(57)【要約】アリールＧＰＲ１１９作動薬が提供される。これらの化合物は、ＩＩ型糖尿病および血糖管理不良に関連する他の疾患を含む、糖尿病疾患の治療に有用である。また、本発明は、本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上を使用することにより、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内レベルを上昇させる方法も提供する。さらに、本化合物を使用して、哺乳動物、特にヒトにおけるインスリン産生を刺激し、インスリン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）、およびグルコース依存性インスリン分泌ポリペプチド（ＧＩＰ）の分泌を刺激することができる。さらに、本明細書に記載される化合物は、血中グルコースを低下させる治療を必要とする対象に投与される時に、血中グルコースの低下に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化４０】
2011524917.tif 000044
を有する化合物であって、式中、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、およびＷ５は、ＣＲ３およびＮからなる群から独立して選択されるが、但し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、およびＷ５のうちの０、１、２、または３つのみがＮであり、
ＤおよびＥは、結合、−（ＣＨＲ４）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および-ＮＲ５−からなる群から独立して選択されるが、但し、ＤまたはＥの１つは、−（ＣＨＲ４）ｐ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｐは、０、１、または２であり、
ｊは、０、１、または２であり、
ｋは、０、１、または２であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
Ａｒは、１〜５つのＲ６基で任意に置換される、５〜１０員のアリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員のヘテロシクリル基、アリール、および５〜１０員のヘテロアリール基からなる群から選択され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基のそれぞれは、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、および-ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される、１〜４つの置換基で任意に置換されるか、あるいは任意で、ＲａおよびＲｂが結合して、４、５、または６員の環を形成し、かつＸ１は、結合、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４置換アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される、１〜３つの要素で任意に置換され、
それぞれのＲ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、および−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され、下付き文字ｍが２であり、かつＲ２がアルキルまたは置換アルキルである時、前記２つのＲ２要素は、任意に環化して環を形成することができ、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、および−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、
それぞれのＲ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、および−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、およびＣ１−５置換アルキルからなる群から選択され、
それぞれのＲ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員のヘテロシクリル基、アリール、および５〜１０員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、前記ヘテロシクリル基、前記アリール、およびヘテロアリール基のそれぞれは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、および−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される、１〜４つの置換基で任意に置換され、かつ任意で、ＲａおよびＲｂが結合して、４、５、または６員の環を形成し、
かつ、それぞれのＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、置換アリール、５〜６員のヘテロアリール、５〜６員の置換ヘテロアリール、およびアリールＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択され、前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２、および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群から選択される、１〜３つの要素で任意に置換され、それぞれのＲｎは、独立して水素または非置換のＣ１−６アルキルである、化合物、
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、およびエステル。
【請求項２】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、およびＷ５のうちの１つはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、およびＷ５のうちの２つはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｄは、-ＣＨ２−または-Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｅは、-ＣＨ２−または-Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｄは-ＣＨ２−であり、Ｅは-Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｄは-Ｏ−であり、Ｅは-ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、置換フェニル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換ピリダジニル、および置換トリアジニルからなる群から選択され、Ａｒが置換される時、Ａｒは、１つまたは２つのＲ６基で独立して置換される、請求項１、２、３、４、５、６、７、または８のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ６基は、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、および５員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記Ｒ６基は、フルオロ、−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｎ結合テトラゾリル、Ｎ結合トリアゾリル、Ｎ結合イミダゾリル、Ｎ結合ピラゾリル、およびＮ結合ピロリルからなる群から独立して選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、およびＷ５のうちの０、１、または２つはＮであり、ＤおよびＥは独立して−ＣＨ２−または−Ｏ−であり、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルからなる群から選択され、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、置換フェニル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換ピリダジニル、および置換トリアジニルからなる群から選択され、Ａｒが置換される時、Ａｒは、１つまたは２つのＲ６基で独立して置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６は、フルオロ、−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｎ結合テトラゾリル、Ｎ結合トリアゾリル、Ｎ結合イミダゾリル、Ｎ結合ピラゾリル、およびＮ結合ピロリルからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）
【化４１】
2011524917.tif 000045
を有する化合物であって、式中、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、およびＷ５は、ＣＲ３およびＮからなる群から独立して選択されるが、但し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、およびＷ５のうちの０、１、２、または３つのみがＮであり、
ＤおよびＥは、結合、−（ＣＨＲ４）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および-ＮＲ５−からなる群から独立して選択されるが、但し、ＤまたはＥの１つは、−（ＣＨＲ４）ｐ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｐは、０、１、または２であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
Ａｒは、１〜５つのＲ６基で任意に置換される、５〜１０員のアリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員のヘテロシクリル基、アリール、および５〜１０員のヘテロアリール基からなる群から選択され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基のそれぞれは、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、および-ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される、１〜４つの置換基で任意に置換されるか、あるいは任意で、ＲａおよびＲｂが結合して、４、５、または６員の環を形成し、かつＸ１は、結合、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４置換アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される、１〜３つの要素で任意に置換され、
それぞれのＲ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、および−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され、下付き文字ｍが２であり、Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである時、前記２つのＲ２要素は、任意に環化して環を形成することができ、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、および−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、
それぞれのＲ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、および−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、およびＣ１−５置換アルキルからなる群から選択され、
それぞれのＲ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員のヘテロシクリル基、アリール、および５〜１０員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、前記ヘテロシクリル基、前記アリール、およびヘテロアリール基のそれぞれは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、および−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される、１〜４つの置換基で任意に置換され、かつ任意で、ＲａおよびＲｂが結合して、４、５、または６員の環を形成し、
かつ、それぞれのＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、置換アリール、５〜６員のヘテロアリール、５〜６員の置換ヘテロアリール、およびアリールＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択され、前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２、および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群から選択される、１〜３つの要素で任意に置換され、それぞれのＲｎは、独立して水素または非置換のＣ１−６アルキルである、化合物、
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、およびエステル。
【請求項１５】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、およびＷ５のうちの１つはＮである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、およびＷ５のうちの２つはＮである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１は、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｄは、-ＣＨ２−または-Ｏ−である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｅは、-ＣＨ２−または-Ｏ−である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｄは-ＣＨ２−であり、Ｅは-Ｏ−である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｄは-Ｏ−であり、Ｅは-ＣＨ２−である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、置換フェニル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換ピリダジニル、および置換トリアジニルからなる群から選択され、Ａｒが置換される時、Ａｒは、１つまたは２つのＲ６基で独立して置換される、請求項１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記Ｒ６基は、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、および５員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記Ｒ６基は、フルオロ、−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｎ結合テトラゾリル、Ｎ結合トリアゾリル、Ｎ結合イミダゾリル、Ｎ結合ピラゾリル、およびＮ結合ピロリルからなる群から独立して選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、およびＷ５のうちの０、１、または２つはＮであり、ＤおよびＥは独立して−ＣＨ２−または−Ｏ−であり、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルからなる群から選択され、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、置換フェニル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換ピリダジニル、および置換トリアジニルからなる群から選択され、Ａｒが置換される時、Ａｒは、１つまたは２つのＲ６基で独立して置換される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６は、フルオロ、−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｎ結合テトラゾリル、Ｎ結合トリアゾリル、Ｎ結合イミダゾリル、Ｎ結合ピラゾール、およびＮ結合ピロリルからなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、および１４に記載の化合物。
【請求項２８】
医薬的に許容される賦形剤と、請求項１〜２７のうちのいずれか一項に記載の化合物と、を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される疾患または病態を治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象に、請求項１〜２７のうちのいずれか一項に記載の有効量の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３０】
前記疾患はＩＩ型糖尿病である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
インスリン産生を刺激する方法であって、請求項１または１４に記載の有効量の化合物を、哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
前記哺乳動物はヒトである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
インスリンは、前記哺乳動物のベータ細胞によって産生される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
グルコース依存性インスリン分泌を刺激する方法であって、請求項１または１４に記載の有効量の化合物を、哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項３５】
前記哺乳動物はヒトである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
インスリンは、前記哺乳動物のベータ細胞によって産生される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
哺乳動物の血中グルコースを低下させる方法であって、請求項１または１４に記載の有効量の化合物を、哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項３８】
前記哺乳動物はヒトである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
哺乳動物の血中トリグリセリドレベルを低下させる方法であって、請求項１または１４に記載の有効量の化合物を、哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項４０】
前記哺乳動物はヒトである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、およびメタボリックシンドロームを治療するための医薬の調製における、請求項１〜２７のうちのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
前記疾患はＩＩ型糖尿病である、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
インスリン産生を刺激するための医薬の調製における、請求項１〜２７のうちのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
インスリンは、ベータ細胞によって産生される、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
グルコース依存性インスリン分泌を刺激するための医薬の調製における、請求項１〜２７のうちのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
インスリンは、ベータ細胞によって産生される、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
血中グルコースを低下させるための医薬の調整における、請求項１〜２７のうちのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４８】
血中トリグリセリドレベルを低下させるための医薬の調整における、請求項１〜２７のうちのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
真性糖尿病は、２種の臨床的症候群である、Ｉ型およびＩＩ型の真性糖尿病に分類される。Ｉ型糖尿病、すなわちインスリン依存性真性糖尿病は、インスリンを産生する、膵臓ランゲルハンス島（以下、「膵島細胞」または「島細胞」と称される）のベータ細胞の極度の減少によって特徴付けられる、慢性自己免疫疾患である。これらの細胞が次第に破壊されるにつれて、分泌されるインスリンの量が減少し、分泌量が正常血糖（正常な血中グルコースレベル）に必要とされるレベル未満に低下すると、最終的には高血糖（異常に高いレベルの血中グルコース）に至る。この免疫応答に対する正確な誘因は知られていないが、Ｉ型糖尿病を有する患者は、膵臓ベータ細胞（以下「ベータ細胞」）に対する高レベルの抗体を有する。しかし、高レベルのこれらの抗体を有する全ての患者がＩ型糖尿病を発症するわけではない。
【０００２】
ＩＩ型糖尿病、すなわち非インスリン依存性真性糖尿病は、筋肉、脂肪、および肝細胞が、インスリンに正常に応答できない場合に発症する。この応答の失敗（インスリン抵抗性と称される）は、これらの細胞上のインスリン受容体の数の減少か、あるいは細胞内のシグナリング経路の機能障害による可能性がある。ベータ細胞は、病初では、それらのインスリン産出量を増加することによって、このインスリン抵抗性を補う。やがて、これらの細胞が、正常なグルコースレベルを維持するのに十分なインスリンを産生することができなくなり、ＩＩ型糖尿病の進行を示す（Ｋａｈｎ  ＳＥ，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２０００）１０８  Ｓｕｐｐｌ  ６ａ，２Ｓ−８Ｓ）。
【０００３】
ＩＩ型糖尿病を特徴付ける空腹時高血糖は、インスリン抵抗性およびベータ細胞機能障害の病変部が組み合わされた結果生じる。ベータ細胞異常には２つの構成要素があり、第１の構成要素は、基礎インスリン放出（低い、非刺激性のグルコース濃度の存在下で生じる）の上昇であり、肥満の、インスリン抵抗性前糖尿病段階、並びにＩＩ型糖尿病に認められる。第２の構成要素は、高血糖性試験に応答して、既に上昇している基礎産出量を超えてインスリン放出を増加できないことである。この病変部は前糖尿病段階では存在せず、正常血糖のインスリン抵抗性状態から公然の糖尿病への移行を定義すると見られる。現在、糖尿病は治癒しない。糖尿病に対する従来の治療は非常に限定されており、血中グルコースレベルを管理して、合併症を最小限に抑えるか、または遅延させるための試みに集中している。現在の治療は、インスリン抵抗性（メトホルミン、チアゾリジンジオン（「ＴＺＤ」））、またはベータ細胞からのインスリン放出（スルホニル尿素、エクセナチド）のいずれかを標的としている。スルホニル尿素、およびベータ細胞を脱分極させることによって作用する他の化合物には、循環グルコースレベルとは無関係にインスリンを分泌させるため、低血糖の副作用がある。承認薬の１つであるＢｙｅｔｔａ（登録商標）（エクセナチド）は、高グルコースの存在下のみでインスリン分泌を刺激するが、経口利用できず、注入する必要がある。Ｊａｎｕｖｉａ（商標）（シタグリプチン）は、別の最近承認された薬物であり、インクレチンホルモンの血中レベルを増加させ、インスリン分泌を増加させ、グルカゴン分泌を減少させ、またあまり十分には特徴付けられていない他の作用を有する。しかしながら、Ｊａｎｕｖｉａ（商標）および他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤は、他のホルモンおよびペプチドの組織中レベルにも影響を及ぼす場合があり、このより広範な効果の長期的結果は、まだ十分には調査されていない。インスリン分泌をグルコースに依存する様式で刺激する経口薬の必要性が満たされていない。
【０００４】
進行性のインスリン抵抗性およびインスリンを分泌する膵臓ベータ細胞の減少が、ＩＩ型糖尿病の主要な特徴である。通常、筋肉および脂肪のインスリン感受性の低下は、ベータ細胞からのインスリン分泌の増加によって補われる。しかし、ベータ細胞の機能および質量の減少は、インスリン欠乏、そして糖尿病を引き起こす（Ｋａｈｎ  ＢＢ，Ｃｅｌｌ  ９２：５９３−５９６，１９９８、Ｃａｖａｇｈａｎ  ＭＫ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０６：３２９−３３３，２０００、Ｓａｌｔｉｅｌ  ＡＲ，Ｃｅｌｌ  １０４：５１７−５２９，２００１、Ｐｒｅｎｔｋｉ  Ｍ  ａｎｄ  Ｎｏｌａｎ  ＣＪ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：１８０２−１８１２（２００６）、およびＫａｈｎ  ＳＥ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８６：４０４７−４０５８，２００１）。高血糖は、さらにベータ細胞機能の低下を加速させる（ＵＫＰＤＳ  Ｇｒｏｕｐ，Ｊ．Ａ．Ｍ．Ａ．２８１：２００５−２０１２，１９９９、Ｌｅｖｙ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｄ．１５：２９０−２９６，１９９８、およびＺｈｏｕ  ＹＰ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：５１３１６−２３，２００３）。対立遺伝子変異がＩＩ型糖尿病のリスクの増大と関連する幾つかの遺伝子が、選択的にベータ細胞に発現する（Ｂｅｌｌ  ＧＩ  ａｎｄ  Ｐｏｌｏｎｓｋｙ  ＫＳ，Ｎａｔｕｒｅ  ４１４：７８８−７９１（２００１）、Ｓａｘｅｎａ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００７）４月２６日［印刷に先行した電子出版］、およびＶａｌｇｅｒｄｕｒ  Ｓｔｅｉｎｔｈｏｒｓｄｏｔｔｉｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２００７）４月２６日［印刷に先行した電子出版］）。
【０００５】
膵島のベータ細胞からのインスリン分泌は、血中グルコースレベルの増加によって誘引される。グルコースは、主にベータ細胞および肝臓選択的輸送体ＧＬＵＴ２によって、ベータ細胞に取り込まれる（Ｔｈｏｒｅｎｓ  Ｂ，Ｍｏｌ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．２００１  Ｏｃｔ−Ｄｅｃ；１８（４）：２６５−７３）。細胞内に入ると、グルコースはグルコキナーゼによってリン酸化されるが、このグルコキナーゼは、グルコース代謝の不可逆的律速段階を触媒するため、ベータ細胞中の主要なグルコースセンサである（Ｍａｔｓｃｈｉｎｓｋｙ  ＦＭ，Ｃｕｒｒ．Ｄｉａｂ．Ｒｅｐ．２００５  Ｊｕｎ；５（３）：１７１−６）。グルコキナーゼによるグルコース−６−リン酸塩の産生速度は、ベータ細胞の周囲のグルコース濃度に依存し、したがってこの酵素は、血中グルコースレベルとベータ細胞による全体的なグルコース酸化速度との直接的関係を可能にする。グルコキナーゼにおける突然変異により、ヒトにおけるグルコース依存性インスリン分泌に異常が引き起こされ、このヘキソキナーゼファミリーメンバーが、グルコースに対する膵島応答において重要な役割を果たすというさらなる証拠を与えている（Ｇｌｏｙｎ  ＡＬ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５  Ａｐｒ  ８；２８０（１４）：１４１０５−１３．２００５年１月２５日電子出版）。グルコキナーゼの小分子活性化剤は、インスリン分泌を亢進させ、糖尿病におけるこの酵素の役割を治療用に開発するための手段を提供し得る（Ｇｕｅｒｔｉｎ  ＫＲ  ａｎｄ  Ｇｒｉｍｓｂｙ  Ｊ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６；１３（１５）：１８３９−４３、およびＭａｔｓｃｈｉｎｓｋｙ  ＦＭ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００６  Ｊａｎ；５５（１）：１−１２）。解糖およびミコトンドリアの酸化的リン酸化によるグルコース代謝は、最終的にＡＴＰ産生をもたらし、ベータ細胞で産生されるＡＴＰの量は、ベータ細胞が曝露されるグルコースの濃度と直接関連する。
【０００６】
より高濃度のグルコースの存在下で生じる、ＡＴＰ／ＡＤＰ比の上昇は、チャネル複合体のＳＵＲ１サブユニットとの相互作用によって、Ｋｉｒ６．２チャネルの閉鎖をもたらす。ベータ細胞の原形質膜上のこれらのチャネルの閉鎖は、この膜の脱分極、およびその後の電位依存性カルシウムチャネル（ＶＤＣＣ）の活性化をもたらす（Ａｓｈｃｒｏｆｔ  ＦＭ  ａｎｄ  Ｇｒｉｂｂｌｅ  ＦＭ，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ４２：９０３−９１９，１９９９、およびＳｅｉｎｏ  Ｓ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６１：３３７−３６２，１９９９）。カルシウムイオンの進入、並びに細胞内ストアからのカルシウムの放出がインスリン顆粒の開口分泌を誘発し、インスリンの血流中への分泌をもたらす。また、スルホニル尿素およびメグリチニド等のＫｉｒ６．２チャネルを閉鎖する薬剤（Ｒｅｎｄｅｌｌ  Ｍ，Ｄｒｕｇｓ  ２００４；６４（１２）：１３３９−５８、およびＢｌｉｃｋｌｅ  ＪＦ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２００６  Ａｐｒ；３２（２）：１１３−２０）は、膜の脱分極を引き起こし、したがって、これらの薬剤は、グルコースとは無関係な様式でインスリン分泌を刺激する。ジアゾキシド等のカリウムチャネル開口薬は、ＡＴＰ／ＡＤＰ比の上昇によるＫｉｒ６．２チャネルの閉鎖を防ぐことにより、インスリン分泌を阻害する（Ｈａｎｓｅｎ  ＪＢ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６；１３（４）：３６１−７６）。ベラパミルおよびニフェジピン等のカルシウムチャネル遮断薬もまた、インスリン分泌を阻害する（Ｈｅｎｑｕｉｎ  ＪＣ，（２００４）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５３，Ｓ４８−Ｓ５８）。スルホニル尿素およびメグリチニドは、臨床で効果的なグルコース低下剤であるが、これらは血中グルコースレベルとは無関係に作用する。これらはグルコースレベルとは無関係に作用するため、これらの薬物は低血糖をもたらす場合がある。
【０００７】
ベータ細胞からのグルコース依存性インスリン分泌は、多くの神経伝達物質および血液によって運ばれるホルモン、並びに局所的な膵島内因子に依存する。膵島の迷走神経支配の中枢神経系の活性化は、アセチルコリン、並びに血管作用性小腸ポリペプチド（ＶＩＰ）、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）、および下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）等のペプチド等の、小分子の放出に通じ得る。Ｇαｑ接合型ＧＰＣＲ  Ｍ３ムスカリン受容体によってホスホリパーゼＣのアセチルコリンが活性化されると、細胞内ストアからＣａ＋＋が放出される（Ｇｉｌｏｎ  Ｐ  ａｎｄ  Ｈｅｎｑｕｉｎ  ＪＣ，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．２００１  Ｏｃｔ；２２（５）：５６５−６０４）。コリン作動薬もまた、グルコースが開始する脱分極に呼応して作用し得る、かすかなＮａ＋依存性原形質膜脱分極をもたらし、インスリン放出を亢進させる（Ｇｉｌｏｎ  Ｐ  ａｎｄ  Ｈｅｎｑｕｉｎ  ＪＣ，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．２００１  Ｏｃｔ；２２（５）：５６５−６０４）。ＶＩＰおよびＰＡＣＡＰはそれぞれ、アデニル酸シクラーゼを刺激し、細胞内ｃＡＭＰを増加させる、ベータ細胞上で重なり合う１組のＧα−接合型ＧＰＣＲ（ＰＡＣ１、ＶＩＰＲ１、およびＶＩＰＲ２）と結合する（Ｆｉｌｉｐｓｓｏｎ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００１  Ｓｅｐ；５０（９）：１９５９−６９、Ｙａｍａｄａ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．２００４  Ｄｅｃ  １５；１２３（１−３）：１４７−５３、およびＱａｄｅｒ  ＳＳ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００７  Ｍａｙ；２９２（５）：Ｅ１４４７−５５）。
【０００８】
ベータ細胞のｃＡＭＰの上昇は、刺激レベルのグルコースの存在下でのインスリン分泌に、実質的な増強効果を有する（以下参照）。残念ながら、グルコース刺激によるインスリン分泌の多くの増強剤は、膵島外部にも影響を及ぼし、これが糖尿病治療薬として使用されるそれらの能力を限定している。例えば、インスリン分泌を刺激する、最良の利用可能な選択的ムスカリン作動薬は、複数の組織における複数の望ましくない応答も刺激する（Ｒｈｏａｄｅｓ  ＲＡ  ａｎｄ  Ｔａｎｎｅｒ  ＧＡ，ｅｄｓ．（２００３）Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  ｅｄ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ．ＩＳＢＮ  ０−７８１７−１９３６−４）。同様に、ＶＩＰおよびＰＡＣＡＰ受容体は複数の器官系に存在し、生殖器系、免疫系、および他の多様な系に対する影響を媒介するため、グルコース依存性インスリン分泌に特異的なエンハンサーとしては、さほど魅力的ではない。
【０００９】
また、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）およびグルコース依存性インスリン分泌ポリペプチド（ＧＩＰ、胃抑制ポリペプチドとしても知られる）等のインクレチンホルモンも、ベータ細胞を含む島細胞の表面の特定のＧαｓ接合型ＧＰＣＲ受容体に結合し、細胞内ｃＡＭＰを上昇させる（Ｄｒｕｃｋｅｒ  ＤＪ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００７  Ｊａｎ；１１７（１）：２４−３２）。これらのホルモンに対する受容体は他の細胞および組織に存在するが、これらのペプチドの効果を全体的に合計すると、生物中のグルコース代謝の管理に有益であると見られる（Ｈａｎｓｏｔｉａ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００７  Ｊａｎ；１１７（１）：１４３−５２．２００６年１２月２１日電子出版）。ＧＩＰおよびＧＬＰ−１は、小腸のそれぞれＫおよびＬ細胞から産生および分泌され、これらのペプチドホルモンは、食事に応答して、腸管内腔内での栄養素の直接的作用、および食物の摂取からもたらされる神経刺激の両方によって放出される。ＧＩＰおよびＧＬＰ−１は、プロテアーゼであるジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）の作用により、ヒト循環系で短い半減期を有し、このプロテアーゼの阻害剤は、インクレチンペプチドの活性型のレベルを上昇させるそれらの能力により、血中グルコースを低下させることができる。しかし、ＤＰＰ４阻害剤で得ることができるグルコースの低下は、これらの薬物がインクレチンホルモンの内因性放出に依存するため、幾分限定される。ＧＩＰまたはＧＬＰ−１受容体に結合するが、血清プロテアーゼの切断に抵抗性である、ペプチド（例えば、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）））およびペプチド共役体も、血中グルコースを実質的に低下させることができるが（Ｇｏｎｚａｌｅｚ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ２００６  Ａｕｇ；１５（８）：８８７−９５）、これらのインクレチン模倣剤は注入しなければならず、かつより高い率で吐き気を誘発する傾向にあり、そのためＩＩ型糖尿病人口における一般的な使用に理想的な療法ではない。ＤＰＰ４阻害剤およびインクレチン模倣剤の臨床的成功は、理想から程遠くはあるが、血中インクレチン活性を増加させるか、またはベータ細胞中のｃＡＭＰを直接刺激する化合物の潜在的実用性を指摘している。幾つかの研究では、ＧＩＰに対するベータ細胞反応性が、ＩＩ型糖尿病では減退することが示されている（Ｎａｕｃｋ  ＭＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９１：３０１−３０７（１９９３）、およびＥｌａｈｉ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．５１：６３−７４（１９９４））。この反応性の回復（Ｍｅｎｅｉｌｌｙ  ＧＳ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．１９９３  Ｊａｎ；１６（１）：１１０−４）は、生体内でベータ細胞の機能を改善する有望な手段であり得る。
【００１０】
インクレチン活性の増加は、グルコース依存性インスリン分泌、並びにおそらく血中グルコースの低下に通じる他の機構に対して好ましい効果を有するため、小腸のＫおよびＬ細胞からのインクレチン放出の増加に対する治療的手法の探求もまた、興味深い。ＧＬＰ−１分泌は、ＩＩ型糖尿病では衰えると見られるため（Ｖｉｌｓｂｏｌｌ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０：６０９−６１３）、インクレチン放出の改善は、代謝調節不全のこの構成要素を改善し得る。腸管内腔内のグルコースおよび脂肪等の栄養素が、頂端受容体との相互作用により、インクレチン分泌を促す（Ｖｉｌｓｂｏｌｌ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０：６０９−６１３）。ＧＬＰ−１およびＧＩＰの放出も、神経刺激によって生じ得、アセチルコリンおよびＧＲＰは、インスリン分泌に関するこれらの神経伝達物質のベータ細胞への効果とおそらく類似した様式で、インクレチン放出を亢進させることができる（Ｂｒｕｂａｋｅｒ  Ｐ，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００６  Ｊｕｌ；１０７０：１０−２６、およびＲｅｉｍａｎｎ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００６  Ｄｅｃ；５５（Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ７８−Ｓ８５）。ソマトスタチン、レプチン、および遊離脂肪酸も、インクレチン分泌を調節すると見られる（Ｂｒｕｂａｋｅｒ  Ｐ，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００６  Ｊｕｌ；１０７０：１０−２６、およびＲｅｉｍａｎｎ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００６  Ｄｅｃ；５５（Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ７８−Ｓ８５）。しかしながら今日まで、治療効果を得るためにインクレチン分泌を促進するように、これらの経路に選択的に影響を及ぼすための手段があるようには思われない。糖尿病の治療における、インクレチン分泌を刺激する経口薬の必要性が存在する。
【００１１】
インクレチンは、動物モデル（Ｆａｒｉｌｌａ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００２  Ｎｏｖ；１４３（１１）：４３９７−４０８）、および生体外のヒト膵島（Ｆａｒｉｌｌａ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００３  Ｄｅｃ；１４４（１２）：５１４９−５８）において、ベータ細胞の増殖速度を上昇させ、ベータ細胞のアポトーシス速度を低下させることができる。これらの変化の最終結果は、ベータ細胞数および膵島質量の増加であり、抗糖尿病療法の別の目的である、インスリンの分泌能の亢進を提供するはずである。また、ＧＬＰ−１は、アポトーシスを遮断することにより、ストレプトゾトシン等の薬剤の破壊作用から膵島を保護することが示されている（Ｌｉ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３  Ｊａｎ  ３；２７８（１）：４７１−８）。細胞周期を通して進行の主要な制御因子であるサイクリンＤ１は、ＧＬＰ−１により上方制御され、ｃＡＭＰおよびＰＫＡ活性を増加させる他の薬剤も同様の効果を有する（Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈｓｅｎ  ＢＮ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００６  Ｍａｒ；１８８（３）：４８１−９２、およびＫｉｍ  ＭＪ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００６  Ｍａｒ；１８８（３）：６２３−３３）。サイクリンＤ１遺伝子の転写の増加は、ＣＲＥＢ（ｃＡＭＰ応答配列結合）転写因子のＰＫＡリン酸化に応答して生じる（Ｈｕｓｓａｉｎ  ＭＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００６  Ｏｃｔ；２６（２０）：７７４７−５９）。糖尿病治療においてベータ細胞数および膵島質量を増加させる経口薬の必要性が存在する。
【００１２】
ベータ細胞のｃＡＭＰレベルは、この二次メッセンジャーのホスホジエステラーゼによるＡＭＰへの分解を阻害することによっても、上昇させることができる（Ｆｕｒｍａｎ  Ｂ  ａｎｄ  Ｐｙｎｅ  Ｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ２００６  Ｏｃｔ；７（１０）：８９８−９０５）。ベータ細胞内には幾つかの異なるｃＡＭＰホスホジエステラーゼがあり、これらの多くは、グルコース依存性インスリン分泌に対する抑制機構として機能することが示されている。ＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ１０を含むｃＡＭＰホスホジエステラーゼの阻害剤は、生体外および生体内でインスリン分泌を増加させることが示されているが（Ｈａｎ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９  Ａｕｇ  ６；２７４（３２）：２２３３７−４４、Ｈａｒｎｄａｈｌ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２  Ｏｃｔ  ４；２７７（４０）：３７４４６−５５、Ｗａｌｚ  ＨＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００６  Ｊｕｎ；１８９（３）：６２９−４１、Ｃｈｏｉ  ＹＨ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００６  Ｄｅｃ；１１６（１２）：３２４０−５１、およびＣａｎｔｉｎ  ＬＤ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００７  Ｍａｙ  １５；１７（１０）：２８６９−７３）、今までのところ、望ましくない作用を回避するために必要な細胞型選択性を有することが認められているＰＤＥはない。しかしながらこれは、アデニル酸シクラーゼを刺激するインクレチンおよび他の薬剤の効果を増幅する可能性から、活発な調査が続けられている領域である。
【００１３】
ベータ細胞中のｃＡＭＰの上昇により、グルコース依存性インスリン分泌を亢進させることができる複数の機構が存在すると見られる。典型的には、ｃＡＭＰの細胞内作用の多くは、ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ（タンパク質キナーゼＡ、ＰＫＡ）によって媒介される（Ｈａｔａｋｅｙａｍａ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００６  Ｊａｎ  １５；５７０（Ｐｔ  ２）：２７１−８２）。ＰＫＡは、２つの制御ドメインおよび２つの触媒ドメインの複合体からなり、ｃＡＭＰが触媒ドメインに結合すると、触媒ドメインが放出され、タンパク質リン酸化活性が増加する。このキナーゼ活性の下流作用の１つは、インスリン開口分泌の効率の亢進である（Ｇｒｏｍａｄａ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １９９８  Ｊａｎ；４７（１）：５７−６５）。別のｃＡＭＰ結合タンパク質は、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）であるＥｐａｃであり（Ｋａｓｈｉｍａ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１  Ｄｅｃ  ７；２７６（４９）：４６０４６−５３．２００１年１０月１１日電子出版、およびＳｈｉｂａｓａｋｉ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４  Ｆｅｂ  ２７；２７９（９）：７９５６−６１）、これは、ｃＡＭＰ依存性であるがＰＫＡ非依存性である、インスリン開口分泌の増加を媒介する。ｃＡＭＰによって活性化されたＥｐａｃは、細胞内Ｃａ＋＋の放出も亢進し得る（Ｈｏｌｚ  ＧＧ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００４  Ｊａｎ；５３（１）：５−１３）。インスリン分泌に対するｃＡＭＰの効果は、グルコースレベルの上昇に依存するため、膵臓ベータ細胞中のｃＡＭＰの上昇は、ＩＩ型糖尿病治療薬にとって重要な目標である。
【００１４】
ベータ細胞中の細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させる薬剤は、インスリン分泌をグルコースに依存する様式で増加させる（ＭｉｕｒａＹ  ａｎｄ  Ｍａｔｓｕｉ  Ｈ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（２００３）２８５，Ｅ１００１−Ｅ１００９）。ｃＡＭＰを上昇させるための機構の１つは、Ｇタンパク質接合型細胞表面受容体の作用によるものであり、これは、アデニル酸シクラーゼ酵素を刺激して、より多くのｃＡＭＰを産生する。ＧＬＰ−１受容体は、エクセナチドの標的であり、かかる受容体の一例である（Ｔｈｏｒｅｎｓ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９９３）４２，１６７８−１６８２）。糖尿病の治療における、ｃＡＭＰの細胞内レベルを上昇させる経口薬の必要性が存在する。
【００１５】
ＤＰＰ４阻害剤は、ジペプチジルペプチダーゼ−４の阻害剤である。ＤＰＰ４は、プロリンアミノ酸残基後にペプチドを優先的に切断するプロリルプロテアーゼである。ＤＰＰ４は、ＧＬＰ−１を分解すると考えられている。ＤＰＰ４阻害剤は、前臨床試験において、ＧＬＰ−１のＮ末端分解、および血中グルコースの低下を防ぐことが示されている。さらに、ＤＰＰ４遺伝子を標的破壊したマウスは、ＧＬＰ−１およびＧＩＰの血漿中レベルを増加させた。糖尿病治療用に承認されたＤＰＰ４阻害剤には、シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（商標））およびビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（商標））が含まれる。サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）は、現在治験中である別のＤＰＰ４阻害剤である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
新規ＧＰＲ１１９作動薬が提供される。この新規ＧＰＲ１１９作動薬は、糖尿病並びにメタボリックシンドローム、脂質異常症、インスリン抵抗性、および糖尿病の合併症を含む他の関連疾患の治療に有用である。ＧＰＲ１１９は、ＲＵＰ３およびＩＣ−ＧＰＣＲ２としても知られる。
【００１７】
ＧＰＲ１１９の作動薬は、細胞内の環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）レベル（生物学的実施例１を参照）の上昇にも有用である。そのようなｃＡＭＰレベルの上昇は、インスリン分泌をグルコースに依存する様式で増加させ（生物学的実施例２を参照）、したがって、とりわけＩＩ型糖尿病に対して有用な治療を提供する。生物学的実施例３では、広く実施されているグルコース耐性試験について記載する。さらに、生物学的実施例４では、インクレチンの分泌に対するＧＰＲ１１９作動薬の効果を判定する方法について記載する。生物学的実施例５には、ＺＤＦラットを使用した動物糖尿病モデルにおける、当業者に広く受け入れられている糖尿病パラメータの改善を判定する方法を示す。細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させることができるＧＰＲ１１９作動薬を、細胞に基づいたスクリーニングを用いて特定した（生物学的実施例１を参照）。
【００１８】
本発明は、以下に示す、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）によって表される化合物を提供する。
【００１９】
【化１】
2011524917.tif 000002
【００２０】
また、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、およびエステルも提供される。
【００２１】
また、本発明は、以下にさらに詳細に記載するように、これらの化合物または組成物の１つ以上を用いて、ＩＩ型糖尿病および他の疾患および病態等の疾患を治療する方法も提供する。また、本発明は、本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上を使用することにより、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内レベルを上昇させる方法も提供する。さらに、本化合物を使用して、哺乳動物、特にヒトにおけるインスリン産生を刺激し、インスリン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）、およびグルコース依存性インスリン分泌ポリペプチド（ＧＩＰ）の分泌を刺激することができる。さらに、本明細書に記載される化合物は、血中グルコースを低下させる治療を必要とする対象に投与される時に、血中グルコースの低下に有用である。
【００２２】
関連する態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の標識化合物を使用して、多くの疾患および病態を診断する方法を提供する。
【００２３】
本発明の一態様は、グルコースの血中レベルを低下させる必要がある患者に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を投与することにより、対象のそのレベルを低下させる方法を提供する。また、本発明は、グルコースの血中レベルを低下させる必要がある患者に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することにより、対象のそのレベルを低下させる方法も提供する。
【００２４】
本発明の別の態様は、インスリンの血中レベルを低下させる必要がある患者に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を投与することにより、対象のそのレベルを低下させる方法を提供する。本発明は、さらに、インスリンの血中レベルを低下させる必要がある患者に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することにより、対象のそのレベルを低下させる方法を提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、インクレチンの血中レベルを上昇させる必要がある患者に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を投与することにより、対象のそのレベルを上昇させる方法を提供する。また、インクレチンの血中レベルを上昇させる必要がある患者に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することにより、対象のそのレベルを上昇させる方法も提供する。これらのインクレチンは、ＧＬＰ−１およびＧＩＰである。
【００２６】
本発明のさらに別の態様は、血中トリグリセリドレベルを低下させる必要がある患者に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を投与することにより、患者のそのレベルを低下させる方法を提供する。本発明は、血中トリグリセリドレベを低下させる必要がある患者に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することにより、患者のそのレベルを低下させる方法を提供する。
【００２７】
本発明のさらなる態様は、胃内容排出を低下させる必要がある患者に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を投与することにより、患者の胃内容排出を低下させる方法を提供する。また、胃内容排出を低下させる必要がある患者に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することにより、患者の胃内容排出を低下させる方法も提供する。
【００２８】
本発明の別の態様は、島細胞におけるインスリン産生を増加させる必要がある患者に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を投与することにより、患者のその産生を増加させる方法を提供する。さらに、本発明は、島細胞におけるインスリン産生を増加させる必要がある患者に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することにより、患者のその産生を増加させる方法を提供する。
【００２９】
さらに別の態様において、本発明は、膵島機能を保存する必要がある患者に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を投与することにより、対象のその機能を保存する方法を提供する。さらに別の態様において、本発明は、膵島機能を保存する必要がある患者に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することにより、対象のその機能を保存する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本明細書で使用される略記号は、特に特記しない限り、慣用である：ＡｃＯＨ：酢酸；ｎＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム；ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＣＭ：ジクロロメタン；ＣＨ３ＭｇＩ：メチルヨウ化マグネシウム；ＣｕＣｌ２：塩化銅；ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄；ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；Ｈ２：水素；ＨＢｒ：臭化水素；ＨＣｌ：塩化水素；Ｈ２Ｏ：水；Ｈ２Ｏ２：過酸化水素；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＫＣＮ：シアン化カリウム；ＬＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザンリチウム；ＬｉＡｌＨ４：水素化リチウムアルミニウム；ＬｉＯＨ：水酸化リチウム；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＩ：ヨウ化メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム；ＭｇＣＯ３：炭酸マグネシウム；ＭｓＣｌ：塩化メシル；ＮａＨＳＯ３：亜硫酸水素ナトリウム；ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸；Ｎ２：窒素；Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム；ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム；ＮａＮＯ２：亜硝酸ナトリウム；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：重硫酸ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム；ＮＨ４ＯＡｃ：酢酸アンモニウム；ＮＭＲ：核磁気共鳴；Ｐｄ／Ｃ：パラジウム坦持炭素；ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン；ｉＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール；ＳＯＣｌ２：塩化チオニル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【００３１】
特に記載のない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に示す意味を有する。
【００３２】
「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子、幾つかの実施形態においては、１〜６個の炭素原子を有する、一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「Ｃｕ−ｖアルキル」とは、ｕ〜ｖ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。本用語は、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）等の直鎖状および分枝状ヒドロカルビル基を含む。
【００３３】
「置換アルキル」とは、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、スピロシクロアルキル、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアン酸、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される、１〜５個、および幾つかの実施形態においては、１〜３または１〜２個の置換基を有するアルキル基を指し、置換基は、本明細書に定義される通りである。
【００３４】
「アルキリデン」または「アルキレン」とは、１〜１０個の炭素原子、幾つかの実施形態においては、１〜６個の炭素原子を有する、二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「Ｃｕ−ｖアルキレン」とは、ｕ〜ｖ個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキリデンおよびアルキレン基は、分枝および直鎖ヒドロカルビル基を含む。例えば、「（Ｃ１−６）アルキレン」は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン等を含むものとする。
【００３５】
「置換アルキリデン」または「置換アルキレン」とは、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、オキソ、チオン、スピロシクロアルキル、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアン酸、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される、１〜５個、および幾つかの実施形態においては、１〜３または１〜２個の置換基を有するアルキリデン基を指し、置換基は、本明細書に定義される通りである。
【００３６】
「アルケニル」とは、２〜１０個の炭素原子、および幾つかの実施形態においては、２〜６炭素原子または２〜４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つのビニル不飽和部位（＞Ｃ＝Ｃ＜）を有する直鎖または分枝ヒドロカルビル基を指す。例えば、（Ｃｕ−ｖ）アルケニルは、ｕ〜ｖ個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、例えば、エテニル、プロペニル１，３−ブタジエニル等を含むものとする。
【００３７】
「置換アルケニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される、１〜３個の置換基、および幾つかの実施形態においては、１〜２個の置換基を有するアルケニル基を指し、置換基は、本明細書に定義される通りであるが、但し、任意のヒドロキシまたはチオール置換はアセチレン炭素原子に結合しない。
【００３８】
「アルケニレン」とは、２〜１０個の炭素原子、および幾つかの実施形態においては、２〜６個の炭素原子を有する二価のアルケニル基を指す。「（Ｃｕ−ｖ）アルケニレン」とは、ｕ〜ｖ個の炭素原子を有するアルケニレン基を指す。
【００３９】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖の一価の炭化水素ラジカルまたは分枝の一価の炭化水素ラジカルを指す。「アルキニル」という用語は、１つの三重結合および１つの二重結合を有するヒドロカルビル基を含むものとする。例えば、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、エチニル、プロピニル等を含むものとする。
【００４０】
「置換アルキニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシアミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される、１〜３個の置換基、および幾つかの実施形態においては、１〜２個の置換基を有するアルキニル基を指し、置換基は、本明細書に定義されるが、但し、あらゆるヒドロキシまたはチオール置換はアセチレン炭素原子に結合しない。
【００４１】
「アルキニレン」とは、２〜１０個の炭素原子、および幾つかの実施形態においては、２〜６個の炭素原子を有する二価のアルキニル基を指す。「（Ｃｕ−ｖ）アルキニレン」とは、ｕ〜ｖ個の炭素原子を有するアルキニレン基を指す。
「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基を指し、アルキルは本明細書で定義される。アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｎ−ペントキシを含む。
【００４２】
「置換アルコキシ」とは、−Ｏ−（置換アルキル）基を指し、置換アルキルは、本明細書で定義される通りである。
【００４３】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アリール−Ｃ（Ｏ）−基、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−基、置換ヒドラジン−Ｃ（Ｏ）−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基、複素環−Ｃ（Ｏ）−基、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。アシルは、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−を含む。
【００４４】
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）複素環基、およびＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換複素環基を指し、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００４５】
「アシルオキシ」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００４６】
「アミノ」とは、基−ＮＨ２を指す。
【００４７】
「置換アミノ」とは、−ＮＲ２１Ｒ２２基を指し、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、およびＳＯ２−置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、そこに結合される窒素と任意に連結して、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成するが、但し、Ｒ２１およびＲ２２は、両方とも水素ではなく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。Ｒ２１が水素であり、かつＲ２２がアルキルである時、置換アミノ基は、時には、本明細書でアルキルアミノと称される。Ｒ２１およびＲ２２がアルキルである時、置換アミノ基は、時には、本明細書でジアルキルアミノと称される。一置換アミノと呼ばれる時、Ｒ２１またはＲ２２のいずれかは水素であるが、両方ではないものとする。二置換アミノと呼ばれる時、Ｒ２１およびＲ２２のいずれも水素ではないものとする。
【００４８】
「ヒドロキシアミノ」とは、−ＮＨＯＨ基を指す。
【００４９】
「アルコキシアミノ」とは、−ＮＨＯ−アルキル基を指し、アルキルは、本明細書で定義される。
【００５０】
「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアシルアミノからなる群から独立して選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、そこに結合される窒素と任意に連結して、複素環式または置換複素環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００５１】
「アミノチオカルボニル」とは、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２４を指し、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立して選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、そこに結合される窒素と任意に連結して、複素環または置換複素環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００５２】
「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、かつＲ２３およびＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立して選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、そこに結合される窒素と任意に連結して、複素環または置換複素環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００５３】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、Ｒ２３およびＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立して選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、そこに結合される窒素と任意に連結して、複素環または置換複素環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００５４】
「アミノカルボニルオキシ」とは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４を指し基、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立して選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、そこに結合される窒素と任意に連結して、複素環または置換複素環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００５５】
「アミノスルホニル」とは、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立して選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、そこに結合される窒素と任意に連結して、複素環または置換複素環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００５６】
「アミノスルホニルオキシ」とは、−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立して選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、そこに結合される窒素と任意に連結して、複素環または置換複素環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００５７】
「アミノスルホニルアミノ」とは、−ＮＲ２０−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、かつＲ２３およびＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立して選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、そこに結合される窒素と任意に連結して、複素環または置換複素環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００５８】
「アミジノ」とは、−Ｃ（＝ＮＲ２５）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２５、Ｒ２３、およびＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立して選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、そこに結合される窒素と任意に連結して、複素環または置換複素環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００５９】
「アリール」とは、６〜１４個の炭素原子を有し、環ヘテロ原子をもたない、単環（例えば、フェニル）または複数の縮合（融合）環（例えば、ｎナフチルまたはアントリル）を有する芳香族基を指す。環ヘテロ原子をもたない芳香族または非芳香族を有する融合、架橋、およびスピロ環系を含む複数の環系において、「アリール」または「Ａｒ」という用語は、結合点が芳香族の炭素原子（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルは、その結合点が芳香族フェニル環の２−位であるため、アリール基である）である時に適用される。
【００６０】
「置換アリール」とは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアン酸、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される、１〜８個、および幾つかの実施形態においては、１〜５個、１〜３個、または１〜２個の置換基と置換される、アリール基を指し、置換基は、本明細書に定義される通りである。
【００６１】
「アリールアルキル」または「アリール（Ｃ１−Ｃｚ）アルキル」とは、ラジカル-ＲｕＲｖを指し、ここで、Ｒｕはアルキレン基（８個以下の主鎖炭素原子を有する）であり、Ｒｖは、本明細書で定義される通り、アリール基である。したがって、「アリールアルキル」とは、例えば、ベンジル、およびフェニルエチル等の基を指す。同様に、［アリールアルケニル」とは、ラジカル−ＲｕＲｖを意味し、ここで、Ｒｕは、アルケニレン基（１つまたは２つの二重結合を有するアルキレン基）であり、Ｒｖは、例えば、スチレニル、３−フェニル−２−プロペニル等、本明細書で定義される通り、アリール基である。
【００６２】
「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基を指し、ここで、アリールは、例えば、フェノキシおよびナフトキシを含む、本明細書で定義される通りである。
【００６３】
「置換アリールオキシ」とは、−Ｏ−（置換アリール）基を指し、ここで、置換アリールは、本明細書で定義される通りである。
【００６４】
「アリールチオ」とは、−Ｓ−アリール基を指し、ここで、アリールは、本明細書で定義される通りである。
【００６５】
「置換アリールチオ」とは、−Ｓ−（置換アリール）基を指し、ここで、置換アリールは、本明細書で定義される通りである。
【００６６】
「アジド」とは、−Ｎ３基を指す。
【００６７】
「ヒドラジノ」とは、−ＮＨＮＨ２基を指す。
【００６８】
「置換ヒドラジノ」とは、−ＮＲ２６ＮＲ２７Ｒ２８基を指し、ここで、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、および−ＳＯ２−置換複素環からなる群から独立して選択され、Ｒ２７およびＲ２８は、そこに結合される窒素と任意に連結して、複素環または置換複素環ヘテロシクリル基を形成するが、但し、Ｒ２７およびＲ２８両方とも水素ではなく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００６９】
「シアノ」または「カルボニトリル」とは、−ＣＮ基を指す。
【００７０】
「カルボニル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−と等しい二価の−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００７１】
「カルボキシル」または「カルボキシ」とは、−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
【００７２】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環基、およびＣ（Ｏ）Ｏ−置換複素環基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００７３】
「（カルボキシルエステル）アミノ」とは、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環基、および−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環基を指し、Ｒ２０はアルキルまたは水素であり、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００７４】
「（カルボキシルエステル）オキシ」とは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環基、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環基を指しアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００７５】
「シクロアルキル」とは、３〜１４個の炭素原子を有し、環ヘテロ原子をもたない、融合、架橋、およびスピロ環系を含む単環または複数の環を有する、飽和または部分飽和サイクリック基を指す。環ヘテロ原子をもたない芳香族または非芳香族を有する複数の環系において、「シクロアルキル」という用語は、結合点が非芳香族の炭素原子（例えば、５，６，７，８，−テトラヒドロナフタレン−５−イル）である時に適用される。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基を含む。シクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。「Ｃｕ−ｖシクロアルキル」とは、環員としてｕ〜ｖ個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。「Ｃｕ−ｖシクロアルケニル」とは、環員としてｕ〜ｖ個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を指す。
【００７６】
「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和部位を有する部分飽和シクロアルキル環を指す。
【００７７】
「置換シクロアルキル」とは、本明細書で定義される通り、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアン酸、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される、１〜８個、若しくは１〜５個、または幾つかの実施形態においては、１〜３個の置換基有するシクロアルキル基を指し、置換基は、本明細書に定義される通りである。「置換シクロアルキル」という用語は、置換シクロアルケニル基を含む。
【００７８】
「シクロアルキルオキシ」とは、−Ｏ−シクロアルキルを指し、シクロアルキルは、本明細書で定義される通りである。
【００７９】
「置換シクロアルキルオキシ」とは、−Ｏ−（置換シクロアルキル）を指し、置換シクロアルキルは、本明細書で定義される通りである。
【００８０】
「シクロアルキルチオ」とは、−Ｓ−シクロアルキルを指し、置換シクロアルキルは、本明細書で定義される通りである。
【００８１】
「置換シクロアルキルチオ」とは、−Ｓ−（置換シクロアルキル）を指し、置換シクロアルキルは、本明細書で定義される通りである。
【００８２】
「グアニジノ」とは、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基を指す。
【００８３】
「置換グアニジノ」とは、−ＮＲ２９Ｃ（＝ＮＲ２９）Ｎ（Ｒ２９）２を指し、ここで、それぞれのＲ２９は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、共通のグアニジノ窒素原子に結合される２つのＲ２９基は、そこに結合される窒素と任意に連結して、複素環または置換複素環基を形成するが、但し、少なくとも１つのＲ２９は水素ではなく、置換基は、本明細書で定義される通りである。
【００８４】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ化、塩化、臭化、およびヨウ化を指す。
【００８５】
「ハロアルキル」とは、１〜５個、または幾つかの実施形態においては、１〜３個のハロ基、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＦＣｌＢｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３等とのアルキル基の置換を指し、さらに、全ての水素原子がフッ素原子により置換されるパーフルオロアルキル等のアルキル基を含む。
【００８６】
「ハロアルコキシ」とは、１〜５個、または幾つかの実施形態においては、１〜３個のハロ基、例えば、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３等とのアルコキシ基の置換を指す。
【００８７】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨ基を指す。
【００８８】
「ヘテロアルキル」とは、本明細書で定義される通り、ヘテロアルキルラジカルの結合点がヘテロアルキルラジカルの炭素原子を介するという理解の下に、１、２、または３個の置換基がシアノ、−ＯＲｗ、−ＮＲｘＲｙ、−ＳＲｚ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、およびＳ（Ｏ）２Ｒｚ（ここで、ｎは、０、１、または２である）から独立して選択される、アルキルラジカルを意味する。Ｒｗは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、またはモノ−若しくはジ−アルキルカルバモイルである。Ｒｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、またはアリールアルキルである。Ｒｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、モノ−若しくはジ−アルキルカルバモイル、またはアルキルスルホニルである。Ｒｚは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、またはヒドロキシアルキルである。代表的な例としては、例えば、２−ヒドロキシエチル、２、３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、２−シアノエチル、および２−メチルスルホニル−エチルが挙げられる。上記のそれぞれにおいて、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、さらに、アミノ、フッ素、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ＯＨ、またはアルコキシにより置換することができる。加えて、炭素原子の数を示す接頭辞（例えば、Ｃ１−Ｃ１０）は、シアノ、−ＯＲｗ、−ＮＲｘＲｙ、−ＳＲｚ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ部分を除く、ヘテロアルキル基の部分の炭素原子の総数を指す。
【００８９】
「ヘテロアリール」とは、１〜１４個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子を有する芳香族基を指し、単環（例えば、イミダゾリル）または複数環（例えば、ベンズイミダゾール−２−イルおよびベンズイミダゾール−６−イル）の環を含む５−〜１８−員環または員系を含む。芳香族および非芳香族環を有する融合、架橋、およびスピロ環系を含む複数の環系において、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子を有し、結合点が芳香族環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）の原子である場合、適用される。一実施形態において、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子は、任意に酸化され、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供する。より具体的には、ヘテロアリールという用語は、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、またはベンゾチエニルを含むが、これらに限定されない。
【００９０】
「Ｎ結合型」とは、結合点が窒素含有基の窒素原子である、窒素含有基を指す。例えば、「Ｎ結合型テトラゾリル」は、結合点がテトラゾリル基の窒素原子である基である。同様に、Ｎ結合型トリアゾリル、Ｎ結合型イミダゾリル、Ｎ結合型ピラゾリル、およびＮ結合型ピロリルは、結合点が、それぞれ、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール基の窒素原子である基である。同様に、「Ｎ結合型イミダゾリル」とは、結合点が窒素原子であるイミダゾールを指す。
【００９１】
「置換ヘテロアリール」とは、置換アリールにおいて定義される置換基からなる群から選択される、１〜８個、または幾つかの実施形態においては、１〜５個、若しくは１〜３個、若しくは１〜２個の置換基と置換されるヘテロアリール基を指す。
【００９２】
「ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロアリールを指し、ヘテロアリールは、本明細書で定義される通りである。
【００９３】
「置換ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−（置換ヘテロアリール）基を指し、ヘテロアリールは、本明細書で定義される通りである。
【００９４】
「ヘテロアリールチオ」とは、−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、ヘテロアリールは、本明細書で定義される通りである。
【００９５】
「置換ヘテロアリールチオ」とは、−Ｓ−（置換ヘテロアリール）基を指し、ヘテロアリールは、本明細書で定義される通りである。
【００９６】
「複素環」、若しくは「複素環式」、若しくは「ヘテロシクロ」、若しくはヘテロシクロアルキル」、若しくは「ヘテロシクリル」は、１〜１４個の炭素原子、かつ窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子を有する飽和または部分飽和サイクリック基を指し、融合、架橋、およびスピロ環系を含む単環および複数の環系を含む。芳香族および／または非芳香族環を有する複数の環系において、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクロアルキル」、または「ヘテロシクリルという用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子を有し、結合点が非芳香族環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル、およびデカヒドロキノリン−６−イル）の原子である時、適用される。一実施形態において、複素環式基の窒素および／または硫黄原子は、任意に酸化され、Ｎ−オキシド、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供する。より具体的には、ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピぺラジニル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジニル、２−ピロリドン−１−イル、モルフォリニル、およびピロリジニルを含むが、これらに限定されない。炭素原子の数を示す接頭辞（例えば、Ｃ３−Ｃ１０）は、ヘテロ原子の数を除く、ヘテロシクリル基の部分の炭素原子の総数を指す。
【００９７】
「置換複素環」、若しくは「置換複素環式」、若しくは「置換ヘテロシクロ」、若しくは「置換ヘテロシクロアルキル、若しくは「置換ヘテロシクリル」とは、置換シクロアルキルにおいて定義される通り、１〜５個または、幾つかの実施形態においては、１〜３個の置換基と置換される、本明細書に定義される通り、複素環式基を指す。
【００９８】
「ヘテロシクリルオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリルは、本明細書で定義される通りである。
【００９９】
「置換ヘテロシクリルオキシ」とは、−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）基を指し、ヘテロシクリルは、本明細書で定義される通りである。
【０１００】
「ヘテロシクリルチオ」とは、−Ｓ−ヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリルは、本明細書で定義される通りである。
【０１０１】
「置換ヘテロシクリルチオ」とは、−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）基を指し、ヘテロシクリルは、本明細書で定義される通りである。
【０１０２】
複素環およびヘテロアリール基の例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナンスリジン、アクリジン、フェナンスロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルフォリニル、チオモルフォリニル（チアモルフォリニルとも称される）、１，１−ジオキソチオモルフォリニル、ピぺリジニル、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基を指す。
【０１０４】
「オキソ」とは、（＝Ｏ）原子を指す。
【０１０５】
「オキシド」とは、１つ以上のヘテロ原子の酸化によって生じる生成物を指す。例としては、Ｎ−オキシド、スルホキシド、およびスルホンが挙げられる。
【０１０６】
「スピロシクロアルキル」とは、以下の構造により例示される通り、２〜９個の炭素原子を有するアルケニル基と共通の炭素原子で２つの水素原子の置換により形成される３−〜１０−員サイクリック置換基を指し、波線で示される結合に結合される以下に示されるメチレン基は、スピロシクロアルキル基と置換される。
【０１０７】
【化２】
2011524917.tif 000003
【０１０８】
「スルホニル」とは、二価の−Ｓ（Ｏ）２−基を指す。
【０１０９】
「置換スルホニル」とは、−ＳＯ２−アルキル基、−ＳＯ２−置換アルキル基、−ＳＯ２−アルケニル基、−ＳＯ２−置換アルケニル基、−ＳＯ２−アルキニル基、−ＳＯ２−置換アルキニル基、−ＳＯ２−シクロアルキル基、−ＳＯ２−置換シクロアルキル基、−ＳＯ２−アリール基、−ＳＯ２−置換アリール基、−ＳＯ２−ヘテロアリール基、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール基、−ＳＯ２−複素環式基、−ＳＯ２−置換複素環式基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書で定義される通りである。置換スルホニルは、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、および４−メチルフェニル−ＳＯ２−等の基を含む。
【０１１０】
「スルホニルオキシ」とは、−ＯＳＯ２−アルキル基、−ＯＳＯ２−置換アルキル基、−ＯＳＯ２−アルケニル基、−ＯＳＯ２−置換アルケニル基、−ＯＳＯ２−シクロアルキル基、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル基、−ＯＳＯ２−アリール基、−ＯＳＯ２−置換アリール基、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール基、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール基、−ＯＳＯ２−複素環式基、−ＯＳＯ２−置換複素環式基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書で定義される通りである。
【０１１１】
「チオアシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−基、アルキル−Ｃ（Ｓ）−基、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−基、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−基、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−基、アリール−Ｃ（Ｓ）−基、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−基、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−基、複素環式−Ｃ（Ｓ）−基、および置換複素環式−Ｃ（Ｓ）−基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は、本明細書で定義される通りである。
【０１１２】
「チオール」とは、−ＳＨ基を指す。
【０１１３】
「アルキルチオ」とは、−Ｓ−アルキル基を指し、アルキルは、本明細書で定義される通りである。
【０１１４】
「置換アルキルチオ」とは、−Ｓ−（置換アルキル）基を指し、置換アルキルは、本明細書で定義される通りである。
【０１１５】
「チオカルボニル」とは、−Ｃ（＝Ｓ）−に等しい二価の−Ｃ（Ｓ）−基を指す。
【０１１６】
「チオン」とは、（＝Ｓ）原子を指す。
【０１１７】
「チオシアン酸」とは、−ＳＣＮ基を指す。
【０１１８】
「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」および「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」とは、本明細書で使用される通り、本明細書で開示される一般式、それらの一般式のあらゆる亜式、およびオキシド、エステル、プロドラッグ、医薬的に許容される塩または溶媒和物等の一般式、および亜式内の化合物のあらゆる形態により包含される化合物を指す。特に記載のない限り、本用語は、さらに、ラセミ体、立体異性体、および化合物または複数の化合物の互変異性体を含む。
【０１１９】
「ラセミ体」とは、エナンチオマーの混合物を指す。
【０１２０】
化合物の「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」または「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅｓ）」とは、化合物が本明細書で定義される、化学量論的な、または非化学量論的な量の溶媒に結合される化合物を指す。化合物の溶媒和物は、開示される一般式および亜式のオキシド、エステル、プロドラッグ、または医薬的に許容される塩等、化合物の全ての形態の溶媒和物を含む。好適な溶媒は、揮発性、非毒性、および／またはヒトへの投与に許容しうるものである。
【０１２１】
「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」または「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」とは、１つ以上の立体中心の不斉が異なる化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。本発明の化合物は、これらが１つ以上の不斉中心または不斉置換と二重結合を保有する場合に、立体異性の形態で存在することができ、したがって、個々の立体異性体として、または混合物として生成することができる。特に記載のない限り、記述は、個々の立体異性体並びに混合物を含むものとする。立体異性体の立体化学および分離の決定方法は、当該分野で良く知られている（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２の４章の考察を参照のこと）。
【０１２２】
「互変異性体」とは、エノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体等のプロトンの位置、またはピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾール等の環−ＮＨ−部分と環＝Ｎ−部分の両方に結合する環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性の形態が異なる化合物の代替形態を指す。
【０１２３】
「プロドラッグ」とは、患者に投与された時に、実施形態の化合物、またはその性代謝物若しくは残留物を直接的または間接的に提供できる実施形態の化合物のあらゆる誘導体を指す。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾が生体内で切断され、親化合物または活性代謝物を放出するように化合物に存在する官能基を修飾することにより調製される。例えば、プロドラッグは、化合物Ｉのヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が生体内で切断され、それぞれ、遊離ヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基を再生し得るあらゆる基に結合される化合物を含む。特に好ましい誘導体は、このような化合物が患者に投与される時（例えば、経口的に投与された化合物をより容易に血液に吸収させることにより）に、または親種に対する生体区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を強化する、実施形態の化合物の生体利用能を増大するプロドラッグである。プロドラッグは、本発明の化合物のヒドロキシ官能基のエステル、アミド、およびカルバミン酸（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）形態を含む。エステルプロドラッグの例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、アクリル酸、およびエチルコハク酸誘導体が挙げられる。プロドラッグの一般的な概要は、Ｔ  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ  Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，ａｎｄ  ｉｎ  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供され、両方とも参照により本明細書に援用される。
【０１２４】
「医薬的に許容される塩」とは、当該分野でよく知られる様々な有機および無機対イオン由来の医薬的に許容される塩類を指し、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウムを含む。分子が塩基性官能性を含有する時は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の有機酸若しくは無機酸の酸付加塩であり、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、メタンスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等で形成される。また、塩は、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基と配位されるかのいずれかの時に形成され得る。医薬的に許容される塩は、患者への投与に適しており、望ましい薬理特性を保有する。好適な塩は、さらに、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ；２００２に記載されるものを含む。
【０１２５】
特に記載のない限り、本明細書に明示的に定義されない置換基の命名法は、官能性の末端部の後に結合点に向かって隣接する官能性を命名することにより見出せる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【０１２６】
上記に定義される全ての置換された基において、それ自体への更なる置換基で置換基を定義することにより見出される（例えば、置換アリール基によってさらに置換される、置換アリール基とそれ自体置換される置換基としての置換アリール基を有する置換アリール等）ポリマーは、本明細書に含まれないものとすることを理解されたい。このような場合において、このような置換の最大数は、３つである。例えば、他の２つの置換アリール基を伴う置換アリール基の一連の置換は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
【０１２７】
同様に、上記の定義は、許容外の置換パターン（例えば、５フッ化基と置換されるメチル）を含まないことを理解されたい。このような許容外置換パターンは、本分野の技術者によく知られている。
【０１２８】
本明細書を通して使用される通り、「任意の」または「任意に」という用語は、後述の事象または状況が起こり得るが起こる必要がなく、記載は、事象または状況が起こる場合と、起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「任意にアルキル基と一または二置換されるヘテロシクロ基」とは、アルキルが存在し得るが、存在する必要はなく、ヘテロシクロ基がアルキル基と一または二置換される状態と、ヘテロシクロ基がアルキル基と置換されない状態とを含むことを意味する。
【０１２９】
次いで本発明の組成物を参照すると、「医薬的に許容される担体または賦形剤」という用語は、概して、安全かつ許容可能な毒性を保有する医薬組成物を調製するのに有用である担体または賦形剤を意味する。許容可能な担体または賦形剤は、獣医学的使用並びにヒトの医薬使用において許容可能なものを含む。本明細書および特許請求の範囲で使用される通り、「医薬的に許容される担体または賦形剤」とは、１つおよび１つ以上のこのような担体または賦形剤の両方を含む。
【０１３０】
本発明の方法を参照すると、以下の用語は、注記される意味で使用される。
【０１３１】
疾病を「治療する」または「治療」という用語は、
（１）     疾病の発症を防止する、またはその発症のリスクを低減する、すなわち、疾病に曝される、または疾病の素因となる場合があるが、疾病の症状をまだ経験していない、または示していない哺乳類に疾病の臨床症状を発症させないこと、
（２）疾病を阻害する、すなわち、疾病の発症若しくはその臨床症状を抑止する、若しくは低減する、または
（３）     疾病を緩和する、すなわち、疾病またはその臨床症状を後退させること、を含む。
【０１３２】
本発明の好適な実施形態は、疾病の緩和からなる疾病の治療である。
【０１３３】
「診断」という用語は、特定の疾病または状態の存在または不在を判断することを指す。加えて、この用語は、特定の疾病または状態のレベルまたは重度を判断すること、並びに特定の治療計画への反応を判断するために、疾病または状態を監視することを指す。
【０１３４】
「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医により求められる組織、系、動物、またはヒトの生物学的若しくは医療反応を顕在化する対象化合物の量を意味する。「治療有効量」は、疾病を治療するために哺乳類に投与される時、疾病にそのような治療をもたらすのに十分である化合物の量を含む。「治療有効量」は、化合物、疾患、およびその重度、並びに治療される哺乳類の年齢、体重等により変動する。
【０１３５】
「患者」とは、哺乳類を指し、ヒトおよびヒト以外の哺乳類を含む。患者の例としては、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、およびヒトが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
「哺乳類」とは、ヒト、家畜（例えば、イヌまたはネコ）、農場動物（ウシ、ウマ、またはブタ）、および実験動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌ、またはサル）を含むが、これらに限定されない。
【０１３７】
「インスリン抵抗性」という用語は、概して、グルコース代謝の疾患として定義することができる。より具体的には、インスリン抵抗性は、予想される生物学的効果以下を生成する、広範な濃度にわたりその生物学的作用を発揮するインスリンの能力の減衰として定義することができる（例えば、Ｒｅａｖｅｎ  ＧＭ，Ｊ．Ｂａｓｉｃ  ＆  Ｃｌｉｎ．Ｐｈｙｓ．＆Ｐｈａｒｍ．（１９９８）９：３８７−４０６ａｎｄ  Ｆｌｉｅ  Ｊ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．（１９８３）３４：１４５−６０を参照のこと）。インスリン抵抗性の者は、グルコースを適切に代謝する能力が減衰し、インスリン療法が行われる場合、その反応が不十分である。インスリン抵抗の顕在化は、グルコース取り込み、酸化、並びに筋肉への貯蔵の不十分なインスリン活性化、および脂肪組織における脂肪分解並びにグルコース産生および肝臓における分泌の不適切なインスリン抑制を含む。インスリン抵抗性は、多嚢胞性卵巣症候群、耐糖能障害、妊娠糖尿病、メタボリックシンドローム、血圧上昇、肥満、粥状動脈硬化、および様々な他の疾患を引き起こす、またはそれらの一因となる可能性がある。最終的に、インスリン抵抗性の個人は、糖尿病状態に至る時点まで進行する可能性がある。
【０１３８】
「真性糖尿病」または「糖尿病」という用語は、概して、身体中の適切な血糖値の維持の欠落を生じるグルコースの産生および消費の代謝欠損により特徴付けされる疾病または病態を意味する。これらの欠損の結果は、「高血糖」と呼ばれる血中グルコースの上昇である。糖尿病の主な２つの形態は、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病である。上述の通り、Ｉ型糖尿病は、概して、グルコース消費を調節するホルモンであるインスリンの絶対的欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病は、多くの場合、正常、または上昇レベルのインスリンにおいてさえも生じ、インスリンに対する組織の適切な応答能力の欠如から生じる。多くのＩＩ型糖尿病患者はインスリン抵抗性であり、インスリン分泌がインスリンに応答するための末梢組織の耐性を補うことができないという点で、相対的なインスリン欠乏を有する。加えて、多くのＩＩ型糖尿病は、肥満である。グルコース恒常性疾患の他のタイプは、正常なグルコース恒常性と糖尿病との間の代謝期の中間である耐糖能障害、およびＩ型またはＩＩ型糖尿病の既往歴がない女性における妊娠中のグルコース不耐性である妊娠性糖尿病を含む。
【０１３９】
「メタボリックシンドローム」という用語は、腹部肥満、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、糖尿病、血圧上昇、および脂質異常症を含む代謝異常の集合を指す。これらの異常は、血管発症のリスクの増加と関連していることが知られている。
【０１４０】
「腹部肥満」という用語は、成人における高血中コレステロールの検出、評価、および治療における全米コレステロール教育プログラムの専門家委員会の第三次報告書（ＮＣＥＰ／ＡＴＰ委員会ＩＩＩ）により推奨される通り、ウエスト周囲が男性で≧１０２ｃｍ、女性で≧８０ｃｍのカットオフポイントにより定義される。
【０１４１】
ＩＩ型糖尿病、耐糖能障害、および妊娠糖尿病の診断のためのガイドラインは、米国糖尿病協会（例えば、Ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，（１９９９）Ｖｏｌ．２（Ｓｕｐｐｌ１）：Ｓ５−１９を参照のこと）により概説される。
【０１４２】
「分泌促進剤」という用語は、分泌を刺激する物質または化合物を意味する。例えば、インスリン分泌促進剤は、インスリンの分泌を刺激する物質または化合物である。
【０１４３】
糖尿病の「症状」という用語は、本明細書で使用される通り、これらの一般的な用法を援用する、多尿症、多飲症、および過食症を含むが、これらに限定されない。例えば、「多尿症」は、任意の期間中における大量の尿の通過を意味し、「多飲症」は、慢性の過渡口渇を意味し、「過食症」は、過渡の摂食を意味する。糖尿病の多の症状は、例えば、特定の感染症（特に、菌類感染およびブドウ球菌感染）、吐き気、およびケトアシドーシス（血中ケトン体の産生増加）への罹病性の増加を含む。
【０１４４】
糖尿病の「合併症」という用語は、微小血管に関連する合併症および大血管に関連する合併症を含むが、これらに限定されない。微小血管に関連する合併症は、概して、微小血管の損傷を生じる合併症である。これらの合併症としては、例えば、網膜症（眼の血管損傷による視覚障害または喪失）、神経障害（神経系への血管損傷による神経損傷および足の問題）、および腎障害（腎臓における血管損傷による腎臓病）が挙げられるが、これらに限定されない。大血管に関連する合併症は、概して、大血管の損傷から生じる合併症である。これらの合併症としては、例えば、心血管病および末梢血管病が挙げられる。心血管病は、心臓の血管の疾病を指す。例えば、Ｋａｐｌａｎ  ＲＭ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ”  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，ｐｐ．２０６−２４２（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ１９９３）を参照のこと。心血管病は、概して、例えば、血圧上昇（高血圧とも呼ばれる）、冠動脈心疾患、脳卒中、およびリウマチ性心疾患を含む、幾つかの形態の１つである。末梢血管病は、心臓の外部のあらゆる血管の疾病を指す。これは、多くの場合、脚および腕の筋肉に血液を運ぶ血管の狭窄である。
【０１４５】
「粥状動脈硬化」という用語は、関連する医学分野で実践している医師により認識および理解される血管病および病態を包含する。粥状性心血管疾患、冠動脈心疾患（冠動脈疾患または虚血性心疾患としても知られる）、脳血管疾患、および末梢血管病は、全て、粥状動脈硬化の臨床症状であり、したがって、「粥状動脈硬化」および「粥状性疾患」の用語により包含される。
【０１４６】
「抗高脂血症」という用語は、血中過剰脂質濃度の所望のレベルへの低下を指す。
【０１４７】
「調節する」という用語は、機能または病態の治療、予防、抑制、増強、または誘発を指す。例えば、化合物は、ヒトにおけるインスリンを増大することによりＩＩ型糖尿病を調節することができ、これにより高血糖を抑制する。
【０１４８】
「トリグリセリド」（「ＴＧ」）という用語は、本明細書で使用される通り、一般的な用法を援用する。ＴＧは、グリセロール分子にエステル化された３つの脂肪酸からなる。ＴＧは、エネルギー産生のために筋肉細胞により消費されるか、または脂肪組織に取り込まれ貯蔵される脂肪酸を貯蔵する働きをする。
【０１４９】
コレステロールおよびＴＧは水不溶性のため、血漿に輸送されるために、「リポタンパク質」として知られる特別な分子錯体に包まれなければならない。リポタンパク質は、過剰産生および／または欠乏除去のため、血漿中に蓄積することができる。サイズ、組成、密度、および機能が異なる、少なくとも５つの異なるリポタンパク質がある。小腸の細胞において、食物脂質は、高ＴＧおよび低コレステロール量を有する、「カイロミクロン」と呼ばれる大きなリポタンパク質錯体に包まれる。肝臓において、ＴＧおよびコレステロールエステルは包まれ、その一次機能が肝臓で生成された、または脂肪組織により放出されたＴＧの内在性輸送である、極低密度リポタンパク質（「ＶＬＤＬ」）と呼ばれるＴＧ豊富なリポタンパク質として血漿中に放出される。酵素作用を通して、ＶＬＤＬは、還元されて肝臓に取り込まれるか、または中間密度リポタンパク質（「ＩＤＬ」）に形質転換されるかのいずれかであることができる。ＩＤＬは、同様に、肝臓に取り込まれるか、またはさらに修飾されて低密度リポタンパク質（「ＬＤＬ」）を形成するかのいずれかである。ＬＤＬは、肝臓に取り込まれて分解されるか、または肝外組織により取り込まれるかのいずれかである。高密度リポタンパク質（「ＨＤＬ」）は、コレステロール逆輸送と呼ばれるプロセスで、末梢組織からのコレステロールの除去を補助する。
【０１５０】
「脂質異常症」という用語は、リポタンパク質レベルの低下および／または上昇の両方（例えば、ＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬレベルの上昇、並びにＨＤＬレベルの低下）を含む、血漿中リポタンパク質レベルの異常を指す。
【０１５１】
「高脂血症」という用語は、以下を含むが、これらに限定されない。
【０１５２】
（１）家族性高カイロミクロン血症は、脂肪分子を分解する酵素であるＬＰリパーゼの欠乏を生じる稀な遺伝性疾患である。ＬＰリパーゼ欠乏は、血中に大量の脂肪またはリポタンパク質の蓄積を生じる。
【０１５３】
（２）家族性高コレステロール血症は、根底にある欠損が、ＬＤＬ受容体の機能不全を生じるＬＤＬ受容体遺伝子における一連の変異、および／またはＬＤＬ受容体の不在である場合に生じる、比較的一般的な遺伝性疾患である。これは、ＬＤＬ受容体による効果のないＬＤＬのクリアランスをもたらし、血漿中のＬＤＬおよび総コレステロールレベルの上昇を引き起こす。
【０１５４】
（３）多重リポタンパク質型高脂血症としても知られる家族性複合型高脂血症は、患者および患者の一親等の血縁者が高コレステロールおよび高トリグリセリドを種々の時間間隔で顕在化する可能性がある遺伝性疾患である。ＨＤＬコレステロールレベルは、多くの場合、中程度に低下する。
【０１５５】
（４）家族性アポリポタンパク質Ｂ−１００欠失症は、比較的一般的な常染色体優性遺伝性異常である。欠失は、ＬＤＬ受容体に対するＬＤＬ粒子の親和性を低下させることができる、アルギニンにおけるグルタミンの置換を生成する単一ヌクレオチド変異により引き起こされる。結果的に、これは、高血漿ＬＤＬおよび総コレステロールレベルを引き起こすことができる。
【０１５６】
（５）ＩＩＩ型高リポタンパク質血症とも呼ばれる家族性異常βリポタンパク質血症は、稀な遺伝性疾患であり、異常アポリポタンパク質Ｅ機能を伴う、中程度から重度の血清ＴＧおよびコレステロールレベルの上昇をもたらす。ＨＤＬレベルは、通常、正常である。
【０１５７】
（６）家族性高トリグリセリド血症は、血漿ＶＬＤＬ濃度が上昇する、一般的な遺伝性疾患である。これは、軽度から中程度のＴＧレベルの上昇（通常、コレステロールレベルの上昇はない）を引き起こす可能性があり、多くの場合、低血漿ＨＤＬレベルと関連する可能性がある。
【０１５８】
高脂血症のリスク因子には、次の（１）Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、クッシング（２）経口避妊薬、エストロゲン等のホルモン、および副腎皮質ステロイド、特定の利尿薬、並びに様々なｂ−遮断薬を含む、薬物リスク因子、（３）４０％を越える総カロリー当りの食物脂肪摂取、１０％を超える総カロリー当りの飽和脂肪摂取、１日当り３００ｍｇを超えるコレステロールの摂取、習慣的および過渡のアルコール消費、および肥満を含む食物リスク因子が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
「肥満」および「肥満症」という用語は、世界保健機構によると、男性で２７．８ｋｇ／ｍ２、女性で２７．３ｋｇ／ｍ２（ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／身長（ｍ２））を超える肥満度指数（「ＢＭＩ」）を指す。肥満症は、糖尿病および高脂血症を含む、様々な医学的病態に関連する。肥満症は、ＩＩ型糖尿病の発症のリスク因子としても知られる（例えば、Ｂａｒｒｅｔｔ−Ｃｏｎｎｅｒ  Ｅ，Ｅｐｉｄｅｍｏｌ．Ｒｅｖ．（１９８９）１１：１７２−１８１；およびＫｎｏｗｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．（１９９１）５３：１５４３−１５５１を参照のこと）。
【０１６０】
「膵臓」という用語は、哺乳類を含む、脊椎動物の消化系および内分泌系の腺器官を指す。膵臓は、インスリン、ＧＬＰ−１およびＧＩＰ、並びに他のホルモン等、消化酵素およびホルモンの両方を分泌する。
【０１６１】
「島」または「ランゲルハンス島」という用語は、島と一緒にグループ化され、インスリンおよび他のホルモンを分泌する膵臓の内分泌細胞を指す。
【０１６２】
「ベータ細胞」という用語は、インスリン、アミリン、および他のホルモンを分泌するランゲルハンス島に見られる細胞を指す。
【０１６３】
「内分泌」という用語は、血流にホルモンを分泌する細胞を指す。内分泌細胞は、膵臓、腸、および他の器官を含む、身体の様々な腺系および器官系で見られる。
【０１６４】
「Ｌ細胞」という用語は、ＧＬＰ−１を産生する腸管内分泌細胞を指す。
【０１６５】
「Ｋ細胞」という用語は、ＧＩＰを生成する腸管内分泌細胞を指す。
【０１６６】
「インクレチン」という用語は、食物摂取に応じてインスリン分泌を増大するホルモンのグループを指す。インクレチンは、ＧＬＰ−１およびＧＩＰを含む。
【０１６７】
「インスリン」という用語は、グルコース代謝を調節するポリペプチドホルモンを指す。インスリンは、インスリン感受性細胞のインスリン受容体に結合し、グルコース摂取を媒介する。インスリンは、Ｉ型糖尿病を治療するために使用され、ＩＩ型糖尿病を治療するために使用される場合がある。
【０１６８】
「ＧＬＰ−１」または「グルカゴン様ペプチド」という用語は、主に、Ｌ細胞により生成されるペプチドホルモンである。ＧＬＰ−１は、インスリン分泌を増大し、グルカゴン分泌を減少させ、ベータ細胞量およびインスリン遺伝子発現を増加し、胃における酸分泌および胃内容排出を阻害し、満腹度を増加することにより食物摂取を減少させる。
【０１６９】
「ＧＩＰ」または「胃阻害ペプチド」若しくは「グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド」という用語は、主に、Ｋ細胞により生成されるペプチドホルモンを指す。ＧＩＰは、インスリン分泌を刺激する。ＧＩＰは、脂質代謝にも顕著な作用を有する。
【０１７０】
「ｃＡＭＰ」または「サイクリックＡＭＰ」、若しくは「環状アデノシン一リン酸」という用語は、グルコースおよび脂質代謝を含む、多くの生物学的プロセスに関与する細胞内シグナル伝達分子を指す。
【０１７１】
「作動薬」という用語は、受容体に結合し、細胞での応答を誘発する化合物を指す。「作動薬」は、例えば、ホルモン等の内因性リガンドの作用を模倣し、内因性リガンドにより生成されるものと類似した生理学的応答を生成する。
【０１７２】
「部分作動薬」という用語は、受容体に結合し、細胞での部分応答を誘発する化合物を指す。部分作動薬は、内因性リガンドの部分的な生理学的応答のみを生成する。
【０１７３】
本発明は、細胞ベースのスクリーンを用いて、ＧＰＲ１１９の作動薬として働く化合物の発見に由来する。ＣＭＶプロモータの制御下でＧＰＲ１１９を発現する安定した細胞株が使用され、ｃＡＭＰレベルは、同次時間分解蛍光法を用いて、細胞で測定された。親ＣＨＯ細胞株を対照として、ｃＡＭＰレベルの上昇が測定され、細胞においてｃＡＭＰを上昇させる化合物がエクセナチドの様に同定されることが可能である。ベータ細胞における細胞内ｃＡＭＰレベルの上昇は、グルコース依存の様式でインスリン分泌を増大するため（生物学的実施例２を参照）、本発明は、特にＩＩ型糖尿病および血糖コントロールの不良に関連する他の疾病の治療に有用である。加えて、本発明の新規作動薬における受容体の島特異的発現も、特に、糖尿病およびベータ細胞状態に関連する疾病の診断において本発明を有用にする。
【０１７４】
本発明の化合物は、以下に示す式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）により表される。
【０１７５】
【化３】
2011524917.tif 000004
【０１７６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）において、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、およびＷ５は、ＣＲ３およびＮからなる群から独立して選択されるが、但し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、およびＷ５のうちの０、１、２、または３つのみがＮである。ＤおよびＥは、結合、−（ＣＨＲ４）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および-ＮＲ５−からなる群から独立して選択されるが、但し、ＤまたはＥの１つは、−（ＣＨＲ４）ｐ−または−Ｃ（Ｏ）−である。下付き文字ｐは、０、１、または２である。下付き文字ｊは、０、１、または２である。下付き文字ｋは、０、１、または２である。下付き文字ｍは、０、１、２、３、または４である。Ａｒは、１〜５つのＲ６基で任意に置換される、５〜１０員のアリールまたはヘテロアリール基であ
次にＲ１を参照すると、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員のヘテロシクリル基、アリール、および５〜１０員のヘテロアリール基からなる群から選択され、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基のそれぞれは、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、および−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される、１〜４つの置換基で任意に置換されるか、あるいは任意で、ＲａおよびＲｂが結合して、４、５、または６員の環を形成し、かつＸ１は、結合、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４置換アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される、１〜３つの要素で任意に置換される。
【０１７７】
それぞれのＲ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、および−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され、下付き文字ｍが２であり、かつＲ２がアルキルまたは置換アルキルである時、２つのＲ２要素は、任意に環化して環を形成することができる。
【０１７８】
次に、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、および−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から選択される。
【０１７９】
次に、それぞれのＲ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、および−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される。
【０１８０】
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、およびＣ１−５置換アルキルからなる群から選択される。
【０１８１】
次にＲ６を参照すると、それぞれのＲ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員のヘテロシクリル基、アリール、および５〜１０員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリール基のそれぞれは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、および−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される、１〜４つの置換基で任意に置換され、かつ任意で、ＲａおよびＲｂが結合して、４、５、または６員の環を形成する。
【０１８２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物において、それぞれのＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、置換アリール、５〜６員のヘテロアリール、５〜６員の置換ヘテロアリール、およびアリールＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択され、ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２，−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２、および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２，からなる群から選択される、１〜３つの要素で任意に置換され、それぞれのＲｎは、独立して水素または非置換のＣ１−６アルキルである。
【０１８３】
本明細書で提供される式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、化合物のあらゆる医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、およびエステル、並びにその同位元素的に標識されたあらゆる異性体も含む。概して、本明細書に記載される方法において有用である化合物は、上述の式の化合物であり、化合物の分子量は、１２００以下、より好ましくは約１０００以下、またより好ましくは、約８００以下、およびまたより好ましくは、約２００〜約６００である。
【０１８４】
位置実施形態において、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、およびＷ５のうちの２つはＮである。別の実施形態において、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、およびＷ５のうちの１つはＮである。
【０１８５】
別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１８６】
次にＤおよびＥを参照すると、好適な実施形態は、Ｄが−ＣＨ２−または−Ｏ−である化合物である。代替的に、Ｅは、−ＣＨ２−または−Ｏ−である。Ｄが−ＣＨ２−であり、Ｅが−Ｏ−である化合物も好適な実施形態である。加えて、Ｅが−ＣＨ２−であり、Ｄが−Ｏ−である化合物も好適な実施形態である。
【０１８７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物における実施形態の１基において、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、置換フェニル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換ピリダジニル、および置換トリアジニルからなる群から選択される。Ａｒが置換アリールの時、アリールは、１つまたは２つのＲ６基で独立して置換される。
【０１８８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の好適なＲ６基は、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、および５員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される。さらにより好ましくは、Ｒ６基は、フルオロ、−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｎ結合テトラゾリル、Ｎ結合トリアゾリル、Ｎ結合イミダゾリル、Ｎ結合ピラゾリル、およびＮ結合ピロリルからなる群から独立して選択される。
【０１８９】
別の実施形態において、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、およびＷ５のうちの０、１、または２つはＮであり、ＤおよびＥは独立して−ＣＨ２−または−Ｏ−であり、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルからなる群から選択され、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、置換フェニル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換ピリダジニル、および置換トリアジニルからなる群から選択され、Ａｒが置換される時、Ａｒは、１つまたは２つのＲ６基で独立して置換される、化合物を提供する。幾つかの態様において、Ｒ６は、フルオロ、−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｎ結合テトラゾリル、Ｎ結合トリアゾリル、およびＮ結合イミダゾリル、Ｎ結合ピラゾリル、およびＮ結合ピロリルからなる群から選択される。
【０１９０】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、有機化学合成の分野の当業者に既知の数多くの方法により調製することができる。本発明の化合物の合成経路は、本明細書に概説される、または実施例として提供される方法に制限されるものではない。個々の化合物は、様々な官能基に適応するように、状態の操作を必要とする場合があり、また、保護基の適切な使用を必要とする場合がある。精製は、必要に応じて、適切な有機溶媒系で溶出されるシリカゲルカラム上で行うことができる。また、逆相ＨＰＬＣまたは再結晶が利用されてもよい。
【０１９１】
組成物および治療方法
本発明に従い、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される疾患または病態を治療する方法を提供する。方法は、本発明の有効量の化合物をこのような治療を必要とする対象に投与することを含む。
【０１９２】
別の態様において、ＧＰＲ１１９を発現する細胞において、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内レベルを上昇させる方法も提供する。本方法は、ＧＰＲ１１９を発現する細胞を本発明の化合物に曝すことを含む。サイクリックＡＭＰレベルは、本明細書の実施例セクションに記載される方法により判断される。
【０１９３】
一実施形態において、ＧＰＲ１１９を発現する細胞は膵細胞、島細胞、若しくはベータ細胞、腸内分泌細胞、Ｌ細胞、またはＫ細胞である。
【０１９４】
本発明の別の態様は、哺乳類、特にヒトにおけるインスリン産生を刺激する方法を提供する。本方法は、本発明の有効量の化合物を哺乳類に投与することを含む。対象への化合物の投与に応答して、インスリンがベータ細胞により産生される。生物学的実施例２は、本分野の技術者が本発明の化合物の投与に応答する実験動物におけるインスリン分泌を測定できる詳細な方法を提供する。
【０１９５】
別の態様において、本発明は、哺乳類、特にヒトにおけるインスリン分泌を刺激する方法を提供する。本方法は、本発明の有効量の化合物を哺乳類に投与することを含む。対象への化合物の投与に応答して、インスリンがベータ細胞により血流に分泌される。生物学的実施例２は、ラットにおけるインスリン分泌を判断する方法を提供する。
【０１９６】
本発明の更なる態様は、哺乳類、特にヒトにおけるグルコース依存性インスリン分泌を刺激する方法を提供する。本方法は、本発明の有効量の化合物を哺乳類に投与することを含む。対象に投与後、インスリンは、グルコース依存様式でベータ細胞により血流に分泌される。生物学的実施例３は、本発明の化合物が血中グルコースを低下させる作用を示す方法を提供する。
【０１９７】
別の実施形態において、本発明は、哺乳類、特にヒトにおける血中グルコースを低下させる方法を提供する。本方法は、本発明の有効量の化合物を哺乳類に投与することを含む。対象への化合物の投与に応答して、血中グルコースレベルが低下する。本方法は、さらに、本発明の化合物の投与前後の血中グルコースレベルを測定するステップを含む。血中グルコースレベルは、血液または尿検体から血中グルコースを測定する、数多くの市販のグルコースモニタリング装置により容易に測定される。血中グルコースは、血液または尿検体を必要としない市販の血糖計により測定することもできる。生物学的実施例２および５は、血中グルコースモニタリングを含む、糖尿病パラメータにおける改善の測定方法を教示する方法を提供する。
【０１９８】
本発明の別の態様は、哺乳類、特にヒトにおけるインクレチン産生を刺激する方法を提供する。本方法は、本発明の有効量の化合物を哺乳類に投与することを含む。対象への化合物の投与に応答して、グルカゴン様ペプチド１およびグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチドが、腸内分泌細胞により産生される。生物学的実施例４は、本分野の技術者が本発明の化合物の投与に応答する実験動物におけるインクレチン産生を測定できる詳細な方法を提供する。
【０１９９】
併用療法
上述の通り、本発明の化合物は、場合により、所望の作用をもたらすために、他の治療薬と併用して使用される。さらなる薬剤の選択は、多くの場合、所望の標的治療に依存する（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ  Ｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．（１９９８）５１：３３−９４、Ｈａｆｆｎｅｒ  Ｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（１９９８）２１：１６０−１７８、およびＤｅＦｒｏｎｚｏ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９７）Ｖｏｌ．５  Ｎｏ．４を参照）。数多くの研究が経口薬との併用療法の利益を調査している（例えば、Ｍａｈｌｅｒ  Ｒ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（１９９９）８４：１１６５−７１、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ：ＵＫＰＤＳ２８，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（１９９８）２１：８７−９２、Ｂａｒｄｉｎ  ＣＷ（ｅｄ．），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，６ｔｈ  Ｅｄ．（Ｍｏｓｂｙ−Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ１９９７）、Ｃｈｉａｓｓｏｎ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（１９９４）１２１：９２８−９３５、Ｃｏｎｉｆｆ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．（１９９７）１９：１６−２６、Ｃｏｎｉｆｆ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９５）９８：４４３−４５１、およびＩｗａｍｏｔｏ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．（１９９６）１３：３６５−３７０、Ｋｗｉｔｅｒｏｖｉｃｈ  Ｐ，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ（１９９８）８２（１２Ａ）：３Ｕ−１７Ｕを参照）。これらの研究は、糖尿病の変調が第２の薬剤を治療計画に追加することによりさらに改善できることを示唆する。併用療法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の一般構造を有する化合物と１つ以上の追加の活性剤とを含有する単一医薬投与形態の投与、並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物と別々の医薬投与形態での各活性剤との投与を含む。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤は、錠剤またはカプセル等の単一経口投与組成物と共にヒトへ投与するか、または各薬剤は、別々の経口投与形態で投与することができる。別々の投与形態が使用される場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物および１つ以上の追加の活性剤は、基本的に同じ時に（すなわち、同時に）、または別に時間をずらして（すなわち、経時的に）投与することができる。併用療法は、全てのこれらの治療に含まれるものとする。
【０２００】
併用療法の例は、調節（糖尿病に関連する症状若しくは合併症の発現を防止する、または糖尿病およびそれに関連する症状、合併症並びに疾患を発症するリスクを治療する、防止する、または低減する）において認めることができ、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物が、肥満症、高脂血症、粥状動脈硬化および／またはメタボリックシンドロームを治療するために、例えば、ビグアニド（メトホルミン等）；チアゾリジンジオン（シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、およびロシグリタゾン等）；ジペプチジルペプチダーゼ−４（「ＤＰＰ４」）阻害剤（ビルダグリプチンおよびシタグリプチン等）；グルカゴン様ペプチド−１（「ＧＬＰ−１」）受容体作動薬（エキセナチド等）（若しくはＧＬＰ−１擬態）；ＰＰＡＲガンマ作動薬若しくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマ作動薬若しくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲデルタ、ＰＰＡＲガンマ作動薬若しくは部分作動薬；汎ＰＰＡＲ作動薬若しくは部分作動薬；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ若しくはその共役硫酸エステルとも称される、ＤＨＥＡ−ＳＯ４）；抗グルココルチコイド；ＴＮＦα阻害剤；α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトール、およびボグリボース等）；スルホニル尿素（クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリド、およびグリピジド）；プラムリンチド（ヒトホルモンアミリンの合成類似体）；他のインスリン分泌促進物質（レパグリニド、ギリキドン、およびナテグリニド等）；インスリン（若しくはインスリン擬態）；グルカゴン受容体拮抗薬；胃阻害ペプチド（「ＧＩＰ」）；またはＧＩＰ擬態；並びに以下に記述する活性剤と組み合わせて効果的に使用することができる。
【０２０１】
併用療法の別の例は、肥満症または肥満症関連疾患の治療に認めることができ、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、β−３アドレナリン受容体作動薬、シブトラミン、胃腸管リパーゼ阻害剤（オルリスタット等）、およびレプチンと組み合わせて効果的に使用することができる。他の薬剤は、肥満症または肥満症関連疾患を治療するために使用され、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、カンナビノイド−１（「ＣＢ−１」）受容体拮抗薬（リモナバン等）；ＰＰＡＲデルタ作動薬、若しくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲデルタ作動薬若しくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲデルタ、ＰＰＡＲガンマ作動薬若しくは部分作動薬；汎ＰＰＡＲ作動薬若しくは部分作動薬；神経ペプチドＹ；エンテロスタチン；コレシストキニン；ボンベシン；アミリン；ヒスタミンＨ３受容体；ドーパミンＤ２受容体；メラニン細胞刺激ホルモン；コルチコトロピン放出因子；ガラニン；およびガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）と併用して効果的に使用することができる。
【０２０２】
また別の併用療法の例は、高脂血症（例えば、高脂血症およびそれに関連する合併症の治療）の調節に認めることができ、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、スタチン（アルトバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチン等）、ＣＥＴＰ阻害剤（トルセトラピブ等）；コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブ等）；ＰＰＡＲアルファ作動薬若しくは部分作動薬；ＰＰＡＲデルタ作動薬若しくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲデルタ作動薬若しくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマ作動薬若しくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲデルタ、ＰＰＡＲガンマ作動薬若しくは部分作動薬；汎ＰＰＡＲ作動薬若しくは部分作動薬；フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、およびベザフィブラート等）；胆汁酸結合性樹脂（コレスチポール若しくはコレスチラミン等）、ニコチン酸、プロブコール、ベータカロチン、ビタミンＥまたはビタミンＣと組み合わせて効果的に使用することができる。
【０２０３】
併用療法の更なる例は、粥状動脈硬化の調節に認めることができ、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、次の１つ以上の活性剤と組み合わせて投与される：抗高脂血症薬；血漿ＨＤＬ増加剤；コレステロール生合成阻害剤等の抗高コレステロール血症剤、例えば、ヒドロキシメチルグルタリル（ＨＭＧ）ＣｏＡリラクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアルトバスタチン等のスタチンとも称される）；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；若しくはスクアレンシンテターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）；メリナミド等のアシル−コエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびそれらの塩、並びにナイアシンアミド；β−シトステロール等のコレステロール吸収阻害剤；コレスチラミン、コレスチポール、または架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体等の胆汁酸捕捉剤アニオン交換樹脂；ＬＤＬ受容体誘発物質；クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、およびゲムフィブロジル等のフィブラート系薬剤；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られる）およびＨＣｌ塩等のその医薬的に許容される塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる）；ビタミンＢ３（ニコチン酸およびナイアシンアミドとしても知られる）；ビタミンＣおよびＥ、並びにベータカロチン等の抗酸化ビタミン；ｂ−遮断薬；アンジオテンシンＩＩ拮抗薬；アンジオテンシン転換酵素阻害剤；ＰＰＡＲアルファ作動薬若しくは部分作動薬；ＰＰＡＲデルタ作動薬若しくは部分作動薬；ＰＰＡＲガンマ作動薬若しくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲデルタ作動薬若しくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマ作動薬若しくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲデルタ、ＰＰＡＲガンマ作動薬若しくは部分作動薬；汎ＰＰＡＲ作動薬若しくは部分作動薬；およびフィブリノーゲン受容体拮抗薬（すなわち、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体拮抗薬）、およびアスピリン等の血小板凝集阻害剤。上述の通り、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、１つ以上の追加の活性剤との組み合わせで、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物とＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（例えば、アルトバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチン）およびアスピリンとの組み合わせで、または式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物とＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤およびｂ−遮断薬との組み合わせで投与することができる。
【０２０４】
加えて、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物と、抗高脂血症薬；血漿ＨＤＬ増加剤；コレステロール生合成阻害剤等の抗高コレステロール血症剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；若しくはスクアレンシンテターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）；アシル−コエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびそれらの塩；トルセトラピブ等のＣＥＴＰ阻害剤；エゼチミブ等のコレステロール吸収阻害剤；ＰＰＡＲアルファ作動薬若しくは部分作動薬；ＰＰＡＲデルタ作動薬若しくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲデルタ作動薬若しくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマ作動薬若しくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲデルタ、ＰＰＡＲガンマ作動薬若しくは部分作動薬；汎ＰＰＡＲ作動薬若しくは部分作動薬；ナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害剤；胆汁酸捕捉剤アニオン交換樹脂；ＬＤＬ受容体誘発物質；クロフィブラート、フェノフィブラート、およびゲムフィブロジル；ビタミンＢ６およびその医薬的に許容される塩；ビタミンＢ１２；抗酸化ビタミン；ｂ−遮断薬；アンジオテンシンＩＩ拮抗薬；アンジオテンシン転換酵素阻害剤；血小板凝集阻害剤；フィブリノーゲン受容体拮抗薬；アスピリン；フェンチラミン、β−３アドレナリン受容体作動薬；スルホニル尿素、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、他のインスリン分泌促進物質、およびインスリンからなる群から選択される、治療有効量の１つ以上の活性剤は、上述の治療に有用な医薬組成物の調製に共に使用することができる。
【０２０５】
併用療法のさらなる例は、メタボリックシンドロームの調節（例えば、メタボリックシンドロームおよびそれに関連する症状、合併症および疾患の治療）に認めることができ、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、糖尿病、肥満症、高脂血症、粥状動脈硬化、および／またはそれらのそれぞれに関連する症状、合併症、および疾患を調節または治療するために、上述の活性剤と組み合わせて効果的に使用することができる。
【０２０６】
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、好ましくは、（−）−（４−クロロフェニル）−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−酢酸２−アセチルアミノエチルエステル（ＭＢＸ−１０２）と共に、ハロフェニル酸、ハロフェニル酸のエステル、またはハロフェニル酸の他のプロドラッグと組み合わせて投与することができる。
【０２０７】
特に、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することにより、哺乳類、特にヒトを治療するための方法を提供する。
【０２０８】
本発明に有用なＤＰＰ４阻害剤は、シタグリプチン（Ｍｅｒｃｋ）、ビルダグリプチン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ−４７７１１８（サクサグリプチン）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｒ１４３８（アミノメチルピリジン）（Ｒｏｃｈｅ）、ＮＶＰ  ＤＰＰ７２８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）ｍ、ＰＳＮ９３０１（Ｐｒｏｓｉｄｉｏｎ）、Ｐ３２／９８（イソロイシンチオゾリジド）（Ｐｒｏｂｉｏｄｒｕｇ）、ＧＳＫ８２３０９３Ｃ（デナグリプチン）（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＳＹＲ−３２２（アログリプチン）（Ｔａｋｅｄａ）、ＮＮ−７２０１（ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋ）、ＡＬＳ２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）である。（Ｇｒｅｅｎ  ＢＤ，Ｆｌａｔｔ  ＰＲ，Ｂａｉｌｅｙ  ＣＪ，Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ＩＢ（ＤＰＰ４）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａ  ｎｅｗｌｙ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｃｌａｓｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｖａｓｃ．Ｄｉｓ．Ｒｅｓ．２００６，３：１５９−１６５）。好ましいＤＰＰ４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチン、およびアログリプチンである。さらにより好ましいＣＰＰ４阻害剤は、シタグリプチンおよびビルダグリプチンである。
【０２０９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤は、単一用量または別々の用量で投与される。単一用量は、１日１回または１日に複数回投与される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤が、別々の用量で投与される時、用量は、１日１回、または１日に複数回投与することができる。
【０２１０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤は、数分内に同時に投与されるか、または数時間をあけて投与することができる。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤は、朝に同時に投与することができ、その日はさらに投与しない。代替的に、朝に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与し、二度目の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物および／またはＤＰＰ４阻害剤は、夜、若しくは食後に投与される。
【０２１１】
当業者には明らかであるように、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物および／またはＤＰＰ４阻害剤の用量を１日１回若しくは１日１回以上、または食前若しくは食後に投与する必要がある。さらに、臨床医または治療医師は、個々の患者の反応と併せて、どのように、いつ治療を開始、中断、調整、または中止するかを理解していることに留意されたい。
【０２１２】
一実施形態において、本発明の化合物およびＤＰＰ４阻害剤が単一用量で投与される時、式（Ｉ）、（ＩＩ）、またはｈ（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤は、単一ピル、単一錠剤、または単一カプセルに製剤化される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤が、別々の用量で投与される時、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、ピル、錠剤、またはカプセルに製剤化され、ＤＰＰ４阻害剤は、別のピルまたはカプセルに製剤化される。
【０２１３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤が別々の用量で投与される時、本発明の化合物を最初に投与し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の投与後、次にＤＰＰ４阻害剤を投与することができる。代替的に、ＤＰＰ４阻害剤を最初に投与し、ＤＰＰ４阻害剤の投与後、次に本発明の化合物を投与することができる。最初の投与と二回目の投与との時間間隔は、当業者により変動し得る。一実施形態において、最初の投与（式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、またはＤＰＰ４阻害剤）後すぐに、二回目の投与（式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、またはＤＰＰ４阻害剤）が行われる。別の実施形態において、二回目の投与は、一回目の投与後、２分、５分、１０分、１５分、３０分、または６０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間内である。さらに別の実施形態は、朝に式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物および／またはＤＰＰ４阻害剤を投与した後、夜に式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物および／またはＤＰＰ４阻害剤を投与することを提供する。
【０２１４】
さらに、本発明は、経口または注射用量のいずれかで、単位用量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物および／またはＤＰＰ４阻害剤のキットを提供する。単位用量を含有する容器に加え、ＩＩ型糖尿病、肥満症、高脂血症、粥状動脈硬化、およびメタボリックシンドローム、並びに／またはそれらのそれぞれに関連する症状、合併症、および疾患を治療する薬物の使用並びに付随的利益を記載した説明能書がある。好適な化合物および単位用量は、上述に記載したものである。
【０２１５】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することにより、対象における血中グルコースレベルを低下させる方法を提供する。本方法は、有効量の本発明の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を哺乳類に投与することを含む。本方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤の投与前および後に、血中グルコースレベルを測定するステップをさらに含む。血中グルコースレベルは、血液または尿検体から血中グルコースを測定する、数多くの市販のグルコースモニタリング装置により、または本明細書に教示されるように、容易に測定される。血中グルコースは、血液または尿検体を必要としない市販の血糖計により測定することもできる。
【０２１６】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することにより、対象における血中インスリンレベルを低下させる方法を提供する。本方法は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を哺乳類に投与することを含む。本方法は、本発明の化合物およびＤＰＰ４阻害剤の前後に、血中インスリンレベルを測定するステップを含む。血中インスリンレベルは、血液または尿検体から血中インスリンを測定する良く知られたインスリンモニタリングアッセイにより容易に測定される。
【０２１７】
別の様態において、本発明は、本発明の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することにより、対象における血中インクレチンレベルを上昇させる方法を提供する。インクレチンは、ＧＬＰ−１およびＧＩＰである。本方法は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を哺乳類に投与することを含む。本方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤の投与前および後に血中インクレチンレベルを測定するステップをさらに含む。血中インクレチンレベルは、良く知られたインスリンモニタリングアッセイまたは本明細書で教示されるように、容易に測定される。
【０２１８】
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することにより、対象における血中トリグリセリドレベルを低下させる方法を提供する。本方法は、有効量の本発明の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を哺乳類に投与することを含む。本方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤の投与前および後に、血中トリグリセリドレベルを測定するステップをさらに含む。血中トリグリセリドレベルは、血液検体から血中トリグリセリドレベルを測定する、数多くの市販の装置により容易に測定される。
【０２１９】
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することにより、対象における胃内容排出を低下させる方法を提供する。本方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を哺乳類に投与することを含む。本方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤の投与前および後に血中インクレチンレベルを測定するステップをさらに含む。血中インクレチンレベルは、良く知られたインスリンモニタリングアッセイまたは本明細書で教示されるように、容易に測定される。
【０２２０】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することにより、対象の島細胞におけるインスリン産生を増加させる方法を提供する。本方法は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を哺乳類に投与することを含む。本方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤の投与前および後に、膵臓の島細胞またはベータ細胞におけるインスリン産生を測定するステップをさらに含む。島およびベータ細胞のインスリン産生は、良く知られたアッセイまたは本明細書で教示されるように、容易に測定される。
【０２２１】
さらに別の態様において、本発明は、本発明の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することにより、対象における膵島機能を保存する方法を提供する。本方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を哺乳類に投与することを含む。本方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤の投与前および後に、膵島機能またはベータ細胞のインスリンを産生する能力を測定するステップをさらに含む。島細胞およびベータ細胞のインスリン産生は、良く知られたアッセイまたは本明細書で教示されるように、容易に測定される。
【０２２２】
本発明の方法に使用される式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、治療投与用の様々な製剤および医薬に組み込むことができる。より具体的には、式Ｉの化合物は、適切な医薬的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて医薬組成物中に調合することができ、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、糖衣錠剤、ゲル、スラリー、軟膏、溶液、座剤、注射剤、吸入剤、および噴霧剤等の固体、半固体、液体、またはガス状形態の調製物中に調合することができる。このように、化合物の投与は、経口、頬、直腸、非経口、腹腔内、皮内、経皮、および／または気管内投与を含む、様々な様式で行うことができる。さらに、化合物は、デポまたは持続放出性製剤で、全身ではなく局所様式で投与することができる。加えて、化合物は、リポソームに投与することができる。
【０２２３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、一般的な賦形剤、希釈剤、または担体と共に製剤化することができ、錠剤に圧縮されるか、または便利な経口投与用にエリキシル剤若しくは溶液として製剤化することができ、筋肉内または静脈内経路により投与することができる。化合物は、経皮的に投与することができ、持続放出性投与形態等として製剤化することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、単独で、相互との組み合わせで、または他の既知の化合物との組み合わせで投与することができる。
【０２２４】
本発明の使用に適した製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９８５）Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１７ｔｈ  ｅｄ．）に見出され、参照により本明細書に援用される。さらに、薬物送達方法の簡単な概要については、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２４９：１５２７−１５３３を参照し、参照により本明細書に援用される。本明細書に記載される医薬組成物は、当業者に既知の様式、すなわち、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠剤作製、粉砕、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスの手段により製造することができる。以下の方法および賦形剤は、単に例示的であり、制限するものではない。
【０２２５】
注射において、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤は、植物油若しくは他の類似する油、合成脂肪族酸グリセリド、高脂肪族酸エステルまたはプロピレングリコール等の水性若しくは非水性溶媒に、所望する場合、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤、および防腐剤等の従来の添加剤と共に、溶解、懸濁、または乳化することにより調製物中に調合することができる。好ましくは、本発明の化合物は、水性溶液、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液等の生理学的に適合性のある緩衝液に製剤化することができる。経粘膜投与において、バリアに浸透するための適切な浸透剤が製剤に使用される。このような浸透剤は、概して、当該分野に既知である。
【０２２６】
経口投与において、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤は、当該分野に良く知られる医薬的に許容される担体と混合することにより容易に製剤化することができる。このような担体は、治療される患者の経口摂取のために、錠剤、ピル、糖衣錠剤、カプセル、乳濁液、親油性および親水性懸濁液、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等としての化合物の製剤化を可能にする。経口使用用の医薬調製物は、化合物を固体賦形剤と混合することにより得られるが、任意に、得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理し、適切な補助剤を添加して錠剤または糖衣錠剤コアを得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類等のフィラー、例えば、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン等のセルロース調製物である。所望する場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸若しくはその塩等、壊変剤を添加することができる。
【０２２７】
糖衣錠剤コアは、適切なコーティングを用いて提供される。本目的のため、任意に、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカ溶液、および適切な有機溶媒若しくは溶媒混合物を含有できる、濃縮糖溶液を使用することができる。染料または色素は、活性化合物投与の異なる組み合わせを識別する、または特徴付けるために錠剤または糖衣錠剤に添加することができる。
【０２２８】
経口的に使用される医薬調製物は、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセル、およびグリセロールまたはソルビトール糖のゼラチン若しくは可塑剤で作製された軟封入カプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、ラクトース等のフィラー、澱粉等の結合剤、および／またはタルク若しくはステアリン酸マグネシウム、および任意に安定剤と混合される活性成分を含有することができる。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の適切な液体に溶解または懸濁することができる。加えて、安定剤を添加することができる。経口投与用の全ての製剤は、このような投与に適した用量でなければならない。
【０２２９】
頬投与において、組成物は、従来の様式で製剤化される錠剤またはロゼンジ剤の形態をとることができる。
【０２３０】
吸入による投与において、本発明に従う使用における化合物は、便宜的に、適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、若しくは他の適切なガスの使用と共に、圧縮パックまたはネブライザからアエロゾルスプレー投与の形態で、または推進剤なしの、乾燥粉末吸入器から送達される。圧縮アエロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。吸入器または通気器に使用する例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物と、ラクトースおよび澱粉等の適切な粉末基剤との粉末混合を含有するように製剤化することができる。
【０２３１】
化合物は、注入、例えば、ボーラス注射または持続注入により、非経口的に投与することができる。注入用の製剤は、単位用量形態、例えば、防腐剤を添加したアンプルまたは多投与容器で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤または乳剤として、このような形態をとることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤等の調製剤を含有することができる。
【０２３２】
非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形態で、活性化合物の水溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁剤は、適切な油性注入用懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油等の脂肪油、またはオレイン酸エチル若しくはトリグリセリド等の脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注入用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン等の懸濁液の粘度を増加する物質を含有することができる。任意に、懸濁液は、高濃度溶液の調製を可能にするように、化合物の溶解性を増加する適切な安定剤または薬剤も含有することができる。代替的に、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、減菌発熱性物質除去蒸留水で構成するための粉末形態であることができる。
【０２３３】
化合物は、例えば、体温で融解するが、室温ではなお固体であるココアバター、カルボワックス、ポリエチレングリコール、または他のグリセリド等の従来の座剤基剤を含有する、座剤または滞留浣腸等の直腸用組成物に調製することもできる。
【０２３４】
前述の製剤に加え、化合物は、デポ調製物として製剤化することもできる。このような長時間作用性製剤は、インプラント（例えば、皮下または筋肉内に）により、または筋肉内注入により投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容可能な油中の乳濁剤として）、若しくはイオン交換樹脂と共に、または難溶解性誘導体、例えば、難溶解性塩として製剤化することができる。
【０２３５】
代替的に、疎水性医薬化合物において他の送達システムを利用することができる。リポソームおよび乳濁液は、疎水性薬物のための、良く知られた送達ビヒクルまたは担体の例である。現時点の好適な実施形態において、長期循環、すなわち、ステルスリポソームを利用することができる。このようなリポソームは、概して、Ｗｏｏｄｌｅらの米国特許第５，０１３，５５６号に記載されている。本発明の化合物は、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、および４，００８，７１９号等に記載されている、制御放出手段および／または送達装置により投与することもできる。
【０２３６】
ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）等の特定の有機溶媒も利用することができるが、通常、毒性がかなり高いという代償がある。加えて、化合物は、治療薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックス等の持続放出システムを用いて送達することができる。様々な種類の持続放出性材料が確立され、当業者には良く知られている。持続放出性カプセルは、その化学的性質により、数時間から最大１００日以上、化合物を放出することができる。
【０２３７】
医薬組成物は、適切な固体若しくはゲル相担体、または賦形剤を含むこともできる。このような担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコール等のポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３８】
本発明の使用に適切な医薬組成物は、活性成分が治療有効量で含有される組成物を含む。投与される組成物の量は、治療される対象、対象の体重、罹患の程度、投与方法、および処方する医師の判断に左右されることは当然であろう。有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示を考慮すると、当業者の能力の範囲内に十分含まれる。
【０２３９】
本発明の方法に使用されるあらゆる化合物において、治療有効投与量は、最初に、細胞培養アッセイ、動物モデル、またはヒト対象のマイクロドーズ臨床試験から推定することができる。
【０２４０】
さらに、本明細書に記載される化合物の毒性および治療効果は、細胞培養または実験動物における標準的な医薬手順、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対する致死量）およびＥＤ５０（集団の５０％における治療有効量）を決定することにより、決定することができる。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の比として表現することができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養および動物試験から得られたデータは、ヒトにおける使用に非毒性である用量範囲を調製するために使用することができる。このような化合物の用量は、好ましくは、ほとんど、または全く毒性のないＥＤ５０を含む、循環濃度の範囲内に位置する。用量は、使用される投与形態および利用される投与経路により、本範囲内で変動することができる。正確な調製、投与経路、および用量は、患者の病態を考慮して、個々の医師が選択することができる（例えば、Ｆｉｎｇｌ，ｅｔ  ａｌ．，１９７５  Ｉｎ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈ．１を参照のこと）。
【０２４１】
単一用量形態を産生するように担体材料と組み合わせることができる式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の量は、治療される疾患、哺乳類の種類、および特定の投与形式により変動する。しかしながら、一般的な手引きとして、本発明の化合物の適切な単位用量は、例えば、好ましくは、０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの間の活性化合物を含有することができる。好適な単位用量は、１ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。より好適な単位用量は、１ｍｇ〜約３００ｍｇの間である。さらにより好適な単位用量は、１ｍｇ〜約１００ｍｇの間である。このような単位用量は、１日１回以上、例えば、１日２、３、４、５、または６回投与することができるが、１日１回または２回が好ましく、７０ｋｇの成人の総用量が、投与当り、対象のｋｇ体重当り０．００１〜約１５ｍｇの範囲になるように、好適な用量は、投与当り、対象のｋｇ体重当り０．０１〜約１．５ｍｇであり、このような治療は、数週間または数カ月、場合により数年間に延長することができる。しかしながら、当該分野の当業者には十分に理解されるように、あらゆる特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身状態、性別、および治療される個人の食事、投与時間および経路、排出速度、以前投与された他の薬物、および治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む、様々な要因に左右されることを理解されたい。
【０２４２】
典型的な用量は、１日１回、１ｍｇ〜約１００ｍｇの錠剤、若しくは１ｍｇ〜約３００ｍｇの錠剤１つ、または１日複数回の服用、または１日１回、持続放出性カプセル若しくは錠剤１つの服用であり、比例的に活性成分含有量が高い。持続放出効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料により、浸透圧によってゆっくり放出するカプセルにより、またはあらゆる他の既知の手段の制御放出により得ることができる。
【０２４３】
当業者により理解されるように、場合により、これらの範囲外の用量を使用する必要がある。さらに、臨床医または治療医師は、個々の患者の反応と併せて、どのように、いつ治療を開始、中断、調整、または中止するかを理解していることに留意されたい。
【０２４４】
上に提供される組成物、方法およびキットにおいて、当業者は、それぞれにおいて使用される好適な化合物が、上で好適と記述される化合物であることを理解されたい。組成物、方法およびキットにおけるまたさらに好適な化合物は、以下の非制限的な実施例に提供される化合物である。
【０２４５】
化学実施例
【実施例】
【０２４６】
実験の項
一般的な方法
水分および／または酸素感受性材料を含む全ての操作は、乾燥窒素の雰囲気下において、予め乾燥させたガラス器具中で実施された。特に記載のない限り、材料は、市販の源から得、さらに精製することなく使用した。
【０２４７】
フラッシュクロマトグラフィーは、Ｓｔｉｌｌ，Ｋａｈｎ，ａｎｄ  Ｍｉｔｒａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７８）４３，２９２３）のプロトコルに従い、Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２４０−４００メッシュ）で実施された。薄層クロマトグラフィーを、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ（シリカ６０  ＰＦ２５４，０．２５ｍｍ）から購入したプレコーティングプレートを使用して実施し、スポットを長波紫外線の後に、適切な染色試薬を用いて可視化した。
【０２４８】
核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）スペクトルをＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ−４００共鳴分光計で記録した。１Ｈ  ＮＭＲ化学シフトは、内部標準として、ＴＭＳまたは残留溶媒シグナル（ＣＨＣｌ３＝δ７２４，ＤＭＳＯ＝δ２．５０）を用いて、テトラメチルシラン（「ＴＭＳ」）からの百万分率低磁場で示される。１Ｈ  ＮＭＲ情報は、以下のフォーマットで作表した：プロトン数、多重度（ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線）、ヘルツでの結合定数（Ｊ）、および特定の場合、位置の割り当て。接頭辞のａｐｐは、真のシグナル多重が未解決である場合において、場合により適用され、ｂｒは、問題のシグナルが拡大したことを示す。
【０２４９】
本発明の化合物は、以下の実施例のそれぞれにおいて提供される特定の試薬および条件を用いて、以下の反応スキームの方法により調製することができる。
【０２５０】
化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１１．０．を用いて名称を付けた。
【０２５１】
ＬＣＭＳ分析は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ５ミクロンＣ１８カラムを用いて、ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ２０００分光計を使用して実施された。
【０２５２】
【化４】
2011524917.tif 000005
【０２５３】
【化５】
2011524917.tif 000006
【０２５４】
実施例１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
【０２５５】
【化６】
2011524917.tif 000007
【０２５６】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
【０２５７】
【化７】
2011524917.tif 000008
【０２５８】
４−（２−エトキシカルボニル−アセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ｇ、３０ｍｍｏｌ）含有無水メタノール（１５０ｍＬ）の溶液にナトリウムメトキシド（２８ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）、次いでホルムアルデヒド塩酸塩（４．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で７０時間攪拌した後、５０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。水相をＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（１Ｈ，ｄ），６．３（１Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｂｒ），２．８４（２Ｈ，ｂｒ），２．６（１Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），１．６（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）。
【０２５９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
【０２６０】
【化８】
2011524917.tif 000009
【０２６１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．５６ｇ、２ｍｍｏｌ）、（４−メチルスルホニル）ベンジルアルコール（０．５６ｇ、３ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．０５ｇ、４ｍｍｏｌ）含有４−メチルモルホリン（１０ｍＬ）の溶液にジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（０．８６ｇ、４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。セライトパッドを通して溶液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７（１Ｈ，ｓ），７．９６（２Ｈ，ｄ），７．６４（２Ｈ，ｄ），６．６７（１Ｈ，ｓ），５．５２（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｂｒ），３．０６（３Ｈ，ｓ），２．８（３Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），１．７（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）。
【０２６２】
実施例２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
【０２６３】
【化９】
2011524917.tif 000010
【０２６４】
ステップ１：メチル６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ピコリン酸塩
【０２６５】
【化１０】
2011524917.tif 000011
【０２６６】
１，２−ジブロモエタン（０．１５ｍＬ）を亜鉛粉末（１．３ｇ）含有無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）の懸濁液に添加した。得られた懸濁液を６５℃で５分間加熱し、次いで、室温に冷却した。塩化トリメチルシリル（０．２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３０分間攪拌した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヨード−ピペリジン（４．５ｇ）含有ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、室温に冷却した。その間、トリ−２−フリルホスフィン（０．２ｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．２ｇ）の混合物を窒素雰囲気下においてＴＨＦに溶解し、室温で３０分間攪拌し、有機亜鉛溶液に添加した。メチル６−クロロピコリン酸塩（２．９ｇ）含有ＴＨＦの溶液を添加した。反応混合物を８０℃に温め、４時間攪拌し、その後、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３、水、および鹹水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｔ），７．３４（１Ｈ，ｄ），４．２６（２Ｈ，ｂｒ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．０４（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），１．７（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）。
【０２６７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
【０２６８】
【化１１】
2011524917.tif 000012
【０２６９】
０℃のメチル６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ピコリン酸塩（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（２５ｍＬ）の溶液をＬｉＡｌＨ４（０．２９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌した。反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨの水溶液でクエンチした。セライトパッドを通して懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（１Ｈ，ｔ），７．０５（２Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｄ），４．２５（２Ｈ，ｂｒ），２．８５（３Ｈ，ｍ），１．９（２Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。
【０２７０】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
【０２７１】
【化１２】
2011524917.tif 000013
【０２７２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）含有塩化メチレン（３０ｍＬ）の溶液にトリエチルアミン（０．７２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．６６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび鹹水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を真空中で除去した。さらに精製せずに残留物を次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（１Ｈ，ｔ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ），５．３（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｂｒ），３．０８（３Ｈ，ｓ），２．８５（３Ｈ，ｍ），１．９（２Ｈ，ｍ），１．７（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。
【０２７３】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
【０２７４】
【化１３】
2011524917.tif 000014
【０２７５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノール（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．６５ｇ、２ｍｍｏｌ）含有アセトニトリル（２０ｍＬ）の混合液を５時間、７０℃に加熱した。冷却した後、セライトパッドを通して懸濁液を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｔ），７．０７（１Ｈ，ｄ），５．２５（２Ｈ，ｓ），４．２（２Ｈ，ｂｒ），２．９９（３Ｈ，ｓ），２．８（３Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）。
【０２７６】
実施例３
５−エチル−２−（４−（６−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン
【０２７７】
【化１４】
2011524917.tif 000015
【０２７８】
ステップ１：２−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン
【０２７９】
【化１５】
2011524917.tif 000016
【０２８０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（実施例２）含有メタノール（１０ｍＬ）の溶液を１０ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ含有ジオキサンで処理した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。全ての溶媒を真空中で除去し、ＨＣｌ塩として所望の生成物を得、これは、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２８１】
ステップ２：５−エチル−２−（４−（６−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン
【０２８２】
【化１６】
2011524917.tif 000017
【０２８３】
２−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン（１．０等量）、２−クロロピリミジン（１．１等量）、およびＫ２ＣＯ３（４等量）含有アセトニトリルの混合液を４時間、８２℃で加熱した。セライトパッドを通して懸濁液を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲル（１：１酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２（２Ｈ，ｓ），７．６８（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７１７（２Ｈ，ｍ），５．３１（２Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｑ），２．０４（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ）。
【０２８４】
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
【０２８５】
【化１７】
2011524917.tif 000018
【０２８６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（実施例２、ステップ３）（０．４００ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）含有アセトニトリル（５ｍＬ）の溶液に炭酸セシウム（０．５２８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０１８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、および２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノールを添加した。溶液を４時間８２℃で加熱し、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られたフィルムをシリカゲルクロマトグラフ（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）にかけ、期待された生成物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９３（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｔ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ），７．３９（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．１２（１Ｈ，ｄ），５．３１（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ）。
【０２８７】
実施例５
５−エチル−２−（４−（６−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン
【０２８８】
【化１８】
2011524917.tif 000019
【０２８９】
ステップ１：２−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン塩酸塩
【０２９０】
【化１９】
2011524917.tif 000020
【０２９１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．２００ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（実施例４）含有ジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の溶液に塩酸溶液（０．６ｍＬ，４Ｎ含有ジオキサン）を添加した。溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで、濃縮乾燥した。白色固体をさらに精製せずに使用した。
【０２９２】
ステップ２：５−エチル−２−（４−（６−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン
【０２９３】
【化２０】
2011524917.tif 000021
【０２９４】
２−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン塩酸塩（０．０７０ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）（実施例５、ステップ１）、２−クロロピリミジン（０．０４３ｍＬ，０．３５８ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（０．０７５ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）含有ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の混合液を４時間９０℃で加熱した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（１：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．２０（２Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｔ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ），７．３９（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｍ），５．３１（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｑ），２．０１（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ）。
【０２９５】
実施例６
２−（４−（６−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−ｙｌ）フェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【０２９６】
【化２１】
2011524917.tif 000022
【０２９７】
２−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン塩酸塩（０．０７０ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）（実施例５、ステップ１、２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．０３８ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（０．０７５ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）含有ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の混合液を室温で４時間攪拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．４９（２Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｔ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ），７．３９（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｍ），５．３１（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ）。
【０２９８】
実施例７
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
【０２９９】
【化２２】
2011524917.tif 000023
【０３００】
ステップ１：メチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボン酸塩
【０３０１】
【化２３】
2011524917.tif 000024
【０３０２】
Ｒｉｅｋｅ亜鉛のスラリー（０．２５２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（５ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードピペリジン−１−カルボン酸塩（１．０６ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１．５時間５０℃で攪拌し、次いで、室温に冷却した。その間、別のフラスコに、トリ−２−フリルホスフィン（０．０６０ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０６６ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の混合液を窒素雰囲気下において３０分間、ＴＨＦ中で攪拌した。内容物を、その後、有機亜鉛溶液に添加した。メチル２−クロロピリミジン−４−カルボン酸塩（０．７２ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）（米国ＰＣＴ第２００７／２２５２７１  Ａ１号実施例Ｃ４．１を参照）含有ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を直ちに混合液に添加した。次いで、溶液を３．５時間８０℃で攪拌した。室温に冷却した後、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），４．２１（２Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）。
【０３０３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
【０３０４】
【化２４】
2011524917.tif 000025
【０３０５】
０℃で、メチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボン酸塩（０．１５５ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液をＬｉＡｌＨ４（０．０２２ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を１時間攪拌した。反応混合物を２規定水性ＮａＯＨ溶液でクエンチした。セライトパッドを通してスラリーを濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：２  ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ），４．７５（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）。
【０３０６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
【０３０７】
【化２５】
2011524917.tif 000026
【０３０８】
実施例２、ステップ３に記載したのと同じ方法で、Ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（実施例７、ステップ２）から合成した。本化合物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３０９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
【０３１０】
【化２６】
2011524917.tif 000027
【０３１１】
実施例２、ステップ４に記載したのと同じ方法で、Ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩および２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノール（実施例７、ステップ３）から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９８（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．３９（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｄ），４．１９（２Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ）。
【０３１２】
実施例８
２−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ピリミジン
【０３１３】
【化２７】
2011524917.tif 000028
【０３１４】
ステップ１：４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン塩酸塩
【０３１５】
【化２８】
2011524917.tif 000029
【０３１６】
実施例５、ステップ１に記載したのと同じ方法で、４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−ｙｌ）フェノキシ）メチル）−２−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（実施例７）および塩酸含有ジオキサンの溶液から合成した。生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３１７】
ステップ２：２−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ピリミジン
【０３１８】
【化２９】
2011524917.tif 000030
【０３１９】
実施例５、ステップ２に記載したのと同じ方法で、２−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ピリミジンを４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−２−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン塩酸塩（実施例８、ステップ１）および５−クロロ−２−ヨードピリミジンから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８７（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ），８．１６（２Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ）。
【０３２０】
実施例９
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
【０３２１】
【化３０】
2011524917.tif 000031
【０３２２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
【０３２３】
【化３１】
2011524917.tif 000032
【０３２４】
Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．Ｖｏｌ．５，２００７，８０６−８０８に記載される同様の様式で、Ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩を３−（ピペリジン−４−イル）フェノールから合成した。
【０３２５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
【０３２６】
【化３２】
2011524917.tif 000033
【０３２７】
実施例２、ステップ４に記載したのと同じ方法で、Ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩をｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩および１−（クロロメチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（２Ｈ，ｄ），７．６５（２Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｍ），６．８１（３Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。
【０３２８】
実施例１０
５−エチル−２−（４−（３−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン
【０３２９】
【化３３】
2011524917.tif 000034
【０３３０】
ステップ１：４−（３−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン塩酸塩
【０３３１】
【化３４】
2011524917.tif 000035
【０３３２】
実施例５、ステップ１に記載したのと同じ方法で、４−（３−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（実施例９）および塩酸含有ジオキサンの溶液から合成した。生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３３３】
ステップ２：５−エチル−２−（４−（３−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン
【０３３４】
【化３５】
2011524917.tif 000036
【０３３５】
実施例５、ステップ２に記載したのと同じ方法で、５−エチル−２−（４−（３−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジンを４−（３−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン塩酸塩および２−クロロ−５−エチルピリミジンから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（２Ｈ，ｓ），７．９４（２Ｈ，ｄ），７．６２（２Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ）。
【０３３６】
実施例１１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（４−（メチルスルホニル）ベンジルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
【０３３７】
【化３６】
2011524917.tif 000037
【０３３８】
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３等量）を反応物に添加した後、４−メチルスルホニルベンジルブロミド（１．５等量）を添加した。反応混合物を加熱し、１１５℃で３時間、攪拌した。完了時、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５４（１Ｈ，ｂｒ），８．４７（１Ｈ，ｄ），７．８５（２Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．５２（２Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ），４．１８（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．０７（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．５６（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）。
【０３３９】
実施例１２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
【０３４０】
【化３７】
2011524917.tif 000038
【０３４１】
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノール（１．５等量）、およびトリフェニルホスフィン（１．５等量）含有ＴＨＦ（７ｍＬ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボン酸塩（１．５等量）含有ＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液を添加した。添加が完了した後、反応物を１時間０℃で攪拌させ、次いで、室温でさらに１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：２  ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、白色固体として所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．７６（４Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。
【０３４２】
実施例１３
（４−（６−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタノン
【０３４３】
【化３８】
2011524917.tif 000039
【０３４４】
実施例１０、ステップ２に記載したのと同じ方法で、３−イソプロピル−５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾールを用いて、２−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン（実施例３、ステップ１）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），４．８（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｍ），３．３（１Ｈ，ｍ），３．６（１Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．０（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９（２Ｈ，ｍ），１．３５（６Ｈ，ｄ）。
【０３４５】
実施例１４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
【０３４６】
【化３９】
2011524917.tif 000040
【０３４７】
開始材料としてメチル−２−クロロイソニコチン酸を用いて、実施例２に記載したのと同じ方法で標記化合物を得た。
【０３４８】
生物学的実施例１
ｃＡＭＰの刺激
ＧＰＲ１１９安定細胞株の生成
本発明の化合物は、ＧＰＲ１１９のアゴニズムを例証するアッセイで評価された。本アッセイは、以下のように生成された安定した細胞株発現ＧＰＲ１１９を用いて施行された。ＧＰＲ１１９（同時係属、同時所有米国特許出願第１１／９６４，４６１号）を、製造者の説明書に従い、Ｇａｔｅｗａｙクローンシステム（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてＧａｔｅｗａｙ  ｐＤＥＳＴ４０ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にクローン化した。Ｔｒａｎｓｉｔ−ＣＨＯトランスフェクションキット（Ｍｉｒｕｓ）を用いて、８ｕｇのコンストラクトで１０ｃｍプレートのＣＨＯ細胞（源）をトランスフェクトすることにより、安定した細胞株を生成した。３，０００，０００細胞／プレートの密度で、トランスフェクションの１日前にＣＨＯ細胞を平板培養した。抗生物質Ｇ４１８を用いて、５００ｕｇ／ｍｌでクローンを選択した。２３のクローンを選び、既知のＧＰＲ１１９作動薬に応答する細胞内ｃＡＭＰレベルの変化を測定することにより、受容体の発現をアッセイした。
【０３４９】
ＧＰＲ１１９作動薬に応答するｃＡＭＰ活性を測定するために、１７５００細胞／ウェルでクローンを９６ウェルプレートで平板培養した。平板培養１日後、０．０４％ＤＭＳＯを含むＨａｍ’ｓ  Ｆ１２培地で、３０分間、１０μＭでＧＰＲ１１９作動薬を用いて細胞をインキュベートした。製造者の説明書に従い、Ｃｉｓ  Ｂｉｏ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）から購入したｃＡＭＰダイナミックキットを用いて、ｃＡＭＰを測定した。つまり、細胞を溶解し、Ｄ２標識ｃＡＭＰおよびユーロピウムクリプテート結合抗ｃＡＭＰ抗体を用いて、競合免疫アッセイによりｃＡＭＰレベルを決定した。近接の時に、Ｄ２およびユーロピウムクリプテートは、蛍光比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）として測定される、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）を起こす。細胞溶解液中の非標識ｃＡＭＰは、ユーロピウムクリプテート標識抗体においてＤ２標識ｃＡＭＰと競合した。結果は、細胞内ｃＡＭＰレベルに対応するＦＲＥＴシグナルの減少である。蛍光は、ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ  ＰＨＥＲＡｓｔａｒのソフトウエアバージョン１．５０で読み取られた。
【０３５０】
ＧＰＲ１１９作動薬に大きく応答するクローンがスクリーニングアッセイに選択された。
【０３５１】
化合物の活性の決定
１０μＭの濃度の１００％ＤＭＳＯに化合物を溶解して原液を得た。ＧＰＲ１１９に対する活性を決定するために、化合物をＧＰＲ１１９安定発現細胞（上述）と共に、９６ウェルプレートで３０分間、５０μＬのＨａｍ’ｓ  Ｆ１２培地で、０．００００３〜１０マイクロモルの範囲の６〜８濃度でインキュベートした。アッセイを施行する１日前に、細胞を１７５００細胞／ウェルで平板培養した。全ての化合物も親ＣＨＯ細胞に対してスクリーニングした。製造者の説明書に従い、Ｃｉｓ  Ｂｉｏ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）から購入したｃＡＭＰダイナミックキットを用いてｃＡＭＰを測定した。つまり、細胞を溶解し、Ｄ２標識ｃＡＭＰおよびユーロピウムクリプテート結合抗ｃＡＭＰ抗体を用いて、競合免疫アッセイによりｃＡＭＰレベルを決定した。近接の時に、Ｄ２およびユーロピウムクリプテートは、蛍光比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）として測定される、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）を起こす。細胞溶解液中の非標識ｃＡＭＰは、ユーロピウムクリプテート標識抗体においてＤ２標識ｃＡＭＰと競合した。結果は、細胞内ｃＡＭＰレベルに対応するＦＲＥＴシグナルの減少である。
【０３５２】
試験化合物における活性率を決定するために、特定の濃度で得られたＦＲＥＴシグナル値を、５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンにおいて得られた最大ＦＲＥＴシグナル値と比較した５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンの最大活性を１００％活性として表す。一般的に、アッセイの５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンの濃度は、約０．１μＭであった。５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンの合成は、同時所有係属米国特許第１１／９６４，４６１号に開示されており、参照により本明細書に援用される。以下の表１の化合物の活性は、３μＭでの５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン最大活性と比較した、３μＭ化合物での％活性として表される。
【０３５３】
【表１−１】
2011524917.tif 000041
【０３５４】
【表１−２】
2011524917.tif 000042
【０３５５】
【表１−３】
2011524917.tif 000043
【０３５６】
生物学的実施例２
インスリン分泌（島潅流）
島からのインスリン分泌におけるＧＰＲ１１９作動薬の作用を決定するために、スプラーグドーレーラットからの島を単離した。２００〜２５０ｇのスプラーグドーレーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を標準的な固形飼料（Ｐｕｒｉｎａ５００１）で維持した。手順前に、２００ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールの腹膜内注入でラットを麻酔にかけた。十二指腸に入るところで胆管をクランプした後、肝臓と膵臓との間の胆管にカテーテルを定置した。０．１％のグルコースおよび０．０２％ＢＳＡで補充されたＨＢＳＳ緩衝液（Ｂｉｏｗｈｉｔａｋｅｒ）中の０．７５ｍｇ／ｍｌのコレゲナーゼＰ（Ｒｏｃｈｅ）の溶液をカテーテルを通して膵臓に注入した。次いで、膵臓をラットから切除し、３７℃の水浴で８分間、５ｍｌのコラゲナーゼＰ溶液に定置した。８分後、消化された膵臓を３０秒間、手で激しく振盪した。得られた消化物をＨＢＳＳ緩衝液で４回洗浄し、次いで、不連続フィコール勾配を行った。勾配を行うために、１５ｍｌチューブにおいて、消化物を７．５ｍｌのフィコールＤＬ４００溶液（Ｓｉｇｍａ）の密度１．１０８で再懸濁した。次いで、密度を減少した３つ（１．０９６、１．０６９、１．０３７）の２ｍｌのフィコール溶液層をチューブに添加し、濃度勾配を作製した。勾配を１５００ｒｐｍで１５分間遠心分離した後、島を上の２層から取り出した。島をＨＢＳＳ緩衝液で４回洗浄した後、１％のウシ胎仔血清で補充されたＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ）で培養した。次の日、２５のサイズが一致する島を潅流チャンバに定置し、１ｍｌ／分の速度で、Ｃｅｌｌｅｘ  Ａｃｕ−ｓｙｓ  Ｓ潅流培養システムを用いて、クレブスリンゲル緩衝液（ＫＲＢ；１１９ｍＭ  ＮａＣｌ、４．７ｍＭ  ＫＣｌ、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４）に曝した。０．１−１００μＭのＧＰＲ１１９作動薬またはビヒクル（ＤＭＳＯ）の存在下で、島を２ｍＭ  のＫＲＢ含有グルコースに３０分間、次いで、１６ｍＭのグルコースを含有する緩衝液に３０分間、その後、２ｍＭのグルコースに戻り、さらに３０分間、曝した。自動分取装置を用いて、潅流を１分の間隔で採取し、ＥＬＩＳＡキット（Ｍｅｒｃｏｄｉａ  Ｕｌｔｒａｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｒａｔ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ，ＡＬＰＣＯ）を用いてインスリンについてアッセイした。グルコースに応答するインスリン分泌速度を時間に対してプロットし、３０分間の潅流中に１６ｍＭのグルコースに応答するインスリン分泌を定量化するために、曲線のＡＵＣを決定した。処置および未処置島間のＡＵＣにおける統計的有意差は、対応スチューデントｔ検定により決定される。
【０３５７】
生物学的実施例３
経口グルコース耐性
８〜１０週年齢の雄Ｃ５７／６Ｊマウス（Ｈａｒｌａｎ）を標準的な固形飼料（Ｐｕｒｉｎａ５００１）で維持した。実験日、マウスを６時間絶食させた後、０．３〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量の試験ＧＰＲ１１９作動薬またはビヒクル（１％ＣＭＣ，２％ＴＷＥＥＮ８０）を受ける群（ｎ＝８）に無作為割り付けした。化合物を１０ｍｌ／ｋｇで胃管栄養法を介して経口的に送達した。化合物を投与する前に、時間０で、血中グルコースレベルを血糖計（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ，Ｂａｙｅｒ）で測定した。血中グルコースを３０分後に再び測定した後、１０ｍｌ／ｋｇで２ｇ／ｋｇのグルコースをマウスに経口投与した。グルコース投与の１５、３０、６０、９０、および１２０分後に血中グルコースを血糖計（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ，Ｂａｙｅｒ）で測定した。
【０３５８】
グルコースレベルを時間に対してプロットし、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０を用いてグルコース値逸脱の増分曲線下面積（ＡＵＣ）を時間０から決定した。Ｔｕｋｅｙのボックスプロット外れ値検定を用いて外れ値を除外し、ビヒクルと比較した化合物処置のＡＵＣにおける統計有意差をＤｕｎｎのポスト検定を用いたノンパラメトリックＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定により決定した。
【０３５９】
生物学的実施例４
インクレチン測定
インスリン分泌、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、およびＧＩＰにおけるＧＰＲ１１９作動薬の作用を、以下の通り決定した。
【０３６０】
８〜１０週年齢の雄Ｃ５７／６Ｊマウス（Ｈａｒｌａｎ）を標準的な固形飼料（Ｐｕｒｉｎａ５００１）で維持した。実験日、マウスを６時間絶食させた後、群（ｎ＝８）に無作為割り付けした。活性ＧＬＰ−１の減少を防止するために、全ての群を１００ｍｇ／ｋｇのＤＰＰＩＶ阻害シタグリプチンで処理した。ＩＣ−ＧＰＣＲ−２作動薬化合物を１％ＣＭＣ、２％ＴＷＥＥＮ８０中０．３〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲濃度で、〜３０分で投与した。シタグリプチンを同じ投与液で投与した。２ｇ／ｋｇの経口グルコースを０分で投与した。グルコース投与後１０分で、動物をペントバルビタール（４０ｍｇ／ｍｌ含有１０％エタノール）で麻酔し、カリウムＥＤＴＡ含有の微量試験管（ＢＤ）で心臓穿刺により血液を採取した。ＧＬＰ−１アッセイにおいて、採取チューブも、ＧＬＰ−１アッセイキットで提供されたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む。
【０３６１】
インスリンは、製造者の説明書に従い、ＭｅｒｃｏｄｉａのマウスインスリンＥＬＩＳＡキット（ＡＬＰＣＯ）を用いて測定した。生理活性ＧＬＰ−１を製造者の説明書に従い、グルカゴン様ペプチド−１（活性）ＥＬＩＳＡアッセイキット（Ｌｉｎｃｏ）を用いて測定した。ＧＩＰを製造者の説明書に従い、ラット／マウスＧＩＰ  ｔｏｔａｌ  ＥＬＩＳＡアッセイキット（Ｌｉｎｃｏ）を用いて測定した。
【０３６２】
生物学的実施例５
雌ＺＤＦラットにおける糖尿病パラメータの改善
雌のＺＤＦラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を６週年齢で購入し、高脂肪食（ＲＤ１３００４，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ）を受ける前に１週間順化した。１％ＣＭＣ、２％ＴＷＥＥＮ８０中０．３〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲濃度で、化合物を胃管栄養法で連日ラットに投与した。体重および飼料摂取を連日監視した。投与１４日後、血液検体を一晩絶食させた動物から採取し、グルコースおよびインスリンを測定した。グルコースは、血糖計（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ，Ｂａｙｅｒ）を用いて測定し、インスリンは、インスリンＥＬＩＳＡキット（ＡＬＰＣＯ）を用いて測定した。インスリンおよびグルコースレベルをビヒクル処置動物のものと比較して、有効性を決定した。
【０３６３】
本明細書で参照される全ての特許、特許出願、出版物、および提示物は、参照によりその全体が援用される。本明細書に引用されるあらゆる参考文献と本明細書の教示との間のあらゆる相違は、後者を支持することにより解決されるものとする。同様に、当該分野で認識される用語または句の定義と本明細書で提供される用語または句の定義との間の相違は、明細書を優先することにより解決されるものとする。
【国際調査報告】
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