(57)【要約】  本発明は、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用なグルコキナーゼ活性化剤を提供することを目的とする。  式（Ｉ）で表される化合物またはその塩：2011502958.tif 000440［式中、Ｒ１は置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基、置換されていてもよいカルバモイル、または置換されていてもよいスルファモイル；Ｒ２は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよい３〜７員の環状基、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、または−ＳＯ２Ｒ’（Ｒ’は置換基）；Ｒ３は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルコキシ、−Ｏ−Ｃｙ（Ｃｙは置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい３〜７員の環状基）、−ＳＲ’’、−ＳＯＲ’’、または−ＳＯ２Ｒ’’（Ｒ’’は置換基）、または置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい３〜７員の環状基；Ｒ４は水素、または置換されていてもよいアルキルである；但し、Ｒ３が水素、ハロゲンまたはメトキシである場合、Ｒ２は、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアルコキシではなく；さらに、５−［５−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］オキシ｝−２−（３−フリル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンおよび５−［５−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］オキシ｝−２−（３−フリル）ピリジン−３−イル］−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを除く］。【選択図】なし
2011502958.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩：
【化１】
2011502958.tif 000439
［式中、
Ｒ１は
置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基、
置換されていてもよいカルバモイル、または
置換されていてもよいスルファモイルであり；
Ｒ２は
置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよいアルコキシ、
置換されていてもよい３〜７員の環状基、
−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、または−ＳＯ２Ｒ’（Ｒ’は置換基である。）であり；
Ｒ３は
水素、
ハロゲン、
置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよいアルケニル、
置換されていてもよいアルコキシ、
−Ｏ−Ｃｙ（Ｃｙは置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい３〜７員の環状基である。）、
−ＳＲ’’、−ＳＯＲ’’、または−ＳＯ２Ｒ’’（Ｒ’’は置換基である。）、または
置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい３〜７員の環状基であり；
Ｒ４は
水素、または
置換されていてもよいアルキルである；
但し、Ｒ３が水素、ハロゲンまたはメトキシである場合、Ｒ２は、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアルコキシではなく；
さらに、５−［５−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］オキシ｝−２−（３−フリル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンおよび５−［５−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］オキシ｝−２−（３−フリル）ピリジン−３−イル］−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを除く］。
【請求項２】
Ｒ１が、置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基、または置換されていてもよいスルファモイルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、置換されていてもよい３〜７員の環状基、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、または−ＳＯ２Ｒ’（Ｒ’は置換基である。）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
（ｉ）
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよい５〜６員の環状アミノ、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基、または
（ｉｉ）置換されていてもよいカルバモイルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｉｉｉ）−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、または−ＳＯ２Ｒ’（Ｒ’は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基である。）、または
（ｉｖ）置換されていてもよい３〜７員の環状基である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）５〜６員の複素環基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、
（ｖ）
（ａ）置換されていてもよいアミノ、
（ｂ）
ハロゲン、および
Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
（ｃ）
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルチオ、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、および
オキソ
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｖｉ）
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェノキシまたは５〜６員のヘテロアリールオキシ、または
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、
（ｉ）
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよい５〜６員の環状アミノ、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基、または
（ｉｉ）置換されていてもよいカルバモイルであり；
Ｒ２が、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｉｉｉ）−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、または−ＳＯ２Ｒ’（Ｒ’はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基である。）、または
（ｉｖ）置換されていてもよい３〜７員の環状基であり；
Ｒ３が、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）５〜６員の複素環基で置換されていてもよいＣ１−６アルケニル、
（ｖ）
（ａ）置換されていてもよいアミノ、
（ｂ）
ハロゲン、および
Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
（ｃ）
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルチオ、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、および
オキソ
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｖｉ）
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよい、フェノキシまたは５〜６員のヘテロアリールオキシ、または
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環であり；
Ｒ４が、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、
置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよいアルケニル、
Ｃ２−６アルコキシ、または置換されたＣ１−６アルコキシ、
−Ｏ−Ｃｙ（Ｃｙは置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい３〜７員の環状基である。）、
−ＳＲ’’、−ＳＯＲ’’、または−ＳＯ２Ｒ’’（Ｒ’’は置換基である。）、または
置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい３〜７員の環状基である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、
（ｉ）
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよいアルコキシ、
−ＳＲ’’’’、−ＳＯＲ’’’’、または−ＳＯ２Ｒ’’’’（Ｒ’’’’は置換基である。）、
置換されていてもよい５〜６員の環状アミノ、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基、または
（ｉｉ）置換されていてもよいカルバモイルである、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｉｉｉ）−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、または−ＳＯ２Ｒ’（Ｒ’はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基である。）、または
（ｉｖ）置換されていてもよい３〜７員の環状基である、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）５〜６員の複素環基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、
（ｉｉｉ）Ｃ２−６アルコキシ、または
（ａ）置換されていてもよいアミノ、
（ｂ）
ハロゲン、および
Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
（ｃ）
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルチオ、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、および
オキソ
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されたＣ１−６アルコキシ、
（ｉｖ）
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェノキシまたは５〜６員のヘテロアリールオキシ、または
（ｖ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環基である、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、
（ｉ）
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよいアルコキシ、
−ＳＲ’’’’、−ＳＯＲ’’’’、または−ＳＯ２Ｒ’’’’（Ｒ’’’’は置換基である。）、
置換されていてもよい５〜６員の環状アミノ、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基、または
（ｉｉ）置換されていてもよいカルバモイルであり；
Ｒ２が、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｉｉｉ）−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、または−ＳＯ２Ｒ’（Ｒ’はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基である。）、または
（ｉｖ）置換されていてもよい３〜７員の環状基であり；
Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）５〜６員の複素環基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、
（ｉｉｉ）Ｃ２−６アルコキシ、または
（ａ）置換されていてもよいアミノ、
（ｂ）
ハロゲン、および
Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
（ｃ）
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルチオ、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、および
オキソ
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されたＣ１−６アルコキシ、
（ｉｖ）
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェノキシまたは５〜６員のヘテロアリールオキシ、または
（ｖ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環基であり；
Ｒ４が、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
１−（３−（５−（３−クロロピリジン−２−イル）−７−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシプロパン−２−オールおよびその塩。
【請求項１６】
５−（イソプロピルスルホニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンおよびその塩。
【請求項１７】
５−イソプロポキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンおよびその塩。
【請求項１８】
５−（３−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンおよびその塩。
【請求項１９】
３−（３−（５−（３−クロロピリジン−２−イル）−７−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールおよびその塩。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物。
【請求項２２】
グルコキナーゼ活性化剤である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
糖尿病または肥満の予防または治療剤である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物を対象に投与することを含む、グルコキナーゼを活性化する方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物を対象に投与することを含む、糖尿病または肥満を予防または治療する方法。
【請求項２６】
グルコキナーゼを活性化するための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
糖尿病または肥満を予防または治療するための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルコキナーゼ活性化作用を有し、糖尿病等の治療剤として有用なインダゾール化合物に関する。
【０００２】
(発明の背景)
グルコキナーゼ（本明細書中、ＧＫと略称することがある）（ＥＣ２．７．１．１）は、哺乳類において見出される４種類のヘキソキナーゼの１つであり、ヘキソキナーゼＩＶとも呼ばれる。ＧＫは解糖系の最初のステップであるグルコースのグルコース−６−リン酸への変換を触媒する酵素である。ＧＫは主に膵臓β細胞と肝臓に存在し、膵臓β細胞ではグルコース刺激インスリン分泌を規定する細胞外グルコース濃度のセンサーとして働き、肝臓ではＧＫの酵素反応が律速となり、グリコーゲン合成や解糖が調節される。ＧＫ以外の３つのヘキソキナーゼ（Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ）は１ｍＭ以下のグルコース濃度で酵素活性が最大に達するのに対し、ＧＫはグルコースに対して低い親和性を持ち、そのＫｍ値は８−１５ｍＭと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖（５ｍＭ）から食後過血糖（１０−１５ｍＭ）の血糖変化に対応して、ＧＫを介した細胞内グルコース代謝の亢進が起こる。
【０００３】
Matschinskyらが１９８４年に提唱した、ＧＫが膵臓β細胞および肝細胞内でグルコースセンサーとして機能するという仮説は、近年のグルコキナーゼ遺伝子操作マウスでの解析により実証された（ザ  ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー(J. Biol. Chem.)、１９９５年、２７０巻、３０２５３−３０２５６頁；ザ  ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー(J. Biol. Chem.)、１９９７年、２７２巻、２２５６４−２２５６９頁；ザ  ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー(J. Biol. Chem.)、１９９７年、２７２巻、２２５７０−２２５７５頁；日本臨床、２００２年、６０巻、５２３−５３４頁；およびセル(Cell)、１９９５年、８３巻、６９−７８頁参照）。即ち、ＧＫヘテロ欠損マウスは、高血糖状態を呈し、さらに糖刺激によるインスリン分泌反応が障害されていた。ＧＫホモ欠損マウスでは、生後まもなく著明な高血糖と尿糖を呈して死亡する。一方、ＧＫ過剰発現マウス（ヘテロ型）では、血糖値の低下、血中グルコースクリアランス速度の増加、肝グリコーゲン含量増大等が認められた。これらの知見から、ＧＫは全身のグルコースホメオスタシスに重要な働きを担うことが明らかとなった。即ち、ＧＫ活性の低下によりインスリン分泌不全と肝糖代謝の低下が起こり、耐糖能不全や糖尿病を発症し、逆にＧＫの活性化あるいは過剰発現によるＧＫ活性の増加は、インスリン分泌促進と肝糖代謝亢進を引き起こし、全身の糖利用が増加して耐糖能の向上をもたらす。
【０００４】
また、ヒトにおいてもＧＫはグルコースセンサーとして働き、グルコース恒常性に重要な役割を果たしていることが、ＭＯＤＹ２(Maturity Onset Diabetes of the Young)と呼ばれる若年発症成人型糖尿病の家系を中心にＧＫ遺伝子異常症が報告され、その解析から明らかとなった（ネイチャー(Nature)、１９９２年、３５６巻、７２１−７２２頁参照）。ＧＫ遺伝子異常症では、ＧＫのグルコースに対する親和性の低下（Ｋｍ値上昇）やＶｍａｘ低下により、インスリン分泌の血糖閾値が上昇してインスリン分泌能は低下している。肝臓では、ＧＫ活性の低下で、グルコース取り込みの低下、糖新生亢進、グリコーゲン合成の低下および肝インスリン抵抗性が認められる。一方、ＧＫ活性を上昇させる突然変異を持つ家系も見つかっており、このような家系では血漿インスリン濃度の上昇を伴う絶食低血糖症状がみられる（ニュー  イングランド  ジャーナル  メディスン(New England Journal Medicine)、１９９８年、３３８巻、２２６−２３０頁参照）。
【０００５】
上記のように、ＧＫはヒトを含む哺乳類においてグルコースセンサーとして機能し、血糖調節に重要な役割を果たしている。一方、多くの２型糖尿病患者において、ＧＫのグルコースセンサーシステムを利用して、血糖をコントロールすることは新しい糖尿病治療の道を開くものと考えられる。特に、ＧＫ活性化物質には、膵臓β細胞におけるインスリン分泌促進作用と肝臓における糖取り込み促進および糖放出抑制作用が期待できるので、２型糖尿病の予防・治療薬として有用と考えられる。
【０００６】
最近、膵臓β細胞型グルコキナーゼがラット脳の摂食中枢（Ventromedial Hypothalamus：ＶＭＨ）に限局して発現していることが明らかにされた。ＶＭＨに存在する一部の神経細胞は、グルコースレスポンシブニューロンと言われ、体重コントロールに重要な役割を果たす。電気生理学的実験からこのニューロンは生理的なグルコース濃度変化（５−２０ｍＭ）に呼応して活性化されるが、このＶＨＭのグルコース濃度感知システムには膵臓β細胞のインスリン分泌と同様にグルコキナーゼを媒介としたメカニズムが想定されているため、膵臓β細胞、肝臓と別に、ＶＨＭのグルコキナーゼ活性化を行う薬剤は血糖是正効果のみではなく、肥満をも改善できる可能性を有する。
【０００７】
このように、ＧＫ活性化を行う薬剤は、糖尿病および網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化症等の糖尿病慢性合併症の予防・治療薬、さらには肥満の予防・治療薬として有用である。
【０００８】
一方、３−アミノインダゾール化合物として、以下の化合物が報告されている。
【０００９】
国際公開2003/028720号には、
【００１０】
【化１】
2011502958.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｒは−ＮＨＣＯＮＲ’等を示す。］で示される化合物が、キナーゼ阻害作用を有し、癌等に有用であることが開示されている。
【００１２】
国際公開2002/022601号には、
【００１３】
【化２】
2011502958.tif 000004
【００１４】
［式中、R2とR2'とが不飽和環を形成してもよい。］で示される化合物がＧＳＫ−３活性阻害、およびAurora活性阻害作用を有し、アルツハイマー病等に有用であることが開示されている。
【００１５】
国際公開2005/085227号には、
【００１６】
【化３】
2011502958.tif 000005
【００１７】
［式中、Ｒ１は置換された複素環等を示す。］で示される化合物がＰＫＢ／ＡＫＴキナーゼ活性阻害作用を有し、癌等に有用であることが開示されている。
【００１８】
当該化合物は、5-[5-{[(2S)-2-アミノ-3-フェニルプロピル]オキシ}-2-(3-フリル)ピリジン-3-イル]-N-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-アミン、および5-[5-{[(2S)-2-アミノ-3-フェニルプロピル]オキシ}-2-(3-フリル)ピリジン-3-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-N-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-アミンを包含する。
【００１９】
また、J Grimsby et al., Science, 301, 370-373, 2003、A.M. Efanov et al., Endocrinology, 146, 3696-3701, 2005、およびM. Futamura et al., J. Biol. Chem. 281, 37668-37674には、ＧＫ活性化薬剤として、本発明の化合物とは構造が異なる化合物が開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明は、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用なグルコキナーゼ活性化剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明者らは、上記課題を解決するために種々鋭意検討を重ねた結果、以下の式（Ｉ）で表される化合物が、予想外にも優れたグルコキナーゼ活性化作用を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【００２２】
即ち、本発明は、以下に関する。
［１］  式（Ｉ）で表される化合物またはその塩：
【００２３】
【化４】
2011502958.tif 000006
【００２４】
［式中、
Ｒ１は
置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基、
置換されていてもよいカルバモイル、または
置換されていてもよいスルファモイルであり；
Ｒ２は
置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよいアルコキシ、
置換されていてもよい３〜７員の環状基、
−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、または−ＳＯ２Ｒ’（Ｒ’は置換基である。）であり；
Ｒ３は
水素、
ハロゲン、
置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよいアルケニル、
置換されていてもよいアルコキシ、
−Ｏ−Ｃｙ（Ｃｙは置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい３〜７員の環状基である。）、
−ＳＲ’’、−ＳＯＲ’’、または−ＳＯ２Ｒ’’（Ｒ’’は置換基である。）、または
置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい３〜７員の環状基であり；
Ｒ４は
水素、または
置換されていてもよいアルキルである；
但し、Ｒ３が水素、ハロゲンまたはメトキシである場合、Ｒ２は、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアルコキシではなく；
さらに、５−［５−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］オキシ｝−２−（３−フリル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンおよび５−［５−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］オキシ｝−２−（３−フリル）ピリジン−３−イル］−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを除く］。
［２］  Ｒ１が、置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基、または置換されていてもよいスルファモイルである、上記［１］に記載の化合物。
［３］  Ｒ２が、置換されていてもよい３〜７員の環状基、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、または−ＳＯ２Ｒ’（Ｒ’は置換基である。）である、上記［１］に記載の化合物。
［４］  Ｒ１が、
（ｉ）
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよい５〜６員の環状アミノ、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基、または
（ｉｉ）置換されていてもよいカルバモイルである、
上記［１］に記載の化合物。
［５］  Ｒ２が、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｉｉｉ）−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、または−ＳＯ２Ｒ’（Ｒ’は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基である。）、または
（ｉｖ）置換されていてもよい３〜７員の環状基である、
上記［１］に記載の化合物。
［６］  Ｒ３が、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）５〜６員の複素環基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、
（ｖ）
（ａ）置換されていてもよいアミノ、
（ｂ）
ハロゲン、および
Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
（ｃ）
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルチオ、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、および
オキソ
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｖｉ）
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェノキシまたは５〜６員のヘテロアリールオキシ、または
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環である、
上記［１］に記載の化合物。
［７］  Ｒ４が、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、
上記［１］に記載の化合物。
［８］  Ｒ１が、
（ｉ）
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよい５〜６員の環状アミノ、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基、または
（ｉｉ）置換されていてもよいカルバモイルであり；
Ｒ２が、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｉｉｉ）−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、または−ＳＯ２Ｒ’（Ｒ’はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基である。）、または
（ｉｖ）置換されていてもよい３〜７員の環状基であり；
Ｒ３が、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）５〜６員の複素環基で置換されていてもよいＣ１−６アルケニル、
（ｖ）
（ａ）置換されていてもよいアミノ、
（ｂ）
ハロゲン、および
Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
（ｃ）
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルチオ、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、および
オキソ
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｖｉ）
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよい、フェノキシまたは５〜６員のヘテロアリールオキシ、または
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環であり；
Ｒ４が、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、
上記［１］に記載の化合物。
［９］  Ｒ３が、
置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよいアルケニル、
Ｃ２−６アルコキシ、または置換されたＣ１−６アルコキシ、
−Ｏ−Ｃｙ（Ｃｙは置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい３〜７員の環状基である。）、
−ＳＲ’’、−ＳＯＲ’’、または−ＳＯ２Ｒ’’（Ｒ’’は置換基である。）、または
置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい３〜７員の環状基である、
上記［１］に記載の化合物。
［１０］  Ｒ１が、
（ｉ）
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよいアルコキシ、
−ＳＲ’’’’、−ＳＯＲ’’’’、または−ＳＯ２Ｒ’’’’（Ｒ’’’’は置換基である。）、
置換されていてもよい５〜６員の環状アミノ、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基、または
（ｉｉ）置換されていてもよいカルバモイルである、
上記［９］に記載の化合物。
［１１］  Ｒ２が、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｉｉｉ）−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、または−ＳＯ２Ｒ’（Ｒ’はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基である。）、または
（ｉｖ）置換されていてもよい３〜７員の環状基である、
上記［９］に記載の化合物。
［１２］  Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）５〜６員の複素環基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、
（ｉｉｉ）Ｃ２−６アルコキシ、または
（ａ）置換されていてもよいアミノ、
（ｂ）
ハロゲン、および
Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
（ｃ）
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルチオ、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、および
オキソ
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されたＣ１−６アルコキシ、
（ｉｖ）
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェノキシまたは５〜６員のヘテロアリールオキシ、または
（ｖ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環基である、
上記［９］に記載の化合物。
［１３］  Ｒ４が、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、
上記［９］に記載の化合物。
［１４］  Ｒ１が、
（ｉ）
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよいアルコキシ、
−ＳＲ’’’’、−ＳＯＲ’’’’、または−ＳＯ２Ｒ’’’’（Ｒ’’’’は置換基である。）、
置換されていてもよい５〜６員の環状アミノ、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基、または
（ｉｉ）置換されていてもよいカルバモイルであり；
Ｒ２が、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｉｉｉ）−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、または−ＳＯ２Ｒ’（Ｒ’はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基である。）、または
（ｉｖ）置換されていてもよい３〜７員の環状基であり；
Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）５〜６員の複素環基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、
（ｉｉｉ）Ｃ２−６アルコキシ、または
（ａ）置換されていてもよいアミノ、
（ｂ）
ハロゲン、および
Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
（ｃ）
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルチオ、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、および
オキソ
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されたＣ１−６アルコキシ、
（ｉｖ）
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェノキシまたは５〜６員のヘテロアリールオキシ、または
（ｖ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環基であり；
Ｒ４が、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、
上記［９］に記載の化合物。
［１５］  １−（３−（５−（３−クロロピリジン−２−イル）−７−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシプロパン−２−オールおよびその塩。
［１６］  ５−（イソプロピルスルホニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンおよびその塩。
［１７］  ５−イソプロポキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンおよびその塩。
［１８］  ５−（３−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンおよびその塩。
［１９］  ３−（３−（５−（３−クロロピリジン−２−イル）−７−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールおよびその塩。
［２０］  上記［１］に記載の化合物のプロドラッグ。
［２１］  上記［１］に記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物。
［２２］  グルコキナーゼ活性化剤である、上記［２１］に記載の医薬組成物。
［２３］  糖尿病または肥満の予防または治療剤である、上記［２１］に記載の医薬組成物。
［２４］  上記［１］に記載の化合物を対象に投与することを含む、グルコキナーゼを活性化する方法。
［２５］  上記［１］に記載の化合物を対象に投与することを含む、糖尿病または肥満を予防または治療する方法。
［２６］  グルコキナーゼを活性化するための医薬を製造するための、上記［１］に記載の化合物の使用。
［２７］  糖尿病または肥満を予防または治療するための医薬を製造するための、上記［１］に記載の化合物の使用。
（発明の効果）
本発明のグルコキナーゼ活性化剤は、優れた活性を有し、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用である。
【００２５】
本明細書中、「置換基群Ａ」は、
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）；
（２）（ａ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）ハロゲン原子、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選ばれる１〜３個の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル、ナフチル等のＣ６−１０アリール）；
（３）（ａ）置換されていてもよいアミノ、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（ｆ）カルボキシ、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、および
（ｈ）オキソ
から選ばれる１〜３個の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい３〜７員の複素環基（例、５〜６員の複素環基、５〜６員の環状アミノ）；
（４）置換されていてもよいアミノ；
（５）ハロゲン；
（６）アミジノ；
（７）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、Ｃ１−６アルカノイル）；
（８）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル；
（９）１〜３個のアミノ（該アミノは、Ｃ１−６アルキルおよび芳香族複素環−スルホニル（例、チエニルスルホニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい）で置換されていてもよい芳香族複素環−カルボニル（例、チエニルカルボニル、インドリルカルボニル）；
（１０）非芳香族複素環−カルボニル（例、モルホリニルカルボニル）；
（１１）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）；
（１２）置換されていてもよいカルバモイル；
（１３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル；
（１４）置換されていてもよいスルファモイル；
（１５）カルボキシ；
（１６）ヒドロキシ；
（１７）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
から選ばれる１〜３個の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
（１８）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ（例、エテニルオキシ）；
（１９）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ（例、シクロヘキシルオキシ）；
（２０）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ）；
（２１）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（２２）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（２３）メルカプト；
（２４）ハロゲン原子およびＣ６−１４アリールから選ばれる１〜３個の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ；
（２５）Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（２６）１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい芳香族複素環チオ（例、テトラゾリルチオ）；
（２７）スルホ；
（２８）シアノ；
（２９）アジド；
（３０）ニトロ；
（３１）ニトロソ；
（３２）ホルミル；
（３３）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル）；
（３４）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルオキシ（例、シクロプロピルメチルオキシ）；
（３５）Ｃ１−３アルキレンジオキシ；および
（３６）１〜３個のアミノ（該アミノは、Ｃ１−６アルキルおよび芳香族複素環−スルホニル（例、チエニルスルホニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい）で置換されていてもよい芳香族複素環−カルボニルチオ（例、インドリルカルボニルチオ）基からなる群を意味する。
【００２６】
本明細書中、「置換基群Ｂ」は、
（１）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）カルボキシおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから選ばれる１〜３個の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルおよびアミノから選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル、
（ｖｉｉｉ）芳香族複素環基（例、チエニル、テトラゾリル）、
（ｉｘ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよびオキソから選ばれる１〜３個の同一または異なった置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ヘキサヒドロピラジノオキサジニル（例、ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジニル））、
（ｘ）Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、非芳香族複素環基（例、モルホリニル）、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルスルホニルから選ばれる１〜３個の同一または異なった置換基で置換されていてもよい）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、
（ｘｉ）１〜３個のカルボキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、
（ｘｉｉ）カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシおよびカルバモイルから選ばれる１〜３個の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、
（ｘｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいホスホノ、
（ｘｉｖ）非芳香族複素環−カルボニル（例、モルホリニルカルボニル）、
（ｘｖ）シアノ、および
（ｘｖｉ）カルボキシおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから選ばれる１〜３個の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ
から選ばれる１〜３個の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（２）ハロゲン原子、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルおよびカルバモイルから選ばれる１〜３個の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル（例、エテニル、１−プロペニル）； 
（３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル（例、ベンジル）；および
（４）オキソ
からなる群を意味する。
【００２７】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいカルバモイル」、および「置換されていてもよいスルファモイル」の例としては、それぞれ
（ｉ）ハロゲンおよびカルボキシから選択される１〜３個の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、カルボキシメチル）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル（例、２−メトキシエチル）、
（ｉｖ）Ｃ７−１３アラルキル（例、ベンジル）、
（ｖ）Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、
（ｖｉ）芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル（例、ピリジルメチル）、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
（ｉｘ）Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
（ｘ）Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）、
（ｘｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリールおよびＣ７−１３アラルキルから選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル（例、カルバモイル、メチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、
（ｘｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（ｘｉｉｉ）Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニル）、および
（ｘｉｖ）Ｃ７−１３アラルキルスルホニル（例、ベンジルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、カルバモイル、およびスルファモイルが挙げられる。
【００２８】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
【００２９】
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル」としては、例えば、ビニル、アリル（ａｌｌｙｌ）、イソプロペニル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、２−メチルプロペン−２−イル、１−メチルプロペン−２−イル、および２−メチルプロペン−１−イルが挙げられる。
【００３０】
本明細書中、「３〜７員の環状基」は、芳香族基でも、非芳香族環状基でもよい。
【００３１】
かかる「芳香族基」としては、例えば、フェニルおよび芳香族複素環基が挙げられる。
【００３２】
本明細書中、「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基が挙げられる。
【００３３】
本明細書中、「非芳香族環状基」としては、例えば、非芳香族環状炭化水素基および非芳香族複素環基が挙げられる。
【００３４】
本明細書中、「非芳香族環状炭化水素基」としては、例えば、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ４−１０シクロアルカジエニルが挙げられる。
【００３５】
本明細書中、「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基が挙げられる。
【００３６】
本明細書中、「４〜７員の単環式芳香族複素環基」としては、例えば、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−４−イル、１，２，３−トリアジン−４−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）が挙げられる。
【００３７】
本明細書中、「４〜７員の単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）が挙げられる。
【００３８】
本明細書中、「５〜６員の複素環基」としては、例えば、前記「４〜７員の単環式芳香族複素環基」および「４〜７員の単環式非芳香族複素環基」のうちの５〜６員の環状基（例、チエニル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル）が挙げられる。
【００３９】
本明細書中、「５〜６員の環状アミノ」としては、例えば、前記「４〜７員の単環式非芳香族複素環基」のうち、５〜６員であり、環窒素を介して結合する基が挙げられる（例、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニル）。
【００４０】
本明細書中、「５〜６員の芳香族複素環基（５〜６員のヘテロアリール）」としては、例えば、前記「４〜７員の単環式芳香族複素環基」のうちの５〜６員の環状基が挙げられる。
【００４１】
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００４２】
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニルが挙げられる。
【００４３】
本明細書中、「Ｃ４−１０シクロアルカジエニル」としては、例えば、シクロブタジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、シクロデカジエニルが挙げられる
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００４４】
本明細書中、「ハロゲン（原子）」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００４５】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００４６】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール」としては、例えば、「Ｃ６−１０アリール」が挙げられ、当該「Ｃ６−１０アリール」としては、フェニル、１−ナフチル、および２−ナフチルが挙げられる。
【００４７】
本明細書中、「５〜６員のヘテロアリールオキシ」は、５〜６員のヘテロアリール−Ｏ−を意味する。当該「５〜６員のヘテロアリール」としては、例えば、上述のものが挙げられる。
【００４８】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルホニル」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
【００４９】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ-ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等が挙げられる。
【００５０】
本明細書中、「Ｃ７−１０アラルキル」としては、例えば、ベンジル、およびフェネチルが挙げられる。
【００５１】
本明細書中、「Ｃ１−６アルカノイル」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、およびピバロイルが挙げられる。
【００５２】
本明細書中、「芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル」における芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環（例、ピリジン）が挙げられる。
【００５３】
以下、式（Ｉ）で用いられる各記号の定義について詳述する。
【００５４】
Ｒ１は、置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基、置換されていてもよいカルバモイル、または置換されていてもよいスルファモイルを示す。Ｒ１として好ましくは、置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基、または置換されていてもよいスルファモイルである。
【００５５】
Ｒ１としては、また、
（ｉ）
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよい５〜６員の環状アミノ、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基、または
（ｉｉ）置換されていてもよいカルバモイル
が好ましい。
【００５６】
Ｒ１としては、また、
（ｉ）
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよいアルコキシ、
−ＳＲ’’’’、−ＳＯＲ’’’’、または−ＳＯ２Ｒ’’’’（Ｒ’’’’は置換基である。）、
置換されていてもよい５〜６員の環状アミノ、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基、ならびに
（ｉｉ）置換されていてもよいカルバモイル
も好ましい。
【００５７】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基」の「４〜７員の含窒素複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有していてもよい４〜７員（好ましくは５〜６員）の芳香族または非芳香族の含窒素複素環基が挙げられる。
【００５８】
このような含窒素複素環基の好適な例としては、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラゾリル（例：１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、およびピラジニルが挙げられる。
【００５９】
当該「４〜７員の含窒素複素環基」は、置換可能な位置に、１個以上（好ましくは１〜３個）の同一または異なった置換基を有していてもよい。
【００６０】
このような置換基の好適な例としては、置換されていてもよいＣ１−６アルキルが挙げられる。
【００６１】
当該「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」の「Ｃ１−６アルキル」は、１個以上（好ましくは１〜３個）の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、ヒドロキシ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよい５〜６員の環状アミノ、置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環基、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、および置換されていてもよいカルバモイル、−ＳＲ’’’、−ＳＯＲ’’’、および−ＳＯ２Ｒ’’’（Ｒ’’’は置換基である。）、−ＳＲ’’’’、−ＳＯＲ’’’’、および−ＳＯ２Ｒ’’’’（Ｒ’’’’は置換基である。）等である。
【００６２】
当該「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」の「Ｃ１−６アルキル」の置換基としての「５〜６員の環状アミノ」は、１個以上（好ましくは１〜３個）の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、置換基群Ａおよび置換基群Ｂから選択される置換基が挙げられる。なかでも好ましくは、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、５〜６員の環状アミノ（例、ピペラジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ）、およびＣ１−６アルキルでモノ置換またはジ置換されていてもよいＣ１−６カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル）等である。
【００６３】
当該「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」の「Ｃ１−６アルキル」の置換基としての「５〜６員の環状アミノ」が２個以上の置換基を有する場合、そのうち２個の置換基は、一緒になって、オキソを有していてもよい５〜６員環（例、モルホリン、モルホリン−３−オン、チオモルホリン、１，３−ジオキソラン）を形成してもよい。当該「５〜６員環」は、５〜６員の環状アミノの環とともに、縮合環を形成してもよく、またはスピロ環を形成してもよい。このような「置換されていてもよい５〜６員の環状アミノ」の例としては、（チオモルホリン１，１−ジオキシド）−４−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル、４−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル、および３−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７−イル等が挙げられる。
【００６４】
当該「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」の「Ｃ１−６アルキル」の置換基としての「置換されていてもよいアルコキシ」は好ましくはＣ１−６アルコキシであり置換可能な位置に１個以上（好ましくは１〜３個）の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、置換基群Ａおよび置換基群Ｂから選択される置換基が挙げられる。
【００６５】
当該「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」の「Ｃ１−６アルキル」の置換基としての「５〜６員の芳香族複素環基」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１〜３個）の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、置換基群Ａおよび置換基群Ｂから選択される置換基が挙げられる。
【００６６】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいカルバモイル」および「置換されていてもよいスルファモイル」の例としては、それぞれ前記で例示したものが挙げられ、なかでも好ましくは、カルボキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、カルボキシメチル）、およびＣ６−１４アリール（例、フェニル）等から選ばれる置換基で、それぞれモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルおよびスルファモイルである。
【００６７】
−ＳＲ’’’、−ＳＯＲ’’’、および−ＳＯ２Ｒ’’’におけるＲ’’’で示される「置換基」の例としては、置換基群Ａおよび置換基群Ｂから選択される置換基が挙げられる。
【００６８】
−ＳＲ’’’’、−ＳＯＲ’’’’、および−ＳＯ２Ｒ’’’’におけるＲ’’’’で示される「置換基」の例としては、置換基群Ａおよび置換基群Ｂから選択される置換基が挙げられる。
【００６９】
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよい３〜７員の環状基、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、または−ＳＯ２Ｒ’（Ｒ’は置換基である。）を示す。なかでも、Ｒ２として好ましくは、置換されていてもよい３〜７員の環状基、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、および−ＳＯ２Ｒ’（Ｒ’は置換基である。）等である。
【００７０】
Ｒ２としては、また、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｉｉｉ）−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、または−ＳＯ２Ｒ’（Ｒ’はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基である。）、ならびに
（ｉｖ）置換されていてもよい３〜７員の環状基等
も好ましい。
【００７１】
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアルキル」の「アルキル」としては、例えばＣ１−６アルキルが挙げられる。
【００７２】
当該「置換されていてもよいアルキル」の「アルキル」は、１個以上（好ましくは１〜３個）の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、置換基群Ａから選択される置換基が挙げられる。
【００７３】
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアルキル」として好ましくはＣ１−６アルキル等である。
【００７４】
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアルコキシ」の「アルコキシ」としては、例えばＣ１−６アルコキシが挙げられる。
【００７５】
当該「置換されていてもよいアルコキシ」の「Ｃ１−６アルコキシ」は、１個以上（好ましくは１〜３個）の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、置換基群Ａから選択される置換基が挙げられる。
【００７６】
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアルコキシ」として好ましくはＣ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ等である。
【００７７】
−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、および−ＳＯ２Ｒ’におけるＲ’で示される「置換基」の例としては、置換基群Ａおよび置換基群Ｂから選択される置換基が挙げられる。このような置換基としては、置換されていてもよいアミノ（例、芳香族複素環−Ｃ１−６アルキルでモノ置換されていてもよいアミノ）、置換されていてもよい３〜７員の環状基（例、ピロリジニル等の非芳香族複素環基、１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル等の芳香族複素環基）、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−１０シクロアルキル等が好ましい。
【００７８】
Ｒ２で示される「置換されていてもよい３〜７員の環状基」の「３〜７員の環状基」としては、前記で例示したものが挙げられる。当該「３〜７員の環状基」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１〜３個）の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、置換基群Ａおよび置換基群Ｂから選択される置換基が挙げられる。
【００７９】
Ｒ２で示される「置換されていてもよい３〜７員の環状基」として好ましくは、シアノ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、置換されていてもよい３〜７員の環状基（例、１〜３個のＣ１−６アルキル等で置換されていてもよい４〜７員の単環式芳香族複素環基）、およびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから選択される１〜３個の同一または異なった置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニルおよび芳香族複素環基（例、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル）等である。
【００８０】
Ｒ３は
水素、
ハロゲン、
置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよいアルケニル、
置換されていてもよいアルコキシ、
−Ｏ−Ｃｙ（Ｃｙは置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい３〜７員の環状基である。）、
−ＳＲ’’、−ＳＯＲ’’、−ＳＯ２Ｒ’’（Ｒ’’は置換基である。）、または
置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい３〜７員の環状基を示す。
【００８１】
Ｒ３として好ましくは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）５〜６員の複素環基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、
（ｖ）
（ａ）置換されていてもよいアミノ、
（ｂ）
ハロゲン、および
Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
（ｃ）
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルチオ、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよび
オキソ
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｖｉ）
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェノキシまたは５〜６員のヘテロアリールオキシ、または
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環等である。
【００８２】
また、別の実施態様では、Ｒ３は
置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよいアルケニル、
Ｃ２−６アルコキシ、または置換されたＣ１−６アルコキシ、
−Ｏ−Ｃｙ（Ｃｙは置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい３〜７員の環状基である。）、
−ＳＲ’’、−ＳＯＲ’’、または−ＳＯ２Ｒ’’（Ｒ’’は置換基である。）、または
置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい３〜７員の環状基を示す。
【００８３】
この場合、Ｒ３として好ましくは、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）５〜６員の複素環基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、
（ｉｉｉ）Ｃ２−６アルコキシ、または
（ａ）置換されていてもよいアミノ、
（ｂ）
ハロゲン、および
Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
（ｃ）
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルチオ、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよび
オキソ
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されたＣ１−６アルコキシ、
（ｉｖ）
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェノキシまたは５〜６員のヘテロアリールオキシ、または
（ｖ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環基等である。
【００８４】
Ｒ３で示される「置換されていてもよいアルキル」の「アルキル」としては、例えばＣ１−６アルキルが挙げられる。
【００８５】
当該「置換されていてもよいアルキル」の「アルキル」は、１個以上（好ましくは１〜３個）の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、置換基群Ａから選択される置換基が挙げられる。
【００８６】
Ｒ３で示される「置換されていてもよいアルキル」として好ましくはＣ１−６アルキル等である。
【００８７】
Ｒ３で示される「置換されていてもよいアルケニル」の「アルケニル」としては、例えばＣ２−６アルケニルが挙げられる。
【００８８】
当該「置換されていてもよいアルケニル」の「アルケニル」は、１個以上（好ましくは１〜３個）の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、置換基群Ａから選択される置換基が挙げられる。
【００８９】
Ｒ３で示される「置換されていてもよいアルケニル」として好ましくは、５〜６員の複素環基（例、ピリジル）で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル等である。
【００９０】
Ｒ３で示される「置換されていてもよいアルコキシ」の「アルコキシ」としては、例えば「Ｃ１−６アルコキシ」が挙げられる。
【００９１】
当該「置換されていてもよいアルコキシ」の「アルコキシ」は、１個以上（好ましくは１〜３個）の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、置換基群Ａから選択される置換基が挙げられる。
【００９２】
Ｒ３で示される「置換されていてもよいアルコキシ」として好ましくは、
（ａ）置換されていてもよいアミノ、
（ｂ）ハロゲンおよびＣ１−６アルキルスルホニルから選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル）、
（ｃ）
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルチオ、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルおよび
オキソ
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環基（例、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、フタルイミジル）、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選択される１個以上（好ましくは１〜３個）の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、あるいはＣ２−６アルコキシ等である。
【００９３】
−Ｏ−ＣｙにおけるＣｙで示される「置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい３〜７員の環状基」の「３〜７員の環状基」としては、前記で例示したものが挙げられる。当該「３〜７員の環状基」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１〜３個）の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、置換基群Ａおよび置換基群Ｂから選択される置換基が挙げられる。
【００９４】
−Ｏ−Ｃｙとして好ましくは、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェノキシまたは５〜６員のヘテロアリールオキシ等である。
【００９５】
Ｒ３で示される「置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい３〜７員の環状基」の「３〜７員の環状基」としては、前記で例示したものが挙げられる。当該「３〜７員の環状基」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１〜３個）の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、置換基群Ａおよび置換基群Ｂから選択される置換基が挙げられる。
【００９６】
Ｒ３で示される「置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい３〜７員の環状基」として好ましくは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環基である。
【００９７】
−ＳＲ’’、−ＳＯＲ’’、および−ＳＯ２Ｒ’’におけるＲ’’で示される「置換基」の例としては、置換基群Ａおよび置換基群Ｂから選択される置換基が挙げられる。
【００９８】
Ｒ４は、水素、または置換されていてもよいアルキルを示す。
【００９９】
Ｒ４として好ましくは、
（ｉ）水素、および
（ｉｉ）Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル等である。
【０１００】
Ｒ４で示される「置換されていてもよいアルキル」の「アルキル」としては、例えばＣ１−６アルキルが挙げられる。
【０１０１】
当該「置換されていてもよいアルキル」の「アルキル」は、１個以上（好ましくは１〜３個）の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、置換基群Ａから選択される置換基が挙げられる。
【０１０２】
Ｒ４で示される「置換されていてもよいアルキル」として好ましくは、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル等である。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物として、好ましくは、
［Ａ］Ｒ１が
（ｉ）
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよい５〜６員の環状アミノ、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基、または
（ｉｉ）置換されていてもよいカルバモイルであり；
Ｒ２が
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｉｉｉ）−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、または−ＳＯ２Ｒ’（Ｒ’はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基である。）、または
（ｉｖ）置換されていてもよい３〜７員の環状基であり；
Ｒ３が
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）５〜６員の複素環基で置換されていてもよいＣ１−６アルケニル、
（ｖ）
（ａ）置換されていてもよいアミノ、
（ｂ）
ハロゲン、および
Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
（ｃ）
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルチオ、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよび
オキソ
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｖｉ）
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよい、フェノキシまたは５〜６員のヘテロアリールオキシ、または
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環であり；
Ｒ４が
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである化合物、および
［Ｂ］
Ｒ１が
（ｉ）
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよいアルコキシ、
−ＳＲ’’’’、−ＳＯＲ’’’’、または−ＳＯ２Ｒ’’’’（Ｒ’’’’は置換基である。）、
置換されていてもよい５〜６員の環状アミノ、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基、ならびに
（ｉｉ）置換されていてもよいカルバモイルであり、
Ｒ２が
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｉｉｉ）−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、または−ＳＯ２Ｒ’（Ｒ’はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜７員の含窒素複素環基である。）、または
（ｉｖ）置換されていてもよい３〜７員の環状基であり；
Ｒ３が
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）５〜６員の複素環基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、
（ｉｉｉ）Ｃ２−６アルコキシ、または
（ａ）置換されていてもよいアミノ、
（ｂ）
ハロゲン、および
Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
（ｃ）
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルチオ、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよび
オキソ
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されたＣ１−６アルコキシ、
（ｉｖ）
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される１個以上の同一または異なった置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェノキシまたは５〜６員のヘテロアリールオキシ、ならびに
（ｖ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい５〜６員の複素環基であり；
Ｒ４が
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである化合物である。
【０１０４】
化合物（Ｉ）（以下、本発明化合物と略称する場合がある）における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
【０１０５】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
【０１０６】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
【０１０７】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
【０１０８】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
【０１０９】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
【０１１０】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【０１１１】
本発明化合物のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物である。本発明化合物のプロドラッグとしては、本発明化合物のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、本発明化合物のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；本発明化合物のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、本発明化合物のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；本発明化合物のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物（例、本発明化合物のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明化合物から製造することができる。
【０１１２】
また、本発明化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。
【０１１３】
また、本発明化合物は、同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉ等）等で標識されていてもよい。
【０１１４】
さらに、式（Ｉ）で表される化合物およびその塩は互変異性体を生じるが、いずれの互変異性体も本発明の範囲に含まれ、式（Ｉ）で表される化合物およびその塩は、溶媒和物、水和物、無溶媒和物および無水和物のいずれであっても良い。
【０１１５】
本発明化合物またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
【０１１６】
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
【０１１７】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
【０１１８】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
【０１１９】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
【０１２０】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
【０１２１】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等が挙げられる。
【０１２２】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
【０１２３】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【０１２４】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖等が挙げられる。
【０１２５】
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
【０１２６】
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
【０１２７】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
【０１２８】
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
【０１２９】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
【０１３０】
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
【０１３１】
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
【０１３２】
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
【０１３３】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
【０１３４】
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
【０１３５】
本発明化合物は、優れたＧＫ活性化作用を有し、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対し、各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。また、本発明化合物は、選択的なＧＫ活性化作用を有するため、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、心毒性、癌原性、遺伝毒性）が低く、副作用も少ない。
【０１３６】
本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）の予防・治療剤；動脈硬化の予防・治療剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired  Glucose Tolerance）］の予防・治療剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
【０１３７】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
【０１３８】
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
【０１３９】
また、糖尿病の判定基準については、ＡＤＡ（米国糖尿病学会）およびＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
【０１４０】
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、あるいは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
【０１４１】
また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１００ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯは、該ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）を空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態とし、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）と呼ぶ。
【０１４２】
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）およびＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）またはＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
【０１４３】
本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、糖代謝異常、脂質代謝異常、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム（2型糖尿病、耐糖能不全あるいはインスリン抵抗性の内、少なくとも一つを有し、肥満、脂質代謝異常、高血圧あるいは微量アルブミン尿の内、少なくとも2つ以上を併せ持つ状態）、クッシング症候群、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、内臓肥満症候群等の予防・治療剤としても用いることができる。
【０１４４】
本発明化合物は、インスリン抵抗性の改善、インスリン分泌の促進または増加、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防または治療、心不全合併症の予防または治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防または治療、多毛症の予防または治療、高アンドロゲン血症の予防または治療、膵（β細胞）機能改善、膵（β細胞）再生、膵（β細胞）再生促進等にも用いられる。
【０１４５】
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
【０１４６】
本発明化合物は、とりわけ２型糖尿病、肥満型糖尿病等の予防・治療剤として有用である。
【０１４７】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
【０１４８】
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤、排尿困難治療剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
【０１４９】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０１５０】
なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1等）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン(Reglixane)(JTT-501)、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(MCC-555)、DRF-2593、エダグリタゾン(Edaglitazone)(BM-13.1258)、KRP-297、R-119702、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(CS-011)、FK-614、WO99／58510に記載の化合物（例えば、(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸）、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール（Tesaglitazar）（AZ−242）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）（NN-622）、ムラグリタザール（Muraglitazar）（BMS-298585）、ONO-5816、LM-4156、MBX-102、ナベグリタザール（Naveglitazar）（LY-519818）、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131またはその塩、THR-0921）、PPARγアゴニスト、PPARγアンタゴニスト、PPARγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、GPR40アゴニスト、GLP-1受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、NVP-DPP-278、PT-100、P32/98、ヴィダグリプチン(Vidagliptin)(LAF-237)、P93/01、TS-021、シタグリプチン(Sitagliptin)(MK-431)、サクサグリプチン(Saxagliptin)(BMS-477118)）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、11β-HSD1阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（例、WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735に記載の化合物）等が挙げられる。
【０１５１】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201））、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生促進薬（例、Y-128）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT-946、ピマゲジン、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT-766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬が挙げられる。
【０１５２】
高脂血症治療剤としては、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）等が挙げられる。
【０１５３】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII受容体拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。
【０１５４】
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ATL-962）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
【０１５５】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０１５６】
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルまたはその誘導体）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
【０１５７】
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）等が挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等のインターロイキンが好ましい。
【０１５８】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
【０１５９】
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、リセドロン酸二ナトリウム（risedronate disodium）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。
【０１６０】
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galanthamine）等が挙げられる。
【０１６１】
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。
【０１６２】
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。
【０１６３】
排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。
【０１６４】
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲストロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等も本発明化合物と併用することができる。
【０１６５】
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）等である。
【０１６６】
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
【０１６７】
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。
【０１６８】
化合物（Ｉ）は、例えば、以下の反応式１〜９に示す方法、またはこれに準じた方法により製造することができる。
反応式１
【０１６９】
【化５】
2011502958.tif 000007
【０１７０】
［式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、または置換基（例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキル）を示し、Ｒ７は置換されていてもよいＣ１−６アルキルを示し、Ｌ１は脱離基（例えば、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシなど）を示し、他の各記号は前記と同意義を示す］
工程１
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）をチオウレア化することにより製造することができる。本反応は、所望により酸あるいは塩基の存在下に行われる。
【０１７１】
チオウレア化剤としては、チオシアン酸塩（例えば、チオシアン酸アンモニウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム）、チオシアン酸エステル（例えば、ベンゾイルイソチオシアナート、エトキシカルボニルイソチオシアナート）、ならびにチオカルボニル化合物（例えば、チオカルボニルジイミダゾール、１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン）とアンモニア、もしくは、アンモニウム塩（例えば、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム）との組み合わせ等が挙げられる。
【０１７２】
酸としては、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸；酢酸、ギ酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸等が挙げられる。
【０１７３】
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの水素化金属；例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類等が挙げられる。
【０１７４】
本反応では、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；水などの溶媒あるいはこれらの混合溶媒などが好ましい。
【０１７５】
チオウレア化剤の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対し１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。酸または塩基を用いる場合には、酸または塩基の使用量は化合物（ＩＩ）１モルに対し１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜１００時間である。
工程２
化合物（Ｉ−Ａ）は化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）もしくは化合物（Ｖ）を、所望により酸の存在下、反応させることにより製造することができる。
【０１７６】
本反応で用いる酸としては、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸；酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。
【０１７７】
本反応では、無溶媒、あるいは該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；例えばジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；水などの溶媒あるいはこれらの混合溶媒などが好ましい。
【０１７８】
化合物（ＩＶ）もしくは化合物（Ｖ）、および酸の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対し１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
【０１７９】
このようにして得られる化合物（Ｉ−Ａ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１８０】
反応式１において原料として用いられる化合物（ＩＩ）は、自体公知の方法、または、反応式９もしくは反応式１０により製造することができる。
反応式２
【０１８１】
【化６】
2011502958.tif 000008
【０１８２】
［式中、Ｒ８は置換されていてもよいＣ１−６アルキル、もしくは、保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メトキシメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、ホルミル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル等）を示し、Ｒ９は、水素、または置換基（例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキル）を示し、Ａ環は置換されていてもよい含窒素５〜６員複素環を示し、Ｌ２は前記Ｌ１または、ホウ酸、ホウ酸エステルを示し、他の各記号は前記と同意義を示す］
工程３
化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）、または化合物（ＩＸ）と化合物（Ｘ）を、金属触媒存在下、所望により、配位子、塩基、酸化剤、モレキュラーシーブ（商品名）存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１８３】
金属触媒としては、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）  ジクロロメタン付加体等）、ニッケル触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］ニッケル（ＩＩ）等）が挙げられ、Ｌ２がホウ酸もしくはホウ酸エステルの場合、銅触媒（例えば、酢酸銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）等）が挙げられる。
【０１８４】
配位子としては、リン配位子（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルや４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等）が挙げられる。
【０１８５】
該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの水素化金属；例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類等が挙げられる。
【０１８６】
Ｌ２がホウ酸の場合、所望により、酸化剤、モレキュラーシーブを用いてもよい。該酸化剤としては、ガス状酸素、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル、ピリジン１−オキシド等が挙げられる。モレキュラーシーブとしては、３Ａ、４Ａが挙げられる。
【０１８７】
本反応では、無溶媒、あるいは該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；例えばジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミドなどの溶媒あるいはこれらの混合溶媒などが好ましい。
【０１８８】
塩基、酸化剤の使用量は、化合物（ＶＩ）もしくは化合物（ＩＸ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
【０１８９】
金属触媒の使用量は、化合物（ＶＩ）もしくは化合物（ＩＸ）１モルに対して、通常、０．０１〜０．５モル、好ましくは０．０３〜０．１モルである。
【０１９０】
配位子の使用量は、化合物（ＶＩ）もしくは化合物（ＩＸ）１モルに対して、通常、０．０１〜１モル、好ましくは０．０５〜０．３モルである。
【０１９１】
モレキュラーシーブの使用量は、化合物（ＶＩ）もしくは化合物（ＩＸ）１グラムに対して、５０ｍｇ〜１０００ｍｇである。
【０１９２】
化合物（ＶＩＩ）もしくは（Ｘ）の使用量は、化合物（ＶＩ）もしくは化合物（ＩＸ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
【０１９３】
反応温度は、通常、−３０℃〜１５０℃であり、好ましくは２５℃〜１２０℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
工程４
Ｒ８が保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メトキシメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、ホルミル、ｐ−トルエンスルホニル等）の場合、化合物（ＶＩＩＩ）の脱保護反応により化合物（Ｉ−Ｂ）を製造することができる。
【０１９４】
保護基を脱保護する反応は、保護基により異なるが、それ自体公知またはそれに準じる方法が用いられ、例えば「ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ」Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．）などに記載あるいは引用されている条件に準じてあるいは参考にして行うことができる。
反応式３
【０１９５】
【化７】
2011502958.tif 000009
【０１９６】
［式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して水素、または置換基を示すか、Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよい。他の各記号は前記と同意義を示す］
−ＮＲ１０Ｒ１１で示される基としては、例えば、前述で例示した「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよい５〜６員の環状アミノ」が挙げられる。
工程５
化合物（Ｉ−Ｅ）は、化合物（Ｉ−Ｄ）と化合物（ＸＩ）とを反応させ、生成するイミンまたはイミニウムイオンを還元してアミン類を合成する、いわゆる還元的アミノ化反応によって製造することができる。
【０１９７】
この際、酸（例えば、塩酸、リン酸、硫酸などの鉱酸やトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸などの有機酸）を０．１〜２当量添加してもよい。
【０１９８】
還元方法としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物、ジボランなどの還元剤で還元する方法や、鉛、白金を陰極とした電解還元などが挙げられ、還元剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
【０１９９】
該還元反応は、水素添加反応により行うこともできる。この場合、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト、三塩化鉄等の触媒が用いられる。該触媒の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ）に対して、通常、約５〜１０００重量％、好ましくは約１０〜３００重量％である。水素添加反応は、ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることによっても行われる。このような水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジン等が挙げられる。水素源の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ）１モルに対して、通常、約１〜１００モル、好ましくは約１〜５モルである。
【０２００】
このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；例えばジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミドなどの溶媒あるいはこれらの混合溶媒などが好ましい。
【０２０１】
化合物（ＸＩ）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
【０２０２】
反応時間は０．５〜７２時間、好ましくは１〜２４時間である。反応温度は−３０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜６０℃である。
反応式４
【０２０３】
【化８】
2011502958.tif 000010
【０２０４】
［式中、Ｒ１２は置換されていてもよいＣ１−６アルキルを示し、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して水素、または置換基を示すか、Ｒ１３およびＲ１４は一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよい。他の各記号は前記と同意義を示す］
−ＣＯ−ＮＲ１４Ｒ１５で示される基としては、例えば、前述で例示した「置換されていてもよいカルバモイル」が挙げられる。−ＮＲ１４Ｒ１５で示される基としては、例えば、前述で例示した「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよい５〜６員の環状アミノ」が挙げられる。
工程６
化合物（Ｉ−Ｇ）は、化合物（Ｉ−Ｆ）を還元反応に付すことにより製造することができる。
【０２０５】
還元反応は、還元剤を用い、常法にしたがって行われる。該還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルすずなどの金属水素化物；例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどの金属水素錯化合物；例えばボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体などのボラン錯体；例えばテキシルボラン、ジシアミルボランなどのアルキルボラン類；ジボラン；例えば亜鉛、アルミニウム、すず、鉄などの金属類；例えばナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還元）などが挙げられる。
【０２０６】
還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば金属水素化物または金属水素錯化合物の使用量は、化合物（Ｉ−Ｆ）１モルに対し、それぞれ約０．２５〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約５モルであり、ボラン錯体、アルキルボラン類またはジボランの使用量は、化合物（Ｉ−Ｆ）１モルに対し、それぞれ約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルであり、金属類（バーチ還元で使用するアルカリ金属を含む）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｆ）１モルに対し、約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
【０２０７】
還元反応は該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
【０２０８】
反応時間は用いる還元剤の種類や量あるいは触媒の活性および量によって異なるが、通常約１時間〜約１００時間、好ましくは約１時間〜約５０時間である。反応温度は通常約−２０℃〜約１２０℃、好ましくは約０℃〜約８０℃である。
工程７
化合物（Ｉ−Ｈ）は、化合物（Ｉ−Ｇ）とシアン化水素もしくはシアノヒドリン化合物（例えばアセトンシアンヒドリン）を光延反応として知られる自体公知の方法、例えば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９８１年、１〜２８頁に記載の方法、あるいは、それに準じた方法に付すことにより製造することができる。本反応は、通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
【０２０９】
有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。親電子剤としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジン、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンなどが挙げられる。
【０２１０】
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ）１モルに対して、通常、それぞれ約０．５〜１０モル、好ましくは約０．５〜６モルである。
【０２１１】
光延反応は、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２１２】
反応温度は、通常、−５０℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
工程８
化合物（Ｉ−Ｉ）は、化合物（Ｉ−Ｆ）を加水分解反応に付すことにより製造することができる。該加水分解反応は、酸あるいは塩基を用い、常法に従って行われる。
【０２１３】
酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類；トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類等が挙げられる。ここで、ルイス酸は、チオールまたはスルフィドと併用することもできる。
【０２１４】
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド；トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジン等の有機塩基類等が挙げられる。
【０２１５】
これら酸および塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｆ）１モルに対して、通常、約０．５〜１０モル、好ましくは約０．５〜６モルである。
【０２１６】
加水分解反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；ギ酸、酢酸等の有機酸類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２１７】
反応時間は、通常、１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。反応温度は、通常、−１０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１２０℃である。
工程９
化合物（Ｉ−Ｊ）は、化合物（Ｉ−Ｉ）もしくはそのカルボキシルにおける反応性誘導体またはその塩と化合物（ＸＩＩ）またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【０２１８】
化合物（Ｉ−Ｉ）のカルボキシルにおける反応性誘導体としては、例えば、
１）酸塩化物；
２）酸アジ化物；
３）酸（例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン酸；ジアルキル亜リン酸；亜硫酸；チオ硫酸；硫酸；メタンスルホン酸等のスルホン酸；酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸；安息香酸等の芳香族カルボン酸）もしくは、クロロ炭酸エステル（例えば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル）との混合酸無水物；
４）対称酸無水物； 
５）イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド；
６）例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等の活性化エステル；
７）Ｎ−ヒドロキシ化合物（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール）とのエステル；
等が挙げられる。これら反応性誘導体は、使用する化合物（Ｉ−Ｉ）の種類によって任意に選択することができる。
【０２１９】
化合物（Ｉ−Ｉ）の反応性誘導体の好適な塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩；等のような塩基塩が挙げられる。
【０２２０】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２２１】
この反応において、化合物（Ｉ−Ｉ）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル、ポリリン酸イソプロピル等のポリリン酸エステル；オキシ塩化リン；ジフェニルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキル；トリフェニルホスフィン；１−[ビス（ジメチルアミノ）メチレン]−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ（４，５−ｂ）ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドと、塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン等との反応によって調製した、いわゆるビルスマイヤー試薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。
【０２２２】
本反応は、所望により塩基の存在下で行ってもよい。このような塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が挙げられる。
【０２２３】
化合物（ＸＩＩ）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｉ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｉ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
【０２２４】
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
反応式５
【０２２５】
【化９】
2011502958.tif 000011
【０２２６】
［式中、Ｒ１５は、置換基を示し、ｎは１または２を示し、他の各記号は前記と同意義を示す］
工程１０
化合物（Ｉ−Ｌ）は、化合物（Ｉ−Ｋ）を酸化剤と反応させることにより製造することができる。
【０２２７】
当該酸化剤としては、例えば過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸類；過酸化水素、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、ヒドロペルオキシド、オゾン、二酸化セレン、過マンガン酸カリウム、クロム酸、ヨウ素、臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、ヨウドシルベンゼン、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、ペルオキソ１硫酸カリウム、酸化ルテニウム等が挙げられる。
【０２２８】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２２９】
酸化剤の量は、化合物（Ｉ−Ｋ）１モルに対し、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
反応式６
【０２３０】
【化１０】
2011502958.tif 000012
【０２３１】
［式中、Ｒ１２は置換されていてもよいＣ１−６アルキルを示し、Ｂ環は置換されていてもよい３〜７員環を示し、各記号は前記と同意義を示す］
工程１１
化合物（Ｉ−Ｎ）は、化合物（Ｉ−Ｍ）のエステルを、反応式４の化合物（Ｉ−Ｉ）の製造法に準じて、脱保護反応に付すことにより製造することができる。
工程１２
化合物（Ｉ−Ｏ）は、化合物（Ｉ−Ｎ）のカルボキシルを反応性誘導体に変換し、金属アジ化物（例えば、アジ化ナトリウム）を反応させる、もしくは、ジフェニルリン酸アジドを用いることにより生成する酸アジ化物を、さらに加熱して転位反応を行い、生成するイソシアナート誘導体を加水分解反応に付すことにより製造することができる。
【０２３２】
化合物（Ｉ−Ｏ）のカルボキシルにおける反応性誘導体としては、例えば、
１）酸塩化物；
２）酸（例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン酸；ジアルキル亜リン酸；亜硫酸；チオ硫酸；硫酸；メタンスルホン酸等のスルホン酸；酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸；安息香酸等の芳香族カルボン酸）もしくは、クロロ炭酸エステル（例えば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル）との混合酸無水物；
３）対称酸無水物；
４）イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド；
５）例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等の活性化エステル；
７）Ｎ−ヒドロキシ化合物（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール）とのエステル；
等が挙げられる。これら反応性誘導体は、使用する化合物（Ｉ−Ｎ）の種類によって任意に選択することができる。
【０２３３】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２３４】
金属アジ化物（例えばアジ化ナトリウム）もしくは、ジフェニルリン酸アジドの使用量は、化合物（Ｉ−Ｎ）１モルに対し、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。反応温度は−３０℃〜１００℃であり、反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
【０２３５】
加水分解反応は水を加えて反応を行う。本反応は、所望により酸または、塩基の存在下で行ってもよい。
【０２３６】
酸としては、例えば、塩酸、リン酸、硫酸などの鉱酸やトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸などの有機酸が挙げられる。
【０２３７】
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類が挙げられる。
【０２３８】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２３９】
転位反応、加水分解反応を行う反応温度は３０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１５０℃である。
【０２４０】
反応時間は０．５〜５０時間であり、好ましくは１〜２０時間である。
反応式７
【０２４１】
【化１１】
2011502958.tif 000013
【０２４２】
［式中、Ｒ１６は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルを示し、他の各記号は前記と同意義を示す］
工程１３
化合物（Ｉ−Ｑ）は、反応式５の化合物（Ｉ−Ｌ）の製造法に準じて、化合物（Ｉ−Ｐ）を酸化反応に付すことにより製造することができる。
反応式８
【０２４３】
【化１２】
2011502958.tif 000014
【０２４４】
［式中、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して水素、または置換基を示すか、Ｒ１７およびＲ１８は一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよい。他の各記号は前記と同意義を示す］
−ＣＯ−ＮＲ１７Ｒ１８で示される基としては、例えば、前述で例示した「置換されていてもよいカルバモイル」が挙げられる。−ＮＲ１７Ｒ１８で示される基としては、例えば、前述で例示した「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよい５〜６員の環状アミノ」が挙げられる。
工程１４
化合物（ＸＶＩ）は、化合物（ＶＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）との反応により製造することができる。
【０２４５】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２４６】
化合物（ＸＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
【０２４７】
反応温度は通常、−２０℃〜１５０℃であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
【０２４８】
反応時間は通常、０．５〜１００時間であり、好ましくは、１〜２０時間である。
【０２４９】
あるいは、化合物（ＸＶＩ）は化合物（ＶＩ）とカルボニル誘導体（ＸＩＶ）とを塩基存在下で反応させることにより生成する反応性カルボニル誘導体と、化合物（ＸＶ）とを反応させることにより製造することもできる。
【０２５０】
カルボニル誘導体（ＸＩＶ）としては、例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジ（Ｎ−スクシンイミジル）カーボネート等が挙げられる。
【０２５１】
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの水素化金属；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類等が挙げられる。
【０２５２】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２５３】
化合物（ＸＶ）およびカルボニル誘導体（ＸＩＶ）の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
【０２５４】
塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
【０２５５】
反応温度は通常、−２０℃〜１５０℃であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
【０２５６】
反応時間は通常、０．５〜１００時間であり、好ましくは、１〜２０時間である。
工程１５
化合物（ＸＶＩ）のＲ８が保護基の場合、所望により、酸処理、アルカリ処理、接触還元など通常の脱保護法を行うことにより、化合物（Ｉ−Ｒ）を製造することができる。
【０２５７】
次に本発明に用いられる原料化合物およびその反応性誘導体を製造する方法について、以下の反応式９もしくは１０で説明する。
反応式９
【０２５８】
【化１３】
2011502958.tif 000015
【０２５９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す］
工程１６
化合物（ＩＩ−Ａ）は、化合物（ＸＶＩＩ）にヒドラジン１水和物を反応させることにより製造することができる。
【０２６０】
本反応は該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
【０２６１】
ヒドラジン１水和物の使用量は、化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは、１〜３モルである。
【０２６２】
反応温度は、通常、−３０℃〜１５０℃であり、好ましくは、２０℃〜１２０℃である。反応時間は、通常１〜１００時間である。
工程１７
化合物（ＩＩ−Ａ）は、化合物（ＸＶＩＩＩ）のアミノを酸および亜硝酸塩（もしくは、有機亜硝酸化合物）を用いてジアゾ化し、単離することなく還元反応に付して製造することもできる。
【０２６３】
該亜硝酸化合物としては、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸塩；例えば亜硝酸１，１−ジメチルエチル等の炭素数１ないし６の有機亜硝酸化合物等が挙げられる。
【０２６４】
ジアゾ化で用いる亜硝酸塩、もしくは、有機亜硝酸化合物の使用量は、化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対して、通常、１〜５モル、好ましくは、１〜３モルである。
【０２６５】
酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸；例えば酢酸、ギ酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸等が挙げられる。
【０２６６】
ジアゾ化での反応温度は−５℃〜１０℃である。反応時間は５分〜２時間である。
【０２６７】
還元反応は、例えば、還元剤を用いて行われる。該還元剤としては、鉄、亜鉛、すず、二塩化すず等の金属類、亜ジチオン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムといった硫化物等が挙げられる。還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば、金属類の使用量は、化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対して、通常、１〜２０モル、好ましくは１〜５モルである。硫化物の使用量は、化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対して、通常、１〜２０モル、好ましくは１〜５モルである。
【０２６８】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２６９】
還元反応での反応時間は用いる還元剤の種類や量によって異なるが、通常０．５〜２０時間である。反応温度は通常、−２０℃〜１００℃であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
【０２７０】
反応式９において原料として用いられる化合物（ＸＶＩＩ）および化合物（ＸＶＩＩＩ）は、例えば、反応式１２〜１６の方法により製造することができる。
反応式１０
【０２７１】
【化１４】
2011502958.tif 000016
【０２７２】
［式中、Ｐ１は保護基（例えばフタルイミド）を示し、Ｌ３はハロゲン原子を示し、他の各記号は前記と同意義を示す］
本反応式の保護、脱保護の工程は、それ自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば「ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ」Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．）などに記載あるいは引用されている条件に準じてあるいは参考にして行うことができる。
工程１８
化合物（ＸＩＸ）は、化合物（ＩＩ−Ｂ）のアミノ基を保護することにより製造することができる。
工程１９
化合物（ＸＸＩ）は、化合物（ＸＩＸ）を、脱離基Ｌ１を有する化合物（ＸＸ）を用いて、塩基存在下、アルキル化することにより製造することができる。化合物（ＸＩＸ）のＲ８が保護基の場合、公知の保護反応に付すことにより、化合物（ＸＸＩ）を製造することができる。
【０２７３】
化合物（ＸＸ）の使用量は、化合物（ＸＩＸ）１モルに対して、通常、１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
【０２７４】
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの水素化金属；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類が挙げられる。
【０２７５】
塩基の使用量は、化合物（ＸＩＸ）１モルに対して、通常、１〜２０モル、好ましくは１〜５モルである。
【０２７６】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２７７】
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。反応温度は通常、−２０℃〜１５０℃であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
工程２０
化合物（ＶＩ）は、化合物（ＸＸＩ）のＲ８が保護基の場合、脱保護反応に付すことにより製造することができる。
工程２１
化合物（ＶＩＩＩ−Ａ）は、化合物（ＩＩ−Ｂ）をハロゲン化することにより製造することができる。
【０２７８】
化合物（ＩＩ−Ｂ）のハロゲン化は、化合物（ＩＩ−Ｂ）のアミノ基を、反応式９の化合物（ＩＩ−Ａ）の製造法に準じてジアゾニウム塩を生成させ、単離することなく、ハロゲン化銅を加えることにより行う。
【０２７９】
ジアゾ化は、反応式９の工程１７の化合物（ＩＩ−Ａ）の製造法に準じて、実施することができる。
【０２８０】
該ハロゲン化銅としては、例えば、臭素化の場合、臭化銅、ヨウ素化の場合、ヨウ化銅が挙げられ、使用量は、化合物（ＩＩ−Ｂ）１モルに対して、通常、１〜２０モル、好ましくは１〜５モルである。
【０２８１】
本反応で使用する溶媒としては、反応式９の工程１７の化合物（ＩＩ−Ａ）の製造方法において例示したものが挙げられる。
【０２８２】
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。反応温度は通常、−２０℃〜１５０℃であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
工程２２
化合物（ＶＩＩＩ−Ｂ）は、反応式１０の化合物（ＸＸＩ）の製造法に準じて化合物（ＶＩＩＩ−Ａ）をアルキル化するか、もしくは、保護基の導入反応を行うことにより製造することができる。
反応式１１
【０２８３】
【化１５】
2011502958.tif 000017
【０２８４】
［式中、Ｒ１９は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい３〜７員の環状基を示し、他の各記号は前記と同意義を示す］
工程２３
化合物（ＸＸＩＶ）は、化合物（ＸＸＩＩ）と脱離基Ｌ１を有する化合物（ＸＸＩＩＩ）とを塩基存在下、置換反応に付すことにより製造することができる。
【０２８５】
化合物（ＸＸＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＩＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
【０２８６】
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの水素化金属；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類が挙げられる。
【０２８７】
塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩＩ）１モルに対して、通常、１〜２０モル、好ましくは１〜５モルである。
【０２８８】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２８９】
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。反応温度は通常、−２０℃〜１５０℃であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
【０２９０】
あるいは、化合物（ＸＸＩＶ）は、式Ｒ１９−ＯＨで表されるアルコール体（式中、Ｒ１９は上記で定義した通りである）との光延反応、例えば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９８１年、１〜２８頁に記載の方法、あるいは、それに準じた方法により製造することもできる。すなわち、本反応は、通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
【０２９１】
有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。親電子剤としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジン、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンなどが挙げられる。有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物（ＸＸＩＩ）１モルに対し、それぞれ、好ましくは１〜５モルである。
【０２９２】
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物（ＸＸＩＩ）１モルに対して、通常、約０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜６モルである。
【０２９３】
光延反応は、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２９４】
反応温度は、通常、−５０℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
工程２４
化合物（ＸＸＶ）は、化合物（ＸＸＩＶ）を還元反応に付すことにより製造することができる。
【０２９５】
該還元反応は、例えば、還元剤を用いて行われる。該還元剤としては、例えば、鉄、亜鉛、すず等の金属類；亜ジチオン酸ナトリウム等の硫化物等が挙げられる。還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば、金属類の使用量は、化合物（ＸＸＩＶ）１モルに対して、通常、約１〜約２０当量、好ましくは約１〜約５当量である。硫化物の使用量は、化合物（ＸＸＩＶ）１モルに対して、通常、１〜２０モル、好ましくは１〜５モルである。
【０２９６】
該還元反応は、水素添加反応により行うこともできる。この場合、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト、三塩化鉄等の触媒が用いられる。該触媒の使用量は、化合物（ＸＸＩＶ）に対して、通常、約５〜１０００重量％、好ましくは約１０〜３００重量％である。水素添加反応は、ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることによっても行われる。このような水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジン等が挙げられる。水素源の使用量は、化合物（ＸＸＩＶ）１モルに対して、通常、約１〜１００モル、好ましくは約１〜５モルである。
【０２９７】
還元反応は、該反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類；例えば塩酸、硫酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２９８】
反応時間は、用いる還元剤の種類や量によって異なるが、通常、約１時間〜約１００時間、好ましくは約１時間〜約５０時間である。反応温度は、通常、約−２０℃〜約１２０℃、好ましくは約０℃〜約８０℃である。
工程２５
化合物（ＸＸＶＩ）は、化合物（ＸＸＶ）の臭素化により製造することができる。
【０２９９】
臭素化に用いる反応剤としては、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，４−ジオキサン・臭素錯体等が挙げられ、使用量は、化合物（ＸＸＶ）１モルに対して、通常、１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
【０３００】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３０１】
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。反応温度は通常、−２０℃〜１００℃であり、好ましくは０℃〜５０℃である。
工程２６
化合物（ＸＸＶＩＩ）は、ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ）、１９９５年、６０巻、７５０８頁等に記載された方法に準じて、化合物（ＸＸＶＩ）より製造することができる。
【０３０２】
本反応では、化合物（ＸＸＶＩ）とビス（ピナコラート）ジボロンとを、酢酸カリウム存在下、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）  ジクロロメタン付加体を触媒として反応を行う。
【０３０３】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３０４】
ビス（ピナコラート）ジボロン、酢酸カリウム、および[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）  ジクロロメタン付加体の使用量は、化合物（ＸＸＶＩ）１モルに対して、それぞれ通常、１〜１０モル、１〜１０モルおよび０．０１〜１モル、好ましくは１〜３モル、１〜３モル、および０．０３〜０．２モルである。
【０３０５】
反応時間は、通常、０．５〜５０時間、好ましくは１〜２０時間である。反応温度は、通常、０℃〜１５０℃、好ましくは３０℃〜１００℃である。
工程２７
化合物（ＸＸＩＸ）は、化合物（ＸＸＶＩＩ）を金属触媒および塩基の存在下、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）と、いわゆる鈴木カップリングに付すことにより製造することができる。
【０３０６】
金属触媒としては、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム  ジクロロメタン付加体（ＩＩ）等）やニッケル触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（０）、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］ニッケル（０）等）が挙げられる。
【０３０７】
本反応は所望により、配位子の存在下で行ってもよい。このような配位子としては、リン配位子（例えば、トリフェニルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルや４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等）が挙げられる。
【０３０８】
当該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。
【０３０９】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３１０】
塩基の使用量は、化合物（ＸＸＶＩＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
【０３１１】
金属触媒の使用量は、化合物（ＸＸＶＩＩ）１モルに対して、通常、０．０１〜０．５モル、好ましくは０．０３〜０．１モルである。
【０３１２】
配位子の使用量は、化合物（ＸＸＶＩＩ）１モルに対して、通常、０．０１〜１モル、好ましくは０．０５〜０．３モルである。
【０３１３】
化合物（ＸＸＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＶＩＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
【０３１４】
反応温度は、通常、−３０℃〜１５０℃であり、好ましくは２５℃〜１２０℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
工程２８
化合物（ＸＸＸ）は、化合物（ＸＸＩＸ）を、反応式９の化合物（ＩＩ−Ａ）の製造法に準じて製造した後、単離することなく、環化反応に付すことにより製造することができる。
【０３１５】
ジアゾニウム塩の環化反応は塩基を用いることにより行う。該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウムなどの酢酸塩等が挙げられる。
【０３１６】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３１７】
本反応は所望により、クラウンエーテル存在下で反応を行ってもよい。該クラウンエーテルとしては、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５等が挙げられ、用いる塩基により、クラウンエーテルの種類を選択することが好ましい。
【０３１８】
塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩＸ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
【０３１９】
あるいは、化合物（ＸＸＸ）は、化合物（ＸＸＩＸ）を無水酢酸および塩基の存在下で亜硝酸化合物を用いて、ジアゾ化を行うとともに環化反応を進行させることにより製造することもできる。この際、生成物にアセチル体が混合する場合があるが、塩基性条件下でアセチルを除去することにより化合物（ＸＸＸ）を製造することができる。
【０３２０】
該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウムなどの酢酸塩等が挙げられる。
【０３２１】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３２２】
該亜硝酸化合物としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸塩、亜硝酸１，１−ジメチルエチル等のＣ１−６の亜硝酸有機化合物等が挙げられる。
【０３２３】
該亜硝酸塩、もしくは、有機亜硝酸化合物の使用量は、化合物（ＸＸＩＸ）１モルに対して、通常、１〜５モル、好ましくは、１〜３モルである。
【０３２４】
無水酢酸、もしくは該塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩＸ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは、１〜３モルである。
【０３２５】
反応温度は−５℃〜１００℃である。反応時間は１時間〜５０時間である。
【０３２６】
生成物にアセチル体が混合した場合、塩基性条件下でアセチルを除去することにより化合物（ＸＸＸ）を製造することができる。
【０３２７】
該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウムなどの酢酸塩等が挙げられる。
【０３２８】
該塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩＸ）１モルに対して、通常、１〜２０モル、好ましくは、１〜５モルである。
【０３２９】
反応温度は２５℃〜１００℃である。反応時間は１時間〜５０時間である。
工程２９
化合物（ＶＩＩＩ−Ｃ）は、反応式１１の化合物（ＸＸＶＩ）の製造法に準じて化合物（ＸＸＸ）をハロゲン化することにより製造することができる。
【０３３０】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応式１２
【０３３１】
【化１６】
2011502958.tif 000018
【０３３２】
［式中、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して水素、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルを示し、Ｒ２２は置換されていてもよいＣ１−６アルキルを示し、Ｒ２３は置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはフェニルを示し、Ｍは金属（例えば亜鉛、マグネシウム、ホウ素、ケイ素、すず、銅等を示し、これらは置換、錯化していてもよい）を示し、他の各記号は前記と同意義を示す］
工程３０
化合物（ＸＸＸＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＩ）をホスホニウム塩から誘導されるホスホニウムイリドと反応させてオレフィンを得るいわゆるＷｉｔｔｉｇ反応、あるいは、アルキル亜リン酸ジエステルから誘導されるホスホナートカルボアニオンと反応させてオレフィンを得るいわゆるＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応により製造することができる。
【０３３３】
本反応はいずれの場合にも塩基を用いてホスホニウムイリド、あるいは、ホスホナートカルボアニオンを系中で発生させることにより行う。該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの水素化金属；例えばｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；例えばナトリウムアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド等が挙げられる。
【０３３４】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３３５】
塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＩ）１モルに対して、通常、１〜１０当量モル、好ましくは１〜５モル当量である。
【０３３６】
ホスホニウム塩、もしくは、ホスホナートの使用量は、化合物（ＸＸＸＩ）１モル当量に対して、通常、１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
【０３３７】
反応温度は、通常、−３０℃〜１５０℃であり、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
工程３１
化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＩＩ）の水素添加反応により製造することができる。
【０３３８】
該水素添加反応は、例えばパラジウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの触媒が用いられる。該触媒の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対し、約５〜約１０００重量％、好ましくは約１０〜約３００重量％である。水素添加反応は、ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることによっても行われる。このような水素源としては、例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジンなどが挙げられる。水素源の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対し、１〜３０モル、好ましくは１〜１０モルである。
【０３３９】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ギ酸、酢酸、プロパン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分間〜１００時間、好ましくは３０分間〜５０時間である。反応温度は通常−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃である。ガス状水素を用いる場合の反応内圧は、通常１気圧〜１００気圧、好ましくは１気圧〜１０気圧である。
工程３２
化合物（ＸＸＸＩＶ）は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を塩基と二酸化炭素と反応させることにより製造することができる。
【０３４０】
該塩基としては、例えばｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等の炭素数１ないし６のアルキル金属；例えばナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド等の金属アミド等が挙げられる。
【０３４１】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３４２】
塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
【０３４３】
反応温度は、通常、−３０℃〜１５０℃であり、好ましくは２５℃〜１２０℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
工程３３
化合物（ＸＸＸＶ）は、化合物（ＸＸＸＩＶ）もしくはそのカルボキシルにおける反応性誘導体またはその塩とアンモニアまたはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【０３４４】
化合物（ＸＸＸＩＶ）のカルボキシルにおける反応性誘導体としては、例えば、
１）酸塩化物；
２）酸アジ化物；
３）酸（例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン酸；ジアルキル亜リン酸；亜硫酸；チオ硫酸；硫酸；メタンスルホン酸等のスルホン酸；酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸；安息香酸等の芳香族カルボン酸）もしくは、クロロ炭酸エステル（例えば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル）との混合酸無水物；
４）対称酸無水物；
５）イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド；
６）例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等の活性化エステル；
７）Ｎ−ヒドロキシ化合物（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール）とのエステル；
等が挙げられる。これら反応性誘導体は、使用する化合物（ＸＸＸＩＶ）の種類によって任意に選択することができる。
【０３４５】
化合物（ＸＸＸＩＶ）の反応性誘導体の好適な塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩；等のような塩基塩が挙げられる。
【０３４６】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３４７】
この反応において、化合物（ＸＸＸＩＶ）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル、ポリリン酸イソプロピル等のポリリン酸エステル；オキシ塩化リン；ジフェニルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキル；トリフェニルホスフィン；１−[ビス（ジメチルアミノ）メチレン]−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ（４，５−ｂ）ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート  （ＨＡＴＵ）；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドと、塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン等との反応によって調製した、いわゆるビルスマイヤ−試薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。
【０３４８】
本反応は、所望により塩基の存在下で行ってもよい。このような塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が挙げられる。
【０３４９】
アンモニアまたはその塩の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して、通常、１〜５０モル、好ましくは１〜１０モルである。塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
【０３５０】
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
工程３４
化合物（ＸＸＸＶＩ）は、化合物（ＸＸＸＶ）を脱水反応に付すことにより製造することができる。
【０３５１】
脱水剤としては、塩化チオニル、塩化ホスホリル等の塩素化剤；塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物等のスルホニル化剤；塩化アセチル、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等のアシル化剤；塩化シアヌル等が挙げられる。
【０３５２】
本反応では、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類等；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３５３】
本反応は、所望により塩基の存在下で行ってもよい。該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が挙げられる。
【０３５４】
脱水剤の使用量は、化合物（ＸＸＸＶ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
【０３５５】
塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＶ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
【０３５６】
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
工程３５
化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＶＩ）、もしくは、化合物（ＸＸＸＩＸ）を金属触媒存在下、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）とのカップリング反応に付すことにより製造することができる。
【０３５７】
金属触媒としては、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウムアセチルアセトナート（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）  ジクロロメタン付加体等）やニッケル触媒（例えば、ニッケルアセチルアセトナート（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］ニッケル（ＩＩ）等）が挙げられる。
【０３５８】
本反応は所望により、配位子の存在下で行ってもよい。このような配位子としては、リン配位子（例えば、トリフェニルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルや４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等）が挙げられる。
【０３５９】
本反応は所望により、塩基の存在下で行ってもよい。当該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。
【０３６０】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３６１】
塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＶＩ）もしくは化合物（ＸＸＸＩＸ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
【０３６２】
金属触媒の使用量は、化合物（ＸＸＸＶＩ）もしくは化合物（ＸＸＸＩＸ）１モルに対して、通常、０．０１〜０．５モル、好ましくは０．０３〜０．１モルである。
【０３６３】
配位子の使用量は、化合物（ＸＸＸＶＩ）もしくは化合物（ＸＸＸＩＸ）１モルに対して、通常、０．０１〜１モル、好ましくは０．０５〜０．３モルである。
【０３６４】
化合物（ＸＸＸＶＩＩ）の使用量は、化合物化合物（ＸＸＸＶＩ）もしくは化合物（ＸＸＸＩＸ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
【０３６５】
反応温度は、通常、−３０℃〜１５０℃であり、好ましくは２５℃〜１２０℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
工程３６
化合物（ＸＬ）は、反応式１１の化合物（ＸＸＶＩＩ）の製造法に準じて化合物（ＸＸＸＩＸ）から製造することができる。
工程３７
化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）は反応式１１の化合物（ＸＸＩＸ）の製造法に準じて化合物（ＸＬ）と化合物（ＸＬＩ）から製造することもできる。
反応式１３
【０３６６】
【化１７】
2011502958.tif 000019
【０３６７】
［式中、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環を示すか、Ｒ２４およびＲ２５は一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよい。他の各記号は前記と同意義を示す］
工程３８
化合物（ＸＬＩＶ）は、化合物（ＸＬＩＩ）と化合物（ＸＬＩＩＩ）とを縮合させることにより製造することができる。
【０３６８】
本反応は所望により、塩基の存在下で行ってもよい。当該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類等が挙げられる。
【０３６９】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３７０】
化合物（ＸＬＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＬＩＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
【０３７１】
塩基の使用量は、化合物（ＸＬＩＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
【０３７２】
反応温度は、通常、−３０℃〜１５０℃であり、好ましくは２５℃〜１２０℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
反応式１４
【０３７３】
【化１８】
2011502958.tif 000020
【０３７４】
［式中、Ｘはナトリウム、カリウム、アンモニウム（ＮＨ４）、トリメチルシリル等を示し、その他、各記号は前記と同意義を示す］
工程３９
化合物（ＸＬＶＩ）は、化合物（ＸＬＶ）とチオシアン酸塩を塩素、臭素、もしくは、Ｎ−ブロモスクシンイミドといったハライド源存在下に反応させることにより製造することができる。
【０３７５】
該チオシアン酸塩としては、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸アンモニウム、チオシアン酸トリメチルシリル等が挙げられる。
【０３７６】
該ハロゲン源としては、塩素、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド等が挙げられる。
【０３７７】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３７８】
チオシアン酸塩の使用量は、化合物（ＸＬＶ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
【０３７９】
ハロゲン源の使用量は、化合物（ＸＬＶ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
【０３８０】
反応温度は、通常、−８０℃〜１５０℃であり、好ましくは−３０℃〜１２０℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
工程４０
化合物（ＸＬＶＩＩＩ）は、化合物（ＸＬＶＩ）と化合物（ＸＬＶＩＩ）を塩基、もしくは、金属水素錯化合物存在下に反応させることにより、製造することができる。
【０３８１】
該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属等が挙げられる。
【０３８２】
本反応は塩基の代わりに金属水素錯化合物を用いてもよい。該金属水素錯化合物としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。
【０３８３】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３８４】
化合物（ＸＬＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＬＶＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
【０３８５】
塩基、および金属水素錯化合物の使用量は、化合物（ＸＬＶＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
【０３８６】
反応温度は、通常、−３０℃〜１５０℃であり、好ましくは２５℃〜１２０℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
工程４１
化合物（ＸＬＩＸ）は、化合物（ＸＬＶＩＩＩ）の脱メチル化により製造することができる。
【０３８７】
該脱メチル化反応剤としては、例えば三臭化ホウ素、三臭化ホウ素ジメチルスルフィド錯体、三塩化ホウ素等のホウ素化合物、例えば塩化アルミニウム等のルイス酸類等が挙げられる。ここで、ルイス酸は、チオールまたはスルフィドと併用することもできる。
【０３８８】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３８９】
脱メチル化反応剤の使用量は、化合物（ＸＬＶＩＩＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
【０３９０】
反応温度は、通常、−３０℃〜１５０℃であり、好ましくは２５℃〜１２０℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
工程４２
化合物（Ｌ）は、反応式１１の化合物（ＸＸＩＶ）の製造法に準じて化合物（ＸＬＩＸ）と、化合物（ＸＸＩＩＩ）から製造することができる。
工程４３
化合物（ＬＩ）は、反応式５の化合物（Ｉ−Ｌ）の製造法に準じて化合物（ＸＬＶＩＩＩ）、もしくは、化合物（Ｌ）から製造することができる。
反応式１５
【０３９１】
【化１９】
2011502958.tif 000021
【０３９２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す］
工程４４
化合物（ＬＩＩＩ）は、反応式１２の化合物（ＸＸＸＶ）の製造法に準じて化合物（ＬＩＩ）から製造することができる。
工程４５
化合物（ＬＩＶ）は、反応式１２の化合物（ＸＸＸＶＩ）の製造法に準じて化合物（ＬＩＩＩ）から製造することができる。
工程４６
化合物（ＬＶＩ）は、反応式１２の化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）の製造法に準じて化合物（ＬＩＶ）から製造することができる。もしくは、反応式１１の化合物（ＸＸＩＸ）の製造法に準じて化合物（ＬＶ）から製造することもできる。
工程４７
化合物（ＬＶ）は、反応式１１の化合物（ＸＸＶＩＩ）の製造法に準じて化合物（ＬＩＶ）から製造することができる。
反応式１６
【０３９３】
【化２０】
2011502958.tif 000022
【０３９４】
［式中、Ｒ２５は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルを示し、他の各記号は前記と同意義を示す］
工程４８
化合物（ＬＶＩＩＩ）は、反応式１４の化合物（ＸＬＩＸ）の製造法に準じて化合物（ＬＶＩＩ）から製造することができる。
工程４９
化合物（ＬＩＸ）は、反応式１１の化合物（ＸＸＩＶ）の製造法に準じて化合物（ＬＶＩＩＩ）と、化合物（ＸＸＩＩＩ）から製造することができる。
工程５０
化合物（ＬＸ）は、反応式１１の化合物（ＸＸＶＩＩ）の製造法に準じて化合物（ＬＩＸ）から製造することができる。
工程５１
化合物（ＬＸＩ）は、化合物（ＬＸ）を酸化反応に付すことにより製造することができる。
【０３９５】
当該酸化剤としては、例えば過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸類；過酸化水素、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、ヒドロペルオキシド、オゾン、二酸化セレン、過マンガン酸カリウム、クロム酸、ヨウ素、臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、ヨウドシルベンゼン、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、ペルオキソ硫酸カリウム、酸化ルテニウム等が挙げられる。
【０３９６】
本反応は所望により、塩基の存在下で行ってもよい。当該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属等が挙げられる。
【０３９７】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３９８】
塩基および酸化剤は、化合物（ＬＸ）１モルに対し１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
工程５２
化合物（ＬＸＩＩＩ）は、反応式１１の化合物（ＸＸＩＶ）の製造法に準じて化合物（ＬＸＩ）と化合物（ＬＸＩＩ）から製造することができる。
工程５３
化合物（ＬＸＩＶ）は、反応式１１の化合物（ＸＸＶＩ）の製造法に準じて化合物（ＬＶＩＩ）から製造することができる。
工程５４
化合物（ＬＸＶ）は、反応式１２の化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）の製造法に準じて化合物（ＬＸＩＶ）から製造することができる。
反応式１７
【０３９９】
【化２１】
2011502958.tif 000023
【０４００】
［式中、Ｒ２６は置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または保護基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メトキシメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、ホルミル、アセチル、ピバロイル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル等）であり、他の記号は前記と同意義を示す］
工程５５
化合物（ＬＸＶＩ）は、反応式１６の化合物（ＬＸＩ）の製造法に準じて化合物（ＸＸＶＩＩ）から製造することができる。
工程５６
化合物（ＬＸＶＩＩ）は、反応式１１の化合物（ＸＸＸ）の製造法に準じて化合物（ＬＸＶＩ）から製造することができる。
工程５７
化合物（ＬＸＶＩＩＩ）は、反応式１０の化合物（ＸＸＩ）の製造法と同様の方法に準じて、または保護基を導入することにより、化合物（ＬＸＶＩＩ）から製造することができる。
工程５８
化合物（ＬＸＩＸ）は、反応式１１の化合物（ＸＸＶＩ）の製造法に準じて化合物（ＬＸＶＩＩＩ）から製造することができる。
工程５９
化合物（ＬＸＸ）は、反応式１０の化合物（ＸＸＩ）の製造法と同様の方法に準じて、または保護基を導入することにより、化合物（ＬＸＩＸ）から製造することができる。
工程６０
化合物（ＬＸＸＩ）は、反応式２の化合物（ＶＩＩＩ）の製造法に準じて化合物（ＬＸＸ）から製造することができる。
工程６１
Ｒ２６が保護基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メトキシメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、ホルミル、アセチル、ピバロイル、ｐ−トルエンスルホニル等）である場合、化合物（ＬＸＸＩＩ）は、化合物（ＬＸＸＩ）の脱保護により製造することができる。
【０４０１】
保護基を脱離するための反応は、保護基により異なり、自体公知の方法またはまたはそれに準じる方法が用いられ、反応は、例えば、「ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ」Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．）などに記載あるいは引用されている条件に従って行うことができる。
工程６２
化合物（ＬＸＸＩＩＩ）は、反応式１１の化合物（ＸＸＩＶ）の製造法に準じて化合物（ＬＸＸＩＩ）および化合物（ＬＸＩＩ）から製造することができる。
工程６３
化合物（ＬＸＸＩＶ）は、反応式２の化合物（Ｉ−Ｂ）の製造法に準じて化合物（ＬＸＸＩＩＩ）から製造することができる。
反応式１８
【０４０２】
【化２２】
2011502958.tif 000024
【０４０３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す］
工程６４
化合物（ＬＸＸＶＩＩ）は、反応式１４の化合物（ＸＬＶＩ）の製造法に準じて化合物（ＸＸＶ）から製造することができる。
工程６５
化合物（ＬＸＸＶＩＩＩ）は、反応式１４の化合物（ＸＬＶＩＩＩ）の製造法に準じて化合物（ＬＸＸＶＩＩ）および化合物（ＸＬＶＩＩ）から製造することができる。
工程６６
化合物（ＬＸＸＩＸ）は、反応式５の化合物（Ｉ−Ｌ）の製造法に準じて化合物（ＬＸＸＶＩＩＩ）から製造することができる。
工程６７
化合物（ＬＸＸＸ）は、反応式５の化合物（Ｉ−Ｌ）の製造法に準じて化合物（ＬＸＸＩＸ）から製造することができる。
工程６８
化合物（ＬＸＸＸＩ）は、反応式１１の化合物（ＸＸＶＩ）の製造法に準じて化合物（ＬＸＸＸ）から製造することができる。
工程６９
化合物（ＬＸＸＸＩＩ）は、反応式１０の化合物（ＸＸＩ）の製造法と同様の方法に準じて、または保護基を導入することにより、化合物（ＬＸＸＸＩ）から製造することができる。
工程７０
化合物（ＬＸＸＸＩＩ）は、反応式２の化合物（ＶＩＩＩ）の製造法に準じて化合物（ＬＸＸＸＩ）から製造することができる。
工程７１
化合物（ＬＸＸＸＩＩＩ）は、反応式２の化合物（Ｉ−Ｂ）の製造法に準じて化合物（ＬＸＸＸＩＩ）から製造することができる。
【０４０４】
また、上記の各製造法により得られる本発明化合物は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
【０４０５】
本発明化合物の製造に際し、原料化合物が塩を形成し得る場合には、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば、本発明化合物の塩として例示したものが挙げられる。
【０４０６】
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも本発明化合物として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。
【０４０７】
本発明化合物は、結晶であってもよい。
【０４０８】
本発明化合物の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、本発明化合物に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
【０４０９】
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
【０４１０】
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
【０４１１】
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
【実施例】
【０４１２】
本発明は、以下の参考例、実施例、試験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０４１３】
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。%は、収率はmol/mol%を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積%を、その他は重量%を示す。プロトンＮＭＲスペクトルで、ＯＨやＮＨプロトン等ブロードピークで確認できないものについてはデータに記載していない。
【０４１４】
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ：  シングレット（singlet）
d ：  ダブレット（doublet）
t ：  トリプレット（triplet）
q ：  クァルテット（quartet）
m ：  マルチプレット（multiplet）
br：  ブロード（broad）
J ：  カップリング定数（coupling constant）
Hz：  ヘルツ（Hertz）
CDCl3：  重クロロホルム
DMSO-d6：  d6-ジメチルスルホキシド
1H-NMR：  プロトン核磁気共鳴
TFA：  トリフルオロ酢酸
【０４１５】
以下の参考例および実施例において、マススペクトル（MS）および核磁気共鳴スペクトル(NMR)は以下の条件により測定した。
MS測定機器：ウォーターズ社 ZMD、ウォーターズ社 ZQ2000またはマイクロマス社 プラットフォームII
イオン化法：電子衝撃イオン化法（Electron Spray Ionization：ESI）、または大気圧化学イオン化法（Atmospheric Pressure Chemical Ionization：APCI）。特記なき場合、ESIを用いた。
NMR測定機器：バリアン社 Varian Gemini 200(200MHz)、Varian Gemini 300(300MHz)、ブルカー・バイオスピン社 AVANCE 300。
【０４１６】
また、以下の参考例および実施例において、分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により行った。
分取ＨＰＬＣ機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：YMC Combiprep  ODS-A S-5 μｍ, 20 X 50 mm
溶媒：A液；  0.1％  トリフルオロ酢酸  含有水、
B液；  0.1％  トリフルオロ酢酸  含有アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00分（A液/B液＝90/10）, 1.20分（A液/B液＝90/10）, 4.75分（A液/B液＝0/100）, 7.30分（A液/B液＝0/100）, 7.40分（A液/B液＝90/10）, 7.50分（A液/B液＝90/10）.
流速：25 ml/min、検出法：UV 220 nm
【０４１７】
参考例１Ａ  グルコキナーゼ（GK）発現ベクターの構築
ヒト肝臓型GKのアミノ末端にGST(Glutathione S-transferase)を付加したタンパク質(GST-hLGK1)を大腸菌で発現させるためのプラスミドDNAを以下のように作製した。
まず、ヒト肝臓cDNA(クローンテック社Marathon Ready cDNA)を鋳型として、2種類の合成DNA(5’-CAGCTCTCCATCCAAGCAGCCGTTGCT-3’および5’-GGCGGCCTGGGTCCTGACAAG-3’)を用いてPCRを行い、得られたDNA断片をTOPO TA Cloning Kit(インビトロジェン社)を用いてクローニングした。得られるプラスミドDNAを鋳型として、開始コドンの直前にBamHI siteを付加した合成DNA（5’-GGATCCATGCCCAGACCAAGATCCCAACTCCCACAACCCAACTCCCAGGTAGAGCAGATCCTGGCAGAG-3’)および終止コドンの直後にEcoRI siteを付加した合成DNA（5’-GAATTCCTGGCCCAGCATACAGGC-3’)を用いてPCRを行った。得られたDNA断片を、BamHIとEcoRIで切断したpGEX6P-2(アマシャムバイオサイエンス社)にサブクローニングし、ヒト肝GK発現用プラスミド(pGEX6P-2/hLGK1)を得た。
【０４１８】
参考例２Ａ  GST-hLGK1の発現と精製
参考例１Ａで得たpGEX6P-2/hLGK1を用いて形質転換したBL21株(ストラッタジーン社)を、100μg/mlアンピシリン含有LB培地50mlが入った200ml三角フラスコ中で、37℃で14時間振とう培養した。培養液25mlを100μg/mlアンピシリン含有LB培地225mlで希釈し、1L三角フラスコ中、37℃でさらに1時間振とう培養した。培養後の三角フラスコを氷上で冷却後、100mMのIsopropyl-Thio-β-D-Galactopyranoside(IPTG)125μLを添加し(終濃度50μM)、17℃で20時間培養した。培養液を遠心後、得られる菌体を超音波破砕し、上清からGlutathione Sepharose 4B(アマシャムバイオサイエンス社)を用いて目的とするタンパク質（GST-hLGK1）を精製した。
【０４１９】
参考例３Ａ  組換えグルコキナーゼの発現および精製
ヒト酵素の全長配列の12-465残基をコードするDNAをPCRにより増幅し、pFLAG-CTC(Sigma)のHindIIIおよびEcoRI部位にクローン化し得る。配列番号1は、グルコキナーゼの12-465残基に対応する。
組換えグルコキナーゼタンパク質の発現は、LB培地中の(pFLAG-CTC)プラスミドを組み込んだDH10b-T1r E.coli細胞の形質転換および増殖により行われ得る。タンパク質の発現は、この系において、培養培地にIPTGを添加することにより誘導され得る。
組換えタンパク質は、細胞抽出物から、Sepharose Q Fast Flow樹脂(Pharmacia)を通過させることにより単離され得る。次いで、この部分的に精製したGK抽出物は、２回目にPoros HQ10 (Applied Biosystems)を通過させることによりさらに精製され得る。GKの純度は、変性SDS-PAGEゲル上で決定され得る。次いで、精製したGKは、20.0mg/mlの最終濃度まで濃縮され得る。液体窒素でフラッシュ冷凍した後、タンパク質は、25mM TRIS-HCl（pH 7.6）、50mM NaClおよび0.5mM TCEPを含有する緩衝液中で、-78℃にて保存され得る。
【０４２０】
参考例１  2-フルオロ-5-(2-チエニル)ベンゾニトリル
【０４２１】
【化２３】
2011502958.tif 000025
【０４２２】
5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル（１．５０ｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に、2-(トリブチルスタニル)チオフェン（４．２０ｇ）とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（４３３ｍｇ）を窒素気流下で加え、８０℃で終夜攪拌した。放冷後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）に付し、得られた粗結晶を、再結晶（ヘキサン）で精製し、題記化合物（１．３５ｇ、８９％）を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.11 (dd, J=5.09, 3.77 Hz, 1 H) 7.19 - 7.32 (m, 2 H) 7.36 (dd, J=5.09, 0.94 Hz, 1 H) 7.73 - 7.92 (m, 2 H).
【０４２３】
参考例２  5-(2-チエニル)-1H-インダゾール-3-アミン
【０４２４】
【化２４】
2011502958.tif 000026
【０４２５】
2-フルオロ-5-(2-チエニル)ベンゾニトリル（７００ｍｇ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）にヒドラジン１水和物（０．５０ｍＬ）を加え、終夜加熱還流した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、題記化合物（６３８ｍｇ、収率８６％）を無色結晶として得た。ＭＳ：２１６（ＭＨ＋）。
【０４２６】
参考例３  N-[5-(2-チエニル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０４２７】
【化２５】
2011502958.tif 000027
【０４２８】
5-(2-チエニル)-1H-インダゾール-3-アミン（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に０℃で1,1'-カルボノチオイルジピリジン-2(1H)-オン（４７５ｍｇ）を加え、３０分間攪拌した後、濃アンモニア水（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、題記化合物（３８３ｍｇ、７５％）を無色結晶として得た。ＭＳ：２７５（ＭＨ＋）。
【０４２９】
参考例４  2-フルオロ-5-(3-チエニル)ベンゾニトリル
【０４３０】
【化２６】
2011502958.tif 000028
【０４３１】
5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル（１．０ｇ）のジメトキシエタン−水（２０ｍＬ−５ｍＬ）溶液に、3-チオフェンボロン酸（７６８ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８９ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１．０６ｇ）を窒素気流下で加え、８０℃で終夜攪拌した。放冷後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）に付し、得られた結晶を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、題記化合物（９１５ｍｇ、収率９０％）を淡黄色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.20 - 7.29 (m, 1 H) 7.32 (dd, J=4.62, 1.79 Hz, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.74 - 7.86 (m, 2 H).
【０４３２】
参考例５  5-(3-チエニル)-1H-インダゾール-3-アミン
【０４３３】
【化２７】
2011502958.tif 000029
【０４３４】
2-フルオロ-5-(3-チエニル)ベンゾニトリル（９１５ｍｇ）より、参考例２と同様にして、題記化合物（６１９ｍｇ、収率６４％）を無色結晶として得た。ＭＳ：２１６（ＭＨ＋）。
【０４３５】
参考例６  N-[5-(3-チエニル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０４３６】
【化２８】
2011502958.tif 000030
【０４３７】
5-(3-チエニル)-1H-インダゾール-3-アミン（６１９ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（７６７ｍｇ、収率９７％）を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.51 - 7.59 (m, 1 H) 7.67 (dd, J=5.11, 2.84 Hz, 1 H) 7.72 - 7.90 (m, 2 H) 8.63 (s, 1 H) 8.78 (br. s., 1 H) 9.31 (br. s., 1 H) 10.83 (br. s., 1 H) 12.68 (br. s., 1 H).
【０４３８】
参考例７  5-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【０４３９】
【化２９】
2011502958.tif 000031
【０４４０】
5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル（１．０ｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、2-(トリブチルスタニル)チアゾール（１．９ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９０ｍｇ）を窒素気流下で加え、８０℃で終夜攪拌した。放冷後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）に付した。残留物をエタノール溶液（２０ｍＬ）とし、ヒドラジン１水和物（０．５０ｍＬ）を加え、終夜加熱還流した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製し、題記化合物（２７．３ｍｇ、収率１８％）を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.60 (s, 2 H) 7.31 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=3.41 Hz, 1 H) 7.74 - 7.94 (m, 2 H) 8.39 (s, 1 H) 11.65 (br. s., 1 H).
【０４４１】
参考例８  N-[5-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０４４２】
【化３０】
2011502958.tif 000032
【０４４３】
5-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン（２７．３ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（２９．１ｍｇ、収率８４％）を無色結晶として得た。ＭＳ：２７６（ＭＨ＋）。
【０４４４】
参考例９  2-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
【０４４５】
【化３１】
2011502958.tif 000033
【０４４６】
ジイソプロピルアミン（３．９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）にn-ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、１７ｍＬ）を氷冷下で滴下し、１時間攪拌した。反応液を−７８℃に冷却し、1-メチルピラゾール（２．１ｍＬ）を滴下した。−７８℃で１時間攪拌し、塩化亜鉛（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液、５５ｍＬ）を滴下し、室温に戻して１時間攪拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８０ｍｇ）と5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル（２．０ｇ）を順に加え、６０℃で終夜攪拌した。放冷後、水を加え、不溶物をろ過し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜２：１)で精製し、題記化合物（９５．１ｍｇ、４．７％）を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.89 (s, 3 H) 6.33 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=8.52 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 7.58 - 7.75 (m, 2 H).
【０４４７】
参考例１０  5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【０４４８】
【化３２】
2011502958.tif 000034
【０４４９】
2-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル（９５．１ｍｇ）より、参考例２と同様にして、題記化合物（５１．９ｍｇ、収率５１％）を無色結晶として得た。ＭＳ：２１４（ＭＨ＋）。
【０４５０】
参考例１１  N-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０４５１】
【化３３】
2011502958.tif 000035
【０４５２】
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-アミン（５１．９ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（２９．３ｍｇ、収率４２％）を無色結晶として得た。ＭＳ：２７３（ＭＨ＋）。
【０４５３】
参考例１２  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロベンゾニトリル
【０４５４】
【化３４】
2011502958.tif 000036
【０４５５】
2,3-ジクロロピリジン（３．５１ｇ）のジメトキシエタン（１００ｍＬ）溶液に、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸（２．６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９１３ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液 （２０ｍＬ）を窒素気流下で加え、８０℃で終夜攪拌した。放冷後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）に付した。残留物を再結晶（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）で精製し、題記化合物（２．５６ｇ、収率７０％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２３３（ＭＨ＋）。
【０４５６】
参考例１３  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【０４５７】
【化３５】
2011502958.tif 000037
【０４５８】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロベンゾニトリル（２．５６ｇ）より、参考例２と同様にして、題記化合物（２．２０ｇ、収率８２％）を無色結晶として得た。ＭＳ：２４５（ＭＨ＋）。
【０４５９】
参考例１４  N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０４６０】
【化３６】
2011502958.tif 000038
【０４６１】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン（０．５０ｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（５６２ｍｇ、収率９１％）を無色結晶として得た。ＭＳ：３０４（ＭＨ＋）。
【０４６２】
参考例１５  2-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾニトリル
【０４６３】
【化３７】
2011502958.tif 000039
【０４６４】
5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル（１．７６ｇ）と1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（２．２ｇ）より、参考例４と同様にして、題記化合物（１．７９ｇ、収率１００％）を無色結晶として得た。ＭＳ：２０２（ＭＨ＋）。
【０４６５】
参考例１６  5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【０４６６】
【化３８】
2011502958.tif 000040
【０４６７】
2-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾニトリル（１．７９ｇ）より、参考例２と同様にして、題記化合物（３４７ｍｇ、収率１９％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２１４（ＭＨ＋）。
【０４６８】
参考例１７  N-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０４６９】
【化３９】
2011502958.tif 000041
【０４７０】
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミン（３４７ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（３２７ｍｇ、収率７４％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２７３（ＭＨ＋）。
【０４７１】
参考例１８  2'-クロロ-4-フルオロビフェニル-3-カルボニトリル
【０４７２】
【化４０】
2011502958.tif 000042
【０４７３】
5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル（１．０ｇ）と(2-クロロフェニル)ボロン酸（１．１８ｇ）より、参考例４と同様にして、題記化合物（７９０ｍｇ、収率６８％）を無色結晶として得た。ＭＳ：２３２（ＭＨ＋）。
【０４７４】
参考例１９  5-(2-クロロフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
【０４７５】
【化４１】
2011502958.tif 000043
【０４７６】
2'-クロロ-4-フルオロビフェニル-3-カルボニトリル（７９０ｍｇ）より、参考例２と同様にして、題記化合物（２２８ｍｇ、収率２７％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２４４（ＭＨ＋）。
【０４７７】
参考例２０  N-[5-(2-クロロフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０４７８】
【化４２】
2011502958.tif 000044
【０４７９】
5-(2-クロロフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン（２２８ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（２１５ｍｇ、収率７６％）を淡黄色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36 - 7.55 (m, 5 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.77 (br. s., 1 H) 9.30 (br. s., 1 H) 10.92 (s, 1 H) 12.78 (s, 1 H).
【０４８０】
参考例２１  2-フルオロ-5-(3-メチルピリジン-2-イル)ベンゾニトリル
【０４８１】
【化４３】
2011502958.tif 000045
【０４８２】
(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸（０．５０ｇ）と2-ブロモ-3-メチルピリジン（０．５１ｍＬ）より、参考例１２と同様にして、題記化合物（３４３ｍｇ、収率５３％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２１３（ＭＨ＋）。
【０４８３】
参考例２２  5-(3-メチルピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【０４８４】
【化４４】
2011502958.tif 000046
【０４８５】
2-フルオロ-5-(3-メチルピリジン-2-イル)ベンゾニトリル（３４３ｍｇ）より、参考例２と同様にして、題記化合物（２５６ｍｇ、収率７０％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２２５（ＭＨ＋）。
【０４８６】
参考例２３  N-[5-(3-メチルピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０４８７】
【化４５】
2011502958.tif 000047
【０４８８】
5-(3-メチルピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン（２５６ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（２６０ｍｇ、収率８０％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２８４（ＭＨ＋）。
【０４８９】
参考例２４  5-(3-フルオロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【０４９０】
【化４６】
2011502958.tif 000048
【０４９１】
2-クロロ-3-フルオロピリジン（４５３ｍｇ）のジメトキシエタン（２０ｍＬ）溶液に、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸（０．５０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６３ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４．６ｍＬ）を窒素気流下で加え、８０℃で終夜攪拌した。放冷後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）に付した。得られた粗結晶を再結晶化（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）して、得られた結晶をn-ブタノール溶液（１０ｍＬ）とし、ヒドラジン１水和物（０．２２ｍＬ）を加え、終夜加熱還流した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）で精製し、題記化合物（１５２ｍｇ、収率２２％）を無色結晶として得た。ＭＳ：２２９（ＭＨ＋）。
【０４９２】
参考例２５  N-[5-(3-フルオロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０４９３】
【化４７】
2011502958.tif 000049
【０４９４】
5-(3-フルオロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン（１５２ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（１６２ｍｇ、収率８５％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２８８（ＭＨ＋）。
【０４９５】
参考例２６  5-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロベンゾニトリル
【０４９６】
【化４８】
2011502958.tif 000050
【０４９７】
(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸（０．５０ｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に3,5-ジメチル-1H-ピラゾール（４３８ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．１ｇ）、ピリジン（０．９１ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。不溶物をろ過し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１）で精製し、題記化合物（１０５ｍｇ、収率１６％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２１６（ＭＨ＋）。
【０４９８】
参考例２７  5-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【０４９９】
【化４９】
2011502958.tif 000051
【０５００】
5-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロベンゾニトリル（１０３ｍｇ）より、参考例２と同様にして、題記化合物（６６ｍｇ、収率６１％）を非結晶性粉末として得た。ＭＳ：２２８（ＭＨ＋）。
【０５０１】
参考例２８  N-[5-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０５０２】
【化５０】
2011502958.tif 000052
【０５０３】
5-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-インダゾール-3-アミン（６１．２ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（６５．７ｍｇ、収率８５％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２８７（ＭＨ＋）。
【０５０４】
参考例２９  5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【０５０５】
【化５１】
2011502958.tif 000053
【０５０６】
(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸（６６７ｍｇ）と2-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール（７８１ｍｇ）より、参考例２４と同様にして、題記化合物（２６．５ｍｇ、収率３％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２１４（ＭＨ＋）
【０５０７】
参考例３０  N-[5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０５０８】
【化５２】
2011502958.tif 000054
【０５０９】
5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン（２６．５ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（３７．７ｍｇ、収率１００％）を無色結晶として得た。ＭＳ：２７３（ＭＨ＋）。
【０５１０】
参考例３１  5-(4-クロロピリジン-3-イル)-2-フルオロベンゾニトリル
【０５１１】
【化５３】
2011502958.tif 000055
【０５１２】
(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸（６４０ｍｇ）と3-ブロモ-4-クロロピリジン（０．６２ｇ）より、参考例１２と同様にして、題記化合物（３００ｍｇ、収率４０％）を無色結晶として得た。ＭＳ：２３３（ＭＨ＋）。
【０５１３】
参考例３２  5-(4-クロロピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【０５１４】
【化５４】
2011502958.tif 000056
【０５１５】
5-(4-クロロピリジン-3-イル)-2-フルオロベンゾニトリル（３００ｍｇ）より、参考例２と同様にして、題記化合物（１６４ｍｇ、収率５２％）を無色結晶として得た。融点＞２８５℃。
【０５１６】
参考例３３  N-[5-(4-クロロピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０５１７】
【化５５】
2011502958.tif 000057
【０５１８】
5-(4-クロロピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-アミン（１５５ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（１０７ｍｇ、収率５６％）を無色結晶として得た。融点＞２８５℃
【０５１９】
参考例３４  2-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ニコチノニトリル
【０５２０】
【化５６】
2011502958.tif 000058
【０５２１】
(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸（１．０２ｇ）と2-クロロニコチノニトリル（０．８６３ｇ）より、参考例１２と同様にして、題記化合物（８３３ｍｇ、収率６０％）を無色結晶として得た。融点１２７−１２８℃。
【０５２２】
2-(3-アミノ-1H-インダゾール-5-イル)ニコチノニトリル
【０５２３】
【化５７】
2011502958.tif 000059
【０５２４】
2-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ニコチノニトリル（８３３ｍｇ）より、参考例２と同様にして、題記化合物（１４４ｍｇ、収率１６％）を淡黄色結晶として得た。融点２０３−２０４℃。
【０５２５】
参考例３５  N-[5-(3-シアノピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０５２６】
【化５８】
2011502958.tif 000060
【０５２７】
5-(4-クロロピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-アミン（１４４ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（８９ｍｇ、収率５０％）を無色結晶として得た。融点２７９−２８０℃。
【０５２８】
参考例３６  2-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ニコチン酸tert-ブチル
【０５２９】
【化５９】
2011502958.tif 000061
【０５３０】
(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸（１．７４ｇ）と2-クロロニコチン酸 tert-ブチル（２．４７ｇ）より、参考例１２と同様にして、題記化合物（３．１２ｇ、収率１００％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２９９（ＭＨ＋）。
【０５３１】
参考例３７  2-(3-アミノ-1H-インダゾール-5-イル)ニコチン酸 tert-ブチル
【０５３２】
【化６０】
2011502958.tif 000062
【０５３３】
2-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ニコチン酸 tert-ブチル（７９８ｍｇ）より、参考例２と同様にして、題記化合物（４１０ｍｇ、収率４９％）を淡黄色結晶として得た。融点１９０−１９１℃。
【０５３４】
参考例３８  2-{3-[(アミノカルボノチオイル)アミノ]-1H-インダゾール-5-イル}ニコチン酸 tert-ブチル
【０５３５】
【化６１】
2011502958.tif 000063
【０５３６】
2-(3-アミノ-1H-インダゾール-5-イル)ニコチン酸 tert-ブチル（４０６ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（４５３ｍｇ、収率９４％）を無色結晶として得た。融点２２７−２３０℃
【０５３７】
参考例３９  2-フルオロ-5-ピリジン-2-イルベンゾニトリル
【０５３８】
【化６２】
2011502958.tif 000064
【０５３９】
3-ブロモ-5-フルオロベンゾニトリル（９４５ｍｇ）と2-(トリブチルスタンニル)ピリジン（１．９１ｇ）より、参考例１と同様にして、題記化合物（９５ｍｇ、収率１０％）を無色オイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 - 7.37 (m, 2 H) 7.67 - 7.73 (m, 1 H) 7.76 - 7.86 (m, 1 H) 8.21 - 8.34 (m, 2 H) 8.68 - 8.74 (m, 1 H).
【０５４０】
参考例４０  5-ピリジン-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【０５４１】
【化６３】
2011502958.tif 000065
【０５４２】
2-フルオロ-5-ピリジン-2-イルベンゾニトリル（９５ｍｇ）より、参考例２と同様にして、題記化合物（４１．８ｍｇ、収率４２％）を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.48 (s, 2 H) 7.18 - 7.41 (m, 2 H) 7.73 - 7.93 (m, 2 H) 8.00 (dd, J=8.76, 1.60 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.62 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 11.50 (s, 1 H).
【０５４３】
参考例４１  5-[3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-フルオロベンゾニトリル
【０５４４】
【化６４】
2011502958.tif 000066
【０５４５】
2-クロロ-3-アミノピリジン（５８５ｍｇ）のジメトキシエタン（２０ｍＬ）溶液に、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸（０．５０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６３ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液 （４．６ｍＬ）を窒素気流下で加え、８０℃で終夜攪拌した。放冷後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）に付した。得られた粉末を集め、イソプロピルエーテルで洗浄した。この粉末のトルエン溶液（１５ｍＬ）に酢酸（０．１９ｍＬ）、2,5-ヘキサンジオン（０．３２ｍＬ）を加え、ディーンスタークを取り付けた反応容器で終夜加熱還流下攪拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、題記化合物（３０７ｍｇ、収率３５％）を淡黄色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.83 (6 H, s) 5.96 (2 H, s) 7.10 (1 H, t, J=8.7 Hz) 7.28 - 7.38 (1 H, m) 7.39 - 7.52 (2 H, m) 7.69 (1 H, dd, J=8.0, 1.5 Hz) 8.78 (1 H, dd, J=4.5, 1.5 Hz).
【０５４６】
参考例４２  5-[3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)ピリジン-2-イル]-1H-インダゾール-3-アミン
【０５４７】
【化６５】
2011502958.tif 000067
【０５４８】
5-[3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-フルオロベンゾニトリル（３０７ｍｇ）より、参考例２と同様にして、題記化合物（２０９ｍｇ、収率６６％）を無色結晶として得た。融点１８６−１８９℃。
【０５４９】
参考例４３  N-{5-[3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)ピリジン-2-イル]-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素
【０５５０】
【化６６】
2011502958.tif 000068
【０５５１】
5-[3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)ピリジン-2-イル]-1H-インダゾール-3-アミン（２０９ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（２３４ｍｇ、収率９４％）を無色結晶として得た。融点２３６−２３８℃
【０５５２】
参考例４４  3-シアノ-4-フルオロ-N-(ピリジン-2-イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
【０５５３】
【化６７】
2011502958.tif 000069
【０５５４】
塩化 3-シアノ-4-フルオロベンゼンスルホニル（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）にトリエチルアミン（０．７７ｍＬ）と2-ピコリルアミン（０．５２ｍＬ）を加え、室温で1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、題記化合物（１．２１ｇ、収率９２％）を無色結晶として得た。ＭＳ：２９２（ＭＨ＋）。
【０５５５】
参考例４５  3-アミノ-N-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インダゾール-5-スルホンアミド
【０５５６】
【化６８】
2011502958.tif 000070
【０５５７】
3-シアノ-4-フルオロ-N-(ピリジン-2-イルメチル)ベンゼンスルホンアミド（１．２１ｇ）より、参考例２と同様にして、題記化合物（１．０７ｇ、収率８５％）を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.93 - 4.19 (2 H, m) 5.70 (2 H, s) 7.22 (1 H, dd, J=6.4, 4.9 Hz) 7.36 (2 H, t, J=8.9 Hz) 7.61 (1 H, dd, J=8.9, 1.7 Hz) 7.66 - 7.80 (1 H, m) 8.00 (1 H, br. s.) 8.32 (1 H, s) 8.42 (1 H, d, J=4.2 Hz) 11.87 (1 H, s)
【０５５８】
参考例４６  3-[(アミノカルボノチオイル)アミノ]-N-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インダゾール-5-スルホンアミド
【０５５９】
【化６９】
2011502958.tif 000071
【０５６０】
3-アミノ-N-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インダゾール-5-スルホンアミド（１．０７ｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（４９３ｍｇ、収率３８％） を無色結晶として得た。ＭＳ：３６３（ＭＨ＋）。
【０５６１】
参考例４７  2-フルオロ-5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル
【０５６２】
【化７０】
2011502958.tif 000072
【０５６３】
塩化 3-シアノ-4-フルオロベンゼンスルホニル（１．０ｇ）とピロリジン（０．４２ｍＬ）より、実施例４４と同様にして、題記化合物（１．０６ｇ、収率９２％）を無色結晶として得た。ＭＳ：２５５（ＭＨ＋）。
【０５６４】
参考例４８  5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-1H-インダゾール-3-アミン
【０５６５】
【化７１】
2011502958.tif 000073
【０５６６】
2-フルオロ-5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル（１．０６ｇ）より、参考例２と同様にして、題記化合物（９４７ｍｇ、収率８５％）を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.77 (4 H, m) 2.95 - 3.23 (4 H, m) 5.75 (2 H, s) 7.38 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.59 (1 H, dd, J=8.7, 1.9 Hz) 8.33 (1 H, s) 11.91 (1 H, br. s.)
【０５６７】
参考例４９  N-[5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０５６８】
【化７２】
2011502958.tif 000074
【０５６９】
5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-1H-インダゾール-3-アミン（９４７ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（２５２ｍｇ、収率２２％）を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.73 (4 H, m) 3.01 - 3.22 (4 H, m) 7.52 - 7.68 (1 H, m) 7.75 (1 H, dd, J=8.9, 1.7 Hz) 8.66 - 9.07 (2 H, m) 9.20 (1 H, br. s.) 11.13 (1 H, br. s.) 13.14 (1 H, br. s.)
【０５７０】
参考例５０  3-ブロモ-2-フルオロベンズアミド
【０５７１】
【化７３】
2011502958.tif 000075
【０５７２】
2-フルオロ-3-ブロモ安息香酸（１．３６ｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（１．８０ｇ）とアンモニウム1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４３ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、題記化合物（８６７ｍｇ、収率６４％）を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5.85 (1 H, br. s.) 6.61 (1 H, br. s.) 7.10 - 7.23 (1 H, m) 7.64 - 7.81 (1 H, m) 7.99 - 8.17 (1 H, m)
【０５７３】
参考例５１  3-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル
【０５７４】
【化７４】
2011502958.tif 000076
【０５７５】
3-ブロモ-2-フルオロベンズアミド（８６７ｍｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、塩化シアヌル（８０６ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１：１）で精製し、題記化合物（７６０ｍｇ、収率９６％）を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.17 (1 H, t, J=8.5 Hz) 7.54 - 7.66 (1 H, m) 7.76 - 7.88 (1 H, m)
【０５７６】
参考例５２  2-フルオロ-3-ピリジン-4-イルベンゾニトリル
【０５７７】
【化７５】
2011502958.tif 000077
【０５７８】
3-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル（７４４ｍｇ）とピリジン-4-イルボロン酸（５５０ｍｇ）より、参考例４と同様にして、題記化合物（５６８ｍｇ、収率７７％）を無色結晶として得た。ＭＳ：１９９（ＭＨ＋）。
【０５７９】
参考例５３  7-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【０５８０】
【化７６】
2011502958.tif 000078
【０５８１】
2-フルオロ-3-ピリジン-4-イルベンゾニトリル（５６８ｍｇ）より、参考例２と同様にして、題記化合物（２４０ｍｇ、収率４０％）を無色結晶として得た。ＭＳ：２１１（ＭＨ＋）。
【０５８２】
参考例５４  N-(7-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イル)チオ尿素
【０５８３】
【化７７】
2011502958.tif 000079
【０５８４】
7-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-アミン（２４０ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（２８０ｍｇ、収率９１％）を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.25 (1 H, t, J=7.6 Hz) 7.59 (1 H, d, J=7.2 Hz) 7.71 (2 H, d, J=5.7 Hz) 8.31 (1 H, d, J=8.3 Hz) 8.60 - 8.96 (3 H, m) 9.28 (1 H, br. s.) 10.93 (1 H, br. s.) 12.78 (1 H, br. s.)
【０５８５】
参考例５５  3-ブロモ-2-フルオロ-5-プロピル安息香酸
【０５８６】
【化７８】
2011502958.tif 000080
【０５８７】
ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の混液に室温で水素化ナトリウム（６０％、４．３２ｇ）を加えた。５０℃で１．５時間攪拌した後、氷冷し、臭化エチルトリフェニルホスホニウム（３６．６ｇ）を加えた。室温で３０分攪拌した後、3-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド（１０ｇ）のジメチルスルホキシド溶液（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１．５時間加熱還流下攪拌した後、氷冷下で１規定塩酸（１５０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン）に付した。残留物をエタノール（５００ｍＬ）に溶解させ、酸化白金（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。不溶物をろ過し、母液を減圧濃縮し、残留物（６．７１ｇ）を得た。
【０５８８】
この残留物（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を、−７８℃に冷却したリチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍヘプタン−テトラヒドロフラン−エチルベンゼン溶液、３．１ｍＬ）に滴下し、室温で１時間攪拌した。二酸化炭素ガスを１時間吹き込み、室温で１時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で２度抽出し、水層を１規定塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、題記化合物（４００ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3)δ ppm 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.50-1.70 (2H, m), 2.50-2.62 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J=6.0, 2.2 Hz), 7.74 (1H, dd, J=6.0, 2.2 Hz).
【０５８９】
参考例５６  3-ブロモ-2-フルオロ-5-プロピルベンズアミド
【０５９０】
【化７９】
2011502958.tif 000081
【０５９１】
3-ブロモ-2-フルオロ-5-プロピル安息香酸（４００ｍｇ）より、参考例５０と同様にして、題記化合物（２６０ｍｇ、収率６７％）を無色結晶として得た。融点１５８−１５９℃。
【０５９２】
参考例５７  3-ブロモ-2-フルオロ-5-プロピルベンゾニトリル
【０５９３】
【化８０】
2011502958.tif 000082
【０５９４】
3-ブロモ-2-フルオロ-5-プロピルベンズアミド（２００ｍｇ）より、参考例５１と同様にして、題記化合物（１６０ｍｇ、収率８４％）を無色オイルとして得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm. 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.50-1.70 (2H, m), 2.56-2.61 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J=5.2, 2.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J=6.4, 2.0 Hz).
【０５９５】
参考例５８  2-フルオロ-5-プロピル-3-(2-チエニル)ベンゾニトリル
【０５９６】
【化８１】
2011502958.tif 000083
【０５９７】
3-ブロモ-2-フルオロ-5-プロピルベンゾニトリル（５０６ｍｇ）と2-チオフェンボロン酸（４００ｍｇ）より、参考例４と同様にして、題記化合物（４２１ｍｇ、収率８２％）を無色結晶として得た。ＭＳ：２４６（ＭＨ＋）。
【０５９８】
参考例５９  N-[5-プロピル-7-(2-チエニル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０５９９】
【化８２】
2011502958.tif 000084
【０６００】
2-フルオロ-5-プロピル-3-(2-チエニル)ベンゾニトリル（５６８ｍｇ）より、参考例２と同様に反応を行った後、参考例３と同様にして、題記化合物（３１．２ｍｇ、２９％）を無色結晶として得た。ＭＳ：３１７（ＭＨ＋）。
【０６０１】
参考例６０  2-フルオロ-5-プロピル-3-ピリジン-3-イルベンゾニトリル
【０６０２】
【化８３】
2011502958.tif 000085
【０６０３】
3-ブロモ-2-フルオロ-5-プロピルベンゾニトリル（５０５ｍｇ）とピリジン-3-イルボロン酸（３８５ｍｇ）より、参考例４と同様にして、題記化合物（４９０ｍｇ、収率９８％）を無色結晶として得た。ＭＳ：２４１（ＭＨ＋）。
【０６０４】
参考例６１  5-プロピル-7-ピリジン-3-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【０６０５】
【化８４】
2011502958.tif 000086
【０６０６】
2-フルオロ-5-プロピル-3-ピリジン-3-イルベンゾニトリル（４９０ｍｇ）より、参考例２と同様にして、題記化合物（１８２ｍｇ、収率３５％）を無色結晶として得た。ＭＳ：２５３（ＭＨ＋）。
【０６０７】
参考例６２  N-(5-プロピル-7-ピリジン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)チオ尿素
【０６０８】
【化８５】
2011502958.tif 000087
【０６０９】
5-プロピル-7-ピリジン-3-イル-1H-インダゾール-3-アミン（１８２ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（１５６ｍｇ、収率７０％）を無色結晶として得た。ＭＳ：３１２（ＭＨ＋）。
【０６１０】
参考例６３  2-フルオロ-5-プロピル-3-[(E)-2-ピリジン-4-イルビニル]ベンゾニトリル
【０６１１】
【化８６】
2011502958.tif 000088
【０６１２】
3-ブロモ-2-フルオロ-5-プロピルベンゾニトリル（４７２ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２６ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ）、4-ビニルピリジン（０．４２ｍＬ）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）を８０℃で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜１：１）で精製し、題記化合物（３８５ｍｇ、収率７４％）を無色油状物として得た。ＭＳ：２６７（ＭＨ＋）。
【０６１３】
参考例６４  5-プロピル-7-[(E)-2-ピリジン-4-イルビニル]-1H-インダゾール-3-アミン
【０６１４】
【化８７】
2011502958.tif 000089
【０６１５】
2-フルオロ-5-プロピル-3-[(E)-2-ピリジン-4-イルビニル]ベンゾニトリル（１２４ｍｇ）より、参考例２と同様にして、題記化合物（６９ｍｇ、収率５３％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２７９（ＭＨ＋）。
【０６１６】
参考例６５  N-{5-プロピル-7-[(E)-2-ピリジン-4-イルビニル]-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素
【０６１７】
【化８８】
2011502958.tif 000090
【０６１８】
5-プロピル-7-[(E)-2-ピリジン-4-イルビニル]-1H-インダゾール-3-アミン（６９ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（６９．７ｍｇ、収率８３％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：３３８（ＭＨ＋）。
【０６１９】
参考例６６  2-フルオロ-5-プロピル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾニトリル
【０６２０】
【化８９】
2011502958.tif 000091
【０６２１】
3-ブロモ-2-フルオロ-5-プロピルベンゾニトリル（５０５ｍｇ）と2-（トリブチルスタニル）チアゾール（０．９４ｇ）より、参考例１と同様にして、題記化合物（２６３ｍｇ、収率５１％）を無色結晶として得た。ＭＳ：２４７（ＭＨ＋）。
【０６２２】
参考例６７  5-プロピル-7-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【０６２３】
【化９０】
2011502958.tif 000092
【０６２４】
2-フルオロ-5-プロピル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾニトリル（２６３ｍｇ）より、参考例２と同様にして、題記化合物（２０３ｍｇ、収率７３％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２５９（ＭＨ＋）。
【０６２５】
参考例６８  N-[5-プロピル-7-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０６２６】
【化９１】
2011502958.tif 000093
【０６２７】
5-プロピル-7-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン（２０３ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（２２４ｍｇ、収率９０％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：３１８（ＭＨ＋）。
【０６２８】
参考例６９  2-フルオロ-5-プロピル-3-ピリジン-4-イルベンゾニトリル
【０６２９】
【化９２】
2011502958.tif 000094
【０６３０】
3-ブロモ-2-フルオロ-5-プロピルベンゾニトリル（５０１ｍｇ）とピリジン-4-イルボロン酸（５０９ｍｇ）より、参考例４と同様にして、題記化合物（１５６ｍｇ、収率３１％）を無色結晶として得た。ＭＳ：２４１（ＭＨ＋）。
【０６３１】
参考例７０  5-プロピル-7-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【０６３２】
【化９３】
2011502958.tif 000095
【０６３３】
2-フルオロ-5-プロピル-3-ピリジン-4-イルベンゾニトリル（１５６ｍｇ）より、参考例２と同様にして、題記化合物（６１．６ｍｇ、収率３８％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２５３（ＭＨ＋）。
【０６３４】
参考例７１  N-(5-プロピル-7-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イル)チオ尿素
【０６３５】
【化９４】
2011502958.tif 000096
【０６３６】
5-プロピル-7-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-アミン（６１．６ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（６１．１ｍｇ、収率８０％）を無色結晶として得た。ＭＳ：３１２（ＭＨ＋）。
【０６３７】
参考例７２  2-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-プロピルベンゾニトリル
【０６３８】
【化９５】
2011502958.tif 000097
【０６３９】
3-ブロモ-2-フルオロ-5-プロピルベンゾニトリル（５０７ｍｇ）と1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（８７１ｍｇ）より、参考例４と同様にして、題記化合物（２６６ｍｇ、収率５２％）を無色結晶として得た。ＭＳ：２４４（ＭＨ＋）。
【０６４０】
参考例７３  7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-プロピル-1H-インダゾール-3-アミン
【０６４１】
【化９６】
2011502958.tif 000098
【０６４２】
2-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-プロピルベンゾニトリル（２６６ｍｇ）より、参考例２と同様にして、題記化合物（６１．２ｍｇ、収率２２％）を淡黄色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (3 H, t, J=7.4 Hz) 1.43 - 1.77 (2 H, m) 2.62 (2 H, t, J=7.4 Hz) 3.89 (3 H, s) 5.31 (2 H, s) 7.15 - 7.49 (2 H, m) 7.99 (1 H, s) 8.29 (1 H, s) 11.16 (1 H, s)
【０６４３】
参考例７４  N-[7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-プロピル-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０６４４】
【化９７】
2011502958.tif 000099
【０６４５】
7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-プロピル-1H-インダゾール-3-アミン（６１．２ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（５５．３ｍｇ、収率７３％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：３１５（ＭＨ＋）。
【０６４６】
参考例７５  7-(1-ベンゾチエン-2-イル)-5-プロピル-1H-インダゾール-3-アミン
【０６４７】
【化９８】
2011502958.tif 000100
【０６４８】
3-ブロモ-2-フルオロ-5-プロピルベンゾニトリル（４９５ｍｇ）と1-ベンゾチエン-2-イルボロン酸（７２８ｍｇ）より、参考例４と同様にして、反応を行った後、参考例２と同様にして、題記化合物（５３．４ｍｇ、収率８．５％）を無色結晶として得た。ＭＳ：３０８（ＭＨ＋）。
【０６４９】
参考例７６  N-[7-(1-ベンゾチエン-2-イル)-5-プロピル-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０６５０】
【化９９】
2011502958.tif 000101
【０６５１】
7-(1-ベンゾチエン-2-イル)-5-プロピル-1H-インダゾール-3-アミン（５３．４ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（４０．６ｍｇ、収率６４％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：３６７（ＭＨ＋）。
【０６５２】
参考例７７  2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【０６５３】
【化１００】
2011502958.tif 000102
【０６５４】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン（４．６０ｇ）の 1,4-ジオキサン溶液にフタル酸無水物を加え、２４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルに懸濁し、室温で１時間攪拌した。結晶をろ取し、題記化合物（６．４０ｇ、収率９１％）を無色結晶として得た。ＭＳ：３７５（ＭＨ＋）。
【０６５５】
参考例７８  2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【０６５６】
【化１０１】
2011502958.tif 000103
【０６５７】
2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（４００ｍｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に炭酸セシウム（４１８ｍｇ）とヨウ化メチル（０．０７３ｍＬ）を加え、５０℃で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）で精製し、題記化合物（２０７ｍｇ、収率５０％）を無色結晶として得た。ＭＳ：３８９（ＭＨ＋）。
【０６５８】
参考例７９  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン
【０６５９】
【化１０２】
2011502958.tif 000104
【０６６０】
2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（１９７ｍｇ）のエタノール溶液（３ｍＬ）にヒドラジン１水和物（０．０７４ｍＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）で精製し、題記化合物を１次晶として７８．１ｍｇ（収率６０％）、２次晶として４０．５ｍｇ（収率３１％）を無色結晶として得た。ＭＳ：２５９（ＭＨ＋）。
【０６６１】
参考例８０  N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０６６２】
【化１０３】
2011502958.tif 000105
【０６６３】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン（１０８ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（１００ｍｇ、収率７５％）を淡黄色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.00 (s, 3 H) 7.43 (dd, J=7.95, 4.54 Hz, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 1 H) 7.73 - 7.81 (m, 1 H) 8.03 - 8.11 (m, 1 H) 8.53 - 8.73 (m, 2 H) 8.82 (br. s., 1 H) 9.18 (br. s., 1 H) 11.03 (br. s., 1 H).
【０６６４】
参考例８１  2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-エチル-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【０６６５】
【化１０４】
2011502958.tif 000106
【０６６６】
2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（４００ｍｇ）とヨウ化エチル（０．０９４ｍＬ）より、参考例７８と同様にして、題記化合物（２０４ｍｇ、収率４７％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：４０３（ＭＨ＋）。
【０６６７】
参考例８２  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-エチル-1H-インダゾール-3-アミン
【０６６８】
【化１０５】
2011502958.tif 000107
【０６６９】
2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-エチル-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（１９４ｍｇ）より、参考例７９と同様にして、題記化合物（１２５ｍｇ、収率９５％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２７３（ＭＨ＋）。
【０６７０】
参考例８３  N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-エチル-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０６７１】
【化１０６】
2011502958.tif 000108
【０６７２】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-エチル-1H-インダゾール-3-アミン（１１５ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（１０９ｍｇ、収率７８％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：３３２（ＭＨ＋）。
【０６７３】
参考例８４  2-[1-ベンジル-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【０６７４】
【化１０７】
2011502958.tif 000109
【０６７５】
2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（４００ｍｇ）と臭化ベンジル（０．１４ｍＬ）より、参考例７８と同様にして、題記化合物（３２６ｍｇ、収率６６％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：４６５（ＭＨ＋）。
【０６７６】
参考例８５  1-ベンジル-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【０６７７】
【化１０８】
2011502958.tif 000110
【０６７８】
2-[1-ベンジル-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（３２７ｍｇ）より、参考例７９と同様にして、題記化合物（２３０ｍｇ、収率９８％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：３３５（ＭＨ＋）。
【０６７９】
参考例８６  N-[1-ベンジル-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０６８０】
【化１０９】
2011502958.tif 000111
【０６８１】
1-ベンジル-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン（２３０ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（２３１ｍｇ、収率８５％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：３９４（ＭＨ＋）。
【０６８２】
参考例８７  2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド
【０６８３】
【化１１０】
2011502958.tif 000112
【０６８４】
N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（３．２０ｇ）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（１２０ｍＬ）にブロモマロンアルデヒド（２．７５ｇ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル−テトラヒドロフランで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（テトラヒドロフラン−酢酸エチル）で精製し、題記化合物（３．２０ｇ、収率５５％）を無色固体として得た。融点２５９−２６１℃
【０６８５】
参考例８８  [(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]メチルカルバミン酸 tert-ブチル
【０６８６】
【化１１１】
2011502958.tif 000113
【０６８７】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（１１１ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）にメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．８ｍＬ）とトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（３３０ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、ジ-tert-ブチルジカーボネート（６８ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、題記化合物（５４．７ｍｇ、３７％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：４７１（ＭＨ＋）。
【０６８８】
参考例８９  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-[(5-ホルミル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル
【０６８９】
【化１１２】
2011502958.tif 000114
【０６９０】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（５１１ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に4-ジメチルアミノピリジン（１８ｍｇ）とジ-tert-ブチルジカーボネート（０．３８ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）で精製し、題記化合物（３５４ｍｇ、収率５４％）を無色固体として得た。ＭＳ：３９９（ＭＨ＋−Ｃ４Ｈ９）。
【０６９１】
参考例９０  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-{[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０６９２】
【化１１３】
2011502958.tif 000115
【０６９３】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-[(5-ホルミル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル（２０１ｍｇ）より、実施例３１と同様にして、題記化合物（６５．９ｍｇ、収率３３％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：３５８（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【０６９４】
参考例９１  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-{[5-(シアノメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル
【０６９５】
【化１１４】
2011502958.tif 000116
【０６９６】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-{[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル（５１．８ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）にアセトンシアンヒドリン（０．０１６ｍＬ）、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（５７ｍｇ）、トリブチルホスフィン（０．０５７ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜０：１）で精製し、題記化合物（１３．４ｍｇ、２５％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：４６７（ＭＨ＋）。
【０６９７】
参考例９２  2-(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【０６９８】
【化１１５】
2011502958.tif 000117
【０６９９】
2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（６．４０ｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド（１７０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（０．８２０ｇ）を加え、０℃で５分間攪拌した。反応溶液に[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン（３．４１ｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）溶液を０℃にて１時間かけて滴下し、０℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝９：１〜１：１)で精製し、題記化合物（７．３０ｇ、収率８５％）を無色非晶性固体として得た。ＭＳ：５０５（ＭＨ＋）。
【０７００】
参考例９３  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-アミン
【０７０１】
【化１１６】
2011502958.tif 000118
【０７０２】
2-(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（７．３０ｇ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液にヒドラジン１水和物（３．５２ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応溶液をろ過して、不溶物を除去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン = １：１〜１：０)で精製し、題記化合物（３．０５ｇ、収率４８％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：３７５（ＭＨ＋）。
【０７０３】
参考例９４  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-ピラジン-2-イル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-アミン
【０７０４】
【化１１７】
2011502958.tif 000119
【０７０５】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-アミン（０．４４０ｇ）、2-クロロピラジン（０．１２５ｍＬ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（０．０３２ｇ）、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)（０．０４５ｇ）、炭酸セシウム（０．５３１ｇ）の1,4-ジオキサン（１２ｍＬ）懸濁液をアルゴン雰囲気下とした後、１００℃にて２０時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン = １：３〜１：０)で精製し、題記化合物（０．２５５ｇ、収率４８％）を無色非晶性固体として得た。ＭＳ：４５３（ＭＨ＋）。
【０７０６】
参考例９５  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(6-メチルピリダジン-3-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-アミン
【０７０７】
【化１１８】
2011502958.tif 000120
【０７０８】
参考例９４と同様にして5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-アミン（０．５００ｇ）及び3-クロロ-6-メチルピリダジン（０．２２３ｇ）より題記化合物（０．１７２ｇ、収率２８％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：４６７（ＭＨ＋）。
【０７０９】
参考例９６  3-[(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-イル)アミノ]-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド
【０７１０】
【化１１９】
2011502958.tif 000121
【０７１１】
参考例９４と同様にして5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-アミン（０．４００ｇ）及び3-ブロモ-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド（０．５４２ｇ）より題記化合物（０．２８７ｇ、収率４９％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：５４８（ＭＨ＋）。
【０７１２】
参考例９７  3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール
【０７１３】
【化１２０】
2011502958.tif 000122
【０７１４】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン（１．５７ｇ）のアセトニトリル溶液（３０ｍＬ）に臭化銅（ＩＩ）（１．５８ｇ）、亜硝酸tert-ブチル（０．７２８ｇ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、残留物をジエチルエーテルに懸濁した。懸濁液をセライトに通し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン = １：９〜７：３)で精製し、題記化合物（０．３８０ｇ、収率１９％）を無色油状物として得た。ＭＳ：３１０（ＭＨ＋）。
【０７１５】
参考例９８  3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル
【０７１６】
【化１２１】
2011502958.tif 000123
【０７１７】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール（０．３８０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）にトリエチルアミン（０．１９ｍＬ）、4-ジメチルアミノピリジン（０．００８ｇ）及びジ-tert-ジカーボネート（０．３１ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン = ２：９８〜１５：８５)で精製し、題記化合物（０．３５２ｇ、収率７０％）を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.74 (9 H, s), 7.25 - 7.32 (1 H, m), 7.82 - 7.87 (1 H, m), 7.97 - 8.06 (2 H, m), 8.23 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.62 - 8.66 (1 H, m)
【０７１８】
参考例９９  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル
【０７１９】
【化１２２】
2011502958.tif 000124
【０７２０】
参考例９４と同様にして 3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル（０．３５０ｇ）及び1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン（０．１０８ｇ）より題記化合物（０．２３８ｇ、収率６５％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.73 (9 H, s), 3.82 (3 H, s), 6.80 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.07 (1 H, s), 7.22 - 7.31 (2 H, m), 7.83 (1 H, dd, J=8.1, 1.5 Hz), 7.93 - 8.00 (2 H, m), 8.13 - 8.20 (1 H, m), 8.62 (1 H, dd, J=4.5, 1.5 Hz)
【０７２１】
参考例１００  2-アミノ-5-イソブチル-3-メトキシベンゾニトリル
【０７２２】
【化１２３】
2011502958.tif 000125
【０７２３】
2-アミノ-5-ブロモ-3-メトキシベンゾニトリル（３．４１ｇ）、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３．４１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（６０ｍＬ）に、2-メチルプロピル臭化亜鉛（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液、７５ｍＬ）を室温で滴下して２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。母液の有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）で精製し、題記化合物（２．９７ｇ、収率９７％）を淡黄色オイルとして得た。ＭＳ：２０５（ＭＨ＋）。
【０７２４】
参考例１０１   2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-イソブチルベンゾニトリル
【０７２５】
【化１２４】
2011502958.tif 000126
【０７２６】
2-アミノ-5-イソブチル-3-メトキシベンゾニトリル（２３３ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に三臭化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液、３．４ｍＬ）を氷冷下で滴下し、室温で終夜攪拌した。氷冷下、飽和重曹水を加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）で精製し、題記化合物（１５５ｍｇ、収率７１％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：１９１（ＭＨ＋）。
【０７２７】
参考例１０２  2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-5-イソブチルベンゾニトリル
【０７２８】
【化１２５】
2011502958.tif 000127
【０７２９】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-イソブチルベンゾニトリル（５９．５ｍｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（３ｍＬ）に炭酸カリウム（４８ｍｇ）、臭化ベンジル（０．０３７ｍＬ）を加え、５０℃で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）で精製し、題記化合物（８１．５ｍｇ、収率１００％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２８１（ＭＨ＋）。
【０７３０】
参考例１０３  7-(ベンジルオキシ)-5-イソブチル-1H-インダゾール-3-アミン
【０７３１】
【化１２６】
2011502958.tif 000128
【０７３２】
2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-5-イソブチルベンゾニトリル（１６３ｇ）の濃塩酸（５ｍＬ）溶液に亜硝酸ナトリウム（０．０４１ｇ）の水溶液（１ｍＬ）を−２〜０℃で１５分間かけて加えた後、０℃で３０分間攪拌した。得られた反応溶液を塩化スズ(ＩＩ)（３１０ｍｇ）の濃塩酸（５ｍＬ）溶液に０℃で１０分間かけて加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物に８規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜０：１）で精製し、題記化合物（１３２ｍｇ、収率８３％）を淡黄色オイルとして得た。ＭＳ：２９６（ＭＨ＋）。
【０７３３】
参考例１０４  N-[7-(ベンジルオキシ)-5-イソブチル-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０７３４】
【化１２７】
2011502958.tif 000129
【０７３５】
7-(ベンジルオキシ)-5-イソブチル-1H-インダゾール-3-アミン（１２４ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（１４４ｍｇ、収率９７％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：３５５（ＭＨ＋）。
【０７３６】
参考例１０５  2-アミノ-5-イソブチル-3-(ピリジン-2-イルメトキシ)ベンゾニトリル
【０７３７】
【化１２８】
2011502958.tif 000130
【０７３８】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-イソブチルベンゾニトリル（１４７ｍｇ）と2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩（２１５ｍｇ）より、参考例１０２と同様にして、題記化合物（２１８ｍｇ、収率１００％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２８２（ＭＨ＋）。
【０７３９】
参考例１０６  5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【０７４０】
【化１２９】
2011502958.tif 000131
【０７４１】
2-アミノ-5-イソブチル-3-(ピリジン-2-イルメトキシ)ベンゾニトリル（２１８ｍｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（１８３ｍｇ、収率８０％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：２９７（ＭＨ＋）。
【０７４２】
参考例１０７  N-[5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０７４３】
【化１３０】
2011502958.tif 000132
【０７４４】
5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン（１５９ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（１５４ｍｇ、収率８０％）を淡黄色結晶として得た。融点２１０−２１２℃
【０７４５】
参考例１０８  2-アミノ-5-イソブチル-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゾニトリル
【０７４６】
【化１３１】
2011502958.tif 000133
【０７４７】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-イソブチルベンゾニトリル（１５０ｍｇ）と3-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩（１４２ｍｇ）より、参考例１０２と同様にして、題記化合物（１７０ｍｇ、収率７７％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２８２（ＭＨ＋）。
【０７４８】
参考例１０９  5-イソブチル-7-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【０７４９】
【化１３２】
2011502958.tif 000134
【０７５０】
2-アミノ-5-イソブチル-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゾニトリル（１５０ｍｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（１２１ｍｇ、収率７６％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：２９７（ＭＨ＋）。
【０７５１】
参考例１１０  N-[5-イソブチル-7-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０７５２】
【化１３３】
2011502958.tif 000135
【０７５３】
5-イソブチル-7-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン（１１６ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（１２０ｍｇ、収率８６％）を淡黄色結晶として得た。融点２１２−２１５℃
【０７５４】
参考例１１１  2-アミノ-5-イソブチル-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾニトリル
【０７５５】
【化１３４】
2011502958.tif 000136
【０７５６】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-イソブチルベンゾニトリル（１５２ｍｇ）と4-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩（１４２ｍｇ）より、参考例１０２と同様にして、題記化合物（１８９ｍｇ、収率８４％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２８２（ＭＨ＋）。
【０７５７】
参考例１１２  5-イソブチル-7-(ピリジン-4-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【０７５８】
【化１３５】
2011502958.tif 000137
【０７５９】
2-アミノ-5-イソブチル-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾニトリル（１６９ｍｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（１５２ｍｇ、収率８５％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：２９７（ＭＨ＋）。
【０７６０】
参考例１１３  N-[5-イソブチル-7-(ピリジン-4-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０７６１】
【化１３６】
2011502958.tif 000138
【０７６２】
5-イソブチル-7-(ピリジン-4-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン（１３９ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（１７５ｍｇ、収率１００％）を淡黄色結晶として得た。融点２２９−２３０℃
【０７６３】
参考例１１５  2-アミノ-5-イソブチル-3-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンゾニトリル
【０７６４】
【化１３７】
2011502958.tif 000139
【０７６５】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-イソブチルベンゾニトリル（１４７ｍｇ）と2-(クロロメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール塩酸塩（１４２ｍｇ）より、参考例１０２と同様にして、題記化合物（６４．２ｍｇ、収率２９％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：２８５（ＭＨ＋）。
【０７６６】
参考例１１６  5-イソブチル-7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-1H-インダゾール-3-アミン
【０７６７】
【化１３８】
2011502958.tif 000140
【０７６８】
2-アミノ-5-イソブチル-3-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンゾニトリル（６４．２ｍｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（５６．５ｍｇ、収率８４％）を非結晶性粉末として得た。ＭＳ：３００（ＭＨ＋）。
【０７６９】
参考例１１７  N-{5-イソブチル-7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素
【０７７０】
【化１３９】
2011502958.tif 000141
【０７７１】
5-イソブチル-7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-1H-インダゾール-3-アミン（５３．７ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（５２．６ｍｇ、収率８２％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：３５９（ＭＨ＋）。
【０７７２】
参考例１１８  2-アミノ-5-イソブチル-3-{[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}ベンゾニトリル
【０７７３】
【化１４０】
2011502958.tif 000142
【０７７４】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-イソブチルベンゾニトリル（１５０ｍｇ）と1-(クロロメチル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン（１７８ｍｇ）より、参考例１０２と同様にして、題記化合物（２６０ｍｇ、収率９２％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 0.71 - 0.94 (6 H, m) 1.64 - 1.89 (1 H, m) 2.33 (2 H, d, J=7.2 Hz) 3.07 (3 H, s) 4.48 (2 H, s) 5.18 (2 H, s) 6.71 (1 H, s) 6.81 (1 H, s) 7.55 - 7.68 (2 H, m) 7.83 - 8.09 (2 H, m)
【０７７５】
参考例１１９  5-イソブチル-7-{[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}-1H-インダゾール-3-アミン
【０７７６】
【化１４１】
2011502958.tif 000143
【０７７７】
2-アミノ-5-イソブチル-3-{[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}ベンゾニトリル（２６０ｍｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（２１５ｍｇ、収率７９％）を淡黄色油状物として得た。融点１８７−１８８℃
【０７７８】
参考例１２０  N-(5-イソブチル-7-{[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}-1H-インダゾール-3-イル)チオ尿素
【０７７９】
【化１４２】
2011502958.tif 000144
【０７８０】
5-イソブチル-7-{[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}-1H-インダゾール-3-アミン（２１５ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（１８３ｍｇ、収率７３％）を淡黄色結晶として得た。融点２２０−２２１℃
【０７８１】
参考例１２１  2-アミノ-3-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-5-イソブチルベンゾニトリル
【０７８２】
【化１４３】
2011502958.tif 000145
【０７８３】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-イソブチルベンゾニトリル（１７５ｍｇ）、1-(クロロメチル)-2-フルオロベンゼン（０．１２ｍＬ）より、参考例１０２と同様にして、題記化合物（２３０ｍｇ、収率８４％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２９９（ＭＨ＋）。
【０７８４】
参考例１２２  7-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-5-イソブチル-1H-インダゾール-3-アミン
【０７８５】
【化１４４】
2011502958.tif 000146
【０７８６】
2-アミノ-3-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-5-イソブチルベンゾニトリル（２２４ｍｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（９９．４ｍｇ、収率４２％）を淡黄色油状物として得た。融点１４２−１４３℃。
【０７８７】
参考例１２３  N-{7-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-5-イソブチル-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素
【０７８８】
【化１４５】
2011502958.tif 000147
【０７８９】
7-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-5-イソブチル-1H-インダゾール-3-アミン（９９．４ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（１３５ｍｇ、収率１００％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：３７３（ＭＨ＋）。
【０７９０】
参考例１２４  2-アミノ-5-イソブチル-3-(1,3-チアゾール-2-イルメトキシ)ベンゾニトリル
【０７９１】
【化１４６】
2011502958.tif 000148
【０７９２】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-イソブチルベンゾニトリル（１６９ｍｇ）と2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール塩酸塩（１４１ｍｇ）より、参考例１０２と同様にして、題記化合物（１５２ｍｇ、収率８５％）を褐色油状物として得た。ＭＳ：２８８（ＭＨ＋）。
【０７９３】
参考例１２５  5-イソブチル-7-(1,3-チアゾール-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【０７９４】
【化１４７】
2011502958.tif 000149
【０７９５】
2-アミノ-5-イソブチル-3-(1,3-チアゾール-2-イルメトキシ)ベンゾニトリル（１６５ｍｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（９０．１ｍｇ、収率５２％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：３０３（ＭＨ＋）。
【０７９６】
参考例１２６  N-[5-イソブチル-7-(1,3-チアゾール-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０７９７】
【化１４８】
2011502958.tif 000150
【０７９８】
5-イソブチル-7-(1,3-チアゾール-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン（９０．１ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（１１５ｍｇ、収率１００％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：３０３（ＭＨ＋）。
【０７９９】
参考例１２７  2-アミノ-5-イソブチル-3-[2-(3-チエニル)エトキシ]ベンゾニトリル
【０８００】
【化１４９】
2011502958.tif 000151
【０８０１】
チオフェン-2-エタノール（０．２１ｍＬ）の酢酸エチル溶液（５ｍＬ）にトリエチルアミン（０．３１ｍＬ）とメタンスルホニルクロリド（０．１６ｍＬ）を氷冷下で加え、１時間攪拌した。不溶物をセライトろ過し、母液を減圧濃縮した。残留物のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に炭酸カリウム（０．３３ｇ）、2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-イソブチルベンゾニトリル（３００ｍｇ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）で精製し、題記化合物（３１４ｍｇ、収率６６％）を褐色油状物として得た。ＭＳ：３０１（ＭＨ＋）。
【０８０２】
参考例１２８  5-イソブチル-7-[2-(3-チエニル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-アミン
【０８０３】
【化１５０】
2011502958.tif 000152
【０８０４】
2-アミノ-5-イソブチル-3-[2-(3-チエニル)エトキシ]ベンゾニトリル（３１４ｍｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（１９５ｍｇ、収率５９％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：３１６（ＭＨ＋）。
【０８０５】
参考例１２９  N-{5-イソブチル-7-[2-(3-チエニル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素
【０８０６】
【化１５１】
2011502958.tif 000153
【０８０７】
5-イソブチル-7-[2-(3-チエニル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-アミン（１９５ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（２４４ｍｇ、収率１００％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：３７５（ＭＨ＋）。
【０８０８】
参考例１３０  2-(2-アミノ-3-シアノ-5-イソブチルフェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド
【０８０９】
【化１５２】
2011502958.tif 000154
【０８１０】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-イソブチルベンゾニトリル（２０１ｍｇ）と2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド（０．１２ｍＬ）より、参考例１０２と同様にして、題記化合物（２０２ｍｇ、収率９３％）を褐色油状物として得た。ＭＳ：２７６（ＭＨ＋）。
【０８１１】
参考例１３１  2-[(3-アミノ-5-イソブチル-1H-インダゾール-7-イル)オキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド
【０８１２】
【化１５３】
2011502958.tif 000155
【０８１３】
2-(2-アミノ-3-シアノ-5-イソブチルフェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド（２７２ｍｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（１７４ｍｇ、収率６１％）を淡黄色結晶として得た。融点１７５−１７６℃（ＭＨ＋）。
【０８１４】
参考例１３２  2-({3-[(アミノカルボノチオイル)アミノ]-5-イソブチル-1H-インダゾール-7-イル}オキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド
【０８１５】
【化１５４】
2011502958.tif 000156
【０８１６】
2-[(3-アミノ-5-イソブチル-1H-インダゾール-7-イル)オキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド（１７４ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（１８３ｍｇ、収率８７％）を淡黄色結晶として得た。融点１９７−１９８℃
【０８１７】
参考例１３３  2-アミノ-5-イソブチル-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル
【０８１８】
【化１５５】
2011502958.tif 000157
【０８１９】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-イソブチルベンゾニトリル（２００ｍｇ）と2-ピリジン-2-イルエタノール（０．１４ｍＬ）より、参考例１２７と同様にして、題記化合物（５６．５ｍｇ、収率１８％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２９６（ＭＨ＋）。
【０８２０】
参考例１３４  5-イソブチル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【０８２１】
【化１５６】
2011502958.tif 000158
【０８２２】
2-アミノ-5-イソブチル-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル（５６ｍｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（４１．４ｍｇ、収率７０％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：３１２（ＭＨ＋）。
【０８２３】
参考例１３５  N-[5-イソブチル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０８２４】
【化１５７】
2011502958.tif 000159
【０８２５】
5-イソブチル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン（４１．４ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（４６．０ｍｇ、収率９３％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：３１２（ＭＨ＋）。
【０８２６】
参考例１３６  2-{[5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド
【０８２７】
【化１５８】
2011502958.tif 000160
【０８２８】
N-[5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（３４０ｍｇ）より、参考例８７と同様にして、題記化合物（２７６ｍｇ、収率７１％）を褐色結晶として得た。融点１７６−１７８℃。
【０８２９】
参考例１３７  2-({5-イソブチル-7-[2-(3-チエニル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル}アミノ)-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド
【０８３０】
【化１５９】
2011502958.tif 000161
【０８３１】
N-{5-イソブチル-7-[2-(3-チエニル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素（１６６ｍｇ）より、参考例８７と同様にして、題記化合物（５０．０ｍｇ、収率２７％）を褐色結晶として得た。ＭＳ：４２７（ＭＨ＋）。
【０８３２】
参考例１３８  2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル
【０８３３】
【化１６０】
2011502958.tif 000162
【０８３４】
2-アミノ-5-ブロモベンゾニトリル（３．５３ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５ｇ）、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（０）ジクロロメタン錯体（７３０ｍｇ）、酢酸カリウム（５．２７ｇ）のジメチルスルホキシド懸濁液（５０ｍＬ）を８０℃で終夜攪拌した。トルエンと水で希釈し、不溶物をセライトろ過した。母液の水層をトルエンで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、題記化合物（２．８３ｇ、収率６５％）を無色結晶として得た。融点１７２−１７３℃。
【０８３５】
参考例１３９  2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)ベンゾニトリル
【０８３６】
【化１６１】
2011502958.tif 000163
【０８３７】
2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル（２．８３ｇ）より、参考例１２と同様にして、題記化合物（１．７１ｇ、収率６４％）を無色結晶として得た。融点１３９−１４０℃。
【０８３８】
参考例１４０  2-アミノ-3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)ベンゾニトリル
【０８３９】
【化１６２】
2011502958.tif 000164
【０８４０】
2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)ベンゾニトリル（５０３ｍｇ）の酢酸溶液（１０ｍＬ）にN-ブロモスクシンイミド（３９０ｍｇ）を少量ずつ加え、室温で１時間攪拌した。８規定水酸化ナトリウムを加えて塩基性とし、析出した結晶をろ取し、水で洗浄した。得られた粗結晶を再結晶（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）で精製し、題記化合物（４２０ｍｇ、収率６２％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：３１０（ＭＨ＋＋１）。
【０８４１】
参考例１４１  2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾニトリル
【０８４２】
【化１６３】
2011502958.tif 000165
【０８４３】
2-アミノ-3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)ベンゾニトリル（４２０ｍｇ）と1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（３４０ｍｇ）より、参考例４と同様にして、題記化合物（３２５ｍｇ、収率７７％）を淡黄色結晶として得た。融点＞２５０℃。
【０８４４】
参考例１４２  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【０８４５】
【化１６４】
2011502958.tif 000166
【０８４６】
2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾニトリル（３２５ｍｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（２１４ｍｇ、収率６３％）を淡黄色結晶として得た。融点２３８−２３９℃。
【０８４７】
参考例１４３  N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０８４８】
【化１６５】
2011502958.tif 000167
【０８４９】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミン（２１１ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（１８４ｍｇ、収率７４％）を淡黄色結晶として得た。融点２５６−２５７℃。
【０８５０】
参考例１４４  7-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【０８５１】
【化１６６】
2011502958.tif 000168
【０８５２】
2-アミノ-3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)ベンゾニトリル（５０６ｍｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（２１０ｍｇ、収率４０％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：３２５（ＭＨ＋＋１）。
【０８５３】
参考例１４５  N-[7-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０８５４】
【化１６７】
2011502958.tif 000169
【０８５５】
7-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン（２０９ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（２３４ｇ、収率９５％）を淡黄色結晶として得た。融点２３６−２３７℃。
【０８５６】
参考例１４６  2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルベンズアミド
【０８５７】
【化１６８】
2011502958.tif 000170
【０８５８】
2-アミノ-5-ブロモ-3-メチル安息香酸（２０ｇ）より、参考例５６と同様にして、題記化合物（８．１ｇ、収率４１％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２３１（ＭＨ＋＋１）。
【０８５９】
参考例１４７  2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルベンゾニトリル
【０８６０】
【化１６９】
2011502958.tif 000171
【０８６１】
2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルベンズアミド（５８０ｍｇ）とトリエチルアミン（１．６ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸無水物（０．９１ｍＬ）を氷冷下で滴下し、３時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、水（５ｍＬ）、炭酸カリウム（７００ｍｇ）を加えて７０℃で終夜攪拌した。メタノールを減圧留去し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）に付し、得られた粗結晶を再結晶（ジイソプロピルエーテル−ヘキサン）で精製し、題記化合物（２４０ｍｇ、収率４５％）を無色結晶として得た。ＭＳ：２１３（ＭＨ＋＋１）。
【０８６２】
参考例１４８  2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル
【０８６３】
【化１７０】
2011502958.tif 000172
【０８６４】
2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルベンゾニトリル（３．２７ｇ）より、参考例１３８と同様にして、反応を行い、2-アミノ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリルの粗生成物を得た。これを精製することなく、参考例１２と同様の反応を行い、題記化合物（１．３８ｇ、収率４８％）を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 (3 H, s) 6.11 (2 H, s) 7.36 (1 H, dd, J=8.1, 4.7 Hz) 7.61 (1 H, d, J=1.3 Hz) 7.67 (1 H, d, J=1.9 Hz) 7.99 (1 H, dd, J=8.1, 1.5 Hz) 8.57 (1 H, dd, J=4.5, 1.5 Hz)
【０８６５】
参考例１４９  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-メチル-1H-インダゾール-3-アミン
【０８６６】
【化１７１】
2011502958.tif 000173
【０８６７】
2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル（７０７ｍｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（２９９ｍｇ、収率４０％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２５９（ＭＨ＋）。
【０８６８】
参考例１５０  2-アミノ-3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル
【０８６９】
【化１７２】
2011502958.tif 000174
【０８７０】
2-アミノ-5-ブロモ-3-メトキシベンゾニトリル（１７．９６ｇ）より、参考例１３８と同様にして、題記化合物（２４．５１ｇ、収率１００％）を無色結晶として得た。融点１２０−１２１℃。
【０８７１】
参考例１５１  2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-メトキシベンゾニトリル
【０８７２】
【化１７３】
2011502958.tif 000175
【０８７３】
2-アミノ-3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル（２４．５ｇ）より、参考例１２と同様にして、題記化合物（１８．０ｇ、収率７８％）を無色結晶として得た。融点１５４−１５６℃。
【０８７４】
参考例１５２  2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシベンゾニトリル
【０８７５】
【化１７４】
2011502958.tif 000176
【０８７６】
2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-メトキシベンゾニトリル（１９．３７ｇ）より、参考例１０１と同様にして、題記化合物（１１．６３ｇ、収率６３％）を無色結晶として得た。融点２１８−２２０℃。
【０８７７】
参考例１５３  2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イルメトキシ)ベンゾニトリル
【０８７８】
【化１７５】
2011502958.tif 000177
【０８７９】
2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシベンゾニトリル（１０４ｍｇ）と2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩（２１５ｍｇ）より、参考例１０２と同様にして、題記化合物（１０２ｍｇ、収率７２％）を無色結晶として得た。融点１７８−１８０℃。
【０８８０】
参考例１５４  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【０８８１】
【化１７６】
2011502958.tif 000178
【０８８２】
2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イルメトキシ)ベンゾニトリル（１０２ｍｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（７５．８ｍｇ、収率７１％）を無色結晶として得た。融点１９９−２０２℃。
【０８８３】
参考例１５５  N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０８８４】
【化１７７】
2011502958.tif 000179
【０８８５】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン（７４．４ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（８５．７ｍｇ、収率９９％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：４１１（ＭＨ＋）。
【０８８６】
参考例１５６  2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル
【０８８７】
【化１７８】
2011502958.tif 000180
【０８８８】
2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イルメトキシ)ベンゾニトリル（１．０ｇ）と2-ピリジン-2-イルエタノール（０．５５ｍＬ）より、参考例１２７と同様にして、題記化合物（３５０ｍｇ、収率２５％）を無色油状物として得た。ＭＳ：３５１（ＭＨ＋）。
【０８８９】
参考例１５７  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【０８９０】
【化１７９】
2011502958.tif 000181
【０８９１】
2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル（３５０ｍｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（２４３ｍｇ、収率６６％）を淡黄色非結晶性粉末として得た。ＭＳ：３６６（ＭＨ＋）。
【０８９２】
参考例１５８  N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０８９３】
【化１８０】
2011502958.tif 000182
【０８９４】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン（２．１５ｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（２．０９ｇ、収率８４％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：４２５（ＭＨ＋）。
【０８９５】
参考例１５９  2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロポキシ]ベンゾニトリル
【０８９６】
【化１８１】
2011502958.tif 000183
【０８９７】
2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イルメトキシ)ベンゾニトリル（２８７ｍｇ）と2-(3-ブロモプロピル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（３４５ｍｇ）より、参考例１０２と同様にして、題記化合物（２３０ｍｇ、収率４５％）を淡黄色非結晶性粉末として得た。ＭＳ：４３３（ＭＨ＋）。
【０８９８】
参考例１６０  2-(3-{[3-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-7-イル]オキシ}プロピル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【０８９９】
【化１８２】
2011502958.tif 000184
【０９００】
2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イルメトキシ)ベンゾニトリル（２３０ｍｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（１１４ｍｇ、収率４８％）を淡黄色非結晶性粉末として得た。ＭＳ：４４８（ＭＨ＋）。
【０９０１】
参考例１６１  N-{5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロポキシ]-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素
【０９０２】
【化１８３】
2011502958.tif 000185
【０９０３】
2-(3-{[3-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-7-イル]オキシ}プロピル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（２６５ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（３２０ｍｇ、収率１００％）を淡黄色非結晶性粉末として得た。ＭＳ：５０７（ＭＨ＋）。
【０９０４】
参考例１６２  2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド
【０９０５】
【化１８４】
2011502958.tif 000186
【０９０６】
N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（１．９８ｇ）より、参考例８７と同様にして、題記化合物（１．３７ｇ、収率６２％）を褐色結晶として得た。ＭＳ：４７７（ＭＨ＋）。
【０９０７】
参考例１６３  (2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
【０９０８】
【化１８５】
2011502958.tif 000187
【０９０９】
N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（１００ｍｇ）と3-ブロモ-4-オキソブタン酸エチル（５４ｍｇ）のエタノール−テトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ−１ｍＬ）を終夜８０℃で攪拌した。飽和重曹水を加え、テトラヒドロフランを酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、析出した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、題記化合物（１０８ｍｇ、収率８６％）を褐色結晶として得た。ＭＳ：５３５（ＭＨ＋）。
【０９１０】
参考例１６４  6-{[2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-シアノフェノキシ]メチル}ニコチン酸メチル
【０９１１】
【化１８６】
2011502958.tif 000188
【０９１２】
2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イルメトキシ)ベンゾニトリル（９００ｍｇ）と6-(ブロモメチル)ニコチン酸メチル（０．９０ｇ）より、参考例１０２と同様にして、題記化合物（９７０ｍｇ、収率６３％）を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.90 (3 H, s) 5.38 (2 H, s) 6.25 (2 H, s) 7.36 (1 H, dd, J=8.0, 4.5 Hz) 7.45 (2 H, d, J=2.7 Hz) 7.86 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.98 (1 H, dd, J=8.0, 1.5 Hz) 8.34 (1 H, dd, J=8.1, 2.1 Hz) 8.57 (1 H, dd, J=4.5, 1.5 Hz) 9.08 (1 H, d, J=1.9 Hz)
【０９１３】
参考例１６５  6-({[3-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-7-イル]オキシ}メチル)ニコチン酸メチル
【０９１４】
【化１８７】
2011502958.tif 000189
【０９１５】
6-{[2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-シアノフェノキシ]メチル}ニコチン酸メチル（９７０ｍｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（９００ｍｇ、収率８９％）を無色結晶として得た。ＭＳ：４１０（ＭＨ＋）。
【０９１６】
参考例１６６  6-({[3-[(アミノカルボノチオイル)アミノ]-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-7-イル]オキシ}メチル)ニコチン酸メチル
【０９１７】
【化１８８】
2011502958.tif 000190
【０９１８】
6-({[3-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-7-イル]オキシ}メチル)ニコチン酸メチル（９００ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（１．１３ｇ、収率１００％）を淡黄色非結晶性粉末として得た。ＭＳ：４６９（ＭＨ＋）。
【０９１９】
参考例１６７  2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【０９２０】
【化１８９】
2011502958.tif 000191
【０９２１】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン（３８．６ｍｇ）、フタル酸（１９．３ｍｇ）、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール（３９ｍｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物に室温で、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（４９ｍｇ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、題記化合物（７２ｍｇ、収率１００％）を黄色アモルファス晶として得た。ＭＳ：４９６（ＭＨ＋）。
【０９２２】
参考例１６８  2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【０９２３】
【化１９０】
2011502958.tif 000192
【０９２４】
2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（９１ｍｇ）より、参考例７８と同様にして、題記化合物（１９．７ｍｇ、収率２０％）を淡黄色非結晶性粉末として得た。ＭＳ：５１０（ＭＨ＋）。
【０９２５】
参考例１６９  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【０９２６】
【化１９１】
2011502958.tif 000193
【０９２７】
2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（１８．７ｍｇ）より、参考例７９と同様にして、題記化合物（１７．５ｍｇ、収率１００％）を淡黄色非結晶性粉末として得た。ＭＳ：３７９（ＭＨ＋）。
【０９２８】
参考例１７０  N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０９２９】
【化１９２】
2011502958.tif 000194
【０９３０】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン（１７．５ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（１４．７ｍｇ、収率９０％）を淡黄色結晶として得た。融点１７０−１７２℃。
【０９３１】
参考例１７１  2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【０９３２】
【化１９３】
2011502958.tif 000195
【０９３３】
2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（１．１４ｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物に氷冷下で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．１１ｇ）を加え、３０分間攪拌した。反応混合物にクロロメチルメチルエーテル（０．２０ｍＬ）を０℃で加え、３時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１、酢酸エチル：メタノール＝３０：１）で精製し、題記化合物（９５６ｍｇ、収率７６％）を淡黄色非結晶性粉末として得た。ＭＳ：５３９（ＭＨ＋）。
【０９３４】
参考例１７２  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【０９３５】
【化１９４】
2011502958.tif 000196
【０９３６】
2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（９４０ｍｇ）より、参考例７９と同様にして、題記化合物（５１４ｍｇ、収率７２％）を淡黄色結晶として得た。融点１２０−１２２℃。
【０９３７】
参考例１７３  3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール
【０９３８】
【化１９５】
2011502958.tif 000197
【０９３９】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン（１８０ｍｇ）の酢酸−臭化水素酸（４８％）溶液（２ｍＬ−２ｍＬ）に亜硝酸ナトリウム（３８ｍｇ）の水溶液（０．５ｍＬ）を氷冷下で滴下し、３０分攪拌した。臭化銅（Ｉ）（１４０ｍｇ）を加え、氷冷下、３０分攪拌した。飽和重曹水を加えて塩基性とし、テトラヒドロフランを酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（テトラヒドロフラン−ジイソプロピルエーテル）で精製し、題記化合物（９７．５ｍｇ、収率４６％）を無色結晶として得た。融点＞２５０℃。
【０９４０】
参考例１７４  3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル
【０９４１】
【化１９６】
2011502958.tif 000198
【０９４２】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール（９７ｍｇ）より、参考例９８と同様にして、題記化合物（７１．７ｍｇ、収率６０％）を淡黄色非結晶性粉末として得た。ＭＳ：５３１（ＭＨ＋＋１）。
【０９４３】
参考例１７５  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル
【０９４４】
【化１９７】
2011502958.tif 000199
【０９４５】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル（６９．８ｍｇ）、1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン（１５．３ｍｇ）、炭酸セシウム（８６ｍｇ）、トリス(ジベンジリデン)ジパラジウム（０）（６ｍｇ）、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)（１１．５ｍｇ）および1,4-ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を１００℃、窒素雰囲気で、３時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）で精製し、題記化合物（５５．９ｍｇ、収率７８％）を無色非結晶性粉末として得た。ＭＳ：５４６（ＭＨ＋）。
【０９４６】
参考例１７６  3-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル
【０９４７】
【化１９８】
2011502958.tif 000200
【０９４８】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン（１７５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ）、4-ジメチルアミノピリジン（８．７ｍｇ）、ジ-tert-ブチルジカーボネート（６８ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を室温で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈後、有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：５）で精製し、題記化合物（１６０ｍｇ、収率６５％）を褐色オイルとして得た。ＭＳ：３４５（ＭＨ＋）。
【０９４９】
参考例１７７  2-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]アニリン
【０９５０】
【化１９９】
2011502958.tif 000201
【０９５１】
3-メチル-2-ニトロフェノール（４．２８ｇ）、1-フルオロ-4-(メチルスルホニル)ベンゼン（４．６３ｇ）、および炭酸カリウム（５．５２ｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）を１３０℃で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）で精製した。これを酢酸エチル溶液（５０ｍＬ）とし、１０％パラジウム−炭素（０．５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。不溶物をろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜０：１）で精製し、題記化合物（２．８３ｇ、収率３８％）を無色油状物として得た。ＭＳ：２７８（ＭＨ＋）。
【０９５２】
参考例１７８  4-ブロモ-2-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]アニリン
【０９５３】
【化２００】
2011502958.tif 000202
【０９５４】
2-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]アニリン（２．８５ｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）にN-ブロモスクシンイミド（１．９２ｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）を氷冷下で滴下し、４時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（トルエン）で精製し、題記化合物（１．８１ｇ、収率４９％）を褐色固体として得た。ＭＳ：３５８（ＭＨ＋）。
【０９５５】
参考例１７９  4-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]アニリン
【０９５６】
【化２０１】
2011502958.tif 000203
【０９５７】
4-ブロモ-2-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]アニリン（１．８１ｇ）より、参考例１３８と同様にして、ホウ酸エステル体へと導いた後、精製することなく、鈴木カップリング反応を参考例１２と同様にして、題記化合物（０．９５ｇ、収率４９％）を無色非結晶性粉末として得た。ＭＳ：３８９（ＭＨ＋）。
【０９５８】
参考例１８０  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インダゾール
【０９５９】
【化２０２】
2011502958.tif 000204
【０９６０】
4-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]アニリン（５７８ｍｇ）、酢酸カリウム（１６２ｍｇ）のトルエン溶液（８ｍＬ）に氷冷下で無水酢酸（０．５７ｍＬ）を滴下し、室温で３０分攪拌した。反応溶液に亜硝酸イソアミル（０．４０ｍＬ）を滴下し、８０℃で終夜攪拌した。反応混合物に炭酸カリウム（１．６５ｇ）とメタノール（３０ｍＬ）を加え、６０℃で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜０：１）で精製し、題記化合物（４２４ｍｇ、収率７２％）を淡黄色非結晶性粉末として得た。ＭＳ：４００（ＭＨ＋）。
【０９６１】
参考例１８１  3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インダゾール
【０９６２】
【化２０３】
2011502958.tif 000205
【０９６３】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インダゾール（４０１ｍｇ）より、参考例１４０と同様にして、題記化合物（４０７ｍｇ、収率８５％）を淡黄色非結晶性粉末として得た。ＭＳ：４８０（ＭＨ＋＋１）。
【０９６４】
参考例１８２  3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-7-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インダゾール
【０９６５】
【化２０４】
2011502958.tif 000206
【０９６６】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インダゾール（４０５ｍｇ）より、参考例１７１と同様にして、題記化合物（３６８ｍｇ、収率８３％）を無色非結晶性粉末として得た。ＭＳ：５２４（ＭＨ＋＋１）。
【０９６７】
参考例１８３  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インダゾール-3-アミン
【０９６８】
【化２０５】
2011502958.tif 000207
【０９６９】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-7-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インダゾール（３６８ｍｇ）より、参考例１７５と同様にして、題記化合物（２９４ｍｇ、収率７６％）を無色非結晶性粉末として得た。ＭＳ：５３９（ＭＨ＋）。
【０９７０】
参考例１８４  2-アミノ-5-ブロモ-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル
【０９７１】
【化２０６】
2011502958.tif 000208
【０９７２】
2-アミノ-5-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾニトリル（１２．４８ｇ）より、参考例１２７と同様にして、題記化合物（７．０ｇ、収率３７％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：３２０（ＭＨ＋＋１）。
【０９７３】
参考例１８５  2-アミノ-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル
【０９７４】
【化２０７】
2011502958.tif 000209
【０９７５】
2-アミノ-5-ブロモ-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル（６．６８ｇ）より、参考例１３８と同様にして、題記化合物（７．２８ｇ、収率９５％）を淡黄色非結晶性粉末として得た。ＭＳ：３６６（ＭＨ＋）。
【０９７６】
参考例１８６  2-アミノ-5-ヒドロキシ-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル
【０９７７】
【化２０８】
2011502958.tif 000210
【０９７８】
2-アミノ-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル（６．２８ｇ）のメタノール溶液（２００ｍＬ）に氷冷下で1規定水酸化ナトリウム（１８ｍＬ）、過酸化水素（３５％、１．６ｍＬ）を滴下し、３０分攪拌した。１規定塩酸（３０ｍＬ）を加えて酸性とした後、飽和重曹水を加えて弱塩基性とした。水層を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（酢酸エチル−テトラヒドロフラン）で精製し、題記化合物（３．４１ｇ、収率７８％）を黄色結晶として得た。融点１４９−１５０℃。
【０９７９】
参考例１８７  2-アミノ-5-(ベンジルオキシ)-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル
【０９８０】
【化２０９】
2011502958.tif 000211
【０９８１】
2-アミノ-5-ヒドロキシ-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル（２０３ｍｇ）、トリブチルホスフィン（０．３９ｍＬ）、ベンジルアルコール（０．１２ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（３９９ｍｇ）を加え、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加え、不溶物をセライトろ過した。母液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：１）で精製し、題記化合物（３０５ｍｇ、収率１００％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：３４６（ＭＨ＋）。
【０９８２】
参考例１８８  5-(ベンジルオキシ)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【０９８３】
【化２１０】
2011502958.tif 000212
【０９８４】
2-アミノ-5-ヒドロキシ-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル（３５８ｍｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（３４２ｍｇ、収率５２％）を淡黄色非結晶性粉末として得た。ＭＳ：３６１（ＭＨ＋）。
【０９８５】
参考例１８９  N-[5-(ベンジルオキシ)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０９８６】
【化２１１】
2011502958.tif 000213
【０９８７】
5-(ベンジルオキシ)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン（３４２ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（４４７ｍｇ、収率１００％）を無色結晶として得た。融点１０９−１１０℃。
【０９８８】
参考例１９０  2-アミノ-5-イソプロポキシ-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル
【０９８９】
【化２１２】
2011502958.tif 000214
【０９９０】
2-アミノ-5-ヒドロキシ-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル（３００ｍｇ）、炭酸カリウム（２１２ｍｇ）、ヨウ化イソプロピル（０．１３ｍＬ）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（２００ｍＬ）を８０℃で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）に付した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）で精製し、題記化合物（１２９ｍｇ、収率３７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：２９８（ＭＨ＋）。
【０９９１】
参考例１９１  5-イソプロポキシ-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【０９９２】
【化２１３】
2011502958.tif 000215
【０９９３】
2-アミノ-5-イソプロポキシ-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル（１２１ｍｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（１０８ｍｇ、収率８４％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：３１３（ＭＨ＋）。
【０９９４】
参考例１９２  N-[5-イソプロポキシ-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【０９９５】
【化２１４】
2011502958.tif 000216
【０９９６】
5-イソプロポキシ-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン（８８．１ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（１０２ｍｇ、収率９７％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：３７２（ＭＨ＋）。
【０９９７】
参考例１９３  2-アミノ-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル
【０９９８】
【化２１５】
2011502958.tif 000217
【０９９９】
2-アミノ-5-ヒドロキシ-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル（３０３ｍｇ）、トリブチルホスフィン（０．６０ｍＬ）、(2R)-1-メトキシプロパン-2-オール（０．１８ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（６００ｍｇ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加え、不溶物をセライトろ過した。母液を減圧濃縮し、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：１）で精製した後、さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：４）で精製し、題記化合物（４０５ｍｇ、収率１００％）を褐色油状物として得た。ＭＳ：３２８（ＭＨ＋）。
【１０００】
参考例１９４  5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【１００１】
【化２１６】
2011502958.tif 000218
【１００２】
2-アミノ-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル（３６５ｍｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（１６０ｍｇ、収率４２％）を淡黄色非結晶性粉末として得た。ＭＳ：３４３（ＭＨ＋）。
【１００３】
参考例１９５  N-[5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【１００４】
【化２１７】
2011502958.tif 000219
【１００５】
5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン（１５４ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（１８８ｍｇ、収率９９％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：４０２（ＭＨ＋）。
【１００６】
参考例１９６  5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]-1H-インダゾール-3-アミン
【１００７】
【化２１８】
2011502958.tif 000220
【１００８】
(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸（６６０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に1-メチル-1H-イミダゾール-2-チオール（９１３ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．４５ｇ）、ピリジン（１ｍＬ）を加え室温で３日間攪拌した。不溶物をろ過により除去した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層は、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、黄色油状物を得た。得られた黄色油状物を1-ブタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（０．５ｍＬ）を加え１３０℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層は、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、題記化合物（１２０ｍｇ、収率１３％）を淡黄色結晶として得た。融点１７４℃。
【１００９】
参考例１９７  チオシアン酸 4-アミノ-3-シアノフェニル
【１０１０】
【化２１９】
2011502958.tif 000221
【１０１１】
2-アミノベンゾニトリル（１０．０ｇ）およびチオシアン酸カリウム（１２．３ｇ）のメタノール（１６０ｍＬ）溶液に臭素（４．６ｍＬ）を０℃で４０分かけて滴下した。反応懸濁液を室温で１時間攪拌した後、水（３００ｍＬ）に注ぎ込み、析出した結晶をろ取し、水洗し、乾燥した。得られた粗結晶を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、題記化合物（９．８９ｇ、収率６７％）を淡黄色結晶として得た。融点１２０−１２１℃
【１０１２】
参考例１９８  2-アミノ-5-(イソプロピルチオ)ベンゾニトリル
【１０１３】
【化２２０】
2011502958.tif 000222
【１０１４】
チオシアン酸 4-アミノ-3-シアノフェニル（３．８６ｇ）、2-ヨードプロパン（３．０ｍＬ）、４規定水酸化ナトリウム水溶液（５．８ｍＬ）および15-クラウン-5（０．４４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を室温で２時間攪拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（０．４６ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、題記化合物（３．９７ｇ、収率９４％）を淡黄色結晶として得た。融点６７−６８℃
【１０１５】
参考例１９９  5-(イソプロピルチオ)-1H-インダゾール-3-アミン
【１０１６】
【化２２１】
2011502958.tif 000223
【１０１７】
2-アミノ-5-(イソプロピルチオ)ベンゾニトリル（２．３７ｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（１．７７ｇ、収率６９％）を淡黄色結晶として得た。融点１６０−１６１℃。
【１０１８】
参考例２００  N-[5-(イソプロピルチオ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【１０１９】
【化２２２】
2011502958.tif 000224
【１０２０】
5-(イソプロピルチオ)-1H-インダゾール-3-アミン（１．００ｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（１．２９ｇ、収率１００％）を淡黄色結晶として得た。融点１６８−１７０℃。
【１０２１】
参考例２０１  2-アミノ-5-(イソブチルチオ)ベンゾニトリル
【１０２２】
【化２２３】
2011502958.tif 000225
【１０２３】
チオシアン酸 4-アミノ-3-シアノフェニル（３．０ｇ）とヨウ化イソブチル（２．４ｍＬ）より、参考例１９８と同様にして、題記化合物（２．８６ｇ、収率８１％）を黄色結晶として得た。融点５４−５５℃。
【１０２４】
参考例２０２  5-(イソブチルチオ)-1H-インダゾール-3-アミン
【１０２５】
【化２２４】
2011502958.tif 000226
【１０２６】
2-アミノ-5-(イソブチルチオ)ベンゾニトリル（３．２３ｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（１．７５ｇ、収率５０％）を淡黄色結晶として得た。融点１３８−１３９℃。
【１０２７】
参考例２０３  N-[5-(イソブチルチオ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【１０２８】
【化２２５】
2011502958.tif 000227
【１０２９】
5-(イソブチルチオ)-1H-インダゾール-3-アミン（３００ｍｇ）より、参考例３と同様にして、題記化合物（４４０ｍｇ、収率１００％）を淡黄色非結晶性粉末として得た。ＭＳ：２８１（ＭＨ＋）。
【１０３０】
参考例２０４  2-アミノ-5-(シクロペンチルチオ)ベンゾニトリル
【１０３１】
【化２２６】
2011502958.tif 000228
【１０３２】
チオシアン酸 4-アミノ-3-シアノフェニル（３．００ｇ）とヨウ化シクロペンチル（２．４ｍＬ）より、参考例１９８と同様にして、題記化合物（２．９９ｇ、収率８０％）を黄色結晶として得た。融点５９−６０℃。
【１０３３】
参考例２０５  5-(シクロペンチルチオ)-1H-インダゾール-3-アミン
【１０３４】
【化２２７】
2011502958.tif 000229
【１０３５】
2-アミノ-5-(シクロペンチルチオ)ベンゾニトリル（２．９９ｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（２７８ｍｇ、収率９％）を淡黄色結晶として得た。融点１６７−１６８℃。
【１０３６】
参考例２０６  チオシアン酸 4-アミノ-3-シアノ-5-メトキシフェニル
【１０３７】
【化２２８】
2011502958.tif 000230
【１０３８】
チオシアン酸ナトリウム（４．０６ｇ）のメタノール（７０ｍＬ）溶液に、−７０℃で臭素（１．３５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０分間攪拌した後、2-アミノ-3-メトキシベンゾニトリル（３．７１ｇ）を加えた。室温まで昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、析出結晶をろ取、水洗、乾燥し、題記化合物（４．２８ｇ、収率８４％）を無色結晶として得た。融点１２１−１２２℃。
【１０３９】
参考例２０７  2-アミノ-5-(イソプロピルチオ)-3-メトキシベンゾニトリル
【１０４０】
【化２２９】
2011502958.tif 000231
【１０４１】
チオシアン酸 4-アミノ-3-シアノ-5-メトキシフェニル（４．８６ｇ）、ヨウ化イソプロピル（３．２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および2-プロパノール（１０ｍＬ）の混合物に２規定水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｇ）を加え、反応混合物を室温で、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、題記化合物（４．７６ｇ、収率９０％）を無色結晶として得た。融点８１−８２℃。
【１０４２】
参考例２０８  2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-(イソプロピルチオ)ベンゾニトリル
【１０４３】
【化２３０】
2011502958.tif 000232
【１０４４】
2-アミノ-5-(イソプロピルチオ)-3-メトキシベンゾニトリル（３．７６ｇ）および三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液；５１．０ｍＬ）の混合物を室温で、終夜攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えて中和し、ジクロロメタン層を分取、濃縮し、残留物を得た。水層を酢酸エチルで抽出し、先の残留物と合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、題記化合物（２．４４ｇ、収率６９％）を黄色結晶として得た。融点１４５−１４６℃。
【１０４５】
参考例２０９  2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-(イソプロピルスルホニル)ベンゾニトリル
【１０４６】
【化２３１】
2011502958.tif 000233
【１０４７】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-(イソプロピルチオ)ベンゾニトリル（２．４４ｇ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物にオキソン（７．９１ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。残留するオキソンを亜硫酸ナトリウムで分解した後、濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留固体をイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、題記化合物（２．８１ｇ、収率９９％）を黄色結晶として得た。融点１６６−１６７℃。
【１０４８】
参考例２１０  2-アミノ-5-(イソプロピルスルホニル)-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル
【１０４９】
【化２３２】
2011502958.tif 000234
【１０５０】
2-ピリジン-2-イルエタノール（０．５５ｇ）、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８ｍＬ）の溶液に０℃で、塩化メタンスルホニル（０．３８ｍＬ）を加えた後、１時間攪拌した。析出固体をろ過により除去し、ろ液を濃縮し、淡黄色油状物を得た。得られた油状物、2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-(イソプロピルスルホニル)ベンゾニトリル（０．５５ｇ）、炭酸カリウム（０．４６ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物を７０℃で、５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、題記化合物（０．５９ｇ、収率５２％）を無色結晶として得た。融点１２２−１２３℃。
【１０５１】
参考例２１１  5-(イソプロピルスルホニル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【１０５２】
【化２３３】
2011502958.tif 000235
【１０５３】
2-アミノ-5-(イソプロピルスルホニル)-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル（０．５９ｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（０．３３ｇ、収率５４％）を黄色非結晶性粉末として得た。ＭＳ：３６１（ＭＨ＋）。
【１０５４】
参考例２１２  2-アミノ-5-(イソプロピルスルホニル)-3-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ベンゾニトリル
【１０５５】
【化２３４】
2011502958.tif 000236
【１０５６】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-(イソプロピルスルホニル)ベンゾニトリル（０．７３ｇ）、4-メチルベンゼンスルホン酸3-(メチルスルホニル)プロピル（１．０６ｇ）、炭酸カリウム（０．５０ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を７０℃で、終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、題記化合物（０．９５ｇ、収率８７％）を無色結晶として得た。融点１４２−１４３℃。
【１０５７】
参考例２１３  5-(イソプロピルスルホニル)-7-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インダゾール-3-アミン
【１０５８】
【化２３５】
2011502958.tif 000237
【１０５９】
2-アミノ-5-(イソプロピルスルホニル)-3-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ベンゾニトリル（０．９５ｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（０．８０ｇ、収率８１％）を淡黄色結晶として得た。融点２３３−２３５℃。
【１０６０】
参考例２１４  2-{[5-(イソプロピルスルホニル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド
【１０６１】
【化２３６】
2011502958.tif 000238
【１０６２】
5-(イソプロピルスルホニル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン（０．２３ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に０℃で1,1'-カルボノチオイルジピリジン-2(1H)-オン（０．１６ｇ）を加え、３０分間攪拌した後、濃アンモニア水（０．１９ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、黄色粗結晶を得た。得られた粗結晶、ブロモマロンアルデヒド（０．１１ｇ）、N,N-ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）およびエタノール（８ｍＬ）の混合物を６０℃で終夜攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、題記化合物（０．１５ｇ、収率６４％）を淡黄色結晶として得た。融点＞１８５℃（分解）。
【１０６３】
参考例２１５  5-(メチルチオ)ピリジン-2-カルボン酸エチル
【１０６４】
【化２３７】
2011502958.tif 000239
【１０６５】
2-ブロモ-5-(メチルチオ)ピリジン（５．４１ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．６０ｇ）、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（１．３７ｇ）、トリエチルアミン（１８．５ｍＬ）、エタノール（３０ｍＬ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物を７０℃、一酸化炭素雰囲気で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、題記化合物（４．７３ｇ、収率９１％）を黄色結晶として得た。融点４４−４６℃。
【１０６６】
参考例２１６  [5-(メチルチオ)ピリジン-2-イル]メタノール
【１０６７】
【化２３８】
2011502958.tif 000240
【１０６８】
5-(メチルチオ)ピリジン-2-カルボン酸エチル（４．７３ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（１．００ｇ）、エタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を５０℃で、終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製し、題記化合物（２．５３ｇ、収率６８％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：１５６（ＭＨ＋）。
【１０６９】
参考例２１７  2-アミノ-5-(イソプロピルスルホニル)-3-{[5-(メチルチオ)ピリジン-2-イル]メトキシ}ベンゾニトリル
【１０７０】
【化２３９】
2011502958.tif 000241
【１０７１】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-(イソプロピルスルホニル)ベンゾニトリル（０．３０ｇ）、[5-(メチルチオ)ピリジン-2-イル]メタノール（０．２０ｇ）、トリブチルホスフィン（０．６２ｍＬ）、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（０．６３ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物を室温で、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、題記化合物（０．３５ｇ、収率７８％）を無色結晶として得た。融点１５６−１５７℃。
【１０７２】
参考例２１８  5-(イソプロピルスルホニル)-7-{[4-(メチルチオ)ベンジル]オキシ}-1H-インダゾール-3-アミン
【１０７３】
【化２４０】
2011502958.tif 000242
【１０７４】
2-アミノ-5-(イソプロピルスルホニル)-3-{[5-(メチルチオ)ピリジン-2-イル]メトキシ}ベンゾニトリル（０．６９ｇ）より、参考例１０３と同様にして、題記化合物（０．４６ｇ、収率６７％）を黄色結晶として得た。融点２０８−２０９℃。
【１０７５】
参考例２１９  3-(ベンジルオキシ)-2-ニトロベンズアルデヒド オキシム
【１０７６】
【化２４１】
2011502958.tif 000243
【１０７７】
1-(ベンジルオキシ)-3-メチル-2-ニトロベンゼン（３９．８２ｇ）、亜硝酸ブチル（２２．０ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）の混合物に−１０〜０℃で、tert-ブトキシカリウム（４８．５ｇ）を徐々に加えた。反応混合物を０℃で、１時間攪拌した後、１０％クエン酸水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、題記化合物（３６．６２ｇ、収率８２％）を淡黄色結晶として得た。融点１４１−１４２℃。
【１０７８】
参考例２２０  3-(ベンジルオキシ)-2-ニトロベンゾニトリル
【１０７９】
【化２４２】
2011502958.tif 000244
【１０８０】
3-(ベンジルオキシ)-2-ニトロベンズアルデヒド オキシム（３６．４２ｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に０℃で、塩化チオニル（１０．８ｍＬ）を２０分かけて滴下した。０℃で１５分間攪拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、析出結晶を濾取、水洗、乾燥し、題記化合物（３１．６２ｇ、収率９３％）を黄色結晶として得た。融点９４−９５℃。
【１０８１】
参考例２２１  2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル
【１０８２】
【化２４３】
2011502958.tif 000245
【１０８３】
3-(ベンジルオキシ)-2-ニトロベンゾニトリル（５．００ｇ）、酢酸（１５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）の混合物を８０℃に加熱し、鉄粉（５．５０ｇ）を徐々に加えた。反応混合物を８０℃で１時間攪拌した後、不溶物をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、水を加えて、析出固体をろ取し、水洗、乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、題記化合物（３．０２ｇ、収率６９％）を黄色結晶として得た。融点１０２−１０３℃。
【１０８４】
参考例２２２  チオシアン酸 4-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-5-シアノフェニル
【１０８５】
【化２４４】
2011502958.tif 000246
【１０８６】
2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル（９．８９ｇ）より、参考例２０６と同様にして、題記化合物（１２．４ｇ、定量的）を淡黄色結晶として得た。融点１２９−１３０℃。
【１０８７】
参考例２２３  2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-5-(イソプロピルチオ)ベンゾニトリル
【１０８８】
【化２４５】
2011502958.tif 000247
【１０８９】
チオシアン酸 4-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-5-シアノフェニル（１２．００ｇ）より、参考例２０７と同様にして、題記化合物（１１．３５ｇ、収率８９％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：２９７（ＭＨ＋）。
【１０９０】
参考例２２４  2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-5-(イソプロピルスルホニル)ベンゾニトリル
【１０９１】
【化２４６】
2011502958.tif 000248
【１０９２】
2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-5-(イソプロピルチオ)ベンゾニトリル（１１．３５ｇ）より、参考例２０９と同様にして、題記化合物（１０．７２ｇ、収率８５％）を無色結晶として得た。融点１５１−１５２℃。
【１０９３】
参考例２２５  7-(ベンジルオキシ)-5-(イソプロピルスルホニル)-1H-インダゾール-3-アミン
【１０９４】
【化２４７】
2011502958.tif 000249
【１０９５】
2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-5-(イソプロピルスルホニル)ベンゾニトリル（１．００ｇ）、濃塩酸（８ｍＬ）および酢酸（８ｍＬ）の混合物に亜硝酸ナトリウム（０．２５ｇ）の水（３ｍＬ）溶液を−２〜０℃で１５分間かけて加えた後、０℃で３０分間攪拌した。得られた反応溶液を塩化スズ(ＩＩ)（１．７２ｇ）の濃塩酸（３ｍＬ）溶液に０℃で１０分間かけて加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物に８規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、析出した固体をろ過し、水洗した。得られた固体をテトラヒドロフランで溶出し、溶出液を濃縮した。得られた粗結晶をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：テトラヒドロフラン）で精製し、題記化合物（０．７３ｇ、収率６９％）を無色結晶として得た。融点１７９−１８０℃。
【１０９６】
参考例２２６  5-(イソプロピルスルホニル)-3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-7-オール
【１０９７】
【化２４８】
2011502958.tif 000250
【１０９８】
7-(ベンジルオキシ)-5-(イソプロピルスルホニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン（０．６４ｇ）、酢酸（２ｍＬ）および濃塩酸（１５ｍＬ）の混合物を６時間、加熱還流させた。反応混合物に水を加え、析出した結晶をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄、乾燥し、題記化合物（０．４６ｇ、収率９３％）を灰白色結晶として得た。融点＞２５０℃（分解）。
【１０９９】
参考例２２７  2-[5-(イソプロピルスルホニル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【１１００】
【化２４９】
2011502958.tif 000251
【１１０１】
5-(イソプロピルスルホニル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン（１．２５ｇ）、フタル酸（０．６０ｇ）、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール（１．２８ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）の混合物に室温で、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６０ｇ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、題記化合物（１．０２ｇ、収率６０％）を黄色アモルファス晶として得た。ＭＳ：４９１（ＭＨ＋）。
【１１０２】
参考例２２８  2-[5-(イソプロピルスルホニル)-1-(メトキシメチル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【１１０３】
【化２５０】
2011502958.tif 000252
【１１０４】
2-[5-(イソプロピルスルホニル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（１．０２ｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）の混合物に０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．１０ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物にクロロメチルメチルエーテル（０．１８ｍＬ）を０℃で１５分間かけて加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、題記化合物（０．８４ｇ、収率７７％）を淡黄色結晶として得た。融点１６０−１６１℃。
【１１０５】
参考例２２９  5-(イソプロピルスルホニル)-1-(メトキシメチル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【１１０６】
【化２５１】
2011502958.tif 000253
【１１０７】
2-[5-(イソプロピルスルホニル)-1-(メトキシメチル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（０．８４ｇ）、ヒドラジン１水和物（０．２４ｇ）およびエタノール（１２ｍＬ）の混合物を５０℃で１時間攪拌した。析出固体をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、題記化合物（１．０２ｇ、収率６０％）を黄色非結晶性粉末として得た。融点１４０−１４２℃。
【１１０８】
参考例２３０  tert-ブチル 3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-1-カルボキシラート
【１１０９】
【化２５２】
2011502958.tif 000254
【１１１０】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール（５．４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１当量）および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（１３８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５０ｍｌ）に溶解した。ジ-tert-ブチルジカーボネート（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１２．４ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の５〜５０％酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６．２ｇの生成物（９５％）を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (s, 9 H) 3.17 (s, 3 H) 7.14 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.51 (dd, J=8.08, 4.80 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.98 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 8.67 (dd, J=4.55, 1.52 Hz, 1 H). [M+] 計算値C24H21BrClN3O5S, 578; 実測値578。
【１１１１】
参考例２３１  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-N-(ピラジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【１１１２】
【化２５３】
2011502958.tif 000255
【１１１３】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール（１７４．９ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、１当量）、アミノピラジン（３９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)（１６ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１５当量）および炭酸セシウム（２１８ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ、２当量）を、脱気した無水1,4-ジオキサン（１０ｍｌ）中に懸濁した。混合物をＮ２下、１００℃で終夜加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の３３〜６６％酢酸エチルを溶出液として用いるＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９１．９ｍｇの生成物（５１％）を薄黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.21 (s, 3 H) 3.22 (s, 3 H) 5.62 (s, 2 H) 7.35 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.44 (dd, J=8.08, 4.80 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 8.06 (dd, J=8.21, 1.39 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=2.53, 1.52 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.62 (dd, J=4.55, 1.52 Hz, 1 H) 9.30 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 10.45 (s, 1 H). [M+H] 計算値C25H21ClN6O4S, 537; 実測値537。
【１１１４】
参考例２３２  4-アミノ-3-メチル-5-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)フェノール
【１１１５】
【化２５４】
2011502958.tif 000256
【１１１６】
2-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（２０ｍｌ）中攪拌溶液に、1N NaOH（２．５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）および３０％過酸化水素（０．３ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加し、混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物に1N HCl（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル−エーテルから再結晶して、３２８ｍｇの題記化合物（４５％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H) 4.05 (br. s., 2 H) 6.15 - 6.25 (m, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 6.90 - 7.22 (m, 2 H) 7.65 - 8.07 (m, 2 H) 8.51 - 8.83 (m, 1 H). [M+H] 計算値C14H15NO4S, 294; 実測値294。
【１１１７】
参考例２３３  7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-5-オール
【１１１８】
【化２５５】
2011502958.tif 000257
【１１１９】
4-アミノ-3-メチル-5-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)フェノール（９７．７ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍｌ）中に懸濁させた。酢酸カリウム（８２ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ、２．５当量）および無水酢酸（０．１４２ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ、４．５当量）を室温で混合物に添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。亜硝酸イソアミル（０．０５ｍｌ、０．３６６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を５０℃で３０分間攪拌した。ろ過およびエバポレーション後、残留物を、ヘキサン中の２０〜６６％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６８．１ｍｇの題記化合物（６７％）を褐色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.21 (s, 3 H) 6.58 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.93 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.96 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 9.34 (s, 1 H) 13.10 (s, 1 H). [M+H] 計算値C14H12N2O4S, 305; 実測値305。
【１１２０】
参考例２３４  7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-5-イル ピバラート
【１１２１】
【化２５６】
2011502958.tif 000258
【１１２２】
7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-5-オール（１．００５ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．５１ｍｌ、３．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびピバロイルクロリド（０．４３ｍｌ、３．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で添加した。混合物を室温で終夜攪拌し、酢酸エチルで希釈した。混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の５０〜６６％酢酸エチルで溶出するＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、９４３ｍｇの題記化合物（７４％）を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (s, 9 H) 3.20 (s, 3 H) 6.95 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.18 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 13.55 (s, 1 H). [M+H] 計算値C19H20N2O5S, 389; 実測値389。
【１１２３】
参考例２３５  3-ブロモ-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-5-イル ピバラート
【１１２４】
【化２５７】
2011502958.tif 000259
【１１２５】
7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-5-イル ピバラート（９４０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１当量）を、０℃にて無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。N-ブロモスクシンイミド（４５３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、混合物を０℃で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．１０６ｇの題記化合物（９８％）を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (s, 9 H) 3.21 (s, 3 H) 7.08 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.22 - 7.31 (m, 3 H) 7.95 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 13.97 (s, 1 H). [M+1+H] 計算値C19H19BrN2O5S, 469; 実測値469。
【１１２６】
参考例２３６  3-ブロモ-1-(メトキシメチル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-5-イル ピバラート
【１１２７】
【化２５８】
2011502958.tif 000260
【１１２８】
3-ブロモ-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-5-イル ピバラート（５６７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％油分散物、５４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した後、クロロメチルメチルエーテル（０．１１ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を混合物に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。反応を０℃の水で停止した。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の５〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４８０ｍｇの題記化合物（７８％）を無色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.29 (s, 9 H) 3.15 (s, 3 H) 3.22 (s, 3 H) 5.64 (s, 2 H) 7.15 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 3 H) 7.97 (d, J=8.84 Hz, 2 H). [M+1+H] 計算値C21H23BrN2O6S, 513; 実測値513。
【１１２９】
参考例２３７  1-(メトキシメチル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-5-イル ピバラート
【１１３０】
【化２５９】
2011502958.tif 000261
【１１３１】
3-ブロモ-1-(メトキシメチル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-5-イル ピバラート（４５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１当量）、3-アミノ-1-メチルピラゾール（１０３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)（４１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（７７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、０．１５当量）および炭酸セシウム（５７４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２当量）を、脱気した無水1,4-ジオキサン（１０ｍｌ）中に懸濁した。混合物をＮ２下、１００℃で終夜加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の３３〜６０％酢酸エチルを溶出液として用いるＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２６３ｍｇの生成物（５７％）を薄黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (s, 9 H) 3.13 (s, 3 H) 3.21 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 5.43 (s, 2 H) 6.57 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 9.52 (s, 1 H). [M+H] 計算値C25H29N5O6S, 528; 実測値528。
【１１３２】
参考例２３８  1-(メトキシメチル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-5-オール
【１１３３】
【化２６０】
2011502958.tif 000262
【１１３４】
1-(メトキシメチル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-5-イル ピバラート（１６３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（３ｍｌ）中攪拌溶液に、炭酸カリウム（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル中の０〜１０％ MeOHを溶出液として用いるＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１２７ｍｇの生成物（９２％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.21 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 5.34 (s, 2 H) 6.53 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.28 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 9.33 (s, 1 H) 9.39 (s, 1 H). [M+H] 計算値C20H21N5O5S, 444; 実測値444。
【１１３５】
参考例２３９  3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール
【１１３６】
【化２６１】
2011502958.tif 000263
【１１３７】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール（３１５ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中攪拌溶液に、炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびヨードメタン（０．３６ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で添加した。混合物を、５０℃で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の２５〜５０％酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２７３ｍｇの生成物（８４％）を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.22 (s, 3 H) 4.10 (s, 3 H) 7.36 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.46 (dd, J=8.08, 4.55 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.07 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 8.63 (dd, J=4.55, 1.52 Hz, 1 H). [M+1+H] 計算値C20H15BrClN3O3S, 494; 実測値494。
【１１３８】
参考例２４０  2-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-4-チオシアナトアニリン
【１１３９】
【化２６２】
2011502958.tif 000264
【１１４０】
チオシアン酸ナトリウム（２．９３ｇ、３６ｍｍｏｌ、２当量）を、−７８℃でメタノール（９０ｍｌ）に溶解した。臭素（１．１１ｍｌ、２１．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。2-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)アニリン（５ｇ、１８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後室温にした。反応が完了したら、溶液を氷水に注いだ。１０分後、淡いピンク色の沈殿物が生じ、これをろ過および乾燥して、４．６７ｇの題記化合物（７７％）を淡いピンク色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 (s, 3 H) 3.18 (s, 3 H) 5.5 (br. s, 2H) 7.02 - 7.14 (m, 2 H) 7.18 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 7.71 - 7.99 (m, 2 H) 1eq [M+H] 計算値C15H14N2O3S2, 335; 実測値335。
【１１４１】
参考例２４１  4-(イソプロピルチオ)-2-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)アニリン
【１１４２】
【化２６３】
2011502958.tif 000265
【１１４３】
2-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-4-チオシアナトアニリン（４．６７ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ、１当量）を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）および2-プロパノール（５０ｍｌ）に溶解した。2-ヨードプロパン（１．８９ｍｌ、１８．８７ｍｍｏｌ、１．３５当量）および2N NaOH（８．４ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）を、室温で溶液に添加した。室温で３０分間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（２６４ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、混合物を室温で１２時間攪拌した。完了したら、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した後、残留物をヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．７７ｇの題記化合物（３７％）を黄褐色固体として得た。[M+H] 計算値C17H21NO3S2, 352; 実測値352。
【１１４４】
参考例２４２  4-(イソプロピルスルホニル)-2-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)アニリン
【１１４５】
【化２６４】
2011502958.tif 000266
【１１４６】
4-(イソプロピルチオ)-2-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)アニリン（４．８４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１当量）を、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）、メタノール（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に溶解した。オキソン（９．３２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。固体亜硝酸ナトリウムを添加して、反応を停止した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサン中の３０〜８０％酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４．１３ｇの題記化合物を褐色固体（７８％）として得た。[M+H] 計算値C17H21NO5S2, 384; 実測値384。
【１１４７】
参考例２４３  5-(イソプロピルスルホニル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール
【１１４８】
【化２６５】
2011502958.tif 000267
【１１４９】
4-(イソプロピルスルホニル)-2-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)アニリン（４．１３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍｌ）に溶解した。酢酸カリウム（１．１６ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ、１．１当量）および無水酢酸（４．１ｍｌ、４３ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。亜硝酸イソアミル（２．８８ｍｌ、２１．６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を８０℃で１２時間加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥およびろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、固体炭酸カリウムを添加してN-アセチル基を除去した。ろ過およびエバポレーションの後、残留物を、ヘキサン中の３０〜１００％酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２．５ｇの題記化合物（５９％）を橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (dd, 6 H) 3.24 (s, 3 H) 3.32 (s, 1 H) 7.27 - 7.41 (m, 3 H) 7.98 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 8.27 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 14.05 (s, 1 H). [M+H] 計算値C17H18N2O5S2, 395; 実測値395。
【１１５０】
参考例２４４  3-ブロモ-5-(イソプロピルスルホニル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール
【１１５１】
【化２６６】
2011502958.tif 000268
【１１５２】
5-(イソプロピルスルホニル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール（２．５ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、１当量）を、無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）に０℃で溶解した。ＤＭＦ（５ｍｌ）中のN-ブロモスクシンイミド（１．１８ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、混合物を０℃で４時間攪拌した。さらに５０ｍｇのN-ブロモスクシンイミドを添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の３０〜１００％酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２．５ｇの題記化合物（８３％）を薄黄色オイルとして得た。[M+1+H] 計算値C17H17BrN2O5S2, 474; 実測値474。
【１１５３】
参考例２４５  tert-ブチル 3-ブロモ-5-(イソプロピルスルホニル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-1-カルボキシラート
【１１５４】
【化２６７】
2011502958.tif 000269
【１１５５】
3-ブロモ-5-(イソプロピルスルホニル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール（２．５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１当量）を、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）およびトリエチルアミン（８８０μｌ、６．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）に溶解した。ジ-tert-ブチルジカーボネート（１．２７ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ液を減圧下で濃縮して、２．１ｇの題記化合物を黄褐色固体（６８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 1.39 (s, 9 H) 3.20 (s, 3 H) 3.33 (s, 1 H) 3.57-3.72 (m, 1H) 7.20 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 8.05 (d, J=1.52 Hz, 1 H). [M+1+H] 計算値C22H25BrN2O7S2, 574; 実測値574。
【１１５６】
【化２６８】
2011502958.tif 000270
【１１５７】
【化２６９】
2011502958.tif 000271
【１１５８】
参考例２４６  3-ニトロ-1H-ピラゾール
【１１５９】
【化２７０】
2011502958.tif 000272
【１１６０】
1-ニトロピラゾール（１０ｇ、８８ｍｍｏｌ）を、６００ｍｌのアニソール中で、１４５℃で終夜加熱した。混合物を冷凍庫で冷却することにより、沈殿物を生成させた。沈殿物を回収して、５．０７５ｇの題記化合物を黄褐色固体（５１％）として得た。[M+H] 計算値C3H3N3O2, 114; 実測値114。
【１１６１】
参考例２４７  2-(メチルスルホニル)エチル 4-メチルベンゼンスルホナート
【１１６２】
【化２７１】
2011502958.tif 000273
【１１６３】
2-(メチルスルホニル)エタノール（２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１当量）およびp-トルエンスルホニルクロリド（３．３８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ピリジン（１０ｍｌ）中、室温で終夜攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥およびエバポレーション後、残留物を、ヘキサン中の２０〜８０％酢酸エチルを溶出液として用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．１ｇの生成物を無色オイル（２５％）として得た。[M+H] 計算値C10H14O5S2, 279; 実測値279。
【１１６４】
参考例２４８  1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール
【１１６５】
【化２７２】
2011502958.tif 000274
【１１６６】
3-ニトロ-1H-ピラゾール（４１０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１当量）、2-(メチルスルホニル)エチル 4-メチルベンゼンスルホナート（１．１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸カリウム（１．４９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、３当量）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で混合し、１２０℃で２０分間のマイクロ波照射に供した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で、次いで1N HClで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、６４０ｍｇの題記化合物（８１％）を薄黄色オイルとして得た。[M+H] 計算値C6H9N3O4S, 220; 実測値220。
【１１６７】
参考例２４９  1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1H-ピラゾール-3-アミン
【１１６８】
【化２７３】
2011502958.tif 000275
【１１６９】
1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール（４６０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解した。１０％ｗｔパラジウム炭素（１ｇ）を溶液に添加し、反応混合物を、Ｈ２ガス下、室温で終夜攪拌した。懸濁液をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して、４７０ｍｇの題記化合物(定量的)を薄黄色オイルとして得た。[M+H] 計算値C6H11N3O2S, 190 実測値190。
【１１７０】
参考例２５０  2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
【１１７１】
【化２７４】
2011502958.tif 000276
【１１７２】
3-ニトロ-1H-ピラゾール（３ｇ、２６ｍｍｏｌ、１当量）、2-クロロエタノール（２．２３ｇ、２７ｍｍｏｌ、１．０５当量）および炭酸カリウム（７．３２ｇ、５４ｍｍｏｌ、２当量）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中で混合した。混合物を、１２０℃で２０分間のマイクロ波照射に供した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサン中の２０〜６０％酢酸エチルを溶出液として用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２．４８ｇの題記化合物（５９％）を薄黄色オイルとして得た。[M+H] 計算値C5H7N3O3, 158 実測値158。
【１１７３】
参考例２５１  2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
【１１７４】
【化２７５】
2011502958.tif 000277
【１１７５】
2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール（２．４８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解した。１０％ｗｔ Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加し、懸濁液を水素ガス下、室温で終夜攪拌した。懸濁液をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮して、１．８ｇの題記化合物（９０％）を薄黄色オイルとして得た。[M+H] 計算値C5H9N3O, 128 実測値128。
【１１７６】
参考例２５２  1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-1H-ピラゾール-3-アミン
【１１７７】
【化２７６】
2011502958.tif 000278
【１１７８】
2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール（１．８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１当量）、tert-ブチルジメチルシリルクロリド（１０．６ｇ、７１ｍｍｏｌ、５当量）およびイミダゾール（９．６ｇ、１４１ｍｍｏｌ、１０当量）を、ＤＭＦ（７ｍｌ）中、室温で終夜攪拌した。固体をろ過により除去し、ろ液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサン中の３０〜９０％酢酸エチルを溶出液として用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２．１ｇの題記化合物（６１％）を褐色オイルとして得た。[M+H] 計算値C11H23N3O8S2, 242 実測値242。
【１１７９】
参考例２５３  メチル 2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アセタート
【１１８０】
【化２７７】
2011502958.tif 000279
【１１８１】
題記化合物を、3-ニトロ-1H-ピラゾールおよびメチル クロロアセタートを用いて、参考例２０および２１に概説した手順に従って調製した。[M+H] 計算値C6H9N3O2, 156; 実測値156。
【１１８２】
参考例２５４  tert-ブチル 2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エチルカルバマート
【１１８３】
【化２７８】
2011502958.tif 000280
【１１８４】
題記化合物を、3-ニトロ-1H-ピラゾールおよびtert-ブチル 2-ヒドロキシエチルカルバマートを用いて、参考例２０および２１に概説した手順に従って調製した。[M+H] 計算値C10H18N4O2, 227; 実測値227。
【１１８５】
参考例２５５  1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン
【１１８６】
【化２７９】
2011502958.tif 000281
【１１８７】
題記化合物を、3-ニトロ-1H-ピラゾールおよび(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノールを用いて、参考例２０および２１に概説した手順に従って調製した。[M+H] 計算値C9H15N3O2, 198; 実測値198。
【１１８８】
参考例２５６  1-メトキシ-3-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール
【１１８９】
【化２８０】
2011502958.tif 000282
【１１９０】
3-ニトロ-1H-ピラゾール（３ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１当量）、3-クロロ-1-メトキシ-2-プロパノール（３．９２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ヨウ化カリウム（５ｍｇ、ｃａｔ．）および炭酸セシウム（１７．２ｇ、５３．１ｍｍｏｌ、２当量）を1,4-ジオキサン（１８ｍｌ）中で混合した。混合物を、１２０℃で３０分間のマイクロ波照射に供した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の１０〜６０％酢酸エチルを溶出液として用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２．７４ｇの題記化合物（５１％）を黄色オイルとして得た。[M+H] 計算値C7H11N3O4202, 実測値202。
【１１９１】
参考例２５７  1-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール
【１１９２】
【化２８１】
2011502958.tif 000283
【１１９３】
1-メトキシ-3-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール（２．７４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１当量）を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解した。１０％ｗｔパラジウム炭素（１ｇ）を添加し、混合物を水素でパージした。混合物を水素下、室温で終夜攪拌し、次いでセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、１．４１ｇの題記化合物（６０％）を無色オイルとして得た。[M+H] 計算値C7H13N3O2 172、実測値172。
【１１９４】
参考例２５８  1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メトキシプロピル)-1H-ピラゾール-3-アミン
【１１９５】
【化２８２】
2011502958.tif 000284
【１１９６】
題記化合物を、1-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オールを用いて、参考例２３に概説した手順に従って調製した。[M+H] 計算値C13H27N3O2Si, 286; 実測値286。
【１１９７】
参考例２５９  1-(3-メチルブタ-2-エニル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール
【１１９８】
【化２８３】
2011502958.tif 000285
【１１９９】
3-ニトロ-1H-ピラゾール（３ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１当量）、1-クロロ-3-メチルブタ-2-エン（４．１６ｇ、３９．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ヨウ化カリウム（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．００１当量）および炭酸セシウム（１７．２ｇ、５３ｍｍｏｌ、２当量）を1,4-ジオキサン（３０５ｍｌ）中で混合した。混合物を１２０℃で３０分間のマイクロ波照射に供した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４．１８ｇの題記化合物（８７％）を褐色オイルとして得た。[M+H] 計算値C8H11N3O2, 182 実測値182。
【１２００】
参考例２６０  3-メチル-1-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2,3-ジオール
【１２０１】
【化２８４】
2011502958.tif 000286
【１２０２】
1-(3-メチルブタ-2-エニル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール（３．６４６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１当量）、水中の２．５ｗｔ％四酸化オスミウム（３ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ、０．０２当量)およびN-メチルモルホリン-N-オキシド（２．３６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトン：水の３：１混合物（１２ｍｌ）中、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および1N HClで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、３．３ｇの題記化合物（７６％）を褐色固体として得た。[M+H] 計算値C8H13N3O4, 216 実測値216。
【１２０３】
参考例２６１  3-ニトロ-1-((2,2,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール
【１２０４】
【化２８５】
2011502958.tif 000287
【１２０５】
3-メチル-1-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2,3-ジオール（７００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１当量）、2,2-ジメトキシプロパン（４ｍｌ、３２．６ｍｍｏｌ、１０当量）、およびp-トルエンスルホン酸（２４８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．４当量）をアセトン（５ｍｌ）中、室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の１０〜７０％酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７３０ｍｇの題記化合物（８７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (s, 3 H) 1.23 (s, 3 H) 1.27 (s, 3 H) 1.36 (s, 3 H) 4.18 (dd, J=9.22, 3.16 Hz, 1 H) 4.34 - 4.43 (m, 1 H) 4.45 - 4.56 (m, 1 H) 7.08 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=2.78 Hz, 1 H). [M+H] 計算値C11H17N3O4, 256 実測値256。
【１２０６】
参考例２６２  1-((2,2,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン
【１２０７】
【化２８６】
2011502958.tif 000288
【１２０８】
3-ニトロ-1-((2,2,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール（７４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル：メタノールの１：１混合物（１０ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。水（１ｍｌ）中のRaney 2800ニッケルスラリーを添加した。ヒドラジン一水和物（１ｍｌ）を滴下し、発泡がおさまった後、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、５４３ｍｇの題記化合物（８３％）を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (d, J=4.80 Hz, 6 H) 1.22 (s, 3 H) 1.34 (s, 3 H) 3.88 - 4.02 (m, 2 H) 4.02 - 4.14 (m, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 5.37 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.27 Hz, 1 H). [M+H] 計算値C11H19N3O2, 226 実測値226。
【１２０９】
実施例１  N-1,3-チアゾール-2-イル-5-(2-チエニル)-1H-インダゾール-3-アミン
【１２１０】
【化２８７】
2011502958.tif 000289
【１２１１】
N-[5-(2-チエニル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（３８３ｍｇ）のエタノール−水の混合溶液（８ｍＬ−２ｍＬ）に1,2-ジクロロエチルエチルエーテル（０．６６ｍＬ）を加え、９０℃で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（テトラヒドロフラン−ジイソプロピルエーテル）し、題記化合物（７４．７ｍｇ、収率１８％）を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.01 (d, J=3.41 Hz, 1 H) 7.05 - 7.21 (m, 1 H) 7.24 - 7.55 (m, 4 H) 7.71 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 11.40 (brs, 1 H) 12.42 (s, 1 H).
【１２１２】
実施例２  N-1,3-チアゾール-2-イル-5-(3-チエニル)-1H-インダゾール-3-アミン
【１２１３】
【化２８８】
2011502958.tif 000290
【１２１４】
N-[5-(3-チエニル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（３１６ｍｇ）のエタノール−１規定塩酸（１０ｍＬ−３ｍＬ）溶液に、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン（０．２８ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で塩基性とし、酢酸エチル−テトラヒドロフランで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（テトラヒドロフラン）し、題記化合物（９３．２ｍｇ、収率２７％）を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.01 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=4.92 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=4.92, 3.03 Hz, 1 H) 7.70 - 7.83 (m, 2 H) 8.49 (s, 1 H) 11.31 (brs, 1 H) 12.36 (s, 1 H).
【１２１５】
実施例３  N,5-ジ-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１２１６】
【化２８９】
2011502958.tif 000291
【１２１７】
N-[5-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（２９．１ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（３．６ｍｇ、収率１１％）を無色結晶として得た。ＭＳ：３００（ＭＨ＋）。
【１２１８】
実施例４  5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１２１９】
【化２９０】
2011502958.tif 000292
【１２２０】
N-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（２９．３ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（１２．５ｍｇ、収率３９％）を無色結晶として得た。ＭＳ：２９７（ＭＨ＋）。
【１２２１】
実施例５  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１２２２】
【化２９１】
2011502958.tif 000293
【１２２３】
N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（３１１ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（７９．５ｍｇ、収率２４％）を無色結晶として得た。ＭＳ：３２８（ＭＨ＋）。
【１２２４】
実施例６  5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１２２５】
【化２９２】
2011502958.tif 000294
【１２２６】
N-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（３２７ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（１０９ｍｇ、収率２４％）を無色結晶として得た。ＭＳ：２９７（ＭＨ＋）。
【１２２７】
実施例７  5-(2-クロロフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１２２８】
【化２９３】
2011502958.tif 000295
【１２２９】
N-[5-(2-クロロフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（２１４ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（１６５ｍｇ、収率７１％）を無色結晶として得た。ＭＳ：３２７（ＭＨ＋）。
【１２３０】
実施例８  5-(3-メチルピリジン-2-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１２３１】
【化２９４】
2011502958.tif 000296
【１２３２】
N-[5-(3-メチルピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（１００ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（８２ｍｇ、収率７６％）を無色結晶として得た。ＭＳ：３０８（ＭＨ＋）。
【１２３３】
実施例９  5-(3-フルオロピリジン-2-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１２３４】
【化２９５】
2011502958.tif 000297
【１２３５】
N-[5-(3-フルオロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（１６２ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（１１０ｍｇ、収率７６％）を無色結晶として得た。融点２６４−２６５℃。
【１２３６】
実施例１０  5-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１２３７】
【化２９６】
2011502958.tif 000298
【１２３８】
N-[5-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（６５．７ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（４３．０ｍｇ、収率６０％）を無色結晶として得た。融点＞２５０℃。
【１２３９】
実施例１１  5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１２４０】
【化２９７】
2011502958.tif 000299
【１２４１】
N-[5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（３５．７ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（２３．０ｍｇ、収率３４％）を無色結晶として得た。融点１９１−１９３℃。
【１２４２】
実施例１２  5-(4-クロロピリジン-3-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１２４３】
【化２９８】
2011502958.tif 000300
【１２４４】
N-[5-(4-クロロピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（１０７ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（６９．５ｍｇ、収率６０％）を無色結晶として得た。融点＞２８５℃。
【１２４５】
実施例１３  2-[3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-5-イル]ニコチノニトリル
【１２４６】
【化２９９】
2011502958.tif 000301
【１２４７】
N-[5-(3-シアノピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（８７．１ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（６２ｍｇ、収率６６％）を無色結晶として得た。融点＞２８５℃。
【１２４８】
実施例１４  tert-ブチル 2-[3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-5-イル]ニコチナート
【１２４９】
【化３００】
2011502958.tif 000302
【１２５０】
2-{3-[(アミノカルボノチオイル)アミノ]-1H-インダゾール-5-イル}ニコチン酸 tert-ブチル（１０１ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（６９ｍｇ、収率６４％）を無色結晶として得た。融点２３８−２３９℃。
【１２５１】
実施例１５  5-ピリジン-2-イル-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１２５２】
【化３０１】
2011502958.tif 000303
【１２５３】
5-ピリジン-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン（４１．８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に０℃で1,1'-カルボノチオイルジピリジン-2(1H)-オン（５２ｍｇ）を加え、３０分間攪拌した後、濃アンモニア水（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、黄色粗結晶を得た。得られた粗結晶、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン（０．０９ｍＬ）、１規定塩酸（１．５ｍＬ）およびエタノール（４．５ｍＬ）の混合物を終夜、加熱還流させた。反応混合物を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、題記化合物（２９ｍｇ、収率５０％）を無色結晶として得た。融点２３４−２３６℃。
【１２５４】
実施例１６  5-[3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)ピリジン-2-イル]-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１２５５】
【化３０２】
2011502958.tif 000304
【１２５６】
N-{5-[3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)ピリジン-2-イル]-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素（２３２ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（８９ｍｇ、収率３６％）を無色結晶として得た。融点１４９−１５０℃。
【１２５７】
実施例１７  2-[3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-5-イル]ニコチン酸
【１２５８】
【化３０３】
2011502958.tif 000305
【１２５９】
tert-ブチル2-[3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-5-イル]ニコチナート（６０ｍｇ）に４規定塩化水素−酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して題記化合物（５８．５ｍｇ、収率１００％）を淡黄色結晶として得た。融点２６７−２６８℃。
【１２６０】
実施例１８  5-(3-アミノピリジン-2-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１２６１】
【化３０４】
2011502958.tif 000306
【１２６２】
2-[3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-5-イル]ニコチン酸 （８３ｍｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）にトリエチルアミン（０．１１ｍＬ）およびジフェニルリン酸アジド（０．０５９ｍＬ）を加え、室温で1時間攪拌した。水を加え、１００℃で終夜攪拌した。放冷後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、題記化合物（１３．３ｍｇ、収率１８％）を無色固体として得た。融点２８２−２８３℃。
【１２６３】
実施例１９  N-(ピリジン-2-イルメチル)-3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-5-スルホンアミド
【１２６４】
【化３０５】
2011502958.tif 000307
【１２６５】
3-[(アミノカルボノチオイル)アミノ]-N-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インダゾール-5-スルホンアミド（２５８ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（１４８ｍｇ、収率５４％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：３８７（ＭＨ＋）。
【１２６６】
実施例２０  5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１２６７】
【化３０６】
2011502958.tif 000308
【１２６８】
N-[5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（２５２ｍｇ）のエタノール−１規定塩酸（６ｍＬ−２ｍＬ）溶液に、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン（０．１９ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で塩基性とし、酢酸エチル−テトラヒドロフランで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（エタノール）し、題記化合物（２１０ｍｇ、収率７８％）を無色結晶として得た。ＭＳ：３４９（ＭＨ＋）、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 - 1.82 (4 H, m) 2.99 - 3.26 (4 H, m) 7.05 (1 H, d, J=3.8 Hz) 7.38 (1 H, d, J=3.4 Hz) 7.58 (1 H, d, J=8.7 Hz) 7.73 (1 H, dd, J=8.9, 1.7 Hz) 8.78 (1 H, s) 11.58 (1 H, br. s.) 12.84 (1 H, br. s.)。
【１２６９】
実施例２１  7-ピリジン-4-イル-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１２７０】
【化３０７】
2011502958.tif 000309
【１２７１】
N-(7-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イル)チオ尿素（２８０ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（３５９ｍｇ、収率１００％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２９４（ＭＨ＋）。
【１２７２】
実施例２２  5-プロピル-N-1,3-チアゾール-2-イル-7-(2-チエニル)-1H-インダゾール-3-アミン
【１２７３】
【化３０８】
2011502958.tif 000310
【１２７４】
N-[5-プロピル-7-(2-チエニル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（３０ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（１８．３ｍｇ、収率５７％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：３４１（ＭＨ＋）。
【１２７５】
実施例２３  5-プロピル-7-ピリジン-3-イル-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１２７６】
【化３０９】
2011502958.tif 000311
【１２７７】
N-(5-プロピル-7-ピリジン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)チオ尿素（１５６ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（１１４．４ｍｇ、収率６８％）を無色結晶として得た。ＭＳ：３３６（ＭＨ＋）。
【１２７８】
実施例２４  5-プロピル-7-[(E)-2-ピリジン-4-イルビニル]-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１２７９】
【化３１０】
2011502958.tif 000312
【１２８０】
N-{5-プロピル-7-[(E)-2-ピリジン-4-イルビニル]-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素（６９．７ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（５４．３ｍｇ、収率７３％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：３６２（ＭＨ＋）。
【１２８１】
実施例２５  5-プロピル-N,7-ジ-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１２８２】
【化３１１】
2011502958.tif 000313
【１２８３】
N-[5-プロピル-7-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（２２４ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（１８０ｍｇ、収率７５％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：３４２（ＭＨ＋）。
【１２８４】
実施例２６  5-プロピル-7-ピリジン-4-イル-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１２８５】
【化３１２】
2011502958.tif 000314
【１２８６】
N-(5-プロピル-7-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イル)チオ尿素（６１．１ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（４６．２ｍｇ、収率７０％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：３３６（ＭＨ＋）。
【１２８７】
実施例２７  7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-プロピル-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１２８８】
【化３１３】
2011502958.tif 000315
【１２８９】
N-[7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-プロピル-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（５５．３ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（３４．５ｍｇ、収率５８％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：３３９（ＭＨ＋）。
【１２９０】
実施例２８  7-(1-ベンゾチエン-2-イル)-5-プロピル-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１２９１】
【化３１４】
2011502958.tif 000316
【１２９２】
N-[7-(1-ベンゾチエン-2-イル)-5-プロピル-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（４０．６ｍｇ）のエタノール−１規定塩酸（３ｍＬ−１ｍＬ）溶液に、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン（０．０４ｍＬ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で塩基性とし、酢酸エチル−テトラヒドロフランで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（テトラヒドロフラン−ジイソプロピルエーテル）し、題記化合物（２０．９ｍｇ、収率４９％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：３９１（ＭＨ＋）、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (3 H, t, J=7.3 Hz) 1.59 - 1.81 (2 H, m) 2.73 (2 H, t, J=7.4 Hz) 7.03 (1 H, d, J=3.6 Hz) 7.36 - 7.53 (4 H, m) 7.83 - 7.92 (1 H, m) 7.96 - 8.12 (3 H, m) 11.38 (1 H, s) 12.61 (1 H, s)。
【１２９３】
実施例２９  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１２９４】
【化３１５】
2011502958.tif 000317
【１２９５】
N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（８８．６ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（４７．５ｍｇ、収率５０％）を無色結晶として得た。ＭＳ：３４２（ＭＨ＋）。
【１２９６】
実施例３０  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-エチル-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１２９７】
【化３１６】
2011502958.tif 000318
【１２９８】
N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-エチル-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（１００ｍｇ）のエタノール−１規定塩酸（３ｍＬ−１ｍＬ）溶液に、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン（０．０９１ｍＬ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で塩基性とし、酢酸エチル−テトラヒドロフランで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）に付し、得られた粗結晶を再結晶（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）し、題記化合物（６６ｍｇ、収率６２％）を無色結晶として得た。ＭＳ：３５６（ＭＨ＋）、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (3 H, t, J=7.2 Hz) 4.37 (2 H, q, J=7.0 Hz) 7.01 (1 H, d, J=3.6 Hz) 7.37 (1 H, d, J=3.6 Hz) 7.43 (1 H, dd, J=8.1, 4.5 Hz) 7.61 - 7.67 (1 H, m) 7.70 - 7.79 (1 H, m) 8.06 (1 H, dd, J=8.0, 1.4 Hz) 8.55 (1 H, s) 8.65 (1 H, dd, J=4.7, 1.5 Hz) 11.52 (1 H, s)。
【１２９９】
実施例３１  1-ベンジル-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１３００】
【化３１７】
2011502958.tif 000319
【１３０１】
N-[1-ベンジル-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（１００ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（６４．２、収率６０％）を無色結晶として得た。ＭＳ：４１８（ＭＨ＋）。
【１３０２】
実施例３２  (2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)メタノール
【１３０３】
【化３１８】
2011502958.tif 000320
【１３０４】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（１．６７ｇ）のエタノール−テトラヒドロフラン懸濁液（１０ｍＬ−２０ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（２６６ｍｇ）を氷冷下で加え、３時間室温で攪拌した。水を加え、有機溶媒を減圧留去した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、テトラヒドロフラン−酢酸エチルに溶解させ、飽和重曹水、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、析出した固体を酢酸エチルで洗浄して題記化合物（９２７ｍｇ、収率５５％）を無色固体として得た。さらに、母液を濃縮し、析出した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して題記化合物（３０４ｍｇ、収率１８％）を無色結晶として得た。ＭＳ：３５８（ＭＨ＋）。
【１３０５】
実施例３３  N-{5-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【１３０６】
【化３１９】
2011502958.tif 000321
【１３０７】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（７９．８ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に1-アセチルピペラジン（３５ｍｇ）とトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（１４３ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗結晶を再結晶（テトラヒドロフラン−酢酸エチル）し、題記化合物（６８．７ｍｇ、収率６６％）を無色固体として得た。ＭＳ：４６８（ＭＨ＋）。
【１３０８】
実施例３４  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-3-アミン
【１３０９】
【化３２０】
2011502958.tif 000322
【１３１０】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）にモルホリン（５１ｍｇ）とトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（２７０ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗結晶を再結晶（テトラヒドロフラン−酢酸エチル）し、題記化合物（９５．７ｍｇ、収率５８％）を無色結晶として得た。融点２１７℃、ＭＳ：４２７（ＭＨ＋）、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.39-2.42 (m, 4H) 3.57-3.63 (m, 6H) 7.17 (s, 1H) 7.42 (dd, 1H, J=8.1, 4.8 Hz) 7.49 (d, 1H, J=8.7 Hz) 7.70 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz) 8.06 (dd, 1H, J=8.1, 1.5 Hz) 8.54(s, 1H) 8.64 (dd, 1H, J=4.5, 1.5 Hz) 11.32 (s, 1H) 12.46 (s, 1H)。
【１３１１】
実施例３５  N-{5-[(ベンジルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【１３１２】
【化３２１】
2011502958.tif 000323
【１３１３】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（１５０ｍｇ）とベンジルアミン（６３ｍｇ）より、実施例３３と同様にして、題記化合物（８７ｍｇ、収率４３％）を無色結晶として得た。融点１５９℃
【１３１４】
実施例３６  N-[5-(1,4'-ビピペリジン-1'-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【１３１５】
【化３２２】
2011502958.tif 000324
【１３１６】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（１５０ｍｇ）と1,4'-ビピペリジン（９８ｍｇ）より、実施例３３と同様にして、題記化合物（１１１ｍｇ、２８％）を無色結晶として得た。融点１６７℃。
【１３１７】
実施例３７  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-3-アミン
【１３１８】
【化３２３】
2011502958.tif 000325
【１３１９】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（１０７ｍｇ）とジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．３ｍＬ）より、実施例３３と同様にして、題記化合物（６７．２ｍｇ、収率５８％）を無色結晶として得た。融点２８３−２８５℃。
【１３２０】
実施例３８  N-(5-{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【１３２１】
【化３２４】
2011502958.tif 000326
【１３２２】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（１５２ｍｇ）とベンジル（メチル）アミン（０．０６７ｍＬ）より、実施例３３と同様にして、題記化合物（１２２ｍｇ、収率６２％）を無色結晶として得た。融点２２３−２２４℃
【１３２３】
実施例３９  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(5-{[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【１３２４】
【化３２５】
2011502958.tif 000327
【１３２５】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（１５７ｍｇ）、メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミン塩酸塩（０．０８４ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．０８７ｍＬ）より、実施例３３と同様にして、題記化合物（１０２ｍｇ、収率５０％）を無色結晶として得た。融点＞２５０℃。
【１３２６】
実施例４０  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-3-アミン  3塩酸塩
【１３２７】
【化３２６】
2011502958.tif 000328
【１３２８】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-3-アミン（３０．４ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１ｍＬ）に４規定塩化水素−酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、攪拌した後、減圧濃縮した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して題記化合物（３３．２ｍｇ、収率８５％）を淡黄色結晶として得た。融点２０２−２０４℃。
【１３２９】
実施例４１  N-(5-{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン  3塩酸塩
【１３３０】
【化３２７】
2011502958.tif 000329
【１３３１】
N-(5-{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン（５９．７ｍｇ）より、実施例４０と同様にして、題記化合物（７２．６ｍｇ、収率９８％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：４６１（ＭＨ＋−３ＨＣｌ）。
【１３３２】
実施例４２  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(5-{[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン  4塩酸塩
【１３３３】
【化３２８】
2011502958.tif 000330
【１３３４】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(5-{[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン（４６．５ｍｇ）より、実施例４０と同様にして、題記化合物（５７．５ｍｇ、収率９５％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：４６２（ＭＨ＋−４ＨＣｌ）。
【１３３５】
実施例４３  8-[(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-4(3H)-オン
【１３３６】
【化３２９】
2011502958.tif 000331
【１３３７】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（１００ｍｇ）、ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-4(3H)１塩酸塩（６７ｍｇ）、およびトリエチルアミン（０．０７０ｍＬ）より、実施例３３と同様にして、題記化合物（２７ｍｇ、収率１９％）を無色結晶として得た。融点１６６℃。
【１３３８】
実施例４４  7-[(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
【１３３９】
【化３３０】
2011502958.tif 000332
【１３４０】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（１００ｍｇ）、ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン１塩酸塩（６２ｍｇ）、およびトリエチルアミン（０．０７０ｍＬ）より、実施例３３と同様にして、題記化合物（３７ｍｇ、収率２８％）を無色結晶として得た。融点１６４℃。
【１３４１】
実施例４５  2-{4-[(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチルアセトアミド
【１３４２】
【化３３１】
2011502958.tif 000333
【１３４３】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（１００ｍｇ）とN,N-ジメチル-2-ピペラジン-1-イルアセトアミド（８７ｍｇ）より、実施例３３と同様にして、題記化合物（１０３ｍｇ、収率４８％）を無色結晶として得た。融点１６６℃。
【１３４４】
実施例４６  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-[5-(チオモルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-3-アミン
【１３４５】
【化３３２】
2011502958.tif 000334
【１３４６】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（１５０ｍｇ）とチオモルホリン（０．０５１ｍＬ）より、実施例３３と同様にして、題記化合物（１１９ｍｇ、収率６４％）を無色結晶として得た。融点２０６−２０８℃。
【１３４７】
実施例４７  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-{5-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-3-アミン
【１３４８】
【化３３３】
2011502958.tif 000335
【１３４９】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（１５０ｍｇ）とチオモルホリン 1,1-ジオキシド（６８ｍｇ）より、実施例３３と同様にして、題記化合物（１１３ｍｇ、収率５７％）を無色結晶として得た。融点＞２５０℃。
【１３５０】
実施例４８  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-[5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-3-アミン
【１３５１】
【化３３４】
2011502958.tif 000336
【１３５２】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（１５０ｍｇ）と1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン（０．０６５ｍＬ）より、実施例３３と同様にして、題記化合物（１２６ｍｇ、収率６２％）を淡黄色結晶として得た。融点２２０−２２２℃。
【１３５３】
実施例４９  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(5-{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【１３５４】
【化３３５】
2011502958.tif 000337
【１３５５】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（１５１ｍｇ）、N-メトキシメタンアミン塩酸塩（６２ｍｇ）、およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ）より、実施例３３と同様にして、題記化合物（５３．５ｍｇ、収率３１％）を無色結晶として得た。融点２３０−２３２℃。
【１３５６】
実施例５０  N-(5-{[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【１３５７】
【化３３６】
2011502958.tif 000338
【１３５８】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（１５４ｍｇ）とビス(2-メトキシエチル)アミン（０．０７７ｍＬ）より、実施例３３と同様にして、題記化合物（１０３ｍｇ、収率５１％）を無色結晶として得た。融点２５０−２５１℃。
【１３５９】
実施例５１  1-[(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペリジン-4-オン
【１３６０】
【化３３７】
2011502958.tif 000339
【１３６１】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-[5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-3-アミン（７４ｍｇ）の６規定塩酸溶液（２ｍＬ）を８０〜９０℃で６時間攪拌した。飽和重曹水を加えて塩基性とし、酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗結晶を再結晶（酢酸エチル）し、題記化合物（３０．３ｍｇ、収率４５％）を無色固体として得た。融点１８７−１８８℃。
【１３６２】
実施例５２  1-[(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペリジン-4-オール
【１３６３】
【化３３８】
2011502958.tif 000340
【１３６４】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（１５４ｍｇ）とピペリジン-4-オール（５３ｍｇ）より、実施例３３と同様にして、題記化合物（５４．６ｍｇ、収率２９％）を無色結晶として得た。融点１４０−１４２℃。
【１３６５】
実施例５３  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-{5-[(メチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-3-アミン
【１３６６】
【化３３９】
2011502958.tif 000341
【１３６７】
[(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]メチルカルバミン酸 tert-ブチル（５１．１ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１ｍＬ）に４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。減圧濃縮し、粉末をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。粉末に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（テトラヒドロフラン−酢酸エチル）し、題記化合物（１２．２ｍｇ、収率３０％）を無色結晶として得た。融点２００−２０１℃。
【１３６８】
実施例５４  (2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)アセトニトリル
【１３６９】
【化３４０】
2011502958.tif 000342
【１３７０】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-{[5-(シアノメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル（１２．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルで希釈した。飽和重曹水を加えて塩基性とし、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部を減圧濃縮後、粗結晶を再結晶（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）し、題記化合物（１．３ｍｇ、収率１３％）を無色結晶として得た。ＭＳ：３６７（ＭＨ＋）
【１３７１】
実施例５５  エチル (2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)アセタート
【１３７２】
【化３４１】
2011502958.tif 000343
【１３７３】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン（１．０７ｇ）と3-ブロモ-4-オキソブタン酸エチル（０．８８６ｇ）のエタノール溶液（３０ｍＬ）を終夜加熱還流した。飽和重曹水を加え、テトラヒドロフラン−酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、析出した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して題記化合物（１．０７６ｇ、収率７４％）を無色固体として得た。融点２５９−２６１℃。
【１３７４】
実施例５６  (2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸
【１３７５】
【化３４２】
2011502958.tif 000344
【１３７６】
エチル (2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)アセタート（７６２ｍｇ）の濃塩酸懸濁液（２０ｍＬ）を２時間加熱還流した。減圧濃縮し、水で希釈し、飽和重曹水を加えて塩基性とした。水層を酢酸エチルで洗浄した後、１規定塩酸で中性とした。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（酢酸エチル）し、題記化合物（６５４ｍｇ、収率９１％）を無色固体として得た。ＭＳ：３８６（ＭＨ＋）。
【１３７７】
実施例５７  2-(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)エタノール
【１３７８】
【化３４３】
2011502958.tif 000345
【１３７９】
エチル (2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)アセタート（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７ｍＬ）に水素化ホウ素リチウム（１００ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。１規定塩酸を加えた後、飽和重曹水を加えて塩基性とした。水層を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（テトラヒドロフラン−酢酸エチル）し、題記化合物（７６．４ｍｇ、収率５７％）を無色固体として得た。融点２０６−２０８℃。
【１３８０】
実施例５８  2-(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
【１３８１】
【化３４４】
2011502958.tif 000346
【１３８２】
(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸（１５１ｍｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（９０ｍｇ）と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール １水和物（７２ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。アンモニア水（２８％、２ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（テトラヒドロフラン）し、題記化合物（４０．４ｍｇ、収率２７％）を無色固体として得た。融点＞２３０℃。
【１３８３】
実施例５９  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-ピリジン-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１３８４】
【化３４５】
2011502958.tif 000347
【１３８５】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン（１．３ｇ）のN-メチル-2-ピロリジノン溶液（２０ｍｌ）に2-クロロピリジン１塩酸塩（３．４ｇ）を加え１６０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水で洗浄した。有機層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、題記化合物（１４６ｍｇ、収率８．６％）を白色結晶として得た。融点１６４℃。
【１３８６】
実施例６０  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-ピラジン-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１３８７】
【化３４６】
2011502958.tif 000348
【１３８８】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-ピラジン-2-イル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-アミン（２５０ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に３規定塩酸（１０ｍＬ）を加え、１６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１〜１：０）で精製し、得られた粗結晶を酢酸エチルから再結晶して、題記化合物（７９ｍｇ、収率４４％）を無色結晶として得た。融点２２８−２３０℃。
【１３８９】
実施例６１  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(6-メチルピリダジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【１３９０】
【化３４７】
2011502958.tif 000349
【１３９１】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(6-メチルピリダジン-3-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-アミン（０．１７０ｇ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に３規定塩酸（７ｍＬ）を加え、６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチル及びテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０〜７：３）で精製し、得られた粗結晶をジエチルエーテルから再結晶して、題記化合物（０．０６０ｇ、収率４９％）を黄色結晶として得た。ＭＳ：３３７（ＭＨ＋）。
【１３９２】
実施例６２  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-1H-ピラゾール-3-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１３９３】
【化３４８】
2011502958.tif 000350
【１３９４】
3-[(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-イル)アミノ]-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド（０．２８５ｇ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に３規定塩酸（６ｍＬ）を加え、１６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０〜９：１）で精製し、得られた粗結晶をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、題記化合物（０．０３７ｇ、収率２３％）を無色結晶として得た。融点２１８−２２０℃。
【１３９５】
実施例６３  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【１３９６】
【化３４９】
2011502958.tif 000351
【１３９７】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル（０．２３５ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に３規定塩酸（１０ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０〜９：１）で精製し、得られた粗結晶を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）し、題記化合物（０．１４２ｇ、収率７９％）を無色結晶として得た。融点１９０−１９１℃、ＭＳ：３２５（ＭＨ＋）、1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.82 (3 H, s), 6.51 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.82 (1 H, s), 7.19 - 7.27 (2 H, m), 7.42 (1 H, dd, J=8.8, 0.7 Hz), 7.78- 7.84 (2 H, m), 8.05 - 8.06 (1 H, m), 8.61 (1 H, dd, J=4.7, 1.5 Hz), 9.21 (1 H, s)。
【１３９８】
実施例６４  7-(ベンジルオキシ)-5-イソブチル-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１３９９】
【化３５０】
2011502958.tif 000352
【１４００】
N-[7-(ベンジルオキシ)-5-イソブチル-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（１４４ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（７１．１ｍｇ、収率４６％）を無色結晶として得た。融点１８５−１８６℃。
【１４０１】
実施例６５  5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１４０２】
【化３５１】
2011502958.tif 000353
【１４０３】
N-[5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（１５４ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（１１５ｍｇ、収率７０％）を無色結晶として得た。融点１５８−１５９℃。
【１４０４】
実施例６６  5-イソブチル-7-(ピリジン-3-イルメトキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１４０５】
【化３５２】
2011502958.tif 000354
【１４０６】
N-[5-イソブチル-7-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（１２０ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（５８．７ｍｇ、収率４６％）を無色結晶として得た。融点２２８−２２９℃。
【１４０７】
実施例６７  5-イソブチル-7-(ピリジン-4-イルメトキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１４０８】
【化３５３】
2011502958.tif 000355
【１４０９】
N-[5-イソブチル-7-(ピリジン-4-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（１７５ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（１１４ｍｇ、収率６１％）を無色結晶として得た。融点２２５−２２６℃。
【１４１０】
実施例６８  5-イソブチル-7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１４１１】
【化３５４】
2011502958.tif 000356
【１４１２】
N-{5-イソブチル-7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素（５３．７ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（５２．６ｍｇ、収率８２％）を無色結晶として得た。ＭＳ：３５９（ＭＨ＋）。
【１４１３】
実施例６９  5-イソブチル-7-{[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１４１４】
【化３５５】
2011502958.tif 000357
【１４１５】
N-(5-イソブチル-7-{[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}-1H-インダゾール-3-イル)チオ尿素（１８３ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（１１１ｍｇ、収率５７％）を無色結晶として得た。融点２２２−２２３℃。
【１４１６】
実施例７０  7-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-5-イソブチル-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１４１７】
【化３５６】
2011502958.tif 000358
【１４１８】
N-{7-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-5-イソブチル-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素（１２８ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（５７．８ｍｇ、収率４６％）を無色結晶として得た。融点１５７−１５８℃。
【１４１９】
実施例７１  5-イソブチル-N-1,3-チアゾール-2-イル-7-(1,3-チアゾール-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【１４２０】
【化３５７】
2011502958.tif 000359
【１４２１】
N-[5-イソブチル-7-(1,3-チアゾール-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（１１５ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（５２．５ｍｇ、収率４５％）を無色結晶として得た。融点１６８−１７０℃。
【１４２２】
実施例７２  5-イソブチル-N-1,3-チアゾール-2-イル-7-[2-(3-チエニル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-アミン
【１４２３】
【化３５８】
2011502958.tif 000360
【１４２４】
N-{5-イソブチル-7-[2-(3-チエニル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素（２３６ｍｇ）のエタノール−１規定塩酸（９ｍＬ−３ｍＬ）溶液に、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン（０．２８ｍＬ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で塩基性とし、酢酸エチル−テトラヒドロフランで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）に付し、得られた粗結晶を再結晶（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）し、題記化合物（６８．３ｍｇ、収率２８％）を無色結晶として得た。融点１５０−１５１℃、ＭＳ：３９９（ＭＨ＋）、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 0.95 (6 H, m) 1.75 - 1.97 (1 H, m) 2.44 - 2.55 (2 H, m) 3.13 (2 H, t, J=6.5 Hz) 4.30 (2 H, t, J=6.6 Hz) 6.69 (1 H, s) 6.96 (1 H, d, J=3.6 Hz) 7.21 (1 H, dd, J=4.9, 1.3 Hz) 7.33 (1 H, d, J=3.6 Hz) 7.37 - 7.45 (2 H, m) 7.45 - 7.51 (1 H, m) 11.11 (1 H, s) 12.39 (1 H, s)。
【１４２５】
実施例７３  2-{[5-イソブチル-3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-7-イル]オキシ}-N,N-ジメチルアセトアミド
【１４２６】
【化３５９】
2011502958.tif 000361
【１４２７】
2-({3-[(アミノカルボノチオイル)アミノ]-5-イソブチル-1H-インダゾール-7-イル}オキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド（１８３ｍｇ）のエタノール−１規定塩酸（６ｍＬ−２ｍＬ）溶液に、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン（０．２４ｍＬ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で塩基性とし、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）に付し、得られた粗結晶を再結晶（酢酸エチル）し、題記化合物（６４．４ｍｇ、収率３３％）を無色結晶として得た。融点９６−９８℃、ＭＳ：３７４（ＭＨ＋）、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (6 H, d, J=6.6 Hz) 1.73 - 2.03 (1 H, m) 2.40 - 2.56 (2 H, m) 2.85 (3 H, s) 3.05 (3 H, s) 4.96 (2 H, s) 6.59 (1 H, s) 6.95 (1 H, d, J=3.6 Hz) 7.33 (1 H, d, J=3.6 Hz) 7.41 (1 H, s) 11.09 (1 H, s) 12.40 (1 H, s)。
【１４２８】
実施例７４  5-イソブチル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１４２９】
【化３６０】
2011502958.tif 000362
【１４３０】
N-[5-イソブチル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（４６．０ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（１３．４ｍｇ、収率２７％）を無色結晶として得た。融点１０８−１０９℃。
【１４３１】
実施例７５  5-イソブチル-N-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【１４３２】
【化３６１】
2011502958.tif 000363
【１４３３】
2-{[5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（１０３ｍｇ）とモルホリン（０．０２７ｍＬ）より、実施例３３と同様にして、題記化合物（８７．６ｍｇ、収率７２％）を無色結晶として得た。融点２０３−２０６℃。
【１４３４】
実施例７６  N-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【１４３５】
【化３６２】
2011502958.tif 000364
【１４３６】
2-{[5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（１０６ｍｇ）とジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．１９５ｍＬ）より、実施例３３と同様にして、題記化合物（８１．９ｍｇ、収率７２％）を無色結晶として得た。融点１７７−１７９℃。
【１４３７】
実施例７７  (2-{[5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)メタノール
【１４３８】
【化３６３】
2011502958.tif 000365
【１４３９】
2-{[5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（６３．６ｍｇ）より、実施例３２と同様にして、題記化合物（４６．６ｍｇ、収率７３％）を無色結晶として得た。融点１５８-１５９℃。
【１４４０】
実施例７８  N-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-5-イソブチル-7-[2-(3-チエニル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-アミン
【１４４１】
【化３６４】
2011502958.tif 000366
【１４４２】
2-({5-イソブチル-7-[2-(3-チエニル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル}アミノ)-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（５０ｍｇ）とジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．１０ｍＬ）より、実施例３３と同様にして、題記化合物（３７．０ｍｇ、収率６９％）を無色結晶として得た。融点１７２-１７４℃。
【１４４３】
実施例７９  N-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン  3塩酸塩
【１４４４】
【化３６５】
2011502958.tif 000367
【１４４５】
N-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン（３７．３ｍｇ）より、実施例４０と同様にして、題記化合物（４５．６ｍｇ、収率９８％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：４３７（ＭＨ＋−３ＨＣｌ）。
【１４４６】
実施例８０  5-イソブチル-N-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン  3塩酸塩
【１４４７】
【化３６６】
2011502958.tif 000368
【１４４８】
5-イソブチル-N-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン（３７．５ｍｇ）より、実施例４０と同様にして、題記化合物（４６．０ｍｇ、収率１００％）を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：４７９（ＭＨ＋−３ＨＣｌ）。
【１４４９】
実施例８１  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１４５０】
【化３６７】
2011502958.tif 000369
【１４５１】
N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（１８４ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（１２１ｍｇ、収率６２％）を無色結晶として得た。融点２３９−２４２℃。
【１４５２】
実施例８２  7-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１４５３】
【化３６８】
2011502958.tif 000370
【１４５４】
N-[7-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（２３４ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（９４．２ｍｇ、収率３８％）を無色結晶として得た。融点１９４−１９６℃。
【１４５５】
実施例８３  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-メチル-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１４５６】
【化３６９】
2011502958.tif 000371
【１４５７】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-メチル-1H-インダゾール-3-アミン（２９９ｍｇ）より、実施例１５と同様にして、題記化合物（２６９ｍｇ、収率６８％）を無色結晶として得た。融点２０５−２０７℃。
【１４５８】
実施例８４  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１４５９】
【化３７０】
2011502958.tif 000372
【１４６０】
N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（８５．７ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（３７．９ｍｇ、収率４２％）を無色結晶として得た。融点２０３−２０４℃。
【１４６１】
実施例８５  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１４６２】
【化３７１】
2011502958.tif 000373
【１４６３】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン（５２．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に０℃で1,1'-カルボノチオイルジピリジン-2(1H)-オン（３７ｍｇ）を加え、３０分間攪拌した後、濃アンモニア水（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、黄色粗結晶を得た。得られた粗結晶、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン（０．６５ｍＬ）、１規定塩酸（１ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）に付し、得られた粗結晶を再結晶（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）し、題記化合物（３６．８ｍｇ、収率５８％）を無色結晶として得た。融点１８５−１８７℃、ＭＳ：４４９（ＭＨ＋）、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.19 - 3.38 (2 H, m) 4.56 (2 H, t, J=6.6 Hz) 7.00 (1 H, d, J=3.6 Hz) 7.21 (1 H, d, J=1.1 Hz) 7.22 - 7.29 (1 H, m) 7.35 (1 H, d, J=3.6 Hz) 7.42 (1 H, dd, J=8.1, 4.5 Hz) 7.49 (1 H, d, J=7.7 Hz) 7.69 - 7.80 (1 H, m) 8.05 (1 H, dd, J=8.1, 1.5 Hz) 8.13 (1 H, s) 8.46 - 8.54 (1 H, m) 8.64 (1 H, dd, J=4.5, 1.5 Hz) 11.40 (1 H, s) 12.69 (1 H, s)。
【１４６４】
実施例８６  2-(3-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-7-イル]オキシ}プロピル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【１４６５】
【化３７２】
2011502958.tif 000374
【１４６６】
N-{5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロポキシ]-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素（３１９ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（２２９ｍｇ、収率７２％）を無色結晶として得た。融点＞２５０℃。
【１４６７】
実施例８７  (2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)メタノール
【１４６８】
【化３７３】
2011502958.tif 000375
【１４６９】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（１０８ｍｇ）より、実施例３２と同様にして、題記化合物（４６．５ｍｇ、収率４３％）を無色結晶として得た。融点１７８-１７９℃。
【１４７０】
実施例８８  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【１４７１】
【化３７４】
2011502958.tif 000376
【１４７２】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（１５０ｍｇ）とジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．３１ｍＬ）より、実施例３３と同様にして、題記化合物（１３１ｍｇ、収率８２％）を無色結晶として得た。融点１７０-１７１℃。
【１４７３】
実施例８９  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(5-{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【１４７４】
【化３７５】
2011502958.tif 000377
【１４７５】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（１５０ｍｇ）、N-メトキシメタンアミン塩酸塩（４６ｍｇ）、およびトリエチルアミン（０．０８８ｍＬ）より、実施例３３と同様にして、題記化合物（１２９ｍｇ、収率８２％）を無色結晶として得た。融点９７−９８℃。
【１４７６】
実施例９０  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【１４７７】
【化３７６】
2011502958.tif 000378
【１４７８】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（１５０ｍｇ）とモルホリン（０．０３３ｍＬ）より、実施例３３と同様にして、題記化合物（１４３ｍｇ、収率８３％）を無色結晶として得た。融点１６５-１６７℃。
【１４７９】
実施例９１  7-(3-アミノプロポキシ)-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン  3塩酸塩
【１４８０】
【化３７７】
2011502958.tif 000379
【１４８１】
2-(3-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-7-イル]オキシ}プロピル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（２１２ｍｇ）のエタノール溶液（５ｍＬ）にヒドラジン１水和物（０．０５８ｍＬ）を加え、６０℃で終夜攪拌した。酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、残留物に４規定塩化水素−酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。得られた結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、題記化合物（６３．１ｍｇ、収率３１％）を得た。融点１７１−１７３℃。
【１４８２】
実施例９２  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１４８３】
【化３７８】
2011502958.tif 000380
【１４８４】
7-(3-アミノプロポキシ)-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン  3塩酸塩（２５ｍｇ）のメタノール溶液（２ｍＬ）にホルマリン（３７％）（０．０２４ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０２８ｍＬ）、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（６３ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）に付し、得られた粗結晶を再結晶（酢酸エチル）し、題記化合物（６．５ｍｇ、収率３１％）を無色固体として得た。融点２１５−２１７℃。
【１４８５】
実施例９３  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-{5-[(メチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【１４８６】
【化３７９】
2011502958.tif 000381
【１４８７】
[(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]メチルカルバミン酸 tert-ブチル（４６．７ｍｇ）より、実施例５３と同様にして、題記化合物（１４．７ｍｇ、収率３８％）を無色結晶として得た。融点１８０-１８２℃。
【１４８８】
実施例９４  2-(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)エタノール
【１４８９】
【化３８０】
2011502958.tif 000382
【１４９０】
(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル（１０１ｍｇ）より、実施例５７と同様にして、題記化合物（１１．２ｍｇ、収率１２％）を無色結晶として得た。ＭＳ：４９３（ＭＨ＋）。
【１４９１】
実施例９５  メチル 6-({[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-7-イル]オキシ}メチル)ニコチナート
【１４９２】
【化３８１】
2011502958.tif 000383
【１４９３】
6-({[3-[(アミノカルボノチオイル)アミノ]-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-7-イル]オキシ}メチル)ニコチン酸メチル（１．１３ｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（６１０ｍｇ、収率５６％）を無色結晶として得た。融点２１０−２１２℃。
【１４９４】
実施例９６  6-({[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-7-イル]オキシ}メチル)ニコチン酸
【１４９５】
【化３８２】
2011502958.tif 000384
【１４９６】
メチル 6-({[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-7-イル]オキシ}メチル)ニコチナート（６８ｍｇ）より、実施例５６と同様にして、題記化合物（１６．８ｍｇ、収率２５％）を無色結晶として得た。ＭＳ：４７９（ＭＨ＋）。
【１４９７】
実施例９７  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１４９８】
【化３８３】
2011502958.tif 000385
【１４９９】
N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（１４．７ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（２．５ｍｇ、収率１６％）を無色結晶として得た。ＭＳ：４６３（ＭＨ＋）。
【１５００】
実施例９８  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-ピラジン-2-イル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【１５０１】
【化３８４】
2011502958.tif 000386
【１５０２】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-N-ピラジン-2-イル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン（８９．６ｍｇ）の濃塩酸懸濁液（５ｍＬ）を６０℃で３時間攪拌した。減圧濃縮し、水で希釈し、飽和重曹水を加えて塩基性とした。水層を酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）に付し、得られた結晶を再結晶（酢酸エチル−ジエチルエーテル）し、題記化合物（４６．９ｍｇ、収率５７％）を無色固体として得た。融点１１７−１１９℃。
【１５０３】
実施例９９  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-N-ピラジン-2-イル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【１５０４】
【化３８５】
2011502958.tif 000387
【１５０５】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン（１３７ｍｇ）、2-クロロピラジン（０．０３６ｍＬ）、炭酸セシウム（２１８ｍｇ）、トリス(ジベンジリデン)ジパラジウム(0)（１６ｍｇ）、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)（２９ｍｇ）および1,4-ジオキサン（３ｍＬ）の混合物を１００℃、窒素雰囲気で、終夜攪拌した。不溶物をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝５：１〜０：１）、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール＝１：０〜５０：１）で精製し、題記化合物（１００ｍｇ、収率６１％）を淡黄色結晶として得た。融点１２０−１２２℃。
【１５０６】
実施例１００  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【１５０７】
【化３８６】
2011502958.tif 000388
【１５０８】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル（５５．９ｍｇ）のエタノール溶液（１ｍＬ）に濃塩酸（２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えて塩基性とし、水層を酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０〜５０：１）に付し、ジクロロメタン−ジイソプロピルエーテルより結晶化させて、題記化合物（２５．２ｍｇ、収率５５％）を無色結晶として得た。融点８９−９１℃、ＭＳ：４４６（ＭＨ＋）、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.25 - 3.34 (2 H, m) 3.72 (3 H, s) 4.53 (2 H, t, J=6.6 Hz) 6.50 (1 H, d, J=1.9 Hz) 7.13 (1 H, s) 7.24 (1 H, dd, J=6.8, 5.3 Hz) 7.39 (1 H, dd, J=8.3, 4.5 Hz) 7.45 - 7.54 (2 H, m) 7.68 - 7.80 (1 H, m) 7.97 - 8.09 (2 H, m) 8.51 (1 H, d, J=3.8 Hz) 8.62 (1 H, dd, J=4.5, 1.5 Hz) 9.27 (1 H, s) 12.10 (1 H, s)。
【１５０９】
実施例１０１  N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-N'-エチル尿素
【１５１０】
【化３８７】
2011502958.tif 000389
【１５１１】
3-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル（１６０ｍｇ）のトルエン−テトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ−２ｍＬ）にエチルイソシアネート（０．０５５ｍＬ）とトリエチルアミン（０．１３ｍＬ）を加え、加熱還流下で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）で精製した。これをジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加え、室温で30分攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）で精製し、題記化合物（６５．２ｍｇ、収率４５％）を無色結晶として得た。融点１７８−１８０℃、ＭＳ：３１６（ＭＨ＋）、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (3 H, t, J=7.2 Hz) 3.18 - 3.29 (2 H, m) 7.35 - 7.51 (2 H, m) 7.67 (1 H, dd, J=8.9, 1.7 Hz) 7.76 (1 H, t, J=5.5 Hz) 8.04 (1 H, dd, J=8.0, 1.5 Hz) 8.44 (1 H, s) 8.59 - 8.67 (1 H, m) 9.48 (1 H, s) 12.46 (1 H, s)。
【１５１２】
実施例１０２  1-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-フェニル尿素
【１５１３】
【化３８８】
2011502958.tif 000390
【１５１４】
3-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル（３４５ｍｇ）とフェニルイソシアネート（２４０ｍｇ）より、実施例１０１と同様にして、題記化合物（１１０ｍｇ、収率３１％）を白色結晶として得た。融点２３３℃。
【１５１５】
実施例１０３  1-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-イソプロピル尿素
【１５１６】
【化３８９】
2011502958.tif 000391
【１５１７】
3-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル（３４５ｍｇ）と2-イソシアナトプロパン（１７０ｍｇ）より、実施例１０１と同様にして、題記化合物（３６ｍｇ、収率１０％）を白色結晶として得た。融点１８５℃。
【１５１８】
実施例１０４  N-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]カルバモイル}グリシン
【１５１９】
【化３９０】
2011502958.tif 000392
【１５２０】
3-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル（３００ｍｇ）とエチル N-(オキソメチレン)グリシナート（１５０ｍｇ）より、実施例１０１と同様にして得られた油状物を、分取ＨＰＬＣにて精製した。精製中にエステル基の加水分解が進行した、題記化合物（１６０ｍｇ、収率５５％）を白色結晶として得た。融点１９３℃。
【１５２１】
実施例１０５  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インダゾール-3-アミン
【１５２２】
【化３９１】
2011502958.tif 000393
【１５２３】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インダゾール-3-アミン（２９０ｍｇ）のエタノール懸濁液（４ｍＬ）に６規定塩酸を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて塩基性とした。水層を酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）に通した後、分取ＨＰＬＣにて精製し、題記化合物（５２．２ｍｇ、収率２０％）を無色固体として得た。融点２４９−２５０℃、ＭＳ：４９５（ＭＨ＋）、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.19 (3 H, s) 3.74 (3 H, s) 6.52 (1 H, d, J=2.3 Hz) 7.23 (2 H, d, J=8.7 Hz) 7.37 (1 H, s) 7.40 (1 H, dd, J=8.3, 4.5 Hz) 7.52 (1 H, d, J=1.9 Hz) 7.93 (2 H, d, J=8.7 Hz) 8.04 (1 H, d, J=8.0 Hz) 8.44 (1 H, s) 8.61 (1 H, d, J=3.4 Hz) 9.53 (1 H, s) 12.30 (1 H, s)。
【１５２４】
実施例１０６  5-(ベンジルオキシ)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１５２５】
【化３９２】
2011502958.tif 000394
【１５２６】
5-(ベンジルオキシ)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン（４４７ｍｇ）より、実施例１５と同様にして、題記化合物（３３８ｍｇ、収率８０％）を無色結晶として得た。融点１６０−１６１℃。
【１５２７】
実施例１０７  5-イソプロポキシ-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１５２８】
【化３９３】
2011502958.tif 000395
【１５２９】
N-[5-イソプロポキシ-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（９８ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（５８．６ｍｇ、収率５６％）を無色結晶として得た。融点１０５−１０６℃。
【１５３０】
実施例１０８  5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン  ２塩酸塩
【１５３１】
【化３９４】
2011502958.tif 000396
【１５３２】
N-[5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（１７３ｍｇ）のエタノール−１規定塩酸（６ｍＬ−２ｍＬ）溶液に、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン（０．２０ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で塩基性とし、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）に付した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製した。得られた残留物に酢酸エチル（１ｍＬ）を加えて溶解させ、１規定塩酸（１ｍＬ）を加えて攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、題記化合物（１６９ｍｇ、収率７９％）を無色結晶として得た。融点１５０−１５３℃、ＭＳ：４２６（ＭＨ＋−２ＨＣｌ）、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, d, J=6.2 Hz) 3.31 (3 H, s) 3.43 - 3.55 (2 H, m) 3.55 - 3.68 (2 H, m) 4.43 - 4.64 (3 H, m) 6.59 (1 H, d, J=1.7 Hz) 7.12 (1 H, d, J=4.0 Hz) 7.26 (1 H, d, J=1.5 Hz) 7.45 (1 H, d, J=4.1 Hz) 7.84 - 8.04 (1 H, m) 8.17 (1 H, d, J=7.9 Hz) 8.43 - 8.65 (1 H, m) 8.86 (1 H, d, J=4.9 Hz) 12.78 (2 H, br. s.)。
【１５３３】
実施例１０９  5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１５３４】
【化３９５】
2011502958.tif 000397
【１５３５】
5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]-1H-インダゾール-3-アミン（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に０℃で1,1'-カルボノチオイルジピリジン-2(1H)-オン（１４０ｍｇ）を加え、３０分間攪拌した後、濃アンモニア水（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、黄色粗結晶を得た。得られた粗結晶、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン（０．１５ｍＬ）、１規定塩酸（２ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、題記化合物（１３０ｍｇ、収率８０％）を無色結晶として得た。融点＞２５０℃、ＭＳ：３２９（ＭＨ＋）、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.32 (3 H, s) 6.99 (1 H, d, J=3.6 Hz) 7.03 (1 H, s) 7.25 (1 H, dd, J=8.8, 1.8 Hz) 7.32 - 7.45 (3 H, m) 8.13 (1 H, s) 11.36 (1 H, s) 12.47 (1 H, s)。
【１５３６】
実施例１１０  5-(イソプロピルチオ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１５３７】
【化３９６】
2011502958.tif 000398
【１５３８】
N-[5-(イソプロピルチオ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（１．２９ｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（０．６６ｇ、収率４８％）を無色結晶として得た。融点２２２−２２３℃。
【１５３９】
実施例１１１  5-(イソブチルチオ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１５４０】
【化３９７】
2011502958.tif 000399
【１５４１】
N-[5-(イソブチルチオ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素（４４０ｍｇ）より、実施例２と同様にして、題記化合物（３００ｍｇ、収率７１％）を無色結晶として得た。融点＞２１２℃。
【１５４２】
実施例１１２  5-(シクロペンチルチオ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１５４３】
【化３９８】
2011502958.tif 000400
【１５４４】
5-(シクロペンチルチオ)-1H-インダゾール-3-アミン（２７８ｍｇ）より、実施例１５と同様にして、題記化合物（２３０ｍｇ、収率６１％）を無色結晶として得た。融点２３２−２３３℃。
【１５４５】
実施例１１３  5-(イソプロピルスルホニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１５４６】
【化３９９】
2011502958.tif 000401
【１５４７】
5-(イソプロピルチオ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン （０．２７ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の懸濁液に０℃でオキソン（０．８６ｇ）を加えた後、室温で３時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）に付し、減圧濃縮した。得られた結晶を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）し、題記化合物（０．２８ｇ、９４％）を無色結晶として得た。融点１４６−１４８℃。
【１５４８】
実施例１１４  5-(イソプロピルスルフィニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１５４９】
【化４００】
2011502958.tif 000402
【１５５０】
5-(イソプロピルチオ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン（０．２６ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に０℃で過ヨウ素酸ナトリウム（０．２０ｇ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：テトラヒドロフラン）に通し、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（酢酸エチル）し、題記化合物（０．１３ｇ、４７％）を無色結晶として得た。融点＞２４０℃。
【１５５１】
実施例１１５  5-(イソブチルスルホニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１５５２】
【化４０１】
2011502958.tif 000403
【１５５３】
5-(イソブチルチオ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン（２８０ｍｇ）より、実施例１１３と同様にして、題記化合物（２１０ｍｇ、収率６７％）を無色結晶として得た。融点２０５−２０６℃。
【１５５４】
実施例１１６  5-(シクロペンチルスルホニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１５５５】
【化４０２】
2011502958.tif 000404
【１５５６】
5-(シクロペンチルチオ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン（２１０ｍｇ）より、実施例１１３と同様にして、題記化合物（１６０ｍｇ、収率７０％）を無色結晶として得た。融点２２４−２２５℃。
【１５５７】
実施例１１７  5-(イソプロピルスルホニル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１５５８】
【化４０３】
2011502958.tif 000405
【１５５９】
5-(イソプロピルスルホニル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン（０．３３ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に０℃で1,1'-カルボノチオイルジピリジン-2(1H)-オン（０．２６ｇ）を加え、３０分間攪拌した後、濃アンモニア水（０．４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、黄色粗結晶を得た。得られた粗結晶、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン（０．３９ｇ）、濃塩酸（０．５ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を終夜、加熱還流させた。反応混合物を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）に付し、題記化合物（０．２５ｇ、収率６１％）を無色結晶として得た。融点１９０−１９１℃、ＭＳ：４４４（ＭＨ＋）、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (6 H, t, J=6.9 Hz) 3.31 (2 H, t, J=6.6 Hz) 3.43 (1 H, septet, J=6.9 Hz) 4.61 (2 H, t, J=6.6 Hz) 7.03 (1 H, d, J=3.6 Hz) 7.18 (1 H, s) 7.22 - 7.28 (1 H, m) 7.37 (1 H, d, J=3.6 Hz) 7.49 (1 H, d, J=7.8 Hz) 7.74 (1 H, dt, J=1.5, 7.8 Hz) 8.40 (1 H, s) 8.50 - 8.54 (1 H, m) 11.54 (1 H, s) 13.10 (1 H, s)。
【１５６０】
実施例１１８  5-(イソプロピルスルホニル)-7-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１５６１】
【化４０４】
2011502958.tif 000406
【１５６２】
5-(イソプロピルスルホニル)-7-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インダゾール-3-アミン（３６８ｍｇ）より、実施例１１７と同様にして、題記化合物（１９３ｍｇ、収率４３％）を淡黄色結晶として得た。融点２１２−２１３℃。
【１５６３】
実施例１１９  5-(イソプロピルスルホニル)-N-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【１５６４】
【化４０５】
2011502958.tif 000407
【１５６５】
2-{[5-(イソプロピルスルホニル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド（０．１５ｇ）、モルホリン（５６ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（０．２８ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン溶出部から、題記化合物（９４ｍｇ、収率５３％）を淡黄色結晶として得た。融点＞１９０℃。
【１５６６】
実施例１２０  5-(イソプロピルスルホニル)-7-{[5-(メチルチオ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１５６７】
【化４０６】
2011502958.tif 000408
【１５６８】
5-(イソプロピルスルホニル)-7-{[4-(メチルチオ)ベンジル]オキシ}-1H-インダゾール-3-アミン（０．４６ｇ）より、実施例１１７と同様にして、題記化合物（０．３７ｇ、収率６５％）を淡黄色結晶として得た。融点１５１−１５２℃。
【１５６９】
実施例１２１  5-(イソプロピルスルホニル)-7-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]メトキシ}-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１５７０】
【化４０７】
2011502958.tif 000409
【１５７１】
5-(イソプロピルスルホニル)-7-{[5-(メチルチオ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン（０．２８ｇ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）、メタノール（６ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物にオキソン（０．４３ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。残留するオキソンを亜硫酸ナトリウムで分解した後、濃縮した。残留物に飽和重曹水を加え、析出結晶を濾取、水洗、乾燥した。得られた結晶をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン溶出部から、題記化合物（０．１４ｇ、収率４７％）を無色結晶として得た。融点１６０−１６１℃。
【１５７２】
実施例１２２  7-(ベンジルオキシ)-5-(イソプロピルスルホニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１５７３】
【化４０８】
2011502958.tif 000410
【１５７４】
7-(ベンジルオキシ)-5-(イソプロピルスルホニル)-1H-インダゾール-3-アミン（０．７３ｇ）より、実施例１１７と同様にして、題記化合物（０．７５ｇ、収率８６％）を無色結晶として得た。融点２５７−２５８℃。
【１５７５】
実施例１２３  7-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-5-(イソプロピルスルホニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【１５７６】
【化４０９】
2011502958.tif 000411
【１５７７】
5-(イソプロピルスルホニル)-3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-7-オール（０．１６ｇ）、1-(クロロメチル)-2-フルオロベンゼン（６８ｍｇ）、炭酸カリウム（６５ｍｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）の混合物を室温で、終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）で精製し、題記化合物（５１ｍｇ、収率２３％）を淡黄色結晶として得た。融点２６８−２６９℃。
【１５７８】
実施例１２４  5-(イソプロピルスルホニル)-1-(メトキシメチル)-N-ピラジン-2-イル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【１５７９】
【化４１０】
2011502958.tif 000412
【１５８０】
5-(イソプロピルスルホニル)-1-(メトキシメチル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン（０．２５ｇ）、2-クロロピラジン（９０ｍｇ）、炭酸セシウム（０．３０ｇ）、トリス(ジベンジリデン)ジパラジウム(0)（１７ｍｇ）、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)（３２ｍｇ）および 1,4-ジオキサン（６ｍＬ）の混合物を１００℃、窒素雰囲気で、終夜攪拌した。不溶物をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物（０．２０ｇ、収率６６％）を黄色非結晶性粉末として得た。ＭＳ：４８３（ＭＨ＋）。
【１５８１】
実施例１２５  5-(イソプロピルスルホニル)-N-ピラジン-2-イル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【１５８２】
【化４１１】
2011502958.tif 000413
【１５８３】
5-(イソプロピルスルホニル)-1-(メトキシメチル)-N-ピラジン-2-イル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン（０．２０ｇ）および濃塩酸（４ｍＬ）の混合物を５０℃で、１時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン溶出部から、題記化合物（１１６ｍｇ、収率６５％）を淡黄色結晶として得た。融点１９５−１９６℃。
【１５８４】
【化４１２】
2011502958.tif 000414
【１５８５】
(式中、Arは置換されていてもよい５〜６員の含窒素ヘテロ芳香族基である。)
【１５８６】
実施例１２６  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-N-(ピラジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【１５８７】
【化４１３】
2011502958.tif 000415
【１５８８】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-N-(ピラジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン（９１．９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）および濃塩酸（２ｍｌ）に溶解した。混合物を６０℃で２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液を残留物に添加した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル−エーテルから再結晶して、１４．９ｍｇの題記化合物（１８％）および第２の収量として１５．２ｍｇ（１８％）を、薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.21 (s, 3 H) 7.29 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.37 - 7.49 (m, 2 H) 7.96 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 8.05 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.23 (dd, J=2.53, 1.52 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=4.67, 1.39 Hz, 1 H) 9.17 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 10.26 (s, 1 H) 12.97 (s, 1 H). [M+H] 計算値C23H17ClN6O3S, 493; 実測値493。
【１５８９】
実施例１２７  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-N-(ピリミジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【１５９０】
【化４１４】
2011502958.tif 000416
【１５９１】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール（１９６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）、2-アミノ-ピリミジン（４７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１５当量）および炭酸セシウム（２６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、２当量）を、脱気した無水1,4-ジオキサン（４ｍｌ）中に懸濁させた。混合物をＮ２下、１００℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の３３〜１００％酢酸エチルを溶出液として用いるＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７９ｍｇの生成物を得、これをエタノール（２ｍｌ）および濃塩酸（２ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液を残留物に添加し、有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン−酢酸エチルから再結晶して、１７．０ｍｇの題記化合物（２工程で８．４％）を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.21 (s, 3 H) 6.83 (t, J=4.80 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 7.97 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 8.01 (dd, J=8.21, 1.39 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 8.58 (dd, J=4.55, 1.52 Hz, 1 H) 9.83 (s, 1 H) 13.13 (s, 1 H). [M+H] 計算値C23H17ClN6O3S, 493; 実測値493。
【１５９２】
実施例１２８  N-(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-イル)イソオキサゾール-3-アミン
【１５９３】
【化４１５】
2011502958.tif 000417
【１５９４】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール（３０１ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）および3-アミノ-イソオキサゾール（５９ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２７に概説した手順に従って題記化合物を調製し、３０．６ｍｇの題記化合物（４８％）を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.20 (s, 3 H) 6.91 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 7.95 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.05 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.62 (dd, J=4.55, 1.26 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 10.17 (s, 1 H) 12.73 (s, 1 H). [M+H] 計算値C22H16ClN5O4S, 482; 実測値482。
【１５９５】
実施例１２９  2-(3-(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
【１５９６】
【化４１６】
2011502958.tif 000418
【１５９７】
tert-ブチル 3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-1-カルボキシラート（２０５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、１当量）、1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-1H-ピラゾール-3-アミン（１０３ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)（１７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１５当量）および炭酸セシウム（２３０ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ、２当量）を、脱気した無水1,4-ジオキサン（４ｍｌ）中に懸濁した。混合物をＮ２下、１００℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の３３〜１００％酢酸エチルを溶出液として用いるＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５９ｍｇの生成物を得、これをエタノール（２ｍｌ）および濃塩酸（２ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液を残留物に添加し、有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン−酢酸エチルから再結晶して、１３．９ｍｇの題記化合物（２工程で７．５％）を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.20 (s, 3 H) 3.73 (q, J=5.73 Hz, 2 H) 4.03 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 4.87 (t, J=5.31 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.08, 4.80 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.04 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.61 (dd, J=4.67, 1.39 Hz, 1 H) 9.59 (s, 1 H) 12.31 (s, 1 H). [M+H] 計算値C24H21ClN6O4S, 525; 実測値525。
【１５９８】
実施例１３０  2-(3-(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸
【１５９９】
【化４１７】
2011502958.tif 000419
【１６００】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール（５８２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）、メチル 2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アセタート（２６０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)（５１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（９７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、０．１５当量）および炭酸セシウム（７２４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、２当量）を、脱気した無水1,4-ジオキサン（１０ｍｌ）に懸濁した。混合物をＮ２下、１００℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の３３〜１００％酢酸エチルを溶出液として用いるＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５０ｍｇの生成物を得、これを室温でメタノール（２ｍｌ）および濃HClに溶解した。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液を混合物に添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、８．９ｍｇの生成物を得た。生成物のMeOH(2ml)溶液に、1N NaOH（０．０３ｍｌ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、1N HClで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、題記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得、これを酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２．０ｍｇの題記化合物（３工程で０．３％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.20 (s, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 6.58 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.08, 4.55 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.04 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=4.67, 1.39 Hz, 1 H) 9.63 (s, 1 H) 12.35 (br. s., 1 H) 12.98 (br. s., 1 H). [M+H] 計算値C24H19ClN6O5S, 539; 実測値539。
【１６０１】
実施例１３１  3-(3-(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール 
【１６０２】
【化４１８】
2011502958.tif 000420
【１６０３】
tert-ブチル 3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-1-カルボキシラート（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）、1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン（１２３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)（２４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（４６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、０．１５当量）および炭酸セシウム（３３９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、２当量）を、脱気した無水1,4-ジオキサン（５ｍｌ）中に懸濁した。混合物をＮ２下、１００℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の３３〜１００％酢酸エチルを溶出液として用いるＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、薄黄色オイルを得、これをエタノール（２ｍｌ）および濃塩酸（２ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液を残留物に添加し、有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、題記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得、これを酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、８７．１ｍｇの題記化合物（２工程で３０％）を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.20 (s, 3 H) 3.33 (s, 2 H) 3.78 - 3.93 (m, 2 H) 4.09 (dd, J=13.14, 3.79 Hz, 1 H) 4.70 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.08, 4.55 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.04 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.61 (dd, J=4.55, 1.52 Hz, 1 H) 9.59 (s, 1 H) 12.32 (s, 1 H). [M+H] 計算値C25H23ClN6O5S, 555; 実測値555。
【１６０４】
【化４１９】
2011502958.tif 000421
【１６０５】
実施例１３２  5-イソプロポキシ-1-(メトキシメチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【１６０６】
【化４２０】
2011502958.tif 000422
【１６０７】
1-(メトキシメチル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-5-オール（９６．３ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中攪拌溶液に、炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびヨウ化2-プロピル（０．０２４ｍｌ、０．２３９ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で添加した。混合物を５０℃で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の２０〜６６％酢酸エチルを溶出液として用いるＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７１．７ｍｇの題記化合物（６７％）を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (s, 3 H) 1.31 (s, 3 H) 3.08 - 3.11 (m, 3 H) 3.21 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 4.53 (quin, J=6.06 Hz, 1 H) 5.36 (s, 2 H) 6.56 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 9.40 (s, 1 H). [M+H] 計算値C23H27N5O5S, 486; 実測値486。
【１６０８】
実施例１３３  5-イソプロポキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【１６０９】
【化４２１】
2011502958.tif 000423
【１６１０】
5-イソプロポキシ-1-(メトキシメチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-アミン（４８．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のギ酸（２ｍｌ）溶液を、０℃で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、題記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得、これを酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２．０ｍｇの題記化合物（４．５％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (s, 3 H) 1.31 (s, 3 H) 3.19 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 4.50 (quin, J=6.00 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.12 - 7.24 (m, 2 H) 7.50 (dd, J=7.58, 2.02 Hz, 2 H) 7.84 - 7.99 (m, 2 H) 9.16 (s, 1 H) 11.84 (s, 1 H). [M+H] 計算値C21H23N5O4S, 442; 実測値442。
【１６１１】
【化４２２】
2011502958.tif 000424
【１６１２】
実施例１３４  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【１６１３】
【化４２３】
2011502958.tif 000425
【１６１４】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール（１２７ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１当量）、3-アミノ-1-メチルピラゾール（３１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（２３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、０．１５当量）および炭酸セシウム（１６９ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ、２当量）を、脱気した無水1,4-ジオキサン（４ｍｌ）中に懸濁した。混合物をＮ２下、１００℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の３３〜１００％酢酸エチルを溶出液として用いるＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２８．７ｍｇの題記化合物（２２％）を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.21 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 6.55 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.35 - 7.46 (m, 2 H) 7.53 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.04 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.61 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 9.62 (s, 1 H). [M+H] 計算値C24H21ClN6O3S, 509; 実測値509。
【１６１５】
実施例１３５  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-N-(ピラジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【１６１６】
【化４２４】
2011502958.tif 000426
【１６１７】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール（１４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、アミノピラジン（３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)（１３ｍｇ、０．０１４５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（２６ｍｇ、０．０４３５ｍｍｏｌ、０．１５当量）および炭酸セシウム（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２当量）を、脱気した無水1,4-ジオキサン（２ｍｌ）中に懸濁した。混合物をＮ２下、１００℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の３３〜１００％酢酸エチルを溶出液として用いるＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２５．７ｍｇの題記化合物（１７％）を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.22 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 7.94 - 8.01 (m, 2 H) 8.05 (dd, J=8.21, 1.39 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.24 (dd, J=2.53, 1.52 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=4.55, 1.52 Hz, 1 H) 9.18 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 10.30 (s, 1 H). [M+H] 計算値C24H19ClN6O3S, 507; 実測値507。
【１６１８】
【化４２５】
2011502958.tif 000427
【１６１９】
(式中、Arは置換されていてもよい５〜６員の含窒素ヘテロ芳香族基である。)
【１６２０】
実施例１３６  5-(イソプロピルスルホニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-アミン トリフルオロ酢酸塩
【１６２１】
【化４２６】
2011502958.tif 000428
【１６２２】
tert-ブチル 3-ブロモ-5-(イソプロピルスルホニル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-1-カルボキシラート（５００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）、3-アミノ-1-メチルピラゾール（１０１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．３当量）、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)（３９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（７６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１５当量）および炭酸セシウム（５６９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２当量）を、脱気した無水1,4-ジオキサン（１０ｍｌ）に懸濁した。混合物をＮ２下、１００℃で終夜加熱した。懸濁液をろ過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮し、次いでメタノール（１０ｍｌ）に再溶解し、これにトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、１０２ｍｇの題記化合物（２４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 3.11 (s, 3 H) 3.19 (quin, J=6.88 Hz, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 6.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.21 (m, J=8.84 Hz, 2 H) 7.33 (t, J=1.89 Hz, 2 H) 7.97 (m, J=9.09 Hz, 2 H) 8.06 (d, J=1.26 Hz, 1 H). [M+H] 計算値C21H23N5O5S2, 490; 実測値490。
【１６２３】
実施例１３７  5-(イソプロピルスルホニル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-N-(ピラジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン トリフルオロ酢酸塩
【１６２４】
【化４２７】
2011502958.tif 000429
【１６２５】
tert-ブチル 3-ブロモ-5-(イソプロピルスルホニル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-1-カルボキシラートおよびアミノピラジンを用い、実施例１３６に概説した手順に従って、題記化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.25 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 3.11 - 3.17 (m, 3 H) 3.33 - 3.39 (m, 1 H) 7.36 (m, 2 H) 7.42 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.03 (m, 2 H) 8.07 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.26 - 8.32 (m, 1 H) 8.40 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.13 (s, 1 H). [M+H] 計算値C21H21N5O5S2, 488; 実測値488。
【１６２６】
実施例１３８  5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-アミン トリフルオロ酢酸塩
【１６２７】
【化４２８】
2011502958.tif 000430
【１６２８】
tert-ブチル 3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-1-カルボキシラートおよび1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1H-ピラゾール-3-アミンを用い、実施例１３６に概説した手順に従って、題記化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.95 (s, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 3.08 (s, 2 H) 3.66 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 5.06 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H) 7.39 - 7.44 (m, 1 H) 7.83 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.92 - 8.03 (m, 3 H) 8.09 (s, 1 H) 8.69 (d, J=3.54 Hz, 1 H). [M+H] 計算値C25H23ClN6O5S2, 587; 実測値587。
【１６２９】
実施例１３９  N-(1-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-アミン トリフルオロ酢酸塩
【１６３０】
【化４２９】
2011502958.tif 000431
【１６３１】
tert-ブチル 3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-1-カルボキシラートおよびtert-ブチル 2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エチルカルバマートを用い、実施例１３６に概説した手順に従って、題記化合物を調製した。[M+H] 計算値C24H22ClN7O3S, 524; 実測値524。
【１６３２】
実施例１４０  1-(3-(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール
【１６３３】
【化４３０】
2011502958.tif 000432
【１６３４】
tert-ブチル 3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-1-カルボキシラート（２２１ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、１当量）、1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メトキシプロピル)-1H-ピラゾール-3-アミン（１３１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)（１８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．０５当量）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（３４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、０．１５当量）および炭酸セシウム（２４９ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ、２当量）を、脱気した無水1,4-ジオキサン（５ｍｌ）中に懸濁した。混合物をＮ２下、１００℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチルを溶出液として用いるＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、薄黄色オイルを得、これをエタノール（２ｍｌ）および濃塩酸（２ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液を残留物に添加し、有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、題記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得、これを酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、３４．１ｍｇの題記化合物（２工程で１６％）を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.20 (s, 3 H) 3.26 (s, 4 H) 3.73 - 4.17 (m, 4 H) 5.12 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.32 - 7.45 (m, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 7.94 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.04 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.61 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 9.59 (s, 1 H) 12.32 (s, 1 H). [M+H] 計算値C26H25ClN6O5S, 569; 実測値569。
【１６３５】
実施例１４１  3-(3-(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール
【１６３６】
【化４３１】
2011502958.tif 000433
【１６３７】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾールおよび1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミンを用い、実施例１３１に概説した手順に従って、題記化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.21 (s, 3 H) 3.26 - 3.43 (m, 2 H) 3.74 - 3.96 (m, 5 H) 4.10 (dd, J=13.14, 3.79 Hz, 1 H) 4.71 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.36 - 7.45 (m, 2 H) 7.53 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.04 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=4.55, 1.52 Hz, 1 H) 9.65 (s, 1 H). [M+H] 計算値C26H25ClN6O5S, 569; 実測値569。
【１６３８】
実施例１４２  1-(3-(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メチルブタン-2,3-ジオール
【１６３９】
【化４３２】
2011502958.tif 000434
【１６４０】
tert-ブチル 3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-1-カルボキシラートおよび1-((2,2,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミンを用い、実施例１３１に概説した手順に従って、題記化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (s, 3 H) 1.12 (s, 3 H) 3.20 (s, 3 H) 3.56 (ddd, J=9.54, 6.00, 1.89 Hz, 1 H) 3.77 (dd, J=13.77, 9.47 Hz, 1 H) 4.25 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 4.43 (s, 1 H) 4.93 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.08, 4.55 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.04 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.61 (dd, J=4.67, 1.39 Hz, 1 H) 9.58 (s, 1 H) 12.31 (s, 1 H). [M+H] 計算値C27H27ClN6O5S, 583; 実測値583。
【１６４１】
実施例１４３  2-(3-(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
【１６４２】
【化４３３】
2011502958.tif 000435
【１６４３】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾールおよび1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-1H-ピラゾール-3-アミンを用い、実施例１２９に概説した手順に従って、題記化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.21 (s, 3 H) 3.74 (q, J=5.73 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.03 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 4.88 (t, J=5.31 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.36 - 7.45 (m, 2 H) 7.55 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.04 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=4.67, 1.39 Hz, 1 H) 9.66 (s, 1 H). [M+H] 計算値C25H23ClN6O4S, 539; 実測値539。
【１６４４】
実施例１４４  1-(3-(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メチルブタン-2,3-ジオール
【１６４５】
【化４３４】
2011502958.tif 000436
【１６４６】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾールおよび1-((2,2,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミンを用い、実施例１２９に概説した手順に従って、題記化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (s, 3 H) 1.12 (s, 3 H) 3.21 (s, 3 H) 3.51 - 3.60 (m, 1 H) 3.71 - 3.83 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 4.21 - 4.32 (m, 1 H) 4.44 (s, 1 H) 4.93 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.35 - 7.45 (m, 2 H) 7.54 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.04 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=4.55, 1.52 Hz, 1 H) 9.66 (s, 1 H). [M+H] 計算値C28H29ClN6O5S, 597; 実測値597。
【１６４７】
試験例１：GK活性化値の測定（蛍光アッセイ）
GK酵素反応を、50μmol/L 2'-(または-3')-O-(N-メチルアントラニロイル)アデノシン 5'-三リン酸(Mant-ATP) (Jena Bioscience GmbH)、5mmol/L D-グルコース、5% DMSOおよび6μg/mLの参考例２Ａで得られたGST-hLGK1を含有する50mmol/L HEPES（pH7.4）、200mmol/L KCl、5mmol/L MgCl2、2mmol/L DTT（全体積50μL）中で行った。反応を384ウェルブラックプレート(Nalge Nunc International K.K.)中で行った。反応の前に、酵素および試験化合物を37℃で10分間インキュベートし、25mM D-グルコース溶液(10μL)を添加して、反応を開始した。試験化合物の最終濃度は、10μmol/Lである。37℃で60分間のインキュベーション後、反応停止液(200mM HEPES (pH7.4)、20mM MgCl2、200mM EDTA、0.03% Triton-X 100、0.3% Coating 3 reagent (キャリパーライフサイエンス社)を含有)25μLを添加することにより反応を停止した。
【１６４８】
反応停止後の各ウェルから、基質である2'-(または-3')-O-(N-メチルアントラニロイル)アデノシン 5'-三リン酸（Mant-ATP）および反応生成物であるMant-ADPをマイクロチップ型キャピラリー電気泳動装置250HTS (キャリパーライフサイエンス社)により分離した。蛍光検出(励起波長355nm、測定波長460nm)された基質ピーク高および反応生成物ピーク高の比から反応率[(反応生成物のピーク高)/(反応生成物のピーク高＋基質のピーク高)×100(%)]を算出し、GK活性の指標とした。
【１６４９】
対照群として、試験化合物を用いずに、上記と同様の方法で反応率を算出した。
【１６５０】
試験化合物を添加したウェル（試験化合物添加群）の反応率から対照群の反応率を除した百分率を試験化合物のGK活性化値(Emax)とした。結果を表１に示す。
【１６５１】
【表１】
2011502958.tif 000437
【１６５２】
試験例２：GK活性化値の測定（発光アッセイ）
化合物のGK活性化特性は、ブラック384ウェルプレートフォーマットを用いて、以下の反応条件下で測定され得る: 25mM Hepes（pH 7.2）、25mM NaCl、10mM MgCl2、0.01% Brij35、1mM DTT、5μM ATP、5mMグルコース、2% DMSO。消費されたATPの量は、等容量のルシフェラーゼ試薬（ルシフェラーゼ＋ホタルルシフェリン---Promega社のKinaseGlo Luminescent Kinase Assayキット)を添加することにより、定量的に決定され得る。発光強度は、LJL BiosystemsのAnalyst HTを用いることにより測定され得る。
【１６５３】
アッセイ反応は、以下のように開始され得る:4μlの基質混合物(12.5μM ATPおよび12.5mM グルコース)をプレートの各ウェルに添加し、次いで、10% DMSO を含有する2μlの活性化剤(各活性化剤の11個のデータ点について2倍の段階希釈)を添加した。参考例３Ａで得られた1.25nM GK溶液を4μL添加することにより、反応を開始し得る。次いで、反応混合物を室温で60分間インキュベートし、反応停止し、10μLのルシフェラーゼ試薬を添加することにより展開し得る。得られた反応混合物の発光強度は、室温で10分間インキュベートした後に測定され得る。発光強度は、LJL BiosystemsのAnalyst HTを用いることにより測定され得る。
【１６５４】
%ACTmax値は、化合物濃度および発光強度を標準の阻害／活性化の式に非線形カーブフィッティングすることにより計算され得る。%ACTmaxは、化合物の飽和濃度でのGK酵素活性の算出された最大増加率を表す。選択された本発明の化合物についての%ACTmax値を、表２に示す。
【１６５５】
【表２】
2011502958.tif 000438
【１６５６】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                                    ３０ｍｇ
２）微粉末セルロース                                    １０ｍｇ
３）乳糖                                                １９ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム                              １ｍｇ
計  ６０ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【１６５７】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                                    ３０ｇ
２）乳糖                                                ５０ｇ
３）トウモロコシデンプン                                １５ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム                ４４ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                              １ｇ
１０００錠    計  １４０ｇ
【１６５８】
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【１６５９】
本発明のグルコキナーゼ活性化剤は、優れた活性を有し、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用である。
【１６６０】
本出願は、米国で出願された米国仮出願第60/929,240号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【配列表】
2011502958000001.app
【国際調査報告】
2011502958.tif 000441