(57)【要約】  式：【化１】2011510944.tif 000005のテトラヒドロピリミジンであって、  Ｒが、水素原子または８個までの炭素原子を含む炭化水素ラジカルであり、Ｒ’が水素、ＯＨまたはＯＲ”であり、Ｒ”がＲまたはＣＯＲであり、Ｒが上述した意味を有し、術後炎症ストレスと痛みの予防または治療に使用するためのテトラヒドロピリミジン。
2011510944.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2011510944.tif 000004
のテトラヒドロピリミジンであって、
Ｒが、水素原子または８個までの炭素原子を含む炭化水素ラジカルであり、Ｒ’が水素、ＯＨまたはＯＲ”であり、Ｒ”がＲまたはＣＯＲであり、Ｒが上述した意味を有し、術後炎症ストレスと痛みの予防または治療に使用するためのテトラヒドロピリミジン。
【請求項２】
腹部および腸部における炎症関連の痛みの治療に使用するための請求項１記載のテトラヒドロピリミジン。
【請求項３】
移植関連のストレスおよび／または痛みの治療に使用するための請求項１記載のテトラヒドロピリミジン。
【請求項４】
内視鏡または腹腔鏡治療処置後の炎症関連ストレスおよび痛みの治療に使用するための請求項１記載のテトラヒドロピリミジン。
【請求項５】
Ｒがメチルであることを特徴とする請求項１から４いずれか１項記載のテトラヒドロピリミジン。
【請求項６】
Ｒ’がヒドロキシであることを特徴とする請求項１から５いずれか１項記載のテトラヒドロピリミジン。
【請求項７】
請求項１から６いずれか１項記載のテトラヒドロピリミジンとしてのエクトインまたはヒドロキシエクトイン。
【請求項８】
請求項１から７いずれか１項記載のテトラヒドロピリミジンを１０および１０，０００ｍｇの間に及ぶ量で含有する、術後炎症ストレスおよび痛みの予防または治療のための薬剤。
【請求項９】
生理的相溶性である形態で、請求項１から７いずれか１項記載のテトラヒドロピリミジンを０．１および２５％ｗ／ｗの間に及ぶ量で含有する、局所投与のための、外科的治療処置の結果としての術後炎症ストレスおよび痛みの予防または治療に使用するための溶液。
【請求項１０】
請求項１記載のテトラヒドロピリミジンおよびＰｏｌｙｓｏｌ溶液の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テトラヒドロピリミジンおよび術後炎症ストレスと痛みの予防と治療へのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
極限有機体から単離した低分子量有機化合物は、生物系および構造に著しい影響を及ぼす。そのような化合物は、オスモライトまたは相溶性溶質と呼ばれ、一方で、様々な化粧品に進出してきた。
【０００３】
糖類の他に、硫黄化合物、ポリオールおよびアミノ酸、特にエクトインおよびヒドロキシエクトインなどのテトラヒドロピリミジン誘導体が相溶性溶質の中でも価値がある。それらは、ストレス条件下で極限微生物から合成され、極端な温熱条件、化学的条件および物理的条件の下でこれらの微生物の細胞構造を安定化する目的を果たす。この点に関する一例には、生理食塩水環境において変化する塩分に適応しなければならず、またこの環境において生存しなければならない好塩微生物がある。
【０００４】
エクトインおよびその誘導体は、タンパク質と核酸の構造に安定化作用をもたらすことが知られており、その作用は、生体物質および医薬品の安定化を助長する。
【０００５】
一方で、エクトインおよびその誘導体に関しては、例えば、皮膚用薬剤としての使用に関して、並びにタンパク質含有活性剤の効率を上昇させるために、数多くの調合薬剤が記載されてきた。さらに、内皮機能障害の治療に、治療効果が見られたことが立証された。
【０００６】
エクトインの公知の生理的影響に鑑みて、特に腹腔内の、外科的治療処置の結果としてしばしば出くわす術後炎症ストレスおよび痛みに関して新たに発見された効力が、大きな驚きとして現れた。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、本発明は、式：
【化１】
2011510944.tif 000003
【０００８】
のテトラヒドロピリミジンであって、
Ｒが、水素原子または８個までの炭素原子を含む炭化水素ラジカルであり、Ｒ’が水素、ＯＨまたはＯＲ”であり、Ｒ”がＲまたはＣＯＲであり、Ｒが上述した意味を有し、特に腹部と腸部における、術後炎症ストレスと痛みの予防または治療に使用するのためのテトラヒドロピリミジンに関する。
【０００９】
本発明の意味における手術または治療処置は、例えば、内視鏡検査に関連して、また関節区域や腹部において、人体に機械的ストレスを受けさせる任意の治療処置である。特に、それらの治療処置は、単に皮膚の点状開口部／貫通を生じるものよりも重大な外科的治療処置である。
【００１０】
外科的治療処置に関して、患者が対処しなければならない重大な問題を生じるかもしれない、いわゆる術後炎症ストレスおよび痛みが、しばしば経験される。炎症ストレスおよび痛みは、外科的治療処置の結果ではなく、むしろ、例えば、腹腔、特に胃腸部や、肝臓と腎臓が手術にかかわる場合、および内視鏡検査が行われた場合、手術の対象ではない人体部分に加わる機械的衝撃により生じる炎症現象のためであることが極めて多い。そのような機械的曝露は、例えば、手術中に腸管ループを動かして、腹部を拡大する必要がある場合、または特に、検査を行って、腸自体まは腹部に圧力を加える場合、腹腔内で遭遇する。これらの活動から生じる炎症現象および炎症ストレスとそれに伴う痛みは、時々、手術後に長期に亘り続くことがある。このことは、例えば、抜歯中、顎の手術または骨折を治療する必要のある治療処置の最中に、人体の他の領域で手術が行われる場合にも言える。
【００１１】
同じことが、特に腹部における、移植手術に当てはまる。例えば、腸断片が移植される場合、上述したような炎症反応により、治癒プロセスがしばしば遅れ、重大な拒絶問題や、完全な失敗さえ生じる。試験的調査により、エクトインおよびその関連化合物は、手術により生じるこれらの炎症現象および痛みの影響を弱めるのを助長することが示された。
【００１２】
本発明の目的に関して、エクトインは、（４Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボン酸およびその誘導体である。テトラヒドロピリミジンカルボン酸は、２位に８個までの炭素原子を含む炭化水素基、例えば、アルキル基またはメチル基を有してよい。さらに、テトラヒドロピリミジンは、５位で、ヒドロキシ基、特に（５Ｓ）ヒドロキシ基により置換されていてもよい。このヒドロキシ基は、薬剤として許容されるように、エーテル化またはエステル化されていてもよい。
【００１３】
好ましいエクトインは、エクトイン自体、（４Ｓ）−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボン酸およびヒドロキシエクトイン、（４Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボン酸である。
【００１４】
本発明は、いくつかのエクトインを一緒に施すことを提案する。誘導体として、該当する基本物質と同じまたはそれより良好な効果を実質的に有するものも考えられる。
【００１５】
本発明により提案されているテトラヒドロピリミジンは、もちろん、慣例のアジュバントおよび補助物質と組み合わせてもよい。この文脈において使用される薬剤は、例えば、錠剤、カプセルの形態でまたは溶液として、経口投与または非経口投与のために提供してもよい。これらの薬剤は、一回または複数回で投与してよく、投与量は、体重１ｋｇ当たり１および２５０ｍｇの間、好ましくは５から１５０ｍｇ、特に１０から１００ｍｇに及ぶ。
【００１６】
経口または非経口投与以外に、その薬剤は、例えば、薬剤的に許容される溶液、例えば、テトラヒドロピリミジンを含有する生理溶液で治療すべき腸部または腹部の灌注の形態で、局所投与してもよい。十分に水溶性であるテトラヒドロピリミジンの優れた生理的相溶性のために、そのような灌注溶液は、２５％までのテトラヒドロピリミジンを含有してよい。しかしながら、この含有量は、原則として、０．５から５％までの量である。
【００１７】
本発明によれば、テトラヒドロピリミジンは、ドーザンド・メディカル・イノベーションズ社(Doorzand Medical Innovations)により供給されるＰｏｌｙｓｏｌ溶液と一緒の投与および施用に特にうまく適しており、この溶液は、移植組織の洗浄および保存に使用される。０．０１および１０％ｗ／ｗの間の範囲、特に０．１から１％ｗ／ｗの範囲のテトラヒドロピリミジンをＰｏｌｙｓｏｌ溶液に加えてよい。
【００１８】
本発明により提案されるテトラヒドロピリミジンの使用は、術後炎症現象、ストレスおよび痛みに制限されると考えるべきではない。反対に、それらの使用分野は、要するに、人体の実質的に任意の部分における外科的治療処置を包含し、それらは、実際的にどのタイプの手術のためにも都合よく使用される。これは、中でも、抜歯、顎の手術および歯のインプラント、人工関節の移植、目の手術などを網羅する。
【００１９】
別の適用分野は、臓器の輸送および／または治療および／または移植に関連して生じる虚血性再潅流にテトラヒドロピリミジンを使用することである。テトラヒドロピリミジン、特にエクトインの使用により、先に説明した手術から生じるマイナスの効果が緩和されるだけでなく、それと同時に、移植の治癒可能性が著しく改善され、治癒期間が短縮されることが分かった。
【００２０】
より精密な調査の目的のために、ラットを含む動物モデルを用意して、軽いエーテル麻酔を使用して５０％のエタノール中１０ｍｇ／ｋｇのトリニトロベンゾールスルホン酸を投与することによって、腸炎を誘発させた。機能障害が発症し、これを、４日後に肉眼で検査した。ラットにＴＮＢＳを与える前に１週間に亘り、またその４日後にエクトインを様々な投与量（３０から３００ｍｇ／ｋｇ）で経口投与した。エクトインは、機能障害の程度を緩和させることができ、最高の効果は１００ｍｇ／ｋｇの投与量で達成できることが分かった。
【００２１】
生化学の観点から、エクトインは、ミエロペルオキシダーゼの活性の変化を抑制し、大腸中のグルタチオンレベルを降下させた。さらに、エクトインは、血中と大腸の組織中両方の、ＩＫＡＮ−１、ＤＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−１０、ＬＴＢ4およびＰＧＥ2を含む様々なメディエータのレベルの変化を抑制するという点で保護効果を有した。この効果は、３００ｍｇ／ｋｇのスルファサラジンの効果に匹敵することが分かった。スルファサラジンは対照の活性剤として使用した。エクトインの保護効果は、大腸の組織病理学的検査に基づいて確認した。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】Ｐｏｌｙｓｏｌのみで処理したサンプル（Ｐ）およびエクトインを加えたＰｏｌｙｓｏｌで処理したサンプル（Ｅ）における、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）遊離について測定されたＵ／Ｌで表された値を示すグラフ
【図２】Ｐｏｌｙｓｏｌで処理したサンプル（Ｐ）およびエクトインを加えたＰｏｌｙｓｏｌで処理したサンプル（Ｅ）における、ミリモル／Ｌで表されたＮＯx-の遊離を示すグラフ
【図３】Ｐｏｌｙｓｏｌ（Ｐ）中およびエクトイン（Ｅ）を加えたものの、３０分間の酸素による再潅流後の組織サンプルの電子顕微鏡画像
【実施例】
【００２３】
ラットの小腸断片を、標準条件下で除去し、直ちに冷たい通常塩溶液で、続いてＰｏｌｙｓｏｌ溶液（オランダ国、アムステルダム所在のドーザンド・メディカル・イノベーションズ社により供給された）で灌注した。除去した小腸断片を１８時間に亘り４℃で５０ｍｌの栄養溶液中に虚血状態で保持し、これらの場合の半分で、エクトイン（５ｍｇ／ｋｇ）をＰｏｌｙｓｏｌ溶液に加えた。
【００２４】
４℃でのこの貯蔵期間後、改変ＫＨＢ培地（５％のＤｅｘｔｒａｎ  ７８、０．９５％のＫＨＢ、０．３７ｇ／ＬのＣａＣｌ2、２ｇ／Ｌのグルコース、０．６ｇ／Ｌのデキサメタゾン、７０ｍｇ／Ｌのアトロピンおよび０．２１％の重炭酸ナトリウム）を用いて、３７℃で小腸断片の再潅流をイン・ビトロで行った。酸素の供給目的のために、９５％のＯ2および５％のＣＯ2の混合物を用いた。酸素の分圧は、常に５００ｍｍ／Ｈｇより高く維持した。
【００２５】
再潅流が完了したときに、全ての組織サンプルを液体窒素中において−８０℃で急速冷凍し、それらの状態、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の遊離およびＮＯの尺度としての亜硝酸塩の遊離を確認するために検査した。
【００２６】
組織の品質に関する指標としてのＬＤＨ遊離に関して、Ｐｏｌｙｓｏｌ中で保存したサンプルについては、１５分後と３０分後に、４７．４±１２．２１Ｕ／ｌおよび５４．５±８．５７Ｕ／ｌの値が検出された。エクトイン改変Ｐｏｌｙｓｏｌに関して、１５分後に８．８±３．４２Ｕ／ｌの値が、３０分後に２５．４±８．２Ｕ／ｌの値が見られた。したがって、エクトインを使用すると組織の損傷が減少し、それゆえ、手術後と移植後の治癒プロセスにプラスの影響があるはずであると言える。
【００２７】
一般的に言えば、ＮＯxの形成は、組織サンプルが曝される（酸化的）ストレスの指標である。
【００２８】
Ｐｏｌｙｓｏｌ処理サンプルを含む対照群において、０．７８±０．０６３ミリモル／ＬのＮＯx-の形成が見られたのに対し、エクトイン添加サンプルの対照群においては、０．３２５±１．０５ミリモル／Ｌの値が測定された。ＮＯx-を半分にすることは、ＮＯの形成を半分にし、それゆえ、酸化的ストレスを著しく減少させることを意味する。
【００２９】
エクトインで処理した組織サンプルの肉眼の検査により、Ｐｏｌｙｓｏｌで処理しただけのサンプルとは対照的に、微絨毛の状態が著しく改善されたことが示された。
【００３０】
図１は、Ｐｏｌｙｓｏｌのみで処理したサンプル（Ｐ）およびエクトインを加えたＰｏｌｙｓｏｌで処理したサンプル（Ｅ）における、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）遊離について測定されたＵ／Ｌで表された値を示している。
【００３１】
図２は、Ｐｏｌｙｓｏｌで処理したサンプル（Ｐ）およびエクトインを加えたＰｏｌｙｓｏｌで処理したサンプル（Ｅ）における、ミリモル／Ｌで表されたＮＯx-の遊離を示している。
【００３２】
図３は、Ｐｏｌｙｓｏｌ（Ｐ）中およびエクトイン（Ｅ）を含む、３０分間の酸素による再潅流後の組織サンプルの電子顕微鏡画像を示している。ＡＭは先端細胞膜を示し、ＭＶは、エクトインで処理したサンプル中のずっと良好な状態にある微絨毛を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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