(57)【要約】  本発明は、ｍＧｌｕＲ２受容体を含む、代謝調節型グルタミン酸受容体の増強薬であり、代謝調節型グルタミン酸受容体が関与するグルタミン酸機能障害および疾患に関連した神経性および精神性の障害の治療または予防において有益な、３，５−二置換−１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体を対象とする。本発明はまた、これらの化合物を含む薬剤組成物、ならびに代謝調節型グルタミン酸受容体が関与するこうした疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用をも対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉの化合物
【化１】
2011510083.tif 000067
またはそれらの医薬品として容認できる塩（式中：
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ）−からなる群から選択され；
Ｒ１は、アリール、−Ｃ１−４アルキレン−アリール、ヘテロアリールおよび−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキレン−アリールのアリール部分および−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は、１個から置換可能な最大数までＲ３で任意に置換され；
Ｒ２は、Ｃ２−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−４アルキレン−アリール、ヘテロアリールおよび−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよびＣ３−６シクロアルキルは１から３個のヒドロキシ基で任意に置換され、前記アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキレン−アリールのアリール部分および−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は、１個から置換可能な位置の最大数までのＲ３で任意に置換され；
それぞれのＲ３は：
（１）ハロ、
（２）オキソで任意に置換されたＣ１−８アルキル、
（３）Ｃ２−６アルケニル、
（４）Ｃ２−６アルキニル、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、
（７）Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）Ｃ１−６アルコキシ、
（９）Ｃ１−６ハロアルコキシ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−Ｃ１−４アルキレン−ＣＮ、
（１２）−ＯＨ、
（１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１５）−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（１６）−Ｎ（Ｒ）２、
（１７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２、
（１８）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｃ１−４アルキル（ｋは０、１または２である。）、
（１９）−アリール、
（２０）−ヘテロアリール、
（２１）−Ｃ（Ｏ）−アリール、
（２２）−Ｎ（Ｒ）−アリール、
（２３）ベンジル、
（２４）ベンジルオキシ、
（２５）−ＣＯ２Ｈ、
（２６）−ＳＨ、
（２７）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｒ、
（２８）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ、
（２９）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、および
（３０）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｒ、
からなる群から独立的に選択され
または、隣接した原子にある２個のＲ３置換基は、それらが結合されている原子と一つに結合して、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含む５員もしくは６員の飽和または部分的に不飽和の単環式環を形成してもよく、前記の環はオキソもしくは１から３個のハロ基またはその両方で任意に置換され、かつ前記の環はベンゾ基と任意に縮合され；
Ｒ４およびＲ５は、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から独立的に選択され、ならびに
それぞれのＲは、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から独立的に選択される。）。
【請求項２】
ＸはＣＨ２であり、かつ、
Ｒ２はヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は１個から５個の置換基Ｒ３で任意に置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
化学式Ｉａの化合物
【化２】
2011510083.tif 000068
またはそれらの医薬品として容認できる塩（式中：
Ｘは、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ１は、アリール、ベンジルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、およびベンジルのフェニル部分は、１個から置換可能な位置の最大数までのＲ３で任意に置換され、
Ｒ２は、Ｃ２−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび
【化３】
2011510083.tif 000069
からなる群から選択され、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよびＣ３−６シクロアルキルは１から３個のヒドロキシ基で任意に置換され、かつそれぞれのＺは独立的にＣＨまたはＮであり；
それぞれのＲ３は：
（１）ハロ、
（２）オキソで任意に置換されたＣ１−８アルキル、
（３）Ｃ２−６アルケニル、
（４）Ｃ２−６アルキニル、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、
（７）Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）Ｃ１−６アルコキシ、
（９）Ｃ１−６ハロアルコキシ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−Ｃ１−４アルキレン−ＣＮ、
（１２）−ＯＨ、
（１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１５）−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（１６）−Ｎ（Ｒ）２、
（１７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２、
（１８）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｃ１−４アルキル（式中ｋは０、１または２である。）、
（１９）−アリール、
（２０）−ヘテロアリール、
（２１）−Ｃ（Ｏ）−アリール、
（２２）−Ｎ（Ｒ）−アリール、
（２３）ベンジル、
（２４）ベンジルオキシ、
（２５）−ＣＯ２Ｈ、
（２６）−ＳＨ、
（２７）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｒ、
（２８）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ、
（２９）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、および
（３０）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｒ、
からなる群から独立的に選択され
または、隣接した原子にある２個のＲ３置換基は、それらが結合されている原子と一つに結合して、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含む５員もしくは６員の飽和または部分的に不飽和の単環式環を形成ししてもよく、前記の環はオキソもしくは１から３個のハロ基またはその両方で任意に置換され、かつ前記の環はベンゾ基と任意に縮合され；ならびに
それぞれのＲは、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から独立的に選択される。）。
【請求項５】
Ｘは−ＣＨ２−であり、かつ
Ｒ２はヒドロキシにより任意に置換されたＣ２−８アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がｎ−ブチルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘは−Ｏ−であり、
Ｒ２は、
【化４】
2011510083.tif 000070
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
それぞれのＺがＣＨまたはＮである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
１個のＲ３がパラ位に結合されて存在する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がｔ−ブチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１はフェニル、ナフチル、チエニル、インドリル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、ピラゾリル、インダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ピロロピリジニル、イソチアゾリル、ピラゾロピラダジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、シンノリニルおよびトリアゾロピリジニルからなる群から選択され、１個から置換可能な位置の最大数までのＲ３でそれぞれ任意に置換される、請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１はベンジルであり、ベンジルのフェニル部分が１個から５個の置換基Ｒ３により任意に置換される、請求項４に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、それらが結合されている原子と一つに結合して、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含む５員もしくは６員の飽和または部分的に不飽和の単環式環を形成する隣接した原子にある２個のＲ３置換基で置換されたアリールであり、前記の環はオキソもしくは１から３個のハロ基またはその両方で任意に置換され、かつ前記の環はベンゾ基で任意に縮合される、請求項４に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が１，３−ベンゾジオキソリル、９−オキソ−９Ｈ−フルオレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナプタレニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニルおよびフタラジン−１（２Ｈ）−オニルの群から選択される、請求１３に記載の化合物。
【請求項１５】
（５Ｓ）−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−３−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−フェニル−  １，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（３−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−ビフェニル−３−イル−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（３−メチルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−エトキシフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−ベンゾイルフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−アセチルフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２−フルオロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３−フルオロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３−クロロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−クロロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
２−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
３−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
４−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
５−ヘキシル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（２−ナフチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（２−チエニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（３−チエニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３−アミノフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−アミノフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
４−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンズアミド、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（４−プロピルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
メチル  ４−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンゾアート、
３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
エチル  ［４−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アセタート、
メチル  ３−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンゾアート、
３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（１−ベンゾチエン−３−イル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−キノリン−６−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（４−イソプロピルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
２−クロロ−４−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
３−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２−フルオロビフェニル−４−イル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−ベンジルフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（３−イソプロポキシフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（２−メチルキノリン−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（５−ピリジン−２−イル−２−チエニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（３−イソプロピルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（１−ヒドロキシイソキノリン−７−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（１−ベンゾチエン−５−イル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（１−ベンゾフラン−５−イル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フルオロ−５−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
５−ヘキシル−３−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
６−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（５−メチル−３−チエニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−イソキノリン−６−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［３−（メチルアミノ）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
２−フルオロ−６−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
５−ヘキシル−３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
［２−フルオロ−４−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アセトニトリル、
５−ヘキシル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−イソチアゾール−４−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−イソチアゾール−５−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（２−メトキシキノキサリン−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（２−メトキシキナゾリン−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３−シクロプロピルフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−シクロプロピルフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−キナゾリン−７−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−キナゾリン−６−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（３−メトキシイソキノリン−７−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（３−メトキシシンノリン−７−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
７−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン、
３−（２−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
２−フルオロ−４−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−デシル−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ブチル−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−オクチル−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ブタ−３−エン−１−イル−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−（イソブトキシメチル）−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ペンチル−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−｛［（２−エチルヘキシル）オキシ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−（ブトキシメチル）−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（５Ｒ）−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（５Ｒ）−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−｛（５Ｒ）−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝ベンゾニトリル、
（５Ｒ）−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（５Ｒ）−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−３−イソチアゾール−５−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（５Ｒ）−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−３−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（５Ｒ）−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−３−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−｛５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝ベンゾニトリル、
５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−３−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−３−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−３−イソチアゾール−５−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（ビフェニル−４−イルオキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３−エチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−［（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−エチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−イソプロピルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−｛［４−（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−［（３−プロピルフェノキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
エチル  ４−［（２−オキソ−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メトキシ］ベンゾアート、
５−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−［（３，４，５−トリメチルフェノキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−エトキシフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
エチル  ３−［（２−オキソ−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メトキシ］ベンゾアート、
５−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−［（４−プロポキシフェノキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−［（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（ビフェニル−３−イルオキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−ベンゾイルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−［（２−プロピルフェノキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−｛［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（１−ベンゾフラン−６−イルオキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−フェノキシフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−（フェノキシメチル）−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−｛［３−（ジエチルアミノ）フェノキシ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−シクロペンチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３−エチニルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−イソプロピル−３−メチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−［（キノリン−５−イルオキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３−アミノフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−｛［４−（３−オキソブチル）フェノキシ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
エチル  ３−｛４−［（２−オキソ−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパノアート、
５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３−フェノキシフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
メチル  ３−クロロ−４−［（２−オキソ−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メトキシ］ベンゾアート、
５−［（２，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３−ベンゾイルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（イソキノリン−７−イルオキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−アニリノフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−［（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（２，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−［（キノリン−８−イルオキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−アセチル−２−メチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−｛［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−［（キノリン−６−イルオキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−ベンジル−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−ベンジル−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（２−メトキシベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（３−メトキシベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（４−メトキシベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
２−［（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ベンゾニトリル、
３−［（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ベンゾニトリル、
４−［（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ベンゾニトリル、
５−ヘキシル−３−（２−メチルベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（３−メチルベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（４−メチルベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
メチル  ４−［（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ベンゾアート、
３−（４−フルオロベンジル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２−クロロベンジル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３−クロロベンジル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３−フルオロベンジル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
メチル  ３−［（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ベンゾアート、
３−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２−フルオロベンジル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−クロロベンジル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（メチル）アミノ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アミノ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、および
５−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
からなる群から選択される化合物または、上記のいずれかの化合物の医薬品として容認できる塩。
【請求項１６】
請求項４に記載の化合物を医薬品として容認できる担体と組み合わせて含む、薬剤組成物。
【請求項１７】
治療を必要とする患者においてグルタミン酸機能障害に関連した神経性および精神性の障害を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項１８】
グルタミン酸機能障害に関連した神経性または精神性の障害が統合失調症である、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
興奮性アミノ酸Ｌ−グルタミン酸（本書では、単にグルタミン酸ということもある）は、その多数の受容体によって、哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）内でのほとんどの興奮性神経伝達を媒介する。グルタミン酸を含む興奮性アミノ酸は、生理学的な重要性が高く、長期増強（学習および記憶）、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸、心血管系調節、および知覚などの多様な生理学的過程において役割を果たす。
【０００２】
グルタミン酸は、少なくとも２つの異なるクラスの受容体を介して作用する。１つ目のクラスは、リガンド開口型イオンチャネルとして作用する向イオン性グルタミン酸（ｉＧｌｕ）受容体から構成される。ｉＧｌｕ受容体の活性化によって、グルタミン酸は、ＣＮＳ内にある２つの連結するニューロンのシナプス内での急速な神経細胞伝達を調節すると考えられている。２つ目の一般的な受容体タイプは、Ｇ−タンパク質またはセカンドメッセンジャー連結型の「代謝調節型」グルタミン酸（ｍＧｌｕＲ）受容体である。どちらのタイプの受容体も、興奮性経路に沿った正常なシナプス伝達を媒介するだけでなく、発達時および生涯を通してシナプス結合の修正に関与すると見られる。『Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｂｏｃｋａｅｒｔ，ａｎｄ  Ｓｌａｄｅｃｚｅｋ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１１，５０８（１９９０）』、『ＭｃＤｏｎａｌｄ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１５，４１（１９９０）』。
【０００３】
本発明は、ｍＧｌｕ受容体、特にｍＧｌｕＲ２受容体の増強薬に関する。ｍＧｌｕＲ受容体は、受容体（ＧＰＣＲ）の上位群に連結されたタイプＩＩＩのＧ−タンパク質に属する。このＧＰＣＲのスーパーファミリーには、カルシウム感知受容体、ＧＡＢＡＢ受容体およびフェロモン受容体が含まれるが、これは受容体タンパク質のアミノ末端部分へのエフェクターの結合により活性化されるという点でユニークである。ｍＧｌｕ受容体は、グルタミン酸で証明された細胞内シグナル伝達経路を調節する能力を媒介すると考えられる。『Ｏｚａｗａ，Ｋａｍｉｙａ  ａｎｄ  Ｔｓｕｚｕｓｋｉ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．，５４，５８１（１９９８）』。それらは、シナプス前にもシナプス後にも局在的なことが示されてきたが、それらはそれぞれ、グルタミン酸もしくはその他の神経伝達物質のいずれかの神経伝達物質の放出を調節し、または神経伝達物質のシナプス後の反応を修正しうる。
【背景技術】
【０００４】
現時点で、積極的に同定され、クローン化され、かつそれらの配列が報告されている８種の異なるｍＧｌｕ受容体がある。これらはさらに、それらのアミノ酸配列の相同性、それらの一定のシグナル伝達機序に影響を及ぼす能力、およびそれらの既知の薬理学的性質に基づき細分される。『Ｏｚａｗａ，Ｋａｍｉｙａ  ａｎｄ  Ｔｓｕｚｕｓｋｉ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．，５４，５８１（１９９８）』。例えば、ｍＧｌｕｌＲおよびｍＧｌｕ５Ｒが含まれるＧｒｏｕｐ  ＩのｍＧｌｕＲ受容体は、Ｇａｑ−タンパク質によりホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化し、その結果、ホスホイノシチドの加水分解の増加および細胞内のカルシウム動員を生じる。Ｇｒｏｕｐ  ＩのｍＧｌｕ受容体を活性化することが報告されているものとしては、ＤＨＰＧ、（Ｒ／Ｓ）−３，５−ジヒドロキシフェニルグリシンを含むいくつかの化合物がある。『Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｇｏｌｄｗｏｒｔｈｙ，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓａｌｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６３，７６９（１９９４）；Ｉｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，ｋｅｕｒｏｒｅｐ．，３，１０１３（１９９２）』。Ｇｒｏｕｐ  ＩＩのｍＧｌｕ受容体は、ｍＧｌｕＲ２受容体およびｍＧｌｕＲ３受容体という２つの異なる受容体からなる。どちらも、Ｇａｉ−タンパク質の活性化によりアデニル酸シクラーゼに対して負の結合を成すことが分かっている。これらの受容体は、１Ｓ，２Ｓ，ＳＲ，６Ｓ−２アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩などの選択的な化合物により活性化することができる。『Ｍｏｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，５２８（１９９７）』、『Ｓｃｈｏｅｐｐ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３６，１（１９９７）』。この活性化が、シナプス内でのグルタミン酸の放出の阻害につながる（Ｃａｒｔｍｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ７５，８８９（２０００））。同様に、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８を含むＧｒｏｕｐ  ＩＩＩのｍＧｌｕ受容体は、Ｇａｉによりアデニル酸シクラーゼに対して負の結合を成し、またＬ−ＡＰ４（Ｌ−（＋）−２−アミノ−４−ホスホノ酪酸）により強力に活性化される。『Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，２４，４３９（１９９４）』。
【０００５】
非選択的なｍＧｌｕＲ２／ｍＧｌｕＲ３受容体作動薬（Ｍｏｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，４８９３，（２０００））は、不安および精神病の多数の動物モデルのほか、統合失調症患者でのヒト臨床試験でも効力が示されてきた（Ｐａｔｉｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１３，１１０２（２００７））。最近の報告書では、ｍＧｌｕＲ２受容体は、抗精神病薬の活性の予測的マウスモデルにおける２成分からなるｍＧｌｕＲ２／ｍＧｌｕＲ３作動薬ＬＹ３７９２６８の作用を媒介するが、ｍＧｌｕＲ３受容体では媒介しないことが示されている。（Ｗｏｏｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｓｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＤＯＩ  １０．１００７／ｓ００２１３−００７−０９７４−ｘ（２００７））。さらに、最近の動物研究では、ｍＧｌｕＲ２受容体の選択的な増強は、そうした非選択的作動薬に対して類似した効果を持つことが示されており（Ｇａｌｉｃｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３１５，１１８１（２００５））、ｍＧｌｕＲ２の選択的、ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭまたはアロステリック増強剤）の発見に関する代替的な方法が示唆されている（『Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６，３１８９，（２００３）』、『Ｐｉｎｋｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，４５９５（２００４）』）。これらの増強薬は、受容体が内在性のグルタミン酸に対して最大の反応をもたらすようにすることにより作用する。こうしたアロステリック増強剤は、「オルトステリック部位」としても知られているグルタミン酸結合部位では結合せず、この極めてよく保護されたオルトステリック部位以外の部位に結合することで有益なものとなりうる。このアプローチの潜在的な利点には、オルトステリック部位へのその結合に際して内在性のリガンドの活性を向上させることにより、明確な薬理学的プロフィールを持たせる機会がある点が含まれる。薬理学的な明確さには、同一の内在性リガンドを共有する関連性のある受容体タイプ間での薬理学的特異性についての潜在性が含まれる。さらに、ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターは、ＬＹ３７９２６８などのｍＧｌｕＲ２作動薬の反応を増強することが示されてきており（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ．Ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．３２，８８１（２００４））、またこれは、ｍＧｌｕＲ２選択的ＰＡＭを使用した治療の代替的方法を表す。
【０００６】
グルタミン酸放出の変化またはシナプス後受容体活性化の変化によるグルタミン酸作動系を含む興奮性アミノ酸受容体の調節と、多様な神経性および精神障害との間に関連があることが次第に明瞭になってきた。例えば、『Ｍｏｎａｇｈａｎ，Ｂｒｉｄｇｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｔｍａｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２９，３６５−４０２（１９８９）』、『Ｓｃｈｏｅｐｐ  ａｎｄ  Ｓａｃａｎｎ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．Ａｇｉｎｇ，１５，２６１−２６３（１９９４）』、『Ｍｅｌｄｒｕｍ  ａｎｄｇａｒｔｈｗａｉｔｅ，Ｔｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１１，３７９−３８７（１９９０）』。こうしたグルタミン酸機能障害の医学的帰結（ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ）から、これらの神経学的過程の軽減が重要な治療目標となっている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｂｏｃｋａｅｒｔ，ａｎｄ  Ｓｌａｄｅｃｚｅｋ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１１，５０８（１９９０）
【非特許文献２】ＭｃＤｏｎａｌｄ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１５，４１（１９９０）
【非特許文献３】Ｏｚａｗａ，Ｋａｍｉｙａ  ａｎｄ  Ｔｓｕｚｕｓｋｉ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．，５４，５８１（１９９８）
【非特許文献４】Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｇｏｌｄｗｏｒｔｈｙ，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓａｌｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６３，７６９（１９９４）
【非特許文献５】Ｉｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，ｋｅｕｒｏｒｅｐ．，３，１０１３（１９９２）
【非特許文献６】Ｍｏｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，５２８（１９９７）
【非特許文献７】Ｓｃｈｏｅｐｐ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３６，１（１９９７）
【非特許文献８】Ｃａｒｔｍｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ７５，８８９（２０００）
【非特許文献９】Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，２４，４３９（１９９４）
【非特許文献１０】Ｍｏｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，４８９３，（２０００）
【非特許文献１１】Ｐａｔｉｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１３，１１０２（２００７）
【非特許文献１２】Ｗｏｏｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｓｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＤＯＩ  １０．１００７／ｓ００２１３−００７−０９７４−ｘ（２００７）
【非特許文献１３】Ｇａｌｉｃｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３１５，１１８１（２００５）
【非特許文献１４】Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６，３１８９，（２００３）
【非特許文献１５】Ｐｉｎｋｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，４５９５（２００４）
【非特許文献１６】Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ．Ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．３２，８８１（２００４）
【非特許文献１７】Ｍｏｎａｇｈａｎ，Ｂｒｉｄｇｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｔｍａｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２９，３６５−４０２（１９８９）
【非特許文献１８】Ｓｃｈｏｅｐｐ  ａｎｄ  Ｓａｃａｎｎ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．Ａｇｉｎｇ，１５，２６１−２６３（１９９４）
【非特許文献１９】Ｍｅｌｄｒｕｍ  ａｎｄｇａｒｔｈｗａｉｔｅ，Ｔｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１１，３７９−３８７（１９９０）
【発明の概要】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、ｍＧｌｕＲ２受容体を含む、代謝調節型グルタミン酸受容体の増強薬であり、代謝調節型グルタミン酸受容体が関与するグルタミン酸機能障害および疾患に関連した神経性、ならびに精神性の障害の治療または予防において有益な、３，５−二置換−１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体を対象とする。本発明はまた、これらの化合物を含む薬剤組成物、ならびに代謝調節型グルタミン酸受容体が関与するこうした疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用をも対象とする。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明には、式Ｉの化合物の第一の属
【００１０】
【化１】
2011510083.tif 000002
またはそれらの医薬品として容認できる塩を包含し、式中：
Ｘは、以下からなる群から選択される：−ＣＨ２−、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ）−；
Ｒ１は、アリール、−Ｃ１−４アルキレン−アリール、ヘテロアリールおよび−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリールで構成される群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキレン−アリールのアリール部分および−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は、１個から置換可能位置の最大数までのＲ３で任意に置換され；
Ｒ２は、Ｃ２−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−４アルキレン−アリール、ヘテロアリールおよび−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリールで構成される群から選択され、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよびＣ３−６シクロアルキルは１から３個のヒドロキシ基で任意に置換され、また前記アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキレン−アリールのアリール部分および−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は、１個から置換可能位置の最大数までのＲ３で任意に置換され；
それぞれのＲ３は：
（１）ハロ、
（２）オキソで任意に置換されたＣ１−８アルキル、
（３）Ｃ２−６アルケニル、
（４）Ｃ２−６アルキニル、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、
（７）Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）Ｃ１−６アルコキシ、
（９）Ｃ１−６ハロアルコキシ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−Ｃ１−４アルキレン−ＣＮ、
（１２）−ＯＨ、
（１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１５）−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（１６）−Ｎ（Ｒ）２、
（１７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２、
（１８）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｃ１−４アルキル（ｋは０、１または２である。）、
（１９）−アリール、
（２０）−ヘテロアリール、
（２１）−Ｃ（Ｏ）−アリール、
（２２）−Ｎ（Ｒ）−アリール、
（２３）ベンジル、
（２４）ベンジルオキシ、
（２５）−ＣＯ２Ｈ、
（２６）−ＳＨ、
（２７）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｒ、
（２８）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ、
（２９）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、および
（３０）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｒ、
で構成される群から独立的に選択され
あるいは、隣接した原子にある２個のＲ３置換基は、それらが結合されている原子と一つに結合して、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含む５員もしくは６員の飽和または部分的に不飽和の単環式環を形成しうるが、前記の環はオキソもしくは１から３個のハロ基またはその両方で任意に置換され、また前記の環はベンゾ基で任意に縮合され；
Ｒ４およびＲ５は、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から独立的に選択され、
それぞれのＲは、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から独立的に選択される。
【００１１】
第一の属において、本発明には、第一の亜属である式Ｉの化合物が含まれ、
ＸはＣＨ２で、
Ｒ２はヘキシルである。
【００１２】
また第一の属において、本発明には、式Ｉの化合物の第二の亜属も含まれ、式中
Ｒ２は１個から５個の置換基Ｒ３で任意に置換されたフェニルである。
【００１３】
本発明には、式Ｉａの化合物の第二の属
【００１４】
【化２】
2011510083.tif 000003
またはそれらの医薬品として容認できる塩も含まれ、式中；
Ｘは、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ１は、アリール、ベンジルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、およびベンジルのフェニル部分は、１個から置換可能な位置の最大数までのＲ３で任意に置換され；
Ｒ２は、Ｃ２−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、および
【００１５】
【化３】
2011510083.tif 000004
からなる群から選択され、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよびＣ３−６シクロアルキルは１から３個のヒドロキシ基で任意に置換され、またそれぞれのＺは独立的にＣＨまたはＮであり；
それぞれのＲ３は：
（１）ハロ、
（２）オキソで任意に置換されたＣ１−８アルキル、
（３）Ｃ２−６アルケニル、
（４）Ｃ２−６アルキニル、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、
（７）Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）Ｃ１−６アルコキシ、
（９）Ｃ１−６ハロアルコキシ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−Ｃ１−４アルキレン−ＣＮ、
（１２）−ＯＨ、
（１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１５）−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（１６）−Ｎ（Ｒ）２、
（１７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２、
（１８）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｃ１−４アルキル（式中ｋは０、１または２である。）、
（１９）−アリール、
（２０）−ヘテロアリール、
（２１）−Ｃ（Ｏ）−アリール、
（２２）−Ｎ（Ｒ）−アリール、
（２３）ベンジル、
（２４）ベンジルオキシ、
（２５）−ＣＯ２Ｈ、
（２６）−ＳＨ、
（２７）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｒ、
（２８）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ、
（２９）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、および
（３０）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｒ、
からなる群から独立的に選択され
あるいは、隣接した原子にある２個のＲ３置換基は、それらが結合されている原子と一つに結合して、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含む５員もしくは６員の飽和または部分的に不飽和の単環式環を形成しうるが、前記の環はオキソもしくは１から３個のハロ基またはその両方で任意に置換され、また前記の環はベンゾ基で任意に縮合され、ならびに
それぞれのＲは、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から独立的に選択される。
【００１６】
第二の属において、本発明には、第三の亜属である式Ｉａの化合物を包含し、式中
Ｘは−ＣＨ２−であり、かつ、
Ｒ２はヒドロキシにより任意に置換されたＣ２−８アルキルである。
【００１７】
第三の亜属において、本発明には式Ｉａの化合物の第一のクラスを包含し、式中Ｒ２はｎ−ブチルである。
【００１８】
また第二の属において、本発明には、第三の亜属である式Ｉａの化合物の第四の亜属も包含し、式中
Ｘは−Ｏ−であり、
Ｒ２は、
【００１９】
【化４】
2011510083.tif 000005
である。
【００２０】
第四の亜属において、本発明には、式Ｉａの化合物の第二のクラスを包含し、式中それぞれのＺはＣＨまたはＮである。
【００２１】
第二のクラスにおいて、本発明には、式Ｉａの化合物のサブクラスを包含し、式中１つのＲ３はパラ位に結合されて存在する。
【００２２】
このサブクラスにおいて、本発明には式Ｉａの化合物の群を包含し、式中Ｒ３はｔ−ブチルである。
【００２３】
また、第二の属において、本発明には、式Ｉａの化合物の第五の亜属を包含し、式中Ｒ１は、フェニル、ナフチル、チエニル、インドリル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、ピラゾリル、インダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ピロロピリジニル、イソチアゾリル、ピラゾロピラダジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、シンノリニルおよびトリアゾロピリジニルからなる群から選択され、１個から置換可能な位置の最大数までのＲ３でそれぞれ任意に置換される。
【００２４】
また、第二の属において、本発明には、式Ｉａの化合物の第六の亜属を包含し、式中Ｒ１はベンジルであり、式中ベンジルのフェニル部分は１個から５個の置換基Ｒ３で任意に置換される。
【００２５】
また、第二の属において、本発明には、式Ｉａの化合物の第七の亜属を包含し、式中Ｒ１は、それらが結合されている原子と一つに結合して、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含む５員もしくは６員の飽和または部分的に不飽和の単環式環を形成する隣接した原子にある２個のＲ３置換基で置換されたアリールであり、前記の環はオキソもしくは１から３個のハロ基またはその両方で任意に置換され、また前記の環はベンゾ基で任意に縮合される。
【００２６】
第七の亜属において、本発明には、式Ｉａの化合物の第三のクラスを包含し、式中Ｒ１は、１，３−ベンゾジオキソリル、９−オキソ−９Ｈ−フルオレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナプタレニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニルおよびフタラジン−１（２Ｈ）−オニルからなる群から選択される。
【００２７】
本発明には：
（５Ｓ）−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−３−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（３−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−ビフェニル−３−イル−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（３−メチルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−エトキシフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−ベンゾイルフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−アセチルフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２−フルオロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３−フルオロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３−クロロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−クロロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
２−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
３−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
４−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
５−ヘキシル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（２−ナフチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（２−チエニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（３−チエニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３−アミノフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−アミノフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
４−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンズアミド、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（４−プロピルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
メチル  ４−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンゾアート、
３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
エチル  ［４−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アセタート、
メチル  ３−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンゾアート、
３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（１−ベンゾチエン−３−イル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−キノリン−６−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（４−イソプロピルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
２−クロロ−４−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
３−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２−フルオロビフェニル−４−イル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−ベンジルフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（３−イソプロポキシフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（２−メチルキノリン−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（５−ピリジン−２−イル−２−チエニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（３−イソプロピルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（１−ヒドロキシイソキノリン−７−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（１−ベンゾチエン−５−イル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（１−ベンゾフラン−５−イル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フルオロ−５−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
５−ヘキシル−３−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
６−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（５−メチル−３−チエニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−イソキノリン−６−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［３−（メチルアミノ）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
２−フルオロ−６−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
５−ヘキシル−３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
［２−フルオロ−４−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アセトニトリル、
５−ヘキシル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−イソチアゾール−４−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−イソチアゾール−５−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（２−メトキシキノキサリン−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（２−メトキシキナゾリン−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３−シクロプロピルフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−シクロプロピルフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−キナゾリン−７−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−キナゾリン−６−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（３−メトキシイソキノリン−７−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（３−メトキシシンノリン−７−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
７−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン、
３−（２−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
２−フルオロ−４−（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−デシル−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ブチル−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−オクチル−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ブタ−３−エン−１−イル−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−（イソブトキシメチル）−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ペンチル−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−｛［（２−エチルヘキシル）オキシ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−（ブトキシメチル）−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（５Ｒ）−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（５Ｒ）−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−｛（５Ｒ）−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝ベンゾニトリル、
（５Ｒ）−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（５Ｒ）−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−３−イソチアゾール−５−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（５Ｒ）−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−３−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（５Ｒ）−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−３−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−｛５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝ベンゾニトリル、
５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−３−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−３−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−３−イソチアゾール−５−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（ビフェニル−４−イルオキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３−エチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−［（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−エチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−イソプロピルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−｛［４−（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−［（３−プロピルフェノキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
エチル  ４−［（２−オキソ−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メトキシ］ベンゾアート、
５−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−［（３，４，５−トリメチルフェノキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−エトキシフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
エチル  ３−［（２−オキソ−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メトキシ］ベンゾアート、
５−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−［（４−プロポキシフェノキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−［（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（ビフェニル−３−イルオキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−ベンゾイルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−［（２−プロピルフェノキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−｛［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（１−ベンゾフラン−６−イルオキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−フェノキシフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−（フェノキシメチル）−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−｛［３−（ジエチルアミノ）フェノキシ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−シクロペンチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３−エチニルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−イソプロピル−３−メチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−［（キノリン−５−イルオキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３−アミノフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−｛［４−（３−オキソブチル）フェノキシ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
エチル  ３−｛４−［（２−オキソ−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパノアート、
５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３−フェノキシフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
メチル  ３−クロロ−４−［（２−オキソ−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メトキシ］ベンゾアート、
５−［（２，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（３−ベンゾイルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（イソキノリン−７−イルオキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−アニリノフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−［（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（２，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−［（キノリン−８−イルオキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（４−アセチル−２−メチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−［（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−｛［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−フェニル−５−［（キノリン−６−イルオキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−ベンジル−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−ベンジル−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（２−メトキシベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（３−メトキシベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（４−メトキシベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
２−［（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ベンゾニトリル、
３−［（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ベンゾニトリル、
４−［（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ベンゾニトリル、
５−ヘキシル−３−（２−メチルベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（３−メチルベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−（４−メチルベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
メチル  ４−［（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ベンゾアート、
３−（４−フルオロベンジル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２−クロロベンジル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３−クロロベンジル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３−フルオロベンジル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
メチル  ３−［（５−ヘキシル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ベンゾアート、
３−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（２−フルオロベンジル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−ヘキシル−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−クロロベンジル）−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（メチル）アミノ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
５−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アミノ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、および
５−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
からなる群から選択される化合物
または、上記のいずれかの化合物の医薬品として容認できる塩を包含する。
【００２８】
本発明にはまた、式Ｉａの化合物を医薬品として容認できる担体と組み合わせて含む薬剤組成物を包含する。
【００２９】
本発明にはまた、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を患者へ投与することを含む、それを必要とする患者におけるグルタミン酸機能障害に関連した神経性または精神性の障害を治療するための方法を包含する。本発明にはまた、グルタミン酸機能障害に関連した神経性または精神性の障害が統合失調症であるこの方法を包含する。
【００３０】
「アルキル」、ならびにアルコキシ、アルカノイルなど接頭語「ａｌｋ」を持つその他の基は、直鎖もしくは分岐鎖またはその組み合わせでありうる炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびこれに類するものが含まれる。
【００３１】
「アルキレン」は、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−など、両端に置換される基を持つ、直鎖または分岐鎖の炭素原子を意味する。
【００３２】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換された、上記で定義したアルキルを意味する。
【００３３】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上の水素原子がヒドロキシ原子で置換された、上記で定義したアルキルを意味する。
【００３４】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が含まれ、直鎖もしくは分岐鎖またはその組み合わせでありうる炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、およびこれに類するものが含まれる。
【００３５】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合が含まれ、直鎖もしくは分岐鎖またはその組み合わせでありうる炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルおよびこれに類するものが含まれる。
【００３６】
「シクロアルキル」は、単環式または二環式の飽和環状炭素を意味し、そのそれぞれが３個から１０個の炭素原子を持つ。シクロアルキルの「縮合類似体」は、アリール基またはヘテロアリール基に縮合され、その結合点が非芳香族部分である単環式の環を意味する。シクロアルキルおよびその縮合類似体の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル、およびこれに類するものが含まれる。
【００３７】
「アルコキシ」は、表示数の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−６アルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびこれに類するものが含まれる。
【００３８】
「シクロアルコキシ」は、シクロプロピルオキシなど、上記に定義したとおり酸素原子に結合されたシクロアルキルを意味する。
【００３９】
「アリール」は、炭素原子のみを有する単環式または二環式の芳香環を意味する。    アリールの例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニル、およびこれに類するものが含まれる。
【００４０】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子が含まれる少なくとも１個の環を有し、各環に５個または６個の原子が含まれる、単環式または二環式の芳香環を意味する。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、およびこれに類するものが含まれる。
【００４１】
「ハロゲン」および「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００４２】
本発明の化合物は、代謝調節型グルタミン酸（ｍＧｌｕＲ）受容体機能の増強薬であるが、特にｍＧｌｕＲ２受容体の増強薬である。つまり、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ  受容体のグルタミン酸認識部位では結合しないと見られるが、グルタミン酸またはグルタミン酸作用薬の存在下で、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ受容体の反応を増大させる。本増強薬は、そうした受容体のグルタミン酸またはグルタミン酸作用薬に対する反応を増加させる能力によって、ｍＧｌｕＲ受容体でのその効果を持ち、受容体の機能を増強させることが期待される。本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２受容体のグルタミン酸およびグルタミン酸作用薬の有効性を増大させることが期待されるものと認識される。従って、本発明の増強薬は、本書で治療の対象として記載したグルタミン酸機能障害に関連する各種の神経性および精神性の障害、ならびに当業者により理解されるこうした増強薬により治療が可能なその他の障害の治療に有用であることが期待される。
【００４３】
本発明の化合物には、１つ以上の不斉中心が含んでいてもよく、またそのため、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、ならびに個別のジアステレオマーとして存在しうる。分子上のさまざまな置換基の性質に応じて、追加的な不斉中心が存在することもある。こうしたそれぞれの不斉中心は、２つの光学異性体を独立的に生じ、また可能性のあるすべての光学異性体およびジアステレオマーが、混合物として、あるいは純粋もしくは部分的に精製した化合物として、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物のこうしたすべての異性体を含むことが意図される。式Ｉは、このクラスの化合物の構造を、好ましい立体化学なしに示すものである。
【００４４】
これらのジアステレオマーの独立的な合成、またはそれらのクロマトグラフィーによる分離は、当技術分野で知られているとおり、本書で開示した方法論を適切に修正することで達成できる。これらの絶対的な立体化学は、必要に応じて既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導される結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学により決定しうる。
【００４５】
希望する場合には、化合物のラセミ混合物は、個別のエナンチオマーが単離されるように分離される。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物に結合させてジアステレオマー混合物を形成し、その後で分別再結晶またはクロマトグラフィーなどの標準方法で個別のジアステレオマーを分離するなど、当技術分野で既知の方法により遂行できる。共役反応は、鏡像異性的に純粋な酸または塩基を使用した塩の生成であることがよくある。次にキラル残留物の追加による切断によって、ジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換することもできる。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用したクロマトグラフ法により、直接的に分離することもできるが、この方法は当技術分野では周知である。
【００４６】
あるいは、ある化合物の任意のエナンチオマーは、当技術分野で既知の方法により、配置が既知の光学的に純粋な出発物質または試薬を使用した立体選択的合成により得ることができる。
【００４７】
「医薬品として容認できる塩」という用語は、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含む、医薬品として容認できる非中毒性の塩基または酸から調製した塩をいう。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、およびこれに類するものが含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在してもよく、また水和物の形態でもよい。医薬品として容認できる有機非中毒性の塩基に由来する塩には、一級アミン、二級アミン、および三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびにアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、およびこれに類するものなどの塩基性イオン交換樹脂が含まれる。
【００４８】
本発明の化合物が塩基性のとき、塩は無機酸および有機酸を含む医薬品として容認できる非中毒性の酸から調製しうる。こうした酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびそれに類するものが含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、および酒石酸が特に好ましい。本書で使用するとき、式Ｉの化合物への言及には、医薬品として容認できる塩も含まれることが意図されているものと理解される。
【００４９】
本発明を例証するものは、実施例および本書で開示された化合物の使用である。本発明の範囲内の特定の化合物には、下記の実施例で開示した化合物からなる群から選択される化合物、およびそれらの医薬品として容認できる塩およびそれらの個別のジアステレオマーが含まれる。
【００５０】
主題の化合物は、化合物の有効量の投与を含む、こうした阻害を必要とする哺乳動物などの患者において代謝調節型グルタミン酸受容体活性を増強する方法において有用である。本発明は、本書で開示した化合物の代謝調節型グルタミン酸受容体活性の増強薬としての使用を対象とする。霊長類、特にヒトに加えて、さまざまなその他の哺乳類を、本発明の方法に従って治療できる。
【００５１】
本発明はさらに、本発明の化合物を薬学的担体または希釈剤と組み合わせることを含む、ヒトおよび動物において代謝調節型グルタミン酸受容体活性を増強するための薬剤の製造方法を対象とする。
【００５２】
本方法で治療する対象は、一般に哺乳動物であり、望ましくは代謝調節型グルタミン酸受容体活性の増強が好ましいヒト、男性または女性である。「治療的に有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医が追求の対象としている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的な反応を誘発する主題の化合物の量を意味する。当業者は、本発明の化合物の有効量を用いて、その時点で同障害を罹患している患者を治療することにより、または同障害を罹患している患者を予防的に治療することにより、神経性および精神性の障害に影響を及ぼしうることが理解される。本書で使用するとき、「治療」および「治療すること」という用語は、本書で説明した神経性および精神性の障害の進行を減速する、妨害する、制止する、抑制する、または停止させるあらゆる過程を意味するものの、必ずしも、特にそうした病気または障害にかかりやすい患者において、すべての障害の症状の完全な除去、ならびに言及した状態の予防的治療を示すわけではない。
【００５３】
本書で使用するとき、「組成物」という用語は、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせにより直接的または間接的に得られる一切の生成物を含むことが意図される。薬剤組成物に関連するこうした用語は、有効成分、および担体を形成する不活性成分を含む生成物、ならびに直接的または間接的に、２つ以上の任意の成分の組み合わせ、錯体化もしくは凝集、または１つ以上の成分の解離、または１つ以上の成分のその他の種類の反応もしくは相互作用によって生じる何らかの生成物が含まれることが意図される。従って、本発明の薬剤組成物には、本発明の化合物および医薬品として容認できる担体を混合することにより生成される任意の組成物が含まれる。「医薬品として容認できる」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤形態のその他の成分と適合性があり、かつそのレシピエントに対して有害でないことが必要であることを意味する。
【００５４】
化合物「の投与」および「を投与すること」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする個体に供与することを意味することが理解されるべきである。
【００５５】
本発明による代謝調節型グルタミン酸受容体活性、特にｍＧｌｕＲ２活性の阻害剤としての化合物の有用性は、当技術分野で既知の方法で実証されうる。阻害定数は、下記のとおり決定される。本発明の化合物は、蛍光レーザーイメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）に基づく試験法で試験しうる。この試験法は、乱交雑Ｇ−タンパク質と結合する組み換え受容体を発現する全細胞でのＣａ２＋動員をモニターする一般的な機能的試験法である。安定して組み換えヒトｍＧｌｕＲ２を発現するＣＨＯ  ｄｈｆｒ−細胞およびＦｌｕｏ−４  ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールズバッド）を充填したＧα１６を用量反応の化合物で処理し、作動活性についてＦＬＩＰＲ３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、カリフォルニア州サニーデール）でＣａ２＋反応をモニターする。その後、ＥＣ２０濃度のグルタミン酸（９００ｎＭ）を加えた後で、増強反応をモニターする。作動薬の各濃度の化合物での最大カルシウム反応または増強を、用量反応としてプロットし、曲線を４パラメーターの論理方程式に当てはめて、反復非線形カーブフィッティングソフトウェアプログラムを使用してＥＣ５０およびＨｉｌｌ係数が得られる。
【００５６】
本発明の化合物はまた、［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ試験法でも試験しうる。［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合の刺激は、未変性および組み換え受容体の薄膜プレパラートでＧαｉ結合した受容体をモニターする一般的な機能的試験法である。ｈｍＧｌｕ２  ＣＨＯ−Ｋ１（５０μｇ）を安定して発現する細胞からの薄膜を、９６ウェルプレート内で、ＧＴＰγＳ３５（０．０５ｎＭ）、ＧＤＰ（５μＭ）および化合物の存在下で１時間培養する。９６ウェル細胞ハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ、メリーランド州ゲイザースバーツ）を使用して、ＵｎｉｆｉｌｔｅｒｇＦ／Ｂプレート（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、コネティカット州メリデン）上での急速ろ過により、反応を停止させる。Ｔｏｐｃｏｕｎｔカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、米国コネティカット州メリデン）を使用して、フィルタープレートを計数する。化合物を増強薬として評価するときは、グルタミン酸（１μＭ）の存在下で試験する。グルタミン酸（増強薬）の活性化（作動薬）または増強曲線を、４パラメーター論理方程式に当てはめ、反復非線形カーブフィッティングソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して、ＥＣ５０およびＨｉｌｌ係数を求める。
【００５７】
特に、下記の実施例の化合物は、ＦＬＩＰＲ試験法でのｍＧｌｕＲ２受容体の増強における活性を示すが、一般にＥＣ５０は約１０μＭ未満である。本発明の範囲内の好ましい化合物は、ＦＬＩＰＲ試験法およびＧＴＰｙＳ試験法でｍＧｌｕＲ２受容体を増強する活性を持ち、ＥＣ５０は約１μＭ未満である。下記の実施例では、ＥＣ２０濃度のグルタミン酸（９００ｎＭ）の存在下で、最低１．８倍のグルタミン酸応答の増強を生じた。こうした結果は、ｍＧｌｕＲ２受容体活性の増強薬としての使用における化合物の内因性の活性を示すものである。
【００５８】
ｍＧｌｕＲ２受容体を含む代謝調節型グルタミン酸受容体は、広範にわたる生物学的機能に関係してきた。このことは、ヒトまたはその他の種での多様な病気過程におけるこれらの受容体の潜在的な役割を示唆してきた。
【００５９】
本発明の化合物は、以下の状態または疾患のうち１つ以上を含む、グルタミン酸機能障害に関連する各種の神経性および精神性の障害の治療、予防、軽減、抑制またはそのリスクの低減において有用性を持つ。心臓バイパス手術および移植後の脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性ニューロン損傷、痴呆（エイズにより誘発された痴呆を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼球損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物性のパーキンソン病、振戦を含む筋痙直を伴う筋痙縮および障害、てんかん、痙攣、偏頭痛（片頭痛を含む）、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱（アヘン剤、ニコチン、たばこ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静薬、催眠薬などの物質を含む）、精神病、統合失調症、不安（全般性不安障害、恐慌性障害、および強迫性障害を含む）、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含む）、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、眼の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、苦痛（急性および慢性の痛みの状態、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、および外傷後の苦痛を含む）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、自閉症、自閉症スペクトル障害、注意欠陥多動障害、および行動障害などの急性の神経性および精神性の障害。
【００６０】
上記の障害のうち、偏頭痛、不安、統合失調症、およびてんかんの治療が、特に重要である。好ましい実施形態において、本発明では、それを必要とする患者に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、偏頭痛を治療する方法が提供される。別の好ましい実施形態において、本発明では、それを必要とする患者に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、不安を予防または治療する方法が提供される。特に好ましい不安障害は、全般性不安障害、恐慌性障害、および強迫性障害である。別の好ましい実施形態において、本発明では、それを必要とする患者に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、統合失調症を治療する方法が提供される。さらに別の好ましい実施形態において、本発明では、それを必要とする患者に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、てんかんを治療する方法が提供される。
【００６１】
本発明により治療されるグルタミン酸機能障害に関連した神経性および精神性の障害のうち、偏頭痛、不安、統合失調症、およびてんかんの治療が特に好ましい。特に好ましい不安障害は、全般性不安障害、恐慌性障害、および強迫性障害である。
【００６２】
一実施形態において、本発明では、それを必要とする患者に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、統合失調症を治療する方法が提供される。利用可能な診断ツール情報源の一つである『Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ（２００６−２００７）』において、統合失調症は、精神病（現実との接触の喪失）、幻覚（偽りの知覚）、妄想（偽りの信念）、発話および行動の混乱、感情の無抑揚（感情の範囲が限定的）、認知障害（推論および問題解決の障害）、および職業的および社会的機能障害を特徴とする。当業者であれば、偏頭痛を含め神経性および精神性の障害について別の命名法、疾病分類学、および分類系統があること、またそれらの系統は医学の進歩とともに発展することが理解される。
【００６３】
従って、一実施形態において、本発明では、それを必要とする患者に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、偏頭痛を治療する方法が提供される。利用可能な診断ツールの情報源の一つである『Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（２３’ｄ  Ｅｄ．，１９８２，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ』において、偏頭痛は、周期性頭痛の症状群で、通常は側頭痛および片頭痛で、頻繁に過敏、吐き気、嘔吐、便秘または下痢、および輝所恐怖症を伴うと定義される。本書で使用するとき、「偏頭痛」という用語は、これらの周期性頭痛、側頭痛および片頭痛の両方、関連する過敏、吐き気、嘔吐、便秘または下痢、輝所恐怖症、および関連するその他の症状が含まれる。当業者であれば、偏頭痛を含む神経性および精神性の障害について別の命名法、疾病分類学、および分類系統があること、またそれらの系統は医学の進歩とともに発展することが理解される。
【００６４】
別の実施形態において、本発明では、それを必要とする患者に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、不安を治療する方法が提供される。現時点で、『Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）（精神障害の診断と統計の手引き（ＤＳＭ第４版））（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）』の第４版では、不安および関連する障害を含む診断ツールが提供されている。これらには、広場恐怖症を伴うもしくは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的病状による不安障害、物質誘発性不安障害および別途特定していない不安障害が含まれる。本書で使用するとき、「不安」という用語には、ＤＳＭ第４版に記載されている不安障害および関連する障害が含まれる。当業者であれば、神経性および精神性の障害、ならびに特定の不安について別の命名法、疾病分類学、および分類系統があること、またそれらの系統は医学の進歩とともに発展することが理解される。従って、「不安」という用語には、その他の診断情報源に記載されている類似した障害も含まれることが意図される。
【００６５】
別の実施形態において、本発明では、それを必要とする患者に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、うつ病を治療する方法が提供される。現時点で、『Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）（精神障害の診断と統計の手引き（ＤＳＭ第４版））（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）』の第４版では、うつ病および関連する障害を含む診断ツールが提供されている。うつ病性障害には、例えば、突発性大うつ病または反復性大うつ病性障害、および気分変調性障害、抑うつ神経症、および神経症性うつ病；摂食障害、体重減少、不眠症および早朝覚醒、および精神運動制止を含む憂鬱；食欲の増進、過眠症、精神運動性激越または被刺激性、不安および恐怖症を含む非定型欝病（または反応性抑うつ）、季節性情動障害；または双極性障害もしくは躁鬱病、例えば、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害および気分循環性障害が含まれる。本書で使用するとき、「うつ病」という用語には、ＤＳＭ第４版に記載されているうつ病障害および関連する障害が含まれる。
【００６６】
別の実施形態において、本発明では、それを必要とする患者に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、てんかんを治療する方法が提供される。現時点で、特発性、症候性、および原因不明性を含む、てんかんに関連したいくつかのタイプおよびサブタイプの発作がある。これらのてんかん性発作は、限局性または全身性でありうる。これらはまた、単純性または複雑性でもありうる。てんかんは、『Ｅｐｉｌｅｐｓｙ：Ａ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｔｅｘｔｂｏｏｋ．Ｅｄ．ｂｙ  Ｊｅｒｏｍｅ  Ｅｎｇｅｌ，Ｊｒ．ａｎｄ  Ｔｉｍｏｔｈｙ  Ａ．Ｐｅｄｌｅｙ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９７）』などの当該技術分野における記載がある。現時点で、『Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｎｉｎｔｈ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ（ＩＣＤ−９）』により、てんかんおよび関連する障害を含む診断ツールが提供されている。これらには、全般非痙攣性てんかん、全般痙攣性てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態、意識障害を伴う部分てんかん、意識障害を伴わない部分てんかん、乳児けいれん、持続性部分てんかん、その他の形態のてんかん、詳細不明のてんかんが含まれる（特に規定のない限り）。本書で使用するとき、「てんかん」という用語には、これらすべてのタイプおよびサブタイプが含まれる。当業者であれば、てんかんを含む神経性および精神性の障害について別の命名法、疾病分類学、および分類系統があること、またそれらの系統は医学の進歩とともに発展することが理解される。
【００６７】
主題の化合物はさらに、本書に記載した疾患、障害および状態の予防、治療、抑制、改善、またはそのリスクの低減のための方法において有用である。
【００６８】
主題の化合物はさらに、ｍＧｌｕＲ作動薬を含むその他の薬剤との組み合わせで、本書に記載した疾患、障害および状態の予防、治療、抑制、改善、またはそのリスクの低減のための方法において有用である。
【００６９】
「増強量」という用語は、ｍＧｌｕＲ作動薬の量、つまり有効量の本発明の化合物と組み合わせて投与するとき、本書に記載した神経性および精神性の障害の治療において有効な作動薬の投薬量を意味する。増強量は、ｍＧｌｕＲ作動薬を有効量の本発明の化合物なしで投与するときと同一の効果を与えるために必要な量より少ない量であることが期待される。
【００７０】
増強量は、従来的な技術の使用により、また類似した状況下で得られた結果を観察することにより、当業者である担当診断医によってたやすく決定できる。式Ｉの化合物と組み合わせて投与するｍＧｌｕＲ作動薬の容量である、増強量の決定において、限定はされないが、投与を選択するｍＧｌｕＲ作動薬（その効力および選択性を含む）、同時投与する式Ｉの化合物、哺乳動物の種、その大きさ、年齢、および全般的健康、関与する特定の障害、障害の関与の度合いまたは重症度、個別の患者の反応、投与の様式、投与する製剤の生物学的利用能特性、選択した投与計画、その他の併用薬の使用、およびその他関連する状況などを含む多数の要因が担当診断医により考慮される。
【００７１】
有効量の式Ｉの化合物と組み合わせて投与されるｍＧｌｕＲ作動薬の増強量は、体重１キログラム１日当たり約０．１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）から約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙまで変化することが期待され、また有効量の式Ｉの化合物なしで投与したときと同じ効果を提供するために必要な量よりも少ない量であることが期待される。同時投与するｍＧｌｕ作動薬の好ましい量は、当業者により決定されうる。
【００７２】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物またはその他の薬物が有用性を持ちうる疾患もしくは状態の治療、予防、抑制、改善、またはそのリスクの低減において、１つ以上のその他の薬物と組み合わせて使用しうるが、この場合、この薬物の組み合わせはまとめて、いずれかの薬物単体でよりも安全または効果的である。こうしたその他の薬物は、そのために一般的に使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時的または経時的に投与しうる。式Ｉの化合物が１つ以上のその他の薬物と同時的に使用されるとき、そうしたその他の薬物および式Ｉの化合物を含む単位投与形態での薬剤組成物が好ましい。ただし、併用療法には、式Ｉの化合物および１つ以上のその他の薬物が異なる重複した予定で投与される治療も含まれる。また、１つ以上のその他の有効成分との組み合わせで使用するとき、本発明の化合物およびその他の有効成分は、それぞれを単回で使用したときよりも少ない用量で使用しうることも意図されている。従って、本発明の薬剤組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１つ以上のその他の有効成分を含有するものも含まれる。
【００７３】
上記の組み合わせには、本発明の化合物と、その他の１つの有効な化合物とだけでなく、２つまたはそれ以上のその他の有効な化合物との組み合わせが含まれる。
【００７４】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、抑制、改善、またはそのリスクの低減に使用されるその他の薬物との組み合わせで使用しうる。こうしたその他の薬物は、そのために一般的に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時的または経時的に投与しうる。本発明の化合物が１つ以上のその他の薬物と同時に使用されるときは、本発明の化合物に加えて、そうしたその他の薬物を含む薬剤組成物が好ましい。従って、本発明の薬剤組成物には、本発明の化合物に加えて、１つ以上のその他の有効成分も含有するものが含まれる。
【００７５】
本発明の化合物の、第二の有効成分に対する重量比は変化させることができ、各成分の効果的な用量に依存する。一般に、それぞれの効果的な用量が使用される。従って、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせるとき、本発明の化合物のその他の薬剤に対する重量比は一般に、約１０００：１から約１：１０００の範囲であり、約２００：１から約１：２００が好ましい。本発明の化合物とその他の有効成分の組み合わせは一般に、上述の範囲内であるが、各事例において、各有効成分の効果的な用量が使用されるべきである。
【００７６】
こうした組み合わせにおいて、本発明の化合物とその他の活性薬剤は、別個に、または同時に投与しうる。加えて、一方の要素の投与は、他方の薬剤の投与の前後または同時のいずれでもよい。
【００７７】
本発明の化合物は、経口的、非経口的（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射または注入、皮下注射、または植込錠）、吸入スプレーにより、経鼻的、経膣的、経直腸的、舌下、または局所的投与経路で投与でき、また単体または従来的な非中毒性の医薬品として容認できる、各投与経路について適切な担体、アジュバントおよび媒体を含む適切な単位投与製剤とともに調剤しうる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル、その他などの温血動物の治療に加え、本発明の化合物は、ヒトにおける使用について効果的である。
【００７８】
本発明の化合物の投与のための薬剤組成物は、従来的に単位投与形態で提供することができ、また製薬技術で周知の何らかの方法で調製しうる。すべての方法には、有効成分を１つ以上の副成分から構成される担体と関連付ける手順が含まれる。薬剤組成物は一般に、有効成分を液体担体もしくは細かい粉末にした固体担体またはその両方に一様にかつ密接に関連させた後、必要に応じて、生成物を希望の製剤形態に形作ることで調製される。薬剤組成物において、目的の有効成分には、疾患の過程または状態に対して希望の効果を生成するのに十分な量が含まれる。本書で使用するとき、「組成物」という用語は、特定の量の特定の成分から構成される生成物、ならびに特定の成分を指定された量で組み合わせることで直接的または間接的に得られる一切の生成物を含むことが意図される。
【００７９】
経口用として意図される薬剤組成物は、薬剤組成物の製造技術で既知の任意の方法に従い調製ができ、またこうした組成物には、薬剤として的確で口当たりのよい製剤を提供する目的で、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤が含まれうる。錠剤には、錠剤の製造に適切な毒性のない医薬品として容認できる賦形剤と混合した活性成分が含まれる。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈液；顆粒化物質や分解剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤にはコーティングを施さないことも、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させることでより長期間作用が持続するように既知の技術によりコーティングを施すこともできる。経口用の組成物はまた、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油媒体、例えばピーナツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提示することもできる。
【００８０】
水性懸濁液には、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合する活性化合物を含みうる。油性懸濁液は、有効成分を適切な油に懸濁させることで調製しうる。水中油乳濁液を採用することもできる。水添加による水性懸濁液の調製に適切な分散性の粉末および顆粒により、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の防腐剤と混合した有効成分が提供される。
【００８１】
本発明の薬剤組成物は、水溶性または油性の滅菌注入懸濁液という形態を取ることができる。本発明の化合物はまた、直腸投与のために坐薬という形態で投薬することもできる。局所用途の場合は、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、懸濁液の溶液なども採用しうる。本発明の化合物は、吸入による投与用にも調製しうる。本発明の化合物は、当技術分野で既知の方法による経皮パッチにより投与することもできる。
【００８２】
本発明の薬剤組成物および方法はさらに、通常上述の病理学的状態の治療において適用される本書に記載したようなその他の治療的に活性の化合物で構成されうる。
【００８３】
代謝調節型グルタミン酸受容体活性の増強を必要とする状態の治療、予防、抑制、改善、またはリスクの低減において、適切な投薬量レベルは、一般に患者体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．０１から５００ｍｇで、単回投与または複数回投与で投与できる。望ましくは、投与レベルは、１日当たり約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇで、さらに望ましくは１日当たり約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与レベルは、１日当たり約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１から５０ｍｇ／ｋｇともしうる。この範囲で、投薬は１日当たり０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇとしうる。経口投与については、組成物は、治療対象の患者への対症的な投薬の調節のために、１．０から１０００ミリグラムの有効成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムの有効成分を含む錠剤の形態で供給することが好ましい。化合物は、１日当たり１から４回の療法で投与でき、１日１回または２回が好ましい。
【００８４】
グルタミン酸機能障害に関連した神経性および精神性の障害もしくは本発明の化合物が指示されるその他の疾患を治療、予防、抑制、軽減またはリスク低減するときには、一般に本発明の化合物を動物の体重１キログラム当たり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムを１日１回投与するとき、望ましくは、単回の１日量として、または分割量で１日２回から６回、または徐放性の形態で投与するとき、満足できる結果が得られる。ほとんどの大型の哺乳類については、合計１日投薬量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラムで、望ましくは約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、合計１日量は、一般に約７ミリグラムから約３５０ミリグラムとなる。この投薬療法は、最適の治療反応が提供されるよう調節しうる。
【００８５】
ただし、任意の特定の患者についての特定の用量レベルおよび投薬の頻度は変化し、および採用した特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全般的健康、性別、食餌、投与の方法・時刻、排泄率、複合薬、特定の状態の重症度、および治療をうける対象など、さまざまな要因に依存することが理解される。
【００８６】
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を、以下のスキームおよび実施例で示す。出発物質は、当技術で周知の、または本書で説明した手順に従い生成される。本発明の化合物は、多様な方法で調製しうる。
【００８７】
一般的スキーム：
一般的スキームＡ：
エピクロロヒドリン（Ａ−１）を、塩基性条件下で、さまざまなフェノール（Ａ−２）と反応させて、アリールグリシジルエーテル（Ａ−３）を生成できる。塩基の存在下でグリシジルエーテル（Ａ−３）をカルバミン酸エチルと熱反応させると、オキサゾリジノン（Ａ−４）が得られる。これらのオキサゾリジノンが、各種のアリールおよびヘテロハロゲン化アリール（Ａ−５）への銅により促進されるカップリングを使用して、空いた窒素位置で官能基化され、最終的なＮ−アリール化オキサゾリジノン（Ａ−６）が得られる。
【００８８】
【化５】
2011510083.tif 000006
【００８９】
一般的スキームＢ：
同様な方法で、塩基の存在下で、置換したエポキシ（Ｂ−１）をカルバミン酸エチルと熱的に反応させて、オキサゾリジノン（Ｂ−２）を得ることができる。これらのオキサゾリジノンが、各種のアリールおよびヘテロハロゲン化アリール（Ｂ−３）への銅により促進されるカップリングを使用して、空いた窒素位置で官能基化され、最終的なＮ−アリール化オキサゾリジノン（Ｂ−４）が得られる。
【００９０】
【化６】
2011510083.tif 000007
【００９１】
一般的スキームＣ：
代替的な順序により、後期段階での光延法によるＲ２置換基の変化が可能である。ベンジルグリシジルエーテル（Ｃ−１）を、Ｒ１置換したカルバミン酸塩と熱的に縮合すると、オキサゾリジノン（Ｃ−２）が得られる。ベンジルエーテルの除去を、ＥｔＯＨ中のパールマン触媒により行い、アルコール（Ｃ−３）が得られる。各種のフェノールとの光延反応により、最終的なオキサゾリジノン（Ｃ−４）が得られる。
【００９２】
【化７】
2011510083.tif 000008
【００９３】
一般的スキームＤ：
オキサゾリジノンＮＨの代替的な官能基化は、炭酸セシウムおよび各種の求電子試薬を使用したＤ−１の直接的なアルキル化によっても可能で、オキサゾリジノンＤ−２が得られる。
【００９４】
【化８】
2011510083.tif 000009
【００９５】
一般的スキームＥ：
類似した方法で、スキームＥにより、Ｒ２置換基の後期段階での変化およびアミン側鎖の導入が達成される。ＳｍＩ３の存在下で、エピブロモヒドリン（Ｅ−１）をイソシアン酸塩と直接反応させると、ブロモオキサゾリジノン（Ｅ−２）が得られる。これらの求電子試薬を各種のアミンまたはその他の求核試薬と反応させると、最終的なオキサゾリジノン（Ｅ−３）を得ることができる。
【００９６】
【化９】
2011510083.tif 000010
【実施例】
【００９７】
実施例１
【００９８】
【化１０】
2011510083.tif 000011
（２Ｓ）−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］オキシラン（１−３）
（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン（１−１）（２５ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）に６４℃で、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１−２）（２４ｇ、１６０ｍｍｏｌ、１．０当量）および水酸化ナトリウム（６．７ｇ、１７０ｍｍｏｌ、１．１当量）を水（５０ｍＬ）に入れた暖かい溶液を加え、１時間勢いよく撹拌した。混合物を６４℃で７時間撹拌し、室温まで冷ました。水溶液をジエチルエーテルで抽出し、混合した有機抽出物を飽和水溶性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、（２Ｓ）−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］オキシラン（１−３）が透明な液体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【００９９】
（５Ｓ）−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１−４）
（２Ｓ）−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］オキシラン（１−３）（１５ｇ、７３ｍｍｏｌ、１．０当量）、カルバミン酸エチル（６．５ｇ、７３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、０．０２０当量）の混合物を１４５℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、（５Ｓ）−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン｝１−（１−４）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５０．３（実測値）、２５０．１（計算値）。
【０１００】
（５Ｓ）−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−３−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１）
（５Ｓ）−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１−４）（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１．３ｍＬ、１．３ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．４当量）、無水炭酸セシウム（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．５当量）および３−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（１−５）（１．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ、１．１当量）のジオキサン（６０ｍＬ）中での混合物を、密封したバイアル中で１２５℃で１６時間加熱した。混合物を冷まし、濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、（５Ｓ）−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−３−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．１７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８３．４（実測値）、３８３．１（計算値）。
【０１０１】
以下の化合物が、上記の３−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（１−５）の代わりに対応するハロゲン化アリールを使用して調製された。
【０１０２】
【表１】
2011510083.tif 000012
2011510083.tif 000013
2011510083.tif 000014
2011510083.tif 000015
2011510083.tif 000016
2011510083.tif 000017
2011510083.tif 000018
2011510083.tif 000019
2011510083.tif 000020
2011510083.tif 000021
2011510083.tif 000022
2011510083.tif 000023
2011510083.tif 000024
2011510083.tif 000025
2011510083.tif 000026
2011510083.tif 000027
2011510083.tif 000028
2011510083.tif 000029
2011510083.tif 000030
2011510083.tif 000031
2011510083.tif 000032
2011510083.tif 000033
2011510083.tif 000034
2011510083.tif 000035
2011510083.tif 000036
2011510083.tif 000037
2011510083.tif 000038
2011510083.tif 000039
【０１０３】
実施例１５８
【０１０４】
【化１１】
2011510083.tif 000040
５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２−２）
Ｎ−ｔｅｒｔ−Ｂｏｃアニリン（２８ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ベンジルグリシジルエーテル（２−１）（２２ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ、０．７３ｇ、７．２ｍｍｏｌ、０．０５０当量）の混合物を１４５℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２−２）が浅黄色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，７Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８４．４（実測値）、２８４．１（計算値）。
【０１０５】
５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２−３）
５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２−２）（３０ｇ、１１０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびパラジウム水酸化物／炭素（２０％）（１２ｇ）をエタノール（２００ｍＬ）中で混合したものを、５５℃で水素バルーン下で１６時間加熱した。混合物を冷却し、セライトを通過させて濾過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２−３）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１９４．２（実測値）、１９４．１（計算値）。
【０１０６】
５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１５８）
５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２−３）（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（９３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＰＳ−ｔｒｉｐｈｅｎｙｌ  ホスフィン（２ｍｍｏｌ／グラム）（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）中で混合したものに、ＤＩＡＤ（０．１２ｍＬ、１２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えて、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。混合したろ液を濃縮し、逆相液体クロマトグラフ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ、２０×１５０ｍｍカラム；０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配ｗ／０．１０％ＴＦＡ存在下）で精製すると、５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１５８）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３２６．４（実測値）、３２６．２（計算値）。
【０１０７】
以下の化合物が、上記の４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールの代わりに対応するフェノールを使用して調製された。
【０１０８】
【表２】
2011510083.tif 000041
2011510083.tif 000042
2011510083.tif 000043
2011510083.tif 000044
2011510083.tif 000045
2011510083.tif 000046
2011510083.tif 000047
2011510083.tif 000048
2011510083.tif 000049
2011510083.tif 000050
2011510083.tif 000051
2011510083.tif 000052
2011510083.tif 000053
2011510083.tif 000054
2011510083.tif 000055
2011510083.tif 000056
【０１０９】
実施例２３７
【０１１０】
【化１２】
2011510083.tif 000057
５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３−２）
１，２−ｅｐｏｘｙｏｃａｔｅ（３−１）（２４．１ｍＬ、２０．２ｇ、１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、カルバミン酸エチル（１４．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（０．２１０ｍＬ、０．１５２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、０．０１０当量）の混合物を１４５℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、水を加え、および沈殿物をろ過して回収した。ろ液をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３−２）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，８Ｈ），０．９０（ｍ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１７２．３（実測値）、１７２．１（計算値）。
【０１１１】
３−ベンジル−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例２３７）
５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３−２）（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、無水炭酸セシウム（２８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）および臭化ベンジル（０．０６９ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を５５℃で１６時間加熱した。混合物を冷まして、ろ過した。ろ液を逆相液体クロマトグラフ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ、２０×１５０ｍｍカラム；０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配ｗ／０．１０％ＴＦＡ存在下）で精製すると、３−ベンジル−５−ヘキシル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例２３７）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８（ｍ，５Ｈ），４．４９（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，８Ｈ），０．８９（ｍ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６２．４（実測値）、２６２．２（計算値）。
【０１１２】
以下の化合物が、上記のとおり、適切な臭化ベンジルを使用して調製された。
【０１１３】
【表３】
2011510083.tif 000058
2011510083.tif 000059
2011510083.tif 000060
2011510083.tif 000061
2011510083.tif 000062
2011510083.tif 000063
【０１１４】
実施例２６４
【０１１５】
【化１３】
2011510083.tif 000064
５−（ブロモメチル）−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４−２）
ヨウ化サマリウム（３．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ、０．０８当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中での懸濁液に、窒素下でエピブロモヒドリン（４−１）（６．４ｍＬ、１０．２ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた後、イソシアン酸フェニル（８．２ｍＬ、８．９ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を２３℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、および残留物を水（２００ｍＬ）とジエチルエーテル（２００ｍＬ）に分離した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、５−（ブロモメチル）−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４−２）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５６．２（実測値）、２５６．０（計算値）。
【０１１６】
５−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（メチル）アミノ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例２６４）
５−（ブロモメチル）−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４−２）（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）、無水炭酸セシウム（０．２５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮ−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミン（０．１４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）を５０／５０  ＴＨＦ／ＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合したものを、７５℃で１６時間加熱した。混合物をろ過し、ろ液を逆相液体クロマトグラフ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ、２０×１５０ｍｍカラム；０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配ｗ／０．１０％ＴＦＡ存在下）で精製すると、５−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（メチル）アミノ］メチル｝−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例２６４）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＨ）δ  ７．５６（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８（ｔ，１Ｈ，７．４Ｈｚ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝１２．８Ｈｚ，Ｊ２＝１６．８Ｈｚ），４．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３５３．４（実測値）、３５３．２（計算値）。
【０１１７】
以下の化合物が、上記のＮ−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミンの代わりに対応するアミンを使用して調製された。
【０１１８】
【表４】
2011510083.tif 000065
2011510083.tif 000066
【国際調査報告】
2011510083.tif 000071