(57)【要約】【化１】2011509969.tif 000016  本発明は、Ｒ１が３−ＯＨ、４−ＯＨ、３−ＯＳＯ３Ｈ及び４−ＯＳＯ３Ｈから選ばれる１個の置換基であり；Ｒ２がＨである式（Ｉ）のビフェプルノクス誘導体あるいはそのＮ−オキシド又は製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物に関し、それはドパミンＤ２受容体に関する有力なリガンドであり、強力な部分的ドパミンＤ２作動効果を示し、ビフェプルノクスより有意に高いパーセンテージアゴニズムを有する。本発明の化合物を、ドパミンＤ２作動効果が必要なドパミンＤ２受容体が媒介する疾患及び状態の処置、軽減又は予防において用いることができる。
2011509969.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011509969.tif 000011
［式中、
Ｒ１は３−ＯＨ、４−ＯＨ、３−ＯＳＯ３Ｈ及び４−ＯＳＯ３Ｈから選ばれる１個の置換基であり；
Ｒ２はＨである］
のビフェプルノクス誘導体あるいはそのＮ−オキシド又は製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
Ｒ１が３−ＯＨ又は４−ＯＨであり、Ｒ２がＨである請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が３−ＯＳＯ３Ｈ又は４−ＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２がＨである請求項１の化合物。
【請求項４】
治療における使用のための請求項１〜３のいずれか１項の化合物。
【請求項５】
式
【化２】
2011509969.tif 000012
の化合物を７−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン塩酸塩と反応させる段階を含んでなる式
【化３】
2011509969.tif 000013
を有する請求項１の化合物の製造方法。
【請求項６】
式
【化４】
2011509969.tif 000014
の化合物を過剰のピリジン．ＳＯ３と反応させる段階を含んでなる式
【化５】
2011509969.tif 000015
を有する請求項１の化合物の製造方法。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項の化合物及び製薬学的に許容され得る助剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８】
Ｄ２受容体作動効果が必要なＤ２受容体が媒介する疾患及び状態の処置、軽減又は予防用の薬剤の製造のための請求項１〜３のいずれか１項の化合物の使用。
【請求項９】
Ｄ２受容体作動効果が必要なＤ２受容体が媒介する疾患及び状態がＣＮＳ−関連疾患及び状態である請求項８の使用。
【請求項１０】
ＣＮＳ−関連疾患及び状態がパーキンソン病及び不穏下肢症候群から選ばれる請求項９の使用。
【請求項１１】
Ｄ２受容体作動効果が必要なＤ２受容体が媒介する疾患及び状態が非−ＣＮＳ疾患及び状態である請求項８の使用。
【請求項１２】
非−ＣＮＳ疾患及び状態が高血圧、下垂体腺腫により引き起こされる成長ホルモンの過剰分泌から生ずる末端肥大症、すべての原因から生ずる過プロラクチン血症、下垂体腺腫の大きさを縮小させるため及びその管理において、定型神経弛緩薬、非定型抗精神病薬及び他のドパミンＤ２受容体アンタゴニストの投与により引き起こされる過プロラクチン血症、卵巣過刺激症候群、小−細胞肺がんにおける細胞増殖（腫瘍成長）、がん化学療法における多−剤耐性及び皮膚科学におけるものから選ばれる請求項１１の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ビフェプルノクスの新規な誘導体、該化合物を含有する製薬学的組成物ならびにドパミンＤ２及び５−ＨＴ１Ａ受容体により媒介される疾患及び状態の処置、軽減又は予防用の薬剤の製造のための該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ビフェプルノクス（７−［４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンズオキサゾロンモノメタンスルホネート、例えば非特許文献１，化合物５ｂ；特許文献１，表Ａ１，化合物Ａ２を参照されたい）は、独特の薬理学的側面を有する非定型抗精神病薬である。それは、高度に効力のある部分的ドパミンＤ２アゴニストであり、中度に効力のある部分的５−ＨＴ１Ａアゴニスト活性を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第９７／３６８９３号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１（２００１），２３４５−２３４９
【発明の概要】
【０００５】
発明の記述
今回、式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
2011509969.tif 000003
【０００７】
［式中、
Ｒ１は３−ＯＨ、４−ＯＨ、３−ＯＳＯ３Ｈ及び４−ＯＳＯ３Ｈから選ばれる１個の置換基であり；
Ｒ２はＨである］
のビフェプルノクス誘導体あるいはそのＮ−オキシド又は製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物が、ドパミンＤ２受容体に関する有力なリガンドであり、強い部分的ドパミンＤ２作動効果を示し、パーセンテージアゴニズムはビフェプルノクスのそれより有意に高いことが見出された。
【０００８】
本発明の化合物は、Ｄ２受容体作動効果が必要なドパミンＤ２受容体が媒介する疾患及び状態の処置、軽減及び予防のために有用である。特に本発明の化合物を、Ｄ２受容体作動効果が必要なＣＮＳ関連疾患、例えば−これらに限られないが−パーキンソン病及び不穏下肢症候群（ＲＬＳ；エクボーム症候群としても既知）、そして特にパーキンソン病の処置、軽減又は予防のために用いることができる。
【０００９】
いくつかの化合物は特に非−ＣＮＳ  Ｄ２受容体作動効果を示し：（１）これらに限られないが、心臓手術後に、心不全において、心臓性ショック及び硬変性腹水（ｃｉｒｒｈｏｔｉｃ  ａｓｃｉｔｅｓ）において心臓流出を増加させるための、腎機能を向上させるための、及び腎不全の予防における、経口的及び静脈内の両方でのその使用を含む高血圧の処置（Ｓｅｍｅｒａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．１９９７  Ｊａｎ−Ｆｅｂ；１９（１−２）：２０１−１５；Ｌｕｃｈｓｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，Ａｍ  Ｊ  Ｔｈｅｒ．１９９８  Ｍａｒ；５（２）：８１−８；Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ  ＆  Ａｈｅｒｎｅ著，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．２０００  Ａｐｒ；２２（３）：２１７−４９；Ｄｏｇｇｒｅｌｌ著，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．２００２  Ｍａｙ；１１（５）：６３１−４４）；（２）下垂体腺腫により引き起こされる成長ホルモンの過剰分泌から生ずる末端肥大症の処置（Ｄｉｅｚ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２０００  Ｊｕｌ；１（５）：９９１−１００６；Ｃａｐ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｃａｓ  Ｌｅｋ
Ｃｅｓｋ．２００５；１４４  Ｓｕｐｐｌ  ３：３３−４，３６−７［チェック語で］）；（３）すべての原因から生ずる過プロラクチン血症の処置；過プロラクチン血症は、女性における受胎能傷害（例えば月経周期における）、希発月経又は無月経ならびに男性における性欲喪失、不能及び繁殖能傷害として現れる性機能低下ならびに骨密度傷害（骨減少症、骨粗鬆症）及び乳汁漏出症の臨床的症状を生む（Ｗｅｂｓｔｅｒ著，Ｂａｉｌｌｉｅｒｅｓ  Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．１９９９  Ｏｃｔ；１３（３）：３９５−４０８；Ｋａｌｕｚｎｙ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｏｓｔｅｐｙ  Ｈｉｇ  Ｍｅｄ  Ｄｏｓｗ  （Ｏｎｌｉｎｅ）．２００５；５９：２０−７［ポーランド語で］）；さらに過プロラクチン血症は乳がんに関連し得る；（４）下垂体腺種、特にミクロ−及びマクロプロラクチノーマを含むがこれらに限られないプロラクチン分泌性腺種及び非−分泌性プロラクチノーマの大きさを減少させるため及びそれらの処置において（Ｗｅｂｓｔｅｒ著，Ｂａｉｌｌｉｅｒｅｓ  Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔ
Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．１９９９  Ｏｃｔ；１３（３）：３９５−４０８；Ｄｉ  Ｓａｒｎｏ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｏｘｆ）．２０００  Ｊｕｌ；５３（１）：５３−６０；Ｂｏｌｋｏ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｏｌ  Ａｒｃｈ  Ｍｅｄ  Ｗｅｗｎ．２００３  Ｍａｙ；１０９（５）：４８９−９５；Ｋａｌｕｚｎｙ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｏｓｔｅｐｙ  Ｈｉｇ  Ｍｅｄ  Ｄｏｓｗ（Ｏｎｌｉｎｅ）．２００５；５９：２０−７．［ポーランド語で］）；（５）定型神経弛緩薬、非定型抗精神病薬及び他のドパミンＤ２受容体アンタゴニストの投与により引き起こされる過プロラクチン血症の処置（Ｃｏｈｅｎ  ＆  Ｂｉｅｄｅｒｍａｎ著，Ｊ  Ｃｈｉｌｄ  Ａｄｏｌｅｓｃ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１  Ｗｉｎｔｅｒ；１１（４）：４３５−４０）；（６）血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）及びその受容体２（ＶＥＧＦＲ２）の卵巣過剰−発現から生ずる卵巣過刺激症候群（ＯＨＳＳ）の処置及び特に受胎能処置（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）における補助生殖を経ている卵巣過刺激を有する女性における血液濃縮及び腹水の予防及び処置（Ａｌｖａｒｅｚ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ．２００７  Ｏｃｔ  ４；［プリントの前の
電子出版］及びＪ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．２００７  Ａｕｇ；９２（８）：２９３１−７）；（７）小−細胞肺がんにおける細胞増殖（腫瘍成長）の予防（Ｓｅｎｏｇｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．著，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ．２００７
Ａｕｇ；１８（７）：８０１−７）；（８）がん化学療法における多−剤耐性の予防及び処置（Ｓｈｉｒａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊｐｎ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００２  Ｆｅｂ；９３（２）：２０９−１５）；（９）皮膚科学において、特にバリア修復（ｂａｒｒｉｅｒ  ｒｅｐａｉｒ）の促進のため及びバリア崩壊（ｂａｒｒｉｅｒ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ）により引き起こされる表皮過形成の妨害のため（Ｆｕｚｉｗａｒａ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００５  Ｏｃｔ；１２５（４）：７８３−９）に有用であり得る。
【００１０】
本発明の好ましい態様において、化合物は、Ｒ１が３−ＯＨ又は４−ＯＨであり、Ｒ２がＨである式（Ｉ）を有する。
【００１１】
本発明の他の態様において、化合物は、Ｒ１が３−ＯＳＯ３Ｈ又は４−ＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２がＨである式（Ｉ）を有する。これらの化合物は、非−ＣＮＳ適応症において特に有用である。
【００１２】
本発明の化合物を、図１のスキームならびに本記述の実験の節において示される通り、当該技術分野で利用可能な方法により、適切に製造することができる。
【００１３】
【化２】
2011509969.tif 000004
【００１４】
ビフェプルノクスのＮ−オキシドの製造に関して記載された方法（国際公開第２００７／０２３１４１号パンフレット）により、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドを製造することができる。
【００１５】
本発明の化合物は多形相として存在し得、従ってそれは本発明内に含まれることが意図されている。さらに、化合物は水と（すなわち水和物）又は通常の有機溶媒と溶媒和物を
形成することができ、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００１６】
ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴにより検出可能であるように同位体−標識された式（Ｉ）の化合物を含む、同位体−標識された式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩も、本発明の範囲内に含まれる。受容体結合又は代謝研究に適した［１３Ｃ］−、［１４Ｃ］−、［３Ｈ］−又は他の同位体濃縮原子を用いて標識された式（Ｉ）の化合物に、同じことが当てはまる。
【００１７】
「製薬学的に許容され得る塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなくして人間及び下級動物（ｌｏｗｅｒ  ａｎｉｍａｌｓ）の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／危険比と釣り合った（ｃｏｍｍｅｎｓｕｒａｔｅ）塩を指す。製薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野において周知である。それらは、本発明の化合物を最終的に単離及び精製する時にその場で、あるいはそれらを無機もしくは有機塩基及び無機もしくは有機酸を含む製薬学的に許容され得る無−毒性の塩基又は酸と反応させることにより別に、製造することができる。
【００１８】
本発明の化合物を、経腸的又は非経口的に投与することができる。これらの化合物及びその組成物の正確な投薬量及び管理は、化合物それ自体の生物学的活性、患者の年令、体重及び性別、薬剤が投与される個々の患者の必要性、苦痛もしくは必要性の程度ならびに医療実施者の判断に依存するであろう。一般に非経口的投与は、より吸着（ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ）に依存性である他の投与方法より低い投薬量を必要とする。しかしながら、人間への投薬量は、好ましくは体重のｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、より好ましくは体重のｋｇ当たり０．０１〜１ｍｇである。一般に、経腸的及び非経口的投薬量は、１日に０．１〜１，０００ｍｇの合計活性成分の範囲内であろう。本発明の化合物を用いて製造される薬剤を、治療における補助薬（ａｄｊｕｖａｎｔ）として用いることもできる。そのような場合、薬剤を、そのような疾患状態の処置において有用な他の化合物との組み合わせ処置において投与する。少なくとも１種の本発明の化合物及び少なくとも１種の他の薬理学的に活性な物質を含んでなる製薬学的組み合わせ調製剤も、これに関して考慮される。
【００１９】
例えば標準的な参照文献、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”（２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５，特にＰａｒｔ  ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照されたい）中に記載されている製薬学的に適した助剤と混合して、化合物を固体の投薬単位、例えば丸薬又は錠剤に圧縮することができるか、あるいはカプセル又は座薬に加工することができる。製薬学的に適した液体により、化合物を溶液、懸濁剤又は乳剤の形態で適用することもできる。
【００２０】
投薬単位物、例えば錠剤の製造のために、充填剤、着色剤、ポリマー性結合剤などのような通常の添加剤の使用が意図されている。一般に、活性化合物の機能を妨げないいずれの製薬学的に適した添加剤も用いることができる。
【００２１】
本発明の化合物を一緒に投与することができる適した担体には、例えば適量で用いられるラクトース、デンプン、セルロース誘導体などあるいはそれらの混合物が含まれる。静脈内投与のための組成物は、例えば無菌の等張水性緩衝液中の本発明の化合物の溶液であることができる。必要な場合に、静脈内用組成物は、例えば可溶化剤、安定剤及び／又は注入の部位における痛みを軽減するための局所麻酔薬を含むことができる。
【００２２】
本発明の製薬学的組成物をいずれの投与経路用に調製することもでき、それは少なくとも１種の本発明の化合物及びその製薬学的に許容され得る塩をいずれかの製薬学的に適した成分、賦形剤、担体、助剤又はビヒクルと一緒に含んでなる。
【００２３】
「製薬学的に適した」により、担体、希釈剤又は賦形剤は調剤の他の成分と適合性でなければならず、その受容者に有害であってはならないことを意味する。
【００２４】
本発明の１つの態様において、１種もしくはそれより多い本発明の製薬学的組成物が充填された１個もしくはそれより多い容器を含んでなる製薬学的パック又はキットを提供する。使用のための指示又は製薬学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により規定された書式における告知（ｎｏｔｉｃｅ）のような種々の説明書（ｗｒｉｔｔｅｎ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ）がそのような容器に伴っていることができ、その告知は、人間への投与又は獣医学的投与のための製造、使用もしくは販売の機関による承認を反映する。
【００２５】
他に規定しなければ、本明細書で用いられるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が関連する技術分野における通常の熟練者により通常理解されると同じ意味を有する。本発明の実施又は試験において、本明細書に記載される方法及び材料と類似もしくは同等の方法及び材料を用いることができるが、適した方法及び材料は本文書に記載される。
【００２６】
以下の実施例は、さらに本発明をもっと詳細に例示することのみを意図している。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
実施例
§１．略語
Ａｃ        アセチル
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＥＭ      ジエトキシメタン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ    エタノール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ｇ          グラム
ｈ          時間
ｍｉｎ      分
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
１Ｈ  ＮＭＲ−データ中の略語：
ｓ＝一重項，ｄ＝二重項，ｔ＝三重項，ｂ＝ブロード，Ｊ＝カップリング定数，ｐｐｍにおけるδ。
【００２８】
§２．合成
製造される化合物：
【００２９】
【化３】
2011509969.tif 000005
【００３０】
ビフェプルノクスの４’−ヒドロキシ及び４’−サルフェート誘導体の合成
段階１：４’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシアルデヒドの合成
【００３１】
【化４】
2011509969.tif 000006
【００３２】
２９．０ｇの４−ブロモフェノール及び２５．０ｇの３−ホルミルフェニルボロン酸を２００ｍｌの９６％ＥｔＯＨ中に室温で溶解した。撹拌下で、３５．３ｇのＮａ２ＣＯ３及び１００ｍｌの水を加えた。６．０ｇの量のＰｄ／Ｃを加え、５０ｍｌの９６％ＥｔＯＨで濯いだ。混合物を８０℃で加熱還流し、７９〜８１℃に１時間保った。続いて１５０ｍｌの水を加え、温度を６０℃に低下させた。混合物を高流動性の２ｃｍビーズ（２ｃｍ
ｂｅａｄ  ｏｆ  ｈｉｇｈ  ｆｌｏｗ）上で熱濾過し、２００ｍｌのＥｔＯＡｃで濯いだ（明黄色の濾液）。濾液を蒸発乾固し、２００ｍｌのＥｔＯＡｃ及び１００ｍｌの水を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（それぞれ１００ｍｌ及び５０ｍｌを用いて２回）（強力な脱色）。合わせた有機層を１５０ｍｌの水及び次いで１００ｍｌのブラインで洗浄した。オフ−ホワイト色の有機層から溶媒を蒸発させ、３３．６１ｇ（１０１．５％  ｃ／ｃ）のオフ−ホワイト色の固体を与えた。加熱により固体を１００ｍｌのＤＥＭ中に溶解し、続いて約６０分内に室温に冷ました（７０〜７５℃で結晶化が始まった，クラスト（ｃｒｕｓｔ）形成なし）。次いで混合物を０℃で１時間撹拌し、濾過し、２５ｍｌの冷ＤＥＭ（＜−５℃）で２回洗浄した。沈殿を真空下に４０℃で乾燥し、２１．６６ｇのオフ−ホワイト色の固体を与えた。さらなる仕上げ：濾液を蒸発させて１２．８３ｇのオフ−ホワイト／黄色の油／固体を与えた。これを、３０ｍｌのＤＥＭ中で０℃において１時間撹拌した。濾過の後、固体を５ｍｌの冷ＤＥＭで２回洗浄し、真空下に４０℃において乾燥し、１．７２ｇのオフ−ホワイト色の固体を与えた。合計収量  ２１
．６６＋１．７２＝２３．３８ｇ。
【００３３】
段階２：４’−ヒドロキシ−ビフェプルノクスの合成
（７−［４−（４’−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンズオキサゾロン）
【００３４】
【化５】
2011509969.tif 000007
【００３５】
反応器中に２００ｍｌのＴＨＦを窒素雰囲気下で装入した。４５．０８ｇの化合物Ｂ及び２１．３８ｇのアルデヒドＡを加え、続いて６００ｍｌのＴＨＦを加えた（懸濁液）。室温において撹拌下に、４．２ｇのＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（部分１）及び１．０ｍｌのＡｃＯＨを加えた。４５分後、４．２ｇのＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを加え、それを９０、１５０、２２５、２７０及び３６０分後に繰り返した。最後の添加の後、撹拌を少なくとも２時間続けた。次いでさらに１０．６７ｇのアルデヒドＡを加えた。４５分後、４．２ｇのＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを加え、それを９０、１５０、２２５分後に繰り返した。撹拌を少なくとも８時間続けた。懸濁液をＰ３フィルター（直径１０ｃｍ）上で濾過し、フィルターケークを１００ｍｌのＴＨＦ及び１００ｍｌの１００％ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃油／固体まで蒸発させた。撹拌下で、３５０ｍｌのＥｔＯＡｃ、２００ｍｌの水及び５０ｍｌの１０％Ｎａ２ＣＯ３を加え、５分間撹拌を続けた。層を分離し、水層を１００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、それぞれ１００ｍｌの水及び１００ｍｌの２．５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を蒸発乾固し、オフ−ホワイト色の固体を与えた。固体を２００ｍｌの１００％ＥｔＯＨ中で、室温において３０分間撹拌した。固体を濾過し、フィルターケークを５０ｍｌの冷１００％ＥｔＯＨで洗浄した。生成物を真空下に４０℃において乾燥し、融点：２１１−２１３℃を有する４８．１ｇのオフ−ホワイト色の生成物を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＤＣｌ３  ４／１）：
δ＝１１．３０（ｓ，１Ｈ；ＮＨ），９．５０（ｂｓ，１Ｈ；ＯＨ），７．５１（ｓ，１Ｈ；ＡｒＨ），７．４９−７．４１（ｍ，３Ｈ；ＡｒＨ），７．３６（ｔ，１Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，１Ｈ；ＡｒＨ），７．２４（ｄ，１Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，１Ｈ；ＡｒＨ），６．９９（ｔ，１Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，１Ｈ；ＡｒＨ），６．８５（ｄ，１Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，２Ｈ；ＡｒＨ），６．６１（ｄ，１Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，１Ｈ；ＡｒＨ），６．５７（ｄ，１Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，１Ｈ；ＡｒＨ），３．５９（ｓ，２Ｈ；ＮＣＨ２Ａｒ），３．２２（ｂｓ，４Ｈ；ＮＣＨ２），２．５９（ｂｓ，４Ｈ；ＮＣＨ２）．
母液を蒸発させ、１６ｇの油／固体を与えた。
【００３６】
段階３：４’−サルフェート−ビフェプルノクスの合成
（７−［４−（４’−スルホキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンズオキサゾロン）
【００３７】
【化６】
2011509969.tif 000008
【００３８】
反応器に１５．９ｇのピリジン．ＳＯ３及び３０ｍｌのピリジンを装入した。得られる白色懸濁液を油浴上で３０℃（±４℃）に加熱した。２５ｍｌのピリジン中の４．０１ｇのフェノール性化合物の溶液を調製した（透明黄色の溶液）。撹拌下に、溶液を懸濁液に±４時間内に滴下した。反応混合物を１時間撹拌した（反応器の底は半液体／固体を示す）。次いで５０ｍｌのＤＣＭ及び１０ｍｌの水を加えた。氷浴中で混合物を冷却し、９．２４ｇのＮａＨＣＯ３を分けて加えた（気体発生，Ｔ＜１５℃）。得られる混合物を半時間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発乾固した。残留物を、室温において１００ｍｌの１００％ＥｔＯＨ中で１時間撹拌した。混合物を吸引濾過し、フィルターケークを２５ｍｌのＥｔＯＨで洗浄した。残留固体を５０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３中で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し（非常にゆっくり）、固体を５ｍｌの水で洗浄した。固体を真空下に４０℃において乾燥し、４．５８ｇのほとんど白色の固体を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＤＣｌ３  ４／１）：
δ＝１１．５５（ｓ，１Ｈ；ＮＨ），９．７０（ｂｓ，１Ｈ；ＯＳＯ３Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ；ＡｒＨ），７．７２（ｄ，１Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，１Ｈ；ＡｒＨ），７．６１（ｄ，１Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，２Ｈ；ＡｒＨ），７．５４（ｔ，１Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，１Ｈ；ＡｒＨ），７．４８（ｄ，１Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，１Ｈ；ＡｒＨ），７．３４（ｄ，１Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，２Ｈ；ＡｒＨ），７．０４（ｔ，１Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，１Ｈ；ＡｒＨ），６．７０（ｄ，１Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，１Ｈ；ＡｒＨ），６．６８（ｄ，１Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，１Ｈ；ＡｒＨ），４．４８（ｓ，２Ｈ；ＮＣＨ２Ａｒ），３．８０−３．００（ｂｍ，８Ｈ；２ｘＮＣＨ２）．
【００３９】
ビフェプルノクスの３’−ヒドロキシ及び３’−サルフェート誘導体の合成
４−置換誘導体と類似の様式で、ビフェプルノクスの３’−ヒドロキシ及び３’−サルフェート誘導体（それぞれ７−［４−（３’−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンズオキサゾロン及び７−［４−（３’−スルホキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンズオキサゾロン）を製造した。
【００４０】
ＮＭＲデータ：
３’−ヒドロキシ−ビフェプルノクス。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＤＣｌ３  ４／１）：
δ＝１１．３０（ｓ，１Ｈ；ＮＨ），９．４５（ｂｓ，１Ｈ；ＯＨ），７．５４（ｓ，１Ｈ；ＡｒＨ），７．４７（ｄ，１Ｈ；ＡｒＨ），７．３９（ｔ，１Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ；ＡｒＨ），７．３１（ｄ，１Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，１Ｈ；ＡｒＨ），７．２３（ｔ，１Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，１Ｈ；ＡｒＨ），７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ；ＡｒＨ），６．９８（ｄ，１Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，１Ｈ；ＡｒＨ），６．７６（ｄ，１Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，１Ｈ；ＡｒＨ），６．６１（ｄ，１Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，１Ｈ；ＡｒＨ），６．５７（ｄ，１Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，１Ｈ；ＡｒＨ），３．６１（ｓ，２Ｈ；ＮＣＨ２Ａｒ），３．２３（ｂｓ，４Ｈ；ＮＣＨ２），２．６２（ｂｓ，４Ｈ；ＮＣＨ２）．
【００４１】
３’−サルフェート−ビフェプルノクス。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＤＣｌ３  ４／１）：
δ＝１１．５８（ｓ，１Ｈ；ＮＨ），９．８０（ｂｓ，１Ｈ；ＯＳＯ３Ｈ），７．８５（ｂｓ，１Ｈ；ＡｒＨ），７．７２（ｂｄ，１Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，１Ｈ；ＡｒＨ），７．６０−７．４８（ｂｍ，３Ｈ；ＡｒＨ），７．４２−７．３６（ｂｍ，２Ｈ；ＡｒＨ），７．２４（ｂｓ，１Ｈ；ＡｒＨ），７．０４（ｔ，１Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，１Ｈ；ＡｒＨ），６．６９（ｄ，１Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，１Ｈ；ＡｒＨ），６．６５（ｄ，１Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，１Ｈ；ＡｒＨ），４．４７（ｓ，２Ｈ；ＮＣＨ２Ａｒ），３．８５−３．００（ｂｍ，８Ｈ；２ｘＮＣＨ２）．
【００４２】
§３．薬理学的試験
受容体結合アッセイを用いて、ヒトドパミンＤ２Ｌ受容体上のリガンドとしての３’−ヒドロキシ−ビフェプルノクス、４’−ヒドロキシ−ビフェプルノクス、３’−サルフェート−ビフェプルノクス、４’−サルフェート−ビフェプルノクス及び比較のためにビフェプルノクスの力価を調べ、ｃＡＭＰアッセイを用いて機能的活性の決定を調べた。
【００４３】
すべての化合物をＤＭＳＯ中に溶解した。
【００４４】
方法−受容体結合
組み換えヒトＤ２Ｌ受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞から調製される膜上における放射性−標識された［３Ｈ］−スピペロン結合の置き換え（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）を用いて、ヒトＤ２Ｌ受容体への本発明の化合物の結合を行った。
【００４５】
ヒトドパミンＤ２Ｌ受容体をＣＨＯ−Ｋ１細胞中にクローニングし、Ｄｒ．Ｄ．Ｇｒａｎｄｙ，Ｖｏｌｌｕｍ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｐｏｐｒｔｌａｎｄ，Ｏｒｅｇｏｎ，ＵＳＡから得た。
【００４６】
リガンドとして［３Ｈ］−スピペロンを用いて、結合アッセイを行った（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４６：３７７−３８１，１９７７を参照されたい）。標識された化合物を試験化合物と一緒に、又はそれなしで、ヒトドパミンＤ２Ｌ受容体を保有するクローニングされたＣＨＯ細胞からの調製物と一緒にインキュベーションした。ガラス繊維−フィルター上の濾過により、結合リガンドと遊離リガンドの分離を行った。２回の洗浄の後、結合−画分はフィルター上に残った。シンチレーションカウンティングにより、フィルター上に捕獲された放射性を測定した。結果をｐＫｉ（ＩＣ５０から算出される阻害定数Ｋｉの負の対数）として表わす。表１を参照されたい。
【００４７】
方法−アデニレートシクラーゼ活性の測定
９３％空気／７％ＣＯ２中の３７℃において、１０％の熱−不活化胎児ウシ血清、２ｍＭのグルタミン、１ｍＭのピルベート、２００μＭのＧ４１８が補足されたα−ＤＭＥＭ培地中で、細胞を生育させた。試験化合物（濃度  １０−６−１０−１０Ｍ）と一緒のインキュベーションのために、２４ウェルプレート中で生育した密集培養物を用いた。それ
ぞれの条件又は物質を、慣例的に四重に試験した。ウェル当たり０．５ｍｌの培地中で、細胞に１μＣｉ［３Ｈ］−アデニンを負荷した。２時間後、１ｎＭのＩＢＭＸ及びフォルスコリンを含有し、試験化合物を含むかもしくは含まない０．５ｍｌのＰＢＳで培養物を洗浄した。吸引の後、１ｍｌのトリクロロ酢酸５％（ｗ／ｖ）を用いて反応を停止させた。Ｓａｌｏｍｏｍ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５８：５４１−５４８，１９７４）及びＷｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．４５：８６９−８７４，１９８５）により記載された通りに、細胞抽出物中の生成した［３Ｈ］ＡＴＰ及び［３Ｈ］ｃＡＭＰをアッセイした。抽出物にＤｏｗｅｘ（５０Ｗ−４  ２００−４００メッシュ）及び酸化アルミニウムカラム上を通過させ、水及び０．１Ｍのイミダゾール（ｐＨ＝７．５）を用いて溶離させた。溶離物を７ｍｌのＩｎｓｔａ−ゲルと混合し、シンチレーションカウンターを用いて放射性をカウンティングした。自発的活性（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）に関して修正するために、ｃＡＭＰ及びＡＴＰ画分の両方における合計の放射性と比較されたｃＡＭＰ画分の転換率及び基礎活性を引き去った。
ドパミンＤ２Ｌ：参照化合物：キンピロール；インキュベーション時間：２０分。
【００４８】
データ分析
続いて、標準値（フォルスコリン−刺激ｃＡＭＰ堆積）のパーセンテージとして表わされる特定のメッセンジャー堆積における薬剤−誘導の受容体−媒介効果に関する評価として、４回の観察の平均を取った。
【００４９】
非−線形曲線フィッティングプログラム（ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ  ｃｕｒｖｅ−ｆｉｔｔｉｎｇ  ｐｒｏｇｒａｍ）ＸＬ−ＦＩＴを用いることにより、平均値を薬剤濃度（モルにおける）に対してプロットし、Ｓ字形曲線（４パラメーター算定曲線（ｆｏｕｒ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｌｏｇｉｓｔｉｃ  ｃｕｒｖｅ））を構築した。最大のフォルスコリン−誘導刺激転換率を最大値として取り、最大阻害を最小値として取り、フィッティングプロセスの間、これらの値を固定した。得られたフォルスコリン−誘導ｃＡＭＰ堆積の最大の阻害の５０％を引き起こす試験化合物の濃度（ＥＣ５０）を、数回の実験に及んで平均し、表２中に平均ｐＥＣ５０±平均値の標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ．）として示す。完全なドパミンＤ２Ｌアゴニストとしてキンピロールを用いた。
【００５０】
【表１】
2011509969.tif 000009
【００５１】
結論：ビフェプルノクスと比較して、４種の誘導体はドパミンＤ２Ｌ受容体に対してより高い親和性を示す。
【００５２】
【表２】
2011509969.tif 000010
【００５３】
結論：４種の誘導体は、１μＭにおいてビフェプルノクスより有意に高いレベルのドパミンＤ２Ｌ作動活性を示す（それぞれ４９〜５５％及び３１％）。
【国際調査報告】
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