(57)【要約】  本発明は、組成物、組成物の製造方法、及び当該組成物を投与することを含んでなる疾患の治療又は予防用の方法に関する。
2011518786.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）約２０ｍｇ〜約５００ｍｇの、構造式
【化１】
2011518786.tif 000315
の化合物、又は医薬として許容されるその塩；及び
ii）医薬として許容される担体又は媒体、
を含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
ｉ）約２０ｍｇ〜約１００ｍｇの、構造式
【化２】
2011518786.tif 000316
の化合物、又は医薬として許容されるその塩を含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬として許容される担体又は媒体が微結晶セルロースである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬として許容される担体又は媒体がケイ化微結晶セルロースである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
錠剤、カプセル、ジェルカプセル、カプレット、ペレット、又はビーズの形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムをさらに含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
経口投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
絶食した対象に投与後、０．５時間と５時間の間で前記化合物のＴmaxに到達する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
絶食した対象に投与後、約２時間で前記化合物のＴmaxに到達する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ｉ）約２重量％〜約３０重量％の、構造式
【化３】
2011518786.tif 000317
の化合物、又は医薬として許容されるその塩；及び
ii）約７０重量％〜９８重量％の医薬として許容される担体又は媒体、
を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬として許容される担体又は媒体が微結晶セルロースを含んでなる、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬として許容される担体又は媒体がケイ化微結晶セルロースを含んでなる、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記微結晶セルロースが前記組成物中に約８０重量％〜約９５重量％である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
約１重量％〜約６重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．１重量％〜約５重量％のラウリル硫酸ナトリウム、及び約０．２５重量％〜約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムをさらに含んでなる、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
構造式
【化４】
2011518786.tif 000318
の化合物、又はその医薬として許容される塩を１日当たり約２０ｍｇ〜約５００ｍｇ、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、癌又は炎症性疾患を治療又は予防するための方法。
【請求項１６】
前記化合物が１日１回投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が１日２回投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
リウマチ様関節炎又は多発性硬化症の治療のための、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
癌の治療のための、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記癌が、乳癌、肺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、脳癌、ＣＮＳ癌、黒色腫、白血病、骨髄性白血病、グリア芽腫、小胞リンパ腫、前駆Ｂ急性白血病、慢性リンパ球Ｂ白血病又は中皮腫である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも１つの追加の癌療法を施すことをさらに含んでなる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記追加の癌療法が、放射性療法、非ＭＥＫキナーゼ阻害療法、化学療法、外科的処置、グルココルチコイド、メトトレキサート、生物応答調節因子、又は任意のそれらの併用である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ｉ）約２０ｍｇ〜約５００ｍｇの、構造式
【化５】
2011518786.tif 000319
の化合物、又は医薬として許容されるその塩；及び
ii）化合物、又は医薬として許容されるその塩を、癌又は炎症性疾患を治療するための対象への投与用の指示書、
を含んでなる、癌又は炎症性疾患に罹患する対象の治療用キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００８年４月１４日に出願された米国仮出願第60/044,886号、２００９年３月１２日に出願された米国仮出願第61/159,778号、及び２００８年７月２８日に出願されたＰＣＴ出願PCT/US2008/71392の利益を請求し、各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
癌遺伝子−癌の生成に関与する遺伝子−は、一般的に、特定の正常な細胞遺伝子（「プロト癌遺伝子」）の変異形態である。癌遺伝子はしばしばシグナル伝達成分、例えば、受容体チロシンキナーゼ、セリン−スレオニンキナーゼ、又は下流シグナル伝達分子等の異常なバージョンをコードする。中枢の下流シグナル伝達分子は、細胞質膜の内表面に固定され、且つグアノシン３リン酸（ＧＴＰ）結合を加水分解し、グアノシン２リン酸（ＧＤＴ）にする、Ｒａｓタンパク質である。増殖因子により活性化されると、増殖因子受容体は、Ｒａｓ上でのグアニンヌクレオチド交換活性の活性化をもたらす反応の連鎖を開始する。Ｒａｓは、結合ＧＴＰを伴う活性な「オン」状態（以降「Ｒａｓ．ＧＴＰ」）と、結合ＧＤＰを伴う不活性な「オフ」状態との間で変化する。活性な「オン」状態である、Ｒａｓ．ＧＴＰは、細胞の増殖及び分化を制御するタンパク質に結合し、そして活性化する。
【０００３】
例えば、「マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）カスケード」において、Ｒａｓ．ＧＴＰは、セリン／スレオニンキナーゼのカスケードの活性化をもたらす。Ｒａｓ．ＧＴＰが、自身の活性化のために必要であると知られる複数のキナーゼ群の１つが、Ｒａｆファミリーである。Ｒａｆタンパク質は、マイトジェン活性化 ＥＲＫ活性化キナーゼの略語である「ＭＥＫ１」及び「ＭＥＫ２」を活性化する（ここで、ＥＲＫは、細胞外シグナル制御タンパク質キナーゼであり、ＭＡＲＫの別の指示語である）。ＭＥＫ１及びＭＥＫ２は、二機能性のセリン／スレオニン及びチロシンタンパク質キナーゼであり、且つＭＡＰキナーゼキナーゼとしても知られる。すなわち、Ｒａｓ．ＧＴＰは、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＲＫ）を活性化するＭＥＫ１及びＭＥＫ２を活性化するＲａｆを活性化する。ＭＡＰキナーゼのマイトロジェンによる活性化は、増殖のために必須であるように見え、且つこのキナーゼの構造的活性化は、細胞形質転換を誘導するのに十分である。主要なネガティブＲａｆ−１タンパク質の使用により、下流Ｒａｓシグナル伝達の遮断は、細胞表面受容体、又は癌遺伝子Ｒａｓ変異体のいずれから誘導されるかにかかわらず、有糸分裂誘発を完全に阻害できる。
【０００４】
ＲａｆとＲａｓの相互作用は、細胞増殖の制御において重大な調節ステップである。今まで、ＭＡＲＫ以外のＭＥＫの基質は識別するものは無いが、近年の報告では、ＭＥＫも、他の上流シグナルタンパク質、例えばＭＥＫキナーゼ、又はＭＥＫＫ１及びＰＫＣ等により活性化されてよい。活性化ＭＡＰＫが転写因子、例えばＥＩｋ−１及びＳａｐｌａ等をリン酸化及び活性化できる場合、活性化ＭＡＰＫは核中に転座及び蓄積し、ｃ−ｆｏｓのための遺伝子の発現の向上をもたらす。
【０００５】
活性化されると、Ｒａｆ及びその他のキナーゼは、隣接するセリン残基上、これはＭＥＫ１の場合はＳ218及びＳ222上のＭＥＫをリン酸化する。これらのリン酸化は、キナーゼとしてＭＥＫの活性化のために必要である。次に、ＭＥＫは、単一のアミノ酸：チロシンＹ185、及びスレオニンＴ183により分離される２つの残基上のＭＡＰキナーゼをリン酸化する。ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼのリン酸化は、事前に、２つのタンパク質間の強い相互作用を必要とする可能性があることが示されているため、ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼをリン酸化する前に、ＭＡＰキナーゼと強く結合するようである。２つの因子−ＭＥＫの異常な特異性、及びリン酸化前のＭＡＰキナーゼとの強い相互作用の要請は、ＭＥＫの作用メカニズムが、ＭＥＫの選択的阻害因子を可能にさせるよう、他のタンパク質キナーゼとは十分に異なってよいことを示す。おそらく、かかる阻害因子は、ＡＴＰ結合部位の遮断に関与するより通常のメカニズムを介するよりも、アロステリックなメカニズムを介して作動するはずである。
【０００６】
すなわち、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２は、癌遺伝子変異がＭＥＫの構造又は発現に影響を与えない場合であっても、抗増殖療法のために確認且つ受容される。例えば、Barrett等による米国特許出願2003/0149015、及びBoyle等による2004/0029898を参照されたい。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、約１ｍｇの、構造式
【０００８】
【化１】
2011518786.tif 000003
【０００９】
の化合物、約２２２．２ｍｇの微結晶セルロース、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物に関する。
【００１０】
本発明は、約１０ｍｇの、構造式
【００１１】
【化２】
2011518786.tif 000004
【００１２】
の化合物、約２１３．２ｍｇの微結晶セルロース、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物に関する。
【００１３】
本発明は、約２０ｍｇの、構造式
【００１４】
【化３】
2011518786.tif 000005
【００１５】
の化合物、約２０３．２ｍｇの微結晶セルロース、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物に関する。
【００１６】
本発明は、約４０ｍｇの、構造式
【００１７】
【化４】
2011518786.tif 000006
【００１８】
の化合物、約１８３．２ｍｇの微結晶セルロース、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物に関する。
【００１９】
本発明は、約０．４重量％の、構造式
【００２０】
【化５】
2011518786.tif 000007
【００２１】
の化合物、及び約９９．６重量％の医薬として許容される担体又は媒体を含んでなる組成物に関する。
【００２２】
本発明は、約４．２重量％の、構造式
【００２３】
【化６】
2011518786.tif 000008
【００２４】
の化合物、及び約９５．８重量％の医薬として許容される担体又は媒体を含んでなる組成物に関する。
【００２５】
本発明は、約２重量％〜約１０重量％の、構造式
【００２６】
【化７】
2011518786.tif 000009
【００２７】
の化合物、及び約９８重量％〜９０重量％の医薬として許容される担体又は媒体を含んでなる組成物に関する。
【００２８】
本発明は、約１ｍｇの、構造式
【００２９】
【化８】
2011518786.tif 000010
【００３０】
の化合物、約２２２．２ｍｇの微結晶セルロース、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる、医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、癌又は炎症性疾患を治療又は予防するための方法に関する。
【００３１】
本発明はまた、約１０ｍｇの、構造式
【００３２】
【化９】
2011518786.tif 000011
【００３３】
の化合物、約２１３．２ｍｇの微結晶セルロース、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる、医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、癌又は炎症性疾患を治療又は予防するための方法に関する。
【００３４】
本発明はまた、本明細書に記載の任意の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、癌又は炎症性疾患を治療又は予防するための方法に関する。
【００３５】
本発明は、約１ｍｇの、構造式
【００３６】
【化１０】
2011518786.tif 000012
【００３７】
の化合物、約２２２．２ｍｇの微結晶セルロース、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる、組成物に関する。
【００３８】
本発明はまた、約１０ｍｇの、構造式
【００３９】
【化１１】
2011518786.tif 000013
【００４０】
の化合物、約２１３．２ｍｇの微結晶セルロース、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物に関する。
【００４１】
本発明はまた、約２０ｍｇの、構造式
【００４２】
【化１２】
2011518786.tif 000014
【００４３】
の化合物、約２０３．２ｍｇの微結晶セルロース、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物に関する。
【００４４】
本発明はまた、約４０ｍｇの、構造式
【００４５】
【化１３】
2011518786.tif 000015
【００４６】
の化合物、約１８３．２ｍｇの微結晶セルロース、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物に関する。
【００４７】
本発明はまた、約０．４重量％の、構造式
【００４８】
【化１４】
2011518786.tif 000016
【００４９】
の化合物、及び約９９．６重量％の医薬として許容される担体又は媒体を含んでなる組成物に関する。
【００５０】
本発明はまた、約４．２重量％の、構造式
【００５１】
【化１５】
2011518786.tif 000017
【００５２】
の化合物、及び約９５．８重量％の医薬として許容される担体又は媒体を含んでなる組成物に関する。
【００５３】
本発明はまた、約２重量％〜約１０重量％の、構造式
【００５４】
【化１６】
2011518786.tif 000018
【００５５】
の化合物、及び約９８重量％〜９０重量％の医薬として許容される担体又は媒体を含んでなる組成物に関する。
【００５６】
本発明はまた、約１ｍｇの、構造式
【００５７】
【化１７】
2011518786.tif 000019
【００５８】
の化合物、約２２２．２ｍｇの微結晶セルロース、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる、医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、癌又は炎症性疾患を治療又は予防するための方法に関する。
【００５９】
本発明はまた、約１０ｍｇの、構造式
【００６０】
【化１８】
2011518786.tif 000020
【００６１】
の化合物、約２１３．２ｍｇの微結晶セルロース、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる、医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、癌又は炎症性疾患を治療又は予防するための方法に関する。
【００６２】
本発明はまた、本明細書に記載の任意の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、癌又は炎症性疾患を治療又は予防するための方法に関する。
【００６３】
特定の例によれば、１日当たり約２０ｍｇ〜約５００ｍｇの、化合物１０２１
【００６４】
【化１９】
2011518786.tif 000021
【００６５】
、又は医薬として許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、癌又は炎症性疾患を治療又は予防するための方法が、本明細書に開示される。ある実施態様によれば、化合物１０２１は、１日１回投与される。ある実施態様によれば、化合物１０２１は、１日２回投与される。ある実施態様によれば、化合物１０２１は、１日３回投与される。ある実施態様によれば、当該方法は癌の治療のための方法である。ある実施態様によれば、当該方法は、炎症性疾患の治療のための方法である。
【００６６】
ある実施態様によれば、当該方法は化合物１０２１
【００６７】
【化２０】
2011518786.tif 000022
【００６８】
を投与することを含んでなる。ある実施態様によれば、当該方法は、化合物１０２１
【００６９】
【化２１】
2011518786.tif 000023
【００７０】
の医薬として許容される塩を投与することを含んでなる。
【００７１】
ある実施態様によれば、当該方法は、１日当たり約４０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１０２１を投与することを含んでなる。ある実施態様によれば、当該方法は、１日当たり約６０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１０２１を投与することを含んでなる。ある実施態様によれば、当該方法は、１日当たり約８０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１０２１を投与することを含んでなる。ある実施態様によれば、当該方法は、１日当たり約５０ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物１０２１を投与することを含んでなる。ある実施態様によれば、当該方法は、１日当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１０２１を投与することを含んでなる。ある実施態様によれば、当該方法は、１日当たり約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの化合物１０２１を投与することを含んでなる。ある実施態様によれば、当該方法は、１日当たり約５０ｍｇの化合物１０２１を投与することを含んでなる。ある実施態様によれば、当該方法は、１日当たり約６０ｍｇの化合物１０２１を投与することを含んでなる。ある実施態様によれば、当該方法は、１日当たり約７０ｍｇの化合物１０２１を投与することを含んでなる。ある実施態様によれば、当該方法は、１日当たり約８０ｍｇの化合物１０２１を投与することを含んでなる。ある実施態様によれば、当該方法は、１日当たり約９０ｍｇの化合物１０２１を投与することを含んでなる。ある実施態様によれば、当該方法は、１日当たり約１００ｍｇの化合物１０２１を投与することを含んでなる。ある実施態様によれば、当該方法は、１日当たり約１１０ｍｇの化合物１０２１を投与することを含んでなる。ある実施態様によれば、当該方法は、１日当たり約１２０ｍｇの化合物１０２１を投与することを含んでなる。ある実施態様によれば、当該方法は、１日当たり約１３０ｍｇの化合物１０２１を投与することを含んでなる。ある実施態様によれば、当該方法は、１日当たり約１４０ｍｇの化合物１０２１を投与することを含んでなる。ある実施態様によれば、当該方法は、１日当たり約１５０ｍｇの化合物１０２１を投与することを含んでなる。ある実施態様によれば、当該方法は、１日当たり約１７５ｍｇの化合物１０２１を投与することを含んでなる。ある実施態様によれば、当該方法は、１日当たり約２００ｍｇの化合物１０２１を投与することを含んでなる。ある実施態様によれば、当該方法は、１日当たり約２５０ｍｇの化合物１０２１を投与することを含んでなる。ある実施態様によれば、当該方法は、１日当たり約３００ｍｇの化合物１０２１を投与することを含んでなる。
【００７２】
特定の実施態様によれば、１日当たり約２０ｍｇ〜約５００ｍｇの、化合物１０２１
【００７３】
【化２２】
2011518786.tif 000024
【００７４】
、又は医薬として許容されるその塩を含んでなる医薬組成物が本明細書に開示される。ある実施態様によれば、当該方法は、化合物１０２１
【００７５】
【化２３】
2011518786.tif 000025
【００７６】
を含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、化合物１０２１
【化２４】
2011518786.tif 000026
【００７７】
の塩を含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、医薬として許容される担体をさらに含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、約４０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１０２１を含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、約６０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１０２１を含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、約８０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１０２１を含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物１０２１を含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１０２１を含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの化合物１０２１を含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、約５０ｍｇの化合物１０２１を含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、約６０ｍｇの化合物１０２１を含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、約７０ｍｇの化合物１０２１を含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、約８０ｍｇの化合物１０２１を含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、約９０ｍｇの化合物１０２１を含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、約１００ｍｇの化合物１０２１を含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、約１１０ｍｇの化合物１０２１を含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、約１２０ｍｇの化合物１０２１を含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、約１３０ｍｇの化合物１０２１を含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、約１４０ｍｇの化合物１０２１を含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、約１５０ｍｇの化合物１０２１を含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、約１７５ｍｇの化合物１０２１を含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、約１００ｍｇの化合物１０２１を含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、約１５０ｍｇの化合物１０２１を含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、約１７５ｍｇの化合物１０２１を含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、約２００ｍｇの化合物１０２１を含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、約２５０ｍｇの化合物１０２１を含んでなる。ある実施態様によれば、当該組成物は、約３００ｍｇの化合物１０２１を含んでなる。
【００７８】
特定の実施態様によれば、（ａ）１日当たり約２０ｍｇ〜約５００ｍｇの、化合物１０２１
【００７９】
【化２５】
2011518786.tif 000027
【００８０】
、又は医薬として許容されるその塩、及び（ｂ）化合物、又は医薬として許容されるその塩を、癌又は炎症性疾患を治療するための対象への投与用の指示書を含んでなる、癌又は炎症性疾患に罹患する対象の治療用キットを、本明細書に開示する。
【００８１】
ある実施態様によれば、当該キットは、役５０ｍｇ〜約２００ｍｇの、化合物１０２１
【００８２】
【化２６】
2011518786.tif 000028
【００８３】
、又は医薬として許容されるその塩を含んでなる。ある実施態様によれば、当該キットは、癌に罹患する対象を治療するためのキットである。ある実施態様によれば、当該キットは、炎症性疾患に罹患する対象を治療するためのキットである。
【００８４】
特定の例によれば、１日当たり約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの、化合物１０２１
【００８５】
【化２７】
2011518786.tif 000029
【００８６】
、又は医薬として許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与することを含んでなり、１日２回投与される、癌又は炎症性疾患を治療又は予防するための組成物を、本明細書で開示する。
【００８７】
参照による組み込み
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許出願は、各々個別の刊行物又は特許出願が、具体的且つ個別に参照により組み込まれると指示されるのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【００８８】
本発明の新規な特徴は、付属の請求の範囲に具体的に説明される。本発明の特徴及び利点のより良好な理解は、発明の原理が利用される例示的な実施態様を説明する以下の発明の詳細な説明、及び以下の添付の図面の参照により得られるはずである。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】図１は、Ａ３７５黒色腫、Ｃｏｌｏ２０５結腸腫瘍、Ａ４３１類上皮腫、又はＨＴ−２９結腸腫瘍細胞を移植したマウスにおける、時間（日）に対する平均腫瘍量のグラフを示す。マウスに、１日１回、１４日間にわたり、経口で投薬した（２５ｍｇ／ｋｇ、50ｍｇ／ｋｇ、又は１００ｍｇ／ｋｇ）。
【図２】図２は、５０ｍｇ／ｋｇＱＤ、２５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ及び１２．５ｍｇ／ＢＩＤ投薬されたＡ３７５異種移植マウスにおける、腫瘍増殖阻害％（％ＴＧＩ）のグラフを示す。
【図３】図３は、Ｃｏｌｏ２０５腫瘍細胞を移植したメスｎｕ／ｎｕマウスにおけるｐＥＲＫ阻害％に対する血漿濃度（ｌｏｇ ｎＭ）のグラフを示す。マウスに、２．５、５、１０、又は２５ｍｇ／ｋｇの単回用量を投与した。
【図４】図４は、２ｍｇ（２×１ｍｇカプセル）、４ｍｇ（４×１ｍｇカプセル）、又は６ｍｇ（６×１ｍｇカプセル）の単回用量の投与後、ヒトにおける時間（時間）に対する血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
発明の詳細な説明
本明細書で使用される節の表題は、構成的目的のためであり、記載の主題を限定する意図はない。出願、例えば、限定するものではないが、特許、特許出願、論文（ａｒｔｉｃｌｅ）、書籍、マニュアル、及び論文（ｔｒｅａｔｉｓｅ）において引用される全ての書類、又は書類の部分は、参照により本明細書に任意の目的のためにその全体において明確に組み込まれる。
【００９１】
特定の化学的専門用語
特に言及しない限り、一般的な化学用語の使用、例えば、限定するものではないが、「アルキル」、「アミン」、「アリール」等は、未置換である。
【００９２】
本明細書で使用される場合、Ｃ1−Ｃxは、Ｃ1−Ｃ2、Ｃ1−Ｃ3、・・・Ｃ1−Ｃxを含む。例としては、「Ｃ1−Ｃ4」と指定される基は、当該部分において１〜４つの炭素原子、すなわち、１炭素原子、２炭素原子、３炭素原子、又は４炭素原子を含む基、及び範囲がＣ1−Ｃx及びＣ1−Ｃ3であることを示す。すなわち、単なる例としては、「Ｃ1−Ｃ4アルキル」は、アルキル基に１〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、当該アルキル基が、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択されることを示す。本明細書においては常に、「１〜１０」当の数値範囲は、所与の範囲における各整数のことを言い、たとえば、「１〜１０炭素原始」は、当該基が１炭素原子、２炭素原子、３炭素原子、４炭素原子、５炭素原子、６炭素原子、７炭素原子、８炭素原子、９炭素原子、又は１０炭素原子を有してよいことを意味する。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「Ａ及びＡ’は、それらが付加する炭素原子と一緒になって３〜６員の飽和環を形成する」なる用語は、以下の式Ｉの化合物の構造のことを言う。
【００９４】
【化２８】
2011518786.tif 000030
【００９５】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」及び「ヘテロ」なる用語は、単独又は組合せで、炭素又は水素以外の原子のことを言う。ヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレン及びスズから独立に選択してよいが、これらの原子に限定されない。２以上のヘテロ原子が存在する実施態様においては、当該２以上のヘテロ原子は、互いに同じであっても、２以上のヘテロ遺伝子のいくつかもしくは全ての各々が他方と異なっていてもよい。
【００９６】
本明細書で使用される場合「アルキル」なる用語は、単独又は組合せで、１〜約１０個の炭素原子、又は１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の飽和型炭化水素のモノラジカルのことを言う。例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル、１−プロピル、２−メチル、２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミル及びヘキシル、及びより長鎖のアルキル基、例えばヘプチル、オクチル等がある。本明細書では常に、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」又は「Ｃ1-6アルキル」等の数値範囲は、アルキル基が、１炭素原子、２炭素原子、３炭素原子、４炭素原子、５炭素原子、又は６炭素原子からなってよいことを意味する。ある実施態様によれば、「アルキル」は置換される。特に指示がない限り、「アルキル」は非置換である。
【００９７】
本明細書で使用される場合「アルケニル」なる用語は、単独又は組合せで、１以上の炭素−炭素二重結合を有し、且つ２〜約１０個の炭素原子、又は２〜約６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素モノラジカルのことを言う。当該基は、（１又は複数の）二重結合についてシス又はトランスのいずれかのコンフォメーションであってよく、且つ両方の異性体を含むと解されるべきである。例としては、限定するものではないが、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、１−プロペニル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロペニル［−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ］2］、ブテニル、１，３−ブタジエニル等がある。本明細書では常に、「Ｃ2−Ｃ6アルケニル」又は「Ｃ2-6アルケニル」等の数値範囲は、アルケニル基が、２炭素原子、３炭素原子、４炭素原子、５炭素原子、又は６炭素原子からなってよいことを意味するようである。ある実施態様によれば、「アルケニル」は置換される。特に指示のない場合は、「アルケニル」は未置換である。
【００９８】
本明細書で使用される場合「アルキニル」なる用語は、単独又は組合せで、１以上の炭素−炭素三重結合を有し、且つ２〜約１０個の炭素原子、又は２〜約６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素モノラジカルのことを言う。例としては、限定するものではないが、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１，３−ブタジニル等がある。本明細書では常に、「Ｃ2−Ｃ6アルキニル」又は「Ｃ2-6アルキニル」等の数値範囲は、アルキニル基は、２炭素原子、３炭素原子、４炭素原子、５炭素原子、又は６炭素原子からなってよいことを意味するようである。ある実施態様によれば、「アルキニル」は置換される。特に指示のない場合は、「アルキニル」は未置換である。
【００９９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニル」なる用語は、単独又は組合せで、それぞれ上記のアルキル、アルケニル、及びアルキニル構造において、１又は複数の骨格炭素原子（及び、必要に応じて任意の結合した水素原子）が各々独立に、ヘテロ原子（すなわち、炭素以外の原子、例えば、限定するものではないが、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン、スズ、又はその組合せ）、又はへテロ原子の基、例えば限定するものではないが、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｐ（Ｏ）2−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）2−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、ＳｎＨ2−等で置き換えられるもののことを言う。
【０１００】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルキニル」なる用語は、単独又は組合せで、それぞれ上記のアルキル、アルケニル、及びアルキニル構造において、１又は複数の水素原子が、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、又はその組合せにより置換されるもののことを言う。ある実施態様によれば、２以上の水素原子は、互いに別のものと同じであるハロゲン原子で置換されてもよく（例えば、ジフルオロメチル）；その他の実施態様によれば、２以上の水素原子は、互いに全て同じでないハロゲン原子で置換されてもよい（例えば、１−クロロ−１−フルオロ−１−ヨードメチル）。ハロアルキル基の非限定的な例は、フルオロメチル、クロロメチル、及びブロモメチルである。ハロアルケニル基の非限定的な例は、ブロモエテニルである。ハロアルキニル基の非限定的な例は、クロロエチニルである。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「炭素鎖」なる用語は、単独又は組合せで、直鎖、環状、又は任意のその組合せである、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、又はへテロアルキニル基のことを言う。当該鎖がリンカーの一部であり、且つかかるリンカーがコア骨格の一部として１又は複数の環を含んでなる場合、鎖長さを計算するために、当該「鎖」は、所与の環の底部又は頂部を構成し、且つ両方ではない炭素原子だけを含み、当該（１又は複数の）環の頂部及び底部は、同じ長さではなく、より短い距離を鎖長さの決定に使用するものとする。炭素鎖は、骨格の一部としてヘテロ原子を含有し、これらの原子は、炭素鎖長さの一部として計算されない。
【０１０２】
本明細書で使用される場合「シクロアルキル」なる用語は、単独又は組合せで、３〜約１５個の環炭素原子、又は３〜約１０個の環炭素原子を含有するが、置換基として非環炭素原子をさらに含んでもよい（例えば、メチルシクロプロピル）、飽和型の炭化水素モノラジカルのことを言う。本明細書では常に、「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル」又は「Ｃ3-6シクロアルキル」等の数値範囲は、シクロアルキル基が、３炭素原子、４炭素原子、５炭素原子、又は６炭素原子からなってもよいことを意味するようであり、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘプチルであるが、現在の定義は、数値範囲の指定されない「シクロアルキル」の存在も含む。当該用語は、融合、非融合、架橋及びスピロラジカルを含む。融合シクロアルキルは、２〜４個の融合環を含有してよく、ここで接続環は、シクロアルキル環であり、且つその他の個別の環は、脂環、ヘテロ環、芳香族、ヘテロ芳香族、又は任意のその組合せであってよい。例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル、及びビシクロ［２．２．１］ヘプチル及びアダマンチル環系がある。例示的な例には、限定するものではないが、以下の部分等がある。
【０１０３】
【化２９】
2011518786.tif 000031
【０１０４】
ある実施態様によれば、「シクロアルキル」は置換される。特に指示のない場合、「シクロアルキル」は未置換である。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、「非芳香族ヘテロ環」及び「ヘテロア脂環」なる用語は、単独又は組合せで、３〜約１２個の環原子を含む、部分的に不飽和又は完全に不飽和な非芳香族環モノラジカルであって、１又は複数の環原子は、炭素以外の、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレン、及びスズから独立に選択されるが、これらの原子に限定されない。２以上のヘテロ原子が環に存在する実施態様によれば、当該２以上のヘテロ原子は、互いに別のものと同じであるか、又は２以上のヘテロ原子のいくつかもしくは全てが、他のもの各々異なってもよい。当該用語は、融合、非融合、架橋及びスピロラジカルを含む。融合非芳香族へテロ環ラジカルは、２〜４個の融合環を含んでよく、ここで付加する環は、非芳香族ヘテロ環であり、且つ他の個別の環は、脂環、ヘテロ環、芳香族、ヘテロ芳香族、又はその組合せであってよい。融合環系は、単結合又は二重結合に渡って、及び炭素−炭素、炭素−ヘテロ原子、又はへテロ原子−ヘテロ原子である結合に渡って融合してよい。当該用語はまた、３〜約１２個の骨格環原子を有するラジカル、及び３〜約１０個の骨格環原始を有するものが含まれる。非芳香族へテロシクロサブユニットの、その親分子への付加は、ヘテロ原子又は炭素原子を介してよい。同様に、追加の置換基は、ヘテロ原子又は炭素原子を介してよい。非限定的な例として、イミダゾリン非芳香族へテロ環は、そのＮ原子（イミダゾリン−１−イル又はイミダゾリン−３−イル）、又は任意のその炭素原子（イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−４−イル、又はイミダゾリン−５−イル）のいずれかを介して親分子に付加してよい。特定の実施態様によれば、非芳香族へテロ環は、１又は複数のカルボニル又はチオカルボニル基、例えば、オキソ及びチオ含有基等を含む。例としては、限定するものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキサラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニルがある。ヘテロシクロアルキル基の例示的な例は、非芳香族へテロ環ともよばれ、以下のもの等がある。
【０１０６】
【化３０】
2011518786.tif 000032
【０１０７】
当該用語はまた、炭水化物の全ての環を含有し、例えば、限定するものではないが、単糖、二糖、及びオリゴ糖がある。ある実施態様によれば、「非芳香族へテロ環」又は「ヘテロ脂環」は置換される。特に指示がない限り、「非芳香族へテロ環」又は「ヘテロ脂環」は未置換である。
【０１０８】
本明細書で使用される場合「アリール」なる語は、単独又は組合せで、６〜約１２個の環炭素原子の芳香族ヘテロ炭化水素ラジカルのことを言い、且つ融合及び非融合アリール環を含む。融合アリールラジカルは、２〜４個の融合環を含み、付加環はアリール環であり、他の個別の環は、脂環、ヘテロ環、芳香族、ヘテロ芳香族、又は任意のその組合せでよい。さらに、アリールなる用語は、６〜約１２個の環炭素原子を含む融合及び非融合環、及び６〜約１０個の環炭素原子を含有するものを含む。単環アリール基の非限定的な例にはフェニルがあり、融合環アリール基にはビフェニルがある。ある実施態様によれば、「アリール」は置換される。特に指示のない限り、「アリール」は未置換である。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」なる用語は、単独又は組合せで、約５〜約１２個の骨格環原子を含有する芳香族モノラジカルのことを言い、１又は複数の環原子は、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレン、及びスズから独立に選択されるが、これらの原子に限定されないヘテロ原子であり、ただし、当該基の環は、２つの隣接するＯ又はＳ原子を含有しない。２以上のヘテロ原子が環に存在する実施態様によれば、２以上のヘテロ原子は、互いに別のものと同じであっても、又は２以上のへテロ原子のいくつかもしくは全てが他のものと各々異なってもよい。ヘテロアリールなる用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する、融合及び非融合ヘテロアリールラジカルを含む。ヘテロアリールなる用語はまた、５〜約１２個の骨格環原始を有する、及び５〜約１０個の骨格環原子を有する、融合及び非融合へテロアリールを含む。ヘテロアリール基への結合は、炭素原子又はへテロ原子を介してよい。すなわち、非限定的な例として、イミダゾール基は、任意の、その炭素原子（イミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、又はイミダゾル−５−イル）、又はその窒素原子（イミダゾル−１−イル、イミダゾル−３−イル）を介して親分子に付加してよい。同様に、ヘテロアリール基は、任意の又は全てのその炭素原子、及び／又は任意の又は全てのそのヘテロ原子を介してさらに置換されてよい。融合へテロアリールラジカルは、２〜４個の融合環を含んでよく、付加環は、ヘテロ芳香族環であり、他の個別の環は、脂環、ヘテロ環、芳香族、ヘテロ芳香族、又は任意のその組合せである。単輪へテロアリール基の非限定的な例にはピリジルがあり；融合環ヘテロアリール基には、ベンズイミダゾリル、キノリニル、アクリジニルがあり；及び非融合二ヘテロアリール基には、ビピリジニルがある。ヘテロアリール基のさらなる例には、限定するものではないが、フラニル、チエニル、オキサゾリル、アクリジニル、フェナジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、インドリジニル、イソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル、インダゾリル、ピリジニル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、プリニル、フタラジニル、プテリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジニル、チアジアゾリル等があり、その酸化物、例えばピリジニル−Ｎ−オキシドがある。ヘテロアリール基の例示的な例には、以下の基等が含まれる。
【０１１０】
【化３１】
2011518786.tif 000033
【０１１１】
ある実施態様によれば、「ヘテロアリール」は置換される。特に指示のない限り、「ヘテロアリール」は未置換である。
【０１１２】
本明細書で使用される場合「ヘテロ環」なる用語は、単独又は組合せで、ヘテロ脂環及びへテロアリール基の総称である。ここで、ヘテロ環における炭素原子の数は、常に指示され（例えば、Ｃ1−Ｃ6ヘテロ環）、少なくとも１つの非炭素原子（へテロ原子）が環に存在する必要がある。「Ｃ1−Ｃ6ヘテロ環」等の指示語は、環における炭素原子の数のみのことを言い、環における原子の総数のことを言うのではない。「４−６員へテロ環」等の指示語は、環に含まれる原子の総数のことを言う（すなわち、４、５、又は６員の環は、少なくとも１つの原子が炭素原子で、少なくとも１つの原子はヘテロ原子で、且つ残りの２〜４個の原子は、炭素原子かへテロ原子のいずれかである）。２以上のヘテロ原子を有するヘテロ環については、２以上のヘテロ原子は、互いに同じであっても異なってもよい。非芳香族へテロ環基には、環において３つの原子しか有さない基が含まれ、一方芳香側へテロ環基は、環において少なくとも５つの原子を有する必要がある。ヘテロ環への結合（すなわち、親分子への付加、又はさらなる置換）は、ヘテロ原子又は炭素原子を介してよい。ある実施態様によれば、「ヘテロ環」は置換される。特に指示のない限り、「ヘテロ環」は未置換である。
【０１１３】
本明細書で使用される「ハロゲン」、「ハロ」、又は「ハライド」なる用語は、単独又は組合せで、フッ素、塩素、臭素、及び／又はヨウ素のことを言う。
【０１１４】
特定の医薬専門用語
本明細書で障害等に罹患する個体を参照して使用される場合、「対象」、「患者」又は「個体」なる用語は、哺乳類及び非哺乳類を包含する。哺乳類の例には、限定するものではないが、任意の哺乳類分類の構成員が含まれ、ヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジー、及び他の類人猿及びサル種；畜産動物、例えば、畜牛、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；家庭用動物、例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ；研究用動物、例えば、齧歯動物、例えばマウス及びモルモット等が含まれる。非哺乳類の例には、限定するものではないが、鳥、魚等がある。本明細書で提供される方法及び組成物の実施態様によれば、哺乳類はヒトである。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、「有効量」、「治療的有効量」又は「医薬有効量」なる用語は、特に疾患又は症状を治療又は予防するために十分な、投与される少なくとも１つの剤又は化合物の量のことを言う。その結果、疾患の兆候、症候、又は原因の低減及び／又は緩和、又は生物系の任意の他の所望の変化がもたらされ得る。例えば、治療的使用についての「有効量」は、疾患の臨床的に有意な低減を提供するために必要な、本明細書に開示の化合物を含んでなる組成物の量である。任意の個別のケースにおいて、適切な「有効」量は、用量増加研究等の技術を用いて決定してよい。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、「医薬として許容される」なる用語は、本明細書に記載の化合物の生物活性又は特性を無効にせず、且つ比較的無毒性である、担体又は希釈剤等の物質のことを言う。すなわち、当該物質は、不所望の生物効果を引き起こすことなく、又は組成物に含まれる任意の成分と有害に相互作用することなく、個体に投与できる。
【０１１７】
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」なる用語は、少なくとも１つの医薬として許容される化学成分、例えば、限定するものではないが、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤とともに、任意に混合した、生物活性化合物のことを言う。
【０１１８】
本明細書で使用される場合「担体」なる用語は、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する、比較的非毒性の化学化合物又は剤のことを言う。
【０１１９】
本明細書で使用される場合「アゴニスト」なる用語は、別の分子の活性又は受容体部分の活性を向上させる、化合物、薬物、酵素活性化因子又はホルモン調節因子等の分子のことを言う。
【０１２０】
本明細書で使用される場合「アンタゴニスト」なる用語は、別の分子の作用又は受容体部分の活性を低減、又は阻止する、化合物、薬物、酵素阻害剤、又はホルモン調節因子等の分子のことを言う。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、「医薬として許容される塩」なる用語は、特定の化合物の遊離酸又は塩基の生物有効性を維持し、且つ生物的でないか、そうでなければ不所望である塩を含む。記載の化合物は、酸性又は塩基性基を有してよく、それにより任意の多数の無機又は有機塩基、及び無機及び有機酸と反応でき、医薬として許容される塩を形成する。医薬として許容される塩の例には、本明細書に記載の化合物と、鉱物又は有機酸と、又は無機塩基、例えば、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、ブチル酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、樟脳酸塩、カンファスルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、塩化安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸、ドデシル流酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオエート、ヒドロキシ安息香酸塩、γ−ヒドロキシブチル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチネート（pectinate）、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、フェニルブチル酸塩、プロパンスルホン酸塩、ピロリン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデコネート（undeconate）、及びキシレンスルホン酸塩との反応により調製される塩が含まれる。その他の酸、例えば、それ自身は医薬として許容されないが、シュウ酸を、本発明の化合物及びその医薬として許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に使用できる（例えば、Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照されたい）。さらに、遊離酸基を含んでよい本明細書に記載の化合物は、好適な塩基、例えば、医薬として許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩等と、アンモニアと、又は医薬として許容される有機の第一級、第二級、又は第三級アミンと反応できる。代表的なアルカリ、又はアルカリ土類の塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウムの塩等がある。塩基の例示的な例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ+（Ｃ1-4アルキル）4等がある。塩基付加塩の形成に有用な、代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等がある。本明細書に記載���化合物はまた、それらが含む可能性がある、任意の塩基性窒素含有基の四級化物があることを理解するはずである。水又は油溶解性又は分散性生成物は、かかる四級化により得てもよい。例えば、上記のBerge et alの文献を参照されたい。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製の際にインサイチュ（in situ）で、又はその遊離塩基状態の精製化合物と、好適な有機もしくは無機酸とを別々に反応させる、そして形成された塩を単離することにより調製でききる。
【０１２２】
化合物
式Ｉ
【０１２３】
【化３２】
2011518786.tif 000034
【０１２４】
の化合物、及びその医薬として許容される塩が本明細書に記載され、
式中、
Ｚは、Ｈ又はＦであり；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、又はＣＦ3であり；
Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ2−Ｃ3アルケニル、Ｃ2−Ｃ3アルキニル、シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅ、フェニル又はＨｅｔ、ここでＨｅｔは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１〜５個のヘテロ環原子を含む、飽和、オレフィン、又は芳香族の、５〜１０員の単環又は二環のヘテロ環基であり；ここで、
全ての当該フェニル又はＨｅｔ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチル、メチル、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ1−Ｃ3アルキル−０−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、Ｃ1−Ｃ3アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ジ−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−、Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ−又はトリフルオロメチルで任意に置換され；
全ての当該メチル、エチル、Ｃ1−Ｃ3アルキル、及びシクロプロピル基は、ＯＨで任意に置換され；
全てのメチル基は、１、２、又は３個のＦ原子で任意に置換され；
ＲＯは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3ＮＨ−、（ＣＨ3）2Ｎ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、フェニル、一置換フェニル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）又はＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり；ここで、
当該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、及びフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され；
当該Ｃ1−Ｃ6アルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシ基はまた、ＯＣＨ3又はＯＣＨ2ＣＨ3で任意に置換され；
Ｇは、Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1e、Ａｒ1、Ａｒ2又はＡｒ3であり；ここで、
Ｇ1は、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基で任意に置換されるＣ1−Ｃ6アルキルであり、ここでジアルキルアミノ基は、同じであっても異なってもよい、２つのＣ1−Ｃ4アルキル基を含んでなり；
Ｇ1は、Ｃ3−Ｃ8ジアミノアルキル基であり；
Ｇ2は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ環原子を含む飽和、非飽和、又は芳香族の、５又は６員の環であり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ(Ｃ1−Ｃ3アルキル)、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＣＨ3Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＮ、ＣＦ3、及びＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ環原子を含む５員の芳香族へテロ環基から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され；
Ｒ1aは、１〜３個のフッ素原子又は１〜３個の塩素原子で、又はＯＨ、シクロプロポキシ、又はＣ1−Ｃ3アルコキシで任意に置換される、メチルであり、ここでシクロプロポキシ、又はＣ1−Ｃ3アルコキシ基のＣ1−Ｃ3アルキル部分は、１個のヒドロキシ又はメトキシ基で任意に置換され、且つＣ1−Ｃ4アルコキシ内の全てのＣ3−アルキル基は、第二のＯＨ基でさらに任意に置換される；
Ｒ1bは、ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ1−3アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり、当該アルキル及びシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ3、及びＣＮから独立に選択される、１〜３個の置換基で任意に置換され；
Ｒ1cは、（ＣＨ2）nＯmＲ'であり；ここで、
ｍは、０又は１であり；及びここで
ｍは０であり、ｎは１又は２であり、
ｍは１であり、ｎは２又は３であり、
Ｒ'は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、及びＣ3−Ｃ6シクロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；ここで、
Ｂは、Ｈ、又は１又は２個のＯＨ基で任意に置換されるＣ1-4アルキルであり；
Ａ及びＡ'は、独立に、Ｈ、又は１又は２個のＯＨ基で任意に置換されるＣ1-4アルキルであるか；又は
Ａ及びＡ'は、それが付加する炭素原子と一緒に、３〜６員の飽和環であり；
Ｒ1eは、
【０１２５】
【化３３】
2011518786.tif 000035
【０１２６】
であり、式中、
ｑは１又は２であり；
Ｒ2及びＲ3は、各々独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3ＯＣＨ3、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル又はメチルスルホニルであり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3ＯＣＨ3、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、５−メチル−１,３,４−チアジアゾール １Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルホリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルホリルスルホニル及びＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチルであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチルであり
Ａｒ1は、
【０１２７】
【化３４】
2011518786.tif 000036
【０１２８】
であり、式中、
Ｕ及びＶは、独立に、Ｎ、ＣＲ2、又はＣＲ3であり；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3ＯＣＨ3、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール、１,３,４−チアジアゾリル、５−メチル−１,３,４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルホリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルホリルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルカルボニルアミノ、及びメチルスルホニルであり；
Ｒ5及びＲ6は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はメチルであり；
Ａｒ2は、
【０１２９】
【化３５】
2011518786.tif 000037
【０１３０】
であり、式中、
点線は、第二の環の二重結合のための、代替的な形式的位置を表し；
Ｕは、−Ｓ−、−Ｏ−又は−Ｎ＝であり、ここで、
Ｕが、−Ｏ−又は−Ｓ−の場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝又は−Ｎ＝であり；
Ｕが、−Ｎ＝の場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、又は−Ｎ＝であり；
Ｒ7は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ8は、Ｈ、アセトアミド、メチル、Ｆ又はＣｌであり；
Ａｒ3は、
【０１３１】
【化３６】
2011518786.tif 000038
【０１３２】
であり、式中、
Ｕは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3−又は−Ｏ−であり；
Ｒ7及びＲ8は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はメチルである。
【０１３３】
Ｇ、Ｒ0、Ｘ、Ｙ及びＺについての本明細書で提供する定義に加えて、化学及び医薬の技術分野の当業者に予期できるさらなる置換基がある。
【０１３４】
ある実施態様によれば、本発明は、ＧがＧ1又はＧ2である、式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様によれば、ＧはＧ1である。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＧ2である。
【０１３５】
ある実施態様によれば、本発明は、Ｇが、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1e、Ａｒ1、Ａｒ2又はＡｒ3である、式Ｉの化合物を提供する。さらなる又は追加の実施態様によれば、Ｇは、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d又はＲ1eである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1aである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1bである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1cである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1dである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1eである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＡｒ1、Ａｒ2又はＡｒ3である。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＡｒ1である。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＡｒ2である。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＡｒ3である。
【０１３６】
ある実施態様によれば、ＺはＨである。ある実施態様によれば、ＺはＦである。ある実施態様によれば、ＸはＦである。ある実施態様によれば、ＸはＣｌである。ある実施態様によれば、ＸはＣＨ3である。ある実施態様によれば、ＸはＣＨ2ＯＨである。ある実施態様によれば、ＸはＣＨ2Ｆである。ある実施態様によれば、ＸはＣＨＦ2である。ある実施態様によれば、ＸはＣＦ3である。ある実施態様によれば、ＸはＦ、Ｃｌ、又はＣＨ3である。
【０１３７】
ある実施態様によれば、Ｇは、Ｇ1又はＧ2であり、ＸはＦ、Ｃｌ、又はＣＨ3であり；ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルキル、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリルであり、当該フェニル、ピリジル、ピロリル、及びピラゾリル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチル、メチル、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、Ｃ1−Ｃ3アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ジ−Ｃ1−Ｃ3 アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ(Ｃ1−Ｃ3アルキル）−、Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ−又はトリフルオロメチルで任意に置換され；及びＺは、Ｈ又はＦである。さらなる又は追加の実施態様によれば、Ｇは、Ｇ1又はＧ2であり、及びＲ0は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシであり、当該Ｃ1−Ｃ4アルキル基、及び当該Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基のＣ1−Ｃ4アルキル部分は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、又はＯＣＨ2ＣＨ3で任意に置換される。さらなる又は追加の実施態様によれば、Ｇは、Ｇ1又はＧ2であり、及びＲ0は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、メトキシ、エトキシ、又は２−メトキシ−エトキシである。
【０１３８】
ある実施態様によれば、Ｇ1はＮ−メチル−２−アミノエチルである。さらなる又は追加の実施態様によれば、Ｇ1は（ＣＨ3）2Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−(ＣＨ2)n−であり、ここで、ｎは１、２、又は３である。さらなる又は追加の実施態様によれば、Ｇ1は（ＣＨ3）2Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2)n−であり、ｎは１、２、又は３であり、且つＸはＦである。さらなる又は追加の実施態様によれば、Ｇ1は（ＣＨ3）2Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2)n−であり、ｎは１、２、又は３であり、ＸはＦであり、且つＺはＦである。
【０１３９】
ある実施態様によれば、Ｇ2は、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、又は４−ピペリジルである。さらなる又は追加の実施態様によれば、Ｇ2は、モルホリル、１−ピペラジル、又は２−ピペラジルである。
【０１４０】
ある実施態様によれば、Ｇは、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1e、Ａｒ1、Ａｒ2又はＡｒ3であり、且つＸはＦ、Ｃｌ、又はＣＨ3である。さらなる又は追加の実施態様によれば、Ｇは、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1e、Ａｒ1、Ａｒ2又はＡｒ3であり、ＸはＦ、Ｃｌ、又はＣＨ3であり、且つＹは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＣ1−Ｃ3アルキルである。さらなる又は追加の実施態様によれば、Ｇは、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1e、Ａｒ1、Ａｒ2又はＡｒ3であり、ＸはＦ、Ｃｌ、又はＣＨ3であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＣ1−Ｃ3アルキルであり、且つＺはＨ又はＦである。
【０１４１】
さらなる又は追加の実施態様によれば、Ｇは、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1e、Ａｒ1、Ａｒ2又はＡｒ3であり、且つＲ0は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシであり、当該Ｃ1−Ｃ4アルキル基、及び当該Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基のＣ1−Ｃ4アルキル部分は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、又はＯＣＨ2ＣＨ3で任意に置換される。さらなる又は追加の実施態様によれば、Ｇは、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1e、Ａｒ1、Ａｒ2又はＡｒ3であり、且つＲ0は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、メトキシ、エトキシ、又は２−メトキシ−エトキシである。
【０１４２】
ある実施態様によれば、Ｇは、Ｒ1aであり、且つＺはＦである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1aであり、ここでＲ1aは、ＣＨ3であり、Ｒ0は、Ｈであり；且つＹはＢｒ、Ｉ、ＣＦ3、又はＣＨ3である。ある実施態様によれば、Ｇは、Ｒ1bであり、且つＺはＦである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1bであり、Ｚは、Ｆであり、且つＲ0は、Ｈ、Ｆ、又はＯＣＨ3である。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1bであり、Ｚは、Ｆであり、Ｒ0は、Ｈ、Ｆ、又はＯＣＨ3であり、且つＸはＦ又はＣＨ3である。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1bであり、Ｚは、Ｆであり、Ｒ0は、Ｈ、Ｆ、又はＯＣＨ3であり、ＸはＦ又はＣＨ3であり、且つＹはＢｒ、Ｉ又はＣＨ3である。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1bであり、ここでＲ1bはＣ3−Ｃ6シクロアルキルである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1bであり、ここでＲ1bは置換Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1bであり、ここでＲ1bは未置換Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1bであり、ここでＲ1bは未置換Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルであり、且つＲ0は、Ｈである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1bであり、ここでＲ1bはイソプロピル又はシクロプロピルである。
【０１４３】
ある実施態様によれば、ＧはＲ1cであり、且つＹはＩ、Ｂｒ、ＣＨ3、又はＣＦ3である。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1cであり、ＹはＩ、Ｂｒ、ＣＨ3、又はＣＦ3であり、且つＺはＦである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1cであり、ＹはＩ、Ｂｒ、ＣＨ3、又はＣＦ3であり、ＺはＦであり、且つｍはゼロである。
【０１４４】
ある実施態様によれば、ＧはＲ1dであり、且つＲ0はフッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノ又はジメチルアミノである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1dであり、Ｒ0はフッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノ又はジメチルアミノであり、且つＸは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、又はモノ−、ジ−、もしくはトリ−フルオロメチルである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1dであり、Ｒ0はフッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノ又はジメチルアミノであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、又はモノ−、ジ−、もしくはトリ−フルオロメチルであり、且つＹは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はモノ−、ジ−、もしくはトリ−フルオロメチルである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1dであり、Ｒ0はフッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノ又はジメチルアミノであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、又はモノ−、ジ−、もしくはトリ−フルオロメチルであり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はモノ−、ジ−、もしくはトリ−フルオロメチルであり、且つＺはＨ又はＦである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1dであり、且つＲ0はＦ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、又は２−メトキシ−エトキシである。
【０１４５】
さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1dであり、Ｒ0はＦ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、又は２−メトキシ−エトキシであり、且つＸはＦ、Ｃｌ、又はＣＨ3である。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1dであり、Ｒ0はＦ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、又は２−メトキシ−エトキシであり、ＸはＦ、Ｃｌ、又はＣＨ3であり、且つＹは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はモノ−、ジ−、もしくはトリ−フルオロメチルである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1dであり、Ｒ0はＦ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、又は２−メトキシ−エトキシであり、ＸはＦ、Ｃｌ、又はＣＨ3であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はモノ−、ジ−、もしくはトリ−フルオロメチルであり、且つＺは、Ｈ又はＦである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1dであり、Ｒ0はＨであり；Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ3である。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1dであり、Ｒ0はＨであり；Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ3であり、且つＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はモノ−、ジ−、もしくはトリ−フルオロメチルである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1dであり、Ｒ0はＨであり；Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ3、又はモノ−、ジ−、もしくはトリ−フルオロメチルであり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はモノ−、ジ−、もしくはトリ−フルオロメチルであり、且つＺはＨ又はＦである。
【０１４６】
さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキルである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキルであり、且つＢはＨである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキルであり、且つＢは、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、イソプロピル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、又は２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピルである。
【０１４７】
さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキルであり、且つＢは２，３−ジヒドロキシプロピル又は３，４−ジヒドロキシブチルである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキルであり、且つＢは２，３−ジヒドロキシプロピル又は３，４−ジヒドロキシブチルであり、ここで、Ｂにおけるキラル炭素は、Ｒ配置である。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキルであり、且つＢは２，３−ジヒドロキシプロピル又は３，４−ジヒドロキシブチルであり、ここで、Ｂにおけるキラル炭素は、Ｓ配置である。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキルであり、且つＢは、１個のＯＨ基で任意に置換されるメチル、又は１又は２個のＯＨ基で任意に置換されるＣ2−Ｃ4アルキルである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキルであり、且つＲ0は、フッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノ又はジメチルアミノである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキルであり、且つＲ0は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、又は２−メトキシ−エトキシである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキルであり、且つＲ0はＨであり；ＸはＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、又は、モノ−、ジ−もしくはトリ−フルオロメチルである。
【０１４８】
さらなる又は追加の実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物を含んでなる組成物を提供し、ここでＧは、Ｒ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキルであり、且つＢは、２，３−ジヒドロキシプロピル又は３，４−ジヒドロキシブチルであり、ここで、Ｂにおけるキラル炭素は、Ｒ配置であり、これは実質的にＳ異性体を含まない。さらなる又は追加の実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物を含んでなる組成物を提供し、ここでＧは、Ｒ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキルであり、且つＢは、２，３−ジヒドロキシプロピルであり、ここで、Ｂにおけるキラル炭素は、Ｒ配置であり、これは実質的にＳ異性体を含まない。さらなる又は追加の実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物を含んでなる組成物を提供し、ここでＧは、Ｒ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキルであり、且つＢは、３，４−ジヒドロキシブチルであり、ここで、Ｂにおけるキラル炭素は、Ｒ配置であり、これは実質的にＳ異性体を含まない。さらなる又は追加の実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物を含んでなる組成物を提供し、ここでＧは、Ｒ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキルであり、且つＢは、２，３−ジヒドロキシプロピル又は３，４−ジヒドロキシブチルであり、ここで、Ｂにおけるキラル炭素は、Ｓ配置であり、これは実質的にＲ異性体を含まない。さらなる又は追加の実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物を含んでなる組成物を提供し、ここでＧは、Ｒ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキルであり、且つＢは、２，３−ジヒドロキシプロピルであり、ここで、Ｂにおけるキラル炭素は、Ｓ配置であり、これは実質的にＲ異性体を含まない。さらなる又は追加の実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物を含んでなる組成物を提供し、ここでＧは、Ｒ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキルであり、且つＢは、３，４−ジヒドロキシブチルであり、ここで、Ｂにおけるキラル炭素は、Ｓ配置であり、これは実質的にＲ異性体を含まない。
【０１４９】
さらなる又は追加の実施態様によれば、Ｇは、Ｒ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロプロピルである。さらなる又は追加の実施態様によれば、Ｇは、Ｒ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロプロピルであり、且つＢはＨである。さらなる又は追加の実施態様によれば、Ｇは、Ｒ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロプロピルであり、且つＢは、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、イソプロピル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、又は２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピルである。さらなる又は追加の実施態様によれば、Ｇは、Ｒ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロプロピルであり、且つＢは、２−ジヒドロキシプロピル又は３，４−ジヒドロキシブチルである。さらなる又は追加の実施態様によれば、Ｇは、Ｒ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロプロピルであり、且つＢは、２−ジヒドロキシプロピル又は３，４−ジヒドロキシブチルであり、ここでＢにおけるキラル炭素は、Ｒ配置である。さらなる又は追加の実施態様によれば、Ｇは、Ｒ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロプロピルであり、且つＢは、２−ジヒドロキシプロピル又は３，４−ジヒドロキシブチルであり、ここでＢにおけるキラル炭素は、Ｓ配置である。さらなる又は追加の実施態様によれば、Ｇは、Ｒ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロプロピルであり、且つＢは、１個のＯＨ基で任意に置換されるメチルであるか、又は１又は２個のＯＨ基で任意に置換されるＣ2−Ｃ4アルキルである。さらなる又は追加の実施態様によれば、Ｇは、Ｒ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロプロピルであり、且つＲ0は、フッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノ又はジメチルアミノである。さらなる又は追加の実施態様によれば、Ｇは、Ｒ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロプロピルであり、且つＲ0は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、又は２−メトキシ−エトキシである。さらなる又は追加の実施態様によれば、Ｇは、Ｒ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロプロピルであり、且つＲ0はＨであり；ＸはＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、又はモノ−、ジ−、もしくはトリ−フルオロメチルである。
【０１５０】
さらなる又は追加の実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物を含んでなる組成物を提供し、ここでＧは、Ｒ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロプロピルであり、且つＢは、２，３−ジヒドロキシプロピル又は３，４−ジヒドロキシブチルであり、ここで、Ｂにおけるキラル炭素は、Ｒ配置であり、これは実質的にＳ異性体を含まない。さらなる又は追加の実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物を含んでなる組成物を提供し、ここでＧは、Ｒ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロプロピルであり、且つＢは、２，３−ジヒドロキシプロピルであり、ここで、Ｂにおけるキラル炭素は、Ｒ配置であり、これは実質的にＳ異性体を含まない。さらなる又は追加の実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物を含んでなる組成物を提供し、ここでＧは、Ｒ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロプロピルであり、且つＢは、３，４−ジヒドロキシブチルであり、ここで、Ｂにおけるキラル炭素は、Ｒ配置であり、これは実質的にＳ異性体を含まない。さらなる又は追加の実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物を含んでなる組成物を提供し、ここでＧは、Ｒ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロプロピルであり、且つＢは、２，３−ジヒドロキシプロピル又は３，４−ジヒドロキシブチルであり、ここで、Ｂにおけるキラル炭素は、Ｓ配置であり、これは実質的にＲ異性体を含まない。さらなる又は追加の実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物を含んでなる組成物を提供し、ここでＧは、Ｒ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロプロピルであり、且つＢは、２，３−ジヒドロキシプロピルであり、ここで、Ｂにおけるキラル炭素は、Ｓ配置であり、これは実質的にＲ異性体を含まない。さらなる又は追加の実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物を含んでなる組成物を提供し、ここでＧは、Ｒ1dであり、Ｒ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）、Ｃ1−Ｃ6シクロプロピルであり、且つＢは、３，４−ジヒドロキシブチルであり、ここで、Ｂにおけるキラル炭素は、Ｓ配置であり、これは実質的にＲ異性体を含まない。
【０１５１】
ある実施態様によれば、ＧはＲ1eであり、且つｎは１である。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1eであり、Ｒ0はＨであり、Ｒ4-6は、Ｈであり、Ｒ2及びＲ3は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びメチルスルホニルであり、ＸはＦであり、及びＹはＩである。
【０１５２】
ある実施態様によれば、ＧはＡｒ1であり、ここでＡｒ1は、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルホリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルホリルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルカルボニルアミノから選択される１個の基で任意に置換されるフェニル、及びＦ、Ｃｌ、及びＣＨ3から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されるメチルスルホニルである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＡｒ1であり、ここでＡｒ1は、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルホリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルホリルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルカルボニルアミノから選択される１個の基で任意に置換されるフェニル、及びＦ、Ｃｌ、及びＣＨ3から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されるメチルスルホニルであり、且つＲ0はＨであり、ＸはＦ、Ｃｌ、又はメチルであり、且つＹはＢｒ、Ｉ、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ2−Ｃ3アルケニル、Ｃ2−Ｃ3アルキニル、シクロプロピル、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3又はＳＣＨ3である。ある実施態様によれば、ＧはＡｒ1であり、ここでＡｒ1は、
【０１５３】
【化３７】
2011518786.tif 000039
【０１５４】
であり、式中、
Ｒ2及びＲ3は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＨ3、である。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＡｒ1であり、ここでＡｒ1は、
【０１５５】
【化３８】
2011518786.tif 000040
【０１５６】
であり、式中、
Ｒ2及びＲ3は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＨ3であり、Ｘは、Ｆ又はＣＨ3であり、ＹはＩ、Ｂｒ、又はＣｌであり；及びＺはＦである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＡｒ1であり、ここでＡｒ1はフェニル又は一置換フェニルである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＡｒ1であり、ここでＡｒ1はフェニル又は一置換フェニルであり、ＸはＦ又はＣＨ3であり、ＹはＩ、Ｂｒ、又はＣｌであり、ＺはＦであり；Ｒ0はＦ、メチル、エチル、メトキシ、又は２−メトキシ−エトキシである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＡｒ1であり、ここでＵはＮ又はＣＲ2であり、ＶはＮである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＡｒ1であり、ここでＵはＮ又はＣＲ2であり、ＶはＣＲである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＡｒ1であり、ここでＵはＮ又はＣＲ2であり、ＶはＣＲであり、Ｒ0はＨ、ＸはＦ、Ｃｌ、又はメチル、及びＹはＢｒ、Ｉ、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ2−Ｃ3アルケニル、Ｃ2−Ｃ3アルキニル、シクロプロピル、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3又はＳＣＨ3である。
【０１５７】
ある実施態様によれば、ＧはＡｒ2であり、ここでＡｒ2は、
【０１５８】
【化３９】
2011518786.tif 000041
【０１５９】
であり、式中、Ｒ7はＨ又はメチルであり、且つＲ8は、Ｈ、アセトアミド、メチル、Ｆ又はＣｌである。
【０１６０】
さらなる実施態様によれば、ＧはＡｒ2であり、ここでＡｒ2は、
【０１６１】
【化４０】
2011518786.tif 000042
【０１６２】
であり、式中、Ｒ7はＨ又はメチルであり、且つＲ8は、Ｈ、アセトアミド、メチル、Ｆ又はＣｌであり、Ｒ0はＨであり、ＸはＦ、Ｃｌ、又はメチルであり、ＹはＢｒ、Ｉ、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ2−Ｃ3アルケニル、Ｃ2−Ｃ3アルキニル、シクロプロピル、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3又はＳＣＨ3であり、且つＺはＦである。
【０１６３】
さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＡｒ2であり、ここでＡｒ2は、
【０１６４】
【化４１】
2011518786.tif 000043
【０１６５】
であり、式中、ＵはＳ又はＯであり、ＶはＣＨ＝であり、且つＲ8は、Ｈ又はＣＨ3であり、Ｒ7は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ8は、Ｈ、アセトアミド、メチル、Ｆ又はＣｌであり、Ｒ0はＨであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ又はメチルであり、ＹはＢｒ、Ｉ、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ2−Ｃ3アルケニル、Ｃ2−Ｃ3アルキニル、シクロプロピル、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3又はＳＣＨ3であり、且つＺはＦである。さらなる又は追加の実施態様によれば、Ｒ0はＨである。さらなる又は追加の実施態様によれば、Ｒ0はＨであり、ＸはＦ又はＣｌであり、且つＹはＢｒ、Ｉ、ＣＨ2ＣＨ3又はＳＣＨ3である。
【０１６６】
ある実施態様によれば、ＧはＡｒ3であり、ここでＵは−Ｏ−である。
【０１６７】
さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1aであり、ここでＲ1aは上記の通りである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1aであり、及びＲ0はＨであり、ここでＲ1aは上記の通りである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1aであり、及びＲ0はＨ以外の上記の通りであり、且つＲ1aは上記の通りである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1aであり、ここでＲ1aはメチル、モノハロメチル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシメチル、又はシクロプロポキシメチルである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1aであり、ここでＲ1aはメチル、モノハロメチル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシメチル、又はシクロプロポキシメチルであり、且つＲ0はＦ、Ｃｌ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、モノクロロＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、トリフルオロメトキシ、又は２−メトキシ−エトキシである。
【０１６８】
さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1bであり、ここでＲ1bは上記の通りである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1bであり、及びＲ0はＨであり、ここでＲ1aは上記の通りである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1bであり、Ｒ0はＨであり、且つＺはＦであり、ここでＲ1aは上記の通りである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1bであり、及びＲ0はＨ以外の上記の通りであり、且つＲ1bは上記の通りである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1bであり、ここでＲ1bはイソプロピル、２−ブチル、２−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、全てはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、及びＯＣＨ3から独立に選択される、１又は２個の置換基で任意に置換され；ＹはＢｒ、Ｉ、又はエチル、又はトリフルオロメチルである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1bであり、ここでＲ1bはイソプロピル、２−ブチル、２−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、全てはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、及びＯＣＨ3から独立に選択される、１又は２個の置換基で任意に置換され；ＹはＢｒ、Ｉ、又はエチル、又はトリフルオロメチルであり；及びＲ0はＦ、Ｃｌ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、モノクロロＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、トリフルオロメトキシ、又は２−メトキシ−エトキシである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1bであり、ここでＲ1bはイソプロピル、２−ブチル、２−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、全ては１個のＣｌ、又は２もしくは２個のＯＨで任意に置換され；及びＹはＢｒ、Ｉ、メチル、又はトリフルオロメチルである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1bであり、ここでＲ1bはイソプロピル、２−ブチル、２−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、全ては１個のＣｌ、又は２もしくは２個のＯＨで任意に置換され；及びＹはＢｒ、Ｉ、メチル、又はトリフルオロメチルであり；Ｒ0は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、モノクロロＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、トリフルオロメトキシ、又は２−メトキシ−エトキシである。
【０１６９】
さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1cであり、ここでＲ1cは上記の通りである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1cであり、及びＲ0はＨであり、ここでＲ1cは上記の通りである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1cであり、及びＲ0はＨ以外の上記の通りであり、且つＲ1cは上記の通りである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1cであり、ここでＲ1cは、（ＣＨ2）nＯmＲ'であり、ここでｍは０又は１であり、ｍが１の場合ｎは２又は３であり、ｍが０の場合ｎは１又は２であり、且つＲ'は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、及びＣ3−Ｃ6シクロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されるＣ1−Ｃ6アルキルである。別のより具体的な亜流の（subgeneric）実施態様によれば、ｍはゼロであり、ｎは１又は２であり、且つＲ'は、上記の通り任意に置換されるＣ1−Ｃ4アルキルである。別のより具体的な亜流の実施態様によれば、ｍは１であり、ｎは２又は３であり、且つＲ'は、上記の通り任意に置換されるＣ1−Ｃ4アルキルである。さらなるより具体的な亜流の実施態様によれば、ｍはゼロであり、ｎは１又は２であり、且つＲ'は、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃｌ、及びシクロプロピルから選択される１〜３個の基で任意に置換されるＣ1−Ｃ4アルキルである。
【０１７０】
さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1dであり、ここでＲ1dは上記の通りである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1dであり、及びＲ0はＨであり、ここでＲ1dは上記の通りである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1dであり、及びＲ0はＨ以外の上記の通りであり、且つＲ1dは上記の通りである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1dであり、及びＲ0はＨであり、ここでＲ1dは、Ｃ（Ａ）（Ａ'）（Ｂ）であり、ここでＢ、Ａ及びＡ’は、独立に、Ｈ、又は１もしくは２個のＯＨ基又はハロゲン原子で任意に置換されるＣ1-4アルキルであるか、又はＡ及びＡ1は、それが付加する炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を任意に含む、３〜６員の飽和環を形成し、且つメチル、エチル、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から独立に選択される１もしくは２個の基で任意に置換される。
【０１７１】
さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1eであり、ここでＲ1eは上記の通りである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1eであり、及びＲ0はＨであり、ここでＲ1eは上記の通りである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＲ1eであり、及びＲ0はＨ以外の上記の通りであり、且つＲ1eは上記の通りである。
【０１７２】
さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＡｒ1であり、ここでＡｒ1は、上記の通りである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＡｒ1であり、及びＲ0はＨであり、ここでＡｒ1は上記の通りである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＡｒ1であり、及びＲ0はＨ以外の上記の通りであり、且つＡｒ1は上記の通りである。
【０１７３】
さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＡｒ2であり、ここでＡｒ2は、上記の通りである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＡｒ2であり、及びＲ0はＨであり、ここでＡｒ2は上記の通りである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＧはＡｒ2であり、及びＲ0はＨ以外の上記の通りであり、且つＡｒ2は上記の通りである。
【０１７４】
さらなる又は追加の実施態様によれば、ＸはＦ、Ｃｌ、又はＣＨ3であり；ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＣ1−Ｃ3アルキルであり、且つＺはＨ又はＦである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＸはＦ、Ｃｌ、又はＣＨ3であり；ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＣ1−Ｃ3アルキルであり、ＺはＨ又はＦであり、且つＲ0はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、モノハロＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、フェニル、一置換フェニル、ＯＲ3、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、又はＣ（＝Ｏ）ＯＲ5である。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＸはＦ、Ｃｌ、又はＣＨ3であり；ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＣ1−Ｃ3アルキルであり、ＺはＨ又はＦであり、且つＲ0はフリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、又はピラゾリルである。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＸはＦ、Ｃｌ、又はＣＨ3であり；ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＣ1−Ｃ3アルキルであり、ＺはＨ又はＦであり、且つＲ0は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、トリフルオロメトキシ、又は２−メトキシ−エトキシである。
【０１７５】
別のより具体的な亜流の実施態様によれば、Ｒ1dはシクロアルキル又は１−アルキル−シクロアルキルであり、ここで当該１−アルキル基は、１もしくは２個のＯＨ基、又は１もしくは２個のハロゲン原子で任意に置換される。
【０１７６】
別のより具体的な亜流の実施態様によれば、Ｒ0はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、モノハロＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、フェニル、一置換フェニル、ＯＲ3、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、又はＣ（＝Ｏ）ＯＲ5であり；Ｒ1dはシクロアルキル又は１−アルキル−シクロアルキルであり、ここで当該１−アルキル基は、１もしくは２個のＯＨ基、又は１もしくは２個のハロゲン原子で任意に置換される。
【０１７７】
別のより具体的な亜流の実施態様によれば、Ｒ0はフリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、又はピラゾリルであり；Ｒ1dはシクロアルキル又は１−アルキル−シクロアルキルであり、ここで当該１−アルキル基は、１もしくは２個のＯＨ基、又は１もしくは２個のハロゲン原子で任意に置換される。
【０１７８】
別のより具体的な亜流の実施態様によれば、Ｒ1dはシクロアルキル又は１−アルキル−シクロアルキルであり、ここで当該１−アルキル基は、１もしくは２個のＯＨ基で任意に置換され、且つＹはＢｒ、Ｉ、メチル、又はトリフルオロメチルである。別のより具体的な亜流の実施態様によれば、Ｒ1dはシクロアルキル又は１−アルキル−シクロアルキルであり、ここで当該１−アルキル基は、１もしくは２個のフッ素又は塩素原子で任意に置換され、且つＹはＢｒ、Ｉ、メチル、又はトリフルオロメチルである。別のより具体的な亜流の実施態様によれば、Ｒ1dはシクロアルキル又は（１−アルキル（alley l））−シクロアルキルであり、ここで１−アルキル基は、１もしくは２個のＯＨ基で任意に置換され、且つＲ0は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、モノクロロＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、トリフルオロメトキシ、又は２−メトキシ−エトキシである。別のより具体的な亜流の実施態様によれば、Ｒ1dはテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、又はモルホリルであり、各々は、上記の通り任意に置換され、且つＹは、Ｂｒ、Ｉ、メチル、又はトリフルオロメチルである。別のより具体的な亜流の実施態様によれば、Ｒ1dはオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、又はモルホリルであり、各々は、上記の通り任意に置換され、且つＹは、Ｂｒ、Ｉ、メチル、又はトリフルオロメチルである。別のより具体的な亜流の実施態様によれば、Ｒ1dはシクロプロピル又は１−アルキル−シクロプロピルであり、ここで１−アルキル基は、１もしくは２個のＯＨ基で任意に置換され、且つＲ0’は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、クロロメチル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、トリフルオロメトキシ、又は２−メトキシ−エトキシである。さらにより具体的な実施態様によれば、Ｒ1dは１−（モノヒドロキシアルキル）シクロアルキルである。別のより具体的な実施態様によれば、Ｒ1dは１−（モノヒドロキシアルキル）シクロアルキルであり、ここで、Ｒ0’は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、クロロメチル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、トリフルオロメトキシ、又は２−メトキシ−エトキシである。さらにより具体的な実施態様によれば、Ｒ1dは１−（ジヒドロキシアルキル）シクロアルキルである。別のより具体的な実施態様によれば、Ｒ1dは１−（ジヒドロキシアルキル）シクロアルキルであり、ここでＲ0’は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、クロロメチル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、トリフルオロメトキシ、又は２−メトキシ−エトキシである。
【０１７９】
別のより具体的な亜流の実施態様によれば、ＵはＣＲ2であり、且つＶはＮである。別のより具体的な亜流の実施態様によれば、Ｕ及びＶは両方ともＮである。より具体的な亜流の実施態様によれば、ＵはＣＲ2であり、且つＶはＣＲ3である。
【０１８０】
さらにより具体的な亜流の実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ここでＧはＡｒ1であり、且つＡｒ1はフェニル又は一置換フェニルであり、Ｒ0はＦ、メチル、エチル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、トリフルオロメトキシ、又は２−メトキシ−エトキシであり；ＸはＦ、Ｃｌ、又はＣＨ3であり；ＹはＩであり；及びＺはＦである。別の亜流の実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ここでＧはＡｒ1であり、且つＡｒ1はフェニル又は一置換フェニルであり、Ｒ0はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルであり、かかるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は全て、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル、及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され；又はＲ0はフェニル、ＯＲ3、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、又はピラゾリルである。より具体的な亜流の実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ここでＡはＡｒ1であり、且つＡｒ1はフェニル又は一置換フェニルであり、Ｒ0はＦ、Ｃｌ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、２−メトキシエトキシ、Ｃ2−Ｃ3アルケニル、Ｃ2−Ｃ3アルキニル、トリフルオロメチル、フェニル、フリル、又はチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、又はピラゾリルであり；ＸはＦ、Ｃｌ、又はメチルであり；ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＣ1−Ｃ3アルキルであり；且つＺはＦである。
【０１８１】
別のさらにより具体的な亜流の実施態様によれば、本発明は式Ｉの化合物を提供し、ここでＧはＡｒ1であり、且つＡｒ1はフェニル又は一置換フェニルであり、Ｒ0はＨであり；ＸはＦ、Ｃｌ、又はＣＨ3であり；ＹはＢｒ又はＩであり；且つＺはＦである。
【０１８２】
別の亜流の実施態様によれば、本発明は式Ｉの化合物を提供し、ここでＧはＡｒ2であり、且つＡｒ2は２−チエニル、２−フリル、３−チエニル、３−フリル、２−ピロリル、又は３−ピロリルであり、全ては、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、又はハロゲンで任意に置換される。より具体的な亜流の実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ここでＧはＡｒ2であり、且つＡｒ2は２−チエニル、２−フリル、３−チエニル、３−フリル、２−ピロリル、又は３−ピロリルであり、全ては、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、又はハロゲンで任意に置換され；Ｒ0は、Ｈ以外であり；ＸはＦ、Ｃｌ、又はＣＨ3であり；ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＣ1−Ｃ3 アルキルであり、且つＺはＨ又はＦである。別のより具体的な亜流の実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ここでＧはＡｒ2であり、且つＡｒ2は２−チエニル、２−フリル、３−チエニル、３−フリル、２−ピロリル、又は３−ピロリルであり、全ては、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、又はハロゲンで任意に置換され；Ｒ0は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、モノクロロＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、トリフルオロメトキシ、メチルオキシ−メトキシ、又は２−メトキシ−エトキシであり；ＸはＦ、Ｃｌ、又はＣＨ3であり；ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＣ1−Ｃ3アルキルであり、且つＺはＨ又はＦである。別のより具体的な亜流の実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ここでＧはＡｒ2であり、且つＡｒ2は２−チエニル、２−フリル、３−チエニル、３−フリル、２−ピロリル、又は３−ピロリルであり、全ては、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、又はハロゲンで任意に置換され；Ｒ0はＨであり；ＸはＦ、Ｃｌ、又はＣＨ3であり；ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＣ1−Ｃ3アルキルであり、且つＺはＨ又はＦである。別のより具体的な亜流の実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ここでＧはＡｒ2であり、且つＡｒ2はチアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、又はピラゾリルであり、全ては、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、又はハロゲンで任意に置換され；Ｒ0はＨ又はメトキシであり；ＸはＦ、Ｃｌ、又はＣＨ3であり；ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＣ1−Ｃ3アルキルであり、且つＺはＨ又はＦである。
【０１８３】
ある実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、又は医薬として許容されるその塩は、以下から選択される。
【０１８４】
【化４２】
2011518786.tif 000044
【０１８５】
【化４３】
2011518786.tif 000045
【０１８６】
ある実施態様によれば、本発明は以下から選択される式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩を提供する。
【０１８７】
【化４４】
2011518786.tif 000046
【０１８８】
式中、２−ＯＨ炭素は、Ｒ配置である。
【０１８９】
ある実施態様によれば、本発明は以下から選択される式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩を提供する。
【０１９０】
【化４５】
2011518786.tif 000047
【０１９１】
式中、２−ＯＨ炭素は、Ｓ配置である。
【０１９２】
さらなる又は追加の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、又は医薬として許容されるその塩は、以下のものである。
【０１９３】
【化４６】
2011518786.tif 000048
【０１９４】
さらなる又は追加の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、又は医薬として許容されるその塩は、以下のものである。
【０１９５】
【化４７】
2011518786.tif 000049
【０１９６】
ある実施態様によれば、本発明は、以下に示されるものから選択される、式Ｉの化合物を含んでなる組成物を提供し、式中、２−ＯＨ炭素は、Ｒ配置であり、実質的にＳ異性体を含まない。
【０１９７】
【化４８】
2011518786.tif 000050
【０１９８】
ある実施態様によれば、本発明は、以下に示されるものから選択される、式Ｉの化合物を含んでなる組成物を提供し、式中、２−ＯＨ炭素はＳ配置であり、実質的にＲ異性体を含まない。
【０１９９】
【化４９】
2011518786.tif 000051
【０２００】
ある実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｙはフェニル、ピリジル、又はピラゾリルである。ある別の亜流の実施態様によれば、本発明は式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｙは置換フェニル、ピリジル、又はピラゾリルである。さらに別の亜流の実施態様によれば、本発明は式Ｉの化合物を提供し、式中、ＹはＢｒ又はＩである。ある亜流の実施態様によれば、本発明は式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｇは、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、又は４−ピペリジルである。別の亜流の実施態様によれば、本発明は式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｇは、１−ピペラジル、又は２−ピペラジルである。別の亜流の実施態様によれば、本発明は式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｇは、モルホリルである。別の亜流の実施態様によれば、本発明は式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｇは、Ｎ−メチル−２−アミノエチルである。ある亜流の実施態様によれば、本発明は式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｇは、Ｎ−メチル−３−アミノ−ｎ−プロピルである、別の亜流の実施態様によれば、本発明は式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｇは、（ＣＨ3）2Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2)n−であり、ここでｎは１、２又は３である。別の亜流の実施態様によれば、本発明は式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｇは、（ＣＨ3ＣＨ2）2Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2)n−であり、ここでｎは１又は２である。より具体的な亜流の実施態様によれば、本発明は式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｇは、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、又は４−ピペリジルであり；Ｒ0はＨ、ハロ、又はメトキシであり；ＸはＦであり；且つＹはＩである。別のより具体的な亜流の実施態様によれば、本発明は式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｇは、１−ピペラジル、又は２−ピペラジルであり；Ｒ0はＨ、ハロ、又はメトキシであり；ＸはＦであり；且つＹはＩである。別のより具体的な亜流の実施態様によれば、本発明は式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｇは、モルホリルであり；Ｒ0はＨ、ハロ、又はメトキシであり；ＸはＦであり；且つＹはＩである。別のより具体的な亜流の実施態様によれば、本発明は式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｇは、Ｎ−メチル−２−アミノエチルであり；Ｒ0はＨ、ハロ、又はメトキシであり；ＸはＦであり；且つＹはＩである。別のより具体的な亜流の実施態様によれば、本発明は式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｇは、Ｎ−メチル−３−アミノ−ｎ−プロピルであり；Ｒ0はＨ、ハロ、又はメトキシであり；ＸはＦであり；且つＹはＩである。別のより具体的な亜流の実施態様によれば、本発明は式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｇは、（ＣＨ3）2Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2)n−であり、ここでｎは１、２又は３であり；Ｒ0はＨ、ハロ、又はメトキシであり；ＸはＦであり；且つＹはＩである。別のより具体的な亜流の実施態様によれば、本発明は式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｇは、（ＣＨ3ＣＨ2）2Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2)n−であり、ここでｎは１又は２であり；Ｒ0はＨ、ハロ、又はメトキシであり；ＸはＦであり；且つＹはＩである。
【０２０１】
ある実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩を含んでなる医薬組成物を提供する。ある実施態様によれば、当該医薬組成物はさらに少なくとも１つの医薬として許容される担体を含む。
【０２０２】
ある実施態様によれば、本発明は、以下から選択される化合物、又は医薬として許容されるその塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２０３】
【化５０】
2011518786.tif 000052
【０２０４】
ある実施態様によれば、当該医薬組成物は、さらに少なくとも１つの医薬として許容される担体を含んでなる。ある実施態様によれば、当該化合物は、Ｒ配置である。ある実施態様によれば、当該化合物は、Ｒ配置であり、実質的にＳ異性体を含まない。ある実施態様によれば、当該化合物は、Ｓ配置である。ある実施態様によれば、当該化合物は、Ｓ配置であり、実質的にＲ異性体を含まない。ある実施態様によれば、当該化合物は、以下のものである。
【０２０５】
【化５１】
2011518786.tif 000053
【０２０６】
ある実施態様によれば、当該化合物は以下のものである。
【０２０７】
【化５２】
2011518786.tif 000054
【０２０８】
ある実施態様によれば、当該化合物は以下のものである。
【０２０９】
【化５３】
2011518786.tif 000055
【０２１０】
ある実施態様によれば、当該化合物は以下のものである。
【０２１１】
【化５４】
2011518786.tif 000056
【０２１２】
他の態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩の有効量を含んでなる医薬組成物に関する。ある実施態様によれば、当該医薬組成物は、さらに医薬として許容される担体を含んでなる。かかる組成物は、アジュバント、賦形剤、及び保存剤、吸収遅延剤、充填剤、結合剤、吸着剤、緩衝剤、崩壊剤、可溶化剤、その他の担体、及びその他の不活性成分を含んでよい。かかる組成物の処方方法は、当該技術分野で既知である。
【０２１３】
本発明は、約１ｍｇの、構造式
【０２１４】
【化５５】
2011518786.tif 000057
【０２１５】
の化合物、約２２２．２ｍｇの微結晶セルロース、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物に関する。
【０２１６】
本発明は、約１０ｍｇの、構造式
【０２１７】
【化５６】
2011518786.tif 000058
【０２１８】
の化合物、約２１３．２ｍｇの微結晶セルロース、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物に関する。
【０２１９】
本発明は、約２０ｍｇの、構造式
【０２２０】
【化５７】
2011518786.tif 000059
【０２２１】
の化合物、約２０３．２ｍｇの微結晶セルロース、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物に関する。
【０２２２】
本発明は、約４０ｍｇの、構造式
【０２２３】
【化５８】
2011518786.tif 000060
【０２２４】
の化合物、約１８３．２ｍｇの微結晶セルロース、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物に関する。
【０２２５】
本発明は、約０．４重量％の、構造式
【０２２６】
【化５９】
2011518786.tif 000061
【０２２７】
の化合物、及び約９９．６重量％の医薬として許容される担体又は媒体を含んでなる組成物に関する。
【０２２８】
ある実施態様によれば、当該医薬として許容される担体又は媒体は、微結晶セルロースを含んでなる。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該微結晶セルロースは、組成物中、約９２．６重量％である。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該組成物は、約５重量％のクロスカルメロースナトリウム；約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムさらに含んでなる。
【０２２９】
本発明はまた、約４．２重量％の、構造式
【０２３０】
【化６０】
2011518786.tif 000062
【０２３１】
の化合物、及び約９５．８重量％の医薬として許容される担体又は媒体を含んでなる組成物に関する。
【０２３２】
ある実施態様によれば、当該医薬として許容される担体又は媒体は、微結晶セルロースを含んでなる。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該微結晶セルロースは、組成物中、約８８．８重量％である。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該組成物は、約５重量％のクロスカルメロースナトリウム；約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムさらに含んでなる。
【０２３３】
本発明はまた、約２重量％〜約１０重量％の、構造式
【０２３４】
【化６１】
2011518786.tif 000063
【０２３５】
の化合物、及び約９８重量％〜９０重量％の医薬として許容される担体又は媒体を含んでなる組成物に関する。
【０２３６】
ある実施態様によれば、当該医薬として許容される担体又は媒体は、微結晶セルロースを含んでなる。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該微結晶セルロースは、組成物中、約８５重量％〜約９５重量％である。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該組成物は、約１〜約６重量％のクロスカルメロースナトリウム；約０．１重量％〜約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム；及び約０．２５重量％〜約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムさらに含んでなる。
【０２３７】
ある実施態様によれば、当該医薬として許容される担体又は媒体は、微結晶セルロースを含んでなる。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該微結晶セルロースは、組成物中、約８５重量％〜約９５重量％である。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該組成物は、約１〜約６重量％のクロスカルメロースナトリウム；及び約０．２５重量％〜約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムさらに含んでなる。
【０２３８】
本発明は、約１ｍｇの、構造式
【０２３９】
【化６２】
2011518786.tif 000064
【０２４０】
の化合物、約２２２．２ｍｇの微結晶セルロース、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる、医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、癌又は炎症性疾患を治療又は予防するための方法に関する。
【０２４１】
本発明はまた、約１０ｍｇの、構造式
【０２４２】
【化６３】
2011518786.tif 000065
【０２４３】
の化合物、約２１３．２ｍｇの微結晶セルロース、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる、医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、癌又は炎症性疾患を治療又は予防するための方法に関する。
【０２４４】
本発明はまた、本明細書に記載の任意の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、癌又は炎症性疾患を治療又は予防するための方法に関する。
【０２４５】
本発明は、約１ｍｇの、構造式
【０２４６】
【化６４】
2011518786.tif 000066
【０２４７】
の化合物、約２２２．２ｍｇの微結晶セルロース、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる、組成物に関する。
【０２４８】
本発明はまた、約１０ｍｇの、構造式
【０２４９】
【化６５】
2011518786.tif 000067
【０２５０】
の化合物、約２１３．２ｍｇの微結晶セルロース、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物に関する。
【０２５１】
本発明はまた、約２０ｍｇの、構造式
【０２５２】
【化６６】
2011518786.tif 000068
【０２５３】
の化合物、約２０３．２ｍｇの微結晶セルロース、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物に関する。
【０２５４】
本発明はまた、約４０ｍｇの、構造式
【０２５５】
【化６７】
2011518786.tif 000069
【０２５６】
の化合物、約１８３．２ｍｇの微結晶セルロース、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物に関する。
【０２５７】
本発明はまた、約０．４重量％の、構造式
【０２５８】
【化６８】
2011518786.tif 000070
【０２５９】
の化合物、及び約９９．６重量％の医薬として許容される担体又は媒体を含んでなる組成物に関する。
【０２６０】
ある実施態様によれば、当該医薬として許容される担体又は媒体は、微結晶セルロースを含んでなる。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該微結晶セルロースは、組成物中、約９２．６重量％である。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該組成物は、約５重量％のクロスカルメロースナトリウム；約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムさらに含んでなる。
【０２６１】
本発明はまた、約４．２重量％の、構造式
【０２６２】
【化６９】
2011518786.tif 000071
【０２６３】
の化合物、及び約９５．８重量％の医薬として許容される担体又は媒体を含んでなる組成物に関する。
【０２６４】
ある実施態様によれば、当該医薬として許容される担体又は媒体は、微結晶セルロースを含んでなる。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該微結晶セルロースは、組成物中、約８８．８重量％である。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該組成物は、約５重量％のクロスカルメロースナトリウム；約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムさらに含んでなる。
【０２６５】
本発明はまた、約２重量％〜約１０重量％の、構造式
【０２６６】
【化７０】
2011518786.tif 000072
【０２６７】
の化合物、及び約９８重量％〜９０重量％の医薬として許容される担体又は媒体を含んでなる組成物に関する。
【０２６８】
ある実施態様によれば、当該医薬として許容される担体又は媒体は、微結晶セルロースを含んでなる。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該微結晶セルロースは、組成物中、約８５重量％〜約９５重量％である。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該組成物は、約１〜約６重量％のクロスカルメロースナトリウム；約０．１重量％〜約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム；及び約０．２５重量％〜約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムさらに含んでなる。
【０２６９】
ある実施態様によれば、当該医薬として許容される担体又は媒体は、微結晶セルロースを含んでなる。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該微結晶セルロースは、組成物中、約８５重量％〜約９５重量％である。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該組成物は、約１〜約６重量％のクロスカルメロースナトリウム；及び約０．２５重量％〜約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムさらに含んでなる。
【０２７０】
本発明はまた、約１ｍｇの、構造式
【０２７１】
【化７１】
2011518786.tif 000073
【０２７２】
の化合物、約２２２．２ｍｇの微結晶セルロース、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる、医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、癌又は炎症性疾患を治療又は予防するための方法に関する。
【０２７３】
本発明はまた、約１０ｍｇの、構造式
【０２７４】
【化７２】
2011518786.tif 000074
【０２７５】
の化合物、約２１３．２ｍｇの微結晶セルロース、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでなる、医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、癌又は炎症性疾患を治療又は予防するための方法に関する。
【０２７６】
本発明はまた、本明細書に記載の任意の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、癌又は炎症性疾患を治療又は予防するための方法に関する。
【０２７７】
他の態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩を含んでなる医薬組成物に関する。ある実施態様によれば、当該医薬組成物は、経口投与に適する形態である。さらなる又は追加の実施態様によれば、医薬組成物は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、持続放出処方剤、溶液、懸濁物、非経口注入のための滅菌溶液、懸濁物、又はエマルション、局所投与のための軟膏又はクリーム、又は直腸投与のための坐剤の形態である。さらなる又は追加の実施態様によれば、医薬組成物は正確な投薬の単回投与に適する単位投薬形態である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．５〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．００１〜約７ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．００２〜約６ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．００５〜約５ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．０１〜約５ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．０２〜約５ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．０５〜約２．５ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．１〜約１ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、上記の範囲の投薬レベルの下限及び上限は十分以上であってよい。さらなる又は追加の実施態様によれば、上記の範囲の投薬レベルの下限及び上限が必要であってよい。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日１回、単回用量で投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日１回以上、複数回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日２回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日３回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日４回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日４回以上投与される。ある実施態様によれば、医薬組成物は、哺乳類への投与用である。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該哺乳類はヒトである。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該医薬組成物はさらに、医薬担体、賦形剤、及び／又はアジュバントを含んでなる。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該医薬組成物はさらに、少なくとも１つの治療剤を含んでなる。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該治療剤は、細胞毒性剤、抗新脈管形成剤、及び抗新生物形成剤の群から選択される。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該抗新生物形成剤は、アルキル化剤、抗代謝剤、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）；抗新生物形成酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、プラチナ配位錯体、生物応答修飾物質、及び増殖阻害因子、ホルモン／抗ホル��ン治療剤、及び造血性増殖因子からなる群から選択される。さらなる追加の実施態様によれば、当該治療剤は、タキソール、ボルテゾミブ、又はその両方である。さらなる追加の実施態様によれば、当該医薬組成物は、追加の治療との併用で投与される。さらなる追加の実施態様によれば、当該追加の治療は、放射性療法、化学療法、又はその療法の併用である。さらなる追加の実施態様によれば、当該医薬組成物は、式Ｉの化合物の医薬として許容される塩を含んでなる。
【０２７８】
他の態様によれば、本発明はＭＥＫ酵素を阻害するための方法に関する。ある実施態様によれば、当該方法は、ＭＥＫ酵素を、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩を含んでなる組成物の酵素阻害に十分な量と接触させ、酵素を阻害することを含んでなる。さらなる追加の実施態様によれば、酵素は少なくとも約１％阻害される。さらなる追加の実施態様によれば、酵素は少なくとも約２％阻害される。さらなる追加の実施態様によれば、酵素は少なくとも約３％阻害される。さらなる追加の実施態様によれば、酵素は少なくとも約４％阻害される。さらなる追加の実施態様によれば、酵素は少なくとも約５％阻害される。さらなる追加の実施態様によれば、酵素は少なくとも約１０％阻害される。さらなる追加の実施態様によれば、酵素は少なくとも約２０％阻害される。さらなる追加の実施態様によれば、酵素は少なくとも約２５％阻害される。さらなる追加の実施態様によれば、酵素は少なくとも約３０％阻害される。さらなる追加の実施態様によれば、酵素は少なくとも約４０％阻害される。さらなる追加の実施態様によれば、酵素は少なくとも約５０％阻害される。さらなる追加の実施態様によれば、酵素は少なくとも約６０％阻害される。さらなる追加の実施態様によれば、酵素は少なくとも約７０％阻害される。さらなる追加の実施態様によれば、酵素は少なくとも約７５％阻害される。さらなる追加の実施態様によれば、酵素は少なくとも約８０％阻害される。さらなる追加の実施態様によれば、酵素は少なくとも約９０％阻害される。さらなる追加の実施態様によれば、酵素は本質的に完全に阻害される。さらなる追加の実施態様によれば、ＭＥＫ酵素はＭＥＫキナーゼである。さらなる追加の実施態様によれば、ＭＥＫ酵素はＭＥＫ１である。さらなる追加の実施態様によれば、ＭＥＫ酵素はＭＥＫ２である。さらなる追加の実施態様によれば、当該接触は、細胞内で発生する。さらなる追加の実施態様によれば、当該細胞は哺乳類細胞である。さらなる追加の実施態様によれば、当該哺乳類細胞はヒト細胞である。さらなる追加の実施態様によれば、ＭＥＫ酵素は、式Ｉの化合物の医薬として許容される塩を含んでなる組成物で阻害される。
【０２７９】
他の態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩の有効量を、ＭＥＫ媒介障害に罹患する個体に投与することを含んでなる、当該個体における障害の治療方法に関する。ある実施態様によれば、式Ｉの化合物を含んでなる組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は点滴により）、局所又は経直腸で投与される。ある実施態様によれば、医薬組成物は経口投与に適する形態である。さらなる又は追加の実施態様によれば、医薬組成物は錠剤、カプセル、ピル、粉末、持続放出処方剤、溶液、懸濁物、非経口注入のための滅菌溶液、懸濁物、又はエマルション、局所投与のための軟膏又はクリーム、又は直腸投与のための坐剤の形態である。さらなる又は追加の実施態様によれば、医薬組成物は、正確な投薬の単回投与に適する単位投薬形態である。さらなる又は追加の実施態様によれば、医薬組成物は、さらに医薬担体、賦形剤及び／又はアジュバントを含んでなる。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．５〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．００１〜約７ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．０１〜約７ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．０２〜約５ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．０５〜約２．５ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．１〜約１ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、上記の範囲の投薬レベルの下限及び上限は十分以上であってよい。さらなる又は追加の実施態様によれば、上記の範囲の投薬レベルの下限及び上限が必要であってよい。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日１回、単回用量で投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日１回以上、複数回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日２回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日３回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日４回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日４回以上投与される。ある実施態様によれば、ＭＥＫ媒介障害に罹患する個体は、哺乳類である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物を含んでなる組成物は、追加の療法と併用で投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該追加の治療は、放射性療法、化学療法、又はその療法の併用である。さらなる追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物は、少なくとも１つの治療剤との併用で投与される。さらなる追加の実施態様によれば、当該治療剤は、細胞毒性剤、抗新脈管形成剤、及び抗新生物形成剤の群から選択される。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該抗新生物形成剤は、アルキル化剤、抗代謝剤、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）；抗新生物形成酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、プラチナ配位錯体、生物応答修飾物質、及び増殖阻害因子、ホルモン／抗ホルモン治療剤、及び造血性増殖因子からなる群から選択される。さらなる追加の実施態様によれば、当該治療剤は、タキソール、ボルテゾミブ、又はその両方である。ある実施態様によれば、ＭＥＫ媒介障害は、炎症性疾患、感染、自己免疫障害、脳卒中、虚血、心疾患、神経障害、繊維化（fibrogenetic）障害、増殖障害、過剰増殖障害、非癌過剰増殖障害、腫瘍、白血病、新生物形成、癌、癌腫、代謝疾患、悪性疾患、脈管再狭窄、乾癬、アテローム硬化症、リウマチ様関節炎、変形性関節症、心不全、慢性疼痛、神経障害性疼痛、ドライアイ、閉塞隅角緑内障及び広角緑内障からなる群から選択される。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＭＥＫ媒介障害は、炎症性疾患である、さらなる又は追加の実施態様によれば、ＭＥＫ媒介障害は、過剰増殖障害である。さらなる又は追加の実施態様によれば、ＭＥＫ媒介障害は、腫瘍、白血病、新生物形成、癌、癌腫、及び悪性疾患からなる群から選択される。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該癌は、脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎性癌、結腸直腸癌、又は白血病である。さらなる又は追加の実施態様によれば、繊維化障害は、硬皮症、多発性筋炎、全身性狼瘡、リウマチ様関節炎、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、肺線維症である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の医薬として許容される塩を含んでなる組成物の有効量が投与される。
【０２８０】
他の態様によれば、本発明は、癌細胞を、当該細胞を分解、その増殖の阻害、又は死滅させる有効量の式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩を含んでなる組成物と接触させることを含んでなる、癌細胞を分解、その増殖を阻害、又は死滅させるための方法に関する。ある実施態様によれば、当該癌細胞は、脳、乳房、肺、卵巣、膵臓、前立腺、腎、又は結腸直腸の癌細胞を含んでなる。さらなる又は追加の実施態様によれば、組成物は、少なくとも１つの治療剤と併用して投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、治療剤は、タキソール、ボルテゾミブ、又はその両方である。さらなる追加の実施態様によれば、治療剤は、細胞毒性剤、抗新脈管形成剤、及び抗新生物形成剤の群から選択される。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該抗新生物形成剤は、アルキル化剤、抗代謝剤、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）；抗新生物形成酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、プラチナ配位錯体、生物応答修飾物質、及び増殖阻害因子、ホルモン／抗ホルモン治療剤、及び造血性増殖因子からなる群から選択される。ある実施態様によれば、当該癌細胞は分解される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の１％が分解される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の２％が分解される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の３％が分解される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の４％が分解される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の５％が分解される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の１０％が分解される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の２０％が分解される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の２５％が分解される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の３０％が分解される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の４０％が分解される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の５０％が分解される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の６０％が分解される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の７０％が分解される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の７５％が分解される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の８０％が分解される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の９０％が分解される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の１００％が分解される。さらなる又は追加の実施態様によれば、本質的に全ての癌細胞が分解される。ある実施態様によれば、癌細胞は死滅させられる。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の１％が死滅されられる。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の２％が死滅されられる。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の３％が死滅されられる。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の４％が死滅されられる。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の５％が死滅されられる。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の１０％が死滅されられる。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の２０％が死滅されられる。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の２５％が死滅��れられる。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の３０％が死滅されられる。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の４０％が死滅されられる。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の５０％が死滅されられる。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の６０％が死滅されられる。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の７０％が死滅されられる。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の７５％が死滅されられる。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の８０％が死滅されられる。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の９０％が死滅されられる。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の１００％が死滅されられる。さらなる又は追加の実施態様によれば、本質的に全ての癌細胞が死滅させられる。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の増殖が阻害される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の増殖が約１％阻害される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の増殖が約２％阻害される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の増殖が約３％阻害される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の増殖が約４％阻害される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の増殖が約５％阻害される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の増殖が約１０％阻害される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の増殖が約２０％阻害される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の増殖が約２５％阻害される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の増殖が約３０％阻害される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の増殖が約４０％阻害される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の増殖が約５０％阻害される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の増殖が約６０％阻害される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の増殖が約７０％阻害される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の増殖が約７５％阻害される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の増殖が約８０％阻害される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の増殖が約９０％阻害される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌細胞の増殖が約１００％阻害される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の医薬として許容される塩を含んでなる組成物が使用される。
【０２８１】
他の態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩の有効量を、個体に投与することを含んでなる、個体における増殖性疾患の治療又は予防のための方法に関する。ある実施態様によれば、化合物、又は医薬として許容されるその塩は、医薬として許容される担体又は媒体をさらに含んでなる組成物の成分として投与される。ある実施態様によれば、増殖性疾患は、癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患、又はアテローム硬化症である。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該増殖性疾患は、過剰増殖性疾患である。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該増殖性疾患は、腫瘍、白血病、新生物形成、癌、癌腫、及び悪性疾患からなる群から選択される。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該癌は、脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎性癌、結腸直腸癌、又は白血病である。さらなる又は追加の実施態様によれば、繊維化障害は、硬皮症、多発性筋炎、全身性狼瘡、リウマチ様関節炎、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、又は肺線維症である。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該癌は、脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎性癌、結腸直腸癌、又は白血病である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は、脳癌又は副腎皮質の癌である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は乳癌である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は、卵巣癌である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は、膵臓癌である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は前立腺癌である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は腎性癌である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は結腸直腸癌である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は骨髄性白血病である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌はグリア芽腫である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は、小胞性リンパ腫である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は前駆Ｂ急性白血病である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は慢性リンパ球Ｂ白血病である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は中皮腫である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は小細胞系癌である。ある実施態様によれば、式Ｉの化合物を含んでなる組成物は、追加の療法との併用で投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該追加の療法は、放射線療法、化学療法、又はその両方の併用である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物を含んでなる組成物は、少なくとも１つの治療剤との併用で投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該治療剤は、細胞毒性剤、抗新脈管形成剤、及び抗新生物形成剤の群から選択される。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該抗新生物形成剤は、アルキル化剤、抗代謝剤、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）；抗新生物形成酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、プラチナ配位錯体、生物応答修飾物質、及び増殖阻害因子、ホルモン／抗ホルモン治療剤、及び造血性増殖因子からなる群から選択される。さらなる追加の実施態様によれば、当該治療剤は、タキソール、ボルテゾミブ、又はその両方である。さらなる追加の実施態様によれば、経口、十��指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は点滴により）、局所又は経直腸で投与される。ある実施態様によれば、医薬組成物は経口投与に適する形態である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．５〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．００１〜約７ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．０１〜約７ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．０２〜約５ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．０５〜約２．５ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．１〜約１ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、上記の範囲の投薬レベルの下限及び上限は十分以上であってよい。さらなる又は追加の実施態様によれば、上記の範囲の投薬レベルの下限及び上限が必要であってよい。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日１回、単回用量で投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日１回以上、複数回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日２回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日３回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日４回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日４回以上投与される。ある実施態様によれば、増殖性疾患に罹患する個体は哺乳類である。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該個体はヒトである。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の医薬として許容される塩を含んでなる組成物の有効量が投与される。
【０２８２】
他の態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物、又はその医薬として許容される塩の有効量を、炎症性疾患に罹患する個体に投与することを含んでなる、個体における炎症性疾患の治療又は阻止のための方法に関する。ある実施態様によれば、化合物又は医薬として許容されるその塩は、医薬として許容される担体又は媒体をさらに含んでなる組成物の成分として投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、炎症性疾患は、慢性炎症性疾患、リウマチ様関節炎、リウマチ様関節炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、痛風、腱炎、滑液包炎、坐骨神経痛、痛風関節炎、変形性関節炎、若年性関節炎、急性リウマチ性関節炎、腸疾患に基づく関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、アテローム硬化症、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、逆流性食道炎、クローン病、胃炎、喘息、アレルギー、呼吸窮迫症候群、膵臓炎、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、乾癬、湿疹、又は硬皮症からなる群から選択される。ある実施態様によれば、式Ｉの化合物を含んでなる組成物は、追加の治療と併用して投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物を含んでなる組成物は、少なくとも１つの治療剤と併用して投与される。さらなる追加の実施態様によれば、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は点滴により）、局所又は経直腸で投与される。ある実施態様によれば、医薬組成物は経口投与に適する形態である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．５〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．００１〜約７ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．０１〜約７ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．０２〜約５ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．０５〜約２．５ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．１〜約１ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、上記の範囲の投薬レベルの下限及び上限は十分以上であってよい。さらなる又は追加の実施態様によれば、上記の範囲の投薬レベルの下限及び上限が必要であってよい。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日１回、単回用量で投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日１回以上、複数回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日２回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日３回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日４回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日４回以上投与される。ある実施態様によれば、炎症性疾患に罹患する個体は動物である。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該個体はヒトである。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の医薬として許容される塩を含んでなる組成物の有効量が投与される。
【０２８３】
他の態様によれば、本発明は式Ｉの化合物、又は医薬として許容される塩の有効量を、癌に罹患する個体に投与することを含んでなる、当該個体にける癌の治療又は予防のための方法に関する。ある実施態様によれば、化合物、又は医薬として許容されるその塩は、医薬として許容される担体又は媒体をさらに含んでなる組成物の成分として投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は、脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎性癌、結腸直腸癌、又は白血病である。さらなる又は追加の実施態様によれば、繊維化障害は、硬皮症、多発性筋炎、全身性狼瘡、リウマチ様関節炎、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、肺線維症である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は、脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎性癌、結腸直腸癌、又は白血病である。癌は、脳癌又は副腎皮質の癌である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は乳癌である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は、卵巣癌である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は、膵臓癌である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は前立腺癌である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は腎性癌である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は結腸直腸癌である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は骨髄性白血病である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌はグリア芽腫である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は、小胞性リンパ腫である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は前駆Ｂ急性白血病である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は慢性リンパ球Ｂ白血病である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は中皮腫である。さらなる又は追加の実施態様によれば、癌は小細胞系癌である。ある実施態様によれば、式Ｉの化合物を含んでなる組成物は、追加の療法との併用で投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該追加の療法は、放射線療法、化学療法、又はその両方の併用である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物を含んでなる組成物は、少なくとも１つの治療剤との併用で投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該治療剤は、細胞毒性剤、抗新脈管形成剤、及び抗新生物形成剤の群から選択される。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該抗新生物形成剤は、アルキル化剤、抗代謝剤、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）；抗新生物形成酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、プラチナ配位錯体、生物応答修飾物質、及び増殖阻害因子、ホルモン／抗ホルモン治療剤、及び造血性増殖因子からなる群から選択される。さらなる追加の実施態様によれば、当該治療剤は、タキソール、ボルテゾミブ、又はその両方である。ある実施態様によれば、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は点滴により）、局所又は経直腸で投与される。ある実施態様によれば、医薬組成物は経口投与に適する形態である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．５〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日��範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．００１〜約７ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．０１〜約７ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．０２〜約５ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．０５〜約２．５ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．１〜約１ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、上記の範囲の投薬レベルの下限及び上限は十分以上であってよい。さらなる又は追加の実施態様によれば、上記の範囲の投薬レベルの下限及び上限が必要であってよい。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日１回、単回用量で投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日１回以上、複数回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日２回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日３回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日４回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日４回以上投与される。ある実施態様によれば、増殖性疾患に罹患する個体は哺乳類である。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該個体はヒトである。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の医薬として許容される塩を含んでなる組成物の有効量が投与される。
【０２８４】
他の態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩の有効量を、個体に投与することを含んでなる、当該個体における、腫瘍のサイズを低減するか、腫瘍サイズの増大を阻害するか、腫瘍増殖を低減するか、又は腫瘍増殖を阻害する方法に関する。ある実施態様によれば、化合物、又は医薬として許容されるその塩は、医薬として許容される担体又は媒体をさらに含んでなる組成物の成分として投与される。ある実施態様によれば、腫瘍サイズが低減される。さらなる又は追加の実施態様によれば、腫瘍サイズが少なくとも１％低減される。さらなる又は追加の実施態様によれば、腫瘍サイズが少なくとも２％低減される。さらなる又は追加の実施態様によれば、腫瘍サイズが少なくとも３％低減される。さらなる又は追加の実施態様によれば、腫瘍サイズが少なくとも４％低減される。さらなる又は追加の実施態様によれば、腫瘍サイズが少なくとも５％低減される。さらなる又は追加の実施態様によれば、腫瘍サイズが少なくとも１０％低減される。さらなる又は追加の実施態様によれば、腫瘍サイズが少なくとも２０％低減される。さらなる又は追加の実施態様によれば、腫瘍サイズが少なくとも２５％低減される。さらなる又は追加の実施態様によれば、腫瘍サイズが少なくとも３０％低減される。さらなる又は追加の実施態様によれば、腫瘍サイズが少なくとも４０％低減される。さらなる又は追加の実施態様によれば、腫瘍サイズが少なくとも５０％低減される。さらなる又は追加の実施態様によれば、腫瘍サイズが少なくとも６０％低減される。さらなる又は追加の実施態様によれば、腫瘍サイズが少なくとも７０％低減される。さらなる又は追加の実施態様によれば、腫瘍サイズが少なくとも７５％低減される。さらなる又は追加の実施態様によれば、腫瘍サイズが少なくとも８０％低減される。さらなる又は追加の実施態様によれば、腫瘍サイズが少なくとも９０％低減される。さらなる又は追加の実施態様によれば、腫瘍サイズが少なくとも９５％低減される。さらなる又は追加の実施態様によれば、腫瘍は根絶される。ある実施態様によれば、腫瘍サイズの用量は増大しない。ある実施態様によれば、腫瘍増殖は低減される。ある実施態様によれば、腫瘍増殖は少なくとも１％低減される。ある実施態様によれば、腫瘍増殖は少なくとも１％低減される。ある実施態様によれば、腫瘍増殖は少なくとも２％低減される。ある実施態様によれば、腫瘍増殖は少なくとも３％低減される。ある実施態様によれば、腫瘍増殖は少なくとも４％低減される。ある実施態様によれば、腫瘍増殖は少なくとも５％低減される。ある実施態様によれば、腫瘍増殖は少なくとも１０％低減される。ある実施態様によれば、腫瘍増殖は少なくとも２０％低減される。ある実施態様によれば、腫瘍増殖は少なくとも２５％低減される。ある実施態様によれば、腫瘍増殖は少なくとも３０％低減される。ある実施態様によれば、腫瘍増殖は少なくとも４０％低減される。ある実施態様によれば、腫瘍増殖は少なくとも５０％低減される。ある実施態様によれば、腫瘍増殖は少なくとも６０％低減される。ある実施態様によれば、腫瘍増殖は少なくとも７０％低減される。ある実施態様によれば、腫瘍増殖は少なくとも７５％低減される。ある実施態様によれば、腫瘍増殖は少なくとも７５％低減される。ある実施態様によれば、腫瘍増殖は少なくとも８０％低減される。ある実施態様によれば、腫瘍増殖は少なくとも９０％低減される。ある実施態様によれば、腫瘍増殖は少なくとも９５％低減される。ある実施態様によれば、式Ｉの化合物を含んでなる組成物は、追加の療法との併用で投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該追加の療法は、放射線療法、化学療法、又はその両方の併用である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物を含んでなる組成物は、少なくとも１つの治療剤との併用で投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該治療剤は、細胞毒性剤、抗新脈管形成剤、及び抗新生物形成剤の群から選択される。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該抗新生物形成剤は、アルキル化剤、抗代謝剤、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）；抗新生物形成酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、プラチナ配位錯体、生物応答修飾物質、及び増殖阻害因子、ホルモン／抗ホルモン治療剤、及び造血性増殖因子からなる群から選択される。さらなる追加の実施態様によれば、当該治療剤は、タキソール、ボルテゾミブ、又はその両方である。ある実施態様によれば、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は点滴により）、局所又は経直腸で投与される。ある実施態様によれば、医薬組成物は経口投与に適する形態である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．５〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．００１〜約７ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．０１〜約７ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．０２〜約５ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．０５〜約２．５ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．１〜約１ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、上記の範囲の投薬レベルの下限及び上限は十分以上であってよい。さらなる又は追加の実施態様によれば、上記の範囲の投薬レベルの下限及び上限が必要であってよい。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日１回、単回用量で投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日１回以上、複数回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日２回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日３回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日４回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日４回以上投与される。ある実施態様によれば、癌に罹患する個体は哺乳類である。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該個体はヒトである。さ��なる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の医薬として許容される塩を含んでなる組成物の有効量が投与される。
【０２８５】
他の態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩の有効量を投与することを含んでなる、患者における、様々な癌、免疫学的疾患、及び炎症性疾患の阻害からなる群から選択される効果に到達するための方法に関する。ある実施態様によれば、化合物、又は医薬として許容されるその塩は、医薬として許容される担体又は媒体をさらに含んでなる組成物の成分として投与される。ある実施態様によれば、当該効果は、様々な癌の阻害である。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該効果は、免疫学的疾患の阻害である。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該効果は、炎症性疾患の阻害である。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該効果は、炎症性疾患の阻害であり、式Ｉの化合物を含んでなる組成物は、追加の療法と併用して投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該追加の療法は、放射線療法、化学療法、又はその両方の併用である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物を含んでなる組成物は、少なくとも１つの治療剤との併用で投与される。ある実施態様によれば、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は点滴により）、局所又は経直腸で投与される。ある実施態様によれば、医薬組成物は経口投与に適する形態である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．５〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．００１〜約７ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．０１〜約７ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．０２〜約５ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．０５〜約２．５ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の量は、約０．１〜約１ｇ／日の範囲である。さらなる又は追加の実施態様によれば、上記の範囲の投薬レベルの下限及び上限は十分以上であってよい。さらなる又は追加の実施態様によれば、上記の範囲の投薬レベルの下限及び上限が必要であってよい。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日１回、単回用量で投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日１回以上、複数回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日２回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日３回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日４回投与される。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、１日４回以上投与される。ある実施態様によれば、癌に罹患する個体は哺乳類である。さらなる又は追加の実施態様によれば、当該個体はヒトである。さらなる又は追加の実施態様によれば、式Ｉの化合物の医薬として許容される塩を含んでなる組成物の有効量が投与される。
【０２８６】
式Ｉの化合物、及び医薬として許容されるその塩は、異常なＭＥＫ酵素活性が、疾患又は症状の病因、及び／又は症候の原因である、疾患又は症候の治療に有用であるように、ＭＥＫ酵素の活性を調整してよい。
【０２８７】
以下の表は、本発明により提供又は考慮される個別の化合物の例を示す。これらの例は、決して限定と解釈されるべきではない。
【０２８８】
表１は、ＧがＲ1aで、Ｒ1aが表で定義された通りであり、且つＸ、Ｙ及びＺが表で定義された通りである、式Ｉの化合物である、本発明の実施態様を示す。
【０２８９】
【表１】
2011518786.tif 000075
【０２９０】
【表２】
2011518786.tif 000076
【０２９１】
【表３】
2011518786.tif 000077
【０２９２】
【表４】
2011518786.tif 000078
【０２９３】
表２は、ＧがＲ1bで、Ｒ1bが表で定義された通りであり、且つＸ、Ｙ及びＺが表で定義された通りである、式Ｉの化合物である、本発明の実施態様を示す。
【０２９４】
【表５】
2011518786.tif 000079
【０２９５】
【表６】
2011518786.tif 000080
【０２９６】
【表７】
2011518786.tif 000081
【０２９７】
【表８】
2011518786.tif 000082
【０２９８】
表３は、ＧがＲ1cで、Ｒ1cが表で定義された通りであり、且つＸ、Ｙ及びＺが表で定義された通りである、式Ｉの化合物である、本発明の実施態様を示す。
【０２９９】
【表９】
2011518786.tif 000083
【０３００】
【表１０】
2011518786.tif 000084
【０３０１】
【表１１】
2011518786.tif 000085
【０３０２】
【表１２】
2011518786.tif 000086
【０３０３】
【表１３】
2011518786.tif 000087
【０３０４】
【表１４】
2011518786.tif 000088
【０３０５】
【表１５】
2011518786.tif 000089
【０３０６】
【表１６】
2011518786.tif 000090
【０３０７】
【表１７】
2011518786.tif 000091
【０３０８】
【表１８】
2011518786.tif 000092
【０３０９】
【表１９】
2011518786.tif 000093
【０３１０】
【表２０】
2011518786.tif 000094
【０３１１】
【表２１】
2011518786.tif 000095
【０３１２】
【表２２】
2011518786.tif 000096
【０３１３】
表４ａ及び４ｂは、ＧがＲ1dで、ＺがＦで、ＸがＦであり、且つＲ1d及びＲ0は表で定義された通りである、式Ｉの化合物である、本発明の実施態様を示す。
【０３１４】
【化７３】
2011518786.tif 000097
【０３１５】
【表２３】
2011518786.tif 000098
【０３１６】
【表２４】
2011518786.tif 000099
【０３１７】
【表２５】
2011518786.tif 000100
【０３１８】
【表２６】
2011518786.tif 000101
【０３１９】
【表２７】
2011518786.tif 000102
【０３２０】
表５ａは、ＧがＡｒ1、Ａｒ2、又はＲ1dであり、且つＲ0がＨであり、ＺがＦであり、且つＧ及びＸが表で定義された通りである、式Ｉの化合物である、本発明の実施態様を示す。表中の各々の線は、Ｙの位置のみが異なる５つの種（Ｙa、Ｙb、Ｙc、Ｙd及びＹe）に対応し、ここでＹa＝ＳＣＨ3；Ｙb＝Ｂｒ；Ｙc＝Ｉ；Ｙd＝Ｃｌ；Ｙe＝ＣＨ3である。
【０３２１】
【化７４】
2011518786.tif 000103
【０３２２】
【表２８】
2011518786.tif 000104
【０３２３】
【表２９】
2011518786.tif 000105
【０３２４】
【表３０】
2011518786.tif 000106
【０３２５】
【表３１】
2011518786.tif 000107
【０３２６】
表５ｂは、ＧがＡｒ1、Ａｒ2、又はＲ1dであり、且つＲ0がＨであり、ＺがＦであり、且つＧ及びＸが表で定義された通りである、式Ｉの化合物である、本発明の実施態様を示す。表中の各々の線は、Ｙの位置のみが異なる５つの種（Ｙa、Ｙb、Ｙc、Ｙd及びＹe）に対応し、ここでＹa＝フェニル；Ｙb＝３−置換フェニル；Ｙc＝３−ピリジル；Ｙd＝４−ピリジル；Ｙe＝３−ピラゾリルである。
【０３２７】
【化７５】
2011518786.tif 000108
【０３２８】
【表３２】
2011518786.tif 000109
【０３２９】
【表３３】
2011518786.tif 000110
【０３３０】
【表３４】
2011518786.tif 000111
【０３３１】
【表３５】
2011518786.tif 000112
【０３３２】
合成手順
別の態様によれば、本明細書に記載の化合物の合成のための方法が提供される。ある実施態様によれば、本明細書に記載の化合物は、以下に記載の方法により作成される。以下の手順及び例は、これらの方法を例示する意図である。当該手順も例も、本発明の限定とは決して解釈されない。本明細書に記載の化合物はまた、当業者に既知の標準的合成技術を用いて、又は当業者に既知の方法と本明細書に記載の方法を併用して合成してよい。さらに、本明細書に記載の溶媒、温度、及び他の反応条件は、当業者の実践及び知識により変動し得る。
【０３３３】
本明細書記載の化合物の合成のための出発物質は、商業的供給源、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）等から入手してもよいし、又は当該出発を合成することもできる。本明細書に記載の化合物、及びその他の異なる置換基を有する関連化合物は、当業者に既知の技術及び部室を用いて、例えば、March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), 及び Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999)等（これらの全ては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載のものを用いて合成できる。本明細書に記載の化合物の調製のための一般的方法は、当該分野における既知の反応に由来してもよいく、当該反応は、本明細書で提供される式において見出される様々な部分の導入のため、
当業者に理解されるような、適切な試薬及び条件の使用により修正されてよい。合成方法の指針として、以下の合成方法を利用してよい。
【０３３４】
求核剤との求電子剤の反応による共有結合の形成
本明細書に記載の化合物を、様々な求電子剤又は求核剤を用いて修飾し、新規な官能基又は置換基を形成させることができる。以下の「共有結合及びその前駆体の例」とされる以下の表は、生成され、且つ利用可能な様々な求電子剤及び求核剤の組合せに対する指針として使用できる、共有結合及び前駆体官能基の選択された例を列挙する。前駆体官能基は、求電子的及び求核的な基として示される。
【０３３５】
【表３６】
2011518786.tif 000113
【０３３６】
【表３７】
2011518786.tif 000114
【０３３７】
保護基の使用
記載される反応において、反応性の官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、又はカルボキシ基を保護する必要があってよく、ここでこれらは反応における不所望の関与を回避するため、最終生成物において所望される。保護基は、いくつか、又は全ての反応部分を遮断するため、且つ保護基が除去されるまで当該基の化学反応における関与を防ぐために使用できる。ある実施態様によれば、各保護基は、異なる手段で除去可能である。完全に異なる反応条件下で切断される保護基は、異なる除去の要請を充足する。保護基を、酸、塩基、及び水素化分解により除去できる。トリメチル、ジメトキシトリメチル、アセタール、及びｔ−ブチルジメチルシリル等の基は酸不安定性であり、且つ水素化分解により除去できるＣｂｚ基、及び塩基不安定性であるＦｍｏｃ基で保護されるアミノ基の存在下、カルボキシ及びヒドロキシ反応部分を保護するために使用できる。カルボン酸及びヒドロキシ反応部分は、酸及び塩基の両方に安定であるが、加水分解で除去可能である、酸不安定性基、例えばｔ−ブチルカルバメート、又はカルバメートで遮断されるアミンの存在下で、限定するものではないが、例えば、メチル、エチル、及びアセチル等の塩基不安定性基で遮断されてよい。
【０３３８】
カルボン酸及びヒドロキシ反応部分を、加水分解で除去可能な保護基、例えばベンジル基で遮断してもよいが、酸と水素結合できるアミン基は塩基不安定性基、例えばＦｍｏｃ等で遮断してよい。カルボン酸反応部分は、本明細書に例示されるような単純なエステル化合物に変換することにより保護してもよいし、又はこれらを２，４−ジメトキシベンジル等の酸化的に除去できる保護基で遮断し、一方共存するアミノ基を、フッ素不安定性のカルバミン酸シリルで遮断してよい。
【０３３９】
その後、前者は安定であり、且つ金属又はｐｉ−酸触媒により実質的に除去除去できるので、アリル保護基は、酸及び塩基の保護基の存在下で有用である。例えば、アリル遮断カルボン酸は、酸不安定性ｔ−ブチルカルバメート、又は塩基不安定性酢酸アミン保護基の存在下、Ｐｄ触媒反応で脱保護できる。さらなる別の保護基の形態は、化合物又は中間体が付加してよい樹脂である。残基が樹脂に付加する限り、観桜基は遮断され、且つ反応できない。樹脂から切り離されると、当該官能基は反応に利用できる。
【０３４０】
保護基又は遮断基は以下から選択してよい。
【０３４１】
【化７６】
2011518786.tif 000115
【０３４２】
保護基の創製及びその除去に適用可能な、他の保護基、プラス技術の詳細な記載は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, 及び Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994（これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）にある。
【０３４３】
式Ｉの化合物の作製
本発明の化合物は、様々な方法で作製できる。以下の手順は、これらの方法を例示することを意図しており、且つ所与の例は、本発明の範囲を例示することを意図するものである。当該方法も例も、本明細書の限定とは解釈すべきでない。
【０３４４】
スキームＩ
式ＶＩの化合物の調製を以下に概説する。
【０３４５】
【化７７】
2011518786.tif 000116
【０３４６】
上記のスキームＩは、式ＶＩのスルホンアミド誘導体の作製のための方法を例示する。１，２ジアミン誘導体（式ＩＶ）は、所望のニトロ誘導体（式Ｉ）から、２ステップで容易に調製できる。式ＩＶの化合物は、塩化スルホニル誘導体（式Ｖ、次のスキーム参照）と反応させ、所望のスルホンアミドを形成することができる。あるいは、対応するスルホニルと反応前に、１，２ジアミン誘導体ＩＶを保護して、イミダゾリドン（式VII）を形成できる。塩基性条件下での１，２ジアミンVIIIの脱保護は、所望の物質VIを提供する。
【０３４７】
スキームII
一般式Ｖの化合物の一般的合成経路を以下に概説する。
【０３４８】
【化７８】
2011518786.tif 000117
【０３４９】
上記のスキームIIは、塩化スルホニル錯体の調製の一例を示す。化合物XXは、IXから合成され、アルキル化され、且つカリウム塩XIIに変換できる。当該塩をＳＯＣｌ2又はＰＯＣｌ3で処理し、所望の化合物を得ることができる。特有の塩化スルホニルを調製する、他のより具体的な手順は、実施例の項で報告する。
【０３５０】
スキームIII．
一般式XIIIの一般的合成経路を、スキームIIIで概説する。
【０３５１】
【化７９】
2011518786.tif 000118
【０３５２】
上記のスキームIIIは、一般式XIIIのスルホンアミド誘導体の調製を例示する。例えば、これらの化合物は、パラジウム触媒を用いてＳｕｚｕｋｉ法で、化合物VIをボロン酸と反応させることにより容易に得ることができる。
【０３５３】
スキームIV
一般式XIIIの化合物の一般的合成経路をスキームIVで概説する。
【０３５４】
【化８０】
2011518786.tif 000119
【０３５５】
上記のスキームIVは、一般式XVのスルホンアミド誘導体の調製を例示する。ビニルスルホンアミド（XIX）を、アミンと反応させ、一般式XVの誘導体を形成する。
【０３５６】
式Ｉの化合物のさらなる形態
式Ｉの化合物の異性体
本明細書に記載の化合物は、幾何異性体として存在してよい。本明細書に記載の化合物は、１又は複数の二重結合を有してよい。本明細書に示される化合物は、全ての、シス、トランス、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、及びｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体、並びに対応するその混合物を含む。ある場合には、化合物は互変異性体として存在してよい。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の式の範囲内の全ての可能な互変異性体を含む。本明細書に記載の化合物は、１又は複数の不斉中心を有してよく、及び各中心はＲ又はＳ配置で存在する。本明細書に記載の化合物は、全てのジアステレオ体、エナンチオ体、及びエピマー体、並びに対応するその混合物を含む。本明細書で提供される化合物及び方法の追加の実施態様によれば、単一の調製ステップ、組合せ、又は相互変換から得られる、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物はまた、本明細書に記載の応用に有用であってよい。本明細書に記載の化合物は、化合物のラセミ混合物を、任意に活性名分割剤と反応させて、ジアステレオ異性体化合物の対を形成し、ジアステレオマーを分離し、且つ任意に純粋なエナンチオマーを回収することによりその個々の立体異性体として調製できる。エナンチオマーの分割は、本明細書に記載の共有ジアステレオ誘導体の使用によって行うことができ、又は所望の錯体を使用してもよい（例えば、結晶ジアステレオ塩）。ジアステレオマーは明確に区別できる物理的性質を有し（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等）、且つこれらの相違点の利点を活用して容易に分離できる。ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィ、又は溶解性の相違に基づく分離／分割技術により分離できる。その後、ラセミ化をもたらさない任意の実践的な手段により、任意の純粋なエナンチオマーを、分割剤と共に回収する。これらのラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するのに利用可能な技術のより詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions,” John Wiley And Sons, Inc., 1981（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載される。
【０３５７】
式Ｉの標識化合物
同位体標識した式Ｉの化合物、及び障害を治療する方法も本明細書に記載される。例えば、本発明は、同位体標識した式Ｉの化合物を投与することによる、疾患の治療方法を提供する。同位体標識した式Ｉの化合物は、医薬組成物として投与することができる。すなわち、式Ｉの化合物はまた、１又は複数の原子が、天然で通常見られる原子質量又質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換されるという事実を除けは、本明細書に記載のものと同一である、同位体標識した化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌ等がある。上記の同位体及び／又はその他の原子の同位体を含む、本明細書に記載の化合物、医薬として許容されるその塩は、本発明の範囲内である。式Ｉの特定の同位体標識した化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した、すなわち、３Ｈ及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、しばしば容易に調製され、且つ検出可能である。さらに、デュートリウム、すなわち２Ｈ等のより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性、例えば増加したインビボ（in vivo）半減期、又は低減した投薬の要請等から得られる特定の治療的利点を得ることができ、それ故、ある環境で所望される可能性がある。同位体標識した化合物、及び医薬として許容される塩は、非同位体標識化試薬にを、容易に利用可能な同位体標識した試薬に置換することにより、本明細書に記載される手順で行うことで、一般的に調製できる。
【０３５８】
本明細書に記載の化合物は、他の手段で標識されてもよく、例えば、限定するものではないが、発色又は蛍光部分、生物発光標識、又は化学発光標識の使用がある。
【０３５９】
式Ｉの化合物の医薬として許容される塩
式Ｉの化合物の医薬として許容される塩、及び障害の治療方法も本明細書に記載される。例えば、本発明は、式Ｉの化合物の医薬として許容される塩を投与することによる、疾患の治療方法を提供する。式Ｉの化合物の医薬として許容される塩は、医薬組成物として投与できる。
【０３６０】
すなわち、本明細書に記載の化合物は、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオン等により置換されるか；又は有機塩基と一体となるか、のいずれかの場合に形成される医薬として許容される塩として調製できる。塩基付加塩はまた、本明細書に記載の化合物の遊離酸状態を、医薬として許容される無機又は有機の塩基、例えば、限定するものではないが、油エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、等の有機塩基、及び水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基等と反応させることにより調製することもできる。さらに、開示の化合物の塩形態は、出発物質又は中間体の塩を使用して調製できる。
【０３６１】
さらに、本明細書に記載の化合物は、医薬として許容される無機又は有機の酸、例えば、限定するものではないが、化合物の遊離塩基状態を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸等の無機酸；及び酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、Ｑ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸等の有機酸と反応させることにより形成される、医薬として許容される塩として調製することができる。
【０３６２】
医薬組成物
本明細書には医薬組成物が記載される。ある実施態様によれば、当該医薬組成物は、式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩の有効量を含んでなる。ある実施態様によれば、医薬組成物は、式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩の有効量、及び少なくとも１つの医薬として許容される担体を含んでなる。ある実施態様によれば、医薬組成物は、障害の治療用である。ある実施態様によれば、医薬組成物は哺乳類の障害の治療用である。ある実施態様によれば、医薬組成物は、ヒトの障害の治療用である。
【０３６３】
ＭＥＫ調節
ＭＥＫを、ＭＥＫの活性を調節するために十分な量の式Ｉの化合物と接触させることにより、ＭＥＫ活性を調節する方法も、本明細書に記載される。調節は、ＭＥＫ活性を阻害又は活性化し得る。ある実施態様によれば、本発明は、ＭＥＫを、ＭＥＫの活性を阻害するために十分な量の式Ｉの化合物と接触させることにより、ＭＥＫ活性を阻害する方法を提供する。ある実施態様によれば、本発明は、ＭＥＫを含む溶液を、溶液中のＭＥＫの活性を阻害するために十分な量の式Ｉの化合物と接触させることにより、溶液中のＭＥＫ活性を阻害する方法を提供する。ある実施態様によれば、本発明は、ＭＥＫを含む細胞を、当該細胞中のＭＥＫ活性を阻害するために十分な量の式Ｉの化合物と接触させることにより、細胞中のＭＥＫ活性を阻害する方法を提供する。ある実施態様によれば、本発明は、ＭＥＫを含む組織を、当該組織中のＭＥＫ活性を阻害するために十分な量の式Ｉの化合物と接触させることにより、組織中のＭＥＫ活性を阻害する方法を提供する。ある実施態様によれば、本発明は、ＭＥＫを含む生物を、当該生物中のＭＥＫ活性を阻害するために十分な量の式Ｉの化合物と接触させることにより、生物中のＭＥＫ活性を阻害する方法を提供する。本発明は、ＭＥＫを含む動物を、当該動物中のＭＥＫ活性を阻害するために十分な量の式Ｉの化合物と接触させることにより、動物中のＭＥＫ活性を阻害する方法を提供する。本発明は、ＭＥＫを含む哺乳類を、当該哺乳類中のＭＥＫ活性を阻害するために十分な量の式Ｉの化合物と接触させることにより、哺乳類中のＭＥＫ活性を阻害する方法を提供する。本発明は、ＭＥＫを含むヒトを、当該ヒト中のＭＥＫ活性を阻害するために十分な量の式Ｉの化合物と接触させることにより、ヒト中のＭＥＫ活性を阻害する方法を提供する。
【０３６４】
異常細胞増殖
本明細書は、異常細胞増殖を阻害するための化合物、医薬組成物、及び方法も記載する。ある実施態様によれば、異常細胞増殖は哺乳類において発生する。異常細胞増殖を阻害するための方法は、式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩の有効量を投与し、異常細胞増殖が阻害されることを含んでなる。哺乳類における異常細胞増殖を阻害するための方法は、式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩が、当該哺乳類における異常細胞増殖を阻害するために有効な量で、当該化合物又は塩を投与することを含んでなる。
【０３６５】
ある実施態様によれば、当該方法は、式Ｉの化合物、又はその医薬として許容される塩の有効量を、ある量の化学療法と併用して投与することを含んでなり、ここで当該化合物又はその塩の量は、異常細胞増殖の阻害に一緒に有効である量である。現在、多くの化学療法が当業者に既知であり、且つ本発明の化合物との併用で使用できる。ある実施態様によれば、化学療法は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝剤、介在性抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物応答調節剤、抗ホルモン剤、新脈管形成阻害剤、及び抗アンドロゲンからなる群から選択される。
【０３６６】
本明細書に、式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩のある量を、放射線療法との併用で哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類における異常細胞増殖を阻害するための方法が記載され、ここで、当該化合物又はその塩の量は、放射線療法との併用で、異常細胞増殖の阻害、又は当該哺乳類における過剰増殖障害の治療において有用である。放射線療法を施すための技術は、当業者に既知であり、且つこれらの技術は、本明細書に記載の併用療法で使用できる。この併用療法における式Ｉの化合物の投与は、本明細書に記載される通りに決定できる。
【０３６７】
本発明はまた、式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩、又はその同位体標識した誘導体、及び抗新脈管形成剤、シグナル伝達阻害剤、及び抗増殖剤から選択される１又は複数の物質を含んでなる、哺乳類における異常細胞増殖の阻害のための方法、及び医薬組成物に関する。
【０３６８】
ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤等の抗新脈管形成剤は、本発明の化合物及び本明細書に記載の医薬組成物と組合わせて使用できる。有用なＣＯＸ−II阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ（alecoxib））、バルデコキシブ（valdecoxib）、及びロフェコキシブ（rofecoxib）がある。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、WO 96/33172（１９９６年１０月２４日公開）、WO 96/27583（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第97304971.1号（１９９７年７月８日公開）、欧州特許出願第99308617.2号（１９９９年１０月２９日公開）、WO 98/07697（１９９８年２月２６日公開）、WO 98/03516（１９９８年１月２９日公開）、WO 98/34918（１９９８年８月１３日公開）、WO 98/34915（１９９８年８月１３日公開）、WO 98/33768（１９９８年８月６日公開）、WO 98/30566（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許第606,046号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許第931, 788号（１９９９年７月２８日公開）、WO 90/05719（１９９０年５月３１日公開）、WO 99/52910（１９９９年１０月２１日公開）、WO 99/52889（１９９９年１０月２１日公開）、WO 99/29667（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願PCT/IB98/01113（１９９８年７月２１日公開）、欧州特許出願第99302232.1号（１９９９年３月２５日公開）、英国特許出願第9912961.1号（１９９９年６月３日公開）、米国仮出願第60/148,464号（１９９９年８月１２日公開）、米国特許第5,863, 949号（１９９９年１月２６日通知）、米国特許第5,861, 510号（１９９９年１月１９日通知）、及び欧州特許第780,386号（１９９７年６月２５日公開）（全てが参照により本明細書に組み込まれる）に記載される。ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤には、ＭＭＰ−１阻害活性がほとんどないか、又は全くないものもあるが、いくつかは他のマトリックスメタロプロテアーゼ(すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１３）と比較して、ＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９を選択的に阻害する。本発明において有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ ３２−３５５５、及びＲＳ １３−０８３０である。
【０３６９】
投与様式
本明細書には、式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩が記載される。また、式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩を含んでなる医薬組成物が記載される。本明細書に記載の化合物及び組成物は、単独か、組成物中で、医薬として許容される担体、賦形剤、又は希釈剤との併用のいずれかで、標準的な医薬の実務にしたがって投与されてよい。
【０３７０】
本明細書に記載の化合物及び組成物の投与は、作用部位に、当該化合物を送達できる任意の方法で効果を及ぼすことができる。これらの方法には、経口、十二指腸内経路、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は点滴等）、局所又は経直腸がある。例えば、本明細書に記載の化合物は、治療の必要な領域に局所的に投与できる。これは、例えば、限定するものはないが、外科手術中の局所点滴、局所投与、例えば、クリーム、軟膏、注入、カテーテル、又はインプラントがあり、当該インプラントは、例えば多孔質、非多孔質、又はゼラチン様物質、例えば、sialastic膜等の膜、又は線維等から作製される。投与はまた、腫瘍又は新生物形成、又は予備的新生物形成組織の部位（又はかつての部位）に直接注入によりすることもできる。当業者は、本発明の化合物及び方法で使用できる製剤化及び投与技術を熟知しており、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; 及び Remington’s, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa.に記載がある。
【０３７１】
製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、又は髄内等）、腹腔内、経粘膜、経皮、経直腸、及び局所（皮膚、頬、舌下及び眼球内等）の投与に適するものが含まれるが、最も好適な経路は、例えば、受容者の症状及び障害に依存してよい。当該製剤を、単位投薬単位で従来通り提供し、且つ薬剤学の技術分野における任意の周知の方法により調製することができる。全ての方法には、主題の発明の化合物、又は医薬として許容されるその塩（「活性成分」）と、１又は複数の補足的な成分を構成する担体を関連させるステップを含む。一般的には、活性成分と、液体担体又は微粉化固体担体、又はその両方と均一且つ密接に関連させることにより、必要ならば、その後生成物を所望の形態に成形することにより製剤を調製する。
【０３７２】
経口投与に適する製剤は、各々が活性成分の既定量を含有する、カプセル、カシェ剤、又は錠剤等の個別の単位として；粉末又は顆粒として；水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁物として；又は水中油液体エマルション又は油中水液体エマルションとして提供することができる。当該活性成分は、ボーラス、舐剤、又はペーストとしても提供できる。
【０３７３】
経口投与に有用な医薬調製物には、錠剤、ゼラチン製押し込み型カプセル、及びゼラチン及びグリセロール又はソルビトール等の可塑剤から作製されるの軟密封カプセルがある。錠剤は、任意に１又は複数の補助的な成分と一緒に圧縮又は成形により作製できる。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤、又は流動化剤、界面活性剤、又は分散化剤と任意に混合される、粉末又は顆粒等のフリー・フロー形態で、活性剤を好適な機器で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を好適な機器で成形することにより作製できる。錠剤は、任意に被覆又は分割してよく、且つ活性成分の徐放又は制御放出を提供するよう製剤化してもよい。経口投与のための全ての製剤は、かかる投与に適する投薬量であるべきである。押し込み型カプセル又は錠剤は、活性成分を、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、アルファ化セルロース、アルファ化デンプン、ラクトース、二リン酸カルシウム、又は圧縮可能な糖；ヒプロメロース、ポビドン又はデンプンペースト等の結合剤；クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、又はデンプングリコール酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤及び／又はタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はコロイド状二酸化ケイ素等の滑沢剤及び加工助剤、及び任意に安定化剤との混合状態で含有できる。軟カプセルにおいては、活性化合物は、脂肪脂質、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコール等の好適な液体に溶解又は懸濁させてよい。さらに、安定化剤を添加してもよい。糖衣錠コアを好適な被覆剤を有する。このため、濃縮糖溶液が有用であり、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニル、ピロリドン、カルボポール（carbopol）ゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒又は溶媒混合物を任意に含んでよい。識別のため、又は活性化合物用量の異なる組合せの特徴づけのために、染料又は色素を錠剤又は糖衣錠被覆剤に添加してもよい。
【０３７４】
医薬調製物は、注入により、例えば、ボーラス注入又は連続点滴により非経口投与用に製剤化してもよい。注入のための製剤は、単位投薬形態で、例えば、アンプルで、又は防腐剤を添加した複数用量の容器で提供されてよい。組成物は、油性又は水性の媒体中の、懸濁物、溶液又はエマルション等の形態をとり、且つ懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤等の製剤化剤を含有してよい。製剤を、単位用量又は複数用量の容器、例えば、密封アンプル及びバイアルで提供し、且つ粉末状態、又は使用の直前に、滅菌液体、例えば生理食塩水又は滅菌発熱物質不存在水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してよい。即席の注入溶液及び懸濁物は、上記の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製できる。
【０３７５】
非経口投与用の製剤には、抗酸化物、緩衝剤、静菌剤を含んでよい活性化合物、及び対象とする受容者の血液と等張状態にする溶質の、水性及び非水性（油性）滅菌注入溶液；及び懸濁剤及び増粘剤を含んでよい水性及び非水性滅菌懸濁物がある。好適な親水性溶媒又は媒体には、ゴマ油等の脂肪油、又はオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、又はリポソームがある。水性注入懸濁物は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストラン等の、懸濁物の粘度を増加する物質を含んでよい。任意に、当該懸濁物は、好適な安定化剤、又は化合物の溶解性を増加し、調製物を高濃度の溶液にする剤を含有してもよい。
【０３７６】
医薬調製物は、貯蔵調製物として製剤化されてもよい。かかる長期にわたり作用する製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）により、又は筋肉内注入により投与されてよい。すなわち、例えば、化合物は好適なポリマー状又は疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルションとして）又はイオン交換樹脂と共に、又は難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として調製されてよい。
【０３７７】
経頬又は舌下投与について、組成物は、従来の手段で製剤化される錠剤、ロゼンジ、香錠、又はゲルの形態をとってよい。かかる組成物は、スクロース及びアカシア又はトラガカント等の香料基材中に、活性成分を含んでもよい。
【０３７８】
医薬調製物は、坐剤又は停留浣腸等の直腸組成物に製剤化されてもよく、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、又はその他のグリセリド等の従来の坐剤基材を含有する。
【０３７９】
医薬調製物は、局所的に、つまり非全身的投与で投与されてよい。これは、本発明の化合物の、表皮又は頬腔への外部からの応用、及び化合物が実質的に血流に入らないような耳、目及び鼻への化合物の滴下を含む。対照的に、全身的投与とは、経口、静脈内、腹腔内、及び筋肉内投与のことを言う。
【０３８０】
局所投与に適する医薬調製物には、皮膚を介する炎症部位への浸透に適する液体又は半液体調製物、例えばゲル、リニメント、ローション、クリーム、軟膏、又はペースト、及び目、耳又は鼻への投与に適する滴下剤がある。活性成分は、局所投与のために、製剤中０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、１〜２重量％含まれてよい。しかしながら、それは、１０％ｗ／ｗと同量含んでもよく、又は製剤中、５％ｗ／ｗ未満、又は０．１〜１％ｗ／ｗ含んでもよい。
【０３８１】
吸入による投与用の医薬調製物は、注入器、噴霧器加圧パック、又はその他のエアロゾルスプレー送達の従来的手段に、従来的に由来する。加圧パックは、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、二酸化炭素、又はその他の好適な気体を含んでよい。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、従量的な量を送達するバルブを提供することにより決定されてよい。あるいは、吸引又は吹送による投与のために、医薬調製物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物と好適な粉末基材、例えばラクトース又はデンプン等との粉末混合物の形態をとってよい。当該粉末組成物は、単位投薬形態で、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン又はブリスターパックで提供されてよく、ここから当該粉末は、吸入又は吹送により投与される。
【０３８２】
上で特記した成分に加えて、本明細書に記載の化合物及び組成物は、注目の製剤の種類を考慮して、当該技術分野において従来的なその他の剤を含んでよく、例えば、経口投与に好適なものには、香味剤がある。
【０３８３】
製剤
本明細書に記載の化合物又は組成物は、ベシクル、例えばリポソームで送達できる（例えば、Langer, Science 1990, 249,1527-1533; Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Bernstein and Fidler, Ed., Liss, N.Y., pp. 353-365, 1989を参照されたい）。本明細書に記載の化合物又は医薬組成物はまた、制御放出システムで送達できる。ある実施態様によれば、ポンプを使用してよい（Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al. Surgery, 1980 88, 507; Saudek et al. N. Engl. J. Med. 1989, 321, (574)を参照されたい）。さらに、制御放出システムは、治療標的の近傍に設置できる（Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 1984, Vol. 2, pp. 115-138を参照されたい）。本明細書に記載の医薬組成物はまた、経口使用に好適な形態で活性成分を含むことができ、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁物、分散性粉末もしくは顆粒、エマルション、硬もしくは軟カプセル、又はシロップもしくはエリキシルがある。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造のために、当業者に既知の任意の方法により調製してもよく、及びかかる組成物は、医薬的に洗練され且つ口当たりの良好な調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色料、及び保存剤からなる群から選択される１又は複数の剤を含んでよい。錠剤は、錠剤の製造に好適な、非毒性の医薬として許容される賦形剤との混合状態で活性成分を含む。これらの賦形剤は、任意に、例えば、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、アルファ化デンプン、ラクトース、二リン酸カルシウム、又は圧縮可能な糖；結合剤、例えば、ヒプロメロース、ポビドン、又はデンプンペースト；崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、又はデンプングリコール酸ナトリウム；界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、及び／又は滑沢剤及び加工助剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はコロイド状二酸化ケイ素であってよい。錠剤は、未被覆であってもよいし、又は薬物の風味を隠蔽するか、又は消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続作用を提供する、既知の技術により被覆されてもよい。例えば、水溶性風味隠蔽物質、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、又は時間遅延物質、例えば、エチルセルロース、又は酢酸酪酸セルロースを、好適なものとして使用できる。経口使用のための製剤は、活性成分を、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合する硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分を、水溶性担体、例えばポリエチレングリコール、又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合する軟ゼラチンカプセルとして提供してもよい。カプセル及び錠剤投薬単位を、乾燥混合及び湿式造粒技術当の様々な加工技術により提供してもよい。乾燥混合製造法においては、薬物を、賦形剤と乾燥混合し、その後カプセルシェルに封入するか、錠剤形態に圧縮することにより投薬形態とすることができる。乾燥混合操作を、段階的手段で到達してよく、且つ混合ステップ間でスクリーニングし、均一ブレンドの形成を促進してよい。湿式造粒製造方においては、薬物を乾燥賦形剤���添加し、且つ混合してから結合剤溶液を添加しても、又は薬物を分解し且つ溶液として添加し、顆粒化の一環としてもよい。湿式造粒技術において、使用する場合は界面活性剤を、乾燥賦形剤に添加しても、又は結合溶液に添加して、溶液状態で組み込んでもよい。カプセル投薬形態はまた、その後結合させ密封できる硬ゼラチンカプセルに充填され且つ適合する物質に、薬物を溶解させることにより製造できる。カプセル及び錠剤投薬形態はまた、高分子量ポリエチレングリコールの溶融形態で、物質に薬物を溶解させること、及び固形形態まで冷却すること、粉砕すること、及び当該物質を従来のカプセル及び錠剤製造プロセスに組み込むことにより作製できる。
【０３８４】
水性懸濁物は、水性懸濁物の製造に適する賦形剤との混合状態で活性物質を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムであってよく；分散又は湿潤化剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール等のヘキシトール由来の部分エステルの縮合生成物、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってよい。水性懸濁物は、１又は複数の保存剤、例えば、エチル、又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１又は複数の着色料、１又は複数の香味料、及び１又は複数の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン、又はアスパルテームを含んでもよい。
【０３８５】
油性懸濁物は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ油中で、又は流動パラフィン等の鉱物油中で活性成分を懸濁することにより製剤化してもよい。油性懸濁物は、増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含んでよい。上記で説明したような甘味剤、及び香味剤を添加し、口当たりが良好な経口調製物を提供してもよい。これらの組成物を、ブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファ−トコフェロール等の抗酸化剤の添加により保存してよい。
【０３８６】
水添加による水性懸濁物の調製に適する分散性粉末及び顆粒は、分散化剤又は湿潤化剤、懸濁剤及び１又は複数の保存剤との混合状態で活性成分を提供する。好適な分散化剤又は湿潤化剤及び懸濁剤は、上記のものにより例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色料を存在させてもよい。これらの組成物を、アスコルビン酸等の抗酸化剤の添加により提供してもよい。
【０３８７】
医薬組成物は、水中油の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油又はラッカセイ油、又は鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然のホスファチド、例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール無水物、例えば、モノオレイン酸ソルビタン由来のエステルもしくは部分エステル、かかる部分エステルと、エチレンオキシド、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンとの縮合生成物であってよい。エマルションは、甘味剤、香味剤、保存剤、及び抗酸化剤を含んでもよい。
【０３８８】
シロップ及びエリキシルを、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと共に製剤化してもよい。かかる製剤は、鎮痛剤、保存剤、香味剤、及び着色料及び抗酸化剤を含んでもよい。
【０３８９】
医薬組成物は、滅菌注射水溶液の形態であってよい。使用してよい利用可能な媒体及び溶媒の中には、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。滅菌注射調製物は、活性剤が油相に溶解する、滅菌注射水中油マイクロエマルションであってもよい。例えば、活性成分を、大豆油及びレシチンの混合物に最初に溶解させてよい。その後、油溶液を、水及びグリセロール混合物に導入し、そして処理してマイクロエマルションを形成した。注射溶液又はマイクロエマルションを、局所ボーラス注入により患者の血流に導入してもよい。あるいは、それは注目の化合物の一定の血中濃度を維持するような方法で、溶液又はマイクロエマルションを投与するのに有利であってもよい。かかる一定の濃度を維持するために、連続的な静脈内送達装置を利用できる。かかる装置の例は、Deltec CADD-PLUS（商標）モデル５４００静脈内ポンプである。医薬組成物は、筋肉内又は皮下投与用の滅菌注射水溶液又は油質懸濁物の形態でもよい。この懸濁物は、上記の好適な分散剤、又は湿潤化剤、及び懸濁剤を用いる、既知の技術により製剤化してよい。滅菌注射調製物は、非毒性非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば、１，３−ブタンジオールと中の滅菌注射溶液又は懸濁物でもよい。さらに、溶媒又は懸濁媒体として、従来のように滅菌固形油を使用する。このため、任意のブランド固形油を使用してよく、例えば合成モノグリセリド又はジグリセリドがある。さらに、オレイン酸等の脂肪酸の、注射剤の調製物での使用が見出される。
【０３９０】
医薬組成物は、薬物の直腸投与用の座剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、通常の温度では固形だが、直腸の温度では液体であり、そのため直腸内で溶解し、薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と、阻害剤を混合することにより調製できる。かかる物質には、ココアバター、グリセリン酸ゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物がある。
【０３９１】
本発明の化合物又は組成物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁物等は、局所投与に有用である。本明細書で使用される場合、局所適用には、洗口剤及びうがい剤が含まれてよい。
【０３９２】
医薬組成物は、好適な鼻腔内媒体及び送達装置の局所使用を介して、又は当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を用いて、経皮経路を介して、鼻腔内形態で投与されてよい。
【０３９３】
用量
投与される医薬組成物の量は、第一に治療される哺乳類に依存することになる。医薬組成物がヒト対象に投与される場合に、一日投薬量は、通常、処方医師により、個別の患者の年齢、性別、食事、体重、全体的な健康、及び応答、患者の症候の重篤度、治療される正確な適応症又は症状、当該治療される適応症又は症状の重篤度、投与時間、投与経路、組成物の配置、排出率、薬物併用、及び処方医師の裁量と併せて決定される。また、投与経路は、症状及びその重篤度に依存して変動してよい。医薬組成物は、単位投薬形態であってよい。かかる形態において、調製物は、活性成分の適切量を含有する単位用量、例えば所望の目的を達する有効量に分割される。特定の状況についての適当な投薬の決定は、当業者の能力の範囲内である。一般的に、治療は、化合物の最適用量未満であるより少量の投薬で開始される。その後、当該投薬を、少量ずつ、当該環境下で最適な効果に達するまで増加する。便宜上、必要ならば全体の一日投薬を、分割し、且つ日中部分として投与してよい。本明細書に記載の化合物の投薬量及び頻度は、他の治療剤及び／又は治療が許容すれば、治療に当たる臨床医（医師）の判断により、上記の要因を考慮して、調整されることになる。すなわち、投与される医薬組成物の量は、広範に及んでよい。投与を、１日当たり約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０００ｍｇ／体重ｋｇの量で（単一又は分割した用量で投与される）、又は少なくとも１日当たり約０．１ｍｇ／体重ｋｇで行ってよい。特定の治療投薬量には、例えば、化合物が約０．０１ｍｇ〜約７０００ｍｇ、又は例えば約０．０５ｍｇ〜約２５００ｍｇがあり得る。調製物の単位用量における活性化合物量は、特定の適用により、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜３００ｍｇ、又は１０ｍｇ〜２００ｍｇで変動し、又は調節されてよい。ある場合には、前述の範囲の下限未満の投薬レベルが十分以上であり、一方、他の場合には、さらに多い用量が、例えば１日にわたる投与のための複数の小用量にかかる多い用量を分割することにより、有害な副作用を引き起こさずに使用されてもよい。投与量は、使用される化合物の特定のＩＣ50値に依存して変動することになる。化合物が単独療法ではない併用適用において、より少量の化合物を投与し、且つさらに治療又は予防効果を有することが可能であってよい。
【０３９４】
投薬形態
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ピル、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁物として経口投与に適する形態で、滅菌溶液、懸濁物、又はエマルションとして非経口注入に適する形態で、軟膏又はクリーム等の局所投与に適する形態で、又は座剤として直腸投与に適する形態であってよい。医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に適する単位投薬形態であってよい。医薬組成物には、従来の医薬担体又は賦形剤、及び活性成分として本発明の化合物を含むことになる。さらに、それは、他の医療又は医薬剤、担体、アジュバント等を含んでよい。
【０３９５】
例示的な非経口投与形態には、滅菌水溶液中の化合物の溶液又は懸濁物、例えば、プロピレングリコール又はデキストロース水溶液がある。必要ならば、かかる投薬形態は、好適に緩衝されてよい。
【０３９６】
好適な医薬担体には、不活性希釈剤又は充填剤、水及び様々な有機溶媒が含まれる。必要ならば、医薬組成物は、香味剤、結合剤、賦形剤等の追加の成分を含んでよい。すなわち、経口投与として、クエン酸等の様々な賦形剤を含む錠剤を、デンプン、アルギン酸及び特定のケイ酸錯体等の様々な崩壊剤と一緒に、及びスクロース、ゼラチン及びアカシア等の結合剤と一緒に使用してよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラルリル硫酸ナトリウム、及びタルク等の滑沢剤は、錠剤化のためにしばしば有用である。類似のタイプの固形組成物を、軟及び硬充填ゼラチンカプセルで使用してもよく、例えば、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールがある。水性懸濁物又はエリキシルが経口投与に望まれる場合は、この中の活性成分を、様々な甘味剤、又は香味剤、着色物質又は色素、及び必要ならば、乳化剤又は懸濁剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はその組み合わせ等の希釈剤と一緒に組み合わせてよい。
【０３９７】
特定量の活性化合物での様々な医薬組成物の製造方法は、当業者に既知であるか、又は明らかであるはずである。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 18th Edition (1990)を参照されたい。
【０３９８】
併用療法
本明細書に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩を、単一療法として投与してよい。本明細書に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩を、別の１又は複数の療法と併用して投与してもよい。
【０３９９】
単に例として、本明細書に記載の化合物の１つを受容している患者により経験される１つの副作用が高血圧である場合、当該化合物との併用で抗高血圧剤を投与することが適当であってよい。あるいは、単に例として、本明細書に記載の化合物の１つの治療有効性が、アジュバントの投与により増強されてよい（すなわち、それ自身により、当該アジュバントは、最小限の治療利益を有するのではなく、別の治療剤との併用で、患者にとっての全体的な治療利益が増強される）。あるいは、単に例として、患者により経験される利益が、本明細書に記載の化合物の１つと、また治療利益を有する別の治療剤（これは、治療計画も含む）と共に投与することにより増加してよい。単に例として、本明細書に記載の化合物の１つの投与に関与する糖尿病の治療において、増加した治療利益が、糖尿病用の別の治療剤を患者に提供することによってもたらされてもよい。治療される疾患、障害、又は症状に関わらず、任意の場合に、患者により経験される全体的な利益が、２つの治療剤の単なる付加であっても、又は当該患者が相乗的利益を経験してもよい。
【０４００】
他の治療には、限定するものではないが、他の治療剤の投与、放射性療法、又はその両方がある。ある場合には、本明細書に記載の化合物は、他の治療剤と一緒に投与され、本明細書に記載の化合物は、他の治療剤として同じ医薬組成物で投与される必要はなく、且つ、異なる医師及び化学的性質のために、異なる経路で投与されてよい。例えば、化合物及び／又は組成物は、経口で投与され、その良好な血中濃度を発生させ且つ維持し、一方、他の治療剤は静脈内に投与される。投与様式及び投与の推奨度の決定は、可能ならば、同じ医薬組成物において、十分に、技能を有する臨床医の知識の範囲内である。初期投与は、当該技術分野で既知の確立したプロトコールにより行われ、その後、観察される効果に基づき、投薬量、投与様式、及び投与時間が、技能を有する臨床医により修正されてよい。化合物（及び、適切な場合には、他の治療剤及び／又は放射）の特定の選択は、治療に当たる医師の診断、及び患者の症状及び適切な治療プロトコールについての医師の判断に依存するはずである。他の治療剤には、抗腫瘍物質等の化学療法、例えば有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチン及びシクロホスファミド；抗代謝剤、例えば５−フルオロウラシル、シトシンアラビンシド（arabinside）及びヒドロキシ尿素、又は例えば欧州特許出願第239362号に開示される抗代謝剤、例えばＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸；増殖因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入抗生物質、例えばアドリアマイシン及びブレオマイシン；酵素、例えば、インターフェロン；及び抗ホルモン、例えば抗エストロゲン、例えばＮｏｌｖａでｘ（商標）（タモキシフェン）又は例えば、抗アンドロゲン、例えば、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）（４'−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３'−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）が含まれてよい。かかる共同治療は、同時か、連続的か、又は別々の治療の個別成分の用量投与により達成してよい。
【０４０１】
本明細書に記載の化合物及び組成物（及び、適切な場合には、化学療法剤及び／又は放射）は、一斉に（例えば、同時に、本質的に同時に、又は同じ治療プロトコール内で）投与しても、又は疾患の性質、患者の症状、及び化合物／組成物と一緒に投与される化学療法剤及び／又は放射の実際の選択（すなわち、単独の治療プロトコール内）に依存して、連続的に投与してもよい。
【０４０２】
併用適用及び使用において、化合物／組成物及び化学療法剤及び／放射は、同時に、又は本質的に同時に投与される必要はなく、且つ化合物／組成物及び化学療法剤及び／放射の投与の初期順番が重要でなくてもよい。すなわち、本発明の化合物／組成物が最初に投与され、その後、化学療法剤及び／又は放射の投与が行われても；又は化学療法剤及び／又は放射が最初に投与され、その後、本発明の化合物／組成物の投与が行われてもよい。この交互投与は、単回治療プロトコールの間で繰り返されてよい。治療プロトコールの間の投与順、及び各々の治療投与の反復数の決定は、治療される疾患及び患者の症状の評価後、十分に、技能を有する医師の知識の範囲内である。例えば、特にそれが細胞毒性剤である場合、化学療法剤及び／又は放射が最初に投与されてもよく、化学療法剤及び／又は放射の投与により有利性が決定され、そして治療プロトコールが完了するまで、その後本発明の化合物／組成物の投与が継続される治療が続く。すなわち、経験及び知識によれば、実践する医師は、治療利益として、個別の患者の必要性により治療のために、化合物／組成物の投与のための各プロトコールを修正できる。治療に当たる臨床医は、治療が投与投薬量で有効である場合の判断において、患者の一般的な福利、及び疾患関連症候の軽減、腫瘍増殖の阻害、腫瘍の実際の縮小、又は転移の阻害等のより明確な兆候を考慮することになる。腫瘍サイズは、放射線学研究等の標準的方法、例えば、ＣＡＴ又はＭＲＩスキャンにより測定でき、及び連続的測定は、腫瘍の増殖が妨害されたか、無効にしたか否かを決定するために使用できる。疾患関連症候、例えば、疼痛、及び全体的な症状の改善はまた、治療の有効性の判断の補助として使用できる。
【０４０３】
可能の併用治療の具体的で、非限定的な例には、以下に示すような薬物療法の分類に見られる剤と共に、本発明の化合物の使用がある。これらのリストは、閉鎖していると解釈されるべきではないが、現在のところ関連する療法に共通の例示的な例として解釈されるべきである。さらに、組合せ治療計画には、様々な投与経路があり、且つ経口、静脈内、眼球内、皮下、真皮の、及び吸入局所的投与が含まれるべきである。
【０４０４】
腫瘍学疾患、増殖性障害、及び癌の治療のために、本発明の化合物を、以下を含んでなる群から選択される剤と共に投与してよく、当該剤には、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、コルチコステロイド、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼ１及び２阻害剤、微小管活性剤、アルキル化合物剤、ニトロソ尿素、抗新生物形成、抗代謝剤、プラチナ被覆化合物、脂質又はタンパク質キナーゼ標的剤、ＩＭｉＤ、タンパク質又は脂質ホスファターゼ標的剤、抗新脈管形成剤、Ａｋｔ阻害剤、ＩＧＦ−Ｉ阻害剤、ＦＧＦ３調整剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｓｍａｃ模倣物、ＨＤＡＣ阻害剤、細胞分化誘導剤、ブラジキニン１受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、へパラナーゼ阻害剤、リンパ球阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｐ３８ＭＡＲＫ阻害剤、ＡＲＲＹ−７９７、ＨＳＰ９０阻害剤、マルチキナーゼ（multlikinase）阻害剤、ビスホスホネート（bisphosphanate）、ラパマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路アゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、ＲＡＲアゴニスト、Ｒａｓアイソフォームの阻害剤、テロメアーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤、ＳＨＩＰ活性化剤−ＡＣＸ−ＭＮ１００、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ２０（オファツムマブ）、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＩＬ２−ジフテリア毒融合物がある。
【０４０５】
腫瘍学疾患、増殖性障害、及び癌の治療のために、本発明の化合物を、以下を含んでなる群から選択される剤と共に投与してよく、当該剤には、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、アクチノマイシンＣ２、Ｃ３、Ｄ、及びＦ１、シクロホスファミド、メルファラン、エストラムスチン、メイタシノール（maytansinol）、リファマイシン、ストレプトバリシン、ジオキソルンビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、デトルビシン、カルミノマイシン、イダルビシン、エピルビシン、エソルビシン、ミトキサトロン、ブレオマイシンＡ、Ａ２、及びＢ、カンプトテシン、イリノテカン.ＲＴＭ.、９−アミノカンプトテシン、１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、ボルテゾミブ、テモゾロミド、ＴＡＳ１０３、ＮＰ１００５２、コンブレタスタチン、コンブレタスタチンＡ−２、コンブレタスタチンＡ−４、カリチアマイシン、ネオカルシノスタチン（neocarcinostatin）、エポチロンＡ、Ｂ、Ｃ、及び半合成変種、ハーセプチン.ＲＴＭ.、リツキサン.ＲＴＭ.、ＣＤ４０抗体、アスパラギナーゼ、インターロイキン、インターフェロン、ロイプロリド、及びぺガスパルガーゼ、５−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ｐｔｏｒａｆｕｒ、５’−デオキシフルオロウリジン、ＵＦＴ、ＭＩＴＣ、Ｓ−１カペシタビン、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、トレメフィン、ｔｏｌｍｕｄｅｘ、ｔｈｙｍｉｔａｑ、フルタミド、フルオキシメステロン、ビカルタミド、フィナステリド、エストラジオール、トリオキシフェン、デキサメタゾン、酢酸リュープロレリン（leuproelin）、エストラムスチン、ドロロキシフェン、メドキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、アミノグルテチミド、テストラクトン、テストステロン、ジエチルスチルベストロール、ヒドロキシプロゲステロン、マイトマイシンＡ、Ｂ及びＣ、プロフィロマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、テトラプラチン、プラチナ−ＤＡＣＨ、オルマプラチン、サリドマイド、レナミドミド、ＣＩ−９７３、テロメスタチン、ＣＨＩＲ２５８、Ｒａｄ００１、ＳＡＨＡ、ツバシン、１７−ＡＡＧ、ソラフェニブ、ＪＭ−２１６、ポドフィロトキシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、タルセバ.ＲＴＭ.、イレッサ.ＲＴＭ.、イマチニブ.ＲＴＭ.、ミルテホシン.ＲＴＭ.、ペリホシン.ＲＴＭ.、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、６−メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン（azattuoprine）、アロプリノール、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、２−クロロアデノシン、デオキシシチジン、シトシンアラビノシド、シタラビン、アザシチジン、５−アザシトシン、ゲンシタビン、５−アザシトシン−アラビノシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、レウロシン（leurosine）、レウロシジン（leurosidine）、及びビンデシン、パクリタキセル、タキソテール、及びドセキタキセルがある。
【０４０６】
炎症性疾患又は疼痛の治療のために、本発明の化合物、及び化合物の医薬として許容される塩を、以下からなる群から選択される剤と共に投与してよく、当該剤には、コルチコステロイド、非ステロイド抗炎症性剤、筋弛緩剤及び他の剤とその組合せ、麻酔剤及び他の剤とその組合せ、去痰剤及び他の剤とその組合せ、抗うつ剤、鎮痙剤、並びにその組合せ；抗高血圧剤、オピオイド、局所カンナビノイド、カプサイシン、ジプロピオン酸ベタメタゾン（増大及び非増大型）、古草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プレドニゾン、プレドニソロンメチル、二酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、アムシノニド、デキサメタゾン、デキソイメタゾン（dexosimethasone）、フルオロシノロンアセトニド、フルオロシノニド、ハロシノニド、クロコルトロンピバレート（clocortalone pivalate）、デキソシメタゾン、フルランドレノロン、サリチル酸塩、イブプロフェン、ケトプロフェン、エトドラク、ジクロフェナク、メクロフェナム酸ナトリウム、ナプロキセン、ピロキシカム、セレコキシブ、シクロベンザプリン、バクロフェン、シクロベンザピリン／リドカイン、バクロフェン／シクロベンザピリン、シクロベンザピリン／リドカイン／ケトプロフェン、リドカイン、リドカイン／デオキシ−Ｄ−グルコース、プリロカイン、ＥＭＬＡ Ｇｒｅａｍ（局所麻酔の共晶混合物（リドカイン２．５％及びプリロカイン２．５％）、グアイフェネシン、グアイフェネシン／ケトプロフェン／シクロベンザピリン、アミトリプチリン、ドキセピン、デシプラミン、イミプラミン、アモキサピン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、デュロキセチン、ミルタザピン、ニソキセチン、マプロチリン、レボキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、カルバマゼピン、フェルバメート、ラモトリジン、トピラメート、チアギャピン、オキシカルバゼピン、カルバメジピン、ゾニサミド、メキシレチン、ガバネンチン／クロニジン、ガバネンチン／カルバマゼピン、カルバマゼピン／シクロベンザプリン、抗高血圧剤、例えばクロニジン、コデイン、ロペラミド、トラマドール、モルフィン、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、レボルファノール、ブトルファノール、メントール、ウインターグリーン油、樟脳、ユーカリ油、テルペンチン油；ＣＢ１／ＣＢ２リガンド、アセトアミノフェン、インフリキシマブ、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、特に誘導一酸化窒素シンターゼの阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤−イブジラスト（Ibudilast）（ＡＶ−４１１）に類似するメカニズム、ＣＤＣ−８０１、ＪＮＫ阻害剤−ＣＣ−４０１、ＴＮＦ／ＰＤＥ４阻害剤−ＣＤＣ−９９８、ＩＬ１アンタゴニスト、例えば、アナキンラ−、キネレト（Kineret）、ＡＭＧ１０８、ＩＬ−１を標的にする（ｍＡｂ）、ＳＨＩＰ活性化剤−ＡＱＸ−ＭＮ１００、Ｃ５アンタゴニスト、Ｃ５ａ阻害剤、パキセリズマブ、ピリミジン合成阻害剤、リンフォカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＡＲＲＹ−７９７、ＨＳＰ９０阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、ビスホスファネート、ＰＰＡＲアゴニスト、Ｃｏｘ１及びｃｏｘ２阻害剤、抗ＣＤ４療法、Ｂ細胞阻害剤、ＣＯＸ／ＬＯＸ二重阻害剤、免疫���制剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ｓＰＬＡ２阻害剤、コルヒチン、アロプリノール、オキシプリノール、金（Ｇｏｌｄ）、リドーラ−オーラノフィン、フェブキソスタット、プリカーゼ（Puricase）、ＰＥＧ−ウリカーゼ製剤、ベンズブロマロン、長時間作用型ベータ−２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、サルメテロール（Serevent Diskus）、及びホルモテロール（Foradil）があり、ロイコトリエン調整剤には、モンテルカスト（Singulair）及びザフィルルーカスト（Accolate）がある。吸入クロモリン（Intal）又はネドクロミル（Tilade）、テオフィリン。短期間作用型ベータ−２−アゴニスト、イプラトロピウム（Atrovent）、免疫療法−（アレルギー脱感作ショット）、抗ＩｇＥモノクローナル抗体−ゾレア、共通ＤＭＡＲＤは、ヒドロキシクロロキン（Plaquenil）、金化合物オーラノフィン（Ridaura）、スルファサラジン（Azulfidine）、ミノサイクリン（Dynacin, Minocin）、及びメトトレキサート（Rheumatrex）、レフルノミド（Arava）、アザチオプリン（Imuran）、シクロスポリン（Neoral, Sandimmune)、及びシクロホスファミド（Cytoxan）、抗生物質、ＣＤ８０アンタゴニスト、共刺激因子アンタゴニスト、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ２０（ofatumumab）；ＣＤ２０アンタゴニスト、ＭＥＫ阻害剤、ＮＦカッパＢ阻害剤、抗Ｂ細胞抗体、デノスマブ、核因子カッパＢリガンドの受容体活性因子（ＲＡＮＫＬ）を特異的に標的するｍＡｂがある。ＩＬ１７不活性化抗体、ＩＬ−１７受容体アンタゴニスト／阻害剤、ＣＴＬＡ阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、可溶性ＶＥＧＦＲ−１受容体、抗ＶＥＧＦＲ−１受容体抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、インテグリン受容体アンタゴニスト、セレクチン阻害剤、Ｐ−セレクチン及びＥ−セレクチン阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＲＡＮＫＬ及びＲＡＮＫアンタゴニスト／抗体、オステオプロテジェリンアンタゴニスト、リンフォトキシン阻害剤、Ｂリンパ球刺激剤、ＭＣＰ−１阻害剤、ＭＩＦ阻害剤、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ２５、ＣＤ４０及びＣＤ４０リガンドＣＤ１５２（ＣＴＬＡ４）の阻害剤、マクロライド免疫抑制剤、ヌクレオチド代謝物の選択的阻害剤、化学走性阻害剤、ＣＸＣ受容体及びＣＸＣリガンド阻害剤、ケモカインアンタゴニスト、白血球化学走性阻害剤接着分子ブロッカー、セレクチンリンパ球機能抗原−１（ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ）アンタゴニスト、巨大抗原（Very Large Antigen）−４（ＶＬＡ−４）アンタゴニスト、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、カテプシン阻害剤がある。
【０４０７】
眼科の障害及び目の疾患の治療のために、本発明の化合物及び医薬として許容される化合物の塩が、以下を含んでなる群から選択される剤と共に投与されてよく、当該剤には、ベータブロッカー、炭酸脱水素酵素阻害剤、アルファ及びベータアドレナリンアンタゴニスト、例えば、ａｌ−アドレナリンアンタゴニスト、アルファ.２アゴニスト、縮瞳薬、プロスタグランジン類似体、コルチコステロイド及び免疫抑制剤がある。
【０４０８】
眼科の障害及び目の疾患の治療のために、本発明の化合物及び医薬として許容される化合物の塩が、以下を含んでなる群から選択される剤と共に投与されてよく、当該剤には、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール（levobetaxolol）、カルテオロール、レボブノロール、プロプラノール、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、ニプラジロール、イオピジン（iopidine）、ブリモニジン、ピロカルビン、エピネフリン、ラタノプロスト、トラボブロスト、ビマトブロスト、ウノブロストン、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、シクロスポリン、及び免疫グロブリンがある。
【０４０９】
自己免疫障害の治療のために、本発明の化合物、当該化合物の医薬として許容される塩を、以下を含んでなる群から選択される剤と共に投与してよく、当該剤には、コルチコステロイド、免疫抑制剤、プロスタグランジン類似体及び抗代謝物がある。
【０４１０】
自己免疫障害の治療のために、本発明の化合物を、以下を含んでなる群から選択される剤と共に投与してよく、当該剤には、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、シクロスポリン、免疫グロブリン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ウノプロストン、インフリキシマブ、ルツキシマブ、メトトレキサート、非ステロイド抗炎症剤、筋弛緩剤及び他の剤とその組合せ、麻酔剤及び他の剤とその組合せ、去痰薬及び他の剤とその組合せ、抗うつ剤、抗痙剤、及びその組合せ；抗高血圧剤、オピオイド、局所カンナビノイド、及び他の剤、例えば、カプサイシン、ジプロピオン酸ベタメタゾン（増大及び非増大型）、古草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プレドニゾン、プレドニソロンメチル、二酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、アムシノニド、デキサメタゾン、デキソイメタゾン（dexosimethasone）、フルオロシノロンアセトニド、フルオロシノニド、ハロシノニド、クロコルトロンピバレート（clocortalone pivalate）、デキソシメタゾン、フルランドレノロン、サリチル酸塩、イブプロフェン、ケトプロフェン、エトドラク、ジクロフェナク、メクロフェナム酸ナトリウム、ナプロキセン、ピロキシカム、セレコキシブ、シクロベンザプリン、バクロフェン、シクロベンザピリン／リドカイン、バクロフェン／シクロベンザピリン、シクロベンザピリン／リドカイン／ケトプロフェン、リドカイン、リドカイン／デオキシ−Ｄ−グルコース、プリロカイン、ＥＭＬＡ Ｇｒｅａｍ（局所麻酔の共晶混合物リドカイン２．５％及びプリロカイン２．５％）、グアイフェネシン、グアイフェネシン／ケトプロフェン／シクロベンザピリン、アミトリプチリン、ドキセピン、デシプラミン、イミプラミン、アモキサピン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、デュロキセチン、ミルタザピン、ニソキセチン、マプロチリン、レボキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、カルバマゼピン、フェルバメート、ラモトリジン、トピラメート、チアギャピン、オキシカルバゼピン、カルバメジピン、ゾニサミド、メキシレチン、ガバネンチン／クロニジン、ガバネンチン／カルバマゼピン、カルバマゼピン／シクロベンザプリン、抗高血圧剤、例えばクロニジン、コデイン、ロペラミド、トラマドール、モルフィン、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、レボルファノール、ブトルファノール、メントール、ウインターグリーン油、樟脳、ユーカリ油、テルペンチン油；ＣＢ１／ＣＢ２リガンド、アセトアミノフェン、インフリキシマブ、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、特に誘導一酸化窒素シンターゼの阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤−イブジラスト（Ibudilast）（ＡＶ−４１１）に類似するメカニズム、ＣＤＣ−８０１、ＪＮＫ阻害剤−ＣＣ−４０１、ＴＮＦ／ＰＤＥ４阻害剤−ＣＤＣ−９９８、ＩＬ１アンタゴニスト、例えば、アナキンラ−、キネレト（Kineret）、ＡＭＧ１０８、ＩＬ−１を標的にする（ｍＡｂ）、ＳＨＩＰ活性化剤−ＡＱＸ−ＭＮ１００、Ｃ５アンタゴニスト、Ｃ５ａ阻害剤、パキセリズマブ、ピリミジン合成阻害剤、リンフォカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＡＲＲＹ−７９���、ＨＳＰ９０阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、ビスホスファネート、ＰＰＡＲアゴニスト、Ｃｏｘ１及びｃｏｘ２阻害剤、抗ＣＤ４療法、Ｂ細胞阻害剤、ＣＯＸ／ＬＯＸ二重阻害剤、免疫抑制剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ｓＰＬＡ２阻害剤、コルヒチン、アロプリノール、オキシプリノール、金（Ｇｏｌｄ）、リドーラ−オーラノフィン、フェブキソスタット、プリカーゼ（Puricase）、ＰＥＧ−ウリカーゼ製剤、ベンズブロマロン、長時間作用型ベータ−２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、サルメテロール（Serevent Diskus）、及びホルモテロール（Foradil）があり、ロイコトリエン調整剤には、モンテルカスト（Singulair）及びザフィルルーカスト（Accolate）がある。吸入クロモリン（Intal）又はネドクロミル（Tilade）、テオフィリン。短期間作用型ベータ−２−アゴニスト、イプラトロピウム（Atrovent）、免疫療法−（アレルギー脱感作ショット）、抗ＩｇＥモノクローナル抗体−ゾレア、共通ＤＭＡＲＤは、ヒドロキシクロロキン（Plaquenil）、金化合物オーラノフィン（Ridaura）、スルファサラジン（Azulfidine）、ミノサイクリン（Dynacin, Minocin）、及びメトトレキサート（Rheumatrex）、レフルノミド（Arava）、アザチオプリン（Imuran）、シクロスポリン（Neoral, Sandimmune)、及びシクロホスファミド（Cytoxan）、抗生物質、ＣＤ８０アンタゴニスト、共刺激因子アンタゴニスト、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ２０（ofatumumab）；ＣＤ２０アンタゴニスト、ＭＥＫ阻害剤、ＮＦカッパＢ阻害剤、抗Ｂ細胞抗体、デノスマブ、核因子カッパＢリガンドの受容体活性因子（ＲＡＮＫＬ）を特異的に標的するｍＡｂがある。ＩＬ１７不活性化抗体、ＩＬ−１７受容体アンタゴニスト／阻害剤、ＣＴＬＡ阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、可溶性ＶＥＧＦＲ−１受容体、抗ＶＥＧＦＲ−１受容体抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、インテグリン受容体アンタゴニスト、セレクチン阻害剤、Ｐ−セレクチン及びＥ−セレクチン阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＲＡＮＫＬ及びＲＡＮＫアンタゴニスト／抗体、オステオプロテジェリンアンタゴニスト、リンフォトキシン阻害剤、Ｂリンパ球刺激剤、ＭＣＰ−１阻害剤、ＭＩＦ阻害剤、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ２５、ＣＤ４０及びＣＤ４０リガンドＣＤ１５２（ＣＴＬＡ４）の阻害剤、マクロライド免疫抑制剤、ヌクレオチド代謝物の選択的阻害剤、化学走性阻害剤、ＣＸＣ受容体及びＣＸＣリガンド阻害剤、ケモカインアンタゴニスト、白血球化学走性阻害剤接着分子ブロッカー、セレクチンリンパ球機能抗原−１（ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ）アンタゴニスト、巨大抗原（Very Large Antigen）−４（ＶＬＡ−４）アンタゴニスト、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、カテプシン阻害剤がある。
【０４１１】
代謝障害の治療のために、本発明の化合物、及び当該化合物の医薬として許容される塩を、以下を含んでなる群から選択される剤と共に投与してよく、当該剤には、インスリン、インスリン誘導体及び模倣物、インスリン分泌促進剤、インスリン感作物質、ビグアニド剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、ＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、ＧＬＰ−１類似体、ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、ＲＸＲリガンドナトリウム依存性グルコース共トランスポーター阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、ＡＧＥブレーカー（breaker）、ＰＰＡＲ調節剤、ＬＸＲ及びＦＸＲ調節剤、非グリタゾン型ＰＰＡＲＳアゴニスト、選択的グルココルチコイドアンタゴニスト、メトホルミン、グリピジド、グリブリド、アマリール、メグリチニド、ナテグリニド、レパグリニド、ＰＴ−１１２、ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１、ＮＮ−５７−０５４４５、ＧＷ−０７９１、ＡＧＮ−.ｓｕｐ.１９４．ｓｕｐ．２０４、Ｔ−１０９５、ＢＡＹ Ｒ３４０１、アカルボース エキセンディン−４、ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、ビルダグリブチン、ＭＫ−０４３１、サクサグリブチン、ＧＳＫ２３Ａ、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、特許出願WO 03/043985に、実施例４の化合物１９、及びＧＩ−２６２５７０として記載される（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンズ−ネスルホニル｝２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸がある。
【０４１２】
疾患
疾患に罹患する個体における、疾患を治療するための方法であって、当該個体に、式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩の有効量を投与することを含んでなる方法が、本明細書に記載される。
【０４１３】
本発明はまた、ＭＥＫキナーゼが役割を果たす任意の疾患又は障害、例えば、限定することなく、腫瘍学的、血液学的、炎症性、眼科的、神経学的、免疫学的、心臓血管系、及び皮膚系の疾患、及び過剰又は非制御なプロ炎症性サイトカイン産生、例えば、ヒト又は他の哺乳類における、過剰又は非制御なＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、及びＩＬ−８産生の予防又は治療に及ぶ。本発明は、使用、及びかかるサイトカイン媒介性疾患又は障害の治療のための医薬の製造のための、当該化合物の使用に及ぶ。さらに、本発明は、任意の疾患又は障害の治療のためのＭＥＫ阻害剤の、ヒトへの投与に及ぶ。
【０４１４】
ＭＥＫキナーゼが、直接的に、又はサイトカインＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、及びＩＬ−８等のプロ炎症性サイトカインを介して役割を果たす疾患又は障害には、限定するものではないが、ドライアイ、緑内障、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨破壊性疾患、神経変性疾患、ウイルス性疾患、アレルギー症、感染性疾患、心臓発作、脈管形成疾患、脳卒中における再かん流／虚血、脈管過形成、器官低酸素症、心臓肥大、トロンビン誘導血小板凝集、及びプロスタグランジン・エンドペルオキシド・シンターゼ−２（ＣＯＸ−２）と関連する症状がある。
【０４１５】
本発明の特定の態様によれば、疾患は、ヒト又は動物身体の過剰増殖性症状であり、限定するものではないが、癌、過形成、再狭窄、炎症、免疫性障害、心臓肥大、アテローム硬化症、疼痛、片頭痛、新脈管形成関連症状又は障害、医薬症状後、限定するものではないが、例えば、外科手術、血管形成手術、又はその他の症状の後の増殖誘導がある。
【０４１６】
さらなる実施態様によれば、かかる過剰増殖性症状は、血液学的、及び非血液学的癌からなる群から選択される。さらなる実施態様によれば、かかる血液学的癌は、多発性骨髄腫、白血病、及びリンパ腫からなる群から選択される。さらなる実施態様によれば、かかる白血病は、急性及び慢性白血病から選択される。さらなる実施態様によれば、かかる急性白血病は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）からなる群から選択される。さらなる実施態様によれば、慢性白血病は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）からなる群から選択される。さらなる実施態様によれば、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される。さらなる実施態様によれば、血液学的癌は、多発性骨髄腫である。他の実施態様によれば、血液学的癌は、低度、中度、及び高度である。他の実施態様によれば、非血液学的癌は、脳癌、頭部及び頸部の癌、肺癌、乳癌、生殖系の癌、消化系の癌、膵臓癌、及び泌尿系の癌からなる群から選択される。さらなる実施態様によれば、消化系の癌は、上部消化管の癌又は結腸直腸の癌である。さらなる実施態様によれば、泌尿系のがんは、嚢癌、腎細胞癌である。さらなる実施態様によれば、生殖系の癌は、前立腺癌である。
【０４１７】
本明細書に記載の化合物及び方法を用いて治療してよい癌のさらなる種類には、口腔及び咽頭癌、呼吸器系の癌、骨及び関節の癌、軟組織の癌、皮膚癌、生殖器系の癌、眼及び眼窩の癌、神経系の癌、リンパ系の癌、及び内分泌系の癌がある。特定の実施態様によれば、これらの癌は、舌、口、咽頭、又は他の口腔の癌；食道癌、胃癌、又は小腸の癌；結腸又は直腸癌、肛門、又は肛門直腸癌；肝臓、肝臓内胆管、胆嚢、膵臓、又はその他の胆汁もしくは消化器官の癌；咽頭、気管支、及びその他の呼吸器系の癌；心臓癌、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、その他の非上皮皮膚癌；子宮又は子宮頸癌；子宮体部癌、卵巣、外陰部、膣、又はその他の女性生殖器癌；前立腺、精巣、陰茎、又はその他の男性生殖器癌；膀胱癌；腎臓癌；腎性、骨盤、又は尿道癌、又はその他の尿生殖器器官の癌；甲状腺癌又はその他の内分泌系癌；慢性リンパ性白血病；及び顆粒状及び単球状両方の、皮膚Ｔ細胞リンパ腫がある。
【０４１８】
本明細書に記載の化合物及び方法を用いて治療してよいさらに他のタイプの癌には、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、聴神経腫、未分化星状細胞腫、基底細胞癌、胚神経芽種（blastoglioma）、軟骨肉腫、絨毛上皮腫、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺癌、肉皮腫（endotheliosarcoma）、胚癌腫、上衣細胞腫、ユーイング腫瘍、上皮癌腫、線維肉腫、胃癌、尿生殖管癌、多形性グリア芽細胞腫、血管芽細胞腫、肝細胞癌、肝癌、カポジ肉腫、大細胞癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫、髄膜腫、中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫、神経線維芽腫、希突起神経膠腫、骨原性肉腫、上皮卵巣癌、乳頭癌腫、乳頭腺癌、甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、皮脂腺癌腫、精上皮腫、皮膚癌、黒色腫、小細胞肺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、滑膜腫、甲状癌、ブドウ膜細胞癌、及びウイルムス腫瘍がある。
【０４１９】
式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩の治療有効量を、抗腫瘍剤と併用して、哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類における過剰増殖性障害の治療のための方法も記載される。ある実施態様によれば、抗腫瘍剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝剤、介在性抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物応答調節剤、抗ホルモン剤、新脈管形成阻害剤、及び抗アンドロゲンＳＨＩＰ活性化合物剤−ＡＱＸ−ＭＮ１００、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ２０（ofatumumab）、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＩＬ−２ジフテリア毒融合物からなる群から選択される。
【０４２０】
本明細書に記載の化合物、組成物及び方法を用いて治療される疾患は、血液学的障害であってよい。特定の実施態様によれば、かかる血液学的障害は、鎌状細胞貧血、骨髄異形成障害（ＭＤＳ）、及び骨髄増殖性障害からなる群から選択される。さらなる実施態様によれば、かかる骨髄増殖性障害は、真性赤血球増加症、骨髄線維症、及び本質的な血小板血症からなる群から選択される。
【０４２１】
本明細書に記載の化合物、組成物及び方法は、副作用が顕著に少ないという追加の利益を有する、抗炎症剤として有用である。本明細書に記載の化合物、組成物及び方法は、関節炎を治療するために有用であり、限定するものではないが、例えば、リウマチ様関節炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、痛風、通風関節炎、変形性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、若年性関節炎、急性リウマチ性関節炎、腸疾患に基づく関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎、化膿性関節炎がある。本明細書に記載の化合物、組成物及び方法はまた、骨粗鬆症及びその他の関連骨障害の治療に有用である。本明細書に記載の化合物、組成物及び方法はまた、逆流性食道炎、下痢、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎等の胃腸症状の治療に有用である。本明細書に記載の化合物、組成物及び方法はまた、ウイルス感染及び嚢胞性線維症に関連するような肺炎症の治療に有用である。さらに、本明細書に記載の化合物、組成物及び方法はまた、単独又は従来の免疫調整薬との併用のいずれかで、器官移植患者において有用である。さらに、本発明の化合物、組成物及び方法は、掻痒及び白斑（vitaligo）において有用である。特に、本明細書の化合物、組成物、及び方法は、特定の炎症性疾患リウマチ様関節炎の治療に有用である。
【０４２２】
予防又は治療されてよいさらなる炎症性疾患には、限定するものではなく、喘息、アレルギー、呼吸窮迫症候群、又は急性もしくは慢性膵炎がある。さらに、呼吸器系疾患は、限定するものではないが、慢性閉塞性肺疾患、及び肺線維症等を予防又は治療してよい。さらに、本明細書に記載のＭＥＫキナーゼ阻害剤はまた、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２（ＣＯＸ−２）産生に関連する。プロスタグランジン等のアラキドン酸由来のシクロオキシゲナーゼ経路の前駆炎症（Pro-inflammatory）介在因子は、誘導ＣＯＸ−２酵素により産生される。ＣＯＸ−２の調整は、多様な細胞に影響を及ぼし、且つ多様な疾患状態及び症状の重要且つ決定的な炎症介在因子である、これらの前駆炎症介在因子を調整することになる。特に、これらの炎症介在因子は、疼痛受容体の感作、及び浮腫等の疼痛に関与している。したがって、予防又は治療されてよい追加のＭＥＫキナーゼ媒介症状には、浮腫、無感覚症、発熱、及び神経筋痛、頭痛、歯痛、関節炎痛、及び癌が原因の疼痛等の疼痛がある。
【０４２３】
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法により治療される疾患は、眼科の障害であってよい。新脈管形成が病因に寄与する眼科の疾患及びその他の疾患が治療又は予防されてよく、且つ限定なく、ドライアイ（例えばシェーグレン症候群）、黄斑変性症、閉塞隅角緑内障及び広角緑内障、網膜神経節変性症、不顕性虚血、網膜炎、網膜障害、ブドウ膜炎、眼羞明（ocular photophobia）、及び眼組織への急性損傷に関連する炎症及び疼痛がある。本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法は、緑内障網膜障害及び／又は糖尿病性網膜障害の治療に有用である。本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法はまた、白内障手術及び屈折矯正手術等の眼の手術などによる術後の炎症又は疼痛の治療に有用である。さらなる実施態様によれば、かかる眼科障害は、ドライアイ、閉塞隅角緑内障及び広角緑内障からなる群から選択される。
【０４２４】
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法により治療される疾患は、自己免疫疾患であってよい。予防又は治療されてよい自己免疫疾患には、限定するものでないが、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、炎症性疼痛、潰瘍性大腸炎、クローン病、歯周病、側頭下顎関節疾患、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身性紅斑性狼瘡、硬皮症、慢性向上腺炎、グレーブス病、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重力筋無力症、アトピー性皮膚炎、移植対宿主の疾患、及び乾癬がある。予防又は治療されてよい炎症性疾患には、限定するものではないが、喘息、アレルギー、呼吸窮迫症候群、急性もしくは慢性膵臓炎がある。特に、本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法は、特定の自己免疫疾患、リウマチ様関節炎及び多発性硬化症の治療に有用である。
【０４２５】
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法により治療される疾患は、皮膚障害であってよい。特定の実施態様によれば、かかる皮膚障害は、限定するものではないが、黒色腫、規定細胞癌、扁平上皮細胞癌、及び他の皮上皮皮膚癌、並びに乾癬及び遷延性掻痒があり、及び皮膚及び皮膚構造に関連する他の疾患を、本発明のＭＥＫキナーゼ阻害剤で治療又は予防してよい。
【０４２６】
治療又は予防されてよい代謝疾患には、限定することなく、メタボリック候群、インスリン抵抗性、及び１型及び２型糖尿病がある。さらに、本明細書に記載の組成物は、インスリン抵抗性、及び局所的に悪化した炎症性シグナル伝達に関連するアテローム硬化症等のその他の代謝疾患の治療に有用であってよい。
【０４２７】
本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法はまた、組織損傷、脈管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、無形成性貧血、ホジキン病、硬皮症（sclerodoma）、リウマチ性発熱、Ｉ型糖尿病、神経筋関節疾患、例えば、重力筋無力症、白質疾患、例えば多発性硬化症、サルコイドーシス、腎炎、ネフローゼ症候群、ベーチェット病、多発性筋炎、歯周炎、歯周病、過敏症、損傷後に発生する腫れ、虚血、例えば心筋性虚血、心臓血管性虚血、及び心拍停止に続発する虚血等の疾患における組織損傷の治療に有用である。本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法はまた、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素性ショック症候群、及びアテローム硬化症の治療に有用である。
【０４２８】
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法により治療される疾患は、心臓血管性症状であってよい。特定の実施態様によれば、かかる心臓血管性症状は、アテローム硬化症、心臓肥大、特発性心筋症、心不全、新脈管形成関連症状又は障害、及び医療症状後に誘導される増殖、例えば、限定するものではないが、外科手術及び血管形成術後の再狭窄がある。
【０４２９】
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法により治療される疾患は、神経障害であってよい。特定の実施態様によれば、かかる神経障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、アルツハイマー認知症、及び脳卒中、虚血及び外傷による中枢神経系損傷からなる群から選択される。他の実施態様によれば、かかる神経障害は、てんかん、神経障害性疼痛、うつ、及び双極性障害からなる群から選択される。
【０４３０】
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法により治療される疾患は、急性骨髄性白血病、胸腺癌、脳癌、肺癌、扁平上皮細胞癌、皮膚癌、目の癌、網膜芽腫癌、眼内黒色腫、口腔及び口腔咽頭癌、嚢癌、胃（gastric）癌、胃（stomach）癌、膵臓癌、嚢癌、乳癌、頸部癌、頭部癌、首癌、腎臓（renal）癌、腎臓（kidney）癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科系の癌、甲状癌、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連ＡＩＤＳ関連癌（例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫）又はウイルス誘導性の癌等の癌であってよい。ある実施態様によれば、化合物及び組成物は、皮膚（例えば、乾癬）、再狭窄、又は前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））の良性過形成等の非癌性過剰増殖障害の治療用である。
【０４３１】
さらに、本明細書に記載される化合物、組成物、及び方法により治療される疾患は、膵炎、腎臓疾患（例えば、増殖性糸球体腎炎、及び腎性疾患誘導性の糖尿病）、疼痛、脈管形成又は新脈管形成に関連する疾患、腫瘍新脈管形成、慢性炎症性疾患、例えば、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、アテローム硬化症、皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹、及び硬皮症、糖尿病、糖尿病性網膜障害、未熟児網膜障害、加齢性黄斑変性症、血管腫、腱炎、滑液嚢炎、坐骨神経痛、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、及び卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、及び表皮癌であってよい。
【０４３２】
さらに、本明細書に記載される化合物、組成物、及び方法により治療される疾患は、哺乳類における未分化胚芽細胞移植の予防であってよい。
【０４３３】
本発明の方法により、本明細書に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩で治療できる患者には、例えば、乾癬；再狭窄；アテローム硬化症、ＢＰＨ；乳癌、例えば、乳腺における管組織における腺管癌、骨髄癌、コロイド癌、管癌、及び炎症性乳癌；卵巣癌、例えば上皮性卵巣腫瘍、例えば、卵巣における腺癌、及び卵巣から腹腔へ移動した腺癌；子宮癌；頸部上皮における腺癌、例えば扁平上皮細胞癌、及び腺癌等の頸部癌；前立腺癌、例えば、以下から選択される前立腺癌：腺癌又は骨から移動した腺癌；膵臓癌、例えば、膵臓管組織における類上皮（epitheliod）癌及び膵臓管における腺癌等の膵臓癌；膀胱における遷移性細胞癌、尿路上皮癌（遷移性細胞癌）、嚢、扁平上皮細胞癌、腺癌、及び小細胞癌を覆う尿路上皮細胞における腫瘍；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ），急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞性白血病、骨髄形成異常、及び骨髄増殖性障害；骨癌；肺癌、例えば、扁平上皮細胞癌、腺癌、及び大細胞未分化癌に分割される非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、及び小細胞肺癌；皮膚癌、例えば、基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌、及び扁平上皮細胞癌に進行することもある皮膚症状である光線角化症；眼性網膜症；皮膚又は眼内（目の）黒色腫；原性肝臓癌（肝臓で発症する癌）；腎臓癌；甲状癌、例えば乳頭の、小胞の、髄質の、及び脱分化のもの；ＡＩＤＳ関連リンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽球性リンパ腫、及び小非開裂型細胞リンパ腫；カポジ肉腫；ウイルス油同姓癌、例えばＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、及び肝細胞癌；ヒトリンパ球ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）及び成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；及びヒト乳頭種ウイルス（ＨＰＶ）、及び頸部癌；中枢神経系癌（ＣＮＳ）、例えば、神経膠腫（星状細胞腫、未分化細胞腫、又は多形性グリア芽腫）を誘導する原性脳腫瘍、希突起神経膠腫、上皮卵巣癌、髄膜腫、リンパ腫、神経鞘腫、及び髄芽細胞腫；末梢神経系（ＰＮＳ）癌、例えば、聴神経腫及び悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、例えば、神経線維腫及び神経鞘腫、悪性線維細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、及び悪性混合ミュラー管腫瘍；口腔及び口腔咽頭癌、例えば、下咽頭癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、及び口腔咽頭癌；胃癌、例えば、リンパ腫、胃ストロマ腫瘍、及び類癌腫；精巣癌、例えば、精上皮腫及び非精上皮腫を誘導する胚細胞腫瘍（ＧＣＴ）、及びライディッヒ細胞腫瘍及びセルトリ細胞腫瘍を誘導する生殖腺ストロマ腫瘍、非ホジキンリンパ腫癌様体又は類癌腫；直腸癌；及び結腸癌がある。
【０４３４】
キット
本明細書に記載の化合物、組成物及び方法は、本明細書に記載されるものなどの障害の治療のためのキットを提供する。これらのキットは、本明細書に記載の１の化合物、複数の化合物、又は組成物を容器中に含んでなり、任意に、本明細書に記載の様々な方法及びアプローチによりキットの使用を教示する指示書を含んでなる。かかるキットはまた、科学的引用文献、包装挿入物質、臨床試験結果、及び／又は組成物の活性及び／又は利点を指示又は確立し、及び／又は相互作用における用量投与、投与、副作用、薬物について記載するこれらの要約等の情報、又はその他の健康管理提供者へ有用な情報を含んでよい。かかる情報は、様々な研究、例えばインビボモデルに関与する実験動物を用いる研究、及びヒト臨床試験による研究に基づいてよい。本明細書に記載のキットは、健康提供者、例えば医師、看護師、薬剤師、処方職員等へ、提供し、市販し、及び／又は奨励することができる。ある実施態様によれば、キットは、顧客へ直接市販されてもよい。
【０４３５】
本明細書に記載の化合物は、診断のため、且つ研究用試薬として利用することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、単独か、他の化合物との組合せで、差分解析及び／又は組合せ解析におけるツールとして、細胞及び組織内で発現する遺伝子の発現パターンを解明するために有用であってよい。１つの非限定的な例として、１又は複数の化合物で処理された細胞又は組織内の発現パターンを、化合物で処理しないコントロールの細胞又は組織と比較し、且つ当該作製されたパターンを、例えば、これらが調べられる遺伝子の、疾患関連、シグナル伝達経路、細胞局在化、発現レベル、サイズ、構造又は機能に関連する場合、遺伝子発現の差分レベルについて解析する。これらの解析は、刺激化、又は非刺激化細胞上で、且つ発現パターンに影響を及ぼす他の化合物の存在下又は不存在下で行うことができる。
【０４３６】
ヒトの治療のために有用である上に、本発明の化合物及び調製物はまた、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコ）、珍しい動物、及び哺乳類、げっ歯類を含む家畜（例えばウマ）の、獣医学的治療のために有用である。
【０４３７】
以下に示す実施例及び調製例は、本発明の化合物、及びかかる化合物の製造方法を、さらに例示及び例証する。本発明の範囲は、以下の実施例及び調製例の範囲により、どのような場合でも限定されるものではないと理解されるべきである。
【実施例１】
【０４３８】
スルホンアミド合成のための一般的手順
手順Ａ：
アミン（１当量）の無水ジクロロメタン（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に無水トリエチルアミン（５当量）を加えた。この溶液にスルホン酸クロライド（１当量）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を留去し、残査をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。
手順Ｂ：
アミン（1当量）の無水ピリジン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液を撹拌しながらスルホン酸クロライド（１〜５当量）を加えた。この反応混合物を４０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残査はシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。
手順Ｃ：ヨウ素原子の置換：
１当量のアリールヨウ素、１．５当量のボロン酸又はボロン酸エステル、０．２５当量のＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）×ＤＣＭ、及び１０当量の無水Ｋ2ＣＯ3粉末を含む、脱酸素化したジオキサンと水の混合物（３：１）の懸濁液を、マイクロ波反応装置を用いて１１５℃で６０分間加熱した。反応物をＮＨ4Ｃｌ水溶液／ＴＨＦを用いて抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。粗反応生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉ，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、又はＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）で精製した。収率：２０〜４０％。
手順Ｄ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−（アルキルアミン）エタンスルホンアミドの合成：
５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．３６４ｇ，１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍｌ，２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）溶液に２−クロロ−エタンスルホン酸クロライド（０．１ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次にこれに過剰のアミン（１０当量）の溶液又はニート液のいずれかを加えた。反応混合物を室温で更に６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を順次、ＨＣｌ（２×２０ｍｌ，２Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×１０ｍｌ）溶液で洗浄した。次にＣＨ2Ｃｌ2層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、留去し、粗生成物を得た。不純物を含む生成物を分取ＨＰＬＣ条件で精製し、純粋な生成物を５０〜６０％の収率で得た。
【実施例２】
【０４３９】
実施例１
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド：
ステップＡ：２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−６−ニトロアニリン：
【０４４０】
【化８１】
2011518786.tif 000120
【０４４１】
０℃の２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１１．４０ｇ，４７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液１００ｍｌに、１ＭのＬＨＭＤＳのＴＨＦ溶液４７ｍｌ（４７ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液の色が濃い紫色に変化した。この溶液をカニューレを通じて滴下ロートに移し、この溶液（アミンの遊離塩基を含むもの）を０℃において２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（８．３２１ｇ，４７．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に少量ずつ加えた。加え終わった後、アルゴン雰囲気下室温で１５時間混合物を撹拌した。溶媒量を濃縮した後、酢酸エチルとブラインを用いて抽出を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、得られた暗色の油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：５，Ｒf＝０．５８）で精製し、粗生成物を得た。粗生成物は真空で乾燥することにより茶色の固体となった（収率：６．２３ｇ，３３．６％）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ−１］-。
ステップＢ：５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン：
【０４４２】
【化８２】
2011518786.tif 000121
ニトロジアリルアミン（６．２３ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液３００ｍｌに、鉄粉（１３．７４ｇ，２４６ｍｍｏｌ）及びアンモニウムクロライド（１３．５９ｇ，２５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌しながら１００℃の油浴温度で１４時間加熱した。混合物を濾過し、残査をエタノールで２回洗浄した。エタノールを真空で除去し、残査を酢酸エチル／１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて抽出した。抽出の間、更に沈殿物が形成されたが、これは濾過し廃棄した。有機層を集めてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し粗生成物をＣＨＣｌ3／ヘキサン（１：５０）で再結晶した。生成物は茶色の針状結晶として得られた（２．０９４ｇ，６６％），Ｒf＝０．４４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３）、1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ＝７．４０〜７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２５〜７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９７〜６．９２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．５１〜６．４８（ｍ，１Ｈ）,６．２４〜６．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ，ｂｒ），３．８０（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2，ｂｒ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップＣ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド：
【０４４３】
【化８３】
2011518786.tif 000122
【０４４４】
一般的手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをメタンスルホン酸クロライドと反応させ、目的の生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３８〜７．３７（ｄ，１Ｈ），７．３５〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２７〜７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０〜７．０（ｑ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），６．１５〜６．１２（ｑ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），２．９５（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ−１］-。
【実施例３】
【０４４５】
実施例２
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【０４４６】
【化８４】
2011518786.tif 000123
【０４４７】
一般的手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをシクロプロパンスルホン酸クロライドと反応させ、目的の生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３８〜７．３７（ｄ，１Ｈ），７．３５〜７．３４（ｍ，１Ｈ），１２１−１  Ｉｄ（ｍ，１Ｈ），７．２０〜７．０（ｑ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），６．１５〜６．１２（ｑ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），３．２５〜３．２０（ｍ，１Ｈ），２．４〜２．３（ｍ，２Ｈ），２．０〜１．８（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ−１］-。
【実施例４】
【０４４８】
実施例３
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）プロパン−２−スルホンアミド：
【０４４９】
【化８５】
2011518786.tif 000124
【０４５０】
一般的手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをイソプロピルスルホン酸クロライドと反応させ、目的の生成物を得た。収率３９％。1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．５０〜７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３５〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２７〜７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．０９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．６２（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），６．２２〜６．１８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．６５（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），３．３０〜３．２８（ｍ，１Ｈ），１．３８〜１．３７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ−１］-。
【実施例５】
【０４５１】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）ブタン−１−スルホンアミド：
【０４５２】
【化８６】
2011518786.tif 000125
【０４５３】
一般的手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをｎ−ブチルスルホン酸クロライドと反応させ、目的の生成物を得た。収率５５％。1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．５０〜７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３５〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２７〜７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．０９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．６２（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），６．２２〜６．１８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．６５（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），３．０６〜３．０３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），１．７５〜１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３８〜１．３６（ｍ，２Ｈ），０．８７〜０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ−１］-。
【実施例６】
【０４５４】
実施例５
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド：
【０４５５】
【化８７】
2011518786.tif 000126
【０４５６】
一般的手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを１，１，１−トリフルオロエチルスルホン酸クロライドと反応させ、目的の生成物を得た。収率２８％。ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ−１］-。
【実施例７】
【０４５７】
実施例６
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）ブタン−２−スルホンアミド：
【０４５８】
【化８８】
2011518786.tif 000127
【０４５９】
一般的手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをｓｅｃ−ブチルスルホン酸クロライドと反応させ、目的の生成物を得た。収率２２％。1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ［ｄ４］）：δ＝７．６０〜７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１８〜７．００（ｑ，１Ｈ），６．５５〜６．４５（ｍ，１Ｈ），３．５５〜３．５０（ｍ，１Ｈ），２．２０〜２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４３〜１．４０（ｄ，３Ｈ），１．０６〜１．０４（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ−１］-。
【実施例８】
【０４６０】
実施例７
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド：
【０４６１】
【化８９】
2011518786.tif 000128
【０４６２】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド（実施例２参照）（２８３．９ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液３ｍｌにＬＨＭＤＳの１Ｍ溶液（０．６ｍｌ，０．６ｍｏｌ）を−７８℃で加え、この溶液をこの温度で１０分間撹拌した。そして、ヨウ化メチル（０．８ｍｌ，１．８２４ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温にまで温め７時間撹拌した。溶媒を除去し、残査をＥｔＯＡｃとブラインで抽出した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉ，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：２，Ｒf＝０．４５）で精製した。収率：２０５ｍｇ，７０％。1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４１〜７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．３０〜７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３〜７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９８〜６．９３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６０（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），６．５１〜６．４７（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４６〜２．４２（ｍ，１Ｈ），１．１９〜１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０４〜１．０２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ−１］-。
【実施例９】
【０４６３】
実施例８
１−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド：
【０４６４】
【化９０】
2011518786.tif 000129
【０４６５】
一般的手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをクロロメチルスルホン酸クロライドと反応させ、目的の生成物を得た。ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ−１］-。
【実施例１０】
【０４６６】
実施例９
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド：
【０４６７】
【化９１】
2011518786.tif 000130
【０４６８】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを２−メチルプロパン−２−スルホン酸クロライド（文献の手順により合成されたもの）と反応させ、目的の生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｂｒ  ｓ，Ｄ2Ｏで置換可能，１Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｂｒ  ｓ，Ｄ2Ｏで置換可能，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ−１］-。
【実施例１１】
【０４６９】
実施例１０
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロペンタンスルホンアミド：
【０４７０】
【化９２】
2011518786.tif 000131
【０４７１】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをシクロペンタンスルホン酸クロライドと反応させ、目的の生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，４．８Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ  ｓ，Ｄ2Ｏで置換可能，１Ｈ），６．２０（ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｐ，１Ｈ），１．８０（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ−１］-。
【実施例１２】
【０４７２】
実施例１１
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミド：
【０４７３】
【化９３】
2011518786.tif 000132
【０４７４】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをシクロヘキサンスルホン酸クロライドと反応させ、目的の生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，４．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）,２．９５（トリプレットトリプレット），２．１０〜１．１６（ｍ，１０Ｈ）；ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ−１］-。
【実施例１３】
【０４７５】
実施例１２
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＡ：３−クロロ−１−プロパンスルホン酸ｎ−ブチルエステル：
【０４７６】
【化９４】
2011518786.tif 000133
【０４７７】
氷冷した３−クロロ−１−プロパンスルホン酸クロライド（３６．６ｇ，２００ｍｍｏｌ）と１−ブタノール（１８．４ｇ，２４０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（２５０ｍｌ）にトリエチルアミン（２８ｍｌ，２００ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（５０ｍｌ）をゆっくり加え、１６時間撹拌を続けた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）で希釈し、洗浄（ＨＣｌ水溶液）し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を留去し、未精製の標記の生成物をかすかに黄色（ｓｌｉｇｈｔｌｙ  ｙｅｌｌｏｗ）の油状物として得た（４０．８５ｇ，９５％）。本生成物は更に精製することなく次の反応に用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ＝０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（セクステット，２Ｈ），１．７２（クインテット，２Ｈ），２．３１（クインテット，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＢ：シクロプロパンスルホン酸１−ブチルエステル：
【０４７８】
【化９５】
2011518786.tif 000134
【０４７９】
３−クロロ−１−プロパンスルホン酸１−ブチルエステル（４．６ｇ，２１．３９ｍｍｏｌ，ＴＨＦ２５ｍｌ）の溶液及びブチルリチウム（１４．７ｍｌ，２３．５３ｍｍｏｌ，１．６Ｍ，ＴＨＦ）の溶液を、窒素雰囲気下−７８℃で同時にＴＨＦ（１５０ｍｌ）に加えた。溶液を０℃まで温めた後、水（２ｍｌ）で反応を停止（クエンチ）させた。揮発性物質を減圧下で留去し、残査をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、留去し、ほぼ純粋な目的の粗生成物を淡黄色（ｐａｌｅ  ｙｅｌｌｏｗ）の油状物として得た（３．２３ｇ，７８．２２％）。本粗生成物は更に精製することなく次の段階に用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ＝０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４５（セクステット，２Ｈ），１．７４（クインテット，２Ｈ），２．４５（ヘプテット，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＣ：１−メチル−シクロプロパンスルホン酸ブチルエステル：
【０４８０】
【化９６】
2011518786.tif 000135
【０４８１】
シクロプロパンスルホン酸１−ブチルエステル（１ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液にブチルリチウム溶液（３．８４ｍｌ，６．１４ｍｍｏｌ，１．６Ｍ，ＴＨＦ）を窒素雰囲気下−７８℃においてゆっくりと加えた。１５分後、ＭｅＩ（０．７２ｍｌ，１１．１６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃まで温めた後、水（１ｍｌ）で反応を停止（クエンチ）させた。揮発性物質を減圧下で留去し、残査をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、留去した。残査をシリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、標記生成物を無色の油状物として得た（０．５９ｇ，５５．０％）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ＝０．８４（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＤ：１−メチル−シクロプロパンスルホン酸１−カリウム塩：
【０４８２】
【化９７】
2011518786.tif 000136
【０４８３】
１−メチル−シクロプロパンスルホン酸１−ブチルエステル（０．３８６ｇ，２ｍｍｏｌ）とチオシアン酸カリウム塩（０．１９４ｇ，２ｍｍｏｌ）との混合物をＤＭＥ（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中において１６時間還流させた。揮発性物質を留去し、真空において５０℃で１６時間乾燥し、粗スルホン酸塩（０．３４８ｇ，定量的）を得た。粗生成物は更に精製することなく次の反応に用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）  δ＝０．５６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＥ：１−メチル−シクロプロパンスルホン酸クロライド：
【０４８４】
【化９８】
2011518786.tif 000137
【０４８５】
１−メチル−シクロプロパンスルホン酸１−カリウム塩（０．３４８ｇ，２ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（５ｍｌ）、及びＤＭＦ（５滴）の溶液を６０℃で１６時間還流させた。揮発性物質を減圧下で留去し、残査をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、留去し、粗生成物を黄色粘着性油状物として得た。粗生成物は更に精製することなく次の反応に用いた。
ステップＦ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０４８６】
【化９９】
2011518786.tif 000138
【０４８７】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを１−メチル−シクロプロパンスルホン酸クロライドと反応させ、目的の生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，４．５Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），０．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６．３Ｈｚ，２Ｈ），；ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ−１］-。
【実施例１４】
【０４８８】
実施例１３
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＡ：シクロプロパンスルホン酸ブチルエステル：
【０４８９】
【化１００】
2011518786.tif 000139
【０４９０】
シクロプロパンスルホン酸クロライド（５ｇ，３５ｍｍｏｌ，１当量）を過剰量のＢｕＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、反応混合物を−１０℃に冷却し、ピリジン（５．８ｍｌ，７０ｍｍｏｌ，２当量）をゆっくり滴下した。混合物をゆっくり室温に温め、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた白色固体をＣＨＣｌ3に溶解させた。有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し油状物を得た（４．８ｇ，２４．９ｍｍｏｌ，７１％）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝４．２５（ｔ，２Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄｄ，２Ｈ），１．０９（ｄｄ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。
ステップＢ：１−アリルシクロプロパン−１−スルホン酸ブチルエステル：
【０４９１】
【化１０１】
2011518786.tif 000140
【０４９２】
−７８℃のシクロプロパンスルホン酸１−ブチルエステル（４．８ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、窒素雰囲気下でブチルリチウム溶液（１５．６ｍｌ，２４．９ｍｍｏｌ，１．６Ｍ，ＴＨＦ）及びヨウ化アリル（２４．９ｍｍｏｌ）を同時に加えた。反応混合物を−７８℃で２時間、室温で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で留去し、残査をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、留去した。残査をシリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、標記生成物を無色油状物として得た（３．７５ｇ，６９．０％）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝５．６（ｍ，１Ｈ），５．１３〜５．０８（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｄ，２Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｍ，５Ｈ）。
ステップＣ：１−アリルシクロプロパン−１−スルホン酸カリウム塩：
【０４９３】
【化１０２】
2011518786.tif 000141
【０４９４】
１−メチルシクロプロパン−１−スルホン酸１−ブチルエステル（３．７５ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）とチオシアン酸カリウム塩（１．７ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）との混合物をＤＭＥ（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中において１６時間還流させた。揮発性物質を留去し、真空において５０℃で１６時間乾燥し、粗スルホン酸塩（３．４４ｇ，定量的）を得た。粗生成物は更に精製することなく次の反応に用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝５．６（ｍ，１Ｈ），４．９１〜４．８５（ｄｄ，２Ｈ），２．４７１〜２．３９７（ｄ，２Ｈ），０．７５６（ｍ，２Ｈ），０．３２２（ｍ，２Ｈ）。
ステップＤ：１−アリルシクロプロパン−１−スルホン酸クロライド：
【０４９５】
【化１０３】
2011518786.tif 000142
【０４９６】
１−アリルシクロプロパン−１−スルホン酸カリウム塩（３．４４ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１０ｍｌ）、及びＤＭＦ（５滴）の溶液を６０℃で１６時間還流させた。揮発性物質を減圧下で留去し、残査をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、留去し、粗生成物を黄色粘着性油状物として得た。粗生成物はヘキサンで洗浄し、更に精製することなく次の反応に用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝５．７２８（ｍ，１Ｈ），５．１９１（ｔ，２Ｈ），２．９（ｄ，２Ｈ），０．７５６（ｍ，２Ｈ），０．３２２（ｍ，２Ｈ）。
ステップＥ：１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０４９７】
【化１０４】
2011518786.tif 000143
【０４９８】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを１−アリルシクロプロパン−１−スルホン酸クロライドと反応させ、目的の生成物を得た。ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ−１］-。
ステップＦ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０４９９】
【化１０５】
2011518786.tif 000144
【０５００】
１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（０．７７ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．１８ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させた。室温で四酸化オスミウム（０．１５２ｍｍｏｌ，０．９６５ｍｌ，４％Ｈ2Ｏ溶液）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残査をシリガゲルクロマトグラフィ（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製し、標記生成物を得た（０．６５ｇ，７９％）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋Ｄ2Ｏ）：δ＝７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．１Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ−１］-。
【実施例１５】
【０５０１】
実施例１４
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０５０２】
【化１０６】
2011518786.tif 000145
【０５０３】
ラセミ混合物（実施例１３）をキラルＨＰＬＣで分離することにより純粋なＳ異性体を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋Ｄ2Ｏ）：δ＝７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．１Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ−１］-。
【実施例１６】
【０５０４】
実施例１５
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０５０５】
【化１０７】
2011518786.tif 000146
【０５０６】
ラセミ混合物（実施例１３）をキラルＨＰＬＣで分離することにより純粋なＲ異性体を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋Ｄ2Ｏ）：δ＝７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．１Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ−１］-。
【実施例１７】
【０５０７】
実施例１６
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＡ：２−（１−ブロモシクロプロピル）エタノール：
【０５０８】
【化１０８】
2011518786.tif 000147
【０５０９】
ジエチル亜鉛（３．３ｍｌ，３．９７７ｇ，３０ｍｍｏｌ）原液（ニート）の無水ＤＣＭ溶液１００ｍｌに、トリフルオロ酢酸（２．３１ｍｌ，３．４１８８ｇ，３０ｍｍｏｌ）を０℃でかなりゆっくりと滴下した（注意：危険なガスが発生し、発熱性である！）。ＴＦＡを加え終えた後、懸濁液を２０分間同温度で撹拌し、次にジヨードメタン（２．４５ｍｌ，８．１３４ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）を加えた。更に０℃において２０分間撹拌し、３−ブロモブテ−３−エン−1−オール（１ｍｌ，１．５２３ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液１０ｍｌを同温度で加えた。添加を終えた後、混合物を室温にまで温め４時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ１００ｍｌとブライン４０ｍｌで反応を停止（クエンチ）させ、更に３０分間撹拌した。溶媒を濃縮し、残査をＣＨＣｌ3／ＮＨ4Ｃｌ水溶液で抽出した。有機層を集めてブラインと水で洗浄し、溶媒を除去し、２−（１−ブロモシクロプロピル）エタノールを十分な純度で得た（１．６５６４ｇ，１００％）。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝３．９０〜３．８３（ｔ，２Ｈ），１．９１〜１．８７（ｔ，２Ｈ），１．７１（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），１．１４〜１．０９（ｍ，２Ｈ），０．８３〜０．７９（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：ＴＢＳ保護された２−（１−ブロモシクロプロピル）エタノール：
【０５１０】
【化１０９】
2011518786.tif 000148
【０５１１】
該シクロプロピルアルコール（ステップＡ）（１．３０３ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液３０ｍｌに無水ピリジン（１．２ｍｌ，１．１７３６ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＯＴｆ（２．７ｍｌ，３．１０７７ｇ，１１．７６ｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。これをＣＨＣｌ3／ブラインで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉ，ＣＨＣｌ3／ヘキサン  １：１０，Ｒf＝０．４）で精製した。収率：０．７９６ｇ，３６％。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝３．９５〜３．７５（ｔ，２Ｈ），１．９５〜１．８５（ｔ，２Ｈ），１．１５〜１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９５〜０．８０（ｍ，ＨＨ），０．１５〜０．０５（ｓ，６Ｈ）。
ステップＣ：ＴＢＳ保護された２−（１−クロロスルホニルシクロプロピル）エタノール：
【０５１２】
【化１１０】
2011518786.tif 000149
【０５１３】
ステップＢで調製されたブロモシクロプロパン（１．１２２７ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル溶液１５ｍｌに、１．７Ｍのｔ−ＢｕＬｉのペンタン溶液（４．８ｍｌ，８．１６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。溶液をこの温度で３０分間撹拌し、次に転送カニューレで、新しく蒸留された塩化スルフリル（０．６５ｍｌ，１．０２９ｇ，８．１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液８ｍｌ中に−７８℃で転送した。黄色の懸濁液を室温にまで温めた。溶媒を除去し、残査を真空下で乾燥し、過剰の塩化スルフリルを除去した。残査をヘキサンで２回抽出し、濾過した後、溶媒を真空下で留去し、当該スルホン酸クロライドを無色油状物として十分な純度で得た。収率：８２０ｍｇ（７２％）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝３．９５〜３．８５（ｔ，２Ｈ），２．３５〜２．２５（ｔ，２Ｈ），１．８０〜１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４５〜１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）。
ステップＤ：ＴＢＳ保護されたＮ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０５１４】
【化１１１】
2011518786.tif 000150
【０５１５】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをステップＣで調製されたシクロプロピルスルホン酸クロライドと反応させ、目的の生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４４〜７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．３２〜７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１〜６．９８（ｑ，１Ｈ），６．３４〜６．２４（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），３．８５〜３．７５（ｔ，２Ｈ），２．１５〜２．００（ｔ，２Ｈ），１．３５〜１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９５〜０．７５（ｍ，１１Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝６２５［Ｍ−１］-。
ステップＥ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０５１６】
【化１１２】
2011518786.tif 000151
【０５１７】
ステップＤで調製されたＴＢＳで保護されたスルホンアミド（２１ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１ｍｌに、１．２ＮのＨＣｌ水溶液０．１ｍｌを０℃で加え、溶液を２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残査をＮａＨＣＯ3水溶液及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分をＭｇＳＯ4で乾燥し、揮発物を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉ，ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ  １０：１，Ｒf＝０．４５）で精製し、純粋な生成物を得た。収率：１６．９ｍｇ（１００％）。1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４４〜７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．３２〜７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１〜６．９８（ｑ，１Ｈ），６．３４〜６．２４（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），３．８５〜３．７５（ｔ，１Ｈ），２．１５〜２．００（ｔ，２Ｈ），１．３５〜１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９５〜０．８５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ−１］-。
【実施例１８】
【０５１８】
実施例１７
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパン−１−スルホンアミド：
【０５１９】
【化１１３】
2011518786.tif 000152
【０５２０】
３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（６９．４ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン８ｍｌ−Ｈ2Ｏ２ｍｌ混合溶液に、ＫＯＨ粉末（０．６７４ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で３日間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ／ブラインで抽出し、有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発物を除去した。残査をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５：１，Ｒf＝０．３）で精製した。収率：４１ｍｇ（６２％）。1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ［ｄ４］）：δ＝７．３８〜７．２１（ｄ，１Ｈ），７．２３〜７．２１（ｄ，１Ｈ），７．０６〜７．００（ｑ，１Ｈ），６．５２〜６．５０（ｍ，１Ｈ），６．１７〜６．１３（ｔ，１Ｈ），３．３０〜３．２７（ｔ，２Ｈ），２．８６〜２．８３（ｔ，２Ｈ），２．０５〜２．００（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ−１］-。
【実施例１９】
【０５２１】
実施例１８
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホンアミド：
【０５２２】
【化１１４】
2011518786.tif 000153
【０５２３】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８２ｍｍｏｌ）を２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホン酸クロライド（０．５ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホンアミドを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ＝２．２（ｓ，３Ｈ），５．３（ｓ，１Ｈ），６．０（ｄｔ，１Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０〜７．３（ｍ，３Ｈ），７．４（ｄｄ，１Ｈ）。
【実施例２０】
【０５２４】
実施例１９
Ｎ−（５−（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）スルファモイル）メチルチアゾール−２−イル）アセタミド：
【０５２５】
【化１１５】
2011518786.tif 000154
【０５２６】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８２ｍｍｏｌ）を２−アセタミド−４−メチルチアゾール−５−スルホン酸クロライド（０．５ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｎ−（５−（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）アセタミドを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ＝２．１（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），５．９（ｄｔ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），７．０〜７．６（ｍ，３Ｈ），７．４（ｄｄ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２１】
【０５２７】
実施例２０
５−（５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド：
【０５２８】
【化１１６】
2011518786.tif 000155
【０５２９】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８２ｍｍｏｌ）を５−（５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）チオフェン−２−スルホン酸クロライド（０．５ｍｍｏｌ）と反応させ、５−（５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ＝５．８（ｄｔ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２２】
【０５３０】
実施例２１
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホンアミド：
【０５３１】
【化１１７】
2011518786.tif 000156
【０５３２】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８２ｍｍｏｌ）を３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホン酸クロライド（０．５ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホンアミドを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ＝２．２（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），５．８（ｓ，１Ｈ），６．０（ｄｔ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．０（ｑ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．４（ｄｄ，１Ｈ）。
【実施例２３】
【０５３３】
実施例２２
５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド：
【０５３４】
【化１１８】
2011518786.tif 000157
【０５３５】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８２ｍｍｏｌ）を５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸クロライド（０．５ｍｍｏｌ）と反応させ、５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ＝２．１（ｓ，３Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），５．８（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｄｔ，１Ｈ），７．０（ｑ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．４（ｄｄ，１Ｈ）。
【実施例２４】
【０５３６】
実施例２３
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２，５−ジメチルフラン−３−スルホンアミド：
【０５３７】
【化１１９】
2011518786.tif 000158
【０５３８】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８２ｍｍｏｌ）を２，５−ジメチルフラン−３−スルホン酸クロライド（０．５ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２，５−ジメチルフラン−３−スルホンアミドを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ＝２．２（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），５．８（ｓ，１Ｈ），６．０（ｄｔ，１Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．０（ｑ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．４（ｄｄ，１Ｈ）。
【実施例２５】
【０５３９】
実施例２４
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド：
【０５４０】
【化１２０】
2011518786.tif 000159
【０５４１】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８２ｍｍｏｌ）を１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸クロライド（０．５ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ＝３．８（ｓ，３Ｈ），５．７（ｓ，１Ｈ），６．０（ｄｔ，１Ｈ），７．０（ｑ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．４（ｄｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２６】
【０５４２】
実施例２５
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド：
【０５４３】
【化１２１】
2011518786.tif 000160
【０５４４】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８２ｍｍｏｌ）を２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸クロライド（０．５ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミドを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ＝２．３（ｓ，３Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），５．７（ｓ，１Ｈ），５．９（ｄｔ，１Ｈ），７．１（ｑ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２７】
【０５４５】
実施例２６
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド：
【０５４６】
【化１２２】
2011518786.tif 000161
【０５４７】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸クロライドと反応させ、標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２〜７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【実施例２８】
【０５４８】
実施例２７
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−３−スルホンアミド：
【０５４９】
【化１２３】
2011518786.tif 000162
【０５５０】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをチオフェン−３−スルホン酸クロライドと反応させ、標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，４．８Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｄ2Ｏ置換可能，１Ｈ）。
【実施例２９】
【０５５１】
実施例２８
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）フラン−２−スルホンアミド：
【０５５２】
【化１２４】
2011518786.tif 000163
【０５５３】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをフラン−２−スルホン酸クロライドと反応させ、標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．５３（ｂｒ  ｓ，Ｄ2Ｏ置換可能，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，５．１Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｂｒ  ｓ，Ｄ2Ｏ置換可能，１Ｈ）。
【実施例３０】
【０５５４】
実施例２９
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド：
【０５５５】
【化１２５】
2011518786.tif 000164
【０５５６】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを５−メチルチオフェン−２−スルホン酸クロライドと反応させ、標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３４（ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，４．８Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ  ｓ，Ｄ2Ｏ置換可能，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【実施例３１】
【０５５７】
実施例３０
５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド：
【０５５８】
【化１２６】
2011518786.tif 000165
【０５５９】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを５−クロロチオフェン−２−スルホン酸クロライドと反応させ、標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，５．１Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１８．６Ｈｚ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ  ｓ，Ｄ2Ｏ置換可能，１Ｈ）。
【実施例３２】
【０５６０】
実施例３１
５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド：
【０５６１】
【化１２７】
2011518786.tif 000166
【０５６２】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸クロライドと反応させ、標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３９〜７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【実施例３３】
【０５６３】
実施例３２
４−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−３−スルホンアミド：
【０５６４】
【化１２８】
2011518786.tif 000167
【０５６５】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを４−ブロモチオフェン−３−スルホン酸クロライドと反応させ、標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，４．８Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ）,６．０２（ｄｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【実施例３４】
【０５６６】
実施例３３
４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド：
【０５６７】
【化１２９】
2011518786.tif 000168
【０５６８】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホン酸クロライドと反応させ、標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４２〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【実施例３５】
【０５６９】
実施例３４
３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド：
【０５７０】
【化１３０】
2011518786.tif 000169
【０５７１】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを３−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホン酸クロライドと反応させ、標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【実施例３６】
【０５７２】
実施例３５
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホンアミド：
【０５７３】
【化１３１】
2011518786.tif 000170
【０５７４】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホン酸クロライドと反応させ、標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４〜７．１６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ）。
【実施例３７】
【０５７５】
実施例３６
２，５−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−３−スルホンアミド：
【０５７６】
【化１３２】
2011518786.tif 000171
【０５７７】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホン酸クロライドと反応させ、標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８〜７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｄｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【実施例３８】
【０５７８】
実施例３７
３−（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）スルファモイル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル：
【０５７９】
【化１３３】
2011518786.tif 000172
【０５８０】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを３−（クロロスルホニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルと反応させ、標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝８．５８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，４．２Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｄｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例３９】
【０５８１】
実施例３８
５−（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）スルファモイル）１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル：
【０５８２】
【化１３４】
2011518786.tif 000173
【０５８３】
一般的手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを５−（クロロスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルと反応させ、標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１２〜６．９４（ｍ，４Ｈ），５．８７（ｄｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４０】
【０５８４】
実施例３９
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−スルホンアミド：
【０５８５】
【化１３５】
2011518786.tif 000174
【０５８６】
一般的手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを対応するスルホン酸クロライドと反応させ、目的の化合物を得た。収率：２２％。ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ−１］-。
【実施例４１】
【０５８７】
実施例４０
３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド：
【０５８８】
【化１３６】
2011518786.tif 000175
【０５８９】
一般的手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを３−クロロプロパン−１−スルホン酸クロライドと反応させ、標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３９〜７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３５〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２７〜７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．０（ｑ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），６．１５〜６．１１（ｑ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），３．６０〜３．５６（ｔ，２Ｈ），３．２２〜３．２０（ｍ，２Ｈ），２．２２〜２．１６（ｍ，２Ｈ）。
【実施例４２】
【０５９０】
実施例４１
Ｎ−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【０５９１】
【化１３７】
2011518786.tif 000176
【０５９２】
実施例１を参照。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ＝０．８５〜０．９５（ｍ，２Ｈ），１．０５〜１．１５（ｒａ，２Ｈ），２．２〜２．４（ｍ，１Ｈ），５．８（ｓ，１Ｈ），６．３（ｔ，１Ｈ），６．６〜７．４（ｍ，５Ｈ）；ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ−１］-。
【実施例４３】
【０５９３】
実施例４２
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【０５９４】
【化１３８】
2011518786.tif 000177
【０５９５】
実施例１を参照。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ＝０．８０〜１．０（ｍ，２Ｈ），１．０５〜１．２０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），２．４〜２．５（ｍ，１Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），６．２（ｄｄ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），７．１（ｑ，１Ｈ），７．３〜７．４（ｍ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ−１］-。
【実施例４４】
【０５９６】
実施例４３
Ｎ−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【０５９７】
【化１３９】
2011518786.tif 000178
【０５９８】
実施例１を参照。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ＝０．９０〜１．０（ｍ，２Ｈ），１．０５〜１．２０（ｍ，２Ｈ），１．３（ｓ，９Ｈ），２．４〜２．５（ｍ，１Ｈ），５．８（ｓ，１Ｈ），６．３（ｄｄ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），７．０〜７．２（ｍ，２Ｈ），７．３〜７．４（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ−１］-。
【実施例４５】
【０５９９】
実施例４４
Ｎ−（２−（２，４−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【０６００】
【化１４０】
2011518786.tif 000179
【０６０１】
実施例１を参照。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ＝０．９〜１．０（ｍ，２Ｈ），１．０５〜１．２０（ｍ，２Ｈ），２．４〜２．５（ｍ，１Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ），６．３（ｄｄ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），７．０〜７．２（ｍ，２Ｈ），７．３〜７．４（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ−１］-。
【実施例４６】
【０６０２】
実施例４５
３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド：
【０６０３】
【化１４１】
2011518786.tif 000180
【０６０４】
実施例１を参照。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３９〜７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｂｒ  ｓ，Ｄ2Ｏ置換可能，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒ  ｄ，Ｄ2Ｏ置換可能，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（クインテット，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ−１］-。
【実施例４７】
【０６０５】
実施例４６
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メタンスルホンアミド：
【０６０６】
【化１４２】
2011518786.tif 000181
【０６０７】
実施例１を参照。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｓ，Ｄ2Ｏ置換可能，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ  ｓ，Ｄ2Ｏ置換可能，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ−１］-。
【実施例４８】
【０６０８】
実施例４７
３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド：
【０６０９】
【化１４３】
2011518786.tif 000182
【０６１０】
実施例１を参照。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ  ｓ，Ｄ2Ｏ置換可能，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，Ｄ2Ｏ置換可能，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（クインテット，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ−１］-。
【実施例４９】
【０６１１】
実施例４８
３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド：
【０６１２】
【化１４４】
2011518786.tif 000183
【０６１３】
実施例１を参照。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ  ｓ，Ｄ2Ｏ置換可能，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，Ｄ2Ｏ置換可能，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（クインテット，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ−１］-。
【実施例５０】
【０６１４】
実施例４９
シクロプロパンスルホン酸（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）アミド：
ステップＡ：（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）（２，３，５−トリフルオロ−６−ニトロフェニル）アミン：
【０６１５】
【化１４５】
2011518786.tif 000184
【０６１６】
２−フルオロ−４−ヨードアニリン（３．６４ｍｇ，１５．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）を撹拌しながら窒素雰囲気下−７８℃に冷却し、１．０Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＮ（ＳｉＭｅ3）2）「ＬＨＭＤＳ」（１５．３７ｍｌ，１５．３７ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を更に１時間−７８℃で撹拌し続けた後、２，３，４，６−テトラフルオロニトロベンゼンを加えた。反応混合物を室温にまで温め、更に１６時間撹拌を続けた。反応混合物に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、更にカラムクロマトグラフィで精製し、黄色の固体を得た（３．７５ｍｇ，収率：５９．２４％）。Ｍ−Ｈ+：４１０．９。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：６．８５（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）。
ステップＢ：３，４，６−トリフルオロ−Ｎ２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン：
【０６１７】
【化１４６】
2011518786.tif 000185
【０６１８】
（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）（２，３，５−トリフルオロ−６−ニトロフェニル）アミン（５．２ｍｇ，１２．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２００ｍｌ）を撹拌しながら、塩化アンモニウム（１０．１２ｍｇ，１８９．３ｍｍｏｌ）及び鉄粉（１０．５７ｍｇ，１８９．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流条件で１６時間継続的に撹拌した。反応混合物を冷まし、セライトで濾過し、濃縮し乾燥させた。得られた残査をＥｔＯＡｃに加え水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、更にＥｔＯＨからの再結晶で精製し、黄色がかった白色（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体を得た（３．２ｍｇ，収率：６６．３９％）。Ｍ−Ｈ+：３８１．１。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：５．０（ｓ，２Ｈ），６．２（ｔ，１Ｈ）；７．２〜７．３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ）。
ステップＣ：４，６，７−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−ジヒトロベンゾイミダゾール−２−オン：
【０６１９】
【化１４７】
2011518786.tif 000186
【０６２０】
３，４，６−トリフルオロ−Ｎ２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．２８５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（２ｍｌ）を撹拌しながら、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１２５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、生成物が析出してくるまで室温で１６時間継続的に撹拌した。白色の固体を濾過し、精製することなく次に用いた。（０．２ｍｇ，収率：６５．８５％）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ−１］-。
ステップＤ／Ｅ：シクロプロパンスルホン酸（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）アミド：
【０６２１】
【化１４８】
2011518786.tif 000187
【０６２２】
４，６，７−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−ジヒトロベンゾイミダゾール−２−オン（０．２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（４ｍｌ）を窒素雰囲気下撹拌しながら−７８℃に冷却し、１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ溶液（０．４１ｍｌ，０．４１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。（２ｍｌ）の後、シクロプロパンスルホン酸クロライド（０．０５０ｍｌ，０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間継続的に撹拌した後、濃縮して乾燥させ、ＥｔＯＡｃに加えた。ＥｔＯＡｃを水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥させた。得られた残査、１−シクロプロパンスルホニル−４，５，７−トリフルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オンをジオキサン（２ｍｌ）に溶かし、１．０ＮのＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を加え、室温又は５０℃で１６時間継続的に撹拌した。ＴＬＣによると反応は完全ではなかった。生成物をＨＰＬＣで精製し、黄色がかった白色（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体を得た（４．４ｇｍ）：Ｍ＋Ｈ+：４８４．７，Ｍ−Ｈ+：４８６．７。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ＝０．９〜１．１（ｍ，２Ｈ），１．１〜１．２（ｍ，２Ｈ），２．４５〜２．５５（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），６．４４〜６．５４（ｍ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．４〜７．７（ｄ，１Ｈ），７．３８〜７．４４（ｄｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ−１］-。
【実施例５１】
【０６２３】
実施例５０
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−ヨードフェニルアミノ）−６−エトキシフェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
ステップＡ：（２，３−ジフルオロ−５−メトキシ−６−ニトロフェニル）（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミン：
【０６２４】
【化１４９】
2011518786.tif 000188
【０６２５】
（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）（２，３，５−トリフルオロ−６−ニトロフェニル）アミン（１．２３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２５ｍｌ）を窒素雰囲気下撹拌しながら−７８℃に冷却し、２５％ＮａＯＭｅ（０．６８ｍｌ，０．３ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温にまで温め、更に１６時間継続的に撹拌した。ＴＬＣによると反応は完全ではなかった。反応混合物に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、更にカラムクロマトグラフィで精製し、黄色の固体を得た（０．６ｍｇ，収率：４７．６％）。ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＝Ｈ］+。
ステップＢ：５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン：
【０６２６】
【化１５０】
2011518786.tif 000189
【０６２７】
（２，３−ジフルオロ−５−メトキシ−６−ニトロフェニル）（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミン（０．５７ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２０ｍｌ）を撹拌しながら、塩化アンモニウム（１．１８ｍｇ，２０．１６ｍｍｏｌ）及び鉄粉（１．１５ｍｇ，２１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流条件で１６時間継続的に撹拌した。反応混合物を冷まし、セライトで濾過し、濃縮し乾燥させた。得られた残査をＥｔＯＡｃに加えて水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、更にＥｔＯＨからの再結晶で精製し、黄色がかった白色（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体を得た（０．４７ｍｇ，収率：９０．３％）。Ｍ−Ｈ+：３９３．２。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：３．７６（ｓ，３Ｈ），６．１（ｔ，１Ｈ）；６．８〜７．０（ｍ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ）。
ステップＣ：６，７−ジフルオロ−１−（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン：
【０６２８】
【化１５１】
2011518786.tif 000190
【０６２９】
５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（０．１７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（２ｍｌ）を撹拌しながら、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０８５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、生成物が析出してくるまで室温で１６時間継続的に撹拌した。白色の固体を濾過し、精製することなく次に用いた。（０．０８９ｇｍ）；ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ−１］-。
ステップＤ／Ｅ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−ヨードフェニルアミノ）−６−エトキシフェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【０６３０】
【化１５２】
2011518786.tif 000191
【０６３１】
１−（シクロプロピルスルホニル）−４，５−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（０．８９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（４ｍｌ）を窒素雰囲気下撹拌しながら−７８℃に冷却し、１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ溶液（０．１７ｍｌ，０．１７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。（２ｍｌ）の後、シクロプロパンスルホン酸クロライド（０．０２１ｍｌ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で１６時間継続的に撹拌した後、濃縮して乾燥させ、ＥｔＯＡｃに加えた。ＥｔＯＡｃを水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥させた。得られた１−（シクロプロピルスルホニル）−４，５−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンをジオキサン（２ｍｌ）に溶かし、１．０ＮのＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を加え、室温又は５０℃で１６時間継続的に撹拌した。ＴＬＣによると反応は完全ではなかった。生成物をＨＰＬＣで精製し、黄色がかった白色（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体を得た（２．５ｍｇ）：Ｍ＋Ｈ+：４８４．７，Ｍ−Ｈ+：４９７．３。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ＝０．８５〜０．９５（ｍ，２Ｈ），１．０５〜１．１５（ｍ，２Ｈ），２．４〜２．５（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ），６．４〜６．６（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．３５〜７．４（ｄｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ−１］-。
【実施例５２】
【０６３２】
実施例５１
メチルスルホン酸（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）アミド：
【０６３３】
【化１５３】
2011518786.tif 000192
【０６３４】
５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（０．１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2溶液（４ｍｌ）に、ＴＥＡ（０．２６４ｍｌ，１．９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸クロライドをゆっくりと加えた。反応混合物について、室温で１６時間継続的に撹拌した。ＴＬＣは、出発原料に加えて２つの生成物が見られ反応が完全でないことを示していた。反応混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥させた。生成物はカラムクロマトグラフィで精製した。少ない方の生成物が目的の化合物であることがわかった（６．４ｍｇ）。Ｍ−Ｈ+：４７１．５。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ＝３．９（ｓ，３Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），６．４〜６．５（ｍ，１Ｈ），６．５〜６．６（ｍ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３５〜７．４（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ−１］-。
【実施例５３】
【０６３５】
実施例５２
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパンスルホン酸［３，４，６−トリフルオロ−２−（４−フルオロ−２−ヨードフェニルアミノ）フェニル］アミド：
ステップＡ：１−アリルシクロプロパンスルホン酸［３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル］アミド：
【０６３６】
【化１５４】
2011518786.tif 000193
【０６３７】
一般的手順Ｂに従い、１−アリルシクロプロパンスルホン酸クロライドを、３，５，６−トリフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンと反応させ、標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ＝７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，２Ｈ），２．７６（ｄ，２Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），０．８７２（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０６３８】
【化１５５】
2011518786.tif 000194
【０６３９】
１−アリルシクロプロパンスルホン酸［３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル］アミド（１１０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２４．６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解させた。室温で四酸化オスミウム（０．０２１ｍｍｏｌ，０．１５３ｍｌ，４％Ｈ2Ｏ溶液）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残査をシリガゲルクロマトグラフィ（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製し、標記生成物を得た（０．８９ｇ，７５％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ＝７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ−１］-。
【実施例５４】
【０６４０】
実施例５３
（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０６４１】
【化１５６】
2011518786.tif 000195
【０６４２】
ラセミ混合物（実施例５２）をキラルＨＰＬＣで分離することにより純粋なＳ異性体を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ＝７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ−１］-。
【実施例５５】
【０６４３】
実施例５４
（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０６４４】
【化１５７】
2011518786.tif 000196
【０６４５】
ラセミ混合物（実施例５２）をキラルＨＰＬＣで分離することにより純粋なＲ異性体を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ＝７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ−１］-。
【実施例５６】
【０６４６】
実施例５５
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＡ：１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０６４７】
【化１５８】
2011518786.tif 000197
【０６４８】
一般的手順Ｂに従い、１−アリルシクロプロパンスルホン酸クロライドを、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンと反応させ、標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ＝７．４１７（ｄｄ，１Ｈ），７．３０９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４２７（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．６６８（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｔ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，２Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），０．７６７（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０６４９】
【化１５９】
2011518786.tif 000198
【０６５０】
１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（９７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解させた。室温で四酸化オスミウム（０．０１８ｍｍｏｌ，０．１３ｍｌ，４％Ｈ2Ｏ溶液）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残査をシリガゲルクロマトグラフィ（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製し、標記生成物を得た（０．８０ｇ，７８％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ＝７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３（ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ−１］-。
【実施例５７】
【０６５１】
実施例５６
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０６５２】
【化１６０】
2011518786.tif 000199
【０６５３】
ラセミ混合物（実施例５５）をキラルＨＰＬＣで分離することにより純粋なＳ異性体を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ＝７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３（ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ−１］-。
【実施例５８】
【０６５４】
実施例５７
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０６５５】
【化１６１】
2011518786.tif 000200
【０６５６】
ラセミ混合物（実施例５５）をキラルＨＰＬＣで分離することにより純粋なＲ異性体を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ＝７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３（ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ−１］-。
【実施例５９】
【０６５７】
実施例５８
１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＡ：ＴＢＳ保護された１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０６５８】
【化１６２】
2011518786.tif 000201
【０６５９】
一般的手順Ｂに従い、実施例１６のステップＣで調製されたスルホン酸クロライドを、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンと反応させ、標記化合物を得た。収率：１３％。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．５１（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），７．３７〜７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２７〜７．２５（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），６．７８〜６．６８（ｍ，１Ｈ），６．４６〜６．４４（ｍ，１Ｈ），３．９０〜３．８８（ｔ，２Ｈ），２．１２〜２．１０（ｔ，２Ｈ），１．３１〜１．２８（ｍ，２Ｈ），０．９１〜０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝６４３［Ｍ−１］-。
ステップＢ：１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０６６０】
【化１６３】
2011518786.tif 000202
【０６６１】
実施例１６のステップＥと同様の手順。収率：１００％。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．５１（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），７．３７〜７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２７〜７．２５（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），６．７８〜６．６８（ｍ，１Ｈ），６．４６〜６．４４（ｍ，１Ｈ），３．９０〜３．８８（ｔ，２Ｈ），２．１２〜２．１０（ｔ，２Ｈ），１．３１〜１．２８（ｍ，２Ｈ），０．９１〜０．８９（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ−１］-。
【実施例６０】
【０６６２】
実施例５９
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＡ：ＴＢＳ保護されたＮ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０６６３】
【化１６４】
2011518786.tif 000203
【０６６４】
一般的手順Ｂに従い、実施例１６のステップＣで調製されたスルホン酸クロライドを、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンと反応させ、標記化合物を得た。収率：３７％。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４０〜７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．２３〜７．２１（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），６．５７〜６．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．４８〜６．３９（ｍ，１Ｈ），３．９〜３．７（ｍ，５Ｈ），２．１５〜２．０５（ｔ，２Ｈ），１．３０〜１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９５〜０．８０（ｍ，１１Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ−１］-。
ステップＢ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０６６５】
【化１６５】
2011518786.tif 000204
【０６６６】
実施例１６のステップＥと同様の手順。収率：１００％。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４０〜７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．２３〜７．２１（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），６．５７〜６．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．４８〜６．３９（ｍ，１Ｈ），３．９〜３．７（ｍ，５Ｈ），２．１５〜２．０５（ｔ，２Ｈ），１．３０〜１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９５〜０．８０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ−１］-。
【実施例６１】
【０６６７】
実施例６０
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＡ：２−（２−ブロモアリル）マロン酸ジメチルエステル：
【０６６８】
【化１６６】
2011518786.tif 000205
【０６６９】
水素化ナトリウム（５．０ｇ，１２５ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡ（５０ｍｌ，水素化カルシウムからの蒸留）懸濁液に、ジメチルマロン酸（１１．７ｍｌ，１００ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡ（５ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下０℃で加えた。混合物を５０℃まで加熱し１時間撹拌した。続いて、この溶液を再び０℃まで冷却し、２，３−ジブロモプロパン（１２．２ｍｌ，１００ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡ溶液を反応混合物に加えた。次に、この溶液を４０℃にまで加熱し１時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１０％，８８ｍｌ）で反応を停止（クエンチ）させ、エーテル（３×４５ｍｌ）で抽出した。有機画分を集め、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：クロロホルム／ヘキサン）で精製し標記生成物を無色油状物として得た（１６．３ｇ，６５％）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝５．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＢ：２−（２−ブロモアリル）プロパン−１，３−ジオール：
【０６７０】
【化１６７】
2011518786.tif 000206
【０６７１】
水素化アルミニウムリチウム（１．９ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）を、ドライアイス／アセトン浴中−７８℃で無水ジエチルエーテル（５０ｍｌ）に懸濁させた。次にステップＡで得られた生成物（０．６３９ｇ，１６．８４ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（２６ｍｌ）溶液を滴下した。当該マロン酸エステルを加えた後、この溶液を室温にまで温め継続的に３時間撹拌した。反応をブライン（５０ｍｌ）で停止（クエンチ）させ、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、目的の生成物を得た（１．３ｇ，８６％）。生成物は更に精製することなく次の段階に用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝５．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ）。
ステップＣ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護された２−（２−ブロモアリル）プロパン−１，３−ジオール：
【０６７２】
【化１６８】
2011518786.tif 000207
【０６７３】
ステップＢで得られた生成物（２．８ｇ，１４．２０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１４０ｍｌ）に溶解させた。無水ピリジン（２．５ｍｌ，３１．２４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（７．２ｍｌ，３１．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、反応液を３５℃に加熱した。６時間撹拌後、反応をブライン１００ｍｌで停止（クエンチ）させ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。集めた有機層を留去し、粗生成物を黄色油状物として得た（５．５ｇ，９１％）。生成物は更に精製することなく次の段階に用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝５．５４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，１８Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）。
ステップＤ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護された２−（（１−ブロモシクロプロピル）メチル）プロパン−１，３−ジオール：
【０６７４】
【化１６９】
2011518786.tif 000208
【０６７５】
反応フラスコに無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）とジエチル亜鉛（１．０Ｍヘキサン溶液，４．６５ｍｌ，４．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。トリフルオロ酢酸（０．３５８ｍｌ，４．６５ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を２０分間撹拌した。次に、ジヨードメタン（０．３７５ｍｌ，４．６５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を更に２０分間撹拌した。最後に、ステップＣで得られた生成物（０．４９２ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室内温度まで温め、１６時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で停止（クエンチ）させた。両相は分割され、水層をクロロホルム（３×５ｍｌ）で抽出した。集められた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、揮発物を真空下で除去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：クロロホルム／ヘキサン）で精製し、生成物を透明な油状物として得た（０．２８０ｇ，６４％）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝３．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），０．８１（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ）。
ステップＥ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護された１−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）シクロプロパン−１−スルホン酸クロライド：
【０６７６】
【化１７０】
2011518786.tif 000209
【０６７７】
ステップＤで得られた生成物（０．５０７ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を無水エーテル（６ｍｌ）に溶解し、反応溶液を−７８℃にまで冷却した。続いて、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液，１．５０ｍｌ，２．５５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。０．５時間撹拌した後、リチウム化された生成物を、カニューレを通して、撹拌中の−７８℃のスルホン酸クロライド（０．２０６ｍｌ，２．５５ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（６ｍｌ）溶液に移した。移し終えた後、溶液を室温にまで温め、溶媒を留去し、得られた白色固体を乾燥ヘキサンに懸濁させた。この懸濁液を直ちにセライトで濾過し、揮発物を真空下で除去した。得られた粗生成物を黄色油状物として単離した（０．３７６ｇ，７１％）。生成物は更に精製することなく次の段階に用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝３．６０（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄ，２Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ）。
ステップＦ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護されたＮ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０６７８】
【化１７１】
2011518786.tif 000210
【０６７９】
５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（８．８ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下無水ピリジン（０．５ｍｌ）に溶解させた。ステップＥで得られた生成物（２０．５ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（０．５ｍｌ）に溶解し反応フラスコに加え、混合物を８０℃で２１時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（２．７５ｍｇ，１５％）を得た。ｍ／ｚ＝８１３．５［Ｍ−１］-。
ステップＧ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０６８０】
【化１７２】
2011518786.tif 000211
【０６８１】
ステップＦで得られた生成物（２７．９ｍｇ，０．０３４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、０℃でＨＣｌ水溶液（１．２Ｎ，０．２ｍｌ）を加えた。得られた溶液を４時間撹拌した。続いて、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で停止（クエンチ）し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、揮発物を真空下で留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：メタノール／クロロホルム）で精製した後、ＬＣ−ＭＳで精製し、標記化合物（１１．８ｍｇ，５９％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ＝７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．３３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，４Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，２Ｈ），１．０７（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ＝５８５．３［Ｍ−１］-。
【実施例６２】
【０６８２】
実施例６１
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）シクロブタンスルホンアミド：
ステップＡ：シクロブタンスルホン酸クロライド：
【０６８３】
【化１７３】
2011518786.tif 000212
【０６８４】
削り屑状Ｍｇ（０．７９０ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル懸濁液２０ｍｌに臭化シクロブチル（１．８ｍｌ，２．５７２２ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液２０ｍｌを強く撹拌しながら少量ずつ加えた。最初の発熱反応が終了した後、混合物を更に３０分間還流温度で加熱した。懸濁液を室温にまで冷まし、上澄みを、氷冷したスルホン酸クロライド（４．６ｍｌ，７．７２８ｇ，５７．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液３０ｍｌに少量ずつ加えた。加え終わった後、懸濁液を室温にまで温め、揮発物を真空下で除去した。残査を真空オイルポンプで１５分間乾燥した後、ヘキサン（１５０ｍｌ）で抽出した。ヘキサン懸濁液を濾過し、ヘキサンを真空下で除去し、粗生成物を暗紫色油状物として得た。生成物は更に精製することなく次の段階に用いた。反応しなかった臭化シクロブチルがいくらか残っている。粗収率：１．１ｇ（３８％）。
ステップＢ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）シクロブタンスルホンアミド：
【０６８５】
【化１７４】
2011518786.tif 000213
【０６８６】
一般的手順Ｂに従い、上記ステップで調製されたシクロブチルスルホン酸クロライドを、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンと反応させ、標記化合物を得た。収率：７５％。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４４（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），７．４１〜７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．２４〜７．２３（ｍ，１Ｈ），６．５４〜６．３８（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），３．８５〜３．７５（ｍ，５Ｈ），２．６０〜２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２５〜２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１５〜１．９５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ−１］-。
【実施例６３】
【０６８７】
実施例６２
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＡ：（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール：
【０６８８】
【化１７５】
2011518786.tif 000214
【０６８９】
冷却（−５℃）した３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（７．０ｇ，４３．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水混合溶液（５０ｍｌ，９：１）に、ＮａＢＨ4（１．６６２ｇ，４３．７５ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって少量ずつゆっくり加えた。反応混合物を２時間かけて室温にし、氷冷した希ＨＣｌ液（２００ｍｌ，１Ｎ）に注意深く注いだ。油状層をＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍｌ）で抽出し、有機層を水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、留去した。得られた粗生成物（７．０８ｇ，定量的）は更に精製することなく次に用いた。
ステップＢ：５−（ブロモメチル）−１，２，３−トリフルオロベンゼン：
【０６９０】
【化１７６】
2011518786.tif 000215
【０６９１】
（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール（４０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１５０ｍｌ）に、臭化チオニル（６．１６ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（５０ｍｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、氷水（２００ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3（２×２００ｍｌ）溶液及び水（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒留去し、対応する臭化化合物を淡黄色（ｐａｌｅ  ｙｅｌｌｏｗ）油状物として定量的に得た。粗生成物は更に精製することなく次の反応に用いた。
ステップＣ：１，２，３−トリフルオロ−５−メチルベンゼン：
【０６９２】
【化１７７】
2011518786.tif 000216
【０６９３】
上記臭化化合物（４０ｍｍｏｌ）をトリエチルシラン（４８ｍｍｏｌ）と混ぜ、反応混合物に固体ＰｄＣｌ2（４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。数分後激しい発熱反応が起こるため、内容物が還流するように還流冷却器をフラスコに設置した。反応混合物を室温で更に６時間撹拌した後、１６時間に渡って内容物を落ち着かせた。次に、粗液状生成物を注意深くデカントし、更に精製することなく次の反応に用いた。反応生成物は定量的に得られたものと推測された。
ステップＤ：１，２，３−トリフルオロ−５−メチル−４−ニトロベンゼン：
【０６９４】
【化１７８】
2011518786.tif 000217
【０６９５】
１，２，３−トリフルオロ−５−メチルベンゼン（４０ｍｍｏｌ）を０〜５℃で濃硫酸（５０ｍｌ）に加えた。次に、内部温度を２０℃以下に保ちながら、反応混合物に濃硝酸（３．３９ｍｌ，４８．４４ｍｍｏｌ，９０％）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、氷（３００ｇ）に注ぎ、油状層をＣＨ2Ｃｌ2（２×１２５ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２×２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、留去し粗生成物を得た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標記化合物を得た（６．５ｇ，８５％）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝６．９６（セプテット，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝−１２８．１８，−１４１．５０，−１５９．０５。
ステップＥ：２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−メチル−６−ニトロアニリン：
【０６９６】
【化１７９】
2011518786.tif 000218
【０６９７】
実施例１（ステップＡ）で記載された条件で、２−フルオロ−４−ヨードアニリンと１，２，３−トリフルオロ−５−メチル−４−ニトロベンゼンとを反応させ、標記化合物を得た。Ｍ−Ｈ+：４０７．９。
ステップＦ：５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン：
【０６９８】
【化１８０】
2011518786.tif 000219
【０６９９】
２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−メチル−６−ニトロアニリンを実施例１（ステップＢ）に記載された条件で還元し、標記化合物を得た。Ｍ−Ｈ+：３７７．４。
ステップＧ：１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチルフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０７００】
【化１８１】
2011518786.tif 000220
【０７０１】
一般的手順Ｂに従い、１−アリルシクロプロパンスルホン酸クロライド（１４２ｍｇ，１４２ｍｇ）を５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）と反応させ、目的の生成物を得た（１００ｍｇ，４７％）。ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ−１］-。
ステップＨ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチルフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０７０２】
【化１８２】
2011518786.tif 000221
【０７０３】
１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチルフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリンＮ−オキシド（３３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させた。室温で四酸化オスミウム（０．０２９ｍｍｏｌ，０．１８ｍｌ，４％Ｈ2Ｏ溶液）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残査をシリガゲルクロマトグラフィ（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製し、標記生成物を得た（０．１１０ｇ，６８％）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ）。
【実施例６４】
【０７０４】
実施例６３
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（６−エチル−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＡ：１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エタノール：
【０７０５】
【化１８３】
2011518786.tif 000222
【０７０６】
３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（６．９６ｇ，４３．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２５ｍｌ）に、ＭｅＭｇＢｒのエーテル溶液（１７．４１ｍｌ，５２．２４ｍｍｏｌ，３Ｍ）を−７８℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、冷却（０℃）し、続けて過剰量の酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）で反応を停止（クエンチ）させた。過剰量の無水ＭｇＳＯ4（５ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、固状物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で洗浄した。ろ液を集め溶媒留去し、生成物を定量的に得た（７．６５ｇ）。
ステップＢ：５−（１−ブロモエチル）−１，２，３−トリフルオロベンゼン：
【０７０７】
【化１８４】
2011518786.tif 000223
【０７０８】
１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エタノール（７．６５ｇ，４３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（２５０ｍｌ）に、臭化チオニル（１８．１ｇ，８７ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（５０ｍｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、氷水（２００ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3（２×２００ｍｌ）溶液及び水（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、留去し、対応する臭化化合物を淡黄色（ｐａｌｅ  ｙｅｌｌｏｗ）油状物として定量的に得た（１０．４ｇ）。粗生成物は更に精製することなく次の反応に用いた。
ステップＣ：５−エチル−１，２，３−トリフルオロベンゼン：
【０７０９】
【化１８５】
2011518786.tif 000224
【０７１０】
上記臭化化合物（９．６５ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）をトリエチルシラン（４１ｍｍｏｌ）と混ぜ、反応混合物に固体ＰｄＣｌ2（１７７ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。数分後激しい発熱反応が起こるため、内容物が還流するように還流冷却器をフラスコに設置した。反応混合物を室温で更に６時間撹拌した後、１６時間に渡って内容物を落ち着かせた。次に、粗液状生成物を注意深くデカントし、更に精製することなく次の反応に用いた。反応生成物は定量的に得られたと推測される。
ステップＤ：１−エチル−３，４，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼン：
【０７１１】
【化１８６】
2011518786.tif 000225
【０７１２】
１，２，３−トリフルオロ−５−メチルベンゼン（６．４６ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）を０〜５℃で濃硫酸（５０ｍｌ）に加えた。次に、内部温度を２０℃以下に保ちながら、反応混合物に濃硝酸（３．３９ｍｌ，４８．４４ｍｍｏｌ，９０％）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、氷（３００ｇ）に注ぎ、油状層をＣＨ2Ｃｌ2（２×１２５ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２×２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、留去し粗生成物を得た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標記化合物を得た（６．６ｇ，７９％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６．９８（セプテット，１Ｈ），２．６８（ｑ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＥ：３−エチル−５，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−ニトロアニリン：
【０７１３】
【化１８７】
2011518786.tif 000226
【０７１４】
実施例１（ステップＡ）に記載された条件で、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（２．０５ｇ，１０ｍｍｏｌ）と１−エチル−３，４，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼン（２．３７ｇ，１０ｍｍｏｌ）とを反応させ、標記化合物を得た（２．４７ｇ，６０％）。ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ−１］-。
ステップＦ：３−エチル−５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン：
【０７１５】
【化１８８】
2011518786.tif 000227
【０７１６】
１，２，３−トリフルオロ−５−メチル−４−ニトロベンゼン（２．４７ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）を実施例１（ステップＢ）に記載された条件で還元し、標記化合物を得た。Ｍ−Ｈ+：３９３。
ステップＧ：１−アリル−Ｎ−（６−エチル−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０７１７】
【化１８９】
2011518786.tif 000228
【０７１８】
一般的手順Ｂに従い、１−アリルシクロプロパンスルホン酸クロライド（２３０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）と反応させ、目的の生成物を得た（７２ｍｇ，５３％）。ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ−１］-。
ステップＨ：１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（６−エチル−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０７１９】
【化１９０】
2011518786.tif 000229
【０７２０】
１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチルフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（７０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させた。室温で四酸化オスミウム（０．０１３ｍｍｏｌ，０．０７５ｍｌ，４％Ｈ2Ｏ溶液）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残査をシリガゲルクロマトグラフィ（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製し、標記生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．８１（ｑ，２Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ）。
【実施例６５】
【０７２１】
実施例６４
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＡ：１，２，３−トリフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン：
【０７２２】
【化１９１】
2011518786.tif 000230
【０７２３】
３，４，５−トリフルオロ−２−ニトロフェノール（１．９３，１０ｍｍｏｌ）、Ｐｈ3Ｐ（３．９３ｇ，１５ｍｍｏｌ）、及び２−メトキシ−エタノール（１．１８ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）の混合物の無水ＴＨＦ溶液（２５ｍｌ）に、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（２．９１ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を留去し、残査をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）に溶かし、有機層を水（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、留去した。得られた残査をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標記化合物を６８％の収率で得た（１．７０ｇ）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝６．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（２−メトキシエトキシ）−６−ニトロアニリン：
【０７２４】
【化１９２】
2011518786.tif 000231
【０７２５】
実施例１（ステップＡ）に記載された条件で、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１．６ｇ，６．８ｍｍｏｌ）と１，２，３−トリフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン（１．７ｇ，６．８ｍｍｏｌ）とを反応させ、標記化合物を得た（１．０２ｇ，３２％）。ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ−１］-。
ステップＣ：５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン：
【０７２６】
【化１９３】
2011518786.tif 000232
【０７２７】
２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（２−メトキシエトキシ）−６−ニトロアニリン（１．０１７ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を実施例１（ステップＢ）に記載された条件で還元し、標記化合物を得た。ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ−１］-。
ステップＤ：１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０７２８】
【化１９４】
2011518786.tif 000233
【０７２９】
一般的手順Ｂに従い、１−アリルシクロプロパンスルホン酸クロライド（４５０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（２１９ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）と反応させ、標記生成物を得た（２３０ｍｇ，７８％）。ｍ／ｚ＝５８１［Ｍ−１］-。
ステップＥ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０７３０】
【化１９５】
2011518786.tif 000234
【０７３１】
１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（２３０ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリンＮ−オキシド（４６ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させた。室温で四酸化オスミウム（０．０３９ｍｍｏｌ，０．２５ｍｌ，４％Ｈ2Ｏ溶液）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残査をシリガゲルクロマトグラフィ（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製し、標記生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４５〜１．２５（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｍ，２Ｈ）。
【実施例６６】
【０７３２】
実施例６５
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
【０７３３】
【化１９６】
2011518786.tif 000235
【０７３４】
適当なスルホン酸クロライドを用いて、方法Ａにより合成した。ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ−１］-。
【実施例６７】
【０７３５】
実施例６６
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：
【０７３６】
【化１９７】
2011518786.tif 000236
【０７３７】
適当なスルホン酸クロライドを用いて、方法Ａにより合成した。ｍ／ｚ＝６０５［Ｍ−１］-。
【実施例６８】
【０７３８】
実施例６７
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：
【０７３９】
【化１９８】
2011518786.tif 000237
【０７４０】
適当なスルホン酸クロライドを用いて、方法Ａにより合成した。ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ−１］-。
【実施例６９】
【０７４１】
実施例６８
４−（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）スルファモイル）安息香酸：
【０７４２】
【化１９９】
2011518786.tif 000238
【０７４３】
適当なスルホン酸クロライドを用いて、方法Ａにより合成した。ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ−１］-。
【実施例７０】
【０７４４】
実施例６９
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
【０７４５】
【化２００】
2011518786.tif 000239
【０７４６】
適当なスルホン酸クロライドを用いて、方法Ａにより合成した。ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ−１］-。
【実施例７１】
【０７４７】
実施例７０
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド：
【０７４８】
【化２０１】
2011518786.tif 000240
【０７４９】
適当なスルホン酸クロライドを用いて、方法Ａにより合成した。ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ−１］-。
【０７５０】
一般手順Ｄ：ヨウ素原子の置換
【０７５１】
１当量のアリールヨウ素、１．５当量のボロン酸又はボロン酸エステル、０．２５当量のＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ｘＤＣＭ、及び１０当量の無水Ｋ2ＣＯ3粉末を含む、脱酸素化したジオキサンと水との混合（３：１）懸濁液を、マイクロ波反応装置を用いて１１５℃で６０分間加熱した。反応物をＮＨ4Ｃｌ水溶液／ＴＨＦを用いて抽出し、有機画分をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。粗反応生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｉ，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン又はＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）で精製した。収率：２０〜４０％。
【実施例７２】
【０７５２】
実施例７１
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【０７５３】
【化２０２】
2011518786.tif 000241
【０７５４】
一般的手順Ｄにより合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３８〜７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０６〜７．０３（ｑ，１Ｈ），６．９２〜６．９０（１Ｈ），６．７３〜６．７２（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），６．３７〜６．３３（ｔ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），２．４２〜２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．１４〜１．１１（ｍ，２Ｈ），０．９４〜０．９０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ−１］-。
【０７５５】
キラル化合物のラセミ混合物を別々の鏡像体に分けた場合、ここで用いられる、他のエピマーが「実質存在しない」の語句は鏡像体過剰率が少なくとも９０％であることを意味する。
【実施例７３】
【０７５６】
実施例７２
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
ステップＡ：２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−６−ニトロアニリン：
【０７５７】
【化２０３】
2011518786.tif 000242
【０７５８】
０℃の２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１１．４０ｇ，４７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液１００ｍｌに、１ＭのＬＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（４７ｍｍｏｌ）４７ｍｌを滴下した。溶液の色が濃い紫色に変化した。この溶液をカニューレを通じて滴下ロートに移し、この溶液（アミンの遊離塩基を含むもの）を、２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（８．３２１ｇ，４７．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に０℃において少量ずつ加えた。加え終わった後、混合物をアルゴン雰囲気下室温で１５時間撹拌した。溶媒量を減少させた後、酢酸エチル及びブラインを用いて抽出を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、得られた暗色の油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：５，Ｒf＝０．５８）で精製し、粗生成物を得た。粗生成物は真空で乾燥することにより茶色の固体となった（収率：６．２３ｇ，３３．６％）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ−１］-。
ステップＢ：５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン：
【０７５９】
【化２０４】
2011518786.tif 000243
【０７６０】
ニトロ−ジアリルアミン（６．２３ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液３００ｍｌに、鉄粉（１３．７４ｇ，２４６ｍｍｏｌ）及びアンモニウムクロライド（１３．５９ｇ，２５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌しながら１００℃の油浴温度で１４時間加熱した。混合物を濾過し、残査をエタノールで２回洗浄した。エタノールを真空で除去し、残査を酢酸エチル／１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて抽出した。抽出の間、更に沈殿物が形成されたが、これは濾過し廃棄した。有機層を集めてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し粗生成物をＣＨＣｌ3／ヘキサン（１：５０）で再結晶した。生成物は茶色の針状結晶として得られた（２．０９４ｇ，６６％），Ｒf＝０．４４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３）、1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ＝７．４０〜７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２５〜７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９７〜６．９２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．５１〜６．４８（ｍ，１Ｈ）,６．２４〜６．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ，ｂｒ），３．８０（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２，ｂｒ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップＣ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【０７６１】
【化２０５】
2011518786.tif 000244
【０７６２】
一般的手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをシクロプロパンスルホン酸クロライドと反応させ、目的の生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３８〜７．３７（ｄ，１Ｈ），７．３５〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２７〜７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０〜７．０（ｑ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），６．１５〜６．１２（ｑ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），３．２５〜３．２０（ｍ，１Ｈ），２．４〜２．３（ｍ，２Ｈ），２．０〜１．８（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ−１］-。
ステップＤ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【０７６３】
【化２０６】
2011518786.tif 000245
【０７６４】
一般手順Ｃ。1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝８．００〜７．９０（ｍ，２Ｈ），７．３０〜７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１５〜７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０５〜７．００（ｍ，１Ｈ），６．７０〜６．６０（ｍ，１Ｈ），２．４０〜２．３５（ｍ，１Ｈ），１．０５〜１．０（ｍ，２Ｈ），０．９５〜０．８５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ−１］-。
【実施例７４】
【０７６５】
実施例７３
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【０７６６】
【化２０７】
2011518786.tif 000246
【０７６７】
一般手順Ｃにより合成された。1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３０〜７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１５〜７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０５〜７．００（ｍ，１Ｈ），６．７０〜６．６０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．４０〜２．３５（ｍ，１Ｈ），１．０５〜１．０（ｍ，２Ｈ），０．９５〜０．８５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ−１］-。
【実施例７５】
【０７６８】
実施例７４
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【０７６９】
【化２０８】
2011518786.tif 000247
【０７７０】
一般手順Ｃにより合成された。1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３０〜７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１５〜７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０５〜７．００（ｍ，１Ｈ），６．７０〜６．６０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．４０〜２．３５（ｍ，１Ｈ），１．０５〜１．０（ｍ，２Ｈ），０．９５〜０．８５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ−１］-。
【実施例７６】
【０７７１】
実施例７５
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（ピリジン−４−イル）フェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【０７７２】
【化２０９】
2011518786.tif 000248
【０７７３】
一般手順Ｃにより合成された。1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝８．６２〜８．６１（ｄ，２Ｈ），７．４３〜７．４１（ｍ，４Ｈ），７．２３〜７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１６〜７．１１（ｑ，１Ｈ），６．６１〜６．５８（ｔ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），２．５３〜２．５０（ｍ，１Ｈ），１．２１〜１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０２〜０．９９（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ−１］-。
【実施例７７】
【０７７４】
実施例７６
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）フェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【０７７５】
【化２１０】
2011518786.tif 000249
【０７７６】
一般手順Ｃにより合成された。1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝９．４５（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０７〜８．０６（ｄ，１Ｈ），７．７６〜７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４６〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３４〜７．３３（ｄ，２Ｈ），６．８０〜６．７８（ｍ，１Ｈ），０．８６〜０．７９（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ−１］-。
【実施例７８】
【０７７７】
実施例７７
Ｎ−（２−（４−シアノ−２−フルオロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【０７７８】
【化２１１】
2011518786.tif 000250
【０７７９】
アリールヨウ素（７５．５ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（４６．６ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）2（０．４７ｍｇ）を含む無水ＤＭＦ懸濁液１ｍｌを、マイクロ波反応器を用いて１３０℃で６０分間加熱した。混合物をブライン／ＴＨＦで抽出し、有機画分をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。次に、フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｒf＝０．４２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１））で精製し生成物を暗褐色の半固体として得た。収率：１５％。ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ−１］-。
【実施例７９】
【０７８０】
実施例７８
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【０７８１】
【化２１２】
2011518786.tif 000251
【０７８２】
一般手順Ｃにより合成された。1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．５５〜７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．３（ｍ，５Ｈ），７．２０〜７．１５（ｄ，１Ｈ），７．１３〜７．１０（ｑ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），６．６０〜６．５５（ｔ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），２．５３〜２．５０（ｍ、１Ｈ），１．２１〜１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０２〜０．９９（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ−１］-。
【実施例８０】
【０７８３】
実施例７９
Ｎ−（２−（３’−アセチル−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）−３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【０７８４】
【化２１３】
2011518786.tif 000252
【０７８５】
一般手順Ｃにより合成された。1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝８．６（ｓ，１Ｈ），７．８６〜７．８５（ｄ，１Ｈ），７．６８〜７．６６（ｄ，１Ｈ），７．４９〜７．４６（ｔ，１Ｈ），７．３８〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０９〜７．０３（ｑ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），６．５７〜６．５４（ｔ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４６〜２．４３（ｍ，１Ｈ），１．１５〜１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９４〜０．９１（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ−１］-。
【実施例８１】
【０７８６】
実施例８０
Ｎ−（２−（４’−シアノ−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）−３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【０７８７】
【化２１４】
2011518786.tif 000253
【０７８８】
一般手順Ｃにより合成された。1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．６６〜７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５８〜７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３８〜７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．１８（ｄ，１Ｈ），７．１８〜７．０２（ｑ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），６．５８〜６．５４（ｔ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），２．４７〜２．４４（ｍ，１Ｈ），１．１５〜１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９４〜０．９１（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ−１］-。
【実施例８２】
【０７８９】
実施例８１
Ｎ−（２−（３，４’−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）−３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【０７９０】
【化２１５】
2011518786.tif 000254
【０７９１】
一般手順Ｃにより合成された。1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４４〜７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２９〜７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１１〜７．０５（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），６．５３〜６．５０（ｔ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），２．４７〜２．４４（ｍ，１Ｈ），１．１５〜１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９４〜０．９１（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ−１］-。
【実施例８３】
【０７９２】
実施例８２
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４’−（メチルスルホンアミド）ビフェニル−４−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【０７９３】
【化２１６】
2011518786.tif 000255
【０７９４】
一般手順Ｃにより合成された。1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝９．３９（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），７．６３〜７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５３〜７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３０〜７．２３（ｍ，４Ｈ），７．７４〜７．６５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），０．８０〜０．７３（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ−１］-。
【実施例８４】
【０７９５】
実施例８３
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【０７９６】
【化２１７】
2011518786.tif 000256
【０７９７】
一般手順Ｃにより合成された。1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３８〜７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０６〜７．０３（ｑ，１Ｈ），６．９２〜６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７３〜６．７２（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），６．３７〜６．３３（ｔ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），２．４２〜２．３９（ｍ，１Ｈ），２，２５（ｓ，３Ｈ），１．１４〜１．１１（ｍ，２Ｈ），０．９４〜０．９０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ−１］-。
【実施例８５】
【０７９８】
実施例８４
４’−（６−（シクロプロパンスルホンアミド）−２，３−ジフルオロフェニルアミノ）−３’−フルオロビフェニル−３−カルボン酸：
【０７９９】
【化２１８】
2011518786.tif 000257
【０８００】
一般手順Ｃにより合成された。1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，［Ｄ４］−ＭｅＯＨ）：δ＝８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９３〜７．９１（ｄ，１Ｈ），７．７３〜７．７２（ｄ，１Ｈ），７．４７〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３３〜７．３１（ｄ，２Ｈ），７．１５〜７．１２（ｑ，１Ｈ），６．７１〜６．６８（ｍ，１Ｈ），２．５１〜２．４６（ｍ，１Ｈ），０．９４〜０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８８〜０．８７（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ−１］-。
【実施例８６】
【０８０１】
実施例８５
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−３’−（メチルスルホンアミド）ビフェニル−４−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【０８０２】
【化２１９】
2011518786.tif 000258
【０８０３】
一般手順Ｃにより合成された。1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，［Ｄ４］−ＭｅＯＨ）：δ＝７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４６〜７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３４〜７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２９〜７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１６〜７．１５（ｑ，１Ｈ），６．７４〜６．７１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５４〜２．５１（ｍ，１Ｈ），０．９４〜０．９２（ｍ，２Ｈ），０．９１〜０．９０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ−１］-。
【実施例８７】
【０８０４】
実施例８６
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−２’−（メチルスルホンアミド）ビフェニル−４−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【０８０５】
【化２２０】
2011518786.tif 000259
【０８０６】
一般手順Ｃにより合成された。1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，［Ｄ４］−ＭｅＯＨ）：δ＝７．５０〜７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４０〜７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２９〜７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２６〜７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７３〜６．７１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５１〜２．４９（ｍ，１Ｈ），０．９４〜０．９２（ｍ，２Ｈ），０．９１〜０．９０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ−１］-。
【実施例８８】
【０８０７】
実施例８７
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【０８０８】
【化２２１】
2011518786.tif 000260
【０８０９】
一般手順Ｃにより合成された。1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，［Ｄ４］−ＭｅＯＨ）：δ＝７．６９〜７．６７（ｄ，２Ｈ），７．４６〜７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３６〜７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３０〜７．２９（ｑ，１Ｈ），６．７３〜６．７２（ｍ，１Ｈ），２．５１〜２．４９（ｍ，１Ｈ），０．９４〜０．９２（ｍ，２Ｈ），０．９１〜０．９０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ−１］-。
【実施例８９】
【０８１０】
実施例８８
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−（メチルアミノ）エタンスルホンアミド：
【０８１１】
【化２２２】
2011518786.tif 000261
【０８１２】
一般手順Ｄにより合成された。1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝９．０１（ｂｒ  ｓ，Ｄ2Ｏ置換可能，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｂｒ  ｓ，Ｄ2Ｏ置換可能，１Ｈ），６．３１（ｄｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｂｒ  ｓ，Ｄ2Ｏ置換可能，１Ｈ）。
【実施例９０】
【０８１３】
実施例８９
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）エタンスルホンアミド：
【０８１４】
【化２２３】
2011518786.tif 000262
【０８１５】
一般手順Ｄにより合成された。1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ）。
【実施例９１】
【０８１６】
実施例９０
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−（エチル（メチル）アミノ）エタンスルホンアミド：
【０８１７】
【化２２４】
2011518786.tif 000263
【０８１８】
一般手順Ｄにより合成された。1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋Ｄ2Ｏ）：δ＝７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例９２】
【０８１９】
実施例９１
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンスルホンアミド：
【０８２０】
【化２２５】
2011518786.tif 000264
【０８２１】
一般手順Ｄにより合成された。1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ＝７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ  ｍ，６Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）。
【実施例９３】
【０８２２】
インビトロ生物活性
実施例９２
ＩＣ50データの取得
試薬の調製及び材料：
ヒトＧＳＴ−ＭＥＫ１及びその恒常的に活性な対立遺伝子ＧＳＴ−ＭＥＫ１CA（Ｓｅｒ２１８Ａｓｐ及びＳｅｒ２２２Ａｓｐの変異を有する）を、野生型のヒトＭＥＫ1のｃＤＮＡから、酵母の発現ベクターｐＧＥＭ４Ｚ（Ｐｒｏｍｅｇａ社，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）にサブクローニングした。ＧＳＴ−ＭＥＫ１CAをＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ中で発現させ、グルタチオンセファロース４Ｂ親和性樹脂（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ社，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）で部分精製した。ＥＲＫ２対立遺伝子を、ｐＵＳＥａｍｐ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）のＭＡＰＫ２／Ｅｒｋ２のｃＤＮＡ（野生型）から、ｐＥＴ２１ａベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ社，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）にサブクローンし、Ｎ末端ヒスチジン標識されたマウスＥＲＫ２対立遺伝子を得た。ＥＲＫ２を発現させ、均一にまで精製した［Ｚｈａｎｇ，１９９３  ＃３３］。ミエリン塩基性蛋白質（ＭＢＰ）はＧｉｂｃｏ  ＢＲＬ社（ロックビル，ＭＤ）から購入した。ＥａｓｙＴｉｄｅｓアデノシン５’三リン酸（ＡＴＰ）（［γ−33Ｐ］）（ＮＥＮ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｗｅｌｌｓｌｅｙ，ＭＡ）は、全てのキナーゼ反応の放射性標識源とした。活性化されたＲａｆ−１（トランケート型）及び活性化されたＭＡＰキナーゼ２／ＥＲＫ２はＵｐｓｔａｔｅ社（Ｌａｋｅ  Ｐｌａｃｉｄ，ＮＹ）から購入した。４〜２０％ＣｒｉｔｅｒｉｏｎプレキャストゲルはＢｉｏ−Ｒａｄ社（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）から購入した。
【０８２３】
酵素活性の測定：
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）原液から、１×ＨＭＮＤＥ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１．２５ｍＭ  ＤＴＴ、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ）中に希釈した。典型的な２５マイクロリットルアッセイは、０．００２ナノモルのＭＥＫ1CA、０．０２ナノモルのＥＲＫ２、０．２５ナノモルのＭＢＰ、０．２５ナノモルの非標識ＡＴＰ、及び０．１μＣｉ［γ−33Ｐ］ＡＴＰを含む。スクリーニングアッセイにおいては基本的に４つの添加物を含む。希釈された化合物５μｌを９６ウェルアッセイプレートに分配した。次に、２．５×酵素カクテル（ＭＥＫ1CA及びＥＲＫ２のみ）１０μｌを各ウェルに加えた後、周辺温度で３０分間前培養した。次に、２．５×基質カクテル（標識及び非標識のＡＴＰ及びＭＢＰ）１０μｌを加えた後に、周辺温度で６０分間培養した。最後に１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）１００μｌを加え、室温で３０分間培養した後、反応を止め、放射標識された蛋白質生成物を沈殿させた。反応生成物を、水及び１％ピロリン酸塩で予め湿らせたグラスファイバー製の９６ウェルフィルタープレートで収穫した。フィルタープレートをその後水で５回洗浄した。水を無水エタノールで置換し、プレートを室温で３０分間空気乾燥させた。バックシールを手作業で施し、各ウェルに４０μｌのシンチレーションカクテルを分配した。トップシールを施し、プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔで各ウェル２秒間計測した。
【０８２４】
いくつかの実験では、Ｒａｆキナーゼによる活性化を要するトランケート型ＭＥＫを使用した。
【実施例９４】
【０８２５】
実施例９３
ＥＣ50データの取得
細胞中における化合物の効果は、リン酸化ＥＲＫをウエスタンブロット法により測定することにより決定した。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞を各ウェル２０，０００細胞ずつ４８ウェルプレートに播種し、３７℃で加湿したＣＯ2インキュベーター中で増殖させた。翌日、増殖培地（ＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎仔血清）を取り除き、飢餓培地（ＤＭＥＭ＋０．１％ウシ胎仔血清）に置き換えた。細胞を１６時間飢餓培地中で培養した後、さまざまな化合物濃度で３０分間処理した。化合物を加えた状態で培養した後、細胞を１００ｎｇ／ｍｌのＥＧＦで５分間刺激した。細胞を溶解し、リン酸化ＥＲＫに対するモノクローナル抗体を用いてウエスタンブロット法により分析した。シグナルを、近ＩＲ色素と結合した二次抗体を用いて増幅し、Ｌｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙスキャナーで検出した。シグナルの強度を定量化し、このデータを用量反応曲線及びＥＣ50の計算に用いた。
リガンド：Ａ，ＥＣ50≦２．０ｎＭ；  Ｂ，ＥＣ50＝２．０〜１５ｎＭ；  Ｃ，ＥＣ50＝１５ｎＭ〜１００ｎＭ；  Ｄ，ＥＣ50＞１００ｎＭ，ＩＣ50＜２０μＭ；  Ｆ，ＥＣ50＞１００ｎＭ，ＩＣ50＞２０μＭ
【０８２６】
【表３８】
2011518786.tif 000265
【０８２７】
【表３９】
2011518786.tif 000266
【０８２８】
【表４０】
2011518786.tif 000267
【０８２９】
【表４１】
2011518786.tif 000268
【０８３０】
【表４２】
2011518786.tif 000269
【０８３１】
【表４３】
2011518786.tif 000270
【０８３２】
【表４４】
2011518786.tif 000271
【０８３３】
【表４５】
2011518786.tif 000272
【０８３４】
リガンド：Ａ，ＥＣ50≦２．０ｎＭ；  Ｂ，ＥＣ50＝２．０〜１５ｎＭ；  Ｃ，ＥＣ50＝１５ｎＭ〜１００ｎＭ；  Ｄ，ＥＣ50＝１００ｎＭ〜２００ｎＭ；  Ｅ，ＥＣ50＞２００ｎＭ；  ＮＤ＝未決定
【０８３５】
【表４６】
2011518786.tif 000273
【０８３６】
【表４７】
2011518786.tif 000274
【０８３７】
【表４８】
2011518786.tif 000275
【０８３８】
【表４９】
2011518786.tif 000276
【０８３９】
【表５０】
2011518786.tif 000277
【実施例９５】
【０８４０】
インビボ生物活性
実施例９４
ここに記載されている化合物及び組成物は、癌、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、及び関節リウマチ（ＲＡ）を含むがこれらに限定されない１以上の疾患の治療又は予防に有用である。ここに記載されている化合物及び組成物はまた、癌、ＩＢＤ、乾癬、及びＲＡを含むがこれらに限定されない１以上の疾患の、１日１回又は２回の経口による治療又は予防にも有用である。
【０８４１】
本実施例においては、以下の構造の化合物（本明細書記載の方法で調製された、上記実施例９３の表で示された化合物番号１０２１）のインビボ試験について記載する。
【０８４２】
【化２２６】
2011518786.tif 000278
【０８４３】
ヒトの腫瘍をｎｕ／ｎｕマウスに移植した。腫瘍が約１００ｍｍ3の大きさになった後、化合物番号１０２１を１４日間経口投与した。１４日間の投与の後、媒体対照群に対する投与群の腫瘍の大きさの縮小を指標とし「腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）」を決定した。「終点到達時間（ＴＴＥ）」は、腫瘍が特定の終点体積に到達するまでの時間、又は試験最終日までの時間のうち早い方として計算した。投与の結果は、「腫瘍増殖遅延パーセント（ＴＧＤ（％））」により決定した。ＴＧＤ（％）は、媒体対照群マウスに対する投与群マウスのＴＴＥ平均値のパーセント増と定義される。癌を縮小させる効果についても観察を行った。腫瘍及び脳のｐＥＲＫ濃度をウエスタンブロット法により測定し、薬力学的／薬物動態学的試験において化合物番号１０２１の血漿中濃度との関連を示した。複数の腫瘍モデルにおいて異なる投与量及び異なる投与計画について評価した。２５ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇで１日１回（ＱＤ）投与した場合は、Ａ３７５メラノーマ、Ｃｏｌｏ２０５大腸癌、及びＡ４３１類上皮腫において統計的に有意なＴＧＤ（％）が示された。２５ｍｇ／ｋｇＱＤで経口投与した場合は、これらの腫瘍モデル、及びＨＴ２９大腸癌において統計的に有意なＴＧＩが観察された。これとは異なる投与計画の効果を、Ａ３７５異種移植片で評価した。化合物番号１０２１を１００ｍｇ／ｋｇで２日に１回経口投与した場合は、統計的に有意なＴＧＤ（９１％）を示したが、２５ｍｇ／ｋｇ（ＴＧＤ  １４３％）又は５０ｍｇ／ｋｇ（ＴＧＤ  ２３３％）でのＱＤ投与ほどの効果はなかった。また、ＴＧＩ（％）による評価においても、１日２回（ＢＩＤ）投与の方がＱＤ投与より効果を示した。化合物番号１０２１の２５ｍｇ／ｋｇＱＤ投与では５１．７％のＴＧＩであったのに対し、１２．５ｍｇ／ｋｇのＢＩＤ投与では、７９．５％のＴＧＩであった。５０ｍｇ／ｋｇＱＤ投与では６９．９％のＴＧＩであったのに対し、２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ投与では、１１０．１％のＴＧＩであった。Ｃｏｌｏ２０５異種移植片を用いた薬力学的／薬物動態学的試験においては、腫瘍におけるｐＥＲＫ形成阻害が示された。一方、脳においては阻害作用は殆ど示されなかった。これは抗腫瘍活性は高いが、ＣＮＳへの侵入が限定されるものであることを示すものである。
【０８４４】
化合物番号１０２１はＭＥＫ１／２の強力な阻害剤であり、インビトロ及びインビボにおいて腫瘍細胞の増殖を抑制する。ＢＲＡＦ変異状態（ＢＲＡＦ  ｓｔａｔｕｓ）は、足場依存性増殖において化合物の増殖阻害の感度を決定するものであるが、足場非依存性増殖または異種移植片においては化合物の増殖阻害の感度を決定するものではない。高い頻度で投与することによりより高い効果が得られることから、投与期間を通して適切なＭＥＫ阻害活性を維持することの方がピークレベルを上げることより重要であると思われる。異種移植片を用いた結果に基づいてヒトにおいて予測される投与量である２０〜４０ｍｇ／日で投与することにより、化合物番号１０２１はヒトにおいて良好なｐｋ特性を有する。
【実施例９６】
【０８４５】
実施例９４Ａ
癌細胞増殖阻害（ＧＩ50）
足場依存性増殖については、３８４ウェルプレートで増殖させた細胞を化合物番号１０２１で４８時間処理し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬を用いて測定した。足場非依存性増殖のアッセイにおいては、０．１５％のアガロースを含む培地で又は非結合プレート（ｎｏｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｌａｔｅ）（Ａ４３１）で増殖させた細胞を化合物番号１０２１で７日間処理し、ＭＴＳ（メタンチオスルホン酸塩）試薬を用いて測定した。以下の表に増殖阻害値（ＧＩ50）を示す。
【０８４６】
【表５１】
2011518786.tif 000279
【実施例９７】
【０８４７】
実施例９４Ｂ
異種移植片における抗腫瘍活性
メスのｎｕ／ｎｕマウスにＡ３７５メラノーマ、Ｃｏｌｏ２０５結腸腫瘍、Ａ４３１類上皮腫、又はＨＴ−２９結腸腫瘍の細胞を移植し、１００〜２００ｍｍ3の大きさに増殖させた。化合物番号１０２１又は媒体を経口（２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、又は１００ｍｇ／ｋｇ）で１４日間１日１回投与した。媒体群と各投与群について平均的な腫瘍体積をグラフ化し、図１に示した。
【実施例９８】
【０８４８】
実施例９４Ｃ
腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）  ２５ｍｇ／ｋｇＱＤ
化合物番号１０２１を２５ｍｇ／ｋｇで投与した群の「腫瘍増殖阻害」を、上記の腫瘍異種移植片について計算した。「腫瘍増殖阻害」は１４日間の１日１回投与が終了した後に測定し、以下の通り計算した。
ＴＧＩ（％）＝１００×１−（薬剤投与後腫瘍体積（最終値）−腫瘍体積（初期値））/（媒体投与後腫瘍体積（最終値）−腫瘍体積（初期値））
Ａ３７５及びＣｏｌｏ２０５で示される数値の範囲は２回行われた別々の試験の値を示すものである。
【０８４９】
【表５２】
2011518786.tif 000280
【０８５０】
＊＊実験の過程で癌の縮小が認められた。
【実施例９９】
【０８５１】
実施例９４Ｄ
Ｃｏｌｏ２０５異種移植片におけるＥＤ50
オスのｎｕ／ｎｕマウスにＣｏｌｏ２０５腫瘍細胞を移植した。１０日後に、マウスを腫瘍の大きさ（１２６〜２５６ｍｍ3）によってランダム化し、パクリタキセル（ＩＶ，ＱＯＤ×５）、媒体、又は化合物番号１０２１（ＰＯ，ＱＤ×１４）を投与した。
Ｂａｌｂ／ｃマウスに化合物番号１０２１を２５ｍｇ／ｋｇで投与し、薬物動態学的データを得た。低い投与量群についてはこの値から外挿し以下の表に示した。
【０８５２】
【表５３】
2011518786.tif 000281
【実施例１００】
【０８５３】
実施例９４Ｅ
Ａ３７５異種移植片における「腫瘍増殖阻害」
Ａ３７５異種移植片移植マウスに化合物番号１０２１を５０ｍｇ／ｋｇＱＤ、２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ、５０ｍｇ／ｋｇＱＤ、及び１２．５ｍｇ／ｋｇＢＩＤで投与した。ＴＧＩ（％）を計算し、グラフ化し、図２に示した。
【実施例１０１】
【０８５４】
実施例９４Ｆ
マウスにおける血漿濃度
Ａ３７５腫瘍細胞をメスのｎｕ／ｎｕマウスに移植し、当該腫瘍細胞を１００〜２００ｍｍ3まで増殖させた。化合物番号１０２１又は媒体を１日１回（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ）経口投与した（５０ｍｇ／ｋｇＱＤ、２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ、５０ｍｇ／ｋｇＱＤ、及び１２．５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）。「腫瘍増殖阻害」は１４日間の１日１回投与が終了した後に測定し、以下の通り計算した。
ＴＧＩ（％）＝１００×１−（薬剤投与後腫瘍体積（最終値）−腫瘍体積（初期値））/（媒体投与後腫瘍体積（最終値）−腫瘍体積（初期値））
【０８５５】
【表５４】
2011518786.tif 000282
【０８５６】
統計的有意差＝ログランク検定
【実施例１０２】
【０８５７】
実施例９４Ｇ
マウスの異種移植片腫瘍及び脳におけるＭＥＫ活性阻害
Ｃｏｌｏ２０５腫瘍細胞を移植したメスのｎｕ／ｎｕマウスに、媒体又は化合物番号１０２１を２．５、５、１０、又は２５ｍｇ／ｋｇで単回投与した。化合物濃度は血漿試料を、ｐＥＲＫ濃度は腫瘍及び脳の試料を、投与後２、６、１２、及び２４時間後に採取し測定した。ウエスタンブロット法により測定したｐＥＲＫ濃度を、ＬＩ−ＣＯＲ  Ｏｄｙｓｓｅｙを用いて定量化し、ＥＲＫの総量としての濃度に標準化し、媒体投与群の濃度と対比し、ＭＥＫ阻害（％）を決定した。各マウスの腫瘍又は脳のＭＥＫ阻害を、化合物番号１０２１の血漿中濃度に対してグラフ化した。非線形回帰分析によると、腫瘍におけるＭＥＫ阻害はＥＣ50が７３ｎＭとなった。脳におけるＥＣ50は＞５０００ｎＭとなった。
血漿中濃度（ｌｏｇ  ｎＭ）に対するｐＥＲＫ阻害（％）のグラフを図３に示す。
【実施例１０３】
【０８５８】
実施例９５Ａ
カプセル調製の例示
以下の構造を有する化合物番号１０２１（上記実施例９３に示された表を参照）を１ｍｇ及び１０ｍｇの用量で含む乾燥粉末混合組成物を含むサイズ１の青色硬ゼラチンカプセルを調製した。
【０８５９】
【化２２７】
2011518786.tif 000283
【０８６０】
化合物番号１０２１を当該明細書に記載した通りに調製した後、流体エネルギーミル（Ｓｐｉｒａｌ  Ｊｅｔ  Ｍｉｌｌ，直径５０ｍｍの粉砕チャンバー；５０℃．４×０．８ｍｍのノズルリング；インジェクターノズル間隔３ｍｍ及び直径０．８ｍｍのインジェクターノズル；で電子的に粉砕するもの）で微粒子化した。化合物番号１０２１と微結晶性セルロースの一部を混ぜ、２０メッシュのふるいにかけ、拡散タンブル混合器（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｔｕｍｂｌｅ  ｂｌｅｎｄｅｒ）（Ｖ型混合器）に加えた。微結晶性セルロースの残りは２０メッシュのふるいにかけ、混合器中の材料に加え混合した。クロスカルメロースナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムを２０メッシュのふるいにかけ、混合器中の材料に加え混合した。この粉末混合物を回転式インペラーミル（Ｑｕａｄｒｏ  ＣｏＭｉｌ）に移動した後、混合器に戻し混合を続けた。ステアリン酸マグネシウムを２０メッシュのふるいにかけ、粉砕された粉末混合物と混合した。この粉末混合物をサイズ１のカプセルに詰めた。１０ｍｇカプセルにはそれとわかるようにバンドを付けた。
【０８６１】
カプセルの組成を以下の表に示す。
【０８６２】
【表５５】
2011518786.tif 000284
【０８６３】
＊充填量は混合物の実際の効力によって調整した。
【０８６４】
１ｍｇカプセル１０，０００ユニット用の典型的なバッチ調合を以下に示す。
【０８６５】
【表５６】
2011518786.tif 000285
【０８６６】
＊充填量は混合物の実際の効力によって調整した。
【０８６７】
１０ｍｇカプセル１０，０００ユニット用の典型的なバッチ調合を以下に示す。
【０８６８】
【表５７】
2011518786.tif 000286
【０８６９】
＊充填量は混合物の実際の効力によって調整した。
【実施例１０４】
【０８７０】
実施例９５Ｂ
以下の構造を有する化合物番号１０２２（上記実施例９３に示された表を参照）を１ｍｇ及び１０ｍｇの用量で含む乾燥粉末混合組成物を含むサイズ１の青色硬ゼラチンカプセルを調製した。
【０８７１】
【化２２８】
2011518786.tif 000287
【０８７２】
化合物番号１０２２を当該明細書に記載した通りに調製した後、流体エネルギーミル（Ｓｐｉｒａｌ  Ｊｅｔ  Ｍｉｌｌ，直径５０ｍｍの粉砕チャンバー；５０℃．４×０．８ｍｍのノズルリング；インジェクターノズル間隔３ｍｍ及び直径０．８ｍｍのインジェクターノズル；で電子的に粉砕するもの）で微粒子化した。化合物番号１０２２と微結晶性セルロースの一部を混ぜ、２０メッシュのふるいにかけ、拡散タンブル混合器（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｔｕｍｂｌｅ  ｂｌｅｎｄｅｒ）（Ｖ型混合器）に加えた。微結晶性セルロースの残りは２０メッシュのふるいにかけ、混合器中の材料に加え混合した。クロスカルメロースナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムを２０メッシュのふるいにかけ、混合器中の材料に加え混合した。この粉末混合物を回転式インペラーミル（Ｑｕａｄｒｏ  ＣｏＭｉｌ）に移動した後、混合器に戻し混合を続けた。ステアリン酸マグネシウムを２０メッシュのふるいにかけ、粉砕された粉末混合物と混合した。この粉末混合物をサイズ１のカプセルに詰めた。１０ｍｇカプセルにはそれとわかるようにバンドを付けた。
【０８７３】
カプセルの組成を以下の表に示す。
【０８７４】
【表５８】
2011518786.tif 000288
【実施例１０５】
【０８７５】
実施例９６
ヒトにおけるインビボ活性
ヒト癌患者への実施例９５Ａに記載されたカプセルの投与
ヒト癌患者に、上記実施例９５Ａに記載された１ｍｇ又は１０ｍｇのカプセル組成物を単回投与した。２ｍｇ投与の場合は、患者に２×１ｍｇのカプセルを与えるものとし；４ｍｇ投与の場合は、患者に４×１ｍｇのカプセルを与えるものとし；６ｍｇ投与の場合は、患者に６×１ｍｇのカプセルを与えるものとし；１０ｍｇ投与の場合は、患者に１×１０ｍｇのカプセルを与えるものとし；２０ｍｇ投与の場合は、患者に２×１０ｍｇのカプセルを与えるものとした。
【０８７６】
濃度−時間プロファイルを測定し、図４及び以下の表に示した。
【０８７７】
【表５９】
2011518786.tif 000289
【実施例１０６】
【０８７８】
実施例９７：ヒト癌患者への化合物番号２０２１の投与
以下の通り、進行したヒト癌患者に化合物番号２０２１を２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、及び４０ｍｇの投与量で１日１回（ＱＤ）投与した。
【０８７９】
【表６０】
2011518786.tif 000290
【０８８０】
患者は、卵巣、副腎、結腸直腸、又は直腸などのさまざまな癌を患っている患者である。
【０８８１】
当該患者について代表的な薬物動態の特性（Ｔmax、Ｃmax、Ｃ24hr、ＡＵＣ0-24hr、及びｔ1/2）を測定及び記録（カッコ内は標準偏差を示す）し、以下の表に示した。
【０８８２】
【表６１】
2011518786.tif 000291
【０８８３】
Ｔmax＝最大血漿中濃度到達時間；Ｃmax＝最大血漿中濃度；Ｃ24hr＝投与後２４時間経過後の血漿中濃度；ＡＵＣ＝濃度曲線下面積；ｔ1/2＝半減期
【０８８４】
ある患者は６０ｍｇ／日で投与され、４０ｍｇで投与された場合よりも高い吸収性及び高いＡＵＣを示した。
【０８８５】
複数の患者において疾患の状態が安定するのが観察された。以下に例を示す。
【０８８６】
【表６２】
2011518786.tif 000292
【実施例１０７】
【０８８７】
実施例９８：ヒト癌患者への化合物番号２０２１の投与
以下の通り、進行したヒト癌患者（さまざまな癌を患っている患者）に化合物番号２０２１を６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、及び５００ｍｇの投与量で１日１回（ＱＤ）投与した。
【０８８８】
【表６３】
2011518786.tif 000293
【０８８９】
患者について副作用、臨床状態、及びその他を評価し、代表的な薬物動態の特性（Ｔmax、Ｃmax、Ｃ24hr、ＡＵＣ0-24hr、及びｔ1/2）を測定及び記録した。
【実施例１０８】
【０８９０】
実施例９９：ヒト癌患者への化合物番号２０２１の投与
【０８９１】
以下の通り、進行したヒト癌患者（さまざまな癌を患っている患者）に化合物番号２０２１を３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、及び２５０ｍｇの投与量で１日２回（ＢＩＤ）投与した。
【０８９２】
【表６４】
2011518786.tif 000294
【０８９３】
患者について副作用、臨床状態、及びその他を評価し、代表的な薬物動態の特性（Ｔmax、Ｃmax、Ｃ24hr、ＡＵＣ0-24hr、及びｔ1/2）を測定及び記録した。
【実施例１０９】
【０８９４】
カプセル調製の例示
実施例１００
以下の構造を有する化合物番号１０２１を５０ｍｇの用量で含む組成物を含む、１５個のサイズ０のスウェーデンオレンジ（Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｏｒａｎｇｅ）色カプセルを調製した。
【０８９５】
【化２２９】
2011518786.tif 000295
【０８９６】
手順：
Ａ）全ての材料を４０メッシュのふるいにかける。
Ｂ）化合物番号１０２１、ＳＬＳ、及びＰｒｏｓｏｌｖ  ９０  ＨＤの半分までの量を合わせて混合する。
Ｃ）残りの量のＰｒｏｓｏｌｖ  ９０  ＨＤを加え混合する。
Ｄ）クロスカルメロースナトリウムを加え混合する。
Ｅ）ステアリン酸マグネシウムを加え混合する。
Ｆ）サイズ０のスウェーデンオレンジ（Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｏｒａｎｇｅ）色カプセルに充填量を２７５ｍｇとなるように封入する。
【０８９７】
カプセルの組成を以下に示す。
【０８９８】
【表６５】
2011518786.tif 000296
【実施例１１０】
【０８９９】
実施例１０１
化合物番号１０２１を２０ｍｇの用量で含む組成物を含むサイズ０のスウェーデンオレンジ（Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｏｒａｎｇｅ）色カプセルを実施例１００に記載した通りに調製した。以下に組成を示す。
【０９００】
【表６６】
2011518786.tif 000297
【実施例１１１】
【０９０１】
実施例１０２
化合物番号１０２１を２０ｍｇの用量で含む組成物を含む、５２９２個のサイズ０のスウェーデンオレンジ（Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｏｒａｎｇｅ）色カプセルを以下記載の通りに調製した。以下に組成を示す。
【０９０２】
【表６７】
2011518786.tif 000298
【０９０３】
２０ｍｇカプセルのバッチの調合例：
【０９０４】
【表６８】
2011518786.tif 000299
【０９０５】
手順：
Ａ）化合物番号１０２１及び微結晶性セルロースの一部を合わせて２０メッシュのふるいにかけ混合器に加え混合する。
Ｂ）残りの微結晶性セルロースを２０メッシュのふるいにかけ、混合器中の材料に加え混合する。
Ｃ）クロスカルメロースナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムを２０メッシュのふるいにかけ、混合器中の材料に加え混合する。
Ｄ）この粉末混合物をミルに投入し粉砕する。
Ｅ）この材料を混合器に戻し、混合を続ける。
Ｆ）ステアリン酸マグネシウムを２０メッシュのふるいにかけ、粉砕された粉末混合物と混合する。
Ｇ）サイズ００のスウェーデンオレンジ（Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｏｒａｎｇｅ）色カプセルに封入する。
【実施例１１２】
【０９０６】
実施例１０３Ａ、１０３Ｂ、１０３Ｃ、及び１０３Ｄ
化合物番号１０２１を２０ｍｇの用量で含む組成物を含むツーピース・カプセルを、以下に示す２つの手順のいずれかにより調製した。
手順Ａ：
Ａ）化合物番号１０２１及びヒプロメロースアセテートサクシネート（又はＰＶＰ、コポビドン、ＨＰＭＣ）をアセトンなどの適当な容量の溶媒に溶かす。
Ｂ）適当な噴霧乾燥器でステップ（Ａ）の溶液を噴霧乾燥する。
Ｃ）ステップ（Ｂ）で得られた粉末を、Ａｖｉｃｅｌ  ＨＰ３０２、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムと混合する。
Ｄ）ステップ（Ｃ）で得られた混合物を適当な大きさのツーピース・カプセルに封入する。
手順Ｂ：
Ａ）化合物番号１０２１及びヒプロメロースアセテートサクシネート（又はＰＶＰ、コポビドン、ＨＰＭＣ）を、スクリュー押出機を用いて熱溶融押出する。
Ｂ）ステップ（Ａ）の押出物を集めて粉砕する。
Ｃ）ステップ（Ｂ）で得られた粉末を、Ａｖｉｃｅｌ  ＨＰ３０２、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムと混合する。
Ｄ）ステップ（Ｃ）で得られた混合物を適当な大きさのツーピース・カプセルに封入する。
【０９０７】
Ｅｇ１０３Ａ−カプセルの組成を以下に示す。
【０９０８】
【表６９】
2011518786.tif 000300
【０９０９】
Ｅｇ１０３Ｂ−カプセルの組成を以下に示す。
【０９１０】
【表７０】
2011518786.tif 000301
【０９１１】
Ｅｇ１０３Ｃ−カプセルの組成を以下に示す。
【０９１２】
【表７１】
2011518786.tif 000302
【０９１３】
Ｅｇ１０３Ｄ−カプセルの組成を以下に示す。
【０９１４】
【表７２】
2011518786.tif 000303
【実施例１１３】
【０９１５】
実施例１０４Ａ、１０４Ｂ、１０４Ｃ、及び１０４Ｄ
化合物番号１０２１を５０ｍｇの用量で含む組成物を含むツーピース・カプセルを、以下に示す２つの手順のいずれかにより調製した。
手順Ａ：
Ａ）化合物番号１０２１及びヒプロメロースアセテートサクシネート（又はＰＶＰ、コポビドン、ＨＰＭＣ）をアセトンなどの適当な容量の溶媒に溶かす。
Ｂ）適当な噴霧乾燥器でステップ（Ａ）の溶液を噴霧乾燥する。
Ｃ）ステップ（Ｂ）で得られた粉末を、Ａｖｉｃｅｌ  ＨＰ３０２、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムと混合する。
Ｄ）ステップ（Ｃ）で得られた混合物を適当な大きさのツーピース・カプセルに封入する。
手順Ｂ：
Ａ）化合物番号１０２１及びヒプロメロースアセテートサクシネート（又はＰＶＰ、コポビドン、ＨＰＭＣ）を、スクリュー押出機を用いて熱溶融押出する。
Ｂ）ステップ（Ａ）の押出物を集めて粉砕する。
Ｃ）ステップ（Ｂ）で得られた粉末を、Ａｖｉｃｅｌ  ＨＰ３０２、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムと混合する。
Ｄ）ステップ（Ｃ）で得られた混合物を適当な大きさのツーピース・カプセルに封入する。
【０９１６】
Ｅｇ１０４Ａ−カプセルの組成を以下に示す。
【０９１７】
【表７３】
2011518786.tif 000304
【０９１８】
Ｅｇ１０４Ｂ−カプセルの組成を以下に示す。
【０９１９】
【表７４】
2011518786.tif 000305
【０９２０】
Ｅｇ１０４Ｃ−カプセルの組成を以下に示す。
【０９２１】
【表７５】
2011518786.tif 000306
【０９２２】
Ｅｇ１０４Ｄ−カプセルの組成を以下に示す。
【０９２３】
【表７６】
2011518786.tif 000307
【実施例１１４】
【０９２４】
実施例１０５Ａ、１０５Ｂ、１０５Ｃ、１０５Ｄ、１０５Ｅ、及び１０５Ｆ
化合物番号１０２１を５０ｍｇの用量で含む組成物を含むツーピース・カプセルを、以下に示す手順により調製した。
Ａ）化合物番号１０２１及びＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（又は、ポロキサマー、ポリエチレングリコール）を、スクリュー押出機でホットメルト押出する。
Ｂ）ステップ（Ａ）の押出物を集めて粉砕する。
Ｃ）ステップ（Ｂ）で得られた粉末を、ＰＥＧ４００（又は、クレモフォア、ポリソルベート、Ｖｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ）と混合する。
Ｄ）ステップ（Ｃ）で得られた混合物を適当な大きさのツーピース・カプセルに封入する。
【０９２５】
Ｅｇ１０５Ａ−カプセルの組成を以下に示す。
【０９２６】
【表７７】
2011518786.tif 000308
【０９２７】
Ｅｇ１０５Ｂ−カプセルの組成を以下に示す。
【０９２８】
【表７８】
2011518786.tif 000309
【０９２９】
Ｅｇ１０５Ｃ−カプセルの組成を以下に示す。
【０９３０】
【表７９】
2011518786.tif 000310
【０９３１】
Ｅｇ１０５Ｄ−カプセルの組成を以下に示す。
【０９３２】
【表８０】
2011518786.tif 000311
【０９３３】
Ｅｇ１０５Ｅ−カプセルの組成を以下に示す。
【０９３４】
【表８１】
2011518786.tif 000312
【０９３５】
Ｅｇ１０５Ｆ−カプセルの組成を以下に示す。
【０９３６】
【表８２】
2011518786.tif 000313
【実施例１１５】
【０９３７】
実施例１０６：溶出試験
化合物番号１０２１を含むカプセルを、上記実施例（９５Ａ及び９５Ｂ）記載の通りに調製した。以下の溶出試験の結果はＵＳＰ＜７１１＞溶出試験の方法に従って得られたものである。
【０９３８】
【表８３】
2011518786.tif 000314
【図１】
2011518786.tif 000320
【図２】
2011518786.tif 000321
【図３】
2011518786.tif 000322
【図４】
2011518786.tif 000323
【国際調査報告】
2011518786.tif 000324
2011518786.tif 000325
2011518786.tif 000326
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