(57)【要約】  式Ｉ：2011524916.tif 000031の化合物を調製する方法が開示される。【選択図】なし
2011524916.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011524916.tif 000019
の化合物を調製する方法であって、
前記式Ｉの化合物を形成するのに十分な条件下で、式ＩＩ：
【化２】
2011524916.tif 000020
の化合物を、式ＩＩＩ：
【化３】
2011524916.tif 000021
の化合物と接触させることを含む、方法
（式中、Ａは必要に応じて置換された複素環であり、
Ｒ１はＮ（Ｒ１Ａ）２、水素、ヒドロキシ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、
Ｒ１Ａは各々独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルである）。
【請求項２】
Ａが必要に応じて置換されたジヒドロ−イミダゾール、ジヒドロ−イソオキサゾール、ジヒドロ−ピラゾール、ジヒドロ−チアゾール、ジオキソラン、ジチオラン、ジチオール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、オキサチオラン又はピラゾールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物を形成するのに十分な前記条件が溶媒及び塩基を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒がアルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）又はそれらの混合物である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基が金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド）である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉ（ａ）：
【化４】
2011524916.tif 000022
の化合物を調製する方法であって、
前記式Ｉ（ａ）の化合物を形成するのに十分な条件下で、式ＩＩ（ａ）：
【化５】
2011524916.tif 000023
の化合物を、１−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロキシヘキサン−２−オン：
【化６】
2011524916.tif 000024
と接触させることを含む、方法
（式中、ＸはＣＲ２、ＣＨＲ２、Ｎ、ＮＲ３、Ｏ又はＳであり、
ＹはＣＲ２、ＣＨＲ２、Ｎ、ＮＲ３、Ｏ又はＳであり、
ＺはＣＲ２、ＣＨＲ２、Ｎ、ＮＲ３、Ｏ又はＳであり、
Ｒ２は各々独立してＯＲ２Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ａ、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、
Ｒ２Ａは各々独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、
Ｒ３は各々独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルである）。
【請求項７】
ＸがＮ又はＯである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＹがＮ又はＯである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
ＺがＣＨである、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ２が水素又は必要に応じて置換された低級アルキルである、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒がアルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）又はそれらの混合物である、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記塩基が金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド）である、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記式ＩＩ（ａ）の化合物がイソオキサゾール−３−カルボニトリル：
【化７】
2011524916.tif 000025
である、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
前記イソオキサゾール−３−カルボニトリルを、イソオキサゾール−３−カルボニトリルを得るのに十分な条件下で、式ＩＶ：
【化８】
2011524916.tif 000026
（式中、Ｒ４はアルキルである）の化合物を塩基と接触させることによって調製する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記塩基が無機塩基（例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、アルコキシド又はアミド）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記無機塩基がＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＭＤＳ又はＫＯｔＢｕである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記塩基が有機塩基である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記塩基がピリジン、ＮＥｔ３、ＤＢＵ、ＤＢＮ又はジイソプロピルエチルアミンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記塩基がＴＨＦ又はＤＣＭ中のＤＢＵである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記式ＩＶの化合物を、該式ＩＶの化合物を得るのに十分な条件下で、ヒドロキシカルボノシアニドイミド酸クロリド：
【化９】
2011524916.tif 000027
をアルコキシエテンと接触させることによって調製する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記ヒドロキシカルボノシアニドイミド酸クロリドを、ヒドロキシカルボノシアニドイミド酸クロリドを得るのに十分な条件下で、Ｎ−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシイミノ）アセトイミドイルクロリド：
【化１０】
2011524916.tif 000028
を脱水剤（例えばＳＯＣｌ２）と接触させることによって調製する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記条件が、溶媒又は溶媒系（例えばＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＥｔＯＡｃ／ＤＭＦ、ＭｅＣＮ／ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＥｔ３、ＭＴＢＥ／ＮＥｔ３、ＴＨＦ、ＴＨＦ／ＮＥｔ３又はＴＨＦ／ピリジン）を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記溶媒又は溶媒系がＴＨＦ又はＴＨＦ／ＮＥｔ３である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記Ｎ−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシイミノ）アセトイミドイルクロリドを、Ｎ−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシイミノ）アセトイミドイルクロリドを得るのに十分な条件下で、抱水クロラールをヒドロキシルアミンと接触させることによって調製する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記条件が塩基の存在を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記塩基が無機塩基（例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、アルコキシド又はアミド）である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記無機塩基がＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＫＨＣＯ３又はＫ３ＰＯ４である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記条件が溶媒又は溶媒系（例えばＨ２Ｏ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ又はＴＨＦ）を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール：
【化１１】
2011524916.tif 000029
を調製する方法であって、
イソオキサゾール−３−カルボニトリルを溶媒及び第１の塩基と合わせて、第１の反応混合物を得ること、
前記第１の反応混合物をフルクトサミンと合わせて、第２の反応混合物を得ること、及び
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールを前記第２の反応混合物から単離することを含む、方法。
【請求項３０】
前記第２の反応混合物が第２の塩基をさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記溶媒がメタノールである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記第１の塩基が前記第２の塩基と同じである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記第１の塩基がメトキシドである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記第１の塩基及び前記第２の塩基がどちらもメトキシドである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記第１の反応混合物を約４８時間、３６時間、２４時間又は１２時間未満攪拌する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
前記第１の反応混合物を約１０℃〜約３０℃、約１５℃〜約２５℃、又は約２０℃〜約２５℃の温度に維持する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記第２の反応混合物を約４８時間、３６時間、２４時間又は１２時間未満攪拌する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３８】
前記第２の反応混合物を約１０℃〜約３０℃、約１５℃〜約２５℃、又は約２０℃〜約２５℃の温度に維持する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３９】
前記イソオキサゾール−３−カルボニトリルを、５−エトキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボニトリルを溶媒中で塩基と接触させて、第３の混合物を得ることによって調製する、請求項２９に記載の方法。
【請求項４０】
前記溶媒がＴＨＦである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記第３の混合物を約−５℃〜約１０℃、約０℃〜約７．５℃、又は約０℃〜約５℃の温度で攪拌する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記第３の混合物を約１０時間、７時間又は４時間未満攪拌する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの結晶性水和物を調製する方法であって、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール及び水を含む溶液を冷却して、沈殿物を得る、冷却すること、及び
前記沈殿物を単離することを含む、方法。
【請求項４４】
前記溶液が冷却前に約５０℃〜約１００℃、約６０℃〜約９０℃、又は約７０℃〜約８０℃の温度である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記溶液を約２５℃、２０℃又は１５℃未満の温度まで冷却する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記単離した沈殿物を水又はアルコール（例えばエタノール）で洗う、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
結晶性無水（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールを調製する方法であって、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール及びアルコールを含む溶液を冷却して、沈殿物を得ること、及び
前記沈殿物を単離することを含む、方法。
【請求項４８】
前記アルコールがエタノールである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記溶液が冷却前に約６５℃〜約８０℃、約７０℃〜約８０℃、又は約７５℃〜約８０℃の温度である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記溶液を約２５℃、２０℃又は１５℃未満の温度まで冷却する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記単離した沈殿物をアルコール（例えばエタノール）で洗う、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
式ＩＶ：
【化１２】
2011524916.tif 000030
（式中、Ｒ４はアルキルである）の化合物又はその塩。
【請求項５３】
Ｒ４がエチル又はブチルである、請求項５２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．  発明の分野
本発明は、免疫系の疾患及び障害の治療に有用な化合物を合成する方法に関する。
【０００２】
本願は、２００８年６月１８日に出願された米国仮出願第６１／０７３，３９９号（その全体が参照により本明細書中に援用される）を基礎とする優先権を主張する。
【０００３】
２．  背景
化合物１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン（ＴＨＩ）は、Ｃａｒｍｅｌ  Ｃｏｌｏｒ  ＩＩＩの微量成分であり、ラットにおいて循環リンパ球数を低下させることが報告されている。ＴＨＩを調製する方法が報告されている。例えば非特許文献１、Kroeplien et al.に対する特許文献１、非特許文献２、非特許文献３を参照されたい。特定の方法によりＴＨＩが全収率４６％で得られることが報告されている。非特許文献４を参照されたい。
【０００４】
他のイミダゾール系化合物が免疫応答の強力な阻害剤であり、関節リウマチ等の疾患の治療において有用であり得ることが近年報告された。２００８年２月２８日に出願された、Augeri et al.に対する特許文献２を参照されたい。この化合物の検査及び使用を容易にするために、そのさらなる合成方法が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４，５６７，１９４号
【特許文献２】米国特許出願第１２／０３８，８７２号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Kroeplien, U. and Rosdorfer, J., J. Org. Chem. 50:1131-1133 (1985)
【非特許文献２】Cliff, M.D. and Pyne, S.G., Tet. Lett. 36(33):5969-5972 (1995)
【非特許文献３】Cliff, M.D. and Pyne, S.G., J. Org. Chem. 62:1023-1032 (1997)
【非特許文献４】Halweg, K.M. and Buechi, G., J. Org. Chem. 50:1134-1136, 1135 (1985)
【発明の概要】
【０００７】
３．  発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2011524916.tif 000003
【０００９】
（式中、Ａは必要に応じて置換された複素環であり、Ｒ１はＮ（Ｒ１Ａ）２、水素、ヒドロキシ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ１Ａは各々独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルである）の化合物を調製する方法を包含する。
【００１０】
４．  詳細な説明
式Ｉは、関節リウマチ等の疾患及び障害の治療において有用であると考えられているＳ１Ｐリアーゼ阻害剤を包含する。２００８年２月２８日に出願された、Augeri et al.に対する特許文献２を参照されたい。本発明は、これらの化合物の大規模（例えばキログラム規模）の製造に好適な合成方法を包含する。
【００１１】
４．１．  定義
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、２個〜２０個（例えば２個〜１０個又は２個〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分岐及び／又は環状の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル及び３−デセニルが挙げられる。
【００１２】
特に明示のない限り、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３及び−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。「低級アルコキシ」という用語は−Ｏ−（低級アルキル）を表す。
【００１３】
特に明示のない限り、「アルキル」という用語は、１個〜２０個（例えば１個〜１０個又は１個〜４個）の炭素原子を有する直鎖、分岐及び／又は環状（「シクロアルキル」）の炭化水素を意味する。１個〜４個の炭素を有するアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられる。シクロアルキル部分は単環式であっても、又は多環式であってもよく、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分のさらなる例は直鎖、分岐及び／又は環状部分（例えば１−エチル−４−メチル−シクロヘキシル）を有する。「アルキル」という用語は飽和炭化水素、並びにアルケニル部分及びアルキニル部分を含む。
【００１４】
特に明示のない限り、「アルキルアリール」又は「アルキル−アリール」という用語は、アリール部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００１５】
特に明示のない限り、「アルキルヘテロアリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００１６】
特に明示のない限り、「アルキル複素環」又は「アルキル−複素環」という用語は、複素環部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００１７】
特に明示のない限り、「アルキニル」という用語は、２個〜２０個（例えば２個〜２０個又は２個〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分岐又は環状の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル及び９−デシニルが挙げられる。
【００１８】
特に明示のない限り、「アリール」という用語は、芳香環、又は炭素原子及び水素原子で構成される芳香環系若しくは部分芳香環系を意味する。アリール部分は共に結合又は融合した複数の環を含んでもよい。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン及びトリルが挙げられる。
【００１９】
特に明示のない限り、「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したアリール部分を意味する。
【００２０】
特に明示のない限り、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００２１】
特に明示のない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）に置換されているアルキル部分（例えば直鎖、分岐又は環状である）を表す。
【００２２】
特に明示のない限り、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）に置換されているアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアジニルが挙げられる。
【００２３】
特に明示のない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したヘテロアリール部分を意味する。
【００２４】
特に明示のない限り、「複素環」という用語は、炭素、水素及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）で構成される芳香族、部分芳香族又は非芳香族の単環式又は多環式の環又は環系を表す。複素環は、共に融合又は結合した複数（すなわち２つ以上）の環を含んでもよい。複素環はヘテロアリールを含む。例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル及びバレロラクタミルが挙げられる。
【００２５】
特に明示のない限り、「複素環アルキル」又は「複素環−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合した複素環部分を表す。
【００２６】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族の複素環を表す。
【００２７】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したヘテロシクロアルキル部分を表す。
【００２８】
特に明示のない限り、化合物「の立体異性体的に豊富な組成物」という用語は、特定の化合物をその立体異性体（複数可）よりも多く含有する、特定の化合物とその立体異性体（複数可）との混合物を表す。例えば、（Ｓ）−ブタン−２−オールの立体異性体的に豊富な組成物は、例えば約６０／４０、７０／３０、８０／２０、９０／１０、９５／５及び９８／２の比の、（Ｓ）−ブタン−２−オールと（Ｒ）−ブタン−２−オールとの混合物を包含する。
【００２９】
特に明示のない限り、「立体異性体混合物」という用語は、ラセミ混合物及び立体異性体的に豊富な混合物（例えば、Ｒ／Ｓ＝３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５５／４５、６０／４０、６５／３５及び７０／３０）を包含する。
【００３０】
特に明示のない限り、「立体異性体的に純粋である」という用語は、化合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋である組成物は、化合物の反対の立体異性体を実質的に含まない。２つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋である組成物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。複数の立体中心を有するが、その立体中心の全てではない立体化学を規定するように記載又は命名された、化合物の立体異性体的に純粋である組成物は、立体化学を規定する立体中心で異なる立体化学を有する化合物の異性体を実質的に含まない。例えば、「立体異性体的に純粋である（（１Ｒ）−１，２−ジクロロプロピル）ベンゼン」は、（（１Ｓ）−１，２−ジクロロプロピル）ベンゼンを実質的に含まない（（１Ｒ）−１，２−ジクロロプロピル）ベンゼンを表す。
【００３１】
典型的な立体異性体的に純粋である化合物は、その化合物の約８０重量％を超える１つの立体異性体と、その化合物の約２０重量％未満の他の立体異性体とを含むか、その化合物の約９０重量％を超える１つの立体異性体と、その化合物の約１０重量％未満の他の立体異性体とを含むか、その化合物の約９５重量％を超える１つの立体異性体と、その化合物の約５重量％未満の他の立体異性体とを含むか、その化合物の約９７重量％を超える１つの立体異性体と、その化合物の約３重量％未満の他の立体異性体とを含むか、又はその化合物の約９９重量％を超える１つの立体異性体と、その化合物の約１重量％未満の他の立体異性体とを含む。
【００３２】
特に明示のない限り、「置換された」という用語は、化学構造又は部分を説明するために用いる場合は、その水素原子の１つ又は複数が、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル−又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第一級、第二級及び第三級の）アミン、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えばＣＯＮＨ２、並びにＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル（例えばメトキシ、エトキシ）、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル（例えば−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、（第一級及び第二級の）イミン、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、酸素（すなわちオキソ基を与える）、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド（例えばＳＯ２ＮＨ２）、スルホン、（アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む）スルホニル、スルホキシド、チオール（例えばスルフヒドリル、チオエーテル）並びに尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）等（これらに限定されない）の原子、化学的部分又は官能基で置換された、その構造又は部分の誘導体を表す。
【００３３】
特定の実施形態では、「置換された」という用語は、化学構造又は部分を説明するために用いる場合は、その水素原子の１つ又は複数が、アルコキシ、アルコキシカルボニル  アルキル、アミン、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル又はニトリルの１つ又は複数で置換された、その構造又は部分の誘導体を表す。
【００３４】
特に明示のない限り、「Ｘを超える」という語句（ここで、Ｘは数値である）は、「Ｘ、又はＸを超える」と同じ意味を有する。同様に、「約Ｘを超える」という語句（ここで、Ｘは数値である）は、「約Ｘ、又は約Ｘを超える」と同じ意味を有する。
【００３５】
特に明示のない限り、「Ｘ未満」という語句（ここで、Ｘは数値である）は、「Ｘ、又はＸ未満」と同じ意味を有する。同様に、「約Ｘ未満」という語句（ここで、Ｘは数値である）は、「約Ｘ、又は約Ｘ未満」と同じ意味を有する。
【００３６】
特に明示のない限り、「挙げられる（include）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同じ意味を有し、「挙げられる（includes）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「等（これらに限定されない）」という用語と同じ意味を有する。
【００３７】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、それぞれの名詞にかかるものと解釈すべきである。例えば、「必要に応じて置換されたアルキル（alky）、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、又は必要に応じて置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００３８】
より大きい化合物の一部を形成する化学的部分は、単一分子として存在する場合にそれを一般的に指す名称、又はその基を一般的に指す名称を用いて本明細書に記載され得ることに留意すべきである。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語は、他の化学的部分と結合した部分を記載するのに用いる場合に、同じ意味を表す。したがって、「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジンである）」という２つの語句は同じ意味を表し、化合物ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール及びピリジン−４−オールを包含する。
【００３９】
また、構造又は構造の一部分の立体化学が例えば太線又は破線で示されない場合、構造又は構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈されることに留意すべきである。同様に、キラル中心の立体化学が特定されていない１つ又は複数のキラル中心を有する化合物の名称は、その純粋な立体異性体及びそれらの混合物を包含する。さらに、原子価が満たされていない図で示された任意の原子は、この原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測される。さらに、一本の破線に平行な一本の実線で示された化学結合は、原子価に応じて、単結合及び二重（例えば芳香族）結合の両方を包含する。
【００４０】
４．２．  合成方法
本発明は式Ｉ：
【００４１】
【化２】
2011524916.tif 000004
【００４２】
（式中、Ａは必要に応じて置換された複素環であり、Ｒ１はＮ（Ｒ１Ａ）２、水素、ヒドロキシ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、Ｒ１Ａは各々独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルである）の化合物を調製する方法を包含する。一実施形態では、該化合物は、式Ｉの化合物を形成するのに十分な条件下で、式ＩＩ：
【００４３】
【化３】
2011524916.tif 000005
【００４４】
の化合物を、式ＩＩＩ：
【００４５】
【化４】
2011524916.tif 000006
【００４６】
の化合物と接触させることによって調製する。
【００４７】
特定の実施形態では、Ａは必要に応じて置換されたジヒドロ−イミダゾール、ジヒドロ−イソオキサゾール、ジヒドロ−ピラゾール、ジヒドロ−チアゾール、ジオキソラン、ジチオラン、ジチオール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、オキサチオラン又はピラゾールである。
【００４８】
式Ｉの化合物を形成するのに十分な条件は、反応を溶媒中かつ塩基の存在下で行うことを含む。溶媒の例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、及びテトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル、及びそれらの混合物が挙げられる。塩基の例としては、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）、ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）及びカリウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）等の金属アルコキシドが挙げられる。
【００４９】
本発明の特定の方法では、式Ｉ（ａ）：
【００５０】
【化５】
2011524916.tif 000007
【００５１】
の化合物は、式Ｉ（ａ）の化合物を形成するのに十分な条件下で、式ＩＩ（ａ）：
【００５２】
【化６】
2011524916.tif 000008
【００５３】
の化合物を１−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロキシヘキサン−２−オン：
【００５４】
【化７】
2011524916.tif 000009
【００５５】
と接触させることによって調製される（式中、ＸはＣＲ２、ＣＨＲ２、Ｎ、ＮＲ３、Ｏ又はＳであり、ＹはＣＲ２、ＣＨＲ２、Ｎ、ＮＲ３、Ｏ又はＳであり、ＺはＣＲ２、ＣＨＲ２、Ｎ、ＮＲ３、Ｏ又はＳであり、Ｒ２は各々独立してＯＲ２Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ａ、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、Ｒ２Ａは各々独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、
Ｒ３は各々独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルである）。
【００５６】
一実施形態では、ＸはＮ又はＯである。一実施形態では、ＹはＮ又はＯである。一実施形態では、ＺはＣＨである。一実施形態では、Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換された低級アルキルである。
【００５７】
一実施形態では、式ＩＩ（ａ）の化合物はイソオキサゾール−３−カルボニトリル：
【００５８】
【化８】
2011524916.tif 000010
【００５９】
である。
【００６０】
イソオキサゾール−３−カルボニトリルは、イソオキサゾール−３−カルボニトリルを得るのに十分な条件下で、式ＩＶ：
【００６１】
【化９】
2011524916.tif 000011
【００６２】
（式中、Ｒ４はアルキルである）の化合物を塩基と接触させることによって調製され得る。塩基の例としては、無機塩基（例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、アルコキシド又はアミド）及び有機塩基が挙げられる。具体的な無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）及びカリウムｔ−ブトキシドが挙げられる。具体的な有機塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン（ＮＥｔ３）、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）、ジアザビシクロ［５．４．０］ノネン（ＤＢＮ）及びジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。具体的な塩基はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジクロロメタン（ＤＣＭ）中のＤＢＵである。
【００６３】
式ＩＶの化合物は、好適な反応条件下で、ヒドロキシカルボノシアニドイミド酸クロリド（hydroxycarbonocyanidimidic chloride）：
【００６４】
【化１０】
2011524916.tif 000012
【００６５】
をアルコキシエテンと接触させることによって調製され得る。
【００６６】
ヒドロキシカルボノシアニドイミド酸クロリドは、好適な反応条件下で、Ｎ−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシイミノ）アセトイミドイルクロリド：
【００６７】
【化１１】
2011524916.tif 000013
【００６８】
を脱水剤（例えば塩化チオニル（ＳＯＣｌ２））と接触させることによって調製され得る。好適な反応条件としては、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＥｔＯＡｃ／ＤＭＦ、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）／ＤＭＦ、ＤＣＭ／ＮＥｔ３、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）／ＮＥｔ３、ＴＨＦ、ＴＨＦ／ＮＥｔ３及びＴＨＦ／ピリジン等の溶媒又は溶媒系の存在が挙げられる。具体的な溶媒はＴＨＦである。具体的な溶媒系はＴＨＦ／ＮＥｔ３である。
【００６９】
Ｎ−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシイミノ）アセトイミドイルクロリドは、Ｎ−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシイミノ）アセトイミドイルクロリドを得るのに十分な条件下で、抱水クロラールをヒドロキシルアミンと接触させることによって調製され得る。かかる条件の例としては、塩基及び溶媒又は溶媒系（例えば水、エタノール、イソプロパノール又はＴＨＦ）の存在が挙げられる。具体的な塩基としては、無機塩基（例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、アルコキシド又はアミド）が挙げられる。具体的な無機塩基はＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＫＨＣＯ３及びＫ３ＰＯ４である。
【００７０】
本発明の特定の実施形態は、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール：
【００７１】
【化１２】
2011524916.tif 000014
【００７２】
を調製する方法であって、イソオキサゾール−３−カルボニトリルを溶媒及び第１の塩基と合わせて、第１の反応混合物を得ること、第１の反応混合物をフルクトサミンと合わせて、第２の反応混合物を得ること、並びに（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールを第２の反応混合物から単離することを含む、方法を包含する。
【００７３】
具体的な方法では、第２の反応混合物は第２の塩基をさらに含む。具体的な方法では、溶媒はメタノールである。具体的な方法では、第１の塩基は第２の塩基と同じである。具体的な方法では、第１の塩基はメトキシドである。具体的な方法では、第１の塩基及び第２の塩基はどちらもメトキシドである。
【００７４】
本発明は、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの結晶形態を調製する方法を包含する。一方法では、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの結晶性水和物は、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール及び水を含む溶液を冷却して、沈殿物を得ること、並びに沈殿物を単離することによって得られる。一実施形態では、溶液は冷却前に約５０℃〜約１００℃、約６０℃〜約９０℃、又は約７０℃〜約８０℃の温度である。一実施形態では、溶液を約２５℃、２０℃又は１５℃未満の温度まで冷却する。特定の方法では、単離した沈殿物を水又はアルコール（例えばエタノール）で洗う。
【００７５】
一方法では、結晶性無水（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールは、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール及びアルコール（例えばエタノール）を含む溶液を冷却して沈殿物を得ること、並びに沈殿物を単離することによって得られる。一実施形態では、溶液は冷却前に約６５℃〜約８０℃、約７０℃〜約８０℃、又は約７５℃〜約８０℃の温度である。一実施形態では、溶液を約２５℃、２０℃又は１５℃未満の温度まで冷却する。特定の方法では、単離した沈殿物をアルコール（例えばエタノール）で洗う。
【実施例】
【００７６】
５．  実施例
本発明の態様は、以下の実施例から理解することができる。
【００７７】
５．１．  （１Ｚ，２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシイミノ）−アセトイミドイルクロリドの調製
【００７８】
【化１３】
2011524916.tif 000015
【００７９】
窒素下で保護された、温度調節器（thermometer controller）、メカニカルスターラー及び滴下漏斗を備える乾いた５０Ｌ容三口フラスコに、６０６０ｇ（２．４×）の水及び３１５１ｇ（１．２６×）のヒドロキシルアミンヒドロクロリドを投入した。反応混合物を２０℃〜２５℃で１０分〜３０分間、固体が溶解するまで攪拌した。この溶液に、炭酸カリウム３１３４ｇ（１．２５×）及び水２８０００ｇ（１１．２×）の透明な溶液を、２０℃〜２５℃で３０分〜５０分かけて滴下し、続いて２５００ｇ（１．０×）の抱水クロラールを２０℃〜２８℃で少量ずつ（in portions）加えた。添加後、反応混合物を２５℃〜３０℃で４時間〜５時間攪拌し、ＨＰＬＣによって完了したと判断した。反応混合物を０℃〜５℃まで冷却し、続いて９６７３ｇ（３．８７×）の２５％水酸化ナトリウムを０℃〜５℃で６０分〜９０分間添加した。添加後、１２２００ｇ（４．８９×）の２５％硫酸を用いて、攪拌混合物を０℃〜５℃でｐＨ＝３．０〜３．５となるまで酸性化した。得られた混合物を、２７７５ｇ（１．１１×）のメチルｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を、１０００ｇ（０．４×）の硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した後、低圧下で１５００ｇ（０．６×）容量まで濃縮し、これを２６７０ｇ（１．０８×）のｎ−ヘプタンで希釈し、再度１５００ｇ（０．６×）容量まで濃縮した。得られたスラリーに２６７０ｇ（１．０８×）のｎ−ヘプタンを添加した後、０℃〜５℃まで冷却し、この温度で１時間維持した。濾過した後、湿ケーキを２５０ｇ（０．１×）のｎ−ヘプタンで２回洗った。湿ケーキを真空下、３０℃〜３８℃で４８時間乾燥させて、７３７．０ｇのオフホワイト色の固体を得た（分析値（Assay）９８．３％、純度９９．２％、収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１２．４４（ｓ，１Ｈ）、１２．２３（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）δ１４３．１９、１３７．８３；元素分析：実測値：Ｃ、１９．５４；Ｎ、２２．３０；Ｈ、２．６４。Ｃ２Ｈ３Ｎ２Ｏ２Ｃｌに対する計算値：Ｃ、１９．６１；Ｎ、２２．８７；Ｈ、２．４７。
【００８０】
５．２．  ５−エトキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボニトリルの調製
【００８１】
【化１４】
2011524916.tif 000016
【００８２】
窒素下に保護された、温度調節器、メカニカルスターラー及び滴下漏斗を備える乾いた１０Ｌ容三口フラスコに、６９６６．７ｇ（７．３×）のテトラヒドロフラン及び９５０．０ｇ（１．０×）の化合物（１Ｚ，２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシイミノ）アセトイミドイルクロリドを投入した。反応混合物を０℃〜５℃まで冷却し、続いて１８４５．２ｇ（１．９×）の塩化チオニルを、０℃〜５℃で６０分〜９０分かけて滴下した。添加後、反応混合物を１０℃〜１５℃で６時間〜７時間攪拌し、ＨＰＬＣによって完了したと判断した。次いで、反応混合物を真空下、１５℃〜２０℃で約１．０Ｌ（１．０×）まで濃縮し、続いて合計で９５０ｇ（０．９×）のテトラヒドロフランを添加し、蒸留して残留塩化チオニルを除去した。得られた混合物を、水３２００．０ｇ（３．４×）中のエトキシエテン２７５５ｇ（２．９×）、テトラヒドロフラン６７６４ｇ（７．１２×）及び炭酸ナトリウム７１５．０ｇ（０．７５×）の溶液中に、０℃〜５℃で３０分〜４０分かけて滴下した。添加後、反応混合物を０℃〜５℃で１時間〜２時間攪拌し、ＨＰＬＣによって完了したと判断した。得られた混合物を分離し、水層を１９００ｇ（２．０×）のメチルｔ−ブチルエーテルで抽出し、次いで合わせた有機層を３８０ｇ（０．４×）の硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した後、濃縮して、５４９．７ｇの黄色の油を得た（分析値６０．３％、純度９７．０％、収率３０．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ５．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．６０〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（Ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８３】
５．３．  イソオキサゾール−３−カルボニトリルの調製
【００８４】
【化１５】
2011524916.tif 000017
【００８５】
窒素下に保護された、温度調節器、メカニカルスターラー及び滴下漏斗を備える乾いた１０Ｌ容三口フラスコに、５２０００ｇ（１８．６×）のジクロロメタン及び２８９．８ｇ（１．０×、６４．５ｗｔ％での分析値（assayed at）４４９．３ｇ、実際値（real）２８９．８ｇ）の５−エトキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボニトリルを投入した。反応混合物を０℃〜５℃まで冷却し、続いて１７３．８ｇ（０．６×）のジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセンを０℃〜５℃で２０分〜３０分間滴下した。添加後、反応混合物を０℃〜５℃で２時間〜３時間攪拌し、ＨＰＬＣによって完了したと判断した。攪拌混合物を１０００．０ｇ（３．４５×）の０．１Ｎ塩化水素を用いて、０℃〜５℃でｐＨ＝６．５〜７．０となるまで中和した。得られた混合物を１１７０ｇ（４．０×）のメチルｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。分離した後、合わせた有機層を１１６ｇ（０．４×）の硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した後、真空下で濃縮して、粗イソオキサゾール−３−カルボニトリル（２１．９９ｗｔ％での分析値５４４．６ｇ、実際値１１９．８ｇ、収率６２％）を得た。続く蒸留（４０℃／５ｍｍＨｇ）により９７．３ｇの無色の油（純度９９％、収率５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ１６０．９２、１３９．１９、１０９．９５、１０７．４０；元素分析：実測値：Ｃ、５０．０２；Ｎ、２７．７４；Ｈ、２．１８。Ｃ４Ｈ２Ｎ２Ｏに対する計算値：Ｃ、５１．０７；Ｎ、２９．７８；Ｈ、２．１４。
【００８６】
５．４．  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの調製
【００８７】
【化１６】
2011524916.tif 000018
【００８８】
窒素下に保護された、温度調節器、メカニカルスターラー及び滴下漏斗を備える乾いた１０Ｌ容三口フラスコに、３３６．２ｇ（１．０×）のイソオキサゾール−３−カルボニトリル及び４１２５．０ｇ（１２．３×）のメタノールを投入した。この攪拌溶液にメタノール中のナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％〜３０ｗｔ％）４４９．２ｇ（１．３４×）を１５分かけて添加した。混合物を２０℃〜２５℃で一晩攪拌した。上記の溶液を、メタノール４１２５ｇ（１２．３×）中のフルクトサミン酢酸塩８８０．６８ｇ（２．６２×）のスラリー中に１５分かけて移し、混合物を２０℃〜２５℃で６時間攪拌した。次いで、さらなるメタノール中のナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％〜３０ｗｔ％）４００．０ｇ（１．２×）を、混合物に１０分かけて添加し、混合物をさらに６時間攪拌し、ＨＰＬＣによって完了したと判断した。反応混合物を次いで３３６２．３ｇ（１０．０×）の水で希釈し、加圧下で濃縮してメタノールを除去し、濾過して、ケーキを２４３．２ｇ（０．７×）の水で２回洗って、１１４０ｇのオフホワイト色の固体（純度９９．０％、分析値６０％）を得た。
【００８９】
５．５．  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール水和物の結晶化
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールのジヒドロクロリド塩５ｇを、５０ｍＬの水中に溶解して、透明な溶液を得た。この溶液に１Ｍ水酸化ナトリウムを、ｐＨが約１０に達し、固体が沈殿するまで添加した。固体を濾過し、回収して、５．６ｇの（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール遊離塩基（freebase）湿ケーキを得た。
【００９０】
上からの湿ケーキに５０ｍＬの水（１０×）を添加し、得られた混合物を７０℃〜７５℃まで加熱して、透明な黄褐色の溶液を得た。冷却すると、固体は溶液から結晶化し始めた。攪拌により問題が生じるまで、さらに冷却することでより多くの固体を結晶化させた。この時点で固体を濾過し、回収し（２．３６ｇの遊離塩基）、真空下、５０℃で一晩乾燥させた。さらに冷却すると、濾液から２回目の結晶が生じた。
【００９１】
５．６．  無水（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの結晶化
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール水和物（７２６ｇ）を、７２００．０ｇ（１０．０×）のエタノール中で、７５℃〜８０℃で３時間〜３．５時間加熱した後、ゆっくりと１０℃〜１５℃まで冷却し、１０℃〜１５℃で２時間〜２．５時間攪拌した。固体を濾過して、７２６ｇ（１．０×）のエタノールで洗い、真空下、３０℃〜４０℃で２０時間乾燥させて、６６３ｇの無水（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールをオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（１滴のＤＣｌを有するＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．７１（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３〜３．６９（ｍ，３Ｈ）、３．４９〜３．５２（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１滴のＤＣｌを有するＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）δ１６３．２、１４９．６、１３９．０、１３３．０、１１８．５、１０４．８、７３．４、７１．４、６５．２、６３．８；元素分析：実測値：Ｃ、４４．５０；Ｎ、１５．７７；Ｈ、５．３９。Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ５に対する計算値：Ｃ、４７．０６；Ｎ、１６．４６；Ｈ、５．１３。
【００９２】
引用した刊行物、特許及び特許出願はすべて、その全体が参照により本明細書中に援用される。
【国際調査報告】
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