(57)【要約】薬物を温度に応じて能動的に放出させる能動薬物放出型サーモロッドおよびその製造方法を開示する。誘導磁場内で渦電流損失とヒステリシス損失によって熱を発生させるサーモロッドの製造方法は、前記サーモロッドを一定の形状に加工する段階と、薬物と前記薬物の支持体の役割を果たす高分子物質とを混合して薬物混合試片を製造する段階と、前記薬物混合試片を用いて前記サーモロッドの表面に薬物混合層を形成する段階とを含んでなる。したがって、これにより製造されたサーモロッドおよびその製造方法は、３６．５℃以上の局所温熱療法を実施することができるとともに、温度に応じて能動的に薬物放出調節が可能であって効果的に疾患部位の薬物治療と抗癌薬物治療を実施することができる。また、 生体組織の病変部位に薬物放出サーモロッドを施術して治療すると、休止期の腫瘍細胞が温熱療法によって治療可能であるうえ、能動的な薬物放出によって患部に薬物を伝達する効率が高いため、一般な方法で薬物を投与する場合に派生する血中薬物濃度の増加による毒性誘発を最小化することができる。
2011510736.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
誘導磁場内で渦電流損失とヒステリシス損失によって熱を発生させる薬物放出型サーモロッドの製造方法において、
前記サーモロッドを一定の形状に加工する第１段階と、
薬物と前記薬物の支持体の役割を果たす高分子物質とを混合して薬物混合試片を製造する第２段階と、
前記薬物混合試片を用いて前記サーモロッドの表面に薬物混合層を形成する第３段階とを含んでなることを特徴とする能動薬物放出型サーモロッドの製造方法。
【請求項２】
前記サーモロッドは、鉄、ステンレス鋼、二相ステンレス鋼、ニッケル−銅合金、鉄−ニッケル合金、パラジウム−コバルト合金、鉄−クロム合金、および鉄−コバルト合金よりなる群から選ばれたいずれか一つで構成されることを特徴とする請求項１に記載の能動薬物放出型サーモロッドの製造方法。
【請求項３】
前記サーモロッドは、線状、板状、コイル状、およびチューブ状よりなる群から選ばれたいずれか一つの形状に加工されることを特徴とする請求項１に記載の能動薬物放出型サーモロッドの製造方法。
【請求項４】
前記高分子物質は、ポリエチレン酢酸ビニル(polyethylene-co-vinyl acetate)であることを特徴とする請求項１に記載の能動薬物放出型サーモロッドの製造方法。
【請求項５】
前記薬物混合層の表面に、浸漬コーティングのための高分子物質からなるコーティング層をさらに形成することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の能動薬物放出型サーモロッドの製造方法。
【請求項６】
前記コーティング層は、テトラヒドロフランにポリエチレン酢酸ビニル、ポリイソブチルメタクリレート、またはこれらの混合物を溶解させた浸漬コーティング溶液から形成されることを特徴とする請求項５に記載の能動薬物放出型サーモロッドの製造方法。
【請求項７】
誘導磁場内で渦電流損失とヒステリシス損失によって熱を発生させる薬物放出型サーモロッドにおいて、
薬物と前記薬物の支持体の役割を果たす高分子物質とを混合した薬物混合試片を前記サーモロッドの表面に塗布して薬物混合層を形成したことを特徴とする能動薬物放出型サーモロッド。
【請求項８】
前記サーモロッドは、鉄、ステンレス鋼、二相ステンレス鋼、ニッケル−銅合金、鉄−ニッケル合金、パラジウム−コバルト合金、鉄−クロム合金、および鉄−コバルト合金よりなる群から選ばれたいずれか一つで構成されることを特徴とする請求項７に記載の能動薬物放出型サーモロッド。
【請求項９】
前記サーモロッドは、線状、板状、コイル状、およびチューブ状よりなる群から選ばれたいずれか一つの形状に加工されることを特徴とする請求項７に記載の能動薬物放出型サーモロッド。
【請求項１０】
前記高分子物質は、ポリエチレン酢酸ビニル(polyethylene-co-vinyl acetate)であることを特徴とする請求項７に記載の能動薬物放出型サーモロッド。
【請求項１１】
前記薬物混合層の表面に、浸漬コーティングのための高分子物質からなるコーティング層をさらに形成したことを特徴とする請求項７〜１０のいずれか１項に記載の能動薬物放出型サーモロッド。
【請求項１２】
前記コーティング層は、テトラヒドロフランにポリエチレン酢酸ビニル、ポリイソブチルメタクリレート、またはこれらの混合物を溶解させた浸漬コーティング溶液から形成されることを特徴とする請求項１１に記載の能動薬物放出型サーモロッド。
【請求項１３】
前記能動薬物放出型サーモロッドは、温度に応じて薬物放出速度が制御されることを特徴とする請求項１１に記載の能動薬物放出型サーモロッド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物を温度に応じて能動的に放出させる能動薬物放出型サーモロッドおよびその製造方法に係り、特に、サーモロッドの表層に薬物混合層、または薬物混合層およびコーティング層を形成し、一定の温度で薬物を能動的に一定の濃度で放出させる能動薬物放出型サーモロッドおよびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、腫瘍治療のための癌化学療法にはパクリタキセル(Paclitaxel)が用いられる。パクリタキセルを用いた化学療法は、通常、３週間毎に用量１３５〜１７５ｍｇ／ｍ２のパクタキセルを３時間以上にわたって静脈注射して体内に全身投与することにより行われている。この場合、パクリタキセルは、約４〜６回以上（６ヶ月以上の治療）繰返し投与される。体内に投与されたパクリタキセルは、複合的な生理学的過程を経て患部に到達して薬効を発揮する。
【０００３】
癌治療過程で血中のパクリタキセル濃度が引き続き増加して薬効を発揮し始め、その濃度がさらに増加して毒性を示す水準に到達すると、骨髄の生成を抑制して白血球の数を減少させるうえ、脱毛や抹消神経障害、筋肉痛などの副作用を誘発する。
【０００４】
また、前記パクリタキセルを含んで大部分の抗癌剤は、増殖しない休止期の細胞に対しては効果を示さず、増殖する細胞に対して死滅効果を示すため、細胞分裂速度の非常に遅い腫瘍、例えば前立腺癌などには癌化学療法の効果が少ないことが報告されている。すなわち、細胞分裂速度の遅い腫瘍、例えば前立腺癌などの治療における最も大きい問題点は、細胞分裂による新しい細胞が死滅するのではなく、古い腫瘍細胞が死滅しないことである。
【０００５】
現在、前立腺癌の治療のために、多様な最小侵襲的切除施術(Minimally invasive ablation technologies)が研究されている。例えば、放射能同位元素を用いた埋め込み型インプラント(radioactive seed implantation)によって生体組織の内部で近接治療する方法、高線量率近接治療法(High dose rate brachy-therapy)、冷凍療法(Cryoablation)などがある。
【０００６】
放射性同位元素インプラントは、組織内に、ヨード−１２５、パラジウム−１０３で製作されたインプラントを挿入して腫瘍を治療するのに用いられるが、癌の除去に必要な適正の線量を把握することができないという欠点がある。高線量の近接治療にはイリジウム−１９２インプラントを使用し、限時的に導尿カテーテルから放射性インプラントを除去する技術的難しさが残っている。
【０００７】
冷凍療法は、６〜８インチ程度のチューブを直腸を介して前立腺内に挿入し、このチューブを通して液体窒素を循環させて冷凍させる治療法であって、過程が簡単で合併症が少ないが、治療後に膀胱が閉鎖される副作用が発生し、これにより導尿カテーテルの挿入が長期的に必要とされる場合がある。米国では、前立腺癌患者のうち、冷凍療法で治療を受ける比率は約３０％に達し、これらの中でも尿失禁症状が誘発される場合が２７％に達する。このような副作用を最小化するためには、冷凍治療の際に尿道周辺の組織を適切に加熱して組織の破壊を保護しなければならないという欠点がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、かかる問題点を解決するためのもので、その目的は、サーモロッドの表層に薬物混合層を形成し、一定の温度で薬物を能動的に一定の濃度で放出させる能動薬物放出型サーモロッド、およびその製造方法を提供することにある。
【０００９】
本発明の他の目的は、薬物の放出量を調節するために、前記薬物混合層の表層にコーティング層をさらに形成した能動薬物放出型サーモロッド、およびその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記目的を達成するために、本発明は、誘導磁場内で渦電流損失とヒステリシス損失によって熱を発生させる薬物放出型サーモロッドの製造方法において、前記サーモロッドを一定の形状に加工する第１段階と、薬物と前記薬物の支持体の役割を果たす高分子物質とを混合して薬物混合試片を製造する第２段階と、前記薬物混合試片を用いて前記サーモロッドの表面に薬物混合層を形成する第３段階とを含んでなる、能動薬物放出型サーモロッドの製造方法、およびこれにより製造された能動薬物放出型サーモロッドを提供する。
【００１１】
前記サーモロッドは、鉄、ステンレス鋼、二相ステンレス鋼、ニッケル−銅合金、鉄−ニッケル合金、パラジウム−コバルト合金、鉄−クロム合金、および鉄−コバルト合金よりなる群から選ばれたいずれか一つで構成されることが好ましく、前記サーモロッドは、線状、板状、コイル状、およびチューブ状よりなる群から選ばれたいずれか一つの形状に加工されることが好ましい。
また、前記高分子物質はポリエチレン酢酸ビニル(polyethylene-co-vinyl acetate)であることが好ましい。
【００１２】
また、前記薬物混合層の表面に、浸漬コーティングのための高分子物質からなるコーティング層をさらに形成することが好ましく、前記コーティング層は、テトラヒドロフランにポリエチレン酢酸ビニル、ポリイソブチルメタクリレート、またはこれらの混合物を溶解させた浸漬コーティング溶液から形成されることが好ましい。
ここで、前記能動薬物放出型サーモロッドは温度に応じて薬物放出速度が制御されることが好ましい。
【発明の効果】
【００１３】
上述したように、本発明は、３６．５℃以上の局所温熱療法(local hyperthermia)を実施することができるとともに、温度に応じて能動的に薬物放出調節(Active drug release delivery)が可能であって効果的に疾患部位の薬物治療と抗癌薬物治療を実施することができるという効果がある。
【００１４】
また、本発明は、生体組織の病変部位に薬物放出サーモロッドを施術して治療すると、休止期の腫瘍細胞が温熱療法によって治療可能であるうえ、能動的な薬物放出によって患部への薬物伝達効率が向上するため、一般な方法で薬物を投与する場合に派生する血中薬物濃度の増加による毒性誘発を最小化することができるという効果がある。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明に係る能動薬物放出型サーモロッドを示す断面図である。
【図２】本発明によって薬物混合層が形成された二相ステンレス鋼サーモロッドの表面および断面ＳＥＭ写真である。
【図３】本発明によって薬物混合層が形成された二相ステンレス鋼サーモロッドの表面および断面ＳＥＭ写真である。
【図４】本発明に係るＰＤＭＴの表面および断面ＳＥＭ写真である。
【図５】本発明に係るＰＤＭＴの表面および断面ＳＥＭ写真である。
【図６】本発明に係るＨＰＤＭＴの表面および断面ＳＥＭ写真である。
【図７】本発明に係るＨＰＤＭＴの表面および断面ＳＥＭ写真である。
【図８】本発明に係るＰＤＭＴとＨＰＤＭＴの薬物放出前と後の重量差を計算したデータを示す図である。
【図９】本発明に係るＰＤＭＴとＨＰＤＭＴの薬物放出前と後の重量差を計算したデータを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下に添付図面を参照しながら、本発明の実施例について詳細に説明する。
【００１７】
図１は本発明に係る能動薬物放出型サーモロッドを示す断面図である。図１の（ａ）はサーモロッドの側面にのみ薬物混合層２０およびコーティング層３０を形成したものであり、図１の（ｂ）はサーモロッドの全面に薬物混合層２０およびコーティング層３０を形成したものである。
【００１８】
図１に示すように、本発明に係る能動薬物放出型サーモロッドは、特に誘導磁場内で渦電流損失とヒステリシス損失によって熱を発生させる薬物放出型サーモロッドに関するもので、サーモロッドの表面に薬物混合層２０のみが形成され、或いは薬物の放出量調節のために薬物混合層２０とコーティング層３０が共に形成され得る。
【００１９】
前記サーモロッドは、誘導磁場内で発熱しながら発熱量の調節がなされる金属または非金属物質などを使用することができ、好ましくは、鉄、ステンレス鋼、二相ステンレス鋼、ニッケル−銅合金、鉄−ニッケル合金、パラジウム−コバルト合金、鉄−クロム合金、および鉄−コバルト合金よりなる群からいずれか一つを選択して使用する。特に、二相ステンレス鋼（ＤＳＳ）は、磁性体としてのα相と非磁性体としてのγ相とが混合された組織を持つステンレス鋼であって、鉄、クロムおよびニッケルが主成分を成す。
【００２０】
前記サーモロッドは、治療目的、用途および病変部位に応じて、線状、板状、コイル状、チューブ状などの多様な形状に加工することができ、本発明の好適な実施例としては、二相ステンレス鋼を用いて円柱状に加工したもので、一定の直径および長さに加工する。直径約１．０ｍｍおよび長さ約１０．０ｍｍのワイヤーを使用する。
【００２１】
前記二相ステンレス鋼で製作されたサーモロッドが発熱する原理は、誘導磁場が発生しているコイルの内部に置かれた金属サーモロッドの表面に渦電流が生成され、この渦電流のジュール熱によって熱が発生する。サーモロッドの表面に発生する渦電流の大きさはサーモロッドの磁気的特性および印加された誘導磁場の強度によって変わる。
【００２２】
渦電流が最も多く生成される表面からの熱発生が最も多く、内部に入り込むほど逆起電力が発生して指数的に減少する。物理的な温度変化に応じて磁気変態が現れるキュリー温度付近ではジュール熱の発生が急激に変化するため、サーモロッドは一定の温度を保つことができる。
【００２３】
また、二相ステンレス鋼は、磁性を示す結晶組織と非磁性を示す結晶組織とが共存するため、結晶組織の磁性比率を調節すると発熱量を調節することができ、このような特性を利用すると、一定の温度を保つことが可能なサーモロッドを製作することができる。
【００２４】
サーモロッドの発熱温度は、素材の化学的組成や熱処理条件、外部形状、誘導磁場の強さおよび周波数、磁場とサーモロッドとの交差角などによって変化させることができる。このように一定の温度を保つことが可能なサーモロッドの表面に薬物をコートして生体組織に挿入すると、サーモロッドの温度変化に応じて薬物の放出速度が変わる能動薬物放出(active drug release)を実現することができる。
前記一定の直径および長さに二相ステンレス鋼が加工されると、前記二相ステンレス鋼の表面に薬物混合層を形成させる薬物混合試片を製造する。
【００２５】
前記薬物混合試片は、薬物と前記薬物の支持体の役割を果たす高分子物質とを混合して製作し、治療対象の病変に応じて、投与しようとする薬物を使用すればよい。ここでは、化学療法のためのサーモロッドで抗癌剤を薬物として使用する場合、タキサン系のパクリタキセル(Paclitaxel)またはドセタキセル(Docetaxel)のパウダーの形で使用し、本発明の実施例では、前記抗癌剤と同様の疎水性を示すエリスロマイシン(Erythromycin)とアセトアミノフェン(Acetaminophen)を使用する。表１はこれらの薬物の特性を示す。
【００２６】
【表１】
2011510736.tif 000003
【００２７】
前記薬物混合試片を製造するための高分子物質は、特定の温度（ガラス転移温度）で薬物を支持する能力が減少して薬物からガラス化される物質を使用し、経済的で薬物に対して安定的なビーズ形態のポリエチレン酢酸ビニル（Poly ethylene-co-vinyl acetate、以下「ＰＥＶＡ」という）を使用することが好ましい。
【００２８】
前記ＰＥＶＡは粉砕機を用いて粉末状に製造し、アセトアミノフェンは常温で粉砕機を用いて粉末を製造した。その後、ＡＳＴＭ Ｓｉｅｖｅ Ｎｏ．６０によって濾された１２５〜２５０μｍサイズの薬物粉末とＰＥＶＡ粉末を確保し、ミキサーとバイブレーターで混合して薬物混合試片を準備した。
【００２９】
前記薬物混合試片を用いて前記二相ステンレス鋼サーモロッドの表面に薬物混合層を形成する。前記薬物混合層は、シリンダー状のモールド（Ｉ．Ｄ．；Φ１．５ｍｍ、Ｏ．Ｄ．：Φ３０ｍｍ）に薬物混合試片の粉末を適量挿入した後、モールドを約９０℃の温度で１．５ｋｇの圧縮荷重を加えながら約１５分間維持した。加温加圧が終わった後、試片を常温に冷却させる方法によって二相ステンレス鋼（Φ１．０ｍｍ、長さ４３．０ｍｍ）素材の表面に薬物混合層（厚さ０．２７ｍｍ）を形成することにより、薬物混合層の形成された二相ステンレス鋼サーモロッド（Drug Mixture thermo-rod、以下「ＤＭＴ」という）を完成した。
【００３０】
図２および図３はそれぞれ前記薬物混合層の形成された二相ステンレス鋼サーモロッドの表面および断面ＳＥＭ写真である。図２および図３に示すように、大抵において５０μｍ以内の薬物粒子を見ることができた。
【００３１】
一方、前記薬物混合物の形成された二相ステンレス鋼の表面に、高分子物質からなるコーティング層をさらに形成することもできる。前記コーティング層は、二相ステンレス鋼サーモロッドに形成された薬物混合層の薬物の放出速度、特にバースト放出を抑えるためのもので、厚さなどを調節して放出速度を制御し得るようにしたものである。
【００３２】
前記コーティング層のための高分子物質は、特定の温度（ガラス転移温度）でガラス化される物質を使用し、温度および放出薬物に対して安定的なビーズ形態のポリエチレン酢酸ビニル（以下、「ＰＥＶＡ」という）と結晶形態のポリイソブチルメタクリレート（以下、「ＰＢＭＡ」という）をＡｌｄｒｉｃｈから購入して使用した。高分子を溶かす有機溶媒としてはテトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という）を用いて浸漬コーティング用高分子溶液を製造した。表２は薬物コーティングのための高物質の特性を示す。
<ＰＥＶＡの化学構造>
2011510736.tif 000004
<ＰＢＭＡの化学構造>
2011510736.tif 000005
【００３３】
【表２】
2011510736.tif 000006
【００３４】
前記浸漬コーティング用高分子溶液は、容量１００ｍＬのビーカーに２０ｍＬのＴＨＦを注ぎ、恒温槽（Ｊｅｉｏ ｔｅｃｈ ｃｏ．）を用いて５０℃に温度を維持させる。そして、ＰＥＶＡ／ＴＨＦ（ＰＥＶＡ：ＴＨＦの体積比は３：９７）、ＰＥＶＡ／ＰＢＭＡ／ＴＨＦ（ＰＥＶＡ：ＰＢＭＡ：ＴＨＦの体積比は２．１：０．９：９７）、ＰＥＶＡ／ＰＢＭＡ／ＴＨＦ（ＰＥＶＡ：ＰＢＭＡ：ＴＨＦの体積比は０．９：２．１：９７）の比率で高分子物質を有機溶媒に完全に溶かして３種の浸漬コーティング用高分子溶液を製造した。前記薬物混合層の形成された二相ステンレス鋼を前記３種の溶液にそれぞれ５秒間浸漬させた後、６時間以上常温乾燥させて浸漬コーティング層を形成した。
【００３５】
これにより、ＰＥＶＡ／ＴＨＦ（ＰＥＶＡ：ＴＨＦの体積比は３：９７）溶液で浸漬コーティングされたサーモロッド（以下、「ＰＤＭＴ」という）、ＰＥＶＡ／ＰＢＭＡ／ＴＨＦ（ＰＥＶＡ：ＰＢＭＡ：ＴＨＦの体積比は２．１：０．９：９７）溶液で浸漬コーティングされたサーモロッド（以下、「ＨＰＤＭＴ」という）、ＰＥＶＡ／ＰＢＭＡ／ＴＨＦ（ＰＥＶＡ：ＰＢＭＡ：ＴＨＦの体積比は０．９：２．１：９７）溶液で浸漬コーティングされたサーモロッド（以下、「ＬＰＤＭＴ」という）を製作した。
【００３６】
図４および図５はＰＤＭＴの表面および断面ＳＥＭ写真を示すもので、サーモロッドの表面上では２０μｍ以内の小さいアセトアミノフェン粒子が少量観察され、ＰＤＭＴの断面写真からは薬物混合層とコーティング層がはっきりと観察された。
【００３７】
図６および図７はＨＰＤＭＴの表面および断面ＳＥＭ写真を示すもので、ＰＤＭＴと同様に、サーモロッドの表面では小さいアセトアミノフェン粒子が観察され、ＨＰＤＭＴの断面写真からもアセトアミノフェンパウダーが観察された。
【００３８】
図８および図９はそれぞれＰＤＭＴとＨＰＤＭＴの薬物放出前と後の重量差を計算したもので、ＰＤＭＴは６０分経過平均薬物放出量が３６．５℃条件で０．３０ｍｇ、５０℃条件では０．６４ｍｇであり、５０℃における放出量が３６．５℃のときより２倍以上高かった。ＨＰＤＭＴの平均薬物放出量は３６．５℃で０．３６ｍｇ、５０℃では０．５４ｍｇであり、２つの温度による放出量の差異は０．１８ｍｇであって、ＰＤＭＴの２つの温度内薬物放出量の差（０．３４ｍｇ）の約１／２水準と低かった。よって、２次浸漬コーティング条件に応じて温度変化による薬物放出量が変わることを確認することができた。
【００３９】
薬物放出試験によって得られた拡散係数を比較した結果、浸漬コーティング層の形成されたサーモロッドは、全体的に浸漬コーティングを実施せず単一薬物混合層のみが形成されたサーモロッドより低かった。
【００４０】
前述したように薬物混合層の形成されたサーモロッドは、３６．５℃以上の局所温熱療法(local hyperthermia)を行うことができるとともに、コーティング条件に応じて能動的に薬物放出調節が可能であって効果的に薬物治療を行うことができる。
【符号の説明】
【００４１】
１０：二相ステンレス鋼
２０：薬物混合層
３０：コーティング層
【図１】
2011510736.tif 000007
【図２】
2011510736.tif 000008
【図３】
2011510736.tif 000009
【図４】
2011510736.tif 000010
【図５】
2011510736.tif 000011
【図６】
2011510736.tif 000012
【図７】
2011510736.tif 000013
【図８】
2011510736.tif 000014
【図９】
2011510736.tif 000015
【国際調査報告】
2011510736.tif 000016
2011510736.tif 000017