(57)【要約】本発明は、神経線維腫症の治療用の薬剤を調製するためのベンゾイミダゾール誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経線維腫症によって引き起こされる状態を治療または予防する方法であって、
式（Ｉ）：
【化５】
2011524362.tif 000009
［式中、
各Ｒ１は、独立に、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）スルファニル、（Ｃ１〜６アルキル）スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルまたはハロ（Ｃ１〜６アルキル）であり；
各Ｒ３は、独立に、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択され；
各Ｒ４は、独立に、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、カルボキシル、（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜６アルコキシ）から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ａは１、２、３、４、または５であり；
ｂは０、１、２、または３であり；かつ
ｃは１または２である］
のベンゾイミダゾール誘導体またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、互変異性体もしくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩を投与する工程
を含む、前記方法。
【請求項２】
神経線維腫症によって引き起こされる前記状態が、非癌性の良性脳腫瘍、髄膜腫、神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、類皮腫、類表皮腫、血管芽腫、脈絡叢乳頭腫および松果体部腫瘍から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記神経線維腫症が神経線維腫症の１型および２型から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化６】
2011524362.tif 000010
の４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドまたは式（ＩＩ）の前記化合物の互変異性体、または式（ＩＩＩ）：
【化７】
2011524362.tif 000011
を有する前記互変異性体の医薬的に許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）
【化８】
2011524362.tif 000012
［式中、
各Ｒ１は、独立に、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）スルファニル、（Ｃ１〜６アルキル）スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルまたはハロ（Ｃ１〜６アルキル）であり；
各Ｒ３は、独立に、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから選択され；
各Ｒ４は、独立に、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、カルボキシル、（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜６アルコキシ）から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ａは１、２、３、４、または５であり；
ｂは０、１、２、または３であり；かつ
ｃは１または２である］
の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、互変異性体、もしくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩の、神経線維腫症によって引き起こされる状態の治療用の医薬組成物を調製するための使用。
【請求項６】
神経線維腫症によって引き起こされる前記状態が、非癌性の良性脳腫瘍、髄膜腫、神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、類皮腫、類表皮腫、血管芽腫、脈絡叢乳頭腫および松果体部腫瘍から選択される、請求項４に記載の使用。
【請求項７】
前記神経線維腫症が神経線維腫症の１型および２型から選択される、請求項４に記載の使用。
【請求項８】
式（ＩＩ）：
【化９】
2011524362.tif 000013
の化合物
または式（ＩＩ）の前記化合物の互変異性体、または式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2011524362.tif 000014
を有する前記互変異性体の医薬的に許容可能な塩または医薬的に許容可能なその塩の、神経線維腫症によって引き起こされる状態の治療用の医薬組成物を調製するための使用。
【請求項９】
神経線維腫症によって引き起こされる前記状態が、非癌性の良性脳腫瘍、髄膜腫、神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、類皮腫、類表皮腫、血管芽腫、脈絡叢乳頭腫および松果体部腫瘍から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
前記神経線維腫症が神経線維腫症の１型および２型から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項１１】
非癌性の良性脳腫瘍を患っている、ヒトを含む、哺乳動物を治療する方法であって、
こうした治療を必要としている哺乳動物に、有効量の式（ＩＩ）：
【化１１】
2011524362.tif 000015
の化合物または式（ＩＩ）の前記化合物の互変異性体、または式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2011524362.tif 000016
を有する前記互変異性体の医薬的に許容可能な塩を投与する工程
を含む、前記方法。
【請求項１２】
非癌性の良性脳腫瘍の治療用の医薬製剤であって、式（ＩＩ）：
【化１３】
2011524362.tif 000017
の化合物または式（ＩＩ）の前記化合物の互変異性体、または式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2011524362.tif 000018
を有する前記互変異性体の医薬的に許容可能な塩を含有する医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の要旨
本発明は、非癌性の良性脳腫瘍の治療用および治療薬調製用、特に、髄膜腫、神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、類皮腫、類表皮腫、血管芽腫、脈絡叢乳頭腫および松果体部腫瘍（pineal region tumor）；特に、神経線維腫症１型および２型に関連した腫瘍、ならびに頭蓋底に沿って生じている腫瘍の治癒的および／または予防的な治療用の置換ベンゾイミダゾールの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
神経線維腫症（ＮＦ）は、骨、軟組織、皮膚および神経系に影響を及ぼす遺伝的な疾患である。この疾患は、神経線維腫症１型（ＮＦ１）および神経線維腫症２型（ＮＦ２）に分類され、それぞれ約３，０００名の出生のうち１名および約５０，０００名の出生のうち１名に生じている。この疾患は遺伝的欠陥の結果として生じ、ＮＦ１は１７番染色体上、ＮＦ２は２２番染色体上にある遺伝子における変異に起因する。
【０００３】
ＮＦ１は、フォンレックリングハウゼン病としても知られ、米国において約４，０００名の生児の出生のうち１名に認められる遺伝病である。ＮＦ１は、カフェオレ斑（皮膚変色）、皮膚神経線維腫および虹彩Ｌｉｓｃｈ結節の三主徴によって特徴付けられる。この疾患の他の特徴としては、骨格異形成、血管異形成、学習障害、発作および例えば褐色細胞腫のような神経堤由来の他の腫瘍を挙げることができる。さらに、ＮＦ１患者のうち約１０〜１５％は、低悪性度星状細胞腫を有し、それより一般的ではないが、上衣腫（ependymoas）または髄膜腫を有する。
【０００４】
ＮＦ２は、耳鳴、聴力損失および平衡機能障害の関連症状を伴う両側性前庭神経鞘腫を特徴とする。他の所見としては、他の脳神経および末梢神経の神経鞘腫、髄膜腫および若年性後嚢下白内障（contaract）などが挙げられる。
【０００５】
いずれの型のＮＦも、神経線維腫と呼ばれる良性腫瘍の増殖を特徴とする。これらの腫瘍は、神経細胞があるところであれば体内のどこででも増殖することができる。これには、体内の深部の神経、脊髄および／または脳だけでなく、皮膚表面直下の神経も含まれる。神経線維腫は、通常、末梢神経線維に生じる。
【０００６】
ＮＦ１において、神経線維腫は、最も一般的には、皮膚上または眼への神経上で増殖する。眼への神経上で増殖する腫瘍は視神経膠腫と呼ばれ、これが増殖して大きくなると、失明を含む視力の問題を引き起こし得る。
【０００７】
治療を行わない場合、神経線維腫は、その神経によって刺激される領域に対する機能の損失、例えば、長骨の奇形、脊椎の湾曲、低身長および成長ホルモン欠乏症などの原因となる重症の神経損傷を引き起こし得る。視神経上の腫瘍は視力損失を、胃腸管上の腫瘍は出血または閉塞を引き起こすことがあり、脳上の腫瘍は学習困難（言語問題）、行動の問題（学習障害または精神遅滞（retaration））、聴力の問題、癲癇のリスクの増加の原因となり得る。
【０００８】
癌原遺伝子のＲａｓファミリー（Ｎ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓおよびＨ−Ｒａｓ）は、細胞増殖、分化、および生存シグナルを促進するシグナル伝達媒介因子として働く。活性化されたＲａｓは、ＧＴＰ結合状態で存在し、ＧＴＰのＧＤＰへの加水分解を受けて不活化が生じる。Ｒａｓ変異は、ヒトのいくつかの悪性腫瘍と関連しており、ＧＴＰ加水分解の速度が低下する原因となり、活性化の維持を導く。
【０００９】
ＮＦ１遺伝子は、Ｒａｓの負の調節因子として機能するＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）をコードしている。したがって、ＮＦ１の欠損により、Ｒａｓの活性化ならびにＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路およびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路のような下流のシグナル伝達経路の活性化が亢進される。これらの下流のシグナル伝達経路を標的化する治療的介入は、この疾患を治療する可能性のあるアプローチである。
【００１０】
米国特許第７，０７１，２１６号および米国特許出願第１１／５１３，９５９号に記載されているようなベンゾアミダゾール（benzamidazole）は、変異体である活性化型のＲａｓまたはＢ−Ｒａｆを発現する腫瘍細胞において選択的にＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路を阻害することが示されている、Ｒａｆキナーゼの小分子阻害剤である。
【００１１】
ベンゾイミダゾール誘導体は、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路の阻害剤として、ＮＦの治療において有益となる可能性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の要旨
本発明は、神経線維腫症（ＮＦ）によって引き起こされる状態を治療または予防するのに使用する、式（Ｉ）：
【化１】
2011524362.tif 000002
［式中、
各Ｒ１は、独立に、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）スルファニル、（Ｃ１〜６アルキル）スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルまたはハロ（Ｃ１〜６アルキル）であり；
各Ｒ３は、独立に、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択され；
各Ｒ４は、独立に、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、カルボキシル、（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜６アルコキシ）から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ａは１、２、３、４または５であり；
ｂは０、１、２または３であり；かつ
ｃは１または２である］
のベンゾイミダゾール（以下、「ベンゾイミダゾール誘導体」）またはその互変異性体もしくは立体異性体、または該化合物、互変異性体、もしくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図ＸＸに示すように、細胞と共に埋め込んだＭａｔｒｉｇｅｌは、ＶＥＧＦ−ＣＨＯ細胞なしで埋め込んだＭａｔｒｉｇｅｌと比較して、きわめて高いヘモグロビンレベルであったため、ＶＥＧＦ−ＣＨＯ細胞は明らかに血管新生を誘導した。ＲＡＦ２６５は、５０ｍｇ／ｋｇにおいて最高抑制で、ヘモグロビン含有量の用量依存的減少を引き起こした。これらのデータにより、ＲＡＦ２６５は、ｉｎ  ｖｉｖｏで抗血管新生活性を有し、ＮＦ１腫瘍において抗腫瘍活性を高め得ることが示唆される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以上および以下で使用される一般的な用語は、特に明記されない限り、本開示の文脈中で以下の意味を有することが好ましい。
【００１５】
さらに他の態様では、本発明は、Ｒａｆ関連疾患を、そうした治療を必要とするヒトまたは動物の被験体において治療する方法であって、この被験体において腫瘍の増殖を低減または予防するために有効なある量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を、癌の治療用の少なくとも１種類のさらなる作用剤と組み合わせて前記被験体に投与する工程を含む方法を提供する。組み合わせ療法（combination therapeutics）として使用するのに適切な多くの抗癌剤が本発明の方法において使用されることが意図される。実際に、本発明は、例えば、アポトーシスを誘導する作用剤；ポリヌクレオチド、例えば、リボザイム；ポリペプチド、例えば、酵素；薬剤；生物学的模倣体；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍抗生物質；代謝拮抗剤；ホルモン；白金化合物；抗癌薬、毒素、および／または放射性核種と結合されたモノクローナル抗体；生体応答調節剤、例えば、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−ａなど）；およびインターロイキン、例えば、ＩＬ−２など、養子免疫療法剤；造血成長因子；腫瘍細胞分化を誘導する作用剤、例えば、オールトランスレチノイン酸など；遺伝子療法試薬；アンチセンス療法の試薬およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン；血管新生の阻害剤などのような、多数の抗癌剤の投与を意図しているが、これに限定されない。開示の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物との共投与に適する化学療法化合物および抗癌療法の他の多数の例は、当業者に公知である。
【００１６】
好ましい実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用される抗癌剤は、アポトーシスを誘導または刺激する作用剤を含む。アポトーシスを誘導する作用剤としては、放射線；キナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、血管成長因子受容体（ＶＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、血小板由来成長因子受容体（ＰＧＦＲ）Ｉキナーゼ阻害剤、およびＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、例えば、ＳＴＩ−５７１、グリーベック（Gleevec）、およびグリベック（Glivec）など；アンチセンス分子；抗体、例えば、ハーセプチンおよびリツキサン；抗エストロゲン剤、例えば、ラロキシフェンおよびタモキシフェン；抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテタミド（amino-glutethamide）、ケトコナゾールおよびコルチコステロイド；シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、セレコキシブ、メロキシカム、ＮＳ−３９８および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；および癌化学療法薬、例えば、イリノテカン（カンプトサール（camptosar））、ＣＰＴ−１１、フルダラビン（フルダラ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、デキサメタゾン、ミトキサントロン、マイロターグ、ＶＰ−１６、シスプラチナム、５−ＦＵ、ドックスルビシン（doxrubicin）、タキソテールまたはタキソール；細胞シグナル伝達分子；セラミドおよびサイトカイン；ならびにスタウロスプリン（staurosprine）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
他の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の被験体への投与に適する医薬的に許容可能な担体と共に、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の少なくとも１種類の化合物または医薬的に許容可能なこれらの塩を含有する医薬組成物を、単独でまたは他の抗癌剤と共に提供する。
【００１８】
「Ｒａｆ阻害剤」は、本明細書中で、以下におおまかに記載のＲａｆ／Ｍｅｋフィルトレーションアッセイで測定される場合、Ｒａｆキナーゼ活性に対して約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下のＩＣ５０を示す化合物を指すのに使用される。本発明の化合物が阻害を示すＲａｆキナーゼの好ましいアイソフォームとしては、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１）などが挙げられる。「ＩＣ５０」は、酵素（例えば、Ｒａｆキナーゼ）の活性を最大の半分のレベルまで低減する阻害剤の濃度である。本発明の代表的な化合物は、Ｒａｆに対して阻害活性を示すことが見出されている。本発明の化合物は、本明細書に記載のＲａｆキナーゼアッセイで測定される場合、Ｒａｆに対して、好ましくは約１０μＭ以下、より好ましくは約５μＭ以下、さらにより好ましくは約１μＭ以下、最も好ましくは約２００ｎＭ以下のＩＣ５０を示す。
【００１９】
「アルキル」とは、ヘテロ原子を含まず、かつ例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの直鎖アルキル基を含む飽和ヒドロカルビル基を指す。アルキルは、直鎖アルキル基の分岐鎖異性体も含み、例として示す以下のものを含むが、これらに限定されない：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）など。したがって、アルキル基は、第一級アルキル基、第二級アルキル基および第三級アルキル基を含む。「Ｃ１〜１２アルキル」という語句は、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「Ｃ１〜６アルキル」という語句は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
【００２０】
「アルコキシ」とはＲＯ−を指し、ここで、Ｒはアルキル基である。本明細書中で使用される場合、「Ｃ１〜６アルコキシ」という語句はＲＯ−を指し、ここで、ＲはＣ１〜６アルキル基である。Ｃ１〜６アルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００２１】
「（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニル」とは、エステル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲを指し、ここで、ＲはＣ１〜６アルキルである。
【００２２】
本明細書中で「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を指す。
【００２３】
「Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’を指し、ここで、ＲはＣ１〜６アルキルであり、かつＲ’は水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。
【００２４】
「カルボニル」とは、二価の基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００２５】
「カルボキシル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨを指す。
【００２６】
「シアノ」、「カルボニトリル」または「ニトリル」とは、−ＣＮを指す。
【００２７】
「カルボニトリル（Ｃ１〜６アルキル）」とは、−ＣＮで置換されているＣ１〜６アルキルを指す。
【００２８】
「シクロアルキル」とは、単環式または多環式のアルキル置換基を指す。典型的なシクロアルキル基は、３〜８個の炭素環原子を有する。代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００２９】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基およびヨード基を指す。
【００３０】
「ハロ（Ｃ１〜６アルキル）」とは、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１〜５個のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル遊離基（radical）を指す。より好ましいハロ（Ｃ１〜６アルキル）基は、トリフルオロメチルである。
【００３１】
「ハロ（Ｃ１〜６アルキル）フェニル」とは、ハロ（Ｃ１〜６アルキル）基で置換されているフェニル基を指す。
【００３２】
「ハロ（Ｃ１〜６アルコキシ）」とは、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１〜５個のハロゲン原子で置換されているアルコキシ遊離基を指す。より好ましいハロ（Ｃ１〜６アルコキシ）基は、トリフルオロメトキシである。
【００３３】
「ハロ（Ｃ１〜６アルキル）スルホニル」および「ハロ（Ｃ１〜６アルキル）スルファニル」とは、ハロ（Ｃ１〜６アルキル）基でのスルホニル基およびスルファニル基の置換を指し、ここで、スルホニルおよびスルファニルは本明細書中で定義しているとおりである。
【００３４】
「ヘテロアリール」とは、芳香族環中の環原子として１〜４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子である芳香族基を指す。本発明の化合物中に用いられる適切なヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄であり、ここで、窒素原子および硫黄原子は必要に応じて酸化されていてもよい。例示的なヘテロアリール基は、５〜１４個の環原子を有し、例えば、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジアザピニル、フラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル（pyrroyl）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリルなどが挙げられる。
【００３５】
本明細書中で「ヘテロシクロアルキル」とは、環構造中に１〜５個、より典型的には１〜２個のヘテロ原子を有するシクロアルキル置換基を指す。本発明の化合物中に用いられる適切なヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄であり、ここで、窒素原子および硫黄原子は必要に応じて酸化されていてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル部分としては、例えば、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニルなどが挙げられる。
【００３６】
「（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロシクロアルキル」とは、Ｃ１〜６アルキル基で置換されているヘテロシクロアルキル基を指す。
【００３７】
「ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６アルキル）」とは、ヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１〜６アルキルを指す。
【００３８】
本明細書中で「ヘテロシクロアルキルカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０を指し、ここで、Ｒ１０はヘテロシクロアルキルである。
【００３９】
「（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロシクロアルキルカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１を指し、ここで、Ｒ１１は（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロシクロアルキルである。
【００４０】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨを指す。
【００４１】
「ヒドロキシ（Ｃ１〜６アルキル）」は、ヒドロキシで置換されているＣ１〜６アルキル基を指す。
【００４２】
「ヒドロキシ（Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル）」とは、ヒドロキシで置換されているＣ１〜６アルキルアミノカルボニル基を指す。
【００４３】
本明細書中で「スルホニル」とは、基−ＳＯ２−を指す。
【００４４】
本明細書中で「スルファニル」とは、基−Ｓ−を指す。「アルキルスルホニル」とは、Ｒ１２がアルキルである構造−ＳＯ２Ｒ１２の置換スルホニルを指す。「アルキルスルファニル」とは、Ｒ１２がアルキルである構造−ＳＲ１２の置換スルファニルを指す。本発明の化合物中に用いられるアルキルスルホニル基およびアルキルスルファニル基としては、（Ｃ１〜６アルキル）スルホニルおよび（Ｃ１〜６アルキル）スルファニルが挙げられる。したがって、典型的な基としては、例えば、メチルスルホニルおよびメチルスルファニル（すなわち、Ｒ１２がメチルである場合）、エチルスルホニル、およびエチルスルファニル（すなわち、Ｒ１２がエチルである場合）、プロピルスルホニル、およびプロピルスルファニル（すなわち、Ｒ１２がプロピルである場合）などが挙げられる。
【００４５】
「ヒドロキシ保護基」とは、ＯＨ基のための保護基を指す。本明細書中で使用される場合、この用語は、酸ＣＯＯＨのＯＨ基の保護も指す。適切なヒドロキシ保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護する適切な条件は、当該分野で周知である。例えば、多数のこうした保護基は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている。こうしたヒドロキシ保護基としては、Ｃ１〜６アルキルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、シリルエーテルなどが挙げられる。
【００４６】
「必要に応じて置換されている」または「置換されている」とは、一価または二価の遊離基での１個以上の水素原子の置換えを指す。
【００４７】
置換されている置換基が直鎖の基を含む場合、その置換は鎖の途中で生じてもよく、例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど；または、鎖の末端に生じてもよい、例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど。置換されている置換基は、共有結合で結合している炭素またはヘテロ原子の直鎖、分枝状または環状の配置であってもよい。
【００４８】
上記の定義は、許容できない置換パターン、例えば、５個のフルオロ基で置換されているメチル、または別のハロゲン原子で置換されているハロゲン原子などを含むことを意図しないことは理解される。こうした許容できない置換パターンは、当業者に周知である。
【００４９】
式（Ｉ）の範囲内の化合物およびそれらの製造方法は、参照により本出願に組み込まれている、米国特許第７，０７１，２１６号、米国特許出願第１１／５１３，９５９号および米国特許出願第１１／５１３，７４５号に開示されている。好ましい化合物は、１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミンおよび式（ＩＩ）：
【化２】
2011524362.tif 000003
の医薬的に許容可能なその塩または式（ＩＩ）の化合物の互変異性体、または式（ＩＩＩ）：
【化３】
2011524362.tif 000004
を有するその互変異性体の医薬的に許容可能な塩である。
【００５０】
特にベンゾイミダゾール誘導体化合物について、特許出願または科学刊行物の引用文献を挙げるいずれの場合にも、それらの最終製品、医薬品および特許請求の範囲の内容は、これらの刊行物の参照により本出願に組み込まれる。
【００５１】
コード番号、一般名または商品名によって特定される活性剤の構造は、標準的な概説「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の現行版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓから得ることができる。対応しているその内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５２】
驚くべきことに、ベンゾイミダゾール誘導体は治療特性を有し、それにより、非癌性の良性脳腫瘍、特に神経線維腫症（neurofibromastosis）を治療するために有用になることが現在見出されている。
【００５３】
したがって、本発明は、非癌性の良性脳腫瘍、特に神経線維腫症の治療用の薬剤を調製するためのベンゾイミダゾール誘導体の使用に関する。
【００５４】
本発明は、より詳細には、非癌性の良性脳腫瘍、特に神経線維腫症の治療用の薬剤を調製するためのベンゾイミダゾール誘導体の使用に関する。
【００５５】
他の一実施形態では、本発明は、非癌性の良性脳腫瘍、特にＮＦを治療する方法であって、治療有効量のベンゾイミダゾール誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを、こうした治療を必要としている哺乳動物に投与する工程を含む方法を提供する。
【００５６】
好ましくは、本発明は、非癌性の良性脳腫瘍、特にＮＦを患っている哺乳動物、特にヒトを治療する方法であって、阻害する量の１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン（化合物（ＩＩ））または医薬的に許容可能なその塩を、こうした治療を必要としている哺乳動物に投与する工程を含む方法を提供する。
【００５７】
好ましくは、この方法は、ＮＦ１またはＮＦ２を治療するために使用される。
【００５８】
他の一実施形態では、本発明は、非癌性の良性脳腫瘍、特にＮＦを治療する際に使用する医薬組成物を調製するためのベンゾイミダゾール誘導体の使用に関する。
【００５９】
本明細書中では、「治療（処置）（treatment）」という用語は、治癒的または疾患抑制的な治療だけでなく、予防的または防止的な治療の双方を含み、病気の患者だけでなく、疾患にかかるリスクのある患者または疾患にかかっていることが疑われる患者の治療も含む。この用語は、疾患の進行の遅延ための治療をさらに含む。
【００６０】
本明細書中で使用される場合、「治癒的」という用語は、非癌性の良性脳腫瘍（特に、ＮＦ）に関係している進行中のエピソードを治療する際の効力を意味する。
【００６１】
「予防的」という用語は、非癌性の良性脳腫瘍（特に、ＮＦ）に関係している疾患の発症または再発の予防を意味する。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、「進行の遅延」という用語は、例えば対応する疾患のプレフォーム（pre-form）が診断された患者、または例えば内科治療（medical treatment）中または偶発症候（accident）に起因する状態にあるなど、対応する疾患が発症する可能性の高い状態にある、治療する疾患の前段階または初期にいる患者への活性化合物の投与を意味する。
【００６３】
この予見できない範囲の特性は、ベンゾイミダゾール誘導体の使用が非癌性の良性脳腫瘍（特に、ＮＦ）の治療用の医薬の製造のために特に興味深いことを意味する。
【００６４】
ベンゾイミダゾール誘導体が非癌性の良性脳腫瘍（特に、ＮＦ）の治療に特に適しており、良好な治療結果および他の利点があることを実証するために、当業者に知られている方法で臨床試験を行うことができる。
【００６５】
非癌性の良性脳腫瘍（特に、ＮＦ）を阻害するために用いられるベンゾイミダゾール誘導体の厳密な投薬量は、受容者（host）、治療している状態の性質および重症度、投与方法を含むいくつかの要因によって決まる。式（Ｉ）の化合物は、経口、非経口、例えば腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、腫瘍内、もしくは直腸内、または経腸を含む、あらゆる経路で投与することができる。式（Ｉ）の化合物は、好ましくは１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重の一日投薬量で、または大部分のより大きな霊長類には、５０〜５０００ｍｇ、好ましくは５００〜３０００ｍｇの一日投薬量で、経口的に投与されることが好ましい。
【００６６】
通常、最初は少ない用量を投与し、治療を受けている受容者に最適な投薬量が決まるまで投薬量を徐々に増加させていく。投薬量の上限は副作用によって強いられる量であり、治療を受けている受容者の試験によって決定することができる。
【００６７】
化学式（Ｉ）の化合物は、１種以上の医薬的に許容可能な担体および、必要に応じて、１種以上の他の従来の医薬アジュバントと組み合わせることもでき、経腸的に、例えば経口的に、錠剤、カプセル剤、カプレット剤などの形態で、または非経口的に、例えば腹腔内または静脈内に、無菌の注射用の液剤または懸濁剤の形態で、投与することができる。この経腸組成物および非経口組成物は、従来の手段によって調製することができる。
【００６８】
該ベンゾイミダゾール誘導体は、単独で、または、これらの病状において使用するための少なくとも１種類の医薬的に活性のある他の化合物と組み合わせて使用することができる。組み合わせの相手としては、抗増殖性化合物などが挙げられる。こうした抗増殖性化合物としては、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗剤；プラチン（platin）化合物；タンパク質キナーゼまたは脂質キナーゼの活性を標的化する／低減する化合物およびさらなる抗血管新生化合物；タンパク質ホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化、低減または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン剤；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生体応答調節剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の治療において使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的化、低減または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば、１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製のＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０など；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製のＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製のペンタミジン／クロルプロマジン；Ａｒｒａｙ  ＰｉｏＰｈａｒｍａ製のＡＲＲＹ１４２８８６などのＭＥＫ阻害剤、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製のＡＺＤ６２４４、Ｐｆｉｚｅｒ製のＰＤ１８１４６１、およびロイコボリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書中で使用される場合、「アロマターゼ阻害剤」という用語は、エストロゲン産生、すなわち、基質のアンドロステンジオンおよびテストステロンをそれぞれエストロンおよびエストラジオールに変換すること、を阻害する化合物に関する。この用語は、ステロイド、特に、アタメスタン（atamestane）、エキセメスタンおよびフォルメスタンならびに、詳細には、非ステロイド、特に、アミノグルテチミド、ログレチミド（roglethimide）、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール（ketokonazole）、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば商標ＡＲＯＭＡＳＩＮのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。フォルメスタンは、例えば商標ＬＥＮＴＡＲＯＮのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。ファドロゾールは、例えば商標ＡＦＥＭＡのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。アナストロゾールは、例えば商標ＡＲＩＭＩＤＥＸのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。レトロゾールは、例えば商標ＦＥＭＡＲＡまたはＦＥＭＡＲのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。アミノグルテチミドは、例えば商標ＯＲＩＭＥＴＥＮのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含有する本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳腺腫瘍の治療に特に有用である。
【００７０】
本明細書中で使用される場合、「抗エストロゲン剤」という用語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。この用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば商標ＮＯＬＶＡＤＥＸのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。塩酸ラロキシフェンは、例えば商標ＥＶＩＳＴＡのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。フルベストラントは、米国特許第４，６５９，５１６号に開示されているように製剤化することができ、または、例えば商標ＦＡＳＬＯＤＥＸのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することもできる。抗エストロゲン剤である化学療法剤を含有する本発明の組み合わせは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳腺腫瘍の治療に特に有用である。
【００７１】
本明細書中で使用される場合、「抗アンドロゲン剤」という用語は、アンドロゲンホルモンの生物学的作用を阻害することのできるすべての物質に関し、例えば米国特許第４，６３６，５０５号に開示されているように、製剤化することができるビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）を含むが、これに限定されない。
【００７２】
本明細書中で使用される場合、「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、アバレリックス（abarelix）、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは、米国特許第４，１００，２７４号に開示されており、例えば商標ＺＯＬＡＤＥＸのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。アバレリックスは、例えば米国特許第５，８４３，９０１号に開示されているように、製剤化することができる。
【００７３】
本明細書中で使用される場合、「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、トポテカン、ギマテカン（gimatecan）、イリノテカン、カンプトテシアン（camptothecian）およびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン結合体ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４における化合物Ａ１）を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば商標ＣＡＭＰＴＯＳＡＲのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。トポテカンは、例えば商標ＨＹＣＡＭＴＩＮのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。
【００７４】
本明細書中で使用される場合、「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン（例えばＣＡＥＬＹＸなどのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン（nemorubicin）、アントラキノン系のミトキサントロンおよびロソキサントロン（losoxantrone）、ならびにポドフィロトキシン系のエトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば商標ＥＴＯＰＯＰＨＯＳのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。テニポシドは、例えば商標ＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。ドキソルビシンは、例えば商標ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。エピルビシンは、例えば商標ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。イダルビシンは、例えば商標ＺＡＶＥＤＯＳのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。ミトキサントロンは、例えば商標ＮＯＶＡＮＴＲＯＮのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。
【００７５】
「微小管活性剤」という用語は、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセルなど、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビンなど、ディスコデルモリド、コチシン（cochicine）およびエポチロンならびにこれらの誘導体、例えばエポチロンＢもしくはＤまたはこれらの誘導体などを含むが、これらに限定されない、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物およびミクロチューブリン重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えばＴＡＸＯＬとして、例えば市販されているような形態で、投与することができる。ドセタキセルは、例えば商標ＴＡＸＯＴＥＲＥのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。硫酸ビンブラスチンは、例えば商標ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐ．のもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。硫酸ビンクリスチンは、例えば商標ＦＡＲＭＩＳＴＩＮのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。ディスコデルモリドは、例えば、米国特許第５，０１０，０９９号に開示されているように、得ることができる。さらに含まれるのは、ＷＯ９８／１０１２１、米国特許第６，１９４，１８１号、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示されているエポチロン誘導体である。特に好ましいのは、エポチロンＡおよび／またはＢである。
【００７６】
本明細書中で使用される場合、「アルキル化剤」という用語は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはグリアデル）を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば商標ＣＹＣＬＯＳＴＩＮのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。イホスファミドは、例えば商標ＨＯＬＯＸＡＮのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。
【００７７】
「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。この用語は、ＷＯ０２／２２５７７に開示されている化合物、特に、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび医薬的に許容可能なこれらの塩を含む。この用語は、さらに特に、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（Suberoylanilide hydroxamic acid）（ＳＡＨＡ）を含む。
【００７８】
「抗腫瘍性代謝拮抗剤」という用語は、５−フルオロウラシルすなわち５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、例えば５−アザシチジンおよびデシタビンのようにＤＮＡを脱メチル化する化合物、メトトレキサートおよびエダトレキサート（edatrexate）、ならびに例えばペメトレキセドのような葉酸アンタゴニストを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば商標ＸＥＬＯＤＡのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。ゲムシタビンは、例えば商標ＧＥＭＺＡＲのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。
【００７９】
本明細書中で使用される場合、「プラチン化合物」という用語は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム（cisplatinum）およびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば商標ＣＡＲＢＯＰＬＡＴのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。オキサリプラチンは、例えば商標ＥＬＯＸＡＴＩＮのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。
【００８０】
本明細書中で使用される場合、「タンパク質キナーゼまたは脂質キナーゼの活性を標的化する／低減する化合物；タンパク質ホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する／低減する化合物；またはさらなる抗血管新生化合物」という用語は、例えば以下のようなタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤ならびに／またはタンパク質セリンおよび／もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤あるいは脂質キナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない。
ａ）血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化、低減または阻害する化合物、例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化、低減または阻害する化合物など、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
ｂ）線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化、低減または阻害する化合物；
ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的化、低減または阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的化、低減または阻害する化合物など、特に、ＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えば、ＷＯ０２／０９２５９９に開示されている化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインもしくはその成長因子を標的化する抗体；
ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減または阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；
ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減または阻害する化合物；
ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減または阻害する化合物；
ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減または阻害する化合物、例えば、イマチニブ；
ｈ）Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ−（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的化、低減または阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減または阻害する化合物など、特に、ｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；
ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化、低減または阻害する化合物、例えば、ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化、低減または阻害する化合物など、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製のＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）；
ｊ）セリン／スレオニンキナーゼのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）ファミリーおよびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫのメンバー、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、およびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化、低減または阻害する化合物、ならびに特に、米国特許第５，０９３，３３０号に開示されているスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン（midostaurin）；さらなる化合物の例としては、例えば、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン（Perifosine）；イルモホシン（Ilmofosine）；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物、例えば、ＷＯ００／０９４９５に開示されているものなど；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２もしくはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）などが挙げられる；
ｋ）タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、低減または阻害する化合物、例えば、メシル酸イマチニブ（グリーベック（GLEEVEC））またはチルホスチンを含むタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、低減または阻害する化合物など。チルホスチンは、低分子量（Ｍｒ＜１５００）の化合物、または医薬的に許容可能なその塩であることが好ましく、特に、ベンジリデンマロニトリル（malonitrile）クラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニリル（malonirile）クラスもしくは二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、さらに特に、チルホスチン（Tyrphostin）Ａ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）からなる群から選択される任意の化合物であることが好ましい；
ｌ）受容体チロシンキナーゼの上皮成長因子ファミリー（ホモまたはヘテロの二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびこれらの変異体の活性を標的化、低減または阻害する化合物、例えば、上皮成長因子受容体ファミリーの活性を標的化、低減または阻害する化合物が、特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦレセプター、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であるものなど、詳細には、ＷＯ９７／０２２６６に一般的かつ具体的に開示されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、実施例３９の化合物、または、ＥＰ０  ５６４  ４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０  ５６６  ２２６、ＥＰ０  ７８７  ７２２、ＥＰ０  ８３７  ０６３、ＵＳ５，７４７，４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３ならびに、特に、ＷＯ９６／３０３４７、例えば、ＣＰ３５８７７４として知られている化合物、ＷＯ９６／３３９８０、例えば、化合物ＺＤ１８３９、およびＷＯ９５／０３２８３、例えば、化合物ＺＭ１０５１８０；例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、イレッサ、タルセバ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、およびＷＯ０３／０１３５４１に開示されている７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体；ならびに
ｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的化、低減または阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｍｅｔの活性を標的化、低減または阻害する化合物など、特に、ｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外領域を標的化するか、もしくはＨＧＦに結合する抗体。
【００８１】
さらなる抗血管新生化合物としては、その活性について、例えば、タンパク質キナーゼまたは脂質キナーゼの阻害とは関連のない、他の機序を有する化合物など、例えば、サリドマイド（サロミド（THALOMID））およびＴＮＰ−４７０が挙げられる。
【００８２】
タンパク質ホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化、低減または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体である。
【００８３】
細胞分化過程を誘導する化合物は、例えば、レチノイン酸、α−、γ−もしくはδ−トコフェロール、またはα−、γ−もしくはδ−トコトリエノールである。
【００８４】
本明細書中で使用される場合、「シクロオキシゲナーゼ阻害剤」という用語は、例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（セレブレックス（CELEBREX））、ロフェコキシブ（バイオックス（VIOXX））、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブなどを含むが、これらに限定されない。
【００８５】
本明細書中で使用される場合、「ビスホスホネート」という用語は、エトリドン酸（etridonic acid）、クロドロン酸（clodronic acid）、チルドロン酸（tiludronic acid）、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸（ibandronic acid）、リセドロン酸（risedronic acid）およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。「エトリドン酸」は、例えば商標ＤＩＤＲＯＮＥＬのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。「クロドロン酸」は、例えば商標ＢＯＮＥＦＯＳのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。「チルドロン酸」は、例えば商標ＳＫＥＬＩＤのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。「パミドロン酸」は、例えば商標ＡＲＥＤＩＡ（商標）のもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。「アレンドロン酸」は、例えば商標ＦＯＳＡＭＡＸのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。「イバンドロン酸」は、例えば商標ＢＯＮＤＲＡＮＡＴのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。「リセドロン酸」は、例えば商標ＡＣＴＯＮＥＬのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。「ゾレドロン酸」は、例えば商標ＺＯＭＥＴＡのもとで、例えば市販されているような形態で、投与することができる。
【００８６】
「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）の哺乳動物の標的を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８などに関する。
【００８７】
本明細書中で使用される場合、「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、ヘパリン硫酸分解を標的化、低減または阻害する化合物を指す。この用語は、ＰＩ−８８を含むが、これに限定されない。
【００８８】
本明細書中で使用される場合、「生体応答調節剤」という用語は、リンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγを指す。
【００８９】
本明細書中で使用される場合、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓなどの「Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤」という用語は、Ｒａｓの発癌活性を標的化、低減または阻害する化合物、例えば「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（ザルネストラ（Zarnestra））を指す。
【００９０】
本明細書中で使用される場合、「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、テロメラーゼの活性を標的化、低減または阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的化、低減または阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチン（telomestatin）である。
【００９１】
本明細書中で使用される場合、「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、低減または阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、低減または阻害する化合物は、例えば、ベンガミド（bengamide）またはその誘導体である。
【００９２】
本明細書中で使用される場合、「プロテアソーム阻害剤」という用語は、プロテアソームの活性を標的化、低減または阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的化、低減または阻害する化合物としては、例えば、ボルテゾミド（Bortezomid）（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１などが挙げられる。
【００９３】
本明細書中で使用される場合、「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、コラーゲンペプチド模倣性阻害剤および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤であるバチマスタットおよび経口的に生物利用可能なその類似体であるマリマスタット（marimastat）（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（prinomastat）（ＡＧ３３４０）、メタスタット（metastat）（ＮＳＣ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されない。
【００９４】
本明細書中で使用される場合、「血液悪性疾患の治療において使用される化合物」という用語は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化、低減または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（arabinofuransylcytosine）（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン（bisulfan）；ならびにＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼ（anaplastic lymphoma kinase）を標的化、低減または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
【００９５】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化、低減または阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【００９６】
本明細書中で使用される場合、「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的化、低減または阻害する化合物；ＨＳＰ９０クライアントタンパク質をユビキチンプロテオソーム経路を介して分解、標的化、低減または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的化、低減または阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ゲルダナマイシン誘導体である１７−アリルアミノ，１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコール（radicicol）およびＨＤＡＣ阻害剤である。
【００９７】
本明細書中で使用される場合、「抗増殖性抗体」という用語は、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）抗体および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体とは、例えば、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種類のインタクトな抗体から形成される多重特異性抗体、および、望ましい生物活性を示す限り、抗体断片を意味する。
【００９８】
「抗白血病性化合物」という用語は、例えばピリミジン類似体であるＡｒａ−Ｃを含み、Ａｒａ−Ｃはデオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。さらに含まれるのは、ヒポキサンチンのプリン類似体である６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびフルダラビンリン酸である。
【００９９】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化、低減または阻害する化合物、例えば酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などは、ヒストン脱アセチル化酵素として知られている酵素の活性を阻害する。特定のＨＤＡＣ阻害剤としては、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前は、ＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびに米国特許第６，５５２，０６５号に開示されている化合物、詳細には、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、または医薬的に許容可能なその塩、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、または医薬的に許容可能なその塩、特に、乳酸塩が挙げられる。
【０１００】
本明細書中で使用される場合、ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、ソマトスタチン受容体を標的化するか、または処置もしくは阻害する、例えばオクトレオチド、およびＳＯＭ２３０などの化合物を指す。
【０１０１】
腫瘍細胞に損傷を与える方法とは、電離放射線（ionizing radiation）のような方法を指す。上記および以下の「電離放射線」という用語は、電磁線、例えばＸ線およびγ線など；または粒子、例えばアルファ粒子およびベータ粒子などのいずれかとして生じる電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線療法において提供されるが、これに限定されず、当該分野で知られている。Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｄｅｖｉｔａら編、第４版、１巻、２４８〜２７５ページ（１９９３）にあるＨｅｌｌｍａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒを参照されたい。
【０１０２】
本明細書中で使用される場合、ＥＤＧ結合剤という用語は、例えばＦＴＹ７２０のような、リンパ球再循環をモジュレートする一クラスの免疫抑制剤を指す。
【０１０３】
リボヌクレオチド還元酵素阻害剤という用語は、フルダラビンおよび／もしくはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、（特に、ＡＬＬに対してａｒａ−Ｃと組み合わせて）６−メルカプトプリン、ならびに／またはペントスタチンを含むが、これらに限定されない、ピリミジンヌクレオシドまたはプリンヌクレオシドの類似体を指す。リボヌクレオチド還元酵素阻害剤は、特に、ヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体、例えば、Ｎａｎｄｙら、Ａｃｔａ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ、３３巻、８号、９５３〜９６１ページ（１９９４）で言及されているＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８などである。
【０１０４】
本明細書中で使用される場合、「Ｓ−アデノシルメチオニン脱炭酸酵素阻害剤」という用語は、米国特許第５，４６１，０７６号に開示されている化合物を含むが、それらに限定されない。
【０１０５】
さらに含まれるのは、詳細には、化合物、タンパク質またはＶＥＧＦのモノクローナル抗体であって、ＷＯ９８／３５９５８に開示されているもの、例えば１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたは医薬的に許容可能なその塩、例えばコハク酸塩、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０  ７６９  ９４７に開示されているもの；Ｐｒｅｗｅｔｔら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、５９巻、５２０９〜５２１８ページ（１９９９）；Ｙｕａｎら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ、９３巻、１４７６５〜１４７７０ページ（１９９６）；Ｚｈｕら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、５８巻、３２０９〜３２１４ページ（１９９８）；およびＭｏｒｄｅｎｔｉら、Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ、２７巻、１号、１４〜２１ページ（１９９９）に記載されているようなもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に記載されているようなもの；Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｃｅｌｌ、７９巻、３１５〜３２８ページ（１９９４）に記載されている、アンジオスタチン；Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｃｅｌｌ、８８巻、２７７〜２８５ページ（１９９７）に記載されている、エンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えばマクゴン（Macugon）；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧ１抗体、アンジオザイム（ＲＰＩ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））である。
【０１０６】
本明細書中で使用される場合、「光ダイナミック療法（photodynamic therapy）」とは、光感作性化合物として知られている特定の化学物質を使用して癌を治療または予防する療法を指す。光ダイナミック療法の例としては、例えばビスダインおよびポルフィマーナトリウムのような化合物を用いた治療などが挙げられる。
【０１０７】
本明細書中で使用される場合、「抗血管新生ステロイド（angiostatic steroid）」とは、例えばアネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコチゾール（epihydrocotisol）、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンのような、血管新生を阻止または阻害する化合物を指す。
【０１０８】
コルチコステロイドを含むインプラントとは、例えばフルオシノロン、デキサメタゾンのような化合物を指す。
【０１０９】
他の化学療法化合物としては、植物アルカロイド、ホルモン性の化合物およびアンタゴニスト；生体応答調節剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは種々の化合物または他のもしくは未知の作用機序を有する化合物などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
本発明の化合物は、抗炎症性、気管支拡張性または抗ヒスタミン性の医薬物質のような他の医薬物質と組み合わせて、特に、上述したもののような閉塞性または炎症性の気道疾患の治療において、例えば、こうした薬剤の治療活性の増強剤として、またはこうした薬剤の必要とされる投薬もしくは起こりうる副作用を減少させる手段として、使用する共治療用化合物としても有用である。本発明の化合物は、他の医薬物質と混合して１つの固定の医薬組成物にすることもでき、あるいは他の医薬物質の前、同時または後に、別々に投与することもできる。したがって、本発明は、本発明の化合物と上記のような抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性の医薬物質との組み合わせを含み、本発明の前記化合物と前記医薬物質とは、同一または別の医薬組成物中に存在する。
【０１１１】
適切な抗炎症薬としては、ステロイド、詳細には、糖質コルチコステロイド、例えば、ブデソニド、二プロピオン酸ベクラメタゾン（beclamethasone dipropionate）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフランカルボン酸モメタゾン（mometasone furoate）など、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９（特に、実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの）、ＷＯ０３／０３５６６８、ＷＯ０３／０４８１８１、ＷＯ０３／０６２２５９、ＷＯ０３／０６４４４５、ＷＯ０３／０７２５９２に記載されているステロイド、非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト、例えば、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０４／００５２２９に記載されているものなどが挙げられる。
【０１１２】
ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ２８４、ＯＮＯ４０５７、ＳＢ２０９２４７および米国特許第５，４５１，７００号に記載されているものなど；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えば、モンテルカストおよびザフィルルカストなど；ＰＤＥ４阻害剤、例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）  ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅｌＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）、ならびにＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に開示されているものなど；Ａ２ａアゴニスト、例えば、ＥＰ４０９  ５９５  Ａ２、ＥＰ１  ０５２  ２６４、ＥＰ１  ２４１  １７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３に開示されているものなど；Ａ２ｂアンタゴニスト、例えば、ＷＯ０２／４２２９８に記載されているものなど；ならびにベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール  フェノテロール、プロカテロール、および特に、ホルモテロール、および医薬的に許容可能なこれらの塩、ならびに文書が参照により本明細書に組み込まれているＷＯ００／７５１１４の��（Ｉ）の（遊離または塩または溶媒和化合物の形態の）化合物、好ましくは、その実施例の化合物、特に、次式
【化４】
2011524362.tif 000005
の化合物および医薬的に許容可能なその塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式（Ｉ）の（遊離または塩または溶媒和化合物の形態の）化合物、ならびにさらにＷＯ０４／０３３４１２の化合物などが挙げられる。
【０１１３】
適切な気管支拡張薬としては、抗コリン作用性または抗ムスカリン作用性の化合物、詳細には、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートなどが挙げられるが、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／５３９６６、ＥＰ４２４  ０２１、米国特許第５，１７１，７４４号、米国特許第３，７１４，３５７号、ＷＯ０３／３３４９５およびＷＯ０４／０１８４２２に記載されているものも含まれる。
【０１１４】
適切な抗ヒスタミン性医薬物質としては、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン（loratidine）、デスロラチジン（desloratidine）、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸フェキソフェナジン、アクチバスチン（activastine）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジン（tefenadine）、ならびにＷＯ０３／０９９８０７、ＷＯ０４／０２６８４１およびＪＰ２００４１０７２９９に開示されているものなどが挙げられる。
【０１１５】
本発明の化合物と抗炎症薬との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストであるＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、武田のアンタゴニスト、例えば、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド（ＴＡＫ−７７０）など、ならびに米国特許第６，１６６，０３７号（詳細には、請求項１８および１９）、ＷＯ００／６６５５８（詳細には、請求項８）、ＷＯ００／６６５５９（詳細には、請求項９）、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載されているＣＣＲ−５アンタゴニストなどとの組み合わせである。
【０１１６】
コード番号、一般名または商品名によって特定される活性化合物の構造は、標準的な概説「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の現行版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓから得ることができる。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することができる上記の化合物は、当該分野で、例えば上記に引用した文献などに、記載されているように調製し投与することができる。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物は、既知の治療方法、例えばホルモンの投与または特に放射線の照射と組み合わせて有利に使用することもできる。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物は、詳細には、放射線増感剤として、特に、放射線療法に対して低い感受性を示す腫瘍の治療のために使用することもできる。
【０１２０】
「組み合わせ」とは、１個の単位剤形中の固定の組み合わせか、または、式（Ｉ）の化合物と組み合わせの相手とを、同時に独立に、もしくは、特に、組み合わせの相手が協調的な効果、例えば相乗効果を表せるようにする時間間隔内で別々に投与することのできる併用投与用のパーツのキットのいずれかを意味する。
【０１２１】
上記の組み合わせを用いた、非癌性の良性脳腫瘍（特に、ＮＦ）の治療は、疾患の重症度またはステージ、ならびに患者の全身状態などに依存して、いわゆるファーストライン治療、すなわち、先行するいかなる化学療法などもなく新たに診断された疾患の治療であってもよく、または、いわゆるセカンドライン治療、すなわち、イマトリニブ（imatrinib）またはベンゾイミダゾール誘導体を用いた先行治療後の疾患の治療であってもよい。
【０１２２】
結果：
以下で表１に示すように、化合物１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンは、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆおよび変異体Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）の活性について強力な阻害（ＩＣ５０＜０．１μＭ）を示した。
【表１】
2011524362.tif 000006
【０１２３】
上記で表１に示したように、化合物１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンは、野生型アイソフォームＢ−Ｒａｆ、野生型アイソフォームｃ−Ｒａｆ、および変異体Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）の各Ｒａｆキナーゼに対する強力な阻害活性を示す。ＭＡＰＫ経路において、これらのＲａｆキナーゼは、Ｒａｓによって活性化されてＭｅｋ１およびＭｅｋ２をリン酸化して活性化し、次いでＭｅｋ１およびＭｅｋ２が分裂促進因子活性化キナーゼ１および２（ＭＡＰＫ）を活性化する。Ｒａｆキナーゼは、細胞の増殖、分化、生存、癌化（oncogenic transformation）およびアポトーシスに影響を及ぼしこれらを調節することが知られている。Ｂ−Ｒａｆアイソフォームは、シグナル伝達に関与するＲａｆの最も活性な型であってＲａｓシグナル伝達を伝えるのに重要なことが示されている。
【０１２４】
以下で表２に示すように、化合物１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンは、ＶＥＧＦＲ−２、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ―βおよびＣＳＦ−１Ｒの強力な阻害剤である。
【表２】
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【０１２５】
以下のように、細胞ベースのアッセイも用いて、表２に示した標的分子に対する、化合物１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンの活性を測定した。
【０１２６】
化合物１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンで処理後のＨＥＫ−ＫＤＲ−９３細胞における標的のモジュレーションにより、ＥＬＩＳＡでのリン酸化ＶＥＧＦＲ（phospho-VEGFR）の減少によって測定されたように（図示せず）、０．１９μＭのＥＣ５０でＶＥＧＦを介したＶＥＧＦＲ−２リン酸化の阻害が示された。
【０１２７】
化合物１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンで処理後のＭｏ７ｅ細胞におけるｃ−Ｋｉｔの阻害の解析により、ＥＬＩＳＡでのリン酸化ｃ−Ｋｉｔの減少によって測定されたように、１．１μＭのＥＣ５０でｃ−Ｋｉｔリン酸化の阻害が示された。
【０１２８】
化合物１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンで処理後のＭＧ６３細胞におけるＰＤＧＦＲ−βの阻害の解析により、ＥＬＩＳＡでのリン酸化ＰＤＧＦＲ−βの減少によって測定されたように、０．７μＭのＥＣ５０でリン酸化ＰＤＧＦＲ−βの阻害が示された。
【０１２９】
ＳＴ８８細胞株（ＮＦ１＋／−）は高レベルのＲａｓ−ＧＴＰを含み、ＮＦ１の前臨床モデルとして使用されることが多い。Ｎｏｖａｒｔｉｓの内部データにより、ＳＴ８８細胞をＲＡＦ２６５で処理すると、リン酸化ＭＥＫおよびリン酸化ＥＲＫのレベルが減少し、その後の増殖が阻害される結果となることが示されている。
【表３】
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【０１３０】
これらのデータにより、ＲＡＦ２６５は、ＮＦ１欠損腫瘍細胞株に対して、変異体のＢ−Ｒａｆ（Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ）またはＮ−Ｒａｓ（Ｎ−ＲａｓＱ６１Ｒ）を発現している細胞株と同様の効力を有することが示唆される。これは限られたデータセットではあるが、Ｒａｓの下流の標的を阻害することによってＮＦ１欠損神経線維腫を治療する先行文献がある。例えば、ＭＥＫ阻害剤ＣＩ−１０４０でのＳＴ８８細胞およびＮＦ９０細胞（いずれもＮＦ１＋／−）の処理により、リン酸化ＥＲＫのレベルが減少して、増殖が抑制された（Ｍａｔｔｉｎｇｌｙら、２００５）。
【０１３１】
ＶＥＧＦＲ−２を阻害するため、ＲＡＦ２６５にも、神経線維腫の治療において治療の有益性ももたらし得る抗血管新生活性がある。ＲＡＦ２６５が新しい血管の成長（すなわち、血管新生）を阻害することをｉｎ  ｖｉｖｏで確認するために、ＶＥＧＦを過剰発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を含有するＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）をマウスに埋め込み、次いで、マウスをある用量範囲のＲＡＦ２６５またはビヒクルの対照で処置した（１日目および４日目）。このモデルでは、ＣＨＯ細胞から発現されたＶＥＧＦがＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）プラグ中で血管新生を誘導する。５日目にプラグを摘出し、血管新生の程度の尺度として、Ｄｒａｂｋｉｎの試薬を使用してヘモグロビンについてアッセイする。
【０１３２】
図ＸＸに示すように、細胞と共に埋め込んだＭａｔｒｉｇｅｌは、ＶＥＧＦ−ＣＨＯ細胞なしで埋め込んだＭａｔｒｉｇｅｌと比較して、きわめて高いヘモグロビンレベルであったため、ＶＥＧＦ−ＣＨＯ細胞は明らかに血管新生を誘導した。ＲＡＦ２６５は、５０ｍｇ／ｋｇにおいて最高抑制で、ヘモグロビン含有量の用量依存的減少を引き起こした。これらのデータにより、ＲＡＦ２６５は、ｉｎ  ｖｉｖｏで抗血管新生活性を有し、ＮＦ１腫瘍において抗腫瘍活性を高め得ることが示唆される。
【図１】
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【国際調査報告】
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