(57)【要約】  構造式Ｉの置換複素環式芳香族化合物はステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼの阻害剤である。本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症のような循環器疾患；肥満症；２型糖尿病；インシュリン耐性；高血糖症；メタボリックシンドローム、神経疾患；癌及び肝脂肪変性を含む異常脂質合成及び代謝に関連する病状の予防及び治療に有用である。【化１】2011518200.tif 000081
2011518200.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2011518200.tif 000071
［式中、
ＸはＮＨであり、ＹはＣであり、ＺはＮ又はＣＲ５であり：
又はＸ及びＺは、それぞれＣＲ５であり、ＹはＮであり；
Ｗは：
【化２】
2011518200.tif 000072
（式中、各Ｒａは、独立して：
水素、
ハロゲン、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、及び
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される）からなる群から選択される残基であり；
Ｒ３、Ｒ４及び各Ｒ５は、それぞれ独立して：
水素、
ハロゲン、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、及び
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ２は：
−ＳＯ２シクロプロピル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよい−ＳＣ１−３アルキル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよい−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、及び
−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ（ここで、各Ｒｂは独立して水素又はＣ１−３アルキルである）からなる群から選択され；
Ｒ１は：
シクロペンテニル、
シクロヘキセニル、
フェニル、及び
ピリジル、
ピリミジニル、
ピリダジニル、
ピラジニル、
フリル、
チエニル、
チアゾリル、
オキサゾリル、
イソキサゾリル、
イソチアゾリル、
イミダゾリル、及び
ピラゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（ここで、アルキルは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）］の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ＸがＮＨであり、ＹがＣであり、ＺがＮ又はＣＲ５である、構造式（Ｉａ）：
【化３】
2011518200.tif 000073
で表わされる、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
ＺがＣＲ５であり；Ｒ２が−ＳＯ２ＣＨ３又は−ＳＯ２シクロプロピルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ水素である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが、
【化４】
2011518200.tif 000074
である、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒａが水素である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが
【化５】
2011518200.tif 000075
である、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒａが水素である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、独立してフッ素及び塩素から選択される１〜２個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
ＺがＣＲ５であり；
Ｗが、
【化６】
2011518200.tif 000076
であり；
Ｒ１が、独立して塩素及びフッ素から選択される１〜２個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり；そして
Ｒ２が−ＳＯ２ＣＨ３又は−ＳＯ２シクロプロピルである、請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒａ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ水素である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ及びＺが、それぞれＣＲ５であり、ＹがＮである、構造式（Ｉｂ）：
【化７】
2011518200.tif 000077
で表わされる、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ２が−ＳＯ２ＣＨ３又は−ＳＯ２シクロプロピルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ水素である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗが、
【化８】
2011518200.tif 000078
である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒａが水素である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗが
【化９】
2011518200.tif 000079
である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
各Ｒａが水素である、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、独立してフッ素及び塩素から選択される１〜２個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項２０】
Ｗが、
【化１０】
2011518200.tif 000080
であり；
Ｒ１が、独立して塩素及びフッ素から選択される１〜２個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり；そして
Ｒ２が−ＳＯ２ＣＨ３又は−ＳＯ２シクロプロピルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒａ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ水素である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２３】
哺乳類における、ステアロイル補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼの阻害に応答する障害、病状又は疾患の治療のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記障害、病状又は疾患が、２型糖尿病、インシュリン耐性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム、脂肪肝疾患及び癌からなる群から選択される、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
ほ乳類において２型糖尿病、インシュリン耐性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム及び脂肪肝疾患を治療するのに用いられる薬剤の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２７】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項２６記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤である新規な置換複素環式芳香族化合物、ＳＣＤ活性により介在される病状又は疾患を抑制、予防及び／又は治療するためのこのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症のような循環器疾患；肥満症；２型糖尿病；インシュリン耐性；高血糖症；メタボリックシンドローム、神経疾患；癌及び肝脂肪変性を含む異常脂質合成及び代謝に関連する疾患の抑制、予防及び治療のために有用である。
【背景技術】
【０００２】
ほ乳類において、少なくも３種のクラスの脂肪酸アシル−補酵素Ａ（ＣｏＡ）デサチュラーゼ（デルタ−５、デルタ−６及びデルタ−９デサチュラーゼ）が、食餌又はデノボ合成のいずれか由来のモノ−及びポリ不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡにおける二重結合生成の原因である。デルタ−９特異的ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤｓ）は、モノ不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０位におけるシス−二重結合の律速的な形成を触媒する。好ましい基質は、ステアロイル−ＣｏＡ及びパルミトイル−ＣｏＡであり、リン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステル及びろうエステルの生合成における主要な成分としてオレオイル及びパルミトレオイル−ＣｏＡが生じる（Ｄｏｂｒｚｙｎ  ａｎｄ  Ｎａｔａｍｉ，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５））。
【０００３】
ラット肝臓のミクロソームＳＣＤタンパク質は、１９７４年に最初に単離され、特徴づけられた（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，７１：４５６５−４５６９（１９７４））。それ以来、いろいろな種由来の多くのほ乳類ＳＣＤ遺伝子がクローニングされ研究された。例えば、ラットから２種の遺伝子（ＳＣＤ１及びＳＣＤ２、Ｔｈｉｅ  ｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３２３０−１３２３５（１９８６）），Ｍｉｈａｒａ，Ｋ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ），１０８：１０２２−１０２９（１９９０））；マウスから４種の遺伝子（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３及びＳＣＤ４）（Ｍｉｙａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：３３９０４−３３９１１（２００３））；ヒトから２種の遺伝子（ＳＣＤ１及びＡＣＯＤ４（ＳＣＤ２））（Ｚｈａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３４０：２５５−２６４（１９９１）；Ｂｅｉｒａｇｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ，３０９：１１−２１（２００３）；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８８：１３５−１４２（２００５））が同定された。ラット及びマウスにおける脂肪酸代謝におけるＳＣＤｓの関与は１９７０年代から知られている（Ｏｓｈｉｎｏ，Ｎ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１４９：３７８−３８７（１９７２））。これは、更に、ａ）ＳＣＤ１遺伝子に自然変異を有するアセビアマウス（Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２３：２６８−２７０（１９９９））、ｂ）標的遺伝子欠失に由来するＳＣＤ１−ヌルマウス（Ｎｔａｍｂｉ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，９９：１１４８２−１１４８６（２００２））、及び、ｃ）レプチンに誘導される体重減少の間のＳＣＤ１発現抑制（Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：２４０−２４３（２００２））、の生物学的研究によって支持されている。ＳＣＤ活性の薬理学的阻害の潜在的利益は、マウスにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤（ＡＳＯ）を用いて証明されている（Ｊｉａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１０３０−１０３８（２００５））。ＳＣＤ活性のＡＳＯ阻害は、初代マウス肝細胞において、脂肪酸合成を減少し、脂肪酸の酸化を増加する。ＳＣＤ−ＡＳＯｓによるマウスの処理は、食餌に誘導される肥満症の予防、脂肪過多症、肝腫大、脂肪変性、食後の血漿インシュリン及びグルコース濃度の減少、デノボ脂肪酸合成の減少、脂質合成遺伝子の発現の減少及び肝臓及び脂肪組織におけるエネルギー消費を促進する遺伝子の発現の増加を招く。従って、ＳＣＤの阻害は、肥満症及び関連する代謝障害の治療における新規な治療方針となる。
【０００４】
ヒトにおいて、上昇したＳＣＤ活性が、いくつかの一般の疾患プロセスに直接関係することを支持することを受け入れざるを得ない証拠がある。例えば、非アルコール性脂肪肝疾患の患者におけるトリグリセリドの分泌に対する肝臓の脂肪合成の増加がある（Ｄｉｒａｉｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２９：４７８−４８５（２００３）；Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１３４３−１３５１（２００５））。脂肪組織内において上昇したＳＣＤ活性は、インシュリン耐性の発生と密接に関連している（Ｓｊｏｇｒｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，５１（２）：３２８−３５（２００７））。食後のデノボ脂肪合成は、肥満症患者において有意に増加する（Ｍａｒｑｕｅｓ−Ｌｏｐｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，７３：２５２−２６１（２００１））。ＳＣＤ遺伝子のノックアウトは、血漿トリグリセリドを減少し、体重を減少し、インシュリン感受性を増大することにより、メタボリックシンドロームを改善し、肝臓脂質の蓄積を減少する（ＭａｃＤｏｎａｌｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４９（１）：２１７−２９（２００７））。高いＳＣＤ活性と、血漿トリグリセリドの増加肥満度指数の高さ及び血漿ＨＤＬの減少を含む、心血管系リスクプロフィールの増加との間には顕著な相関性がある（Ａｔｔｉｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，４３：１８９９−１９０７（２００２））。ＳＣＤ活性は、ヒトの形質転換細胞の増殖及び生存の制御において重要な役割を果たしている（Ｓｃａｇｌｉａ  ａｎｄ  Ｉｇａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００５））。ＳＣＤ−１のＲＮＡ干渉は、ヒト腫瘍細胞の生存を減少させる（Ｍｏｒｇａｎ−Ｌａｐｐｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６７（９）：４３９０−４３９８（２００７））。
【０００５】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチド以外に、ＳＣＤ活性の阻害剤には、非選択的チア脂肪酸基質類似体［Ｂ．Ｂｅｈｒｏｕｚｉａｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｈ．Ｂｕｉｓｔ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ，６８：１０７−１１２（２００３）］、シクロプロペノイド脂肪酸（Ｒａｊｕ  ａｎｄ  Ｒｅｉｓｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４２：３７９−３８４（１９６７））、特定の共役長鎖脂肪酸異性体（Ｐａｒｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４８６：２８５−２９２（２０００））、全てＸｅｎｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．又はＸｅｎｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．／Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧに譲渡された国際特許出願公開ＷＯ  ２００５／０１１６５３；ＷＯ２００５／０１１６５４；ＷＯ２００５／０１１６５６；ＷＯ２００５／０１１６５６；ＷＯ２００５／０１１６５７；ＷＯ２００６／０１４１６８；ＷＯ２００６／０３４２７９；ＷＯ２００６／０３４３１２；ＷＯ２００６／０３４３１５；ＷＯ２００６／０３４３３８；ＷＯ２００６／０３４３４１；ＷＯ２００６／０３４４４０；ＷＯ２００６／０３４４４１；ＷＯ２００６／０３４４４６；ＷＯ２００６／０８６４４５；ＷＯ２００６／０８６４４７；ＷＯ２００６／１０１５２１；ＷＯ２００６／１２５１７８；ＷＯ２００６／１２５１７９；ＷＯ２００６／１２５１８０；ＷＯ２００６／１２５１８１；ＷＯ２００６／１２５１９４；ＷＯ２００７／０４４０８５；ＷＯ２００７／０４６８６７；ＷＯ２００７／０４６８６８；ＷＯ２００７／０５０１２４；ＷＯ２００７／１３００７５；ＷＯ２００７／１３６７４６；ＷＯ２００８／０３６７１５；ＷＯ２００８／０７４８３５；ＷＯ２００８／１２７３４９及び米国特許第７，４５６，１８０号並びに第７，３９０，８１３号に開示されている複素環式誘導体のシリーズが含まれる。
【０００６】
肥満症及び２型糖尿病の治療に有用なＳＣＤ阻害剤を開示する、Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｃａｎａｄａ  Ｌｔｄ．に譲渡された多くの国際特許出願：ＷＯ２００６／１３０９８６（２００６年１２月１４日）；ＷＯ２００７／００９２３６（２００７年１月２５日）；ＷＯ２００７／０５６８４６（２００７年５月２４日）；ＷＯ２００７／０７１０２３（２００７年６月２８日）；ＷＯ２００７／１３４４５７（２００７年１１月２９日）；ＷＯ２００７／１４３８２３（２００７年１２月２１日）；ＷＯ２００７／１４３８２４（２００７年１２月２１日）；ＷＯ２００８／０１７１６１（２００８年２月１４日）；ＷＯ２００８／０４６２２６（２００８年４月２４日）；ＷＯ２００８／０６４４７４（２００８年６月５日）；ＷＯ２００８／０８９５８０（２００８年７月３１日）；ＷＯ２００８／１２８３３５（２００８年１０月３０日）；ＷＯ２００８／１４１４５５（２００８年１１月２７日）；米国特許出願公開２００８／０１３２５４２（２００８年６月５日）；米国特許出願公開２００８／０１８２８３８（２００８年７月３１日）及びＷＯ２００９／０１２５７３（２００９年１月２９日）も公開されている。
【０００７】
ＷＯ２００８／００３７５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓに譲渡）は、ＳＣＤ阻害剤としての一連のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類似体を開示しており；ＷＯ２００７／１４３５９７及びＷＯ２００８／０２４３９０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ及びＸｅｎｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡）は、ＳＣＤ阻害剤としての複素環式誘導体を開示しており；ＷＯ２００８／０９６７４６（武田薬品工業株式会社に譲渡）は、ＳＣＤ阻害剤としてのスピロ化合物を開示している。
【０００８】
ＳＣＤ阻害剤を開示する、更なる国際特許出願：ＷＯ２００８／０６２２７６（Ｇｌｅｎｍａｒｋ；２００８年５月２９日）；ＷＯ２００８（Ｇｌｅｎｍａｒｋ；２００８年３月１３日）；ＷＯ２００８／００３７５３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ  ＡＢ；２００８年１月１０日）；ＷＯ２００８／１３５１４１（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ；２００８年１１月１３日）；ＷＯ２００８／１５７８４４（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ；２００８年１２月２４日）；ＷＯ２００８／１０４５２４（ＳＫＢ；２００８年９月４日）；ＷＯ２００８／０７４８３４（ＳＫＢ；２００８年６月２６日）；ＷＯ２００８／０７４８３３（ＳＫＢ；２００８年６月２６日）；ＷＯ２００８／０７４８３２（ＳＫＢ；２００８年６月２６日）；ＷＯ２００８／０７４８２４（ＳＫＢ；２００８年６月２６日）；ＷＯ２００９／００１０５６０（ＳＫＢ；２００９年１月２２日）；ＷＯ２００９／０１６２１６（ＳＫＢ；２００９年２月５日）及びＷＯ２００８／１３９８４５（第一三共株式会社；２００８年１１月２０日）が公開されている。
【０００９】
低分子量のＳＣＤ阻害剤も、（ａ）Ｇ．Ｌｉｕ，ｅｔ  ａｌ．，”Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，Ｏｒａｌｌｙ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  ＳＣＤ１  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”ｉｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０：３０８６−３１００（２００７）；（ｂ）Ｈ．Ｚｈａｏ，ｅｔ  ａｌ．，”Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  １−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−２−ａｒｙｌａｍｉｎｏｅｔｈａｎｏｎｅ  ＳＣＤ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７：３３８８−３３９１（２００７）、及び、（ｃ）Ｚ．Ｘｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，”Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−ａｒｙｌ  ｕｒｅａ−ｂａｓｅｄ  ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１８：４２９８−４３０２（２００８）により開示されている。
【００１０】
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼの阻害剤としての新規な複素環式芳香族化合物に関し、これは、非アルコール性脂肪肝疾患、循環器病、肥満症、糖尿病、メタボリックシンドローム及びインシュリン耐性として例示される脂質濃度の上昇が含まれ、これらに限定されない、ＳＣＤ活性により介在される種々の病状及び疾患の治療及び／又は予防に有用である。
【００１１】
脂質代謝におけるステアロイル−補酵素Ａデサチュラーゼの役割は、Ｍ．Ｍｉｙａｚａｋｉ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ，６８：１１３−１２１（２００３）に開示されている。ＳＣＤ活性の薬理学的処置の治療上の可能性は、Ａ．Ｄｏｂｒｚｙｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，ｉｎ“Ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ  ａｓ  ａ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，”Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５）に開示されている。
【発明の開示】
【００１２】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2011518200.tif 000003
の置換複素環式芳香族化合物に関する。
【００１４】
これらの置換複素環式芳香族化合物は、ＳＣＤの阻害剤として効果的である。従って、それらは、２型糖尿病、インシュリン耐性、高血糖症、脂質障害、肥満症、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームのような、ＳＣＤの阻害に応答する疾患の治療、抑制又は予防に有用である。
【００１５】
本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物にも関する。
【００１６】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、治療、抑制又は予防を必要とする患者における、ＳＣＤの阻害に応答する障害、疾患又は病状を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１７】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、２型糖尿病、インシュリン耐性、高血糖症、肥満症、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームを治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１８】
本発明は、本発明の化合物を、肥満症を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的有効量と組み合わせて投与することによる、肥満症を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１９】
本発明は、本発明の化合物を、２型糖尿病を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的有効量と組み合わせて投与することによる、２型糖尿病を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００２０】
本発明は、本発明の化合物を、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的有効量と組み合わせて投与することによる、アテローム性動脈硬化症を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００２１】
本発明は、本発明の化合物を、脂質障害を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的有効量と組み合わせて投与することによる、脂質障害を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００２２】
本発明は、本発明の化合物を、メタボリックシンドロームを治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的有効量と組み合わせて投与することによる、メタボリックシンドロームを治療する方法にも関する。
【００２３】
発明の詳細な記載
本発明は、ＳＣＤの阻害剤として有用な、新規の置換複素環式芳香族化合物に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００２４】
【化２】
2011518200.tif 000004
［式中、
ＸはＮＨであり、ＹはＣであり、ＺはＮ又はＣＲ５であり：
又は、Ｘ及びＺは、それぞれＣＲ５であり、ＹはＮであり；
Ｗは：
【００２５】
【化３】
2011518200.tif 000005
（式中、各Ｒａは、独立して：
水素、
ハロゲン、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、及び
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される）からなる群から選択される残基であり；
Ｒ３、Ｒ４及び各Ｒ５は、それぞれ独立して：
水素、
ハロゲン、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、及び
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ２は：
−ＳＯ２シクロプロピル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよい−ＳＣ１−３アルキル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよい−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、及び
−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ（ここで、各Ｒｂは独立して水素又はＣ１−３アルキルである）からなる群から選択され；
Ｒ１は：
シクロペンテニル、
シクロヘキセニル、
フェニル、及び
ピリジル、
ピリミジニル、
ピリダジニル、
ピラジニル、
フリル、
チエニル、
チアゾリル、
オキサゾリル、
イソキサゾリル、
イソチアゾリル、
イミダゾリル、及び
ピラゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（ここで、アルキルは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）］及び薬学的に許容されるその塩により表わされる。
【００２６】
本発明の化合物の一実施態様においては、構造式（Ｉａ）：
【００２７】
【化４】
2011518200.tif 000006
及び薬学的に許容されるその塩（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述した通りである）により表わされ、ＸはＮＨであり、ＹはＣであり、ＺはＮ又はＣＲ５である。
【００２８】
この実施態様の一つのクラスにおいては、ＺはＣＲ５であり、Ｒ２は−ＳＯ２ＣＨ３又は−ＳＯ２シクロプロピルである。
【００２９】
この実施態様の第２のクラスにおいては、ＺはＣＨであり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素である。この実施態様の第２のクラスの一つのサブクラスにおいては、Ｒ２は−ＳＯ２ＣＨ３又は−ＳＯ２シクロプロピルである。
【００３０】
この実施態様の第３のクラスにおいては、Ｗは
【００３１】
【化５】
2011518200.tif 000007
である。
【００３２】
この実施態様の第３のクラスの一つのサブクラスにおいては、各Ｒａは水素である。この実施態様の第３のクラスの他のサブクラスにおいては、Ｗは
【００３３】
【化６】
2011518200.tif 000008
である。
【００３４】
このサブクラスの一つのサブクラスにおいては、各Ｒａは水素である。
【００３５】
この実施態様の第４のクラスにおいては、Ｒ１は、フッ素及び塩素から選択される１〜２個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
【００３６】
この実施態様の第五のクラスにおいては、ＺはＣＲ５であり；
Ｗは
【００３７】
【化７】
2011518200.tif 000009
であり、
Ｒ１は、塩素及びフッ素から選択される１〜２個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２は−ＳＯ２ＣＨ３又は−ＳＯ２シクロプロピルであり；
ここで、Ｒａ及びＲ５は前記で定義した通りである。
【００３８】
この実施態様の第５のクラスの一つのサブクラスにおいては、Ｒａ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ水素である。
【００３９】
本発明の化合物の第２の実施態様においては、構造式（Ｉｂ）：
【００４０】
【化８】
2011518200.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前述した通りである）及び薬学的に許容されるその塩により表わされ、Ｘ及びＺは、それぞれＣＲ５であり、ＹはＮである。
【００４１】
この第２の一つのクラスにおいては、Ｒ２は−ＳＯ２ＣＨ３又は−ＳＯ２シクロプロピルである。
【００４２】
この第２の実施態様の第２のクラスにおいては、Ｒ３、Ｒ４及び各Ｒ５は、それぞれ水素である。この実施態様の第２のクラスの一つのサブクラスにおいては、Ｒ２は−ＳＯ２ＣＨ３又は−ＳＯ２シクロプロピルである。
【００４３】
この第２の実施態様の第３のクラスにおいては、Ｗは
【００４４】
【化９】
2011518200.tif 000011
である。
【００４５】
この第２の実施態様の第３のクラスの一つのサブクラスにおいては、各Ｒａは水素である。この第２の実施態様の第３のクラスの他のサブクラスにおいては、Ｗは
【００４６】
【化１０】
2011518200.tif 000012
である。
【００４７】
このサブクラスの一つのサブクラスにおいては、各Ｒａは水素である。
【００４８】
この第２の実施態様の第４のクラスにおいては、Ｒ１は塩素及びフッ素から選択される１〜２個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
【００４９】
この第２の実施態様の第５のクラスにおいては、Ｗは
【００５０】
【化１１】
2011518200.tif 000013
であり；
Ｒ１は塩素及びフッ素から選択される１〜２個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２は−ＳＯ２ＣＨ３又は−ＳＯ２シクロプロピルであり；
ここで、Ｒａは前記に定義した通りである。
【００５１】
この第２の実施態様の第５のクラスの一つのサブクラスにおいては、Ｒａ、Ｒ３、Ｒ４及び各Ｒ５は、それぞれ水素である。
【００５２】
実例であるが非限定的なＳＣＤの阻害剤として有用な本発明の化合物は以下の：
【００５３】
【化１２】
2011518200.tif 000014
及び薬学的に許容されるその塩である。
【００５４】
本明細書で用いられる場合、下記の定義が適用される。
【００５５】
「アルキル」並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「アルカ（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖を特に定義しない限り、直鎖又は分岐鎖、及びそれらの組み合わせである炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。炭素原子の数が特定されていない場合、Ｃ１−６を意味する。
【００５６】
「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれる。シクロアルキル基は、特に示さない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、特に示さない限り飽和である。
【００５７】
「アルケニル」なる用語は、特定の数の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖アルケンを意味する。アルケニルの具体例には、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等が含まれる。
【００５８】
「アルコキシ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルコキシド［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシ等］を意味する。
【００５９】
「アルキルチオ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィド［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオ等］を意味する。
【００６０】
「アルキルアミノ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルアミン［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等］を意味する。
【００６１】
「アルキルスルホニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホン［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等］を意味する。
【００６２】
「アルキルスルフィニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホキシド［すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等］を意味する。
【００６３】
「アルキルオキシカルボニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲内の任意の数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステル［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル］を意味する。
【００６４】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素及びフッ素が、一般的に好ましい。ハロゲンがアルキル又はアルコキシ基上において置換される場合、フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００６５】
構造式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含んでいてもよく、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、構造式Ｉの化合物のこのような全ての異性体形態を含むことを意味する。
【００６６】
構造式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール又は酢酸エチル又はそれらの混合物からの分別結晶又は光学活性固定相を用いたキラルクロマトグラフィーによって個々のジアステレオマーに分離することができる。絶対的立体化学は、必要であれば、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶生成物又は結晶性中間体のＸ−線結晶学によって決定することができる。
【００６７】
また、一般構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体は、既知の絶対配置の光学的に純粋な出発原料又は試薬を用いて、立体特異的な合成により製造することができる。
【００６８】
所望であれば、個々の光学異性体を単離するように、化合物のラセミ混合物を分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を生成し、分別結晶又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法により個々のジアステレオマーを分離する等の、当該技術分野において周知の方法により実施することができる。カップリング反応は、しばしば鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。次いで、加えられたキラルな残基の切断により、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換する。化合物のラセミ混合物は、また、当該技術分野において周知なキラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によっても直接分離することができる。
【００６９】
本明細書に開示された化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含んでおり、特に示さない限りはＥ及びＺ幾何異性体を含むことを意味する。
【００７０】
本明細書に開示された化合物のいくつかは、１個以上の二重結合シフトに付随して起こる水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。例えば、ケトン及びそのエノール体はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体及びその混合物は、本発明の化合物に含まれる。本発明の化合物の範囲に包含されることが意図される互変異性体の例を以下に示す：
【００７１】
【化１３】
2011518200.tif 000015
【００７２】
本明細書で用いられる場合、構造式Ｉの化合物への言及は、薬学的に許容される塩、及びそれらがフリーの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩への前駆体として又は他の合成操作において用いられる場合、薬学的に許容されない塩をも含むことが理解されるであろう。
【００７３】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基並びに無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される無毒の塩基又は酸から製造される塩を意味する。「薬学的に許容される塩」なる用語に含まれる塩基性化合物の塩は、一般的にフリーの塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることにより製造される本発明の化合物の無毒の塩を意味する。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。更に、本発明の化合物が酸部分を有する場合は、適切な薬学的に許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、マンガン塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の無機塩基に由来する塩が含まれるがこれらに限定されない。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機の無毒の塩基に由来する塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のような一級、二級及び三級アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。
【００７４】
また、本発明の化合物の中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、メチル、エチル又はピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体、又はアセチル、ピバロイル、ベンゾイル及びアミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の薬学的に許容されるエステルを用いることができる。徐放製剤又はプロドラッグ製剤として用いるための溶解性又は加水分解特性を修飾するために当業界で公知のエステル及びアシル基が含まれる。
【００７５】
なお、構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物も本発明に含まれる。
【００７６】
本発明の化合物は、阻害を必要とするほ乳類等の患者にこの化合物の有効量を投与することを含む、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素（ＳＣＤ）を阻害する方法において有用である。従って、本発明の化合物は、高いか又は異常なＳＣＤ酵素活性により介在される病状及び疾患の抑制、予防及び／又は治療に有用である。
【００７７】
従って、本発明の一態様は、構造式Ｉの化合物又はその薬学的塩又は溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、高血糖症、糖尿病又はインシュリ        ン耐性を治療する方法に関する。
【００７８】
本発明の第２の態様は、構造式Ｉの化合物の抗糖尿病に有効な量を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類の患者において非−インシュリン依存性糖尿病（２型糖尿病）を治療する方法に関する。
【００７９】
本発明の第３の態様は、構造式Ｉの化合物を、肥満症の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において肥満症を治療する方法に関する。
【００８０】
本発明の第４の態様は、構造式Ｉの化合物を、メタボリックシンドローム及びその後遺症の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者においてメタボリックシンドローム及びその後遺症を治療する方法に関する。メタボリックシンドロームの後遺症には、高血圧症、血糖値の上昇、高トリグリセリド血症、及び低レベルのＨＤＬコレステロールが含まれる。
【００８１】
本発明の第五の態様は、構造式Ｉの化合物を、脂質障害の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害を治療する方法に関する。
【００８２】
本発明の第六の態様は、構造式Ｉの化合物を、アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、アテローム性動脈硬化症を治療する方法に関する。
【００８３】
本発明の第七の態様は、構造式Ｉの化合物を、癌の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、癌を治療する方法に関する。
【００８４】
本発明の更なる態様は、構造式Ｉの化合物を、病状の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インシュリン耐性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、及び（２４）インシュリン耐性が要素である他の病状及び障害、からなる群から選択される病状を治療する方法に関する。
【００８５】
本発明の更なる態様は、構造式Ｉの化合物を、病状の発生を遅延するのに有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インシュリン耐性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、及び（２４）インシュリン耐性が要素である他の病状及び障害、からなる群から選択される病状の発生を遅延する方法に関する。
【００８６】
本発明の更なる態様は、構造式Ｉの化合物を、病状の発現を減少するのに有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インシュリン耐性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、及び（２４）インシュリン耐性が要素である他の病状及び障害、からなる群から選択される病状の発現の危険性を減少する方法に関する。
【００８７】
ヒトのような霊長類に加え、本発明の方法により他の種々のほ乳類を治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、馬、犬、猫、モルモット、ラット又は他のウシ、ヒツジ、馬、犬、猫、マウス等のげっし類を含むが、これらに限定されない他のほ乳類を治療することができる。しかし、鳥類（例えば、ニワトリ）等の他の種でも実施され得る。
【００８８】
更に、本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性を阻害する薬剤の製造方法に関する。特に、本発明は、ほ乳類において高血糖症、２型糖尿病、インシュリン耐性、肥満症及び脂質障害からなる群から選択される病状の治療に用いられる薬剤の製造における構造式Ｉの化合物の使用であって、前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される使用に関する。
【００８９】
本発明の方法において治療される被験者は、一般に、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害が望まれているほ乳類、好ましくはヒトの男性又は女性である。「治療に有効な量」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘導する被検化合物の量を意味する。
【００９０】
本明細書において用いられる場合、「組成物」なる用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、及び特定の量における特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を含むことが意図される。医薬組成物に関するこのような用語には、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物、並びに任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合体生成又は凝集又は１種以上の成分の解離又は１種以上の成分の他のタイプの反応又は相互作用により直接又は間接的にもたらされる任意の生成物が含まれることが意図される。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって製造される任意の組成物が含まれる。「薬学的に許容される」については、製剤の他の成分と適合性があり、受容者に対して有害でない担体、希釈剤又は賦形剤を意味する。
【００９１】
「化合物の投与」及び／又は「化合物を投与する」なる用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを治療を必要とする個体に与えることを意味すると理解すべきである。
【００９２】
ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素活性の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は、以下のミクロソーム及び全細胞に基づくアッセイにより証明することができる。
【００９３】
Ｉ．ＳＣＤ酵素活性アッセイ
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼに対する、式Ｉの化合物の有効性は、いくらかの修飾をした、開示された方法（Ｊｏｓｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，１８：３２−３６（１９７７）；Ｔａｌａｍｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，２９：３００−３０４（１９６９））に従い、ラット肝臓ミクロソーム又はヒトＳＣＤ１（ｈＳＣＤ−１）を用いた、放射性同位元素で標識したステアロイル−ＣｏＡのオレオイル−ＣｏＡへの変換を測定することにより測定した。肝臓ミクロソームは、３日間、高炭水化物食餌（ＬａｂＤｉｅｔ＃５８０３，Ｐｕｒｉｎａ）を与えた、オスのＷｉｓｔａｒ又はＳｐｒａｑｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットから調製した。肝臓を、２５０ｍＭ  ショ糖、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ及び５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）を含むバッファー中（１：１０ｗ／ｖ）で均質化した。１００，０００×ｇで６０分間遠心分離した後、肝臓ミクロソーム沈殿物を、１００ｍＭ  リン酸ナトリウム、２０％グリセロール、２ｍＭ  ＤＴＴを含むバッファー中に懸濁し、−７８℃に保存した。ヒトＳＣＤ１デサチュラーゼシステムを、バキュロウイルス／Ｓｆ９発現システム由来のヒトＳＣＤ１、チトクロームＢ５及びチトクロームＢ５レダクターゼを用いて再構築した。通常は、ＤＭＳＯ  ２μＬ中の試験化合物を、１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、ＡＴＰ（５ｍＭ）、補酵素−Ａ（０．１ｍＭ）、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（０．５ｍＭ）及びＮＡＤＨ（２ｍＭ）を含むバッファー中のＳＣＤ酵素１８０μＬと、室温で１５分間インキュベートした。［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡ  ２０μＬ（最終濃度＝２μＭ、放射活性濃度＝１μＣｉ／ｍＬ）を加えることにより反応を開始した。１０分後、反応混合物（８０μＬ）を、塩化カルシウム／木炭水性懸濁液（木炭１００μＬ（１０％ｗ／ｖ）にＣａＣｌ２（２Ｎ）２５μＬを加える）と混合した。遠心して沈殿させた後、放射活性脂肪酸種、ＳＣＤ酵素により９，１０−［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡから放出されたトリチウム化水をシンチレーションカウンターで定量した。
【００９４】
ＩＩ．全細胞に基づくＳＣＤ（デルタ−９）、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼアッセイ
ヒトＨｅｐＧ２細胞を、９６ウェルプレートで、１０％の加熱不活性化したウシ胎児血清を補充したＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１０９５−０７２）中、加湿したインキュベータ内で３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。培地に溶解した試験化合物を、サブコンフルエント状態の細胞と、３７℃で１５分間インキュベートした。［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を、各ウェルに最終濃度０．０５μＣｉ／ｍＬとなるように加え、ＳＣＤが触媒する［１４Ｃ］−オレイン酸の形成を検出した。０．０５μＣｉ／ｍＬの［１−１４Ｃ］−エイコサトリエン酸又は［１−１４Ｃ］−リノレン酸及び１０μＭの２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド（デルタ５−デサチュラーゼ阻害剤）を、それぞれ、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼ活性の指標とするために用いた。３７℃で４時間インキュベートした後、培養培地を除去し、標識化された細胞を、室温でＰＢＳ（３×１ｍＬ）で洗浄した。標識化された細胞脂質を、４００μＬの２Ｎ水酸化ナトリウム及び５０μＬのＬ−α−ホスファチジルコリン（イソプロパノール中２ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ＃Ｐ−３５５６）を用いて６５℃で１時間、窒素雰囲気下で加水分解した。リン酸（６０μＬ）を用いて酸性化した後、３００μＬのアセトニトリルを用いて放射活性種を抽出し、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＣＬにより定量した。［１４Ｃ］−ステアリン酸を超える［１４Ｃ］−オレイン酸、［１４Ｃ］−エイコサトリエン酸を超える［１４Ｃ］−アラキドン酸及び［１４Ｃ］−リノレン酸を超える［１４Ｃ］−エイコサテトラエン酸（８，１１，１４，１７）のレベルを、それぞれ、ＳＣＤ、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼの対応する活性指数として用いた。
【００９５】
式ＩのＳＣＤ阻害剤、特に実施例１〜３０の阻害剤は、１μＭ未満、更に典型的には０．１μＭ未満の阻害定数ＩＣ５０を示す。一般に、式Ｉの化合物、特に実施例１〜３０の化合物についてのＳＣＤに対するデルタ−５又はデルタ−６についてのＩＣ５０比は少なくとも約１０以上であり、好ましくは約１００以上である。
【００９６】
本発明の化合物の生体内における効果
式Ｉの化合物の生体内における効果は、以下に示すように、動物において［１−１４Ｃ］−ステアリン酸の［１−１４Ｃ］オレイン酸への変換の後に測定された。式Ｉの化合物をマウスに投与し、１時間後に放射活性トレーサー［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を２０μＣｉ／ｋｇで静脈注射した。化合物の投与３時間後、肝臓を集め、１０Ｎ水酸化ナトリウム中で８０℃で２４時間加水分解し、全肝臓脂肪酸のプールを得た。抽出物のリン酸による酸性化の後、［１−１４Ｃ］−ステアリン酸及び［１−１４Ｃ］−オレイン酸の量を、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒを備えるＨＰＬＣにより定量した。
【００９７】
更に、本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて、前述した疾患、障害及び病状の予防又は治療に有用である。
【００９８】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用性を有する疾患又は病状の治療、予防、鎮静又は改善において１種以上の他の薬剤と併用して用いることができ、薬剤の組み合わせは、それぞれの薬剤単独の場合よりも安全であり又はより効果的である。このような他の薬剤は、それらが通常に用いられる投与経路及び量で、式Ｉの化合物と同時又は連続的に投与することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の化合物と同時に用いる場合、このような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含む単一の投与形態における医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法には、式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤とを一部が重複する別々のスケジュールで投与する療法も含まれる。１種以上の他の活性成分を併用して用いる場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれを単独で用いる場合よりも低い用量で用い得ることも意図される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加え、１種以上の他の活性成分を含む組成物が含まれる。
【００９９】
別々に投与されるか、同一の医薬組成物内で投与されるかのいずれかで式Ｉの化合物と組み合わせて投与することのできる他の活性成分には、
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、及びＫＲＰ−２９７、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ガリダ、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されたような選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）を含む他のリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアニド、及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を含むインシュリン増感剤；
（ｃ）インシュリン又はインシュリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素、並びにトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ナテグリニド及びレパグリニド等のメグリチニド類のようなインシュリン分泌促進剤；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトール等）：
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示された化合物のような、グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬、並びにエキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、並びにＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７に開示された化合物のようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されている化合物のようなＧＩＰ及びＧＩＰ模倣薬、並びにＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬及びＷＯ０１／２３４２０に開示されているようなＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）以下のコレステロール低下薬：（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン並びに他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）ベータ−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような抗酸化剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示された化合物のようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト等）及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストのような抗肥満化合物；
（ｍ）回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ストロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のような炎症状態に用いられることを意図する薬剤；
（ｏ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、ベータ遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬のような降圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０及びＷＯ０４／０８１００１に開示された化合物のようなグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７及びＷＯ０４／０５８７４１に開示された化合物のような、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型の阻害剤；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害剤；
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号及び第６，４８９，４７６号に開示された化合物のような、フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤；
（ｔ）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び／又は−２阻害剤；
（ｕ）ＡＭＰＫ活性剤、及び
（ｖ）ＧＰＲ−１１９のアゴニスト、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１００】
構造式Ｉの化合物と併用することのできるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤には、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ１２５８４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示されているものが含まれる。特定のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物には、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）；ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；デナグリプチン；Ｐ９３／０１；サキサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）；ＲＯ０７３０６９９；ＭＰ５１３；ＳＹＲ−３２２；ＡＢＴ−２７９；ＰＨＸ１１４９；ＧＲＣ−８２００及びＴＳ０２１が含まれる。
【０１０１】
構造式Ｉの化合物と併用することのできる抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストが含まれる。構造式Ｉの化合物と併用することのできる抗肥満化合物の概説については、Ｓ．Ｃｈａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，”Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）及びＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）を参照されたい。
【０１０２】
構造式Ｉの化合物と併用することのできる神経ペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示された化合物；並びにＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして同定された特定の化合物が含まれる。
【０１０３】
式Ｉの化合物と併用することのできるカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストには、ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／００７８８７；リモナバントのような米国特許第５，６２４，９４１号；ＳＬＶ−３１９のようなＰＣＴ国際公開ＷＯ０２／０７６９４９；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ国際公開ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；米国特許第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／００７８８７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０６３７８１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０７５６６０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０７７８４７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８２１９０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８２１９１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０１２６７１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０２９２０４；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０４００４０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３２；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３３及びＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３４に開示されるものが含まれる。
【０１０４】
本発明において有用なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストには、全体として本明細書に参考文献として組み入れられる、米国特許第６，２９４，５３４号、米国特許第６，３５０，７６０号、第６，３７６，５０９号、第６，４１０，５４８号、第６，４５８，７９０号、米国特許第６，４７２，３９８号、米国特許第５８３７５２１号、米国特許第６６９９８７３号；全体として本明細書に参考文献として組み入れられる、米国特許出願公開第２００２／０００４５１２号、第２００２／００１９５２３号、第２００２／０１３７６６４号、第２００３／０２３６２６２号、第２００３／０２２５０６０号、第２００３／００９２７３２号、第２００３／１０９５５６号、第２００２／０１７７１５１号、第２００２／１８７９３２号、第２００３／０１１３２６３号及びＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／／０９２５６６、ＷＯ０３／−０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４及びＷＯ０３／１０４７６１に開示されるものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
併用療法の１つの特定の態様は、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療に有効な量を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される病状の治療方法に関する。
【０１０６】
特に、この併用療法の態様は、治療を必要とするほ乳類患者における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される病状の治療方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである方法に関する。
【０１０７】
本発明の他の態様においては、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療に有効な量を治療を必要とするほ乳類患者に投与することを含む、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症及びこのような病状の後遺症からなる群から選択される病状の発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１０８】
本発明の他の態様においては、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療に有効な量をヒト患者に投与することを含む、治療を必要なヒト患者における、アテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１０９】
特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンから選択されるスタチンである、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１１０】
本発明の他の態様においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、更にコレステロール吸収阻害剤を投与することを含む、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１１１】
特に、本発明の他の態様においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１１２】
本発明の他の態様においては、
（１）構造式Ｉの化合物；
（２）
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、並びにＫＲＰ−２９７、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ガリダ、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト並びにＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されたような選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）を含む他のリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアニド、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、を含むインシュリン増感剤；
（ｃ）インシュリン又はインシュリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素、並びにトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド及びナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド類のようなインシュリン分泌促進剤；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトール等）：
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示された化合物のような、グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬、並びにエキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、並びにＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７に開示された化合物のようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されている化合物のようなＧＩＰ及びＧＩＰ模倣薬、並びにＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬及びＷＯ０１／２３４２０に開示されている化合物のようなＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）以下のコレステロール低下薬：（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）β−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような抗酸化剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示された化合物のようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト等）、並びにメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストのような抗肥満化合物；
（ｍ）回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のような炎症状態に用いられることを意図する薬剤；
（ｏ）例えば、ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル及びタンドラプリル等）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン等）、ベータ遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬のような降圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０及びＷＯ０４／０８１００１に開示された化合物のようなグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７及びＷＯ０４／０５８７４１に開示された化合物のような、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型の阻害剤；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤；
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号及び第６，４８９，４７６号に開示された化合物のような、フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤；
（ｔ）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び／又は−２阻害剤；
（ｕ）ＡＭＰＫ活性剤、及び
（ｖ）ＧＰＲ−１１９のアゴニストからなる群から選択される化合物；並びに
（３）薬学的に許容される担体、
を含む医薬組成物が開示される。
【０１１３】
本発明の化合物が、１種以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加え、１種以上の他の活性成分を含むものも含まれる。
【０１１４】
第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変えることができ、それぞれの成分の有効投与量に依存するであろう。一般に、それぞれの有効濃度が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と併用する場合、他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は約１０００：１〜約１：１０００であり、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物及び他の活性成分の併用は、一般に前記範囲内であるが、各ケースにおいて、それぞれの活性成分の有効濃度を用いるべきである。
【０１１５】
本発明の化合物及び他の活性成分のこのような併用は、別個に又は一緒に投与することができる。更に、一成分の投与は、他の薬剤の投与の前、同時又は後であってもよい。
【０１１６】
本発明の化合物は、経口、非経口的（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射又は注入、皮下注射又は埋め込み）によって、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下又は局所的経路によって投与することができ、単独で又は一緒に、通常の無毒の薬学的に許容される担体、アジュバント及びそれぞれの投与経路に適した賦形剤を含む、適切な投与単位製剤中に製剤化され得る。マウス、ラット、馬、牛、羊、犬、猫、猿のような温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトにおける利用に有効である。
【０１１７】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、投与単位形態中に好都合に存在することができ、薬学の分野において周知の任意の方法によって製造することができる。全ての方法は、活性成分を、１種以上の補助成分を構成する担体と関連させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方に均一及び均質に関連させ、必要であれば、生成物を所望の製剤に形成することによって製造される。医薬組成物においては、活性化合物は、疾患の進行又は病状について所望の効果をもたらすのに十分な量で、含まれる。本明細書で用いられる場合、「組成物」なる用語は、特定の成分を特定量で含む生成物、及び特定量の特定成分の組み合わせに直接的又は間接的に由来する任意の生成物を含むことを意味する。
【０１１８】
活性成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル又はシロップ又はエリキシル剤のような経口的使用に適した形態であり得る。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための技術分野で公知の任意の方法によって製造することができ、このような組成物は、薬学的優雅さ及び味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香料、着色剤及び保存剤から選択される１種以上の成分を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した、無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムのような結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤である。錠剤はコーティングされていなくてもよく、又は消化管内における崩壊及び吸収を遅延し、その結果、長期間にわたる持続する活性をもたらすように公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用いることができる。それらはまた、制御放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成するための米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号及び第４，２６５，８７４号に開示された技術によってコーティングすることもできる。
【０１１９】
経口用途のための製剤は、活性成分が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンのような不活性固体希釈剤として混合される硬ゼラチンカプセル、又は活性成分が水又はピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油のような油性媒体と混合される軟ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
【０１２０】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性成分を含む。このような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような懸濁剤であり；分散剤又は湿潤剤は、レシチンのような天然のホスファチド、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、又は脂肪酸及びポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなエチレンオキシドとヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、ポリエチレンソルビタンモノオレートのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物である。また、水性懸濁液は、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸のような１種以上の保存剤、１種以上の着色剤、１種以上の着香料及びショ糖又はサッカリン等の１種以上の甘味剤を含んでもよい。
【０１２１】
油性懸濁液は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はやし油のような植物性油脂、又は流動パラフィンのような鉱油に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含んでもよい。味のよい経口製剤を得るために、前述したような甘味剤及び着香料を加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することにより保存することができる。
【０１２２】
水を加えることにより水性懸濁液の製造に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に前記に例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香料及び着色剤を存在させてもよい。
【０１２３】
本発明の医薬組成物は、水中油型のエマルジョンの形態であってもよい。油相は、オリーブ油、ラッカセイ油のような植物性油脂、又は流動パラフィンのような鉱油又はそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、アラビアゴム又はトラガカントゴムのような天然のゴム、大豆、レシチンのような天然のホスファチド、モノオレイン酸ソルビタンのような脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレートのような前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってもよい。エマルジョンは、甘味剤及び着香料を含んでもよい。
【０１２４】
シロップ及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖のような甘味剤を用いて製剤化することができる。このような製剤は、鎮痛剤、保存剤及び着香料及び着色剤を含んでもよい。
【０１２５】
医薬組成物は、無菌の注射用の水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は、前述した、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、当該技術分野において公知の方法に従って製造することができる。無菌の注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることのできる許容される担体及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、無菌の不揮発油が、溶媒又は懸濁媒体として従来から用いられる。この目的のため、合成のモノ−又はジグリセリドを含む、無刺激性の不揮発油を用いることができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用製剤における用途がある。
【０１２６】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが、直腸温度で液体であり、その結果直腸内で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって製造することができる。このような物質は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１２７】
局所用途のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が用いられる（この用途の目的のため、局所適用には、マウスウォッシュ及びうがい薬が含まれるべきである）。
【０１２８】
本発明の医薬組成物及び方法は、更に、本明細書に示された、前記病理状態の治療に通常に用いられる他の治療的に活性な化合物を含んでもよい。
【０１２９】
ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害を必要とする病状の治療又は予防において、適切な投与レベルは、一般に１日あたり約０．０１〜５００ｍｇ／患者の体重１ｋｇであり、単一又は複数の投与において投与することができる。好ましくは、投与レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇであり、更に好ましくは１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ又は１日あたり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。投与のこの範囲内で、投与量は、１日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。経口投与については、治療される患者の投与量による症状の調節のために、組成物は、好ましくは、１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特には１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。化合物は、１日に１〜４回の投与計画で、好ましくは１日に１又は２回の投与計画で投与することができる。
【０１３０】
真性糖尿病及び／又は高血糖症又は高トリグリセリド血症又は本発明の化合物を必要とする他の疾患を治療又は予防する場合、一般的に満足な結果は、本発明の化合物を、１日に約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／動物の体重１ｋｇ、好ましくは単一投与又は１日に２〜６回に分けて又は徐放形態で投与する場合に得られる。最も大きい動物について、１日の全投与量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人のヒトの場合、１日の全投与量は一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与計画は、最適な治療反応をもたらすように調整することができる。
【０１３１】
しかし、任意の特定の患者についての特定の投与レベル及び投与頻度は変化し得、用いられる特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康状態、性、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬剤の併用、特定の病状の重症度及び宿主の経験した療法を含む種々の要因に依存するだろうことが理解されるであろう。
【０１３２】
本発明の化合物の製造
構造式Ｉの化合物は、適切な材料を用いて、以下のスキーム及び実施例の方法に従って製造することができ、以下の具体的な実施例によって更に説明する。しかし、実施例に説明される化合物は、本発明として考慮される種のみを製造するものとして解釈されない。実施例は、更に本発明の化合物の製造の詳細を説明する。当業者は、これらの化合物を製造するために、以下の製造方法の条件及び工程の公知の変形を用いることができることを容易に理解するであろう。特に示さない限り、全ての温度は摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレイイオン−質量分析（ＥＳＭＳ）により測定した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚにおいてＢｒｕｋｅｒ機器で記録した。
【０１３３】
【化１４】
2011518200.tif 000016
【０１３４】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供され、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するものと解釈されるものでない。
【０１３５】
方法Ａ：
【０１３６】
【化１５】
2011518200.tif 000017
【０１３７】
適切に置換されたジアミン１を、カルボン酸２及び触媒量のプロトン酸（例えば、ポリリン酸、硫酸及び塩酸）の存在下、高温（５０〜１５０℃）に加熱し、ベンズイミダゾール３を生成する。
【０１３８】
方法Ｂ：
【０１３９】
【化１６】
2011518200.tif 000018
【０１４０】
適切に置換されたジアミン１を、アルデヒド４及び触媒量のプロトン酸（例えば、パラ−トルエンスルホン酸）又はルイス酸（例えば、クロロトリメチルシラン）の存在下、適切な双極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＡ及びＤＭＳＯ等）中、高温（５０〜１５０℃）に加熱し、ベンズイミダゾール３を生成する。
【０１４１】
方法Ｃ：
【０１４２】
【化１７】
2011518200.tif 000019
【０１４３】
ハロゲン化アリール５の混合物を、適切なパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ２ｄｂａ３、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及び［（アリル）ＰｄＣｌ］２）、ホスフィンリガンド（例えば、ＰＰｈ３、ＰＣｙ３、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３及びビフェニルＰ（Ｃｙ）２）及び塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＦ及びＫＯｔ−Ｂｕ）の存在下、極性溶媒中、ボロン酸又はボロン酸エステルと加熱し、クロスカップリング生成物３を得る。
【０１４４】
方法Ｄ：
【０１４５】
【化１８】
2011518200.tif 000020
【０１４６】
２−アミノピリジン６の溶液を、アルファ−ハロケトンの存在下で加熱し、イミダゾロ［１，２−α］ピリジン７を得る。
【０１４７】
方法Ｅ：
【０１４８】
【化１９】
2011518200.tif 000021
【０１４９】
ハロゲン化アリール７の混合物を、適切なパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ２ｄｂａ３、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及び［（アリル）ＰｄＣｌ］２）、ホスフィンリガンド（例えば、ＰＰｈ３、ＰＣｙ３、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３及びビフェニルＰ（Ｃｙ）２）及び塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＦ及びＫＯｔ−Ｂｕ）の存在下、極性溶媒中、ボロン酸又はボロン酸エステルと加熱し、クロスカップリング生成物８を得る。
【０１５０】
実施例１
２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１５１】
【化２０】
2011518200.tif 000022
【０１５２】
工程１：２’−フルオロビフェニル−４−カルバルデヒド
【０１５３】
【化２１】
2011518200.tif 000023
【０１５４】
磁気撹拌子を備えた１００ｍＬの圧力フラスコに、窒素雰囲気下、２−フルオロボロン酸（４．７６ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（５．２５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．１６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４０ｍＬ）を加えた。溶液を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２８ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）で処理し、バイアルを密封し、９０℃で１６時間加熱した。冷却した混合物を、水（１２５ｍＬ）を含む２５０ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン中の０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を固体として得た。
【０１５５】
工程２：６−ブロモ−２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１５６】
【化２２】
2011518200.tif 000024
【０１５７】
磁気撹拌子を備えた、５ｍＬのマイクロ波フラスコに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び２’−フルオロビフェニル−４−カルバルデヒド（２１４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波照射下、１００℃で加熱した。冷却した混合物を、水（７５ｍＬ）を含む１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。トルエン中の１０％ＭｅＣＮで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３６７，３６９（Ｍ＋１）．
【０１５８】
工程３：２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
磁気撹拌子を備えた、１０ｍＬの密封可能な圧力フラスコに、窒素雰囲気下、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、６−ブロモ−２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１００ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、メタンスルフィナートナトリウム（５６ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体（１３７ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）及びトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（６５μＬ、０．５４５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコの内容物を窒素雰囲気下で１０分間パージし、得られた懸濁液を１３０℃で６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（７５ｍＬ）を含む１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ８．３９−８．３７（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ），７．８４−７．８１（４Ｈ，ｍ），７．６７−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．３０（２Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋１）．
【０１５９】
実施例２
６−（シクロプロピルスルホニル）−２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−１）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１６０】
【化２３】
2011518200.tif 000025
【０１６１】
磁気撹拌子を備えた、１０ｍＬの密封可能な圧力フラスコ内に、窒素雰囲気下、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、６−ブロモ−２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１００ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルスルフィナートナトリウム（６９ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体（１３７ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）及びトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（６５μＬ、０．５４５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコの内容物を、窒素雰囲気下、１０分間パージし、得られた懸濁液を１３０℃で６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（７５ｍＬ）を含む１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ８．４０−８．３８（２Ｈ，ｍ），８．２６−８．１０（２Ｈ，ｂｍ），７．８３−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．６８−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．２９（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．７３（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．０８−１．０６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋１）．
【０１６２】
実施例３
２−ビフェニル−４−イル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１６３】
【化２４】
2011518200.tif 000026
【０１６４】
工程１：４−（メチルスルホニル）−２−ニトロアニリン
【０１６５】
【化２５】
2011518200.tif 000027
【０１６６】
磁気撹拌子を備えた、１０ｍＬの圧力フラスコに、４−フルオロ−３−ニトロフェニルメチルスルホン（２．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びメタノール（２ｍＬ）を加えた。この混合物に、濃水酸化アンモニウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、フラスコを密封し、油浴中、１３０℃で６時間加熱した。得られた、冷却した黄色の懸濁液を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、Ｗｈａｔｍａｎ＃１ろ紙でろ過し、水で洗浄した。標題の化合物を黄色の固体として単離し、これを真空下、一晩乾燥した。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ２１７（Ｍ＋１）．
【０１６７】
工程２：４−（メチルスルホニル）ベンゼン−１，２−ジアミン
【０１６８】
【化２６】
2011518200.tif 000028
【０１６９】
磁気撹拌子及び還流冷却器を備えた、１００ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（３５ｍＬ）中、４−（メチルスルホニル）−２−ニトロアニリン（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び５％Ｒｕ／カーボン（１００ｍｇ）を加えた。ヒドラジン水和物（２．００ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度で１時間加熱した。粗反応混合物を室温まで冷却し、焼結したガラス製漏斗上のセライトのパッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ１８７（Ｍ＋１）．
【０１７０】
工程３：２−（４−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１７１】
【化２７】
2011518200.tif 000029
【０１７２】
磁気撹拌子を備えた、１０ｍＬの圧力フラスコに、４−（メチルスルホニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（２．５０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（３．００ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２５ｍＬ）を加えた。フラスコの内容物を、ＴＭＳＣｌ（４．３ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えることにより処理し、バイアルを密封し、油浴中、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液１００ｍＬに注ぎ入れた。得られた懸濁液を、水（５０ｍＬ）を含む２５０ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。ジエチルエーテルで粉砕して生成物を精製し、得られた固体を、Ｗｈａｔｍａｎ＃１ろ紙を通したろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３５１，３５３（Ｍ＋１）．
【０１７３】
工程４：２−ビフェニル−４−イル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
磁気撹拌子を備えた５ｍＬのマイクロ波バイアルに、２−（４−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び［ＰｄＢｒＰ（ｔ−Ｂｕ）３］２（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。これらの固体に、ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）を加え、バイアルを密封し、１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋１）．
【０１７４】
実施例４
２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１７５】
【化２８】
2011518200.tif 000030
【０１７６】
この化合物は、実施例３、工程４に概要を示した方法に従い、２−（４−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び４−フルオロフェニルボロン酸から製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），７．９０−７．７８（６Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋１）．
【０１７７】
実施例５
２−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１７８】
【化２９】
2011518200.tif 000031
【０１７９】
この化合物は、実施例３、工程４に概要を示した方法に従い、２−（４−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び３−フルオロフェニルボロン酸から製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ８．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｓ），７．６３−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋１）．
【０１８０】
実施例６
２−（３’−メチルビフェニル−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１８１】
【化３０】
2011518200.tif 000032
【０１８２】
この化合物は、実施例３、工程４に記載した方法に従い、２−（４−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び３−メチルフェニルボロン酸から製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋１）．
【０１８３】
実施例７
２−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イルフェニル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１８４】
【化３１】
2011518200.tif 000033
【０１８５】
この化合物は、実施例３、工程４に記載した方法に従い、２−（４−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール及びシクロヘキサ−１−エン−１−イルボロン酸から製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋１）．
【０１８６】
実施例８
６−（メチルスルホニル）−２−［４−（３−チエニル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１８７】
【化３２】
2011518200.tif 000034
【０１８８】
この化合物は、実施例３、工程４に記載した方法に従い、２−（４−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び３−チエニルボロン酸から製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋１）．
【０１８９】
実施例９
４’−［６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ビフェニル−４−オール
【０１９０】
【化３３】
2011518200.tif 000035
【０１９１】
この化合物は、実施例３、工程４に記載した方法に従い、２−（４−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び４−ヒドロキシフェニルボロン酸から製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８４−７．７７（４Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋１）．
【０１９２】
実施例１０
４’−［６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ビフェニル−３−オール
【０１９３】
【化３４】
2011518200.tif 000036
【０１９４】
この化合物は、実施例３、工程４に記載した方法に従い、２−（４−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び３−ヒドロキシフェニルボロン酸から製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ−）ｍ／ｚ３６３（Ｍ−１）．
【０１９５】
実施例１１
４’−［６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ビフェニル−２−オール
【０１９６】
【化３５】
2011518200.tif 000037
【０１９７】
この化合物は、実施例３、工程４に記載した方法に従い、２−（４−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び２−ヒドロキシフェニルボロン酸から製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋１）．
【０１９８】
実施例１２
６−（メチルスルホニル）−２−（４−ピリジン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１９９】
【化３６】
2011518200.tif 000038
【０２００】
この化合物は、実施例３、工程４に記載した方法に従い、２−（４−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール及びピリジン−３−ボロン酸から製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋１）．
【０２０１】
実施例１３
２−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２０２】
【化３７】
2011518200.tif 000039
【０２０３】
この化合物は、実施例３、工程４に記載した方法に従い、２−（４−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び３−クロロフェニルボロン酸から製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋１）．
【０２０４】
実施例１４
６−（メチルスルホニル）−２−［４−（２−チエニル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２０５】
【化３８】
2011518200.tif 000040
【０２０６】
工程１：｛４−［６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝ボロン酸
【０２０７】
【化３９】
2011518200.tif 000041
【０２０８】
磁気撹拌子を備えた、火力乾燥した丸底フラスコに、窒素雰囲気下、２−（４−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール［実施例３、工程３］（６００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６５０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６７０ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１１ｍＬ）を加えた。懸濁液を、窒素により２０分間脱気し、８５℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で溶媒を除去した。得られた固体を酢酸エチルで希釈し、水を含む２５０ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルの短いパッドを通してろ過することにより生成物を精製し、ヘキサン中の７０％酢酸エチルで洗浄し、所望の生成物を明るいベージュ色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋１）．
【０２０９】
工程２：６−（メチルスルホニル）−２−［４−（２−チエニル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
磁気撹拌子を備えた５ｍＬのマイクロ波バイアルに、｛４−［６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝ボロン酸（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−ブロモチオフェン（１５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波照射下、１２５℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１９−８．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６−７．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７９−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．２４（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋１）．
【０２１０】
実施例１５
２−［４−（３−フリル）フェニル］−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２１１】
【化４０】
2011518200.tif 000042
【０２１２】
この化合物は、実施例１４、工程２に記載した方法に従い、｛４−［６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝ボロン酸［実施例１４、工程１］及び３−ブロモフランから製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋１）．
【０２１３】
実施例１６
６−（メチルスルホニル）−２−［４−（３−メチル−２−チエニル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２１４】
【化４１】
2011518200.tif 000043
【０２１５】
この化合物は、実施例１４、工程２に記載した方法に従い、｛４−［６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝ボロン酸［実施例１４、工程１］及び２−ブロモ−３−メチルチオフェンから製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋１）．
【０２１６】
実施例１７
２−（２’フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−スルホンアミド
【０２１７】
【化４２】
2011518200.tif 000044
【０２１８】
磁気撹拌子を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに３，４−ジアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１．００ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。これに２’−フルオロビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例１、工程１由来、８００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。クロロトリメチルシラン（１．２８ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を更に５分間撹拌し、次いで反応ブロック中、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を滴下して加えることにより反応を停止した。混合物を、水（７５ｍＬ）を含む２５０ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中の１００％ＥｔＯＡｃ勾配で３５分間かけて溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を泡状物質として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋１）．
【０２１９】
実施例１８
２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２２０】
【化４３】
2011518200.tif 000045
【０２２１】
工程１：５−（メチルスルホニル）ピリジン−２，３−ジアミン
【０２２２】
【化４４】
2011518200.tif 000046
【０２２３】
磁気撹拌子を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジン（１．５０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（１．６３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体（２．００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を加えた。懸濁液をトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．４８ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）で処理し、得られた灰色の懸濁液を１３０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、焼結されたガラス製漏斗上のセライトのパッドを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）を含む５００ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。１００％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ勾配で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより３５分間かけて精製し、標題の化合物を淡褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ１８８（Ｍ＋１）．
【０２２４】
工程２：２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
磁気撹拌子を備えた１０ｍＬのバイアルに５−（メチルスルホニル）ピリジン−２，３−ジアミン（８１ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を加えた。これに、２’−フルオロビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例１、工程１由来、８７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。クロロトリメチルシラン（０．１４ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を更に５分間撹拌し、次いで反応ブロック中、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を滴下して加えて反応を停止した。混合物を、水１０ｍＬを含む相分離器に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を真空下で濃縮し、Ｃ１８カラムによる逆相高圧液体クロマトグラフィーにより精製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５１−８．４９（３Ｈ，ｍ），７．８５−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．３０（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋１）．
【０２２５】
実施例１９
２−［６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２２６】
【化４５】
2011518200.tif 000047
【０２２７】
工程１：６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアルデヒド
【０２２８】
【化４６】
2011518200.tif 000048
【０２２９】
磁気撹拌子を備えた２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、６−ブロモニコチンアルデヒド（１．０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（０．９ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．４ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（８ｍＬ）を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波照射下、１２５℃で３０分間加熱した。冷却した混合物を、水を含む２５０ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルのパッドを通してろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を灰色がかった白色の固体として得た。
【０２３０】
工程２：２−［６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
この化合物は、実施例３、工程３に記載した方法に従い、４−（メチルスルホニル）ベンゼン−１，２−ジアミン［実施例３、工程２］及び６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアルデヒドから製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ９．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），８．０９−８．０５（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．２７（２Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋１）．
【０２３１】
実施例２０
２−［５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２３２】
【化４７】
2011518200.tif 000049
【０２３３】
工程１：５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルバルデヒド
この化合物は、実施例２０、工程１に記載した方法に従い、５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド及び２−フルオロフェニルボロン酸から製造した。
【０２３４】
工程２：２−［５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２３５】
【化４８】
2011518200.tif 000050
【０２３６】
この化合物は、実施例３、工程３に記載した方法に従い、４−（メチルスルホニル）ベンゼン−１，２−ジアミン［実施例３、工程２］及び５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルバルデヒドから製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋１）．
【０２３７】
実施例２１
２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−スルホンアミド
【０２３８】
【化４９】
2011518200.tif 000051
【０２３９】
工程１：２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−６−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２４０】
【化５０】
2011518200.tif 000052
【０２４１】
磁気撹拌子を備えた１０ｍＬの圧力チューブに、４−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（６００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、２’−フルオロビフェニル−４−カルバルデヒド（５１３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を、ＴＭＳＣｌ（０．８１ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）を滴下により加えて処理し、バイアルを密封し、混合物を９０℃で４時間加熱した。冷却した反応混合物を、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）を含む１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。トルエン中の５％アセトンで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を固体として得た。
【０２４２】
工程２：２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−６−［（トリプロパン−２−イルシリル）スルファニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２４３】
【化５１】
2011518200.tif 000053
【０２４４】
磁気撹拌子を備えた４ｍＬのバイアルに、２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−６−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、カリウムトリプロパン−２−イルシランチオレート（２２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３．３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えた。固体をジオキサン（０．７ｍＬ）中に懸濁し、９０℃で３時間加熱した。混合物を、水（４ｍＬ）を含む相分離カートリッジに注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルの短いパッドを通して溶出することにより精製した。溶媒の濃縮後に得られた黄色の油状物質を次の工程で直接用いた。
【０２４５】
工程３：２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−スルホンアミド
磁気撹拌子を備えた５ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中、２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−６−［（トリプロパン−２−イルシリル）スルファニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、硝酸カリウム（２８ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化スルフリル（２３μＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、焼結したガラス製漏斗上のセライトのプラグを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗反応混合物をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却した。過剰量の濃水酸化アンモニウム水溶液（５４μＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物をこの温度で０．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を含む２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の３０〜９０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物をベージュ色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋１）．
【０２４６】
実施例２２
２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−６−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２４７】
【化５２】
2011518200.tif 000054
【０２４８】
工程１：５−（メチルスルファニル）−２−ニトロアニリン
【０２４９】
【化５３】
2011518200.tif 000055
【０２５０】
磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−２−ニトロアニリン（１５．０ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１２５ｍＬ）を加えた。黄橙色の溶液を、ナトリウムチオメトキシド（９．７５ｇ、１３９．０ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加することにより処理し、得られた混合物を６５℃で２０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（２５０ｍＬ）を含む５００ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。ヘキサン中の０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を橙色の固体として得た。
【０２５１】
工程２：４−（メチルスルファニル）ベンゼン−１，２−ジアミン
【０２５２】
【化５４】
2011518200.tif 000056
【０２５３】
磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−（メチルスルファニル）−２−ニトロアニリン（２．５０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及びエタノール（１００ｍＬ）を加えた。溶液を、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１５．３ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１６時間還流した。冷却した反応混合物を減圧下で２５ｍＬまで濃縮し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（約１００ｍＬ）を用いて溶液をｐＨ＝１０まで塩基性にした。得られた乳状のベージュ色の懸濁液を２５０ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。
【０２５４】
工程３：２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−６−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
磁気撹拌子を備えた１０ｍＬの圧力バイアルに、４−（メチルスルファニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（２８９ｍｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）、２’−フルオロフェニル−４−カルバルデヒド（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。溶液をＴＭＳＣｌ（０．４０ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌し、油浴中、９０℃で２時間加熱した。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を滴下して加えることにより、冷却した反応混合物の反応を停止した。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、層抽出器を用いて層を分離した。追加の水を加え、混合物を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で更に抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮した。ヘキサン中の０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を灰色がかった白色の固体として得た。アセトン中で粉砕してＨｉｒｓｈ漏斗上でろ紙によりろ過することにより更に精製し、灰色がかった白色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋１）．
【０２５５】
実施例２３
２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−６−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２５６】
【化５５】
2011518200.tif 000057
【０２５７】
磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−６−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びメタノール（２ｍＬ）を加えた。氷浴中で溶液を０℃まで冷却し、水（１ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて一部ずつ加えた。懸濁液を０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで１６時間かけて加温した。反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、橙色の懸濁液を、水（３０ｍＬ）を含む７５ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。１００％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中の２０％ＥｔＯＨ勾配で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物をベージュ色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋１）．
【０２５８】
実施例２４
６−（メチルスルホニル）−２−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２５９】
【化５６】
2011518200.tif 000058
【０２６０】
工程１：３−エテニル−６−フェニルピリダジン
【０２６１】
【化５７】
2011518200.tif 000059
【０２６２】
磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、３−クロロ−６−フェニルピリダジン（５．００ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロライド（０．９２１ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（５．５６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下（１ｍｍＨｇ）にフラスコを排気し、Ｎ２を再度充填した（繰り返して３回）。固体をＤＭＦ（７５ｍＬ）中に懸濁し、シリンジを通して溶液中にＮ２ガスを２０分間吹き込んだ。その後、テトラビニルスズ（７．６８ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を、焼結したガラス製漏斗上のシリカゲルのプラグを通してろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を、水（１２５ｍＬ）を含む２５０ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン中の０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を灰色がかった白色の固体として得た。
【０２６３】
工程２：６−フェニルピリダジン−３−カルバルデヒド
【０２６４】
【化５８】
2011518200.tif 000060
【０２６５】
磁気撹拌子を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、３−エテニル−６−フェニルピリダジン（３００ｍｇ、１．６４６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃まで冷却し、次いで、ガス分散チューブを通して、溶液がわずかに青い色に変わるまで１．５時間、オゾンを吹き込んだ。オゾンの吹き込みを停止し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、硫化ジメチル（１．２２ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）で反応を停止した。溶液を１時間、室温まで加温し、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）を含む１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン中の０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ１８５（Ｍ＋１）．
【０２６６】
工程３：６−（メチルスルホニル）−２−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
磁気撹拌子を備えた１０ｍＬのバイアルに４−（メチルスルホニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１２１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。これに、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−フェニルピリダジン−３−カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。ＴＭＳＣｌ（０．１４ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応ブロック中、反応混合物を９０℃で加熱し、大気に曝した。加熱を１６時間続けた。Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）を滴下して加えて反応混合物の反応を停止した。混合物を、水（７５ｍＬ）を含む１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中の１００％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体を得た。示される化合物を、アセトン中の粉砕により更に精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋１）．
【０２６７】
実施例２５
６−（メチルスルホニル）−２−（２−フェニルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２６８】
【化５９】
2011518200.tif 000061
【０２６９】
工程１：２−フェニルピリミジン−５−カルバルデヒド
【０２７０】
【化６０】
2011518200.tif 000062
【０２７１】
磁気撹拌子を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、２−フェニル−５−メタノールピリミジン（１．００ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（０．９０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、デスマーチンペルヨージナン（２．７３ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えて処理し、白色の懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、焼結したガラス製漏斗上のセライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を、水（１２５ｍＬ）を含む２５０ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン中の０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ１８５（Ｍ＋１）．
【０２７２】
工程２：６−（メチルスルホニル）−２−（２−フェニルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
磁気撹拌子を備えた１０ｍＬのバイアルに、４−（メチルスルホニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（３０３ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、２−フェニルピリミジン−５−カルバルデヒド（２５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。ＴＭＳＣｌ（０．４３ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えながら、反応混合物を室温で撹拌し、次いで、反応ブロック中、９０℃に加熱し、大気にさらした。加熱を４時間続け、次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を滴下して加えて反応を停止し、水１０ｍＬを含む相分離器に注ぎ入れ、ジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出した。減圧下で有機層を濃縮し、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、酢酸エチル中での粉砕により更に精製し、Ｈｉｒｓｃｈ漏斗上のろ紙によりろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、灰色がかった白色の固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋１）．
【０２７３】
実施例２６
２−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−７−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０２７４】
【化６１】
2011518200.tif 000063
【０２７５】
工程１：４−（メチルチオ）ピリジン−２−アミン
【０２７６】
【化６２】
2011518200.tif 000064
【０２７７】
４−クロロピリジン−２−アミン（３．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）及びナトリウムチオメトキシド（４．９ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（３７．３ｍＬ）及び水（９．３ｍＬ）中の混合物を、密封チューブ中、１４０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（２０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で粉砕した。混合物をろ過し、水、次いでＥｔ２Ｏで洗浄した。固体を高真空下で乾燥し、標題の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ１４１（Ｍ＋１）．
【０２７８】
工程２：２−（４−ブロモフェニル）−７−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０２７９】
【化６３】
2011518200.tif 000065
【０２８０】
４−（メチルチオ）ピリジン−２−アミン（１．００ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（２．２０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のエタノール（７１ｍＬ）中の混合物を、還流下に１００℃で８時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、再度１００℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈した。固体をろ過し、水、次いでＥｔ２Ｏで洗浄した。高真空下で固体を乾燥し、標題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３１９，３２１（７９Ｂｒ及び８１ＢｒのＭ＋１）．
【０２８１】
工程３：２−（４−ブロモフェニル）−７−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０２８２】
【化６４】
2011518200.tif 000066
【０２８３】
２−（４−ブロモフェニル）−７−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．９０ｇ，５．８ｍｍｏｌ）の酢酸（２９ｍＬ）中の溶液に、タングステンナトリウム二水和物（０．１９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、次いで過酸化水素（２．０ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）と混合した。混合物をろ過し、水、次いでＥｔ２Ｏで洗浄した。粗生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏで再結晶し、ろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、標題の化合物を得た。
【０２８４】
工程４：２−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−７−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２−（４−ブロモフェニル）−７−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ），（３−フルオロフェニル）ボロン酸（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の脱気した炭酸ナトリウム（０．２８ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１．４ｍＬ）中の混合物を、９０℃で１８時間加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのパッドを通してろ過した。溶媒を蒸発させ、混合物をアセトン／Ｅｔ２Ｏから再結晶し、ろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、標題の生成物を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５８−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２４−７．１２（１Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋１）．
【０２８５】
実施例２７
２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−７−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０２８６】
【化６５】
2011518200.tif 000067
【０２８７】
標題の化合物は、実施例２６、工程６に記載したのと同様の方法により、２−（４−ブロモフェニル）−７−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び（２−フルオロフェニル）ボロン酸から製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋１）．
【０２８８】
実施例２８
２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−７−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０２８９】
【化６６】
2011518200.tif 000068
【０２９０】
標題の化合物は、実施例２６、工程６に記載したのと同様の方法により、２−（４−ブロモフェニル）−７−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸から製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋１）．
【０２９１】
実施例２９
７−（メチルスルホニル）−２−［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０２９２】
【化６７】
2011518200.tif 000069
【０２９３】
標題の化合物は、実施例２６、工程６に記載したのと同様の方法により、２−（４−ブロモフェニル）−７−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸から製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋１）．
【０２９４】
実施例３０
２−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−７−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０２９５】
【化６８】
2011518200.tif 000070
【０２９６】
標題の化合物は、実施例２６、工程６に記載したのと同様の方法により、２−（４−ブロモフェニル）−７−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び（３−クロロフェニル）ボロン酸から製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋１）．
【０２９７】
医薬製剤の実施例
本発明の経口用医薬組成物の特定の実施態様として、１００ｍｇの力価の錠剤が、実施例の任意の１種の化合物１００ｍｇ、微結晶性セルロース２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム４ｍｇにより構成されている。活性成分、微結晶性セルロース及びクロスカルメロースを最初に配合する。次いで、混合物をステアリン酸マグネシウムにより滑らかにし、錠剤に圧縮する。
【０２９８】
本発明を、特定の実施態様を参照して記載及び説明したが、当業者は、種々の変形、修飾及び置換を本発明の趣旨及び範囲を逸脱せずになし得ることを理解するであろう。例えば、前記に記載の好ましい投与量以外の有効な投与量を、特定の病状について治療されるヒトの反応性における変化の結果として適用することができる。同様に、観察される薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、薬学的担体が存在するかどうか、製剤のタイプ及び用いられる投与方法に応じて及びそれに依存して変化し得、結果におけるこのような予想される変形又は相違は、本発明の目的及び実施に従って意図される。従って、本発明は、以下の請求の範囲によってのみ限定され、このような請求の範囲は、妥当である限り広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2011518200.tif 000082
2011518200.tif 000083
2011518200.tif 000084