(57)【要約】  式(I)〔式中、R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルキルカルボニルを表し、R2は水素、アルキル、アルケニル、C3-C4-アルキニル及びC(=O)R11を表し、R3、R4は水素、アルキル及びハロゲン-アルキルを表し、ここで、これらの基は置換され得る〕で表されるピペラジンジオン誘導体を調製する方法であって、ここで、該方法は、式(II)〔式中、R1は水素及びアルキル[ここで、該アルキルも、置換され得る]を表す〕で表されるアミンを、水性溶媒中で、塩基性条件下に、式(III)〔式中、Xはハロゲンを表し、Yはハロゲン、アルコキシ又はフェニルオキシ(ここで、これらは、置換され得る)を表し、R2、R3及びR4は上記意味を有する〕で表されるN-アシル化アミノ酸誘導体と反応させることを特徴とする。【選択図】なし
2011530559.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2011530559.tif 000015
〔式中、
R1は、水素、C1-C8-アルキル、C3-C4-アルケニル、C3-C4-アルキニル及びC1-C8-アルキルカルボニルであり；
R2は、水素、C1-C6-アルキル、C3-C4-アルケニル、C3-C4-アルキニル及びC(=O)R11であり；
R11は、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ及びC1-C4-ハロアルコキシであり；
R3、R4は、それぞれ独立して、水素、C1-C8-アルキル及びC1-C8-ハロアルキル［ここで、これらの基は、ハロゲン、OH、CN、NO2、C1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C8-ハロアルキル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-ハロアルコキシ、O-C(O)R12、フェニル、フェノキシ及びベンジルオキシ(ここで、環式基は、置換されていなくてもよく又は1〜5のRa基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい］であり；
Raは、ハロゲン、CN、NO2、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C2-C4-アルケニル、C1-C8-アルコキシ及びC1-C8-ハロアルコキシであり；
R12は、C1-C8-アルキル、C3-C8-アルケニル、C3-C8-アルキニル及びC3-C8-シクロアルキルである〕
で表されるピペラジンジオン誘導体を調製する方法であって、式(II)
【化２】
2011530559.tif 000016
〔式中、R1は、水素及び場合により置換されていてもよいC1-C8-アルキルである〕
で表されるアミンを、水性溶媒中で、塩基性条件下に、式(III)
【化３】
2011530559.tif 000017
〔式中、
Xは、ハロゲンであり；
Yは、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ又はフェニルオキシ(ここで、これらは、置換されていなくてもよいか、又は、部分的に若しくは完全にRa基で置換されていてもよい)であり；及び、
R2、R3及びR4は、それぞれ、最初に定義されているとおりである〕
で表されるN-アシル化アミノ酸誘導体と反応させることを含む、前記方法。
【請求項２】
式(III)で表される化合物が、式(III.1)
【化４】
2011530559.tif 000018
〔式中、
R2、R3及びR4は、それぞれ、請求項１で定義されているとおりであり；及び、
Yは、ハロゲン又はC1-C4-アルコキシである〕
で表されるアミノ酸誘導体を式(III.2)
【化５】
2011530559.tif 000019
〔式中、
Xは、ハロゲンであり；及び、
Y'は、ハロゲン又はC1-C4-アルコキシである〕
で表されるα-ハロ酢酸誘導体と反応させることによって調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式(I)で表される化合物の調製が、式(III)で表される化合物を単離することなくワンポットプロセスで実施される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式(III)又は式(III.1)におけるYがC1-C4-アルコキシである、請求項１〜３のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
式(III.2)におけるY'がハロゲンである、請求項１〜４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
R2が水素である、請求項１〜５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
式(I")
【化６】
2011530559.tif 000020
に対応する式(I)で表されるピペラジンジオン誘導体を調製するための、請求項１〜６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
請求項７に従って得られた式(I")で表される化合物をアルキル化剤又はアシル化剤R1-X又はR2-X(ここで、Xはハロゲンである)と反応させることにより、式中のR1とR2が同一である式(I)で表されるピペラジンジオン誘導体を調製する方法。
【請求項９】
R3がC1-C4-アルキルである、請求項１〜８のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
R4が場合により置換されていてもよいベンジルである、請求項１〜９のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか1項に記載の方法によって調製された式(I)で表される化合物の中間体としての使用。
【請求項１２】
式(IV)
【化７】
2011530559.tif 000021
〔式中、
【化８】
2011530559.tif 000022
は、単結合又は二重結合であり、
Aは、場合により置換されていてもよい、単環式又は二環式の炭素芳香環又はヘテロ芳香環であり；
R1〜R3は、それぞれ独立して、請求項１で定義されているとおりであり；
R5は、R1〜R3について与えられている定義のうちの1つを有し；
R41、R42は、それぞれ、水素、C1-C8-アルキル及びC1-C8-アルコキシであり、ここで、これらの基は、ハロゲン、OH、CN、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C8-アルコキシで置換されていてもよく；
Raは、ハロゲン、CN、NO2、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ、O-C(O)R12、フェノキシ及びベンジルオキシであり、ここで、環式基は、1〜5のRa基、例えば、ハロゲン、CN、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C8-ハロアルコキシ、C1-C8-ハロアルキルなどで置換されていてもよく；
R12は、C1-C8-アルキル、C3-C8-アルケニル、C3-C8-アルキニル及びC3-C8-シクロアルキルであり；
nは、0、1、2、3、4又は5である〕
で表される活性成分を調製するための、請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(I)
【化１】
2011530559.tif 000003
【０００２】
〔式中、
R1は、水素、C1-C8-アルキル、C3-C4-アルケニル、C3-C4-アルキニル及びC1-C8-アルキルカルボニルであり；
R2は、水素、C1-C6-アルキル、C3-C4-アルケニル、C3-C4-アルキニル及びC(=O)R11であり；
R11は、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ及びC1-C4-ハロアルコキシであり；
R3、R4は、それぞれ独立して、水素、C1-C8-アルキル及びC1-C8-ハロアルキル［ここで、これらの基は、ハロゲン、OH、CN、NO2、C1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C8-ハロアルキル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-ハロアルコキシ、O-C(O)R12、フェニル、フェノキシ及びベンジルオキシ(ここで、環式基は、置換されていなくてもよく又は1〜5のRa基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい］であり；
Raは、ハロゲン、CN、NO2、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C2-C4-アルケニル、C1-C8-アルコキシ及びC1-C8-ハロアルコキシであり；
R12は、C1-C8-アルキル、C3-C8-アルケニル、C3-C8-アルキニル及びC3-C8-シクロアルキルである〕
で表されるピペラジンジオン誘導体を調製する方法に関し、ここで、該方法は、式(II)
【化２】
2011530559.tif 000004
【０００３】
〔式中、R1は、水素及び場合により置換されていてもよいC1-C8-アルキルである〕
で表されるアミンを、水性溶媒中で、塩基性条件下に、式(III)
【化３】
2011530559.tif 000005
【０００４】
〔式中、
Xは、ハロゲンであり；
Yは、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ又はフェニルオキシ(ここで、これらは、置換されていなくてもよいか、又は、部分的に若しくは完全にRa基で置換されていてもよい)であり；及び、
R2、R3及びR4は、それぞれ、最初に定義されているとおりである〕
で表されるN-アシル化アミノ酸誘導体と反応させることを含む。
【背景技術】
【０００５】
式(I)で表されるピペラジンジオン誘導体は、例えば、式(IV)
【化４】
2011530559.tif 000006
【０００６】
で表される医薬活性成分及び除草活性成分を調製するための、有益な中間体である。
【０００７】
式(IV)において、
【化５】
2011530559.tif 000007
【０００８】
は、単結合又は二重結合であり、
Aは、場合により置換されていてもよい、単環式又は二環式の炭素芳香環又はヘテロ芳香環であり；
R1〜R3は、それぞれ、上記で定義されているとおりであり；
R5は、R1〜R3について与えられている定義のうちの1つを有し；
R41、R42は、それぞれ、水素、C1-C8-アルキル及びC1-C8-アルコキシであり、ここで、これらの基は、ハロゲン、OH、CN、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C8-アルコキシで置換されていてもよく；
Raは、ハロゲン、CN、NO2、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ、O-C(O)R12、フェノキシ及びベンジルオキシであり、ここで、環式基は、1〜5のRa基、例えば、ハロゲン、CN、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C8-ハロアルコキシ、C1-C8-ハロアルキルなどで置換されていてもよく；
R12は、C1-C8-アルキル、C3-C8-アルケニル、C3-C8-アルキニル及びC3-C8-シクロアルキルであり；
nは、0、1、2、3、4又は5である。
【０００９】
これらの活性成分は、「Journal of Antibiotics 49(10), 1996, p.1014-1021」、「J. Agric. Food Chem. (2001) 49, p.2298-2301」、WO 99/48889、；WO 01/53290、WO 2005/011699、WO 2007/077201及びWO 2007/077247から知られている。
【００１０】
アンモニア又はアミンを用いてアミノ酸誘導体を環化してピペラジンジオンとすることは、例えば、「Tetrahedron Lett. 1971, p.2499」、「J. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1975, Vol.48, p.2584」、「Int. J. Prept. Prot. Res. 28(6), p.579-585 (1986)」、「Heterocycles 2000, Vol.52(3), p.1231-1239」、「Tetrahedron Vol.58(6), p.1173-1183 (2002)」、「Synth. Commun. 2004, Vol.34 (22), p.4111-18」、「Arch. Pharm. 2005, Vol.338 (5), p.281-90」に記載されている。
【００１１】
一部の出発物質のコスト、長い反応時間、触媒を使用すること、複雑な精製工程及びあまり高くない収率のために、既知合成経路は、上記ピペラジンジオン誘導体の実用的な工業的製造に関する選択肢ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】WO 99/48889
【特許文献２】WO 01/53290
【特許文献３】WO 2005/011699
【特許文献４】WO 2007/077201
【特許文献５】WO 2007/077247
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Journal of Antibiotics 49(10), 1996, p.1014-1021
【非特許文献２】J. Agric. Food Chem. (2001) 49, p.2298-2301
【非特許文献３】Tetrahedron Lett. 1971, p.2499
【非特許文献４】J. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1975, Vol.48, p.2584
【非特許文献５】Int. J. Prept. Prot. Res. 28(6), p.579-585 (1986)
【非特許文献６】Heterocycles 2000, Vol.52(3), p.1231-1239
【非特許文献７】Tetrahedron Vol.58(6), p.1173-1183 (2002)
【非特許文献８】Synth. Commun. 2004, Vol.34 (22), p.4111-18
【非特許文献９】Arch. Pharm. 2005, Vol.338 (5), p.281-90
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、工業規模で適用するのに適し且つ商業的に容易に入手可能な供給原料から開始することが可能な、式(I)で表されるピペラジンジオン誘導体の調製方法を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
従って、冒頭に記載した調製方法が見いだされた。その調製方法は、安価な市販化学物質、例えば、α-アミノ酸エステル、塩化クロロアセチル及びハロゲン化ベンジルなどから出発する。
【化６】
2011530559.tif 000008
【発明を実施するための形態】
【００１６】
この反応は、典型的には、不活性有機溶媒中で、塩基の存在下及び場合により触媒の存在下に、20℃〜140℃(好ましくは、40℃〜120℃)の温度で達成される[cf. Arch. Pharm. 2005, Vol.338 (5), p.281-90]。
【００１７】
適切な溶媒は、水、脂肪族炭化水素類、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン及び石油エーテル、芳香族炭化水素類、例えば、トルエン、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、エチルベンゼン及びメシチレン、ハロゲン化炭化水素類、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン及びベンゾトリフルオリド、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、アニソール及びテトラヒドロフラン(THF)、ニトリル類、例えば、アセトニトリル及びプロピオニトリル、ケトン類、例えば、アセトン、メチル エチルケトン、ジエチルケトン及びtert-ブチルメチルケトン、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール及びtert-ブタノール、並びに、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルエチレン尿素(DMI)、ジメチルプロピレン尿素(DMPU)、トリメチルエチレン尿素(TMI)及び環状尿素類であり、さらに好ましくは、水とアルコール類(例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール及びtert-ブタノール、特に、メタノール、エタノール、n-プロパノール及びイソプロパノール)との混合物である。
【００１８】
上記で挙げたもののなかからさらなる溶媒を使用すること、例えば、水と、例えば、トルエンなどを使用することも可能である。上記環化のために、相間移動触媒を使用することができる。揮発性アミン類(例えば、アンモニア、特に、アンモニア水)を変換させる場合、当該反応は、密閉された装置の中で実施することができる。アミン水溶液を使用する場合、溶媒を添加することは省略することができる。
【００１９】
一実施形態では、上記環化は、相間移動触媒の存在下に、有機溶媒を用いないで、加圧下に、アンモニア水を用いて実施することができる。
【００２０】
別の実施形態では、上記環化は、相間移動触媒の非存在下に、有機溶媒を用いないで、加圧下に、アンモニア水を用いて実施することができる。
【００２１】
有用な塩基としては、一般に、使用するアミン(II)、並びに、さらに、無機化合物、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化カルシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の酸化物、例えば、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム及び酸化マグネシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム及び炭酸カルシウム、及び、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば、炭酸水素ナトリウム、アルキルマグネシウムハロゲン化物、例えば、塩化メチルマグネシウム、並びに、さらに、有機塩基、例えば、第三級アミン類、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び、N-メチルピペリジン、ピリジン、置換されているピリジン、例えば、コリジン、ルチジン及び4-ジメチルアミノピリジン、、及び、二環式アミン類などを挙げることができる。特に好ましいのは、式(II)で表されるアミン、アルカリ金属及びアルカリ土類金の属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化カルシウムである。
【００２２】
上記塩基は、一般に、触媒量で使用する。しかしながら、上記塩基は、等モル量で使用することも可能であり、過剰量で使用することも可能であり、又は、場合により、溶媒として使用することも可能である。
【００２３】
本発明による調製方法の一実施形態では、相間移動触媒を使用する。相間移動触媒は当業者には知られている[cf. WO 2006/111583]。典型的には、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、テトラアルキルホスホニウムハロゲン化物、テトラアリールアンモニウムハロゲン化物、テトラアリールホスホニウムハロゲン化物、テトラキス(ジアルキルアミノ)ホスホニウムハロゲン化物、テトラキス(ジアリールアミノ)ホスホニウムハロゲン化物及びアルキルグアニジニウムハロゲン化物誘導体が有用である。
【００２４】
これらの反応物は、一般に、互いに等モル量で反応させる。(III)に基づいて(II)を過剰量で使用することが、収率に関して有利であり得る。
【００２５】
本発明による調製方法の一実施形態では、使用する式(II)で表される化合物は、アンモニア(R1=H)である。
【００２６】
本発明による調製方法の別の好ましい実施形態では、使用する式(II)で表される化合物は、C1-C4-アルキルアミンである。
【００２７】
式(III)で表される化合物は、例えば、式(III.1)で表されるα-アミノ酸誘導体と式(III.2)で表されるα-ハロ酢酸誘導体の反応から得ることができる。ここで、これらの式において、可変部分は以下のとおりである：Xは、ハロゲン(好ましくは、塩素)であり、Yは、ハロゲン又はC1-C4-アルコキシ(好ましくは、C1-C4-アルコキシ、例えば、メトキシ又はエトキシ、特に、エトキシ)であり、及び、Y'は、ハロゲン又はC1-C4-アルコキシ(好ましくは、ハロゲン、特に、塩素)である。好ましい化合物(III.2)は、塩化クロロアセチルである。
【化７】
2011530559.tif 000009
【００２８】
この反応は、典型的には、不活性有機溶媒中で、塩基の存在下に、-10℃〜40℃(好ましくは、0℃〜20℃)の温度で達成される[cf. J. Org. Chem. 2004, 69(5); 1542-47]。
【００２９】
適切な溶媒は、水、脂肪族炭化水素類、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン及び石油エーテル、芳香族炭化水素類、例えば、トルエン、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、エチルベンゼン及びメシチレン、ハロゲン化炭化水素類、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン及びベンゾトリフルオリド、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、アニソール及びTHF、ニトリル類、例えば、アセトニトリル及びプロピオニトリル、ケトン類、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン及びtert-ブチルメチルケトン、並びに、さらに、DMSO、スルホラン、DMF、DMA、N-メチルピロリドン(NMP)、DMI、DMPU、TMI及び環状尿素類であり、さらに好ましくは、水と上記溶媒との混合物、特に、水と芳香族炭化水素類(例えば、トルエン)との混合物である。上記で挙げた溶媒の混合物を使用することも可能である。
【００３０】
有用な塩基としては、一般に、無機化合物、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化カルシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の酸化物、例えば、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム及び酸化マグネシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム及び炭酸カルシウム、及び、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば、炭酸水素ナトリウム、並びに、さらに、有機塩基、例えば、第三級アミン類、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び、N-メチルピペリジン、ピリジン、置換されているピリジン、例えば、コリジン、ルチジン及び4-ジメチルアミノピリジン、及び、二環式アミン類などを挙げることができる。特に好ましいのは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、NaOH、KOH及びCa(OH)2などである。
【００３１】
上記塩基は、一般に、触媒量で使用する。しかしながら、上記塩基は、好ましくは、等モル量で使用するか、過剰量で使用するか、又は、場合により、溶媒として使用する。
【００３２】
本発明による調製方法の一実施形態では、相間移動触媒を使用する。相間移動触媒は当業者には知られている。典型的には、WO 2006/111583の中で挙げられている相間移動触媒が有用である。実用的な理由により、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、テトラアルキルホスホニウムハロゲン化物、テトラアリールアンモニウムハロゲン化物、テトラアリールホスホニウムハロゲン化物、テトラキス(ジアルキルアミノ)ホスホニウムハロゲン化物、テトラキス(ジアリールアミノ)ホスホニウムハロゲン化物及びアルキルグアニジニウムハロゲン化物誘導体が好ましい。
【００３３】
これらの反応物は、一般に、互いに等モル量で反応させる。(III.1)に基づいて(III.2)を過剰量で使用することが、収率に関して有利であり得る。
【００３４】
本発明による調製方法の好ましい実施形態では、式(I)で表される化合物は、化合物(III.1)からワンポットプロセスで調製する〔化合物(III.1)を、最初に、化合物(III.2)を用いてアシル化し、得られた化合物(III)を、単離することなく、アミン(II)と反応させる〕。
【００３５】
式(III.1)〔式中、R2は水素である〕で表される化合物への容易な経路では、式(III.3a)で表されるN-保護されたアミノ酸誘導体を式(III.4)〔式中、Xは、ハロゲン、好ましくは、塩素又は臭素、特に、臭素である〕で表されるハロゲン化物と反応させる。該調製方法の別の実施形態では、式(III.4)で表される塩化物(例えば、塩化ベンジル)を使用する。式(III.3a)において、可変部分は、それぞれ、式(III)に関して定義されているとおりであり、及び、SGは、酸によって除去することが可能な保護基(例えば、芳香族アルデヒド又はケトン)である(cf. Green, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, 1999)。実用的な理由により、保護基SGとしては、アセトフェノン、ベンズアルデヒド、ベンゾフェノン及びピバリルアルデヒド(特に、ベンズアルデヒド)が好ましく、Yは、好ましくは、アルコキシである。酸性化することにより該保護基が除去され、化合物(III.1)が放出される。
【化８】
2011530559.tif 000010
【００３６】
式(III.1)〔式中、R2は水素ではない〕で表される化合物は、類似した反応順序によって得ることができる。ここで、もちろん、当該窒素は、別の一価保護基(cf. Green, Wuts：ibid.)によって、例えば、Boc保護基、Fmoc保護基、Cbz保護基、アセチル保護基、ピバリル保護基、トリフルオロアセチル保護基又はベンジル保護基によって、ブロックする。そのような保護基の導入及び除去は、当業者にはよく知られている。
【化９】
2011530559.tif 000011
【００３７】
(III.3a)(又は、(III.3"))と(III.4)の反応は、典型的には、不活性有機溶媒中で、塩基の存在下に、-10℃〜40℃(好ましくは、0℃〜20℃)の温度で達成される[cf. Synth. Commun. 2005, 35(8), 1129-34]。
【００３８】
適切な溶媒は、水、脂肪族炭化水素類、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン及び石油エーテル、芳香族炭化水素類、例えば、トルエン、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、エチルベンゼン及びメシチレン、ハロゲン化炭化水素類、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン及びベンゾトリフルオリド、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、アニソール及びTHF、ニトリル類、例えば、アセトニトリル及びプロピオニトリル、ケトン類、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン及びtert-ブチルメチルケトン、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール及びtert-ブタノール、並びに、DMSO、スルホラン、DMF、DMA、NMP、DMI、DMPU、TMI及び環状尿素類である。芳香族炭化水素類及びハロゲン化炭化水素類、例えば、トルエン、エチルベンゼン及びクロロベンゼンなどが特に好ましい。上記で挙げた溶媒の混合物を使用することも可能である。
【００３９】
有用な塩基としては、一般に、無機化合物、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化カルシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の酸化物、例えば、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム及び酸化マグネシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水素化物、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウム、アルカリ金属アミド類、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミド、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム及び炭酸カルシウム、及び、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば、炭酸水素ナトリウム、並びに、有機金属化合物、特に、アルカリ金属アルキル類、例えば、メチルリチウム、ブチルリチウム及びフェニルリチウム、アルキルマグネシウムハロゲン化物、例えば、塩化メチルマグネシウム、及び、アルカリ金属及びアルカリ土類金属のアルコキシド類、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、及び、ジメトキシマグネシウム、並びに、さらに、有機塩基、例えば、第三級アミン類、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び、N-メチルピペリジン、ピリジン、置換されているピリジン、例えば、コリジン、ルチジン及び4-ジメチルアミノピリジン、及び、二環式アミン類などを挙げることができる。特に好ましいのは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩並びに第三級アミン類である。
【００４０】
上記塩基は、一般に、等モル量で使用する。しかしながら、上記塩基は、過剰量で使用することも可能であり、又は、場合により、溶媒として使用することも可能である。
【００４１】
これらの反応物は、一般に、互いに等モル量で反応させる。(III.3a)又は(III.3a")に基づいて(III.4)を過剰量で使用することが、収率に関して有利であり得る。
【００４２】
当該保護基を除去するのに適した酸は、例えば、無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸及び過塩素酸、ルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化鉄(III)、塩化スズ(IV)、塩化チタン(IV)及び塩化亜鉛(II)、並びに、さらに、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸及びトリフルオロ酢酸などである。好ましいのは、無機酸、芳香族スルホン酸、特に、硫酸及び塩酸である。
【００４３】
上記酸は、一般に、触媒量で使用する。しかしながら、上記酸は、等モル量で使用することも可能であり、過剰量で使用することも可能であり、又は、場合により、溶媒として使用することも可能である。
【００４４】
本発明による調製方法の一実施形態では、該ピペラジンジオン環を生成させるための環化は、式(III)〔式中、R2は水素である〕で表される化合物を用いて達成される。これによって、式(I')で表される化合物が得られる。この場合、水素以外のR2基は、式(I)の段階で導入することができる。
【化１０】
2011530559.tif 000012
【００４５】
アルキル化剤R2-X〔ここで、Xは、求核的に除去可能な基、例えば、ハロゲン又はアルキルスルフェートなどである〕中における(I')の式(I)〔式中、R2は、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基である〕で表される化合物へのアルキル化は、典型的には、不活性有機溶媒中で、塩基の存在下に、0℃〜120℃(好ましくは、20℃〜80℃)の温度で達成される[cf. Bioorg. Med Chem. Lett. 2001, 11(19), 2647-9]。好ましいアルキル化剤は、硫酸ジアルキル、炭酸ジアルキル、塩化アルキル及び臭化アルキルであり、好ましくは、硫酸ジメチル、炭酸ジメチル、塩化メチル及び臭化メチルである。
【００４６】
適切な溶媒は、水、脂肪族炭化水素類、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン及び石油エーテル、芳香族炭化水素類、例えば、トルエン、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、エチルベンゼン及びメシチレン、ハロゲン化炭化水素類、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン及びベンゾトリフルオリド、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、アニソール及びTHF、ニトリル類、例えば、アセトニトリル及びプロピオニトリル、ケトン類、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン及びtert-ブチルメチルケトン、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール及びtert-ブタノール、並びに、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、NMP、DMI、DMPU、TMI及び環状尿素類である。好ましいのは、双極性非プロトン性溶媒、例えば、DMF、NMP、DMI及びジメチルアセトアミドなどである。
【００４７】
有用な塩基としては、一般に、無機化合物、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化カルシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の酸化物、例えば、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム及び酸化マグネシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水素化物、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウム、アルカリ金属アミド類、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミド、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム及び炭酸カルシウム、及び、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば、炭酸水素ナトリウム、並びに、有機金属化合物、特に、アルカリ金属アルキル類、例えば、メチルリチウム、ブチルリチウム及びフェニルリチウム、アルキルマグネシウムハロゲン化物、例えば、塩化メチルマグネシウム、及び、アルカリ金属及びアルカリ土類金属のアルコキシド類、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、及び、ジメトキシマグネシウム、並びに、さらに、有機塩基、例えば、第三級アミン類、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び、N-メチルピペリジン、ピリジン、置換されているピリジン、例えば、コリジン、ルチジン及び4-ジメチルアミノピリジン、及び、二環式アミン類などを挙げることができる。特に好ましいのは、アルカリ金属アミド類、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミド、並びに、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化カルシウムである。
【００４８】
上記塩基は、一般に、触媒量で使用する。しかしながら、上記塩基は、等モル量で使用することも可能であり、過剰量で使用することも可能であり、又は、場合により、溶媒として使用することも可能である。
【００４９】
化合物(I')の式(I)〔式中、R2は、アルキルカルボニルである〕で表される化合物へのアシル化は、典型的には、バルクで又は不活性有機溶媒中で、塩基の存在下又は触媒の存在下に、50℃〜220℃(好ましくは、100℃〜180℃)の温度で達成される[cf. THL 1995, 36(24), 4295-8]。
【００５０】
適切な溶媒は、脂肪族炭化水素類、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン及び石油エーテル、芳香族炭化水素類、例えば、トルエン、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、エチルベンゼン及びメシチレン、ハロゲン化炭化水素類、例えば、塩化メチル、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン及びベンゾトリフルオリド、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、アニソール及びTHF、ニトリル類、例えば、アセトニトリル及びプロピオニトリル、ケトン類、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン及びtert-ブチルメチルケトン、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール及びtert-ブタノール、並びに、DMSO、スルホラン、DMF、DMA、NMP、DMI、DMPU、TMI及び環状尿素類であり、さらに好ましくは、DMF、NMP及びDMAである。別の好ましい実施形態では、該アシル化は、過剰量のアシル化剤の中で、溶媒を用いないで実施する。上記で挙げた溶媒の混合物を使用することも可能である。
【００５１】
有用な塩基としては、一般に、無機化合物、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化カルシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の酢酸塩、例えば、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム及び酢酸カルシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の酸化物、例えば、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム及び酸化マグネシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水素化物、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウム、アルカリ金属アミド類、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミド、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム及び炭酸カルシウム、及び、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば、炭酸水素ナトリウム、並びに、さらに、有機塩基、例えば、第三級アミン類、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び、N-メチルピペリジン、ピリジン、置換されているピリジン、例えば、コリジン、ルチジン及び4-ジメチルアミノピリジン、及び、二環式アミン類などを挙げることができる。特に好ましいのは、酢酸ナトリウム及び酢酸カリウムである。
【００５２】
上記塩基は、一般に、触媒量で使用する。しかしながら、上記塩基は、等モル量で使用することも可能であり、過剰量で使用することも可能であり、又は、場合により、溶媒として使用することも可能である。
【００５３】
使用する酸性触媒は、無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸及び過塩素酸、ルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化鉄(III)、塩化スズ(IV)、塩化チタン(IV)及び塩化亜鉛(II)、並びに、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸及びトリフルオロ酢酸などである。好ましいのは、三フッ化ホウ素、塩化鉄(III)、塩化スズ(IV)、塩化チタン(IV)、塩化亜鉛(II)、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸であり、特に、三フッ化ホウ素、塩化鉄(III)、トルエンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸である。
【００５４】
上記酸は、一般に、触媒量で使用する。しかしながら、上記酸は、等モル量で使用することも可能であり、過剰量で使用することも可能であり、又は、場合により、溶媒として使用することも可能である。
【００５５】
これらの反応物は、一般に、互いに等モル量で反応させる。(I')に基づいてR2-Xを過剰量で使用することが、収率に関して有利であり得る。
【００５６】
R1とR2が同一であるピペラジンジオン類を調製するための本発明による調製方法のさらなる実施形態では、式(I")で表されるピペラジンジオンを得るために、アンモニア(R1はHである式(II))を式(III)〔式中、R2は水素である〕で表される化合物と反応させる。R1基とR2基が水素以外であることが望ましい場合、それらは、式(I)の段階で導入することができる。
【００５７】
アルキル化剤R1-X又はR2-Xにおいて、Xは、求核的に除去可能な基、例えば、ハロゲン又はアルキルスルフェートなどである。好ましいアルキル化剤は、硫酸ジアルキル、炭酸ジアルキル、塩化アルキル及び臭化アルキル、好ましくは、硫酸ジメチル、炭酸ジメチル、塩化メチル及び臭化メチルである。
【００５８】
アシル化剤R1-X又はR2-Xにおいて、Xは、求核的に除去可能な基、例えば、ハロゲン及びR1-OH又はR2-OHである。好ましいアシル化剤は、カルボン酸無水物及び塩化カルボニル、好ましくは、無水酢酸及び塩化アセチルである。
【００５９】
さらに好ましくは、本発明による調製方法のこの実施形態におけるR1及びR2は、好ましくは、それぞれ、アルキルカルボニル、例えば、アセチル、又は、アルキル、例えば、メチル、エチル、アリル、プロパルギル及びメチルプロパルギル、特に、メチル及びアセチルである。
【化１１】
2011530559.tif 000013
【００６０】
化合物(I")のアルキル化又はアシル化は、典型的には、化合物(I')の類似した反応に関して上記で記載した条件下で達成される。
【００６１】
これらの反応物は、一般に、互いに等モル量で反応させる。(I")に基づいてR1-X又はR2-Xを過剰量で使用することが、収率に関して有利であり得る。
【００６２】
上記反応混合物は、典型的には、例えば、水と混合させ、相を分離させ、及び、場合により、得られた粗製生成物をクロマトグラフィー精製に付すことにより、後処理する。中間体及び最終生成物の一部は、無色若しくは薄茶色がかった粘性の油状物の形態で得られるが、これは、そこから揮発性画分を減圧下に適度に高温で除去するか又は精製する。中間体及び最終生成物が固体として得られる場合、その精製は、再結晶又は温浸によっても達成され得る。
【００６３】
化合物(I)を調製するのに必要とされる出発物質の一部は、市販されているか、又は、上記文献中で知られているか、又は、上記文献に従って調製することができる。
【００６４】
個々の化合物(I)が上記で記載した反応経路によって得ることができない場合、それらは、別の化合物(I)を誘導体化することによって調製することができる。
【００６５】
本発明による調製方法においては、式(III.1)で表される天然のα-アミノ酸又はそのアルキルエステルを使用するのが好ましい。さらに特定的には、式(III.1)で表される化合物として、以下のアミノ酸が有用である：
アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパルチン(aspartin)、システイン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及び、バリン。
【００６６】
式(III.1)で表される好ましい化合物は、上記アミノ酸のアルキルエステル、特に、メチルエステル又はエチルエステルである。
【００６７】
上記式の中で与えられている記号の定義においては総称を使用したが、その総称は、一般に、下記置換基を表す：
ハロゲン：フッ素、塩素、臭素及びヨウ素；
アルキル：1個〜4個、6個、8個又は10個の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基、例えば、C1-C6-アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、及び、1-エチル-2-メチルプロピル；
ハロアルキル：1個〜2個、4個又は6個の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖のアルキル基(上記のとおり)において、これらの基の水素原子の一部又は全部が上記で記載したハロゲン原子で置き換えられ得るもの：特に、C1-C2-ハロアルキル、例えば、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、又は、1,1,1-トリフルオロプロパ-2-イル；
1,1,2,2-テトラフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、1,1,1,2,3,3-ヘキサフルオロイソプロピル、1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピル、2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエチル、及び、ヘプタフルオロイソプロピル；
アルケニル：2個〜4個、6個、8個又は10個の炭素原子といずれかの位置に1若しくは2の二重結合を有している直鎖又は分枝鎖の不飽和炭化水素基、例えば、C2-C6-アルケニル、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチルエテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル、及び、1-エチル-2-メチル-2-プロペニル；
ハロアルケニル：2個〜10個の炭素原子といずれかの位置に1若しくは2の二重結合を有している直鎖又は分枝鎖の不飽和炭化水素基(上記のとおり)において、これらの基の水素原子の一部又は全部が上記で記載したハロゲン原子(特に、フッ素、塩素及び臭素)で置き換えられ得るもの；
アルキニル：2個〜4個、6個、8個又は10個の炭素原子といずれかの位置に1若しくは2の三重結合を有している直鎖又は分枝鎖の炭化水素基、例えば、C2-C6-アルキニル、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-メチル-2-ブチニル、1-メチル-3-ブチニル、2-メチル-3-ブチニル、3-メチル-1-ブチニル、1,1-ジメチル-2-プロピニル、1-エチル-2-プロピニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-メチル-2-ペンチニル、1-メチル-3-ペンチニル、1-メチル-4-ペンチニル、2-メチル-3-ペンチニル、2-メチル-4-ペンチニル、3-メチル-1-ペンチニル、3-メチル-4-ペンチニル、4-メチル-1-ペンチニル、4-メチル-2-ペンチニル、1,1-ジメチル-2-ブチニル、1,1-ジメチル-3-ブチニル、1,2-ジメチル-3-ブチニル、2,2-ジメチル-3-ブチニル、3,3-ジメチル-1-ブチニル、1-エチル-2-ブチニル、1-エチル-3-ブチニル、2-エチル-3-ブチニル、及び、1-エチル-1-メチル-2-プロピニル；
シクロアルキル：3個〜6個又は8個の炭素環員を有している単環式又は二環式の飽和炭化水素基、例えば、C3-C8-シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及び、シクロオクチル；
O、N及びSからなる群から選択される1個〜4個のヘテロ原子を含んでいる5員〜10員の飽和又は部分的不飽和又は芳香族のヘテロ環：
・  1個〜3個の窒素原子及び/又は1個の酸素若しくは硫黄原子又は1個若しくは2個の酸素及び/若しくは硫黄原子を含んでいる5員又は6員のヘテロシクリル、例えば、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロチエニル、3-テトラヒドロチエニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、3-イソオキサゾリジニル、4-イソオキサゾリジニル、5-イソオキサゾリジニル、3-イソチアゾリジニル、4-イソチアゾリジニル、5-イソチアゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、5-ピラゾリジニル、2-オキサゾリジニル、4-オキサゾリジニル、5-オキサゾリジニル、2-チアゾリジニル、4-チアゾリジニル、5-チアゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、2-ピロリン-2-イル、2-ピロリン-3-イル、3-ピロリン-2-イル、3-ピロリン-3-イル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1,3-ジオキサン-5-イル、2-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、2-テトラヒドロチエニル、3-ヘキサヒドロピリダジニル、4-ヘキサヒドロピリダジニル、2-ヘキサヒドロピリミジニル、4-ヘキサヒドロピリミジニル、5-ヘキサヒドロピリミジニル、及び、2-ピペラジニル；
・  1個〜4個の窒素原子又は1個〜3個の窒素原子及び1個の硫黄若しくは酸素原子を含んでいる5員ヘテロアリール：炭素原子に加えて、1個〜4個の窒素原子又は1個〜3個の窒素原子及び1個の硫黄若しくは酸素原子を環員として含み得る5員ヘテロアリール基、例えば、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、及び、1,3,4-トリアゾール-2-イル；
・  1個〜3個又は1個〜4個の窒素原子を含んでいる6員ヘテロアリール：炭素原子に加えて、1個〜3個又は1個〜4個の窒素原子を環員として含み得る6員ヘテロアリール基、例えば、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、及び、2-ピラジニル。
【００６８】
可変部分に関する、中間体の好ましい実施形態は、式(I)の基の好ましい実施形態に対応する。
【００６９】
式(I)で表されるピペラジンジオン類の使用に関して、置換基に関する以下の定義は、特に、単独の定義、又は、組み合わされた定義の何れの場合にも、とりわけ好ましい。
【００７０】
好ましい化合物(I)は、R1が水素又はメチル若しくはエチル(特に、メチル)である化合物(I)である。
【００７１】
R2がC1-C4-アルキル(特に、メチル)である化合物(I)も、同様に好ましい。
【００７２】
R3がC1-C4-アルキル(特に、メチル)である化合物(I)は、特に好ましい。
【００７３】
さらに、式(I)〔式中、R4は、フェニル-C1-C4-アルキル(特に、ベンジル)であり、ここで、該環は、1〜5(特に、1〜3)のRa基で置換されており、Raは、ハロゲン、CN、NO2、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ、O-C(O)R11、フェノキシ及びベンジルオキシ(ここで、該環式基は、ハロゲン、CN、NO2、C1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C8-ハロアルキル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-ハロアルコキシなどの基で置換され得る)であり、R11は、C1-C8-アルキル、C3-C8-アルケニル、C3-C8-アルキニルである〕で表される化合物も好ましい。
【００７４】
別の実施形態では、R4は、置換されていないベンジルである。
【００７５】
本発明による調製方法の特に好ましい実施形態は、式(I.A)：
【化１２】
2011530559.tif 000014
【００７６】
〔式中、
R1、R2、R3、R4、R5は、それぞれ独立して、水素及びC1-C4-アルキルであり；及び、
R41、R42は、それぞれ、水素、C1-C8-アルキル及びC1-C8-アルコキシ［ここで、これらの基は、by ハロゲン、OH、CN、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C8-アルコキシで置換されていてもよい］であり；
Raは、ハロゲン、CN、NO2、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ、O-(O)R11、フェノキシ及びベンジルオキシ(ここで、該環式基は、ハロゲン、CN、NO2、C1-C4-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C8-ハロアルキル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-ハロアルコキシなどの基で置換され得る)であり；
R11は、C1-C8-アルキル、C3-C8-アルケニル、C3-C8-アルキニルであり；
nは、0、1、2、3、4又は5である〕
を含む式(I)の化合物の調製に関する。
【実施例】
【００７７】
合成実施例
下記合成実施例において再現されている方法を使用し、当該出発化合物を適切に変更して、さらなる化合物(I)を得た。
【００７８】
式(III.1)で表されるN-保護された化合物の調製
実施例１：  2-(1-フェニルメチリデン)アミノプロピオン酸エチル
353.3gのアラニンエチルエステル塩酸塩及び150gのベンズアルデヒドを2LのCH2Cl2に懸濁させ、次いで、0℃で、232.7gのトリエチルアミンを滴下し、混合させた。その懸濁液を20-25℃に昇温させ、さらに5時間撹拌した。その沈澱物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、廃棄した。その有機相を水で洗浄し、脱水し、溶媒を除去した。632.7gの標題化合物が得られた。
【００７９】
純度 97%(GC)；収率：92.2%；
1H NMR(CDCl3)：1.3ppm(t, 3H, CH3)；1.55ppm(s, 3H, CH3)；4.15ppm(d, 1H, CH)；4.2ppm(m, 2H, OCH2)；7.4ppm(m, 3H, arom. H)；7.8ppm(m, 2H, arom. H)；8.3ppm(s, 1H, CH=N).
実施例２：  2-(1-フェニルメチリデン)アミノプロピオン酸エチル
75gのアラニンエチルエステル塩酸塩及び52.8gのベンズアルデヒドを400mLのトルエンに懸濁させ、次いで、0℃で、195.2gの10% NaOHを滴下し、混合させた。その懸濁液を20-25℃に昇温させ、さらに5時間撹拌した。その水相を除去し、有機相を水で洗浄した。減圧下に溶媒を留去した。91.2gの標題化合物が得られた。
【００８０】
純度 82.5%(GC)；収率：75%。
【００８１】
式(III.1)で表される化合物へのR4の導入
実施例３：  2-アミノ-2-メチル-3-フェニルプロピオン酸エチル
N2雰囲気下、2Lのテトラヒドロフラン(THF)の中に、最初に、173.6gのジイソプロピルアミンを入れ、次いで、-55℃で、ヘキサン中の2.5Mn-ブチルリチウム(n-BuLi)溶液688mLを混合させた。
【００８２】
第2の反応器に、-60℃で、最初に、500mLのTHFの中の330gの2-(1-フェニルメチリデン)アミノプロピオン酸エチルを入れ、次いで、先の段落に記載されている新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド(LDA)溶液をこの温度で1時間以内に供給した。20分間撹拌した後、266.8gの臭化ベンジルを40分以内で添加した。その反応混合物を70分間以内で15℃まで昇温させ、冷却しながら1.5Lの10% HClと混合させた。1時間撹拌した後、2Lのメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)を添加し、相を分離させ、その有機相を5% HClで抽出した。有機相を廃棄した。水相を合して冷却しながら40% NaOHを用いてアルカリ性とし、次いで、MTBEで抽出した。飽和NaCl溶液で洗浄した後、有機相を合して溶媒を除去した。266.8gの標題化合物が黄色の油状物の形態で維持された。
【００８３】
純度 94.8%(GC)；収率 78.2%；
1H NMR(DMSO-d6)：1.2ppm(t, 3H, CH3)；1.25ppm(s, 3H, CH3)；1.8ppm(s, 2H, NH2；広幅), 2.3ppm(d, 1H, CH), 2.4ppm(d, 1H, CH), 4.05ppm(t, 3H, CH3)；7.15ppm(d, 2H, arom. H)；7.2ppm(m, 3H, arom. H).
実施例４：  2-アミノ-2-メチル-3-(3-フルオロフェニル)プロピオン酸メチル
N2雰囲気下、1LのTHFの中に、最初に、53.3gのジイソプロピルアミンを入れ、次いで、-55℃で、ヘキサン中の2.5Mn-BuLi溶液211mLを混合させた。
【００８４】
第2の反応器に、-60℃で、最初に、500mLのTHFの中の97.5gの2-(1-フェニルメチリデン)アミノプロピオン酸メチルを入れ、次いで、先の段落に記載されている新たに調製したLDA溶液をこの温度で1時間以内に添加した。20分間撹拌した後、99.6gの臭化3-フルオロベンジルを40分以内で添加した。その反応混合物を70分間以内で15℃まで加熱し、冷却しながら1.5Lの10% HClと混合させた。1時間撹拌した後、2LのMTBEを添加し、相を分離させ、その有機相を5% HClで抽出した。有機相を廃棄した。水相を合して冷却しながら40% NaOHを用いてアルカリ性とし、MTBEで抽出した。飽和NaCl溶液で洗浄した後、有機相を合して溶媒を除去した。75.5gの標題化合物が黄色の油状物の形態で残った。
【００８５】
純度 90%(GC)；収率 67.3%；
1H NMR(CDCl3)：1.4ppm(s, 3H, CH3)；1.65ppm(s, 2H, NH2；広幅), 2.8ppm(d, 1H, CH), 3.15ppm(d, 1H, CH), 3.75ppm(s, 3H, OCH3)；6.85ppm(m, 1H, arom. H)：6.9ppm(m, 1H, arom. H)；7.25ppm(m, 1H, arom. H)。
【００８６】
実施例５：  2-アミノ-2-メチル-3-フェニルプロピオン酸エチル
1Lのトルエンに、0℃で、最初に、100gの2-(1-フェニルメチリデン)アミノプロピオン酸エチル及び80.8gの臭化ベンジルを入れ、次いで、この温度で、33.8gのNaOC2H5を添加した。20-25℃に加熱した後、その反応混合物を約15時間撹拌した。次いで、その混合物を250mLの10% HClを用いて酸性化し、30分間撹拌した。その有機相を除去し、5% HClで抽出した。水相を合して40% NaOHを用いてアルカリ性とし、トルエンで抽出した。有機相を合して水で洗浄し、次いで、減圧下に溶媒を留去した。61.2gの標題化合物が薄く色の付いた油状物の形態で維持された。
【００８７】
純度 88.2%(GC)；収率 55.1%。
【００８８】
実施例６：  2-アミノ-2-メチル-3-フェニルプロピオン酸エチル
50mLのTHFに、-10℃で、最初に、5gの2-(1-フェニルメチリデン)アミノプロピオン酸エチル及び4gの臭化ベンジルを入れ、次いで、この温度で、1.74のKOCH3を添加した。40分間撹拌した後、その反応混合物を20-25℃に加熱し、さらに30分間撹拌した。次いで、その混合物を10% HClを用いて酸性化し、30分間撹拌した。その有機相を除去し、5% HClで抽出した。水相を合して40% NaOHを用いてアルカリ性とし、MTBEで抽出した。有機相を合して水で洗浄し、溶媒を除去した。3.1gの標題化合物が薄く色の付いた油状物の形態で残った。
【００８９】
純度 67.6%(GC)のエチルエステル、及び、20.4%のメチルエステル；収率 56.7%。
【００９０】
式(III)で表される化合物の(III.1)からの調製
実施例７：  2-(2-クロロアセチルアミノ)-2-メチル-3-フェニルプロピオン酸エチル
1000mLのトルエンの中に、5℃で、最初に、190gの88% 2-アミノ-2-メチル-3-フェニルプロピオン酸エチル及び1.2gのテトラブチルアンモニウムクロリドを入れ、387.2gの10% NaOHを添加し、次いで、5-7℃で、109.3gの塩化クロロアセチルを滴下して加えた。その反応混合物を10℃で1時間撹拌し、20-25℃で1時間撹拌し、次いで、水と混合させた。その有機相を除去し、水相をトルエンで抽出した。有機相を合して水で洗浄し、減圧下に溶媒を留去した。232.5gの標題化合物が黄色の油状物の形態で残った。
【００９１】
純度 90%(GC)；収率 91.5%；
1H NMR(DMSO-d6)：1.2ppm(t, 3H, CH3)；1.25ppm(s, 3H, CH3)；3.0ppm(d, 1H, CH)；3.3ppm(d, 1H, CH)；4.1ppm(t, 4H, CH20；CH2Cl)；7.1ppm(d, 2H, arom. H)；7.25ppm(m, 3H, arom. H)；8.4ppm(s, 1H, NH)。
【００９２】
実施例８：  2-(2-クロロアセチルアミノ)-2-メチル-3-フェニルプロピオン酸エチル
200mLのトルエンの中に、5℃で、最初に、50gの75% 2-アミノ-2-メチル-3-フェニルプロピオン酸エチルを入れ、87gの10% NaOHを添加し、次いで、5-7℃で、24gの塩化クロロアセチルを滴下して加えた。その反応混合物を10℃で1時間撹拌し、20-25℃で1時間撹拌し、次いで、NaOHを用いてアルカリ性とした。その有機相を除去し、水相をトルエンで抽出した。有機相を合して水で洗浄し、減圧下に溶媒を留去した。54gの標題化合物が黄色の油状物の形態で残った。
【００９３】
純度 89%(GC)；収率 94%。
【００９４】
実施例９：  2-(2-クロロアセチルアミノ)-2-メチル-3-(フルオロフェニル)プロピオン酸メチル
300mLのトルエンの中に、5℃で、最初に、70gの90% 2-アミノ-2-メチル-3-(3-フルオロフェニル)プロピオン酸メチル及び0.3gのテトラブチルアンモニウムクロリドを入れ、325gの10% NaOHを添加し、次いで、5-7℃で、37.5の塩化クロロアセチルを滴下して加えた。その反応混合物を10℃で1時間撹拌し、20-25℃で1時間撹拌し、次いで、500mLの水を混合させた。その有機相を除去し、水相を200mLのトルエンで3回抽出した。有機相を合して水で洗浄し、減圧下に溶媒を留去した。70gの標題化合物が黄色の油状物の形態で維持された。
【００９５】
純度 80%(GC)；収率 66.4%；
1H NMR(DMSO-d6)：3.2ppm(d, 1H, CH)；3.6ppm(d, 1H, CH)；3.8ppm(s, 3H, OCH3)；4.0ppm(s, 2H, CH2Cl)；6.75ppm(d, 1H, arom. H)；6.75ppm(d, 1H, arom. H)；6.8ppm(d, 1H, arom. H)；7.25ppm(d, 1H, arom. H)。
【００９６】
実施例１０：  2-(2-クロロアセチルアミノ)プロピオン酸エチル
62.1gのアラニンエチルエステル塩酸塩を160mLの水に溶解させた。その溶液を氷浴を用いて冷却し、79.9gのNaHCO3を数回に分けて混合させた。その反応混合物に、140mLのトルエンの中の66.9gの塩化クロロアセチルの溶液を滴下して混合させ、次いで、20-25℃で3時間強く撹拌した。相が分離した後、その水相をトルエンで抽出した。有機相を合して溶媒を除去した。82.3gの標題化合物が無色の油状物として得られた。
【００９７】
純度 90%；収率 96%；
1H NMR(CDCl3)：1.32(t, 3H, CH3)；1.47(d, 3H, CH3)；4.10(s, 2H, CH2Cl)；4.24(q, 2H, CH2)；4.59(quin, 1H, CH)；7.25(br, 1H, NH)。
【００９８】
式(I)で表される化合物の(II)と(III)からの調製
実施例１１：  3-ベンジル-3-メチルピペラジン-2,5-ジオン
10gの2-(2-クロロアセチルアミノ)-2-メチル-3-フェニルプロピオン酸エチルを50mLのエタノールと100mLの25% NH3水溶液に溶解させ、50℃で4時間撹拌した。その反応混合物を0℃に冷却し、50mLの水に混合させ、沈澱物を濾過した。その残渣を水で洗浄し、乾燥させた。母液を2/3まで濃縮し、0℃で結晶化させた。単離された標題化合物の総量は6.8gであった。
【００９９】
純度 90%(NMR)；収率 88.4%；
1H NMR(DMSO-d6)：1.4ppm(t, 3H, CH3)；2.5ppm(d, 1H, CH)；2.7ppm(d, 1H, CH)；3.1ppm(d, 1H, CH)；3.35ppm(d, 1H, CH)；7.15ppm(d, 2H, arom. H)；7.3ppm(m, 3H, arom. H)；7.8ppm(s, 1H, NH)；8.25ppm(s, 1H, NH)。
【０１００】
実施例１２：  3-ベンジル-3-メチルピペラジン-2,5-ジオン
11gの2-(2-クロロアセチルアミノ)-2-メチル-3-フェニルプロピオン酸エチル及び1gのテトラブチルアンモニウムブロミドを20mLのトルエンと90mLの25% NH3水溶液に溶解させ、118℃で4時間撹拌した。その反応混合物を0℃に冷却し、50mLの水を混合させ、沈澱物を濾過した。その残渣を水で洗浄し、乾燥させた。単離された標題化合物の総量は6.9gであった。
【０１０１】
純度 98%(NMR)；収率 89.3%。
【０１０２】
実施例１３：  3-ベンジル-3-メチルピペラジン-2,5-ジオン
11gの2-(2-クロロアセチルアミノ)-2-メチル-3-フェニルプロピオン酸エチルを60mLの25% NH3水溶液に溶解させ、118℃で4時間撹拌した。その反応混合物を0℃に冷却し、50mLの水を混合させ、沈澱物を濾過した。その残渣を水で洗浄し、乾燥させた。6.3g。
【０１０３】
純度 98%(NMR)；収率 81%。
【０１０４】
実施例１４：  3-(3-フルオロベンジル)-3-メチルピペラジン-2,5-ジオン
69g(217mmol)の2-(2-クロロアセチルアミノ)-2-メチル-3-(3-フルオロフェニル)プロピオン酸メチルを250mLのメタノールと500mLの25% NH3水溶液に溶解させ、50℃で4時間撹拌した。その反応混合物を0℃に冷却し、50mLの水を混合させた。沈澱物を濾過し、次いで、水で洗浄し、乾燥させた。単離された標題化合物の総量は42gであった。
【０１０５】
純度 98%(NMR)；収率 80.3%；
1H NMR(DMSO-d6)：1.4ppm(s, 3H, CH3)；2.5ppm(s, 3H, CH3)；2.7ppm(d, 1H, CH)；2.8ppm(d, 1H, CH)；3.1ppm(d, 1H, CH)；3.35ppm(s, 3H, CH3)；3.5ppm(d, 1H, CH)；6.95ppm(m, 1H, arom. H)；7.0ppm(m, 1H, arom. H)；7.1ppm(m, 1H, arom. H)；7.3ppm(m, 1H, arom. H)；7.9ppm(s, 1H, NH)；8.3ppm(s, 1H, NH)。
【０１０６】
実施例１５：  3-ベンジル-1,3-ジメチルピペラジン-2,5-ジオン
323gの90% 2-(2-クロロアセチルアミノ)-2-メチル-3-フェニルプロピオン酸エチルを700mLのエタノールと239g(3.08mol)の40% メチルアミン水溶液に溶解させ、55℃で1.5時間撹拌した。その反応混合物を減圧下に濃縮乾固させ、その残渣をトルエンから再結晶させた。その固体を水で洗浄し、減圧下に乾燥させた。母液を減圧下に2/3まで留去し、0℃で結晶化させた。205.5gの標題化合物が単離された。
【０１０７】
純度 95%(NMR)；収率 85%；
1H NMR(CDCl3)：1.6ppm(s, 3H, CH3)；2.4ppm(d, 1H, CH)；2.7ppm(s, 3H, CH3)；2.75ppm(d, 1H, CH)；3.3ppm(d, 1H, CH)；3.4ppm(d, 1H, CH)；7.2ppm(d, 2H, arom. H)；7.3ppm(m, 3H, arom. H)；8.0ppm(s, 1H, NH)。
【０１０８】
実施例１６：3-メチルピペラジン-2,5-ジオン
215.1gの2-(2-クロロアセチルアミノ)プロピオン酸エチルを1150mLのエタノールに溶解させ、409gの25% NH3水溶液を混合させた。その反応混合物を70℃で5時間撹拌し、次いで、20℃に冷却し、沈澱した固体を濾過した。母液を濃縮乾固させ、その残渣を少量の水の中で温浸し、残った沈澱物を濾過した。両方の固体画分は、98%(HPLC)を超える純度を有していた。それらを合し、減圧下に乾燥させた。133.4g(収率95%)の標題化合物が得られた。その標題化合物は、僅かに水分が残留していたにもかかわらず、次のアセチル化(実施例２０)に使用可能であった。
【０１０９】
1H NMR(CDCl3/DMSO-d6)：1.44(d, 3H, CH3)；3.87(s, 2H, CH2)；3.94(q, 1H, CH)；7.84(br, 1H, NH)；8.02(br, 1H, NH)。
【０１１０】
実施例１７：  3-ベンジル-3-メチルピペラジン-2,5-ジオン
100mLのトルエンに、5℃で、最初に、11gの92% 2-アミノ-2-メチル-3-フェニルプロピオン酸エチル及び0.24gのテトラブチルアンモニウムクロリドを入れ、19.1gの10% NaOHを添加し、次いで、5-7℃で、6.47gの塩化クロロアセチルを滴下して加えた。その反応混合物を10℃で1時間撹拌し、20-25℃で1時間撹拌し、NaOHを用いてpH12に調節し、2gの塩化クロロアセチルを計量供給した。その後、100mLの25% NH3水溶液及び150mLのエタノールを添加し、その反応混合物を50℃で48時間撹拌し、次いで、0℃に冷却し、濾過した。水で洗浄した後、その残渣を乾燥させた。単離された標題化合物の量は6.8gであった。
【０１１１】
純度 98%(NMR)；2つの合成段階を通した収率 89.2%。
【０１１２】
式(I)で表される化合物へのR1/R2の導入
実施例１８：  1,4-ジアセチル-3-ベンジル-3-メチルピペラジン-2,5-ジオン
1700gの無水酢酸の中に、最初に、205.2gの3-ベンジル-1,3-ジメチルピペラジン-2,5-ジオンを入れ、次いで、155℃に加熱した。1000gの留出物を24時間かけて除去した。その後、残留した無水酢酸を減圧下に留去した。245gの標題化合物が結晶質塊状物として得られた。
【０１１３】
純度 90%(NMR)；収率 95%；
1H NMR(CDCl3)：1.85ppm(s, 3H, CH3)；2.3ppm(d, 1H, CH)；2.45ppm(s, 3H, CH3)；2.55ppm(s, 3H, CH3)；3.3ppm(d, 1H, CH)；3.85ppm(d, 1H, CH)；4.2ppm(d, 1H, CH)；7.05ppm(d, 2H, arom. H)；7.25ppm(m, 3H, arom. H)。
【０１１４】
実施例１９：  1,4-ジアセチル-3-(3-フルオロベンジル)-3-メチルピペラジン-2,5-ジオン
800gの無水酢酸の中に、最初に、42gの3-(3-フルオロベンジル)-3-メチルピペラジン-2,5-ジオンを入れ、次いで、155℃に加熱した。1000gの留出物を24時間かけて除去した。その後、残留した無水酢酸を減圧下に留去した。42gの標題化合物が結晶質塊状物として得られた。
【０１１５】
純度 87%(NMR)；収率 71.3%；
1H NMR(DMSO-d6)：1.85ppm(s, 3H, CH3)；2.45ppm(s, 3H, CH3)；2.55ppm(s, 3H, CH3)；2.7ppm(d, 1H, CH)；2.35ppm(d, 1H, CH)；3.8ppm(d, 1H, CH)；4.25ppm(d, 1H, CH)；6.8ppm(m. 1H, arom. H)；6.85ppm(m, 1H, arom. H)；7.0ppm(m, 1H, arom. H)；7.25ppm(s, 1H, arom. H)。
【０１１６】
実施例２０：  4-アセチル-3-ベンジル-1,3-ジメチルピペラジン-2,5-ジオン
1700gの無水酢酸の中に、最初に、205.2gの3-ベンジル-1,3-ジメチルピペラジン-2,5-ジオンを入れ、次いで、155℃に加熱した。1000gの留出物を24時間かけて除去した。その後、残留した無水酢酸を減圧下に留去した。245gの標題化合物が結晶質塊状物として得られた。
【０１１７】
純度 90%(NMR)；収率 95%；
1H NMR(DMSO-d6)：1.8ppm(s, 3H, CH3)；2.15ppm(d, 1H, CH)；2.5ppm(s, 3H, CH3)；2.75ppm(s, 3H, CH3)；3.2ppm(d, 1H, CH)；3.45ppm(d, 1H, CH)；3.75ppm(d, 1H, CH)；7.1ppm(d, 2H, arom. H)；7.3ppm(m, 3H, arom. H)。
【０１１８】
実施例２１：  N,N'-ジアセチル-3-メチルピペラジン-2,5-ジオン
2.5gの3-メチルピペラジン-2,5-ジオン(実施例１５から)を50mLの無水酢酸に溶解させ、4時間還流し、次いで、過剰の無水酢酸を減圧下に除去した。その残渣をCH2Cl2に溶解させ、その溶液を飽和NaHCO3溶液で洗浄した。溶媒を除去した後、3.3gの標題化合物が無色の固体として得られた。
【０１１９】
HPLCによる純度 >98%；収率 80%；
1H NMR(CDCl3)：1.55(d, 3H, CH3)；2.57(s, 3H, COCH3)；2.59(s, 3H, COCH3)；4.05(d, 1H, CH2)；5.14(d, 1H, CH2)；5.26(q, 1H, CH)。
【手続補正書】
【提出日】平成22年6月22日(2010.6.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2011530559.tif 000023
〔式中、
R1、R2、R3は、それぞれ独立して、水素及びC1-C4-アルキルであり；
Raは、ハロゲン、CN、NO2、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ、O-C(O)R11、フェノキシ及びベンジルオキシ(ここで、環式基は、ハロゲン、CN、NO2、C1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C8-ハロアルキル、C1-C8-アルコキシ、及びC1-C8-ハロアルコキシで置換されていてもよい)であり；
R11は、C1-C8-アルキル、C3-C8-アルケニル、C3-C8-アルキニルであり；
nは、0、1、2、3、4又は5である〕
で表されるピペラジンジオン誘導体を調製する方法であって、式(II)
【化２】
2011530559.tif 000024
で表されるアミンを、水性溶媒中で、塩基性条件下に、式(III)
【化３】
2011530559.tif 000025
〔式中、
Xは、ハロゲンであり；
Yは、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ又はフェニルオキシ(ここで、これらは、置換されていなくてもよいか、又は、部分的に若しくは完全にRa基で置換されていてもよい)であり；及び、
R2、R3及びR4は、それぞれ、最初に定義されているとおりである〕
で表されるN-アシル化アミノ酸誘導体と反応させることを含む、前記方法。
【請求項２】
式(III)で表される化合物が、式(III.1)
【化４】
2011530559.tif 000026
〔式中、
R2、R3及びR4は、それぞれ、請求項１で定義されているとおりであり；及び、
Yは、ハロゲン又はC1-C4-アルコキシである〕
で表されるアミノ酸誘導体を式(III.2)
【化５】
2011530559.tif 000027
〔式中、
Xは、ハロゲンであり；及び、
Y'は、ハロゲン又はC1-C4-アルコキシである〕
で表されるα-ハロ酢酸誘導体と反応させることによって調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式(I)で表される化合物の調製が、式(III)で表される化合物を単離することなくワンポットプロセスで実施される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式(III)又は式(III.1)におけるYがC1-C4-アルコキシである、請求項１〜３のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
式(III)又は式(III.2)におけるXが塩素である、請求項１〜４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
式(III.2)におけるY'がハロゲンである、請求項１〜５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
R1が水素、メチル又はエチルである、請求項１〜６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
R2が水素である、請求項１〜７のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
R2がC1-C4-アルキルである、請求項１〜８のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
式(I")
【化６】
2011530559.tif 000028
に対応する式(I)で表されるピペラジンジオン誘導体を調製するための、請求項１〜９のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１０に従って得られた式(I")で表される化合物をアルキル化剤又はアシル化剤R1-X又はR2-X(ここで、Xはハロゲンである)と反応させることにより、式中のR1とR2が同一である式(I)で表されるピペラジンジオン誘導体を調製する方法。
【請求項１２】
R41及びR42が、それぞれ水素であり、指数nが0である、請求項１〜１１のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３】
式(IV)
【化７】
2011530559.tif 000029
〔式中、
【化８】
2011530559.tif 000030
は、単結合又は二重結合であり、
Aは、場合により置換されていてもよい、単環式又は二環式の炭素芳香環又はヘテロ芳香環であり；
R1〜R3は、それぞれ独立して、請求項１で定義されているとおりであり；
R5は、R1〜R3について与えられている定義にうちの1つを有し；
R41、R42は、それぞれ、水素、C1-C8-アルキル及びC1-C8-アルコキシであり、ここで、これらの基は、ハロゲン、OH、CN、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C8-アルコキシで置換されていてもよく；
Raは、ハロゲン、CN、NO2、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ、O-C(O)R11、フェノキシ及びベンジルオキシであり、ここで、環式基は、1〜5のRa基、例えば、ハロゲン、CN、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C8-ハロアルコキシ、C1-C8-ハロアルキルなどで置換されていてもよく；
R11は、C1-C8-アルキル、C3-C8-アルケニル及びC3-C8-アルキニルであり；
nは、0、1、2、3、4又は5である〕
で表される活性成分を調製するための、請求項１〜１２のいずれか1項に記載の方法によって調製された式(I)で表される化合物の中間体としての使用。
【国際調査報告】
2011530559.tif 000031
2011530559.tif 000032
2011530559.tif 000033
2011530559.tif 000034
2011530559.tif 000035
2011530559.tif 000036