(57)【要約】  本発明は、懸濁製剤、特に、加圧式定量噴霧吸入器(pMDI)などのスプレーまたはエアゾールデバイスを使用して、エアゾール形態の医薬活性剤を送達するための製剤に関する。本製剤は、経肺、経鼻、経頬または局所投与用であり得るが、好ましくは肺吸入用である。懸濁製剤は、活性剤の粒子、噴射剤、1種または複数種の懸濁安定剤(アミノ酸、ロイシン、糖、二糖、トレハロース)および/または助溶媒(アルコール、エタノール)を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
噴射剤および医薬活性剤を含む粒子を含み、1種または複数種の懸濁安定剤をさらに含む懸濁製剤。
【請求項２】
懸濁安定剤が、医薬活性剤の粒子上に被覆されている、請求項1に記載の懸濁製剤。
【請求項３】
懸濁安定剤が、医薬活性剤の粒子中に組み込まれている、請求項1に記載の懸濁製剤。
【請求項４】
懸濁安定剤によって、活性剤がその物理的状態を保持することができる、請求項1から3のいずれか一項に記載の懸濁製剤。
【請求項５】
活性剤の非晶質状態が保持されている、請求項4に記載の懸濁製剤。
【請求項６】
懸濁安定剤がアミノ酸である、請求項1から5のいずれか一項に記載の懸濁製剤。
【請求項７】
懸濁安定剤がロイシンである、請求項6に記載の懸濁製剤。
【請求項８】
懸濁安定剤が、糖であり、好ましくは二糖である、請求項1から7のいずれか一項に記載の懸濁製剤。
【請求項９】
懸濁安定剤がトレハロースである、請求項8に記載の懸濁製剤。
【請求項１０】
製剤中の活性剤の溶解度を実質的に高めない量の助溶媒をさらに含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の懸濁製剤。
【請求項１１】
噴射剤および医薬活性剤を含む粒子を含み、製剤中の活性剤の溶解度を実質的に高めない量の助溶媒をさらに含む懸濁製剤。
【請求項１２】
1種または複数種の懸濁安定剤、好ましくは請求項2から9のいずれか一項に定義の懸濁安定剤をさらに含む、請求項11に記載の懸濁製剤。
【請求項１３】
助溶媒がエタノールである、請求項10から12のいずれか一項に記載の懸濁製剤。
【請求項１４】
エタノールが、製剤総量に基づいて1% w/w未満の量で存在する、請求項13に記載の懸濁製剤。
【請求項１５】
活性剤の粒子が、噴霧乾燥によって形成される、請求項1から14のいずれか一項に記載の懸濁製剤。
【請求項１６】
製剤が1種または複数種の懸濁安定剤を含み、活性剤の粒子が、活性剤と懸濁安定剤との共噴霧乾燥によって形成される、請求項15に記載の懸濁製剤。
【請求項１７】
噴射剤が、HFA227、HFA134aまたはその組合せを含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の懸濁製剤。
【請求項１８】
1種または複数種の界面活性剤、滑沢剤、着香剤および添加剤をさらに含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の懸濁製剤。
【請求項１９】
活性粒子を噴霧乾燥によって形成するステップと、噴霧乾燥された粒子を噴射剤に加えるステップとを含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の懸濁製剤を調製するための方法。
【請求項２０】
活性剤を、1種または複数種の懸濁安定剤と共噴霧乾燥する、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
1種または複数種の懸濁安定剤を、噴霧乾燥された活性粒子の表面上に、粉砕工程によって被覆する、請求項19に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、懸濁製剤、特に、加圧式定量噴霧吸入器(pMDI)などのスプレーまたはエアゾールデバイスを使用して、エアゾール形態の医薬活性剤を送達するための製剤に関する。本製剤は、経肺、経鼻、経頬または局所投与用であり得るが、好ましくは肺吸入用である。
【背景技術】
【０００２】
pMDIが1950年代半ばに導入されて以来、吸入は、気管支拡張薬およびステロイド剤を喘息患者の気道に送達するための、最も幅広く使用されている経路になっている。気管支拡張薬の経口投与に比べて、吸入は、作用の急速な開始および全身的副作用の低い事例を提供している。より最近では、加圧式吸入器からの吸入は、他の薬物の投与用に選択される経路である。
【０００３】
pMDIは、デバイスから患者によって吸入され得る形態で薬物製剤を投薬するための、その製造中に使用される噴射剤系の推進力に依存する。噴射剤は、一般に、所望の蒸気圧および製剤の安定性を提供するために選択される液化ハイドロフルオロカーボン(HFA)の混合物を含む。噴射剤HFA227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)およびHFA134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)は、吸入投与用のエアゾール製剤中に、現在最も幅広く使用されている噴射剤である。
【０００４】
n-ブタン、イソブタノールおよびプロパンなどの炭化水素は、エアゾール製剤において、CFCの代替物と見なされていることが示唆されている。しかし、そのような炭化水素は、製剤中に含まれる医薬活性剤に比べて低密度を有することが見出されている。懸濁製剤がそのような噴射剤を使用して調製される場合、製剤は急速に沈降し、許容されない。さらに、これらの炭化水素における多くの薬物の溶解度が低く、このことは、適した量の薬物を含有する溶液である製剤を調製することが困難であることを意味する。
【０００５】
pMDIを使用して現在投薬されている製剤は、一般に、医薬活性剤、1種または複数種の噴射剤および場合によって賦形剤ならびに助溶媒、(従来の)界面活性剤、着香剤および滑沢剤などのアジュバントを含む。
【０００６】
賦形剤は、用いられる量の噴射剤と混和性であるべきである。適した賦形剤には、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコールなどのアルコール、プロパン、ブタン、イソブタン、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタンなどの炭化水素および一般に噴射剤11、L2、114、113、142b、152a、124と称されるものなどの他の噴射剤およびジメチルエーテルが含まれる。
【０００７】
好ましいアジュバントは、室温および大気圧で液体または気体である。1種または複数種のそのようなアジュバントとHFA134aまたはHFA227などの噴射剤との組合せは、過去数十年間のCFCに基づいた噴射剤系の特性に匹敵する特性を有する噴射剤系を提供し、これによって、知られている界面活性剤および添加剤を医薬製剤中に使用することが可能となる。このことが特に有利であるのは、ヒト肺への薬物送達用の定量噴霧吸入器において、そのような化合物の安全性および使用が十分に確立されているためである。よく知られている添加剤には、エタノール、水、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０００８】
pMDIおよび類似の噴射剤駆動デバイス中に使用される製剤中に存在する医薬活性剤は、液化噴射ガス中に溶解されるかまたは懸濁される。ほとんどの医薬活性剤は、活性剤と噴射剤との単純な2成分製剤が実用的であるには、純粋な噴射剤のHFAまたはCFCのどちらにも十分に溶けるわけではない。エタノールなどの助溶媒を組み込むことによって、多くの活性剤は得られる製剤中に溶解することができるが、活性剤が微粉化された形態または微粒子の形態で噴射剤中に懸濁される製剤が、一般に好ましく、より一般的である。これにはいくつかの理由がある。pMDIまたは同種のデバイスによって製造されるエアゾールスプレー中の粒子または飛沫のサイズを制御することが重要である。例えば、粒子または飛沫を肺中に深く入り込ませるつもりであれば、それらは10μm未満の空気力学的中央粒子径(MMAD)を有するべきである。逆に、スプレーが経頬または経鼻送達用である場合、粒子または飛沫は、それらが肺に入ることを防ぐために、10μmよりも著しく大きいMMADを有さなければならない。完全に液体の製剤から製造されるエアゾールスプレー中の粒子のサイズを制御することは、懸濁された固体微粒子状の医薬活性剤を含む製剤を用いる場合に比べてより困難である。前者の場合、溶媒蒸発速度などの環境的に影響される多くの因子が粒子サイズに影響を及ぼすのに対して、懸濁製剤によって製造される粒子のサイズは、その調製に用いられる活性剤粒子のサイズによって主に決定され、これは効果的に制御することができるパラメータである。
【０００９】
懸濁製剤が好ましいという、2番目であるが重要な理由は、多くの医薬活性剤は、それらが溶液中に存在する場合に比べて、固体としての方が化学的により安定であることである。例えば、ほとんどの医薬活性化合物は、固体の場合に比べて溶液中の場合に酸またはアルカリによる分解をはるかに受けやすい。溶液製剤が医薬活性剤のための現実的な選択肢であるために、薬学的に許容される噴射剤系中に、多くの医薬活性剤を十分に溶けるようにすることも、単純に不可能である。
【００１０】
溶液よりも懸濁製剤が好ましいさらなる理由は、溶液製剤が溶媒の薬物担持能力によって制限され得ることである。薬物担持レベルは使用される溶媒および溶質に応じて変化するが、懸濁液系はこのように限定されず、ごく普通に、より高い薬物担持量を製剤中に組み込ませることができる。
【００１１】
活性剤を溶解させて溶液を形成することは、適した粒子サイズを得るために薬物を微粉化する必要がない。しかし、溶液中の場合または賦形剤および噴射剤と直接接触した状態の場合に、すべての活性剤が安定であるとは限らない。
【００１２】
例えば3Mによる以前の開示は、多くの薬物の溶解度を、エタノールの存在下で高めることができることを実証した。しかし、高レベルのエタノールは、薬物を溶解することによって、懸濁液系に負の影響を及ぼす可能性がある。
【００１３】
医薬活性剤の粒子が、過度の撹拌を用いることなく噴射剤系内に分散されることが可能であり、pMDIの効果的な作動を保証するのに十分に長い期間そのように分散されたままの状態であることを保証するために、界面活性剤などの分散剤が、一般的に、懸濁エアゾール製剤中に用いられる。界面活性剤は、計量バルブの構造(metering valve’s mechanism)に有用な潤滑も供給することができる。しかし、pMDIおよび同種のデバイスに使用するためのHFAベースの懸濁製剤の開発において生じている問題の1つは、CFCベースの製剤中に分散剤として一般的に用いられる界面活性剤の多くが、HFA134aおよびHFA227に実質的に不溶性であり、したがって、これら後者の2つの噴射剤または他のHFA噴射剤ベースの単純な製剤中では実質的に有効でないことである。
【００１４】
EP 0 372 777に提案された、この問題の1つの解決法は、界面活性剤または他の分散剤を溶解させるために、製剤中にHFA噴射剤よりも大きな極性を有する、エタノールなどの助溶媒を組み込むことである。そのような助溶媒の存在は、ほとんどの分散剤がHFAベースの製剤に溶解することを可能にするが、それは、ある特定の医薬活性剤が、助溶媒/噴射剤の系中に少なくとも部分的に溶解する原因にもなる。この現象は、時間が経つと、製剤中の活性剤の粒子が成長し、ことによると吸入に対して許容されると一般に見なされているサイズを超えたサイズに、すなわち10μmよりも大きなMMADを有するサイズに成長する原因になるため、肺への送達用製剤において特に不利である。エタノールの助溶媒としての使用に関連するさらに不利な点は、その潜在的毒性、製剤が水を吸収する傾向を増加させるその能力およびその存在が製剤に付与し得る味を多くの患者が好まないという事実を含む。
【００１５】
以前に提案されている界面活性剤または分散剤を組み込むための別の方法は、医薬活性剤の粒子を界面活性剤または分散剤で被覆した後、それらを噴射剤と混合することおよび被覆された粒子をHFA噴射剤中に、いずれの助溶媒も使用することなく懸濁することである。
【００１６】
そのようなコーティングを達成するために提案されている1つのプロセスは、医薬活性剤が実質的に不溶性である溶媒中に界面活性剤を溶解する工程、多量の医薬活性剤を微粉化された形態で界面活性剤溶液中に混合する工程ならびに濾過および乾燥によってまたは蒸発による溶媒の除去のどちらかによって界面活性剤で被覆された活性剤の粒子を単離する工程を含む。文献(WO 92/08447およびWO 91/04011を参照)によると、このようにして調製された製剤は、粉末活性剤の安定的な分散をHFA噴射剤中に形成することができるという意味で有効であることを示唆しているが、実際に、このようにして有用な製剤を製造することは、これまでのところ可能であると立証されていない。例えば、蒸発しつつある溶媒から分散剤が沈殿する挙動は予測不可能であり得るため、この種の技術を使用して均一なコーティングを達成することは困難である。
【００１７】
WO 2006/059152は、固体微粒子状の分散剤を活性粒子の表面に、粉砕工程などの機械的な手段によって融合させることによって、医薬活性剤の粒子を分散剤で被覆することを提案している。得られた複合粒子またはハイブリッド粒子は、HFA噴射剤系内で容易に分散することができる。
【００１８】
提案されているさらなる技術は、パルミチン酸またはステアリン酸のカルシウム塩、マグネシウム塩もしくは亜鉛塩の粒子と医薬活性剤の粒子とからなる粉末混合物を噴射剤中に懸濁させることである。
【００１９】
pMDIなどのデバイスを使用する送達用の知られている製剤にしばしば関連するさらなる問題は、それらの安定性およびその結果としてそれらの貯蔵寿命である。これは特に、エタノールを含まない懸濁製剤に当てはまる。これらの製剤およびpMDI製品は、水分の進入のために、短い貯蔵寿命を有する。一般に、製剤が調製される時、それらは水分を含まない。しかし、それらのホイル包装を一度開封すると、水分の進入のために、pMDI製剤の貯蔵寿命は劇的に縮小される。水分の進入は、懸濁特性を変化させる可能性があり、凝集率の増加につながることが多く、このことは製品の性能の悪さおよび薬物送達の悪さを引き起こす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】EP 0 372 777
【特許文献２】WO 92/08447
【特許文献３】WO 91/04011
【特許文献４】WO 2006/059152
【特許文献５】WO 96/23485
【特許文献６】WO 01/19802
【特許文献７】WO 2005/025536
【特許文献８】WO 02/43701
【特許文献９】WO 2005/025535
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明の目的は、加圧式定量噴霧吸入器(pMDI)などのスプレーまたはエアゾールデバイスを使用して送達するための、医薬活性剤を含む改良された懸濁製剤を提供することである。
【００２２】
特に、懸濁製剤内の活性剤が安定であり、そのため、製剤が作られる時ならびに貯蔵および使用される時間にわたって、活性剤の物理的および化学的状態が保持されることが望ましい。より具体的には、本発明の目的は、非晶質形態の(それ故に好ましい溶出特性を示す)活性剤の送達を可能にする懸濁製剤を提供することである。
【００２３】
本発明の目的はまた、凝集する傾向および/または懸濁している粒子が沈降する傾向が低減することを示す点において、懸濁液自体が物理的に安定である懸濁製剤を提供することである。本発明の目的はまた、長い貯蔵寿命を有する懸濁製剤および、特に、水分の進入に影響を受けない製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明の第1の態様では、1種または複数種の噴射剤中に医薬活性剤の懸濁液を含み、加圧式定量噴霧吸入器を使用して送達するのに適した組成物であって、組成物中の活性剤の物理的状態を維持するための1種または複数種の懸濁安定剤をさらに含み、前記懸濁安定剤が不溶性であり得る組成物が提供される。
【００２５】
本発明の好ましい実施形態では、組成物は、非晶質形態の医薬活性剤を含み、懸濁安定剤は、その非晶質形態を懸濁液中で維持する働きをする。
【００２６】
好ましい懸濁安定剤には、アミノ酸および糖が含まれる。好ましいアミノ酸には、アスパルテーム、ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、システインおよびフェニルアラニンが含まれる。ロイシンが特に好ましい。好ましい糖には、トレハロースなどの二糖が含まれる。
【００２７】
代替の懸濁安定剤は、ポリビニルピロリドン(PVP)などのビニルポリマーである。
【００２８】
本発明の一実施形態では、組成物は2種以上の活性剤を含み、これらは互いに混合可能であることが好ましい。活性剤は、懸濁液中で別々の粒子として含まれ得る。あるいは、懸濁液中の粒子は、2種以上の活性剤を含み得る。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態では、活性剤は、被覆された粒子として組成物中に含まれる。粒子を取り囲んでいるコーティングまたは包みは、好ましくは、活性剤を安定させ、活性剤の物理的状態を維持するのを保証する。好ましいコーティングは、以上に論じたような糖およびアミノ酸などの懸濁安定剤を含む。活性剤の被覆された粒子は、マイクロカプセル、マイクロスフェアまたはマイクロスポンジの形態であり得る。コーティング材料は、トレハロースおよび/またはロイシンであってよい。いくつかの実施形態では、コーティングは、少なくとも1種の他のアミノ酸をさらに含み得る。組成物および/または被覆された粒子は、界面活性剤も含んでよい。いくつかの好ましい実施形態では、被覆された活性粒子は、噴霧乾燥によって形成される。
【００３０】
微粒子状の活性物質が保護用の包み内に製剤される必要があり得る理由は多数ある。例えば、活性剤は、物理的にもしくは化学的に不安定であり得るか、または活性剤が一緒に製剤される必要がある別の物質と混合不可能であり得る。それは、例えば、水分、光、酸素または他の混合不可能な化学物質に対する保護を必要とし得る。あるいは、表面コーティングは、所望の期間もしくは活性剤が適切な部位に届くまで、活性剤を遅延放出する必要があるか、またはそのような部位へ活性剤を送達することを目標とする必要があり得る。あるいは、表面コーティングは、粒子間のおよび/または粒子とデバイスとの間の相互作用を最小限にする必要があり得る。
【００３１】
好ましい実施形態では、包みのコーティングは、完全であるかまたは実質的に完全であるため、活性剤は、コーティング材料によって完全に取り囲まれている。他の実施形態では、コーティングは部分的であってよく、この場合、コーティングは、活性粒子の表面の少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%または少なくとも95%を覆っていることが好ましい。
【００３２】
pMDIを使用して投薬されるものを含めた、1種または複数の薬物を含有する医薬製剤が当技術分野において知られている。これらの複数活性製剤は、活性剤の溶解度特性が、例えば溶液と懸濁液、懸濁液と懸濁液または溶液と溶液とを達成するために、相補的である必要がある。活性剤という用語は、以下に概説されるような1種または複数種の薬物、プロドラッグ、その塩またはエステルを指す。
【００３３】
炭化水素の噴射剤に少なくとも難溶性である薬物は、高レベルのエタノールなどの助溶媒の存在下で、噴射剤中での高められた溶解度を示す。
【００３４】
本発明の状況において、活性剤が製剤中で25g/L未満の溶解度を有する場合、活性剤は製剤に「不溶性」または「実質的に不溶性」であると言われる。「不溶性」活性剤はまた、20g/L未満または15g/L未満の溶解度を有し得る。活性剤が製剤に「貧溶性」または「難溶性」であると言われる場合、活性剤は製剤中で50g/L未満または40g/L未満の溶解度を有する。好ましくは、活性剤の製剤中での溶解度は、周囲温度(20℃)でおよび大気圧で測定される。
【００３５】
歴史的には、エタノールは、界面活性剤およびバルブ滑沢剤を溶解させるために、pMDI製剤に加えられた。エタノールがpMDI製剤内で薬物を溶解することもできることが見出されて以来ずっとである。
【００３６】
驚いたことに、エタノールなどの少量の助溶媒を含めることが非常に有益であり得ることが、今回見出された。より具体的には、本発明の懸濁製剤中に、活性剤の完全な溶解を引き起こさない量の助溶媒を含めることが望ましい。そのような低濃度で、助溶媒は、懸濁を破壊して溶液を形成することなく、懸濁系に有益な効果を及ぼす。助溶媒は、凝集および沈降を低減させることが見出された。
【００３７】
本発明の第2の態様によると、1種または複数種の噴射剤中に医薬活性剤の懸濁液を含み、加圧式定量噴霧吸入器を使用して送達するのに適した組成物であって、活性剤の溶解度にほとんど影響を及ぼさない量および組成物中で活性剤の著しい溶解を引き起こさない量の助溶媒をさらに含む組成物が提供される。
【００３８】
適した助溶媒には、エタノール、メタノールなどのアルコール、エーテルおよびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
好ましい助溶媒はエタノールであり、本発明の製剤中に、1% w/w未満の量で含まれることが好ましい。この濃度で、エタノールは、活性剤の溶解度にほとんど影響を及ぼさない傾向があり、この少量のエタノールは、使用される製剤中で活性剤の完全なまたは著しい溶解を引き起こさない。
【００４０】
この情報によって、当業者であれば、製剤中での活性剤の固有の溶解度を説明するために、本発明による組成物の種々の成分はわずかに変更される必要があることがわかる。
【００４１】
この高められた懸濁液は、活性剤が組成物中でその物理的状態を保持し、好ましくは非晶質状態のままであり、結晶質状態に戻らないことを可能にすることが示されたため、本発明の組成物中に、0.1と0.5% w/wとの間のエタノールを含むことは、特に有利である。言い換えれば、組成物中には、懸濁を維持するのを助け、粒子の懸濁期間を延長し、凝集を最小限にするのに十分なエタノールが存在する。
【００４２】
本発明の懸濁組成物中に少量の助溶媒を含むことに関連する詳細な利点は、これによって、組成物が製剤手法の初めからあるレベルの水分を含むように、組成物を調製することができるという点である。このことは、以上に論じたようないくつかの知られている懸濁製剤で観察されているように、製品が最初に使用され、いずれの保護パッケージも取り除かれる時に、懸濁液が水分の進入によって過度に影響されないことを意味する。本発明による組成物の調製中、助溶媒が存在する場合には、乾燥プロセスは必要とされない。その上、これらの低レベルのエタノールなどの助溶媒を追加することは、そのように必要であれば、水、酸および界面活性剤の追加を可能にすることによって、最終製剤に組成物のさらなる柔軟性を提供する。これらの添加剤の追加は、乾燥された系には推奨されておらず、不利であり得る。
【００４３】
本発明の好ましい実施形態では、懸濁液は、噴霧乾燥された材料を使用して調製される。ロイシンまたはその誘導体および/またはトレハロースなどの懸濁安定剤と併せて活性剤を噴霧乾燥することは、結果として非晶質薬物状態の予期せぬレベルの保護をもたらし、それによって結晶形態への逆戻りをさらに防ぐことができる。さらに、この措置は、助溶媒の追加の有無にかかわらず、噴射剤媒体(HFA134aおよび/またはHFA227など)内での高められた懸濁特性を与え、それによって粒子の懸濁期間を延長し、凝集を最小限にする。
【００４４】
驚いたことに、製剤に対して、エタノールなどの助溶媒の適切な選択および追加を行うことによって、多くの利点が最終系に利用できることが見出された。これらは、噴霧オリフィスで噴射剤がフラッシュ蒸発するのを抑制し、それによって噴霧オリフィス一面に薬物が沈着するのを直接的に防止し、ひいては潜在的なオリフィスの閉塞を低減することを含む。驚いたことに、低レベル、例えば0.1% w/wのエタノールは、バルブ計量(valve metering)の一貫性を改良することが見出された。この恩恵に加えて、低レベルのエタノールなどの助溶媒は、製剤の賦形剤および/または安定剤としても作用し得るバルブ滑沢剤、界面活性剤および/またはオレイン酸、プロピレングリコールなどの賦形剤を溶解させることができる。しかし、薬物の物理的状態がpMDI内での懸濁中に変更されないことを保証するために、助溶媒の含量の選択が、結果として、系内の活性剤または添加剤の溶解度の著しい増加につながってはいけない。
【００４５】
以下のTable 1(表1)は、呼吸器疾患を治療するための吸入製品内に使用されているいくつかの典型的な薬物の溶解度を報告している。Table 1(表1)のデータは、エタノールの追加によって、HFA系内の薬物の溶解度を増加させることができることを実証している。しかし、驚いたことに、HFA227系にエタノールを追加しても、結果として、純粋なHFA134aに関して決定された溶解度を超えるような、活性剤の可溶化につながらないことが見出された。それ故に、エタノールを少量追加したHFA227は、結果として、HFA134a系の溶解度を下回る薬物溶解度レベルをもたらすだけではなく、噴射剤ベースの系にエタノールを追加する前述の利点にもつながるということになる。それ故に、本発明の好ましい実施形態では、組成物は、噴射剤HFA227を含み、50μlにつき1μg未満、より好ましくは50μlにつき0.1μg未満またはより好ましくは50μlにつき0.05μg未満の薬物溶解度をもたらす量のエタノールを含有する。
【００４６】
本発明の第1の態様のいくつかの実施形態では、懸濁安定剤を含む懸濁組成物は、活性剤の溶解度にほとんど影響を及ぼさない量および組成物中で活性剤の著しい溶解を引き起こさない量の助溶媒をさらに含む。
【００４７】
本発明の第2の態様のいくつかの実施形態では、助溶媒を含む懸濁組成物は、1種または複数種の懸濁安定剤をさらに含む。
【００４８】
本発明において使用される懸濁安定剤は、組成物内、特に、使用される噴射剤系中で溶解しないことが重要である。トレハロースは、最大12% w/wまでのエタノールを含むHFA134aまたはHFA227には不溶性であり(<0.12μg/50μlであると観測されている)、30% w/wエタノールにはわずかしか溶けない(HFA134aに3.3μg/50μl、HFA227に2.7μg/50μl)ことがわかっている。HFA134aまたはHFA227のどちらか一方を用いて製造された場合、3% w/wエタノール中でも、0.5% w/wプロピレングリコールまたは0.01% w/wオレイン酸の追加が、トレハロースの溶解度(<0.12μg/50μl)を増加させなかった。HFA134aまたはHFA227のどちらか一方を用いて製造された12% w/wエタノール製剤中では、1.2% w/w水の追加が、トレハロースの溶解度(<0.12μg/50μl)を増加させることを見出せなかった。
【００４９】
ロイシンは、最大30% w/wまでのエタノールを含むHFA134aまたはHFA227には不溶性である(<0.08μg/50μlであると観測されている)ことがわかっている。FA134aまたはHFA227のどちらか一方を用いて製造された場合、3% w/wエタノール中で、0.5% w/wプロピレングリコールまたは0.01% w/wオレイン酸の追加が、ロイシンの溶解度(<0.08μg/50μl)を増加させなかった。HFA134aまたはHFA227のどちらか一方を用いて製造された12% w/wエタノール製剤中では、1.2% w/w水の追加が、ロイシンの溶解度(<0.08μg/50μl)を増加させることを見出せなかった。
【００５０】
【表１】
2011510963.tif 000002
【００５１】
【表２】
2011510963.tif 000003
【００５２】
治療用量レベルでエアゾール噴射剤のみに溶ける薬物はほとんどなく、1つの例は、ジプロピオン酸エストラジオールである。より溶けにくい他の活性剤を含む溶液製剤は、エタノールなどの、毒性が認められている極性助溶媒を使用して調製されている。
【００５３】
本発明による特に好ましい製剤は、ロイシンおよび場合によってトレハロースを用いて製剤された活性剤を含む、患者に送達するための粒子を含み、粒子はpMDI製剤中で実質的に不変のままである。
【００５４】
当業者であれば、本発明による製剤のための、正確な薬物担持量を決定することができる。例として、以下の化合物およびそれらの提案された濃度を、参照用に開示する。
【００５５】
臭化チオトロピウムは、製剤の重量に対して、約0.001重量%(100μlバルブ中1回投与量当たり約0.4μg)から0.16重量%(25μlバルブ中1回投与量当たり約200μg)まで、好ましくは約0.010から約0.400重量%まで、より好ましくは約0.0150から約0.300重量%まで、最も好ましくは約0.0300から約0.200重量%までを構成する。
【００５６】
臭化イプラトロピウムは、製剤の重量に対して、約0.001%(100μlバルブ中1回投与量当たり約0.4μg)から0.16%(25μlバルブ中1回投与量当たり約200μg)まで、好ましくは約0.010から約0.400%まで、より好ましくは約0.0150から約0.300%まで、最も好ましくは約0.0300から約0.200%までを構成する。
【００５７】
硫酸サルブタモールは、製剤の重量に対して、約0.01%(100μlバルブ中1回投与量当たり約3μg)から0.98% (25μlバルブ中1回投与量当たり約1200μg)まで、好ましくは約0.025から約0.6%まで、より好ましくは約0.050から約0.5%まで、最も好ましくは約0.075から約0.4%までを構成する。
【００５８】
サルブタモールは、製剤の重量に対して、約0.03%(100μlバルブ中1回投与量当たり約10μg)から0.8%(25μlバルブ中1回投与量当たり約1000μg)まで、好ましくは約0.04から約0.7%まで、より好ましくは約0.05から約0.5%まで、最も好ましくは約0.06から約0.35%までを構成する。
【００５９】
フマル酸ホルモテロールは、製剤の重量に対して、約0.002%(100μlバルブ中1回投与量当たり約0.6μg)から0.12%(25μlバルブ中1回投与量当たり約150μg)まで、好ましくは約0.025から約0.06%まで、より好ましくは約0.050から約0.03%まで、最も好ましくは約0.075から約0.02%までを構成する。
【００６０】
プロピオン酸フルチカゾンは、製剤の重量に対して、約0.02%(100μlバルブ中1回投与量当たり約5μg)から2%(25μlバルブ中1回投与量当たり約2500μg)まで、好ましくは約0.018から約1%まで、より好ましくは約0.012から約0.5%まで、最も好ましくは約0.010から約0.25%までを構成する。
【００６１】
キシナホ酸サルブタモールは、製剤の重量に対して、約0.014%(100μlバルブ中1回投与量当たり約5μg)から2%(25μlバルブ中1回投与量当たり約2500μg)まで、好ましくは約0.016から約0.5%まで、より好ましくは約0.018から約0.1%まで、最も好ましくは約0.020から約0.06%までを構成する。
【００６２】
当業者は、1つの噴射剤の値に基づいて、適切な薬物担持量を算出することができ、HFA227(密度1.415g/ml)をHFA134a(密度1.216g/ml)に対して関連付けることができ、その逆もまた同様に可能である。このアプローチは、薬物密度が、HFA227の密度(密度1.415g/ml)からHFA134a(密度1.216g/ml)までの間に入ると仮定している。懸濁製剤の創出は、最初に単一の噴射剤を使用して、薬物粒子を懸濁させることによって達成され得る。最初の試みは、薬物密度が噴射剤密度を超えるかまたは下回るかのどちらかになる可能性が最も高い。これは、第1の噴射剤に第2の噴射剤を付加的に追加することで修正され得、このことは結果として、薬物の密度を一致させるために調整されており、それによって懸濁液を創出する密度を有する、組み合わされ「滴定された」噴射剤をもたらす。
【００６３】
当業者であれば、本発明による製剤中に含まれるべき懸濁安定剤の適切な量を決定することができる。例として、以下の化合物およびそれらの提案された濃度を、参照用に開示する。
【００６４】
ロイシンは、本発明による組成物中に、製剤の重量に対して、約0.00003%から2%まで、好ましくは約0.0001から約1%まで、より好ましくは約0.0002から約0.2%まで、最も好ましくは約0.0003から約0.02%までの量で含まれ得る。
【００６５】
トレハロースは、本発明による組成物中に、製剤の重量に対して、0.00003%から2%まで、好ましくは約0.0001から約1%まで、より好ましくは約0.0002から約0.2%まで、最も好ましくは約0.0003から約0.02%までの量で含まれ得る。
【００６６】
エタノールは、本発明による組成物中に、製剤全体の重量に対して、約0.0010から約2重量%まで、エアゾール製剤の重量に対して、好ましくは約0.0025から約0.5重量%まで、より好ましくは約0.0050から約0.2重量%まで、最も好ましくは約0.01から0.15重量%までの量で含まれ得る。
【００６７】
オレイン酸は、本発明による組成物中に、エアゾール製剤の重量に対して、約0.0001%から約1%重量まで、好ましくは約0.0025から約0.5重量%まで、好ましくは約0.0050から約0.1重量%まで、より好ましくは約0.0075から約0.1重量%まで、最も好ましくは約0.01から0.02重量%までの量で含まれ得る。
【００６８】
グリセロールは、本発明による組成物中に、エアゾール製剤の重量に対して、約0.0001%から約5%重量まで、好ましくは約0.0025から約4重量%まで、より好ましくは約0.005から約3重量%まで、より好ましくは約0.0075から約2.5重量%まで、最も好ましくは約0.01から1.0重量%までの量で含まれ得る。
【００６９】
プロピレングリコールは、本発明による組成物中に、エアゾール製剤の重量に対して、約0.0001%から約5%重量まで、好ましくは約0.0025から約4重量%まで、より好ましくは約0.005から約3重量%まで、より好ましくは約0.0075から約2重量%まで、最も好ましくは約0.01から1.0重量%までの量で含まれ得る。
【００７０】
ポリビニルピロリドンは、本発明による組成物中に、エアゾール製剤の重量に対して、約0.0001%から約5%重量まで、好ましくは約0.0025から約4重量%まで、より好ましくは約0.005から約3重量%まで、より好ましくは約0.0075から約2.5重量%まで、最も好ましくは約0.01から1.0重量%までの量で含まれ得る。
【００７１】
本発明の一実施形態では、エアゾール製剤は、HFA227以外の噴射剤を含有しない。最も好ましくは、本発明のエアゾール製剤は、噴射剤、エタノールまたは以上に言及された賦形剤以外の成分を含有しない。
【００７２】
本発明による好ましい組成物は、長期間にわたって薬物の非晶質または結晶質状態における変化を実質的に示さない。長期とは、好ましくは少なくとも1年であり、より好ましくは少なくとも2年であり、さらにより好ましくは少なくとも3年であり、最も好ましくは少なくとも4年である。本明細書において開示されている製剤は、依然として実質的におよび容易に再分散することができ、再分散時に急速に凝集せず、これによって再現可能な投薬を保証する。
【００７３】
本出願の状況において、用語「凝集する」とは、一般に、それによって製剤成分または粒子が集まって沈降物(floccules)または凝集物(flocculent aggregates)となり、懸濁液に典型的に顆粒の出現を付与するプロセスを記載するために使用される。
【００７４】
本出願の状況において、懸濁液という用語は、一般に、粒子が流体内に均一に懸濁されている混合物を記載するために使用される。懸濁液は、一時期、典型的に乳状の外観を所有することが多い。
【００７５】
本発明の組成物中に添加材料として存在する場合、アミノ酸は、活性材料の呼吸に適した割合を高くし、粉体の良好な流動性を提供することが見出された。添加材料は、以下のアミノ酸:アスパルテーム、ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、システインおよびフェニルアラニンのうちのいずれか1つまたは複数を含み得る。好ましいアミノ酸は、ロイシンであり、特に、L-ロイシン、ジ-ロイシンおよびトリ-ロイシンである。アミノ酸のL-体が一般に好ましいが、D-体およびDL-体も使用してよい。添加材料はまた、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸金属塩、リン脂質、レシチン、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリルフマル酸ナトリウムも含んでよく、参照によって本明細書に組み込まれるWO 96/23485に、より完全に記載されている。
【００７６】
本発明の一実施形態では、組成物は、約10μm以下の空気力学的中央粒子径(MMAD)を有する少なくとも50%、少なくとも70%または少なくとも90%の添加剤粒子を含む活性粒子を含む。別の実施形態では、少なくとも50%、少なくとも70%または少なくとも90%の活性粒子は、約1μmから約5μmまでのMMADを有する。さらに別の実施形態では、少なくとも50%、少なくとも70%または少なくとも90%の活性粒子は、約0.05から約3μmまでの範囲の空気力学的直径を有する。
【００７７】
マイクロ粒子は、約0.020から1000μmまでの範囲内の平均直径を有する実質的に球状の粒子を指し、マイクロカプセル、マイクロスフェアおよびマイクロスポンジを含む。
【００７８】
本明細書において使用される場合、用語「マイクロカプセル」は、壁、シェルまたはコーティングがコアを包んでいる粒子を指す。いくつかの実施形態では、コアは活性剤を含む。本明細書において使用される場合、用語「マイクロスフェア」は、活性剤が固体マトリックス内に包埋されているマイクロ粒子を指す。本明細書において使用される場合、用語「マイクロスポンジ」は、活性剤が開放気泡構造を含むポリマーマトリックス内に包埋されているマイクロ粒子を指す。
【００７９】
本発明の特定の実施形態によると、分散相を含有し、HFA134aまたはHFA227およびその混合物から選択される噴射剤;助溶媒;懸濁安定剤ならびに医薬活性剤を含み、活性剤がその物理的形状の保護を可能にする方法で組成物中に存在するエアゾール製剤が提供される。
【００８０】
懸濁エアゾールという用語は、活性剤が、微粒子の形態であり、組成物の他の成分に実質的に不溶性であることを意味する。
【００８１】
本明細書に列挙されているすべての重量百分率は、他に特に指示がなければ、製剤の総重量に基づいている。
【００８２】
本発明による組成物および特に、論じられた少量の助溶媒を含むものは、それらがバルブ計量の改良された性能を提供することができるさらなる利点を有する。pMDIなどのデバイスに使用するための従来のバルブは、エタノールを含有する溶液製剤用かまたはエタノールを含有しない懸濁液用かに明確に設計される傾向がある。本発明による組成物は、どちらのタイプのバルブを使用しても投薬することができ、組成物の性質は、バルブの性能を改良するように組成物を製剤化することができる組成物柔軟性を、組成物が提供することを意味する。
【００８３】
本明細書において使用される場合、「名目上の投与量(Nominal Dose)」は、Metered Dose(MD)としても知られている、計量チャンバーで計量された薬物の量である。これは、送達用量(Delivered Dose)と称される、患者に送達される薬物の量とは異なる。送達用量は放出用量とも称され、(Emitted Dose: ED)はデバイスから出る投与量を指し、それは、最新の欧州薬局方の吸入製品に関する医薬品各条に記述されているように測定される。治療用量は、臨床的に有効であると証明されている投与量範囲である。
【００８４】
本明細書において使用される場合、「微粒子の割合」(FPF)は、普通、FPD(5μm未満である投与量)を、デバイスから出る投与量である送達用量(Delivered Dose: ED)で割ったものと定義される。FPFは、百分率として表される。ここで、EDのFPFは、FPF(ED)と称され、FPF(ED)=(FPD/ED)×100%として算出される。
【００８５】
微粒子の割合(FPF)はまた、FPDを、ブリスターまたはカプセル中の投与量であるMetered Dose(MD)で割り、百分率として表したものと定義され得る。ここで、MDのFPFは、FPF(MD)と称され、FPF(MD)=(FPD/MD)×100%として算出される。
【００８６】
用語「超微粒子の割合」(UFPD)は、デバイスによって送達される、3μm以下の直径を有する活性材料の総量の百分率を意味するために、本明細書において使用される。超微粒子用量百分率(%UFPD)という用語は、送達される、3μm以下の直径を有するトータルのmetered doseの百分率を意味するために、本明細書において使用される(すなわち、%UFPD=100×UFPD/トータルのmetered dose)。
【００８７】
「pMDI吸入器の作動」は、1回投与量が計量チャンバーから放出されている間のプロセスを指す。
【００８８】
pMDI製剤の調製
その後にpMDIに組み込むための材料の噴霧乾燥は、驚いたことに、微粒化前および微粒化中に構造状態を維持する。乾燥粉末のために伝統的に使用されている噴霧乾燥は、粉末回収率の低さのために、粒子製造の最も効率的な方法ではない。乾燥粉末として製剤されている非晶質材料は、不安定製剤となることが多い。
【００８９】
この実施形態の懸濁エアゾール製剤は、ロイシンおよび場合によってトレハロースなどの懸濁安定剤を含む活性剤の溶液を最初に調製し、当業者に知られている条件で溶液を噴霧乾燥することによって調製することができる。次いで、得られた粉末は噴射剤に加えられ得る。噴射剤は、エタノールなどの助溶媒を含む溶液中に存在し得る。存在する助溶媒の量は、助溶媒が加えられた時に噴霧乾燥された粒子を溶解させるのに十分でないことが好ましい。エタノールの場合には、エタノールが最終組成物に基づいて1% w/w未満を構成することを意図する量で含まれることが好ましい。噴射剤は、好ましくはHFA227である。懸濁液中の粒子は、医薬活性剤を含む。
【００９０】
組成物を含むpMDIを製造するために、活性剤を含む噴霧乾燥された粒子を、独立したエアゾールバイアルに入れ、定量バルブをバイアル上に圧接し、バイアルを前もって調製されている噴射剤/賦形剤溶液で圧力をかけて満たす。次いで、混合または均質化することによって、粒子を溶液に分散させる。噴射剤/賦形剤溶液の追加は、活性剤が賦形剤によって溶解されている可能性を最小限にし、これによって粒子の完全性を保持する。噴射剤が賦形剤を希釈し、賦形剤-活性剤の望ましくない相互作用をさらに最小限にする。賦形剤の最終レベルは、賦形剤中の活性剤の溶解を最小限にするように調節される必要があり得る。活性剤が賦形剤のみにまたは噴射剤/賦形剤溶液に溶けない場合、この技術的な課題は回避される可能性がある。
【００９１】
あるいは、製剤は、エアゾールバイアル中に、以上に言及されている噴霧乾燥された粒子、助溶媒および賦形剤を最初に入れることによって調製することができる。この方法で製剤を調製するために、連続可変バルブをバイアル上に圧接し、次いで、バイアルを噴射剤で圧力をかけて満たし、振盪して活性剤を分散させる。
【００９２】
本発明によるある特定の組成物は、そのような薬剤が与えると知られている従来の特性および恩恵を有する組成物を提供するために、従来の表面活性剤を含む必要がある。例えば、表面活性剤は、粒子の内部状態を保存する能力だけでなく、粒子間の付着を最小限にし、これによって凝塊形成を最小限にする。
【００９３】
薬物リスト
本発明は、任意の医薬活性剤を用いて実施することができる。使用され得る具体的な活性剤または薬物には、以下に掲載されている下記の種類のうちの1つまたは複数の薬剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００９４】
1)アドレナリン作動薬として、例えば、アンフェタミン、アプラクロニジン、ビトルテロール、クロニジン、コルテロール、ドブタミン、ドパミン、エフェドリン、エピネフリン、エチルノルエピネフリン、フェノテロール、ホルモテロール、グアナベンズ、グアンファシン、ヒドロキシアンフェタミン、イソエタリン、イソプロテレノール、イソタリン、メフェンテリン、メタラミノール、メタンフェタミン、メトキサミン、メトペンテルミン、メチルドパ、メチルフェニデート、メタプロテレノール、メタラミノール、ミトドリン、ナファゾリン、ノルエピネフリン、オキシメタゾリン、ペモリン、フェニレフリン、フェニルエチルアミン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、プレナルテロール、プロカテロール、プロピルヘキセドリン、プソイド-エフェドリン、リトドリン、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、チラミンおよびキシロメタゾリンなど。
2)アドレナリン拮抗薬として、例えば、アセブトロール、アルフゾシン、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブナゾシン、ブチロフェノン、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、クロルプロマジン、ドキサゾシン、麦角アルカロイド、エスモロール、ハロペリドール、インドラミン、ケタンセリン、ラベタロール、レボブノロール、メドロキサロール、メチプラノロール、メトプロロール、ネビボロール、ナドロール、ナフトピジル、オクスプレノロール、ペンブトロール、フェノチアジン、フェノキシベンズアミン、フェントラミン、ピンドロール、プラゾシン、プロパフェノン、プロプラノロール、ソタロール、タムスロシン、テラゾシン、チモロール、トラゾリン、トリマゾシン、ウラピジルおよびヨヒンビンなど。
3)アドレナリン作動性ニューロン遮断薬として、例えば、ベタニジン、デブリソキン、グアベンキサン、グアナドレル、グアナゾジン、グアネチジン、グアノクロルおよびグアノキサンなど。
4)嗜癖の治療のための薬物として、例えば、ブプレノルフィンなど。
5)アルコール依存症の治療のための薬物として、例えば、ジスルフィラム、ナロキソンおよびナルトレキソンなど。
6)アルツハイマー病を管理するための薬物、例えば、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンおよびタクリンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む薬物。
7)麻酔剤として、例えば、アメトカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、ヒドロコルチゾン、ケタミン、リグノカイン、メチルプレドニゾロン、プリロカイン、プロキシメタカイン、ロピバカインおよびチロトリシンなど。
8)アンギオテンシン変換酵素阻害剤として、例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、イミダプリル塩酸塩、リシノプリル、モエキシプリル塩酸塩、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルなど。
9)アンギオテンシンII受容体遮断薬として、例えば、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、メドキソミル、オルメサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンなど。
10)抗不整脈剤として、例えば、アデノシン、アミドダロン、ジソピラミド、酢酸フレカイニド、リドカイン塩酸塩、メキシレチン、プロカインアミド、プロパフェノンおよびキニジンなど。
11)抗生物質および抗菌剤として、例えば、アクラルビシン、アモキシシリン、アンホテリシン、アジスロマイシン、アズトレオナム、クロルヘキシジン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、コリスチメタート、ダクチノマイシン、ジリスロマイシン、ドリペネム、エリスロマイシン、フサフンギン、ゲンタマイシン、メトロニダゾール、ムピロシン、ナタマイシン、ネオマイシン、ニスタチン、オレアンドマイシン、ペンタミジン、ピマリシン、プロベネシド、ロキシスロマイシン、スルファジアジンおよびトリクロサンなど(β-ラクタム系、フルオロキノロン系、ケトリド系、マクロライド系、スルホンアミド系およびテトラサイクリン系を含む)。
12)抗凝固剤として、例えば、アブシキシマブ、アセノクマロール、アルテプラーゼ、アスピリン、ベミパリン、ビバリルジン、セルトパリン、クロピドグレル、ダルテパリン、ダナパロイド、ジピリダモール、エノキサパリン、エポプロステノール、エプチフィバチド、ホンダパリン、ヘパリン(低分子量ヘパリンを含む)、ヘパリンカルシウム、レピルジン、フェニンジオン、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、チンザパリン、チロフィバンおよびワルファリンなど。
13)抗けいれん薬として、例えば、チアガビンおよびビガバトリンを含むGABA類似体;ペントバルビタールを含むバルビツール酸系;アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパムおよびゾラゼパムを含むベンゾジアゼピン系;フェニトインを含むヒダントイン系;ラモトリギンを含むフェニルトリアジン系;ならびにアセタゾールアミド、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ガバペンチン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、ピラセタム、プレガバリン、プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、トピラメート、バルプロ酸およびゾニサミドを含むその他の抗けいれん薬など。
14)抗うつ剤として、例えば、アミネプチン、アミトリプチリン(3環系および4環系のアミトリプチリン)、アモキサピン、ブトリプチリン、シアノプラミン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、レボプロチリン、ロフェプラミン、マプロチリン、メリトラセン、メタプラミン、ミアンセリン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、セチプチリン、チアネプチンおよびトリミプラミンを含む3環系および4環系の抗うつ剤;クロボキサミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびベンラファキシンを含む選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤(SNRI);シタロプラム、エシタロプラム、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、イホキセチン、ミルナシプラン、ノミフェンシン、オキサプロチリン、パロキセチン、セルトラリン、シブトラミン、ベンラファキシン、ビクアリンおよびジメルジンを含む選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI);デメキシプチリン、デシプラミン、オキサプロチリンおよびレボキセチンを含む選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(NARI);ミルタザピンを含むノルアドレナリンおよび選択的セロトニン再取り込み阻害剤(NASSA);アミフラミン、ブロファロミン、クロルギリン、α-エチルトリプタミン、エトペリドン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、メバナジン、メジホキサミン、モクロベミド、ニアラミド、パルギリン、フェネルジン、フェニプラジン、ピルリンドール、プロカルバジン、ラサギリン、サフラジン、セレギリン、トロキサトンおよびトラニルシプロミンを含むモノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI);ベナクチジンおよびジベンゼピンを含むムスカリン性拮抗薬;ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、タンドスピロンおよびチアスピロンを含むアザスピロン系;ならびにアセタフェナジン、アデメチオニン、S-アデノシルメチオニン、アドラフィニル、アメセルギド、アミネプチン、アンペロジド、ベナクチジン、ベンモキシン、ビネダリン、ブプロピオン、カルバマゼピン、カロキサゾン、セリクラミン、コチニン、フェゾラミン、フルペンチキソール、イダゾキサン、キ
タンセリン、レボプロチリン、リチウム塩、マプロチリン、メジホキサミン、メチルフェニデート、メトラリンドール、ミナプリン、ネファゾドン、ニソキセチン、ノミフェンシン、オキサフロザン、オキシトリプタン、フェニヒドラジン、ロリプラム、ロキシンドール、シブトラミン、テニロキサジン、チアネプチン、トフェナシン、トラザドン、トリプトファン、ビロキサジンおよびザロスピロンを含むその他の抗うつ剤など。
15)抗コリン剤として、例えば、アトロピン、ベンザトロピン、ビペリデン、シクロペントレート、グリコピロレート、ヒヨスチン、臭化イプラトロピウム、オルフェナジン塩酸塩、臭化オキシトロピウム、オキシブチニン、ピレンゼピン、プロシクリジン、プロパンテリン、プロピベリン、テレンゼピン、チオトロピウム、トリヘキシフェニジル、トロピカミドおよびトロスピウムなど。
16)抗糖尿病薬として、例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾンなど。
17)解毒剤として、例えば、デフェロキサミン、塩化エドロホニウム、フルマゼニル、ナルメフェン、ナロキソンおよびナルトレキソンなど。
18)制吐剤として、例えば、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ベタヒスチン、ブロモプリド、ブクリジン、クロルプロマジン、シンナリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、ジフェニドール、ドンペリドン、ドラセトロン、ドロナビノール、ドロペリドール、グラニセトロン、ヒヨスチン、ロラゼパム、メトクロプラミド、メトピマジン、ナビロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、スコポラミン、トリエチルペラジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、トリメトベンズアミドおよびトロピセトロンなど。
19)抗ヒスタミン剤として、例えば、アクリバスチン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルフェニラミン、シンナリジン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、デキスメデトミジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジンおよびトリメプラジンなど。
20)抗感染性薬として、例えば、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、シドホビル、エファビレンズ、ファミシクロビル、ホスカルネット、ガンシクロビル、イドクスウリジン、インジナビル、イノシンプラノベクス、ラミブジン、ネルフィナビル、ネビラピン、オセルタミビル、パリビズマブ、ペンシクロビル、プレコナリル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ルピントリビル、サキナビル、スタブジン、バラシクロビル、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジンおよびインターフェロンを含む(ヌクレオシド系および非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤ならびにプロテアーゼ阻害剤を含む)抗ウイルス薬;ダプソンを含むAIDS補助剤;トブラマイシンを含むアミノグリコシド系;アンホテリシン、カスポフンギン、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ニスタチン、テルビナフィンおよびボリコナゾールを含む抗真菌薬;キニーネを含む抗マラリア薬;カプレオマイシン、シプロフロキサシン、エタンブトール、メロペネム、ピペラシリン、リファンピシンおよびバンコマイシンを含む抗結核剤;セファゾリン、セフメタゾール、セフォペラゾン、セフォキシチン、セファセトリル、セファレキシン、セファログリシンおよびセファロリジンを含むβ-ラクタム系;セファロスポリンCおよびセファロチンを含むセファロスポリン系;セファマイシンA、セファマイシンB、セファマイシンC、セファピリンおよびセフラジンなどのセファマイシン系;クロファジミンなどの抗らい菌薬;アモキシシリン、アンピシリン、アミルペニシリン、アジドシリン、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、カルフェシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、ジフェニシリン、ヘプチルペニシリン、ヘタシリン、メタンピシリン、メチシリン、ナフシリン、2-ペンテニルペニシリン、ペニシリンN、ペニシリンO、ペニシリンSおよびペニシリンVを含むペニシリン系;シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ジフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシンおよびテマフロキサシンを含むキノロン系;ドキシシクリンおよびオキシテトラシクリンを含むテトラシクリン系;リネゾリド、トリメトプリムおよびスルファメトキサゾールを含むその他の抗感染性薬など。
21)抗新生物薬として、例えば、ドロロキシフェン、タモキシフェンおよびトレミフェンなど。
22)抗パーキンソン病薬として、例えば、アマンタジン、アンドロピニロール、アポモルヒネ、バクロフェン、ベンセラジド、ビペリデン、ベンズトロピン、ブロモクリプチン、ブジピン、カベルゴリン、カルビドパ、エリプロジル、エンタカポン、エプタスチグミン、エルゴリン、ガランタミン、ラザベミド、レボドパ、リスリド、マジンドール、メマンチン、モフェギリン、オルフェナドリン、トリヘキシフェニジル、ペルゴリド、ピリベジル、プラミペキソール、プロシクリジン、プロペントフィリン、ラサギリン、レマセミド、ロピネロール、セレギリン、スフェラミン、テルグリドおよびトルカポンなど。
23)抗精神病薬として、例えば、アセトフェナジン、アリザプリド、アミスルプリド、アモキサピン、アンペロジド、アリピプラゾール、ベンペリドール、ベンズキナミド、ブロムペリドール、ブラメート、ブタクラモール、ブタペラジン、カルフェナジン、カルピプラミン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロカプラミン、クロマクラン、クロペンチキソール、クロスピラジン、クロチアピン、クロザピン、シアメマジン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ロキサピン、メルペロン、メソリダジン、メトフェナザート、モリンドロン、オランザピン、ペンフルリドール、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパメロン、ピペラセタジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スピペロン、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、トリフルオペラジン、ジプラシドン、ゾテピンおよびズクロペンチキソール;脂肪族化合物を含むフェノチアジン系、ピペリジン系およびピペラジン系;チオキサンテン系、ブチロフェノン系および置換ベンズアミド系など。
24)抗リウマチ薬として、例えば、ジクロフェナク、ヘパリノイド、ヒドロキシクロロキンおよびメトトレキサート、レフルノミドおよびテリフルノミドなど。
25)抗不安薬として、例えば、アジナゾラム、アルピデム、アルプラゾラム、アルセロキスロン、アンフェニドン、アザシクロノール、ブロマゼパム、ブロミソバルム、ブスピロン、カプトジアミン、カプリド、カルブクロラール、カルブロマール、クロラールベタイン、クロルジアゼポキシド、クロベンゼパム、エンシプラジン、フレシノキサン、フルラゼパム、ヒドロキシジン、イプサピラオン、レソピトロン、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロキサピン、メクロクアロン、メデトミジン、メタクアロン、メトプリロン、メトミダート、ミダゾラム、オキサゼパム、プロパノロール、タンドスピロン、トラザドン、ゾルピデムおよびゾピクロンなど。
26)食欲促進薬として、例えば、ドロナビノールなど。
27)食欲抑制薬として、例えば、フェンフルラミン、フェンテルミンおよびシブトラミン;ならびに肥満治療薬として、例えば、膵リパーゼ阻害剤、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに抗食欲不振薬など。
28)ベンゾジアゼピン系薬として、例えば、アルプラゾラム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムなど。
29)ビスホスフォネート系薬として、例えば、アレンドロン酸ナトリウム、クロドロン酸ナトリウム、エチドロン酸二ナトリウム、イバンドロン酸、パミドロン酸二ナトリウム、リセドロン酸ナトリウム、チルドロン酸およびゾレドロン酸など。
30)血液調整剤として、例えば、シロスタゾールおよびジピリダモールならびに血液因子など。
31)心血管薬として、例えば、アセブタロール、アデノシン、アミロリド、アミオダロン、アテノロール、ベナゼプリル、ビソプロロール、ブメタニド、カンデサルタン、カプトプリル、クロニジン、ジルチアゼム、ジソピラミド、ドフェチリド、ドキサゾシン、エナラプリル、エスモロール、エタクリン酸、フレカニド、フロセミド、ゲンフィブロジル、イブチリド、イルベサルタン、ラベトロール、ロサルタン、ロバスタチン、メトラゾン、メトプロロール、メキシレチン、ナドロール、ニフェジピン、ピンドロール、プラゾシン、プロカインアミド、プロパフェノン、プロプラノロール、キナプリル、キニジン、ラミプリル、ソタロール、スピロノラクトン、テルミサルタン、トカイニド、トルセミド、トリアムテレン、バルサルタンおよびベラパミルなど。
32)カルシウムチャネル遮断薬として、例えば、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピンおよびベラパミルなど。
33)中枢神経系興奮薬として、例えば、アンフェタミン、ブルシン、カフェイン、デキスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、エフェドリン、フェンフルラミン、マジンドール、メチルフェニデート、モダフィニル、ペモリン、フェンテルミンおよびシブトラミンなど。
34)コレステロール降下薬として、例えば、アシピモックス、アトルバスタチン、シプロフィブレート、コレスチポール、コレスチラミン、ベザフィブレート、エゼチミブ、フェノフィブレート、フルバスタチン、ゲンフィブロジル、イスパグラ、ニコチン酸、ω-3トリグリセリド、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンなど。
35)嚢胞性線維症を管理するための薬物、例えば、緑膿菌感染症ワクチン(例えばAerugen(商標))、α1-アンチトリプシン、アミカシン、セファドロキシル、デヌホソール、デュラマイシン、グルタチオン、マンニトールおよびトブラマイシンなど。
36)診断薬として、例えば、アデノシンおよびアミノ馬尿酸など。
37)栄養補助食品として、例えば、メラトニンおよびビタミンEを含むビタミン。
38)利尿薬として、例えば、アミロリド、ベンドロフルメチアジド、ブメタニド、クロルタリドン、シクロペンチアジド、フロセミド、インダパミド、メトラゾン、スピロノラクトンおよびトラセミドなど。
39)ドパミン作動薬として、例えば、アマンタジン、アポモルヒネ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソールおよびロピネロールなど。
40)勃起不全を治療するための薬物として、例えば、アポモルヒネ、二酢酸アポモルヒネ、モキシシリート、フェントラミンなど、ホスホジエステラーゼ5型阻害剤として、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルおよびヨヒンビンなど。
41)胃腸薬として、例えば、アトロピン、ヒヨスチアミン、ファモチジン、ランソプラゾール、ロペラミド、オメプラゾールおよびレベプラゾールなど。
42)ホルモンおよび類似体として、例えば、コルチゾン、エピネフリン、エストラジオール、インスリン、Ostabolin-C、副甲状腺ホルモンおよびテストステロンなど。
43)ホルモン薬として、例えば、デスモプレシン、ランレオチド、ロイプロリド、オクトレオチド、ペグビソマント、プロチレリン、サルコトニン、ソマトロピン、テトラコサクチド、チロキシンおよびバソプレシンなど。
44)血糖降下剤として、例えば、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジドおよびグリキドンを含むスルホニル尿素系;メトホルミンを含むビグアニド系;ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ナテグリニド、レパグリニドおよびアカルボースを含むチアゾリジンジオン系など。
45)免疫グロブリン。
46)免疫調節剤として、例えば、インターフェロン(例えばインターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b)およびグラチラマーなど。
47)免疫抑制剤として、例えば、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸、ラパマイシン、シロリムスおよびタクロリムスなど。
48)肥満細胞安定剤として、例えば、クロモグリケート、ロドキサミド、ネドクロミル、ケトチフェン、トリプターゼ阻害剤およびペミロラストなど。
49)片頭痛の治療のための薬物として、例えば、アルモトリプタン、アルペロプリド、アミトリプチリン、アモキサピン、アテノロール、クロニジン、コデイン、コプロキサモール、シプロヘプタジン、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、ドキセピン、エルゴタミン、エレトリプタン、フルオキセチン、フロバトリプタン、イソメテプテン、リドカイン、リシノプリル、リスリド、ロキサピン、メチセルギド、メトクロプラミド、メトプロロール、ナドロール、ナラトリプタン、ノルトリプチリン、オキシコドン、パロキセチン、ピゾチフェン、ピゾチリン、プロクロルペラジン、プロパノロール、プロポキシフェン、プロトリプチリン、リザトリプタン、セルトラリン、スマトリプタン、チモロール、トルフェナム酸、トラマドール、ベラパミル、ゾルミトリプタンおよび非ステロイド系抗炎症薬など。
50)乗物酔いの治療のための薬物として、例えば、ジフェンヒドラミン、プロメタジンおよびスコポラミンなど。
51)粘液溶解剤として、N-アセチルシステイン、アンブロキソール、アミロリド、デキストラン、ヘパリン、脱硫酸化ヘパリン、低分子量ヘパリン、組み換えヒトDNA分解酵素、など。
52)多発性硬化症を管理するための薬物として、例えば、ベンシクラン、メチルプレドニゾロン、ミトキサントロンおよびプレドニゾロンなど。
53)筋弛緩剤として、例えば、バクロフェン、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、オルフェナドリン、キニーネおよびチザニジンなど。
54)NMDA受容体拮抗薬として、例えば、メマンチンなど。
55)非ステロイド系抗炎症薬として、例えば、アセクロフェナク、アセトアミノフェン、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミノプロピロン、アミキセトリン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、ブフェキサマク、カルプロフェン、セレコキシブ、コリン、シンコフェン、シンメタシン、クロメタシン、クロプリアク、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エテンザミド、エトドラク、エトリコキシブ、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、マジプレドン、メクロフェナム酸塩、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、ロフェコキシブ、サリチル酸塩、スリンダク、チアプロフェン酸、トルフェナム酸塩、トルメチンおよびバルデコキシブなど。
56)核酸医薬として、例えば、オリゴヌクレオチド、デコイヌクレオチド、アンチセンスヌクレオチドおよび他の遺伝子ベースの医薬分子など。
57)オピエートおよびオピオイドとして、例えば、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルビフェン、シプラマドール、クロニタゼン、コデイン、リン酸コデイン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジフェノキシレート、ジピパノン、フェンタニル、ヒドロモルホン、L-アルファアセチルメタドール、レボルファノール、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタドン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、ナロルフィン、オキシコドン、パパベレタム、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、フォルコデイン、レミフェンタニル、スフェンタニル、トラマドールおよびその制吐剤との組合せなど。
58)眼科用製剤として、例えば、ベタキソロールおよびケトチフェンなど。
59)骨粗鬆症用製剤として、例えば、アレンドロネート、エストラジオール、エストロピテート、ラロキシフェンおよびリセドロネートなど。
60)他の鎮痛剤として、例えば、アパゾン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、カフェイン、カンナビノイド、クロニキシン、エトヘプタジン、フルピルチン、ネホパム、オルフェナドリン、ペンタゾシン、プロパセタモールおよびプロポキシフェンなど。
61)他の抗炎症薬として、例えば、B-細胞阻害剤、p38 MAPキナーゼ阻害剤およびTNF阻害剤など。
62)ホスホジエステラーゼ阻害剤として、例えば、テオフィリン、テオブロミン、IBMX、ペントキシフィリンおよびパパベリンを含む非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤;ミルリノン、アムリノンおよびオルプリノンなどのビピリジン系;ピロキシモンおよびエノキシモンなどのイミダゾロン系;イマゾダンおよび5-メチル-イマゾダンなどのイミダゾリン系;イミダゾ-キノキサリン系;ならびにインドリダンおよびLY181512 (5-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン)などのジヒドロピリダジノン系;シロスタミド、シロスタゾールおよびベスナリノンなどのジヒドロキノリノン化合物;モタピゾンを含むホスホジエステラーゼ3型阻害剤;シロミラスト、エタゾレート、ロリプラム、オグレミラスト、ロフルミラスト、ONO 6126、トラフェントリンおよびザルダベリンなど、ならびにニトラクアゾンおよびニトラクアゾン類似体などのキナゾリンジオン系;デンブフィリンおよびアロフィリンなどのキサンチン誘導体;アチゾラムなどのテトラヒドロピリミドン系;ならびにフィラミナストなどのオキシムカーバメート系を含むホスホジエステラーゼ4型阻害剤;ならびにシルデナフィル、ザプリナスト、バルデナフィル、タダラフィル、ジピリダモールなど、およびWO 01/19802に記載されている化合物、特に(S)-2-(2-ヒドロキシメチル-1-ピロリジニル)-4-(3-クロロ-4-メトキシ-ベンジルアミノ)-5-[N-(2-ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン、2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-7-イル)-4-(3-クロロ-4-メトキシベンジルアミノ)-5-[N-(2-モルホリノエチル)カルバモイル]-ピリミジンおよび(S)-2-(2-ヒドロキシメチル-1-ピロリジニル)-4-(3-クロロ-4-メトキシ-ベンジルアミノ)-5-[N-(1,3,5-トリメチル-4-ピラゾリル)カルバモイル]-ピリミジン)を含むホスホジエステラーゼ5型阻害剤など。
63)カリウムチャネル調節剤として、例えば、クロマカリム、ジアゾキシド、グリベンクラミド、レブクロマカリム、ミノキシジル、ニコランジルおよびピナシジルなど。
64)プロスタグランジン剤として、例えば、アルプロスタジル、ジノプロストン、エポプロスタノールおよびミソプロストールなど。
65)呼吸器薬および呼吸器疾患の治療のための薬剤として、例えば、β2-作動薬であるバンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルモテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、インダカテロール、レバルブテロール、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピクメテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリンなど;誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害剤;抗ムスカリン剤であるイプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、オキシトロピウム、チオトロピウム、グリコピロレートなど;キサンチンであるアミノフィリン、テオフィリンなど;アデノシン受容体拮抗薬、例えば、インターロイキンおよびインターフェロンなどのサイトカイン;サイトカイン合成阻害剤、エンドセリン受容体拮抗薬、エラスターゼ阻害剤、インテグリン阻害剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、プロスタサイクリン類似体を含むサイトカイン拮抗薬およびケモカイン拮抗薬、ならびにアブルカスト、エフェドリン、エピネフリン、フェンロイトン、イロプロスト、イラルカスト、イソエタリン、イソプロテレノール、モンテルカスト、オンタゾラスト、プランルカスト、プソイドエフェドリン、シベナデット、テポキサリン、ベルルカスト、ザフィルルカストおよびジレウトンなどの気管支拡張剤を含む薬剤。
66)鎮静剤および催眠薬として、例えば、アルプラゾラム、ブタルビタール、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、テマゼパム、トリアゾラム、ザレプロン、ゾルピデムおよびゾピクロンなど。
67)セロトニン作動薬として、例えば、1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)-2-アミノプロパン、ブスピロン、m-クロロフェニルピペラジン、シサプリド、麦角アルカロイド、ゲピロン、8-ヒドロキシ-(2-N,N-ジプロピルアミノ)-テトラリン、イプサピロン、リセルグ酸ジエチルアミド、2-メチルセロトニン、メザコプリド、スマトリプタン、チアスピロン、トラゾドンおよびザコプリドなど。
68)セロトニン拮抗薬として、例えば、アミトリプチリン、アザタジン、クロルプロマジン、クロザピン、シプロヘプタジン、デキスフェンフルラミン、R(+)-α-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジン-メタノール、ドラセトロン、フェンクロニン、フェンフルラミン、グラニセトロン、ケタンセリン、メチセルギド、メトクロプラミド、ミアンセリン、オンダンセトロン、リスペリドン、リタンセリン、トリメトベンズアミドおよびトロピセトロンなど。
69)ステロイド薬として、例えば、アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコルト、シクレソニド、クロベタゾール、デフラザコート、ジフルコルトロン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオメトロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、デカン酸ナンドロロン、硫酸ネオマイシン、プレドニゾロン、リメキソロン、ロフレポニド、トリアムシノロンおよびトリアムシノロンアセトニドなど。
70)交感神経様作動薬として、例えば、アドレナリン、デキサンフェタミン、ジピレフィン、ドブタミン、ドパミン、ドペキサミン、イソプレナリン、ノルアドレナリン、フェニレフリン、プソイドエフェドリン、トラマゾリンおよびキシロメタゾリンなど。
71)硝酸エステルとして、例えば、三硝酸グリセリン、二硝酸イソソルビドおよび一硝酸イソソルビドなど。
72)皮膚および粘膜薬として、例えば、ベルガプテン、イソトレチノインおよびメトキサレンなど。
73)禁煙補助剤として、例えば、ブプロピオン、ニコチンおよびバレニクリンなど。
74)トゥーレット症候群の治療のための薬物として、例えば、ピモジドなど。
75)尿路感染症の治療のための薬物として、例えば、ダリフェナシン、オキシブチニン、臭化プロパンテリンおよびトルテロジンなど。
76)ワクチン。
77)めまいを治療するための薬物として、例えば、ベタヒスチンおよびメクリジンなど。
78)治療タンパク質およびペプチドとして、アシル化インスリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド、エキセンディン、インスリン、インスリン類似体、インスリンアスパルト、インスリンデテミル、インスリングラルギン、インスリングルリジン、インスリンリスプロ、インスリン亜鉛、イソフェンインスリン、中性インスリン、レギュラーインスリンおよび不溶性インスリンならびにプロタミン亜鉛インスリンなど。
79)抗癌剤として、例えば、アントラサイクリン系、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、メトトレキサート、タキサン系、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、ビンカアルカロイド系、ビンクリスチンおよび5-フルオロウラシルなど。
80)前述のいずれかの薬学的に許容される塩または誘導体。
【００９５】
特定の適応症またはクラスの項目下で掲載された上記薬物は、他の適応症での利用を見出すこともあることに留意されるべきである。本発明を実施する際には、複数の活性剤を使用することができる。本発明による薬物送達システムは、2種以上の異なる活性剤または薬物の組合せを送達するためにも使用され得る。言及することができる2種の医薬品の具体的な組合せには、ステロイドとβ2-作動薬との組合せが含まれる。そのような組合せの例には、ベクロメタゾンとホルモテロール;ベクロメタゾンとサルメテロール;フルチカゾンとホルモテロール;フルチカゾンとサルメテロール;ブデソニドとホルモテロール;ブデソニドとサルメテロール;フルニソリドとホルモテロール;フルニソリドとサルメテロール;シクレソニドとホルモテロール;シクレソニドとサルメテロール;モメタゾンとホルモテロール;およびモメタゾンとサルメテロールとが挙げられる。具体的には、本発明による薬物送達システムは、3種以上の異なる活性剤または薬物の組合せを送達するためにも使用され得る。
【００９６】
活性剤または薬物の活性および/または安定性を最適化するために、適切な場合には、活性剤または薬物が、ある1つの担体分子または複数の担体分子に結合され得ることおよび/またはプロドラッグの形態で、塩の形態で、エステルとしてまたは溶媒和物として使用され得ることは、当業者には明らかである。製剤を送達するのに使用されるデバイスは、製剤の性能に明らかに影響を及ぼし、それ故に、デバイスは本発明の非常に重要な部分である。
【００９７】
以上に言及されているように、活性物質の物理的形状を維持するために、活性剤を含む粒子の外部表面に保護コーティングが適用され得る。そのようなコーティングを適用するためのいくつかの方法が知られている。
【００９８】
圧縮粉砕プロセス
本発明による組成物を調製するための代替のプロセスでは、粉末成分が、メカノフュージョン(mechanofusion)(「Mechanical Chemical Bonding」としても知られている)およびサイクロミキシング(cyclomixing)と称されるプロセスなどの圧縮粉砕プロセスを受ける。
【００９９】
名称が示唆するように、メカノフュージョンは、第1材料が第2材料の上に機械的に融合するように設計されているドライコーティングプロセスである。「メカノフュージョン(mechanofusion)」および「メカノフュージョン処理した(mechanofused)」という用語の使用は、特定のタイプの粉砕プロセスへの参照として解釈されることになっているが、特定の装置で行われる粉砕プロセスではないということに留意されるべきである。圧縮粉砕プロセスは、他の粉砕技術と異なる原理に従って動作し、内部の要素と容器壁との間の特定の相互作用に依存し、制御されたかなりの圧縮力によってエネルギーを供給することに基づいている。このプロセスは、材料の一方がもう一方の材料に比べて一般に小さく、かつ/または軟らかい場合に、特に良好に動作する。
【０１００】
微細活性粒子および添加粒子は、(Mechano-Fusionシステム(Hosokawa Micron Ltd)などの)メカノフュージョン装置の容器に供給され、そこで粒子は遠心力を受けて、容器の内壁に押しつけられる。粉末は、ドラム壁の固定された隙間と湾曲した内部要素との間に、ドラムと要素との間の高い相対速度で圧縮される。内壁と湾曲した要素は一緒になって間隙またはニップを形成し、その中で粒子が一斉に加圧される。結果として、粒子は、内部ドラム壁と内部要素(内部ドラム壁よりも大きな曲率を有する)との間に挟まれている時に非常に高い剪断力と非常に強い圧縮応力とを受ける。粒子は、局所的に熱を生じるのに十分なエネルギーで互いに押しつけられ、コア粒子の周囲の添加粒子を軟化し、破壊し、捻曲し、平らにし、包囲してコーティングを形成する。このエネルギーは、一般に、凝塊を崩壊するのに十分であり、両成分のある程度のサイズ低減を生じ得る。
【０１０１】
これらのメカノフュージョンおよびサイクロミキシングプロセスは、活性材料の個々の粒子を分離するのに十分高い程度の力、および活性粒子の固く結びついた凝塊を崩壊するのに十分高い程度の力をかけ、それらの粒子の表面に添加材料が効果的に混合され、効果的に適用されるようにする。このプロセスの特に望ましい態様は、添加材料が粉砕において変形するようになり、活性粒子の表面上に塗り付けられ得るか、または表面に融合され得ることである。
【０１０２】
しかし、実際には、これらの圧縮粉砕プロセスは、特に薬物粒子が既に微粉化された形態(すなわち10μm未満)である場合には、それらをほとんどまたは全くサイズ低減しない。観測され得る唯一の物理的変化は、丸形への粒子の塑性変形である。
【０１０３】
他の粉砕手法
粉砕のプロセスは、本発明による乾燥粉末組成物を製剤化するためにも使用され得る。粉砕による微粒子の製造は、従来の技術を使用して実現することができる。語の従来の使用において、「粉砕」とは、粗い粒子(例えば、100μmを超えるMMADを有する粒子)を微粒子(例えば、50μm以下のMMADを有するもの)に砕くことができる十分な力を活性材料の粒子に適用する、任意の機械的なプロセスを使用することを意味する。本発明において、「粉砕」という用語はまた、粒子サイズの低減の有無にかかわらず、製剤中の粒子の脱凝塊を指す。粉砕されている粒子は、粉砕工程前には大きいかまたは微細であってよい。広範囲の粉砕デバイスおよび条件は、本発明の組成物の製造において使用するのに適している。所要の程度の力を供与するための適切な粉砕条件、例えば、粉砕強度および持続時間の選択は、当業者の能力の範囲内である。
【０１０４】
衝撃粉砕プロセスは、添加材料の有無にかかわらず、本発明によるアポモルヒネを含む組成物を調製するために使用され得る。そのようなプロセスは、ボール粉砕およびホモジナイザーの使用を含む。
【０１０５】
ボール粉砕は、先行技術の共粉砕プロセスにおいて使用するのに適した粉砕方法である。遠心式および遊星式のボール粉砕は、特に好ましい方法である。
【０１０６】
あるいは、高圧ホモジナイザーを使用してもよく、ここでは粒子を含有する流体が、激しい剪断および乱れの条件を生み出す高圧で、バルブを通して押し出される。粒子上の剪断力、粒子と機械表面との、または他の粒子との間の衝突、および流体の加速によるキャビテーションは、粒子の破砕に完全に寄与することができる。適したホモジナイザーには、最大4000barまでの圧力が可能であるEmulsiFlex高圧ホモジナイザー、Niro Soavi高圧ホモジナイザー(最大2000barまでの圧力が可能)およびMicrofluidics Microfluidisers(最大圧力2750bar)が含まれる。粉砕プロセスは、以上に明記されているような空気力学的中央粒子径を有するマイクロ粒子を提供するために使用することができる。ホモジナイザーは、複合活性粒子の大規模調製において使用するのには、ボールミルよりも適している可能性がある。
【０１０７】
あるいは、粉砕工程は、高エネルギーメディアミルまたは撹拌ビーズミル、例えば、Netzsch高エネルギーメディアミル、またはDYNO-mill(Willy A. Bachofen AG, Switzerland)を含み得る。
【０１０８】
粒子サイズの著しい低減も必要である場合には、WO 2005/025536として公表された、以前の特許出願に開示されているような共ジェット粉砕が好ましい。共ジェット粉砕プロセスによって、低ミクロンまたはサブミクロンの直径を有する複合活性粒子を得ることができ、これらの粒子は、受動的DPIを使用して投薬される場合でさえも、特に良好なFPFおよびFPDを示す。
【０１０９】
粉砕プロセスは、微細または超微細な粒子の固く結びついた凝塊を崩壊するのに十分高い程度の力をかけ、それらの粒子の表面に添加材料が効果的に混合され、効果的に適用されるようにする。
【０１１０】
これらの衝撃プロセスは、メディアと粒子との間または粒子間に、高エネルギーの衝突を創出する。実際には、これらのプロセスは非常に小さい粒子の製造を得意としているが、ボールミルもホモジナイザーも、圧縮プロセスに関して観察されているように、得られた薬物粉末の分散を改良することにおいて特に効果的ではなかったということが見出されている。第2番目の衝撃プロセスは、各粒子上に添加材料のコーティングを形成することにおいて、それほど効果的ではないと考えられる。
【０１１１】
活性材料と添加材料との共粉砕を含む従来方法(WO 02/43701に記載されている)によって複合活性粒子が生じる。この複合活性粒子は、それらの表面上に、ある量の添加材料を有する活性材料の微粒子である。添加材料は、活性材料の粒子の表面上のコーティングという形態であることが好ましい。コーティングは、不連続なコーティングであってよい。添加材料は、活性材料の粒子の表面に付着している粒子の形態であり得る。添加剤(FCA)または賦形剤の粒子と活性剤の粒子とを共粉砕または共微粉化することによって、添加剤または賦形剤が変形するようになり、微細活性粒子の表面上に塗り付けられるかまたは表面に融合され、その結果、両材料で構成されている複合粒子を製造することができる。添加剤を含む、得られたこれらの複合活性粒子は、粉砕処理後の凝集性がより少ないことが見出されている。
【０１１２】
少なくともいくつかの複合活性粒子は、凝塊の形態であり得る。しかし、複合活性粒子が医薬組成物中に含まれている場合には、添加材料は、吸入器の作動によってその組成物が患者に投与される途中に、複合活性粒子の分散を促進する。
【０１１３】
粉砕はまた、活性剤の放出を遅延または制御することができる材料の存在下で実施され得る。
【０１１４】
活性粒子と添加粒子との共粉砕または共微粉化は、圧縮するタイプのプロセス、例えば、メカノフュージョン、サイクロミキシングおよびHybridiserまたはNobiltaの使用を含むものなどの関連方法を含み得る。これらのプロセスの背後にある原理は、内部の要素と容器壁との間の特定の相互作用を伴う点、および制御されたかなりの圧縮力、好ましくは所定の幅の間隙内の圧縮によってエネルギーを供給することに基づいている点で、代替の粉砕技術の原理とは異なる。
【０１１５】
一実施形態では、必要に応じて、粉砕工程によって製造されたマイクロ粒子は、次いで追加の賦形剤とともに製剤化することができる。これは、例えば共噴霧乾燥(co-spray drying)(さらに拡張する必要あり)などの噴霧乾燥プロセスによって実現され得る。この実施形態では、粒子は溶媒中に懸濁され、追加の賦形剤の溶液または懸濁液と共噴霧乾燥される。好ましい追加の賦形剤には、多糖が含まれる。薬学的に有効な追加の賦形剤も使用され得る。
【０１１６】
別の実施形態では、粉末組成物は、2段階プロセスを使用して製造される。まず最初に、材料が粉砕または混合される。次に、それらはメカノフュージョンを受ける。このメカノフュージョン工程は、添加材料を活性粒子にさらにすり込みながら、複合活性粒子を「研磨」するものと考えられている。これによって、共ジェット粉砕によって可能となる非常に小さい粒子サイズと相まって、メカノフュージョンによって粒子に与えられた有益な性質を享受することができる。
【０１１７】
活性粒子間の凝集および付着を低減することによって、低減された凝塊サイズを有するかまたは個々の粒子サイズでさえも有する同等の性能をもたらすことができる。
【０１１８】
高剪断混合
医薬品製造の拡大は、2つ以上の機能を果たす1つの機器の使用を必要とすることが多い。この一例は、混合機-造粒機の使用であり、これは、生成物の混合および造粒の両方を行うことができ、それによって生成物を複数の機器間で移動させる必要がなくなる。その際に、粉末が偏析する機会が最小限に抑えられる。高剪断混合は、混合用途に使用されるようになってきた高剪断ローター/ステーター混合機(HSM)を使用することが多い。ホモジナイザーまたは「高剪断材料プロセッサー」は、材料上に高圧を生じ、これによって、混合物は続いて非常に微細なオリフィスを通って運ばれ、鋭角で接触するようになる。チャンバーを貫通する流れは、加工処理されている材料に応じて、逆流または並流であり得る。チャンバーの数は、より良好な動作を実現するために増加させることができる。オリフィスサイズまたは衝突角も、生成される粒子サイズを最適化するために変更され得る。粒子サイズの低減は、粒子がオリフィスおよびチャンバーを通過する間に、高剪断材料プロセッサーによって生成される高剪断力のために生じる。極めて強い剪断をかけ、混合サイクルを短縮する能力は、凝塊した粉末が均一に混合されるように求める用途に対して、これらの混合機に広範の魅力を与える。さらに、従来のHSMはまた、高強度混合、分散、崩壊、乳化および均質化のために、幅広く使用され得る。
【０１１９】
小さい粒子は、高出力高剪断混合機を用いる場合でさえも、完全な分散を得るには比較的長い期間の「エージング」が必要であり、この期間は、剪断速度を増加させるために、混合出力の増加によってまたはスターラーの回転速度を増加させることによって、感知できるほどに短縮されないということが、粉末製剤の製造における当業者によく知られている。薬物粒子の自己付着性が、表面エネルギーを低減する微粒子コーティングまたはフィルムを形成するための力制御剤の使用とともに高剪断力を必要とするほどである場合にも、高剪断混合機を使用することができる。
【０１２０】
噴霧乾燥および超音波ネブライザー
噴霧乾燥は、活性剤および賦形剤を含む吸入可能なサイズの粒子を製造するために使用され得る。噴霧乾燥プロセスは、製剤の安定性を促進し、粒子の凝塊および粉末の性能を制御する活性剤および添加材料を含む、噴霧乾燥された粒子を製造するために採用されることもある。噴霧乾燥プロセスは、制御放出特性を提供する材料内に分散または懸濁された活性剤を含む、噴霧乾燥された粒子を製造するために採用することもできる。
【０１２１】
噴霧乾燥は、よく知られており、かつ広く使用されている、吸入可能なサイズの活性材料の粒子を製造するための技術である。DPIから投薬される場合に、従来の噴霧乾燥技術を使用して形成された粒子よりも良好に機能するように化学的および物理的性質を向上させた活性粒子を製造するために、従来の噴霧乾燥技術を改良することができる。そのような改良は、WO 2005/025535として公表された、以前の特許出願に詳しく記載されている。
【０１２２】
特に、活性剤とFCAとを特定の条件下で共噴霧乾燥することによって、肺への吸入のためのDPIによる投与時に極めて良好に機能する優れた性質を有する粒子を得ることができることが開示されている。
【０１２３】
噴霧乾燥プロセスを巧みに操作するかまたは調節することによって、FCAが粒子の表面上に大量に存在することができるようになることが見出されている。すなわち、FCAは、粒子のいたるところに均質的に分布されているというよりもむしろ、粒子の表面に濃縮されている。このことは、FCAは粒子が凝塊する傾向を低減させることが可能であることを明らかに意味している。このことは、DPIの作動中に、容易におよび一貫して崩壊される不安定な凝塊の形成を援助する。
【０１２４】
所与のサイズおよび狭いサイズ分布を有する小滴が形成されるように、噴霧乾燥プロセスにおいて、小滴の形成を制御することが有利であり得ることが見出されている。さらに、小滴の形成を制御することによって、小滴の周囲の空気流を制御することができる可能性があり、次には、そのような制御を小滴の乾燥、特に、乾燥速度を制御するために使用することができる。小滴の形成の制御は、従来の2流体ノズルに代わるものを使用すること、特に、高速度の空気流の使用を避けることによって実現され得る。特に、制御された速度で移動する、所定の小滴サイズの小滴を製造するための手段を含む噴霧乾燥機を使用することが好ましい。小滴の速度は、小滴が噴霧される多量のガスに相関して制御されることが好ましい。これは、小滴の初期速度および/または小滴が噴霧される多量のガスの速度を制御することによって、例えば、小滴を製造するための超音波ネブライザー(USN)を使用することによって実現することができる。電気噴霧ノズルまたは振動オリフィスノズルなどの代替のノズルを使用してもよい。
【０１２５】
一実施形態では、超音波ネブライザー(USN)は、噴霧ミストにおいて小滴を形成するために使用される。USNは、液体に沈められている超音波振動子を使用する。超音波振動子(圧電性結晶)は、液体の微粒化に必要な短波長を生み出す超音波周波数で振動する。USNの1つの一般的な形において、結晶の基材は、その表面からネブライザーの液体に、直接的にまたは通常は水であるカップリング液を通じて振動が伝わるように維持される。超音波振動が十分に激しい場合には、ネブライザーチャンバー内の液体表面に、液体の噴水が形成される。小滴は頂部から放出され、「霧」が放出される。
【０１２６】
超音波ネブライザー(USN)は知られているが、これらは、薬物を含有する溶液の直接吸入のために、吸入デバイスに従来通り使用されており、噴霧乾燥装置には以前から幅広くは使用されていない。そのようなネブライザーを噴霧乾燥に使用することは、多くの重要な利点を有することが発見されており、これらの利点は以前から認識されているわけではなかった。好ましいUSNは、粒子の速度を制御し、それ故にその速度で粒子が乾燥され、次には、その速度が結果として得られた粒子の形状および密度に影響を及ぼす。USNの使用はまた、小滴を創出するために使用される、2流体ノズルなどの従来のタイプのノズルを有する従来の噴霧乾燥装置を使用して実行できるよりも、大きな規模で噴霧乾燥を行う機会を提供する。
【０１２７】
微粒子乾燥粉末を製造するためのUSNの魅力的な特性には以下のものが含まれる。すなわち、低い噴霧速度;ネブライザーを作動するのに必要な少量の同伴ガス;製造される比較的小さい小滴サイズおよび狭い小滴サイズ分布;USNの単純な性質(摩耗、汚染などが可能となる可動部が存在しない);小滴周囲のガス流を正確に制御し、それによって乾燥速度を制御する能力;ならびに従来の2流体ノズル配置を使用する場合に困難であり高価である方法で、USNを使用する乾燥粉末の製造を商業的に実行可能にする高い生産速度である。
【０１２８】
USNは、液体の速度を増加させることによって、液体を小滴に分離しない。むしろ、必要なエネルギーは超音波ネブライザーによって引き起こされる振動によって供給される。
【０１２９】
液体を加圧するよりもむしろ、ロータリーアトマイザーは、小滴を形成するための回転ディスクまたは容器によって創出される遠心エネルギーを使用している。圧力ベースの系は、狭い分布および高い尖度値を有する小滴スペクトルを創出するそれらの能力に幾分制限されないところがある。追加として、ロータリーアトマイザーは、流量によって制限されず、非常に低い体積で効率的に作動することができる。
【０１３０】
電気流体力学的(EHD)微粒化は、十分に流体の分散を援助するために、電気の力を使用する必要がある。従来のEHD微粒化は、導電性流体を導電性ノズルから強引に通過させる。ノズルは高い負電圧に接続されており、それによって、導電性ノズルと接地電極との間に電場が創出される。この場は、ノズルの先端で最も強い。流体がノズルから出て行く時に、電気および機械の力によって流体ジェットが霧状になる。得られた小滴は、流体の性質、例えば表面張力、電気伝導度、粘度、密度および粘弾性挙動によってさらに影響される。所望の小滴を得るのを援助するために、流速および局所電場などの、さらなる操作上のパラメータが改変され得る。流体ジェットが、電気的に接地されたターゲットの方向にまたは異極性の電位もしくはジェットの電位よりも低い電位を有するターゲットに向かって送られる時に、小滴がそのターゲットに引きつけられ、その上に沈着する。
【０１３１】
送達デバイス
本発明による吸入可能な組成物は、加圧式定量噴霧吸入器(pMDI)を通じて、または霧化された系を通じてでも投与されることが好ましい。
【０１３２】
その上さらなる実施形態では、組成物は、溶液または懸濁液であり、加圧式定量噴霧吸入器(pMDI)、ネブライザーまたはソフトミスト吸入器を使用して投与される。適したデバイスの例には、Modulite(登録商標)(Chiesi)、SkyeFine(商標)およびSkyeDry(商標)(SkyePharma)などのpMDI、Porta-Neb(登録商標)、Inquaneb(商標)(Pari)およびAquilon(商標)などのネブライザー、ならびにeFlow(商標)(Pari)、Aerodose(商標)(Aerogen)、Respimat(登録商標)Inhaler(Boehringer Ingelheim GmbH)、AERx(登録商標)Inhaler(Aradigm)およびMystic(商標)(Ventaira Pharmaceuticals, Inc.)などのソフトミスト吸入器が含まれる。
【０１３３】
本発明の実施形態では、噴射剤は、CFC-12またはオゾン層に優しい非CFC噴射剤であり、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFC134a)、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFC-227)、HCFC-22(ジフルオロクロロメタン)、HFA-152(ジフルオロエタンおよびイソブテン)またはその組合せなどが挙げられる。そのような製剤は、活性剤および/または他の成分を懸濁、可溶化、湿潤および乳化するためのならびにMDIのバルブ部材を潤滑させるための極性の表面活性剤として、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、プロポキシル化ポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルなどを含むことが必要であり得る。
【０１３４】
薬物製剤中のFPF百分率の改良
本開示はまた、貯蔵中の薬物粒子の%FPFを改良する際の、ビニルピロリドンホモポリマーおよびコポリマーなどのビニルポリマー、特にポリビニルピロリドン(PVP)の使用に関する。
【０１３５】
一態様では、本発明は、時間0(製剤日)から少なくとも貯蔵7週目までの%FPFの増加を有する医薬品の調製における、ビニルポリマー、特にPVPの使用に関する。さらなる態様では、本発明は、ビニルポリマー、特にPVPを適切に含み、貯蔵後に%FPFを高めた医薬組成物に関する。
【０１３６】
本発明はさらに、吸入のための薬物の製造方法であって、適した微粒子の割合を得ることができるようにするために、ビニルポリマーを有する薬物を製剤化するステップと製剤を貯蔵するステップとを含む方法に関する。
【０１３７】
その上さらなる態様では、本発明は、吸入のための医薬品の製造におけるPVPの使用に関する。
【０１３８】
一般陳述
本明細書に記載されている特定の実施形態は、実例として示されており、本発明の限定として示されているのではないことは理解される。本発明の主な特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、種々の実施形態で用いることができる。当業者であれば、単なる通常の研究手順を使用するだけで、本明細書に記載されている特定の手順に対して非常に多くの相当物を認識するか、または確認することができる。そのような相当物は、本発明の範囲内であると考えられ、特許請求の範囲によって保護される。本明細書において言及されている出版物および特許出願はすべて、本発明が関係する当業者の熟練度を示している。個々の出版物または特許出願の各々が、参照によって組み込まれることを明確におよび個々に示された場合と同程度に、出版物および特許出願はすべて、参照によって本明細書に組み込まれる。語「a」または「an」の使用は、特許請求の範囲および/または本明細書において、用語「含む(comprising)」と併せて使用される場合、「1つの(one)」を意味し得るが、「2つ以上の」、「少なくとも1つの」および「1つまたは2つ以上の」の意味と一致することもある。特許請求の範囲において、用語「または」の使用は、本開示が、代替物のみおよび「および/または」を指す定義を裏付けるが、代替物のみを指すことまたは代替物が相互に排他的であることを明確に指示されない限り、「および/または」を意味するために使用される。本出願全体にわたって、用語「約」は、デバイスについての誤差の固有変動、値を決定するために用いられる方法の固有変動または研究課題の中に存在する変動を含む値を示すために使用される。本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、語「含む(comprising)」(ならびに「含む(comprise)」および「含む(comprises)」などのcomprisingの任意の形)、「有する(having)」(ならびに「有する(have)」および「有する(has)」などのhavingの任意の形)、「含む(including)」(ならびに「含む(includes)」および「含む(include)」などのincludingの任意の形)または「含有する(containing)」(ならびに「含有する(contains)」および「含有する(contain)」などのcontainingの任意の形)は、包括的であるかまたは無制限であり、追加の、列挙されていない要素または方法工程を除外しない。
【０１３９】
本明細書に使用されている用語「またはその組合せ」は、この用語に先立つ掲載品目のすべての順列および組合せを指す。例えば、「A、B、Cまたはその組合せ」は、A、B、C、AB、AC、BCまたはABCのうちの少なくとも1つを含むことが意図されており、特定の状況において順序が重要である場合には、BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BACまたはCABのうちからも少なくとも1つを含むことが意図されている。この例を続けると、BB、AAA、MB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABBなどの2つ以上の品目または用語の反復を含有する組合せが、明示的に含まれる。当業者であれば、他に状況から明らかでない限り、任意の組合せの中の品目または用語の数に、典型的に制限は全くないことを理解する。
【０１４０】
本明細書に開示および請求されている組成物および/または方法はすべて、本開示に照らし合わせると、不適当な実験をせずに作製および実行することができる。本発明の組成物および方法は、好ましい実施形態という言葉で記載されているが、本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく、改変が、本明細書に記載されている組成物および/または方法にならびに工程にまたは方法の一連の工程に適用され得ることは、当業者には明らかである。当業者には明らかな、そのような類似のすべての代用例および変更例が、添付の特許請求の範囲によって定義されている本発明の精神、範囲および概念の範囲内であるものと見なされる。
【０１４１】
好ましい実施形態は、本発明のさまざまな態様について記載されているが、必要な変更を加えた本発明の他の態様についても同じである。
【０１４２】
本発明は、以下に述べる実験データによって説明されているが、これは本発明に関して限定しているのではない。
【実施例】
【０１４３】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供されるが、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。粒子サイズ、呼吸に適した割合および薬の送達は、以下に記載されている試験方法を使用して決定される。
【０１４４】
噴霧乾燥された粉末は、Sympatecレーザーサイザーを使用する粒子サイズ、Perkin Elmer Spectrum GX ATR-FTIRを使用する赤外分光法およびPerkin Elmer Diamond示差走査熱量計を使用する熱的挙動によって特性決定された。
【０１４５】
噴霧乾燥パラメータ:
容器タイプ:      サイクロン(1"/3")
ポンプ設定:      87rpm
チューブ:        1.6mm
供給速度:        5g/分
入口温度:        120℃
微粒化タイプ:    2FN
微粒化圧力:      3.0bar g
微粒化空気流:    30l/分
乾燥空気圧力:    1.0bar g
乾燥空気流:      4.5l/分
【０１４６】
上記の噴霧乾燥プロセスを、以下に概説されるさまざまな臭化チオトロピウム/トレハロース/ロイシンの組合せについて繰り返した。
【０１４７】
製造
医薬エアゾール製品の当業者によく知られている従来の製造方法および機械を、pMDIバッチの調製のために用いた。噴霧乾燥された活性剤(またはトレハロースおよび/またはロイシンを含む活性剤の組合せ)の既知量を空のキャニスター中に分注し、計量バルブをその上に圧接し、バルブを通じて噴射剤/賦形剤混合物をキャニスター中に満たした。容器を超音波処理し、逆さにして混合した。
【０１４８】
満たされた各キャニスターを、使用前に、適したチャネリングデバイスに良い具合に取り付け、患者の肺に医薬品を投与するための定量噴霧吸入器を形成した。適したチャネリングデバイスは、例えば、バルブ作動装置および円筒形または円錐形様の通路を含み、この通路を通って、医薬品が満たされたキャニスターから計量バルブを経由して患者の口、例えばマウスピース作動装置へ送達され得る。
【０１４９】
典型的な配置では、バルブステムは、膨張チャンバーに通じるオリフィスを有するノズルブロックに位置する。膨張チャンバーは、マウスピースに伸びている出口オリフィスを有する。0.15〜0.45mm、特に0.2〜0.45mmの範囲である作動装置(出口)オリフィス直径は、一般に、例えば、0.25、0.30、0.33または0.42mmが適している。0.22mmのオリフィス直径も適している。
【０１５０】
特性決定
噴霧乾燥された粉末は、Sympatecレーザーサイザーを使用する粒子サイズ、Perkin Elmer Spectrum GX ATR-FTIRを使用する赤外分光法およびPerkin Elmer Diamond示差走査熱量計を使用する熱的挙動によって特性決定された。
【０１５１】
粒子サイズアッセイ:
エアゾール製剤のmetered doseは、USPスロートを備え、エアゾールバルブにBespak 0.36mm作動装置を使用したアンダーソンカスケードインパクター(Anderson Cascade Impactor)(ACI)(Westtechから入手可能)中で作動させる。次いで、オーダーメイドのHPLCアッセイを使用して、得られた懸濁液の粒子サイズ分布を分析した。
【０１５２】
試験予定のエアゾールバイアルを振盪し、分析器から離れた口領域に5回注入した。
【０１５３】
用量単位サンプリング装置(Dosage Unit Sampling Apparatus)(DUSA)を使用して、ショット重量および送達用量ならびにそれらの分散を測定した。微粒子の割合(FPF)は、アンダーソンカスケードインパクター(ACI)を使用して測定した。測定方法論および装置は、当技術分野においてよく知られており、両方が参照によって本明細書に組み込まれる米国薬局方(USP)<601>章にまたは欧州薬局方(EP)の吸入薬の医薬品各条に記載されている。USPは、送達用量均一性がDUSAまたはその相当物を用いて測定され、用量がHPLC分析を使用して決定されるべきであることを述べている。
【０１５４】
上記の方法論に従って測定される微粒子の割合は、空気流速度28.3l/分に較正されたアンダーソンカスケードインパクターの各ステージから収集され、合わされた画分であると考えられる。これらの画分は、5μm未満の空気力学的粒子サイズを有する。
【０１５５】
アンダーソンカスケードインパクターの組立ては、製造業者の取扱説明書に従って行い、適したフィルターを正しい位置に取り付けて、確実に系を気密にした。流量調節バルブ、2方向バルブ、タイマーおよび真空ポンプを含む流動システムに、装置を接続した。
【０１５６】
試験は、28.3l/分の流速で行った。流速は、計器を出ていく流量に関して較正されている流量計を、導入口に接続することによって調節した。必要ならば、流量調節バルブを調節して、所要の速度で系中を通り抜ける定常流を達成した。
【０１５７】
定量噴霧吸入器を、Bespak BK356シリーズ作動装置に取り付けることによって、使用する準備をした。ポンプを作動させ、2方向バルブを開けて、吸入器を振盪し、吸入器のマウスピースをマウスピースアダプターにかみ合わせた。作動装置を3秒間作動させ、その後バルブを開放することによって、エアゾールを装置中に放出させた。一連の放出手順を3回繰り返した。
【０１５８】
放出の数は、最小限に抑えるべきであり、典型的には10回を超えない。放出の数は、微粒子用量の正確なおよび精密な決定を保証するのに十分であるべきである。各放出間に、1分間待機し、次いでポンプのスイッチを切る。
【０１５９】
装置を分解し、フィルターを注意深く取り外した。活性成分を1つのアリコートの溶媒中に抽出した。スロートおよびマウスピースアダプターを装置から取り外し、薬物を1つのアリコートの溶媒中に抽出した。活性成分を、USPスロートから1つのアリコートの溶媒中に抽出した。活性成分を、内壁および装置の各ステージの収集プレートから、複数のアリコートの溶媒中に抽出した。適した分析方法を使用して、10個分の体積からなる溶媒のそれぞれに含有されている活性成分の量を決定した。
【０１６０】
放出ごとに各ステージ上に沈着した活性成分の質量ならびに作動装置、USPスロートおよびマウスピースアダプター中に沈着した放出ごとの活性成分の質量を算出した。
【０１６１】
試験予定のエアゾールバイアルを、5回注入した。エアゾールバイアルおよび清潔で乾燥した作動装置を、インパクターの先端に取り付けたUSPスロートに、適切な発射アダプターを使用して連結した。較正した真空ポンプ(28.3L/分)を、カスケードインパクターに取り付け、スイッチを入れた。バイアルを繰り返し振盪し、次いで直ちに1回分の噴霧を送達することによって、合計10回の噴霧をカスケードインパクター中に送達した。噴霧間の時間は、約60秒であった。カスケードインパクターを取り外し、各部品を希釈剤(水85部およびトリフルオロ酢酸0.1部と混合したメタノール15部、v/v)で別々にすすいだ。高圧液体クロマトグラフィーを使用して、各溶液を活性剤含量について分析した。
【０１６２】
CITDASソフトウェア、バージョン2.0(Copley Scientific、UK)を使用して、呼吸に適した割合を算出した。
【０１６３】
貯蔵/安定性
各製剤1〜4のサンプル(100mg)を、パラフィルムで密閉したネジ蓋付7mlバイアル中で、室温および低湿度(RH)(20〜30%)にて貯蔵し、9日後および14日後に特性決定を繰り返した。
【０１６４】
示差走査熱量測定法
サンプル(5から10mgまで)を、穴の開いた40μlアルミニウム製サンプルパンに入れて密封し、1分間につき50℃で25から250℃まで加熱した。
【０１６５】
赤外分光法
吸光度スペクトルは、Golden Gate Attenuated Total Reflectance(ATR)アクセサリーを使用し、4000と600cm-1との間で、16回の積算スキャンを取得して測定した。材料および時点間を凝視しながら、これらのスペクトルを結晶質のスペクトルと比較した。
【０１６６】
スペクトルを9日目および14日目に記録し、製造日に記録されたスペクトルからのピークのいずれの位置または強度においても差異は全くないことを実証した。これらのスペクトルと出発材料のスペクトルとの比較によって、結晶質の臭化チオトロピウムおよびトレハロース二水和物に関して3000cm-1を超えて見られる鋭いピークは、サンプルスペクトルには存在しないという点で、製剤は非晶質であることが示される。スペクトル中の指紋領域は非常に複雑であり、いずれのピークも明確に帰属させることができない。
【０１６７】
(実施例1)
対照-結晶質
臭化チオトロピウム(3.8mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA134a(14700mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
アンダーソンカスケードインパクター(ACI)
送達用量(μg)           18.1
FPD (μg)               0.5
FPF (%)                 2.8
MMAD (μm)              11.5
GSD                     1.8
【０１６８】
(実施例2)
対照-噴霧乾燥
噴霧乾燥された臭化チオトロピウム(3.8mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA134a(14700mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
アンダーソンカスケードインパクター(ACI)
送達用量(μg)           18.1
FPD (μg)               0.4
FPF (%)                 2.2
MMAD (μm)              11.4
GSD                     1.8
【０１６９】
(実施例3)
製剤1(臭化チオトロピウム:トレハロース:ロイシン50:25:25wt%)
臭化チオトロピウム(1.2g)、無水トレハロース(0.6g)およびL-ロイシン(0.6g)をメタノール(60ml)中に溶解させた。溶液を振盪することによって混合した。水(60ml)を加え、溶解が起こるまで振盪した。得られた溶液を、以上に概説されているパラメータに従って噴霧乾燥した。
【０１７０】
バルク粒子サイズデータ-Sympatecデータ
【０１７１】
【表３】
2011510963.tif 000004
【０１７２】
バルクDSCデータ
T = 0日：Tg = 70℃、他の事象なし
T = 9日：Tg = 63℃、広範の再結晶後、200℃超で分解を伴う融解
T = 14日：Tg = 61℃、広範の再結晶後、200℃超で分解を伴う融解
T = 35日：Tg = 61℃、広範の再結晶後、200℃超で分解を伴う融解
【０１７３】
製剤A
噴霧乾燥された臭化チオトロピウム:トレハロース:ロイシン50:25:25wt%(6.3mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA227(14300mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
アンダーソンカスケードインパクター
送達用量(μg)           10.6
FPD (μg)               4.6
FPF (%)                 43.8
MMAD (μm)              2.8
GSD                     NA
【０１７４】
製剤B
噴霧乾燥された臭化チオトロピウム:トレハロース:ロイシン50:25:25wt%(6.3mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。0.1%w/w無水エタノールを含むHFA227(14200mg)をこのキャニスターに加えた。懸濁液を振盪した。
アンダーソンカスケードインパクター
送達用量(μg)           13.5
FPD (μg)               4.1
FPF (%)                 30.7
MMAD (μm)              4.2
GSD                     2.4
【０１７５】
(実施例4)
製剤2(臭化チオトロピウム:トレハロース:ロイシン75:15:15wt%)
臭化チオトロピウム(1.4g)、無水トレハロース(0.3g)およびL-ロイシン(0.3g)をメタノール(60ml)中に溶解させた。溶液を振盪した。水(60ml)を加え、溶解が起こるまで振盪した。得られた溶液を、以下に概説されているパラメータに従って噴霧乾燥した。
【０１７６】
バルク粒子サイズデータ-Sympatecデータ
【０１７７】
【表４】
2011510963.tif 000005
【０１７８】
バルクDSCデータ
T = 0日：Tg = 69℃、他の事象なし
T = 9日：Tg = 59℃、わずかな再結晶後、200℃超で分解を伴う融解
T = 14日：Tg = 72℃、他の明らかな転移はなかったものの、200℃超で分解
T = 35日：Tg = 54℃、広範の再結晶後、200℃超で分解を伴う融解
【０１７９】
製剤A
噴霧乾燥された臭化チオトロピウム:トレハロース:ロイシン75:15:15wt%(4.5mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA227(14300mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
アンダーソンカスケードインパクター
送達用量(μg)           10.7
FPD (μg)               6.7
FPF (%)                 62.0
MMAD (μm)              2.8
GSD                     1.8
【０１８０】
製剤B
噴霧乾燥された臭化チオトロピウム:トレハロース:ロイシン75:15:15wt%(4.48mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。0.1%w/w無水エタノールを含むHFA227(14200mg)をこのキャニスターに加えた。懸濁液を振盪した。
アンダーソンカスケードインパクター
送達用量(μg)           11.2
FPD (μg)               5.8
FPF (%)                 51.6
MMAD (μm)              2.9
GSD                     2.1
【０１８１】
(実施例5)
製剤3(臭化チオトロピウム:ロイシン75:25wt%)
臭化チオトロピウム(1.4g)およびL-ロイシン(0.5g)をメタノール(60ml)中に溶解させた。水(60ml)を加え、溶解が起こるまで振盪した。得られた溶液を、以上に概説されているパラメータに従って噴霧乾燥した。
【０１８２】
バルク粒子サイズデータ-Sympatecデータ
【０１８３】
【表５】
2011510963.tif 000006
【０１８４】
バルクDSCデータ
T = 0日：Tg = 64℃、他の事象なし
T = 9日：Tg = 77℃、広範の再結晶後、200℃超で分解を伴う融解
T = 14日：Tg = 64℃、広範の再結晶後、200℃超で分解を伴う融解
T = 35日：Tg = 64℃、広範の再結晶後、180℃超で分解を伴う融解
【０１８５】
製剤A
噴霧乾燥された臭化チオトロピウム:ロイシン75:25wt%(4.2mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA227(14300mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
アンダーソンカスケードインパクター
送達用量(μg)           10.5
FPD (μg)               6.2
FPF (%)                 59.0
MMAD (μm)              2.7
GSD                     2.1
【０１８６】
製剤B
噴霧乾燥された臭化チオトロピウム:ロイシン75:25wt%(4.2mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。0.1%w/w無水エタノールを含むHFA227(14200mg)をこのキャニスターに加えた。懸濁液を振盪した。
アンダーソンカスケードインパクター
送達用量(μg)           13.5
FPD (μg)               6.8
FPF (%)                 49.9
MMAD (μm)              2.5
GSD                     1.9
【０１８７】
(実施例6)
製剤4(臭化チオトロピウム:ロイシン85:15wt%)
臭化チオトロピウム(1.9g)およびL-ロイシン(0.3g)をメタノール60ml中に溶解させた。水(60ml)を加え、溶解が起こるまで振盪した。得られた溶液を、以下に概説されているパラメータに従って噴霧乾燥した。
【０１８８】
バルク粒子サイズデータ-Sympatecデータ
【０１８９】
【表６】
2011510963.tif 000007
【０１９０】
バルクDSCデータ
T = 0日：Tg = 79℃、他の事象なし
T = 9日：Tg = 65℃、わずかな再結晶後、200℃超で分解を伴う融解
T = 14日：Tg = 62℃、広範の再結晶後、200℃超で分解を伴う融解
T = 35日：Tg = 69℃、200℃超で分解を伴う融解
【０１９１】
製剤A
噴霧乾燥された臭化チオトロピウム:ロイシン85:15wt%(3.7mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA227(14300mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
アンダーソンカスケードインパクター
送達用量(μg)           13.5
FPD (μg)               7.7
FPF (%)                 57.5
MMAD (μm)              2.9
GSD                     1.9
【０１９２】
製剤B
噴霧乾燥された臭化チオトロピウム:ロイシン85:15wt%(3.7mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。0.1%w/w無水エタノールを含むHFA227(14200mg)をこのキャニスターに加えた。懸濁液を振盪した。
アンダーソンカスケードインパクター
送達用量(μg)           10.8
FPD (μg)               6.4
FPF (%)                 58.8
MMAD (μm)              2.7
GSD                     2.0
【０１９３】
追加のブデソニドの例
すべてのサンプルは、各時点で明らかなガラス転移を有しており、このことは、噴霧乾燥された製剤が非晶質であることを実証している。上記の製剤2以外のすべてのサンプルについて、貯蔵時間中にTgの減少が見られる。すべてのガラス転移温度(Tg)は50℃を超えており、このことは、サンプルが室温で安定であることを示している。
【０１９４】
(実施例7)
製剤5(ブデソニド:トレハロース50:50)
13日目における103℃での再結晶および254℃での大規模な融解は、ブデソニドが、少なくとも部分的に非晶質であるが、加熱時に再結晶することができるようになっていることを示す。
【０１９５】
(実施例8)
製剤6(ブデソニド:トレハロース75:25)
13日目にブデソニドは非晶質のままであるが、t = 0においてよりも容易に結晶化されている。
【０１９６】
(実施例9)
製剤7(ブデソニド:トレハロース:ロイシン50:25:25)
大規模な融解は、ブデソニドが、ほとんど結晶質であることを示す。
【０１９７】
(実施例10)
製剤8(臭化チオトロピウム:トレハロース75:25)
13日目における、融点186℃を有する98℃での大規模な再結晶は、製剤が非晶質のままであるが、t = 0日においてよりも容易に結晶化されていることを示す。
【０１９８】
(実施例11)
製剤9(臭化チオトロピウム:トレハロース:ロイシン50:25:25)
再結晶の徴候は全くなく、t = 13日の痕跡から得ることができる情報は全くない。
【０１９９】
上記の実施例から、製造された噴霧乾燥された臭化チオトロピウム製剤は、製造の時点でおよび14日間の室温での貯蔵後に非晶質であることを示していることが分かる。
【０２００】
チオトロピウム:ロイシンの組合せ(すなわち、トレハロースなし)は、急速に沈降し(10秒未満)、それ故に質の悪い懸濁製剤であることも示された。
【０２０１】
HFA134a中、50:25:25臭化チオトロピウム:トレハロース:ロイシンを含む製剤からのFTIRデータは、製剤が少なくとも実質的に結晶質であることを示しており、このことは、HFA227がHFA134aよりも好ましいことを示唆している。
【０２０２】
(実施例12)
噴霧乾燥された臭化チオトロピウム
臭化チオトロピウム(1.0g)を水(200ml)中に溶解させた。得られた溶液を、以上に概説されているパラメータに従って噴霧乾燥した。
【０２０３】
バルク粒子サイズデータ-Sympatecデータ
【０２０４】
【表７】
2011510963.tif 000008
【０２０５】
バルクDSCデータ
T = 0日：Tg = 64℃、他の事象なし
T = 14日：Tg = 53℃、他の事象なし
【０２０６】
FTIR
14日にわたって変化なし。
【０２０７】
製剤A
噴霧乾燥された臭化チオトロピウム(4.3mg)を、Bespak 50μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA227(17000mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０２０８】
アンダーソンカスケードインパクター          0週        7週
送達用量(μg)                               16.7        18.0
FPD (μg)                                   1.5         0.9
FPF (%)                                     9.0         4.8
MMAD (μm)                                  9.8         9.9
GSD                                         2.8         2.0
【０２０９】
製剤B
噴霧乾燥された臭化チオトロピウム(4.3mg)を、Bespak 50μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA134a(14300mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０２１０】
アンダーソンカスケードインパクター          0週         7週
送達用量(μg)                               18.9        22.7
FPD (μg)                                   3.0         0.4
FPF (%)                                     10.5        1.9
MMAD (μm)                                  8.2         11.3
GSD                                         2.6         2.0
【０２１１】
(実施例13)
噴霧乾燥された臭化チオトロピウム:PVP 95:5wt%
臭化チオトロピウム(0.95g)およびPVP(0.05g)を水50ml中に溶解させた。得られた溶液を、以下に概説されているパラメータに従って噴霧乾燥した。
【０２１２】
バルク粒子サイズデータ-Sympatecデータ
【０２１３】
【表８】
2011510963.tif 000009
【０２１４】
バルクDSCデータ
T = 0日：Tg = 65℃、他の事象なし
T = 14日：Tg = 51℃、他の事象なし
【０２１５】
FTIR
14日にわたって変化なし。
【０２１６】
製剤A
噴霧乾燥された臭化チオトロピウム:PVP 95:5wt% (4.5mg)を、Bespak 50μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA227(17000mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０２１７】
アンダーソンカスケードインパクター          0週         7週
送達用量(μg)                               20.6       21.0
FPD (μg)                                   2.2        4.1
FPF (%)                                     10.6       19.3
MMAD (μm)                                  7.3        5.0
GSD                                         2.8        3.2
【０２１８】
製剤B
噴霧乾燥された臭化チオトロピウム:PVP 95:5wt% (4.5mg)を、Bespak 50μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA227および0.1%エタノール(17000mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０２１９】
アンダーソンカスケードインパクター          0週         7週
送達用量(μg)                               17.6       17.0
FPD (μg)                                   1.8        3.6
FPF (%)                                     10.4       21.2
MMAD (μm)                                  7.5        4.9
GSD                                         2.9        3.9
【０２２０】
(実施例14)
噴霧乾燥された臭化チオトロピウム:PVP 90:10wt%
臭化チオトロピウム(0.90g)およびPVP(0.09g)を水50ml中に溶解させた。得られた溶液を、以下に概説されているパラメータに従って噴霧乾燥した。
【０２２１】
バルク粒子サイズデータ-Sympatecデータ
【０２２２】
【表９】
2011510963.tif 000010
【０２２３】
バルクDSCデータ
T = 0日：Tg = 53℃、他の事象なし
T = 14日：Tg = 54℃、他の事象なし
【０２２４】
FTIR
14日にわたって変化なし。
【０２２５】
製剤A
噴霧乾燥された臭化チオトロピウム:PVP 90:10wt%(4.8mg)を、Bespak 50μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA227(17000mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
アンダーソンカスケードインパクター          0週         7週
送達用量(μg)                               16.4       18.3
FPD (μg)                                   2.4        5.7
FPF (%)                                     14.9       31.0
MMAD (μm)                                  5.3        3.4
GSD                                         2.1        2.9
【０２２６】
製剤B
噴霧乾燥された臭化チオトロピウム:PVP 90:10wt%(4.8mg)を、Bespak 50μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA227および0.1%エタノール(17000mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０２２７】
アンダーソンカスケードインパクター          0週         7週
送達用量(μg)                               16.2       15.7
FPD (μg)                                   2.4        4.4
FPF (%)                                     14.9       28.3
MMAD (μm)                                  5.5        3.7
GSD                                         2.6        2.9
【０２２８】
(実施例15)
噴霧乾燥された臭化チオトロピウム:レシチン95:5wt%
臭化チオトロピウム(0.95g)およびレシチン(0.05g)をメタノール(30ml)中に溶解させた。溶液を振盪することによって混合した。水(20ml)を加え、溶解が起こるまで振盪した。得られた溶液を、以上に概説されているパラメータに従って噴霧乾燥した。
【０２２９】
バルク粒子サイズデータ-Sympatecデータ
【０２３０】
【表１０】
2011510963.tif 000011
【０２３１】
バルクDSCデータ
T = 0日：Tg = 56℃、他の事象なし
T = 14日：Tg = 53℃
【０２３２】
FTIR
14日にわたって変化なし。
【０２３３】
製剤A
噴霧乾燥された臭化チオトロピウム/レシチン95:5wt%(4.5mg)を、Bespak 50μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA227(17000mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０２３４】
アンダーソンカスケードインパクター          0週
送達用量(μg)                               28
FPD (μg)                                   1.6
FPF (%)                                     5.8
MMAD (μm)                                  12.5
GSD                                         2.2
【０２３５】
製剤B
噴霧乾燥された臭化チオトロピウム/レシチン95:5wt%(4.5mg)を、Bespak 50μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA134a(14300mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０２３６】
アンダーソンカスケードインパクター          0週
送達用量(μg)                               69.2
FPD (μg)                                   2.1
FPF (%)                                     3.0
MMAD (μm)                                  14.7
GSD                                         1.7
【０２３７】
(実施例16)
噴霧乾燥された臭化チオトロピウム:レシチン90:10wt%
臭化チオトロピウム(0.90g)およびレシチン(0.09g)をメタノール(30ml)中に溶解させた。溶液を振盪することによって混合した。水(20ml)を加え、溶解が起こるまで振盪した。得られた溶液を、以上に概説されているパラメータに従って噴霧乾燥した。
【０２３８】
バルク粒子サイズデータ-Sympatecデータ
【０２３９】
【表１１】
2011510963.tif 000012
【０２４０】
バルクDSCデータ
T = 0日：Tg = 54℃、他の事象なし
T = 14日：Tg = 50℃
【０２４１】
FTIR
14日にわたって変化なし。
【０２４２】
製剤A
噴霧乾燥された臭化チオトロピウム:レシチン90:10wt%(4.8mg)を、Bespak 50μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA227(17000mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０２４３】
アンダーソンカスケードインパクター          0週
送達用量(μg)                               27.2
FPD (μg)                                   1.3
FPF (%)                                     4.7
MMAD (μm)                                  14.7
GSD                                         2.0
【０２４４】
製剤B
噴霧乾燥された臭化チオトロピウム:レシチン90:10wt%(4.8mg)を、Bespak 50μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA134a(14300mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０２４５】
アンダーソンカスケードインパクター          0週
送達用量(μg)                               27.5
FPD (μg)                                   1.5
FPF (%)                                     5.4
MMAD (μm)                                  12.2
GSD                                         2.0
【０２４６】
硫酸サルブタモール/臭化イプラトロピウム噴霧乾燥例:
硫酸サルブタモール、臭化イプラトロピウム、トレハロースおよびロイシンを含有する製剤を、Mini噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥することによって調製した。
【０２４７】
噴霧乾燥された粉末は、Sympatecレーザーサイザーを使用する粒子サイズ、Perkin Elmer Spectrum GX ATR-FTIRを使用する赤外分光法およびPerkin Elmer Diamond示差走査熱量計を使用する熱的挙動によって特性決定された。
【０２４８】
各製剤のサンプル(250mg)を、ネジ蓋付ガラス製7mlバイアル中で、室温および低RH(20〜30%)にて貯蔵し、7日後および14日後に特性決定を繰り返した。
【０２４９】
示差走査熱量測定法
サンプル(5から10mgまで)を、穴の開いた40μlアルミニウム製サンプルパンに入れて密封し、1分間につき50℃で20から200℃まで加熱した。
【０２５０】
14日にわたって、製剤のいずれについても粒子サイズ分布に著しい変化は見られない。
【０２５１】
(実施例17)
サルブタモール:臭化イプラトロピウム  85.7:14.3wt%(100% API)
【０２５２】
【表１２】
2011510963.tif 000013
【０２５３】
T = 0日：Tg = 71℃、110から160℃までで広範の再結晶後、160℃超で分解を伴う融解
T = 7日：Tg = 64℃、110から170℃までで広範の再結晶後、180℃超で分解を伴う融解
T = 14日：Tg = 70℃、110から170℃までで広範の再結晶後、170℃超で分解を伴う融解
【０２５４】
pMDI製造:噴霧乾燥された硫酸サルブタモール:臭化イプラトロピウム(22.5mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA227(17000mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０２５５】
(実施例18)
サルブタモール:臭化イプラトロピウム:トレハロース:ロイシン  77.1:12.9:5:5%
【０２５６】
【表１３】
2011510963.tif 000014
【０２５７】
T = 0日：Tg = 67℃、110から160℃までで広範の再結晶後、160℃超で分解を伴う融解
T = 7日：Tg = 60℃、110から160℃までで広範の再結晶後、180℃超で分解を伴う融解
T = 14日：Tg = 64℃、110から170℃までで広範の再結晶後、170℃超で分解を伴う融解
【０２５８】
pMDI製造:噴霧乾燥された硫酸サルブタモール:臭化イプラトロピウム:トレハロース:ロイシン  77.1:12.9:5:5wt%(25.0mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA227(17000mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０２５９】
(実施例19)
サルブタモール:臭化イプラトロピウム:トレハロース:ロイシン  68.6:11.4:10:10wt%
【０２６０】
【表１４】
2011510963.tif 000015
【０２６１】
T = 0日：Tg = 81℃、110から170℃までで広範の再結晶後、180℃超で分解を伴う融解
T = 7日：Tg = 44℃、恐らく2つの広範の再結晶事象後、180℃超で分解を伴う融解
T = 14日：Tg = 72℃、110から160℃までで大規模な広範の再結晶後、160℃超で分解を伴う融解
【０２６２】
pMDI製造:噴霧乾燥された硫酸サルブタモール:臭化イプラトロピウム:トレハロース:ロイシン  68.6:11.4:10:10wt%(28.1mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA227(17000mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０２６３】
(実施例20)
サルブタモール:臭化イプラトロピウム:トレハロース:ロイシン  60:10:15:15wt%
【０２６４】
【表１５】
2011510963.tif 000016
【０２６５】
T = 0日：Tg = 76℃、約120℃で再結晶後、180℃超で分解を伴う融解
T = 7日：Tg = 66℃、約110℃で再結晶後、180℃超で分解を伴う融解
T = 14日：Tg = 74℃、約125℃で再結晶後、180℃超で分解を伴う融解
【０２６６】
pMDI製造:噴霧乾燥された硫酸サルブタモール:臭化イプラトロピウム:トレハロース:ロイシン  60:10:15:15wt%(32.1mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA227(17000mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０２６７】
すべてのサンプルは、各時点で明らかなガラス転移を有しており、このことは、噴霧乾燥された製剤が非晶質であることを実証している。すべてのガラス転移温度(Tg)は、依然として室温を十分に超え続けている。すべてのサンプルについて、7日後にTgの減少が見られるが、これは14日目に部分的に回復している。これは、実施例19のバッチに関して最も明白である。この変化の理由を、さらに検討し、立証しなければならないと思われる。
【０２６８】
赤外分光法
吸光度スペクトルは、Golden Gate attenuated total reflectance(ATR)アクセサリーを使用し、4000と600cm-1との間で、16回の積算スキャンを取得して測定した。材料および時点間を凝視しながら、これらのスペクトルを結晶質のスペクトルと比較した。
【０２６９】
7日目および14日目に記録されたスペクトルは、指紋領域において、広範で不確定なピークを示し、3000cm-1を超えていずれの鋭いピークも見られなかったことから、サンプルは非晶質であることが示された。スペクトルはバッチ間で軽微な差異しか示さなかったことから、スペクトルはサルブタモールおよびイプラトロピウムによる吸光度によって支配されていることが実証された。
【０２７０】
結論
製造された噴霧乾燥された製剤は、製造の時点でならびに室温および低湿度での14日間の貯蔵後に非晶質であることを示している。
【０２７１】
pMDI製造:
(実施例21)
実施例17のとおり、噴霧乾燥された硫酸サルブタモール/臭化イプラトロピウム(22.5mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。0.1%エタノール、HFA227(17000mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０２７２】
(実施例22)
実施例18のとおり、噴霧乾燥された硫酸サルブタモール/臭化イプラトロピウム:トレハロース:ロイシン  77.1:12.9:5:5wt%(25.0mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。0.1%エタノール、HFA227(17000mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０２７３】
(実施例23)
実施例19のとおり、噴霧乾燥された硫酸サルブタモール/臭化イプラトロピウム:トレハロース:ロイシン  68.6:11.4:10:10wt%(28.1mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。0.1%エタノール、HFA227(17000mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０２７４】
(実施例24)
実施例20のとおり、噴霧乾燥された硫酸サルブタモール/臭化イプラトロピウム:トレハロース:ロイシン  60:10:15:15wt%(32.1mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。0.1%エタノール、HFA227(17000mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０２７５】
【表１６】
2011510963.tif 000017
【０２７６】
【表１７】
2011510963.tif 000018
【０２７７】
(エタノールを含有する製剤は、エタノールを含有しない製剤に比べて、10週貯蔵後にFPDのより大きな減少を示す。Metered Doseおよび送達用量(Delivered Dose)は、10週にわたって一致し続けている。)
【０２７８】
代替の賦形剤を含む噴霧乾燥された硫酸サルブタモール
(実施例25)
噴霧乾燥されたサルブタモール
【０２７９】
【表１８】
2011510963.tif 000019
【０２８０】
バルクDSCデータ
T = 0日：Tg = 81℃、他の事象なし
T = 14日：Tg = 77℃
【０２８１】
FTIR
14日にわたって変化なし。
【０２８２】
pMDI製造:
(実施例25A)
噴霧乾燥された硫酸サルブタモール(28.8mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA227(17000mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０２８３】
(実施例25B)
噴霧乾燥された硫酸サルブタモール(28.8mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA134a(14300mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０２８４】
(実施例26)
噴霧乾燥された硫酸サルブタモール:PVP(95:5wt%)
【０２８５】
【表１９】
2011510963.tif 000020
【０２８６】
バルクDSCデータ
T = 0日：Tg = 77℃、他の事象なし
T = 14日：Tg = 78℃
【０２８７】
FTIR
14日にわたって変化なし
【０２８８】
pMDI製造:
(実施例26A)
噴霧乾燥された硫酸サルブタモール:PVP 95:5wt%(30.3mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA227(17000mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０２８９】
(実施例26B)
噴霧乾燥された硫酸サルブタモール:PVP 95:5wt%(30.3mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA227(17000mg)中0.1%エタノールをこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０２９０】
(実施例27)
噴霧乾燥された硫酸サルブタモール:PVP(90:10wt%)
【０２９１】
【表２０】
2011510963.tif 000021
【０２９２】
バルクDSCデータ
T = 0日：Tg = 59℃
T = 14日：Tg = 84℃
【０２９３】
FTIR
14日にわたって変化なし。
【０２９４】
pMDI製造:
(実施例27A)
噴霧乾燥された硫酸サルブタモール:PVP 90:10wt%(32.0mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA227(17000mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０２９５】
(実施例27B)
噴霧乾燥された硫酸サルブタモール:PVP 90:10wt%(32.0mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA227(17000mg)中0.1%エタノールをこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０２９６】
(実施例28)
噴霧乾燥された硫酸サルブタモール:レシチン(95:5wt%)
【０２９７】
【表２１】
2011510963.tif 000022
【０２９８】
バルクDSCデータ
T = 0日：Tg = 71℃、他の事象なし
T = 14日：Tg = 76℃
【０２９９】
FTIR
14日にわたって変化なし。
【０３００】
pMDI製造:
(実施例28A)
噴霧乾燥された硫酸サルブタモール:レシチン95:5wt%(30.3mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA227(17000mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０３０１】
(実施例28B)
噴霧乾燥された硫酸サルブタモール:レシチン95:5wt%(30.3mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA134a(14300mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０３０２】
(実施例29)
噴霧乾燥された硫酸サルブタモール:レシチン(90:10wt%)
【０３０３】
【表２２】
2011510963.tif 000023
【０３０４】
バルクDSCデータ
T = 0日：Tg = 76℃、他の事象なし
T = 14日：Tg = 77℃
【０３０５】
FTIR
14日にわたって変化なし。
【０３０６】
pMDI製造:
(実施例29A)
噴霧乾燥された硫酸サルブタモール:レシチン90:10wt%(32.0mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA227(17000mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０３０７】
(実施例29B)
噴霧乾燥された硫酸サルブタモール:レシチン90:10wt%(32.0mg)を、Bespak 63μlバルブを備えた被覆(DuPont 3200 200)キャニスター中に加えた。HFA134a(14300mg)をこのキャニスターに加えた。溶液を振盪した。
【０３０８】
【表２３】
2011510963.tif 000024
【０３０９】
噴霧乾燥された混合物(pMDI製剤には使用されない)
(実施例30)
噴霧乾燥されたフマル酸ホルモテロール
【０３１０】
【表２４】
2011510963.tif 000025
【０３１１】
バルクDSCデータ
T = 0日：Tg = 62℃、他の事象なし
T = 14日：Tg = 74℃
【０３１２】
FTIR
14日にわたって変化なし
【０３１３】
(実施例31)
噴霧乾燥されたフマル酸ホルモテロール:ロイシン:トレハロース  80:10:10wt%
【０３１４】
【表２５】
2011510963.tif 000026
【０３１５】
バルクDSCデータ
T = 0日：Tg = 65℃、他の事象なし
T = 14日：Tg = 65℃
【０３１６】
FTIR
14日にわたって変化なし
【０３１７】
(実施例32)
噴霧乾燥されたブデソニド
【０３１８】
【表２６】
2011510963.tif 000027
【０３１９】
バルクDSCデータ
T = 0日：Tg = 82℃、他の事象なし
T = 14日：Tg = 81℃
【０３２０】
FTIR
14日にわたって変化なし
【０３２１】
(実施例33)
噴霧乾燥されたブデソニド:トレハロース:ロイシン  80:10:10wt%
【０３２２】
【表２７】
2011510963.tif 000028
【０３２３】
バルクDSCデータ
T = 0日：Tg = 82℃、他の事象なし
T = 14日：Tg = 81℃
【０３２４】
FTIR
14日にわたって変化なし
【０３２５】
(実施例34)
噴霧乾燥されたブデソニドおよびフマル酸ホルモテロール:トレハロース:ロイシン  80(ブデソニドおよびフマル酸ホルモテロール):10:10wt%
【０３２６】
【表２８】
2011510963.tif 000029
【０３２７】
バルクDSCデータ
T = 0日：Tg = 75℃、他の事象なし
T = 14日：Tg = 79℃
【０３２８】
FTIR
14日にわたって変化なし
【国際調査報告】
2011510963.tif 000030
2011510963.tif 000031
2011510963.tif 000032
2011510963.tif 000033
2011510963.tif 000034
2011510963.tif 000035
2011510963.tif 000036