(57)【要約】増殖性疾患の治療及び予防に役立つ、組成物および方法が開示される。2011509299.tif 000041
2011509299.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
相乗的に治療上有効な量の（１）少なくとも１つの抗ＣＴＬＡ-４剤、および（２）式Ｉ：
【化１】
2011509299.tif 000030
の化合物を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする、癌を含む増殖性疾患の治療方法。
【請求項２】
相乗的に治療上有効な量の（１）少なくとも１つの抗ＣＴＬＡ-４剤、および（２）式ＩＩ：
【化２】
2011509299.tif 000031
［式中、
Ｑは、
【化３】
2011509299.tif 000032
からなる群より選択され；
Ｇは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、
【化４】
2011509299.tif 000033
からなる群より選択され；
Ｗは、ＯまたはＮＲ１５であり；
Ｘは、ＯまたはＨ、Ｈであり；
Ｙは、Ｏ；Ｈ、ＯＲ１６；ＯＲ１７、ＯＲ１７；ＮＯＲ１８；Ｈ、ＮＨＯＲ１９；Ｈ、ＮＲ２０Ｒ２１；Ｈ、Ｈ；およびＣＨＲ２２からなる群より選択され、その中でＯＲ１７、ＯＲ１７は環状ケタールになることができ；
Ｚ１およびＺ２は独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ２３、Ｓ、およびＳＯ２からなる群より選択され、ここでＺ１およびＺ２のいずれか１つのみがヘテロ原子になることができ；
Ｂ１およびＢ２は独立して、ＯＲ２４、ＯＣＯＲ２５、およびＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２６Ｒ２７からなる群より選択され、Ｂ１がＨであり、かつＹがＯＨ、Ｈである場合には、それらは６員環ケタールまたはアセタールを形成することができ；
Ｄは、ＮＲ２８Ｒ２９、ＮＲ３０ＣＯＲ３１、および飽和ヘテロ環からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２６、およびＲ２７は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、およびアリールからなる群より選択され、またＲ１およびＲ２がアルキルである場合にそれらは結合してシクロアルキルを形成することができ、Ｒ３およびＲ４がアルキルである場合にそれらは結合してシクロアルキルを形成することができ；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ３１は独立して、Ｈ、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、およびＲ３３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロからなる群より独立して選択され；
Ｒ１５、Ｒ２３、およびＲ２９は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、Ｒ３２Ｃ＝Ｏ、Ｒ３３ＳＯ２、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、またはＯ−置換アルキルからなる群より選択される］
の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩、あるいはそれらのいずれの水和物、溶媒和物、または幾何、光学、および立体異性体を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする、癌を含む増殖性疾患の治療方法であるが、ただし抗増殖剤を式Ｉの化合物と組み合わせて投与する治療方法。
【請求項３】
式ＩＩの化合物が、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであって；並びに適宜、化合物１；化合物２；化合物３；化合物４；化合物５；およびシスプラチンからなる群より選択される抗増殖剤を投与することを特徴とする、請求項１または請求項２の方法。
【請求項４】
式ＩＩの化合物において、
Ｑが
【化５】
2011509299.tif 000034
であり；
ＸがＯであり；
ＹがＯであり；
Ｚ１およびＺ２が独立してＣＨ２であり；並びに
ＷがＮＲ１５である、
請求項２の方法。
【請求項５】
少なくとも１つの抗ＣＴＬＡ-４剤、および請求項１の式Ｉの化合物または請求項２の式ＩＩの化合物、並びに医薬的に許容される担体を含む、癌治療のための医薬組成物。
【請求項６】
式ＩＩの化合物が、
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１３，１７−トリオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１３，１７−トリオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１０−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１０−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１４，１７−トリオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１４，１７−トリオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１１−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チゾリル）エテニル］−１，１１−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−９−オン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−９−オン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３，８，８，１０，１２，１６−ヘキサメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３，８，８，１０，１２−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３，１６−ヘキサメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１６−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−６，８，８，１０，１２−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−４，８，８，１０，１２，１６−ヘキサメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−４，８，８，１０，１２−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−１，５，５，７，９，１３−ヘキサメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−１，５，５，７，９−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１３−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１３−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１０−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１０−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１４−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１４−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１１−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１１−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊，７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−Ｎ−フェニル−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−５，９−ジオキソ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−３−カルボキサミド；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊，７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−Ｎ−フェニル−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−３−カルボキサミド；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊］］−Ｎ−フェニル−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−２，６−ジオキソ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−１６−カルボキサミド；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊］］−Ｎ−フェニル−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−２，６−ジオキソ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−１６−カルボキサミド；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）シクロプロピル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）シクロプロピル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；および
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−ヒドロキシメチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３（Ｚ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン
からなる群より選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物である、請求項５の組成物。
【請求項７】
医薬的に許容される塩が、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩からなる群より選択される、請求項６の組成物。
【請求項８】
式ＩＩの化合物が、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであって；並びに適宜、化合物１；化合物２；化合物３；化合物４；化合物５；およびシスプラチンからなる群より選択される抗増殖剤を投与することを特徴とする、請求項６の組成物。
【請求項９】
相乗的に治療上有効な量の（１）少なくとも１つの抗ＣＴＬＡ-４剤、および（２）式ＩＩＩ：
【化６】
2011509299.tif 000035
［式中、
Ｐ−Ｑは、Ｃ,Ｃ二重結合またはエポキシドであり；
Ｇは、
【化７】
2011509299.tif 000036
であり；
Ｒは、Ｈ、アルキル、および置換アルキルの群から選択され；
Ｒ１は、
【化８】
2011509299.tif 000037
からなる群より選択され；
Ｒ２は
【化９】
2011509299.tif 000038
であり；
Ｇ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、および置換アルキルの群から選択され；
Ｇ２は、Ｈ、アルキル、および置換アルキルの群から選択され；
Ｇ３は、Ｏ、Ｓ、およびＮＺ１の群から選択され；
Ｇ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＯＺ２、ＮＺ２Ｚ３、Ｚ２Ｃ＝Ｏ、Ｚ４ＳＯ２、および適宜置換されたグリコシルの群から選択され；
Ｇ５は、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｚ１）３＋、およびヘテロアリールの群から選択され；
Ｇ６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３、ＯＺ５、ＳＺ５、およびＮＺ５Ｚ６の群から選択され；
Ｇ７は、ＣＺ７またはＮであり；
Ｇ８は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ＯＺ１０、ＳＺ１０、およびＮＺ１０Ｚ１１の群から選択され；
Ｇ９は、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ−ＮＨ−、および−Ｎ＝Ｎ−の群から選択され；
Ｇ１０は、ＮまたはＣＺ１２であり；
Ｇ１１は、Ｈ２Ｎ、置換Ｈ２Ｎ、アルキル、置換アルキル、アリール、および置換アリールの群から選択され；
Ｚ１、Ｚ６、Ｚ９、およびＺ１１は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、および置換アシルの群から選択され；
Ｚ２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、およびヘテロ環の群から選択され；
Ｚ３、Ｚ５、Ｚ８、およびＺ１０は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、および置換アリールの群から選択され；
Ｚ４は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、およびヘテロ環の群から選択され；
Ｚ７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ＯＺ８、ＳＺ８、およびＮＺ８Ｚ９の群から選択され；並びに 
Ｚ１２は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、および置換アリールの群から選択されるが；
ただし、Ｒ１が、
【化１０】
2011509299.tif 000039
である場合には、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４は同時に以下の定義： 
Ｇ１およびＧ２はＨであり、Ｇ３はＯであり、並びにＧ４はＨまたはＺ２Ｃ＝Ｏ（Ｚ２はアルキル基）である
ではない］
の化合物を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする、癌を含む増殖性疾患の治療方法。
【請求項１０】
化合物が一般式ＩＩＩａ：
【化１１】
2011509299.tif 000040
［式中、
Ｐ−Ｑは、Ｃ,Ｃ二重結合またはエポキシドであり；
Ｒは、Ｈ原子またはメチル基であり；
Ｇ１は、Ｈ原子、アルキル基、置換アルキル基、またはハロゲン原子であり；
Ｇ２は、Ｈ原子、アルキル基、または置換アルキル基であり；
Ｇ３は、Ｏ原子、Ｓ原子、またはＮＺ１基であって、
Ｚ１は、Ｈ原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基、または置換アシル基であり；並びに
Ｇ４は、Ｈ原子、アルキル基、置換アルキル基、ＯＺ２基、ＮＺ２Ｚ３基、Ｚ２Ｃ＝Ｏ基、Ｚ４ＳＯ２基、または適宜置換されたグリコシル基であって、
Ｚ２は、Ｈ原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、またはヘテロ環基であって、
Ｚ３は、Ｈ原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基、または置換アシル基であって、および
Ｚ４は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、またはヘテロ環基であるが、ただし、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４は同時に以下の定義： 
Ｇ１およびＧ２はＨ原子であり、Ｇ３はＯ原子であり、並びにＧ４はＨ原子またはＺ２Ｃ＝Ｏ（Ｚ２はアルキル基）である
ではない］
を有する、請求項９の方法。
【請求項１１】
式ＩＩＩの化合物が、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであって、並びに適宜、化合物１；化合物２；化合物３；化合物４；化合物５；およびシスプラチンからなる群より選択される抗増殖剤を投与することを特徴とする、請求項１０の方法。
【請求項１２】
式ＩＩＩの化合物が、
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アジドメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−１６−［２−［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−４−チアゾリル］−１−メチル−エテニル］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１−オキサ−１３（Ｚ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−１６−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１−オキサ−１３（Ｚ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（ペンタノイルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（ナフトイルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−［２−［［（２−メトキシエトキシ）アセチルオキシ］メチル］−１−メチル−４−チアゾリル］エテニル］−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（Ｎ−プロピオニルアミノ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（３−アセチル−２，３−ジヒドロ−２−メチレン−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン，Ｎ−オキシド；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−［２−（メトキシメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−［２−（フェノキシメチル）−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−［（エチルチオ）メチル］−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（エトキシメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（２，３，４，６−テトラアセチル−α−グルコシルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（２’，３’，４’，６’−テトラアセチル−β−グルコシルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（６’−アセチル−α−グルコシルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（ブロモメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（５−ブロモ−２−メチル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（シアノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−１６−［２−［２−（シアノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１−オキサ−１３（Ｚ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（２−ホルミル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（２−ホルミル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（２−エテニル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−［２−（メトキシイミノ）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［［（フェニルメチル）イミノ］メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（２−アセチル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−オキシラニル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−［２−（２−ヨードエテニル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（２−エチニル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（メチルアミノ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−［［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−４−［２−（７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−３−イル）−１−プロペニル］−２−チアゾールカルボン酸；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−４−［２−（７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−３−イル）−１−プロペニル］−２−チアゾールカルボン酸メチルエステル
からなる群より選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒、または水和物である、請求項１０の方法。
【請求項１３】
少なくとも１つの抗ＣＴＬＡ-４剤および請求項１０の式ＩＩＩの化合物、並びに医薬的に許容される担体を含む、癌の医薬治療のための医薬組成物。
【請求項１４】
式ＩＩＩの化合物が、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオンからなる群より選択される、請求項１３の組成物。
【請求項１５】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物の投与の前に、同時に、または後に抗ＣＴＬＡ-４剤を投与することを特徴とする、請求項１、請求項２、請求項５、請求項１０、または請求項１３の方法。
【請求項１６】
癌性固形腫瘍および難治性腫瘍からなる群の１つを治療するための、請求項１、請求項２、請求項５、請求項１０、または請求項１３の方法。
【請求項１７】
抗ＣＴＬＡ-４剤が、抗ＣＴＬＡ-４抗体、抗ＣＴＬＡ-４アドネクチン（adnectin）、抗ＣＴＬＡ-４ ＲＮＡｉ、単鎖抗ＣＴＬＡ-４抗体フラグメント、ドメイン抗ＣＴＬＡ-４抗体フラグメント、および抗ＣＴＬＡ-４アンチセンス分子からなる群より選択される、請求項１、請求項２、請求項５、請求項１０、または請求項１３の方法。
【請求項１８】
抗ＣＴＬＡ-４剤が、イピリムマブおよびトレメリムマブ（tremelimumab）からなる群より選択される、請求項１、請求項２、請求項５、請求項１０、または請求項１３の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、35 U.S.C. 119(e)の下で、２００８年１月８日にされた米国仮出願第６１／０１９，７７８号、および２００８年５月２９日にされた米国仮出願第６１／０５６，９５７号の利益を主張する。それらの出願の内容の全体はそのまま本明細書で参照によって援用される。
本発明は、腫瘍学の分野および治療改善計画に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国国立癌研究所の推定によると、アメリカの場合、３人に１人がその生涯の間に癌にかかる。そして、最終的には、癌に羅患している約５０％〜６０％の人がその疾患で死亡する。この疾患が広範囲にわたって発生していることは、悪性腫瘍治療のための、改善された抗癌療法が必要であることをはっきり示している。
【０００３】
現在、多様な癌が観察されることに起因して、癌を体内で破壊するための抗癌剤が多く開発されている。これらの化合物は、悪性腫瘍細胞を破壊するため、またはそうでなければその成長を阻害するために癌に対して投与され、一方の通常の正常細胞は影響を受けない状態に保つ。抗癌剤は、それらの作用メカニズムに基づいて分類されてきた。
【０００４】
あるタイプの化学療法薬は、金属配位錯体と呼ばれる。このタイプの化学療法薬では、細胞核において、大部分のＤＮＡ鎖間が架橋されることによって細胞複製が妨げられることが知られている。結果的に、腫瘍成長は初期の段階で抑制され、次いで逆転される（reversed）。別のタイプの化学療法薬は、アルキル化剤と呼ばれる。これらの化合物は、分裂癌細胞のＤＮＡ中に、異質の組成物または分子を挿入することによって機能する。この異質部位によって、癌細胞の通常の機能が破壊され、細胞増殖が妨げられる。別のタイプの化学療法薬は抗悪性腫瘍薬であり、このタイプの薬は、癌細胞の成長および蔓延を妨げ、死殺し、または阻止する。さらに、他のタイプの抗癌剤には、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤および二官能性アルキル化剤などが含まれる。
【０００５】
化学療法薬および免疫治療薬を組み合わせた化学免疫療法は、腫瘍細胞壊死またはアポトーシスを起こして腫瘍細胞を直接攻撃する薬剤と腫瘍に対する宿主免疫応答を調節する薬剤との両効果を組み合わせた、癌治療の新規なアプローチである。化学療法薬は、「多価」腫瘍細胞ワクチンを作る抗原提示細胞により提供される腫瘍抗原を産生することによって、また腫瘍構造を歪めることによって、免疫療法の効果を強めることができ、その結果、免疫治療薬の浸入および拡大（expanded）免疫集団を促進する。
【０００６】
イピリムマブは、ヒト抗ヒトＣＴＬＡ-４抗体であって、ＣＴＬＡ-４と、抗原提示細胞に発現したＣＤ８０およびＣＤ８６との結合を阻止することによって、これらの分子の相互作用によって誘発される免疫応答の発現低下を防ぐ。イピリムマブがマウスＣＴＬＡ-４を認識しないことから、本発明の研究では、抗マウスＣＴＬＡ-４抗体（クローン ＵＣ１０−４Ｆ１０）を用いて化学療法薬によるＣＴＬＡ-４遮断の効果を調べた。
【０００７】
イクサベピロン［イグゼンプラ（登録商標）］およびパクリタキセル［タキソール（登録商標）］のような微小管安定化剤は、多くの種類の癌治療のために一般的に用いられており、またＣＴＬＡ-４遮断と組み合わせるための、代表的で魅力的な薬剤である。
【０００８】
本明細書で記載する研究では、微小管安定化剤およびＣＴＬＡ-４遮断の組み合わせを、複数のマウス腫瘍モデルについて、各薬剤に対して異なる感受性で調べた。
【０００９】
本発明者らは、増殖性疾患治療に関して、微小管調節剤と抗ＣＴＬＡ-４阻害剤とを組み合わせた相乗利益を初めて発見した。本発明の目的は、増殖性疾患治療のために、化学療法薬を組み合わせた効果的な治療計画を提供することであって、その治療計画は、１もしくはそれ以上の微小管調節剤が、１もしくはそれ以上の抗ＣＴＬＡ-４剤と組み合わさったものである。
（発明の概要）
【００１０】
本発明は、相乗的に治療上有効な量の（１）少なくとも１つの抗増殖剤、および（２）抗ＣＴＬＡ-４アンタゴニストを治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、癌を含む抗増殖性疾患治療のための相乗的方法を提供する。
【００１１】
抗増殖剤の非限定例は微小管安定化剤であり、例えばイクサベピロン、他のエポチロン、および／またはパクリタキセルである。
【００１２】
当技術分野で公知のように、イクサベピロンは以下の構造（Ｉ）：
【化１】
2011509299.tif 000003
を有する化合物である。化合物（Ｉ）は、ＩＵＰＡＣ命名法に従って、（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（１Ｅ）−１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１７−オキサ−４−アザビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオンとも呼ばれる。用語「（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（１Ｅ）−１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１７−オキサ−４−アザビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン」の使用は、特に断りがなければ、化合物（Ｉ）の溶媒和物（水和物を含む）および多形性形態、またはその塩を包含する。それは例えば、２００３年８月１２日に発行された米国特許第６，６０５，５９９号（それはそのまま、あらゆる目的において、本願で参照により援用されている）に記載されているような（Ｉ）の形態である。（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（１Ｅ）−１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１７−オキサ−４−アザビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオンの医薬組成物には、（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（１Ｅ）−１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１７−オキサ−４−アザビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオンおよび１またはそれ以上の希釈剤、ベヒクル、並びに／あるいは賦形剤を含む、あらゆる医薬的に許容される組成物が含まれる。（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（１Ｅ）−１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１７−オキサ−４−アザビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオンを含む医薬組成物の１つの例は、イグゼンプラ（登録商標）（ブリストル・マイヤーズ・スクイブ社）である。イグゼンプラ（登録商標）は活性成分として（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（１Ｅ）−１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１７−オキサ−４−アザビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオンを含み、点滴静注用ではイクサベピロンとも呼ばれ、無菌で非発熱性の５２.８％（ｗ／ｖ）精製ポリオキシエチル化ヒマシ油および３９.８％（ｗ／ｖ）無水アルコール（米国薬局方）からなる希釈剤の形態である不活性成分を含む。
【００１３】
本発明に用いる方法および組成物のための、他のエポチロンの非限定例は、式ＩＩ：
【化２】
2011509299.tif 000004
［式中、
Ｑは、
【化３】
2011509299.tif 000005
からなる群より選択され；
Ｇは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、
【化４】
2011509299.tif 000006
からなる群より選択され；
Ｗは、ＯまたはＮＲ１５であり；
Ｘは、ＯまたはＨ、Ｈであり；
Ｙは、Ｏ；Ｈ、ＯＲ１６；ＯＲ１７、ＯＲ１７；ＮＯＲ１８；Ｈ、ＮＨＯＲ１９；Ｈ、ＮＲ２０Ｒ２１；Ｈ、Ｈ；およびＣＨＲ２２からなる群より選択され、その中でＯＲ１７、ＯＲ１７は環状ケタールになることができ；
Ｚ１およびＺ２は独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ２３、Ｓ、およびＳＯ２からなる群より選択され、ここでＺ１およびＺ２のいずれか１つのみがヘテロ原子になることができ；
Ｂ１およびＢ２は独立して、ＯＲ２４、ＯＣＯＲ２５、およびＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２６Ｒ２７からなる群より選択され、Ｂ１がＨであり、かつＹがＯＨ、Ｈである場合には、それらは６員環ケタールまたはアセタールを形成することができ；
Ｄは、ＮＲ２８Ｒ２９、ＮＲ３０ＣＯＲ３１、および飽和ヘテロ環からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２６、およびＲ２７は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、およびアリールからなる群より選択され、またＲ１およびＲ２がアルキルである場合にそれらは結合してシクロアルキルを形成することができ、Ｒ３およびＲ４がアルキルである場合にそれらは結合してシクロアルキルを形成することができ；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ３１は独立して、Ｈ、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、およびＲ３３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロからなる群より独立して選択され；
Ｒ１５、Ｒ２３、およびＲ２９は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、Ｒ３２Ｃ＝Ｏ、Ｒ３３ＳＯ２、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、またはＯ−置換アルキルからなる群より選択される］
の化合物およびそれの医薬的に許容される塩、並びにそれらのいずれの水和物、溶媒和物、または幾何異性体、光学異性体、および立体異性体によって包含される。
【００１４】
式ＩＩＩ：
【化５】
2011509299.tif 000007
［式中、
Ｐ−Ｑは、Ｃ,Ｃ二重結合またはエポキシドであり；
Ｇは、
【化６】
2011509299.tif 000008
であり；
Ｒは、Ｈ、アルキル、および置換アルキルの群から選択され；
Ｒ１は、
【化７】
2011509299.tif 000009
からなる群より選択され；
Ｒ２は
【化８】
2011509299.tif 000010
であり；
Ｇ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、および置換アルキルの群から選択され；
Ｇ２は、Ｈ、アルキル、および置換アルキルの群から選択され；
Ｇ３は、Ｏ、Ｓ、およびＮＺ１の群から選択され；
Ｇ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＯＺ２、ＮＺ２Ｚ３、Ｚ２Ｃ＝Ｏ、Ｚ４ＳＯ２、および適宜置換されたグリコシルの群から選択され；
Ｇ５は、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｚ１）３＋、およびヘテロアリールの群から選択され；
Ｇ６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３、ＯＺ５、ＳＺ５、およびＮＺ５Ｚ６の群から選択され；
Ｇ７は、ＣＺ７またはＮであり；
Ｇ８は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ＯＺ１０、ＳＺ１０、およびＮＺ１０Ｚ１１の群から選択され；
Ｇ９は、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ−ＮＨ−、および−Ｎ＝Ｎ−の群から選択され；
Ｇ１０は、ＮまたはＣＺ１２であり；
Ｇ１１は、Ｈ２Ｎ、置換Ｈ２Ｎ、アルキル、置換アルキル、アリール、および置換アリールの群から選択され；
Ｚ１、Ｚ６、Ｚ９、およびＺ１１は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、および置換アシルの群から選択され；
Ｚ２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、およびヘテロ環の群から選択され；
Ｚ３、Ｚ５、Ｚ８、およびＺ１０は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、および置換アリールの群から選択され；
Ｚ４は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、およびヘテロ環の群から選択され；
Ｚ７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ＯＺ８、ＳＺ８、およびＮＺ８Ｚ９の群から選択され；並びに 
Ｚ１２は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、および置換アリールの群から選択されるが；
ただし、Ｒ１が、
【化９】
2011509299.tif 000011
である場合には、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４は同時に以下の定義：
Ｇ１およびＧ２はＨであり、Ｇ３はＯであり、並びにＧ４はＨまたはＺ２Ｃ＝Ｏ（Ｚ２はアルキル基）である
ではない］
は、本発明の方法および組成物に用いるための、適したエポチロンの別の例を提供する。
【００１５】
本発明の好ましい式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩａ：
【化１０】
2011509299.tif 000012
［式中、
Ｐ−Ｑは、Ｃ,Ｃ二重結合またはエポキシドであり；
Ｒは、Ｈ原子またはメチル基であり；
Ｇ１は、Ｈ原子、アルキル基、置換アルキル基、またはハロゲン原子であり；
Ｇ２は、Ｈ原子、アルキル基、または置換アルキル基であり；
Ｇ３は、Ｏ原子、Ｓ原子、またはＮＺ１基であって、
Ｚ１は、Ｈ原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基、または置換アシル基であり；並びに
Ｇ４は、Ｈ原子、アルキル基、置換アルキル基、ＯＺ２基、ＮＺ２Ｚ３基、Ｚ２Ｃ＝Ｏ基、Ｚ４ＳＯ２基、または適宜置換されたグリコシル基であって、
Ｚ２は、Ｈ原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、またはヘテロ環基であって、
Ｚ３は、Ｈ原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基、または置換アシル基であって、および
Ｚ４は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、またはヘテロ環基であるが、ただし、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４は同時に以下の定義： 
Ｇ１およびＧ２はＨ原子であり、Ｇ３はＯ原子であり、並びにＧ４はＨ原子またはＺ２Ｃ＝Ｏ（Ｚ２はアルキル基）である
ではない］
である。
【００１６】
特に好まれる式ＩＩＩの化合物は、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（化合物４）およびその医薬的に許容される塩である。
【００１７】
当技術分野で公知のように、パクリタキセルは以下の構造（ＩＶ）：
【化１１】
2011509299.tif 000013
を有する化合物である。化合物（ＩＶ）は、ＩＵＰＡＣ命名法に従って、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾアート１３−エステルと（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとも呼ばれる。用語「５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾアート１３−エステルと（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリン」の使用は、特に断りがなければ、化合物（ＩＶ）の溶媒和物（水和物を含む）および多形性形態、またはその塩を包含する。それは例えば、１９９６年４月２日に発行された米国特許第５，５０４，１０２号（それはそのまま、あらゆる目的において、本願で参照により援用されている）に記載されているような（ＩＶ）の形態である。５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾアート１３−エステルと（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンの医薬組成物には、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾアート１３−エステルと（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンおよび１またはそれ以上の希釈剤、ベヒクル並びに／あるいは賦形剤を含む、あらゆる医薬的に許容される組成物が含まれる。５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾアート１３−エステルと（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンを含む医薬組成物の１つの例は、タキソール（登録商標）（ブリストル・マイヤーズ・スクイブ社）である。タキソール（登録商標）は活性成分として５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾアート１３−エステルと（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンを含み、点滴静注用ではパクリタキセルとも呼ばれ、無菌の０.９％塩化ナトリウム注射（米国薬局方）、５％デキストロース注射（米国薬局方）、０.９％塩化ナトリウムおよび５％デキストロース注射（米国薬局方）、または５％デキストロースのリンガー液（０.３〜１.２ｍｇ／ｍｌの最終濃度）からなる希釈剤の形態である不活性成分を含む。
【００１８】
本発明の方法に用いるための、適した抗増殖剤には、これらに限定されないが、タキサン、パクリタキセル［パクリタキセルはタキソール（登録商標）として市販品で入手可能］、ドセタキセル、ディスコデルモリド（ＤＤＭ）、ジクチオスタチン（ＤＣＴ）、ペロルシドＡ、エポチロン、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、エポチロンＦ、フラノ−エポチロンＤ、デスオキシエポチロンＢｌ、［１７］−デヒドロデスオキシエポチロンＢ、［１８］デヒドロデスオキシエポチロンＢ、Ｃ１２，１３−シクロプロピル−エポチロンＡ、Ｃ６〜Ｃ８架橋エポチロンＡ、トランス−９，１０−デヒドロエポチロンＤ、シス−９，１０−デヒドロエポチロンＤ、１６−デスメチルエポチロンＢ、エポチロンＢ１０、ディスコデルモリド、パツピロン（patupilone）（ＥＰＯ−９０６）、ＫＯＳ−８６２、ＫＯＳ−１５８４、ＺＫ−ＥＰＯ、ＢＭＳ−３１０７０５、ＡＢＪ−７８９、ＸＡＡ２９６Ａ（ディスコデルモリド）、ＴＺＴ−１０２７（ソブリドチン）、ＩＬＸ−６５１（タシドチン塩酸塩）、ハリコンドリンＢ、エリブリンメシレート（Ｅ−７３８９）、ヘミアステリン（ＨＴＩ−２８６）、Ｅ−７９７４、クリプトフィシン、ＬＹ−３５５７０３、メイタンシノイド免疫共役体（ＤＭ−１）、ＭＫＣ−１、ＡＢＴ−７５１、Ｔ１−３８０６７、Ｔ−９００６０７、ＳＢ−７１５９９２（イスピネシブ）、ＳＢ−７４３９２１、ＭＫ−０７３１、ＳＴＡ−５３１２、エリュテロビン、１７β−アセトキシ−２−エトキシ−６−オキソ−Ｂ−ホモ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール、シクロストレプチン、イソラウリマリド、ラウリマライド、４−エピ−７−デヒドロキシ−１４，１６−ジデメチル−（＋）−ディスコデルモリド、およびクリプトチロン１が含まれ、これらに加えて当技術分野で公知の他の微小管安定化剤も含まれる。
【００１９】
用語「微小管調節剤」は、微小管を安定するか、あるいは微小管合成および／または重合を不安定するかの、いずれかの薬剤を意味する。
【００２０】
本発明の方法に用いるための、適した抗ＣＴＬＡ-４アンタゴニスト剤には、これらに限定されないが、抗ＣＴＬＡ-４抗体、ヒト抗ＣＴＬＡ-４抗体、マウス抗ＣＴＬＡ-４抗体、哺乳類抗ＣＴＬＡ-４抗体、ヒト化抗ＣＴＬＡ-４抗体、モノクローナル抗ＣＴＬＡ-４抗体、ポリクローナル抗ＣＴＬＡ-４抗体、キメラ抗ＣＴＬＡ-４抗体、ＭＤＸ−０１０（イピリムマブ）、トレメリムマブ（tremelimumab）、抗−ＣＤ２８抗体、抗ＣＴＬＡ-４アドネクチン（adnectin）、抗ＣＴＬＡ-４ドメイン抗体、単鎖抗ＣＴＬＡ-４フラグメント、重鎖抗ＣＴＬＡ-４フラグメント、軽鎖抗ＣＴＬＡ-４フラグメント、共刺激経路を刺激するＣＴＬＡ-４阻害剤、ＰＣＴ国際公開第２００１／０１４４２４号に開示されている抗体、ＰＣＴ国際公開第２００４／０３５６０７号に開示されている抗体、米国特許公開第２００５／０２０１９９４号に開示されている抗体、および欧州特許第ＥＰ１２１２４２２号Ｂ１に開示されている抗体が含まれる。他のＣＴＬＡ-４抗体は、米国特許第５，８１１，０９７号、第５，８５５，８８７号、第６，０５１，２２７号、および第６，９８４，７２０号；ＰＣＴ国際公開第０１／１４４２４号および第００／３７５０４号；並びに米国特許公開第２００２／００３９５８１号および第２００２／０８６０１４号に記載されている。本発明の方法に用いることができる別の抗ＣＴＬＡ-４抗体には、例えば、国際公開第９８／４２７５２号；米国特許第６，６８２，７３６号および第６，２０７，１５６号；Hurwitz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95(17):10067-10071 (1998)；Camacho et al., J. Clin. Oncology, 22(145):Abstract No. 2505 (2004) (antibody CP-675206)；Mokyr et al., Cancer Res, 58:5301-5304 (1998)、米国特許第５，９７７，３１８号、第６，６８２，７３６号、第７，１０９，００３号、および第７，１３２，２８１号に開示されているものがある。
【００２１】
別の抗ＣＴＬＡ-４アンタゴニストには、これらに限定されないが、以下が含まれる。すなわち、ＣＤ２８抗原がその同族リガンドに結合する能力を破壊することができるいずれの阻害剤、ＣＴＬＡ-４がその同族リガンドと結合する能力を阻害することができるいずれの阻害剤、共刺激経路を介してＴ細胞応答を増加することができるいずれの阻害剤、Ｂ７がＣＤ２８および／またはＣＴＬＡ-４と結合する能力を破壊することができるいずれの阻害剤、共刺激経路を活性化するＢ７の能力を破壊することができるいずれの阻害剤、ＣＤ８０がＣＤ２８および／またはＣＴＬＡ-４と結合する能力を破壊することができるいずれの阻害剤、共刺激経路を活性化するＣＤ８０の能力を破壊することができるいずれの阻害剤、ＣＤ８６がＣＤ２８および／またはＣＴＬＡ-４と結合する能力を破壊することができるいずれの阻害剤、共刺激経路を活性化するＣＤ８６の能力を破壊することができるいずれの阻害剤、および一般的には活性化することにより共刺激経路を破壊することができるいずれの阻害剤が含まれる。これには必然的に、他の抗ＣＴＬＡ-４アンタゴニストの中で、共刺激経路の他のメンバーの中のＣＤ２８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＴＬＡ-４の小分子阻害剤；共刺激経路の他のメンバーの中のＣＤ２８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＴＬＡ-４を対象にした抗体；共刺激経路の他のメンバーの中のＣＤ２８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＴＬＡ-４を対象にしたアンチセンス分子；共刺激経路の他のメンバーの中のＣＤ２８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＴＬＡ-４を対象にしたアドネクチン（adnectin）；共刺激経路の他のメンバーの中のＣＤ２８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＴＬＡ-４のＲＮＡｉ阻害剤（単鎖および二重鎖の両方）が含まれる。
【００２２】
これらの各文献は、ＣＴＬＡ-４抗体を記述する目的で、参照によって本明細書で特に援用されている。好ましい、臨床的なＣＴＬＡ-４抗体はヒトモノクローナル抗体１０Ｄｌ［ＭＤＸ−０１０およびイピリムマブとも呼ばれ、メダレックス社、ブルームズベリー（Bloomsbury）、ＮＪで入手できる］であり、国際公開第０１／１４４２４号に開示されている。
【００２３】
本明細書で言及される、それぞれの抗ＣＴＬＡ-４アンタゴニスト剤は、単独、またはペプチド抗原（例えば、ｇｐ１００）と組み合わせのいずれで投与してもよく、そのペプチド抗原は単独投与、または本明細書で開示される抗増殖剤との付加投与のいずれであってもよい。
【００２４】
本発明はさらに、治療上有効な量の、少なくとも１つの（１）抗増殖剤、および（２）抗ＣＴＬＡ-４アンタゴニストを含む、癌の相乗治療のための医薬組成物を提供する。
【００２５】
本発明の好ましい態様において、抗ＣＴＬＡ-４剤は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶ、あるいはそれらの類似体の化合物の投与と同時に、その前に、またはその後に投与される。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、マウスＭ１０９の肺癌腫瘍異種移植モデルにおいて、イクサベピロンと組み合わせたＣＴＬＡ-４ ｍＡｂの抗腫瘍活性を示す。図で示されるように、相乗作用は、抗ＣＴＬＡ-４抗体およびイクサベピロンの組み合わせで観察された。
【００２７】
【図２】図２は、マウスＣＴ−２６大腸腫瘍モデルにおいて、パクリタキセルまたはイクサベピロンをＣＴＬＡ-４ ｍＡｂと組み合わせた抗腫瘍活性を示す。図で示されるように、相乗作用は、抗ＣＴＬＡ-４抗体およびイクサベピロンの組み合わせ、並びに抗ＣＴＬＡ-４抗体およびパクリタキセルの組み合わせの両方で観察された。
【００２８】
【図３】図３は、「ＣＴＬＡ-４抗体」および「イクサベピロンを加えたＣＴＬＡ-４抗体」の処理が、処理の２日後ではＣＤ８＋ＣＤ１０７＋Ｔ細胞の数の増加をもたらし、また処理の７日後ではＣＴＬＡ-４抗体単独またはイクサベピロン単独に対して、「イクサベピロンを加えたＣＴＬＡ-４抗体」はより持続的な効果をもたらすことを示す。
【００２９】
【図４】図４は、処理して２日後において、ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂの処理がＣＤ４＋およびＣＤ８＋活性化Ｔ細胞（ＣＤ４＋ＣＤ６９＋；ＣＤ８＋ＣＤ６９＋）の数の増加をもたらし、またイクサベピロンまたはパクリタキセルをＣＴＬＡ-４ ｍＡｂ処理に加えることが、ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂ処理により誘発される活性化Ｔ細胞の増殖を変化させないことを示す。
【００３０】
（発明の詳細な説明）
本発明において、増殖性疾患の治療および予防のための、少なくとも１つの抗ＣＴＬＡ-４剤と相乗的に組み合わせたチューブリン修飾剤を計画的に投与する方法が提供される。
【００３１】
最適なＴ細胞活性化は、Ｔ細胞受容体および特定抗原の間における相互作用［Bretscher, P. et al., Science, 169:1042-1049 (1970)］（最初のシグナル）、並びにＴ細胞表面上における、抗原提示細胞（ＡＰＣ）によって発現された同時刺激リガンドと同時刺激受容体との会合（第２のシグナル）を必要とする。Ｔ細胞が第２のシグナルを受け取るのに失敗すると、クローン・アネルギーを引き起こすことがある［Schwartz, R.H., Science, 248:1349-1356 (1990)］。２つの重要なＴ細胞同時刺激受容体は、ＣＤ２８および細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ-４、ＣＤ１５２）であり、それらのＡＰＣ上のリガンドはＢ７−１およびＢ７−２である［Linsley, P.S. et al., J. Exp. Med., 173:721-730 (1991); Linsley, P.S. et al., J. Exp. Med., 174:561-569 (1991)］。ＣＤ２８およびＣＴＬＡ-４はＩｇスーパーファミリーのよく似たメンバーであるものの［Brunet, J.F. et al., Nature, 328:267-270 (1987)］、それらは拮抗的に機能する。ＣＤ２８は、恒常的にＴ細胞の表面上で発現し［Gross, J.A. et al., J. Immunol., 149:380-388 (1992)］、Ｂ７−１またはＢ７−２との会合によってＴ細胞受容体ペプチドＭＨＣシグナルを高めて、Ｔ細胞活性化、細胞増殖、およびＩＬ−２産生を促進する［Linsley, P.S. et al., J. Exp. Med., 173:721-730 (1991); Alegre, M.L. et al., Nat. Rev. Immunol (2002)］。ＣＴＬＡ-４は静止Ｔ細胞上には発見されないものの、Ｔ細胞活性化後には２〜３日間、発現が上昇する［Lindsten, T. et al., J. Immunol., 151:3489-3499 (1993), Walunas, T.L. et al., Immunity, 1:405-413 (1994)］。加えてＣＴＬＡ-４は、ＣＤ２８よりも高い親和性で、Ｂ７−１およびＢ７−２と結合し［Linsley, P.S. et al., Immunity, 1:793-801 (1994)］、Ｔ細胞活性化をアンタゴナイズし、ＩＬ−２産生およびＩＬ−２受容体発現を妨げ、そして活性化Ｔ細胞の細胞周期進行を中断させる［Walunas, T.L. et al., J. Exp. Med., 183:2541-2550 (1996); Krummel, M.F. et al., J. Exp. Med., 183:2533-2540 (1996); Brunner, M.C. et al., J. Immunol., 162:5813-5820 (1999); Greenwald, R.J. et al., Eur. J. Immunol., 32:366-373 (2002)］。全体のＴ細胞応答は、全ての刺激性および阻害性シグナルの統合によって決定される。
【００３２】
ＣＴＬＡ-４はＴ細胞活性化を弱めるように見えるので、癌免疫療法のマウスモデルにおいて、ＣＴＬＡ-４活性をブロックする試みが行なわれきた。免疫原性腫瘍を移植したマウスにおいて、抗ＣＴＬＡ-４ Ａｂの投与は腫瘍拒絶を高めた［Leach, D.R. et al., Science, 271:1734-1736 (1996)］。ただ、免疫原性が低い腫瘍（例えば、ＳＭ１乳癌またはＢ１６メラノーマ）ではわずかな効果しか見られなかった。高められた抗腫瘍免疫は、抗ＣＴＬＡ-４Ａｂが顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）導入されたＢ１６細胞ワクチンと一緒に与えられた場合に見られたこと、および色素脱失を伴ったことから、抗腫瘍応答の少なくとも一部は、「自己」メラニン細胞分化抗原に対して抗原特異的であることを示唆する［van Elsas, A. et al., J. Exp. Med., 190:355-366 (1999); van Elsas, A. et al., J. Exp. Med., 194:481-489 (2001)］。原発性前立腺癌の遺伝子組み換えマウスモデルにおいて、抗ＣＴＬＡ-４ＡｂとＧＭ−ＣＳＦ発現前立腺癌細胞の投与は、前立腺癌の発生率および組織学的重傷度の低下をもたらし、通常のマウスの前立腺炎に導くのであって、これは先と同様、腫瘍拒絶における自己抗原に対する抗原特異免疫応答を示唆する［Hurwitz, A.A. et al., Cancer Res., 60:2444-2448 (2000)］。さらに、多くのヒト腫瘍抗原は通常の自己抗原であるので、自己に対する寛容の破壊は癌免疫療法の成功に決定的なことかもしれない。マウスモデルにおいて、腫瘍ワクチンと併せたＣＴＬＡ-４遮断からの好ましい腫瘍応答は、ヒト癌免疫療法においてＣＴＬＡ-４遮断を用いることの関心を引きつける。
【００３３】
化学療法薬および免疫治療薬の組み合わせによる化学免疫療法は、腫瘍細胞壊死またはアポトーシスを生み出す腫瘍細胞を直接攻撃する薬剤および腫瘍に対する宿主免疫応答を調節する薬剤の効果を組み合わせた、癌治療の新規なアプローチである。化学療法薬は、「多価」腫瘍細胞ワクチンを作る抗原提示細胞が提供する腫瘍抗原を産生することによって、また腫瘍構造を歪めることによって、免疫療法の効果を高めることができ、よって、免疫治療薬の浸透および拡大（expanded）免疫ポピュレーションを促進させる。
【００３４】
微小管修飾剤は、適した微小管構築を維持するための細胞能力を刺激または阻害する。パクリタキセル［タキソール（登録商標）として市販で入手可能］の場合、有糸分裂異常および停止を引き起こし、また微小管構築をカルシウム安定凝集構造に促進して細胞複製の阻害をもたらす。
【００３５】
エポチロンはタキソール（登録商標）の生物学的効果を模倣し［Bollag et al., Cancer Res., 55:2325-2333 (1995)］、また競争研究によると、微小管に結合するタキソール（登録商標）の競合的阻害剤として働く。しかしながら、多剤耐性の細胞株に対して、エポチロンはタキソール（登録商標）と比較して効力の低下が低いという点で、エポチロンはタキソール（登録商標）よりも著しく優れた利点を有する［Bollag et al. (1995)］。さらに、タキソール（登録商標）の場合よりもエポチロンは、Ｐ糖タンパク質によって細胞から輸出されにくい［Gerth et al. (1996)］。
【００３６】
イクサベピロンは、チューブリンと結合するパツピロン（patupilone）の半合成ラクタム類似体であり、チューブリン重合および微小管安定を促進し、それによって細胞周期のＧ２／Ｍ相で細胞を停止させ、腫瘍細胞をアポトーシスに導く。
【００３７】
したがって、好ましい態様において、本発明の治療方法は、１もしくはそれ以上の抗ＣＴＬＡ-４剤と組み合わせて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶ、あるいはそれらの類似体を投与することを含む。本明細書で開示される抗増殖剤は、少なくとも１つの抗ＣＴＬＡ-４剤と組み合わせて用いる場合に、優れた細胞傷害性活性／抗腫瘍活性を示す。
【００３８】
本発明の方法で用いるための好ましいエポチロン類似体は式ＩＩ：
【化１２】
2011509299.tif 000014
［式中、
Ｑは、
【化１３】
2011509299.tif 000015
からなる群より選択され；
Ｇは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、
【化１４】
2011509299.tif 000016
からなる群より選択され；
Ｗは、ＯまたはＮＲ１５であり；
Ｘは、ＯまたはＨ、Ｈであり；
Ｙは、Ｏ；Ｈ、ＯＲ１６；ＯＲ１７、ＯＲ１７；ＮＯＲ１８；Ｈ、ＮＨＯＲ１９；Ｈ、ＮＲ２０Ｒ２１；Ｈ、Ｈ；およびＣＨＲ２２からなる群より選択され、その中でＯＲ１７、ＯＲ１７は環状ケタールになることができ；
Ｚ１およびＺ２は独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ２３、Ｓ、およびＳＯ２からなる群より選択され、ここでＺ１およびＺ２のいずれか１つのみがヘテロ原子になることができ；
Ｂ１およびＢ２は独立して、ＯＲ２４、ＯＣＯＲ２５、およびＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２６Ｒ２７からなる群より選択され、Ｂ１がＨであり、かつＹがＯＨ、Ｈである場合には、それらは６員環ケタールまたはアセタールを形成することができ；
Ｄは、ＮＲ２８Ｒ２９、ＮＲ３０ＣＯＲ３１、および飽和ヘテロ環からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２６、およびＲ２７は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、およびアリールからなる群より選択され、またＲ１およびＲ２がアルキルである場合にそれらは結合してシクロアルキルを形成することができ、Ｒ３およびＲ４がアルキルである場合にそれらは結合してシクロアルキルを形成することができ；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ３１は独立して、Ｈ、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、およびＲ３３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロからなる群より独立して選択され；
Ｒ１５、Ｒ２３、およびＲ２９は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、Ｒ３２Ｃ＝Ｏ、Ｒ３３ＳＯ２、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、またはＯ−置換アルキルからなる群より選択される］
の化合物およびそれの医薬的に許容される塩、並びにそれらのいずれの水和物、溶媒和物、または幾何異性体、光学異性体、および立体異性体によって包含される。
【００３９】
本発明に用いる別の好ましいエポチロンは式ＩＩＩ： 
【化１５】
2011509299.tif 000017
［式中、
Ｐ−Ｑは、Ｃ,Ｃ二重結合またはエポキシドであり；
Ｇは、
【化１６】
2011509299.tif 000018
であり；
Ｒは、Ｈ、アルキル、および置換アルキルの群から選択され；
Ｒ１は、
【化１７】
2011509299.tif 000019
からなる群より選択され；
Ｒ２は
【化１８】
2011509299.tif 000020
であり；
Ｇ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、および置換アルキルの群から選択され；
Ｇ２は、Ｈ、アルキル、および置換アルキルの群から選択され；
Ｇ３は、Ｏ、Ｓ、およびＮＺ１の群から選択され；
Ｇ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＯＺ２、ＮＺ２Ｚ３、Ｚ２Ｃ＝Ｏ、Ｚ４ＳＯ２、および適宜置換されたグリコシルの群から選択され；
Ｇ５は、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｚ１）３＋、およびヘテロアリールの群から選択され；
Ｇ６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３、ＯＺ５、ＳＺ５、およびＮＺ５Ｚ６の群から選択され；
Ｇ７は、ＣＺ７またはＮであり；
Ｇ８は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ＯＺ１０、ＳＺ１０、およびＮＺ１０Ｚ１１の群から選択され；
Ｇ９は、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ−ＮＨ−、および−Ｎ＝Ｎ−の群から選択され；
Ｇ１０は、ＮまたはＣＺ１２であり；
Ｇ１１は、Ｈ２Ｎ、置換Ｈ２Ｎ、アルキル、置換アルキル、アリール、および置換アリールの群から選択され；
Ｚ１、Ｚ６、Ｚ９、およびＺ１１は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、および置換アシルの群から選択され；
Ｚ２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、およびヘテロ環の群から選択され；
Ｚ３、Ｚ５、Ｚ８、およびＺ１０は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、および置換アリールの群から選択され；
Ｚ４は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、およびヘテロ環の群から選択され；
Ｚ７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ＯＺ８、ＳＺ８、およびＮＺ８Ｚ９の群から選択され；並びに 
Ｚ１２は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、および置換アリールの群から選択されるが；
ただし、Ｒ１が、
【化１９】
2011509299.tif 000021
である場合には、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４は同時に以下の定義：
Ｇ１およびＧ２はＨであり、Ｇ３はＯであり、並びにＧ４はＨまたはＺ２Ｃ＝Ｏ（Ｚ２はアルキル基）である
ではない］
の化合物である。
【００４０】
本発明の好ましい式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩａ： 
（ＩＩＩａ）
【化２０】
2011509299.tif 000022
［式中、
Ｐ−Ｑは、Ｃ,Ｃ二重結合またはエポキシドであり；
Ｒは、Ｈ原子またはメチル基であり；
Ｇ１は、Ｈ原子、アルキル基、置換アルキル基、またはハロゲン原子であり；
Ｇ２は、Ｈ原子、アルキル基、または置換アルキル基であり；
Ｇ３は、Ｏ原子、Ｓ原子、またはＮＺ１基であって、
Ｚ１は、Ｈ原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基、または置換アシル基であり；並びに
Ｇ４は、Ｈ原子、アルキル基、置換アルキル基、ＯＺ２基、ＮＺ２Ｚ３基、Ｚ２Ｃ＝Ｏ基、Ｚ４ＳＯ２基、または適宜置換されたグリコシル基であって、
Ｚ２は、Ｈ原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、またはヘテロ環基であって、
Ｚ３は、Ｈ原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基、または置換アシル基であって、および
Ｚ４は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、またはヘテロ環基であるが、ただし、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４は同時に以下の定義；
Ｇ１およびＧ２はＨ原子であり、Ｇ３はＯ原子であり、並びにＧ４はＨ原子またはＺ２Ｃ＝Ｏ（Ｚ２はアルキル基）である
ではない］
である。
【００４１】
特に好ましい式ＩＩＩの化合物は、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（化合物４）およびその医薬的に許容される塩である。
【００４２】
本化合物を記述する場合、用語「低級アルキル」または「低級アルキ（lower alk）」（別の基の一部として）は、１〜６（好ましくは１〜４）の炭素原子の無置換アルキル基を指す。
【００４３】
用語「アラルキル」は、低級アルキル基が直接結合しているアリール基を指す。好ましいアラルキル基はベンジルである。
【００４４】
用語「アリール」は、環部分に６〜１２炭素原子を有する、単環式または二環式芳香族炭化水素基である。本明細書の典型的なアリールは、フェニル、ナフチルおよびビフェニル基である。
【００４５】
用語「ヘテロシクロ」は、４〜７員単環式、７〜１１員二環式、または１０〜１５員三環式環系であって、少なくとも１つの炭素原子含有環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、完全飽和もしくは不飽和の、芳香族もしくは非芳香族環基を指す。ヘテロ原子を含むヘテロ環基の各環は、窒素、酸素および硫黄（窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されてもよく、また窒素ヘテロ原子は適宜四級化されてもよい）から選択される、１、２、３、もしくは４ヘテロ原子を有してもよい。ヘテロシクロ基は、いずれのヘテロ原子または炭素原子に結合してもよい。
【００４６】
典型的な単環式ヘテロシクロ基には、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、テトラヒドロチオピラニルスルホン、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリルなどが含まれる。
【００４７】
典型的な二環式ヘテロシクロ基には、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニル、またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、およびチエノチエニルなどが含まれる。
【００４８】
ある基が適宜置換されたという場合、それは１〜５（好ましくは１〜３）つの置換基で置換されてもよく、そのような置換基は例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、オキソ、低級アルカノイル、アリールオキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、２つのアミノ置換が独立して低級アルキル、アリール、またはアラルキルから選択される二置換アミン、低級アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アルアルカノイルアミノ、置換低級アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルキルアノイルアミノ、チオール、低級アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、低級アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド（例えば、ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２）、置換カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ−低級アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−アルアルキル、あるいは窒素上に、低級アルキル、アリール、またはアラルキルから独立して選択される２つの置換基が存在する場合）、低級アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、およびヘテロシクロ（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど）などである。置換基がさらに置換されると上記で記載されている場合、それは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、適宜置換された低級アルキル、ヒドロキシ、適宜置換された低級アルコキシ、適宜置換されたアリール、または適宜置換されたアラルキルによって置換される。
【００４９】
本発明の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＶの化合物のあらゆる立体異性体は、混合または実質的に純粋な形のいずれかで考慮される。式Ｉの化合物の定義は、あらゆる可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＶの定義は、特に、特定の活性を有する、ラセミ体および単離された光学異性体を包含する。
【００５０】
本発明の方法で用いるための特に好ましいエポチロン類似体は化合物１：［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン。別の典型的なエポチロンは、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（化合物４）である。
【００５１】
化合物１は、本発明の典型的なエポチロン類似体であり、半合成エポチロン類似体であって、パクリタキセルと類似の作用様式（すなわち、微小管安定化）を有する。しかしながら、前臨床薬理研究によると、複数の重要な側面に関して、化合物１はパクリタキセルよりも著しい改善を示した。化合物１は、パクリタキセル感受性（Ａ２７８０、ＨＣＴ１１６、およびＬＳ１７４Ｔ）に対して、そしてより重要なのは卵巣癌（Ｐａｔ−７およびＡ２７８０Ｔａｘ）、乳癌（Ｐａｔ−２１）、およびパクリタキセル耐性のヒト大腸腫瘍（ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６）モデルに対して、実に優れた広範囲にわたる抗腫瘍活性を発揮する。化合物１は経口的に有効であるり、すなわち、経口投与後に生じる抗腫瘍活性は、薬物の非経口投与により生じるそれに匹敵する。これらの前臨床有効性データは、化合物１が、タキソール（登録商標）の悲感受性および感受性の疾患タイプに対して改善された臨床効果を示す。
【００５２】
化合物２は、（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル、塩酸塩である。
【００５３】
化合物３は、以下：
【化２１】
2011509299.tif 000023
に示すＣＤＫ阻害剤である。
【００５４】
化合物４は、１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオンである。
【００５５】
化合物５は、Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミドである。
【００５６】
本発明の好ましい態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶの化合物あるいはそれらの類似体は、少なくとも１つの抗ＣＴＬＡ-４剤とともに投与される。
【００５７】
少なくとも１つの抗ＣＴＬＡ-４剤と少なくとも１つの抗増殖性化合物を組み合わせには、抗増殖性細胞毒性剤の添加も含まれるかもしれない。抗増殖性細胞毒性剤として用いてもよい化合物の種類には以下が含まれる。
【００５８】
アルキル化剤［これらに限定されないが、ナイトロジェンマスタード、エチルエニミン（ethlyenimine）誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、およびトリアゼンが含まれる］：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド［シトキサン（登録商標）］、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホールアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロマイド。
【００５９】
代謝拮抗剤（これらに限定されないが、葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体、およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤が含まれる）：メトトレキセート、５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビン。
【００６０】
天然産物およびそれらの誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン、およびエピポドフィロトキシン）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、Ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル［パクリタキセルは、タキソール（登録商標）として市販で入手可能］、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ−ａ）、エトポシド、およびテニポシド。
【００６１】
他の抗増殖性細胞毒性剤は、ナベルビン、ＣＰＴ−１１、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イフォスアミド、およびドロロキサフィン（droloxafine）である。
【００６２】
少なくとも１つの抗増殖性化合物と少なくとも１つの抗ＣＴＬＡ-４剤の組み合わせは、抗増殖性細胞毒性剤を単独で、または放射線療法との組合せで加えることも含むかもしれない。
【００６３】
少なくとも１つの抗ＣＴＬＡ-４剤との他の組み合わせには、別の共刺激経路アゴニスト（すなわち、免疫賦活薬）、チューブリン安定化剤［例えば、パシタキソール（pacitaxol）、エポチロン、タキサンなど］、イグゼンプラ（登録商標）、ダカルバジン、パラプラチン、ドセタキセル、１もしくはそれ以上のペプチドワクチン、ＭＤＸ−１３７９メラノーマペプチドワクチン、１もしくはそれ以上のｇｐ１００ペプチドワクチン、鶏痘−ＰＳＡ−ＴＲＩＣＯＭ（登録商標）ワクチン、ワクチニア−ＰＳＡ−ＴＲＩＣＯＭ（登録商標）ワクチン、ＭＡＲＴ−１抗原、サルグラモスチム、チシリムマブの組合せ、アンドロゲン切除療法併用；イピリムマブおよび別の共刺激経路アゴニストの組み合わせ；イピリムマブおよびチューブリン安定化剤（例えば、パシタキソール、エポチロン、タキサンなど）の組み合わせ；イピリムマブおよびイグゼンプラ（登録商標）の組み合わせ、イピリムマブとダカルバジンの組み合わせ、イピリムマブとパラプラチンの組み合わせ、イピリムマブとドセタキセルの組み合わせ、イピリムマブと１もしくはそれ以上のペプチドワクチンの組み合わせ、イピリムマブとＭＤＸ−１３７９メラノーマペプチドワクチンの組み合わせ、イピリムマブと１もしくはそれ以上のｇｐ１００ペプチドワクチンの組み合わせ、イピリムマブと鶏痘−ＰＳＡ−ＴＲＩＣＯＭ（登録商標）ワクチンの組み合わせ、イピリムマブとワクチニア−ＰＳＡ−ＴＲＩＣＯＭ（登録商標）ワクチンの組み合わせ、イピリムマブとＭＡＲＴ−１抗原の組み合わせ、イピリムマブとサルグラモスチムの組み合わせ、イピリムマブとチシリムマブの組み合わせ、および／またはイピリムマブとアンドロゲン切除療法併用との組み合わせを含んでもよい。本発明の組み合わせは、治療がされる症状に対して特定の有用性のために選択される、他のよく知られた療法と併せて用いてもよい。
【００６４】
本発明の、他の共刺激経路修飾因子は、単独または本明細書で開示される他の共刺激経路修飾因子と組み合わせて、あるいは本明細書で開示される他の化合物と組み合わせて用いてもよい。本発明の、他の共刺激経路修飾因子は、これらに限定されないが、アガトリモド（agatolimod）、ベラタセプト（belatacept）、ブリナチュモマブ（blinatumomab）、ＣＤ４０リガンド、抗Ｂ７−１抗体、抗Ｂ７−２抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、ＡＧ４２６３、エリトラン（eritoran）、抗ＯＸ４０抗体、ＩＳＦ−１５４、およびＳＧＮ−７０が含まれる。
【００６５】
用語「放射線療法」には、これらに限定されないが、Ｘ線またはガンマ線が含まれ、それらはいずれも、外部投与源（externally applied source）（例えば、放射）または小さな放射能源の移植のいずれかによって送達される。
【００６６】
本明細書で記載するように、少なくとも１つの抗増殖剤は微小管作用剤（affecting agent）であってもよい。微小管作用剤は細胞有糸分裂を妨害し、また抗増殖性細胞傷害性活性を有することから当技術分野でよく知られている。本発明に有用な微小管作用剤は、これらに限定されないが、アロコルヒチン（ＮＳＣ ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ ３３４１０）、ドラスタチン１０（ＮＳＣ ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ １５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ ３３２５９８）、パクリタキセル［タキソール（登録商標）、ＮＳＣ １２５９７３］、タキソール（登録商標）誘導体［例えば、誘導体（例えば、ＮＳＣ ６０８８３２）、チオコルヒチンＮＳＣ ３６１７９２］、トリチルシステイン（ＮＳＣ ８３２６５）、ビンブラスチン硫酸塩（ＮＳＣ ４９８４２）、ビンクリスチン硫酸塩（ＮＳＣ ６７５７４）、天然および合成エポチロン［これらに限定されないが、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デスオキシエポチロンＡ、デスオキシエポチロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７−１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７オキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（２００１年７月１７日に発行された米国特許第６，２６２，０９４号に開示）、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン（２０００年２月１７日に出願された米国特許出願第０９／５０６，４８１号、およびその中の実施例７〜８に開示）、およびそれらの誘導体が含まれる］、並びに他の微小管崩壊剤（disruptor agent）が含まれる。別の抗悪性腫瘍薬には、ディスコデルモリド［Service, Science, 274:2009 (1996)を参照］エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４、などが含まれる。そのような薬剤の例は、例えば以下の科学文献および特許文献にも記載されている：Bulinski, J.Cell Sci., 110:3055-3064 (1997); Panda, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 94:10560-10564 (1997); Muhlradt, Cancer Res., 57:3344-3346 (1997); Nicolaou, Nature, 387:268-272 (1997); Vasquez, Mol.Biol.Cell., 8:973-985 (1997); Panda, J.Biol.Chem., 271:29807-29812 (1996)。
【００６７】
本発明の化学療法薬方法の治療と併せてまたはその前に、異常な増殖性細胞静止状態（aberrantly proliferative cells quiescent）にすることが望ましい場合には、以下のホルモン、およびステロイド剤（合成類似化合物も含む）を患者に投与することもできる：１７ａ−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス。
【００６８】
また、本発明の組み合わせ化学療法薬の方法に用いるのに適しているのは、抗血管新生剤（例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤）、他のＶＥＧＦ阻害剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）、および小さい分子（例えば、ＺＤ６４７４およびＳＵ６６６８）も含まれる。ジェネンテックからの抗Ｈｅｒ２抗体も用いてもよい。適したＥＧＦＲ阻害剤はＥＫＢ−５６９（不可逆阻害剤）である。ＥＧＦＲに免疫特異的な（immunospecific）イムクローン抗体Ｃ２２５およびｓｒｃ阻害剤も含まれる。
【００６９】
また、抗増殖性細胞分裂停止剤として用いるのに適しているのはカソデックス（登録商標）であり、それはアンドロゲン依存性癌非増殖性にさせる。さらに、細胞分裂停止剤の別の例は、抗エストロゲン剤タモキシフェンであって、それは細胞増殖またはエストロゲン依存性乳癌の成長を抑制する。細胞増殖性シグナルの形質導入の阻害剤は、細胞分裂停止剤である。それらの例は、上皮細胞成長因子阻害剤、Ｈｅｒ−２阻害剤、ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３阻害剤、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、およびＰＤＧＦ阻害剤である。
【００７０】
上述したように、特定の抗増殖剤は抗血管形成剤および抗血管性剤であり、それは固形腫瘍への血流を妨げ、栄養を奪うことによって癌細胞を静止状態にさせる。アンドロゲン依存性癌非増殖性を生じさせる性腺摘除を用いてもよい。血流の外科的破壊以外の手段では、飢餓が細胞分裂停止剤の別の例である。特に好まれる種類の抗血管性細胞分裂停止剤は、コンブレタスタチンである。他の典型的な細胞分裂停止剤には、ＭＥＴキナーゼ阻害剤、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、非受容体および受容体チロシンキナーゼ阻害剤、インテグリン・シグナリング阻害剤、並びにインスリン様成長因子受容体の阻害剤が含まれる。
【００７１】
したがって、本発明は様々な癌の相乗治療のための方法を提供し、これらに限定されないが、以下の癌が含まれる：以下の部位の癌であり、すなわち、膀胱（加速性および転移性膀胱癌を含む）、乳房、大腸（結腸直腸癌を含む）、腎臓、肝臓、肺（小および非小細胞肺癌並びに肺腺癌を含む）、卵巣、前立腺、睾丸、尿路、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓（外分泌膵臓癌を含む）、食道、胃、胆嚢、頚部、甲状腺、および皮膚（扁平上皮癌を含む）；リンパ系統の造血性腫瘍（例えば、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、組織球性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄性系統の造血性腫瘍（例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群、骨髄性白血病、並びに前骨髄球性白血病を含む）；中枢および末梢神経系の腫瘍（例えば、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン腫）；間葉由来の腫瘍（例えば、線維肉腫、横紋筋肉腫、および骨肉腫を含む）；他の腫瘍［例えば、メラノーマ、色素性乾皮症（xenoderma pigmentosum）、ケラトアカントーマ、精上皮腫、甲状腺濾胞性癌、およびテラトカルシノーマを含む］；メラノーマ、切除不能なステージＩＩＩまたはＩＶ悪性メラノーマ、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、胃腸癌、腎臓癌、卵巣癌、肝臓癌、結腸直腸癌、子宮体癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、神経膠芽腫多形、子宮頚癌、胃癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、大腸癌、頭頸部癌、胃癌、胚細胞腫瘍、骨癌、骨腫瘍、骨の成人悪性繊維性組織球腫；骨の子供悪性繊維性組織球腫、肉腫、小児科肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、腫瘍（neoplasm）、血漿細胞腫瘍（neoplasm）；骨髄異形性症候群；神経芽細胞腫；精巣胚細胞腫瘍、眼内メラノーマ、骨髄異形性症候群；骨髄形成異常／骨髄増殖性疾患、滑膜肉腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、フィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肥満細胞症および肥満細胞症に伴う他の症状、並びにそれらのいずれの転移。また、疾患には色素性蕁麻疹、肥満細胞症（例えば、びまん性皮膚肥満細胞症）、ヒトにおける単発性肥満細胞腫並びにイヌの肥満細胞腫および水疱のようないくつかの稀なサブタイプ、紅皮症および血管拡張性肥満細胞症、血液学的疾患（例えば、骨髄増殖性または骨髄異形性症候群、あるいは急性白血病）を伴う肥満細胞症、肥満細胞症を伴う骨髄増殖性障害、マスト細胞白血病、その他の癌が含まれる。他の癌も疾患の範囲に含まれており、これらに限定されないが、以下が含まれる：膀胱癌、尿路上皮癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頚部癌、甲状腺癌、精巣癌、特定の精巣精上皮腫癌、および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）；消化管間質腫瘍（「ＧＩＳＴ」）；リンパ系統の造血性腫瘍（例えば、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄性系統の造血性腫瘍（例��ば、急性および慢性骨髄性白血病、並びに前骨髄球性白血病を含む）；間葉由来の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；他の腫瘍（メラノーマ、精上皮腫、奇形腫、神経芽細胞腫、および神経膠腫を含む）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン腫を含む）；間葉由来の腫瘍［線維肉腫、横紋筋肉腫（rhabdomyoscaroma）、および骨肉腫を含む］；並びに他の腫瘍（メラノーマ、乾皮症色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、精上皮腫、甲状腺濾胞性癌、テラトカルシノーマ、化学療法不応性非精上皮腫性胚細胞腫瘍、およびカポジ肉腫、並びにそれらのいずれかの転移を含む）。
【００７２】
最も好ましくは、本発明は、膀胱の加速性または転移性癌、膵臓癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、および乳癌を治療するのに用いられる。
【００７３】
本発明の好ましい態様において、癌性腫瘍の相乗治療のための方法が提供される。有利な点は、本発明の相乗的方法が、哺乳類宿主において、腫瘍の発達を減少させ、腫瘍量を減少させ、または腫瘍退行を生じさせることである。
【００７４】
これらの化学療法薬の大部分について、安全で効果的な投与方法は当業者によく知られている。また、それらの投与は通常の文献に記載されている。
【００７５】
例えば、化学療法薬の多くの投与は医師用卓上教科書（ＰＤＲ）［例えば、1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA)］に記載されており、それは参照によって本明細書で援用される。
【００７６】
本発明の方法で用いるための、好ましい、式ＩＩの化合物には以下が含まれる：
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１３，１７−トリオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１３，１７−トリオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１０−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１０−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１４，１７−トリオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１４，１７−トリオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１，１１−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チゾリル）エテニル］−１，１１−ジオキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−９−オン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−９−オン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３，８，８，１０，１２，１６−ヘキサメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３，８，８，１０，１２−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３，１６−ヘキサメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン； 
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１６−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン； 
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン； 
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−６，８，８，１０，１２−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン； 
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン； 
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン； 
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン； 
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン； 
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−４，８，８，１０，１２，１６−ヘキサメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン； 
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−４，８，８，１０，１２−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン； 
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−１，５，５，７，９，１３−ヘキサメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン； 
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−１，５，５，７，９−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン； 
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１３−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン； 
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１３−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン； 
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１０−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン； 
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１０−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン； 
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１４−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１４−アザ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン； 
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１１−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン； 
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１１−アザ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン； 
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊，７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−Ｎ−フェニル−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−５，９−ジオキソ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−３−カルボキサミド； 
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊，７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−Ｎ−フェニル−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−３−カルボキサミド； 
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊］］−Ｎ−フェニル−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−２，６−ジオキソ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−１６−カルボキサミド； 
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊］］−Ｎ−フェニル−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチル−２，６−ジオキソ−１−オキサ−１３−シクロヘキサデセン−１６−カルボキサミド； 
［１Ｓ［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）シクロプロピル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン； 
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）シクロプロピル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−ヒドロキシメチル−４−チアゾリル）エテニル］−１−アザ−１３（Ｚ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；並びに
それらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、および水和物。
【００７７】
本発明の方法で用いるための、好ましい、式ＩＩＩの化合物には以下が含まれる。
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アジドメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−１６−［２−［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−４−チアゾリル］−１−メチル−エテニル］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１−オキサ−１３（Ｚ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−１６−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１−オキサ−１３（Ｚ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（ペンタノイルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（ナフトイルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−［２−［［（２−メトキシエトキシ）アセチルオキシ］メチル］−１−メチル−４−チアゾリル］エテニル］−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（Ｎ−プロピオニルアミノ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（３−アセチル−２，３−ジヒドロ−２−メチレン−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン，Ｎ−オキシド；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−［２−（メトキシメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−［２−（フェノキシメチル）−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−［（エチルチオ）メチル］−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（エトキシメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（２，３，４，６−テトラアセチル−α−グルコシルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（２’，３’，４’，６’−テトラアセチル−β−グルコシルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（６’−アセチル−α−グルコシルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（ブロモメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（５−ブロモ−２−メチル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（シアノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［４Ｓ−［４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊，１５Ｒ＊（Ｅ）］］−１６−［２−［２−（シアノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１−オキサ−１３（Ｚ）−シクロヘキサデセン−２，６−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（２−ホルミル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（２−ホルミル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（２−エテニル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−［２−（メトキシイミノ）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−［２−［［（フェニルメチル）イミノ］メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（２−アセチル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−オキシラニル−４−チアゾリル）エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−［２−（２−ヨードエテニル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−（２−エチニル−４−チアゾリル）−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（メチルアミノ）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−［［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−［２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−４−チアゾリル］エテニル］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−４−［２−（７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−３−イル）−１−プロペニル］−２−チアゾールカルボン酸；
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−４−［２−（７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−４，１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−３−イル）−１−プロペニル］−２−チアゾールカルボン酸メチルエステル；並びに
それらの医薬的に許容される塩、溶媒、および水和物。
【００７８】
式ＩＩの化合物は、国際公開第９９／０２５１４号に記載された手順に従って製造してもよい。式ＩＩＩの化合物は、米国特許第６，２６２，０９４号に記載された手順に従って製造してもよい。
【００７９】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶの化合物あるいはそれらの類似体は、様々な医薬的に許容される塩の形態で有用である。用語「医薬的に許容される塩」は、薬剤師にそれが明らかである塩を指し、すなわち、実質的に非毒性であり、望ましい薬物動態的特性、嗜好性、吸収、分配、代謝、または排泄を提供する。他の因子（実際はこれらの方がもっと現実的であり、選択肢として重要である）は、得られるバルク薬剤の原材料の費用、結晶化の容易性、収率、安定性、吸湿性、および流動性である。便利なことに、医薬組成物は、医薬的に許容される担体と組み合わせて、活性成分またはそれらの医薬的に許容される塩から製造してもよい。
【００８０】
本発明に用いる方法および組成物のために適している、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶの医薬的に許容される塩あるいはそれらの類似体の化合物は、これらに限定されないが、様々な有機酸および無機酸（例えば、塩化水素、ヒドロキシメタンスルホン酸、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、パモ酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸）で形成された塩を含み、また他の様々な医薬的に許容される塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩）なども含む。陽イオン（例えば、四級アンモニウムイオン）は、陰イオン性の部位のための医薬的に許容される対イオンとして熟慮される。
【００８１】
好ましい、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶの塩あるいはそれの類似体の化合物には、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。また、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶの医薬的に許容される塩あるいはそれの類似体の化合物は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、およびリチウム）；アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）；有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、およびピリジン）；およびアミノ酸（例えば、アルギニンおよびリジン）などで形成してもよい。
【００８２】
本発明の医薬的に許容される塩は、通常の化学的方法によって合成することができる。一般的に、塩は、適した溶媒または混合溶媒中、遊離塩基もしくは酸を、化学量論量または過剰の、望ましい塩形成する無機もしくは有機の酸もしくは塩基で反応させることにより製造する。
【００８３】
当技術分野で公知のように、イピリムマブは抗ＣＴＬＡ-４抗体を指し、また、機能性ヒトレパートリーを作るための重鎖および軽鎖をコード化するヒト遺伝子を有する遺伝子組み換えマウスから由来した、完全なヒトＩｇＧ１抗体である。イピリムマブはそのＣＡＳ番号（CAS Registry No.）４７７２０２−００−９で呼ぶこともでき、それは抗体１０ＤＩとして国際公開第０１／１４４２４号に開示されており、当該文献は本明細書であらゆる目的のためにそのまま参照によって援用される。具体的にイピリムマブは、ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部位で、ＣＴＬＡ-４と特定的に結合するものをいい、また軽鎖可変領域および重鎖可変領域からなり、配列番号５を含む軽鎖可変領域および配列番号６を含む重鎖領域を有する。イピリムマブの医薬組成物には、イピリムマブおよび１もしくはそれ以上の希釈剤、ベヒクル、および／または賦形剤を含む、あらゆる医薬的に許容される組成物が含まれる。イピリムマブを含む医薬組成物の例は、国際公開第２００７／６７９５９号に提供される。イピリムマブは、静脈内に投与してもよい。
イピリムマブの軽鎖可変領域：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＧＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＦＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１）
イピリムマブの重鎖可変領域：
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＴＦＩＳＹＤＧＮＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＩＹＹＣＡＲＴＧＷＬＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２）
【００８４】
本明細書のいたるところで記載しているように、１もしくはそれ以上の抗ＣＴＬＡ-４アンタゴニストの投与は、本明細書の抗増殖剤の他に、単独またはペプチド抗原（例えば、ｇｐ１００）との組み合わせで投与してもよい。ペプチド抗原の非限定例は、ＩＭＤＱＶＰＦＳＶ（配列番号３）およびＹＬＥＰＧＰＶＴＶ（配列番号４）からなる群より選択される配列を含むｇｐ１００ペプチドである。そのようなペプチドは、経口投与してもよく、または好ましくは皮下注射され、１ｍｇを不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）中で乳化して四肢の１つに皮下注射で注入し、またＩＦＡ中で乳化した、同じかまたは異なるペプチド（１ｍｇ）を別の四肢に注射してもよい。
【００８５】
本発明は、医薬的に許容される担体または希釈剤を含み／含まず、本発明を組み合わせた治療上有効な量の投与を特徴とする、癌治療に有用な医薬組成物も包含する。本発明の相乗的な医薬組成物は、１もしくはそれ以上の抗増殖剤、式Ｉの化合物、および医薬的に許容される担体を含む。該方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶの化合物あるいはそれらの類似体と組み合わせた腫瘍薬の使用を必要とする。本発明の組成物は、１もしくはそれ以上の医薬的に許容される付加的な成分（例えば、ミョウバン、安定剤、抗菌剤、緩衝液、着色剤、香料、アジュバントなど）をさらに含んでもよい。抗悪性腫瘍薬、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶの化合物あるいはそれらの類似体、並びに本発明の組成物は、経口的にまたは非経口的に（静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、および局所的な経路に投与することを含む）投与してもよい。
【００８６】
経口に用いるために、抗悪性腫瘍薬、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶの化合物あるいはそれらの類似体、並びに本発明の組成物は、例えば、錠剤もしくはカプセル剤、散剤、分散性顆粒剤、またはカシュ剤の形で、あるいは水性液剤または懸濁剤として投与してもよい。経口用の錠剤の場合、一般的に用いられる担体にはラクトース、トウモロコシデンプン、炭酸マグネシウム、タルク、および糖が含まれ、また滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）が通常は添加される。経口投与のためのカプセル形態に有用な担体には、ラクトース、トウモロコシデンプン、炭酸マグネシウム、タルク、および糖が含まれる。水性懸濁剤が経口投与に用いられる場合、乳化剤および／または懸濁化剤が通常は添加される。
【００８７】
また、経口組成物に甘味料および／または香料を加えてもよい。筋肉内、腹腔内、皮下、および静脈内に用いるために、活性成分の滅菌溶液が通常使用され、また溶液のｐＨは適切に調整され、緩衝されるべきである。静脈内に用いるため、溶質の全濃度は製剤を等張にする目的で調節されるべきである。
【００８８】
本発明の座剤を製剤化するにあたって、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバター）が最初に融解し、ワックス中で、例えば攪拌などにより、活性成分が均一に分散する。次いで、溶融した均一混合物を都合の良い大きさの鋳型に注ぎ、冷却することによって凝固させた。
【００８９】
液体製剤には、液剤、懸濁剤、および乳濁剤が含まれる。そのような製剤の例には、非経口注射のための、水または水／プロピレングリコール溶液がある。液体製剤には、鼻腔内投与のための液体が含まれてもよい。
【００９０】
吸入に適したエアロゾル製剤は液体および固体を粉末の形態で含んでもよく、また医薬的に許容される担体（例えば、圧縮不活性ガス）と組み合わせてもよい。
【００９１】
経口投与または非経口投与のいずれかのための液体製剤に、使用の直前で、変換する目的で固体製剤も含まれる。そのような液体形態には、溶液、懸濁液、および乳濁液が含まれる。
【００９２】
本明細書で記載される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶの化合物あるいはそれらの類似体、並びに抗ＣＴＬＡ-４剤は、経皮送達されてもよい。経皮組成物がとることのできる形態は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、および／または乳濁剤であって、また、その目的においては当該技術分野で通常であることだが、マトリックスまたはリザーバー（reservoir）タイプの経皮パッチ中に含むことができる。
【００９３】
本発明の組み合わせは、治療している症状に対して特定の有用性があるために選択される、他の公知の療法と一緒に使用してもよい。
【００９４】
固定用量として製剤するならば、本発明の組み合わせ組成物の活性成分は、以下に記載される用量域の範囲内で用いられる。別の方法として、抗ＣＴＬＡ-４剤、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび／またはＩＶの化合物あるいはそれらの類似体は、別々に、以下に記載される用量域で投与されるかもしれない。本発明の好ましい態様において、以下に記載される用量域で投与される抗ＣＴＬＡ-４剤は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶの化合物あるいはそれらの類似体と連続的または同時に、以下に記載される用量域で投与される。
【００９５】
以下に記載するのは、本発明の方法で用いるための、好ましい治療の組み合わせおよび典型的な用量である。「式ＩＩの化合物」が登場する場合、本明細書で記載される、式ＩＩまたは式ＩＩＩのバリエーションのいずれかが、化学療法薬の組み合わせに用いるために熟慮される。好ましくは、化合物１または化合物４を用いる。
【表１】
2011509299.tif 000024
【００９６】
この表が、本発明の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および式ＩＶの化合物並びに特定の抗癌剤の典型的な用量域を提供する一方で、臨床医が本発明の医薬組成物を製剤する場合、治療される患者の症状の範囲内で好ましい用量を用いてもよい。例えば、式Ｉの化合物は好ましくは、３週間毎に約４０ｍｇ／ｍ２投与してもよい。化合物１は好ましくは、３週間毎に約２５〜６０ｍｇ／ｍ２投与してもよい。化合物２は好ましくは、治療が必要な限り、３週間毎に約２５〜５００ｍｇ／ｍ２の用量範囲で投与してもよい。式ＩＶの化合物は好ましくは、３週間毎に約１３５〜１７５ｍｇ／ｍ２投与してもよい。
【００９７】
抗ＣＴＬＡ-４抗体は好ましくは、約０.３〜１０ｍｇ／ｋｇ、または最大耐量で投与されてもよい。本発明の態様において、ＣＴＬＡ-４抗体の投与は約３週間毎に投与される。あるいは、ＣＴＬＡ-４抗体は段階的に増大する療法によって投与してもよくて、それには、最初のＣＴＬＡ-４抗体投与量が約３ｍｇ／ｋｇであり、２回目のＣＴＬＡ-４抗体投与量が約５ｍｇ／ｋｇであり、そして３回目のＣＴＬＡ-４抗体投与量が約９ｍｇ／ｋｇである投与が含まれる。
【００９８】
別の特定の態様において、段階的に増大する療法には、最初のＣＴＬＡ-４抗体投与量が約５ｍｇ／ｋｇであり、２回目のＣＴＬＡ-４抗体投与量が約９ｍｇ／ｋｇである投与が含まれる。
【００９９】
さらに、本発明が提供する段階的に増大する療法には、ＣＴＬＡ-４抗体の投与量を約６週間毎に増大させる投与が含まれる。
【０１００】
本発明の態様において提供される、段階的に増大する療法には、１回目にＣＴＬＡ-４抗体投与量を約３ｍｇ／ｋｇ、２回目もＣＴＬＡ-４抗体投与量を約３ｍｇ／ｋｇ、３回目にＣＴＬＡ-４抗体投与量を約５ｍｇ／ｋｇ、４回目もＣＴＬＡ-４抗体投与量を約５ｍｇ／ｋｇ、そして５回目にＣＴＬＡ-４抗体投与量を約９ｍｇ／ｋｇ投与することが含まれる。本発明の別の態様において提供される、段階的に増大する療法には、１回目の投与量が５ｍｇ／ｋｇであり、２回目の投与量も５ｍｇ／ｋｇであり、そして３回目の投与量が９ｍｇ／ｋｇである投与が含まれる。
【０１０１】
実際に用いられる用量は、治療する患者および症状の重症度の要求に応じて変えてもよい。ある特定の状況に適した用量を決定することは、当業者の範囲内である。一般的に、治療は化合物の適量よりも少ない少量で開始される。その後、用量を、その状況における最適効果に達するまで少量ずつ増大させる。便宜のため、１日投与量の合計は必要に応じて、その日の中で分割し、部分的に投与してもよい。また、間欠治療法（例えば、３週間の中で１週間空けたり、または４週間の中で３回空けたり）を用いてもよい。
【０１０２】
特定の癌は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶの化合物並びに１もしくはそれ以上の抗ＣＴＬＡ-４剤で効果的に治療することができる。そのような３種類および４種類の組み合わせは、より大きな効果を提供する。そのように３種類および４種類の組合せで用いる場合に、上記の投与量を用いることができる。
【０１０３】
本発明の方法または組成物を用いる場合、臨床背景で腫瘍成長または転移の調節に用いる他の薬剤（例えば、制吐薬）も、必要であれば投与することができる。
【０１０４】
本発明は癌の相乗治療のための方法を包含し、該方法は抗ＣＴＬＡ-４剤並びに式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶの化合物が同時または連続的に投与されることを特徴とする。したがって、抗ＣＴＬＡ-４剤並びに式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶの化合物を含む医薬製剤を、ある特定の治療のために組合せで投与するのが有効であるかもしれないし、一方で、抗ＣＴＬＡ-４剤を事前に投与しておくことも別の治療では有用かもしれない。本願の、抗ＣＴＬＡ-４剤並びに式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶ化合物の組み合わせは、癌（好ましくは癌性腫瘍）を治療する他の方法（以下に限定されないが、放射線療法および手術が含まれる）と併用して用いてよいことも理解される。もし細胞分裂停止剤または細胞分裂静止剤があれば、いずれかまたは全ての他の相乗的な療法と連続的にまたは同時に投与してよいこともさらに理解される。
【０１０５】
本発明の組み合わせは、治療する症状に対して特に有効であるために選択される、他の公知の治療薬と一緒に投与してもよい。あるいは、複数の組み合わせ製剤が不適当である場合、本発明の組み合わせは、公知の医薬的に許容される薬剤と連続的に用いてもよい。
【０１０６】
化学療法薬および／または放射線療法は、当技術分野でよく知られた治療手順によって投与できる。当業者にとって明らかなことであるが、化学療法薬および／または放射線療法の投与は、治療する疾患並びに化学療法薬および／または放射線療法がその疾患に対して有する公知の効果に依存して変えることができる。そして、治療手順（例えば、投与量および投与回数）は、熟練した臨床医の知識に従って、患者に投与した治療薬（すなわち、抗ＣＴＬＡ-４剤）から観察される効果を考慮して、また投与した治療薬に対して観察される疾患の反応を考慮して変えることができる。
【０１０７】
本発明の方法において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＶの化合物は、抗ＣＴＬＡ-４剤と同時または連続的に投与される。したがって、抗ＣＴＬＡ-４治療薬並びに式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶの化合物が、同時または本質的に同時に投与される必要はない。同時または本質的に同時に投与することの利点は、熟練した臨床医の決断力の範囲内に十分ある。
【０１０８】
また、一般に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶの化合物並びに抗ＣＴＬＡ-４剤を同一の医薬組成物で投与しなければならないわけではなく、むしろ、異なる物理的および化学的性質のために、異なる経路によって投与しなければならないこともあるかもしれない。例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＶの化合物は、高い血中濃度を生成・維持するために静脈内投与されてもよく、また抗ＣＴＬＡ-４剤も静脈内投与されてもよい。あるいは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＶの化合物は、高い血中濃度を生成・維持するために経口投与されてもよく、一方で抗ＣＴＬＡ-４剤は静脈内投与されてもよい。あるいは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＶの化合物は、高い血中濃度を生成・維持するために静脈内投与されてもよく、一方で抗ＣＴＬＡ-４剤は経口投与されてもよい。投与様式の決定および投与に関する助言（可能であれば、同一の医薬組成物中）は、熟練した臨床医の知識の範囲内に十分にある。初回の投与は当技術分野で公知の確立されたプロトコルに従って行うことができ、次いで熟練した臨床医は、観察結果に基づいて投与量、投与様式、および投与時間を修飾することができる。
【０１０９】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶの化合物あるいはそれらの類似体並びに抗ＣＴＬＡ-４剤の特定の選択は、主治医の診断および主治医による患者の症状の判断並びに適した治療プロトコルに依存する。
【０１１０】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶの化合物並びに抗ＣＴＬＡ-４剤が、同時にまたは本質的に同時に投与されない場合、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶの化合物並びに抗ＣＴＬＡ-４剤の最初の順番を変えてもよい。したがって、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶの化合物あるいはそれらの類似体が最初に投与されて、続いて抗ＣＴＬＡ-４剤が投与されてもよく；または、抗ＣＴＬＡ-４剤が最初に投与されて、続いて式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶの化合物が投与されてもよい。この交互の投与は、１回の治療プロトコルの間で繰り返されてもよい。治療プロトコルの間の各治療薬における、投与の順番および投与の繰り返し回数の決定は、治療されている疾患および患者の症状を評価した後に、熟練した医師の知識の範囲内で十分に行なえる。例えば、抗ＣＴＬＡ-４剤が最初に投与されるかもしれない。次いで、治療は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶの化合物あるいはそれらの類似体を投与して継続され、また必要ならば適宜、その後、治療プロトコルが完了するまで細胞分裂停止剤が投与される。あるいは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶの化合物あるいはそれらの類似体の投与は最初から行なわれるかもしれないし、また適宜投与される、その後の細胞分裂停止剤も最初から行なわれるかもしれない。次いで、治療プロトコルが完了するまで、治療は、抗ＣＴＬＡ-４剤の投与とともに継続される。
【０１１１】
したがって、経験と知識のある医師は、治療が進むにつれて、個々の患者の必要に応じた治療構成成分（治療薬：すなわち、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、および／またはＩＶの化合物あるいはそれらの類似体、抗ＣＴＬＡ-４剤）を投与するにあたり、各プロトコルを修飾できる。
【０１１２】
主治医は、投与される用量で治療効果があるか否かを判断するにあたり、患者の一般的な生活状態並びにより明確な徴候（例えば、疾患関連症状の軽減、 腫瘍成長の抑制、腫瘍の縮みの事実、または転移の抑制）を考慮する。腫瘍サイズは、放射線医学研究（例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャン）などの標準的な方法によって測定することができ、また、逐次測定は腫瘍の成長が遅れているかまたはその逆であるかを判断するのに用いることができる。疾患関連症状（例えば、疼痛）の軽減および全体的に見た症状の改善もまた、治療効果の判定をするのに役立つ。
【０１１３】
本発明をより深く理解するため、主には本発明をより細かく具体的に例証する目的で、以下の実施例が提供される。本発明の範囲は実施例によって制限されるとみなされるべきではなく、むしろ実施例は特許請求の範囲によって定義された全体の主題を包含するためのものである。
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【発明を実施するための形態】
【０１１４】
実施例１：インビトロのＳＡ１Ｎ線維肉腫腫瘍モデルにおける、腫瘍成長に対する、微小管安定化剤と抗ＣＴＬＡ-４遮断薬を組み合わせた効果の評価方法
（背景）
イピリムマブのホモログ（ＣＴＬＡ-４遮断薬）をイクサベピロン（微小管安定化剤）と組み合わせて、その抗腫瘍活性を前臨床研究で調べた。発明者らが仮定したことは、この組み合わせのアプローチが、それらの独特の作用機構および細胞内標的に基づいて、治療上の相乗作用をもたらすかもしれないということであった。
【０１１５】
イクサベピロンは腫瘍細胞壊死を引き起こすので、腫瘍抗原の源を提供し、またＴ細胞プライミングおよび浸潤を促進するように腫瘍構造を変化させる。一方で、ＣＴＬＡ-４遮断薬ｍＡｂは、腫瘍が初回抗原刺激を受けた細胞傷害性Ｔ細胞の増殖および浸潤を促進させる。
【０１１６】
（方法）
有効性の研究は、免疫適格性マウスに移植した３つの異なる腫瘍株（ＳＡｌＮ線維肉腫、ＭＩ０９肺癌、およびＥＭＴ−６乳癌）を用いて行なった。イクサベピロンおよびＣＴＬＡ-４ ｍＡｂをその最適用量およびスケジュールで投与した。すなわち、イクサベピロンを８ｍｇ／ｋｇ、ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂを２０ｍｇ／ｋｇ、４日毎に３回投与した。組み合わせた群では、抗ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂを、イクサベピロンの各処理の１日後に投与した。選択研究では、完全な腫瘍退縮を有する動物を、致命的な量の腫瘍細胞によって再投与して免疫保護のレベルを測定した。他の研究では、ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂとイクサベピロンを組み合わせた効果を、直接、ＣＴＬＡ-４ ｌｎＡｂとパクリタキセルの効果と比較した。
【０１１７】
（結果）
イピリムマブホモログＣＴＬＡ-４ ｍＡｂおよびイクサベピロンの組み合わせは、全ての試験腫瘍モデルで相乗的な抗腫瘍効果を示し、それは７０〜１００％の動物で長期にわたる完全な応答をもたらし、また単独で各処理をしたのと比較して優れた効果を示した（ｐ＜０.０５）。さらに、イクサベピロンおよびＣＴＬＡ-４ ｍＡｂで処理した動物は、後に再投与した腫瘍を拒絶したことから、保護された免疫記憶応答の発生が示唆される。逆に、イクサベピロン処理した動物は部分的な保護しか示さなかったし、そのことは、未処理のマウスと比較して腫瘍成長が遅れたことから明らかである。組み合わせ処理は十分に許容され、毒性が増加した証拠はなかった。ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂとイクサベピロンの組み合わせは、ＣＴＬＡ-４とパクリタキセルの組み合わせよりも優れた効果をもたらした。
【０１１８】
（結論）
これらの知見は、イクサベピロンおよびイピリムマブホモログＣＴＬＡ-４遮断薬ｍＡｂの組み合わせが、効果的で長期にわたる抗腫瘍効果を誘発すること、並びに臨床試験における、イピリムマブおよびイクサベピロン療法の保証研究の証拠を提供する。
【０１１９】
実施例２：インビボのＳＡ１Ｎ線維肉腫腫瘍モデルにおける、腫瘍成長に対する、微小管安定化剤と抗ＣＴＬＡ-４遮断薬を組み合わせた効果の評価方法
化学免疫療法は、化学療法薬および免疫治療薬の組み合わせを含む、癌治療のための新規なアプローチである。このアプローチは、腫瘍細胞を直接攻撃して、腫瘍細胞壊死またはアポトーシスをもたらす化学療法、並びに腫瘍抗原に対する宿主免疫応答を調節する薬剤の各効果を組み合わせる。抗マウスＣＴＬＡ-４遮断抗体（イピリムマブのマウスホモログ）の効果を、微小管安定化剤のパクリタキセル［タキソール（登録商標）］およびイクサベピロン［イグゼンプラ（登録商標）］と組み合わせて、複数のマウス腫瘍モデルで評価した。有効性の研究は、５つの異なる腫瘍株（ＳＡ１Ｎ線維肉腫、Ｍ１０９肺癌、ＥＭＴ−６乳癌、ＣＴ−２６大腸癌、およびＢ１６メラノーマ）を用いて行なった。イクサベピロン、パクリタキセル、およびＣＴＬＡ-４ ｍＡｂをその最適用量およびスケジュールで投与した。すなわち、イクサベピロンを８ｍｇ／ｋｇ、パクリタキセルを２４ｍｇ／ｋｇ、ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂを２０ｍｇ／ｋｇ、４日毎に３回投与した。組み合わせた群では、抗ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂを、イクサベピロンまたはパクリタキセルの各処理の１日後に投与した。選択研究では、完全な腫瘍退縮を有する動物を、致命的な量の腫瘍細胞によって再投与して免疫保護のレベルを測定した。イピリムマブホモログＣＴＬＡ-４ ｍＡｂおよびイクサベピロンの組み合わせは、Ｂ１６メラノーマを除く全ての腫瘍モデルテストで相乗的抗腫瘍効果を示し、それは７０〜１００％の動物で長期にわたる完全な応答をもたらし、また単独で各処理をしたのと比較して優れた効果を示した（ｐ＜０.０５）。さらに、イクサベピロンおよびＣＴＬＡ-４ ｍＡｂで処理した動物は、後に再投与した腫瘍を拒絶したことから、保護された免疫記憶応答の発生が示唆される。逆に、イクサベピロン処理した動物は部分的な保護しか示さなかったし、そのことは、腫瘍成長が遅れたことから明らかである。組み合わせ処理は十分に許容された。パクリタキセルおよびＣＴＬＡ-４遮断薬の組み合わせもまた、試験した５つのモデルのうちの２つで相乗作用を示した。これらの知見は、イクサベピロンおよびイピリムマブホモログＣＴＬＡ-４遮断薬ｍＡｂの組み合わせが、効果的で長期にわたる抗腫瘍効果を誘発すること、並びに臨床試験における、イピリムマブおよびイクサベピロン療法の保証研究の証拠を提供する。
【０１２０】
（物質および方法）
（抗体）
抗ＣＴＬＡ-４モノクローナル抗体（ｍＡｂ）およびクローン４Ｆ１０−ＵＣ１０［Walunas et al., Immunity, 1(5):405-413 (Aug. 1994)］のためのハイブリドーマを、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｔｙｐｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（マナッサス、ＶＡ）から入手した。抗体ＵＣ１０（ハムスター、ＩｇＧ抗マウスＣＴＬＡ-４）を生成し、ＢＭＳ（治療タンパク質課、ホープウェル、ニュージャージー、ＵＳＡ）が精製した。抗ＣＴＬＡ-４は、「＜０.５ＥＵ／ｍｇエンドトキシン量」、「＞９５％純度」、および「＜５％高分子量種」であることが認められた。抗ＣＴＬＡ-４の貯蔵液を−８０℃で保ち、使用する前に４℃で解凍した。コントロール抗体は、ポリクローナル・ハムスターＩｇＧ（ジャクソン・イムノリサーチ、ウェスト・グローブ、ＰＡ）を含む。抗ＣＴＬＡ-４およびハムスターＩｇＧコントロールの投与溶液を、毎週、無菌のリン酸緩衝の生理食塩水（ｐＨ７.０）中で製造した。
【０１２１】
（動物）
生後８〜１２週間のメスのＢＡＬＢ／ｃ、Ａ／Ｊ、またはＣ５７／ＢＬ６マウスをＨａｒｌａｎ、インディアナポリス、ＩＮから購入した。マウスには適宜、食べ物および水を与え、ＡＡＬＡＣレギュレーションに従ったコントロール環境で維持した。
【０１２２】
（腫瘍モデル）
腫瘍細胞株をインビトロで維持した。皮下腫瘍サイズの中央値が１００〜２００ｍｍ３に達した場合に（確立モデル）、または検出前に（開始モデル）処理を開始した。腫瘍を週に２回測定し、腫瘍サイズ（ｍｍ３）を（長さ×幅２）／２によって計算した。体重は毎週、測定した。これらの研究で用いた腫瘍モデルを、表１にまとめる。
【表２】
2011509299.tif 000025
【０１２３】
（有効性の研究）
投与量、経路、および投与計画は、以下に記載した個々の詳しい研究において示す。抗体および化学療法薬を腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。各処理計画は、８〜１０のマウスのコホートからなる。パーセンテージ腫瘍成長阻害として定義した抗腫瘍活性を以下のように計算した：
％腫瘍成長阻害＝１００−［（Ｔｔ／Ｔｏ）／（Ｃｔ／Ｃｏ）］／１００−（Ｃｔ／Ｃｏ）
であり、式中、
Ｔｔ＝処理終了時の処理群における腫瘍サイズの中央値
Ｔｏ＝処理開始時の処理群における腫瘍サイズの中央値
Ｃｔ＝処理終了時のコントロール群における腫瘍サイズの中央値
Ｃｏ＝処理開始時のコントロール群における腫瘍サイズの中央値
【０１２４】
また、有効性を定義するために用いた別のパラメータは、標的サイズまで腫瘍が進行するのにかかる時間（Ｔ−Ｃ）を決定するためであり、すなわち処理マウスの腫瘍サイズの中央値が標的サイズに達するまでの時間（Ｔ）から、コントロールマウスの腫瘍サイズの中央値が標的サイズに達するまでの時間（日数）（Ｃ）を引くというものである。１腫瘍容積倍加時間（ＴＶＤＴ）よりも大きい、処理群の標的サイズに達するまでの遅れを有効な結果とみなした。
（統計的分析）
ウイルコクソン検定を用いるノンパラメトリック分析によって、統計的有意性を決定した。
【０１２５】
（結果）
ＳＡ１Ｎ線維肉腫は、ＣＴＬＡ-４遮断効果に敏感な、固有の免疫原性の腫瘍株である。この腫瘍モデル（表１を参照）では、２つの研究を行なって、イクサベピロンまたはパクリタキセルと組み合わせたＣＴＬＡ-４遮断効果を測定した。動物の皮下にＳＡ１Ｎ細胞を移植し、腫瘍が１００〜１５０ｍｍ３に達したら、処理を開始した。実験群は、８マウスのコホートを含む。イクサベピロン、パクリタキセル、およびＣＴＬＡ-４ｍａｂを腹腔内（ＩＰ）に、４日毎に３回用量として投与した。組み合わせ群では、各化学療法を処理して１日後にＣＴＬＡ-４ｍａｂを投与した。
【０１２６】
ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂは効果的であり、具体的には、６５〜９０％の％腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）値が生じ、腫瘍成長が遅れ、また２５〜５０％で完全退縮が示された（ＣＲ、表２を参照）。このモデルでは、イクサベピロンも効果的であり、９２および８３の％ＴＧＩが生じ、１つの研究では８マウスのうち３つが完全退縮を示した。さらには、ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂをイクサベピロンと組み合わせ試験した場合、いずれの研究においても、多数の完全退縮とともに相乗効果が観察された（７１.４；８７.５％ＣＲ、表２を参照）。
【０１２７】
同様に、パクリタキセルと組み合わせたＣＴＬＡ-４ ｍＡｂの効果を、２つの別個の研究で研究した（表２）。これらの研究で、パクリタキセルは多様な効果を示し、一方で、ＣＴＬＡ-４ｍａｂはいずれにおいても同様の抗腫瘍効果を示した。それにもかかわらず、両方の研究において、パクリタキセルとＣＴＬＡ-４ ｍＡｂの組み合わせは長期にわたる完全な応答を有する相乗効果をもたらした（表２参照）。
【表３】
2011509299.tif 000026
ａ ％ＴＧＩ＝コントロール群の最終測定で計算された％腫瘍成長阻害。研究９＝３６日目；研究１１＝３４日目；研究１７＝３３日目。
ｂ Ｔ−Ｃ＝（処理群が標的サイズに達するまでの日数）−（コントロール群が標的サイズに達するまでの日数）。標的サイズ＝５００ｍｍ３。研究は以下の日に終了した：研究番号９は３９日目、研究番号１１は５２日目、および研究番号１７は１１６日目。
ｃ 研究番号９および番号１７では、１つのＣＲがコントロール群（未処理）で観察された。
ｄ 組み合わせ処理では、ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂまたはイクサベピロン単独と比較して、抗腫瘍活性の有意な増加が生じた（ｐ＜０.０５）。
ｅ 組み合わせ処理では、ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂまたはパクリタキセル単独と比較して、抗腫瘍活性の有意な増加が生じた（ｐ＜０.０５）。
【０１２８】
実施例３：インビボのＥＭＴ−６乳癌腫瘍モデルにおける、腫瘍成長に対する、微小管安定化剤と抗ＣＴＬＡ-４遮断薬を組み合わせた効果の評価方法
ＥＭＴ−６は、低い免疫原性の腫瘍株であり、腫瘍が確立する前に処理を開始した場合に限って、ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂ遮断に中程度の感受性を有する。表３で示すように、ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂおよびイクサベピロンはそれぞれＴ−Ｃが２９および１９であり、抗腫瘍効果を生じた。パクリタキセルでは効果が見られなかった。イクサベピロンとＣＴＬＡ-４ ｍＡｂの組み合わせは、Ｔ−Ｃ＞３７日であり、非腫瘍マウスが１００％であるという相乗効果を生み出した。この腫瘍モデルにおいて、ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂとパクリタキセルは、ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂ単独が生じる効果と比較した場合に、追加の抗腫瘍効果を一切示さなかった。
【表４】
2011509299.tif 000027
ａ 組み合わせ処理では、ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂまたはイクサベピロン単独と比較して、抗腫瘍活性の有意な増加が生じた（ｐ＜０.０５）。
【０１２９】
いくつかの研究において、ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂで最後に処理してから２および７日後に、同一プロトコル下のマウスからリンパ節を回収した。リンパ節細胞をモノクローナル抗体でＣＤ４、ＣＤ８、およびＣＤ１０７に染色し、細胞傷害性エフェクターＴ細胞の数を決定した。図３で示すように、ＣＴＬＡ-４抗体並びにＣＴＬＡ-４抗体とイクサベピロンの処理は、処理して２日後のＣＤ８＋ＣＤ１０７＋Ｔ細胞の数を増加させ、また処理して７日後のＣＴＬＡ-４抗体またはイクサベピロンのいずれか単独と比べて持続的な効果をもたらした。
【０１３０】
実施例４：インビボのＭ１０９肺癌モデルにおける、腫瘍成長に対する、微小管安定化剤と抗ＣＴＬＡ-４遮断薬を組み合わせた効果の評価方法
ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂおよび微小管安定化剤の抗腫瘍効果を、Ｍ１０９肺癌モデル（ＣＴＬＡ-４遮断効果に対して感受性がない腫瘍株）においても研究した。これらの研究では、腫瘍が明確になる腫瘍移植３日後に化学療法薬での処理を開始した。このレジメンは測定可能な抗腫瘍効果を生じることから選択したが、しばらく経ってから処理を開始した場合には観察されなかった。ＳＡ１ＮおよびＥＭＴ−６腫瘍株で行なった研究のように、化学療法で処理した１日後にＣＴＬＡ-４ ｍＡｂを投与した。
【０１３１】
ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂまたはパクリタキセル処理は、抗腫瘍効果を生じなかった。一方で、イクサベピロンは非常に効果的であって、処理動物の５０％で腫瘍成長を阻害した。パクリタキセルとＣＴＬＡ-４ ｍＡｂの組み合わせは、８０％の腫瘍発生率を有し、腫瘍成長に対して中程度の効果を生じた。さらに、イクサベピロンおよびＣＴＬＡ-４ ｍＡｂの組み合わせは、イクサベピロン単独よりも良い効果を生じ、組み合わせの場合は１０マウスのうち８つが非腫瘍であった（２０％の腫瘍発生率、表４）。
【０１３２】
ＣＴＬＡ-４とイクサベピロンの組み合わせが、２回目の腫瘍攻撃を拒絶できる免疫記憶応答を生成するかどうかを決定するために、９７日目までに非腫瘍である動物を致命的なＭ１０９細胞接種によって再投与した。本実験においてａ）未処理の１０マウス（腫瘍成長のコントロールのため）、並びに非腫瘍マウスの実験ではｂ）あらかじめイクサベピロンで処理した５マウス、およびｃ）あらかじめイクサベピロンとＣＴＬＡ-４ ｍＡｂで処理した８マウスにＭ１０９細胞を注入した。１０日後、全てのコントロールマウスでは腫瘍サイズの中央値が１０００ｍｍ３の進行性腫瘍が発達したのに対して、イクサベピロン処理したマウス５つのうち４つのマウスでも腫瘍が発達した（８０％）。１つの動物がＭ１０９再投与を拒絶したという観察結果は、イクサベピロン単独で抗腫瘍免疫応答を誘発する効果を生成するかもしれないことを示唆する。逆に、イクサベピロンとＣＴＬＡ-４ ｍＡｂ処理グループの中で、８マウスのうちの２つ（２５％）のみが腫瘍を発達させており、このことはイクサベピロンにＣＴＬＡ-４ ｍＡｂを加えることによって、２回目の腫瘍攻撃を拒絶可能な免疫記憶応答が生じたことを示唆する（表４、図１）。
【表５】
2011509299.tif 000028
ａ ０日目に、腫瘍を移植して腫瘍が発達する動物のパーセンテージ。
ｂ ９５日目に、腫瘍を再投与した後に腫瘍が発達するマウスのパーセンテージ。
【０１３３】
実施例５：インビボのＣＴ２６大腸癌における、腫瘍成長に対する、微小管安定化剤と抗ＣＴＬＡ-４遮断薬を組み合わせた効果の評価方法
次に、ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂおよび微小管安定化剤の抗腫瘍効果を、イクサベピロンまたはパクリタキセルに対して感受性がないモデル（ＣＴ２６大腸癌モデル）で研究した。この腫瘍株において、表５で示すように、ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂ処理は中程度の抗腫瘍効果を生じた（１０のうちの２がＣＲ）。パクリタキセルまたはイクサベピロンのいずれもが測定可能な抗腫瘍活性を全く生じなかったのにもかかわらず、これらの薬剤を組み合わせたＣＴＬＡ-４ ｍＡｂは、大多数のマウスで長期にわたる腫瘍拒絶をもたらした（表５、図２）。
【表６】
2011509299.tif 000029
ａ 組み合わせ処理では、ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂまたはイクサベピロン単独と比較して、抗腫瘍活性の有意な増加が生じた（ｐ＜０.０５）。
ｂ 組み合わせ処理では、ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂまたはパクリタキセル単独と比較して、抗腫瘍活性の有意な増加が生じた（ｐ＜０.０５）。
【０１３４】
いくつかの研究では、ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂを最後に処理してから２日後にリンパ節を回収し、免疫表現型にさらした。図４で示すように、ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂでの処理は、ＣＤ４およびＣＤ８活性化Ｔ細胞（ＣＤ４＋ＣＤ６９＋；ＣＤ８＋ＣＤ６９＋）の数を増加させた。ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂ処理にイクサベピロンまたはパクリタキセルを加えても、ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂ処理によって引き起こされる活性化Ｔ細胞の増殖に変化はなかった。
【０１３５】
（結論）
要約すると、ＣＴＬＡ-４遮断ｍＡｂとイクサベピロンまたはパクリタキセルとの組み合わせで相乗効果を観察したのであり、それは臨床試験におけるそれらの組み合わせた効果の治験を保証する。ＥＭＴ−６およびＭ１０９腫瘍モデルにおいて、イクサベピロンとＣＴＬＡ-４ ｍＡｂの組み合わせは、パクリタキセルとＣＴＬＡ-４ ｍＡｂよりも優れた効果を示した。重要なことは、ＣＴＬＡ-４ ｍＡｂをイクサベピロンに加えると、２回目の腫瘍攻撃を拒絶できる免疫記憶応答が産生したことである。組み合わせ処理は活性化および細胞傷害性ＣＤ８ Ｔ細胞ポピュレーションを拡大し、これは腫瘍成長阻害に見られる相乗的効果を支持する（ｐ＜０.０５）。さらなる研究では、このような相乗効果の根底にあるメカニズムを理解しようと励んでいる。
【０１３６】
本発明は上記の特定の態様に限定されるのではなく、特許請求の範囲から逸脱しない範囲内で変更および修飾が可能である。
【０１３７】
明らかなことであるが、本発明は、前述の明細書および実施例で詳しく記載したのとは違う態様で行なわれてもよい。上記の示唆に基づいて、本発明は無数の修飾および変更が可能であり、それらはもちろん、特許請求の範囲内である。
【０１３８】
本発明の背景、詳細な説明、図面の簡単な説明、および実施例で引用した文献［特許文献、特許出願、学術論文、アブストラクト、実験マニュアル、文献、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受入番号、ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴ（登録商標）受入番号、または他の開示物を含む］は、その開示全体がそのまま本明細書で参照により援用される。さらに、本明細書とともに提出する配列表のハードコピー（加えて、コンピュータで読み込み可能な、それの対応物）も、それら全体をそのまま参照することにより本明細書で援用される。
【図１】
2011509299.tif 000042
【図２】
2011509299.tif 000043
【図３】
2011509299.tif 000044
【図４】
2011509299.tif 000045
【手続補正書】
【提出日】平成22年8月5日(2010.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2011509299000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成22年9月9日(2010.9.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
相乗的に治療上有効な量の（１）少なくとも１つの抗ＣＴＬＡ-４剤、および（２）式Ｉ：
【化１】
2011509299.tif 000046
の化合物を含む、癌を含む増殖性疾患の治療剤。
【請求項２】
相乗的に治療上有効な量の（１）少なくとも１つの抗ＣＴＬＡ-４剤、および（２）式ＩＩ：
【化２】
2011509299.tif 000047
［式中、
Ｑは、
【化３】
2011509299.tif 000048
からなる群より選択され；
Ｇは、アリール、置換アリール、ヘテロ環、
【化４】
2011509299.tif 000049
からなる群より選択され；
Ｗは、ＮＨであり；
Ｘは、ＯまたはＨ、Ｈであり；
Ｙは、Ｏ；Ｈ、ＯＲ１６；ＯＲ１７、ＯＲ１７；ＮＯＲ１８；Ｈ、ＮＨＯＲ１９；Ｈ、ＮＲ２０Ｒ２１；Ｈ、Ｈ；およびＣＨＲ２２からなる群より選択され、その中でＯＲ１７、ＯＲ１７は環状ケタールになることができ；
Ｚ１およびＺ２は独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ２３、Ｓ、およびＳＯ２からなる群より選択され、ここでＺ１およびＺ２のいずれか１つのみがヘテロ原子になることができ；
Ｂ１およびＢ２は独立して、ＯＲ２４、ＯＣＯＲ２５、およびＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２６Ｒ２７からなる群より選択され、Ｂ１がＯＨであり、かつＹがＯＨ、Ｈである場合には、それらは６員環ケタールまたはアセタールを形成することができ；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２６、およびＲ２７は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、およびアリールからなる群より選択され、またＲ１およびＲ２がアルキルである場合にそれらは結合してシクロアルキルを形成することができ、Ｒ３およびＲ４がアルキルである場合にそれらは結合してシクロアルキルを形成することができ；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ３１は独立して、Ｈ、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、およびＲ３３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロからなる群より独立して選択され；
Ｒ１５、Ｒ２３、およびＲ２９は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、Ｒ３２Ｃ＝Ｏ、Ｒ３３ＳＯ２、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、またはＯ−置換アルキルからなる群より選択される］
の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩、あるいはそれらのいずれの水和物、溶媒和物、または幾何、光学、および立体異性体を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする、癌を含む増殖性疾患の治療方法。
【請求項３】
式ＩＩの化合物が、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであって；並びに適宜、化合物１；化合物２；化合物３；化合物４；化合物５；およびシスプラチンからなる群より選択される抗増殖剤を含む、請求項２の治療剤。
【請求項４】
式ＩＩの化合物において、
Ｑが
【化５】
2011509299.tif 000050
であり；
ＸがＯであり；
ＹがＯであり；
Ｚ１およびＺ２が独立してＣＨ２であり；並びに
ＷがＮＨである、
請求項２の治療剤。
【請求項５】
少なくとも１つの抗ＣＴＬＡ-４剤、および請求項１の式Ｉの化合物または請求項２の式ＩＩの化合物、並びに医薬的に許容される担体を含む、癌治療のための医薬組成物。
【請求項６】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物の投与の前に、同時に、または後に抗ＣＴＬＡ-４剤を投与することを特徴とする、請求項１、請求項２、請求項３、または請求項４の治療剤。
【請求項７】
治療剤が癌性固形腫瘍および難治性腫瘍からなる群の１つを治療するためである、請求項１、請求項２、請求項３、または請求項４の治療剤。
【請求項８】
抗ＣＴＬＡ-４剤が、抗ＣＴＬＡ-４抗体、抗ＣＴＬＡ-４アドネクチン（adnectin）、抗ＣＴＬＡ-４ ＲＮＡｉ、単鎖抗ＣＴＬＡ-４抗体フラグメント、ドメイン抗ＣＴＬＡ-４抗体フラグメント、および抗ＣＴＬＡ-４アンチセンス分子からなる群より選択される、請求項１、請求項２、請求項３、または請求項４の治療剤。
【請求項９】
抗ＣＴＬＡ-４剤が、イピリムマブおよびトレメリムマブ（tremelimumab）からなる群より選択される、請求項１、請求項２、請求項３、または請求項４の治療剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
本発明に用いる方法および組成物のための、他のエポチロンの非限定例は、式ＩＩ：
【化２】
2011509299.tif 000051
［式中、
Ｑは、
【化３】
2011509299.tif 000052
からなる群より選択され；
Ｇは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、
【化４】
2011509299.tif 000053
からなる群より選択され；
Ｗは、ＯまたはＮＲ１５であり；
Ｘは、ＯまたはＨ、Ｈであり；
Ｙは、Ｏ；Ｈ、ＯＲ１６；ＯＲ１７、ＯＲ１７；ＮＯＲ１８；Ｈ、ＮＨＯＲ１９；Ｈ、ＮＲ２０Ｒ２１；Ｈ、Ｈ；およびＣＨＲ２２からなる群より選択され、その中でＯＲ１７、ＯＲ１７は環状ケタールになることができ；
Ｚ１およびＺ２は独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ２３、Ｓ、およびＳＯ２からなる群より選択され、ここでＺ１およびＺ２のいずれか１つのみがヘテロ原子になることができ；
Ｂ１およびＢ２は独立して、ＯＲ２４、ＯＣＯＲ２５、およびＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２６Ｒ２７からなる群より選択され、Ｂ１がＯＨであり、かつＹがＯＨ、Ｈである場合には、それらは６員環ケタールまたはアセタールを形成することができ；
Ｄは、ＮＲ２８Ｒ２９、ＮＲ３０ＣＯＲ３１、および飽和ヘテロ環からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２６、およびＲ２７は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、およびアリールからなる群より選択され、またＲ１およびＲ２がアルキルである場合にそれらは結合してシクロアルキルを形成することができ、Ｒ３およびＲ４がアルキルである場合にそれらは結合してシクロアルキルを形成することができ；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ３１は独立して、Ｈ、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、およびＲ３３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロからなる群より独立して選択され；
Ｒ１５、Ｒ２３、およびＲ２９は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、Ｒ３２Ｃ＝Ｏ、Ｒ３３ＳＯ２、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、またはＯ−置換アルキルからなる群より選択される］
の化合物およびそれの医薬的に許容される塩、並びにそれらのいずれの水和物、溶媒和物、または幾何異性体、光学異性体、および立体異性体によって包含される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
本発明の方法で用いるための好ましいエポチロン類似体は式ＩＩ：
【化１２】
2011509299.tif 000054
［式中、
Ｑは、
【化１３】
2011509299.tif 000055
からなる群より選択され；
Ｇは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、
【化１４】
2011509299.tif 000056
からなる群より選択され；
Ｗは、ＯまたはＮＲ１５であり；
Ｘは、ＯまたはＨ、Ｈであり；
Ｙは、Ｏ；Ｈ、ＯＲ１６；ＯＲ１７、ＯＲ１７；ＮＯＲ１８；Ｈ、ＮＨＯＲ１９；Ｈ、ＮＲ２０Ｒ２１；Ｈ、Ｈ；およびＣＨＲ２２からなる群より選択され、その中でＯＲ１７、ＯＲ１７は環状ケタールになることができ；
Ｚ１およびＺ２は独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ２３、Ｓ、およびＳＯ２からなる群より選択され、ここでＺ１およびＺ２のいずれか１つのみがヘテロ原子になることができ；
Ｂ１およびＢ２は独立して、ＯＲ２４、ＯＣＯＲ２５、およびＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２６Ｒ２７からなる群より選択され、Ｂ１がＯＨであり、かつＹがＯＨ、Ｈである場合には、それらは６員環ケタールまたはアセタールを形成することができ；
Ｄは、ＮＲ２８Ｒ２９、ＮＲ３０ＣＯＲ３１、および飽和ヘテロ環からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２６、およびＲ２７は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、およびアリールからなる群より選択され、またＲ１およびＲ２がアルキルである場合にそれらは結合してシクロアルキルを形成することができ、Ｒ３およびＲ４がアルキルである場合にそれらは結合してシクロアルキルを形成することができ；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ３１は独立して、Ｈ、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、およびＲ３３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロからなる群より独立して選択され；
Ｒ１５、Ｒ２３、およびＲ２９は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、Ｒ３２Ｃ＝Ｏ、Ｒ３３ＳＯ２、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、またはＯ−置換アルキルからなる群より選択される］
の化合物およびそれの医薬的に許容される塩、並びにそれらのいずれの水和物、溶媒和物、または幾何異性体、光学異性体、および立体異性体によって包含される。
【国際調査報告】
2011509299.tif 000057
2011509299.tif 000058
2011509299.tif 000059
2011509299.tif 000060
2011509299.tif 000061
2011509299.tif 000062