(57)【要約】気管支肺感染症、閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症および換気装置関連の感染症を哺乳動物において治療または予防するための方法および組成物が、本明細書に開示される。当該方法および組成物には、治療上有効な量の１つ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン、その類似体、誘導体または薬学的に許容できる塩およびエステルが含まれる。
2011516578.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物において気管支肺感染症を治療または予防する組成物であって、治療上有効量の１つ以上のＮ−ハロゲン化もしくはＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物またはその塩を含み、前記Ｎ−ハロゲン化もしくはＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物は蛋白質またはペプチドの誘導体である、組成物。
【請求項２】
気管支肺感染症の治療または予防用の医薬品の製造のための、１つ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンの使用。
【請求項３】
哺乳動物において気管支肺感染症を治療または予防する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に治療上有効量のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物を投与するステップを含み、前記Ｎ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物は以下の式１
【化１】
2011516578.tif 000009
［式中、
Ａは水素、ＨａｌＮＨ−、またはＨａｌ2Ｎ−であり、
Ｈａｌはクロロ、ブロモ、およびヨードからなる群から選択されるハロゲンであり、
Ｒ１は水素、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される任意に置換された基であり、
Ｒ２は水素、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される任意に置換された基であるか、あるいはＲ１とＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって任意に置換されたシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒは炭素−炭素単結合、または３個から６個までの炭素原子を有する二価のシクロアルキレンラジカルであり、
ｎは０、または１から１３までの整数であり、
Ｒ３とＲ４は各々独立して、水素、フルオロ、ＮＨＨａｌ、ＮＨａｌ２、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、およびヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される任意に置換された基から選択され、
Ｙは単結合、−Ｏ−、任意に１つまたは２つのメチレン基が一置換または二置換メチレン基で置換された二価の（Ｃ１−１８）アルキル基、および二価の（Ｃ１−１８）ヘテロアルキル基からなる群から選択され、ここで、該二価の（Ｃ１−１８）ヘテロアルキル基は任意に１つまたは２つのメチレン基が１つもしくは２つの−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２−、またはーＮＨＳ（＝Ｏ）２−で置換された二価の（Ｃ１−１８）アルキル基であり、
Ｒ’は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、環にＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する４−１０個の環内原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ＲａとＲｂは各々独立して、水素、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、環にＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する４−１０個の環内原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基はＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含んでおり、
Ｚは水素、−ＳＯ３Ｈ−、−ＳＯ２ＮＨ２−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＨ）２、−［Ｘ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｒ７］Ｑ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｎ＝）Ｃ（ＯＨ）ＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃとＲｄは各々独立に水素、または独立に（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する４−１０個の環内原子を含むヘテロアリール、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒｅは水素、または（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する４−１０個の環内原子を含むヘテロアリール、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択されるか、あるいはその塩、酸化アミン、またはその誘導体、生物学的等価体（Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）もしくはプロドラッグであり、
ＸはＮ、ＰおよびＳからなる群から選択され、
Ｑは対アニオンまたは不在であり、
Ｒ５とＲ６は各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、その各々が任意に置換されていてもよく、あるいはＲ５とＲ６はそれらが結合するＸ原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し、その各々が任意に置換されていてもよく、
Ｒ７はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、その各々が任意に置換されていてもよく、更にＸがＮの場合にＯであってもよいが、但し、ＸがＳの場合にＲ７は不在であり、Ｒが二価のシクロアルキレンラジカルの場合にｎは整数１１を超えない］
の化合物、またはその誘導体であり、該誘導体は薬学的に許容できる塩、（Ｃ１−６）アルカノールを含むエステル、およびアミドからなる群から選択される、方法。
【請求項４】
前記投与されるＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物は以下の式（ＩＡ）
【化２】
2011516578.tif 000010
［式中、
Ａは水素、Ｈａｌ2Ｎ−、またはＨａｌＨＮであり、
Ｈａｌはクロロ、ブロモ、およびヨードからなる群から選択されるハロゲンであり、
Ｒ１は水素、（Ｃ１−６）アルキル、または−ＣＯＯＨ基であり、
Ｒ２は水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか、あるいはＲ１とＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって（Ｃ３−６）シクロアルキル環を形成し、
Ｒは炭素−炭素単結合、または３個から６個までの炭素原子を有する二価のシクロアルキレンラジカルであり、
ｎは０または１から１３までの整数であり、
Ｒ３は水素、（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＨａｌ、または−ＮＨａｌ2であり、
Ｒ４は水素または（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｙは単結合であり、
Ｚは水素、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｂ（ＯＨ）２Ａからなる群から選択される］
の化合物、またはその誘導体であり、該誘導体は薬学的に許容できる塩、（Ｃ１−６）アルカノールを含むエステル、およびアミドからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記投与されるＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物は以下の式（ＩＢ）
【化３】
2011516578.tif 000011
［式中、
Ａは水素、Ｈａｌ2Ｎ−、およびＨａｌＨＮからなる群から選択され、
Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群から選択されるハロゲンであり、
Ｒ１とＲ２は各々独立して、（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ６−１４）アリール、ヘテロアリール、および（Ｃ３−１０）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１とＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって（Ｃ３−１２）シクロアルキルまたは（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ３とＲ４は各々独立して、水素、フルオロ、（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ６−１４）アリール、ヘテロアリール、および（Ｃ３−１０）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１とＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって（Ｃ３−１２）シクロアルキルまたは（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｙは単結合、−Ｏ−、任意に１つまたは２つのメチレン基が一置換または二置換メチレン基で置換された二価の（Ｃ１−１８）アルキル基、および（Ｃ１−１８）ヘテロアルキル基からなる群から選択されるが、但し、Ｒ１が（Ｃ１−５）アルキルの場合に、あるいはＲ１とＲ２がそれらが結合する炭素原子と一緒に（Ｃ３−６）シクロアルキルを形成する場合に、Ｙは−Ｏ−または二価の（Ｃ１−１８）アルキル基であって、１つまたは２つのメチレン基が置換メチレン基で置換されていなければならないか、あるいはＹは（Ｃ１−１８）ヘテロアルキル基であって、該（Ｃ１−１８）ヘテロアルキル基は１つもしくは２つのメチレン基が−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−で置換された（Ｃ１−１８）アルキル基でなければならず、
Ｒ’は水素であるか、あるいはＣｌ、Ｂｒ、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する４−１０個の環内原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ＲａとＲｂは各々独立して、水素、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、環にＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する４−１０個の環内原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基はＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含んでおり、
Ｚは−ＳＯ３Ｈ−、−ＳＯ２ＮＨ２−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、その塩もしくはエステル、およびその酸アイソスター（ａｃｉｄ  ｉｓｏｓｔｅｒｅ）からなる群から選択されるが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨではない］
の化合物、またはその誘導体であり、該誘導体は薬学的に許容できる塩、（Ｃ１−６）アルカノールを含むエステル、およびアミドからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記投与されるＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物は以下の式（ＩＣ）
【化４】
2011516578.tif 000012
［式中、
ＡはＨａｌＨＮ−またはＨａｌ2Ｎ−であり、
Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群から選択されるハロゲンであり、
Ｒ１とＲ２は各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、その各々は任意に置換されていてもよいか、あるいはＲ１とＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し、その各々は任意に置換されていてもよく、
Ｙは単結合、−Ｏ−、−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｏ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）ＮＲｃ−、−ＮＲｃＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲｄ−、−ＮＲｄＳ（＝Ｏ）2−、またはヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各々独立して、水素、任意に置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｚは−［Ｘ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｒ７］Ｑであり、
ＸはＮ、ＰおよびＳからなる群から選択され、
Ｑは対アニオンまたは不在であり、
Ｒ５とＲ６は各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、その各々が任意に置換されていてもよいか、あるいはＲ５とＲ６はそれらが結合するＸ原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し、その各々が任意に置換されていてもよく、
Ｒ７はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、その各々が任意に置換されていてもよく、更にＸがＮの場合にＯであってもよいが、但し、ＸがＳの場合にＲ７は不在であり、
ｎは０または１から１２までの整数であり、
ｍは１から１２までの整数である］
の化合物、またはその誘導体であり、該誘導体は薬学的に許容できる塩、エステル、（Ｃ１−６）アルカノールを含むアミドからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記投与されるＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物は以下の式（ＩＤ）
【化５】
2011516578.tif 000013
［式中、
Ａは水素、ＨａｌＮＨ−、またはＨａｌ2Ｎ−であり、
Ｈａｌはクロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲンであり、
Ｒ１とＲ２は各々独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される任意に置換された基から選択されるか、あるいはＲ１とＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって（Ｃ３−６）シクロアルキル環を形成し、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、フルオロ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される任意に置換された基からなる群から選択され、
Ｚは−ＳＯ３Ｈ−、−ＳＯ２ＮＨ２−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＨ）２、および−［Ｘ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｒ７］Ｑからなる群から選択され、
ＸはＮ、ＰおよびＳからなる群から選択され、
Ｑは対イオンまたは不在であり、
Ｒ５とＲ６は各々独立にアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、その各々が任意に置換されていてもよいか、あるいはＲ５とＲ６はそれらが結合するＸ原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し、その各々は任意に置換されていてもよく、
Ｒ７はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、その各々は任意に置換されていてもよく、更にＸがＮの場合にＯであってもよく、但し、ＸがＳの場合にＲ７は不在であり、
ｎは０または１から６までの整数であるから選択される］
の化合物、またはその誘導体であり、該誘導体は薬学的に許容できる塩、エステル、（Ｃ１−６）アルカノールを含むアミドからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
哺乳動物において気管支肺感染症を治療または予防する方法であり、かかる治療を必要とする哺乳動物に治療上有効量のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物を投与するステップを含み、該Ｎ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物が、
Ｎ，Ｎ−ジクロロタウリン、
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−メチルタウリン、 
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２，３，３−テトラメチル−β−アラニン、 
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリン、 
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、 
Ｎ，Ｎ−ジブロモ−２，２−ジメチルタウリン、 
Ｎ，Ｎ−ジブロモ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、 
Ｎ，Ｎ−ジヨードタウリン、 
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−３，３−ジメチルホモタウリン、
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−メチル−２−アミノ−エタンスルホン酸、および
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−１−メチル−エタンスルホン酸、
Ｎ，Ｎ−ジクロロアミノ−トリメチレンホスホン酸、
Ｎ，Ｎ−ジブロモ−２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸、
Ｎ，Ｎ−ジクロロアミノ−エチルホスホン酸ジエステル（ジエチルエステルなど）、
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−１−アミノ−１−メチルエタンホスホン酸、
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−１−アミノ−２−メチルエタンホスホン酸、
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−アミノ−２−メチルプロパンホスホン酸、
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−ロイシンホスホン酸、
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−４−アミノ−４−ホスホノ酪酸、
（＋／−）Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−（＋）２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、
Ｎ，Ｎ−ジクロロｄ，１−２−アミノ−３−ホスホノプロピオン酸、
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−アミノ−８−ホスホノオクタン酸、
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−ロイシンボロン酸、
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−β−アラニンボロン酸、
Ｎ−クロロタウリン、
Ｎ−クロロ−２−メチルタウリン、 
Ｎ−クロロ−２，２，３，３−テトラメチル−β−アラニン、 
Ｎ−クロロ−２，２−ジメチルタウリン、 
Ｎ−クロロ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、 
Ｎ−ブロモ−２，２−ジメチルタウリン、 
Ｎ−ブロモ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、 
Ｎ−ヨードタウリン、 
Ｎ−クロロ−３，３−ジメチルホモタウリン、
Ｎ−クロロ−２−メチル−２−アミノ−エタンスルホン酸、
Ｎ−クロロ−１−メチル−エタンスルホン酸、
Ｎ−クロロアミノ−トリメチレンホスホン酸、
Ｎ−ブロモ−２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸、
Ｎ−クロロアミノ−エチルホスホン酸ジエステル（ジエチルエステルなど）、
Ｎ−クロロ−１−アミノ−１−メチルエタンホスホン酸、
Ｎ−クロロ−１−アミノ−２−メチルエタンホスホン酸、
Ｎ−クロロ−１−アミノ−２−メチルプロパンホスホン酸、
Ｎ−クロロ−ロイシンホスホン酸、
Ｎ−クロロ−４−アミノ−４−ホスホノ酪酸、
（＋／−）Ｎ−クロロ−２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、
Ｎ−クロロ−（＋）−２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、
Ｎ−クロロｄ,１−２−アミノ−３−ホスホノプロピオン酸、
Ｎ−クロロ−２−アミノ−８−ホスホノオクタン酸、
Ｎ−クロロ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−クロロ−β−アラニンボロン酸、
（１−（ジクロロアミノ）シクロヘキシル）メタンスルホン酸、
（１−（クロロアミノ）シクロへキシル）メタンスルホン酸、
２−（クロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−２−テトラメチルプロパン−１−アンモニウムクロライド、
２−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−２−テトラメチルプロパン−１−アンモニウムクロライド、
３−（クロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−３−テトラメチルブタン−１−アンモニウムクロライド、
３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−３−テトラメチルブタン−１−アンモニウムクロライド、
１−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）−１−メチルピペリジニウムクロライド、
１−（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピル）−１−メチルピペリジニウムクロライド、
（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）ジメチルスルホニウムクロライド、
（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピル）ジメチルスルホニウムクロライド、
（４−（ジクロロアミノ）−４−メチルペンチル）トリメチルホスホニウムクロライド、
（４−（クロロアミノ）−４−メチルペンチル）トリメチルホスホニウムクロライド、
３−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムクロライド、
３−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムクロライド、
２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムクロライド、ならびに
２−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムクロライドからなる群から選択される、方法。
【請求項９】
哺乳動物において気管支肺感染症を治療または予防する方法であり、かかる治療を必要とする哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１０】
アンモニウム塩を投与するステップを更に含む、請求項３−９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
アンモニウム塩が塩化アンモニウムである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
治療または予防される気管支肺感染症が閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症および換気装置関連の感染症からなる群から選択される、請求項３−１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｎ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物が鼻腔内投与または吸入により投与される、請求項３−１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｎ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物がバッカル投与により投与される、請求項３−１２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９の下に２００８年４月１０日に出願の米国仮特許出願第６１／０４３，７９１の優先権主張し、参照としてその全体が本明細書に援用される。
【技術分野】
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、気管支肺感染症を治療および予防するための抗菌、抗感染および消毒用の組成物および方法に関する。特に本発明は哺乳動物、特にヒトにおいて、気管支肺感染症を治療および予防するためのＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
感染症はヒトの医学において永遠の問題である。気管支炎と肺炎を含む気道の感染症は主にウイルスと細菌によって生じるものであるが、ここ数十年、主に癌の治療に使用される免疫抑制剤の故に、真菌による感染症も増えている。
【０００４】
多くの抗生物質が細菌性の感染症を治療するのに利用可能であるが、ウイルス性および真菌性の感染症用の薬は比較的少ない。抗生物質の問題点、特に抗ウイルス薬と抗真菌薬の問題点は抗菌耐性である。細菌の中には多剤耐性遺伝子を持っているものがあり、治療を成功させる利用可能な抗生物質の数は限られている。最近かかる遺伝子が真菌でも発見されており、膨大な数の免疫抑制患者が気道を通して感染する真菌性の感染症で亡くなっている。特定の抗ウイルス剤で治療可能なウイルスの数は今のところわずかである。
【０００５】
消毒剤は広範な病原体に対して有効であり、その中には一般的に言及されるあらゆる病原体が含まれる。消毒剤を十分な濃度で使用するならば、獲得耐性（すなわち同じ物質を繰り返し使用することによる耐性）は生じない。これはほとんどの消毒剤が持つ非特異的な反応機構によるものであり、抗生物質よりも有利である。しかし消毒剤は抗生物質よりも毒性がはるかに高いので、全身的（すなわち静脈内、経口、動脈内）には使用できない。皮膚および粘膜への局所的な適用のみが可能である。消毒剤が適用できないデリケートな部位がある。例えば、眼、副鼻腔などの体腔、膀胱などである。
【０００６】
特別の部位は深部気道、特に気管支、細気管支および肺胞からなる気管支肺系である。消毒剤は、刺激性または中毒性反応のため、あるいはかなりの量が全身的に再吸収されるので、高濃度では耐えられない（例えばアルコールやヨード）。従って、吸入用としては使用されない。例えば、クロラミンＴは、吸引後、喘息および炎症症状を引き起こすことが証明されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、局所的に使用でき、病原体に対して十分な活性を持っており、病原体の耐性を誘導せず、吸入において耐容性良好である、気管支肺系感染症の治療に用いられる新しい組成物が求められている。  
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の１つの態様では、哺乳動物において気管支肺感染症を治療または予防する組成物が提供され、その組成物は治療上有効量の１つ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンまたはその混合物を含む。本明細書で使用される場合、すべての態様において、「Ｎ−ハロゲン化アミン」および「Ｎ，Ｎ−ジハロゲン化アミン」という用語には、その類似体および誘導体、並びに前記化合物の薬学的に許容できる塩またはエステルも含まれる。本明細書で使用される場合、ある実施形態では、「Ｎ−ハロゲン化アミンおよびＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン」という用語はその混合物も含む。
【０００９】
様々な実施態様において、Ｎ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンのハロゲンは塩素である。別の実施形態では、ハロゲンはフッ素、臭素、ヨウ素などの第１７族の元素であってよい。
【００１０】
様々な実施形態において、Ｎ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンは蛋白質、ペプチド、アミノ酸、または薬学的に許容できるその塩の誘導体であり得る。更に、アミンは、アルファアミノ炭酸（本明細書ではアルファアミノ酸またはアルファアミノカルボン酸（グリシン、アラニン、ロイシンなど）とも呼ばれる）、ベータアミノ炭酸（ベータアラニンなど）、アルファアミノスルホン酸（アミノメタンスルホン酸など）、ベータアミノスルホン酸（タウリン、炭素がアルキル化されたその誘導体（ジメチルタウリンなど））、および脂肪族アミン（エチルアミンなど）のうち少なくとも１つから誘導してもよい。ある実施形態では、Ｎ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンは、Ｎ−クロロタウリン（ＮＣＴ）もしくはＮ，Ｎ−ジクロロタウリン（ＮＤＣＴ）またはその混合物、あるいは薬学的に許容できるその塩またはエステル（例えば、ナトリウム塩などのアルカリ塩）であり得る。
【００１１】
本発明の組成物は、１つ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンを約０．００１％から約１０％ｗ／ｖ、例えば約０．１％から約５％（例えば、約０．５％から約１％）の活性成分の濃度で含んでいる。
【００１２】
ある実施態様では、組成物はアンモニウム塩（塩化アンモニウムなど）と併用して１つ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンを含んでいる。１つの実施例は、ＮＣＴおよび／またはＮＤＣＴ（またはそれらの誘導体）と塩化アンモニウムの組み合わせである。混合組成物（すなわち１つ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンとアンモニウム塩）の各成分は、約０．０２％から約１％（例えば、約０．１％から約０．５％）の濃度であり得る。１つ以上のＮ−ハロゲン化およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンとアンモニウム塩の割合は約１：１である。いくつかの適用では、１つ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンとアンモニウム塩の割合は約１：０．１である。
【００１３】
別の態様では、１つ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンは、気管支肺感染症の治療または予防用医薬品の製造に使用してもよい。
【００１４】
例えば、気管支肺感染症の治療または予防用医薬品の製造に使用される１つ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンは、１つ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンを約０．００１％から約１０％ｗ／ｖ、例えば約０．１％から約５％（例えば、約０．５％から約１％）の活性成分の濃度で含む組成物であり得る。
【００１５】
別の態様では、組成物はアンモニウム塩（塩化アンモニウムなど）と併用して１つ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンを含んでいる。例えば、ＮＣＴおよび／またはＮＤＣＴあるいはそれらのアルキル化誘導体を塩化アンモニウムと併用してもよい。混合組成物（すなわち１つ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンとアンモニウム塩）の各成分は、約０．０２％から約１％（例えば、約０．１％から約０．５％）の濃度であり得る。１つ以上のＮ−ハロゲン化およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンとアンモニウム塩の割合は約１：１である。いくつかの適用では、１つ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンとアンモニウム塩の割合は約１：０．１である。
【００１６】
１つの態様では、哺乳動物において気管支肺感染症を治療または予防する方法が提供され、当該方法は、かかる治療もしくは予防を必要とする哺乳動物に治療上有効量の１つ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンを投与するステップを含む。別の態様では、哺乳動物において閉塞性肺疾患を治療または予防する方法が提供され、当該方法は、哺乳動物に治療上有効量の１つ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンを投与するステップを含む。別の態様では、哺乳動物において嚢胞性線維症を治療または予防する方法が提供され、当該方法は、哺乳動物に治療上有効量の１つ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンを投与するステップを含む。更に別の態様では、哺乳動物において換気装置関連の感染症を治療または予防する方法が提供され、当該方法は、哺乳動物に治療上有効量の１つ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンを投与するステップを含む。
【００１７】
前述の方法では、全て、組成物は吸入により投与されてもよい。ある実施態様では、哺乳動物の被検体は免疫不全であってもよい。
【００１８】
本発明のいずれの態様、特徴または実施形態も、本発明の範囲を逸脱することなく、本発明の他の態様、特徴または実施形と組み合わせることができると解される。本発明の他の態様や利点は、以下の説明および特許請求の範囲により明白となるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、実施例１における吸入期間のブタの動脈酸素分圧（ＰａＯ2）を表す図面である（６〜７匹のブタの平均値＋／−ＳＥＭ、対照と１％ＮＣＴ＋１％ＮＨ４Ｃｌ間でｐ＝０．０１４、他のすべてのグループ間でｐ＞０．０５）。
【図２】図２は、実施例４における吸入期間中のブタの肺動脈圧（ＰＡＰ）を表す図面である（６〜７匹の動物の平均値＋／−ＳＥＭ、生理食塩水および１％ＮＣＴと比較した１％ＮＣＴ＝１％ＮＨ４Ｃｌおよび５％ＮＣＴに関してＰ＜０．０１、生理食塩水と１％ＮＣＴの間でＰ＞０．０５）。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（定義）
本明細書で使用される場合、以下の用語は、別の説明がなされない限り以下の意味を有することは理解されるべきである。
【００２１】
「アルキル」は、親アルカンの１つの炭素原子から１つの水素原子を除去することにより導かれる飽和状、分岐鎖状または直鎖状の炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル（プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなど）、ブチル（ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなど）、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ドデシル、オクタデシルなどを含む。アルキル基は１から約２２の炭素原子、例えば１から２２の炭素原子、例えば、１から１２の炭素原子、例えば１から６の炭素原子を含む。
【００２２】
「アルキルシクロアルキル」は、本明細書で定義されるシクロアルキルラジカルに結合する、上で定義されたアルキルラジカルを意味する。アルキルシクロアルキルには、限定されないが、メチルシクロペンチル、メチルシクロブチル、エチルシクロヘキシルなどが含まれる。アルキルシクロアルキル基は４から約３２の炭素原子を含む。すなわち、アルキル基が１から約２２の炭素原子を含むことができ、シクロアルキル基が３から約１０の炭素原子を含むことができる。
【００２３】
「活性成分」は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤの化合物、またはその塩を意味する。
【００２４】
「アシル」は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒラジカルを意味し、ここでＲは水素、本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、その各々は本明細書で定義されるように任意に置換されていてもよい。代表的な例には、限定されないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが含まれる。
【００２５】
「アシルアミノ」（または「アシルアミド」）は−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒラジカルを意味し、ここでＲ’とＲは各々独立して、水素、本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、その各々は本明細書で定義されるように任意に置換されていてもよい。代表的な例には、限定されないが、ホルミルアミノ、アセチルアミノ（すなわちアセトアミド）、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ（すなわちベンズアミド）、ベンジルカルボニルアミノなどが含まれる。
【００２６】
「アシルオキシ」は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒラジカルを意味し、ここでＲは水素、本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、その各々は本明細書で定義されるように任意に置換されていてもよい。代表的な例には、限定されないが、アセチルオキシ（またはアセトキシ）、ブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシなどが含まれる。
【００２７】
「アルコキシ」は−ＯＲラジカルを意味し、ここでＲは本明細書で定義されるアルキルまたはシクロアルキル基であり、その各々は本明細書で定義されるように任意に置換されていてもよい。代表的な例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。
【００２８】
「アルコキシカルボニル」は−Ｃ（＝Ｏ）−アルコキシラジカルを意味し、アルコキシは本明細書で定義されるとおりである。
【００２９】
「アルキルスルホニル」は−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒラジカルを意味し、ここでＲは本明細書で定義されるアルキルまたはシクロアルキル基であり、その各々は本明細書で定義されるように任意に置換されていてもよい。代表的な例には、限定されないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが含まれる。
【００３０】
「アリール」は芳香族の炭化水素基を意味し、互いに縮合した、共有結合した、あるいはメチレン部分またはエチレン部分などの一般的な基に結合した、単一の芳香族環または複数の芳香族環であってもよい。アリール基には、限定されないが、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、ビフェニル、クリセン、シクロペンタジエン、ジフェニルメチル、フルオランテン、フルオレン、インダン、インデン、ナフタレン、ペンタレン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピレン、トリフェニレンなどから誘導される基が含まれる。アリール基は６から約２０の炭素原子、例えば６から２０の炭素原子（例えば６から１０の炭素原子）を含む。
【００３１】
「アリールアルキル」は、炭素原子に結合した水素原子の１つがアリール基で置換されたアルキル基を意味する。アリールアルキル基には、限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが含まれる。特定のアルキル部分が意図されている場合には、アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルという名称が用いられてもよい。アリールアルキル基は７から約４２の炭素原子を含む。例えば、アルキル基は１から約２２の炭素原子を含むことができ、アリール基は６から約２０の炭素原子を含むことができる。
【００３２】
「気管支肺感染症」は、肺に通じる気道および肺の両方の感染症を意味し、限定されないが、閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、および換気装置関連の感染症を含む。
【００３３】
「カーボネート」はＣＯ３2ー基を意味する。
【００３４】
「カルボキシレート」はＲＣＯ２ー基を意味し、ここでＲは水素、本明細書で定義されるアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は本明細書で定義されるように任意に置換されていてもよい。
【００３５】
「カルバモイル」は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２基を意味し、各Ｒ基は独立に水素、本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、本明細書で定義されるように任意に置換されていてもよい。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「化合物」は、本明細書で開示される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤのＮ−ハロゲン化およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物により包含されるあらゆる化合物を意味する。当該化合物は本明細書ではハロアミンとも呼ばれる。本明細書の１つの態様では、ハロアミンはクロラミンＴを除外する。当該化合物は陽イオンまたは塩であってもよい。当該化合物は化学構造および／または化学名により同定されてもよい。化学構造と化学名が矛盾する場合は、化合物の同定は化学構造により行われる。当該化合物は１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含んでもよいので、二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、鏡像異性体、ジアステレオマーなどの立体異性体として存在してもよい。従って、キラル中心の立体化学が特定されていない場合には、本明細書で記述される化学構造には、立体化学的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、ジアステレオ異性的に純粋）および鏡像異性的並びに立体異性的混合物を含め、かかるキラル中心におけるあらゆる可能な立体配置が包含される。鏡像異性的並びに立体異性的混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を用いて、各鏡像異性体または立体異性体に分割できる。当該化合物はエノール型、ケト型、その混合物を含むいくつかの互変異性型として存在してもよい。従って、本明細書に記述される化学構造には、例示された化合物のあらゆる可能な互変異性型も包含される。化合物は非溶媒和物や溶媒和物として存在してもよく、その中には水和物やＮ−オキシドも含まれる。一般的に、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシド形は現在の開示の範囲内にある。更に、化合物の部分構造が例示されている場合、括弧はかかる部分構造が分子の残りの部分に結合する結合点を示していることは理解されるべきである。
【００３７】
「シクロアルキル」は、飽和環状アルキルラジカルを意味する。典型的なシクロアルキル基には、限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導される基が含まれる。シクロアルキル基は３から約１０の炭素原子、例えば３から１０の炭素原子（例えば、３から６の炭素原子）を含む。
【００３８】
「有効量」とは、気管支肺感染症または汚染を治療または予防する目的で患者に投与される場合に、かかる治療または予防の効果を達成するのに十分な化合物量を意味する。「有効量」は、化合物、微生物感染を引き起こす状態の重篤度、および治療を受ける患者の年齢、体重などにより異なる。
【００３９】
「電子求引性基」とは、共鳴効果または誘起効果により電気陰性である原子または官能基を意味する。かかる原子または官能基の例には、限定されないが、−ＣＯ2Ｒ０、−ＮＯ2、−ＳＯ３Ｒ０、−ＰＯ３Ｒ０Ｒ００、シアノ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキルなどが含まれ、ここでＲ０およびＲ００は独立して、水素、本明細書で定義されるアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルであり、その各々は任意に置換されていてもよい。
【００４０】
「ハライド」は負荷電のハロゲンを意味し、フッ化物、塩化物、臭化物およびヨウ化物がそれに含まれる。
【００４１】
「ハロ」はハロゲンを意味し、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードがそれに含まれる。
【００４２】
「ヘテロアルキル」は、１つ以上の炭素原子（およびそれに結合したあらゆる水素原子）が各々独立に同じまたは異なるヘテロ原子基で置換されたアルキルラジカルを意味する。ヘテロ原子には、限定されないが、−ＮＲ０−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−などが含まれ、ここでＲ０は上で定義されるとおりである。ヘテロアルキル基には、限定されないが、−Ｏ−ＣＨ３，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ３、−ＮＲ０−ＣＨ３、−ＣＨ2−ＮＲ００−ＣＨ３などが含まれ、ここでＲ０およびＲ００は上で定義されるとおりである。ヘテロアルキル基は、１から約２２の炭素原子とヘテロ原子、例えば１から２２の炭素原子とヘテロ原子、例えば１から１２の炭素原子とヘテロ原子、例えば１から６の炭素原子とヘテロ原子を含んでもよい。
【００４３】
「ヘテロアリール」は、１つ以上の炭素原子（およびそれに結合したあらゆる水素原子）が各々独立に同じまたは異なるヘテロ原子基で置換されたアリール基を意味する。典型的なヘテロ原子基には、限定されないが、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ０−などが含まれ、ここでＲ０は上で定義あれるとおりである。典型的なヘテロアリール基には、限定されないが、アクリジン、カルバゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナンスロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから誘導される基が含まれる。ヘテロアリール基は５から約２０の原子、例えば５から２０の原子（例えば、５から１０の原子）を含む。
【００４４】
「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の炭素原子（およびそれに結合したあらゆる水素原子）が各々独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置換された不飽和シクロアルキルラジカルを意味する。炭素原子を置換する典型的なヘテロ原子には、限定されないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓなどが含まれる。典型的なヘテロシクロアルキル基には、限定されないが、エポキシド、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジンなどから誘導される基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は３から１０の炭素原子を含む。
【００４５】
「ヒドロキシ」はＯＨ基を意味する。
【００４６】
「微生物」とは、細菌、真菌（酵母を含む）またはウイルスを意味する。
【００４７】
「ホスフェート」は（Ｒ）ｎＰＯ４（３−ｎ）−基を意味し、ここでｎは０、１または２であり、Ｒは水素、本明細書で定義されるアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は任意に置換されていてもよい。
【００４８】
「患者」は哺乳動物（例えばヒトも含む）または鳥類（例えばニワトリも含む）である。
【００４９】
「薬学的に許容できる」とは、一般的に安全で毒性がなく、生物学的にもその他の意味でも有害ではない医薬組成物の製造に有益であることを意味し、その中には獣医学およびヒトの薬学的使用に許容可能なものも含まれる。
【００５０】
「薬学的に許容できる塩」とは、薬学的に許容可能であり親化合物の好ましい薬理学的活性を有する化合物の塩を意味する。かかる塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸などの無機酸で形成される酸付加塩、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸で形成される酸付加塩、親化合物に存在する酸性プロトンがアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンなどの金属イオンで置換されて形成される塩、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配意結合した塩が含まれる。薬学的に許容できる代表的な塩は、Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ等、  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉ．，  ６６（１），１−１９（１９７７）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｒ．  Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ，  ｅｄ．，  第２１版，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ，（２００５），  ｐ.７３２，  表３８−５（参照として本明細書に援用される）に列挙されている。
【００５１】
「薬学的に許容できる担体」とは、投与のために化合物を結合させる薬学的に許容可能な希釈剤、補助剤、賦形剤、ベヒクルなどを意味する。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」には、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤで表される１つ以上の化合物、かかる化学式に包含される特定の化合物、および薬学的に許容できる担体が含まれる。
【００５３】
微生物感染を「予防する」および微生物感染の「予防」とは、患者が微生物感染症に罹る危険性を減少させること、または患者が微生物感染症に罹る頻度または重篤度を減少させることを意味する。
【００５４】
「塩」とは、溶液中または固体として陰イオンまたは陽イオンと結合する陽イオンまたは陰イオン（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの陽イオン性または陰イオン性化合物）を意味する。塩には、薬学的に許容できる塩並びに同塩の溶媒付加形（溶媒和物）も含まれる。本明細書記載の化合物が反応図式で特定の塩（塩化物など）として特に命名または記述されていない限り、他のあらゆる塩形態も本発明の範囲に含まれる。
【００５５】
「スルフェート」は、−ＯＳＯ３Ｈ基またはＳＯ４2−基を意味する。
【００５６】
「スルホネート」は、−ＯＳＯ２Ｒ基を意味し、ここでＲはアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり得る。
【００５７】
「置換された」基とは、１から約５（例えば１から５（例えば１から３））の水素がアシル、アルコキシ、アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アミノ、アシルオキシ、アリール、カルボキシル、カルバモイル、シクロアルキル、ハロ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアリール、オキソ、ヒドロキシ、アシルアミノ、電子求引基またはそれらの組み合わせなどの置換基で置換された基を意味する。ある態様では、置換基には、限定されないが、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、フェニル、カルボキシルなどが含まれる。
【００５８】
（化合物）
本発明は、Ｎ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン、ならびに哺乳動物の気管支肺感染症および他の病気の治療および予防におけるその使用に関する。
【００５９】
本発明の１つの実施態様は、式（Ｉ）
【化１】
2011516578.tif 000003
［式中、
Ａは水素、ＨａｌＮＨ−、またはＨａｌ2Ｎ−であり、
Ｈａｌはクロロ、ブロモ、およびヨードからなる群から選択されるハロゲンであり、
Ｒ１は水素、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロシクロアルキル基、および−ＣＯＯＨからなる群から選択される任意に置換された基であり、
Ｒ２は水素、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される任意に置換された基であり、あるいはＲ１とＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって任意に置換されたシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒは炭素−炭素単結合、または３個から６個までの炭素原子を有する二価のシクロアルキレンラジカルであり、
ｎは０、または１から１３までの整数であり、
Ｒ３とＲ４は各々独立して、水素、フルオロ、−ＮＨＨａｌ、ＮＨａｌ２、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、およびヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される任意に置換された基から選択され、
Ｙは単結合、−Ｏ−、任意に１つまたは２つのメチレン基が一置換または二置換メチレン基で置換された二価の（Ｃ１−１８）アルキル基、および二価の（Ｃ１−１８）ヘテロアルキル基からなる群から選択され、二価の（Ｃ１−１８）ヘテロアルキル基は任意に１つまたは２つのメチレン基が１つまたは２つの−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２−、もしくはーＮＨＳ（＝Ｏ）２−で置換された二価の（Ｃ１−１８）アルキル基であり、
Ｒ’は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、環にＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する４−１０個の環内原子を含むヘテロアリール、ならびに２−１０個の炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ＲａとＲｂは各々独立して、水素、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、環にＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する４−１０個の環内原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基はＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含んでおり、
Ｚは水素、−ＳＯ３Ｈ−、−ＳＯ２ＮＨ２−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＨ）２、−［Ｘ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｒ７］Ｑ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｎ＝）Ｃ（ＯＨ）ＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃとＲｄは各々独立して水素であるか、または独立して（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、環内にＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する４−１０個の環内原子を含むヘテロアリール、およびＮ、ＯもしくはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒｅは水素、または（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する４−１０個の環内原子を含むヘテロアリール、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択されるか、あるいはその塩、酸化アミン、またはその誘導体、生物学的等価体（Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）もしくはプロドラッグであり、
ＸはＮ、ＰおよびＳからなる群から選択され、
Ｑは対アニオンまたは不在であり、
Ｒ５とＲ６は各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、その各々は任意に置換されていてもよく、あるいはＲ５とＲ６はそれらが結合するＸ原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し、その各々が任意に置換されていてもよく、
Ｒ７はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、その各々は任意に置換されていてもよく、更にＸがＮの場合にＯであってもよいが、但し、ＸがＳの場合にＲ７は不在であり、Ｒが二価のシクロアルキレンラジカルの場合にｎは整数１１を超えない］
で表されるＮ−ハロゲン化もしくはＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物、またはその誘導体に関するものであり、該誘導体は薬学的に許容できる塩、エステル、および（Ｃ１−６）アルカノールを含むアミドからなる群から選択される。
【００６０】
本明細書の１つの態様は、式（ＩＡ）
【化２】
2011516578.tif 000004
［式中、
Ａは水素、Ｈａｌ2Ｎ−、またはＨａｌＨＮであり、
Ｈａｌはクロロ、ブロモ、およびヨードからなる群から選択されるハロゲンであり、
Ｒ１は水素、（Ｃ１−６）アルキル、または−ＣＯＯＨ基であり、
Ｒ２は水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか、あるいはＲ１とＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって（Ｃ３−６）シクロアルキル環を形成し、
Ｒは炭素−炭素単結合、または３個から６個までの炭素原子を有する二価のシクロアルキレンラジカルであり、
ｎは０から１３までの整数であり、
Ｒ３は水素、（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＨａｌ、または−ＮＨａｌ2であり、
Ｒ４は水素または（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｙは単結合であり、
Ｚは水素、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｂ（ＯＨ）２Ａからなる群から選択される］
で表されるＮ−ハロゲン化もしくはＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物、またはその誘導体に関するものであり、該誘導体は薬学的に許容できる塩、エステル、および（Ｃ１−６）アルカノールを含むアミドからなる群から選択される。
【００６１】
この態様では、Ｒが二価のシクロアルキレンラジカルの場合、ｎは整数１１を超えない。つまり、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、あるいは１１であってよい。言い換えると、Ｚ酸性基を含むアミノ酸は最高１６の原子鎖を持ちうる。二価のシクロアルキレンラジカルまたは二価のラジカル−（ＣＨ２）ｎ−では、１つの水素は−ＮＨａｌ２で置換されてもよい。式（ＩＡ）の化合物は、合計３つまでの−ＮＨａｌ２または−ＮＨＨａｌ基、例えば１つまたは２つの−ＮＨａｌ２または−ＮＨＨａｌ基を含んでいてもよい。ある態様では、式（ＩＡ）の化合物は１つの−ＮＨａｌ２基を含んでおり、それは酸性Ｒ１（Ｒ１が−ＣＯＯＨの場合）またはＺ基のアルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、イプシロン、またはオメガの位置であってよい。
【００６２】
本明細書の別の態様は、式（ＩＢ）
【化３】
2011516578.tif 000005
［式中、
Ａは水素、Ｈａｌ2Ｎ−、およびＨａｌＨＮからなる群から選択され、
Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群から選択されるハロゲンであり、
Ｒ１とＲ２は各々独立して、（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ６−１４）アリール、ヘテロアリール、および（Ｃ３−１０）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１とＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって（Ｃ３−１２）シクロアルキルまたは（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ３とＲ４は各々独立に水素、フルオロ、（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ６−１４）アリール、ヘテロアリール、および（Ｃ３−１０）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、あるいはＲ１とＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって（Ｃ３−１２）シクロアルキルまたは（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｙは単結合、−Ｏ−、任意に１つまたは２つのメチレン基が一置換または二置換メチレン基で置換された二価の（Ｃ１−１８）アルキル基、および（Ｃ１−１８）ヘテロアルキル基からなる群から選択されるが、但し、Ｒ１が（Ｃ１−５）アルキルの場合に、あるいはＲ１とＲ２がそれらが結合する炭素原子と一緒になって（Ｃ３−６）シクロアルキルを形成する場合に、Ｙは−Ｏ−または二価の（Ｃ１−１８）アルキル基であって、１つまたは２つのメチレン基が置換メチレン基で置換されていなければならないか、あるいはＹは（Ｃ１−１８）ヘテロアルキル基で、前記（Ｃ１−１８）ヘテロアルキル基は１つまたは２つのメチレン基が−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−で置換された（Ｃ１−１８）アルキル基でなければならず、
Ｒ’は水素であるか、あるいはＣｌ、Ｂｒ、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、環にＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する４−１０個の環内原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯもしくはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ＲａとＲｂは各々独立して、水素、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、環にＯ、ＳもしくはＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する４−１０個の環内原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基はＮ、ＯもしくはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含んでおり、
Ｚは−ＳＯ３Ｈ−、−ＳＯ２ＮＨ２−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、その塩もしくはエステル、およびその酸アイソスター（ａｃｉｄ  ｉｓｏｓｔｅｒｅ）からなる群から選択されるが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨではない］
で表されるＮ−ハロゲン化もしくはＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物、またはその誘導体に関するものであり、該誘導体は薬学的に許容できる塩、エステル、および（Ｃ１−６）アルカノールを含むアミドからなる群から選択される。
【００６３】
本明細書の別の態様は式（ＩＢ）の化合物に関し、その場合Ｒ１とＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって４−７の炭素環員子を持つ環系を形成し、１つまたは２つの環員子は任意に窒素である。
【００６４】
本明細書の別の態様は、式（ＩＣ）
【化４】
2011516578.tif 000006
［式中、
ＡはＨａｌＨＮ−またはＨａｌ2Ｎ−であり、
Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群から選択されるハロゲンであり、
Ｒ１とＲ２は各々独立にアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、その各々が任意に置換されていてもよいか、あるいはＲ１とＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し、その各々が任意に置換されていてもよく、
Ｙは単結合、−Ｏ−、−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｏ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）ＮＲｃ−、−ＮＲｃＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲｄ−、−ＮＲｄＳ（＝Ｏ）2−、またはヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各々独立に水素、任意に置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｚは−［Ｘ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｒ７］Ｑであり、
ＸはＮ、ＰまたはＳであり、
Ｑは対イオンまたは不在であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）で定義したとおりであり、
ｎは０または１から１２までの整数であり、
ｍは１から１２までの整数である］
で表されるＮ−ハロゲン化もしくはＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物、またはその誘導体に関するものであり、該誘導体は薬学的に許容できる塩、エステル、および（Ｃ１−６）アルカノールを含むアミドからなる群から選択される。
【００６５】
本明細書の別の態様は、式（ＩＤ）で表されるＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物、またはその誘導体であり、当該誘導体は薬学的に許容できる塩と（Ｃ１−６）アルカノールを含むエステルからなる群から選択され、
【化５】
2011516578.tif 000007
またはその誘導体であり、前記誘導体は薬学的に許容できる塩、エステル、および（Ｃ１−６）アルカノールを含むアミドからなる群
（式中、
Ａは水素、ＨａｌＮＨ−、またはＨａｌ2Ｎ−であり、
Ｈａｌはクロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲンであり、
Ｒ１とＲ２は各々独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される任意に置換された基から選択されるか、あるいはＲ１とＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって（Ｃ３−６）シクロアルキル環を形成し、
Ｒ３とＲ４は独立に水素、フルオロ、およびアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールならびにヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される任意に置換された基からなる群から選択され、
Ｚは−ＳＯ３Ｈ−、−ＳＯ２ＮＨ２−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＨ）２、および−［Ｘ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｒ７］Ｑからなる群から選択され、
ＸはＮ、ＰおよびＳからなる群から選択され、
Ｑは対アニオンまたは不在であり、
Ｒ５とＲ６は各々独立にアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、その各々が任意に置換されていてもよいか、あるいはＲ５とＲ６はそれらが結合するＸ原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し、その各々が任意に置換されていてもよく、
Ｒ７はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、その各々が任意に置換されていてもよく、更にＸがＮの場合にＯであってもよいが、但し、ＸがＳの場合にＲ７は不在であり、
ｎは０または１から６までの整数である）から選択される化合物に関する。
【００６６】
別の態様では、上述の組成物は以下の化合物またはその誘導体：
Ｎ，Ｎ−ジクロロタウリン、
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−メチルタウリン、 
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２，３，３−テトラメチル−β−アラニン、 
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリン、 
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、 
Ｎ，Ｎ−ジブロモ−２，２−ジメチルタウリン、 
Ｎ，Ｎ−ジブロモ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、 
Ｎ，Ｎ−ジヨードタウリン、 
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−３，３−ジメチルホモタウリン、
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−メチル−２−アミノ−エタンスルホン酸、および
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−１−メチル−エタンスルホン酸、
Ｎ，Ｎ−ジクロロアミノ−トリメチレンホスホン酸、
Ｎ，Ｎ−ジブロモ−２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸、
Ｎ，Ｎ−ジクロロアミノ−エチルホスホン酸ジエステル（ジエチルエステルなど）、
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−１−アミノ−１−メチルエタンホスホン酸、
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−１−アミノ−２−メチルエタンホスホン酸、
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−アミノ−２−メチルプロパンホスホン酸、
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−ロイシンホスホン酸、
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−４−アミノ−４−ホスホノ酪酸、
（＋／−）Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−（＋）２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、
Ｎ，Ｎ−ジクロロｄ，１−２−アミノ−３−ホスホノプロピオン酸、
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−アミノ−８−ホスホノオクタン酸、
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−ロイシンボロン酸、
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−β−アラニンボロン酸、
Ｎ−クロロタウリン、
Ｎ−クロロ−２−メチルタウリン、 
Ｎ−クロロ−２，２，３，３−テトラメチル−β−アラニン、 
Ｎ−クロロ−２，２−ジメチルタウリン、 
Ｎ−クロロ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、 
Ｎ−ブロモ−２，２−ジメチルタウリン、 
Ｎ−ブロモ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、 
Ｎ−ヨードタウリン、 
Ｎ−クロロ−３，３−ジメチルホモタウリン、
Ｎ−クロロ−２−メチル−２−アミノ−エタンスルホン酸、および
Ｎ−クロロ−１−メチル−エタンスルホン酸、
Ｎ−クロロアミノ−トリメチレンホスホン酸、
Ｎ−ブロモ−２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸、
Ｎ−クロロアミノ−エチルホスホン酸ジエステル（ジエチルエステルなど）、
Ｎ−クロロ−１−アミノ−１−メチルエタンホスホン酸、
Ｎ−クロロ−１−アミノ−２−メチルエタンホスホン酸、
Ｎ−クロロ−１−アミノ−２−メチルプロパンホスホン酸、
Ｎ−クロロ−ロイシンホスホン酸、
Ｎ−クロロ−４−アミノ−４−ホスホノ酪酸、
（＋／−）Ｎ−クロロ−２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、
Ｎ−クロロ−（＋）−２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、
Ｎ−クロロｄ,１−２−アミノ−３−ホスホノプロピオン酸、
Ｎ−クロロ−２−アミノ−８−ホスホノオクタン酸、
Ｎ−クロロ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−クロロ−β−アラニンボロン酸、
（１−（ジクロロアミノ）シクロヘキシル）メタンスルホン酸、
（１−（クロロアミノ）シクロへキシル）メタンスルホン酸、
２−（クロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−２−テトラメチルプロパン−１−アンモニウムクロライド、
２−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−２−テトラメチルプロパン−１−アンモニウムクロライド、
３−（クロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−３−テトラメチルブタン−１−アンモニウムクロライド、
３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−３−テトラメチルブタン−１−アンモニウムクロライド、
１−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）−１−メチルピペリジニウムクロライド、
１−（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピル）−１−メチルピペリジニウムクロライド、
（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）ジメチルスルホニウムクロライド、
（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピル）ジメチルスルホニウムクロライド、
（４−（ジクロロアミノ）−４−メチルペンチル）トリメチルホスホニウムクロライド、
（４−（クロロアミノ）−４−メチルペンチル）トリメチルホスホニウムクロライド、
３−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムクロライド、
３−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムクロライド、
２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムクロライド、ならびに
２−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムクロライドを含み、当該誘導体は薬理学低に許容できる塩、エステルおよび（Ｃ１−６）アルカノールを含むアミドからなる群から選択される。
【００６７】
別の態様では、本発明の化合物は、（グリシン、アラニン、ロイシンなど）、ベータアミノ炭酸（ベータアラニンなど）、アルファアミノスルホン酸（アミノメタンスルホン酸など）、ベータアミノスルホン酸（タウリン、炭素がアルキル化されたその誘導体（ジメチルタウリンなど））、および脂肪族アミン（エチルアミンなど）からなる群から選択されるＮａｌＨＮ−またはＨａｌ2Ｎ−誘導体に関する。ある態様では、Ｎ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンはＮ−クロロタウリン（ＮＣＴ）またはＮ，Ｎ−ジクロロタウリン（ＮＤＣＴ）、あるいはその薬学的に許容できる塩またはエステルである。別の態様では、Ｎ−ハロゲン化アミンはＮＣＴである。
【００６８】
本発明の開示は、哺乳動物において気管支肺感染症および他の病気を治療および予防する目的で、１つ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンを提供する。本明細書で使用する場合、「Ｎ−ハロゲン化アミン」および「Ｎ，Ｎ−ジハロゲン化アミン」という用語には、その類似体および誘導体並びに前記化合物の薬学的に許容できる塩またはエステルも含まれる。適切な塩は周知の方法で製造できる。その中には、限定されないが、Ｇｏｔｔａｒｄｉによるドイツ特許出願第４０４１７０３記載の方法（参照としてその全体の開示が本明細書に援用される）も含まれる。適切な塩にはナトリウム塩やカリウム塩も含まれる。
【００６９】
Ｎ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンのハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など、第１７族元素のいずれであってもよい。
【００７０】
Ｎ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンのアミンはいずれのアミンであってもよい（例えば、蛋白質、ペプチド、アミノ酸）。更に、アミンはアルファアミノ炭酸（グリシン、アラニン、ロイシンなど）、ベータアミノ炭酸（ベータアラニンなど）、アルファアミノスルホン酸（アミノメタンスルホン酸など）、ベータアミノスルホン酸（タウリン、炭素がアルキル化されたその誘導体（ジメチルタウリンなど））、および脂肪族アミン（エチルアミンなど）のうちの少なくとも１つから誘導してもよい。アミンはタウリンであってもよい。ある実施形態では、１つ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンがＮ−クロロタウリン（ＮＣＴ）、Ｎ，Ｎ−ジクロロタウリン（ＮＤＣＴ）、あるいはその薬学的に許容できる塩またはエステルであってもよい。例えば、Ｎ−ハロゲン化アミンはＮＣＴまたはそのナトリウム塩であってもよい。
【００７１】
本出願人は、米国仮特許出願第６０／９８９，２７４号（２００７年１１月２０日に出願）、６０／９９２，１６７号（２００７年１２月４日に出願）および６１／０２８，６８２号（２００８年２月１４日に出願）の全体を参照として本明細書に援用する。
【００７２】
（組成物および製剤）
Ｎ−ハロゲン化およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンは、アンモニウム塩（塩化アンモニウムなど）と組み合わせてもよい。この組み合わせにより、脂溶性でありハロアミンだけの場合よりも病原体に浸透しやすい平衡状態にあるモノクロラミンが形成される（参考文献４，８）。これらの参考文献は各々その全体を参照として本明細書に援用する。
【００７３】
Ｎ−ハロゲン化およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンは、周知の技術により合成できる。例えば、ＮＣＴは水溶液中で結晶性のナトリウム塩として合成できる（参考文献３）。同様に、ＮＤＣＴは参考文献１６および１７に記載の方法で合成できる。
【００７４】
ＮＣＴと塩化アンモニウムの製剤は、参考文献１８に開示されている方法で合成してもよい。上述の参考文献は各々その全体を参照として本明細書に援用する。
【００７５】
種々の実施形態において、組成物は緩衝剤、安定化剤、溶媒、保存剤、希釈剤、増量剤、および他の認定された補助物質または賦形剤などの薬学的に許容できる担体を含めてもよい。１つ以上のＮ−ハロゲン化およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンが、約０．００１％から約１０％ｗ／ｖ、例えば約０．１％から約５％（例えば約０．５％から約１％）の濃度で、組成物中に存在してもよい。
【００７６】
本発明の組成物および方法は、アンモニウム塩（塩化アンモニウムなど）と組み合わせて、１つ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンを含んでもよい。１つの実施例は、ＮＣＴおよび／またはＮＤＣＴ（またはそれらの誘導体）と塩化アンモニウムの組み合わせである。組み合わされた組成物（つまり１つ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン、およびアンモニウム塩）の各成分は、約０．０２％から約１％、例えば約０．１％から約０．５％の濃度であってもよい。１つ以上のＮ−ハロゲン化およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンとアンモニウム塩の割合は約１：１である。いくつかの適用では、１つ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンとアンモニウム塩の割合は約１：０．１である。
【００７７】
（治療方法）
１つ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンを含む組成物の使用方法には、ウイルス、細菌、真菌、原生動物、胞子および／または寄生虫、閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、および換気装置関連の感染症により引き起こされる気管支炎、肺炎、その他の気管支肺感染症の治療または予防も含まれる。組成物は、周知の方法に従って哺乳類の被験体に投与してもよい。気管支肺への適用では、組成物は吸入または気管支洗浄により投与してもよい。
【００７８】
１つの典型的なＮ−ハロゲン化アミノ酸はＮＣＴである。ＮＣＴはアミノ酸タウリンのＮ−クロロ誘導体で、炎症に伴ってヒトの白血球が生産する長寿命の酸化剤である（参考文献１９）。ＮＣＴは、最初に形成された、タウリンとの反応で解毒される（ＨＯＣｌ＋タウリン−Ｎ−クロロタウリン＋Ｈ2Ｏ）次亜塩素酸の酸化能力を保存できる（参考文献２０）。更に、ＮＣＴは炎症誘発性サイトカインを下方制御するので、炎症の終了に関与している場合がある（参照文献２１−２３）。
【００７９】
本発明は、種々の態様および実施形態のすべてにおいて、哺乳動物の気管支肺感染症およびその他の病気を治療および予防する目的で、１つ以上のＮ−ハロゲン化およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンを含んでいる。本明細書で使用される場合、「Ｎ−ハロゲン化アミン」および「Ｎ，Ｎ−ジハロゲン化アミン」という用語には、その類似体および誘導体、並びに前記化合物の薬学的に許容できる塩またはエステルも含まれる。誘導体には、アルキル化された誘導体、例えばＮ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリンも含まれる。適切な塩は周知の方法で調製できる。その中には、限定されないが、Ｇｏｔｔａｒｄｉによるドイツ特許出願第４０４１７０３記載の方法（参照としてその全体の開示が本明細書に援用される）も含まれる。適切な塩にはナトリウム塩やカリウム塩も含まれる。
【００８０】
Ｎ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンのハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など、第１７族元素のいずれであってもよい。種々の実施形態において、Ｎ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンは蛋白質、ペプチドまたはアミノ酸の誘導体、または薬学的に許容できるその塩であってもよい。更に、アミンは、アルファアミノ炭酸（本明細書ではアルファアミノ酸またはアルファアミノカルボン酸（グリシン、アラニン、ロイシンなど）とも呼ばれる）、ベータアミノ炭酸（ベータアラニンなど）、アルファアミノスルホン酸（アミノメタンスルホン酸など）、ベータアミノスルホン酸（タウリン、炭素がアルキル化されたその誘導体（ジメチルタウリンなど））、および脂肪族アミン（エチルアミンなど）のうち少なくとも１つから誘導してもよい。ある実施形態では、Ｎ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンはＮ−クロロタウリン（ＮＣＴ）、Ｎ，Ｎ−ジクロロタウリン（ＮＤＣＴ）、その混合物、あるいは薬学的に許容できるその塩またはエステル（例えば、ナトリウム塩などのアルカリ塩）であり得る。
【００８１】
本発明のある実施形態では、１つ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンはＮ−クロロタウリン（ＮＣＴ）、Ｎ，Ｎ−ジクロロタウリン（ＮＤＣＴ）、あるいは薬学的に許容できるその塩またはエステルである。
【００８２】
ある実施形態では、１つ以上のＮ−ハロゲン化およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンを用いる組成物および方法は、アンモニウム塩（塩化アンモニウムなど）を含んでもよい。Ｎ−ハロゲン化およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンの組成物にアンモニウム塩を添加することにより、脂溶性でありハロアミンだけの場合よりも病原体に浸透しやすい平衡状態にあるモノクロラミンが形成される（参考文献４，８）。これらの参考文献は各々その全体を参照として本明細書に援用する。
【００８３】
Ｎ−ハロゲン化およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンは、周知の技術により合成できる。例えば、ＮＣＴは水溶液中で結晶性のナトリウム塩として合成できる（参考文献３）。同様に、ＮＤＣＴは参考文献１６および１７に記載の方法で合成できる。
ＮＣＴと塩化アンモニウムの製剤は、参考文献１８に開示されている方法で合成してもよい。上述の参考文献は各々その全体を参照として本明細書に援用する。
【００８４】
種々の実施形態において、組成物は緩衝剤、安定化剤、溶媒、保存剤、希釈剤、増量剤、および他の認定された補助物質または賦形剤などの薬学的に許容できる担体を含めてもよい。
【００８５】
ある実施形態では、１つ以上のＮ−ハロゲン化およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンが、約０．００１％から約１０％ｗ／ｖ、例えば約０．１％から約５％（例えば約０．５％から約１％）の濃度で、組成物中に存在し、投与される。ある実施形態では、１つ以上のＮ−ハロゲン化およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンとアンモニウム塩の割合は約１：１である。いくつかの適用では、１つ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミンとアンモニウム塩の割合は約１：０．１である。
【００８６】
本明細書には、ウイルス、細菌、真菌、原生動物、胞子および／または寄生虫、閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、および換気装置関連の感染症により引き起こされる気管支炎、肺炎、その他の気管支肺感染症の治療または予防も記載される。
【００８７】
本明細書に記載される組成物は、周知の方法に従って哺乳類の被験体に投与してもよい。例えば、組成物を吸入、気管支洗浄、鼻孔内またはバッカル投与により投与してもよい。当業者に周知の他の投与方法を使用してもよい。
【００８８】
１つの典型的なＮ−ハロゲン化アミノ酸はＮＣＴである。ＮＣＴはアミノ酸タウリンのＮ−クロロ誘導体で、炎症に伴ってヒトの白血球が生産する長寿命の酸化剤である（参考文献１９）。ＮＣＴは最、初に形成された、タウリンとの反応で解毒される（ＨＯＣｌ＋タウリン−Ｎ−クロロタウリン＋Ｈ2Ｏ）次亜塩素酸の酸化能力を保存できる（参考文献２０）。更に、ＮＣＴは炎症誘発性サイトカインを下方制御するので、炎症の終了に関与している場合がある（参照文献２１−２３）。
【００８９】
ＮＣＴは哺乳動物にとって比較的安全であり耐容性に優れている。例えば、穏和な酸化剤として、１％のＮＣＴ水溶液の耐容性はヒトおよび動物の組織で良好である。これはラビットとヒトの眼で証明されている（参考文献２６）。感染性結膜炎に効果があることを示すデータも入手可能である（参考文献２７）。ヒトの外耳炎では、ＮＣＴは標準の医薬品よりも効果があった（参考文献２８）。慢性副鼻腔炎の予備試験は良好な耐容性を証明した（参考文献２９）。ＮＣＴによる化膿性大腿部潰瘍（purulent coated crural ulcer）の治療は痛みが有意に少なく、我々の大学病院で何十年も標準的に使用されているクロラミンＴよりも毒性が低かった（参考文献３０）。多剤耐性の緑膿菌が引き起こす炎症に罹患している３人の患者が示しているように、ＮＣＴ洗浄により膀胱から細菌を一掃できる可能性がある（参考文献３１）。更に、０．１％、１％および１０％のＮＣＴをマウスの中耳に経鼓膜的に注射しても、内耳の損傷を引き起こさなかった（参考文献３２）。インプラントしたカテーテル・システムを通して１％および０．１％を１０μＬ、モルモットの中耳に反復注射した場合も同様であった（参考文献３３）。マウス・モデルにおけるＮＣＴの局所投与は、黄色ブドウ球菌が引き起こす敗血症性関節炎を阻害した（参考文献３４）。追加試験では、１％ＮＣＴを腹腔内注射されたスイスマウスは１ｍＬまで耐えることができた。
【００９０】
ＮＣＴおよび他のＮ−クロラミンは、代表的なあらゆる種類の病原体を含め広範な抗微生物活性を有しており（参考文献４−７および２４）、インビボでも病原体の不活性化に寄与できるかもしれない（参考文献２６）。非特異的な酸化反応機構の故に、ＮＣＴによる治療では病原体の耐性は誘起されない（参考文献４）。更に参考文献３５も参照の事。
【００９１】
更に、天然のいくつかのＮ−クロラミン（とりわけＮＣＴおよび他のＮ−ハロアミン）は有毒化合物に分解されることはなく、全身的再吸収も上述の臨床試験では観察されていない。Ｎ−クロラミンは、Ｒ2Ｎ−Ｃｌ＋Ｈ＋＋２ｅー→Ｒ2−ＮＨ＋Ｃｌ−の式に従って還元剤と反応する。ここで各Ｒは独立に式（ＩＡ）−（ＩＤ）で定義される部分である（例えば、ＮＣＴは次の反応により内因性の産物であるタウリンと塩化物に変換される：ＣｌＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ３―＋２Ｈ＋＋２ｅー→Ｈ３Ｎ＋−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ３ー＋Ｃｌ−）。他の抗微生物剤と比較し、残留物や分解産物が不在であることはハロアミンの一般的な利点である。
【００９２】
（吸入したハロアミンの耐容性）
ハロアミン、例えばクロラミンＴ（Ｎ−クロロトルエンスルホンアミド）は吸入により刺激性および中毒性の反応を引き起こすことが知られているという事実があるにも拘らず、吸入されたＮＣＴが気管支肺系で良好な耐容性を示すことを我々は見出した。試験は、ブタ・モデルで吸入ハロアミンの耐容性を評価する目的で設計された。代表的なハロアミンとしてＮＣＴを用いた。麻酔下のブタに、試験溶液として１％ＮＣＴ（ｎ＝７）、５％ＮＣＴ（ｎ＝６）、または１％ＮＣＴ＋１％塩化アンモニウム（ｎ＝６）、および対照として０．９％の生理食塩水（ｎ＝７）をそれぞれ吸入させた。１時間毎に５ｍＬずつ、４時間にわたって（すなわち合計４回の吸入）行った。最後の投与の１時間後に、動物を安楽死させた。１％ＮＣＴで処理した動物の酸化力パラメーターは、生理食塩水で処理した対照の酸素化パラメーターと同様であった。驚いたことに、いくつかのパラメーター（酸素分圧、肺動脈圧の肺胞動脈血較差（alveolo-arterial difference））は、生理食塩水の群よりも１％ＮＣＴの群で優れた値を示す傾向にあった。組織学的研究は、試験群と生理食塩水群の間に統計学的な較差がないことを明示していた。１％から１％ＮＣＴの高濃度で塩化アンモニウムを添加した場合には、投与量の調整を必要とするような統計学的に有意な影響が血液酸素供給に及ぼされた。５％ＮＣＴも耐容性は良好であった。肺動脈圧だけが対照群よりも高くなった。
【００９３】
更に、ウイルス性の気管支炎に罹患している３人のボランティアが５ｍＬの１％ＮＣＴを１０分間ずつ毎日３回、３日間吸入した。検知可能な副作用はなかった。特に、咳や呼吸困難などの気管支収縮の症状はなかった。事実、患者は呼吸しやすくなり、咳や喀痰の回数も減少した。咽頭炎の後によく気管支炎を患う患者は、咽頭炎の治療としてＮＣＴを使用した場合に気管支炎を患わなかった。
【００９４】
これらの結果は、１％ＮＣＴが気管支肺系で吸入の際の耐容性が良好であり、気管支炎や肺炎などの気管支肺感染症の治療に適用できることを明示している。特に、気管支肺感染症を繰り返し経験する慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の患者は、ＮＣＴの吸入により相当の恩恵を被る。
【００９５】
（ハロアミンの気管支肺への適用）
ハロアミンの気管支肺への典型的な適用は嚢胞性線維症に罹患している患者の治療である。イオンチャネルの先天的欠陥の故に、かかる患者は粘性の高い粘液を肺に形成する（参考文献９）ので、病原体を喀出する効果は低い。従って、患者は特に細菌による感染症に繰り返し罹患することになる。抗生物質で繰り返し治療した後も、緑膿菌は死滅しない場合が多い。緑膿菌は一般的に抗生物質に対して多剤耐性となる細菌である（参考文献１０）。ハロアミンは多剤耐性の病原体に対して活性であり耐性を誘起しないので、ハロアミンの吸入はかかる重篤な感染症の治療に適用できる。ＮＣＴは、嚢胞性線維症に罹患した患者の気管支肺感染症を治療する目的で本発明の組成物および方法に使用可能な典型的なハロアミンの１つである。
【００９６】
ハロアミンの気管支肺への典型的な適用は、気管支肺感染症に罹りやすい患者の治療である。例えば、免疫が低下した患者（ＡＩＤＳなど）または免疫抑制下にある患者（臓器移植患者や癌患者など）は、ハロアミン（例えば、ＮＣＴ）を用いて治療可能である。一般的に、現在、癌は免疫抑制剤で治療される。特に、血液悪性腫瘍（白血病など）は強力な免疫抑制剤と放射線照射（irradiation）だけで治療可能な場合がある。かかる治療は骨髄にとって有毒であるので、治療後直ちに脊髄移植が必要である。かかる患者は白血球が枯渇するので、入院期間中、臓器移植を受けてから最初の２，３週間内に、致命的な感染症、特に気管支肺系を含む気道の感染症にきわめて罹患しやすい（参考文献１１−１３）。細菌感染は通常抗生物質によって管理できるが、細菌感染後２，３日後に生じる真菌感染症は、抗真菌剤に対して耐性が高いので致命的になる場合がほとんどである。従って、真菌感染の予防が検討され、静脈内薬剤投与などにより実行される。ハロアミン（ＮＣＴなど）の吸入による予防は広範な病原体を対象とすることができ、更には静脈注射薬に伴う副作用の多くを回避できる。
【００９７】
ハロアミンの気管支肺への別の典型的な適用は、人工的な換気を必要としている重症患者に発症しやすい換気装置関連の感染症の治療および予防である。継続換気が長期間必要な場合、気管支肺系の感染症を回避するのは困難である。例えばハロアミンを毎日吸入することによる予防は、かかる感染症の数を有意に減少させることができる。例えば、治療には、ある一定時間（例えば、毎日数分）ある用量のハロアミン（例えば、ＮＣＴ）を投与するステップを含めてもよい。
【００９８】
かかる用量の適合後、上述のあらゆる適応症および治療において、ＮＣＴと塩化アンモニウムを併用してもよい。
【００９９】
上述の種々の気管支肺感染症を治療、阻止および予防するため、本発明に関連するＮ−ハロゲン化およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物をＮＣＴの代わりに使用してもよい。
【実施例】
【０１００】
（実施例１）
麻酔下のブタに、試験溶液として１％ＮＣＴ（ｎ＝７）、５％ＮＣＴ（ｎ＝６）、または１％ＮＣＴ＋１％塩化アンモニウム（ｎ＝６）、および対照として０．９％の生理食塩水（ｎ＝７）をそれぞれ吸入させた。１時間毎に５ｍＬずつ、４時間にわたって（すなわち合計４回の吸入）行った。
【０１０１】
ベースラインにおける動脈酸素分圧（ＰａＯ2）値はすべての動物が正常範囲内にあり、群間差はなく（９７ｍｍＨｇ＋／−７．６）、麻酔下にある、換気された、健全な動物であることを示していた。
【０１０２】
ＰａＯ2は４時間の観察期間中すべての動物で有意に減少した（図１）。１％ＮＣＴまたは５％ＮＣＴを受けた動物では対照との間でＰａＯ2に較差は観察されなかったが、１％＋１％ＮＣＴ／塩化アンモニウムを吸入した動物では４時間の測定で有意に低いＰａＯ2値を示した（６２ｍｍＨｇ＋／−９．６対７６ｍｍＨｇ＋／−９．２、ｐ＝０．０１４）。図１にこれらの結果を示す。
【０１０３】
（実施例２）
麻酔下のブタに、試験溶液として１％ＮＣＴ（ｎ＝７）、５％ＮＣＴ（ｎ＝６）、または１％ＮＣＴ＋１％塩化アンモニウム（ｎ＝６）、および対照として０．９％の生理食塩水（ｎ＝７）をそれぞれ吸入させた。１時間毎に５ｍＬずつ、４時間にわたって（すなわち合計４回の吸入）行った。
【０１０４】
酸素分圧の肺胞動脈血較差（ＡａＤＯ2）は肺のインタクトな酸素移動の測定である。値が低ければ低いほど酸素交換は良い。ＡａＤＯ2は実験期間中すべての動物で増大し、１％＋１％ＮＣＴ／塩化アンモニウム群で最高であった（９．０＋／−７．２から４５．７＋／−８．７３、ｐ＝０．０００１４）。対照と比較して、ＡａＤＯ2は１％＋１％ＮＣＴ／塩化アンモニウム群で有意に高く、５％ＮＣＴ群では較差はなかった（ｐ＝０．９９）。対照的に、そして驚くべきことに、４時間の測定でＡａＤＯ2は１％ＮＣＴ群において対照よりも更に低かった（２１．０＋／−１３．０９対３３．７＋／−９．０３、ｐ＝０．０１６）。
【０１０５】
（実施例３）
麻酔下のブタに、試験溶液として１％ＮＣＴ（ｎ＝７）、５％ＮＣＴ（ｎ＝６）、または１％ＮＣＴ＋１％塩化アンモニウム（ｎ＝６）、および対照として０．９％の生理食塩水（ｎ＝７）をそれぞれ吸入させた。１時間毎に５ｍＬずつ、４時間にわたって（すなわち合計４回の吸入）行った。４時間の測定において心拍数は１％ＮＣＴ群と５％ＮＣＴ群では対照との間に有意な較差は見られなかったが、１％＋１％ＮＣＴ／塩化アンモニウム群では有意に増大し（１０４／分＋／−５．４から１３６／分＋／−１６．９、ｐ＝０．００００２）、４時間の測定において対照との間に有意な差が生じた（ｐ＝０．０００３６）。全身動脈圧は、実験期間中すべての動物において生理的範囲内で一定であり、群間または群内較差はなかった。
【０１０６】
（実施例４）
麻酔下のブタに、試験溶液として１％ＮＣＴ（ｎ＝７）、５％ＮＣＴ（ｎ＝６）、または１％ＮＣＴ＋１％塩化アンモニウム（ｎ＝６）、および対照として０．９％の生理食塩水（ｎ＝７）をそれぞれ吸入させた。１時間毎に５ｍＬずつ、４時間にわたって（すなわち合計４回の吸入）行った。
【０１０７】
肺動脈圧はすべての動物である程度増大し、対照と比較して１％＋１％ＮＣＴ／塩化アンモニウムおよび５％ＮＣＴ群で有意に高い値に達した。図２にこれらの結果を示す。
【０１０８】
（実施例５）
本実施例は、以下の式、
【化６】
2011516578.tif 000008
を有する本発明に関連した化合物の薬学的に許容できる製剤を本明細書の方法に従って投与するステップを示す。麻酔下のブタに、化合物（ｉ）の１％（ｎ＝７）または５％（ｎ＝６）水溶液、または化合物（ｉ）の１％水溶液＋１％塩化アンモニウム（ｎ＝６）、および対照として０．９％の生理食塩水（ｎ＝７）をそれぞれ吸入させた。溶液は鼻腔内投与により、１時間毎に５ｍＬずつ、４時間にわたって（すなわち合計４回の吸入）行った。動脈酸素分圧（ＰａＯ2）、酸素分圧の肺胞動脈血較差（ＡａＤＯ2）、心拍数、全身動脈圧および肺動脈圧を４時間測定した。
【０１０９】
（参考文献）
１．Ｄｉｊｋｍａｎ  ＪＨ，  Ｖｏｏｒｅｎ  ＰＨ，  Ｋｒａｍｐｓ  ＪＡ．  Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ  ａｓｔｈｍａ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒａｍｉｎｅ−Ｔｏ  Ｉ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ−ｐｒｏｖｏｃａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｉｅｓ．  Ｉｎｔ  Ａｒｃｈ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｐｐｌ  Ｉｎｎｕｎｏｌ  １９８１；６４：４２２−７．
２．Ｋｒａｍｐｓ  ＪＡ，  ｖａｎ  Ｔｏｏｒｅｎｅｎｂｅｒｇｅｎ  ＡＷ，  Ｖｏｏｒｅｎ  ＰＨ，  Ｄｉｊｋｍａｎ  ＪＲ．Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ  ａｓｔｈｍａ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒａｍｉｎｅ−Ｔｏ  ＩＩ．  Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｏｉｎ  ｏｆ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ＩｇＥ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．  Ｉｎｔ  Ａｒｃｈ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｐｐｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９８１；６４：４２８−３８．    
３．Ｇｏｔｔａｒｄｉ  Ｗ，  Ｎａｇｌ  Ｍ．  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｎ−ｃｈｌｏｒｏｔａｕｒｉｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ，  ａ  ｋｅｙ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｄｅｆｅｎｃｅ  ｓｙｓｔｅｍ．Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２；３３５：４１１−２１．  
４．Ｎａｇｌ  Ｍ，  Ｇｏｔｔａｒｄｉ  Ｗ．  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ  ｅｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｎ−ｃｈｌｏｒｏｔａｕｒｉｎｅ  ｂｙ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｓａｍｐｌｅｓ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｅｄ  Ｎ−Ｈ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．  Ｈｙｇ  Ｍｅｄ  １９９６；２１：５９７−６０５．
５．Ｎａｇｌ  Ｍ，  Ｌａｒｃｈｅｒ  Ｃ，  Ｇｏｔｔａｒｄｉ  Ｗ．  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｎ−ｃｈｌｏｒｏｔａｕｒｉｎｅ  ａｇａｉｎｓｔ  ｈｅｒｐｅｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ  ａｎｄ  ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓｅｓ．  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ  １９９８；３８：２５−３０．
６．Ｎａｇｌ  Ｍ，  Ｇｒｕｂｅｒ  Ａ，  Ｆｕｃｈｓ  Ａ，  Ｌｅｌｌ  Ｃ，  Ｌｅｍｂｅｒｇｅｒ  ＥＭ，  Ｂｏｒｇ−ｖｏｎ  Ｚｅｐｅｌｉｎ  Ｍ，  Ｗｕｅｒｚｎｅｒ  Ｒ．  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  Ｎ−ｃｈｌｏｒｏｔａｕｒｉｎｅ  ｏｎ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｓｐａｒｔｙｌ  ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ  ｏｆ  Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ２００２；４６：１９９６−９．
７．Ｙａｚｄａｎｂａｋｈｓｈ  Ｍ，  Ｅｃｋｍａｎｎ  ＣＭ，  Ｒｏｏｓ  Ｄ．  Ｋｉｌｌｉｎｇ  ｏｆ  ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｕｌａ  ｂｙ  ｔａｕｒｉｎｅ  ｃｈｌｏｒａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｔａｕｒｉｎｅ  ｂｒｏｍａｍｉｎｅ．  Ａｍ  Ｊ  Ｔｒｏｐ  Ｍｅｄ  Ｈｙｇ  １９８７；３７：１０６−１０．
８．Ｎａｇｌ  Ｍ  ＆  Ｇｏｔｔａｒｄｉ  Ｗ．  Ｒａｐｉｄ  ｋｉｌｌｉｎｇ  ｏｆ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｅｒｒａｅ  ｂｙ  Ｎ−ｃｈｌｏｒｏｔａｕｒｉｎｅ  ｉｎ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｉｓ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｍｏｎｏｃｈｌｏｒａｍｉｎｅ．  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９８；５０：１３１７−２０．
９．Ｆｕｌｌｅｒ  ＭＤ，  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＣＨ，  Ｚｈａｎｇ  ＺＲ，  Ｆｒｅｅｍａｎ  ＣＳ，  Ｓｃｈａｙ  Ｅ，  Ｓｚａｋａｃｓ  Ｇ，  Ｂａｋｏｓ  Ｅ，  Ｓａｒｋａｄｉ  Ｂ，  ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｄ，  Ｆｒｅｎｃｈ  ＲＪ，  Ｐｏｈｌ  Ｊ，  Ｋｕｂａｎｅｋ  Ｊ，  ＭｃＣａｒｔｙ  ＮＡ．  Ｓｔａｔｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｂｙ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｏｘｉｎ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００７；２８２：３７５４５−５５．
１０．Ｃｏｈｎ  ＬＡ，  Ｗｅｂｅｒ  Ａ，  Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  Ｔ，  Ｌｏｒｙ  Ｓ，  Ｋａｐｌａｎ  Ｍ，  Ｓｍｉｔｈ  Ａ．  Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  ｉｎ  ａ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔ  ｍｏｄｅｌ．  Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  ２００１；１８３：９１９−２７．
１１．Ｋｒｏｗｋａ  ＭＪ，  Ｒｏｓｅｎｏｗ  ＥＣ，  ＩＩＩ，  Ｈｏａｇｌａｎｄ  Ｈｅ．  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．  Ｃｈｅｓｔ  １９８５；８７：２３７−４６．
１２．Ｌａｓｓ−Ｆｌｏｒｌ  Ｃ，  Ｇｕｎｓｉｌｉｕｓ  Ｅ，  Ｃａｓｔｌ  Ｇ，  Ｅｎｇｌｉｓｃｈ  Ｍ，  Ｋｏｃｈ  Ｇ，  Ｕｌｍｅｒ  Ｈ，  Ｄｉｅｒｉｃｈ  ＭＰ，  Ｐｅｔｚｅｒ  Ａ．  Ｆｕｎｇａｌ  ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｃｏｍｐａｒｉｎｇ    ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ．  Ａｎｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ２００３；８２：５６５−９．
１３．Ｌａｓｓ−Ｆｌｏｒｌ  Ｃ，  Ａｉｇｎｅｒ  Ｊ，  Ｇｕｎｓｉｌｉｕｓ  Ｅ，  Ｐｅｔｚｅｒ  Ａ，  Ｎａｃｈｂａｕｒ  Ｄ，  Ｇａｓｌ  Ｇ，  Ｅｉｎｓｅｌｅ  Ｈ，  Ｌｏｆｌｅｒ  Ｊ，  Ｄｉｅｒｉｃｈ  ＭＰ，  Ｗｕｒｚｎｅｒ  Ｒ．  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．  ｕｓｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｗｈｏｌｅ  ｂｌｏｏｄ  ｓａｍｐｌｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｐｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  ２００１；１１３：１８０−４．
１４．Ｅｓｃｈｅｒｔｚｈｕｂｅｒ  Ｓ，  Ｖｅｌｉｋ−Ｓａｌｃｈｎｅｒ  Ｃ，  Ｈｏｅｒｍａｎｎ  Ｃ，  Ｈｏｅｆｅｒ  Ｄ，  Ｌａｓｓ−Ｆｌｏｒｌ  Ｃ．  Ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ  ａｆｔｅｒ  ｈｅａｒｔ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  ｓｕｐｐｏｒｔ：ａ  ｃａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔ．  Ｔｒａｎｓｐｌ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  ２００７；
１５．Ｌａｓｓ−Ｆｌｏｒｌ  Ｃ，  Ｇｒｉｆｆｋ，  Ｍａｙｒ  Ａ，  Ｐｅｔｚｅｒ  Ａ，  Ｇａｓｔｌ  Ｇ，  Ｂｏｎａｔｔｉ  Ｈ，  Ｆｒｅｕｎｄ  Ｍ，  Ｋｒｏｐｓｈｏｆｅｒ  Ｇ，  Ｄｉｅｔｒｉｃｈ  ＭＰ，  Ｎａｃｈｂａｕｒ  Ｄ．  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｏｆ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ｄｕｅ  ｔｏ  Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ：１０−ｙｅａｒ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｎｔｒｅ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｈｏｅｍａｔｏｌ  ２００５；１３１：２０１−７．
１６．ｖａｎ  Ｇｅｌｄｅｒ，  Ｎ．Ｍ  ａｎｄ  Ｂｏｗｅｒｓ，  ＲＪ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ，Ｎ−ｄｉｃｈｌｏｒｉｎａｔｅｄ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ：  ｔａｕｒｉｎｅ，  ｈｏｍｏｔａｕｒｉｎｅ，  ＧＡＢＡ  ａｎｄ  Ｌ−ｌｅｕｃｉｎｅ，”  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，２６（６）：５７５−８．  
１７．Ｇｏｔｔａｒｄｉ  Ｗ．等，“Ｎ，Ｎ−Ｄｉｃｈｌｏｒｏｔａｕｒｉｎｅ：ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，”  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００５；４７３−８３．
１８．Ｇｏｔｔａｒｄｉ  Ｗ．等，“Ｎ−Ｃｈｌｏｒｏｔａｕｒｉｎｅ  ａｎｄ  ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ：Ａｎ  ａｎｔｉｓｅｐｔｉｃ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｔｒｏｎｇ  ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，”  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．  ２００７，３３５（１−２）：３２−４０．
１９．Ｇｒｉｓｈａｍ等：１９８４  Ｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ａｍｉｎｅｓ  ｂｙ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｃｔｒｙ  ２５９  １０４０４−１０４１３．
２０．Ｗｅｉｓｓ：１９８９  Ｔｉｓｓｕｅ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３２０  ３６５−３７６．
２１．Ｋｏｎｔｎｙ等：１９９９  Ｔａｕｒｉｎｅ  ｃｈｌｏｒａｍｉｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ−ｌｉｋｅ  ｓｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅｓ．  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ４２  ２５５２−２５６０．
２２．Ｐａｒｋ等：２０００  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌｌｉｐｏａｒａｂｉｎｏｍａｎｎａｎ  ｉｎ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ；ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｂｅｔａ  ａｎｄ  ｔａｕｒｉｎｅ−ｃｈｌｏｒａｍｉｎｅ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｐｒｏｓｙ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ６８４４４−４５１．
２３．Ｍａｒｃｉｎｋｉｅｗｉｃｚ：２００３  Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ＭＰＯ−ｈａｌｉｄｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ａｓ  ａ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｉｎｎａｔｅ  ａｎｄ  ａｄａｐｔｉｖｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ．  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ８９  １８７−１９１．
２４．Ｎａｇｌ等：２００１  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｆｕｎｇｉｃｉｄａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｎ−ｃｈｌｏｒｏｔａｕｒｉｎｅ  ｉｎ  ｎａｓａｌ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４７  ８７１−８７４．
２５．Ｎａｇｌ等：２０００  Ｂａｃｔｅｒｉｏｃｉｄａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｎ−ｃｈｌｏｒｏｔａｕｒｉｎｅ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｉｔｓ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｄｅｆｅｎｃｅ  ｓｙｓｔｅｍ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４４  ２５０７−２５１３．
２６．Ｎａｇｌ等：１９９８  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｏｆ  Ｎ−ｃｈｌｏｒｏｔａｕｒｉｎｅ，  ａｎ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｇｅｎｔ，  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｂｂｉｔ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｅｙｅ−ａ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｙ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １４  ２８３−２９０．
２７．Ｒｏｍａｎｏｗｓｋｉ等：２００６  Ｎ−Ｃｈｌｏｒｏｔａｕｒｉｎｅ  ｉｓ  ａｎ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ａｇｅｎｔ  ａｇａｉｎｓｔ  Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｄ５／ＮＺＷ  Ｒａｂｂｉｔ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｍｏｄｅｌ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ４７  ２０２１−２０２６．
２８．Ｎｅｈｅｒ等：２００４  Ａｃｕｔｅ  Ｏｔｉｔｉｓ  Ｅｘｔｅｒｎａ：Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｎ−Ｃｈｌｏｒｏｔａｕｒｉｎｅ，  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  Ａｎｔｉｓｅｐｔｉｃ  Ａｇｅｎｔ．  Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ  １１４８５０−８５４．
２９．Ｎｅｈｅｒ等：２００５  Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｎ−Ｃｈｌｏｒｏｔａｕｒｉｎｅ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓ  Ａｐｐｌｉｅｄ  ｖｉａ  Ｙａｍｉｋ  Ｃａｔｈｅｔｅｒ．  Ａｕｒｉｓ  Ｎａｓｕｓ  Ｌａｒｙｎｘ  ３２  ３５９−３６４．
３０．Ｎａｇｌ等：２００３  Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｎ−ｃｈｌｏｒｏｔａｕｒｉｎｅ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｔｏ  ｃｈｌｏｒａｍｉｎｅ  Ｔ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｅｇ  ｕｌｃｅｒｓ  ｗｉｔｈ  ｐｕｒｕｌｅｎｔ  ｃｏａｔｉｎｇ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １４９  ５９０−５９７．
３１．Ｕｎｔｅｒｂｅｒｇｅｒ等：２００１：Ｎ−ｃｈｌｏｒｏｔａｕｒｉｎｅ  −  ｌｏｃａｌ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｏｍｎｉｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ．  ２１  Ａｎｎｕａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｒｂｅｉｔｓｇｅｍｅｉｎｓｃｈａｆｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｓｃｈｅ  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｍｅｄｉｚｉｎ  （ＡＮＩＭ），  Ｉｎｎｓｂｒｕｃｋ．
３２．Ｎｅｈｅｒ等：２００１  Ｎ−ｃｈｌｏｒｏｔａｕｒｉｎｅ，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｇｅｎｔ：ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｅｄ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ．  Ａｒｃｈ．  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．  Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．  １２７  ５３０−５３３．
３３．Ｎｅｈｅｒ等：２００４  Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｎ−ｃｈｌｏｒｏｔａｕｒｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇ  ｍｉｄｄｌｅ  ｅａｒ  −  ａ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ  ｕｓｉｎｇ  ａｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ．  
３４．Ｖｅｒｄｅｎｇｈ等：２００５  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｐｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｂｙ  ｌｏｃａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔａｕｒｉｎｅ  ｃｈｌｏｒａｍｉｎｅ，  ａ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｏｆ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ３２  １５１３１５１７．
３５．Ｄｙｃｈｄａｌａ  ２００１：Ｃｈｌｏｒｉｎｅ  ａｎｄ  ｃｈｌｏｒｉｎｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ.  Ｉｎ：Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，  Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ，  １３５−１５８  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ．
【図１】
2011516578.tif 000014
【図２】
2011516578.tif 000015
【国際調査報告】
2011516578.tif 000016
2011516578.tif 000017
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