(57)【要約】
2011521968.tif 000071式Ｉのプリン化合物（その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または医薬的に許容される塩を含む）は、ＰＩ３Ｋのｐ１１０αおよび他のアイソフォームを含む脂質キナーゼを阻害し、脂質キナーゼが介在する、癌のような障害を治療するのに有用である。式Ｉの化合物を用い、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｓｉｔｕ、ｉｎ  ｖｉｖｏで、哺乳動物の細胞におけるこのような障害または関連する病的な状態を診断、予防または治療する方法が開示されている。
2011521968.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉから選択される化合物：
【化４３】
2011521968.tif 000059
およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）、および−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）、および−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、炭素で結合するＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、炭素で結合するＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択されており、これらはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒ４は、−ＮＲ１０Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）ＮＲ１０Ｒ１３、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１３、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル）、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）、および−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、アルキル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているか；
または、Ｒ１０およびＲ１１は、これらが結合している窒素原子とともに、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているか；
または、Ｒ１０およびＲ１３は、これらが結合している窒素原子とともに、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル環を形成し；
但し、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）である場合、Ｒ３は、置換されていないインドールでもなく、置換インドールでもない。〕
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈであるか、または場合により置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、１個以上の−ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、１個以上の−Ｆで置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、−ＣＨ２−（ピペラジン−１−イル）であり、ピペラジン−１−イルが場合により置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が−ＣＨ２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、１個以上の−ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、１個以上の−Ｆで置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、−ＣＨ２−（ピペラジン−１−イル）であり、ピペラジン−１−イルが、場合により置換されている、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、−ＣＨ２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、ピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、トリアゾリル、およびテトラゾリルから選択される単環ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、
【化４４】
2011521968.tif 000060
から選択される単環ヘテロアリールであり、
式中、波線は、結合部位を示す、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、
【化４５】
2011521968.tif 000061
から選択される単環ヘテロアリールであり、
式中、波線は、結合部位を示す、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、
【化４６】
2011521968.tif 000062
から選択される単環ヘテロアリールであり、
式中、波線は、結合部位を示す、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、
【化４７】
2011521968.tif 000063
【化４８】
2011521968.tif 000064
から選択される、炭素で結合する、縮合した二環Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは縮合した二環Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、
式中、波線は、結合部位を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、
【化４９】
2011521968.tif 000065
から選択され、
式中、波線は、結合部位を示し、Ｒ１４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、
【化５０】
2011521968.tif 000066
から選択される、炭素で結合する、縮合した二環Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは縮合した二環Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、
式中、波線は、結合部位を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、１Ｈ−インダゾール−４−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４が、−ＮＲ１０Ｒ１３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
−ＮＲ１０Ｒ１３が、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル環を形成する、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４が、モルホリニルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
２−（９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール；
２−（２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−（２−ヒドロキシエチル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール；
２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−ブチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール；
２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９−プロピル−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール；
３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−１−オール；
２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−（２−ヒドロキシエチル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール；
１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
１−（３−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパノイル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−モルホリノプロパン−１−オン；
３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン酸；
５−（９−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）安息香酸メチル；
５−（６−モルホリノ−９−（２−モルホリノエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（９−（３−メトキシベンジル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
３−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）安息香酸メチル；
３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−１−オール；
２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エタノール；
１−（２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）アセチル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−モルホリノエタノン；
２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸；
２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸メチル；
５−（９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール；
２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール；
２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール；
４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−（２−メトキシエチル）−８−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
Ｎ−（４−（９−メチル−８−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
５−（９−メチル−８−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−９−メチル−８−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
４−（９−メチル−８−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−メチル−８−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン；
４−（２−（２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）アセチル）ピペラジン−２−オン；
２−（２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
３−（６−モルホリノ−９−（ピリジン−４−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル）フェノール；
３−（９−（４−フルオロベンジル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）フェノール；
３−（９−ベンジル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）フェノール；
３−（９−（２−ヒドロキシエチル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）フェノール；
３−（９−イソブチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）フェノール；
５−（８−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−９−エチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（８−（（４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−９−エチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（８−（（４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−９−エチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−メチルピリミジン−２−アミン；
２−（４−（（２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−エチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド；
５−（８−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−９−エチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−メチルピリミジン−２−アミン；
５−（８−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−９−エチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−メチルピリミジン−２−アミン；
５−（８−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−９−エチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（９−エチル−６−モルホリノ−８−（（４−モルホリノピペリジン−１−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−メチルピリミジン−２−アミン；
５−（９−エチル−６−モルホリノ−８−（（４−モルホリノピペリジン−１−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（（２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−エチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；および
Ｎ−（１−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−エチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド。
【請求項３０】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物
【化５１】
2011521968.tif 000067
〔式中、Ｒ３は、
【化５２】
2011521968.tif 000068
から選択される単環ヘテロアリールであり、
式中、波線は、結合部位を示す。〕
【請求項３１】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）から選択され、ここで、アルキル、アルキレン、ヘテロシクリルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容されるキャリア、流動促進剤、希釈剤または賦形剤とを含んで構成される、医薬組成物。
【請求項３３】
化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経向性因子、心疾患を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液の障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、免疫不全疾患を治療するための薬剤から選択されるさらなる治療薬剤をさらに含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含んで構成される、該哺乳動物において過剰増殖性障害を治療する方法。
【請求項３５】
前記過剰増殖性障害が癌であり、この癌が、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、睾丸癌、尿生殖路の癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、アデノーマ、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓および胆汁道の癌、腎癌、膵臓の障害、骨髄の障害、リンパ腫、毛様細胞の癌、口腔（ｂｕｃｃａｌ  ｃａｖｉｔｙ）癌、鼻咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔（ｍｏｕｔｈ）癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ホジキン病または白血病である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容されるキャリアとを混合する工程を含む、医薬組成物を製造する方法。
【請求項３７】
癌の予防を目的とする薬剤または癌の治療処置剤の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
癌を治療するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、該哺乳動物において脂質キナーゼ活性を阻害または調節する方法。
【請求項４０】
前記脂質キナーゼがＰＩ３Ｋである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＰＩ３Ｋが、ｐ１１０αサブユニットである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
（ａ）請求項１に記載の化合物を含む第１の医薬組成物と；
（ｂ）使用のための指示書とを含む、ＰＩ３Ｋが介在する状態を治療するためのキット。
【請求項４３】
式ＩＩの化合物
【化５３】
2011521968.tif 000069
を、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールを含むボロネート化合物と反応させ、それによって、式Ｉの化合物
【化５４】
2011521968.tif 000070
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）、および−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）、および−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、炭素で結合するＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、および炭素で結合するＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択されており、これらはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒ４は、−ＮＲ１０Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）ＮＲ１０Ｒ１３、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１３、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル）、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）、および−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、アルキル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているか；
または、Ｒ１０およびＲ１１は、これらが結合している窒素原子とともに、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているか；
または、Ｒ１０およびＲ１３は、これらが結合している窒素原子とともに、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル環を形成し；
但し、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）である場合、Ｒ３は、置換されていないインドールでもなく、置換インドールでもない。〕
およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩が生成することを含む、式Ｉの化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本仮特許出願は、２００８年５月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／０５７，５５９号の米国特許法§１１９（ｅ）の下の利益を主張して、米国特許法施行規則§１．５３（ｂ）の下で出願され、この米国仮特許出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般的に、抗癌活性を有する化合物に関し、さらに特定的には、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する化合物に関する。さらに、本発明は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｓｉｔｕ、ｉｎ  ｖｉｖｏで、哺乳動物の細胞または関連する病的な状態を診断または治療するために、この化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ホスファチジルイノシトール（以下、「ＰＩ」と省略する）は、細胞膜に見られるリン脂質群の１つである。近年、ＰＩが、細胞内シグナル伝達に重要な役割を果たしていることが明らかになってきている。３’−リン酸化ホスホイノシチドによる細胞シグナリングは、種々の細胞プロセス（例えば、悪性転換、成長因子のシグナリング、炎症、免疫）に関与している（非特許文献１）。これらのリン酸化シグナリング産物の生成に関与する酵素であるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ、ＰＩ３−キナーゼまたはＰＩ３Ｋとも呼ばれる）は、元々は、ウイルスの癌タンパク質に関連する活性、およびイノシトール環の３’−ヒドロキシルで、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびＰＩのリン酸化誘導体をリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼに関連する活性があると同定されていた（非特許文献２）。
【０００４】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ホスホイノシトールのイノシトール環の３−ヒドロキシル残基で、脂質をリン酸化する脂質キナーゼである（非特許文献３）。ＰＩ３−キナーゼによって作られる３’位でリン酸化されたリン脂質（ＰＩＰ３）は、脂質結合ドメイン（プレクストリン相同（ＰＨ）領域を含む）を有するキナーゼ（例えば、Ａｋｔおよびホスホイノシチド依存性キナーゼ−１（ＰＤＫ１））をリクルートする第２のメッセンジャーとして作用する。ＡｋｔがＰＩＰ３膜に結合すると、Ａｋｔが血漿膜に移動し、ＡｋｔがＰＤＫ１と接触し、このことが、Ａｋｔが活性化する原因となる。腫瘍抑制剤であるホスファターゼＰＴＥＮは、ＰＩＰ３を脱リン酸化し、したがって、Ａｋｔ活性化の負の制御因子として作用する。ＰＩ３−キナーゼであるＡｋｔおよびＰＤＫ１は、細胞周期の調節、増殖、生存、アポトーシス、運動性を含む多くの細胞プロセスの制御にとって重要であり、癌、糖尿病、免疫性炎症のような疾患の分子機構の重要な要素である（非特許文献４；非特許文献５）。
【０００５】
ＰＩ３キナーゼは、ｐ８５サブユニットとｐ１１０サブユニットとからなるヘテロダイマーである（非特許文献６）。クラスＩの４種類の別個のＰＩ３Ｋが同定されており、ＰＩ３Ｋα（アルファ）、β（ベータ）、δ（デルタ）、γ（ガンマ）と命名されており、これらはそれぞれ、特徴的な１１０ｋＤａ触媒サブユニットと、制御サブユニットとからなっている。さらに特定的には、３つの触媒サブユニット（すなわち、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ）は、それぞれ、同じ制御サブユニットｐ８５と相互作用しており、一方、ｐ１１０γは、別個の制御サブユニットｐ１０１と相互作用している。ヒト細胞およびヒト組織における、これらのそれぞれのＰＩ３Ｋ発現パターンも、特徴的である。
【０００６】
癌の主要なＰＩ３−キナーゼアイソフォームは、クラスＩのＰＩ３−キナーゼｐ１１０α（アルファ）である（ＵＳ  ５８２４４９２；ＵＳ  ５８４６８２４；ＵＳ  ６２７４３２７）。心疾患および免疫性炎症疾患には、他のアイソフォームがかかわっている（Ｗｏｒｋｍａｎ  Ｐ（２００４）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ  ３２：３９３−３９６；Ｐａｔｅｌら（２００４）Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ＬＢ−２４７）９５ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｍａｒｃｈ  ２７−３１、Ｏｒｌａｎｄｏ、Ｆｌｏｒｉｄａ、ＵＳＡ；Ａｈｍａｄｉ  Ｋ  ａｎｄ  Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ  ＭＤ（２００４）Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｌｅｎｎａｒｚ  Ｗ  Ｊ、Ｌａｎｅ  Ｍ  Ｄ編集）Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）。
【０００７】
ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ／ＰＴＥＮ経路は、このような薬剤が、増殖を阻害し、アポトーシスの抑制状態をくつがえし、細胞毒性剤に対する癌細胞の耐性に打ち勝つことが予想されるため、癌薬物の開発にとって魅力的な標的である。ＰＩ３キナーゼ阻害剤は、すでに報告されている（Ｙａｇｕｃｈｉら（２００６）Ｊｏｕｒ．ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９８（８）：５４５−５５６；ＵＳ  ７１７３０２９；ＵＳ  ７０３７９１５；ＵＳ  ６６０８０５６；ＵＳ  ６６０８０５３；ＵＳ  ６８３８４５７；ＵＳ  ６７７０６４１；ＵＳ  ６６５３３２０；ＵＳ  ６４０３５８８；ＵＳ  ６７０３４１４；ＷＯ  ９７／１５６５８；ＷＯ  ２００６／０４６０３１；ＷＯ  ２００６／０４６０３５；ＷＯ  ２００６／０４６０４０；ＷＯ  ２００７／０４２８０６；ＷＯ  ２００７／０４２８１０；ＷＯ  ２００４／０１７９５０；ＵＳ  ２００４／０９２５６１；ＷＯ  ２００４／００７４９１；ＷＯ  ２００４／００６９１６；ＷＯ  ２００３／０３７８８６；ＵＳ  ２００３／１４９０７４；ＷＯ  ２００３／０３５６１８；ＷＯ  ２００３／０３４９９７；ＵＳ  ２００３／１５８２１２；ＥＰ  １４１７９７６；ＵＳ  ２００４／０５３９４６；ＪＰ  ２００１２４７４７７；ＪＰ  ０８１７５９９０；ＪＰ  ０８１７６０７０）。特定のチエノピリミジン化合物は、ｐ１１０α結合活性、ＰＩ３キナーゼ阻害活性を有しており、癌細胞の成長を阻害する（ＷＯ  ２００６／０４６０３１；ＷＯ  ２００７／１２２４１０；ＷＯ  ２００７／１２７１８３；ＷＯ  ２００７／１２９１６１；ＵＳ  ２００８／０２６９２１０；ＵＳ  ２００８／０２４２６６５。特定のプリン化合物は、ｐ１１０δ結合活性、ＰＩ３キナーゼ阻害活性を有している（ＷＯ  ２００９／０５３７１６）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｒａｍｅｈら（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２７４：８３４７〜８３５０
【非特許文献２】Ｐａｎａｙｏｔｏｕら（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２：３５８〜６０
【非特許文献３】Ｗｈｉｔｍａｎら（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ、３３２：６６４
【非特許文献４】Ｖｉｖａｎｃｏら（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２：４８９
【非特許文献５】Ｐｈｉｌｌｉｐｓら（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ  ８３：４１
【非特許文献６】Ｏｔｓｕら（１９９１）Ｃｅｌｌ  ６５：９１−１０４；Ｈｉｌｅｓら（１９９２）Ｃｅｌｌ  ７０：４１９−２９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、一般的に、抗癌活性を有する式Ｉのプリン化合物に関し、さらに特定的には、ＰＩ３キナーゼ活性の調整活性または阻害活性を有する式Ｉのプリン化合物に関する。特定の過剰増殖性障害は、ＰＩ３キナーゼ機能の調節、例えば、このタンパク質の変異または過剰発現によって特徴づけられる。したがって、本発明の化合物は、癌のような過剰増殖性障害の治療に有用な場合がある。この化合物は、哺乳動物において腫瘍の成長を阻害する場合があり、ヒト癌患者を治療するために有用な場合がある。
【００１０】
また、本発明は、式Ｉのプリン化合物を用い、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｓｉｔｕ、ｉｎ  ｖｉｖｏで、哺乳動物の細胞、有機体、または関連する病的な状態を診断または治療するのに有用な方法に関する。
【００１１】
式Ｉの化合物は、
【００１２】
【化１】
2011521968.tif 000003
およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩を含む。種々の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、本明細書に定義されるとおりである。
【００１３】
本発明の別の局面は、式Ｉのプリン化合物と、医薬的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、１つ以上のさらなる治療薬剤をさらに含んでいてもよい。
【００１４】
本発明の別の局面は、ＰＩ３キナーゼと、有効に阻害する量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩とを接触させる工程を含む、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。
【００１５】
本発明の別の局面は、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩を、ＰＩ３キナーゼによって調節される過剰増殖性疾患または過剰増殖性障害を予防または治療することが必要な哺乳動物に投与する工程を含む、ＰＩ３キナーゼによって調節される過剰増殖性疾患または過剰増殖性障害を予防または治療する方法を提供する。このような過剰増殖性疾患または過剰増殖性障害の例としては、限定されないが、癌が挙げられる。
【００１６】
本発明の別の局面は、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩を、単独で、または抗過剰増殖性を有する１つ以上のさらなる化合物と組み合わせて、過剰増殖性障害を予防または治療することが必要な哺乳動物に投与する工程を含む、過剰増殖性障害を予防または治療する方法を提供する。
【００１７】
本発明のさらなる局面は、哺乳動物においてＰＩ３キナーゼによって調節される疾患または状態を治療または予防するための医薬の調製における、本発明の化合物の使用である。
【００１８】
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または医薬的に許容される塩と、容器と、場合により、治療法を示す添付文書またはラベルとを含む、キットを含む。
【００１９】
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物を調製する方法、分離する方法、精製する方法を含む。
【００２０】
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物を調製するために有用な新規中間体を含む。
【００２１】
本発明のさらなる利点および新しい特徴は、一部分が以下に説明され、一部分は、以下の明細書の試験によって当業者に明らかになるか、または本発明を実施することによって学ぶことができるであろう。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲に特定的に指摘されている手段、組み合わせ、組成物、方法によって理解され、達成されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、多官能プリンを調製するための一般的な方法を示す。
【図２】図２は、多官能プリンを合成するための代替法を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の特定の実施形態を参照して詳細に説明し、これらの実施例は、以下に記載する構造および式で説明される。本発明を、列挙した実施形態と組み合わせて説明するが、本発明がこれらの実施形態に限定されないことが理解されるであろう。対照的に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれると思われるあらゆる変形例、改変例、等価物を含むことが意図されている。当業者は、本発明を実施する際に使用可能な、本明細書に記載した方法および物質と似ているか、同等の多くの方法および物質を理解するであろう。本発明は、いかなる様式でも、記載した方法および物質に限定されない。援用されている文献、特許、同様の資料の１つ以上が本出願と異なっているか、または矛盾する場合には、限定されないが、定義されている用語、用語の使用法、記載されている技術などを含め、本出願を優先する。
【００２４】
（定義）
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜１２個の炭素原子を有する（Ｃ１〜Ｃ１２）、直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素基を指し、ここで、アルキル基は、以下に記載する１個以上の置換基で場合により独立して置換されていてもよい。別の実施形態では、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有するか（Ｃ１〜Ｃ８）、または、１〜６個の炭素原子を有する（Ｃ１〜Ｃ６）。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられる。
【００２５】
用語「アルキレン」は、本明細書で使用される場合、１〜１２個の炭素原子を有する（Ｃ１〜Ｃ１２）、直鎖または分枝鎖の飽和二価炭化水素基を指し、ここで、アルキレン基は、以下に記載する１個以上の置換基で場合により独立して置換されていてもよい。別の実施形態では、アルキレン基は、１〜８個の炭素原子を有するか（Ｃ１〜Ｃ８）、または、１〜６個の炭素原子を有する（Ｃ１〜Ｃ６）。アルキレン基の例としては、限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられる。
【００２６】
用語「アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を有し（Ｃ２〜Ｃ８）、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合）を有する直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基を指し、ここで、アルケニル基は、場合により置換されていてもよく、「ｃｉｓ」配置および「ｔｒａｎｓ」配置、または「Ｅ」配置および「Ｚ」配置を有する基を含む。例としては、限定されないが、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられる。
【００２７】
用語「アルケニレン」は、２〜８個の炭素原子を有し（Ｃ２〜Ｃ８）、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合）を有する直鎖または分枝鎖の二価炭化水素基を指し、ここで、アルケニル基は、場合により置換されていてもよく、「ｃｉｓ」配置および「ｔｒａｎｓ」配置、または「Ｅ」配置および「Ｚ」配置を有する基を含む。例としては、限定されないが、エチレニレンまたはビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−）などが挙げられる。
【００２８】
用語「アルキニル」は、２〜８個の炭素原子を有し（Ｃ２〜Ｃ８）、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合）を有する直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基を指し、ここで、アルキニル基は、場合により置換されていてもよい。例としては、限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００２９】
用語「アルキニレン」は、２〜８個の炭素原子を有し、（Ｃ２〜Ｃ８）、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合）を有する直鎖または分枝鎖の二価炭化水素基を指し、ここで、アルキニル基は、場合により置換されていてもよい。例としては、限定されないが、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロピニレン（プロパルギレン、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）などが挙げられる。
【００３０】
用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」、「シクロアルキル」は、単環式環の場合、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１２）を有し、二環式環の場合、７〜１２個の炭素原子を有する、芳香族ではない飽和または部分的に不飽和な一価の環を指す。７〜１２個の原子を有する二環の炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系またはビシクロ［６，６］系として並んでいてもよく、９個または１０個の環原子を有する二環の炭素環は、ビシクロ［５，６］系またはビシクロ［６，６］系として並んでいてもよく、または、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンのような架橋系として並んでいてもよい。単環の炭素環の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。
【００３１】
「アリール」は、６〜２０個の炭素原子を有し（Ｃ６〜Ｃ２０）、親化合物である芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を取り除くことによって誘導される、一価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造で「Ａｒ」とあらわされている。アリールは、飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族炭素環式環に縮合した芳香族環を含む二環基を含む。典型的なアリール基としては、限定されないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられる。アリール基は、場合により置換されている。
【００３２】
「アリーレン」は、６〜２０個の炭素原子を有し（Ｃ６〜Ｃ２０）、親化合物である芳香族環系の２個の炭素原子から２個の水素原子を取り除くことによって誘導される、二価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリーレン基は、例示的な構造で「Ａｒ」とあらわされている。アリーレンとしては、飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族炭素環式環に縮合した芳香族環を含む二環基を含む。典型的なアリーレン基としては、限定されないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられる。アリーレン基は、場合により置換されている。
【００３３】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環式環」は、本明細書で同じ意味で用いられ、３〜約２０個の環原子を有し、少なくとも１つの環原子が、窒素、酸素、リンおよび硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、１個以上の環原子が、場合により、例えば、オキソ（＝Ｏ）、メルカプトまたはアミノなどで置換されている、飽和または部分的に不飽和の（すなわち、１個以上の二重結合および／または三重結合を環に有する）炭素環基を指す。ヘテロ環は、３〜７個の環メンバー（２〜６個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子）とを有する単環であってもよく、または、７〜１０個の環メンバー（４〜９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓから選択される１〜６個のヘテロ原子）とを有する二環であってもよく、例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系、またはビシクロ［６，６］系である。ヘテロ環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ、Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８）、特に、１章、３章、４章、６章、７章および９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９５０から現在まで）、特に、１３巻、１４巻、１６巻、１９巻、２８巻；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。また、「ヘテロシクリル」は、ヘテロ環基が、飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族の炭素環式環またはヘテロ環式環に縮合している基を含む。ヘテロ環式環の例としては、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ（ピペリジニル）、モルホリノ（モルホリニル）、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル  １Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、Ｎ−ピリジルウレアが挙げられる。スピロ部分も、この定義の範囲に含まれる。１個以上のオキソ（＝Ｏ）部分で置換されたヘテロ環式基の例は、ピリミジノニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。
【００３４】
用語「ヘテロアリール」は、５員環、６員環または７員環の一価の芳香族基を指し、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５〜約２０個の環原子を有する、縮合環系（環の少なくとも１つが芳香族）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、場合により置換されている。
【００３５】
ヘテロ環基またはヘテロアリール基は、可能な場所で、炭素で結合していてもよく（炭素で結合したもの）または窒素で結合していてもよい（窒素で結合したもの）。例として、限定されないが、炭素で結合したヘテロ環またはヘテロアリールは、ピリジンの２位、３位、４位、５位または６位で結合しており、ピリダジンの３位、４位、５位または６位で結合しており、ピリミジンの２位、４位、５位または６位で結合しており、ピラジンの２位、３位、５位または６位で結合しており、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位または５位で結合しており、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位または５位で結合しており、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３位、４位または５位で結合しており、アジリジンの２位または３位で結合しており、アゼチジンの２位、３位または４位で結合しており、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位または８位で結合しており、または、イソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位または８位で結合している。
【００３６】
例として、限定されないが、窒素で結合したヘテロ環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位で結合しており、イソインドールまたはイソインドリンの２位で結合しており、モルホリンの４位で結合しており、カルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合している。
【００３７】
用語「単環ヘテロアリール」は、５員環または６員環の、置換されていないか、または置換されている、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される、１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含有する単環ヘテロアリール基を指す。単環ヘテロアリールは、単環ヘテロアリールのＲ３基の任意の炭素（炭素で結合した）原子で、式Ｉのピリミジン環のＣ−４位およびＣ−６位に接続していてもよい。単環ヘテロアリール基としては、限定されないが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、３−トリアゾリル、１−トリアゾリル、５−テトラゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリルが挙げられる。単環ヘテロアリールは、場合により置換されている。
【００３８】
窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する「縮合した二環Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリル」および「縮合した二環Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール」は、芳香族性によってのみ異なっており、２個の環が縮合しており、すなわち、共通の結合を共有している。縮合した二環ヘテロシクリル基および縮合した二環ヘテロアリール基は、置換されていなくてもよく、または置換されていてもよく、縮合した二環Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは縮合した二環Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール基のＲ３基の任意の炭素（炭素で結合した）原子で、式Ｉのピリミジン環のＣ−４位およびＣ−６位に接続していてもよい。縮合した二環ヘテロシクリル基および縮合した二環ヘテロアリール基としては、限定されないが、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−インドール、インドリン−２−オン、１−（インドリン−１−イル）エタノン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−プリン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、イソキノリン、イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、キナゾリン−２（１Ｈ）−オン、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、１，８−ナフチリジン、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、ピリド［３，２−ｂ］ピラジン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンが挙げられる。
【００３９】
用語「治療する」および「治療」は、治療を目的とする治療および予防または抑止のための手段の両方を指し、目的は、癌の進行または拡大のような望ましくない生理学的変化または障害を予防するか、または遅らせる（減らす）ことである。本発明の目的として、有益な臨床結果または望ましい臨床結果としては、限定されないが、検出可能か、検出可能でないかを問わず、症状の緩和、疾患の程度を下げること、疾患の状態を安定化させること（すなわち、悪化させないこと）、疾患の進行を遅らせるか、またはゆっくりにすること、疾患状態を改善するか、または一時的によくすること、寛解（部分的であれ、全体的であれ）が挙げられる。また、「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間が延びることを意味する場合もある。治療の必要な患者としては、すでに上述の状態または障害を有しているもの、上述の状態または障害を発症するおそれがあるもの、または上述の状態または障害を予防すべきものが挙げられる。
【００４０】
句「治療に有効な量」は、（ｉ）特定の疾患、状態または障害を治療するか、または予防するような、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１つ以上の症状を弱めるか、改善するか、またはなくすような、または（ｉｉｉ）本明細書に記載した特定の疾患、状態または障害の１つ以上の症状の発症を予防するか、または遅らせるような本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、治療に有効な量の薬物によって、癌細胞の数が減り、腫瘍の大きさが小さくなり、癌細胞が周囲の臓器に浸潤するのを阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか、好ましくは、止め）、腫瘍の転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか、好ましくは、止め）、腫瘍の成長をある程度まで阻害し、および／または癌に関連する１つ以上の症状をある程度まで取り除くことができる。薬物が癌細胞の成長を予防し、および／または存在する癌細胞を死滅させ得るという範囲で、薬物は、細胞増殖抑制性および／または細胞毒性であってもよい。癌治療の場合、有効性は、例えば、疾患進行期間（ＴＴＰ）を評価すること、および／または奏効率（ＲＲ）を決定することによって測定することができる。
【００４１】
用語「癌」および「癌性」は、典型的には、無秩序な細胞成長を特徴とする哺乳動物の生理学的状態を指すか、または記述する。「腫瘍」は、１個以上の癌細胞を含む。癌の例としては、限定されないが、上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、白血病またはリンパ性悪性疾患が挙げられる。このような癌のさらに特定的な例としては、扁平細胞癌（例えば、扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）を含む肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒまたはｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、膵臓癌、膠芽細胞腫、頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒまたはｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝細胞癌、肛門癌、陰茎癌、および頭頸部癌が挙げられる。
【００４２】
「化学療法剤」は、作用機序にかかわらず、癌の治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の分類としては、限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗物質、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍性の抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、キナーゼ阻害剤が挙げられる。化学療法剤は、「標的治療」および従来の化学療法で使用される化合物を含む。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ  Ｎｏ．５１−２１−８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ  Ｎｏ．３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（ｃｉｓ−ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ  Ｎｏ．１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ  Ｎｏ．４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロマイド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ  Ｎｏ．８５６２２−９３−１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシンが挙げられる。
【００４３】
化学療法剤のさらなる例としては、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（ＭＥＫ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＷＯ  ２００７／０４４５１５）、ＡＲＲＹ−８８６（ＭＥＫ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファーニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含まない）、アルブミンで処理された、パクリタキセルのナノ粒子配合物（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンフォスファミド（ｃａｎｆｏｓｆａｍｉｄｅ）（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパおよびシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン（ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ）；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、ウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含む、エチレンイミンおよびメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトセシン（合成類似体であ���トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、ビゼレシンの合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンγ１Ｉ、カリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）；ジネマイシン、ジネマイシンＡ；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラマイシン；およびネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルチノフィリン、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えば、メトトレキサート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；���酸補充剤、例えば、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジクオン；エフロールニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシノイド、例えば、マイタンシン、アンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；および上述のいずれかの医薬的に許容される塩、酸、誘導体が挙げられる。
【００４４】
また、「化学療法剤」の定義には、以下のものも含まれる。（ｉ）腫瘍に対するホルモンの作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む、抗エストロゲン薬および選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）；（ｉｉ）副腎でのエストロゲン産生を制御するアロマターゼ酵素を阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン；および、トロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、ＭＥＫ阻害剤（ＷＯ  ２００７／０４４５１５）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路において、遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、ＲａｆおよびＨ−Ｒａｓ、例えば、オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、Ｇｅｎｔａ  Ｉｎｃ．）；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））、ＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管形成剤、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；および上述のいずれかの医薬的に許容される塩、酸、誘導体。
【００４５】
また、「化学療法剤」の定義には、治療抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、パーツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物接合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も含まれる。
【００４６】
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて、化学療法剤としての治療有望性を有するヒト化モノクローナル抗体としては、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ  ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ（ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、フェルビズマブ（ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォントリズマブ（ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、マツズマブ、メポリズマブ（ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、モタビズマブ（ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ）、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ（ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、パーツズマブ、ペクセリズマブ（ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ）、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ（ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂ）、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タリズマブ、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ  ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ（ｕｒｔｏｘａｚｕｍａｂ）、ビジリズマブが挙げられる。
【００４７】
「代謝物」は、特定の化合物またはその塩が体内で代謝されて得られる産物である。化合物の代謝物は、当該技術分野で既知の通常の技術を用い、本明細書に記載したような試験を用いて決定される活性を用いて同定されてもよい。このような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素による開裂などから生じる場合がある。したがって、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を得るのに十分な時間、哺乳動物と接触させる工程を含むプロセスによって生成する化合物を含め、本発明の化合物の代謝物を含む。
【００４８】
用語「添付文書」は、治療製品の市販の包装に通常含まれている指示書を指すために使用され、この治療製品の使用に関する指示、使用法、用量、投与、禁忌および／またはこの治療製品の使用に関する警告についての情報が含まれている。
【００４９】
用語「キラル」は、鏡像対が互いに重なり合わないという性質を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、鏡像対が互いに重なり合うという性質を有する分子を指す。
【００５０】
用語「立体異性体」は、化学的な構成は同じであるが、原子または基の立体配置に関して違いがある化合物を指す。
【００５１】
「ジアステレオマー」は、２個以上のキラル中心を有する立体異性体を指し、これらの分子は、互いに鏡像体ではない。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、反応性といった物理的性質が異なっている。ジアステレオマーの混合物を、電気泳動およびクロマトグラフィーのような、高分解能の分析手段で分離してもよい。
【００５２】
「エナンチオマー」は、互いに重なり合わない鏡像体である、化合物の２個の立体異性体を指す。
【００５３】
本明細書で使用する立体化学の定義および規則は、一般的に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ、Ｅｄ．、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ、Ｅ．およびＷｉｌｅｎ、Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を有していてもよく、したがって、異なる立体異性体形態で存在してもよい。限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体を含む本発明の化合物のすべての立体異性体形態、およびこれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）が、本発明の一部分を形成することが意図されている。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在し、すなわち、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載する場合、接頭語ＤおよびＬ、またはＲおよびＳを用い、キラル中心付近の分子の絶対配置を記述する。接頭語ｄおよびｌ、または（＋）および（−）を用い、化合物による平面偏光面の回転の徴候を示し、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）またはｄのついた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、これらの異性体が互いに鏡像体であるという以外は同じである。また、特定の立体異性体はエナンチオマーと呼ばれることもあり、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれることも多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、化学反応または化学プロセスにおいて、立体選択性も立体特異性もない場合に生じることがある。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、２個のエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学活性は失われている。
【００５４】
用語「互変異性体」または「互変異性体形態」は、低エネルギー障壁で相互に変換可能な、異なるエネルギーを有する構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトントロピック（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）互変異性体としても知られる）は、プロトンの移動による相互変換、例えば、ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化を含む。互変異性体の価数は、結合しているいくつかの電子が再編成されることによる相互変換を含む。
【００５５】
句「医薬的に許容される塩」は、本明細書で使用される場合、本発明の化合物の医薬的に許容される有機塩または無機塩を指す。例示的な塩としては、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトン酸）塩）が挙げられる。医薬的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンのような別の分子を含むものを含んでいてもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機部分または無機部分であってもよい。さらに、医薬的に許容される塩は、その構造内に２個以上の帯電した原子を有していてもよい。複数の帯電した電子が医薬的に許容される塩の一部分である場合、複数の対イオンを有していてもよい。したがって、医薬的に許容される塩は、１個以上の帯電した原子および／または１個以上の対イオンを有していてもよい。
【００５６】
本発明の化合物が塩基である場合、望ましい医薬的に許容される塩を、当該技術分野で利用可能な任意の適切な方法によって、例えば、遊離塩基を無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など）で処理するか、または、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ  ａｃｉｄ）（例えば、グルクロン酸またはガラクトウロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸または酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸または桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸）など）で処理することによって、調製してもよい。
【００５７】
本発明の化合物が酸である場合、所望な医薬的に許容される塩を、任意の適切な方法によって、例えば、遊離酸を無機塩基または有機塩基、例えば、アミン（一級、二級または三級）、アルカリ金属の水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸化物などで処理することによって調製してもよい。適切な塩の実例としては、限定されないが、アミノ酸（例えば、グリシン、アルギニン）、アンモニア、一級アミン、二級アミン、三級アミン、環状アミン（例えば、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン）から誘導される有機塩、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、リチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【００５８】
句「医薬的に許容される」は、基質または組成物が、配合物を含む他の成分および／またはこれらを用いて治療される哺乳動物と化学的および／または毒性的に適合性でなければならないことを示す。
【００５９】
「溶媒和物」は、１個以上の溶媒分子および本発明の化合物が会合したものまたは複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンが挙げられる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００６０】
用語「保護基」は、化合物の他の官能基が反応を受けている間、特定の官能基をブロックするか、または保護するために一般的に使用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能基をブロックするか、または保護するように、アミノ基に接続する置換基である。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロックするか、または保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基としては、アセチルおよびシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロックするか、または保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基としては、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基および保護基の使用の一般的な記載については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照。
【００６１】
用語「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」および「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｉｓ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」および「式Ｉの化合物」は、式Ｉの化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む。
【００６２】
（プリン化合物）
本発明は、ＰＩ３キナーゼによって調整される疾患、状態および／または障害の治療に有用な可能性があるプリン化合物、その医薬配合物を提供する。さらに特定的には、本発明は、式Ｉの化合物
【００６３】
【化２】
2011521968.tif 000004
およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、炭素で結合するＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、炭素で結合するＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒ４は、−ＮＲ１０Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）ＮＲ１０Ｒ１３、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１３、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル）、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、アルキル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているか；
またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合している窒素原子とともに、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているか；
または、Ｒ１０およびＲ１３は、これらが結合している窒素原子とともに、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル環を形成し；
但し、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）である場合、Ｒ３は、置換されていないインドールでもなく、置換インドールでもない。
【００６４】
Ｒ１の例示的な実施形態としては、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、１個以上の−ＯＨまたはＦで置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、２−モルホリノエチルが挙げられる。
【００６５】
また、Ｒ１の例示的な実施形態としては、場合により置換されたフェニルが挙げられる。
【００６６】
また、Ｒ１の例示的な実施形態としては、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）が挙げられる（例えば、ピペラジン−１−イルが、場合により置換されている−ＣＨ２−（ピペラジン−１−イル）、例えば、−ＣＨ２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル））。
【００６７】
Ｒ２の例示的な実施形態としては、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、１個以上の−ＯＨまたはＦで置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、２−モルホリノエチルが挙げられる。
【００６８】
また、Ｒ２の例示的な実施形態としては、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）が挙げられる（例えば、ピペラジン−１−イルが、場合により置換されている−ＣＨ２−（ピペラジン−１−イル）、例えば、−ＣＨ２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル））。
【００６９】
また、例示的な実施形態は、Ｒ３が、場合により置換されたＣ６〜Ｃ２０アリールであるものを含む。Ｃ６〜Ｃ２０アリール基としては、フェニル、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、例えば、１個以上の−ＯＨで置換されたフェニルが挙げられる。
【００７０】
例示的な実施形態は、Ｒ３が、ピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリルから選択される単環ヘテロアリールであるものを含む。
【００７１】
例示的な実施形態は、Ｒ３が、以下の構造
【００７２】
【化３】
2011521968.tif 000005
から選択される単環ヘテロアリールであるものを含み、
式中、波線は、結合部位を示す。
【００７３】
例示的な実施形態は、Ｒ３が、以下の構造
【００７４】
【化４】
2011521968.tif 000006
から選択される単環ヘテロアリールであるものを含み、
式中、波線は、結合部位を示す。
【００７５】
例示的な実施形態は、Ｒ３が、以下の構造
【００７６】
【化５】
2011521968.tif 000007
から選択される単環ヘテロアリールであるものを含み、
式中、波線は、結合部位を示す。
【００７７】
例示的な実施形態は、Ｒ３が、Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ３から選択される１個以上の基で置換されたＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであるものを含む。
【００７８】
例示的な実施形態は、Ｒ３が、
【００７９】
【化６】
2011521968.tif 000008
【００８０】
【化７】
2011521968.tif 000009
から選択される、炭素で結合する、縮合した二環Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは縮合した二環Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであるものを含み、
式中、波線は、結合部位を示す．
例示的な実施形態は、Ｒ３が、
【００８１】
【化８】
2011521968.tif 000010
から選択されるものを含み、
式中、波線は、結合部位を示し、Ｒ１４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される。
【００８２】
例示的な実施形態は、Ｒ３が、
【００８３】
【化９】
2011521968.tif 000011
から選択される、炭素で結合する、縮合した二環Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは縮合した二環Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであるものを含み、
式中、波線は、結合部位を示す。
【００８４】
例示的な実施形態は、Ｒ３が、１Ｈ−インダゾール−４−イルまたは１Ｈ−インドール−４−イルであるものを含む。
【００８５】
例示的な実施形態は、Ｒ４が−ＮＲ１０Ｒ１３であり、−ＮＲ１０Ｒ１３が、モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル、または４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルのようなＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル環を形成するものを含む。
【００８６】
例示的な実施形態としては、以下の構造
【００８７】
【化１０】
2011521968.tif 000012
が挙げられ、
式中、Ｒ３は、
【００８８】
【化１１】
2011521968.tif 000013
から選択される単環ヘテロアリールであり、
式中、波線は、結合部位を示し、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている。
【００８９】
本発明の式Ｉの化合物は、不斉中止またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性体形態で存在してもよい。限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体を含む本発明の化合物のすべての立体異性体形態、およびこれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）が、本発明の一部分を形成することが意図されている。
【００９０】
それに加えて、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式Ｉの化合物に、二重結合または縮合環が組み込まれている場合、ｃｉｓ形態およびｔｒａｎｓ形態、およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。１種類の位置異性体も、位置異性体の混合物も、本発明の範囲内である。
【００９１】
本明細書に示した構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、すべての立体異性体が想定されており、本発明の化合物として含まれる。立体化学が、特定の配置をあらわす黒いくさび形または点線で特定されている場合、立体異性体は、そのように特定され、定義される。
【００９２】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態、および医薬的に許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態で存在してもよく、本発明が、溶媒和形態および溶媒和していない形態の両方を包含することが意図されている。
【００９３】
また、本発明の化合物は、異なる互変異性体形態で存在してもよく、このようなあらゆる形態が、本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」または「互変異性体形態」は、低エネルギー障壁で相互に変換可能な、異なるエネルギーを有する構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトントロピック（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）互変異性体としても知られる）は、プロトンの移動による相互変換、例えば、ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化を含む。互変異性体の価数は、結合しているいくつかの電子が再編成されることによる相互変換を含む。
【００９４】
また、本発明は、本明細書に引用したものと同じであるが、１個以上の原子が、天然で通常見いだされる原子数または質量数とは異なる原子数または質量数を有する原子と置き換わっているという事実で異なる、本発明の同位体標識された化合物を包含する。特定されているような任意の特定の原子または元素のすべての同位体は、本発明の化合物およびこれらの使用の範囲内であると想定される。本発明の化合物に組み込まれていてもよい例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２５Ｉが挙げられる。特定の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイで有用である。トリチウム（３Ｈ）同位体および炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、調製が容易であり、検出可能であるため、有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重い同位体で置換すると、代謝安定性が大きくなる（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期が大きくなるか、または必要な用量値が小さくなる）ことから特定の治療利益が得られる場合があり、したがって、ある状況で好ましい場合がある。陽電子放出同位体（例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、１８Ｆ）は、基質の受容体占有率を試験する陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）試験に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、本明細書の以下のスキームおよび／または実施例に開示されているものと類似の以下の手順によって、同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬と置換することによって調製することができる。
【００９５】
（式Ｉのプリン化合物の調製）
式Ｉのプリン化合物は、化学分野でよく知られているプロセスに類似したプロセスを含む合成経路によって、特に、本明細書に含まれる記載の観点で、合成されてもよい。出発物質は、一般的に、商業的な供給源、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）から入手可能であるか、当業者によく知られている方法を用いて簡単に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｖ．１−２３、Ｗｉｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．（１９６７〜２００６編集）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、４、Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースでも入手可能）に一般的に記載されている方法によって調製される）。
【００９６】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物を、プリンを調製するためによく知られている手順を用いて容易に調製してもよく（Ｈａｍｍａｒｓｔｒｏｍら（２００７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４８（１６）：２８２３−２８２７；Ｃｅｒｎａら（２００６）Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ８（２３）：５３８９−５３９２；Ｃｈａｎｇら（２００６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９（１０）：２８６１−２８６７；Ｙａｎｇら（２００５）Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．７：４７４−４８２；Ｌｉｕら（２００５）Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．７：６２７−６３６；Ｈｏｃｅｋら（２００４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １７：２８６９−２８７６；Ｈａｍｍａｒｓｔｒｏｍら（２００３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４４：８３６１−８３６３；Ｈａｍｍａｒｓｔｒｏｍら（２００２）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４３：８０７１−８０７３；Ｂｏｏｔｈら（１９８７）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍ．７：１５２１−１５２６；Ｂｏｏｔｈら（１９８１）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １５：７８８−７８９；Ｙｏｎｅｄａら（１９７６）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍ．１４：１５４７−１５５０；Ｔａｙｌｏｒら（１９７１）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３６（２１）：３２１１−３２１７；Ｌｉｓｔｅｒ、Ｊ．Ｈ．；Ｆｅｎｎ、Ｍ．Ｄ．Ｔｈｅ  Ｐｕｒｉｎｅｓ、Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  １、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９６、Ｖｏｌｕｍｅ  ５４；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ、Ａ．；Ｔａｙｌｏｒ  Ｅ．Ｃ．、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９７１、Ｖｏｌｕｍｅ  ２４；Ｌｅｇｒａｖｅｒｅｎｄ、Ｍ．；Ｇｒｉｅｒｓｏｎ、Ｄ．Ｓ．（２００６）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１４：３９８７−４００６；Ｈｏｃｅｋ、Ｍ．（２００３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２４５−２５４；ＵＳ  ７１２２６６５；ＵＳ  ６７４３９１９；ＵＳ  ５３３２７４４；ＵＳ  ４７２８６４４；ＵＳ  ３０１６３７８；ＵＳ  ２００８／００５８２９７；ＵＳ  ２００３／０１３９４２７；ＷＯ  ２００８／０４３０３１）；およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ、Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｒｅｅｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９９７、例えば、Ｖｏｌｕｍｅ  ３；Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ、（９）：１９１０−１６、（１９８５）；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、４１：１０５２−６０、（１９５８）；Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、４０（１２）：１３２８−３１、（１９９０）に記載される他のヘテロ環を調製するよく知られている手順を用いて調製してもよい（これらはそれぞれ、参照により明らかに本明細書に援用される）。プリン化合物を合成するのに有用な、合成による化学変換および保護基方法論（保護および脱保護��および必要な試薬および中間体は、当該技術分野で知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ、ｅｄ．、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）およびこれらのその後の版に記載されている。
【００９７】
式Ｉの化合物は、単独で調製されてもよく、または少なくとも２種、例えば、５〜１，０００種の化合物、または１０〜１００種の化合物を含む化合物ライブラリとして調製されてもよい。式Ｉの化合物のライブラリは、コンビナトリアル「スプリットアンドミックス（ｓｐｌｉｔ  ａｎｄ  ｍｉｘ）」アプローチによって、または液相化学または固相化学のいずれかを用いる複数の並行する合成によって、当業者に知られている手順によって調製してもよい。したがって、本発明のさらなる局面によれば、少なくとも２種の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む化合物ライブラリが提供される。
【００９８】
プリン化合物を、出発物質として２，４，８−トリクロロプリンを用いることによって調製してもよい。３個のクロロ基を、種々の置換基と交換することができる。さらに特定的には、最も反応性のクロロ基（すなわち、４位のクロロ）が、モルホリノ基と置換され、モルホリノプリンを形成する。
【００９９】
説明する目的で、図１および図２は、式Ｉのプリン化合物および鍵となる中間体を調製する一般的な方法を示す。個々の反応工程のさらに詳細な記載については、一般的な手順および実施例の章を参照。当業者は、他の合成経路を用い、本発明の化合物を合成してもよいことを理解するであろう。以下の図面、一般的な手順、実施例で特定の出発物質および試薬が示され、記載されているが、種々の誘導体および／または反応条件を与えるために、他の出発物質および試薬に簡単に置換することができる。それに加えて、記載した方法によって調製される例示的な化合物の多くは、本開示の観点から、当業者によく知られている従来の科学を用い、さらに改変することができる。
【０１００】
式Ｉの化合物の調製において、中間体の離れた官能基（例えば、一級アミンまたは二級アミン）を保護することが必要な場合がある。このような保護の必要性は、その離れた官能基の性質、調製方法の条件によって変わるであろう。適切なアミノ−保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基および保護基の使用に関する一般的な記載については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照。
【０１０１】
図１は、２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリンのＮ−９窒素をテトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ）として保護することから始まる、多官能プリンの一般的な調製方法を示す。反応性の高いクロロ基とモルホリンとを置き換え、４−（２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンを得る。Ｃ−８プロトンを強塩基で除去し、種々の求電子剤（Ｒ１）と反応させる。弱酸で脱保護した後、Ｎ−９を、種々の求電子剤（Ｒ２）を用いてＮ−９アルキル化させる。Ｃ−２のクロロで、一般的な手順Ａによって、種々のボロネート試薬およびパラジウム触媒を用いて鈴木カップリングし、Ｒ３として、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、炭素で結合するＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、炭素で結合するＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールを与える。
【０１０２】
図２は、多官能プリンを合成する代替法を示す。２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリンを、Ｎ−９でＴＨＰとして保護し、反応性の高いクロロ基とモルホリンとを置き換え、４−（２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンを得る。５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンおよびパラジウム触媒を用いた鈴木カップリングによって、５−（６−モルホリノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミンを得る。ピリミジンのアミン基をビス−Ｂｏｃアミノとして保護し、弱酸による加水分解でＴＨＰを除去し、Ｎ−９を種々の求電子剤（Ｒ２）でアルキル化することができる。ＴＦＡで処理し、Ｂｏｃ基を除去する。
【０１０３】
（分離方法）
本発明の化合物を調製する方法において、反応生成物をお互いに分離すること、および／または出発物質から分離することが好都合な場合がある。各工程または一連の工程の望ましい生成物を、当該技術分野で一般的な技術によって、所望の均一度になるまで分離および／または精製する。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの晶出、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、多くの方法を含んでいてもよく、例えば、逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧のクロマトグラフィー法および装置；小スケールおよび分析用；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層クロマトグラフィーまたは分取厚層クロマトグラフィー、および小スケールの薄層クロマトグラフィーおよびフラッシュクロマトグラフィーの技術が挙げられる。
【０１０４】
別の種類の分離方法は、混合物を、所望な生成物、未反応の出発物質、生成物による反応物などに結合するか、または所望な生成物、未反応の出発物質、生成物による反応物を他の様式で分離可能にするように選択された試薬で処理することが挙げられる。このような試薬としては、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体などのような吸着剤または吸収剤が挙げられる。または、この試薬は、塩基性材料の場合には酸であってもよく、酸性材料の場合には塩基であってもよく、抗体、結合タンパク質のような結合試薬、クラウンエーテルのような選択的なキレート剤、液／液イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などであってもよい。適切な分離方法の選択は、含まれる物質の性質、例えば、蒸留および昇華の場合には、沸点および分子量、クロマトグラフィーの場合には、極性官能基が存在するかしないか、多相抽出の場合には酸性媒体および塩基性媒体における物質の安定性などによって変わる。
【０１０５】
ジアステレオマー混合物は、当業者によく知られている方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出によって、物理化学的な違いに基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ酸塩化物のようなキラル補助剤）と反応させることによってジアステレオマー混合物に変換し、このジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、これも本発明の一部分であると考えられる。また、エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを用いることによって分離することもできる。
【０１０６】
１種類の立体異性体（例えば、実質的に、その立体異性体を含まないエナンチオマー）は、光学活性な分割剤を用いてジアステレオマーを生成させるような方法を用い、ラセミ混合物を再溶解させることによって得てもよい（Ｅｌｉｅｌ、Ｅ．およびＷｉｌｅｎ、Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ、Ｃ．Ｈ．、（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、１１３（３）：２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物を用いてイオン塩、ジアスレテオマー塩を生成させ、分別晶出または他の方法によって分離する、（２）キラル誘導体化試薬を用いてジアステレオマー化合物を生成させ、このジアステレオマーを分離し、純粋な立体異性体へと変換する、（３）実質的に純粋な立体異性体または純度が高い立体異性体をキラル状態で直接分離する、を含む任意の適切な方法によって分離し、単離することができる。「Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．  Ｗａｉｎｅｒ、Ｅｄ．、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３）を参照。
【０１０７】
方法（１）で、ジアステレオマー塩は、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などを、酸性官能基（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）を有する不斉化合物と反応させることによって生成させることができる。ジアステレオマー塩を、分別晶出またはイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導してもよい。アミノ化合物の光学異性体を分離するために、キラルカルボン酸またはスルホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸）を加えると、ジアステレオマー塩を生成させることができる。
【０１０８】
または、方法（２）によって、分割すべき基質を、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させ、ジアステレオマー対を得る（Ｅ．およびＷｉｌｅｎ、Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、１９９４、ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物と、エナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体）とを反応させた後、ジアステレオマーを分離し、加水分解し、純粋なエナンチオマーまたは純度が高いエナンチオマーを得ることができる。光学純度を決定する方法は、塩基またはＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８２）４７：４１６５）の存在下、ラセミ混合物のキラルエステル（例えば、メンチルエステル、例えば、クロロギ酸（−）メンチル）を製造し、２種類のアトロプ異性体のエナンチオマーまたはジアステレオマーの存在について、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体であるナフチル−イソキノリンを分離するための方法（ＷＯ  ９６／１５１１１）にしたがって、順相および逆相のクロマトグラフィーによって分離し、単離することができる。方法（３）によって、２種類のエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーによって分離することができる（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ、Ｅｄ．、Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、（１９９０）  ５１３：３７５−３７８）。純度が高いエナンチオマーまたは精製したエナンチオマーは、不斉炭素原子を有する他のキラル分子と区別するために使用する方法、例えば、旋光度および円偏光二色性によって区別することができる。
【０１０９】
（生物学的評価）
式Ｉの化合物のＰＩ３キナーゼ活性の活性決定は、多くの直接的な検出方法および間接的な検出方法によって可能である。本明細書に記載した特定の例示的な化合物を、ＰＩ３Ｋ結合活性についてアッセイし（実施例５２）、腫瘍細胞に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性についてアッセイした（実施例５３）。ＰＩ３Ｋ結合活性の範囲は、１ｎＭ（ナノモル濃度）未満から約１０μＭ（マイクロモル濃度）であった。特定の例示的な本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋ結合活性ＩＣ５０の値が、約１０ｎＭ未満であった。特定の本発明の化合物は、腫瘍細胞に基づく活性ＩＣ５０の値が、約１００ｎＭ未満であった。
【０１１０】
式Ｉの例示的な化合物の細胞毒性または細胞増殖抑制活性を、増殖する哺乳動物の腫瘍細胞株を細胞培地中で樹立させ、式Ｉの化合物を加え、この細胞を約６時間〜約５日間培養し、細胞生存性を測定することによって測定した（実施例５３）。生存性、すなわち、増殖性（ＩＣ５０）、細胞毒性（ＥＣ５０）、アポトーシスの誘発（カスパーゼ活性）を測定するために、細胞に基づくｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを使用した。
【０１１１】
式Ｉの例示的な化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの効能を、細胞増殖アッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩから市販されるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）による発光細胞生存アッセイによって測定した（実施例５３）。このホモジニアスアッセイ法は、Ｃｏｌｅｏｐｔｅｒａルシフェラーゼの組み換え発現に基づくものであり（ＵＳ  ５５８３０２４；ＵＳ  ５６７４７１３；ＵＳ  ５７００６７０）、存在するＡＴＰ（代謝的に活性な細胞の指標である）を定量することによって培地中の生存細胞の数を決定する（Ｃｒｏｕｃｈら（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１６０：８１−８８；ＵＳ  ６６０２６７７）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、９６または３８４ウェルフォーマットで行い、自動化した高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）用に修正することができる（Ｃｒｅｅら（１９９５）ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ６：３９８−４０４）。ホモジニアスアッセイの手順は、１種類の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を、血清を加えた培地で培養した細胞に直接加えることを含む。細胞の洗浄、培地の除去、複数回のピペッティングは必要としない。このシステムは、試薬を加え、混合して１０分後に、３８４ウェルフォーマットで１５細胞／ウェルを検出する。
【０１１２】
ホモジニアスな「添加−混合−測定」フォーマットによって、細胞溶解物が得られ、存在するＡＴＰの量に比例して発光シグナルが生成する。ＡＴＰの量は、培地に存在する細胞の数と正比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、ルシフェラーゼ反応によって生じる「ｇｌｏｗ−ｔｙｐｅ」の発光シグナルを生成し、半減期は、使用する細胞の種類および培地によって変わり、一般的に５時間よりも長い。生存細胞は、相対的な発光単位（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｕｎｉｔ）（ＲＬＵ）に反映される。基質であるＢｅｅｔｌｅ  Ｌｕｃｉｆｅｒｉｎは、ＡＴＰからＡＭＰへの変換を伴う組み換えホタルルシフェラーゼと、光子の生成によって、酸化的に脱炭酸される。半減期が延びることにより、試薬注入器を使用する必要性がなくなり、複数のプレートによる、連続モードまたはバッチモードの処理に対する柔軟性が付与される。この細胞増殖アッセイは、種々のマルチウェルフォーマット（例えば、９６ウェルフォーマットまたは３８４ウェルフォーマット）で用いることができる。照度計またはＣＣＤカメラ撮像デバイスによってデータを記録することができる。この発光の出力は、相対的な光単位（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｌｉｇｈｔ  ｕｎｉｔ）（ＲＬＵ）であらわされ、経時的に測定される。
【０１１３】
式Ｉの例示的な化合物の抗増殖効果を、ＰＣ３、Ｄｅｔｒｏｉｔ  ５６２、ＭＤＡＭＢ３６１．１を含む数種の腫瘍細胞株について、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ（実施例５３）によって測定した。試験した化合物について、ＥＣ５０値を確定した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞に有効な活性の範囲は、約１００ｎＭ〜約１０μＭであった。
【０１１４】
特定の例示的な化合物について、Ｃａｃｏ−２透過性（実施例５４）、肝細胞クリアランス（実施例５５）、シトクロムＰ４５０阻害（実施例５６）、シトクロムＰ４５０誘発（実施例５７）、血漿タンパク質結合（実施例５８）、ｈＥＲＧチャンネルの遮断（実施例５９）を含むアッセイによって、特定のＡＤＭＥ性を測定した。
【０１１５】
例示的な式Ｉの化合物である、表１の番号１０１〜１５６を、本発明の方法にしたがって製造し、特性決定し、ＰＩ３Ｋ活性について試験した。表１の番号１０１〜１５６は、以下の構造および対応する名称を有する（ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．０．１、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、マサチューセッツ州ケンブリッジ）。
【０１１６】
【表１−１】
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【０１１７】
【表１−２】
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【０１１８】
【表１−３】
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【０１１９】
【表１−４】
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【０１２０】
【表１−５】
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【０１２１】
【表１−６】
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【０１２２】
【表１−７】
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【０１２３】
【表１−８】
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【０１２４】
【表１−９】
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【０１２５】
【表１−１０】
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【０１２６】
【表１−１１】
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【０１２７】
【表１−１２】
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【０１２８】
【表１−１３】
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【０１２９】
【表１−１４】
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（式Ｉの化合物の投与）
本発明の化合物を、治療される状態に適した任意の経路で投与してもよい。適切な経路としては、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下、硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下を含む）、膣、腹腔内、肺内、鼻腔内が挙げられる。免疫抑制薬での局所治療の場合、化合物を、灌流を含む病巣内投与によって投与してもよく、または移植前に、移植片と阻害剤とを他の方法で接触させて投与してもよい。好ましい経路は、例えば、受容者の状態によってさまざまであろうことも理解されるであろう。化合物が経口投与される場合、医薬的に許容されるキャリアまたは賦形剤を用い、丸剤、カプセル、錠剤などとして配合されてもよい。化合物が非経口投与される場合、医薬的に許容される非経口ビヒクルとともに配合されてもよく、以下に詳細に記載するように、注射用単位投薬形態になるように配合されてもよい。
【０１３０】
ヒト患者を治療する用量は、式Ｉの化合物について約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であってもよい。典型的な用量は、この化合物について約１００ｍｇ〜約３００ｍｇであってもよい。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、排泄を含む薬物動態および薬力学的性質に依存して、１日に１回（ＱＩＤ）、１日に２回（ＢＩＤ）、またはそれ以上の頻度で投与されてもよい。それに加えて、毒性因子も、用量および投与計画に影響を与える場合がある。経口投与される場合、丸剤、カプセルまたは錠剤を１日に１回、またはもっと少ない頻度の特定の時間間隔で摂取してもよい。多くの治療サイクルについて、この計画を繰り返してもよい。
【０１３１】
（式Ｉの化合物で治療する方法）
本発明の化合物は、限定されないが、脂質キナーゼ（例えば、ＰＩ３キナーゼ）を過剰発現することによって特徴づけられるものを含む、過剰増殖性疾患、状態および／または障害を治療するのに有用である。したがって、本発明の別の局面は、脂質キナーゼ（ＰＩ３を含む）を阻害することによって治療または予防可能な疾患または状態を治療または予防する方法を含む。一実施形態では、この方法は、治療に有効な量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩を、治療が必要な哺乳動物に投与する工程を含む。一実施形態では、ヒト患者は、式Ｉの化合物と、医薬的に許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルとで治療され、この式Ｉの化合物は、ＰＩ３キナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在する。
【０１３２】
本発明の方法によって治療可能な癌としては、限定されないが、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、睾丸癌、尿生殖路の癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、アデノーマ、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁道の癌、腎癌、骨髄の障害、リンパ腫、毛様細胞の癌、口腔（ｂｕｃｃａｌ  ｃａｖｉｔｙ）癌、咽頭癌（口腔）、口唇癌、舌癌、口腔（ｍｏｕｔｈ）癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ホジキン病または白血病が挙げられる。
【０１３３】
本発明の別の局面は、本明細書に記載した疾患または状態にかかっている哺乳動物（例えば、ヒト）において、本明細書に記載した疾患または状態の治療に使用するための、本発明の化合物を提供する。また、本明細書に記載した障害にかかっている温血動物、例えば、哺乳動物（例えばヒト）において、本明細書に記載した疾患および状態を治療するための医薬の調製における、本発明の化合物の使用も提供される。
【０１３４】
（医薬配合物）
哺乳動物（ヒトを含む）の治療を目的とする治療（予防を目的とする治療を含む）で本発明の化合物を使用するために、本発明の化合物を、通常は、標準的な医薬実務にしたがって医薬組成物として配合する。本発明のこの局面によれば、医薬的に許容される希釈剤またはキャリアと関連して、本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１３５】
典型的な配合物は、本発明の化合物と、キャリア、希釈剤または賦形剤とを混合することによって調製される。適切なキャリア、希釈剤、賦形剤は、当業者によく知られており、炭水化物、ワックス、水溶性ポリマーおよび／または膨潤性ポリマー、親水性物質または疎水性物質、ゼラチン、油類、溶媒、水などのような物質が挙げられる。使用する特定のキャリア、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的に応じて変わるであろう。溶媒は、一般的に、哺乳動物に投与されるのに安全であると当業者が認識している溶媒（ＧＲＡＳ）に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、毒性のない水系溶媒（例えば、水）および水に可溶性または混和性の毒性のない他の溶媒である。適切な水系溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびこれらの混合物が挙げられる。また、配合物は、１つ以上のバッファー、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、酸化防止剤、乳白剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、香味剤、および薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）に美しい外観を付与する他の既知の添加剤、または医薬製品（すなわち、医薬）の製造における助剤を含んでいてもよい。
【０１３６】
配合物を、従来の分散手順および混合手順を用いて調製してもよい。例えば、塊状の薬物基質（すなわち、本発明の化合物、またはこの化合物の安定化した形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の錯化剤との複合物）を、上述の１つ以上の賦形剤が存在する条件で、適切な溶媒に溶解する。本発明の化合物を、典型的には、薬物の用量が容易に制御可能であって、患者のコンプライアンスが処方された計画どおりになるように、医薬投薬形態に配合する。
【０１３７】
適用するための医薬組成物（または配合物）を、薬物投与に使用する方法によって、種々の様式で包装してもよい。一般的に、分配するための物品は、中に医薬配合物が適切な形態で配置されている容器を含む。適切な容器は、当業者によく知られており、瓶（プラスチックおよびガラス）、小袋、アンプル、プラスチック製袋、金属シリンダーなどのような材料を含む。また、容器は、不用意に包装内容物にいたずらされないように、不正開封防止機構を備えていてもよい。それに加えて、容器は、容器の内容物を記載したラベルが貼り付けてある。また、ラベルには、適切な警告が付されていてもよい。
【０１３８】
本発明の化合物の医薬配合物は、種々の投与経路および投与の種類に合うように調製してもよい。例えば、所望の純度を有する式Ｉの化合物を、凍結乾燥した配合物、粉砕した粉末または水溶液の形態で、場合により、医薬的に許容される希釈剤、キャリア、賦形剤または安定化剤と混合してもよい（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）１６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｏｓｏｌ、Ａ．Ｅｄ．）。周囲温度で、適切なｐＨ、所望の純度で、生理学的に許容されるキャリア（すなわち、使用する用量および濃度で受容者に対して毒性がないキャリア）と混合することによって、配合してもよい。配合物のｐＨは、主に、化合物の特定の使用および濃度に依存するが、約３〜約８の範囲であってもよい。ｐＨ５の酢酸バッファー中の配合物が、適切な実施形態である。
【０１３９】
化合物は、通常、固体組成物、凍結乾燥した配合物として、または水溶液として保存することができる。
【０１４０】
本発明の医薬組成物は、良好な医療実務と一致する様式（すなわち、投与する量、濃度、計画、経過、ビヒクルおよび経路）で配合され、投薬され、投与されるであろう。この内容を考慮するための因子としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、医師が知っている他の因子が挙げられる。投与される化合物の「治療に有効な量」は、このような考慮事項によって支配され、過剰増殖性障害を予防し、改善し、または治療するのに必要な最低限の量である。
【０１４１】
一般的な提案として、非経口投与される阻害剤の初期の医薬的に有効な量は、投薬量あたり、１日あたり、患者の体重の約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、主に約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇであり、使用する化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１４２】
許容される希釈剤、キャリア、賦形剤、安定化剤は、使用する用量および濃度で受容者に対して毒性はなく、リン酸、クエン酸および他の有機酸のようなバッファー；アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルアルコールまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチルパラベンまたはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；ｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満の）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリジン；グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む、単糖類、二糖類および他の炭水化物；キレート化剤、例えば、ＥＤＴＡ；糖類、例えば、ショ糖、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール；塩を生成する対イオン、例えば、ナトリウム；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；および／または非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。また、活性医薬成分は、コロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミン微小球、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルション中、例えば、コアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製したマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース製またはゼラチン製のマイクロカプセル、ポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセルに包まれていてもよい。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｏｓｏｌ、Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
【０１４３】
式Ｉの化合物の持続放出型製剤を調製してもよい。持続放出型製剤の適切な例としては、式Ｉの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、ここで、マトリックスは、成形物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出型マトリックスの例としては、ポリエステル、ハイドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（ＵＳ  ３７７３９１９）、Ｌ−グルタミン酸およびγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドで構成される注射用微小球）、ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０１４４】
配合物は、本明細書に詳細に記載する投与経路に適したものを含む。配合物は、簡便には、単位投薬形態で提示され、薬学分野でよく知られた任意の方法で調製されてもよい。技術および配合物は、一般的に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）に見いだされる。このような方法は、活性成分を、１つ以上の補助成分を構成するキャリアと組み合わせる工程を含む。一般的に、配合物は、活性成分と、液体キャリアまたは微細に分割された固体キャリア、または液体キャリアと固体キャリアの両方とが均一に密接に組み合わさるように調製され、必要な場合、製品に成形される。
【０１４５】
経口投与に適した式Ｉの化合物の配合物は、それぞれに所定量の式Ｉの化合物を含む丸剤、カプセル、カシェ剤または錠剤のような別個の単位として調製されてもよい。適切な機械で、活性成分を自由に流れる形態で（例えば、粉末または顆粒として）圧縮し、場合により、バインダー、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性化剤または分散剤と混合することによって、圧縮錠剤を調製してもよい。適切な機械で、粉末状の活性成分を不活性液体希釈剤で湿らせた混合物を成形することによって、成形した錠剤を製造してもよい。錠剤を、場合により、コーティングするか、またはミシン目が入れられてもよく、場合により、錠剤から活性成分がゆっくりと放出するか、または制御放出されるように配合する。錠剤、トローチ剤、薬用キャンディー、水性または油性の懸濁物、分散性粉末または顆粒、エマルション、硬質カプセルまたは軟質カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップまたはエリキシル剤を、経口で使用するために調製してもよい。経口での使用を意図した式Ｉの化合物の配合物を、医薬組成物製造分野で知られている任意の方法にしたがって調製してもよく、このような組成物は、口当たりのよい製剤を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤、防腐剤を含む１つ以上の薬剤を含有していてもよい。錠剤の製造に適した、毒性のない医薬的に許容される賦形剤と混合した状態で活性成分を含有する錠剤が、許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管での崩壊および吸着を遅らせ、長期間にわたって持続的に作用させるためのマイクロカプセル化を含む既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート単独、またはワックスと組み合わせた遅延性材料を用いてもよい。
【０１４６】
目または他の外部組織（例えば、口および皮膚）を治療するために、配合物は、好ましくは、活性成分を、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量で含有する局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に配合される場合、活性成分は、パラフィン混和性または水混和性の軟膏基材とともに使用されてもよい。または、活性成分は、水中油型クリーム基剤を用いて、クリームに配合されてもよい。所望な場合、クリーム基剤の水相は、多価アルコール（すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、およびこれらの混合物を含む）を含んでいてもよい。局所配合物は、望ましくは、活性成分が皮膚または他の罹患領域を通る吸収性または浸透性を促進する化合物を含んでいてもよい。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が挙げられる。本発明のエマルションの油相は、既知の様式で既知の成分で構成されていてもよい。この相が、単に乳化剤を含む場合、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪または油、または脂肪および油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤とともに含まれる。また、親水性乳化剤は、油および脂肪の両方を含むことが好ましい。それとともに、乳化剤は、安定化剤を含むか、含まないかにかかわらず、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは、油および脂肪とともに、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、クリーム配合物の油性分散相を形成する。本発明の配合物で使用するのに適した乳化剤および乳化安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１４７】
式Ｉの化合物の水性懸濁物は、水性懸濁物の製造に適した賦形剤と混合した状態で活性物質を含有する。このような賦形剤としては、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、分散剤または湿潤剤、例えば、天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導した部分エステルエステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。また、水性懸濁物は、１つ以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤および１つ以上の甘味剤、例えば、ショ糖またはサッカリンを含有していてもよい。
【０１４８】
式Ｉの化合物の医薬組成物は、水性または油性の滅菌注射用懸濁物のような滅菌注射用製剤の形態であってもよい。この懸濁物を、上に述べた適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用い、既知の技術にしたがって配合してもよい。また、滅菌注射用製剤は、非経口で許容される毒性のない希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液または滅菌注射用懸濁物であってもよく（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）、または、凍結乾燥した粉末として調製されてもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒は、特に、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、等張性食塩溶液である。それに加えて、従来から、滅菌した固定化油を溶媒または懸濁媒体として使用してもよい。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の商品名の固定化油を使用してもよい。それに加えて、オレイン酸のような脂肪酸も、注射用製剤で同様に使用してもよい。
【０１４９】
キャリア物質と組み合わせて１個の投薬形態を製造する活性成分の量は、治療される宿主、特定の投与態様によって変わるであろう。例えば、ヒトに経口投与することを意図した徐放性配合物は、適切で簡便な量のキャリア物質と混合した活性物質を約１〜１０００ｍｇ含有してもよく、組成物合計の約５〜約９５％（重量：重量）の範囲で変わってもよい。医薬組成物を、投与のために簡単に測定可能な量になるように調製することができる。例えば、静脈内注入を意図した水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で適切な容積を注入することができるように、溶液１ミリリットルあたり、活性成分を約３〜５００μｇ含有してもよい。
【０１５０】
非経口投与に適した配合物としては、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、および配合物を目的とする受容者の血液と等しい浸透圧にする溶質を含有してもよい、水系および非水系の滅菌注射用溶液；懸濁剤および増粘剤を含んでいてもよい、水系および非水系の滅菌懸濁物が挙げられる。
【０１５１】
また、目に局所投与するのに適した配合物としては、活性成分が適切なキャリア（特に、活性成分のための水系溶媒）に溶解しているか、または懸濁している点眼薬が挙げられる。活性成分は、好ましくは、このような配合物中に、約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１５２】
口腔に局所投与するのに適した配合物としては、香味ベース（通常は、ショ糖およびアカシアまたはトラガカント）中に活性成分を含む薬用キャンディー；不活性ベース（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシア）中に活性成分を含む芳香錠；適切な液体キャリア中に活性成分を含むマウスウォッシュが挙げられる。
【０１５３】
直腸投与のための配合物は、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含む適切な基剤を含む坐剤として提供されてもよい。
【０１５４】
肺内投与または経鼻投与に適した配合物は、粒径が、例えば、０．１〜５００ミクロン（粒径が、０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのような増分での、０．１〜５００ミクロンのものを含む）であり、肺胞嚢に到達させるように、鼻腔を介して迅速に吸入することによって、または、口腔を介して吸入することによって投与する。適切な配合物としては、活性成分の水性溶液または油性溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末で投与するのに適した配合物を、従来の方法によって調製してもよく、以下に示すような障害の治療または予防においてこれまで使用されている化合物のような他の治療薬剤とともに送達してもよい。
【０１５５】
膣投与に適した配合物は、活性成分に加え、当該技術分野で適切と知られているようなキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物またはスプレー配合物として与えられてもよい。
【０１５６】
配合物は、単回投薬用容器または複数回投薬用容器で包装されてもよく（例えば、密閉したアンプルおよびバイアル）、使用直前に、注射液にするために滅菌液体キャリア（例えば、水）のみを加えることを必要とする、凍結によって乾燥した（凍結乾燥した）状態で保存してもよい。以前に記載した種類の滅菌粉末、顆粒、錠剤から、注射用溶液および注射用懸濁物を即席で調製する。好ましい単位投薬配合物は、本明細書で上に引用したように、活性成分を１日分の用量または１日分未満の用量含有する配合物であるか、またはこの用量の適切な一部分を含有する配合物である。
【０１５７】
本発明は、上に定義したような少なくとも１つの活性成分を、動物用キャリアと共に含む動物用組成物をさらに提供する。動物用キャリアは、組成物を投与する目的のために有用な物質であり、獣医学分野で不活性であるか、許容され、活性成分と適合性の固体、液体または気体の物質であってもよい。これらの動物用組成物を、非経口、経口、または任意の他の望ましい経路で投与してもよい。
【０１５８】
（組み合わせ治療）
式Ｉの化合物は、単独で使用してもよく、過剰増殖性障害（例えば、癌）のような本明細書に記載した疾患または障害を治療するために他の治療薬剤と組み合わせて使用してもよい。特定の実施形態では、式Ｉの化合物を、組み合わせ医薬配合物で、または組み合わせ治療としての投薬計画で、抗過剰増殖性を有するか、または過剰増殖性障害（例えば、癌）を治療するのに有用な第２の化合物と混合する。組み合わせ医薬配合物または投薬計画の第２の化合物は、好ましくは、式Ｉの化合物と互いに有害な影響を与えないように、式Ｉの化合物を補完する活性を有する。このような化合物は、意図した目的のために有効な量で、組み合わせ中に適切に存在する。一実施形態では、本発明の組成物は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または医薬的に許容される塩またはプロドラッグを、本明細書に記載した化学療法剤と組み合わせて含む。
【０１５９】
組み合わせ治療を、計画のなかで同時または連続に投与してもよい。連続的に投与する場合、この組み合わせは、２回以上の投与にて投与してもよい。投与の組み合わせには、別個の配合物または１個の医薬配合物を用いる同時投与、いずれの順番でもよい連続的な投与が挙げられ、好ましくは、両方の（またはすべての）活性薬剤が、生体活性を同時に発揮するような時間存在する。
【０１６０】
上述の併用投与した薬剤のいずれかに関する適切な用量は、現時点で使用されている量であり、新しく同定した薬剤および他の化学療法剤または治療の組み合わせ作用（相乗効果）によって、少なくなってもよい。
【０１６１】
組み合わせ治療は、「相乗効果」および「相乗作用」を与えてもよい（すなわち、活性成分をともに使用する場合、化合物を別個に使用して得られる効果の合計値よりも大きな効果が得られる）。相乗作用の効果は、活性成分が、（１）組み合わせた単位投薬配合物に一緒に配合し、同時に投与または送達する場合、（２）別個の配合物として、交互に、または並行して送達する場合、または、（３）いくつかの他の計画による場合に得られてもよい。交互治療で送達する場合、相乗作用の効果は、例えば、別個のシリンジの異なる注射で、別個の丸剤またはカプセルで、または別個の注入で、化合物を連続的に投与する場合に得られてもよい。一般的に、交互治療の間、有効用量の各活性成分を連続して（すなわち、逐次）投与し、一方、組み合わせ治療では、有効用量の２つ以上の活性成分を一緒に投与する。
【０１６２】
抗癌治療の特定の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または医薬的に許容される塩またはプロドラッグを、本明細書に記載したような他の化学療法剤、ホルモン剤または抗体薬剤と混合してもよく、外科治療および放射線治療と組み合わせてもよい。したがって、本発明の組み合わせ治療は、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または医薬的に許容される塩またはプロドラッグの投与と、少なくとも１つの他の癌治療法の使用とを含む。式Ｉの化合物および他の医薬的に活性な化学療法剤の量、および相対的な投与タイミングは、望ましい組み合わせ治療効果を得るために、選択されるであろう。
【０１６３】
（式Ｉの化合物の代謝物）
また、本明細書に記載の式Ｉのｉｎ  ｖｉｖｏ代謝産物も、本発明の範囲内に入る。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素による開裂などから生じる場合がある。したがって、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を得るのに十分な時間、哺乳動物と接触させる工程を含むプロセスによって生成する化合物を含め、式Ｉの化合物の代謝物を含む。
【０１６４】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射能標識された（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製し、検出可能な（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）用量で動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サル）に、またはヒトに非経口投与し、代謝が起こるのに十分な時間放置し（典型的には、約３０秒〜３０時間）、尿、血液または他の生体サンプルから変換産物を単離することによって同定する。これらの産物は、標識されているため、容易に単離される（その他のものは、代謝物中に残っているエピトープに結合可能な抗体を用いて単離される）。代謝物の構造は、従来の様式、例えば、ＭＳ分析、ＬＣ／ＭＳ分析またはＮＭＲ分析によって決定される。一般的に、代謝物の分析を、当業者によく知られている従来の薬物代謝研究と同じ様式で行う。代謝産物が、それ以外にｉｎ  ｖｉｖｏで見られない場合に限り、本発明の化合物の治療を目的とした用量の診断アッセイに有用である。
【０１６５】
（製造物品）
本発明の別の実施形態では、上述の疾患および障害を治療するのに有用な物質を含有する製造物品、または「キット」が提供される。一実施形態では、キットは、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または医薬的に許容される塩またはプロドラッグを含む容器を備えている。キットは、容器表面または容器に関連してラベルまたは添付文書をさらに備えていてもよい。用語「添付文書」は、治療製品の市販の包装に通常含まれている指示書を指すために使用され、この治療製品の使用に関する指示、使用法、用量、投与、禁忌および／またはこの治療製品の使用に関する警告についての情報が含まれている。適切な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックのような種々の材料から作られていてもよい。容器は、状態を治療するのに有効な式Ｉの化合物またはその配合物を保持していてもよく、滅菌のアクセス口を有していてもよい（例えば、容器は、静脈用溶液バッグであってもよく、皮下注射針によって穴をあけることが可能なストッパーを有するバイアルであってもよい）。組成物中の少なくとも１つの活性薬剤は、式Ｉの化合物である。ラベルまたは添付文書は、この組成物を、選択すべき状態（例えば、癌）の治療に用いることを示す。それに加えて、ラベルまたは添付文書は、治療される患者が、過剰増殖性障害、神経変性、心臓肥大、疼痛、偏頭痛または神経外傷による疾患または事象のような障害を有する患者であることを示していてもよい。一実施形態では、ラベルまたは添付文書は、式Ｉの化合物を含む組成物を、異常な細胞成長から生じる障害を治療するのに使用可能であることを示す。また、ラベルまたは添付文書は、組成物を、他の障害を治療するのに使用可能であることを示していてもよい。これの代わりに、またはこれに加え、製造物品は、医薬的に許容されるバッファー、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化食塩水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、デキストロース溶液を含む第２の容器をさらに備えていてもよい。商業的な観点およびユーザの観点から望ましい他の物質（他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジを含む）をさらに含んでいてもよい。
【０１６６】
キットは、式Ｉの化合物、存在する場合には、第２の医薬配合物を投与するための指示をさらに含んでいてもよい。例えば、キットが、式Ｉの化合物を含む第１の組成物と、第２の医薬配合物とを含む場合、キットは、治療の必要な患者に、第１の医薬組成物および第２の医薬組成物を同時に投与するか、連続的に投与するか、または別個に投与するかについての指示をさらに含んでいてもよい。
【０１６７】
別の実施形態では、キットは、式Ｉの化合物の固体経口形態（例えば、錠剤またはカプセル）を送達するのに適している。このようなキットは、好ましくは、多くの単位投薬量を含む。このようなキットは、意図する使用の順序に並んだ用量を有するカードを含んでいてもよい。このようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業で十分に知られており、医薬品の単位投薬形態を包装するために広く使用されている。所望な場合、例えば、数字、文字、または他の記号の形態で、または用量を投与可能な治療計画における日にちを示すカレンダーが挿入されていることで記憶の助けになってもよい。
【０１６８】
一実施形態によれば、キットは、（ａ）中に式Ｉの化合物が入っている第１の容器と、場合により、（ｂ）中に第２の医薬配合物が入っている第２の容器とを含んでいてもよく、ここで、第２の医薬配合物は、抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含む。この代わりに、またはこれに加え、キットは、医薬的に許容されるバッファー（例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化食塩水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、デキストロース溶液）を含む第３の容器をさらに含んでいてもよい。商業的な観点およびユーザの観点から望ましい他の物質（他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジを含む）をさらに含んでいてもよい。
【０１６９】
キットが、式Ｉの組成物および第２の治療薬剤を含む特定の他の実施形態では、キットは、別個の組成物を入れるための容器（例えば、分割された瓶または分割された金属箔の袋）を含んでいてもよいが、別個の組成物は、１個の、分割されていない容器に入れられていてもよい。典型的には、キットは、別個の成分を投与するための指示をさらに含んでいてもよい。このキットの形態は、別個の成分が、好ましくは、異なる投薬形態（例えば、経口および非経口）で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、または主治医によって、この組み合わせの個々の要素の滴定が望ましい場合に特に好都合である。
【０１７０】
（一般的な調製手順）
（一般的な手順Ａ  鈴木カップリング）
【０１７１】
【化１２】
2011521968.tif 000028
鈴木型カップリング反応は、２−クロロ−プリン２１のピリミジン環の２位に、単環ヘテロアリール、縮合した二環ヘテロ環、縮合した二環ヘテロアリール、またはフェニルを接続するのに有用である。例えば、２１を、１．５当量の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール２４と混合し、３当量の炭酸ナトリウムを、水と等容積のアセトニトリルに溶かした１モル濃度の溶液に溶解してもよい。触媒量、またはそれ以上の低価数パラジウム試薬（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）を加える。ここに示したインダゾールボロン酸エステルの代わりに、種々のボロン酸またはボロン酸エステルを用いてもよい。また、この代わりに、インダゾールの窒素を保護してもよい（例えば、Ｎ−ＴＨＰ保護された化合物４１）。ある場合には、水層のｐＨを調節するために、炭酸ナトリウムの代わりに酢酸カリウムを用いた。次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｃ．）のようなマイクロ波用反応器中、加圧下で反応物を１０〜３０分かけて約１４０〜１５０℃まで加熱する。内容物を酢酸エチルまたは別の有機溶媒で抽出する。有機層をエバポレーションした後、鈴木カップリング生成物である６，８，９−置換された  ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−プリン２２、または６，８，９−置換された２−（５−ピリミジン−２−アミン）−プリン２３を、シリカまたは逆相ＨＰＬＣによって精製してもよい。置換基Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ４’は、定義されているＲ１、Ｒ２、Ｒ４であってもよく、またはその保護された形態またはその前駆体であってもよい。
【０１７２】
鈴木カップリング工程中、例示的な実施形態２２および２３を含む化合物を得るために、種々のパラジウム触媒を用いてもよい。鈴木カップリングは、ハロゲン化アリール（例えば、２１）と、ボロン酸（例えば、２４または２５）との、パラジウム媒介クロスカップリング反応である。鈴木カップリング反応に低価数のＰｄ（ＩＩ）触媒およびＰｄ（０）触媒を用いてもよく、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、Ｃｌ２Ｐｄ［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、Ｃｌ２Ｐｄ（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（フリル）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＭｅＰｈ２）２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびカプセル化された触媒Ｐｄ  ＥｎＣａｔ（商標）３０、Ｐｄ  ＥｎＣａｔ（商標）ＴＰＰ３０、Ｐｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔ（商標）ＢＩＮＡＰ３０（ＵＳ  ２００４／０２５４０６６）が挙げられる。
【０１７３】
（一般的な手順Ｂ  Ｃ−６窒素置換）
【０１７４】
【化１３】
2011521968.tif 000029
エタノールのような溶媒中、２，６−ジクロロプリン中間体２７に、一級アミンまたは二級アミン（Ｒ１０Ｒ１３ＮＨ、１．１当量）と、非求核性塩基、例えば、トリエチルアミン（ＮＥｔ３、１．５当量、６３μｌ）を加える。または、溶媒としてアセトニトリルを用い、塩基として炭酸カリウムを用いてもよい。反応混合物を室温で約１時間、または一晩撹拌し、減圧下で揮発性物質を除去し、残渣をＤＣＭと塩水とに分配する。混合物が不溶性の場合、超音波処理をし、固体生成物を濾過によって集めてもよい。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をエバポレーションし、Ｎ’−（２−クロロプリン−６−イル）−アミン置換された中間体２８を得るか（結晶性固体であることが多い）、または微粉化によって得る。置換基Ｒ１’およびＲ２’は、定義されているＲ１およびＲ２であってもよく、またはその保護された形態またはその前駆体であってもよい。
【０１７５】
（一般的な手順Ｃ  Ｎ−９窒素アルキル化）
【０１７６】
【化１４】
2011521968.tif 000030
９−Ｈプリン中間体２９をＤＭＦに入れ、２当量の炭酸セシウムを反応混合物に加える。反応物を５０℃まで加熱し、その後、３当量のハロゲン化アルキルＲ２’−Ｘを反応混合物に加える。反応をＴＬＣまたはＬＣ／ＭＳで監視し、終了するまで撹拌する（典型的には、数時間）。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出し、有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、未精製の９−アルキル化プリン３０を得て、これを次の反応に直接使用するか、または逆相ＨＰＬＣで精製する。置換基Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’は、定義されているＲ１、Ｒ３、Ｒ４であってもよく、またはその保護された形態またはその前駆体であってもよい。
【０１７７】
（一般的な手順Ｄ  ＴＨＰ脱保護）
【０１７８】
【化１５】
2011521968.tif 000031
一般的に、Ｎ−９−テトラヒドロピラニル置換された３１を、触媒量のパラ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）のメタノール溶液で処理し、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）基が除去されて化合物３２が得られるまで、約５０℃まで加熱する。反応をＬＣ−ＭＳまたはＴＬＣで監視してもよい。置換基Ｒ１’、Ｒ３’は、定義されているＲ１、Ｒ３であってもよく、またはその保護された形態またはその前駆体であってもよい。
【０１７９】
（一般的な手順Ｅ  Ｂｏｃ脱保護）
【０１８０】
【化１６】
2011521968.tif 000032
一般的に、Ｂｏｃ置換された３３を、ＴＦＡまたは４Ｎ  ＨＣｌで処理し、ｔ−ブトキシカルボニル基を除去し、反応が終了したかどうかをＬＣ−ＭＳで監視する。次いで、未精製の生成物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、生成物３４を純粋な固体として得る。置換基Ｒ１’、Ｒ２’は、定義されているＲ１、Ｒ２であってもよく、またはその保護された形態またはその前駆体であってもよい。
【０１８１】
（一般的な手順Ｆ  アミドカップリング）
【０１８２】
【化１７】
2011521968.tif 000033
２，６，８−置換された、９−アルキルカルボキシルプリン３５（ｎは１〜１２である）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、１．５当量のＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、過剰量の（例えば、３当量の）アルキルアミン（ＨＮＲ１０Ｒ１１）および過剰量の（例えば、３当量の）炭酸セシウムで処理する。または、他のカップリング試薬を使用してもよい。終了するまで反応物を撹拌し、飽和炭酸水素溶液を加えた酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、アシル化された未精製中間体を得て、これを逆相ＨＰＬＣで精製し、生成物３６を得る。置換基Ｒ１’、Ｒ３’は、定義されているＲ１、Ｒ３であってもよく、またはその保護された形態またはその前駆体であってもよい。
【実施例】
【０１８３】
実施例に記載する化学反応は、本発明の他の多くのＰＩ３Ｋ阻害剤を調製するのに容易に適用可能であり、本発明の化合物を調製するための代替法は、本発明の範囲内であると考える。例えば、本発明の例示されていない化合物の合成を、当業者には明らかな改変によって、例えば、反応性官能基を適切に保護することによって、記載したもの以外の当該技術分野で知られている他の適切な試薬を利用することによって、および／または、反応条件の通常の改変を行うことによって、首尾よく行ってもよい。または、本明細書に開示した他の反応または当該技術分野で知られている他の反応は、本発明の他の化合物を調製するのに適用可能であると認識されるであろう。
【０１８４】
以下に記載する実施例では、他の意味であると示されていない限り、すべての温度は、摂氏で記載されている。試薬は、市販の供給業者、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅから購入し、他の意味であると示されていない限り、さらに精製することなく使用した。以下に記載する反応は、一般的に、窒素加圧条件下またはアルゴン加圧条件下で行われるか、または乾燥した管（他の意味であると示されていない限り）を用い、無水溶媒中で行われ、反応フラスコには、典型的には、基質および試薬をシリンジで導入するためのゴムセプタムが取り付けられている。ガラス容器は、乾燥器で乾燥し、および／または加熱乾燥した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムまたはシリカＳＥＰ  ＰＡＫ（登録商標）カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）を備えたＢｉｏｔａｇｅ  ｓｙｓｔｅｍ（製造業者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、重水素化したＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤまたはｄ６−アセトン溶液中、参照標準としてクロロホルム（７．２５ｐｐｍ）を用い、４００ＭＨｚで得た（ｐｐｍで報告）。ピークの多重度を報告する場合、以下の省略語を用いる：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広がっている）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。カップリング定数が与えられている場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告されている。
【０１８５】
（実施例１  ２，６−ジクロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン４）
【０１８６】
【化１８】
2011521968.tif 000034
（実施例２  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール２４  −経路１）
【０１８７】
【化１９】
2011521968.tif 000035
３−ブロモ−２−メチルアニリン（５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（１．０５当量、２８．２ｍｍｏｌ、２．７７ｇ）を加えた。氷水で冷却しながら、無水酢酸（２．０当量、５３．７ｍｍｏｌ、５．０７ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、白色ゼラチン状固体が得られた。１８−クラウン−６（０．２当量、５．３７ｍｍｏｌ、１．４２ｇ）を加え、次いで、亜硝酸イソアミル（２．２当量、５９．１ｍｍｏｌ、７．９４ｍＬ）を加え、混合物を還流状態で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、クロロホルム（１００ｍＬ×３回）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とに分配した。有機抽出物を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。
【０１８８】
未精製の生成物をシリカ上でエバポレーションし、クロマトグラフィーで２０％から４０％のＥｔＯＡｃ−ガソリンで溶出させて精製し、１−（４−ブロモ−インダゾール−１−イル）−エタノンＡ（３．１４ｇ、４９％）を橙色の固体として、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾールＢ（２．１３ｇ、４０％）を淡橙色の固体として得た。Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２．８０（３Ｈ、ｓ）、７．４１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、８．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．２５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、１０．２０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【０１８９】
１−（４−ブロモ−インダゾール−１−イル）−エタノンＡ（３．０９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を加え、混合物を室温で７時間撹拌した。ＭｅＯＨをエバポレーションし、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２回）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下、エバポレーションによって除去し、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾールＢ（２．３６ｇ、９３％）を得た。
【０１９０】
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾールＢ（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（１．５当量、３．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（３．０当量、７．６１ｍｍｏｌ、７４７ｍｇ；乾燥用ガン（ｄｒｙｉｎｇ  ｐｉｓｔｏｌ）で乾燥したもの）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（３ｍｏｌ％、０．０７６ｍｍｏｌ、６２ｍｇ）を加えた。混合物をアルゴンで脱気し、８０℃で４０時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ×３回）とに分配した。有機層を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この未精製の物質をクロマトグラフィーで３０％から４０％のＥｔＯＡｃ−ガソリンで溶出させて精製し、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール２４（３６９ｍｇ、６０％）とインダゾール（６０ｍｇ、２０％）の分離できない３：１混合物を得て、これを黄色ゴム状物として単離し、放置すると固化し、オフホワイト色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）１．４１（１２Ｈ、ｓ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、６．９Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１０．００（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．４５（１Ｈ、ｓ）、およびインダゾール：７．４０（１Ｈ、ｔ）、７．１８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）；１．２５に不純物。
【０１９１】
（実施例３  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール２４  −経路２）
【０１９２】
【化２０】
2011521968.tif 000036
２−メチル−３−ニトロアニリン（２．２７ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）の酢酸（６０ｍＬ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．１３ｇ、１．１当量）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。２時間後、深い赤色の溶液を氷／水に注ぎ、得られた沈殿を濾過によって集め、４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールＣ（１．９８ｇ、８１％）を得た。
【０１９３】
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールＣ（７６０ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭（１０％、触媒量）およびエタノール（３０ｍＬ）の混合物を、水素風船を取り付けた状態で４時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライト濾過し、減圧下で溶媒を除去し、１Ｈ−インダゾール−４−イルアミンＤ（６３１ｍｇ、１００％）を得た。
【０１９４】
亜硝酸ナトリウム（３３７ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を、０℃より低い温度で、１Ｈ−インダゾール−４−イルアミンＤ（６３１ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の６Ｍ塩酸（７．２ｍＬ）懸濁物に滴下した。３０分撹拌した後、ナトリウムテトラフルオロボレート（７２４ｍｇ）を反応混合物に加えた。粘性溶液が得られ、これを濾過し、水で軽く洗浄し、１Ｈ−インダゾール−４−ジアゾニウムテトラフルオロボレート塩Ｅ（２１８ｍｇ、２０％）を深い赤色の固体として得た。
【０１９５】
乾燥メタノール（４ｍＬ）にアルゴンを５分間流した。これに、１Ｈ−インダゾール−４−ジアゾニウムテトラフルオロボレート塩（２１８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラートジボロン（２３９ｍｇ、１．０当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を５時間撹拌し、次いで、セライト濾過した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール２４（１１７ｍｇ）を得た。
【０１９６】
（実施例４  １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール４１（経路Ａ））
【０１９７】
【化２１】
2011521968.tif 000037
工程Ａ：４−クロロ−１Ｈ−インダゾールの調製：２５０ｍｌのフラスコに撹拌棒を取り付け、２−メチル−３−クロロアニリン（８．４ｍｌ、９．９５ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．３ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１２０ｍＬ）を加えた。この混合物を撹拌しながら０℃まで冷却した。この冷却した混合物に、無水酢酸（２０．０ｍｌ、２１２ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下した。反応混合物を２５℃まで加温し、１時間撹拌した。この時点で、反応物を６０℃まで加熱した。亜硝酸イソアミル（１８．９ｍｌ、１４１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で一晩撹拌した。終了したら、水（７５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加え、反応物を０℃まで冷却した。ＬｉＯＨ（２０．７ｇ、４９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ、１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール  １１．０７ｇ（１００％）を橙色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１８（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ  １Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈｚ  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  １５３（Ｍ＋１）。
【０１９８】
工程Ｂ：４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製：１Ｌのフラスコに、メカニカルスターラーを取り付け、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール（７５．０ｇ、０．４９２ｍｏｌ）、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネート（１．２４ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（９８．６ｍｌ、１．０８ｍｏｌ）を加えた。撹拌しつつ、この混合物を１６時間かけて４５℃まで加熱した。反応混合物の分析によって、生成物の両方の異性体が生成していることが示されている。反応物を２５℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を加えた。溶液を水（３００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。未精製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６、１Ｌ）に溶解し、ＳｉＯ２（１．２Ｌ）を加えることによって精製した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６、２Ｌ）で洗浄した。有機物を減圧下で濃縮し、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール  １１０．２ｇ（９５％）を橙色の固体として得た。異性体１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈｚ  １Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、８Ｈｚ  １Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈｚ  １Ｈ）  ５．７１（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈｚ  １Ｈ）  ４．０２（ｍ、１Ｈ）  ３．５５（ｍ、１Ｈ）  ２．５１（ｍ、１Ｈ）  ２．０２（ｍ、２Ｈ）  １．５５（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２３７（Ｍ＋１）；異性体２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２５（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈｚ  １Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、８Ｈｚ  １Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈｚ  １Ｈ）  ５．６９（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈｚ  １Ｈ）  ４．１５（ｍ、１Ｈ）  ３．８０（ｍ、１Ｈ）  ２．２２（ｍ、２Ｈ）  ２．０５（ｍ、１Ｈ）  １．７５（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２３７（Ｍ＋１）。
【０１９９】
工程Ｃ：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール４１の調製：５００ｍｌのフラスコに、撹拌棒を取り付け、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１０．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１７６ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６．２ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．４７ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１６．１ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２．４ｇ、０．１２７ｍｏｌ）を加えた。撹拌しつつ、混合物を１６時間かけて１３０℃まで加熱した。反応物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）を加え、水で洗浄した（２５０ｍＬ×２回）。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。未精製の生成物を、ＳｉＯ２栓（１２０ｇ）によって１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１Ｌ）および３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１Ｌ）で溶出させて精製した。濾液を減圧下で濃縮し、生成物４１  １３．９ｇ（１００％）を、２０％（ｗｔ／ｗｔ）酢酸エチル溶液として得た。１Ｈ  ＮＭＲから、約２０％（ｗｔ／ｗｔ）のビス（ピナコラート）ジボロンが存在していることが示されている。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈｚ  １Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈｚ  １Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、７Ｈｚ  １Ｈ）  ５．６５（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈｚ  １Ｈ）  ４．０５（ｍ、１Ｈ）  ３．７５（ｍ、１Ｈ）  ２．５９（ｍ、１Ｈ）  ２．１５（ｍ、１Ｈ）  ２．０５（ｍ、１Ｈ）  １．７５（ｍ、３Ｈ）  １．３４（ｓ、１２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ  ２４５（Ｍ＋１）。
【０２００】
（実施例５  １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２  ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール４１（経路Ｂ））
【０２０１】
【化２２】
2011521968.tif 000038
工程Ａ：４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：２−メチル−３−ニトロアニリン（２００ｇ、１．３１５ｍｏｌｅ）、酢酸（８０００ｍＬ）の混合物を１５〜２０℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム（９０．６ｇ、１．３１５ｍｏｌｅ）の水（２００ｍＬ）溶液を３０分かけてゆっくりと加えた。加えた後、反応温度を２５〜３０℃に上げ、反応物をこの温度で２〜３時間撹拌した。反応の進み具合をＴＬＣによって監視し、反応が終了した後、生成物を濾過し、残渣を酢酸（１０００ｍＬ）で洗浄した。減圧下（Ｈｇ  ５５０ｍｍ）、８０℃未満で酢酸を蒸留し、水（８０００ｍＬ）を加え、２５〜３０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。スラリーを濾過し、水（１０００ｍＬ）で洗浄した。未精製の生成物を７０〜８０℃で加熱しつつ２時間かけて乾燥し、次いで、５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１００：２０００ｍＬ）溶液を加え、周囲温度で１〜１．５時間撹拌した。この懸濁物を濾過し、５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物（２５：４７５ｍＬ）で洗浄した。得られた生成物を減圧下、８０℃未満で１０〜１２時間かけて乾燥し、４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１５０ｇ、７０％）を褐色固体として得た。ｍｐ：２００〜２０３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １３．４（ｂｒ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、８．２−７．９５（ｄｄ、２Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  １６４（Ｍ＋１）。純度：９５％（ＨＰＬＣ）。
【０２０２】
工程Ｂ：４−アミノ−１Ｈ−インダゾールの調製：４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２００ｇ、１．２２ｍｏｌｅ）および１０％パラジウム／炭素（２０．０ｇ）をＥｔＯＨ（３０００ｍＬ）中で混合し、周囲温度で水素化した（反応は発熱性であり、温度は５０℃まで上がった）。反応が終了した後、触媒を濾過によって除去した。減圧下、８０℃未満で溶媒をエバポレーションし、室温まで冷却し、ｎ−ヘキサン（１０００ｍＬ）を残渣に加え、３０分間撹拌した。固体を単離し、濾過し、ｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下、７０〜８０℃で１０〜１２時間かけて乾燥し、４−アミノ−１Ｈ−インダゾール（１１４ｇ、７０％）を褐色固体として得た。ｍ．ｐ．：１３６〜１４３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １２（ｂｒ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．１−７．０（ｄｄ、２Ｈ）、６．５（ｄ、１Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  １３４（Ｍ＋１）。純度：９０〜９５％（ＨＰＬＣ）。
【０２０３】
工程Ｃ：４−ヨード−１Ｈ−インダゾールの調製：４−アミノ−１Ｈ−インダゾール（５０．０ｇ、０．３７５ｍｏｌｅ）を水（１００ｍＬ）および濃塩酸（１８２ｍＬ）中で混合したものを−１０℃まで冷却した。これに、亜硝酸ナトリウム（５１．７ｇ、０．７５ｍｏｌｅ）の水（７５ｍＬ）溶液を−１０℃で約３０〜６０分間かけて滴下した（加えている間、泡の発生が観察された）。別のフラスコに、ヨウ化カリウム（３１１ｇ、１．８７ｍｏｌｅ）を水（３０００ｍＬ）と混合したものを室温で調製し、これに、上述の冷却したジアゾニウム塩を３０〜４０℃で約３０〜４０分かけて加えた。反応物を３０℃で１時間維持し、反応が終了した後、酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、反応混合物をセライト濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬ×２回）。有機層を合わせ、５％ハイポ溶液で洗浄し（５００ｍＬ×２回）、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製の生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−ヨード−１Ｈ−インダゾールを橙色の固体として得た（２３．０ｇ、２５％）。ｍｐ：１５１〜１７７Ｃ：１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １２．４（ｂｒ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｄｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、１Ｈ）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ２４５（Ｍ＋１）。純度：９５〜９８％（ＨＰＬＣ）。
【０２０４】
工程Ｄ：４−ヨード−１−（２−テトラヒドロピラニル）インダゾールの調製：４−アミノ−１Ｈ−インダゾール（２５０．０ｇ、１．０２４ｍｏｌｅ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２６．０ｇ、１．５ｍｏｌｅ）、ＰＰＴＳ（２．５７ｇ、０．０１ｍｏｌｅ）をＣＨ２Ｃｌ２（１２５０ｍＬ）中で混合し、２時間かけて５０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（６２５ｍＬ）に注ぎ、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（６２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製の残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−ヨード−１−（２−テトラヒドロピラニル）インダゾールを油状物として得た（８０７．０ｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７，．２５（ｍ、１Ｈ）、５．７（ｄｄ、１Ｈ）、４．２−３．８（ｄｄ、１Ｈ）、２．２−２．０（ｍ、４Ｈ）２．０−１．８（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９（Ｍ＋１）。
【０２０５】
工程Ｅ：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール４１の調製：４−ヨード−１−（２−テトラヒドロピラニル）インダゾール（１００ｇ、０．３０４ｍｏｌｅ）、ビスピナコラートジボラン（ｂｉｓｐｉｎａｃａｌｏｔｏｄｉｂｏｒａｎｅ）（９６．４ｇ、０．３８１ｍｏｌｅ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．９１ｇ、０．０１２ｍｏｌｅ）および酢酸カリウム（８５．９７ｇ、０．９０５ｍｏｌｅ）をＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中で混合し、２〜３時間かけて８０℃まで加熱した。終了した後、反応物を室温まで冷却し、水（１５００ｍＬ）を加えた。反応物の塊を酢酸エチルへと抽出し（２００ｍＬ×３回）、有機層を合わせてエバポレーションし、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４１を粘性褐色油状物として得た（７０．０ｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．５（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、５．７（ｄｄ、１Ｈ）、４．２−３．８（ｄｄ、１Ｈ）、２．２−２．０（ｍ、４Ｈ）２．０−１．８（ｍ、４Ｈ）１．４−１．２（ｓ、１２Ｈ）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９（Ｍ＋１）。
【０２０６】
（実施例６  ４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））ピリミジン−２−イルアミン４２）
【０２０７】
【化２３】
2011521968.tif 000039
４−メチルピリミジン−２−イルアミン（８．０ｇ、０．０７３ｍｏｌ）のクロロホルム（３２０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３．７ｇ、０．０７７ｍｏｌ）を加えた。暗状態で、反応混合物を１８時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって、反応が終了していることが示された。混合物をＤＣＭで希釈し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、５−ブロモ−４−メチルピリミジン−２−イルアミンを得た（１２ｇ、収率：８６％）。
【０２０８】
【化２４】
2011521968.tif 000040
５−ブロモ−４−メチルピリミジン−２−イルアミン（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．８３ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７．４３ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１４０ｍＬ）中で混合し、窒素下、２０分間撹拌した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン付加物（１．０８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を窒素下、１８時間かけて１１５℃まで加熱した。終了したら、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃを加えた。得られた混合物を超音波処理し、濾過した。ＥｔＯＡｃをさらに用い、固体を洗浄した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製物質をクロマトグラフィーで２０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製し、４２を４．５ｇ（収率：７４％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ  ８．２８（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）２３６．１５、１５４．０７。
【０２０９】
（実施例７  ２−（９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール１０１）
【０２１０】
【化２５】
2011521968.tif 000041
２−（２−クロロ−８−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチルアセテート（１６５ｍｇ）を、一般的な手順Ａによってインドール−４−ボロン酸で処理し、逆相ＨＰＬＣで精製し、１０１  ２１ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４２３．２（Ｍ）＋。
【０２１１】
（実施例８  ２−（２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−（２−ヒドロキシエチル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール１０２）
２−（２−クロロ−８−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチルアセテート（３００ｍｇ）を、一般的な手順Ａによって４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンで処理し、逆相ＨＰＬＣで精製し、１０２  １０７ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４１５．２（Ｍ）＋。
【０２１２】
（実施例９  ２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−ブチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール１０３）
【０２１３】
【化２６】
2011521968.tif 000042
２−（２−クロロ−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール１００ｍｇを、一般的な手順Ｃによってブロモブタンで処理し、未精製中間体２−（９−ブチル−２−クロロ−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オールを得て、これを一般的な手順Ａによって、２−アミノピリミジン−５−ボロン酸、ピナコールエステルで処理し、逆相ＨＰＬＣで精製し、１０３  ５５ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４１３．３（Ｍ）＋。
【０２１４】
（実施例１０  ２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９−プロピル−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール１０４）
【０２１５】
【化２７】
2011521968.tif 000043
２−（２−クロロ−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール（１００ｍｇ）を、一般的な手順Ｃによってヨードプロパンで処理し、未精製中間体２−（２−クロロ−６−モルホリノ−９−プロピル−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オールを得て、これを一般的な手順Ａによって、２−アミノピリミジン−５−ボロン酸、ピナコールエステルで処理し、逆相ＨＰＬＣで精製し、１０４  ３４ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）３９９．３（Ｍ）＋。
【０２１６】
（実施例１１  ３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−１−オール１０５）
２−（２−クロロ−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール１００ｍｇを、一般的な手順Ｃによって、ＴＢＤＭＳ保護されたブロモプロパノールで処理した。未精製中間体２−（９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−２−クロロ−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オールを、一般的な手順Ａによって、２−アミノピリミジン−５−ボロン酸、ピナコールエステルで処理し、逆相ＨＰＬＣで精製し、１０５  ３６ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４１５．２（Ｍ）＋。
【０２１７】
（実施例１２  ３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−１−オール１０６）
【０２１８】
【化２８】
2011521968.tif 000044
２，６−ジクロロプリン（３ｇｍ）をＥｔＯＡｃ２０ｍＬに入れ、ＰＴＳＡを１００ｍｇ加えた。この不均一な混合物にジヒドロピラン（３ｍＬ）を、反応混合物が均一になるまで加熱しつつ、ゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素溶液で３回抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。未精製の２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンをＭｅＯＨに入れ、モルホリン（３当量）を加えた。その後３時間で、４−（２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンがゆっくりと析出し、次いで濾過し、集め、乾燥し、白色固体として４．２６ｇ得た。
【０２１９】
【化２９】
2011521968.tif 000045
４−（２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（２．７６ｇｍ）をＴＨＦ中、−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉのＴＨＦ２．５Ｍ溶液（１．５当量）を２０分間かけて滴下した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、アセトン（１．５６ｍＬ）を加え、反応物を０℃まで加温しつつ、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。未精製の生成物である２−（２−クロロ−６−モルホリノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オールを濃縮し、ＭｅＯＨに入れた。次いで、ＴＨＰ基を一般的な手順Ｄによって除去した。反応混合物を濃縮し、未精製固体を水に入れ、濾過し、集め、一晩乾燥し、２−（２−クロロ−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール  ２．２３ｇｍを淡黄色固体として得た。
【０２２０】
【化３０】
2011521968.tif 000046
２−（２−クロロ−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール１００ｍｇを、一般的な手順Ｃによって２−ブロモエチルアセテートで処理した。未精製の中間体である２−（２−クロロ−８−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチルアセテートを、一般的な手順Ａによって、２−アミノピリミジン−５−ボロン酸、ピナコールエステルで処理し、逆相ＨＰＬＣで精製し、１０６  ５４ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４０１．２（Ｍ）＋。
【０２２１】
（実施例１３  １−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン１０７）
【０２２２】
【化３１】
2011521968.tif 000047
２−（２−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル（４００ｍｇ）を、一般的な手順Ｃによってｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５４ｍｇ）を得て、これを一般的な手順ＤによってＢｏｃ脱保護し、５−（６−モルホリノ−９−（ピペリジン−４−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（４５４ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０２２３】
５−（６−モルホリノ−９−（ピペリジン−４−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（７５ｍｇ）を、ＤＭＦ１ｍＬ中、過剰量の酢酸、２当量のＨＯＢＴ、５当量のジイソプロピルエチルアミン、２当量のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩と反応させた。終了したら、反応物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機層を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、１０７  １８．９ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４３８．３（Ｍ）＋。
【０２２４】
（実施例１４  １−（３−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン１０８）
【０２２５】
【化３２】
2011521968.tif 000048
２−（２−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル（４００ｍｇ）を、一般的な手順Ｃによって、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４９６ｍｇ）を得て、これを一般的な手順ＤによってＢｏｃ脱保護し、５−（６−モルホリノ−９−（ピロリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン３５２ｍｇを黄色固体として得た。
【０２２６】
５−（６−モルホリノ−９−（ピロリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（７５ｍｇ）を、ＤＭＦ１ｍＬ中、過剰量の酢酸、２当量のＨＯＢＴ、５当量のジイソプロピルエチルアミン、２当量のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩と反応させた。終了したら、反応物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機層を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、１０８  ４０．１ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４２４．２（Ｍ）＋。
【０２２７】
（実施例１５  （Ｒ）−３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン１０９）
３−（２−（２−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン酸（５０ｍｇ）を、一般的な手順Ｆによって（Ｒ）−ピロリジン−３−オールと反応させ、次いで、一般的な手順ＥによってＢｏｃ脱保護し、逆相精製した後、１０９  １０．９ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４４０．２（Ｍ）＋。
【０２２８】
（実施例１６  （Ｓ）−３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン１１０）
３−（２−（２−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン酸（５０ｍｇ）を、一般的な手順Ｆによって（Ｓ）−ピロリジン−３−オールと反応させ、次いで、一般的な手順ＥによってＢｏｃ脱保護し、逆相精製した後、１１０  １０．１ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４４０．２（Ｍ）＋。
【０２２９】
（実施例１７  １−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパノイル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド１１１）
３−（２−（２−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン酸（５０ｍｇ）を、一般的な手順ＦによってＮ−メチルピペリジン−４−カルボキサミドと反応させ、次いで、一般的な手順ＥによってＢｏｃ脱保護し、逆相精製した後、１１１  １０．９ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４９５．３（Ｍ）＋。
【０２３０】
（実施例１８  ３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン１１２）
３−（２−（２−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン酸（５０ｍｇ）を、一般的な手順Ｆによって１−（メチルスルホニル）ピペラジンと反応させ、次いで、一般的な手順ＥによってＢｏｃ脱保護し、逆相精製した後、１１２  ３３．８ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）５１７．２（Ｍ）＋。
【０２３１】
（実施例１９  ３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−モルホリノプロパン−１−オン１１３）
３−（２−（２−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン酸（５０ｍｇ）を、一般的な手順Ｆによってモルホリンと反応させ、次いで、一般的な手順ＥによってＢｏｃ脱保護し、逆相精製した後、１１３  ２４．９ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４４０．２（Ｍ）＋。
【０２３２】
（実施例２０  ３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン酸１１４）
２−（２−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル（４００ｍｇ）を、一般的な手順Ｃによって３−ブロモプロピオン酸メチルと反応させた。生成物である未精製３−（２−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン酸メチル４６８ｍｇを、３当量の水酸化リチウムのＴＨＦ／水１：１溶液と反応させた。終了した後、減圧下でＴＨＦを除去し、濃ＨＣｌ溶液を用い、水溶液をｐＨが２になるまで酸性にした。生成物が白色固体として析出し、濾過し、３−（２−（２−（ｔｅｒｔ  ブトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン酸３８８ｍｇを得て、８８ｍｇを一般的な手順ＥによってＢｏｃ脱保護し、逆相精製した後、１１４  １５．５ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）３７１．２（Ｍ）＋。
【０２３３】
（実施例２１  ５−（９−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１１５）
２−（２−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル（１００ｍｇ）を、一般的な手順Ｃによって、１−（クロロメチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンと反応させ、次いで、一般的な手順ＥによってＢｏｃ脱保護し、逆相精製した後、１１５  ２５．４ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４６７．２（Ｍ）＋。
【０２３４】
（実施例２２  ４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）安息香酸メチル１１６）
２−（２−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル（１００ｍｇ）を、一般的な手順Ｃによって、４−（ブロモメチル）安息香酸メチルと反応させ、次いで、一般的な手順ＥによってＢｏｃ脱保護し、逆相精製した後、１１６  １０．２ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４４７．２（Ｍ）＋。
【０２３５】
（実施例２３  ５−（６−モルホリノ−９−（２−モルホリノエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１１７）
２−（２−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル（１００ｍｇ）を、一般的な手順Ｃによって４−（２−ブロモエチル）モルホリンと反応させ、次いで、一般的な手順ＥによってＢｏｃ脱保護し、逆相精製した後、１１７  １５．９ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４１２．２（Ｍ）＋。
【０２３６】
（実施例２４  ５−（９−（３−メトキシベンジル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１１８）
２−（２−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル（７５ｍｇ）を、一般的な手順Ｃによって１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼンと反応させ、次いで、一般的な手順ＥによってＢｏｃ脱保護し、逆相精製した後、１１８  ５０．２ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４１９．２（Ｍ）＋。
【０２３７】
（実施例２５  ３−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）安息香酸メチル１１９）
２−（２−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル（７５ｍｇ）を、一般的な手順Ｃによって３−（ブロモメチル）安息香酸メチルと反応させ、次いで、一般的な手順ＥによってＢｏｃ脱保護し、逆相精製した後、１１９  ２７．６ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４４７．２（Ｍ）＋。
【０２３８】
（実施例２６  ３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−１−オール１２０）
２−（２−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル（７５ｍｇ）を、一般的な手順Ｃによって３−ブロモプロパン−１−オールと反応させ、次いで、一般的な手順ＥによってＢｏｃ脱保護し、逆相精製した後、１２０  １９．６ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）３５７．２（Ｍ）＋。
【０２３９】
（実施例２７  ２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エタノール１２１）
２−（２−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル（７５ｍｇ）を、一般的な手順Ｃによって２−ブロモエチルアセテートと反応させ、次いで、一般的な手順ＥによってＢｏｃ脱保護し、逆相精製した後、１２１  ２２ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）３４３．２（Ｍ）＋。
【０２４０】
（実施例２８  １−（２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）アセチル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド１２２）
２−（２−（２−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸（３５ｍｇ）を、一般的な手順ＦによってＮ−メチルピペリジン−４−カルボキサミドと反応させ、次いで、一般的な手順ＥによってＢｏｃ脱保護し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、１２２  １０．３ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４８１．２（Ｍ）＋。
【０２４１】
（実施例２９  ２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エタノン１２３）
２−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸（３５ｍｇ）を、一般的な手順Ｅによって１−（メチルスルホニル）ピペラジンと反応させ、次いで、一般的な手順ＤによってＢｏｃ脱保護し、逆相ＨＰＬＣで精製し、１２３  ９ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）５０３．２（Ｍ）＋。
【０２４２】
（実施例３０  ２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−モルホリノエタノン１２４）
２−（２−（２−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸（３５ｍｇ）を、一般的な手順Ｆによってモルホリンと反応させ、次いで、一般的な手順ＥによってＢｏｃ脱保護し、逆相ＨＰＬＣで精製し、１２４  ３．２ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４２６．２（Ｍ）＋。
【０２４３】
（実施例３１  ２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸１２５）
【０２４４】
【化３３】
2011521968.tif 000049
未精製の２−（２−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）アセテート（２４０ｍｇ）を、３当量の水酸化リチウムのＴＨＦ／水１：１溶液と反応させた。終了した後、減圧下でＴＨＦを濃縮し、濃ＨＣｌ溶液を用い、水溶液をｐＨが２になるまで酸性にした。生成物が微細な白色固体として析出し、濾過し、２−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸（１４５ｍｇ）を得て、４０ｍｇに一般的な手順Ｅを行い、逆相ＨＰＬＣで精製し、１２５  １９．５ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）３５７．２（Ｍ）＋。
【０２４５】
（実施例３２  ２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸メチル１２６）
【０２４６】
【化３４】
2011521968.tif 000050
４−（２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（４．０５ｇｍ）を、一般的な手順Ａによって、２−アミノピリミジン−５−ボロン酸、ピナコールエステルと反応させ、５−（６−モルホリノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン４．７５ｇを得て、アセトニトリル６０ｍＬ中、これを触媒量のジメチルアミノピリジン、４当量のＢｏｃ無水物および３当量のトリエチルアミン存在下で還流させた。終了したら、反応物を冷却し、乾燥するまで濃縮し、順相クロマトグラフィーによって精製し、２−（２−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル６．１１ｇを淡黄色固体として得た。
【０２４７】
２−（２−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル（２ｇｍ）に一般的な手順Ｄを行い、ＴＨＰ保護基を選択的に除去し、２−（２−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル３００ｍｇを、一般的な手順Ｃによって、２−ブロモ酢酸メチルと反応させ、２−（２−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸メチルを得た。未精製２−（２−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸メチル（６０ｍｇ）のＢｏｃ基を、一般的な手順Ｅによって除去し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１２６  ３９ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）３７１．２（Ｍ）＋。
【０２４８】
（実施例３３  ５−（９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１２７）
４−（２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（９５ｍｇ）を、一般的な手順Ａによって、２−アミノピリミジン−５−ボロン酸、ピナコールエステルと反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、１２７  ２６．１ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）３１３．２（Ｍ）＋。
【０２４９】
（実施例３４  ５−（９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリジン−２−アミン１２８）
４−（２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（２０ｍｇ）を、一般的な手順Ａによって、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、１２８  ９．３ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）３１２．３（Ｍ）＋。
【０２５０】
（実施例３５  ４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン１２９）
４−（２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（２０ｍｇ）を、一般的な手順Ａによって、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、１２９  １３．８ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）３３６．２（Ｍ）＋。
【０２５１】
（実施例３６  ２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール１３０）
【０２５２】
【化３５】
2011521968.tif 000051
２−（２−クロロ−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール（１００ｍｇ）を、一般的な手順Ｃによってヨードメタンで処理し、未精製中間体２−（２−クロロ−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オールを得て、一般的な手順Ａによって、２−アミノピリミジン−５−ボロン酸、ピナコールエステルで処理し、逆相ＨＰＬＣで精製し、１３０  ４４ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）３７１．２（Ｍ）＋。
【０２５３】
（実施例３７  ２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール１３１）
２−（２−クロロ−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール（９５ｍｇ）を、手順Ａによって５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、１３１  ８９．３ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）３７０．３（Ｍ）＋。
【０２５４】
（実施例３８  ２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール１３２）
【０２５５】
【化３６】
2011521968.tif 000052
４−（２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（２３３ｍｇ）を、無水ＴＨＦ５ｍＬで−７８℃まで冷却した後、２当量の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液を加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、３当量のアセトンを加えた。次いで、３０分後に、反応物を０℃まで加温した。水を用いて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、未精製２−（２−クロロ−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オール（９５ｍｇ）を得た。
【０２５６】
未精製の２−（２−クロロ−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−２−オールを、手順Ａによって、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、１３２  ５６．６ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）３９４．３（Ｍ）＋。
【０２５７】
（実施例３９  ４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−（２−メトキシエチル）−８−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン１３３）
４−（２−クロロ−８−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（２５０ｍｇ）を、一般的な手順Ｄによってパラ−トルエンスルホン酸で処理し、４−（２−クロロ−８−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンを得た。
【０２５８】
４−（２−クロロ−８−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（２１５ｍｇ）を、一般的な手順Ｃによって２−ブロモエチルメチルエーテルと反応させ、４−（２−クロロ−９−（２−メトキシエチル）−８−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（２０７ｍｇ）を得て、これを一般的な手順Ａによって、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、１３３  ２１．６ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）５５６．３（Ｍ）＋。
【０２５９】
（実施例４０  Ｎ−（４−（９−メチル−８−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）フェニル）アセトアミド１３４）
４−（２−クロロ−９−メチル−８−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（５０ｍｇ）を、一般的な手順Ａによって４−アセトアミドフェニルボロン酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、１３４  ２５．９ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）５２９．３（Ｍ）＋。
【０２６０】
（実施例４１  ５−（９−メチル−８−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリジン−２−アミン１３５）
４−（２−クロロ−９−メチル−８−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（５０ｍｇ）を、一般的な手順Ａによって、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、１３５  ２９．１ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４８８．３（Ｍ）＋。
【０２６１】
（実施例４２  ４−（２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−９−メチル−８−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン１３６）
４−（２−クロロ−９−メチル−８−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（５０ｍｇ）を、一般的な手順Ａによって、２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、１３６  ５．５ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）５０４．３（Ｍ）＋。
【０２６２】
（実施例４３  ４−（９−メチル−８−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン１３７）
４−（２−クロロ−９−メチル−８−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（５０ｍｇ）を、一般的な手順Ａによってピリジン−３−イルボロン酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、１３７  ３３．４ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４７３．３（Ｍ）＋。
【０２６３】
（実施例４４  ４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−メチル−８−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン１３８）
４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（５１０ｍｇ）を、一般的な手順Ｃによって、ヨウ化メチルと反応させ、４−（２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンを得た。４−（２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（１００ｍｇ）を、無水ＴＨＦ  １．５ｍＬで−７８℃まで冷却した後、２当量の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液を加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、３当量のＤＭＦを加えた。次いで、３０分後に、反応物を０℃まで加温した。反応物を冷たい０．２５Ｍ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、橙色の固体を濾過し、冷却し、乾燥し、未精製中間体２−クロロ−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド４８ｍｇを得た。
【０２６４】
【化３７】
2011521968.tif 000053
２−クロロ−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒドを、ジクロロエタン２ｍＬ中、１．１当量の１−（メチルスルホニル）ピペラジン、７当量のオルトギ酸トリメチル、１当量の酢酸で６時間処理し、１．１当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを反応混合物に加えた。反応混合物をジクロロメタンおよび水で抽出し、未精製中間体４−（２−クロロ−９−メチル−８−（（４（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンを得て、次いで、一般的な手順Ａによって、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、１３８  ４１．８ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）５１２．２（Ｍ）＋。
【０２６５】
（実施例４５  ４−（２−（２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）アセチル）ピペラジン−２−オン１３９）
未精製の２−（２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸（５０ｍｇ）を、一般的な手順Ｆによって、ピペラジン−２−オンと反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、１３９  １．９ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４３８．２（Ｍ）＋。
【０２６６】
（実施例４６  ２−（２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド１４０）
【０２６７】
【化３８】
2011521968.tif 000054
４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（７５ｍｇ）を、一般的な手順Ｃによって、２−ブロモ酢酸メチルと反応させた。２−（２−クロロ−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸メチルを、一般的な手順Ａによって、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカーボネート１５０ｍｇと反応させた。未精製の２−（２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸（５０ｍｇ）を、一般的な手順Ｆによってメチルアミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、１４０  ５．６ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）３６９．２（Ｍ）＋。
【０２６８】
（実施例４７  ３−（６−モルホリノ−９−（ピリジン−４−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル）フェノール１４１）
４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（７５ｍｇ）を、一般的な手順Ｃによって、４（ブロモメチル）ピリジンと反応させ、４−（２−クロロ−９−（ピリジン−４−イルメチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンを得て、これを一般的な手順Ａによって、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカーボネート１５０ｍｇと反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、１４１  ２８．１ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）３８９．２（Ｍ）＋。
【０２６９】
（実施例４８  ３−（９−（４−フルオロベンジル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）フェノール１４２）
【０２７０】
【化３９】
2011521968.tif 000055
４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（７５ｍｇ）を、一般的な手順Ｃによって、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンと反応させ、４−（２−クロロ−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンを得て、これを一般的な手順Ａによって、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカーボネート１５０ｍｇと反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、１４２  ５０ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）４０６．２（Ｍ）＋。
【０２７１】
（実施例４９  ３−（９−ベンジル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）フェノール１４３）
【０２７２】
【化４０】
2011521968.tif 000056
４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（７５ｍｇ）を、一般的な手順Ｃによって（ブロモメチル）ベンゼンと反応させ、４−（９−ベンジル−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンを得て、これを一般的な手順Ａによって、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカーボネート１５０ｍｇと反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、１４３  ９２．２ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）３８８．２（Ｍ）＋。
【０２７３】
（実施例５０  ３−（９−（２−ヒドロキシエチル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）フェノール１４４）
【０２７４】
【化４１】
2011521968.tif 000057
４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（７５ｍｇ）を、一般的な手順Ｃによって、２−ブロモエチルアセテートと反応させ、２−（２−クロロ−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチルアセテートを得て、これを一般的な手順Ａによって、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカーボネート１５０ｍｇと反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、１４４  ５９．４ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）３４２．２（Ｍ）＋。
【０２７５】
（実施例５１  ３−（９−イソブチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−２−イル）フェノール１４５）
【０２７６】
【化４２】
2011521968.tif 000058
４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（７５ｍｇ）を、一般的な手順Ｃによって１−ヨード−２−メチルプロパンと反応させた。４−（２−クロロ−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリンを、一般的な手順Ａによって、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカーボネート１５０ｍｇと反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、１４５  ６２．６ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）３５４．２（Ｍ）＋。
【０２７７】
（実施例５２  ｐ１１０α（アルファ）ＰＩ３Ｋ結合アッセイ）
結合アッセイ：初期の偏極実験を、Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴ  ９６−３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ．）で行った。蛍光偏極アフィニティ測定用サンプルを、ｐ１１０αＰＩ３Ｋ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）を、最終濃度２０ｕｇ／ｍＬから開始し、偏極バッファー（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％Ｃｈａｐｓ、１ｍＭ  ＤＴＴ）で１：３段階希釈し、最終濃度１０ｍＭ  ＰＩＰ２（Ｅｃｈｅｌｏｎ−Ｉｎｃ．、Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ、ＵＴ．）に加えることによって調製した。室温で３０分間インキュベーションした後、最終濃度がそれぞれ１００ｎＭおよび５ｎＭのＧＲＰ−１プローブおよびＰＩＰ３−ＴＡＭＲＡプローブ（Ｅｃｈｅｌｏｎ−Ｉｎｃ．、Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ、ＵＴ．）を加えることによって、反応を停止させた。３８４ウェルの黒色低容積Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ．）中、ローダミンフルオロフォア（λｅｘ＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ）の標準的なカットオフフィルターを用いて読み取る。蛍光偏極値をタンパク質濃度の関数としてプロットし、ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈソフトウェア（Ｓｙｎｅｒｇｙ  ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｒｅａｄｉｎｇ、ＰＡ）を用い、４パラメーター式にデータをフィッティングさせることによって、ＥＣ５０値を得た。また、この実験から、適切なタンパク質濃度を確定し、その後の阻害剤を用いた競争実験で使用する。
【０２７８】
ＰＩＰ２（最終濃度１０ｍＭ）と混合した０．０４ｍｇ／ｍＬのｐ１１０αＰＩ３Ｋ（最終濃度）を、最終濃度２５ｍＭのＡＴＰ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）中、アンタゴニストを偏極バッファーで１：３段階希釈したものを含むウェルに加えることによって、阻害剤のＩＣ５０値を決定した。室温で３０分間インキュベーションした後、最終濃度がそれぞれ１００ｎＭおよび５ｎＭのＧＲＰ−１プローブおよびＰＩＰ３−ＴＡＭＲＡプローブ（Ｅｃｈｅｌｏｎ−Ｉｎｃ．、Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ、ＵＴ．）を加えることによって、反応を停止させた。３８４ウェルの黒色低容積Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ．）中、ローダミンフルオロフォア（λｅｘ＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ）の標準的なカットオフフィルターを用いて読み取る。蛍光偏極値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア（ＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｒａｍｏｎ、ＣＡ．）を用い、４パラメーター式にデータをフィッティングさせることによって、ＩＣ５０値を得た。
【０２７９】
または、精製した組み換え酵素およびＡＴＰを濃度１ｕＭで用い、放射分析アッセイでＰＩ３Ｋの阻害を決定した。式Ｉの化合物を、１００％  ＤＭＳＯで段階希釈した。キナーゼ反応物を室温で１時間インキュベーションし、ＰＢＳを加えることによって反応を停止させた。次いで、Ｓ字状用量−応答曲線フィッティング（可変勾配）を用い、ＩＣ５０値を決定した。
【０２８０】
（実施例５３  Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイ）
以下のプロトコルを使用する細胞増殖アッセイによって、式Ｉの化合物の有効性を測定した（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＴＢ２８８；Ｍｅｎｄｏｚａら（２００２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６２：５４８５−５４８８）：
１．約１０４細胞（ＰＣ３、Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２、またはＭＤＡＭＢ３６１．１）を培地に含む細胞培養物を１００μｌずつ分けたものを、３８４ウェルの壁面が不透明なプレートの各ウェルに入れた。
【０２８１】
２．培地を含み、細胞を含まないコントロールウェルを調製した。
【０２８２】
３．化合物を実験用ウェルに加え、３〜５日間インキュベーションした。
【０２８３】
４．プレートを室温で約３０分間おいて平衡状態にした。
【０２８４】
５．各ウェルに存在する細胞培地の容積と等しい容積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｒｅａｇｅｎｔを加えた。
【０２８５】
６．オービタルシェイカーで内容物を２分間混合し、細胞の溶解を誘発する。
【０２８６】
７．プレートを室温で１０分間インキュベーションし、発光シグナルを安定化させる。
【０２８７】
８．発光を記録し、ＲＬＵ＝相対的な発光単位としてグラフで報告した。
【０２８８】
または、細胞を最適密度で９６ウェルプレートに接種し、試験化合物存在下、４日間インキュベーションした。次いで、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（商標）をアッセイ培地に加え、細胞を６時間インキュベーションした後、励起光５４４ｎｍ、発光５９０ｎｍで読み取った。ＥＣ５０値を、Ｓ字状用量応答曲線フィッティングを用いて算出した。
【０２８９】
（実施例５４  Ｃａｃｏ−２透過性）
Ｃａｃｏ−２細胞をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレートに１×１０５細胞／ｃｍ２で接種し、２０日間培養する。次いで、化合物透過性の評価を行う。化合物を細胞単層の頂端表面（Ａ）に適用し、基底外側（Ｂ）区画への化合物の透過を測定した。能動輸送を観察するために、この操作を逆方向（Ｂ−Ａ）で行う。各化合物について、化合物が膜を透過する速度の測値である透過性係数値Ｐａｐｐを算出する。化合物を、確立されているヒトでの吸収のコントロール化合物との比較に基づき、吸収能が低いもの（Ｐａｐｐ＜／＝１．０×１０６ｃｍ／ｓ）または高いもの（Ｐａｐｐ＞／＝１．０×１０６ｃｍ／ｓ）に分ける。
【０２９０】
化合物が能動拡散を受ける能力を評価するために、基底外側（Ｂ）から頂端（Ａ）に移動する比率を、ＡからＢへの移動と比較し、決定した。Ｂ−Ａ／Ａ−Ｂ＞／＝１．０の値は、細胞の能動拡散が発生していることを示す。
【０２９１】
（実施例５５  肝細胞クリアランス）
凍結保存したヒト肝細胞の懸濁物を使用する。細胞密度が、０．５×１０６生存細胞／ｍＬで、化合物濃度が１ｍＭまたは３μＭでインキュベーションを行う。インキュベーション中の最終ＤＭＳＯ濃度は、約０．２５％である。細胞が存在しないコントロールもインキュベーションし、酵素による分解が起こっていないことを示す。インキュベーション混合物から、０分、５分、１０分、２０分、４０分、６０分（コントロールサンプルは、６０分のみ）に、２ッ組のサンプル（５０μＬ）を取り出し、内部標準（１００μＬ）を含有するＭｅＯＨに加え、反応を停止させた。トルブタミド、７−ヒドロキシクマリン、テストステロンをコントロール化合物として使用してもよい。サンプルを遠心分離処理し、各時間点で、ＬＣ−ＭＳＭＳ分析用に上澄みを保存しておいた。ｌｎピーク面積比（親化合物のピーク面積／内部標準のピーク面積）を時間に対してプロットし、固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を以下のように算出する。ＣＬｉｎｔ（μｌ／分／百万細胞）＝Ｖ×ｋ、式中、ｋは、時間に対してプロットしたｌｎ濃度の勾配から得られる排出速度定数であり；Ｖは、インキュベーション容積から誘導した容積の項であり、ｕＬ  １０６細胞−１であらわされる。
【０２９２】
（実施例５６  シトクロムＰ４５０阻害）
ＣＹＰ４５０標的（１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）に対し、式Ｉの化合物を、一番高い濃度が約１００ｕＭである約１０種類の濃度で、２ッ組でスクリーニングしてもよい。標準的な阻害剤（フラフィリン、スルファフェナゾール、トラニルシプロミン、キニジン、ケトコナゾール）をコントロールとして用いてもよい。ＢＭＧ  ＬａｂＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰｏｌａｒＳｔａｒを用い、蛍光モードでプレートを読み取ってもよい。
【０２９３】
（実施例５７  シトクロムＰ４５０誘発）
単一のドナーに由来する、新しく単離したヒト肝細胞を、約４８時間培養した後、式Ｉの化合物を３種類の濃度で加え、７２時間インキュベーションしてもよい。ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ１Ａ２のプローブ基質を、インキュベーションが終了する３０分前および１時間前に加える。７２時間たったら、細胞および培地を除去し、それぞれのプローブ基質の代謝度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって定量する。この実験は、ある濃度につき３ッ組で、インキュベーションした個々のＰ４５０の誘発因子を用いることによって制御される。
【０２９４】
（実施例５８  血漿タンパク質結合）
式Ｉの化合物の溶液（５ｕｍ、最終ＤＭＳＯ濃度０．５％）を、バッファーおよび１０％血漿（バッファー中、ｖ／ｖ）で調製する。９６ウェルのＨＴ透析プレートを、それぞれのウェルが、半透過性セルロース膜によって２つに分割されるように並べる。バッファー溶液を膜の片側に加え、血漿溶液を他方に加え、次いで、３ッ組で、３７℃で２時間インキュベーションを行う。次いで、細胞を出し、化合物の各バッチの溶液を、２つの群（血漿を含まない群および血漿を含む群）に分け、血漿を含まない溶液（６点）および血漿を含む溶液（７点）について、２セットの較正標準を用い、ＬＣ−ＭＳＭＳによって分析する。化合物について、結合していないフラクションの値を算出する。
【０２９５】
（実施例５９  ｈＥＲＧチャンネルの遮断）
ｈＥＲＧカリウムチャンネルを安定に発現するＨＥＫ−２９４細胞からのルビジウム流出を調整する能力について、確立されたフラックス方法論を用い、式Ｉの化合物を評価する。ＲｂＣｌを含有する培地中で細胞を調製し、９６ウェルプレートに接種し、一晩成長させ、単層を形成させる。培地を吸引し、各ウェルを１００μＬの前インキュベーションバッファー（低い［Ｋ＋］含有）で、室温で３回洗浄することによって、流出実験を開始する。最後に吸引した後、５０μＬの作業ストック（２倍）の化合物を各ウェルに加え、室温で１０分間インキュベーションする。次いで、５０μＬの刺激バッファー（高い［Ｋ＋］含有）を各ウェルに加え、最終濃度の試験化合物を得る。次いで、細胞プレートを室温でさらに１０分間インキュベーションする。各ウェルの上澄み８０μＬを、９６ウェルプレートの同等のウェルに移し、原子発光分光法で分析する。化合物を、２ッ組、一番高い濃度が約１００μＭである１０点のＩＣ５０曲線としてスクリーニングする（ｎ＝２）。
【０２９６】
上の記載は、本発明の原理のみを説明するものであると考える。さらに、多くの改変および変更が、当業者にとって容易に明らかであり、本発明が、上述のように示した実際の構成およびプロセスに限定されることは望まない。したがって、あらゆる適切な改変および等価物は、以下の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲に入ると考えてもよい。
【０２９７】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、本明細書および以下の特許請求の範囲で使用する場合、記載の特徴、整数、要素、または工程の存在を特定することを意図しているが、１つ以上の他の特徴、整数、要素、工程、またはこれらの群が存在すること、または加えることを除外しない。
【図１】
2011521968.tif 000072
【図２】
2011521968.tif 000073
【国際調査報告】
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2011521968.tif 000075
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