(57)【要約】精製された二無水糖含有生成物を製造するための方法が開示されている。その方法は、二無水糖含有生成物の制御された連続式結晶化を含み、二無水糖で飽和された溶液を生ずる。飽和された溶液は、例えば、遠心分離による機械的分離であり、結晶生成物は洗浄される。使用される唯一の溶剤は水である。二無水糖含有生成物は、少なくとも99.8%の純度まで等級が上がり、回収率は95％以上である。純度99.8%の二無水糖の再結晶は、少なくとも99.99%の二無水糖を含有する超精製品を生ずる。【選択図】図1
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
精製された二無水糖含有生成物を製造するための方法であって、
（ａ）制御されたバッチ式、半連続式又は連続式結晶化からなる群より選択されるプロセスによって二無水糖含有生成物を処理して、二無水糖及び結晶性二無水糖で飽和された溶液を生じさせること；
（ｂ）飽和された溶液と二無水糖結晶とを機械的に分離すること；
（ｃ）結晶生成物を洗浄すること；及び
（ｄ）結晶生成物を乾燥させること；
各工程を含む方法。
【請求項２】
二無水糖が、イソアイディッド、イソマンニド及びイソソルビドからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
さらに、二無水糖含有生成物中に溶剤を含み、該溶剤が洗浄工程で使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
溶剤が精製水である、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
標準的な生成物の生成物純度が、二無水糖について99.8重量%より高い、請求項１に記載の方法、
【請求項６】
標準的な生成物の再結晶が、99.99重量%より高い二無水糖純度をもたらす、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
二無水糖の全回収率が95%より高い、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2008年4月10日に出願された米国特許出願シリアルNo．61/043,943に基づく優先権を主張する。
本発明は、概して、二無水糖を回収及び精製する方法、より具体的にはイソソルビドのバッチ式、半バッチ式及び連続式回収及び精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
1,4;3,6-二無水糖（例えばイソソルビド）は、天然物に由来する。したがって、これらの化合物は、「再生可能な資源」として分類される。さらに、1,4:3,6-二無水糖（例えば、イソソルビド）は、化学反応において出発物質及び中間体として使用することができる。例えば、イソソルビドは、医薬化合物の製造、プラスチック及びポリマー製造において、ならびに、その他の化学用途、例えば、ポリウレタン類、ポリカーボネート類及びポリエステル類の製造において有用であることが報告されている。
【０００３】
イソソルビドが容器などの用途で大量のポリマー及びコポリマー中にモノマーとして使用される場合には、大量に製造されることが必要であり、好ましくは、連続法かつ低運転コストで製造されることが要求される。
【０００４】
真空を利用することなくソルビトールからイソソルビドを製造して反応中に生成する水を除去するための新たな方法が開発されてきた。そして、これが、現在係属中の別の特許出願の主題となっている。反応混合物の温度及び酸強度を調節して反応混合物中の水の量を制御すると、高いイソソルビド選択性及び高いイソソルビド生産性を得るための条件がもたらされる。粗製のイソソビドは、反応混合物から低圧蒸発を経て取り出され、凝縮されて少量の高沸点不純物を含有する濃厚なイソソルビド溶液を生ずる。典型的には、促進された反応プロセスからのエバポレータ凝縮物における粗製イソソルビドの品質は、（無水状態を基準として）97〜98重量%の範囲である。
【０００５】
米国特許第4,564,692号明細書には、種結晶を添加した溶液から制御された冷却結晶化により濃水溶液からイソソルビドとその他の無水糖アルコールとを結晶化するための技術が記載されている。本明細書中に記載された技術とは異なり、過飽和状態は、一次又は二次の核形成による新たな種結晶の生成なしに、現存する結晶が成長し続ける範囲に維持された。  
【０００６】
米国特許第6,670,033号明細書は、無水糖アルコール、例えば、イソソルビドを精製するための実験室的方法が記載されている。好ましくは、精製は、蒸留、続く、メタノール、エタノール又はエチレングリコールからの再結晶による。溶剤としての水の使用は、この特許には記載されていなかった。
【０００７】
米国特許出願10/414,606は、イソソルビドを水蒸気流から回収及び精製するための連続法に関する。その方法は、推測に基づくものであり、証明されておらず、データは、当該出願に示されていない。
【０００８】
米国特許第7,122,611号明細書には、（有機溶剤から）先に結晶化されたイソソルビドに由来する微量不純物の除去のための逐次的な処理技術であって、該技術には、水への溶解、並びに脱色炭及びイオン交換樹脂による処理が含まれていることが記載されている。当該処理から得られた最終生成物は、精製イソソルビドの水溶液である。水を蒸発させ、濃厚イソソルビド溶融液を凝固して粉砕すると粒状物質を生ずる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第4,564,692号明細書
【特許文献２】米国特許第6,670,033号明細書
【特許文献３】米国.特許出願10/414,606
【特許文献４】米国特許第7,122,611号明細書
【発明の概要】
【００１０】
本発明において、「粗製」イソソルビドは、一連の制御されたバッチ式、半バッチ式又は連続式結晶化、イソソルビド結晶の飽和溶液からの遠心分離濾過、結晶生成物の精製水洗浄及び生成物の低温減圧乾燥により、少なくとも99.8%(精製品生成物)、場合によっては、99.99%の純度(超精製品)まで等級を高められる。結晶化のために選択される溶剤は、精製水である。このプロセスでは、有機溶剤は全く使用しない。イソソルビドの溶液からの結晶化は、イソソルビド溶液の間接的な冷却により達成される。
【００１１】
イソソルビドの反応溶液からの最大回収は、大規模操作の経済性を達成するために重要である。図1は、イソソルビドの精製品及び／又は超精製品をともに生成するために必要な分離要素、及び種々のプロセス流からイソソルビドを抽出及び再循環するために必要な分離要素を含む連続プロセスの概略図である。本発明の連続方式での実施態様において、99.8%より高い純度の結晶性イソソルビド(精製品)は、結晶化の初期工程(CRY1)から得られる。結晶化容器は、20℃に維持される。結晶性イソソルビドは、機械的分離(CENT1)により取り出され、乾燥される(RY1)。CENT1からのイソソルビド枯渇流出液は、水除去のためにエバポレータ(EVAP1)に導かれ、そこからエバポレータ(EVAP2)に導かれ、そこで、98〜99重量%のイソソルビドが頭頂部から取り出され、晶析装置に再循環される。少量の「ヘビーズ(heavies)」パージがエバポレータの釜から取り除かれる。粗製の反応器供給物に基づくイソソルビドの総回収率は97〜98%である。
【００１２】
イソソルビドの超精製品は、CENT1からの未乾燥イソソルビドを精製水に溶解させ、CRY1と同一の処理プロトコールを使用することにより得ることができる。イソソルビド超精製品の品質は、（無水状態を基準として）少なくとも99.99%である。
【００１３】
本発明の目的は、二無水ヘキシトール類（特にイソソルビド）の回収及び精製のための迅速かつ生産性の高い方法を提供することである。
本発明のもう1つの目的は、溶剤として精製水を使用する二無水糖を精製するためのバッチ式、半バッチ式又は連続式方法を提供することである。
【００１４】
本発明の上記の目的及びその他の目的は、当業者であれば、本明細書をレビューすることによって理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図1は、本発明の連続法の概略図である。
【図２】図2は、バッチ式結晶化操作チャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
ソルビトールのマンニタン（及びアイディタン）又はソルビタンへの変換及びソルビタンのイソソルビドへの変換における各工程は、当量の水を生成する。反応スキームを以下に再現する（スキーム１）。
【００１７】
【化１】
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【００１８】
本発明は、二無水糖（例えば糖アルコール）から中間の糖アルコール無水物を経て合成される二無水糖を精製するための改良法を提供する。好適な糖アルコールとしては、アイディトール、マンニトール及びソルビトールが挙げられ；したがって、好適な二無水糖としては、イソアイディッド、イソマンニド及びイソソルビドが挙げられる。
【００１９】
結晶化は、二段階プロセス、すなわち核形成と成長である。核は、通常、一次的及び二次的の現象により生ずる。一次核形成は、自然な核形成が生ずるまで溶液を過飽和にすることにより開始される。二次核形成は、現存の結晶から核が誕生する時に生ずる。多くのシステムの場合、一次核形成は、非常に高度の過飽和及び／又は機械的又は電気的外部刺激でのみ生ずる。これらの場合に、過飽和溶液への同様の結晶の接種が使用されることが多い。イソソルビドの水溶液は、通常、結晶化プロセスを開始するために種結晶の添加を必要とする。実験データを含む公開特許は、全て、種結晶の添加を採用して、溶液から溶解したイソソルビドを回収する。本発明では、二次核形成は、驚くべきことに、半バッチ式又は連続式運転を維持するために十分な核を生ずるための有効なメカニズムであることが見出されたが、典型的なバッチ式結晶化技術からは逸脱している。非常に容易に分離可能なイソソルビドの高純度結晶は、この技術を使用して製造される。
【実施例】
【００２０】
実施例１−バッチ式処理
促進化反応プロセス(Enhanced Reaction Process)からの粗製のイソソルビドは、通常、(無水状態を基準として)97〜98重量%のイソソルビドを含有する。高純度のイソソルビドは、含水率、接種技術、冷却速度、滞留時間及び最終バッチ温度の注意深い操作により粗製の物質から回収することができる。
【００２１】
バッチ式結晶化の実例：図2は、イソソルビド水溶液の溶解度特性、典型的なバッチ式接種温度及び最終結晶化温度を含む。促進化反応プロセスからの粗製イソソルビド液は、6〜10重量%の水分量になるまで、好ましくは8%になるまで調節し、ついで、10〜12リットルの運転容積を有する15リットルのジャケット付容器に加え、機械的に攪拌しつつ、24℃まで間接的に冷却した。ついで、(合計仕込み重量に基づき)0.1重量%のイソソルビド結晶を混合物に種結晶として加える。ついで、その混合物を20℃まで冷却する。生ずるイソソルビドの水中スラリーは、可変速度遠心分離フィルターにおいて分離し、結晶ケーキは、イソソルビド結晶のグラム当たり0.05グラムの水で洗浄した。合計バッチ時間は、通常、4〜6時間、好ましくは約4時間である。生成物の純度は、99.8%より高く、回収率(粗製の供給物に含まれるイソソルビドに基づく)は、約35%である。
【００２２】
バッチプロセスの運転時には、加熱及び冷却のための回転攪拌機とジャケットを備えた晶析装置に、8重量%の水を含有した粗製イソソルビド18,900グラムを入れた。44℃の温度で混合物を晶析装置に入れ、20℃まで冷却し、その時点で、65グラムのイソソルビド結晶を種結晶として加えた。次に、生じた固形物と液体とのスラリーを2.5時間かけて17℃まで徐々に冷却した。結晶は、遠心分離により母液から分離し、イソソルビド1gm当たり水0.05gmの比となるように冷水で洗浄することにより精製した。イソソルビドの収率は、4760グラムであり、回収率は、粗製材料中のイソソルビドの初期量に基づき32%であった。回収されたイソソルビドは、（GCによる）純度99.8%より高く、含水率は1.5%未満であった。生成物は、つぎにバッチ式減圧乾燥機によって0.25%未満の水分量になるまで乾燥させた。
【００２３】
実施例２−半バッチ式処理
現存の晶析装置の容積の半分まで、仕込み量を処理することができ、引き続き新たな粗製の供給物溶液を補給する。この新たな混合物は、前述の条件で2〜4時間最終バッチ温度を維持することによって首尾よく結晶化することができる。追加的な種結晶の添加は必要ではない。実際には、新たな混合物では、先の結晶化で生成し残存する結晶が種結晶となる。この半バッチ処理は、必要に応じてしばしば繰り返すことができる。
【００２４】
15800グラムの粗製イソソルビドを初期温度40℃で晶析装置に入れたこと以外は、先に記載したバッチ式結晶化の実例を繰り返した。次に、重い液（8重量%の水を含有する）を18℃まで冷却し、45グラムのイソソルビド結晶を種結晶として加えた。次に、混合物を2時間かけて20℃まで冷却した。ほぼ半分のスラリー混合物から得られた結晶を実施例1に記載したようにして回収し、イソソルビド１ｇｍに対して水0.05ｇｍの比率になるように冷精製水で洗浄した。この半バッチからのイソソルビド結晶の収率は、2060グラムであった。
【００２５】
粗製のイソソルビド及び精製水を晶析装置中の残りの混合物に加えると、合計14,500グラムとなり、水分含有量は8重量%となった。イソソルビドと水とのスラリーに種結晶を加えることなく2.5時間かけて32℃から19℃まで冷却した。結晶を実施例1と同様の手順で回収し、イソソルビド１ｇｍに対して水0.05ｇｍの比率になるように冷蒸留水で洗浄した。両バッチからのイソソルビドの合計収量は、5190グラムであり、回収率は22%であった。回収されたイソソルビドの結晶は、（無水状態を基準として）（GC）純度99.8％より高く、含水率1.5%未満であった。イソソルビドの結晶は、低真空状態で操作するバッチ式真空乾燥機によって0.25%の水分量になるまで乾燥させた。
【００２６】
実施例３−連続処理
粗製のイソソルビドの水溶剤からの連続結晶化は、パイロット結晶化システムにおいて実証された。主要な装備は、加熱供給タンク及び調節供給ポンプ、攪拌機付15リットル作業容積ジャケット付晶析装置；外部管熱交換器、循環ポンプ、及び、回収されたイソソルビドケーキを洗浄するために設けられた高速遠心分離フィルターからなる。遠心分離からの生成物は、バッチ式真空管乾燥機によって乾燥される。
【００２７】
連続操作を開始する前に、晶析装置に適切な供給溶液を仕込み、バッチ式結晶化処理を使用して、結晶スラリーを成長させる。97〜98重量%のイソソルビドを含有する粗製のイソソルビドを加熱した供給タンクに加える。蒸留水を供給タンクに加えると、6〜10%、好ましくは、8%の水を含有する溶液を生ずる。晶析装置の内容物を18〜22℃まで、好ましくは、20℃まで冷却し、イソソルビドの種結晶を導入する。必要とされる種結晶の量は少量である。典型的には、晶析装置容器中の溶液の合計量の0.1重量%で十分な種を生ずる。種結晶の添加及び結晶化（結晶化は発熱を伴う）の熱放散後、スラリーを18〜20℃まで緩やかに冷却する。
【００２８】
イソソルビド結晶のスラリーを調製し、かつ、晶析装置温度が例えば18℃で平衡となった後、供給タンクから連続的な供給を開始する。供給タンク温度を供給溶液の飽和温度より5〜10℃高く維持する。例えば、飽和温度35℃を有する水分含有量8%の供給溶液では、供給タンク温度は、40〜45℃に維持されるであろう。供給速度は、2000ml／時で開始し、徐々に7500ml／時まで上昇させる。これは、おおよそ7.5〜2時間の滞留時間(晶析装置の容積／体積供給速度)に相当する。供給速度が増大すると、追加的な熱伝達の要求は、外部冷却循環によりもたらされる。スラリーは、晶析装置の容器から取り出され、冷却機を介してポンプ輸送され、晶析装置に戻される。定期的に、結晶スラリーは、晶析装置の容器からバッチ式自動遠心分離フィルターにポンプ輸送され、そこで、母液と結晶とが分離される。イソソルビド結晶は、制止スクリーンにより回転バスケットの内側に保持され、母液溶液は、スクリーンを介して遠心分離排出シュラウドに押し付けられ、これにより、生成物イソソルビド固形物と付随する液体とを効率的に分離する。イソソルビド結晶を少量の冷蒸留水で洗浄して、不純な母液を置換し、着色を取り除く。洗浄水の量は、通常、乾燥イソソルビドケーキ1gmあたり0.05gm洗浄水である。生成物を真空バッチ乾燥機によって低温（50℃未満）で乾燥し、0.25重量％以下とした。
【００２９】
99.8%より高いイソソルビドの生成物純度は、上記処理を経て達成される。イソソルビドの回収率は、典型的には、晶析装置に入るイソソビドの30%である。商業的システムでは、イソソルビドの総回収率は、イソソルビドを取り出し、凝縮し、再循環させるために晶析装置に送る際に、上澄み液（centrate）を再循環及び／又は除去するためにエバポレータに送ることにより、ほぼ100%にまで最大化することができる。
【００３０】
具体的な実施例では、97.5重量%のイソソルビドを含有する粗製のイソソルビド溶液15リットルを攪拌機付実験室用ジャケット付晶析装置に導入し、水分濃度を8重量%に調節し、種結晶を加えることなく内容物を20℃まで冷却した。溶液は、冷却の間に、自発的に核形成し、種結晶の添加を必要としない。システムが平衡となった後、粗製イソソルビド溶液（8重量%の水を含有する）は、無水状態を基準として96.2〜97.4%のイソソルビドが加熱供給タンクから2000ml／時の速度で直接十分に混合された晶析装置に連続的にポンプ輸送された。1時間間隔で2000mlの晶析装置のスラリーが排出され、速度可変遠心分離フィルターによって処理された。遠心分離スクリーンボールの内側に残ったイソソルビド結晶を、ケーキ１グラム当たり0.05グラムの冷蒸留水で洗浄した。典型的には、遠心分離への2000mlの仕込み量に対して525〜765グラムの洗浄処理済みイソソルビド結晶が得られた。生成物の純度は、無水状態を基準としてイソソルビド99.8〜99.9重量%の範囲であった。水分含有率は、0.44〜0.55重量%の範囲にある。連続供給は、中断することなく、8時間維持した。
【００３１】
実施例４−超純度生成物の製造
超純度生成物は、先に記載したいずれかの結晶化モードにより製造される湿潤遠心分離生成物を水から再結晶化することにより得られる。精製処理は同一である。相違点は、初期出発物質の供給源及び純度である。典型的には、99.8％イソソルビドを含有する出発物質から、99.99%より高い結晶生成物が製造される。バッチ式結晶化の具体的な例は以下のとおりである。蒸留水を加えることにより99.7％イソソルビド19kgを処理して、6.8%の水溶液を調製し、ついで、そのイソソルビド溶液を27℃まで冷却してから41グラムの種結晶を加える。晶析装置内容物を25℃まで緩やかに冷却し、その温度に2時間保持する。次に、イソソルビド結晶スラリーは、遠心分離して2つの部分に分ける。そのそれの部分を118gの冷蒸留水(8〜10℃)で洗浄した。第1のインクレメントは、0.75%水を含有する湿潤イソソルビド2424グラムを含有し、他方、最終インクレメントは、0.58%の水を含有する湿潤イソソルビド2327グラムを含有した。バッチ式減圧回転円錐乾燥機を使用して、低真空及び50℃の温度でイソソルビド結晶を乾燥し、99.99％を上回るイソソルビドでアッセイした。
【００３２】
前述の説明及び図面は、本発明を例示する実施態様を含む。前述の実施態様及び明細書に記載された方法は、当業者の能力、経験及び選択に基づき変化させることができる。その方法の工程をある種の順序で列挙するだけでは、その方法の工程の順序に何らの制限を加えることにはならない。前述の説明及び図面は、本発明を単に説明及び例示するだけであり、請求項が制限される場合を除き、本発明は、それらに限定されない。当業者であれば、先の開示に基づき、本発明の範囲から逸脱することなく変更及び変形を行うことが可能であろう。
【図１】
2011516573.tif 000004
【図２】
2011516573.tif 000005
【国際調査報告】
2011516573.tif 000006