(57)【要約】  本発明は、基材を用意し、次に>50°C且つ<800°Cの温度でPVD(物理的気相成長法)技術を用いて生物活性で結晶質のTiO2コーティングを前記基材に付着させる工程、を含んでなる、コーティングされた医療用骨インプラントを製造する方法に、関係する。本発明のの方法によって得られたコーティングされたインプラントは、強化された生体模倣応答を示す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
- 基材を用意し、
- 前記基材に生物活性で結晶質のTiO2コーティングを付着させる工程を含んでなり、
該付着が>50°C且つ<800°Cの付着温度でPVD技術を用いて実行されること、を特徴とする、コーティングされた医療用骨インプラントを製造する方法。
【請求項２】
PVD技術が陰極アーク蒸発であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
基材は、付着される間に、3重回転運動を受けることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
付着したTiO2 コーティングが>3 nm 且つ <5000 nmの厚みを有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
生物活性で結晶質のTiO2 コーティングが最も外側のコーティングであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
付着の前に基材を予熱することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
基材およびコーティングを含み、該コーティングが生物活性で結晶質の TiO2 PVD コーティングを含むことを特徴とする、コーティングされた医療用骨インプラント。
【請求項８】
PVDコーティングが陰極アーク蒸発コーティングであることを特徴とする、請求項７に記載のコーティングされた医療用骨インプラント。
【請求項９】
TiO2コーティングが>3 nm且つ<5000 nmの厚みを有することを特徴とする、請求項７または８に記載のコーティングされた医療用骨インプラント。
【請求項１０】
生物活性で結晶質の TiO2コーティングが最も外側のコーティングであることを特徴とする、請求項７〜９のいずれか１項に記載のコーティングされた医療用骨インプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物活性で結晶質のTiO2コーティングでコーティングされた医療用骨インプラントを製造する方法に関し、ここでそのTiO2コーティングはPVD技術を用いて付着されている。本発明による方法で得たコーティングされた骨インプラントは強化された生体模倣応答を示す。 
【背景技術】
【０００２】
股関節等の医療用骨インプラントにコーティングを適用することは、当該技術分野で周知である。コーティングは種々の理由、例えば、磨耗抵抗の増加、生体適合性および／または生物活性の改善、のために適用される。
【０００３】
チタンおよびチタン合金は、その良好な生体適合性のために、歯科用および整形外科用インプラントとしてよく知られている。チタンでできた骨インプラント上には、空気に触れると直ちに自然な二酸化チタンの薄い表面層が形成される。このような層は、無定形結晶構造を有し、および良好な生体適合性に関与する。生体適合性とは、そのインプラントが不活性であること、およびそれがなんらかの毒性または組織への負の効果を生じないことを意味する。
【０００４】
いくつかのインプラント表面、すなわち骨組織と結合することを意図されたもの、にとって、良好な生体適合性を有することは非常に重要である。生物活性とは、天然組織に生化学的に結合することができる材料であることを意味する。これは、より結晶質の酸化チタン、すなわちより大きな結晶粒を有する酸化物を有することによってのみ達成され得る。より結晶質の構造を得るためには、例えば昇温させた温度でＴｉ表面の酸化を行うことによって、酸化を強制することができる。TiO2は、追加のコーティング/層として、インプラントの表面に付着することもできる。これは、例えば、陽極酸化、プラズマ溶射等によって行うことができる。
【０００５】
歯科用および整形外科用インプラントのような、インプラントに関して、場合により、インプラントが出来るだけ速く骨組織に結合すること、すなわち、それがオッセオインテグレーテッドであることが非常に重要である。これは、ヒドロキシアパタイトはインプラント表面上で急速に形成されることが必要であることを意味する。これは、言い換えると、インプラントの表面が生体適合性であり且つ生物活性の両方であることを要求する。
【０００６】
ＣＶＤ（化学気相堆積）およびＰＶＤ（物理的気相成長）のような蒸着プロセスは、半導体、光学表面、切削工具等をコーティングするための一般的な技術である。これらの技術は、高められた耐磨耗性が望まれる場所、例えば股関節の接触領域、のインプラント表面をコートするため、または磨耗障壁としても使用されてきた。
【０００７】
米国特許公開公報2003/0175444 Al号は、有機および無機材料でできた人工臓器、例えば血管ステント、人工心臓バルブ等を、プラズマ浸漬イオンインプランテーション法(PIII)を用いて、コーティングする方法を記載している。0.05-5 μmのコーティング厚みを有する TiO2コーティングは、酸素ガスまたはプラズマの存在下でチタンプラズマを生じる金属アークプラズマ源を用いて、真空チャンバー中で付着される。TiO2コーティングを備えた人工臓器は、人体へのインプラントおよび血液との接触に適している。その人工臓器は、改善された血液適合性、すなわち、改善された抗凝結特性を示す。米国特許公開公報2003/0175444 Al号は、インプラントのオッセオインテグレーション、すなわち骨へのインプラントについて述べていない。
【０００８】
国際公開WO 03/070288は、第一の緻密層および第二の生物活性層を有するインプラントのための多層コーティングを記載している。この第一層は、酸化物、窒化物、ホウ化物、カーバイド、またはそれらの混合物であってもよく、好ましくは窒化物である。第二層は、アパタイト層である。第一層は磨耗障壁として作用し、第二層は生物活性である。第一層は、PVDまたはCVD技術で付着することができ、酸化物はCVDを用いて付着することが好ましい。しかしながら、蒸着技術を使用して、生物活性コーティング、すなわち骨組織への生化学結合を生じるコーティングを付着する試みはほとんど行われてこなかった。
【０００９】
PVDで付着したTiO2の生物活性が、"Plasma-controlled nanocrystallinity and phase composition of TiO2: a smart way to enhance biomimetic response ", J. Biomed. Mater. Res. Part. ADOI 10.1002 (2007) 453-464で評価されている。そのTiO2コーティングは、予熱することなく、反応性ＤＣマグネトロン技術を用いて、室温で付着された。生物活性は、模擬体液(SBF)中へ浸漬後にヒドロキシアパタイト成長を測定することによって評価された。二つの異なるTiO2相、ルチルおよびアナターゼの、生物活性の効果が研究された。
【００１０】
しかしながら、室温で付着させたコーティングに関する不利益が存在し、その一つは水蒸気の存在に関係する。付着の前に全ての水を基材表面から蒸発させることが非常に重要である。表面に水がまだ存在している場合、コーティングの粘着性は低下し、特に長期間体内にとどまることを目的とした医療用インプラントには、大きな不利益となる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、改善された生体模倣応答をもたらす、生物活性で結晶質のTiO2 コーティングを有する医療用骨インプラントを製造する方法を提供することである。
本発明の別の目的は、基材への良好な接着性を有するコーティングを与える方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、
- 基材を用意し、
- >50°C且つ<800°Cの付着温度でPVD(物理的気相成長法)技術を用いることにより、前記基材に生物活性で結晶質のTiO2コーティングを付着させる工程、
を含んでなる、コーティングされた医療用骨インプラントを製造する方法に、関係する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
骨インプラントとは、オッセオインテグレーション、すなわちそのインプラントが人間か動物のいずれかの天然の骨組織に結合することを目的とした、少なくとも一つの表面を含む、任意の医療用インプラントを意味する。そのようなインプラントの例は、尻、膝、足首、肩、肘、および背骨の整形外科用プロテーゼ、ならびに歯科用インプラントである。骨インプラントは、ネジ、クギ等のようなインプラントの装着のための装置も意味する。
【００１４】
本発明に適したPVD技術は、任意の技術的に公知のPVD技術である。好ましくは、陰極アーク蒸発,マグネトロンスパッタリング、または電子ビーム蒸発、のいずれか一つであり、最も好ましくは、陰極アーク蒸発が用いられる。
【００１５】
PVDチャンバーに基材を配置する前に、基材は回転する基材ホルダーに載せられる。複雑な幾何学的配置のために、3重回転(3-fold rotation)を用いることが望ましい。
【００１６】
このPVDプロセスは、いくつかの工程を含む。第一に、ポンプにより空気を抜き出すことによりチャンバー内の圧力が低減され、次に、基材が好適な温度まで予熱され、その後基材が、好ましくはＡｒイオンを用いて、イオンエッチングされて、あらゆる表面不純物が除去される。その後、基材は、一以上の高純度のＴｉ源を用いて、且つ酸素を該付着チャンバーに導入することによって、酸化チタンでコーティングされる。Ｔｉ原子および／またはイオンの蒸発は、種々の技術を用いて実行することができる。例えば、陰極アーク蒸発では、源（ソース）材料が、アークを用いて源上の一点を溶かすことにより、蒸発させられ、マグネトロンスパッタリングでは、Ｔｉイオンが、源表面のイオンボンバードメントによって、蒸発させられる。電子ビーム蒸発では、Ｔｉが、電子ビームを用いて、溶かされて蒸発させられる。Ｔｉ原子のイオン化の程度は、選択された技術次第であるが、プラズマ中のＴｉイオンが酸素と反応し、TiO2のフィルムをもたらす。
【００１７】
付着時間は、選択されたPVD技術および所望するコーティング厚みに応じて変化する。
【００１８】
本発明により付着したTiO2コーティングのコーティング厚みは、>3 nmであってもよく、好ましくは>5 nmであり、最も好ましくは>10nmであるが、<5000 nmであり、好ましくは<1000 nmであり、最も好ましくは<500 nmである。
【００１９】
本発明によるコーティングプロセスは、>50°C、好ましくは>70°C、最も好ましくは>100°Cであるが、<800°C、好ましくは<700°C、最も好ましくは<550°Cの温度で実行される。
【００２０】
一実施態様では、使用されるPVD技術は陰極アーク蒸発である。このとき、基材バイアスは、0 〜-500 Vが適しており、好ましくは5 〜 -300 Vであり、最も好ましくは-10 〜 -200 Vである。アーク電流は、50〜250 Aが適しており、好ましくは65〜240 A、最も好ましくは80〜220 Aである。反応ガス流速は、好ましくは50〜2000 sccm、最も好ましく200〜1500 sccmである。
【００２１】
本発明による生物活性で結晶質のTiO2コーティングは、任意の結晶質相を有することができるが、好ましくはルチルまたはアナターゼまたはそれらの混合物である。
【００２２】
結晶質のTiO2とは、ここでは、制限視野回折透過電子顕微鏡(SAED-TEM)を用いて分析したときに、そのコーティングが回折点または回折リングをもたらすことを意味する。本発明による結晶質のTiO2コーティングは、Ｘ線回折(XRD)を用いて測定を行った場合に、非晶質であるように見える。これは、厚みが薄いせい、および／またはコーティング中の晶子が小さいせいである。したがって、コーティング中の晶子を検出するには、ＴＥＭ分析が必須、または必至なことがある。
【００２３】
本発明の一実施態様では、生物活性で結晶質のTiO2コーティングが、ルチルとアナターゼの混合物である結晶質相を有する。これらの異なる相は、Ｘ線回折(XRD)または制限視野回折透過電子顕微鏡(SAED-TEM)のいずれかで測定することによって、同定される。
【００２４】
本発明はTiO2コーティングに関係するが、厳密な化学量論比からのズレがあってもよい。
【００２５】
晶子の化学量論比は、TEMを用いて分析すると、ほぼTiO2である。しかしながら、コーティング全体は、非晶質の非化学量論比の母材中の化学量論比のTiO2でできた小さな晶子で構成されており、したがって、コーティングの全体の組成は化学量論比のTiO2からズレることがある。したがって、コーティング中の晶子の化学量論比を評価するには、TEMのような高解像度顕微鏡が必須である。
【００２６】
生物活性で結晶質のTiO2コーティングは、他の原子を含むこともあるが、その場合技術的不純物のレベルである。
【００２７】
本発明の一実施態様では、生物活性で結晶質のTiO2層は最も外側の層であり、すなわち、基材表面には、その生物活性で結晶質のTiO2層の下に他のコーティングが存在してもよい。基材材料はインプラント用に好適な任意の材料であってよい。このような材料の例は、チタン、チタン合金、コバルト、コバルト合金、工具鋼、ステンレス鋼、コバルト、Co-Cr-Mo-合金である。
【実施例】
【００２８】
例１
20x20x1 mmの金属プレート形状の基材を、陰極アーク蒸発PVDプロセスを用いて、TiO2でコーティングした。３つの異なる基材材料を用いた：市販されている高純度Ｔｉグレード２、TiA16V4、およびステンレス鋼（医療品グレードAISIタイプ316L）である。
【００２９】
付着の前に、基材は１０分間アセトンで、続いて１０分間エタノールで超音波洗浄し、その後暖かい空気で乾燥した。
【００３０】
基材を3重回転テーブルに載せ、次にこのテーブルをPVDチャンバーに配置し、チャンバーには４つの高純度のＴｉの源を載せた。次に基材を目指す付着温度（以下の表１を参照）まで５０分間加熱し、続いて、３５．５分間のＡｒエッチングをして、任意の表面不純物を除去した。付着の間は、酸素の流速は８００sccmであった。基材バイアスは-60V、アーク源出力は5-6kV、アーク電流は150Aであった。付着時間、付着温度、およびTiO2層の厚みは、表１に示した。コーティングの厚みは、走査型電子顕微鏡(SEM)で測定した。また、コーティングの結晶構造はＸ線回折(XRD)で分析した。全てのコーティングがルチルとアナターゼの混合物の結晶構造を示した。
【００３１】
【表１】
2011510173.tif 000002
【００３２】
例２
市販されている高純度Ｔｉグレード２でできた、20x20x1 mmの金属プレート形状の基材を、マグネトロンスパッタリングPVDプロセスを用いて、TiO2でコーティングした。
【００３３】
最初に、基材を超音波洗浄した。はじめの６分は塩基溶液で洗浄し、次に基材をすすぎ、その後６分間エタノール中で超音波洗浄した。最後に、試料をすすぎ、高純度の窒素ガスで乾燥させた。
【００３４】
基材を、円軌道上で動作し同時に自身の軸まわりに回転するホルダーに載せた。次に、このホルダーをPVDチャンバーに配置し、チャンバーには１つの固体Ｔｉの源を載せた。次に基材を目指す付着温度まで６０分間加熱し、続いて、６分間のＡｒエッチングをして、任意の表面不純物を除去した。基材バイアスは+150V、付着の間の全圧力は4.2μbar、およびAr:O2比は30:70であった。付着温度は200℃であった。
【００３５】
【表２】
2011510173.tif 000003
【００３６】
コーティングの厚みは、走査型電子顕微鏡(SEM)で測定した。また、コーティングの結晶構造はＸ線回折(XRD)で分析した。このコーティングは、XRDによる測定では、ルチルとアナターゼの混合物の結晶構造を示した。
【００３７】
例３
生物活性、すなわちTiO2コーティングのヒドロキシアパタイト (HA)形成能力を評価するために、バイオミメティックスを使用した。そこでは、模擬体液(SBF)中で表面の試験を行った。
【００３８】
例１および２の試料を試験し、表３に示す比較例も試験した。
【００３９】
【表３】
2011510173.tif 000004
【００４０】
全ての試料をSBFに浸漬した。SBFは、血液血しょうと同様の濃度とイオン組成を有する流体である。これらの試験で用いたSBFは、Dulbeccoリン酸緩衝生理食塩水(PBS)であった。
【００４１】
これらの試料を１週間37°CのSBFに浸漬し、その後すすいで乾燥させた。TiO2コーティング表面上でのHA成長を走査型電子顕微鏡(SEM)で視覚的に測定し、良好か貧弱かを格付けした。ここで「良好」とは、HA層が滑らかであり、且つTiO2表面全体をカバーしていることを意味する。「貧弱」とは、HA成長がTiO2表面を完全にはカバーしていないことを意味する。これらの結果を表４に示す。
【００４２】
【表４】
2011510173.tif 000005
【国際調査報告】
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2011510173.tif 000007
2011510173.tif 000008