(57)【要約】  本発明は、少なくとも一つの更なる環を含んでいるビアリール化合物の属に関する。化合物は、ストローク、心筋梗塞症および心血管炎症性疾患および障害の治療および予防に役立つＰＤＥ４抑制剤である。化合物は、一般の式Ｉを有する。特定の実施態様は以下の通りである。
2011505341.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩのＡ化合物またはそれについてＲ１が任意に置換された炭素サイクルであるかまたは任意に３またはより少しの環の複素環を置換した塩；
【化１】
2011505341.tif 000484
Ｒ２は、任意に置換された炭素サイクルであるかまたは任意に２またはより少しの環の複素環を置換した；
Ｒ３は、Ｈから選択される―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２−（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、光輪（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、（Ｃ１―Ｃ６）アルキル―Ｒ３０、（Ｃ２―Ｃ６）アルキル―Ｒ３１およびメチルによって任意に置換される飽和４―または５―会員を有する複素環；
Ｒ３０は、選択される―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２およびメチルによって任意に置換される４―または５―会員を有する複素環；
Ｒ３１は、アルコキシル基で選択されて（Ｃ１―Ｃ４）、アミンで、ヒドロキシで、アルキル・アミンの（Ｃ１―Ｃ６）、ｄｉ（Ｃ１―Ｃ６）ａｌｋｙｌａｍｉｎｏである；
Ｒ４は、ＨおよびＦから選択される；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルおよびハロゲンから選択される；
Ｘは、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＣ―Ｒ５である；
Ｒ５は、Ｈ（ハロゲン）から、ＯＨ（（Ｃ１―Ｃ６）アルキル（アルコキシ（Ｃ１―Ｃ６））ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２およびＣ≡ＣＨ）に選ばれる；
Ｍが直接の結合から選択される及び―Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−―Ｏ――ＮＲ２２―Ｓ（Ｏ）ｎ―Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）―Ｏ―Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）―ＮＲ２２――Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）―Ｓ（Ｏ）ｎ―Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）―Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ  Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−ＮＲ２２―Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−Ｓ（Ｏ）ｎ  Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−―Ｃ（＝Ｏ）―Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−及び；
【化２】
2011505341.tif 000485
ここで、
【化３】
2011505341.tif 000486
五つまたは６会員を有する環は、メチルによって任意に置換される；
そして、ｎは、ゼロ（１または２）である；
そして、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、各発生においてＨおよび（Ｃ１―Ｃ４）アルキルと独立して選択される；
条件を有する以下
(a)
Ｒ３がメチルであるときに、Ｒ２が５会員を有する環複素環である及び、ＭはＣＨ２である、そして、Ｒ１はペンタ・メチルテトラリンであることができない；
(b)
Ｒ３がメチルであるときに、Ｒ１が５会員を有する環複素環である及び、ＭはＣＨ２である、そして、Ｒ２はペンタ・メチルテトラリンであることができない。
【請求項２】
ＸがＮまたはＮ→Ｏである請求項１に記載の化合物または塩：
【化４】
2011505341.tif 000487
【請求項３】
Ｘが公式のＣＲ５である請求項１に記載の化合物または塩：
【化５】
2011505341.tif 000488
そこにおいて、Ｒ２は、ピラゾリルおよび置換されたフェニルから選択される。
【請求項４】
請求項１（Ｍが直接の結合から選択される２または３）のいずれかに記載の化合物または塩―ＣＨ２――ＣＨ（ＯＨ）−―Ｃ［］（ＣＨ３）（ＯＨ）−―Ｃ［］（ＣＨ３）（ＮＨ２）−―Ｃ（＝Ｏ）−―Ｏ――ＮＨ――Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＨ２ＮＨ―ＣＨ２ＣＨ２―ＣＨ＝ＣＨ―ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＨ２Ｏ―及び
【化６】
2011505341.tif 000489
。
【請求項５】
Ｒ１が置換されたフェニルである請求項１、２または３のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ１がピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロ・イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾジオキソール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリジンＮ―オキシド、ピリミジン、チエン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、イソキサゾール、ジオキサン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリダジン、アゼピン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、プリン、イミダゾロピリジン、ピラジン、チアゾール・イジン、イソ・チアゾール（オクタン［２。２。２］）キヌクリジン（イソ・チアゾール・イジン）ベンゾイミダゾール（チア・ジアゾール）ベンゾピラン（ベンゾチアゾール）ベンゾ・トリアゾール（ベンゾキサゾール）ベンズオキサジアゾール（テトラヒドロフラン）テトラヒドロ・ピラン（ベンゾチエン）チア・モルホリン（チア・モルホリン・スルホキシド）チア・モルホリン・スルホン（オキサ・ジアゾール）トリアゾール（テトラゾール）イソ・インドール（ピロロピリジン）トリアゾロピリジン、そして、ジヒドロ、そして、テトラヒドロその同種、１、２―チアジン―１、１―二酸化物２、６、７―トリオキサビシクロから選択される任意に置換された複素環である請求項１、２または３のいずれかに記載の化合物または塩
【請求項７】
Ｒ１がピラゾールから選択される任意に置換された複素環、ベンゾジオキソール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリジンＮ―オキシド、ピリミジン、チエン、オキサゾリジン、イソキサゾール、アゼチジン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、イミダゾロピリジン、ピラジン、１，２―チアジン―１，１―二酸化物、ベンゾイミダゾール、チア・ジアゾール、ベンゾ・トリアゾール、ベンゾキサゾール、オキサ・ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソ・インドール、ピロロピリジン、トリアゾロピリジンおよびジヒドロである請求項６およびそのテトラヒドロ同種による化合物または塩。
【請求項８】
化合物または前記置換されたフェニルがハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシ・アルキル、ヒドロキシ・アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリールから選択される置換分によって置換される請求項５に一致した塩（ベンゼン・スルホニル）ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ・アルコキシ、オキサ・アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ・アルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキサミド、アミノカルボニルオキシ、アルキル・アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノで、アミノカルボニルアルキル、アセトキシ（ニトロ）アミノ、アルキル・アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ，アルキル（ヒドロキシ・アルキル）アミノ、ヘテロシクリルアルコキシ（１価のＳＨ基を含む）アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリール・スルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリール・スルフィニル、アリール・スルホニル、アシル・アミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ，アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサ・アルキル、アミノ・スルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ，ウレイド、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ―ヘテロシクリル、アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ、ベンジル基を含むフェニル、ベンジルオキシ、アミノ酸の残り、アミノ酸アミド、アミノ酸の被保護残り、アミノ酸アミドの被保護残り、Ｎをメチル化されたアミノ酸およびＮをメチル化されたアミノ酸アミド。
【請求項９】
前記置換されたフェニルがＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨから選択される置換分によって置換される請求項５に記載の化合物または塩、ＯＥｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２  ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＥｔ、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ―Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ３、ＮＨＥｔ、ＮＨ（ｔＢｏｃ）、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＥｔ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＳＯ２ＣＨ３―Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、
【化７】
2011505341.tif 000490
。
【請求項１０】
化合物または前記置換された複素環がハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシ・アルキル、ヒドロキシ・アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリールから選択される置換分によって置換される請求項６に一致した塩（ベンゼン・スルホニル）ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ・アルコキシ、オキサ・アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキサミド、アミノカルボニルオキシ、アルキル・アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノで、アミノカルボニルアルキル、アセトキシ（ニトロ）アミノ、アルキル・アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ，アルキル（ヒドロキシ・アルキル）アミノ、ヘテロシクリルアルコキシ（１価のＳＨ基を含む）アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリール・スルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリール・スルフィニル、アリール・スルホニル、アシル・アミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ，アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサ・アルキル、アミノ・スルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ，ウレイド、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ―ヘテロシクリル、アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ、ベンジル基を含むフェニル、ベンジルオキシ、アミノ酸の残り、アミノ酸アミド、アミノ酸の被保護残り、アミノ酸アミドの被保護残り、Ｎをメチル化されたアミノ酸およびＮをメチル化されたアミノ酸アミド。
【請求項１１】
前記置換された複素環がＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨから選択される置換分によって置換される請求項６に記載の化合物または塩、ＯＥｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２  ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＥｔ、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ―Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ３、ＮＨＥｔ、ＮＨ（ｔＢｏｃ）、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＥｔ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＳＯ２ＣＨ３―Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、
【化８】
2011505341.tif 000491
。
【請求項１２】
請求項１（Ｒ２が任意に置換されたフェニルから選択される２または３）のいずれかに記載の化合物または塩は、任意に単環式不飽和複素環、非置換二環式不飽和複素環およびフルオロ置換された二環式不飽和複素環を置換した。
【請求項１３】
Ｒ２が任意に置換されたフェニル、インドール、ベンゾジオキソール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサ・ジアゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリジンＮ―オキシドから選択される請求項８に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ２がメタ置換されたフェニル、インドール、ベンゾジオキソール、２，２―ジフルオロベンゾジオキソール、ベンゾ・オキサ・ジアゾール、ベンゾイミダゾールから選択される請求項１３に記載の化合物または塩、５―（ピリジン―４―イル）［１，２，４］オキサ・ジアゾール、５―（ピリジン―４―イル）［１，３，４］オキサ・ジアゾール、ベンゾ・ジオキサン、４―クロロ・ピラゾール、４―（ピリジン―４―イル）ピラゾール、６―クロロ・ピリジン、３―（トリフルオロメチル）ピラゾールおよびピリジンＮ―オキシド。
【請求項１５】
Ｒ２がある請求項１３に記載の化合物または塩は、フェニルを置換した：
【化９】
2011505341.tif 000492
Ｒ７はどこで水素（ハロゲン）からニトロ（シアノ）に選ばれる光輪（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、アルコキシル基で（Ｃ１―Ｃ６）、ヒドロキシ（Ｃ１―Ｃ６）、オキサ・アルキル、カルボキシ、（Ｃ１―Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（―ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１―Ｃ６）アルキル・アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシ（Ｃ１―Ｃ６）アルキルは（Ｃ１―Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［アルキル］（Ｃ１―Ｃ６）アミノにかさをかぶせる。そして、１価のＳＨ基を含む、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルスルホンアミド、アシルアミノ，アミジノ、フェニル、ベンジル、異型シクロ・イル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびヘテロアリールオキシ；そして、Ｒ８およびＲ１３はＨおよびＦと独立して選択される。
【請求項１６】
そこにおいて、Ｒ８およびＲ１３がＨおよびＲ７である，請求項１５に一致している化合物または塩は、水素（フルオロ）から選択されるクロロ、シアノで、ブローモ（ニトロ）アセチル、トリフルオロメチル（メトキシ）トリフルオロメトキシ、オキサジアゾリル、テトラゾリル、メチルチオ、メタンスルフィニル、メタンスルホニル、メタンスルホンアミド、アミノ、メトキシ・メチル、ヒドロキシエチルおよびモルホリニル。
【請求項１７】
Ｒ１が任意に選択される請求項１、２または３のいずれかに記載の化合物または塩は、フェニルを置換して、任意に５つの幾つかの部分から成るヘテロアリールを置換して、任意に６会員を有するヘテロアリールを置換して、任意に４―７の幾つかの部分から成る非アリール複素環を置換して、任意にヒューズのついた自転車を置換した。
【請求項１８】
請求項１７（Ｒ１が任意に置換されたフェニルから選択される）に記載の化合物または塩；
チアゾール、チア・ジアゾール、ピラゾール、オキサ・ジアゾール、イソキサゾール、トリアゾール、イミダゾール、チオフェン、テトラゾールおよびオキサゾールから選択される任意に置換された５つの幾つかの部分から成るヘテロアリール；ピリジン、ピリミジン、ピリダジノン、ピリミジノン、ピリジノン、ピラジンおよびジアジンから選択される任意に置換された６つの幾つかの部分から成るヘテロアリール；幾つかの部分から成る非アリール複素環がテトラヒドロ・チオフェンから選択した任意に置換された５―ａｎｄ  ６―ピペラジン、オキサゾリジノン、イミダゾリジノン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジノン、ピロリジンジオン、ピロリジン、ピペリジノン、ピペリジンジオンおよびトリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン；そして、ベンズオキサゾロン、インドール、イソインドリンジオン、２Ｈ―ピロロピリジンジオン、プリン、インドリンジオン、トリアゾロピリジノン、ベンゾイミダゾール、ベンズオキサジアゾール、キノリンおよびキノロン類から選択される任意に置換されたヒューズのついた自転車；そこにおいて、置換分は、水素、ハロゲン、光輪（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、アルコキシル基で（Ｃ１―Ｃ６）、水酸基と独立して、カルボキシ、（Ｃ１―Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（―ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１―Ｃ６）アルキル・アミノカルボニルに選ばれる。そして、カルボニル（オキソ）、アシル、ヒドロキシ（Ｃ１―Ｃ６）アルキルが（Ｃ１―Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、（Ｃ１―Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［アルキル］（Ｃ１―Ｃ６）アミノにかさをかぶせる，シアノである。そして、１価のＳＨ基を含む、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、スルホン酸塩、スルホン・イミド、アシルアミノ，アミジノ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノカルボニル（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、（Ｃ１―Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、ｆｏｒｍｙｌａｍｉｎｏ（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１―Ｃ６）アルキルアミノ−（ＣＨ２）ｐ―ＮＲ１２ＣＯ―（ＣＨ２）ｑ―ＮＲ９Ｒ１０―ＮＨＳＯ２Ｒ１１―ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０―ＮＨＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０―ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０−（ＣＨ２）ｐ―ＮＨＣＯＲ９、ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０およびＮＲ１２ＣＯＯＲ１１；
Ｒ３は、選択される―ＣＨ３―ＣＨ２ＣＨ３―ＣＦ３―ＣＨＦ２及び―ＣＨ２Ｆ；
Ｒ５は、Ｈから選択される―Ｆ―ＯＨ―ＣＨ３―ＯＣＨ３―ＣＦ３―ＣＮ―ＮＨ２及び―Ｃ≡ＣＨ；
Ｒ７がＨ、ハロゲン、ニトロ、アセチル、ヒドロキシエチルから選択される及び、Ｒ２は（ａ）フェニルである―ＮＨ２―ＳＣＨ３、メトキシ・カルボニル―ＳＯＣＨ３―ＳＯ２ＣＨ３―ＯＣＨ３―ＯＣＦ３―ＣＮ―ＣＦ３―ＣＨ２ＯＣＨ３；
または（ｂ）ベンズオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、２，２―ジフルオロベンゾジオキソール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサ・ジアゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリジンＮ―オキシド；
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、（Ｃ１―Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、（Ｃ１―Ｃ６）アルコキシ・カルボキシ（Ｃ１―Ｃ６）アルキルから選択される；
あるいは、一緒にとられて、Ｒ１０はＨ（（Ｃ１―Ｃ６）アルキル）である、または、Ｒ９およびＲ１０は一緒に、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルによって任意に置換される複素環を形成する；
Ｒ１２がＨまたは（Ｃ１―Ｃ６）アルキルである，Ｒ１１が線形（Ｃ１―Ｃ６）アルキルである，ｑが０、１または２である，ｐは０または１である；
または、２つの隣接する置換基は、一緒に任意に置換された融合複素環を形成する；
Ｒ５がＨであるときに、Ｒ３がそうであるという（ｉ）条件を有する―ＣＨ３およびＲ１は置換されたか非置換ピラゾールである、そして、Ｒ２はｍ―ニトロフェニルであるかまたは任意に複素環を置換した；
(ii)Ｒ５がＨであるときに、Ｒ３はそうである―それからＲ１がそうではない，Ｒ２がメタ（トリフルオロメチル）フェニルである
【化１０】
2011505341.tif 000493
及び、ＣＨ３；
(iii)Ｒ３がそうである，Ｒ５がＨである時―ＣＨ３およびＲ２はｍ―ニトロフェニルである、そして、Ｒ１はそうではない;
【化１１】
2011505341.tif 000494
及び
(iv)Ｒ５がＨであるときに、Ｒ３はそうである―Ｒ２がｍ―メトキシフェニルまたはｍ―アセチル・フェニルである及びＣＨ３、それからＲ１はそうではない
【化１２】
2011505341.tif 000495
。
【請求項１９】
公式の請求項１に記載の化合物または塩：
【化１３】
2011505341.tif 000496
そこにおいて、Ｒ１ａは、フェニル、５会員を有するヘテロアリール、６会員を有するヘテロアリール、４―７の幾つかの部分から成る非アリール複素環またはヒューズのついた自転車である；
Ｒ１４は、Ｈから選択される―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＨＥｔ、ＮＨ（ｔＢｏｃ）、ＣＨＯ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＥｔ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ―ＮＨＳＯ２ＣＨ３―Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ―ＳＯ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ（＝Ｏ）、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＥｔ、ＮＨＣＮＨ（＝Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、ＮＨＣＮＨ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、ＮＨＣ（Ｅｔ）ＯＥｔ（＝Ｏ）、ＮＨＣＮＨ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＯＥｔ、ＮＨＣＣＨ２Ｎ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２、ＮＨＣＮＨ（＝Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、ＮＨＣＣＨ２ＮＨ２（＝Ｏ）、ＮＨＣＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２（＝Ｏ）、ＮＨＣＣＨ２ＮＨ（＝Ｏ）（ｔＢｏｃ）、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、３′―ニトロ―６―メトキシ・ビフェニル―３―ｙｌｍｅｔｈｙｌ、テトラヒドロイミダゾール―２―イル、３つのメチルテトラヒドロイミダゾール―２―１―１―イル、ピラゾール―１―イル１上の、
【化１４】
2011505341.tif 000497
Ｒ１５は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２から選択される、及び―ＮＨＳＯ２ＮＨ２；
または、Ｒ１４とＲ１５は、メチレン・ジオキシを形成する；
Ｒ２７は、水素（ハロゲン）から、ニトロ（シアノ）に選ばれるハロ（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、アルコキシル基で（Ｃ１―Ｃ６）、ヒドロキシ（Ｃ１―Ｃ６）、オキサ・アルキル、カルボキシ、（Ｃ１―Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（―ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１―Ｃ６）アルキル・アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシ（Ｃ１―Ｃ６）アルキルは、（Ｃ１―Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［アルキル］（Ｃ１―Ｃ６）アミノにかさをかぶせる。そして、１価のＳＨ基を含む、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルスルホンアミド、アシルアミノ，アミジノ、フェニル、ベンジル、異型シクロ・イル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびヘテロアリールオキシ；
Ｒ２８はＨおよびＦから選択される、または、Ｒ２８とＲ２７は５会員を有する環を形成する。
【請求項２０】
それらが取り付けられるフェニルとＲ２８が以下から選択される及び残りがＲ２７から形をなすように、Ｒ２７およびＲ２８が３つのおよび４つの位置で融合複素環を表す請求項１９に記載の化合物または塩：
【化１５】
2011505341.tif 000498
【請求項２１】
そこにおいて、請求項１９にＲ２７を一致させている化合物または塩はトリフルオロメトキシで、１、３、４―チアジアゾール―２―イルであるハロゲンから選択される、ニトロ基である、アセチルである、ヒドロキシエチルである、アミノである、メチルチオである、トリフルオロメチルである、メトキシ・メチルであるメトキシ・カルボニルでシアノである、または、Ｒ８がメチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシである及び、一緒にＲ７を持っていかれる。
【請求項２２】
Ｒ１ａがベンゼン環、トリアゾール、ピリジンまたはピリジン―Ｎ―オキシド（ピラゾール、テトラヒドロ・チオフェン、イミダゾール、ピリミジン、チア・ジアゾールおよびイミダゾピリジン）から選択される請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｒ５がフルオロ、Ｈ、ＣＮまたはＯＨである請求項１―３のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｒ３がメチルまたはフルオロ・メチルである請求項１―３のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２５】
公式の請求項１に記載の化合物または塩：
【化１６】
2011505341.tif 000499
そこにおいて、Ｒ３は、メチルまたはフッ化メチルである；
Ｙは、ＣＨまたはＮである；
Ｒ２７ａは、ハロゲン（シアノ）アセチル、メチルチオ、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択される；
Ｒ１６がＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９から選択されて、そして
【化１７】
2011505341.tif 000500
ここで、
【化１８】
2011505341.tif 000501
４―７の員環である及び、複素環はその窒素によって付着した；
Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈ、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１―Ｃ６）アルキルからそれぞれに選択される；
Ｒ１９は、Ｈ、（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１―Ｃ６）アルキルから選択される−［（Ｃ１―Ｃ６）アルキル］ＣＯＯＨおよび−［（Ｃ１―Ｃ６）アルキル］ＣＯＯ（Ｃ１―Ｃ６）アルキル；
そして、Ｒ２０は、カルボン酸、カルボキサミド、カルボン酸エステル、主要な、第２であるか、第三期のアルコールおよび主要な、第２であるか、第三期のアミンから選択される。
【請求項２６】
ＸがＣＨ、ＣＦまたはＮ―Ｏである請求項２５に記載の化合物または塩；
Ｍは、そうである―ＣＨ２―または―Ｓ；
Ｒ２７ａは、クロロ（シアノ）アセチルおよびメチルチオから選択される；
Ｒ１６がＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９から選択される及び、
【化１９】
2011505341.tif 000502
。
【請求項２７】
ＹがＣＨである請求項２６に記載の化合物または塩；
Ｍは、そうである―ＣＨ２；
Ｒ２７ａは、そうであるクロロ；
そして、Ｒ１６は、そうである―ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９。
【請求項２８】
Ｒ１６がある請求項２７に記載の化合物または塩―ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９およびＲ１７（Ｒ１９がすべての水素である及びＲ１８）。
【請求項２９】
塩が薬学的に受け入れられる塩である請求項１―３または２５―２８のいずれかの化合物の塩。
【請求項３０】
薬学的に受け入れられるキャリアおよび請求項１―３または２５―２８のいずれかに記載の合成であるか薬学的に受け入れられる塩から成る医薬品組成物。
【請求項３１】
（ａ）から成る医薬品組成物薬学的に受け入れられるキャリア；
請求項１―３または２５―２８のいずれかに記載の合成であるか薬学的に受け入れられる塩である（ｂ）；
及びコリンエステラーゼ抑制剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、カルパイン抑制剤および酸化防止剤から選択される第２の薬品である（ｃ）。
【請求項３２】
前記第２の薬品がタクリン、ヒューペルジン、ドネペジル、ラニセミン、レマセミド、ネラメキサン、メマンチン、ビタミンＥおよび補酵素Ｑ１０から選択される請求項３１に記載の医薬品組成物。
【請求項３３】
疾患または状態の治療または予防のための方法は、哺乳類に請求項１―３または２５―２８のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成るホスホジエステラーゼ４によって媒介した。
【請求項３４】
前記疾患または状態がストローク、心筋梗塞症および心血管炎症性の条件から選択される請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記疾患または状態が癌である請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記疾患または状態が喘息およびＣＯＰＤから選択される請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
哺乳類に請求項１―３または２５―２８のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成る認識機能を高める方法。
【請求項３８】
前記認識機能がメモリまたは認識である請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
学習障害を治療するための請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
哺乳類に請求項１―３または２５―２８のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成る精神分裂症またはハンチントン舞踏病を治療する方法。
【請求項４１】
哺乳類に請求項１―３または２５―２８のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成る骨損失を扱うかまたは防止する方法。
【請求項４２】
哺乳類に請求項１―３または２５―２８のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成る低下または懸念を扱う方法。
【請求項４３】
哺乳類に合成に一致する治療上有効量を与えることから成る膀胱炎症から請求項１―３または２５―２８のいずれかまで生じている膀胱炎症、膀胱過剰反応および痛みを扱う方法。
【請求項４４】
その必要の主題のホスホジエステラーゼ４の抑制に応答する障害の治療、予防または改良に対する請求１―３または２５―２８のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
【請求項４５】
前記障害がストローク、心筋梗塞症および心血管炎症性の条件から選択される請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
前記障害が癌である請求項４４に記載の使用。
【請求項４７】
前記障害が喘息およびＣＯＰＤから選択される請求項４４に記載の使用。
【請求項４８】
請求項１―３のいずれかに記載の化合物または塩の使用または認識機能を高めるための２５―２８。
【請求項４９】
前記認識機能がメモリ、学習障害または認識である請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
精神分裂症またはハンチントン舞踏病の治療、予防または改良に対する請求１―３または２５―２８のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
【請求項５１】
処理に対する請求１―３または２５―２８のいずれかに記載の化合物または塩の使用または骨損失の防止。
【請求項５２】
低下または懸念の処置、防止または改良に対する請求１―３または２５―２８のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
【請求項５３】
膀胱炎症から生じている膀胱炎症、膀胱過剰反応および痛みの処置、防止または改良に対する請求１―３または２５―２８のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
【請求項５４】
処理のための薬剤の製造の請求項１―３または２５―２８のいずれかの化合物または塩の使用、防止または障害の改良は、ストローク、心筋梗塞症、心血管炎症性の条件、癌から選択される。膀胱炎症から生じている喘息、ＣＯＰＤ、メモリ、学習障害、認識、精神分裂症、ハンチントン舞踏病、骨損失、低下、懸念、膀胱炎症、膀胱過剰反応または痛み。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
《発明の分野》
本発明は、ストローク、心筋梗塞症、心血管炎症性疾患および中枢神経系疾患の治療および予防に役立つホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）のビアリール抑制剤の化学属に関する
【０００２】
《背景技術》
ＰＤＥ４は、炎症性および免疫細胞で見つかる主要なｃＡＭＰを新陳代謝させている酵素である。ＰＤＥ４抑制剤には、特に喘息のような炎症性肺疾患において、抗炎症剤ＣＯＰＤおよび鼻炎として証明された可能性がある。それらは、サイトカインおよび他の炎症性の信号の発散を抑制して、反応性酸素種の製造を禁止する。多数のＰＤＥ４抑制剤は、様々な臨床表示（Ｔｏｒｐｈｙ、そして、Ｐａｇｅ．２０００。ＴＩＰＳ  ２１、１５７―１５９；ビュルヌフおよびＰｒｕｎｉａｕｘ．２００２。Ｃｕｒｒ．製薬Ｄｅｓｉｇｎ  ８、１２５５―１２９６；Ｌｉｐｗｏｒｔｈ．２００５。Ｌａｎｃｅｔ  ３６５（１６７―１７５））のために開発された。英国のＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙジャーナルの最近の記事から引用するために、「ＰＤＥ４抑制剤は、喘息を有する１９８０年代から新規な抗炎症性治療法としての開発および主要な表示である慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）においてあった。最初の楽観論にもかかわらず、いずれも、市場にまだ到達しなかった。シロミラスト、フィラミナスト、イリミラスト、ピクラミラスト、トフィミラスト..を含む大部分のケース（さまざまな構造クラスのＰＤＥ４抑制剤の開発）において、…は、効力の欠如のため中断された。主要な課題はこれらの化合物の低い治療的な比率である。そして、それは厳格に、されることができる服用を制限する。実際、これらの化合物の多数のために、最大耐量が治療量以下であるかまたは有効性用量反応曲線のまさしくその一番下にあることは、ありそうである。従って、チャレンジは、この限定を克服することである。」、［Ｇｉｅｍｂｙｃｚ、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５５、２８８―２９０の（２００８）］。従来技術のＰＤＥ４抑制剤の多数は、嘔吐（Ｇｉｅｍｂｙｃｚ  ２００５。Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．製薬５（２３８―２４４））の逆副作用のため、市場に到達しなかった。すべての周知のＰＤＥ４抑制剤の分析はそれらがｃＡＭＰと競合して、活性部位（Ｈｏｕｓｌａｙその他２００５。ＤＤＴ  １０（１５０３―１５１９））の範囲内で結合することを示唆する；これはそれらのぎりぎりの治療的な比率を説明することができる。遺伝子に特有の抑制剤（ＰＤＥ４Ｄ）および、目標正当性および生体外効力に基づいて、従来技術において技術の人であることが化合物が炎症性疾患の、そして、そこから起こっていて、アルツハイマー病（パーキンソン病、精神分裂症および鬱病の治療およびハンチントン舞踏病の神経防護物）の認識低下の改良のためのＣＮＳ薬品として有効な複雑化の処置、改良または防止のための抗炎症剤として有効であるのを予想すると共に、本発明の化合物はｃＡＭＰの非競争的抑制剤である。
【０００３】
《発明の概要》
本発明は、そして、一般の式Ｉを有する、
【化１】
2011505341.tif 000003
ＰＤＥ４酵素阻害を呈している化合物に関する。
【０００４】
これらの化合物において、
Ｒ１は、任意に置換された炭素サイクルであるかまたは任意に３またはより少しの環の複素環を置換した；
Ｒ２は、任意に置換された炭素サイクルであるかまたは任意に２またはより少しの環の複素環を置換した；
Ｒ３は、Ｈから選択される―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２−（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、（Ｃ１―Ｃ６）アルキル―Ｒ３０、（Ｃ２―Ｃ６）アルキル―Ｒ３１およびメチルによって任意に置換される飽和４―または５―会員を有する複素環；
Ｒ３０は、選択される―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２およびメチルによって任意に置換される４―または５―会員を有する複素環；
Ｒ３１は、アルコキシル基で選択されて（Ｃ１―Ｃ４）、アミノで、ヒドロキシで、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルアミノで、ジ（Ｃ１―Ｃ６）アルキルアミノである；
Ｒ４は、ＨおよびＦから選択される；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルおよびハロゲンから選択される；
Ｘは、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＣ―Ｒ５である；
Ｒ５は、Ｈ（ハロゲン）から、ＯＨ（（Ｃ１―Ｃ６）アルキル（アルコキシ（Ｃ１―Ｃ６））ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２およびＣ≡ＣＨ）に選ばれる；
Ｍが直接の結合から選択される及び―Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−―Ｏ――ＮＲ２２―Ｓ（Ｏ）ｎ―Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）―Ｏ―Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）―ＮＲ２２――Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）―Ｓ（Ｏ）ｎ―Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）―Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ  Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−ＮＲ２２―Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−Ｓ（Ｏ）ｎ  Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−―Ｃ（＝Ｏ）―Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−及び；
【化２】
2011505341.tif 000004
ここで、
【化３】
2011505341.tif 000005
五つまたは６会員を有する環は、メチルによって任意に置換される；
ｎは、ゼロ（１または２）である；
そして、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、各発生においてＨおよび（Ｃ１―Ｃ４）アルキルと独立して選択される。
【０００５】
本発明も、第１（ＸがＮまたはＮ→Ｏである）を公式Ｉ．の化合物の２つの亜属と関連づける公式によって表す：
【化４】
2011505341.tif 000006
【０００６】
第２、ＸがいずれであるかＣＲ５は、公式によって表される：
【化５】
2011505341.tif 000007
【０００７】
本発明は薬学的に受け入れられるキャリアから成る医薬品組成物および上記の一般の式Ｉの少なくとも一つの化合物の治療上有効量にも関する。合成ものはそうであるは塩として現れる場合、塩が薬学的に受け入れられる塩でなければならない。
【０００８】
第３の態様において、本発明が疾患の治療または予防のための方法またはホスホジエステラーゼ４によって伝達される状態に関すること。方法は哺乳類に一般の公式Ｉ．を有する化合物の治療上有効量に疾患を施すことを含んでまたは状態はアレルギー性、急性であるか、慢性炎症に関連があってもよい。疾患は、例えば、アテローム性動脈硬化症、血栓症、ストローク、急性冠動脈症候群、安定狭心症、末梢血管疾患、重要な脚虚血、間欠性跛行、腹部大動脈瘤または心筋梗塞でもよい。
【０００９】
本発明の選択的なＰＤＥ４抑制剤は認識を改善することに役立つおよびこのように、学習障害、記憶喪失および他の認識機能不全を治療することに役立つと思われる。本発明の選択的ＰＤＥ４抑制剤も喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処理することに役立つ。本発明（腫瘍成長および転移を阻害する）の化合物はまた、有用性を癌の治療および予防で発見する。そして、食道ガン、脳ガン、膵癌および大腸癌を含む。
【００１０】
本発明のこれらの、そしてまた他の、実施態様は、続く説明および請求項に関連して明らかになる。
【００１１】
《発明の詳細な説明》
それらの定義を導いて、保持するときに、この仕様の全体にわたって、置換分は定められる。
【００１２】
特に明記しない限り、アルキルは線形、分岐であるか、周期的炭化水素構造およびそれらの組み合わせを含むことを目的とする。Ａの組合せは、例えば、シクロプロピルメチルである。低級アルキルは１から６つの炭素原子までアルキル基に関連する。低級アルキル基の実施例はなどメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、砂ｔ―ブチルを含む。好ましいアルキル基はＣ２０のそれらまたは下記である；Ｃ８に対するＣ１はより好まれる。シクロアルキルはアルキルのサブセットで、３からの周期的炭化水素グループを含む〜８炭素原子。シクロアルキル基の実施例はなどｃ―プロピル、ｃ―ブチル、ｃ―ペンチル、ノルボルニルを含む。
【００１３】
Ｃ２０炭化水素に対するＣ１はアルキル、シクロアルキル、ポリ・シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびそれらの組み合わせを含む。実施例はベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、カンホリルおよびナフチルエチルを含む。炭化水素はただ一人の基本的な有権者として水素および炭素から成るいかなる置換分にも関連する。
【００１４】
特に明記しない限り、「炭素サイクル」という用語は環環原子がも酸化状態の以外すべての炭素でもあるシステムを含むことを目的とする。シクロプロパンのようなシステム、ベンゼン、シクロペンテンおよびシクロヘキセンを含んで、Ｔｈｕｓ（Ｃ３―Ｃ１０）炭素サイクルは非芳しいおよび芳しいシステムに関連する；炭素ポリ・サイクル（Ｃ８―Ｃ１２）はノルボルナン、デカ麒麟、インダンおよびナフタレンのようなシステムに関連する。特に制限されない場合、炭素環は単環、二環およびポリ・サイクルに関連する。
【００１５】
アルコキシル基のまたはアルコキシル、１から酸素による親構造体に取り付けられるまっすぐな、分岐であるか、周期的構成およびそれらの組み合わせの８つの炭素原子へのグループに関連する。実施例は含む、エトキシで、メトキシプロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなど。低級アルコキシは１〜４つの炭素を含んでいるグループに関連する。この用途の中で目的ために、アルコキシル基および下のアルコキシル基のアルコキシアルキルが３からまっすぐな、分岐、周期的構成の８つの原子までエーテル基に関連するエチレンジオキシ。およびそれらの組み合わせがアルキルによる親構造体に付属した及び、メチレンジオキシを含む。実施例はメトキシ・メチル、メトキシ・エチル、エトキシ・プロピル、などを含む。アルコキシアリールはアリールに取り付けられるアルコキシ置換分に関連する。そこにおいて、アリールは親構造体に取り付けられる。アリールアルコキシは酸素に付着するアリール置換基に関連する。そこにおいて、酸素は親構造体に取り付けられる。置換されたアリールアルコキシは置換分が付属した置換されたアリールに関連する
【００１６】
オキサアルキルは、一つ以上の炭素（そして、それらの関連する水素）が酸素と置き換えられたアルキル残りに関連する。実施例は、メトキシ・プロポキシを含む、３，６，９―トリ・オキサ・デシル、２，６，７―トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンなど。すなわちそれが酸素がその隣接する原子（エーテル結合を形成する）に単結合を経て結合される化合物に関連する，それが従来技術において、理解される［Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ（１２７（ａ）の制限のない以外アメリカ化学会（１９６）により発表される）について、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＳｕｂｓｔａｎｃｅｓのＮａｍｉｎｇおよびＩｎｄｅｘｉｎｇを参照する］ように、用語オキサ・アルキルは意図される、それは二倍に接着の酸素に関連しない。そして、そのことはカルボニル基で見つかる。同様に、チア・アルキルおよびアザ・アルキルは、それぞれ、どの一つ以上炭素が硫黄か窒素と置き換えられたかというアルキル残りに関連する。実施例は、ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｙｌおよびメチル・チオ・プロピルを含む。
【００１７】
特に明記しない限り、アシルはホルミルに、そして、まっすぐな、分岐、周期的構成（飽和する）の１、２、３、４、５、６、７および８炭素原子のグループに関連する。そして、それらの組み合わせがカルボニル官能性による親構造体に付属した及び、飽和していなくて、芳しい。親への接着の位置がカルボニルで残る限り、アシル残基の一つ以上の炭素は窒素、酸素または硫黄と置き換えられることが可能である。実施例は、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソ・ブチリル、ｔ―ブトキシカルボニル、ベンジル基を含むカルボニルなどを含む。低級―アシルは、１〜４の炭素を含んでいるグループに関連する。倍の接着の酸素、置換分自体と呼ばれある、呼ぶ「オキソ」。
【００１８】
アリールおよびヘテロアリール平均(i)フェニル・グループ（またはベンゼン）または単環式５―または６―会員を有する複素環式芳香族化合物は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１―４のヘテロ原子を含むことを鳴らす、
(ii)二環式９―または１０―会員を有する芳香族化合物または複素環式芳香族化合物は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるシステムを含んでいる０―４ヘテロ原子を鳴らす、または、(iii)三環１３―または１４―会員を有する芳香族化合物または複素環式芳香族化合物は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるシステムを含んでいる０―５ヘテロ原子を鳴らす。本願明細書において、理解されるように、アリールは全て以外の必要がそうであるというわけではない，一つ以上の環が芳しい残りを含む。このように、５〜１０幾つかの部分から成る芳香族の複素環が、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｅ、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾールおよびピラゾールを含む及び、芳香族の６〜１４幾つかの部分から成る環状炭素は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリンおよびフルオレンを含む。
【００１９】
アリールアルキルは、アリール残基がアルキルによる親構造体に取り付けられる置換分に関連する。実施例は、ベンジル、フェネチルなどである。ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール残基がアルキルによる親構造体に取り付けられる置換分に関連する。実施例において、アリール・アルキルまたはヘテロ・アリール・アルキルのグループが１から６つの炭素までアルキル基であるアルキル。実施例は、例えば、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどを含む。
【００２０】
複素環は、１から３つの炭素へのいずれがＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子と置き換えられるかというシクロアルキルまたはアリール炭素サイクル残りを意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができる。そして、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されることができる。特に明記しない限り、複素環は、非芳しくてもよいか、芳しくてもよい。ヘテロアリールが複素環が芳しい複素環のサブセットである点に留意する必要がある。本発明の範囲内になる複素環残りの実施例は、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロ・イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾジオキソール（置換分として発生するときに、メチレンジオキシ・フェニルと一般に呼ばれる）、モルホリン、チアゾール、ピリジン（２―オキソ・ピリジンを含む）、ピリジンＮ―オキシド、ピリミジン、チオフェン（すなわちチエン）、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、イソキサゾール、ジオキサン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリダジン、アゼピン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イミダゾロピリジン、ピラジン、完全に不飽和のもののテトラヒドロ同種が前述の中のシステムを鳴らす及びチアゾール・イジン、イソ・チアゾール、１、２―チアジン―１、１―二酸化物、キヌクリジン、イソ・チアゾール・イジン、ベンゾイミダゾール、チア・ジアゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾ・トリアゾール、ベンゾキサゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ・ピラン、ベンゾチエン、チア・モルホリン、チア・モルホリン・スルホキシド、チア・モルホリン・スルホン、オキサ・ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イサチン（ジ・オキソ・インドール）、フタルイミド（ジ・オキソ・イソ・インドール）、ピロロピリジン、トリアゾロピリジンおよびジヒドロを含む。
【００２１】
酸素複素環は、環の少なくとも一つの酸素を含んでいる複素環である、
それは、添加された酸素（他のヘテロ原子と同様に）を含むことができる。本発明の例で見つかる酸素複素環は、テトラヒドロフラン、ベンゾジオキソール、モルホリン、イソキサゾールおよび２，６，７―トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンを含む。硫黄複素環は、環の少なくとも一つの硫黄を含んでいる複素環である、それは、添加された硫黄（他のヘテロ原子と同様に）を含むことができる。窒素複素環は、環の少なくとも一つの窒素を含んでいる複素環である、それは、添加されたニトロ・ゲン（他のヘテロ原子と同様に）を含むことができる。
【００２２】
ここで使用しているように、「任意に、置換される」という用語が、「未置換であるか置換された」ものによって、取り換えられて使うことができる。「置換される」用語は、指定された基をもつ指定されたグループの一つ以上の水素原子の置換に関連する。実施例、置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、複素環その他がアルキル、アリール、シクロアルキルまたは各残りの最高３つの水素原子がハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシ・アルキル、ヒドロキシ・アルキル、カルボニル（すなわちオキソ）、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼン・スルホニルと置き換えられる複素環に関連するために、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ・アルコキシ、オキサ・アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル［―Ｃ（＝Ｏ）Ｏ―アルキル］、アルコキシカルボニルアミノ［―ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ―アルキル］、アルコキシカルボニルアミノアルキル［―アルキル―ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ―アルキル］、カルボキシアルキルカルボニルアミノ［―ＮＨＣ（＝Ｏ）―アルキル―ＣＯＯＨ］、カルボキサミド［―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、アミノカルボニルオキシ［―ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２］、アルキル・アミノカルボニル［―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル］、ジアルキルアミノカルボニル［―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２］、アミノカルボニルアルキル［―アルキル―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、シアノで、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル（シクロ・アルキルアミノアルキルを含む）、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキル（ヒドロキシ・アルキル）アミノ、複素環アルコキシ、１価のＳＨ基を含んで、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリール・スルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリール・スルフィニル、アリール・スルホニル、アシル・アミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ，アミジノ、アリール、ベンジル、複素環、複素環アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、複素環アミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサ・アルキル、アミノ・スルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ，ウレイド―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ―複素環―アルキル―ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、複素環アルキルカルボニルアミノ、ベンジル基を含むフェニルおよびベンジルオキシ。オキソそれが従来技術において、技術の人によって、認められる，「任意に、置換される」ものに記載の置換分の中で含むその。−その理由は、次のことにある。オキソそれが置換分（例えばフェニルに）として適当でない状況がある，二価基である。特にＲ１のために、用語の範囲内であるとみなされる付加的な置換分アミノ酸のうち残り、アミノ酸アミド、アミノ酸およびそれらのアミドのうち被保護残り、そして、Ｎをメチル化された（モノラルまたは ― 適当な様に ― ジ）アミンの酸およびアミノ酸アミド。
【００２３】
Ｒ１、置換基アルキル、アシル、アルコキシ・アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼン・スルホニル、低級アルコキシ、ハロアルコキシ、オキサ・アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキサミド、アルキル・アミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アルキルチオ、ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル・アミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノのために、アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルアミノ、オキサ・アルキル、アミノ・スルホニル、アミジノ、グアニジノ，ウレイド、ベンジルオキシが上記の置換分のリストから１、２置換分によって、更に置換されることができる及び、ベンジル基を含むフェニル。特にＲ１のために、用語の範囲内であるとみなされる置換分アミノ酸のうち残り、アミノ酸アミド、そして、アミノ酸およびそれらのアミド（以下の特定の残りと同様に）のうち被保護残り：―ＣＨ３―ＣＨ２ＣＦ３―ＣＦ３―ＣＨＯ―ＣＯＯＨ―ＣＮ、ハロゲン―ＯＨ―ＯＥｔ―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２―ＣＯＯＣＨ３―ＣＯＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３―ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ―Ｃ６Ｈ５―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３―ＣＨ２ＮＨ２―ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２―Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２―ＣＨ２ＯＨ―ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ―ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３―ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―ＯＣＨ３―ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２―ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―ＮＨＣＨ３―ＮＨＥｔ―ＮＨ（ｔＢｏｃ）―ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ（「グリシンの残り」）―Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ（「Ｎ―メチル・グリシンの残り」）―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ―ＮＨＳＯ２ＮＨ２―ＮＨＥｔ―Ｎ（ＣＨ３）２―ＮＨ２―ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＳＯ２ＣＨ３―Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３―ＳＯ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＮＨＣＨＯ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ―Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ―Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、
【化６】
2011505341.tif 000008
用語「アミノ酸性、アミノ酸性アミドの残り」、その他はアミノ酸その他に関連する引く、考慮される官能基は親構造体に結合の中で分かれる。例えば、分子で、Ｐ―１４３は、下記を例示した：
【化７】
2011505341.tif 000009
１つが（ＢＯＣ）糖イナーム糖をフェニル環に接続する水素を減算したあと、残るＡの構造は以下の通りである：
【化８】
2011505341.tif 000010
これは、意味ｓｔｒｉｃｔｏでないそれがＣ末端アミド上の水素を欠いているので被保護アミノ酸アミド。取付け（例えばＣＯＯＨのＯＨまたはＮＨ２のＨ）の位置で原子を欠いているこれおよび類似の構造は、本明細書において、それらのそれぞれの両親の「残り」と称される。
【００２４】
用語「ハロアルキル」および「ハロ・アルコキシル基の」劣ったアルキル、または、それぞれ、一つ以上のハロゲン原子により置換される，アルコキシル基の。「アルキルカルボニル」および「アルコキシカルボニル」が意味する用語―Ｃ（＝Ｏ）、アルキル、または―アルコキシＣ（Ｏ）、それぞれ。
【００２５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。一実施例において、ハロゲンは、フッ素または塩素でもよい。
【００２６】
置換基Ｒｎは、導かれるときに通常、定められて、仕様の全体にわたって、そして、すべての独立クレームにおいて、その定義を保持する。
【００２７】
置換分のいくつかの特徴描写において、特定の置換基が環を形成するために結合できることは、詳述される。特に明記しない限り、この種の環が不飽和（完全に不飽和のものに完全に飽和したものから）のさまざまな程度を呈することができて、ヘテロ原子を含むことができて、低級アルキルにより置換されてもよいかまたはアルコキシル基でもよいことが意図されている。
【００２８】
すなわち化合物が原子質量と異なる原子質量または質量数を含んでいる一つ以上の原子または通常事実上見つかる質量数を含むことができる，本発明の化合物が放射性同位元素で識別された形の中に存在できると認識される。それぞれ、特に３価のリンを含んで、水素（炭素）の放射性同位元素フッ素および塩素は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを含む。他の原子のそれらの放射性同位元素および／または他の放射性同位元素を含む化合物は、本発明の範囲内である。１４Ｃ、すなわち放射性同位元素が特に準備および探知可能のそれらの楽のために好まれる，Ｔｒｉｔｉａｔｅｄ（すなわち３Ｈ）および炭素―１４。同位元素１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏおよび１８Ｆを含む化合物は、陽電子放射断層撮影にかなり適している。本発明およびそのプロドラッグの式Ｉの放射性同位元素で識別された化合物は、通常、当業者に周知の方法により準備されることができる。好都合には、この種の放射性同位元素で識別された化合物は、直ちに利用できる放射性同位元素で識別された試薬を非放射性同位元素で識別された試薬と置換することによって、実施例およびＳｃｈｅｍｅｓにおいて、開示される手順を実行することにより準備されることができる。
【００２９】
ここで使用しているように、従来技術において、技術の人により理解されるように及び、「化合物」の説明は塩類（溶媒和化合物、共結晶およびいかなる立体異性形と同様にもその化合物の包含複合体）またはその化合物のいずれの種類の形の混成をいかなる比率にも含むことを目的とする（特に請求項において、）。このように、本発明の若干の実施態様に従って、本願明細書において、記載されている化合物は、それ自体は医薬品組成物の前後関係、処理の方法および化合物を中で含んで、塩の形として設けられている。かくして、例えば、上記したように、レシテーション「式Ｉの化合物」、そこにおいて、Ｒ１は、イミダゾリルで、ｉｍｉｄａｚｏｌｉｕｍ塩類を含む。特定の実施例では、「式Ｉの化合物」という用語は、化合物またはその薬学的に受け入れられる塩に関連する。
【００３０】
本願明細書において、記載されている化合物は、非対称の中心を含むことができて、このように鏡像異性体、ジアステレオマーの混合物および他の立体異性形を引き起こすことができる。（Ｒ）として、絶対の立体化学に関して、各対掌性中心は、定められることが可能である−または、(S)-.ｒａｃｅｍｉｃにから光学的に純粋な形へのいかなる比率でも、本発明は、すべてのこの種の可能性がある異性体を含むはずである。光学活性（Ｒ）−及び(S)−異性体は、対掌性合成博士または対掌性試薬を使用して準備されることができるか、または従来の技術を使用して分解されることができる。接頭辞「ｒａｃ」は、ラセミ化合物に関連する。本願明細書において、記載されている化合物がオレフィン二重結合または幾何学的な非対称の他の中心を含むときに、さもなければ特定されない限り及び、化合物がＥおよびＺ幾何学的な異性体を含むことが意図されている。明確に述べられない限り及び、いかなる炭素―炭素の構成の記載されている二重結合が便宜のために選択されるだけであるという表現も特定の構成を示すことを目的としない。このように、任意にＥとして描写される炭素―炭素二重結合は、Ｚ、Ｅまたはいかなる割合の２つの混成でもよい。同様に、すべての互変異性形は、含まれることも目的とする。
【００３１】
「溶媒和化合物」という用語は、固体の状態の式Ｉの化合物に関連する、そこにおいて、適切な溶媒の分子は、結晶格子に取り入れられる。治療的な管理のための適切な溶媒は、管理される投与量で、生理的に許容できる。治療的な管理のための適切な溶媒の例は、エタノールおよび水である。水が溶媒であるときに、溶媒和化合物は水和物と呼ばれる。一般に、溶媒和化合物は、以下により形成される：適当な溶媒の化合物を溶かすこと、そして、冷却するかまたは反溶媒を使用することによって、溶媒和化合物を分離すること。溶媒和化合物は、周囲条件で典型的に乾燥するかまたはａｚｅｏｔｒｏｐｅｄされる。包含複合体は、レミントンに記載されている：科学、そして、第１９には薬学の実行編集（１９９５）ボリューム１（１７６―１７７ページ）が。そして、それは、本願明細書に引用したものとする。最も共通に使用された包含複合体はシクロデクストリンを有するそれらである。そして、すべてのシクロデクストリン複合体（天然および合成）は請求項の範囲内で特に含まれる。
【００３２】
「薬学的に受け入れられる塩」という用語は、無機酸およびベースおよび有機酸およびベースを含む薬学的に受け入れられる非中毒性の酸またはベースから準備される塩類に関連する。本発明の化合物が基本的なときに、塩類は無機および有機酸を含んでいる薬学的に受け入れられる非中毒性の酸から準備されることができる。アミノ・サリチル酸塩、ｎヒドロメチレンクエン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、カルシウム・エデト酸塩、樟脳酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、チクロ、ジクロロ酢酸、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）、エジシル酸、エンボナート、エストレート、エシラート、フッ化物、ギ酸塩、ゲンチジン酸は、グルクロン酸で、グリセロリン酸、グリコール酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルリゾルシネート、ヒプル酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、ラクトビオン酸、マロン酸、メシラート、ナパジシル酸、ナプシル酸、ニコチネート、オレイン酸塩、オロト酸、シュウ酸塩、オキソグルタル酸、パルミチン酸塩をグルセプテート、本発明化合物のための適切な薬学的に受け入れられる陰イオンは、酢酸塩、ベンゼン・スルホン酸塩（ベシレート）、ベンゾアート、重炭酸塩、重硫酸塩、炭酸塩、カンファースルホン酸、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸エステル、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、臭化物、塩化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレアート、リンゴ酸塩、マンデル酸、メタンスルホン酸塩、ムケート、硝酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トリ・フルオロ酢酸塩、ｐ―トルエンスルホン酸塩、アセト・アミド・ベンゾアート、アジピン酸塩、アルギン酸塩含む
など櫛状の、櫛状のポリマー、フェニルエチルバルビツール酸、ピクリン酸塩、ピドロ酸、プロピオン酸塩、ロダニド、サリチル酸塩、セバシン酸、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩、トシレート。所望の塩は、ｑｕａｔの合成において、得られるどんな反イオンのイオン交換によって、でも得られることが可能である。これらの方法は、技術の人にとって周知である。薬学的に受け入れられる反イオンが医薬組成物を調製するために好まれるにもかかわらず、他の陰イオンは合成中間体として全く受け入れられる。化合物が酸性側鎖を含むときに、本発明の化合物のための適切な薬学的に受け入れられる塩基付加塩はリジン、Ｎ，Ｎ´―ジ・ベンジル・エチレンジアミン、クロロ・プロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ―メチル糖アミン）およびプロカインから作られるアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛または有機塩類から作られる金属塩類を含む。
【００３３】
本願明細書において、用いられるｒａｃｅｍｉｃ、ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃおよびｓｃａｌｅｍｉｃであるか鏡像異性的に純粋な化合物の図式表示は、Ｍａｅｈｒ  Ｊ。化学Ｅｄからとられる。６２、１１４―１２０の（１９８５）：中実および壊れた楔は、対掌性要素の絶対の構成を意味するために用いる、波形の線および一つの細い線は、それが表す結合が生成できるいかなる立体化学的意味の否定も示す、固体および切れ切れの太線は、示される相対的な構成を示しているが、ｒａｃｅｍｉｃな文字を意味している幾何学的な記述である、そして、点であるか切れ切れの線が不確定の絶対の構成の鏡像異性的に純粋な化合物を意味する及び、概略をくさびでとめる。
【００３４】
「保護」、「脱保護しているおよび」「被保護」機能に関連した用語は、この用途の全体にわたって発生する。この種の用語が、従来技術において、技術の人に十分理解されて、一連の試薬での経時的な治療を必要とするプロセスの前後関係において、使われる。その前後関係において、保護グループはグループに関連する。そして、それはそれがさもなければ反応する、しかし、反応が望ましくないプロセスステップの間、機能をマスキングするために用いる。保護グループは、そのステップで反応を防止するが、第一の機能を露出させるために、その後取り出されることができる。除去または「脱保護」は、機能が妨げる反応または反応の完成の後発生する。このように、一連の試薬が特定されるときに、本発明の処理において、そのままに、通常の技術の人は「グループを保護する」ように、適切であるそれらのグループを直ちに心に描くことができる。適切なグループは、このため化学（例えばＴ．ＷによるＯｒｇａｎｉｃ  ＳｙｎｔｈｅｓｉｓのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ）の分野の標準教科書で述べられる。グリーン［ジョン・ワイリー、ニューヨーク、１９９１］。そして、それは、本願明細書に引用したものとする。
【００３５】
有機化学者により利用される省略形の総合的なリストが、各Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙジャーナル量の第１の問題に表示される。リスト（それは「Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓの標準Ｌｉｓｔ」という題名の表に典型的に示される）は、本願明細書に引用したものとする。
【００３６】
一般に、例えば、その変更態様の下で、または、それにより記載されているように、本発明の化合物は一般の反応方式において、例示される方法により準備されることができる。そして、直ちに利用できる開始材料、試薬および従来の合成手順を使用する。これらの反応において、公知でそれ自身において、あるが、ここで言及されない異型を利用することも、可能である。開始材料は、市販である、実施例にて説明したように、合成する、または、従来技術において、よく技術の人に知られている方法によって、得られることが可能である。
【００３７】
ＰＤＥ４抑制剤は、臨床研究の有効な治療薬であることを示した。例えば、シロミラストの管理および喘息およびＣＯＰＤを患っている患者に対するｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ（ＰＤＥ４抑制剤）は初めに優れた結果を示した。但し、シロミラストの効果は長期の審判［Ｌｉｐｗｏｒｔｈ、Ｌａｎｃｅｔ  ３６５、１６７―１７５の（２００５）］に消えた。遺伝子の研究は、ＰＤＥ４Ｄと虚血性脳卒中の間に関連を明らかに示した（Ｇｒｅｔａｒｓｄｏｔｔｉｒその他２００３。自然遺伝学。３５、１―８）。Ｌ―４５４，５６０、選択的なＰＤＥ４抑制剤は生体内で［ホワンその他Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ７３、１９７１―１９８１の、２００７］ネズミ・モデルの学習を改善することを示した。これは、選択的なＰＤＥ４抑制剤が学習障害、記憶喪失（例えばアルツハイマー病）および他の認識機能不全を治療することに役立つことを示唆する。Ｒｏｌｉｐｒａｍ（他の選択的なＰＤＥ４抑制剤）は、霊長類［リュッタンその他、２００８、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９６、６４３―６４８（２００８）］のと同様に複数の齧歯目のモデル［Ｂｌｏｋｌａｎｄその他、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  １２、２５１１―２５２３の、２００６］の認識を強化することを示した。Ｒｏｌｉｐｒａｍも、従来技術において、技術の人によって、精神分裂症の有用性を予示すると認められるモデルにおいて、生体内にマウスの２つの別々の研究の結果を改善する［Ｋａｎｅｓその他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １４４、２３９―２４６の（２００７）、デイビスおよびグールド（Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）１１９、５９５―６０２の（２００５）］Ｒｏｌｉｐｒａｍは、ハンチントン舞踏病のネズミ・モデルの神経保護効果を呈することも示した［ＤｅＭａｒｃｈその他Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．２５、２６６―２７３の（２００７）］これは、ＰＤＥ４モジュレータが多くのＣＮＳ疾患を治療することに役立つことを示唆する。選択的ＰＤＥ４抑制剤（例えばｒｏｌｉｐｒａｍ）も、骨損失を扱うことに役立つ［八尾その他、Ｊ．Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔ．Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｉｎｔｅｒａｃｔ。７、１１９―１３０の（２００７）］。
【００３８】
加えて、ＰＤＥ４抑制剤（ＹＭ９７６）はネズミの実験的に誘発された間質性膀胱炎の影響を改善することを示した。そして、排尿の頻度の減少および排尿［キッタその他、ＢＪＵ  Ｉｎｔ．１０２、１４７２―１４７６の、２００８］の各時間の尿量の増加に結果としてなった。他のＰＤＥ４抑制剤（ＩＣ４８５）は、酒石酸妨害する膀胱［カイホその他ＢＪＵ  Ｉｎｔ．１０１、６１５―２０の、２００８］の齧歯目のモデルのｔｏｌｔｅｒａｄｉｎｅ（過敏性の膀胱を扱うための市場に出された薬）として等しく有効なことを示した。これらの所見は、ＰＤＥ４抑制剤が膀胱過剰反応、炎症および痛みの兆しを扱うことに役立つことを示唆する。
【００３９】
生体内モデルの有用性を示している前述の研究に加えて、多くの著者は、抗うつ薬としてＰＤＥ４抑制と推定のユーティリティ間の接続を提案した［Ｈｏｕｓｌａｙその他、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  １０、１５０３―１５１９の（２００５）、Ｐｏｌｅｓｓｋａｙａその他、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．６１、５６―６４の（２００７）、すぐに。現在のＯｐｉｎ．Ｉｎｖｅｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ５、３４―３９の（２００４）］、そして、不安緩解剤として［チャンその他、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００７年８月１５日Ｅｐｕｂ、チェリーその他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １５１８、２７―３５の、２００１］Ｒｏｌｉｐｒａｍは、低下を改善するために、人間の臨床試験に示された［Ｈｅｂｅｎｓｔｒｅｉｔその他、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔ。２２、１５６―１６０の（１９８９）］他の考えられるユーティリティは、ピック病および癲癇を含むことができる。
【００４０】
さらにまた、本発明の化合物、組成物および方法は、癌を治療することに役立ってもよい。ホスホジエステラーゼ活性は、血液学的な悪性と関係していることを示した［ラーナーその他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ。３９３、２１―４１の（２００６）、オガワその他、Ｂｌｏｏｄ  ９９、３３９０―３３９７の、２００２］化合物は、以下の薬品、アルコール、アンフェタミン、抗精神病性薬物、抗レトロウイルス療法、ＭＤＭＡの一つ以上だけ誘発される認識障害を克服するために管理されることもできる（３，４―メチレンジオキシ―Ｎ―メチル・アンフェタミン、カンナビス、コカイン、δ―９テトラヒドロカンナビノール、デキストロアンフェタミン、ハロペリドール、ヘロインおよび他のアヘン剤（ケタミンおよびｍｅｔａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）。
【００４１】
さらにまた、特に上記の通りに放射性同位元素で識別されるかまたは開花したおよび回転ラベルによって、公知技術の方法によって、ラベルをつけられるときに、本発明の化合物、組成物および方法はイメージング薬品として使用されることができて、診断または処理のための他の方向にあることができる。さらに、化学的に能動的なグループを有する本発明の化合物の変更態様がタンパク質標識化の用に供することができる及び、強固な支持上の本発明の化合物の固定することは親和性浄化のための有用性でありえた。
【００４２】
ユーティリティの多数が上記を概説したために、コリンエステラーゼ抑制剤（例えばタクリン、ヒューペルジン、ドネペジル）と共に一般の式Ｉの化合物を管理することは有利でもよい、ＮＭＤＡ拮抗剤（例えばラニセミン、レマセミド、ネラメキサン、メマンチン）、カルパイン抑制剤（例えばＣＥＰ―３１２２）、臨床有効性を示した、しかし、機構が不明である（例えばｄｉｍｅｂｏｎ）酸化防止剤（ｅ．ｇ．ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ、補酵素Ｑ１０）および薬品。式Ｉの化合物は、認識を改善するために、以下の薬品の一つ以上と共に管理されることもできる：アミスルピリド、アトモキセチン、ブロモクリプチン、ブスピロン、カフェイン、クロルプロマジン、クロニジン、クロザピン、ジアゼパム、フルマゼニル、フルオキセチン、ガランタミン、グアンファシン、メチルフェニデート、イダゾキサン、モダフィニル、オランザピン、パロキセチン、ペルゴリド、フェノール・セリン、クエチアピン、リスペリドン、リバスティグミン、ＳＧＳ７４２およびスルピリド。
【００４３】
条件「扱う方法または防止すること」は、改善、防止または障害に伴う症状および／または効果の除去を意味する。「防止である」という本明細書で用いられる用語は、急性発症に前もって対処するかまたは鈍磨させるために前もって薬剤を投与することに関連する。医術（それに、現在の方法クレームは、目指す）の通常の技術の人は、「妨げる」という用語が絶対の用語でないと認める。医術において、実質的に可能性または状態の重大性を減弱させるために薬の予防投与に関連することは理解される。そして、これは出願人の請求項において、意図される感覚である。ここで使用しているように、患者の「治療」の参照は、予防を含むことを目的とする。
【００４４】
「哺乳類」という用語が、その辞書感覚において、使われる。人間は哺乳類のグループに含まれる。そして、人間は方法の好適な主題である。
【００４５】
治療される認識障害は以下の障害の一つ以上から生じる、いずれがそれ自身においてそうすることができないかＰＤＥ４異常と必然的に関係している：急性痛、ＡＤ／ＨＤ−注意欠損活動亢進障害、エイズ痴呆複合体、アルコール中毒、アンフェタミン中毒、扁桃核海馬切除、神経性食欲不振症、前方体壁の損傷、反社会的行動、反社会的人格障害、懸念、自閉症、基底神経節病変、双極性障害、境界性人格障害、前屈症、カプグラ症候群、カルチノイド症候群、頸動脈内膜剥離術手術、慢性の薬誤用、慢性疲労症候群、慢性職業性溶解力ある脳症、慢性的な痛み、脳虚血、冠状動脈バイパス手術、批評的な疾患を必要としている集中治療、痴呆アルツハイマー―タイプ（ＤＡＴ）、レヴィー小体痴呆タイプ、正面のタイプの痴呆、虚血によって生じる痴呆、歯の痛み、発達上の失読症、糖尿病、背外側正面の皮質の圧縮、ダウン症、薬物乱用、異常実行の症候群、線維筋痛、前頭葉の損傷、前頭葉切除、正面の異型前頭側頭骨痴呆、グルテン運動失調、幻覚症、頭部外傷、聴覚損失、心臓病、心不全、重い社会的な飲酒、肝性脳症、ヘロイン中毒、ヘルペス脳炎、海馬萎縮、ＨＩＶ／エイズ、ハンチントン舞踏病、水頭症、過剰コルチゾール血症、骨過形成前頭筋ｉｎｔｅｒｎａ、高血圧、原因不明の痛み、不眠症、コルサコフ症候群、遅いパラフレニ、鉛暴露、左室収縮期の機能不全、眼窩前頭皮質病変、肝不全は、長く健康を潜水、マチャド―ジョセフ病、狂った帽子屋の疾患、躁病鬱病の影響と称する、鬱病、水銀中毒、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老化の軽度認知障害（ＭＣＩ）、運動ニューロン疾患、多発性硬化症、複数のシステム萎縮、ナルコレプシ、ニューロン遊走障害、標準圧力水頭症、強迫性障害、有機リン系殺虫剤露出、パニック障害、パラフレニ、パーキンソン病、室周囲脳傷害、人格障害、鼻をならしているガソリン、フェニルケトン尿症、脳しんとう後症候群、早産必要とすること、集中治療、月経前不快性障害、漸進性核上麻痺、精神異常、精神病、疑わしい痴呆、腎臓癌、Ｒｏｉｆｍａｎ症候群、分裂情動障害、精神分裂症、季節性感情障害、自己危害、意味論的な痴呆、障語症、精神分裂症の社会的な撤回、溶解力がある脳症、脊椎披裂、スティール―リチャードソン―Ｏｌｚｓｅｗｓｋｉ症候群、固い人症候群、ｓｔｒｉａｔｏｃａｐｓｕｌａｒ梗塞部、くも膜下出血、物質濫用、遅行性顔面麻痺、側頭葉切除、側頭葉病変、耳鳴り、トゥレット症候群、一過性の脳虚血、外傷性脳損傷、抜毛癖、結節状硬化症および白質病変。
【００４６】
式Ｉの化合物が生化学薬品として管理されることが可能でもよい一方、しばしば、医薬品組成物の一部としてそれらを示すことが、好ましい。現在のものの実施態様に従って、そこの発明は、式Ｉまたはその薬学的に受け入れられる塩の化合物から成る医薬品組成物を提供されて、１と共にまたはより薬学的にそのキャリアおよび任意に一つ以上の他の治療的な成分である。キャリアは、製剤の他の要素と互換性を持つという意味において、「受け入れられなければならないおよび」その受取人に有害であってはならない。さらに、参照がその合成であるか薬学的に受け入れられる塩に独立クレームにおいて、なされるときに、明確な参照が従属クレームの塩類になされない場合であっても、この種の化合物にも関連するその独立クレームに従属する請求項が化合物の薬学的に受け入れられる塩類を含むことが理解されよう。
【００４７】
製剤は、口頭の、非経口（皮下である、皮内である、筋肉内である、静脈および関節内ものを含む）、直腸および局在（真皮（頬側）舌下腺を含んでいるおよび眼内）管理に適しているそれらを含む。最も適切なルートは、受取人の状態および障害次第でありえる。製剤は、単位用量形態において、都合よく提示されることができて、薬学で公知技術の方法のいずれかにより調製されることができる。この種の方法は関連にキャリアでその（「活性成分」）式Ｉまたは薬学的に受け入れられる塩または溶媒和化合物の化合物を持ってくるステップを含む。そして、それは一つ以上のアクセサリ成分を構成する。一般に、製剤は、一様に、そして、親密に液体担体または微細に分かれた固体担体または両方ともとともに関連に活性成分を持ってきて、そして、必要に応じて、製品を所望の製剤に成形することにより調製される。
【００４８】
経口投与に適している製剤は、別々のユニット（例えば各々活性成分の予め定められた量を含んでいるカプセル、カシェ剤または錠剤）として提示されることができる、粉または顆粒として、水性液体または非水溶液体の溶解または停止として、または水の油液体エマルジョンまたは油の水液体エマルジョンとして。活性成分は、大量瞬時投与、舐剤またはペーストとして示されることもできる。
【００４９】
任意に一つ以上のアクセサリ成分については、錠剤は、圧縮または成形によって、作られることが可能である。圧縮錠剤は、適切な機械において、粉または顆粒（任意に結合剤、潤滑油、不活性希釈剤、油をさすこと、能動的な表面または分散助剤を混ぜ合わせられる）のような流れるように動く形の活性成分を圧縮することにより調製されることができる。成形された錠剤は、適切な機械において、不活発な液希釈剤で湿る粉末状の化合物の混合物を成形することによって、作られることが可能である。錠剤は、任意に被覆されていることができるかまたは記録されることができて、その中の活性成分の継続された、遅延であるか、制御放出を提供するように調製されることができる。医薬品組成物は、以下を含むことができる：この表現が一つ以上の不活発な賦形剤（それは澱粉を含む）を含むことを目的とする及び「薬学的に受け入れられる不活性担体」多価アルコール、粒状化している薬品、微結晶性セルロース、希釈剤、潤滑油、結合剤、崩壊剤、など。必要に応じて、「薬学的に受け入れられるキャリア」も制御解放手段を含む，開示された組成物の錠剤適用量は標準水様であるか非水系技術により被覆されていることができる。
【００５０】
医薬品組成物は、他の治療的な成分、反固まっている薬品、防腐剤、甘味料、着色剤、味、乾燥剤、可塑剤、染料、などを任意に含むこともできる。いずれの種類の任意の成分は、製剤の安定性を保証するために、式Ｉの化合物と互換性を持たなければならない。例えば、人造ものは、必要に応じて、例えばラクトース、ブドウ糖、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、蔗糖、マルトース、ラフィノース、ｍａｌｔｉｔｏｌ、ｍｅｌｅｚｉｔｏｓｅ、スタキオース、ｌａｃｔｉｔｏｌ、ｐａｌａｔｉｎｉｔｅ、澱粉、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトール、などを含む、他の添加物およびその水和物（そして、アミノ酸（例えばアラニン、グリシンおよびベタイン）およびペプチドおよびタンパク質）を含むことができるアルブミン。
【００５１】
薬学的に受け入れられるキャリアおよび薬学的に受け入れられる不活性担体および上述した添加された成分として賦形剤の実施例は、結合剤、充填材、崩壊剤、潤滑油、抗菌薬およびコーティング薬品を含むが、これに限定されるものではない。
【００５２】
成人の人間のための用量範囲は、経口的に通常、０．００５ｍｇから１０ｇ／日まである。錠剤または別々のユニットにおいて、設けられているプレゼンテーションの他の形は、この種の投与量で、または、通常１０ｍｇ〜２００ｍｇのまわりの同じこと（たとえば、５ｍｇ〜５００ｍｇを含んでいるユニット）の倍数として効果的である式Ｉの化合物の量を都合よく含むことができる。患者に与えられる化合物の正確な量は、付き添いの医師の責任である。しかしながら、使用される用量は多くの要因に依存する。そして、患者（治療されている正確な障害）およびその厳しさの年齢および性交を含む。
【００５３】
Ａ用量単位（例えば口の用量単位）、例えば、１から含むことができる〜３０ｍｇ、１〜４０ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜３００ｍｇ、１〜５００ｍｇ、２〜５００ｍｇ、３〜１００ｍｇ、５〜２０ｍｇ、本願明細書において、記載されている化合物の５〜１００ｍｇ（例えば１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ）。
【００５４】
医薬品組成物およびそれらの製剤についての付加的情報のために、例えば、レミントンを参照：Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０のエディション、２０００年のサイエンスおよびＰｒａｃｔｉｃｅ。薬品は、例えば、静注、筋内注射、皮下注入、腹腔内注射により投与されることができる。そして、局所で、舌下である。そして、関節内である（ジョイントにおいて、）。そして、皮内である。そして、頬側で、眼である（眼内ものを含む）。そして、あるいは、他のルートによって、ｉｎｔｒａｎａｓａｌｙである（カニューレを使用することを含む）。水性液体または非水溶液体の、水の油液体エマルジョンまたは油の水液体エマルジョンとしての、リポソーム型製剤（ＥＰ  ７３６２９９，ＷＯ  ９９／５９５５０およびＷＯ  ９７／１３５００を参照、例えば）を経たｍｉｃｅｌｌａｒ製剤（を参照、例えばＷＯ  ９７／１１６８２）を経た、ＷＯ  ０３／０９４８８６に記載されている製剤を経た、または、若干の他の形の溶液または停止として、薬品は、例えば、活性成分、ゲル、ペレット、ペースト、シロップ、大量瞬時投与、舐剤、泥漿、カプセル、粉、顆粒の予め定められた量を含んでいる錠剤または地位として経口投与されることができる。薬品は、ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙに投与されることもできる（すなわち貯蔵部―タイプまたはマトリックス―タイプ・パッチ、極微針、熱ｐｏｒａｔｉｏｎ、皮下注射針、イオン導入、エレクトロポーレーション、超音波またはｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ、ジェット・インジェクションまたは前の方法、プラウスニツその他２００４、ネイチャーＲｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇディスカバリー３：１１５のいずれかの組合せの他の形を介して）。薬品は、例えば、傷ついた血管に対する不当な扱いの現場に局所投与されることができる。薬品は、ステントに被覆されていることができる。薬品は、アメリカ２００２００６１３３６に記載されているヒドロゲル粒子製剤を用いた高い速度トランス真皮粒子注入技術を使用して投与されることができる。付加的な粒子製剤は、ＷＯ  ００／４５７９２、ＷＯ  ００／５３１６０およびＷＯ  ０２／１９９８９に記載されている。トランス真皮製剤を含んでいる石膏および吸収プロモータ・ジメチル・イソソルビドの例は、ＷＯ  ８９／０４１７９で見つかることができる。ＷＯ  ９６／１１７０５は、トランス真皮管理に適している製剤を提供する。エージェントは、形で坐薬を投与されることができるかまたは他の膣であるか直腸手段によって、いることができる。薬品は、ＷＯ  ９０／０７９２３にて説明したように、膜内外製剤において、投与されることができる。薬品は、アメリカ６，４８５，７０６に記載されている脱水粒子を経て、非侵襲的に投与されることができる。薬品は、ＷＯ  ０２／４９６２１にて説明したように、腸溶性薬製剤において、投与されることができる。薬品は、アメリカ５，１７９，０７９に記載されている製剤を使用して、ｉｎｔｒａｎａｓａｌｙに投与されることができる。非経口的注射に適している製剤は、ＷＯ  ００／６２７５９に記載されている。薬品は、アメリカ２００３０２０６９３９およびＷＯ  ００／０６１０８に記載されているカゼイン製剤を使用して投与されることができる。薬品は、アメリカ２００２００３４５３６に記載されている粒子の製剤を使用して投与されることができる。
【００５５】
薬品は、単独で、または、他の適切な構成要素と結合して、気管内滴下（シリンジによる肺への溶液の配送）、リポソームの気管内配送、吸入（シリンジによる粉製剤の投与または肺への他のいかなる類似の装置も）およびエアゾール吸入を含むがこれに限らずいくつかの技術を利用している肺ルートにより投与されることができる。エアゾール（例えば、ジェットまたは超音波ネビュライザ、メーターで測られた用量吸入器、ＭＤＩｓ）および乾燥したＰｏｗｄｅｒ吸入器、ＤＰＩｓが、鼻腔内アプリケーションで用いられることもできる。エアロゾル製剤は、ガス状の媒体の固体材料および液液滴の安定な分散液またはサスペンションで、加圧受け入れられる推進体（例えばハイドロ・フルオロ・アルカン類（ＨＦＡｓ（すなわちＨＦＡ―１３４ａおよびＨＦＡ―２２７）またはその混合）、ジクロロジフルオロメタン（またはＰｒｏｐｅｌｌａｎｔｓ  １１、１２および／または１１４の混成のような他のクロロフルオロカーボン推進体）、プロパン、窒素、など）に入れられることが可能である。肺製剤は浸透性エンハンサ（例えば脂肪酸および糖類）を含むことができる。そして、薬品、酵素阻害物質（例えば、プロテアーゼ阻害剤）、補助剤（例えば、グリココール酸（ｓｕｒｆａｃｔｉｎな）幅８５およびナファモスタット）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウムまたはクロロブタノール）およびエタノール（通常５％、しかし、おそらく、重量によって、最高２０％まで）をキレート化する。それが計量バルブの機能を高めることができて、場合によっては分散の安定性を改善することもできるにつれて、エタノールはエアゾール組成物に共通に含まれる。肺製剤は、そこにおいて、アメリカ６，５２４，５５７および参照に記載されている胆汁酸塩およびそれらを含むが、これに限定されるものではない界面活性剤を含むこともできる。それらの一部も報告では製剤の化合物の吸収を強化するという点で、アメリカ６，５２４，５５７（例えば、Ｃ８―Ｃ１６脂肪酸性塩、胆汁酸塩、リン脂質）またはアルキル糖類に記載されている界面活性剤は有利である。また、適当なキャリアを混ぜ合わせられて、乾燥したＰｏｗｄｅｒ吸入器との接続用に構成される活性化合物の治療上有効量から成る乾燥粉製剤が、本発明で適切である。本発明の乾燥粉製剤に加えられることが可能である吸収エンハンサは、アメリカ６，６３２，４５６に記載されているそれらを含む。ＷＯ  ０２／０８０８８４は、粉の表層変更態様のための新規な方法を記載する。エアロゾル製剤は、アメリカ５，２３０，８８４、アメリカ５，２９２，４９９、ＷＯ  ０１７／８６９４、ＷＯ  ０１／７８６９６、アメリカ２００３０１９４３７、米国２００３０１６５４３６およびＷＯ  ９６／４００８９（それは、植物油を含む）を含むことができる。吸入に適している持続的放出製剤は、ＷＯ  ０１／１３８９１、ＷＯ  ０２／０６７９０２、ＷＯ  ０３／０７２０８０およびＷＯ  ０３／０７９８８５において、と同様に米国の２００１００３６４８１Ａ１、２００３０２３２０１９Ａ１および米国の２００４００１８２４３Ａ１において、記載されている。微粒子を含有している肺製剤は、ＷＯ  ０３／０１５７５０、アメリカ２００３０���０８０１３およびＷＯ  ００／００１７６に記載されている。安定ガラス質のステート粉を含有している肺製剤は、アメリカ２００２０１４１９４５およびアメリカ６，３０９，６７１に記載されている。アメリカ６，２９０，９８７がエアゾールまたは他の手段を介して投与されることができるリポソーム・ベースの製剤を記載する及び、他のエアロゾル製剤はＥＰ  １３３８２７２Ａ１  ＷＯ  ９０／０９７８１、米国５，３４８，７３０、アメリカ６，４３６，３６７、ＷＯ  ９１／０４０１１およびアメリカ６，２９４，１５３に記載されている。吸入のための粉製剤は、アメリカ２００３００５３９６０およびＷＯ  ０１／６０３４１に記載されている。薬品は、アメリカ２００１００３８８２４にて説明したように、鼻腔内に投与されることができる。
【００５６】
緩衝された塩性および類似の溶媒の薬剤の解決は、ネビュライザのエアゾールを生成するために、共通に使用される。単純なネビュライザは、ベルヌーイの原理に作用して、スプレー粒子を生成するために、空気または酸素の流れを使用する。より複雑なネビュライザは、スプレー粒子をつくるために、超音波を使用する。レミントンがＰｈａｒｍａｃｙのサイエンスおよびＰｒａｃｔｉｃｅである及び、両方のタイプは公知技術で、スプロールのアメリカのＰｈａｒｍａｃｙのような薬学の標準教科書に記載されている。エアゾールを生成する他の装置は圧縮ガス、通常ヒドロフルオロカーボン類およびクロロフルオロカーボン類を使用する。そして、これらの装置が同様に標準教科書（例えばスプロールおよびレミントン）に記載されている，それは薬剤および加圧容器のいかなる必要な賦形剤も混ぜ合わせられる。
【００５７】
薬品は、半減期を改善するために、リポソームに組み込まれることができる。薬品は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）チェーンに接合されることもできる。ｐｅｇｙｌａｔｉｏｎのための方法およびＰＥＧ―接合体（すなわちＰＥＧ系ヒドロゲル、ＰＥＧ改質リポソーム）を含有している付加的な製剤は、ハリスおよびＣｈｅｓｓ（ネイチャーＲｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇディスカバリー２）において、見つかる：２１４―２２１およびその中の参照。薬品は、ｎａｎｏｃｏｃｈｌｅａｔｅまたはｃｏｃｈｌｅａｔｅな配達車両（ＢｉｏＤｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓインターナショナル）を介して投与されることができる。薬品は、アメリカ５，２０４，１０８に記載されてそれのような製剤を使用している届けられたトランス粘液皮肉（すなわち粘膜表面（例えば膣、目または鼻）全体に）でありえる。薬品は、ＷＯ  ８８／０１１６５にて説明したように、マイクロカプセルにおいて、調製されることができる。薬品は、アメリカ２００２００５５４９６、ＷＯ  ００／４７２０３およびアメリカ６，４９５，１２０に記載されている製剤を使用して、内部経口的に投与されることができる。薬品は、ＷＯ  ０１／９１７２８Ａ２に記載されているナノ・エマルジョン製剤を使用して届けられることが可能である。
【００５８】
一般に、例えば、その変更態様の下で、または、それにより記載されているように、式Ｉの化合物は一般の反応方式において、例示される方法により準備されることができる。そして、直ちに利用できる開始材料、試薬および従来の合成手順を使用する。これらの反応において、公知でそれ自身において、あるが、ここで言及されない異型を利用することも、可能である。
【００５９】
本発明はＰＤＥ４酵素阻害を呈している化合物に関する。そして、一般の式Ｉを有する。
【化９】
2011505341.tif 000011
【００６０】
一実施例において、Ｒ３がＨ以外の及びＲ２がピラゾリルであるかまたはフェニルを置換した，ＸはＣＲ５である。他の実施形態では、Ｍは、直接の結合から選択される―ＣＨ２――ＣＨ（ＯＨ）−―Ｃ［］（ＣＨ３）（ＯＨ）−―Ｃ［］（ＣＨ３）（ＮＨ２）−―Ｃ（＝Ｏ）−―Ｏ――ＮＨ――Ｎ（ＣＨ３）−―Ｓ（Ｏ）ｎ――ＣＨ２ＮＨ――ＣＨ２ＣＨ２――ＣＨ＝ＣＨ――ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ――ＣＨ２Ｏ―及び
【化１０】
2011505341.tif 000012
【００６１】
式Ｉの化合物の２つの亜属が、ある。第１、そこにおいて、Ｘは、ＮまたはＮ→Ｏで、公式により表される：
【化１１】
2011505341.tif 000013
【００６２】
第２、そこにおいて、Ｘは、ＣＲ５である公式によって、表す：
【化１２】
2011505341.tif 000014
【００６３】
一実施例において、Ｒ１は、置換されたフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２がピラゾリルであるかまたはフェニルを置換した及び、Ｒ１はフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２がピラゾリルであるかまたはフェニルを置換した及び、Ｒ１は置換されたフェニルである。
【００６４】
他の実施形態では、Ｒ１は、非置換複素環である。他の実施形態では、Ｒ１は、置換された複素環である。両方の複素環実施態様において、ｔｈｅ複素環は、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロ・イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾジオキソール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリジンＮ―オキシド、ピリミジン、チエン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、イソキサゾール、ジオキサン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリダジン、アゼピン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、プリン、イミダゾロピリジン、ピラジン、チアゾール・イジンから選択されることができる、イソ・チアゾール（１，２―チアジン―１，１―二酸化物、２，６，７―トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン）キヌクリジン（イソ・チアゾール・イジン）ベンゾイミダゾール（チア・ジアゾール）ベンゾピラン（ベンゾチアゾール）ベンゾ・トリアゾール（ベンゾキサゾール）ベンズオキサジアゾール（テトラヒドロフラン）テトラヒドロ・ピラン（ベンゾチエン）チア・モルホリン（チア・モルホリン・スルホキシド）チア・モルホリン・スルホン（オキサ・ジアゾール）トリアゾール（テトラゾール）イソ・インドール（ピロロピリジン）トリアゾロピリジン、そして、ジヒドロ、そして、特に名づけられるかどうか、テトラヒドロその同種。例えば、インドールのジヒドロ同種は、ｉｎｄｏｌｉｎｅまたはジヒドロ・インドールである、ピリジンのテトラヒドロ同種は、ピペリジンである。さらなる態様において、Ｒ１は、ピラゾール（ベンゾジオキソール）から選択される任意に置換された複素環であるモルホリン（チアゾール）ピリジン（ピリジンＮ―オキシド）ピリミジン（チエン）オキサゾリジン（イソキサゾール）アゼチジン（ピペラジン）ピロリジン（イミダゾール）イミダゾリジン（イミダゾロピリジン）ピラジン（１，２―チアジン―１，１―二酸化物）ベンゾイミダゾール（チア・ジアゾール）ベンゾ・トリアゾール（ベンゾキサゾール）オキサ・ジアゾール（トリアゾール）テトラゾール（イソ・インドール）ピロロピリジン、トリアゾロピリジンおよびそれらのジヒドロおよびテトラヒドロ同種。
【００６５】
実施例において、置換されたフェニルまたは置換された複素環は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシ・アルキル、ヒドロキシ・アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼン・スルホニルから選択される置換分によって置換される、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ・アルコキシ、オキサ・アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ・アルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキサミド、アミノカルボニルオキシ、アルキル・アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノで、アミノカルボニルアルキル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキル（ヒドロキシ・アルキル）アミノ、複素環アルコキシ、１価のＳＨ基を含んで、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリール・スルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリール・スルフィニル、アリール・スルホニル、アシル・アミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ，アミジノ、アリール、ベンジル、複素環、複素環アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、複素環アミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサ・アルキル、アミノ・スルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ，ウレイド―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ―複素環―アルキル―ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、複素環アルキルカルボニルアミノ、ベンジル基を含むフェニル、ベンジルオキシ、アミノ酸の残り、アミノ酸アミド、アミノ酸の被保護残り、アミノ酸アミドの被保護残り、Ｎをメチル化されたアミノ酸およびＮをメチル化されたアミノ酸アミド。典型的なアミノ酸は、グリシン、アラニンおよびプロリンである。
【００６６】
他の実施形態では、置換されたフェニルまたは置換されたヘテロｃｙｃｌｅは、選択される置換分によって置換される―ＣＨ３―ＣＨ２ＣＦ３―ＣＦ３―ＣＨＯ―ＣＯＯＨ―ＣＮ、ハロゲン―ＯＨ―ＯＥｔ―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２―ＣＯＯＣＨ３―ＣＯＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３―ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ―Ｃ６Ｈ５―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３―ＣＨ２ＮＨ２―ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２―Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２―ＣＨ２ＯＨ―ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ―ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３―ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―ＯＣＨ３―ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２―ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―ＮＨＣＨ３―ＮＨＥｔ―ＮＨ（ｔＢｏｃ）―ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ―Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ―ＮＨＳＯ２ＮＨ２―ＮＨＥｔ―Ｎ（ＣＨ３）２―ＮＨ２―ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＳＯ２ＣＨ３―Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３―ＳＯ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＮＨＣＨＯ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ―Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ―Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、
【化１３】
2011505341.tif 000015
第１の属の化合物の１つの実施態様は、Ｒ３がメチルまたはフルオロ・メチルであるそれらである、Ｒ６は、Ｈである、そして、Ｍは、そうである―ＣＨ２―または―ＣＨ２Ｏ。
【００６７】
実施例において、Ｒ２は、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式不飽和複素環、非置換二環式不飽和複素環およびフルオロを置換された二環式不飽和複素環から選択される。さらなる態様において、Ｒ２は、任意に置換されたフェニル、インドール、ベンゾジオキソール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサ・ジアゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリジンＮ―オキシドから選択される。さらなる態様において、Ｒ２は、メタ置換されたフェニル、インドール、ベンゾジオキソール、２，２―ジフルオロベンゾジオキソール、ベンゾ・オキサ・ジアゾール、ベンゾイミダゾール、５―（ピリジン―４―イル）［１，２，４］オキサ・ジアゾールから選択される、５―（ピリジン―４―イル）［１，３，４］オキサ・ジアゾール、ベンゾ・ジオキサン、４―クロロ・ピラゾール、４―（ピリジン―４―イル）ピラゾール、６―クロロ・ピリジン、３―（トリフルオロメチル）ピラゾールおよびピリジンＮ―オキシド。
【００６８】
他の実施形態では、Ｒ２は、置換されたフェニルである：
【化１４】
2011505341.tif 000016
そこにおいて、Ｒ７は、水素（ハロゲン）から、ニトロ（シアノ）に選ばれるハロ（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、アルコキシル基で（Ｃ１―Ｃ６）、ヒドロキシ（Ｃ１―Ｃ６）、オキサ・アルキル、カルボキシ、（Ｃ１―Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（―ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１―Ｃ６）アルキル・アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシ（Ｃ１―Ｃ６）アルキルは、（Ｃ１―Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［アルキル］（Ｃ１―Ｃ６）アミノにかさをかぶせる。そして、１価のＳＨ基を含む、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルスルホンアミド、アシルアミノ，アミジノ、フェニル、ベンジル、異型シクロ・イル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびヘテロアリールオキシ、及びＲ８およびＲ１３は、ＨおよびＦと独立して選択される。更なる実施態様（Ｒ７が水素から選択される及びＲ１３がＨである及びＲ８）において、フルオロ，クロロ、シアノで、ブローモ（ニトロ）アセチル、トリフルオロメチル（メトキシ）トリフルオロメトキシ、オキサジアゾリル、テトラゾリル、メチルチオ、メタンスルフィニル、メタンスルホニル、メタンスルホンアミド、アミノ、メトキシ・メチル、ヒドロキシエチルおよびモルホリニル。
【００６９】
他の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたフェニルから選択されて、任意に５つの幾つかの部分から成るヘテロアリールを置換して、任意に６会員を有するヘテロアリールを置換して、任意に４―７の幾つかの部分から成る非アリール複素環を置換して、任意にヒューズのついた自転車を置換した。
【００７０】
例えば、Ｒ１は、任意に置換されたフェニルから選択されることができる、チアゾール、チア・ジアゾール、ピラゾール、オキサ・ジアゾール、イソキサゾール、トリアゾール、イミダゾール、チオフェン、テトラゾールおよびオキサゾールから選択される任意に置換された５つの幾つかの部分から成るヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジノン、ピリミジノン、ピリジノン、ピラジンおよびジアジンから選択される任意に置換された６つの幾つかの部分から成るヘテロアリール、幾つかの部分から成る非アリール複素環がテトラヒドロ・チオフェンから選択した任意に置換された５―ａｎｄ  ６―ピペラジン、オキサゾリジノン、イミダゾリジノン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジノン、ピロリジンジオン、ピロリジン、ピペリジノン、ピペリジンジオンおよびトリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン、そして、ベンズオキサゾロン、インドール、イソインドリンジオン、２Ｈ―ピロロピリジンジオン、プリン、インドリンジオン、トリアゾロピリジノン、ベンゾイミダゾール、ベンズオキサジアゾール、キノリンおよびキノロン類から選択される任意に置換されたヒューズのついた二環、そこにおいて、置換分は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、アルコキシル基で（Ｃ１―Ｃ６）、水酸基と独立して、カルボキシ、（Ｃ１―Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（―ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１―Ｃ６）アルキル・アミノカルボニルに選ばれる。そして、カルボニル（オキソ）、アシル、ヒドロキシ（Ｃ１―Ｃ６）アルキルが（Ｃ１―Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、（Ｃ１―Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［アルキル］（Ｃ１―Ｃ６）アミノにかさをかぶせる，シアノである。そして、１価のＳＨ基を含む、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、スルホン酸塩、スルホン・イミド、アシルアミノ，アミジノ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノカルボニル（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、（Ｃ１―Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、ホルミルアミノ（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１―Ｃ６）アルキルアミノ−（ＣＨ２）ｐ―ＮＲ１２ＣＯ―（ＣＨ２）ｑ―ＮＲ９Ｒ１０―ＮＨＳＯ２Ｒ１１―ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０―ＮＨＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０―ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０−（ＣＨ２）ｐ―ＮＨＣＯＲ９、ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０およびＮＲ１２ＣＯＯＲ１１、
Ｒ３は、選択される―ＣＨ３―ＣＨ２ＣＨ３―ＣＦ３―ＣＨＦ２及び―ＣＨ２Ｆ、
Ｒ５は、Ｈから選択される―Ｆ―ＯＨ―ＣＨ３―ＯＣＨ３―ＣＦ３―ＣＮ―ＮＨ２及び―Ｃ≡ＣＨ、
Ｒ２は、そうである
(a)フェニルおよびＲ７は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アセチル、ヒドロキシエチルから選択される―ＮＨ２―ＳＣＨ３、メトキシ・カルボニル―ＳＯＣＨ３―ＳＯ２ＣＨ３―ＯＣＨ３―ＯＣＦ３―ＣＮ―ＣＦ３―ＣＨ２ＯＣＨ３、または、
(b)ベンズオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、２，２―ジフルオロベンゾジオキソール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサ・ジアゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリジンＮ―オキシド、
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、（Ｃ１―Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、（Ｃ１―Ｃ６）アルコキシ・カルボキシ（Ｃ１―Ｃ６）アルキルから選択される、
Ｒ１０は、あるいは、一緒にとられて、Ｈ（Ｃ１―Ｃ６）アルキル）である、または、
Ｒ９およびＲ１０は、一緒に、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルによって、任意に置換される複素環を形成する、
ｐは、０または１である、
ｑは、０、１または２である、
Ｒ１１は、線形（Ｃ１―Ｃ６）アルキルである、
Ｒ１２は、Ｈまたは（Ｃ１―Ｃ６）アルキルである、または、
２つの隣接する置換基は、一緒に任意に置換された融合複素環を形成する。Ｒ５がＨであるときに、Ｒ３がそうであって―テストされて、作動中であるとわかった化合物がＲ８があるそれらである，ＣＨ３およびＲ１は置換されたか非置換ピラゾールである―ＮＯ２またはＲ８は、任意に置換された、融合複素環を形成する２つの隣接する置換分を表す。Ｒ３がそうである，Ｒ５がＨである時―ＣＨ３、Ｒ２は、そうである―ＣＦ３およびＲ１が、そうである
【化１５】
2011505341.tif 000017
合成ものは、第一のふるい分けにおいて、作動中であるように見えない。Ｒ１がそうである及びＲ３がそうである，Ｒ５がＨである時―ＣＨ３、Ｒ２は、そうである―ＮＯ２
【化１６】
2011505341.tif 000018
合成ものは、第一のふるい分けにおいて、作動中であるように見えない。そして、Ｒ３がそうである，Ｒ５がＨである時―ＣＨ３、Ｒ２は、そうである―ＯＣＨ３、または―ＣＯＣＨ３およびＲ１が、そうである
【化１７】
2011505341.tif 000019
合成ものは、第一のふるい分けにおいて、作動中であるように見えない。
【００７１】
第２の属の化合物の一実施例は、公式を有する
【化１８】
2011505341.tif 000020
そこにおいて、Ｒ１ａは、フェニル、５会員を有するヘテロアリール、６会員を有するヘテロアリール、４―７の幾つかの部分から成る非アリール複素環またはヒューズのついた二環である、
Ｒ１４は、Ｈから選択される―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―ＣＨ３―ＣＨ２ＣＦ３―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３―ＮＨＣＨ３―ＮＨＥｔ―ＮＨ（ｔＢｏｃ）―ＣＨＯ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ―ＮＨＳＯ２ＮＨ２―ＮＨＥｔ―Ｎ（ＣＨ３）２―ＮＨ２―ＣＯＯＨ―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＣＮ―ＯＣＨ３―ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ―ＮＨＳＯ２ＣＨ３―Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３―ＯＨ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２―ＣＨ２ＮＨ２―ＣＨ２ＯＨ―ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ―ＳＯ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＮＨＣＨＯ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＣＯＯＣＨ３―ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ―ＮＨ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３―ＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）―ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２―ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、3′―ニトロ―６―メトキシ・ビフェニル―３―イルメチル、テトラヒドロイミダゾール―２―１上のイル、３―メチルテトラヒドロイミダゾール―２―１―１―イル、ピラゾール―１―イル、
【化１９】
2011505341.tif 000021
Ｒ１５は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２から選択される、及び―ＮＨＳＯ２ＮＨ２、または、
Ｒ１４とＲ１５は、メチレン・ジオキシを形成する、
Ｒ２７は、水素（ハロゲン）から、ニトロ（シアノ）に選ばれるハロ（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、アルコキシル基で（Ｃ１―Ｃ６）、ヒドロキシ（Ｃ１―Ｃ６）、オキサ・アルキル、カルボキシ、（Ｃ１―Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（―ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１―Ｃ６）アルキル・アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシ（Ｃ１―Ｃ６）アルキルは、（Ｃ１―Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［アルキル］（Ｃ１―Ｃ６）アミノにかさをかぶせる。そして、１価のＳＨ基を含む、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルスルホンアミド、アシルアミノ，アミジノ、フェニル、ベンジル、異型シクロ・イル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびヘテロアリールオキシ、
Ｒ２８は、ＨおよびＦから選択される、または、
Ｒ２８とＲ２７は、５会員を有する環を形成する。
【００７２】
それらが取り付けられるフェニルとＲ２８が以下から選択される及び残りがＲ２７から形をなすように、更なる実施態様において、Ｒ２７およびＲ２８は３つのおよび４つの位置で融合複素環を表す：
【化２０】
2011505341.tif 000022
【００７３】
他の実施態様において、Ｒ２７はハロゲンから選択されて、ニトロ基で、アセチルで、ヒドロキシエチルで、アミノで、メチルチオで、トリフルオロメチルで、メトキシ・メチルで、メトキシ・カルボニルで、トリフルオロメトキシで、シアノで、１，３，４―チアジアゾール―２―イルである、または、Ｒ８がメチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシである及び、一緒にＲ７を持っていかれる。前述の実施態様において、Ｒ１ａは、ベンゼン環から選択されることができる、トリアゾール、ピリジンまたはピリジン―Ｎ―オキシド、ピラゾール、テトラヒドロ・チオフェン、イミダゾール、ピリミジン、チア・ジアゾール、そして、イミダゾピリジン。
【００７４】
本発明の実施形態において、Ｒ５は、フルオロ、Ｈ、ＣＮまたはＯＨである。他の実施態様において、Ｒ３は、メチルまたはフルオロ・メチルである。
【００７５】
本発明の化合物の他の実施態様は、公式を有する。
【化２１】
2011505341.tif 000023
【００７６】
これらの化合物において、Ｒ３は、メチルまたはフッ化メチルである、Ｙは、ＣＨまたはＮである、Ｒ２７ａは、ハロゲン（シアノ）アセチル、メチルチオ、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択される、Ｒ１６が選択される及び―ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ１８Ｒ１９及び
【化２２】
2011505341.tif 000024
そこにおいて、
【化２３】
2011505341.tif 000025
４―７の員環は、その窒素によって、取り付けられる複素環である、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈ、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１―Ｃ６）アルキルからそれぞれに選択される、Ｒ１９は、Ｈ、（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１―Ｃ６）アルキルから選択される−［（Ｃ１―Ｃ６）アルキル］ＣＯＯＨおよび−［（Ｃ１―Ｃ６）アルキル］ＣＯＯ（Ｃ１―Ｃ６）アルキル、そして、Ｒ２０は、カルボン酸、カルボキサミド、カルボン酸エステル、主要な、第２であるか、第三期のアルコールおよび主要な、第２であるか、第三期のアミンから選択される。カルボン酸の実施例、カルボキサミド、カルボン酸エステル、主要な、第２であるか、第三期のアルコールおよび主要な、第２であるか、第三期のアミンは、含む―ＣＯＯＨ―ＣＯＮＨ２―ＣＯＮＨＣＨ３―ＣＯＮ（ＣＨ３）２―ＣＯＯＣＨ３―ＣＨ２ＯＨ―ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ―Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ―ＣＨ２ＮＨ２―ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２及び―Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２。さらなる態様において、Ｘは、ＣＨ、ＣＦまたはＮ→Ｏである、Ｍは、そうである―ＣＨ２―または―Ｓ、Ｒ２７ａは、クロロ（シアノ）アセチルおよびメチルチオから選択される、Ｒ１６が選択される及び―ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、
【化２４】
2011505341.tif 000026
さらなる態様において、Ｙは、ＣＨである、Ｍは、そうである―ＣＨ２、Ｒ２７ａは、そうであるクロロ、そして、Ｒ１６は、そうである―ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９。更に更なる実施態様において、Ｒ１６は、そうである―ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９およびＲ１７（Ｒ１９がすべての水素である及びＲ１８）。
【００７７】
フェニル、５会員を有するヘテロアリール、６会員を有するヘテロアリール、４―７の幾つかの部分から成る非アリール複素環またはヒューズのついた二環（Ｒ１ａ）上の前述の置換基の例は、式ＶＩにより記載されていることができる：
【化２５】
2011505341.tif 000027
ＶＩ
いずれで
Ｒ１４は、Ｈから選択される―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ―ＣＨ３―ＣＨ２ＣＦ３―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３―ＮＨＣＨ３―ＮＨＥｔ―ＮＨ（ｔＢｏｃ）―ＣＨＯ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ―ＮＨＳＯ２ＮＨ２―ＮＨＥｔ―Ｎ（ＣＨ３）２―ＮＨ２―ＣＯＯＨ―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＣＨ２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＣＮ―ＯＣＨ３―ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２―ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ―ＮＨＳＯ２ＣＨ３―Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３―ＯＨ―ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２―ＣＨ２ＮＨ２―ＣＨ２ＯＨ―ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ―ＳＯ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＮＨＣＨＯ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ―ＣＯＯＣＨ３―ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ―ＮＨ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ―ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３―ＯＥｔ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）―ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２―ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、3′―ニトロ―６―メトキシ・ビフェニル―３―イルメチル、テトラヒドロイミダゾール―２―１上のイル、３―メチルテトラヒドロイミダゾール―２―１―１―イル、ピラゾール―１―イル、
【化２６】
2011505341.tif 000028
Ｒ１５は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２から選択される、及び―ＮＨＳＯ２ＮＨ２、または、
Ｒ１４とＲ１５は、メチレン・ジオキシを形成する。
【００７８】
ある種の実施形態では、Ｒ３は、選択される―ＣＨ３―ＣＨ２ＣＨ３―ＣＦ３―ＣＨＦ２及び―ＣＨ２Ｆ。ある種の実施形態では、Ｒ５は、Ｈから選択される―Ｆ―ＯＨ―ＣＨ３―ＯＣＨ３―ＣＦ３―ＣＮ―ＮＨ２及び―Ｃ≡ＣＨ。ある種の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アセチル、ヒドロキシエチルから選択される―ＮＨ２―ＳＣＨ３、メトキシ・カルボニル―ＳＯＣＨ３―ＳＯ２ＣＨ３―ＯＣＨ３―ＯＣＦ３―ＣＮ―ＣＦ３―３つのおよび４つの位置のＣＨ２ＯＣＨ３およびオキサ・ジアゾールおよび融合複素環。
【００７９】
化合物Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、フルオロ、Ｈ、ＣＮまたはＯＨでもよい。化合物Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、メチルまたはフルオロ・メチルでもよい。（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌは、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦおよびＣＦ３を含むことを目的とする。）
【００８０】
パラグラフ［００６９］において、確認されるそれらを除いて、前述の親Ｉ属およびその亜属に入っている化合物の全てはＰＤＥ４抑制剤として有効である、しかし、すべての化合物が新しいというわけではない。特に、特定の周知の種はＩ属に入る。但し、ＰＤＥ４を阻害する際の有用性はこれらの種のために示唆されなかった。検査に応じて、請求項から除外された化合物がこの用途の発明者に特許性があることを分かることができる、それは、その付加的な種および属を見つけられることもできる現在除外するこの用途の発明者に特許性があない。いずれにせよ、種の除外および出願人の請求項の属は、特許起訴の人工産物と考えられることになっていて、発明者の概念またはそれらの発明の説明を反映しないことになっている。本発明は、構成態様において、市民の所有において、あるもの以外の式Ｉのすべての活性化合物である。特に、文献の検索は、Ｒ２が５会員を有する環複素環である，ＭがＣＨ２である，Ｒ３がメチルである，ＸがＮであるその特定の化合物を示す、Ｒ１が置換されたテトラリンである及び、公知である。Ｒ１が５会員を有する環複素環である，ＭがＣＨ２である，Ｒ３がメチルである，ＸがＮである同じように特定の化合物、そして、Ｒ２置換されたテトラリンである公知である。
【００８１】
一般に、例えば、その変更態様の下で、または、それにより記載されているように、本発明の化合物は一般の反応方式において、例示される方法により準備されることができる。そして、直ちに利用できる開始材料、試薬および従来の合成手順を使用する。
【００８２】
通常、式Ｉの化合物、そこにおいて、２つのビアリール・グループがＣ―Ｃ結合により連結される及び、Ｒ２は置換されたアリール／ヘテロアリールである、望ましい機能Ｗを含んでいる適切に官能化されたアルコキシ・アリール・エーテル誘導体から準備されることができる、そこにおいて、Ｗは、例えばＣＨ、Ｎ、ＣＯＨ、ＣＦ、など（ルートＡ、Ｓｃｈｅｍｅ  Ａ１）でもよい。概してスズキまたはシュティレ結合（Ｇ１→Ｇ２）を経て、ビアリール部は、最初に造られることが可能である。このような場合、Ｙ＝ハロゲンまたはＯＳＯ２Ｒ（ＯＴｆ、ＯＮｆ）および他の試薬は、Ｒ２―Ｂ（ＯＲ）２またはＲ２―ＳｎＲ３または万力ｖｅｒｓａである、そこにおいて、Ｒ２―ハロゲンは、Ｙとしてボロナート／ｂｏｒｏｎｉｃ酸またはトリ・アルキル・スズを含んでいるＧ１に連結する。Ａが炭素から派生した置換基（例えばＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｒ）であるときに」、ＣＮなどを。これらのグループが、ＤがハロゲンまたはＯＴｆ、ＯＮｆまたはＯＣＯＯＲである中間のＧ３を提供するために変わる」、置換分（Ｒ１）が使用することによって、導かれるように、遷移金属はカップリング反応（例えばスズキ、シュティレまたはネギシ反応）に触媒作用を及ぼした（炭酸塩）。タイプＧ４の化合物までの代わりのルートは、Ｒ１およびＲ２断片の編入の順序を基本的に逆転させることが必要である。Ｓｃｈｅｍｅ  Ａ１において、強調されるように、ルートＢはＧ６の形成を許容する、そこにおいて、Ｒ２断片は、実施例スズキ（シュティレ結合）のためのシーケンス（Ｇ１―Ｇ２のために使用されるケミストリーに類似した）の後のステージに導かれる。
【００８３】
《反応工程式Ａ１》
【化２７】
2011505341.tif 000029
【００８４】
１つはＲ１を取り付けることができる。そして、それは綱グループＭの広い怒りによる中心芳香環（Ａｒ）に対するアリール（複素環（非周期的）脂肪族化合物または他のいかなる望ましい種類の機能も）でもよい。中心芳香環（Ａｒ）はすでに取り付けられるＲ２グループを備えるビアリール環システムでもよい、または、Ｒ２グループはＲ１のそれに続いて取り付けられることが可能である。リンカー・グループＭは、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳからなる一つ以上の原子の線形連鎖でもよい。リンカー・グループＭは、アミド、スルフォンアミド、スルホンまたはケトンを含むがこれに限らず機能から成ることもできる。これらの例証された官能基の多数が複数の方法（例えば、Ａｒ―ＣＨ２―Ｏ―Ｒ１またはＡｒ―Ｏ―ＣＨ２―Ｒ１）で取り付けられることが可能であることは、当業者に明らかである。Ｍグループ（例えばＳまたはＯ）を有するそれらの化合物を考慮して、ヘテロ原子は、最初はＡｒまたはＲ１グループにおいて、あってもよい。２つのグループがどのようにそれから加わられることが可能であるかという若干の実施例が、求核芳しい置換、金属を活性化された継手および求核置換（方式Ａ２）である。どのパートナーがリンカー・ヘテロ原子を含むか、そして、いずれが反応パートナーとして役立つか決定するときに、ＡｒおよびＲ１グループの化学反応性はもちろん考慮されなければならない。例えば、芳香環システムで、電子―引上げがパラグラフを分類することが、周知である、または、オルト−離脱基（例えばハロゲン）に、求核置換のための芳香族のハロゲンの感受性は、許す。このように、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ、ケトン、ＣＮその他を含んでいるＡｒ１グループは、アリール―Ｍ―アリール（ヘテロアリール）中間体の形成を許容する。リンカー・グループＭは、更なる仕上げに従属してもよい。例えば、スルホンおよびアミンがアルキル化または縮小するアミノ化に従属できる及び、硫化物はスルホキシドに酸化されることができる。周知の合成変換は、綱グループＭ（例えばエーテル・アミド、スルフォンアミド、など）を作成するために用いることができる。前駆体ＡｒおよびＲ１グループの官能基位置は、上記したように、結合（例えば代わりのエーテル）の性質およびタイプを口述するために用いることができる。
【００８５】
《反応工程式Ａ２》
【化２８】
2011505341.tif 000030
【００８６】
キー断片ＡｒおよびＲ１は、カップリング反応を形成している非遷移金属触媒作用を及ぼされたＣ―Ｃ結合を使用して接続されることもできる。Ａ＝Ｈとき、Ｆｒｉｄｅｌｅ―クラフツ・アシル化またはアルキル化はＡｒおよびＲ１グループを統合するために使用されることができる。Ａｒ環の芳香族のパラグラフ―メトキシ基の化学反応性を与えられて、フリーデル―クラフツ・アシル化は、概して以下を含む：化合物Ｇ１０を形成する最適に精密にされたＲ１―ＣＯＣｌ（塩化酸）グループ。このケースＪ＝ＣＯにおいて。そして、それは、缶が第２のアルコール（概して水素化物系還元剤によって、）に減少すること。Ｒ´ＭｇＸまたはその他のこの種の有機金属化合物薬品が用いられる場合、Ｊ＝ＣＯグループはＲ´グループの同時追加を有する第三アルコールに変わることができる。他のバリエーションにおいて、Ｒ´ＭｇＸ―タイプ試薬の追加が第三期のアミン誘導体に結果としてなる及び、Ｊ＝ＣＯグループはイミンまたはオキシムを使用している標準的方法に変わることができる。必要に応じて、ＣＨ２グループ（Ｍ）に、Ｊ＝ＣＯグループは、多くの確立した方法を用いて減らされることができる。他のバリエーション（そのとき、Ａ＝Ｈ）において、アルデヒド基は、いずれのＶｉｌｓｍｅｉｅｒ反応も使用するか、またはジクロロ・メチル・メチルとのルイス酸（ＴｉＣｌ４、ＢＦ３．ＯＥｔ２その他）伝達された反応を使用して導かれることができる。アルデヒド官能性は、適切な遷移金属触媒作用を及ぼされた結合反応パートナーに、その後変わることができる。あるいは、ａｌｄｅｈｙｅが、Ｒ１を組み込むためにオレフィンまたはＣＨ２ＣＨ２結合を形成しているウィッティヒ反応のために使うことができる。さらにもう一つのバリエーションにおいて、置換基「Ａ」缶が様々な形のカルボニル（アルデヒドまたはケトン）またはイミン・グループであること。一つの実施例において、最適に精密にされた有機金属化合物Ｒ１グループ（例えばＲ１―ＭｇＸ）のアルデヒドＧ９（＝ＣＨＯ）への追加は、Ｊ＝Ｃ（Ｈ）ＯＨを有するＧ１０に結果としてなる。このアルコールの減少は、Ｍ＝ＣＨ２を有するＧ１１を引き起こす。Ｇ９がＡ＝ケトンまたはイミンを含む場合、類似のタイプの変換は当業者により使用されることができる。
【００８７】
《反応工程式Ａ３》
【化２９】
2011505341.tif 000031
【００８８】
あるいは、ＡｒとＲ１グループの間に反応を形成しているＣ―Ｃ結合は、Ｇ１２の綱領域Ｍ（方式Ｇ４）に存在する求核原子によって、Ｒ１上の離脱基の置換により達成されることができる。起動させているグループはＺ＝Ｈ（Ｚ＝ＣＯ２Ｒ−脱炭酸、または、Ｚ＝ＣＮ（脱シアノ）を提供するために取り出されることもできる、または、これらは他の官能基（例えばＺ＝ＣＨ２）に更に変わることができる）ＨまたはＣＨ２ＮＨ２。ＭＺがＣＨ２―ハロゲン化物またはＣＨ２―Ｏ―スルホン酸塩であるときに、Ｒ１断片はエーテル結合の形成を経て導かれることができる。これは、長さおよび組成物を変化させるスペーサ（Ｍ）によって、中心芳香環にＲ１の取付けを許容する。（方式Ａ４）
【００８９】
《反応工程式Ａ４》
【化３０】
2011505341.tif 000032
【００９０】
Ｒ１グループは、ヘテロｃｙｌｉｃを形成する非周期的中間体または複素環式芳香族化合物が鳴らすアセンブルされた形でもありえた。これらのケミストリーの実施例は、５―会員を有するヘテロアリール（例えばオキサ・ジアゾール、チア・ジアゾール、トリアゾール、Ｇ１７）の形アシル・ヒドラジド、Ｇ１６の形成を含む、２―ハロ―ケトンまたはオレフィンから生じるジ極地の付加環化反動からのチアゾールまたは５―会員を有する複素環または５―会員を有するヘテロアリール（Ｇ１８）［方式Ａ５］を形成するアセチルのグループ。あるいは、６―会員を有するヘテロアリールまたは複素環は、ｄｉｅｎｏｐｈｉｌｅまたはジエンに機能を抱いている適切に置換されたアルキル・アリール・エーテルを使用しているディールス―Ａｌｄｅｒ異型である―ディールス―Ａｌｄｅｒケミストリーを使用して形成されることができる。必要な非周期的前駆体は、先に述べた中間体（例えばアルデヒド、ハロゲン化アルキル）スキーム通りに、標準方法により合成されることができる。
【００９１】
《反応工程式Ａ５》
【化３１】
2011505341.tif 000033
【００９２】
Ｒ２グループがヘテロ原子（Ｎ）によるＡｒグループにリンクされるときに、これらのビアリール系は有機金属化合物により媒介されるアザ・カップリング反応または他の求核芳香族の置換ベースの手順（方式Ｇ６）により準備されることができる。Ａｒ―（Ｎ）Ｒ２ビアリールは、Ｒ１グループがすでに適当である中間のＧ６から形成されることができる。あるいは、（Ｎ）Ｒ２環が最初に中心Ａｒ環に加えられることが可能である，Ｒ１は以前の方式に記載されている様々な手段を使用している方法によって、取り付けられることが可能である。（ＨＮ）Ｒ２ヘテロアリールの実施例または複素環としては、挙げられるが、これに限定されるものではない、イミダゾール、ピロール、ピラゾール、ピロリジンまたはトリアゾール。Ｒ２官能基は、完全に（Ｎ）Ｒ２のＡｒへの追加の前に合成されることができるか、または鍵となるＣＮ結合の形成の後、最適に合成されることができる。
【００９３】
《反応工程式Ａ６》
【化３２】
2011505341.tif 000034
【００９４】
Ｒ１およびＲ２の現在がそうであることがありえた置換分の多様な選択は、よいそばに標準官能基変換が従来技術において、知っていることを形成した。これらのいくつかはアミド、スルフォンアミド、尿素の形成を含む。そして、オキサゾロン（Ｒ２からのカルバミン酸塩）Ｒ３またはＡｒが適当なアミン、カルボン酸、アルコールまたはフェノール・グループを運んでいる断片を鳴らす，イミド・アゾ単独である。特に役立つ芳香環機能化テクニック、そこにおいて、Ｒ２またはＲ１環は、使用されることができて、オルト・ハロＮ含有芳香環（Ｇ２０、方式Ａ７）の求核置換である。この種の変換に役立つ環基板の例は、２―ハロ―ピリジン、２―ハロ―ピリミジンおよび２―ハロ―イミダゾールを含む。加えて、ハロゲン（Ｘ）の他の他の離脱基が、スルホン酸塩エステル類（ＯＴｆ、ＯＮｆ）のような使うことができる。これらの置換反応は、アルカリまたは三級アミン・ベースを用いて実施されることができるか、または有機金属化合物試薬（例えばパラジウムまたはアルミニウム試薬）を用いることにより伝達されることができる。この種の変換に役立つ求核原子（Ｒ´）の実施例は、アミン（主要な、二次性、非周期的であるか周期的な）、アルコール類、フェノール類、求核置換を実行できるＮＨを含む複素環グループ（イミダゾールまたはｐｙｒｒａｚｏｌｅ）グループを含む。
【００９５】
《反応工程式Ａ７》
【化３３】
2011505341.tif 000035
【００９６】
Ｒ１グループが添加された官能基（例えばアミン）を含む、それの中でエステル／酸／アルコール類大衆以前のケミストリーの間、マスキングされるかまたは保護されているることができる、これらが、更なる官能基操作のために使うことができる。Ｒ１機能の多種多様な変更態様は、アルキル化、縮小するアミノ化、求核置換、環化、鹸化および酸化／減少を含むがこれに限らず確立した合成手順を使用して達成されることができる。加えて、これらの官能基操作の様に、単環式Ａｒ１は、二環式環に更に変わることができる。この種の環変換の実施例は、イミダゾ［１，２―ａ］ピリジンおよびイミダゾ［１，５―ａ］ピリジンにピリジン誘導体の仕上げにより表されることができる。これらの官能基操作および二環式環仕上げは、Ｒ２または他の合成変換より前の合成またはそれのポスト編入のいかなる化学的に適切な位置でも達成されることができる。
【００９７】
これらの上記の変換は、中心Ａｒ環のフルオロ置換基を含んでいるかまたは欠いているアルキル化フェノールから行われることができる。これらの方法のいくつかは、Ａｒ環開始材料として３アルコキシ・ピリジンにも適用できる。後の方式に記載されている非限定的な具体例は、可能性がある反応の幅広い範囲の実施例として役立つはずである。同様に、これらの官能基が誘導されることができる及び、Ｗ＝ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２その他（または最適に被保護前駆体）が類似のケミストリー（方式Ａ１―Ａ７）に続くことによって、引き出されることができる類似体は、エステルまたはアミドから派生した出発原料を形成する。
【００９８】
本発明の化合物の以下の実施例は、準備された。
【表１】
2011505341.tif 000036
2011505341.tif 000037
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【００９９】
【表２】
2011505341.tif 000042
2011505341.tif 000043
2011505341.tif 000044
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【０１００】
【表３】
2011505341.tif 000047
【０１０１】
【表４】
2011505341.tif 000048
2011505341.tif 000049
2011505341.tif 000050
【０１０２】
【表５】
2011505341.tif 000051
【０１０３】
【表６】
2011505341.tif 000052
【０１０４】
【表７】
2011505341.tif 000053
2011505341.tif 000054
【０１０５】
【表８】
2011505341.tif 000055
【０１０６】
別の態様においては、本発明は、上記の通りに薬学的に受け入れられるキャリアおよび少なくとも一つの化合物の治療上有効量から成る医薬品組成物を形成する。
【０１０７】
本発明の方法は、組成物および製剤に対応する。方法は、処理を必要とする患者に本発明に合成に一致する治療上有効量を与えることを含む。本発明も、方法をホスホジエステラーゼ４を阻害するために提供する。
【０１０８】
ＰＤＥ４酵素の生体外検査法。ＰＤＥ４酵素の生体外活性および本発明に記載されている治療薬の生体外効力は、リアルタイム、酵素結合分光測光法の分析を使用して測定された。３つの異なる結合酵素を用いて、ＰＤＥ４反応の製品は、短縮形の酸化に連結するβ-ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、それの消散が、３４０のｎＭ．でｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｍｅｔｒｉｃａｌｌｙにモニタされることができる。
説明を検定する。５０ｍＭのトリス、ｐＨ  ８．０、１６ｍＭのＭｇＣｌ２および８０ｍＭのＫＣｌを含んでいる緩衝Ａは、準備されて、室温で、格納される。緩衝Ｂが５０ｍＭのトリスを含んで、ｐＨ  ８．０は、ｔｏｏｍ温度で準備されて、格納される。以下の試薬の貯蔵液は、Ｂｕｆｆｅｒ  Ｂにおいて、準備されて―２０度Ｃで格納される：アデノシン―５´―三リン酸塩（ＡＴＰ）、周期的アデノシン―５´―モノリン酸塩（ｃＡＭＰ）、ホスホエノールピルビン酸塩（ＰＥＰ）およびＮＡＤＨ。分析混合物は最終的な２０ｍＬ量にＢｕｆｆｅｒ  Ａ、ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ（ＴＣＥＰ）、ＡＴＰ、ＰＥＰ、ＮＡＤＨ、ミオキナーゼ（ＭＫ）、ピルビン酸塩キナーゼ（ＰＫ）、乳酸塩ｄｅｈｙｄｒｏｇａｎｅｓｅ（ＬＤＨ）およびＰＤＥ４を混合することにより準備される。そして、それで単一の９６穴分析プレートのために十分である。１：１のＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ混合の試験物品（１０μＬ）が１０分間の室温で前暖められる及び、混合物（１８０μＬ）を検定する。酵素の反応は、ｃＡＭＰ（１０μＬ）の追加により開始される。分析（２００μＬ／井）の構成要素が以下としてある全ての最終濃度は、続く：１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＴＣＥＰ、２．５％のＤＭＳＯ、０．４ｍＭのＮＡＤＨ、１ｍＭのＰＥＰ、０．０４ｍＭのＡＴＰ、５つのユニットＭＫ、１つのユニットＰＫ、１つのユニットＬＤＨおよびＰＤＥ４の適当な量。反応進展曲線は、３４０ｎＭで少ない吸収度を測定できるプレート読者において、モニタされる。３４０ナノメートルの少ない吸収度の減少は、ＮＡＤＨの酸化による。試験物品を含んでいない明確な規制および試験物品およびｃＡＭＰを含んでいない負の規制は、あらゆる分析プレートに含まれる。反応速度は、進展曲線の直線部の傾斜から決定される。すべてのデータは、規制に関して正常化されて、パーセント抑制として示されるパーセントである。
【０１０９】
代表的な種をテストする結果は、表９および１０において、下で示される。動作は、Ａ＝＜５μＭと称されるＢ＝５―２０μＭ、Ｃ＝２０―４０μＭ。
【０１１０】
【表９】
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【０１１１】
【表１０】
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【０１１２】
本発明において、ｄｅｃｒｉｂｅｄされるＰＤＥ４抑制因子の活性も、Ｓｅｐｈａｄｅｘ刺激の後前活発な分析を測定しているロイコトリエンにおいて、ヒト全血のＥ４（ＬＴＥ４）を使用して測定された。本発明の治療薬の抗炎症性活動は、全部のヒト血液の刺激されたＬＴＥ４生産をｓｅｐｈａｄｅｘビードで測定した好酸球起動の抑制により示される。各サンプルのために、３５６マイクロリットルのヘパリンで凝血防止されたヒト全血（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ管＃６４８０）は、９６穴プレートのウェルに加えられる。それから、４マイクロリットルの一連の合成希釈剤（ＤＭＳＯにおいて、）は三つ組の一つにおいて、加えられる。そして、停止が混合されて、穏やかな振れを有する１５分間の３７ｏＣに孵化できる。その後、血液サンプルは、４０μＬのＳｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ―１５ビード（シグマアルドリッチ、スウェーデン）を加えることにより刺激される。ビードは、ＰＢＳ（０．１６ｇ／ｍＬのＰＢＳ）において、ｐｒｅｄｉｓｓｏｌｖｅｄされる。混合後、停止は、９０分間の３７ｏＣで暖められる。それから、８μＬの１５％のＥＤＴＡ／ＰＢＳは、各サンプル（皿がされる２１ｏＣおよび上澄みで１１５のｘで５分間ｇを遠心分離した及び、混合される）に加えられる。各プレートにおいて、１０件の明確な規制および１０件の負の規制が使われる。そして、合成溶液の代わりにＤＭＳＯを含む。サンプルのために記載されているように、明確な規制はＳｅｐｈａｄｅｘにより刺激される。そして、負の規制（非刺激される）で、Ｓｅｐｈａｄｅｘ溶液はＰＢＳと置き換えられる。結果として生じるプラズマ・サンプルのＬＴＥ４レベルは、製造業者の指示に従って市販酵素結合免疫測定法（カイマンＣｈｅｍｉｃａｌ社、アナーバー、ＭＩ）を使用して決定される。実施例Ｐ―０５０、Ｐ―０７５、Ｐ―１０７、Ｐ―１１３、Ｐ―１３６、Ｐ―１３９、Ｐ―１４０、Ｐ―１５６、Ｐ―１６３、Ｐ―１６８、Ｐ―１７５、Ｐ―１８１、Ｐ―１８７、Ｐ―２００、Ｐ―２２１、Ｐ―２２２、Ｐ―２２７、Ｐ―２３７、Ｐ―２３９、Ｐ―２４２、Ｐ―２４３、Ｐ―２５０、Ｐ―２６９、Ｐ―２８７、Ｐ―３１２、Ｐ―３１５、Ｐ―３１８、Ｐ―３２５、Ｐ―３２８、Ｐ―３３０、Ｐ―３３２、Ｐ―３３６、Ｐ―３３７、Ｐ―３３８、Ｐ―３３９、Ｐ―３４２、Ｐ―３５６、Ｐ―３７８、Ｐ―３８２、Ｐ―４０３、Ｐ―４０５、Ｐ―４０９、Ｐ―４１５、Ｐ―４２０およびＰ―４３９はすべてこの前活発な分析のＩＣ５０〈１μＭを示したが、実施例Ｐ―３５８は〉１μＭ、ＩＣ５０を有した。技術の人は、ＰＤＥ４モデルの陽結果が上記のように治療的な有用性を予示することを従来技術において、認める。
【０１１３】
以下の特定の非限定的な実施例は、本発明の化合物の合成を図示する。
【０１１４】
《一般反応工程式１》
【化３４】
2011505341.tif 000065
【０１１５】
実施例１。Ｐ―０６５の準備
【化３５】
2011505341.tif 000066
【０１１６】
２―ブロモ―６―メチル―ピリジン―３―ｏｌ（Ｉ―２、Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ＝ＣＨ３）の合成：ピリジン（１５ｍＬ）の６―メチル―ピリジン―３―ｏｌ（Ｉ―１、Ｙ＝ＣＨ３、５．０ｇ、４５．８２ｍｍｏｌ）に、臭素（３．６６ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応は、２０ｈのためのＮ２の下で、室温で、撹拌された。天然反応混合物は圧壊氷水（３００ｍＬ）に注入された。そして、３ｈ撹拌された。複合有機抽出液が塩水によって、洗われた及び、混合物は酢酸エチル（５×１００ｍＬ）により抽出されて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、濾過されて、軽い黄色の固体として２―ブロモ―６―メチル―ピリジン―３―ｏｌ（Ｉ―２、Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ＝ＣＨ３）の６．３ｇ（７３％）を産出するために集中した。
【０１１７】
２―ブロモ―３―メトキシ―６―メチル―ピリジン（Ｉ―３、Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ＝Ｒ１＝ＣＨ３）の合成：２―ブロモ―６―メチル―ピリジン―３―ｏｌ（Ｉ―２）、６．０ｇ、３１．９１ｍｍｏｌ、に）、そして、アセトン（１００ｍＬ）のＫ２ＣＯ３（８．８２ｇ、６３．８２ｍｍｏｌ）は、付加的なＭｅＩ（６．７９ｇ、４７９．８７ｍｍｏｌ）であった。反応は、２０ｈのためのＮ２の下で、４５ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、フィルターに通されて、集中された。残りは、オフホワイトの固体として２―ブロモ―３―メトキシ―６―メチル―ピリジン（Ｉ―３、Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ＝Ｒ１＝ＣＨ３）の２．３４ｇ（３６％）を産出する溶離剤として、１：１のジクロロメタン―ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０１１８】
３―メトキシ―６―メチル―２―（３―トリフルオロメチル―フェニル）―ピリジン（Ｉ―４、Ｙ＝Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＦ３）の合成：上で（１．２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）合成される２―ブロモ―３―メトキシ―６―メチル―ピリジンに、３ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃな酸（１．６９ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．３１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４６ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）は、付加的なＤＭＥ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、６ｍＬ）であった。Ａｒガスは、５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、２０ｈのためのＡｒの下で、８０ｏＣで撹拌された。Ｈ２Ｏおよびジクロロメタン（それぞれ４０ｍＬ）が加えられた及び、反応は室温に冷やされて、集中した。水性層がジクロロメタン（２×２５ｍＬ）により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、軽い黄色の固体として３―メトキシ―６―メチル―２―（３―トリフルオロメチル―フェニル）―ピリジン（Ｉ―４、Ｙ＝Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＦ３）の１．３６ｇ（８６％）を産出するために、１：１のジクロロメタン―ヘキサン、それからジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０１１９】
６―ブロモメチル―３―メトキシ―２―（３―トリフルオロメチル―フェニル）―ピリジン（Ｉ―５、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＦ３、Ｙ＝ＣＨ２Ｂｒ）の合成。合成される３―メトキシ―６―メチル―２―（３―トリフルオロメチル―フェニル）―ピリジンに、上記（１．３ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（２５ｍＬ）のＮＢＳ（１．０４ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）は、過酸化（０．１２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）添加ベンゾイルであった。反応は、２０ｈのためのＮ２の下で、８０ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、ジクロロメタンおよびヘキサン（１：１、８ｍＬ）を混ぜたものに溶かされて、オフホワイトの固体として６―ブロモメチル―３―メトキシ―２―（３―トリフルオロメチル―フェニル）―ピリジンの０．７４ｇ（４４％）を産出するために、１：１のジクロロメタン―ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０１２０】
６―（４―フルオロ―ベンジル）―３―メトキシ―２―（３―トリフルオロメチル―フェニル）―ピリジン（Ｐ―０６５）の合成：上で（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）合成される６―ブロモメチル―３―メトキシ―２―（３―トリフルオロメチル―フェニル）―ピリジンに、４ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃな酸（０．１２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．０３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．３７ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）は、付加的なＤＭＥ（４．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、１．０ｍＬ）であった。反応は、２０ｈのための８０ｏＣで撹拌された。反応は、室温（集中される）に冷やされた。残りは、透明な粘液として６―（４―フルオロ―ベンジル）―３―メトキシ―２―（３―トリフルオロメチル―フェニル）―ピリジン（Ｐ―０６５）の０．０５６ｇ（２２％）を産出するために、１：１のジクロロメタン―ヘキサン、それからジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.24 (s, 1 H), 8.14 (d, J =  8.0 Hz, 1 H), 7.6-7.64 (m, 1 H), 7.52-7.65 (m, 1 H),  7.2-7.34 (m, 4 H), 6.96-7.05 (m, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H); MS(APCI+): 362.1 (M+1), LC-MS: 97.2%
【０１２１】
以下の化合物は一般反応工程式１の通りに準備された。そして、Ｐ―０６５の準備に類似していた。
【表１１】
2011505341.tif 000067
【０１２２】
《一般反応工程式２》
【化３６】
2011505341.tif 000068
実施例２。Ｐ―１７６の準備。
【化３７】
2011505341.tif 000069
【０１２３】
２―ブロモ―３―ニトロフェノール（Ｉ―８、Ｘ＝Ｂｒ）の合成：（報告された手順（Ｊ。Ｏｒｇ）の変更態様によって、備えた。化学１９８８、５３、ｐｐ１１７０―１１７６）。２―アミノ―３―ニトロフェノール（２４．９ｍｍｏｌ、１．０の式）に
２４ｍＬの水および１２ｍＬの１，４―ジオキサンで、還流で、１３ｍＬのＨＢｒ（４８％の水）は、加えられた１０分以上。結果として生じる溶液は、さらに１５分間還流されて、０―５℃を冷却した。亜硝酸ナトリウム（２４．４ｍｍｏｌ、０．９８の式）の溶液中で、２０ｍＬの水は、１０分にわたって加えられて、１５分間かきまぜられた。反応混合物は、それから１５分間の６０度Ｃまで加熱されて、室温に自然に冷却することができて、１６時間撹拌された。反応混合物はそれからジエチルエーテルの２つの部分により抽出された、そして、複合エーテルの層は塩水によって、洗って、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、セライトの層をろ過して、集中した。残りは、ジクロロメタン（￣０．１％ＭｅＯＨによって、）で希釈されて、薄い色のオレンジ茶色の固体として２―ブロモ―３―ニトロフェノール（Ｉ―８、Ｘ＝Ｂｒ）を産生するために、ジクロロメタンを有するシリカゲル・プラグ濾過法を介して浄化された。降伏する：50%. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): 6.07 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) ppm.
【０１２４】
２―ブロモ―３―ニトロ―アニソール（Ｉ―９、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ１＝ＣＨ３）の合成：上で（１１．５ｍｍｏｌ、１．０の式）合成される２―ブロモ―３―ニトロフェノールの溶液に中で、結果として生じる混合が１６時間の室温で撹拌された及び、ＤＭＦは室温で、添加セシウム炭酸塩（１３．８ｍｍｏｌ、１．２の式）（ヨード・メタン（３３．７ｍｍｏｌ、２．９の式）が続く）であった。ケーキが水の２つの部分によって、洗った，反応混合物は濾過されて水（２時間撹拌される）に注入された、そして、結果として生じる固体は薄い色の橙色固体として２―ブロモ―３―ニトロ―アニソール（Ｉ―９、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ１＝ＣＨ３）を産出するために乾燥した。降伏する：97%; 1H NMR (400 MHz; CDCl3): 3.97 (s, 3H), 7.07 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H) ppm.
【０１２５】
２―ブロモ―３メトキシ・アニリン（Ｉ―１０、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ１＝ＣＨ３）の合成：（報告された手順ＷＯ  Ｐａｔｅｎｔの変更態様によって、備えた：ＷＯ２００６／７７００）。上で（１０．３ｍｍｏｌ、１．０の式）合成される２―ブロモ―３―ニトロ―アニソールの溶液に氷酢酸が室温で、加えられた及び、無水エタノールで、粉（４２．１ｍｍｏｌ、４．１ｅｑ）に鉄をかぶせる。結果として生じる混合は、１．５時間の還流まで加熱された、そして、室温に冷却した。反応混合物は水で希釈された、そして、ｐＨが６―７であるまで、固体炭酸ナトリウムは加えられた。ジクロロメタンは加えられた、そして、混合はセライトにろ過した。乾燥（硫酸ナトリウム）有機肥料は、油として２―ブロモ―３メトキシ・アニリン（Ｉ―１０、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ１＝ＣＨ３）をもつ余裕があるために集中された。降伏する：90%; 1H NMR (400 MHz; CDCl3): 3.87 (s, 3H), 4.16 (br s, 2H), 6.31 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.42 (dt, J = 8.0, 0.8, 0.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H) ppm.
【０１２６】
２―アミノ―３―ブロモ―４メトキシ・フェニル）―（４―フルオロ―フェニル）―メタノン（Ｉ―１１、Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ＝ＮＨ２、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝４―フルオロ・フェニル）の合成：三塩化ホウ素の溶液に（ヘプタンの１．０Ｍ、10.0 ｍｍｏｌ、1.1 式）四クロロエタンの０度Ｃで、上で合成される２―ブロモ―３メトキシ・アニリンの溶液は、加えられた（９．０９ｍｍｏｌ、１つの式）１分にわたる四クロロエタンにおいて。結果として生じる混合は１０分間の同じ温度で撹拌された、そして、それに、４―フルオロ・ベンゾニトリルの溶液は加えられた（１８．２ｍｍｏｌ、２つの式）四クロロエタンおよび塩化アルミニウムの（１０．０ｍｍｏｌ、1.1 式）。反応は、５時間の１１０度Ｃまで加熱されて、室温に冷却して、１６時間撹拌することができた。反応混合物は３Ｎ  ＨＣｌの１０ｍＬ加えられた、そして、結果として生じる混合は１時間の９０度Ｃまで加熱されて、室温に冷却した。ｐＨは、１１―１２まで６Ｎ  ＮａＯＨにより調整されて、ジクロロメタンにより抽出された。有機肥料は、塩水溶液によって、洗われて、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、濾過された。濾過水は集中された、そして、残りが６５％のｙｉｅｌｄ．の２―アミノ―３―ブロモ―４メトキシ・フェニル）―（４―フルオロ―フェニル）―メタノン（Ｉ―１１、Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ＝ＮＨ２、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝４―フルオロ・フェニル）を産出する溶離剤としてジクロロメタンの１０％のヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィを介して浄化された：1H NMR (400 MHz; CDCl3): 3.95 (s, 3H), 6.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (br s, 2H), 7.11-7.16 (M, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60-7.64 (m, 2H) ppm. 
【０１２７】
２―ブロモ―６―（４―フルオロ―ベンジル）―３メトキシ・アニリン（Ｉ―１２、Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ＝ＮＨ２、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝４―フルオロ・フェニル）の合成：トリ・フルオロ酢酸の溶液に（２１．６ｍｍｏｌ、１０の式）―１５度のジクロロメタンで、Ｃは、部分水素化ホウ素ナトリウムにおいて、加えられた（８．０６ｍｍｏｌ、3.7 式）
―１５度と―２０℃の間に内部浴槽温度を維持すると共に、反応混合物は、０―５度Ｃおよび上記のケトンの溶液に熱がはいることができた（注意、強いガス進化）（２．１６ｍｍｏｌ、1.0 ｅｑ）、中で、ジクロロメタンは、ほぼ５分にわたって加えられた。結果として生じる混合は、１６時間の室温で攪拌されることができて、５％の水により消光された。酢酸エチルにより抽出される及び、ＮａＨＣＯ３。複合有機肥料は、水（塩水）によって、洗われて、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、集中された。残りは、ＴＨＦにされて、１時間の室温で、ＢＨ３＊ＴＨＦ（１５ｍｍｏｌ）で処理された（ＴＬＣ分析は、ケトンおよび所望のメチレン製品を始めることの混成を示した）。過剰なボランはメタノールにより急冷された、そして、混合は集中した。メタノールのさらに３つの部分は加えられた、そして、混合は集中した。残りは、４０％のｙｉｅｌｄ．の２―ブロモ―６―（４―フルオロ―ベンジル）―３メトキシ・アニリン（Ｉ―１２、Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ＝ＮＨ２、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝４―フルオロ・フェニル）を与える溶離剤として１：１のジクロロメタン―ヘキサンを使用しているシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィを介して浄化された：1H NMR (400 MHz; CDCl3): 3.86 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.07 (br s, 2H), 6.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.8, 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.12 (ddd, J = 8.0, 6.4, 1.0 Hz, 2H) ppm.
【０１２８】
３―（４―フルオロ―ベンジル）―６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―２―ｙｌａｍｉｎｅ（Ｐ―１７６）の合成：２―ブロモ―６―（４―フルオロ―ベンジル）―３メトキシ・アニリンの混成は、上記を合成した（０．４０３ｍｍｏｌ、1.0 式）、４ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃな酸（０．６０５ｍｍｏｌ、1.5 ｅｑ）、そして、ジオキサンのＫ２ＣＯ３（６５０ｍＬ、３．２ｅｑ）が及びｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウムが加えられた，１０分、窒素によって、ガスを除去された２Ｍおよびさらに５分間ガスを除去される結果として生じる混合。反応は、１６時間の７０度Ｃで撹拌されて、室温に冷却した。反応は、水で希釈されて、酢酸エチルの２つの部分により抽出された。複合有機肥料は、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して水（塩水）の３つの部分によって、洗われて、セライトをろ過した。残りは、４６％のｙｉｅｌｄ．の３―（４―フルオロ―ベンジル）―６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―２―ｙｌａｍｉｎｅ（Ｐ―１７６）を与える溶離剤としてヘキサンの２０％のアセトンを使用しているシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィを介して浄化された；1H NMR (400 MHz; CDCl3): 3.70 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 5.2, 3.2 Hz, 2H), 7.60-7.67 (m, 2H), 8.18-8.20 (m, 2H) ppm; LC/MS (86.9 %); (ESI+): Found 353.6 (M + 1), Calcd 352.4 m/z.
【０１２９】
《一般反応工程式３》
【化３８】
2011505341.tif 000070
実施例３。Ｐ―４０４の準備。
【化３９】
2011505341.tif 000071
【０１３０】
３つの´―クロロ―６―フルオロ―２メトキシ・ビフェニル（Ｉ―１６、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｆ）の統合：２―ブロモ―３―フルオロ・アニソール（１．０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、３クロロフェニル臭素酸（０．９１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．６４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）に、２（０．１３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）は、添加ジオキサン（８ｍＬ）およびＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）であった。Ａｒガスは、５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、２０分間の１８０台のｏＣを使用しているマイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｔｉａｔｏｒ  ＩＩ）で加熱された。反応は、室温（動いて、集中されるさらに０．５ｇのスケールと結合される）に冷やされた。残りは、粘液として１．３３ｇ（７７％）に３つの´―クロロ―６―フルオロ―２メトキシ・ビフェニル（Ｉ―１６、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｆ）を与えるために、１：１のジクロロメタン―ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０１３１】
Ｎ―［４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―カルボニル）―フェニル］―アセトアミド（Ｉ―１９、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｆ、Ｒ３＝４―アセチルアミノ・フェニル）の合成：無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）の４―アセチルアミノ安息香酸性酸（オールドリッチ、１．３２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のかきまぜられた懸濁液に、ＳＯＣｌ２（１．１９ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４滴）は、加えられた。反応混合物は３ｈのための室温で撹拌された。そして、軽い黄色の固体として塩化（Ｉ―１８、Ｒ３＝４―アセチルアミノ・フェニル）４―アセチルアミノ・ベンゾイルをもつ余裕があるために真空下で集中された。
【０１３２】
ニトロベンゼン（１２ｍＬ）の撹拌溶液に、１０分にわたって賢明なＡｌＣｌ３（２．２３ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）部は加えられた、そして、溶液は２０分間の室温でかきまぜられた。ジクロロメタン（４ｍＬ）において、上で（１．３２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）合成される４―アセチルアミノ・ベンゾイル塩化物の溶液はこの反応混合物までの付加的な１つの部分であった。そして、７２ｈ撹拌された。反応混合物は、圧壊氷水（２５０ｍＬ）（ジクロロメタン（２×６０ｍＬ）を有するＥｘｔｒａｃｔｅｄ）に注入された。複合有機層は、塩水（６０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルターに通されて、それから、ライトブラウンの固体として１．９７ｇ（８９％）のＮ―［４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―カルボニル）―フェニル］―アセトアミド（Ｉ―１９、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｆ、Ｒ３＝４―アセチルアミノ・フェニル）を産出するために、ジクロロメタン、それから３％のメタノール―ジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより純化された。
【０１３３】
塩酸（Ｉ―１９、Ｒ３＝４―アミノフェニル）（４―アミノ―フェニル）―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―メタノンの合成。合成されるＮ―［４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―カルボニル）―フェニル］―アセトアミドの撹拌された中止に、エタノール（４０ｍＬ）の上記（１．７５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）は、付加的なｃｏｎであった。ＨＣｌ（４０ｍＬ）。反応は、フィルターに通されて、軽い黄色の固体として塩酸（４―アミノ―フェニル）―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―メタノンの０．８２ｇ（４８％）を産出するヘキサンより水によって、洗われて２ｈ（室温に冷やされる）還流された。
【０１３４】
（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―（４―ｔｅｔｒａｚｏｌ―１―イル―フェニル）―メタノンの合成：氷酢酸（１０ｍＬ）のアジ化ナトリウム（０．２ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）が添加トリメチル・オルト・ギ酸塩（０．３２ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）であった及び、（４―アミノ―フェニル）―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―メタノンの撹拌された中止に、塩酸塩は上記（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を合成した。水酸化アンモニウム溶液（２８％）によって、ｂａｓｉｆｉｅｄされるより、反応は３ｈ（冷水（６０ｍＬ）で希釈される）のための室温で撹拌された。ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）により抽出されて、複合ジクロロメタン溶液は、塩水（４０ｍｌ）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、軽い黄色の固体として（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―（４―ｔｅｔｒａｚｏｌ―１―イル―フェニル）―メタノンの０．３８ｇ（９０％）を産出するために集中した。
【０１３５】
１―［４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―ｙｌｍｅｔｈｙｌ）―フェニル］―１Ｈ―テトラゾール（Ｐ―４０４）の合成：合成される（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―（４―ｔｅｔｒａｚｏｌ―１―イル―フェニル）―メタノンに、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）の上記（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）は、付加的なトリエチルシラン（０．２８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は、２０ｈのための室温で撹拌された。反応混合物は、水酸化アンモニウム溶液（２８％）によって、ｂａｓｉｆｉｅｄされて、濾過されて、オフホワイトの固体として１―［４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―ｙｌｍｅｔｈｙｌ）―フェニル］―１Ｈ―テトラゾール（Ｐ―４０４）の０．０８ｇ（８１％）を産出するために乾燥水によって、洗われて０ｏＣ（水（３ｍＬ）で希釈される）まで冷やされた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.2- 7.4 (m, 6 H), 7.04-7.12 (s, 3 H), 6.7 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H) ppm;  MS(APCI+): 365.1 (M-28), LC-MS: 95.9%.
【０１３６】
以下の化合物は、Ｐ―４０４の準備に類似したさまざまなＲ３グループの編入により準備された。
【表１２】
2011505341.tif 000072
【０１３７】
《一般反応工程式４》
【化４０】
2011505341.tif 000073
【０１３８】
《一般反応工程式５》
【化４１】
2011505341.tif 000074
実施例４。Ｐ―４４３の準備。
【０１３９】
３―ブロモ―２―フルオロ―４メトキシ・ベンズアルデヒド（Ｉ―３０）の合成。窒素管路および撹拌を備えている３首の２５０ｍＬのラウンド底に達されたフラスコにおいて、棒は、配置された２―ブロモ―１―フルオロ―３メトキシ・ベンゼン（Ｉ―２９、２．０ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４８ｍＬ）であった。溶液は１５分間の氷水浴において、冷やされた、そして、反応混合物が室温に熱がはいって、２時間反応することができた及び、チタン四塩化物（５．０２ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）およびジクロロ・メチル・メチル・エーテル（１．３２ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）は加えられた。反応混合物は、ゆっくり氷水（２５０ｍＬ）に加えられて、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）により抽出された。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）および塩水（７５ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中されて、有機部分は、結合された。粗製物質は、７４％の収率のオフホワイトの固体として１．６７ｇの３―ブロモ―２―フルオロ―４メトキシ・ベンズアルデヒド（Ｉ―３０）を生産するために、ヘキサン（１５ｍＬ）によって、粉末にされた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：233.2 （Ｍ＋）
【０１４０】
（３―ブロモ―２―フルオロ―４メトキシ・フェニル）―メタノール（Ｉ―３１）の合成。撹拌を備えている１００ｍＬの丸い底に達されたフラスコにおいて、棒は、配置された３―ブロモ―２―フルオロ―４メトキシ・ベンズアルデヒド（Ｉ―３０、１．６７ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）、メタノール（１２ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウムであった。反応混合物は、１７時間の室温で撹拌することができて、水（１０ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）により急冷されて、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。粗製物質は、白色固体として（３―ブロモ―２―フルオロ―４メトキシ・フェニル）―メタノール（Ｉ―３１）の９５５ｍｇ（５７％）を生じるために、ヘキサン（１５ｍＬ）によって、粉末にされた。
【０１４１】
（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―メタノール（Ｉ―３２）の合成。１００ｍＬの丸い底のフラスコに、付加的な（３―ブロモ―２―フルオロ―４メトキシ・フェニル）―メタノール（Ｉ―３１、１．０４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）（３―ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ酸（０．７６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）（Ｎａ２ＣＯ３（６ｍＬ、２Ｍのａｑ）（トルエン）、３２ｍＬ）およびＥｔＯＨ、１１ｍＬであった。反応はＮ２によって、ガスを除去された。そして、それから２４時間の８０ｏＣで撹拌された。製品が酢酸エチルにより抽出された及び、水は加えられた。複合有機肥料は、集中されて、５０％によって、酢酸エチル／ヘキサンを溶出しているＳｉＯ２プラグにろ過した。固体は、エーテルによって、粉末にされて、フィルターに通された。濾過水は、集中されて、エーテルによって、粉末にされて、濾過された。瀘過物ケーキは、白色固体として（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―メタノール（Ｉ―３２、０．７９ｇ、６７％）を与えるために２０％によって、アセトン／ヘキサンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、化合して、精製された。
【０１４２】
３―ブロモメチル―３´―クロロ―２―フルオロ―６メトキシ・ビフェニル（Ｉ―３３）の統合。２５０ｍＬの円に、底のフラスコは上で（１．２１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）合成される付加的な（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―メタノール、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ＰＰｈ３（１．１９ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）であった、そして、溶液は０ｏＣまで冷やされた。反応が０ｏＣで２時間撹拌した及び、ＮＢＳ（０．８１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）は加えられた。有機肥料は、Ｈ２Ｏによって、洗われて、集中された。残りは、オフホワイトの固体として３―ブロモメチル―３´―クロロ―２―フルオロ―６メトキシ・ビフェニル（Ｉ―３３、９５６ｍｇ、６４％）を与えるために８％によって、酢酸エチル／ヘキサンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０１４３】
３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―３―（４―ニトロ―ベンジル）―ビフェニル（Ｉ―３４）の合成。撹拌棒を備えている４０ｍＬのバイアルにおいて、３―ブロモメチル―３´―クロロ―２―フルオロ―６メトキシ・ビフェニル（Ｉ―３３、４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）（４に吐露フェニル臭素酸（４２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（トリ基本的な）（５１４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン、３．５ｍＬ）および５０％の水性エタノール、３．５ｍＬは、配置された。１５のための窒素によって、分からガスを除去した後に、ｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（０）（１４０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）は、加えられた。混合は１８時間の６０度Ｃまで加熱された、そして、パラジウム触媒はセライトをろ過することにより除去された。濾過水に、水（５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）は、加えられた。エチルによって、酢酸塩（３×５０ｍＬ）を抽出した後に、有機部分は、結合されて、塩水（７５ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。粗製物質は、黄色の固体として３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―３―（４―ニトロ―ベンジル）―ビフェニル（Ｉ―３４）の３４２ｍｇ（７６％）を生じる溶離剤として２０％の酢酸エチル／ヘキサンを利用しているシリカゲルクロマトグラフィにより精製された。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：370.1 （Ｍ―１）。
【０１４４】
４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル・アミン（Ｉ―３５）の合成：撹拌を備えている１８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置された鉄の粉（１７９ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、エタノール（５．０ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）であった。混合は油浴の８５度Ｃまで加熱された、そして、反応が２時間の８５度Ｃで続けられた及び、上記の製品３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―３―（４―ニトロ―ベンジル）―ビフェニル（６）（３４０ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）は加えられた。反応混合物は、室温に冷やされて、セライトにろ過した。抽出が酢酸エチル（２×６０ｍＬ）により実行された及び、濾過水に、水（５０ｍＬ）は加えられた。有機部分は、結合されて、塩水（５０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、７９％の収率の黄色の、粘稠性油として２４５ｍｇの４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル・アミン（Ｉ―３５）を生じるために集中された。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：342.0 （Ｍ＋１）。
【０１４５】
［４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―チアゾール―２―イル―アミンの合成。（Ｐ―４４３）：撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、上で（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）合成される配置された４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル・アミン（Ｉ―３５）、２―ブロモ・チアゾール（５２．１μＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）、１０％の水性エタノール（１．５ｍＬ）および濃塩酸（４８．８μＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）であった。混合は、１８時間の９０度Ｃまで加熱されて、そして、室温に冷却した。水（３０ｍＬ）および５％の水性炭酸カリウム（３０ｍＬ）が加えられたあと、水様の部分は酢酸エチル（２×３５ｍＬ）によって、引き抜かれた、そして、有機部分は結合されて、塩水（３０ｍＬ）を洗って、乾燥して（硫酸マグネシウム）、集中した。粗製物質は、５７ｍｇの［４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―チアゾール―２―イル―アミンを生じる溶離剤として３％のアセトン／ジクロロメタンを利用しているカラムクロマトグラフィにより精製された。白色固体として、４５％は、中で降伏する（Ｐ―４４３）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.75 (s, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 6.62 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.20-7.22 (m, 2 H), 7.26-7.40 (m, 8 H) ppm; MS(APCI+): 425.0 (M+1),  LC-MS: 89%
実施例５。Ｐ―２３８の準備。
【０１４６】
Ｎ―［４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―２―ジメチルアミノ―アセトアミド（Ｐ―２３８）の合成。中で、８ｍｌのバイアルは、４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル・アミン（Ｉ―３５）（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）（Ｎ，Ｎ―ジメチル・グリシン／ＨＣｌ塩（３１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５の式）を任されていたＥＤＣＩ（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２つの式）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５の式）、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ、５．３の式）、Ｎ、Ｎ―ジメチル有孔虫糖（２ｍｌ）。結果として生じる混合は、終夜ｒｔで撹拌された。混合物は、水に注入されて、ＥｔＯＡｃにより抽出された。溶媒の蒸発は残りを与えた。そして、それはフリーベース製品を伝える溶離剤としてメタノール（３３：１）のシリカゲルを使用しているジクロロメタン上のクロマトグラフィにより浄化された。そして、それはエーテルのＨＣｌを２Ｎで扱うことによって、ＨＣｌ塩に変わった。７５％のＨＣｌ塩としての６５ｍｇのＮ―［４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―２―ジメチルアミノ―アセトアミド（Ｐ―２３８）は、降伏する。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):  9.04 (br s, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 2 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 7.24 - 7.36 (m, 3 H), 7.14 - 7.23 (m, 2 H), 7.01 - 7.12 (m, 1 H), 6.64 - 6.74 (m, 1 H), 3.86 - 3.98 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.05 (s, 2 H), 2.36 (s, 6 H) ppm; LCMS: 96%.
実施例６。Ｐ―２４３の準備。
【０１４７】
［４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―尿素（Ｐ―２４３）の合成。４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル・アミン（Ｉ―３５）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１つの式）（シアン酸（７４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２つの式）ナトリウム）の混成水（１ｍｌ）が超音波で破壊された及び、ＨＯＡｃ（１ｍｌ）で、ｒｔは終夜、２０分間のｒｔでそれから、振動された。混合物は、水で希釈された。沈殿物は、濾過によって、集められて、水によって、洗われた。乾燥したあと、製品（おそらく対応するアセトアミド）によって、より少ない極線を含んでいる７１ｍｇの粗生成物は得られた。アセトン／ヘキサンを有する粗生成物の粉砕は、５６％の収率の白色固体として、５６ｍｇの［４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―尿素（Ｐ―２４３）を与えた。１ＨのＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６、４００ＭＨｚ）：1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz):  8.42 (s, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H), 7.36 (m, 1H), 7.23-7.32 (m, 4 H), 7.07 (m, 2 H), 6.92 (m, 1 H), 5.76 (s, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H) ppm.
【０１４８】
《反応工程式６》
【化４２】
2011505341.tif 000075
実施例７。Ｐ―２５２の準備
【０１４９】
５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―ｙｌａｍｉｎｅ  Ｐ―２５２の統合。Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）のＩ―１４５（１．２０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）および２―アミノピリジン―５ｂｏｒｏｎｉｃな酸性ｐｉｎａｃｏｌエステル（８９４ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液は１０分間の窒素流を使用してガスを除去された。停止が１５ｈのための窒素の下で６５ｏＣで撹拌された及び、溶液がそうであったＴｏは窒素の下に炭酸カリウム（１．５４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ａｌｌｙｌｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ）塩化物二量体（２０３ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）およびビス（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ペンタン（４８９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応に、酢酸エチル（５０ｍＬ）は加えられた、そして、水（５０ｍＬ）および二相停止はセライト（〜１５  ｇ）にろ過した。セライトは酢酸エチル（２×２０ｍＬ）によって、洗われた、そして、水（２×２０ｍＬ）および濾過水は切り離された。有機抽出液が結合された及び、水性層は酢酸エチル（１００ｍＬ）により抽出された。塩水（２００ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された及び、有機溶液は水（２００ｍＬ）によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、濾過されて、ベージュ粉としてＰ―２５２（１９０ｍｇ、１５％は、降伏する）を与えるためにヘキサン（５ｍＬ）およびジエチルエーテル（２ｍＬ）によって、洗われてフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタンの１０―３３％のアセトン）（ジエチルエーテル（５ｍＬ）において、粉末にされる）により浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.97 (d, J = 2.4  Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 5H), 7.07 (t, J =  8.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.8  Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.75 (s, 3H) ppm. LCMS = 96.6% purity. MS(APCI+) = 343.0 (M+1).
実施例８。Ｐ―２５８の準備。
【０１５０】
Ｎ―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―メタンスルホアミド（Ｐ―２５８）の合成。合成される５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルアミン（Ｐ―２５２）の溶液に、ピリジン（２ｍｌ）の上記（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）は、窒素の下の０Ｃで塩化（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）付加的なメタンスルホニルで、２０ｈのための室温で攪拌された。反応混合物は、水で希釈されて、６Ｎ  ＨＣｌにより中和されて、酢酸エチルにより抽出されて、水および塩水によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。それが真空濃縮であったあと、残りはＮ―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―メタンスルホアミド（Ｐ―２５８）（２５ｍｇ、３２％）を産生するためにシリカゲル上のクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.15 (s, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.34 (t, J = 6.6 Hz, 3 H), 7.24 - 7.31 (m, 2 H), 7.11 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H) ppm.
実施例９。Ｐ―４２９の準備。
【０１５１】
６―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―２―カルボン酸エチル・エステル（Ｉ―３７）の合成。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、付加的な５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―ｙｌａｍｉｎｅ（Ｐ―２５２、５６５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、エチル・ブロモ・ピルビン酸塩（０．５２ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）および５ｍＬのＤＭＥであった。反応は、１８時間の室温で撹拌されて、そしてＮａＨＣＯ３（水は、座った）によって、ｂａｓｉｆｉｅｄした。製品は、酢酸エチルにより抽出されて、集中された。フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（５％のアセトン／ジクロロメタン）による浄化は、オフホワイトの固体として６―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―２―カルボン酸エチル・エステル（Ｉ―３７）（１９８ｍｇ、２７％）を得るためにエーテルによって、粉末にされた黄褐色の固体を提供した。
【０１５２】
６―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―２―カルボン酸アミド（Ｐ―４２９）の合成。８ｍＬのバイアルに、エチル・エステル（Ｉ―３７）が上で（３７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）合成した６―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―２―カルボン酸および２ｍＬの７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨは、加えられた。６０ｏＣで２０時間撹拌した後に、反応は、集中された。エーテルを有する粉砕は、白色固体として６―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―２―カルボン酸アミド（Ｐ―４２９）（２４．５ｍｇ、７１％）を形成した。１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  8.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.30 (m, 1H), 7.23 (dd, 1H, J = 9.6, 1.6 Hz), 6.97 (d, 1H), 8.4 Hz), 3.95 (s, 2H), 3.74 (s, 3H) ppm.  LC/MS = 83.4%, 410.0 (APCI+).
実施例１０。Ｐ―４５６の準備。
【０１５３】
５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―２―フルオロ―ピリジン（Ｐ―４５６）の合成。フラスコは、３―Ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ―３´―クロロ―２―フルオロ―６メトキシ・ビフェニル（Ｉ―３２、３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２―フルオロ―ピリジン―５ｂｏｒｏｎｉｃな酸（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トルエン（４０ｍＬ）、２Ｍの水を任されていた。Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）。反応混合物は、５分間の窒素ガスによって、泡立った。それから、黄色の反応混合物は、８０ｏＣで撹拌された。終夜撹拌した後に、反応混合物は、室温に冷やされて、真空内で集中された。残りは、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）において、希釈されて、水（３０ｍＬ）によって、洗われた。水性層は、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出された。複合有機層は、塩水（５０ｍＬ）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、真空内で集中した。原油はシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。そして、無色固体として５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―２―フルオロ―ピリジン（Ｐ―４５６）の３．２３ｇ（９３％は、降伏する）を生じるためにヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）によって、抜き取られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  3.73 (s, 3 H), 3.98 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1 H), 7.25 - 7.51 (m, 5 H), 7.82 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H) ppm.
実施例１１。Ｐ―４４６の準備。
【０１５４】
１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―アゼチジン―２―カルボン酸（Ｐ―４４６）の合成。バイアルは、Ｄ，Ｌ―アゼチジン―２―カルボン酸（５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を任されていた。それから、ＮａＨ（鉱油、３３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌの６０％の分散）は、ゆっくり加えられた（ガス進化）。室温で、撹拌する２分後に、５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―２―フルオロ―ピリジン（Ｐ―４５６）は、加えられた。異質な白い反応混合物は、１２０ｏＣで撹拌されて、加熱された。終夜撹拌した後に、反応混合物は、ｒｔに冷やされて、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）において、希釈された。混合は、０．５ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）および水（５ｍＬ）を有するｓｅｐａｒａｔｏｒｙ煙突に注入された。水性層は、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）により抽出された。複合有機層は、塩水（１５ｍＬ）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、真空内で集中した。原油はシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。そして、クリーム固体として１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―アゼチジン―２―カルボン酸（Ｐ―４４６）の７．７ｍｇ（６％は、降伏する）を生じるためにメタノール（９：１）のジクロロメタンによって、抜き取られた。
実施例１２。Ｐ―４４５の準備。
【０１５５】
Ｎ―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチル］―ｏｘａｌａｍｉｃ酸エチル・エステル（Ｉ―４０）の合成。２０ｍＬに、バイアルは、添加［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチル］―カルバミン酸エチル・エステル（Ｐ―３６７）（１５２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、ＴＥＡ（０．１１ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）であった。Ｅｔｈｙｌクロロ・オキソ酢酸塩（７１ｕＬ、０．６４ｍｍｏｌ）が加えられた及び、溶液は０ｏＣまで冷やされた。室温で、２０分後に、有機溶液は、Ｈ２Ｏおよび塩水によって、洗われた、そして、集中した。酢酸エチルは残りに加えられた。そして、それは固体を生じて、濾過された。固体は、エーテルによって、粉末にされて、灰色の青固体としてＮ―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチル］―ｏｘａｌａｍｉｃ酸にエチル・エステル（Ｉ―４０）（６９ｍｇ、３５％）を与えるために乾燥した。
【０１５６】
６―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―イミダゾ［１，５―ａ］ピリジン―３―カルボン酸エチル・エステル（Ｉ―４１）の合成。４ｍＬのバイアルに、上記の化合物（１２）（４４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）（ジクロロメタン（１ｍＬ）、ピリジン（３１ｕＬ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１３ｕＬ、０．１４ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応は室温で、１８時間撹拌された、そして、Ｈ２Ｏは加えられた。製品は、ジクロロメタンにより抽出されて、そして、集中した。２０％のアセトン／ヘキサンによって、抜き取ることを抜き取っている浄化を使用しているＦＣＣは、黄褐色の固体として６―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―イミダゾ［１，５―ａ］ピリジン―３―カルボン酸にエチル・エステル（Ｉ―４１）（８．２ｍｇ、１９％）を与えるためにヘキサンによって、粉末にされた黄色の半固体を形成した。
【０１５７】
６―（３´―クロロ―２フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―イミダゾ［１，５―ａ］ピリジン―３―カルボン酸アミド（Ｐ―４４５）の合成。４ｍＬのバイアルに、Ｉ―４１（７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および２ｍＬの７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨは、加えられた。反応は、１８時間の６０ｏＣで撹拌された、そして、黄褐色の固体として６―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―イミダゾ［１，５―ａ］ピリジン―３―カルボン酸にアミド（Ｐ―４４５）（６．６ｍｇ、９９％）を与えるために集中した。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6)   9.29 (s, 1 H), 7.82 (br s, 1 H), 7.71 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.49 - 7.33 (m, 5 H), 7.33 - 7.26 (m, 1 H), 6.95 (s, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H) ppm.  LC/MS = 88.6%, 410.0 (APCI+).
【０１５８】
《反応工程式７》
【化４３】
2011505341.tif 000076
実施例１３。Ｐ―３７８の準備
【０１５９】
［４―（３―ブロモ―４メトキシ・ベンジル）―フェニル］―尿素（Ｉ―４４）の合成。４０ｍＬまで、テフロンねじ蓋および磁気攪拌棒を備えているバイアルは、添加２―ブロモ―４―ブロモメチル―１―メトキシ・ベンゼン（６４９ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、［４―（４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ―２―イル）―フェニル］―尿素（５７７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（９３３ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）であった。ジメトキシエタン（１５ｍＬ）（エタノール、３．７ｍＬ）および水、３．７ｍＬは、バイアルに、それから加えられた。溶液が２０分の解決による泡立っているＮ２ガスによって、ガスを除去された及び、これに、活動的な溶液は添加ｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（１２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）であった。バイアルは、おおわれて、１２．５ｈのための６５ｏＣで撹拌することに関する油浴に置かれた。冷やされた反応混合物は、￣５  ｍＬの総数にＮ２ガスの流れの下で集中されて、それから酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈された。振動すると、即座に、白色固体は、沈殿する。固体は、フィルターに通されて、白色固体として［４―（３―ブロモ―４メトキシ・ベンジル）―フェニル］―尿素（Ｉ―４４）の２７２ｍｇ（３４％）を産出するために乾燥する。
【０１６０】
［４―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―尿素（Ｐ―３７８）の合成。ねじ蓋が加えられた及び、磁気攪拌棒を備えている２０ｍＬのバイアルに、［４―（３―ブロモ―４メトキシ・ベンジル）―フェニル］―尿素（Ｉ―４４）は上記の化合物（２５０ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（５ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を総合した。この混合に、３クロロフェニル臭素酸（１４０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３１６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ、０．０２５４ｍｍｏｌ）は、加えられた。活動的な反応混合物は、１０分の解決による泡立っているＮ２ガスによって、ガスを除去された。バイアルは、おおわれて、１６ｈのための８０ｏＣで撹拌することに関する油浴に置かれた。冷やされた反応混合物は乾燥に集中された。そして、それから水（５ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈された。複合有機抽出液がＮ２ガスの流れの下で乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過されて、集中された及び、水性層は酢酸エチル（２×５ｍＬ）により抽出された。残りは、溶離剤として９：１のジクロロメタン／アセトンを利用しているシリカゲル（３５ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィにより浄化された。ＴＬＣによって、純粋な断片は、結合されて、オフホワイトの固体として［４―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―尿素（Ｐ―３７８）の１３９ｍｇ（５１％）を与えるために集中された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ 3.74 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 5.75 (br s, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 8.40 (br s, 1H) ppm.
【０１６１】
以下の化合物は、上記の実施例に類似して準備された。
【表１３】
2011505341.tif 000077
【０１６２】
《一般反応工程式８》
【化４４】
2011505341.tif 000078
実施例１４。Ｐ―２６８の準備
【化４５】
2011505341.tif 000079
【０１６３】
３―ヨード―４メトキシ・フェニル・アミン（Ｉ―４５、Ｘ＝Ｉ、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＮＨ２、Ｒ１＝ＣＨ３）の合成：３―首において、撹拌棒、コンデンサおよびＮ２線を備えている２５０ｍＬのラウンド底に達されたフラスコは、配置された鉄の粉（３．５０ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４．８８ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）、エタノール（７２ｍＬ）および水（２３ｍＬ）であった。混合は８５度Ｃまで加熱された、そして、２―ヨード―１―メトキシ―４―ニトロベンゼン（５．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）は約２分間にわたって賢明な付加的な部分であった。混合は、２時間の８５度Ｃで攪拌されることができて、そして、セライトをろ過した。濾過水が集中された及び、セライトはＥｔＯＨ（１００ｍＬ）によって、洗われた。濃縮材料に、付加的な水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）であった。水様の部分が酢酸エチル（１５０ｍＬ）によって、再引き抜かれた及び、有機部分は取り出された。有機部分は、結合されて、塩水（１５０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。粗製物質は、８８％の収率の茶色の半固体として３．９２ｇの３―ヨード―４メトキシ・フェニル・アミン（Ｉ―４５、Ｘ＝Ｉ、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＮＨ２、Ｒ１＝ＣＨ３）を生産する溶離剤として５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより精製された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：250.1 （Ｍ＋１）
【０１６４】
１―（５´―アミノ―２´―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―エタノン（Ｉ―４７、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＮＨ２、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＯＣＨ３）の合成：３―首において、コンデンサ、撹拌棒およびＮ２線を備えている１００ｍＬのラウンド底に達されたフラスコは、上で（２．９２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）合成される配置された３―ヨード―４メトキシ・フェニル・アミン、３アセチルフェニル臭素酸（２．１１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．８５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（９２１ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、１，４―ジオキサン（２３ｍＬ）、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（２６３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）が続く５０％の水性エタノール（２３ｍＬ）であった。混合は、１６時間の９０度Ｃまで加熱されて、そして、室温に冷却した。パラジウム触媒は、濾過法を介して除去されて、濾過水に添加１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）であった。有機部分が結合されて、塩水（７５ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された，水様の部分は酢酸エチル（２×７５ｍＬ）を有するＥｘｔｒａｃｔｅｄであった。粗製物質は、４２％の収率の薄い色のオレンジ油として１．１８ｇの（５´―アミノ―２´―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―エタノン（Ｉ―４７、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＮＨ２、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＯＣＨ３）を生じる溶離剤として５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより精製された。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：242.0 （Ｍ＋１）。
【０１６５】
１―［２´―メトキシ―５´―（４―ニトロ―フェニル・アミンの）―ビフェニル―３―イル］―エタノン（Ｉ―４９、Ｙ＝Ｈ、Ｑ＝ＮＨ、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＯＣＨ３、Ｒ３＝ＮＯ２）の合成：撹拌棒を備えている４０ｍＬのバイアルに、１―ヨード―４―ニトロベンゼン（１．２６ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）（セシウム炭酸塩（２．２０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）（±）は、配置された-２，２´―ビス（ジフェニルホスフィノ）―１，１´―ビナフタレン（３１６ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）および（５´―アミノ―２´―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―エタノン（Ｉ―４７、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＮＨ２、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＯＣＨ３）の溶液は、トルエン（１３．５ｍＬ）の上記（８１６ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を合成した。混合は１０分間撹拌された、そして、トリス（ジ・ベンジリデンアセトン）ジ・パラジウム（０）（３１０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）および混合は１６時間の１１０度Ｃまで加熱された。反応は、室温に冷やされて、そして、セライトをろ過した。濾過水は、水（４０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（４０ｍＬ）およびそれから酢酸エチル（２×７５ｍＬ）を有するＥｘｔｒａｃｔｅｄで扱われた。有機部分は、結合されて、塩水（７５ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。粗製物質は、２３％の収率の暗い橙色固体として２７７ｍｇの１―［２´―メトキシ―５´―（４―ニトロ―フェニル・アミンの）―ビフェニル―３―イル］―エタノン（Ｉ―４９、Ｙ＝Ｈ、Ｑ＝ＮＨ、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＯＣＨ３、Ｒ３＝ＮＯ２）を生じる溶離剤として３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより精製された。
【０１６６】
塩酸１―［５´―（４―アミノ―フェニル・アミンの）―２、´―メトキシ―ビフェニル―３―イル］―エタノンの合成：撹拌を備えている１８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置された鉄の粉（１４８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２０７ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、絶対のＥｔＯＨ（３．１ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）であった。混合は、８５度Ｃまで加熱されて、そして、上で（２７５ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）合成される付加的な−［２´―メトキシ―５´―（４―ニトロ―フェニル・アミンの）―ビフェニル―３―イル］―エタノン（Ｉ―４９、Ｙ＝Ｈ、Ｑ＝ＮＨ、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＯＣＨ３、Ｒ３＝ＮＯ２）であった混合が２時間加熱された及び、加えた。反応は室温に冷やされた。そして、セライトおよび酢酸エチル（２×４０ｍＬ）を有するＥｘｔｒａｃｔｅｄにろ過した。有機部分は、結合されて、塩水（４０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。粗製物質は、８２％の収率の暗いオレンジ油として２０７ｍｇのフリーベースを生産する溶離剤として７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより精製された。フリーベースは、１，４―ジオキサン（１．０ｍＬ）の４．０ＭのＨＣｌで処理されて、室温で、３時間撹拌された。固体が吸入濾過法を介して集められた及び、反応混合物はジエチルエーテル（４ｍＬ）で処理された。ジエチルエーテル（３×２ｍＬ）を有する固体を洗った後に、塩酸１００ｍｇの１―［５´―（４―アミノ―フェニル・アミンの）―２、´―メトキシ―ビフェニル―３―イル］―エタノンは、４４％の収率の茶色の固体として分離された。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：366.9 （Ｍ―２）、ＬＣ―ＭＳ：85%
【０１６７】
［４―（３´―アセチル―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルアミノ）―フェニル］―尿素（Ｐ―２６８）の合成：撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、上で（フリーベース）（６０．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）合成される配置された１―［５´―（４―アミノ―フェニル・アミンの）―２、´―メトキシ―ビフェニル―３―イル］―ｅｔｈａｎｏｎｅ、水（６００μＬ）、酢酸（３００μＬ）およびシアン酸（４６．８ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）ナトリウムであった。混合は４時間の室温で撹拌された、そして、水（２０ｍＬ）はそばにＰ―牽引に追従されて（２×３０ｍＬ）加えられた。有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。粗製物質は、４７％の収率のライトブラウンの固体として３２ｍｇの［４―（３´―アセチル―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルアミノ）―フェニル］―尿素（Ｐ―２６８）を生じる溶離剤として７５％のアセトン／ＤＣＭを利用している柱により精製された。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：376.1 （Ｍ＋１）、ＬＣ―ＭＳ：94%.
【０１６８】
《反応工程式９》
【化４６】
2011505341.tif 000080
実施例１５。Ｐ―４４７の準備。
【０１６９】
１―メトキシ―４―フェニルスルファニル―（４´―ニトロベンゼン）（Ｉ―５１）。ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の４―メトキシ・ベンゼン・チオール（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）および４―ヨード・ニトロベンゼン（１．０７ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液は、室温で、かきまぜられた。オレンジに、溶液は、添加固体セシウム炭酸塩（３．４８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）であった。結果として生じる紫の溶液は、終夜室温で、かきまぜられた。溶液は、酢酸エチル（５０ｍＬ）で薄められて、水（５０ｍＬ）によって、洗われた。水様の洗濯は、酢酸エチル（５０ｍＬ）により抽出された。飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）によって、洗われて、有機洗濯は結合された。そして、溶媒が真空下で削除した及び、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、移動された。結果として生じる固体は、製品Ｉ―５１（９３３ｍｇ、９９％は、降伏する）を与える溶離剤として、ヘキサンの１０％の酢酸エチルを用いたフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより純化された。
【０１７０】
２―ブロモ―メトキシ―４―（４´―ニトロ―フェニル―ｓｕｌｆａｎｙｌ）―ベンゼン（Ｉ―５２）。氷河の酢（９ｍＬ）酸の臭素（１ｍＬ）の１０％のｖ／ｖ溶液は、準備された。氷酢酸（７．８ｍＬ）のＩ―５１（７８０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の解決は、室温で、撹拌された。この溶液に、酢酸溶液（３．５３ｍＬの全溶液、６．８７ｍｍｏｌの臭素）の１０％の臭素は、加えられた。反応は、２ｈのための室温で撹拌することができた。反応は、この反応（１００ｍｇ  ０．３８３ｍｍｏｌ）の中で動く以前のパイロットと結合された。ＴＬＣが類似の結果を示した及び、以前の実行は同じ条件で反応を起こした。複合反応は、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈されて、水（１００ｍＬ）によって、洗った。有機抽出物は、それから飽和水性重炭酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、移動されて、真空下で除去された。結果として生じる黄色の残りは、Ｉ―５２（５５０ｍｇ、４８％の全収率）およびより１秒純粋でない収穫（４２０ｍｇ）を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（溶離剤としてのヘキサンの１０％の酢酸エチル）により浄化された。
【０１７１】
３´―クロロ―２―メトキシ―５―（４―ニトロ―フェニル―スルホニル）―ビフェニル（Ｉ―５３）。トルエン（６ｍＬ）の上記の合成Ｉ―５２（５５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および３―クロロベンゼン臭素酸（２７８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液は１５分間の窒素流によって、ガスを除去された。反応が窒素流の下でガスを除去された及び、反応がそうであったＴｏはエタノール（８００ｕＬ）および２Ｍの水性炭酸ナトリウム溶液（１．６ｍＬ）を加えた。反応が５ｈのための窒素の下で１００ｏＣまで加熱された及び、反応に、ｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（０）（９３．４ｍｇ、８．０８×１０―２ｍｍｏｌ）は加えられた。反応は、室温に冷やされて、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈された。有機停止は、水（５０ｍＬ）によって、洗われた。水様の洗濯は酢酸エチル（５０ｍＬ）に抽出された。そして、有機抽出物が結合されて、水（２×３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。結果として生じる粗赤油は、黄色の粉としてＩ―５３（３２９．９ｍｇ、５５％は、降伏する）を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ヘキサンの１０％の酢酸エチル）により浄化された。
【０１７２】
塩化（Ｐ―４４７）４―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルスルファニル）―フェニルアンモニウム。エタノール（５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の合成Ｉ―５３（３１５ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）、鉄の粉（１６６ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）および固体塩化アンモニウム（２３１ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液は、２１ｈのための８０度Ｃまで加熱された。暗い残りが酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かされた及び、溶媒は真空下で除去された。層は切り離された、そして、水性層は酢酸エチル（３０ｍＬ）により抽出された。有機抽出液は結合された。そして、塩水（５０ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された及び、水（５０ｍＬ）によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、終夜高い真空の下で乾燥した。ジオキサン（１ｍＬ）の４Ｎ塩化水素が加えられた及び、オレンジ油はジオキサン（２ｍＬ）（撹拌される）において、溶かされた。反応は室温で、３ｈ撹拌された、そして、溶媒は製品（Ｐ―４４７）（２５７．８ｍｇ、８１％は、降伏する）を茶色の粉と伝えるために真空下で除去された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  7.95-7.49 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.8  Hz, 1H), 6.96-6.95 (m, 2H), 3.78 (s, 3H) ppm.LCMS = 97.5 % purity. MS(APCI+) = 342.0 (M+1).
実施例１６。Ｐ―４４８の準備。
【０１７３】
１―［４―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルスルファニル）―フェニル］―３―エチル尿素（Ｐ―４４８）。ピリジン（３ｍＬ）の上記の化合物（Ｐ―４４７）（１９５ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）の溶液は、室温で、かきまぜられた。反応に、エチル・イソシアン酸塩（１１０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）は、加えられた。溶液は、２２．５ｈのための室温でかきまぜられた。反応は、酢酸エチル（５０ｍＬ）において、希釈されて、水（５０ｍＬ）によって、洗った。水様の洗濯は酢酸エチル（５０ｍＬ）に抽出された、そして、有機抽出液は組み合わさった。酢酸エチル溶液は１Ｎ水性塩酸（５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が真空下で除去された。結果として生じる固体は、ジエチルエーテル（５ｍＬ）によって、粉末にされて、フィルターに通されて、ジエチルエーテル（２×３ｍＬ）によって、洗われて、製品（Ｐ―４４８）（１０９．２ｍｇ、５１％は、降伏する）を伝えるために乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  7.49-7.48 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 5H), 7.26-7.19 (m, 4H), 6.94 (d, J = 8.8  Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.32-3.25 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.  LCMS = 97.3% purity. MS (APCI+) = 413.0 (M+1).
実施例１７。Ｐ―４４９の準備。
【０１７４】
１―［４―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―スルフィニル）―フェニル］―３―エチル尿素（Ｐ―４４９）。氷酢酸（９ｍＬ）の３０％の水性過酸化水素（ｗ／ｗ）（１ｍＬ）が作られた１０％のｖ／ｖの解決。酢酸（３００ｕＬ）の上記の化合物（Ｐ―４４８）（４１．３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の泥漿に、過酸化水素溶液（９６．７ｕＬ、０．１００ｍｍｏｌ過酸化水素）は、加えられた。溶液は、室温で、１時間かきまぜられた。溶媒は真空下で除去された、そして、シリカゲル薄い層クロマトグラフィ（ジクロロメタンの１０％のアセトンによって、抜き取っている）（ジエチルエーテル（５ｍＬ）によって、粉末にされる）により浄化される残りは濾過されて、製品（Ｐ―４４９）（２９．３ｍｇ、６８％は、降伏する）を茶色のゴムと伝えるために乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  7.55-7.44 (m, 5H), 7.36-7.32 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4  Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H) ppm.   LCMS = 97.6% purity. MS(APCI+)= 429.1 (M+1).
実施例１８。Ｐ―４５０の準備。
【０１７５】
１―［４―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―スルホニル）―フェニル］―３―エチル―尿素（Ｐ―４５０）。氷酢酸（３００ｕＬ）の１―［４―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルスルファニル）―フェニル］―３―エチル尿素（Ｐ―４４８）（４１．３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液は、室温で、かきまぜられた。溶液に、酢酸の２９０ｕＬの１０％のｖ／ｖ（水の３０％のｗ／ｗ過酸化水素）は、加えられた。結果として生じる溶液は、室温で、１．５ｈかきまぜられた。溶媒は真空下で除去された、そして、残りはシリカゲル薄い層クロマトグラフィ（ジクロロメタンの２５％のアセトンによって、抜き取っている）により浄化されて、製品（Ｐ―４５０）（２０．２ｍｇ、４５％は、降伏する）を黄色の油と伝えるために乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  7.55-7.44 (m, 5H), 7.35-7.31 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4  Hz, 1H), 5.32 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.28-3.21 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H) ppm.  LCMS = 97.9% purity. MS (APCI+)= 473.1 (M +28), 443.0 (M+1).
実施例１９。Ｐ―５４０の準備。
【０１７６】
［４―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルスルファニル）―フェニル］―尿素のＰ―５４０  合成。ＰＲ１９５（２００ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）および氷酢酸（５ｍＬ）のナトリウム・シアン酸塩（７６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液は、終夜室温で、かきまぜられた。水（２０ｍＬ）はゴムの停止に加えられた、そして、反応は酢酸エチル（２×２０ｍＬ）に抽出された。有機抽出液は結合された。そして、溶媒が樹皮の黄色いユーカリノキとして粗ＰＲ１９９を与えるために真空下で削除した及び、１Ｎ水性塩酸（２×２０ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（２×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）によって、洗われた。材料がそうであった原油は、予備の薄い層クロマトグラフィ（二酸化ケイ素）によって、ジクロロメタンによって、抜き取ることを純化して、白い粉末として得た。1H NMR (400 MHz,  CDCl3) 7.49-7.48 (m, 1H), 7.41-7.28 (m, 5H), 7.23 (s, 4H), 6.95 (d, J = 8.0  Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.83 (s, 3H) ppm.  LCMS = 95.3% purity. MS =  385.1 (M+1).
【０１７７】
以下の化合物は、上記の実施例に類似して準備された。
【表１４】
2011505341.tif 000081
【０１７８】
《一般反応工程式１０》
【化４７】
2011505341.tif 000082
実施例２０。Ｐ―３８０の準備
【化４８】
2011505341.tif 000083
【０１７９】
２―ブロモ―４―（４―フルオロ―ベンジル）―１メトキシ・ベンゼン：撹拌を備えている２５０ｍＬのラウンド底に達されたフラスコにおいて、棒は、配置された３―ブロモ―４―メトキシ・ベンジル臭化物（５．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、４ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃな酸（２．７６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（トリ基本的な）（７．６０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（３０ｍＬ）および５０％の水性エタノール（３０ｍＬ）であった。混合は、３０分間の窒素によって、ガスを除去されて、そして、ｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（０）（５．１７ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合は４時間の６０度Ｃまで加熱された、そして、パラジウム触媒はろ過して取り除かれた。濾過水に、水（１００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）は、加えられた。エチルによって、酢酸塩（３×１００ｍＬ）を抽出した後に、有機部分は、結合されて、塩水（１５０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。粗製物質は、４０％の収率の無色油状物として２．１２ｇの２―ブロモ―４―（４―フルオロ―ベンジル）―１メトキシ・ベンゼンを生じる溶離剤として５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを利用している柱により精製された。
【０１８０】
４―クロロ―１―［５―（４―フルオロ―ベンジル）―２―メトキシフェニル］―１Ｈ―ピラゾール（Ｐ―３８０）：撹拌棒を備えている２―５ｍＬのマイクロ波バイアルにおいて、上記の製品（２５０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）（４―クロロ―１Ｈ―ピラゾール（１７２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４８．４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）およびＮメチル―２―ピロリドン（２．８ｍＬ）は、配置された。混合は、１時間のＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器の１９０度Ｃまで加熱された。飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）が酢酸エチル（２×３０ｍＬ）を有するＰ―牽引によって、続いた及び、混合は水（３０ｍＬ）により消光された。有機部分３５％の粘稠性、黄色の油としての製品（Ｐ―３８０）の中で、降伏する。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.87 (s, 3 H), 3.93 (s, 2 H), 6.94-6.98 (m, 3 H), 7.08 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.12-7.16 (m, 2 H), 7.55 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 317.0 (M+1); LC-MS: 97%.
実施例２１。Ｐ―３８９の準備。
【化４９】
2011505341.tif 000084
【０１８１】
４―｛１―［５―（４―フルオロ―ベンジル）―２―メトキシフェニル］―１Ｈ―ピラゾール―４―イル｝―ピリジン（Ｐ―３８９）の合成。撹拌を備えている２―５ｍＬのマイクロ波バイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―１８５（２５０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）、４―（１Ｈ―ピラゾール―４―イル）―ピリジン（２４５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびＮメチル―２―ピロリドン（２．８ｍＬ）であった。混合は１０分間の窒素によって、ガスを除去された、そして、ＣｕＩ（４８．４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）は加えられた。混合は、１時間のＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器の１９０度Ｃまで加熱された。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）が酢酸エチル（２×１００ｍＬ）を有する抽出によって、続いた及び、混合は水（５０ｍＬ）により消光された。有機部分は、結合されて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、溶離剤として１５％のアセトン／ジクロロメタンを利用しているカラムクロマトグラフィを介して浄化された。ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ／ヘキサンを有する失敗した再結晶試みの後、１３％の粘稠性、黄色の油としての４１ｍｇのＰ―３８９は、降伏する。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.91 (s, 3 H), 3.96 (s, 2 H), 6.95-7.02 (m, 3 H), 7.10-7.18 (m, 3 H), 7.42-7.45 (m, 2 H), 7.62 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.57-8.59 (m, 2 H) ppm.   MS(APCI+): 360.1 (M+1); LC-MS: 90%.
実施例２２。Ｐ―３９６の準備。
【化５０】
2011505341.tif 000085
【０１８２】
１―［５―（４―フルオロ―ベンジル）―２―メトキシフェニル］―３―トリフルオロメチル―１Ｈ―ピラゾール（Ｐ―３９６）の合成。撹拌を備えている２―５ｍＬのマイクロ波バイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―１８５（２５０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）、３―トリフルオロメチル―１Ｈ―ピラゾール（２３０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびＮメチル―２―ピロリドン（２．８ｍＬ）であった。混合は１０分間の窒素によって、ガスを除去された、そして、ＣｕＩ（４８．４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）は加えられた。混合は、１時間のＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器の１９０度Ｃまで加熱された。飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）が酢酸エチル（２×６０ｍＬ）を有する抽出によって、続いた及び、混合は水（３０ｍＬ）により消光された。有機部分は、結合されて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、７％の収率の粘稠性、黄色の油として２０ｍｇのＰ―３９６を生じる溶離剤として２０％の酢酸エチル／ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィを介して浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.86 (s, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 6.65 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.95-6.99 (m, 3 H), 7.10-7.16 (m, 3 H), 7.57 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.03 (m, 1 H) ppm. MS(APCI+): 351.0 (M+1); LC-MS: 92%.
【０１８３】
《一般反応工程式１１》
【化５１】
2011505341.tif 000086
実施例２３。Ｐ―１１７の準備。
【化５２】
2011505341.tif 000087
【０１８４】
２―（３―ヨード―フェニル）―［１，３，４］オキサ・ジアゾール：３―ｉｏｄｏベンゾイル・ヒドラジド（４．５ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ）および８５．６ｍｌのｔｒｉｅｔｈｙｌｏｒｔｈｏｆｏｒｍａｔｅ（３０の等価物）を含んでいる混合は、１６時間還流された。反応混合物は、固体残留物に集中されて、ジエチル・エーテル／ｈｅｐｔａｎｅ＝１：１の１５ｍｌの混成によって、粉末にされた。濾過および乾燥の後、３．９ｇの白色固体は、得られた。母液は、凝集していて、さらに２００ｍｇの製品（合計４．１ｇ）を伝えるために、メタノール／ｗａｔｅｒ＝の混成から、１：３を再結晶させた。
【０１８５】
６―メトキシ―３´―［１，３，４］ｏｘａｄｉａｚｏｌ―２―ｙｌ―ｂｉｐｈｅｎｙｌ３―ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ。５―ホルミル―２―メトキシフェニルｂｏｒｏｎｉｃな酸（４１４ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、上記の製品、２―（３―ヨード―フェニル）―［１，３，４］オキサ・ジアゾールの混成、（６２６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、水性２Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（３．４ｍＬ、３つの等価物）、ＤＭＥ（１５ｍＬ）の２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）が７時間、室８０ｏＣで撹拌されたＰｄ（ＰＰｈ３）。反応混合物はｒ．ｔ．に冷やされた、そして、それは酢酸エチル（４５ｍＬ）で希釈されて、水によって、塩水で、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して洗われた。溶媒の除去の後、７００ｍｇの原油は、得られた。カラムクロマトグラフィによる浄化は３５０ｍｇの製品を伝えた（降伏する：55%).
【０１８６】
（４―フルオロ―フェニル）―（６―メトキシ―３´―［１，３，４］ｏｘａｄｉａｚｏｌ―２―ｙｌ―ｂｉｐｈｅｎｙｌ―３―ｙｌ）―メタノール（Ｐ―１１７）。上記のアルデヒドの溶液に、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）において、６―メトキシ―３´―［１，３，４］ｏｘａｄｉａｚｏｌ―２―ｙｌ―ｂｉｐｈｅｎｙｌ３―ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ（８６ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（０．４６ｍｌ、１Ｍ）において、臭化４―フルオロ・フェニル・マグネシウムの溶液を滴下状に加えた―７８（Ｃ。加算が終了していたあと、結果として生じる混合は室温に熱がはいることができて、４０分間撹拌された。それから、飽和したＮＨ４Ｃｌ水は、加えられた。混合物は、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）により抽出された。複合有機層は、水によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。溶媒の除去は残りを与えた。そして、それは１１２ｍｇの製品（Ｐ―１１７）を伝えるためにシリカゲル上のクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.82 (s, 3H), 5.85 (s, 1H), 6.97(d, J = 8.4 Hz, 1H),  6.98- 7.05 (m, 2H), 7.31- 7.39 (m, 4H),  7.54 (t, 1H), 7.67- 7.7 (m, 1H),  8.01- 8.04 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.46 (s, 1H) ppm; LCMS (ESI+): 377 (M+1).
【０１８７】
以下の化合物は、上記の実施例に類似して準備された。
実施例２４。Ｐ―１１８の準備。
【０１８８】
２―［５´―（４―フルオロ―ベンジル）―２、´―メトキシ―ビフェニル―３―イル］―［１，３，４］オキサ・ジアゾール（Ｐ―１１８）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80 (s, 3H), 3.95 (s, 2H),  6.93(d, J = 8.4 Hz, 1H),  6.97- 6.99 (m, 2H), 7.13- 7.17 (m, 4H),  7.54 (t, 1H), 7.68- 7.7 (m, 1H),  8.01- 8.03 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.46 (s, 1H) ppm; MS(APCI+): 361 (M+1), LCMS: 96.7%.
実施例２５。Ｐ―０９３の準備。
【０１８９】
（４―フルオロ―６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イル）―（４―フルオロ―フェニル）―メタノール（Ｐ―０９３）。１ＨのＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  8.35 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.15-8.19 (m, 1 H), 7.75 - 7.79 (m, 1 H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38-7.41 (m, 2 H), 7.01 - 7.06 (m, 2 H), 6.72 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6.13 (br s, 1 H), 3.82 (s, 3 H) ppm.  Calc.373.36; APCI-(M-2): 371.0; >85%.
実施例２６。Ｐ―０９４の準備。
【０１９０】
４―フルオロ―５―（４―フルオロ―ベンジル）―２―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル（Ｐ―０９４）。１ＨのＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.33 (br s, 1 H), 8.15-8.17 (m, 1 H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.12-7.18 (m, 2 H), .7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), .6.97 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.74 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H) ppm.  Calc.357.36; APCI-(M-1): 356.1, -(M-2): 355.2, 93%.
実施例２７。Ｐ―０７９の準備。
【０１９１】
（４―フルオロ―フェニル）―（３´―ニトロ―６―トリフルオロメトキシ―ビフェニル―３―イル）―メタノール（Ｐ―０７９）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.29 (1H, d, J = 3.2 Hz),  5.91 (1H, d, J = 3.2 Hz),  7.06 (2H, m),  7.37 (3H, m),  7.44 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz),  7.49 (1H, d, J = 2 Hz),  7.61 (1H, dd, J = 8 and 8 Hz),  7.78 (1H, m),  8.25 (1H, m),  8.32 (1H, m) ppm.
実施例２８。Ｐ―０８０の準備。
【０１９２】
５―（４―フルオロ―ベンジル）―３、´―ニトロ―２―トリフルオロメトキシ―ビフェニル（Ｐ―０８０）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.02 (2H, s),  7.01 (2H, m),  7.16 (2H, m), 7.24 (2H, m),  7.31 (1H, m),  7.60 (1H, dd, J = 8,  8 Hz),  7.77 (1H, m),  8.24 (1H, m),  8.30 (1H, m) ppm.
【０１９３】
《一般反応工程式１２》
【化５３】
2011505341.tif 000088
実施例２９。Ｐ―００９の準備。
【化５４】
2011505341.tif 000089
【０１９４】
（３―ブロモ―４メトキシ・フェニル）―アセトニトリル、合成４―メトキシフェニル・アセトニトリル（５．８８ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混成に、ＫＢｒ（９．５２ｇ、８０ｍｍｏｌ）（ジクロロ・エタン（８０ｍＬ）のｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ塩化物（３３２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）は、添加２１％のｗ／ｗ硝酸（４８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は、２０ｈのためのｒｔで撹拌されて、ジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈されて、座って洗われた。ＮａＨＣＯ３水。水（２×５０ｍＬ）で、塩水で、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥する。（２×５０ｍＬ）真空下で溶媒の除去の後、残りは、６．３２ｇの製品を伝えるために、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）／ヘキサン（４０ｍｌ）によって、粉末にされた、降伏する：70 %。
【０１９５】
（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イル）―アセトニトリル、上記の製品（２．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３―ニトロフェニルｂｏｒｏｎｉｃな酸（１．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（２６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、１，２―ジメトキシエタン（８０ｍＬ）のＰｄ（ＯＡｃ）２（１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の反応混合物は、Ａｒの下で２０時間間の８０ｏＣで撹拌された。真空下で溶媒の除去の後、反応混合物は、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈されて、水（２×４０ｍＬ）によって、塩水で、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して洗われた。溶媒の除去の後、残りは、２．１８ｇの製品を伝えるために、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）によって、粉末にされた、降伏する：81 %。
【０１９６】
（６―クロロ―ピリダジン―３―イル）―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イル）―アセトニトリル、ＤＭＦ（１５ｍＬ）の上記の製品（１０７２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）３，６―ジクロロピリダジン（１３１１ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）の混成に、Ａｒの下の０ｏＣの部分的なＮａＨ（４００ｍｇ、油の６０％、１０ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応混合物は、１時間間の０ｏＣで撹拌されて、ゆっくりｒｔに熱がはいることができて、それから１６時間間のｒｔで撹拌された。反応混合物は、０ｏＣまで冷やされて、座って加えられた。ＮＨ４Ｃｌ水。（５０ｍＬ）／水（１５０ｍＬ）、そして、１０分間のｒｔで撹拌される結果として生じる固体は、フィルターに通されて、酢酸エチル（８０ｍＬ）において、分解されて、そして、水（２×４０ｍＬ）（塩水）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥された。溶媒の除去の後、残りは、１．４ｇの製品を伝える溶離剤として、酢酸エチル／ヘキサンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された、降伏する：92 %。
【０１９７】
６―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―２Ｈ―ｐｙｒｉｄａｚｉｎ―３―１（Ｐ―００９）。酢酸（１０ｍＬ）、濃縮ＨＣｌ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の上記の製品（６００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の反応混合物は、１８時間還流された。ｒ．ｔ．に冷却した後に、水（２００ｍＬ）は、反応混合物に加えられて、２０分間のｒｔ。にかきまぜられた。結果としてなられた固体は、朝までｒ．ｔ．でフィルターに通されて、乾燥した。固体は、ジクロロメタン（５０ｍｌ）およびろ過して取り除かれた固体において、分解された。ジクロロメタンの除去の後、固体は、３１０ｍｇの製品（Ｐ―００９）を伝えるために、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）によって、洗われた、降伏する：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.83 (3H, s), 3.92 (2H, s),  6.88 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz),  7.13 (1H, d, J = 9.6 Hz),  7.18 (1H, m),  7.22 (1H, dd, J = 8.4.  2 Hz),  7.56 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7.82 (1H, m),  8.18 (1H, m) ppm;   MS(ESI+): 338.6 (M+1); LC-MS: 96 %.
【０１９８】
以下の化合物は、上記の実施例に類似して準備された。
実施例３０。Ｐ―０１２の準備。
【０１９９】
６―（３―ベンツ［１，２，５］ｏｘａｄｉａｚｏｌ―５―イル―４メトキシ・ベンジル）―２Ｈ―ピリダジン―３―１（Ｐ―０１２）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 3.92 (2H, s),  6.89 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz),  7.14 (1H, d, J = 9.6 Hz),  7.23 (1H, d, J = 2 Hz), 7.27 (1H, m),  7.60 (1H, m),  7.81 (1H, m),  7.85 (1H, m),  10.42 (1H, br s).
実施例３０。Ｐ―０１８の準備。
【０２００】
６―［６―（２―メトキシ・エトキシ）―３、´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル］―２―（２メトキシ・エチル）―２Ｈ―ピリダジン―３―１（Ｐ―０１８）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.34 (3H, s),  3.36 (3H, s),  3.68 (2H, m),  3.80 (2H, t, J = 5.5 Hz),  3.92 (2H, s),  4.14 (2H, m),  4.36 (2H, t, J = 5.5 Hz),  6.84 (1H, d, J = 9.5 Hz),  6.98 (1H, d, J = 8 Hz),  7.05 (1H, d, J = 9.5 Hz),  7.19 - 7.22 (2H, m),  7.55 (1H, dd, J = 8 and 8 Hz),  7.87 (1H, m),  8.17 (1H, m),  8.49 (1H, m).
実施例３１。Ｐ―０２０の準備。
【０２０１】
カルバミン酸３´―ニトロ―５―（６―オキソ―１，６―ジヒドロ―ピリダジン―３―イルメチル）―ビフェニル―２―イル・エステル（Ｐ―０２０）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.92 (2H, s),  6.82 (1H, dd, J = 9.6 and 2.4 Hz),  6.82 (1H, br s),  7.15 (1H, br s),  7.18 (1H, J = 8.4 Hz),  7.32 (1H, dd, J = 8 and 2 Hz),  7.41 (1H, d, J = 10 Hz),  7.44 (1H, d, J = 2Hz),  7.75 (1H, dd, J = 8 and 8 Hz),  7.88 (1H, m).
【０２０２】
《一般反応工程式１３》
【化５５】
2011505341.tif 000090
実施例３２。Ｐ―２２４の準備。
【化５６】
2011505341.tif 000091
【０２０３】
２―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメトキシ）―ピリジン（Ｐ―２２４）の合成。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、加算Ｉ―７０（２３０ｍｇ、０．７１ｍｇ）、２―ヒドロキシピリジン（９１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ａｇ２ＣＯ３（２３６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および４ｍＬのベンゼンであった。反応は、光から保護されている８０ｏＣで、１８時間撹拌された。反応が８０ｏＣで更に３日間撹拌した及び、２―ヒドロキシピリジンおよび５１５ｍｇのＡｇ２ＣＯ３のさらに２０４ｍｇは加えられた。濾過水が集中された及び、反応はフィルターに通された。残りは、淡黄色油としてＰ―２２４の６３ｍｇ（３２％）を与えるために２０％によって、酢酸エチル／ヘキサンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.42 (s, 1 H), 8.22 - 8.13 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.63 - 7.53 (m, 2 H), 7.52 - 7.44 (m, 2 H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 5.4, 6.2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H) ppm.  LC/MS = 90.0%, 337.1 (APCI+).
実施例３３。Ｐ―４７９の準備。
【化５７】
2011505341.tif 000092
【０２０４】
３―［１―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―ｉｍｉｄａｚｏｌ―４―イル］―ピリジン（Ｐ―４７９）。フラスコは、３―（１Ｈ―Ｉｍｉｄａｚｏｌ―４―イル）―ピリジン（１６５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を任されていた。それから、ＮａＨ（鉱油、６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌの６０％の分散）は、ゆっくり加えられた（ガス進化）。室温で、撹拌する２分後に、３―Ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ―３´―クロロ―２―フルオロ―６メトキシ・ビフェニル（１６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応混合物は、ｒｔ。で撹拌された。終夜撹拌した後に、反応混合物は、水（２０ｍＬ）により急冷された。混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出された。複合有機層は、塩水（５０ｍＬ）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、真空内で集中した。原油はシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。そして、淡黄色の固体として製品（Ｐ―４７９）の７７．１ｍｇ（３９％は、降伏する）を生産するためにジクロロメタン／ＭｅＯＨ（２００：５）によって、抜き取られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  3.75 (s, 3 H), 5.26 (s, 2 H), 7.02 (d, J =,8.59 Hz, 1 H), 7.28 - 7.50 (m, 6 H), 7.78 - 7.88 (m, 2 H), 8.04 - 8.11 (m, 1 H), 8.38 (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 1 H), 8.96 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) ppm.
【０２０５】
《反応工程式１４》
【化５８】
2011505341.tif 000093
実施例３４。Ｐ―１２０の準備。
【０２０６】
撹拌棒を有する１００ｍＬの丸い底のフラスコがそうであった（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イル）―酢酸（Ｉ―７１）Ｉｎｔｏは、５―ブロモメチル―２―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル（Ｉ―７０）（０．６０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮ（０．１８ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）および乾燥したＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えた。反応は、２０ｍＬの水および２０ｍＬのジクロロメタンが加えられた２０時間の室温で撹拌された。水様のものは２０ｍＬのジクロロメタンにより抽出された及び、層は切り離された。複合有機肥料は、水（３×２０ｍＬ）によって、洗われて、次の反応において、あられているように、用いられた対応するニトリルをもつ余裕があるために集中された。撹拌棒を有する１００ｍＬの丸い底のフラスコに、天然ニトリル（１０ｍＬのエタノールおよび５ｍＬの２Ｎ  ＫＯＨ）は、加えられた。溶液が１８時間の還流でかきまぜられた及び、停止は加熱に応じて溶解した。エタノールが減圧の下で除去された及び、反応は室温に冷やされた。残りの水様の部分は、それから、６Ｎ  ＨＣｌを使用しているｐＨ＝１に酸性化される２×１０ｍＬのジクロロメタンによって、洗われた。生じた沈殿物は、水（２×１０ｍＬ）により濾過されて、洗われた。４時間の４０ｏＣ真空オーブンにおいて、乾燥した後に、Ｉ―７１の０．３２ｇ（６０％）は、黄色の固体として得られた。
【０２０７】
（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イル）―酢酸３―メチル―オキサン―３―イルメチルエステル（Ｉ―７３）。撹拌棒を有する２０ｍＬのバイアルに、上記の酸（Ｉ―７１）（０．１２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、２ｍＬのジクロロメタン、３―ヒドロキシメチル―３―メチル―オキサン（０．３０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．２４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および２ｍＬのジクロロメタンは、加えられた。反応が撹拌されたあと、１０ｍＬのヘキサンが加えられた，３０のための温度が書きとめる室および反応で、さらに１０分は撹拌された。セライト・パッドが５：１のヘキサンによって、洗われた及び、停止はセライトにろ過した：ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）。濾過水は集中された、そして、残りが無色の半固体としてＩ―７３の０．３３ｇ（８５％）を与えるために３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０２０８】
１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―４―メチル―２，６，７―トリ・オキサ―ビシクロ〔２．２．２〕オクタン（Ｐ―１２０）、撹拌を有する１００ｍＬの丸い底のフラスコに、棒は、加算Ｉ―７３（０．３２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および１０ｍＬの乾燥ジクロロメタンであった。ＢＦ３―ＯＥｔ２（２７０ｕＬ、２．２ｍｍｏｌ）が加えられた及び、溶液は―１５ｏＣまで冷やされた。反応は、ゆっくり、それから０ｏＣまで再び冷やされる４時間にわたる室温を達成することができた。反応が集中された及び、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）は加えられた。製品は、無色油状物として製品（Ｐ―１２０）の９．８ｍｇ（３％）を産出するために、５０％の酢酸エチル／ヘキサンの２％の酢酸エチルを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.99 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.90 (s, 6 H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 2 H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.15 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 2 H), 8.43 (t, J = 1.8 Hz, 1 H) ppm.  MS (APCI+) 372.1.
【０２０９】
《一般反応工程式１５》
【化５９】
2011505341.tif 000094
実施例３５。Ｐ―３４１の準備
【化６０】
2011505341.tif 000095
【０２１０】
１―ブロモ―３―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―ｐｒｏｐａｎ―２―１、撹拌棒を有する２０ｍＬのバイアルに、溶液が１時間の８０ｏＣでかきまぜられた及び、付加的な（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―酢酸（Ｉ―７４、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｙ＝Ｆ）（３０６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ジクロロ・エタン、４ｍＬは、チオニルクロリド（１５１ｕＬ、２．０８ｍｍｏｌ）であった。反応が１６時間の室温で撹拌した及び（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１．５６ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ、エーテルの２．０Ｍ）の溶液が加えられた及び、４ｍＬのジクロロメタンが加えられた，溶液は０ｏＣまで冷やされた。０．５ｍＬのＨＢｒ（Ｈ２Ｏの４８％）が加えられた及び、反応は０ｏＣまで冷やされた。０ｏＣの３０分後に、反応がＮａ２ＳＯ４の追加によって、乾燥した及び泡立つことが終わるまで、Ｎａ２ＣＯ３は加えられた。懸濁剤は濾過されて、茶色の油として製品（３９０ｍｇ、９９％）を産生するために集中された。そして、あるように、それが使われた。
【０２１１】
４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―チアゾール―２―ｙｌａｍｉｎｅ（Ｐ―３４１）。２０ｍＬのバイアルに、上記の化合物（３９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）およびチオ尿素（１６０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応は、７５ｏＣで２時間撹拌されて、そして室温に冷却した。製品が酢酸エチルにより抽出された及び、水（１０ｍＬ）および１０ｍＬの塩水は加えられた。有機肥料は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、黄色の固体として粗生成物をもつ余裕があるために３％によって、メタノール／ジクロロメタンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。固体は、１：５のエーテルによって、粉末にされた：純粋な製品（１３５ｍｇ、３７％）を黄褐色の固体と伝えるヘキサン。２．０ＭのＨＣｌ／エーテルの溶液が加えられた及び、固体はエーテル：ＴＨＦにおいて、分解された。停止は、標題化合物（Ｐ―３４１）を与えるために集中された。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6) δ  8.89 (br s, 1 H), 7.52 - 7.42 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.37 - 7.27 (m, 2 H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.00 - 3.55 (br s, 2H), 3.87 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H).  MS: 349.0 (APCI+).
実施例３６。Ｐ―３４６の準備。
【化６１】
2011505341.tif 000096
【０２１２】
１―［４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―チアゾール―２―イル］―３―エチル―尿素（Ｐ―３４６）。８ｍＬに、バイアルは、加算Ｐ―３４１（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ピリジン（２ｍＬ）およびエチルイソシアネート（２４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）であった。溶液は３日間の５０ｏＣでかきまぜられた、そして、反応が２時間の８０ｏＣで撹拌された及び、添加された４０ｍｇのエチル・イソシアン酸塩は加えられた。室温に冷却後、製品が酢酸エチルにより抽出された及び、水は加えられた。有機肥料は、凝集していて、残りであった抜き取ることをフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、浄化した１５ ― 製品（Ｐ―３４６）（３１ｍｇ、６４％）をオフホワイトの固体と伝える２０％のアセトン／ヘキサン。1H NMR (400 MHz ,CDCl3) δ  10.42 (br s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.14 - 3.11 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  LC/MS = 95.4%, 420.0 (APCI+).
【０２１３】
《反応工程式１６》
【化６２】
2011505341.tif 000097
実施例３７。Ｐ―３６９の準備。
【０２１４】
［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―チアゾール―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル（Ｉ―７８）。８ｍＬに、バイアルは、加算Ｉ―３３（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（５―ｔｒｉｂｕｔｙｌｓｔａｎｎａｎｙｌ―チアゾール―２―イル）―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル（Ｉ―７７、１０４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４Ａ分子篩（１００ｍｇ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）であった。混合はＮ２を有する１０分間ガスを除去された、そして、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）は加えられた。８０ｏＣで１８時間撹拌した後に、瀘過物ケーキがＥｔＯＡｃによって、洗われた及び、懸濁剤は濾過された。濾過水は、水によって、洗われて、そして、集中した。フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（１５％のアセトン／ヘキサン）による浄化は、白い半固体としてＩ―７８（１１ｍｇ、１２％）を提供した。
【０２１５】
５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―チアゾール―２―イルアミン（Ｐ―３６９）。４ｍＬのバイアルに、Ｉ―７８（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および１ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンは、加えられた。８．５時間撹拌した後に、反応は、Ｐ―３６９（６．８ｍｇ、７７％）1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)   9.69 (br s, 2 H), 7.52 - 7.45 (m, 2 H), 7.43 - 7.36 (m, 2 H), 7.32 (d, J= 4.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.08 - 7.01 (m, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H) ppm.  LC/MS = 94.4%, 349.0 (APCI+).
【０２１６】
《一般反応工程式１７》
【化６３】
2011505341.tif 000098
実施例３８。Ｐ―３３３の準備。
【化６４】
2011505341.tif 000099
【０２１７】
５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―［１，３，４］チアジアゾール―２―イルアミン（Ｐ―３３３）。（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―酢酸（Ｉ―７９）（０．９９８ｍｍｏｌ、１．０の式）の混成そして、チオ半カルバジド、（２．９９ｍｍｏｌ、３つの式）過度に、特に３価のリンを含む酸塩化物は、４５分間の１２０度Ｃまで加熱されて、室温に冷却することができた。結果として生じる混合物は、水に加えられて、酢酸エチルの２つの部分により抽出された。有機肥料は、塩水によって、洗われて、硫酸マグネシウムを通じて乾燥した。残りは、３９％の収率の所望の製品（Ｐ―３３３）をもつ余裕がある溶離剤としてジクロロメタンの５％（ＭｅＯＨの１Ｎ  ＮＨ３）を使用しているシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィを介して浄化された。
【０２１８】
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz):  3.75 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.58-7.76 (br s, 2H)
実施例３９。Ｐ―３４２の準備。
【化６５】
2011505341.tif 000100
【０２１９】
メチル［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―［１，３，４］チアジアゾール―２―イル］―カルバミン酸塩（Ｐ―３４２）の合成。Ｐ―３３３に（０．２８６ｍｍｏｌ、1.0 式）溶液を加えたクロロ蟻酸メチル（０．３８８ｍｍｏｌ、1.4 式）ベンゼンにおいて。混合は、１０ｈのための還流まで加熱されて、室温に冷却することができた。結果として生じる混合は、エチルエーテルで希釈されて、濾過されて、エチルエーテルによって、洗われた。固体は、真空下で、４つのｈが４１％の収率の標題化合物（Ｐ―３４２）をもつ余裕があるために、３０―３５度Ｃで乾燥した。
【０２２０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  3.73 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.74 (br s, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H) 7.42-7.47 (m, 3H) ppm.  LC/MS(94.0%) APCI+ found: 408.0; calc’d: 407.9 m/z
実施例４０。Ｐ―３４３の準備
【化６６】
2011505341.tif 000101
【０２２１】
１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―［１，３，４］チアジアゾール―２―イル］―３―エチル―尿素（Ｐ―３４３）の合成。Ｐ―３３３の解決に（０．２１４ｍｍｏｌ、1.0 式）中で、ピリジンは、添加エチル・イソシアン酸塩であった（０．６４３ｍｍｏｌ、３つの式）、そして、４日間の室温でかきまぜられる結果として生じる溶液。反応は、水で希釈されて、１ｈ撹拌された。固体は、フィルターに通されて、水によって、洗われて、４７％の収率の標題化合物（Ｐ―３４３）をもつ余裕があるために、高い真空の下で乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.12 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.53 (br s, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 6.4, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.40-7.48 (M, 3H), 10.71 (s, 1H) ppm.  LC/MS = 94.8% purity APCI+ found: 421.0; calc’d: 420.9 m/z
実施例４１。Ｐ―３５２の準備。
【化６７】
2011505341.tif 000102
【０２２２】
［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―［１，３，４］チアジアゾール―２―イル］―尿素（Ｐ―３５２）の合成。Ｐ―３３３の解決に（０．１７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、中で、ＴＨＦは、室温で、添加トリメチルシリル・イソシアン酸塩であった（０．８８６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、結果として生じる溶液が終夜かきまぜられた及び。反応は、それから５ｈ（添加されたトリメチルシリル・イソシアン酸塩）のための６０度Ｃまで加熱された（０．４６０ｍｍｏｌ、2.6 ｅｑ）、反応が６０℃で終夜進行するために許した及び、加えられた。反応は、冷やされて、過剰な水性５％の重炭酸ナトリウムに流出した。結果として生じる懸濁剤は、１ｈのための室温で撹拌されて、濾過されて、水によって、洗われた。固体は、４６％の収率の白色固体として標題化合物（Ｐ―３５２）を得るために、真空内で乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.75 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.30 (br s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 4H), 10.72 (s, 2H) ppm.  LC/MS = 91.1% purity. APCI+found: 393.0; calc’d: 392.8 m/z.
【０２２３】
《一般反応工程式１８》
【化６８】
2011505341.tif 000103
実施例４２。Ｐ―０１５の準備。
【化６９】
2011505341.tif 000104
【０２２４】
酢酸４―メトキシフェニル・エステル（Ｉ―８５、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｙ＝Ｈ）、４―メトキシ・フェノール（６．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ、７２ｍｍｏｌ）およびアセトン（１５０ｍｌ）の無水酢酸（６．１２ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混成は、ＲＴで撹拌された。朝まで。固体は、ろ過して取り除かれて、アセトン（５０ｍｌ）によって、洗われた。アセトンの除去の後、８．６ｇの製品は、得られた。降伏する：100 %.
【０２２５】
酢酸３―ブロモ―４メトキシ・フェニル・エステル（Ｉ―８６、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｙ＝Ｂｒ）、アセトニトリル（１００ｍｌ）の上記の製品（４．１５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混成に、ｒｔ。のＮＢＳ（５．３４ｇ、３０ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応混合物が朝まで７５ｏＣで撹拌された及びより多くのＮＢＳ（５．３４ｇ、３０ｍｍｏｌ）が加えられた及び、反応混合物は朝までｒｔ。で撹拌された。溶媒の除去の後、粗生成物は、直接次のステップへ行った。
【０２２６】
３―ブロモ―４メトキシ・フェノール（Ｉ―８７、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｙ＝Ｂｒ）：原油の中で混合上記のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の製品（２５ｍｍｏｌ）、そして、２Ｎ  ＮａＯＨ水、４０分間のｒ．ｔ．で撹拌された（３０ｍＬ）反応混合物のｐＨは、２Ｎ  ＨＣｌ水を加えることによって、酸性のものに合って、ジクロロメタン（４×６０ｍＬ）により抽出された。ジクロロメタン層は、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、残りは、２．９ｇの製品Ｙｉｅｌｄを与える溶離剤として、ジクロロメタンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された：５７％（２つのステップのために）
【０２２７】
３―（３―ブロモ―４メトキシ・フェノキシ）―６―クロロ―ピリダジン、ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）の上記の製品（１４２０ｍｇ、７ｍｍｏｌ）３，６―ジクロロピリダジン（１２５２ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）の混成に、ｒｔ。のＫ２ＣＯ３（１１５９ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応混合物は、Ａｒの下で３時間間の１１０ｏＣで撹拌された。ｒｔに冷却した後に、水（５０ｍＬ）は、反応混合物に加えられて、酢酸エチル（３ｘ  ５０ｍＬ）により抽出された。複合酢酸エチル層は、水（３×５０ｍＬ）によって、洗われて、塩水で、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、固体は、１６５０ｍｇの製品Ｙｉｅｌｄを与えるために、ジエーテル（２０ｍＬ）によって、洗われた：75%
【０２２８】
６―（３―ブロモ―４メトキシ・フェノキシ）―２Ｈ―ピリダジン―３―１、酢酸（１０ｍＬ）の上記の製品（４５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の反応混合物は、７時間間の１１０ｏＣで撹拌された。溶媒の除去の後、固体は、３４０ｍｇの製品を伝えるために、酢酸エチル（１０ｍＬ）によって、洗われた。降伏する：82 %、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：297.3 （Ｍ＋１）、ＬＣ―ＭＳ：94 %.
【０２２９】
６―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―ｙｌｏｘｙ）―２Ｈ―ピリダジン―３―１（Ｐ―０１５）、上記の製品（８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３―ニトロフェニル臭素酸（７２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、１，２―ジメトキシエタン（６ｍｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、エタノール（０．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）の反応混合物は、Ａｒの下で２０時間間の８０ｏＣで撹拌された。反応混合物は、水（４０ｍｌ）で希釈されて、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）により抽出された。複合有機位相は、水（２×３０ｍＬ）によって、洗われて、塩水で、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、残りは、３９ｍｇに製品（Ｐ―０１５）Ｙｉｅｌｄのｇを与える溶離剤として、酢酸エチル／ヘキサンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された：40 %.1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 3.85 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 10 Hz),  7.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 - 7.20 (2H, m),  7.22 (1H, d, J = 10 Hz),  7.57 (1H, dd, J = 8, 8 Hz),  7.86 (1H, m),  8.19 (1H, m),  8.41 (1H, m),  9.62 (1H, br s).  MS(ESI+): 340.6 (M+1) ; LC-MS: 92 %.
【０２３０】
《一般反応工程式１９》
【化７０】
2011505341.tif 000105
実施例４３。Ｐ―４３９およびＰ―４４０の準備
【０２３１】
２´―Ｆｌｕｏｒｏ―３´―ｈｙｄｒｏｘｙ―６´―メトキシ―ｂｉｐｈｅｎｙｌ―３―ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ（Ｉ―８９、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝３―ＣＮ、Ｒ３＝Ｈ）の統合。トルエン（３０ｍＬ）のＩ―８８ａ（２．００ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）および３―ｃｙａｎｏｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ酸（１．４５ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）の中でＡ溶液がそうであった１５分のＴｏのための窒素流によって、除去したパラジウム（０）ｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）（４７５ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）が加えられた及び停止が形をなした，エタノール（５ｍＬ）および２Ｍの水性炭酸ナトリウム（８つの．．２  ｍＬ）を加えた。反応は、１０８ｏＣまで加熱されて、終夜この温度で撹拌された。反応は、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈された。層は切り離された、そして、水性層が酢酸エチル（２００ｍＬ）により抽出された。有機抽出液は結合された。そして、塩水（３００ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された及び、水（４００ｍＬ）によって、洗われた、そして、溶媒が粗生成物を与えるために真空下で除去された。粗製物質は、ベージュ粉としてＩ―８９ａ（１．５３ｇ、７７％は、降伏する）を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタンの０―５％のメタノール）により精製された。1H NMR (400 MHz CDCl3) d: 7.74-7.73 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.691 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 4.91 (br m, 1H), 3.77 (s, 3H) ppm.  LCMS = 100 % purity. MS(APCI-) = 224.0 (M-19).
【０２３２】
２´―フルオロ―６´―メトキシ―３´―（６―ニトロ―ピリジン―３―イルオキシ）―ビフェニル―３―カルボニトリル（Ｉ―８９ｂ）の合成。ｎ―メチル・ピロリジン（１０ｍＬ）のＩ―８９ａ（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）および５―ブロモ―２―ニトロ・ピリジン（３７９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液は、窒素流によって、取り除かれた。溶液に、セシウム炭酸塩（１．２２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）（塩化（９２．４ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）銅（Ｉ）および窒素の下の２，２，６，６―テトラメチル―３，５―ヘプタンジオン（４３．１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応は、終夜６０ｏＣまで加熱された。反応は酢酸エチル（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で希釈された、そして、層は分かれた。水様の洗濯は酢酸エチル（７５ｍＬ）により抽出された、そして、有機抽出液は組み合わさった。有機抽出液は１Ｎ水性水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）によって、洗われた。そして、溶媒が粗生成物を与えるために減圧の下で削除した及び、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、移動された。材料は、黄色の粉としてＩ―８９ｂ（５４１．８ｍｇ、７９％は、降伏する）を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ヘキサンの０―５０％の酢酸エチル）により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.34 (d, J = 2.8  Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.8  Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.2 , 1.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H) ppm. LCMS = 74.2 % purity. MS (APCI+) = (M-29).
【０２３３】
５―（３´―シアノ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルオキシ）―ピリジン―２―イル―塩化アンモニウム（Ｐ―４３９）の合成。Ｉ―８９ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝３―ＣＮ、Ｒ３＝２―Ｎ０２―３―ピリジル）（２５０ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアルコール（２．５ｍＬ）および濃塩酸（１．２５ｍＬ）のスズの（ＩＩ），ｃｈｌｏｒｉｄｅ（５６７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の中止は、３ｈのための還流で撹拌された。反応に、添加酢酸エチル（５０ｍＬ）および水性飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）であった。層は切り離された、そして、水性層が酢酸エチル（５０ｍＬ）により抽出された。塩水（５０ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された及び、複合有機抽出液は水（５０ｍＬ）によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、オレンジ・ガムとしてフリーベースを与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（トルエンの５０％の酢酸エチルによって、抜き取っている）により浄化された。ジオキサンの４Ｎ塩酸が加えられた（２ｍＬ）及び、ゴムはジオキサン（１ｍＬ）において、溶かされた。停止は室温で、２ｈ撹拌された、そして、その後、溶媒は減圧の下で除去された。残りは、ジエチルエーテル（５ｍＬ）によって、粉末にされて、濾過されて、淡黄色の固体としてＰ―４３９（５５．１ｍｇ、２２％は、降伏する）を与えるために、ジエチルエーテル（２×１ｍＬ）によって、洗われた。
1H NMR (400 MHz d6-DMSO) d: 7.89-7.84 (m, 4H), 7.75 (d, J = 7.6  Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 3.77 (s, 3H).  LCMS = 96.2 % purity. MS(APCI+) = 336.1 (M+1).
【０２３４】
１―［５―（３´―シアノ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルオキシ）―ピリジン―２―イル］―３―エチル―尿素（Ｐ―４４０）の合成。ピリジン（１．５ｍＬ）のＰ―４３９（８５．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびエチル・イソシアン酸塩（４９．０ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の溶液は、朝まで室温で、かきまぜられた。反応は、水（５０ｍＬ）により中和されて、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出された。塩水（５０ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された及び、複合抜粋は水（５０ｍＬ）によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、予備のシリカゲル薄い層クロマトグラフィ（ジクロロメタンの５％のアセトン）により浄化されて、ジエチルエーテル（３ｍＬ）によって、粉末にされて、濾過されて、白色粉体としてＰ―４４０（３２．０ｍｇ、３４％は、降伏する）を与えるために、ジエチルエーテル（２ｍＬ）によって、洗われた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  9.10 (s, 1H), 7.99 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (dt, J = 7.5 Hz, 1.50 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0  Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.46 (d, J = 2.00  Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.2 Hz, 1.60 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.15 (2H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS = 97.9 % purity. MS(APCI+) = 407.1 (M+1).
【０２３５】
《一般反応工程式２０》
【化７１】
2011505341.tif 000106
実施例４４。Ｐ―２０３の準備。
【化７２】
2011505341.tif 000107
【０２３６】
ＴＦＡ（５０ｍｌ）のヘキサメチレンテトラミン（１３．７ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）の熱い（８０ｏＣ）溶液がそうであった３―ブロモ―２―フルオロ―４メトキシ・ベンズアルデヒドおよびＮ―｛４―［（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―アミノ］―フェニル｝―アセトアミドＴｏは、１時間にわたるＴＦＡ（４０ｍｌ）の３―ブロモ―２―フルオロ―４メトキシ・ベンゼン（１０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。結果として生じる溶液は、１ｈのための８０ｏＣで撹拌するために続けられた。それが室温に冷やされたあと、反応混合物は水に注入されて、３０分間撹拌された。製品は、フィルタに集められて、所望のアルデヒド（Ｉ―９１）および二量体アミン不純物を産生するために、真空内で乾燥した（合計量：11g)ｉｎｓｅｐｅｒａｂｌｅな混合のように。１Ｈ―ＮＭＲは、これらの２つの製品のモル比が約１：１であることを示した。
【０２３７】
３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ（Ｉ―９２）、上記の製品（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、３クロロフェニル臭素酸（１．３４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、４０ｍｌ）の（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（１．４９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＡ混成は、窒素の下で２０ｈのための８５Ｃまで加熱された。それが室温に冷やされたあと、混合物は水で希釈されて、酢酸エチルにより抽出されて、水および塩水によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。それが真空濃縮であったあと、残りは標題化合物（Ｉ―９２）（０．４ｇ）を産生するためにシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０２３８】
メタノール（８ｍｌ）の上記の製品（Ｉ―９２）（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液がそうであった３―ヒドロキシメチル―６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―２―ｏｌ  Ｔｏは、４´―アミノ・アセトアニリド（０．３４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびｐ―トルエンスルホン酸一水和物（０．０１３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合は、２０ｈのための室温で撹拌された。溶媒が除去されたあと、残りは酢酸（４ｍｌ）および０Ｃのナトリウムｃｙａｎｏｂｏｒｏｎｈｙｄｒｉｄｅ（０．２８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）に溶かされた。結果は、２ｈのための室温で撹拌した。混合物は、氷水に注入されて、酢酸エチルにより抽出されて、水および塩水によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。それが真空濃縮であったあと、残りは製品（Ｉ―９３、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｙ＝Ｆ）（０．４ｇ、６７％）を産生するためにシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０２３９】
Ｎ―｛４―［（３´―クロロ―２―フルオロ―６―ヒドロキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―アミノ］―フェニル｝―アセトアミド（Ｐ―２０３）。メチレンクロライド（２０ｍＬ）の上記の製品（０．１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に―７８℃のＢＢｒ３（０．３２ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）は、加えられたそれが―７８度Ｃで撹拌されたあと、結果は室温に熱がはいることができて、３ｈ撹拌し続けた。反作用は、氷水によって、消滅して、Ｎａ２ＣＯ３によって、ｂａｓｉｆｉｅｄされた。結果として生じる混合物は、酢酸エチルにより抽出されて、塩水によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。溶媒は、製品Ｐ―２０３（１５０ｍｇ、９５％）を得るために、真空内で除去された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  10.06 (br s, 1 H), 7.46 - 7.61 (m, 4 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.07 - 7.16 (m, 2 H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 2.03 (s, 3 H) ppm.
【０２４０】
以下の化合物は、上記のものと類似の手順により準備された。
実施例４５。Ｐ―２５１の準備。
【０２４１】
Ｎ―｛４―［（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―スルファモイル］―フェニル｝―アセトアミド（Ｐ―２５１）1H NMR (400 MHz, CDCl3)  7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.45 (br s, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 2H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.12 - 7.19 (m, 1 H), 6.68 (d, J,=,8.6 Hz, 1 H) 4.83 (t, J = 6.2 Hz, 1 H) 4.19 (d, J,=,6.3 Hz, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) ppm.
【０２４２】
《一般反応工程式２１》
【化７３】
2011505341.tif 000108
実施例４６。Ｐ―０２５の準備。
【化７４】
2011505341.tif 000109
【０２４３】
２―ヨード―３―メトキシ―６―メチル―ピリジン（Ｉ―９５）：２―ヨード―６―メチル―ピリジン―３―ｏｌ（Ｉ―９４）（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびアセトン（２０ｍＬ）のＫ２ＣＯ３（１．１８ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）に、ＭｅＩ（０．９１ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応は、２０ｈのためのＮ２の下で、４５ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、軽い黄色の固体として製品（Ｉ―９５、Ｒ１＝Ｍｅ）の１．０４ｇ（９８％）を産出するために、ジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０２４４】
３―メトキシ―６―メチル―２―（３―ニトロフェニル）―ピリジン（Ｉ―９６）：上記の製品（Ｉ―９５、Ｒ１＝Ｍｅ）（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３―ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ酸性の（２）（０．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．１１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）に、２（０．０４５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）は、付加的なＤＭＥ（１６ｍＬ）およびＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）であった。Ａｒガスは、５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、１８ｈのためのＡｒの下で、６０ｏＣで撹拌された。Ｈ２Ｏおよびジクロロメタン（それぞれ４０ｍＬ）が加えられた及び、反応は室温に冷やされて、集中した。水性層がジクロロメタン（２×２５ｍＬ）により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、軽い黄色の固体として製品（Ｉ―９６、Ｒ１＝Ｍｅ）の０．２２ｇ（４４％）を産出するために、１：１のジクロロメタン―ヘキサン、それからジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０２４５】
６―ブロモメチル―３―メトキシ―２―（３―ニトロフェニル）―ピリジン（Ｉ―９７）：上記の製品（Ｉ―９６、Ｒ１＝Ｍｅ）（０．２１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（１０ｍＬ）のＮＢＳ（０．１７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）に、ベンゾイル過酸化物（０．０２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応は、１８ｈのためのＮ２の下で、６０ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、ジクロロメタンおよびヘキサン（１：１、８ｍＬ）を混ぜたものに溶かされて、ライトブラウンの固体として製品の０．１５ｇ（５５％）を産出するために、１：１のジクロロメタン／ヘキサン、それからジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０２４６】
３―メトキシ―６―メトキシ・メチル―２―（３―ニトロフェニル）―ピリジン（Ｐ―０２５）：上記の製品（０．０８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、メタノール（０．１１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（０．２４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）は、加えられた。バイアルは、２０ｈのための室温でおおわれて、撹拌された。反応は、１：１の酢酸エチル―Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈された。水様のものは酢酸エチル（２×２０ｍＬ）により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、オフホワイトの固体として製品（Ｐ―０２５）の０．０６６ｇ（９７％）を産出するために集中した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): 8.88 (dd, J =  2.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.3-8.35 (m, 1 H), 8.2-8.24 (m, 1 H), 7.59 (t, J =  8.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J =  8.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 3.61 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.50 (s, 3 H); MS(APCI+): 275.1 (M+1), LC-MS: 96.1%.
【０２４７】
《反応工程式２２》
【化７５】
2011505341.tif 000110
実施例４７。Ｐ―０９１の準備。
【０２４８】
２メトキシ５―メチルフェニル臭素酸（Ｉ―９９）（５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、３―ヨード・ベンゼン三フッ化物（８．２４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．３ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）、メタノール（２００ｍｌ）のパラジウム酢酸塩（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および水（４０ｍｌ）の２―メトキシ―５―メチル―３´―トリフルオロメチル―ビフェニル（Ｉ―１００）Ａ反応混合物は、朝まで室温で、撹拌された。反応混合物は、１／３まで集中された、そして、それは、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈されて、０．６Ｎナトリウム水素硫酸塩溶液（３００ｍｌ）によって、水（倍速１５０のｍｌ）で、塩水で、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して洗われた。溶媒の除去の後、７．７５ｇの製品（Ｉ―１００）は、油として得られた。降伏する：100 %.
【０２４９】
５―ブロモメチル―２―メトキシ―３´―トリフルオロメチル―ビフェニル（Ｉ―１０１）、２５０ｍＬの丸い一番下に、撹拌子を備えているフラスコは、加算Ｉ―１００（５ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（１２５ｍＬ）であった。この溶液に、１ｇのＮＢＳおよび１００ｍｇのＡＩＢＮは、加えられた。混合が１時間の太陽灯の下の還流であった及び、フラスコはコンデンサに接続していた。ＮＢＳの反応混合物１ｇおよびＡＩＢＮがそうであった１００ｍｇまでこれが、更に２時間のＮ２の下で、還流で攪拌された
【０２５０】
及び、加えられる。混合が更に２時間還流された及び、２時間後に、ＮＢＳ（１．３ｇ）の他の部分およびＡＩＢＮの１０８ｍｇは加えられた。反応混合物は、ＲＴに冷やされて、半分に集中されて、ろ過して取り除かれた。固体は、１００ｍＬのＣＣｌ４によって、洗われた。溶媒の除去の後、６．７６ｇの粗生成物（Ｉ―１０１）は、得られた。
【０２５１】
３―（６―メトキシ―３´―トリフルオロメチル―ビフェニル―３―ｙｌメトキシ）―シクロ・ペント―２―エノン（Ｐ―０９１）。１，３―の溶液に、１．５ｍｌの無水ＤＭＦのシクロペンタンジオン（１１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）は、０時に加えられた０℃ＮａＨ（鉱油、４５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌの６０％の分散）。停止は３０分間撹拌された、そして、１．５ｍｌのＤＭＦのＩ―１０１（３５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の解決は加えられた。終夜、反応混合物は、ＲＴで撹拌された。反応混合物は、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により急冷されて、メチレンクロライドにより抽出された。複合有機層は、塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、３００ｍｇの原油を与えるために集中した。浄化は、１２５ｍｇの製品Ｐ―０９１を産出するために準備のシリカゲル・プレート（１５００ｕｍ）を使用してされた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): 2.45 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.05(d, 1H), 3.84 (s, 3H), 5(s, 2H), 5.43 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H),  7.33 (d, J= 2Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.4, 2.4Hz, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.6 (d, J= 8.4Hz, 1H),  7.7 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.77 (s, 1H).  LCMS (APCI+): 363 (M+1), 90%.
実施例４８。Ｐ―０９２の準備。
【化７６】
2011505341.tif 000111
【０２５２】
３―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―ｙｌメトキシ）―シクロ・ペント―２―エノン（Ｐ―０９２）の合成。撹拌を有する５０ｍＬの丸い底のフラスコに、棒は、Ｉ―７０（２８４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、１，３―シクロペンタジオン（２１７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３０５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）および５ｍＬのＤＭＦを加えた。反応は、１８時間の室温で撹拌された。５ｍＬのジクロロメタンおよび５ｍＬの水は、加えられた。水様のものは１０ｍＬによって、ジクロロメタンを抽出した及び、層は切り離された。複合有機肥料は、水（４×１０ｍＬ）によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、集中した。残りは、０―２％のメタノール／ジクロロメタンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。白色固体としての得られた１１２ｍｇ（３７％）のＰ―０９２。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.41 - 2.54 (m, 2 H) 2.60 - 2.71 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 5.01 (s, 2 H) 5.44 (s, 1 H) 7.04 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.58 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1 H) 8.41 (t, J=1.7 Hz, 1 H).  LC/MS = 92.0%, 340.1 (APCI+)
【０２５３】
《反応工程式２３》
【化７７】
2011505341.tif 000112
実施例４９。Ｐ―１２８の準備。
【０２５４】
（２―フルオロ―６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イル）―チオフェン―２―イル―メタノン（Ｉ―１０３）Ｔｏニトロベンゼン（０．５ｍＬ）のチオフェン―２―カルボニル塩化物（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液が入っていた２５ｍＬのバイアルが―１０のｏＣ．の付加的なＡｌＣｌ３（７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）であった２ｈのための０ｏＣで撹拌した後に、ニトロベンゼン（０．５ｍＬ）の６―フルオロ―２―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル（３１）（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）は、ｒｔ。に加えられた。反応混合物は、２４時間のｒｔで撹拌することができた。反応混合物は―１０ｏＣまで冷やされて、氷水により急冷された（１０ｍＬ（酢酸エチル（１０ｍＬ）により抽出される）は、水（２ｘ１０  ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３、ｓａｔ．１０ｍＬによって、塩水（３０ｍＬ）を洗って、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、原油は、６０％の収率の１００ｍｇのＩ―１０３を与えるために、エーテル―ヘキサンから結晶化により浄化された。リンパ球性脈絡髄膜炎：Ｃａｌｃ．３５７．４、ＡＰＣＩ―（Ｍ）：３５６．９（３４２（Ｍ―１６―１）９７．４％）
【０２５５】
２―（２―フルオロ―６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―テトラヒドロ―チオフェン（Ｐ―１２８）。化合物が入っていた２５ｍＬのバイアルに、トリエチルシラン（１ｍＬ）のＩ―１０３（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）は―１０ｏＣの添加ＴＦＡ（１ｍＬ）であった。反応混合物は、ｒｔに熱がはいって、７２ｈのためのｒｔで撹拌することができた。反応混合物は３０ｍＬの氷水上に注入された。そして、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）により抽出された。そして、ＮａＨＣＯ３によって、洗われた、（座った。３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥する及び塩水（３０ｍＬ）。溶媒の除去の後、残りは、３０％の収率の３０ｍｇの製品（Ｐ―１２８）を伝える溶離剤として、酢酸エチル／ヘキサンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (CDCl3 ,400 MHz): 8.33 (br s, 1 H), 8.22 - 8.26 (m, 1 H), 7.59-7.76 (m, 5 H),  7.15 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H) LCMS: Calc.347.4; APCI-(M) 347.0: 99%.
実施例５０。Ｐ―４８１の準備
【化７８】
2011505341.tif 000113
【０２５６】
５―（２―メトキシ―５―［１，２，４］トリアゾール―１―イルメチル―フェニル）―ベンゾ［１，２，５］オキサ・ジアゾール（Ｐ―４８１）の合成。ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）および１Ｍの水性セシウム炭酸塩（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）の１―（３―ブロモ―４メトキシ・ベンジル）―１Ｈ―［１，２，４］トリアゾール（Ｉ―１０４、４０２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ベンゾ［１，２，５］オキサ・ジアゾール―５―ｂｏｒｏｎｉｃ酸（Ｉ―１０５、２４６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）ビス（ジ・ベンジリデンアセトン）（４３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニル・ホスフィン（３９．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液は、終夜撹拌することに関する８５ｏＣまで加熱された。残りが酢酸エチル（１５ｍＬ）の中で浮遊していた及び、溶媒は真空下で除去された。有機停止は、粗製物質を与えるために真空下で除去される水（３×１５ｍＬ）および塩水（硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、活性炭を通じて脱色されて、フィルターに通される）および溶媒によって、洗われた。残りは、Ｐ―４８１（１８０ｍｇ、３９％は、降伏する）を与えるために、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）から再結晶化により浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.88 (s, 4 H) 5.51 (s, 2 H) 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.41 - 7.54 (m, 3 H) 7.59 (d, J = 9.3 Hz, 1 H) 7.71 - 8.03 (m, 3 H) 8.25 (s, 1 H) 9.34 (br. s., 1 H), LCMS = 95.7 % purity.
実施例５１。Ｐ―４８２の準備
【化７９】
2011505341.tif 000114
【０２５７】
１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―ベンゾ・トリアゾール（Ｐ―４８２）の合成。ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）および１Ｍの水性炭酸ナトリウム（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）の１―（３―ブロモ―４メトキシ・ベンジル）―１Ｈ―ベンゾ・トリアゾール（Ｉ―１０６）（４７７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、３ニトロフェニル臭素酸（２５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）ビス（ジ・ベンジリデンアセトン）（４３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニル・ホスフィン（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液は、終夜撹拌することに関する８５ｏＣまで加熱された。残りが酢酸エチル（２０ｍＬ）の中で浮遊していた及び、溶媒は真空下で除去された。有機停止は水（３×２０ｍＬ）および塩水によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した。そして、活性炭を通じて脱色された、そして、溶媒が粗製物質を与えるために真空下で除去された。固体が形をなすまで、残りは酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解して、ヘキサン（２５ｍＬ）を加えて浄化された。これは、Ｐ―４８２（２１０ｍｇ、３９％は、降伏する）を与えるために、３回、繰り返された。1H NMR (400 MHz, CDCl-3): 3.82 (s, 3H), 5.86 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.52 (m, 3H), 7.52 - 7.59 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H) ppm.  LCMS = 93.9% purity.
【０２５８】
《反応工程式２４》
【化８０】
2011505341.tif 000115
実施例５２。Ｐ―０１０、Ｐ―４８３、Ｐ―０１４の準備
【０２５９】
２―Ｂｒｏｍｏ―４―ブロモメチル―１メトキシ・ベンゼン（Ｉ―４２）の合成。塩化（１．０４ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）テトラブチルアンモニウムがジクロロ・エタン（６２ｍＬ）の４―（ブロモメチル）ａｎｉｓｏｌ（２５．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）によって、続いた及び、硝酸（２１容量％、１４９ｇ、４９７ｍｍｏｌ）の臭化カリウム（２９．６ｇ、２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロ・エタン（１８８ｍＬ）は加えられた、そして、反応は５ｈのための室温で撹拌された。有機層は切り離された。そして、水（２×１００ｍＬ、２×１５０ｍＬ）によって、洗われた。そして、２％の水性炭酸カリウム（１５０ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）および溶媒が真空下で除去された。残りは、標題化合物（Ｉ―４２）（９．２２ｇ、２６％は、降伏する）を与えるためにフラッシュ・シリカゲル・プラグ（ヘキサンの１０％の酢酸エチル）に通されることにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.59 (d, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.44 (s, 3 H).
【０２６０】
１―（３―ブロモ―４メトキシ・ベンジル）―１Ｈ―インドール（Ｉ―１０７、Ｘ＝ＣＨ）の合成。ＤＭＦ（１５ｍＬ）のインドール（２５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液は、アイスバスにおいて、冷やされた。この溶液に、２―Ｂｒｏｍｏ―４―ブロモメチル―１メトキシ・ベンゼン（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）が続いて、水素化（６４．３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）ナトリウムは、加えられた。反応は、室温に暖められて、終夜撹拌された。層が分かれた及び、反応に、飽和水性塩化アンモニウム（７５ｍＬ）は加えられた。有機抽出物は、飽和水性塩化アンモニウム（２×７５ｍＬ）、水（３×７５ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）によって、洗われた。抜粋は硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が減圧の下で除去された。残りに、１：３によって、ヘキサンを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより純化された：更なる反応にとられた標題化合物（Ｉ―１０７、Ｘ＝ＣＨ）（４９０ｍｇ、８７％は、降伏する）を与えるジクロロメタン。
1H NMR (400 MHz CDCl3) d: 7.659-7.635 (m, 1H), 7.391 (dd, J = 1.60 Hz, 0.80 Hz, 1H), 7.215-7.092 (m, 4H), 6.996-6.969 (m, 1H), 6.794 (d, J = 8.40  Hz, 1H), 6.549 (dd, J = 3.00 Hz, 1.00 Hz, 1H), 5.234 (s, 2H), 3.850 (s, 3H).
【０２６１】
１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―インドール（Ｐ―０１０）の合成。１―（３―ブロモ―４メトキシ・ベンジル）―１Ｈ―インドール（１５０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の中止、二塩化（１３．３ｍｇ、０．０１９０ｍｍｏｌ）パラジウム・ビス（トリ・フェニル・ホスフィン）およびジオキサン（１０ｍＬ）および１Ｍの水性炭酸ナトリウム（１．１ｍＬ）の３ニトロフェニル臭素酸（９４．９ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）は、２２ｈのための８５度Ｃで撹拌された。反応に、酢酸エチル（３０ｍＬ）は、加えられた。有機停止は水（４×３０ｍＬ）によって、洗われた。そして、塩水（２×３０ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）および溶媒が真空下で除去された。残りは、１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―インドールＰ―０１０（２３．６ｍｇ、１７％は、降伏する）を得るために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ｅｌｕｔａｎｔとしてのヘキサンの１０％の酢酸エチル）により浄化された。
【０２６２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.36 (t, J = 1.60, 1H), 8.16 (dt, J = 6.40, 0.90, 1H),7.76 (dd, J = 6.40, 0.80, 1H),7.65 (d, J = 6.40, 1H),7.53 (t, J = 6.20, 1H),7.326 (d, J = 6.40, 1H), 7.26 - 7.10 (m, 5H), 6.92 (d, J = 7.20, 1H), 6.55 (d, J = 2.40, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.797 (s, 3H).  LCMS = 87.7% purity. MS(APCI+) = 359.1 (M+1).
【０２６３】
１―（３―ブロモ―４メトキシ・ベンジル）―１Ｈ―ベンゾ・イミダゾール（Ｉ―１０７、Ｘ＝Ｎ）の合成。ＤＭＦ（１０ｍＬ）の１Ｈ―ベンゾ・イミダゾール（３１７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９５ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液は、１ｈのための４５度Ｃで撹拌された。反応が４ｈのための４５度Ｃで撹拌されて、室温に冷やされて、終夜室温で、撹拌された及び、被加熱停止に、２―Ｂｒｏｍｏ―４―ブロモメチル―１メトキシ・ベンゼン（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）は加えられた。溶媒の約半分は真空下で取り出された、そして、酢酸エチル（３０ｍＬ）は加えられた。有機溶液は、飽和水性塩化アンモニウム（３×３０ｍＬ）、水（２×１５ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）によって、洗われた。有機抽出物は、オレンジ油として粗生成物を与えるために真空下で除去される無水硫酸ナトリウムおよび溶媒を通じて乾燥した。製品は、標題化合物を与えるために５％によって、ジクロロメタンのメタノールを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された（２８２．５ｍｇ、４８％は、降伏する）、そして、５０％の純粋な２―Ｂｒｏｍｏ―４―ブロモメチル―１メトキシ・ベンゼン（２０７．１ｍｇ）の２本目の収穫。
【０２６４】
1H NMR (400 MHz CDCl3)  7.93 (s, 1H0 7.84-7.82 (m, 1H), 7.45 (d, J = 2.40  Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 3H) 7.07 (dd, J = 8.60 Hz, 2.20 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.40  Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
【０２６５】
１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―ベンゾ・イミダゾール（Ｐ―４８３）の合成。パラジウム酢酸塩（８．９ｍｇ、０．０３９４ｍｍｏｌ）が加えられた及び、１―（３―ブロモ―４メトキシ・ベンジル）―１Ｈ―ベンゾ・イミダゾール（Ｉ―１０７、Ｘ＝Ｎ）（２５０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、３ニトロフェニル臭素酸（１３２ｍｇ、０．７８８ｍｇ）、トリ・フェニル・ホスフィン（２０．６ｍｇ、０．０７８８ｍｍｏｌ）、１，２―ジメトキシエタン（６ｍＬ）の固体炭酸カリウム（３２６ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）の懸濁液はアルゴン・ガスによって、フラッシュされた。反応は、朝まで８０度Ｃまで加熱された。添加されたパラジウム酢酸塩（８．９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびトリ・フェニル・ホスフィン（２０．６ｍｇ、０．０７８８ｍｍｏｌ）は加えられた、そして、混合は８０℃、付加的な夜を撹拌された。溶媒は、真空下で除去されて、酢酸エチル（５０ｍＬ）において、始められた。複合水性層が酢酸エチル（５０ｍＬ）により抽出された及び、有機溶液は飽和水性塩化アンモニウム（２×７５ｍＬ）（水（３×７５ｍＬ）水）によって、洗われた。複合有機抽出液は塩水（７５ｍＬ）によって、洗われた。そして、活性炭を使用して脱色された。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が真空下で除去された。黄色の粉が生のＰ―４８３を与えるために濾過された及びヘキサン（２０ｍＬ）が加えられた，残りはジクロロメタン（５ｍＬ）において、始められた。これは１０―２０％によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された、そして、過剰なｂｏｒｏｎｉｃな酸は以下によって、以下を取り除いた：ジクロロメタン（３ｍＬ）の残りを始めること、そして、１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液によって、洗うこと。複合抜粋が硫酸ナトリウムを通じて乾燥した，この洗浄はジクロロメタン（５ｍＬ）に抽出された、そして、溶媒がオレンジの粘着性の粉としてＰ―４８３（２３．９ｍｇ、８．４％は、降伏する）を与えるために真空下で除去された。
【０２６６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.44 (s, 1H), 8.27 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.21-8.178 (m, 1H), 7.924-7.898 (m, 1H), 7.711 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.646-7.597 (m, 2H), 7.523 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.398 (dd, J = 8.40 Hz , 2.00 Hz, 1H), 7.219-7.127 (m, 3H), 5.485 (s, 2H), 3.764 (s, 3H).  LCMS = 93.1% purity. MS(ESI+) = 360.9 (M+1).
【０２６７】
合成５―（５―ベンズイミダゾール―１―イルメチル―２メトキシ・フェニル）―ベンゾ［１，２，５］オキサ・ジアゾール（Ｐ―０１４）。ＤＭＦ（５ｍＬ）の１―（３―ブロモ―４メトキシ・ベンジル）―１Ｈ―ベンゾ・イミダゾール（Ｉ―１０７、Ｘ＝Ｎ）（２５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、１Ｎ水性セシウム炭酸塩（２．４ｍＬ）およびトリ・フェニル・ホスフィン（２０．７ｍｇ、０．０７８８ｍｍｏｌ）の懸濁液は、撹拌された。停止に、ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―臭素酸（１５５ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）（窒素により除去される反応）は加えられた、そして、ビス（ジ・ベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２２．７ｍｇ、０．０３９４ｍｍｏｌ）は窒素の下に加えられた。反応は、終夜１００度Ｃで撹拌された。室温に冷却後、酢酸エチル（５０ｍＬ）は、加えられた。有機サスペンションは、飽和水性塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）、１Ｎ水性水酸化ナトリウム（３×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）によって、洗われて、活性炭を通じて脱色されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、粗生成物を与えるために、真空下で取り外された。製品は、オフホワイトの粉としてＰ―０１４（１０２．１ｍｇ、３６％は、降伏する）を与えるために１％によって、ジクロロメタンのメタノールを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.446 (s, 1H), 8.054-8.020 (m, 2H), 7.715 (dd, J = 9.60 Hz, 1.60 Hz, 1H), 7.651-7.649 (m, 2H), 7.605 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.440 (dd, J = 8.60 Hz, 2.20 Hz, 1H), 7.244-7.147 (m, 3H), 5.485 (s, 2H), 3.787 (s, 3H).
実施例５３。Ｐ―００５の準備
【化８１】
2011505341.tif 000116
【０２６８】
２―ブロモ―４―クロロメチル―１メトキシ・ベンゼン（Ｉ―１０９）の合成。Ｉ―１０９は、Ｉ―４２と同じ条件を使用している４―クロロ・メチル・アニソール（２５．０ｇ、１５９．６ｍｍｏｌ）から総合されて、黄色の粉としてＩ―１０９（１９．１ｇ、５１％は、降伏する）を与えるために真空下でジエチルエーテルを除去することによって、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）および結晶化の溶解により純化された。
【０２６９】
1H NMR (400 MHz CDCl3) d: 7.584 (d, J = 2.40  Hz, 1H), 7.296 (dd, J = 8.40 Hz, 2.00 Hz, 1H), 6.871 (d, J = 8.40  Hz, 1H), 4.520 (s, 2H), 3.901 (s, 3H).
【０２７０】
１―（３―ブロモ―４メトキシ・ベンジル）―１Ｈ―［１，２，４］トリアゾール（Ｉ―１１０）の合成。ＤＭＦ（２２５ｍＬ）の１，２，４―トリアゾール（５．７２ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）、３―ブロモ―４―メトキシ・ベンジル塩化物（Ｉ―１０９）（１３．０ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）および固体セシウム炭酸塩（２７．０ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液は、終夜室温で、撹拌された。反応は、４００ｍｌのＥＡを有する酢酸エチル（４００ｍＬ）Ｄｉｌｕｔｅで希釈されて、水（３００ｍＬ）によって、洗った。水様の洗濯は酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）により抽出された、そして、化合するすべての酢酸エチル抽出物は、飽和水性塩化アンモニウム（３×３００ｍＬ）、水（２×３００ｍＬ）および塩水（３００ｍＬ）によって、洗われて、黄色の油としてＩ―１１０を与えるために真空下で除去される硫酸ナトリウムおよび溶媒を通じて乾燥した（１１．３９ｇ、７７％は降伏する）、それは油がついた黄色の固体に凝固した。
【０２７１】
1H NMR (400 MHz CDCl3) d: 8.060 (s, 1H), 7.969 (s, 1H), 7.492 (d, J = 2.00  Hz, 1H), 7.212 (dd, J = 8.60 Hz, 2.20 Hz, 1H), 6.890 (d, J = 8.40  Hz, 1H).
【０２７２】
１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―１，２，４］トリアゾール（Ｐ―００５）の合成。ＤＭＦ（２５０ｍＬ）のＩ―１１０（１２．８ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）および３ニトロフェニル臭素酸（９．５３ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）の溶液は、室温および１Ｎ水性炭酸ナトリウム（１４３ｍＬ）の１０分間の窒素、トリ・フェニル・ホスフィン（２．４９ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）およびビス（ジ・ベンジリデンアセトン）パラジウム（０）によって、取り除かれた（２．７３ｇ、窒素の下の４．７５ｍｍｏｌ。反応は、８０度Ｃまで加熱されて、終夜撹拌された。反応は完成へ行かなかったので、それは２ｈ活発に撹拌することに関する１００ｏＣまで加熱された。酢酸エチル（１Ｌ）で希釈する。そして、水（３×１Ｌ）および塩水（５００ｍＬ）によって、洗われて、茶色の油を与えるために真空下で除去される硫酸ナトリウムおよび溶媒を通じて乾燥する。油は０―５％によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された、そして、残留物はＩ―１１０およびＰ―００５の３０％の混成を与えるために、酢酸エチル（３００ｍＬ）（水（２×３００ｍＬ）によって、洗われる）および塩水（３００ｍＬ）に溶解した。この混合は、３ニトロフェニル臭素酸（８．００ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）の溶液および１，２―ジメトキシエタン（１５０ｍＬ）のトリ・フェニル・ホスフィン（２．２４ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）に加えられた。アルゴンは１０分間泡立たれた、そして、メタノール（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、固体炭酸カリウム（１７．８ｇ、１２９ｍｍｏｌ）およびパラジウム酢酸塩（９６０ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）はアルゴン・ガスの下に加えられた、そして、アルゴン流は１０分間続けられた。反応は、終夜窒素の下で８０度Ｃで撹拌した。溶媒は真空下で除去された、そして、残留物は酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解して、水（３００ｍＬ）によって、洗った。水は酢酸エチル（２×３００ｍＬ）により抽出された、そして、抽出物は結合した。有機抽出液は、水（２×５００ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（２×５００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、茶色の油として粗生成物を与えるために、真空下で除去された。製品は、わずかに汚いＰ―００５を与えるために０―２５％によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。材料は、ヘキサン（３００ｍＬ）の、そしてジクロロメタン（１５ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）によって、粉末にされて、白色粉体として純粋なＰ―００５（５．２６ｇ、３６％は、降伏する）を与えるために、ヘキサン（２０ｍＬ）によって、洗われた。
1H NMR (400 MHz,CDCl3):   3.84 (s, 3H), 5.34 (s, 2 H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.19 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1 H), 8.38 (t, J = 1.7 Hz, 1 H) ppm.   LCMS = 100.0 % purity. MS(APCI+) = 311.1 (M+1).
HPLC (220 nm); 99.95%.  [Mobile Phase A and Mobile Phase B = Water and Acetonitrile, Symmetry C18, (250 x 4.6 mm, 5 um), Flow=1.0 mL/min, Inj. Wash = ACN, Inj. Vol.= 10 uL. Retention time = 22.16 min]
【０２７３】
Elemental Analysis (Calc): C 61.93, H 4.55, N 18.05 (Found), C 61.92, H 4.62, N 17.88．
【０２７４】
１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―１，２，４］トリアゾール塩酸塩塩（Ｐ―００５）の合成。テトラヒドロフラン（６ｍＬ）のＩ―１１１（２００ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）の解決は、室温で、撹拌された。これに、ジエチルエーテルの２Ｍの塩化水素は、室温で、加えられた。反応は、１０秒後に曇りになった。反応は４５分間の室温で撹拌することができた、そして、反応は濾過されて、白色固体としてＰ―００５（１８９．０ｍｇ、８５％は、降伏する）を与えるためにジエチルエーテルによって、洗った。
【０２７５】
1H NMR.(400 MHz d6-DMSO) d: 8.736 (s, 1H), 8.282 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.219-8.192 (m, 1H), 8.026 (s, 1H), 7.941-7.922 (m, 1H), 7.724 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.434 (d, J = 2.40  Hz, 1H), 7.389 (dd, J = 8.40 Hz, 2.40 Hz, 1H), 7.175 (d, J = 8.80  Hz, 1H), 5.417 (s, 2H), 3.797 (s, 3H).
LCMS = 100.0 % purity. MS(APCI+) = 311.1 (M+1).
Elemental Analysis (Calc): C, 55.42 H 4.36, N 16.16 , Cl 10.22 (Found): C 55.23 , H 4.39, N 16.00, Cl 11.06
実施例５４。Ｐ―４８６の準備
【化８２】
2011505341.tif 000117
【０２７６】
５―（２―メトキシ―５―［１，２，４］トリアゾール―１―イルメチル―フェニル）―１Ｈ―インドール（Ｐ―４８６）の合成。Ｐ―４８６は、Ｉ―１１１のために使われたそれらと類似の条件を使用している１Ｈ―インドール―３臭素酸（２４０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびＩ―１１０（２００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）から総合された。反応は反応を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈することによって、興奮していた。そして、１Ｎ水性水酸化ナトリウム（３ｘ  ３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）によって、洗った。残りが２％によって、ジクロロメタン（ヘキサンの機知２０  ０―％の酢酸エチルを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィが続く）のメタノールを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された及び、有機部分は集中されたそして、Ｐ―４８６（５１．６ｍｇ、２３％は、降伏する）を与えるために５０％によって、ヘキサンの酢酸エチルを溶出しているシリカゲル予備のプレート上の分離。
【０２７７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.82 (s, 3 H) 5.33 (s, 2 H) 6.58 (br. s., 1 H) 6.98 (d, J=8.33 Hz,1 H) 7.18 - 7.25 (m, 2 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.38 - 7.44 (m, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.17 (br. s., 1 H) 
LCMS = 100.0 % purity. MS(APCI+) = 305.1 (M+1).
実施例５５。Ｐ―４８８の準備
【化８３】
2011505341.tif 000118
【０２７８】
６―（６―ヒドロキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イル・メチル）―２Ｈ―ｐｙｒｉｄａｚｉｎ―３―１（Ｐ―４８８）の合成。ジクロロ・エタン（１５ｍｌ）の合成Ｐ―００９（２６０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混成に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン、２．３ｍｌ、２．３ｍｍｏｌの１Ｍ）は―７０ｏＣで加えられた。反応混合物は、ｒｔにゆっくり暖まることができて、それから２時間間のｒｔで撹拌された。給水されて（１００ｍｌ）、座った。ＮａＨＣＯ３水。それが１時間のためのｒｔで撹拌された及び、反応混合物に加えられた（２０ｍｌ）結果として生じる固体は、Ｐ―４８８の２３６ｍｇ（９５％）を与えるために、水（５０ｍｌ）によって、フィルターに通されて、洗われた。
【０２７９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.83 (2H, s),  6.79 (1H, dd, J = 9.6 and 2 Hz),  6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz),  7.10 (1H, dd, J = 8.4 and 2 Hz),  7.29 (1H, d, J = 2.4 Hz),  7.33 (1H, d, J = 9.6 Hz),  7.70 (1H, dd, J = 8 and 8 Hz),  8.00 (1H, m),  8.16 (1H, m),  8.40 (1H, m),  9.83 (1H, s),  12.80 (1H, br). MS(ESI-): 322.5 (M-1) LC-MS: 97 %.
実施例５６。Ｐ―４８７およびＰ―０１８の準備
【０２８０】
６―［６―（２―メトキシ・エトキシ）―３、´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル］―２Ｈ―ｐｙｒｉｄａｚｉｎ―３―１  Ｐ―０１８および６―［６―（２―メトキシ・エトキシ）―３、´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル］―２―（２メトキシ・エチル）―２Ｈ―ｐｙｒｉｄａｚｉｎ―３―１  Ｐ―４８７の統合。複合Ｐ―４８８（９７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ブロモエチルメチル・エーテル（６３ｍｇ、０．４５ｍｇ）および２―ブタノン（１５ｍｌ）のＫ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の反応混合物は、１８時間間のアルゴンの下で、８０ｏＣで撹拌された。ｒｔに冷却した後に、ｐＨが２Ｎ  ＨＣｌ水の追加によって、酸性のものに合って、それから酢酸エチル（４０ｍｌ）により抽出された及び、水（１０ｍｌ）は反応混合物に加えられた。有機層は、水（２０ｍｌ）（塩水）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、残りは、酢酸エチルを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。３０ｍｇの製品Ｐ―４８７（３ａ）および２０ｍｇの製品Ｐ―０１８（３ｂ）を与える溶離剤としてのヘキサン。
【０２８１】
P-487 :  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.24 (3H, s),  3.61 (2H, m),  3.89 (2H, s),  4.15 (2H, m),  6.81 (1H, d, J = 9.6 Hz),  7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz),  7.26 (1H, dd, J = 8.8 and 2 Hz),  7.35 (2H, m),  7.71 (1H, dd, J= 8 and 8 Hz),  8.00 (1H, m),  8.18 (1H, m),  8.43 (1H, m) ppm. MS(ESI-): 380.6 (M-1) LC-MS: 98 %.
【０２８２】
P-018 :  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 3.34 (3H, s),  3.36 (3H, s),  3.68 (2H, m),  3.80 (2H, t, J = 5.5 Hz),  3.92 (2H, s),  4.14 (2H, m),  4.36 (2H, t, J = 5.5 Hz),  6.84 (1H, d, J = 9.5 Hz),  6.98 (1H, d, J = 8 Hz),  7.05 (1H, d, J = 9.5 Hz),  7.19 - 7.22 (2H, m),  7.55 (1H, dd, J = 8 and 8 Hz),  7.87 (1H, m),  8.17 (1H, m),  8.49 (1H, m) ppm. MS(APCI+): 440.1 (M+1)
【０２８３】
《反応工程式２５》
【化８４】
2011505341.tif 000119
実施例５７。Ｐ―０１７の準備
【０２８４】
２，６―ジメトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル（Ｉ―８１）の合成。１―ブロモ―３―ニトロベンゼン（２．０２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、２，６―ジメトキシフェニル臭素酸（２．７０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（０．５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびパラジウムに、（ＩＩ）酢酸塩（０．００９ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）は、付加的なＤＭＥ（８０ｍＬ）およびＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）であった。アルゴン・ガスは、５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、２０ｈのためのアルゴンの下で、８０ｏＣで撹拌された。Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ）が加えられた及び、反応は室温に冷やされて、集中した。水様のものはジクロロメタン（２×４０ｍＬ）により抽出された及び、層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、白色固体としてＩ―８１の１．６９ｇ（６５％）を産出する溶離剤として、１０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０２８５】
（２―ヒドロキシ―６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イル）―ピリジン―４―イル―メタノン（Ｉ―１１２）の合成。Ｉ―８１（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４―ニコチン・イル塩化物（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）は、室温で、５分間撹拌された。ＡｌＣｌ３（０．３３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）はアルゴンの下に３０分にわたる部分において、加えられた、そして、アルゴン・ガスはさらに２分間の反応混合物によって、泡立った。バイアルは、３０分間の室温で、それから４ｈのための５０ｏＣでおおわれて、撹拌された。反応は、室温に冷やされて、冷やされた濃縮ＨＣｌ（３ｍＬ）上に注入された。水性層が切り離されて、５０％の水性ＮａＯＨの追加によって、基本的にされて、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）により抽出された，結果として生じる水様混合物はジクロロメタン（２×３０ｍＬ）により抽出された。複合有機肥料は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、オフホワイトの固体としてＩ―１１２の０．０２ｇ（６％）を産出する溶離剤として、２％のＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 12.53 (s, 1H), 8.84 (dd, J =  4.4, 1.6 Hz, 2 H), 8.3-8.32 (m, 1 H), 8.21-8.25 (m, 1 H), 7.74-7.78 (m, 1 H), 7.48-7.63 (m, 4 H), 6.61 (d, J =  8.8 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H); MS(ESI-): 349.3 (M-1), LC-MS: 94.3%.
【０２８６】
６―メトキシ―３´―ニトロ―３―ピリジン―４―イルメチル―ビフェニル―２―ｏｌ（Ｐ―０１７）の統合。Ｎ２の下のＴＦＡ（２．５ｍｌ）の冷やされたおよび（０ｏＣ）かきまぜられた溶液に、２０分にわたる部分のＮａＢＨ４（０．１２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）は、加えられた反応混合物は１５ｏＣまで暖められた、そして、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）のＩ―１１２（０．０５５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の解決は３０分にわたって加えられた。反応は、２０ｈのための室温で撹拌されて、氷水（１０ｍＬ）上に注入されて、５０％の水性ＮａＯＨの追加によって、基本的に（ｐＨ  ８―１０）されて、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）により抽出された。複合有機抽出液は、塩水（６０ｍＬ）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、泡の固体としてＰ―０１７の０．０３９ｇ（７４％）を産出する溶離剤として、２％のＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400MHz): 8.41 (d, J =  4.4 Hz, 1 H), 8.2-8.26 (m, 2 H), 7.6-7.74 (m, 2 H), 7.1-7.18 (m, 3 H), 6.57 (d, J =  8.0 Hz, 1 H), 5.3 9s, 1 H), 3.96 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H); MS(ESI-): 335.1 (M-1), LC-MS: 92.5%.
実施例５８。Ｐ―０１９の準備。
【０２８７】
《反応工程式２６》
【化８５】
2011505341.tif 000120
【０２８８】
２―ヨード―３―メトキシ―６―メチル―ピリジン（Ｉ―９５）の合成。２―ヨード―６―メチル―ピリジン―３―ｏｌ（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびアセトン（２０ｍＬ）のＫ２ＣＯ３（１．１８ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）に、ＭｅＩ（０．９１ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応は、２０ｈのためのＮ２の下で、４５ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、軽い黄色の固体としてＩ―９５の１．０４ｇ（９８％）を産出するために、ジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０２８９】
３―メトキシ―６―メチル―２―（３―ニトロフェニル）―ピリジン（Ｉ―１１３）の合成。Ｉ―９５（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃな酸（０．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（０．１１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびパラジウムに、（ＩＩ）酢酸塩（０．０４５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）は、付加的なＤＭＥ（１６ｍＬ）およびＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）であった。アルゴン・ガスは、５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、１８ｈのためのアルゴンの下で、６０ｏＣで撹拌された。Ｈ２Ｏおよびジクロロメタン（それぞれ４０ｍＬ）が加えられた及び、反応は室温に冷やされて、集中した。水性層がジクロロメタン（２×２５ｍＬ）により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、軽い黄色の固体としてＩ―１１３の０．２２ｇ（４４％）を産出するために、１：１のジクロロメタン―ヘキサン、それからジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０２９０】
６―ブロモメチル―３―メトキシ―２―（３―ニトロフェニル）―ピリジン（Ｉ―１１４）の合成。Ｉ―１１３（０．２１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（１０ｍＬ）のＮＢＳ（０．１７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）に、ベンゾイル過酸化物（０．０２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応は、１８ｈのためのＮ２の下で、６０ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、ジクロロメタンおよびヘキサン（１：１、８ｍＬ）を混ぜたものに溶かされて、１：１のジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された：ライトブラウンの固体としてＩ―１１４の０．１５ｇ（５５％）を産出するヘキサン、それからジクロロメタン。
【０２９１】
３―メトキシ―２―（３―ニトロフェニル）―６―ピリジン―４―イルメチル―ピリジン（Ｐ―０１９）の合成。Ｉ―１１４（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４ｐｙｒｉｄｙｌｂｏｒｏｎｉｃな酸（０．０５７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ（０．００８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびパラジウムに、（ＩＩ）酢酸塩（０．００４ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）は、付加的なＤＭＥ（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、１ｍＬ）であった。アルゴン・ガスは、５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、１８ｈのためのアルゴンの下で、８０ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中されて、Ｈ２Ｏおよびジクロロメタン（それぞれ４０ｍＬ）で希釈された。水様のものはジクロロメタン（２×２５ｍＬ）により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、ライトブラウンの粘液としてＰ―０１９の０．０５１ｇ（５１％）を産出するためにジクロロメタンの３％のＭｅＯＨを使用している準備のＴＬＣにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400MHz): 8.89 (dd, J =  2.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.52-8.55 (m, 1 H), 8.31-8.34 (m, 1 H), 8.2-8.24 (m, 1 H), 7.64-7.7 (m, 1 H), 7.58 (t, J =  8.0 Hz, 1 H), 7.44-7.49 (m, 1 H), 7.2-7.3 (m, 2 H), 7.12 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 4.16 (s, 2 H), 3.9 (s, 3 H); MS(APCI+): 322.1 (M+1), LC-MS: 95.6%.
実施例５９。Ｐ―０２０の準備。
【化８６】
2011505341.tif 000121
【０２９２】
カルバミン酸３´―ニトロ―５―（６―オキソ―１，６―ジヒドロ―ピリダジン―３―イルメチル）―ビフェニル―２―イル・エステル（Ｐ―０２０）の合成。複合Ｐ―４８８（９７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５ｍｌ）のクロロ・スルホニル基イソシアン酸塩（６４ｍｇ、０．４５ｍｇ）の反応混合物は、３日間のアルゴンの下で、ｒｔで撹拌された。反応混合物は、水（４０ｍｌ）で希釈されて、ジクロロメタン（４０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）によって、洗われた。水は真空下で除去であった、残りはアセトン（４０ｍＬ）で撹拌された、そして、結果として生じる固体は２０ｍｇの製品Ｐ―０２０を与えるために水（３０ｍＬ）によって、フィルターに通されて、洗われた。結果として生じる固体がさらに４０ｍｇの製品Ｐ―０２０を与えるためにフィルターに通された及び、アセトン母液は５ｍｌまで集中された。
【０２９３】
Yield: 55 % 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.92 (2H, s),  6.82 (1H, dd, J = 9.6 and 2.4 Hz),  6.82 (1H, br),  7.15 (1H, br),  7.18 (1H, J = 8.4 Hz),  7.32 (1H, dd, J = 8 and 2 Hz),  7.41 (1H, d, J = 10 Hz),  7.44 (1H, d, J = 2Hz),  7.75 (1H, dd, J = 8 and 8 Hz),  7.88 (1H, m). MS(ESI+): 367.5 (M+1) LC-MS: 92%.
実施例６０。Ｐ―０２１の準備。
【化８７】
2011505341.tif 000122
【０２９４】
６―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イルメチル―３―メトキシ―２―（３―ニトロフェニル）―ピリジン（Ｐ―０２１）の合成。Ｉ―１１４（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、３，４―メチレンジオキシフェニル臭素酸（０．０７７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびパラジウムに、（ＩＩ）酢酸塩（０．００４ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）は、付加的なＤＭＥ（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、１ｍＬ）であった。アルゴン・ガスは、５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、１８ｈのためのアルゴンの下で、８０ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中されて、Ｈ２Ｏおよびジクロロメタン（それぞれ４０ｍＬ）で希釈された。水様のものはジクロロメタン（２×２５ｍＬ）により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、ライトブラウンの粘液としてＰ―０２１の０．０８ｇ（７１％）を産出するために、１：１のジクロロメタン―ヘキサン、それからジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.89 (dd, J =  2.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.34-8.37 (m, 1 H), 8.2-8.24 (m, 1 H), 7.59 (t, J =  8.0 Hz, 1 H), 7.22-7.28 (m, 2 H), 7.09 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 6.78-6.8 (m, 2 H), 5.93 (s, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H) ppm. MS(APCI+): 365.1 (M+1), LC-MS: 94.3%.
実施例６１。Ｐ―４９１の準備。
【化８８】
2011505341.tif 000123
【０２９５】
［５―メトキシ―６―（３―ニトロフェニル）―ピリジン―２―イル］―メタノール（Ｐ―４９１）の合成。Ｉ―１１４（０．０６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、シクロ・ペンタノール（０．０３２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（０．１８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）は、加えられた。バイアルは、２０ｈのための室温でおおわれて、撹拌された。反応は、１：１の酢酸エチル―Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈された。水様のものは酢酸エチル（２×２０ｍＬ）により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、粘液としてＰ―４９１の０．０１５ｇ（３１％）を産出するためにジクロロメタンの２％のＭｅＯＨを使用している準備のＴＬＣにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.88 (dd, J =  2.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.32-8.36 (m, 1 H), 8.22-8.26 (m, 1 H), 7.62 (t, J =  8.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 7.29 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 4.78 (d, J =  4.8 Hz, 2 H),  3.94 (s, 3 H),  3.37 (t, J =  9.2 Hz, 1 H); MS(APCI+): 261.1 (M+1), LC-MS: 100%.
実施例６２。Ｐ―０２３の準備。
【化８９】
2011505341.tif 000124
【０２９６】
６―（４―フルオロ―ベンジル）―３―メトキシ―２―（３―ニトロフェニル）―ピリジン（Ｐ―０２３）の合成。Ｉ―１１４（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）まで、４―フルオロフェニル臭素酸性の（１）（０．０３２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（０．００４ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．０６６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（０．００２ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）は、付加的なＤＭＥ（１．８ｍＬ）およびＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、０．６ｍＬ）であった。反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ―６０  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｓｉｚｅｒを使用して、５分間の１６０ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、ライトブラウンの粘液としてＰ―０２３の０．０２４ｇ（４６％）を産出するために、１：１のジクロロメタン―ヘキサン、それからジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.89 (dd, J =  2.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.32-8.36 (m, 1 H), 8.2-8.24 (m, 1 H), 7.59 (t, J =  8.4 Hz, 1 H), 7.22-7.3 (m, 3 H), 7.07 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 6.96-7.04 (m, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H); MS(APCI+): 339.1 (M+1), LC-MS: 100%.
実施例６３。Ｐ―０２４の準備。
【化９０】
2011505341.tif 000125
【０２９７】
３―メトキシ―２―（３―ニトロフェニル）―６―［１，２，４］トリアゾール―１―イルメチル―ピリジン（Ｐ―０２４）の合成。Ｉ―１１４（０．０５５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１Ｈ―［１，２，４］のトリアゾール（０．０１８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（０．１７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）は、加えられた。バイアルは、２０ｈのための室温でおおわれて、撹拌された。反応は、１：１の酢酸エチル―Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈された。水様のものは酢酸エチル（２×２０ｍＬ）により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、オフホワイトの固体としてＰ―０２４の０．０４３ｇ（８１％）を産出するためにジクロロメタンの３％のＭｅＯＨを使用している準備のＴＬＣにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.87 (dd, J =  2.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.22-8.3 (m, 3 H), 7.99 (s, 1 H), 7.6 (t, J =  8.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 7.25 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 5.5 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H); MS(APCI+): 312.1 (M+1), LC-MS: 100%.
実施例６４。Ｐ―０２６の準備。
【化９１】
2011505341.tif 000126
【０２９８】
４―［５―メトキシ―６―（３―ニトロフェニル）―ピリジン―２―イルメチル］―モルホリン（Ｐ―０２６）の合成。Ｉ―１１４（０．０６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０３２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）は、加えられた。バイアルは、２０ｈのための室温でおおわれて、撹拌された。反応は、１：１の酢酸エチル―Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈された。水様のものは酢酸エチル（２×２０ｍＬ）により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、粘液としてＰ―０２６の０．０５１ｇ（８０％）を産出するために、ジクロロメタンの５％のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.86 (dd, J =  2.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.3-8.34 (m, 1 H), 8.2-8.24 (m, 1 H), 7.59 (t, J =  8.4 Hz, 1 H), 7.45 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 7.34 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H),  3.75 (t, J =  4.4 Hz, 4 H), 3.71 (s, 2 H), 2.56 (t, J =  4.4 Hz, 4 H); MS(APCI+): 330.9 (M+1), LC-MS: 97%.
実施例６５。Ｐ―０３０の準備。
【化９２】
2011505341.tif 000127
【０２９９】
６―イソ・プロポキシ・メチル―３―メトキシ―２―（３―ニトロフェニル）―ピリジン（Ｐ―０３０）の合成。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）のＮａＨ（０．０１６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の冷やされたおよび（０ｏＣ）撹拌された中止に、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）のイソプロパノール（０．０３３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液は、加えられた。反応混合物は、ゆっくり室温に暖められて、２ｈ撹拌された。に冷却した（０ｏＣ）後に、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）のＩ―１１４（０．０６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の解決は、５分にわたって加えられた。反応混合物は、ゆっくり室温に暖められて、２０ｈ撹拌された。反応は、圧壊氷水に注入されて、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）により抽出された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、粘液としてＰ―０３０の０．０２７ｇ（４７％）を産出するために、ジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.86 (dd, J =  2.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.33 (dt, J =  8.0, 1.2 Hz, 1 H), 8.2-8.25 (m, 1 H), 7.59 (t, J =  8.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J =  8.8 Hz, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.72-3.81 (m, 1 H), 1.27 (d,  J =  6.0 Hz, 6 H); MS(APCI+): 303.1 (M+1), LC-MS: 100%.
実施例６６。Ｐ―０３１の準備。
【化９３】
2011505341.tif 000128
【０３００】
１―［５―メトキシ―６―（３―ニトロフェニル）―ピリジン―２―イルメチル］―ピロリジン―２―１（Ｐ―０３１）の統合。Ｉ―１１４（０．０８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ピロリドン（０．０４２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（３ｍＬ）は、加えられた。バイアルは、２０ｈのための室温でおおわれて、撹拌された。反応は、１：１の酢酸エチル―Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈された。水様のものは酢酸エチル（２×２０ｍＬ）により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、粘液としてＰ―０３１の０．０５４ｇ（７８％）を産出するためにジクロロメタンの５％のメタノールを使用している下調べＴＬＣにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.88-8.9 (m, 1 H), 8.36 (dt, J =  8.0, 1.2 Hz, 1 H), 8.2-8.25 (m, 1 H), 7.6 (t, J =  8.0 Hz, 1 H), 7.26-7.34 (m, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.49 (t, J =  7.2 Hz, 2 H), 2.47 (t, J =  8.02 Hz, 2 H), 2.0-2.2 (m, 2 H); MS(APCI+): 328.8 (M+1), LC-MS: 94.0%.
実施例６７。Ｐ―０３３の準備。
【化９４】
2011505341.tif 000129
【０３０１】
１―［５―メトキシ―６―（３―ニトロフェニル）―ピリジン―２―イルメチル］―イミダゾリジン―２―１（Ｐ―０３３）の統合。Ｉ―１１４（０．０８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、イミダゾール―２―オン（０．０５３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（３ｍＬ）は、加えられた。バイアルは、２０ｈのための８０ｏＣでおおわれて、加熱された。反応は、１：１の酢酸エチル―Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈された。水様のものは酢酸エチル（２×２０ｍＬ）により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、オフホワイトの泡の固体としてＰ―０３３の０．０１５ｇ（１８％）を産出するためにジクロロメタンの５％のメタノールを使用している下調べＴＬＣにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.88-8.95 (m, 1 H), 8.36 (dt, J =  7.6, 1.6 Hz, 1 H), 8.2-8.24 (m, 1 H), 7.6 (t, J =  8.4 Hz, 1 H), 7.35 (s, 2 H), 4.55 (s, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.44-3.58 (m, 4 H); MS(APCI+): 329.0 (M+1), LC-MS: 90.7%.
実施例６８。Ｐ―０３８の準備。
【化９５】
2011505341.tif 000130
【０３０２】
６―シクロペンチルオキシメチル―３―メトキシ―２―（３―ニトロフェニル）―ピリジン（Ｐ―０３８）の合成。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）のＮａＨ（０．０１６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の冷やされたおよび（０ｏＣ）撹拌された中止に、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）のシクロ・ペンタノール（０．０４８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液は、加えられた。反応混合物は、ゆっくり室温に暖められて、２ｈ撹拌された。０ｏＣまで冷却した後に、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）のＩ―１１４（０．０６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の解決は、５分にわたって加えられた。反応混合物は、ゆっくり室温に暖められて、２０ｈ撹拌された。反応は、圧壊氷水に注入されて、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）により抽出された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、粘液としてＰ―０３８の０．０４７ｇ（７７％）を産出するために、ジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.86 (dd, J =  2.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.3-8.34 (m, 1 H), 8.2-8.24 (m, 1 H), 7.59 (t, J =  8.0 Hz, 1 H), 7.47 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 4.07-4.12 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 1.7-1.84 (m, 8 H); MS(APCI+): 329.7 (M+1), LC-MS: 96.1%.
実施例６９。Ｐ―０６４の準備。
【０３０３】
《反応工程式２７》
【化９６】
2011505341.tif 000131
【０３０４】
２―ブロモ―６―メチル―ピリジン―３―ｏｌ（Ｉ―１１５）の合成。ピリジン（１５ｍＬ）の６―メチル―ピリジン―３―ｏｌ（５．０ｇ、４５．８２ｍｍｏｌ）に、臭素（３．６６ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応は、２０ｈのためのＮ２の下で、室温で、撹拌された。天然反応混合物は、圧壊氷水（３００ｍＬ）に注入されて、３ｈ撹拌された。反応は、酢酸エチル（５×１００ｍＬ）により抽出されて、塩水によって、洗って、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、軽い黄色の固体としてＩ―１１５の６．３ｇ（７３８％）を産出するために集中した。
【０３０５】
２―ブロモ―３―メトキシ―６―メチル―ピリジン（Ｉ―１１６）の合成。生のＩ―１１５（６．０ｇ、３１．９１ｍｍｏｌ）およびアセトン（１００ｍＬ）のＫ２ＣＯ３（８．８２ｇ、６３．８２ｍｍｏｌ）に、ヨウ化（６．７９ｇ、４７９．８７ｍｍｏｌ）メチルは、加えられた。反応は、２０ｈのためのＮ２の下で、４５ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、フィルターに通されて、集中された。残りは、オフホワイトの固体としてＩ―１１６の２．３４ｇ（３６％）を産出するために、１：１のジクロロメタン―ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０３０６】
３―メトキシ―６―メチル―２―（３―トリフルオロメチル―フェニル）―ピリジン（Ｉ―１１７）の合成。Ｉ―１１６（１．２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、３トリフルオロメチルフェニル臭素酸（１．６９ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４６ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）およびパラジウムに、（ＩＩ）酢酸塩（０．１３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）は、付加的なＤＭＥ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、６ｍＬ）であった。アルゴン・ガスは、５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、２０ｈのためのアルゴンの下で、８０ｏＣで撹拌された。Ｈ２Ｏおよびジクロロメタン（それぞれ４０ｍＬ）が加えられた及び、反応は室温に冷やされて、集中した。水性層がジクロロメタン（２×２５ｍＬ）により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、軽い黄色の固体としてＩ―１１７の１．３６ｇ（８６％）を産出するために、１：１のジクロロメタン―ヘキサン、それからジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０３０７】
６―ブロモメチル―３―メトキシ―２―（３―トリフルオロメチル―フェニル）―ピリジン（Ｉ―１１８）の合成。Ｉ―１１７（１．３ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（２５ｍＬ）のＮＢＳ（１．０４ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）に、過酸化（０．１２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）ベンゾイルは、加えられた。反応は、２０ｈのためのＮ２の下で、８０ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、ジクロロメタンおよびヘキサン（１：１、８ｍＬ）を混ぜたものに溶かされて、オフホワイトの固体としてＩ―１１８の０．７４ｇ（４４％）を産出するために、１：１のジクロロメタン―ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０３０８】
３―メトキシ―６―［１，２，４］、トリアゾール―１―イルメチル―２―（３―トリフルオロメチル―フェニル）―ピリジン（Ｐ―０６４の合成）。Ｉ―１１８（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１Ｈ―［１，２，４］のトリアゾール（０．０４８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．５６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（４ｍＬ）は、加えられた。バイアルは、２０ｈのための室温でおおわれて、撹拌された。反応は、圧壊氷―Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈されて、５ｈ撹拌されて、フィルターに通されて、オフホワイトの固体としてＰ―０６４の０．１４ｇ（７３％）を産出するために乾燥した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): 8.28 (s, 1 H), 8.21 9s, 1 H), 8.09 (d, J =  7.6 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.65 (d, J =  8.0 Hz, 1 H), 7.52-7.59 (m, 1 H), 7.31 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 5.49 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H) ppm.  MS(APCI+): 335.1 (M+1), LC-MS: 91.4%.
【０３０９】
《反応工程式２８》
【化９７】
2011505341.tif 000132
実施例７０。Ｐ―４９２の準備
【０３１０】
１―（３―ブロモ―４メトキシ・ベンジル）―ピペリジン―２，６―ジオン（Ｉ―１１９）の合成。無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）のナトリウム水素化物（５６．０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の中止は５分間の窒素の下で撹拌された。反応がさらに５分間の窒素の下で撹拌された及び、停止がそうであったＴｏはピペリジン―２，６―ジオン（２６４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。ガス進化が終わったあと、反応が周囲温度で窒素の下で２４ｈ撹拌した及び、Ｉ―１０９（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）は加えられた。懸濁剤が酢酸エチル（１００ｍＬ）により抽出された及び、反応は飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で希釈された。飽和水性塩化アンモニウム（３×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムを通じて乾燥する塩水（５０ｍＬ）および７２％の紫の粉として４７６．１ｍｇのＩ―１１９を産出するために真空下で除去される溶媒が降伏する，紫の有機抽出物は水（３×５０ｍＬ）水によって、洗われた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  7.59 (d, J = 2.40  Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.40  Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.67 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 1.95-1.92 (m, 2H).
【０３１１】
１―（３―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―４メトキシ・ベンジル）―ピペリジン―２，６―ジオン（Ｐ―４９２）の合成。Ｉ―１１９（２００ｍｇ、０６４１ｍｍｏｌ）の解決および１，４―ジオキサンのベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―ｂｏｒｏｎｉｃ酸（１１７ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）は１０分のＳｕｂｓｅｑｕｅｎｔｌｙ、トリ・フェニル・ホスフィン（３３．５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、固体炭酸カリウム（２６５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびエタノールの混成のための窒素流によって、ガスを除去された、そして、水（１：１、１ｍＬ）は加えられた、反応が１０分のＴｏのための窒素の下で撹拌された及び、反応は添加パラジウム（ＩＩ）酢酸塩であった、そして、反応は終夜撹拌することに関する８０度Ｃに熱くなった。残りが飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）において、懸架された及び、溶媒は真空下で除去された、そして、水性スラリーは酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出された。塩水（３０ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が活性炭を使用することを脱色した及び、複合抜粋は水（３×５０ｍＬ）によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、０―１０％によって、２２％の収率のオフホワイトの固体として５０．９ｍｇのＰ―４９２を産出するためにジエチルエーテル（１０ｍＬ）を有する粉砕が続くジクロロメタンのアセトンを溶出しているフラッシュ・シリカゲル上のクロマトグラフィにより浄化された）。
1H NMR (CDCl3 400 MHz). 7.29 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 5.98 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.66 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 1.93 (m, 2H).  LCMS = 100.0 % purity. MS (APCI-) 350.0 (M-H).
実施例７１。Ｐ―０７０の準備。
【化９８】
2011505341.tif 000133
【０３１２】
（Ｓ）―１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ―３―ｏｌ（Ｐ―０７０）の合成。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、加算Ｉ―１１４（０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）であった、(S)―ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ―３―ｏｌ（５４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）。反応は室温で、４日間撹拌された、そして、１０ｍＬの水は加えられた。有機肥料が結合されて、ｃｏｎｅｃｅｎｔｒａｔｅｄされた及び、製品は酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出された。残りは、黄色の油としてＰ―０７０のａｆｏｒｄ  ２７．７ｍｇ（１４％）に、０―５％のメタノール／ジクロロメタンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。１ＨのＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.75 (m, 1 H) 2.14 - 2.27 (m, 1 H) 2.29 - 2.41 (m, 1 H) 2.56 (dd, J=10.1, 5.1 Hz, 1 H) 2.68 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 2.88 (td, J=8.6, 5.3 Hz, 1 H) 3.63 (s, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.29 - 4.43 (m, 1 H) 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 2 H) 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) ppm.  LC/MS = 98.5%, 329.1 (APCI+)
実施例７２。Ｐ―０７１の準備。
【化９９】
2011505341.tif 000134
【０３１３】
（Ｒ）―１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ―３―ｏｌ（Ｐ―０７１）の合成。（Ｒ）―Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ―３―ｏｌを使用することを除いてＰ―０７０のために記載されているように、同じ手順が用いられた。Ｐ―０７１は、黄色の油として４４．２ｍｇ（２２％）得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  1.75 (m, 1 H) 2.13 - 2.28 (m, 1 H) 2.29 - 2.41 (m, 1 H) 2.56 (dd, J=10.0, 5.0 Hz, 1 H) 2.69 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 2.88 (td, J=8.6, 5.2 Hz, 1 H) 3.63 (s, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.29 - 4.41 (m, 1 H) 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 2 H) 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1 H) 8.42 (t, J=1.7 Hz, 1 H) ppm.  LC/MS = 99.0%, 329.1 (APCI+)
実施例７３。Ｐ―４９３の準備。
【化１００】
2011505341.tif 000135
【０３１４】
［（Ｒ）―１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピロリジン―２―イル］―メタノール（Ｐ―４９３）の合成。Ｐ―４９３（１１０ｍｇ、５２％）を得るために（Ｒ）―１―ピロリジン―２―イル―メタノールを使用することを除いてＰ―０７０のために記載されているように、同じ手順が用いられた。
実施例７４。Ｐ―０７２の準備。
【化１０１】
2011505341.tif 000136
【０３１５】
［（Ｓ）―１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピロリジン―２―イル］―メタノール（Ｐ―０７２）の合成。Ｐ―０７２（６８ｍｇ、３２％）を得るために（Ｒ）―１―ピロリジン―２―イル―メタノールを使用することを除いてＰ―０７０のために記載されているように、同じ手順が用いられた。
実施例７５。Ｐ―０７６の準備。
【化１０２】
2011505341.tif 000137
【０３１６】
３―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―オキサゾリン―２―１（Ｐ―０７６）の統合。撹拌を有する乾燥した１００ｍＬの丸い底のフラスコに、棒は、付加的なオキサゾリジノン（０．１５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）であった。ＮａＨ（８３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）が加えられた及び、溶液は０ｏＣまで冷やされた。停止は、室温で、０ｏＣおよび２０分の１０分間撹拌された、そして、０ｏＣまで冷却した。反応が室温で、１６時間撹拌された及び、２ｍＬの乾燥ＴＨＦのＩ―１１４（０．５６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）は上記の混合に加えられた。ＴＨＦが減圧の下で除去された及び、１０ｍＬの水性飽和ＮＨ４Ｃｌは加えられた。製品が酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出された及び、水のさらに１０ｍＬは加えられた。複合有機肥料は、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、集中されて、油としてＰ―０７６の９４ｍｇ（１６％）を得るために、３５％―７５％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  3.47 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.32 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 4.44 (s, 2 H) 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.33 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.19 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1 H) 8.40 (t, J=1.8 Hz, 1 H) ppm.  LC/MS = 98.0 %, 328.1 (APCI-)
実施例７６。Ｐ―００１の準備。
【０３１７】
《反応工程式２９》
【化１０３】
2011505341.tif 000138
【０３１８】
２―メトキシ―５―メチル―３´―ニトロ―ビフェニル（Ｉ―６９）の統合：２メトキシ５―メチルフェニル臭素酸（１．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３―ニトロ―ヨード・ベンゼン（２．４９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、メタノール（７５ｍｌ）のパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および水（１５ｍｌ）の反応混合物は、終夜ｒｔで撹拌された。反応混合物は、薄められたＮａ２Ｓ２Ｏ７水、水、塩水によって、洗われる酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈されて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、Ｉ―６９の２．５ｇ（１００％）は、得られた。
【０３１９】
５―ブロモメチル―２―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル（Ｉ―７０）の統合：四塩化炭素（１５０ｍＬ）の合成Ｉ―６９（２．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混成に、ｒｔ。の臭素（１．７６ｇ、１１ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応混合物は、１時間間の太陽灯の下で、８０ｏＣで撹拌された。溶媒の除去の後、残りは、合成Ｉ―７０の２．１ｇ（６５％）を与えるために、ジエチル・エーテル（１５ｍＬ）／Ｈｅｘａｎｅ（１５ｍＬ）によって、洗われた。
【０３２０】
５―（４―フルオロ―ベンジル）―２―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル（Ｐ―００１）の合成：Ｉ―７０（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、４―フルオロ・フェニルｂｏｒｏｎｉｃな酸（１９６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３９４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５ｍｌ）のパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、エタノール（０．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）の反応混合物は、アルゴンの下で終夜８０ｏＣで撹拌された。反応混合物は、ジエチル・エーテル（４０ｍｌ）（水（塩水）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥する）で希釈された。溶媒の除去の後、残りは、Ｐ―００１  の２００ｍｇ（６０％）を与える溶離剤として、酢酸エチル／Ｈｅｘａｎｅを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.77 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 7.05 - 7.14 (m, 3H), 7.22 - 7.34 (m, 4H), 7.65 - 7.78 (m, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 8.2, 1.34 Hz, 1 H), 8.28 (t, J = 1.8 Hz, 1 H) ppm.  LCMS = 97.4% purity TSI(+) = 308.6 (M-29).
実施例７７。Ｐ―４９４の準備。
【０３２１】
５―（４―フルオロ―ベンジル）―３、´―ニトロ―ビフェニル―２―ｏｌ（Ｐ―４９４）の合成：化合物の混成に、ジクロロメタン（１５ｍｌ）のＰ―００１（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）は、Ｎ２の下の―７８ｏＣの付加的なＢＢｒ３（ジクロロメタン、１．７８ｍｌ、１．７８ｍｍｏｌの１Ｍ）であった。反応混合物は、終夜ｒｔに―７８ｏＣで撹拌された。反応混合物は、水で希釈されて、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）により抽出された。ジクロロメタン層は、水（２×４０ｍｌ）（塩水）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、残りは、Ｐ―４９４の１８０ｍｇ（９４％）を与える溶離剤として、酢酸エチル／Ｈｅｘａｎｅを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 3.94 (2H, s),  4.83 (1H, s),  6.87 (1H, d, J = 8 Hz),  6.99 (2H, m),  7.07 - 7.17 (4H, m),  7.60 (1H, dd, J = 8 and 8 Hz),  7.85 (1H, m),  8.21 (1H, m), 8.40 (1H, m). MS(APCI-): 322.1 (M-1) LC-MS: 97 %.
実施例７８。Ｐ―０６７の準備。
【０３２２】
（７）２―ジフルオロメトキシ―５―（４―フルオロ―ベンジル）―３、´―ニトロ―ビフェニル（Ｐ―０６７）の合成：合成Ｐ―４９４（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混成およびＤＭＦ（６ｍｌ）のＮａＯＨ（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、ナトリウムクロロジフルオロアセテート（２２８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応混合物は、終夜５０ｏＣで撹拌された。溶媒の除去の後、残留物は、水（４０ｍＬ）で希釈されて、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）により抽出された。複合有機抽出液は、水（４×３０ｍｌ）（塩水）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、残りは、Ｐ―０６７の４５ｍｇ（４０％）を与える溶離剤として、ジクロロメタン／Ｈｅｘａｎｅを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 4.00 (2H, s), 6.37 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7.00 (2H, m), 7.15 (2H, m),  7.22 (1H, m),  7.59 (1H, dd, J = 8 and 8 Hz), 7.80 (1H, m), 8.22 (1H, m), 8.32 (1H, m) ppm. MS(APCI-): 373.1 (M-1) LC-MS: 98 %.
【０３２３】
実施例７９。Ｐ―０２２の準備。
【化１０４】
2011505341.tif 000139
【０３２４】
２´―メトキシ―５´―［１，２，４］トリアゾール―１―イルメチル―ビフェニル―３カルボン酸酸メチル・エステル（Ｐ―０２２）の合成。この溶液がそうであった４５分のＴｏのための１，４―ジオキサン（５０ｍＬ）の３―メトキシカルボニルフェニル臭素酸（８１６ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）が窒素の下にビス（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（１０６ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）および１Ｍの水性炭酸ナトリウム（９ｍＬ）を加えた及び、窒素流はＩ―１１０（８１０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の解決によって、泡立った。反応は、終夜８５度Ｃまで加熱された。反応は、室温に冷やされて、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈された。有機溶液は水（５×１００ｍＬ）によって、洗われた。そして、塩水（１００ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）および溶媒が真空下で除去された。残りは０―２％によって、ヘキサンの５０％の酢酸エチルを有するフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィが続くジクロロメタンのメタノールを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された、そして、残り洗濯は酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した。有機溶液は、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）により抽出される水（２×１０ｍＬ）および洗濯によって、洗われた。複合酢酸エチル抽出物は水（３×１０ｍＬ）によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が真空下で除去された。製品は、熱いジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶解することによって、再結晶した、添加ヘキサン（３ｍＬ）、窒素流の下でジエチルエーテルを除去すること。製品は、白色固体としてＰ―０２２（２３３．６ｍｇ、２３．９％は、降伏する）を与えるために、ヘキサン（３×３ｍＬ）により濾過されて、洗われた。
【０３２５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.15 (t, J = 1.60 Hz, 1H), 8.066 (s, 1H), 8.019-7.999 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.989 (d, J = 9.20, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) ppm.
【０３２６】
LCMS = 99.0% purity. MS(APCI+) = 324.1 (M+1).
実施例８０。Ｐ―０４４の準備。
【化１０５】
2011505341.tif 000140
【０３２７】
１―（３―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―４メトキシ・ベンジル）―１Ｈ―［１，２，４］トリアゾール（Ｐ―０４４）の合成。溶液がそうであった１０分のＴｏのためのＤＭＦ（４０ｍＬ）のベンゾ［１，３］ジオキソール５―イル―臭素酸（３４５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）が窒素の下にビス（ジ・ベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１２０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（１０９ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）および１Ｍの水性炭酸ナトリウム（６．２５ｍＬ）を加えた及び、窒素流はＩ―１１０（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の解決によって、泡立った。反応は、窒素雰囲気の下で８０度Ｃまで加熱されて、１６ｈ撹拌された。残りの停止が酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈された及び、溶媒のほぼ３／４は真空下で除去された。有機溶液は水（３×５０ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が減圧の下で除去された。製品は０―１％によって、ジクロロメタンのメタノールを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィによって、二回精製された。そして、黄色の油としてＰ―０４４（２９６．１ｍｇ、５１％は、降伏する）を与えるためにジクロロメタンの０―２５％のアセトンが続いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98-6.89 (2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.82 (s, 3H) ppm.  LCMS = 100.0% purity. MS(APCI+) = 310.1 (M+1).  HPLC (220 nm); 97.7%.  [Water and acetonitrile with 0.05% trifluroacetic acid, Column: Symmetry C18 (250 x 4.6 mm, 5 um), Gradient, Flow = 1.0 ml/min, Wash = CAN, Inj vol. = 10ul, Retention time = 21.2 min]
【０３２８】
実施例８１。Ｐ―０５８の準備。
【化１０６】
2011505341.tif 000141
【０３２９】
１―（３´―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―［１，２，４］トリアゾール（Ｐ―０５８）の合成。この溶液がそうであった１０分のＴｏのための１，２―ジメトキシエタン（５ｍＬ）の３フルオロフェニル臭素酸（１７２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）が窒素の下にトリ・フェニル・ホスフィン（５８．８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、固体炭酸カリウム（４６３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（２５．１ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた及び、窒素流はＩ―１１０（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の解決によって、泡立った。反応は、１８ｈのための１００度Ｃで撹拌された。溶媒は真空下で除去された、そして、残りが酢酸エチル（５０ｍＬ）において、始められた。残留するパラジウムが有機抽出物が硫酸ナトリウムを通じて乾燥して水（２×５０ｍＬ）、塩水、５０ｍＬによって、洗われた及び濾過されて、真空下で除去された，有機溶液は飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）によって、洗われた。粗生成物は５％によって、ジクロロメタンのメタノールを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。そして、５％によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出している第２のフラッシュ・シリカゲルカラムが続いた。このように得られた固体は、ジエチルエーテル（５ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）において、再結晶して、フィルターに通されて、Ｐ―０５８を与えるために、ヘキサン（５ｍＬ）によって、洗われた（６５ｍｇ、２１％は、降伏する）白色粉体として。1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.36 (dt, J = 8.0 Hz, J = 6.0 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.83 (s, 3H) ppm.  LCMS = 100.0 % purity. MS:(APCI+) = 284.1 (M+1).
実施例８２。Ｐ―０８１の準備。
【化１０７】
2011505341.tif 000142
【０３３０】
２´―メトキシ―５´―［１，２，４］トリアゾール―１―イルメチル―ビフェニル―３―カルボニトリル（Ｐ―０８１）の合成。窒素流はガスを除去することが５分間続けられた及び溶液がそうであった１５分のＴｏのための１，２―ジメトキシエタン（５ｍＬ）の３―シアノフェニル臭素酸（１２１ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）がエタノール（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えた及びＩ―１１０（２００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）の解決で泡立った。溶液がそうであったＴｏは窒素の下で同時に固体炭酸カリウム（３０９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（３９．１ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（１６．７ｍｇ、０．０７４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、８０度Ｃまで加熱されて、終夜加熱で撹拌された。反応は、真空下で除去される室温および溶媒に冷やされた。残りは酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈された。そして、使いきった触媒がろ過して取り除かれた，水（２×３０ｍＬ）によって、洗われた、そして、複合水性層が酢酸エチル（３０ｍＬ）により抽出された。複合有機抽出液は飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは白色固体を与えるために３―１５％によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。そして、それはジエチルエーテル（１０ｍＬ）によって、粉末にされて、濾過されて、白色固体としてＰ―０８１（１１２．８ｍｇ、５２％は、降伏する）を与えるためにジエチルエーテル（２×５ｍＬ）によって、洗われた。
【０３３１】
1 H NMR (400 MHz CDCl3)  8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 8.0 Hz, 1.5, 1H), 7.61 (dt, J = 8.0 Hz, 1.3, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.83 (s, 3H) ppm.  MS(ESI+)= 291.4 (M+1).
【０３３２】
実施例８３。Ｐ―０８２の準備。
【化１０８】
2011505341.tif 000143
【０３３３】
１―（２´―メトキシ―５´―［１，２，４］トリアゾール―１―イルメチル―ビフェニル―３―イル）―エタノン（Ｐ―０８２）の合成。窒素流はガスを除去することが５分間続けられた及び溶液がそうであった２０分のＴｏのための１，２―ジメトキシエタン（５ｍＬ）の３―アセチルフェニル臭素酸（１３５ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）がエタノール（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えた及びＩ―１１０（２００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）の解決で泡立った。溶液がそうであったＴｏは窒素の下で同時に固体炭酸カリウム（３０９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（３９．１ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（１６．７ｍｇ、０．０７４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、８０度Ｃまで加熱されて、終夜加熱で撹拌された。反応は、真空下で除去される室温および溶媒に冷やされた。残りは、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈された。有機溶液は水（３×５０ｍＬ）によって、洗われた。そして、飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、塩水、５０ｍＬが硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、活性炭において、脱色される。そして、溶媒が真空下で除去される。残りは、３―１５％によって、粘着性のゴムとしてＰ―０８２（１０９．１ｍｇ、４８％は、降伏する）を与えるために１０％によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出しているシリカゲル予備のプレートが続くジクロロメタンのアセトンを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.08 - 8.07 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 1 H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H),  67.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.63 (s, 3H) ppm.  LCMS = 99.5% purity. MS(APCI+)= 308.1 (M+1).
実施例８４。Ｐ―０８４の準備。
【化１０９】
2011505341.tif 000144
【０３３４】
１―（６―メトキシ―３´―トリフルオロメトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―［１，２，４］トリアゾール（Ｐ―０８４）の合成。Ｐ―０８４は、Ｐ―０８１のために使われた同じ反応条件によって、Ｉ―１１０（２００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）および３トリフルオロメトキシフェニル臭素酸（１６９ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）から総合された。真空下で溶媒の除去の後、残りは、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈されて、水（３０ｍＬ）によって、洗われた。水様の洗濯は酢酸エチル（３０ｍＬ）により抽出された、そして、複合有機抽出液は水（２×５０ｍＬ）によって、洗われた。そして、飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、塩水、５０ｍＬが硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、活性炭を通じて脱色される。そして、溶媒が真空下で除去される。残りは、黄色の油（１８７．３ｍｇ、５４％は、降伏する）としてＰ―０８４を与えるために５％によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  8.45 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.48-7.48 (brm, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.84 (s, 3H) ppm.LCMS = 100.0% purity. MS(APCI+)= 350.1 (M+1). 実施例８５。準備Ｐ―０８５。
【化１１０】
2011505341.tif 000145
【０３３５】
１―（６―メトキシ―３´―メチルスルファニル―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―［１，２，４］トリアゾール（Ｐ―０８５）の合成。Ｐ―０８５は、Ｐ―０８１と同じ条件を使用しているＩ―１１０（２００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）および３メチルスルファニルフェニル臭素酸（１３８ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）から総合された。反応は、以下によって、興奮していた：酢酸エチル（３０ｍＬ）によって、薄くなること、そして、水（３０ｍＬ）によって、洗うこと。水様の洗濯は酢酸エチル（３０ｍＬ）により抽出された、そして、有機抽出物は組み合わさった。そして、水（２×５０ｍＬ）によって、洗われた。そして、飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、塩水、５０ｍＬが活性炭により脱色されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥する。そして、溶媒が真空下で除去される。残りは、樹皮の黄色いユーカリノキとしてＰ―０８５（１１７．１ｍｇ、５０％は、降伏する）を与えるために５％によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.37 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 4H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) ppm.
【０３３６】
LCMS = 100.0% purity. MS(APCI+)= 312.1 (M+1).
実施例８６。Ｐ―０８６の準備。
【化１１１】
2011505341.tif 000146
【０３３７】
１―（６，３´―Ｄｉメトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―［１，２，４］トリアゾール（Ｐ―０８６）の合成。Ｐ―０８６は、Ｐ―０８１と同じ条件を使用しているＩ―１１０（２００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）および３メトキシｐｈｅｎｙｌｂｒｏｎｉｃな酸（１２５ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）から総合された。反応は、真空下で除去される室温および溶媒に冷やされた。残りは酢酸エチル（３０ｍＬ）において、懸架された。そして、有機抽出液が組み合わさった及び、水（３０ｍＬ）（酢酸エチル（３０ｍＬ）により抽出される水様の洗濯）によって、洗われた。有機抽出液は水（３×３０ｍＬ）によって、洗われた。そして、飽和水性塩化アンモニウム（３０ｍＬ）、塩水、３０ｍＬが活性炭により脱色されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥する。そして、溶媒が真空下で除去される。製品は、黄色の油としてＰ―０８６（１４８．９ｍｇ、６８％は、降伏する）を得るために５％によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。1H NMR (400 MHz, acetone-d6)  8.45 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 3H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.82 (s, 6H) ppm.  LCMS= 100% purity MS(APCI+) = 296.1 (M+1).
実施例８７。Ｐ―１０２の準備。
【化１１２】
2011505341.tif 000147
【０３３８】
３―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェノール（Ｐ―１０２）の合成。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、加算Ｉ―７０（０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、３ヒドロキシフェニル臭素酸（０．１９ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（４９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．４０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）であった。Ｎ２ガスは、１０分間の撹拌された反応によって、泡立った。Ｎ２がさらに５分間泡立たれた及び、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）は加えられた。反応は、１８時間のＮ２の下で、８０ｏＣで撹拌された。２０ｍＬの水および２０ｍＬの酢酸エチルが加えられた及び、反応は室温に冷やされた。水様のものは酢酸エチル（３×１５ｍＬ）により抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は、結合されて、硫酸ナトリウムによって、乾燥して、集中した。残りは、淡黄色油としてＰ―１０２の１７７ｍｇ（５７％）を得るために、１５％の酢酸エチル／Ｈｅｘａｎｅｓを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.81 (s, 3 H) 3.93 (s, 2 H) 4.72 (s, 1 H) 6.62 - 6.72 (m, 2 H) 6.79 (d, J =7.7 Hz, 1 H) 6.94 (d, J =8.3 Hz, 1 H) 7.11 - 7.23 (m, 3 H) 7.54 (t, J =8.0 Hz, 1 H) 7.82 (d, J =7.8 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J =8.2, 1.34 Hz, 1 H) 8.39 (t, J =1.8 Hz, 1 H) ppm.  MS: (APCI-) 335.1
実施例８８。Ｐ―１０３の準備。
【化１１３】
2011505341.tif 000148
【０３３９】
［３―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―メタノール（Ｐ―１０３）の合成。３ヒドロキシベンジル臭素酸を使用することを除いて、Ｐ―１０２のために用いられた同じ手順が、用いられた。標題化合物Ｐ―１０３は、黄色の油として得られた（２０９ｍｇ、６４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  1.62 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 3.99 (s, 2 H) 4.67 (d, J =5.6 Hz, 2 H) 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.10 - 7.24 (m, 5 H) 7.27 - 7.34 (m, 1 H) 7.54 (t, J =8.0 Hz, 1 H) 7.83 (d, J =7.7 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J =8.3, 1.0 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) ppm.  LC/MS = 96.8%, (APCI-) 349.1
実施例８９。Ｐ―１０４の準備。
【化１１４】
2011505341.tif 000149
【０３４０】
１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―ピリジン―２―１（Ｐ―１０４）の統合。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、添加２―ヒドロキシピリジン（７４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２４ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、Ｉ―７０（０．３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および３ｍＬのＤＭＥであった。混合は、１８時間の８０ｏＣで撹拌された、そして、室温（固体を取り除くためにフィルタ処理）に冷却して、集中した。残りは、３０％ ― 黄褐色の固体としてＰ―１０４の１２４ｍｇ（４０％）を得る７５％の酢酸エチル／ヘキサン ― を用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (500 MHz ,CDCl3) 8.38 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.40 - 7.27 (m, 5 H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.17 (td, J = 1.2, 6.7 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H) ppm.  13C NMR (125 MHz ,CDCl3) δ 162.8, 156.4, 148.3, 139.8, 139.6, 137.3, 135.8, 130.9, 130.1, 129.3, 129.1, 128.7, 124.7, 122.2, 121.6, 111.9, 106.5, 55.9, 51.7 ppm.  LC/MS = 96.7%, 337.1 (APCI+).
実施例９０。Ｐ―１０５の準備。
【化１１５】
2011505341.tif 000150
【０３４１】
２―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェノール（Ｐ―１０５）の中で合成、撹拌棒を有する２０ｍＬのバイアルがそうであったＩｎｔｏは、Ｉ―７０（０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、２―ヒドロキシフェニル臭素酸（ＧＳ３９）（０．１９ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（４９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．４０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）を加えた。Ｎ２ガスは、１０分間の撹拌された反応によって、泡立った。Ｎ２がさらに５分間泡立たれた及び、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）は加えられた。反応が１８時間の８０ｏＣで撹拌された及び、バイアルはおおわれた。５ｍＬの水および５ｍＬの酢酸エチルが加えられた及び、反応は室温に冷やされた。水様のものは酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は、結合されて、硫酸ナトリウムによって、乾燥して、集中した。残りは、黄色の油としてＰ―１０５の１２０ｍｇ（３８％）を産出するために、１５％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.80 (s, 3 H) 3.99 (s, 2 H) 4.74 (s, 1 H) 6.78 (d, J =7.8 Hz, 1 H) 6.90 (t, J =7.5 Hz, 1 H) 6.94 (d, J =8.2 Hz, 1 H) 7.09 - 7.17 (m, 2 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H) 7.53 (t, J =8.0 Hz, 1 H) 7.82 (d, J =7.8 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J =8.2, 1.2 Hz, 1 H) 8.38 (t, J =1.8 Hz, 1 H) ppm.  MS: 334.1 (APCI-)
実施例９１。Ｐ―１１９の準備。
【化１１６】
2011505341.tif 000151
【０３４２】
５―フルオロ―２―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェノール（Ｐ―１１９）の合成。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、加算Ｉ―７０（０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、４―フルオロ―２ヒドロキシフェニル臭素酸（０．２２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（４９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．４０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）であった。Ｎ２ガスは、１０分間の撹拌された反応によって、泡立った。Ｎ２がさらに５分間泡立たれた及び、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）は加えられた。反応が１８時間の８０ｏＣで撹拌された及び、バイアルはおおわれた。５ｍＬの水および５ｍＬの酢酸エチルが加えられた及び、反応は室温に冷やされた。水様のものは酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は、結合されて、硫酸ナトリウムによって、乾燥して、集中した。残りは、淡黄色油としてＰ―１１９の２４．３ｍｇ（７％）を得るために１：１のジクロロメタン／Ｈｅｘａｎｅｓを使用している準備のＴＬＣが続く１５％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  3.81 (s, 3 H) 3.94 (s, 2 H) 5.07 (br s, 1 H) 6.55 (dd, J =9.8, 2.6 Hz, 1 H) 6.61 (td, J =8.4, 2.55 Hz, 1 H) 6.94 (d, J =8.3 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J =8.3, 6.7 Hz, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 7.54 (t, J =8.0 Hz, 1 H) 7.81 (d, J =7.7 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J =8.3, 1.3 Hz, 1 H) 8.38 (t, J =1.8 Hz, 1 H) ppm.  LC/MS = 97.2%, 352.1 (APCI-)
実施例９２。Ｐ―１３４の準備
【化１１７】
2011505341.tif 000152
【０３４３】
２―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―安息香酸メチル・エステル（Ｉ―１２１）の合成。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、加算Ｉ―７０（０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、２メトキシｃａｒｂｏｎｙｌｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃな酸（０．１８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（４９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．４０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）であった。Ｎ２ガスは、１０分間の撹拌された反応によって、泡立った。Ｎ２がさらに５分間泡立たれた及び、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）は加えられた。反応が１８時間の８０ｏＣで撹拌された及び、バイアルはおおわれた。５ｍＬの水および５ｍＬの酢酸エチルが加えられた及び、反応は室温に冷やされた。水様のものは酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は、結合されて、硫酸ナトリウムによって、乾燥して、集中した。残りは、無色油状物としてＩ―１２１の２４１．０ｍｇ（６９％）を産出するために、１０％のアセトン／ヘキサンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【化１１８】
2011505341.tif 000153
【０３４４】
［２―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―メタノール（Ｐ―１３４）。４ｍＬがＴＨＦを乾燥させる及び、撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は加算Ｉ―１２１（１２６．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）であった。ＤＩＢＡＬ―Ｈ（０．８４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、ヘキサンの１．０Ｍ）が加えられた及び、溶液は０ｏＣまで冷やされた。反応は、３０分間の０ｏＣで撹拌された。水性１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）は、５ｍＬの水が続いて加えられた。水溶液は、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出された。有機ものは、結合されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、集中した。製品は、無色油状物としてＰ―１３４の７１ｍｇ（６６％）を産出するために、１２％のアセトン／ヘキサンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  1.44 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.10 (s, 2 H), 4.70 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.27 - 7.30 (m, 2 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1 H), 8.38 (t, J = 1.7 Hz, 1 H).  LC/MS = 99.9%, 349.1 (APCI-).
実施例９３。Ｐ―１０８の準備
【化１１９】
2011505341.tif 000154
【０３４５】
１―（６―メトキシ―３´―メトキシ・メチル―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―［１，２，４］トリアゾール（Ｐ―１０８）の合成。Ｐ―１０８は、Ｐ―０８１と同じ条件を使用しているＩ―１１０（２００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）および３メトキシメチルフェニル臭素酸（１３６ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）から総合された。反応は、真空下で除去される室温および溶媒に冷やされた。残りは酢酸エチル（３０ｍＬ）において、懸架された。そして、有機抽出液が組み合わさった及び、水（３０ｍＬ）（酢酸エチル（３０ｍＬ）により抽出される水様の洗濯）によって、洗われた。有機抽出液は水（３×３０ｍＬ）によって、洗われた。そして、飽和水性塩化アンモニウム（２×３０ｍＬ）、塩水、３０ｍＬが活性炭により脱色されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥する。そして、溶媒が真空下で除去される。製品は、０―２５％によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製されて、黄色の油としてＰ―１０８（４９．０ｍｇ、１９％は、降伏する）を得るために１％によって、３つの開発のためのジクロロメタンのアセトンを溶出しているシリカゲル予備のプレートに動いた。
【０３４６】
1H NMR (CDCl3) d: 8.444 (s, 1H), 7.849 (s, 1H), 7.44-7.354 (m, 4H), 7.295-7.280 (m, 2H), 7.104-7.086 (m 1H), 5.435 (s, 2H), 4.472 (s, 2H), 3.805 (s, 3H), 3.350 (s, 3H).
【０３４７】
ＬＣＭＳ＝１００．０％純度。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３１０．１（Ｍ＋１）。実施例９４。Ｐ―４９５の準備
【化１２０】
2011505341.tif 000155
【０３４８】
１―（３´―メタンスルホニル―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―［１，２，４］トリアゾール（Ｐ―４９５）の合成。Ｐ―４９５は、Ｐ―０８１まで類似のｐｒｏｃｅｅｄｕｒｅによって、Ｉ―１１０（２００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）および３メタンスルホニルフェニル臭素酸（１３６ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）から総合された。完成に、水様の洗濯が酢酸エチル（２×３０ｍＬ）により抽出された及び、残りは酢酸エチル（２０ｍＬ）、洗われる、２０ｍＬにおいて、懸架された。有機抽出液は水（３×５０ｍＬ）、飽和水性塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）により結合されて、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が真空下で除去された。不純生成物は、ジクロロメタンの５―１５％のアセトンによって、そして、シリカゲル上の分離によって、Ｐ―４９５（１４５．０ｍｇ、５７％は、降伏する）を与えるために５％によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出している予備の金属板を溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.09-8.08 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.97-7.90(m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.60 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
【０３４９】
ＬＣＭＳ＝１００．０％純度。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３４４．０（Ｍ＋１）。
実施例９５。Ｐ―１６３の準備。
【０３５０】
《反応工程式３０》
【化１２１】
2011505341.tif 000156
【０３５１】
２―ブロモ―６―（４―フルオロ―ベンゾイル）―３メトキシ・ベンゾニトリル（Ｉ―１２３）の合成。ｃｏｎの（２―アミノ―３―ブロモ―４メトキシ・フェニル）―（４―フルオロ―フェニル）―メタノン（Ｉ―１２２、０．３２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の冷やされた（０ｏＣ）溶液に。ＨＣｌ（１．５ｍＬ）溶液を加えたＮａＮＯ２（０．０６５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）。反応混合物は０ｏＣで１０分間撹拌された。そして、それから０ｏＣで水（０．５ｍＬ）のＣｕ（Ｉ）ＣＮ（０．０３１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および５分にわたるトルエン（１ｍＬ）の懸濁液に加えられた。反応混合物は室温にゆっくり暖められた。そして、２ｈのための室温で、それから３０分間の５０ｏＣで撹拌された、反応はジクロロメタン（３×５ｍＬ）により抽出された、そして、複合有機抽出液は塩水によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、真空下で集中した。残りは、白色固体としてＩ―１２３（０．２０１ｇ、６１％は、降伏する）を産出するために、１：１のジクロロメタン―ヘキサン、それからジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０３５２】
２―ブロモ―６―（４―フルオロ―ベンジル）―３メトキシ・ベンゾニトリル（Ｉ―１２４）の合成：トリ・フルオロ酢酸（１．０ｍＬ）のＩ―１２３（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の解決に、トリエチルシラン（０．５５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応混合物は２０ｈのための室温で撹拌された。そして、白色固体としてＩ―１２４（０．１４ｇ、９４％は、降伏する）を産出するために真空下で凝集した。
【０３５３】
３―（４―フルオロ―ベンジル）―６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―２―カルボニトリル（Ｐ―１６３）の合成：Ｉ―１２４（０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）まで、３ニトロフェニル臭素酸（０．０７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．０５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）は、添加ジオキサン（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、５ｍＬ）であった。反応は、５分間のＡｒｇｏｎ流によって、ガスを除去された。反応は、それから１８ｈのためのＡｒの下で、８５ｏＣで撹拌された。Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）が加えられた及び、反応は室温（真空下で集中される）に冷やされた。水性層がジクロロメタン（２×２５ｍＬ）により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、真空下で集中した。残りは、オフホワイトの固体としてＰ―１６３（０．０７ｇ、４６％は、降伏する）を産出するために、ジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400MHz): 8.12-8.26 (m, 2 H), 7.54-7.62 (m, 2 H), 7.1-7.2 (m, 3 H), 6.9-7.04 (m, 2 H), 6.86 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 4.07 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H);  MS(APCI+): 383.1 (M+1).
実施例９６。Ｐ―１６９の準備
【化１２２】
2011505341.tif 000157
【０３５４】
１―（３´―メタンスルフィニル―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―［１，２，４］トリアゾール（Ｐ―１６９）の合成。水溶液（１ｍＬ）の重量による３０％の過酸化水素は、氷酢酸（９ｍＬ）で希釈された。氷酢酸（３００ｕＬ）のＰ―０８５（３８．１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の解決は室温で、撹拌された、そして、過酸化水素溶液は滴下状に加えられた（１０７ｕＬ全溶液、３．７８ｍｇの過酸化水素、０．１１１ｍｍｏｌ）。反応は、室温で、１ｈ撹拌された。完成の後、固体炭酸ナトリウムは、混合に加えられた（〜１００  ｍｇ）。反応は、水（５００ｕＬ）で希釈されて、酢酸エチル（３×１ｍＬ）により抽出された。有機抽出液は結合された。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、Ｐ―１６９（２５．６ｍｇ、７０％は、降伏する）を与えるために、終夜高い真空の下で乾燥した。
【０３５５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.40  Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.76 (s, 3H) ppm.   LCMS = 96.4% purity. MS(APCI+) = 328.1 (M+1).
実施例９７。Ｐ―５３０の準備
【化１２３】
2011505341.tif 000158
【０３５６】
（４―アミノ―フェニル）―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―メタノン（Ｉ―１２７）の合成。Ｉ―１２６（１０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉、５５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の中止（水（１ｍＬ）が８０ｏＣで２時間かきまぜられた及び、エタノール（３ｍＬ）の）。完成に、反応は、セライトにろ過して、酢酸エチルによって、洗われて、真空下で集中された。残りは、酢酸エチルにおいて、始められて、飽和水性ＮａＨＣＯ３によって、洗われた。複合抜粋は、樹皮の黄色いユーカリノキとして化合物にＩ―１２７（９０ｍｇ、９０％は、降伏する）を与えるために、真空下で集中された。
【化１２４】
2011505341.tif 000159
【０３５７】
Ｎ―［４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―カルボニル）―フェニル］―アセトアミド（Ｉ―１２８）の合成。ピリジン（２ｍＬ）および無水酢酸（３５ｕＬ、０．３７ｍｍｏｌ）のＩ―１２７（８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の解決は、２時間の室温で撹拌された。反応は、酢酸エチルで希釈されて、１Ｎ水性ＨＣｌによって、洗われた。複合抜粋は、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、白色固体としてＩ―１２８（２１ｍｇ、２１％は、降伏する）を与えるためにジエチルエーテルによって、粉末にされた固体に集中された。
【化１２５】
2011505341.tif 000160
【０３５８】
Ｎ―｛４―［１―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―１―ヒドロキシエチル］―フェニル｝―アセトアミド（Ｐ―５３０）の合成。反作用が飽和水性ＮＨ４Ｃｌの追加によって、消滅した，ＴＨＦ（１ｍＬ）のＩ―１２８（１８．４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびメチル・マグネシウム臭化物（４６ｕＬ、０．１４ｍｍｏｌ、エーテルの３．０Ｍ）の混成は１０分間の室温で撹拌された．．反応は酢酸エチルにより抽出された、そして、複合抽出物は塩水によって、洗浄力があって、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、真空下で集中した。残りは、白色固体としてＰ―５３０（４．６ｍｇ、２４％は、降伏する）を与えるためにいかなる残留する無機不純物も除去するために、ＳｉＯ２にろ過した。1H NMR (400 MHz, ,DMSO-d6)  9.85 (s, 1 H), 7.70 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.50 - 7.34 (m, 4 H), 7.29 - 7.21 (m, 3 H), 7.21 - 7.12 (m, 1 H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 1.82 (s, 3 H)
【０３５９】
Ｐ―５６０およびＰ―５６１の浄化
【化１２６】
2011505341.tif 000161
【０３６０】
Ｐ―５３０の鏡像異性体は、半分取対掌性ＨＰＬＣにより分離された。注入のためのサンプルは、暖かいＥｔＯＨに溶かされた。使用する柱は、Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ（２５０のＸ  ２０ｍｍ、１０ｕｍ）であった。移動位相は１５％のＥｔＯＨ、８５％のヘキサン、０．２％のＤＥＡによって、であった。そして、９．９ｍＬ／分にｉｓｏｃｒａｔｉｃだった、分数が分数を手動で変えることによって、集められた及び、注入量は３８５ｕＬであった。ＵＶ検出が２５４ナノメートルでセットされた及び、実行時は６０分であった。集められる第１の鏡像異性体の保持時間はＰ―５６０である３３．２分であった、そして、第２の鏡像異性体はＰ―５６１である４１．５分であった。
【０３６１】
各断片の対掌性純度は、それからＣｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ柱（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）を用いた分析スケール対掌性ＨＰＬＣにより測定された。移動位相は１５％のＥｔＯＨ、８５％のヘキサン、０．２％のＤＥＡによって、であった。そして、１．０ｍＬ／分にｉｓｏｃｒａｔｉｃだった、注入量は１０ｕＬであった、実行時は３０分であった、そして、ＵＶ検出は２５４ナノメートルでセットされた。それぞれ、保持時間が１２．３および１４．９分であった及び、第一のｒａｃｅｍｉｃな混合のサンプルは注入された。鏡像異性過剰が１００．０％であると決定された及び、Ｐ―５６０の保持時間は１２．３分であった。鏡像異性過剰が９９．２％であると決定された及び、Ｐ―５６１の保持時間は１５．０分であった。
【０３６２】
Ｐ―５６０およびＰ―５６１の絶対の立体化学は、わかっていない。構造の立体化学は、任意に引き出された。
【０３６３】
Ｎ―｛４―［（Ｒ）―１―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―１―ヒドロキシエチル］―フェニル｝―アセトアミド（Ｐ―５６０）。
【０３６４】
1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6) 9.85 (s, 1 H), 7.70 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.41 - 7.37 (m, 2 H), 7.29 - 7.22 (m, 3 H), 7.19 - 7.14 (m, 1 H), 6.97 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 5.67 (br. s., 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 1.82 (s, 3 H)
【０３６５】
Ｎ―｛４―［（Ｓ）―１―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―１―ヒドロキシエチル］―フェニル｝―アセトアミド（Ｐ―５６１）。
【０３６６】
1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6) 9.85 (s, 1 H), 7.70 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.41 - 7.36 (m, 2 H), 7.29 - 7.21 (m, 3 H), 7.20 - 7.15 (m, 1 H), 6.97 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 5.67 (br s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 1.82 (s, 3 H)
実施例９８。Ｐ―５４７の準備
【０３６７】
《反応工程式３１》
【化１２７】
2011505341.tif 000162
【０３６８】
３つの´―Ｃｈｌｏｒｏ―２メトキシ・ビフェニル（Ｉ―１６）の統合。水（１０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）の２―ｉｏｄｏａｎｉｓｏｌ（３．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、３―クロロフェニル臭素酸（２．４１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．５４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の中止は２０分間の窒素流により除去された。溶液が終夜室温で、かきまぜられた（１８ｈ）及び、停止がそうであったＴｏはパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（５７．６ｍｇ、０．２５６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応に、添加酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）であった。層は切り離された。そして、水性層が酢酸エチル（１００ｍＬ）によって、及び有機抽出液が結合された，抽出された。塩水（１５０ｍＬ）（活性炭により脱色される）が硫酸ナトリウムを通じて乾燥した及び、有機溶液は水（２×１５０ｍＬ）によって、洗われた、そして、溶媒が減圧の下で除去された。結果として生じる残りは、無色油状物としてＩ―１６（２．５０ｇ、８９％は、降伏する）を与えるために１０―３０％によって、ヘキサンの酢酸エチルを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz CDCl3) 7.53 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 4H), 7.05-6.97 (m, 2H), 3.82 (s, 3H).
【０３６９】
（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―（４―ニトロフェニル）―メタノン（Ｉ―１２９）の合成。ニトロベンゼン（６ｍＬ）のＩ―１６ａ（１．５０ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）の溶液は、氷水浴の０ｏＣまで冷やされた。三塩化（１．１０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）アルミニウムは付加的なｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅであった、そして、溶液は１ｈのための０ｏＣで攪拌された。溶液に、加えられた、４―ニトロ―ベンゾイル塩化物（１．５３ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）および反応は、室温に加温を許容して、２０ｈ撹拌された。溶液は、１００ｍＬの氷水混合に注入されて、２ｈかきまぜられた。黄色の油は酢酸エチル（２×１００ｍＬ）に抽出された、そして、有機抽出液は組み合わさった。生のＩ―１２９に結果として生じる油を与えるために真空下で除去される溶媒がＩ―１２９（１．６６ｇ、６６％は、降伏する）を与えるためにフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ヘキサンの１０―３３％の酢酸エチル）により精製された及び、抜粋は飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、水（２×１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）によって、洗われた。
【０３７０】
1H NMR (400 MHz CDCl3) d: 8.35-8.34 (m, 2H), 7.92-7.91 (m, 2H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.51-7.51 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 3H), 7.08 (d, J = 6.8  Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
MS(APCI+) = 304.1 (M - 63.0)
【０３７１】
３´―クロロ―２―メトキシ―５―［ビス二次―（４―ニトロフェニル）―メチル］―ビフェニル（Ｉ―１３０）の合成。ジクロロメタン（１０ｍＬ）のＩ―１２９（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の解決は、窒素により除去された。結果として生じるオレンジ溶液が氷水浴の０ｏＣまで冷やされた及び、溶液に、ｄｕｅｔｒｏ―トリ・フルオロ酢酸（３．９１ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）は加えられた。４５分にわたって賢明なナトリウム・ホウ素を含有する重水素化物（５６９ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）部は、溶液に、ゆっくり加えられた反応は、混合が室温に熱がはいることができて、終夜撹拌された。反応は、飽和水性重炭酸ナトリウムを有するｐＨ  ９にｂａｓｉｆｉｅｄされて、酢酸エチル（７５ｍＬ）に抽出された。抜粋は水（２×５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が真空下で除去された。粗製物質は、Ｉ―１３０（５００ｍｇ、定量的収率。）を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ヘキサンの１０％の酢酸エチル）により精製された。
【０３７２】
1H NMR (400 MHz CDCl3) 8.16-8.14 (m, 2H), 7.489-7.48 (m, 1H), 7.37-7..26 (m, 5H), 7.13 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4  Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4  Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
【０３７３】
４―［Ｂｉｓｄｅｕｔｅｒｏ―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―メチル］―フェニル・アミン（Ｉ―１３１）の合成。エタノール（５ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）のＩ―１３０（４４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、鉄の粉（２４１ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３３７ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液は、１ｈのための室温で、そして、３０分間の１００ｏＣで撹拌された。エタノールは、減圧（水（５０ｍＬ）で希釈される反応）の下で除去されて、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出された。複合抜粋は水（２×５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒がオレンジ油としてＩ―１３１（２７９ｍｇ、７０％は、降伏する）を与えるために真空下で除去された。
【０３７４】
1H NMR (400 MHz CDCl3) d: 7.43 (m, 1H), 7.31-7.19 (m, 3H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.93-6.910 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.4  Hz, 1H), 6.57-6.55 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.50 (s, 2H).
【０３７５】
｛４―［Ｂｉｓｄｕｅｔｅｒｏ―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―メチル］―フェニル｝―尿素（Ｐ―５４７）の合成。水（１５ｍＬ）および氷酢酸（７．５ｍＬ）のＩ―１３１（２７０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）およびナトリウム・シアン酸塩（１０７．７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液は、朝まで室温で、撹拌された。溶液に、水性飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）は加えられた、そして、反応は酢酸エチル（５０ｍＬ、２５ｍＬ）により抽出された。抽出物は化合した。そして、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒がオレンジ・ガムとしてＰ―５４７を与えるために真空下で除去された。材料は、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタンの１０―２５％の酢酸エチルによって、抜き取っている）により精製されて、白色粉体としてＰ―５４７（１１１ｍｇ、３６％は、降伏する）を与えるために、水（１０ｍＬ）およびイソプロパノール（８ｍＬ）において、再結晶された。
【０３７６】
1H NMR  (400 MHz, d6-DMSO): 8.40 (s, 1H), 7.48-7.36 (m, 4H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H0, 7.09-7.08 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.8  Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
LCMS = 96.9% purity. MS(APCI+) = 369.1 (M+1), 326.1 (M-42.0).
HPLC (254 nm); 96.6%.  [Mobile Phase A and Mobile Phase B = Water and Acetonitrile, Symmetry C18, (250 x 4.6 mm, 5 um), Flow=1.0 mL/min, Inj. Wash = ACN, Inj. Vol.= 10 uL. Retention time = 28.37 min]
【０３７７】
実施例９９。Ｐ―５３７、Ｐ―５３８、およびＰ―５３９の準備。
【０３７８】
《反応工程式３２》
【化１２８】
2011505341.tif 000163
【０３７９】
（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―（４―ニトロフェニル）―メタノン（Ｉ―１３３）の合成。４―ニトロ―ベンゾイルの溶液に、ニトロベンゼン（６ｍＬ）の塩化物（１９００ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）は、０ｏＣで三塩化（１３６０ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）添加アルミニウムであった。ニトロベンゼン（１ｍＬ）の３つの´―クロロ―６―フルオロ―２メトキシ・ビフェニル（２．０１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）が０ｏＣで加えられた及び、混合は室温に熱がはいることができて、１ｈ（０ｏＣまで冷やされる）のための室温で撹拌された。反応混合物は、室温に熱がはいることができて、２４ｈを撹拌した。反応混合物は―１０ｏＣまで冷やされて、水（２×１０ｍＬ）、飽和ａｑｕｅｕｏｓ重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて氷水（５０ｍＬ）（酢酸エチル（２×２５ｍＬ）により抽出される）により急冷されて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥された．．溶媒の濾過および除去の後、原油は、Ｉ―１３３（３．００ｇ、９１％は、降伏する）を与えるために、エーテル―ヘキサンから結晶化により浄化された。
【０３８０】
二次―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―（４―ニトロフェニル）―メタノール（Ｐ―５３７）の合成。ＴＨＦ―Ｄ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）のＩ―１３３（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混成に、０ｏＣのＮａＢＤ４（１９０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応混合物は、室温に熱がはいることができて、２４ｈ撹拌された。混合物は、氷水（１００ｍＬ）に注入されて、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）により中和されて、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）により抽出されて、水（２０ｍＬ）によって、洗われて、塩水（３０ｍＬ）で、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。溶媒の濾過および除去の後、残りは、Ｐ―５３７（３５０ｍｇ、７０％は、降伏する）を与える溶離剤として、酢酸エチル―ヘキサンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０３８１】
1H NMR (CDCl3 ,400 MHz)  8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.23-7.37 (m, 5 H), 6.78 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 2.39 (s, 1 H).  Calc.388.8; APCI+(M-OH): 371.1, 100%.  
【０３８２】
二次―（４―アミノ―フェニル）―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―メタノール（Ｐ―５３８）の合成。酢酸エチル（１０ｍＬ）のＰ―５３７（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混成に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）は、室温で、加えられた。混合が６０分間のＨｙｄｒｏｇｅｎ空気（３０ｐｓｉ）の下のｓｈａｃｋｅｎであった及び、反応ｖｅｓｓｌｅは封止された。固体はフィルターに通された、そして、濾過水は粗生成物を与えるために集中された。原油は、溶離剤として酢酸エチル―ヘキサンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化されて、そして、Ｐ―５３８（４５ｍｇ、１６％は、降伏する）を得るために、準備ＴＬＣによって、更に浄化された。
【０３８３】
1H NMR (CDCl3 ,400 MHz)  7.46 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.23-7.37 (m, 4 H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.77 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 2.10 (s, 1 H).  Calc.358.8; APCI+(M-OH): 341.1, 91%.
【０３８４】
（４―アミノ―フェニル）―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―メタノン（Ｉ―１３４）の合成。中でＩ―１３３（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の解決に、ＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、１５ｍＬ）は付加的な固体のＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および鉄の粉（１５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）であった、そして、反応は７２ｈのための室温で撹拌された。混合物は、水（５０ｍＬ）に注入されて、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）により抽出されて、水（２０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、ｆｉｌｔｒｅｒｅｄされた。溶媒は、Ｉ―１３４（３８０ｍｇ、８２％は、降伏する）を得るために、真空下でｒｅｒｍｏｖｅｄされた。
【０３８５】
［４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―カルボニル）―フェニル］―尿素（Ｐ―４３４）の合成。ＴＨＦ（４ｍＬ）が加えられた及び、ピリジン（１ｍＬ）のＩ―１３４（２２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の解決に、反応が３６ｈのための室温で撹拌した及び、ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｉｓｏｃｙａｎａｔｅする（１ｍＬ、過剰）。混合は、２５ｍＬの氷水溶液に注入された。停止に、飽和水性重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）は加えられた、そして、結果として生じる混合は２ｈのための室温で撹拌された。混合物は、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）（水（２０ｍＬ）によって、洗われる）および塩水（３０ｍＬ）により抽出されて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、ｆｉｌｔｒｅｄした。溶媒は真空下で除去された、そして、粗生成物はＰ―４３４（５０ｍｇ、２０％は、降伏する）を得る溶離剤として酢酸エチル―ヘキサンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。
【０３８６】
｛４―［（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―ヒドロキシ―二次―メチル］―フェニル｝―尿素（Ｐ―５３９）の合成。ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤ２Ｏ（２ｍＬ）のＰ―４３４（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混成に、０ｏＣのＮａＢＤ４（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応混合物は、室温に熱がはいることができて、２４ｈ撹拌された。反応混合物は２０ｍＬの氷水に注入された。そして、ＮＨ４Ｃｌにより中和された、（座った。２ｍＬ）、酢酸エチル（３ｘ１０  ｍＬ）により抽出されて、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）によって、洗われる。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４（フィルターに通される）および真空下で除去される溶媒を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、残りは、Ｐ―５３９（１２ｍｇ、２６％は、降伏する）を与えるために、準備ＴＬＣにより浄化された。1H NMR (DMSO-d6 ,400 MHz) d: 8.45 (s, 1 H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.41-7.44 (m, 2 H), 7.24 - 7.34 (m, 4 H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1 H) 5.79 (s, 1 H), 3.73 (s, 3 H) ppm.  Calc.401.85; APCI+(M-OH): 384.1, 98.6%.
実施例１００。Ｐ―５４１の準備
【化１２９】
2011505341.tif 000164
【０３８７】
［４―（３´―クロロ―６―エトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―尿素（Ｐ―５４１）。Ｐ―４２１（６６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびアセトン（２ｍＬ）のＥｔＩ（２３ｕＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の中止は、５０ｏＣで１６時間撹拌された。ＥｔＩのさらに５０ｕＬおよびＫ２ＣＯ３の８０ｍｇは、反応が５０ｏＣで４ｈ撹拌された付加的なａｍｄであった。反応が６０ｏＣで２ｈを撹拌した，反応に、８０ｍｇのＣｓ２ＣＯ３および５０ｕＬのＥｔＩは加えられた、そして、反応は集中された。粗生成物は２０％、フラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、抜き取ることをｐｕｒｉｆｉｃａｔｅｄされた−３０％のＡｃｅｔｏｎｅ／ＤＣＭは白色固体として標題化合物にＰ―５４１（３７ｍｇ、５１％）を与えた。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6) δ = 8.40 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.45 - 7.39 (m, 2 H), 7.39 - 7.34 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.19 - 7.13 (m, 2 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.75 (s, 2 H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 1.31 - 1.18 (m, 3 H). LC/MS = 96.5%, 381.1 (APCI+).
実施例１０１。Ｐ―５４２の準備
【化１３０】
2011505341.tif 000165
【０３８８】
｛４―［６―（２―アミノ・エトキシ）―３、´―クロロ―ビフェニル―３―イルメチル］―フェニル｝―尿素（Ｐ―５４２）。Ｐ―４２１（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２―ブロモ・エチルアミン・ハイドロ臭化物（２０４ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６００ｍｇ、１８．４ｍｍｏｌ）およびアセトン（１０ｍＬ）の沃化ナトリウム（２０ｍｇ）の懸濁液は、２０ｈのための還流で撹拌された。反応混合物はそれからジクロロメタンと水の間に部分であった、そして、有機層は１Ｎ  ＨＣｌが続く１Ｎ  ＮａＯＨにより抽出された。酸性抽出物は、ジクロロメタンを有する抽出が続くＮａＯＨの追加によって、ｐＨ  １０に合った。残りが固体としてＰ―５４２（９ｍｇ、８．１％は、降伏する）を得るためにジクロロメタン：メタノール（９：１）によって、色層分析された及び、溶媒は真空内で除去された。
【０３８９】
1H NMR (CDCl3) 7.50 - 7.52 (m, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.17 - 7.23 (m, 3H), 7.11 - 7.13 (m, 2H), 7.09 - 7.11 (m, 1H), 6.89 - 6.92 (m, 2H), 3.96 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.99 (t, J = 5 Hz, 2H), APCI (M+1; 396.1) LCMS 95%.
実施例１０２。Ｐ―５４３の準備
【化１３１】
2011505341.tif 000166
【０３９０】
｛４―［３´―クロロ―６―（テトラヒドロ―フラン―２―ｙｌメトキシ）―ビフェニル―３―イルメチル］―フェニル｝―尿素（Ｐ―５４３）。フェノールＰ―４２１（１００の中で混合ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）のＫ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）が２４ｈのための８０度Ｃで加熱された及び、臭化（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）テトラヒドロ・フルフリル。この混合物に、反応が６ｈのための１００度Ｃで動いた及び、Ｋ２ＣＯ３（７８ｍｇ）、ＮａＩ（１０ｍｇ）および臭化（５０ｍｇ）テトラヒドロ・フルフリルは加えられた。ジクロロメタン層が塩水によって、洗われた，混合は室温に冷やされて、ジクロロメタンと水の間にｐａｔｉｔｉｏｎｅｄされて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥されて、濾過されられて、集中された。残りは、Ｐ―５４３（５５ｍｇ、４５％は、降伏する）を得るために、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を有する準備のプレートにより浄化された。
【０３９１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  8.39 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.14 - 7.17 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.94 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.6- 3.69 (m, 2H), 1.88- 1.93 (m, 1H), 1.73- 1.77 (m, 2H), 1.62- 1.69 (m, 1H).
APCI (M+1; 437) LCMS 93.5%;
実施例１０３。Ｐ―５４８およびＰ―５５７の準備
【０３９２】
《反応工程式３３》
【化１３２】
2011505341.tif 000167
【０３９３】
｛４―［３´―クロロ―６―（２―ジメチルアミノ・エトキシ）―ビフェニル―３―イルメチル］―フェニル｝―尿素（Ｐ―５４８）の合成。アセトン（１０ｍＬ）のＰ―４２１（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ジメチルルアミノエチルブロミドハイドロ臭化物（１９８ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）およびセシウム炭酸塩（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液は、１７ｈのための還流で撹拌された。停止はジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈された。そして、０．５Ｎ水性塩酸（１００ｍＬ）によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。天然オレンジ油は、１０％によって、無色のゴムとしてＰ―５４８（１３．４ｍｇ、１１％は、降伏する）を与えるために１０％によって、ジクロロメタンのメタノールを溶出することが続くジクロロメタンのアセトンを溶出している予備の薄い層クロマトグラフィ（シリカゲル）により浄化された。
【０３９４】
1H NMR (400 MHz CDCl3) d: 7.54 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.31-7.08 (m, 8H), 6.90-6.89 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.05 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.68 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H). 
LCMS = 97.3% purity. MS(APCI+) = 424.2 (M+1)
【化１３３】
2011505341.tif 000168
【０３９５】
２―［３´―クロロ―５―（４―ウレイド―ベンジル）―ビフェニル―２―ｙｌｏｘｙ］―アセトアミド（Ｐ―５５７）の合成。アセトン（１５ｍＬ）のＰ―４２１（１５０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、２―ブロモ・アセトアミド（１７５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびセシウム炭酸塩（９００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液は、終夜還流で撹拌された。溶媒は窒素流の下で除去された、そして、乾燥した残りは酢酸エチル（５０ｍＬ）において、懸架された。有機溶液は水（５０ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）によって、洗われた。そして、溶媒が粗生成物を与えるために真空下で削除した及び、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、移動された。固体は、白色粉体としてＰ―５５７（５８．９ｍｇ、３４％は、降伏する）を与えるために、ジクロロメタン（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）およびアセトン（２ｍＬ）の混成において、粉末にされた。
【０３９６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  8.40 (s, 1H), 7.65 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.4  Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.4  Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0  Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.83 (s, 2H).   LCMS = 93.63% purity. MS(APCI+) = 410.1 (M+1).
実施例１０４。Ｐ―５５４の準備
【化１３４】
2011505341.tif 000169
３―［３´―クロロ―５―（４―ウレイド―ベンジル）―ビフェニル―２―ｙｌｏｘｙ］―アゼチジン―１―カルボン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル（Ｉ―１３６）。フェノールＰ―４２１（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、３―ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙ―アゼチジン―１カルボン酸酸性ｔ―ブチル・エステル（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）のＣｓ２ＣＯ３（２７７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混成は、１８ｈのための１００度Ｃで加熱された。混合は、室温に冷やされて、ジクロロメタンと水の間に分割された。水層は、ジクロロメタンによって、二回抽出された。複合有機層は、塩水によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、油としてＩ―１３６（２００ｍｇ、定量的収率）を得るために、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を有する準備のプレートにより浄化された。
【０３９７】
｛４―［６―（Ａｚｅｔｉｄｉｎ―３―ｙｌｏｘｙ）―３、´―クロロ―ビフェニル―３―イルメチル］―フェニル｝―尿素（Ｐ―５５４）。Ｉ―１３６（２００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）ジクロロメタン（２ｍＬ）の溶液に、０度で、Ｃは、添加トリ・フルオロ酢酸（０．５ｍＬ）であった。反応混合物は、終夜室温で、撹拌された。反応混合物は真空下で集中された。そして、混合物がジクロロメタン（３×５ｍＬ）により抽出された及び飽和水性Ｎａ２ＨＣＯ３（０．５ｍＬ）が加えられた，水で希釈された。複合有機層は、Ｎａ２ＳＯ４（フィルターに通される）を通じて乾燥した及び残りがそうであった真空の下で集中するジクロロメタンによって、抜き取ることを準備の皿薄い層クロマトグラフィによって、浄化する：固体としてＰ―５５４（２０ｍｇ、１２％は、降伏する）を得るメタノール（９５：５）。
【０３９８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  7.51 (t, 1H), 7.38 - 7.41 (m, 1H), 7.27- 7.33 (m, 2H), 7.12 - 7.22 (m, 5H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.56 (br s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.85- 3.89 (t, 2H), 3.73- 3.75 (m, 2H), 3.48- 3.52 (m, 1H) ppm.
APCI (M+1; 408) LCMS 97%;
実施例１０５。Ｐ―５５３の準備
【化１３５】
2011505341.tif 000170
【０３９９】
｛４―［３´―クロロ―６―（ｔｈｉｅｔａｎ―３―ｙｌｏｘｙ）―ビフェニル―３―イルメチル］―フェニル｝―尿素Ｐ―５５３）。合成Ｐ―５５３は、Ｐ―５５４（実施例１０４）のために報告されて、それに類似したルートにより総合された。
【０４００】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.48 (t, 1H), 7.34 - 7.38 (m, 1H), 7.27- 7.33 (m, 2H), 7.12 - 7.22 (m, 5H), 7.06 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.28 (bs, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.59 (bs, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.46- 3.53 (t, 2H), 3.23- 3.31 (m, 2H).
APCI (M+1; 425)
実施例１０６。Ｐ―５５５の準備
【化１３６】
2011505341.tif 000171
【０４０１】
｛４―［３´―クロロ―６―（ｏｘｅｔａｎ―３―イルオキシ）―ビフェニル―３―イルメチル］―フェニル｝―尿素（Ｐ―５５５）。合成Ｐ―５５５は、Ｐ―５５４のために報告されて、それに類似したルートにより総合された。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.14 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.25 (m, 1H), 4.87 (t, J = 5 Hz, 2H), 4.46 (m, 2H), 3.82 (s, 2H).
APCI (M+1; 409) LCMS 97%.
実施例１０７。Ｐ―５５６の準備
【化１３７】
2011505341.tif 000172
【０４０２】
４―［３´―クロロ―６―（Ｓ）―１―メチル―ｐピロリジン―３―イルオキシ）―ビフェニル―３―イルメチル］―フェニル｝―尿素（Ｐ―５５６）。合成Ｐ―５５６は、Ｐ―５５４（実施例１０４）のために報告されて、それに類似したルートにより総合された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  7.51 (t, 1H), 7.37 - 7.39 (m, 1H), 7.27- 7.33 (m, 2H), 7.12 - 7.22 (m, 5H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.59 (br s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17- 2.24 (m, 2H).  APCI (M+1; 436)
実施例１０８。Ｐ―５６２の準備
【化１３８】
2011505341.tif 000173
【０４０３】
４―［３´―クロロ―６―（オキセタン―３―イルオキシ）―ビフェニル―３―イルメチル］―フェニル・アミン（Ｐ―５６２）。合成Ｐ―５６２は、Ｐ―５５４（実施例１０４）のために報告されて、それに類似したルートにより総合された。
【０４０４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  7.56 (t, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.37 - 7.48 (m, 3H), 7.18 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.4, 2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H),  5.75 (s, 2H), 5.25 (m, 1H), 4.93 (br s, 2H), 4.87 (t, J = 5 Hz, 2H), 4.46 (m, 2H), 3.72(s, 2H) ppm.  APCI (M+1; 366) LCMS 97%;
実施例１０９。Ｐ―５６３の準備
【化１３９】
2011505341.tif 000174
【０４０５】
｛４―［３´―クロロ―６―（Ｓ）―１―ピロリジン―２―ｙｌメトキシ）―ビフェニル―３―イルメチル］―フェニル｝―尿素（Ｐ―５６３）。合成Ｐ―５６２は、Ｐ―５５４（実施例１０４）のために報告されて、それに類似したルートにより総合された。
【０４０６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.25 (br s, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 - 7.46 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (overlap, 2H), 7.08 (d, overlap, J = 8.4 Hz, 3H),  4.09- 4.22 (m, 2H), 3.84 (overlap, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.71- 1.83 (m, 3H) ppm.
実施例１１０。Ｐ―５６５の準備
【化１４０】
2011505341.tif 000175
【０４０７】
｛４―［３´―クロロ―６―（Ｒ）―１―メチル―ピロリジン―３―イルオキシ）―ビフェニル―３―イルメチル］―フェニル｝―尿素（Ｐ―５６５）。合成Ｐ―５６２は、Ｐ―５５４（実施例１０４）のために報告されて、それに類似したルートにより総合された。
【０４０８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  7.51 (t, 1H), 7.35 - 7.38 (m, 1H), 7.23- 7.31 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz), 7.11 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.8 (br s, 2H), 4.75(m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.17- 2.24 (m, 1H), 1.93- 1.98 (m, 1H) ppm.  APCI (M+1; 436) LCMS 98%.
実施例１１１。Ｐ―５５０の準備
【０４０９】
《反応工程式３４》
【化１４１】
2011505341.tif 000176
【０４１０】
１―ブロモ―５―ブロモメチル―３―フルオロ―２メトキシ・ベンゼン（Ｉ―１３７）の合成。酢酸（４ｍＬ）の４―ブロモメチル―２―フルオロ―１メトキシ・ベンゼン（１．０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の被加熱および（８０ｏＣ）かきまぜられた溶液に、３０分にわたる酢酸（２ｍＬ）の臭素（１．０９ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の溶液は、加えられた反応混合物は、１８ｈのための８０ｏＣで撹拌されて、室温に冷却して、圧壊氷水（５０ｍＬ）に流出した。水酸化アンモニウム溶液（２８％）は、ｐＨ  ８に加えられて、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）により抽出されて、水によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、濾過されて、真空下で集中された。残りは、粘液としてＩ―１３７（０．４３ｇ、３１％ｙｉｅｌｄ）を産出するために、ヘキサンの５％の酢酸エチルを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０４１１】
４―（３―ブロモ―５―フルオロ―４メトキシ・ベンジル）―フェニル］尿素（Ｉ―１３８）の合成：Ｉ―１３７（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）まで、［４―（４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ―２―イル）―フェニル］―尿素（０．１９ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ―３Ｐ）４（０．０４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）は、添加トルエン（８ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および２Ｍの水性Ｎａ―２ＣＯ３溶液（０．７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）であった。停止は、１５分間の泡立っているアルゴン・ガスによって、ガスを除去された。反応は、２４ｈのためのアルゴン空気の下で、６０ｏＣで撹拌された。反応は室温に冷やされた、そして、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）は加えられた。層は切り離された、そして、水様の洗濯が酢酸エチル（２×２０ｍＬ）により抽出された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４（フィルターに通される）およびｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄｕｎｄｅｒ真空を通じて乾燥した。残りは、黄色の固体としてＩ―１３８（０．１８ｇ、７７％は、降伏する）を産出するために、ジクロロメタンによって、粉末にされた。
【０４１２】
［４―（３´―クロロ―５―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―尿素（Ｐ―５５０）の合成：Ｉ―１３８（０．１１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の中止に、３クロロフェニル臭素酸（０．０５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ―３Ｐ）４（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）は、添加トルエン（６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）および２Ｍの水性Ｎａ―ＣＯ３溶液（０．３１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）であった。反応は、１５分間のアルゴン流によって、ガスを除去された。反応は、１８ｈのためのアルゴン空気の下で、８０ｏＣで撹拌された。酢酸エチル（２０ｍＬ）が加えられた及び、反応は部屋ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ，ａｎｄ  Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に冷やされた。水様の洗濯が酢酸エチル（２×１０ｍＬ）により抽出された及び、層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、真空下で集中した。残りは、オフホワイトの固体としてＰ―５５０（０．０６４ｇ、５３％は、降伏する）を産出するために、ジクロロメタンの８％のメタノールを用いた準備の薄い層クロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.42 (s, 1 H), 7.41-7.54 (m, 4 H), 7.30 (d, J =  8.4 Hz, 2 H), 7.1-7.17 (m, 3 H),  7.08 (s, 1 H), 5.77 (s, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H);  MS(APCI+): 485.1 (M+1), LC-MS: 99.1%; HPLC 96.8% pure.
実施例１１２。Ｐ―５５８の準備
【化１４２】
2011505341.tif 000177
【０４１３】
（４―アミノ―フェニル）―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―メタノン（Ｐ―５５８）の合成。中でＩ―１２９（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の解決に、ＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、１５ｍＬ）は、付加的なＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および鉄の粉（１５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は、７２ｈのための室温で撹拌された。混合物は、水（５０ｍＬ）に注入されて、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）により抽出されて、水（２０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、濾過された。溶媒は、Ｐ―５５８（４２０ｍｇ、８５％は、降伏する）を得るために、真空下で除去された。1H NMR (DMSO-d6 ,400MHz)  7.70 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.40-7.57 (m, 7 H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.09 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H) ppm.  Calc.337.8; APCI+(M+1): 338,  98%.実施例１１３。Ｐ―５６６
【化１４３】
2011505341.tif 000178
【０４１４】
１―［４―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―３―（テトラヒドロ―フラン―２―イル）―尿素（Ｐ―５６６）。1H NMR (DMSO-d6,400 MHz):  8.27 (s, 1 H), 7.47 - 7.50 (m, 1 H), 7.34 - 7.45 (m, 3 H), 7.27 - 7.32 (m, 2 H), 7.09 - 7.21 (m, 4 H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 5.52 - 5.48 (m, 1 H), 3.84 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.70 - 3.79 (m, 1 H), 3.62 - 3.69 (m, 1 H), 1.99 - 2.11 (m, 1 H), 1.79 - 1.91 (m, 2 H), 1.57 - 1.69 (m, 1 H) ppm.
実施例１１４。Ｐ―５２３およびＰ―５３３の準備
【０４１５】
《反応工程式３５》
【化１４４】
2011505341.tif 000179
【０４１６】
（Ｒ）―２―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルオキシメチル］―ピロリジン―１―カルボン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル（Ｉ―１３９）の合成。ガス進化が終わるまで、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）のＮ―ｂｏｃ―Ｄ―ｐｒｏｌｉｎｏｌ（２２５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびナトリウム水素化物（６０％の重量分散、６６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の混成は撹拌された。撹拌する２分後に、Ｐ―４５６（１９４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）は加えられた、そして、反応は終夜１２０ｏＣで熱くなった。反応は室温に冷やされた。そして、希釈された酢酸エチル（１０ｍＬ）（水（１０ｍＬ）によって、洗われる）および水様の洗濯が酢酸エチル（２５ｍＬ）により抽出された。複合抜粋は、真空下で除去される硫酸ナトリウム（フィルターに通される）および溶媒を通じて乾燥した。残りは、厚い無色油状物としてＩ―１３９（６０．４ｍｇ、２５％は、降伏する）を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（９：１のヘキサン／酢酸エチル）により浄化された。
【０４１７】
５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―２―（Ｒ）―１―ピロリジン―２―ｙｌメトキシ）―ピリジン（Ｐ―５２３）の合成。ジクロロメタン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）のＩ―１３９（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリ・フルオロ酢酸（８５１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の二相溶液は、４ｈのための８０ｏＣまで加熱された。混合は真空下で集中された、そして、残りがＰ―５２３（３２．４ｍｇ、６９％は、降伏する）を与えるためにシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（９：１のジクロロメタン／メタノール）により浄化された。ＬＣＭＳ＝１００％の純度。
【０４１８】
（Ｒ）―２―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルオキシメチル］―ピロリジン―１―カルボン酸エチルアミド（Ｐ―５３３）の合成。ピリジン（１ｍＬ）のＰ―５２３（２３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびエチル・イソシアン酸塩（０．２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液は、終夜室温で、かきまぜられた。抽出物が結合した及び、反応は水（５ｍＬ）（酢酸エチル（２×３ｍＬ）により抽出される）で希釈された。有機溶液は、真空下で除去される硫酸ナトリウム（フィルターに通される）および溶媒を通じて乾燥した。残りは、Ｐ―５３３（９２．１ｍｇ、３４％は、降伏する）を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（１９：１のジクロロメタン／メタノール）により浄化された。一部のＰ―５３３（１９．０ｍｇ）は重炭酸ナトリウム洗浄により浄化されるｆｕｔｈｅｒであった、及び、予備のシリカゲルは伝える（１４．１ｍｇ）層クロマトグラフィ（９：１のジクロロメタン／メタノール）を薄くする。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.80 - 1.95 (m, 4 H), 3.07 (m, 2 H), 3.18 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 6.22 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.39 - 7.50 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 2.01 Hz, 1 H) ppm.  MS(APCI+): 498.2 (M+1), LC-MS: 92.2%.
実施例１１５。Ｐ―５６８の準備
【化１４５】
2011505341.tif 000180
【０４１９】
２―アゼチジン―１―イル―５―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン（Ｐ―５６８）の合成：Ｉ―１４０（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（０．０９ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混成に、１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン（０．３５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応混合物は、撹拌されて、１５分間の８５ｏＣであった。反応は、それから室温に冷やされて、ジクロロメタン（６ｍＬ）で希釈されて、０．５Ｎ水性ＨＣｌ（２×４ｍＬ）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、フィルターに通されて、集中された。残りは、粘液としてＰ―５６８（０．０５ｇ、３０％は、降伏する）を産出するためにジクロロメタンの５％のメタノールを用いた準備の薄い層クロマトグラフィが続くジクロロメタンの３％のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.99 (d, J =  1.6 Hz, 1 H), 7.34-7.49 (m, 5 H), 7.14-7.2 (m, 2 H), 7.04 (d, J =  8.8 Hz, 1 H),  6.28 (dd, J =  8.4, 0.8 Hz, 1 H), 3.86 (t, J =  7.2 Hz, 4 H), 3.77 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.22-2.32 (m, 2 H);  MS(APCI+): 365.1 (M+1), LC-MS: 100%.
実施例１１６。Ｐ―５７１の準備
【化１４６】
2011505341.tif 000181
【０４２０】
１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―アゼチジン―２―カルボン酸アミド（Ｐ―５７１）の合成：ＴＨＦ（１０ｍＬ）のＩ―１４１（０．２３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の冷やされた（０ｏＣ）解決に、Ｎ―メチルモルホリン（０．０５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応混合物は５分間撹拌された、そして、イソブチル・クロロホルメート（０．０７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）は加えられた。反応は４５分間の０ｏＣで撹拌された、そして、水酸化アンモニウム（２８％、４．０ｍＬ）は加えられた。反応は、室温に暖められて、１．５ｈ撹拌されて、水（５ｍＬ）で希釈された。有機層は切り離された。そして、水性層が酢酸エチル（２×２０ｍＬ）により抽出された。複合有機層は、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、ジクロロメタンの５％のメタノールを使用しているシリカゲルカラム・クロマトグラフィおよびオフホワイトの固体としてＰ―５７１（０．０３ｇ、１３％は、降伏する）を産出するためにジクロロメタンの５％のメタノールを使用している準備の薄い層クロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.99 (d, J =  2.0 Hz, 1 H), 7.51 (br s, 1 H), 7.4-7.48 (m, 3 H), 7.36 (s, 1 H), 7.24-7.3 (m, 2 H), 7.14 (br s, 1 H), 6.92 (d, J =  8.8 Hz, 1 H),  6.34 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 4.39 (dd, J =  9.2, 6.4 Hz, 1 H), 3.7-3.9 (m, 2 H), 3.8 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 2.26-2.46 (m, 2 H);  MS(APCI+): 426.1 (M+1), LC-MS: 94.3%.
実施例１１７。Ｐ―５７２の準備
【化１４７】
2011505341.tif 000182
【０４２１】
４―［５―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―モルホリン（Ｐ―５７２）の合成。Ｉ―１４０（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）に、１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］、ウンデカ―７―エン（０．３５  ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）は、加えられた）。反応混合物は、６ｈのための１６０ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、ジクロロメタン（６ｍＬ）で希釈されて、０．５Ｎ水性ＨＣｌ（２×４ｍＬ）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、フィルターに通されて、真空下で集中された。残りは、粘液としてＰ―５７２（０．０４２ｇ、２３％は、降伏する）を産出するために、ジクロロメタンの３％のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.07 (d, J =  2.8 Hz, 1 H), 7.38-7.45 (m, 5 H), 7.16-7.24 (m, 2 H), 7.04 (d, J =  8.4 Hz, 1 H),  6.76 (d, J =  8.8 Hz, 1 H), 3.8 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.67 (t, J =  4.8 Hz, 4 H), 3.36 (t, J =  4.8 Hz, 4H);  MS(APCI+): 395.1 (M+1), LC-MS: 95.1%.
実施例１１８。Ｐ―５８１の準備
【化１４８】
2011505341.tif 000183
【０４２２】
２―｛（Ｓ）―１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―ピロリジン―２―イル｝―プロパン―２―ｏｌ（Ｐ―５８１）の合成。〜冷やされた（０ｏＣ）、そして、ＴＨＦ（８．０ｍＬ）のＩ―１４２（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の解決は、臭化（３Ｍソル、０．２６ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）添加メチル・マグネシウムであった。反応混合物は、ゆっくり室温に暖められて、３ｈ撹拌された。反応はそれから０ｏＣまで冷やされた、そして、飽和水性塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）は加えられた。水性懸濁剤は、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）により抽出されて、塩水（１０ｍＬ）によって、洗って、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、濾過されて、オフホワイトの固体としてＰ―５８１（０．０４６ｇ、８８％は、降伏する）を産出するために、真空下で集中した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.90 (d, J =  2.4 Hz, 1 H), 7.75 (br s, 1 H), 7.36-7.48 (m, 4 H), 7.26-7.32 (m, 2 H), 6.92 (d, J =  8.8 Hz, 1 H),  6.61 (d, J =  8.8 Hz, 1 H), 6.33 (br s, 1 H), 4.0-4.08 (m, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.3-3.45 (m, 2 H), 1.7-2.0 (m, 4 H), 1.11 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H);  MS(APCI+): 455.1 (M+1), LC-MS: 97.5%.
実施例１１９。Ｐ―６０１の準備
【化１４９】
2011505341.tif 000184
【０４２３】
１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―ピロリジン―３―ｏｌ（Ｐ―６０１）の合成。５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―２―フルオロ―ピリジン（Ｐ―４５６、０．３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および３―ピロリジンｏｌに、（２）（０．１５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）は、付加的な１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン（ＤＢＵ）（０．６６ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は、撹拌されて、２．５ｈのための１００ｏＣで加熱されて、室温に冷却されて、ジクロロメタン（８ｍＬ）によって、薄くなられて、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×４ｍＬ）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥されて、濾過されられて、集中された。残りは、白色固体としてＰ―６０１の０．２７ｇ（７５％）を産出するために、ジクロロメタンの５％のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.95 (s, 1 H), 7.2-7.46 (m, 6 H), 6.91 (d, J =  8.4 Hz, 1 H),  6.35 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 4.9 (d, J =  3.6 Hz, 1 H), 4.32-4.4 (m, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 3.71(s, 3 H), 3.12-3.45 (m, 4 H), 1.8-2.05 (m, 2 H) ppm;  MS(APCI+): 413.1 (M+1), LC-MS: 91.6%.
実施例１２０。Ｐ―６０２の準備
【化１５０】
2011505341.tif 000185
【０４２４】
１―［５―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―ピロリジン―３―ｏｌ（Ｐ―６０２）の合成：５―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―２―フルオロ―ピリジン（Ｉ―１４０、０．２２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および３―ピロリジンｏｌに、（２）（０．１２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）は、付加的な１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン（ＤＢＵ）（０．５１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は、撹拌されて、１．５ｈのための１００ｏＣで加熱されて、室温に冷却されて、ジクロロメタン（８ｍＬ）によって、薄くなられて、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×４ｍＬ）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥されて、濾過されられて、集中された。残りは、白色固体としてＰ―６０２の０．１３ｇ（４９％）を産出するために、ジクロロメタンの５％のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.9 (d, J =  2.4 Hz, 1 H), 7.3-7.49 (m, 5 H), 7.12-7.2 (m, 2 H), 7.03 (d, J =  8.4 Hz, 1 H),  6.34 (d, J =  8.8 Hz, 1 H), 4.89 (d, J =  3.6 Hz, 1 H), 4.35 (br s, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.2-3.45 (m, 4 H), 1.8-2.05 (m, 2 H) ppm;  MS(APCI+): 395.1 (M+1), LC-MS: 99.1%.
実施例１２１。Ｐ―６１２の準備
【化１５１】
2011505341.tif 000186
【０４２５】
（Ｓ）―１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―ピロリジン―２―カルボン酸アミド（Ｐ―６１２）の合成：ＴＨＦ（２ｍＬ）の（Ｓ）―１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―ピロリジン―２―カルボン酸（Ｉ―１４３、０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の冷やされたおよび（０―５ｏＣ）かきまぜられた溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）は、加えられた。４５分間の０―５ｏＣで撹拌されて、イソブチル・クロロホルメート（０．０５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）が加えられた，混合が５分撹拌された反応。反応が周囲温度に熱がはいった，水酸化（２８％、４．０ｍＬ）Ａｍｍｏｎｉｕｍは加えられた。そして、１．５ｈ撹拌された。反応混合物は、水（５ｍＬ）で希釈された。水性層が酢酸エチル（２×２０ｍＬ）により抽出された，有機層は切り離された。複合有機層は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、オフホワイトの固体としてＰ―６１２の０．０７４ｇ（４９％）を産出するためにジクロロメタンの５％のメタノールを用いた準備の薄い層クロマトグラフィが続くジクロロメタンの５％のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.27 (d, J =  2.4 Hz, 1 H), 7.34-7.46 (m, 4 H), 8.2 (d, J =  8.8 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J =  8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.4-7.46 (m, 2 H), 7.37 (br s, 1 H), 7.26-7.38 (m, 2 H), 6.94 (d, J =  8.0 Hz, 1 H), 3.92-3.98 (m 3 H), 3.93 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.55 (t, J =  8.4 Hz, 2 H), 1.98-2.06 (m, 2 H) ppm;  MS(APCI+): 441.1 (M+1), LC-MS: 97.0%; HPLC 97.1% pure.
実施例１２２。Ｐ―６１５の準備
【化１５２】
2011505341.tif 000187
【０４２６】
（Ｓ）―１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―アゼチジン―２―カルボン酸アミド（Ｐ―６１５）の合成。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）の（Ｓ）―１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―アゼチジン―２―カルボン酸（Ｉ―１４３、０．２２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の冷やされたおよび（０―５ｏＣ）かきまぜられた溶液に、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）は、加えられた。４５分間の０―５ｏＣで撹拌されて、イソブチル・クロロホルメート（０．０８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）が加えられた，混合が５分撹拌された反応。反応が室温に熱がはいった，メタノール（７Ｍのソル、１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）のＡｍｍｏｎｉａは加えられて、０．５ｈ攪拌された。反応混合物は、水（５ｍＬ）で希釈された。水性層が酢酸エチル（２×２０ｍＬ）により抽出された，有機層は切り離された。複合有機層は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りはジクロロメタンの５％のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。そして、オフホワイトの固体としてＰ―６１５の０．０６ｇ（２７％）を産出するためにジクロロメタンの５％のメタノールを用いた準備の薄い層クロマトグラフィが続いた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 7.99 (d, J =  2.8 Hz, 1 H), 7.51 (br s, 1 H), 7.34-7.46 (m, 4 H), 7.24-7.3 (m, 2 H), 7.14 (br s, 1 H), 6.92 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 6.35 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 4.39 (dd, J =  9.6, 6.8 Hz, 1 H), 3.7-3.9 (m, 2 H), 3.8 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 2.26-2.48 (m, 2 H) ppm;  MS(APCI+): 426.6 (M+1), LC-MS: 98.0%.
実施例１２３。Ｐ―６１７の準備
【化１５３】
2011505341.tif 000188
【０４２７】
（Ｒ）―１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―アゼチジン―２―カルボン酸アミド（Ｐ―６１７）の合成。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）の（Ｒ）―１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―アゼチジン―２―カルボン酸（Ｉ―１４４、０．１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の冷やされた０―５のｏＣおよび撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）は、加えられた。イソブチル・クロロホルメート（０．０５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）が反応が室温に熱がはいった，３０分のＡｍｍｏｎｉｕｍ水酸化物溶液（２８％、１．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）のための０―５ｏＣで撹拌される反応が加えられた及び加えられて、０．５ｈ撹拌された，反応混合物は５分間撹拌された。反応混合物は、水（５ｍＬ）で希釈された。水性層が酢酸エチル（２×２０ｍＬ）により抽出された，有機層は切り離された。複合有機層は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りはジクロロメタンの５％のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。そして、オフホワイトの固体としてＰ―６１７の０．０７ｇ（４７％）を産出するためにジクロロメタンの５％のメタノールを用いた準備の薄い層クロマトグラフィが続いた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.99 (d, J =  2.8 Hz, 1 H), 7.51 (br s, 1 H), 7.38-7.46 (m, 3 H), 7.4 (br s, 1 H), 7.24-7.3 (m, 2 H), 7.14 (br s, 1 H), 6.92 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 6.34 (d, J =  8.0 Hz, 1 H), 4.39 (dd, J =  9.6, 6.8 Hz, 1 H), 3.7-3.9 (m, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 2.26-2.48 (m, 2 H) ppm;  MS(APCI+): 426.9 (M+1), LC-MS: 100%.
実施例１２４。Ｐ―６１５―ＨＣｌの準備
【化１５４】
2011505341.tif 000189
【０４２８】
塩酸（Ｐ―６１５―ＨＣｌ）（Ｓ）―１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―アゼチジン―２―カルボン酸アミドの合成。（Ｓ）―１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―アゼチジン―２―カルボン酸の冷やされたおよび（０―５ｏＣ）かきまぜられた溶液に、エーテル（２ｍＬ）のアミド（Ｐ―６１５、０．０４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）はエーテル（０．５ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）および反応の添加２ＭのＨＣｌであった。そして、１ｈ撹拌された。エーテル層は取り除かれた。そして、エーテル（２．０ｍＬ）によって、再び粉末にされた。そして、白色固体としてＰ―６１５―ＨＣｌの０．０４５ｇ（９８％）を産出するために集中された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.92 (d, J =  2.0 Hz, 1 H), 7.78 (d, J =  7.6 Hz,, 1 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.26-7.48 (m, 6 H), 6.95 (d, J =  8.8 Hz, 1 H), 6.72 (d, J =  9.2 Hz, 1 H), 4.8-4.9 (m, 1 H), 4.0-4.18 (m, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.64-2.74 (m 1 H), 2.26-2.34 (m, 1 H) ppm;  MS(APCI+): 426.16 (M+1), LC-MS: 98.8%; HPLC 98.3% pure.
実施例１２５。Ｐ―６１７―ＨＣｌの準備
【化１５５】
2011505341.tif 000190
【０４２９】
塩酸（Ｐ―６１７―ＨＣｌ）（Ｒ）―１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―アゼチジン―２―カルボン酸アミドの合成：反応が１ｈ撹拌した及び、エーテル（２ｍＬ）の（Ｒ）―１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―アゼチジン―２―カルボン酸（Ｐ―６１７、０．０５７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の冷やされたおよび（０―５ｏＣ）かきまぜられた溶液に、エーテル（０．６５ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）の２ＭのＨＣｌは加えられた。エーテル層は取り除かれた。そして、エーテル（２．０ｍＬ）によって、再び粉末にされた。そして、白色固体としてＰ―６１７―ＨＣｌの０．０５９ｇ（９８％）を産出するために集中された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.92 (d, J =  2.0 Hz, 1 H), 7.78 (d, J =  7.6 Hz,, 1 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.26-7.48 (m, 6 H), 6.95 (d, J =  8.8 Hz, 1 H), 6.72 (d, J =  7.62 Hz, 1 H), 4.8-4.9 (m, 1 H), 4.0-4.16 (m, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.64-2.74 (m 1 H), 2.26-2.36 (m, 1 H) ppm;  MS(APCI+): 426.16 (M+1), LC-MS: 95.8%; HPLC 97.3% pure.
【０４３０】
《反応工程式３６》
【化１５６】
2011505341.tif 000191
実施例１２６。Ｐ―５６９の準備
【０４３１】
５―（３´クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―２―フルオロ―ピリジン（Ｐ―４５６の合成）。コンデンサを備えている２５０ｍＬの丸い底に達されたフラスコにおいて、窒素管路および撹拌棒は、配置された炭素の酸性３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチルメチル炭酸塩（Ｉ―１４５、３．６１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、２フルオロピリジン臭素酸（１．７２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．６０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、１，５―ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（１．４７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５６ｍＬ）であった。反応混合物は泡立っている窒素によって、１５分間ガスを除去された、そして、ａｌｌｙｌｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ）塩化物二量体（６０９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）は加えられた。反応混合物は、１８時間の８５度Ｃまで加熱された。反応に、混合は、付加的な水（８０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）であった。水様の部分は、酢酸エチル（３×１２５ｍＬ）によって、引き抜かれた。有機部分は、結合されて、塩水（１５０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。粗製物質は、６４％の収率の淡黄色の固体として２．４５ｇのＰ―４５６を生じる溶離剤として１０％のヘキサン／ジクロロメタンを利用しているカラムクロマトグラフィにより精製された。
【０４３２】
２―アゼチジン―１―イル―５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン（Ｐ―５６９）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置された５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―２―フルオロ―ピリジン（Ｐ―４５６，１５０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、アゼチジン（８８．０ｕＬ、１．３０ｍｍｏｌ）および１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン（３０６ｕＬ、２．１７ｍｍｏｌ）であった。混合は、１時間の１６０度Ｃまで加熱されて、そして、室温に冷却した。反応混合物は、水（４ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ（６ｍＬ）で処理された。有機部分が結合されて、塩水（１５ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、９４％の収率の白色固体として１５６ｍｇのＰ―５６９を生じるために集中された，水様の部分はジクロロメタン（２×３０ｍＬ）によって、引き抜かれた。
【０４３３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.37-2.44 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 4.19 (t, J = 8 Hz, 4 H), 6.76 (bd, J = 9 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.28 (bd, J = 7 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.36 (bs, 1 H), 7.42-7.48 (m, 2 H), 7.76 (bd, J = 9 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H) ppm.   MS(APCI+): 383.1 (M+1) LC-MS: 96%
実施例１２７。Ｐ―５７７の準備
【０４３４】
５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―２―（２Ｓ，５Ｓ）―２，５―ジメチル―ピロリジン―１―イル）―ピリジン（Ｐ―５７７）の合成：撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置された５―（３´Ｃｈｌｏｒｏ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―２―フルオロ―ピリジン（Ｐ―４５６、１００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，５Ｓ）―２，５―ジメチル―ピロリジン（１７６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン（３６７ｕＬ、２．６０ｍｍｏｌ）であった。混合は、３時間の１６０度Ｃまで加熱されて、そして、室温に冷却した。反応混合物は、水（４ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ（６ｍＬ）で処理された。有機部分が結合されて、塩水（１５ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された，水様の部分はジクロロメタン（２×３０ｍＬ）によって、引き抜かれた。粗製物質は、薄い色の粘稠性油として１０ｍｇのＰ―５７７を生じる溶離剤として５％のアセトン／ジクロロメタンを利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.56-1.61 (m, 4 H), 3.72 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 4.07-4.12 (m, 2 H), 6.38 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.27-7.32 (m, 3 H), 7.37 (s, 1 H), 7.41-7.47 (m, 2 H), 7.95 (d, J = 2 Hz, 1 H) ppm.   MS(APCI+): 425.1 (M+1)  LC-MS: 92%
実施例１２８。Ｐ―５８２の準備
【０４３５】
５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―２―ピロリジン―１―イル―ピリジン（Ｐ―５８２）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置された５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―２―フルオロ―ピリジン（Ｐ―４５６，１００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（６０．３ｕＬ、０．７２３ｍｍｏｌ）および１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン（２０４ｕＬ、１．４５ｍｍｏｌ）であった。混合は、３０分間の１６０度Ｃまで加熱されて、そして、室温に冷却した。反応混合物は、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈されて、０．５ＭのＨＣｌ（３×１０ｍＬ）によって、洗われた。有機部分が結合されて、塩水（１５ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された，複合水様の部分はジクロロメタン（１５ｍＬ）によって、引き抜かれた。粗製物質は、６９％の収率の薄い色のオレンジ半固体として７９ｍｇのＰ―５８２を生じる溶離剤として１０％のアセトン／ジクロロメタンを利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.89-1.93 (m, 4 H), 3.31-3.34 (m, 4 H), 3.71 (s, 3 H), 3.77 (s, 2 H), 6.37 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.23-7.28 (m, 2 H), 7.32 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.41-7.47 (m, 2 H), 7.95 (d, J = 2 Hz, 1 H) ppm.  MS(APCI+): 397.1 (M+1) LC-MS: 98%
【０４３６】
《反応工程式３７》
【化１５７】
2011505341.tif 000192
実施例１２９。Ｐ―５８７の準備
【０４３７】
５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―カルボン酸メチル・エステル（Ｉ―１４６）の合成。コンデンサを備えている２５０ｍＬの丸い底に達されたフラスコにおいて、窒素管路および撹拌棒は、配置された炭素の酸性３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチルメチル炭酸塩（Ｉ―１４５、３．６０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、５―（４，４，５，５―Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ―［１，３，２］ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ―２―イル）―ピリジン―２―カルボン酸メチル・エステル（３．２１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．６０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、１，５―ビス（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ペンタン（１．４７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５６ｍＬ）であった。反応混合物は泡立っている窒素によって、１５分間ガスを除去された、そして、ａｌｌｙｌｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ）塩化物二量体（６０９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）は加えられた。反応混合物は、８時間の８５度Ｃまで加熱された。水（５０ｍＬ）およびｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ（１００ｍＬ）の追加の後、混合は、セライトにろ過した。水様の部分がｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ（７５ｍＬ）によって、引き抜かれた及び、層は切り離された。有機部分は、結合されて、塩水（１５０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。粗製物質は、７３％の収率において、形をなしている固体を有するオレンジ黄色の粘稠性油として３．１３ｇのＩ―１４６を生じる溶離剤として１％、５％、１０％のアセトン／ジクロロメタンの勾配溶出を利用しているカラムクロマトグラフィにより精製された。
【０４３８】
塩酸（Ｐ―５８７）２―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―ｐｒｏｐａｎ―２―ｏｌの合成。１００ｍＬの円において、底に達されたフラスコは、配置された５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―カルボン酸メチル・エステル（Ｉ―１４６、２．０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２６ｍｌ）であった。溶液は０度Ｃに冷やされた、そして、臭化（ジエチルエーテルの３Ｍ）（８．６ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）メチル・マグネシウムの溶液は１０分の間にわたって加えられた。混合は、５分間の０度Ｃで、そして、３時間の室温で撹拌された。反応混合物は、窒素の流れにより集中されて、０度Ｃに冷やされて、それから飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）によって、ゆっくり急冷された。有機部分が結合されて、塩水（２５ｍＬ）、（ＭｇＳＯ４）によって、洗われて、集中された，水様の部分は酢酸エチル（３×４０ｍＬ）によって、引き抜かれた。粗製物質は、無色の粘稠性油を生産する溶離剤として７％のアセトン／ＤＣＭを利用しているカラムクロマトグラフィにより精製された。この製品は、材料を正確な同じ反応条件および浄化（１．０４グラムの実行から分離される白い半固体としての４４２ｍｇ）の１．０４ｇの進行（ＭＣＬＳ１５４６―１０６）から分離して化合した。複合多くは５０％の勾配溶出を利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された、そして、４４％の無色の、粘稠性油として１．３３ｇのＰ―５８７を生じる溶離剤としての６０％の酢酸エチル／ヘキサンは降伏する。撹拌を備えている１８ｍＬのバイアルにおいて、棒は配置されたＰ―５８７（３２５ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）であった。そして、ジエチルエーテル（３．５ｍＬ）の後にジエチルエーテル（１．５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）の２ＭのＨＣｌが続いた。混合は、４５分間撹拌されて、窒素の流れによって、集中して、そして、オフホワイトの固体として３５５ｍｇのＰ―５８７  ＨＣｌ塩を生産するために１８時間の４０度Ｃでセットされる高い真空オーブンにおいて、乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (s, 6 H), 3.74 (s, 3 H), 4.13 (s, 2 H), 6.98 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.29 (bd, J = 7 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.40-7.48 (m, 3 H), 7.95 (bd, J = 8 Hz, 1 H), 8.18 (bs, 1 H), 8.56 (s, 1 H) ppm.MS(APCI+): 386.1 (M+1).  HPLC purity: 98.8%.
実施例１３０。Ｐ―５９９の準備
【０４３９】
［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―メタノール（Ｐ―５９９）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置された５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―カルボン酸メチル・エステル（Ｉ―１４６、１００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）であった。溶液は０度Ｃに冷やされた、そして、水素化アルミニウムリチウム（３９．３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）は強いガス進化に結果としてなって加えられた。それから、混合は、１時間の０度Ｃで撹拌されて、そして、窒素の流れによって、集中した。固体は、ジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈されて、そして、水（７ｍＬ）によって、ゆっくりクエンチされた。有機部分が結合されて、セライトにろ過して、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された，水様の部分はＤＣＭ（３×６ｍＬ）によって、引き抜かれた。粗製物質は、２４％の収率の薄い色のオレンジの粘稠性油として２２ｍｇのＰ―５９９を生じるために３０％のアセトン／ジクロロメタンを利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。
【０４４０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.72 (s, 3 H), 3.95 (s, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 5.33 (bs, 1 H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.27-7.46 (m, 6 H), 7.61 (bd, J = 8 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H) ppm.   MS(APCI+): 358.1 (M+1)  LC-MS: 96%
実施例１３１。Ｐ―５８８の準備
【化１５８】
2011505341.tif 000193
【０４４１】
｛２―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―ｙｌｏｘｙ］―エチル｝―ジメチルアミン（Ｐ―５８８）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、ナトリウム水素化物（３４．７ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．１ｍＬ）および２―ジメチルアミノ―エタノールであった（８７．２ｕＬ、０．８６７ｍｍｏｌ。混合は５分間撹拌された、そして、５―（３´Ｃｈｌｏｒｏ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―２―フルオロ―ピリジン（Ｐ―４５６、１００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．１ｍＬ）の溶液は加えられた。２時間の６０度Ｃで撹拌した後に、反応は、水（２０ｍＬ）によって、以前の実行（３０ｍｇのスケール）およびクエンチするものと結合された。酢酸エチル（２×３０ｍＬ）を有する抽出の後）、有機部分は、結合されて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中して、８７％の収率の濁った、淡黄色の粘稠性油として１３６ｍｇのＰ―５８８を生じるために、１８時間の６０度Ｃで、高い真空オーブンにおいて、乾燥した。
【０４４２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (s, 6 H), 2.57 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 4.28 (t, J = 6 Hz, 2 H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.27-7.29 (m, 1 H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.41-7.47 (m, 2 H), 7.53 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.03 (br s, 1 H). MS(APCI+): 415.1 (M+1)LC-MS: >99%.
実施例１３２。Ｐ―５９５の準備
【化１５９】
2011505341.tif 000194
【０４４３】
１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―１―メチル―エチルアミン（Ｐ―５９５）の合成。撹拌棒を備えている１８ｍＬのバイアルにおいて、塩化（３１５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）セリウム（ＩＩＩ）は配置された。そして、配置された及び掃除機で掃除して、そして、残余の水分を除去する熱銃を有する加熱した。それから、混合が０度Ｃに冷やされて、１時間、そして、室温で、２５分間撹拌された及び、ＴＨＦ（２ｍＬ）は加えられた。１５分間の―７８度Ｃに冷却した後に、混合がさらに１５分間の―７８度Ｃで撹拌された及び、メチル・リチウム（ジエチルエーテルの１．６Ｍ）（８００ｕＬ、１．２８ｍｍｏｌ）は加えられた。この時間の後、混合が１時間の―７８度Ｃでかきまぜられて、そして、２時間の室温で反応した及び、５―（３´―Ｃｈｌｏｒｏ２―フルオロ―６―ｄｉｆｌｕｏｒｏメトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―カルボニトリル（Ｐ―３５５、１５０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８００ｕＬ）の溶液は加えられた。混合が１時間の室温で反応することができた及び、添加されたメチル・リチウム（ジエチルエーテルの１．６Ｍ）（５３０ｕＬ、０．８５０ｍｍｏｌ）は０度Ｃに冷却した後に導かれた。反作用は、それから０度Ｃに冷やされて、イソプロパノール（２ｍＬ）によって、消滅した。セライトによる濾過の後、濾過水は、集中されて、そして、以前の実行（３０ｍｇのスケール）から、材料と結合した。複合材料はＭｅＯＨ／ジクロロメタンの１０％１ＭのＮＨ３の勾配溶出を利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された、そして、８％の暗いオレンジ油として１７ｍｇのＰ―５９５を生じる２０％は降伏する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (s, 6 H), 3.72 (s, 3 H), 3.93 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.27-7.47 (m, 6 H), 7.55 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H) ppm.
MS(APCI+): 385.1 (M+1).
【０４４４】
《反応工程式３８》
【化１６０】
2011505341.tif 000195
実施例１３３。Ｐ―５９６の準備
【０４４５】
５―（３´―クロロ―６―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―カルボニトリル（Ｉ―１４８の合成）。撹拌を備えている４０ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―１４７（１．０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、５―（４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ―２―イル）―ピリジン―２―カルボニトリル（７２９ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（１６６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、エタノール（４．４ｍＬ）およびトルエン（１７．６ｍＬ）であった。５分間撹拌した後に、反応混合物が混合による泡立っている窒素によって、ガスを除去された及び、炭酸ナトリウム（２．８８ｍＬ）の２Ｍの水溶液は加えられた。２．５時間の８０度Ｃの加熱の後、濾過水が水（４０ｍＬ）で薄められて、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）により抽出された及び、反応はセライトにろ過した。有機部分は、８０％の収率の黄色の粘稠性油として８５９ｍｇのＩ―１４８を生じる溶離剤として４０％の酢酸エチル／ヘキサンを利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより結合されて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中されて、純化された。
【０４４６】
Ｃ―［５―（３´―クロロ―６―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―メチルアミン（Ｐ―５９６）の合成。メタノール（２０ｍＬ）がＨＣｌ（９６７ｕＬ、１１．６ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃに集中した，撹拌を備えている４０ｍＬのバイアルにおいて、棒は配置された５―（３´―クロロ―６―ｄｉｆｌｕｏｒｏメトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―カルボニトリル（Ｉ―１４８、８６０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）であった。反応は、水素空気の下で６時間の周囲温度で撹拌できる。混合をセライトにろ過させた後に、濾過水は集中される。そして、水（２０ｍＬ）が酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を有する抽出によって、続いた及び、０．５ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈される。有機部分は、１４％の収率の淡黄色の固体として１２１ｍｇのＰ―５９６を生じる溶離剤としてＭｅＯＨ／ジクロロメタンの１０％１ＭのＮＨ３を利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより結合されて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中されて、純化された。
【０４４７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (bs, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 7.11 (t, J = 74 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.32-7.35 (m, 2 H), 7.40-7.51 (m, 5 H), 7.64 (dd, J = 10, 2 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 375.1 (M+1),  LC-MS: 99%.
実施例１３４。Ｐ―５９８の準備
【０４４８】
［５―（３´―クロロ―６―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチル］―カルバミン酸フェニル・エステル（Ｉ―１４９）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＣ―［５―（３´―クロロ―６―ｄｉｆｌｕｏｒｏメトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―メチルアミン（Ｐ―５９６、１１５ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（８５．６ｕＬ、０．６１４ｍｍｏｌ）であった。溶液は０度Ｃに冷やされた、そして、混合が１５分間の０度Ｃで撹拌された及び、フェニル・クロロホルメート（５７．８ｕＬ、０．４６１ｍｍｏｌ）は加えられた。反作用は水（３ｍＬ）によって、消滅した、そして、有機部分は取り出された。有機部分が結合されて、塩水（３ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中されて、５１％の収率の黄色の粘稠性油として７８ｍｇのＩ―１４９を生じる溶離剤として７０％の酢酸エチル／ヘキサンを利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより純化された，水様の部分はジクロロメタン（２ｍＬ）によって、引き抜かれた。
【０４４９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.01 (s, 2 H), 4.32 (d, J = 6 Hz, 2 H), 6.92-7.39 (m, 9 H), 7.41-7.48 (m, 4 H), 7.51 (s, 1 H), 7.71 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.292 (t, J = 6 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 2 Hz, 1 H).   MS(APCI+): 495.1 (M+1).  LC-MS: >99%.  
【０４５０】
塩酸（Ｐ―５９８）１―［５―（３´―クロロ―６―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチル］―３―メチル―尿素の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置された５―（３´―クロロ―６―ｄｉｆｌｕｏｒｏメトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチル］―カルバミン酸フェニル・エステル（Ｉ―１４９、７４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３００ｕＬ）およびメチルアミン（水の４０重量部）（１１６ｕＬ、１．５０ｍｍｏｌ）であった。溶液は、２時間の室温でかきまぜられて、そして、窒素の流れによって、集中した。固体は、ジエチルエーテル（２ｍＬ）によって、粉末にされて、集められて、白色固体として４８ｍｇのＰ―５９８を生じるために、ジエチルエーテル（２ｍＬ）によって、洗われた。Ｐ―５９８（４１ｍｇ、０．０９４９）まで、ジエチルエーテル（７００ｕＬ）の添加ジエチルエーテル（２ｍＬ）および２ＭのＨＣｌであった。混合は２時間の周囲温度で撹拌された。そして、固体が集められて、ジエチルエーテル（１ｍＬ）によって、洗われて、５０％の収率の白色固体として３５ｍｇのＰ―５９８  ＨＣｌ塩を生産するために高い真空オーブンにおいて、乾燥した。
【０４５１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (s, 3 H), 4.18 (s, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 6.29 (bs, 1 H), 6.78 (bs, 1 H), 7.13 (t, J = 74 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42-7.49 (m, 5 H), 7.52 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H). 
MS(APCI+): 432.1 (M+1-HCl).  LC-MS: >99%.
【０４５２】
《反応工程式３９》
【化１６１】
2011505341.tif 000196
実施例１３５。Ｐ―６０６の準備
【０４５３】
１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―エチルアミン（Ｐ―６０６）の合成。窒素が溶液が０―５℃まで冷やされた及び取り付けられて中に／外に線をひく，撹拌を備えている４０ｍＬのバイアルにおいて、棒は臭化（ジエチルエーテルの３Ｍ）（１．３２ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）配置されたメチル・マグネシウムであった。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の５―（３´―Ｃｈｌｏｒｏ２―フルオロ―６―ｄｉｆｌｕｏｒｏメトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―カルボニトリル（Ｐ―３５５、７００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液の追加の後、反応は、周囲温度に暖められて、４０分間撹拌された。反応が３時間の６０度Ｃまで加熱された及び、臭化（ジエチルエーテルの３Ｍ）（６６０ｕＬ、１．９８ｍｍｏｌ）添加されたメチル・マグネシウムは導かれた。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）の水素化アルミニウムリチウム（１５０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の泥漿が加えられた及び、反応は０―５度Ｃに冷やされた。反応は、１時間の６０度Ｃまで加熱されて、そして、部分的に集中して、０―５度Ｃに冷却して、水（５ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ（３ｍＬ）によって、静まった。酢酸エチル（１０ｍＬ）の追加の後、濾過水層が切り離された及び、反応はセライトにろ過した。有機部分が１７％の収率の黄色の粘稠性油として１２４ｍｇのＰ―６０６を生じるために５―４０％のＭｅＯＨ／ジクロロメタンの勾配溶出を利用している５０グラムのシリカゲルＳＮＡＰカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４  Ｆｌａｓｈ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ計測器）により結合されて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中されて、純化された，水様の部分は酢酸エチル（３０ｍＬ）によって、引き抜かれた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (d, J = 7 Hz, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 3.99 (q, J = 6 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.27-7.29 (m, 1 H), 7.32-7.38 (m, 3 H), 7.41-7.47 (m, 2 H), 7.57 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H). MS(APCI+): 372.3 (M+2).  LC-MS: 95%
実施例１３６。Ｐ―６０６―ｄｉＨＣｌの準備
【０４５４】
１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―エチルアミン二塩化水素化物（Ｐ―６０６―ｄｉＨＣｌ）の合成：撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、ジエチルエーテル（６００ｕＬ）の配置された１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―エチルアミン（Ｐ―６０６、１１５ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、ジエチルエーテル（３ｍＬ）、１，４―ジオキサン（３００ｕＬ）および２ＭのＨＣｌであった。固体が集められて、ジエチルエーテル（３ｍＬ）によって、洗われて、７１％の収率の軽い黄褐色の固体として９８ｍｇのＰ―６０６―ｄｉＨＣｌを生じるために乾燥した，混合は１５分間の周囲温度で撹拌された。
【０４５５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (d, J = 7 Hz, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.01 (s, 2 H), 4.46-4.51 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.38-7.48 (m, 4 H), 7.72 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.33 (bs, 3 H), 8.55 (d, J = 2 Hz, 1 H).
MS(APCI+): 371.5 (M+1-2HCl)
LC-MS: 92%
実施例１３７。Ｐ―６１３の準備
【０４５６】
塩酸（Ｐ―６１３）｛１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―エチル｝―尿素の合成：撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置された１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―エチルアミン二塩化水素化物（Ｐ―６０６、５５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、水（８００ｕＬ）、シアン酸（３２．２ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）ナトリウムが続く氷酢酸（４００ｕＬ）であった。混合は、１８時間の室温で撹拌されて、それから重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）の飽和溶液によって、ゆっくり消光されて、ジクロロメタン（３×４ｍＬ）により抽出された。有機部分は、２５％の収率のオフホワイトの固体として１３ｍｇのＰ―６１３（フリーベース）を生じるために２―２０％のＭｅＯＨ／ジクロロメタンの勾配溶出を利用している１０グラムのシリカゲルＳＮＡＰカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４  Ｆｌａｓｈ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ計測器）により結合されて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中されて、純化された。Ｐ―６１３（フリーベース）（１３ｍｇ、０．０３１４ｍｍｏｌ）まで、ジエチルエーテル（３００ｕＬ）の添加ジエチルエーテル（１ｍＬ）および２ＭのＨＣｌであった。混合は、１０分間の室温で攪拌されることができて、集中して、定量的収率のオフホワイトの固体として１４ｍｇのＰ―６１３  ＨＣｌ塩を生産するために乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (d, J = 7 Hz, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.06 (s, 2 H), 4.82 (m, 1 H), 5.53 (br s, 2 H), 6.69 (br s, 1 H), 6.97 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.29 (br d, J = 6 Hz, 1 H), 7.38-7.47 (m, 4 H), 7.60 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 8.02 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H) ppm.
【０４５７】
《反応工程式４０》
【化１６２】
2011505341.tif 000197
実施例１３８。Ｐ―６１０の準備
【０４５８】
炭素の酸性３´―クロロ―６―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―３―イルメチルエステル・メチル・エステル（Ｉ―１５１）の合成。合成Ｉ―１５１は、Ｉ―２２３の生成のためのそれと同じ手順の後、総合された。
【０４５９】
５―（３´―クロロ―６―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―カルボン酸メチル・エステル（Ｉ―１５２）の合成。撹拌を備えている４０ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置された炭素の酸性３´―クロロ―６―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―３―イルメチルエステル・メチル・エステル（Ｉ―１５１、７００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、５―（４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ―２―イル）―ピリジン―２―ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄメチル・エステル（５９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８４６ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、１，５―ビス（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ペンタン（２７０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）であった。反応混合物は泡立っている窒素によって、１５分間ガスを除去された、そして、ａｌｌｙｌｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ）塩化物二量体（１１２ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）は加えられた。反応混合物は、４時間の８５度Ｃまで加熱された。反応混合物に、水（４０ｍＬ）は加えられた、そして、酢酸エチル（４０ｍＬ）および混合はセライトにろ過した。水様の部分が酢酸エチル（４０ｍＬ）によって、引き抜かれた及び、濾過水の層は切り離された。有機部分は、結合されて、塩水（４０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。粗製物質は、５６％の収率の粘着性黄色の固体として４５８ｍｇのＩ―１５２を生じるために１２―１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出を利用している５０グラムのシリカゲルＳＮＡＰカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４  Ｆｌａｓｈ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ計測器）により精製された。
【０４６０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (s, 3 H), 4.12 (s, 2 H), 7.13 (t, J = 74 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.57 (dt, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.44-7.52 (m, 4 H), 7.88 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H) ppm.
MS(APCI+): 404.5 (M+1).  LC/MS: 98%.
【０４６１】
塩酸（Ｐ―６１０）２―［５―（３´―クロロ―６―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―ｐｒｏｐａｎ―２―ｏｌの合成。撹拌を備えている４０ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置された５―（３´―クロロ―６―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―カルボン酸メチル・エステル（Ｉ―１５２、３８５ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（８ｍＬ）であった。溶液は０度Ｃに冷やされた、そして、反応が周囲温度に暖められて、２時間撹拌することができた及び、臭化（ジエチルエーテルの３Ｍ）（３．２ｍＬ、９．５３ｍｍｏｌ）メチル・マグネシウムは加えられた。反作用は、集中されて、アイスバスに置かれて、塩化アンモニウム（５ｍＬ）の飽和溶液によって、ゆっくり消滅した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた後に、水様の部分がジクロロメタン（１５ｍＬ）によって、引き抜かれた及び濾過水の層が切り離された，混合はセライトにろ過した。有機部分は、結合されて、塩水（４０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。粗製物質は、４８％の収率の無色油状物として１８３ｍｇのＰ―６１０を生じるために２―２０％のアセトン／ジクロロメタンの勾配溶出を利用している１０グラムのシリカゲルＳＮＡＰカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４  Ｆｌａｓｈ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ計測器）により精製された。Ｐ―６１０（１７５ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）まで、ジエチルエーテル（７００ｕＬ）の添加ジエチルエーテル（１ｍＬ）および２ＭのＨＣｌであった。混合は、２０分間の室温で攪拌されることができて、集中して、７３％の収率のオフホワイトの固体として１３９ｍｇのＰ―６１０―ＨＣｌを生産するために乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (s, 6 H), 3.82 (bs, 1 H), 4.17 (s, 2 H), 7.14 (t, J = 74 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.43-7.54 (m, 6 H), 7.97 (bs, 1 H), 8.32 (bs, 1 H), 8.67 (s, 1 H) ppm. MS(ESI+): 405.6 (M+1-HCl.  LC/MS: 92%.
【０４６２】
《反応工程式４１》
【化１６３】
2011505341.tif 000198
実施例１３９。Ｐ―６１１の準備
【０４６３】
塩酸（Ｐ―６１１）５―（３´―クロロ―６―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―ｙｌａｍｉｎｅの合成。撹拌を備えている４０ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置された合成Ｉ―１５１（１．０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、５―（４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ―２―イル）―ピリジン―２―ｙｌａｍｉｎｅ（７０７ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２１ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、１，５―ビス（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ペンタン（３８６ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）であった。反応混合物は泡立っている窒素によって、１５分間ガスを除去された、そして、ａｌｌｙｌｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ）塩化物二量体（１６０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）は加えられた。反応混合物は、４時間の８５度Ｃまで加熱された。反応混合物に、水（４０ｍＬ）は加えられた、そして、酢酸エチル（４０ｍＬ）および混合はセライトにろ過した。水様の部分が酢酸エチル（４０ｍＬ）によって、引き抜かれた及び、濾過水の層は切り離された。有機部分は、結合されて、塩水（４０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。粗製物質は、８０％の収率の粘稠性暗い黄色の油として８４１ｍｇのＰ―６１１を生じるために１―１０％のメタノール／ジクロロメタンの勾配溶出を利用している５０グラムのシリカゲルＳＮＡＰカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４  Ｆｌａｓｈ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ計測器）により精製された。Ｐ―６１１（８４０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）まで、１，４―ジオキサン（２ｍＬ）の添加１，４―ジオキサン（８ｍＬ）および４ＭのＨＣｌであった。混合は、２０分間の室温で攪拌されることができて、集中して、７０％の収率の黄色の橙色固体として６４３ｍｇのＰ―６１１―ＨＣｌを生産するために乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.39 (bs, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 6.932 (s, 1 H), 7.14 (t, J = 74 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.42-7.52 (m, 4 H), 7.85 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.91 (br s, 1 H), 7.94 (br s, 1 H), 13.71 (br s, 1 H)ppm.   LC/MS: 94%.
実施例１４０。Ｐ―６１６の準備
【０４６４】
［５―（３´―クロロ―６―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―尿素（Ｐ―６１６）の合成。撹拌を備えている１８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、シアン酸（５７．７ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）配置されたＰ―６１１（８０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１．５ｍＬ）、水（７５０ｕＬ）およびナトリウムであった。混合は、３時間の８０度Ｃまで加熱されて、室温に冷やされて、ジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈されて、ｐＨ  ８に重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）の飽和溶液によって、ゆっくり消光された。水様の部分がジクロロメタン（２×１５ｍＬ）によって、引き抜かれた及び、層は切り離された。有機部分は、結合されて、塩水（１５ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。粗製物質は、茶色の油を生産する溶離剤として５％のメタノール／ジクロロメタンを利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。これに、材料は、ジエチルエーテル（５００ｕＬ）の添加ジエチルエーテル（１ｍＬ）および２ＭのＨＣｌであった。３０分間の室温でステアした後に、混合が集中されて、４０％の黄色の固体として３９ｍｇのＰ―６１６―ＨＣｌを生産するために乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (s, 2 H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.13 (t, J = 74 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.41-7.52 (m, 4 H), 7.84 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.86-7.90 (m, 2 H), 13.55 (s, 1 H) ppm.  MS(ESI+): 404.5 (M+1-HCl).
【０４６５】
《反応工程式４２》
【化１６４】
2011505341.tif 000199
実施例１４１。Ｐ―６２１の準備
【０４６６】
５―（３´―クロロ―６―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―２―フルオロ―ピリジン（Ｉ―１５３）の合成。合成Ｉ―１５３は、７０％の収率のＰ―６１１（実施例１３８）に類似した方法で準備された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：364.4 （Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ：96%.
【０４６７】
２―｛［５―（３´―クロロ―６―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―メチル―アミノ｝―アセトアミド（Ｐ―６２１）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置された５―（３´―クロロ―６―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―２―フルオロ―ピリジン（Ｉ―１５３、２１０ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、２―メチル・アミノ・アセトアミド塩酸塩（２１６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン（４８８ｕＬ、３．４６ｍｍｏｌ）であった。混合は、３時間の１６０度Ｃまで加熱されて、それからジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈された。水様の洗濯がジクロロメタン（２×３ｍＬ）により結合されて、抽出された及び、有機部分は０．５ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）によって、洗われた。有機部分は、結合されて、塩水（４ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。粗製物質は、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐＲｆシリカゲル・カートリッジを利用しているテレダインＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムおよび０―３０％のメタノール／ジクロロメタンの勾配溶出により精製された。そして、８ｍｇのＰ―６２１を生じる溶離剤として５％のメタノール／ジクロロメタンを使用している準備のＴＬＣ（２０×２０ｃｍ、１０００ミクロン）が続く？？３％の暗褐色の半固体として、降伏する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.98 (s, 3 H), 3.83 (s, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 6.53 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 74 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.40-7.50 (m, 5 H), 8.01 (d, J = 2 Hz, 1 H) ppm. MS(APCI+): 432.1 (M+1). LC/MS: 86%.
実施例１４２。Ｐ―６１８の準備
【化１６５】
2011505341.tif 000200
【０４６８】
塩酸（Ｐ―６１８）Ｎ―［５―（３´―クロロ―６―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―２―ジメチルアミノ―アセトアミドの合成。撹拌を備えている１８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたジメチル・グリシン（５８．５ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２．８ｍＬ）およびチオニルクロリド（８２．５ｕＬ、１．１３ｍｍｏｌ）であった。溶液は、４時間の室温でかきまぜられて、そして、集中した。反応混合物に、Ｐ―６１１（１５０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２６３ｕＬ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液は、加えられた。混合は、２時間の周囲温度で撹拌されて、それから６０時間の４５度Ｃまで加熱された。反応は、集中されて、酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈されて、水（５ｍＬ）によって、洗われた。水様の部分が酢酸エチル（３×３ｍＬ）によって、引き抜かれた及び、層は切り離された。有機部分は、結合されて、塩水（５ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。粗製物質は溶離剤として５％のメタノール／ジクロロメタン（１％のＡｃＯＨによって、）を利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。そして、１６％の収率のオレンジ半固体として２７ｍｇのＰ―６１８を生じる溶離剤として１０％のメタノール／ジクロロメタンを使用している準備のＴＬＣ（２０ｘ２０  ｃｍ、１５００ミクロン）が続いた。Ｐ―６１８（４５ｍｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）まで、ジエチルエーテル（５００ｕＬ）の添加ジエチルエーテル（１ｍＬ）および２ＭのＨＣｌであった。混合は、２０分間の室温で攪拌されることができて、集中して、３０％の収率の薄い色の橙色固体として８ｍｇのＰ―６１８―ＨＣｌを生産するために乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.86 (d, J = 4 Hz, 6 H), 4.00 (s, 2 H), 4.16 (m, 2 H), 7.17 (t, J = 74 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.41-7.51 (m, 5 H), 7.77 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.97-7.99 (m, 1 H), 8.34 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.82 (bs, 1 H), 11.14 (s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 446.1 (M+1).
LC/MS: 96%
実施例１４３。Ｐ―６２２の準備
【化１６６】
2011505341.tif 000201
【０４６９】
２―｛［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―メチル―アミノ｝―アセトアミド（Ｐ―６２２）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＰ―４５６（２１０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、２―メチル・アミノ・アセトアミド塩酸塩（２２７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）および１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン（５１３ｕＬ、３．６４ｍｍｏｌ）であった。混合は、２．５時間の１６０度Ｃまで加熱されて、それからジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈された。水様の洗濯がジクロロメタン（３×３ｍＬ）により結合されて、抽出された及び、有機部分は０．５ＭのＨＣｌ（３×３ｍＬ）によって、洗われた。有機部分は、結合されて、塩水（４ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。粗製物質は、まだ不純物を含んだ材料を生産するためにＲｅｄｉＳｅｐＲｆ  １２ｇのシリカゲル・カートリッジおよび０―３０％のイソプロパノール／ジクロロメタンの勾配溶出を利用しているテレダインＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムにより精製された。汚い材料は、３５％の収率の黄色の固体として８９ｍｇのＰ―６２２を生じる溶離剤として１０％のイソプロパノール／ジクロロメタンを使用している準備のＴＬＣ（２０×２０ｃｍ、１０００ミクロン）により精製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.99 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 6.53 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.90-6.92 (m, 2 H), 7.23-7.25 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.34-7.37 (m, 2 H), 7.40-7.47 (m, 2 H), 7.95 (d, J = 2 Hz, 1 H) ppm.   MS(APCI+): 414.1 (M+1).
実施例１４４。Ｐ―５７３の準備
【化１６７】
2011505341.tif 000202
【０４７０】
５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―２―ｉｍｉｄａｚｏｌ―１―イル―ピリジン（Ｐ―５７３の合成）。Ｐ―４５６（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および１Ｈ―イミダゾール―２―カルボン酸（２０２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）が入っていた２０ｍＬのバイアルに、ｒｔ。に、ＤＢＵ（０．５ｍＬ、過剰）は、加えられた。混合が１６０ｏＣまで熱くなって、２．５ｈのための１６０ｏＣで攪拌されることができた及び、バイアルは封止された。混合は、ｒｔに冷やされて、そして、２０ｍＬの氷水溶液（ｐＨ＝１―２まで２Ｎ  ＨＣｌによって、酸敗して、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）により抽出されて、水（３×１５ｍＬ）によって、洗われる）上に塩水（２０ｍＬ）を注入して、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、残りは、２６％の収率のＰ―５７３（６０ｍｇ）を得る溶離剤として、ｄｉｃｈｌｏｒｏｍａｔｈａｎｅ／ｉＰＡを有するシリカゲル上のクロマトグラフィによって、切り離された。
【０４７１】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):  8.48 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.91 (br s, 1 H), 7.85 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.27-7.47 (m, 5 H), 7.11 (s, 1 H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.01 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H) ppm.
LC/MS: 393.84 Calc.393.8; APCI+(M+1): 394.1, 99%
【０４７２】
《反応工程式４３》
【化１６８】
2011505341.tif 000203
実施例１４５。Ｐ―５９０の準備
【０４７３】
５―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―カルボニトリル（Ｐ―５９０）の合成。１００ｍＬまで、Ｉ―１５４（１３２４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の混成およびトルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４／１／１、２５ｍＬ）の５―（４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ―２―イル）―ピリジン―２―カルボニトリル（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）が入っていたフラスコは、窒素の下の添加リン酸カリウム（１つの．．７  ｇ、８ｍｍｏｌ）およびｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（０）（４００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は、４ｈのための６０ｏＣで撹拌された。反応混合物は、周囲温度に冷やされて、氷水溶液（１００ｍＬ）上に注入されて、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）により抽出された。混合性の有機的な層水（３０ｍＬ）、塩水、２５ｍＬをＮａ２ＳＯ４を通じて乾燥して洗われて、そして、真空内で集中した。残りは、Ｐ―５９０（３８０ｍｇ、２７％）を産出する溶離剤として、酢酸エチル―ヘキサンを有するシリカゲル上のクロマトグラフィによって、切り離された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):  8.61 (s, 1 H), 7.61 (d, J =1.2 Hz, 2 H), 7.46 - 7.48 (m, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 3 H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.03 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H) ppm.
Calc.338.84; APCI+(M+1): 339.1, 100%.
実施例１４６。Ｐ―５９１の準備
【０４７４】
塩酸（Ｐ―５９１）Ｃ―［５―（３´―ｈｌｏｒｏ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―メチルアミンの合成。Ｐ―５９０（２２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）が中で入っていた５０ｍＬのフラスコに、ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）は、添加１２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）およびそれからｒｔ。のＰｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）であった。システムは、３ｈのための水素空気（１５ｐｓｉ）の下で周囲温度で撹拌することができた。濾過水が集中された及び、固体は濾過によって、取り除かれた。残りは、７０％の収率のＰ―５９１（１６０ｍｇ）を得る溶離剤として、酢酸エチルを有するシリカゲル上のクロマトグラフィを介して浄化された。Ｐ―５９１（２５ｍｇ）は、６０％の収率のＰ―５９１  ＨＣｌ塩（１６ｍｇ）をもつ余裕があるために、ジエチルエーテル（２ｍＬ）の２Ｎ  ＨＣｌで扱われた。1H NMR (DMSO-d6 ,400 MHz): 8.54 (s, 1 H), 8.26 (br. s, 2 H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39-7.47 (m, 4 H), 7.22-7.27 (m, 2 H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.14 ( br s, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H) ppm.Calc.338.84; APCI+(M+1): 339.1, 100%.
実施例１４７。Ｐ―５９２の準備
【０４７５】
［５―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチル］―カルバミン酸フェニル・エステル（Ｐ―５９２）の合成。ジクロロメタン（３ｍＬ）のＰ―５９１（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）が入っていた２０ｍＬのバイアルに、０―５ｏＣのフェニル・クロロホルメート（９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応混合物は、周囲温度に熱がはいって、１ｈ撹拌することができた。混合は３０ｍＬの氷水溶液上に注入された。そして、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）により抽出された。複合有機層は、Ｎａ２ＳＯ４および真空濃縮を通じて乾燥して、水（２０ｍＬ）、塩水、１５ｍＬによって、洗われた。残りは、Ｐ―５９２の１５０ｍｇ（７９％）を得る溶離剤として、酢酸エチル―ヘキサンを有するシリカゲル上のクロマトグラフィを介して浄化された。
1H NMR (CDCl3 ,400 MHz): 8.46 (s, 1 H), 7.48-7.52 (m, 2 H), 7.11-7.37 (m, 10 H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.13 (br.s, 1 H), 4.55 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H) ppm.
Calc.458.9; APCI+(M+1): 459.1, 100%.
実施例１４８。Ｐ―５９７の準備
【０４７６】
塩酸（Ｐ―５９７）１―［５―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチル］―３―エチル―尿素の合成。ピリジン（２ｍＬ）のＰ―５９１（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）が入っていた２０ｍＬのバイアルに、周囲温度のｉｓｏｃｙａｎａｔｏ―エタン（０．２ｍＬ、過剰）は加えられた、そして、結果として生じる混合は４８ｈ攪拌された。固体がフィルターに通されて、水（２×２０ｍＬ）によって、洗われて、５５ｍｇのＰ―５９７を産出するために空気乾燥された及び、混合は２０ｍＬの氷水溶液上に注入された。フリーベースは、６３％の収率の５５ｍｆのＰ―５９７  ＨＣｌ塩をもつ余裕があるために、周囲温度でジオキサンの４Ｎ  ＨＣｌで処理された。1H NMR (DMSO-d6 ,400 MHz).   8.72 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.50 (br s, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 3 H), 7.29-7.31 (m, 2 H),  7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.00 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) ppm.
実施例１４９。Ｐ―５９３の準備
【０４７７】
塩酸（Ｐ―５９３）１―［５―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチル］―３―メチル―尿素の合成：Ｐ―５９２（９２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）が中で入っていた２０ｍＬのバイアルに、ＴＨＦ（３ｍＬ）は添加過剰なメチルアミン（Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）の４０％）であった、そして、結果として生じる混合が４ｈのための周囲温度で攪拌されることができた。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）が加えられた及び、溶媒は除去された。固体は、フィルターに通されて、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）によって、洗われて、５０ｍｇのＰ―５９３を産出するために空気乾燥された。フリーベースは、５２％の収率の４５ｍｇのＰ―５９３  ＨＣｌ塩をもつ余裕があるために、ジオキサン（０．５ｍＬ）の４Ｎ  ＨＣｌで処理された。1H NMR (DMSO-d6 ,400 MHz):  8.77 (s, 1 H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.31-7.44 (m, 5 H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 4.49 (s, 1 H), 4.12 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 2.54 (s, 2 H) ppm. Calc.395.88; APCI+(M+1): 396.1, 100%.
実施例１５０。Ｐ―６００の準備
【化１６９】
2011505341.tif 000204
【０４７８】
１―［５―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―メチルアミン塩酸塩（Ｐ―６００の合成）。ＣｅＣｌ３（３７０ｍｇ（１）。ｍｍｏｌ）が入っていた５０ｍＬのフラスコは、０．５ｈのための熱銃で乾燥した。周囲ｔｅｍｅｒａｔｒｅに冷却した後に、混合が２ｈ攪拌されることができた及び、ＴＨＦ（５ｍＬ）は加えられて―７８ｏＣまで冷却した。メチル・リチウム（エーテル（１ｍＬ）の１Ｍ）は―７８ｏＣで加えられて、１ｈのための―７８ｏＣで撹拌された、そして、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）のＰ―５９０（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）は加えられた。混合は、０．５ｈのための―７８ｏＣで攪拌されることができて、周囲温度に熱がはいることができて、１６ｈ撹拌された。反作用は、イソプロパノール（１ｍＬ）の追加によって、消滅した。固体は濾過によって、取り除かれた、そして、濾過水は集中した。残りは、８％の収率の１５ｍｇのＰ―６００  ＨＣｌ塩をもつ余裕があるためにジエチルエーテル（２ｍＬ）の２Ｎ  ＨＣｌで扱われた３０ｍｇのＰ―６００を得る溶離剤として、酢酸エチル―ＥｔＯＨを有するシリカゲル上のクロマトグラフィを介して浄化された。
【０４７９】
1H NMR (DMSO-d6 ,400 MHz):   8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.39 (br s, 2 H), 7.80 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.48 (br s, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 3 H), 7.25 - 7.28 (m, 2 H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 1.57 ppm (s, 6 H) ppm.  LC/MS: Calc.409.9; APCI+(M+1): 410.1, 100%
【０４８０】
《反応工程式４４》
【化１７０】
2011505341.tif 000205
実施例１５１。Ｐ―６０５の準備
【０４８１】
５―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２カルボン酸メチル・エステル（Ｉ―１５６）の合成。Ｉ―１５５（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）および５―（４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ―２―イル）―ピリジン―２―カルボン酸の混成が入っていた２５０ｍＬのフラスコに、ＤＭＥ（３０ｍＬ）のメチル・エステル（１．６ｇ、６ｍｍｏｌ）は、付加的なＫ２ＣＯ３（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、２［Ｐｄ（ｙ３Ｃ３Ｈ５Ｃｌ）］（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および窒素の下のｒｔのＤＰＰＰｅｎｔ（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は、８５ｏＣまで加熱されて、１６ｈのための８５ｏＣで撹拌された。反応混合物はｒｔに冷やされた。そして、生じた半固体がＩ―１５６（１２００ｍｇ、５０％）を得る溶離剤としてジクロロメタン―アセトンを有するシリカゲル上のクロマトグラフィにより浄化された原油を形成するために水層から分離された，氷水（２００ｍＬ）上に注入された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):  8.64 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.04 (s, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H) ppm.  LC/MS: Calc.367.84; APCI+(M+1): 368.1, 99%.
【０４８２】
２―［５―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―ｐｒｏｐａｎ―２―ｏｌ  ＨＣｌ塩（Ｐ―６０５）および１―［５―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―ｅｔｈａｎｏｎｅ（Ｉ―１５７）の合成。ＴＨＦ（５ｍＬ）のＩ―１５６（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）が入っている５０ｍＬの乾燥フラスコに及び臭化（エーテル、３ｍＬ、９ｍｍｏｌの３Ｍ）添加メチル・マグネシウムが、０ｏＣまで冷却した。反応混合物は、周囲温度に熱がはいることができて、１６ｈ撹拌された、そして、５０ｍＬの氷水上に流出した。混合はＮＨ４Ｃｌにより中和された（座った。１０ｍＬ）、及び有機肥料が水（２０ｍＬ）によって、塩水（２０ｍＬ）で、Ｎａ２ＳＯ４．を通じて乾燥して洗った，酢酸エチル（３×２０ｍＬ）により抽出される溶媒の除去の後、１５％の６０ｍｇのＩ―１５７が降伏する及び、残りは２８％の収率の１００ｍｇのＰ―６０５を与える溶離剤としてジクロロメタン―アセトンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。５０ｍｇのＰ―６０５は、９９％の収率の５５ｍｇのＰ―６０５  ＨＣｌ塩をもつ余裕があるために、ジエチルエーテル（１ｍＬ）の２Ｎ  ＨＣｌで扱われた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):   8.60  (br s, 1 H), 7.85-8.24 (m, 2 H), 7.30 - 7.52 (m, 6 H), 7.08 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 1.51 ppm (s, 6 H) ppm.  LC/MS: Calc.367.88; APCI+(M+1): 368.1, 96%.
実施例１５２。Ｐ―６０９の準備
【０４８３】
２―（１―アゼチジン―１―イル―エチル）―５―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン（Ｐ―６０９）の合成。Ｉ―１５７（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびアゼチジンが入っていた２５ｍＬのバイアルに、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）のＨＣｌ塩（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）は、０ｏＣの添加ナトリウムシアノボロハイドライド（１６ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は、周囲温度に熱がはいって、７２ｈ撹拌することができた。混合物は、５ｍＬ  ０．５Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液上に注入されて、酢酸エチル（３ｘ１０  ｍＬ）により抽出された。複合有機肥料は、水（１０ｍＬ）によって、洗われて、塩水（１０ｍＬ）で、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、残りは、５４％の収率の３０ｍｇのＰ―６０９を産出する溶離剤として、ジクロロメタン―アセトンを有するシリカゲル上のクロマトグラフィにより浄化された。
【０４８４】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):   8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.27-7.48 (m, 6 H), 7.10-7.15 (m, 2 H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H),  3.41-3.46 (m, 1 H), 3.10-3.25 (m, 4 H), 2.00-2.07 (m, 2 H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3 H) ppm.
実施例１５３。Ｐ―５６７の準備
【化１７１】
2011505341.tif 000206
【０４８５】
５―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―カルボン酸メチル・エステル（Ｉ―１５８）の合成。２５０ｍＬに、ラウンド底に達されたフラスコは、加算Ｉ―１５４（４．８９ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）、５―（４，４，５，５―Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ―［１，３，２］ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ―２―イル）―ピリジン―２―カルボン酸メチル・エステル（４．５２ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）、トルエン（１２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびＫ３ＰＯ４（６．６６ｇ、３１．３８ｍｍｏｌ）であった。停止は１５分間のＮ２によって、ガスを除去された、そして、反応が１時間の８０ｏＣで撹拌された及び、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．８１ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）は加えられた。水様のものは５０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は、結合されて、５０ｍＬの塩水によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥されて、濾過されられて、集中された。残りは、ｉｎ１５％が産生する淡黄色油として８９０ｍｇのＩ―１５８を産出するために１０％によって、アセトン／ヘキサンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【化１７２】
2011505341.tif 000207
【０４８６】
［５―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―メタノール（Ｐ―５６７）。１００ｍＬのラウンド底に達されたフラスコに、Ｉ―１５８（０．７１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ、２０ｍＬは加えられた、そして、溶液は０ｏＣまで冷やされた。反応が１時間の０ｏＣで撹拌された及び、ＬｉＡｌＨ４（０．２９ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）は加えられた。製品がＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出された及び、２０ｍＬの水はゆっくり加えられた。有機肥料は、結合されて、セライトをろ過して、そして、集中した。残りは、５４％の収率の淡黄色油として３５２ｍｇのＰ―５６７を提供するために２０％によって、アセトン／ヘキサンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6)   8.42 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 2.0, 7.9 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.45 - 7.34 (m, 4 H), 7.25 - 7.20 (m, 2 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.31 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H) ppm.  LC/MS = 92.1%, 340.1 (APCI+).
実施例１５４。Ｐ―５７０の準備
【化１７３】
2011505341.tif 000208
【０４８７】
塩酸（Ｐ―５７０）エチル―カルバミン酸５―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチルエステル。１８ｍＬに、バイアルは、加算Ｐ―５６７（９８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）およびエチル・イソシアン酸塩（５７ｕＬ、０．７２ｍｍｏｌ）であった。反応は、６時間の６０ｏＣで撹拌されて、そして、集中した。固体は、白色固体として７９ｍｇのＰ―５７０を得るために、エーテルによって、粉末にされた。この材料の中で、６８ｍｇは、４Ｎ  ＨＣｌ／Ｄｉｏｘａｎｅにおいて、分解されて、そして、集中した。この固体は、エーテルによって、粉末にされて、フィルターに通されて、４５％の収率の黄褐色の固体として５０ｍｇのＰ―５７０  ＨＣｌ塩をもつ余裕があるために、エーテルによって、洗われた。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6)  8.48 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.71 - 7.64 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.45 - 7.34 (m, 3 H), 7.32 - 7.19 (m, 3 H), 7.05 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 3.94 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.07 - 2.95 (m, 2 H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) ppm.  LC/MS = 100.0%, 411.0 (APCI+).
実施例１５５。Ｐ―５３４の準備
【化１７４】
2011505341.tif 000209
【０４８８】
１―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―イミダゾール―４―カルボン酸メチル・エステル（Ｉ―１５９）および３―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―３Ｈ―イミダゾール―４―カルボン酸メチル・エステル（Ｉ―１６０）。１８ｍＬに、バイアルは、添加メチル４―イミダゾール・カルボン酸塩（１１３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＮａＨ（４３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）であった。室温で、２０分後に、Ｉ―３３（２９５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応は室温で、２時間撹拌された、そして、水は加えられた。有機肥料が集中された及び、製品はＥｔＯＡｃにより抽出された。残りは、６％ ― ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｓを切り離す１０％のアセトン／ジクロロメタン ― フラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、抜き取ることを純化された。４を置換されたエステルＩ―１５９（６７ｍｇ、２０％）および２を置換されたエステルＩ―１６０（７９ｍｇ、２３％）は、無色油状物として得られた。
【化１７５】
2011505341.tif 000210
【０４８９】
１―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―イミダゾール―４―カルボン酸アミド（Ｐ―５３４）。８ｍＬのバイアルに、Ｉ―１５９（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２ｍＬの７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨは、加えられた。反応は、それが集中された６日間の６０ｏＣで撹拌された。エーテルは、２８％の収率の黄褐色の固体として８ｍｇのＰ―５３４を産出するためにエーテルによって、フィルターに通されて、洗われた固体を形成するために加えられた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  7.77 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.48 - 7.36 (m, 4 H), 7.29 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.26 (br s, 1 H), 7.05 (br s, 1 H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H) ppm.
実施例１５６。Ｐ―５３５の準備
【化１７６】
2011505341.tif 000211
【０４９０】
３―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―３Ｈ―イミダゾール―４―カルボン酸アミド（Ｐ―５３５）。８ｍＬのバイアルに、Ｉ―１６０（３６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および２ｍＬの７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨは、加えられた。反応は、それが集中された６日間の６０ｏＣで撹拌された。２０％の白色固体として７ｍｇのＰ―５３５を産出するためにエーテルによって、洗われるフィルタ処理，ａｎｄが降伏する，固体はｅｔｈｅによって、粉末にされた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  7.83 (s, 1 H), 7.75 (br s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.51 - 7.41 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.19 (br s, 1 H), 7.10 - 7.00 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.59 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H) ppm.  LC/MS = 92.2%, 359.1 (APCI-).
実施例１５７。Ｐ―５３６の準備
【化１７７】
2011505341.tif 000212
【０４９１】
１―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―４―ニトロ―１Ｈ―イミダゾール（Ｐ―５３６）。溶液が０ｏＣまで冷やされた及び、１００ｍＬの円に、底のフラスコは加算Ｉ―３３（１．０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ、２５ｍＬであった。水素化（１４５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）Ｓｓｏｄｉｕｍは、４―ニトロ―１Ｈ―イミダゾール（３７７ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）が続いて加えられた。反応は２時間の０ｏＣで撹拌された、そして、１０ｍＬの水は加えられた。複合有機肥料が集中された及び、製品は３つのｘ１５  ｍＬ  ＥｔＯＡｃにより抽出された。製品は、５７％の収率の琥珀の油として６２５ｍｇのＰ―５３６を産出するために２０％によって、アセトン／ヘキサンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  8.41 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.56 - 7.37 (m, 4 H), 7.30 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H) ppm
実施例１５８。Ｐ―５３１の準備
【化１７８】
2011505341.tif 000213
【０４９２】
Ｃ―［５―（４，４，５，５―Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ―［１，３，２］ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ―２―イル）―ピリジン―２―イル］―メチルアミン（Ｉ―１６１）、１００ｍｌの丸い底のフラスコがそうであったＩｎｔｏは、５―（４，４，５，５―Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ―［１，３，２］ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ―２―イル）―ピリジン―２―カルボニトリル（１．０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのＭｅＯＨ、ｃｏｎｃ。を加えた。ＨＣｌ（１．８ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）。反応は、１８時間の水素空気の下で撹拌された。反応は、セライト（ＭｅＯＨによって、洗われる）にろ過したそして、黄色の固体に集中した。あるように、材料が用いられた。
【化１７９】
2011505341.tif 000214
【０４９３】
１―エチル―３―［５―（４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ―２―イル）―ピリジン―２―イルメチル］―尿素（Ｉ―１６２）。５０ｍＬの円に、底のフラスコは、付加的なＣ―［５―（４，４，５，５―Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ―［１，３，２］ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ―２―イル）―ピリジン―２―イル］―メチルアミン（Ｉ―１６１，１  ｇ、原油）、ピリジン（１０ｍＬ）およびエチル・イソシアン酸塩（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）であった。反応は３０分間の室温で撹拌された、そして、ＮａＨＣＯ３（座った）は加えられた。複合有機肥料がＮａ２ＳＯ４を通じて乾燥した及び、製品は３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出されて、集中した。残りは５０％によって、アセトン／ジクロロメタンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された−２２％の茶色の油として２８９ｍｇのＩ―１６２を産出する１００％のＭｅＯＨは降伏する。
【化１８０】
2011505341.tif 000215
【０４９４】
１―［４―（３´―シアノ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―ｙｌメトキシ）―ピリジン―２―イルメチル］―３―エチル―尿素（Ｐ―５３１）。８ｍＬに、バイアルは、加算Ｉ―１６３（１２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１―エチル―３―［５―（４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ―２―イル）―ピリジン―２―イルメチル］―尿素（Ｉ―１６２、１１９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２４８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）であった。停止はＮ２によって、ガスを除去された、そして、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は加えられた。反応は、８０ｏＣで１時間撹拌された。製品がＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）により抽出された及び、水（２ｍＬ）は加えられた。有機抽出液は、結合されて、集中された。残りは、２５％ ― それからエーテルによって、粉末にされた褐色灰色の固体を与える５０％のアセトン／ジクロロメタン ― フラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、抜き取ることを純化された。結果として生じる固体は、４％の収率の白色固体として７ｍｇのＰ―５３１を提供するために、ＥｔＯＨから再結晶した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)   8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.89 - 7.82 (m, 2 H), 7.75 - 7.53 (m, 3 H), 7.47 (dd, J = 3.0, 8.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.33 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.01 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 4.22 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.09 - 2.95 (m, 2 H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) ppm.  LC/MS = 90.7%, 435.2 (APCI+).
実施例１５９。Ｐ―２４４の準備
【化１８１】
2011505341.tif 000216
【０４９５】
２―（３―ブロモ―４メトキシ・フェニル）―エタノール（Ｉ―１６４）。混合が０ｏＣまで冷やされた及び、１００ｍＬの円に、底のフラスコは付加的な（３―ブロモ―４メトキシ・フェニル）―酢酸（０．５８ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ、１０ｍＬであった。反応が２０時間の室温で撹拌された及び、ＢＨ３―ＴＨＦ（１０．６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦの１．０Ｍ）は加えられた。溶媒が回転蒸発器に除去された及び、２０ｍＬのＭｅＯＨは加えられた。これは、繰り返されたさらに５時間。残りは、８３％の収率の淡黄色油として４５７ｍｇのＩ―１６４を産出するために１０―によって、２０％のアセトン／ヘキサンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【化１８２】
2011505341.tif 000217
【０４９６】
２―ブロモ―４―（２―ブロモエチル）―１メトキシ・ベンゼン（Ｉ―１６５）。１００ｍＬの円に、底のフラスコは、付加的な２―（３―ブロモ―４メトキシ・フェニル）―エタノール（Ｉ―１６４、４１８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、炭素四臭化物（１．５０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびトリ・フェニル・ホスフィン（１．１９ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）であった。室温で、１時間撹拌した後に、反応は、集中された。残りはフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、ヘキサンによって、抜き取ることを純化された無色油状物としての１．９１ｇのＩ―１６５を産出する、それが更なる浄化なしで使われた。
【化１８３】
2011505341.tif 000218
【０４９７】
１―［２―（３―ブロモ―４メトキシ・フェニル）―エチル］―１Ｈ―ピリジン―２―１（Ｉ―１６６）。１００ｍＬの円に、底のフラスコは、付加的な２―ブロモ―４―（２―ブロモエチル）―１メトキシ・ベンゼン（Ｉ―１６５、１．８２ｇ、原油）、２―ヒドロキシピリジン（２５８ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６２５ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（２０ｍＬ）であった。８０ｏＣで１８時間撹拌した後に、濾過水が集中された及び、懸濁剤は濾過された。残りは、フラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、抜き取ることを純化された２５ ― ４０％の収率（２つのステップ）の茶色の油として２２１ｍｇのＩ―１６６を産出する５０％のアセトン／ヘキサン。
【化１８４】
2011505341.tif 000219
【０４９８】
１―［２―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イル）―エチル］―１Ｈ―ピリジン―２―１（Ｐ―２４４）。４０ｍＬのバイアルに、１―［２―（３―ブロモ―４メトキシ・フェニル）―エチル］―１Ｈ―ピリジン―２―１（Ｉ―１６６、２１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、３ニトロフェニル臭素酸（１２５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（１０ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）は、加えられた。停止は、５分およびそれからパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（１５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のためのＮ２によって、ガスを除去された。さらに２分間反応からガスを除去することが１８時間の８０ｏＣで撹拌されたあと。反応に、５ｍＬの水および１０ｍＬの酢酸エチルは、加えられた。水様のものは酢酸エチル（３つのｘ１０  ｍＬ）により抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は、結合されて、集中された。残りは、フラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、抜き取ることを純化された１０ ― ２０％のアセトン／ジクロロメタン。得られた（１３６ｍｇ）黄色の油は、１ｍＬのエーテルにおいて、溶かされて、３日間の室温に立っていることができた。形をなした黄褐色の固体は、フィルターに通されて、エーテルによって、洗われて、３１％の収率の７４ｍｇのＰ―２４４を産出するために乾燥した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.30 - 8.29 (m, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 1H), 7.81 - 7.79 (m, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.93 (m, 2H), 6.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.06 (td, J = 6.6, 1.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H) ppm.  LC/MS = 99.4%, 351.6 (ESI+).
実施例１６０。Ｐ―００３の準備
【化１８５】
2011505341.tif 000220
【０４９９】
５―［５―（４―フルオロ―ベンジル）―２―メトキシフェニル］―ベンゾ［１，３］ジオキソール（Ｐ―００３）。Ｐ―００３は、Ｐ―００１のために記載されている方法に一致することにより準備された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  3.80 (s, 3 H) 3.93 (s, 2 H) 5.98 (s, 2 H) 6.83 - 6.92 (m, 2 H) 6.92 - 7.05 (m, 4 H) 7.05 - 7.12 (m, 2 H) 7.16 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2 H) ppm. LCMS = 94.4% purity.  TSI(+) = 365.4 (M+29).
実施例１６１。Ｐ―００４の準備
【化１８６】
2011505341.tif 000221
【０５００】
５―［５―（４―フルオロ―ベンジル）―２―メトキシフェニル］―ベンゾ［１，２，５］オキサ・ジアゾール（Ｐ―００４）。Ｐ―００４は、Ｐ―００１のために記載されている方法に一致することにより準備された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)    3.84 (s, 3 H), 3.97 (s, 2 H), 6.91 - 7.05 (m, 3 H), 7.13 - 7.24 (m, 4 H), 7.62 (dd, J = 9.3, 1.3 Hz, 1 H) 7.75 - 7.87 (m, 2 H) ppm.  LCMS = 96.2% purity. TSI (+) = 365.4 (M+31).
実施例１６２。Ｐ―００６の準備
【化１８７】
2011505341.tif 000222
【０５０１】
５―（５―イミダゾール―１―イルメチル―２メトキシ・フェニル）―ベンゾ［１，２，５］オキサ・ジアゾール（Ｐ―００６）の合成。ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）および１Ｍの水性セシウム炭酸塩（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の１―（３―ブロモ―４メトキシ・ベンジル）―１Ｈ―イミダゾール（Ｉ―１６７、２６７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ベンゾ［１，２，５］オキサ・ジアゾール―５―臭素酸（Ｉ―１０５、１６４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）ビス（ジ・ベンジリデンアセトン）（２８．７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびトリ・フェニル・ホスフィン（２６．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液は、終夜撹拌することに関する８５ｏＣまで加熱された。残りが酢酸エチル（２５ｍＬ）の中で浮遊していた及び、溶媒は真空下で除去された。有機懸濁剤は、水（３×２０ｍＬ）および塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、活性炭を通じて脱色されて、濾過されて、集中された。残りは、薄く予備のｓｌｉｃａゲルにより浄化された層クロマトグラフィ（酢酸エチル：ジクロロメタン３：１）、１０．４ｍｇのＰ―００６を提出するために、９．１％は、降伏する。1H NMR (400 MHz, CDCl3)    3.86 (s, 3 H) 5.13 (s, 2 H) 6.93 (s, 1 H) 7.01 (d, J = 8.32 Hz, 1H) 7.10 (s, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.52 - 7.62 (m, 2 H) 7.78 - 7.85 (m, 2 H) ppm.  LCMS = 100% purity. APCI(+) = 307.1 (M+1).
【０５０２】
《反応工程式４５》
【化１８８】
2011505341.tif 000223
実施例１６３。Ｐ―４７４の準備
【０５０３】
３―［５―（４―フルオロ―ベンジル）―２―メトキシフェニル］―ピリジン（Ｐ―４７４）の合成。ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）および１Ｍの水性炭酸ナトリウム（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＩ―１６８（１５８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、３ピリジン臭素酸（６１．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）ビス（ジ・ベンジリデンアセトン）（１４．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびトリ・フェニル・ホスフィン（１３．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の懸濁液は、終夜撹拌することに関する８５ｏＣまで加熱された。残りが酢酸エチル（１５ｍＬ）の中で浮遊していた及び、溶媒は真空下で除去された。有機停止は水（３×１５ｍＬ）および塩水によって、洗われた。そして、粗製物質を与えるために真空下で除去される硫酸ナトリウムおよび溶媒を通じて乾燥した。残りは、シリカゲルによって、予備の薄い層クロマトグラフィを純化されたＰ―４７４の６９．１ｍｇ（４７％）を産出する。
ＬＣＭＳ＝９４．６％の純度。
実施例１６４。Ｐ―４７５の準備
【０５０４】
３―［５―（４―フルオロ―ベンジル）―２―メトキシフェニル］―ピリジン１―酸化物（Ｐ―４７５）の合成。バイアルは、Ｐ―４７４（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、メチル・ルテニウム酸化物（２．５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、３０％の水性過酸化水素（０．５ｍＬ）およびジクロロメタン（１．０ｍＬ）を任されていた。反応は、３日間の室温で撹拌することができた。酸素進化が終わる（１ｈ）まで、二相混合は二酸化マンガン（１．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の触媒量で扱われて、慎重に撹拌された。位相は切り離された。そして、水性層がジクロロメタン（２×１ｍＬ）に抽出された。そして、有機層が結合されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥する。そして、溶媒が３４％の収率の２０．９ｍｇのＰ―４７５を産出するために真空下で除去される。1H NMR (400 MHz, CDCl3)    3.82 (s, 3 H) 3.94 (s, 2 H) 6.89 - 7.24 (m, 8 H) 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 8.16 (d, J = 6.3 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) ppm.   LCMS = 92.0 % purity.
実施例１６５。Ｐ―００７の準備
【化１８９】
2011505341.tif 000224
【０５０５】
１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―ベンゾ・トリアゾール（Ｐ―００７）の合成。ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）および１Ｍの水性炭酸ナトリウム（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）のＩ―１６９（４７７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、３ニトロフェニル臭素酸（２５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）ビス（ジ・ベンジリデンアセトン）（４３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニル・ホスフィン（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液は、終夜撹拌することに関する８５ｏＣまで加熱された。残りが酢酸エチル（２０ｍＬ）の中で浮遊していた及び、溶媒は真空下で除去された。溶媒が残りを与えるために真空下で削除した及び塩水（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が、活性炭を通じて脱色されて、濾過された及び、有機停止は水（３×２０ｍＬ）によって、洗われた。固体が形をなすまで、残りは酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解して、ヘキサン（２５ｍＬ）を加えて浄化された。これは、３９％の収率の２１０ｍｇのＰ―００７を産出するために、３回、繰り返された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)    3.83 (s, 3 H), 5.87 (s, 2 H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.31 - 7.52 (m, 4 H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) ppm.    LCMS = 93.9% purity. APCI(+) = 361.10 (M+1).
実施例１６６。Ｐ―０３７の準備
【化１９０】
2011505341.tif 000225
【０５０６】
１―（３―ベンツ［１，３］ジオキソール―５―イル―４メトキシ・ベンジル）―１Ｈ―イミダゾール（Ｐ―０３７）の合成。Ｉ―１６７（４８４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびベンゾ［１，３］ジオキソール―５―臭素酸（３３２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（０）ビス（ジ・ベンジリデンアセトン）（５７．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）は加えられた、そして、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）および１Ｍの水性炭酸ナトリウム（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）のトリ・フェニル・ホスフィン（５２．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）は終夜撹拌することに関する８０ｏＣまで加熱された。残りが酢酸エチル（３０ｍＬ）の中で浮遊していた及び、溶媒は真空下で除去された。有機停止は、残りを与えるために真空下で除去される水（３×３０ｍＬ）および塩水（硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、活性炭を通じて脱色されて、フィルターに通される）および溶媒によって、洗われた。残りは、逆位相により浄化された（水：アセトニトリル３：１〜１：１）ジクロロメタンを有する抽出および１３％の収率の透明な粘稠性油として６９．６ｍｇのＰ―０３７を産出する減圧の下の溶媒の除去によって、続く。1H NMR (400 MHz, CDCl3)    3.81 (s, 3 H), 5.08 (s, 2 H), 5.99 (s, 2 H), 6.82 - 6.96 (m, 4 H), 7.00 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 10.2 Hz, 3 H), 7.55 (s, 1 H) ppm.  LCMS = 100% purity. APCI(+) = 309.10 (M+1).
実施例１６７。Ｐ―０４０の準備
【化１９１】
2011505341.tif 000226
【０５０７】
１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピペリジン―２，６―ジオン（Ｐ―０４０）の合成。Ｉ―７０（１６１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の解決およびジメチルのｇｌｕｔａｒｉｍｉｄｅ（１１３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に、ホルムアミド（１．５ｍＬ）は、水素化（６０％の重量分散、４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）ナトリウムを加えられた―７８ｏＣ。水素ガス進化が終わったあと、反応は終夜１２０ｏＣで撹拌された。反応混合物は濾過された、そして、濾過水は減圧の下で集中した。残りは酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈された。そして、塩水（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された，水によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。ジクロロメタン（２ｍＬ）が４５％の収率の７９．８ｍｇのＰ―０４０をもつ余裕があるためにシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ヘキサンの５０％の酢酸エチル）によって、続いた及び、製品はヘキサン（５０ｍＬ）を有する粉砕により精製された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)   1.94 (quintet, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.0, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 8.16 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 2.0 Hz, 1H) ppm.    LCMS = 92% purity.
実施例１６８。Ｐ―０４１の準備
【化１９２】
2011505341.tif 000227
【０５０８】
１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―インドール―２，３―ジオン（Ｐ―０４１）の合成。Ｉ―７０（９８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の解決およびジメチルのイサチン（８８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に、ホルムアミド（１．０ｍＬ）は、水素化（６０％の重量分散、２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）ナトリウムを加えられた―７８ｏＣ。水素ガス進化が終わったあと、反応は終夜室温で、撹拌された。反応混合物は濾過された、そして、濾過水は減圧の下で集中した。残りは酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈された。そして、塩水（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された，水によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。粗生成物は、シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された（４：１の酢酸エチル：hexanes)３９．１％の収率の４５．５ｍｇのＰ―０４１を産出する）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)    3.82 (s, 3 H), 4.93 (s, 2 H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 2 H), 7.49 - 7.65 (m, 4 H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.37 (t, J = 1.74 Hz, 1 H) ppm. Turb. Spray (+) = 389.60 (M+1)
実施例１６９。Ｐ―０４２の準備
【化１９３】
2011505341.tif 000228
【０５０９】
２―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―イソ・インドール―１，３―ジオン（Ｐ―０４２）の合成。Ｉ―７０（１６１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の解決およびジメチルのフタルイミド（１４７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に、ホルムアミド（１．５ｍＬ）は、水素化（６０％の重量分散、４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）ナトリウムを加えられた―７８ｏＣ。水素ガス進化が終わったあと、反応は終夜８０ｏＣで撹拌された。反応混合物は濾過された、そして、濾過水は減圧の下で集中した。残りは酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈された。そして、塩水（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された，水によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。粗生成物は、２６％の収率の灰色の白色固体として４３．８ｍｇのＰ―０４２を産出するために、ヘキサン（１００ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）において、数回、粉砕により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)    3.80 (s, 3 H), 4.84 (s, 2 H), 6.95 (d, J =,8.5 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 - 7.76 (m, 2 H), 7.77 - 7.87 (m, 3 H), 8.17 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1 H), 8.39 (t, J = 1.8 Hz, 1 H) ppm.  LCMS = 97.1 % purity. APCI (+) = 359.1 (M-29).
実施例１７０。Ｐ―０４３の準備
【化１９４】
2011505341.tif 000229
【０５１０】
２―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピロロ［３，４―ｃ］ピリジン―１，３―ジオン（Ｐ―０４３）の合成。Ｉ―７０（１６１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の解決およびジメチルのｐｙｒｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｘｉｍｉｄｅ（１４８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に、ホルムアミド（１．５ｍＬ）は、水素化（６０％の重量分散、４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）ナトリウムを加えられた―７８ｏＣ。水素ガス進化が終わったあと、反応は終夜８０ｏＣで撹拌された。反応は酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈された。そして、水によって、洗われた。そして、塩水（活性炭により脱色される）が硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過される。そして、溶媒が真空下で除去される。粗生成物は、１１％の収率の灰色の白色固体として２０．９ｍｇのＰ―０４３を産出するために、ヘキサン（１００ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）において、数回、粉砕により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)   3.81 (s, 3 H), 4.86 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71 - 7.83 (m, 3 H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 9.06 (d, J = 4.70 Hz, 1 H), 9.08 - 9.17 (m, 2 H), 9.20 (s, 1 H) ppm.  LCMS = 95.2% purity.  APCI(-)= 389.1(M).
実施例１７１。Ｐ―０４７の準備
【化１９５】
2011505341.tif 000230
【０５１１】
２―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―２Ｈ―［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３―ａ］ピリジン―３―１の合成（Ｐ―０４７。Ｉ―７０（１６１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の解決およびジメチルのｔｒｉａｚｏｌｅｐｙｒｉｄｉｎｏｎｅ（１３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に、ホルムアミド（１．５ｍＬ）は、水素化（６０％の重量分散、４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）ナトリウムを加えられた―７８ｏＣ。水素ガス進化が終わったあと、反応は４ｈのための７５ｏＣで撹拌された。反応は、薄められた水（１５ｍＬ）であった。結果として生じる沈殿物は分離された。そして、酢酸エチル（１０ｍＬ）において、分解されて、活性炭により脱色されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、フィルターに通された、そして、溶媒が２３％の収率のクリーム色の固体として４３．２ｍｇのＰ―０４７を産出するために真空下で除去された）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)    3.82 (s, 3 H), 5.16 (s, 2 H), 6.48 (ddd, J = 7.1, 4.0, 3.2 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.04 - 7.13 (m, 2 H), 7.41 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.73 - 7.86 (m, 2 H), 8.17 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.39 (t, J = 1.8 Hz, 1 H) ppm.   LCMS =98.0% purity.
APCI(+) = 377.1 (M+1).
実施例１７２。Ｐ―０５２の準備
【化１９６】
2011505341.tif 000231
【０５１２】
２―（３―ベンツ［１，３］ジオキソール―５―イル―４メトキシ・ベンジル）―イソ・インドール―１，３―ジオン（Ｐ―０５２）の合成。フタルイミド（１４７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｉ―１６８（１３８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）および固体炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の懸濁液は、７２ｈ以上撹拌された。水は加えられた、そして、沈殿物は形成された。停止は１０分間撹拌された、そして、固体は集まって、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。有機溶液は、９３％の収率の１７３ｍｇのＰ―０５２を産出するために真空下で除去される硫酸ナトリウム（フィルターに通される）および溶媒を通じて乾燥した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)    3.78 (s, 3 H), 4.82 (s, 2 H), 5.91 - 6.00 (m, 2 H), 6.80 - 6.98 (m, 3 H), 7.02 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 2 H), 7.70 (dd, J = 5.4, 3.0 Hz, 2 H), 7.80 - 7.88 (m, 2 H) ppm.  LCMS = 95.6% purity.
実施例１７３。Ｐ―０５５の準備
【化１９７】
2011505341.tif 000232
【０５１３】
６―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピロロ［３，４―ｂ］ピリジン―５，７―ジオン（Ｐ―０５５）の合成。ジメチル・ホルムアミド（２０ｍＬ）のＩ―７０（３２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、キノリン・イミド（１４８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および固体炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の懸濁液は、終夜室温で、撹拌された。結果として生じる沈殿物が分離された及び、反応は薄められた水（１０分間撹拌される）であった。固体は酢酸エチル（２０ｍＬ）において、分解された。そして、溶媒が３７％の収率の淡黄色の固体として１４５ｍｇのＰ―０５５を産出するために真空下で削除した及び、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、フィルターに通された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)    3.81 (s, 3 H), 4.91 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.48 - 7.66 (m, 3 H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.10 - 8.22 (m, 2 H), 8.39 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.96 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1 H) ppm. LCMS = 95% purity. TSI (+) = 390.40 (M+1).
実施例１７４。Ｐ―０６２の準備
【化１９８】
2011505341.tif 000233
【０５１４】
２―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル（Ｉ―１６９）の統合。メタノール（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の２メトキシフェニル臭素酸（９１１ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）（３―ニトロ―ｉｏｄｏｂｅｎｚｎｅ（１．２４ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および固体炭酸カリウム（１．３８ｇ（１０）。ｍｍｏｌ）の懸濁液は、終夜室温で、撹拌された。反応は酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈された。そして、塩水（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された及び、水（２×５０ｍＬ）によって、洗われた、そして、溶媒が粗生成物を与えるために真空下で除去された。製品は、８２％の収率の白色固体として９４０ｍｇのＩ―１６９を産出するために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／エチル酢酸塩９：１）により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)   3.84 (s, 3 H), 6.96 - 7.14 (m, 2 H), 7.30 - 7.44 (m, 2 H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H) ppm.
【化１９９】
2011505341.tif 000234
【０５１５】
４―（３―ベンツ［１，３］ジオキソール―５―イル―４メトキシ・ベンジル）―３，５―ジメチル―イソキサゾール（Ｐ―０６２）の合成。Ｉ―１６８（１３８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の解決およびジメチル・ホルムアミド（５ｍＬ）の３，５―ジメチル―イソキサゾール―４ｂｏｒｏｎｉｃな酸（７０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）に、パラジウム（０）は、加えられたビス（ジ・ベンジリデンアセトン、１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、トリ・フェニル・ホスフィン（１３ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）および１Ｍの水性炭酸ナトリウム（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）。結果として生じる停止は、７２ｈのための８５ｏＣで撹拌された。反応は減圧の下で集中された。そして、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈された。そして、塩水（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された及び、水（３×１０ｍＬ）によって、洗われた、そして、溶媒が減圧の下で除去された。残りがそうであった原油は、シリカゲルによって、Ｐ―０６２の１６．２ｍｇ（１０％）を産出するために１：１によって、ヘキサンおよびジクロロメタンを溶出している予備の薄い層クロマトグラフィを純化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)    2.11 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 5.98 (s, 2 H), 6.80 - 6.94 (m, 3 H), 6.94 - 7.05 (m, 3 H) ppm.   LCMS = 100% purity. APCI(+)= 338.10 (M+1).
実施例１７５。Ｐ―０６６の準備
【化２００】
2011505341.tif 000235
【０５１６】
Ｃ―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イル）―メチルアミン（Ｉ―１７０）の合成：Ｐ―０５２（７００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物の懸濁液（０．３５ｍＬ。７．２mmol)中で、エタノール（６０ｍＬ）は、６ｈのための還流で撹拌された。溶媒が蒸発した及び、反応は室温（フィルターに通される）に冷やされた。残りは、エタノール（１５ｍＬ）において、溶かされて、水（５０ｍＬ）によって、沈殿して、２１％の収率の白色固体として９７．９ｍｇを産出するために濾過された。
【化２０１】
2011505341.tif 000236
【０５１７】
４―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―４Ｈ―［１，２，４］トリアゾール（Ｐ―０６６）の合成。アセトニトリル（０．５ｍＬ）のギ酸ヒドラジン（２５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド・ジメチル・アセタール（０．０５０ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液は３０分間の５０ｏＣでかきまぜられた。溶液がそうであったＴｏはＩ―１７０（９８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応は、それから６ｈのための１６０ｏＣで撹拌された。反応は、真空の下で室温および凝集したものに冷やされた。複合抜粋が塩水によって、洗われた，反応は水（３０ｍＬ）で希釈されて、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）により抽出された。そして、溶媒が真空下で削除した及び、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、フィルターに通された。材料がそうであった原油は、１７％の収率の１９．４ｍｇのＰ―０６６を産出するために、シリカゲルによって、予備の薄い層クロマトグラフィ（９：１のジクロロメタン：メタノール）を純化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.86 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 - 8.24 (m, 3H), 8.37 (t, J = 1.9 Hz, 1H) ppm.  LCMS = 94.0% purity. APCI(+) =311.1 (M+1).
【０５１８】
《反応工程式４６》
【化２０２】
2011505341.tif 000237
実施例１７６。Ｐ―０７３の準備
【０５１９】
（３―ベンツ［１，３］ジオキソール―５―イル―４―メトキシフェニル）―（２―メチル―２Ｈ―ピラゾール―３―イル）―メタノール（Ｐ―０７３）の合成。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の１―メチル・ピラゾール（１２３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液はアイスバスの０ｏＣに冷やされた、そして、ｎ―ブチル・リチウム（ヘキサン、０．８０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌの２．５Ｍ）は加えられた。黄色溶液はＩ―１７０（２５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の追加が続く３０分間の０ｏＣにかきまぜられた、そして、結果として生じる薄い色の緑の溶液は２ｈ攪拌された。反応は、水（５０ｍＬ）で希釈されて、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）により抽出された。複合抽出物は、塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、減圧の下で集中した。粗製物質は、７７％の収率の淡黄色の固体として２５９．１ｍｇのＰ―０７３を産出するために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（１：１のヘキサン：ジクロロメタン）により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.81 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.90 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 - 6.89 (m, 1H), 6.91 - 6.98 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 2 H), 7.40 (d, 1 H) ppm.  LCMS = 98.9%; APCI(+) =339.1 (M +1).
実施例１７７。Ｐ―０７５の準備
【０５２０】
５―（３―ベンツ［１，３］ジオキソール―５―イル―４メトキシ・ベンジル）―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール（Ｐ―０７５）の合成。トリ・フルオロ酢酸（２．０ｍＬ）のＰ―０７３（１６９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の解決に、トリエチルシラン（０．５０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応は、終夜室温で、撹拌された。反応は、水（１０ｍＬ）で希釈されて、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）により抽出された。複合有機抽出液は塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。粗生成物は、Ｐ―０７５の３９．１ｍｇ（２４％）を産出するために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタンの２０％のメタノール）により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)   7.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 - 7.06 (m, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02(d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.91 - 6.94 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.98 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.80 (s, 3H),3.74 (s, 3H) ppm.
実施例１７８。Ｐ―０７４の準備
【化２０３】
2011505341.tif 000238
【０５２１】
１―（３―ベンツ［１，３］ジオキソール―５―イル―４メトキシ・ベンジル）―１Ｈ―ピラゾール（Ｐ―０７４）の合成。ピラゾール（１３６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｉ―１６８（１０８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および固体炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の懸濁液は、終夜室温で、撹拌された。水（３０ｍＬ）は加えられた、そして、懸濁剤が酢酸エチル（２×３０ｍＬ）により抽出された。複合有機層は塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、フィルターに通された、そして、溶媒が真空下で除去された。製品は、１４％の収率の淡黄色の油として４４．４ｍｇのＰ―０７４を産出するために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ヘキサンの１０％の酢酸エチル）により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)    7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 4.4, 2.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.91 - 6.94 (m, 2H), 6.82 - 6.87 (m, 1H), 6.26 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.80 (s,3H)
実施例１７９。Ｐ―０７７の準備
【化２０４】
2011505341.tif 000239
【０５２２】
１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―ピラゾール（Ｐ―０７７）の合成。ジメチル・ホルムアミド（１０ｍＬ）のＩ―７０（３２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ピラゾール（１３６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および固体炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の懸濁液は、終夜室温で、撹拌された。反応は、薄められた水（３０ｍＬ）で、エチルによって、酢酸塩（２×３０ｍＬ）を抽出した。複合抽出物は塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、白色固体としてＰ―０７７（１４８ｍｇ、４８％は、降伏する）を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ヘキサンの１５％の酢酸エチル）により浄化された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.27 (s, 1H), 8.17 - 8.22 (m, 1H), 7.89 - 7.94 (m, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.19 - 6.30 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.79 (s, 3H) ppm.
LCMS = 99.7% purity. APCI (+) = 310.1 (M+1)
実施例１８０。Ｐ―０８７の準備
【化２０５】
2011505341.tif 000240
【０５２３】
［４―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―３，５―ジメチル―ピラゾール―１―イル］―酢酸エチル・エステル（Ｐ―０８７）の合成。１，２―ジメトキシエタン（５ｍＬ）のＩ―１７１（１０２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の解決に、エチル・ヒドラジノ酢酸塩塩酸塩（９３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および４つのオングストローム分子篩（２００ｍｇ）は加えられた、そして、反応は３ｈのための還流で撹拌された。熱い懸濁剤は濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、ジクロロメタン（１０ｍＬ）において、溶かされて、水（３０ｍＬ）によって、洗われた。水様の洗濯はジクロロメタン（２×３０ｍＬ）により抽出された、そして、抽出物は結合した。有機溶液は塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、Ｐ―０８７（９７．１ｍｇ、７６％は、降伏する）を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（２：１のヘキサン：酢酸エチル）により浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl¬3): 8.38 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.82 (m, 1H), 7.53 - 7.56 (m, 1H), 7.07 - 7.10 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.  LCMS: 98.7% purity. APCI(+) = 310.1 (M-29)
実施例１８１。Ｐ―０８８の準備
【化２０６】
2011505341.tif 000241
【０５２４】
２―［４―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―３，５―ジメチル―ピラゾール―１―イル］―エタノール（Ｐ―０８８）の合成。１，２―ジメトキシエタン（５ｍＬ）のＩ―１７１（１０２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の解決に、２―ヒドロキシエチル・ヒドラジン（０．０３７ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）および４つのオングストローム分子篩（２００ｍｇ）は加えられた、そして、反応は３ｈのための還流で撹拌された。熱い懸濁剤は濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、ジクロロメタン（１０ｍＬ）において、溶かされて、水（３０ｍＬ）によって、洗われた。水様の洗濯はジクロロメタン（２×３０ｍＬ）により抽出された、そして、抽出物は結合した。有機溶液は塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。粗製物質は、黄色の固体としてＰ―０８８（６１．０ｍｇ、５３％は、降伏する）を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（２：１：０．３のヘキサン：酢酸エチル：メタノール）により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.37 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.57 (m, 1H), 7.06 - 7.10 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.05 - 4.09 (m, 2H), 3.95 - 4.02 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) ppm.  LCMS: 98.2% purity. APCI(+) = 382.1 (M+1)
実施例１８２。Ｐ―０８９の準備
【化２０７】
2011505341.tif 000242
【０５２５】
４―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―３，５―ジメチル―１Ｈ―ピラゾール（Ｐ―０８９）の合成。１，２―ジメトキシエタン（５ｍＬ）のＩ―１７１（１０２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の解決に、ヒドラジン（０．０２９ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）および４つのオングストローム分子篩（２００ｍｇ）は加えられた、そして、反応は３ｈのための還流で撹拌された。熱い懸濁剤は濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、ジクロロメタン（１０ｍＬ）において、溶かされて、水（３０ｍＬ）によって、洗われた。水様の洗濯はジクロロメタン（２×３０ｍＬ）により抽出された、そして、抽出物は結合した。有機溶液は塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。粗製物質は、Ｐ―０８９（６７．８ｍｇ、６７％は、降伏する）（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ  ―  ３）を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（１：１のヘキサン：酢酸エチル）により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl¬¬¬¬3): 8.38 (s, 1H), 8.13 - 8.20 (m, 1H), 7.75 - 7.83 (m, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 1H), 7.05 - 7.13,(m, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.18 (s, 6H) ppm.  LCMS = 97.2% purity. APCI (+) =  338.1 (M+1).
実施例１８３。Ｐ―０９０の準備
【化２０８】
2011505341.tif 000243
【０５２６】
４―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―３，５―ジメチル―１―（２，２，２―トリ・フルオロ―エチル）―１Ｈ―ピラゾール（Ｐ―０９０）の合成。１，２―ジメトキシエタン（５ｍＬ）のＩ―１７１（１０２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の解決に、２，２，２―トリ・フルオロ・エチル・ヒドラジン（０．０９８ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）および４つのオングストローム分子篩（２００ｍｇ）は加えられた、そして、反応は３ｈのための還流で撹拌された。熱い懸濁剤は濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、ジクロロメタン（１０ｍＬ）において、溶かされて、水（３０ｍＬ）によって、洗われた。水様の洗濯はジクロロメタン（２×３０ｍＬ）により抽出された、そして、抽出物は結合した。有機溶液は塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。粗製物質は、黄色の赤油としてＰ―０９０（６４．５ｍｇ、５１％は、降伏する）を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（５：１のヘキサン：酢酸エチル）により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl¬3): 8.38 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.81 (m, 1H), 7.52 -7.55 (m, 1H), 7.04 - 7.07 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.78 - 3.81 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) ppm.   LCMS = 97.6% purity. APCI (+) = 420.1 (M+1).
実施例１８４。Ｐ―１０１の準備
【化２０９】
2011505341.tif 000244
【０５２７】
２―［４―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―３，５―ジメチル―ピラゾール―１―イル］―アセトアミド（Ｐ―１０１）の合成。溶液が終夜室温で、かきまぜられた及び、メタノール（５ｍＬ）のＰ―０８７（２１２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の解決に、アンモニア（メタノール、０．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌの７Ｍ）は加えられた。結果として生じる停止は、真空下で凝集していて、酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した。塩水（１０ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された及び、反応は水（１０ｍＬ）によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。結果として生じる固体は、白色固体としてＰ―１０１（８５．８ｍｇ、４４％は、降伏する）を与えるために、ヘキサン（１０ｍＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）において、粉末にされた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.31 - 8.37 (m, 1H), 8.14 - 8.20 (m, 1H), 7.77 - 7.84 (m, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 1H), 7.01- 7.10 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.05 (br s, 1H), 5.39 (br s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) ppm.  LCMS =98.2% purity. APCI (+) = 395.1 (M+1).
【化２１０】
2011505341.tif 000245
実施例１８５。Ｐ―１１５の準備実施例１８５。Ｐ―１１５の準備
【０５２８】
３―（２，２―ジフルオロ―ｂｅｎｚｏ［１，３］ジオキソール―５―イル）―４―メトキシ―ベンズアルデヒド（Ｉ―１７２）の合成。５―ホルミル―２メトキシ・フェニルの溶液に、水（６ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）のｂｏｒｏｎｉｃな酸（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）は、付加的な５―ｂｒｏｍｏ―２，２―ジフルオロ―１，３―ｂｅｎｚｏジオキソールｅ（０．９７ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）、固体炭酸カリウム（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）であった。反応は、１６ｈのための室温で撹拌された。黒い混合物は、水（３０ｍＬ）で希釈されて、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）により抽出された。複合抽出物は、活性炭により脱色されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、真空下で２０ｍＬまで集中した。溶液は、白色固体としてＩ―１７２（６２０ｍｇ、３９％は、降伏する）を与えるためにヘキサン／エチルによって、酢酸塩（１１：１）を溶出しているｓｉｌｃａゲル・カラムクロマトグラフィによって、ｐｕｒｆｉｅｄされた。
【０５２９】
［３―（２，２―ジフルオロ―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル）―４―メトキシフェニル］―（２―メチル―２Ｈ―ピラゾール―３―イル）―メタノール（Ｉ―１７３）の合成。肯定的な窒素雰囲気の下の１―メチル・ピラゾール（１２３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液は、氷水浴の０ｏＣまで冷やされた。活動的な溶液に、反応混合物が３０分間の０ｏＣ撹拌されたｎ―ブチル・リチウム（ヘキサン、０．８０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌの２．５Ｍ）は加えられた、そして、Ｉ―１７２（２９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）は１つの部分において、加えられた。反応は、撹拌されたさらに２ｈ．反応は、水（５０ｍＬ）で希釈されて、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）により抽出された。複合抜粋は塩水によって、洗われた。そして、溶媒が黄色の固体としてＩ―１７３（２２０ｍｇ、５９％は、降伏する）を与えるために減圧の下で削除した及び、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、フィルターに通された。
【０５３０】
５―［３―（２，２―ジフルオロ―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル）―４―メトキシ―ベンジル］―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール（Ｐ―１１５）の合成。トリ・フルオロ酢酸（２．０ｍＬ）のＩ―１７３（１８７ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の解決に、トリエチル・シラン（０．５０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応は、終夜室温で、撹拌された。反応は、水（１０ｍＬ）で希釈されて、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）により抽出された。複合抽出物は塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（５：２のヘキサン／酢酸エチル）およびシリカゲルによって、予備の薄い層クロマトグラフィ（２０：１のジクロロメタン／メタノール）を純化されたＰ―１１５（２９．９ｍｇ、１７％は、降伏する）を与える。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.74 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.96 (s, 2 H), 6.02 (d, J =1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J =8.3 Hz, 1 H), 7.00 - 7.17 (m, 4 H), 7.24 (d, J =1.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=1.6 Hz, 1 H) ppm.  LCMS = 100 % purity. APCI (+) = 359.1 (M+1).
実施例１８６。Ｐ―２０１の準備
【化２１１】
2011505341.tif 000246
【０５３１】
５―（３―ベンツ［１，３］ジオキソール―５―イル―４―ジフルオロメトキシ―ベンジル）―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール（Ｐ―２０１）の合成。キシレン（３ｍＬ）のｂｅｎｚｏ［１，３］ジオキソール―５―ｂｏｒｏｎｉｃ酸（１０８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｉ―１７４（１５８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ（３５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および１Ｍの水性ナトリウムｃａｒｂｏｎｔａｔｅ（１．０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）の中止は、２４ｈのための１５０ｏＣで撹拌された。反応は酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈された。そして、塩水（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された及び、水（３×１０ｍＬ）によって、洗われた、そして、溶媒がｖａｃｕｍｍの下で除去された。残りは、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（４：１のヘキサン／酢酸エチル）により浄化された、そして、予備のシリカゲルによって、Ｐ―２０１（１３．４ｍｇ、７％は、降伏する）を与えるために、層クロマトグラフィ（５：１のジクロロメタン／アセトン）を薄くする。
【０５３２】
1H NMR (400 MHz, CDCl¬3): 3.64 (s, 3 H), 4.05 (s, 2 H), 5.82 (s, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 6.63 -6.94 (m, 7 H), 7.59 (s, 1 H) ppm.   LCMS = 99% purity. APCI (-) = 321.1 (M-37).
実施例１８７。Ｐ―３０６の準備
【化２１２】
2011505341.tif 000247
【０５３３】
５―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―［１，３，４］オキサジアゾール―２―イルアミン（Ｐ―３０６）の合成。ヒドラジン水和物（０．５ｍＬ）のＩ―１７６（２７７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の解決は、終夜１００ｏＣで撹拌された。反応は、ゴムの白色固体を得るために、真空下で集中された。臭化シアン（２１２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）が加えられた及び、粗製物質は１，２―ジメトキシエタン（０．５ｍＬ）において、溶かされた。反応は、３ｈのための室温で撹拌された。反応は、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈されて、１Ｍの水性水酸化ナトリウム（５ｍＬ）によって、洗われた。有機層は、切り離されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、真空下で集中した。残りは、シリカゲルによって、予備の薄い層クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）を純化されたＰ―３０６（６４．２ｍｇ、３０％は、降伏する）を与える。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.77 (s, 3 H), 4.01 (s, 2 H), 6.87 (s, 2 H), 7.10 (d, J =8.5 Hz, 1 H), 7.21 -7.29 (m, 2 H), 7.36 - 7.47 (m, 3 H), 7.50 (s, 1 H) ppm.   LCMS = 97.1% purity. APCI(+) = 316 (M).
実施例１８８。Ｐ―３９３の準備
【化２１３】
2011505341.tif 000248
【０５３４】
合成１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ―２―イル］―アゼチジン―３―ｏｌ（Ｐ―３９３）。ジメチル・ホルムアミド（１．５ｍＬ）のＩ―１７７（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、アゼチジン―３―ｏｌ塩酸塩（４４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液は、終夜８０ｏＣで撹拌された。混合物は、室温に冷やされて、水（５ｍＬ）で希釈されて、ジエチルエーテル（３×５ｍＬ）により抽出された。複合抜粋は集中された、そして、粗製物質がクリーム白色固体としてＰ―３９３（７３．３ｍｇ、９２％は、降伏する）を与えるためにシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（２：１のヘキサン／酢酸エチル）により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.75 (s, 3 H), 3.77 (s, 2 H), 3.98 (dd, J = 10.3, 4.3 Hz, 2 H), 4.34 - 4.43 (m, 2 H), 4.77 (br s, 1 H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.26 - 7.40 (m, 4 H), 8.21 (s, 2 H) ppm.
LCMS = 100% purity. APCI (+) = 400 (M).
実施例１８９。Ｐ―３９７の準備
【化２１４】
2011505341.tif 000249
【０５３５】
１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―１―オキシ―ピリジン―２―イル］―３―エチル―尿素（Ｐ―３９７）の合成。ジエチルエーテル（５ｍＬ）のＰ―３５６（８２．７ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の解決は、室温で、３ｈのための過酢酸（３２％のｗｔ．０．０６ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）で撹拌された。混合は集中された、そして、残りがＰ―３９７（２７．６ｍｇ、３２％は、降伏する）を与えるためにシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（１９：１のジクロロメタン／メタノール）により浄化された。
【０５３６】
1H NMR (400 MHz, CDCl¬3): 1.12 (t, 3 H) 3.17 - 3.35 (m, 2 H), 3.72 - 3.80 (m, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 6.64 - 6.78 (m, 1 H), 6.86 (br s, 1 H), 7.02 - 7.17 (m, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.29 - 7.43 (m, 3 H), 7.93 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 9.73 (s, 1 H) ppm.
LCMS = 100% purity. APCI (-) = 428.1 (M-2).
実施例１９０。Ｐ―３９８の準備
【化２１５】
2011505341.tif 000250
【０５３７】
［５―（３´―シアノ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―カルバミン酸エチル・エステル（Ｐ―３９８）の合成。テトラヒドロフランのＩ―１７８（１６６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の解決は、０ｏＣまで冷やされた。反応に、ピリジン（０．０８ｍＬ、１ｍｍｏｌ）は加えられた、そして、溶液がそうであった１０分のＴｏのために撹拌される反応はゆっくりエチルクロロホルメート（０．０９ｍｍｏｌ、１ｍｍｏｌ）を加えた、そして、黄色の停止は終夜室温で、撹拌された。反応は水（１０ｍＬ）の追加の後ろに座ることができた、そして、一番下に取りかかった固体は濾過によって、集められた。固体は、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）において、サスペンドされて、白色固体としてＰ―３９８（１４．６ｍｇ、７．２％は、降伏する）を与えるために濾過された。1H NMR (400 MHz, CDCl¬3): 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.91 (s, 2 H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 1 H), 7.44 - 7.56 (m, 2 H), 7.63 (d, J = 7. 8 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H) ppm.   LCMS = 94.0 % purity. APCI(+) = 406.1 (M+1).
実施例１９１。Ｐ―４０５―ＨＣｌの準備
【化２１６】
2011505341.tif 000251
【０５３８】
１―［５―（３´―シアノ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―３―エチル―尿素塩酸塩塩（Ｐ―４０５―ＨＣｌ）の合成。ピリジン（０．５ｍＬ）のＩ―１７８（１６６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびエチル・イソシアン酸塩（０．２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液は、終夜室温で、かきまぜられた。溶液に、水（５ｍＬ）は加えられた、そして、反応は１ｈ撹拌した。形をなした固体はフィルターに通された。そして、残りを与えるためにテトラヒドロフランおよび水によって、粉末にされた。この残りは、汚いＰ―４０５（１３１ｍｇ、６５％は、降伏する）を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（１００：１のジクロロメタン／メタノール）により浄化された。ジオキサン（０．７５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩化水素が加えられた及び、材料の全体はジエチルエーテル（１．５ｍＬ）において、つるされた。添加された塩化水素溶液は、加えられた（２．２５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）。反応混合物は、終夜室温で、撹拌することができた。沈殿物は、濾過されて、Ｐ―４０５―ＨＣｌ（５２．５ｍｇ、２４％は、降伏する）を与えるために乾燥した。
【０５３９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.12 - 3.25 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.25 - 7.47 (m, 2 H), 7.53 - 7.92 (m, 5 H), 8.10 (s, 1 H) ppm.    LCMS = 100% purity. APCI (+) = 405.1 (M+1).
実施例１９２。Ｐ―４０６の準備
【化２１７】
2011505341.tif 000252
【０５４０】
５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―２―（Ｒ）―１―メチル―ピロリジン―３―ｙｌｏｘｙ）―ピリミジン（Ｐ―４０６）の合成。Ｉ―１７７（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の解決に及び(R)テトラヒドロフラン（１ｍＬ）の−（―）―メチル―３―ピロリジンｏｌ（０．０３９ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）は、ゆっくり付加的なＮａＨ（６０％の重量分散、２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）であった。一旦ガス進化が終わると、反応は４ｈのための８０ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、水（１０ｍＬ）で希釈された。水性層のｐＨが１Ｍの水性塩酸の追加によって、ｐＨ  ７に適応した，混合物は酢酸エチル（３×２ｍＬ）により抽出された、そして、水様混合物が酢酸エチル（２×２ｍＬ）によって、再び抽出された。複合抽出物は、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、真空下で離れた溶媒であった。残りは、濃い淡黄色の油としてＰ―４０６（４６．８ｍｇ、６１％は、降伏する）を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（９：１のジクロロメタン／メタノール）により浄化された。
【０５４１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.03 - 2.48 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.72 - 2.93 (m, 2 H), 3.00 (br s, 1 H), 3.47 (dd, J = 11.4, 5.9 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 5.45 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.29 - 7.41 (m, 3 H), 8.37 (s, 2 H) ppm.   LCMS = 100% purity. MS (ESI+) 428.1 (M+H).
実施例１９３。Ｐ―４１７の準備
【化２１８】
2011505341.tif 000253
【０５４２】
２´―フルオロ―３´―［２―（３―ヒドロキシ―アゼチジン―１―イル）―ピリミジン―５―イルメチル］―６、´―メトキシ―ビフェニル―３―カルボニトリル（Ｐ―４１７）の合成。Ｉ―１７７（６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびアゼチジン―３―ｏｌの撹拌溶液に、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の塩酸塩（４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）は添加固体炭酸カリウム（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）であった、そして、薄い色の黄色溶液は終夜８０ｏＣでその後かきまぜられた。反応は室温に冷やされた。そして、結果として生じる沈殿物が濾過によって、集まった及び、水（１５ｍＬ）で希釈されて、室温で、３０分間撹拌された。原油は、白いクリーム固体としてＰ―４１７（２６ｍｇ、３９％は、降伏する）を与えるために、ジクロロメタン／ジエチルエーテル／ヘキサンの粉砕により浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.68 - 3.74 (m, 5 H), 3.77 (s, 2 H), 4.08 - 4.26 (m, 2 H), 4.52 (br s, 1 H), 5.63 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.54 - 7.74 (m, 2 H), 7.74 - 7.91 (m, 2 H), 8.24 (s, 2 H) ppm.
LCMS =100% purity. APCI (+) = 391.1 (M+1).
実施例１９４。Ｐ―５１３の準備
【化２１９】
2011505341.tif 000254
【０５４３】
１―エチル―３―｛５―［２―フルオロ―６―メトキシ―３´―（１Ｈ―テトラゾル―５―イル）―ビフェニル―３―イルメチル］―ピリジン―２―イル｝―尿素（Ｐ―５１３）の合成。ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）のＰ―４０５（４０５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３２５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３７４ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）の混成は、終夜８０ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈されて、水（５０ｍＬ）によって、洗われた。水様の洗濯は酢酸エチル（２×３０ｍＬ）により抽出された。そして、抽出物が化合して、硫酸ナトリウムを通じて乾燥する。そして、溶媒が真空下で除去される。残りは、オフホワイトの固体としてＰ―５１３（１１．５ｍｇ、２．５％は、降伏する）を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（１９：１ｔｏ  ４：１ジクロロメタン／メタノール）により浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.05 - 1.10 (m, 3 H), 3.11 - 3.21 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.88 (s, 2 H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.10 - 7.37 (m, 3 H), 7.42 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.90 (br s, 2 H), 8.07 (s, 2 H), 9.09 (s, 1 H) ppm.   LCMS =95.9% yield.APCI (+) = 448.1
実施例１９５。Ｐ―４５６の準備
【化２２０】
2011505341.tif 000255
【０５４４】
５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―２―フルオロ―ピリジン（Ｐ―４５６）の合成。トルエン（１０ｍＬ）およびエタノール（２．５ｍＬ）のＩ―３３（８２４ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、２―フルオロ・ピリジン―５ｂｏｒｏｎｉｃな酸（３５２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性炭酸ナトリウム（２．５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）およびパラジウム（０）ｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）（１４４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の中止は、高圧窒素雰囲気の下で終夜８０ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、水（１０ｍＬ）で希釈されて、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）により抽出された。複合抽出物は、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、真空下で集中した。残りは、白色固体としてＰ―４５６（６９５ｍｇ、７８％は、降伏する）を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（４：１のヘキサン／酢酸エチル）により浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.73 (s, 3 H), 3.98 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.25 - 7.51 (m, 5 H), 7.82 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.32 (s 1H) ppm.  LCMS = 97.4% purity. APCI (+) = 346 (M)
実施例１９６。Ｐ―４５７の準備
【化２２１】
2011505341.tif 000256
【０５４５】
１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―アゼチジン―３―ｏｌ（Ｐ―４５７）の合成。ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）のアゼチジン―３―ｏｌ（５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびナトリウム水素化物（６０％の重量分散、３３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混成は、中止されるガス進化の下で撹拌された。撹拌する２分後に、Ｐ―４５６（９７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）は加えられた、そして、反応は終夜１４０ｏＣで熱くなった。反応は、室温に冷やされて、水（５ｍＬ）で希釈されて、酢酸エチル（２×５ｍＬ）により抽出された。複合抜粋は、真空下で除去される硫酸ナトリウム（フィルターに通される）および溶媒を通じて乾燥した。残りは、クリーム色の固体としてＰ―４５７（２２．２ｍｇ、１９．９％は、降伏する）を与えるために、酢酸エチルおよびヘキサンのシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（９：１のジクロロメタン／メタノールが続く１：２のヘキサン／酢酸エチル）および粉砕により浄化された。
【０５４６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.61 (dd, 2 H), 3.68 - 3.74 (m, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 4.09 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.47 - 4.60 (m, 1 H), 5.59 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.20 - 7.32 (m, 2 H), 7.32 - 7.39 (m, 2 H), 7.39 - 7.50 (m, 2 H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) ppm.   LCMS = 98.5% purity. APCI (+) = 399 (M).
【０５４７】
《反応工程式４７》
【化２２２】
2011505341.tif 000257
実施例１９７。Ｐ―５２２の準備
【０５４８】
１―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―６―ニトロ―１Ｈ―ベンゾ・イミダゾール（Ｐ―５２２）の合成。エタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）および１，２―ジメトキシエタン（２ｍＬ）のＩ―１７９（３２８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および３―ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ酸（３１３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の中止は１５分間の窒素流によって、ガスを除去された。混合がそうであったＴｏはパラジウム（０）ｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）を加えた、そして、反応は終夜８０ｏＣで撹拌した。反応は、室温に冷やされて、１Ｍの水性水酸化ナトリウム（２ｍＬ）によって、ｂａｓｉｆｉｅｄされて、水（１５ｍＬ）で希釈されて、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）により抽出された。複合有機層は、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、真空下で集中した。原油は、淡黄色の固体としてＰ―５２２（３１０ｍｇ、８２％は、降伏する）を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（４：１に〜１：１のヘキサン／酢酸エチル）により浄化された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.90 (s, 3 H), 7.36 - 7.51 (m, 3 H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.64 - 7.77 (m, 3 H), 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H) ppm.
LCMS = 96.1% purity. APCI (+) = 380 (M).
実施例１９８。Ｐ―５２４の準備
【０５４９】
３―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―３Ｈ―ベンズイミダゾール―５―イルアミン（Ｐ―５２４）の合成。エタノール（５７７ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）のＰ―５２２（３１０ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）の解決は、室温で、撹拌された。反応が３ｈのための８０ｏＣで撹拌した及び、溶液に、スズの（ＩＩ）塩化物水和物（９００ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）は加えられた。反応は、それから室温および真空濃縮に冷やされた。残りはクロロホルム（１０ｍＬ）で希釈された。そして、塩水（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された及び、１Ｎ水性水酸化ナトリウム（４ｍＬ）（水）によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、オフホワイトの固体としてＰ―５２４（５５．３ｍｇ、１９％は、降伏する）を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（９：１のジクロロメタン／メタノール）により浄化された。
【０５５０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.86 (s, 3 H), 4.87 (s, 2 H), 6.66 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 2 H), 7.38 - 7.65 (m, 4 H), 7.66 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H) ppm.   LCMS = 93.9% purity. APCI (+) = 380 (M).
実施例１９９。Ｐ―５２９の準備
【０５５１】
１―［３―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―３Ｈ―ベンズイミダゾール―５―イル］―３―エチル―尿素（Ｐ―５２９）の合成。ピリジン（０．２ｍＬ）のＰ―５２４（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびエチル・イソシアン酸塩（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液は、終夜室温で、かきまぜられた。抽出物が結合した及び、反応は水（２ｍＬ）（酢酸エチル（２×２ｍＬ）により抽出される）で希釈された。抜粋は、真空下で除去される硫酸ナトリウム（フィルターに通される）および溶媒を通じて乾燥した。残りは、オフホワイトの固体としてＰ―５２９（１９．０ｍｇ、４５％は、降伏する）を与えるために、酢酸エチルおよびジエチルエーテルの粉砕により浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.02 - 3.20 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 5.96 - 6.09 (m, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.40 - 7.54 (m, 3 H), 7.54 - 7.62 (m, 2 H), 7.62 - 7.73 (m, 2 H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H) ppm.
LCMS = 94.17% purity. APCI (+) = 421.1 (M).
実施例２００。Ｐ―４７３の準備
【化２２３】
2011505341.tif 000258
【０５５２】
［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―ジメチルアミン（Ｐ―４７３）の合成。ピロリジン―３―カルボン酸メチル・エステル（１８５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化（６０％の重量分散、６６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）ナトリウムは、加えられた。撹拌する２分後に、Ｐ４５６（１９４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）は加えられた、そして、反応は２４０ｏＣおよび１５本の棒でマイクロ波反応器の１０分間撹拌した。水性層が酢酸エチル（３×５ｍＬ）により抽出された及び、反応は酢酸エチル（５ｍＬ）（０．１Ｎ水性塩酸（５ｍＬ）によって、洗われる）で希釈された。複合抽出物は塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。粗製物質は、Ｐ―４７３（８０．７ｍｇ、３９％は、降伏する）を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（９：１の酢酸エチル／ヘキサン）により精製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.96 (s, 6 H), 3.71 (s, 3 H), 3.77 (s, 2 H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.18 - 7.50 (m, 6 H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) ppm.
LCMS = 96.9% purity. APCI (+) = 371.1 (M).
実施例２０１。Ｐ―０２９の準備
【化２２４】
2011505341.tif 000259
【０５５３】
１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピロリジン―２―１（Ｐ―０２９）の統合。ＤＭＦ（１０ｍＬ）の水素化物（１５．６ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）が停止がそうであった１５分のＴｏのための窒素の下で撹拌することができたナトリウムの懸濁液は、窒素の下で１５分間の室温で撹拌できる２―ピロリドン（５５．５ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）および反応を加えた。反応が１６ｈのための周囲温度で窒素の下で撹拌した及び、反応に、Ｉ―７０（２００ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）は加えられた。層が分かれた及び、反応は飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）（酢酸エチル（５０ｍＬ）により抽出される）で希釈された。有機抽出物は飽和水性塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が真空下で除去された。製品は、樹皮の黄色いユーカリノキとしてＰ―０２９（１０８ｍｇ、５３％は、降伏する）を与えるために１０％によって、ジクロロメタンのメタノールを溶出しているシリカゲル予備のプレート上の分離により精製された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.40 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 1H), 7.82 (dt, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4  Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8  Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.03-1.99 (m, 2 H) ppm.
LCMS = 93.9 % purity. MS(ESI+) = 327.7 (M+1).
実施例２０２。Ｐ―０３４の準備
【化２２５】
2011505341.tif 000260
【０５５４】
１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―イミダゾリジン―２―１（Ｐ―０３４）の統合。ＤＭＦ（１０ｍＬ）の炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、２―イミダゾリドン（１０４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＩ―７０（１５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の中止は、終夜８０度Ｃまで加熱された。反応は室温に冷やされた、酢酸エチル（３０ｍＬ）および飽和水性塩化アンモニウム（３０ｍＬ）は加えられた、そして、層は分かれた。抜粋は飽和水性塩化アンモニウム（２×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が真空下で除去された。粗生成物は、白色粉体としてＰ―０３４（３０．２ｍｇ、２０％は、降伏する）を与えるために、シリカゲル予備のＴＬＣにより精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 7.84 (dt, J = 7.9 Hz, 1.5 Hz, H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.4  Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.32 (brs, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.41-3.33 (m, 4H) ppm.
LCMS = 86.3% purity. MS(ESI+) = 328.3 (M+1).
実施例２０３。Ｐ―０３５の準備
【化２２６】
2011505341.tif 000261
【０５５５】
２―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―［１，２］ｔｈｉａｚｉｎａｎｅ  １，１―二酸化物（Ｐ―０３５）の合成。ＤＭＦ（８ｍＬ）のナトリウム水素化物（１１．７ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）の中止は５分間の窒素の下で撹拌された。停止がそうであったＴｏは窒素の下に１，４―ｂｕｔａｎｅｓｕｌｔａｍ（６６．１ｍｇ、０．４８９のｍｎｍｏｌ）を加えた、反応が３０分のＴｏのための室温で撹拌された及び、反応は加算Ｉ―７０（１５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）であった、そして、反応は窒素の下で室温で、終夜撹拌した。反応は酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈された。そして、水（２×５０ｍＬ）、塩水、４０ｍＬが硫酸ナトリウムを通じて乾燥した，飽和水性塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、ジクロロメタンによって、Ｐ―０３５を与えることを溶出しているシリカゲル予備のＴＬＣにより浄化された（９９．４ｍｇ、５７％は、降伏する）オフホワイトの粉として。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.41 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0  Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4  Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.11-3.08 (m, 2H), 2.24-2.21 (m, 2H), 1.66-1.570 (m, 2H) ppm.   LCMS = 98.9 % purity. MS(APCI-) = 376.1 (M).
実施例２０４。Ｐ―０３６の準備
【化２２７】
2011505341.tif 000262
【０５５６】
１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピロリジン―２，５―ジオン（Ｐ―０３６）の合成。ガス進化が終わるまで、反応が１５分間の窒素の下で撹拌された及び、ＤＭＦ（１０ｍＬ）のピロリジン―２，５―ジオン（６７．２ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化（１６．３ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）ナトリウムは加えられた。反応が１６ｈのための室温で窒素の下で撹拌された及び、反応に、Ｉ―７０（１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）は加えられた。反応は酢酸エチルで希釈された、有機層は水（２×５０ｍＬ）によって、洗って、水性塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）を飽和させた、そして、水様の洗濯は結合された。有機抽出液が組み合わさった及び、水様の洗濯は酢酸エチル（５０ｍＬ）により抽出された。複合抽出物は、塩水（５０ｍＬ）によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、溶媒が真空下で削除した及び濾過された。結果として生じる黄色の油は、ジクロロメタンによって、Ｐ―０３６を与えることを溶出している二酸化ケイ素予備のＴＬＣにより浄化された（６８．６ｍｇ、６５％は、降伏する）黄色の油として。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.39 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (ddd, J = 8.2,  2.2,  2.0 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H) 7.45 (dd, J = 7.2,  2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.71 (s, 4H) ppm.   MS (ESI+)= 341.4 (M+1). LCMS = 97.5% purity.
実施例２０５。Ｐ―０４５の準備
【化２２８】
2011505341.tif 000263
【０５５７】
１―（３―ブロモ―４メトキシ・ベンジル）―ピロリジン―２―１（Ｉ―１８１）の統合。無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）のナトリウム水素化物（２８．８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の中止は５分間の窒素の下で室温で、撹拌された。反応が終夜室温で、撹拌された及び１０分のＳｕｂｓｅｑｕｅｎｔｌｙ  Ｉ―４２（３２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のために撹拌される反応が加えられた及び、反応がそうであったＴｏは窒素の下に２―ｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ（１０２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈された。有機材料は飽和水性塩化アンモニウム（２×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）、塩水（２×３０ｍＬ）によって、洗われた。そして、浄化なしで引き受けられたＩ―４２（２４３ｍｇ）を与えるために真空下で除去される硫酸ナトリウムおよび溶媒を通じて乾燥した。
【０５５８】
１―（３―ベンツ［１，３］ジオキソール―５―イル―４メトキシ・ベンジル）―ピロリジン―２―１（Ｐ―０４５）の統合。１，４―ジオキサン（１５ｍＬ）のＩ―４２（２３０ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）およびｂｅｎｚｏ［１，３］ジオキソール―５―イル―ｂｏｒｏｎｉｃ酸（２０１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液は３０分間の窒素流によって、ガスを除去された、そして、その後、二塩化（２８．４ｍｇ、０．０４０５ｍｍｏｌ）ビス（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）は窒素の下に加えられた。ガスを除去することは５分間続けられた。そして、１Ｍの水性炭酸ナトリウム（２．５ｍＬ）の追加が続いた。反応は、窒素の下で終夜撹拌することに関する８０度Ｃまで加熱された。反応は完成へ行かなかったので、反応が８０℃で５ｈ撹拌した及び、付加的なｂｅｎｚｏ［１，３］ジオキソール―５―イル―ｂｏｒｏｎｉｃ酸（２０１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および二塩化（２８．４ｍｇ、０．０４０５ｍｍｏｌ）ビス（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）は加えられた。反応は、酢酸エチル（４０ｍＬ）（塩水（２×４０ｍＬ）、水（４×４０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）によって、洗われる）で希釈された。溶液は、硫酸ナトリウム（溶媒が残りを与えるために真空下で削除した及び、フィルターに通される）を通じて乾燥した。この材料は、薄い複数の開発シリカゲル予備プレートにより精製された１０％によって、ジクロロメタン（黄色のシロップとしてＰ―０４５（２１．３ｍｇ、８．１％は、降伏する）を与えるためにジクロロメタンの１０％のアセトンが続く）のメタノールを溶出している層クロマトグラフィ。
【０５５９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.19-7.17 (m, 2H), 7.04 (d, J = 1.6  Hz, 1H), 6.96-6.85 (m, 3H), 5.99 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.00-1.97 (m, 2H) ppm.   MS(ESI+) = 326.7 (M+1).
【０５６０】
《反応工程式４８》
【化２２９】
2011505341.tif 000264
実施例２０６。Ｐ―０５３の準備
【０５６１】
１―（３―ブロモ―４メトキシ・ベンジル）―ピロリジン―２，５―ジオン（Ｉ―１８２）の合成：無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）のナトリウム水素化物（５６．２  ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）の中止は、５分間の窒素の下で撹拌された。結果として生じる泥漿が５分間撹拌された，そして、そうされた及び、停止がそうであったＴｏが、ピロリジン―２，５―ジオン（２３１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた撹拌した後に、Ｉ―１０９（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）は、反応が１７．５ｈのための窒素の下で周囲温度で撹拌することができた及び窒素の下に加えられて、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈された。８４％の黄色の粉としてのＩ―１８２が降伏する，有機溶液は５３２．８ｍｇを産出するために真空下で除去される水（４×５０ｍＬ）、塩水（２×５０ｍＬ）、乾燥すっかり無水硫酸ナトリウムおよび溶媒によって、洗われた。1H NMR (400 MHz CDCl3) d: 7.59 (d, J = 2.4  Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4  Hz, 1H), 4.569 (s, 2H), 3.870 (s, 3H), 2.710 (s, 4H).
【０５６２】
１―（３―ベンツ［１，３］ジオキソール―５―イル―４メトキシ・ベンジル）―ピロリジン―２，５―ジオン（Ｐ―０５３）の合成。固体炭酸カリウム（４１７ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）および水混合（１：１、１ｍＬ）のエタノールが窒素の下に加えられた，Ｉ―１８２（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の解決および１，４―ジオキサン（５ｍＬ）のｂｅｎｚｏ［１，３］ジオキソール―５―イル―ｂｏｒｏｎｉｃ酸（１８３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）は１０分のＳｕｂｓｅｑｕｅｎｔｌｙトリ・フェニル・ホスフィン（５２．７ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のための窒素流によって、ガスを除去された。反応は５分間の窒素の下で撹拌された、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（２２．６ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）は加えられた、そして、反応は１９ｈのための８０度Ｃに窒素の下で加熱された。層が分かれた，混合が飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈された及び、溶媒は真空下で除去された、そして、水性層が酢酸エチル（５０ｍＬ）によって抽出された。複合有機抽出液は、硫酸ナトリウムおよび離れた溶媒をすっかり水（３×３０ｍＬ）（塩水（３０ｍＬ））を乾燥させて洗われた。残りは、４５％の収率の黄色の粉として１５３．７ｍｇのＰ―０５３を産出するために１０％によってジクロロメタンのアセトンを溶出しているフラッシュ・シリカゲルに色層分析された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.35 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, J = 0.8 Hz, 1H), 6.87 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.70 (s, 4H). LCMS = 91.2%. MS(ESI+)= 340.3 (M+1). .
【０５６３】
《反応工程式４９》
【化２３０】
2011505341.tif 000265
実施例２０７。Ｉ―１８６の準備
【０５６４】
４―フルオロ―４´―メトキシ・ジフェニル・メタン（Ｉ―１８４）の統合。４フルオロフェニル臭素酸（６．７０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）、基本の固体リン酸カリウム（１３．６ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（１６８ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（７２ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の懸濁液は、トルエン（１００ｍＬ）の窒素の下で撹拌された。窒素は１５分間撹拌すると共に流れられた、そして、その後、４―（クロロメチル）ａｎｉｓｏｌ（５．００ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）は窒素の下に加えられた、そして、反応は終夜８０度Ｃまで加熱された。反応がさらに６ｈのための８０度Ｃで撹拌した及び、添加されたパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（７２ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）は加えられた。反応が終夜８０度Ｃで撹拌した及びパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（１４４ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）およびより多くのトリ・フェニル・ホスフィン（３３６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の第３の部分が加えられたように、反応は完全でなかった。反応は、酢酸エチル（３００ｍＬ）（１Ｎ水性水酸化ナトリウム（２×３００ｍＬ）、水（３×３００ｍＬ）および塩水（２×３００ｍＬ）によって、洗われる）で希釈された。有機抽出物は、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、活性炭（溶媒が下に削除した及び、フィルターに通される）を通じて脱色された。残りは３６％の収率の透明な油として２．５０ｇのＩ―１８４を産出するためにフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ヘキサンＲｆ＝０．３１の１０％の酢酸エチル）により浄化された。そして、それは更なる浄化なしで引き受けられた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  7.13-7.06 (m, 4H), 6.976-6.93 (m, 2H), 6.84-6.82 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.78 (s, 3H) ppm.
【０５６５】
２―ブロモ―４―（４―フルオロ―ベンジル）―１メトキシ・ベンゼン（Ｉ―１８５）の合成。２１％（ｗ／ｖ）の水性硝酸（８．３２ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）および４―フルオロ―４―メトキシ・ジフェニル・メタン（Ｉ―１８４、１．５０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の二相溶液臭化カリウム（１．６５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）および１，２‐ジクロロエタン（１６ｍＬ）において、塩化（５７．７ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍは終夜室温で、撹拌された、そして、赤い停止はジクロロメタン（３０ｍＬ）によって、薄くなった。有機層が水性炭酸カリウム（ｖ（３×５０ｍＬ）付２％）、水（２×５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）によって、洗った及び、水性層は取り除かれた。反応は、真空下で除去される硫酸マグネシウム（フィルターに通される）および溶媒を通じて乾燥した。粗生成物は、６０％の収率の黄色の油として、１．２４ｇのＩ―１８５まで、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ヘキサンＲｆ＝０．３９の１０％の酢酸エチル）により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 6.6 Hz, 1.80 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.82 (d, J = 6.80  Hz, 1H), 3.867 (s, 5H) ppm.
【０５６６】
２―［５―（４―フルオロ―ベンジル）―２―メトキシフェニル］―４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ジ・オキサ・ホウ素を含有するレーン（Ｉ―１８６）の合成。ビス（ｐｉｎｏｃｏｌａｔｅ）ジ・ホウ素（５１６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）が窒素の下に加えられた及び、窒素の流れは１５分のＳｕｂｓｅｑｕｅｎｔｌｙ固体カリウム酢酸塩（４９９ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）（［１，１´―ビス（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）フェロセン］ジクロロ・パラジウム（ＩＩ）（１３８ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のためのＤＭＦ（５ｍＬ）の２―ブロモ―４―（４―フルオロ―ベンジル）―１メトキシ・ベンゼン（Ｉ―１８５、５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液によって、吹きつけられた。反応は、８５ｏＣ  １６ｈまで加熱された。反応は室温に冷やされた。そして、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈された。二相懸濁剤は、除去された使いきった触媒に二回濾過されて、切り離された。塩水（５０ｍＬ）（活性炭を通じて脱色される）が真空下で除去される硫酸ナトリウム（フィルターに通される）および溶媒を通じて乾燥した及び、有機抽出物は水（３×５０ｍＬ）によって、洗われた。残りは、７２％の収率の無色油状物として４１９．８ｍｇのＩ―１８６を産出するために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ヘキサン（Ｒｆ＝０．１０）の１０％のアセトン）により浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 7.50 (d, J = 2.4  Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 3H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.35 (s, 12H) ppm. MS(ESI+) = 341.3 (M-1), 500.7 (M+159).
実施例２０８。Ｉ―１８７の準備
【化２３１】
2011505341.tif 000266
【０５６７】
２，２―ジフルオロ―ベンゾ［１，３］ジオキソール―５―イル―臭素酸（Ｉ―１８７）の合成：無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）のｔｅｒｔ―ブチル・リチウム（１．１５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液は―７８度まで冷やされた。窒素の下のＣ。ジエチルエーテル（０．８０ｍＬ）の５―ブロモ―２，２―ジフルオロ―ｂｅｎｚｏ［１，３］ジオキソール（１８０ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）は加えられた、そして、反応は―７８ｏＣで１ｈ撹拌された。そして、窒素の下でトリ・イソ・プロピル・ホウ酸塩（０．３７ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）の追加が続いた。周囲温度に熱がはいるために許すと共に、１．５ｈ撹拌できる反応。反応は４Ｎ水性水酸化ナトリウム（５ｍＬ）に注入されて、撹拌されて、濃縮水性塩酸の滴状追加によって、ｐＨ￣１に合った、そして、製品が酢酸エチル（１０ｍＬ）により抽出された。有機抽出物は茶色の固体として１４０．２ｍｇのＩ―１８７を産出するために真空下で除去される無水硫酸ナトリウム（フィルターに通される）および溶媒を通じて乾燥した。そして、それは更なる浄化なしで引き受けられた。
【０５６８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  7.77-7.74 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.51 (s, 1H).
【０５６９】
《反応工程式５０》
【化２３２】
2011505341.tif 000267
実施例２０９。Ｐ―１３１およびＰ―１３２の準備
【化２３３】
2011505341.tif 000268
【０５７０】
（Ｓ）―５―（ｔｅｒｔ―ブチル―ジメチル―シラニルオキサメチル）―ピロリジン―２―１（Ｉ―１８８）の統合。（Ｓ）―５―ヒドロキシメチル―ピロリジン―２―１（１．０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の解決、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、塩化（１．５７ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）ｔ―ブチルジメチルシリルおよびイミダゾール（０．８９ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）は、水の時間４ｍＬが加えられた４時間の周囲温度で撹拌された。水様のものはジクロロメタン（１０ｍＬ）により抽出された及び、層は切り離された。複合有機肥料は、水（１５ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）によって、洗われて、硫酸ナトリウムによって、乾燥して、濾過されて、９６％の収率の無色油状物として１．９１ｇのＩ―１８８を産出するために集中した。
【化２３４】
2011505341.tif 000269
【０５７１】
（Ｒ）―５―（ｔｅｒｔ―ブチル―ジメチル―シラニルオキシメチル）―ピロリジン―２―１（Ｉ―１８９）の統合。
Ｉ―１８９はＩ―１８８のためのそれとして類似した方法で準備された。そして、（Ｒ）―５―ヒドロキシメチル―ピロリジン―２―１から始まった。１．９１Ｉ―１８９のｇは、９６％の無色油状物として得られた。
【化２３５】
2011505341.tif 000270
【０５７２】
（Ｓ）―５―（ｔｅｒｔ―ブチル―ジメチル―シラニルオキシメチル）―１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピロリジン―２―１（Ｉ―１９０）の統合。溶液が０ｏＣまで冷却した及び、撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は加算Ｉ―１８８（０．２８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ、４ｍＬであった。懸濁剤が周囲温度で３０分間攪拌された及び、水素化（６５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）ナトリウムは加えられた。０ｏＣまで冷却した後に、Ｉ―７０（０．４０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）が加えられた，反応は５ｍＬの水が加えられた１８時間の周囲温度で撹拌した。製品は、酢酸エチル（４×１５ｍＬ）により抽出された。有機肥料は、結合されて、硫酸ナトリウムによって、乾燥して、濾過されられて、集中された。３０％の酢酸エチル／Ｈｅｘａｎｅｓを使用しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィ浄化は、８３％の収率の無色油状物として、４７６ｍｇのＩ―１９０を産出した。
【化２３６】
2011505341.tif 000271
【０５７３】
(R)-５―（ｔｅｒｔ―ブチル―ジメチル―シラニルオキシメチル）―１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピロリジン―２―１（Ｉ―１９１）。Ｉ―１９１はＩ―１９０のためのそれとして上遅延の多い方法で準備された。そして、Ｉ―１８９から始まった。
４６２ｍｇのＩ―１９１は、８０％の収率の無色油状物として得られた。
【化２３７】
2011505341.tif 000272
【０５７４】
（Ｓ）―５―ヒドロキシメチル―１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピロリジン―２―１（Ｐ―１３１）の統合。溶液が０ｏＣまで冷やされた及び、撹拌を備えている５０ｍＬの丸い底のフラスコに、棒は加算Ｉ―１９０（０．４５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ、５ｍＬであった。反応が３０分間の０ｏＣで撹拌された及び、ＴＢＡＦ（１．４ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ、ＴＨＦの１．０Ｍ）は加えられた。製品が酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出された及び、２ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌおよび２ｍＬの水は加えられた。複合有機肥料は、塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、無色の半固体としてＰ―１３１の３０７ｍｇ（９０％）を産出するために、１０―２５％のアセトン／ジクロロメタンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.39 (s, 1 H), 8.18 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 1.9, 8.4 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.81 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 4.29 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.78 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 3.68 - 3.50 (m, 2 H), 2.65 - 2.48 (m, 1 H), 2.46 - 2.31 (m, 1 H), 2.16 - 2.03 (m, 1 H), 2.02 - 1.91 (m, 1 H).  LC/MS = 100.0%, 357.1 (APCI+).
【化２３８】
2011505341.tif 000273
【０５７５】
（Ｒ）―５―ヒドロキシメチル―１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピロリジン―２―１（Ｐ―１３２）の統合。Ｉ―１９１から始めることを除いて、Ｐ―１３２は、Ｐ―１３１のためのそれとして、同様の方法で準備された。Ｐ―１３２の３１０ｍｇ（９１％）は、無色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz ,CDCl3)  8.39 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 4.30 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.79 (dd, J = 2.8, 11.4 Hz, 1 H), 3.68 - 3.53 (m, 2 H), 2.64 - 2.50 (m, 1 H), 2.46 - 2.32 (m, 1 H), 2.15 - 2.03 (m, 1 H), 2.02 - 1.90 (m, 1 H).  LC/MS = 100.0%, 357.1 (APCI+).
実施例２１０。Ｐ―１５５およびＰ―１５６の準備
【化２３９】
2011505341.tif 000274
【０５７６】
トルエン―４―スルホン酸（Ｓ）―１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―５―オキソ―ピロリジン―２―イルメチルエステル（Ｉ―１９２）の合成。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、０ｏＣの棒およびジクロロメタン（５ｍＬ）は、加算Ｐ―１３１（０．２５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（０．１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）であった。反応は、１８時間の室温で撹拌されて、そして、集中した。残りは、無色油状物としてＩ―１９２の３４０ｍｇ（９５％）を産出するために、１０％のアセトン／ジクロロメタンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【化２４０】
2011505341.tif 000275
【０５７７】
トルエン―４―スルホン酸（Ｒ）―１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―５―オキソ―ピロリジン―２―イルメチルエステル（Ｉ―１９３）の合成。Ｐ―１３２から始めることを除いて、Ｉ―１９３は、Ｉ―１９２のためのそれとして、同様の方法で準備された。Ｉ―１９３の２９０ｍｇ（９２％）は、無色油状物として得られた。
【化２４１】
2011505341.tif 000276
【０５７８】
（Ｓ）―５―アジドメチル―１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピロリジン―２―１（Ｉ―１９４）の統合。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、加算Ｉ―１９２（０．３３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）およびＮａＮ３（６３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）であった。反応は、６０ｏＣで１時間撹拌された、そして、室温に冷却した。製品がジクロロメタン（２×５ｍＬ）により抽出された及び、５ｍＬの水は加えられた。複合有機肥料は、水（４×５ｍＬ）によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、無色油状物としてＩ―１９４の０．２４ｇ（９７％）を得るために集中した。
【化２４２】
2011505341.tif 000277
【０５７９】
（Ｒ）―５―アジドメチル―１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピロリジン―２―１（Ｉ―１９５）の統合。Ｉ―１９５は、Ｉ―１９３から始めること以外のＩ―１９４のためのそれとして、同様の方法で準備された。Ｉ―１９５（０．２０ｇ、９６％）は、無色油状物として得られた。
【化２４３】
2011505341.tif 000278
【０５８０】
（Ｓ）―５―アミノメチル―１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピロリジン―２―１（Ｐ―１５５）の統合。撹拌を有する５０ｍＬの丸い底のフラスコに、棒は、加算Ｉ―１９４（０．２４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＰＰｈ３（０．５０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）であった。反応は、１ｍＬの水が加えられた１８時間の室温で撹拌された。更に２日間の室温で撹拌した後に、ＴＨＦは、減圧の下で除去された。溶液がジクロロメタン（３×３ｍＬ）によって、洗われた及び水性材料がｐＨ＝１であるまで、１Ｎ  ＨＣｌは増された。製品がジクロロメタン（３×３ｍＬ）により抽出されて、集中された及び、水性相はｐＨ＝１１に１つのＮ  ＮａＯＨによって、ｂａｓｉｆｉｅｄされた。残りは、５％のメタノール／ジクロロメタンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化されて、淡黄色油としてＰ―１５５の１６４ｍｇ（７３％）を与えられた。1H NMR (400 MHz ,CDCl3)  8.39 (s, 1 H), 8.18 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 1.9, 8.4 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.85 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 4.15 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.61 - 3.50 (m, 1 H), 2.93 - 2.84 (m, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.80 (br. s., 1 H), 2.61 - 2.49 (m, 1 H), 2.47 - 2.35 (m, 1 H), 2.19 - 2.03 (m, 1 H), 1.95 - 1.83 (m, 1 H). LC/MS = 100.0%, 356.1 (APCI+).
【化２４４】
2011505341.tif 000279
【０５８１】
（Ｒ）―５―アミノメチル―１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピロリジン―２―１（Ｐ―１５６）の統合。Ｉ―１９５から始めることを除いて、Ｐ―１５６は、Ｐ―１５５のためのそれとして、同様の方法で準備された。Ｐ―１５６（８０ｍｇ、４３％）は、淡黄色油として得られた。1H NMR (400 MHz ,CDCl3)  8.39 (s, 1 H), 8.18 (dd, J = 1.1, 8.3 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.85 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 4.15 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.61 - 3.49 (m, 1 H), 2.93 - 2.84 (m, 1 H), 2.83 - 2.74 (m, 1 H), 2.61 - 2.49 (m, 1 H), 2.46 - 2.35 (m, 1 H), 2.15 - 2.03 (m, 1 H), 1.95 - 1.83 (m, 1 H).  LC/MS = 100.0%, 356.1 (APCI+).
実施例２１１。Ｐ―１３５の準備
【化２４５】
2011505341.tif 000280
【０５８２】
２―フルオロ―５―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―安息香酸性酸メチル・エステル（Ｉ―１９６）の合成。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、加算Ｉ―７０（０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、４―フルオロ―３メトキシカルボニルフェニル臭素酸（２０３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（４９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．４０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）であった。Ｎ２ガスは、１０分間の撹拌された反応によって、泡立った。Ｎ２がさらに５分間泡立たれた及び、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）は加えられた。反応が１８時間の８０ｏＣで撹拌された及び、バイアルはおおわれた。５ｍＬの水および５ｍＬの酢酸エチルが加えられた及び、反応は室温に冷やされた。水様のものは酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は、結合されて、硫酸ナトリウムによって、乾燥して、集中した。残りは、無色油状物としてＩ―１９６の２０７ｍｇ（５６％）を得るために、１０％のアセトン／Ｈｅｘａｎｅｓを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【化２４６】
2011505341.tif 000281
【０５８３】
フルオロ―５―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―メタノール（Ｐ―１３５）の合成。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、加算Ｉ―１９６（１１２．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および４ｍＬの乾燥ＴＨＦであった。ＤＩＢＡＬ―Ｈ（０．７１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０Ｍのソル。ヘキサンの）が加えられた及び、溶液は０ｏＣまで冷やされた。反応は、１時間の０ｏＣで撹拌された。水性１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）は、水で追従されて（５ｍＬ）加えられた。水溶液は、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出された。有機肥料は、結合されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、集中した。８．３８（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ．製品は、無色油状物１ＨのＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．７２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）としてＰ―１３５の５３ｍｇ（５１％）を得るために１０％のアセトン／ヘキサンを使用しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  1.72 (t, J = 6.2 Hz, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 3.95 (s, 2 H) 4.73 (d, J = 6.2 Hz, 2 H) 6.91 - 7.02 (m, 2 H) 7.06 - 7.21 (m, 3 H) 7.23 - 7.28 (m, 1 H) 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) ppm.  LC/MS = 100.0%, 367.1 (APCI-).
実施例２１２。Ｐ―１５３およびＰ―１５４の準備
【化２４７】
2011505341.tif 000282
【０５８４】
１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―イミダゾール―４―カルボン酸メチル・エステル（Ｉ―１９７）および１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―イミダゾール―５―カルボン酸メチル・エステル（Ｉ―１９８）の合成。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、加算Ｉ―７０（０．３０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、１Ｈ―イミダゾール―４―カルボン酸メチル・エステル（０．１２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）であった。反応は、２０時間の室温で撹拌された。１０ｍＬの水および層が切り離された及び、反応に、１０ｍＬのジクロロメタンは加えられた。複合有機肥料が水（３×１０ｍＬ）によって、洗われた及び、水様のものは１０ｍＬのジクロロメタンにより抽出された。ジクロロメタン部は、集中されて、１０％のアセトン／ジクロロメタンを用いた準備のＴＬＣが続く０―５％のメタノール／ジクロロメタンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、最初に純化された。７２．４Ｉ―１９７のｍｇ（２１％）およびＩ―１９８の９１．１ｍｇ（２７％）は、淡黄色油として得られた。
【化２４８】
2011505341.tif 000283
【０５８５】
［３―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―３Ｈ―イミダゾール―４―イル］―メタノール（Ｐ―１５３）の合成。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、加算Ｉ―１９８（８５．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および５ｍＬの乾燥ＴＨＦであった。ＤＩＢＡＬ―Ｈ（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０Ｍのソル。ヘキサンの）が加えられた及び、溶液は０ｏＣまで冷やされた。反応は、１６時間の室温で撹拌されて、そして、０ｏＣまで冷却した。水性１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）は、３ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨおよび５ｍＬの酢酸エチルが続いて加えられた。水様のものは酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出された及び、層は切り離された。有機ものは、結合されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、集中した。残りは５０％のアセトン／ジクロロメタンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。そして、黄褐色の固体としてＰ―１５３の５２．２ｍｇ（６６％）を得るために５％のメタノール／ジクロロメタンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィが続いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  3.79 (s, 3 H) 4.38 (d, J = 5.2 Hz, 2 H) 5.13 (t, J = 5.3 Hz, 1 H) 5.21 (s, 2 H) 6.80 (br. s., 1 H) 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J = .5, 1.9 Hz, 1 H) 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1 H) 7.65 - 7.77 (m, 2 H) 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H) ppm.  LC/MS = 99.9%, 340.1 (APCI+)
【化２４９】
2011505341.tif 000284
【０５８６】
［１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―イミダゾール―４―イル］―メタノール（Ｐ―１５４）の合成。Ｐ―１５４は、Ｉ―１９７から始めること以外のＰ―１５３のためのそれとして、同様の方法で準備された。Ｐ―１５４（４５．０ｍｇ、７１％）は、黄褐色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  3.79 (s, 3 H) 4.28 (d, J=5.5 Hz, 2 H) 4.75 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 5.12 (s, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.16 (d, J=8. 5 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1 H) 8.29 (t, J=1.7 Hz, 1 H).  LC/MS = 99.9%, 340.1 (APCI+).
【０５８７】
《一般反応工程式５１》
【化２５０】
2011505341.tif 000285
実施例２１３。Ｐ―１４０の準備
【化２５１】
2011505341.tif 000286
【０５８８】
１―［５´―（４―フルオロ―ベンジル）―２´―メトキシ―ビフェニル―３―イル］―エタノン（Ｐ―１４０）の合成。窒素流は、Ｉ―１８５（１５０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）の解決および１５分（エタノールの追加が続く）間の１，２―ジメトキシエタン（４ｍＬ）の３アセチルフェニル臭素酸（９１．７ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）によって、泡立った：水（１：１、１ｍＬ）。窒素流は１０分間続けられた、そして、固体炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（２６．８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（１１．４ｍｇ、０．０５０８ｍｍｏｌ）は加えられた。反応は、８０度Ｃまで加熱されて、終夜撹拌すると共に加熱された。反応は、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈されて、水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を飽和させて、二回濾過されて、分かれた。塩水（５０ｍＬ）（無水硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された，有機抽出物は水（３×５０ｍＬ）によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。反応は、無色油状物としてＰ―１４０（８８．０ｍｇ、５２％は、降伏する）を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ヘキサン（ヘキサンの１０％の酢酸エチルのＲｆ＝０．１０）の５％の酢酸エチル）により純化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.98 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 7.9 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.30 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.60 (s, 3H) ppm.LCMS = 98.5% purity. MS(APCI+)= 335.1 (M+1).
実施例２１４。Ｐ―１４１の準備
【化２５２】
2011505341.tif 000287
【０５８９】
２，２―ジフルオロ―５―［５―（４―フルオロ―ベンジル）―２―メトキシフェニル］―ベンゾ［１，３］ジオキソール（Ｐ―１４１）の合成。２０分間の１，２―ジメトキシ・エタン（３ｍＬ）のＩ―１８５（１１４ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）およびＩ―１８７（１４０ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）の解決によって、泡立って、反応が８０ｏＣまで加熱された，エタノールおよび水溶液（１：１、０．７５ｍＬ）の追加によって、窒素流が５分のＴｏのために続けられた及び、反応が窒素の下の添加固体炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、トリフェニル光松（２０．２ｍｇ、０．０７７０ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（８．６ｍｇ、０．０３８５ｍｍｏｌ）であったことになって、終夜この温度で撹拌した。二相溶液が濾過された，残留物が酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解した，溶媒は真空下で除去された、そして、２枚の層は分かれた。水様の洗濯は酢酸エチル（２０ｍＬ）に抽出された、そして、複合抜粋は水（３×５０ｍＬ）によって、洗われた。そして、飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が活性炭により脱色されて、濾過される。そして、溶媒が真空下で除去される。残りは、Ｐ―１４１（９６．８ｍｇ、６８％は、降伏する）を与えるために予備の二酸化ケイ素ＴＬＣ（ジクロロメタンの２．５％のアセトン）が続くフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン（ジクロロメタンの１０％のアセトンのＲｆ＝０．４０）の５％のアセトン）により浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  7.48 (d, J = 1.6  Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4  Hz, 1H), 7.30-7.179 (m, 5H), 7.11-7.03 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.74 (s, 3H) ppm.   MS(ESI+)=371.8 (M-1), 353.0 (M-19).
実施例２１５。Ｐ―１５１の準備
【化２５３】
2011505341.tif 000288
【０５９０】
５―（４―フルオロ―ベンジル）―２―メトキシ―３´―メチルスルファニル―ビフェニル（Ｐ―１５１）の合成。Ｐ―１５１は、Ｐ―１４１のために記載するのと同じ状態を使用しているＩ―１８５（１６０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）および３メチルスルファニルフェニル臭素酸（１００ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）から総合された。反応に、バイアルは添加酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）であった、二相溶液は濾過された、そして、層は分かれた。有機抽出物は水（３×５０ｍＬ）によって、洗われた。そして、水性飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、塩水、５０ｍＬが硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過される。そして、溶媒が真空下で除去される。製品は、Ｐ―１５１（４７．６ｍｇ、２６％は、降伏する）を与えるために予備のシリカゲルＴＬＣ（ヘキサンの２．５％のアセトン）が続くフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ヘキサンの５％のアセトン）により精製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.35-7.27 (m, 4H), 7.22-7.16 (m, 4H), 7.11-7.07 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.4  Hz, 1H), 3.909 (s, 2H), 3.73 (s, 2H).  LCMS = 99.4% purity. MS(APCI+) = 338.1 (M).
実施例２１６。Ｐ―１７０の準備
【化２５４】
2011505341.tif 000289
【０５９１】
１―［５´―（４―フルオロ―ベンジル）―４，２´―ジメトキシ―ビフェニル―３―イル］―エタノン（Ｐ―１７０）の合成。窒素蒸気はＩ―１８６（１５０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の解決および１０分間の１，２―ジメトキシ・エタン（４ｍＬ）の１―（５―ブロモ―２メトキシ・フェニル）―エタノン（１１０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）で泡立った。そして、エタノールおよび水溶液（１：１、１ｍＬ）の追加が続いた。パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（９．８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（２３．０ｍｇ、０．０８７７ｍｍｏｌ）および固体炭酸カリウム（１８１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）が窒素の下に加えられた，泡立っている窒素は５分間続けられた、そして、反応は１６ｈのための窒素の下で８０ｏＣで加熱された。酢酸エチル（５０ｍＬ）が加えられた及び、溶媒は真空下で除去された。有機溶液は、水（３×５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）によって、洗われた。有機抽出物は、真空下で除去された。残りは、オレンジ油としてＰ―１７０（４３．０ｍｇ、２７％は、降伏する）を与えるために、２枚のシリカゲル予備のＴＬＣプレート（６つの開発を有するヘキサンの５％のアセトンが続く２つの開発を有するヘキサンの１０％の酢酸エチル）により浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  7.63-7.60 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.21-7.07 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.4  Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).  LCMS = 100.0% purity. MS(APCI+)= 365.1 (M+1).
【０５９２】
《一般反応工程式５２》
【化２５５】
2011505341.tif 000290
実施例２１７。Ｐ―１６２の準備
【０５９３】
２―ブロモ―４―ブロモメチル―１メトキシ・ベンゼン（Ｉ―４２）の合成。１Ｌの円に、底のフラスコは、添加４―メトキシ・ベンジル塩化物（１９．７ｇ、１２５．８ｍｍｏｌ）、氷酢酸（４００ｍＬ）およびＢｒ２（９．１ｍＬ、１７７．５ｍｍｏｌ、滴下状に５分以上）であった。茶色の溶液は、２０時間の室温でかきまぜられて、それから１０％（ｗ／ｖ）の水性ＮａＨＳＯ３溶液（２０００ｍＬ）に注入された。３０分間の室温で撹拌した後に、固体が水（４×５００ｍＬ）によって、洗われた及び、白色固体は粗いガラスフリットにろ過した。固体は、１６時間の真空ｄｅｓｓｉｃａｔｏｒにおいて、乾燥した。Ｉ―４２（２４．５ｇ、７４％）は、白色固体として得られた。
【化２５６】
2011505341.tif 000291
【０５９４】
１―（３―ブロモ―４メトキシ・ベンジル）―ピロリジン―２―１（Ｉ―１８１）の統合。溶液が０ｏＣまで冷やされた及び、乾燥した１００ｍＬの円に、底のフラスコは加算ピロリジン―２―１（０．２０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、乾燥したＤＭＦ、２０ｍＬであった。停止が３０分間の室温で撹拌された及び、ＮａＨ（１１０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）は加えられた。反応が３０分間の８０ｏＣで撹拌されて、そして、室温に冷却した及び、Ｉ―４２（０．５０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）は加えられた。ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）を有する抽出の後、複合有機肥料は、水（４×２０ｍＬ）によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、淡黄色油としてＩ―１８１の４８２ｍｇ（８０％）を得るために、１０％のアセトン／ジクロロメタンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、プーリでフィードした。
【化２５７】
2011505341.tif 000292
【０５９５】
１―（６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピロリジン―２―１（Ｐ―１６２）の統合。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、加算Ｉ―１８１（９５．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、フェニル臭素酸（４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）であった。Ｎ２ガスは、１０分間の撹拌された反応によって、泡立った。Ｎ２がさらに５分間泡立たれた及び、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）は加えられた。反応が１８時間の８０ｏＣで撹拌された及び、バイアルはおおわれた。５ｍＬの水および５ｍＬの酢酸エチルが加えられた及び、反応は室温に冷やされた。水様のものは酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は結合された。そして、残りが淡黄色油としてＰ―１６２の３８．９ｍｇ（４１％）を得るために１０％のアセトン／ジクロロメタンを使用している下調べＴＬＣにより浄化された及び、硫酸ナトリウムによって、乾燥して、集中された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.98 (quin, J = 7.6 Hz, 2 H) 2.43 (t, J = 8.1 Hz, 2 H) 3.29 (t, J = 7.1 Hz, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.43 (s, 2 H) 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H) 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2 H) 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 2 H) ppm.  LC/MS = 100.0%, 282.1 (APCI+).
実施例２１８。Ｐ―１８４の準備
【化２５８】
2011505341.tif 000293
【０５９６】
１―（６，３´―ジメトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピロリジン―２―１（Ｐ―１８４）の統合。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、加算Ｉ―１８１（０．２１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、３メトキシフェニル臭素酸（０．１１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）であった。Ｎ２ガスは、１０分間の撹拌された反応によって、泡立った。Ｎ２がさらに５分間の反応によって、泡立った及び、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）は加えられた。反応は、Ｎ２の下で１８時間の８０ｏＣで撹拌された。５ｍＬの水および５ｍＬの酢酸エチルが加えられた及び、反応は室温に冷やされた。水様のものは酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は、結合されて、硫酸ナトリウムによって、乾燥して、集中した。残りは、茶色の油としてＰ―１８４の４０．２ｍｇ（１７％）を得るために、１０％のアセトン／ジクロロメタンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  1.98 (quin, J = 7.6 Hz, 2 H) 2.43 (t, J = 8.1 Hz, 2 H) 3.28 (t, J = 7.1 Hz, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.43 (s, 2 H) 6.88 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 2 H) 7.17 - 7.23 (m, 2 H) 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1 H) ppm.  LC/MS = 100.0%, 312.1 (APCI+).
実施例２１９。Ｐ―５０３の準備
【化２５９】
2011505341.tif 000294
【０５９７】
１―（６―ヒドロキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピロリジン―２―１（Ｐ―５０３）の統合。撹拌を有する５０ｍＬの丸い底のフラスコに、棒は、加算Ｐ―０２９（３２４．５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）であった。ＢＢｒ３（３．０ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ、ジクロロメタンの１．０Ｍ）が加えられた及び、溶液は０ｏＣまで冷やされた。反応は１８時間の室温で撹拌された、そして、水は加えられた。水様のものはジクロロメタン（４×１５ｍＬ）により抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は、結合されて、硫酸ナトリウムによって、乾燥して、集中した。Ｐ―５０３の２８４．４ｍｇ（９２％）が黄褐色の固体として得られた及び、固体はエーテルによって、粉末にされた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  1.90 (quin, J = 7.5 Hz, 2 H) 2.26 (t, J = 8.1 Hz, 2 H) 3.24 (t, J = 7.0 Hz, 2 H) 4.32 (s, 2 H) 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H) 8.40 (t, J = 1.7 Hz, 1 H) 9.91 (br. s., 1 H) ppm.  LC/MS = 98.4%, 313.1 (APCI+).
実施例２２０。Ｐ―１８８の準備
【化２６０】
2011505341.tif 000295
１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピペリジン―２―１（Ｐ―１８８）の統合。撹拌を有する５０ｍＬの丸い底のフラスコに、棒は付加的な２―ピペリドン（８８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＮａＨ（４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）であった、そして、停止は室温で、１０分間撹拌された。反応が室温で、１８時間撹拌された及び、Ｉ―７０（２６１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）は加えられた。ＴＨＦが回転する蒸発により除去された及び、反応に、１０ｍＬのＨ２Ｏは加えられた。複合有機肥料が２０ｍＬの塩水によって、洗われた及び、製品は酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出されて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、集中した。残りは、５ ― 淡い黄色半固体としてＰ―１８８の２０１ｍｇ（７３％）を得る１０％のアセトン／ジクロロメタン ― を用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
1H NMR (500 MHz ,CDCl3)  8.40 - 8.39 (m, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.23 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 2H), 2.47 - 2.44 (m, 2H), 1.80 - 1.79 (m, 4H) ppm.  13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ  170.0, 155.9, 148.2, 140.1, 135.8, 130.7, 130.3, 129.9, 129.0, 128.3, 124.7, 122.0, 111.7, 55.9, 49.6, 47.4, 32.6, 23.4, 21.5 ppm.  LC/MS  = 100.0%, 341.1 (APCI+).
実施例２２１。Ｐ―１９２の準備
【化２６１】
2011505341.tif 000296
【０５９８】
２―ブロモ―４―（４―フルオロ―フェニルスルファンイルメチル）―１メトキシ・ベンゼン（Ｉ―１９９）の合成。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、加算Ｉ―４２（０．５０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、４―フルオロ・チオフェノール（０．２７ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＥＡ（０．４３ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）であった。溶液は、１６時間の室温でかきまぜられて、そして、集中した。残りは、次のステップの更なる浄化なしで使われたＩ―１９９を得るために、１５％のアセトン／ヘキサンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【化２６２】
2011505341.tif 000297
【０５９９】
５―（４―フルオロ―フェニルスルファンイルメチル）―２―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル（Ｉ―２００）の合成。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、加算Ｉ―１９９（０．４０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、３ニトロフェニル臭素酸（０．２０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（６４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）であった。混合は１０分間のＮ２によって、ガスを除去された、そして、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）は加えられた。反応は、１８時間の８０ｏＣで撹拌されて、それからセライトをろ過して、集中した。残りは１０％のアセトン／ジクロロメタンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、それから１２％のアセトン／ヘキサンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。そして、淡黄色油としてＩ―２００の１０２ｍｇ（２３％）を与えるために１５％の酢酸エチル／ヘキサンを用いた準備の層クロマトグラフィが続いた。1H NMR (400 MHz ,CDCl3)   8.33 (s, 1 H), 8.17 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.35 - 7.27 (m, 2 H), 7.23 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.04 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H) ppm.  LC/MS = 369.0 (APCI-).
【化２６３】
2011505341.tif 000298
【０６００】
５―（４―フルオロ―ベンゼンスルホンイルメチル）―２―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル（Ｉ―２０１）の合成。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、加算Ｉ―２００（３８．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびｍＣＰＢＡ（４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）であった。反応は、３０分およびそれから５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水）のための室温で撹拌された加えられた。製品は、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）により抽出されて、そして、集中した。３５％のアセトン／ヘキサンを用いた準備の層クロマトグラフィによる浄化は、無色の半固体としてＩ―２０１の１８．３ｍｇ（４４％）を与えた。1H NMR (400 MHz ,CDCl3)  8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.21 - 8.14 (m, 1 H), 7.76 - 7.67 (m, 3 H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.23 - 7.15 (m, 3 H), 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H) ppm.  LC/MS = 100.0%, 401.0 (APCI-)
【化２６４】
2011505341.tif 000299
【０６０１】
５―（４―フルオロ―ベンゼンスルフィンイルメチル）―２―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル（Ｐ―１９２）の合成。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、加算Ｉ―２００（３５．５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、氷河のＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（１．１ｍＬ、０．０９６ｍｍｏｌ、ＡｃＯＨの０．０８８Ｍの溶液）であった）。反応は、１時間およびそれから１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水）のための室温で撹拌されたそして、１ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨは、ｐＨ＝１０まで加えられた。製品は、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）により抽出されて、そして、集中した。３５％のアセトン／ヘキサンを用いた準備の層クロマトグラフィによる浄化は、無色の半固体としてＰ―１９２の２１．０ｍｇ（５７％）を与えた。1H NMR (400 MHz ,CDCl3)    8.24 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.45 - 7.36 (m, 2 H), 7.17 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.07 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H) ppm.  LC/MS = 100.0%, 386.0 (APCI+).
実施例２２２。Ｐ―１９５の準備
【化２６５】
2011505341.tif 000300
【０６０２】
１―（３―ブロモ―４メトキシ・ベンジル）―６―オキソ―１，６―ジヒドロ―ピリジン―３―カルボニトリル（Ｉ―２０２）の合成。撹拌を有する１００ｍＬのラウンド底に達されたフラスコに、棒は、加算Ｉ―４２（２．５９ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）、６―ヒドロキシ―ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ（９８５ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（３０ｍＬ）であった。反応は、２０時間の８０ｏＣで撹拌されて、それから室温に冷やされて、フィルターに通された。結果として生じる光ピンクの固体が白色固体としてＩ―２０２の５２９ｍｇ（２０％）を得るために４０ｍＬのエーテルによって、粉末にされた及び、濾過水は集中された。
【化２６６】
2011505341.tif 000301
【０６０３】
１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―６―オキソ―１，６―ジヒドロ―ピリジン―３―カルボニトリル（Ｐ―１９５）の合成。撹拌を有する５０ｍＬの丸い底のフラスコに、棒は加算Ｉ―２０２（５１０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、３ニトロフェニル臭素酸（０．４０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）であった、そして、停止は５分間のＮ２によって、ガスを除去された。反応が１８時間の８０ｏＣで撹拌された及び、これに、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）は加えられた。製品が酢酸エチル（３×２０ｍＬ）により抽出された及び５０ｍＬのＨ２Ｏが加えられた及び、反応はｒｔに冷やされた。複合有機肥料は、塩水によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、濾過されて、集中した。結果として生じる固体は、黄褐色の固体としてＰ―１９５の３９１ｍｇ（６８％）を産出するために、エーテル（２×２５ｍＬ）によって、粉末にされた。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6)  8.84 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 2.4, 9.5 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 1.9, 8.5 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H) ppm.  LC/MS = 93.4%, 362.6 (ESI+).
実施例２２３。Ｐ―１９６の準備
【化２６７】
2011505341.tif 000302
【０６０４】
１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―２―オキソ―１，２―ジヒドロ―ピリジン―４―カルボニトリル（Ｐ―１９６）の合成。撹拌を有する１００ｍＬの丸い底のフラスコに、棒は、加算Ｉ―７０（２．７６ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、２―ヒドロキシ―ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ（９３４ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．３６ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（３０ｍＬ）であった。停止は、８０ｏＣで、そして、２日間のｒｔで１８時間撹拌された。反応はフィルターに通された、濾過水は集中された、そして、結果として生じる固体は黄色の固体としてＰ―１９６の２．１２ｇ（７５％）を与えるためにエーテルによって、粉末にされた。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6)  8.29 (s, 1 H), 8.20 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 1.9, 8.5 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J = 1.7, 7.0 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H) ppm.  LC/MS = 96.1%, 361.0 (APCI-).
実施例２２４。Ｐ―２０７の準備
【化２６８】
2011505341.tif 000303
【０６０５】
１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―２―オキソ―１，２―ジヒドロ―ピリジン―４カルボン酸酸アミド（Ｐ―２０７）の合成。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、加算Ｐ―１９６（１３２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および濃縮ＨＣｌ（２ｍＬ）であった。製品が酢酸エチル（３×５ｍＬ）により抽出された及び、反応は１８時間（４Ｎ水性ＮａＯＨによって、ｂａｓｉｆｉｅｄされる）のｒｔで撹拌された。５ｍＬのヘキサンが加えられた及び、複合有機肥料は半分のそれらの第一の量に集中された。結果として生じる固体は、フィルターに通されて、ヘキサンによって、洗われて、黄褐色の固体としてＰ―２０７の２９．８ｍｇ（２２％）を産出するために、エーテルによって、粉末にされた。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6)  8.28 (s, 1 H), 8.20 (dd, J = 1.4, 8.3 Hz, 1 H), 8.05 (br. s., 1 H), 7.93 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.61 (br s, 1 H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H) ppm.  MS: 380.1 (APCI+).
実施例２２５。Ｐ―２０８の準備
【化２６９】
2011505341.tif 000304
【０６０６】
１―（３―ブロモ―４メトキシ・ベンジル）―５―ニトロ―１Ｈ―ピリジン―２―１（Ｉ―１３５）の統合。撹拌を有する１００ｍＬのラウンド底に達されたフラスコに、棒は、加算Ｉ―４２（３．０ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）、５―ニトロ―ピリジン―２―ｏｌ（１．６０ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．４７ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ）および３０ｍＬのＤＭＥであった。反応は、１８時間の８０ｏＣで撹拌されて、それからｒｔに冷やされて、フィルターに通された。結果として生じる固体が黄色の固体としてＩ―１３５の３．０１ｇ（７８％）を与えるために５０ｍＬのエーテルによって、粉末にされた及び、濾過水は集中された。
【化２７０】
2011505341.tif 000305
【０６０７】
５―アミノ―１―（３―ブロモ―４メトキシ・ベンジル）―１Ｈ―ピリジン―２―１（Ｉ―２０３）の統合。撹拌を有する２５０ｍＬの丸い底のフラスコに、棒は、加算Ｉ―１３５（１．９３ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、７５ｍＬのＭｅＯＨおよび４００ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃであった。停止は、１時間のＨ２空気の下で撹拌された、そして、セライトをろ過して、集中した。反応がジクロロメタン（３×２０ｍＬ）によって、洗われた及び、残りに、３０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌは加えられた。水様の部分はｐＨ＝１０まで１Ｎ  ＮａＯＨによって、ｂａｓｉｆｉｅｄされた。そして、それからジクロロメタン（３×１５ｍＬ）により抽出された。有機肥料は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、更なる浄化なしで使用した淡い緑固体として８２５ｍｇのＩ―２０３を与えるために集中された。
【化２７１】
2011505341.tif 000306
【０６０８】
５―アミノ―１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―ピリジン―２―１（Ｉ―２０４）の統合。撹拌を有する１００ｍＬの丸い底のフラスコに、棒は加算Ｉ―２０３（８０２ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、３ニトロフェニル臭素酸（４３３ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（１３６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０７ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）であった、そして、停止は１０分間のＮ２によって、ガスを除去された。反応が１８時間の８０ｏＣで撹拌された及び、これに、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）は加えられた。ｒｔに冷却した後に、製品が酢酸エチル（３×１５ｍＬ）により抽出された及び、５ｍＬの水性１Ｎ  ＮａＯＨは加えられた。複合有機肥料は、セライトにろ過して、集中された。残りは、茶色の固体としてＩ―２０４の１８５ｍｇ（２１％）を与えるために、５％のＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6)    8.28 (s, 1 H), 8.20 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 1.9, 8.5 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 2.9, 9.5 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 4.29 (br. s., 2 H), 3.79 (s, 3 H) ppm.  LC/MS = 100.0%, 352.1 (APCI+).
【化２７２】
2011505341.tif 000307
【０６０９】
［１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―６―オキソ―１，６―ジヒドロ―ピリジン―３―イル］―尿素（Ｐ―２０８）の合成。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、加算Ｉ―２０４（３６．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＣＮ（１３．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）および１ｍＬの氷酢酸であった。反応は、２時間の４０ｏＣとして撹拌されて、そして、１０ｍＬのＨ２Ｏが加えられた及びｒ．ｔ．に冷却した。懸濁剤は、灰色の固体としてＰ―２０８の１９．８ｍｇ（４８％）を得るために濾過された。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6)  8.29 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.40 - 7.35 (m, 1 H), 7.31 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 5.79 (s, 2 H), 5.07 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H) ppm.  LC/MS = 90.5%, 395.1 (APCI+).
実施例２２６。Ｐ―２１２の準備
【化２７３】
2011505341.tif 000308
【０６１０】
１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―６―オキソ―１，６―ジヒドロ―ピリジン―３カルボン酸酸アミド（Ｐ―２１２）の合成。撹拌を有する８ｍＬのバイアルに、棒は、加算Ｐ―１９５（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および濃縮ＨＣｌ（２ｍＬ）であった。反応は、２４時間のｒ．ｔ．で撹拌された。溶液が水性４Ｎ  ＮａＯＨによって、ｂａｓｉｆｉｅｄされた及び、反応に、５ｍＬの酢酸エチルは加えられた。酢酸エチル層は、取り除かれて、集中された。結果として生じる固体は、黄褐色の固体としてＰ―２１２の１５．６ｍｇ（３４％）を得るために、エーテルによって、粉末にされた。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6)  8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.32 - 8.26 (m, 1 H), 8.20 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1 H), 7.76 (br. s., 1 H), 7.73 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1 H), 7.28 (br. s., 1 H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.42 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H) ppm.  LC/MS = 96.4%, 380.1 (APCI+).
実施例２２７。Ｐ―２１３の準備
【化２７４】
2011505341.tif 000309
【０６１１】
４―アミノメチル―１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―ピリジン―２―１（Ｐ―２１３）の統合。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、Ｐ―１９６（１４４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および３ｍＬのＴＨＦを有する棒は、添加ＢＨ３―ＴＨＦ（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦの１．０Ｍの溶液）であった。溶液は４時間の６０ｏＣでかきまぜられて、そしてエーテルの２．０ＭのＨＣｌの溶液がゆっくり加えられた及び０ｏＣまで冷却した。そして、５ｍＬのメタノールが続いた。溶液は、１６時間の室温でかきまぜられて、そして、集中した。それがジクロロメタンによって、洗われて、それから水性４Ｎ  ＮａＯＨによって、ｂａｓｉｆｉｅｄされて、ジクロロメタンにより抽出されて、集中された及び、残りに、水性１Ｎ  ＨＣｌは加えられた。残りは、フラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、抜き取ることを純化された１０−１７％のメタノール／ジクロロメタン及び黄褐色の固体としてのＰ―２１３の７．２ｍｇ（５％）を産出する。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6)  8.27 (s, 1 H), 8.23 - 8.17 (m, 1 H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.79 - 7.67 (m, 2 H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 6.19 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.51 (s, 2 H) ppm.  LC/MS = 98.4 %, 366.1 (APCI+).
実施例２２８。Ｐ―２１５の準備
【化２７５】
2011505341.tif 000310
【０６１２】
［１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―２―オキソ―１，２―ジヒドロ―ピリジン―４―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル（Ｉ―２０６）の合成。２５ｍＬの円に、底のフラスコは、配置されたＩ―２８９（９７．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（７１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびｔ―ＢｕＯＨ（５ｍＬ）であった。溶液は、１６時間還流されて、そして室温に冷却した。反応は、酢酸エチル（飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水によって、洗われる）で希釈された。有機肥料の集中の後、残りは、無色油状物としてＩ―２０６の６１ｍｇ（５３％）を産出するために４０％によって、アセトン／ヘキサンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)    9.60 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.20 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.78 - 7.65 (m, 2 H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H) ppm.  LC/MS = 93.0%, 452.1 (APCI+).
【化２７６】
2011505341.tif 000311
【０６１３】
４―アミノ―１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―ピリジン―２―１（Ｐ―２１５）合成ｆｏ。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、加算Ｉ―２０６（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）および１ｍＬのＴＦＡであった。反応は、４時間の室温で撹拌されて、そして、集中した。残りは、水性１Ｎ  ＨＣｌで希釈されて、ジクロロメタンによって、洗われた。水様の部分は、水性４Ｎ  ＮａＯＨによって、ｂａｓｉｆｉｅｄされて、ジクロロメタンによって、引き抜かれて、黄褐色の固体としてＰ―２１５の２２ｍｇ（５６％）を産出するために集中された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)    8.27 (s, 1 H), 8.23 - 8.16 (m, 1 H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.38 - 7.30 (m, 2 H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 5.66 (dd, J = 2.3, 7.4 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H) ppm.  LC/MS = 97.8%, 352.1 (APCI+).
実施例２２９。Ｐ―２０９の準備
【化２７７】
2011505341.tif 000312
【０６１４】
１―（３―ブロモ―４メトキシ・ベンジル）―１Ｈ―ピリジン―２―１（Ｉ―２０５）の統合。撹拌を有する１００ｍＬの丸い底のフラスコに、棒は、加算Ｉ―４５（２．５６ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）、２―ヒドロキシピリジン（９２６ｍｇ、９．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．９６ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）および３０ｍＬのＤＭＥであった。停止は１８時間の８０ｏＣで撹拌された、そして、それがあった２日間のｒ．ｔ．は濾過されて、集中した。固体は、白色固体としてＩ―２０５の２．２０ｇ（７７％）を産出するために、エーテルによって、粉末にされた。
【化２７８】
2011505341.tif 000313
【０６１５】
１―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―ピリジン―２―１（Ｐ―２０９）の統合。撹拌を有する４０ｍＬのバイアルに、棒は加算Ｉ―２０５（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、３クロロフェニル臭素酸（１２６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３３５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）であった、そして、停止は１０分間のＮ２によって、ガスを除去された。反応が１８時間の８０ｏＣで撹拌された及び、これに、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）は加えられた。ｒ．ｔ．に冷却した後に、製品が酢酸エチル（３×１５ｍＬ）により抽出された及び、１０ｍＬのＨ２Ｏは加えられた。複合有機肥料は、集中された。残りは、２０％ ― 淡黄色油としてＰ―２０９の２４１ｍｇ（９１％）を与える３５％のアセトン／ヘキサン ― を用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)   7.84 (dd, J = 1.3, 6.6 Hz, 1 H), 7.66 - 7.52 (m, 1 H), 7.51 - 7.31 (m, 6 H), 7.10 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.22 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H) ppm.  LC/MS = 97.6%, 326.2 (APCI+).
【０６１６】
《反応工程式５３》
【化２７９】
2011505341.tif 000314
実施例２３０。Ｐ―１９３の準備
【０６１７】
５―ブロモ―２―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル（Ｉ―２０７）の統合。メタノール（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の５―ブロモ―２メトキシフェニル臭素酸（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、３―ヨード・ニトロベンゼン（６４７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５９９ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液は、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（９．７２ｍｇ、０．０４３３ｍｍｏｌ）の追加が続く窒素流の下で、３０分間ガスを除去された。反応は、４ｈのための室温で撹拌された。メタノールは減圧の下で除去された、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）は加えられた、そして、二相懸濁剤は濾過された。有機ものは水（５０ｍＬ）によって、洗われた及び、層は切り離された。水様の洗濯は酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により結合されて、抽出された、そして、有機抽出液は組み合わさった。有機溶液は水（３×５０ｍＬ）によって、洗われた。そして、飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）（塩水）が硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過される。そして、溶媒が天然茶色のゴムを与えるために真空下で除去される。製品は、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ヘキサンの５％の酢酸エチル）により精製されて、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）に溶解することによって、結晶した、真空下で溶媒の１／２を除去すること、濾過されて、Ｉ―２０７（４１７．８ｍｇ、６３％は、降伏する）を与えるためにヘキサン（２×１０ｍＬ）によって、洗うこと。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.38 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.81 (dt, J = 7.5 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.8  Hz, 1H), 3.82 (s, 3H) ppm.
【０６１８】
５―（４―フルオロ―フェノキシ）―２―メトキシ―３´―ニトロ・ビフェニル（Ｐ―１９３）の合成。Ｉ―２０７（２００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）の中止に、１，４―ジオキサン（２ｍＬ）の４―フルオロ・フェノール（１０９ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）、セシウム炭酸塩（４２３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ―ジメチル・グリシン（２０．１ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）はアルゴンの下の添加銅の（Ｉ）ヨウ化物（１２．４ｍｇ、０．０６４９ｍｍｏｌ）であった、そして、反応は１０５℃まで加熱された。反応は、１０５度Ｃでアルゴンの下で終夜撹拌するのを任せられた。青い溶液は酢酸エチル（５０ｍＬ）で薄められた。そして、塩水（５０ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された，水（２×５０ｍＬ）によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ヘキサンの１０％の酢酸エチル）により浄化されて、白色粉体としてＰ―１９３（６１．４ｍｇ、２８％は、降伏する）を与えるために、ジエチルエーテル（５ｍＬ）から結晶化した。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.40 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 7.82 (dt, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-6.95 (m, 7H), 3.83 (s, 3H) ppm.  LCMS =98.3% purity. MS(APCI-)=339.2 (M).
実施例２３１。Ｐ―２３０の準備
【０６１９】
５―ブロモ―３´―クロロ―２―メトキシ―ビフェニル（Ｉ―２０８）の統合。Ｉ―２０８は、Ｉ―２０７のために同じ条件を使用している５―ブロモ―２メトキシフェニル臭素酸（２．００ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）および３―クロロ・ヨード・ベンゼン（２．４８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）から総合された。反応時間は、１６ｈまで広げられた。メタノールは真空下で除去された、そして、残留物は酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。そして、水（１００ｍＬ）によって、洗われた、そして、水様の洗濯が酢酸エチル（１００ｍＬ）により抽出された。複合有機抽出液は飽和水性重炭酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）によって、洗われた。そして、水（２×２００ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過される。そして、溶媒がＩ―２０８（２．５６ｇ、９９％は、降伏する）を与えるために真空下で除去される。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  7.49-7.48 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.4  Hz, 1H), 3.80 (s, 3H) ppm.
【０６２０】
３´―クロロ―２―フルオロ―３―（４―フルオロ―フェノキシ）―６―メトキシ―ビフェニル（Ｐ―２３０）の合成。Ｉ―２０８（２００ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）の中止に、１，４―ジオキサン（２ｍＬ）の４―フルオロ・フェノール（１１３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、セシウム炭酸塩（４３８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ―ジメチル・グリシン塩酸塩塩（２８．２ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）は、アルゴンの下の添加銅の（Ｉ）ヨウ化物（１２．８ｍｇ、０．０６７２ｍｍｏｌ）であった。反応は、アルゴンの下で１０５度Ｃまで加熱されて、終夜１０５度Ｃで撹拌された。反応は酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈された。そして、水（２０ｍＬ）によって、洗われた、そして、水様の洗濯が酢酸エチル（２０ｍＬ）に抽出された。複合有機抽出液は１Ｎ水性水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）、１Ｎ水性塩酸（２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）によって、洗われた。そして、溶媒が真空下で削除した及び、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、フィルターに通された。製品は、黄色のゴムの固体としてＰ―２３０（１４０．６ｍｇ、６４％は、降伏する）を与えるために５％によって、３つの開発を有するヘキサンのアセトンを溶出している予備のＴＬＣにより精製された。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)  7.51-7.51 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.023-6.93 (m, 7H), 3.81 (s, 3H) ppm.  MS(ESI+) = 389.6 (M+61), 328.2 (M), 279.5 (M-49).
実施例２３２。Ｐ―２３６の準備
【化２８０】
2011505341.tif 000315
【０６２１】
１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―６―オキソ―１，６―ジヒドロ―ピリジン―２カルボン酸酸メチル・エステル（Ｉ―２９０）の合成。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、加算Ｉ―７０（２６８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、６―ヒドロキシ―ピリジン―２カルボン酸酸性メチル・エステル（９８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（４ｍＬ）であった。反応は、４時間の８０ｏＣで撹拌されて、それから室温に冷やされて、フィルターに通された。濾過水は、１５ ― 黄褐色の固体としてＩ―２９０の９８ｍｇ（３９％）を産出する５０％のアセトン／ヘキサン ― を用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより集中されて、浄化された。
【化２８１】
2011505341.tif 000316
【０６２２】
１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―６―オキソ―１，６―ジヒドロ―ピリジン―２カルボン酸酸（Ｉ―２０９）の合成。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、加算Ｉ―２９０（９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１Ｎ水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）であった。反応は、１８時間の６０ｏＣで撹拌されて、それから室温に冷やされて、ジクロロメタンによって、洗われた。水様の部分は、６Ｎ水性ＨＣｌによって、酸敗して、酢酸エチルによって、引き抜かれた。有機肥料は、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、黄褐色の固体としてＩ―２０９（６１ｍｇ、６９％）を与えるために集中された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)    8.25 (s, 1 H), 8.19 (dd, J = 1.4, 8.3 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 6.8, 9.1 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.21 - 7.15 (m, 1 H), 7.14 - 7.08 (m, 1 H), 6.71 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.50 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H) ppm.  LC/MS = 99.9%, 381.0 (APCI+)
【化２８２】
2011505341.tif 000317
【０６２３】
［１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―６―オキソ―１，６―ジヒドロ―ピリジン―２―イル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル（Ｉ―２１０）の合成。２０ｍＬのバイアルに、Ｉ―２０９（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（ジフェニルホスホリルアジド（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびｔ―ＢｕＯＨ（４ｍＬ）は、配置された。溶液は、２４時間の８０ｏＣでかきまぜられて、そして、室温に冷却した。溶媒は蒸発した。そして、残留物が飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈されて、酢酸エチルにより抽出された。有機肥料は、白色固体としてＩ―２１０（４３ｍｇ、７５％）を与えるために１５％によって、アセトン／ジクロロメタンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより集中されて、浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)   9.42 (br s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.4, 9.0 Hz, 1 H), 7.27 - 7.18 (m, 2 H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.14 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 5.28 (br s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 1.27 (s, 9 H) ppm.  LC/MS = 94.2%, 452.1 (APCI+).
【化２８３】
2011505341.tif 000318
【０６２４】
６―アミノ―１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―ピリジン―２―１（Ｐ―２３６）の統合。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、加算Ｉ―２１０（２２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）であった。室温で、６時間後に、溶液は、集中された。残りは、２ ― 茶色の固体としてＰ―２３６の１２．５ｍｇ（７４％）を与える５％のメタノール／ジクロロメタン ― を用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)   8.27 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.76 - 7.69 (m, 1 H), 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1 H), 7.15 - 7.08 (m, 2 H), 6.44 (s, 1 H), 5.76 (s, 2 H), 5.53 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.19 (br s, 1 H), 3.77 (s, 3 H) ppm.  LC/MS = 100.0%, 352.1 (APCI+).
【０６２５】
《反応工程式５４》
【化２８４】
2011505341.tif 000319
実施例２３３。Ｐ―２１８の準備
【０６２６】
３´―クロロ―２―メトキシ―５―メチル―ビフェニル（Ｉ―２１１）の統合。２―メトキシ―５メチル臭素酸（４．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）に、１―クロロ―３―ヨード―ベンゼン（６．３２ｇ、２６．５１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．３３ｇ、６０．２５ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）は、添加メタノール（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）であった。アルゴン・ガスは、５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、２０ｈのためのアルゴンの下で、室温で、撹拌された。反応混合物は集中された、そして、Ｈ２Ｏおよびジクロロメタン（それぞれ６０ｍＬ）は加えられた。水性層がジクロロメタン（２×６０ｍＬ）により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、粘液としてＩ―２１１の５．６ｇ（９８％）を産出するために、１：１のジクロロメタン―ヘキサン、それからジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０６２７】
５―ブロモメチル―３´―クロロ―２メトキシ・ビフェニル（Ｉ―１５４）の統合。Ｉ―２１１（２．０ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（３０ｍＬ）のＮＢＳ（１．６８ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）に、ベンゾイル過酸化物（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応は、５ｈのためのＮ２の下で、８５ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、ヘキサン（２０ｍＬ）の５％の酢酸エチルを混ぜたものに溶かされて、軽い黄色の粘液としてＩ―１５４の２．８１ｇ（９８％）を産出するために、ヘキサンの５％の酢酸エチルを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０６２８】
１―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピロリジン―２―１（Ｐ―２１８）の統合。中で２―ピロリドン（０．２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）は、Ａｒの下にＤＭＦ（３ｍＬ）のＮａＨ（０．１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の冷やされた（０ｏＣ）泥漿に加えられた。反応混合物は、室温（４５分間撹拌されて、それから０ｏＣまで冷やされる）に、ゆっくり暖められた。これに、ＤＭＦ（２ｍＬ）のＩ―１５４（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）は、５分にわたって加えられた。反応混合物は、ゆっくり室温に暖められて、２０ｈ撹拌されて、圧壊氷水に注入されて、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）により抽出された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、ジクロロメタン（２０ｍＬ）において、溶かされて、粘液としてＰ―２１８の０．２２ｇ（４３％）を産出するために、ヘキサンの５％の酢酸エチルを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.49-7.51 (m, 1 H), 7.27-7.4 (m, 4 H), 7.23 (dd, J =  8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.16 (d, J =  2.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, J =  8.4 Hz, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.28 (t, J =  7.2 Hz, 2 H), 2.44 (t, J =  8.0 Hz, 2 H), 1.95-2.05 (m, 2 H) ppm;  MS(APCI+): 316.1 (M+1), LC-MS: 100%.
実施例２３４。Ｐ―２１１の準備
【化２８５】
2011505341.tif 000320
【０６２９】
Ｎ―［１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―６―オキソ―１，６―ジヒドロ―ピリジン―３―イル］―アセトアミド（Ｐ―２１１）の合成。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、加算Ｉ―２０４（１１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、Ａｃ２Ｏ（４６ｕＬ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９０ｕＬ、０．６４ｍｍｏｌ）であった。製品がジクロロメタンにより抽出された，１Ｎ水性ＨＣｌが加えられた，反応は４時間の室温で撹拌された、そして、有機肥料は集中された。残りは、２５％ ― 黄褐色の固体としてＰ―２１１の１２．５ｍｇ（１０％）を産出する３５％のアセトン／ジクロロメタン ― を用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  9.66 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.23 - 8.12 (m, 2 H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.41 - 7.32 (m, 2 H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.42 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 1.95 (s, 3 H) ppm.  LC/MS = 95.5%.
実施例２３５。Ｐ―２２３の準備
【化２８６】
2011505341.tif 000321
【０６３０】
１―（３´，４―ジフルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピロリジン―２―１（Ｐ―２２３）の統合。Ｉ―１８１（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）まで、３，４―ジフルオロフェニル臭素酸（０．１３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（０．０７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（０．０１４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）は、添加ジオキサン（６ｍＬ）およびＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）であった。アルゴン・ガスは、５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、２０ｈのためのアルゴンの下で、８５ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、ライトブラウンの粘液としてＰ―２２３の０．１５ｇ（８９％）を産出するために、ヘキサンの３０―５０％の酢酸エチルを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.33-7.38 (m 1 H), 7.14-7.24 (m, 4 H), 6.93 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.29 (t, J =  7.2 Hz, 2 H), 2.44 (t, J =  8.4 Hz, 2 H), 1.95-2.05 (m, 2 H) ppm;  MS(APCI+): 318.1 (M+1), LC-MS: 100%.
実施例２３６。Ｐ―２４０の準備
【化２８７】
2011505341.tif 000322
【０６３１】
４―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ベンズアミド（Ｐ―２４０）の合成。Ｉ―１５４（３００ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）、４アミノカルボキシフェニル臭素酸（２３８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（５０．４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）の中止は、３０分間の窒素流によって、ガスを除去された。反応が終夜撹拌することに関する窒素の下で９０度Ｃまで加熱された及び、反応に、窒素の下のパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（２２ｍｇ、０．０９６３ｍｍｏｌ）は加えられた。製品がヘキサン（５０ｍＬ）において、結晶した及び、溶媒は真空下で除去された。製品は、灰色の固体としてＰ―２４０（１１２ｍｇ、３３％は、降伏する）を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタンの５％のメタノール）により精製された。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)   7.75-7.73 (m, 2H), 7.49 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 5H), 7.14-7.10 (m , 2H), 6.91 (d, J = 8.0  Hz, 1H), 6.0 (br s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.79 (s, 3H) ppm.  LCMS =92.3 % purity. MS(APCI+)= 352.1 (M+1).
実施例２３７。Ｐ―２４５の準備
【化２８８】
2011505341.tif 000323
【０６３２】
１―（６―メトキシ―３´―メチルスルファニル―ビフェニル―３―イルメチル）―ピロリジン―２―１（Ｐ―２４５）の統合。Ｉ―１８１（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）まで、３―メチルスルファニルベンゼン臭素酸（０．１１ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（０．０７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（０．０１４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）は、添加ジオキサン（６ｍＬ）およびＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）であった。アルゴン・ガスは、５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、２０ｈのためのアルゴンの下で、８５ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、ジクロロメタンの１５％のアセトンを使用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィ、それから粘液としてＰ―２４５の０．０１３ｇ（８％）を産出するためにジクロロメタンの５％のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィによって、それから水の４０％のアセトニトリルを使用している逆位相（Ｃ１８）下調べＴＬＣにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.39-7.45 (m 1 H), 7.2-7.34 (m, 4 H), 7.17 (d, J =  6.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.28 (t, J =  7.2 Hz, 2 H), 2.43 (t, J =  8.0 Hz, 2 H), 1.95-2.05 (m, 2 H) ppm;  MS(APCI+): 328.1 (M+1), LC-MS: 93.2%.
実施例２３８。Ｐ―２４８の準備
【化２８９】
2011505341.tif 000324
【０６３３】
（Ｓ）―４―（ｔｅｒｔ―ブチル―ジメチル―シラニルオキシ）―ピロリジン―２―１（Ｉ―２１２）の統合。１００ｍＬに棒がそうであった撹拌を有するラウンド底に達されたフラスコが（Ｓ）―４―ヒドロキシ―ピロリジン―２―１（３．０４ｇ、３０．０７ｍｍｏｌ）加わったこと、ＴＢＳＣｌ（４．９９ｇ、３３．０７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３．０７ｇ、４５．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）。１８時間の室温で撹拌した後に、反応は、１００ｍＬの水に加えられて、３０分間撹拌された。固体は、水によって、フィルターに通されて、洗われた。３日間の真空ｄｅｓｓｉｃａｔｏｒの固体を乾燥させた後に、Ｉ―２１２の５．９７ｇ（９２％）は、得られた。
【０６３４】
【化２９０】
2011505341.tif 000325
【０６３５】
合成（Ｓ）―４―（ｔｅｒｔ―ブチル―ジメチル―シラニルオキシ）―１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピロリジン―２―１（Ｉ―２１３）。溶液が０ｏＣまで冷やされた及び、撹拌を有する２５０ｍＬのラウンド底に達されたフラスコに、棒は加算Ｉ―２１２（２．５７ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ、１５０ｍＬであった。停止が３０分間の室温で撹拌された及び、ＮａＨ（０．５６ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）は加えられた。これに、製品が酢酸エチルにより抽出された及び反応が水の時間５０ｍＬが加えられた室温で２０時間撹拌された及び、Ｉ―７０（３．５０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）は加えられた。有機肥料は８．９ｇのＩ―２１３を得るために集中された。そして、次の反応において、あられているように、それが使われた。
【化２９１】
2011505341.tif 000326
【０６３６】
（Ｓ）―４―ヒドロキシ―１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピロリジン―２―１（Ｐ―２４８）の統合。上記のステップからの合成Ｉ―２１３（８．９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）は１００ｍＬのラウンド底に達されたフラスコに加えられた。そして、１０ｍＬのＴＨＦおよびＴＢＡＦ（２９ｍＬ、２９ｍｍｏｌ、ＴＨＦの１．０Ｍ）が続いた。溶液は、時間ＮＨ４Ｃｌおよび塩水が加えられた３０分間の室温でかきまぜられた。製品は、酢酸エチルにより抽出されて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、濾過されて、集中した。カラムクロマトグラフィ浄化を発光させる２５ ― ５％のメタノール／ジクロロメタンによって、抜き取ることがＰ―２４８の１４３ｍｇ（４％、２つのステップ）に与えたフラッシュ・カラムクロマトグラフィが続く５０％のアセトン／ジクロロメタン ― によって、溶出する。1H NMR (400 MHz ,CDCl3)  8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.21 - 8.14 (m, 1 H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.31 - 7.20 (m, 2 H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.63 - 4.48 (m, 2 H), 4.46 - 4.34 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.56 (dd, J = 5.6, 10.8 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J = 1.6, 10.9 Hz, 1 H), 2.76 (dd, J = 6.5, 17.4 Hz, 1 H), 2.45 (dd, J = 2.1, 17.3 Hz, 1 H), 1.83 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) ppm.  LC/MS = 97.4%, 343.1 (APCI+).
実施例２３９。Ｐ―２５３の準備
【化２９２】
2011505341.tif 000327
【０６３７】
カルバミン酸（Ｓ）―１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―５―オキソ―ピロリジン―３―イル・エステル（Ｐ―２５３）の合成。撹拌を有する２０ｍＬのバイアルに、棒は、添加クロロ・スルホニル基イソシアン酸塩（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１ｍＬのジクロロメタン、そして２ｍＬのジクロロメタンのＰ―２４８（５１．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）であった。反応は、混合が３０分間の室温で撹拌された及び、２ｍＬの水が加えられた１８時間の室温で撹拌された。水様のものはジクロロメタンにより抽出された及び、層は切り離された。複合有機肥料は、集中されて、それから、オフホワイトの半固体としてＰ―２５３（１２．４ｍｇ、２１％）を得るために、５０％のアセトン／ジクロロメタンを用いた準備の層ＴＬＣにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  8.30 (s, 1 H), 8.20 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 2 H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.59 (br. s., 2 H), 5.04 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.49 - 4.30 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.46 - 3.38 (m, 1 H), 3.21 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J = 6.9, 17.5 Hz, 1 H), 2.23 (d, J = 18.1 Hz, 1 H) ppm.  LC/MS = 100.0%, 386.1 (APCI+).
実施例２４０。Ｐ―５０６の準備
【化２９３】
2011505341.tif 000328
【０６３８】
（Ｒ）―４―ヒドロキシ―１―（６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピロリジン―２―１（Ｐ―５０６）の統合。（Ｒ）―４―ヒドロキシ―ピロリジン―２―１から始めること以外はそれがＰ―２４８のための上記を述べたように、Ｐ―５０６は同様の方法で準備された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)   8.40 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30 - 7.27 (m, 1 H), 7.22 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.61 - 4.48 (m, 2 H), 4.41 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.85 - 3.81 (m, 3 H), 3.56 (dd, J = 5.6, 10.9 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J = 1.8, 10.8 Hz, 1 H), 2.75 (dd, J = 6.5, 17.3 Hz, 1 H), 2.44 (dd, J = 2.1, 17.4 Hz, 1 H), 2.12 (br s, 1 H) ppm.  LC/MS = 95.6%, 343.1 (APCI+).
実施例２４１。Ｐ―２６６の準備
【化２９４】
2011505341.tif 000329
【０６３９】
４―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ベンゼン・スルフォンアミド（Ｐ―２６６）の合成。Ｐ―２６６は、Ｐ―２４０の統合のために同じ条件を使用しているＩ―１５４（３００ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）および４アミノスルホニルフェニル臭素酸ｐｉｎｏｃｏｌａｔｅなエステル（４０９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から総合された。残りが酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の中で浮遊していた及び、溶媒は真空下で除去された。飽和水性重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）、水（２×４０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された，有機溶液が水（４０ｍＬ）によって、洗われた及び、層は切り離された、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、それから、透明なゴムとしてＰ―２６６（５２．２ｍｇ、１４％は、降伏する）を与えるために予備のシリカゲルＴＬＣ（３つの開発を有するジクロロメタンの２．５％のアセトンによって、抜き取っている）により精製された材料を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタンの２．５％のアセトン）により浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  7.86-7.83 (m, 2H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 5H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.4  Hz, H), 4.71 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) ppm.  LCMS = 100.0% purity. MS(APCI-)= 386.0 (M-1), 217.0 (M-171)
実施例２４２。Ｉ―２１６の準備
【化２９５】
2011505341.tif 000330
【０６４０】
３―ブロモ―２―フルオロ―４メトキシ・ベンズアルデヒド（Ｉ―３０）の合成。トリ・フルオロ酢酸（２５ｍＬ）の２―ブロモ―３―フルオロアニソル（５．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液は８０度Ｃまで加熱された、そして、トリ・フルオロ酢酸（２５ｍＬ）のヘキサメチレンテトラミン（６．８３ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の溶液は１．５ｈ以上、滴下状に加えられた。加算終了後、反応は、窒素の下で１ｈのための８０度Ｃで撹拌された。過剰なトリ・フルオロ酢酸は真空下で除去された、そして、ｐＨは飽和水性炭酸カリウム（〜１００  ｍＬ）の追加によって、７．５―８．０に合った。形をなした白色固体は、付加的な浄化なしで使われたＩ―３０を与えるためにフィルターに通された。
【０６４１】
ギ酸３―ブロモ―２―フルオロ―４メトキシ・フェニル・エステル（Ｉ―２１５）の合成。反応が終夜室温で、撹拌された及び、ジクロロメタン（６０ｍＬ）のＩ―３０（４．８４ｇ）の解決に、メタ―クロロ過安息香酸性酸（１６．０９ｇ）は加えられた。反応は、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈されて、飽和水性チオ硫酸ナトリウム（３００ｍＬ）によって、洗われて、ジクロロメタン（２つのｘ１００  ｍＬ）に抽出された。複合有機抽出液は飽和水性重炭酸ナトリウム（３×４００ｍＬ）、水（２×４００ｍＬ）および塩水（４００ｍＬ）によって、洗われた。そして、付加的な浄化なしであられているように溶媒が使われたＩ―２１５（１２：５、４．０５ｇ）を与えるために真空下で削除した及び、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、移動された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.27 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 8.2 Hz, 1.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H) ppm.
【０６４２】
３―ブロモ―２―フルオロ―４メトキシ・フェノール（Ｉ―２１６）の合成。茶色の溶液が終夜室温で、かきまぜられた及び、エチルのＩ―２１５（４．０５ｇ）の解決に、アルコール（７５ｍＬ）は添加固体水酸化カリウム・ペレット（１．７１ｇ）であった。エタノールが真空下で除去された及び、反応は濃塩酸を使用しているｐＨ  ２に酸敗した。材料は、水（３００ｍＬ）で希釈されて、ジクロロメタン（３００ｍＬ、２×１００ｍＬ）により抽出された。複合抜粋は塩水（５００ｍＬ）によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、移動された、そして、溶媒が真空下で除去された。残留物は、それからジエチルエーテル（５００ｍＬ）において、溶かされて、１Ｍの水性水酸化ナトリウム（３００ｍＬ、２×２５０ｍＬ）により抽出された。複合水性層は、濃塩酸を有するｐＨ  ２に酸敗して、ジエチルエーテル（２×３００ｍＬ）に抽出された。複合ジエチルエーテル抽出物は水（５００ｍＬ）および塩水（３００ｍＬ）によって、洗われた。そして、溶媒が橙色固体を与えるために真空下で削除した及び、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、移動された。固体は、ジクロロメタンによって、黄色の粉としてＩ―２１６（１．４５ｇ）を与えることを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより純化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)   6.96-6.91 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 3.6  Hz, 1H), 3.86 (s, 3H) ppm.
【０６４３】
《反応工程式５５》
【化２９６】
2011505341.tif 000331
実施例２４３。Ｐ―２５４の準備
【０６４４】
３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―ｏｌ（Ｉ―２１７）の統合。トルエン（６ｍＬ）のＩ―２１６（３９０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の解決は１０分間の窒素流によって、ガスを除去された。反応が終夜９０度Ｃまで加熱された及び３―クロロフェニル臭素酸（３３１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性炭酸ナトリウム（１．７６ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）および流れがそうであった窒素が１５分のＴｏのためにこの停止が窒素の下の添加ｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（０）（１０２ｍｇ、０．０８８２ｍｍｏｌ）であったと続けた，この溶液がそうであったＴｏはエタノール（１ｍＬ）を加えた。反応が２４ｈのための９０度Ｃで反応した及び、添加されたｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（０）（１０２ｍｇ、０．０８８２ｍｍｏｌ）は窒素の下に加えられた、そして、反応が２４時間の９０度Ｃに熱くなった及び、ｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（０）（１０２ｍｇ、０．０８８２ｍｍｏｌ）の第３の部分は加えられた。残留する材料が酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で希釈された及び、溶媒のほぼ１／２は真空下で除去された。有機溶液が飽和水性重炭酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）によって、洗われた及び、切り離されて、層はフィルターに通された。溶媒は、減圧の下で除去される硫酸ナトリウム（フィルターに通される）および溶媒を通じて乾燥した。製品は、Ｉ―２１７（３９８ｍｇ、８９％は、降伏する）を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタンの２．５％のアセトンによって、抜き取っている）により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  7.41 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 3H), 6.97 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.72 (s, 3H) ppm.
【０６４５】
３´―Ｃｈｌｏｒｏ―２―フルオロ―６―メトキシ―３―（４―ニトロ―フェノキシ）―ビフェニル（Ｉ―２１９）の合成。Ｎ―メチル・ピロリドン（４ｍＬ）のＩ―２１７（２００ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）、４―ヨード・ニトロベンゼン（１７９ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、セシウム炭酸塩（４６９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および２，２，６，６―テトラメチルヘプタン―３，５―ジオン（３７ｕＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）の懸濁液は、窒素の下で撹拌された。反応が終夜窒素の下で１００度Ｃまで加熱された及び、これに、反応は塩化（３５．６ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）添加銅（Ｉ）であった。反応は、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈されて、水（２０ｍＬ）によって、洗われた。有機抽出液が結合された及び、水様の洗濯は酢酸エチル（２０ｍＬ）により抽出された。有機抽出液は水（２×２０ｍＬ）、１Ｎ水性水酸化ナトリウム（２×２０ｍＬ）、１Ｎ水性塩酸（２×２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）によって、洗われた。そして、次の反応において、あられているように溶媒が使われた生のＩ―２１９（１８１．０ｍｇ、６１％は、降伏する）を与えるために真空下で削除した及び、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、フィルターに通された。
【０６４６】
４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルオキシ）―フェニル―アミン塩酸塩塩（Ｉ―２２１）の合成。Ｉ―２１９（１８０ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）および鉄の懸濁液に、エタノール（２．６ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）の粉（１２６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）は、添加固体塩化アンモニウム（１９３ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）であった。反応は、窒素により除去されて、３ｈ撹拌することに関する８５度Ｃまで加熱された。材料が酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）において、希釈された及び、溶媒は真空下で除去された。水性層が酢酸エチル（５０ｍＬ）により抽出された及び、層は切り離された。塩水（５０ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された及び、複合有機抽出液は水（２×５０ｍＬ）によって、洗われた、そして、溶媒が減圧の下で除去された。製品は、Ｉ―２２１（１３６ｍｇ）のフリーベースを与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタンの５％のアセトン）により精製された。ジエチルエーテル（０．８ｍＬ）の２Ｎ塩化水素が賢明な付加的な低下であった及び、フリーベースはジエチルエーテル（２．５ｍＬ）において、分解された。懸濁剤がさらに１．５ｈ攪拌されることができた及び、塩は１５分後に外へ沈殿し始めた。固体は、ベージュ粉としてＩ―２２１（１０４ｍｇ、４７％は、降伏する）を与えるために、ジエチルエーテル（３ｍＬ）およびヘキサン（４×５ｍＬ）によって、フィルターに通されて、洗われた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  9.6 (br s, 2H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.36-7.25 (m, 4H), 7.08-7.01 (m, 3H), 3.77 (s, 3H) ppm.  MS(ESI+)=345.5 (M+1).
【０６４７】
Ｎ―［４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―ｙｌｏｘｙ）―フェニル］―メタンスルホンアミド（Ｐ―２５４）の合成。クロロホルム（１ｍＬ）のＩ―２２１（５０．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２１．８ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の中止は１０分間撹拌された。反応が終夜室温で、撹拌された及び、停止がそうであったはメタンスルホニルクロリド（１５．８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。残りがオレンジ・ガムとしてＰ―２５４（２６．１ｍｇ、４７％は、降伏する）を与えるために予備のシリカゲルＴＬＣ（ジクロロメタンの５％のアセトン、２つの開発、ジクロロメタンの０．５％のアセトン、５つの開発およびジクロロメタンの５％のアセトン）により浄化された及び、溶媒は真空下で除去された。1 H NMR (400 MHz,  CDCl3)  7.42-7.42 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.18 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 7.4 Hz, 0.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.98 (s 3H) ppm.  MS(ESI+)= 421.6 (M), 343.0 (M-79.0).
実施例２４４。Ｐ―２８３の準備
【０６４８】
１―（２´―フルオロ―３´―ヒドロキシ―６´―メトキシ―ビフェニル―３―ｙｌ）―エタノン（Ｉ―２１８）の合成。トルエン（８ｍＬ）のＩ―２１６（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）および３アセチルフェニル臭素酸（４４６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液は、窒素流によって、ガスを除去された。これに、溶液は添加エタノール（１．５ｍＬ）および２Ｍの水性炭酸ナトリウム（２．２５ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）であった。そして、ｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（０）（１３０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の追加が続いた。反応は、２４ｈのための１００度Ｃまで加熱された。反応が終夜１００度Ｃまで加熱された及び、ｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（０）（１３０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の付加的な部分は窒素の下に加えられた。反応がさらに２４時間を１００度Ｃまで加熱した及び、３―ａｃｅｔｅｙｌｐｈｅｎｙｌ  臭素酸（２２３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の付加的な部分は加えられた。層が分かれた及び、反応は酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）（フィルターに通される）で希釈された。有機抽出液が組み合わさった及び、水性層は酢酸エチル（５０ｍＬ）により抽出された。有機溶液は水（２×１００ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム、１００ｍＬによって、洗われた。そして、塩水（５０ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過される。そして、溶媒が真空下で除去される。製品は、茶色の固体としてＩ―２１８（２８０ｍｇ、４８％は、降伏する）を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタンの０―５％のアセトン）により精製された。
【０６４９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)   8.01 (m, 1H), 7.97 (dt, J = 7.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 4.4  Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.63 (s, 3H) ppm.
【０６５０】
１―［２´―フルオロ―６´―メトキシ―３´―（４―ニトロ―フェノキシ）―ビフェニル―３―イル］―エタノン（Ｉ―２２０）の合成。Ｎ―メチル・ピロリドン（５．５ｍＬ）のＩ―２１８（２７５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および４―ヨード・ニトロベンゼン（２６４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液は１分間の窒素流によって、ガスを除去された。溶液がそうであったＴｏはセシウム炭酸塩（６８９ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、塩化（５２．３ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）銅（Ｉ）、２，２，６，６―テトラメチルヘプタン―３，５―ジオン（４８．６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加えた、そして、反応は１８ｈのための９０度Ｃまで加熱された。溶媒が真空下で除去された及び、反応は室温に冷やされた。残りは酢酸エチル（２０ｍＬ）において、始められた。そして、有機抽出液が組み合わさった及び、水（２０ｍＬ）（酢酸エチル（２０ｍＬ）により抽出される水様の洗濯）によって、洗われた。有機抽出液は、水（２×４０ｍＬ）、１Ｎ水性水酸化ナトリウム（４０ｍＬ）、１Ｎ水性塩酸（２×４０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）によって、洗われた。溶媒は、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、茶色の固体を与えるために、真空下で除去された。残りは、Ｉ―２２０（７８．４ｍｇ、１９％は、降伏する）を与えるためにフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ヘキサンの３０％の酢酸エチル）が続くフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタンの１―５％のアセトン）により浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)   8.23-8.20 (m, 2H), 8.02 (m, 1H), 7.98-7.96 (m,1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 9.2 Hz, 1.6 Hz, 1H),  3.83 (s, 3H), 2.63 (s, 3H) ppm.
【０６５１】
４―（３´―アセチル―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルオキシ）―フェニル―アミン塩酸塩塩（Ｐ―２８３）の合成。エタノール（０．８ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）のＩ―２２０（７５．０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５３．５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および鉄の粉（３８．５ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の懸濁液は、窒素により除去されて、８５℃で４ｈのための窒素の下で撹拌された。残留する材料が酢酸エチル（５０ｍＬ）の中に浮遊された及び、溶媒は真空下で除去された。水性層が酢酸エチル（５０ｍＬ）により抽出された，有機停止は水（５０ｍＬ）によって、洗われた、そして、有機溶液は結合した。塩水（５０ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された及び、複合抜粋は水（２×５０ｍＬ）によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。残りはジエチルエーテル（２ｍＬ）において、溶かされた、そして、ジエチルエーテル（４００ｕＬ）の２Ｎ塩化水素は加えられた。反応は、１ｈ撹拌されて、白色粉体としてＰ―２８３（５７．０ｍｇ、７５％は、降伏する）を与えるためにフィルターに通された。
【０６５２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.98 (dt, J = 7.3 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.09-7.03 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.60 (s, 3H) ppm.  MS(ESI+) = 352.9 (M+1
【０６５３】
《反応工程式５６》
【化２９７】
2011505341.tif 000332
実施例２４５。Ｉ―２２３の準備
【０６５４】
塩化（Ｉ―３０）チタン（ＩＶ）を使用している３―ブロモ―２―フルオロ―４メトキシ・ベンズアルデヒドの合成。ジクロロメタン（１２０ｍＬ）の２―ブロモ―３―フルオロａｎｉｓｏｌ（５．００ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の溶液は、塩―アイスバスの０度Ｃに冷やされて、窒素によって、取り除かれた。反応は、窒素の下で１５分を撹拌することができた。反応にが続いて、添加チタンは、塩化（２３．１ｇ、１２２ｍｍｏｌ）（ＩＶ）であったか窒素の下の０度Ｃのα−αジクロロ・メチル・メチル・エーテル（４．２１ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）。反応は、室温に熱がはいることができて、２２ｈ撹拌された。赤い溶液は、氷水（６００ｍＬ）に注入されて、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）に抽出された。有機抽出液は結合された。そして、塩水（４００ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された及び、溶媒が真空下で除去された及び、飽和水性重炭酸ナトリウム（２×４００ｍＬ）、水、２×４００ｍＬによって、洗われた。製品は、Ｉ―３０（５．７５ｇ、定量的収率）を与えるために、終夜８０度Ｃで真空オーブンにおいて、乾燥した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)    10.22 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4  Hz, 1H), 4.01 (s, 3H) ppm.
【０６５５】
（３―ブロモ―２―フルオロ―４メトキシ・フェニル）―メタノール（Ｉ―３１）の合成。水素化ホウ素ナトリウム（２．５３ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）が付加的なｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅであった及び、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）のＩ―３０（５．２０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の中止は０度Ｃに冷やされた。反応は、反応が室温に熱がはいることができて、３．５ｈ撹拌された。結果として生じる固体が酢酸エチル（２×２００ｍＬ）に抽出された及び水が加えられた（１００ｍＬ），テトラヒドロフランは真空下で除去された。塩水（２００ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された，複合抜粋は水（２×２００ｍＬ）によって、洗われた、そして、溶媒が白色粉体としてＩ―３１（４．８２ｇ、９２％は、降伏する）を与えるために真空下で除去された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.0  Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H) ppm.
【０６５６】
１―（２´―フルオロ―３´―ヒドロキシメチル―６´―メトキシ―ビフェニル―３―ｙｌ）―エタノン（Ｉ―２２２）の合成。Ｉ―３１（４．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、エタノール（１７．５ｍＬ）の３―アセチルフェニルｂｏｒｏｎｉｃ酸（３．０７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、水（１７．５ｍＬ）および１，４―ジオキサン（３５ｍＬ）の溶液は３０分間の窒素流によって、ガスを除去された。溶液がそうであったＴｏは炭酸カリウム（７．０６ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（１．３４ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（３８２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた、そして、反応は１０分間の窒素の下で撹拌された。反応は窒素の下で４ｈのための８５度Ｃまで加熱された、そして、添加されたパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（１９１ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）およびトリ・フェニル・ホスフィン（７００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）は加えられた。撹拌することに関する加熱は４ｈ続けられた、反応は室温に冷やされた、そして、酢酸エチル（３００ｍＬ）は加えられた。水様の洗濯が酢酸エチル（３００ｍＬ）により抽出された及び塩化ナトリウムが加えられた（〜１  ｇ），反応は水（３００ｍＬ）によって、洗われた。有機抽出液は結合された。そして、溶媒が減圧の下で除去された及び、水（５００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、活性炭により脱色されて、フィルターに通される）によって、洗われた。粗生成物は、純粋なＩ―２２２（７００ｍｇ、１５％は、降伏する）を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ヘキサンの５０％の酢酸エチル）により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.00-8.00 (m, 1H), 7.97 (dt, J = 7.9 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 6.2 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H),  7.38 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.0  Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H) ppm.
【０６５７】
カルバミン酸３´―アセチル―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチルエステル・メチル・エステル（Ｉ―２２３）の合成。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）のＩ―２２２（７００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびピリジン（４２９ｕＬ、６．６４ｍｍｏｌ）の溶液は、氷水浴の０度Ｃに冷やされた。溶液に、窒素の下のメチル・クロロホルメート（５４２ｕＬ、５．６１ｍｍｏｌ）は、加えられた。形をなした白い停止は、終夜室温で、撹拌された。ｐＨは濃縮水性塩酸の追加によって、１に合った、そして、溶液はジクロロメタン（２×３０ｍＬ）により抽出された。複合有機抽出液は塩水（３０ｍＬ）によって、洗われた。そして、溶媒がオレンジ・シロップとしてＩ―２２３（６６１．３ｍｇ、７８％は、降伏する）を与えるために真空下で除去された及び、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、フィルターに通された。1H NMR. (400 MHz, CDCl3)  7.98-7.95 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79  (s, 3H) ppm.
実施例２４６。Ｐ―３０４の準備
【化２９８】
2011505341.tif 000333
【０６５８】
４―（３´―アセチル―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ベンゼンスルフィンｉｃな酸アミド（Ｐ―３０４）の合成。アリルパラジウム塩化物二量体（５０．９ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびビス（ヂフェニルホスフィノ）ペンタン（１２３ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）が加えられた及び、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）のＩ―２２３（３００ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、４アミノスルホニルベンジル臭素ｐｉｎｏｃｏｌａｔｅなエステル（２８９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液は窒素により除去された。反応は、終夜６５度Ｃまで加熱された。水（２５ｍＬ）および層が分かれた及び、これに、反応は添加酢酸エチル（２５ｍＬ）であった。水性層は酢酸エチル（２×２５ｍＬ）により抽出された、そして、有機抽出液は塩水（５０ｍＬ）により結合されて、洗われた。有機溶液は、真空下で除去される硫酸マグネシウム（フィルターに通される）および溶媒を通じて乾燥した。製品は、かすかな黄色の粉としてＰ―３０４（１１７ｍｇ、３０％は、降伏する）を与えるためにジエチルエーテル（２５ｍＬ）を有する粉砕が続くフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタンの５％のアセトン）により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  7.99-7.98 (m, 1H), 7.95 (dt, J = 7.6 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4  Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8  Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.62 (s, 3H) ppm.  LCMS = 100.0% purity. MS(APCI+) =  414.0 (M+1).
実施例２４７。Ｐ―３０５の準備
【化２９９】
2011505341.tif 000334
【０６５９】
４―（３´―アセチル―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ベンズアミド（Ｐ―３０５）の合成。アリルパラジウム塩化物二量体（５０．９ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（１２３ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）が加えられた及び、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）のＩ―２２３（３００ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、４アミノカルボニルベンジル臭素酸（１９０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液は窒素により除去された。反応は、終夜６５度Ｃまで加熱された。水（２５ｍＬ）および層が分かれた及び、これに、反応は添加酢酸エチル（２５ｍＬ）であった。水性層は酢酸エチル（２×２５ｍＬ）により抽出された、そして、有機抽出液は組み合わさって、塩水（５０ｍＬ）によって、洗った。有機溶液は、粗生成物を与えるために真空下で除去される硫酸マグネシウム（フィルターに通される）および溶媒を通じて乾燥した。製品は、白色粉体としてＰ―３０５（１６０ｍｇ、４６％は、降伏する）を与えるためにジエチルエーテル（２５ｍＬ）を有する粉砕が続くフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタンの５―１０％のアセトン）により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  7.99 (m, 1H), 7.95 (dt, J = 7.7 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4  Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8  Hz, 1H), 5.97 (br s, 1 H), 5.54 (br s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.62 (s, 3H) ppm.  LCMS = 96.5% purity. MS(APCI+) = 378.1 (M+1).
【０６６０】
実施例２４８。Ｐ―２７６の準備
【化３００】
2011505341.tif 000335
【０６６１】
４―（３´―アセチル―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―安息香酸メチル・エステル（Ｐ―２７６）の合成。アリルパラジウム塩化物二量体（５０．９ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（１２３ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）が加えられた及び、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）のＩ―２２３（３００ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、４―メトキシ・カルボニルベンジル臭素酸（１８４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液は窒素により除去された。反応は、終夜６５度Ｃまで加熱された。これに、反応は添加酢酸エチル（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）であった、層は酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）によって、洗われるｃｅｌｉｔｅ，ｔｈｅセライトにろ過した、そして、層は分かれた。水性層は酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出された、そして、有機抽出液は組み合わさって、塩水（１００ｍＬ）によって、洗った。有機溶液は、粗生成物を与えるために真空下で除去される硫酸マグネシウム（フィルターに通される）および溶媒を通じて乾燥した。製品は、白色粉体としてＰ―２７６（７２．４ｍｇ、２０％は、降伏する）を与えるために、ジエチルエーテル（５ｍＬ）を有するフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ヘキサンの２５％の酢酸エチル）（予備のシリカゲルＴＬＣプレート（ｈｅｘｎａｅｓの２５％の酢酸エチルによって、抜き取っている）が続く）および粉砕により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  7.99-7.94 (m, 4H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.80\  Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.62 (s, 3H) ppm.  LCMS = 96.6% purity. MS(APCI+)= 394.1(M+2).
実施例２４９。Ｉ―２２６の準備
【化３０１】
2011505341.tif 000336
【０６６２】
５―（３´―アセチル―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―カルボン酸メチル・エステル（Ｉ―２２６）の合成。ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）のＩ―２２３（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、２―メチル・カルボキシ・ピリジン―５臭素酸性ｐｉｎｏｃｏｌエステル（４３５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６２４ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の中止は１５分間の窒素流の下でガスを除去された。この溶液がそうであったＴｏはビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタ酸塩（１９９ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）およびアリルパラジウム塩化物二量体（８２．７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、６５度まで加熱された。５０ｈのためのＣ。反応は、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈されて、セライトにろ過した。濾過水に、水（５０ｍＬ）は加えられた、そして、層は切り離された。水様の洗濯は酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出された、そして、全３つの有機抽出液は塩水（１００ｍＬ）により結合されて、洗われた。有機溶液は、真空下で除去される硫酸マグネシウム（フィルターに通される）および溶媒を通じて乾燥した。残りは、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を有する粉砕が続いて、フィルターに通されるフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタンの５％のアセトン）により浄化されて、白色粉体としてＩ―２２６（１９０．６ｍｇ、３２％は、降伏する）を与えるために、ジエチルエーテル（５ｍＬ）によって、洗われた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)   8.66 (d, J = 2.0  Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0  Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.2 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8  Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.62 (s, 3H) ppm.  LCMS = 100.0% purity. MS(APCI+)= 394.1 (M+1).
実施例２５０。Ｉ―２２４の準備
【化３０２】
2011505341.tif 000337
【０６６３】
［４―（３´―アセチル―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―メチル―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル（Ｉ―２２４）の合成。Ｉ―２２３（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および４―（ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル―Ｎ―メチル・アミンの）フェニル臭素酸（４１５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、そして、ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）の炭酸カリウム（６２４ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）は、窒素の下の添加ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタ酸塩（１９９ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）およびアリルパラジウム塩化物二量体（８２．７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）であった。反応は、８５度まで加熱された。２９ｈのためのＣ。反応は、酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈されて、セライト・プラグにろ過した。セライトは酢酸エチル（２×２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）によって、洗われた、そして、層は分かれた。水様の洗濯は酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出された、そして、全３つの有機抽出液は水（２×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）により結合されて、洗われた。有機溶液は、真空下で除去される硫酸ナトリウム（フィルターに通される）および溶媒を通じて乾燥した。残りは、更なる浄化なしであられているように、用いられた黄色の油としてＩ―２２４（６２４．３ｍｇ、９０％は、降伏する）を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン）により浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)   8.00 (d, J = 1.0  Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 7.7 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.09 (m, 5H), 6.72 (d, J = 8.4  Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.45 (s, 9H) ppm.  LCMS = 94.1% purity. MS(APCI+) = 364.1 (M-100).
実施例２５１。Ｐ―３２８の準備
【化３０３】
2011505341.tif 000338
【０６６４】
５―（３´―アセチル―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―カルボン酸（Ｉ―２２８）の合成。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）および１Ｎ水性水酸化ナトリウム（０．７６３ｍＬ）のＩ―２２６（１５０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）の解決は、１８ｈのための室温でｓｔｒｒｅｄされた。溶媒のほぼ１／２は、真空下で除去された。残留する溶液は、氷酢酸の追加によって、ｐＨ  ３に合った。懸濁剤はジクロロメタン（１０ｍＬ）により抽出された、水（５ｍＬ）は洗濯に加えられた、そして、水様の洗濯は添加されたジクロロメタン（２×１０ｍＬ）により抽出された。全３つの有機抽出液は結合された。そして、及び残りが２４ｈのための高い真空の下で乾燥した，溶媒が真空下で除去された及び、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、フィルターに通された。結果として生じるベージュ・シロップは、ジエチルエーテル（５ｍＬ）において、結晶して、３０分間攪拌されて、濾過されて、白色粉体としてＩ―２２６（９０．６ｍｇ、６３％は、降伏する）を与えるために、ヘキサン（２×２ｍＬ）によって、洗浄力があった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  8.62 (d, J = 2.0  Hz, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.2  Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4  Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.588 (s, 3H) ppm.  LCMS = 100.0 % purity (APCI+). MS(APCI+)= 424.1(M+45), 380.0 (M+1).
【０６６５】
５―（３´―アセチル―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―カルボン酸アミド（Ｐ―３２８）の合成。トルエン（２ｍＬ）のＩ―２２８（５０．０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の解決は、窒素の下で撹拌された。反応が無色のものから濃い赤までどの時間をまわったかという２ｈのための１００度Ｃまで加熱された及び、これに、反応は添加チオニルクロリド（６５．７ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）であった。残りがテトラヒドロフラン（２ｍＬ）において、溶かされた及び、溶解力のあるおよび過剰なチオニルクロリドは減圧の下で除去された。水性水酸化アンモニウム（４０ｕＬ）は、溶液に、それから加えられた。反応は、１ｈのための室温で撹拌された。反応は、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈されて、飽和水性重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）によって、洗われた。有機抽出液が結合された及び、水様の洗濯は酢酸エチル（３０ｍＬ）により抽出された。複合抽出物は飽和水性重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、白色粉体としてＰ―３２８（１２．６ｍｇ、１８％は、降伏する）を与えるために、予備のシリカゲルＴＬＣ（１２．５％によって、ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ（３つの開発）のアセトンを溶出すること）により浄化された。1H NMR.(400 MHz,CDCl3)   8.47 (d, J = 2.0  Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0  Hz, 1H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.96- 7.58 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4  Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.62 (s, 3H) ppm.  LCMS = 95.9% purity. MS(APCI+) = 379.1 (M+1).
実施例２５２。Ｐ―３２４の準備
【化３０４】
2011505341.tif 000339
【０６６６】
２―ブロモ―６―メトキシ―４―ニトロ―フェニル・アミン（Ｉ―２２９）の合成。撹拌を有する２Ｌの丸い底のフラスコに、棒は、添加２―メトキシ―４―ニトロ―フェニル・アミン（５０．０ｇ、２９７．４ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１Ｌ）およびＮＢＳ（５３．５ｇ、２９７．４ｍｍｏｌ）であった。光から保護されると共に、反応は２時間の室温で撹拌された。反応は集中された、そして、５００ｍＬの水は加えられた。製品は、酢酸エチルにより抽出されて、集中された。水様の洗濯から沈殿した固体は、更なる浄化なしで使われたＩ―２２９（５９．６ｇ）を与えるために有機集中から生じた固体と結合された。
【化３０５】
2011505341.tif 000340
【０６６７】
１―ブロモ―３―メトキシ―５―ニトロベンゼン（Ｉ―２３０）の合成。２Ｌに、機械的撹拌器を備えているラウンド底に達されたフラスコは加算Ｉ―２２９（５９．８、２４９．２ｍｍｏｌ）、エタノール（１６７ｍＬ）、水（８３ｍＬ）であった、そして、混合は０ｏＣまで冷やされた。Ｈ２ＳＯ４（７５０ｍＬ）は、７５ｍＬの水のＮａＮＯ２（２５．８ｇ、３７３．８ｍｍｏｌ）が続いて加えられた。反応は１５分間の０ｏＣ、３０分間の室温および１５分間の６０ｏＣで撹拌された。そして、それの後、それは室温に冷やされて、濾過された。固体は、水（１時間の４０ｏＣ真空オーブン、そして５日間の真空ｄｅｓｓｉｃａｔｏｒにおいて、乾燥する）によって、洗われた。６０ｏＣ真空オーブンのさらに６時間乾燥した後に、Ｉ―２３０の４７．３ｇ（８４％）は、錆色の固体として得られた。
【化３０６】
2011505341.tif 000341
【０６６８】
３―ナイトロ―５―（４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ジオキサボラン―２―イル）―フェノール（Ｉ―２３２）の合成。２５０ｍＬの円に、底のフラスコは、配置されたＩ―２３１（２．０３ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）、ビス（ｐｉｎｉａｃｏｌａｔｏ）ジ・ホウ素（２．６０ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．７４ｇ、２７．９３ｍｍｏｌ）および５０ｍＬのジオキサンであった。１０のためのＮ２によって、分からガスを除去した後に、反応が２０時間の９０ｏＣで撹拌された及び、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ―ＣＨ２Ｃｌ２（０．３８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）は加えられた。塩水が加えられた及び、大部分の溶媒は回転する蒸発により除去された。有機肥料がセライトにろ過して、集中された及び、製品は酢酸エチルにより抽出された。残りは、Ｉ―２３２の１．４４ｇ（５８％）を産出するために２０％によって、酢酸エチル／ヘキサンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【化３０７】
2011505341.tif 000342
【０６６９】
３―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―５―ニトロフェノール（Ｉ―２３３）の合成。撹拌を有する４０ｍＬのバイアルに、棒は、加算Ｉ―３３（５９７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、Ｉ―２３２（４８０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４５６ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１０ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）であった。１０のために分からガスを除去した後に、反応が１８時間の６５ｏＣで撹拌された及び、ｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（０）（２０８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）は加えられた。反応は、室温に冷やされて、１０ｍＬの水で希釈された。製品は、酢酸エチルにより抽出されて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、集中した。１５を有する残りのカラムクロマトグラフィ浄化を光らせる−２０％の酢酸エチル／ヘキサンは黄色の油としてＩ―２３３の１７５ｍｇ（２５％）を産出した。
【化３０８】
2011505341.tif 000343
【０６７０】
３―アミノ―５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェノール（Ｐ―３２４）の合成。４０ｍＬに、バイアルは、加算Ｉ―２３３（１７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉（８９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１２０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）であった。停止は、２時間の８０ｏＣで撹拌されて、そしてセライトをろ過した。濾過水は、酢酸エチルで薄められて、水および塩水によって、洗われた。有機肥料に集中することの後、残りは、フラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、抜き取ることを純化された２０ ― 無色油状物としてＰ―３２４の１０４ｍｇ（６５％）を与える５０％の酢酸エチル／ヘキサン。1H NMR (400MHz, CDCl3)   7.40 (s, 1 H), 7.38 - 7.27 (m, 3 H), 7.11 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.74 - 6.61 (m, 2 H), 6.12 (d, J = 17.4 Hz, 2 H), 6.04 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 3.80 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.63 (br s, 2 H) ppm.  LC/MS = 97.7%, 358.2 (APCI+).
実施例２５３。Ｐ―３３１およびＰ―３３８の準備
【化３０９】
2011505341.tif 000344
【０６７１】
［４―（３´―アセチル―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―メチルアミン塩酸塩（Ｐ―３３１の合成）。滴下状に反応が４ｈのための室温で撹拌することができた及び、ジクロロメタン（２ｍＬ）のＩ―２２４（４８５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の解決に、ｔｒｉｆｌｕｒｏａｃｅｔｉｃな酸（１ｍＬ）は加えられた。溶媒は真空下で除去された、そして、残りは酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶かされた。水性層のｐＨは、固体重炭酸ナトリウムを使用して８に合った。有機溶液が塩水によって、洗われた及び、層は切り離された。溶媒が真空下で除去された及び、有機抽出物は硫酸ナトリウムを通じて乾燥した。残りは、フリーベースを与えるために、終夜高い真空の下で乾燥した。一部のフリーベース（４４．５ｍｇ）は、ジエチルエーテル（２ｍＬ）において、分解された。溶液に、ジエチルエーテル（１８４ｕＬ、０．３６７ｍｍｏｌ）の２Ｎ塩化水素は滴下状に加えられた、そして、反応は３ｈのための室温で撹拌された。結果として生じる固体は、フィルターに通されて、Ｐ―３３１（２８．８ｍｇ）を与えるために、還流でアセトンの下でａｂｄｅｒｈａｕｌｄｅｎ装置において、真空下で乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  7.94 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.2  Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4  Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.2  Hz, 1H), 6.77 (br m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.59 (s, 3H) ppm.
LCMS = 94.4 % purity. MS(APCI+) = 364.1 (M+1).
【０６７２】
１―［４―（３´―アセチル―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―１―メチル―尿素（Ｐ―３３８）の合成。溶液が生ずるまで、氷酢酸（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）のＰ―３３１フリーベース（１８０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）の中止は撹拌された。溶液に、水（２５０ｕＬ）のシアン酸カリウム（１２０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液は加えられた、そして、溶液は曇りになった。反応は、２．５ｈのための室温で撹拌された。水（５ｍＬ）および層が分かれた及び、反応はジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈された。有機抽出物は飽和水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。残りはジエチルエーテル（３０ｍＬ）において、溶かされた。そして、塩水（３０ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された及び、溶媒が真空下で除去された及び、飽和水性重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）によって、洗われた。残りは、予備の二酸化ケイ素ＴＬＣ（ジクロロメタン（２つの開発）の１０％のアセトン）により浄化されて、白色粉体としてＰ―３３８（９６．１ｍｇ、４８％は、降伏する）を与えるために、４０度Ｃで真空オーブンにおいて、終夜乾燥した。1H NMR (400 MHz CDCl3) d: 8.00 (d, J = 1.2  Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 7.7 Hz, 1.4 Hz, 1H). 7.61 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4  Hz, 2H), 7.22-7.14 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.4  Hz, 1H), 4.34 (brs, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).  LCMS = 96.1 % purity. MS(APCI+)= 407.1 (M+1).
【０６７３】
《反応工程式５７》
【化３１０】
2011505341.tif 000345
実施例２５４。Ｐ―２７７の準備
【０６７４】
１―［３´―（６―アミノ―ピリジン―３―イルメチル）―２、´―フルオロ―６´―メトキシ―ビフェニル―３―イル］―エタノン（Ｐ―２７７）の合成。Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）のＩ―２２３（１．００ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）および２―アミノピリジン―５臭素酸性ｐｉｎａｃｏｌエステル（７２８ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液は１０分間の窒素流を使用してガスを除去された。停止が１５ｈのための窒素の下で６５ｏＣで撹拌された及び、溶液がそうであったＴｏは窒素の下に炭酸カリウム（１．２５ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）、アリルパラジウム（ＩＩ）塩化物二量体（１６５ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（３９８ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応に、酢酸エチル（５０ｍＬ）は加えられた、そして、水（５０ｍＬ）および二相停止はセライト（￣１５  ｇ）にろ過した。セライトは酢酸エチル（２×２０ｍＬ）によって、洗われた、そして、水（２×２０ｍＬ）および濾過水は切り離された。有機抽出液が結合された及び、水性層は酢酸エチル（１００ｍＬ）により抽出された。塩水（２００ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された及び、有機溶液は水（２００ｍＬ）によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、オレンジ油としてＰ―２７７（６５３ｍｇ、６２％は、降伏する）を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ヘキサン（ジクロロメタンの１２．５％のアセトンにより溶出される製品）の５０％の酢酸エチルにより溶出される不純物）により浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  7.99 (m, 1H), 7.95 (dt, J = 7.73 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.4 Hz, 0.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.8  Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).  LCMS = 100.0% purity. MS(APCI+) = 351.1 (M+1).
実施例２５５。Ｐ―３６１の準備
【０６７５】
１―［５―（３´―アセチル―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―３―（２―クロロエチル）―尿素（Ｉ―２３７）の合成。クロロホルム（７．４ｍＬ）のＰ―２７７（３００ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）の解決は、室温で、５分間の窒素により除去された。この溶液に、２―クロロエチルイソシアネート（９０．３ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）は加えられた、そして、反応は２４ｈのための還流で撹拌された。反応がさらに１６ｈのための還流で加熱された及び、添加された２―クロロエチルイソシアネート（２２０ｕＬ、２．５７ｍｍｏｌ）は加えられた。結果として生じる赤いシロップが黄色の油としてＩ―２３７（４１．７ｍｇ、１１％は、降伏する）を与えるために予備の薄い層クロマトグラフィが続くフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタンの０―２５％のアセトン）により浄化された及び、溶媒は真空下で除去された。
【０６７６】
１―［５―（３´―アセチル―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―イミダゾリジン―２―１（Ｐ―３６１）の統合。アセトニトリル（１ｍＬ）のＩ―２３７（４０．０ｍｇ、０．０８７７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２７．９ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の懸濁液は、終夜還流で撹拌された。反応は、室温に冷やされて、フィルターに通された。結果として生じる黄色の油がジエチルエーテル（２ｍＬ）において、結晶化して、濾過されて、ヘキサン（２×１ｍＬ）によって、洗われて、オフホワイトの粉としてＰ―３６１（１７．１ｍｇ、４６％は、降伏する）を与えるために４０度Ｃで終夜真空オーブンにおいて、乾燥した及び、溶媒は真空下で除去された。1H NMR (400 MHz ,CDCl3)  8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.63 - 7.48 (m, 3 H), 7.46 - 7.39 (m, 1 H), 7.14 - 7.05 (m, 1 H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.42 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 3.82 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H) ppm.  LCMS = 91.4% purity. MS(APCI+) = 420.1 (M+1).
実施例２５６。Ｐ―３５５の準備
【化３１１】
2011505341.tif 000346
【０６７７】
５―（４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ジオキサボロラン―２―イル）―ピリジン―２―カルボニトリル（Ｉ―２３８）の合成。２５０ｍＬのラウンド底に達されたフラスコに、５―ブロモ―ピリジン―２―カルボニトリル（３．０ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）、ビス（ｐｉｎｉａｃｏｌａｔｏ）ジ・ホウ素（４．５８ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．４７ｇ、５５．７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１００ｍＬ）の３．０ｇは、加えられた。２０のために分からガスを除去した後に、溶液が８０ｏＣで２４時間かきまぜられた及び、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ―ＣＨ２Ｃｌ２（１．３９ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）は加えられた、そして、３日間の室温で。製品が酢酸エチルにより抽出された及び、５０ｍＬの水は加えられた。複合有機肥料は、塩水によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、集中した。暗い色の残りは、赤い固体を与えるために２０％によって、アセトン／ヘキサンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。固体は、光ピンクの固体としてＩ―２３８の１．７２ｇ（４６％）を与えるために、ヘキサンによって、粉末にされた。
【化３１２】
2011505341.tif 000347
【０６７８】
［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル（Ｐ―３５５）の合成。２０ｍＬのバイアルへの、Ｉ―３３（４０１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｉ―２３８（３３６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０４ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）は加えられた、ＤＭＥ（５ｍＬ）、水、０．５ｍＬエタノール（０．５ｍＬ）、及び、停止はそうであった１５分間ガスを除去する。反応が１６時間の８０ｏＣで撹拌した及び、Ｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（０）（１４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）は加えられた。反応は、水で希釈されて、酢酸エチルにより抽出された。有機肥料は、フラッシュ・カラムクロマトグラフィにより集中されて、抜き取ることを純化された１５ ― 淡黄色油としてＰ―３５５（６４ｍｇ、１５％）を産出する２０％の酢酸エチル／ヘキサン。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ  8.62 (br s, 1 H), 7.68 - 7.56 (m, 2 H), 7.40 - 7.30 (m, 3 H), 7.26 - 7.21 (m, 1 H), 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.03 (br s, 2 H), 3.78 (s, 3 H) ppm.  LC/MS = 98.5%, 353.0 (APCI+).
実施例２５７。Ｐ―３４４の準備
【化３１３】
2011505341.tif 000348
【０６７９】
Ｃ―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―メチルアミン（Ｐ―３４４）の合成。１００ｍＬの円に、底のフラスコは、加算Ｐ―３５５（０．５５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、濃縮ＨＣｌ（０．６５ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）であった。停止は、１８時間のＨ２バルーンの下で撹拌されて、そしてセライトをろ過した。濾過水は、集中された。製品がジクロロメタンにより抽出された及び、固体に、１Ｎ水性ＮａＯＨは加えられた。ジクロロメタンは、無色油状物としてＰ―３４４（８９ｍｇ、１６％）を与えるために５―１０％によって、メタノール／ジクロロメタンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより集中されて、精製された。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)    8.55 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.32 (br s, 3 H), 7.71 (dd, J = 1.9, 7.9 Hz, 1 H), 7.50 - 7.37 (m, 3 H), 7.36 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.75 (br s, 2 H), 4.14 (q, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H) ppm.  LC/MS = 95.1%, 357.1 (APCI+).
実施例２５８。Ｐ―３６７の準備
【化３１４】
2011505341.tif 000349
【０６８０】
［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチル］―カルバミン酸エチル・エステル（Ｐ―３６７）の合成。８ｍＬに、バイアルは、加算Ｐ―３４４（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、トリエチルアミン（３３ｕＬ、０．２４ｍｍｏｌ）であった。エチルクロロホルメート（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）が加えられた及び、溶液は０ｏＣまで冷やされた。室温で、１５分後に、溶液は、集中された。残りは、フラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、抜き取ることを純化された４０ ― 白色固体としてＰ―３６７の２３ｍｇ（５４％）を与える６０％の酢酸エチル。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)   8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1 H), 7.50 - 7.40 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.33 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.03 - 3.96 (m, 2 H), 3.94 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) ppm.  LC/MS = 100.0%, 429.1 (APCI+).
実施例２５９。Ｐ―３６８の準備
【化３１５】
2011505341.tif 000350
【０６８１】
［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチル］―尿素（Ｐ―３６８）の合成。８ｍＬに、バイアルは、加算Ｐ―３４４（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリメチルシリル・イソシアン酸塩（４９ｕＬ、０．３６ｍｍｏｌ）であった。３５ｏＣの１時間後に、溶液は、集中された。結果として生じる固体は、白色固体としてＰ―３６８（２５ｍｇ、５２％）を産出するために、エーテルによって、粉末にされた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  8.44 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.40 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.34 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.51 (br s, 1 H), 5.64 (br s, 2 H), 4.25 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H).  LC/MS = 96.4%, 400.1 (APCI+).
【０６８２】
実施例２６０。Ｐ―３７１の準備
【化３１６】
2011505341.tif 000351
【０６８３】
塩酸（Ｐ―３７１）３―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチル］―１，１―ジメチル尿素の合成。８ｍＬのバイアルに、溶液が０のｏＣ．に冷やされた及び、加算Ｐ―３４４（２３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン、１．５ｍＬが、トリエチルアミン（１８ｕＬ、０．１３ｍｍｏｌ）であった反応が室温で、１８時間撹拌した及び、塩化（９ｕＬ、０．０９７）Ｄｉｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｙｌは加えられた。ジクロロメタン溶液は、水および塩水によって、洗われた、そして、集中した。残りは、５％によって、メタノール／ジクロロメタンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。得られた無色油状物は、白色固体を得るために、エーテルによって、粉末にされた。結果として生じる固体は、２ｍＬの４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサンにおいて、分解されて、室温で、２時間撹拌された。油は固体を形成するためにエーテルで処理された。そして、それはＰ―３７１（６．１ｍｇ、２０％）を得るために濾過された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)   8.60 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.50 - 7.35 (m, 4 H), 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.11 (br s, 1 H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.41 (br s, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.82 (s, 6 H) ppm.  LC/MS = 100.0%, 428.1 (APCI+).
実施例２６１。Ｐ―３７２の準備
【化３１７】
2011505341.tif 000352
【０６８４】
１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチル］―３―エチル―尿素（Ｐ―３７２）の合成。８ｍＬのバイアルに、Ｐ―３４４（２３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン、１．５ｍＬは加えられた、そして、溶液は室温に冷やされた。反応が室温で、１８時間撹拌されて、そして、集中した及び、エチル・イソシアン酸塩（８ｕＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）は加えられた。溶液が室温で、１８時間撹拌されて、そして、集中した及び、結果として生じる固体に、４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサンは加えられた。得られた油は固体を形成するためにエーテルで処理された。そして、それは白色固体としてＰ―３７２（１５．１ｍｇ、５０％）を産出するために濾過された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)    8.63 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.51 - 7.33 (m, 4 H), 7.28 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.62 (br s, 1 H), 6.31 (br s, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.01 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) ppm.  MS:  428.1 (APCI+).
実施例２６２。Ｐ―３７３の準備
【化３１８】
2011505341.tif 000353
【０６８５】
４―メチル―ピペラジン―１―カルボン酸［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチル］―アミド（Ｐ―３７３）の合成。８ｍＬに、バイアルは、加算Ｐ―３４４（２３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）、トリエチルアミン（１８ｕＬ、０．１３ｍｍｏｌ）であった。塩化（１０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）４―メチル―ピペラジン―１―カルボニルが加えられた及び、溶液は０ｏＣまで冷やされた。室温で、１８時間後に、反応は水によって、洗われた。そして、塩水が続いた。有機肥料は、フラッシュ・カラムクロマトグラフィにより集中されて、抜き取ることを純化された５ ― ２８ｍｇの半固体をもつ余裕がある１０％のメタノール／ジクロロメタン。半固体は、２ｍＬの４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサンにおいて、溶かされて、１８時間の室温で撹拌された、そして、集中した。固体が形をなした及び、エーテルは加えられた。そして、それは濾過された。固体に、５Ｎ水性ＮａＯＨは加えられた、そして、製品はジクロロメタンにより抽出されて、そして、集中した。１０％によって、メタノール／ジクロロメタンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィによる残りの浄化は、無色油状物としてＰ―３７３（９．６ｍｇ、３１％）を産出した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)   8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1 H), 7.48 - 7.39 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.09 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.26 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 4 H), 2.29 - 2.20 (m, 4 H), 2.16 (s, 3 H) ppm.  LC/MS = 100.0%, 483.1 (APCI+).
実施例２６３。Ｐ―３７４の準備
【化３１９】
2011505341.tif 000354
【０６８６】
１―（２―クロロエチル）―３―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチル］―尿素（Ｉ―２３９）の合成。８ｍＬのバイアルに、Ｐ―３４４（６３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン、２ｍＬは加えられた、そして、反応は０ｏＣまで冷やされた。反応が１時間の室温で撹拌されて、そして、使われたＩ―２３９を得るために集中した及び、クロロエチル・イソシアン酸塩（１９ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）は加えられた。
【化３２０】
2011505341.tif 000355
【０６８７】
１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチル］―イミダゾリジン―２―１（Ｐ―３７４）の統合。８ｍＬのバイアルに、Ｉ―２３９（８２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ、２ｍＬは加えられた、そして、停止は０ｏＣまで冷やされた。反応が３日間の室温で撹拌された及び、水素化（８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）ナトリウムは加えられた。反応が１時間の５０ｏＣで撹拌された及び、水素化ナトリウムのさらに４ｍｇは加えられた。製品が酢酸エチルにより抽出された及び、水は加えられた。有機肥料は、フラッシュ・カラムクロマトグラフィにより集中されて、抜き取ることを純化された２５ ― 白色固体としてＰ―３７４（３５ｍｇ、４７％、２つのステップ）を与える５０％のアセトン／ジクロロメタン。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)   8.42 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 1.9, 7.9 Hz, 1 H), 7.49 - 7.39 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.34 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 3.95 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.31 - 3.19 (m, 4 H) ppm.  LC/MS = 100.0%, 426.1 (APCI+).
実施例２６４。Ｐ―３７５の準備
【化３２１】
2011505341.tif 000356
【０６８８】
１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチル］―３―メチル―イミダゾリジン―２―１（Ｐ―３７５）の統合。８ｍＬのバイアルに、Ｐ―３７４（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、溶液が０ｏＣまで冷やされた及びＴＨＦ、１ｍＬは、加えられた。水素化（３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）ナトリウムは加えられた、そして、室温で、１５分後に、ヨウ化（６ｕＬ、０．１０１のｍｍｏＬ）メチルは加えられた。反応は室温で、３０分間撹拌された、そして、１ｍＬの水は加えられた。製品が酢酸エチルにより抽出されて、集中された及び、ＴＨＦは蒸発した。残りは抜き取ることをシリカゲル・プラグを通過したメタノール。そして、それは、無色油状物としてＰ―３７５（１８．１ｍｇ、８２％）を産出した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)   8.42 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 2.0, 7.9 Hz, 1 H), 7.50 - 7.39 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.34 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 3.95 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.24 (s, 4 H), 2.67 (s, 3 H) ppm.  LC/MS = 97.8%, 440.1 (APCI+).
実施例２６５。Ｐ―５２０の準備
【化３２２】
2011505341.tif 000357
【０６８９】
［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチル］―カルバミン酸フェニル・エステル（Ｐ―５２０）の合成。１８ｍＬに、バイアルは、加算Ｐ―３４４（１２８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）であった。フェニル・クロロホルメート（６８ｕＬ、０．５４ｍｍｏｌ）が加えられた及び、溶液は０ｏＣまで冷やされた。１５分間室温で、撹拌した後に、反応は、集中された。フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（２５％ ― ７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による浄化は、オフホワイトの固体としてＰ―５２０（１０２ｍｇ、５９％）を産出した。(400MHz, DMSO-d6) 8.44 (s, 1 H), 8.30 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1 H), 7.49 - 7.26 (m, 8 H), 7.24 - 7.17 (m, 1 H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H) ppm.  LC/MS = 100.0%, 477.1 (APCI+).
実施例２６６。Ｐ―４６０の準備
【化３２３】
2011505341.tif 000358
【０６９０】
塩酸（Ｐ―４６０）１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチル］―３―メチル―尿素。８ｍＬに、バイアルは、加算Ｐ―５２０（８４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）および４０％の水であった。ＭｅＮＨ２（０．１４ｍＬ）。室温で、３０分間撹拌した後に、５ｍＬの水は、加えられた。有機肥料が集中された及び、製品はＥｔＯＡｃ（４×２ｍＬ）により抽出された。白色固体は、フリーベースに化合物を与えるために、エーテルによって、粉末にされた。フリーベースに、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）は加えられた、そして、室温で、５分間撹拌した後に、溶液は集中された。残りは、黄褐色の固体としてＰ―４６０（４２ｍｇ、５３％）を提供するために、エーテルによって、粉末にされた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)   8.64 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.51 - 7.34 (m, 4 H), 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.80 (br s, 1 H), 6.30 (br s, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H) ppm.  LC/MS = 97.5%, 414.0 (APCI+).
実施例２６７。Ｐ―４６１の準備
【化３２４】
2011505341.tif 000359
【０６９１】
１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチル］―３―エチル―イミダゾリジン―２―１塩酸塩（Ｐ―４６１）。１８ｍＬのバイアルに、Ｐ―３７４（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ、３ｍＬは加えられた、そして、溶液は０ｏＣまで冷やされた。停止が１５分間の室温で撹拌された及び、ＮａＨ（９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）は加えられた。反応が室温で、１時間撹拌された及び、ＥｔＩ（２５ｕＬ、０．３１ｍｍｏｌ）は加えられた。製品がＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）により抽出された及び、水は加えられた。有機肥料は、水（塩水）によって、洗われて、集中された。残りに、２ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンは、加えられた。溶解するために撹拌した後に、溶液は、集中された。結果として生じる残りは、エーテルによって、粉末にされて、濾過されて、エーテルによって、洗われて、黄褐色の固体としてＰ―４６１（５１ｍｇ、６５％）を与えるために乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)   8.63 (br  s, 2 H), 8.07 (br s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.50 - 7.33 (m, 4 H), 7.29 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 4.09 (br s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.57 (s, 2 H), 3.31 (s, 2 H), 3.19 - 3.10 (m, 2 H), 1.10 - 0.97 (m, 3 H) ppm.  LC/MS = 84.2%, 454.2 (APCI+).
実施例２６８。Ｐ―４６２の準備
【化３２５】
2011505341.tif 000360
【０６９２】
１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―１―オキシ―ピリジン―２―イルメチル］―３―エチル―尿素（Ｐ―４６２）。１８ｍＬのバイアルに、Ｐ―３７２（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン、４ｍＬは加えられた、そして、溶液は０ｏＣまで冷やされた。反応が５ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３が加えられた１時間の室温で撹拌された及び、ｍＣＰＢＡ（６９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）は加えられた。有機層がそれぞれ５ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび塩水によって、順次洗われた及び、層は切り離された。残りは、それから１Ｎ  ＮａＯＨ（２×５ｍＬ）、水（５ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）によって、洗われた。製品は、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、濾過されて、白色固体としてＰ―４６２（１４．８ｍｇ、２２％）を得るために集中した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  8.19 (s, 1 H), 7.53 - 7.34 (m, 4 H), 7.29 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.25 - 7.16 (m, 2 H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.38 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.17 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.09 - 2.91 (m, 2 H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) ppm.  LC/MS = 100.0%, 444.1 (APCI+).
実施例２６９。Ｐ―４６３の準備
【化３２６】
2011505341.tif 000361
【０６９３】
１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―１―オキシ―ピリジン―２―イルメチル］―イミダゾリジン―２―１（Ｐ―４６３）。１８ｍＬのバイアルに、Ｐ―３７４（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン、４ｍＬは加えられた、そして、溶液は０ｏＣまで冷やされた。反応が５ｍＬの水性１Ｎ  ＮａＯＨが加えられた１時間の室温で撹拌された及び、ｍＣＰＢＡ（８２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）は加えられた。水性層がジクロロメタン（２×３ｍＬ）により抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は、結合されて、水（５ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）によって、洗われて、そして、集中された。それが５ｍＬの塩水によって、洗われた及び、残りは５ｍＬのＥｔＯＡｃにおいて、始められて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、固体に集中した。残りは、白色固体としてＰ―４６３（２３．５ｍｇ、３５％）を産出するために、エーテルによって、粉末にされた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  8.23 (s, 1 H), 7.49 - 7.34 (m, 4 H), 7.32 - 7.16 (m, 3 H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.45 - 3.36 (m, 2 H), 3.32 - 3.25 (m, 2 H) ppm.  LC/MS = 93.4%, 442.0 (APCI+).
実施例２７０。Ｐ―４６５の準備
【化３２７】
2011505341.tif 000362
【０６９４】
［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチル］―カルバミン酸２―クロロエチル・エステル（Ｉ―２４０）。１８ｍＬに、バイアルは加算Ｐ―３４４（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、ＴＥＡ（７８ｕＬ、０．５６ｍｍｏｌ）であった、そして、溶液が０ｏＣまで冷やされたあと、２―クロロエチルクロロホルメート（４３ｕＬ、０．４２ｍｍｏｌ）は加えられた。反応は１８時間の室温で撹拌された、そして、５ｍＬの水は加えられた。水様のものは更に５ｍＬのジクロロメタンにより抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は、結合されて、５ｍＬの水および５ｍＬの塩水によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した、そして、集中した。次の反応において、あられているように、得られた残留物が用いられた。
【化３２８】
2011505341.tif 000363
【０６９５】
３―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチル］―オキサゾリジン―２―１塩酸塩（Ｐ―４６５）。１８ｍＬに、バイアルは、加算Ｉ―２４０（０．２８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＮａＨ（２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）であった。反応は、１８時間（４時間の５０ｏＣ）の室温で撹拌されたそして、３日間の室温。製品がＥｔＯＡｃにより抽出された及び、反応に、５ｍＬの水は加えられた。有機肥料は、塩水によって、洗われて、そして、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。残りは、２０％ ― ５０％のアセトン／ヘキサン ― フラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、抜き取ることを純化された。得られたフリーベースは、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンの溶かされたｉｎ１  ｍＬで、そして、集中した。合成Ｐ―４６５は、黄褐色の固体（２４．１ｍｇ、２つのステップのための１９％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)    8.52 (s, 1 H), 7.77 (br. s., 1 H), 7.49 - 7.32 (m, 6 H), 7.27 (br s, 1 H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 4.35 - 4.24 (m, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.57 - 3.50 (m, 2 H) ppm.  LC/MS = 100.0%, 427.1 (APCI+).
実施例２７１。Ｐ―５２１の準備
【化３２９】
2011505341.tif 000364
【０６９６】
Ｎ―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチル］―ｏｘａｌａｍｉｃ酸エチル・エステル（Ｉ―２４１）。１８ｍＬに、バイアルは、加算Ｐ―３４４（１５２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１１ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）であった。エチル・クロロ・オキソ酢酸塩（７１ｕＬ、０．６４のｍｍｏＬ）が加えられた及び、溶液は０ｏＣまで冷やされた。室温で、有機肥料が集中された及び、２０分後に、反応は塩水によって、洗われた。半固体は、１：１のエーテルによって、粉末にされた：ＥｔＯＡｃ（フィルターに通されて、灰色の青固体としてＩ―２４１（６９ｍｇ、３５％）を提供するためにＥｔＯＡｃによって、洗われる）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)    9.38 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.59 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 2 H), 7.48 - 7.25 (m, 8 H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.32 - 4.18 (m, 2 H), 3.94 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) ppm.
【化３３０】
2011505341.tif 000365
【０６９７】
Ｎ―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イルメチル］―オキサ逃亡糖（Ｐ―５２１）。８ｍＬのバイアルに、Ｉ―２４１（１４．８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および２ｍＬの７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨは、加えられた。室温で、１時間撹拌した後に、溶液は、黄褐色の固体としてＰ―５２１（１１．９ｍｇ、８７％）を産出するために集中された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  9.15 (t, 1 H), 8.41 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.08 (br s, 1 H), 7.82 (br s, 1 H), 7.59 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1 H), 7.48 - 7.25 (m, 5 H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.39 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.94 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H) ppm.  LC/MS = 98.9%, 428.0 (APCI+).
実施例２７２。Ｉ―１４５の準備。
【化３３１】
2011505341.tif 000366
【０６９８】
カルバミン酸３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチルエステル・メチル・エステル（Ｉ―１４５）の合成。ピリジン（２．３１ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―メタノール（Ｉ―３２、３．００ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液は、氷水浴の０ｏＣまで冷やされた。クロロ蟻酸メチル（２．３４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）が加えられた及び、反応容器は窒素により除去された。反応が終夜室温で、撹拌された及び、アイスバスは取り除かれた。黄色の二相溶液がジクロロメタン（２００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で希釈された及び、白い停止は１Ｎ水性塩酸（￣２５  ｍＬ）の追加によって、ｐＨ  ２に合った。層は切り離された、そして、水性層はジクロロメタン（２×１００ｍＬ）により抽出された。ジクロロメタン抽出物は化合した。そして、塩水（２００ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された及び、水（２×２００ｍＬ）によって、洗われた、そして、溶媒がＩ―１４５（３．８４ｇ、定量的収率）を与えるために真空下で除去された。
【０６９９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)    7.41-7.32 (m, 4H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 8.40 Hz, 0.80 Hz, 1H), 5.204 (s, 2H), 3.800 (s, 3H), 3.795 (s, 3H) ppm.
【０７００】
LCMS = 98.2% purity. MS(APCI+) = 249.0 (M-78), MS(APCI-) = 249.0 (M-78).
実施例２７３。Ｐ―３７６の準備
【化３３２】
2011505341.tif 000367
【０７０１】
２―（３―クロロフェニル）―３―メトキシ―６―メチル―ピリジン（Ｉ―２４３）の合成：２―ブロモ―３―メトキシ―６―メチル・ピリジン（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３―クロロフェニル臭素酸性の（１）（０．１９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．１３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）に、２（０．０３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）は、添加ジオキサン（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、１．５ｍＬ）であった。Ａｒガスは、５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｔｉａｔｏｒ  ＩＩ）を使用して、１５ｍのための１８０ｏＣで撹拌された。Ｈ２Ｏおよびジクロロメタン（それぞれ４０ｍＬ）が加えられた及び、反応は室温に冷やされて、集中した。水性層がジクロロメタン（２×２５ｍＬ）により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、粘液としてＩ―２４３の０．１９ｇ（８１％）を産出するために、１：１のジクロロメタン―ヘキサン、それからジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０７０２】
６―ブロモメチル―２―（３―クロロフェニル）―３メトキシ・ピリジン（Ｉ―２４４）の合成。Ｉ―２４３（１．０２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（２０ｍＬ）のＮＢＳ（０．７８ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）に、ベンゾイル過酸化物（０．０３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応は、２０ｈのためのＮ２の下で、８０ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、ジクロロメタンおよびヘキサン（１：１、８ｍＬ）を混ぜたものに溶かされて、粘液としてＩ―２４４の０．８３ｇ（６１％）を産出するために、１：１のジクロロメタン―ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０７０３】
｛４―［６―（３―クロロフェニル）―５―メトキシ―ピリジン―２―イルメチル］―フェニル｝―尿素（Ｐ―３７６）の合成。Ｉ―２４４（０．３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）まで、［４―（４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ジオキサボロラン―２―イル）―フェニル］―尿素（０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．１２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．４２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）は、付加的なＤＭＥ（８ｍＬ）およびＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）であった。Ａｒガスは、５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｔｉａｔｏｒ  ＩＩ）を使用して、２０ｍのための１６０ｏＣで撹拌された。反応は室温に冷やされた。そして、Ｈ２Ｏおよびジクロロメタン（それぞれ５０ｍＬ）が加えられた及び、凝集していた。水性層がジクロロメタン（２×２５ｍＬ）により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。オフホワイトの固体としてＰ―３７６の０．０２３ｇ（６％）を産出するためにヘキサンの１：１の酢酸エチルによって、粉末にされるより、残りはジクロロメタンの３―５％のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):  8.42 (s, 1 H), 7.84-7.93 (m, 2 H), 7.4-7.54 (m, 3 H), 7.3 (d, J =  8.4 Hz, 2 H), 7.22 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 7.14 (d, J =  8.0 Hz, 2 H), 5.77 (s, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H) ppm; MS(APCI+): 368.0 (M+1), LC-MS: 92.5%.
実施例２７４。Ｐ―３７９の準備
【化３３３】
2011505341.tif 000368
【０７０４】
５―［６―（３―クロロフェニル）―５―メトキシ―ピリジン―２―イルメチル］―ピリジン―２―イルアミン（Ｐ―３７９）Ｔｏ  Ｉ―２４４（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５―（４，４，５，５―テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン―２―イル）―ピリジン―２―ｙｌａｍｉｎｅ（０．０８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．０４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．１４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の合成は、付加的なＤＭＥ（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ―Ｈ２Ｏ（１：１、１．５４ｍＬ）であった。Ａｒガスは、５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｔｉａｔｏｒ  ＩＩ）を使用して、２０ｍのための１５０ｏＣで撹拌された。反応は、室温（集中される）に冷やされた。残りは、粘液としてＰ―３７９の０．０６ｇ（５５％）を産出するためにヘキサンの７０％の酢酸エチルを使用している下調べＴＬＣにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):  8.03 (d, J =  1.6 Hz, 1 H), 7.93-4 -7.96 (m, 1 H), 7.82-7.86 (m, 1 H), 7.34-7.58  (m, 3 H), 7.2 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 7.02 (d, J =  8.8 Hz, 1 H),  6.47 (dd, J =  8.4, 0.8 Hz, 1 H),  4.35 (s, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H) ppm;  MS(APCI+): 326.1 (M+1), LC-MS: 100%.
実施例２７５。Ｐ―３８６の準備
【化３３４】
2011505341.tif 000369
【０７０５】
塩酸（Ｐ―３８６）１―｛５―［６―（３―クロロフェニル）―５―メトキシ―ピリジン―２―イルメチル］―ピリジン―２―イル｝―３―エチル―尿素の合成。ピリジン（１．５ｍＬ）のＰ―３７９（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）まで、エチルイソシアネート（０．０３３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応は、２０ｈのための室温で撹拌された。水および酢酸エチル（それぞれ２０ｍＬ）は、加えられた。水性層が酢酸エチル（２×１０ｍＬ）により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、水（２×３０ｍＬ）、塩水、２０ｍＬをＮａ２ＳＯ４によって、乾燥させて、濾過して、集中して洗われた。残りはエーテル（２ｍＬ）において、溶かされた、そして、エーテル（０．５ｍｌ）の２ＭのＨＣｌは加えられた。そして、１ｈ撹拌された。エーテル層は移動された。そして、エーテル（２×２ｍＬ）によって、粉末にされた。そして、軽い黄色の固体としてＰ―３８６の０．０４５ｇ（６８％）を産出するために乾燥した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):  10.03 (br s, 1 H), 7.84-7.9 (m, 3 H), 7.76 (br s, 1 H), 7.58 (d, J =  8.8 Hz, 1 H), 7.44 -7.5 (m, 2 H), 7.34 (d, J =  8.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J =  8.8 Hz, 1 H),   4.08 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.15-3.23 (m, 2 H), 1.08 (t, J =  7.2 Hz, 3 H) ppm;  MS(APCI+): 397.1 (M+1), LC-MS: 99%, HPLC 97.9% pure.
実施例２７６。Ｐ―０９９の準備
【化３３５】
2011505341.tif 000370
【０７０６】
（４―フルオロ―フェニル）―（２―ヒドロキシ―６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イル）―メタノン（Ｉ―２４６）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたニトロベンゼン（１．０ｍＬ）およびＡｌＣｌ３（９２．７ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）であった。５分間撹拌した後に、混合が室温で、１時間攪拌されることができた及び、塩化（８３．２μＬ、０．６９５ｍｍｏｌ）４―フルオロ・ベンゾイルは加えられた。それから、反応混合物が１９時間の室温で撹拌された及び、Ｉ―８１（１５０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）は加えられた。水（２５ｍＬ）により消光されて、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）により抽出される反応混合物。抽出は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、黄色の固体に集中された。固体が吸入濾過によって、集められた及び、粗製物質はＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）によって、粉末にされた。固体がＥｔ２Ｏによって、洗われたあと、６４．５ｍｇのＩ―２４６は３０％の収率の軽い黄色の固体として分離された。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：366.0 （Ｍ―１）
【化３３６】
2011505341.tif 000371
【０７０７】
撹拌棒を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、３―（４―フルオロ―ベンジル）―６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―２―ｏｌ（Ｐ―０９９）の合成は、配置されたＩ―２４６（６０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（３５０μＬ）であった。混合は氷水浴において、冷やされた、そして、ＴＦＡ（３５０μＬ）は加えられた。反応混合物は、室温に暖められて、１７時間反応した。この時間の後、付加的なトリエチルシラン（１．１ｍＬ）およびＴＦＡ（１．１ｍＬ）は導かれた、そして、反応混合物は２４時間の油浴の６０度Ｃまで加熱された。反応混合物は、Ｎ２の流れにより集中されて、水（２０ｍＬ）により急冷されて、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、３３％の収率の粘稠性、黄褐色の油として１８．９ｍｇのＰ―０９９を生じる溶離剤として１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを利用しているＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72 (s, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 4.73 (s, 1 H), 6.55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.96-7.00 (m, 2 H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.19-7.22 (m, 2 H), 7.63 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.69 (dt, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.22-8.26 (m, 2 H) ppm.   MS(APCI-): 352.1 (M-1); LC-MS: 98%.
実施例２７７。Ｐ―１３７の準備
【化３３７】
2011505341.tif 000372
【０７０８】
４―（２―ヒドロキシ―６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―カルボニル）―ベンゾニトリル（Ｉ―２４７）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたニトロベンゼン（２．０ｍＬ）およびＡｌＣｌ３（５１５ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）であった。５分間撹拌した後に、混合が室温で、３０分間攪拌されることができた及び、塩化（８３．２μＬ、０．６９５ｍｍｏｌ）４―シアノ・ベンゾイルは加えられた。それから、反応混合物が１７時間の６０度Ｃで撹拌された及び、Ｉ―８１（２００ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）は加えられた。水が加えられて（２０ｍＬ）、それからジクロロメタン（２×３０ｍＬ）により抽出された，反作用は１ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）によって、消滅した。有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。材料は、いずれがヘキサン（４ｍＬ）の追加によって、増加したか凝固させ始めた。固体は吸入濾過によって、集められた。そして、５１％の収率の軽い黄色の固体として１４７ｍｇのＩ―２４７を生じるためにヘキサン（３×１ｍＬ）によって、洗われた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：373.1 （Ｍ―１）、ＬＣ―ＭＳ：91%.
【化３３８】
2011505341.tif 000373
【０７０９】
４―［ヒドロキシ―（２―ヒドロキシ―６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イル）―メチル］―ベンゾニトリル（Ｐ―１３７）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―２４７（２０ｍｇ、０．０５３４ｍｍｏｌ）、絶対のＥｔＯＨ（３００μＬ）、ＮａＢＨ４（４０．５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）が続く無水ＴＨＦ（４００μＬ）であった。反応混合物は、１７時間の室温で撹拌された。反作用は、水（２０ｍＬ）によって、消滅して、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、６３％の収率のオフホワイトの固体として１２．０ｍｇのＰ―１３７を生じるために集中された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.01 (d, J = 3 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 6.08 (m, 1 H), 6.55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.59 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.69-7.72 (m, 1 H), 8.19-8.22 (m, 1 H), 8.26-8.27 (m, 1 H) ppm. MS(APCI-): 375.1 (M-1).
実施例２７８。Ｐ―１３８の準備
【化３３９】
2011505341.tif 000374
【０７１０】
４―（２―ヒドロキシ―６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ベンゾニトリル（Ｐ―１３８の合成）。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―２４７（６０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（６００μＬ）であった。反応混合物は氷水浴において、冷やされた、そして、ＴＦＡ（６００μＬ）は加えられた。混合は、２３時間の７０度Ｃまで加熱された。反応混合物は、水（２０ｍＬ）の追加およびジクロロメタン（２×３０ｍＬ）を有する抽出が続くＮ２の流れにより集中された。有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、３８％の収率の淡黄色の固体として２１．９ｍｇのＰ―１３８を生じる溶離剤として２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを利用しているＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにより浄化された）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72 (s, 3 H), 4.02 (s, 2 H), 4.77 (s, 1 H), 6.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.64-7.70 (m, 2 H), 8.24-8.27 (m, 2 H) ppm. MS(APCI-): 359.1 (M-1), LC-MS: >99%.
実施例２７９。Ｐ―１５７の準備
【化３４０】
2011505341.tif 000375
【０７１１】
（４―ジメチルアミノ―フェニル）―（２―ヒドロキシ―６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イル）―メタノン（Ｉ―２４８）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたニトロベンゼン（２．５ｍＬ）およびＡｌＣｌ３（７７３ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）であった。５分間撹拌した後に、混合が室温で、３０分間攪拌されることができた及び、４―ジメチルアミノ―塩化ベンゾイル（５３３ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）は加えられた。それから、反応混合物が２３時間の６０度Ｃで撹拌された及び、Ｉ―８１（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）は加えられた。水が加えられて（２０ｍＬ）、それからジクロロメタン（２×３０ｍＬ）により抽出された，反作用は１ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）によって、消滅した。有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、３７％の収率の黄色の固体として１６７ｍｇのＩ―２４８を生じる溶離剤として１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを利用しているＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【化３４１】
2011505341.tif 000376
【０７１２】
３―（４―ジメチルアミノ―ベンジル）―６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―２―ｏｌ（Ｐ―１５７）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―２４８（１６５ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）およびトリメチルシラン（１．６ｍＬ）であった。反応混合物は氷水浴において、冷やされた、そして、ＴＦＡ（１．６ｍＬ）は加えられた。混合は、１７時間の６５度Ｃまで加熱された。反応混合物は、水（２５ｍＬ）の追加およびジクロロメタン（２×３０ｍＬ）を有する抽出が続くＮ２の流れにより集中された。有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、３３％の収率のオレンジ赤い粘稠性油として５２．４ｍｇのＰ―１５７を生じる溶離剤として５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを利用しているＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.91 (s, 6 H), 3.73 (s, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 4.86 (s, 1 H), 6.55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.69 (2, J = 9 Hz, 2 H), 7.11-7.15 (m, 3 H), 7.57 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.17-8.20 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 379.1 (M+1);  LC-MS: >99%.
実施例２８０。Ｐ―１７３の準備
【化３４２】
2011505341.tif 000377
【０７１３】
（２―ヒドロキシ―６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イル）―（４―ピラゾール―１―イル―フェニル）―メタノン（Ｉ―２４９）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたニトロベンゼン（２．４ｍＬ）およびＡｌＣｌ３（５１５ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）であった。５分間撹拌した後に、混合が室温で、４５分間攪拌されることができた及び、４―ピラゾール―１―イル―塩化ベンゾイル（３１８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）は加えられた。それから、反応混合物が１７時間の６０度Ｃで撹拌された及び、Ｉ―８１（２５０ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）は加えられた。水が加えられて（１５ｍＬ）、それからジクロロメタン（２×３０ｍＬ）により抽出された，反作用は１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）によって、消滅した。有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、６４％の収率の黄色の固体として２５７ｍｇのＩ―２４９を生じる溶離剤として５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを利用しているＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【化３４３】
2011505341.tif 000378
【０７１４】
６―メトキシ―３´―ニトロ―３―（４―ピラゾール―１―イル―ベンジル）―ビフェニル―２―ｏｌ（Ｐ―１７３）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―２４９（１５０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）およびトリメチルシラン（１．３ｍＬ、８．１４）であった。反応混合物は氷水浴において、冷やされた、そして、ＴＦＡ（１．３ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）は加えられた。混合は、１６時間の７０度Ｃまで加熱された。反応混合物は、水（２０ｍＬ）の追加およびジクロロメタン（２×３０ｍＬ）を有する抽出が続くＮ２の流れにより集中された。有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、３３％の収率の黄色の粘稠性油として１０５ｍｇのＰ―１７３を生じる溶離剤として２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを利用しているＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにより浄化された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.73 (s, 3 H), 4.01 (s, 2 H), 4.79 (s, 1 H), 6.44-6.45 (m, 1 H), 6.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.60-7.65 (m, 3 H), 7.69-7.71 (m, 2 H), 7.88 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.22-8.23 (m, 1 H), 8.24-8.26 (m, 1 H) ppm.
MS(APCI+): 402.1 (M+1); LC-MS: >99%.
実施例２８１。Ｐ―１７４の準備
【化３４４】
2011505341.tif 000379
【０７１５】
撹拌棒を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、［４―（３，５―ジメチル―イソオキサゾール―４―イル）―フェニル］―（２―ヒドロキシ―６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イル）―メタノン（Ｉ―２５０）の合成は、配置されたニトロベンゼン（２．４ｍＬ）およびＡｌＣｌ３（５１５ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）であった。５分間撹拌した後に、混合が室温で、４５分間攪拌されることができた及び、塩化（２４６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）３，５―ジメチル―イソキサゾール―４―カルボニルは加えられた。それから、反応混合物が１７時間の６０度Ｃで撹拌された及び、Ｉ―８１（２５０ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）は加えられた。水が加えられて（１５ｍＬ）、それからジクロロメタン（２×３０ｍＬ）により抽出された，反作用は１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）によって、消滅した。有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、５５％の収率のライトブラウンの固体として１９４ｍｇのＩ―２５０を生じる溶離剤として５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを利用しているＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【化３４５】
2011505341.tif 000380
【０７１６】
３―［４―（３，５―ジメチル―イソオキサゾール―４―イル）―ベンジル］―６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―２―ｏｌ（Ｐ―１７４）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＴＦＡ（１１４μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（４５０μＬ）であった。利用できる溶液は、冷却された−アセトン乾燥したアイスバスの４０〜―５０度Ｃ。それから、ＮａＢＨ４（４６．２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）は、５分にわたって賢明な付加的な部分であった。反応混合物は氷水浴の０度Ｃに暖められた、そして、無水ジクロロメタン（４５０μＬ）のＩ―２５０（４５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の解決は５分にわたって賢明な付加的な低下であった。反応混合物は、室温に暖められて、１８時間反応した。反応混合物は、ゆっくり水（２０ｍＬ）により急冷されて、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、３９％の収率の淡黄色の粘稠性油として１６．９ｍｇのＰ―１７４を生じる溶離剤として３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを利用しているＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０７１７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.16 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.84 (s, 1 H), 6.51 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.66-7.70 (m, 2 H), 8.24-8.28 (m, 2 H) ppm.  MS(APCI+): 355.1 (M+1);  LC-MS: >99%.
実施例２８２。Ｐ―１８０の準備
【化３４６】
2011505341.tif 000381
【０７１８】
４―（２―ヒドロキシ―６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ベンズアルデヒド（Ｐ―１８０の合成）。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＰ―１３８（１０５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（９５０μＬ）であった。溶液は１０分間の氷水浴において、冷やされた、そして、ＤＩＢＡＬ―Ｈ（ヘキサン、１．４６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌの１．０Ｍ）は加えられた。反応混合物は、室温に暖められて、１７時間反応した。反応は氷水浴において、冷やされた。そして、水（２０ｍＬ）の追加およびジクロロメタン（２×３０ｍＬ）を有する抽出によって、１ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）に続いてゆっくりクエンチされた。有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、３１％の収率のオフホワイトの固体として３２．４ｍｇのＰ―１８０を生じる溶離剤として２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを利用しているＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72 (s, 3 H), 4.05 (s, 2 H), 4.76 (s, 1 H), 6.57 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.63-7.70 (m, 2 H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.24-8.26 (m, 2 H), 9.97 (s, 1 H) ppm. MS(APCI-): 362.1 (M-1); LC-MS: 99%.
実施例２８３。Ｐ―１８３の準備
【化３４７】
2011505341.tif 000382
【０７１９】
３―（４―ヒドロキシメチル―ベンジル）―６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―２―ｏｌ（Ｐ―１８３の合成）。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＰ―１８０（２３ｍｇ、０．０６３０ｍｍｏｌ）および無水ＭｅＯＨ（２５０μＬ）であった。混合は氷水浴において、冷やされた、そして、反応混合物が溶液になったＮａＢＨ４（１１．９ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）は加えられた。反作用は、室温で、２２時間撹拌されて、１Ｍの水性ＨＣｌ（４ｍＬ）および水（２０ｍＬ）によって、消滅して、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、６５％の収率のオレンジの粘稠性油として１５．１ｍｇのＰ―１８３を生じる溶離剤として５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを利用しているＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72 (s, 3 H), 3.98 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 4.74 (s, 1 H), 6.55 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.24-7.32 (m, 4 H), 7.62 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.68-7.71 (m, 1 H), 8.21-8.25 (m, 2 H) ppm.  MS(APCI+): 348.1 (M-17);  LC-MS: >99%.
実施例２８４。Ｐ―１９０の準備
【化３４８】
2011505341.tif 000383
【０７２０】
Ｎ―［４―（２―ヒドロキシ―６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―カルボニル）―フェニル］―アセトアミド（Ｉ―２５１）の合成。撹拌を備えている１８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたニトロベンゼン（４．６ｍＬ）およびＡｌＣｌ３（１．２３ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）であった。５分間撹拌した後に、混合が室温で、３０分間攪拌されることができた及び、４―アセチルアミノ―塩化ベンゾイル（９１３ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）は加えられた。それから、反応混合物が２１時間の７０度Ｃで撹拌された及び、Ｉ―８１（６００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）は加えられた。水が加えられて（１００ｍＬ）、それからジクロロメタン（２×５０ｍＬ）により抽出された，反作用は１Ｍの水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）によって、消滅した。有機部分は、結合されて、塩水（２００ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、Ｅｔ２Ｏ（３５ｍＬ）によって、粉末にされて、吸入濾過によって、集められて、３５％の収率の薄い色の橙色固体として３３３ｍｇのＩ―２５１を生じるために、Ｅｔ２Ｏ（５×２ｍＬ）によって、洗われた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：407.0 （Ｍ＋１）
【化３４９】
2011505341.tif 000384
【０７２１】
Ｎ―［４―（２―ヒドロキシ―６―メトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―アセトアミド（Ｐ―１９０）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―２５１（２００ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシラン（１．８０ｍＬ、１１．３）であった。反応混合物は氷水浴において、冷やされた、そして、ＴＦＡ（１．８０ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）は加えられた。混合は、１８時間の７０度Ｃまで加熱された。反応混合物は、水（３０ｍＬ）の追加およびジクロロメタン（２×３０ｍＬ）を有する抽出が続くＮ２の流れにより集中された。有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。粗製物質は、１９％の収率の軽い黄色の固体として３６．６ｍｇのＰ―１９０を生じる溶離剤としてＭｅＯＨ／ジクロロメタンの５％１ＭのＮＨ３を利用しているＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにより精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.16 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 4.74 (s, 1 H), 6.55 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.09 (bs, 1 H), 7.7.11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.62 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.68-7.70 (m, 1 H), 8.21-8.25 (m, 2 H) ppm. MS(APCI+): 393.1 (M+1); LC-MS: 93%.
【０７２２】
《反応工程式５８》
【化３５０】
2011505341.tif 000385
実施例２８５。Ｐ―２６０の準備
【０７２３】
３―ヨード―４メトキシ・フェニル・アミン（Ｉ―２５２）の合成。３―首において、撹拌棒、コンデンサおよびＮ２線を備えている２５０ｍＬのラウンド底に達されたフラスコは、配置された鉄の粉（３．５０ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４．８８ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）、エタノール（７２ｍＬ）および水（２３ｍＬ）であった。混合は８５度Ｃまで加熱された、そして、２―ヨード―１―メトキシ―４―ニトロベンゼン（５．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）は約２分間にわたって賢明な付加的な部分であった。混合は、２時間の８５度Ｃで攪拌されることができて、そして、セライトをろ過した。濾過水が集中された及び、セライトはＥｔＯＨ（１００ｍＬ）によって、洗われた。濃縮材料に、付加的な水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）であった。水様の部分が酢酸エチル（１５０ｍＬ）によって、再引き抜かれた及び、有機部分は取り出された。有機部分は、結合されて、塩水（１５０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、８８％の収率の茶色の半固体として３．９２ｇのＩ―２５２を生じる溶離剤として５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：250.1 （Ｍ＋１）。
【０７２４】
１―（５´―アミノ―２´―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―エタノン（Ｉ―２５３）の合成。３―首において、コンデンサ、撹拌棒およびＮ２線を備えている１００ｍＬのラウンド底に達されたフラスコは、配置されたＩ―２５２（２．９２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、３アセチルフェニル臭素酸（２．１１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．８５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（９２１ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、１，４―ジオキサン（２３ｍＬ）、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（２６３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）が続く５０％の水性エタノール（２３ｍＬ）であった。混合は、１６時間の９０度Ｃまで加熱されて、そして、室温に冷却した。パラジウム触媒は、濾過法を介して除去されて、濾過水に添加１Ｍの水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）であった。有機部分が結合されて、塩水（７５ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された，水様の部分は酢酸エチル（２×７５ｍＬ）によって、引き抜かれた。残りは、４２％の収率の薄い色のオレンジ油として１．１８ｇのＩ―２５３を生じる溶離剤として５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：242.0 （Ｍ＋１）。
【０７２５】
１―［２´―メトキシ―５´―（４―ニトロ―フェニル・アミンの）―ビフェニル―３―イル］―エタノン（Ｉ―２５４）の合成。撹拌棒を備えている４０ｍＬのバイアルに、１―ヨード―４―ニトロベンゼン（１．２６ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）（セシウム炭酸塩（２．２０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）（±）は、配置された-２，２´―ビス（ジフェニルホスフィノ）―１，１´―ビナフタレン（３１６ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）およびトルエン（１３．５ｍＬ）のＩ―２５３（８１６ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の解決。混合は１０分間撹拌された、そして、トリス（ジ・ベンジリデンアセトン）ジ・パラジウム（０）（３１０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）および混合は１６時間の１１０度Ｃまで加熱された。反応は、室温に冷やされて、そして、セライトをろ過した。濾過水は、水（４０ｍＬ）で扱われて、１ＭのＨＣｌ（４０ｍＬ）で、それから酢酸エチル（２×７５ｍＬ）により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水（７５ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、２３％の収率の暗い橙色固体として２７７ｍｇのＩ―２５４を生じる溶離剤として３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０７２６】
１―［５´―（４―アミノ―フェニル・アミンの）―２、´―メトキシ―ビフェニル―３―イル］―エタノン塩酸塩（Ｐ―２６０の合成）。撹拌を備えている１８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置された鉄の粉（１４８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２０７ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、絶対のＥｔＯＨ（３．１ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）であった。混合は８５度Ｃまで加熱された、そして、混合が２時間加熱された及び、Ｉ―２５４（２７５ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）は加えられた。反応は、室温に冷やされて、セライトにろ過して、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水（４０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、８２％の収率の暗いオレンジ油として２０７ｍｇのフリーベースを生産する溶離剤として７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。フリーベースは、１，４―ジオキサン（１．０ｍＬ）の４．０ＭのＨＣｌで処理されて、室温で、３時間撹拌された。固体が吸入濾過法を介して集められた及び、反応混合物はジエチルエーテル（４ｍＬ）で処理された。ジエチルエーテル（３×２ｍＬ）を有する固体を洗った後に、２０ｍｇのＰ―２６０は、４４％の収率の茶色の固体として分離された。
【０７２７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (s, 3 H),  3.75 (s, 3 H), 4.63 (br s, 1 H), 7.02-7.20 (m, 7H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 2 Hz, 1 H), 9.42 (br s, 3H) ppm.  MS(APCI-): 366.9 (M-2)
実施例２８６。Ｐ―２６７の準備
【０７２８】
Ｎ―［４―（３´―アセチル―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルアミノ）―フェニル］―メタンスルホンアミド（Ｐ―２６７）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＰ―２６０（フリーベース）（６０．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、無水ジクロロメタン（６００μＬ）、ピリジン（１４．６μＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）、塩化（１３．９μＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）メタンスルホニルであった。反応混合物は、１７時間の室温で撹拌されて、それからｐＨ  １―２に１Ｍの水性ＨＣｌにより急冷された。水（２０ｍＬ）を加えた後に、有機部分が結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された，抽出はジクロロメタン（２×３０ｍＬ）により実行された。残りは、４０℃で２時間の高い真空オーブンにおいて、乾燥した後の３４％の収率のオフホワイトの固体として２５ｍｇのＰ―２６７を生じる溶離剤として１０％のアセトン／ジクロロメタンを利用している柱により浄化された。
【０７２９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.2.63 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 6.08 (br s, 1 H), 6.91-6.98 (m, 3 H), 7.11-7.14 (m, 4 H), 7.51 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.72 (dt, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.10 (t, J = 2 Hz, 1 H) ppm.  MS(APCI+): 411.1 (M+1)
LC-MS: 97%.
実施例２８７。Ｐ―２６１の準備
【化３５１】
2011505341.tif 000386
【０７３０】
［４―（３´―アセチル―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル（Ｉ―２５５）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―２２３（２９５ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）、４―［（ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル）アミノ］−フェニル臭素酸（２３２ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、１，５―ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（３９．１ｍｇ、０．０８８８ｍｍｏｌ）、アリルパラジウム（ＩＩ）塩化物二量体（１６．２ｍｇ、０．０４４４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）であった。反応混合物は、１７時間の８０度Ｃまで加熱された。残余のＩ―２２３を消費するために、反応混合物が１７時間の８０度Ｃで撹拌することができた及び、添加されたアリルパラジウム（ＩＩ）塩化物二量体（３２．５ｍｇ、０．０８８８ｍｍｏｌ）および１，５―ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（７８．２ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）は加えられた。反応混合物は、セライトにろ過して、濾過水に付加的な水（４０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）であった。酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を有する抽出の後、有機部分は、結合されて、塩水（５０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、９１％の収率の淡黄色の固体として３６５ｍｇのＩ―２５５を生じる溶離剤として３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。
【化３５２】
2011505341.tif 000387
【０７３１】
１―［３´―（４―アミノ―ベンジル）―２、´―フルオロ―６´―メトキシ―ビフェニル―３―イル］―エタノンの合成、塩酸塩（Ｐ―２６１）。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―２５５（２６５ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２．０ｍｌ）およびトリ・フルオロ酢酸（４３８μＬ、５．９０ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は、４時間の室温で撹拌されて、それから飽和炭酸水素ナトリウム溶液を有するｐＨ  ７に急冷された。水（３０ｍＬ）の追加およびジクロロメタン（２×３０ｍＬ）を有する抽出の後、有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。粗製物質は、ジエチルエーテル（１ｍＬ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）および２．０ＭのＨＣｌで処理されて、２時間の室温で撹拌することができた。固体は、集められた洗われた６１％の収率の薄い色のオレンジ粉として、１３９ｍｇのＰ―２６１を生じるジエチルエーテル（３×２ｍＬ）を有する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.96 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.20-7.34 (m, 5 H), 7.57 (d, J = 5 Hz, 2 H), 7.85 (bs, 1 H), 7.94-7.97 (m, 1 H) ppm.  MS(APCI+): 350.1 (M+1- HCl).
実施例２８８。Ｐ―２６９の準備
【化３５３】
2011505341.tif 000388
【０７３２】
［４―（３´―アセチル―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―尿素（Ｐ―２６９）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、シアン酸（２０．９ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）配置されたＰ―２６１（３１ｍｇ、０．０８０３ｍｍｏｌ）、水（４００μＬ）、酢酸（２００μＬ）およびナトリウムであった。混合は４時間の室温で撹拌された、そして、水（２０ｍＬ）はジクロロメタン（２×３０ｍＬ）を有する抽出が続いて加えられた。有機部分は、結合されて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、５６％の収率のオフホワイトの固体として１８ｍｇのＰ―２６９を生じる溶離剤として７５％のアセトン／ジクロロメタンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.62 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.95 (s, 2 H), 4.59 (br s, 2 H), 6.27 (br s, 1 H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.11 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.21 (s, 4H), 7.52 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.99 (br s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 393.1 (M+1); LC-MS: 95%.
【０７３３】
《反応工程式５９》
【化３５４】
2011505341.tif 000389
実施例２８９。Ｐ―２８０の準備
【０７３４】
３´―クロロ―２―メトキシ―５―ニトロ―ビフェニル（Ｉ―２５６）の統合。撹拌棒を備えている３―首５００ｍＬの丸い底に達されたフラスコにおいて、コンデンサ、そして、窒素管路配置した配置された２―ヨード―１―メトキシ―４―ニトロベンゼン（７．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、３―クロロフェニル臭素酸（４．３２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム、１０．４ｇ、７５．３ｍｍｏｌ、トリ・フェニル・ホスフィン（１．９８ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、１，４―ジオキサン（５０ｍＬ）、パラジウム酢酸塩（５６４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）が続く５０％の水性ＥｔＯＨであった。混合は、１６時間の油浴の９０度Ｃまで加熱されて、それから１Ｍの水性ＨＣｌ（８０ｍＬ）により消光された。反応混合物がセライトにろ過したあと、水（１００ｍＬ）および１Ｍの水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）は酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）を有する抽出が続いて加えられた。有機部分は、結合されて、塩水（２５０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、６４％の収率の橙色固体として４．２６ｇのＩ―２５６を生じる溶離剤として２０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅｓを利用している柱により浄化された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：263.3 （Ｍ＋）。
【０７３５】
３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルアミン（Ｉ―２５７）の統合。３―首において、撹拌棒、コンデンサおよび窒素管路を備えている底に達されたフラスコのまわりの２５０ｍＬは、配置された鉄の粉（３．１７ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）、エタノール（６６ｍＬ）および水（２１ｍＬ）であった。混合は油浴の８５度Ｃまで加熱された、そして、反応が２時間の８５度Ｃで続けられた及び、Ｉ―２５６（４．２６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）は加えられた。反応混合物は、室温に冷やされて、セライトにろ過した。抽出が酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により実行された及び、濾過水に、水（１５０ｍＬ）は加えられた。有機部分は、結合されて、塩水（１００ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。粗製物質は、７６％の収率のオレンジの粘稠性油として２．８７ｇのＩ―２５７を生じる溶離剤として６５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅｓを利用している柱により精製された。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：234.0 （Ｍ＋１）
【０７３６】
（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―（４―ニトロフェニル）―アミン（Ｉ―２５８）の合成。３―首において、撹拌棒、コンデンサおよび窒素管路を備えている１００ｍＬのラウンド底に達されたフラスコは、配置されたＩ―２５７（１．２ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）（４―ヨード―ニトロベンゼン（１．９２ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）（±）であった-２，２´―ビス（ジフェニルホスフィノ）―１，１´―ビナフタレン（４８０ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）、セシウム炭酸塩（３．３４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジ・ベンジリデンアセトン）ジ・パラジウム（０）（４７０ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）が続くトルエン（２１ｍＬ）。混合は、１７時間の油浴の１００度Ｃまで加熱されて、それから室温に冷やされて、１Ｍの水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）により消光された。反応混合物は、セライトにろ過して、濾過水に酢酸エチル（２×７５ｍＬ）を有する抽出が続く付加的な水（５０ｍＬ）であった。有機部分は、結合されて、塩水（１００ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、７５％のｙｉｅｌｄ．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）の赤い橙色固体として１．３６ｇのＩ―２５８を生じる溶離剤として２５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅｓを利用している柱により浄化された：355.1 （Ｍ＋１）
【０７３７】
Ｎ―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―ベンゼン―１，４―ジアミンの合成、塩酸塩（Ｐ―２８０）。撹拌を備えている４０ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置された鉄の粉（３３０ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、エタノール（６．９ｍＬ）および水（２．２ｍＬ）であった。混合は油浴の８５度Ｃまで加熱された、そして、反応が２時間の８５度Ｃで続けられた及び、Ｉ―２５８（６００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）は加えられた。反応混合物は、室温に冷やされて、セライトにろ過した。抽出が酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により実行された及び、濾過水に、水（５０ｍＬ）は加えられた。有機部分は、結合されて、塩水（５０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、４８０ｍｇのＰ―２８０のフリーベースを生産する溶離剤として７５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅｓを利用している柱により浄化された。Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）および混合の２．０ＭのＨＣｌが１時間の室温で撹拌された及び、フリーベースに、Ｅｔ２Ｏ（４ｍＬ）は加えられた。固体は、集められて、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（８ｍＬ）によって、洗われて、それから、５８％の収率の淡青色の固体として３５５ｍｇのＰ―２８０を生じるために２時間の３５度Ｃでセットされる高い真空オーブンにおいて、乾燥した。
【０７３８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (s, 3 H), 7.02-7.21 (m, 7 H), 7.38-7.45 (m, 3 H), 7.51-7.53 (m, 1 H), 9.97 (br s, 3 H) ppm.  MS(ESI+): 326.4 [(M+1)-HCl].  LC/MS:  92%.
実施例２９０。Ｐ―２９４の準備
【０７３９】
［４―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルアミノ）―フェニル］―尿素（Ｐ―２９４の合成）。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、シアン酸（１０８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）配置されたＰ―２８０（１５０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、水（２．４ｍＬ）、酢酸（１．２ｍＬ）およびナトリウムであった。混合は７２時間の室温で撹拌された、そして、水（２０ｍＬ）はジクロロメタン（２×３０ｍＬ）を有する抽出が続いて加えられた。有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、３０％の収率の軽い紫の固体として４６ｍｇのＰ―２９４を生じる溶離剤として４０％のアセトン／ジクロロメタンを利用している柱により浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.71 (s, 3 H), 5.67 (br s, 2 H), 6.90-6.92 (m, 3 H), 7.01 (s, 2 H), 7.23 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.37-7.49 (m, 4 H), 7.68 (s, 1 H), 8.23 (br s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 368.1 (M+1); LC-MS: 95%.
実施例２９１。Ｐ―２８１の準備
【化３５５】
2011505341.tif 000390
【０７４０】
１―［３´―（２―アミノ―ピリミジン―５―イルメチル）―２、´―フルオロ―６´―メトキシ―ビフェニル―３―イル］―エタノン塩酸塩（Ｐ―２８１の合成）。撹拌を備えている１８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―２２３（７０４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、５―（４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ジオキサボロラン―２―イル）―ピリミジン―２―イルアミン（５１５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８７９ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、１，５―ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（２８０ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）、アリルパラジウム（ＩＩ）塩化物二量体（１１６ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（４．２ｍＬ）であった。反応混合物は、６５時間の７０度Ｃまで加熱された。反応混合物はセライトにろ過した、そして、濾過水に、水（４０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）は加えられた。酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を有する抽出の後、有機部分は、結合されて、塩水（５０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、４６％の収率の1オフホワイトにつきまるまる３４１ｍｇのＰ―２８１を生じる溶離剤として２０％のアセトン／ジクロロメタン（３０％に増やされる勾配溶出、そして４０％のアセトン／ジクロロメタン）を利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。それから、混合が溶液を形成するために加熱された及び、Ｐ―２８１（２０ｍｇ、０．０５６９ｍｍｏｌ）は１，４―ジオキサン（１ｍＬ）で扱われた。混合が３時間の室温で撹拌された及び、この溶液に、１，４―ジオキサン（１ｍＬ）の４．０ＭのＨＣｌは加えられた。結果として生じる固体がジエチルエーテル（１ｍＬ）によって、粉末にされて、吸入濾過法を介して集められて、５５％の収率の淡黄色の固体として１２ｍｇのＰ―２８１  ＨＣｌ塩を生産するためにジエチルエーテル（３×１ｍＬ）によって、洗われた及び、溶媒は窒素流を経て除去された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.83 (s, 2 H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 6 Hz, 2 H), 7.88 (bs, 1 H), 7.95-7.97 (m, 1 H), 8.36 (bs, 2 H).  MS(APCI +): 352.1 [(M+1)-HCl]; LC-MS: 98%.
実施例２９２。Ｐ―２８４の準備
【化３５６】
2011505341.tif 000391
【０７４１】
Ｎ―［５―（３´―アセチル―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリミジン―２―イル］―メタンスルホンアミド（Ｐ―２８４の合成）。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＰ―２８１（フリーベース）（７０．０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、ピリジン（８００μＬ）およびメタン塩化スルホニル（１５．４μＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は、２時間の室温で撹拌されて、それから２時間の５０度Ｃまで加熱されて、それからｐＨ  １―２に水性１ＭのＨＣｌにより急冷された。水（２０ｍＬ）を加えた後に、有機部分が結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された，抽出は酢酸エチル（２×３０ｍＬ）により実行された。残りは、３５℃で２時間の高い真空オーブンにおいて、乾燥した後の３４％の収率の軽い黄色の固体として２９ｍｇのＰ―２８４を生じる溶離剤として２０％のアセトン／ジクロロメタンを利用している柱により浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.62 (s, 3 H), 3.44 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.91 (s, 2 H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.158 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.95 (t, J = 1 Hz, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 8.51 (s, 2 H), 9.85 (br s, 1H) ppm. MS(APCI+): 430.0 (M+1); LC-MS: 92%.  HPLC: 97%.
実施例２９３。Ｐ―３１５の準備
【化３５７】
2011505341.tif 000392
【０７４２】
１―［５―（３´―アセチル―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリミジン―２―イル］―３―エチル―尿素（Ｐ―３１５）の中で合成、撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＰ―２８１（フリーベース）（８０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．０ｍＬ）およびエチル・イソシアン酸塩（３６．１μＬ、０．４５６ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は、１８時間の室温で撹拌された。ＴＬＣ分析は、反応混合物が大部分は開始材料から成ることを示した。混合が６５時間の５５度Ｃまで加熱された及び、反応混合物に、エチル・イソシアン酸塩（１８０μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）は加えられた。結果として生じる固体が集められて、水（３×２ｍＬ）によって、洗われて、酢酸エチル（３×１ｍＬ）で、６１％の収率の白色固体として５９ｍｇのＰ―３１５を生じるために４時間の４０度Ｃでセットされる高い真空オーブンにおいて、乾燥した及び、反応混合物は水（３ｍＬ）により急冷された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 3.18-3.26 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 6.97 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.57-7.59 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 7.94-7.97 (m, 1 H), 8.46 (s, 2 H), 8.91 (t, J = 4 Hz, 1 H), 9.61 (s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 423.1 (M+1); LC-MS: 94%, HPLC: 93%.
実施例２９４。Ｐ―３２５の準備
【化３５８】
2011505341.tif 000393
【０７４３】
１―［３´―（２―ジメチルアミノ―ピリミジン―５―イルメチル）―２、´―フルオロ―６´―メトキシ―ビフェニル―３―イル］―エタノン（Ｐ―３２５）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―２２３（２００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、ジメチル―［５―（４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ―２―イル）―ピリミジン―２―イル］―アミン（１６５ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、１，５―ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（７９．６ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、アリルパラジウム（ＩＩ）塩化物二量体（３３．０ｍｇ、０．０９０３ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）であった。反応混合物は、１８時間の６５度Ｃまで加熱された。反応混合物はセライトにろ過した、そして、濾過水に、水（４０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）は加えられた。酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を有する抽出の後、有機部分は、結合されて、塩水（５０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、３９％の収率の黄色の固体として９０ｍｇのＰ―３２５を生じる溶離剤として５０％の酢酸エチル／ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (s, 3 H), 3.07 (s, 6 H), 3.72 (s, 3 H), 3.77 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 5 Hz, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 7.94-7.96 (m, 1 H), 8.24 (s, 2 H) ppm. MS(APCI+): 380.1 (M+1); LC-MS: >99%.
実施例２９５。Ｐ―３６２の準備
【化３５９】
2011505341.tif 000394
【０７４４】
［５―（３´―アセチル―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリミジン―２―イル］―尿素（Ｐ―３６２）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＰ―２８１（フリーベース）（３０ｍｇ、０．０８５４ｍｍｏｌ）、１，４―ジオキサン（８００μＬ）ピリジン（３４．５μＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリル・イソシアン酸塩（５７．８μＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は１８時間の９０度Ｃまで加熱された、そして、水（１５ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）はジクロロメタン（２×３０ｍＬ）を有する抽出が続いて加えられた。有機部分は、結合されて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中した。残りに結果として生じる固体が集められて、ヘキサン（３×１ｍＬ）によって、洗われて、２３％の収率の淡黄色の固体として８ｍｇのＰ―３６２を生じるために４時間の４０度Ｃでセットされる高い真空オーブンにおいて、乾燥した及び、曇りのものまでの添加ヘキサンであった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.80 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.58-7.59 (m, 2H), 7.87 (s, 1 H), 7.94-7.97 (m, 1 H), 8.29 (s, 2 H) ppm.  LC-MS: >99%.
実施例２９６。Ｐ―３６６の準備
【化３６０】
2011505341.tif 000395
【０７４５】
１―［５―（３´―アセチル―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリミジン―２―イル］―３―（２―クロロエチル）―尿素（Ｐ―３６６）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＰ―２８１（フリーベース）（７０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１．５ｍＬ）およびクロロエチルイソシアネート（１７．０μＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は、１８時間の６５度Ｃまで加熱された。ＴＬＣ分析は、少量の出発原料が存在することを示した。混合が２２時間の７５度Ｃで撹拌された及び、反応混合物に、クロロエチルイソシアネート（５０．９  ０μＬ、０．５９７ｍｍｏｌ）は加えられた。反作用は、水（３０ｍＬ）によって、消滅して、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、１５％のアセトン／ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化されて、そして、以下によって、再結晶した：ジクロロメタン（１ｍＬ）を有する固体を分解すること、そして、曇りであるまでヘキサンを加えること。固体は集められた。そして、１０％の収率の白色固体として９ｍｇのＰ―３６６を生じるためにヘキサン（３×１ｍＬ）によって、洗われた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.62 (s, 3 H), 3.69-3.72 (m, 4 H), 3.77 (s, 3 H), 3.89 (s, 2 H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.15 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.51-7.59 (m, 2 H), 7.94-7.98 (m, 2 H), 8.38 (s, 2 H), 9.36 (br s, 1 H) ppm.  MS(APCI+): 457.1 (M+1).
実施例２９７。Ｐ―２８８の準備
【化３６１】
2011505341.tif 000396
【０７４６】
（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―メチル―（４―ニトロフェニル）―アミン（Ｉ―２５９）の中で合成、撹拌を備えている４０ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―２５８（６００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（６．８ｍＬ）、ＮａＨ（６０％）（９４．６ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびヨウ化（５７９μＬ、９．３０ｍｍｏｌ）メチルであった。反応混合物は、１７時間の５０度Ｃで撹拌されて、それから水（３０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）により急冷された。ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）によって、抽出するものの後、抽出物は、化合して、塩水（５０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、７９％の収率の黄色の橙色固体として４９０ｍｇのＩ―２５９を生じる溶離剤として２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを利用している柱により浄化された。
【０７４７】
Ｎ―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―Ｎメチル―ベンゼン―１，４―ジアミンの合成、塩酸塩（Ｐ―２８８）。撹拌を備えている４０ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置された鉄の粉（２６０ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、エタノール（５．３ｍＬ）および水（１．７ｍＬ）であった。混合は油浴の８５度Ｃまで加熱された、そして、反応が２時間の８５度Ｃで続けられた及び、Ｉ―２５９（４９０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）は加えられた。反応混合物は、室温に冷やされて、セライトにろ過した。抽出が酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により実行された及び、濾過水に、水（５０ｍＬ）は加えられた。有機部分は、結合されて、塩水（５０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、オレンジ（粘稠性油）として３７６ｍｇのＰ―２８８のフリーベースを生産する溶離剤として５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを利用している柱により浄化された。Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）および混合の２．０ＭのＨＣｌが２時間の室温で撹拌された及び、フリーベースに、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）は加えられた。固体は、集められて、Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）によって、洗われて、５４％の収率のライトブラウンの固体として２２５ｍｇのＰ―２８８を生じるために３時間の４０度Ｃでセットされる高い真空オーブンにおいて、乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 6.85 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.12 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.15-7.21 (m, 4 H), 7.38-7.44 (m, 3 H), 7.52-7.54 (m, 1 H), 9.84 (br s, 3 H) ppm.
MS(APCI+): 339.1 (M+1- HCl); LC-MS: 99%.
実施例２９８。Ｐ―２９３の準備
【化３６２】
2011505341.tif 000397
【０７４８】
｛４―［（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―メチル―アミノ］―フェニル｝―尿素（Ｐ―２９３）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、シアン酸（６９．２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）配置されたＰ―２８８（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、水（１．６ｍＬ）、酢酸（８００μＬ）およびナトリウムであった。混合は７２時間の室温で撹拌された、そして、水（３０ｍＬ）はジクロロメタン（２×３０ｍＬ）を有する抽出が続いて加えられた。有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、４８％の収率のオフホワイトの固体として４９ｍｇのＰ―２９３を生じるために、ジエチルエーテル（２ｍＬ）によって、粉末にされた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.19 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 5.72 (br s, 2 H), 6.87-6.89 (m, 3 H), 6.94 (dd, J = 9, 3 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.36-7.43 (m, 3 H), 7.48 (br s, 1 H), 8.34 (br s, 1 H) ppm.  MS(APCI+): 382.1 (M+1); LC-MS: 98%.
【０７４９】
《反応工程式６０》
【化３６３】
2011505341.tif 000398
実施例２９９。Ｐ―３３４の準備
【０７５０】
撹拌棒を備えている１８ｍＬのバイアルにおいて、１―［２´―フルオロ―６´―メトキシ―３´―（４―ニトロ―ベンジル）―ビフェニル―３―イル］―エタノン（Ｉ―２６１）の合成は、配置されたＩ―２２３（６００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、４ニトロフェニル臭素酸（３３２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７５０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、１，５―ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（２３９ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）、アリルパラジウム（ＩＩ）塩化物二量体（９９．３ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（３．６ｍＬ）であった。反応混合物は、１８時間の８０度Ｃまで加熱された。反応混合物はセライトにろ過した、そして、濾過水に、水（４０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）は加えられた。酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を有する抽出の後、有機部分は、結合されて、塩水（５０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、赤いオレンジ（６０％の収率の湿式の固体）として４１０ｍｇのＩ―２６１を生じる溶離剤として３０％の酢酸エチル／ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。ＭＳ（ＥＳＩ）：378.5 （Ｍ―１）。
【０７５１】
１―［２´―フルオロ―６´―ヒドロキシ―３´―（４―ニトロ―ベンジル）―ビフェニル―３―イル］―エタノン（Ｉ―２６２）の合成。撹拌を備えている１８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―２６１（３５１ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３．０ｍＬ）であった。溶液は１５分にわたるドライアイス／アセトン浴槽の―７８度Ｃに冷やされた、そして、バイアルが２時間間にわたって段階的に室温に熱がはいることができた及び、三臭化ホウ素（ジクロロメタンの１．０Ｍ）（２．７８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）は加えられた。反応は、氷水（４０ｍＬ）に注入されて、それからジクロロメタン（２×３０ｍＬ）により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水（５０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、８１％の収率の茶色の固体として２７４ｍｇのＩ―２６２を生じるために集中された。
【０７５２】
１―［６´―エトキシ―２´―フルオロ―３´―（４―ニトロ―ベンジル）―ビフェニル―３―イル］―エタノン（Ｉ―２６３）の合成。撹拌を備えている１８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、加算Ｉ―２６２（２００ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３．６ｍＬ）およびヨード・エタン（１３１μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）であった。混合は５分間撹拌された、そして、反応混合物が１８時間の室温で撹拌された及び、炭酸カリウム（２２７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）は加えられた。反応混合物は、水（３０ｍＬ）により急冷されて、１ＭのＨＣｌを有するｐＨ  １に酸性化された。有機部分が結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、８６％の収率の赤いオレンジ油として１８５ｍｇのＩ―２６３を生じるために集中された及び、抽出はジクロロメタン（２×３０ｍＬ）により実行された。
【０７５３】
１―［３´―（４―アミノ―ベンジル）―６、´―エトキシ―２´―フルオロ―ビフェニル―３―イル］―エタノンの合成、塩酸塩（Ｐ―３３４）。撹拌を備えている１８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置された鉄の粉（１２９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、エタノール（５．６ｍＬ）および水（８５０μＬ）であった。混合は油浴の８５度Ｃまで加熱された、そして、反応が３時間の８５度Ｃで続けられた及び、Ｉ―２６３（２６０ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）は加えられた。反応混合物は、室温に冷やされて、セライトにろ過した。抽出が酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により実行された及び、濾過水に、水（５０ｍＬ）は加えられた。有機部分は、結合されて、塩水（５０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、溶離剤として４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを利用している柱により浄化された。Ｅｔ２Ｏ（１．５ｍＬ）および混合の２．０ＭのＨＣｌが１時間の室温で撹拌された及び、この精製された材料（フリーベース）に、Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）は加えられた。固体は、１７％の収率の橙色固体として４６ｍｇのＰ―３３４を生じるために３時間の４０度Ｃでセットされる高い真空オーブンにおいて、集められて、乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 3.47 (br s, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 4.03 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.20-7.32 (m, 5 H), 7.55-7.62 (m, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 7.94 (dt, J = 7, 2 Hz, 1 H) ppm.
【０７５４】
MS(APCI+): 364.1 (M+1- HCl); LC-MS: 98%.
実施例３００。Ｐ―３３５の準備
【０７５５】
［４―（３´―アセチル―６―エトキシ―２―フルオロ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―尿素（Ｐ―３３５）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、シアン酸（２４．７ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）配置されたＰ―３３４（３８ｍｇ、０．０９５０ｍｍｏｌ）、水（５００μＬ）、酢酸（２５０μＬ）およびナトリウムであった。混合は１８時間の室温で撹拌された、そして、水（３ｍＬ）は加えられた、そして、ｐＨは飽和炭酸水素ナトリウム溶液を有する６に合った。結果として生じる固体は、５３％の収率の薄い色の橙色固体として２０ｍｇのＰ―３３５を生じるために４時間の４０度Ｃでセットされる高い真空オーブンにおいて、集められて、乾燥した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 3.99 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.078 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 4 H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.94 (dt, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.03 (br s, 1 H) ppm.
実施例３０１。Ｐ―３４０の準備
【化３６４】
2011505341.tif 000399
【０７５６】
｛４―［２―フルオロ―３´―（１―ヒドロキシエチル）―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル］―フェニル｝―尿素（Ｐ―３４０）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＰ―２６９（２１ｍｇ、０．０５３５ｍｍｏｌ）、メタノール（２００μＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（６．１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）であった。混合は、１時間の室温で撹拌されて、それから水（２ｍＬ）および１Ｍの水性ＨＣｌ（４ｍＬ）により消光された。２０分間撹拌した後に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液は、混合をｐＨ  ７―８に合わせるために用いた。ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）によって、抽出するものの後、有機部分は、結合されて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、４９％の収率の白色固体としてのＰ―３４０の溶離剤生産物１０ｍｇとして４０％のアセトン／ジクロロメタンを利用しているカラムクロマトグラフィを介して浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (d, J = 6 Hz, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.83 (s, 2 H), 4.70-4.78 (m, 1 H), 5.15 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5.76 (s, 2H), 6.89 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.13 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.25-7.36 (m, 4 H), 8.42 (s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 377.1 [(M+1)-18];  LC-MS: >99%.
実施例３０２。Ｐ―３８１の準備
【化３６５】
2011505341.tif 000400
【０７５７】
Ｎ―［４―（２―フルオロ―６―メトキシ―３´―ピロリジン―１―ｙｌ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―アセトアミド（Ｐ―３８１）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＰ―１６８（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、１，４―ジオキサン（８００μＬ）およびピロリジン（１１７μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）であった。混合は２０分間の窒素によって、ガスを除去された、そして、ジクロロ・ビス（クロロｔｅｒｔ―ブチル・ホスフィン）パラジウム（５０．２ｍｇ、０．０９３２ｍｍｏｌ）は加えられた。混合は、２０時間の８５度Ｃまで加熱されて、そして、セライトをろ過した。濾過水は、水（２０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で扱われた。酢酸エチル（２×３０ｍＬ）を有する抽出の後、有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、溶離剤として２０％のアセトン／ジクロロメタンを利用しているカラムクロマトグラフィによって、そして、３２％の収率の薄い色の橙色固体として３１ｍｇのＰ―３８１を生じるために浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (d, J = 14 Hz, 4 H), 2.01 (s, 3 H), 3.24 (m, 4 H), 3.65 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 6.76 (d, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.93 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.17 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.23 (br s, 1 H), 7.30-7.32 (m, 1 H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 2 H), 9.83 (s, 1 H) ppm.  LC-MS: 92%.
実施例３０３。Ｐ―３９０の準備
【化３６６】
2011505341.tif 000401
【０７５８】
Ｎ―［４―（２―フルオロ―６―メトキシ―３´―モルホリン―４―イル―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―アセトアミド（Ｐ―３９０）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＰ―１６８（８０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（２７．０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、トルエン（７００μＬ）、モルホリン（１９．６μＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）および２，８，９―トリイソブチル―２，５，８，９―四アザ―１―ｐｈｏｓｐｈａｂｉｃｙｃｌｏ［３．３．３］ウンデカン（１３．３μＬ、０．０３７４ｍｍｏｌ）であった。混合は１５分およびそれからトリス（ジ・ベンジリデンアセトン）のための窒素によって、ガスを除去された−ジ・パラジウム（０）（８．５６ｍｇ、０．００９３５ｍｍｏｌ）は加えられた。混合は、１８時間の９０度Ｃまで加熱されて、そして、セライトをろ過した。濾過水は、水（２０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で扱われた。酢酸エチル（２×３０ｍＬ）を有する抽出の後、有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、溶離剤として１０％のアセトン／ジクロロメタンを利用しているカラムクロマトグラフィによって、そして、２６％の収率のオフホワイトの固体として２１ｍｇのＰ―３９０を生じるために浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.01 (s, 3 H), 3.09 (t, J = 5 Hz, 4 H), 3.69 (s, 3 H), 3.72 (t, J = 5 Hz, 4 H), 3.85 (s, 2 H), 6.72 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.83 (br s, 1 H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.18-7.27 (m, 2 H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.69-7.80 (m, 1 H) ppm. MS(APCI+): 435.1 (M+1);  LC-MS: 95%.
実施例３０４。Ｐ―３８５の準備
【化３６７】
2011505341.tif 000402
【０７５９】
４―［５´―（４―フルオロ―ベンジル）―２、´―メトキシ―ビフェニル―３―イル］―モルホリン（Ｐ―３８５）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―１８５（２００ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）、４―［３―（４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ジオキサボロラン―２―イル）―フェニル］―モルホリン（２１６ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、トリ・フェニル・ホスフィン（５３．３ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、１，４―ジオキサン（１．１ｍＬ）、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（１５．２ｍｇ、０．０６７８ｍｍｏｌ）が続く５０％の水性エタノール（１．１ｍＬ）であった。混合は、１８時間の９０度Ｃまで加熱されて、そして、室温に冷却した。パラジウム触媒は、セライトによる濾過法を介して除去された。濾過水に、水（３０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）は、加えられた。水様の部分が酢酸エチル（２×３０ｍＬ）によって、引き抜かれたあと、有機部分は結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、溶離剤として２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化されて、５４％の収率の黄色の粘稠性油として１３７ｍｇのＰ―３８５を生じるために９時間の４０度Ｃでセットされる高い真空オーブンにおいて、乾燥した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.18 (t, J = 5 Hz, 4 H), 3.78 (s, 3 H), 3.87 (t, J = 5 Hz, 4 H), 3.92 (s, 2 H), 6.87-7.01 (m, 5 H), 7.04 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7.12-7.17 (m, 3 H), 7.30 (t, J = 8 Hz, 1 H) ppm. MS(APCI+): 378.1 (M+1);  LC-MS: >99%
実施例３０５。Ｐ―３９１の準備
【化３６８】
2011505341.tif 000403
【０７６０】
２―クロロ―６―［５―（４―フルオロ―ベンジル）―２―メトキシフェニル］―ピリジン（Ｐ―３９１）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―１８５（２５０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）、２―クロロ―６―（４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ジオキサボロラン―２―イル）―ピリジン（２４３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（１２２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および１，４―ジオキサンであった。混合は２０分間の窒素によって、ガスを除去された、そして、ジクロロ・ビス（クロロｔｅｒｔ―ブチル・ホスフィン）パラジウム（１２２ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）は加えられた。混合は、１８時間の９０度Ｃまで加熱されて、そして、セライトをろ過した。濾過水は、水（２０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で扱われた。酢酸エチル（２×３０ｍＬ）を有する抽出の後、有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、溶離剤として１０％の酢酸エチル／ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。１０％の白色固体として２９ｍｇのＰ―３９１を生じるヘキサンが降伏する及び、材料はそれからジエチルエーテルによって、再結晶した。
【０７６１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 3 H), 3.96 (s, 2 H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.94-6.98 (m, 2 H), 7.12-7.17 (m, 2 H), 7.23 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.64 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H) ppm.   MS(APCI+): 328.0 (M+1);
LC-MS: 97%.
【０７６２】
《反応工程式６１》
【化３６９】
2011505341.tif 000404
実施例３０６。Ｐ―３９５の準備
【０７６３】
炭酸３´―シアノ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチルエステル・メチル・エステル（Ｉ―２６６）の合成。撹拌を備えている１８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―２６５（４６５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）およびピリジン（３８１μＬ、４．７１ｍｍｏｌ）であった。結果として生じる透明溶液は１０分間の氷水浴において、冷やされた、そして、反応混合物が室温にゆっくり暖められて、１７時間反応した及び、クロロ蟻酸メチル（３０８μＬ、３．９８ｍｍｏｌ）は加えられた。水（３０ｍＬ）がジクロロメタン（２×６０ｍＬ）を有する抽出が続いて加えられた，反応は１ＭのＨＣｌを有するｐＨ  １に酸敗した。有機部分は、結合されて、塩水（４０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。４５度Ｃで２時間の高い真空オーブンにおいて、乾燥した後に、３７８ｍｇのＩ―２６６は、６６％の収率の淡い黄色として分離された。
【０７６４】
３´―（２―アミノ―ピリミジン―５―イルメチル）―２、´―フルオロ―６´―メトキシ―ビフェニル―３―カルボニトリル（Ｐ―３９５）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―２６６（１２０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、５―（４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ジオキサボロラン―２―イル）―ピリミジン―２―イルアミン（９２．７ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、１，５―ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（５０．３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、アリルパラジウム（ＩＩ）塩化物二量体（２０．９ｍｇ、０．０５７２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）であった。反応混合物は、１８時間の８５度Ｃまで加熱された。反応混合物はセライトにろ過した、そして、濾過水に、水（３０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）は加えられた。酢酸エチル（２×３０ｍＬ）を有する抽出の後、有機部分は、結合されて、塩水（４０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、４９％の収率の淡黄色の固体として６２ｍｇのＰ―３９５を生じる溶離剤として１０％のアセトン／ジクロロメタンおよびそれから３０％のアセトン／ジクロロメタンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (s, 5 H), 6.47 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.61-7.69 (m, 2 H), 7.82-7.84 (m, 2 H), 8.12 (s, 2 H) ppm.   MS(APCI+): 335.1 (M+1);  LC-MS: 94%.
実施例３０７。Ｐ―３９９の準備
【０７６５】
１―［５―（３´―シアノ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリミジン―２―イル］―３―エチル―尿素（Ｐ―３９９）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＰ―３９５（６０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、ピリジン（６００μＬ）およびエチル・イソシアン酸塩（７１．２μＬ、０．９００ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は、１８時間の室温で撹拌された。ＴＬＣ分析は、反応混合物が約５０％の開始材料から成ることを示した。混合が５時間の５５度Ｃまで加熱された及び、反応混合物に、エチル・イソシアン酸塩（７１．２μＬ、０．９００ｍｍｏｌ）は加えられた。結果として生じる固体が集められて、水（３×２ｍＬ）によって、洗われて、酢酸エチル（３×２ｍＬ）で、４９％の収率の白色固体として３６ｍｇのＰ―３９９を生じるために１８時間の４０度Ｃでセットされる高い真空オーブンにおいて、乾燥した及び、反応混合物は水（４ｍＬ）により急冷された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.19-3.25 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.89 (s, 2 H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.61-7.70 (m, 2 H), 7.83-7.85 (m, 2 H), 8.46 (s, 2 H), 8.91 (t, J = 6 Hz, 1 H), 9.611 (s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 406.1 (M+1);  LC-MS: 92%.
【０７６６】
《反応工程式６２》
【化３７０】
2011505341.tif 000405
実施例３０８。Ｐ―４００の準備
【０７６７】
撹拌棒を備えている４０ｍＬのバイアルにおいて、５―（３―ブロモ―４メトキシ・ベンジル）―ピリジン―２―イルアミン（Ｉ―２６７）の合成は、配置されたＩ―４２（１．０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、５―（４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ジオキサボロラン―２―イル）―ピリジン―２―イルアミン（８６５ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（トリ基本的な）（１．５２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（６．０ｍＬ）および５０％の水性エタノール（６．０ｍＬ）であった。混合は、２０分およびそれから追加ｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（０）（６１９ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）のための窒素によって、ガスを除去された。混合は４時間の６０度Ｃまで加熱された、そして、パラジウム触媒はろ過して取り除かれた。濾過水に、水（５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）は、加えられた。エチルによって、酢酸塩（２×６０ｍＬ）を抽出した後に、有機部分は、結合されて、塩水（５０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、２９％の収率の黄色の粘稠性油として３０８ｍｇのＩ―２６７を生じる溶離剤として１０％のアセトン／ジクロロメタン、３０％のアセトン／ジクロロメタン、４０％のアセトン／ジクロロメタンを利用している柱により浄化された。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：295.0 （Ｍ＋１）、ＬＣ―ＭＳ：>99%.
【０７６８】
１―［５―（３―ブロモ―４メトキシ・ベンジル）―ピリジン―２―イル］―３―エチル―尿素（Ｉ―２６８）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―２６７（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．５ｍＬ）およびエチル・イソシアン酸塩（６４６μＬ、８．１６ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は、１８時間の室温で撹拌された。反応混合物は、水（３０ｍＬ）および１Ｍの水性ＨＣｌ（３０ｍＬ）により急冷された。ジクロロメタン（２×６０ｍＬ）によって、抽出するものの後、有機部分は、１Ｍの水性ＨＣｌ（４０ｍＬ）、塩水、４０ｍＬを乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、集中して洗われた。天然粘着性の材料は、ジエチルエーテル（２ｍＬ）、酢酸エチル（１ｍＬ）およびヘキサン（７００μＬ）によって、再結晶した。結果として生じる固体は、吸入濾過によって、集められて、１３％の収率のオフホワイトの固体として４９ｍｇのＩ―２６８を生じるために、ジエチルエーテル（２×１ｍＬ）によって、洗われた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：366.0 （Ｍ＋１）、ＬＣ―ＭＳ：98%.
【０７６９】
１―［５―（３´―シアノ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―３―エチル―尿素（Ｐ―４００）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―２６８（４７ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、３シアノフェニル臭素酸（２２．７ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（トリ基本的な）（５４．８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（２５０μＬ）および５０％の水性エタノール（２５０μＬ）であった。混合は、１５分およびそれから追加ｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（０）（１４．９ｍｇ、０．０１２９ｍｍｏｌ）のための窒素によって、ガスを除去された。混合は１８時間の８５度Ｃまで加熱された、そして、パラジウム触媒はろ過して取り除かれた。濾過水に、水（２０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）は、加えられた。エチルによって、酢酸塩（２×３０ｍＬ）を抽出した後に、有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、５５％の収率の白色固体として２７ｍｇのＰ―４００を生じる溶離剤として１５％のアセトン／ジクロロメタンを利用している柱により浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.13-3.20 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.55-7.62 (m, 3 H), 7.77-7.82 (m, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 8.10 (br s, 1 H), 9.06 (s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 387.1 (M+1);  LC-MS: 98%.
実施例３０９。Ｐ―４３３の準備
【化３７１】
2011505341.tif 000406
【０７７０】
４―トリブチルシラニル―ピリジン―２―カルボニトリル（Ｉ―２１４）の合成。撹拌を備えている４０ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置された４―ヨード―ピリジン―２―カルボニトリル（１．２６ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、１，４―ジオキサン（１８ｍＬ）およびビス（トリブチル）スズ（３．３２ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）であった。反応混合物が１５分、ビス、トリ・フェニル・ホスフィン間の窒素によって、ガスを除去されたあと−二塩化（１９２ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）パラジウム（ＩＩ）は加えられた。反応混合物は、１８時間の９０度Ｃまで加熱されて、それから、過剰なスズの試薬を消費するために、２．２Ｍの水性フッ化カリウム（１００ｍｌ）により急冷された。２時間の室温で撹拌した後に、混合は、セライトにろ過した。濾過するものに、水（５０ｍＬ）（酢酸エチル（５×１００ｍＬ）を有する抽出が続く）は、加えられた。２．２Ｍの水性フッ化カリウム（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）によって、洗われて、有機部分は、結合された。硫酸マグネシウムを有する有機部分を乾燥させた後に、材料は、５８％の収率の無色油状物として１．２４ｇのＩ―２１４を生じる溶離剤として５％の酢酸エチル／ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより集中されて、精製された。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：394.0 （Ｍ＋１）
【化３７２】
2011505341.tif 000407
【０７７１】
４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―カルボニトリル（Ｐ―４３３）の合成。撹拌を備えている１８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―３３（１６２ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、１，４―ジオキサン（２．３ｍＬ）およびＩ―２１４（２３２ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）であった。反応混合物が２０分、ビス、トリ・フェニル・ホスフィン間の窒素によって、ガスを除去されたあと−二塩化（１７．３ｍｇ、０．０２４６ｍｍｏｌ）パラジウム（ＩＩ）は加えられた。反応混合物は、１８時間の８０度Ｃまで加熱された。反応混合物に、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）を有する抽出が続く水（４０ｍＬ）は、加えられた。有機部分は、結合されて、塩水（４０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（硫酸マグネシウム）、集中された。残りは、５９％の収率のオレンジ油として１０２ｍｇのＰ―４３３を生じる溶離剤として３０％の酢酸エチル／ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.74 (s, 3 H), 4.06 (s, 2 H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.28-7.30 (m, 1 H), 7.38-7.47 (m, 4 H), 7.56 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.65 (d, J = 5 Hz, 1 H) ppm.
MS(APCI+): 354.0 (M+1);  LC-MS: 97%.
実施例３１０。Ｐ―４３７の準備
【化３７３】
2011505341.tif 000408
【０７７２】
Ｃ―［４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―メチルアミン（Ｐ―４３７）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は配置されたＰ―４３３（９５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、メタノール（２．８ｍＬ）、濃縮ＨＣｌ（１１３μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）、活性炭（１９．０ｍｇ）上の１０％のパラジウムであった。そして、水素のバルーンの取付けが続いた。混合は、２時間の室温で攪拌されることができて、そして、セライトをろ過した。ｐＨが１ＭのＮａＯＨを有する１０―１１に合った，濾過水に、水（２０ｍＬ）は加えられた、そして、抽出は酢酸エチル（２×６０ｍＬ）によって、された。有機部分は、結合されて、塩水（５０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（硫酸マグネシウム）、集中された。残りは、黒（１４％の収率の半固体）として１４ｍｇのＰ―４３７を生じるために１０％のメタノール／ジクロロメタンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.17 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 3.95 (s, 2 H),6.96 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.06-7.07 (m, 1 H), 7.28-7.47 (m, 6 H), 8.37 (d, J = 5 Hz, 1 H) ppm. MS(APCI+): 358.0 (M+1);  LC-MS: 96%.
【０７７３】
《反応工程式６３》
【化３７４】
2011505341.tif 000409
実施例３１１。Ｐ―４５４の準備
【０７７４】
２―ブロモ―１―メトキシ―４―（４―ニトロ―ベンジル）―ベンゼン（Ｉ―２６９）の合成。撹拌を備えている１００ｍＬの丸い底に達されたフラスコにおいて、棒は、配置されたＩ―４２（２．０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、４ニトロフェニル臭素酸（２．２７ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（トリ基本的な）（３．０３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（１２ｍＬ）および５０％の水性エタノール（１２ｍＬ）であった。混合は、２０分間の窒素によって、ガスを除去されて、そして、ｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（０）（８２５ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合は４時間の６０度Ｃまで加熱された、そして、パラジウム触媒はろ過して取り除かれた。濾過水に、水（５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）は、加えられた。エチルによって、酢酸塩（３×１００ｍＬ）を抽出した後に、有機部分は、結合されて、塩水（１５０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、４６％の収率の淡黄色の固体として１．０６ｇのＩ―２６９を生じる溶離剤として１５％の酢酸エチル／ヘキサンを利用している柱により浄化された。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：321.2 （Ｍ―１）。
【０７７５】
３´―クロロ―２―メトキシ―５―（４―ニトロ―ベンジル）―ビフェニル（Ｉ―２７０）の合成。撹拌棒を備えている４０ｍＬのバイアルにおいて、Ｉ―２６９（９６０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）（３クロロｐｈｅｎｙｌ臭素酸（５５９ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）は、配置された）、リン酸カリウム（トリ基本的な）（１．２７ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（５ｍＬ）および５０％の水性エタノール（５ｍＬ）およびｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（０）（３４４ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）。混合は６５時間の６７度Ｃまで加熱された、そして、パラジウム触媒はろ過して取り除かれた。濾過水に、水（５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（７０ｍＬ）は、加えられた。エチルによって、酢酸塩（３×７５ｍＬ）を抽出した後に、有機部分は、結合されて、塩水（８０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、定量的収率の黄色の粘稠性油として１．０５ｇのＩ―２７０を生じる溶離剤として１０％の酢酸エチル／ヘキサンを利用している柱により浄化された。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：351.8 （Ｍ―２）。
【０７７６】
４―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル・アミン（Ｉ―２７１）の合成。撹拌を備えている４０ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置された鉄の粉（５８６ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、エタノール（１２ｍＬ）および水（３．８ｍＬ）であった。混合は油浴の８５度Ｃまで加熱された、そして、反応が２時間の８５度Ｃで続けられた及び、Ｉ―２７０（１．０５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）は加えられた。反応混合物は、室温に冷やされて、セライトにろ過した。抽出が酢酸エチル（２×６０ｍＬ）により実行された及び、濾過水に、水（６０ｍＬ）は加えられた。有機部分は、結合されて、塩水（６０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、８９％の収率の薄い色のオレンジの粘稠性油として８６２ｍｇのＩ―２７１を生じるために集中された。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：324.1 （Ｍ＋１）、ＬＣ―ＭＳ：97%.
【０７７７】
［４―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―チアゾール―２―イル―アミン（Ｐ―４５４）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―２７１（７０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、２―ブロモ・チアゾール（３８．５μＬ、０．４３２ｍｍｏｌ）、１０％の水性エタノール（１．１ｍＬ）および濃塩酸（３６．０μＬ、０．４３２ｍｍｏｌ）であった。混合物は、１８時間の９５度Ｃまで加熱されて、そして、正確な同じタイプの５０ｍｇのスケール反応から、反応混合物と結合した。水（３０ｍＬ）および５％の水性炭酸カリウム（３０ｍＬ）が加えられたあと、有機部分が結合された及び、水様の部分は酢酸エチル（２×３０ｍＬ）によって、引き抜かれた、水（４０ｍＬ）、塩水、４０ｍＬを乾燥させて（硫酸マグネシウム）、集中して洗われて。粗製物質は、４７％の収率の粘稠性、軽い黄色の油として７０ｍｇのＰ―４５４を生じる溶離剤として３％のアセトン／ジクロロメタンを利用しているカラムクロマトグラフィにより精製された1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.79 (s, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 6.61 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.12-7.19 (m, 5 H), 7.27-7..33 (m, 4 H), 7.38 (dt, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 2 Hz, 1 H).  MS(APCI+): 407.0 (M+1);  LC-MS: 99%.
実施例３１２。Ｐ―４５８の準備
【化３７５】
2011505341.tif 000410
【０７７８】
２―｛［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリミジン―２―イル］―メチル―アミノ｝―エタノール（Ｐ―４５８）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―１７７（４０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、２―（メチル・アミンの）―エタノール（１３．２μＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（６００μＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（５７．５μＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）であった。混合物は、１８時間の８０度Ｃまで加熱されて、同一の２０ｍｇのスケール反応と結合されて、それから、水（３０ｍＬ）によって、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）で、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）により抽出されて処理された。有機部分は、結合されて、塩水（５０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（硫酸マグネシウム）、集中された。残りは、５２％の収率の無色の、粘稠性油として３５ｍｇのＰ―４５８を生じる溶離剤として１０％のアセトン／ジクロロメタンを利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.10 (s, 3 H), 3.52-3.53 (m, 4 H), 3.72 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 4.64 (t, J = 5 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.27-7.32 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.43-7.47 (m, 2 H), 8.22 (s, 2 H) ppm.
MS(APCI+): 402.0 (M+1);  LC-MS: 99%.
実施例３１３。Ｐ―４６７の準備
【化３７６】
2011505341.tif 000411
【０７７９】
［４―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―（１―メチル―１Ｈ―イミダゾール―２―イル）―アミン（Ｐ―４６７）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―２７１（１５０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、２―ブロモ―１―メチル―１Ｈ―イミダゾール（６７．８μＬ、０．６９５ｍｍｏｌ）、ｐ―トルエンスルホン酸（１０６ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）およびトルエン（２．０ｍＬ）であった。混合は、１８時間の１１５度Ｃまで加熱されて、それから、５％の水性炭酸カリウムを有するｐＨ  １０の調整が続く水（３０ｍＬ）で扱われた。エチルによって、酢酸塩（２×３５ｍＬ）を抽出した後に、有機部分は、結合されて、塩水（５０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、４７％の収率の薄い色の橙色固体として８９ｍｇのＰ―４６７を生じる溶離剤として５％のその時の５０％のアセトン／ジクロロメタンを利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.45 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 6.61 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.02-7.07 (m, 3 H), 7.15 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8, 2 H), 7.35-7.44 (m, 3 H), 7.48 (bs, 1 H), 8.09 (s, 1 H) ppm; MS(APCI+): 404.1 (M+1).
LC-MS: >99%.
【０７８０】
《反応工程式６４》
【化３７７】
2011505341.tif 000412
実施例３１４。Ｐ―５１５の準備
【０７８１】
４―［４―（３―ブロモ―２―フルオロ―４メトキシ・ベンジル）―ピリジン―２―イル］―ピペラジン―１―カルボン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル（Ｉ―２７３）の合成。撹拌を備えている４０ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―３１（６４２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、４―［４―（４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ジオキサボロラン―２―イル）―ピリジン―２―イル］―ピペラジン―１―カルボン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル（９２２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（トリ基本的な）（９１３ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（３．６ｍＬ）および５０％の水性エタノール（３．６ｍＬ）であった。１５のための窒素によって、分からガスを除去した後に、ｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（０）（２４８ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）は、加えられた。混合は５時間の６０度Ｃまで加熱された、そして、パラジウム触媒はセライトをろ過することにより除去された。濾過水に、水（５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）は、加えられた。エチルによって、酢酸塩（３×７５ｍＬ）を抽出した後に、有機部分は、結合されて、塩水（７５ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、４８％の収率の黄色の、粘稠性油として４９５ｍｇのＩ―２７３を生じる溶離剤として３５％の酢酸エチル／ヘキサンを利用している柱により浄化された。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：480.0 （Ｍ＋１）；
【０７８２】
４―［４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―ピペラジン―１―カルボン酸ｔｅｒｔ―ブチル・エステル（Ｉ―２７４）の合成。撹拌を備えている１８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＩ―２７３（４９０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、３―クロロフェニル臭素酸（１９１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（トリ基本的な）（４３３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（２．０ｍＬ）および５０％の水性エタノール（２．０ｍＬ）であった。１５のための窒素によって、分からガスを除去した後に、ｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（０）（１１８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）は、加えられた。混合は２２時間の９０度Ｃまで加熱された、そして、パラジウム触媒はセライトをろ過することにより除去された。濾過水に、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）を有する抽出が続く水（１５０ｍＬ）は、加えられた。有機部分は、結合されて、塩水（７５ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは２５％を利用している柱により浄化された、そして、６９％の淡黄色の固体として３６０ｍｇのＩ―２７４を生じる溶離剤としての３５％の酢酸エチル／ヘキサンは降伏する。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：512.1 （Ｍ＋）
【０７８３】
撹拌棒を備えている４０ｍＬのバイアルにおいて、１―［４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―ピペラジン（Ｐ―５１５）の合成は、配置されたＩ―２７４（３６０ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２．３ｍＬ）であった。溶液は１０分間の氷水浴において、冷やされた、そして、トリ・フルオロ酢酸（５２２μＬ、７．０３ｍｍｏｌ）は加えられた。溶液は、３時間の室温でかきまぜられて、そして、窒素の流れによって、集中した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（ｐＨ  ８まで）がジクロロメタン（２×７５ｍＬ）を有する抽出によって、続いた，油に、水（５０ｍＬ）は加えられた。有機部分は、結合されて、塩水（５０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、４１％の収率のオフホワイトの固体として１２０ｍｇのＰ―５１５を生じる溶離剤として１０％、１５％およびそれから２０％のメタノール／ジクロロメタンを利用している柱により浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.80 (t, J = 5 Hz, 4 H), 3.39 (t, J = 5 Hz, 4 H), 3.73 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 6.46 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.28 (bd, J = 7 Hz, 1 H), 7.32 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.41-7.47 (m, 2 H), 7.98 (d, J = 5 Hz, 1 H) ppm.  MS(APCI+): 412.1 (M+1);  LC-MS: >99%.
実施例３１５。Ｐ―５１８の準備
【化３７８】
2011505341.tif 000413
【０７８４】
４―［４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―ピペラジン―１―カルボン酸アミド（Ｐ―５１８）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、シアン酸（３１．５ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）配置されたＰ―５１５（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、水（８００μＬ）、酢酸（４００μＬ）およびナトリウムであった。混合は１８時間の室温で撹拌された、そして、水（３０ｍＬ）は加えられた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を有するｐＨ  ８に適応した後に、水様の部分は、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）によって、引き抜かれた。有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、オフホワイトの固体を生じるために集中された。残りは、ジエチルエーテル（１ｍＬ）によって、粉末にされて、集められて、３０％の収率のオフホワイトの固体として１７ｍｇのＰ―５１８を生じるために、１８時間の高い真空オーブンにおいて、乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.36-3.44 (m, 8 H), 3.73 (s, 3 H), 3.85 (s, 2 H), 6.03 (s, 2 H), 6.48 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.41-7.47 (m, 2 H), 8.00 (d, J = 5 Hz, 1 H) ppm. MS(APCI+): 455.1 (M+1).
実施例３１６。Ｐ―５１９の準備
【化３７９】
2011505341.tif 000414
【０７８５】
４―［４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―ピペラジン―１―カルボン酸エチルアミド（Ｐ―５１９）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置されたＰ―５１５（６０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ピリジン（５００μＬ）およびエチル・イソシアン酸塩（９２．５μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）であった。混合は、１８時間の室温で撹拌されて、それから水（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で処理された。ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）を有する抽出の後、１ＭのＨＣｌ（２×３０ｍＬ）、塩水、４０ｍＬを乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、オフホワイトの固体を生じるために集中して洗われて、有機部分は、結合された。粗製物質は、ジエチルエーテル（１ｍＬ）によって、粉末にされて、集められて、３１％の収率の２２ｍｇのＰ―５１９を生じるために、１８時間の高い真空オーブンにおいて、乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (t, J = 4 Hz, 3 H), 3.05-3.18 (m, 2 H), 3.42 (br s, 4 H), 3.53 (br s, 4 H), 3.74 (s, 3 H), 3.93 (s, 2 H), 6.57 (m, 2 H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.35-7.48 (m, 3 H), 7.96 (d, J = 5 Hz, 1 H) ppm.
MS(APCI+): 483.1 (M+1); LC-MS: 98%.
実施例３１７。Ｐ―５２７の準備
【化３８０】
2011505341.tif 000415
【０７８６】
２―［１―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―ピラゾール―４―イル］―ピリジン（Ｐ―５２７）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置された２―（１Ｈ―ピラゾール―４―イル）―ピリジン（３１．４ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６００μＬ）および水素化（６０％）（１１．９ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）ナトリウムであった。混合は２５分間の室温で撹拌された、そして、反応混合物が１８時間の室温で撹拌された及び、Ｉ―３３（７５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６００μＬ）の溶液は加えられた。反作用は、水（４０ｍＬ）によって、消滅して、ジクロロメタン（２×３５ｍＬ）により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水（４０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、無色の粘稠性油としてＰ―５２７の５８ｍｇ（６５％）を生じるために３０％のアセトン／ジクロロメタンを利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０７８７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (s, 3 H), 5.39 (s, 2 H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.15-7.18 (m, 1 H), 7.29-7.31 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.42-7.49 (m, 2 H), 7.65 (dt, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.74 (td, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.48-8.50 (m, 1 H) ppm. MS(APCI+): 394.1 (M+1);  LC-MS: 92%.
実施例３１８。Ｐ―５２８の準備
【化３８１】
2011505341.tif 000416
【０７８８】
４―［１―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―ピラゾール―４―イル］―ピリジン（Ｐ―５２８）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置された４―（１Ｈ―ピラゾール―４―イル）―ピリジン（３１．４ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６００μＬ）および水素化（６０％）（１１．９ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）ナトリウムであった。混合は２５分間の室温で撹拌された、そして、反応混合物が１８時間の室温で撹拌された及び、Ｉ―３３（７５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６００μＬ）の溶液は加えられた。反作用は、水（４０ｍＬ）によって、消滅して、ジクロロメタン（２×３５ｍＬ）により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水（４０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。残りは、４６％の収率の白色固体として４１ｍｇのＰ―５２８を生じるために４０％のアセトン／ジクロロメタンを利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０７８９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (s, 3 H), 5.38 (s, 2 H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.30 (br d, J = 7 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.42-7.48 (m, 2 H), 7.57-7.58 (m, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 8.49 (m, 3 H) ppm. 
MS(APCI+): 394.1 (M+1); LC-MS: 90%.
実施例３１９。Ｐ―５４４の準備
【化３８２】
2011505341.tif 000417
【０７９０】
２―［１―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―ピラゾール―４―イル］―ピリジン塩酸塩塩（Ｐ―５４４）の合成。撹拌を備えている８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置された２―（１Ｈ―ピラゾール―３―イル）―ピリジン（４１．８ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８００ｕＬ）および水素化（１５．８ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）ナトリウムであった。反応混合物は２５分間の室温で撹拌された、そして、反応混合物が１８時間の室温で撹拌された及び、ＤＭＦ（８００ｕＬ）のＩ―３３（１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の解決は加えられた。反作用は、水（２０ｍＬ）によって、消滅して、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。粗製物質は、無色の、粘稠性油として７９ｍｇを生じる溶離剤として１５％のアセトン／ｄｉｃｈｏｌｏｒｍｅｔｈａｎｅを利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。塩が形成された塩酸塩は、精製された製品を１，４―ジオキサン（５００ｕＬ）の１，４―ジオキサン（５００ｕＬ）および４．０ＭのＨＣｌで処理した。室温で、１時間撹拌した後に、反応混合物は、６２％の収率の白色固体として８０ｍｇのＰ―５４４を提供するために１８時間の３５度Ｃでセットされる高い真空オーブンにおいて、集中されて、乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (s, 3 H), 5.49 (s, 2 H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.30 (br d, J = 7 Hz, 1 H), 7.36-7.40 (m, 2 H), 7.43-7.49 (m, 2 H), 7.59 (br s, 1 H), 8.01 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.16 (bs, 2 H), 8.65 (d, J = 5 Hz, 1 H) ppm. MS(APCI+): 394.1 (M+1-HCl);  LC-MS: >99%.
実施例３２０。Ｐ―５４５の準備
【化３８３】
2011505341.tif 000418
【０７９１】
２―［１―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―ピラゾール―４―イル］―ピラジン（Ｐ―５４５）の合成。Ｐ―５４４のための手順としての同上。標的化合物は水（６ｍＬ）、代金先払いの固体、水（３×２ｍＬ）を有する洗浄の追加を有するＤＭＦから壊れた。そして、オフホワイトの固体としてＰ―５４５の４６ｍｇ（３５％）を産出するために真空オーブンにおいて、乾燥していた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (s, 3 H), 5.42 (s, 2 H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.30 (br d, J = 7 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7.43-7.48 (m, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.54-8.55 (m, 1 H), 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H) ppm. MS(APCI+): 395.1 (M+1); LC-MS: 99%.
実施例３２１。Ｐ―５４６の準備
【化３８４】
2011505341.tif 000419
【０７９２】
４―［１―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―ピラゾール―４―イル］―ピリミジン塩酸塩塩（Ｐ―５４６）の合成。Ｐ―５４４のための手順としての同上。浄化は、溶離剤として３０％のアセトン／ジクロロメタンを使用して実行された。ＨＣｌ塩構造は、５６％の収率の白色固体として、７３ｍｇのＰ―５４６  ＨＣｌ塩を形成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (s, 3 H), 5.43 (s, 2 H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.30 (br d, J = 7 Hz, 1 H), 7.39 (br s, 1 H), 7.40-7.49 (m, 3 H), 7.79 (dd, J = 6, 1 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.71 (br d, J = 5 Hz, 1 H), 9.07 (s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 395.1 (M+1-HCl); LC-MS: >99%.
実施例３２２。Ｐ―５４９の準備
【化３８５】
2011505341.tif 000420
【０７９３】
３―［１―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―１Ｈ―イミダゾール―２―イル］―ピリジン塩酸塩塩（Ｐ―５４９）の合成。Ｐ―５４４のための手順としての同上。浄化は、溶離剤として５％のメタノール／ジクロロメタンを使用して実行された。ＨＣｌ塩構造は、１１％の収率の淡黄色の固体として、１４ｍｇのＰ―５４９を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (s, 3 H), 5.47 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.21-7.23 (m, 1 H), 7.28-7.31 (m, 2 H), 7.44-7.46 (m, 2 H), 7.67-7.70 (m, 1 H), 7.88 (s, 2 H), 8.23 (dt, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J = 5, 2 Hz, 1 H), 8.94 (d, J = 2 Hz, 1 H) ppm.
MS(APCI+): 394.1 (M+1-HCl);  LC-MS: >99%.
実施例３２３。Ｐ―５５９の準備
【化３８６】
2011505341.tif 000421
【０７９４】
１―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―２―チオフェン―２―イル―１Ｈ―イミダゾール塩酸塩塩（Ｐ―５５９）の合成。Ｐ―５４４のための手順としての同上。浄化は、溶離剤として５％のメタノール／ジクロロメタンを使用することを実行した。ＨＣｌ塩構造は、４６％の収率の６１ｍｇのＰ―５５９を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (s, 3 H), 5.52 (s, 2 H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.18 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.27-7.28 (m, 1 H), 7.31-7.34 (m, 1 H), 7.37 (bs, 1 H), 7.44-7.49 (m, 2 H), 7.70-7.75 (m, 3 H), 8.00 (br d, J = 4 Hz, 1 H) ppm. MS(APCI+): 399.1 (M+1-HCl);  LC-MS: >99%.
実施例３２４。Ｐ―５５１の準備
【化３８７】
2011505341.tif 000422
【０７９５】
２―［１―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―５―トリフルオロメチル―１Ｈ―ピラゾール―３―イル］―ピリジン塩酸塩塩（Ｐ―５５１）の合成。Ｐ―５４４のための手順としての同上。浄化は、溶離剤として３％のメタノール／ジクロロメタンを使用することを実行した。ＨＣｌ塩構造は、３２％の収率の白色固体として、４９ｍｇのＰ―５５１を提供した。
【０７９６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (s, 3 H), 5.58 (s, 2 H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.28-7.30 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.44-7.48 (m, 3 H), 7.50 (s, 1 H), 7.94-8.06 (m, 2 H), 8.64-8.66 (m, 1 H) ppm.  MS(APCI+): 462.1 (M+1-HCl); LC-MS: >99%.
実施例３２５。Ｐ―５５２の準備
【化３８８】
2011505341.tif 000423
【０７９７】
３―［２―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―５―トリフルオロメチル―２Ｈ―ピラゾール―３―イル］―ピリジン塩酸塩塩（Ｐ―５５２）の合成。Ｐ―５４４のための手順としての同上。浄化は、溶離剤として２０％のアセトン／ジクロロメタンを使用することを実行した。ＨＣｌ塩構造は、３５％の収率のオフホワイトの固体として、５３ｍｇのＰ―５５２を提供した。
【０７９８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (s, 3 H), 5.58 (s, 2 H), 7.01 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.27-7.31 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.43-7.49 (m, 2 H), 7.72 (t, J = 8 Hz, 2 H), 8.48 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 8.70 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H), 9.17 (d, J = 2 Hz, 1 H) ppm. MS(APCI+): 462.1 (M+1-HCl);  LC-MS: 98%.
実施例３２６。Ｐ―３８８の準備
【化３８９】
2011505341.tif 000424
【０７９９】
１―（２―クロロエチル）―３―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―尿素（Ｉ―２７２）の合成．．クロロホルム（４ｍＬ）のＰ―２５２（１８０ｍｇ、０．５２５モル）の解決に、窒素の下の２―クロロエチルイソシアネート（６６．４ｍｇ、０．６３０のｍｍｍｏｌ）は、加えられた。溶液は、４８ｈのための室温でかきまぜられた。添加された２―クロロエチルイソシアネート（３３．２ｍｇ、３１５ｍｍｏｌ）は加えられた、そして、反応は終夜８０ｏＣで撹拌された。粗残りがＩ―２７２（８６．９ｍｇ、３７％は、降伏する）を与えるためにフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタンの０―５％のアセトン）により浄化された及び、溶媒は真空下で除去された。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.75 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.72 (d, J = 9.2  Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.4  Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.72-3.67 (m, 4H) ppm. LCMS = 55.1% purity. MS(APCI+) = 448.0 (M).
【０８００】
１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―イミダゾールｉｄｉｎ―２―１（Ｐ―３８８）の統合。アセトニトリル（２ｍＬ）のＩ―２７２（８５．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６０．３ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）の懸濁液は、２１ｈ、還流で撹拌された。反応は、濾過により除去される室温および炭酸ナトリウムに冷やされた。固体は、真空下で除去される酢酸エチル（３×５ｍＬ）および濾過水によって、洗われた。残りは、薄く予備のシリカゲルにより浄化された１５％によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出していて、２つの開発（ジエチルエーテル（２ｍＬ）において、粉末にされる）を使用していて、赤いピンクの粉としてＰ―３８８（１１．８ｍｇ、１５％は、降伏する）を与えるためにフィルターに通されている層クロマトグラフィ。1H NMR (400 MHz,  CDCl3) d: 8.09 (s, 1H), 7.43-7.28 (m, 5H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4  Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8  Hz, 1H), 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H) ppm.  LCMS = 95.9% purity. MS(APCI+) = 412.1 (M+1).
実施例３２７。Ｉ―２７５の準備
【化３９０】
2011505341.tif 000425
【０８０１】
５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―カルボン酸メチル・エステル（Ｉ―２７５）の合成。Ｉ―２７５は、Ｉ―１４５（５１６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および２―メチル・カルボキシ・ピリジン―５臭素酸性ｐｉｎｏｃｏｌエステル（４６０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）から総合された使用するＰ―２５２まで類似的なｐｒｏｃｅｅｄｕｒｅ。粗製物質は、オレンジ・シロップとしてＩ―２７５（３８１ｍｇ、６２％は、降伏する）を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタンの０―５％のアセトン）により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl¬3): 8.65 (d, J = 2.4  Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0  Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.77 (s, 3H) ppm.  LCMS = 96.8% purity. MS(APCI+)= 386.0 (M+1).
実施例３２８。Ｉ―２７６の準備
【化３９１】
2011505341.tif 000426
【０８０２】
５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―カルボン酸（Ｉ―２７６）の合成。テトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）、メタノール（２．２ｍＬ）および水（２．２ｍＬ）のＩ―２７５（３１７ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）の解決に、１Ｎ水性水酸化ナトリウム（１．６４ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）は、加えられた。結果として生じる溶液は、２３ｈのための室温でかきまぜられた。ｐＨは、ｐＨ  ４に氷酢酸により調整された。溶媒のほぼ３／４は真空下で除去された、そして、残りの停止は水（１０ｍＬ）で希釈された。懸濁剤はジクロロメタン（３×１０ｍＬ）により抽出された、そして、複合抜粋はベージュ固体としてＩ―２７６（２５０．８ｍｇ、８２％は、降伏する）を与えるために真空下で除去される硫酸マグネシウム（フィルターに通される）および溶媒を通じて乾燥した。
【０８０３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.50 (m, 1H), 8.13 (d, J = 7.6  Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.13 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8  Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.77 (s, 3H) ppm.MS(APCI+) = 327.2 (M-44), MS(APCI-)= 327.9 (M-44).
実施例３２９。Ｐ―３８２の準備
【化３９２】
2011505341.tif 000427
【０８０４】
５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―カルボン酸ジメチルアミド（Ｐ―３８２）の合成。Ｉ―２７６（５０．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ジメチル・アミン（エタノール、２６．６ｕＬ、０．１４８ｍｍｏｌの３３重量％）、ＥＤＣＩ（２８．４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２０．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液は、３６ｈのための室温でかきまぜられた。残留物が酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解した及び、溶媒は真空下で除去された。有機溶液は水（５ｍＬ）によって、洗われた、そして、水様の洗濯はエチルによって、ａｃｔｅａｔｅ（５ｍＬ）を抽出した。有機抽出液は結合された。そして、水（５ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された，水性飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。油がそうであった生の黄色は、シリカゲルによって、予備の薄い層クロマトグラフィ（ジクロロメタン）を純化して、くっきりしたｓｙｒｕｐ．としてＰ―３８２（２８．６ｍｇ、５４％は、降伏する）を与えるために、４ｈのための室温で、高い真空の下で乾燥した：1 H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 4H), 7.12 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4  Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.770 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.10 (s, 3H) ppm.  LCMS = 97.4% purity. MS(APCI+)= 399.1(M+1).
実施例３３０。Ｐ―４０１の準備
【化３９３】
2011505341.tif 000428
【０８０５】
５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―カルボン酸アミド（Ｐ―４０１）の合成。トルエン（３ｍＬ）のＩ―２７６（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の中止に、チオニルクロリド（７０．５ｕＬ、０．８０７ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応は、窒素により封止されて、それが深い茶色の溶液に変わった４ｈのための１１５ｏＣで撹拌された。溶媒および過剰なチオニルクロリドは減圧の下で除去された、そして、残りは無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）において、溶かされた。茶色の停止が朝まで室温で、撹拌された及び、黄色溶液に、水性濃縮水酸化アンモニウム（５．８ｕＬ、０．８０７のｍｍｏＬ）は加えられた。茶色の停止は、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）において、分解された。２枚の層は切り離された、そして、水性層が酢酸エチル（５０ｍＬ）により抽出された。２つの有機抽出物は結合された。そして、塩水（５０ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された，水（５０ｍＬ）によって、洗われた、そして、溶媒が粗生成物を与えるために真空下で除去された。製品は、シリカゲル・シリカゲルによって、予備の薄い層クロマトグラフィ（ｄｉｃｈｏｒｏｍｅｔｈａｎｅの１０％のアセトンによって、抜き取っている）を純化されたオフホワイトの固体。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6)  8.54 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0  Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 4H), 7.28 (d, J = 6.8  Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8  Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.73 (s, 3H) ppm.  LCMS = 100.0 % purity. MS (APCI+) = 371.0 (M+1).
【０８０６】
《反応工程式６５》
【化３９４】
2011505341.tif 000429
実施例３３１。Ｉ―２８０の準備
【０８０７】
炭酸３´―シアノ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチルエステル・メチル・エステル（Ｉ―２７８）の合成。Ｉ―２７８は、Ｉ―２７８（４６６ｍｇ、７５％は、降伏する）を与えるＩ―１４５として粘着性の白い固体。同じ条件を使用して、２´―フルオロ―３´―ヒドロキシメチル―６´―メトキシ―ビフェニル―３―カルボニトリル（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）から総合された。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.71 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.54 -7.52 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 6.79 (d, J = 9.2  Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) ppm.   LCMS = 95.9% purity. MS(APCI-) = 240.1 (M-75). MS(APCI+) = 279.1 (M-32).
【０８０８】
５―（３´―シアノ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―カルボン酸メチル・エステル（Ｉ―２７９）の合成。Ｉ―２７９は、Ｐ―２５２の準備に類似の条件を使用しているＩ―２７８（４４０．０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および２―メチル・カルボキシ・ピリジン―５臭素酸性ｐｉｎｏｃｏｌエステル（４０５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）から総合された。粗生成物は、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を有する粉砕により精製されて、濾過されて、黄色の粉としてＩ―２７９（３５４ｍｇ、６７％は、降伏する）を与えるために、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）によって、洗われた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.65 (d, J = 2.0  Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0  Hz, 1H), 7.69-7.60 (m, 4H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8  Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.78 (s, 3H) ppm.  LCMS = 96.3% purity. MS(APCI+) = 377.1 (M+1).
【０８０９】
５―（３´―シアノ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―カルボン酸（Ｉ―２８０）の合成。メタノール（１．５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）のＩ―２７９（１５０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）および１Ｎ水性水酸化ナトリウム（７９７ｕＬ、０．７９７ｍｍｏｌ）の溶液は、１１．５ｈ、室温で、かきまぜられた。残りの停止が氷酢酸（２ｍＬ）によって、酸敗した及び、溶媒のほぼ１／２は真空下で除去された。懸濁剤は、水（５０ｍＬ）で希釈されて、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）に抽出された。複合抜粋は塩水（５０ｍＬ）によって、洗われた。そして、溶媒が黄色のフォームとしてＩ―２８０（１０９ｍｇ、７６％は、降伏する）を与えるために真空下で削除した及び、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、フィルターに通された。
実施例３３２。Ｐ―４１５の準備
【化３９５】
2011505341.tif 000430
【０８１０】
５―（３´―シアノ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―カルボン酸アミド（Ｐ―４１５）の合成。Ｐ―４１５は、Ｐ―４０１の下調べ動作のために同じ条件を使用しているＩ―２８０（１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）から総合された。製品がそうであった原油はシリカゲルによって、予備の薄い層クロマトグラフィ（ジクロロメタンの２５％のアセトンによって、抜き取っている）を純化した。そして、ジエチルエーテル（５ｍＬ）によって、粉末にされて、フィルターに通されて、ベージュ粉としてＰ―４１５（１０．０ｍｇ、１０％は、降伏する）を与えるためにヘキサン（２ｍＬ）によって、洗われた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.46 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.00  Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70-7.61 (m, 4H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4  Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.78 (s, 3H) ppm.  LCMS purity = 94.6%. MS (APCI+) = 362.1 (M+1).
【０８１１】
ＨＰＬＣ（２５４ナノメートル）、92.23%.［可動性のＰｈａｓｅ  Ａ、そして、モービルＰｈａｓｅ  Ｂ＝ＷａｔｅｒおよびＡｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８）（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）Ｆｌｏｗ＝１．０  ｍＬ／ｍｉｎ（Ｉｎｊ．）＝ＡＣＮ（Ｉｎｊ）を洗う。Ｖｏｌ．＝１０ｕＬ。保持時間＝２４．１７分］
実施例３３３。Ｐ―５０４の準備
【化３９６】
2011505341.tif 000431
【０８１２】
１―（２，６―ジメトキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピロリジン―２―１（Ｉ―２８１）合成。Ｉ―８１（１．９３ｍｍｏｌ、１．０の式）を始める撹拌溶液にそして、ニトロベンゼンの１―ヒドロキシメチル―ピロリジン―２―１（１．９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）は、室温で、添加塩化アルミニウム（１．９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）であった。結果として生じる混合は、１６ｈのための室温で撹拌された。反応は、水で希釈されて、ジクロロメタンの２つの部分により抽出された。濾過水が真空内で集中した及び、複合有機肥料は塩水（硫酸マグネシウムを通じて乾燥する）によって、洗われた。残りはシリカゲル・プラグ濾過法を介して浄化された。そして、７２％の収率のガラス質の固体としてＩ―２８１を産出する溶離剤としてメタノール／ジクロロメタン勾配を使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  2.03 (quintet, J = 8.0, 7.6 Hz, 2H), 2.46 (dd, J = 8.4, 8.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J = 8.0, 1.2, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 2.0, 1.6 Hz, 1H) ppm.  LC/MS (100%): APCI(+) found: 357.1 (M+1); calc’d : 356.4 m/z.
【０８１３】
１―（２，６―Ｄｉヒドロキシ―３´―ニトロ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピロリジン―２―１（Ｐ―５０４）合成。―７０度Ｃのジクロロメタンの撹拌溶液Ｉ―２８１まで、ジクロロメタンの１．０Ｍの溶液としての三臭化ホウ素の１つの式は、加えられた。結果として生じる混合は、室温に熱がはいることができた。３ｈの後、三臭化ホウ素溶液のさらに１つの式が加えられた及び、反応は―７０度Ｃに再び冷やされた、そして、反応は室温に熱がはいって、１６ｈ撹拌することができた。反応は―７０度Ｃおよび過剰（３．６の式）に冷やされた三臭化ホウ素溶液は加えられた、そして、反応は１８ｈ以上を撹拌することに関する室温に熱がはいった。反作用は、水によって、消滅して、酢酸エチルにより抽出された。複合抜粋は水および塩水によって、連続して洗われた、そして、乾燥（ＭｇＳＯ４）溶液は５９％の収率の黄褐色の固体としてＰ―５０４を産出するために集中された。
【０８１４】
1H NMR, (400 MHz, DMSO-d6): 1.96 (quintet, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 (dd, J = 8.4, 8.0 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 6.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12-8.14 (m, 2H), 9.45 (s, 1H), 9.55 (s, 1H) ppm . LC/MS (90.9%):APCI-found: 327.1 (M-1); calc’d: 328.3 m/z.
実施例３３４。Ｐ―５０４、Ｉ―２８２およびＰ―２２９の準備
【化３９７】
2011505341.tif 000432
【０８１５】
（Ｉ―２８１のＤｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ：―７０度ＣのジクロロメタンのＩ―２８１の撹拌溶液に、１分にわたるジクロロメタンの三臭化ホウ素の１．０Ｍの溶液は、加えられた。結果として生じる溶液は、室温に熱がはいることができて、終夜かきまぜられた、
そこにおいて、位置ＴＬＣ分析は、進展を示さなかった。反応は―７０度Ｃおよび添加された三臭化ホウ素溶液（１つの式）に再び冷やされた１分にわたって加えられた結果として生じる溶液は、室温に熱がはいることができて、１分間かきまぜられた、そこにおいて、反応混合物が氷水に注入されて、酢酸エチルの３つの部分により抽出された，指す。複合抜粋は、水および塩水の３つの部分によって、洗われた。溶液は、上記化合物をもつ余裕があるためにヘキサンの３０％のアセトンを用いた予備の薄い層クロマトグラフィを介して浄化される硫酸マグネシウム、真空濃縮および残りを通じて乾燥した、Ｐ―５０４、Ｉ―２８２、Ｐ―２２９。
【０８１６】
I-282: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.93 (quintet, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.24-3.30 (M, 2H), 4.34 (s, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.2, 7.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.19-8.21 (M, 2H), 9.76 (s, 1H) ppm
LC/MS (97%) APCI+ found: 343.1 (M+1); calc’d: 342.4 m/z
【０８１７】
P-229: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.96 (quintet, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 7.6, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.15 (ddd, J = 8.4, 1.6, 1.2 Hz, 1H) 9.53 (s, 1H) ppm.
LC/MS (100%) APCI+ found: 343.1 (M+1); calc’d: 342.4 m/z
実施例３３５。Ｐ―３９４の準備
【化３９８】
2011505341.tif 000433
【０８１８】
［４―（３´―シアノ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―尿素（Ｐ―３８４）の合成。５ｍＬのジメトキシエタンおよび１．６ｍＬの５０％の水性エタノールのＩ―２８５（０．６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、３―シアノフェニル臭素酸（１．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、リン酸カリウム（１．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（０．０６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の懸濁液は、１０分間の窒素によって、ガスを除去された。結果として生じる混合は、１８ｈのための８０度Ｃで加熱されて、周囲温度に冷やされた。ケーキが酢酸エチルによって、洗った及び、固体は濾過によって、取り除かれた。濾過水は、水および塩水の連続部分によって、洗って、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、濾過された。濾過水は５ｍＬ量に窒素の流れの下で集中された、そして、固体は濾過によって、集まって、酢酸エチルの２つの部分によって、洗って、６２％の収率の固体として標題化合物（Ｐ―３９４）をもつ余裕があるために３ｈのための酢酸エチル蒸気の上の真空下において、乾燥した。1H NMR, (400 MHz, DMSO-d6):  3.75 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 7.04-7.10 (m, 3H), 7.20-7.22 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.77-7.80 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H) ppm. LC/MS = 98.5% purity : APCI+  found : 358.1  calc’d : 357.4 m/z
実施例３３６。Ｐ―４２１の準備
【化３９９】
2011505341.tif 000434
【０８１９】
［４―（３´―クロロ―６―ヒドロキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―尿素（Ｐ―４２１）の合成。Ｐ―３７８（２．２ｍｍｏｌ、１．０の式）の中止に―７０度のジクロロメタンで、Ｃは、５分、ジクロロメタン（６．６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の三臭化ホウ素の１．０Ｍの溶液を加えられた。結果として生じる混合は、攪拌されて、周囲温度に熱がはいることができて、２０分間撹拌された。反応は氷水（１００ｍＬ）に注入された。そして、ケーキが水およびヘキサンの連続部分によって、洗った及び、３０分間撹拌されて、フィルターに通された。固体は、標題化合物にＰ―４２１を与えるために、４ｈのための酢酸エチル蒸気の上の真空下において、乾燥した、それは、更なる反応にされた。一部のＰ―４２１は溶離剤としてジクロロメタンのシリカゲルを使用しているアセトン上のクロマトグラフィを介して更に純化された。そして、白色固体として純粋なＰ―４２１化合物を産出するためにジクロロメタンを有する粉砕が続いた。
【０８２０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  3.78 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.50 (s, 1H) ppm.
LC/MS = 100% purity. APCI+ found : 353.0   calc’d : 352.8 m/z
実施例３３７。Ｐ―４２０の準備
【化４００】
2011505341.tif 000435
【０８２１】
［４―（３´―クロロ―６―ｉフルオロメトキシ―２―フルオロ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―尿素（Ｐ―４２０）の合成。１０ｍＬのジメチルホルムアミドのＰ―４２１（０．９９２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の解決に、水酸化ナトリウム（２．９８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）は加えられた、そして、結果として生じる停止は５分を撹拌した。ナトリウムクロロジフルオロａｃｅｔａｔｅ（４．９６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）は加えられた、そして、混合は１８ｈのための５０度Ｃで攪拌されて、周囲温度に冷却した。添加された水酸化ナトリウム（２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびナトリウムクロロジフルオロａｃｅｔａｔｅ（３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）は加えられた、そして、反応はさらに５ｈのための５０度Ｃで撹拌した。反応は、５０ｍＬの水に注入されて、酢酸エチルの３つの部分により抽出された。複合有機肥料は、水および塩水の連続部分によって、洗われて、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、シリカゲル（黄色の固体として、標題化合物に，Ｐ―４２０を与えるために下調べＴＬＣが続く）上のフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、３回、浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  3.89 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 7.10 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39-7.50 (m, 4H), 8.41 (s, 1H) ppm.
LC/MS = 98.1% purity. APCI+ found : 403.0   calc’d : 402.8 m/z
実施例３３８。Ｐ―４６８の準備
【化４０１】
2011505341.tif 000436
【０８２２】
［４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―ヒドロキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―尿素（Ｐ―４６８）の合成。Ｐ―２４３（３．９ｍｍｏｌ、１．０の式）の中止に―７０度のジクロロメタンで、Ｃは、３０秒、ジクロロメタン（１２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の三臭化ホウ素の１．０Ｍの溶液を加えられた。結果として生じる混合は、攪拌されて、周囲温度に熱がはいることができて、１ｈ撹拌された。ケーキが水およびヘキサンの連続部分によって、洗った及び、反応は氷水（７５ｍＬ）（フィルターに通される）に注入された。固体は、標題化合物にＰ―４６８を与えるために、１６ｈのための４０―４５度Ｃで、真空内で乾燥した、それは、更なる反応にされた。一部の標題化合物Ｐ―４６８は、白色固体として純粋なＰ―４６８標題化合物をもつ余裕がある溶離剤として、ジクロロメタンのシリカゲルを使用しているアセトン上のクロマトグラフィを介して、更に純化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  3.78 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.73 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-7.08 (m, 3H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.38-7.46 (m, 3H), 8.41 (s, 1H), 9.82 (s, 1H) ppm.  HPLC purity : 99.5 %
【０８２３】
《反応工程式６６》
Ｉ―２８６、Ｉ―２８７、Ｉ―１５０、Ｉ―１４７およびＩ―２８８の準備
【化４０２】
2011505341.tif 000437
実施例３３９。Ｉ―２８６、Ｉ―２８７、Ｉ―１５０、Ｉ―１４７およびＩ―２８８の準備
【０８２４】
３―ブロモ―４―ジフルオロメトキシ―ベンズアルデヒド（Ｉ―２８６）の合成。３―ブロモ―４―ヒドロキシ―ベンズアルデヒドの懸濁液（４．９７ｍｍｏｌ、1.0 式）、セシウム炭酸塩（７．４６ｍｍｏｌ、1.5 式）そして、ナトリウムクロロジフルオロａｃｅｔａｔｅは、５．５ｈのための６５度Ｃで撹拌された。混合は酢酸エチルおよび水により分割された、そして、水様の部分がジエチルエーテルによって、引き抜かれた。複合抽出物は、水および塩水の連続部分によって、洗われて、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、濾過されて、黄色の油として標題化合物（Ｉ―２８６）をもつ余裕があるために集中した。1H NMR  (400 MHz, DMSO-d6):  7.49 (t, J = 72.4 Hz, 3H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.96 (s, 1H) ppm.
【０８２５】
３´―クロロ―６―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―３―炭素アルデヒド（Ｉ―２８７）の統合。２０ｍＬのＤＭＦのＩ―２８６（７．９８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、３クロロフェニル臭素酸（８．７６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、セシウム炭酸塩（１５．９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（０．４０ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）の混成は、５分間の窒素によって、ガスを除去された。添加されたパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（０．４０ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）が加わった及び、結果として生じる停止ｗｓａは２ｈ（１６ｈのための環境に冷やされる）のための５０度Ｃに熱くなった、そして、反応は２ｈのための５０度Ｃに再び熱くなった。反応は〈３０度Ｃに冷やされた、そして、固体が濾過によって、取り除かれた。濾過水は酢酸エチルおよび水により分割された、そして、水様の部分が酢酸エチルによって、引き抜かれた。複合抽出物は、５％の塩化リチウム、０．５Ｎ  ＨＣｌ、水および塩水の連続部分によって、洗われて、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、濾過されて、９８％の収率の油として標題化合物（Ｉ―２８７）をもつ余裕があるために集中した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):  7.40 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 7.49-7.62 (m, 5H), 8.02-8.04 (m, 2H), 10.04 (s, 1H) ppm.
【０８２６】
（３´―クロロ―６―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―３―イル）―メタノール（Ｉ―１５０）の合成。１８ｍＬのＴＨＦの混成のＩ―２８７（６．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の解決および０―５度の６ｍＬの水に、Ｃは添加水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）であった、そして、結果として生じる混合は１０分間攪拌された。反応は、ｐＨが１５％の塩化アンモニウムを有する８に適応した及び１０ｍＬの水で希釈されて、酢酸エチルの２つの部分により抽出された。複合有機肥料は、水および塩水の連続部分によって、洗われて、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、濾過されて、定量的収率の標題化合物（Ｉ―１５０）をもつ余裕があるために集中した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.42-7.52 (m, 6H) ppm.
【０８２７】
５―ブロモメチル―３´―クロロ―２―ジフルオロメトキシ―ビフェニル（Ｉ―１４７）の統合。０―５度のジクロロメタンのＩ―１５０（３．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の解決に、Ｃは添加特に３価のリンを含む三臭化物（１．８ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）であった、そして、結果として生じる溶液は攪拌されて、自然に２ｈ以上の周囲温度に熱がはいることができた。反応に、１５ｍＬの氷水は加えられた、そして、水様の部分は酢酸エチルの２つの部分によって、引き抜かれた。５３％の油としてのＩ―１４７が降伏する，複合有機肥料は飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水の連続部分によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、標題化合物をもつ余裕があるために集中された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 4.77 (s, 2H), 7.21 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.60 (m, 6H) ppm.
【０８２８】
５―（３´―クロロ―６―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―２―フルオロ―ピリジン（Ｉ―２８８）の合成。Ｉ―１４７（１．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、２―フルオロ・ピリジン―５臭素酸（１．９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびリン酸カリウム（３．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の中でＡ停止混成のジメトキシエタン（１１ｍＬ）の中で、混合が２分間更にガスを除去された及び、５０％でエタノール（５．４ｍＬ）がガスを除去された及び、反応がそうであった５分のＴｏのための窒素を有する、ｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（０．０９ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）が、ａｄｄｄｅｄした停止は１．５ｈのための６５度Ｃまで加熱された。そして、チオール官能化されたシリカゲル（０．３４４ｍｍｏｌ）が３ｈ加えられて、撹拌された，周囲温度に冷やされた。固体は濾過、酢酸エチルを有する濾過水分割および水によって、取り除かれた、そして、水様のものは酢酸エチルにより抽出された。複合有機肥料は、水および塩水の連続部分によって、洗われて、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、５５％の収率の油として標題化合物をもつ余裕がある溶離剤として、ヘキサンのシリカゲルを使用しているアセトン上のフラッシュ・カラムクロマトグラフィを介して浄化された。
【０８２９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 4.03 (s, 2H), 7.12 (t, J = 70.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.41-7.52 (m, 6H), 7.90 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ppm.
実施例３４０。Ｐ―６１４の準備
【化４０３】
2011505341.tif 000438
【０８３０】
２―アゼチジン―１―イル―５―（３´―クロロ―６―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン（Ｐ―６１４）の合成。Ｉ―２８８（０．４０４ｍｍｏｌ、１．０の式）の混成そして、アゼチジン、（０．４４５ｍｍｏｌ、1.1 式）過度に、ＤＢＵは、２．５ｈのための１６０度Ｃまで加熱されて、室温に冷却することができた。結果として生じる混合はジクロロメタンおよび０．５Ｎ  ＨＣｌにより分割された、そして、水様の部分がジクロロメタンによって、引き抜かれた。有機肥料は、０．５Ｎ  ＨＣｌおよび水によって、洗われて、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、３２％の収率の油として標題化合物（Ｐ―６１４）をもつ余裕がある溶離剤として、ジクロロメタンのシリカゲルを使用しているアセトン上のフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【０８３１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  3.83-3.88 (m, 6H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.27-7.50 (m, 8H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ppm.LC/MS (99%) - found : 402.4  calc’d : 400.9 m/z.
実施例３４１。Ｐ―４２２の準備
【化４０４】
2011505341.tif 000439
【０８３２】
５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―２―テトラゾール―１―イル―ピリジン（Ｐ―４２２）の合成。Ｐ―２５２（０．１８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の中止および氷酢酸（５ｍＬ）のアジ化物（０．１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）がそうであったナトリウムは、トリメチル・オルト・ギ酸塩（０．１７ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）が１８のための室温で撹拌されると付け加えた。反応は、冷水（６０ｍＬ）で希釈されて、座ってｂａｓｉｆｉｅｄされた。ＮａＨＣＯ３溶液。ｓｕｐｅｓｎｉｏｎは、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）により抽出されて、塩水（１０ｍｌ）によって、洗って、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、濾過されて、真空下で集中した。Ｐ―４２２のフリーベースの白いｓｏｌｉｄ．Ａ部分としてＰ―４２２（０．１３ｇ、６２％は、降伏する）のフリーベースをもつ余裕があるヘキサンの予備の薄い層クロマトグラフィ４０％の酢酸エチルより、残りは、ジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された（０。０４  ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、エーテル（２ｍＬ）で、それから、エーテル（０．３ｍｌ）の２ＭのＨＣｌは加えられた。そして、４ｈ撹拌された。エーテル層は移動された。そして、エーテル（２×２ｍＬ）によって、粉末にされた。そして、白色固体としてＰ―４２２（０．０３ｇ、６４％は、降伏する）を産出するために乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.13 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.0 (d, J =  1.6 Hz, 1 H), 7.36-7.48 (m, 4 H), 7.26- 7.34 (m, 1 H), 6.98 (d, J =  9.2 Hz, 1 H), 4.11 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H) ppm;  MS(APCI+): 368.0 (M+1), LC-MS: 100%.
実施例３４２。Ｐ―４３４の準備
【化４０５】
2011505341.tif 000440
【０８３３】
［４―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―カルボニル）―フェニル］―尿素（Ｐ―４３４）の合成。中でＩ―１３４（０．１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）まで、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）は、添加ピリジン（０．５ｍＬ）およびトリメチルシリリソシアネート（０．０６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）であった。反応は、９０ｈのための室温で撹拌されて、真空下で集中した。残りは、それから１：１のジクロロメタン―ヘキサン（５ｍＬ）によって、粉末にされて、オフホワイトの固体としてＰ―４３４（０．１６ｇ、９８％は、降伏する）を産出するために乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.08 (br s, 1 H), 7.34-7.78 (m, 8 H), 7.14 (d, J =  8.4 Hz, 2 H),  6.09 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H) ppm. MS(APCI+): 399 (M+1), LC-MS: 100%
実施例３４３。Ｐ―４４１の準備
【化４０６】
2011505341.tif 000441
【０８３４】
｛４―［１―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―１―ヒドロキシエチル］―フェニル｝―尿素（Ｐ―４４１）の合成。ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）のＩ―１３５（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）まで、臭化（ジエチルエーテル、０．２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌの３Ｍ溶液）メチル・マグネシウムは、加えられた。反作用は、４ｈのための室温で撹拌されて、０ｏＣまで冷やされて、飽和塩化アンモニウム溶液（３ｍＬ）によって、消滅した。反応は、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）により抽出されて、塩水（４０ｍｌ）によって、洗って、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、白色固体としてＰ―４４１（０．０４ｇ、６１％は、降伏する）を産出するために、６％のｍｅｔｈａｎｏｌ―ｉｎジクロロメタンを用いた予備の薄い層クロマトグラフィにより浄化された。
【０８３５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.42 (s, 1 H),  7.70 (t, J =  8.8 Hz, 1 H), 7.14-7.42 (m, 7 H), 6.96 (d, J =  8.4 Hz, 2 H),  5.76 (s, 2 H), 5.60 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H),  1.82 (s, 3 H) ppm.  MS(APCI+): 397 (M-16), LC-MS: 99.0%.
実施例３４４。Ｐ―５３２の準備
【化４０７】
2011505341.tif 000442
【０８３６】
３´―クロロ―３―［ビス二次―（４―ニトロフェニル）―メチル］―２―フルオロ―６メトキシ・ビフェニル（Ｉ―２９１）の合成。ジクロロメタン（１０ｍＬ）の（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―（４―ニトロフェニル）―メタノン（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液は、窒素によって、取り除かれた。反応が氷水浴の０ｏＣまで冷却した及び、Ｔｒｉフルオロａｃｅｔｉｃ酸（２．４９ｍＬ、３２．４０ｍｍｏｌ）は加えられた。溶液に、４５分にわたって賢明なナトリウム・ホウ素を含有する重水素化物（５４３ｍｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）部は、加えられた反応は２０ｈ撹拌された。そして、室温に熱がはいるために許した。反応は、ｐＨ  ７．５に飽和水性重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）により中和されて、酢酸エチル（５０ｍＬ）により抽出された。抜粋は水（２×２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が生のＩ―２９１を与えるために減圧の下で除去された。製品は、白色粉体としてＩ―２９１（１５７ｍｇ、３２％は、降伏する）を与えるために２０％によって、ヘキサンの酢酸エチルを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): 8.18-8.15 (m, 2H), 7.52-7.37 (m, 5H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.8  Hz, 1H), 3.74 (s, 3H) ppm.
【０８３７】
４―［（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―ｂｉｓｄｕｅｔｅｒｏ―メチル］―フェニル・アミン（Ｉ―２９２）の合成。エタノール（１．５ｍＬ）および水（５００ｕＬ）のＩ―２９１（１４０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、鉄の粉（７３．２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および固体塩化アンモニウム（１０２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液は、１ｈのための１０５ｏＣまで加熱された。溶媒は真空下で除去された。そして、残留物が水（２０ｍＬ）の中で漂って、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）により抽出された。複合有機抽出液は水（２×２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）によって、洗われた。そして、硫酸マグネシウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が生のＩ―２９２を与えるために真空下で除去された。製品は、オレンジ油としてＩ―２９２（１０３ｍｇ、３０．０％は、降伏する）を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.39 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.65-6.61 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.57 (s, 2H) ppm.
【０８３８】
｛４―［（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―ｂｉｓｄｕｅｔｅｒｏ―メチル］―フェニル｝―尿素（Ｐ―５３２）の合成。水（４ｍＬ）および氷酢酸（２ｍＬ）のＩ―２９２（８０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）およびナトリウム・シアン酸塩（３０．２ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の溶液は、２ｈのための室温でかきまぜられた。飽和水性重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）によって、ｂａｓｉｆｉｅｄされて、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）により抽出される反応。抜粋は、粗生成物を与えるために真空下で除去される硫酸マグネシウムおよび溶媒を通じて乾燥した。製品がそうであった原油は、シリカゲルによって、白色粉体としてＰ―５３２（３５．４ｍｇ、３９％は、降伏する）を与えるために５％によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出している予備の薄い層クロマトグラフィを純化した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.42 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 4H), 7.07 (d, J = 8.8  Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.2  Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.72 (s, 3H) ppm.LCMS = 100.0 % purity MS (APCI+) = 387.1 (M+1); HPLC (254 nm); 98.747 %.［可動性のＰｈａｓｅ  Ａ、そして、モービルＰｈａｓｅ  Ｂ＝ＷａｔｅｒおよびＡｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８）（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）Ｆｌｏｗ＝１．０  ｍＬ／ｍｉｎ（Ｉｎｊ．）＝ＡＣＮ（Ｉｎｊ）を洗う。Ｖｏｌ．＝１０ｕＬ。保持時間＝２７．８９分］
実施例３４５。Ｐ―４０２の準備
【化４０８】
2011505341.tif 000443
【０８３９】
２―ブロモ―５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン（Ｐ―４０２）の合成。１，２―ジメトキシエタン（１２ｍＬ）のＩ―３３（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および２―ブロモ・ピリジン―５臭素酸（２８２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液は、１０分間の窒素流によって、ガスを除去された。溶液に、リン酸カリウム（７７０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）（反応が２ｈのための窒素の下で撹拌された及びエタノール（２．５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）およびｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（０）（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）は、加えられた。エタノールおよびジメトキシエタンは真空下で除去された、そして、水溶液が酢酸エチル（３×２０ｍＬ）により抽出された。複合有機抽出液は水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が真空下で除去された。粗生成物は、１０％によって、ヘキサンの酢酸エチルを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された、Ｐ―４０２（２４３ｍｇ、４９％は、降伏する）を与えるために１５％によって、ヘキサンの酢酸エチルを溶出している予備の薄い層クロマトグラフィをシリカゲルによって、続く。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.27 (s, 1 H), 7.24 - 7.41 (m, 6 H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H) ppm.  Calc.406.68; APCI+(M+1): 407.9, 96%.
実施例３４６。Ｐ―４６９の準備
【化４０９】
2011505341.tif 000444
【０８４０】
３―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―オキサゾリジン―２―１（Ｐ―４６９）の統合。Ｐ―４０２（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）および２―オキサゾリジノン（２１．４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）および水（７ｕＬ）の溶解は１５分間の窒素流によって、ガスを除去された。溶液がそうであったＴｏはナトリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（３３．０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（８．５ｍｇ、０．０１４８ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（１．６５ｍｇ、０．００７３７ｍｍｏｌ）を加えた、そして、反応は２０ｈ撹拌することに関する１００ｏＣまで加熱された。付加的な２―オキサゾリジノン（２１．４ｍｇ、０２４６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（３３．０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（８．５ｍｇ、０．０１４８ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（１．６５ｍｇ、０．００７３７ｍｍｏｌ）は、加えられて、終夜還流で撹拌されて反応した。反応は、水（１０ｍＬ）で希釈されて、酢酸エチル（２５ｍＬ）により抽出された。有機抽出物は水（２５ｍＬ）によって、洗われた。そして、塩水（２５ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）および溶媒が真空下で除去された。残りは、シリカゲルによって、予備の薄い層クロマトグラフィ（ヘキサンｘ  ４のヘキサン×２、３５％の酢酸エチルの１０％の酢酸エチル）を純化された粗生成物を与える。原油に、油は、ジエチルエーテルの添加ジエチルエーテル（２ｍＬ）および２Ｎ塩酸であった。懸濁剤は、２ｈ撹拌されて、黄色の粉としてＰ―４６９（２２．９ｍｇ、２１％は、降伏する）を与えるために濾過された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.27 (d, J = 2.4  Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8  Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.48-7.27 (m, 6H), 6.94 (d, J = 8.8  Hz, 1H), 4.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H).
LCMS purity = 97.43 %. MS(APCI+) = 413.0 (M+1).
実施例３４７。Ｐ―４７０の準備
【化４１０】
2011505341.tif 000445
【０８４１】
１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―３―メチル―イミダゾリジン―２―１（Ｐ―４７０）の統合。ジオキサン（１ｍＬ）のＰ―４０２（１１５ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、１―メチル―イミダゾールｉｄｉｎ―２―１（５６．７ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）およびｘａｎｔｐｈｏｓ（９．０ｍｇ、０．０１７０ｍｍｏｌ）の溶液は１５分間の窒素流の下でガスを除去された。溶液がそうであったＴｏは窒素の下にナトリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（３８．０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、水（７ｕＬ）およびパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（１．９０ｍｇ、０．００８４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、２４ｈのための１００ｏＣで撹拌された。反応は、水（３０ｍＬ）で希釈されて、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）により抽出された。有機抽出液は結合された。そして、水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が真空下で除去された。製品がそうであった原油は、ｓｌｉｃａゲルによって、４０％によって、ヘキサンの酢酸エチルを溶出している薄い層クロマトグラフィを純化して、Ｐ―４７０（７６．１ｍｇ、６３％は、降伏する）を与えるために、６回、発達した。
【０８４２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 8.8  Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4  Hz, 1H), 7.49-7.27 (m, 5H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 9.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.46 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H) ppm
実施例３４８。Ｐ―４２３の準備
【化４１１】
2011505341.tif 000446
【０８４３】
１―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―ピペラジン（Ｐ―４２３）の合成。炭素の酸性３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチルエステル・メチル・エステル（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、１―［５―（４，４，５，５―テトラメチル―［１，３，２］ジオキサボロラン―２―イル）―ピリジン―２―イル］―ピペラジン（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ビスジフェニルホスフィノペンタン（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびアリル・パラジウムに、（ＩＩ）塩化物二量体（０．０３４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）は、添加ジメチル・ホルムアミド（６ｍＬ）であった。反応は、１０分間のアルゴン流によって、ガスを除去された。反応は、１８ｈのための８５ｏＣで撹拌された。反応はフィルターに通されて、水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、フィルターに通されて室温（圧壊氷水（１５０ｍＬ）上に注入される）に冷やされた、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、ライトブラウンのゴムの固体としてＰ―４２３（０．０５ｇ、１８％のｙｅｉｌｄ）を産出するために、ジクロロメタンの１０％のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  3.20 (br s, 3 H) 3.55 - 3.99 (m, 10 H), 6.95 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.11 (br s, 1 H), 7.23 - 7.39 (m, 3 H), 7.39 - 7.55 (m, 2 H), 7.69 (br s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 9.33 (br s, 2 H) ppm.  Calc.411.9; APCI+(M+1): 412.1, 97%.
【０８４４】
実施例３４９。Ｐ―５１４の準備
【化４１２】
2011505341.tif 000447
【０８４５】
塩酸（Ｐ―５１４）４―［５―（３´―クロロ―２―フルオロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―ピペラジン―１―カルボン酸エチルアミドの合成。Ｐ―４２３に（０。０５  ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、中で、ピリジン（１．５ｍＬ）は、添加エチルイソシアネート（０．０２３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）であった。反応は、２０ｈのための室温で撹拌されて、真空下で集中した。残りは、粗製物質を与えるために、ジクロロメタンの５％のメタノールを用いた準備の薄い層クロマトグラフィにより浄化された。固体はジエチルエーテル（２ｍＬ）において、分解された、そして、反応が１ｈ撹拌した，ジエチルエーテル（０．５ｍｌ）の２ＭのＨＣｌは加えられて、軽い黄色の固体としてＰ―５１４（０．０３５ｇ、５８％は、降伏する）を産出するために真空下で集中した。
【０８４６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.20-8.26 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.74 (br s, 1 H), 7.4-7.48 (m, 2 H), 7.26-7.38 (m, 3 H), 7.21 (br s, 1 H), 6.95 (d, J =  8.0 Hz, 1 H),  6.59 (br s, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.40 - 3.75 (m, 8 H), 3.01-3.16 (m, 2 H), 1.00 -1.08 (m, 3 H) ppm.  MS(APCI+): 483.1 (M+1), LC-MS: 99.1%.
【０８４７】
《反応工程式６７》Ｐ―５６４の統合
実施例３５０。Ｐ―５６４の準備
【化４１３】
2011505341.tif 000448
【０８４８】
４―（４―フルオロ―フェニル）―１―メチル―ピペリジン―４―ｏｌ（Ｉ―２９３）の合成。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）のＮメチル―ピペリジン―４―１（１．５０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液は、窒素流の下でガスを除去された。溶液は、塩アイスバスの０ｏＣまで冷やされた。活動的な溶液に、臭化（１．７４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）４―フルオロフェニルマグネシウは、５分以上、滴下状に加えられた固体は追加で途中まで形をなした、そして、添加されたジエチルエーテルは加えられた（２ｍＬ）。反応は、それから２ｈのための０ｏＣで撹拌された。停止に、水性塩化アンモニウム（１５ｍＬ）は、加えられた。二相溶液は、酢酸エチル（４０ｍＬ）および添加された飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で薄められた。層は切り離された、そして、塩水（５０ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）によって、洗われる有機抽出物は濾過された、そして、溶媒が茶色の粉としてＩ―２９３（９６５ｍｇ、３２％は、降伏する）を与えるために真空下で除去された。製品は、更なる浄化なしで積み込まれた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.51-7.48 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 2.52-2.53 (m, 3H), 2.36-2.30 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.57-1.54 (m, 2H) ppm.
【０８４９】
４―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イル）―４―（４―フルオロ―フェニル）―１―メチル―ピペリジン（Ｐ５６４）の合成。ニトロベンゼン（２ｍＬ）に、ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）のＩ―２９３（２８６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の解決は、加えられた。三塩化（３０４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）アルミニウムが加えられた及び、反応は窒素大気圏の下で撹拌されて、氷水浴のｏｔ  ０ｏ  Ｃを冷やした。反応は、溶液がオレンジから紫までまわった時間の上の３０分間の０ｏＣで撹拌された。溶液に、ジメチル・ホルムアミド（０．５ｍＬ）のＩ―２９４（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）は、加えられた。溶液は、室温に熱がはいるために許して、２ｈかきまぜられた。溶媒が真空下で削除した及び、反応は硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、移動されて酢酸エチル（５０ｍＬ）（飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）によって、洗われる）で希釈された。残留物は、酢酸エチル（５０ｍＬ）において、溶かされて、４Ｎ水性塩酸（５０ｍＬ）に抽出された。水性抽出物は固体重炭酸ナトリウムを有するｐＨ  ９にｂａｓｉｆｉｅｄされた、そして、製品が酢酸エチル（３×５０ｍＬ）により抽出された、そして、溶媒が真空下で除去された。製品は、１０％によって、ヘキサンの酢酸エチルを溶出しているフラッシュｓｌｉｃａゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。不純生成物はジクロロメタンで希釈されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。残留物は、黄色のオレンジ粉末としてＰ―５６４（１０９ｍｇ、２３％は、降伏する）を与えるために真空下で除去されるジエチルエーテル（フィルターに通される）および母液の中で漂った。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.46-7.46 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.16-7.15 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.46 (m, 8 H), 2.24 (s, 3H) ppm. LCMS = 96.14% purity MS[APCI+] = 410.1 (M+1),
【０８５０】
《反応工程式６８》Ｐ―５１６の統合
【化４１４】
2011505341.tif 000449
実施例３５１。Ｐ―５１６の準備
【０８５１】
３―ブロモ―４―ｔｒｉｄｕｅｔｅｒｏメトキシ―ベンズアルデヒド（Ｉ―２９５）の合成。ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）の３―ブロモ―４―ヒドロキシ―ベンズアルデヒド（１５．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）および固体炭酸カリウム（１０．３ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）の中止は１５分間の室温で撹拌された。反応が６０ｈのための室温で撹拌された及び、停止がそうであったＴｏはヨウ化（２１．６ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ）トリ二次メチルを加えた。反応は、水（１０００ｍＬ）で希釈されて、酢酸エチル（２×６００ｍＬ）により抽出された。複合有機抽出液は塩水（１０００ｍＬ）によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が更なる浄化なしで引き受けられたゴムのベージュ固体としてＩ―２９５（１６．３３ｇ）を与えるためにｖａｃｃｕｍの下で除去された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.86 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0  Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8  Hz, 1H) ppm.
【０８５２】
３´―クロロ―６―ｔｒｉｄｅｕｔｅｒｏメトキシ―ビフェニル―３―ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ（Ｉ―２９６）の統合。炭酸塩（４５ｍＬ）が３０分、窒素流によって、ガスを除去されたジメチル・ホルムアミド（２２５ｍＬ）および１Ｎ水性セシウムの停止ｏ  ｆ  Ｉ―２９６（１０．０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）および３―クロロｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ酸（７．９０ｇ、５０．４５ｍｍｏｌ）。反応が終夜５０ｏＣで撹拌された及び、停止がそうであったＴｏはパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（１．０４ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を加えた。停止は、セライトにろ過して、ジメチル・ホルムアミド（１００ｍＬ）によって、洗われた。溶液は、水（１０００ｍＬ）で希釈されて、酢酸エチル（２×６００ｍＬ）により抽出された。複合抜粋は塩水（５００ｍＬ）によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、移動された、そして、溶媒が真空下で除去された。天然茶色の製品は、黄色の粉に凝固した透明な油としてＩ―２９６（１０．２９ｇ、９０％は、降伏する）を与えるために１５％によって、ヘキサンのアセトンを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。
【０８５３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.94 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0  Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.4  Hz, 1H) ppm.
【０８５４】
（３´―クロロ―６―トリ二次メトキシ―ビフェニル―３―イル）―メタノール（Ｉ―２９７）の合成。テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）のＩ―２９６（９．７５ｇ、３９．０５ｍｍｏｌ）の解決は、氷水浴の０ｏＣまで冷やされた。５分以上は、添加固体水素化ホウ素ナトリウム（２．２２ｇ、５８．５８ｍｍｏｌ）であった。反応は撹拌された。そして、３ｈ以上の室温に熱がはいるために許した。反応は酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈された。そして、水（１２５ｍＬ）によって、洗われた、そして、水様の洗濯が酢酸エチル（２５０ｍＬ）により抽出された。複合抜粋は塩水によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が製品を伝えるために真空下で除去された。粗製物質は、淡黄色の油としてＩ―２９７（９．０１ｇ、９２％は、降伏する）を与えるために、高い真空の下で乾燥した。
【０８５５】
５―ブロモメチル―３´―クロロ―２―ｔｒｉｄｅｕｔｅｒｏメトキシの統合―ビフェニル（Ｉ―２９８）。ジクロロメタン（５０ｍＬ）のＩ―２９７（９．００ｇ、３５．７６ｍｍｏｌ）およびリン三臭化物（４．８４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液は、０ｏＣでかきまぜられて、１８．５ｈ撹拌することに関する室温に熱がはいることができた。１５０ｍＬの水が加えられた及び、反応は氷水浴において、冷やされた。反応は、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）により抽出された。塩水（１００ｍＬ）（硫酸マグネシウムを通じて乾燥する）が濾過された及び、複合抜粋は水性飽和重炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ）によって、洗われた、そして、溶媒がＩ―２９８（１０．５ｇ、９２％は、降伏する）を与えるために真空下で除去された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.51-7.40 (m, 6H), 7.12 (d, J = 8.8  Hz, 1H), 4.75 (s, 2H) ppm.
【０８５６】
［５―（３´クロロ―６―トリ二次メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―ピリジン―２―イル］―尿素（Ｐ―５１６）の合成。リン酸（６．７５ｇ、３１．７９ｍｍｏｌ）Ｉ―２９８（５．００ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）、１―（ｕｒｉｅｄｏ）ｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ酸ｐｉｎａｃｏｌエステル（４．１６ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）および固体カリウムの懸濁液は、１，２―ジメトキシエタン（４０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびエチルアルコール（１０ｍＬ）において、１５分間の窒素流によって、ガスを除去された。反応が１７ｈ終夜撹拌された及び、停止に、パラジウムｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）（３．６７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）は加えられた。停止は酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈された。そして、塩水（１００ｍＬ）（硫酸ナトリウムを通じて乾燥する）が濾過された及び、溶媒が真空下で除去された及び、水（２００ｍＬ）によって、洗われた。天然暗赤色のゴムは１００ｍＬのＤＣＭに溶かされた、そして、ｓｉｌｉａ―チオール（１０ｇ）は加えられた。停止は、終夜室温で、撹拌された。懸濁剤は濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。粗製物質は、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタンの１０％のイソプロピルアルコール）により精製されて、白色粉体としてＰ―５１６（１．２０ｇ、２０％は、降伏する）を与えるために、終夜高い真空の下で乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.48-7.47 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.4  Hz, 1H), 3.83 (s, 2H) ppm. LCMS = 94.2% purity. MS (ESI+) = 370.4 (M+1).
【０８５７】
ＨＰＬＣ（２５４ナノメートル）、97.000 %.［可動性のＰｈａｓｅ  Ａ、そして、モービルＰｈａｓｅ  Ｂ＝ＷａｔｅｒおよびＡｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８）（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）Ｆｌｏｗ＝１．０  ｍＬ／ｍｉｎ（Ｉｎｊ．）＝ＡＣＮ（Ｉｎｊ）を洗う。Ｖｏｌ．＝１０ｕＬ。保持時間＝２６．６９分］
【０８５８】
《反応工程式６９》
【化４１５】
2011505341.tif 000450
実施例３５２。Ｉ―２９９およびＩ―２７１の準備
【０８５９】
Ｉ―１５４（３．９０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＮ―［４―（３´―クロロ―６―メトキシ―ビフェニル―３―イルメチル）―フェニル］―アセトアミド（Ｉ―２９９）Ａ解決および１，２―ジメ菣궂苣ꢂ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯꺁苣릂菣ꮃ볯鎼볯隼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣醼볯蚈胣銪듧膵臣袂臣ꚁ胣겂苣銂駩뮎臣貂臣銼胢ꊂ苣袃菣ꒂ菣覃菣钃菣뢂菣門볯궇듧뢅胦꺁뷯覽뷯辽뷯辽뷯芀뫦늶臣鶁臣ꞁ臣ꎁ臣뒼뷯₏膽뷯蒽뷯ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼볯躼볯趽볯覼胣뒰胣醼볯躼볯趽볯겂苣銂駩뮎臣讂臣ꢁ臣銼볯蚈雩骶臣覂苣龁迥뎁鯥蒁菣뎃藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯邼뷯膀볯閼볯邼뷯趽뷯貽볯芀볯辽胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣鲁귦膀菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣鮃苣閃苣뎃볯馼볯閼뷯螽胣鎼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼藩뢅ꇥ袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯꾁胣銪듧꺁룤ꮁ諥袁苣貂臣芀臥ꊭ臣膀볯袽鋦貋臣讂臣ꢁ臣ꊖ臣讂볯閼뷯ꎼ臣ꞁ諥놆臣貂臣芀迥鲿臣膀鳧목룤ꞁ駩뮎臣貂苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼볯邼뷯겼볯袼냦袼볯쎒銼볯邼뷯겼볯誁苣뎁ꇥ뒰볯銼볯邼뷯겼볯ꮁ苣ꎁ臣膀듦辂苣ꚁ胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ苣骀臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣뮧该閁苣讂볯誁苣뎁뫦銪臣貸蟩閁苣龁胣鞲ꏨꦉ돨꾁胣蒻觨꺁닦ꢁ臣ꚁ볯門볯馼볯袼볯躼볯邼뷯膀볯颼볯꾁胣趙볤馁苣覼苣躸臣讂臣膂臣钼볯薼臣袂臣ꚁ胣颃苣떂菣꺁藩뢅苣膃菣銂뫦몇臣ꚁ臣讂菣ꦃ菣랂菣뮃苣ꪃ苣늂菣뮃苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣ꮁ苣誂닧붣臣貂臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⹒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㨩㜠㐮‹琨‬⁊‽⸱‸穈‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴲ⸷㠲⠠Ɑ㔠⥈‬⸷㘱㜭ㄮ‰洨‬䠵Ⱙ㘠㠮‹搨‬⁊‽⸸‴䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㈹⠠ⱳ㈠⥈‬⸳㤷⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㘱⠠ⱳ㌠⥈瀠浰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯門볯鎼듂胢꾂菣궃胢隼胢ꆃ菣궂苣門菣閃苣讃菣門볯門苣ꮃ菣膃菣覼胢閃苣讃菣뮃苣龃菣ꦡ藩ꦡꇥ袼볯門볯鞼볯覼胣ꢂ苣躃菣ꮃ볯馼볯趽볯覼臣袂臣莿룧뒰胦ꦡ藩袼볯邼뷯겼볯꺁볯門볯馼볯袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁꟨몱臣膀볯袽臣龁苣꺁껥ꦸ臣릒详閁苣ꚁ胣閁苣ꮁ볯袽臣龁苣꺁볯邼뷯ꎼ臣ꞁ諥놆臣貂臣芀迥鲿臣膀냦袼볯邼볯趽볯ꞁ룥袇臣貂臣膀苣ꪃ菣覃蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ苣覜臣讂뷯ꢼ†볯ꮁ뷯膽뷯覽뷯覽뷯蒽臣貂臣膀藩뢅苣膃菣袼볯쎓銼볯邼뷯겼볯ꮁ苣誂諦몇臣貂臣芀ꓨ袐諦讲臣뒰볯銼볯邼뷯겼볯誁苣뎁ꇥ뒰볯銼볯邼뷯겼볯ꮁ苣ꎁ臣膀듦辂苣ꚁ胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ苣骀臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣뮧该閁苣龁胣鶁臣ꚁ胣뚺ꫥ貁鳧목���ꞁ駩뮎臣貂臣芀닧龔裦ꦉ臣膀껥ꦸ臣膀볯袽臣龁苣꺁苣膃菣ꢂ菣蚃菣袼볯閼뷯겼볯꺁볯꺼ꇥ隌냦ꂴ臣誁臣ꚁ胣릒详閁苣龁胣뢇뿦ꒉ臣膀菣벃苣ꖃ닧ꢁ臣ꚁ볯門볯鞼볯袼볯躼볯閼뷯膀볯邼볯꾁胣趙볤馁苣覼苣躸臣讂臣膂臣뺿臩閁苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 㩤㤠㤮‵戨⁲ⱳ㈠⥈‬⸷㤴㜭㌮‴洨‬䠶Ⱙ㜠㈮ⴵ⸷〲⠠Ɑ㐠⥈‬⸷㔰⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮†穈‬䠱Ⱙ㌠㤮‴猨‬䠲Ⱙ㌠㜮‴猨‬䠳 灰⹭䰠䵃⁓‽㐹㔮‥異楲祴‮卍䄨䍐⭉ ‽㈳⸴‱䴨ㄫ㰩牢ਾ껥붖뻤鎼볯鎼胣낼胢醼볯馼臣隺若㲙牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ〵㌵ㄴ琮晩㸢〲ㄱ〵㌵ㄴ琮晩ꃂ〰㐰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯銼胢銃菣궃苣랂胢隼胢ꆃ菣궂苣門볯슓門菣袃菣門菣閃苣讃菣門볯門苣ꮃ볯門苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ胢閼胢ꒂ菣門菣뾂菣뎃볯낼胢醼볯馼볯꺁郥邈胣讃菣궃菣뎃苣뎃볯醼뷯겼볯誁苣뎁볯貽볯貽볯袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯꾁胣릒详銣苣覜臣讂볯趽볯꺁菣ꒂ苣ꮃ臣꺽臣貂臣膀볯邼裥鎖臣꒮룦ꞁ鋦貋臣貂臣芀뫦늶臣閁苣ꮁ볯邼裥鎖臣꒮룦ꞁ铦貋臣貂苣鎁臣貁臣趁臣誏臣膀ꇥ隌볯醼볯醼뷯螽胣醼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣붂苣떂苣벃菣門볯門苣ꮃ菣讃菣꾁諥袁苣貂臣芀臣貂臣覂胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣뚺뛦貁볯邼駦鎖臣꒮룦誁苣뎁볯芙雩꺁諥놆臣讁臣뺁臣覂苣龁迥뎁胣뮷諥ꦼ胢颼볯袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯꾁諥袁苣貂臣芀迥鲿럦袐觧꾁胣뒰臣袂臣ꚁ胣鞴苣貂苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯馼볯趽볯覼臣貸蟩閁苣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ胣꺼뷯銼볯꾼볯銂胩颁臣뺹蟧鞁臣芀뫦銪臣뺿臩誁苣뎁駩뮎臣貾胣议苣꾁胣낼胢醼볯馼臣醼볯邼뷯螽볯鎼볯薼볯銂뻥讂臣膂臣膀藩뢅苣膃菣込菣궂苣뎃苣覜臣讂苣ꪃ苣늂菣뮃苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣ꮁ苣誂뗦隌臣貂臣芀䠱丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㍬ ⸳ㄹ⠠ⱳ㌠䠠 ⸶ㄷⴠ㘠㜮‸洨‬‱⥈㜠ㄮ‰‭⸷㔱⠠Ɑㄠ䠠 ⸷㈵ⴠ㜠㘮‴洨‬‱⥈㜠㔮‷‭⸷㐶⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㜠㜮′‭⸷㜷⠠Ɑㄠ䠠 ⸸ㄲⴠ㠠㌮‰洨‬‱⥈㠠㐮‴‭⸸㜴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㠠㐮‸‭⸸㌵⠠Ɑㄠ䠠Ⱙㄠ⸲㈶⠠ⱳㄠ⥈瀠浰㰮牢ਾ껥붖뻤鎼볯钼胣낼胢醼볯邼臣隺若㲙牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ〵㌵ㄴ琮晩㸢〲ㄱ〵㌵ㄴ琮晩ꃂ〰㐰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯門苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ胢閼胢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ胢隼胢ꆃ菣궂苣門볯슓門菣袃菣門菣閃苣讃菣門볯門뷯貽볯낼胢醼볯邼볯꺁뗧袐胣袐裦낼胢醼볯馼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꾁胣뒼볯ꆼ볯銼뷯겼볯���룥袇臣貂臣門볯邼蓢뺁臣랆苣閁苣龁胣꺼뷯ꊼ볯钼臣蚂臣辁苣ꂊ臣覂苣龁胣鶁臣ꚁ胣뚺뛦꾁볯蚈雩꺁볯銼苣覜臣讂菣벃苣ꞁ臣ꎁ臣芀迥鲿럦袐觧꾁胣꺼볯꺁룤ꞁ볯邼駦鎖臣꒮룦ꞁ鋦貋臣貂臣芀뷯ꢼ臣붣鋥뒰胦꺼뷯ꢼ볯꾼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ臣讂뿯隼臣袐臣龁迥뎁胣趏뷤ꢔ臣랰볯뒰볯銼볯趽볯覼臣袂臣ꚁ胣袶믦鞁臣芀ꓨ袐藩뢅苣膃菣붊蟥ꦉ臣ꦡ냦ꮁ苣ꎁ臣膀듦辂苣ꚁ胣꺼뷯銼볯꾼볯銂胩颁臣뺹蟧鞁臣誏臣膀뫦늶臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯邼뷯겼볯ꮁ苣誂諦몇臣貂臣芀뫦銪臣뺿臩誁苣뎁駩뮎臣貾胣议苣꾁胣閼볯趽뷯꺁賥袐觧袼볯門볯鎼볯覼苣ꎔ铧馁苣龁苣ꮁ胣鎼볯薼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃苣떂菣銂鳦馁苣隺若꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣鞃菣벃菣ꮁ苣誂뗦隌臣貂臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎†⸳㌷⠠ⱳ㌠䠠Ⱙ㐠ㄮ′猨‬′⥈‬⸴㤸⠠ⱳㄠ䠠Ⱙ㔠㤮‹猨‬‱⥈‬⸶㜵⠠Ɽ䨠㴠㠠㔮‹穈‬‱⥈‬⸷〲⠠Ɽ䨠㴠㠠㔮‹穈‬‱⥈‬⸷㌶ⴠ㜠㜮″洨‬′⥈‬⸸㐱⠠ⱳㄠ䠠Ⱙ㠠㈮′‭⸸㤲⠠Ɑ㈠䠠 灰⹭†䍌䴭⁓䄨䍐⭉㨩㌠㜲ㄮ⠠⭍⤱㰮牢ਾ껥붖뻤鎼볯閼胣낼胢醼볯鎼臣隺若㲙牢ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ〵㌵ㄴ琮晩㸢〲ㄱ〵㌵ㄴ琮晩ꃂ〰㐰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯門볯隼胢ꆃ菣궂苣門볯슓門菣袃菣門菣閃苣讃菣門볯門苣ꮃ菣膃菣覼胢馃菣뢂菣ꊂ菣뎃볯낼胢醼볯鎼볯꺁郥邈胣袐裦ꦼ胢鞼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯門볯銼胢袼볯貼볯貼볯貼볯門菣袃菣ꆃ菣ꮃ胢뮼볯貼볯貼볯붼苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃胢銼胢ꒂ菣覼胢馃菣뢂菣붼胢ꒂ苣뮃苣뎃菣벃菣門볯貼볯門苣ꪂ菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀菣ꪃ菣閃苣讃菣뮃菣릂菣ꎂ菣袼볯鎼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣ꮼ볯낼볯钼볯鎼볯钼뷯螽胣醼볯颼볯趽뷯辽뷯覼胣醼볯銼胢뢂菣袃苣랂苣뾂菣袼볯趽볯覼臣낼뷯袼볯ꆼ뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯膀苣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯邼볯颼뷯겼볯꺁迥鲿럦袐觧꾁胣ꆼ뷯꺁룤ꞁ볯邼駦鎖臣颼볯辽볯ꞁ鋦貋臣貂臣芀迥鲿럦袐觧꾁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯钼볯趽볯覼臣貸蟩閁苣ꚁ胣뒰臣袂臣ꚁ胣鞴苣貂臣膀ꇥ뒰臣膀볯膽볯뎼볯钼苣骀臣ꚁ매ꖇ臣龁胣뚺ꫥ꺁뿦躁臣袂臣꒙軥꺁뻥膀껦誂臣膀苣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯꺁菣覃菣뢂菣뒰鋥ꦉ볯邼볯醼볯趽볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯ꢁ뷤ꢔ臣貂臣鎼볯邼뷯螽臣붣鏥銂铧龔臣讂臣膂臣膀藩뢅苣膃菣���菣궂苣뎃苣覜臣讂苣ꪃ苣늂菣뮃苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣ꮁ苣誂뗦隌臣貂臣芀迥鲿럦袐觧꾁胣銼駦鎖臣颼볯辽볯ꞁ鋦貋臣貂臣芀뿦躁냦貁鯩궸臣貂臣誏臣膀럦袐臣뺿臩閁苣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣议苣꾁胣袐裦낼胢醼볯鎼臣醼볯邼뷯螽볯鞼볯薼볯銂뻥讂臣膂臣膀苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣袂臣ꚁ胣覲鳦ꮁ臣貂臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 ㄠ㐮‵戨⁲ⱳ㈠䠠Ⱙ㌠㠮‰猨‬″⥈‬⸳㘸⠠ⱳ㈠䠠Ⱙ㐠〮‷猨‬′⥈‬⸶㈹⠠Ɽ䨠㴠㠠〮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠〮‸‭⸷ㄳ⠠Ɑ㔠䠠Ⱙ㜠㌮‷搨‬⁊‽⸷‰穈‬‱⥈‬⸷㌵⠠ⱴ䨠㴠㠠〮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠㠮‰搨‬⁊‽⸷‸穈‬‱⥈㠠ㄮ‵搨Ɽ䨠㴠㠠㈮‬⸱㐳䠠ⱺㄠ䠠 ⸸㠳⠠ⱳㄠ䠠 灰⹭†䍌䴭⁓䄨䍐⭉㨩㌠㤴ㄮ⠠⭍⤱ㄠ〰┠㰮牢ਾ껥붖뻤鎼볯隼胣낼胢醼볯颼臣隺若㲙牢ਾ䐼噉邀賥钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ〵㌵ㄴ琮晩㸢〲ㄱ〵㌵ㄴ琮晩ꃂ〰㐰㐵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯門볯銼胢袼볯門菣袃苣랂胢鎼듂胢讃菣궃胢鎃菣Ꞃ菣ꮃ胢鎼胢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯門菣뎃苣ꮃ볯門菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯낼胢醼볯颼볯꺁郥邈胣꺂藩袼볯躼볯颼뷯겼胣钼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣膀볯辽볯ꞁ蓧뒰藩뢅볯邼볯钼볯趽볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯ꮁ諥袁苣貂臣芀臣貂臣覂胣趏뿥랷郥ꦉ臣膀볯芙雩꺁볯邼뷯ꎼ臣ꂊ蛧閁苣龁胣誸꣨꺁럦袐臣邼볯鎼뷯겼臣門볯邼뷯ꎼ臣낼胢醼볯鎼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꎼ볯袼볯趽볯覼꟨몱臣뒻룤뚊臣ꂊ臣覂苣ꚁ胣鶁苣讁苣門볯邼뷯ꎼ†볯邼裥膀臣貂臣覂껥ꦸ볯邼駦鎖臣릒详閁苣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣膀냦銂鳦馁苣ꢂ菣ꮃ뷯莽뷯钽뷯钽뷯貼뷯膽뷯袽뷯蒽臣貸蟩閁苣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ胣꺼뷯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