(57)【要約】本願は、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺炎または肺高血圧症のような肺疾患の病歴を有するヒト患者における心筋画像化法を開示し、この方法は、心筋画像化を受けている哺乳動物に対し、１以上のＡ２Ａアデノシンレセプターアゴニストの用量を投与する工程、ならびに、心筋機能不全を検出および／または診断する工程を包含する。一実施形態において、Ａ２Ａアデノシンレセプターアゴニストは、ＣＶＴ−３０３３、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎおよびこれらの組合せからなる群より選択される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺疾患の病歴を有するヒト患者において、血管拡張薬により誘発させた心筋負荷灌流画像化の間に、心筋機能不全を診断する方法であって、該方法は、少なくとも１０μｇの少なくとも１種のＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストを哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
約１０００μｇ以下の前記Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストが前記哺乳動物に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
投与される前記Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストの量が、約６００μｇよりも多い、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
投与される前記Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストの量が、約１００μｇよりも多い、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
投与される前記Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストの量が、約１０μｇ〜約６００μｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記Ａ２Ａアデノシンレセプターアゴニストが、単一用量で投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストが、ｉｖボーラスにより投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストが、約１０秒以内で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
投与される前記Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストが、約５００μｇよりも多い、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストが、約１００μｇ〜約５００μｇの範囲の量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストが、ＣＶＴ−３０３３、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎおよびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストがＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎである、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
肺疾患の病歴を有するヒト患者において、血管拡張薬により誘発させた心筋負荷灌流画像化の間に、心筋機能不全を診断する方法であって、該方法は、放射性核種と、約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量のＡ２Ａレセプター部分アゴニストとを投与する工程を包含し、ここで、該放射性核種および該Ａ２Ａレセプター部分アゴニストの投与後に、血流が不十分な領域について心筋層が検査される、方法。
【請求項１４】
前記心筋層の検査が、前記Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストを投与された時点から約１分以内に始まる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストの投与は、冠血流の少なくとも２．５倍の増加をもたらす、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記冠血流の少なくとも２．５倍の増加が、前記Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストの投与から約１分以内に達成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記放射性核種と前記Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストとが別々に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記放射性核種と前記Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストとが同時に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記冠血流の少なくとも２．５倍の増加が、約５分未満の持続期間である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記冠血流の少なくとも２．５倍の増加が、約３分未満の持続期間である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストがＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
肺疾患の病歴を有するヒト患者において、血管拡張薬により誘発させた心筋負荷灌流画像化の間に、心筋機能不全を診断する方法であって、約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量のＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎを単回ｉｖボーラスで投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
肺疾患の病歴を有するヒト患者において、血管拡張薬により誘発させた心筋負荷灌流画像化の間に、心筋機能不全を診断する方法であって、約１００μｇ〜約５００μｇの範囲の量のＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎを単回ｉｖボーラスで投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年９月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／８４８，２９４号および２００７年２月１３日に出願された米国仮特許出願第６０／８８９，７１７号に対する優先権を主張し、これらの仮出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺炎または肺高血圧症のような肺疾患の病歴を有するヒト患者における心筋画像化法に関し、この方法は、心筋画像化を受けている哺乳動物に対し１以上のＡ２Ａアデノシンレセプターアゴニストの用量を投与する工程、ならびに、心筋機能不全を検出および／または診断する工程を包含する。
【背景技術】
【０００３】
背景
心筋灌流画像化（ＭＰＩ）は、冠動脈疾患の検出および特徴づけに有用な診断技術である。灌流画像化は、血流が不十分な領域を同定するために放射性核種のような物質を使用する。ＭＰＩにおいて、血流は安静時に測定され、そして、その結果が、トレッドミル上での運動（このような激しい活動は、血流を刺激するに十分である）（心負荷試験）の間に測定された血流と比較される。不都合なことに、多くの患者は、末梢血管疾患、関節炎、肺障害などのような医学的状態に起因して、十分な血流を提供するに必要なレベルの運動ができない。
【０００４】
したがって、短時間にわたり冠血流（ＣＢＦ）を増加させる薬理学的因子、特に、末梢における血管拡張を引き起こさないか、または、肺の負荷因子として作用しないものが非常に有益である。いくつかの異なるタイプの血管拡張薬が、現在、灌流画像化における使用について知られている。ジピリダモールは、１つのこのような有効な血管拡張薬であるが、疼痛および悪心のような副作用が、この化合物を用いた処置の有用性を制限している。
【０００５】
別の現在市販されている血管拡張薬は、ＡｄｅｎｏＳｃａｎ（登録商標）（Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＵＳ，Ｉｎｃ．）であり、これは、天然に存在するアデノシンの処方物である。天然に存在するヌクレオシドであるアデノシン（ＡＤＯ）は、サブタイプＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３として特徴付けられるアデノシンレセプターファミリーと相互作用することによってその生物学的作用を発揮する。不都合なことに、アデノシンの使用は、紅潮、胸部の不快感、深呼吸への衝動、頭痛、咽頭、首および顎の痛みのような副作用に起因して制限される。アデノシンのこれらの有害な影響は、アデノシンの血管拡張作用を媒介するＡ２Ａに加えて他のアデノシンレセプターサブタイプを活性化することに起因するものである。さらに、アデノシンの短い半減期は、処置の間に４〜６分間の連続注入を必要とし、その使用をさらに制限している。
【０００６】
アデノシン投与に伴う別の副作用は、喘息患者における気管支収縮である。気管支収縮は、肥満細胞上のアデノシンＡ３レセプターの活性化に関連している（非特許文献１を参照のこと）。さらに、アデノシンは、特許文献１において、喘息惹起因子として記載されている。したがって、アデノシンおよびアデノシン放出因子の副作用は、実質的に、種々のアデノシンレセプターサブタイプの非選択的な刺激に起因するものである。
【０００７】
Ａ２Ａアデノシンレセプターに対する他の強力かつ選択的なアゴニストが公知である。例えば、ＭＲＥ−０４７０（Ｍｅｄｃｏ、ＷＲＣ−０４７０またはビンドデノソン（ｂｉｎｄｏｄｅｎｏｓｏｎ）としても知られる）は、Ａ２Ａアデノシンレセプターアゴニストであり、アデノシンの強力かつ選択的な誘導体である。Ａ２Ａアデノシンレセプターに対する高い親和性を有し、結果として、作用の持続期間が長いこの化合物は、最近、喘息または気管支痙攣の病歴を有する患者における心筋灌流画像化において有用であることが示されている（特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，２４８，７２３号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０１５９６２１号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｊ．Ｌｉｎｄｅｎ，Ｔｒｅｎｄｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１５：２９８−３０６（１９９４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、対応する末梢の血管拡張を引き起こすことも、肺炎を誘発することもなく、哺乳動物において迅速かつ最大の冠血管拡張を生じる方法が依然として必要とされており、この方法は、放射性核種剤を用いた心筋画像化に有用である。好ましい化合物は、Ａ２Ａアデノシンレセプターに選択的であり、そして、作用の持続期間が短い（が、アデノシンのような化合物よりも長く作用し）、したがって、連続注入の必要性を除く。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の要旨
以下は本発明の局面である。
【００１２】
例えば、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺炎または肺高血圧症のような肺疾患の病歴または診断を有するヒト患者において、血管拡張薬により誘発させた心筋負荷灌流画像化（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｓｔｒｅｓｓ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｍａｇｉｎｇ）の間に心筋機能不全を診断する方法であって、少なくとも１０μｇの少なくとも１種のＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストを哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【００１３】
例えば、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺炎または肺高血圧症のような肺疾患の病歴または診断を有するヒト患者において、血管拡張薬により誘発させた心筋負荷灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、少なくとも約１０００μｇのＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストを哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【００１４】
例えば、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺炎または肺高血圧症のような肺疾患の病歴または診断を有するヒト患者において、血管拡張薬により誘発させた心筋負荷灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量のＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストを哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【００１５】
例えば、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺炎または肺高血圧症のような肺疾患の病歴または診断を有するヒト患者において、血管拡張薬により誘発させた心筋負荷灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、放射性核種と約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量のＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストとを投与する工程を包含し、ここで、Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストは、単一用量で投与される、方法。
【００１６】
例えば、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺炎または肺高血圧症のような肺疾患の病歴または診断を有するヒト患者において、血管拡張薬により誘発させた心筋負荷灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、放射性核種と約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量のＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストとを投与する工程を包含し、ここで、Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストは、ｉｖボーラスで投与される、方法。
【００１７】
例えば、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺炎または肺高血圧症のような肺疾患の病歴または診断を有するヒト患者において、血管拡張薬により誘発させた心筋負荷灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、放射性核種と約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量のＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストとを投与する工程を包含し、ここで、Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストは、約１０秒以内で投与される、方法。
【００１８】
例えば、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺炎または肺高血圧症のような肺疾患の病歴または診断を有するヒト患者において、血管拡張薬により誘発させた心筋負荷灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、放射性核種と約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量のＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストとを投与する工程を包含し、ここで、Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストは、約１０μｇより多い量で投与される、方法。
【００１９】
例えば、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺炎または肺高血圧症のような肺疾患の病歴または診断を有するヒト患者において、血管拡張薬により油初させた心筋負荷灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、放射性核種と約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量のＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストとを投与する工程を包含し、ここで、Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストは、約１００μｇより多い量で投与される、方法。
【００２０】
例えば、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺炎または肺高血圧症のような肺疾患の病歴または診断を有するヒト患者において、血管拡張薬により誘発させた心筋負荷灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、放射性核種と約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量のＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストとを投与する工程を包含し、ここで、Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストは、約６００μｇより少ない量で投与される、方法。
【００２１】
例えば、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺炎または肺高血圧症のような肺疾患の病歴または診断を有するヒト患者において、血管拡張薬により誘発させた心筋負荷灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、放射性核種と約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量のＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストとを投与する工程を包含し、ここで、Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストは、約５００μｇより少ない量で投与される、方法。
【００２２】
例えば、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺炎または肺高血圧症のような肺疾患の病歴または診断を有するヒト患者において、血管拡張薬により誘発させた心筋負荷灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、放射性核種と約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量のＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストとを投与する工程を包含し、ここで、Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストは、約１００μｇ〜約５００μｇの範囲の量で投与される、方法。
【００２３】
例えば、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺炎または肺高血圧症のような肺疾患の病歴または診断を有するヒト患者において、血管拡張薬により誘発させた心筋負荷灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、放射性核種と約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量のＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストとを投与する工程を包含し、ここで、Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストは、ＣＶＴ−３０３３、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎおよびこれらの組合せからなる群より選択される、方法。
【００２４】
例えば、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺炎または肺高血圧症のような肺疾患の病歴または診断を有するヒト患者において、血管拡張薬により誘発させた心筋負荷灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、放射性核種と約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量のＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストとを投与する工程を包含し、ここで、放射性核種およびＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストの投与後に、心筋層が血流が不十分な領域について検査される、方法。
【００２５】
例えば、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺炎または肺高血圧症のような肺疾患の病歴または診断を有するヒト患者において、血管拡張薬により誘発させた心筋負荷灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、放射性核種と約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量のＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストとを投与する工程を包含し、ここで、心筋層は、放射性核種およびＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストの投与後に、血流が不十分な領域について検査され、この心筋層の検査は、Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストを投与された時点から約１分以内に始まる、方法。
【００２６】
例えば、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺炎または肺高血圧症のような肺疾患の病歴または診断を有するヒト患者において、血管拡張薬により誘発させた心筋負荷灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、放射性核種と約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量のＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストとを投与する工程を包含し、ここで、Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストの投与は、冠血流の少なくとも２．５倍の増加をもたらす、方法。
【００２７】
例えば、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺炎または肺高血圧症のような肺疾患の病歴または診断を有するヒト患者において、血管拡張薬により誘発させた心筋負荷灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、放射性核種と約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量のＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストとを投与する工程を包含し、ここで、Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストの投与は、冠血流の少なくとも２．５倍の増加をもたらし、これが、この冠血流の増加が、Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストの投与から約１分以内に達成される、方法。
【００２８】
例えば、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺炎または肺高血圧症のような肺疾患の病歴または診断を有するヒト患者において、血管拡張薬により誘発させた心筋負荷灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、放射性核種と約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量のＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストとを投与する工程を包含し、ここで、放射性核種とＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストとが、別々に投与される、方法。
【００２９】
例えば、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺炎または肺高血圧症のような肺疾患の病歴または診断を有するヒト患者において、血管拡張薬により誘発させた心筋負荷灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、放射性核種と約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量のＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストとを投与する工程を包含し、ここで、放射性核種とＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストとが、同時に投与される、方法、
例えば、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺炎または肺高血圧症のような肺疾患の病歴または診断を有するヒト患者において、血管拡張薬により誘発させた心筋負荷灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、放射性核種と約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量のＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストとを投与する工程を包含し、ここで、Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストの投与が、冠血流の約５分未満の少なくとも２．５倍の増加をもたらす、方法。
【００３０】
例えば、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺炎または肺高血圧症のような肺疾患の病歴または診断を有するヒト患者において、血管拡張薬により誘発させた心筋負荷灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、放射性核種と約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量のＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストとを投与する工程を包含し、ここで、Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストの投与が、冠血流の約３分未満の少なくとも２．５倍の増加をもたらす、方法。
【００３１】
例えば、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺炎または肺高血圧症のような肺疾患の病歴または診断を有するヒト患者において、血管拡張薬により誘発させた心筋負荷灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、約１０μｇ〜約６００μｇの範囲の量のＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎを単回ｉｖボーラスで投与する工程を包含する、方法。
【００３２】
例えば、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺炎または肺高血圧症のような肺疾患の病歴または診断を有するヒト患者において、血管拡張薬により誘発させた心筋負荷灌流画像化の間に心筋機能不全を診断する方法であって、約１００μｇ〜約５００μｇの範囲の量のＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎを単回ｉｖボーラスで投与する工程を包含する、方法。
【００３３】
上記方法の全てにおいて、用量は、代表的には、単回ｉｖボーラスで投与される。
【００３４】
上記方法の全てにおいて、少なくとも１種の放射性核種は、心筋画像化を促進するために、Ａ２Ａアデノシンレセプターアゴニスト投与の前、投与と同時または投与後に投与される。
【００３５】
上記方法の全てにおいて、心筋機能不全としては、冠動脈疾患、冠動脈拡張、心室機能不全、疾患を有さない冠血管を通る血流と狭窄した血管を通る血流との差、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【００３６】
上記方法の全てにおいて、心負荷灌流画像化法は、非侵襲性の画像化手法である。画像化は、シンチグラフィ、シングルフォトンエミッションＣＴ（ＳＰＥＣＴ）、陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像化、灌流超音波造影心エコー検査、デジタルサブトラクションアンギオグラフィ（ＤＳＡ）および超高速Ｘ線ＣＴ（ＣＩＮＥ  ＣＴ）ならびにこれらの技術の組合せを含む方法によって行われ得る。
【００３７】
心負荷灌流画像化法の特定の実施形態において、心筋機能不全を検出する工程は、ヒト患者の冠血流速度を測定して、罹病冠血管の血管拡張能力（ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒｙ  ｃａｐａｃｉｔｙ）を、疾患を有さない冠血管と比較して評価する工程を包含する。
【００３８】
心負荷灌流画像化法の他の実施形態において、心筋機能不全を検出する工程は、罹病冠血管の血管拡張能力（予備能力（ｒｅｓｅｒｖｅ  ｃａｐａｃｉｔｙ））を、疾患を有さない冠血管と比較して評価する工程を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、１８μｇアデノシンのＩＣボーラス投与（上）および３０μｇのＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎのＩＶボーラス投与後の冠動脈内ドプラフロープロフィール（ｉｎｔｒａｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  ｆｌｏｗ  ｐｒｏｆｉｌｅ）である。
【図２】図２は、冠動脈の最大流速に対するＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ用量の関係性を示すプロットである。
【図３】図３は、種々の用量のＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎについて、冠動脈流速が、ベースラインの冠動脈流速の２．５倍以上となる持続時間を報告する表であり、ここで、「ｎ」は、投薬したヒト患者の数を指す。
【図４】図４は、４００μｇのＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎのＩＶボーラスを受けたヒト患者についての平均最大速度（ＡＰＶ）比の時間経過のプロットである。
【図５】図５は、４００μｇのＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎのＩＶボーラスを受けたヒト患者についての心拍数の時間経過のプロットである。
【図６】図６は、４００μｇのＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎのＩＶボーラスを受けたヒト患者についての血圧の時間経過である。
【図７】図７は、有害事象の表である。
【図８】図８は、仰臥位の健康な志願者男性における平均Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ血漿濃度の経時変化のプロットである。種々の曲線は、患者に投与された種々の量のＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎに関連付けられる。
【図９】図９および１０は、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎの種々のボーラス投薬レベルについての、立位または仰臥位のいずれかの、健康な志願者男性における心拍数の平均経時変化のプロットである。
【図１０】図９および１０は、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎの種々のボーラス投薬レベルについての、立位または仰臥位のいずれかの、健康な志願者男性における心拍数の平均経時変化のプロットである。
【図１１】図１１は、立位または仰臥位のヒト男性患者に投与されたＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎの総用量との関係における心拍数の最大変化のプロットである。プロットにおいて、用語「Ｏｂｓ」は、実測のデータ点を指し、一方で、「ｆｉｔ」は、実測のデータ点に対して調整された曲線を指す。
【図１２】図１２は、立位または仰臥位のヒト被験体に投与されたＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎの総用量との関係における、心拍数−ベースラインからの（曲線下面積）ＡＵＣ（０〜１５分）の変化のプロットである。
【図１３】図１３は、仰臥位の被験体についての、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎの最大血漿濃度におけるベースライン心拍数からの最大変化のプロットである。
【図１４】図１４は、仰臥位の患者についての、心拍数−血漿ＡＵＣ（０〜１５分）に対するベースラインからの（曲線下面積−時間ｖ．効果）ＡＵＣＥ（０〜１５分）の変化のプロットである。
【図１５】図１５は、２０μｇ／ｋｇのＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ用量についての、経時的な、平均血漿濃度の時間プロフィールに対するベースラインからの平均心拍数変化のプロットである。
【図１６】図１６は、肺動脈（ＰＡ）、前肢動脈（ＦＡ）、脳動脈血管系（ＢＡ）および左回旋冠動脈（ＬＣＸ）において測定した、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ投与後の経時的な平均最大血流速度のプロットである。
【図１７】図１７は、種々の用量のＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎについての、心拍数（ＨＲ）および血圧（ＢＰ）の％変化のプロットである。
【図１８】図１８は、イヌを覚醒させるために増加する量のＡＤＯまたはＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎを投与した際の、ＬＢＦおよびＲＢＦの血流における変化のプロットである。
【図１９】図１９は、研究中の全ての患者についての、経時的な（ボーラス後の分数）ボーラス後ＦＥＶ１のベースラインからの％変化を示す線グラフである。
【図２０】図２０は、経時的な（ボーラス後の分数）ベースライン心拍数（ｂｐｍ）からの平均変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
（発明の説明）
強力なＡ２Ａアデノシン部分アゴニストは、造影剤の投薬前または造影剤と同時のいずれかで加えられたときに、心画像化の補助薬として有用である。適切な造影剤としては、２０１タリウムまたは９９ｍテクネチウム−Ｓｅｓｔａｍｉｂｉ、９９ｍＴｃテボロキシム（ｔｅｂｏｒｏｘｉｍｅ）および９９ｍＴｃ（ＩＩＩ）が挙げられる。
【００４１】
本発明のいくつかの実施形態では、心筋機能不全は、心筋灌流画像化によって検出される。画像化は、シンチグラフィ、シングルフォトンエミッションＣＴ（ＳＰＥＣＴ）、陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像化、灌流超音波造影心エコー検査、デジタルサブトラクションアンギオグラフィ（ＤＳＡ）および超高速Ｘ線ＣＴ（ＣＩＮＥ  ＣＴ）、ならびにこれらの技術の組合せを含む方法によって行われ得る。
【００４２】
組成物は、経口、静脈内（ｉｖ）、皮膚を通して、または、当該分野で公知の治療因子を投与するための任意の他の手段によって投与され得るが、ボーラスｉｖ投与が好ましい。
【００４３】
冠血流（ＣＢＦ）を増加させるが、末梢血流を有意には増加させない新規かつ強力なＡ２Ａアデノシン部分アゴニストが同定されている。Ａ２Ａアデノシン部分アゴニスト、特に、ＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎおよびＣＶＴ−３０３３は、投与された際に、作用の開始が急速でありかつ持続期間が短い。これらの新規化合物の予期しない新たに確認された利点は、これらが、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺炎または肺高血圧症のような肺疾患の病歴を有するヒト患者に対して、非常に少量で、単回のボーラス静脈内（ｉｖ）注射で投与されたときに有用である、ということである。Ａ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストは、１０μｇほど少ない量から６００μｇ以上の多い量で投与され得、依然として有効であり得、副作用があったとしてもわずかである。最適な静脈内用量は、薬１００μｇ〜約５００μｇの少なくとも１種のＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストを含む。この量は、代表的に約１４０μｇ／ｋｇ／分の速度でｉｖ注入にて連続して投与されるアデノシンと比較して、予想外に低いものである。アデノシンとは異なり、患者の体重とは無関係に、同じ投薬量のＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニスト、特に、ＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎおよびＣＶＴ−３０３３がヒト患者に対して投与され得る。したがって、心筋画像化のためのｉｖボーラスによる単回一定量のＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストの投与は、アデノシンの時間および体重に依存した投与よりも、劇的に単純であり、かつ、失敗する傾向が少ない。
【００４４】
本発明の化合物および／またはその誘導体を含む薬学的組成物は、非経口投与のために溶液または凍結乾燥粉末として処方され得る。粉末は、使用前に、適切な希釈剤または他の薬学的に受容可能なキャリアを加えることによって再構成され得る。液体形態で使用される場合、本発明の組成物は、好ましくは、緩衝化された等張の水溶液中に組み込まれる。適切な希釈剤の例は、通常の等張生理食塩水溶液、標準５％のデキストロース水溶液、および、酢酸ナトリウムもしくは酢酸アンモニウム緩衝液である。このような液体処方物は、非経口投与には適切であるが、経口投与にも使用され得る。本発明の化合物を含む薬学的組成物に、ポリビニルピロリジノン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムのような賦形剤、または、当業者に公知の任意の他の賦形剤を加えることが望ましくあり得る。さらなる組成物は、米国特許出願公開第２００５／００２０９１５号において見出され得、この出願明細書は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【００４５】
本発明の方法において有用なＡ２Ａアデノシンレセプターに対する強力かつ選択的なアゴニストである化合物の第１の分類は、以下の式：
【００４６】
【化１】
2011502101.tif 000002
を持つ２−アデノシン  Ｎ−ピラゾール化合物であり、上記式において、
Ｒ１は、ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびアリールからなる群より選択され、このアルキルおよびアリール置換基は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ２０およびＮ（Ｒ２０）２で必要に応じて置換されるが、但し、Ｒ２が水素でない場合はＲ４が水素であり、そして、Ｒ４が水素でない場合はＲ２が水素であり；
Ｒ３は、独立して、Ｃ１−１５アルキル、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、アルキル、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され、そして、この任意の置換ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮまたはＯＲ２０で必要に応じて置換され；
Ｒ５およびＲ６は、各々が独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ１５アルキルから選択され、このＣ１−Ｃ１５アルキルは、ハロ、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換され、この任意の置換ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置換基の各々は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ，およびＯＲ２０で必要に応じて置換され；
Ｒ７およびＲ８は、各々が独立して、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され、そして、この任意の置換ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置換基の各々は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮおよびＯＲ２０で必要に応じて置換され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、アキル、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され；そして
Ｒ２２は、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、アルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換される。
【００４７】
本発明の化合物の関連するグループにおいて、
Ｒ３は、Ｃ１−１５アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アリールおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０またはＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され、そして、任意のヘテロアリールおよびアリール置換基の各々は、ハロ、アルキル、ＣＦ３、ＣＮおよびＯＲ２０で必要に応じて置換され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈおよび１個の任意のアリール置換基を含むＣ１−Ｃ１５アルキルからなる群より選択され、そして、この任意のアリール置換基の各々は、ハロまたはＣＦ３で必要に応じて置換され；
Ｒ７は、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され、そして、任意のヘテロアリールおよびアリール置換基の各々は、ハロ、アルキル、ＣＦ３、ＣＮまたはＯＲ２０で必要に応じて置換され；
Ｒ８は、水素およびＣ１−１５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびアリールからなる群より選択され、ここで、アルキルおよびアリール置換基は、１個のアルキル置換基で必要に応じて置換され；そして
Ｒ２２は、Ｃ１−４アルキルおよびアリールからなる群より選択され、ここで、このアルキルおよびアリールは、各々が、１〜３個のアルキル基で必要に応じて置換される。
【００４８】
化合物のなお別の関連する分類において、
Ｒ１はＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８およびアリールからなる群より選択され、このアリール置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３およびＯＲ２０からなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−８アルキルおよびアリールからなる群より選択され、このアルキルおよびアリール置換基は、ハロ、アリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０からなる群より選択される１個の置換基で必要に応じて置換され、そして、任意のアリール置換基の各々は、ハロ、アルキル、ＣＦ３、ＣＮおよびＯＲ２０で必要に応じて置換され；
Ｒ８は、水素およびＣ１−８アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ２０は、水素およびＣ１−４アルキルより選択される。
【００４９】
本発明の化合物のさらに別の関連する分類において、
Ｒ１はＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ならびに、ハロ、Ｃ１−３アルキルおよびＯＲ２０からなる群より選択される１個の置換基で必要に応じて置換されたアリール、からなる群より選択され；
Ｒ７は、水素およびＣ１−３アルキルより選択され；
Ｒ８は水素であり；そして
Ｒ２０は、水素およびＣ１−４アルキルより選択される。
【００５０】
この好ましい実施形態において、Ｒ３は、最も好ましくは、−ＣＯ２Ｅｔおよび−ＣＯＮＨＥｔから選択される。
【００５１】
化合物のなお別の関連する分類において、
Ｒ１は、−ＣＯＮＨＥｔであり、
Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８およびアリールからなる群より選択され、このアリールは、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３またはＯＲ２０からなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ７は、水素およびＣ１−８アルキルからなる群より選択され、このアルキルは、ハロ、ＣＦ３、ＣＮもしくはＯＲ２０からなる群より選択される１個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ８は、水素およびＣ１−３アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ２０は、水素およびＣ１−４アルキルからなる群より選択される。
【００５２】
このより好ましい実施形態において、Ｒ8は好ましくは水素であり、Ｒ7は好ましくは、水素およびＣ１−３からなる群より選択され、そして、Ｒ２０は好ましくは水素およびＣ１−４アルキルからなる群より選択される。
【００５３】
特定の有用な化合物は以下から選択される：
１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−カルボン酸エチル、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾリル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［４−（４−メトキシフェニル）ピラゾリル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［４−（４−メチルフェニル）ピラゾリル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチルカルボキサミド、
１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−カルボン酸、
（１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、
（１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルカルボキサミド、
１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）カルボキサミド、
（１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］カルボキサミド、
２−［（１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）カルボニルアミノ］酢酸エチルおよびこれらの混合物。
【００５４】
本発明の方法において有用なＡ２Ａアデノシンレセプターに対する強力かつ選択的なアゴニストである化合物の第２の分類は、以下の式：
【００５５】
【化２】
2011502101.tif 000003
を持つ２−アデノシン  Ｃ−ピラゾール化合物であり、上記式において、
Ｒ１は先に定義したとおりであり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、このアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０，およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され、そして、任意のヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置換基の各々は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮまたはＯＲ２０で必要に応じて置換され；
Ｒ３’、Ｒ４’は、独立して、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群より選択され、このアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され、そして、この任意のヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置換基の各々は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ，またはＯＲ２０で必要に応じて置換され；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２０およびＲ２２もまた先に定義されたとおりであり、
但し、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである場合、Ｒ３’はＨであり、Ｒ４’はＨであり、ピラゾール環がＣ４’を介して結合され、そして、Ｒ２’はＨではない。
【００５６】
以下の式：
【００５７】
【化３】
2011502101.tif 000004
のうちの１つを有する化合物が選択される場合、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２’は、水素、Ｃ１−８アルキルからなる群より選択され、このアルキルは、アリール、ＣＦ３、ＣＮからなる群より選択される１個の置換基で必要に応じて置換され、そして、この任意のアリール置換基の各々は、ハロ、アルキル、ＣＦ３またはＣＮで必要に応じて置換され；そしてＲ３’およびＲ４’は、各々が独立して、水素、メチルからなる群より選択され、より好ましくは、Ｒ３’およびＲ４’は各々が水素であることが好ましい。
【００５８】
本発明の化合物が以下の式：
【００５９】
【化４】
2011502101.tif 000005
を有する場合、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２’は、水素、および必要に応じてフェニルで置換されたＣ１−６アルキルからなる群より選択されることが好ましい。より好ましくは、Ｒ２’は、ベンジルおよびペンチルより選択され；Ｒ３’は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールからなる群より選択され、このアルキルおよびアリール置換基は、ハロ、アリール、ＣＦ３、ＣＮからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換され、そして、任意のアリール置換基の各々は、ハロ、アルキル、ＣＦ３またはＣＮで必要に応じて置換され；そしてＲ４’は、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され、そしてより好ましくは、Ｒ４’は、水素およびメチルより選択される。
【００６０】
化合物のより特定の分類は、以下からなる群より選択される：
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１−ペンチルピラゾール−４−イル）プリン−９−イル］−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）プリン−９−イル］−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（メチルエチル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（３−フェニルプロピル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（４−ｔ−ブチルベンジル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−ピラゾール−４−イルプリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−ペンタ−４−エニルピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−デシルピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（２−フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（２−シクロヘキシルエチル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオールおよびこれらの混合物。
【００６１】
Ａ２Ａアデノシンレセプターに対する非常に有用かつ強力かつ選択的なアゴニストは、以下の式：
【００６２】
【化５】
2011502101.tif 000006
を有する、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ、すなわち、（１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチルカルボキサミドである。
【００６３】
選択的なＡ２Ａアデノシンレセプター部分アゴニストとして有用な、作用の持続時間が短い別の好ましい化合物は、以下の式：
【００６４】
【化６】
2011502101.tif 000007
の化合物である。
ＣＶＴ−３０３３は、心画像化における補助薬として特に有用である。
【００６５】
上で同定した化合物の第１および第２の分類は、米国特許第６，４０３，５６７号および同第６，２１４，８０７号により詳細に記載されており、これらの各々の明細書は、本明細書中に参考として援用される。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、以下の定義が用語に適用される。
【００６７】
「ハロ」または「ハロゲン」は、単独または組合せで、全ハロゲン、すなわち、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）を意味する。
【００６８】
「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを指す。
【００６９】
「チオール」または「メルカプト」は、基−ＳＨを指す。
【００７０】
「アルキル」は、単独または組み合わせで、（具体的に定義されていない限り）１〜２０個、好ましくは１〜１５個の炭素原子を含有するアルカン由来のラジカルを意味する。これは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキルまたはシクロアルキルである。好ましくは、１〜１５個、より好ましくは１〜８個、なおより好ましくは１〜６個、さらにより好ましくは１〜４個、そして最も好ましくは１〜２個の炭素原子を含有する、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなど）である。用語「低級アルキル」は、本明細書中で、直ぐ上で説明される直鎖アルキル基を説明するために用いられる。好ましくは、シクロアルキル基は、１環あたり３〜８個、より好ましくは３〜６個の環員の、単環式、二環式もしくは三環式の環系（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなど）である。アルキルはまた、シクロアルキル部分を含むかまたはシクロアルキル部分によって中断された、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基も含む。直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基は、安定な化合物を生じるための任意の利用可能な点に結合される。この例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：４−（イソプロピル）−シクロヘキシルエチルまたは２−メチル−シクロプロピルペンチル。置換アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ（アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で必要に応じて一置換または二置換される）、アミジノ、尿素（アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基で必要に応じて置換される）、アミノスルホニル（アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で必要に応じてＮ−一置換またはＮ，Ｎ−二置換される）、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノなどの、１〜３個の基または置換基で独立して置換された、先に定義した、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基またはシクロアルキル基である。
【００７１】
「アルケニル」は、単独または組合せで、２〜２０個、好ましくは２〜１７個、より好ましくは２〜１０個、なおより好ましくは２〜８個、最も好ましくは２〜４個の炭素原子を含み、なおかつ、少なくとも１個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個、最も好ましくは１個の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖、分枝鎖または環式の炭化水素を意味する。シクロアルキル基の場合、１以上の炭素−炭素二重結合の共役は、環に芳香族性を与えるようなものではない。炭素−炭素二重結合は、シクロアルキル部分中に含まれても（シクロプロピルを除く）、直鎖もしくは分枝鎖の部分に含まれてもよい。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキセニルアルキルなどが挙げられる。置換アルケニルは、安定な化合物を生じための任意の利用可能な点で結合された、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ（アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で必要に応じて一置換または二置換される）、アミジノ、尿素（アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基で必要に応じて置換される）、アミノスルホニル（アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で必要に応じてＮ−一置換またはＮ，Ｎ−二置換される）、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニルなどの、１〜３個の基または置換基で独立して置換された、先に定義した、直鎖アルケニル基、分枝鎖アルケニル基またはシクロアルケニル基である。
【００７２】
「アルキニル」は、単独または組合せで、２〜２０個、好ましくは２〜１７個、より好ましくは２〜１０個、なおより好ましくは２〜８個、最も好ましくは２〜４個の炭素原子を含み、なおかつ、少なくとも１個、好ましは１個の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。置換アルキニルは、安定な化合物を生じるための任意の利用可能な点で結合された、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ（アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で必要に応じて一置換または二置換される）、アミジノ、尿素（アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基で必要に応じて置換される）、アミノスルホニル（アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で必要に応じてＮ−一置換またはＮ，Ｎ−二置換される）、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノなどの、１〜３個の基または置換基で独立して置換された、先に定義した、直鎖アルキニルまたは分枝鎖アルキニルを指す。
【００７３】
「アルキルアルケニル」とは、基−Ｒ−ＣＲ'＝ＣＲ'"Ｒ""を指し、ここで、Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、Ｒ'、Ｒ'"、Ｒ""は、独立して、以下に定義されるような、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは、置換ヘテロアリールであり得る。
【００７４】
「アルキルアルキニル」とは、基−ＲＣ≡ＣＲ'を指し、ここで、Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、Ｒ’は、以下に定義されるような、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００７５】
「アルコキシ」は、基−ＯＲを示し、ここで、Ｒは、定義されるような、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである。
【００７６】
「アルキルチオ」は、基−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎ＝１−２−Ｒを示し、ここで、Ｒは、本明細書中に定義されるような、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルである。
【００７７】
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを示し、ここで、Ｒは、本明細書中に定義されるような、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリールなどである。
【００７８】
「アリールオキシ」は、基−ＯＡｒを示し、ここで、Ａｒは、本明細書中に定義されるような、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基である。
【００７９】
「アミノ」は、基ＮＲＲ’を示し、ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または、本明細書中に定義されるような置換ヘテロアリール、またはアシルであり得る。
【００８０】
「アミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を示し、ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、本明細書中に定義されるような、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり得る。
【００８１】
「カルボキシル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを示し、ここで、Ｒは、本明細書中に定義されるような、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールである。
【００８２】
「アリール」は、単独または組合せで、好ましくは５〜７個、より好ましくは５〜６個の環員のシクロアルキルと必要に応じて縮合され、そして／または、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ（アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で必要に応じて一置換または二置換される）、アミジノ、尿素（アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基で必要に応じて置換される）、アミノスルホニル（アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で必要に応じてＮ−一置換またはＮ，Ｎ−二置換される）、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノなどの１〜３個の基もしくは置換基で置換された、フェニルまたはナフチルの炭素環を意味する。
【００８３】
「置換アリール」は、１個以上の官能基（例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなど）で必要に応じて置換されたリールを指す。
【００８４】
「複素環」は、単一の環（例えば、モルホリノ、ピリジルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、ナフトピリジル、キノキサリル、キノリニル、インドリジニルまたはベンゾ［ｂ］チエニル）を有し、そして、環内に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環式基を指し、この基は、必要に応じて、非置換であっても、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換されていてもよい。
【００８５】
「ヘテロアリール」は、単独または組合せで、１個以上、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、なおより好ましくは１〜２個の、独立してＯ、ＳおよびＮの群より選択されるヘテロ原子を含む、５個もしくは６個の環原子を含む単環式芳香族環、または、８〜１０個の原子を有する二環式芳香族環を意味し、これらの芳香族環は、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ（アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で必要に応じて一置換または二置換される）、アミジノ、尿素（アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基で必要に応じて置換される）、アミノスルホニル（アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で必要に応じてＮ−一置換またはＮ，Ｎ−二置換される）、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノなどの１〜３個の基または置換基で置換される。ヘテロアリールはまた、スルフィニル、スルホニル、三級環窒素のＮ−オキシドのように、酸化されたＳまたはＮを含むことも意図される。炭素原子または窒素原子は、結果として安定な芳香族環が保持されるための、ヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフリル、インドリルなどである。置換ヘテロアリールは、安定な化合物を生じるために利用可能な炭素または窒素に結合された置換基を含む。
【００８６】
「ヘテロシクリル」は、単独または組合せで、５〜１０個の原子を有する非芳香族シクロアルキル基であって、環内の１〜３個の炭素原子が、Ｏ、ＳまたはＮのヘテロ原子によって置き換えらた基を意味し、そして、必要に応じて、５〜６個の環員のベンゾ縮合または縮合ヘテロアリールであり、そして／または、必要に応じて、シクロアルキルの場合のように置換される。ヘテロシクリルはまた、スルフィニル、スルホニル、三級環窒素のＮ−オキシドのように、酸化されたＳまたはＮを含むことも意図される。結合点は、炭素原子または窒素原子である。ヘテロシクリル基の例は、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロインドリルなどである。置換ヘテロシクリルは、安定な化合物を生じるために利用可能な炭素または窒素に結合された置換基を含む。
【００８７】
「置換ヘテロアリール」は、１個以上の官能基（例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなど）で必要に応じて一置換もしくは多置換された複素環を指す。
【００８８】
「アラルキル」は、基−Ｒ−Ａｒを指し、ここで、Ａｒはアリール基であり、そして、Ｒは、低級アルキル基または置換低級アルキル基である。アリール基は、必要に応じて、非置換であっても、例えば、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換されていてもよい。
【００８９】
「ヘテロアルキル」は、基−Ｒ−Ｈｅｔを指し、ここで、Ｈｅｔは複素環基であり、そして、Ｒは、低級アルキル基である。ヘテロアルキル基は、必要に応じて、非置換であっても、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換されていてもよい。
【００９０】
「ヘテロアリールアルキル」は、基−Ｒ−ＨｅｔＡｒを指し、ここで、ＨｅｔＡｒは、ヘテロアリール基であり、そして、Ｒは、低級アルキルまたは置換低級アルキルである。ヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて、非置換であっても、例えば、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換されていてもよい。
【００９１】
「シクロアルキル」は、３〜１５個の炭素原子を含む二価環式もしくは多環式アルキル基を指す。
【００９２】
「置換シクロアルキル」は、１個以上の置換基（例えば、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなど）を含むシクロアルキル基を指す。
【００９３】
「シクロヘテロアルキル」は、１個以上の環炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰ）で置き換えられたシクロアルキル基を指す。
【００９４】
「置換シクロヘテロアルキル」は、１個以上の置換基（例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなど）を含む、本明細書中で定義されるような、シクロヘテロアルキル基を指す。
【００９５】
「アルキルシクロアルキル」は、基−Ｒ−シクロアルキルを示し、ここで、シクロアルキルは、シクロアルキル基であり、Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキルである。シクロアルキル基は、必要に応じて、非置換であっても、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換されていてもよい。
【００９６】
「アルキルシクロヘテロアルキル」は、基−Ｒ−シクロヘテロアルキルを示し、ここで、Ｒは、低級アルキルまたは置換低級アルキルである。シクロヘテロアルキル基は、必要に応じて、非置換であっても、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミド、カルボキシル、アセチレン、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換されていてもよい。
【００９７】
上で同定された化合物の第１の分類は、以下のスキーム１〜４に概説されるようにして調製され得る。
【００９８】
一般式ＩＶを持つ化合物は、スキーム１に示されるように調製され得る。
【００９９】
【化７】
2011502101.tif 000008
化合物Ｉは、化合物１を、８０℃にて、ＡｃＯＨおよびＭｅＯＨの混合物中、適切に置換された１，３−ジカルボニルと反応させることによって調製され得る（Ｈｏｌｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９３）３０，８６５）。酸の存在下で化合物Ｉを２，２−ジメトキシプロパンと反応させることによって得られ得る化合物ＩＩは、構造的に類似の化合物に基づき、過マンガン酸カリウムまたはクロロクロム酸ピリジニウムを用いて、カルボン酸ＩＩＩまで酸化され得る（Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，（１９９０）Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．）。ＤＣＣ（Ｍ．Ｆｕｊｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９７４），２２，１８５７）、ＰｙＢＯＰ（Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８）２８，１８７４）またはＰｙＢｒｏｐ（Ｊ．Ｃａｓｔｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９９１），３２，１９６７）のカップリング条件を用いる、式ＨＮＲ６Ｒ７を持つ一級または二級アミンと、化合物ＩＩＩとの反応により、化合物ＩＶが得られ得る。
【０１００】
【化８】
2011502101.tif 000009
化合物Ｖは、スキーム２に示されるように調製され得る。３ＴＢＤＭＳ誘導体４は、化合物２を、ＤＭＦ中、ＴＢＤＭＳＣｌおよびイミダゾールで処理し、その後、ＮａＯＨを用いてエチルエステルを加水分解することにより得られ得る。ＤＣＣ（Ｍ．Ｆｕｊｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９７４），２２，１８５７）、ＰｙＢＯＰ（Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８）２８，１８７４）またはＰｙＢｒｏｐ（Ｊ．Ｃａｓｔｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９９１），３２，１９６７）のカップリング条件を用いる、式ＨＮＲ６Ｒ７を持つ一級もしくは二級アミンと化合物４との反応により、化合物Ｖが得られ得る。
【０１０１】
【化９】
2011502101.tif 000010
化合物１１の特定の合成が、スキーム３に示される。市販のグアノシン５を、先に記載されたように、トリアセテート６へと変換した（Ｍ．Ｊ．ＲｏｂｉｎｓおよびＢ．Ｕｚｎａｎｓｋｉ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９８１），５９，２６０１−２６０７）。Ｃｅｒｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｆ．Ｃｅｒｓｔｅｒ，Ａ．Ｆ．ＬｅｗｉｓおよびＲ．Ｋ．Ｒｏｂｉｎｓ、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２４２−２４３）の文献の手順に従って調製した化合物７を、先に記載されたように、２段階で化合物９へと変換した（Ｖ．Ｎａｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８８），５３，３０５１−３０５７）。化合物１は、８０℃にて、エタノール中、ヒドラジン水和物を化合物９と反応させることによって得た。８０℃における、ＡｃＯＨおよびＭｅＯＨの混合物中での、化合物１のエトキシカルボニルマロンジアルデヒドとの縮合により、化合物１０が生じた。過剰なメチルアミン中で化合物１０を加熱し、化合物１１を得た。
【０１０２】
１，３−ジアルデヒドＶＩＩの合成はスキーム４に記載される。
【０１０３】
【化１０】
2011502101.tif 000011
ＮａＨの存在下、３，３−ジエトキシプロピオネートまたは３，３−ジエトキシプロピオニトリルまたは１，１−ジエトキシ−２−ニトロエタン  ＶＩ（Ｒ３＝ＣＯ２Ｒ、ＣＮまたはＮＯ２）の、ギ酸エチルまたはギ酸メチルとの反応により、ジアルデヒドＶＩＩが得られ得る（Ｙ．Ｙａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）５４，４７３４）。
【０１０４】
上記化合物の第２の分類は、スキーム４〜９に概説されるようにして調製され得る。以下のスキーム５：
【０１０５】
【化１１】
2011502101.tif 000012
に示されるように、一般式ＶＩＩＩを持つ化合物は、銅塩の存在下もしくは非存在下で、化合物１２の、式ＩＸによって表されるハロ−ピラゾール（合成はスキーム８に示される）とのパラジウムにより媒介されるカップリングを行い（Ｋ．Ｋａｔｏ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，６８３３−６８４１；Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ−Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｓｕｊｉ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９５）、その後、ＴＢＡＦまたはＮＨ４Ｆのいずれかで脱保護することによって調製した（Ｍａｒｋｉｅｗｉｃｚ  ｅｔ．ａｌ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９８８），２９，１５６１）。化合物１２の調製は、先に記載されており（Ｋ．Ｋａｔｏ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，６８３３−６８４１）、そして、スキーム１１において概説される。
【０１０６】
一般式ＸＩＶを持つ化合物は、スキーム６に示されるようにして調製され得る。
【０１０７】
【化１２】
2011502101.tif 000013
酸の存在下でＶＩＩを２，２−ジメトキシプロパンと反応させることによって得られ得る化合物ＸＩは、構造的に類似の化合物に基づき、過マンガン酸カリウムまたはクロロクロム酸ピリジニウムなどを用いて、カルボン酸ＸＩＩまで酸化され得る（Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９４９），７１，３９９４．；Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．，１９９０）。
【０１０８】
ＤＣＣ（Ｆｕｊｉｎｏ  ｅｔ．ａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９７４），２２，１８５７）、ＰｙＢＯＰ（Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８），２８，１９６７）またはＰｙＢｒｏｐ（Ｊ．Ｃａｓｔｅ  ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９９１），３２，１９６７）のカップリング条件を用いる、式ＨＮＲ５Ｒ６を持つ一級または二級アミンと、化合物ＸＩＩとの反応により、化合物ＸＩＩＩが得られ得る。
【０１０９】
８０％酢酸水溶液（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，（１９９１），Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）または無水ＨＣｌ（４Ｎ）と共に加熱することによって化合物ＸＩＩＩの脱保護を行い、一般式ＸＩＩＩの化合物を得ることができる。
【０１１０】
あるいは、一般式ＶＩＩＩを持つ化合物はまた、スキーム７に示されるように、スズキ型のカップリングによって調製され得る。
【０１１１】
【化１３】
2011502101.tif 000014
２−ヨードアデノシン１６は、文献の手順（Ｍ．Ｊ．Ｒｏｂｉｎｓ  ｅｔ．ａｌ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９８１），５９，２６０１−２６０７；Ｊ．Ｆ．Ｃｅｒｓｔｅｒ  ｅｔ．ａｌ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，−−−２４２−２４３；Ｖ．Ｎａｉｒ  ａｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８８），５３，３０５１−３０５７）に従い、グアノシン２５から、４段階で調製され得る。塩基の存在下での、適切に置換されたピラゾールボロン酸との、１６のパラジウム触媒を用いたスズキカップリング（Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ）（１９８２），１５，１７８）により、一般式ＶＩＩＩを持つ最終化合物を生じ得る。必要に応じて、６上の２’，３’，５’−ヒドロキシルを、スズキカップリングの前に、ＴＢＤＭＳエーテルとして保護し得る。
【０１１２】
一般式ＩＸを持つ化合物は、市販品、または、スキーム８に示される工程に従って調製されたもののいずれかであり得る。
【０１１３】
【化１４】
2011502101.tif 000015
適切な溶媒中、式ＸＶの１，３−ジケト化合物のヒドラジンとの縮合により、一般式ＸＶＩを持つピラゾールが得られ得る（Ｒ．Ｈ．Ｗｉｌｅｙ  ｅｔ．ａｌ．、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈｓｉｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ  ＩＶ（１９６３），３５１）。これらのピラゾールは、種々のハロゲン化アルキルを用いてＮ−アルキル化されて、式ＸＶＩＩの化合物を生じ、この化合物をヨウ素化して、一般式ＩＸを持つ４−ヨード誘導体を生じ得る（Ｒ．Ｈｕｔｔｅｌ  ｅｔ．ａｌ．Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．（１９５５），５９３，２００）。
【０１１４】
一般式ＸＸＩを持つ５−ヨードピラゾールは、スキーム９に概説される工程に従って調製され得る。
【０１１５】
【化１５】
2011502101.tif 000016
適切な溶媒中、式ＸＶＩＩＩの１，３−ジケト化合物のヒドラジンとの縮合により、一般式ＸＩＸを持つピラゾールが得られ得る。これらのピラゾールは、種々のハロゲン化アルキルを用いてＮ−アルキル化されて、式ＸＸの化合物を生じ得る。強塩基を用いて５−Ｈを除去し、その後、ヨウ素でクエンチすることにより、一般式ＸＸＩを持つ５−ヨード誘導体を生じ得る（Ｆ．Ｅｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８４），４９，４６８７）。
【０１１６】
４−もしくは５−ヨードピラゾールは、スキーム１０に示されるように、対応するボロン酸へと変換され得る。
【０１１７】
【化１６】
2011502101.tif 000017
ｎ−ｂｕＬｉを用いた金属交換反応（ｔｒａｎｓｍｅｔａｌｌａｔｉｏｎ）と、その後のトリメチルホウ酸塩を用いた処理により、一般式ＸＸＩＩを持つ化合物を生じ、この化合物を加水分解して、一般式ＸＸＩＩＩを持つボロン酸を生じ得る（Ｆ．Ｃ．Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ．ａｌ．ＲＥＣＵＥＩＬ（１９６５），８４，４３９）。
【０１１８】
以下のスキーム１１に示されるように、２−スタニルアデノシン（Ｓｔａｎｎｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ）１２を、文献の手順（Ｋ．Ｋａｔｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），６２，６８３３−６８４１）に従い、市販の６−クロロプリンリボシドから３段階で調製した。
【０１１９】
【化１７】
2011502101.tif 000018
ＤＭＦ中、１８をＴＢＤＭＳＣｌおよびイミダゾールで処理することにより、３ＴＢＤＭＳ誘導体を得た。ＬＴＭＰを用いてリチウム化し、その後、塩化トリｎ−ブチルスズを用いてクエンチすることにより、排他的に２−スタニル誘導体２０を得た。２−プロパノール中での加安分解により、２−スタニルアデノシン１２を得た。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＣｕＩの存在下、１２の、１−ベンジル−４−ヨードピラゾールとのＳｔｉｌｌｅカップリングにより、２１を生じた（Ｋ．Ｋａｔｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），６２，６８３３−６８４１）。メタノール中、０．５Ｍフッ化アンモニウムを用いて、２’、３’および５’のヒドロキシル上のシリル基を脱保護して、良好な収率で２２を生じた。
【０１２０】
本発明の化合物を調製するために使用される方法は、上記のものに制限されない。さらなる方法は、以下の出典において見出され得、そして、これらは参考として援用される（Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｕｄｉｅｓ（１９９２），Ａ  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ；およびＪ．Ｔｓｕｊｉ，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｃａｔａｌｙｓｔｓ−Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９５）。
【０１２１】
本発明の最終化合物が塩基性の基を含む場合、酸付加塩が調製され得る。化合物の酸付加塩は、適切な溶媒中、標準的な方法で、親化合物および過剰の酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸）から調製される。塩酸塩形態が特に有用である。最終化合物が酸性の基を含む場合、カチオン性の塩が調製され得る。代表的には、親化合物は、適切なカチオンを含む過剰のアルカリ性試薬（例えば、ヒドロキシド、カーボネートまたはアルコキシド）で処理される。Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＮＨ４＋のようなカチオンは、薬学的に受容可能な塩に存在するカチオンの例である。内部塩または両性イオンを形成する特定の化合物もまた受容可能であり得る。
【０１２２】
本発明は、ここで、完全に記載されてきたが、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、本発明に対して多くの変更および改変がなされ得ることは、当業者に明らかである。
【実施例】
【０１２３】
実施例１
背景：
３分の初期半減期を持ち、作用の開始および終了が急速であるＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ（ＣＶ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）は、覚醒しているイヌの冠血流速度（ＣＢＦｖ）の増加において、アデノシン（Ａｄｏ）よりも１００倍を超えて強力である。このオープンラベル研究の目的は、ヒトにおけるＣＢＦｖに対する、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ（１０〜５００μｇ）の作用の大きさおよび持続期間を決定することであった。
【０１２４】
方法：
患者は、臨床適応のある冠状動脈カテーテル法（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｉｎｄｉｃａｔｅｄ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｃａｔｈｅｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ）を受けており、全冠動脈における７０％以下の狭窄症、そして、この研究対象の血管における５０％以下の狭窄症について、ドプラフローワイヤ（Ｄｏｐｐｌｅｒ  ｆｌｏｗ  ｗｉｒｅ）によりＣＢＦｖを決定した。研究の被験体は、１８μｇのＡｄｏを冠動脈内（ＩＣ）注射した後に、ＣＢＦｖのベースラインおよびピークを測定した後に選択した。アデノシンに対する応答において、ＣＢＦｖのピーク対ベースラインの比が２．５以上であるという研究の基準を満たすと認定された２３人の患者に、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎの急速（１０秒以内）末梢ＩＶボーラスを与えた；１７人の患者におけるＣＢＦｖの増加の時間経過にわたって、ドプラシグナルは安定かつ解釈可能であった。
【０１２５】
結果
Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎは、ＣＢＦｖにおける急速な増加を引き起こし、これは、ボーラス開始から３０〜４０秒でほぼピークに達した。１００μｇ（ｎ＝３）、３００μｇ（ｎ＝４）および５００μｇ（ｎ＝２）の用量のＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎは、３．２±０．６（平均±ＳＤ）のピーク対ベースライン比を誘導し、これは、ＩＣ  Ａｄｏにより得られる比（３．２±０．５）と類似していた。ＣＢＦｖ増大（ＣＢＦｖにおける２倍以上の増加）の持続期間は用量依存であった；３００μｇにおいて、持続期間は、４．０±４．９分であり、そして、５００μｇにおいては、６．９±７．６分であった。５００μｇ（ｎ＝３）において、ＨＲにおける最大の増加は、１８．７±４．０であり、そして、収縮期ＢＰにおける最大減少は、８．７±７．６であった。有害事象（ＡＥ）は稀で、これには、悪心、潮紅および頭痛を含んだ；これらは、緩和であり、定型的であった。５００μｇ用量を受けた３人の患者ではＡＥが見られなかった。
【０１２６】
結論：
ヒトにおいて、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ（ＩＶボーラス）後のピークＣＢＦｖは、ＨＲもしくはＢＰのいずれにおいても大きな変化を伴うことなく、ＩＣ  Ａｄｏ後のＣＢＦｖに似ている。この薬剤の、作用の大きさおよび持続期間、有害事象プロフィールならびにボーラス投与は、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎを心筋灌流画像化のための有用な薬理学的負荷因子にしている。
【０１２７】
実施例２
この実施例は、選択的Ａ２ＡアデノシンレセプターアゴニストであるＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎが投与され得、そして、冠動脈血管拡張薬として有効であり得る投薬量範囲を決定するために行われた研究である。
【０１２８】
この研究には、臨床適応のある冠状動脈カテーテル法を受けている患者を含め、そして、全冠動脈における７０％以下の狭窄症、およびこの研究対象の血管における５０％以下の狭窄症について、ドプラフローワイヤによりＣＢＦｖを決定した。研究の被験体は、１８μｇのＡｄｏを冠動脈内（ＩＣ）注射した後に、ＣＢＦｖのベースラインおよびピークを測定した後に選択した。３６人の被験体が、アデノシンに対する応答において、ＣＢＦｖのピーク対ベースラインの比が２．５以上であるという研究の基準を満たすと認定した。
【０１２９】
Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎを、研究の被験体に対して、１０秒以内に、１０μｇ〜５００μｇの範囲の量でＩＶボーラスにより投与した。Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎは、Ａ２Ａアデノシンレセプターに対して選択的である。
【０１３０】
両方の化合物の有効性を、冠動脈流速をモニタリングすることにより測定した。モニタリングした他の冠動脈パラメータには、心拍数および血圧を含めた。これらのパラメータは、ピーク用量応答に対する時間、用量応答の大きさ、および用量応答の持続期間を評価するために測定した。有害事象もまたモニタリングした。冠動脈血流速度は、ＬＡＤまたはＬＣｘ血管において測定した。速度の測定は、標準的な心カテーテル法技術に従い、０．０１４インチのドプラ装置を先端に備えたフローワイヤ（Ｄｏｐｐｌｅｒ−ｔｉｐｐｅｄ  Ｆｌｏｗｉｒｅ）をＬＡＤまたはＬＣｘ血管内に挿入し、その後、血流速度をモニタリングすることにより行った。さらに、血流力学的測定および心電図測定を継続して記録した。
【０１３１】
全体として、３６人のヒト被験体（ｎ＝３６）を評価した。３６人のうち、１８人は女性で、１８人が男性であった。その平均年齢は５３．４歳であり、そして、その年齢の範囲は２４〜７２歳であった。評価した３６人の被験体のうち、３１人の被験体はＬＡＤ血管をモニタリングし、そして、５人の被験体はＬＣｘ血管をモニタリングした。以下の用量（μｇ）のＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎを、被験体に対し、単回のｉｖボーラスで与えた：１０（ｎ＝４）；３０（ｎ＝６）；１００（ｎ＝４）；３００（ｎ＝７）；４００（ｎ＝９）；５００（ｎ＝６）。
【０１３２】
この研究結果を、図１〜６において報告する。図１のプロットは、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎが、１０μｇ程度の少量でピーク流速を増加し、そして、約１００μｇ未満のＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎを投与すると、プラトーピーク速度に到達することを示す。他の試験結果および結論としては以下が挙げられる：
・全ての用量で、約３０秒までにピークフローに到達した；
・約１００μｇを上回る用量においては、ピーク作用は、１８μｇ  ｉｃのアデノシンと等価であった；
・Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎは一般に、図７として添付した表において報告する有害事象に対し十分に許容された；
・４００μｇにおいて：
○ベースラインを２．５倍以上上回る冠動脈血竜速度は２．８分間維持された
○心拍数の最大増加（１８±８ｂｐｍ）は、投薬後約１分で生じる
○収縮期ＢＰの最大減少（２０±８ｍｍＨｇ）は、投薬後約１分で生じる
○拡張期ＢＰの最大減少（１０±５ｍｍＨｇ）は、投薬後約１分で生じる。
【０１３３】
実施例３
この実施例は、単回のＩＶボーラス投薬後に、健康な志願者において、（１）Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎの最大耐用量および（２）Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎの薬物動態プロフィールを評価するために行った研究である。
【０１３４】
方法
この研究は、１８歳〜５９歳の間で、かつ、理想体重の１５％以内の、３７人の健康な非喫煙の男性被験体を用いて行った。
【０１３５】
研究設計
この研究は、第１相の、単一施設での、二重盲検の、無作為化した、プラセボ対照を用いた、クロスオーバーの、上昇する用量の研究において行った。無作為化は、仰臥位および立位の両方において、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎまたはプラセボに対して行った。
【０１３６】
Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎは、０．１μｇ／ｋｇ、０．３μｇ／ｋｇ、１．３μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇおよび３０μｇ／ｋｇの上昇する用量において、ＩＶボーラス（２０秒）として投与した。
【０１３７】
被験体には、１日目に仰臥位にてＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎまたはプラセボのいずれかを与え、その後、２日目に、仰臥位にてクロスオーバーの処置を与えた。３日目には、被験体に、立位にてＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎまたはプラセボを与え、その後、４日目に立位にてクロスオーバーの処置を与えた。
【０１３８】
評価
患者の安全性を、ＥＣＧ、検査室の評価、ならびに、生命徴候および有害事象の採集によりモニタリングした。
【０１３９】
薬物動態：
投薬後０分、１分、２分、３分、４分、５分、７分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分において、そして、投薬後１時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間において、仰臥位期の間に（１日目および２日目）、血漿サンプルを採血した。Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎの排泄について、尿を２４時間回収した。
【０１４０】
薬力学：
・この研究は、立位および仰臥位の両方における用量に対する心拍数変化の関係と、仰臥位における血漿濃度とを評価した。いくつかの研究結果を、図８〜１５において報告する。
【０１４１】
結果
安全性
一般に、有害事象は、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎの薬理学的作用を反映し、そして、血管拡張または心拍数（ＨＲ）の増加と関連していた。全体として、有害事象は長続きせず、そして、その重篤度は低度〜中等度であった。重篤な有害事象はなかった。
【０１４２】
３つの受賞を、その強度における重篤度として評価した（表１）。
【０１４３】
【表１】
2011502101.tif 000019
実測Ｔｍａｘ（１〜４分）を０次注入の持続期間として用いて、３コンパートメントオープンモデルを、データに対して調整した。１〜３０μｇ／ｋｇの用量について、信頼性の高いパラメータの推定値を得た。パラメータを以下にまとめる（表２）：
【０１４４】
【表２】
2011502101.tif 000020
結果
・全ての用量で、約３０秒までにピークフローに到達した；
・約１００μｇを上回る用量においては、ピーク作用は、１８μｇ  ｉｃのアデノシンと等価であった；
・Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎは、主としてその薬理学的作用をＡ２Ａアデノシンレセプターアゴニストとして表し、ＡＥに対し十分に許容された。
・Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎに関する平均耐用量は、立位で１０μ／ｋｇ、仰臥位で２０μｇ／ｋｇであった。
・Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎは、体重により調節される投薬を必要としない。
・血漿濃度変化と心拍数変化との間には、タイムラグは存在しなかった。
・ＨＲの増加と、用量もしくは濃度との間の関係は、Ｓ字型のＥｍａｘモデルを用いて適切に説明された。
【０１４５】
実施例４
Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎは、薬理学的負荷心筋灌流画像化または放射性核種心筋灌流画像化として開発された、新規の選択的Ａ２Ａアデノシンレセプターアゴニストである。これまでに、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎは、覚醒中のイヌにおいて、全末梢抵抗または腎血流のいずれかに有意に影響を与えることなく、冠血管拡張を引き起こすことが示されてきた。この研究の目的は、種々の血管床における血流速度に対する、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎの示差的な作用を決定することであった。
【０１４６】
Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎの作用を、麻酔をかけたイヌの、比較可能な直径の左回旋冠動脈（ＬＣＸ）、脳動脈血管系（ＢＡ）、前肢動脈（ＦＡ）および肺動脈（ＰＡ）における血流速度について研究した。Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ（１．０μｇ／ｋｇ）を静脈内ボーラスとして投与して、血流を一過的に増大させたが、これは部位特異的であった。Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎの作用を、静脈内ドプラトランスデューサを先端に備えたカテーテルを用いて、平均ピーク血流速度（ＡＰＶ）として定量化した。心拍数（ＨＲ）および全身の動脈血圧（ＢＰ）もまたモニタリングした。
【０１４７】
ＡＰＶは、ＬＣＸ、ＢＡ、ＦＡおよびＰＡにおいて、それぞれ、３．１±０．２倍、１．４±０．１倍、１．２±０．１倍および１．１±０．０１倍増加し、ＬＣＸ＞＞ＢＡ＞ＦＡ＞ＰＡの順の部位−効果ランクを示した（図１６）。ＣＶＴ−３１４６の血流速度に対する作用は、持続性が短かった；３０秒未満でピークに達し、そして、１０分未満で消失した。増大した血流速度は、ＨＲにおける小さな一過性の増加（１６ｂｐｍ）と、ＢＰにおける減少（１２ｍｍＨｇ）とを伴った。まとめると、この研究は、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎが、冠血管系に極めて選択的な、強力かつ持続性の短い血管拡張薬であることを実証した。
【０１４８】
実施例５
本研究は、選択的Ａ２ＡアデノシンレセプターアゴニストであるＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎが、交感神経の興奮をもたらすかどうかを決定するために行った。
【０１４９】
ＣＶＴ（０．３１μｇ／ｋｇ〜５０μｇ／ｋｇ）を、覚醒しているラットに対し急速ｉ．ｖ．ボーラスとして与え、そして、心拍数（ＨＲ）および血圧（ＢＰ）をモニタリングした。Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎは、低用量で、ＢＰおよび収縮期圧（ＳＰ）の増加をもたらしたが、高用量では、ＢＰおよびＳＰの減少が存在した。Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎは、ＨＲの用量依存性の増加をもたらした（図１７）。ＨＲの増加は、ＣＶＴの最低用量において明らかであり、この最低用量において、容易に判断できるＢＰの減少はなかった。Ａ２ＡアデノシンレセプターアンタゴニストであるＺＭ２４１３８５（３０μｇ／ｋｇ、Ｎ＝５）は、ＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎによりもたらされるＢＰの減少（Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ：１４±３％、ＺＭ：１±１％）およびＨＲの増加（ＣＶＴ：２７±３％、ＺＭ：１８±３％）を減じた。βブロッカーであるメトプロロール（ＭＥＴ、１ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝５）を用いた前処置は、ＨＲの増加（ＣＶＴ：２７±３％、ＭＥＴ：１５±２％）を減じたが、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎによりもたらされる低血圧に対しては影響がなかった。神経遮断薬であるヘキサメトニウム（ＨＥＸ、１０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝５）の存在下では、頻脈は防止された（ＣＶＴ：２７±３％、ＨＥＸ：−１±２％）が、ＢＰはさらに減少した（ＣＶＴ：−１１±２％、ＨＥＸ：−４９±５％）。Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ（１０μｇ／ｋｇ、ｎ＝６）はまた、血漿中のノルエピネフリン（コントロール：１４６±１１ｎｇ／ｍｌ、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ  ２６９±２２ｎｇ／ｍｌ）およびエピネフリン（コントロール：２５：ｆ：５ｎｇ／ｍｌ、ＣＶＴ：Ｉ００：ｆ：２０ｎｇ／ｍｌ）のレベルを有意に（ｐ＜０．０５）増加させた。用量、時間および薬理学的インターベンションによる、ＨＲ作用およびＢＰ作用の分離は、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎによりもたらされる頻脈が、ＢＰの減少とは無関係であるという証拠を提供し、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎが、Ａ２Ａアデノシンレセプターの活性化を介して、交感神経系の直接的な刺激をもたらし得ることを示唆している。
【０１５０】
実施例６
アデノシン（Ａ）を用いた薬理学的負荷ＳＰＥＣＴ心筋灌流画像化（ＭＰＩ）は、十分に容認されている技術であり、その診断および予後の値は優れており、安全性が証明されている。しかし、副作用が一般的であり、そして、ＡＶ結節遮断および重篤な潮紅は、許容できない。Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎのような薬剤は、Ａ２Ａアデノシンレセプターに対して選択的に作用し、そして、このような有害な反応を防止し得る他のレセプターサブタイプの刺激を回避する。
【０１５１】
Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎが冠動脈の充血をもたらす能力を決定し、そして、ＣＡＤを正確に検出するために、３５人の被験体（男性２６人、女性９人；６７±１０歳）に、ＡおよびＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎの両方の負荷／安静時ＭＰＩを受けさせた（これらの研究間は、１０．０±９．１日であった）。事前のＭＩは、１２人の患者において見られ、そして、その多くが、事前の脈管再生を有した［ＣＡＢＧ（ｎ＝１９）、ＰＣＩ（ｎ＝２２）］。Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ［４００μｇ（ｎ＝１８）、５００μｇ（ｎ＝１７）］は、ＩＶボーラスとして投与し、その直後に生理食塩水で洗い、次いで、Ｔｃ−９９ｍ放射性薬品［セスタミビ（ｓｅｓｔａｍｉｂｉ）（ｎ＝３４）、テトロホスミン（ｔｅｔｒｏｆｏｓｍｉｎ）（ｎ＝１）］を投与した。ＳＰＥＣＴ画像を均一に処理し、コントロール研究（正常および固定のみ（ｆｉｘｅｄ−ｏｎｌｙ）の欠如）と混合し、そして、１７セグメントのモデルを用いた盲検様式で３人の観察者により解釈させた。４Ｄ  ＭＳＰＥＣＴを用いた定量的解析もまた行った。３人の別々の読み取りに加え、合意による解釈を行い、次いで、１研究につき５の領域を用いて、ＡおよびＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎの画像の直接的な同一スクリーンでの比較を行い、相対的な差を決定した。
【０１５２】
負荷後の合計スコアは、視覚的な解析法（Ａ＝１３．９±１．５、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ＝１３．２±１．３；ｐ＝ｎ．ｓ．）および定量的な解析法（Ａ＝１３．７±１．５、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ＝１３．６±１．６；ｐ＝ｎ．ｓ．）の両方で、同様であった。同様に、合計安静時（ｓｕｍｍｅｄ  ｒｅｓｔ）スコアと合計差異（ｓｕｍｍｅｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）スコアとの間の比較も同一であった。この直接比較はまた、虚血の検出において差がないことを明らかにし、虚血の程度および重篤度に対する部分的な一致は、それぞれ、８６．３％および８３．４％であった。虚血の検出に対するＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎの用量依存性の作用は示されなかった。この研究の結論は、理論上単回のボーラス注射により投与されたＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎが、１回のＡ注入で示されるものと同様の、ＳＰＥＣＴ  ＭＰＩを用いて心筋虚血を検出および定量する能力を提供するということである。
【０１５３】
実施例７
Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎは、冠動脈の充血と、冠動脈の血管拡張に関与しないレセプターサブタイプの制限された刺激に起因した潜在的に少ない有害作用とをもたらす、選択的Ａ２Ａアデノシンレセプターアゴニストである。この研究は、薬理学的負荷因子としてのＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎの有効性を評価した。
【０１５４】
３６人の被験体（男性２７人、女性９人；６７±１０歳）を、薬理学的負荷心筋灌流画像化プロトコールの一部として、ＩＶボーラスとして投与される２用量のＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ［４００μｇ（ｎ＝１８）、５００μｇ（ｎ＝１８）］を用いて研究した。
【０１５５】
有害作用（ＡＥ）は、胸部の不快感（３３％）、頭痛（２５％）および腹痛（１１％）を含め、２６人の患者（７２％）において生じ、両方の用量についての発生率は同様であった。潮紅、呼吸困難および眩暈感は、４００μｇの群（それぞれ、１７％、１７％および１１％）よりも、５００μｇの群（それぞれ、４４％、４４％および２８％）においてより頻繁であった。多くのＡＥは、低度〜中等度であり（９６％）、そして、処置を無くしてから１５分以内に解消された（９１％）。入院を必要とする、偏頭痛の悪化を伴う１つの重篤なＡＥが生じた。ＳＴ波およびＴ波の異常が、それぞれ、７人および５人の患者において、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎにより生じた。第二または第三段階のＡＶ遮断は示されず、そして、重篤な不整脈は起こらなかった。ピーク血流力学作用を表３に示し、これは、収縮期血圧（ＢＰ）について４分の時点、拡張期ＢＰについて８分の時点、そして、心拍数（ＨＲ）について２分以内に示されたものである。ＢＰに対する作用は最小であり、そして、収縮期ＢＰは、いずれの用量でも、９０ｍｍＨｇを下回らなかった。ＨＲ応答における平均的な変化は、４００μｇ（３４．８％；ｐ＝ｎ．ｓ．）よりも、５００μｇの用量（４４．２％）の方が大きかった。Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ投与から３０分後に、ＢＰ変化は、ベースラインから＜２％逸れたが、ＨＲは、ベースラインを８．６％上回ったままであった。
【０１５６】
この研究の結果は、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎが、十分に許容され、そして、容認可能な血流力学作用を有することを示す。最小限の差異が、４００μｇの用量と５００μｇの用量との間で、ＢＰおよびＨＲの応答において認められたが、ＡＥは、より高い用量においてより頻繁であった。Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎは、安全であり、かつ、ボーラスにより媒介される薬理学的負荷灌流画像化に対して十分に許容されるようである。
血流力学の変化（平均±Ｓ．Ｄ．）
表３
絶対変化                          相対変化
心拍数      毎分＋２１．９±１０．４拍        ＋３６．７％＋２１．０％
収縮期ＢＰ        −５．９±１０．７ｍｍＨｇ    −４．１％±  ７．６％
拡張期ＢＰ        −５．４±  ７．２ｍｍＨｇ    −７．９％±１０．５％。
【０１５７】
実施例８
この研究では、覚醒しているイヌの種々の血管床において、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎの血管拡張作用を、ＡＤＯの作用と比較した。イヌには、冠動脈（ＣＢＦ）、腸間膜（ＭＢＦ）、後肢（ＬＢＦ）および腎臓（ＲＢＦ）の血管床における血流の測定、ならびに、血流力学の測定のために、継続的に器具を取り付けた。Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ（０．１〜２．５μｇ／ｋｇ）およびＡＤＯ（１０〜２５０μｇ／ｋｇ）のボーラス注射（ｉｖ）は、ＣＢＦ（３５±６％から２０５±２３％、および５８±１３％から１６３±１６％）およびＭＢＦ（１８±４％から８８±１４％、および３６±８％から８４±５％）において有意な増加をもたらした。
【０１５８】
この研究の結果は、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎが、ＡＤＯと比較して、より強力かつより長く持続する冠血管拡張薬である（ベースラインを２倍上回るＣＢＦに対する持続期間；Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ（２．５μｇ／ｋｇ）：１３０±１９ｓ；ＡＤＯ（２５０μｇ／ｋｇ）：１６±３ｓ、Ｐ＜０．５）ことを実証する。図１８（平均±ＳＥ）に示されるように、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎは、ＬＢＦにおいて、ＡＤＯよりも小さな増加をもたらした。ＡＤＯは、用量依存性の腎臓血管収縮をもたらした（ＲＢＦ  −４６±７％から−８５±４％）が、一方で、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎは、ＲＢＦに対して、全くもしくはほとんど作用がなかった（−５±２％から−１１±４％、Ｐ＜０．０５、ＡＤＯに対する比較）。まとめると、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎは、ＡＤＯよりも選択的かつ強力な冠血管拡張薬である。Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎは、覚醒しているイヌにおける腎血流に対し、有意な作用を有さない。Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎのこれらの特徴は、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎを、放射性核種心筋灌流画像化に対する理想の候補にする。
【０１５９】
実施例９
低度または中等度の喘息を有するＡＭＰ感受性の被験体において、肺機能に対するＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎの作用を評価するための、無作為化した、二重盲検の、プラセボ対照を用いた、クロスオーバーの研究
この研究は、冠動脈疾患の検出において心筋灌流画像化に使用される用量（４００μｇ）におけるＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎが、スクリーニング時に標準的なＡＭＰチャレンジを用いた際に１秒間の努力呼気量（ＦＥＶ１）の少なくとも２０％の減少を示した、低度もしくは中等度の喘息を有する被験体において、気管支収縮応答を惹起したかどうかを評価するように設計した、二重盲検の、第２相の、クロスオーバー研究であった。
【０１６０】
主な目的は、４００μｇのＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎもしくはマッチさせたプラセボの静脈内（ｉｖ）ボーラス後２時間以内の、ＦＥＶ１における＞１５％のベースラインからの減少として規定される気管支収縮反応の発生を比較することであった。
【０１６１】
臨床上の病歴および肺機能検査により実証されるような低度もしくは中等度の喘息の診断を有する年齢１８歳以上の男性もしくは女性を含めることについて考察した。標的は、登録された４８人の評価可能な被験体（２４人は低度、２４人は中等度の喘息被験体）であった。低度の喘息被験体は、スクリーニングのための診察の前８週間以内にコルチコステロイド（吸入または経口）を受けてはならず、なおかつ、スクリーニング時に、予測値の８０％以上のＦＥＶ１を有していなければならない。中等度の喘息被験体は、コルチコステロイドを受けていてもよく、なおかつ、スクリーニング時に、予測値の６０％〜８０％のＦＥＶ１を有していなければならない。患者は、ＡＭＰ、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎまたはプラセボの前、６時間以内の短時間作用型の気管支拡張薬、そして、２４時間以内の長時間作用型の気管支拡張薬およびメチルキサンチンを許容されなかった。
【０１６２】
２４人の低度の喘息被験体が研究を完了した時点で、中等度の喘息被験体の登録を開始する前に、所定の臨床基準に基づいて、個々に安全性の再検討を行った。
【０１６３】
ＡＭＰチャレンジ
ＡＭＰ（アデノシン５’−一リン酸ナトリウム塩）を、間接的な気管支収縮刺激薬として用いて、アデノシン媒介性の気管支過反応性を持つ敏感な被験体の群を選択した。気道における気管支収縮応答を引き起こす目的で、調査現場によりＡＭＰの吸入に利用された標準的な臨床プロトコールを、全被験体のスクリーニングに適合させた。ユニットに到着すると、被験体は、ベースラインにおける肺機能の評価前に１５分間の安静を必要とされ、このベースラインにおける評価は、１分間隔で行うＦＥＶ１の３つの技術的に容認可能なＦＥＶ１の記録のうち最良のものとして測定した。被験体には、コントロールとして、連続５回の生理食塩水の呼気を吸入させ、その後、３分間隔で、各々増加する濃度の呼気を吸入させた。ＦＥＶ１の２回の測定を、各生理食塩水の吸入から９０秒後および１５０秒後に行った。最高のＦＥＶ１値を記録した。ＦＥＶ１のベースライン値からの＞１０％の減少が観察されない限り、これらの被験体に、次いで、ＦＥＶ１の生理食塩水後の値からの≧２０％の減少が記録されるまで、倍増する濃度のＡＭＰ（０．３９ｍｇ／ｍＬから開始）を吸入させた。ＦＥＶ１を、各濃度を投与してから９０秒後および１５０秒後に記録した。被験体は、＜４００ｍｇ／ｍＬのＡＭＰに対してＰＣ２０を示した場合、適格とした。
【０１６４】
薬物投与
被験体には、二重盲検のクロスオーバー設計において、４００μｇのＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎまたはプラセボを１回の静脈内（ｉｖ）ボーラスとして投与した。気管支収縮の評価としてのＦＥＶ１の反復測定を、研究薬物の投与前と、投与から２時間後までに行った。
【０１６５】
結果
患者の平均年齢（±ＳＤ）は、２７±６歳であり、そして、６５％が男性であった。低度（ｎ＝２４）および中等度（ｎ＝２４）の群における平均ベースラインＦＥＶ１は、それぞれ、３．８８±０．８１Ｌおよび２．７７±０．６４Ｌであった。
【０１６６】
低度の喘息を持つ被験体は、プラセボまたはＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ後に気管支収縮を起こさなかった。合計４人の中等度の喘息被験体は、気管支収縮反応を起こした。プラセボ（ｎ＝２）またはＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ（ｎ＝２）を受けている間の、気管支収縮を有した中等度の喘息被験体の数には、統計的有意差は存在しなかった（ｐ＝０．９９）。これらの４人の被験体には、クロスオーバーアームにおける処置の後、７〜１２％の範囲のＦＥＶ１の減少を有し、これらは、臨床的に有意とはみなされなかった。これらの患者のうち、重篤な有害事象または肺の有害事象を経験した者、また、早期に研究から外された者はいなかった。ＦＥＶ１における最大の減少（３６％）は、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎから９０分後に１人の患者において生じた。
【０１６７】
ベースラインＦＥＶ１に対するボーラス後ＦＥＶ１の比を、研究薬物の投与後の７つの時点の各々について計算した。さらに、ベースラインＦＥＶ１に対する最低ボーラス後ＦＥＶ１の比もまた評価した。これらのパラメータにおいて、ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎとプラセボとの間には、臨床上有意な差はなかった（図１９を参照のこと）。
【０１６８】
追跡の身体検査において（２時間）、患者に異常は見られなかった。プラセボと比較して、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ後に、より多くの有害な事象が生じた（９８％対８％）。最も一般的な有害事象には、頻脈（６６％）、眩暈感（５３％）、頭痛（４５％）、呼吸困難（３４％）、潮紅（３２％）、胸部の不快感（２１％）、悪心（１９％）、および感覚異常（１９％）が含まれた。
【０１６９】
Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎは、プラセボ処置と比較して、ＨＲを有意に増加させた（最大±１０．４ｂｐｍ）。この増加は、ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎを投薬してから３０分後および６０分後に依然として明白であった。ＨＲは、ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ後６０分で、ベースラインから５ｂｐｍ以内に戻った（図２０を参照のこと）。
【０１７０】
結論
１人の患者がＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ投与後に、実質的なＦＥＶ１の減少（−３６％）を有したが、敏感な喘息患者における平均ＦＥＶ１または気管支収縮反応の徴候において、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎとプラセボとの間には明らかな差はなかった。Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎに伴う心拍数および有害事象の有意な増加は、その薬理学的作用と一致していた。
【０１７１】
実施例１０
背景：
その非選択的なアドレナリン作用性受容体アゴニスト活性に起因して、アデノシン（ＡＤＯ）は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者において、心受容体症候群を悪化させ得る。Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎは、冠循環においてＡ２Ａアデノシンレセプターを選択的に活性化するので、ＡＤＯと比較して、ＣＯＰＤ患者においてより良く許容され得るという仮説が立てられた。
【０１７２】
方法および結果：
ＣＯＰＤ患者を、ＡＤＯとＲＥＧとの間の可逆的な心臓の欠陥について適合する強度を検査するように設計された、無作為化した、三重盲検の、プラセボ対照を用いた、多施設での２つの第３相研究（Ｎ＝２０１５）から選択した。ＡＤＯ群には３５人の患者が、そしてＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ群には６９人の患者がいた。年齢および性別は、ＡＤＯ群（６８±１１歳；７７％が男性）とＲｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ群（６８±１１歳；８１％が男性）との間で、同様であった。ＡＤＯ群において、３５人の患者のうち５人（１４％）が心臓の症状を罹患しているのに対し、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ群では、６９人中３人（４％）が心臓の症状を罹患していた（ｐ＝０．１２）；ＡＤＯ群において３５人中１４人（４０％）で呼吸器の症状を報告されたのに対し、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ群では、６９人中２０人（２９％）で呼吸器の症状が報告された（ｐ＝０．２８）。アンギナ、第二段階のＡＶ遮断の発生、急性肺浮腫およびロンチ症（ｒｏｎｃｈｉ）は、ＡＤＯ群において多かった；悪心、ＧＩの不快感および頭痛は、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ群においてより頻繁に起こった。
【０１７３】
結論：
ＡＤＯと比較して、ＣＯＰＤを有する患者は、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎの投与後に、心臓−肺の副作用を有することがより少ないようであった。したがって、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎは、この研究において、ＣＯＰＤを有する患者における負荷因子として使用した場合に、より望ましい安全性プロフィールを実証した。
【０１７４】
実施例１１
背景：
反応性気道疾患を有する患者は、Ａ２Ｂおよび／またはＡ３アデノシンレセプターを介して媒介されるアデノシンにより誘導された気管支収縮に対する危険性がある。以下の研究は、心筋灌流のために開発された薬剤であるｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ（ＲＥＧ）が、選択的Ａ２Ａアデノシンレセプターアゴニストであるということに起因して、敏感な患者において気管支痙攣を誘発するかしないかを評価する。
【０１７５】
方法：
２つの同様な、無作為化した、二重盲検の、プラセボ（ＰＬＣ）対照を用いたクロスオーバー治験を行い、一方は、正のアデノシン一リン酸（ＡＭＰ）チャレンジ（気道炎症の実証されたマーカー）を受けた喘息患者においてであり、そして、もう一方は、中等度もしくは重篤な慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者においてであった。両方の研究において、短時間作用型の気管支拡張薬は、研究薬物処置の前、そして、処置後の１２０分の時間枠の間に維持し、この間に、肺活量測定を繰り返し評価した。
【０１７６】
結果：
喘息およびＣＯＰＤの研究患者の平均年齢およびベースラインＦＥＶ１値は、それぞれ、２６（６）歳および６７（１１．９）歳、ならびに、３．３３（０．９１）Ｌおよび１．５８（０．５７）Ｌであった。ＲＥＧ後の有害事象の種類は、２つの治験において全体的に同様であった。いずれかの研究においてもＲＥＧ後に被験体の＞１０％で生じた事象は以下の通りであった：頻脈、眩暈感、頭痛、呼吸困難、潮紅、胸部の不快感、知覚異常（ｐａｒａｓｔｈｅｓｉａ）および悪心。ＲＥＧ処置後、共通して呼吸困難が起こった（喘息の研究およびＣＯＰＤの研究において、それぞれ、３４％および６１％）が、これは、いずれの研究においても、ＦＥＶ１と相関しなかった。さらなるデータについては、以下の表４を参照のこと。
【０１７７】
【表４】
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結論：
反応性気道を有する敏感な患者の２つの対照を用いた治験における、多数の肺評価の全体を通じて、ＲＥＧとＰＬＣとの間には、実証可能な差はほとんどなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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