態において、多型形態は、約３２０℃〜約３３０℃を中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する脱水物である。いくつかの変形例において、吸熱は、約３２７℃を中心とする。他の変形例において、多型形態は、実質的に、図５７に示す通りのＤＳＣ曲線を有する。
形態Ｐ：
【００４１】
また別の実施形態において、多型形態は、約５．０、９．４、および１０．０o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する。いくつかの変形例において、Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約１７．２、および２５．７o２θで、有意な回折ピークをさらに含む。別の変形例において、Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図５９に示す通りである。
多型形態の作製方法
【００４２】
別の態様において、本発明は、式：
2011518166.tif 000005
を有する化合物１の多型形態を作製する方法を提供する。
【００４３】
一実施形態において、多型形態は、形態Ａ（例えば、約５．２、１０．３、および２０．５o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する一水和物）であり、方法は、水で化合物１を処理することを含む。いくつかの変形例において、方法は、ＤＭＦに化合物１を溶解することをさらに含む。別の変形例において、方法は、溶媒に溶解された化合物１に抗溶媒を添加することをさらに含み、抗溶媒は、酢酸イソプロピルである。
【００４４】
別の実施形態において、多型形態は、形態Ｂ（例えば、約１３．８、１７．１、および１９．７．o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶媒和物）であり、方法は、ＤＭＡで化合物１を処理することを含む。いくつかの変形例において、方法は、ＤＭＡに化合物１を溶解することをさらに含む。
【００４５】
さらなる実施形態において、多型形態は、形態Ｃ（例えば、１７．１、１９．８、および２６．４o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物）であり、方法は、化合物１を乾燥させることを含む。いくつかの変形例において、方法は、５０℃以上の温度で、化合物１を乾燥させることをさらに含む。別の変形例において、方法は、７０℃以上の温度で、化合物１を乾燥させることをさらに含む。
【００４６】
さらなる実施形態において、多型形態は、形態Ｃ（例えば、約１７．１、１９．８、および２６．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物）であり、方法は、無水溶媒に化合物１を溶解することを含む。
【００４７】
別の実施形態において、多型形態は、形態Ｄ（例えば、約７．８、１７．６、および２０．９o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物）であり、方法は、ＤＭＡで化合物１を処理することを含む。いくつかの変形例において、方法は、ＤＭＡに化合物１を溶解することをさらに含む。別の変形例において、方法は、溶媒に溶解された化合物１に抗溶媒を添加することをさらに含み、抗溶媒は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）である。
【００４８】
また別の実施形態において、多型形態は、形態Ｅ（例えば、約１７．０、１９．６、および２０．２o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有するＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）溶媒和物）であり、方法は、ＮＭＰで化合物１を処理することを含む。
【００４９】
さらに別の実施形態において、多型形態は、形態Ｆ（例えば、約７．０、１７．２、および２５．９o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する脱溶媒和物）であり、方法は、ＤＭＡまたはＤＭＦで化合物１を処理することを含む。いくつかの変形例において、方法は、化合物１を加熱することをさらに含む。
【００５０】
別の実施形態において、多型形態は、形態Ｇ（例えば、約５．５、１０．９、および２２．０．o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有するジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒和物）であり、方法は、ＤＭＦで化合物１を処理することを含む。
【００５１】
また別の実施形態において、多型形態は、形態Ｉ（例えば、約７．０、１６．７、および１７．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有するテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒和物）であり、方法は、ＴＨＦで化合物１を処理することを含む。
【００５２】
別の実施形態において、多型形態は、形態Ｊ（例えば、約４．９、１７．５、および２０．０o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物）であり、方法は、イソプロピルアルコールで化合物１を処理することを含む。
【００５３】
また別の実施形態において、多型形態は、形態Ｋ（例えば、約５．３、８．５、および１０．５o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物）であり、方法は、ＴＨＦで化合物１を処理することを含む。いくつかの変形例において、方法は、ＥｔＯＨに化合物１を溶解することをさらに含む。別の変形例において、方法は、溶媒に溶解された化合物１に抗溶媒を添加することをさらに含み、抗溶媒は、ＴＨＦである。
【００５４】
さらに別の実施形態において、多型形態は、形態Ｌ（例えば、約５．２、１０．４、および２０．７．o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有するチャネル型水和物）であり、方法は、水で化合物１を処理することを含む。いくつかの変形例において、方法は、メタノールに化合物１を溶解することをさらに含む。他の変形例において、方法は、溶媒に溶解された化合物１に抗溶媒を添加することをさらに含み、抗溶媒は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸イソプロピル、およびヘプタンから成る群から選択される。
【００５５】
さらなる実施形態において、多型形態は、形態Ｍ（例えば、約５．１、８．２、および１０．２o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する水和物）であり、方法は、水で化合物１を処理することを含む。
【００５６】
さらなる実施形態において、多型形態は、形態Ｎ（例えば、約５．２、８．４、および１０．３°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する水和物）であり、方法は、水で化合物１を処理することを含む。
【００５７】
別の実施形態において、多型形態は、形態Ｏ（例えば、約６．３、１２．６、および２５．３o２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する脱水物）であり、方法は、水で化合物１を処理することを含む。いくつかの変形例において、方法は、化合物１を加熱することを含む。
【００５８】
これらの物理的特性を特定するために上記分析を実施した方法は、以下の実施例セクションで説明される。
化合物１を含む組成物
【００５９】
さらなる態様において、本発明は、式：
2011518166.tif 000006
の化合物１を含む医薬組成物を提供し、
化合物１の少なくとも一部は、本明細書を通して説明される任意の多型形態等、多型形態として存在する。
【００６０】
いくつかの実施形態において、化合物１は、非結晶形態、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および／または形態Ｐから成る群から選択される形態で存在する。これらの形態を以下でより詳しく説明する。化合物１の他の結晶および非結晶形態も、組成物に存在し得ることに留意されたい。
【００６１】
１つの例において、組成物は、０．１重量％、０．２５重量％、０．５重量％、１重量％、５重量％、１０重量％、２５重量％、５０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、または９９重量％を上回る化合物１が、非結晶形態、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐから成る群から選択される形態で組成物に存在する、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物１を含む。組成物は、任意で、医薬組成物であり得る。医薬組成物は、任意に、化合物１の使用に有害な影響を及ぼさない１つ以上の追加の構成要素をさらに含み得る。
化合物１を含むキットおよび製造物品
【００６２】
本発明は、化合物１を含む組成物を含むキットおよび他の製造物品も提供し、化合物１は、非結晶形態、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐから成る群から選択される形態で存在する。１つの変形例において、組成物は、０．１重量％、０．２５重量％、０．５重量％、１重量％、５重量％、１０重量％、２５重量％、５０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、または９９重量％を上回る化合物１が、非結晶形態、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐから成る群から選択される形態で組成物に存在する、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物１を含む。キットおよび製造物品の組成物は、任意で、医薬組成物であり得る。医薬組成物は、任意に、化合物１の使用に有害な影響を及ぼさない１つ以上の追加の構成要素をさらに含み得る。
【００６３】
医薬組成物を含有する上述の実施形態のそれぞれに関して、医薬組成物は、化合物１の少なくとも一部が、非結晶形態、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐから成る群から選択される形態で存在する、任意の様式で製剤化され得る。任意に、化合物１の一部は、対象への医薬製剤の投与後の一定期間、非結晶形態、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐから成る群から選択される形態で存在する。
多型形態の使用方法
【００６４】
キナーゼ媒介の様々な疾患を治療するために、１つ以上の非結晶形態、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐを含む医薬組成物、キット、および他の製造物品の使用方法も提供する。
【００６５】
一実施形態において、本発明は、０．１重量％、０．２５重量％、０．５重量％、１重量％、５重量％、１０重量％、２５重量％、５０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、または９９重量％を上回る化合物１が、非結晶形態、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐから成る群から選択される形態で、組成物に存在する組成物を投与することを含むキナーゼの阻害方法に関する。任意に、組成物は、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物１を含む。
【００６６】
別の実施形態において、本発明は、化合物が投与される時に、０．１重量％、０．２５重量％、０．５重量％、１重量％、５重量％、１０重量％、２５重量％、５０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、または９９重量％を上回る化合物１が、非結晶形態、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐから成る群から選択される形態で、組成物に存在する化合物１を投与することによって、化合物１を用いて対象（例えば、ヒト身体）におけるキナーゼを阻害する方法に関する。任意に、組成物は、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物１を含む。
【００６７】
別の実施形態において、本発明は、化合物が対象に投与された後の一定期間、０．１重量％、０．２５重量％、０．５重量％、１重量％、５重量％、１０重量％、２５重量％、５０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、または９９重量％を上回る化合物１が、非結晶形態、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐから成る群から選択される形態で、組成物に存在する化合物１を投与することによって、化合物１を用いて対象（例えば、ヒト身体）におけるキナーゼを阻害する方法に関する。任意に、組成物は、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物１を含む。
【００６８】
また別の実施形態において、本発明は、キナーゼが疾患状態の病理および／または症状の一因となる活性を保有する疾患状態の治療方法を提供し、投与される時に、０．１重量％、０．２５重量％、０．５重量％、１重量％、５重量％、１０重量％、２５重量％、５０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、または９９重量％を上回る化合物１が、非結晶形態、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐから成る群から選択される形態で、組成物に存在する組成物を対象（例えば、ヒト身体）に投与することを含む。任意に、組成物は、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物１を含む。
【００６９】
また別の実施形態において、本発明は、キナーゼが疾患状態の病理および／または症状の一因となる活性を保有する疾患状態の治療方法を提供し、組成物が対象に投与された後の一定期間、０．１重量％、０．２５重量％、０．５重量％、１重量％、５重量％、１０重量％、２５重量％、５０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、または９９重量％を上回る化合物１が、非結晶形態、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐから成る群から選択される形態で、組成物に存在する組成物を対象（例えば、ヒト身体）に存在させることを含む。任意に、組成物は、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物１を含む。
【００７０】
別の実施形態において、特定の癌（例えば、扁平上皮癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、神経膠芽腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（例えば、肺大細胞癌、腺癌、および扁平上皮癌）、膀胱癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、神経膠腫、結腸直腸癌、尿生殖器癌、胃腸癌、甲状腺癌、皮膚癌、および血液癌（例えば、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、および急性リンパ性白血病））；炎症；炎症性腸疾患；乾癬；移植片拒絶；筋萎縮性側索硬化症; 皮質基底核変性症；ダウン症候群；ハンチントン病；パーキンソン病；脳炎後パーキンソン症；進行性核上性麻痺；ピック病；ニーマン−ピック病；脳卒中；頭部外傷；慢性神経変性疾患；双極性疾患；感情障害；うつ；統合失調症；認知障害；脱毛；避妊薬物；軽度認知機能障害；老年記憶障害；加齢性認知機能低下；認知障害−非認知症；軽度認知機能低下；軽度認知神経科学機能低下；高齢期健忘症；記憶機能障害；認知機能障害；男性型脱毛症；認知症関連疾患（例えば、前頭側頭型認知症パーキンソン型、グアム−パーキンソン認知症候群、ＨＩＶ認知症、神経原線維タングル病理関連の疾患、半認知症状態、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、およびボクサー認知症）；アルツハイマー病；関節炎；およびその他における、キナーゼによって媒介される状態を予防する、その進行を遅延する、および／または治療するための方法を提供する。
【００７１】
化合物１が、非結晶形態、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐから成る群から選択される形態で、組成物に存在し得ることが記載されるそれぞれの場合において、本発明は、単一のみの形態が存在する、２つの形態が存在する（全ての組み合わせ）、および３つ、４つ、またはそれ以上（全ての組み合わせ）が存在する組成物を包含することを意図する。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】化合物１の非結晶形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルである。
【００７３】
【図２】化合物１の形態ＡのＸＲＰＤパターンである。
【００７４】
【図３】化合物１の形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【００７５】
【図４】化合物１の形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線である。
【００７６】
【図５】化合物１の形態Ａの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【００７７】
【図６】化合物１の形態Ａの水分吸着曲線である。
【００７８】
【図７】化合物１の形態ＢのＸＲＰＤパターンである。
【００７９】
【図８】化合物１の形態ＢのＤＳＣ曲線である。
【００８０】
【図９】化合物１の形態ＢのＴＧＡ曲線である。
【００８１】
【図１０】化合物１の形態Ｂの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【００８２】
【図１１】化合物１の形態ＣのＸＲＰＤパターンである。
【００８３】
【図１２】化合物１の形態ＣのＤＳＣ曲線である。
【００８４】
【図１３】化合物１の形態ＣのＴＧＡ曲線である。
【００８５】
【図１４】化合物１の形態Ｃの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【００８６】
【図１５】化合物１の水分吸着曲線である。
【００８７】
【図１６】化合物１の形態ＤのＸＲＰＤパターンである。
【００８８】
【図１７】化合物１の形態ＤのＤＳＣ曲線である。
【００８９】
【図１８】化合物１の形態ＤのＴＧＡ曲線である。
【００９０】
【図１９】化合物１の形態Ｄの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【００９１】
【図２０】化合物１の形態ＥのＸＲＰＤパターンである。
【００９２】
【図２１】化合物１の形態ＥのＤＳＣ曲線である。
【００９３】
【図２２】化合物１の形態ＥのＴＧＡ曲線である。
【００９４】
【図２３】化合物１の形態Ｅの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【００９５】
【図２４】化合物１の形態ＦのＸＲＰＤパターンである。
【００９６】
【図２５】化合物１の形態ＦのＤＳＣ曲線である。
【００９７】
【図２６】化合物１の形態Ｆの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【００９８】
【図２７】化合物１の形態ＧのＸＲＰＤパターンである。
【００９９】
【図２８】化合物１の形態ＧのＤＳＣ曲線である。
【０１００】
【図２９】化合物１の形態ＧのＴＧＡ曲線である。
【０１０１】
【図３０】化合物１の形態Ｇの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【０１０２】
【図３１】化合物１の形態ＩのＸＲＰＤパターンである。
【０１０３】
【図３２】化合物１の形態ＩのＤＳＣ曲線である。
【０１０４】
【図３３】化合物１の形態ＩのＴＧＡ曲線である。
【０１０５】
【図３４】化合物１の形態Ｉの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【０１０６】
【図３５】化合物１の形態ＪのＸＲＰＤパターンである。
【０１０７】
【図３６】化合物１の形態ＪのＤＳＣ曲線である。
【０１０８】
【図３７】化合物１の形態ＪのＴＧＡ曲線である。
【０１０９】
【図３８】化合物１の形態Ｊの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【０１１０】
【図３９】化合物１の形態ＫのＸＲＰＤパターンである。
【０１１１】
【図４０】化合物１の形態ＫのＤＳＣ曲線である。
【０１１２】
【図４１】化合物１の形態ＫのＴＧＡ曲線である。
【０１１３】
【図４２】化合物１の形態Ｋの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【０１１４】
【図４３】化合物１の形態ＬのＸＲＰＤパターンである。
【０１１５】
【図４４】化合物１の形態ＬのＤＳＣ曲線である。
【０１１６】
【図４５】化合物１の形態ＬのＴＧＡ曲線である。
【０１１７】
【図４６】化合物１の形態Ｌの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【０１１８】
【図４７】化合物１の形態Ｌの水分吸着曲線である。
【０１１９】
【図４８】化合物１の形態ＭのＸＲＰＤパターンである。
【０１２０】
【図４９】化合物１の形態ＭのＤＳＣ曲線である。
【０１２１】
【図５０】化合物１の形態ＭのＴＧＡ曲線である。
【０１２２】
【図５１】化合物１の形態Ｍの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【０１２３】
【図５２】化合物１の形態ＮのＸＲＰＤパターンである。
【０１２４】
【図５３】化合物１の形態ＮのＤＳＣ曲線である。
【０１２５】
【図５４】化合物１の形態ＮのＴＧＡ曲線である。
【０１２６】
【図５５】化合物１の形態Ｎの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【０１２７】
【図５６】化合物１の形態ＯのＸＲＰＤパターンである。
【０１２８】
【図５７】化合物１の形態ＯのＤＳＣ曲線である。
【０１２９】
【図５８】化合物１の形態ＯのＴＧＡ曲線である。
【０１３０】
【図５９】化合物１の形態ＰのＸＲＰＤパターンである。
【０１３１】
【図６０】スラリーおよび湿度室試験で観察された形態変換を図示する。
【発明を実施するための形態】
【０１３２】
本発明は、化合物１の新規多形、ならびに化合物１の少なくとも一部が結晶形態（例えば、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐ）および非結晶形態（例えば、非結晶形態）から成る群から選択される形態で、組成物に存在する化合物１を含む組成物を提供する。
【０１３３】
また、化合物１の少なくとも一部が結晶形態（例えば、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐ）および非結晶形態（例えば、非結晶形態）から成る群から選択される形態で、組成物に存在する化合物１を含む組成物を有するキットおよび他の製造物品も提供する。
【０１３４】
開示された形態のそれぞれを作製する方法、化合物１の少なくとも一部が結晶形態（すなわち、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐ）および非結晶形態から成る群から選択される形態で、組成物に存在する化合物１を含む医薬組成物を製造するための方法、ならびに化合物１の少なくとも一部が結晶形態（例えば、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐ）および非結晶形態（例えば、非結晶形態）から成る群から選択される形態で、組成物に存在する化合物１を含む組成物を使用する方法を含む、様々な方法も提供する。
【０１３５】
当業者が理解するように、所定の化合物を含む組成物がどのように生成され、生成された後に、組成物がどのように保存され、処理されるかにより、組成物の結晶量が影響される。したがって、組成物が結晶量を含まない、もしくは高濃度の結晶量を含み得ることが可能である。
【０１３６】
化合物は、１つ以上の異なる多型形態で、所定の組成物に存在し得、また、任意に、非結晶物質としても存在することをさらに留意されたい。これは、（ａ）物理的に２つ以上の異なる多型形態を混合すること、（ｂ）２つ以上の異なる多型形態を結晶化状態から生成させること、（ｃ）所定の多型形態の全てまたは一部を別の多型形態に変換させること、および（ｄ）非結晶状態の化合物の全てまたは一部を２つ以上の多型形態に変換させること、ならびに多数の他の理由の結果であり得る。
【０１３７】
示すように、化合物を含む組成物がどのように調製されるかにより、所定の多型形態におけるその化合物の重量％は、０％〜１００％で変化し得る。本発明による、０．１重量％、０．２５重量％、０．５重量％、１重量％、５重量％、１０重量％、２５重量％、５０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、または９９重量％を上回る化合物１が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、形態Ｐ、および非結晶形態から成る群から選択される形態で、組成物に存在する組成物を提供する。
定義
【０１３８】
本明細書で使用される、「結晶」とは、水和され得る、および／または溶媒和され得る特定の化合物を含む、ならびにＸＲＰＤまたは他の回折法によって、識別可能な回折パターンを示すのに十分な結晶量を有する物質を指す。しばしば、溶液に溶解された化合物の直接的な結晶化、または異なる結晶化状態下で得られる結晶の相互変換によって得られる結晶物質は、結晶性溶媒和物と呼ばれる、結晶化で使用される溶媒を含有する結晶を有する。また、総称して結晶化状態と呼ばれる、結晶化が実施される特定の溶媒系および物理的実施形態は、概して、結晶内の互いに関する化合物の化学的部分の配向性および／または結晶物質における化合物の特定の多型形態の優性性のため、結晶化状態に特有の物理的および化学的性質を有する結晶物質を生じ得る。
【０１３９】
組成物に存在する化合物の多型形態によって、非結晶固体における様々な量の化合物が、初期の結晶化の副産物および／または結晶物質を含む結晶の分解の産物のいずれかとして存在し得る。よって、本明細書で使用される結晶とは、組成物が、非結晶量を含み得ることを意図し、非結晶物質中の結晶物質の存在は、たとえば、個々の識別可能なピークを伴う回折パターンを有する組成物によって検出可能である。
【０１４０】
結晶物質中の非結晶量は、物質の粉砕または微粉砕によって増加され得、これは、粉砕前の結晶物質に比して回折および他のスペクトル線を広げることによって表れる。十分な粉砕および／または微粉砕は、ＸＲＰＤまたは他の結晶特異スペクトルが識別不能になり得、物質を実質的に非結晶または準非結晶になる程度まで、粉砕前の結晶物質に比べて線を広げ得る。
【０１４１】
粉砕を継続すると、ＸＲＰＤパターンが非常に広げられるため、もはやノイズ上で識別不可能であることを限度として、非結晶量の増加、およびＸＲＰＤパターンをさらに広げることが予想される。ＸＲＰＤパターンが識別不可能な限度まで広げられる時、物質は、もはや結晶物質ではなく、代わりに完全に非結晶であるとみなされ得る。増加した非結晶量および完全な非結晶物質を有する物質においては、粉砕が別の形態を産生することを示唆するピークは認められない。
【０１４２】
本明細書で使用される「非結晶」とは、ＸＲＰＤまたは他の回折法によって、個々の識別可能なピークを有する回折パターンを得るには非常に少なすぎる結晶量の化合物を含有する化合物を含む組成物を指す。ガラス状物質は、非結晶物質の一種である。ガラス状物質は、真の結晶格子を有せず、技術的には、非常に粘性の非結晶液に類似している。真の固体というよりむしろ、ガラスは、準固体の非結晶物質としてよりよく説明され得る。
【０１４３】
本明細書で、ＸＲＰＤ、ＮＭＲ、ＩＲ、およびラマン分光法線を含むスペクトル線を説明するために使用する場合、「広い」または「広がった」という用語は、ベースラインスペクトルの線幅に対する相対的な用語である。ベースラインスペクトルは、しばしば、溶媒組成物、ならびに温度および圧力等の性質を含む、所定の一連の物理的および化学的条件から直接的に得られる、特定の化合物の未処理の結晶形態のスペクトルである。例えば、広がったという語は、粉砕前の物質に比べて、結晶化合物を含む粉砕または微粉砕された物質のＸＲＰＤスペクトルのスペクトル線を説明するために使用され得る。溶媒和または水和された、構成分子、イオンまたは原子が、急速に回転しない物質において、線の広がりは、化合物の化学的部分の配向性におけるランダム性の増加を示し、よって、非結晶量の増加を示す。異なる結晶化条件を介して得られた結晶物質間で比較がなされる時、より広いスペクトル線は、比較して広いスペクトル線を生成する物質は高レベルの非結晶量を有することを示唆する。
【０１４４】
本明細書で使用される「約」とは、真の値が記載される値の±５％の範囲内である推定を指す。
【０１４５】
本明細書で、ＤＳＣ吸熱および発熱を説明するために使用される「フォーク」という用語は、区別可能なピーク位置を有する、重複した吸熱または発熱を指す。
多形の調製および特性づけ
Ａ．化合物１の調製
【０１４６】
化合物１を合成するために、様々な方法が使用され得る。化合物１を合成するための代表的な方法を実例１に提供する。しかしながら、他の合成経路も、化合物１を合成するために使用され得ることに留意されたい。
Ｂ．化合物１の多形の調製
【０１４７】
化合物を沈殿および結晶化するための一般的な方法は、本明細書で説明される様々な多形を調製するために適用され得る。これらの一般的な方法は、有機合成化学および医薬製剤の分野の当業者に既知であり、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，”４th  Ｅｄ．（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）に記載されている。
【０１４８】
概して、化合物の所定の多形は、化合物の直接的な結晶化によって、または化合物の結晶化後、別の多型形態から、もしくは非結晶形態からの相互変換によって得られ得る。化合物が結晶化される方法に依存して、得られた組成物は、非結晶物質ではなく結晶形態における異なる量の化合物を含有し得る。また、得られた組成物は、化合物の異なる多型形態の異なった混合物をも含有し得る。
【０１４９】
高い割合（％）の結晶量を含む組成物（例えば、格子欠陥がより少なく、それに対応して、より少ないガラス状物質を有する結晶を形成する）は、概して、溶媒蒸発を遅くする条件、および動態に影響を与える条件を含む、より遅い結晶形成を好む条件が使用される。結晶化条件は、必要に応じて、高品質の結晶物質を得るように、適切に調整され得る。よって、例えば、質の悪い結晶が初期設定の結晶化条件下で形成される場合、結晶化を遅らせるために、初期設定の結晶化条件よりも溶媒温度を下げ、溶液上の周囲圧を上昇させることができる。
【０１５０】
しばしば、溶媒の速い蒸発によって影響される溶液からの化合物の析出は、結晶ではなく、非結晶固体を形成する化合物を好むことが知られている。非結晶状態の化合物は、溶媒和された化合物から、溶媒を迅速に蒸発することによって、または結晶状態中ある化合物を粉砕する、微粉砕する、もしくは物理的に加圧する、または研磨することによって生成され得る。
【０１５１】
実施例１で説明する方法によって調製された化合物１は、他の多型形態の調製のために、開始物質として使用され得る。化合物１の溶解度を試験するための方法は、実施例３に説明され、様々な溶媒における化合物１の溶解度は、表１６に要約される。良好な溶解度は、ジオキサン、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＡｃＯＨ、およびＥｔＯＨにおいて観察された。難溶解度は、アセトン、ＭｅＣＮ、ＭＴＢｅ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＩＰＡ、ＴＨＦ、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＭＥＫ、シクロヘキサン、ヘプタン、および水において観察された。
【０１５２】
様々な多型形態が調製され得る方法を、実施例のセクションに説明する。形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、および形態Ｐが調製され得る特定の方法は、表１７〜３０、３４、３６ａ、および３６ｂを含む、以下に要約される。
Ｃ．化合物１の多形
【０１５３】
多形スクリーニングを実施して、１５の結晶形態および１つの非結晶固体を特定した。化合物１の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏおよび形態Ｐ、ならびに非結晶形態を、本明細書で説明する。以下により詳細に説明されるが、形態Ｂ、Ｅ、Ｇ、およびＩは、それぞれ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、およびＴＨＦの溶媒和物であることが分かった。形態Ａ、Ｌ、Ｍ、およびＮは、水和物であることが分かり、形態Ａは一水和物であることが確認され、形態Ｌはチャネル型水和物であることが分かった。残りの形態は、無水物（Ｃ、Ｆ、Ｊ、Ｋ、Ｏ）、または無水物の可能性が高い（Ｄ、Ｐ）かのいずれかであることが分かった。可能であれば、それぞれの異なる多形の各試験の結果を提供する。
【０１５４】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、溶液プロトン核磁気共鳴（1Ｈ−ＮＭＲ）、ならびに水分吸着およびに脱離分析（Ｍ  Ｓ／Ｄｅｓ）を含む、化合物１の多形を物理的に特性決定するために、様々な試験が実施された。それぞれの分析法の詳細な実験条件は、実施例２で説明される。化合物１の様々な形態の安定性を試験するための方法として、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ、ならびに非結晶形態の特性決定を以下に説明し、また、多型形態の相互変換の条件も以下に説明する。
１．形態Ａ
【０１５５】
使用できる特性決定データに基づき、形態Ａは、周囲条件で安定している化合物１の一水和物多型形態のようである。形態Ａは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、1Ｈ−ＮＭＲ、および水分吸着分析を含む、様々な技法によって特性決定された。表３６ａにそれらの結果のいくつかを要約する。形態Ａに関する調製およびスケールアップ試験を実施例６〜１０に示す。例えば、形態Ａは、周囲温度で、約４〜５時間、水の再スラリー化（例えば、ＭｅＣＮ／水等の二元溶媒系）から正常に得られ得る。
【０１５６】
形態Ａは、カールフィッシャー（ＫＦ）および水分吸着データ（図６）に基づく一水和物と一致する。例えば、形態Ａの試料のＫＦ分析は、３．７％の水分を示し、一水和物と一致する（一水和物の理論的重量％は、３．２％である）。形態Ａの別の試料のＫＦ分析は、加熱前は、３．１％の水分を示し、加熱後は、３．０％の水分を示した。水分吸着曲線（図６）は、水和物が、９０％ＲＨで４．２重量％の最大水分吸収を有する、５〜９０％ＲＨで安定することを示す。実験は、いずれの点においても制限時間を超えず（＞４時間）、実験中、安定した水和された形態と一致した。
【０１５７】
水を除去するために、形態Ａの試料を８０℃で、１時間、乾燥させ、乾燥後のＸＲＰＤ分析は、形態Ａと一致するパターンを示した（表３８および実施例１２）。広範囲な湿度下でのほぼ１モルの水への平衡は、周囲研究室条件に曝されると、水和された形態Ａに急速に再変換する脱水された物質と一致する。加熱後のＸＲＰＤおよびＫＦによる形態Ａのさらなる特性決定が実施され、本評価をさらに確認した。ＸＲＰＤは、加熱前後で同一のパターンを示した。形態Ａも、形態Ｃ、Ｌ、またはＮが水中でスラリー化された時の、単離された形態であることが分かった。表３４および図６０を参照のこと。溶解度測定の結果は、表３７に示す通り３〜４ｍｇ／ｍＬを示す、一晩および１週間平衡化した後のＤＩ水およびリン酸緩衝液スラリーの双方において同一の値を示した。形態Ａも、表３８に示す通り、１週間、０および９５％ＲＨに曝された時に形態の変化を示さず、安定した一水和物形態とさらに一致した。
【０１５８】
図２は、形態Ａの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ａが結晶であることを確証する。o２θおよびそれらの相対強度で表される主なＸ線回折線を表１に要約する。
表１．特徴的な形態ＡのＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
2011518166.tif 000007
【０１５９】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ａを特定するために使用され得る。このようなサブセット１つは、約５．２、１０．３、および２０．５o２θでのピークを含む。別のサブセットは、約１５．５、１７．０、および１９．９o２θでのピークを含む。
【０１６０】
図３は、形態Ａの特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。吸熱は、約３２７℃（ピーク最高）で観察された。図４は、形態ＡのＴＧＡサーモグラムであり、１００℃以下の温度で、約２．４％の重量損失を示す。一水和物の理論的重量損失は、３．２％である。
【０１６１】
形態Ａは、溶液1Ｈ  ＮＭＲによってさらに特性決定された。スペクトルを図５に報告する。化学指定は実施されなかったが、スペクトルは化合物１の既知の化学構造と一致する。
【０１６２】
形態Ａの調製および特性決定に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
2．形態Ｂ
【０１６３】
使用できる特性決定データに基づき、形態Ｂは、化合物１のＤＭＦ溶媒和の多型形態のようである。形態Ｂは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、および1Ｈ−ＮＭＲを含む、様々な技法によって特性決定された。表３６ｂにそれらの結果のいくつかを要約する。
【０１６４】
図７は、形態Ｂの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｂが結晶であることを確証する。o２θおよびそれらの相対強度で表される主なＸ線回折線を表２に要約する。
表２．形態Ｂの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
2011518166.tif 000008
【０１６５】
2011518166.tif 000009
【０１６６】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｂを特定するために使用され得る。このようなサブセットの１つは、約１３．８、１７．１、および１９．７o２θでのピークを含む。別のサブセットは、約１６．５、２０．１、および２５．０o２θでのピークを含む。
【０１６７】
図８は、ＴＧＡによる限界重量損失において観察される温度範囲付近で観察される吸熱、次いで、無水形態への再結晶と一致する発熱事象を伴う多重事象を示す、形態Ｂの特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。第１の吸熱は、約２１１℃を中心とし、第２の吸熱は、約３３１℃および約３３８℃でピークを有するフォーク型である。発熱は、約２４５℃を中心とする。
【０１６８】
図９は、形態ＢのＴＧＡサーモグラムである。
【０１６９】
形態Ｂは、1Ｈ  ＮＭＲ溶液によってさらに特性決定された。スペクトルを図１０に報告する。スペクトルは、１モル等量の存在する溶媒、ならびに化合物１の既知の化学構造と一致する。
【０１７０】
形態Ｂの調製および特性決定に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
3．形態Ｃ
【０１７１】
使用できる特性決定データに基づくと、形態Ｃは、周囲非水条件下で安定している化合物１の無水多型形態のようである。形態Ｃは、無水ＭｅＣＮおよびＭｅＯＨ中で形態Ａをスラリー化することにより調製され得る。
【０１７２】
多湿条件下において、形態Ｃは、形態Ａに変換され得る。例えば、形態Ｃは、周囲温度で、１週間、９５％ＲＨ（相対湿度％）で平衡化した後、形態Ａに変換され得る（図６０）。
【０１７３】
形態Ｃは、３．２％が理論的に一水和物である１．４％の水分を示す、ＫＦおよび水分吸着データに基づく無水物と一致する。水分吸着曲線は、形態Ｃが、９０％ＲＨで１．９％の最大水吸収を有する、僅かに吸湿性であることを示した。実験は、いずれの点においても制限時間を超えず（＞４時間）、ヒステリシスは、脱離時に観察されなかった。水分を除去するために、１時間、８０℃で物質を乾燥させた後、試料をＸＲＰＤで分析し、開始形態と一致するパターンが示された。形態Ｃは、表３４に示されるスラリー試験の結果に基づき、非水性環境で、安定した無水物形態であることが分かった。形態Ｃは、水スラリーおよび異なる比率のアセトニトリル／水スラリー中で、一水和物の形態Ａに変換した（表３４および３５）。湿度室は、形態Ｃが、１週間後、９５％ＲＨで、形態Ａに変換したことを示した（表３８）。
【０１７４】
形態Ｃは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、1ＨＮＭＲおよび水分吸着分析を含むいくつかの技法で特性決定された。表３６ａにそれらの結果のいくつかを要約する。図１１は、形態Ｃの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｃが結晶であることを確証する。o２θおよびそれらの相対強度で表される主なＸ線回折線を表３に要約する。
表３．形態Ｃの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
2011518166.tif 000010
【０１７５】
2011518166.tif 000011
【０１７６】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｃを特定するために使用され得る。このようなサブセットの１つは、約１７．１、１９．８、および２６．４o２θでのピークを含む。別のサブセットは、約１７．７および22.2o２θでのピークを含む。
【０１７７】
図１２は、形態Ｃの特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。約３１４℃で開始する吸熱は、約３３２℃〜約３３６℃を中心とし、ピーク最大は、約３３５℃で観察された。
【０１７８】
図１３は、形態ＣのＴＧＡサーモグラムである。ＴＧＡ分析は、おそらく残留溶媒のため、重量損失を示さなかった、または僅かな重量損失しか示さなかった。
【０１７９】
形態Ｃは、1Ｈ  ＮＭＲ溶液によってさらに特性決定された。スペクトルを図１４に報告する。化学指定は実施されなかったが、スペクトルは、化合物１の既知の化学構造と一致する。水分吸着／脱離分析を図１５に示す。
【０１８０】
形態Ｃの調製および特性決定に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
4．形態Ｄ
【０１８１】
使用できる特性決定データに基づくと、形態Ｄは、化合物１の無水多型形態のようである。形態Ｄは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、および1Ｈ−ＮＭＲを含む技法によって特性決定された。表３６ａにそれらの結果のいくつかを要約する。
【０１８２】
図１６は、形態Ｄの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Åj）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｄが結晶であることを確証する。o２θおよびそれらの相対強度で表される主なＸ線回折線を表４に要約する。
表４．形態Ｄの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
2011518166.tif 000012
【０１８３】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｄを特定するために使用され得る。このようなサブセットの１つは、約７．８、１７．６、および２０．９o２θでのピークを含む。別のサブセットは、約５．９および２５．２o２θでのピークを含む。
【０１８４】
図１７は、形態Ｄの特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。約２４９℃でピーク最大を伴う、約２４５℃〜約２５５℃を中心とする吸熱事象が観察された。約２６４℃を中心とする発熱事象も観察された。
【０１８５】
図１８は、形態ＤのＴＧＡサーモグラムである。ＴＧＡ分析は、おそらく残留溶媒のため、重量損失を示さなかった、または僅かな重量損失しか示さなかった。
【０１８６】
形態Ｄは、1Ｈ  ＮＭＲ溶液によってさらに特性決定された。スペクトルを図１９に報告する。化学指定は実施されなかったが、スペクトルは化合物１の既知の化学構造と一致する。
【０１８７】
形態Ｄの調製および特性決定に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
５．形態Ｅ
【０１８８】
使用できる特性決定データに基づき、形態Ｅは、化合物１のＮＭＰ溶媒和の多型形態のようである。形態Ｅは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、および1Ｈ−ＮＭＲを含む技法によって特性決定された。表３６ｂにそれらの結果のいくつかを要約する。
【０１８９】
図２０は、形態Ｅの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｅが結晶であることを確証する。o２θおよびそれらの相対強度で表される主なＸ線回折線を表５に要約する。
表５．形態Ｅの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
2011518166.tif 000013
【０１９０】
2011518166.tif 000014
【０１９１】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｅを特定するために使用され得る。このようなサブセットの１つは、約１７．０、１９．６、および２０．２o２θでのピークを含む。別のサブセットは、約１３．９、２５．１、および２６．２o２θでのピークを含む。
【０１９２】
図２１は、ＴＧＡによる限界重量損失において観察される温度範囲付近で観察される吸熱、次いで、無水形態への再結晶と一致する発熱事象を伴う多重事象を示す、形態Ｅの特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。第１の吸熱事象は、約２２０℃（ピーク最大）を中心とした。第２の吸熱事象は、約３１８℃で開始し、３３６℃を中心とした。発熱事象は、約２２８℃（ピーク最大）を中心とした。
【０１９３】
図２２は、形態ＥのＴＧＡサーモグラムである。
【０１９４】
形態Ｅは、1Ｈ  ＮＭＲ溶液によってさらに特性決定された。スペクトルを図２３に報告する。スペクトルは、１モル等量の存在する溶媒、ならびに化合物１の既知の化学構造と一致する。
【０１９５】
形態Ｅの調製および特性決定に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
６．形態Ｆ
【０１９６】
使用できる特性決定データに基づき、形態Ｆは、化合物１の脱溶媒和の多型形態のようである。形態Ｆは、ＴＧＡ装置でこれらを２３０〜２５０℃に加熱することにより、形態ＢまたはＧを脱溶媒和した後に観察され得る。形態Ｆは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、および1Ｈ−ＮＭＲを含む技法によって特性決定された。表３６ａにそれらの結果のいくつかを要約する。
【０１９７】
図２４は、形態Ｆの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｆが結晶であることを確証する。o２θで表される主なＸ線回折線およびそれらの相対強度を表６に要約する。
表６．形態Ｆの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
2011518166.tif 000015
【０１９８】
2011518166.tif 000016
【０１９９】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｆを特定するために使用され得る。このようなサブセットの１つは、約７．０、１７．２、および２５．９o２θでのピークを含む。別のサブセットは、約５．２、１０．３、および２０．２o２θでのピークを含む。
【０２００】
図２５は、形態Ｆの特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。吸熱は、約３０４℃で開始することが観察され、約３２３℃〜約３３３℃を中心とし、ピーク最大は、約３２８℃である。
【０２０１】
形態Ｆは、1Ｈ  ＮＭＲ溶液によってさらに特性決定された。スペクトルを図２６に報告する。化学指定は実施されなかったが、スペクトルは化合物１の既知の化学構造と一致する。
７．形態Ｇ
【０２０２】
使用できる特性決定データに基づき、形態Ｇは、化合物１のＤＭＦ溶媒和の多型形態のようである。形態Ｇは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、および1Ｈ−ＮＭＲを含む技法によって特性決定された。表３６ｂにそれらの結果のいくつかを要約する。
【０２０３】
図２７は、形態Ｇの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｇが結晶であることを確証する。o２θで表される主なＸ線回折線およびそれらの相対強度を表７に要約する。
表７．形態Ｇの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
2011518166.tif 000017
【０２０４】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｇを特定するために使用され得る。このようなサブセットの１つは、約５．５、１０．９、および２２．０度o２θでのピークを含む。別のサブセットは、約１６．５、１８．４、および１９．５o２θでのピークを含む。
【０２０５】
図２８は、形態Ｇの特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。サーモグラムは、約２０１℃を中心とする広範な吸熱、および約３１４℃で開始し、約３３４℃〜約３３８℃を中心とする第２の吸熱を示す。この第２の吸熱は、約３３６℃がピークであった（ピーク最大）。
【０２０６】
図２９は、形態ＧのＴＧＡサーモグラムである。
【０２０７】
形態Ｇは、1Ｈ  ＮＭＲ溶液によってさらに特性決定された。スペクトルを図３０に報告する。スペクトルは、１モル等量の存在する溶媒、ならびに化合物１の既知の化学構造と一致する。
【０２０８】
形態Ｇの調製および特性決定に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
８．形態Ｉ
【０２０９】
使用できる特性決定データに基づき、形態Ｉは、化合物１のＴＨＦ溶媒和の多型形態のようである。形態Ｉは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、および1Ｈ−ＮＭＲを含む技法によって特性決定された。表３６ｂにそれらの結果のいくつかを要約する。
【０２１０】
図３１は、形態Ｉの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｉが結晶であることを確証する。o２θおよびそれらの相対強度で表される主なＸ線回折線を表８に要約する。
表８．形態Ｉの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
2011518166.tif 000018
【０２１１】
2011518166.tif 000019
【０２１２】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｉを特定するために使用され得る。このようなサブセットの１つは、約７．０、１６．７、および１７．４o２θでのピークを含む。別のサブセットは、約１９．６、２０．２、および２４．６o２θでのピークを含む。
【０２１３】
図３２は、ＴＧＡによる限界重量損失において観察される温度範囲付近で観察される吸熱、次いで、無水形態への再結晶と一致する発熱事象を伴う多重事象を示す、形態Ｉの特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。第１の吸熱事象は、約２０６℃を中心とした。発熱事象は、約２４２℃を中心とした。第２の吸熱事象は、約３１４℃で開始し、約３２０℃〜約３４０℃を中心とし、ピーク最大は、約３３６℃を中心とした。
【０２１４】
図３３は、形態ＩのＴＧＡサーモグラムである。
【０２１５】
形態Ｉは、1Ｈ  ＮＭＲ溶液によってさらに特性決定された。スペクトルを図３４に報告する。スペクトルは、半モル等量の存在するＴＨＦ、ならびに化合物１の既知の化学構造と一致する。
【０２１６】
形態Ｉの調製および特性決定に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
９．形態Ｊ
【０２１７】
使用できる特性決定データに基づき、形態Ｊは、化合物１の無水多型形態のようである。形態Ｊは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、および1Ｈ−ＮＭＲを含む技法によって特性決定された。表３６ａにそれらの結果のいくつかを要約する。
【０２１８】
図３５は、形態Ｃの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｊが結晶であることを確証する。o２θおよびそれらの相対強度で表される主なＸ線回折線を表９に要約する。
表９．形態Ｊの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
2011518166.tif 000020
【０２１９】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｊを特定するために使用され得る。このようなサブセット１つは、約４．９、１７．５、および２０．０o２θでのピークを含む。別のサブセットは、約９．２、２２．１、および２５．２o２θでのピークを含む。
【０２２０】
図３６は、形態Ｊの特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。サーモグラムは、約２１９℃を中心とする第１の吸熱、約２２３℃および２３６℃を中心とするピークを伴うフォーク型発熱、次いで、約３２３℃、３２８℃、および３３８℃を中心とするピークを伴う、３０２℃で開始するフォーク型吸熱を示す。
【０２２１】
図３７は、形態ＪのＴＧＡサーモグラムである。ＴＧＡ分析は、おそらく残留溶媒のため、重量損失を示さない、または僅かな重量損失しか示さなかった。
【０２２２】
形態Ｊは、1Ｈ  ＮＭＲ溶液によってさらに特性決定された。スペクトルを図３８に報告する。化学指定は実施されなかったが、スペクトルは化合物１の既知の化学構造と一致する。
【０２２３】
形態Ｊの調製および特性決定に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
１０．形態Ｋ
【０２２４】
使用できる特性決定データに基づき、形態Ｋは、化合物１の無水多型形態のようである。形態Ｋは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、および1Ｈ−ＮＭＲを含む技法によって特性決定された。表３６ａにそれらの結果のいくつかを要約する。
【０２２５】
図３９は、形態Ｋの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｋが結晶であることを確証する。o２θおよびそれらの相対強度で表される主なＸ線回折線を表１０に要約する。
表１０．形態Ｋの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
2011518166.tif 000021
【０２２６】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｋを特定するために使用され得る。このようなサブセットの１つは、約５．３、８．５、および１０．５o２θでピークを含む。別のサブセットは、約１３．３、１８．６、および２１．３o２θでピークを含む。
【０２２７】
図４０は、形態Ｋの特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。約３０６℃で開始し、約３２２℃（ピーク最大）を中心とする吸熱が観察された。
【０２２８】
図４１は、形態ＫのＴＧＡサーモグラムである。ＴＧＡ分析は、おそらく残留溶媒のため、重量損失を示さない、または僅かな重量損失しか示さなかった。
【０２２９】
形態Ｋは、1Ｈ  ＮＭＲ溶液によってさらに特性決定された。スペクトルを図４２に報告する。化学指定は実施されなかったが、スペクトルは化合物１の既知の化学構造と一致する。
【０２３０】
形態Ｋの調製および特性決定に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
１１．形態Ｌ
【０２３１】
使用できる特性決定データに基づき、形態Ｌは、周囲条件で安定する化合物１のチャネル型水和多型形態のようである。形態Ｌは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、1Ｈ−ＮＭＲ、および水分吸着分析を含む技法によって特性決定された。表３６ａにそれらの結果のいくつかを要約する。
【０２３２】
形態Ｌは、ＫＦおよび水分吸着データに基づくチャネル型水和物と一致する（図４７）。ＫＦ分析は、３．２％が理論的に一水和物である２．９％の水分を示した。水分吸着曲線は、形態Ｌが、９０％ＲＨで３．９％の最大水分吸収を有する、中程度の吸湿性であることを示した。曲線の形状は、単位格子（すなわち、形態）に著しく影響を与えることなく、温度および相対湿度に基づき、自由に結合／除去されることが可能な水と一致する。実験は、いずれの点においても制限時間を超えず（＞４時間）、ヒステリシスは、脱離時に観察されなかった。スラリー実験は、形態Ｌが、水中で一水和物の形態Ａに変換し、全ての他の溶媒において、無水物の形態Ｃに変換することを示した。これは、非水性環境において、周囲温度で、形態Ｌより熱力学的に安定する形態Ｃと一致する。
【０２３３】
図４３は、形態Ｌの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤ分析は、１時間、８０℃で乾燥させる前後で同一のパターンを示した。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｌが結晶であることを確証する。o２θおよびそれらの相対強度で表される主なＸ線回折線を表１１に要約する。
表１１．形態Ｌの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
2011518166.tif 000022
【０２３４】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｌを特定するために使用され得る。このようなサブセット１つは、約５．２、１０．４、および２０．７o２θでピークを含む。別のサブセットは、約１５．５、１６．９、および２４．４o２θでピークを含む。
【０２３５】
図４４は、形態Ｌの特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。約３０３℃で開始し、約３３３℃（ピーク最大）を中心とする吸熱が観察された。図４５は、１００℃以下の温度で約１．７％の重量損失を示す、形態ＬのＴＧＡサーモグラムである。一水和物の理論的重量損失は、３．２％である。
【０２３６】
形態Ｌは、1Ｈ  ＮＭＲ溶液によってさらに特性決定された。スペクトルを図４６に報告する。化学指定は実施されなかったが、スペクトルは化合物１の既知の化学構造と一致する。
【０２３７】
形態Ｌの調製および特性決定に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
１２．形態Ｍ
【０２３８】
使用できる特性決定データに基づき、形態Ｍは、化合物１の水和多型形態のようである。形態Ｍは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、および1Ｈ−ＮＭＲを含む技法により特性決定された。表３６ａにそれらの結果のいくつかを要約する。
【０２３９】
図４８は、形態Ｍの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｍが結晶であることを確証する。o２θおよびそれらの相対強度で表される主なＸ線回折線を表１２に要約する。
表１２．形態Ｍの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
2011518166.tif 000023
【０２４０】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｍを特定するために使用され得る。このようなサブセットの１つは、約５．１、８．２、および１０．２o２θでのピークを含む。別のサブセットは、約１８．１および２０．６o２θでのピークを含む。
【０２４１】
図４９は、形態Ｍの特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。約３０９℃で開始し、約３３２℃（ピーク最大）を中心とする吸熱が観察された。
【０２４２】
図５０は、２００℃以下の温度で約６．０％の重量損失を示す、形態ＭのＴＧＡサーモグラムである。一水和物の理論的重量損失は、３．２％である。
【０２４３】
形態Ｍは、1Ｈ  ＮＭＲ溶液によってさらに特性決定された。スペクトルを図５１に報告する。化学指定は実施されなかったが、スペクトルは化合物１の既知の化学構造と一致する。
【０２４４】
形態Ｍの調製および特性決定に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
１３．形態Ｎ
【０２４５】
使用できる特性決定データに基づき、形態Ｎは、化合物１の水和多型形態のようである。形態Ｎは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、および1Ｈ−ＮＭＲを含む技法により特性決定された。表３６ａにそれらの結果のいくつかを要約する。
【０２４６】
図５２は、形態Ｎの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｎが結晶であることを確証する。o２θおよびそれらの相対強度で表される主なＸ線回折線を表１３に要約する。
表１３．形態Ｎの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
2011518166.tif 000024
【０２４７】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｎを特定するために使用され得る。このようなサブセット１つは、約５．２、８．４、および１０．３o２θでのピークを含む。別のサブセットは、約１８．６、２０．０、および２１．０o２θでのピークを含む。
【０２４８】
図５３は、形態Ｎの特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。約３１３℃で開始し、約３３３℃（ピーク最大）を中心とする吸熱が観察された。
【０２４９】
図５４は、２００℃以下の温度で約６．２％の重量損失を示す、形態ＮのＴＧＡサーモグラムである。一水和物の理論的重量損失は、３．２％である。
【０２５０】
形態Ｎは、1Ｈ  ＮＭＲ溶液によってさらに特性決定された。スペクトルを図５５に報告する。化学指定は実施されなかったが、スペクトルは化合物１の既知の化学構造と一致する。
【０２５１】
形態Ｎの調製および特性決定に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
１４．形態Ｏ
【０２５２】
形態Ｏは、化合物１の脱水和多型形態のようである。ＴＧＡ条件下で形態Ｎを乾燥させることにより得られ得る。形態Ｏは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡを含む技法により特性決定された。表３６ａにそれらの結果のいくつかを要約する。
【０２５３】
図５６は、形態Ｏの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｏが結晶であることを確証する。o２θおよびそれらの相対強度で表される主なＸ線回折線を表１４に要約する。
表１４．形態Ｏの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
2011518166.tif 000025
【０２５４】
2011518166.tif 000026
【０２５５】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｏを特定するために使用され得る。このようなサブセット１つは、約６．３、１２．６、および２５．３o２θでのピークを含む。別のサブセットは、約１０．５および２１．０o２θでのピークを含む。
【０２５６】
図５７は、形態Ｏの特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。吸熱は、約３２７℃（ピーク最高）で観察された。図５８は、形態ＯのＴＧＡサーモグラムである。
【０２５７】
形態Ｏの調製および特性決定に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
１５．形態Ｐ
【０２５８】
形態Ｐは、化合物１の準安定形態のようである。形態Ｐは、ＸＲＰＤを含む技法により特性決定された。図５９は、形態Ｐの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｐが結晶であることを確証する。o２θおよびそれらの相対強度で表される主なＸ線回折線を表１５に要約する。
表１５．形態Ｐの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
2011518166.tif 000027
【０２５９】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｐを特定するために使用され得る。このようなサブセット１つは、約５．０、９．４、および１０．０o２θでのピークを含む。別のサブセットは、約１７．２および２５．７o２θでのピークを含む。
【０２６０】
形態Ｐの調製および特性決定に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
化合物１の適応症 
【０２６１】
本発明は、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ、ならびに非結晶形態から成る群から選択される形態で、化合物１を投与することによって、対象内のキナーゼ活性を変更、好ましくは低減するための方法にも関する。
【０２６２】
キナーゼは、いくつかの異なる疾患の病理および／または症状の一因であると考えられるため、対象における１つ以上のキナーゼの活性の低減は、これらの疾患状態を治療的に対処するために使用され得る。本発明の化合物１を使用して治療され得る様々な疾患の例を、本明細書で説明する。本明細書で開示されるもの以外のさらなる疾患は、キナーゼが様々な経路で果たす生物学的役割が十分に理解されるにつれて、後に特定され得ることに留意されたい。
【０２６３】
化合物１は、癌を治療する、または予防するために使用され得る。一実施形態において、化合物１は、治療有効量の化合物１または化合物１を含む組成物を、それを必要とする哺乳類種に投与することを含む方法に使用される。特定の実施形態において、癌は、扁平上皮癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、神経膠芽腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（例えば、肺大細胞癌、腺癌、および扁平上皮癌）、膀胱癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、神経膠腫、結腸直腸癌、尿生殖器癌、胃腸癌、甲状腺癌、皮膚癌、腎癌、直腸癌、結腸癌、子宮頸癌、中皮腫、膵癌、肝癌、子宮癌、脳腫瘍癌、尿膀胱癌、ならびに多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、および急性リンパ性白血病を含む血液癌から成る群から選択される。他の実施形態において、化合物１は、癌の成長を阻害するため、癌の転移を抑制するため、アポトーシスを抑制するため等に有用である。
【０２６４】
別の実施形態において、化合物１は、治療有効量の化合物１または化合物１を含む組成物を、それを必要とする哺乳類種に投与することを含む、炎症、炎症性腸疾患、乾癬、または移植片拒絶を治療するための方法に使用される。
【０２６５】
別の実施形態において、化合物１は、治療有効量の化合物Ｉまたは化合物Ｉを含む組成物を、それを必要とする哺乳類種に投与することを含む、筋萎縮性側索硬化症、皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、脳炎後パーキンソン症、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、脳卒中、頭部外傷ならびに他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、感情障害、うつ、統合失調症、認知障害、脱毛、および避妊薬物を予防するため、または治療するための方法に使用される。
【０２６６】
さらに別の実施形態において、化合物１は、治療有効量の化合物Ｉまたは化合物１を含む組成物を、このような予防および／もしくは治療を必要とするヒトを含む哺乳類種に投与することを含む、軽度認知機能障害、老年記憶障害、加齢性認知機能低下、認知障害−非認知症、軽度認知機能低下、軽度認知神経科学機能低下、高齢期健忘症、記憶障害および認知機能障害、ならびに男性型脱毛症を予防するため、または治療するための方法に使用される。
【０２６７】
さらなる実施形態において、化合物Ｉは、治療有効量の化合物１または化合物１を含む組成物を、それを必要とする哺乳類種に投与することを含む、認知症関連疾患、アルツハイマー病、およびキナーゼに関連する状態を予防するため、または治療するための方法に使用される。特定の１つの変形例において、認知症関連疾患は、前頭側頭型認知症パーキンソン型、グアム−パーキンソン認知症候群、ＨＩＶ認知症、神経原線維タングル病理関連の疾患、半認知症状態、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、およびボクサー認知症から成る群から選択される。
【０２６８】
別の実施形態において、化合物Ｉは、治療有効量の化合物１または化合物１を含む組成物を、それを必要とする哺乳類種に投与することを含む、関節炎を治療するための方法に使用される。
【０２６９】
本発明による組成物が投与される、または、他の活性剤と同時投与され得る。これらの追加の活性剤は、例えば、１つ以上の他の医薬活性剤を含み得る。本発明の文脈における同時投与とは、化合物１を含む、１つを超える治療剤の投与を意味することを意図する。このような同時投与は、同一の広がりも持ち得る、すなわち、重複した期間中で生じる、または順次的であり得る、すなわち非重複期間中に行われる。併用治療における他の活性成分と化合物１の同時投与の例は、２００７年５月２４日に公開された米国特許公開第２００７−０１１７８１６号（化合物１１２を参照）、および米国特許公開第６０／９１２，６２５号および第６０／９１２，６２９号（化合物８３を参照）に記載されており、参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
【０２７０】
腫瘍に対する適用において、化合物１は、望まない制御不能な細胞増殖を阻害するための他の薬剤と併用して投与され得る。化合物１と併用して使用され得る他の抗細胞増殖剤の例としては、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、アンジオスタチン（登録商標）タンパク質、エンドスタチン（登録商標）タンパク質、スラミン、スクアラミン、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤−Ｉ、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤−２、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル、血小板第４因子、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニの甲から調製される）、硫酸化ポリサッカライドペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、例えば、プロリン類似体（（ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ））を含むマトリックス代謝の調節因子、シスヒドロキシプロリン、ｄ，ｌ−３，４−ジヒドロプロリン、チアプロリン、β−アミノプロピオンニトリルフマル酸、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロン、メトトレキサート、メトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、ＣｈＩＭＰ−３、キモスタチン、β−シクロデキストリンテトラデカサルフェート、エポネマシイン、フマジリン、金チオマレイン酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、β−１−アンチコラゲナーゼ−血清、α２−アンチプラスミン、ビスアントレン、ロベンザリットジナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントロニリン酸ジナトリウムまたは「ＣＣＡ」、サソドマイド、血管形成抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール、ＢＢ９４等のメタロプロテイナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない。使用される他の血管形成抑制剤は、抗体、好ましくは、これらの血管形成成長因子：ｂＦＧＦ、ａＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対するモノクロナール抗体を含む。Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ．  ａｎｄ  Ａｌｉｔａｌｏ，Ｋ．“Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ５：１３５９−１３６４。
【０２７１】
別の実施形態において、化合物１を投与することを含む治療方法を提供する。別の実施形態において、細胞を有効量の化合物１と接触させることを含む、細胞増殖を阻害する方法を提供する。別の実施形態において、治療有効量の化合物１を患者に投与することを含む、患者の細胞増殖を阻害する方法を提供する。
【０２７２】
別の実施形態において、１つ以上のキナーゼによって媒介されることが知られている、またはキナーゼ阻害剤で治療されることが知られている、患者の状態を治療する方法が提供され、方法には、治療有効量の化合物１を患者に投与することを含む。別の実施形態において、１つ以上のキナーゼによって媒介されることが知られている、またはキナーゼ阻害剤で治療されることが知られている、疾患状態の治療において使用される薬物を製造するために、化合物１を使用するための方法を提供する。
【０２７３】
別の実施形態において、キナーゼが疾患状態の病理および／または症状の一因となる活性を保持する疾患状態を治療するための方法を提供し、方法は、 化合物１が、疾患状態において治療有効量で対象に存在するように、対象に化合物１を投与することを含む。
【０２７４】
本発明は、概して、１ｍｇ／日から５００ｍｇ／日の間化合物１、任意に１ｍｇ／日から４００ｍｇ／日の間の化合物１、任意に、１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の間の化合物１、任意に、２．５ｍｇ／日から２００ｍｇ／日の間の化合物１、任意に、２．５ｍｇ／日から１５０ｍｇ／日の間の化合物１、任意に、５ｍｇ／日から１００ｍｇ／日の間の化合物１（各例において、化合物１の遊離塩基形態の分子量に基づく）を患者に投与することを含む方法に関する。使用され得る特定の投与量は、１日当り２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ、および５００ｍｇの化合物１を含むが、これらに限定されない。投与量は、一日量または週間量、１日１回または１日当り複数回として投与され得ることに留意されたい。化合物１は、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ、ならびに非結晶形態から成る群から選択される形態で投与され得ることに留意されたい。しかしながら、本明細書で提供される用量および範囲は、通常、化合物１の遊離塩基形態の分子量に基づく。
【０２７５】
化合物１は、任意の投与経路で投与され得る。しかしながら、特定の実施形態において、本発明の方法は、経口的に化合物１を投与することによって実行される。
形態Ａから形態Ｐまでの、または非結晶形態の少なくとも１つが存在する化合物１を含む医薬組成物
【０２７６】
化合物Ｉは、化合物Ｉの少なくとも一部が、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰ、ならびに非結晶形態から成る群から選択される形態で、組成物に存在する様々な医薬組成物において使用され得る。医薬組成物は、所望する治療効果を提供するために生体内でキナーゼ活性を十分に低減するように、十分な量の化合物１を含んでいなければならないこのような医薬組成物は、０．００５％から１００％（重量／重量）の間、任意に、０．１〜９５％、任意に、１〜９５％の範囲で組成物に存在する化合物１を含み得る。
【０２７７】
特定の実施形態において、医薬組成物は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、形態Ｐ、非結晶形態、およびそれらの混合物から成る群から選択される形態で、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物１を含む。別の実施形態において、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、形態Ｐ、非結晶形態、およびそれらの混合物から成る群から選択される特定の多型形態は、医薬組成物に、少なくとも化合物１の全量の０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％（重量／重量）を含み得る。
【０２７８】
化合物１に加え、医薬組成物は、化合物１の使用に悪影響を及ぼさない１つ以上のさらなる構成要素を含み得る。例えば、医薬組成物は、化合物１に加え、従来の医薬担体、賦形剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤、湿潤剤、壊変剤、流動促進剤、甘味剤、風味剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤、芳香剤、界面安定剤、懸濁剤、および他の従来の医薬不活性剤を含み得る。具体的には、医薬組成物は、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、タルク、スターチ、天然ガム（例えば、アカシアゼラチンゴム）、糖蜜、ポリビニルピロリジン、セルロースおよびその誘導体、ポビドン、酢酸クロスポビドン、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウリン酸、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、コラーゲン等の生体適合性高分子、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、ポリオルソエステル、ポリ乳酸、ならびに他のこのような薬剤を含み得る。
【０２７９】
本発明に従い、医薬組成物は、任意の様々な経路で投与するために応用され得る。例えば、本発明に従う医薬組成物は、経口的、非経口的、腹腔内、静脈内、動脈内、局所的、経皮的、舌下的、筋肉内、直腸から、経頬から、鼻腔内、リポソームから、吸入経由で、経膣的、眼内、局所送達経由で（例えば、カテーテルまたはステント）、皮下的、脂肪組織内、関節内、またはくも膜下腔内、任意に、低放出用量形態で、投与され得る。特定の実施形態において、医薬化合物は、経口的、吸入により、または皮下注射により、筋肉内、静脈内、または脳脊髄液中に直接投与される。
【０２８０】
概して、本発明の医薬組成物は、使用される投与経路に適切な様式で製剤化された、気体、液体、半液体、ゲル、または固形形態に調製され得る。
【０２８１】
本発明に従う組成物は、適切な量の化合物１を含有する、錠剤、カプセル、ピル、粉末、吸入用乾燥粉末、顆粒、減菌済非経口用溶液もしくは懸濁液、経口用溶液もしくは懸濁液、油−水乳液、これらに限定されないがインプラントおよびマイクロカプセル送達系等の持続解放性配合物等の単位用量形態または多重用量形態で、ヒトおよび動物に投与されるために、任意に、提供される。このような用量形態を調製する方法は、当該技術分野において既知であり、当該技術分野の当業者には明らかであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９th  Ｅｄ．（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）を参照のこと。
【０２８２】
本明細書で使用される、単位用量形態は、当該技術分野に既知の、ヒトおよび動物の対象に適切で、かつ個別にパッケージされた物理的分離単位を指す。各単位用量は、医薬担体、ビヒクル、または希釈剤と共に、所望の治療効果を生成するのに十分な、既定の量の化合物１を含有する。単位用量形態の例としては、アンプルおよびシリンジ、ならびに個別に包装された錠剤またはカプセルを含む。単位用量形態は、数回に分けて、またはそれらを複数で投与され得る。複数用量形態は、分離した単一用量形態で投与されるように単一容器にパッケージされた、複数の同一の単一用量形態である。多量用量形態の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセルのボトル、またはパイントもしくはガロンのボトルを含む。したがって、多量用量形態は、包装で分離されていない、複数の単一用量として見ることができる。
【０２８３】
概して、本発明に従う医薬組成物の化合物１の全量は、所望の治療効果を提供するのに十分でなければならない。本量は、時間間隔で投与されるように、単一日用量で、１日当り複数投与量で時間をおいて、または持続放出用量形態で送達され得る。化合物１は、１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の間の化合物、任意に、２．５ｍｇから２００ｍｇの間の化合物１、２．５ｍｇから１５０ｍｇの間の化合物１、および任意に、５ｍｇから１００ｍｇの間の化合物１（各例において、化合物１の遊離塩基形態の分子量に基づく）の日用量で、患者に投与される時に、有利に使用され得る。使用され得る具体的な投与量は、１日当り２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、および１００ｍｇの化合物１を含むが、これらに限定されない。化合物１が１日１回投与されることが望まれ得る。したがって、本発明の医薬組成物は、１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の間の化合物１、任意に、２．５ｍｇから２００ｍｇの化合物１、任意に、２．５ｍｇから１５０ｍｇの化合物１、および任意に、５ｍｇから１００ｍｇの間の化合物１を含む、単一用量形態の形態であり得る。特定の実施形態において、医薬組成物は、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、または１００ｍｇの化合物１を含む。
Ａ．経口投与用の製剤
【０２８４】
経口医薬投与形態は、化合物１の少なくとも一部が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、形態Ｐ、および非結晶形態から成る群から選択される形態で組成物に存在する、固形、ゲル、または液体であり得る。
【０２８５】
ある実施形態において、化合物１は、固形投与形態で提供される。固形投与形態の例としては、ピル、錠剤、トローチ、カプセル、顆粒、およびバルク粉末が挙げられるが、これらに限定されない。経口錠剤のより具体的な例としては、腸溶被覆、糖被覆、およびフィルム被覆であり得る、圧縮された、咀嚼ロゼンジ、トローチ、および錠剤が挙げられる。カプセルの例としては、硬および軟ゼラチンカプセルが挙げられる。顆粒および粉末は、非発泡性または発泡性形態で提供され得る。粉末は、凍結乾燥によって、または他の適切な方法によって調製され得る。
【０２８６】
錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は、任意に、以下のうちの１つ以上の成分または類似性質の化合物を含有し得る：結合剤、希釈剤、壊変剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、甘味剤、風味剤、および湿潤剤。
【０２８７】
使用され得る結合剤の例としては、微結晶セルロース、トラガントガム、グルコース溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、スクスロース、およびスターチペーストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８８】
使用され得る希釈剤の例としては、ラクトース、スクロース、スターチ、カオリン、塩、マンニトール、およびリン酸二カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８９】
使用され得る壊変剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムスターチ、アルギン酸、コーンスターチ、ポテトスターチ、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、およびカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９０】
使用され得る流動促進剤の例としては、タルク、スターチ、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、石松子、およびステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９１】
使用され得る滑走剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。
【０２９２】
使用され得る着色剤の例としては、承認、認証された任意の水溶性ＦＤおよびＣ色素、それらの混合物、ならびにアルミナ水和物上に懸濁された水不溶性ＦＤおよびＣ色素が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９３】
使用され得る甘味剤の例としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、およびサイクラミン酸ナトリム、ならびにサッカリン等の人工甘味料、ならびに多数の噴霧乾燥風味料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９４】
使用され得る風味剤の例としては、果物等の植物から抽出された自然風味、ならびにこれに限定されないがペパーミントおよびサリチル酸メチル等の爽やかな感覚を生み出す化合物の合成ブレンドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９５】
使用され得る湿潤剤の例としては、プロピレンモノステアリン酸グリコール、モノオレイン酸ソルビタン、ジエチレンモノラウリン酸グリコール、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９６】
使用され得る抗嘔吐被覆の例としては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９７】
使用され得るフィルム被覆の例としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９８】
投与形態が、ピル、錠剤、トローチ等の時、化合物１は、任意に、胃の酸環境からそれらを保護する組成物で提供れ得る。例えば、組成物は、胃でその元の形態を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶被覆で製剤化され得る。組成物は、また、制酸剤または他のそのような成分と併用しても製剤化され得る。
【０２９９】
投与単位形態が、カプセルの時、任意に、追加で、脂肪油等の液状担体を含み得る。加えて、投与単位形態は、任意に、追加で、例えば、糖および他の腸溶性試剤の被覆等、投与単位の物理的形態を変更する様々な他の材料を含み得る。
【０３００】
化合物１は、また、エリキシル剤、乳液、懸濁液、微小懸濁液、シロップ、ウエハ、スプリンクル、チューイングガム等の構成要素として投与され得る。シロップは、活性化合物に加え、任意に、甘味剤としてスクロース、ならびにある種の防腐剤、色素および着色および風味を含み得る。
【０３０１】
代替的に、液体または半固形経口製剤は、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）、および他のそのような担体に、活性化合物または塩を溶解または分散し、これらの溶液または懸濁液を硬または軟ゼラチンカプセルシェルに封入することによって調製され得る。他の有用な製剤は、米国特許第２８，８１９号、および第４，３５８，６０３号に開示されるものを含む。
【０３０２】
化合物１を投与するために使用され得る経口製剤の例は、２００６年９月１３日に出願された、米国特許出願第１１／５３１，６７１号に記載されており、本開示は、参照によりその全体が本明細書に明示的に援用される。
【０３０３】
例示的な錠剤製剤を以下に提供する。実施例は、例示的なものであり、制限するものではないことに留意されたい。化合物１は、１つ以上の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、形態Ｐ、および非結晶形態から成る群から選択される形態で、製剤に存在することにも留意されたい。本明細書で提供される製剤は、当該技術分野に既知のように、変形され得ることにも留意されたい。
錠剤当り１２．５ｍｇの化合物１（遊離塩基形態の重量）
コア錠剤配合
2011518166.tif 000028
フィルム被覆（全体で１２．０ｍｇ）
（１）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション1（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（２）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション2（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（３）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション３（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
錠剤当り２５ｍｇの化合物１（遊離塩基形態の重量）
コア錠剤配合
2011518166.tif 000029
フィルム被覆（全体で１２．０ｍｇ）
（１）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション1（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（２）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション2（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（３）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション３（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
錠剤当り５０ｍｇの化合物１（遊離塩基形態の重量）
コア錠剤配合
2011518166.tif 000030
フィルム被覆（全体で１２．０ｍｇ）
（１）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション１（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（２）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション２（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（３）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション３（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
Ｂ．注射可能物、溶液および乳液
【０３０４】
形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、形態Ｐ、および非結晶形態から成る群から選択される形態または形態の混合物で存在する化合物１は、非経口投与用に製剤化され得る。非経口投与は、概して、筋肉内または静脈内のいずれかの注射によって特徴付けされる。一定のレベルの投与量が維持されるような低放出または持続放出系の移植（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照）は、本明細書でも想定される。このような非経口組成物に含有される活性化合物の割合（％）は、投与経路および治療される疾患の徴候に大きく依存する。
【０３０５】
注射物は、任意の従来の形態で調製され得る。これらの製剤は、すぐに注射できる減菌溶液、懸濁液、微小懸濁液、および乳液、ならびに例えば、使用直前に担体とすぐに混合することができる、皮下注射用錠剤を含む凍結乾燥された、もしくは他の粉末等の固形形態を含むが、これらに限定されない。概して、得られた製剤は、溶液、微小懸濁液、懸濁液、および乳液であり得る。担体は、水溶性、非水溶性液体、または液体に懸濁され得る固形ビヒクルであり得る。
【０３０６】
本発明に従い、注射物と併用して使用され得る担体の例としては、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。注射可能な組成物は、任意に、湿潤剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解増進剤、ならびに例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、およびシクロデキストリン等の他のこのような薬剤等、少量の非毒性補助物質も含み得る。
【０３０７】
静脈内投与される時の、適切な担体の例としては、生理食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、ならびにグルコース、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール等の増粘剤および可溶化剤を含有する溶液、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０８】
任意に、非経口調製物で使用され得る医薬的に許容される担体の例としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁剤および分散剤、乳化剤、封鎖剤もしくはキレート剤、ならびに他の医薬的に許容される物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０９】
任意に使用され得る水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、減菌水注射液、デキストロースおよび乳酸化リンゲル注射液が挙げられる。
【０３１０】
任意に、使用され得る非水性非経口ビヒクルの例としては、植物由来の固定油、綿実油、コーン油、胡麻油、および落花生油が挙げられる。
【０３１１】
静菌または静真菌濃縮中の抗菌剤は、特に、調製物が複数の用量容器にパッケージされ、よって保管され、複数のアリコートが取り出されるように設計される時に、非経口調製物に添加され得る。使用され得る抗菌剤の例としては、フェノールもしくはクレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、メチロサール、塩化ベンザルコニウム、ならびに塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
【０３１２】
使用され得る等の張剤の例としては、塩化ナトリムおよびデキストロースが挙げられる。使用され得る緩衝剤の例としては、リン酸およびクエン酸が挙げられる。使用され得る抗酸化剤の例としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。使用され得る局所麻酔薬の例としては、塩酸プロカインが挙げられる。使用され得る懸濁剤および分散剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。使用され得る乳化剤の例としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ８０）が挙げられる。金属イオン封鎖剤またはキレート剤は、ＥＤＴＡを含む。
【０３１３】
医薬担体は、任意に、水混和性ビヒクル用にエチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール、ｐＨ調節用に水酸化ナトリウム、塩化水素酸、または乳酸をも含み得る。
【０３１４】
非経口製剤中の化合物１の濃度は、注射が、所望の薬理学的効果を生成するのに十分な医薬的有効量を投与するように調製され得る。使用される化合物１および／または投与量の正確な濃度は、当該技術分野に既知であるように、最終的には、患者の年齢、体重、および状態に依存する。
【０３１５】
単位用量非経口調製物は、アンプル、バイアル、または針付きシリンジ内に詰められ得る。非経口投与用の全ての調製物は、当該技術分野で既知であり、実践される通り、減菌でなければならない。
【０３１６】
注射液は、局所および全身投与用に設計され得る。典型的には、治療有効量が、治療される組織に、化合物１の少なくとも約０．１％ｗ／ｗから最大約９０％ｗ／ｗ以上、好ましくは、１％ｗ／ｗ超の濃度を含有するように製剤化される。化合物１は、１度に投与され得るか、または時間をおいて投与されるように、数多くの少用量に分割され得る。正確な投与量および治療期間は、組成物が非経口的に投与される部位、担体、ならびに、既知の試験プロトコルを経験的に使用することによって、または生体内もしくは生体外試験データからの推定によって判断され得る、他の変動要因の関数であること理解されたい。濃度および投与量は治療される個人の年齢によって変動し得ることに留意されたい。任意の特定の対象において、具体的な投与計画は、個人の必要性、および製剤を投与する、またはその投与を監視する者の専門的な判断に応じて、経時的に調節される必要があり得ることをさらに理解されたい。よって、本明細書に記載される濃度範囲は、例示を目的とし、特許請求される製剤の範囲または実施を制限するものではない。
【０３１７】
化合物１は、任意に、微細化もしくは他の適切な形態に懸濁され得る、またはより可溶な活性生成物を生成するように、もしくはプロドラッグを生成するように誘導化され得る。得られた混合物の形態は、意図された投与形式、および選択された担体もしくはビヒクルにおける化合物の可溶性を含む、数多くの要因に依存する。効果的な濃度は、疾患状態の症状を改善するのに十分であり、経験的に決定され得る。
Ｃ．粉末
【０３１８】
１つ以上の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、形態Ｐ、および非結晶形態から成る群から選択される形態、または形態の混合物の化合物１は、溶液、乳液、および他の混合物として投与するために再構成され得る、粉末として調製され得る。粉末は、固形またはゲルとしても製剤化され得る。
【０３１９】
化合物１の粉末は、粉砕、スプレー乾燥、凍結乾燥、および当該技術分野に既知の他の技法によって調製され得る。減菌され凍結乾燥された粉末は、デキストロースを含有するリン酸ナトリウム緩衝液、または他の適切な賦形剤に化合物１を溶解することによって調製され得る。次に、溶液を減菌濾過した後、当該技術分野の当業者に既知の条件下による凍結乾燥によって、所望の製剤を提供する。簡潔に述べると、凍結乾燥粉末は、任意に、典型的にはほぼ中性のｐＨで、クエン酸、リン酸ナトリウムもしくはカリウム、または当該技術分野の当業者に既知の他のこのような緩衝液等の適切な緩衝液に、約１〜２０％、好ましくは、約５〜１５％のデキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、または他の適切な薬剤を溶解することによって調製され得る。それから、好ましくは、室温より高い温度、より好ましくは約３０〜３５℃で、化合物１を得られた混合物に添加し、化合物１が溶解するまで攪拌する。さらに緩衝液を添加し、所望の濃度になるまで得られた混合物を希釈する。得られた混合物は、減菌濾過されるか、または微粒子を取り除いて減菌を確保するための処理がなされ、凍結乾燥のためにバイアルに配分される。各バイアルは、化合物１の単一投与量または複数の投与量を含有し得る。
Ｄ．局所投与
【０３２０】
形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、形態Ｐ、および非結晶形態から成る群から選択される形態、または形態の混合物で存在する化合物１は、局所混合物としても投与され得る。局所混合物は、局所および全身投与用に使用され得る。得られた混合物は、溶液、懸濁液、微小懸濁液、乳液等であり得、クリーム、ゲル、軟膏、乳液、溶液、エリキシル液、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、泡沫剤、エアロゾル剤、灌注剤、噴霧剤、座剤、絆創膏、皮膚パッチ、または局所投与に適切な任意の他の製剤に製剤化される。
【０３２１】
化合物１は、呼吸器官への局所用塗布に製剤化され得る。これらの肺製剤は、単独で、またはラクトース等の不活性担体と共に、噴霧器用にエアロゾル、溶液、乳液、得懸濁液、微小懸濁液の形態で、または吸入用の微細粉末であり得る。このような場合、製剤の粒子は、典型的には、直径が５０ミクロン未満、好ましくは、１０ミクロン未満である。吸入による等の局所用塗布のエアロゾルの例は、特に、喘息等の炎症疾患の治療に有用なステロイド送達のためのエアロゾルを説明する、米国特許第４，０４４，１２６号、４，４１４，２０９号、および第４，３６４，９２３号に開示されている。
【０３２２】
化合物１は、ゲル、クリーム、およびローションの形態で、眼等の皮膚および粘膜への局所用塗布、ならびに眼への塗布用、または嚢内もしくは脊髄内塗布用の、局部または局所適用にも製剤化され得る局所投与は、経皮送達用、および眼もしくは粘膜への投与用、または吸入治療用にも想定される。単独で、または他の医薬的に許容される賦形剤と併用した化合物１の鼻溶液または懸濁液も、投与され得る。
Ｅ．他の投与形態用製剤
【０３２３】
治療される疾患状態により、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、形態Ｐ、および非結晶形態から成る群から選択される形態、またはこれらの形態の混合物で存在する化合物１は、局所塗布、経皮パッチ、および直腸投与等の、他の投与経路用に製剤化され得る。例えば、直腸投与用に医薬投与形態は、全身効果用の直腸座剤、カプセル、および錠剤である。本明細書で使用される直腸座剤とは、体温で溶ける、または軟化して、１つ以上の医薬もしくは治療活性成分を放出する直腸に挿入するための固形体を意味する。直腸座剤に利用される医薬的に許容される物質は、融点を上昇させるための基剤またはビヒクルである。基剤の例としては、ココアバター（カカオ油）、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、ならびに脂肪酸のモノ−、ジ−、およびトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な基剤の組み合わせが使用され得る。座剤の融点を上昇させるための薬剤としては、鮎蝋およびワックスが挙げられる。直腸座剤は、圧縮方法、または鋳型のいずれかによって調製され得る。直腸座剤の典型的な重量は、約２〜３ｍｇである。直腸投与用の錠剤およびカプセルは、同一の医薬的に許容される物質を使用して、経口投与用の製剤と同じ方法によって、製造され得る。
化合物１多形を含むキットおよび製品
【０３２４】
本発明は、キナーゼに関連する疾患を治療するためのキットおよび他の製品も目的とする。疾患は、キナーゼが、状態の病理および／または症状の一因となる活性を保有する、全ての状態を対象とすることを意図することに留意されたい。
【０３２５】
一実施形態において、化合物１の０．１重量％、０．２５重量％、０．５重量％、１重量％、５重量％、１０重量％、２５重量％、５０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、または９９重量％を超えが、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、形態Ｐ、および非結晶形態から成る群から選択される形態で存在する化合物１を含む医薬組成物と、キットの使用説明書とを含むキットを提供する。任意に、組成物は、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物１を含む。説明書は、組成物が投与される疾患状態、保存情報、用量情報、および／または組成物をどのように投与するかの説明を指示し得る。キットは、包装材料も含み得る。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。キットは、任意に、組成物の投与用のシリンジ等、追加の構成要素も含み得る。キットは、単一、または多量用量形態で、組成物を含み得る。
【０３２６】
別の実施形態において、化合物１の０．１重量％、０．２５重量％、０．５重量％、１重量％、５重量％、１０重量％、２５重量％、５０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、または９９重量％超が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、形態Ｐ、および非結晶形態から成る群から選択される形態で、組成物に存在する化合物１を含む医薬組成物と、パッケージ材料とを含む、製品を提供する。任意に、組成物は、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、 ９５％、９７％、または９９％の化合物１を含む。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。容器は、任意に、組成物が投与される疾患状態、保存情報、用量情報、および／または組成物をどのように投与するかの説明を指示するラベルを含み得る。キットは、任意に、組成物の投与用のシリンジ等、追加の構成要素も含み得る。キットは、単一、または多量用量形態で、組成物を含み得る。
【０３２７】
本発明に従い、キットおよび製品に使用される包装材料は、分割されたボトル、または分割されたホイルパケット等の複数の分割された容器を形成し得ることに留意されたい。容器は、例えば、紙もしくは段ボール箱、ガラスもしくはプラスチックボトルもしくは瓶、（例えば、異なる容器に入れるための、錠剤の「補給」を収容するための）再封止可能なバック、または治療計画に従いパックから押し出すための個別の用量を含むブリスターパック等の、医薬的に許容される材料から作製される、当該技術分野に既知の任意の従来の形状または形態であり得る。利用される容器は、必要とされる投与形態に依存する。例えば、従来の段ボール箱は、通常、液体懸濁液を保持するために使用されない。１つ以上の容器が、単一用量形態を市場に出すための、単一の包装で一緒に使用され得ることが可能である。例えば、錠剤は、ボトルに入れられ、ボトルは次に箱内に入れられ得る。典型的には、キットは、個々の構成要素の投与のための使用法を含む。キット形態は、別々の構成要素が、好ましくは、異なる投与形態（例えば、経口、局所、経皮、および非経口）で投与される時、異なる投与間隔で投与される時、または個々の構成要素の組み合わせの用量設定が、処方する医師によって所望される時に、特に、有利である。
【０３２８】
本発明に従うキットの具体的な一例は、いわゆる、ブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業において公知であり、医薬単位用量形態（錠剤、カプセル等）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、好ましくは、透明のプラスチック材料のホイルで覆われた、概して、比較的硬い材料のシートから成る。包装の過程で、プラスチックホイルに、くぼみが形成される。くぼみは、詰められる個々の錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有するか、または詰められる複数の錠剤および／もしくはカプセルを収容するようなサイズおよび形状を有し得る。次に、錠剤またはカプセルは、適切にくぼみに配置され、比較的硬い材料のシートが、くぼみが形成された方向と反対側のホイルの表面で、プラスチックホイルに対して密封される。結果として、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートとの間のくぼみに、所望のように、個々に密封されるか、または集合的に密封される。好ましくは、シートの強度は、錠剤またはカプセルが、くぼみがある場所のシートに開口部が形成されるくぼみに手で圧力を加えることによって、ブリスターパックから取り出せるくらいである。錠剤またはカプセルは、それから、その開口部から取り出すことができる。
【０３２９】
キットの別の具体的な実施形態は、意図する使用の順に、１つずつ日用量を分配するように設計された分配機である。好ましくは、分配機は、計画の順守をさらに容易にするように、記憶補助具を装備する。このような記憶補助具の例は、分配された日用量の数を示す、機械式計数器である。このような記憶補助具の別の例は、液晶読出し、または例えば、最後の日用量が取り出された日付を読み上げる、および／もしくは次の用量をいつ取り出すかを指摘する、聴覚的な指摘信号と一体となった、バッテリー式のマイクロチップメモリである。
【実施例】
【０３３０】
実施例1：５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−ｎ−（１−メチルピペリドン−４−イル）−９ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−カルボキサミド（化合物１）の調製 
2011518166.tif 000031
【０３３１】
３−（６−クロロ−３−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フルオロ−５−メチルピリジン：２−フルオロ−３−ヨード−５−ピコリン（１５．０ｇ、６３ミリモル）を、ＮＭＰ（１１５ｍＬ）中の３，４−ジクロロ−２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−トルエン（５２．１ｇ、１９０ミリモル）および銅（１２．１ｇ、１９０ミリモル）の攪拌した懸濁液に、１９０℃で、ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の溶液として、２時間、滴下した。反応の完了後（２．５時間）、混合物を室温に冷却し、濾過し、ＮＭＰ（３×５ｍＬ）、次いで、ＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、濁った溶液を得た。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ）で分割し、懸濁液／乳液を得た。溶解度を向上するため、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（５×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（９８：２トルエン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄褐色の固体として表題化合物を得た（１１．４ｇ、５２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８９（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）［ｍ＋Ｈ］Ｃ14Ｈ9ＣｌＦ4Ｎ2Ｏ2に対する計算値、３４９；実測値３４９．２。
【０３３２】
３−（３’−（エチルスルホニル）−４−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）−２−フルオロ−５−メチルピリジン：化合物８３（６．０ｇ、１７．２ミリモル）、３−エチルスルホニルフェニルボロン酸（４．７９ｇ、２２．４ミリモル）、ビス（ジベンジリデンアセトン）Ｐｄ（０）（１．４８ｇ、２．６ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．４５ｇ、５．２ミリモル）、Ｃｓ2ＣＯ3（１４．０ｇ、４３ミリモル）、およびジオキサン（６０ｍＬ）の混合物を、還流で、４．５時間、加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、濾過し、ジオキサンですすいで、真空で濃縮した。得られた油状物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中で再構成し、Ｈ2Ｏ（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄褐色の固体として表題化合物を得た（６．５ｇ、７８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，３Ｈ），３．１−３．２（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［ｍ＋Ｈ］Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ2Ｏ4Ｓに対する計算値、４８３；実測値４８３．３。
【０３３３】
３’−（エチルスルホニル）−２−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−アミン：化合物８４（６．４ｇ、１３．３ミリモル）、鉄（３．７ｇ、６６．３ミリモル）、ＨＯＡｃ、（３２ｍＬ）、およびＨ2Ｏ（１１ｍＬ）の混合物を、２時間、８０℃で加熱した。完了後、反応物を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で再構成し、濾過し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）ですすいだ。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄褐色固体として表題化合物を得た（５．０ｇ、８３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｑ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［ｍ＋Ｈ］Ｃ22Ｈ20Ｆ4Ｎ2Ｏ2Ｓに対する計算値、４５３；実測値４５３．３。
【０３３４】
５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール酢酸：化合物８５（４．９ｇ、１０．８ミリモル）をＨＯＡｃ（３５ｍＬ）に溶解し、還流で、３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、結晶生成物を得た。得られた懸濁液を濾過し、ＨＯＡｃ（３×５ｍＬ）、次いで、Ｈ2Ｏ（３×１０ｍＬ）ですすいで、固体を真空で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た（３．７３ｇ、７０％）。ＮＭＲ分析は、生成物がモノ酢酸塩として単離されたことを確認した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．３５（ｓ，１Ｈ），１２．０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｑ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［ｍ＋Ｈ］Ｃ22Ｈ19Ｆ3Ｎ2Ｏ2Ｓに対する計算値、４３３；実測値４３３．３。
【０３３５】
５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−カルボン酸：化合物８６（３．６ｇ、７．３ミリモル）を、濃縮Ｈ2ＳＯ4（３０ｍＬ）に溶解し、１２０℃で、３時間、加熱した。反応を室温に冷却し、氷上に注ぎ、白い沈殿物を得た。得られた懸濁液を濾過し、Ｈ2Ｏ（３×３０ｍＬ）、次いで、ＩＰＡ（３×１０ｍＬ）ですすぎ、真空で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た（３．２ｇ、定量収率）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｑ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［ｍ＋Ｈ］Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓに対する計算値、４０９；実測値４０９．３。
【０３３６】
５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−カルボキサミド：化合物８７（１１．３ｇ、２７．６ミリモル）、１−メチルピペリジン−４−アミン（９．４７ｇ、８２．９ミリモル）、ＨＡＴＵ（１３．６６ｇ、３５．９ミリモル）、ＤＩＥＡ（１７．８８ｇ、１３８ミリモル）、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）、およびＤＣＭ（２５０ｍＬ）の混合物を、室温で、３０分、攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬ×４）ですすいで、真空で濃縮した、残留物をＤＭＳＯ（７７ｍＬ）に溶解し、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡを含むＡＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製した。ＨＰＬＣ精製後、純粋な画分を混合し、重炭酸ナトリウムで塩基性化し、真空で半量に濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ×５）ですすぎ、真空で乾燥させ、白色固体として化合物８８を得た（１１．４１ｇ、８１．８％）。
【０３３７】
化合物８８の塩酸塩を、以下の通り調製した。ＡＣＮ（１７５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１７５ｍＬ）中の化合物８８（８．７ｇ）の攪拌懸濁液に、１Ｎ  ＨＣｌ（１８．１ｍＬ、１．０５当量）を添加し、黄色の溶液を得た。１５分後、溶液をドライアイス／アセトン上で凍結し、凍結乾燥して、黄色の固形体として、５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−カルボキサミド塩酸塩を得た（９．０２ｇ、９６．７％）。上述のプロセスにより、Ｘ線粉末回折分析で判断される通り、非結晶形態として、５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−カルボキサミド塩酸塩を得た（図１）。
実施例２：試料の特性決定
【０３３８】
以下の分析法およびそれらの組み合わせを使用して、調製された固形相の物理的特性を判断した。
１．          計測手段
2011518166.tif 000032
２．          示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）
【０３３９】
アルミニウム皿で重量を量り、穴をあけた蓋で覆って、クリンプした試料で、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を実施した。分析条件は、１０℃／分で徐々に上昇する３０〜３５０℃であった。
３．          熱分量分析（ＴＧＡ）
【０３４０】
アルミナるつぼに入れて重量を量り、１０℃／分のランプ速度で３０℃から２３０℃または２５０℃で分析した試料で、熱分量分析（ＴＧＡ）を実施した。
４．          Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
【０３４１】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）用の試料を、Ｓｉ原点復帰超微小試料ホルダに設置し、以下の条件を使用して分析した。
2011518166.tif 000033
５．カールフィッシャー分析（ＫＦ）
【０３４２】
ＨＹＤＲＡＮＡＬ−Ｃｏｕｌｏｍａｔ  ＡＤと共に固形試料を機器に添加することにより、含水量を判断した。電量滴定によって、水のマイクログラムを判断した。
６．          水分吸着分析
【０３４３】
最初に、平衡重量が達成されるまで、または最大４時間、相対湿度０％ 、２５℃で試料を乾燥させることによって、水分吸着実験を３つの形態において実施した。次いで、試料を、１０％の段階で、相対湿度１０％から９０％までの等温（２５℃）吸着に供した。試料を、最大４時間、各点で、漸近的重量に平衡化させた。吸着後、相対湿度８５％から０％（２５℃で）までの脱離走査が、−１０％の段階で行われ、再度、最大４時間、漸近的重量に平衡化させた。次いで、試料を８０℃で、１時間、乾燥させ、得られた固体をＸＲＰＤで分析した。
７．核磁気共鳴（ＮＭＲ）
【０３４４】
内部参照のため、試料（２〜１０ｍｇ）を０．０５％テトラメチルシラン（ＴＭＳ）と共に、ＤＭＳＯ−ｄ6に溶解した。５ｍｍ広帯域監視（1Ｈ−Ｘ）Ｚ勾配プローブを使用して、1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを５００ＭＨｚで取得した。スペクトルの取得に、２０ｐｐｍのスペクトル幅、１．０秒反復速度、および１６〜６４過渡の３０°パルスを使用した。
８．          有機揮発性不純物（ＯＶＩ）
【０３４５】
約１００ｍｇの試料を個々の２０ｍＬヘッドスペースバイアルに量り入れ、５ｍＬのＤＭＳＯを添加した。次いで、バイアルを密封し、試料の完全な溶解を確実にするために、穏やかな振盪／渦撹が使用された。５．０ｍＬのＤＭＳＯを２０ｍＬのヘッドスペースバイアルに移動し、次いで、密封することにより、空試料を調製した。ＤＭＳＯ中の保存液を使用して、標準物質を調製した。
【０３４６】
機器パラメータは以下の通りであった。
2011518166.tif 000034
【０３４７】
ヘッドスペースサンプラの条件は以下の通りであった。
2011518166.tif 000035
９．          イオンクロマトグラフ（ＩＣ）
【０３４８】
ＤＩ水中の試料液を０．１ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。以下の条件を使用して、ＩＣを実施した。
2011518166.tif 000036
【０３４９】
勾配条件は以下の通りであった。
2011518166.tif 000037
１０．            高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）
【０３５０】
使用された機器は、ＵＶ検出器、勾配機能、ならびに電子データ収集および処理、または同等物を備えるＨＰＬＣシステム、１０μＬの注射が可能な自動サンプラ、分析カラム： Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ、Ｐ／Ｎ１８６０００４４２、±０．０１ｍｇまで量れる分析天秤、ならびにクラスＡの容量ピペットおよびメスフラスコであった。
【０３５１】
機器パラメータは以下の通りであった。
2011518166.tif 000038
【０３５２】
勾配条件は以下の通りであった。
2011518166.tif 000039
実施例３：溶媒のスクリーニング
【０３５３】
様々な溶媒における化合物１の溶解度試験は、さらなる結晶化の適切な溶媒を選択するために実施された。物質をバイアルに配置し、２５０μＬ溶媒に分注した。極性および機能性における差異、ならびにクラスＩＩおよびクラスＩＩＩ溶媒を優先とする調和国際会議（ＩＣＨ）による分類に基づいて、溶媒を選定した。それぞれの溶媒の添加後、残留固体に関してバイアルを視覚的に検査し、溶解を確実にするために、さらに５５℃に加熱した。表１６は、使用した溶媒および室温で物質を溶解する溶媒の能力を示す。
表１６．化合物１の溶解度のスクリーニング
2011518166.tif 000040
【０３５４】
表１６．化合物１の溶解度のスクリーニング
2011518166.tif 000041
実施例４：化合物１における一次および二元溶媒効率試験
【０３５５】
磁気攪拌棒を備えた８ドラムの透明なバイアルに化合物１の遊離塩基変型（１５〜１６ｍｇ）を充填することにより、化合物１における溶媒効率実験を実施した。溶媒スクリーニング（表１６）中に得た初期の溶解度データに基づき、７つの一次溶媒（ＭｅＣＮ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＡｃＯＨ、およびＤＭＦ）を選択し、５０℃に加熱しながら、完全な溶解が観察されるまで１００μＬ分注した。完全な溶解が観察されたら、昇温状態で、反応溶媒に１Ｍ溶液（１．０５当量）としてＨＣｌを添加した。次いで、約１５分間、その温度で、得られた混合物を攪拌した。溶解度データに基づき、４つの抗溶媒（ＭｔＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ＰＡｃ、およびヘプタン）を選択し、濁った混合物が観察されるまで、昇温状態で、一容量分注した。次いで、各試料をさらに１６時間攪拌しながら、２０℃／時間の速度で、周囲温度に冷却した。濾過して、固体を単離し、１６時間、周囲温度の真空下で乾燥させた。全ての試料をＸＲＰＤで分析し、結果を表１７〜１８に概説した。
表１７．ＤＭＡを使用した化合物Ｉの溶媒効率評価
2011518166.tif 000042
表１８．いくつかの有機溶媒を使用した化合物１の溶媒効率評価
2011518166.tif 000043
実施例５： ＤＭＦ／ＩＰＡｃからの化合物１の調製
【０３５６】
磁気攪拌棒および熱電対を備えた２５０ｍＬの３Ｎ−ＲＢＦで、化合物１の調製を実施した。これに、化合物１の開始材料の遊離塩基変型（５．０５ｇ、０．１０モル）を添加し、次いで、６５℃に加熱しながら少量ずつ（約５ｍＬ）ＤＭＦ（５０ｍＬ、１０容量）を添加した。完全な溶解が観察されたら、６５℃で、ＤＭＦに１Ｍ溶液（１０．４９ｍＬ、１．０５当量）としてＨＣｌ対イオンを添加し、得られた混合物を１５分間攪拌した。次いで、反応混合物を２０℃／時間の速度で、５５℃に冷却した。内部温度が５５℃に達したら、３０分間に渡り、液滴で、抗溶媒としてＩＰＡｃ（５０ｍＬ、１０容量）を添加した。次いで、反応混合物を同一速度（２０℃／時間）で、周囲温度にさらに冷却し、次いで、氷／水浴でさらに０℃に冷却した。軽い沈殿が３０℃で観察され、得られたスラリーを、さらに４時間、０℃で攪拌し続けた。次いで、濾過により固体を単離し、濾過ケーキを１６時間、４０℃の真空下で乾燥させて、淡い黄褐色の結晶固体として化合物１を得た（３．１９ｇ、形態Ｇの収率５９％）。
実施例６：単一溶媒結晶化
【０３５７】
初期の溶解度試験（表１６）および以下に概説する方法を使用して、単一溶媒結晶化において６つの溶媒を選択した： ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＡｃＯＨ、ＤＭＦ、ＤＭＡおよびＮＭＰ。物理的形態を判断するために、単離された全ての固体を、ＸＲＰＤで分析した。表１９は、使用された溶媒の一覧、および高速冷却手順で物質を溶解するために必要な溶媒量を示し、表２０は、低速冷却手順における同様の情報を示す。酢酸中の化合物１の溶液は、低速または高速冷却条件のいずれにおいても沈殿物を形成しなかった。双方の試料を乾燥に蒸発させ、非結晶物質を得た。非結晶でない固体のＸＲＰＤ分析は、表１９および２０に示す通り、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｇ、ならびに形態ＣおよびＰ（本来は、形態Ｈとして設計された）との混合物と一致するパターンを示した。
１．          高速冷却プロファイル
【０３５８】
初期の溶媒スクリーニングを使用して、単一溶媒結晶化において６つの溶媒を選択した： ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＡｃＯＨ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、およびＮＭＰ。化合物１（約２０ｍｇ）をバイアルに量り入れ、物質が昇温状態で完全に溶解するまで、十分な溶媒（０．２５ｍＬで開始）を添加した。熱濾過後、バイアルを１６時間、冷蔵庫（４℃）に配置した。得られた固体を真空濾過により単離した。穏やかな窒素気流を使用して、固体を含まない試料を蒸発させて乾燥させた。
【０３５９】
濾過および蒸発からの全ての得られた固体を、室温の３０インチＨｇ真空で、１６時間、乾燥させた。物理的形態を判断するために、全ての固体をＸＲＰＤで分析した。表１９は、使用した溶媒の一覧、および高速冷却手順で物質を溶解するために必要な溶媒量を示す。
表１９：高速冷却手順を使用した化合物１の単一溶媒結晶化
2011518166.tif 000044
Ａｍｏｒｐｈ＝非結晶
表２０：低速冷却手順を使用した化合物１の単一溶媒結晶化
2011518166.tif 000045
Ａｍｏｒｐｈ＝非結晶
２．          低速冷却プロファイル
【０３６０】
初期の溶解度試験を使用して、単一溶媒結晶化において６つの溶媒を選択した： ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＡｃＯＨ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、およびＮＭＰ。化合物１（約２０ｍｇ）をバイアルに量り入れ、物質が昇温状態で完全に溶解するまで十分な溶媒（０．２５ｍＬで開始）を添加した。熱濾過後、バイアルを２０℃／時間の速度で、室温にゆっくり冷却し、１６時間、この温度で攪拌した。得られた固体を真空濾過で単離した。穏やかな窒素気流を使用して、固体以外の試料を蒸発させて乾燥させた。濾過および蒸発からの全ての得られた固体を、１６時間、室温で３０インチＨｇの真空で、乾燥させた。物理的形態を判断するために、全ての固体をＸＲＰＤで分析した。表２０は、使用した溶媒の一覧、および物質を溶解するために必要な溶媒量を示す。
実施例７：二元溶媒結晶化
【０３６１】
以下に説明する方法を使用して、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＡｃＯＨ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、およびＮＭＰを一次溶媒として使用し、二元溶媒結晶化を実施した。物理的形態を判断するために、得られた全ての固体をＸＲＰＤで分析した。高速および低速冷却実験の実験詳細の要約を、表２１〜３２に示す。
【０３６２】
高速および低速冷却手順を用いて、単一および二元溶媒結晶化から得られた全ての固体は、物理的形態を判断するために、ＸＲＰＤで分析された。遊離塩基（ＡまたはＢ）の２つの既知の形態のいずれかが観察された時、それぞれ、ＦＢ（Ａ）またはＦＢ（Ｂ）として標識化した。特有のＸＲＰＤパターンが得られた試料においては、 対イオンを判断するためのＩＣ、残留溶媒量を判断するため、ならびに分解が生じなかったという確認をするための1Ｈ  ＮＭＲ、および熱事象を特性決定するための熱分析（ＤＳＣおよびＴＧＡ）を含む、代表的なロットにおいて、さらなる分析が実施された。表３６ａおよび３６ｂに、本スクリーニングで発見された全ての形態の特性決定データを要約する。形態Ａ、Ｃ、およびＬは、本スクリーニング中に観察された、最も一般的な非溶媒和形態であることが分かった。これらの物質は、スラリー、水分吸着、および湿度室試験に使用された。
【０３６３】
水は、一貫して、酢酸一次溶媒として使用させる時を除き、化合物１の遊離塩基変型をもたらすため、質の悪い結晶化抗溶媒であることが分かった。酢酸は、時折、分析不可能な非結晶固体、または粘着性固体をもたらすため、質の悪い結晶化溶媒であることが分かった。酢酸からの非結晶固体でない形態は、また、非結晶ハロの存在を示し、物質が、最終的な形態指定を困難にする半結晶であることを示唆する。
１．          高速冷却プロファイル
【０３６４】
化合物１（約２０ｍｇ）をバイアルに量り入れ、物質が昇温状態で溶液に溶けるまで十分な一次溶媒を添加した。熱濾過後、溶液が濁るまで、またはバイアルが一杯になるまで、抗溶媒を少量ずつ添加した。次いで、バイアルを、１６時間、冷蔵庫（４℃）に配置した。表２１、２３、２５、２７、２９および３１は、実験の詳細を示す。冷却手順後、濾過で沈殿物を単離し、室温の３０  ｉｎ  Ｈｇの真空で、乾燥させた。穏やかな窒素気流を使用して、固体以外のバイアルを蒸発させて乾燥させ、周囲温度の３０  ｉｎ  Ｈｇの真空でも乾燥させた。全ての固体をＸＲＰＤで分析した。
２．          低速冷却プロファイル
【０３６５】
化合物１（約２０ｍｇ）をバイアルに量り入れ、物質が昇温状態で溶液に溶けるまで十分な一次溶媒を添加した。熱濾過後、高速冷却実験から得たデータに従い、溶液が濁るまで、またはバイアルが一杯になるまで、抗溶媒を少量ずつ添加した。次いで、３０℃／時間の速度で、バイアルをゆっくり室温に冷却した。表２２、２４、２６、２８、３０および３２は、実験の詳細を示す。冷却手順後、濾過で沈殿物を単離し、室温の３０  ｉｎ  Ｈｇの真空で、乾燥させた。穏やかな窒素気流を使用して、固体以外のバイアルを蒸発させて乾燥させ、周囲温度の３０  ｉｎ  Ｈｇの真空でも乾燥させた。全ての固体をＸＲＰＤで分析した。
表２１：高速冷却手順および一次溶媒としてＭｅＯＨを使用した化合物１の二元溶媒結晶化
2011518166.tif 000046
ＦＢ（Ａ）は、パターンが化合物１の遊離塩基の遊離塩基変型と一致することを示す。
【０３６６】
表２２：低速冷却手順および一次溶媒としてＭｅＯＨを使用した化合物１の二元溶媒結晶化
2011518166.tif 000047
ＦＢ（Ａ）は、パターンが化合物１の遊離塩基の遊離塩基変型と一致することを示す。
【０３６７】
表２３：高速冷却手順および一次溶媒としてＥｔＯＨを使用した化合物１の二元溶媒結晶化
2011518166.tif 000048
ＦＢ（Ａ）は、パターンが化合物１の遊離塩基の遊離塩基変型と一致することを示す。
【０３６８】
表２４：低速冷却手順および一次溶媒としてＥｔＯＨを使用した化合物１の二元溶媒結晶化
2011518166.tif 000049
ＦＢ（Ａ）は、パターンが化合物１の遊離塩基の遊離塩基変型と一致することを示す。
【０３６９】
表２５：高速冷却手順および一次溶媒としてＡｃＯＨを使用した化合物１の二元溶媒結晶化
2011518166.tif 000050
Ａｍｏｒｐｈ＝非結晶
ｎ／ａは、試料が単離可能な溶液ではないことを示す。
【０３７０】
表２６：低速冷却手順および一次溶媒としてＡｃＯＨを使用した化合物１の二元溶媒結晶化
2011518166.tif 000051
Ａｍｏｒｐｈ＝非結晶
Ｊ  ｗ／ａｄｄ=さらなるピークが存在する形態Ｊ。物質の半結晶性質のため、最終的な判断は不可能であった。
ｎ／ａは、試料が分離可能固体ではないことを示す。
【０３７１】
表２７：高速冷却手順および一次溶媒としてＤＭＦを使用した化合物Ｉの二元溶媒結晶化
2011518166.tif 000052
ＦＢ（Ａ）は、パターンが化合物１の遊離塩基の遊離塩基変型と一致することを示す。
【０３７２】
表２８：低速冷却手順および一次溶媒としてＤＭＦを使用した化合物１の二元溶媒結晶化
2011518166.tif 000053
ＦＢ（Ａ）は、パターンが化合物１の遊離塩基の遊離塩基変型と一致することを示す。
【０３７３】
表２９：高速冷却手順および一次溶媒としてＤＭＦを使用した化合物Ｉの二元溶媒結晶化
2011518166.tif 000054
ＦＢ（Ａ）は、パターンが化合物１の遊離塩基の遊離塩基変型と一致することを示す。
【０３７４】
表３０：低速冷却手順および一次溶媒としてＤＭＦを使用した化合物１の二元溶媒結晶化
2011518166.tif 000055
ＦＢ（Ａ）は、パターンが化合物１の遊離塩基の遊離塩基変型と一致することを示す。
【０３７５】
表３１：高速冷却手順および一次溶媒としてＮＭＰを使用した化合物１の二元溶媒結晶化
2011518166.tif 000056
「Ｎ／Ａ」は、試料が分析できなかったことを示す。
【０３７６】
表３２：低速冷却手順および一次溶媒としてＮＭＰを使用した化合物１の二元溶媒結晶化
2011518166.tif 000057
ＦＢ（Ａ）は、パターンが化合物１の遊離塩基の遊離塩基変型と一致することを示す。
【０３７７】
表３３：選択された形態のスケールアップ実験の詳細
2011518166.tif 000058
＊形態ＣおよびＰの混合物
【０３７８】
表３４：１週間のスラリー実験の詳細と結果
2011518166.tif 000059
【０３７９】
表３５： 周囲温度での形態ＡおよびＣのＭｅＣＮ／水スラリー実験の詳細と結果
2011518166.tif 000060
＊全ての固体は、ＭｅＣＮ／水の５０／５０混合物に溶解されたため、特性決定は、不可能であった。
【０３８０】
表３６ａ：化合物１の非溶媒和形態における分析結果の要約
2011518166.tif 000061
【０３８１】
2011518166.tif 000062
＾は、発熱事象を示す。＊存在する半モルの水を考慮にいれる。＊＊約１７５℃で観察されたベースラインシフト。
−−−試験は実施されなかった、または適用されなかったことを示す。
【０３８２】
表３６ｂ：化合物１の溶媒和形態における分析結果の要約
2011518166.tif 000063
＾発熱事象を示す。
＊１モルの溶媒を考慮に入れる。
＊＊存在する６．４重量％のＴＨＦを考慮する−形態は、半溶媒和または不完全溶媒和であり得る。
実施例８：化合物１の形態Ａ、Ｃ、およびＬのスケールアップ実験
【０３８３】
磁気攪拌棒および熱電対を備えた２５ｍＬに化合物１を充填することにより、それぞれ、ＤＭＡ／ＩＰＡ、ＤＭＦ／ＭｅＣＮおよびＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの３００ｍｇスケールにおいて、化合物１の形態Ａ、Ｃ、およびＨの調製を実施した。これに、適切な溶媒を一度に添加し、次いで、攪拌しながら、完全な溶解が観察されるまで、６０〜７０℃に加熱した。各反応溶液をポリッシュ濾過し、次いで、さらに５〜１０分間攪拌しながら、昇温状態で抗溶媒を添加した。次いで、各反応溶液を、２０℃／時間の速度で、周囲温度でゆっくり冷却した後、さらに１６時間攪拌した。濾過して固体を単離し、１６時間、周囲温度の真空下で乾燥させて、それぞれ、形態Ｎ、Ｌ、およびＮとして化合物１を得た（２８６ｍｇ、収率９５％；２７６ｍｇ、収率９１％、および２２８ｍｇ、収率７５％）  実験の詳細の要約を表３３に概説する。
【０３８４】
それぞれ、ＭｅＯＨ／ＩＰＡ、ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ、およびＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃの４００ｍｇスケールにおいて、化合物１の形態Ａ、Ｃ、およびＨの調製を実施した。ＤＭＦの代わりにＭｅＯＨを一次溶媒として使用して、形態Ｃを生成した。形態Ａを標的とする結晶化は、単離時に、形態ＣおよびＰ（本来は、形態Ｈとして設計された）の混合物を生成することが分かった。中間チェックは、形態Ｐと一致するパターンを示した。形態の混合物は単離されたため、物質は、形態Ａを生成する目的で、形態Ａの種結晶を導入した。しかしながら、種結晶は、形態Ａを生成しなかった。したがって、得られた物質を、混合物として単離し、次いで、水中でさらにスラリー化して、形態Ａを得た。
実施例９：スラリー実験
【０３８５】
６つの溶媒（水、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＨ、およびジオキサン）および化合物１の６つのロットを使用して、スラリー実験を実施した。各バイアルを約２５〜３０ｍｇのＡＰＩと対応する１ｍＬの溶媒と共に充填し、次いで、１週間、室温で、攪拌した。表３４は実験の詳細を示す。得られた固体を濾過して単離し、室温の真空下で乾燥させ、ＸＲＰＤで分析した。
【０３８６】
化合物１の形態ＡおよびＣのスラリー実験は、ＭｅＣＮと水との混合物で実施された。各バイアルを約４０ｍｇの化合物１（純粋な形態Ａ、純粋な形態Ｃ、または５０：５０混合物）と１：９、１：１および９：１比の２ｍＬのＭｅＣＮ／水混合物と共に充填した。表３５に実験の詳細を提供する。いくつかの試料（表に示さず）は、ＭｅＣＮ／水の１：１の混合物において、透明な溶液をもたらしたため、これらの試料の特性決定は実施されなかったが、より安定した形態が沈殿するかを判断するために、実験は継続された。全ての試料を、約２４時間、室温で攪拌した。ＸＲＰＤで形態を判断するために、懸濁液のアリコート（１ｍＬ）をスラリー（試料＃１、３、４、６、７、および９）から採取した。全てのアリコートを濾過し、３０ｍｍ  Ｈｇで周囲温度の真空で乾燥させた。全ての試料をさらに６日間、周囲温度で攪拌し、濾過して、乾燥させ、再び、固形形態および濾過性を判断した。
【０３８７】
形態Ｂまたは形態Ｇが数時間（２〜２４時間）、ＤＩ水でスラリー化された時に、形態Ａが単離されたことも、平行プロセスの対照スクリーニング中に分かった。
実施例１０：化合物１の形態ＡおよびＣのさらなる調製
【０３８８】
化合物１の遊離塩基変型（１８ｇ、０．０３６モル）を、磁気攪拌棒および熱電対を備えた１Ｌ−３Ｎ  ＲＢＦに充填することにより、化合物１の形態Ａの調製を実施した。これに、周囲温度で、ＭｅＣＮと水との１：１（ｖ／ｖ）混合物を一度に添加した。完全な溶解が観察されたら、濃縮ＨＣｌ（３．０６２ｍＬ、１．０５当量）を反応溶液に添加した後、さらに１０分間攪拌してから、ポリッシュ濾過した。次いで、沈殿を促進するために、抗溶媒としてＭｅＣＮ（７２０ｍＬ、４０容量）をさらに添加した。濾過して固体を単離する前に、得られたスラリーを約１９時間、周囲温度で攪拌した。濾過ケーキをＭｅＣＮ（２×１００ｍＬ、５．６容量）で２度洗浄し、１６時間、周囲温度の真空下で乾燥させて、淡いオレンジ色の結晶（形態Ａ）粉末として化合物１を得た（１６．１９ｇ、収率８４％）。
【０３８９】
化合物１の形態Ａ（５．０５ｇ）を、窒素下、室温で、５０ｍＬ（１０容量）の無水ＭｅＣＮ中でスラリー化した。中間試料を２４、７２、および９６時間後に採取し、ＸＲＰＤは、物質が形態Ａのままであることを示した。形態Ｃへの変換の促進を補助するため、形態Ａから形態Ｃに変換するための以前の実験が、３０またはそれ以上の容量のＭｅＣＮを使用して成功したように、反応混合物を無水ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ、３０容量）で希釈し、３日間、室温で攪拌した。さらに３日間、攪拌した後、物質は、形態Ａのままであることが分かった。
【０３９０】
形態ＣがアセトニトリルおよびＭｅＯＨを使用した冷却結晶化からも得られ得た以前の観察に基づき、物質の溶解度を向上し、溶液媒介多形変換をできれば促進するために、無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、１０容量）を添加し、反応混合物を６０℃に加熱することに決定した。ＭｅＯＨを添加しながら攪拌した後、スラリーは可視的に薄くなり、次いで、６０℃で、約３０分後、増粘した。ＸＲＰＤによるバッチからの少量のアリコートの分析は、物質が形態Ｃと一致することを示した。スラリーを、合計１．５時間、６０℃で攪拌した後、混合物を自然に室温に冷却した。濾過して固形を単離し、ＭｅＣＮ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、４０℃の真空下で乾燥させ、４．２６ｇの化合物１の形態Ｃ物質を得た（回収８４％）。
実施例１１：溶解度試験
【０３９１】
化合物１の形態Ａの溶解度測定をＤＩ水（ミリＱ）および２０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ３．２）で実施した（表３７を参照）。各バイアルを５０〜５５ｍｇの化合物１および１ｍＬの対応する溶媒で充填した。
表３７： 化合物１の形態Ａの溶解度
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【０３９２】
双方のスラリーを、約１９時間、室温で攪拌した。溶解度を判断し、ＸＲＰＤ試験を行うため、アリコート（０．２ｍＬ）を各試料から採取した。表３６は、これらの試験の結果を示す。双方のスラリーを、室温で、さらに６日間、攪拌した。１週間のスラリー化後、上澄み液のｐＨおよび溶解度を判断した。
実施例１２：湿度室試験
【０３９３】
化合物１の形態ＡおよびＣの湿度室試験を、表３８に示す通り、周囲温度で行った。０％ＲＨチャンバをドライアライトで調製し、９５％ＲＨチャンバをＤＩ水のＮａ2ＨＰＯ4１２Ｈ2の飽和溶液で作製した。試料を導入する前の＞１週間、チャンバを平衡化した。試料をシンチレーションバイアル用にテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップに配置し、１週間、平衡化し、次いで、形態および含水量を判断するために、ＸＲＰＤおよびＫＦで分析した。
表３８： 化合物１の形態ＡおよびＣの湿度室試験
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【０３９４】
湿度環境におけるさらなる安定性試験を実施し、周囲温度で１週間、９５％ＲＨで平衡化した後、形態Ｃが、形態Ａに変換したことを示した。図６０は、スラリーおよび湿度室試験から観察された化合物１の形態の変換を要約する。
実施例１３：乾燥試験
【０３９５】
化合物１（４．０８ｇ、形態Ａ）を、一晩、４０℃の真空下で乾燥させた。少量の試料（約２００ｍｇ）をＸＲＰＤおよびＯＶＩ試験のために採取した。．物質の残りを、一晩、５５℃の真空下でさらに乾燥させた。第２の試料（約２００ｍｇ）をＸＲＰＤおよびＯＶＩ試験のために採取した。オーブンの温度を７０℃に上げ、物質を、一晩、７０℃の真空下でさらに乾燥させた。第３の試料（約２００ｍｇ）をＸＲＰＤおよびＯＶＩ試験のために採取した。オーブンの温度を、次いで、８５℃に上げ、物質を、週末の間、真空下でさらに乾燥させた。ＸＲＰＤおよびＯＶＩによる分析は、実験の詳細と共に表３９に示す通り、完了した。形態Ａ、Ｃ、およびＬにおける水分吸着データの要約を、表４０に示す。
表３９：化合物１の形態Ａの乾燥試験
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表４０：形態Ａ、Ｃ、およびＬにおける水分データの要約  
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一水和物の水の理論的重量％は、３．２％である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【国際調査報告】
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