(57)【要約】  本発明は、プロカスパーゼ３、６および／または７のアクチベーターとしての化合物および関連誘導体、その医薬上許容される塩、それらの使用方法、ならびにこれらの化合物の製造方法を提供する。一の態様では、当該化合物は、癌および腫瘍性疾患の治療に有用である。
2011509939.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ'）：
【化１】
2011509939.tif 000051
［式中、
下付のｍは、０または１であり；
Ｗは、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲaまたは＝Ｓであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し、ここで、各Ｒaは、独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであるか、または２つのＲa置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成してもよく、ここで、Ｒaの脂肪族部分は、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよく；
Ｑは、−Ｏ−またはＮ−Ｒaであり；
Ｘは、結合であるか、または、−Ｃ(＝Ｗ1)ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｗ1)−Ｃ0-4アルキレン−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨＣ(＝Ｗ1)−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)Ｏ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)ＮＨ−および−Ｃ0-4アルキレン−Ｃ(＝Ｗ1)−からなる群から選択され、ここで、各Ｗ1は、独立して、Ｏ、Ｎ−ＯＲaまたはＳであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6は、各々独立して、Ｃ−Ｒ2またはＮであり、ここで、各Ｒ2は、独立して、−Ｈ、アリール−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロ、アリール−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−および−ＮＨＣ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ1は、独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであり；
Ａは、−Ｃ1-6アルキル−Ｒ3であるか、または、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：
【化２】
2011509939.tif 000052
からなる群から選択される構造であり；
ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒb、−ＮＨＲb、−ＯＲbおよび−Ｒb、−(Ｃ＝Ｏ)Ｒbおよび−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨＲbからなる群から選択され、ここで、Ｒbは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒbのアリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＲkメンバーで置換されていてもよく、ここで、Ｒkは、独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲc、−ＳＲc、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、オキソ、Ｃ1-4アルキル(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲc、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)2ヘテロシクロアルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択されるか、または２つの隣接するＲk置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、環原子としてＯまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい縮合５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；ここで、ＲcおよびＲdは、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｒe、−ＮＨＣ1-6アルキルおよび−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒeからなる群から選択され、ここで、Ｒeは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、さらに、１〜３個のＲfで置換されていてもよく、ここで、Ｒfは、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲgＲg、オキソ、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲg、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒgは、Ｃ1-6アルキルであり；さらに、ここで、下付のｎは、各々独立して、０、１、２または３から選択される整数であり；
ここで、
【化３】
2011509939.tif 000053
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の脂肪族部分は、各々独立して、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよい（ここで、Ｒhは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルからなる群から選択される）か、またはＣ2-6アルケニルは、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＮ、−Ｎ3、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルで置換されていてもよい；
ただし、Ｘが−(Ｃ＝Ｏ)−である場合、Ｒ3は、−Ｈ、アルキルまたはＲbではなく、下付のｎは０ではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式Ｉ：
【化４】
2011509939.tif 000054
［式中、
Ｗは、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲaまたは＝Ｓであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し、ここで、各Ｒaは、独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであるか、または、２つのＲa置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成してもよく、ここで、Ｒaの脂肪族部分は、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよく；
Ｑは、−Ｏ−またはＮ−Ｒaであり；
Ｘは、結合であるか、または、−Ｃ(＝Ｗ1)ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｗ1)−Ｃ0-4アルキレン−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨＣ(＝Ｗ1)−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)Ｏ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)ＮＨ−および−Ｃ0-4アルキレン−Ｃ(＝Ｗ1)−からなる群から選択され、ここで、各Ｗ1は、独立して、Ｏ、Ｎ−ＯＲaまたはＳであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6は、各々独立して、Ｃ−Ｒ2またはＮであり、ここで、各Ｒ2は、独立して、−Ｈ、アリール−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロ、アリール−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−および−ＮＨＣ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ1は、独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであり；
Ａは、−Ｃ1-6アルキル−Ｒ3であるか、または、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：
【化５】
2011509939.tif 000055
からなる群から選択される構造であり；
ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒb、−ＮＨＲb、−ＯＲbおよび−Ｒb、−(Ｃ＝Ｏ)Ｒbおよび−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨＲbからなる群から選択され、ここで、Ｒbは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒbのアリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＲkメンバーで置換されていてもよく、ここで、Ｒkは、独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲc、−ＳＲc、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、オキソ、Ｃ1-4アルキル(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲc、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)2ヘテロシクロアルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択されるか、または２つの隣接するＲk置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、環原子としてＯまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい縮合５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；ここで、ＲcおよびＲdは、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｒe、−ＮＨＣ1-6アルキルおよび−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒeからなる群から選択され、ここで、Ｒeは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、さらに、１〜３個のＲfで置換されていてもよく、ここで、Ｒfは、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲgＲg、オキソ、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲg、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒgは、Ｃ1-6アルキルであり；さらに、ここで、下付のｎは、各々独立して、０、１、２または３から選択される整数であり；
ここで、
【化６】
2011509939.tif 000056
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の脂肪族部分は、各々独立して、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよい（ここで、Ｒhは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルからなる群から選択される）か、またはＣ2-6アルケニルは、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＮ、−Ｎ3、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルで置換されていてもよい；
ただし、Ｘが−(Ｃ＝Ｏ)−である場合、Ｒ3は、−Ｈ、アルキルまたはＲbではなく、下付のｎは０ではない］
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
式Ｉａ：
【化７】
2011509939.tif 000057
で示される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｂ：
【化８】
2011509939.tif 000058
で示される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉｂ−１：
【化９】
2011509939.tif 000059
［式中、Ｒ3はヘテロアリールまたはヘテロシクリルである］
で示される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉｂ−２：
【化１０】
2011509939.tif 000060
で示される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉｂ−３：
【化１１】
2011509939.tif 000061
で示される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉｃ：
【化１２】
2011509939.tif 000062
［式中、Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cは、各々独立して、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロおよび−ＮＨＣ1-6アルキルである］
で示される、請求項４記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉｄ：
【化１３】
2011509939.tif 000063
［式中、Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cは、各々独立して、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロまたは−ＮＨＣ1-6アルキルであり、Ｙ5、Ｙ6およびＲ3は、上記定義と同じである］
で示される、請求項３記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉｄ−１：
【化１４】
2011509939.tif 000064
で示される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉｅ：
【化１５】
2011509939.tif 000065
で示される、請求項３記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉｆ）：
【化１６】
2011509939.tif 000066
で示される、請求項３記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cが、各々独立して、−ＨまたはＣ1-6アルコキシである、請求項８または９記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が−ＨまたはＣ1-6アルコキシである、請求項１〜１２いずれか１項の記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1が−Ｈである、請求項２または３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4が各々独立してＣＲ2である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙ1がＣＲ2である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑが−Ｏ−またはＮＲaである、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑが−Ｏ−である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
ＱがＮＲaである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
Ｗが＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ−ＯＣ1-6アルキルである、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ2が−ＨまたはＣ1-6アルコキシである、請求項４〜１２いずれか１項の記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ3が−Ｈまたはヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールが１〜３個のＲhで置換されていてもよい、請求項４〜５、８〜１０および１２のいずれか１項の記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ3が１〜３個のＲhで置換されていてもよいヘテロ(Ｃ3-8)アリールである、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒhが、−ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＮ、−Ｎ3、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−ＯＲe、−Ｏ(Ｃ1-6アルキル）、−ＳＲe、−Ｓ(Ｃ1-6アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲeＲe、−Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択される、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙ5およびＹ6が各々独立してＣＨまたはＮである、請求項４、８または９記載の化合物。
【請求項２８】
Ａが構造（ｉ）：
【化１７】
2011509939.tif 000067
である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜１２いずれか１項の記載の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
エクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および／または７を活性化する方法であって、エクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および７を活性化するのに十分な条件下で請求項１〜１２いずれか１項の記載の化合物をエクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および／または７受容体と接触させることを含む、方法。
【請求項３１】
哺乳動物における疾患の治療方法であって、該方法が該哺乳動物に請求項１〜１２いずれか１項の記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効な量を投与することを含み、エフェクター・プロカスパーゼ３、６および／または７の活性によって、該疾患が予防されるか、または該疾患の重篤度が軽減される、方法。
【請求項３２】
疾患が腫瘍性疾患または癌である、請求項３１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦支援の研究開発の下に行われた発明の権利に関する陳述
本願は、出典明示によりあらゆる目的に対して全体として本明細書の一部を構成する２００８年１月１１日に提出された米国仮特許出願番号第６１／０２０，６０８号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、一部、国立衛生研究所（ＮＩＨ）認可番号Ｒ２１  ＮＳ０５７０２２の下に政府支援によって行われた。
【背景技術】
【０００３】
プログラム細胞死、すなわちアポトーシスは、発生、ホメオスタシスおよび全生存を脅かす生理学的に多岐にわたる細胞を根絶するために多細胞生物によって利用される。アポトーシスサイクルの破壊によって、癌、免疫不全、自己免疫疾患および神経変性疾患を包含する多くの重篤なヒト障害が引き起こされ得る。歴史的には、癌の研究努力の１つの焦点は、正常細胞およびトランスフォーム細胞におけるプログラム細胞死の原因となるタンパク質の調節メカニズムの解明および該タンパク質の同定に集められてきた。比較分析によって、様々な疾患および癌性腫瘍のアポトーシス機能障害に与える影響が説明されてきており、故に、治療的介入の標的タンパク質が見出されてきた。
【０００４】
プログラム細胞死を惹起することができる様々な経路がある。２つの主要経路は、ｉ）細胞外シグナルによる細胞表面死受容体の活性化に依存する外来経路、およびｉｉ）細胞ＤＮＡ損傷または生存シグナル消失の結果としてのミトコンドリアからのサイトクロムｃの放出に依存する内在経路である。どちらの経路も、核膜およびＤＮＡ断片化、クロマチン凝縮ならびに最終的な細胞死のために重要な細胞タンパク質を特異的に標的として分解する、カスパーゼとして知られているシステインプロテアーゼのファミリーを活性化する。カスパーゼは、不適切な活性化が生物に対して壊滅的な影響を及ぼすので、それらの活性が非常に重大であるために厳しく規制されているタンパク質である。したがって、全てのカスパーゼが不活性プロカスパーゼとして合成され、この不活性プロカスパーゼの活性は、それらの成熟切断部位のタンパク質分解により誘導され、特異的な細胞外タンパク質阻害剤によって調節される。多くの癌はカスパーゼ機能の欠損と関連しており、結果として、抗悪性腫瘍薬設計の重要な薬物ターゲットとなる。加えて、他の病態は、このクラスの薬物の標的とされ得る。
【０００５】
アポトーシス性カスパーゼは、「イニシエーター」と「エクセキューショナー（executioner）」に分けられる。外来アポトーシス経路および内在アポトーシス経路は、それぞれ、非依存的イニシエーター・カスパーゼ８および９を利用する。該イニシエーター・カスパーゼ８および９は、一旦活性化されると、エクセキューショナー・カスパーゼ３、６および７を活性化するために集まる。該エクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および７は、もっぱら、アクチン、核ラミンおよび種々の調節タンパク質を包含する多くのタンパク質を切断することによる細胞アポトーシスカスケードの最終段階に関与すると考えられる一群のプロテアーゼである。癌組織は、高レベルのエクセキューショナー・プロカスパーゼを発現することが示されており、かくして、抗悪性腫瘍薬介在の重要な標的である。詳しくは、小分子アゴニストによるエクセキューショナー・プロカスパーゼの活性化は、上流シグナル伝達カスケードおよび細胞アポトーシス阻害剤に代わって細胞死を促進する。
【０００６】
しかながら、カスパーゼに向けて行われる治療が全くないことから明らかなように、治療薬設計のためのカスパーゼファミリーのメンバーを標的とすることは困難な試みであった。創薬努力は、基質求電子カルボニルおよびアスパルチル官能基に関する全てカスパーゼ活性部位のストリンジェントな選択性およびそれによる薬物投与の間の細胞膜を横断する小分子阻害剤の拡散の防止によって妨げられてきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、インビトロで生理学的濃度にてエクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および７を特異的に活性化することができ、かつ、インビボで細胞アポトーシスを促進することができ、癌および腫瘍性疾患を包含する様々な疾患の治療に対する活性を提示することができる小分子化合物および方法の開発が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、プロカスパーゼ３、６および７の新規アクチベーターとしての化合物および関連誘導体、その医薬組成物、それらの使用方法、ならびにこれらの化合物の製造方法を提供する。これらの化合物は、腫瘍性の癌および疾患の治療に有用であり、エクセキューショナー・カスパーゼ活性化によって決まる他の薬効薬理を調節する。この系のためのアゴニストを見出す利点は、活性カスパーゼがフィードバックし、アポトーシスのためにより多くのカスパーゼを触媒的に生じさせることである。プロカスパーゼ構造の小分子活性化によるアポトーシスの調節方法に対して潜在的な有益は、腫瘍細胞におけるアポトーシスを活性化するための新規薬物の研究におけるだけではなく、アロステリック創薬のためのタンパク質を標的とするための新規方法の開発においても有意な報酬をもたらす。
【０００９】
一の態様では、本発明は、式Ｉ'：
【化１】
2011509939.tif 000003
［式中、
下付のｍは、０または１であり；
Ｗは、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲaまたは＝Ｓであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し、ここで、各Ｒaは、独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであるか、または、２つのＲa置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成してもよく、ここで、Ｒaの脂肪族部分は、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよく；
Ｑは、−Ｏ−またはＮ−Ｒaであり；
Ｘは、結合であるか、または、−Ｃ(＝Ｗ1)ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｗ1)−Ｃ0-4アルキレン−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨＣ(＝Ｗ1)−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)Ｏ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)ＮＨ−および−Ｃ0-4アルキレン−Ｃ(＝Ｗ1)−からなる群から選択され、ここで、各Ｗ1は、独立して、Ｏ、Ｎ−ＯＲaまたはＳであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6は、各々独立して、Ｃ−Ｒ2またはＮであり、ここで、各Ｒ2は、独立して、−Ｈ、アリール−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロ、アリール−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−および−ＮＨＣ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ1は、独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであり；
Ａは、−Ｃ1-6アルキル−Ｒ3であるか、または、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：
【化２】
2011509939.tif 000004
からなる群から選択される構造であり；
ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒb、−ＮＨＲb、−ＯＲbおよび−Ｒb、−(Ｃ＝Ｏ)Ｒbおよび−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨＲbからなる群から選択され、ここで、Ｒbは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒbのアリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＲkメンバーで置換されていてもよく、ここで、Ｒkは、独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲc、−ＳＲc、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、オキソ、Ｃ1-4アルキル(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲc、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)2ヘテロシクロアルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択されるか、または２つの隣接するＲk置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、環原子としてＯまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい縮合５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；ここで、ＲcおよびＲdは、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｒe、−ＮＨＣ1-6アルキルおよび−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒeからなる群から選択され、ここで、Ｒeは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、さらに、１〜３個のＲfで置換されていてもよく、ここで、Ｒfは、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲgＲg、オキソ、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲg、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒgは、Ｃ1-6アルキルであり；さらに、ここで、下付のｎは、各々独立して、０、１、２または３から選択される整数であり；
ここで、
【化３】
2011509939.tif 000005
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の脂肪族部分は、各々独立して、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよい（ここで、Ｒhは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルからなる群から選択される）か、またはＣ2-6アルケニルは、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＮ、−Ｎ3、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルで置換されていてもよい；
ただし、Ｘが−(Ｃ＝Ｏ)−である場合、Ｒ3は、−Ｈ、アルキルまたはＲbではなく、下付のｎは０ではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、式Ｉ：
【化４】
2011509939.tif 000006
［式中、
Ｗは、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲaまたは＝Ｓであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し、ここで、各Ｒaは、独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであるか、または、２つのＲa置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成してもよく、ここで、Ｒaの脂肪族部分は、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよく；
Ｑは、−Ｏ−またはＮ−Ｒaであり；
Ｘは、結合であるか、または、−Ｃ(＝Ｗ1)ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｗ1)−Ｃ0-4アルキレン−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨＣ(＝Ｗ1)−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)Ｏ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)ＮＨ−および−Ｃ0-4アルキレン−Ｃ(＝Ｗ1)−からなる群から選択され、ここで、各Ｗ1は、独立して、Ｏ、Ｎ−ＯＲaまたはＳであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6は、各々独立して、Ｃ−Ｒ2またはＮであり、ここで、各Ｒ2は、独立して、−Ｈ、アリール−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロ、アリール−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−および−ＮＨＣ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ1は、独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであり；
Ａは、−Ｃ1-6アルキル−Ｒ3であるか、または、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：
【化５】
2011509939.tif 000007
からなる群から選択される構造であり；
ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒb、−ＮＨＲb、−ＯＲbおよび−Ｒb、−(Ｃ＝Ｏ)Ｒbおよび−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨＲbからなる群から選択され、ここで、Ｒbは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒbのアリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＲkメンバーで置換されていてもよく、ここで、Ｒkは、独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲc、−ＳＲc、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、オキソ、Ｃ1-4アルキル(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲc、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)2ヘテロシクロアルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択されるか、または２つの隣接するＲk置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、環原子としてＯまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい縮合５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；ここで、ＲcおよびＲdは、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｒe、−ＮＨＣ1-6アルキルおよび−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒeからなる群から選択され、ここで、Ｒeは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、さらに、１〜３個のＲfで置換されていてもよく、ここで、Ｒfは、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲgＲg、オキソ、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲg、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒgは、Ｃ1-6アルキルであり；さらに、ここで、下付のｎは、各々独立して、０、１、２または３から選択される整数であり；
ここで、
【化６】
2011509939.tif 000008
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の脂肪族部分は、各々独立して、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよい（ここで、Ｒhは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルからなる群から選択される）か、またはＣ2-6アルケニルは、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＮ、−Ｎ3、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルで置換されていてもよい；
ただし、Ｘが−(Ｃ＝Ｏ)−である場合、Ｒ3は、−Ｈ、アルキルまたはＲbではなく、下付のｎは０ではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。一の実施態様では、当該化合物は、式Ｉａ：
【化７】
2011509939.tif 000009
を有する。
【００１１】
さらに別の態様では、本発明は、式Ｉで示される化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
さらに別の態様では、本発明は、必要とする対象体においてエクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および／または７を活性化する方法を提供する。該方法は、エクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および／または７を活性化するのに十分な条件下で式Ｉで示される化合物をエクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および／または７受容体と接触させることを含む。一の実施態様では、本発明は、癌および腫瘍性疾患を包含するがこれらに限定されない、哺乳動物における疾患の治療方法および／または予防方法を提供する。該方法は、哺乳動物に式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効な量を投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】プロカスパーゼ−７の精製。Ａ．プロカスパーゼ−７のＨｉＴｒａｐ  Ｑアニオン交換カラムからの溶出であり、対応するピークがＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上に標示されている。ピーク２は、単量体プロカスパーゼ−７を含有しており、ゲル濾過のために引かれた。Ｂ．ピーク２のＱカラムからのゲル濾過であり、対応するピークフラクションがＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上を移動した。単量体プロカスパーゼ−７はピーク１４で溶出し、純度約９５％である。Ｃ．一夜インキュベートした単量体プロカスパーゼ−７は、４℃でのプロドメイン残基（１−２３）の損失、２５℃での活性カスパーゼ−７の大ドメインおよび小ドメインへの少しの自己切断、および３７℃での約５０％の自己触媒を表している。
【図２】活性カスパーゼ−７のＺ’決定。アゴニストについてのプロカスパーゼ−７  ＨＴＳアッセイで同様の結果が予想される。
【図３】プロカスパーゼ−７に対するＨＴＳアゴニストヒットについてのトリアージパイプライン。評価を通過し、さらなる研究から外されるヒットは、それぞれ、青および赤で標示される。
【図４】ＨＴＳアッセイに用いたプロカスパーゼ−３の純度の例。４〜１２％ＳＤＳ  ＰＡＧＥゲルおよびエレクトロスプレイイオン化質量スペクトルを示す。
【図５】プロカスパーゼ−３活性化についてスクリーンした化合物の全ての図表。Ｚ’は、全てのアッセイについて０.８５〜０.９５の範囲であった。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
Ｉ．イントロダクション
エクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および７は、もっぱら、アクチン、核ラミンおよび種々の調節タンパク質を包含する多くのタンパク質を切断することによる細胞アポトーシスカスケードの最終段階に関与すると考えられる一群のプロテアーゼである。癌組織は、高レベルのエクセキューショナー・プロカスパーゼを発現することが示されており、かくして、抗悪性腫瘍薬介在の重要な標的である。詳しくは、小分子アゴニストによるエクセキューショナー・プロカスパーゼの活性化は、上流シグナル伝達カスケードおよび細胞アポトーシス阻害剤に代わって細胞死を促進する。式Ｉで示される新規化合物は、インビトロおよびインビボの両方でエクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および７を特異的に活性化することが示された。この新規化合物群は、抗癌剤としての反復的開発および他の疾患の治療に重要な基盤となる。
【００１５】
現行メカニズムに制限されることなく、活性化のためにエクセキューショナー・カスパーゼにおいて２つのプロセシング部位が切断される。１つはプロ配列と大サブユニットとの間であり、もう１つは大サブユニットと小サブユニットとの間である。プロカスパーゼ３および６の場合、本発明の化合物によって一旦いくつかの成熟カスパーゼ−３または−６を生じると、それらは、他のプロカスパーゼ−３および−６の分子を自動切断することができ、爆発的な活性化を引き起こす。低濃度では、プロカスパーゼ−７がプロ配列と大サブユニットとの間の接合部を自動切断することができるだけである。しかしながら、それは、より高濃度では自己活性化する。癌性細胞中では、より高濃度のカスパーゼ−７が生じることができ、かくして、自己活性化が可能である。
【００１６】
ＩＩ．定義
本明細書で用いる場合、「アルキル」なる用語は、指定された炭素原子数（すなわち、Ｃ1-8またはＣ1〜Ｃ8は、１〜８個の炭素を意味する）を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族基をいう。例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、iso−プロピル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書の定義（例えば、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキレン、ハロアルキル）の各々について、アルキル部分において主鎖炭素原子の数を示す接頭語が含まれていない場合、その基または部分は、１２個以下の主鎖炭素原子を有する。例えば、Ｃ1-8アルキルは、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の炭化水素基をいい、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルキル、Ｃ2-4アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-8アルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルキルおよびＣ3-8アルキルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
本明細書で用いる場合、「アルキレン」なる用語は、それ自体または別の置換基の一部として、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−によって例示されるようなアルカンから誘導される二価の基を意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、本発明では、１０個以下の炭素原子を有するこれらの基が好ましい。
【００１８】
本明細書で用いる場合、「アルケニル」なる用語は、接頭語において示された炭素原子数を有しており、かつ、少なくとも１つの二重結合を含有する、一価の直鎖炭化水素基または二価の分枝鎖炭化水素基をいう。例えば、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニルは、エテニル、プロペニルおよびそれらに類するものを含むことが意図される。
【００１９】
本明細書で用いる場合、「アルキニル」なる用語は、少なくとも１つの三重結合を含有し、かつ、接頭語において示された炭素原子数を有する、一価の直鎖炭化水素基または二価の分枝鎖炭化水素基をいう。このような不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−(ブタジエニル)、２,４−ペンタジエニル、３−(１,４−ペンタジエニル)、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級のホモログおよび異性体が挙げられる。
【００２０】
本明細書で用いる場合、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）なる用語は、それらの慣用的な意味で用いられ、それぞれ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残部に結合しているこれらのアルキル基をいう。加えて、ジアルキルアミノ基については、アルキル部分は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって３〜７員環を形成することができる。したがって、ＮＲ'Ｒ''と表されている基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルおよびそれらに類するものを含むことが意図される。
【００２１】
本明細書で用いる場合、「シクロアルキル」なる用語は、指定された環原子数を有し、かつ、完全に飽和しているかまたは環の頂点の間に１つしか二重結合を有していない、炭化水素環（例えば、Ｃ3-6シクロアルキル）をいう。１または２個のＣ原子をカルボニルに置き換えることができる。
【００２２】
本明細書で用いる場合、「シクロアルキル−アルキル」なる用語は、Ｒ'がアルキレン基（指定された炭素原子数を有するか、または特定されていない場合には６個以下の主鎖炭素原子を有する）であり、Ｒ''が本明細書で定義されるシクロアルキル基である、−Ｒ'Ｒ''基をいう。シクロアルキルアルキルの例としては、シクロヘキシルメチル、ペンチルエチルおよびそれらに類するものが挙げられる。
【００２３】
本明細書で用いる場合、「アリール」なる用語は、特に明記しない限り、１個の環であっても、一緒に縮合されているかまたは共有結合されている複数の（３個までの）環であってもよい、多飽和の、典型的には芳香族の、炭化水素基をいう。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。
【００２４】
本明細書で用いる場合、「アリールアルキル」なる用語は、Ｒ'がアルキレン基（指定された炭素原子数を有するか、または特定されていない場合には６個以下の主鎖炭素原子を有する）であり、Ｒ''が本明細書で定義されるアリール基である、−Ｒ'Ｒ''基をいう。アリールアルキルの例としては、ベンジル、フェネチルおよびそれらに類するものが挙げられる。
【００２５】
本明細書で用いる場合、「ヘテロアルキル」なる用語は、それ自体または別の用語と組み合わせた場合、特に明記しない限り、指定された数の炭素原子、ならびに、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、例えば、Ｓｉ、Ｓ、−Ｎ、−Ｎ−、−Ｎ＝、−Ｏ、−Ｏ−、Ｏ＝、−Ｓ−、−ＳＯ−および−Ｓ(Ｏ)2−からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子（ここで、該窒素原子および硫黄原子は酸化されていてもよく、該窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい）からなる安定な直鎖または分枝鎖をいう。該ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基のいずれかの内部位置にも位置することができる。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が該分子の残部と結合する位置を含むヘテロアルキル基のいずれの位置にも位置することができる。例えば、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2、−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−Ｓｉ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ(ＣＨ3)−ＣＨ3が挙げられる。−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3および−ＣＨ2−Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ3)3のように、ヘテロ原子は２個まで連続することができる。
【００２６】
本明細書で用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子（ここで、窒素原子および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい）を含有し、かつ、残りの環原子がＣである（ここで、１または２個のＣ原子をカルボニルと置き換えることができる）、シクロアルキル基をいう。ヘテロシクロアルキルは、単環式環系、二環式環系または多環式環系であり得る。ヘテロシクロアルキルはまた、アリールまたはヘテロアリール環と縮合したヘテロサイクリックアルキル環であり得る。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１,４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、ピペラジニル、ピラニル、チオピラニル、ピロン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、キヌクリジニル、およびそれらに類するものが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素原子またはヘテロ原子を介して分子の残部と結合することができる。
【００２７】
本明細書で用いる場合、「ヘテロシクロアルキルアルキル」なる用語は、Ｒ'がアルキレン基（指定された炭素原子数を有するか、または特定されていない場合には６個以下の主鎖炭素原子を有する）であり、Ｒ''が本明細書で定義されるヘテロシクロアルキル基である、−Ｒ'Ｒ''基をいう。ヘテロシクロアルキルアルキルの例としては、ピペリジニルメチル、テトラヒドロフラニルエチルおよびそれらに類するものが挙げられる。
【００２８】
本明細書で用いる場合、「ヘテロサイクリック」または「ヘテロシクリル」なる用語は、１または２個の環原子がＯ、ＮＲ（ここで、Ｒは、独立して、水素またはアルキルである）またはＳ(Ｏ)n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである（ここで、１または２個のＣ原子をカルボニルと置き換えることができる）、３〜８個の環原子を有する飽和または不飽和の非芳香族環基をいう。ヘテロシクリルの例としては、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、３−ピロリニル、２−ピロリドン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１,１−ジオキシド、ピロリジニルおよびそれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
本明細書で用いる場合、「ヘテロシクリルアルキル」なる用語は、Ｒ'がアルキレン基（指定された炭素原子数を有するか、または特定されていない場合には６個以下の主鎖炭素原子を有する）であり、Ｒ''が本明細書で定義されるヘテロシクリルである、−Ｒ'Ｒ''基をいう。ヘテロシクリルアルキルの例としては、ピペリジニルメチル、テトラヒドロフラニルエチル、ピロニルメチル、３−ピロリニルメチルおよびそれらに類するものが挙げられる。
【００３０】
本明細書で用いる場合、「ヘテロアリール」なる用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子（ここで、窒素原子および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい）を含有する、アリール基（または環）をいう。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部と結合することができる。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられ、一方、ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルおよびそれらに類するものが挙げられる。簡潔さのために、アリールなる用語は、他の基と組み合わせて用いる場合（例えば、アリールオキシ、アリールアルキル）、上記のようなアリール基およびヘテロアリール基のどちらも含むことが意図される。
【００３１】
本明細書で用いる場合、「ヘテロアリールアルキル」なる用語は、Ｒ'がアルキレン基（指定された炭素原子数を有するか、または特定されていない場合には６個以下の主鎖炭素原子を有する）であり、Ｒ''が本明細書で定義されるヘテロアリール基である、−Ｒ'Ｒ''基をいう。ヘテロアリールアルキルの例としては、ピリジルメチル、ピラゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチルおよびそれらに類するものが挙げられる。
【００３２】
本明細書で用いる場合、「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子または要素原子を意味する。
【００３３】
本明細書で用いる場合、「ハロアルキル」なる用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルをいう。例えば、「Ｃ1-4ハロアルキル」なる用語は、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルおよびそれらに類するものを含むことが意図される。
【００３４】
本明細書で用いる場合、アリール基およびヘテロアリール基についての置換基は、指定されない限り、様々であるが、一般に、０から芳香環系上のオープンバランスの総数までの範囲の数の、−ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＳＲ'、−Ｒ'、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ''Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ''Ｃ(Ｏ)2Ｒ'、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)ＮＲ''Ｒ'''、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＲ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｓ(Ｏ)2Ｒ''、−Ｎ3、パーフルオロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、およびパーフルオロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから選択される；ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、独立して、水素、Ｃ1-8アルキル、非置換アリールおよびヘテロアリール、(非置換アリール)−Ｃ1-4アルキル、ならびに非置換アリールオキシ−Ｃ1-4アルキルから選択される。
【００３５】
本明細書で用いる場合、「保護基」または「その保護形態」なる用語は、分子中の反応基に結合した場合、その反応性を遮蔽するか、低下させるか、または防止する原子団をいう。保護基の例は、T.W. Greene and P.G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 4th ed. 2006)、Beaucage and Iyer, Tetrahedron 48:2223-2311 (1992)、およびHarrison and Harrison et al., COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996)に見ることができる。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル, トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）およびそれらに類するものが挙げられる(Boyle, A. L. (Editor), CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY, John Wiley and Sons, New York, Volume 1, 2000も参照）。
【００３６】
本明細書で用いる場合、「組成物」なる用語は、特定の量の特定の成分を含む生成物、および特定の量の特定の成分の組み合わせにより直接的または間接的に得られる生成物を包含することを意図する。
【００３７】
本明細書で用いる場合、「投与」なる用語は、対象体への、経口投与、坐剤としての投与、局所接触投与、非経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、鼻腔内投与または皮下投与、クモ膜下腔内投与、または徐放性デバイス（例えば、ミニ浸透圧ポンプ）の植え込みをいう。
【００３８】
本明細書で用いる場合、「阻害」なる用語は、特異的な作用または機能を部分的もしくは完全に禁止する化合物または部分的または完全に禁止する方法についていう。「活性化」とは、機能性分子または作用を部分的または完全に誘発または促進する化合物についていう。
【００３９】
本明細書で用いる場合、「塩」なる用語は、本発明の方法で用いられる化合物の酸性または塩基性塩をいう。医薬上許容される塩の例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸およびそれらに類するもの）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸およびそれらに類するもの）塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルおよびそれらに類するもの）塩である。当然のことながら、医薬上許容される塩は無毒性である。好適な医薬上許容される塩についてのさらなる情報は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, Easton PA, 2005（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に見ることができる。
【００４０】
本明細書で用いる場合、本発明の塩基性化合物の医薬上許容される塩は、鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸（例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸）のような酸で形成された塩であり、ピリジルのような塩基性基を供与することもでき、また、該構造の一部を構成する。
【００４１】
本明細書で用いる場合、「脱離基」なる用語は、有機合成化学において慣用的に付随する意味を有し、すなわち、求核試薬によって置換され得る原子または基を意味し、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、エステル、またはアミノ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシ、メトキシ、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシル−アミノおよびそれらに類するもの）が挙げられる。
【００４２】
当業者に周知の略語（例えば、フェニルについての「Ｐｈ」、メチルについての「Ｍｅ」、エチルについての「Ｅｔ」、時間についての「ｈ」、そして、室温についての「ｒｔ」）を使用することもある。
【００４３】
本明細書で用いる場合、「医薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合しなければならず、かつ、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。「医薬上許容される担体」なる用語は、一般的に安全であり、無毒性であり、生物学的にもそれ以外でも望ましい医薬組成物を調製するのに有用であり、獣医学的使用およびヒト医薬用途に許容される担体を含む。本明細書および特許請求の範囲で用いる場合、「医薬上許容される担体」は、１種類の担体および２種類以上の担体のどちらも含む。
【００４４】
当該化合物の中性形態は、該塩を塩基または酸と接触させ、慣用的な方法で親化合物を単離することによって再生され得る。当該化合物の親形態と種々の塩形態とは、極性溶媒中での溶解度のようなある種の物理学的特性において異なるが、他の点では、本発明の目的のためには、塩は、当該化合物の親形態と同じである。
【００４５】
本明細書で用いる場合、「治療上有効な量または投与量」または「治療上十分な量または投与量」または「有効なまたは十分な量または投与量」なる用語は、投与の目的である治療効果を生じる投与量をいう。正確な投与量は、治療の目的によって異なり、公知技術を用いて当業者が確かめることができる（例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992)；Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999)；Pickar, Dosage Calculations (1999)；およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkinsを参照）。感作血球において、治療上有効な投与量は、しばしば、非感作血球に対する慣用の治療上有効な量よりも少なくすることができる。
【００４６】
本明細書で用いる場合、「治療する」、「治療すること」および「治療」なる用語は、損傷、病状、状態または症状（例えば、疼痛）の治療または寛解における成功の兆候をいい、主観的または客観的パラメーター、例えば、寛解；緩解；症状の減弱、または症状、損傷、病状または状態を患者にとって許容されるものにすること；症状または状態の頻度または期間を減少させること；または、ある場合には、症状または状態の発症を防止することを含む。症状の治療または寛解は、例えば理学的検査の結果を含む主観的または客観的パラメーターに基づくことができる。
【００４７】
本明細書で用いる場合、「哺乳動物」なる用語は、ヒト、または家畜およびペットを包含する温血動物をいう。
【００４８】
本明細書で用いる場合、「腫瘍」なる用語は、悪性または良性に関係なく全ての腫瘍性細胞成長および増殖ならびに全ての前癌性および癌性の細胞および組織をいう。
【００４９】
本明細書で用いる場合、「癌」または「腫瘍性疾患」なる用語は、遠位部位へ転移する能力および非癌細胞のものとは異なる表現型形質を呈する能力を有する細胞を含む疾患をいう。癌細胞は、様々なメカニズムを介するにもかかわらず、それらの発達の間に特徴的な機能を獲得する。かかる機能としては、アポトーシスの回避、増殖シグナルの自給自足、抗増殖シグナルに対する非感受性、組織浸潤／移転、無制限の複製能、および持続性血管新生が挙げられる。「癌細胞」なる用語は、前悪性および悪性癌細胞の両方を包含することが意図される。腫瘍性疾患としては、上皮内腫瘍、子宮頸部異形成、日光角化症を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
したがって、「癌」とは、ヒトの癌および細胞腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病などをいい、固形癌およびリンパ球系癌、腎臓癌、乳癌、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、脳癌、頭頸部癌、皮膚癌、子宮癌、精巣癌、食道癌、および肝臓癌を包含し、肝細胞癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、メラノーマ、リンパ腫を包含し、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、小細胞リンパ腫、および大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、白血病、および多発性骨髄腫を包含する。
【００５１】
本明細書で用いる場合、「予防する」、「予防すること」および「予防」なる用語は、予防剤または治療剤の投与により生じる対象体における疾患の再発、悪化または伝播の予防をいう。
【００５２】
本明細書で用いる場合、「随意に」なる用語は、該用語の次に続いて記載される事象または状況が、必ずではないけれども、生じ得ること、その記載が、事象または状況が生じる場合と生じない場合とを含むことを意味する。
【００５３】
実施例および本発明の記載において以下の略語が使用される：
ｂｍ          ＝  広い多重線
ＢＯＣ        ＝  tert−ブトキシカルボニル
ｂｄ          ＝  広い二重線
ｂｓ          ＝  広い一重線
ＣＤＩ        ＝  １,１−Ｏ−カルボジイミダゾール
ＤＩＥＡ      ＝  ジイソプロピルエチルアミン
ｄ            ＝  二重線
ｄｄ          ＝  二重の二重線
ｄｑ          ＝  二重の四重線
ｄｔ          ＝  二重の三重線
ＤＭＦ        ＝  ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ      ＝  ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ      ＝  ジメチルスルホキシド
ｅｑ．        ＝  当量
ｇ            ＝  グラム
ｈ            ＝  時間
ＨＰＬＣ      ＝  高速液体クロマトグラフィー
ＨＡＴＵ      ＝  Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イル−メチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド
ＬＧ          ＝  脱離基
ｍ            ＝  多重線
ｍ            ＝  モル
Ｍ％          ＝  モルパーセント
ｍａｘ        ＝  最大
ｍｅｑ        ＝  ミリ当量
ｍｇ          ＝  ミリグラム
ｍＬ          ＝  ミリリットル
ｍｍ          ＝  ミリメートル
ｍｍｏｌ      ＝  ミリモル
ｑ            ＝  四重線
ｓ            ＝  一重線
ｔまたはｔｒ  ＝  三重線
ＴＢＳ        ＝  トリブチルシリル
ＴＦＡ        ＝  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        ＝  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ        ＝  薄層クロマトグラフィー
ｐ−ＴＬＣ    ＝  分取薄層クロマトグラフィー
μＬ          ＝  マイクロリットル
Ｎ            ＝  規定度
ＭｅＯＨ      ＝  メタノール
ＤＣＭ        ＝  ジクロロメタン
ＨＣｌ        ＝  塩酸
ＡＣＮ        ＝  アセトニトリル
ＭＳ          ＝  質量分析
ｒｔ          ＝  室温
ＥｔＯＡｃ    ＝  酢酸エチル
ＥｔＯ        ＝  エトキシ
Ａｃ          ＝  アセテート
ＮＭＰ        ＝  １−メチル−２−ピロリジノン
μＬ          ＝  マイクロリットル
Ｊ            ＝  結合定数
ＮＭＲ        ＝  核磁気共鳴
ＭＨｚ        ＝  メガヘルツ
Ｈｚ          ＝  ヘルツ
ｍ／ｚ        ＝  質量対電荷比
ｍｉｎ        ＝  分
Ｂｏｃ        ＝  tert−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ        ＝  ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣ        ＝  １,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＰｙＢｏｐ    ＝  ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
【００５４】
ＩＩＩ．化合物
一の態様では、本発明は、式（Ｉ'）：
【化８】
2011509939.tif 000010
［式中、
【化９】
2011509939.tif 000011
は、単結合または二重結合である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。一の実施態様では、
【化１０】
2011509939.tif 000012
は、二重結合であり、ｍは０である。置換基Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｗ、Ｑ、Ｒ1、ＸおよびＡは、上記定義と同じである。いくつかの実施態様では、ｍは０であり、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は−ＣＨ＝であり、Ｙ1は−Ｃ(ＯＣ1-4アルキル)＝であり、ＱはＯであり、Ａはヘテロアリールである。
【００５５】
別の態様では、本発明は、式Ｉ：
【化１１】
2011509939.tif 000013
［式中、
【化１２】
2011509939.tif 000014
は、単結合または二重結合である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。一の実施態様では、
【化１３】
2011509939.tif 000015
は、二重結合である。
【００５６】
式Ｉにおいて、Ａは、−Ｃ1-6アルキル−Ｒ3であるか、または、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：
【化１４】
2011509939.tif 000016
［式中、ｎは、各々独立して、０、１、２または３から選択される整数である］
からなる群から選択される構造である。一の実施態様では、Ａは、式（ｉ）を有する構造である。一の実施態様では、Ｙ5およびＹ6は、各々独立して、ＣＲ2またはＮである。別の実施態様では、Ｙ5はＣＲ2であり、Ｙ6はＮである。さらに別の実施態様では、Ｙ5およびＹ6はＣＨまたはＮである。場合によっては、Ｒ2は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである。
【００５７】
式Ｉを有する化合物の一群の実施態様では、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒb、−ＮＨＲb、−ＯＲbおよび−Ｒb、−(Ｃ＝Ｏ)Ｒbおよび−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨＲbからなる群から選択され、ここで、Ｒbは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＲkメンバーによって置換されていてもよく、ここで、Ｒkは、独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲc、−ＳＲc、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、オキソ、Ｃ1-4アルキル(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲc、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)2ヘテロシクロアルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択されるか、または２つの隣接するＲk置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、環原子としてＯまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい縮合５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；ここで、ＲcおよびＲdは、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｒe、−ＮＨＣ1-6アルキルおよび−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒeからなる群から選択され、ここで、Ｒeは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、さらに、１〜３個のＲfで置換されていてもよく、ここで、Ｒfは、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲgＲg、オキソ、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲg、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒgは、Ｃ1-6アルキルであり；さらに、ここで、下付のｎは、各々独立して、０、１、２または３から選択される整数である。２つの隣接するＲk置換基によって形成される５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環は、Ｒc基で、好ましくは、Ｃ1-8アルキルで置換されていてもよい。場合によっては、Ｒbは、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、オキソ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ5、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルから選択される１〜３個のメンバーで置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
【００５８】
いくつかの実施態様では、Ｒ3は、−Ｈまたはヘテロアリールである。場合によっては、Ｒ3は、ヘテロ(Ｃ3-8)アリールである。別の場合によっては、Ｒ3は、縮合二環式ヘテロアリールである。Ｒ3置換基の非限定的な例としては、ベンゾイミダゾリルおよびイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニルが挙げられる。
【００５９】
式Ｉにおいて、Ｗは、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲaまたは＝Ｓであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し、ここで、Ｒaは、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであるか、または２つのＲa基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成し、ここで、Ｒaの脂肪族部分は、１〜３個のＲhで置換されていてもよく、ここで、Ｒhは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＣ2-6アルケニルは、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＮ、−Ｎ3、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルで置換されていてもよい。一の実施態様では、Ｗは＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ−ＯＣ1-6アルキルである。別の実施態様では、Ｗは＝Ｏである。
【００６０】
式Ｉを有する化合物の一群の実施態様では、Ｒhは、−ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＮ、−Ｎ3、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−ＯＲe、−Ｏ(Ｃ1-6アルキル)、−ＳＲe、−Ｓ(Ｃ1-6アルキル)、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲeＲe、−Ｎ(Ｃ1-6アルキル)２、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択される。
【００６１】
式Ｉにおいて、Ｒ1は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであり、ここで、Ｒ1の脂肪族部分は、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよい。一の実施態様では、Ｒ1は−ＨまたはＣ1-6アルキルである。
【００６２】
式Ｉにおいて、Ｑは、−Ｏ−またはＮ−Ｒaであり、ここで、Ｒaの脂肪族部分は、１〜３個のＲhで置換されていてもよい。一の実施態様では、Ｑは−Ｏ−である。
【００６３】
式Ｉにおいて、Ｘは、−Ｃ(＝Ｗ1)ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｗ1)−Ｃ0-4アルキレン−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨＣ(＝Ｗ1)−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)Ｏ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)ＮＨ−および−Ｃ0-4アルキレン−Ｃ(＝Ｗ1)−からなる群から選択され、ここで、Ｗ1は、各々独立して、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲaまたはＳであるか、または、結合している炭素原子と一緒になって、ＣＲaＲaを形成し、ここで、Ｒaの脂肪族部分は、１〜３個のＲhで置換されていてもよい。一の実施態様群では、Ｗ1は＝Ｏである。別の実施態様群では、Ｘは−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−である。
【００６４】
式Ｉにおいて、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6は、各々独立して、Ｃ−Ｒ2またはＮである。一の実施態様では、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4はＣＲ2である。一の場合には、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は−Ｈである。別の場合には、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は−Ｈであり、Ｙ1は−ＯＨ、Ｃ1-6ハロアルコキシまたはＣ1-6アルコキシである。さらに別の場合には、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は−Ｈであり、Ｙ1は−ＯＨ、−ＯＭｅまたは−ＯＣＦ3である。
【００６５】
式Ｉを有する化合物の一群の実施態様では、Ｒ2は、独立して、−Ｈ、アリール−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロ、アリール−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−および−ＮＨＣ1-6アルキルからなる群から選択され、Ｒ2の脂肪族部分は、１〜３個のＲhで置換されていてもよい。一の場合には、Ｒ2は−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨＣ1-6アルキル、ベンジルまたはベンジルアミノである。別の場合には、Ｒ2は−ＨまたはＣ1-6アルコキシである。
【００６６】
ある実施態様では、ヘテロサイクリック（ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリル）環としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール、１,３,４−トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリノン、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[ｂ]チオフェン、モルホリン、チオモルホリン（チアモルホリンともいう）、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびそれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
ある種の別の実施態様では、ヘテロアリールとしては、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾール、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１,２,３−オキサチアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,２,５−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１,２,３,−オキサチアゾール−１−オキシド、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−イル、１,２,５−チアジアゾール−３−イル、１,２,４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１,３,４−チアジアゾール−５−イル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、１,２,３,４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルおよび５−イソチアゾリル、１,３,４,−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニル、または５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル、チアゾールジオン、１,２,３,４−チアトリアゾール、または１,２,４−ジチアゾロンおよびそれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
さらにある種の別の実施態様では、ヘテロアリールとしては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピリミジノピリジニル、ピリダジノピリジニル、ピラジノピリジニル、ピリジノピリミジニル、ピリミジノピリミジニル、ピリダジノピリミジニル、ピラジノピリミジニル、ピリジノピリダジニル、ピリミジノピリダジニル、ピリダジノピリダジニル、ピラジノピリダジニル、ピリジノピラジニル、ピリミジノピラジニル、ピリダジノピラジニル、ピラジノピラジニル、ピリジノイミダゾリル、プリニル、ピリダジノイミダゾリル、ピラジノイミダゾリル、ピリジノオキサゾリル、ピリミジノオキサゾリル、ピリダジノオキサゾリル、ピラジノオキサゾリル、ピリジノイソオキサゾリル、ピリミジノイソオキサゾリル、ピリダジノイソオキサゾリル、ピラジノイソオキサゾリル、ピリジノオキサチアジアゾリル、ピリミジノオキサチアジアゾリル、ピリダジノオキサチアジアゾリル、ピラジノオキサチアジアゾリル、ピリジノオキサチアゾリル、ピリミジノオキサチアゾリル、ピリダジノオキサチアゾリル、ピラジノオキサチアゾリル、ピリジノチアゾリル、ピリミジノチアゾリル、ピリダジノチアゾリル、ピラジノチアゾリル、ピリジノピラゾリル、ピリミジノピラゾリル、ピリダジノピラゾリル、ピラジノピラゾリル、ピリジノピロリル、ピリミジノピロリル、ピリダジノピロリル、ピラジノピロリル、イソベンゾフラニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、フタラジニル、シンノリニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル、それらの異性体およびそれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
式Ｉを有する化合物の一群の実施態様では、Ｘが−(Ｃ＝Ｏ)−である場合、Ｒ3は、−Ｈ、アルキルまたはＲb以外のものであり、下付のｎは０以外である。
【００７０】
一の実施態様群では、当該化合物は、式Ｉａ：
【化１５】
2011509939.tif 000017
［式中、置換基は上記定義と同じである］
を有する。
【００７１】
第二の実施態様群では、当該化合物は、式Ｉｂ：
【化１６】
2011509939.tif 000018
［式中、置換基は上記定義と同じである］
を有する。
【００７２】
第三の実施態様群では、当該化合物は、式Ｉｂ−１：
【化１７】
2011509939.tif 000019
［式中、置換基は上記定義と同じである］
を有する。
【００７３】
第四の実施態様群では、当該化合物は、式Ｉｂ−２：
【化１８】
2011509939.tif 000020
［式中、置換基は上記定義と同じである］
を有する。
【００７４】
第五の実施態様群では、当該化合物は、式Ｉｂ−３：
【化１９】
2011509939.tif 000021
［式中、置換基は、式（Ｉ）における上記定義と同じである］
を有する。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯEt、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ3、４−モルホリニルまたは
【化２０】
2011509939.tif 000022
から選択される。
【００７５】
第六の実施態様群では、当該化合物は、式Ｉｃ：
【化２１】
2011509939.tif 000023
［式中、Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cは、式（Ｉ）における定義と同じである］
を有する。いくつかの実施態様では、Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cは、各々独立して、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロおよび−ＮＨＣ1-6アルキルであり、Ｙ5およびＹ6は、上記定義と同じである。
【００７６】
第七の実施態様群では、当該化合物は、式Ｉｄ：
【化２２】
2011509939.tif 000024
［式中、Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cは、各々独立して、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロまたは−ＮＨＣ1-6アルキルであり、Ｙ5、Ｙ6およびＲ3は、上記定義と同じである］
を有する。
【００７７】
第八の実施態様群では、当該化合物は、式Ｉｄ−１：
【化２３】
2011509939.tif 000025
［式中、Ｒ2およびＲ3は、式Ｉにおける上記定義と同じである］
を有する。
【００７８】
第九の実施態様群では、当該化合物は、式Ｉｅ：
【化２４】
2011509939.tif 000026
［式中、置換基は上記定義と同じである］
を有する。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、水素、−ＯＨ、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8ハロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルからなる群から選択される。場合によっては、Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯEt、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ3、４−モルホリニルまたは
【化２５】
2011509939.tif 000027
から選択される。いくつかの実施態様では、そして、上記実施態様の範囲内では、Ｒ2aは、水素、ハロゲン、Ｃ1-8アルコキシまたは−ＯＨである。場合によっては、Ｒ2aは、水素、−ＯＭｅ、−ＯＨである。いくつかの実施態様では、そして、上記実施態様の範囲内では、Ｒ2bは、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-8である。場合によっては、Ｒ2bは、−Ｈ、Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＭｅまたは−ＯＣＦ3である。
【００７９】
第十の実施態様群では、当該化合物は、式（Ｉｆ）：
【化２６】
2011509939.tif 000028
［式中、置換基Ｒ2およびＲ3は、上記定義と同じである］
を有する。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、−ＯＨ、Ｃ1-8アルコキシおよびＣ1-8ハロアルコキシからなる群から選択される。場合によっては、Ｒ2は、−ＯＨ、−ＯＭｅまたは−ＯＣＦ3である。いくつかの実施態様では、そして、上記実施態様の範囲内では、Ｒ3は、−Ｈ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ3基のアリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＲkメンバーによって置換されていてもよく、ここで、Ｒkは、独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲc、−ＳＲc、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、オキソ、Ｃ1-4アルキル(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲc、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)2ヘテロシクロアルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択されるか、２つの隣接するＲk置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、環原子としてＯまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい縮合５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、該縮合５員または６員環は、Ｒgで置換されていてもよく；ここで、ＲcおよびＲdは、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｒe、−ＮＨＣ1-6アルキルおよび−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒeからなる群から選択され、ここで、Ｒeは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、さらに、１〜３個のＲfで置換されていてもよく、ここで、Ｒfは、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲgＲg、オキソ、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲg、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒgは、Ｃ1-6アルキルであり；さらに、ここで、下付のｎは、各々独立して、０、１、２または３から選択される整数である。場合によっては、該アリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のメンバーで置換されていてもよく、ここで、該メンバーは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ1-8ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ1-8アルキル(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＳＯ2−、Ｃ1-8ジアルキルアミノ、−ＯＨ、ハロゲン、アリール−Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-8アルキル−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−から独立して選択されるか；または、該アリールまたはヘテロアリールの２つの隣接するメンバーが、それらが結合している原子と一緒になって、環原子としてＯまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員または６員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、該ヘテロサイクリック環は、Ｒgで置換されていてもよい。いくつかの実施態様では、Ｒ3は、１〜３個のメンバーで置換されていてもよいフェニルであり、該メンバーは、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯEt、−ＯＣＦ3、ＣＨ3ＣＯＮＨ−、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＭｅ2、
【化２７】
2011509939.tif 000029
、−Ｆ、−Ｆおよび−Ｂｒからなる群から選択されるか、またはアリールもしくはヘテロアリール置換基の２つの隣接するメンバーが、それらが結合している原子と一緒になって、縮合１,３−ジオキソラン、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ピロール、イミダゾリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、１,２,５−オキサジアゾールまたは４Ｈ−ピラン−４−オン環を形成していてもよい。
【００８０】
第十一の実施態様群では、当該化合物は、式（Ｉｇ）：
【化２８】
2011509939.tif 000030
［式中、Ｒ2は、式Ｉにおける上記定義と同じである］
を有する。いくつかの実施態様では、Ｒ2はＣ1-8アルコキシである。
【００８１】
第十二の実施態様群では、当該化合物は、式（Ｉｈ）：
【化２９】
2011509939.tif 000031
［式中、Ｒ2bは、は、式Ｉにおける上記定義と同じである］
を有する。いくつかの実施態様では、Ｒ2bは、ハロゲンである。
【００８２】
第十三の実施態様群では、当該化合物は、式（Ｉｉ）：
【化３０】
2011509939.tif 000032
［式中、Ｒ2は、式Ｉにおける上記定義と同じである］
を有する。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、アルコキシであり、例えば、−ＯＭｅである。
【００８３】
化合物の製造
下記実施例にて示されるように、当業者が本発明の化合物および中間体を製造することができる種々の合成経路がある。スキームＩ〜ＶＩＩは、本発明のある種のカスパーゼ−３  アクチベーターのいくつかの製造方法を例示する。当該化合物はすべて、該合成スキームに記載される方法によって製造することができる。表Ｉの化合物は、スキームＩ〜ＶＩＩに記載される方法に従って製造することができる。これらのスキームのそれぞれにおいて、Ｘ'は、ハロゲン原子のような脱離基であり；非干渉置換基は、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''として設けられる。
【００８４】
下記スキームは、本発明のある種のカスパーゼ−３  アクチベーターにアクセスさせることができるある種の合成経路を提供する。下記経路以外の経路、または下記経路の変更は、当業者にとって明らかであり、本発明の範囲内である。出発物質は、すべて、市販のものであるか、または、有機化学における当業者に周知の手順によって製造することができる。
【００８５】
【化３１】
2011509939.tif 000033
【００８６】
スキームＩは、各種のものが市販されている置換サリチルアルデヒドからの３−カルボキシクマリン環系の構築を例示する。まず、２５〜１５０℃の温度で、有機溶媒または水性溶液中にて、随意にはナトリウムエトキシドまたは水酸化カリウムのような塩基の存在下で、サリチルアルデヒド（１）をメルドラム酸（２）または関連するマロン酸誘導体と反応させて、３−カルボキシクマリン３を得る。該反応はまた、プロモーターとして種々の無機粘度を使用して、不均一状態で行うこともできる（J. Org. Chem.1999, 64, 1033-5およびその引用文献）。有利には、該反応は、従前に記載されているように（Synth. Commun. 2003, 33, 3299-3303）、約５０〜１００℃で加熱しながら、溶媒としての水の中でメルドラム酸を用いて行われる。次いで、該カルボン酸を、例えば酸塩化物への変換およびアミンとの反応または酸−アミン・カップリングをもたらすことが知られているカルボジイミドまたは他の試薬を用いる該酸とアミンとの直接カップリングを含む周知のカップリング反応を用いて種々のアミド誘導体に変換することができる。該生成物は、回収して使用することができるか、または、まず、分取ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化およびそれらに類するもののような慣用技術を使用して精製することができる。
【００８７】
【化３２】
2011509939.tif 000034
【００８８】
スキームＩＩは、式Ｉで示される化合物上の特有のＸ基の構築を例示する。まず、２５〜１００℃の温度で、トリエチルアミンのような塩基の存在下、有機溶媒中にて３−カルボキシクマリン（３）環系をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）またはアジ化ナトリウムと反応させる。この反応によってアシルアジド誘導体が形成され、イソシアナート（５）に分解される。有利には、該反応は、従前に記載されているように（Tetrahedron 2005, 61, 3637-3649）、約７０〜１００℃で加熱しながら、溶媒としてＤＰＰＡ、トリエチルアミンおよびベンゼンを用いて行われる。次いで、周知の反応を用いて、該イソシアナート（５）を種々のカルバマート誘導体（６）、尿素誘導体（７）およびアミド誘導体（９）に変換することができる。該イソシアナート（５）は、有機溶媒中でのアルコールまたはフェノールとの反応によってカルバマート類似体（６）に変換される。尿素類似体（７）は、置換アミンまたはアニリンとの反応によって形成される。最後に、アミンまたはアニリン（８）は、イソシアナート（５）から加水分解によって形成され、さらに、スキームＩで提示された標準カップリング条件によって誘導体化して、市販のカルボン酸を使用してアミド（９）結合を形成することができる。該生成物は、回収して使用することができるか、または、まず、分取ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化およびそれらに類するもののような慣用技術を使用して精製することができる。
【００８９】
【化３３】
2011509939.tif 000035
【００９０】
スキームＩＩＩは、スルホニルクロリド置換クマリン環の構築を例示するものであり、市販のアニリンまたはアミンと反応させて、式Ｉで示される化合物においてスルホンアミド結合（ここで、Ｘ  ＝  −ＳＯ2ＮＨ−）を形成させることができる。まず、既に記載されているように（Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 31-40）、−２０〜２５℃の温度で、水中にて３−アミノクマリン（８）環を亜硝酸（亜硝酸ナトリウムおよび強酸から得られる）と反応させる。これにより、ジアゾニウム塩（１０）が形成される。次いで、アルキルキサントゲン酸カリウムの存在下で３−ジアゾニウム−クマリン（１０）をロイカート・チオフェノール反応処理してクマリン置換キサントゲン酸エステルを形成させる。塩基性条件下で、該キサントゲン酸エステルは、クマリン環の３位で遊離チオールを形成する。次いで、０〜５０℃の温度で、有機溶媒中、酸性条件下にて３−チオクマリン（１１）をＮ−クロロスクシンイミドと反応させる。従前に記載されているように（Synthesis 2006, 24, 4131-4134）、これらの条件下でスルホニルクロリド官能基（１２）が形成される。一旦形成されると、該スルホニルクロリドを、スキームＩで提示された標準カップリング条件を用いて市販のアニリンおよびアミンと反応させて、スルホンアミド誘導体（１３）を形成させる。該生成物は、まず、分取ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化およびそれらに類するもののような慣用技術を用いて精製することができる。
【００９１】
【化３４】
2011509939.tif 000036
【００９２】
スキームＩＶは、式Ｉで示される化合物におけるさらなるＸ連結基の形成を記載する。市販のサリチルアルデヒド（１）を再度使用して、３位でメチル化したクマリンを形成することができる。まず、１０〜５０℃の温度で、有機溶媒中にてサリチルアルデヒド（１）とＰｈ3Ｐ＝ＣＣＨ3ＣＯＯＭｅとの標準ウィッティッヒ反応を行う。次いで、該反応混合物を有機溶媒中にて加熱して、３−メチルクマリン（１４）への環化を促進する。メチル化クマリンの形成のためのこれらの最適な条件は、従前に記載されている（Journal of Medicinal Chemistry 1999, 42, 2662-2672）。次いで、該クマリン化合物を５０〜１００℃の温度で、無水有機溶媒中にてＮ−ブロモスクシンイミドで処理する。従前に記載されているように（Journal of Medicinal Chemistry 2004, 47, 756-760）、これにより３−ブロモメチルクマリン（１５）が形成される。最後に、該ブロモメチルクマリンを、還流条件下で有機溶媒中にてヘキサンメチレンテトラミンと反応させる。次いで、溶媒を除去し、残留物を酸性条件下で加水分解して、第１級アミン（１６）を形成する。加水分解のための最適な条件は、既に記載されているように（Journal of Medicinal Chemistry 2004, 47, 756-760）、エタノール中にて濃塩酸と一緒に還流することがである。最後に、得られたアミンを、スキーム１で記載した標準カップリング条件を用いて市販のカルボン酸と反応させることができる。該生成物は、該生成物は、回収して使用することができるか、または、まず、分取ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化およびそれらに類するもののような慣用技術を使用して精製することができる。
【００９３】
【化３５】
2011509939.tif 000037
【００９４】
スキームＶは、式Ｉで示される化合物における連結基Ｘへのさらなる修飾を例示する。還流条件下で、市販のカルボン酸（１７）を塩化チオニルだけで処理して、アシル塩化物（１８）を得る。一旦形成されると、該アシル塩化物を、０〜５０℃の温度で、ピリジンのような塩基の存在下、有機溶媒中にてメルドラム酸（２）と反応させる。次いで、粗反応混合物をエタノール中にて還流させることによって脱カルボキシル化して、β−ケトエステル（１９）を形成する。最後に、従前に示されているように（Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48, 7592-7603）、還流条件下にて有機溶媒中で市販のサリチルアルデヒド（１）とβ−ケトエステル（１９）とを縮合させることにより、３位にケト官能基を有するクマリン誘導体（２０）が得られる。該生成物は、回収して使用することができるか、または、まず、分取ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化およびそれらに類するもののような慣用技術を使用して精製することができる。
【００９５】
【化３６】
2011509939.tif 000038
【００９６】
スキームＶＩは、上記式Ｉで示される化合物の前駆物質との反応において使用される２−アミノピリミジンおよび誘導体のようなアミノヘテロサイクルの形成を例示する。まず、従前に記載されているように（Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48, 5570-5579）、低温（−２０〜１０℃）で、有機溶媒中にて２,４−ジクロロピリミジン（２１）に水酸化アンモニウムをゆっくりと添加して、２−アミノ−４−クロロピリミジン（２２）を形成する。次いで、２０〜１２０℃の温度で、水性および／または有機溶媒中にて塩基およびパラジウム触媒の存在下で該クロロピリミジンと市販のボロン酸（２３）とのスズキ・カップリング反応を行う。記載されている有利な反応条件は、ＤＭＦ中での塩基Ｋ2ＣＯ3およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの使用を含む（Tetrahedron 2001, 57, 2787-9；Bioorg Med Chem Lett 2005, 15(16), 3670-4；Bioorg Med Chem Lett 2005, 15(16), 3675-8）。該生成物は、回収して使用することができるか、または、まず、分取ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化およびそれらに類するもののような慣用技術を使用して精製することができる。形成された２−アミノピリミジン（２４）を、スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩに記載のカップリング反応に使用することができる。
【００９７】
【化３７】
2011509939.tif 000039
【００９８】
スキームＶＩＩは、スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩによる化合物の形成において使用することもできる新規アニリン小分子（２６）の形成のための別法を例示する。上記の市販のボロン酸（２３）とのスズキ反応において市販のハロゲン化アニリン（２５）を使用することができる。再度、スズキ・カップリングの条件は、水性および／または有機溶媒中における塩基およびパラジウム触媒の使用を含む。該生成物は、回収して使用することができるか、または、まず、分取ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化およびそれらに類するもののような慣用技術を使用して精製することができる。
【００９９】
ＩＶ．医薬組成物
本発明によると、哺乳動物における腫瘍性疾患の治療に有用な医薬組成物の製造のために式Ｉ'、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｄ−１、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｉで示される化合物の治療上有効な量を使用することができる。
【０１００】
本発明の組成物は、式Ｉ'、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｄ−１、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈおよびＩｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩、その水和物またはその加水分解性前駆物質を含むことができる。一般に、該化合物の治療上有効量を好適な担体または賦形剤と混合する。「治療上有効な投与量」、「治療上有効な量」、または互換的に、「医薬上許容される投与量」または「医薬上許容される量」とは、所望の結果、例えば腫瘍性疾患の症状または合併症の寛解を達成するために、本発明の化合物の十分量と医薬上許容される担体が存在することを意味する。
【０１０１】
本発明の方法で使用される式Ｉ'、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｄ−１、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｉで示される化合物は、治療的投与のための種々の製剤に配合され得る。より詳しくは、式Ｉ'、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｄ−１、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉで示される化合物は、適当な医薬上許容される担体または希釈剤との配合によって医薬組成物中に処方され得、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠、懸濁剤、ゲル剤、スラリー剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアゾール剤ののような固体、半固体、液体または気体の製剤中に処方され得る。そのようなものとして、化合物の投与は、経口投与、頬側投与、直腸投与、非経口投与、腹腔内投与、皮内投与、経皮投与、気管内投与を含む様々な方法で達成され得る。さらにまた、当該化合物は、局所法で、またはデポーもしくは持続放出製剤で投与され得る。加えて、当該化合物は、リポソーム中にて投与され得る。
【０１０２】
式Ｉ'、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｄ−１、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｉで示される化合物は、一般的な賦形剤、希釈剤または担体と一緒に処方され得、好都合な経口投与のために錠剤に打錠されるかまたはエリキシル剤もしくは液剤として処方されるか、または筋肉内または静脈内経路によって投与される。当該化合物は、経皮投与され得、持続放出投与剤形およびそれらに類するものとして処方され得る。式（Ｉ）で示される化合物は、単独でまたはお互いに組み合わせて投与され得るか、まはた、それらは、他の既知化合物と組み合わせて使用され得る。
【０１０３】
本発明で使用するのに好適な製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2005（出典明示により本明細書の一部を構成する）に見ることができる。さらにまた、薬物送達の方法の簡単なレビューについては、Langer, Science (1990) 249:1527-1533（出典明示により本明細書の一部を構成する）を参照。本明細書で記載する医薬組成物は、当業者に既知の方法で、すなわち、慣用的な混合、溶解、造粒、糖衣マスキング、レビゲーティング、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥法によって、製造することができる。以下の方法および賦形剤は、単なる例示であり、如何なる場合も限定するものではない。
【０１０４】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、好都合には単位投与剤形で提供され、薬学および薬物送達の技術分野で周知のいずれかの方法によって調製され得る。全ての方法は、活性成分を、１種類以上の副成分を構成する担体と合わせる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微細な固体担体またはその両方と不均一かつ密に合わせ、必要に応じて、該薬剤を所望の製剤にすることによって調製される。医薬組成物において、活性な目的化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対して望ましい効果をもたらすのに十分な量が含まれる。
【０１０５】
式Ｉで示される化合物を含有する医薬組成物は、経口投与に適した剤形、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤および自己乳化（米国特許出願公開２００２−００１２６８０に記載）、ハードまたはソフトカプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、バッカルパッチ剤、経口ゲル剤、チューインガム、チュアブル錠、沸騰散および発泡錠である。経口用組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野に既知の方法に従って調製され得、かかる組成物は、医薬上エレガントで口当たりの良い製剤にするために、甘味剤、フレーバー剤、着色剤、抗酸化剤および保存剤からなる群から選択される１種類以上の剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を無毒の医薬上許容される賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウムたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、ＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、デンプン、ゼラチンマたはアカシア、および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、被覆されていなくてもよいか、または、錠剤は、既知の方法によって腸溶的または他の方法で被覆されて、胃腸管中における崩壊および吸収を遅延させることができ、これによって、長期間持続作用を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用いることができる。それらは、また、米国特許第４,２５６,１０８号、第４,１６６,４５２号および第４,２６５,８７４号に記載されている技術によって被覆して、制御放出のための浸透圧治療錠剤を形成することができる。
【０１０６】
経口製剤は、また、活性成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合したハードゼラチンカプセル剤として、または、活性成分を水または油性媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンマタハオリーブ油）と混合したソフトゼラチンカプセル剤として提供され得る。さらに、乳剤は、油のような非水混和性成分を用いて調製され得、モノ−ジグリセリド、ＰＥＧエステルおよびそれらに類するもののような界面活性剤を用いて安定化され得る。
【０１０７】
水性懸濁剤は、活性成分を、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合して含有する。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムである；分散剤または湿潤剤は、天然ホスファチジ、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシ−エチレンステアレート、またはエチレンオキシドと調査脂肪アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノステアレート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビトールモノステアレートであり得る。水性懸濁剤は、また、１種類以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１種類以上の着色剤、１種類以上のフレーバー剤、および１種類以上の甘味剤、例えば、シュークロースまたはサッカリンを含有することができる。
【０１０８】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁させることによって処方することができる。油状懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。口当たりの良い経口製剤を得るために上記のもののような甘味剤、およびフレーバー剤を添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０１０９】
水の添加による水性懸濁液の調製に適している分散性の散剤および顆粒剤は、活性成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種類以上の保存剤と混合して提供することができる。好適な分散剤または湿潤剤の例としては、既に上記したものが挙げられる。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、フレーバー剤および着色剤が存在してもよい。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は、また、水中油型エマルションの経済であってもよい。油性相は植物油、例えば、オリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば、流動パラフィンマタハそれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然ガム、例えば、アカシアガムもしくはトラガカントガム、天然ホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、ならびに、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。該エマルションは、甘味剤およびフレーバー剤を含有することもできる。
【０１１１】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはシュークロースを用いて処方することができる。かかる製剤は、また、粘滑薬、保存剤、フレーバー剤および着色剤を含有することもできる。経口液剤は、例えば、シクロデキストリン、ＰＥＧおよび界面活性剤と合わせて調製することができる。
【０１１２】
医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上記した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知技術に従って処方することができる。滅菌注射用製剤はまた、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中滅菌注射用溶液または懸濁液であり得、例えば、１,３−ブタンジオール中溶液であり得る。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒または懸濁化媒体として滅菌固定油が慣用的に用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを包含するいずれもの無菌性固定油を使用することができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、注射剤の調製における利用を見出す。
【０１１３】
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらの組成物は、該薬物と好適な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製することができる。ここで、この好適な非刺激性賦形剤は常温では固体であるが直腸温度では流体であり、したがって、直腸で溶融して薬物を放出することができる。かかる物質としては、カカオバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。加えて、該化合物は、液剤または軟膏剤によって、眼球送達を介して投与することができる。さらにまた、目的化合物の経皮送達は、イオントフォレーシスパッチ剤およびそれらに類するものによって行うことができる。局所用には、本発明の化合物を含有する、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などを使用することができる。本明細書で用いる場合、局所用途は、口腔洗浄剤および含嗽薬の使用を含むことが意図される。
【０１１４】
糖衣錠コアは、好適なコーティング剤を用いて得られる。この目的のために、濃縮糖液を使用することができ、該濃縮糖液はアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有することもできる。識別のためまたは異なる活性化合物量の組み合わせを特徴付けるために錠剤または糖衣錠コーティングに線量または含量を加えることができる。
【０１１５】
吸入による投与については、本発明に従って使用するための化合物は、好都合には、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用を伴う加圧パックからのエアゾールスプレイ製剤またはネブライザーの形態で、または噴射剤を含まない乾燥粉末吸入器から、送達される。加圧型エアゾールの場合、単位投与量は、定量を送達するためのバルブを設けることによって決定することができる。当該化合物、およびラクトースまたはデンプンのような好適な散剤基剤の粉末混合物を含有する、吸入器またはインサフレーター中で使用するための例えばゼラチン製のカプセル剤およびカートリッジ剤を処方することができる。
【０１１６】
別法として、疎水性医薬組成物のための他の送達法を使用することができる。疎水性薬物のための送達ビヒクルまたは担体の例としては、リポソームおよびエマルションがよく知られている。本発明の好ましい実施態様では、長期循環用リポソーム、すなわち、ステルスリポソームを使用することができる。かかるリポソームは、Woodleらの米国特許第５,０１３,５５６号に概略記載されている。本発明の化合物は、また、例えば米国特許第３,８４５,７７０号、第３,９１６,８９９号、第３,５３６,８０９号、第３,５９８,１２３号および第４,００８,７１９号に記載されているもののような制御放出手段および／または送達装置によって投与され得る。
【０１１７】
本発明の化合物はまた、標的設定可能な薬物担体として好適なポリマーである担体と結合させることができる。かかるポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシド−ポリリジンを挙げることができる。また、本発明の化合物は、薬物の制御放出を行うのに有用な一群の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセテート、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋結合または両親媒性ブロックコポリマーである担体と結合させることができる。ポリマーおよび半透性ポリマーマトリックスは、造形品、例えば、バルブ、ステント、管類、プロステーシスおよびそれらに類するものに成形することができる。本発明の一の実施態様では、本発明の化合物を、ステントまたはステントグラフト装置として成形されるポリマーまたは半透性ポリマーマトリックスと結合させる。
【０１１８】
通常高い毒性という代償を払うがジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなある種の有機溶媒を使用することもできる。加えて、当該化合物は、治療薬を含有する固形疎水性ポリマーの徐放性（例えば、半透性）マトリックスを使用して送達することができる。様々な徐放性物質が確立されており、当業者に周知である。徐放性カプセル剤は、それらの化学的性質に依存して、数時間から１００日間にわたって化合物を放出することができる。
【０１１９】
当該医薬組成物はまた、好適な固体またはゲル相担体または賦形剤を含むことができる。かかる担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのようなポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２０】
本発明における使用に好適な医薬組成物は、活性成分を治療上有効な量で含有する組成物を含む。投与される組成物の量は、もちろん、治療の対象体、対象体の体重、苦痛の重篤度、投与方法、および処方医師の判断に依存する。有効な量の決定は、特に本発明における詳細な説明を考慮すると、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１２１】
本発明の方法で使用する化合物について、治療上有効な投与量は、初めに、細胞培養アッセイ法または動物モデルから推定することができる。
【０１２２】
また、本明細書に記載の化合物の毒性および治療効果は、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって、例えば、ＬＤ50（集団の５０％を死に至らせる投与量）およびＥＤ50（集団の５０％において治療上有効な投与量）を決定することによって、決定することができる。毒性と治療効果との投与量比は、治療指数であり、ＬＤ50とＥＤ50との比として表される。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物実験によって得られるデータは、ヒトへの使用にとって毒性がない投与範囲を明確にするのに使用することができる。かかる化合物の投与量は、好ましくは、あまりまたは全く毒性を持たないＥＤ50を包含する循環濃度の範囲内にある。該投与量は、使用される投与剤形および利用される投与経路に依存してこの範囲内で変わり得る。正確な製剤化、投与経路および投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択することができる（例えば、Fingl et al. 1975 In:  The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1を参照).
【０１２３】
Ｖ．エクセキューショナー・プロカスパーゼを活性化する方法および病態を治療する方法
別の態様では、本発明は、プロカスパーゼ、例えば、エクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および／または７を活性化する方法を提供する。該方法は、式Ｉで示される化合物またはその医薬組成物をプロカスパーゼ、例えば、エクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および／または７と接触させることを含む。本発明の化合物を投与することによって、プロカスパーゼ活性化に対する反応を妨げ得る病態または該疾患の重篤度を低下させることができるか、または疾患の時間経過を短縮することができる。
【０１２４】
典型的には、エクセキューショナー・プロカスパーゼ３および／または６は、式Ｉで示される化合物が接触するとすぐに自己活性化を受ける。場合によっては、エクセキューショナー・プロカスパーゼ７は、式Ｉで示される化合物が接触すると高濃度で自己活性化を受けることができる。
【０１２５】
さらに別の態様では、本発明は、また、哺乳動物における疾患、例えば、腫瘍性疾患および癌の治療方法を提供する。該方法は、哺乳動物に式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効な量を投与することを含む。この方法によって治療可能な疾患は、疾患細胞が排除されるべきである病態、例えば、自己免疫疾患、感染性疾患、癌および腫瘍性疾患が挙げられる。
【０１２６】
本発明の一の実施態様では、本発明の化合物は、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄異形成、多発性骨髄腫、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫、小細胞もしくは非小細胞肺癌、胃癌、腸癌または結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌または乳癌、脳癌、頭頸部癌、尿路の癌、腎臓癌または膀胱癌、悪性メラノーマ、肝臓癌、子宮癌または膵臓癌、大腸癌、甲状腺癌、腸癌および膵臓癌からなる群から選択される疾患の治療に用いることができる。
【０１２７】
本明細書に記載される治療方法は、一般に、本明細書に記載される１種類以上の化合物の有効な量を患者に、例えば、経口投与、鼻腔内投与または非経口投与することを含む。好適な患者としては、本明細書で同定された障害または疾患に罹患しているかまたは罹患しやすい（すなわち、予防的治療）患者が挙げられる。本明細書に記載の治療のための典型的な患者としては、哺乳動物、特に霊長類、特にヒトが挙げられる。他の好適な患者としては、イヌ、ネコ、ウマおよびそれらに類するもののようなペット、またはウシ、ブタ、ヒツジおよびそれらに類するもののような家畜が挙げられる。
【０１２８】
一般に、本明細書に記載の治療方法は、化合物、本明細書に記載の１種類以上の化合物、例えば、式Ｉで示される化合物の有効な量を患者に投与することを含む。好ましい実施態様では、本発明の化合物は、好ましくは、患者（例えば、ヒト）に経口投与される。有効な量は、エクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および／または７活性を活性化するのに十分な量および／または患者が提示している症状を軽減または緩和するのに十分な量であり得る。好ましくは、投与される量は、エクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および／または７を検出可能に活性化するのに十分に高い化合物（または該化合物がプロドラッグである場合にはその活性代謝物）の血漿濃度を生じさせるのに十分である。治療計画は、使用する化合物および治療されるべき特定の状態に応じて変わり得る；ほとんどの障害の治療について、好ましい投与回数は１日４回以下である。一般に、１日２回の投与計画がより好ましく、１日１回の投与が特に好ましい。しかしながら、当然のことであるが、特定の患者に対する特定の投与量および治療計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性、食事、投与時期、投与経路、排泄率、混合薬（すなわち、患者に投与される他の薬物）および治療を受ける特定疾患の重篤度、ならびに処方医の判断を包含する様々なファクターに応じて変わる。一般に、有効な治療を行うのに十分な最少用量の使用が好ましい。患者は、一般に、治療または予防される状態に対して好適な医学的または獣医学的規準を用いて治療効果についてモニターされ得る。
【０１２９】
本発明の化合物は、１時間ごと、毎日、毎週または毎月を含む必要な頻度で投与することができる。投与の頻度は、使用される化合物および治療される特定の疾患に応じて変わり得る。しかしながら、ほとんどの障害の治療について、１日４回、１日３回、またはそれ以下の投与計画が好ましく、１日１回または２回の投与計画が特に好ましい。本発明の医薬方法で用いられる化合物は、１日に約０.０００１ｍｇ／ｋｇ〜約３０００ｍｇ／ｋｇの初回投与量で投与される。約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、または約０.１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの１日投与量の範囲を使用することができる。しかしながら、投与量は、患者の要求、治療される状態の重篤度、および使用される化合物に応じて変わり得る。例えば、投与量は、特定の患者において診断された疾患のタイプおよびステージを考慮して経験的に決定することができる。患者に投与される用量は、本発明に関連して、経時的に患者の有益な治療反応をもたらすのに十分であることが必要である。投薬のサイズもまた、特定の患者における特定の化合物の投与に伴う副作用の存在、性質および程度によって決定される。しかしながら、当然のことながら、特定の患者のための特定の投与量は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性、食事、投与時期、投与経路、排泄率、混合薬（すなわち、患者に投与される他の薬物）、治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む様々なファクター、および処方医の判断を含む他のファクターによって異なる。特定の状況に適正な投与量の決定は、医師の技量の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適量よりも少ない投与量で開始される。したがって、投与量は、該環境下での最適な効果が達成されるまで少しずつ増やされる。便宜上、必要に応じて、総１日投与量を日中数回にわけて投与することができる。投与量は、処置医の決定に従って、毎日または１日おきに投与することができる。投与量はまた、例えば、皮下カプセル、サシェまたはデポーの使用によって、またはパッチによって、長期（数週、数ヶ月または数年）にわたって、定期的または継続的に投与することができる。しかしながら、当然のことながら、当該技術分野における当業者が十分に理解しているように、特定の患者に対する特異的な投与量は、使用される特定の化合物の活性；治療される個体の年齢、体重、一般的な健康、性および食事；投与の時期および経路；排泄率；以前に投与された他の薬物；および治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む様々なファクターによって異なる。
【０１３０】
時間−放出効果は、様々なｐＨ値で溶解するカプセル材料によって、浸透圧によりゆっくりと放出するカプセルによって、または他の既知の制御放出手段によって、得ることができる。
【０１３１】
当業者に明らかなように、これらの範囲外の投与量を使用することが必要な場合もある。また、臨床医または処置医は、個々の患者の反応に関連して、いつどのようにして治療を中断、調節または終了するか分かるということに留意する。
【０１３２】
いくつかの実施態様では、本発明は、医薬として用いるための、請求項１〜３２のいずれか１項にて定義されるような、式Ｉ'、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｄ−１、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈもしくはＩｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１３３】
他の実施態様では、本発明は、腫瘍性疾患または癌の治療に用いるための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の式Ｉ'、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｄ−１、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈもしくはＩｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。治療可能な疾患としては、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄異形成、多発性骨髄腫、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫、小細胞もしくは非小細胞肺癌、胃癌、腸癌または結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌または乳癌、脳癌、頭頸部癌、尿路の癌、腎臓癌または膀胱癌、悪性メラノーマ、肝臓癌、子宮癌または膵臓癌、大腸癌、甲状腺癌、腸癌および膵臓癌が挙げられる。疼痛のタイプに従属項基盤を加える。
【０１３４】
いくつかの実施態様では、本発明は、腫瘍性疾患または癌の治療のための医薬の製造における請求項１〜３２のいずれか１項記載の式Ｉ'、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｄ−１、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈもしくはＩｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。治療可能な疾患としては、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄異形成、多発性骨髄腫、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫、小細胞もしくは非小細胞肺癌、胃癌、腸癌または結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌または乳癌、脳癌、頭頸部癌、尿路の癌、腎臓癌または膀胱癌、悪性メラノーマ、肝臓癌、子宮癌または膵臓癌、大腸癌、甲状腺癌、腸癌および膵臓癌が挙げられる。疼痛のタイプに従属項基盤を加える。
【０１３５】
当該医薬組成物は、局所投与、非経口投与、静脈内投与、皮内投与、筋肉内投与、結腸投与、直腸投与または腹腔内投与を含む様々な方法で患者に投与することができる。好ましくは、当該医薬組成物は、非経口投与、局所投与、静脈内投与、筋肉内投与または経口投与される。
【０１３６】
式Ｉで示される化合物はまた、さらなる治療薬、または診断薬と合わせて投与することもできる。
【実施例】
【０１３７】
ＶＩ．実施例
【０１３８】
実施例１
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１５４１）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）  ２ｍＬ中、８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０５ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０.０９６ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０.０４４ｍＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（０.０４８ｇ、０.０２３ｍｍｏｌ）を添加し、約３０分間反応させると、溶液から黄色固体が沈殿した。沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、１５４１を得た：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.78(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.54(d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.44(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.73(m, 2H), 7.60(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44(m, 3H), 7.26(dd, J = 5.5, 6.8 Hz, 1H), 6.90(dd, J = 5.5, 6.8 Hz, 1H), 3.96(s, 3H); LCMS(ESI)m/z 412 (MH+)。
【０１３９】
実施例２
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１５４１Ａ）の合成
Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中にて２,３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０.０９６ｇ、０.６９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（０.１００ｇ、０.６９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン０.１２３ｇ（収率８５％）を得た：LCMS (ESI) m/z 207 (MH+)。
【０１４０】
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０５０ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.１０１ｇ、０.２７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０４６ｍＬ、０.２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（０.０５１ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から黄色固体が沈殿した。沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、１５４１Ａ  ０.０２１ｇ（収率２２％）を得た：LCMS (ESI) m/z 398 (MH+)。
【０１４１】
実施例３
２−オキソ−８−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１５４１Ｂ）の合成
Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）中にて３−(トリフルオロメトキシ)サリチルアルデヒド（０.２５０ｇ、１.２１ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（０.２００ｇ、１.３９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、８−(トリフルオロメトキシ)−３−カルボキシ−クマリン０.１９７ｇ（収率６０％）を得た：LCMS (ESI) m/z 275 (MH+)。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍＬ中にて８−(トリフルオロメトキシ)−３−カルボキシ−クマリン（０.０５０ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０７６ｇ、０.２０ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０３５ｍＬ、０.２０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（０.０３８ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から黄色固体が沈殿した。沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、１５４１Ｂ  ０.０３９ｇ（収率４６％）を得た：LCMS (ESI) m/z 466 (MH+)。
【０１４２】
実施例４
７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１５４１Ｃ）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２ｍＬ中にて７−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０３１ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０６０ｇ、０.１６ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０２７ｍＬ、０.１６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（０.０３０ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を添加し、約３０分間反応させると、溶液から黄色固体が沈殿した。沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、１５４１Ｃ  ０.０５１ｇ（収率８６％）を得た：1H NMR(400 MHz, CD3OD/CDCl3)δ 10.95(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.23(dd, J = 1.8, 1.9 Hz, 1H), 8.20(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.79(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 7.9, 8.0 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 5.5, 6.8 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.95(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85(dd, J = 7.0, 7.3 Hz, 1H), 3.96(s, 3H)；LCMS (ESI) m/z 412 (MH+)。
【０１４３】
実施例５
６−メトキシ−８−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１５４１Ｄ）の合成
Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）中にて２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−(４−モルホリニルメチル)ベンズアルデヒド（０.３４９ｇ、１.３９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（０.２００ｇ、１.３９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、８−(４−モルホリニルメチル)−３−カルボキシ−６−メトキシ−クマリン０.３８１ｇ（収率８５％）を得た：LCMS (ESI) m/z 320 (MH+)。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍＬ中にて８−(４−モルホリニルメチル)−３−カルボキシ−６−メトキシ−クマリン（０.０５０ｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０６５ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０３０ｍＬ、０.１７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（０.０３３ｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から黄色固体が沈殿した。沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、１５４１Ｄ  ０.０４７ｇ（収率５９％）を得た：LCMS (ESI) m/z 511 (MH+)。
【０１４４】
実施例６
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド（１５４１Ｅ）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０３０ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０９５ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０４４ｍＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ピリミジン−４−イルアミン（０.００９ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、１５４１Ｅ  ０.００３ｇ（収率１１％）を得た：LCMS (ESI) m/z 298 (MH+)。
【０１４５】
実施例７
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミド（１５４１Ｆ）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０５０ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０９５ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０４４ｍＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ベンゼンアミン（０.０４８ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から黄色固体が沈殿した。沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、１５４１Ｆを得た：LCMS (ESI) m/z 412 (MH+)。
【０１４６】
実施例８
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(４−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１５４１Ｇ）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０５０ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０９５ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０４４ｍＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（０.０４８ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から黄色固体が沈殿した。沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、１５４１Ｇ  ０.０７１ｇ（収率７６％）を得た：LCMS (ESI) m/z 412 (MH+)。
【０１４７】
実施例９
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸フェニルアミド（１５４１Ｈ）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍＬ中にて７−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０５０ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０９５ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０４４ｍＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、アニリン（０.０２１ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から黄色固体が沈殿した。沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、１５４１Ｈ  ０.０５５ｇ（収率８２％）を得た：LCMS (ESI) m/z 296 (MH+)。
【０１４８】
実施例１０
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−アミド（１５４１Ｉ）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０５０ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０９５ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０４４ｍＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（０.０４０ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から黄色固体が沈殿した。沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、１５４１Ｉ  ０.０６６ｇ（収率７６％）を得た：LCMS (ESI) m/z 381 (MH+)。
【０１４９】
実施例１１
６−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ２ｍＬ中にて６−ブロモ−３−カルボキシ−クマリン（５０.０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７７.７ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（３５.６μＬ、０.２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（３８.９ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物６１.４ｍｇ（収率６８％）で得た：LCMS (ESI) m/z 461 (MH+)。
【０１５０】
実施例１２
８−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（２）の合成
Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中にて３−フルオロサリチルアルデヒド（９７.２ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（１００ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて８−フルオロ−３−カルボキシ−クマリン９９.６ｍｇ（収率６８％）を得た。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ２ｍＬ中にて８−フルオロ−３−カルボキシ−クマリン（５０.３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１００.５ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（４６.０μＬ、０.２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（５０.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に最終生成物のために真空下にて一夜乾燥させた：LCMS (ESI) m/z 400 (MH+)。
【０１５１】
実施例１３
７,８−ジヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（３）の合成
Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中にて２,３,４−トリヒドロキシベンズアルデヒド（１０６.７ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（１００ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、７,８−ジヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン１１４.１ｍｇ（収率７４％）を得た。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ２ｍＬ中にて７,８−ジヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（５０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９４.１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（４３.１μＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（４７.１ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に最終生成物のために真空下にて一夜乾燥させた：LCMS (ESI) m/z 414 (MH+)。
【０１５２】
実施例１４
８−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（４）の合成
Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中にて３−ブロモヒドロキシベンズアルデヒド（１３９.５ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（１００ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、８−ブロモ−３−カルボキシ−クマリン１３５.０ｍｇ（収率７３％）を得た。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  １ｍＬ中にて８−ブロモ−３−カルボキシ−クマリン（５０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７７.７３ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（３５.６μＬ、０.２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（３８.８９ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、最終生成物を得た：LCMS (ESI) m/z 461 (MH+)。
【０１５３】
実施例１５
８−エトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（５）の合成
Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中にて３−エトキシ−サリチルアルデヒド（１１５.３ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（１００ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させた。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  １ｍＬ中にて８−エトキシ−３−カルボキシ−クマリン（５０.０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８９.２９ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（４０.９μＬ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（４４.７ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物３７.４ｍｇ（収率４２％）を得た：LCMS (ESI) m/z 426 (MH+)。
【０１５４】
実施例１６
６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（６）の合成
Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）中にて５−メトキシ−サリチルアルデヒド（２１１.１ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（２００ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、６−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン２４１.１ｍｇ（収率７９％）を得た。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  １ｍＬ中にて６−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（５０.０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９５.０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（４３.５μＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（４７.５ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物７８.５ｍｇ（収率８３％）を得た：LCMS (ESI) m/z 412 (MH+)。
【０１５５】
実施例１７
６,７−ジヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（７）の合成
Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）中にて４,５−ジヒドロキシ−サリチルアルデヒド（２１３.０ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（２００ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、６,７−ジヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン２７１.０ｍｇ（収率８８％）ヲ得た。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  １ｍＬ中にて６,７−ジヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（５０.０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９４.１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（４３.１μＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（４７.１ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、最終生成物を得た：LCMS (ESI) m/z 413 (MH+)。
【０１５６】
実施例１８
７,８−ジメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（８）の合成
Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）中にて３,４−ジメトキシ−サリチルアルデヒド（２５２.８ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（２００ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、７,８−ジメトキシ−３−カルボキシ−クマリン２７１.０ｍｇ（収率７８％）を得た。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  １ｍＬ中にて７,８−ジメトキシ−３−カルボキシ−クマリン（５００ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８３.６ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（３８.３μＬ、０.２２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（４１.８ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物６８.７ｍｇ（収率７８％）を得た：LCMS (ESI) m/z 442 (MH+)。
【０１５７】
実施例１９
６−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（９）の合成
Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）中にて５−トリフルオロメトキシ−サリチルアルデヒド（２８６.０ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（２００ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、６−トリフルオロメトキシ−３−カルボキシ−クマリン１８９.１ｍｇ（収率５０％）を得た。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  １ｍＬ中にて６−トリフルオロメトキシ−３−カルボキシ−クマリン（５０.０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６.３ｇ、０.２０ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（３４.９μＬ、０.２０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（３８.２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物３０.５ｍｇ（収率３６％）を得た：LCMS (ESI) m/z 466 (MH+)。
【０１５８】
実施例２０
６−ヨード−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１０）の合成
Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）中にて５−ヨードサリチルアルデヒド（３４４.２ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（２００ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、６−ヨード−３−カルボキシ−クマリン３０２.０ｍｇ（収率６９％）を得た。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  １ｍＬ中にて６−ヨード−３−カルボキシ−クマリン（５０.０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６６.２ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（３０.３μＬ、０.１７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（３３.１ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物２７.４ｍｇ（収率３４％）を得た：LCMS (ESI) m/z 508 (MH+)。
【０１５９】
実施例２１
６−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１１）の合成
Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）中にて５−ヒドロキシサリチルアルデヒド（１９１.７ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（２００ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、生成物２４９.０ｍｇ（収率８７％）を得た。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  １ｍＬ中にて６−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（５０.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０１.４ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（４６.５μＬ、０.２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（５０.８ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物８１.１ｍｇ（収率８５％）を得た：LCMS (ESI) m/z 398 (MH+)。
【０１６０】
実施例２２
６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１２）の合成
Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）中にて５−メトキシサリチルアルデヒド（２１１.１ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（２００ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、６−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン２４１.ｍｇ（収率７９％）を得た。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  １ｍＬ中にて６−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（５０.０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９５.０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（４３.５μＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（４７５.ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物７８.５ｍｇ（収率８３％）を得た：LCMS (ESI) m/z 412 (MH+)。
【０１６１】
実施例２３
２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１３）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  １ｍＬ中にて３−カルボキシ−クマリン（５０.０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１０.０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（５０.４μＬ、０.２９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（５５.０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物８３.６ｍｇ（収率８５％）を得た：LCMS (ESI) m/z 382 (MH+)。
【０１６２】
実施例２４
６−メトキシ−８−モルホリン−４−イル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１４）の合成
Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中にて３−モルホリン−５−メトキシサリチルアルデヒド（１００ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（６０.５ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、６−メトキシ−８−モルホリン−３−カルボキシ−クマリン７６.７ｍｇ（収率６０％）を得た。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  １ｍＬ中にて６−メトキシ−８−モルホリン−３−カルボキシ−クマリン（５０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６５.５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（３０.０μＬ、０.１７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（３２.８ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物４６.８ｍｇ（収率５７％）を得た：LCMS (ESI) m/z 511 (MH+)。
【０１６３】
実施例２５
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸 [３−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミド（１５）の合成
Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中にて２,３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（９５.８ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（１００ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリンを得た。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  １ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（５０.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０１.４ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（４６.５μＬ、０.２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル（５０.８ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、最終生成物を得た：LCMS (ESI) m/z 398 (MH+)。
【０１６４】
実施例２６
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−アミド（１６）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０３０ｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０６１ｇ、０.１６０ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０２８ｍＬ、０.１６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−モルホリン−４−イルアニリン（０.０２６ｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２３ｇ（収率４３％）を得た：LCMS (ESI) m/z 367 (MH+)。
【０１６５】
実施例２７
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−ピリジン−３−イル−フェニル)−アミド（１７）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０３０ｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０６１ｇ、０.１６０ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０２８ｍＬ、０.１６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−ピリジン−３−イルアニリン（０.０２５ｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１７ｇ（収率３２％）を得た：LCMS (ESI) m/z 359 (MH+)。
【０１６６】
実施例２８
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−ピリジン−３−イル−フェニル)−アミド（１８）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  １ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（５０.０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９５.０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（４３.５μＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−ピリジン−３−イル−フェニルアミン（３８.７ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物７１.６ｍｇ（収率８４％）を得た：LCMS (ESI) m/z 373 (MH+)。
【０１６７】
実施例２９
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−ピリジン−４−イル−フェニル)−アミド（１９）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０３０ｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０６１ｇ、０.１６０ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０２８ｍＬ、０.１６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−ピリジン−４−イルアニリン（０.０２５ｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２２ｇ（収率４２％）を得た：LCMS (ESI) m/z 359 (MH+)。
【０１６８】
実施例３０
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−ピリジン−４−イル−フェニル)−アミド（２０）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  １ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（５０.０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９５.０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（４３.５μＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（３８.７ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物６５.０ｍｇ（収率７６％）を得た：LCMS (ESI) m/z 373 (MH+)。
【０１６９】
実施例３１
３−(２−エトキシ−ピリジン−３−イル)−フェニルアミン（２１）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（２ｍＬ）中にて２−エトキシピリジン−３−ボロン酸（０.１２３ｇ、０.６９３ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０５ｍＬ、０.４６２ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.４８５ｍＬ、０.９７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０１７ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＨ2Ｏ中に再懸濁し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を除去して、０.０７９ｇ（収率８０％）を得た。
【０１７０】
実施例３２
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸 [３−(２−エトキシ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−アミド（４１）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２９ｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(２−エトキシ−ピリジン−３−イル)−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１７ｇ（収率６１％）を得た：LCMS (ESI) m/z 403 (MH+)。
【０１７１】
実施例３３
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸 [３−(２−エトキシ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−アミド（４２）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１５ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２９ｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(２−エトキシ−ピリジン−３−イル)−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２５ｇ（収率８６％）を得た：LCMS (ESI) m/z 417 (MH+)。
【０１７２】
実施例３４
８−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸 [３−(２−エトキシ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−アミド（４３）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−トリフルオロメトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１９ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２９ｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(２−エトキシ−ピリジン−３−イル)−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１６ｇ（収率４８％）を得た：LCMS (ESI) m/z 471 (MH+)。
【０１７３】
実施例３５
４'−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（２２）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（２ｍＬ）中にて４−メトキシフェニルボロン酸（０.１０５ｇ、０.６９３ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０５ｍＬ、０.４６２ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.４８５ｍＬ、０.９７０ｍｍｏｌ）and Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（０.０１７ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去した。得られた残留物をＨ2Ｏ中に再懸濁し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０６３ｇ（収率６８％）を得た。
【０１７４】
実施例３６
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(４'−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−アミド（４４）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１６ｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０３２ｇ、０.０８３ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１４４ｍＬ、０.０８３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４'−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.０１５ｇ（収率５２％）を得た：LCMS (ESI) m/z 388 (MH+)。
【０１７５】
実施例３７
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(４'−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−アミド（４５）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１７ｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０３２ｇ、０.０８３ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１４４ｍＬ、０.０８３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４'−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２１ｇ（収率６８％）を得た：LCMS (ESI) m/z 402 (MH+)。
【０１７６】
実施例３８
８−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(４'−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−アミド（４６）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−トリフルオロメトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０２１ｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０３２ｇ、０.０８３ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１４４ｍＬ、０.０８３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４'−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１９ｇ（収率５５％）を得た：LCMS (ESI) m/z 456 (MH+)。
【０１７７】
実施例３９
４'−メトキシ−３'−メチル−ビフェニル−３−イルアミン（２３）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（２ｍＬ）中にて４−メトキシ−３−メチルフェニルボロン酸（０.１１５ｇ、０.６９３ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０５ｍＬ、０.４６２ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.４８５ｍＬ、０.９７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０１７ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＨ2Ｏ中に再懸濁し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０７４ｇ（収率７５％）を得た。
【０１７８】
実施例４０
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(４'−メトキシ−３'−メチル−ビフェニル−３−イル)−アミド（４７）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１５ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２９ｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１４ｍＬ、０.０７７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４'−メトキシ−３'−メチル−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.０１７ｇ（収率６１％）を得た：LCMS (ESI) m/z 402 (MH+)。
【０１７９】
実施例４１
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(４'−メトキシ−３'−メチル−ビフェニル−３−イル)−アミド（４８）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１６ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２９ｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１４ｍＬ、０.０７７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４'−メトキシ−３'−メチル−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２３ｇ（収率７８％）を得た：LCMS (ESI) m/z 416 (MH+)。
【０１８０】
実施例４２
８−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(４'−メトキシ−３'−メチル−ビフェニル−３−イル)−アミド（４９）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−トリフルオロメトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１９ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２９ｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１４ｍＬ、０.０７７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４'−メトキシ−３'−メチル−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２２ｇ（収率６５％）を得た：LCMS (ESI) m/z 470 (MH+)。
【０１８１】
実施例４３
２',４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（２４）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（２ｍＬ）中にて２,４−ジメトキシフェニルボロン酸（０.１２６ｇ、０.６９３ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０５ｍＬ、０.４６２ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.４８５ｍＬ、０.９７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０１７ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＨ2Ｏ中に再懸濁し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０７８ｇ（収率７４％）を得た。
【０１８２】
実施例４４
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(２',４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル)−アミド（５０）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２',４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.０１９ｇ（収率７０％）を得た：LCMS (ESI) m/z 418 (MH+)。
【０１８３】
実施例４５
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(２',４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル)−アミド（５１）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２',４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２４ｇ（収率８６％）を得た：LCMS (ESI) m/z 432 (MH+)。
【０１８４】
実施例４６
８−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(２',４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル)−アミド（５２）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−トリフルオロメトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１８ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２',４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.０２２ｇ（収率７０％）を得た：LCMS (ESI) m/z 486 (MH+)。
【０１８５】
実施例４７
３',４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（２５）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（２ｍＬ）中にて３,４−ジメトキシフェニルボロン酸（０.１２６ｇ、０.６９３ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０５ｍＬ、０.４６２ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.４８５ｍＬ、０.９７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０１７ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＨ2Ｏ中に再懸濁し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０６７ｇ（収率６３％）を得た。
【０１８６】
実施例４８
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３',４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル)−アミド（５３）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３',４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.００５ｇ（収率１９％）を得た：LCMS (ESI) m/z 418 (MH+)。
【０１８７】
実施例４９
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３',４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル)−アミド（５４）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３',４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１８ｇ（収率６４％）を得た：LCMS (ESI) m/z 432 (MH+)。
【０１８８】
実施例５０
８−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３',４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル)−アミド（５５）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−トリフルオロメトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１８ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１４４ｍＬ、０.０７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３',４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２１ｇ（収率６５％）を得た：LCMS (ESI) m/z 486 (MH+)。
【０１８９】
実施例５１
２',５'−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（２６）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（２ｍＬ）中にて２,５−ジメトキシフェニルボロン酸（０.１２６ｇ、０.６９３ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０５ｍＬ、０.４６２ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.４８５ｍＬ、０.９７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０１７ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＨ2Ｏ中に再懸濁し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０９１ｇ（収率９１％）を得た。
【０１９０】
実施例５２
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(２',５'−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル)−アミド（５６）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２',５'−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、４８時間凍結乾燥させて、生成物０.００７ｇ（収率２７％）を得た：LCMS (ESI) m/z 418 (MH+)。
【０１９１】
実施例５３
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(２',５'−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル)−アミド（５７）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２',５'−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２３ｇ（収率８３％）を得た：LCMS (ESI) m/z 432 (MH+)。
【０１９２】
実施例５４
８−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(２',５'−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル)−アミド（５８）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−トリフルオロメトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１８ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２',５'−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、４８時間凍結乾燥させて、生成物０.０２ｇ（収率６４％）を得た：LCMS (ESI) m/z 486 (MH+)。
【０１９３】
実施例５５
４'−フェノキシ−ビフェニル−３−イルアミン（２７）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（２ｍＬ）中にて４−フェノキシフェニルボロン酸（０.１４８ｇ、０.６９３ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０５ｍＬ、０.４６２ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.４８５ｍＬ、０.９７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０１７ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＨ2Ｏ中に再懸濁し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０６５ｇ（収率５４％）を得た。
【０１９４】
実施例５６
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(４'−フェノキシ−ビフェニル−３−イル)−アミド（５９）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１２ｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２４ｇ、０.０６３ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１１ｍＬ、０.０６３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４'−フェノキシ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.００９ｇ（収率３４％）を得た：LCMS (ESI) m/z 450 (MH+)。
【０１９５】
実施例５７
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(４'−フェノキシ−ビフェニル−３−イル)−アミド（６０）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２４ｇ、０.０６３ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１１ｍＬ、０.０６３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４'−フェノキシ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２２ｇ（収率８３％）を得た：LCMS (ESI) m/z 464 (MH+)。
【０１９６】
実施例５８
８−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(４'−フェノキシ−ビフェニル−３−イル)−アミド（６１）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−トリフルオロメトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１６ｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２４ｇ、０.０６３ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１１ｍＬ、０.０６３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４'−フェノキシ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.０２３ｇ（収率７８％）を得た：LCMS (ESI) m/z 518 (MH+)。
【０１９７】
実施例５９
３−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−フェニルアミン（２８）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（２ｍＬ）中にて３,４−メチレンジオキシフェニルボロン酸（０.１１５ｇ、０.６９３ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０５ｍＬ、０.４６２ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.４８５ｍＬ、０.９７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０１７ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＨ2Ｏ中に再懸濁し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０５７ｇ（収率５８％）を得た。
【０１９８】
実施例６０
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−フェニル)−アミド（６２）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１５ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２９ｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１４ｍＬ、０.０７７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.００８ｇ（収率２９％）を得た：LCMS (ESI) m/z 402 (MH+)。
【０１９９】
実施例６１
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−フェニル)−アミド（６３）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１６ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２９ｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１４ｍＬ、０.０７７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２３ｇ（収率７７％）を得た：LCMS (ESI) m/z 416 (MH+)。
【０２００】
実施例６２
８−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−フェニル)−アミド（６４）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−トリフルオロメトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１９ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２９ｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１４ｍＬ、０.０７７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２３ｇ（収率７０％）を得た：LCMS (ESI) m/z 470 (MH+)。
【０２０１】
実施例６３
４'−エトキシ−３'−メチル−ビフェニル−３−イルアミン（２９）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（２ｍＬ）中にて４−エトキシ−３−メチルフェニルボロン酸（０.１２５ｇ、０.６９３ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０５ｍＬ、０.４６２ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.４８５ｍＬ、０.９７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０１７ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＨ2Ｏ中に再懸濁し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０７１ｇ（収率６７％）を得た。
【０２０２】
実施例６４
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(４'−エトキシ−３'−メチル−ビフェニル−３−イル)−アミド（６５）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３７ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２８ｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４'−エトキシ−３'−メチル−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、４８時間凍結乾燥させて、生成物０.０１１ｇ（収率４１％）を得た：LCMS (ESI) m/z 416 (MH+)。
【０２０３】
実施例６５
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(４'−エトキシ−３'−メチル−ビフェニル−３−イル)−アミド（６６）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３７ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１６ｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２８ｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４'−エトキシ−３'−メチル−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１８ｇ（収率６５％）を得た：LCMS (ESI) m/z 430 (MH+)。
【０２０４】
実施例６６
８−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(４'−エトキシ−３'−メチル−ビフェニル−３−イル)−アミド（６７）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３７ｍＬ中にて８−トリフルオロメトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０２０ｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２８ｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４'−エトキシ−３'−メチル−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１７ｇ（収率５３％）を得た：LCMS (ESI) m/z 484 (MH+)。
【０２０５】
実施例６７
４'−エトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（３０）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（２ｍＬ）中にて４−エトキシフェニルボロン酸（０.１１５ｇ、０.６９３ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０５ｍＬ、０.４６２ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.４８５ｍＬ、０.９７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０１７ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＨ2Ｏ中に再懸濁し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０６７ｇ（収率６８％）を得た。
【０２０６】
実施例６８
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(４'−エトキシ−ビフェニル−３−イル)−アミド（６８）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１５ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２９ｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１４ｍＬ、０.０７７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４'−エトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.０１２ｇ（収率４１％）を得た：LCMS (ESI) m/z 402 (MH+)。
【０２０７】
実施例６９
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(４'−エトキシ−ビフェニル−３−イル)−アミド（６９）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１６ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２９ｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１４ｍＬ、０.０７７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４'−エトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２１ｇ（収率７３％）を得た：LCMS (ESI) m/z 416 (MH+)。
【０２０８】
実施例７０
８−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(４'−エトキシ−ビフェニル−３−イル)−アミド（７０）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−トリフルオロメトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１９ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２９ｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１４ｍＬ、０.０７７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４'−エトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１８ｇ（収率５５％）を得た：LCMS (ESI) m/z 470 (MH+)。
【０２０９】
実施例７１
２'−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（３１）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（２ｍＬ）中にて２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（０.１４３ｇ、０.６９３ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０５ｍＬ、０.４６２ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.４８５ｍＬ、０.９７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０１７ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＨ2Ｏ中に再懸濁し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０８６ｇ（収率７４％）を得た。
【０２１０】
実施例７２
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(２'−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル)−アミド（７１）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１２ｇ、０.０５９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２５ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１１ｍＬ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２'−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０５９ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.０１７ｇ（収率６３％）を得た：LCMS (ESI) m/z 442 (MH+)。
【０２１１】
実施例７３
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(２'−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル)−アミド（７２）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０５９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２５ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１１ｍＬ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２'−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０５９ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２１ｇ（収率７６％）を得た：LCMS (ESI) m/z 456 (MH+)。
【０２１２】
実施例７４
８−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(２'−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル)−アミド（７３）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−トリフルオロメトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１６ｇ、０.０５９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２５ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１１ｍＬ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２'−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０５９ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.０２７ｇ（収率９０％）を得た：LCMS (ESI) m/z 510 (MH+)。
【０２１３】
実施例７５
３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル)−フェニルアミン（３２）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（２ｍＬ）中にて２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−ボロン酸（０.１１４ｇ、０.６９３ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０５ｍＬ、０.４６２ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.４８５ｍＬ、０.９７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０１７ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＨ2Ｏ中に再懸濁し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０７６２ｇ（収率７８％）を得た。
【０２１４】
実施例７６
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル)−フェニル]−アミド（７４）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１５ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０３０ｇ、０.０７８ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１４ｍＬ、０.０７８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル)−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１４ｇ（収率４９％）を得た：LCMS (ESI) m/z 400 (MH+)。
【０２１５】
実施例７７
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル)−フェニル]−アミド（７５）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１６ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０３０ｇ、０.０７８ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１４ｍＬ、０.０７８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル)−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２８ｇ（収率９４％）を得た：LCMS (ESI) m/z 414 (MH+)。
【０２１６】
実施例７８
８−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル)−フェニル]−アミド（７６）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−トリフルオロメトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０２０ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０３０ｇ、０.０７８ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１４ｍＬ、０.０７８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル)−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２６ｇ（収率７６％）を得た：LCMS (ESI) m/z 484 (MH+)。
【０２１７】
実施例７９
３−(６−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−フェニルアミン（３３）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（２ｍＬ）中にて６−メトキシ−ナフタレン−２−ボロン酸（０.１４０ｇ、０.６９３ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０５ｍＬ、０.４６２ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.４８５ｍＬ、０.９７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０１７ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＨ2Ｏ中に再懸濁し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０６ｇ（収率７５％）を得た。
【０２１８】
実施例８０
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(６−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−フェニル]−アミド（７７）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１２ｇ、０.０６ｍｍｏｌ）およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０.０２５ｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０.０１１５ｍＬ、０.０６７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(６−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％アセトニトリル（ＡＣＮ）／Ｈ2Ｏの溶媒勾配液を０.０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収した。溶媒を真空除去し、得られた固体を真空下に一夜放置して、生成物０.０１０ｇ（収率３８％）を得た：LCMS (ESI) m/z 438 (MH+)。
【０２１９】
実施例８１
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(６−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−フェニル]−アミド（７８）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２５ｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１１５ｍＬ、０.０６７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(６−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２３ｇ（収率８３％）を得た：LCMS (ESI) m/z 452 (MH+)。
【０２２０】
実施例８２
８−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(６−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−フェニル]−アミド（７９）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−トリフルオロメトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１６ｇ、０.０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２５ｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１１５ｍＬ、０.０６７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(６−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１５ｇ（収率４９％）を得た：LCMS (ESI) m/z 506 (MH+)。
【０２２１】
実施例８３
３−ナフタレン−２−イル−フェニルアミン（３４）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（２ｍＬ）中にてナフタレン−２−ボロン酸（０.１１９ｇ、０.６９３ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０５ｍＬ、０.４６２ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.４８５ｍＬ、０.９７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０１７ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＨ2Ｏ中に再懸濁し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０６３ｇ（収率６３％）を得た。
【０２２２】
実施例８４
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−ナフタレン−２−イル−フェニル)−アミド（８０）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２９ｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−ナフタレン−２−イル−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０６８ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、４８時間凍結乾燥させて、生成物０.０１０ｇ（収率３６％）を得た：LCMS (ESI) m/z 408 (MH+)。
【０２２３】
実施例８５
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−ナフタレン−２−イル−フェニル)−アミド（８１）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１５ｇ、０.０６８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２９ｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−ナフタレン−２−イル−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０６８ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２５ｇ（収率８６％）を得た：LCMS (ESI) m/z 422 (MH+)。
【０２２４】
実施例８６
８−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−ナフタレン−２−イル−フェニル)−アミド（８２）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−トリフルオロメトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１９ｇ、０.０６８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２９ｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−ナフタレン−２−イル−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０６８ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２４ｇ（収率６３％）を得た：LCMS (ESI) m/z 476 (MH+)。
【０２２５】
実施例８７
３−キノリン−３−イル−フェニルアミン（３５）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２ｍＬ）中にてキノリン−３−ボロン酸（０.１２０ｇ、０.６９３ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０５ｍＬ、０.４６２ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液に炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3、２Ｍ、０.４８５ｍＬ、０.９７０ｍｍｏｌ）およびテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(０)（Ｐｄ(ＰＰｈ3)4、０.０１７ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、残留物をＨ2Ｏ中に再懸濁し、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（０〜５％メタノール（ＭｅＯＨ）／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって精製をモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０５４ｇ（収率５３％）を得た。
【０２２６】
実施例８８
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−キノリン−３−イル−フェニル]−アミド（８３）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２８ｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−キノリン−３−イル−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０６８ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１３ｇ（収率４８％）を得た：LCMS (ESI) m/z 409 (MH+)。
【０２２７】
実施例８９
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−キノリン−３−イル−フェニル]−アミド（８４）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１５ｇ、０.０６８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２８ｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−キノリン−３−イル−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０６８ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１７ｇ（収率５９％）を得た：LCMS (ESI) m/z 423 (MH+)。
【０２２８】
実施例９０
８−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−キノリン−３−イル−フェニル]−アミド（８５）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−トリフルオロメトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１９ｇ、０.０６８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２８ｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−キノリン−３−イル−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０６８ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２２ｇ（収率６８％）を得た：LCMS (ESI) m/z 477 (MH+)。
【０２２９】
実施例９１
３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−フェニルアミン（３６）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（２ｍＬ）中にて１,４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸（０.１２５ｇ、０.６９３ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０５ｍＬ、０.４６２ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.４８５ｍＬ、０.９７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０１７ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＨ2Ｏ中に再懸濁し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０７９ｇ（収率７５％）を得た。
【０２３０】
実施例９２
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−フェニル]−アミド（８６）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２８ｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、４８時間凍結乾燥させて、生成物０.０１１ｇ（収率３９％）を得た：LCMS (ESI) m/z 416 (MH+)。
【０２３１】
実施例９３
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−フェニル]−アミド（８７）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１６ｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２８ｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２２ｇ（収率７９％）を得た：LCMS (ESI) m/z 430 (MH+)。
【０２３２】
実施例９４
８−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−フェニル]−アミド（８８）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−トリフルオロメトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０２０ｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２８ｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２２ｇ（収率６７％）を得た：LCMS (ESI) m/z 484 (MH+)。
【０２３３】
実施例９５
２'−シアノ−ビフェニル−３−イルアミン（３７）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（２ｍＬ）中にて２−シアノフェニルボロン酸（０.１０２ｇ、０.６９３ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０５ｍＬ、０.４６２ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.４８５ｍＬ、０.９７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０１７ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０７１ｇ（収率７９％）を得た。
【０２３４】
実施例９６
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(２'−シアノ−ビフェニル−３−イル)−アミド（８９）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.４５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１６ｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０３２ｇ、０.０８５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１５ｍＬ、０.０８５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２'−シアノ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、４８時間凍結乾燥させて、生成物０.００８ｇ（収率２６％）を得た：LCMS (ESI) m/z 383 (MH+)。
【０２３５】
実施例９７
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(２'−シアノ−ビフェニル−３−イル)−アミド（９０）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.４５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１７ｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０３２ｇ、０.０８５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１５ｍＬ、０.０８５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２'−シアノ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２６ｇ（収率８５％）を得た：LCMS (ESI) m/z 397 (MH+)。
【０２３６】
実施例９８
８−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(２'−シアノ−ビフェニル−３−イル)−アミド（９１）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.４５ｍＬ中にて８−トリフルオロメトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０２１ｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０３２ｇ、０.０８５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１５ｍＬ、０.０８５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２'−シアノ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２２ｇ（収率６３％）を得た：LCMS (ESI) m/z 451 (MH+)。
【０２３７】
実施例９９
３−(１Ｈ−インドール−５−イル)−フェニルアミン（３８）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（２ｍＬ）中にてインドール−５−ボロン酸（０.１１１ｇ、０.６９３ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０５ｍＬ、０.４６２ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.４８５ｍＬ、０.９７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０１７ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０４９ｇ（収率５０％）を得た。
【０２３８】
実施例１００
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−(１Ｈ−インドール−５−イル)−フェニル)−アミド（９２）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１５ｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０３０ｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１４ｍＬ、０.０７３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(１Ｈ−インドール−５−イル)−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.０１７ｇ（収率６１％）を得た：LCMS (ESI) m/z 397 (MH+)。
【０２３９】
実施例１０１
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−(１Ｈ−インドール−５−イル)−フェニル)−アミド（９３）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１６ｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０３０ｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１４ｍＬ、０.０７３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(１Ｈ−インドール−５−イル)−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１７ｇ（収率５６％）を得た：LCMS (ESI) m/z 411 (MH+)。
【０２４０】
実施例１０２
８−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−(１Ｈ−インドール−５−イル)−フェニル)−アミド（９４）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−トリフルオロメトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０２０ｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０３０ｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１４ｍＬ、０.０７３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(１Ｈ−インドール−５−イル)−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.０２３ｇ（収率６８％）を得た：LCMS (ESI) m/z 465 (MH+)。
【０２４１】
実施例１０３
Ｎ−(３'−アミノ−ビフェニル−２−イル)−アセトアミド（３９）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（２ｍＬ）中にて２−アセチルアミノフェニルボロン酸（０.１２４ｇ、０.６９３ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０５ｍＬ、０.４６２ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.４８５ｍＬ、０.９７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０１７ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＨ2Ｏ中に再懸濁し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.１０３ｇ（収率９８％）を得た。
【０２４２】
実施例１０４
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(２'−アセチルアミノ−ビフェニル−３−イル)−アミド（９５）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２８ｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｎ−(３'−アミノ−ビフェニル−２−イル)−アセトアミド（０.０１５ｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.００７ｇ（収率２７％）を得た：LCMS (ESI) m/z 415 (MH+)。
【０２４３】
実施例１０５
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(２'−アセチルアミノ−ビフェニル−３−イル)−アミド（９６）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１５ｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２８ｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｎ−(３'−アミノ−ビフェニル−２−イル)−アセトアミド（０.０１５ｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２０ｇ（収率６９％）を得た：LCMS (ESI) m/z 429 (MH+)。
【０２４４】
実施例１０６
８−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(２'−アセチルアミノ−ビフェニル−３−イル)−アミド（９７）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−トリフルオロメトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１８ｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２８ｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｎ−(３'−アミノ−ビフェニル−２−イル)−アセトアミド（０.０１５ｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.００８ｇ（収率２６％）を得た：LCMS (ESI) m/z 483 (MH+)。
【０２４５】
実施例１０７
２'−(モルホリン−４−スルホニル)−ビフェニル−３−イルアミン（４０）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（２ｍＬ）中にて２−(モルホリノスルホニル)フェニルボロン酸（０.１８８ｇ、０.６９３ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０５ｍＬ、０.４６２ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.４８５ｍＬ、０.９７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０１７ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＨ2Ｏに再懸濁し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.１１３ｇ（収率７７％）を得た。
【０２４６】
実施例１０８
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(２'−(モルホリン−４−スルホニル)−ビフェニル−３−イル)−アミド（９８）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１０ｇ、０.０４７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２０ｇ、０.０５２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.００９ｍＬ、０.０５２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２'−(モルホリン−４−スルホニル)−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０４７ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.０１３ｇ（収率５３％）を得た：LCMS (ESI) m/z 507 (MH+)。
【０２４７】
実施例１０９
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(２'−(モルホリン−４−スルホニル)−ビフェニル−３−イル)−アミド（９９）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１０ｇ、０.０４７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２０ｇ、０.０５２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.００９ｍＬ、０.０５２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２'−(モルホリン−４−スルホニル)−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０４７ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１８ｇ（収率７３％）を得た：LCMS (ESI) m/z 521 (MH+)。
【０２４８】
実施例１１０
８−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(２'−(モルホリン−４−スルホニル)−ビフェニル−３−イル)−アミド（１００）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３６ｍＬ中にて８−トリフルオロメトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０４７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２０ｇ、０.０５２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.００９ｍＬ、０.０５２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２'−(モルホリン−４−スルホニル)−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１５ｇ、０.０４７ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.０１４ｇ（収率５０％）を得た：LCMS (ESI) m/z 591 (MH+)。
【０２４９】
実施例１１１
３−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−フェニルアミン（１０１）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（３ｍＬ）中にて２,４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸（０.１６０ｇ、０.８７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.６１０ｍＬ、１.２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０２ｇ、０.０１７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０７４ｇ（収率５５％）を得た。
【０２５０】
実施例１１２
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−フェニル]−アミド（１２７）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.０１０ｇ（収率３９％）を得た：LCMS (ESI) m/z 420 (MH+)。
【０２５１】
実施例１１３
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−フェニル]−アミド（１２８）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１９ｇ（収率６９％）を得た：LCMS (ESI) m/z 434 (MH+)。
【０２５２】
実施例１１４
３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−フェニルアミン（１０２）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（３ｍＬ）中にて２−メトキシピリジン−５−ボロン酸（０.１３３ｇ、０.８７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.６１０ｍＬ、１.２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０２ｇ、０.０１７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０９１ｇ（収率７６％）を得た。
【０２５３】
実施例１１５
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−アミド（１２９）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−フェニルアミン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.０１２ｇ（収率４９％）を得た：LCMS (ESI) m/z 389 (MH+)。
【０２５４】
実施例１１６
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−アミド（１３０）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−フェニルアミン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２２ｇ（収率８４％）を得た：LCMS (ESI) m/z 403 (MH+)。
【０２５５】
実施例１１７
３−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−フェニルアミン（１０３）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（３ｍＬ）中にて３−メトキシピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（０.２０５ｇ、０.８７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.６１０ｍＬ、１.２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０２ｇ、０.０１７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０６７ｇ（収率５８％）を得た。
【０２５６】
実施例１１８
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−アミド（１３１）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−フェニルアミン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１４ｇ（収率５６％）を得た：LCMS (ESI) m/z 389 (MH+)。
【０２５７】
実施例１１９
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−アミド（１３２）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−フェニルアミン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２０ｇ（収率７９％）を得た：LCMS (ESI) m/z 403 (MH+)。
【０２５８】
実施例１２０
３−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−フェニルアミン（１０４）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（３ｍＬ）中にて２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸（０.１３４ｇ、０.８７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.６１０ｍＬ、１.２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０２ｇ、０.０１７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０９７ｇ（収率８３％）を得た。
【０２５９】
実施例１２０
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−フェニル]−アミド（１３３）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−フェニルアミン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.００５ｇ（収率２０％）を得た：LCMS (ESI) m/z 390 (MH+)。
【０２６０】
実施例１２１
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−フェニル]−アミド（１３４）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−フェニルアミン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１２ｇ（収率４８％）を得た：LCMS (ESI) m/z 404 (MH+)。
【０２６１】
実施例１２２
３−ピリミジン−５−イル−フェニルアミン（１０５）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（３ｍＬ）中にて５−ピリミジニル−ボロン酸（０.１０８ｇ、０.８７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.６１０ｍＬ、１.２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０２ｇ、０.０１７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０３１ｇ（収率３１％）を得た。
【０２６２】
実施例１２３
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−ピリミジン−５−イル−フェニル)−アミド（１３５）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−ピリミジン−５−イル−フェニルアミン（０.０１１ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.００２ｇ（収率９％）を得た：LCMS (ESI) m/z 360 (MH+)。
【０２６３】
実施例１２４
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−ピリミジン−５−イル−フェニル)−アミド（１３６）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−ピリミジン−５−イル−フェニルアミン（０.０１１ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１５ｇ（収率６２％）を得た：LCMS (ESI) m/z 374 (MH+)。
【０２６４】
実施例１２５
３−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−フェニルアミン（１０６）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（３ｍＬ）中にて２−(ジメチルアミノ)−ピリジン−５−ボロン酸・水和物（０.１４５ｇ、０.８７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.６１０ｍＬ、１.２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０２ｇ、０.０１７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０６７ｇ（収率５４％）を得た。
【０２６５】
実施例１２６
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−アミド（１３７）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−フェニルアミン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１１ｇ（収率４２％）を得た：LCMS (ESI) m/z 402 (MH+)。
【０２６６】
実施例１２７
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−アミド（１３８）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−フェニルアミン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１８ｇ（収率６６％）を得た：LCMS (ESI) m/z 416 (MH+)。
【０２６７】
実施例１２８
３−(６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル)−フェニルアミン（１０７）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ジオキサン（２ｍＬ）中にて３−ヒドロキシピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（０.１９３ｇ、０.８７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＫ3ＰＯ4（１.２７Ｍ、０.７７８ｍＬ、０.９９ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ3（０.００４ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ2(ｄｂａ)3（０.００５ｇ、０.００６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０１３ｇ（収率１２％）を得た。
【０２６８】
実施例１２９
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−アミド（１３９）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.００９ｇ、０.０４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０１８ｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.００８ｍＬ、０.０４８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル)−フェニルアミン（０.００８ｇ、０.０４３ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.００３ｇ（収率１５％）を得た：LCMS (ESI) m/z 375 (MH+)。
【０２６９】
実施例１３０
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−アミド（１４０）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.００９ｇ、０.０４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０１８ｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.００８ｍＬ、０.０４８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル)−フェニルアミン（０.００８ｇ、０.０４３ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.００３ｇ（収率２１％）を得た：LCMS (ESI) m/z 389 (MH+)。
【０２７０】
実施例１３１
３−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−フェニルアミン（１０８）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（３ｍＬ）中にて２−メトキシピリジン−３−ボロン酸・水和物（０.１３３ｇ、０.８７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.６１０ｍＬ、１.２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０２ｇ、０.０１７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０９２ｇ（収率８０％）を得た。
【０２７１】
実施例１３２
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−アミド（１４１）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−フェニルアミン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.０１３ｇ（収率５４％）を得た：LCMS (ESI) m/z 389 (MH+)。
【０２７２】
実施例１３３
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−アミド（１４２）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−フェニルアミン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２４ｇ（収率９２％）を得た：LCMS (ESI) m/z 403 (MH+)。
【０２７３】
実施例１３４
４'−シアノ−３'−フルオロ−ビフェニル−３−イルアミン（１０９）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ジオキサン（２ｍＬ）中にて４−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸（０.１４４ｇ、０.８７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＫ3ＰＯ4（１.２７Ｍ、０.７７８ｍＬ、０.９９ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ3（０.００４ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ2(ｄｂａ)3（０.００５ｇ、０.００６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した（５−６０％ ＥｔＯＡｃ/ヘキサンs）。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.１２０ｇ（収率９８％）を得た。
【０２７４】
実施例１３５
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(４'−シアノ−３'−フルオロ−ビフェニル−３−イル)−アミド（１４３）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４'−シアノ−３'−フルオロ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.００４ｇ（収率１５％）を得た：LCMS (ESI) m/z 401 (MH+)。
【０２７５】
実施例１３６
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(４'−シアノ−３'−フルオロ−ビフェニル−３−イル)−アミド（１４４）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４'−シアノ−３'−フルオロ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２１ｇ（収率８１％）を得た：LCMS (ESI) m/z 415 (MH+)。
【０２７６】
実施例１３７
３'−シアノ−４'−フルオロ−ビフェニル−３−イルアミン（１１０）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ジオキサン（２ｍＬ）中にて３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸（０.１４４ｇ、０.８７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＫ3ＰＯ4（１.２７Ｍ、０.７７８ｍＬ、０.９９ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ3（０.００４ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ2(ｄｂａ)3（０.００５ｇ、０.００６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した（５−６０％ ＥｔＯＡｃ/ヘキサンs）。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０９９ｇ（収率８１％）を得た。
【０２７７】
実施例１３８
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３'−シアノ−４'−フルオロ−ビフェニル−３−イル)−アミド（１４５）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３'−シアノ−４'−フルオロ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.０１１ｇ（収率４６％）を得た：LCMS (ESI) m/z 401 (MH+)。
【０２７８】
実施例１３９
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３'−シアノ−４'−フルオロ−ビフェニル−３−イル)−アミド（１４６）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３'−シアノ−４'−フルオロ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２１ｇ（収率８２％）を得た：LCMS (ESI) m/z 415 (MH+)。
【０２７９】
実施例１４０
３'−シアノ−ビフェニル−３−イルアミン（１１１）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ジオキサン（２ｍＬ）中にて３−シアノフェニルボロン酸（０.１３１ｇ、０.８７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＫ3ＰＯ4（１.２７Ｍ、０.７７８ｍＬ、０.９９ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ3（０.００４ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ2(ｄｂａ)3（０.００５ｇ、０.００６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０８５ｇ（収率７５％）を得た。
【０２８０】
実施例１４１
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３'−シアノ−ビフェニル−３−イル)−アミド（１４７）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３'−シアノ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.０１２ｇ（収率４９％）を得た：LCMS (ESI) m/z 383 (MH+)。
【０２８１】
実施例１４２
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３'−シアノ−ビフェニル−３−イル)−アミド（１４８）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３'−シアノ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２１ｇ（収率８４％）を得た：LCMS (ESI) m/z 397 (MH+)。
【０２８２】
実施例１４３
３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニルアミン（１１２）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ジオキサン（２ｍＬ）中にて１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（０.０９７６ｇ、０.６３９ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＫ3ＰＯ4（１.２７Ｍ、０.７７８ｍＬ、０.９９ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ3（０.００４ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ2(ｄｂａ)3（０.００５ｇ、０.００６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０２４ｇ（収率２６％）を得た。
【０２８３】
実施例１４４
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アミド（１４９）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニルアミン（０.０１１ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.００２ｇ（収率１１％）を得た：LCMS (ESI) m/z 348 (MH+)。
【０２８４】
実施例１４５
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アミド（１５０）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニルアミン（０.０１１ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.００６ｇ（収率２４％）を得た：LCMS (ESI) m/z 362 (MH+)。
【０２８５】
実施例１４６
３−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェニルアミン（１１３）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ジオキサン（２ｍＬ）中にて１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（０.１８１ｇ、０.８７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＫ3ＰＯ4（１.２７Ｍ、０.７７８ｍＬ、０.９９ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ3（０.００４ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ2(ｄｂａ)3（０.００５ｇ、０.００６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０４８ｇ（収率４７％）を得た。
【０２８６】
実施例１４７
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェニル]−アミド（１５１）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェニルアミン（０.０１１ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１０ｇ（収率４４％）を得た：LCMS (ESI) m/z 362 (MH+)。
【０２８７】
実施例１４８
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェニル]−アミド（１５２）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェニルアミン（０.０１１ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１８ｇ（収率７７％）を得た：LCMS (ESI) m/z 376 (MH+)。
【０２８８】
実施例１４９
３−(３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)−フェニルアミン（１１４）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（２ｍＬ）中にて３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸（０.１２３ｇ、０.８７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.６１０ｍＬ、１.２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０２ｇ、０.０１７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０７７ｇ（収率７１％）を得た。
【０２８９】
実施例１５０
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)−フェニル]−アミド（１５３）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)−フェニルアミン（０.０１２ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.０１５ｇ（収率６１％）を得た：LCMS (ESI) m/z 377 (MH+)。
【０２９０】
実施例１５１
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)−フェニル]−アミド（１５４）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)−フェニルアミン（０.０１２ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２０ｇ（収率８０％）を得た：LCMS (ESI) m/z 391 (MH+)。
【０２９１】
実施例１５２
３−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェニルアミン（１１５）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ジオキサン（２ｍＬ）中にて１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸（０.０７２ｇ、０.６３９ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＫ3ＰＯ4（１.２７Ｍ、０.７７８ｍＬ、０.９９ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ3（０.００４ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ2(ｄｂａ)3（０.００５ｇ、０.００６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（７０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０１８ｇ（収率２０％）を得た。
【０２９２】
実施例１５３
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェニル]−アミド（１５５）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１２ｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２４ｇ、０.０６２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１１ｍＬ、０.０６２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェニルアミン（０.００９ｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.００１４ｇ（収率７％）を得た：LCMS (ESI) m/z 348 (MH+)。
【０２９３】
実施例１５４
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェニル]−アミド（１５６）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１２ｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２４ｇ、０.０６２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１１ｍＬ、０.０６２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェニルアミン（０.００９ｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.００１４ｇ（収率７％）を得た：LCMS (ESI) m/z 362 (MH+)。
【０２９４】
実施例１５５
３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−フェニルアミン（１１６）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ジオキサン（２ｍＬ）中にて２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（０.２２７ｇ、０.８７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＫ3ＰＯ4（１.２７Ｍ、０.７７８ｍＬ、０.９９ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ3（０.００４ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ2(ｄｂａ)3（０.００５ｇ、０.００６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０２１ｇ（収率１５％）を得た。
【０２９５】
実施例１５６
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−フェニル]−アミド（１５７）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.００９ｇ、０.０４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０１９ｇ、０.０４９ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.００８５ｍＬ、０.０４９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−フェニルアミン（０.００９ｇ、０.０４４ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.００１４ｇ（収率８％）を得た：LCMS (ESI) m/z 414 (MH+)。
【０２９６】
実施例１５７
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−フェニル]−アミド（１５８）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.３ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.００９ｇ、０.０４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０１９ｇ、０.０４９ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.００８５ｍＬ、０.０４９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−フェニルアミン（０.００９ｇ、０.０４４ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.００７ｇ（収率３９％）を得た：LCMS (ESI) m/z 428 (MH+)。
【０２９７】
実施例１５８
３−ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾール−５−イル−フェニルアミン（１１７）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（３ｍＬ）中にて２,４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸（０.１４３ｇ、０.８７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.６１０ｍＬ、１.２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０２ｇ、０.０１７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０７８ｇ（収率６３％）を得た。
【０２９８】
実施例１５９
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾール−５−イル−フェニル)−アミド（１５９）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾール−５−イル−フェニルアミン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.００５ｇ（収率１８％）を得た：LCMS (ESI) m/z 400 (MH+)。
【０２９９】
実施例１６０
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾール−５−イル−フェニル)−アミド（１６０）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾール−５−イル−フェニルアミン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２３ｇ（収率８８％）を得た：LCMS (ESI) m/z 414 (MH+)。
【０３００】
実施例１６１
３−(４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル)−フェニルアミン（１１８）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ジオキサン（２ｍＬ）中にてクロモン−６−ボロン酸ピナコールエステル（０.２３７ｇ、０.８７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＫ3ＰＯ4（１.２７Ｍ、０.７７８ｍＬ、０.９９ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ3（０.００４ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ2(ｄｂａ)3（０.００５ｇ、０.００６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０５９ｇ（収率４３％）を得た。
【０３０１】
実施例１６２
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル)−フェニル]−アミド（１６１）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル)−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.００７ｇ（収率２７％）を得た：LCMS (ESI) m/z 426 (MH+)。
【０３０２】
実施例１６３
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル)−フェニル]−アミド（１６２）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル)−フェニルアミン（０.０１５ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２８ｇ（収率１００％）を得た：LCMS (ESI) m/z 440 (MH+)。
【０３０３】
実施例１６４
３−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−フェニルアミン（１１９）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ジオキサン（２ｍＬ）中にて１−メチルインドール−５−ボロン酸ピナコールエステル（０.２２４ｇ、０.８７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＫ3ＰＯ4（１.２７Ｍ、０.７７８ｍＬ、０.９９ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ3（０.００４ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ2(ｄｂａ)3（０.００５ｇ、０.００６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０５９ｇ（収率４６％）を得た。
【０３０４】
実施例１６５
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−フェニル]−アミド（１６３）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−フェニルアミン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.０１２ｇ（収率４８％）を得た：LCMS (ESI) m/z 411 (MH+)。
【０３０５】
実施例１６６
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−フェニル]−アミド（１６４）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−フェニルアミン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１３ｇ（収率４６％）を得た：LCMS (ESI) m/z 425 (MH+)。
【０３０６】
実施例１６７
３−(１Ｈ−インドール−６−イル)−フェニルアミン（１２０）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ジオキサン（２ｍＬ）中にてインドール−６−ボロン酸（０.１４０ｇ、０.８７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＫ3ＰＯ4（１.２７Ｍ、０.７７８ｍＬ、０.９９ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ3（０.００４ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ2(ｄｂａ)3（０.００５ｇ、０.００６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０９６ｇ（収率７９％）を得た。
【０３０７】
実施例１６８
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(１Ｈ−インドール−６−イル)−フェニル]−アミド（１６５）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(１Ｈ−インドール−６−イル)−フェニルアミン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.０１５ｇ（収率５８％）を得た：LCMS (ESI) m/z 397 (MH+)。
【０３０８】
実施例１６９
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(１Ｈ−インドール−６−イル)−フェニル]−アミド（１６６）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(１Ｈ−インドール−６−イル)−フェニルアミン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１４ｇ（収率５３％）を得た：LCMS (ESI) m/z 411 (MH+)。
【０３０９】
実施例１７０
３−(１Ｈ−インドール−４−イル)−フェニルアミン（１２１）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ジオキサン（２ｍＬ）中にてインドール−４−ボロン酸（０.１４０ｇ、０.８７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＫ3ＰＯ4（１.２７Ｍ、０.７７８ｍＬ、０.９９ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ3（０.００４ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ2(ｄｂａ)3（０.００５ｇ、０.００６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０９４ｇ（収率７８％）を得た。
【０３１０】
実施例１７１
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(１Ｈ−インドール−４−イル)−フェニル]−アミド（１６７）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(１Ｈ−インドール−４−イル)−フェニルアミン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.０１３ｇ（収率５２％）を得た：LCMS (ESI) m/z 397 (MH+)。
【０３１１】
実施例１７２
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(１Ｈ−インドール−４−イル)−フェニル]−アミド（１６８）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(１Ｈ−インドール−４−イル)−フェニルアミン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.０１８ｇ（収率７０％）を得た：LCMS (ESI) m/z 411 (MH+)。
【０３１２】
実施例１７３
３−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニルアミン（１２２）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（３ｍＬ）中にて１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（０.１７６ｇ、０.８７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.６１０ｍＬ、１.２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０２ｇ、０.０１７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.１３７ｇ（収率９４％）を得た。
【０３１３】
実施例１７４
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アミド（１６９）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニルアミン（０.０１６ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.０１５ｇ（収率５５％）を得た：LCMS (ESI) m/z 438 (MH+)。
【０３１４】
実施例１７５
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アミド（１７０）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニルアミン（０.０１６ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１８ｇ（収率６２％）を得た：LCMS (ESI) m/z 452 (MH+)。
【０３１５】
実施例１７６
３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニルアミン（１２３）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ジオキサン（２ｍＬ）中にて１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０.０９８ｇ、０.６３９ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＫ3ＰＯ4（１.２７Ｍ、０.７７８ｍＬ、０.９９ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ3（０.００４ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ2(ｄｂａ)3（０.００５ｇ、０.００６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０９５ｇ（収率９４％）を得た。
【０３１６】
実施例１７７
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アミド（１７１）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニルアミン（０.０１１ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.００９ｇ（収率３９％）を得た：LCMS (ESI) m/z 362 (MH+)。
【０３１７】
実施例１７８
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アミド（１７２）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニルアミン（０.０１１ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１７ｇ（収率７１％）を得た：LCMS (ESI) m/z 376 (MH+)。
【０３１８】
実施例１７９
２−(３−アミノ−フェニル)−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２４）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ジオキサン（２ｍＬ）中にて１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロール−２−ボロン酸（０.１８４ｇ、０.８７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＫ3ＰＯ4（１.２７Ｍ、０.７７８ｍＬ、０.９９ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ3（０.００４ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ2(ｄｂａ)3（０.００５ｇ、０.００６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０３７ｇ（収率２５％）を得た。
【０３１９】
実施例１８０
２−{３−[(８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピロール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１７３）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１０ｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２ｇ、０.０５３ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.００９ｍＬ、０.０５３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２−(３−アミノ−フェニル)−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.０１３ｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.０１４ｇ（収率６２％）を得た：LCMS (ESI) m/z 447 (MH+)。
【０３２０】
実施例１８１
２−{３−[(８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１７４）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１０ｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２ｇ、０.０５３ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.００９ｍＬ、０.０５３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２−(３−アミノ−フェニル)−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.０１３ｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.００７ｇ（収率２９％）を得た：LCMS (ESI) m/z 461 (MH+)。
【０３２１】
実施例１８２
２−(３−アミノ−フェニル)−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２５）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ジオキサン（２ｍＬ）中にて１−(Ｎ−Ｂｏｃ)−インドール−２−ボロン酸（０.２２８ｇ、０.８７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＫ3ＰＯ4（１.２７Ｍ、０.７７８ｍＬ、０.９９ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ3（０.００４ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ2(ｄｂａ)3（０.００５ｇ、０.００６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再懸濁した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。精製をＴＬＣによってモニターした。生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去して、０.０７８ｇ（収率４４％）を得た。
【０３２２】
実施例１８３
２−{３−[(８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１７５）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２−(３−アミノ−フェニル)−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.０２ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.０２ｇ（収率６４％）を得た：LCMS (ESI) m/z 497 (MH+)。
【０３２３】
実施例１８４
２−{３−[(８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１７６）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２−(３−アミノ−フェニル)−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.０２ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２４ｇ（収率７６％）を得た：LCMS (ESI) m/z 511 (MH+)。
【０３２４】
実施例１８５
３',５'−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルアミン（１２６）の合成
火力乾燥した丸底フラスコ中、ＤＭＥ（３ｍＬ）中にて３,５−ジフルオロフェニル−ボロン酸（０.１３８ｇ、０.８７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０.０６３ｍＬ、０.５８１ｍｍｏｌ）を合わせた。該撹拌溶液にＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、０.６１０ｍＬ、１.２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.０２ｇ、０.０１７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物をアルゴン流下にて一夜還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＤＭＳＯに再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物を含有するフラクションから溶媒を真空除去した。
【０３２５】
実施例１８８
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３',５'−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル)−アミド（１７７）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３',５'−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルアミン（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させた。ＤＭＦを真空除去し、反応物をＤＭＳＯ中に再懸濁した。流速２０ｍＬ／分で１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒勾配液を０.０５％ＴＦＡと一緒に用いて、粗生成物をＰａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘパラレル分取逆相ＨＰＬＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターし、生成物ピークに対応するフラクションを回収し、溶媒を真空除去して、生成物０.００９ｇ（収率３５％）を得た：LCMS (ESI) m/z 394 (MH+)。
【０３２６】
実施例１８９
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３',５'−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル)−アミド（１７８）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ０.５ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０１４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２−(３−アミノ−フェニル)−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.０１３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１２ｇ（収率４７％）を得た：LCMS (ESI) m/z 408 (MH+)。
【０３２７】
実施例１９０
７−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１７９）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  １ｍＬ中にて７−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸(５０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０８.８ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（４９.９μＬ、０.２９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（５４.４ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、最終生成物を得た：LCMS (ESI) m/z 384 (MH+)。
【０３２８】
実施例１９１
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１８０）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ２ｍＬ中にて６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(５０.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９９.３ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（４５.５μＬ、０.２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（４９.７ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物６６.６ｍｇ（収率６９％）を得た：LCMS (ESI) m/z 401 (MH+)。
【０３２９】
実施例１９２
２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１８１）の合成
Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中にて２−アミノベンズアルデヒド（８４.１ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（１００ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、１,２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸８６.２ｍｇ（収率６６％）を得た。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  １ｍＬ中にて２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸(５０.０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１０.６ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（５０.７μＬ、０.２９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（５５.３ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、最終生成物を得た：LCMS (ESI) m/z 381 (MH+)。
【０３３０】
実施例１９３
８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１８２）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  ２ｍＬ中にて８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(５０.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０１.４ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（４６.５μＬ、０.２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（５０.７ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物８１.０ｍｇ（収率８５％）を得た：LCMS (ESI) m/z 398 (MH+)。
【０３３１】
実施例１９４
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミド（１８３）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ  １ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（５０.０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９５.０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（４３.５μＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニルアミン（４７.５ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物７１.０ｍｇ（収率７５％）を得た：LCMS (ESI) m/z 412 (MH+)。
【０３３２】
実施例１９５
利用性および試験
エクセキューショナー・プロカスパーゼ−３、−６および−７活性化アッセイプロトコールは、（化合物凝集に起因する偽陽性ヒットを減少させるため）５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、５０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび０.０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００の反応バッファーからなる総量５０μＬ中にて活性化合物（１００ｎＭ〜１００ｕＭの範囲）と一緒に標的タンパク質を生理学的に関連する濃度でインキュベートすることを含む。次いで、プロカスパーゼ／小分子インキュベーションを３７℃で撹拌し、蛍光発生的ペプチド基質７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン−ＤＥＶＤ（Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＡＦＣ）（プロカスパーゼ−３、−７）またはＡｃ−ＶＥＩＤ−ＡＦＣ（プロカスパーゼ−６）を２５μＭの最終濃度に添加することにより様々な時点でアッセイし、３０分間動態アッセイにより分析した（励起３６５ｎｍおよび発光４９５ｎｍ）。各ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度は、３％であり、酵素安定性または活性に対して影響を及ぼさない。「活性化」プロカスパーゼの最大活性は、グランザイム−ｂでプロカスパーゼをタンパク質溶解的に切断することによって確立され、かくして、プロカスパーゼを「活性化」する（グランザイム−ｂは、プロカスパーゼ−３の１０００分の１の濃度で添加されるので、観察可能な活性に寄与しない）。タンパク質、基質および阻害物質を含むアッセイの全ての成分は、冷凍アリコートとして貯蔵され、アッセイの直前に解凍される。
【０３３３】
表１および２は、本発明のある化合物の例およびプロカスパーゼ３の活性化に対する効果を示す。
【表１】
2011509939.tif 000040
【０３３４】
【表２−１】
2011509939.tif 000041
【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【０３３５】
表１および２：  ３７℃で５時間化合物と一緒にインキュベートした結果としてのプロカスパーゼ活性化（＋＋＋  ＥＣ50  約０.５〜１０μＭ；＋＋  ＥＣ50  約１０〜５０μＭ；＋  ＥＣ50  約５０〜２００μＭ；−  活性化が観察されなかった；ＮＤ  測定していない）。
【０３３６】
プロカスパーゼ−７発現および精製：  ３０分間、全長プロカスパーゼ−７をE. coliから過剰発現させて、自己触媒化を防止する。可溶性フラクションをＮｉ−ＮＴＡ親和性クロマトグラフィー、陰イオン交換クロマトグラフィーおよびゲル濾過クロマトグラフィーによって精製して均一にし、培養液１Ｌ当たり約０.２ｍｇの全タンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって決定されるように９５％を超える純度で得る（図１Ａおよび１Ｂ）。プロカスパーゼ−７は、単量体として精製され、観察可能な活性を持っていない。３７℃で一夜インキュベートして、活性カスパーゼ−７に対して約５０％の自己触媒化が得られた。
【０３３７】
全長プロカスパーゼ−７をｐＥＴ−２１ｂベクター（Novagen）中にてE. coli  ＢＬ２１(ＤＥ３）ＲＰ細胞（Stratagene）からＣ末端Ｈｉｓ6−親和性タグをもって発現させる。３７℃で５０μｇ／ｍＬのアンピシリンおよび２５μｇ／ｍＬのクロラムフェニコールを添加した２ｘＹＴ培地１.５Ｌ中にて細胞を０.８〜１.０のＯＤ600nmになるまで増殖させる。３０℃で０.２ｍＭ  ＩＰＴＧを用いてプロカスパーゼ−７の過剰発現を誘導し、すぐに細胞を回収し、３０分後に−７０℃で冷凍して、自己触媒化を制限する。細胞を解凍し、１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８.０、１００ｍＭ  ＮａＣｌ中に再懸濁させ、顕微溶液化（Microfluidics, Inc.、マサチューセッツ州ニュートン）によって溶解させた。次いで、２５,０００ｇで４０分間遠心分離して、細胞デブリを除去し、可溶性フラクションをＮｉ−ＮＴＡ親和性クロマトグラフィー（ＨｉｓＴｒａｐ  ＨＰカラム、GE Amersham）、次いで、陰イオン交換クロマトグラフィー（ＨｉＴｒａｐ  Ｑ  ＨＰ、GE Amersham）およびゲル濾過クロマトグラフィー（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  １６／６０、GE Amersham）によって精製して均一にする。純粋なプロカスパーゼ−７をすぐに−７０℃で冷凍する。プロカスパーゼ−７の収量は、培養液１Ｌ当たり約０.２ｍｇである。
【０３３８】
活性カスパーゼ−７  ＨＴＳスクリーン：  Small Molecule Discovery Center（ＳＭＤＣ）で、活性カスパーゼ−７配座異性体の阻害剤についての式Ｉで示される化合物１２,０００個の予備スクリーンを行った。Ｚ’は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.０、５ｍＭ  ＣａＣｌ2、０.５ｍＭ  β−ＭＥおよび０.１％ＣＨＡＰＳからなるバッファー中反応容量５０μＬを用いて３８４ウェルプレート中で０.９であることが決定された（図２）。カスパーゼ−７および蛍光発生的ペプチド基質ローダミン１１０、ビス−(Ｎ−ＣＢＺ−ＤＥＶＤ）（Ｚ−ＤＥＶＤ−Ｒ１１０）の濃度は、それぞれ、５０ｎＭおよび１０μＭであり、３０分後に直線的な活性および最大シグナルの判定基準に基づいて最適化された。平均最小活性を得るために、１０μＭの共有結合的活性部位阻害剤ＤＥＶＤ−ＣＨＯを添加し、室温で１０分間インキュベートした後、基質の添加によって反応を開始した。Ｚ−ＤＥＶＤ−Ｒ１１０基質の添加後、３０分後に４０ｍＭ  ＨＣｌを用いて反応をクエンチし、Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴ  Ａｓｓａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（LJL Biosystem、カリフォルニア州サニーベール）でエンドポイント蛍光を測定した。各ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度は３％であり、酵素安定性または活性に対して影響を及ぼさなかった。タンパク質を排除するアッセイの全ての成分は、市販品であり、タンパク質、基質および阻害剤の貯蔵液は、凍結アリコートとして貯蔵され、アッセイの直前に解凍される。Ｚ−ＤＥＶＤ−Ｒ１１０は光に対して感受性があり、カスパーゼ−７阻害性ＤＥＶＤ−ＣＨＯは、数時間後に分解する；したがって、これらの溶液を扱う時には注意しなければならない。
【０３３９】
スクリーニングプロトコール開発および最適化：  アッセイは、（化合物の凝集に起因する偽陽性を低下させるために）１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.０、５ｍＭ  ＣａＣｌ2、０.５ｍＭ  β−ＭＥおよび０.１％ＣＨＡＰＳの反応バッファーからなる３８４ウェルプレート中にて５０μＬの容量で行われ、約１００ｎＭ  プロカスパーゼ−７に基質Ｚ−ＤＥＶＤ−Ｒ１１０を添加することによって開始される。該反応は、４０ｍＭ  ＨＣｌを用いてクエンチされ、エンドポイントアッセイは、室温にて様々な時点で行われ、９６ウェルフォーマットおよび３８４ウェルフォーマットのどちらにも適応可能なＡｎａｌｙｓｔ  ＨＴ  ＡＤプレートリーダーで読み取られる。プロカスパーゼ−７の潜在的アクチベーターについて、ＩＣ50測定値がＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（GraphPad, Inc.、カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて測定される。
【０３４０】
Ｚ’を得、アッセイ条件を最適化するために、プロカスパーゼ−７をタンパク質溶解的に切断し、該タンパク質を少量の活性カスパーゼ−７の添加によって「活性化」させる。次いで、プロカスパーゼ−７の最大活性を活性カスパーゼ−７寄与から推定する。一旦完了されると、タンパク質および基質の濃度ならびにＨＴＳ化合物インキュベーションの時間および温度の最適化が評価される。基質Ｚ−ＤＥＶＤ−Ｒ１１０シグナルが極めて強いので、活性カスパーゼ−７のＺ’決定について観察されたようにプロカスパーゼ−７に対する不活性種と活性種との間で同様のジスパレートネス（disparateness）が得られる（図２)。
【０３４１】
潜在的なアクチベーターのトリアージおよび分析：  プロカスパーゼ−７の固有の活性よりも２０％増加した活性をもつ高処理量スクリーンからの化合物は、「ヒット」であるとみなされ、結合の特異性および様式について分析される。構造活性関係、および一般的な構造特性は、ＨＴＳスクリーニングに従ってアゴニスト化合物の間で確立される（図３）。インビトロ活性アッセイは、凝集の可能性をもつヒットを除去するために洗剤の存在下および不在下の両方でＩＣ50を決定する（McGovern, et al., A common mechanism underlying promiscuous inhibitors from virtual and high-throughput screening. J. Med. Chem. 45, 1712-1722(2002)；およびSeidler, et al., Identification and prediction of promiscuous aggregating inhibitors among known drugs. J. Med. Chem. 46, 4477-4486(2003)）。プロカスパーゼ−７に対する化合物の特異性は、別の研究からはアーチファクトとして排除される乱雑なアクチベーターを用いてプロカスパーゼ−１の活性プロモーションについて分析される。特異的なプロカスパーゼ−７アクチベーターヒットの市販の分子誘導体を購入し、急速初期最適化法（カタログによるＳＡＲ）としてアフィニティーの増加についてスクリーンする。
【０３４２】
カスパーゼ−３および−７は、アポトーシスにおいて類似の役割を果たし、これは、パン阻害剤が有用であることを示唆する。これらの酵素は、配列および構造の両方において非常によく観察される。したがって、アゴニストの同定、最適化および選択性は、プロカスパーゼ−７と並行してプロカスパーゼ−３について行われる（図３）。全てのアゴニストプロカスパーゼ−７ＨＴＳヒットは、保存されたアロステリックホモダイマーポケットを標的とする化合物が両方のタンパク質に対して類似の活性化効果を有すると推定されるので、プロカスパーゼ−３に対して優先的な選択性について分析される；しかしながら、他の保存されない表面領域と相互に作用する化合物は、特定のカスパーゼに対する優先的なアフィニティーおよび活性化を有し得る。プロカスパーゼ−３または−７のいずれかに対して好ましい選択性を有する化合物は、アフィニティーを回復し最適化するために、アナログライブラリー合成法で処理される。
【０３４３】
有望な分子と複合したプロカスパーゼ−７の構造は、Ｘ線結晶学によって決定される。プロカスパーゼ結晶の共結晶化および／またはリガンド浸漬実験は、結合の位置および様式を同定するためにプロカスパーゼ−アゴニスト複合体を提供し、化合物最適化のための示唆を提供する。共結晶化について、タンパク質（１０〜１２ｍｇ／ｍｌ）および各化合物の０.５〜５ｍＭ溶液を混合し、４℃で一夜貯蔵した後、天然および複合構造について予め決定されたものを含む条件下で標準的なマイクロ蒸気拡散法を用いて一次結晶化スクリーンを行う（Chai, J., et al. Crystal structure of a procaspase-7 zymogen: Mechanisms of activation and substrate binding. Cell 107, 399-407(2001)；Hardy, et al., Searching for new allosteric sites in enzymes. Curr. Opin. Struct. Biol. 14, 706-715(2004)；Riedl, S. J., et al. Structural basis for the activation of human procaspase-7. Proc. Natl. Acad. Sci. 98, 14790-14795(2001)；Riedl, S. J., et al. Structural basis for the inhibition of caspase-3 by XIAP. Cell 104, 791-800(2001)）。共結晶化によって解釈可能な化合物密度をもつ結晶構造が得られない場合、天然結晶を高濃度（５〜１０ｍＭ）のアゴニストの存在下にて室温で５〜８時間浸漬することができる。一次結晶化条件が確認された後、ｐＨ、温度、塩濃度、沈殿剤および有機溶媒の効果を試験して、結晶サイズ、形態および、特に、結晶回折を最適化する。アゴニスト結合によって誘導される構造転移を観察するため、そして、結晶化の間の自己タンパク質分解の可能性を排除するために、活性部位システインのアラニン置換によってプロカスパーゼ−７を不活性化する。
【０３４４】
プロカスパーゼ−３および−７発現および精製：  ｐＧＥＸ−６Ｐ１（Ｎ末端ＧＳＴ融合物、GE Amersham）およびｐＥＴ１９ｂ（Ｎ末端Ｈｉｓ6親和性タグ、Novagen）を含む異なる親和性のタグおよびタンパク質末端位置を包含する様々な発現ベクターおよび様々なコンピテントE. coli発現細胞株にプラスミドを封入することによって、プロカスパーゼ−７発現を向上させた。同様に、ＩＰＴＧを用いる誘導を、濃度、温度および発現期間のために最適化させた。本発明者らのタンパク質の生産最適化にもかかわらず、プロカスパーゼ−７の分析は、従前に記載されているように（Van de Craen, et al., The proteolytic procaspase activation network: an in vitro analysis. Cell Death Differ. 6, 1117-1124 (1999)）自己活性化能不足を明らかにした。したがって、カスパーゼ−３および−７はアポトーシスにおいて同様の役割を果たし、配列および構造の両方において高度に保存されでおり、さらにまた、プロカスパーゼ−３は、自己活性化することができるので、プロカスパーゼ−３に焦点が向けられた（Van de Craen, et al.を参照)。
【０３４５】
ｐＥＴ−２３ｂベクター（Novagen）中にてE. coli  ＢＬ２１（ＤＥ３）ＲＰ細胞（Stratagene）からＣ末端Ｈｉｓ6−親和性タグを用いてプロカスパーゼ−３を過剰発現させた。３７℃で２００μｇ／ｍＬアンピシリンおよび５０μｇ／ｍＬクロラムフェニコールを添加した２ｘＹＴ培地中にて０.８〜１.０のＯＤ600nmになるまで細胞を増殖させた。３０℃で０.２ｍＭ  ＩＰＴＧを用いてプロカスパーゼ−３の過剰発現を誘導し、すぐに回収し、４０分後に−７０℃で冷凍して、自己触媒化を制限した。細胞を解凍し、１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８.０、１００ｍＭ  ＮａＣｌ中に再懸濁し、顕微溶液化によって溶解させた（Microfluidics, Inc.、マサチューセッツ州ニュートン）。次いで、２５,０００ｇで４０分間遠心分離して細胞デブリを除去し、可溶性フラクションをＮｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィー（ＨｉｓＴｒａｐ  ＨＰカラム、GE Amersham）、次いで、陰イオン交換クロマトグラフィー（ＨｉＴｒａｐ  Ｑ  ＨＰ、GE Amersham）およびゲル濾過クロマトグラフィー（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  １６／６０、GE Amersham）によって精製して均一にした。純粋なプロカスパーゼ−３をすぐに−７０℃で冷凍した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルおよびエレクトロスプレイイオン化質量分析（図４）の両方によると、最終的な精製プロカスパーゼ−３は、純度約９５〜９８％であった。本発明者らの生産量は、１回の精製につき培養液１Ｌ当たり約０.３ｍｇであり、ＨＴＳアッセイに必要なタンパク質の量を集めるためには発現および精製の多段階が必要であった。
【０３４６】
スクリーニングプロトコール開発および最適化：  Ｚ’を得、アッセイ条件を最適化するために、プロカスパーゼ−３をグランザイム−ｂでタンパク質分解的に切断し、かくして、該プロカスパーゼを「活性化」して、最大活性を測定した（グランザイム−ｂは、プロカスパーゼ−３の１０００分の１の濃度で添加されたので、観察可能な活性に寄与しなかった）。一旦完了すると、タンパク質および基質の濃度ならびにＨＴＳ化合物インキュベーションの時間および温度の最適化を評価した。活性カスパーゼ−７に対する阻害剤ＨＴＳスクリーンの間に得られた０.９０という平均Ｚ’と比べて、プロカスパーゼ−３の不活性種と活性化種との間で同様の活性のジスパレートネスが得られたという満足のいく結果が得られた。
【０３４７】
高処理量プロカスパーゼ−３活性化アッセイプロトコールが３８４ウェルプレート活性カスパーゼ−７  ＨＴＳ阻害剤スクリーンに基づいて開発された。（化合物凝集に起因する偽陽性ヒットを減少させるため）２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、５０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび０.１％ＣＨＡＰＳの反応バッファーからなる総量５０μＬ中にてプロカスパーゼ−３を生理学的に関連する濃度１００ｎＭで（Pop, C., et al. Removal of the pro-domain does not affect the conformation of the procaspase-3 dimer. Biochemistry 40, 14224-14235(2001)）、３０μＭ  ＨＴＳ化合物と一緒にインキュベートした。次いで、プロカスパーゼ−３／小分子インキュベーションを３７℃で３時間撹拌した。次いで、蛍光発生的ペプチド基質ローダミン１１０、ビス−(Ｎ−ＣＢＺ−ＤＥＶＤ)（Ｚ−ＤＥＶＤ−Ｒ１１０）をＭｕｌｔｉＭｅｘ大量液体ディスペンサー（Beckman）によって最終濃度０μＭに添加し、室温でさらに３０分間インキュベートした。反応を４０ｍＭ  ＨＣｌでクエンチし、Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴ  Ａｓｓａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（LJL Biosystem、カリフォルニア州サニーベール）でエンドポイント蛍光を測定した。各ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度は、３％であり、酵素安定性または活性に対して影響を及ぼさなかった。タンパク質、基質および阻害剤を含むアッセイの全ての成分を冷凍アリコートとして貯蔵し、アッセイの直前に解凍した。
【０３４８】
ＨＴＳスクリーン結果：  ３つの小分子ライブラリーからなる総数６２,０００個の式Ｉで示される化合物を、３７℃で３時間インキュベートした後、それらのプロカスパーゼ−３活性化能についてスクリーンした。スクリーンした小分子ＨＴＳライブラリーは、ＣｈｅｍＤｉｖ  Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙセットからの約１２,０００個の化合物、ＣｈｅｍＤｉｖ  Ｋｉｎａｓｅライブラリーからの１０,０００個の化合物、および超電導材料データセンター（ＳＭＤＣ）においてカリフォルニア大学サンフランシスコ校（ＵＣＳＦ）の収蔵されているカスタムライブラリーからの４０,０００個の小分子を含んでいた。２ヶ月間にわたって１日に０.８５〜０.９５の範囲のＺ’をもつ化合物約４,０００個をアッセイした。プロカスパーゼ−３の固有の活性よりも２０％以上増加した活性をもつ高処理量スクリーンからの化合物は、有望な「ヒット」であるとみなされ、再度合成され、結合の特異性および様式について分析される。いくつかの化合物は、図５に示されているようにベンチマークによると、プロカスパーゼ−３の活性化を示した。
【０３４９】
上記発明は、理解の明確さの目的のために説明および実施例によってある程度詳細に説明されているが、ある種の変化および変更は特許請求の範囲の範囲内で行われ得ることは当業者には明らかである。加えて、本明細書に記載した引用文献は各々、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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