(57)【要約】  本発明は、κオピオイド受容体への機能的な結合アッセイにおいて顕著な改善を生じるκオピオイド受容体アンタゴニスト、及びこれらのアンタゴニストの、κオピオイド受容体の結合によって改善する疾患状態、例えば、ヘロインまたはコカイン中毒、の治療における使用を提供する。
2011518159.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2011518159.tif 000009
［式中、
Gは、H、OH、OC1〜6アルキル、OCOC1〜8アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1〜8アルキル、またはNHCO2C1〜8アルキルであり；
R1は、C1〜8アルキル、または下記の構造式：
【化２】
2011518159.tif 000010
のいずれか1種であって、
各Y1は、独立して、H、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2であるか、或いは、
2個の隣接するY1基が、-O-CH2-O-基または-O-CH2CH2-O-基を形成し；
各Y2は、独立して、H、CF3、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8、またはCOCH2R9であり；
Y3は、H、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2であり；
R2は、H、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、または1個もしくは複数のY1基で置換されたCH2-アリールであり；
R3は、H、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、または1個もしくは複数のY1基で置換されたCH2-アリールであり；
ここで、R2及びR3は、互いに結合してC2〜8アルキル基を形成することができ；
R4は、水素、C1〜8アルキル、1個もしくは複数のY1基で置換されたCO2C1〜8アルキルアリール、1個もしくは複数の基Y1で置換されたCH2-アリール、またはCO2C1〜8アルキルであり；
Zは、N、O、またはSであって、但し、ZがOまたはSであるとき、R5は存在せず；
R5は、H、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、CH2CO2C1〜8アルキル、CO2C1〜8アルキル、または1個もしくは複数の基Y1で置換されたCH2-アリールであり；
nは、0、1、2、または3であり；
oは、0、1、2、または3であり；
R6は、下記構造式(a)〜(p):
【化３Ａ】
2011518159.tif 000011
【化３Ｂ】
2011518159.tif 000012
からなる群から選択される基であり；
Qは、NR7、CH2、O、S、SO、またはSO2であり；
各Y4は、独立して、H、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2であるか、或いは
2個の隣接するY4基は、-O-CH2-O-基または-O-CH2CH2-O-基を形成し；
pは、0、1、2、または3であり；
Y5は、H、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2であり；
X1は、水素、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、またはC3〜8アルキニルであるか、
X2は、水素、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、またはC3〜8アルキニルであるか、或いは、
X1及びX2が、一緒になって=O、=S、または=NHを形成し；
R7は、H、C1〜8アルキル、1個もしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2-アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、CH2(CH2)nY2、またはC(=NH)NR16R17であり；
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、及びR17は、各々独立して、H、C1〜8アルキル、1個もしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1〜6アルキル、またはCH2(CH2)nY2’で置換されたCH2-アリールであり；
Y2’は、H、CF3、またはC1〜6アルキルであり；
R18は、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、CH2OR5、または1個または複数の置換基Y1で置換されたCH2-アリールである］
で表されるκオピオイド受容体アンタゴニスト化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Y3はHである、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項３】
R1は、C1〜8アルキル、または下記構造式:
【化４】
2011518159.tif 000013
のいずれか1種であり；
Y3はHであり；
R2及びR3は、各々独立して、HまたはC1〜8アルキルであって、但し、R2及びR3は同時にHであることはなく；及び
R7は、H、C1〜8アルキル、1個もしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、またはCH2(CH2)nY2
である、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項４】
R1はC1〜8アルキルであり；
Y2は、H、CF3、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8、またはCOCH2R9であり；
Y3はHであり；
R2及びR3は、各々独立して、Hまたはメチルであり、但し、R2及びR3は同時にHであることはなく；
R4は、H、C1〜8アルキル、CO2C1〜8アルキル、または1個もしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2-アリールであり、かつR4に隣接する立体中心は(S)-配置を有しており；
R5は、H、C1〜8アルキル、またはCH2CO2C1〜8アルキルであり；
R6は、構造式(a)〜(c)及び(h)〜(p)からなる群から選択される化学式を有する基であり；
R7は、H、C1〜8アルキル、1個もしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、またはCH2(CH2)nY2
である、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項５】
R1はメチルであり；
Y2は、H、CF3、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8、またはCOCH2R9であり；
Y3はHであり；
R2及びR3は、各々Hまたはメチルであり、但し、R2がHであるとき、R3はメチルであり、かつその逆も同様であり；
R4は、C1〜8アルキルまたはCO2C1〜8アルキルであり、かつR4に隣接する立体中心は(S)-配置を有しており；
R5はHであり；
R6は、構造式(a)及び(b)からなる群から選択される化学式を有する基であり；
R7は、H、C1〜8アルキル、1個もしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2アリール、またはCH2(CH2)nY2
である、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項６】
下記化学式14、15、16、17、または18で表される、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【化５】
2011518159.tif 000014
［式中、Ｑ及びR18は請求項１に定義したとおりである。］
【請求項７】
QはNHであり、R18はC1〜8アルキルである、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項８】
QはNHであり、R18はC2〜8アルケニルである、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項９】
QはNHであり、R18はC3〜8アルケニルである、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１０】
QはNHであり、R18は1個または複数の基Y1で置換されたCH2アリールである、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１１】
QはNHであり、R18はC1〜4アルキルである、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１２】
QはNHであり、R18はメチルである、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１３】
QはNHであり、R18はC1〜8アルキルである、請求項６に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１４】
QはNHであり、R18はC2〜8アルケニルである、請求項６に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１５】
QはNHであり、R18はC3〜8アルケニルである、請求項６に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１６】
QはNHであり、R18は1個または複数の基Y1で置換されたCH2アリールである、請求項６に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１７】
QはNHである、請求項６に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１８】
QはNHであり、R18はC1〜4アルキルである、請求項６に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１９】
QはNHであり、R18はメチルである、請求項６に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項２０】
少なくとも2:1のκ/μ選択性を有する、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項２１】
少なくとも50:1のκ/μ選択性を有する、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項２２】
少なくとも100:1のκ/μ選択性を有する、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項２３】
少なくとも2:1のκ/δ選択性を有する、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項２４】
少なくとも20:1のκ/δ選択性を有する、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項２５】
少なくとも250:1のκ/δ選択性を有する、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項２６】
少なくとも100:1のκ/μ選択性を有し、かつ少なくとも200:1のκ/δ選択性を有する、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項２７】
有効量の請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストと、生理学的に許容される担体とを含む、薬剤組成物。
【請求項２８】
注射可能な組成物である、請求項２７に記載の薬剤組成物。
【請求項２９】
経口投与可能な組成物である、請求項２７に記載の薬剤組成物。
【請求項３０】
錠剤、カプセル剤、トローチ剤、散剤、溶液、分散液、乳濁液、及び懸濁液からなる群から選択される形態の経口投与可能な組成物である、請求項２７に記載の薬剤組成物。
【請求項３１】
請求項２７に記載の薬剤組成物を製造する方法であって、κオピオイド受容体アンタゴニストと、生理学的に許容される担体とを混合することを含む、方法。
【請求項３２】
請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストの有効量を対象物に投与することを含む、それを必要とする対象物にκオピオイド受容体を結合する方法。
【請求項３３】
請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストの有効量を対象物に投与することを含む、薬物乱用を治療する方法。
【請求項３４】
添加物からの離脱症状を抑制または除去する方法であって、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストの有効量を対象物に投与することを含む、方法。
【請求項３５】
オピオイド受容体に結合することによって、及び/またはκオピオイド受容体系を一時的に抑制することによって改善される少なくとも1種の疾患状態を有する対象物を治療する方法であって、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストの有効量を対象物に投与することを含む、方法。
【請求項３６】
片頭痛、関節炎、アレルギー、ウイルス感染、下痢、精神病、統合失調症、抗うつ症、ストレス、不安神経症、尿路疾患、中毒、及び肥満症からなる群から選択される1または複数の状態を治療する方法であって、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストの有効量を投与することを含む、方法。
【請求項３７】
細胞増殖抑制、免疫調節、免疫抑制、鎮咳、降圧剤、抗利尿性、刺激性、及び抗けいれん性からなる群から選択される1または複数の効能を提供する方法であって、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストの有効量を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高い親和性及び/または特異性でκオピオイド受容体に結合する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド受容体系を介してその作用を発揮する化合物の研究が約80年間続けられてきた。このことには広範な努力が含まれているが、この努力の基本的な推進力は、最もしばしば利用されまたは乱用されるオピエート（opiates）、図1に示されるモルヒネ(1)及びヘロイン(2)によって生じる副作用プロフィールの除去または軽減に関する。化合物1及び2によって生じる多くの副作用の中でも、ヘロイン乱用を考慮した場合の嗜癖、耐性、及び呼吸抑制が最も重要である。これは1970年代後半に警告されたが、この薬物の純度及び利用可能性の両方の増大により、不法使用の深刻な復活が助長されてきた。物質乱用の研究及び治療において、ナルトレクソン(3)（図1）などのオピオイド受容体に対するアンタゴニストが顕著な役割を果たしてきた。近年、嗜癖の根底にある生理学的メカニズムを研究する学者は、3種類のオピオイド受容体のサブタイプ、ミュー（μ）、デルタ（δ）、及びカッパ（κ）のそれぞれに対する選択的アンタゴニストを捜し求めてきた。この線に沿った広範な研究の努力により、例えばサイプロダイム（cyprodime）（μ、4）、ナルトリンドール（naltrindole）（δ、5）、及びノル-ビナルトルフィミン（nor-binaltorphimine）（κ、6）を含む幾つかの化合物が発見された（図１）。この3種類の中で、κ受容体には得られにくいアンタゴニストしかなく、知られている例はすべてプロトタイプであるノル-ビナルトルフィミン（nor-BNI、6）の改変によるものである。
【０００３】
Portogheseは彼の先駆的な研究の中で、第2及び第3世代のκアンタゴニストである5'-[(N2-ブチルアミニジノ)メチル]ナルトリンドール(7)及びC5'-グアニジニルナルトリンドール(GNTI、8)のみならず、κ受容体の膜貫通ヘリックス6のGlu297残基が、化合物6〜8（図1）に見出されるκ選択性に影響を及ぼす本質的なアドレス部位であることを確信させる証拠も提供した。。Portogheseが、オピオイドの低分子に適用したメッセージアドレス概念から見ると、κ受容体には存在するがμ受容体には存在しないGlu297残基と相互作用してκアドレス要素として機能するのは化合物6〜8中に存在する懸垂アミン官能基（pendant amine functionality）（図表中においてアステリスクにより注をつけた）である。
【０００４】
物質乱用の治療の観点から、κ受容体に対して選択性のあるアンタゴニストは、6及びその類似体の生物学的利用能が限定されているために、あまり研究されていない。しかしながら、内因性κオピオイド系が2のようなμアゴニストの作用を妨害するといった証拠が増えたことは、κ受容体システムに対して選択的なアンタゴニストは、κ受容体系が活動しすぎることから生じる禁断症状を抑制または除去することができ、それによって節制を助長し再発を防止することができることを示唆している。したがって、改善された薬物動態プロフィールを有する、新たなκアンタゴニストの開発には大きな価値がある。
【０００５】
上記の例から明らかなように、3のモルフィナン下部構造は、選択的アンタゴニストが構成された優れた鋳型として役立っている。これらの努力に反して、本発明者らによるこの分野における研究は、比較的研究されていない、Zimmermanらによって発見されたN-置換型trans-(3,4)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジンクラスのオピオイドアンタゴニストから開始した。9a及び9b（図1）のような化合物は、新規のオピオイドアンタゴニストであった。なぜなら、それら固有のアンタゴニスト活性は、それらのN-置換基の構造によって影響されなかった（すなわち、フェニルピペリジンシリーズのN-メチル(9a)及びN-シクロプロピルメチル(9b)類縁体は共に純粋なアンタゴニストである）。実際、このシリーズの化合物をアゴニストに変換するN-置換基は発見されていない。化合物10〜12（図1）は、現在までに試みられた幾つかの構造を示す。これに関連しては、最近、本発明者らは、13（図1）に見られるようなtrans-シンナミル-N-置換基を有する化合物が、フレキシブルなN-置換類縁体(10〜12)のμオピオイド受容体における効力を非常に忠実に再現したことを実証した。実際、trans-シンナミル部分を有する類縁体であるtrans-(3,4)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジンによって実証された、匹敵するμ受容体への効力から、それらの生物学的活性な立体配座では、10〜12などの化合物が、13に見られるようなtrans-シンナミル骨格に合致して、ピペリジン窒素から伸びるそのN-置換基に連結鎖及び付属する環を有することが推測される。
【０００６】
これらのシリーズのアンタゴニストのN-置換基の変化に対する、オピオイド受容体の効力及び選択性を比較するためのより最近の研究では、本発明者らは、QがNH、CH2、O、S、SO、またはSO2である14〜18を発見した（図1）。これらの化合物は、各リガンド中にtrans-(3,4)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジンを取り込むことによりオピオイドアンタゴニスト活性を変化させた化合物ライブラリーのスクリーニングより得られた。生物学的試験において、これらの化合物（14〜18）は、機能的結合アッセイにおいてκオピオイド受容体サブタイプ選択性を有することがわかった。本発明者らによる、この部類の化合物の初期段階の研究について、例えば、米国特許出願公開第2002/0132828号明細書（特許文献１）及び米国特許出願公開第2006/0183743号明細書（特許文献２）に開示されている。本明細書は、この新規な化合物群を対象とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第2002/0132828号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第2006/0183743号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、高い親和性でκオピオイド受容体に結合する化合物を提供することにある。
【０００９】
また、本発明の別の目的は、高い特異性でκオピオイド受容体に結合する化合物を提供することにある。
【００１０】
さらに、本発明の別の目的は、機能分析においてκオピオイド受容体に対して高い親和性及び特異性で結合する化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の目的などは、上記の利点を有する、上記の化合物、組成物、及び方法によって達成される。
【００１２】
本発明のより完全な理解及び本発明に付随する多くの利点は、添付の図面とあわせて以下の詳細な説明を参照することにより理解され、明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】化合物(1)〜(15)の化学構造を示す図である。
【図１Ｂ】化合物(16)〜(18)の化学構造を示す図である。
【図２】化合物RTI-5989-239及びRTI-5989-240の合成経路の例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、高い親和性及び／または特異性でκオピオイド受容体に結合するκオピオイドアンタゴニストを提供する。本発明の化合物は、式(I):
【化１】
2011518159.tif 000003
［式中、
Gは、H、OH、OC1〜6アルキル、OCOC1〜8アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1〜8アルキル、またはNHCO2C1〜8アルキルであり；
R1は、C1〜8アルキル、または下記の構造式：
【化２】
2011518159.tif 000004
のいずれか1種であって、
各Y1は、独立して、H、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2であるか、或いは、
2個の隣接するY1基が、-O-CH2-O-基または-O-CH2CH2-O-基を形成し；
各Y2は、独立して、H、CF3、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8、またはCOCH2R9であり；
Y3は、H、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2であり；
R2は、H、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、または1個もしくは複数のY1基で置換されたCH2-アリールであり；
R3は、H、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、または1個もしくは複数のY1基で置換されたCH2-アリールであり；
ここで、R2及びR3は、互いに結合してC2〜8アルキル基を形成することができ；
R4は、水素、C1〜8アルキル、1個もしくは複数のY1基で置換されたCO2C1〜8アルキルアリール、1個もしくは複数の基Y1で置換されたCH2-アリール、またはCO2C1〜8アルキルであり；
Zは、N、O、またはSであって、但し、ZがOまたはSであるとき、R5は存在せず；
R5は、H、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、CH2CO2C1〜8アルキル、CO2C1〜8アルキル、または1個もしくは複数の基Y1で置換されたCH2-アリールであり；
nは、0、1、2、または3であり；
oは、0、1、2、または3であり；
R6は、下記構造式(a)〜(p):
【化３Ａ】
2011518159.tif 000005
【化３Ｂ】
2011518159.tif 000006
からなる群から選択される基であり；
Qは、NR7、CH2、O、S、SO、またはSO2であり；
各Y4は、独立して、H、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2であるか、或いは
2個の隣接するY4基は、-O-CH2-O-基または-O-CH2CH2-O-基を形成し；
pは、0、1、2、または3であり；
Y5は、H、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2であり；
X1は、水素、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、またはC3〜8アルキニルであるか、
X2は、水素、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、またはC3〜8アルキニルであるか、或いは、
X1及びX2が、一緒になって=O、=S、または=NHを形成し；
R7は、H、C1〜8アルキル、1個もしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2-アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、CH2(CH2)nY2、またはC(=NH)NR16R17であり；
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、及びR17は、各々独立して、H、C1〜8アルキル、1個もしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1〜6アルキル、またはCH2(CH2)nY2’で置換されたCH2-アリールであり；
Y2’は、H、CF3、またはC1〜6アルキルであり；
R18は、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、CH2OR5、または1個または複数の置換基Y1で置換されたCH2-アリールである］
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
【００１５】
好ましくは、本発明の化合物は、上記式(I)で表される化合物であり、式中、G、R1、R4、R5、Y1、Y2、Z、n、X1、X2、Q、及びR7〜R17は、上記に示したとおりであり；
Y3はHであり；
R2及びR3は、各々独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、または1個または複数の置換基Y1で置換されたCH2-アリールであり；
R6は、上記構造式(a)〜(p)からなる群から選択される式を有する基である。
【００１６】
より好ましくは、本発明の化合物は、上記式(I)で表される化合物であり、式中、G、Y1、Y2、R4、R5、Z、n、X1、X2、Q、及びR8〜R15は、上記に示したとおりであり；
R1は、C1〜8アルキル、または下記構造式:
【化４】
2011518159.tif 000007
のいずれか1種であり；
Y3はHであり；
R2及びR3は、各々独立して、HまたはC1〜8アルキルであって、但し、R2及びR3は同時にHであることはなく；
R6は、上記構造式(a)〜(p)から選択される基であり；
R7は、H、C1〜8アルキル、1個もしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、またはCH2(CH2)nY2である。
【００１７】
さらにより好ましくは、本発明の化合物は、上記式（I）で表される化合物であり、式中、G、Y1、Z、n、X1、X2、Q、及びR8〜R15は、上記に示したとおりであり；
R1はC1〜8アルキルであり；
Y2は、H、CF3、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8、またはCOCH2R9であり；
Y3はHであり；
R2及びR3は、各々独立して、Hまたはメチルであり、但し、R2及びR3は同時にHであることはなく；
R4は、H、C1〜8アルキル、CO2C1〜8アルキル、または1個もしくは複数の置換基Y1で置換されたアリールであり、かつR4に隣接する立体中心は(S)-配置を有しており；
R5は、H、C1〜8アルキル、またはCH2CO2C1〜8アルキルであり；
R6は、構造式(a)〜(c)及び(h)〜(p)からなる群から選択される化学式を有する基であり；
R7は、H、C1〜8アルキル、1個もしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、またはCH2(CH2)nY2である。
【００１８】
最も好ましくは、本発明の化合物は、上記式(I)で表される化合物であり、式中、G、Y1、Z、n、X1、X2、Q、及びR8〜R14は、上記に示したとおりであり；
R1はメチルであり；
Y2は、H、CF3、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8、またはCOCH2R9であり；
Y3はHであり；
R2及びR3は、各々Hまたはメチルであり、但し、R2がHであるとき、R3はメチルであり、かつその逆も同様であり；
R4は、C1〜8アルキルまたはCO2C1〜8アルキルであり、かつR4に隣接する立体中心は(S)-配置を有しており；
R5はHであり；
R6は、構造式(a)及び(b)からなる群から選択される化学式を有する基であり；
R7は、H、C1〜8アルキル、1個もしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2アリール、またはCH2(CH2)nY2である。
【００１９】
最も好ましい一連の化合物は、図1に示される式14〜18の化合物であり、式中、Qは、NH、CH2、O、S、SO、またはSO2であり、かつR18は上記定義のとおりである。
【００２０】
とりわけ好ましいOR8はOHであり、換言すれば、R8は水素である。
【００２１】
本開示において使用されている用語「アルキル基」または「アルキルラジカル」とは、それらのすべての構造異性体、例えば、直鎖状、分岐鎖状、及び環状のアルキル基及びアルキル部分などを包含する。他に言及しない限り、本明細書に記載されたすべてのアルキル基は、すべての特定の値及びその間の部分的な範囲、例えば2、3、4、5、6、または7個の炭素原子を含めて、1〜8個の炭素原子を有し得る。
【００２２】
アルケニル基またはアルキニル基は、それぞれ、1つもしくは複数の二重結合または三重結合を有し得る。アルケニル基またはアルキニル基がヘテロ原子に結合している場合、そのヘテロ原子に直接結合している炭素原子とは二重結合または三重結合を形成しないことは、容易に理解されるよう。他に言及しない限り、本明細書に記載されたすべてのアルキニル基は、すべての特定の値及びその間の部分的な範囲、例えば、4、5、6、または7個の炭素原子を含めて、3〜8個の炭素原子を有し得る。
【００２３】
アリール基は、例えば、1個または複数のC1〜4アルキル置換基を有し得る、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラセニル基などの炭化水素アリール基である。
【００２４】
本発明の化合物は、好ましくはκ受容体に選択的であるアンタゴニストであるオピエート（opiates）である。κ/μ選択性は、少なくとも2:1であってもよいが、好ましくはより高い選択性、例えば、少なくとも5:1、10:1、20:1、25:1、50:1、100:1、200:1であり、より好ましくは500:1である。κ/δ選択性は、少なくとも2:1であってもよいが、好ましくはより高い選択性、例えば、少なくとも5:1、10:1、20:1、25:1、50:1、100:1、200:1、250:1、500:1、1,000:1、10,000:1、15,000:1、20,000:1、25,000:1であり、より好ましくは30,000:1である。これらの範囲には、すべての特定の範囲及びその間の部分的な範囲、ならびにκ/μ及びκ/δ選択性のすべての組み合わせが含まれる。
【００２５】
本発明の化合物14（Q=NH及びR18=CH3）は、例えば、図2に示す反応順序に従って合成することができる。RTI5989-240（14；Q=NH及びR18=CH3）の合成は、テトラヒドロイソキノリン誘導体2.8となる重要な出発原料の一つと収束する。この重要中間体の調製はD-アラニン（2.1）から開始し、第一に、エタノール中、水酸化ナトリウムを用いてD-アラニンのナトリウム塩を合成した。続いて、この塩を、共沸蒸留条件下におけるベンズアルデヒドとの縮合、続く、塩化ベンゾイルを用いたベンゾイル化により、キラルオキサゾリジノン2.2へと変換した。-78℃、4-メトキシベンジルブロミド及びリチウムヘキサメチルジシラジドを用いた化合物2.2の立体選択的アルキル化により、化合物の不斉中心の立体配置が維持されたベンゾイル化中間体2.3を得た。RTI 5989-240中に存在するテトラヒドロイソキノリン環系の形成は、Pictet-Spengler反応を経て達成された。これは、まず始めに、キラル中間体2.3を酸加水分解してアミノ酸2.4を得ることにより行われた。この化合物中のオルト位の水素原子を脱離させるためのブロモ化は、化合物2.6を合成するために、80℃にて、HBr及びホルムアルデヒドを用いて実施されるPictet-Spengler反応中にポリマー化を阻止するためには必要であった。この生成物は、続いて、ジ-tert-ブチル-ジ-カーボネートを用いてtert-ブトキシカルボニルエステル体として保護した後、水素雰囲気下、40psigでPd/cを触媒として用いて脱ブロモ化を行うことにより、重要出発原料2.8を合成した。RTI5989-240（Q=NH及びR18=CH3）の合成の最終工程は、化合物2.8を、THF中、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いて、3-[1-(2S-アミノ-3-メチルブチル)-3R,4R-ジメチル-4-ピペリジニル]フェノール（J）とカップリングさせ、続いて、塩化メチレン中、三臭化ホウ素を用いた脱保護、及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって達成された。
【００２６】
本発明による化合物は、適当な酸によるアミンのプロトン化により、薬理学的に許容される塩の形態をとってもよい。この酸は、無機酸でも有機酸でもよい。適当な酸としては、例えば、塩酸、ヨウ素酸、臭素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、フマル酸、酒石酸、及びギ酸が含まれる。
【００２７】
上記で述べた受容体選択性は、指示した受容体への結合親和性、またはオピオイドの機能アッセイでのそれらの選択性に基づいて決定される。
【００２８】
本発明による化合物は、オピオイド受容体に結合するために使用し得る。このような結合は、本発明に係る化合物の有効量を受容体と接触させることによって達成することができる。もちろん、そのような接触は、好ましくは水性媒体中で、好ましくは生理学的に適当なイオン強度、pHなどで実施される。
【００２９】
本発明に係る化合物はまた、オピオイド受容体に結合することによって改善される疾患状態を有する患者を治療するために、またはκオピオイド受容体系の一時的な抑制が望ましい任意の治療に使用する。このような症状としては、オピエート嗜癖（例えば、ヘロイン嗜癖など）、コカイン、ニコチン、またはエタノール嗜癖が含まれる。本発明に係る化合物はまた、細胞増殖抑制剤として、抗片頭痛として、免疫調節剤として、免疫抑制剤として、抗関節炎剤として、抗アレルギー剤として、抗ウイルス剤として、下痢を治療するために、抗精神病剤として、抗精神分裂病剤として、抗うつ剤として、抗不安剤として、抗ストレス剤として、尿路疾患剤として、鎮咳薬として、抗習慣性医薬品剤として、禁煙剤として、アルコール症を治療するために、降圧剤として、外傷性虚血から生じる麻痺を治療及び/または予防するために、虚血性外傷に対する一般的な神経保護、痛覚過敏及び神経移植片の神経成長因子治療の補助剤として、抗利尿薬として、興奮剤として、抗痙攣剤として、または肥満症を治療するために使用することができる。さらには、本発明の化合物は、L-ドーパ治療に伴って生じるジスキネジー（dyskinesia）の治療のために、L-ドーパの補助剤としてパーキンソン病の治療に使用することができる。
【００３０】
この化合物は、医薬の分野において十分に確立された任意の従来技法によって、有効量を投与してもよい。例えば、この化合物を、経口で、静脈内に、または筋肉内に投与してもよい。このように投与する場合、本発明の化合物を、こうした薬剤組成物に通常使用している任意のよく知られている薬剤担体及び添加剤と組み合わせてもよい。剤形、担体、添加剤、薬力学などの考察については、参照によって本明細書に組み込まれる、Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology、第4版、第18巻、1996年、480〜590頁を参照されたい。患者は、哺乳類が好ましく、ヒトの患者が特に好ましい。有効量は、通常の当業者によって容易に決定される。本発明者らの研究では、マウスで300mg/kgまでの量の本発明に係る化合物で毒性及び致死性は確認されていない。
【００３１】
本発明に係る化合物は、1日当たり単回投与、または1日当たり複数回投与で投与することができる。複数回にわたって投与される場合は、用量は、等用量でも、投与間の時間に応じて異なる用量（すなわち、就寝の間一晩など、投与の間隔が長い場合には、投与用を多くして化合物が患者の血液流中に長時間有効なレベルで存在するようにする）とすることも可能である。好ましくは、この化合物、及びこの化合物を含む組成物を、1日当たり単回投与として、または2〜4回の等用量を投与する。
【００３２】
本発明の化合物を含む適当な組成物は、水または従来の固体薬剤担体などの生理学的に許容される担体、及び望むならば、1個または複数の緩衝材、ならびにその他の賦形剤をさらに含む。
【実施例】
【００３３】
本発明を広く説明してきたが、幾つかの具体的な実施例を参照することによってさらに理解することができる。実施例は、例証の目的でのみ本明細書に提供されており、他に別段の指定がない限り、制限されることは意図していない。
【００３４】
［化学反応］
14の合成；Q=NH、R18=CH3
(2S,4R)-3-ベンゾイル-4-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-オン (2.2)
(R)-アラニン(8.4g, 0.094mol)を、水（94ml）及びEtOH（30ml）中のNaOH（3.78g、0.095mol）の溶液中に添加した。固形物が溶解するまで前記溶液を加熱し、続いて、沈殿が開始するまで溶媒を留去させた。この残渣にベンズアルデヒド（15g、0.140mol）及びペンタン100mlを添加した。この混合物を8時間還流で撹拌し、共沸蒸留によって水を除去した。溶媒を留去させることで白色固体を得、真空中で終夜乾燥させた。この固体を塩化メチレン（150ml）中に懸濁させ、塩化メチレン（50ml）中の塩化ベンゾイル（13.3g、0.094mol）の溶液を0℃で滴下した。4時間後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。この懸濁した混合物を、H2O、5% NaHCO3、5%のNaHSO3、そして再びH2Oで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。溶媒を留去することで白色固体を得た。この固体をCH2Cl2及びエーテル（1:2）にて分別再結晶することで、7.9gの(2R,4R)-3-ベンゾイル-4-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾリジン-4-オンを白色結晶として得た。[a]25D = -225 (c, 1.0; CHCl3)。
【００３５】
(2S,4R)-4-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-フェニル-3-(フェニルカルボニル)-1,3-オキサゾリジン-5-オン (2.3)
-78℃の、THF50ml中の化合物2.2（6.35g、0.023mol）の溶液を、LHMDSのTHF溶液（25mlの1M THF溶液）に20分かけて添加した。10分後、1.1当量の4-メトキシベンジルブロミド（25mmol、5ml）を一度に添加した。この混合物を-78℃で3時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。飽和NH4Cl溶液を添加、THFを減圧下留去し、100mlのEt2Oを添加し、次いで有機層と水層を分離した。有機層を50mlのNaHCO3溶液及び飽和食塩水で洗浄した。乾燥(Na2SO4)、濾過、及び溶媒の留去後、残渣をSi Gel ISCOカラムによるクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中9%EtOAc）で精製した。生成物留分を濃縮することで、7.4g（82%）の化合物2.3を白色固体として得た。融点128〜129 °C； [a]25D = -260 (c 0.8, MeOH)； 1H NMR d 7.27 (1H, d, J = 8 Hz), 7.19-7.14 (2H, m), 7.09-7.05 (4H, m), 6.94 ( d, 2H, J = 8 Hz), 6.76-6.72 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 3.88 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.27 ( d, 1H, J = 12Hz), 2.14 (s, 3H)； C NMR 175.1, 169.4, 159.6, 136.7, 131.5, 130.1, 130.0, 128.8, 128.7, 128.2, 127.2, 126.3, 114.6, 90.7, 65.9, 55.8, 40.5, 24.6； ESI MS 402 (M+1)。
【００３６】
O,α-ジメチル-D-チロシン (2.4)
化合物2.3（2.2g、0.0055mol）を20mlの濃塩酸溶液中に懸濁させた。窒素フラッシュ（nitrogen flush）した後、この混合物を還流させながら3時間加熱した。濾過及びHCl溶液を除去した後、白色沈殿物を乾燥させた。1H NMR d 7.24 (d, 2H, J = 6Hz), 6.91 (d, 2H, J = 6Hz), 3.77 (3H, s), 3.26 (d, 1H, J = 14Hz), 3.13 (d, 1H, J = 14Hz), 1.66 (s, 3H)； C NMR 173.8, 161.3, 132.9, 115.9, 62.4, 56.4, 43.5, 23.2； ESI MS 210 ( M+1)。得られた生成物は精製せずに次の工程に使用した。
【００３７】
3,5-ジブロモ-O,α-ジメチル-D-チロシン (2.5)
精製水（20ml）中の化合物2.4の溶液に、12M HCl（4ml）を添加した。反応混合物を5℃まで冷却し、撹拌された溶液中に臭素（2.1ml、41mmol）を注入した。15分後、生成物が沈殿するまで反応混合物中にN2ガスを流通させた。APCI MS 366 (M+1)。粗生成物は次の工程で使用した。
【００３８】
(3R)-6,8-ジブロモ-7-メトキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 (2.6)
化合物2.5（4.8mmol）をトリフルオロ酢酸（5ml）に添加した。窒素雰囲気下、その反応混合物にHBr（33%酢酸溶液、0.9ml、4.8mmol）を滴下した。酸の添加直後、ホルムアルデヒド（8.64mmol、260mg、0.7ml）を滴下し、混合物を70〜80℃で17時間撹拌した。反応混合物を放冷、乾燥し、濃縮した。APCI MS 378 (M+1)。得られた生成物を次の工程で使用した。
【００３９】
(3R)-6,8-ジブロモ-2-(tert-ブトキシカルボニル)-7-メトキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 (2.7)
化合物2.6（4.8mmol）をDMF（7ml）及び水（2ml）に溶解させた。トリエチルアミン（1.01g、0.01mol）を添加した後、ジ-tert-ブチルジカーボネート（1.57g、0.007mmol）を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、続いて乾固するまで濃縮した。得られた残渣を水（30ml）及びEtOAc（30ml）で処理、反応混合物にKHSO4（2g）を添加（pH=2）し、有機層を分離、乾燥、及び濃縮した。生成物をSi Gel ISCOカラムによるクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中35%EtOAc）で精製することで、500mgの化合物2.7をシロップ状物として得た。1H NMR d 7.55 (s, 1H), 4.84 (d, 1H, J = 16 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 16 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.19 (d, 1H, J = 16 Hz), 2.92 (d, 1H, J = 16 Hz), 1.47 (s, 9H), 1.42 (s, 3H)； C NMR 177.7, 154.7, 138.1, 135.4, 132.9, 118.6, 117.9, 62.5, 62.0, 46.1, 41.7, 29.1, 28.3, 23.9； ESI MS 478 (M+1)。
【００４０】
(3R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-7-メトキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 (2.8)
トリエチルアミン（303mg、3mmol）及び10% Pd-C（20mg）を、MeOH（5ml）中の化合物2.7（500mg、1.05mmol）の溶液に添加し、この混合物を90分間、40psiでパー・シェーカー（Parr shaker）で水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮した。得られた生成物を次の工程で使用した。
【００４１】
tert-ブチル-(3R)-3-{[(1S)-1-{[(3R,4R)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジメチルピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-7-メトキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(2.9)
化合物2.8（200mg、0.623mmol）、3-{(3R,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブチル]-3,4-ジメチルピペリジン-4-イル}フェノール (J) （181mg、0.623mmol）、及びBOP試薬（275mg、0.623mmol）をTHF（20ml）に溶解した。トリエチルアミン（1ml）を添加し、溶液を室温にて3時間撹拌した。この溶液をCH2Cl2及び飽和NaHCO3溶液で抽出した。有機層を乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製することによって、250mgの化合物2.9（68%）を得た。
【００４２】
(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-{[(3R,4R)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジメチルピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド
（RTI-5989-240）（14；Q=NH、R18=CH3）
化合物2.9（25mg、0.05mmol）を10mlのDCMに溶解させ、-78℃でBBr3（0.5mlの1M DCM溶液）を滴下した。3時間後、反応混合物を飽和NaHCO3及びDCMで洗浄した。有機層を乾燥させ、Si Gel ISCOカラムによるクロマトグラフィーで精製することにより、化合物14（Q=NH、R18=CH3）を21mg（88%）得た。1H NMR d 6.86 (1 H, t, J = 8 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8 Hz), 6.51-6.46 (2H, m), 6.35-6.31 (2H, m), 6.25 (1H, d, J = 2 Hz), 3.78 (1H, d, J = 11 Hz), 3.65 (2H, m), 2.94 (1H, d, J = 11 Hz), 2.44-2.10 (6H, m), 1.95 (1H, m), 1.64 (2H, m), 1.24 (1H, d, J = 7.2 Hz), 1.11 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.97-0.92 (6H, m), 0.35 (3H, d, J = 7 Hz)； C NMR 178.0, 158.3, 157.1, 153.5, 137.4, 131.1, 130.4, 126.1, 118.5, 115.1, 114.2, 113.6, 113.5, 62.2, 57.3, 52.9, 47.9, 46.1, 40.6, 37.4, 32.5, 28.4, 27.9, 20.3, 18.0, 17.0, 10.6。元素分析： ［C29H41Cl2N3O3・2.5H2Oとして計算］計算値：C, 58.28; H, 8.10; N, 7.03実測値：C, 58.47; H, 7.85; N, 7.06。
【００４３】
［生物学的作用］
［In Vitro］
オピオイド受容体アンタゴニズム及び特異性の測定は、クローン化したヒト受容体における、選択的アゴニスト(D-Ala2、MePhe4、Gly-ol5)エンケファリン（DAMGO、μ受容体）、シクロ[D-Pen2、D-Pen5]エンケファリン（DPDPE、δ）、及び5,7,8-(-)-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4,5]デカ-8-イル]ベンゼンアセタミド（U69,593、κ）によって生じる[35S]GTPγS結合の刺激を阻害する、選択した試験化合物の能力をモニターすることによって行った。結果を表１に示す。
【００４４】
【表１】
2011518159.tif 000008
【００４５】
［結果及び考察］
化合物RTI-5989-239及びRTI-5989-240は、[35S]GTPγS in vitro機能アッセイにおいて、κオピオイド受容体について高い有効性を示した。ここで留意すべきことは、0.03のKe値を有するRTI-5989-240がナノモル以下の有効性を示し、そして、μ及びδオピオイド受容体に対するKe値は3.6及び840nMであるので、κオピオイド受容体について高い選択性を有することである。
【００４６】
［結論］
本願発明に係る化合物群は、in vitro機能アッセイにおける、有力なκオピオイド受容体アンタゴニストである。これらは、μ及びδオピオイド受容体と比較して、良好な選択性を示す。
【００４７】
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【００４８】
明らかに、上記の教示に照らして、本発明の多くの改良及び変形が可能である。それ故に、本発明は、添付の特許請求の範囲内において、本明細書に具体的に説明したもの以外でも実施可能であることは理解されるであろう。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【国際調査報告】
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