(57)【要約】【課題】【解決手段】式2011524853.tif 000837（式中、各記号は明細書に記載の通りである。）で表される化合物もしくはそのプロドラッグは、優れたレニン阻害活性を有し、高血圧症、高血圧症に起因する各種臓器障害等の予防・治療剤として有用である。【選択図】なし
2011524853.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）： 
【化１】
2011524853.tif 000825
[式中、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基；
Ｒ２は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ（ニトリル）基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基（該メルカプト基は酸化されていてもよい）、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基、またはアシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）；
Ｘは、存在しないか、または、水素原子、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基；
環Ａは置換基を有していてもよい複素環を意味する。
ただし、環Ａは、
【化２】
2011524853.tif 000826
（式中、環Ｃは置換基を有していてもよい複素環を示し、環Ｄは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ’’’は置換されたアルキル基または置換されたアルコキシ基を示し、Ｒ’’’’は置換基を示し、Ｘは前記と同義を示す）ではない。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
式（II）：
【化３】
2011524853.tif 000827
[式中、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基；
Ｒ３は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基；
Ｘ１は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基；
環Ａ１は置換基を有していてもよい縮合複素環；
環Ｂは置換基を有していてもよい５ないし７員環の含窒素複素環；
ｎは、０、１または２を意味する。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項３】
環Ａまたは環Ａ１が式
【化４】
2011524853.tif 000828
（式中、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基；
Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子、＝Ｏ、＝Ｓ、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮ；
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳを示す）
のいずれかで表される環である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａまたは環Ａ１が式
【化５】
2011524853.tif 000829
（式中、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ水素原子；
Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子、＝Ｏ、＝Ｓ、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮ；
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳを示す）
のいずれかで表される環である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａまたは環Ａ１が式
【化６】
2011524853.tif 000830
（ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｒａ、およびＲｂは請求項４と同意義を示す）で表される環である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａまたは環Ａ１が式
【化７】
2011524853.tif 000831
で表される環である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
環Ｂが
【化８】
2011524853.tif 000832
（式中、Ｒ４は
(1)シアノ(ニトリル)基、
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基、
(e)Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
(f)オキソ基を有していてもよい環状アミノ基
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基、
(4)カルボキシ基、
(5)Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
(6)式：−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいは
Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）で表される基を示す。）で表される環である、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
環Ｂが
【化９】
2011524853.tif 000833
（式中、Ｒ４は−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する））で表される環である、請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がアシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１が置換基を有していてもよいヘテロスピロ環およびオキソ基以外の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１が、Ｃ１−６アルキレン基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２がアシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）であり、
環Ａが式
【化１０】
2011524853.tif 000834
（ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｒａ、およびＲｂは請求項４と同意義を示す）で表される環であり、
ＸがＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３が置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
環Ａ１が式
【化１１】
2011524853.tif 000835
（ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｒａ、およびＲｂは請求項４と同意義を示す）で表される環であり、
Ｘ１がＣ１−６アルキレン基であり、
環Ｂが
【化１２】
2011524853.tif 000836
（式中、Ｒ４は−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する））である、請求項２記載の化合物。
【請求項１７】
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドまたはその塩。
【請求項１８】
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−５−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドまたはその塩。
【請求項１９】
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドまたはその塩。
【請求項２０】
１−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドまたはその塩。
【請求項２１】
１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドまたはその塩。
【請求項２２】
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドまたはその塩。
【請求項２３】
請求項１または２に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項２４】
請求項１または２に記載の化合物、もしくはそのプロドラッグを有効成分として含有する医薬。
【請求項２５】
レニン阻害薬である請求項２４記載の医薬。
【請求項２６】
循環器系疾患の予防または治療剤である、請求項２４記載の医薬。
【請求項２７】
高血圧症、および／または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療剤である、請求項２４記載の医薬。
【請求項２８】
請求項１または２に記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における循環器系疾患の予防または治療方法。
【請求項２９】
請求項１または２に記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における高血圧症、および／または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療方法。
【請求項３０】
循環器系疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項１または２に記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項３１】
高血圧症、および／または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療剤を製造するための、請求項１または２記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたレニン阻害活性を有し、高血圧症、高血圧症に起因する各種臓器障害等の予防・治療剤として有用な複素環化合物等に関する。
【０００２】
（発明の背景）
高血圧症は、代表的な生活習慣病の一つである。長期間高血圧症を放置すると、心血管系に強い負荷を与え、動脈硬化を進行させ、脳出血、脳梗塞、心不全、狭心症、心筋梗塞、腎不全等、重要臓器に各種の障害を引き起こす。そのため、高血圧症の治療目的は、単に降圧だけでなく、血圧をコントロールして脳、心臓、腎臓といった重要臓器の障害を改善・予防することにある。高血圧症の治療法としては、食事療法、運動療法等の生活習慣改善による基礎治療に加え、積極的な薬剤介入により血圧をコントロールする試みがなされている。
【０００３】
レニン−アンジオテンシン（RA）系は、主要な昇圧因子であるアンジオテンシンII（AII）の生合成系であり、血圧や体液量の調節に重要な役割を担っている。AIIは細胞膜上のAII受容体を介して強い血管収縮作用を示し血圧を上昇させるだけでなく、直接心臓や腎臓の細胞のAII受容体に作用して細胞増殖や細胞外基質産生を促進するため、RA系の活性亢進を抑制する薬剤は、降圧作用だけでなく強力な臓器保護作用が期待できるため、これまで活発な研究が行なわれてきた。
【０００４】
AIIの作用を抑制する方法としては、AIIの生合成を阻害する方法とAII受容体へのAIIの結合を阻害する方法に大別される。AIIの生合成を阻害する薬剤としては、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬がすでに実用化され、降圧作用だけでなく各種の臓器保護効果が確認されている。しかし、ACEは、ブラジキニンの分解酵素であるキニナーゼIIと同一の酵素であるために、ACE阻害薬はAIIの生合成阻害のほかブラジキニンの分解も阻害し、その結果ブラジキニンの蓄積が原因と考えられる空咳や血管浮腫等の副作用に繋がっていると考えられている。
【０００５】
一方、AII受容体へのAIIの結合を阻害する薬剤としては、AIIタイプ1受容体拮抗薬（ARB）が開発されている。ARBは、ACEのみならずキマーゼ等ACE以外の酵素で生合成されるAIIの作用をも受容体レベルで阻害できるメリットがある。ACE阻害薬およびARBはRA系のより末梢で作用するため、これら薬剤を投与すると代償性フィードバック効果として血漿レニン活性（PRA）が上昇することが知られている。
【０００６】
レニンはRA系の最上流にある酵素で、アンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンIに変換する。レニン阻害薬は、ACE阻害薬と同様にAIIの生合成阻害によりRA系を抑制し、降圧作用や各種の臓器保護効果が期待できる。レニン阻害薬はブラジキニンの代謝に影響しないためACE阻害薬で見られた空咳等の副作用のおそれはないと考えられる。また、ACE阻害薬やARBはPRAレベルを亢進させるのに対して、レニン阻害薬はPRAを減少させ得る唯一の薬剤である。
【０００７】
レニン阻害薬としては、経口投与可能なアリスキレン（Aliskiren）が報告されている（Chem. Biol.、2000年、第7巻、493-504頁； Hypertension、2003年、第42巻、1137-1143頁； J. Hypertens.、2005年、第23巻、417-426頁等）。
【０００８】
そのほか、レニン阻害薬として、以下の化合物が報告されている。
（１）式
【０００９】
【化１】
2011524853.tif 000003
【００１０】
〔式中、Ｇは、下記式（a）〜（ｃ）
【００１１】
【化２】
2011524853.tif 000004
【００１２】
で表されるいずれか一つの基であり；
R1aは、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール−C1-4アルキル基であり；
R1b、R1c、R1dおよびR1eは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6-10アリールチオ基、置換されてもよいC6-10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり；
R1fは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり；
R2は、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基：−A−B（ここにおいて、Aは、単結合、−（CH2）S0−、−（CH2）SN（R4）−、−（CH2）SSO2−、−（CH2）SCO−、−（CH2）SCOO−、−（CH2）SN（R4）CO−、−（CH2）SN(R4）SO2−、−（CH2）SN（R4）COO−、−（CH2）SOCON（R4）−、−（CH2）SO−CO−、−（CH2）SON（R4）−、-（CH2）SN（R4）CON（R4）−、または−（CH2）SSO2N（R4）−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和ヘテロ環基である（Aが−（CH2）SN（R4）−、−（CH2）SOCON（R4）−、−（CH2）SCON（R4）−、−（CH2）SN（R4）CON（R4）−、および−（CH2）SSO2N（R4）−の場合には、R4とBが一緒になって結合して環を形成してもよい。）。）であるか、あるいはR3a、R3b、R3cおよびR3dのいずれか2つが水素原子であり、残りの2つが一緒になってヘテロ環と架橋環を形成し；
R4は、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
sは、0、1または2（Aが−（CH2）SN（R4）−の場合には、sは0または2であり、
Aが−（CH2）SCON（R4）−の場合には、sは1または2である。）であり；
nは、0、1または2である。〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００９／１４２１７参照）。
（２）式
【００１３】
【化３】
2011524853.tif 000005
【００１４】
〔式中、R1aは、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-10アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基であり；
R1bおよびR1eは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシ基、または置換されてもよいアミノカルボニル基であり；
R1cおよびR1dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6-10アリールチオ基、置換されてもよいC6-10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり；
R1fは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルケニルオキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、または置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基であり；
R2は、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基：−A−B（ここにおいて、Aは、単結合、−（CH2）S0−、−（CH2）SN（R4）−、−（CH2）SSO2−、−（CH2）SCO−、−（CH2）SCOO−、−（CH2）SN（R4）CO−、−（CH2）SN(R4）SO2−、−（CH2）SN（R4）COO−、−（CH2）SOCON（R4）−、−（CH2）SO−CO−、−（CH2）SON（R4）−、-（CH2）SN（R4）CON（R4）−、または−（CH2）SSO2N（R4）−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、または置換されてもよい飽和ヘテロ環基である（Aが−（CH2）SN（R4）−、−（CH2）SOCON（R4）−、−（CH2）SCON（R4）−、−（CH2）SN（R4）CON（R4）−、および−（CH2）SSO2N（R4）−の場合には、R4とBが一緒になって結合して環を形成してもよい。）。）であるか、あるいはR3a、R3b、R3cおよびR3dのいずれか2つが水素原子であり、残りの2つが一緒になってヘテロ環と架橋環を形成し；
R4は、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
sは、0、1または2（Aが−（CH2）SN（R4）−の場合には、sは0または2であり、
Aが−（CH2）SCON（R4）−の場合には、sは1または2である。）であり；
nは、0、1または2である。〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００９／０５００２参照）。
（３）式
【００１５】
【化４】
2011524853.tif 000006
【００１６】
〔式中、
Ｒ１は置換基；
Ｒ２は置換基を有していてもよい環状基、置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル、置換基を有していてもよいＣ２−１０アルケニルまたは置換基を有していてもよいＣ２−１０アルキニル；
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ；
環Ａは置換基を有していてもよい含窒素複素環；および
環ＢはＲ１に加えてさらに置換基を有していてもよいピペラジンを示す。〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００９／００１９１５参照）。
（４）式
【００１７】
【化５】
2011524853.tif 000007
【００１８】
〔式中、R1は、A)1)置換されていてもよいアルコキシ基、2)ヒドロキシル基、3)ハロゲン原子、4)置換されていてもよいアリール基、5)置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、6)置換されていてもよいインドリル基、7)置換されていてもよいベンゾフラニル基、8)置換されていてもよいベンゾチエニル基、9)置換されていてもよいキノリル基、10)置換されていてもよいジヒドロクロメニル基、11)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、12)置換されていてもよいインダゾリル基、13)置換されていてもよいピロロピリジニル基、14)置換されていてもよいベンゾオキサジニル基、15)置換されていてもよいキサンテニル基、16)置換されていてもよいインドリニル基及び17)置換されていてもよいイミダゾピリジニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基、B)置換されていてもよいアリール基、C)置換されていてもよい複素環式基、D)シクロアルキル基又はE)アルキル基、
R2は、A)1)置換されていてもよいアルコキシ基、2)ヒドロキシル基、3)ハロゲン原子、4)置換されていてもよいアリール基、5)置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、6)置換されていてもよいインドリル基、7)置換されていてもよいベンゾフラニル基、8)置換されていてもよいベンゾチエニル基、9)置換されていてもよいキノリル基、10)置換されていてもよいジヒドロクロメニル基、11)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、12)置換されていてもよいインダゾリル基、13)置換されていてもよいピロロピリジニル基、14)置換されていてもよいベンゾオキサジニル基、15)置換されていてもよいキサンテニル基、16)置換されていてもよいインドリニル基及び17)置換されていてもよいイミダゾピリジニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基、B)置換されていてもよいアリール基、C)置換されていてもよい複素環式基、D)置換されていてもよいアルキルカルボニル基、E)置換されていてもよいアリールカルボニル基、F)置換されていてもよい複素環式基置換カルボニル基又はG)シクロアルキルカルボニル基、
Tは、メチレン基又はカルボニル基、
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基を示す。〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００８／１５３１８２参照）。
（５）式
【００１９】
【化６】
2011524853.tif 000008
【００２０】
〔式中、R1aは、置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-4アルコキシで置換されたC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルケニルオキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基であり；
R1bおよびR1eは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシ基、または置換されてもよいアミノカルボニル基であり；
R1cおよびR1dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6-10アリールチオ基、置換されてもよいC6-10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり；
R1fおよびR1gは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルケニルオキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、または置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基であり；
R2は、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基：−A−B（ここにおいて、Aは、単結合、−（CH2）S0−、−（CH2）SN（R4）−、−（CH2）SSO2−、−（CH2）SCO−、−（CH2）SCOO−、−（CH2）SN（R4）CO−、−（CH2）SN(R4）SO2−、−（CH2）SN（R4）COO−、−（CH2）SOCON（R4）−、−（CH2）SO−CO−、−（CH2）SON（R4）−、-（CH2）SN（R4）CON（R4）−、または−（CH2）SSO2N（R4）−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、または置換されてもよい飽和ヘテロ環基である（Aが−（CH2）SN（R4）−、−（CH2）SOCON（R4）−、−（CH2）SCON（R4）−、−（CH2）SN（R4）CON（R4）−、および−（CH2）SSO2N（R4）−の場合には、R4とBが一緒になって結合して環を形成してもよい。）。）であるか、あるいはR3a、R3b、R3cおよびR3dのいずれか2つが水素原子であり、残りの2つが一緒になってヘテロ環と架橋環を形成し；
R4は、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
sは、0、1または2（Aが−（CH2）SN（R4）−の場合には、sは0または2であり、
Aが−（CH2）SCON（R4）−の場合には、sは1または2である。）であり；
nは、0、1または2である。〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００８／１５３１３５参照）。
（６）式
【００２１】
【化７】
2011524853.tif 000009
【００２２】
〔式中、Ｒ１は置換基、
Ｒ２は置換基を有していてもよい環状基、置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル、置換基を有していてもよいＣ２−１０アルケニルまたは置換基を有していてもよいＣ２−１０アルキニル、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ、
Ｘは結合手または主鎖の原子数１ないし６のスペーサー、
環Ａは置換基を有していてもよいＣ５−７シクロアルカン、および
環ＢはＲ１に加えてさらに置換基を有していてもよいピペラジンを示す。〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００８／１３９９４１参照）。
（７）式
【００２３】
【化８】
2011524853.tif 000010
【００２４】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよい、
Ｒ３は、置換基、
環Ａは、置換基を有していてもよい同素または複素環を示す。〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００９／０５１１１２参照）。
（８）式
【００２５】
【化９】
2011524853.tif 000011
【００２６】
〔式中、Ｇは、下記式（a）〜（d）
【００２７】
【化１０】
2011524853.tif 000012
【００２８】
からなる群から選択される1個の基であり；
ここにおいて、R1aは、置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-4アルコキシで置換されたC3-6シクロアルコキシ基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルケニルオキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基であり；
R1bおよびR1eは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、シアノ基、置換されてもよいC1-8アルキル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、C1-6アルキルスルホニル基、またはハロゲン原子であり；
R1cおよびR1dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員もしくは6員の飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6-10アリールチオ基、置換されてもよいC6-10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり；
R1fは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルケニルオキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、または置換されてもよいC1-6アルキル基であり；
R2は、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、または基：−A−B（ここにおいて、Aは、単結合、−（CH2）S0−、−（CH2）SN（R4）−、−（CH2）SSO2−、−（CH2）SCO−、−（CH2）SCOO−、−（CH2）SN（R4）CO−、−（CH2）SN(R4）SO2−、−（CH2）SN（R4）COO−、−（CH2）SOCON（R4）−、−（CH2）SO−CO−、−（CH2）SON（R4）−、-（CH2）SN（R4）CON（R4）−、または−（CH2）SSO2N（R4）−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和ヘテロ環基である（Aが−（CH2）SN（R4）−、−（CH2）SOCON（R4）−、−（CH2）SCON（R4）−、−（CH2）SN（R4）CON（R4）−、および−（CH2）SSO2N（R4）−の場合には、R4とBが一緒になって結合して環を形成してもよい。）。）であるか、あるいはR3a、R3b、R3cおよびR3dのいずれか2つが水素原子であり、残りの2つが一緒になってヘテロ環と架橋環を形成し；
R4は、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
sは、0、1または2（但し、Aが−（CH2）SN（R4）−の場合には、Sは0または2であり、
Aが−（CH2）SCON（R4）−の場合には、Sは1または2である。）であり；
nは、0、1または2である。〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００８／１３６４５７参照）。
（９）式
【００２９】
【化１１】
2011524853.tif 000013
【００３０】
〔式中、R1aは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、C1-4アルコキシまたはC3-6シクロアルキルで置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、アミノカルボニル基、C1-4アルコキシカルボニル基、C1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、または置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基であり；
R1bは、モノ−C1-6アルコキシカルボニルアミノで置換されたC1-6アルキル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されたC1-6アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基であり（ここにおいて、置換されたC1-6アルコキシ基は、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、モノ−C1-6アルキルカルボニルアミノおよびモノ−C1-6アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1個の基で置換される。）、
R1cは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよい5員もしくは6員の飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6-10アリールチオ基、置換されてもよいC6-10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニル基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であるか、あるいはR1aは水素原子であり；R1bおよびR1cが一緒になって、ヘテロ原子を少なくとも1個以上含んでベンゼン環と縮合環を形成し；
R2は、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり（R1aが、ハロゲン原子で置換されたC1-6アルコキシ基の場合には、R2は水素原子ではない。）；
R3a、R3b、R3c、およびR3dは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基：−A−B
（ここにおいて、Aは、単結合、−（CH2)SO−、−（CH2）SN（R4）−、−（CH2）SSO2−、−（CH2）SCO−、−（CH2）SCOO−、−（CH2)SN（R4）CO−、−（CH2)SN（R4）SO2−、−（CH2）SN（R4）COO−、−（CH2）SOCON（R4）−、−（CH2）SO−CO−、−（CH2）SCON（R4）−、−（CH2）SN（R4）CON（R4）−、または−（CH2）SSO2N（R4）−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、または置換されてもよい飽和ヘテロ環基である（但し、Aが−（CH2）SN（R4）−、−（CH2）SOCON（R4）−、−（CH2）SCON（R4）−、−（CH2）SN（R4）CON（R4）−、および−（CH2）SSO2N（R4）−の場合には、R4とBが一緒になって結合して環を形成してもよい。）。）であるか、あるいはR3a、R3b、R3cおよびR3dのずれか2つが水素原子であり、残りの2つが一緒になってヘテロ環と架橋環を形成し；
R4は、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
sは、0、1または2（但し、Aが−（CH2）SN（R4）−の場合には、Sは0または2であり、
Aが−（CH2）SCON（R4）−の場合には、Sは1または2である。）であり；
nは、0、1、または2である。〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００８／０９３７３７参照）。
（１０）式
【００３１】
【化１２】
2011524853.tif 000014
【００３２】
〔式中、R1は水素、無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、または無置換もしくは置換シクロアルキル；
R2は無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシル；
R3は水素、無置換もしくは置換アリール、または無置換もしくは置換アルキル；
R4は無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシル；あるいは
R3およびR4は、一緒になって、無置換または置換の３ないし７員窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく；
R6は水素、ハロ、無置換アルキルまたは無置換アルコキシ；
R7およびR8は、互いに独立して、水素またはハロ；
Tはメチレンまたはカルボニルを示す〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００７／０７７００５参照）。
（１１）式
【００３３】
【化１３】
2011524853.tif 000015
【００３４】
〔式中、R1は水素、無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、または無置換もしくは置換シクロアルキル；
R2は無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシル；
R3は水素、無置換もしくは置換アリール、または無置換もしくは置換アルキル；
R4は無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシル；あるいは
R3およびR4は、一緒になって、無置換または置換の３ないし７員窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく；
Tはメチレンまたはカルボニルを示す〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００７／００６５３４参照）。
（１２）式
【００３５】
【化１４】
2011524853.tif 000016
【００３６】
〔式中、
環Aは、置換基を有していてもよい5または6員の芳香族複素環;
U、VおよびWはそれぞれ独立して、CまたはN、但し、U、VおよびWのいずれか一つがNのとき、他はCである;
RaおよびRbはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい環状基、置換基を有していてもよいC1-10アルキル基、置換基を有していてもよいC2-10アルケニル基、または置換基を有していてもよいC2-10アルキニル基;
Xは結合、または主鎖に１ないし６個の原子を有するスペーサー;
Yは主鎖に１ないし６個の原子を有するスペーサー;
Rcは、置換基を有していてもよい、構成原子としてヘテロ原子を含んでもよい炭化水素基;
mおよびnはそれぞれ独立して、1または2; および
環Bは、さらに置換基を有していてもよい〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００７／０９４５１３参照）。
【００３７】
一方、複素環化合物としては、以下の化合物が報告されている。
（１３）ＷＯ２００７／１１１２２７には、ＣＣＲ４阻害剤として、例えば、下記式の化合物が報告されている。
【００３８】
【化１５】
2011524853.tif 000017
【００３９】
（１４）ＷＯ２００６／１０１７８０には、キネシン阻害剤として、例えば、下記式の化合物が報告されている。
【００４０】
【化１６】
2011524853.tif 000018
【００４１】
（１５）ＷＯ２００５／０４７２５１には、メラノコルチン受容体アゴニストとして、例えば、下記式の化合物が報告されている。
【００４２】
【化１７】
2011524853.tif 000019
【００４３】
（１６）ＷＯ２００５／０１９２０６には、キネシン阻害剤として、例えば、下記式の化合物が報告されている。
【００４４】
【化１８】
2011524853.tif 000020
【００４５】
（１７）ＷＯ２００５／０１８５４７には、キネシン阻害剤として、例えば、下記式の化合物が報告されている。
【００４６】
【化１９】
2011524853.tif 000021
【００４７】
（１８）ＷＯ２００４／０３７１７１には、キネシン阻害剤として、例えば、下記式の化合物が報告されている。
【００４８】
【化２０】
2011524853.tif 000022
【００４９】
（１９）ＷＯ２００３／０７９９７３には、キネシン阻害剤として、例えば、下記式の化合物が報告されている。
【００５０】
【化２１】
2011524853.tif 000023
【００５１】
（２０）ＷＯ２００３／０３７２７４には、Ｎａ＋チャンネル阻害薬として、例えば、下記式の化合物が報告されている。
【００５２】
【化２２】
2011524853.tif 000024
【００５３】
（２１）ＷＯ９７／０９３０８には、ＮＰＹ受容体拮抗剤として、例えば、下記式の化合物が報告されている。
【００５４】
【化２３】
2011524853.tif 000025
【００５５】
（２２）ＷＯ２００３／０００６７７には、ＯＲＬ−１受容体リガンドとして、例えば、下記式の化合物が報告されている。
【００５６】
【化２４】
2011524853.tif 000026
【００５７】
しかしながら、これらの報告には、レニン阻害活性については記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００５８】
【特許文献１】ＷＯ２００９／１４２１７
【特許文献２】ＷＯ２００９／０５００２
【特許文献３】ＷＯ２００９／００１９１５
【特許文献４】ＷＯ２００８／１５３１８２
【特許文献５】ＷＯ２００８／１５３１３５
【特許文献６】ＷＯ２００８／１３９９４１
【特許文献７】ＷＯ２００８／１３６４５７
【特許文献８】ＷＯ２００９／０５１１１２
【特許文献９】ＷＯ２００８／０９３７３７
【特許文献１０】ＷＯ２００７／０７７００５
【特許文献１１】ＷＯ２００７／００６５３４
【特許文献１２】ＷＯ２００７／０９４５１３
【特許文献１３】ＷＯ２００７／１１１２２７
【特許文献１４】ＷＯ２００６／１０１７８０
【特許文献１５】ＷＯ２００５／０４７２５１
【特許文献１６】ＷＯ２００５／０１９２０６
【特許文献１７】ＷＯ２００５／０１８５４７
【特許文献１８】ＷＯ２００４／０３７１７１
【特許文献１９】ＷＯ２００３／０７９９７３
【特許文献２０】ＷＯ２００３／０３７２７４
【特許文献２１】ＷＯ９７／０９３０８
【特許文献２２】ＷＯ２００３／０００６７７
【非特許文献】
【００５９】
【非特許文献１】Chem. Biol.、2000年、第7巻、493-504頁
【非特許文献２】Hypertension、2003年、第42巻、1137-1143頁
【非特許文献３】J. Hypertens.、2005年、第23巻、417-426頁
【非特許文献４】Journal of Medicinal Chemistry、1995年、第38巻、1406-1410頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００６０】
優れたレニン阻害活性を有し、医薬（例、高血圧症、高血圧症に起因する各種臓器障害等の予防・治療剤等）として有用な化合物、および新規なレニン阻害薬の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００６１】
本発明者らは、種々検討した結果、下記式（Ｉ）および（II）で表される新規な化合物またはその塩の創製に初めて成功し、さらにこの化合物またはその塩が予想外にも優れたレニン阻害活性を有し、レニン阻害薬などの医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００６２】
本発明は、
［１］式（Ｉ）： 
【００６３】
【化２５】
2011524853.tif 000027
【００６４】
[式中、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基；
Ｒ２は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ（ニトリル）基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基（該メルカプト基は酸化されていてもよい）、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基、またはアシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）；
Ｘは、存在しないか、または、水素原子、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基；
環Ａは置換基を有していてもよい複素環を意味する。
ただし、環Ａは、
【００６５】
【化２６】
2011524853.tif 000028
【００６６】
（式中、環Ｃは置換基を有していてもよい複素環を示し、環Ｄは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ’’’は置換されたアルキル基または置換されたアルコキシ基を示し、Ｒ’’’’は置換基を示し、Ｘは前記と同義を示す）ではない。］
で表される化合物またはその塩；
［２］式（II）：
【００６７】
【化２７】
2011524853.tif 000029
【００６８】
[式中、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基；
Ｒ３は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基；
Ｘ１は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基；
環Ａ１は置換基を有していてもよい縮合複素環；
環Ｂは置換基を有していてもよい５ないし７員環の含窒素複素環；
ｎは、０、１または２を意味する。］
で表される化合物またはその塩；
［３］式（II）： 
【００６９】
【化２８】
2011524853.tif 000030
【００７０】
[式中、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基；
Ｒ３は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基；
Ｘ１は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基；
環Ａ１は置換基を有していてもよい縮合複素環；
環Ｂは置換基を有していてもよい５ないし７員環の含窒素複素環；
ｎは、０、１または２を意味する。
ただし、環Ａ１は、
【００７１】
【化２９】
2011524853.tif 000031
【００７２】
（式中、環Ｃは置換基を有していてもよい複素環を示し、環Ｄは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ’’’は置換されたアルキル基または置換されたアルコキシ基を示し、Ｒ’’’’は置換基を示し、他の記号は前記と同義を示す）ではない。］
で表される化合物またはその塩；
［４］式（II）： 
【００７３】
【化３０】
2011524853.tif 000032
【００７４】
[式中、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基；
Ｒ３は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基；
Ｘ１は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基；
環Ａ１は置換基を有していてもよい縮合複素環；
環Ｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ（ニトリル）基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基（該メルカプト基は酸化されていてもよい）、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基、およびアシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）から選ばれる置換基で置換されていてもよい５ないし７員環の含窒素複素環；
ｎは、０、１または２を意味する。］
で表される化合物またはその塩；
［５］式（II）：
【００７５】
【化３１】
2011524853.tif 000033
【００７６】
[式中、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基；
Ｒ３は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基；
Ｘ１は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基；
環Ａ１は置換基を有していてもよい縮合複素環；
環Ｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ（ニトリル）基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基（該メルカプト基は酸化されていてもよい）、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基、およびアシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）から選ばれる置換基で置換されていてもよい５ないし７員環の含窒素複素環；
ｎは、０、１または２を意味する。
ただし、環Ａ１は、
【００７７】
【化３２】
2011524853.tif 000034
【００７８】
（式中、環Ｃは置換基を有していてもよい複素環を示し、環Ｄは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ’’’は置換されたアルキル基または置換されたアルコキシ基を示し、Ｒ’’’’は置換基を示し、他の記号は前記と同義を示す）ではない。］
で表される化合物またはその塩；
［６］環Ａまたは環Ａ１が式
【００７９】
【化３３】
2011524853.tif 000035
【００８０】
（式中、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基；
Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子、＝Ｏ、＝Ｓ、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮ；
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳを示す）
のいずれかで表される環である、上記［１］ないし［５］のいずれかにに記載の化合物；
［７］  環Ａまたは環Ａ１が式
【００８１】
【化３４】
2011524853.tif 000036
【００８２】
（式中、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ水素原子；
Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子、＝Ｏ、＝Ｓ、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮ；
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳを示す）
のいずれかで表される環である、上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物；
［８］  環Ａまたは環Ａ１が式
【００８３】
【化３５】
2011524853.tif 000037
【００８４】
（ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｒａ、およびＲｂは上記［７］と同意義を示す）で表される環である、上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物；
［９］  環Ａまたは環Ａ１が式
【００８５】
【化３６】
2011524853.tif 000038
【００８６】
で表される環である、上記［１］ないし［５］のいずれかにに記載の化合物；
［１０］環Ｂが式
【００８７】
【化３７】
2011524853.tif 000039
【００８８】
（式中、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ（ニトリル）基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基（該メルカプト基は酸化されていてもよい）、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基、またはアシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）を示す。）で表される環である、上記［２］ないし［５］のいずれかに記載の化合物；
［１１］環Ｂが式
【００８９】
【化３８】
2011524853.tif 000040
【００９０】
（式中、Ｒ４は
(1)水素原子、
(2)シアノ(ニトリル)基、
(3)(a)ヒドロキシ基、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基、
(e)Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
(f)オキソ基を有していてもよい環状アミノ基
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
(4)Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基、
(5)カルボキシ基、
(6)Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
(7)式：−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいは
Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）で表される基を示す。）で表される環である、上記［２］ないし［５］のいずれかに記載の化合物；
［１２］環Ｂが
【００９１】
【化３９】
2011524853.tif 000041
【００９２】
（式中、Ｒ４は
(1)シアノ(ニトリル)基、
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基、
(e)Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
(f)オキソ基を有していてもよい環状アミノ基
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基、
(4)カルボキシ基、
(5)Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
(6)式：−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいは
Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）で表される基を示す。）で表される環である、上記［２］ないし［５］のいずれかに記載の化合物；
［１３］環Ｂが
【００９３】
【化４０】
2011524853.tif 000042
【００９４】
（式中、Ｒ４は−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する））で表される環である、上記［２］ないし［５］のいずれかに記載の化合物；
［１４］Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である、上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物；
［１５］Ｒ２がアシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）である、上記［１］記載の化合物；
［１６］ＸがＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、上記［１］記載の化合物；
［１７］Ｘ１が置換基を有していてもよいヘテロスピロ環およびオキソ基以外の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基である、上記［２］ないし［５］のいずれかに記載の化合物；
［１８］Ｘ１が、Ｃ１−６アルキレン基である、上記［２］ないし［５］のいずれかに記載の化合物；
［１９］  Ｒ３が置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基である、上記［２］ないし［５］のいずれかに記載の化合物；
［２０］  Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２がアシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）であり、
環Ａが式
【００９５】
【化４１】
2011524853.tif 000043
【００９６】
（ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｒａ、およびＲｂは上記［７］と同意義を示す）で表される環であり、
ＸがＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、上記［１］記載の化合物；
［２１］  Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３が置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
環Ａ１が式
【００９７】
【化４２】
2011524853.tif 000044
【００９８】
（ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｒａ、およびＲｂは上記［７］と同意義を示す）で表される環であり、
Ｘ１がＣ１−６アルキレン基であり、
環Ｂが
【００９９】
【化４３】
2011524853.tif 000045
【０１００】
（式中、Ｒ４は−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する））である、上記［２］ないし［５］のいずれかに記載の化合物；
［２２］  Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドまたはその塩；
［２３］  Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−５−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドまたはその塩；
［２４］  １−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドまたはその塩；
［２５］  １−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドまたはその塩；
［２６］  １−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドまたはその塩；
［２７］  １−（４−メトキシブチル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドまたはその塩；
［２８］  上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物のプロドラッグ；
［２９］上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物、もしくはそのプロドラッグを有効成分として含有する医薬；
［３０］  レニン阻害薬である上記［２９］記載の医薬；
［３１］  循環器系疾患の予防または治療剤である、上記［２９］記載の医薬；
［３２］  高血圧症、および／または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療剤である、上記［２９］記載の医薬；
［３３］  上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における循環器系疾患の予防または治療方法；
［３４］  上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における高血圧症、および／または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療方法；
［３５］  循環器系疾患の予防または治療剤を製造するための、上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
［３６］  高血圧症、および／または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療剤を製造するための、上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグの使用等に関する。
【０１０１】
化合物（Ｉ）は、優れたレニン阻害活性を有するため、高血圧症、高血圧症に起因する各種臓器障害等の予防・治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【０１０２】
本明細書中の「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−４アルキレンジオキシ基」としては、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ等が挙げられる。
【０１０３】
本明細書中の「アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−６アルキル基が好ましい。
【０１０４】
本明細書中の「アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−６アルケニル基が好ましい。
【０１０５】
本明細書中の「アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−６アルキニル基が好ましい。
【０１０６】
本明細書中の「シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。中でも、Ｃ３−１０シクロアルキル基が好ましい。
【０１０７】
本明細書中の「アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２−エチルブチルチオ等が挙げられる。中でも、Ｃ１−６アルキルチオ基が好ましい。
【０１０８】
本明細書中の「アルキルスルフィニル基」としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、イソヘキシルスルフィニル、１，１−ジメチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルブチルスルフィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィニル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基が好ましい。
【０１０９】
本明細書中の「アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、１，１−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、３，３−ジメチルブチルスルホニル、２−エチルブチルスルホニル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−６アルキルスルホニル基が好ましい。
【０１１０】
本明細書中の「アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、１−エチルプロピルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ１−６アルコキシ基が好ましい。
【０１１１】
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン化されていてもよい」は、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいことを示す。
【０１１２】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキレン基」としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH(CH2CH3)−、−C(CH2CH3)2−、−CH(CH3)−CH2−、−CH2−CH(CH3)−、−C(CH3)2−CH2−、−CH2−C(CH3)2−、−CH(CH3)−(CH2)2−、−CH2−CH(CH3)−CH2−、−(CH2)2−CH(CH3)−、−C(CH3)2−(CH2)2−、−CH2−C(CH3)2−CH2−、−(CH2)2−C(CH3)2−等が挙げられる。
【０１１３】
本明細書中の「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキリデン基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基、アリール基、アラルキル基、アリールアルケニル基、シクロアルキルアルキル基等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ１−３アルキリデン基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基等が挙げられる。上記Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合していてもよい。
【０１１４】
本明細書中の「Ｃ１−１０アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−６アルキル基が好ましい。
【０１１５】
本明細書中の「Ｃ２−１０アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−６アルケニル基が好ましい。
【０１１６】
本明細書中の「Ｃ２−１０アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−６アルキニル基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキリデン基」としては、例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン等が挙げられる。
【０１１７】
本明細書中の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。中でも、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましい。上記Ｃ３−１０シクロアルキルは、ベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合基としては、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【０１１８】
本明細書中の「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。上記Ｃ３−１０シクロアルケニルは、ベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合基としては、例えば、インデニル等が挙げられる。
【０１１９】
本明細書中の「Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基」としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。上記Ｃ４−１０シクロアルカジエニルは、ベンゼン環と縮合していてもよい。
【０１２０】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等が挙げられる。中でも、Ｃ６−１０アリール基が好ましい。さらに好ましくはフェニルである。上記Ｃ６−１４アリールは、Ｃ３−１０シクロアルカン（当該Ｃ３−１０シクロアルカンとしては、上記のＣ３−１０シクロアルキル基に対応する環が挙げられる）と縮合していてもよく、このような縮合基としては、例えば、テトラヒドロナフチル、インダニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ８−１３アリールアルケニル基」としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
【０１２１】
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０１２２】
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、以下の置換基（以下、置換基群Ａという。）
が挙げられる。
(1)ハロゲン原子；
(2)ニトロ基；
(3)シアノ（ニトリル）基；
(4)ヒドロキシ基；
(5)置換基を有していてもよいアルコキシ基；
(6)置換基を有していてもよいアミノ基；
(7)＝Ｏ（オキソ基）；
(8)＝Ｓ（チオキソ基）； 
(9)置換基を有していてもよいメルカプト基（該メルカプト基は酸化されていてもよい）；
(10)Ｃ１−４アルキレンジオキシ基；
(11)置換基を有していてもよいアルキル基；
(12)Ｃ７−１６アラルキル基；
(13)アシル基；
(14)置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基；
(15)置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基等。
【０１２３】
置換基群Ａの「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基」の「３ないし１０員環の環状炭化水素基」としては、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１０アリール基等が挙げられる。該Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基およびＣ６−１０アリール基は、「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基およびＣ６−１０アリール基と同様のものが挙げられる。
【０１２４】
置換基群Ａの「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基」の「３ないし１０員環の複素環基」としては、後掲の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」のうち３ないし１０員環のものが挙げられる。
【０１２５】
置換基群Ａの「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」および「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」、「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基」、ならびに「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基」の「置換基」としては、例えば、以下の置換基（以下、置換基群Ｂという。）から選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０１２６】
(1)ハロゲン原子；
(2)ニトロ基；
(3)シアノ（ニトリル）基；
(4)ヒドロキシ基；
(5)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基；
(6)アミノ基；
(7)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基；
(8)Ｃ７−１６アラルキルアミノ基；
(9)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基；
(10)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基；
(11)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基；
(12)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
(13)カルボキシ基；
(14)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
(15)カルバモイル基；
(16)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基；
(17)＝Ｏ（オキソ基）；
(18)＝Ｓ（チオキソ基）； 
(19)メルカプト基；
(20)Ｃ１−６アルキルチオ基；
(21)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；
(22)Ｃ１−６アルキルスルホニル基；
(23)Ｃ１−４アルキレンジオキシ基；
(24)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)Ｃ６−１４アリール基、
(e)アミノ基、
(f)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
(g)Ｃ７−１６アラルキルアミノ基、および
(h)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基；
(25)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいアリール基；
(26)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル）；
(27)Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基（例、ジオキソリル）；
(28)Ｃ７−１６アラルキル基；
(29)Ｃ３−１０シクロアルキル基；
(30)オキソ基を有していてもよい環状アミノ基（例、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル等）等。
【０１２７】
置換基群Ａの「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、例えば、置換基群Ｂから選ばれる１または２個が挙げられる。置換基が２個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
置換基群Ａの「置換基を有していてもよいメルカプト基」の「置換基」としては、例えば、置換基群Ｂが挙げられる。当該メルカプト基は１または２個の酸素で酸化されていてもよい。
【０１２８】
本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし１０員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし１０員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員芳香族複素環、１個の硫黄原子を含む５員芳香族複素環およびベンゼン環から選ばれる１または２個とが縮合した環から由来する基等が挙げられる。
【０１２９】
「芳香族複素環基」としては、例えば、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−４−イル、１，２，３−トリアジン−４−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の４ないし７員（好ましくは５または６員）単環式芳香族複素環基；キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
【０１３０】
該「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する３ないし１０員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら３ないし１０員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員複素環、１個の硫黄原子を含む５員複素環およびベンゼン環から選ばれる１または２個とが縮合した環から由来する基等が挙げられる。
「非芳香族複素環基」としては、例えば、
ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ヘキサヒドロピリミジニル（例、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の４ないし７員（好ましくは５または６員）単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
【０１３１】
上記「複素環基」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、例えば、前記置換基群Ａとして例示した基等が挙げられる。
【０１３２】
本明細書中の「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲＡ、−ＣＯ−ＯＲＡ、−ＳＯ2ＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＳ−ＮＲ’Ｒ’’〔式中、ＲＡは、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよい〕で表される基等が挙げられる。
【０１３３】
ＲＡ、Ｒ’およびＲ’’で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
ＲＡ、Ｒ’およびＲ’’で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、前記「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同様のものが挙げられる。
ＲＡで示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、前記置換基群Ａの「置換基を有していてもよいアミノ基」と同様のものが挙げられる。
ＲＡ、Ｒ’およびＲ’’で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基としては、前記置換基群Ａから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０１３４】
Ｒ’およびＲ’’が、それらが結合する窒素原子とともに形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい４ないし７員非芳香族含窒素複素環が挙げられる。該非芳香族含窒素複素環は、ベンゼン環と縮合していてもよい。
【０１３５】
該含窒素複素環としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、ホモモルホリン、チオモルホリン、チオホモモルホリン、ジヒドロベンゾオキサジン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が挙げられる。
該「含窒素複素環」は、置換可能な位置に（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個の）置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、置換基群Ｂ等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０１３６】
「アシル」の好適な例としては、
(1)ホルミル基；
(2)カルボキシ基；
(3)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
(4)置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
(5)式：−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素原子、前記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭化水素基または前記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、前記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよい）で表される基等が挙げられる。
【０１３７】
本明細書中の「アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等のＣ６−１４アリールが挙げられる。中でも、Ｃ６−１０アリールが好ましい。さらに好ましくはフェニルである。上記アリールは、Ｃ３−１０シクロアルカン（当該Ｃ３−１０シクロアルカンとしては、上記のＣ３−１０シクロアルキルに対応する環が挙げられる）と縮合していてもよく、このような縮合基としては、例えば、テトラヒドロナフチル、インダニル等が挙げられる。
【０１３８】
本明細書中の「ヘテロアリール基」としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい複素環」の「複素環基」のうち、単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。
【０１３９】
本明細書中、「複素環」としては、単環式複素環および縮合複素環が挙げられる。
該「単環式複素環」としては、単環式芳香族複素環および単環式非芳香族複素環が挙げられる。
【０１４０】
該「単環式芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし１０員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環が挙げられる。
「単環式芳香族複素環」としては、例えば、
フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール）、チアジアゾール（例、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール）、トリアゾール（例、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾール）、テトラゾール、トリアジン（例、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン）等の４ないし７員（好ましくは５または６員）単環式芳香族複素環が挙げられる。
【０１４１】
該「単環式非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する３ないし１０員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環が挙げられる。
「単環式非芳香族複素環」としては、例えば、
ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ジオキソール、ジオキソラン、ジヒドロオキサジアゾール（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール）、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、１−オキシドテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアゾール、テトラヒドロトリアゾール（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール）等の４ないし７員（好ましくは５または６員）単環式非芳香族複素環が挙げられる。
【０１４２】
該「縮合複素環」としては、縮合芳香族複素環および縮合非芳香族複素環が挙げられる。
該「縮合芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員芳香族複素環、１個の硫黄原子を含む５員芳香族複素環およびベンゼン環から選ばれる１または２個とが縮合した環等が挙げられる。
【０１４３】
「縮合芳香族複素環」としては、例えば、
キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、インドール、インダゾール、ピロロピラジン（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン）、イミダゾピリジン（例、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）、イミダゾピラジン（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン）、イミダゾピリミジン（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン）、イミダゾピリダジン（例、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン）、ピラゾロピリジン（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン）、チエノピロール（例、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール）、ピラゾロチオフェン（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン）、ピラゾロトリアジン（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン）、ピロロピリジン（例、１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリジン）、１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、１Ｈ−フロ[２，３−ｄ]イミダゾール、１Ｈ−チエノ[２，３−ｄ]イミダゾール等が挙げられる。
【０１４４】
該「縮合非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員複素環、１個の硫黄原子を含む５員複素環およびベンゼン環から選ばれる１または２個とが縮合した環等が挙げられる。
「縮合非芳香族複素環」としては、例えば、
ジヒドロインドール（例、１，２−ジヒドロインドール）、テトラヒドロインドール（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール）、ジヒドロイソインドール、テトラヒドロイソインドール（例、４，５，６，７−テトラヒドロイソインドール）、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾジオキシン（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン）、ジヒドロベンゾジオキセピン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン）、テトラヒドロベンズイミダゾール（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール）、テトラヒドロベンゾフラン（例、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン）、クロメン（例、４Ｈ−クロメン、２Ｈ−クロメン）、ジヒドロキノリン（例、１，２−ジヒドロキノリン）、テトラヒドロキノリン（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン）、ジヒドロイソキノリン（例、１，２−ジヒドロイソキノリン）、テトラヒドロイソキノリン（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）、ジヒドロフタラジン（例、１，４−ジヒドロフタラジン）、１，４−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール、１，４−ジヒドロシクロペンタイミダゾール、１，４−ジヒドロピロロ[２，３−ｄ]イミダゾール等が挙げられる。
【０１４５】
本明細書中の「５ないし７員環の含窒素複素環」としては、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジンが挙げられる。
【０１４６】
以下、式（Ｉ）および（II）中の各記号の定義について詳述する。
Ｒ１
式（Ｉ）および（II）中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示す。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」、「置換基を有していてもよいアルケニル基」および「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」の置換基としては、前記置換基群Ａから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１として、好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）等から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、、イソブチル基等）であり、さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（特に、イソブチル）である。
【０１４７】
Ｒ２
式（Ｉ）中、Ｒ２は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ（ニトリル）基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基（該メルカプト基は酸化されていてもよい）、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基、またはアシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）を示す。
【０１４８】
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「アミノ基」は、置換可能な位置に１または２個の置換基を有していてもよい。置換基が２個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記置換基群Ｂが挙げられる。
【０１４９】
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよいメルカプト基」の「メルカプト基」は、置換基を有していてもよく、また１または２個の酸素で酸化されていてもよい。該置換基としては、例えば、前記置換基群Ｂが挙げられる。
【０１５０】
Ｒ２で示される「置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」は、置換可能な位置に置換されたアミノ基以外の置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、置換基群Ｂ（但し、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ７−１６アラルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基およびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基を除く）が挙げられる。「置換されたアミノ基」の「置換基」としては、無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、または無置換もしくは置換シクロアルキルまたはアシル（例えば、Ｃ１−６シクロアルキル基または複素環で置換されたＣ１−６アルキル基）等が挙げられる。
【０１５１】
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記置換基群Ｂが挙げられる。
【０１５２】
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基」の「環状炭化水素基」および「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基」の「複素環基」は置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記置換基群Ｂが挙げられる。
【０１５３】
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基」の「環状炭化水素基」としては、上述した置換基群Ａの「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基」の「３ないし１０員環の環状炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
【０１５４】
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基」の「複素環基」としては、上述した置換基群Ａの「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基」の「複素環基」と同様のものが挙げられる。
【０１５５】
Ｒ２で示される「アシル基」が−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’のときは、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する。このような含窒素複素環としては上述のものが挙げられるが、特にモルホリンが好ましい。
Ｒ’およびＲ’’が結合する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の置換基としては、前記置換基群Ｂから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。上記置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０１５６】
Ｒ２として、好ましくは、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル）、置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基またはアシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環（例、モルホリン）を形成する）であり、より好ましくは、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、
(e)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）、
(f)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(g)オキソ基を有していてもよい環状アミノ基（例、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル等）
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル）、
(2)Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基（１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル）、
(3)カルボキシ基、
(4)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基（例、ジオキソリル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(5)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、または
(6)式：−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ
水素原子を示すか、あるいは
Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環（例、アゼチジン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ホモモルホリン、ジヒドロベンゾオキサジン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン）を形成する）である。
【０１５７】
Ｒ３
式（II）中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。
【０１５８】
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基」の「ヘテロスピロ環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環と、Ｃ３−１０シクロアルカン（当該Ｃ３−１０シクロアルカンとしては、上記のＣ３−１０シクロアルキルに対応する環が挙げられ、ベンゼン環と縮合していてもよい）とから形成されるスピロ環、該単環式非芳香族複素環同士で形成されるスピロ環等が挙げられる。
【０１５９】
該「ヘテロスピロ環」としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ジオキソール（例、１，３−ジオキソール）、ジオキソラン（例、１，３−ジオキソラン）、ジヒドロオキサジアゾール（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール）、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、１−オキシドテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアゾール（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール）、テトラヒドロトリアゾール（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール）等の４ないし７員（好ましくは５または６員）単環式非芳香族複素環と、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のＣ３−１０シクロアルカン、または、該Ｃ３−１０シクロアルカンとベンゼン環との縮合環（例、インダン、テトラヒドロナタレン、フルオレン等）とから形成されるスピロ環；または該単環式非芳香族複素環同士で形成されるスピロ環が挙げられ、
ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等と、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、テトラヒドロナタレン等とから形成されるスピロ環が好ましい。
該「ヘテロスピロ環」としては、具体的には、スピロ［インダン−１，４’−ピペリジン］等が挙げられる。
該「ヘテロスピロ環」の置換基としては、前記置換基群Ａから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０１６０】
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」は置換可能な位置に「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環」以外の置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記置換基群Ａが挙げられる。
【０１６１】
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアルケニル基」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」、「置換基を有していてもよいアルキルチオ基」、「置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基」、「置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基」、「置換基を有していてもよいアルコキシ基」、「置換基を有していてもよいアリール基」および「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の置換基としては、前記置換基群Ａから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０１６２】
Ｒ３として、好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、置換基を有していてもよいアリール基（例、フェニル）、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基（例、チエニル）であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）またはハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、アリール基（例、フェニル）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいヘテロアリール基（例、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル）であり、さらに好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）である。
【０１６３】
Ｘ
式（Ｉ）中、Ｘは、存在しないか、または水素原子、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示す。
Ｘで示される「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基」の「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環」としては、例えば、前記Ｒ３の「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環」と同様のものが挙げられる。
Ｘで示される「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」は置換可能な位置に、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、またはアシル基が挙げられる。
【０１６４】
Ｘで示される「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基」の「置換基」として示される「置換基を有していてもよいアルケニル基」、「置換基を有していてもよいアルキニル基」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」、「置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基」、「置換基を有していてもよいアルキルチオ基」、「置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基」、「置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基」、「置換基を有していてもよいアルコキシ基」、「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」、および「置換基を有していてもよいアリールオキシ基」の「置換基」としては、前記置換基群Ａから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０１６５】
Ｘで示される「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」の置換基としては、前記置換基群Ａから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０１６６】
Ｘとしては、好ましくは、
(1)水素原子；
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）またはハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(d)Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
(e)アリール基（例、フェニル）、
(f) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）またはハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいアリールオキシ基（例、フェニルオキシ）、および
(g)ヘテロアリール基（例、チエニル、チアゾリル）
から選ばれる置換基で置換されても良いＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル）；または
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）である。
【０１６７】
Ｘ１
式（II）中、Ｘ１は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を示す。
Ｘ１で示される「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基」の「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環」としては、例えば、前記Ｒ３の「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環」と同様のものが挙げられる。
Ｘ１で示される「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基」の「Ｃ１−６アルキレン基」は置換可能な位置に、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記置換基群Ａが挙げられる。
Ｘ１としては、好ましくは、「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環およびオキソ基以外の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基」であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキレン基（例、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン）である。
【０１６８】
環Ａおよび環Ａ１
式（Ｉ）中、環Ａは、置換基を有していてもよい複素環を示し、式（ＩI）中、環Ａ１は、置換基を有していてもよい縮合複素環を示す。ただし、環Ａは、
【０１６９】
【化４４】
2011524853.tif 000046
【０１７０】
（式中、−Ｘは前記と同義を示し、環Ｃは置換基を有していてもよい複素環を示し、環Ｄは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ’’’は置換されたアルキル基または置換されたアルコキシ基を示し、Ｒ’’’’は置換基を示す）ではなく、環Ａ１は、
【０１７１】
【化４５】
2011524853.tif 000047
【０１７２】
（式中、環Ｃは置換基を有していてもよい複素環を示し、環Ｄは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ’’’は置換されたアルキル基または置換されたアルコキシ基を示し、Ｒ’’’’は置換基を示し、他の記号は前記と同義を示す）ではない。
【０１７３】
より好ましくは、環Ａで示される「置換基を有していてもよい複素環」の「複素環」および環Ａ１で示される「置換基を有していてもよい縮合複素環」の「縮合複素環」は、以下の環ではない。
【０１７４】
【化４６】
2011524853.tif 000048
【０１７５】
（式中、
Ｒ１ａは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ３−６シクロアルコキシ基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、置換されてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−６アルキニルオキシ基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基であり；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｅは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１−８アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、またはハロゲン原子であり；
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基、置換されてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルフィニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−６アルキニルオキシ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり；
Ｒ１ｆは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、置換されてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−６アルキニルオキシ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ１ａ’は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、または置換されてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基であり；
あるいはＲ１ａ’は水素原子であり；Ｒ１ｂ’およびＲ１ｃ’が一緒になって、ヘテロ原子を少なくとも1個以上含んでベンゼン環と縮合環を形成する。）
【０１７６】
【化４７】
2011524853.tif 000049
【０１７７】
（式中、R1aは、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール−C1-4アルキル基であり；
R1b、R1c、R1dおよびR1eは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6-10アリールチオ基、置換されてもよいC6-10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり；
R1fは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基である。）
【０１７８】
【化４８】
2011524853.tif 000050
【０１７９】
（式中、R1aは、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-10アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基であり；
R1bおよびR1eは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシ基、または置換されてもよいアミノカルボニル基であり；
R1cおよびR1dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6-10アリールチオ基、置換されてもよいC6-10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり；
R1fは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルケニルオキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、または置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基である。）
【０１８０】
環Ａで示される「置換基を有していてもよい複素環」および環Ａ１で示される「置換基を有していてもよい縮合複素環」の置換基としては、前記置換基群Ａから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Ａとしては、好ましくは、それぞれ置換基群Ａから選ばれる１ないし５個好ましくは１〜３個の置換基を有していてもよい、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾールまたはトリアゾール（１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール）等の単環式複素環；インドール、ベンズイミダゾール、１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、１，４−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール、１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、１，４−ジヒドロシクロペンタイミダゾール、、１，４−ジヒドロピロロ[２，３−ｄ]イミダゾール、１Ｈ−フロ[２，３−ｄ]イミダゾールまたは１Ｈ−チエノ[２，３−ｄ]イミダゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン等の縮合複素環である。
好ましい環Ａ１としては、環Ａのうち縮合複素環のものが挙げられる。
【０１８１】
環Ａおよび環Ａ１としては、より好ましくは、式
【０１８２】
【化４９】
2011524853.tif 000051
【０１８３】
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基（例、メトキシ）、またはアシル基（例、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル）（特に好ましくは、水素原子）；
Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、＝Ｏ、＝Ｓ、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基（例、メトキシ）、またはアシル基（例、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル）；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮ；
ＺはＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳを示す）
のいずれかで表される環であり、さらに好ましくは、
【０１８４】
【化５０】
2011524853.tif 000052
【０１８５】
（ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｒａ、およびＲｂは前記と同意義を示す）で表される環である。
【０１８６】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃで示される「置換基を有していてもよいアルキル基」および「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の置換基としては、前記置換基群Ｂから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Ａおよび環Ａ１としては、より好ましくは、式
【０１８７】
【化５１】
2011524853.tif 000053
【０１８８】
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）（特に好ましくは、水素原子）；
Ｒｃは、水素原子、または＝Ｏ；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮ；
ＺはＳを示す）
のいずれかで表される環であり、さらに好ましくは、
【０１８９】
【化５２】
2011524853.tif 000054
【０１９０】
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）（特に好ましくは、水素原子）；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮを示す）
で表される環であり、さらに好ましくは、
【０１９１】
【化５３】
2011524853.tif 000055
【０１９２】
である。
【０１９３】
環Ｂ
式（II）中、環Ｂは、置換基を有していてもよい５ないし７員環の含窒素複素環を示し、ｎは０、１または２を示す。ここで、環Ｂを構成するＮＨは、無置換である。
環Ｂで示される「置換基を有していてもよい５ないし７員環の含窒素複素環」の置換基としては、前記置換基群Ａから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられ、または、環Ｂの隣接する炭素原子に結合する２つの置換基が、結合して環Ｂに縮合するＣ３−１０シクロアルカン（例、シクロペンタン、シクロヘキサン）を形成してもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Ｂとしては、好ましくは、置換基群Ａから選ばれる１ないし５個好ましくは１〜３個の置換基を有していてもよい６員環（ｎ＝１）の含窒素複素環であり、より好ましくは、式
【０１９４】
【化５４】
2011524853.tif 000056
【０１９５】
であり、さらに好ましくは、式
【０１９６】
【化５５】
2011524853.tif 000057
【０１９７】
（式中、Ｒ４は、
水素原子、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
シアノ（ニトリル）基、
置換基を有していてもよいアミノ基、
置換基を有していてもよいメルカプト基（該メルカプト基は酸化されていてもよい）
置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいアルコキシ基、
置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基、
置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基、または
アシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する））で表される環である。
【０１９８】
Ｒ４で示される「置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」は、置換可能な位置に置換されたアミノ基以外の置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば置換基群Ｂ（但し、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ７−１６アラルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基およびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基を除く）が挙げられる。「置換されたアミノ基」の「置換基」としては、無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、または無置換もしくは置換シクロアルキルまたはアシル（例えば、Ｃ１−６シクロアルキル基または複素環で置換されたＣ１−６アルキル基）等が挙げられる。
【０１９９】
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ基」、「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基」および「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基」の置換基としては、前記置換基群Ｂから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、例えば、前記置換基群Ｂから選ばれる１または２個が挙げられる。置換基が２個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいメルカプト基」の「置換基」としては、例えば、前記置換基群Ｂが挙げられる。当該メルカプト基は１または２個の酸素で酸化されていてもよい。
Ｒ’およびＲ’’が結合する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の置換基としては、前記置換基群Ｂから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。上記置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Ｂとしては、より好ましくは、式
【０２００】
【化５６】
2011524853.tif 000058
【０２０１】
（式中、Ｒ４は、
水素原子、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
シアノ（ニトリル）基、
置換基群Ｂから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ基、
置換基群Ｂから選ばれる置換基を有していてもよいメルカプト基（該メルカプト基は酸化されていてもよい）
置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基、
置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基、
カルボキシ基、
置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
式：−ＣＯＮＲ’Ｒ’’
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）で表される基）で表される環である。
環Ｂとしては、より好ましくは、
【０２０２】
【化５７】
2011524853.tif 000059
【０２０３】
（式中、Ｒ４は、
(1)水素原子、
(2)シアノ（ニトリル）基、
(3)(a)ヒドロキシ基、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(c)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、
(d)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル）、
(e)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(f)オキソ基を有していてもよい環状アミノ基（例、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル等）
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル）、
(4)Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基（１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル）、
(5)カルボキシ基、
(6)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基（例、ジオキソリル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、または
(7)式：−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ
水素原子を示すか、あるいは
Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環（例、アゼチジン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ホモモルホリン、ジヒドロベンゾオキサジン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン）を形成する）で表される基を示す）で表される環である。
【０２０４】
化合物（Ｉ）の好ましい例は以下の通りである。
［化合物Ｉ−１］
環Ａが、
【０２０５】
【化５８】
2011524853.tif 000060
【０２０６】
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基（特に好ましくは、水素原子）；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮを示す)で表される環であり、
Ｒ１が、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２が、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル）、またはアシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環（例、モルホリン）を形成する）であり、
Ｘが、アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩。
【０２０７】
ここで、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基としては、前記置換基群Ａから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。
ＲａおよびＲｂで示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」および「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」の置換基としては、前記置換基群Ｂから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。
Ｒ２で示される「置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基としては、前記置換基群Ｂから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。
Ｒ’およびＲ’’が結合する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の置換基としては、前記置換基群Ｂから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。上記置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０２０８】
［化合物Ｉ−２］
環Ａ１が、
【０２０９】
【化５９】
2011524853.tif 000061
【０２１０】
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基（特に好ましくは、水素原子）；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮを示す)で表される環であり、
環Ｂが、
【０２１１】
【化６０】
2011524853.tif 000062
【０２１２】
（式中、Ｒ４は、
水素原子、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
シアノ（ニトリル）基、
置換基を有していてもよいアミノ基、
置換基を有していてもよいメルカプト基（該メルカプト基は酸化されていてもよい）、
置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいアルコキシ基、
置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基、
置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基、または
アシル基を示す)で表される環であり、
Ｒ１が、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３が、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｘ１が、Ｃ１−６アルキレン基である、式（II）で表される化合物またはその塩。
【０２１３】
ここで、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」およびＲ３で示されれる「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」の置換基としては、前記置換基群Ａから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。
ＲａおよびＲｂで示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」および「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」の置換基としては、前記置換基群Ｂから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」、「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基」および「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基」の置換基としては、前記置換基群Ｂから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。上記置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、例えば、前記置換基群Ｂから選ばれる１または２個が挙げられる。置換基が２個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいメルカプト基」の「置換基」としては、例えば、前記置換基群Ｂが挙げられる。当該メルカプト基は１または２個の酸素で酸化されていてもよい。
【０２１４】
［化合物Ｉ−３］
環Ａ１が、
【０２１５】
【化６１】
2011524853.tif 000063
【０２１６】
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基（特に好ましくは、水素原子）；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮを示す)で表される環であり、
環Ｂが、
【０２１７】
【化６２】
2011524853.tif 000064
【０２１８】
（式中、Ｒ４は、
水素原子、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
シアノ（ニトリル）基、
置換基を有していてもよいアミノ基、
置換基を有していてもよいメルカプト基（該メルカプト基は酸化されていてもよい）、
置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいアルコキシ基、
置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基、
置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基、または
アシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）を示す)で表される環であり、
Ｒ１が、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３が、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｘ１が、Ｃ１−６アルキレン基である、式（II）で表される化合物またはその塩。
【０２１９】
ここで、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」およびＲ３で示されれる「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」の置換基としては、前記置換基群Ａから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。
ＲａおよびＲｂで示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」および「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」の置換基としては、前記置換基群Ｂから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。
Ｒ４で示される「置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」、「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基」および「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基」の置換基としては、前記置換基群Ｂから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。
Ｒ’およびＲ’’が結合する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の置換基としては、前記置換基群Ｂから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。上記置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、例えば、前記置換基群Ｂから選ばれる１または２個が挙げられる。置換基が２個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいメルカプト基」の「置換基」としては、例えば、前記置換基群Ｂが挙げられる。当該メルカプト基は１または２個の酸素で酸化されていてもよい。
【０２２０】
［化合物Ｉ−４］
環Ａ１が、
【０２２１】
【化６３】
2011524853.tif 000065
【０２２２】
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）（特に好ましくは、水素原子）；
Ｒｃは、水素原子、または＝Ｏ；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮ；
ＺはＳを示す）
のいずれかで表される環であり、
環Ｂが、
【０２２３】
【化６４】
2011524853.tif 000066
【０２２４】
（式中、Ｒ４は、
(1)水素原子、
(2)シアノ（ニトリル）基、
(3)(a)ヒドロキシ基、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(c)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、
(d)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル）、
(e)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(f)オキソ基を有していてもよい環状アミノ基（例、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル等）
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル）、
(4)Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基（１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル）、
(5)カルボキシ基、
(6)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基（例、ジオキソリル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、または
(7)式：−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ
水素原子を示すか、あるいは
Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環（例、アゼチジン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ホモモルホリン、ジヒドロベンゾオキサジン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン）を形成する）で表される基を示す）で表される環であり、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）またはハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、アリール基（例、フェニル）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいヘテロアリール基（例、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル）であり、
Ｘ１が、Ｃ１−６アルキレン基（例、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン）である、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩。
【０２２５】
［化合物Ｉ−５］
環Ａが、置換基を有していてもよいピリミジン、置換基を有していてもよいピロール、置換基を有していてもよいイミダゾール、置換基を有していてもよいピラゾールまたは置換基を有していてもよいトリアゾール（例、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール）であり、
Ｒ２が、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、
(e)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）、
(f)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(g)オキソ基を有していてもよい環状アミノ基（例、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル等）
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル）、
(2)Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基（１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル）、
(3)カルボキシ基、
(4)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基（例、ジオキソリル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(5)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、または
(6)式：−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ
水素原子を示すか、あるいは
Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環（例、アゼチジン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ホモモルホリン、ジヒドロベンゾオキサジン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン）を形成する）で表される基を示す）であり、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（例、イソブチル）であり、
Ｘが、
(1)水素原子；
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）またはハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(d)Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
(e)アリール基（例、フェニル）、
(f) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）またはハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいアリールオキシ基（例、フェニルオキシ）、および
(g)ヘテロアリール基（例、チエニル、チアゾリル）
から選ばれる置換基で置換されても良いＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル）；または
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
である、式（I）で表される化合物またはその塩。
【０２２６】
ここで、環Ａで示される「置換基を有していてもよいピリミジン」の「ピリミジン」、「置換基を有していてもよいピロール」の「ピロール」、「置換基を有していてもよいイミダゾール」の「イミダゾール」、「置換基を有していてもよいピラゾール」の「ピラゾール」および「置換基を有していてもよいトリアゾール」の「トリアゾール」の置換基としては、前記置換基群Ａから選ばれる１ないし３個が挙げられる。
［化合物Ｉ−６］
Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２がアシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）であり；
環Ａが式
【０２２７】
【化６５】
2011524853.tif 000067
【０２２８】
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ水素原子；Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮである）で表される環であり、
ＸがＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、式（I）で表される化合物またはその塩。
［化合物Ｉ−７］
Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３が置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
環Ａ１が式
【０２２９】
【化６６】
2011524853.tif 000068
【０２３０】
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ水素原子；Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮである）で表される環であり、
Ｘ１がＣ１−６アルキレン基であり、
環Ｂが
【０２３１】
【化６７】
2011524853.tif 000069
【０２３２】
（式中、Ｒ４は−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する））である、式（II）で表される化合物またはその塩。
【０２３３】
化合物（Ｉ）および化合物（II）の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【０２３４】
以下、化合物（I）および（II）の製造法について以下に述べる。
化合物（I）および（II）は、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により得られる。
なお、式中の化合物（I）〜（XXXXI）は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物（I）および化合物（II）の塩と同様のもの等が挙げられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。
【０２３５】
以下にその反応式の略図を示す。
略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。ＲはＣ１−４アルキル基、Ｅはカルボキシル基、カルボキシル基のアルカリ金属塩、クロロカルボニル基、酸無水物、トリクロロメチル基、トリクロロメチルカルボニル基、またはエステル基、Ｑは水素原子またはアルカリ金属原子、Ｗは水素原子または任意の置換基、Ｖは水素原子、アルキル基、またはアルカリ金属原子、ＬＧは脱離基（例、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、メタンスルフォネート基等）または水酸基、ＰＧはＮ−保護基（例、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等）をそれぞれ示す。
【０２３６】
（反応１）
【０２３７】
【化６８】
2011524853.tif 000070
【０２３８】
化合物（V）は、化合物（III）と化合物（IV）との縮合反応により製造することができる。
化合物（III）は、自体公知の方法、例えばバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー(Bioorg. Med. Chem.)，2001年，第9巻，1045-1057頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（IV）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2005年，第15巻，833-838頁、またはEP1757582号公報等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
Ｅがカルボキシル基の場合、縮合反応は、通常のペプチド合成手段、例えば、酸クロリド法、酸無水物法、混合酸無水物法、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いる方法、活性エステル法、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いる方法、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）を用いる方法、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いる方法等により行われる。化合物（III）１モルに対し、化合物（IV）を約１〜２モル、好ましくは約１．０〜１．１モル用いる。化合物（III）１モルに対し、上記方法で使用する試薬を約１モル〜大過剰、好ましくは約１．１〜５モル用いる。反応温度は、通常−１０〜８０℃、好ましくは０〜３０℃である。
Ｅがカルボキシル基のアルカリ金属塩の場合、縮合反応は、ＷＳＣ・ＨＣｌおよびＨＯＢｔを用いる方法により有利に行われる。化合物（III）１モルに対し、化合物（IV）を約１〜２モル、好ましくは約１．０〜１．１モル用いる。化合物（III）１モルに対し、ＷＳＣ・ＨＣｌを約１〜４モル、好ましくは約１．５〜２．５モル用いる。化合物（III）１モルに対し、ＨＯＢｔを約１〜８モル、好ましくは約２．５〜５．０モル用いる。反応温度は、通常−１０〜１００℃、好ましくは４０〜７０℃である。
いずれの場合も、本縮合反応は溶媒中で行うことが好ましく、用い得る溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常３０分〜３日間、好ましくは３０分〜１５時間である。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（V）を製造できる。
【０２３９】
化合物（II）は、化合物（V）のＮ−保護基ＰＧを除去することによって製造される。そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基；置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、フェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル等）、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）等）、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル等）、トリチル基、フタロイル基、ジチアスクシノイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基、トリアルキルシリル基等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−２０アラルキル基（例えば、ベンジル、トリチル等）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル等）、２−テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルエチルシリル等）等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル等）、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし４個である。
化合物（II）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【０２４０】
（反応２）
【０２４１】
【化６９】
2011524853.tif 000071
【０２４２】
化合物（VII）は、化合物（VI）と化合物（IV）との反応により製造することができる。
化合物（VI）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー(J. Org. Chem.)，2002年，第67巻，9276-9287頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（VI）と化合物（IV）との縮合反応は、上述の化合物（V）の製造で用いた条件に準じた方法に従って製造することができる。
化合物（V）は、化合物（VII）から製造することができる。
化合物（VII）から化合物（V）への反応は自体公知の方法、例えばバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2000年，第10巻，957-961頁、またはジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J. Med. Chem.），1996年，第39巻，2856-2859頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（V）を製造できる。
【０２４３】
（反応３）
【０２４４】
【化７０】
2011524853.tif 000072
【０２４５】
この方法は、環Ａ１が縮合イミダゾール環である化合物（II）の製造に用いられる。
化合物（VIII）は、化合物（IV）から製造することができる。
化合物（VIII）は、化合物（IV）を用い、公知の方法、例えば、テトラへドロン（Tetrahedron），1993年，第49巻，4015-4034頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（IX）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー(J. Med. Chem.)，1995年，第38巻，4906-4916頁、またはジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.)，2006年，第128巻，8569-8574、またはバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー(Bio. Med. Chem.)，1998年，第6巻，163-172頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（X）は、化合物（VIII）と化合物（IX）から、公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  ケミカル  ソサイエティ  パーキン  トランスアクション  2（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2），2001年， 1817-1823頁、またはバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2006年，第16巻，4638-4640頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
ＬＧが置換しうる脱離基の場合の化合物（XI）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばWO2005/003122等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
ＬＧが水酸基の場合の化合物（XI）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばWO2005/003122等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XII）は、化合物（X）と化合物（XI）から、公知の方法、例えば、EP1479676、またはバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2006年，第16巻，4638-4640頁、またはバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，1997年，第7巻，2819-2824頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XII）を製造できる。
化合物（II）は、化合物（XII）のＮ−保護基ＰＧを除去することによって製造される。そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
化合物（II）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【０２４６】
（反応４）
【０２４７】
【化７１】
2011524853.tif 000073
【０２４８】
化合物（XII）は、化合物（VIII）と化合物（XIII）からも製造することができる。
化合物（XIII）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばヘテロサイクルズ(Heterocycles)，1998年，第48巻，1347-1364頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（VIII）と化合物（XIII）から化合物（XII）を製造する反応は、化合物（X）の製造で用いた条件に準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XII）を製造できる。
【０２４９】
（反応５）
【０２５０】
【化７２】
2011524853.tif 000074
【０２５１】
化合物（XIV）は、化合物（IX）を用い、公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J. Med. Chem.），2005年，第48巻，8289-8298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（X）は、化合物（XIV）と化合物（IV）から、公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J. Med. Chem.），2005年，第48巻，8289-8298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（X）を製造できる。
【０２５２】
（反応６）
【０２５３】
【化７３】
2011524853.tif 000075
【０２５４】
化合物（XV）は、化合物（XIII）を用い、公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J. Med. Chem.），2005年，第48巻，8289-8298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XII）は、化合物（XV）と化合物（IV）から、公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J. Med. Chem.），2005年，第48巻，8289-8298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XII）を製造できる。
【０２５５】
（反応７）
【０２５６】
【化７４】
2011524853.tif 000076
【０２５７】
化合物（XV）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばヘテロサイクルズ(Heterocycles)，2006年，第67巻，769-775頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（X）は、化合物（XV）と化合物（IV）から、公知の方法、例えば、バイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，1997年，第7巻，1863-1868頁、等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（X）を製造できる。
【０２５８】
（反応８）
【０２５９】
【化７５】
2011524853.tif 000077
【０２６０】
化合物（XVI）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（J. Org. Chem.），2004年，第69巻，2626-2629頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XVII）は、化合物（XVI）と化合物（XI）から、公知の方法、例えば、EP1479676、またはバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2006年，第16巻，4638-4640頁、またはバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，1997年，第7巻，2819-2824頁、等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XVIII）は、化合物（XVII）に対して、公知の加水分解反応、例えば、アルカリ加水分解反応または酸加水分解反応を行うことにより製造することができる。
化合物（XII）は、化合物（XVIII）と化合物（IV）から、公知の方法、例えば、バイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，1997年，第7巻，1863-1868頁、等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XII）を製造できる。
【０２６１】
（反応９）
【０２６２】
【化７６】
2011524853.tif 000078
【０２６３】
この方法は、化合物（IV）が化合物（XXIV）で示される構造である化合物の製造に用いられる。
化合物（XIX）は、自体公知の方法、例えばUS6018046号公報等、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XIX）に対して公知の還元反応、例えば、金属触媒存在下での接触水素還元反応等を行い、続いて保護基であるＰＧ基を公知の反応により導入することにより、化合物（XX）、（XXI）、（XXII）をそれぞれ製造することができる。
接触水素還元反応とそれに続く保護基ＰＧ基の導入は、公知の方法、例えばテトラへドロン  レターズ（Tetrahedron Lett.），1994年，第35巻，4515−4518頁、またはテトラへドロン：  アシンメトリー（Tetrahedron: Asymmetry.），2003年，第14巻，1541-1545頁、またはテトラへドロン  レターズ（Tetrahedron Lett.），2003年，第44巻，1611−1614頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って行える。
接触水素還元反応は、酸性条件下でより有利に実施される。本工程での酸としては、例えば塩酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸等が好ましい。酸の使用量は、化合物（XIX）１モルに対し約１モル〜大過剰である。
接触水素還元反応に使用する金属触媒は、例えば、ロジウムカーボン、酸化白金、パラジウムカーボン、ロジウム-酸化白金合金等が好ましい。触媒の使用量は、化合物（XIX）１ｇに対し約０．０１グラム〜１グラム、好ましくは、化合物（XIX）１ｇに対し約０．０５グラム〜０．３グラムである。
接触水素還元反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、酢酸などの有機酸、塩酸などの鉱酸、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチルピロリドン等の高極性溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常３０分〜６０時間、好ましくは３０分〜３０時間である。
反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜７０℃である。
還元反応後、反応液を無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン等）等の添加により反応混合物を中和してから反応液をそのまま濃縮、または、反応液をそのまま濃縮してから濃縮物を無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン等）等の添加により中和を行った後、保護基ＰＧ基を導入することによって、化合物（XX）、（XXI）、（XXII）をそれぞれ製造することができる。保護基ＰＧ基の導入は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
化合物（XX）、（XXI）、（XXII）の混合物からの化合物（XX）、（XXI）、（XXII）それぞれの単離は、公知の精製方法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶、高圧液体クロマトグラフィー等によって行うことができる。
化合物（XXI）は、自体公知の方法、例えばWO97/18813号公報等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従っても製造することができる。
化合物（XXIII）は、化合物（XXI）または化合物（XXII）の転位反応（例えば、Curtius転位など）によって製造される。
化合物（XXIII）は、自体公知の方法、例えばUS5817678号公報等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXIV）は、化合物（XXIII）のアミノ基に置換基Ｒ１を導入する反応（例えば、還元的アルキル化）により、製造することができる。
化合物（XXIV）は、公知の方法、例えばバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2005年，第15巻，833-838頁、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０２６４】
（反応１０）
【０２６５】
【化７７】
2011524853.tif 000079
【０２６６】
この方法は、化合物（IV）が化合物（XXVIII）で示される構造である化合物の製造に用いられる。
化合物（XXV）および（XXVI）の混合物である化合物(XXI)からの化合物（XXV）の分離は、公知の精製方法、例えばジアステレオマー塩法、光学活性カラムクロマトグラフィー等によって行うことができる。
化合物（XXV）は、自体公知の方法、例えばテトラへドロン  レターズ（Tetrahedron Lett.），2003年，第44巻，1611-1614頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従っても製造することができる。
化合物（XXVII）は、化合物（XXV）の転位反応（例えば、Curtius転位など）によって製造される。
化合物（XXVII）は、公知の方法、例えばテトラへドロン  レターズ（Tetrahedron Lett.），2003年，第44巻，1611-1614頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXVIII）は、化合物（XXVII）のアミノ基に置換基Ｒ１を導入する反応（例えば、還元的アルキル化）により、製造することができる。
化合物（XXVIII）は、公知の方法、例えばバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2005年，第15巻，833-838頁、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０２６７】
（反応１１）
【０２６８】
【化７８】
2011524853.tif 000080
【０２６９】
化合物（XXIX）は、自体公知の方法、例えばテトラへドロン  レターズ（Tetrahedron Lett.），2003年，第44巻，1611-1614頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従っても製造することができる。
化合物（XXV）の製造は、化合物（XXIX）を用いて、公知の不斉エステル化反応によって行うことができる。
化合物（XXV）は、公知の方法、例えばジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイエティ（J. Am. Chem. Soc.），2000年，第122巻，9542-9543頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従っても製造することができる。
（反応１２）
【０２７０】
【化７９】
2011524853.tif 000081
【０２７１】
化合物（XXXI）は、化合物（XXIX）と化合物（XXX）との縮合反応により製造することができる。
化合物（XXIX）は、自体公知の方法、例えばバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー(Bioorg. Med. Chem.)，2001年，第9巻，1045-1057頁等に記載の方法、または、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー(J. Med. Chem.)，1995年，第38巻，86-97頁、またはオーガニック  アンド  バイオモレキュラー  ケミストリー  2003年，第1巻，2103-2110頁、またはケミストリー  オブ  ヘテロサイクリック  カンパウンド(Chemistry of Heterocyclic Compounds)，1982年，第18巻，758-761頁、またはWO2007094513、またはEP1867331、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXX）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2005年，第15巻，833-838頁、またはEP1757582号公報等に記載の方法、または化合物（XXVIII）の合成で記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
Ｅがカルボキシル基の場合、縮合反応は、通常のペプチド合成手段、例えば、酸クロリド法、酸無水物法、混合酸無水物法、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いる方法、活性エステル法、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いる方法、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）を用いる方法、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いる方法等により行われる。化合物（XXIX）１モルに対し、化合物（XXX）を約１〜２モル、好ましくは約１．０〜１．１モル用いる。化合物（XXIX）１モルに対し、上記方法で使用する試薬を約１モル〜大過剰、好ましくは約１．１〜５モル用いる。反応温度は、通常−１０〜８０℃、好ましくは０〜３０℃である。
Ｅがカルボキシル基のアルカリ金属塩の場合、縮合反応は、ＷＳＣ・ＨＣｌおよびＨＯＢｔを用いる方法により有利に行われる。化合物（XXIX）１モルに対し、化合物（XXX）を約１〜２モル、好ましくは約１．０〜１．１モル用いる。化合物（XXIX）１モルに対し、ＷＳＣ・ＨＣｌを約１〜４モル、好ましくは約１．５〜２．５モル用いる。化合物（XXIX）１モルに対し、ＨＯＢｔを約１〜８モル、好ましくは約２．５〜５．０モル用いる。反応温度は、通常−１０〜１００℃、好ましくは４０〜７０℃である。
いずれの場合も、本縮合反応は溶媒中で行うことが好ましく、用い得る溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常３０分〜３日間、好ましくは３０分〜１５時間である。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XXXI）を製造できる。
【０２７２】
化合物（I）は、化合物（XXXI）のＮ−保護基ＰＧを除去することによって製造される。そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基；置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、フェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル等）、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）等）、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル等）、トリチル基、フタロイル基、ジチアスクシノイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基、トリアルキルシリル基等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−２０アラルキル基（例えば、ベンジル、トリチル等）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル等）、２−テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルエチルシリル等）等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル等）、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし４個である。
化合物（I）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【０２７３】
（反応１３）
【０２７４】
【化８０】
2011524853.tif 000082
【０２７５】
化合物（XXXII）は、化合物（VI）と化合物（XXX）との反応により製造することができる。
化合物（VI）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー(J. Org. Chem.)，2002年，第67巻，9276-9287頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（VI）と化合物（XXX）との縮合反応は、上述の化合物（V）の製造で用いた条件に準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXXI）は、化合物（XXXII）から製造することができる。
化合物（XXXII）から化合物（XXXI）への反応は自体公知の方法、例えばバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2000年，第10巻，957-961頁、またはジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J. Med. Chem.），1996年，第39巻，2856-2859頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XXXI）を製造できる。
【０２７６】
（反応１４）
【０２７７】
【化８１】
2011524853.tif 000083
【０２７８】
この方法は、環Aが縮合イミダゾール環である化合物（I）の製造に用いられる。
化合物（XXXIII）は、化合物（XXX）から製造することができる。
化合物（XXXIII）は、化合物（XXX）を用い、公知の方法、例えば、テトラへドロン（Tetrahedron），1993年，第49巻，4015-4034頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（IX）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー(J. Med. Chem.)，1995年，第38巻，4906-4916頁、またはジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.)，2006年，第128巻，8569-8574、またはバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー(Bio. Med. Chem.)，1998年，第6巻，163-172頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXXIV）は、化合物（XXXIII）と化合物（IX）から、公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  ケミカル  ソサイエティ  パーキン  トランスアクション  2（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2），2001年， 1817-1823頁、またはバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2006年，第16巻，4638-4640頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XXXIV）を製造できる。
ＬＧが置換しうる脱離基の場合の化合物（XXXV）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばWO2005/003122等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
ＬＧが水酸基の場合の化合物（XXXV）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばWO2005/003122等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXXVI）は、化合物（XXXIV）と化合物（XXXV）から、公知の方法、例えば、EP1479676、またはバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2006年，第16巻，4638-4640頁、またはバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，1997年，第7巻，2819-2824頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XXXVI）を製造できる。
化合物（I）は、化合物（XXXVI）のＮ−保護基ＰＧを除去することによって製造される。そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
化合物（I）のXが水素原子の場合には、化合物（XXXIV）のＮ−保護基ＰＧを除去することによって製造される。そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
化合物（I）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【０２７９】
（反応１５）
【０２８０】
【化８２】
2011524853.tif 000084
【０２８１】
化合物（XXXVI）は、化合物（XXXIII）と化合物（XXXVII）からも製造することができる。
化合物（XXXVII）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばヘテロサイクルズ(Heterocycles)，1998年，第48巻，1347-1364頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXXIII）と化合物（XXXVII）から化合物（XXXVI）を製造する反応は、化合物（XXXIV）の製造で用いた条件に準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XXXVI）を製造できる。
【０２８２】
（反応１６）
【０２８３】
【化８３】
2011524853.tif 000085
【０２８４】
化合物（XXXIV）は、化合物（XIV）と化合物（XXX）から、公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J. Med. Chem.），2005年，第48巻，8289-8298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XXXIV）を製造できる。
【０２８５】
（反応１７）
【０２８６】
【化８４】
2011524853.tif 000086
【０２８７】
化合物（XXXIX）は、化合物（XXXVIII）を用い、公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J. Med. Chem.），2005年，第48巻，8289-8298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXXVI）は、化合物（XXXIX）と化合物（XXX）から、公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J. Med. Chem.），2005年，第48巻，8289-8298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XXXVI）を製造できる。
【０２８８】
（反応１８）
【０２８９】
【化８５】
2011524853.tif 000087
【０２９０】
化合物（XV）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばヘテロサイクルズ(Heterocycles)，2006年，第67巻，769-775頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXXIV）は、化合物（XV）と化合物（XXX）から、公知の方法、例えば、バイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，1997年，第7巻，1863-1868頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XXXIV）を製造できる。
【０２９１】
（反応１９）
【０２９２】
【化８６】
2011524853.tif 000088
【０２９３】
化合物（XVI）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（J. Org. Chem.），2004年，第69巻，2626-2629頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXXX）は、化合物（XVI）と化合物（XXXV）から、公知の方法、例えば、EP1479676、またはバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2006年，第16巻，4638-4640頁、またはバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，1997年，第7巻，2819-2824頁、等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXXXI）は、公知の加水分解反応、例えば、アルカリ加水分解反応または酸加水分解反応を行うことにより製造することができる。
化合物（XXXVI）は、化合物（XXXXI）と化合物（XXX）から、公知の方法、例えば、バイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，1997年，第7巻，1863-1868頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XXXVI）を製造できる。
【０２９４】
化合物（Ｉ）および化合物（II）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）または化合物（II）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）または化合物（II）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）または化合物（II）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）または化合物（II）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）または化合物（II）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）または化合物（II）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）または化合物（II）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）または化合物（II）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）または化合物（II）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）または化合物（II）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）または化合物（II）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）または化合物（II）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）および化合物（II）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）または化合物（II）に変化するものであってもよい。
【０２９５】
化合物（Ｉ）および化合物（II）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）または化合物（II）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）または化合物（II）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）および化合物（II）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物（Ｉ）および化合物（II）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）および化合物（II）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）および化合物（II）は、溶媒和物（例、水和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）および化合物（II）に包含される。
同位元素（例、3H, 14C, 35S, 125I等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）および化合物（II）に包含される。
１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）および化合物（II）に包含される。
【０２９６】
化合物（Ｉ）または化合物（II）もしくはそのプロドラッグまたはその塩（以下、本発明化合物と略称することがある）は、優れたレニン阻害活性を示す。また、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等）が低く、さらに、水溶性が高く、安定性、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄等）、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。
【０２９７】
本発明化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、レニン阻害薬として作用し、AIIの生合成を阻害することによりRA系を抑制する薬剤として有用であり、RA系に起因する各種の疾患の予防・治療剤として有用である。
このような疾患としては、例えば、高血圧症（例、本態性高血圧症、腎血管性高血圧症、腎実質性高血圧症、原発性アルドステロン症、クッシング症候群等）、血圧日内変動異常、心疾患（例、心肥大、急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全、拡張不全、心筋症、狭心症、心筋炎、心房細動、不整脈、頻脈、心筋梗塞等）、脳血管障害（例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞等）、脳浮腫、脳循環障害、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害等）、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、腎疾患（例、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、ネフローゼ症候群、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害等）、アテローム性を含む動脈硬化症（例、動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症等）、血管肥厚、インターベンション（例、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法等）後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植後の拒絶反応、眼疾患（例、緑内障、高眼圧症等）、血栓症、多臓器不全、内皮機能障害、高血圧性耳鳴り、その他の循環器系疾患（例、深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、虚血性脳循環障害、レイノー病、バージャー病等）、代謝・栄養障害（例、糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、高尿酸血症、高カリウム血症、高ナトリウム血症等）、代謝症候群、非アルコール性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患 (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症等）、中枢神経障害（例、脳出血及び脳梗塞等の障害及びその後遺症・合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常等）、認知症、偏頭痛、記憶障害、意識障害、健忘症、不安症状、緊張症状、不快精神状態、睡眠障害、不眠症、精神疾患（例、うつ病、てんかん、アルコール依存症等）、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨膜炎等の関節炎；手術・外傷後の炎症；腫脹の緩解；咽頭炎；膀胱炎；肺炎；アトピー性皮膚炎；クローン病、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患；髄膜炎；炎症性眼疾患；肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核等の炎症性肺疾患等）、アレルギー疾患（例、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー等）、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、カリニ肺炎、膠原病（例、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎等）、肝臓疾患（例、慢性を含む肝炎、肝硬変等）、門脈圧亢進症、消化器疾患（例、胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、食道や胃の静脈瘤破裂等）、血液・造血器疾患（例、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、多発性骨髄症等）、骨疾患（例、骨折、再骨折、骨粗鬆症、骨軟化症、骨ページェット病、硬直性脊髄炎、慢性関節リウマチ、変形性膝関節炎及びそれらの類似疾患における関節組織の破壊等）、固形腫瘍、腫瘍（例、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器（例、胃、腸等）癌等）、癌及びそれに伴う悪液質、癌の転移、内分泌疾患（例、アジソン病、褐色細胞腫等）、泌尿器・男性性器疾患（例、膀胱炎、前立腺肥大症、前立腺癌、性感染症等）、婦人科疾患（例、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、性感染症等）、環境・職業性因子による疾患（例、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病等）、呼吸器疾患（例、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓等）、感染症（例、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症等）、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群等）、耳鼻咽喉疾患（例、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害等）、皮膚疾患（例、ケロイド、血管腫、乾癬等）、眼疾患（例、白内障、緑内障等）、透析低血圧、重症筋無力症、慢性疲労症候群等の全身疾患等が挙げられる。
【０２９８】
本発明化合物は、ＡＣＥ阻害薬（カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、塩酸イミダプリル、塩酸キナプリル、シラザプリル、塩酸テモカプリル、トランドラプリル、塩酸ベナゼプリル、ペリンドプリル、リシノプリル等）、ＡＲＢ（ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、ＴＡＫ−５３６、ＴＡＫ−４９１、ＴＡＫ−５９１、イルベサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタンメドキソミル等）、アルドステロン受容体拮抗薬（スピロノラクトン、エプレレノン等）、Ｃａイオンチャネル阻害薬（塩酸ベラパミル、塩酸ジルチアゼム、ニフェジピン、ベシル酸アムロジピン、アゼルニジピン、アラニジピン、塩酸エホニジピン、シルニジピン、塩酸ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、塩酸バルニジピン、フェロジピン、塩酸ベニジピン、塩酸マニジピン等）、利尿薬（トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、インダパミド、トリパミド、メチクラン、メフルシド、フロセミド、トリアムテレン、クロルタリドン等）、β遮断薬（塩酸プロプラノロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、フマル酸ビソプロロール等）、αβ遮断薬（カルベジロール等）等の既存の高血圧症治療薬と併用して用いることができる。
【０２９９】
さらに、本発明化合物は、抗血栓薬、例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ワルファリンカルシウム（ワーファリン）、血液凝固因子Ｘａ阻害薬ならびに凝固線溶系のバランス是正機能を有する薬剤、経口トロンビン阻害薬（アルガトロバン、ダビガトラン等）、血栓溶解薬（ｔＰＡ、ウロキナーゼ等）、抗血小板薬［アスピリン、スルフィンピラゾン（アンツーラン）、ジピリダモール（ペルサンチン）、塩酸チクロピジン（パナルジン）、クロピドグレル、シロスタゾール（プレタール）、ＧＰIIｂ／IIIａ拮抗薬（アブシキシマブ、チロフィバン等）］等と併用しても使用できる。また、脂質低下薬またはコレステロール低下薬と併用して使用できる。例えば、スクアレン合成酵素阻害薬（lapaquistat acetate等）、フィブレート類（クロフィブレート、ベンザフィブレート、ジェムフィプロジル等）、ニコチン酸、その誘導体及び類縁体（アシピモックス及びプロブコール等）、胆汁酸結合樹脂(コレスチラミン、コレスチポール等)、オメガ３系多価不飽和脂肪酸［omega-3 polyunsaturated fatty acid］（ＥＰＡ（eicosapentaenoic acid；エイコサペンタエン酸）、ＤＨＡ（docosahexaenoic acid；ドコサヘキサエン酸）、またはその混合物等）、コレステロール吸収を抑制する化合物（シトステロールやネオマイシン等）、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬（ＮＢ−５９８及び類縁化合物等）が挙げられる。更に別の可能な組み合わせ成分は、オキシドスクアレン−ラノステロールサイクラーゼ、例えば、デカリン誘導体、アザデカリン誘導体及びインダン誘導体等である。HMG-CoA還元酵素（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme Areductase）阻害薬（アトロバスタチンカルシウム水和物、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン等）との併用も可能である。
【０３００】
また、本発明化合物は糖尿病治療薬またはその合併症治療薬とも併用して使用できる。例えば、インシュリン製剤、インシュリン感受性改善薬［塩酸ピオグリタゾン、ロジグリダソン等］、α−グルコシダーゼ阻害剤［ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等］、ビグアナイド剤［フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等］、インスリン分泌促進剤［トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、ナテグリニド、ミチグリニド、グリメピリド等］、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤［Alogliptinbenzoate、ヴィダグリプチン（Vidagliptin）（LAF237）、P32/98、サクサグリプチン（Saxagliptin）（BMS-477118）等]、グルコース感受性インスリン分泌促進薬（TAK-875等）、GPR40作動薬、GK活性化薬、SGLT阻害薬（ダパグリフロジン、レモグリフロジン等）、キネダック、ベンフィル、ヒューマリン、オイグルコン、グリミクロン、ダオニール、ノボリン、モノタード、グルコバイ、ジメリン、ラスチノン、バシルコン、デアメリンＳ、イスジリン類等とも併用して使用できる。
【０３０１】
その他、骨疾患治療薬、心筋保護薬、冠動脈疾患治療薬、慢性心不全治療薬、甲状腺機能低下治療薬、ネフローゼ症候群治療薬、慢性腎不全治療薬、婦人科疾患治療薬または感染症治療薬を含む他の医薬成分等と共に使用できる。
投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、その後、併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明化合物は、例えば、ＶＥＧＦやＴＮＦα等の遺伝子治療や各種抗体医療等の治療法と組み合わせて使用することもできる。
【０３０２】
本発明化合物は、単独で、または常法（例えば、日本薬局方記載の方法等）に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、フィルム剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤等として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
前記医薬製剤の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、フィルム剤（口腔内崩壊フィルム剤を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；及び注射剤（例：皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例：経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例：直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例：徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
本発明化合物の医薬組成物中の含有量は、組成物全体の約０．０１ないし１００重量％である。
【０３０３】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えば、高血圧症治療薬として、成人に対し、経口薬として投与する場合、有効成分である化合物（Ｉ）または(II)として約０．０００５ないし２mg／kg体重、好ましくは約０．００１ないし１mg／kg体重、さらに好ましくは約０．００１ないし０．５mg／kg体重であって、１日１ないし数回に分けて投与することができる。
【０３０４】
前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例：食用赤色２号及び３号、食用黄色４号及び５号、食用青色１号及び２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例：β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
【実施例】
【０３０５】
以下に参考例、実施例、製剤例及び試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。なお、参考例及び実施例中で用いられる合成原料のうち、公知化合物については合成法の記述を省略した。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。但し、収率は mol/mol％を示す。
1H-NMRスペクトルは内部標準としてテトラメチルシランを用いてバリアンMERCURY 300（300 MHz）型スペクトルメーター、あるいはブルッカADVANCE 300（300 MHz）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をppmで示す。
LC/MSスペクトルは以下の条件（条件1または２）により測定した。
条件１：装置：アジレント1100 HPLC（ギルソン215オートサンプラー）／ウォーターズZQ、あるいはウォーターズ2795/ZQ
カラム：資生堂CapcellPakC18UG120（1.5 mmID × 35 mmL, S-3μm）
溶媒：Ａ液（0.05 %トリフルオロ酢酸含有水）、Ｂ液（0.04 %トリフルオロ酢酸含有水）
グラジエントサイクル：0.00 分（Ａ/Ｂ＝90/10）、2.00分（Ａ/Ｂ＝5/95）、2.75分（Ａ/Ｂ＝5/95）、2.76分（Ａ/Ｂ＝90/10）、3.45分（Ａ/Ｂ＝90/10）
流速：0.5 ml/分
検出：ＵＶ（220 nm）
マススペクトル：エレクトロスプレーイオン化法（ESI）
条件２：測定機器：ウォーターズ社  ＬＣ−ＭＳシステム
ＨＰＬＣ部：アジレント社  ＨＰ１１００
ＭＳ部：マイクロマス社  ＺＭＤ
HPLC条件
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＵＧ１２０、Ｓ-３μｍ、１．５×３５ｍｍ（資生堂）
溶媒：Ａ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．０４％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液/Ｂ液＝９０/１０）、２．００分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、２．７５分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、２．７６分（Ａ液/Ｂ液＝９０/１０）、３．６０分（Ａ液/Ｂ液＝９０/１０）
注入量：２μＬ、流速：０．５ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
ＭＳ条件：
イオン化法：ＥＳＩ
逆相分取HPLCにはYMC CombiPrep ODS-A（20 mmID × 50 mmL, S-5μm）カラムを取り付けたギルソンUniPointシステムを用い、0.1 % トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水（10：90〜100：0）、流速25 ml/分で溶出させた。
または、以下の条件にて逆相分取HPLCを使用した。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＨｙｄｒｏＳｐｈｅｒｅ  Ｓ−５μｍ、１９×５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、１．００分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、５．２０分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、６．４０分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、６．５０分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、６．６０分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）
流速：２０ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
マイクロウェーブ反応器は、CEM社のDiscoverを用いた。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット、d：ダブレット、t：トリプレット、q：カルテット、dd：ダブルダブレット、dt：ダブルトリプレット、td：トリプルダブレット、dq：ダブルカルテット、tq：トリプルカルテット、ddd：ダブルダブルダブレット、m：マルチプレット、br：ブロード、quin：クィンテット。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物、ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩。
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。
ＭＳＡ：メタンスルホン酸、ＤＩＥＡ：Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｍ：モル濃度。
【０３０６】
参考例１
ジメチル  ピリジン−３，５−ジカルボキシラート
【０３０７】
【化８７】
2011524853.tif 000089
【０３０８】
ピリジン−３，５−ジカルボン酸（２５．５ｇ）をメタノール（１８４ｍｌ）に懸濁し、室温で塩化チオニル（３３．８ｍｌ）を滴下して加えた。反応液を加熱還流下３時間かき混ぜた後、室温まで放冷し、減圧濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的物（２７．９ｇ）を粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 4.00 (6H, s), 8.88(1H, t), 9.37(2H, d)
【０３０９】
参考例２
（３ＲＳ，５ＳＲ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸および（３ＲＳ，５ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸および１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３，５−ジメチル  ピペリジン−１，３，５−トリカルボキシラート
【０３１０】
【化８８】
2011524853.tif 000090
【０３１１】
ジメチル  ピリジン−３，５−ジカルボキシラート（１５ｇ）をメタノール（１５０ｍｌ）、６Ｍ塩酸（１９ｍｌ）に溶解し、ロジウム−炭素（１．５ｇ）を加えた。反応液を水素加圧下（５気圧）５０℃で２５時間かき混ぜた。室温まで放冷した後、ロジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（１６ｍｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８．５ｇ）を順次加えた。反応液を室温で１５時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物を０．５Ｍ塩酸に溶解して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（７：１〜１：４）で溶出する画分を得た。低極性側の画分を減圧濃縮することにより、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３，５−ジメチル  ピペリジン−１，３，５−トリカルボキシラート（１５．２ｇ）を得た。高極性側の画分を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、（３ＲＳ，５ＳＲ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（２．１ｇ）を粉末として得た。ろ液を減圧濃縮することにより、（３ＲＳ，５ＳＲ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸および（３ＲＳ，５ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸の混合物（４．２ｇ）を得た。
（３ＲＳ，５ＳＲ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.72 (1H, d), 2.41-2.63(3H, m), 2.72 (2H, br s), 3.71 (3H, s), 4.38 (2H, d)
（３ＲＳ，５ＳＲ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸および（３ＲＳ，５ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸の混合物
1H-NMR (CDCl3) δ 1.44-1.47 (9H, m), 1.60-1.82 (1H, m), 2.10 (1H, br s), 2.38-2.61 (3H, m), 2.72 (2H, br s), 3.71 (3H, s), 4.38 (2H, br s)
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３，５−ジメチル  ピペリジン−１，３，５−トリカルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 1.45-1.49 (9H, m), 1.63-1.76 (1H, m), 2.07 (1H, br s), 2.38-2.55 (2H, m), 2.61-2.89 (2H, m), 3.70 (6H, s), 4.35 (2H, br s)
【０３１２】
参考例３
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸
【０３１３】
【化８９】
2011524853.tif 000091
【０３１４】
（３ＲＳ，５ＳＲ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（６．１６ｇ）、（R）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（２．６０ｇ）およびエタノール（２４ｍｌ）の混合物を７０℃に加熱して溶解し、再結晶を行った。析出した結晶をろ取し、再度エタノール（７ｍｌ）に溶解して再結晶を行った。析出した結晶をろ取し、得られた結晶を水に懸濁し、飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えて酸性にした後、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的物（９１５ｍｇ）を粉末として得た。
比旋光度［α］２０Ｄ：−６．２°（乾燥後、２０．１２ｍｇ、メタノール、２ｍｌ、１００ｍｍ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 1.52 (1H, q), 2.18-2.54 (3H, m), 2.55-2.78 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.03-4.23 (2H, m), 12.51 (1H, br s)
【０３１５】
参考例４
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３，５−ジカルボン酸
【０３１６】
【化９０】
2011524853.tif 000092
【０３１７】
ジメチル  ピリジン−３，５−ジカルボキシラート（６２．８ｇ）を酢酸（３００  ｍＬ）に溶解し５％ロジウムカーボン（６ｇ）を加えて水素加圧下（５気圧）５０℃で２０時間かき混ぜた。反応液を室温まで放冷した後、ロジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（１８０  ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０５ｇ）を順次加えた。反応液を室温で１５時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物を水に溶解し、６M塩酸を加えてｐＨ３にした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、８Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１６１ｍＬ）を室温で滴下して加えた。反応液を室温で２０時間攪拌した後、メタノールを減圧留去した。濃縮液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて希釈してからジエチルエーテルで２回洗浄し、塩基性の水層を６M塩酸により酸性（ｐＨ３）とした。析出する粉末をろ取し、水で洗浄し、風乾することで目的物（８０．５ｇ）を粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-ｄ6) δ 1.34-1.43 (9H, m), 1.48 (1H, m), 2.15-2.42 (3H, m), 2.59-2.72 (2H, m), 4.13 (2H, d)
【０３１８】
参考例５
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸
【０３１９】
【化９１】
2011524853.tif 000093
【０３２０】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３，５−ジカルボン酸（１１３ｇ）を無水酢酸（１０００ｍｌ）に懸濁し、３時間加熱還流した後、反応液を減圧濃縮した。残留物にトルエン（１００ｍｌ）を加えて減圧濃縮し、再びトルエン（１００ｍｌ）を加えて減圧濃縮した。同様の反応を2回行い、残留物（２０９ｇ）を得た。得られた残留物（５１ｇ）とキニジン（７１ｇ）をＴＨＦ（９００ｍｌ）に溶解し、−４０℃に冷却した。メタノール（８１ｍｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下し、同温度下で６時間撹拌した。ＴＨＦ（約７００ｍｌ）を減圧留去し、酢酸エチルを加えて２規定塩酸で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて２規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧濃縮した。同様の反応をさらに3回繰り返して得られた残留物（２１６ｇ）をエタノール（８３５ｍｌ）に懸濁させた後、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（９１ｇ）を加え、７０℃に加熱して溶解させた。この熱エタノール溶液をすばやくろ過し、ろ液を室温で１２時間静置した。晶出した無色結晶をろ取し、酢酸エチル−ヘキサン、続いてヘキサンで洗浄した後、風乾して得られた固体を水に懸濁させ、これに飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固して目的物（１４８ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ1.39 (9H, s), 1.52 (1H, q), 2.18-2.54 (3H, m), 2.55-2.78 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.03-4.23 (2H, m), 12.51 (1H, br s)
【０３２１】
参考例６
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【０３２２】
【化９２】
2011524853.tif 000094
【０３２３】
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（２．８３ｇ）をトルエン（３６ｍｌ）に懸濁し、ジフェニルホスホリルアジド（２．６０ｍｌ）とトリエチルアミン（１．７０ｍｌ）を加えて１００℃で１時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、ベンジルアルコール（１．５３ｍｌ）およびトリエチルアミン（７．００ｍｌ）を加えて８０℃で３時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、０．５Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３〜３：１）で溶出する画分を減圧濃縮した。得られた残留物をメタノール（６０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０％含水）（１５０ｍｇ）を加えて、水素加圧下（５気圧）常温常圧で５時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮することにより、目的物（１．８３ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.22-1.43 (4H, m), 1.46 (9H, s), 2.27-2.79 (4H, m), 3.70 (3H, s), 4.13 (2H, br s)
【０３２４】
参考例６に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例７）を得た。
【０３２５】
参考例７
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ５−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【０３２６】
【化９３】
2011524853.tif 000095
【０３２７】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.19-1.41 (3H, m), 1.46-1.50 (9H, m), 1.82-2.78 (4H, m), 3.49 (1H, m), 3.64-3.73 (3H, m), 4.15 (2H, br s)
【０３２８】
参考例８
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【０３２９】
【化９４】
2011524853.tif 000096
【０３３０】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．８３ｇ）、イソブチルアルデヒド（０．７８ｍｌ）および酢酸（０．４９ｍｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、室温で３０分間かき混ぜた。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３．８０ｇ）を加えて室温で７時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮液を重曹水で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）〜酢酸エチル１００％〜酢酸エチル−メタノール（９：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．４２ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.90 (6H, d), 1.22-1.38 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.69 (1H, dt), 2.23-2.39 (2H, m), 2.44-2.59 (1H, m), 2.47 (2H, d), 2.74 (1H, br s), 3.69 (3H, s), 4.18-4.34 (2H, m)
【０３３１】
参考例８に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例９）を得た。
【０３３２】
参考例９
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【０３３３】
【化９５】
2011524853.tif 000097
【０３３４】
1H-NMR (CDCl3) δ 0.93-1.09 (2H, m), 1.02 (4H, d), 1.45 (9H, d), 2.05 (3H, s), 2.65-2.79 (2H, m), 2.83-2.98 (1H, m), 3.25 (1H, dd), 3.49 (2H, s), 3.58-3.75 (3H, m), 3.94 (1H, d)
【０３３５】
参考例１０
エチル  １−（４−メトキシブチル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【０３３６】
【化９６】
2011524853.tif 000098
【０３３７】
エチル  ７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（２０７ｍｇ）、４−メトキシブチル  メタンスルホナート（２７３ｍｇ）、および炭酸セシウム（６５２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）溶液を６０℃で１５時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応液を水で希釈して酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜３：７）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２５０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 294 (M+1)
【０３３８】
参考例１１
１−（４−メトキシブチル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０３３９】
【化９７】
2011524853.tif 000099
【０３４０】
エチル  １−（４−メトキシブチル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（２５０ｍｇ）、および水酸化リチウム１水和物（５４ｍｇ）をエタノール（４ｍｌ）、および水（２ｍｌ）に溶解し、６０℃で３時間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮し、残留物に１規定塩酸を加えて中和した。酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜３：７）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２１５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 266 (M+1)
【０３４１】
参考例１２
４−メトキシブチル  １−（４−メトキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【０３４２】
【化９８】
2011524853.tif 000100
【０３４３】
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２８０ｍｇ）、４−メトキシブチル  メタンスルホナート（７７５ｍｇ）、および炭酸セシウム（２．７７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍｌ）溶液を６５℃で１５時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応液を水で希釈して酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜３：７）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３７５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 338 (M+1)
【０３４４】
参考例１１と同様にして以下の化合物（参考例１３）を得た。
【０３４５】
参考例１３
１−（４−メトキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０３４６】
【化９９】
2011524853.tif 000101
【０３４７】
MS (ESI+, m/e) 252 (M+1)
参考例１４
１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０３４８】
【化１００】
2011524853.tif 000102
【０３４９】
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（０．６７ｇ）、炭酸セシウム（１．９ｇ）および４−メトキシブチル  メタンスルホナート（０．７０ｇ）をＤＭＡ（２０ｍｌ）に懸濁し、６０℃で４時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０〜４：６）で溶出する画分を減圧濃縮した。得られた残留物をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、４規定の水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えた後、混合物を８０℃で２時間加熱した。室温まで放冷後、１規定の塩酸水で酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、目的物（０．７７ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.32 -1.53 (2H, m), 1.63-1.79 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.28 (2H, t), 4.59 (2H, t), 7.11 (1H, s), 7.23 (1H, d), 7.32 (1H, s), 7.58 (1H, dd), 7.67 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 248 (M+1)
【０３５０】
参考例１５
（３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【０３５１】
【化１０１】
2011524853.tif 000103
【０３５２】
１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２１０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２７０ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６０μｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（３６０ｍｇ）を加えて室温で２時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０〜１０：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（８３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 599 (M+1)
【０３５３】
参考例１６
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシブチル）アミノ］−３−ニトロ安息香酸メチル
【０３５４】
【化１０２】
2011524853.tif 000104
【０３５５】
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ニトロ安息香酸メチル（３．０ｇ）、４−メトキシブチル  メタンスルホナート（２．０ｇ）および炭酸カリウム（２．１ｇ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、６０℃で一晩かき混ぜた。反応液を濃縮後、炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０→８：２）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２．９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ1.28-1.34 (9H, m), 1.47-1.61 (6H, m), 3.28 (3H, s), 3.30-3.40 (2H, m), 3.90-3.95 (3H, m), 7.49 (1H, s), 7.91-8.02 (1H, m), 8.04-8.16 (1H, m)
【０３５６】
参考例１７
１−（４−メトキシブチル）−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル
【０３５７】
【化１０３】
2011524853.tif 000105
【０３５８】
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシブチル）アミノ］−３−ニトロ安息香酸メチル（２．９ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素（５％，５００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下で３時間かき混ぜた。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物（１．８ｇ）を酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、メチル  ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート（０．８８ｍｌ）を加え、５０℃で６時間かき混ぜた。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物（２．６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.71 (4H, br s), 3.31 (3H, s), 3.37 (2H, t), 4.00 (3H, s), 4.91 (1H, dd), 4.92 (1H, d), 7.36 (1H, t), 7.83 (1H, dd), 8.06 (1H, dd)
【０３５９】
参考例１８
３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
【０３６０】
【化１０４】
2011524853.tif 000106
【０３６１】
３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．３０ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加え室温で３０分かき混ぜた後に、氷冷下２−メトキシエチルブロマイド（２２０ｍｇ）を加え、混合物を６０℃でで３時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を炭酸カリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０〜１０：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（０．１６ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.42 (3H, s), 3.48-3.57 (2H, m), 3.65 (2H, dd), 3.95-4.00 (3H, m), 5.31 (2H, d), 6.88 (1H, dd), 7.26 (1H, dd), 7.66 (1H, dt), 8.07-8.20 (1H, m)
MS (ESI+, m/e) 265 (M+1)
【０３６２】
参考例１９
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【０３６３】
【化１０５】
2011524853.tif 000107
【０３６４】
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（２．８３ｇ）をトルエン（３６ｍｌ）に懸濁し、ジフェニルホスホリルアジド（２．６０ｍｌ）とトリエチルアミン（１．７０ｍｌ）を加えて１００℃で１時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、ベンジルアルコール（１．５３ｍｌ）およびトリエチルアミン（７．００ｍｌ）を加えて８０℃で３時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、０．５Ｍ塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３〜３：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２．７９ｇ）を油状物として得た。
MS (ESI+, m/e) 393 (M+1)
【０３６５】
参考例２０
（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸
【０３６６】
【化１０６】
2011524853.tif 000108
【０３６７】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１１５ｇ）のメタノール溶液（７００ｍｌ）に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３５０ｍｌ）を氷冷下加え、室温で１２時間かき混ぜた。反応液を約１／３の体積まで減圧濃縮し、残留水溶液を酢酸エチル−ヘキサン（１：１、６００ｍｌ）で洗浄した。水層を１Ｍ塩酸で中和した後酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（９８．５ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33 (1H, br s), 1.40 (9H, s), 2.09 (1H, d), 2.36-2.52 (3H, m), 3.93-4.09 (2H, m), 5.03 (2H, s), 7.28-7.43 (5H, m), 12.52 (1H, br s).
【０３６８】
参考例２１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３６９】
【化１０７】
2011524853.tif 000109
【０３７０】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（４９．２ｇ）、モルホリン（１１．４ｍｌ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（１０．０ｇ）およびトリエチルアミン（４０ｍｌ）をＤＭＦ（２５０ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（３０．０ｇ）を加えて室温で４日間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（６２．９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.69 (2H, br s), 2.04 (1H, s), 2.73 (2H, br s), 2.79-2.96 (1H, m), 3.52-3.65 (6H, m), 3.69 (2H, d), 3.67 (1H, br s), 4.04 (1H, d), 5.09 (2H, s), 5.40 (1H, br s), 7.25-7.41 (5H, m).
【０３７１】
参考例２２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３７２】
【化１０８】
2011524853.tif 000110
【０３７３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５８ｇ）、および水酸化パラジウム（II）−炭素（５ｇ）をメタノール（４００ｍｌ）に懸濁させ、水素雰囲気下（１気圧）室温で１６時間かき混ぜた。パラジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物と酢酸（８．８ｍｌ）をメタノール（４００ｍｌ）に溶解し、２−メチルプロパナール（１４．０ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４０．４ｇ）を加えて室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮液を３．５Ｍ炭酸カリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５）〜酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３３．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (6H, d), 1.46 (9H, s), 1.54 (1H, d), 1.69 (1H, dt), 1.96-2.12 (2H, m), 2.23-2.37 (1H, m), 2.47 (3H, d), 2.66 (1H, d), 3.61 (1H, br s), 3.55 (2H, d), 3.69 (5H, ddd), 4.01-4.46 (2H, m).
【０３７４】
参考例２３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３７５】
【化１０９】
2011524853.tif 000111
【０３７６】
１−（４−メトキシブチル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２１０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２９２ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５０μｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（２４４ｍｇ）を加えて室温下１５時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２４５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 617 (M+1)
【０３７７】
参考例２３と同様にして以下の化合物（参考例２４）を得た。
【０３７８】
参考例２４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３７９】
【化１１０】
2011524853.tif 000112
【０３８０】
MS (ESI+, m/e) 603 (M+1)
実施例１
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３８１】
【化１１１】
2011524853.tif 000113
【０３８２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え、室温で１５分間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物に飽和重曹水を加えて中和した。酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を減圧乾燥して目的物（４５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 503 (M+1)
【０３８３】
実施例２
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド  １塩酸塩
【０３８４】
【化１１２】
2011524853.tif 000114
【０３８５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ）を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（１ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を減圧乾燥して目的物（５２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 517 (M+1)
【０３８６】
実施例３
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド  塩酸塩
【０３８７】
【化１１３】
2011524853.tif 000115
【０３８８】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（８３．４ｍｇ）を４規定の塩化水素−酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、室温で１．５時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物（６７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 499 (M+1)
【０３８９】
実施例４
３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０３９０】
【化１１４】
2011524853.tif 000116
【０３９１】
３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１６０ｍｇ）、および水酸化リチウム（７６ｍｇ）を水（１０ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）に溶解し、７０℃で６時間かき混ぜた。室温まで放冷後、１規定の塩酸水で酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１３０ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４０μｇ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（２２０ｍｇ）を加えて室温で３時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０〜１０：０）で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を４規定の塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解し、室温で１．５時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物（６５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 502 (M+1)
【０３９２】
実施例５
４−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３９３】
【化１１５】
2011524853.tif 000117
【０３９４】
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１６０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３０μｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（４１０ｍｇ）を加えて室温で３時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０〜１０：０）で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をＤＭＡ（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（７９０ｍｇ）および４−メトキシブチル  メタンスルホナート（２３０ｍｇ）を加え、７０℃で一晩かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をＴＦＡ（１．０ｍｌ）に溶解し、室温で３０分かき混ぜ、減圧濃縮した。これをＨＰＬＣで精製し、目的の画分を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物（５２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 505 (M+1)
【０３９５】
実施例６
メチル  ２−｛（２−メチルプロピル）［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］カルバモイル｝−１−（４−メトキシブチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート  ２塩酸塩
【０３９６】
【化１１６】
2011524853.tif 000118
【０３９７】
１−（４−メトキシブチル）−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（０．４４ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．３ｇ）をアセトニトリル（５．０ｍｌ）および水（５．０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２．４ｇ）を加えて６０℃で一晩かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％クエン酸水溶液、重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０→１０：０）で溶出する画分を減圧濃縮後、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を４規定の塩酸−酢酸エチル溶液に溶解し、３０分間かき混ぜた。反応液を濃縮後、ＨＰＬＣで精製し、目的の画分を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、４規定の塩酸−酢酸エチル溶液で塩酸塩とし目的物（９．３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 558 (M+1)
【０３９８】
実施例７
（３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸  （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル  ２塩酸塩
【０３９９】
【化１１７】
2011524853.tif 000119
【０４００】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（０．３ｇ）および４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（０．０９ｇ）をＤＭＡ（３．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下かき混ぜながらトルエンスルホニルクロライド（０．１３ｇ）、ＤＭＡＰ（０．０１４ｇ）および炭酸カリウム（０．１ｇ）を加え氷冷下６時間かき混ぜ、さらに室温で一晩かき混ぜた。反応液を１規定の塩酸水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０→１：１）で溶出する画分を減圧濃縮後、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を２規定の塩酸−酢酸エチル溶液に溶解し、室温で１時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物（１８６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 543 (M+1)
【０４０１】
実施例８
メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラート
【０４０２】
【化１１８】
2011524853.tif 000120
【０４０３】
１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２４７ｍｇ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（３１４ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（８６２μｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（３３７ｍｇ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７）で溶出する画分を減圧濃縮し、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（４０ｍｇ）を油状物として得た。ここで得た１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（４０ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（２ｍｌ）を加えて、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにて精製した後、目的の画分を減圧濃縮した。残留物に重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮することにより、目的物（１３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 444 (M+1)
【０４０４】
参考例２５
メチル  １−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【０４０５】
【化１１９】
2011524853.tif 000121
【０４０６】
メチル  １Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（５２６ｍｇ）と（２−ブロモエチル）ベンゼン（１．１１ｇ）をＤＭＡ（１５ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（２．９３ｇ）を加えて６０℃で１５時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７）で溶出する画分を減圧濃縮し目的物（３１８ｍｇ）を油状物として得た。
MS (ESI+, m/e) 280 (M+1)
【０４０７】
参考例２６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）｛［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４０８】
【化１２０】
2011524853.tif 000122
【０４０９】
メチル  １−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（３１８ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．１４ｍｌ）を加えて室温で１７時間かき混ぜた。１Ｍ塩酸で水層のｐＨを７に調節した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３００ｍｇ）を得た。ここで得た１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３００ｍｇ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１８５ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（４３１μｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（１６８ｍｇ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液に重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（８３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 617 (M+1)
【０４１０】
実施例９
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド  塩酸塩
【０４１１】
【化１２１】
2011524853.tif 000123
【０４１２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）｛［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８３ｍｇ）を４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物（７５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 517 (M+1)
【０４１３】
参考例２７
Ｎ−（４−メトキシブチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
【０４１４】
【化１２２】
2011524853.tif 000124
【０４１５】
フェニレンジアミン（１０．８ｇ）および４−メトキシブチル  メタンスルホナート（９．１１ｇ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２０．７ｇ）を加えて加熱還流下１５時間かき混ぜた。反応液に水を加えて酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３５：６５）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（５．４４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.67-1.82 (4H, m), 3.13 (2H, t), 3.24-3.39 (6H, m), 3.38-3.50 (2H, m), 6.62-6.74 (3H, m), 6.81 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 195 (M+1)
【０４１６】
参考例２８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［エトキシ（オキソ）アセチル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４１７】
【化１２３】
2011524853.tif 000125
【０４１８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９．２４ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０．５ｍｌ）のＤＭＡ（１００ｍｌ）溶液に、０℃でクロログリオキシル酸エチル（３．４ｍｌ）を滴下して加えた。反応液を室温で１５時間かき混ぜた後、反応液を濃縮した。残留物に重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１０．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.84-1.00 (6H, m), 1.37 (3H, q), 1.42-1.53 (9H, m), 1.80-2.19 (3H, m), 2.26-2.42 (1H, m), 2.59-2.96 (1H, m), 2.97-3.30 (3H, m), 3.37-3.92 (9H, m), 4.01-4.26 (2H, m), 4.26-4.40 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 470 (M+1)
【０４１９】
参考例２９
｛［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］（２−メチルプロピル）アミノ｝（オキソ）酢酸
【０４２０】
【化１２４】
2011524853.tif 000126
【０４２１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［エトキシ（オキソ）アセチル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１０．３ｇ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２２ｍｌ）を加え、室温で６時間かき混ぜた。１Ｍ塩酸を用いて反応液をｐＨ７に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（１０．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.78-0.99 (6H, m), 1.37-1.52 (9H, m), 1.79-2.16 (3H, m), 2.38-3.86 (14H, m), 3.93-4.43 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 442 (M+1)
【０４２２】
参考例３０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（｛２−［（４−メトキシブチル）アミノ］フェニル｝アミノ）（オキソ）アセチル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４２３】
【化１２５】
2011524853.tif 000127
【０４２４】
｛［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］（２−メチルプロピル）アミノ｝（オキソ）酢酸（１０．３ｇ）、ＨＯＢｔ（４．１３ｇ）およびＷＳＣ・ＨＣｌ（６．２８ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−（４−メトキシブチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（４．６７ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１．３ｍｌ）を加えて室温で１５時間、６０℃で２時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（９．１１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.86-1.03 (6H, m), 1.37-1.53 (9H, m), 1.70 (4H, d), 1.86-2.26 (3H, m), 2.37-2.97 (3H, m), 3.09-3.22 (3H, m), 3.25-3.48 (6H, m), 3.48-3.98 (10H, m), 4.01-4.97 (2H, m), 6.70-6.84 (2H, m), 7.10-7.21 (1H, m), 7.35 (1H, dd), 8.47-8.80 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 618 (M+1)
【０４２５】
参考例３１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートおよび１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド
【０４２６】
【化１２６】
2011524853.tif 000128
【０４２７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（｛２−［（４−メトキシブチル）アミノ］フェニル｝アミノ）（オキソ）アセチル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９．１１ｇ）を酢酸（５０ｍｌ）に溶解し、８０℃で１５時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物を重曹水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５．８５ｇ）を得、酢酸エチル−メタノール（８５：１５）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド（５８０ｍｇ）を得た。
【０４２８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 0.63-0.80 (2H, m), 0.89-1.07 (4H, m), 1.41-1.59 (9H, m), 1.59-1.80 (2H, m), 1.87-2.23 (4H, m), 2.30-2.98 (3H, m), 3.21-3.46 (6H, m), 3.49-3.91 (10H, m), 3.95-4.47 (5H, m), 7.18-7.51 (3H, m), 7.56-7.84 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 600 (M+1)
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ 0.64-0.74 (2H, m), 0.95-1.07 (4H, m), 1.43-1.74 (3H, m), 1.84-2.41 (4H, m), 2.48-2.67 (1H, m), 2.67-3.01 (3H, m), 3.03-3.44 (8H, m), 3.47-3.78 (9H, m), 4.06-4.46 (3H, m), 7.28-7.47 (3H, m), 7.62-7.81 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
【０４２９】
実施例１０
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０４３０】
【化１２７】
2011524853.tif 000129
【０４３１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５．８５ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（９：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド（４．４０ｇ）を得た。ここで得た１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド（２．２０ｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（５ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）を加えて、室温で５分間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮することにより、目的物（２．５２ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.63-0.76 (2H, m), 0.85-1.00 (4H, m), 1.40-1.60 (2H, m), 1.68-1.89 (2H, m), 1.93-2.17 (2H, m), 2.20-2.44 (2H, m), 2.81-3.81 (20H, m), 4.19-4.39 (3H, m), 7.23-7.46 (2H, m), 7.57-7.81 (2H, m), 8.38-9.77 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
【０４３２】
参考例３２
５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシブチル）−２−ニトロアニリン
【０４３３】
【化１２８】
2011524853.tif 000130
【０４３４】
５−フルオロ−２−ニトロアニリン（１．０ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油状）（３８４ｍｇ）を加え、室温で３０分間かき混ぜた。これに４−メトキシブチル  メタンスルホナート（１．２８ｇ）を加え、加熱還流下、１５時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３０：７０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４９４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.66-1.77 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 3.25-3.34 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.45 (2H, t), 6.36 (1H, ddd), 6.49 (1H, dd), 8.16-8.27 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 243 (M+1)
【０４３５】
参考例３３
４−フルオロ−２−（４−メトキシブチルアミノ）アニリン
【０４３６】
【化１２９】
2011524853.tif 000131
【０４３７】
５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシブチル）−２−ニトロアニリン（４９４ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０％含水）（１００ｍｇ）を加え、水素気流下常温常圧で１５時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮することにより、目的物（４５１ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.63 (2H, br s), 1.67-1.81 (4H, m), 3.08 (1H, br s), 3.10 (2H, t), 3.36 (3H, s), 3.39-3.47 (2H, m), 6.26-6.38 (2H, m), 6.61 (1H, dd).
MS (ESI+, m/e) 213 (M+1)
【０４３８】
参考例３４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（｛４−フルオロ−２−［（４−メトキシブチル）アミノ］フェニル｝アミノ）（オキソ）アセチル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４３９】
【化１３０】
2011524853.tif 000132
【０４４０】
｛［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］（２−メチルプロピル）アミノ｝（オキソ）酢酸（２２１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（９５ｍｇ）およびＷＳＣ・ＨＣｌ（１４４ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、４−フルオロ−２−（４−メトキシブチルアミノ）アニリン（１０６ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（９７μｌ）を加えて室温で１５時間、６０℃で２時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物を重曹水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（９．１１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.89-1.01 (6H, m), 1.39-1.53 (9H, m), 1.61-1.79 (4H, m), 1.88-2.19 (2H, m), 3.05-3.21 (4H, m), 3.30-3.37 (5H, m), 3.38-3.49 (3H, m), 3.48-3.79 (12H, m), 3.95-4.22 (1H, m),6.35-6.48 (2H, m), 7.11-7.21 (1H, m), 8.52 (1H, s).
MS (ESI+, m/e) 636 (M+1)  
【０４４１】
実施例１１
６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０４４２】
【化１３１】
2011524853.tif 000133
【０４４３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（｛４−フルオロ−２−［（４−メトキシブチル）アミノ］フェニル｝アミノ）（オキソ）アセチル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２９４ｍｇ）を酢酸（５ｍｌ）に溶解し、８０℃で３日間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、反応液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、室温で２時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（８５：１５）で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）を加え、再び濃縮して、目的物（１１３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.64-0.79 (2H, m), 0.83-1.01 (4H, m), 1.37-1.60 (2H, m), 1.66-1.89 (2H, m), 1.91-2.18 (2H, m), 2.15-2.44 (1H, m), 2.85-3.85 (20H, m), 4.30 (3H, t), 7.09-7.25 (1H, m), 7.57-7.79 (2H, m), 8.57 (1H, br s), 9.20-9.42 (1H, m), 9.46-9.81 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 518 (M+1)
【０４４４】
参考例３５
６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０４４５】
【化１３２】
2011524853.tif 000134
【０４４６】
４−フルオロ−２−（４−メトキシブチルアミノ）アニリン（４．２８ｇ）を酢酸（１００ｍｌ）に溶解し、メチル  ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート（２．４９ｍｌ）を滴下して加え、室温で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物をトルエンと共沸した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（６．５３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.71-1.84 (2H, m), 2.00-2.14 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.48 (2H, t), 4.46-4.59 (2H, m), 7.03-7.16 (2H, m), 7.81 (1H, dd).
MS (ESI+, m/e) 339 (M+1)
【０４４７】
参考例３６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４４８】
【化１３３】
2011524853.tif 000135
【０４４９】
６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．０２ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．１１ｇ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（４．１５ｇ）を加えて６０℃で１７時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％クエン酸水溶液、重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（５９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.64-0.82 (3H, m), 0.89-1.05 (3H, m), 1.41-1.60 (9H, m), 1.59-1.78 (2H, m), 1.83-2.24 (3H, m), 2.28-2.99 (3H, m), 3.33 (17H, d), 3.96-4.43 (5H, m), 7.00-7.17 (2H, m), 7.49-7.75 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 618 (M+1)
【０４５０】
実施例１２
６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０４５１】
【化１３４】
2011524853.tif 000136
【０４５２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、室温で４時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物（５６７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.64-0.79 (2H, m), 0.83-1.01 (4H, m), 1.37-1.60 (2H, m), 1.66-1.89 (2H, m), 1.91-2.18 (2H, m), 2.15-2.44 (1H, m), 2.85-3.85 (20H, m), 4.30 (3H, t), 7.09-7.25 (1H, m), 7.57-7.79 (2H, m), 8.57 (1H, br s), 9.20-9.42 (1H, m), 9.46-9.81 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 518 (M+1)
【０４５３】
参考例３７
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラートおよび（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
【０４５４】
【化１３５】
2011524853.tif 000137
【０４５５】
６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３．４０ｇ）および１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（３．１４ｇ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（３２．６ｇ）を加えて６０℃で１７時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、１Ｍ塩酸を用いてｐＨ７に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．６０ｇ）を、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（１．３６ｇ）を得た。
【０４５６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 0.70-0.82 (4H, m), 1.00 (2H, d), 1.29-1.36 (3H, m), 1.44-1.52 (6H, m), 1.58-1.72 (2H, m), 1.72-2.04 (3H, m), 2.12-2.37 (1H, m), 2.42-2.93 (3H, m), 3.28-3.80 (12H, m), 4.15-4.51 (4H, m), 7.00-7.14 (2H, m), 7.59-7.77 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 563 (M+1)
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 0.69-0.83 (4H, m), 0.95-1.07 (2H, m), 1.16-1.30 (3H, m), 1.42-1.55 (6H, m), 1.60-1.73 (3H, m), 1.75-2.10 (5H, m), 2.40-2.94 (2H, m), 3.29-3.68 (10H, m), 4.15-4.36 (2H, m), 7.02-7.18 (2H, m), 7.86-8.07 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 549 (M+1)
【０４５７】
参考例３８
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
【０４５８】
【化１３６】
2011524853.tif 000138
【０４５９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．６ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１４．２ｍｌ）を加えて５０℃で５時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、１Ｍ塩酸を用いてｐＨ７に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．５５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.69-0.83 (4H, m), 0.95-1.07 (2H, m), 1.16-1.30 (3H, m), 1.42-1.55 (6H, m), 1.60-1.73 (3H, m), 1.75-2.10 (5H, m), 2.40-2.94 (2H, m), 3.29-3.68 (10H, m), 4.15-4.36 (2H, m), 7.02-7.18 (2H, m), 7.86-8.07 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 549 (M+1)
【０４６０】
参考例３９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４６１】
【化１３７】
2011524853.tif 000139
【０４６２】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（１．０５ｇ）、ＨＯＢｔ（３６１ｍｇ）およびＷＳＣ・ＨＣｌ（５４９ｍｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、モルホリン（３３２μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７８０μｌ）を加えて６０℃で４時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物を重曹水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．１４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.64-0.82 (3H, m), 0.89-1.05 (3H, m), 1.41-1.60 (9H, m), 1.59-1.78 (2H, m), 1.83-2.24 (3H, m), 2.28-2.99 (3H, m), 3.33 (17H, d), 3.96-4.43 (5H, m), 7.00-7.17 (2H, m), 7.49-7.75 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 618 (M+1)
【０４６３】
参考例３２と同様にして以下の化合物（参考例４０）を得た。
【０４６４】
参考例４０
４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシブチル）−２−ニトロアニリン
【０４６５】
【化１３８】
2011524853.tif 000140
【０４６６】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.66-1.89 (4H, m), 3.25-3.40 (5H, m), 3.44 (2H, t), 6.84 (1H, dd), 7.21-7.30 (1H, m), 7.84-8.05 (2H, m).
【０４６７】
参考例３３と同様にして以下の化合物（参考例４１）を得た。
【０４６８】
参考例４１
５−フルオロ−２−（４−メトキシブチルアミノ）アニリン
【０４６９】
【化１３９】
2011524853.tif 000141
【０４７０】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.66-1.78 (4H, m), 3.12 (1H, br s), 3.04-3.11 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.39-3.46 (2H, m), 3.58 (2H, br s), 6.42-6.51 (2H, m), 6.53-6.60 (1H, m).
【０４７１】
参考例３４と同様にして以下の化合物（参考例４２）を得た。
【０４７２】
参考例４２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（｛５−フルオロ−２−［（４−メトキシブチル）アミノ］フェニル｝アミノ）（オキソ）アセチル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４７３】
【化１４０】
2011524853.tif 000142
【０４７４】
MS (ESI+, m/e) 636 (M+1)
実施例１１と同様にして以下の化合物（実施例１３）を得た。
【０４７５】
実施例１３
５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０４７６】
【化１４１】
2011524853.tif 000143
【０４７７】
MS (ESI+, m/e) 518 (M+1)
参考例３５と同様にして以下の化合物（参考例４３）を得た。
【０４７８】
参考例４３
５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０４７９】
【化１４２】
2011524853.tif 000144
【０４８０】
MS (ESI+, m/e) 339 (M+1)
参考例３７と同様にして以下の化合物（参考例４４）を得た。
【０４８１】
参考例４４
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【０４８２】
【化１４３】
2011524853.tif 000145
【０４８３】
MS (ESI+, m/e) 563 (M+1)
参考例３８と同様にして以下の化合物（参考例４５）を得た。
【０４８４】
参考例４５
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
【０４８５】
【化１４４】
2011524853.tif 000146
【０４８６】
MS (ESI+, m/e) 549 (M+1)
参考例４６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４８７】
【化１４５】
2011524853.tif 000147
【０４８８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ）、イソブチルアルデヒド（２．６６ｍｌ）および酢酸（１．７２ｍｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、室温で１０分間かき混ぜた。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１３．２ｇ）を加えて室温で３０分間かき混ぜた。反応液を重曹水で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物の一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３５：６５）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３．０４ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.79-1.15 (8H, m), 1.16-1.36 (1H, m), 1.36-1.56 (11H, m), 1.58-1.80 (2H, m), 1.80-2.00 (1H, m), 2.35-2.60 (3H, m), 2.74-2.99 (1H, m), 3.68-3.91 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 257 (M+1)
【０４８９】
参考例４７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４９０】
【化１４６】
2011524853.tif 000148
【０４９１】
１−（４−メトキシブチル）−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４７０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２．０２ｇ）を加えて８０℃で１５時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（６０：４０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４４６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 487 (M+1)
【０４９２】
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１４）を得た。
【０４９３】
実施例１４
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０４９４】
【化１４７】
2011524853.tif 000149
【０４９５】
MS (ESI+, m/e) 387 (M+1)
参考例４８
Ｎ−（４−メトキシブチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
【０４９６】
【化１４８】
2011524853.tif 000150
【０４９７】
２−クロロ−３−ニトロピリジン（３．５４ｇ）および４−メトキシブタン−１−アミン  塩酸塩（３．１２ｇ）を２−プロパノール（１００ｍｌ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（１１．６μｌ）を加えて加熱還流下４日間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４．２６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.63-1.85 (4H, m), 3.35 (3H, s), 3.44 (2H, t), 3.61-3.72 (2H, m), 6.57-6.67 (1H, m), 8.31 (1H, br s), 8.36-8.51 (2H, m).
【０４９８】
参考例３３と同様にして以下の化合物（参考例４９）を得た。
【０４９９】
参考例４９
２−（４−メトキシブチルアミノ）−３−アミノピリジン
【０５００】
【化１４９】
2011524853.tif 000151
【０５０１】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.66-1.83 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.42-3.55 (4H, m), 3.69 (2H, br s), 5.05 (1H, br s), 6.52 (1H, dd), 6.85 (1H, dd), 7.67 (1H, dd).
【０５０２】
参考例３５と同様にして以下の化合物（参考例５０）を得た。
【０５０３】
参考例５０
３−（４−メトキシブチル）−２−（トリクロロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５０４】
【化１５０】
2011524853.tif 000152
【０５０５】
MS (ESI+, m/e) 322 (M+1)
参考例４７と同様にして以下の化合物（参考例５１）を得た。
【０５０６】
参考例５１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−［｛［３−（４−メトキシブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０５０７】
【化１５１】
2011524853.tif 000153
【０５０８】
MS (ESI+, m/e) 488 (M+1)
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１５）を得た。
【０５０９】
実施例１５
３−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０５１０】
【化１５２】
2011524853.tif 000154
【０５１１】
MS (ESI+, m/e) 388 (M+1)
参考例５２
１−（４−メトキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０５１２】
【化１５３】
2011524853.tif 000155
【０５１３】
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２．４５ｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油状）（８８０ｍｇ）を加え、室温で３０分間かき混ぜた。これに４−メトキシブチル  メタンスルホナート（１．２８ｇ）を加え、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２．９０ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 209 (M+1)
【０５１４】
参考例５３
メチル  １−（４−メトキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキシラート
【０５１５】
【化１５４】
2011524853.tif 000156
【０５１６】
１−（４−メトキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（６２５ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、−１５℃に冷却した。これにトリエチルアミン（１．２５ｍｌ）およびメチル  クロロカルボナート（６９１μｌ）を滴下して加えた。反応液を室温まで加温した後、１２時間かき混ぜた。反応液を再び−１５℃に冷却し、トリエチルアミン（１．２５ｍｌ）およびメチル  クロロカルボナート（６９１μｌ）を滴下して加えた後、室温まで加温して１２時間かき混ぜた。この操作をさらに３回繰り返した後に、反応液に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２２５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 267 (M+1)
【０５１７】
参考例５４
（３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【０５１８】
【化１５５】
2011524853.tif 000157
【０５１９】
メチル  １−（４−メトキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキシラート（２２５ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（５３ｍｇ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物をトルエンと共沸した。残留物を１，２−ジクロロエタンに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３１４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（７３２μｌ）およびクロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（１６８ｍｇ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液に重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（６：４）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１７８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 604 (M+1)
【０５２０】
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１６）を得た。
【０５２１】
実施例１６
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０５２２】
【化１５６】
2011524853.tif 000158
【０５２３】
MS (ESI+, m/e) 504 (M+1)
参考例５５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−カルバモイル−５−［｛［５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０５２４】
【化１５７】
2011524853.tif 000159
【０５２５】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（５４９ｍｇ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール  アンモニア和物（３０４ｍｇ）およびＷＳＣ・ＨＣｌ（２８８ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（５１７μｌ）を加えて６０℃で３時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物を重曹水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．１４ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 548 (M+1)
【０５２６】
参考例５５と同様にして以下の化合物（参考例５６）を得た。
【０５２７】
参考例５６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−カルバモイル−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０５２８】
【化１５８】
2011524853.tif 000160
【０５２９】
MS (ESI+, m/e) 548 (M+1)
参考例３９と同様にして以下の化合物（参考例５７−５９）を得た。
【０５３０】
参考例５７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０５３１】
【化１５９】
2011524853.tif 000161
【０５３２】
MS (ESI+, m/e) 602 (M+1)
参考例５８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−［｛［５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０５３３】
【化１６０】
2011524853.tif 000162
【０５３４】
MS (ESI+, m/e) 558 (M+1)
参考例５９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０５３５】
【化１６１】
2011524853.tif 000163
【０５３６】
MS (ESI+, m/e) 598 (M+1)
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１７−２２）を得た。
【０５３７】
実施例１７
（３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸  ２塩酸塩
【０５３８】
【化１６２】
2011524853.tif 000164
【０５３９】
MS (ESI+, m/e) 449 (M+1)
実施例１８
５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０５４０】
【化１６３】
2011524853.tif 000165
【０５４１】
MS (ESI+, m/e) 502 (M+1)
実施例１９
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０５４２】
【化１６４】
2011524853.tif 000166
【０５４３】
MS (ESI+, m/e) 448 (M+1)
実施例２０
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル］−６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０５４４】
【化１６５】
2011524853.tif 000167
【０５４５】
MS (ESI+, m/e) 448 (M+1)
実施例２１
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０５４６】
【化１６６】
2011524853.tif 000168
【０５４７】
MS (ESI+, m/e) 498 (M+1)
実施例２２
５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０５４８】
【化１６７】
2011524853.tif 000169
【０５４９】
MS (ESI+, m/e) 472 (M+1)
実施例２３
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド
【０５５０】
【化１６８】
2011524853.tif 000170
【０５５１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−［｛［５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（８０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）に溶解し、室温で１時間かき混ぜた。反応液に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（４２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 488 (M+1)
【０５５２】
参考例６０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０５５３】
【化１６９】
2011524853.tif 000171
【０５５４】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（２７４ｍｇ）および４−メチルモルホリン（６６μｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、０℃でエチル  クロロカルボナート（５７μｌ）を滴下して加え、同温下１時間かき混ぜた。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ）およびメタノール（１ｍｌ）を加え、０℃で１時間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１８２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 535 (M+1)
【０５５５】
実施例２４
６−フルオロ−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０５５６】
【化１７０】
2011524853.tif 000172
【０５５７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１８２ｍｇ）を１０〜２０％塩化水素−メタノール（５ｍｌ）に溶解し、室温で３日間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物（１６９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 435 (M+1)  
【０５５８】
参考例６１
２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０５５９】
【化１７１】
2011524853.tif 000173
【０５６０】
Ｏ−フェニレンジアミン（２５ｇ）を酢酸（７５０ｍｌ）に溶解し、メチル  ２，２，２−トリクロロアセトイミダート（２８．５ｍｌ）を１５分かけて滴下した。室温で１時間かき混ぜた後、反応液を約１５０ｍｌまで濃縮し、水（１５００ｍｌ）に注いだ。析出した結晶をろ取し、水洗（１０００ｍｌ）した後、トルエン（５００ｍｌ）に懸濁して溶媒を減圧留去した。残留物を再度、トルエン（５００ｍｌ）に懸濁して溶媒を減圧留去し、残留物を減圧乾燥して目的物（５１．８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.31-7.45 (2H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.89 (1H, d), 9.74 (1H, br s)
【０５６１】
参考例６１と同様にして以下の化合物（参考例６２−６３）を得た。
【０５６２】
参考例６２
５，６−ジフルオロ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０５６３】
【化１７２】
2011524853.tif 000174
【０５６４】
1H-NMR (CDCl3) δ 7.10-7.83 (2H, m), 10.10 (1H, br s)
参考例６３
４−クロロ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０５６５】
【化１７３】
2011524853.tif 000175
【０５６６】
1H-NMR (CDCl3) δ 7.14-7.51 (3H, m), 9.59-10.26 (1H, m)
参考例６４
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【０５６７】
【化１７４】
2011524853.tif 000176
【０５６８】
２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１９ｇ）と１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（２５ｇ）をＴＨＦ（１２００ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（６７ｇ）と水（６００ｍｌ）を加えて室温で１時間、５０℃で１時間かき混ぜた。溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチル（７００ｍｌ）で３回抽出した。抽出液を１０％−クエン酸水溶液（５００ｍｌ）、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチル（１０００ｍｌ）に溶解後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（３０．６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.78-1.09 (6 H, m), 1.17-1.55 (9 H, m), 1.77-2.95 (5 H, m), 3.11-3.79 (6 H, m), 3.99-4.73 (4 H, m), 7.24-7.41 (2 H, m), 7.45-7.59 (1 H, m), 7.72-7.88 (1 H, m), 10.66-10.98 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 459 (M+1)
【０５６９】
参考例６５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０５７０】
【化１７５】
2011524853.tif 000177
【０５７１】
５，６−ジフルオロ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５００ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６８０ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に炭酸水素ナトリウム（１．３ｇ）と水（２０ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（７１０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 550 (M+1)
【０５７２】
参考例６５と同様にして以下の化合物（参考例６６−６８）を得た。
【０５７３】
参考例６６
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【０５７４】
【化１７６】
2011524853.tif 000178
【０５７５】
MS (ESI+, m/e) 495 (M+1)
参考例６７
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（４−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【０５７６】
【化１７７】
2011524853.tif 000179
【０５７７】
MS (ESI+, m/e) 493 (M+1)
参考例６８
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ５−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【０５７８】
【化１７８】
2011524853.tif 000180
【０５７９】
MS (ESI+, m/e) 459 (M+1)
参考例６９
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【０５８０】
【化１７９】
2011524853.tif 000181
【０５８１】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート  （３０ｇ）と４−メトキシブチル  メタンスルホナート  （１２．５ｇ）をＤＭＡ（６００ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（３２ｇ）を加えて７０℃で１２時間かき混ぜた。反応液を氷水中（１０００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１０００ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４〜１：１）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（２８．７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.76 (4H, d), 1.01 (2H, d), 1.30-1.52 (9H, m), 1.58-2.07 (4H, m), 2.10-2.93 (4H, m), 3.27-3.75 (12H, m), 4.06-4.57 (5H, m), 7.26-7.48 (3H, m), 7.79 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 545 (M+1)
【０５８２】
参考例６９と同様にして以下の化合物（参考例７０−７２）を得た。
【０５８３】
参考例７０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０５８４】
【化１８０】
2011524853.tif 000182
【０５８５】
MS (ESI+, m/e) 636 (M+1)
参考例７１
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【０５８６】
【化１８１】
2011524853.tif 000183
【０５８７】
MS (ESI+, m/e) 495 (M+1)
参考例７２
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【０５８８】
【化１８２】
2011524853.tif 000184
【０５８９】
MS (ESI+, m/e) 545 (M+1)
参考例７３
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［７−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラートおよび１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【０５９０】
【化１８３】
2011524853.tif 000185
【０５９１】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（４−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．７ｇ）と４−メトキシブチル  メタンスルホナート（７５４ｍｇ）をＤＭＡ（５０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（１．７ｇ）を加えて７０℃で１２時間かき混ぜた。反応液を氷水中（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４〜１：１）で溶出する低極性画分を減圧濃縮して１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［７−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（２００ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 580 (M+1)
高極性画分を濃縮して１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．４ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 580 (M+1)
【０５９２】
参考例７４
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
【０５９３】
【化１８４】
2011524853.tif 000186
【０５９４】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１５ｇ）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、４規定−水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）を加えて５０℃で１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を氷冷して２規定−塩酸で中和後、酢酸エチル（５００ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物を減圧乾燥して目的物（１５．０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.66-1.06 (6H, m), 1.30-1.51 (9H, m), 1.56-1.75 (2H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 2.07-3.00 (4H, m), 3.32 (6H, d), 3.71 (10H, d), 3.98-4.48 (5H, m), 7.25-7.51 (3H, m), 7.52-7.83 (1H, m)
【０５９５】
参考例７４と同様にして以下の化合物（参考例７５−７８）を得た。
【０５９６】
参考例７５
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
【０５９７】
【化１８５】
2011524853.tif 000187
【０５９８】
MS (ESI+, m/e) 567 (M+1)
参考例７６
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［７−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
【０５９９】
【化１８６】
2011524853.tif 000188
【０６００】
MS (ESI+, m/e) 565 (M+1)
参考例７７
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
【０６０１】
【化１８７】
2011524853.tif 000189
【０６０２】
MS (ESI+, m/e) 565 (M+1)
参考例７８
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
【０６０３】
【化１８８】
2011524853.tif 000190
【０６０４】
MS (ESI+, m/e) 531 (M+1)
参考例７９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６０５】
【化１８９】
2011524853.tif 000191
【０６０６】
水素化ホウ素ナトリウム（４．４５ｇ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）−エタノール（７５ｍｌ）に懸濁し、塩化カルシウム（６．５ｇ）を加えた。０℃で１時間かき混ぜた後、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（４．０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を加えた。室温で１２時間かき混ぜた後、酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を順次ゆっくり加え、ろ過した。ろ液の有機層を分液し、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物を減圧乾燥して目的物（１．８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.77 (4H, d), 1.02 (2H, d), 1.31-1.51 (9H, m), 1.56-2.88 (9H, m), 3.24-3.73 (11H, m), 3.98-4.48 (5H, m), 7.28-7.53 (3H, m), 7.79 (1H, dd)
MS (ESI+, m/e) 517 (M+1)
【０６０７】
参考例８０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−カルバモイル−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６０８】
【化１９０】
2011524853.tif 000192
【０６０９】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（５４０ｍｇ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール  アンモニア和物（３４５ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（３８３ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を室温で２４時間かき混ぜた後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.77 (3H, d) 0.93-1.07 (3H, m), 1.21-1.55 (9H, m), 1.55-3.01 (9H, m), 3.24-4.60 (12H, m), 5.45 (1H, d), 5.66-6.06 (1H, m), 7.23-7.52 (3H, m), 7.79 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 430 (M+1)
【０６１０】
参考例８０と同様にして以下の化合物（参考例８１）を得た。
【０６１１】
参考例８１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−カルバモイル−５−［｛［５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６１２】
【化１９１】
2011524853.tif 000193
MS (ESI+, m/e) 566 (M+1)
【０６１３】
参考例８２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６１４】
【化１９２】
2011524853.tif 000194
【０６１５】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（４００ｍｇ）とピロリジン（５９ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣＬ（２１７ｍｇ）とＨＯＢｔ（１５０ｍｇ）を加えて５０℃で１２時間かき混ぜた。反応液を１０％重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をあわせて食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（４２０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 584 (M+1)
【０６１６】
参考例８２と同様にして以下の化合物（参考例８３−９１）を得た。
【０６１７】
参考例８３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６１８】
【化１９３】
2011524853.tif 000195
【０６１９】
MS (ESI+, m/e) 600 (M+1)
参考例８４
（３Ｒ，５Ｓ）−３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６２０】
【化１９４】
2011524853.tif 000196
【０６２１】
MS (ESI+, m/e) 570(M+1)
参考例８５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６２２】
【化１９５】
2011524853.tif 000197
【０６２３】
MS (ESI+, m/e) 634 (M+1)
参考例８６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６２４】
【化１９６】
2011524853.tif 000198
【０６２５】
MS (ESI+, m/e) 610 (M+1)
参考例８７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１，４−オキサゼパン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６２６】
【化１９７】
2011524853.tif 000199
【０６２７】
MS (ESI+, m/e) 614 (M+1)
参考例８８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イルカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６２８】
【化１９８】
2011524853.tif 000200
【０６２９】
MS (ESI+, m/e) 648 (M+1)
参考例８９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−［｛［５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６３０】
【化１９９】
2011524853.tif 000201
【０６３１】
MS (ESI+, m/e) 606 (M+1)
参考例９０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［７−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６３２】
【化２００】
2011524853.tif 000202
【０６３３】
MS (ESI+, m/e) 634 (M+1)
参考例９１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６３４】
【化２０１】
2011524853.tif 000203
【０６３５】
MS (ESI+, m/e) 634 (M+1)
参考例９２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６３６】
【化２０２】
2011524853.tif 000204
【０６３７】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（３３０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を−４０℃に冷却し、３Ｍ−メチルマグネシウムブロミドエーテル溶液（１ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１８０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 545 (M+1)
【０６３８】
参考例９２と同様にして以下の化合物（参考例９３）を得た。
【０６３９】
参考例９３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６４０】
【化２０３】
2011524853.tif 000205
【０６４１】
MS (ESI+, m/e) 581 (M+1)
参考例９４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−ホルミル−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６４２】
【化２０４】
2011524853.tif 000206
【０６４３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（０．９８ｇ）を加えて室温で３時間かき混ぜた。反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて３０分間かき混ぜた。分液後、有機層を飽和重曹水、食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１．０ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 515 (M+1)
【０６４４】
参考例９５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６４５】
【化２０５】
2011524853.tif 000207
【０６４６】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−ホルミル−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に３Ｍ−メチルマグネシウムブロミド−エーテル溶液（０．３ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１００ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 531 (M+1)
【０６４７】
参考例９５と同様にして以下の化合物（参考例９６）を得た。
【０６４８】
参考例９６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６４９】
【化２０６】
2011524853.tif 000208
【０６５０】
MS (ESI+, m/e) 557 (M+1)
参考例９７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−５−［｛［１−（４−メトキシブチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル）カルボニル）(2-メチルプロピル)アミノ）ピペリジン-1-カルボキシラート
【０６５１】
【化２０７】
2011524853.tif 000209
【０６５２】
−７８℃に冷却したブロモピリジン（０．０５８ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に１．６Ｍ−ブチルリチウムヘキサン溶液（０．３３ｍｌ）を加えて３０分間かき混ぜた後、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−ホルミル−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（２５７ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えて−２０℃で２時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１００ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 594 (M+1)
【０６５３】
参考例９８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（オキシラン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６５４】
【化２０８】
2011524853.tif 000210
【０６５５】
トリメチルスルホキソニウム  ヨージド（２４０ｍｇ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油状）（４５ｍｇ）を加え、室温で３０分間かき混ぜた。これにｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−ホルミル−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（４５０ｍｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液を加えて室温で３０分間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（２３０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 529 (M+1)
【０６５６】
参考例９９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６５７】
【化２０９】
2011524853.tif 000211
【０６５８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−オキシラン−２−イルピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、２８％ナトリウムメチラート−メタノール溶液を加えて７０℃で６時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１５７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 561(M+1)
【０６５９】
参考例１００
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６６０】
【化２１０】
2011524853.tif 000212
【０６６１】
メチルテトラゾール（６３ｍｇ）と（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（２６５ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解しＤＣＣ（１５５ｍｇ）を加えて１００℃で１２時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチルで希釈し、ろ過して母液の溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１００ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 569 (M+1)
【０６６２】
実施例２５
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０６６３】
【化２１１】
2011524853.tif 000213
【０６６４】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−カルバモイル−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（２６０ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル（５ｍｌ）を加えて１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、目的物（２２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ0.61-0.79 (3H, m) 0.88-0.99 (3H, m), 1.45-1.60 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 2.07-2.41 (2H, m), 2.70-3.01 (1H, m), 3.10-3.63 (9H, m), 4.21-4.41 (3H, m), 7.12 (1H, br s), 7.28-7.48 (2H, m), 7.53-7.84 (3H, m), 8.98 (2H, br s), 9.54-9.95 (2H, m)
MS (ESI+, m/e) 430 (M+1)
【０６６５】
実施例２５と同様にして以下の化合物（実施例２６−３９）を得た。
【０６６６】
実施例２６
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３ＲＳ，５ＲＳ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０６６７】
【化２１２】
2011524853.tif 000214
【０６６８】
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
実施例２７
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０６６９】
【化２１３】
2011524853.tif 000215
【０６７０】
MS (ESI+, m/e) 484 (M+1)
実施例２８
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０６７１】
【化２１４】
2011524853.tif 000216
【０６７２】
MS (ESI+, m/e) 534 (M+1)
実施例２９
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０６７３】
【化２１５】
2011524853.tif 000217
【０６７４】
MS (ESI+, m/e) 510 (M+1)
実施例３０
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１，４−オキサゼパン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０６７５】
【化２１６】
2011524853.tif 000218
【０６７６】
MS (ESI+, m/e) 514 (M+1)
実施例３１
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０６７７】
【化２１７】
2011524853.tif 000219
【０６７８】
MS (ESI+, m/e) 548 (M+1)
実施例３２
メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラート  ２塩酸塩
【０６７９】
【化２１８】
2011524853.tif 000220
【０６８０】
MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
実施例３３
（３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸  ２塩酸塩
【０６８１】
【化２１９】
2011524853.tif 000221
【０６８２】
MS (ESI+, m/e) 431 (M+1)
実施例３４
５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０６８３】
【化２２０】
2011524853.tif 000222
【０６８４】
MS (ESI+, m/e) 536 (M+1)
実施例３５
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル］−５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０６８５】
【化２２１】
2011524853.tif 000223
【０６８６】
MS (ESI+, m/e) 466 (M+1)
実施例３６
７−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０６８７】
【化２２２】
2011524853.tif 000224
【０６８８】
MS (ESI+, m/e) 534 (M+1)
実施例３７
４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０６８９】
【化２２３】
2011524853.tif 000225
【０６９０】
MS (ESI+, m/e) 534 (M+1)
実施例３８
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０６９１】
【化２２４】
2011524853.tif 000226
【０６９２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１８０ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル（４ｍｌ）を加えて１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去することにより、目的物（１３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.64-0.75 (2H, m), 0.86-0.98 (4H, m), 1.40-1.58 (2H, m), 1.65-1.88 (2H, m), 1.88-2.36 (4H, m), 2.69-3.63 (9H, m), 3.79-3.95 (3H, m), 4.07-4.40 (5H, m), 4.99 (2H, br s), 7.22-7.44 (2H, m), 7.62-7.79 (2H, m), 8.41 (1H, br s), 8.67-8.87 (1H, m), 9.14 (1H, br s)
MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
【０６９３】
実施例３９
５，６−ジフルオロ−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０６９４】
【化２２５】
2011524853.tif 000227
【０６９５】
MS (ESI+, m/e) 481 (M+1)
実施例４０
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０６９６】
【化２２６】
2011524853.tif 000228
【０６９７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）にＴＦＡ（５ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留水層を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液に無水硫酸ナトリウムで乾燥後、１０〜２０％塩化水素−メタノールを加え、溶媒を減圧留去して目的物（７５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ0.67-0.76 (3H, m) 0.90-0.99 (3H, m), 1.37-1.58 (2H, m), 1.63-1.88 (2H, m), 1.86-2.21 (2H, m), 2.50 (2H, dt), 3.02-4.92 (16H, m), 7.37 (2H, d), 7.63-7.84 (2H, m), 8.65 (1H, br s), 9.05-9.74 (1H, m)
MS (ESI+, m/e) 417 (M+1)
【０６９８】
実施例４０と同様にして以下の化合物（実施例４１−４４）を得た。
【０６９９】
実施例４１
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０７００】
【化２２７】
2011524853.tif 000229
【０７０１】
MS (ESI+, m/e) 469 (M+1)
実施例４２
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０７０２】
【化２２８】
2011524853.tif 000230
【０７０３】
MS (ESI+, m/e) 431 (M+1)
実施例４３
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０７０４】
【化２２９】
2011524853.tif 000231
【０７０５】
MS (ESI+, m/e) 457 (M+1)
実施例４４
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ３塩酸塩
【０７０６】
【化２３０】
2011524853.tif 000232
【０７０７】
MS (ESI+, m/e) 494 (M+1)
実施例４５
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド
【０７０８】
【化２３１】
2011524853.tif 000233
【０７０９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（２３０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）にＴＦＡ（３ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル−水で溶解後、飽和重曹水で中和した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（１００ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 470 (M+1)
【０７１０】
実施例４６
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【０７１１】
【化２３２】
2011524853.tif 000234
【０７１２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−［｛［５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（２７０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）にＴＦＡ（５ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル−水で溶解後、飽和重曹水で中和した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、フマル酸（２３ｍｇ）を加え、溶媒を減圧留去して目的物（２１０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 506 (M+1)
【０７１３】
実施例４７
｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−イル｝メチル  アセタート  ２塩酸塩
【０７１４】
【化２３３】
2011524853.tif 000235
【０７１５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル（５ｍｌ）を加えて１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、目的物（２００ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 459 (M+1)
【０７１６】
実施例４８
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０７１７】
【化２３４】
2011524853.tif 000236
【０７１８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ）を１０〜２０％−塩化水素メタノール溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温で３時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、目的物（１４０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 461 (M+1)
【０７１９】
実施例４９
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【０７２０】
【化２３５】
2011524853.tif 000237
【０７２１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１０．２ｇ）を酢酸エチル（１７ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル（３４ｍｌ）を加えて１時間かき混ぜた。反応液を１０％−炭酸水素ナトリウム水溶液（１２５ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物（８．１ｇ）の一部（７．８ｇ）を酢酸エチル（６０ｍｌ）に溶解し、メタンスルホン酸（１．５ｇ）を加えて加熱溶解した（９０℃）。これを室温で４日間静置し、析出した結晶をろ過して目的物の粗結晶（７．３ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
【０７２２】
参考例１０１
２−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシブチル）−６−ニトロアニリン
【０７２３】
【化２３６】
2011524853.tif 000238
【０７２４】
１，２−ジフルオロ−３−ニトロベンゼン（５．１５ｇ）と４−メトキシブタン−１−アミン  塩酸塩（５．４２ｇ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１７μｌ）を加え、６０℃で１２時間かき混ぜた後、４−メトキシブタン−１−アミン  塩酸塩（１．００ｇ）をさらに加え、７０℃で５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン〜酢酸エチル−ヘキサン（３：７）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（７．７０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.62-1.82 (4 H, m), 3.34 (3 H, s), 3.42 (2 H, t), 3.61 (2 H, ddd), 6.56 (1 H, ddd), 7.17 (1 H, ddd), 7.85 (1 H, br s), 7.95 (1 H, dt)
【０７２５】
参考例１０２
３−フルオロ−２−（４−メトキシブチルアミノ）アニリン
【０７２６】
【化２３７】
2011524853.tif 000239
【０７２７】
２−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシブチル）−６−ニトロアニリン（３．５４ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素（５％，１４０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下で３．５時間かき混ぜた。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、目的物（３．０５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.49-1.76 (4 H, m), 2.89-3.12 (1 H, m), 2.98 (2 H, t), 3.34 (3 H, s), 3.40 (2 H, t), 3.91 (2 H, br s), 6.43-6.52 (2 H, m), 6.78 (1 H, td)
【０７２８】
参考例１０３
(３Ｒ，５Ｓ)−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
【０７２９】
【化２３８】
2011524853.tif 000240
【０７３０】
３−フルオロ−２−（４−メトキシブチルアミノ）アニリン（３．０５ｇ）を酢酸（８０ｍｌ）に溶解し、メチル  ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート（１．９２ｍｌ）を加えて１．５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物をジイソプロピルエーテルで希釈し、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を直ちにアセトニトリル−水（２：１，２２５ｍｌ）に溶解し、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（３．５８ｇ）を加えた後、炭酸カリウム（１６ｇ）を加えて８０℃で１９時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５）〜酢酸エチル〜酢酸エチル−メタノール（８５：１５）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．６５ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 549 (M+1)
【０７３１】
参考例１０４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０７３２】
【化２３９】
2011524853.tif 000241
【０７３３】
(３Ｒ，５Ｓ)−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（２０７ｍｇ）、モルホリン（８７μｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ）およびトリエチルアミン（２１０μｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１８０ｍｇ）を加えて５０℃で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９）〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１６０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 618 (M+1)
【０７３４】
参考例１０５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−カルバモイル−５−｛｛｛７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０７３５】
【化２４０】
2011524853.tif 000242
【０７３６】
(３Ｒ，５Ｓ)−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（３６０ｍｇ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール  アンモニア和物（２５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（３６０μｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（３１５ｍｇ）を加えて５０℃で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７）〜酢酸エチル〜酢酸エチル−メタノール（９：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２６３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 548 (M+1)
【０７３７】
参考例１０６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０７３８】
【化２４１】
2011524853.tif 000243
【０７３９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−カルバモイル−５−｛｛｛７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１１５ｍｇ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５ｍｌ）に溶解し，１００℃で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸（７ｍｌ）に溶解した後、ヒドラジン一水和物（４８μｌ）を加えて８０℃で３時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル〜酢酸エチル−メタノール（９：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１３０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 572 (M+1)
【０７４０】
参考例１０７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０７４１】
【化２４２】
2011524853.tif 000244
【０７４２】
(３Ｒ，５Ｓ)−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（１．６５ｇ）、ピロリジン（５００μｌ）、ＨＯＢｔ（２７０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．２７ｍｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１．１５ｇ）を加えて５０℃で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５）〜酢酸エチル〜酢酸エチル−メタノール（９：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１７０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 602 (M+1)
【０７４３】
実施例５０
７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０７４４】
【化２４３】
2011524853.tif 000245
【０７４５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１６０ｍｇ）を２Ｍ塩化水素−酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、室温で１０時間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付し、水−アセトニトリル（９：１〜６：４）で溶出する画分を集め、飽和炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性（ｐＨ１０）にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物に１Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）を加えて溶解した後、反応液を減圧濃縮することにより、目的物（１０４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 518 (M+1)
【０７４６】
実施例５０と同様にして以下の化合物（実施例５１−５２）を得た。
【０７４７】
実施例５１
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル｝−７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０７４８】
【化２４４】
2011524853.tif 000246
【０７４９】
MS (ESI+, m/e) 448 (M+1)
【０７５０】
実施例５２
７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０７５１】
【化２４５】
2011524853.tif 000247
【０７５２】
MS (ESI+, m/e) 502 (M+1)
【０７５３】
実施例５３
７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０７５４】
【化２４６】
2011524853.tif 000248
【０７５５】
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１３０ｍｇ）を２Ｍ塩化水素−酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、室温で１２時間かき混ぜた後、反応液を濃縮することにより、目的物（９１ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 472 (M+1)
【０７５６】
参考例１０８
３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシブチル）−２−ニトロアニリン
【０７５７】
【化２４７】
2011524853.tif 000249
【０７５８】
１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（３．００ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（７μｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に４−メトキシブタン−１−アミン  塩酸塩（２．５１ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を加え、室温で９０時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：９８〜２５：７５）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２．９０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.65-1.84 (4 H, m), 3.28 (2 H, ddd), 3.35 (3 H, s), 3.43 (2 H, t), 6.41 (1 H, ddd), 6.58 (1 H, d), 7.22-7.32 (2 H, m)
【０７５９】
参考例１０９
６−フルオロ−２−（４−メトキシブチルアミノ）アニリン
【０７６０】
【化２４８】
2011524853.tif 000250
【０７６１】
３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシブチル）−２−ニトロアニリン（２．９０ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素（５％，２３０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下で３時間かき混ぜた。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、目的物（２．５４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.64-1.79 (4H, m), 3.14 (2H, t), 3.18-3.32 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.43 (2H, t), 3.53 (1H, br s), 6.42 (1H, d), 6.51 (1H, ddd), 6.73 (1H, td)
【０７６２】
参考例１１０
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛｛｛４−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【０７６３】
【化２４９】
2011524853.tif 000251
【０７６４】
６−フルオロ−２−（４−メトキシブチルアミノ）アニリン（２．５４ｇ）を酢酸（９０ｍｌ）に溶解し、メチル  ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート（１．４８ｍｌ）を加えて１．５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物をトルエン（５０ｍｌ）に懸濁・減圧濃縮の操作を２回繰り返した。残留物を直ちにアセトニトリル−水（３：１，２００ｍｌ）に溶解し、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（３．７０ｇ）を加えた後、炭酸カリウム（１６．５ｇ）を加えて８０℃で１９時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜１：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１９５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 563(M+1)
【０７６５】
参考例１１１
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛｛｛４−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸
【０７６６】
【化２５０】
2011524853.tif 000252
【０７６７】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛｛｛４−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１９５ｍｇ）をテトラヒドロフラン−メタノール（１：２，１５ｍｌ）に溶解し、２M水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えて４５℃で４時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで、目的物（１８０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 549(M+1)
【０７６８】
参考例１０４と同様にして以下の化合物（参考例１１２）を得た。
【０７６９】
参考例１１２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛４−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０７７０】
【化２５１】
2011524853.tif 000253
【０７７１】
MS (ESI+, m/e) 618 (M+1)
【０７７２】
実施例５４
４−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０７７３】
【化２５２】
2011524853.tif 000254
【０７７４】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛４−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７５ｍｇ）を３Ｍ塩化水素−酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、室温で３０分かき混ぜた後、反応液を濃縮することにより、目的物（６７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 518 (M+1)
【０７７５】
参考例１１３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−メトキシ−２−ニトロフェニル）カルバマート
【０７７６】
【化２５３】
2011524853.tif 000255
【０７７７】
３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（１０．２５ｇ）をトルエン（２００ｍｌ）に懸濁させ、トリエチルアミン（８．６５ｍｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１３．４ｍｌ）を室温で滴下して加えた。９０℃で１．５時間かき混ぜた後、トリエチルアミン（２９ｍｌ）および２−メチルプロパン−２−オール（１５ｍｌ）を加え、９０℃でさらに２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、０．５Ｍ塩酸（２００ｍｌ）を加え、セライトでろ過した。ろ液の有機層を集め、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜１：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１０．１８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.50 (8 H, s), 3.90 (3 H, s), 6.71 (1 H, d), 7.39 (2 H, t), 7.55 (1 H, br s), 7.77 (1 H, d)
【０７７８】
参考例１１４
ｔｅｒｔ−ブチル  （４−メトキシブチル）（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）カルバマート
【０７７９】
【化２５４】
2011524853.tif 000256
【０７８０】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−メトキシ−２−ニトロフェニル）カルバマート（３．００ｇ）と４−メトキシブチル  メタンスルホナート（３．０６ｇ）をジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（７．３０ｇ）を加えて６５℃で４時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜７：３）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２．１１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.36 (9 H, br s), 1.47-1.71 (6 H, m), 3.30 (3 H, s), 3.37 (2 H, t), 3.91 (3 H, s), 6.86 (1 H, d), 6.98 (1 H, d), 7.40 (1 H, t)
【０７８１】
参考例１１５
３−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシブチル）−２−ニトロアニリン
【０７８２】
【化２５５】
2011524853.tif 000257
【０７８３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （４−メトキシブチル）（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）カルバマート（２．１１ｇ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えて１２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、目的物（１．５０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.60-1.80 (4 H, m), 3.21 (2 H, ddd), 3.34 (3 H, s), 3.41 (2 H, t), 3.87 (3 H, s), 6.17 (1 H, br s), 6.25 (1 H, d), 6.37 (1 H, d), 7.22 (1 H, t)
【０７８４】
参考例１１６
６−メトキシ−２−（４−メトキシブチルアミノ）アニリン
【０７８５】
【化２５６】
2011524853.tif 000258
【０７８６】
３−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシブチル）−２−ニトロアニリン（２３０ｍｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素（５％，９０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下で２時間かき混ぜた。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、目的物（２１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.67-1.78 (4 H, m), 3.10-3.20 (2 H, m), 3.31-3.47 (5 H, m), 3.35 (3 H, s), 3.84 (3 H, s), 6.37 (1 H, dd), 6.40 (1 H, dd), 6.77 (1 H, t)
【０７８７】
参考例１１７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛（｛２−メトキシ−６−｛（４−メトキシブチル）アミノ｝フェニル｝アミノ）（オキソ）アセチル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０７８８】
【化２５７】
2011524853.tif 000259
【０７８９】
６−メトキシ−２−（４−メトキシブチルアミノ）アニリン（２１０ｍｇ）、｛｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝（オキソ）酢酸（３０８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（９７ｍｇ）およびトリエチルアミン（３７０μｌ）を１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（４３０ｍｇ）を加えて６０℃で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：８）〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２４０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 648 (M+1)
【０７９０】
参考例１０３と同様にして以下の化合物（参考例１１８）を得た。
【０７９１】
参考例１１８
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛｛｛４−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸
【０７９２】
【化２５８】
2011524853.tif 000260
【０７９３】
MS (ESI+, m/e) 561 (M+1)
【０７９４】
参考例１０５と同様にして以下の化合物（参考例１１９）を得た。
【０７９５】
参考例１１９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−カルバモイル−５−｛｛｛４−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０７９６】
【化２５９】
2011524853.tif 000261
【０７９７】
MS (ESI+, m/e) 560 (M+1)
【０７９８】
参考例１０６と同様にして以下の化合物（参考例１２０）を得た。
【０７９９】
参考例１２０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛４−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０８００】
【化２６０】
2011524853.tif 000262
【０８０１】
MS (ESI+, m/e) 584 (M+1)
【０８０２】
参考例１０７と同様にして以下の化合物（参考例１２１）を得た。
【０８０３】
参考例１２１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛４−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０８０４】
【化２６１】
2011524853.tif 000263
【０８０５】
MS (ESI+, m/e) 614 (M+1)
【０８０６】
参考例１２２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛４−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０８０７】
【化２６２】
2011524853.tif 000264
【０８０８】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛｛｛４−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸（２０５ｍｇ）、ピペリジン（６９μｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１４０μｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１３４ｍｇ）を加えて５０℃で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９）〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（６５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 628 (M+1)
【０８０９】
実施例５５
４−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ、５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０８１０】
【化２６３】
2011524853.tif 000265
【０８１１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛（｛２−メトキシ−６−｛（４−メトキシブチル）アミノ｝フェニル｝アミノ）（オキソ）アセチル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２４０ｍｇ）を酢酸（５ｍｌ）に溶解し、８０℃で１４時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を２Ｍ塩化水素−酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、室温で２時間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付し、水−アセトニトリル（９：１〜６：４）で溶出する画分を集め、飽和炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性（ｐＨ１０）にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物に０．７Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１．２ｍｌ）を加えて溶解した後、反応液を減圧濃縮することにより、目的物（７９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 530 (M+1)
【０８１２】
実施例５０または実施例５３と同様にして以下の化合物（実施例５６−５９）を得た。
【０８１３】
実施例５６
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル｝−４−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０８１４】
【化２６４】
2011524853.tif 000266
【０８１５】
MS (ESI+, m/e) 460 (M+1)
【０８１６】
実施例５７
４−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０８１７】
【化２６５】
2011524853.tif 000267
【０８１８】
MS (ESI+, m/e) 484 (M+1)
【０８１９】
実施例５８
４−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０８２０】
【化２６６】
2011524853.tif 000268
【０８２１】
MS (ESI+, m/e) 514 (M+1)
【０８２２】
実施例５９
４−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０８２３】
【化２６７】
2011524853.tif 000269
【０８２４】
MS (ESI+, m/e) 528 (M+1)
【０８２５】
参考例１２３
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−メトキシ−２−ニトロフェニル）カルバマート
【０８２６】
【化２６８】
2011524853.tif 000270
【０８２７】
５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（１０．３０ｇ）をトルエン（２００ｍｌ）に懸濁させ、トリエチルアミン（９ｍｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１４ｍｌ）を室温で滴下して加えた。９５℃で１．５時間かき混ぜた後、トリエチルアミン（２９ｍｌ）および２−メチルプロパン−２−オール（１５ｍｌ）を加え、９５℃でさらに３時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、０．５Ｍ塩酸（２００ｍｌ）を加え、セライトでろ過した。ろ液の有機層を集め、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜１：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１３．２８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.55 (9 H, s), 3.92 (3 H, s), 6.58 (1 H, dd), 8.16 (1 H, s), 8.18 (1 H, d), 10.10 (1 H, br s)
【０８２８】
参考例１１４と同様にして以下の化合物（参考例１２４）を得た。
【０８２９】
参考例１２４
ｔｅｒｔ−ブチル  （４−メトキシブチル）（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）カルバマート
【０８３０】
【化２６９】
2011524853.tif 000271
【０８３１】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25-1.54 (9 H, m), 1.54-1.81 (4 H, m), 3.30 (3 H, s), 3.34-3.44 (2 H, m), 3.56-3.79 (2 H, m), 3.89 (3 H, s), 6.72-6.89 (2 H, m), 7.96-8.09 (1 H, m)
【０８３２】
参考例１１５と同様にして以下の化合物（参考例１２５）を得た。
【０８３３】
参考例１２５
５−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシブチル）−２−ニトロアニリン
【０８３４】
【化２７０】
2011524853.tif 000272
【０８３５】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.68-1.88 (4 H, m), 3.27-3.35 (2 H, m), 3.35 (3 H, s), 3.45 (2 H, t), 3.87 (3 H, s), 6.15 (1 H, d), 6.23 (1 H, dd), 8.14 (1 H, d), 8.32 (1 H, br s)
【０８３６】
参考例１１６と同様にして以下の化合物（参考例１２６）を得た。
【０８３７】
参考例１２６
４−メトキシ−２−（４−メトキシブチルアミノ）アニリン
【０８３８】
【化２７１】
2011524853.tif 000273
【０８３９】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.65-1.81 (4 H, m), 2.99 (2 H, br s), 3.06-3.16 (2 H, m), 3.35 (3 H, s), 3.38-3.47 (2 H, m), 3.75 (3 H, s), 3.70 (1 H, br s), 6.17 (1 H, dd), 6.25 (1 H, d), 6.64 (1 H, d)
参考例１２７
６−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０８４０】
【化２７２】
2011524853.tif 000274
【０８４１】
４−メトキシ−２−（４−メトキシブチルアミノ）アニリン（２．５０ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、メチル  ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート（１．６２ｍｌ）を加えて１．５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物をジイソプロピルエーテルで希釈し、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで、目的物（１．７５ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 351 (M+1)
【０８４２】
参考例１２８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛６−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０８４３】
【化２７３】
2011524853.tif 000275
【０８４４】
６−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３３０ｍｇ）をアセトニトリル−水（２：１，５０ｍｌ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン-1-カルボキシラート（３５０ｍｇ）を加えた後、炭酸カリウム（１．３ｇ）を加えて８０℃で５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、６Ｍ塩酸で酸性（ｐＨ３）に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７）〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をさらに逆相分取ＨＰＬＣに付し、水−アセトニトリル（９：１〜６：４）で溶出する画分を集め、飽和炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性（ｐＨ１０）にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、目的物（８２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 630 (M+1)
【０８４５】
参考例１２９  
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛｛｛６−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸
【０８４６】
【化２７４】
2011524853.tif 000276
【０８４７】
６−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．４２ｇ）をアセトニトリル−水（２：１，１５０ｍｌ）に溶解し、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．０２ｇ）を加えた後、炭酸カリウム（５．５ｇ）を加えて８０℃で１９時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、６Ｍ塩酸で酸性（ｐＨ３）に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５）〜酢酸エチル〜酢酸エチル−メタノール（８５：１５）で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をさらに逆相分取ＨＰＬＣに付し、水−アセトニトリル（９：１〜６：４）で溶出する画分を集め、飽和炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性（ｐＨ１０）にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、目的物（４６０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 561 (M+1)
【０８４８】
参考例１０５と同様にして以下の化合物（参考例１３０）を得た。
【０８４９】
参考例１３０  
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−カルバモイル−５−｛｛｛６−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０８５０】
【化２７５】
2011524853.tif 000277
【０８５１】
MS (ESI+, m/e) 560 (M+1)
【０８５２】
参考例１０７と同様にして以下の化合物（参考例１３１）を得た。
【０８５３】
参考例１３１  
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛６−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０８５４】
【化２７６】
2011524853.tif 000278
【０８５５】
MS (ESI+, m/e) 614 (M+1)
【０８５６】
実施例６０
６−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０８５７】
【化２７７】
2011524853.tif 000279
【０８５８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛６−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８２ｍｇ）を２Ｍ塩化水素−酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、室温で１時間かき混ぜた後、反応液を濃縮することにより、目的物（７８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 530 (M+1)
【０８５９】
実施例６０と同様にして以下の化合物（実施例６１−６２）を得た。
【０８６０】
実施例６１
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル｝−６−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０８６１】
【化２７８】
2011524853.tif 000280
【０８６２】
MS (ESI+, m/e) 460 (M+1)
実施例６２
６−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０８６３】
【化２７９】
2011524853.tif 000281
【０８６４】
MS (ESI+, m/e) 514 (M+1)
参考例１３２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０８６５】
【化２８０】
2011524853.tif 000282
【０８６６】
２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２．００ｇ）とｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン-1-カルボキシラート（２．８４ｇ）をテトラヒドロフラン−水（３：２，１５０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（６．４５ｇ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。析出した白色固体をろ取し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で洗浄後、乾燥することで、目的物（３．０３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.86-1.01 (6H, m), 1.30-1.50 (9H, m), 1.89-2.64 (3H, m), 2.68-3.08 (2H, m), 3.22-4.01 (10H, m), 4.07-4.44 (3H, m), 5.53-6.12 (1H, m), 7.27-7.42 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.61-7.86 (1H, m), 10.15-10.52 (1H, m)
MS (ESI+, m/e) 514 (M+1)
【０８６７】
参考例１３３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（２−メチルプロピル）｛｛１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０８６８】
【化２８１】
2011524853.tif 000283
【０８６９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１４７ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）に溶解し、（２−ブロモエチル）ベンゼン（５８μｌ）と炭酸セシウム（２００ｍｇ）を加えて６５℃で３時間かき混ぜた後、（２−ブロモエチル）ベンゼン（５８μｌ）を追加し、さらに２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９）〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物（１６４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 618 (M+1)
【０８７０】
参考例１３４
２−（チオフェン−２−イル）エチル メタンスルホナート
【０８７１】
【化２８２】
2011524853.tif 000284
【０８７２】
２−（チオフェン−２−イル）エタノール（１．０５ｇ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１．６３ｍｌ）とメタンスルホニルクロリド（７２５μｌ）を加えて２０分かき混ぜた。反応液に飽和重曹水（５０ｍｌ）を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、目的物（１．６２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.93 (3 H, s), 3.28 (2 H, ddd), 4.42 (2 H, t), 6.90-6.93 (1 H, m), 6.96 (1 H, dd), 7.20 (1 H, dd)
【０８７３】
参考例１３５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（２−メチルプロピル）｛｛１−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０８７４】
【化２８３】
2011524853.tif 000285
【０８７５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、２−（チオフェン−２−イル）エチル メタンスルホナート（９０ｍｇ）と炭酸セシウム（１９０ｍｇ）を加えて６５℃で３０分かき混ぜた後、２−チオフェン−２−イルエチル メタンスルホナート（９０ｍｇ）を追加し、さらに１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９）〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物（１５６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 624 (M+1)
【０８７６】
実施例６０と同様にして以下の化合物（実施例６３−６４）を得た。
【０８７７】
実施例６３
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０８７８】
【化２８４】
2011524853.tif 000286
【０８７９】
MS (ESI+, m/e) 518 (M+1)
【０８８０】
実施例６４
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０８８１】
【化２８５】
2011524853.tif 000287
【０８８２】
MS (ESI+, m/e) 524 (M+1)
【０８８３】
参考例１０６に示す方法と同様にして、以下の参考例１３６に記載した化合物を得た。
【０８８４】
参考例１３６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン-1-カルボキシラート
【０８８５】
【化２８６】
2011524853.tif 000288
【０８８６】
MS (ESI+, m/e) 454 (M+1)
【０８８７】
参考例１３７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−シアノ−５−｛｛｛１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０８８８】
【化２８７】
2011524853.tif 000289
【０８８９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−カルバモイル−５−｛｛｛１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０１ｇ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸  無水物（５７０μｌ）を０℃で加えた後、室温で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈した後、１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５）〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物（１．０１ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 512 (M+1)
【０８９０】
参考例１３８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０８９１】
【化２８８】
2011524853.tif 000290
【０８９２】
ヒドロキシルアミン  塩酸塩（３８３ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に溶解し、４０℃で３０分かき混ぜた後、炭酸水素ナトリウム（４６３ｍｇ）を加え、５０℃で１時間かき混ぜた。さらにｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−シアノ−５−｛｛｛１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２８２ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液を加え、９０℃で３時間かき混ぜた。反応液を室温まで放冷した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残留物をオルトぎ酸トリメチル（５ｍｌ）に溶解して１００℃で４時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜３：７）で溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物（２３０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 555 (M+1)
【０８９３】
参考例１３９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ、５Ｒ）−３−｛｛｛１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０８９４】
【化２８９】
2011524853.tif 000291
【０８９５】
ヒドロキシルアミン  塩酸塩（４１８ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に溶解し、４０℃で３０分かき混ぜた後、炭酸水素ナトリウム（５０６ｍｇ）を加え、５０℃で１時間かき混ぜた。さらにｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−シアノ−５−｛｛｛１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３０８ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液を加え、９０℃で３時間かき混ぜた。反応液を室温まで放冷した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（４９０ｍｇ）と１，８−ジアザビシクロ｛５．４．０｝ウンデカ−７−エン（４５０μｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈した後、０．５Ｍ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。続いて減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５）〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物（２５６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 571 (M+1)
【０８９６】
参考例１４０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０８９７】
【化２９０】
2011524853.tif 000292
【０８９８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−シアノ−５−｛｛｛１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、アジド(トリメチル)シラン（１．５ｍｌ）とジブチル（オキソ）スタンナン（１００ｍｇ）を加え、加熱還流下、４３時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル〜酢酸エチル−メタノール（８：２）で溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物（３０４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 555 (M+1)
【０８９９】
実施例６０と同様にして以下の化合物（実施例６５−６８）を得た。
【０９００】
実施例６５
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０９０１】
【化２９１】
2011524853.tif 000293
【０９０２】
MS (ESI+, m/e) 454 (M+1)
実施例６６
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−シアノピペリジン−３−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０９０３】
【化２９２】
2011524853.tif 000294
【０９０４】
MS (ESI+, m/e) 412 (M+1)
実施例６７
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０９０５】
【化２９３】
2011524853.tif 000295
【０９０６】
MS (ESI+, m/e) 455 (M+1)
【０９０７】
実施例６８
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０９０８】
【化２９４】
2011524853.tif 000296
【０９０９】
MS (ESI+, m/e) 471 (M+1)
【０９１０】
実施例６９
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０９１１】
【化２９５】
2011524853.tif 000297
【０９１２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３０４ｍｇ）を２Ｍ塩化水素−酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、室温で１時間かき混ぜた。反応液を濃縮した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルを加えて析出物をろ取し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、目的物（２１９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 455 (M+1)
【０９１３】
参考例１０６と同様にして以下の化合物（参考例１４１）を得た。
【０９１４】
参考例１４１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０９１５】
【化２９６】
2011524853.tif 000298
【０９１６】
MS (ESI+, m/e) 572 (M+1)
参考例１４２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０９１７】
【化２９７】
2011524853.tif 000299
【０９１８】
粉末塩化カルシウム（０．４９ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却しながら水素化ホウ素ナトリウム（０．３４ｇ）を加え、０℃で３０分間かき混ぜた。１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．００ｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を反応懸濁液に加えて、０℃で８時間間かき混ぜた。反応液に５％硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、目的物（０．８８ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.90 (6H, d), 1.22-1.38 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.69 (1H, dt), 2.23-2.39 (2H, m), 2.44-2.59 (1H, m), 2.47 (2H, d), 2.74 (1H, br s), 3.69 (3H, s), 4.18-4.34 (2H, m)
【０９１９】
参考例１４３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｓ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０９２０】
【化２９８】
2011524853.tif 000300
【０９２１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．４７ｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液にフタルイミド（０．４０ｇ）、ジイソプロピル  アゾジカルボキシラート（１．５９ｇ）、およびトリフェニルホスフィン（０．６６ｇ）を室温で加え、混合物を室温で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜１：２）で溶出する画分を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、抱水ヒドラジン（９５μｌ）を加えた後、混合物を３時間加熱還流した。室温まで放冷後、析出物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．２９μｌ）と４−ブロモブチリルクロリド（０．１６ｍｌ）を０℃で加えた後、０℃で１時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３８ｇ）を０℃で加えた後、０℃で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（５０％含水：５０ｍｇ）を加えた。反応液を水素（常圧）下室温で１５時間かき混ぜた。パラジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮することにより、目的物（０．３０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ0.90 (6H, d), 1.45 (11H, s), 1.68 (1H, dt), 2.04 (2H, qd), 1.77-2.10 (2H, m), 2.21-2.54 (6H, m), 3.18 (2H, br s), 3.40 (2H, ddd), 4.02 (1H, br s), 4.26 (1H, br s)
【０９２２】
参考例６４と同様にして以下の化合物（参考例１４４）を得た。
【０９２３】
参考例１４４
（３Ｓ，５Ｓ）−３−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【０９２４】
【化２９９】
2011524853.tif 000301
【０９２５】
MS (ESI+, m/e) 498 (M+1)
参考例６９と同様にして以下の化合物（参考例１４５）を得た。
【０９２６】
参考例１４５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｓ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０９２７】
【化３００】
2011524853.tif 000302
【０９２８】
MS (ESI+, m/e) 584 (M+1)
実施例６０と同様にして以下の化合物（実施例７０）を得た。
【０９２９】
実施例７０
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０９３０】
【化３０１】
2011524853.tif 000303
【０９３１】
MS (ESI+, m/e) 484 (M+1)
参考例１４６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０９３２】
【化３０２】
2011524853.tif 000304
【０９３３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ）、４−メトキシブチル  メタンスルホナート（１０７ｍｇ）、および炭酸セシウム（２５４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）溶液を６０℃で１５時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応液を水で希釈して酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜３：７）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.63-0.80 (2H, m), 0.89-1.07 (4H, m), 1.41-1.59 (9H, m), 1.59-1.80 (2H, m), 1.87-2.23 (4H, m), 2.30-2.98 (3H, m), 3.21-3.46 (6H, m), 3.49-3.91 (10H, m), 3.95-4.47 (5H, m), 7.18-7.51 (3H, m), 7.56-7.84 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 600 (M+1)
【０９３４】
参考例１４７
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸
【０９３５】
【化３０３】
2011524853.tif 000305
【０９３６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３，５−ジメチル  ピペリジン−１，３，５−トリカルボキシラート（７５ｇ）をメタノール（３７５ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２５ｍＬ）を室温で滴下して加えた。反応液を室温で１４時間攪拌した後、メタノールを減圧留去した。濃縮液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて希釈してから酢酸エチルで２回洗浄し、塩基性の水層を６M塩酸により酸性（ｐＨ２）とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより目的物（７１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.33-1.50 (9H, m), 1.60-1.82 (1H, m), 1.96-2.22 (1H, m), 2.41-2.58 (2H, m), 2.62-2.91 (2H, m), 3.34-3.91 (1H, m), 3.71 (3H, s), 4.37 (1H, br s), 7.55-8.47 (1H, m)
【０９３７】
実施例７１
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド
【０９３８】
【化３０４】
2011524853.tif 000306
【０９３９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５．８５ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（９：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４．４０ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
【０９４０】
実施例７２
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【０９４１】
【化３０５】
2011524853.tif 000307
【０９４２】
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩の粗結晶（１６３ｇ）を２−ブタノン（１６００ｍｌ）に加熱（６５℃）しながら溶解し、６０℃以上を保ちながらヘプタン（１６００ｍｌ）を滴下し、種結晶を加えて５０〜５５℃で１時間、室温で１２時間攪拌後、濾過した。結晶を少量の２−ブタノン−ヘプタン（混合比１：２）で洗浄後、減圧下、乾燥して目的物（１５５．６ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.68-0.74 (2H, m), 0.89-0.99 (4H, m), 1.42-1.60 (2H, m), 1.70-1.87 (2H, m), 1.95-2.17 (2H, m), 2.15-2.39 (4H, m), 2.80-3.85 (20H, m), 4.15-4.40 (3H, m), 7.25-7.43 (2H, m), 7.62-7.75 (2H, m), 8.30 (1H, br s), 9.09 (1H, br s)
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
融点：１３７−１３８℃
【０９４３】
参考例１４９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン−１−カルボキシラート
【０９４４】
【化３０６】
2011524853.tif 000308
【０９４５】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（７．５ｇ）とＷＳＣ・ＨＣＬ（４．０６ｇ）とＨＯＢｔ（３．２５ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メトキシメチルアミン塩酸塩（１．３８ｇ）とトリエチルアミン（７．８８ｍｌ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４〜９：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより目的物（４．７６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ0.73 (3 H, d), 1.01 (3 H, dd), 1.30 (4 H, s), 1.48 (5 H, s), 1.67 (2 H, dt), 1.91 - 2.03 (2 H, m), 2.20 (1 H, t), 2.41 (1 H, q), 2.60 - 3.13 (5 H, m), 3.15 - 3.24 (3 H, m), 3.32 (3 H, d), 3.34 - 3.47 (3 H, m), 3.67 - 3.81 (3 H, m), 3.92 - 4.47 (5 H, m), 7.27 - 7.40 (2 H, m), 7.41 - 7.53 (1 H, m), 7.72 (1 H, dd), 7.84 (1 H, d)
MS (ESI+, m/e) 574 (M+1)
【０９４６】
参考例１５０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−アセチル−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０９４７】
【化３０７】
2011524853.tif 000309
【０９４８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０６ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に１Ｍ−メチルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液（９．２４ｍｌ）を加えて室温で５時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜３：２）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（０．５９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ0.76 (3 H, d), 1.01 (3 H, d), 1.31 (4 H, s), 1.49 (5 H, s), 1.79 (2 H, br s), 2.00 (2 H, br s), 2.21 (3 H, s), 2.27 - 2.47 (2 H, m), 2.56 (1 H, br s), 2.74 (2 H, d), 3.22 - 3.37 (3 H, m), 3.42 (3 H, t), 3.78 (2 H, br s), 4.31 (5 H, d), 7.28 - 7.41 (2 H, m), 7.45 (1 H, d), 7.79 (1 H, d)
MS (ESI+, m/e) 529 (M+1)
【０９４９】
参考例１５１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０９５０】
【化３０８】
2011524853.tif 000310
【０９５１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−アセチル−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．４０ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物を水で希釈し、５％硫酸水素カリウム水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜３：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（０．４０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ0.77 (4 H, dd), 1.02 (2 H, d), 1.16 - 1.27 (3 H, m), 1.33 (4 H, d), 1.48 (7 H, s), 1.83 (1 H, br s), 1.98 (2 H, d), 2.11 - 2.90 (3 H, m), 3.30 (1 H, d), 3.33 (3 H, s), 3.35 - 3.46 (3 H, m), 3.66 (4 H, br s), 4.17 - 4.48 (4 H, m), 7.28 - 7.40 (2 H, m), 7.40 - 7.48 (1 H, m), 7.79 (1 H, d)
MS (ESI+, m/e) 531 (M+1)
【０９５２】
参考例１５２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−プロパノイル−ピペリジン−１−カルボキシラート
【０９５３】
【化３０９】
2011524853.tif 000311
【０９５４】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン−１−カルボキシラート（２２．７ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に１Ｍ−エチルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液（１１９ｍｌ）を室温で加えて室温で５時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜３：２）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１４．９６ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 543 (M+1)
【０９５５】
参考例１５３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシプロピル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０９５６】
【化３１０】
2011524853.tif 000312
【０９５７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−プロパノイル−ピペリジン−１−カルボキシラート（２．６０ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１８１ｍｇ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物を水で希釈し、５％硫酸水素カリウム水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜１：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２．０２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ0.76 (4 H, d), 0.91 - 1.08 (5 H, m), 1.33 (3 H, d), 1.48 (6 H, s), 1.55 (2 H, d), 1.64 - 1.90 (5 H, m), 1.91 - 2.03 (2 H, m), 2.10 - 2.42 (2 H, m), 2.59 (1 H, d), 3.31 (1 H, d), 3.33 (2 H, s), 3.42 (4 H, t), 3.65 (2 H, br s), 4.17 - 4.46 (4 H, m), 7.27 - 7.39 (2 H, m), 7.39 - 7.51 (1 H, m), 7.69 - 7.85 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 545 (M+1)
【０９５８】
実施例７３
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル］ピペリジン−３−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩（実施例７３−１）
及び
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル］ピペリジン−３−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩（実施例７３−２）
【０９５９】
【化３１１】
2011524853.tif 000313
【０９６０】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．３４ｇ）を以下の条件の順相キラルＨＰＬＣにより光学分取することにより、第一溶出成分（５９８ｍｇ）と第２溶出成分（５４９ｍｇ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５０  ｍｍ  ＩＤ×５００  ｍｍＬ
移動相：ヘキサン−エタノール（７００：３００）
流速：６０ｍｌ／分
温度：３０℃
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
注入量・濃度：３００ｍｇ／ｌｏａｄ  （５ｍｇ／ｍｌ）
得られた第一溶出成分（４９５ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、１２Ｍ塩酸（０．７０ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、実施例化合物７３−１としての目的物（４２５ｍｇ）を得た。
【０９６１】
実施例７３−１のスペクトルデータ
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (2 H, dd), 0.95 (4 H, dd), 1.38 - 1.63 (2 H, m), 1.66 - 1.86 (3 H, m), 1.86 - 2.04 (1 H, m), 2.12 (2 H, dd), 2.59 - 2.91 (1 H, m), 3.02 (1 H, d), 3.09 - 3.22 (4 H, m), 3.24 - 3.39 (9 H, m), 3.50 (2 H, br s), 3.62 (1 H, br s), 4.15 (2 H, br s), 4.21 - 4.39 (2 H, m), 7.15 - 7.53 (2 H, m), 7.55 - 7.87 (2 H, m), 8.33 - 9.18 (1 H, m), 9.43 (1 H, br s)
MS (ESI+, m/e) 461 (M+1)
【０９６２】
得られた第二溶出成分（４４７ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、１２Ｍ塩酸（０．７０ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、実施例化合物７３−２としての目的物（３６５ｍｇ）を得た。
【０９６３】
実施例７３−２のスペクトルデータ
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (2 H, dd), 0.81 - 1.12 (4 H, m), 1.31 - 1.61 (2 H, m), 1.62 - 1.98 (5 H, m), 1.98 - 2.23 (2 H, m), 2.57 - 2.87 (1 H, m), 3.14 (1 H, d), 3.18 - 3.23 (3 H, m), 3.23 - 3.39 (10 H, m), 3.39 - 3.63 (3 H, m), 4.23 - 4.38 (3 H, m), 7.16 - 7.51 (2 H, m), 7.55 - 7.86 (2 H, m), 8.29 - 9.11 (1 H, m), 9.38 (1 H, br s)
MS (ESI+, m/e) 461 (M+1)
【０９６４】
実施例７４
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−５−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩（実施例７４−１）
及び
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−５−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩（実施例７４−２）
【０９６５】
【化３１２】
2011524853.tif 000314
【０９６６】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（３．２ｇ）を以下の条件の順相キラルＨＰＬＣにより光学分取することにより、第一溶出成分（１．３１ｇ）と第２溶出成分（１．２２ｇ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５０  ｍｍ  ＩＤ×５００  ｍｍＬ
移動相：ヘキサン−エタノール（９００：１００）
流速：８０ｍｌ／分
温度：３０℃
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
注入量・濃度：３００ｍｇ／ｌｏａｄ  （５ｍｇ／ｍｌ）
【０９６７】
得られた第一溶出成分（１．１ｇ）を１０％塩化水素含有メタノール溶液（４０ｍｌ）に溶解し、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、実施例化合物７４−１としての目的物（０．９０ｇ）を得た。
【０９６８】
実施例７４−１のスペクトルデータ
1H-NMR (CDCl3) δ0.72 (3 H, dd), 0.84 - 1.18 (7 H, m), 1.45 - 1.66 (3 H, m), 1.67 - 1.98 (3 H, m), 2.00 - 2.19 (2 H, m), 2.54 - 2.81 (1 H, m), 2.92 - 3.23 (5 H, m), 3.25 - 3.40 (4 H, m), 3.40 - 3.70 (3 H, m), 4.07 - 4.47 (3 H, m), 7.23 - 7.51 (2 H, m), 7.54 - 7.91 (2 H, m), 8.56 - 9.55 (1 H, m), 9.86 (1 H, d)
MS (ESI+, m/e) 431 (M+1)
【０９６９】
得られた第二溶出成分（１．０ｇ）を１０％塩化水素含有メタノール溶液（４０ｍｌ）に溶解し、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、実施例化合物７４−２としての目的物（０．８６ｇ）を得た。
【０９７０】
実施例７４−２のスペクトルデータ
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (3 H, dd), 0.94 (3 H, d), 1.09 (3 H, dd), 1.27 - 1.64 (3 H, m), 1.70 (1 H, s), 1.74 - 2.00 (4 H, m), 2.00 - 2.29 (1 H, m), 2.54 - 2.76 (1 H, m), 3.11 (1 H, d), 3.20 (4 H, d), 3.24 - 3.62 (7 H, m), 4.32 (3 H, d), 7.16 - 7.54 (2 H, m), 7.72 (2 H, q), 8.27 - 9.22 (1 H, m), 9.36 - 9.56 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 431 (M+1)
【０９７１】
実施例７５
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−５−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩（実施例７５−１）
及び
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−５−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩（実施例７５−２）
【０９７２】
【化３１３】
2011524853.tif 000315
【０９７３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシプロピル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（２．１１ｇ）を以下の条件の順相キラルＨＰＬＣにより光学分取することにより、第一溶出成分（１．２６ｇ）と第２溶出成分（１．７０ｇ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５０  ｍｍ  ＩＤ×５００  ｍｍＬ
移動相：ヘキサン−エタノール（９００：１００）
流速：８０ｍｌ／分
温度：３０℃
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
注入量・濃度：３００ｍｇ／ｌｏａｄ  （５ｍｇ／ｍｌ）
【０９７４】
得られた第一溶出成分（１．０３ｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、１２Ｍ塩酸（１．５ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、実施例化合物７５−１としての目的物（０．９５ｇ）を得た。
【０９７５】
実施例７５−１のスペクトルデータ
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (2 H, dd), 0.79 - 1.11 (7 H, m), 1.32 - 1.58 (4 H, m), 1.60 - 1.68 (1 H, m), 1.70 - 1.85 (3 H, m), 1.87 - 2.20 (2 H, m), 2.59 - 2.87 (1 H, m), 3.00 (1 H, d), 3.08 - 3.23 (4 H, m), 3.23 - 3.41 (6 H, m), 3.49 (1 H, d), 3.89 - 4.23 (2 H, m), 4.23 - 4.55 (2 H, m), 7.16 - 7.52 (2 H, m), 7.55 - 7.86 (2 H, m), 8.24 - 9.18 (1 H, m), 9.21 - 9.57 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
【０９７６】
得られた第二溶出成分（０．８５ｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、１２Ｍ塩酸（１．５ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、実施例化合物７５−２としての目的物（０．７８ｇ）を得た。
【０９７７】
実施例７５−２のスペクトルデータ
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (2 H, dd), 0.78 - 1.01 (7 H, m), 1.26 - 1.66 (4 H, m), 1.66 - 1.86 (4 H, m), 1.93 (1 H, d), 2.02 - 2.23 (1 H, m), 2.53 - 2.84 (1 H, m), 3.03 - 3.24 (5 H, m), 3.31 (5 H, q), 3.37 - 3.56 (2 H, m), 4.16 (2 H, br s), 4.22 - 4.44 (2 H, m), 7.16 - 7.54 (2 H, m), 7.54 - 7.87 (2 H, m), 8.16 - 9.27 (1 H, m), 9.36 - 9.84 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
【０９７８】
実施例７６
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０９７９】
【化３１４】
2011524853.tif 000316
【０９８０】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシプロピル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ）のエタノール（１ｍｌ）溶液に１２Ｍ塩酸（０．３０ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、目的物（１４０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
【０９８１】
参考例１５４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０９８２】
【化３１５】
2011524853.tif 000317
【０９８３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（５１７ｍｇ）とトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液にメタンスルホニルクロリド（０．０９ｍｌ）を０℃にて滴下し、０℃で１時間かき混ぜた。反応液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、ピラゾール（１３６ｍｇ）と炭酸セシウム（４８９ｍｇ）を加えて９０℃で７時間かき混ぜた。室温まで冷却した後、反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９から１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１０５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 567 (M+1)
【０９８４】
参考例１５５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０９８５】
【化３１６】
2011524853.tif 000318
【０９８６】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（２０８ｍｇ）、１，３，４−トリアゾール（５２ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ）、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、６３２ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を５０℃で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５〜１：０）および酢酸エチルーメタノール（１：０〜９：１）で溶出する画分を減圧濃縮し、残留物をさらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９から３：１）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１８０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 568 (M+1)
【０９８７】
実施例６０と同様にして以下の化合物（実施例７７−７９）を得た。
【０９８８】
実施例７７
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ３塩酸塩
【０９８９】
【化３１７】
2011524853.tif 000319
【０９９０】
MS (ESI+, m/e) 467 (M+1)
実施例７８
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０９９１】
【化３１８】
2011524853.tif 000320
【０９９２】
MS (ESI+, m/e) 468 (M+1)
実施例７９
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−アセチルピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【０９９３】
【化３１９】
2011524853.tif 000321
【０９９４】
MS (ESI+, m/e) 429 (M+1)
参考例１４９と同様にして以下の化合物（参考例１５６）を得た。
【０９９５】
参考例１５６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０９９６】
【化３２０】
2011524853.tif 000322
【０９９７】
MS (ESI+, m/e) 592 (M+1)
参考例１５０と同様にして以下の化合物（参考例１５７）を得た。
【０９９８】
参考例１５７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−アセチル−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０９９９】
【化３２１】
2011524853.tif 000323
【１０００】
MS (ESI+, m/e) 547 (M+1)
参考例１５１と同様にして以下の化合物（参考例１５８）を得た。
【１００１】
参考例１５８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１００２】
【化３２２】
2011524853.tif 000324
【１００３】
MS (ESI+, m/e) 549 (M+1)
実施例７６と同様にして以下の化合物（実施例８０）を得た。
【１００４】
実施例８０
６−フルオロ−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１００５】
【化３２３】
2011524853.tif 000325
【１００６】
MS (ESI+, m/e) 449 (M+1)
参考例６９と同様にして以下の化合物（参考例１５９−１６０）を得た。
【１００７】
参考例１５９
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【１００８】
【化３２４】
2011524853.tif 000326
【１００９】
MS (ESI+, m/e) 487 (M+1)
参考例１６０
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【１０１０】
【化３２５】
2011524853.tif 000327
【１０１１】
MS (ESI+, m/e) 513 (M+1)
参考例７４と同様にして以下の化合物（参考例１６１−１６２）を得た。
【１０１２】
参考例１６１
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸
【１０１３】
【化３２６】
2011524853.tif 000328
【１０１４】
MS (ESI+, m/e) 473 (M+1)
参考例１６２
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
【１０１５】
【化３２７】
2011524853.tif 000329
【１０１６】
MS (ESI+, m/e) 499 (M+1)
参考例１６３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１０１７】
【化３２８】
2011524853.tif 000330
【１０１８】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（１０ｇ）とモルホリン（１．６ｇ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣＬ（４．８ｇ）とＨＯＢｔ（３．１ｇ）を加えて５０℃で１２時間かき混ぜた。反応液を１０％重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をあわせて食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（８．９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.63-0.80 (2H, m), 0.89-1.07 (4H, m), 1.41-1.59 (9H, m), 1.59-1.80 (2H, m), 1.87-2.23 (4H, m), 2.30-2.98 (3H, m), 3.21-3.46 (6H, m), 3.49-3.91 (10H, m), 3.95-4.47 (5H, m), 7.18-7.51 (3H, m), 7.56-7.84 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 600 (M+1)
【１０１９】
参考例１６３と同様にして以下の化合物（参考例１６４−１６５）を得た。
【１０２０】
参考例１６４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１０２１】
【化３２９】
2011524853.tif 000331
【１０２２】
MS (ESI+, m/e) 542 (M+1)
参考例１６５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１０２３】
【化３３０】
2011524853.tif 000332
【１０２４】
MS (ESI+, m/e) 568 (M+1)
実施例６０と同様にして以下の化合物（実施例８１−８２）を得た。
【１０２５】
実施例８１
１−エチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１０２６】
【化３３１】
2011524853.tif 000333
【１０２７】
MS (ESI+, m/e) 442 (M+1)
実施例８２
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１０２８】
【化３３２】
2011524853.tif 000334
【１０２９】
MS (ESI+, m/e) 468 (M+1)
参考例７９と同様にして以下の化合物（参考例１６６）を得た。
【１０３０】
参考例１６６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１０３１】
【化３３３】
2011524853.tif 000335
【１０３２】
MS (ESI+, m/e) 459 (M+1)
実施例７６と同様にして以下の化合物（実施例８３）を得た。
【１０３３】
実施例８３
１−エチル−Ｎ−[（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１０３４】
【化３３４】
2011524853.tif 000336
【１０３５】
MS (ESI+, m/e) 359 (M+1)
参考例１６７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１０３６】
【化３３５】
2011524853.tif 000337
【１０３７】
１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２９ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１８μｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（５７ｍｇ）を０℃で加えた後、室温で２時間かき混ぜた。反応液を１０％重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（５８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 531 (M+1)
【１０３８】
実施例６０と同様にして以下の化合物（実施例８４）を得た。
【１０３９】
実施例８４
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド  塩酸塩
【１０４０】
【化３３６】
2011524853.tif 000338
【１０４１】
MS (ESI+, m/e) 431 (M+1)
実施例８５
１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  １／２硫酸塩
【１０４２】
【化３３７】
2011524853.tif 000339
【１０４３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７００ｍｇ）、３−メトキシプロパン-1-オール（１２３ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（４６５ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート（４０％トルエン溶液：８９６ｍｇ）を加えて室温で６０時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜１：３）で溶出する画分を減圧濃縮した。得られた物質を酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（３ｍｌ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液を飽和重曹水で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜１：０）および酢酸エチルーメタノール（９３：７）で溶出する画分を減圧濃縮した。得られた物質を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、硫酸（４２ｍｇ）を加え、溶媒を減圧留去した。残留物をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルーメタノールから結晶化して目的物（１８０ｍｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.70 (2 H, d), 0.94 (4 H, dd), 1.69 - 2.28 (5 H, m), 2.60 - 2.85 (2 H, m), 2.85 - 3.15 (3 H, m), 3.15 - 3.25 (5 H, m), 3.41 - 3.74 (11 H, m), 3.86 - 4.20 (1 H, m), 4.20 - 4.52 (2 H, m), 7.18 - 7.48 (2 H, m), 7.53 - 7.84 (2 H, m)
MS (ESI+, m/e) 486 (M+1)
【１０４４】
実施例８６
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  １／２硫酸塩
【１０４５】
【化３３８】
2011524853.tif 000340
【１０４６】
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド（１ｇ）と硫酸（０．０５５ｍｌ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）およびエタノール（１ｍｌ）に加熱（１００℃）しながら溶解し、室温まで徐々に冷却しながら静置した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗結晶（０．３７ｇ）を酢酸エチル（３．７５ｍｌ）およびエタノール（１．５ｍｌ）に加熱（７０℃）しながら溶解し、種結晶を加えて室温まで徐々に冷却しながら１５時間静置後、ろ過した。結晶を酢酸エチルで洗浄後、減圧下、乾燥して目的物（０．１８ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.70 (2 H, d), 0.94 (4 H, dd), 1.30 - 1.61 (2 H, m), 1.78 (2 H, dd), 1.86 - 2.02 (1 H, m), 2.02 - 2.21 (1 H, m), 2.58 - 2.85 (2 H, m), 2.89 - 3.02 (1 H, m), 3.15 - 3.21 (3 H, m), 3.25 - 3.65 (17 H, m), 3.98 (1 H, br s), 4.19 - 4.53 (2 H, m), 7.23 - 7.56 (2 H, m), 7.62 - 8.00 (2 H, m)
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
【１０４７】
参考例１６８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１０４８】
【化３３９】
2011524853.tif 000341
【１０４９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０６ｇ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、ブロモ酢酸メチル（３９０μｌ）と炭酸セシウム（２．０２ｇ）を加えて５５℃で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９）〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物（１．１９ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 586 (M+1)
【１０５０】
参考例１６９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［［［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１０５１】
【化３４０】
2011524853.tif 000342
【１０５２】
塩化カルシウム（６５０ｍｇ）をエタノール８０ｍｌに懸濁させ，０℃で水素化ホウ素ナトリウム（７４０ｍｇ）を加えた。０℃で１５分かき混ぜた後、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［［［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．１５ｇ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液を滴下した。室温で２時間かき混ぜた後、反応液を１０％クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜１：０）〜酢酸エチル−メタノール（８５：１５）で溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物（８４９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 558 (M+1)
【１０５３】
実施例６０に示す方法と同様にして、以下の実施例８７に記載した化合物を得た。
【１０５４】
実施例８７
メチル  （２−｛（２−メチルプロピル）［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］カルバモイル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセタート  ２塩酸塩
【１０５５】
【化３４１】
2011524853.tif 000343
【１０５６】
MS (ESI+, m/e) 486 (M+1)
実施例８８
１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１０５７】
【化３４２】
2011524853.tif 000344
【１０５８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［［［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５１ｍｇ）を１０％塩化水素−メタノール（４ｍｌ）に溶解し、室温で４１時間かき混ぜた後、反応液を濃縮することにより、目的物（４４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 458 (M+1)
【１０５９】
実施例８９
１−（２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１０６０】
【化３４３】
2011524853.tif 000345
【１０６１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２５７ｍｇ）、２−シクロプロピルエタノール（８６ｍｇ）およびトリフェニルフォスフィン（２６３ｍｇ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、室温下でジイソプロピル  アゾジカルボキシラート（５０６μｌ）を加え、同温下１７時間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。ここで得たｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、室温で３時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）を加えて５分間かき混ぜ、溶媒を減圧留去して目的物（２２０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 482 (M+1)
【１０６２】
参考例１７０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【１０６３】
【化３４４】
2011524853.tif 000346
【１０６４】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（２６５ｍｇ）、フェニレンジアミン（５４ｍｇ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（９５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５９μｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１４４ｍｇ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸（５ｍｌ）に溶解し、８０℃で５時間かき混ぜた。室温まで冷却し、反応液を濃縮した。残留物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１１５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 603 (M+1)
【１０６５】
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例９０）を得た。
【１０６６】
実施例９０
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ３塩酸塩
【１０６７】
【化３４５】
2011524853.tif 000347
【１０６８】
MS (ESI+, m/e) 503 (M+1)
参考例１７１
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−メチルプロピル）｛［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【１０６９】
【化３４６】
2011524853.tif 000348
【１０７０】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．３８ｇ）および（２−ブロモエチル）ベンゼン（８１０μｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（２．９３ｇ）を加えて６５℃で１５時間かき混ぜた。反応液に（２−ブロモエチル）ベンゼン（８１０μｌ）を加えてさらに６５℃で５時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．４０ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 563 (M+1)
【１０７１】
参考例１７２
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（２−メチルプロピル）｛［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
【１０７２】
【化３４７】
2011524853.tif 000349
【１０７３】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−メチルプロピル）｛［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．１２ｇ）をメタノールに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を室温で滴下して加えた。反応液を５０℃で３時間かき混ぜた。１Ｍ塩酸を用いて反応液をｐＨ７に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（１．０７ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 549 (M+1)
【１０７４】
参考例５５と同様にして以下の化合物（参考例１７３）を得た。
【１０７５】
参考例１７３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−カルバモイル−５−［（２−メチルプロピル）｛［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【１０７６】
【化３４８】
2011524853.tif 000350
【１０７７】
MS (ESI+, m/e) 548 (M+1)
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例９１）を得た。
【１０７８】
実施例９１
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１０７９】
【化３４９】
2011524853.tif 000351
【１０８０】
MS (ESI+, m/e) 448 (M+1)
参考例６０と同様にして以下の化合物（参考例１７４）を得た。
【１０８１】
参考例１７４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［（２−メチルプロピル）｛［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【１０８２】
【化３５０】
2011524853.tif 000352
【１０８３】
MS (ESI+, m/e) 535 (M+1)
実施例２４と同様にして以下の化合物（実施例９２）を得た。
【１０８４】
実施例９２
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１０８５】
【化３５１】
2011524853.tif 000353
【１０８６】
MS (ESI+, m/e) 435 (M+1)
【１０８７】
参考例１７５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（２−メチルプロピル）［（１−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１０８８】
【化３５２】
2011524853.tif 000354
【１０８９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［［［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２２３ｍｇ）およびトリエチルアミン（８４μｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液にメタンスルホニル  クロリド（３７μｌ）を室温下、滴下して加えた。反応液を室温で３時間かき混ぜた後、重曹水で反応液を希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（２８８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 636 (M+1)
【１０９０】
参考例１７６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）（｛１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１０９１】
【化３５３】
2011524853.tif 000355
【１０９２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（２−メチルプロピル）［（１−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２７ｍｇ）およびピラゾール（４１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（３２６ｍｇ）を加えて６０℃で３日間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（７２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 608 (M+1)
【１０９３】
参考例１７６と同様にして以下の化合物（参考例１７７）を得た。
【１０９４】
参考例１７７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛１−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１０９５】
【化３５４】
2011524853.tif 000356
【１０９６】
MS (ESI+, m/e) 608 (M+1)
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例９３−９４）を得た。
【１０９７】
実施例９３
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１０９８】
【化３５５】
2011524853.tif 000357
【１０９９】
MS (ESI+, m/e) 508 (M+1)
実施例９４
１−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ３塩酸塩
【１１００】
【化３５６】
2011524853.tif 000358
【１１０１】
MS (ESI+, m/e) 508 (M+1)
実施例８９と同様にして以下の化合物（実施例９５）を得た。
【１１０２】
実施例９５
１−（３−シクロプロピルプロピル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１１０３】
【化３５７】
2011524853.tif 000359
【１１０４】
MS (ESI+, m/e) 496 (M+1)
実施例９６
１−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１１０５】
【化３５８】
2011524853.tif 000360
【１１０６】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１０３ｍｇ）、プロパン−１，３−ジオール（１５２ｍｇ）およびトリフェニルフォスフィン（１０５ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）の混合溶液に、室温下でジイソプロピル  アゾジカルボキシラート（２０２μｌ）を加え、同温下１５時間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。ここで得たｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを１０〜２０％塩化水素−メタノール（３ｍｌ）に溶解し、室温で３時間かき混ぜた。反応液を濃縮して目的物（２２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 472 (M+1)
【１１０７】
参考例１７８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１１０８】
【化３５９】
2011524853.tif 000361
【１１０９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２５７ｍｇ）およびエチル  ３−ブロモプロパノアート（１８１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（４８９ｍｇ）を加えて７０℃で１５時間かき混ぜた。反応液にエチル  ３−ブロモプロパノアート（１８１ｍｇ）を加えてさらに７０℃で５時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却して水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（６：４）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２２５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 614 (M+1)
【１１１０】
参考例１７９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛１−［３−（２−アセチルヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１１１１】
【化３６０】
2011524853.tif 000362
【１１１２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３０７ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン・１水和物（２４３μｌ）を加えて６時間加熱還流した。反応液を濃縮した後、残留物に酢酸エチルを加えて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２０９μｌ）を加えた。反応液を０℃に冷却し、無水酢酸（７１μｌ）を滴下して加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（２９２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 642 (M+1)
【１１１３】
参考例１８０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛１−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１１１４】
【化３６１】
2011524853.tif 000363
【１１１５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛１−［３−（２−アセチルヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２９２ｍｇ）をピリジン（５ｍｌ）に溶解し、室温下でトリフルオロメタンスルホン酸  無水物（２３０μｌ）を滴下して加えた。反応液を室温で、１５時間かき混ぜた後、反応液を濃縮した。残留物を１０％クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１１７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 624 (M+1)
【１１１６】
実施例２３と同様にして以下の化合物（実施例９７）を得た。
【１１１７】
実施例９７
１−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド
【１１１８】
【化３６２】
2011524853.tif 000364
【１１１９】
MS (ESI+, m/e) 524 (M+1)
参考例１８１
３−（２−｛［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］（２−メチルプロピル）カルバモイル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン酸
【１１２０】
【化３６３】
2011524853.tif 000365
【１１２１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２２５ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で３日間かき混ぜた。１Ｍ塩酸を用いて反応液をｐＨ７に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（２１５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 586 (M+1)
【１１２２】
参考例１８２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１１２３】
【化３６４】
2011524853.tif 000366
【１１２４】
３−（２−｛［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］（２−メチルプロピル）カルバモイル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン酸（２１５ｍｇ）および１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール  アンモニア和物（８４ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１４２ｍｇ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物１０％クエン酸水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１９９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 585 (M+1)
【１１２５】
参考例１８３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１１２６】
【化３６５】
2011524853.tif 000367
【１１２７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２３３ｍｇ）をピリジン（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸  無水物（１１６μｌ）を０℃で加えた後、室温で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈した後、１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（７：３）で溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物（１９７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 567 (M+1)
【１１２８】
実施例９８
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−［２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１１２９】
【化３６６】
2011524853.tif 000368
【１１３０】
ヒドロキシルアミン  塩酸塩（１２５ｍｇ）をジメチルスルホキシド（５ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（４６３ｍｇ）を加えて５０℃で１時間かき混ぜた。反応液にｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を加え、９０℃で３時間かき混ぜた。反応液を室温まで放冷した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をオルトぎ酸トリメチル（５ｍｌ）に溶解して１００℃で５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を塩基性シリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することで、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）（｛１−［２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。ここで得たｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）（｛１−［２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、室温で２時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）を加えて５分間かき混ぜ、溶媒を減圧留去して目的物（３５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 510 (M+1)
【１１３１】
参考例１８４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛１−［２−（エテニルオキシ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１１３２】
【化３６７】
2011524853.tif 000369
【１１３３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３０８ｍｇ）、（２−クロロエトキシ）エテン（１９２ｍｇ）およびヨウ化カリウム（５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（５８６ｍｇ）を加えて６０℃で１５時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却して水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（６：４）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３２３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 584 (M+1)
【１１３４】
実施例９９
１−［２−（シクロプロピルオキシ）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１１３５】
【化３６８】
2011524853.tif 000370
【１１３６】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛１−［２−（エテニルオキシ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３２３ｍｇ）および１Ｍジエチル亜鉛−ヘキサン溶液（２．５ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にジヨードメタン（４４３μｌ）を室温で５分間かけて滴下し、室温で３時間かき混ぜた。反応液を１Ｍ塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（５ｍｌ）を加えて、室温で５時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）を加えて５分間かき混ぜ、溶媒を減圧留去して目的物（３５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 498 (M+1)
【１１３７】
参考例１８５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（５−ヒドロキシペンチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１１３８】
【化３６９】
2011524853.tif 000371
【１１３９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３０８ｍｇ）、ペンタン−１，５−ジオール（１．２５ｇ）およびトリフェニルフォスフィン（４７２ｍｇ）のトルエン（１０ｍｌ）−ＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合溶液に、室温下でジイソプロピル  アゾジカルボキシラート（９１０μｌ）を加え、同温下１５時間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２５０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 600 (M+1)
【１１４０】
実施例１００
１−（５−ヒドロキシペンチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１１４１】
【化３７０】
2011524853.tif 000372
【１１４２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（５−ヒドロキシペンチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ）を１０〜２０％塩化水素−メタノール（５ｍｌ）に溶解し、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、１０〜２０％塩化水素−メタノール（３ｍｌ）を加えて５分間かき混ぜ、溶媒を減圧留去して目的物（３４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
【１１４３】
参考例１８６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（５−メトキシペンチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１１４４】
【化３７１】
2011524853.tif 000373
【１１４５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（５−ヒドロキシペンチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（７０μｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、０℃でメタンスルホニル  クロリド（７２５μｌ）を加えて室温で２時間かき混ぜた。反応液に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（４８２ｍｇ）を室温で加えて６０℃で３日間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１２３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 614 (M+1)
【１１４６】
実施例１０１
１−（５−メトキシペンチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１１４７】
【化３７２】
2011524853.tif 000374
【１１４８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（５−メトキシペンチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２３ｍｇ）を４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、室温で３時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）を加えて５分間かき混ぜ、溶媒を減圧留去して目的物（７６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 514 (M+1)
【１１４９】
参考例１６８と同様にして以下の化合物（参考例１８７）を得た。
【１１５０】
参考例１８７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１１５１】
【化３７３】
2011524853.tif 000375
【１１５２】
MS (ESI+, m/e) 628 (M+1)
参考例１６９と同様にして以下の化合物（参考例１８８）を得た。
【１１５３】
参考例１８８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１１５４】
【化３７４】
2011524853.tif 000376
【１１５５】
MS (ESI+, m/e) 586 (M+1)
実施例１００と同様にして以下の化合物（実施例１０２）を得た。
【１１５６】
実施例１０２
１−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１１５７】
【化３７５】
2011524853.tif 000377
【１１５８】
MS (ESI+, m/e) 486 (M+1)
実施例１０３
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１１５９】
【化３７６】
2011524853.tif 000378
【１１６０】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（２６５ｍｇ）、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（５６ｍｇ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（９５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５９μｌ））をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１４４ｍｇ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をトルエン（１５ｍｌ）に溶解し、１５時間過熱還流した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３２４ｍｇ）を得た。ここで得たｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、室温で３時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）を加えて５分間かき混ぜ、溶媒を減圧留去して目的物（７４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 469 (M+1)
【１１６１】
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１０４）を得た。
【１１６２】
実施例１０４
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１１６３】
【化３７７】
2011524853.tif 000379
【１１６４】
MS (ESI+, m/e) 414 (M+1)
参考例１８９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１１６５】
【化３７８】
2011524853.tif 000380
【１１６６】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２０５ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、メチルヨージド（７５μｌ）と炭酸セシウム（３９１ｍｇ）を加えて室温で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（６：４）で溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物（１８４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 528 (M+1)
【１１６７】
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１０５）を得た。
【１１６８】
実施例１０５
１−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１１６９】
【化３７９】
2011524853.tif 000381
【１１７０】
MS (ESI+, m/e) 428 (M+1)
参考例１９０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛１−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１１７１】
【化３８０】
2011524853.tif 000382
【１１７２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２６０ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０６ｍｌ）を加えて室温で３日間かき混ぜた。１Ｍ塩酸を用いて反応液をｐＨ７に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（４７ｍｇ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（７９ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１７μｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１２１ｍｇ）を加えて６０℃で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を重曹水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をトルエン（１５ｍｌ）に溶解し、１５時間過熱還流した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（７：３）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１９１ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 624 (M+1)
【１１７３】
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１０６）を得た。
【１１７４】
実施例１０６
１−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１１７５】
【化３８１】
2011524853.tif 000383
【１１７６】
MS (ESI+, m/e) 524 (M+1)
参考例６９と同様にして以下の化合物（参考例１９１）を得た。
参考例１９１
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【１１７７】
【化３８２】
2011524853.tif 000384
【１１７８】
MS (ESI+, m/e) 523 (M+1)
参考例１７２と同様にして以下の化合物（参考例１９２）を得た。
【１１７９】
参考例１９２
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
【１１８０】
【化３８３】
2011524853.tif 000385
【１１８１】
MS (ESI+, m/e) 509 (M+1)
参考例３９と同様にして以下の化合物（参考例１９３−１９４）を得た。
【１１８２】
参考例１９３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１１８３】
【化３８４】
2011524853.tif 000386
【１１８４】
MS (ESI+, m/e) 578 (M+1)
参考例１９４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１１８５】
【化３８５】
2011524853.tif 000387
【１１８６】
MS (ESI+, m/e) 576 (M+1)
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１０７−１０８）を得た。
【１１８７】
実施例１０７
１−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１１８８】
【化３８６】
2011524853.tif 000388
【１１８９】
MS (ESI+, m/e) 478 (M+1)
実施例１０８
１−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１１９０】
【化３８７】
2011524853.tif 000389
【１１９１】
MS (ESI+, m/e) 476 (M+1)
参考例６０と同様にして以下の化合物（参考例１９５）を得た。
【１１９２】
参考例１９５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１１９３】
【化３８８】
2011524853.tif 000390
【１１９４】
MS (ESI+, m/e) 495 (M+1)
実施例２４と同様にして以下の化合物（実施例１０９）を得た。
【１１９５】
実施例１０９
１−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１１９６】
【化３８９】
2011524853.tif 000391
【１１９７】
MS (ESI+, m/e) 395 (M+1)
参考例６９と同様にして以下の化合物（参考例１９６−１９７）を得た。
【１１９８】
参考例１９６
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【１１９９】
【化３９０】
2011524853.tif 000392
【１２００】
MS (ESI+, m/e) 501 (M+1)
参考例１９７
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛（２−メチルプロピル）［（１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【１２０１】
【化３９１】
2011524853.tif 000393
【１２０２】
MS (ESI+, m/e) 501 (M+1)
参考例１８９と同様にして以下の化合物（参考例１９８）を得た。
【１２０３】
参考例１９８
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−メチルプロピル）｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【１２０４】
【化３９２】
2011524853.tif 000394
【１２０５】
MS (ESI+, m/e) 541 (M+1)
参考例１７２と同様にして以下の化合物（参考例１９９−２０１）を得た。
【１２０６】
参考例１９９
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
【１２０７】
【化３９３】
2011524853.tif 000395
【１２０８】
MS (ESI+, m/e) 487 (M+1)
参考例２００
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛（２−メチルプロピル）［（１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸
【１２０９】
【化３９４】
2011524853.tif 000396
【１２１０】
MS (ESI+, m/e) 487 (M+1)
参考例２０１
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（２−メチルプロピル）｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
【１２１１】
【化３９５】
2011524853.tif 000397
【１２１２】
MS (ESI+, m/e) 527 (M+1)
参考例３９と同様にして以下の化合物（参考例２０２−２０４）を得た。
【１２１３】
参考例２０２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１２１４】
【化３９６】
2011524853.tif 000398
【１２１５】
MS (ESI+, m/e) 556 (M+1)
参考例２０３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（２−メチルプロピル）［（１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１２１６】
【化３９７】
2011524853.tif 000399
【１２１７】
MS (ESI+, m/e) 556 (M+1)
参考例２０４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１２１８】
【化３９８】
2011524853.tif 000400
【１２１９】
MS (ESI+, m/e) 596 (M+1)
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１１０−１１２）を得た。
【１２２０】
実施例１１０
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１２２１】
【化３９９】
2011524853.tif 000401
【１２２２】
MS (ESI+, m/e) 456 (M+1)
実施例１１１
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１２２３】
【化４００】
2011524853.tif 000402
【１２２４】
MS (ESI+, m/e) 456 (M+1)
実施例１１２
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１２２５】
【化４０１】
2011524853.tif 000403
【１２２６】
MS (ESI+, m/e) 496 (M+1)
参考例６０と同様にして以下の化合物（参考例２０５−２０６）を得た。
【１２２７】
参考例２０５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−｛（２−メチルプロピル）［（１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【１２２８】
【化４０２】
2011524853.tif 000404
【１２２９】
MS (ESI+, m/e) 473 (M+1)
参考例２０６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［（２−メチルプロピル）｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【１２３０】
【化４０３】
2011524853.tif 000405
【１２３１】
MS (ESI+, m/e) 513 (M+1)
実施例２４と同様にして以下の化合物（実施例１１３−１１４）を得た。
【１２３２】
実施例１１３
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１２３３】
【化４０４】
2011524853.tif 000406
【１２３４】
MS (ESI+, m/e) 373 (M+1)
実施例１１４
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１２３５】
【化４０５】
2011524853.tif 000407
【１２３６】
MS (ESI+, m/e) 413 (M+1)
参考例３５と同様にして以下の化合物（参考例２０７）を得た。
【１２３７】
参考例２０７
１−シクロプロピル−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【１２３８】
【化４０６】
2011524853.tif 000408
【１２３９】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.33-1.42 (2H, m), 1.44-1.54 (2H, m), 3.51-3.61 (1H, m), 7.29-7.43 (2H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.83-7.90 (1H, m).
参考例３７と同様にして以下の化合物（参考例２０８）を得た。
【１２４０】
参考例２０８
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【１２４１】
【化４０７】
2011524853.tif 000409
【１２４２】
MS (ESI+, m/e) 499 (M+1)
参考例１７２と同様にして以下の化合物（参考例２０９）を得た。
【１２４３】
参考例２０９
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［（１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸
【１２４４】
【化４０８】
2011524853.tif 000410
【１２４５】
MS (ESI+, m/e) 485 (M+1)
参考例３９と同様にして以下の化合物（参考例２１０）を得た。
【１２４６】
参考例２１０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１２４７】
【化４０９】
2011524853.tif 000411
【１２４８】
MS (ESI+, m/e) 554 (M+1)
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１１５）を得た。
【１２４９】
実施例１１５
１−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１２５０】
【化４１０】
2011524853.tif 000412
【１２５１】
MS (ESI+, m/e) 454 (M+1)
参考例２１１
エチル  ３−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
【１２５２】
【化４１１】
2011524853.tif 000413
【１２５３】
エチル  ３−ブロモ−２−オキソ−５−フェニルペンタノアート（１．９ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に２−アミノピリジン（６００ｍｇ）を室温で加え、反応液を１５時間加熱還流した。析出した結晶をろ取し、ＴＨＦで洗浄して２−アミノ−１−［３−エトキシ−２，３−ジオキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］ピリジニウム  ブロミド（１．３６ｇ）を得た。２−アミノ−１−［３−エトキシ−２，３−ジオキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］ピリジニウム  ブロミド（１．３６ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、３時間過熱還流した。反応液を濃縮後、ジクロロメタンに溶解した。溶液を重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチル−ジエチルエーテルで再結晶し、目的物（９５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.47(3H, t), 3.00 (2H, t), 3.57 (2H, t), 4.47 (2H, q), 6.73 (1H, t), 7.12-7.13 (2H, m), 7.16-7.27 (4H, m), 7.65-7.67 (2H, m).
【１２５４】
参考例２１２
エチル  ３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
【１２５５】
【化４１２】
2011524853.tif 000414
【１２５６】
エチル  イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（５．０ｇ）の酢酸（３０ｍｌ）溶液に３７％ホルムアルデヒド（１４ｍｌ）および酢酸ナトリウム（８．０ｇ）を室温で加え、反応液を１５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、ジクロロメタンに溶解し、０℃で１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８に調整した。有機層を分離し、水で洗浄して無水硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−メタノール（１５：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.43 (3H, t), 4.42 (2H, t), 5.30 (2H, s), 7.06 (1H, t), 7.45 (1H, t), 7.60 (1H, d), 8.50 (1H, d).
【１２５７】
参考例２１３
エチル  ３−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート  塩酸塩
【１２５８】
【化４１３】
2011524853.tif 000415
【１２５９】
エチル  ３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（２．８５ｇ）のクロロホルム（４０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（８．０ｍｌ）を室温で加えて１２時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して目的物（３．５０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.37 (3H, t), 4.40 (2H, t), 5.57 (2H, s), 7.34 (1H, t), 7.67 (1H, t), 7.82 (1H, m), 8.71 (1H, d).
【１２６０】
参考例２１４
エチル  ３−（フェノキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
【１２６１】
【化４１４】
2011524853.tif 000416
【１２６２】
フェノール（２．２０ｇ）および水素化ナトリウム（９５ｗｔ％、５００ｍｇ）の混合物のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液をエチル  ３−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート  塩酸塩（３．５ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に０℃で滴下して加えた。さらにトリエチルアミン（２．７ｍｌ）を同温下で３０分かけて加えた。反応液を５０℃で３時間かき混ぜた後、反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（６：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.31 (3H, t), 4.34 (2H, t), 5.80 (2H, s), 6.97 (1H, t), 7.06-7.08 (2H, m), 7.12 (1H, t), 7.29-7.33 (2H, m), 7.44-7.48 (1H, m), 7.70 (1H, d), 8.54 (1H, d).
【１２６３】
参考例２１５
エチル  ３−［（１Ｅ）−４−メトキシブタ−１−エン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
【１２６４】
【化４１５】
2011524853.tif 000417
【１２６５】
（３−メトキシプロピル）（トリフェニル）ホスホニウム  ブロミド（３．５６ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３８ｇ）を−７８℃で加え、同温下で３０分かき混ぜた。反応液にエチル  ３−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（１．７ｇ）を加えた後、室温で１２時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２５６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 275 (M+1)
【１２６６】
参考例２１６
エチル  ３−（４−メトキシブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
【１２６７】
【化４１６】
2011524853.tif 000418
【１２６８】
エチル  ３−［（１Ｅ）−４−メトキシブタ−１−エン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（５３０ｍｇ）およびジフェニル  スルフィド（３．６ｍｇ）を酢酸エチル（１３ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０％含水）（５３ｍｇ）を加えて、水素気流下常温常圧で２．５時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.46 (3H, t), 1.67-1.78 (4H, m), 3.32-3.34 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.42 (2H, t), 4.46 (2H, q), 6.88 (1H, t), 7.22 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 7.99 (1H, d).
【１２６９】
参考例２１７
エチル  ３−（４−メトキシブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
【１２７０】
【化４１７】
2011524853.tif 000419
【１２７１】
エチル  ３−［（１Ｅ）−４−メトキシブタ−１−エン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（１．４０ｇ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０％含水）（５１０ｍｇ）を加えて、水素気流下常温常圧で１２時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（５：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．１４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.39 (3H, t), 1.62-1.67 (4H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 1.99-2.01 (2H, m), 2.89 (2H, t), 2.92-2.96 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.38-3.41 (2H, m), 3.82-3.85 (2H, m), 4.35 (2H, q).
【１２７２】
参考例２１８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）｛［３−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１２７３】
【化４１８】
2011524853.tif 000420
【１２７４】
エチル  ３−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（８８３ｍｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、１規定塩酸で中和した後、ダイアイオンＨＰ−２０（三菱ケミカル製）に付し、水で洗浄後、アセトンで溶出する画分を減圧濃縮することにより、３−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１．０３ｇ）を得た。ここで得た３−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（３４１ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３７０ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８６２μｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（５６１ｍｇ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（９：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（５２２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 618 (M+1)
【１２７５】
参考例２１９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）｛［３−（フェノキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１２７６】
【化４１９】
2011524853.tif 000421
【１２７７】
エチル  ３−（フェノキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（８８９ｍｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、室温で１５時間かき混ぜた。析出した結晶をろ取し、エタノールで洗浄してナトリウム  ３−（フェノキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（６８０ｇ）を得た。ここで得たナトリウム  ３−（フェノキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（２９０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３７０ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８６２μｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（５６１ｍｇ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（９：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（５６３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.65-1.06 (6H, m), 1.15-1.54 (9H, m), 1.72-2.53 (4H, m), 2.57-3.01 (2H, m), 3.16-5.00 (12H, m), 5.51-5.73 (2H, m), 6.86-7.07 (4H, m), 7.23-7.35 (4H, m), 7.45-7.66 (1H, m), 8.27 (1H, t).
MS (ESI+, m/e) 620 (M+1)
【１２７８】
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１１６）を得た。
【１２７９】
実施例１１６
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−３−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１２８０】
【化４２０】
2011524853.tif 000422
【１２８１】
MS (ESI+, m/e) 518 (M+1)
実施例１１７
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−３−（フェノキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１２８２】
【化４２１】
2011524853.tif 000423
【１２８３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）｛［３−（フェノキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２９０ｍｇ）を４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、室温で３時間かき混ぜた。反応液を濃縮して目的物（２７８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.63-0.97 (6H, m), 1.74-2.45 (3H, m), 2.81-4.66 (17H, m), 5.51-5.61 (2H, m), 6.95-7.11 (3H, m), 7.19-7.38 (3H, m), 7.56-7.81 (2H, m), 8.57-8.69 (1H, m), 9.07-9.69 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 520 (M+1)
【１２８４】
参考例２２０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［３−（４−メトキシブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１２８５】
【化４２２】
2011524853.tif 000424
【１２８６】
エチル  ３−（４−メトキシブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（５６ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４２ｍｇ）を加えて５０℃で６時間かき混ぜた。反応液に８規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｌ）を加え、６０℃で１５時間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７２μｌ）およびクロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（１１２ｍｇ）を加えて室温で５時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 604 (M+1)
【１２８７】
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１１８）を得た。
【１２８８】
実施例１１８
３−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１２８９】
【化４２３】
2011524853.tif 000425
【１２９０】
MS (ESI+, m/e) 504 (M+1)
参考例２２１
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［３−（４−メトキシブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【１２９１】
【化４２４】
2011524853.tif 000426
【１２９２】
エチル  ３−（４−メトキシブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（１８３ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１３９ｍｇ）を加えて６０℃で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解して１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（２０８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７０μｌ）およびクロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（３７０ｍｇ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２２４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 545 (M+1)
【１２９３】
参考例１７２と同様にして以下の化合物（参考例２２２）を得た。
【１２９４】
参考例２２２
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［３−（４−メトキシブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
【１２９５】
【化４２５】
2011524853.tif 000427
【１２９６】
MS (ESI+, m/e) 531 (M+1)
参考例３９と同様にして以下の化合物（参考例２２３−２２４）を得た。
【１２９７】
参考例２２３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［３−（４−メトキシブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１２９８】
【化４２６】
2011524853.tif 000428
【１２９９】
MS (ESI+, m/e) 600 (M+1)
参考例２２４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［３−（４−メトキシブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１３００】
【化４２７】
2011524853.tif 000429
【１３０１】
MS (ESI+, m/e) 584 (M+1)
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１１９−１２０）を得た。
【１３０２】
実施例１１９
３−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１３０３】
【化４２８】
2011524853.tif 000430
【１３０４】
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
実施例１２０
３−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１３０５】
【化４２９】
2011524853.tif 000431
【１３０６】
MS (ESI+, m/e) 484 (M+1)
実施例１２１
N−（２−メチルプロピル）−N−[（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル] キノリン−２− カルボキサミド  ２ＴＦＡ塩
【１３０７】
【化４３０】
2011524853.tif 000432
【１３０８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの０．０８Ｍ  ＤＭＦ溶液（１０００μＬ、８０μｍｏｌ）、およびキノリン−２−カルボン酸１５．２ｍｇ（８８μｍｏｌ）を混合し、室温で、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファートおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの０．３２Ｍ  ＤＭＦ溶液（５００μＬ、１６０μｍｏｌ）を添加したのち１６時間攪拌した。反応終了後、２％炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３．５ｍｌ）で抽出し、有機層を上層フェーズセップチューブ（和光純薬製）により分取した。溶媒を減圧下に留去して、残渣をＤＭＳＯ−メタノール（１：１）（１ｍｌ）に溶かし、分取ＨＰＬＣにて精製したのち、目的画分を濃縮することにより標題化合物の保護体を得た。得られた保護体に対し、１Ｍ  ＭＳＡ  アセトニトリル溶液（３ｍｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、１Ｍ  ＤＩＥＡ  アセトニトリル溶液（３．５ｍｌ）を加え、そのまま反応液を、分取ＨＰＬＣにて展開することにより目的物（１２．３ｍｇ）を得た。
MS(ESI+):425(M+H)
【１３０９】
実施例１２１と同様にして以下の化合物（実施例１２２−１２４）を得た。
【１３１０】
実施例１２２
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］  イソキノリン−３−  カルボキサミド  ２ＴＦＡ塩
【１３１１】
【化４３１】
2011524853.tif 000433
【１３１２】
MS(ESI+):425(M+H)
実施例１２３
５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ＴＦＡ塩
【１３１３】
【化４３２】
2011524853.tif 000434
【１３１４】
MS(ESI+):432(M+H)
実施例１２４
５−クロロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ＴＦＡ塩
【１３１５】
【化４３３】
2011524853.tif 000435
【１３１６】
MS(ESI+):448(M+H)
【１３１７】
実施例１２５
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル］ピペリジン−３−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩(実施例１２５−１)
及び
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル］ピペリジン−３−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩（実施例１２５−２）
【１３１８】
【化４３４】
2011524853.tif 000436
【１３１９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（７．３ｇ）とビニルアセテート（１４６ｍｌ）をイソプロパノール（２９２ｍｌ）に溶解し、リパーゼ（東洋紡製、LIP-301、２０ｇ）を室温で加え、混合物を室温で２４時間かき混ぜた。ＨＰＬＣで反応の完了をチェックした後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルーヘキサン（１：９〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、第一溶出成分（３．７６ｇ）と第２溶出成分（３．１５ｇ）を得た。第一溶出成分は実施例７３−１として示した化合物の水酸基がアセチル化された化合物であり、第二溶出成分（９９．９％ｄｅ）は実施例７３−２として示した化合物と同一であることを確認した。
得られた第一溶出成分（１００ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液に１Ｍ塩酸（１ｍｌ）を加えて中和した後、メタノールを減圧留去した。濃縮液に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、１２Ｍ塩酸（０．５０ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、実施例化合物１２５−１としての目的物（５２ｍｇ）を得た。
【１３２０】
実施例１２５−１のスペクトルデータ
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (2 H, dd), 0.95 (4 H, dd), 1.38 - 1.63 (2 H, m), 1.66 - 1.86 (3 H, m), 1.86 - 2.04 (1 H, m), 2.12 (2 H, dd), 2.59 - 2.91 (1 H, m), 3.02 (1 H, d), 3.09 - 3.22 (4 H, m), 3.24 - 3.39 (9 H, m), 3.50 (2 H, br s), 3.62 (1 H, br s), 4.15 (2 H, br s), 4.21 - 4.39 (2 H, m), 7.15 - 7.53 (2 H, m), 7.55 - 7.87 (2 H, m), 8.33 - 9.18 (1 H, m), 9.43 (1 H, br s)
MS (ESI+, m/e) 461 (M+1)
【１３２１】
得られた第二溶出成分（４４７ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、１２Ｍ塩酸（０．７０ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、実施例化合物１２５−２としての目的物（３６５ｍｇ）を得た。
【１３２２】
実施例１２５−２のスペクトルデータ
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (2 H, dd), 0.81 - 1.12 (4 H, m), 1.31 - 1.61 (2 H, m), 1.62 - 1.98 (5 H, m), 1.98 - 2.23 (2 H, m), 2.57 - 2.87 (1 H, m), 3.14 (1 H, d), 3.18 - 3.23 (3 H, m), 3.23 - 3.39 (10 H, m), 3.39 - 3.63 (3 H, m), 4.23 - 4.38 (3 H, m), 7.16 - 7.51 (2 H, m), 7.55 - 7.86 (2 H, m), 8.29 - 9.11 (1 H, m), 9.38 (1 H, br s)
MS (ESI+, m/e) 461 (M+1)
【１３２３】
実施例１２６
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−５−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩（実施例１２６−１）
及び
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−５−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩（実施例１２６−２）
【１３２４】
【化４３５】
2011524853.tif 000437
【１３２５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（３９．９５ｇ）とビニルアセテート（７８９ｍｌ）をイソプロパノール（１．６ｌ）に溶解し、リパーゼ（東洋紡製、LIP-301、１２０ｇ）を室温で加え、混合物を室温で１５時間かき混ぜた。ＨＰＬＣで反応の完了をチェックした後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルーヘキサン（１：９〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、第一溶出成分（２３．３ｇ）と第２溶出成分（１８．３ｇ）を得た。第一溶出成分は実施例７４−１として示した化合物の水酸基がアセチル化された化合物であり、第二溶出成分(99.8%de)は実施例７４−２として示した化合物と同一であることを確認した。
得られた第一溶出成分（１００ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液に１Ｍ塩酸（１ｍｌ）を加えて中和した後、メタノールを減圧留去した。濃縮液に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、１２Ｍ塩酸（０．５０ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、実施例化合物１２６−１としての目的物（７５ｍｇ）を得た。
【１３２６】
実施例１２６−１のスペクトルデータ
1H-NMR (CDCl3) δ0.72 (3 H, dd), 0.84 - 1.18 (7 H, m), 1.45 - 1.66 (3 H, m), 1.67 - 1.98 (3 H, m), 2.00 - 2.19 (2 H, m), 2.54 - 2.81 (1 H, m), 2.92 - 3.23 (5 H, m), 3.25 - 3.40 (4 H, m), 3.40 - 3.70 (3 H, m), 4.07 - 4.47 (3 H, m), 7.23 - 7.51 (2 H, m), 7.54 - 7.91 (2 H, m), 8.56 - 9.55 (1 H, m), 9.86 (1 H, d)
MS (ESI+, m/e) 431 (M+1)
【１３２７】
得られた第二溶出成分（１．０ｇ）を１０％塩化水素含有メタノール溶液（４０ｍｌ）に溶解し、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、実施例化合物１２６−２としての目的物（０．８６ｇ）を得た。
【１３２８】
実施例１２６−２のスペクトルデータ
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (3 H, dd), 0.94 (3 H, d), 1.09 (3 H, dd), 1.27 - 1.64 (3 H, m), 1.70 (1 H, s), 1.74 - 2.00 (4 H, m), 2.00 - 2.29 (1 H, m), 2.54 - 2.76 (1 H, m), 3.11 (1 H, d), 3.20 (4 H, d), 3.24 - 3.62 (7 H, m), 4.32 (3 H, d), 7.16 - 7.54 (2 H, m), 7.72 (2 H, q), 8.27 - 9.22 (1 H, m), 9.36 - 9.56 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 431 (M+1)
【１３２９】
実施例１２７
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−５−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩（実施例１２７−１）
及び
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−５−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩（実施例１２７−２）
【１３３０】
【化４３６】
2011524853.tif 000438
【１３３１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシプロピル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１６．４ｇ）とビニルアセテート（３２８ｍｌ）をイソプロパノール（６５６ｍｌ）に溶解し、リパーゼ（東洋紡製、ＬＩＰ−３０１、６５．６ｇ）とモレキュラーシーブス４Ａ（６５．６ｇ）を室温で加え、混合物を室温で７７時間かき混ぜた。反応液にリパーゼ（東洋紡製、ＬＩＰ−３０１、８．２ｇ）を加え、室温で１１８時間かき混ぜた。反応液にリパーゼ（東洋紡製、ＬＩＰ−３０１、１６．４ｇ）を再度加え、室温で１４０時間かき混ぜた。反応液にリパーゼ（東洋紡製、ＬＩＰ−３０１、１６．４ｇ）をさらに加え、室温で３３３時間かき混ぜた。ＨＰＬＣで反応の完了をチェックした後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルーヘキサン（１：９〜３：２）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、第一溶出成分（９．５ｇ）と第２溶出成分（８．０ｇ）を得た。第一溶出成分は実施例７５−１として示した化合物の水酸基がアセチル化された化合物であり、第二溶出成分（９９．７％ｄｅ）は実施例７５−２として示した化合物と同一であることを確認した。
得られた第一溶出成分（１００ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液に１Ｍ塩酸（１ｍｌ）を加えて中和した後、メタノールを減圧留去した。濃縮液に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、１２Ｍ塩酸（０．５０ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、実施例化合物１２７−１としての目的物（６２ｍｇ）を得た。
【１３３２】
実施例１２７−１のスペクトルデータ
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (2 H, dd), 0.79 - 1.11 (7 H, m), 1.32 - 1.58 (4 H, m), 1.60 - 1.68 (1 H, m), 1.70 - 1.85 (3 H, m), 1.87 - 2.20 (2 H, m), 2.59 - 2.87 (1 H, m), 3.00 (1 H, d), 3.08 - 3.23 (4 H, m), 3.23 - 3.41 (6 H, m), 3.49 (1 H, d), 3.89 - 4.23 (2 H, m), 4.23 - 4.55 (2 H, m), 7.16 - 7.52 (2 H, m), 7.55 - 7.86 (2 H, m), 8.24 - 9.18 (1 H, m), 9.21 - 9.57 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
【１３３３】
得られた第二溶出成分（０．８５ｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、１２Ｍ塩酸（１．５ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、実施例化合物１２７−２としての目的物（０．６４ｇ）を得た。
【１３３４】
実施例１２７−２のスペクトルデータ
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (2 H, dd), 0.78 - 1.01 (7 H, m), 1.26 - 1.66 (4 H, m), 1.66 - 1.86 (4 H, m), 1.93 (1 H, d), 2.02 - 2.23 (1 H, m), 2.53 - 2.84 (1 H, m), 3.03 - 3.24 (5 H, m), 3.31 (5 H, q), 3.37 - 3.56 (2 H, m), 4.16 (2 H, br s), 4.22 - 4.44 (2 H, m), 7.16 - 7.54 (2 H, m), 7.54 - 7.87 (2 H, m), 8.16 - 9.27 (1 H, m), 9.36 - 9.84 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
【１３３５】
参考例８２と同様にして以下の化合物（参考例２２５）を得た。
【１３３６】
参考例２２５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【１３３７】
【化４３７】
2011524853.tif 000439
【１３３８】
MS (ESI+, m/e) 628 (M+1)
実施例２５と同様にして以下の化合物（実施例１２８）を得た。
【１３３９】
実施例１２８
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１３４０】
【化４３８】
2011524853.tif 000440
【１３４１】
MS (ESI+, m/e) 528 (M+1)
実施例１２９
１−（３−エトキシプロピル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
【１３４２】
【化４３９】
2011524853.tif 000441
【１３４３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの０．１６Ｍ  トルエン溶液（５００μＬ、８０μｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィンの０．３２Ｍ  トルエン溶液（５００μＬ、１６０μｍｏｌ）、および３−エトキシプロパン−１−オールの０．３２Ｍ  トルエン溶液（５００μＬ、１６０μｍｏｌ）を混合し、室温でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３０μＬ、１６０μｍｏｌ）を添加したのち１６時間攪拌した。反応液に、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（２．０ｍｌ）を加え、室温で更に５時間攪拌したのち、４Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）を加え、中和・抽出操作を行い、有機層を上層フェーズセップチューブ（和光純薬製）により分取した。溶媒を減圧下に留去して、残渣をＤＭＳＯ−メタノール（１：１）（１ｍｌ）に溶かし、分取ＨＰＬＣにて精製し、目的の画分を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物（３８．４ｍｇ）を得た。
MS（ESI＋）：500（M+H）
【１３４４】
実施例１２９と同様にして以下の化合物（実施例１３０−１４６）を得た。
【１３４５】
実施例１３０
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
【１３４６】
【化４４０】
2011524853.tif 000442
【１３４７】
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
実施例１３１
１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
【１３４８】
【化４４１】
2011524853.tif 000443
【１３４９】
MS (ESI+, m/e) 486 (M+1)
実施例１３２
Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
【１３５０】
【化４４２】
2011524853.tif 000444
【１３５１】
MS (ESI+, m/e) 502 (M+1)
実施例１３３
Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−［２−（メチルスルファニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
【１３５２】
【化４４３】
2011524853.tif 000445
【１３５３】
MS (ESI+, m/e) 488 (M+1)
実施例１３４
１−エチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
【１３５４】
【化４４４】
2011524853.tif 000446
【１３５５】
MS (ESI+, m/e) 442 (M+1)
実施例１３５
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
【１３５６】
【化４４５】
2011524853.tif 000447
【１３５７】
MS (ESI+, m/e) 456 (M+1)
実施例１３６
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
【１３５８】
【化４４６】
2011524853.tif 000448
【１３５９】
MS (ESI+, m/e) 456 (M+1)
実施例１３７
１−ブチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
【１３６０】
【化４４７】
2011524853.tif 000449
【１３６１】
MS (ESI+, m/e) 470 (M+1)
実施例１３８
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（ペンタ−３−イン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
【１３６２】
【化４４８】
2011524853.tif 000450
【１３６３】
MS (ESI+, m/e) 480 (M+1)
実施例１３９
１−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
【１３６４】
【化４４９】
2011524853.tif 000451
【１３６５】
MS (ESI+, m/e) 482 (M+1)
実施例１４０
１−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
【１３６６】
【化４５０】
2011524853.tif 000452
【１３６７】
MS (ESI+, m/e) 478 (M+1)
実施例１４１
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
【１３６８】
【化４５１】
2011524853.tif 000453
【１３６９】
MS (ESI+, m/e) 510 (M+1)
実施例１４２
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
【１３７０】
【化４５２】
2011524853.tif 000454
【１３７１】
MS (ESI+, m/e) 524 (M+1)
実施例１４３
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−オキソペンチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
【１３７２】
【化４５３】
2011524853.tif 000455
【１３７３】
MS (ESI+, m/e) 498 (M+1)
実施例１４４
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２トリフルオロ酢酸塩
【１３７４】
【化４５４】
2011524853.tif 000456
【１３７５】
MS (ESI+, m/e) 519 (M+1)
実施例１４５
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ２トリフルオロ酢酸塩
【１３７６】
【化４５５】
2011524853.tif 000457
【１３７７】
MS (ESI+, m/e) 519 (M+1)
実施例１４６
Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
【１３７８】
【化４５６】
2011524853.tif 000458
【１３７９】
MS (ESI+, m/e) 539 (M+1)
参考例２２５
エチル  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシラート
【１３８０】
【化４５７】
2011524853.tif 000459
【１３８１】
ジエチル  ２，２−ジメチルプロパンイミドアミド  塩酸塩（１．３６ｇ）と（エトキシメチレン）マロネート（２．１６ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（６．８ｇ）を氷冷下で加えた後、８０℃で５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、氷冷下で１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮し、残留物にヘキサンを加え、析出物をろ取することにより、目的物（１．６５ｇ）を粉末として得た。
MS (ESI+, m/e) 225 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.33-1.41 (3H, m), 1.43 (9H, s), 4.32-4.41 (2H, m), 8.72 (1H, s).
【１３８２】
参考例２２６
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【１３８３】
【化４５８】
2011524853.tif 000460
【１３８４】
エチル  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（４３．９ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３３０ｍｌ）を加えて室温で４０時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、６Ｍ塩酸で水層のｐＨを８に調整した後、混合物を減圧濃縮し、２−プロパノールで共沸した。残留物をアセトンに懸濁し、不溶性粉末をろ取した。得られた粉末を１Ｍ塩酸中に懸濁してｐＨを３に調整した後、混合物を減圧濃縮した。残留物を２−プロパノールで共沸した後、アセトン中に懸濁して不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮することにより、目的物（３２．８ｇ）を粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.45 (9H, s), 8.99 (1H, s), 10.59 (1H, br s), 12.47 (1H, br s).
【１３８５】
参考例２２７
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］（イソブチル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【１３８６】
【化４５９】
2011524853.tif 000461
【１３８７】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（３．２５ｇ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（４．３ｍｌ）およびＤＭＦ（５滴）を加えて加熱還流下２．５時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をトルエンと共沸した。得られた残留物をＴＨＦ（５０ｍｌ）に懸濁し、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−（イソブチルアミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（４．１３ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（９．１５μｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に加えて室温で８時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１９〜２：３）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（６．２９ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 511 (M+1)
【１３８８】
参考例２２８
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ヘキサ−１−イン−１−イル）ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【１３８９】
【化４６０】
2011524853.tif 000462
【１３９０】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］（イソブチル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（３００ｍｇ）、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム（４１２ｍｇ）、ヨウ化銅（１１２ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１μＬ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、室温で１５分かき混ぜた。１−ヘキシン（０．０８ｍＬ）を加えて反応液を室温で２時間、７０℃で８時間さらにかき混ぜた。室温まで冷却してシリカゲル（１０ｇ）に吸着させ、酢酸エチルで溶出した画分を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（９５：５〜３０：７０）で溶出する画分を減圧濃縮して目的物（２１８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 557 (M+1)
【１３９１】
参考例２２９
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヘキシルピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【１３９２】
【化４６１】
2011524853.tif 000463
【１３９３】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ヘキサ−１−イン−１−イル）ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（２１８ｍｇ）、およびパラジウム−炭素（２０ｍｇ）をメタノールに懸濁させ、水素雰囲気下（１気圧）室温で１６時間かき混ぜた。パラジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮して目的物（２１９ｍｇ）を固体として得た。
MS (ESI+, m/e) 561 (M+1)
【１３９４】
参考例２３０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヘキシルピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１３９５】
【化４６２】
2011524853.tif 000464
【１３９６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヘキシルピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（２１９ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）とＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加えて室温で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液で水層のｐＨを５〜６に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物とモルホリン（４１μｌ）１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１４０μｌ）を１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１１５ｍｇ）を加えて室温で３日間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜８０：２０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（８８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 616 (M+1)
【１３９７】
参考例２３１
４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド
【１３９８】
【化４６３】
2011524853.tif 000465
【１３９９】
４−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（５００ｍｇ）と４−メトキシブチル  メタンスルホナート（６６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（２．４ｇ）を加え、９０℃で７時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜３：７）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（７０２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43-1.58 (2H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.30 (2H, t), 4.31-4.40 (2H, m), 7.52 (2H, d), 7.41-7.56 (1H, m), 7.56-7.69 (2H, m), 9.85 (1H, s).
MS (ESI+, m/e) 293 (M+1)
【１４００】
参考例２３１に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２３２）を得た。
【１４０１】
参考例２３２
２−ブチル−４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド
【１４０２】
【化４６４】
2011524853.tif 000466
【１４０３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t), 1.33-1.49 (2H, m), 1.60 (2H, d), 1.68-1.85 (2H, m), 1.76 (2H, quin), 2.67 (1H, d), 2.67 (1H, s), 3.33 (3H, s), 3.41 (2H, t), 4.27 (1H, s), 4.23 (1H, d), 9.72 (1H, s).
MS (ESI+, m/e) 273 (M+1)
【１４０４】
参考例２３３
４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
【１４０５】
【化４６５】
2011524853.tif 000467
【１４０６】
４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（７９０ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｍｌ）と２−メチル−２−ブテン（１．５ｍｌ）の溶液に亜塩素酸ナトリウム（３００ｍｇ）とリン酸二水素ナトリウム（４００ｍｇ）の水溶液（４ｍｌ）を加え、室温で１２時間かき混ぜた。１Ｍ塩酸を加えて反応液のｐＨを３に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（７３０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 309 (M+1)
【１４０７】
参考例２３３に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２３４）を得た。
【１４０８】
参考例２３４
２−ブチル−４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
【１４０９】
【化４６６】
2011524853.tif 000468
【１４１０】
MS (ESI+, m/e) 289 (M+1)
参考例２３５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１４１１】
【化４６７】
2011524853.tif 000469
【１４１２】
４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（３０９ｍｇ）、参考例２２で得たｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３７０ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７０μｌ）を１，２−ジクロロエタン（８ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（３４０ｍｇ）を加えて室温で４日間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４２５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 661 (M+1)
【１４１３】
参考例２３５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２３６）を得た。
【１４１４】
参考例２３６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［２−ブチル−４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１４１５】
【化４６８】
2011524853.tif 000470
【１４１６】
MS (ESI+, m/e) 641 (M+1)
参考例２３７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１４１７】
【化４６９】
2011524853.tif 000471
【１４１８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ）、水酸化パラジウム（II）−炭素（２０ｍｇ）および酢酸カリウム（３０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に懸濁させ、水素雰囲気下（１気圧）室温で1日間かき混ぜた。パラジウム触媒をろ去してろ液を減圧濃縮した。残留物を水に懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜８０：２０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（９０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 626 (M+1)
【１４１９】
参考例２３７に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２３８）を得た。
【１４２０】
参考例２３８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［２−ブチル−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１４２１】
【化４７０】
2011524853.tif 000472
【１４２２】
MS (ESI+, m/e) 606 (M+1)
参考例２３９
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［シクロヘキシル（イミノ）メチル］グリシナート
【１４２３】
【化４７１】
2011524853.tif 000473
【１４２４】
シクロヘキサンカルボキシミドアミド  塩酸塩（２．００ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル  グリシナート  塩酸塩（２．０６ｇ）のＤＭＦ（１６ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（４．３０ｍｌ）を室温で加え、６０℃で３時間かき混ぜた。室温まで冷却して反応液を水に希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（０．８４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.34 (4H, m), 1.48 (7H, d), 1.63-1.78 (2H, m), 1.79-1.91 (1H, m), 1.84 (2H, dd), 1.97 (2H, d), 2.43 (1H, t), 3.93-4.02 (1H, m), 4.09 (2H, d).
【１４２５】
参考例２４０
４−クロロ−２−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド
【１４２６】
【化４７２】
2011524853.tif 000474
【１４２７】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［シクロヘキシル（イミノ）メチル］グリシナート（８３０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸の１，２−ジクロロエタン溶液（１０％、１５ｍｌ）に溶解して室温で１日間かき混ぜたのち、反応液を減圧濃縮した。残留物をトルエンに懸濁させ、オキシ塩化リン（３．２１ｍｌ）を加えて８０℃で３０分間かき混ぜた。ＤＭＦ（２．６７ｍｌ）を加えて反応液を１００℃でさらに５時間かき混ぜた。反応液を氷冷して水酸化ナトリウム水溶液に注いで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.34 (1H, m), 1.39 (1H, dt), 1.57 (2H, qd), 1.74 (1H, ddd), 1.80-1.89 (1H, m), 1.83 (2H, dd), 2.02 (1H, d), 2.06 (1H, d), 2.79 (1H, tt), 9.65 (1H, s), 10.59 (1H, br s).
【１４２８】
参考例２３１に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２４１）を得た。
【１４２９】
参考例２４１
４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド
【１４３０】
【化４７３】
2011524853.tif 000475
【１４３１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27-1.43 (3H, m), 1.60-1.67 (3H, m), 1.69-1.81 (6H, m), 1.84-1.89 (2H, m), 2.65 (1H, tt), 3.29-3.46 (6H, m), 4.25 (2H, t), 9.71 (1H, s).
参考例２３３に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２４２）を得た。
【１４３２】
参考例２４２
４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
【１４３３】
【化４７４】
2011524853.tif 000476
【１４３４】
MS (ESI+, m/e) 315 (M+1)
参考例２３５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２４３）を得た。
【１４３５】
参考例２４３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１４３６】
【化４７５】
2011524853.tif 000477
【１４３７】
MS (ESI+, m/e) 667 (M+1)
参考例２３７に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２４４）を得た。
【１４３８】
参考例２４４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［２−シクロヘキシル−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１４３９】
【化４７６】
2011524853.tif 000478
【１４４０】
MS (ESI+, m/e) 632 (M+1)
参考例２４５
メチル  ２−ジアゾ−７−メトキシ−３−オキソヘプタノアート
【１４４１】
【化４７７】
2011524853.tif 000479
【１４４２】
メチル  ７−メトキシ−３−オキソヘプタノアート（５．００ｇ）ならびに４−（アセチルアミノ）ベンゼンスルホニル  アジド（７．０２ｇ）のアセトニトリル溶液（１００ｍｌ）にトリエチルアミン（１１．１ｍｌ）を加えて室温で２日間かき混ぜた。不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルに懸濁させて不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して目的物（６．９３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-1.83 (4H, m), 2.88 (2H, t), 3.32 (3H, s), 3.39 (2H, t), 3.84 (3H, s).
【１４４３】
参考例２４６
メチル  ５−（４−メトキシブチル）−２−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
【１４４４】
【化４７８】
2011524853.tif 000480
【１４４５】
メチル  ２−ジアゾ−７−メトキシ−３−オキソヘプタノアート（６．９３ｇ）ならびに１−フェニル尿素（５．４１ｇ）をトルエン（３０ｍｌ）−１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）に懸濁させ、ロジウム  テトラアセタート（２３０ｍｇ）を加えて反応液を８０℃で２時間かき混ぜた。室温まで冷却した後、トリフルオロ酢酸（７．５ｍｌ）を加えて反応液を室温でさらに１日間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１５：８５〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（７．４０ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 305 (M+1)
【１４４６】
参考例２４７
メチル  ２−クロロ−５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
【１４４７】
【化４７９】
2011524853.tif 000481
【１４４８】
メチル  ５−（４−メトキシブチル）−２−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（１．５０ｇ）をオキシ塩化リン（１８ｍｌ）に溶解し、１００℃で１０時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４５４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.53 (4H, m), 2.72-2.88 (2H, m), 3.16-3.33 (5H, m), 3.92 (3H, s), 7.17-7.33 (2H, m), 7.51-7.57 (3H, m).
【１４４９】
参考例２４８
２−クロロ−５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【１４５０】
【化４８０】
2011524853.tif 000482
【１４５１】
メチル  ２−クロロ−５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（４５０ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．２ｍｌ）を加えて反応液を80℃で2時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。残留物を１Ｍ塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（３７２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 309 (M+1)
【１４５２】
参考例２３５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２４９）を得た。
【１４５３】
参考例２４９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［２−クロロ−５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１４５４】
【化４８１】
2011524853.tif 000483
【１４５５】
MS (ESI+, m/e) 661 (M+1)
参考例２３７に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２５０）を得た。
【１４５６】
参考例２５０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１４５７】
【化４８２】
2011524853.tif 000484
【１４５８】
MS (ESI+, m/e) 626 (M+1)
参考例２３１に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２５１）を得た。
参考例２５１
エチル  １−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート
【１４５９】
【化４８３】
2011524853.tif 000485
【１４６０】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t), 1.59 (2H, dd), 1.89 (2H, quin), 3.32 (3H, s), 3.39 (2H, t), 4.34-4.50 (4H, m), 7.12 (2H, d).
MS (ESI+, m/e) 227 (M+1)
参考例２５２
エチル  ４−ブロモ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート
【１４６１】
【化４８４】
2011524853.tif 000486
【１４６２】
エチル  １−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（２．１８ｇ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７１ｇ）を加えて反応液を６０℃で１４時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜７０：３０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（６８９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 1.60 (2H, dd), 1.89 (2H, quin), 3.33 (3H, s), 3.40 (2H, t), 4.34-4.50 (4H, m), 7.08 (1H, s).
MS (ESI+, m/e) 306 (M+1)
【１４６３】
参考例２５３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［４−ブロモ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１４６４】
【化４８５】
2011524853.tif 000487
【１４６５】
エチル  ４−ブロモ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（２９０ｍｇ）ならびに水酸化リチウム１水和物（６０ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）、エタノール（２ｍｌ）、水（１ｍｌ）に懸濁させ、室温で２時間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。得られた残留物ならびに参考例２２で得たｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３５５ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）に懸濁させ、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（４０５ｍｇ）を加えて室温で３日間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣにて精製した後、目的の画分を減圧濃縮した。残留物に３．５Ｍ炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより目的物（１１７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 629 (M+1)
【１４６６】
参考例２５４
メチル  ２−メトキシ−５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
【１４６７】
【化４８６】
2011524853.tif 000488
【１４６８】
メチル  ５−（４−メトキシブチル）−２−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（２．００ｇ）をジクロロメタン（１４ｍｌ）に溶解し、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２．００ｇ）を加えて反応液を室温で１６時間かき混ぜた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（５８５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.51 (4H, m), 2.72-2.81 (2H, m), 3.14-3.30 (5H, m), 3.90 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.20-7.33 (3H, m), 7.42-7.55 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 319 (M+1)
【１４６９】
参考例２５５
メチル  ２−エトキシ−５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
【１４７０】
【化４８７】
2011524853.tif 000489
【１４７１】
メチル  ５−（４−メトキシブチル）−２−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（７４０ｍｇ）をアセトニトリル（８ｍｌ）に溶解し、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムの１Ｍジクロロメタン溶液（６．１ｍｌ）を加えて反応液を室温で３日間かき混ぜた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜８０：２０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（７９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 333 (M+1)
【１４７２】
参考例２４８に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２５６〜２５７）を得た。
【１４７３】
参考例２５６
２−メトキシ−５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【１４７４】
【化４８８】
2011524853.tif 000490
【１４７５】
MS (ESI+, m/e) 305 (M+1)
参考例２５７
２−エトキシ−５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【１４７６】
【化４８９】
2011524853.tif 000491
【１４７７】
MS (ESI+, m/e) 319 (M+1)
参考例２３５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２５８〜２５９）を得た。
【１４７８】
参考例２５８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［２−メトキシ−５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１４７９】
【化４９０】
2011524853.tif 000492
【１４８０】
MS (ESI+, m/e) 656 (M+1)
参考例２５９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［２−エトキシ−５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１４８１】
【化４９１】
2011524853.tif 000493
【１４８２】
MS (ESI+, m/e) 670 (M+1)
参考例２６０
メチル 2-(ヒドロキシイミノ)-7-メトキシ-3-オキソヘプタノアート
【１４８３】
【化４９２】
2011524853.tif 000494
【１４８４】
亜硝酸ナトリウム（２．２０ｇ）の水溶液（２０ｍｌ）に参考例３５９で得たメチル  ７−メトキシ−３−オキソヘプタノアート（５．００ｇ）の酢酸（５ｍｌ）溶液を氷冷下滴下して加え、反応液を室温で3時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的物（５．９１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60-1.79 (4H, m), 2.82 (2H, t), 3.38 (3H, s), 3.46 (2H, t), 3.90 (3H, s). 
【１４８５】
参考例２６１
メチル  ２−（アセチルアミノ）−７−メトキシ−３−オキソヘプタノアート
【１４８６】
【化４９３】
2011524853.tif 000495
【１４８７】
メチル  ２−（ヒドロキシイミノ）−７−メトキシ−３−オキソヘプタノアート（５．７０ｇ）ならびにパラジウム−炭素（９００ｍｇ）を酢酸（６０ｍｌ）−無水酢酸（２５ｍｌ）に懸濁させ、水素雰囲気下（１気圧）室温で１４時間かき混ぜた。パラジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮して目的物（５．４８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54-1.62 (2H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.75 (2H, q), 3.26-3.43 (5H, m), 3.81 (3H, s), 5.26 (1H, d), 6.65 (1H, br s).
【１４８８】
参考例２６２
メチル  ５−（４−メトキシブチル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
【１４８９】
【化４９４】
2011524853.tif 000496
【１４９０】
メチル  ２−（アセチルアミノ）−７−メトキシ−３−オキソヘプタノアート（５．４５ｇ）、アニリン（３．０１ｍｌ）、ならびにトリフルオロ酢酸（２．４８ｍｌ）をブチロニトリル（３０ｍｌ）に溶解し、反応液を加熱還流下２時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却して減圧濃縮した。得られた残留物に３．６Ｍ炭酸カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３．８８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.53 (4H, m), 1.71 (2H, td), 2.21 (3H, s), 2.76 (2H, t), 3.13-3.30 (3H, m), 3.91 (3H, s), 7.16-7.25 (2H, m), 7.47-7.61 (3H, m).
MS (ESI+, m/e) 303 (M+1)
【１４９１】
参考例２６３
５−（４−メトキシブチル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【１４９２】
【化４９５】
2011524853.tif 000497
【１４９３】
メチル  ５−（４−メトキシブチル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（３．８５ｇ）をメタノール（２６ｍｌ）−水（２４ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム１水和物（８００ｍｇ）を加えて反応液を加熱還流下２時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。残留物を１Ｍ塩酸でｐＨ＝７に調節してダイアイオンＨＰ−２０（三菱ケミカル製）に付し、水にて洗浄後アセトンで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．０８ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (5H, br s), 2.07 (3H, s), 2.50 (1H, br s), 2.69 (2H, br s), 3.08 (3H, s), 7.41 (2H, d), 7.51-7.67 (3H, m).
MS (ESI+, m/e) 289 (M+1)
【１４９４】
参考例２３５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２６４）を得た。
【１４９５】
参考例２６４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１４９６】
【化４９６】
2011524853.tif 000498
【１４９７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (6H, br s), 1.35-1.52 (4H, m), 1.45 (9H, d), 1.83 (3H, br s), 2.02-2.19 (4H, m), 2.62 (2H, d), 2.72-2.85 (3H, m), 3.11-3.27 (6H, m), 3.49 (2H, br s), 3.58-3.75 (2H, m), 3.69 (5H, dd), 4.06-4.21 (2H, m), 7.17-7.33 (2H, m), 7.45-7.62 (3H, m).
MS (ESI+, m/e) 640 (M+1)
【１４９８】
参考例２６５
５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１４９９】
【化４９７】
2011524853.tif 000499
【１５００】
メチル  ４−（ベンジルオキシ）−３−オキソブタノアート（５．００ｇ）、アジドベンゼン（２．６８ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、ナトリウム  メタノラート（２８％メタノール溶液、６．５ｇ）を加えた。反応液を室温で２時間、その後加熱還流下１８時間かき混ぜた。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて反応液を加熱還流下さらに２時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却して減圧濃縮した。残留物を水に溶解して酢酸エチルーヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で洗浄した。得られた水溶液を１Ｍ塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的物（６．０３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.62 (2H, s), 4.88 (2H, s), 7.22-7.39 (5H, m), 7.47-7.62 (3H, m), 7.68 (2H, dd).
MS (ESI+, m/e) 310 (M+1)
【１５０１】
参考例２６６
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【１５０２】
【化４９８】
2011524853.tif 000500
【１５０３】
５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（６．００ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（２．１５ｍｌ）およびＤＭＦ（５滴）を加えて加熱還流下２時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をトルエンと共沸した。得られた残留物をＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−（イソブチルアミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（６．１０ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（１０．０μｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に加えて室温で１４時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜７０：３０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（７．７０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.77-1.06 (6H, m), 1.36-1.53 (9H, m), 1.57 (2H, br s), 1.80-2.00 (1H, m), 2.14-2.33 (1H, m), 2.63 (2H, br s), 2.82 (1H, br s), 3.30 (1H, d), 3.56 (1H, br s), 3.71 (3H, s), 4.21-4.37 (2H, m), 4.54 (2H, s), 4.76 (2H, d), 7.17-7.22 (2H, m), 7.24-7.36 (3H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 7.59-7.68 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 606 (M+1)
【１５０４】
参考例２６７
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【１５０５】
【化４９９】
2011524853.tif 000501
【１５０６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（２．９２ｇ）、および水酸化パラジウム（II）−炭素（５００ｍｇ）をメタノールに懸濁させ、水素雰囲気下（５気圧）室温で１０時間かき混ぜた。パラジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮して目的物（２．３９ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, dd), 1.46 (9H, d), 1.60-1.95 (1H, m), 2.19 (1H, dt), 2.60 (1H, d), 2.68-2.93 (2H, m), 3.28 (1H, br s), 3.54 (1H, br s), 3.72 (3H, s), 4.32 (2H, br s), 4.65 (2H, d), 4.82-4.98 (2H, m), 7.57 (5H, s).
MS (ESI+, m/e) 516 (M+1)
【１５０７】
参考例２６８
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
【１５０８】
【化５００】
2011524853.tif 000502
【１５０９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（２．２５ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）−メタノール（１０ｍｌ）−水（８ｍｌ）に溶解し、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を加えて反応液を室温で３時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した後１Ｍ塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（２．１８ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 502 (M+1)
【１５１０】
参考例２６９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１５１１】
【化５０１】
2011524853.tif 000503
【１５１２】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（２．１８ｇ）、モルホリン（０．４６ｍｌ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（３３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．５ｍｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１．２５ｇ）を加えて室温で３日間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２．３５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (2H, d), 0.98 (4H, dd), 1.42 (6H, s), 1.49 (3H, s), 2.04 (2H, s), 2.56 (1H, br s), 2.87 (3H, br s), 3.26 (1H, dd), 3.45 (2H, dd), 3.60-3.76 (2H, m), 3.68 (4H, t), 4.14-4.38 (2H, m), 4.52-4.80 (2H, m), 4.65 (1H, d), 4.90 (1H, dd), 7.49-7.65 (5H, m).
MS (ESI+, m/e) 571 (M+1)
【１５１３】
参考例２７０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１５１４】
【化５０２】
2011524853.tif 000504
【１５１５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２１５ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（５０％油状物、３０ｍｇ）を氷冷下加えた。反応液を室温で３０分かき混ぜた後、１−ブロモ−２−メトキシエタン（５５μｌ）を氷冷下加え、反応液をさらに室温で１４時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１４９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 629 (M+1)
【１５１６】
参考例２７１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）｛［５−（フェノキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１５１７】
【化５０３】
2011524853.tif 000505
【１５１８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２０５ｍｇ）、フェノール（７０ｍｇ）、およびトリフェニルホスフィン（１９０ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、アゾジカルボン酸  ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、３６５ｍｇ）を加え、室温で１２時間かき混ぜた。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３４４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 647 (M+1)
【１５１９】
参考例２７１に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２７２〜２７３）を得た。
【１５２０】
参考例２７２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛５−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１５２１】
【化５０４】
2011524853.tif 000506
【１５２２】
MS (ESI+, m/e) 677 (M+1)
参考例２７３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛５−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１５２３】
【化５０５】
2011524853.tif 000507
【１５２４】
MS (ESI+, m/e) 677 (M+1)
実施例１４７
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヘキシル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１５２５】
【化５０６】
2011524853.tif 000508
【１５２６】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヘキシルピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８８．４ｍｇ）を１Ｍ塩化水素−酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、室温で１．５時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物（６２．７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 516 (M+1)
【１５２７】
上記の実施例１４７に示す方法と同様にして、以下の実施例１４８〜１５９に記載した化合物を得た。
【１５２８】
実施例１４８
４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１５２９】
【化５０７】
2011524853.tif 000509
【１５３０】
MS (ESI+, m/e) 561 (M+1)
実施例１４９
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１５３１】
【化５０８】
2011524853.tif 000510
【１５３２】
MS (ESI+, m/e) 526 (M+1)
実施例１５０
２−ブチル−４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１５３３】
【化５０９】
2011524853.tif 000511
【１５３４】
MS (ESI+, m/e) 541 (M+1)
実施例１５１
２−ブチル−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１５３５】
【化５１０】
2011524853.tif 000512
【１５３６】
MS (ESI+, m/e) 506 (M+1)
実施例１５２
４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１５３７】
【化５１１】
2011524853.tif 000513
【１５３８】
MS (ESI+, m/e) 567 (M+1)
実施例１５３
２−シクロヘキシル−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１５３９】
【化５１２】
2011524853.tif 000514
【１５４０】
MS (ESI+, m/e) 532 (M+1)
実施例１５４
４−ブロモ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１５４１】
【化５１３】
2011524853.tif 000515
【１５４２】
MS (ESI+, m/e) 529 (M+1)
実施例１５５
２−クロロ−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１５４３】
【化５１４】
2011524853.tif 000516
【１５４４】
MS (ESI+, m/e) 561 (M+1)
実施例１５６
５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  ２塩酸塩
【１５４５】
【化５１５】
2011524853.tif 000517
【１５４６】
MS (ESI+, m/e) 526 (M+1)
実施例１５７
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−（フェノキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【１５４７】
【化５１６】
2011524853.tif 000518
【１５４８】
MS (ESI+, m/e) 547 (M+1)
実施例１５８
５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【１５４９】
【化５１７】
2011524853.tif 000519
【１５５０】
MS (ESI+, m/e) 529 (M+1)
実施例１５９
５−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【１５５１】
【化５１８】
2011524853.tif 000520
【１５５２】
MS (ESI+, m/e) 577 (M+1)
実施例１６０
５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−２−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【１５５３】
【化５１９】
2011524853.tif 000521
【１５５４】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［２−メトキシ−５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９４ｍｇ）をメタノール（４ｍｌ）−水（２ｍｌ）−６Ｍ塩酸（２ｍｌ）に溶解し、室温で２時間その後加熱還流下６時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を氷冷下加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を１Ｍ塩化水素−酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、室温で１０分間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物（２８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 542 (M+1)
【１５５５】
実施例１６１
2-メトキシ-5-(4-メトキシブチル)-N-(2-メチルプロピル)-N-[(3S,5R)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド  フマル酸塩
【１５５６】
【化５２０】
2011524853.tif 000522
【１５５７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［２−メトキシ−５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１１０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２５％トルエン溶液、４ｍｌ）に溶解し、室温で４時間かき混ぜた。反応液に飽和炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール（５０：５０：０〜１００：０：０〜８５：０：１５）で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、フマル酸（１５ｍｇ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮することにより、目的物（８６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 556 (M+1)
【１５５８】
上記の実施例１６１に示す方法と同様にして、以下の実施例１６２ならびに１６３に記載した化合物を得た。
【１５５９】
実施例１６２
５−（４−メトキシブチル）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  フマル酸塩
【１５６０】
【化５２１】
2011524853.tif 000523
【１５６１】
MS (ESI+, m/e) 540 (M+1)
実施例１６３
２−エトキシ−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  フマル酸塩
【１５６２】
【化５２２】
2011524853.tif 000524
【１５６３】
MS (ESI+, m/e) 570 (M+1)
参考例２６５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２７４〜２７５）を得た。
【１５６４】
参考例２７４
５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１５６５】
【化５２３】
2011524853.tif 000525
【１５６６】
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.45 (2H, s), 4.65-4.78 (2H, m), 7.06 (1H, dd), 7.25-7.39 (8H, m).
MS (ESI+, m/e) 328 (M+1)
参考例２７５
５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１５６７】
【化５２４】
2011524853.tif 000526
【１５６８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.05 (3H, s), 4.45 (2H, s), 4.65-4.78 (2H, m), 7.06 (1H, dd), 7.25-7.39 (8H, m).
MS (ESI+, m/e) 324 (M+1)
参考例２６６に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２７６〜２７７）を得た。
【１５６９】
参考例２７６
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【１５７０】
【化５２５】
2011524853.tif 000527
【１５７１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (3H, d), 0.97 (3H, d), 1.45 (6H, d), 1.46 (3H, s), 1.93-2.06 (3H, m), 2.16-2.32 (1H, m), 2.44-2.93 (3H, m), 3.29 (1H, br s), 3.40-3.94 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.29-4.46 (3H, m), 4.82 (2H, d), 6.99 (2H, dd), 7.20-7.36 (5H, m), 7.43-7.59 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 624 (M+1)
【１５７２】
参考例２７７
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【１５７３】
【化５２６】
2011524853.tif 000528
【１５７４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (4H, t), 0.98 (2H, d), 1.44 (5H, d), 1.48 (4H, s), 1.94-2.07 (4H, m), 2.16-2.32 (1H, m), 2.46-2.62 (1H, m), 2.62-2.78 (2H, m), 2.83 (1H, br s), 3.29 (1H, d), 3.49-3.64 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.25 (1H, br s), 4.32-4.48 (3H, m), 4.57-4.73 (2H, m), 6.96-7.10 (1H, m), 7.03 (1H, d), 7.21-7.33 (6H, m), 7.43-7.50 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 620 (M+1)
【１５７５】
参考例２６７に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２７８〜２７９）を得た。
【１５７６】
参考例２７８
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【１５７７】
【化５２７】
2011524853.tif 000529
【１５７８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, dd), 1.35-1.52 (9H, m), 1.67 (1H, d), 2.00-2.10 (1H, m), 2.60 (1H, d), 2.75 (2H, br s), 3.28 (1H, br s), 3.57 (1H, br s), 3.61-3.77 (3H, m), 4.06-4.65 (4H, m), 4.45 (1H, d), 5.16 (1H, br s), 7.19-7.31 (1H, m), 7.34-7.44 (2H, m), 7.47 (1H, d).
MS (ESI+, m/e) 534 (M+1)
【１５７９】
参考例２７９
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【１５８０】
【化５２８】
2011524853.tif 000530
【１５８１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, dd), 1.35-1.52 (9H, m), 1.67 (1H, d), 2.02-2.15 (4H, m), 2.60 (1H, d), 2.75 (2H, br s), 3.28 (1H, br s), 3.57 (1H, br s), 3.61-3.77 (3H, m), 4.06-4.65 (4H, m), 4.45 (1H, d), 5.16 (1H, br s), 7.19-7.31 (1H, m), 7.34-7.44 (2H, m), 7.47 (1H, d).
MS (ESI+, m/e) 530 (M+1)
【１５８２】
参考例２７１に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２８０〜２８１）を得た。
【１５８３】
参考例２８０
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【１５８４】
【化５２９】
2011524853.tif 000531
【１５８５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86-1.02 (6H, m), 1.37-1.54 (9H, m), 2.14-2.35 (1H, m), 2.47-2.63 (1H, m), 2.67 (1H, br s), 2.84 (1H, br s), 3.54 (1H, t), 3.71 (3H, s), 4.35 (1H, br s), 4.91-5.07 (2H, m), 5.40 (2H, d), 6.36 (2H, br s), 6.64 (2H, d), 6.91 (1H, t), 7.18 (2H, t), 7.23-7.33 (3H, m), 7.42-7.58 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 610 (M+1)
【１５８６】
参考例２８１
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（２−メチルフェニル）−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【１５８７】
【化５３０】
2011524853.tif 000532
【１５８８】
MS (ESI+, m/e) 606 (M+1)
参考例２８２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１５８９】
【化５３１】
2011524853.tif 000533
【１５９０】
塩化カルシウム（II）（２００ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１４０ｍｇ）を加えて０℃で３０分間かき混ぜた。１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（７６０ｍｇ）のエタノール溶液（８ｍｌ）を反応液に氷冷下加え、室温で１３時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜７５：２５）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４４７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85-1.01 (6H, m), 1.45 (9H, d), 1.84 (1H, br s), 2.01 (1H, br s), 2.17 (1H, s), 2.44 (1H, br s), 2.72-3.38 (1H, m), 3.23-3.39 (1H, m), 3.57 (3H, br s), 3.89 (1H, br s), 4.16 (1H, s), 4.33 (1H, br s), 4.28-4.86 (1H, m), 5.39 (2H, d), 6.64 (2H, d), 6.91 (1H, t), 7.18 (2H, t), 7.23-7.33 (2H, m), 7.42-7.58 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 582 (M+1)
【１５９１】
参考例２８２に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２８３〜２８５）を得た。
【１５９２】
参考例２８３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１５９３】
【化５３２】
2011524853.tif 000534
【１５９４】
MS (ESI+, m/e) 562 (M+1)
参考例２８４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１５９５】
【化５３３】
2011524853.tif 000535
【１５９６】
MS (ESI+, m/e) 580 (M+1)
参考例２８５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１５９７】
【化５３４】
2011524853.tif 000536
【１５９８】
MS (ESI+, m/e) 580 (M+1)
参考例２７０に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２８６）を得た。
【１５９９】
参考例２８６
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
【１６００】
【化５３５】
2011524853.tif 000537
【１６０１】
MS (ESI+, m/e) 588 (M+1)
参考例２８７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［（｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６０２】
【化５３６】
2011524853.tif 000538
【１６０３】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（９００ｍｇ）および１−メチルモルホリン（２７４μｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下エチル  クロロカルボナート（２３０μｌ）を加えて０℃で１時間かき混ぜた。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２００ｍｇ）およびメタノール（２ｍｌ）を反応液に加え、室温でさらに１４時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜９０：１０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（７０４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, d), 0.98 (3H, d), 1.40-1.53 (9H, m), 1.67 (1H, s), 1.83 (1H, br s), 1.96-2.13 (5H, m), 2.13-2.87 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.29-3.42 (2H, m), 3.48 (2H, d), 3.46 (2H, br s), 3.57 (3H, br s), 4.26 (2H, br s), 4.62 (2H, d), 7.26-7.40 (3H, m), 7.42-7.49 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 560 (M+1)
【１６０４】
参考例２８８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−ホルミル−５−［（｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６０５】
【化５３７】
2011524853.tif 000539
【１６０６】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［（｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（５３４ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．１ｍｌ）をＤＭＳＯに溶解し、硫黄  トリオキシド−ピリジン  コンプレックス（６１０ｍｇ）を加えて室温で１日間かき混ぜた。反応液を酢酸エチルで希釈して飽和食塩水で洗浄した。有機層を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３７７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86-1.03 (6H, m), 1.37-1.53 (9H, m), 1.62 (2H, br s), 1.97-2.14 (4H, m), 2.35-2.93 (3H, m), 3.13-3.29 (4H, m), 3.34 (2H, d), 3.35 (1H, br s), 3.47 (2H, d), 3.75 (1H, br s), 4.24-4.50 (1H, m), 4.57-4.73 (3H, m), 7.27-7.40 (3H, m), 7.42-7.49 (1H, m), 9.57-9.87 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 558 (M+1)
【１６０７】
参考例２８８に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２８９〜２９１）を得た。
参考例２８９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート
【１６０８】
【化５３８】
2011524853.tif 000540
【１６０９】
MS (ESI+, m/e) 560 (M+1)
参考例２９０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート
【１６１０】
【化５３９】
2011524853.tif 000541
【１６１１】
MS (ESI+, m/e) 578 (M+1)
参考例２９１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート
【１６１２】
【化５４０】
2011524853.tif 000542
【１６１３】
MS (ESI+, m/e) 578 (M+1)
参考例２９２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−５−［（｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６１４】
【化５４１】
2011524853.tif 000543
【１６１５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−ホルミル−５−［（｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（３６０ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、メチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（１Ｍ，１．９５ｍｌ）を氷冷下加え、３時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.90 (3H, br s), 0.99 (3H, d), 1.32 (1H, d), 1.26 (3H, t), 1.37-1.54 (9H, m), 1.60-1.76 (3H, m), 1.97-2.12 (4H, m), 2.15-2.32 (1H, m), 2.35-3.04 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.35 (2H, br s), 3.44-3.61 (3H, m), 3.68 (1H, br s), 4.31 (2H, br s), 4.54-4.70 (2H, m), 7.29-7.41 (3H, m), 7.42-7.49 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 574 (M+1)
【１６１６】
参考例２９２に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２９３〜２９９）を得た。
【１６１７】
参考例２９３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６１８】
【化５４２】
2011524853.tif 000544
【１６１９】
MS (ESI+, m/e) 590 (M+1)
参考例２９４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１−ヒドロキシブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６２０】
【化５４３】
2011524853.tif 000545
【１６２１】
MS (ESI+, m/e) 604 (M+1)
参考例２９５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６２２】
【化５４４】
2011524853.tif 000546
【１６２３】
MS (ESI+, m/e) 604 (M+1)
参考例２９６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−５−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６２４】
【化５４５】
2011524853.tif 000547
【１６２５】
MS (ESI+, m/e) 602 (M+1)
参考例２９７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１−ヒドロキシペンチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６２６】
【化５４６】
2011524853.tif 000548
【１６２７】
MS (ESI+, m/e) 618 (M+1)
参考例２９８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６２８】
【化５４７】
2011524853.tif 000549
【１６２９】
MS (ESI+, m/e) 594 (M+1)
参考例２９９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６３０】
【化５４８】
2011524853.tif 000550
【１６３１】
MS (ESI+, m/e) 594 (M+1)
参考例３００
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６３２】
【化５４９】
2011524853.tif 000551
【１６３３】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．０５ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）−メタノール（８ｍｌ）−水（８ｍｌ）に溶解し、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６００μｌ）を加えて７０℃で１．５時間かき混ぜた。室温まで冷却した後減圧濃縮した。残留物を水で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物、モルホリン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０ｍｇ）、ならびにトリエチルアミン（７００μｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣＬ（５５５ｍｇ）を加えて室温で８時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（７６４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.98 (5H, dd), 0.85-1.02 (1H, m), 1.42 (6H, s), 1.49 (3H, s), 2.16 (1H, d), 2.56 (1H, br s), 2.87 (2H, br s), 3.25 (1H, dd), 3.47 (1H, dd), 3.53 (1H, br s), 3.59-3.76 (5H, m), 3.64 (3H, br s), 4.10-4.37 (3H, m), 4.45-4.62 (2H, m), 5.14-5.30 (1H, m), 7.29-7.45 (2H, m), 7.49-7.65 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 589 (M+1)
【１６３４】
参考例２７１に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例３０１）を得た。
参考例３０１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６３５】
【化５５０】
2011524853.tif 000552
【１６３６】
MS (ESI+, m/e) 665 (M+1)
参考例３０２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（ブロモメチル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６３７】
【化５５１】
2011524853.tif 000553
【１６３８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４１０ｍｇ）ならびにトリフェニルホスフィン（２７５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（４ｍｌ）に氷冷下、四臭化炭素（３５０ｍｇ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４４２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 652 (M+1)
【１６３９】
参考例３０３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛５−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６４０】
【化５５２】
2011524853.tif 000554
【１６４１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（ブロモメチル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４４０ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、トリエチル ホスファート（２９５μｌ）を加えて１１０℃で１２時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的物（４７３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 709 (M+1)
【１６４２】
参考例３０４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛１−（２−フルオロフェニル）−５−［（Ｅ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）エテニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６４３】
【化５５３】
2011524853.tif 000555
【１６４４】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛５−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４７０ｍｇ）および１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド（９０ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（５０％油性、５０ｍｇ）を氷冷下加えて室温で１２時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３２７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 668 (M+1)
【１６４５】
参考例３０５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛１−（２−フルオロフェニル）−５−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６４６】
【化５５４】
2011524853.tif 000556
【１６４７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛１−（２−フルオロフェニル）−５−［（Ｅ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）エテニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ）および５％パラジウム−炭素（２０ｍｇ）をメタノール（４ｍｌ）に懸濁させ、室温で水素雰囲気下（１気圧）３日間かき混ぜた。不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮することにより、目的物（２００ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 670 (M+1)
【１６４８】
参考例３０６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（オキシラン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６４９】
【化５５５】
2011524853.tif 000557
【１６５０】
トリメチルスルホキソニウム ヨージド（３９０ｍｇ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（５０％油性、８５ｍｇ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（６５６ｍｇ）のＤＭＳＯ溶液（１０ｍｌ）を反応液に加え、室温でさらに１時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３７２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 574 (M+1)
【１６５１】
参考例３０７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６５２】
【化５５６】
2011524853.tif 000558
【１６５３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（オキシラン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１９０ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、３２０ｍｇ）を加え、７０℃で８時間かき混ぜた。室温まで冷却した後、反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１６７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 606 (M+1)
【１６５４】
参考例３０７に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例３０８）を得た。
【１６５５】
参考例３０８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−エトキシ−１−ヒドロキシエチル）−５−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６５６】
【化５５７】
2011524853.tif 000559
【１６５７】
MS (ESI+, m/e) 620 (M+1)
参考例３０９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６５８】
【化５５８】
2011524853.tif 000560
【１６５９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１６５ｍｇ）およびトリエチルアミン（２１５μｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（６０μｌ）を氷冷下加えた。反応液を０℃で２時間かき混ぜた後、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、６００ｍｇ）およびメタノール（２ｍｌ）を加えて７５℃でさらに３時間かき混ぜた。室温まで冷却した後、反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜８０：２０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１４２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 576 (M+1)
【１６６０】
参考例３１０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−５−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６６１】
【化５５９】
2011524853.tif 000561
【１６６２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ）をトルエン（４ｍｌ）に溶解し、ジエチルアミノ硫黄  トリフルオリド（２４０μｌ）を氷冷下加えた。室温で３日間かき混ぜた後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜８０：２０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 582 (M+1)
【１６６３】
参考例２７１に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例３１１）を得た。
【１６６４】
参考例３１１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６６５】
【化５６０】
2011524853.tif 000562
【１６６６】
MS (ESI+, m/e) 665 (M+1)
参考例２６５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例３１２〜３１８）を得た。
【１６６７】
参考例３１２
１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１６６８】
【化５６１】
2011524853.tif 000563
【１６６９】
1H-NMR (CDCl3) δ 3.13 (3H, s), 7.29-7.43 (2H, m), 7.43-7.55 (1H, m), 7.56-7.70 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 222 (M+1)
参考例３１３
５−エチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１６７０】
【化５６２】
2011524853.tif 000564
【１６７１】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.16 (3H, t), 2.96 (2H, q), 7.29-7.43 (2H, m), 7.43-7.55 (1H, m), 7.56-7.70 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 236 (M+1)
参考例３１４
1-(２−フルオロフェニル)−５−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール-４−カルボン酸
【１６７２】
【化５６３】
2011524853.tif 000565
【１６７３】
1H-NMR (CDCl3) δ 0.84 (3H, t), 1.44-1.67 (2H, m), 2.84-3.09 (2H, m), 7.29-7.54 (3H, m), 7.56-7.70 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 250 (M+1)
参考例３１５
１−（２−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１６７４】
【化５６４】
2011524853.tif 000566
【１６７５】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.11-1.49 (6H, m), 3.14-3.39 (1H, m), 7.27-7.54 (3H, m), 7.54-7.71 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 250 (M+1)
参考例３１６
５−ブチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１６７６】
【化５６５】
2011524853.tif 000567
【１６７７】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.10 (3H, t), 1.23-1.90 (4H, m), 2.89-3.00 (2H, m), 7.29-7.43 (2H, m), 7.43-7.55 (1H, m), 7.56-7.70 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 264 (M+1)
参考例３１７
１−（２−フルオロフェニル）−５−［（メチルスルファニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１６７８】
【化５６６】
2011524853.tif 000568
【１６７９】
1H-NMR (CDCl3) δ 2.01 (3H, s), 4.06 (2H, s), 7.28-7.45 (2H, m), 7.52-7.68 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 268 (M+1)
参考例３１８
１−（２−フルオロフェニル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１６８０】
【化５６７】
2011524853.tif 000569
【１６８１】
1H-NMR (CDCl3) δ 2.50 (2H, dt), 3.11-3.21 (2H, m), 7.32-7.47 (2H, m), 7.47-7.58 (1H, m), 7.59-7.74 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 304 (M+1)
参考例２３５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例３１９〜３２３）を得た。
【１６８２】
参考例３１９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６８３】
【化５６８】
2011524853.tif 000570
【１６８４】
MS (ESI+, m/e) 573 (M+1)
参考例３２０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−エチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６８５】
【化５６９】
2011524853.tif 000571
【１６８６】
1H-NMR (CDCl3) δ 0.85 (2H, br s), 0.98 (4H, dd), 1.03-1.18 (3H, m), 1.41 (6H, s), 1.48 (3H, br s), 1.85-2.25 (2H, m), 2.46 (1H, br s), 2.65-2.89 (6H, m), 2.96 (1H, br s), 3.23 (1H, br s), 3.40 (1H, br s), 3.68 (6H, br s), 4.06-4.34 (2H, m), 4.66 (1H, br s), 7.28-7.51 (3H, m), 7.60 (1H, d).
MS (ESI+, m/e) 587 (M+1)
【１６８７】
参考例３２１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６８８】
【化５７０】
2011524853.tif 000572
【１６８９】
1H-NMR (CDCl3) δ 0.69-0.92 (5H, m), 0.97 (4H, dd), 1.32-1.55 (11H, m), 1.79-2.11 (2H, m), 2.18 (1H, br s), 2.44 (1H, br s), 2.64-3.03 (5H, m), 3.23 (1H, br s), 3.39 (1H, d), 3.68 (8H, br s), 4.06-4.31 (1H, m), 4.63 (1H, br s), 7.28-7.51 (3H, m), 7.61 (1H, br s).
MS (ESI+, m/e) 601 (M+1)
【１６９０】
参考例３２２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６９１】
【化５７１】
2011524853.tif 000573
【１６９２】
1H-NMR (CDCl3) δ 0.72-0.93 (2H, m), 0.99 (4H, dd), 1.16-1.35 (6H, m), 1.35-1.56 (9H, m), 1.93-2.13 (2H, m), 2.23 (1H, d), 2.45 (1H, br s), 2.61-2.95 (6H, m), 2.95-3.22 (1H, m), 3.34 (2H, br s), 3.51-3.87 (6H, m), 4.12 (1H, br s), 7.28-7.51 (3H, m), 7.54-7.67 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 601 (M+1)
【１６９３】
参考例３２３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−ブチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１６９４】
【化５７２】
2011524853.tif 000574
【１６９５】
MS (ESI+, m/e) 615 (M+1)
【１６９６】
参考例３２４
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛１−（２−フルオロフェニル）−５−［（メチルスルファニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【１６９７】
【化５７３】
2011524853.tif 000575
【１６９８】
１−（２−フルオロフェニル）−５−［（メチルスルファニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（９６０ｍｇ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−（イソブチルアミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．１５ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６μｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（１．５０ｇ）を加えて室温で３日間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．６０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.95 (6H, dd), 1.36-1.53 (9H, m), 1.90-2.05 (5H, m), 2.14-2.31 (1H, m), 2.40-2.95 (3H, m), 3.30 (1H, d), 3.46-3.62 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.88-4.02 (2H, m), 4.17-4.82 (2H, m), 4.30 (1H, br s), 7.25-7.41 (2H, m), 7.48-7.65 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 564 (M+1)
【１６９９】
参考例３２４に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例３２５）を得た。
【１７００】
参考例３２５
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【１７０１】
【化５７４】
2011524853.tif 000576
【１７０２】
1H-NMR (CDCl3) δ 0.85-1.02 (6H, m), 1.46 (7H, d), 1.46 (2H, br s), 1.78-2.02 (1H, m), 2.09-2.76 (5H, m), 2.85 (1H, d), 2.97-3.11 (2H, m), 3.21-3.37 (1H, m), 3.39-3.66 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.76-4.02 (1H, m), 4.16-4.94 (2H, m), 4.25 (1H, br s), 7.39 (2H, t), 7.47 (1H, t), 7.62 (1H, ddd).
MS (ESI+, m/e) 600 (M+1)
【１７０３】
参考例３００に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例３２６〜３２７）を得た。
参考例３２６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛１−（２−フルオロフェニル）−５−［（メチルスルファニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１７０４】
【化５７５】
2011524853.tif 000577
【１７０５】
1H-NMR (CDCl3) δ 0.85-1.01 (6H, m), 1.48 (1H, br s), 1.42 (8H, s), 1.99 (3H, s), 2.16 (1H, d), 2.47 (1H, br s), 2.78-2.94 (3H, m), 3.18-3.32 (1H, m), 3.32-3.44 (1H, m), 3.59-3.75 (9H, m), 3.93 (2H, d), 3.87 (1H, br s), 4.19-4.32 (1H, m), 4.71 (1H, br s), 7.37 (2H, t), 7.56 (2H, ddd).
MS (ESI+, m/e) 619 (M+1)
【１７０６】
参考例３２７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１７０７】
【化５７６】
2011524853.tif 000578
【１７０８】
1H-NMR (CDCl3) δ 0.87 (2H, d), 0.97 (4H, d), 1.37-1.53 (9H, m), 2.03-2.19 (2H, m), 2.36 (1H, br s), 2.45 (2H, br s), 2.82 (3H, br s), 3.06 (1H, d), 3.03 (1H, br s), 3.19-3.35 (1H, m), 3.43 (1H, dd), 3.59-3.76 (5H, m), 3.64 (3H, br s), 3.90-4.20 (2H, m), 4.74 (1H, br s), 7.33-7.50 (3H, m), 7.55-7.72 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 655 (M+1)
【１７０９】
参考例３２８
エチル  １−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
【１７１０】
【化５７７】
2011524853.tif 000579
【１７１１】
１−アジド−２−フルオロベンゼン（１．０ｇ）およびエチル  プロピオラート（２．２ｇ）をトルエン（１２ｍｌ）に溶解し、１００℃で１３時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜８０：２０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１１１ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 235 (M+1)
【１７１２】
参考例３２９
１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１７１３】
【化５７８】
2011524853.tif 000580
【１７１４】
エチル  １−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（１１０ｍｇ）をエタノール（３ｍｌ）−水（２ｍｌ）−１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）に溶解し、６０℃で１２時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。残留物を水で希釈し、１Ｍ塩酸で中和（ｐＨ：２）した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的物（９２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 208 (M+1)
【１７１５】
参考例２３５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例３３０）を得た。
【１７１６】
参考例３３０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１７１７】
【化５７９】
2011524853.tif 000581
【１７１８】
1H-NMR (CDCl3) δ 0.86-1.02 (6H, m), 1.40 (6H, br s), 1.48 (3H, br s), 2.01-2.18 (2H, m), 2.77-2.94 (6H, m), 3.13-3.51 (1H, m), 3.58-3.74 (6H, m), 3.88-5.22 (4H, m), 7.28-7.42 (2H, m), 7.42-7.56 (1H, m), 7.77-8.05 (1H, m), 8.59 (1H, br s).
MS (ESI+, m/e) 559 (M+1)
【１７１９】
参考例３３１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１７２０】
【化５８０】
2011524853.tif 000582
【１７２１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２１０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１５０μｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（４５μｌ）を氷冷下で加えた。反応液を０℃で４時間かき混ぜた後、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、３５０ｍｇ）およびメタノール（４ｍｌ）を加えて室温でさらに２時間かき混ぜた。反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.86 (2H, d), 0.97 (4H, dd), 1.42 (6H, s), 1.48 (3H, s), 2.17 (2H, br s), 2.67-3.06 (3H, m), 3.16-3.25 (4H, m), 3.29 (1H, br s), 3.33-3.56 (2H, m), 3.72 (4H, s), 3.68 (4H, s), 4.19-4.33 (1H, m), 4.51-4.81 (3H, m), 7.28-7.44 (2H, m), 7.47-7.65 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 603 (M+1)
【１７２２】
参考例３３２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛１−（２−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１７２３】
【化５８１】
2011524853.tif 000583
【１７２４】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５１０ｍｇ）およびトリエチルアミン（３６５μｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（１１０μｌ）を氷冷下で加えた。反応液を０℃で３時間かき混ぜた後、２−メトキシエタノール（２００ｍｇ）を加えて室温でさらに１４時間かき混ぜた。反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４９１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.87 (2H, d), 0.97 (4H, dd), 1.33-1.54 (9H, m), 1.85-2.22 (2H, m), 2.49 (1H, br s), 2.80 (2H, br s), 2.99 (1H, br s), 3.13-3.41 (6H, m), 3.41-3.58 (3H, m), 3.58-3.90 (8H, m), 4.10-4.22 (1H, m), 4.28 (1H, br s), 4.64 (1H, br s), 4.76-4.96 (2H, m), 7.28-7.40 (2H, m), 7.47-7.63 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 647 (M+1)
【１７２５】
参考例２７０に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例３３３）を得た。
参考例３３３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛５−［（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１７２６】
【化５８２】
2011524853.tif 000584
【１７２７】
MS (ESI+, m/e) 635 (M+1)
参考例２３５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例３３４）を得た。
【１７２８】
参考例３３４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（５−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１７２９】
【化５８３】
2011524853.tif 000585
【１７３０】
MS (ESI+, m/e) 581 (M+1)
参考例３３５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１７３１】
【化５８４】
2011524853.tif 000586
【１７３２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（２３５ｍｇ）およびトシルメチル  イソシアニド（１２５ｍｇ）をメタノール（４ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、３２５ｍｇ）を加えて加熱還流下２時間かき混ぜた。室温まで冷却した後、反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（９８．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.90 (3H, br s), 0.99 (3H, d), 1.40-1.57 (13H, m), 1.71 (2H, br s), 1.92-2.07 (1H, m), 2.13-2.37 (1H, m), 2.68 (2H, d), 2.83 (2H, d), 2.90-3.07 (1H, m), 3.17-3.31 (5H, m), 3.48-4.05 (2H, m), 4.13-4.91 (2H, m), 6.86 (1H, s), 7.36 (2H, t), 7.47 (1H, t), 7.58 (1H, td), 7.81 (1H, s).
MS (ESI+, m/e) 599 (M+1)
【１７３３】
参考例３３５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例３３６）を得た。
【１７３４】
参考例３３６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１７３５】
【化５８５】
2011524853.tif 000587
【１７３６】
MS (ESI+, m/e) 599 (M+1)
実施例１４７に示す方法と同様にして、以下の実施例１６４−１６８に記載した化合物を得た。
【１７３７】
実施例１６４
１−（２−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【１７３８】
【化５８６】
2011524853.tif 000588
【１７３９】
MS (ESI+, m/e) 547 (M+1)
【１７４０】
実施例１６５
１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（メトキシメチル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【１７４１】
【化５８７】
2011524853.tif 000589
【１７４２】
MS (ESI+, m/e) 476 (M+1)
実施例１６６
１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【１７４３】
【化５８８】
2011524853.tif 000590
【１７４４】
MS (ESI+, m/e) 499 (M+1)
実施例１６７
１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【１７４５】
【化５８９】
2011524853.tif 000591
【１７４６】
MS (ESI+, m/e) 499 (M+1)
実施例１６８
５−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【１７４７】
【化５９０】
2011524853.tif 000592
【１７４８】
MS (ESI+, m/e) 481 (M+1)
実施例１６１に示す方法と同様にして、以下の実施例１６９に記載した化合物を得た。
【１７４９】
実施例１６９
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］−１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【１７５０】
【化５９１】
2011524853.tif 000593
【１７５１】
MS (ESI+, m/e) 482 (M+1)
実施例１７０
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【１７５２】
【化５９２】
2011524853.tif 000594
【１７５３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ）を１０％塩化水素−メタノール（４ｍｌ）に溶解し、室温で１８時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物（３３４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 462 (M+1)
【１７５４】
実施例１７０に示す方法と同様にして、以下の実施例１７１〜１７３に記載した化合物を得た。
【１７５５】
実施例１７１
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【１７５６】
【化５９３】
2011524853.tif 000595
【１７５７】
MS (ESI+, m/e) 482 (M+1)
実施例１７２
１−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【１７５８】
【化５９４】
2011524853.tif 000596
【１７５９】
MS (ESI+, m/e) 480 (M+1)
実施例１７３
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【１７６０】
【化５９５】
2011524853.tif 000597
【１７６１】
MS (ESI+, m/e) 480 (M+1)
実施例１７４
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル］−５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−（２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【１７６２】
【化５９６】
2011524853.tif 000598
【１７６３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−５−［（｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（３１９ｍｇ）を１０％塩化水素−メタノール（４ｍｌ）に溶解し、室温で１３時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留水層を３．５Ｍ炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残留物ならびにフマル酸（２７．９ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、溶媒を減圧留去することにより目的物（２５４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 474 (M+1)
【１７６４】
実施例１７４に示す方法と同様にして、以下の実施例１７５〜１８４に記載した化合物を得た。
【１７６５】
実施例１７５
１−（２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【１７６６】
【化５９７】
2011524853.tif 000599
【１７６７】
MS (ESI+, m/e) 489 (M+1)
実施例１７６
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル］−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【１７６８】
【化５９８】
2011524853.tif 000600
【１７６９】
MS (ESI+, m/e) 506 (M+1)
実施例１７７
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（２−エトキシ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル］−１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【１７７０】
【化５９９】
2011524853.tif 000601
【１７７１】
MS (ESI+, m/e) 520 (M+1)
実施例１７８
１−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル］−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【１７７２】
【化６００】
2011524853.tif 000602
【１７７３】
MS (ESI+, m/e) 494 (M+1)
実施例１７９
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル］−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【１７７４】
【化６０１】
2011524853.tif 000603
【１７７５】
MS (ESI+, m/e) 494 (M+1)
実施例１８０
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【１７７６】
【化６０２】
2011524853.tif 000604
【１７７７】
MS (ESI+, m/e) 502 (M+1)
実施例１８１
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル］−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【１７７８】
【化６０３】
2011524853.tif 000605
【１７７９】
MS (ESI+, m/e) 490 (M+1)
実施例１８２
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシブチル）ピペリジン−３−イル］−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【１７８０】
【化６０４】
2011524853.tif 000606
【１７８１】
MS (ESI+, m/e) 504 (M+1)
実施例１８３
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−イル］−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【１７８２】
【化６０５】
2011524853.tif 000607
【１７８３】
MS (ESI+, m/e) 504 (M+1)
実施例１８４
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシペンチル）ピペリジン−３−イル］−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【１７８４】
【化６０６】
2011524853.tif 000608
【１７８５】
MS (ESI+, m/e) 518 (M+1)
実施例１８５
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【１７８６】
【化６０７】
2011524853.tif 000609
【１７８７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１１９ｍｇ）を１Ｍ塩化水素―酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し、室温で１３時間かき混ぜたあと、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに希釈し、３．５Ｍ炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール（１０：９０：０〜１００：０：０〜８５：０：１５）で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、フマル酸（７．９ｍｇ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮することにより、目的物（８７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 565 (M+1)
【１７８８】
実施例１８５に示す方法と同様にして、以下の実施例１８６〜１９７に記載した化合物を得た。
【１７８９】
実施例１８６
１−（２−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【１７９０】
【化６０８】
2011524853.tif 000610
【１７９１】
MS (ESI+, m/e) 547 (M+1)
実施例１８７
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【１７９２】
【化６０９】
2011524853.tif 000611
【１７９３】
MS (ESI+, m/e) 570 (M+1)
実施例１８８
５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【１７９４】
【化６１０】
2011524853.tif 000612
【１７９５】
MS (ESI+, m/e) 565 (M+1)
実施例１８９
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【１７９６】
【化６１１】
2011524853.tif 000613
【１７９７】
MS (ESI+, m/e) 459 (M+1)
実施例１９０
１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【１７９８】
【化６１２】
2011524853.tif 000614
【１７９９】
MS (ESI+, m/e) 473 (M+1)
実施例１９１
５−エチル−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【１８００】
【化６１３】
2011524853.tif 000615
【１８０１】
MS (ESI+, m/e) 487 (M+1)
実施例１９２
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【１８０２】
【化６１４】
2011524853.tif 000616
【１８０３】
MS (ESI+, m/e) 501 (M+1)
実施例１９３
５−ブチル−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【１８０４】
【化６１５】
2011524853.tif 000617
【１８０５】
MS (ESI+, m/e) 515 (M+1)
実施例１９４
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【１８０６】
【化６１６】
2011524853.tif 000618
【１８０７】
MS (ESI+, m/e) 555 (M+1)
実施例１９５
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−５−［（メチルスルファニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【１８０８】
【化６１７】
2011524853.tif 000619
【１８０９】
MS (ESI+, m/e) 519 (M+1)
実施例１９６
１−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【１８１０】
【化６１８】
2011524853.tif 000620
【１８１１】
MS (ESI+, m/e) 503 (M+1)
実施例１９７
１−（２−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  １／２フマル酸塩
【１８１２】
【化６１９】
2011524853.tif 000621
【１８１３】
MS (ESI+, m/e) 501 (M+1)
実施例１９８
５−［（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【１８１４】
【化６２０】
2011524853.tif 000622
【１８１５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛５−［（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１５．０ｍｇ）を１Ｍ塩化水素−酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、室温で３時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留水層を３．５Ｍ炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより目的物（３．６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 535 (M+1)
【１８１６】
参考例３３７
メチル  ５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
【１８１７】
【化６２１】
2011524853.tif 000623
【１８１８】
２８％−ナトリウムメタノラート−メタノール溶液（４．４ｍｌ）をメタノール（５ｍｌ）に希釈し、−２０℃に冷却した。（２Ｅ）−３−（２−メトキシフェニル）プロパ−２−エナール（２．４ｇ）とエチル  アジドアセタート（７．５ｇ）のメタノール（８ｍｌ）溶液を３０分間かけて加え、−１０℃で１時間、室温で２時間かき混ぜた。反応液を水に注ぎエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出する画分を減圧濃縮して、メチル  （２Ｚ，４Ｅ）−２−アジド−５−（２−メトキシフェニル）ペンタ−２，４−ジエノアート（３．６ｇ）を得た。この一部（３．５ｇ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、沃化亜鉛（２１４ｍｇ）を加えて室温で１２時間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ、１，２−ジクロロエタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（３．２６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.88 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.57 - 6.66 (1H, m), 6.90-7.06 (3H, m), 7.20 - 7.29 (1H, m), 7.68 (1H, d), 10.41 (1H, br s)
【１８１９】
参考例３３８
エチル  １−（４−メトキシブチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
【１８２０】
【化６２２】
2011524853.tif 000624
【１８２１】
エチル  ５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（４００ｍｇ）と４−メトキシブチル  メタンスルホナート（４４０ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（７８０ｍｇ）を加えて６０℃で１２時間かき混ぜた後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜１：４）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（４３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.31-1.47 (2H, m), 1.61-1.76 (2H, m), 3.21 (2H, t), 3.22-3.23 (3H, m), 3.83 (3H, s), 6.15 (1H, d), 7.03 (1H, d), 7.34-7.48 (5H, m).
【１８２２】
参考例３３８と同様にして以下の化合物（参考例３４０−３４３）を合成した。
【１８２３】
参考例３３９
エチル  １−（４−メトキシブチル）−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
【１８２４】
【化６２３】
2011524853.tif 000625
【１８２５】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.18-1.41 (9H, m), 1.55-1.83 (4H, m), 1.56-1.85 (3H, m), 2.95 (1H, dt), 3.28-3.47 (5H, m), 4.18-4.39 (4H, m), 5.99 (1H, t), 6.95 (1H, d).
参考例３４０
メチル  １−（４−メトキシブチル）−５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
【１８２６】
【化６２４】
2011524853.tif 000626
【１８２７】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.48-1.63 (2H, m), 1.81 (1H, m), 3.25-3.38 (3H, m), 3.27-3.35 (5H, m), 3.84 (3H, s), 4.46 (2H, d), 6.28 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.08-7.13 (2H, m), 7.39 (1H, dd)
参考例３４１
メチル  １−（４−メトキシブチル）−５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
【１８２８】
【化６２５】
2011524853.tif 000627
【１８２９】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.21 - 1.44 (2 H, m), 1.54 - 1.69 (2 H, m), 3.20 (3 H, s), 3.16 (1 H, t), 3.80 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 4.18 (2 H, t), 4.25 - 4.41 (2 H, m), 6.09 (1 H, d), 6.93 - 7.13 (3 H, m), 7.20 - 7.49 (2 H, m)
参考例３４２
メチル  １−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
【１８３０】
【化６２６】
2011524853.tif 000628
【１８３１】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.57 (2H, dd), 1.77-1.91 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.38 (2H, t), 3.81 (3H, s), 4.34 (2H, t), 6.09-6.14 (1H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 6.95 (1H, dd)
【１８３２】
参考例３４３
メチル  ５−ホルミル−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
【１８３３】
【化６２７】
2011524853.tif 000629
【１８３４】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.54-1.69 (2H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.40 (2H, t), 3.88 (3H, s), 4.84 (2H, d), 6.86-6.96 (2H, m), 9.71 (1H, s)
参考例３４４
メチル  ５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
【１８３５】
【化６２８】
2011524853.tif 000630
【１８３６】
メチル  １−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（４．５ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．０ｇ）を加えて１時間かき混ぜた。反応液を水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（２．２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.62 (2H, dd), 1.70-1.85 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.39 (2H, t), 3.80 (3H, s), 4.38-4.50 (2H, m), 6.19 (1H, d), 6.94 (1H, d)
【１８３７】
参考例３４５
１−（４−メトキシブチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【１８３８】
【化６２９】
2011524853.tif 000631
【１８３９】
エチル  １−（４−メトキシブチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（４３０ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加えて６０℃で１２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、６Ｍ塩酸で水層のｐＨを３に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去することにより、目的物（４２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11-1.27 (2H, m), 1.44-1.60 (2H, m), 3.01-3.13 (5H, m), 4.31 (2H, t), 6.15 (1H, d), 6.91 (1H, d), 7.34-7.50 (5H, m), 12.15 (1H, s)
【１８４０】
参考例３４５と同様にして以下の化合物（参考例３４６−３４９）を合成した。
【１８４１】
参考例３４６
１−（４−メトキシブチル）−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【１８４２】
【化６３０】
2011524853.tif 000632
【１８４３】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.53-1.83 (4H, m), 2.94 (1H, m), 3.25-3.46 (5H, m), 4.27 (2H, dd), 5.88-6.10 (1H, m), 6.95 (1H, t), 8.9(1H, br)
参考例３４７
１−（４−メトキシブチル）−５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【１８４４】
【化６３１】
2011524853.tif 000633
【１８４５】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.55 (2 H, d), 1.73 - 1.88 (3 H, m), 3.22 - 3.39 (3 H, m), 4.42 (2 H, d), 6.29 (1 H, d), 7.11 (3 H, d), 7.39 (1 H, dd)
【１８４６】
参考例３４８
１−（４−メトキシブチル）−５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【１８４７】
【化６３２】
2011524853.tif 000634
【１８４８】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.21-1.42 (2H, m), 1.57-1.72 (1H, m), 3.18 (5H, t), 3.81 (3H, s), 4.20 (2H, t), 6.13 (1H, d), 6.94-7.09 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.42 (1H, dd)
【１８４９】
参考例３４９
５−ブロモ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【１８５０】
【化６３３】
2011524853.tif 000635
【１８５１】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.56-1.70 (2H, m), 1.72-1.88 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.41 (2H, t), 4.38-4.55 (2H, m), 6.25 (1H, d), 7.10 (1H, d)
【１８５２】
参考例３５０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１８５３】
【化６３４】
2011524853.tif 000636
【１８５４】
１−（４−メトキシブチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１３７ｍｇ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−（イソブチルアミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１３４ｍｇ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（１６８ｍｇ）、および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）の混合液にジイソプロピルエチルアミン（０．４４９ｍｌ）を加えて室温で１２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、水で希釈し、分液した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより目的物（１５０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 625 (M+1)
【１８５５】
参考例３５０と同様にして以下の化合物（参考例３５１−３５４）を合成した。
【１８５６】
参考例３５１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１８５７】
【化６３５】
2011524853.tif 000637
【１８５８】
MS (ESI+, m/e) 592 (M+1)
参考例３５２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１８５９】
【化６３６】
2011524853.tif 000638
【１８６０】
MS (ESI+, m/e) 631 (M+1)
参考例３５３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１８６１】
【化６３７】
2011524853.tif 000639
【１８６２】
MS (ESI+, m/e) 655 (M+1)
参考例３５４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−ブロモ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１８６３】
【化６３８】
2011524853.tif 000640
【１８６４】
MS (ESI+, m/e) 628 (M+1)
参考例３５５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１８６５】
【化６３９】
2011524853.tif 000641
【１８６６】
tert-ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−[｛［５−ブロモ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝（2-メチルプロピル）アミノ]−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１８８ｍｇ）、ピリジン−３−イルボロン酸（４１ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（３７１ｍｇ）、エタノール（２ｍｌ）、トルエン（２ｍｌ）、および水（２ｍｌ）の混合物を１２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに懸濁して水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮、結晶を濾取して、目的物（２００ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 626 (M+1)
【１８６７】
参考例３５６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１８６８】
【化６４０】
2011524853.tif 000642
【１８６９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−ブロモ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２２０ｍｇ）、ピリジン−２−イルボロン酸（６５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（３７０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ）、エタノール（２ｍｌ）、トルエン（２ｍｌ）、および水（２ｍｌ）の混合液を８０℃で１２時間かき混ぜた後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチル−水に溶解して有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（２４０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 549 (M+1)
【１８７０】
実施例１９９
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド  塩酸塩
【１８７１】
【化６４１】
2011524853.tif 000643
【１８７２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル（５ｍｌ）を加えて１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、目的物（１１０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 525 (M+1)
【１８７３】
実施例１９９と同様にして以下の化合物を合成した。
【１８７４】
実施例２００
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
【１８７５】
【化６４２】
2011524853.tif 000644
【１８７６】
MS (ESI+, m/e) 526 (M+1)
実施例２０１
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【１８７７】
【化６４３】
2011524853.tif 000645
【１８７８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６５ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル（５ｍｌ）を加えて１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留水層を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（２０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 531 (M+1)
【１８７９】
実施例２０１と同様にして以下の化合物を合成した。
【１８８０】
実施例２０２
１−（４−メトキシブチル）−５−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【１８８１】
【化６４４】
2011524853.tif 000646
【１８８２】
MS (ESI+, m/e) 531 (M+1)
【１８８３】
実施例２０３
１−（４−メトキシブチル）−５−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【１８８４】
【化６４５】
2011524853.tif 000647
【１８８５】
MS (ESI+, m/e) 492 (M+1)
実施例２０４
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【１８８６】
【化６４６】
2011524853.tif 000648
【１８８７】
MS (ESI+, m/e) 450 (M+1)
実施例２０５
１−（４−メトキシブチル）−５−｛（２−メチルプロピル）［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］カルバモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
【１８８８】
【化６４７】
2011524853.tif 000649
【１８８９】
５−（メトキシカルボニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１６０ｍｇ）、参考例２２で得たｔｅｒｔ−ブチル  （３S，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３０μｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（４１０ｍｇ）を加えて室温で３時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０〜１０：０）で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をＤＭＡ（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（７９０ｍｇ）およびメタンスルホン酸 4-メトキシブチル（２３０ｍｇ）を加え、７０℃で一晩かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をＴＦＡ（１．０ｍｌ）に溶解し、室温で３０分かき混ぜ、減圧濃縮した。これをＨＰＣＬで精製し、目的の画分を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物（６２．９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) ５０７(M+1)
【１８９０】
実施例７に示す方法と同様にして、以下の化合物（実施例２０６）を得た。
【１８９１】
実施例２０６
（３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール-4-イル］カルボニル｝（2-メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸  （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル  塩酸塩
【１８９２】
【化６４８】
2011524853.tif 000650
【１８９３】
MS (ESI+, m/e) ５７０(M+1)
参考例３６２と同様にして以下の化合物（参考例３５７）を得た。
【１８９４】
参考例３５７
メチル  ５−アセチル−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
【１８９５】
【化６４９】
2011524853.tif 000651
【１８９６】
MS (ESI+, m/e) 254 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.57-1.82 (4H, m), 2.49 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.40 (2H, t), 3.85 (3H, s), 4.84 (2H, t), 6.88 (2H, s).
【１８９７】
参考例１１と同様にして以下の化合物（参考例３５８）を得た。
【１８９８】
参考例３５８
５−アセチル−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【１８９９】
【化６５０】
2011524853.tif 000652
【１９００】
MS (ESI+, m/e) 240 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.58-1.68 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 2.52 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.42 (2H, t), 4.85 (2H, t), 6.92 (1H, d), 7.04 (1H, d), 8.66 (1H, br).
【１９０１】
参考例３５９
メチル  ７−メトキシ−３−オキソヘプタノアート
【１９０２】
【化６５１】
2011524853.tif 000653
【１９０３】
５−メトキシペンタン酸（２６．４ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液を０℃〜５℃に冷却し、オキサリル クロリド（５０．８ｇ）を３０分で滴下した。室温下２時間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮した。
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２８．８ｇ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液を０℃〜５℃に冷却し、ピリジン（３１．６ｇ）を加え、更に５−メトキシペンタノイル  クロリド／ジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）を３０分間で滴下した。０℃〜５℃下１時間かき混ぜた。
反応液を０．５規定塩酸（３００ｍｌ）に注ぎ込み、水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物にメタノ−ル（４５０ｍｌ）を加えて溶解し、煮沸還流下１５時間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮し、残留物を減圧蒸留し、減圧度０．３ｍｍＨｇで９０℃〜９２℃で留出する留分を集め、目的物（２７．４ｇ）を油状物として得た。
MS (ESI+, m/e) 189 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.55-1.72 (4H, m), 2.57 (2H, t), 3.31 (3H, t), 3.37 (3H, t), 3.45 (2H, s), 3.73 (3H, s).
【１９０４】
参考例３６０
５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１９０５】
【化６５２】
2011524853.tif 000654
【１９０６】
水素化ナトリウム（６０％油状物、２ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を０℃〜５℃に冷却し、メチル  ７−メトキシ−３−オキソヘプタノアート（９．４ｇ）を加え、０℃〜５℃下３０分間かき混ぜた。次にフェニル アジド（６ｇ）を加え、室温下１５時間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮し、残留物にメタノール（１００ｍｌ）を加え更に、４規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた。６０℃下１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し残留物に水（１００ｍｌ）を加えた。６規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（７．２ｇ）を白色粉末として得た。
MS (ESI+, m/e) 276 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.49-1.70 (4H, m), 3.04 (2H, t), 3.27 (3H, s), 3.31 (2H, t), 7.44-7.49 (2H, m), 7.58-7.61 (3H, m), 8.76 (1H, br).
【１９０７】
参考例３６１
５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１９０８】
【化６５３】
2011524853.tif 000655
【１９０９】
水素化ナトリウム（６０％油状物、２８０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を０℃〜５℃に冷却し、メチル  ７−メトキシ−３−オキソヘプタノアート（１．３２ｇ）を加え、０℃〜５℃下３０分間かき混ぜた。次に１−アジド−２−メチルベンゼン（９３２ｍｇ）を加え、室温下１５時間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮し、残留物にメタノール（１０ｍｌ）を加え更に、４規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えた。６０℃下１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し残留物に水（２０ｍｌ）を加えた。６規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（９３０ｍｇ）を油状物として得た。
MS (ESI+, m/e) 290 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.48-1.62 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.88 (2H, t), 3.24 (3H, s), 3.27 (2H, t), 7.24-7.28 (1H, m), 7.38-7.54 (3H, m), 8.61 (1H, br).
【１９１０】
参考例３６１と同様にして以下の化合物（参考例３６２〜３７２）を得た。
【１９１１】
参考例３６２
５−（４−メトキシブチル）−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１９１２】
【化６５４】
2011524853.tif 000656
【１９１３】
MS (ESI+, m/e) 290 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.50-1.70 (4H, m), 2.47 (3H, s), 3.03 (2H, t), 3.27 (3H, s), 3.31 (2H, t), 7.24 (2H, t), 7.40 (1H, d), 7.47 (1H, t), 9.69 (1H, br).
【１９１４】
参考例３６３
５−（４−メトキシブチル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１９１５】
【化６５５】
2011524853.tif 000657
【１９１６】
MS (ESI+, m/e) 290 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.49-1.69 (4H, m), 2.48 (3H, s), 3.02 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.31 (2H, t), 7.36 (4H, q), 10.71 (1H, br).
【１９１７】
参考例３６４
５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１９１８】
【化６５６】
2011524853.tif 000658
【１９１９】
MS (ESI+, m/e) 306 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.43-1.63 (4H, m), 2.88 (2H, br s), 3.25 (3H, s), 3.27 (2H, t), 3.80 (3H, s), 7.09-7.16 (2H, m), 7.35 (1H, dd), 7.56 (1H, dt), 10.23 (1H, br).
【１９２０】
参考例３６５
５−（４−メトキシブチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１９２１】
【化６５７】
2011524853.tif 000659
【１９２２】
MS (ESI+, m/e) 306 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.51-1.71 (4H, m), 3.05 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.32 (2H, t), 3.88 (3H, s), 6.98-7.03 (2H, m), 7.12 (1H, dd), 7.48 (1H, t), 10.43 (1H, br).
【１９２３】
参考例３６６
５−（４−メトキシブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１９２４】
【化６５８】
2011524853.tif 000660
【１９２５】
MS (ESI+, m/e) 306 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.52-1.66 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.31 (2H, t), 3.90 (3H, s), 7.07 (2H, d), 7.36 (2H, d), 9.85 (1H, br).
【１９２６】
参考例３６７
１−（３−クロロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１９２７】
【化６５９】
2011524853.tif 000661
【１９２８】
MS (ESI+, m/e) 310 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.52-1.71 (4H, m), 3.06 (2H, t), 3.29 (3H, s), 3.34 (2H, t), 7.37-7.43 (1H, m), 7.51-7.61 (3H, m), 9.31 (1H, br).
【１９２９】
参考例３６８
１−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１９３０】
【化６６０】
2011524853.tif 000662
【１９３１】
MS (ESI+, m/e) 310 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.50-1.70 (4H, m), 3.03 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.32 (2H, t), 7.42 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.83 (1H, br).
【１９３２】
参考例３６９
１−（３−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１９３３】
【化６６１】
2011524853.tif 000663
【１９３４】
MS (ESI+, m/e) 294 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.52-1.72 (4H, m), 3.07 (2H, t), 3.29 (3H, s), 3.34 (2H, t), 7.23-7.35 (3H, m), 7.56-7.63 (1H, m), 9.06 (1H, br).
【１９３５】
参考例３７０
１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１９３６】
【化６６２】
2011524853.tif 000664
【１９３７】
MS (ESI+, m/e) 294 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.51-1.69 (4H, m), 3.02 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.33 (2H, t), 7.26-7.32 (2H, m), 7.44-7.49 (2H, m), 10.15 (1H, br).
【１９３８】
参考例３７１
５−（４−メトキシブチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１９３９】
【化６６３】
2011524853.tif 000665
【１９４０】
MS (ESI+, m/e) 344 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.53-1.73 (4H, m), 3.07 (2H, t), 3.27 (3H, s), 3.33 (2H, t), 7.70 (1H,d), 7.78 (2H, t), 7.89 (1H, d), 10.18 (1H, br).
【１９４１】
参考例３７２
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１９４２】
【化６６４】
2011524853.tif 000666
【１９４３】
MS (ESI+, m/e) 312 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.53-1.71 (4H, m), 3.05 (2H, t), 3.30 (3H, s), 3.35 (2H, t), 7.25-7.30 (1H, m), 7.37-7.44 (2H, m), 9.61 (1H, br).
【１９４４】
参考例３７３
１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１９４５】
【化６６５】
2011524853.tif 000667
【１９４６】
メチル  ７−メトキシ−３−オキソヘプタノアート（２．０ｇ）のメタノール（７０ｍｌ）溶液を０℃〜５℃に冷却し、１−アジド−２−フルオロベンゼン（９６０ｍｇ）および２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（２ｇ）を加えた。６０℃下３時間かき混ぜた。次に１規定水酸化ナトリウム（１４ｍｌ）を加え、６０℃下１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し残留物に水（２０ｍｌ）を加えた。１規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１．６１ｇ）を油状物として得た。
MS (ESI+, m/e) 294 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.45-1.64 (4H, m), 2.97 (2H, t), 3.25 (3H, s), 3.29 (2H, t), 7.33-7.41 (2H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.59-7.66 (1H, m), 9.27 (1H, br).
【１９４７】
参考例３７４
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１９４８】
【化６６６】
2011524853.tif 000668
【１９４９】
メチル  ７−メトキシ−３−オキソヘプタノアート（２．０ｇ）のメタノール（７０ｍｌ）溶液を０℃〜５℃に冷却し、１−アジド−２−クロロベンゼン（１．０８ｇ）および２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（２ｇ）を加えた。６０℃下３時間かき混ぜた。次に１規定水酸化ナトリウム（１４ｍｌ）を加え、６０℃下１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し残留物に水（２０ｍｌ）を加えた。１規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１．２６ｇ）を粉末として得た。
MS (ESI+, m/e) 310 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.46-1.59 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.25 (3H, s), 3.29 (2H, t), 7.44-7.67 (4H, m), 9.43 (1H, br).
【１９５０】
参考例３７４と同様にして以下の化合物（参考例３７５〜３７７）を得た。
【１９５１】
参考例３７５
１−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１９５２】
【化６６７】
2011524853.tif 000669
【１９５３】
MS (ESI+, m/e) 312 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.48-1.67 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.26 (3H, s), 3.31 (2H, t), 7.28-7.40 (2H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 8.88 (1H, br).
【１９５４】
参考例３７６
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１９５５】
【化６６８】
2011524853.tif 000670
【１９５６】
MS (ESI+, m/e) 312 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.48-1.67 (4H, m), 2.95 (2H, t), 3.26 (3H, s), 3.31 (2H, t), 7.20 (2H, t), 7.57-7.67 (1H, m), 8.69 (1H, br).
【１９５７】
参考例３７７
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１９５８】
【化６６９】
2011524853.tif 000671
【１９５９】
MS (ESI+, m/e) 312 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.55-1.73 (4H, m), 3.10 (2H, t), 3.30 (3H, s), 3.36 (2H, t), 7.05-7.15 (3H, m), 9.78 (1H, br).
【１９６０】
参考例３７８
１−フェニル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【１９６１】
【化６７０】
2011524853.tif 000672
【１９６２】
エチル  ３−オキソ−５−フェニルペンタノアート（１．１ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液を０℃〜５℃に冷却し、アジドベンゼン（６００ｍｇ）および２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（９６５ｍｇ）を加えた。６０℃下３時間かき混ぜた。次に１規定水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加え、６０℃下１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し残留物に水（２０ｍｌ）を加えた。１規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（４８０ｍｇ）を粉末として得た。
MS (ESI+, m/e) 294 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 2.93 (2H, t), 3.31 (2H, t), 6.93-6.96 (2H, m), 7.14-7.21 (5H, m), 7.48-7.60 (3H, m), 9.23 (1H, br).
【１９６３】
参考例３７９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１９６４】
【化６７１】
2011524853.tif 000673
【１９６５】
５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１３８ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１８５ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４５μｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（１５４ｍｇ）を加えて室温下１５時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２３５ｍｇ）をアモルファスとして得た。
MS (ESI+, m/e) 627 (M+1)
【１９６６】
参考例３７９と同様にして以下の化合物（参考例３８０〜３８１）を得た。
【１９６７】
参考例３８０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−アセチル−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１９６８】
【化６７２】
2011524853.tif 000674
【１９６９】
MS (ESI+, m/e) 591 (M+1)
参考例３８１
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１９７０】
【化６７３】
2011524853.tif 000675
【１９７１】
MS (ESI+, m/e) 568 (M+1)
参考例３８２
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【１９７２】
【化６７４】
2011524853.tif 000676
【１９７３】
５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２．７５ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（０．８７６ｍｌ）およびＤＭＦ（５滴）を加えて加熱還流下２時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をトルエン（２５ｍｌ）と共沸した。得られた残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（３．１４ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（５．２ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に加えて室温で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜５０：５０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４．３２ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 572 (M+1)
【１９７４】
参考例３８３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【１９７５】
【化６７５】
2011524853.tif 000677
【１９７６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（２８６ｍｇ）のTHF(５ｍｌ)溶液を−４０℃に冷却した。これにメチルマグネシウムブロミド（３M−ジエチルエーテル溶液、１ｍｌ）を加えた。同温下、30分間かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル（１０mｌ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（７：３→３：７）〕で精製し、目的物（１８０ｍｇ）をアモルファスとして得た。
MS (ESI+, m/e) 572 (M+1)
【１９７７】
参考例３８４
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
【１９７８】
【化６７６】
2011524853.tif 000678
【１９７９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．７１５ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に４規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、６５℃下で３０分間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮し、残留物に１０％クエン酸水溶液を加えて中和した。酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物（１．５６ｇ）をアモルファスとして得た。
MS (ESI+, m/e) 558 (M+1)
【１９８０】
参考例３８５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１９８１】
【化６７７】
2011524853.tif 000679
【１９８２】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（２７９ｍｇ）、ピロリジン（４２μｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１４４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１０７ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２５５μｌ）、およびＤＭＦ（３ｍｌ）の溶液を室温で１５時間かき混ぜた。反応液を飽和重曹水に注ぎ、遊離した油状物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２４５ｍｇ）をアモルファスとして得た。
MS (ESI+, m/e) 611 (M+1)
【１９８３】
参考例３８５と同様にして以下の化合物（参考例３８６〜３８７）を得た。
【１９８４】
参考例３８６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１９８５】
【化６７８】
2011524853.tif 000680
【１９８６】
MS (ESI+, m/e) 625 (M+1)
参考例３８７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルカルボニル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−1-カルボキシラート
【１９８７】
【化６７９】
2011524853.tif 000681
【１９８８】
MS (ESI+, m/e) 637 (M+1)
参考例３８８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１９８９】
【化６８０】
2011524853.tif 000682
【１９９０】
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１５５ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に塩化チオニル（０．１１ｍｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加えて加熱還流下２時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をトルエン（５ｍｌ）と共沸した。得られた残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１８５ｍｇ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．３４５ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に加えて室温で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。抽出液を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（５：９５〜３０：７０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.83-1.00 (6H, m), 1.43 (9H, s), 1.49-1.55 (4H, m), 1.90-2.16 (2H, m), 2.47 (1H, br.s), 2.76-2.97 (5H, m), 3.21-3.25 (6H m), 3.36-3.44 (1H, m), 3.61-3.73 (8H, m), 4.23-4.28 (2H, m), 4.68 (1H, br.s), 7.42-7.65 (4H, m).
MS (ESI+, m/e) 662 (M+1)
【１９９１】
参考例３８９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１９９２】
【化６８１】
2011524853.tif 000683
【１９９３】
１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１．６１ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（１．２ｍｌ）およびＤＭＦ（５滴）を加えて加熱還流下２時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をトルエン（２０ｍｌ）と共沸した。得られた残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．０３ｇ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３．９ｍｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に加えて室温で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（５：９５〜３０：７０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２．６４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.84-0.99 (6H, m), 1.41 (9H, s), 1.48-1.55 (4H, m), 1.90-2.16 (2H, m), 2.44 (1H, br.s), 2.61-2.99 (5H, m), 3.20-3.28 (6H m), 3.36-3.44 (1H, m), 3.61-3.76 (8H, m), 4.23 (2H, br.s), 4.66 (1H, br.s), 7.31-7.39 (2H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.56-7.63 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 645 (M+1)
【１９９４】
参考例３８９と同様にして以下の化合物（参考例３９０〜３９９）を得た。
【１９９５】
参考例３９０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（３−クロロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１９９６】
【化６８２】
2011524853.tif 000684
【１９９７】
MS (ESI+, m/e) 662 (M+1)
参考例３９１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛５−（４−メトキシブチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【１９９８】
【化６８３】
2011524853.tif 000685
【１９９９】
MS (ESI+, m/e) 695 (M+1)
参考例３９２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【２０００】
【化６８４】
2011524853.tif 000686
【２００１】
MS (ESI+, m/e) 645 (M+1)
参考例３９３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【２００２】
【化６８５】
2011524853.tif 000687
【２００３】
MS (ESI+, m/e) 662 (M+1)
参考例３９４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（３−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【２００４】
【化６８６】
2011524853.tif 000688
【２００５】
MS (ESI+, m/e) 645 (M+1)
参考例３９５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【２００６】
【化６８７】
2011524853.tif 000689
【２００７】
MS (ESI+, m/e) 663 (M+1)
参考例３９６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【２００８】
【化６８８】
2011524853.tif 000690
【２００９】
MS (ESI+, m/e) 663 (M+1)
参考例３９７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【２０１０】
【化６８９】
2011524853.tif 000691
【２０１１】
MS (ESI+, m/e) 663 (M+1)
参考例３９８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【２０１２】
【化６９０】
2011524853.tif 000692
【２０１３】
MS (ESI+, m/e) 663 (M+1)
参考例３９９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）｛［１−フェニル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【２０１４】
【化６９１】
2011524853.tif 000693
【２０１５】
MS (ESI+, m/e) 645 (M+1)
参考例４００
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【２０１６】
【化６９２】
2011524853.tif 000694
【２０１７】
５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（９３０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（０．７ｍｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加えて加熱還流下２時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をトルエン（５ｍｌ）と共沸した。得られた残留物をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．０ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に加えて室温で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜５０：５０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．４７ｇ）を油状物として得た。
MS (ESI+, m/e) 586 (M+1)
【２０１８】
参考例４００と同様にして以下の化合物（参考例４０１〜４０５）を得た。
【２０１９】
参考例４０１
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【２０２０】
【化６９３】
2011524853.tif 000695
【２０２１】
MS (ESI+, m/e) 586 (M+1)
参考例４０２
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【２０２２】
【化６９４】
2011524853.tif 000696
【２０２３】
MS (ESI+, m/e) 586 (M+1)
参考例４０３
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【２０２４】
【化６９５】
2011524853.tif 000697
【２０２５】
MS (ESI+, m/e) 602 (M+1)
参考例４０４
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【２０２６】
【化６９６】
2011524853.tif 000698
【２０２７】
MS (ESI+, m/e) 602 (M+1)
参考例４０５
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【２０２８】
【化６９７】
2011524853.tif 000699
【２０２９】
MS (ESI+, m/e) 602 (M+1)
参考例４０６
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
【２０３０】
【化６９８】
2011524853.tif 000700
【２０３１】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．４７ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に４規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、５０℃で３０分間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮し、残留物に１０％クエン酸水溶液を加えて中和した。酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物（１．３ｇ）をアモルファスとして得た。
MS (ESI+, m/e) 572 (M+1)
【２０３２】
参考例４０６と同様にして以下の化合物（参考例４０７〜４１１）を得た。
【２０３３】
参考例４０７
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
【２０３４】
【化６９９】
2011524853.tif 000701
【２０３５】
MS (ESI+, m/e) 572 (M+1)
参考例４０８
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
【２０３６】
【化７００】
2011524853.tif 000702
【２０３７】
MS (ESI+, m/e) 572 (M+1)
参考例４０９
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
【２０３８】
【化７０１】
2011524853.tif 000703
【２０３９】
MS (ESI+, m/e) 588 (M+1)
参考例４１０
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
【２０４０】
【化７０２】
2011524853.tif 000704
【２０４１】
MS (ESI+, m/e) 588 (M+1)
参考例４１１
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
【２０４２】
【化７０３】
2011524853.tif 000705
【２０４３】
MS (ESI+, m/e) 588 (M+1)
参考例４１２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【２０４４】
【化７０４】
2011524853.tif 000706
【２０４５】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（２８６ｍｇ）、モルホリン（４４μｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１４４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１０７ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２５５μｌ）、およびＤＭＦ（３ｍｌ）の溶液を室温で１５時間かき混ぜた。反応液を飽和重曹水に注ぎ、遊離した油状物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２５５ｍｇ）をアモルファスとして得た。
MS (ESI+, m/e) 641 (M+1)
【２０４６】
参考例４１２と同様にして以下の化合物（参考例４１３〜４１７）を得た。
【２０４７】
参考例４１３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（３−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【２０４８】
【化７０５】
2011524853.tif 000707
【２０４９】
MS (ESI+, m/e) 641 (M+1)
参考例４１４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（４−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【２０５０】
【化７０６】
2011524853.tif 000708
【２０５１】
MS (ESI+, m/e) 641 (M+1)
参考例４１５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【２０５２】
【化７０７】
2011524853.tif 000709
【２０５３】
MS (ESI+, m/e) 657 (M+1)
参考例４１６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【２０５４】
【化７０８】
2011524853.tif 000710
【２０５５】
MS (ESI+, m/e) 657 (M+1)
参考例４１７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【２０５６】
【化７０９】
2011524853.tif 000711
【２０５７】
MS (ESI+, m/e) 657 (M+1)
参考例４１８
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【２０５８】
【化７１０】
2011524853.tif 000712
【２０５９】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（２８６ｍｇ）、および４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（７８ｍｇ）のＤＭＡ（５ｍｌ）溶液にトルエンスルホン酸クロリド（６４ｍｇ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ）、および炭酸カリウム（９０ｍｇ）を氷冷下で加えて０℃で６時間、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を氷冷した５％クエン酸水（１０ｍｌ）に注ぎ、遊離した油状物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（５０：５０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（２１０ｍｇ）をアモルファスとして得た。
MS (ESI+, m/e) 684 (M+1)
【２０６０】
実施例２と同様にして以下の化合物（実施例２０７〜２３０）を得た。
【２０６１】
実施例２０７
５−アセチル−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド  塩酸塩
【２０６２】
【化７１１】
2011524853.tif 000713
【２０６３】
MS (ESI+, m/e) 517 (M+1)
実施例２０８
Ｎ−（デカヒドロイソキノリン−４−イル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【２０６４】
【化７１２】
2011524853.tif 000714
【２０６５】
MS (ESI+, m/e) 468 (M+1)
実施例２０９
メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラート  塩酸塩
【２０６６】
【化７１３】
2011524853.tif 000715
【２０６７】
MS (ESI+, m/e) 472 (M+1)
実施例２１０
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−３−イル］−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【２０６８】
【化７１４】
2011524853.tif 000716
【２０６９】
MS (ESI+, m/e) 472 (M+1)
実施例２１１
５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【２０７０】
【化７１５】
2011524853.tif 000717
【２０７１】
MS (ESI+, m/e) 525 (M+1)
実施例２１２
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【２０７２】
【化７１６】
2011524853.tif 000718
【２０７３】
MS (ESI+, m/e) 537 (M+1)
実施例２１３
１−（３−クロロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【２０７４】
【化７１７】
2011524853.tif 000719
【２０７５】
MS (ESI+, m/e) 562 (M+1)
実施例２１４
５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【２０７６】
【化７１８】
2011524853.tif 000720
【２０７７】
MS (ESI+, m/e) 595 (M+1)
実施例２１５
１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【２０７８】
【化７１９】
2011524853.tif 000721
【２０７９】
MS (ESI+, m/e) 595 (M+1)
実施例２１６
１−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【２０８０】
【化７２０】
2011524853.tif 000722
【２０８１】
MS (ESI+, m/e) 562 (M+1)
実施例２１７
１−（３−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【２０８２】
【化７２１】
2011524853.tif 000723
【２０８３】
MS (ESI+, m/e) 545 (M+1)
実施例２１８
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【２０８４】
【化７２２】
2011524853.tif 000724
【２０８５】
MS (ESI+, m/e) 563 (M+1)
実施例２１９
（３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸  塩酸塩
【２０８６】
【化７２３】
2011524853.tif 000725
【２０８７】
MS (ESI+, m/e) 458 (M+1)
実施例２２０
５−（４−メトキシブチル）−１−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【２０８８】
【化７２４】
2011524853.tif 000726
【２０８９】
MS (ESI+, m/e) 541 (M+1)
実施例２２１
５−（４−メトキシブチル）−１−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【２０９０】
【化７２５】
2011524853.tif 000727
【２０９１】
MS (ESI+, m/e) 541 (M+1)
実施例２２２
５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【２０９２】
【化７２６】
2011524853.tif 000728
【２０９３】
MS (ESI+, m/e) 557 (M+1)
実施例２２３
５−（４−メトキシブチル）−１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【２０９４】
【化７２７】
2011524853.tif 000729
【２０９５】
MS (ESI+, m/e) 557 (M+1)
実施例２２４
５−（４−メトキシブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【２０９６】
【化７２８】
2011524853.tif 000730
【２０９７】
MS (ESI+, m/e) 557 (M+1)
実施例２２５
１−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【２０９８】
【化７２９】
2011524853.tif 000731
【２０９９】
MS (ESI+, m/e) 563 (M+1)
実施例２２６
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【２１００】
【化７３０】
2011524853.tif 000732
【２１０１】
MS (ESI+, m/e) 563 (M+1)
実施例２２７
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【２１０２】
【化７３１】
2011524853.tif 000733
【２１０３】
MS (ESI+, m/e) 563 (M+1)
実施例２２８
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【２１０４】
【化７３２】
2011524853.tif 000734
【２１０５】
MS (ESI+, m/e) 545 (M+1)
実施例２２９
（３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸  塩酸塩
【２１０６】
【化７３３】
2011524853.tif 000735
【２１０７】
MS (ESI+, m/e) 472 (M+1)
実施例２３０
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラート  塩酸塩
【２１０８】
【化７３４】
䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㔠㐸⠠⭍⤱戼㹲龮雦设볯鎼볯㲑牢ਾ볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃†ꇥ뢅ꇥ઩䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鮽볯閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯銼볯閼뷯螽볯銂藩뢅苣膃菣袼볯躼볯趽뷯覼臣뚺꟨鞁胣钼ꛨ骮ꇥ隌냦ꂴ裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ뫦늶볯邼볯閼뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯芙雩讁臣랷臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ闧뮎臣膀껦馕觧銂룦Ꞝ매ꖇ臣ꚁ鯧蒚觧袼볯邼볯趽뷯覼苣鞾臣芀戼㹲䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 ㈵‷䴨ㄫ㰩牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䐨卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴⸰〸〭㠮‵㌨ⱈ洠Ⱙ〠㤮ⴰ⸰㔹⠠䠳‬⥭‬⸱㘳⠠䠴‬牢猠Ⱙㄠ㤮ⴸ⸲㠴⠠䠳‬⥭‬⸲㤷㌭〮‸ㄨⱈ琠Ⱙ㌠ㄮ‰㌨ⱈ⥳‬⸳〱㌭ㄮ‵㈨ⱈ洠Ⱙ㌠㈮ⴴ⸳㜳⠠䠶‬⥭‬⸳㈵㌭㘮′㠨ⱈ洠Ⱙ㐠ㄮⴹ⸴㘶⠠䠱‬⥭‬⸷ㄶ㜭㘮‶㔨ⱈ洠Ⱙ㤠㘮‹㈨ⱈ戠⁲⥳ਮ䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯銼戼㹲閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ㰊䥄㹖胣銼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㌷㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯醼볯醀⼼䥄㹖 钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢뮼뷯뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯钼볯趽뷯覼苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼볯閼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣膀볯辦껥ꦡ賥뒰듧銈藩뢅苣膃菣뚺뛦袼볯躼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣醼駦鎖臣趁럦鲁臣芀뫦銪苣鮸鳥馕軥鞁胣议闧ꦉ苣鮸鳥뺹蟧鞁臣꺛髧ꦉ볯銼볯閼뷯螽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㔠㜲⠠⭍⤱戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎〠㠮ⴰ⸰㔸⠠䠳‬⥭‬⸰〹〭㤮‵㌨ⱈ洠Ⱙㄠ㌮‶㐨ⱈ戠⁲⥳‬⸱㘷ㄭ㠮′㈨ⱈ洠Ⱙㄠ㠮ⴷ⸱㠹⠠䠴‬⥭‬⸲㈰㈭ㄮ″㈨ⱈ洠Ⱙ㈠㜮ⴹ⸲㐸⠠䠲‬⥭‬⸲〹㈭㤮‷ㄨⱈ洠Ⱙ㌠ㄮ‰㌨ⱈ⥳‬⸳㌱⠠䠲‬⥴‬⸳㜲㌭㌮‴㘨ⱈ洠Ⱙ㌠㐮ⴷ⸳㘶⠠䠳‬⥭‬⸴〲㐭㘮″ㄨⱈ洠Ⱙ㜠㘮ⴱ⸷㘶⠠䠵‬⥭‬⸹㤶⠠䠲‬牢猠⸩㰊䥄㹖胣銼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯㲓牢ਾ볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃†ꇥ뢅ꇥ઩䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㤳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鮽볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯颼볯趽뷯覼苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼볯閼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣膀볯辦껥ꦡ賥뒰듧銈藩뢅苣膃菣뚺뛦袼볯躼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣醼駦鎖臣趁럦鲁臣芀뫦銪苣鮸鳥馕軥鞁胣议闧ꦉ苣鮸鳥뺹蟧鞁臣꺛髧ꦉ볯㞈趽뷯覼苣鞾臣芀戼㹲䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 㐵‵䴨ㄫ㰩牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䐨卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴⸰㠷〭㠮‵㌨ⱈ洠Ⱙ〠㤮ⴰ⸰㔹⠠䠳‬⥭‬⸱㘳⠠䠴‬牢猠Ⱙㄠ㤮ⴹ⸲㘴⠠䠳‬⥭‬⸲ㄷ⠠䠲‬牢猠Ⱙ㈠㤮‵ㄨⱈ⥴‬⸳㤰㌭ㄮ″㔨ⱈ洠Ⱙ㌠㈮ⴳ⸳㌳⠠䠶‬⥭‬⸳ㄵ㌭㘮‵㠨ⱈ洠Ⱙ㐠㈮ⴰ⸴㌶⠠䠱‬⥭‬⸷ㄵ⠠䠱‬⥴‬⸷㌶⠠䠱‬⥴‬⸷㌷㜭㠮‷㈨ⱈ洠Ⱙ㤠㘮′㈨ⱈ戠⁲⥳ਮ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯钼戼㹲閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢醼裢袼볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃†ꇥ뢅ꇥ઩䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鮽볯閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢醼裢袼볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯閼볯趽뷯覼苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼볯閼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣膀볯辦껥ꦡ賥뒰듧銈藩뢅苣膃菣뚺뛦袼볯躼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣醼駦鎖臣趁럦鲁臣芀뫦銪苣鮸鳥馕軥鞁胣议闧ꦉ苣鮸鳥뺹蟧鞁臣꺛髧ꦉ볯銼볯邼뷯螽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㔠ㄴ⠠⭍⤱戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎〠㜮ⴹ⸰㔸⠠䠳‬⥭‬⸰〹〭㤮‵㌨ⱈ洠Ⱙㄠ㌮″㐨ⱈ戠⁲⥳‬⸱㌹㈭ㄮ‴㘨ⱈ洠Ⱙ㈠㘮′㈨ⱈ戠⁲⥳‬⸲㠸㌭〮″ㄨⱈ洠Ⱙ㌠〮ⴸ⸳㈱⠠䠵‬⥭‬⸳㈲㌭㐮‵㘨ⱈ洠Ⱙ㌠㔮ⴰ⸳㜶⠠䠸‬⥭‬⸴㈲㐭㘮‶ㄨⱈ洠Ⱙ㜠㐮ⴴ⸷㠵⠠䠴‬⥭‬⸹㘷⠠䠲‬牢猠⸩㰊䥄㹖胣銼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯㲕牢ਾ볯銈볯銼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ㰊䥄㹖胣銼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㐷㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯銼볯醀⼼䥄㹖 钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢뮼뷯뮼볯銈볯銼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯銼볯邼뷯螽볯銂藩뢅苣膃菣袼볯躼볯趽뷯覼臣뚺꟨鞁胣钼ꛨ骮ꇥ隌냦ꂴ裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ뫦늶볯邼볯閼뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯芙雩讁臣랷臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ闧뮎臣膀껦馕觧銂룦Ꞝ매ꖇ臣ꚁ鯧蒚觧袼볯钼볯趽뷯覼苣鞾臣芀戼㹲䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 㘵′䴨ㄫ㰩牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䐨卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴⸰㈸〭㠮‵㌨ⱈ洠Ⱙ〠㤮ⴰ⸰㜹⠠䠳‬⥭‬⸱ㄴ⠠䠴‬牢猠Ⱙㄠ㤮ⴸ⸲㜱⠠䠳‬⥭‬⸲㠶⠠䠲‬牢猠Ⱙ㈠㤮ⴵ⸳㜰⠠䠱洬Ⱙ㌠ㄮ″㌨ⱈ猠Ⱙ㌠ㄮ‶㈨ⱈ琠Ⱙ㌠㈮ⴷ⸳㌴⠠䠶‬⥭‬⸳㔵㌭㘮‴㠨ⱈ洠Ⱙ㐠㈮ⴸ⸴ㄷ⠠䠱‬⥭‬⸷㤶⠠䠱‬⥴‬⸷㔷㜭㠮′㈨ⱈ洠Ⱙ㜠㠮‷ㄨⱈ搠Ⱙ㤠㘮‷㈨ⱈ戠⁲⥳ਮ䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†迥莀뻤醼볯馼臣몤臣릖돦ꢁ郥颧臣鞁臣膀믤许臣隌郥ꦉ볯芏胨设볯醼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣銼볯銼볯醀⼼䥄㹖芏胨设볯醼볯㲙牢ਾ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鮽볯閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼裢閼裢뮼菣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃㰊䥄㹖胣銼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㐷㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯銼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 〶‱䴨ㄫ㰩牢ਾ迥莀뻤钼볯邼戼㹲钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯늼볯閼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃裢閼裢뮼뷯뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ઈ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢閼裢뮼뷯뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯銼볯邼뷯螽볯銂菣ꮃ苣뎃볯閼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣膀苣閃苣讃菣鮃苣鮃菣ꮃ苣뢂菣袼볯躼볯閼뷯貽볯ꢁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯馼볯캔貽볯銂諥袁臣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩讁臣랷臣龁胣趏뿥늶苣꒮룦뺁臣랆跥貾胣颼볯뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯邼볯閼볯趽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ껥ꦸ臣醼駦鎖臣趁럦鲁臣芀迥鲿뛦銂ꏩ貒蟩릛냦ꞁ룥袇臣ꚁ藩뢅苣膃菣ꞁ볯麛諦몇臣龁胣붊蟥늶苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ闧뮎臣龁胣议闧ꦉ苣ꦡ鿥Ꞁ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ믤鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢颃苣떂菣袼볯骼볯鲀볯骼볯覼臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯骼볯覼臣뚺蟥馁苣뮔裥銂룦Ꞝ뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀鯧蒚觧袼볯閼볯趽뷯覼苣鞾臣芀戼㹲䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 ㈵‹䴨ㄫ਩䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯隼戼㹲閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢꺼裢袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣₉邼볯閼菣麃菣뢅ꇥ઩䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢閼裢뮼뷯뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯銼볯邼뷯螽볯銂菣ꮃ苣뎃볯閼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣膀볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣袼볯隼뷯螽볯誁苣뎁볯貼볯馀裢뢂苣꾂菣颃苣랂菣ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃볯馼볯趽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ볯邼蓢ꞁ볯閼駦鎖臣趁럦鲁臣芀迥鲿럦袐觧ꮁ냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뫦銪苣鮸鳥馕軥鞁臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ믤鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢颃苣떂菣袼볯骼볯鲀볯骼볯覼臣뚺蟥馁苣뮔裥銂룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣袃菣ꢂ菣袼볯趽뷯覼臣뚺꟨鞁胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ껥ꦸ臣ㆧ駦鎖臣趁럦鲁臣芀迥鲿뛦銂룦Ꞝ뿦꺸뻥膀ꏩ貒蟩릛냦ꞁꇥ몟胦ꮁ臣龁뻥膀藩뢅苣膃菣ꞁ볯麛諦몇臣龁胣붊蟥늶苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ闧뮎臣龁胣议闧ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣膀菣麃菣뢅볯醼볯趽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ룦Ꞝ뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀鯧蒚觧袼볯閼뷯螽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㐠㘹⠠⭍⤱㰊䥄㹖胣銼볯鎼볯醀⼼䥄㹖芏胨设볯銼볯㲑牢ਾ볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢뮼뷯뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ㰊䥄㹖胣銼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㐷㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢뮼뷯뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯ꆃ菣궂苣袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯鎼볯趽뷯覼苣뒼볯ꚼ볯閼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣膀볯궼菣膃菣麃苣趃苣Ꚃ菣隃菣龃菣뒼볯ꚼ뫦늶볯醼볯馼뷯貽볯銂볯莄臣ꂊ臣龁뻥膀껥ꦸ臣銼駦鎖臣趁럦鲁臣芀迥鲿뛦ꮁꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂냦誁苣뎁ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뫦銪苣鮸鳥馕軥鞁臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ믤鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢颃苣떂菣袼볯骼볯鲀볯骼볯覼臣뚺蟥馁苣뮔裥銂룦Ꞝ뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀鯧蒚觧袼볯鞼볯趽뷯覼苣鞾臣芀戼㹲䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 㔵‶䴨ㄫ਩䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤隼볯ꮁꓧ馁雦閳臣貐꟦ꮁ臣ꚁ胣ꖻ룤꺁賥袐觧袼껥붖뻤銼볯鞼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ껥붖뻤銼볯鞼戼㹲꺼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈苣뮂菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃†ꇥ뢅ꇥ઩䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㐠㘵⠠⭍⤱戼㹲芏胨设볯銼볯㲒牢ਾ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼胢늼볯閼胢뎼볯銈볯馀裢뮼뷯뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯馀裢鎃菣骃菣뢂菣銈볯馀裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ઈ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㜴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈볯鮽볯閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯醼볯邼뷯螽볯銂볯ꢼ볯袼볯趽뷯覼臣뚺꟨鞁胣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鞼볯캔貽볯ꢁ볯銈菣궃菣邃菣ꪃ菣꾂菣ꪃ菣袼볯銼볎뷯覼苣邼蓢ꞁ諥袁臣貾胣邼蓢ꞁ볯芙雩讁臣랷臣龁胣趏뿥늶苣뒰臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣뒼볯ꚼ볯醼볯趽뷯覼臣뚺꟨鞁胣ꮂ菣Ꚃ菣钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂菣袼볯隼뷯螽볯銂볯莄臣ꂊ臣龁뻥膀껥ꦸ臣醼駦鎖臣趁럦鲁臣芀迥鲿뛦銂룦Ꞝ뿦꺸臣龁뻥膀껦馕觧銂냦ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣颻臣膀藩뢅苣膃菣銈菣궂苣뎃볯醼볯鎼胣醼볯邼볯ꞁ뫦몇臣讂铧蚈苣鮸鳥莿룧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣꺛髧ꦉ볯醼볯邼뷯螽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㘠ㄱ⠠⭍⤱㰊䥄㹖胣銼볯钼볯醀⼼䥄㹖 芏胨设볯銼볯ꮁꓧ馁雦閳臣貐꟦ꮁ臣ꚁ胣ꖻ룤꺁賥袐觧袼迥莀뻤钼볯鎼胣钼볯钼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ迥莀뻤钼볯鎼戼㹲钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢뮼뷯뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯銼裢ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ઈ䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㔠㜹⠠⭍⤱戼㹲芏胨设볯銼볯㲔牢ਾ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鮽볯閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼裢閼裢袼볯銈苣궂苣蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣龃苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃㰊䥄㹖胣銼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㐷㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯钼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 ㄶ′䴨ㄫ㰩牢ਾ†껥붖뻤隼볯ꢁ郥颧臣鞁臣ꖻ룤꺁賥袐觧袼껥붖뻤銼볯颼裢銼볯邼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯颼戼㹲閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼裢꺼裢뮼볯鎼胢늼볯閼胢뎼볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯馀裢鎃菣骃菣뢂菣銈볯馀裢ꒂ菣붼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ㰊䥄㹖胣銼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㔷㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯钼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 ㄵ‱䴨ㄫ㰩牢ਾ껥붖뻤銼볯馼戼㹲閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯銼裢ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ㰊䥄㹖胣銼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㔷㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯閼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 㤴‷䴨ㄫ㰩牢ਾ껥붖뻤銼볯邼戼㹲閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯銼裢ꪂ苣붂菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ㰊䥄㹖胣銼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㔷㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯閼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 ㄵ′䴨ㄫ㰩牢ਾ迥莀뻤钼볯閼戼㹲ꆃ菣ꮃ†볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃㰊䥄㹖胣銼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㔷㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꆃ菣ꮃ†볯銈菣袃苣랂裢鎼裢ꪂ苣붂菣鞃苣躃苣벃菣袼볯銼볯趽뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣₉뢂菣膃菣ꊂ苣뾂菣ꮃ볯邼볯钼볯趽뷯覼臣袃菣ꢂ菣袼볯趽뷯覼뫦늶苣颼볯莄臣閼駦鎖臣趁럦鲁臣芀迥鲿뛦銂룦Ꞝ뿦꺸臣膀껦馕觧銂苣뾂菣벃菣袼볯趽뷯覼臣뚺꟨鞁臣芀菣Ꞃ菣ꮃ菣覃菣뢂菣袼볯躼볯醼뷯貽볯銂諥袁臣貾胣颼볯莄臣醼볯芙雩讁臣랷臣龁胣趏뿥늶苣鮸鳥莿룧鞁胣议闧ꦉ臣뒰苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ믤鞁胣颃苣떂菣鲀藩뢅苣膃菣銈菣궂苣뎃볯醼볯馼胣醼볯鎼볯ꞁ뫦몇臣讂铧蚈苣鮸鳥莿룧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣꺛髧ꦉ볯隼볯邼뷯螽볯銂닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㈠㤸⠠⭍⤱㰊䥄㹖胣銼볯閼볯醀⼼䥄㹖 芏胨设볯钼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ믤许臣隌郥ꦉ볯芏胨设볯銼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣銼볯閼볯醀⼼䥄㹖芏胨设볯銼볯㲖牢ਾ볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩સ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㐵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㈠㔷⠠⭍⤱戼㹲 芏胨设볯隼볯ꢁ郥颧臣鞁臣ꖻ룤꺁賥袐觧袼迥莀뻤钼볯鞼裢钼볯颼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ迥莀뻤钼볯鞼戼㹲钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢뮼뷯뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃㰊䥄㹖胣銼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㔷㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯隼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 ㈶‶䴨ㄫ㰩牢ਾ迥莀뻤钼볯颼戼㹲袼볯뎼볯銈볯銈볯鮽볯閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣ફ䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㘵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㔠㐱⠠⭍⤱戼㹲 龮雦设볯邼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ믤许臣隌郥ꦉ볯龮雦设볯钼볯銈볯钼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣銼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯㲑牢ਾ볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣₉銼ꇥ뢅ꇥ઩䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㔠㘲⠠⭍⤱戼㹲龮雦设볯钼볯㲒牢ਾ볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢꺼裢뮼볯鎼볯覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃†ꇥ뢅ꇥ઩䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㠵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㐠㐱⠠⭍⤱戼㹲 芏胨设볯隼볯誁苣뎁볯隼볯ꢁ郥颧臣鞁臣ꖻ룤꺁賥袐觧袼迥莀뻤钼볯馼裢钼볯邼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ迥莀뻤钼볯馼戼㹲醼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅㰊䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㔷㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 ㄳ‶䴨ㄫ㰩牢ਾ迥莀뻤钼볯邼戼㹲醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩સ䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰〶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㌠㠰⠠⭍⤱戼㹲 芏胨设볯隼볯ꢁ郥颧臣鞁臣ꖻ룤꺁賥袐觧袼迥莀뻤钼볯醼裢钼볯銼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ迥莀뻤钼볯醼戼㹲醼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫鎼裢ꆃ菣ꮃ†볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯鮽볯醼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼볯鎼裢뢂苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃㰊䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㘷㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 ㄶ′䴨ㄫ㰩牢ਾ迥莀뻤钼볯銼戼㹲醼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫鎼裢ꆃ菣ꮃ†볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯鮽볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ઈ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㈶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㘠㐰⠠⭍⤱戼㹲 芏胨设볯钼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ믤许臣隌郥ꦉ볯芏胨设볯鎼볯銈볯鎼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖芏胨设볯鎼볯㲓牢ਾ볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢閼裢뮼뷯뮼볯銈볯銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩સ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㌶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㔠㠹⠠⭍⤱戼㹲芏胨设볯鎼볯㲔牢ਾ볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢閼裢뮼뷯뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅㰊䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㘷㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 㤵‰䴨ㄫ㰩牢ਾ†迥莀뻤鎼볯閼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ믤许臣隌郥ꦉ볯芏胨设볯鎼볯銈볯鎼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖芏胨设볯鎼볯㲕牢ਾ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鮽볯醼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ઈ䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㔶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㘠㜶⠠⭍⤱戼㹲芏胨设볯鎼볯㲖牢ਾ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鮽볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃㰊䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㘷㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 㔶‹䴨ㄫ㰩牢ਾ†迥莀뻤颼볯ꢁ郥颧臣鞁臣ꖻ룤꺁賥袐觧袼迥莀뻤钼볯鞼裢钼볯颼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ迥莀뻤钼볯鞼戼㹲钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯늼볯閼볯覼裢鎼裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈볯鮽볯醼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ઈ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㜶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㔠㜹⠠⭍⤱戼㹲芏胨设볯鎼볯㲘牢ਾ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢閼裢뮼뷯뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ઈ䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㠶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㔠㤸⠠⭍⤱戼㹲 龮雦设볯邼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ믤许臣隌郥ꦉ볯龮雦设볯钼볯銈볯钼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣銼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯㲓牢ਾ볯銈볯銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ㰊䥄㹖胣銼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㘷㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯馼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 㘵‷䴨ㄫ㰩牢ਾ껥붖뻤銼볯钼戼㹲醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ㰊䥄㹖胣銼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㜷㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯馼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 㔵‹䴨ㄫ㰩牢ਾ껥붖뻤銼볯閼戼㹲袼볯늼볯閼볯覼裢閼裢뮼뷯뮼볯銈볯銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ㰊䥄㹖胣銼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㜷㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯邼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 㤴‷䴨ㄫ㰩牢ਾ껥붖뻤銼볯隼戼㹲袼볯늼볯閼볯覼裢閼裢뮼뷯뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃†ꇥ뢅ꇥ઩䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㈷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㐠㤸⠠⭍⤱戼㹲 芏胨设볯隼볯誁苣뎁볯隼볯ꢁ郥颧臣鞁臣ꖻ룤꺁賥袐觧袼迥莀뻤钼볯馼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ迥莀뻤钼볯馼戼㹲醼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅㰊䥄㹖胣銼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㜷㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯邼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 ㄳ‶䴨ㄫ㰩牢ਾ†迥莀뻤醼볯鎼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ믤许臣隌郥ꦉ볯芏胨设볯钼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣銼볯邼볯醀⼼䥄㹖芏胨设볯钼볯㲐牢ਾ볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯銈菣膃菣₫袼볯늼볯閼볯覼裢閼裢뮼뷯뮼볯銈볯銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ઈ䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㘠㈱⠠⭍⤱戼㹲 芏胨设볯钼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ믤许臣隌郥ꦉ볯芏胨设볯钼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣銼볯醼볯醀⼼䥄㹖芏胨设볯钼볯㲑牢ਾ볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢閼裢뮼뷯뮼볯銈볯銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩સ䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㔠㜹⠠⭍⤱戼㹲 芏胨设볯颼볯ꢁ郥颧臣鞁臣ꖻ룤꺁賥袐觧袼迥莀뻤钼볯銼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ迥莀뻤钼볯銼戼㹲钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢뮼뷯뮼볯銈볯銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃㰊䥄㹖胣銼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㜷㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯醼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 㘶‷䴨ㄫ㰩牢ਾ†껥붖뻤隼볯ꢁ郥颧臣鞁臣ꖻ룤꺁賥袐觧袼껥붖뻤銼볯鞼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯鞼戼㹲醼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃†ꇥ뢅ꇥ઩䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㜷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㔠㜶⠠⭍⤱戼㹲芏胨设볯颼볯ꢁ郥颧臣鞁臣ꖻ룤꺁賥袐觧袼迥莀뻤钼볯鎼裢钼볯钼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ迥莀뻤钼볯鎼戼㹲钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢뮼뷯뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼裢閼裢袼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃㰊䥄㹖胣銼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㜷㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯銼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 ㈶‵䴨ㄫ㰩牢ਾ迥莀뻤钼볯钼戼㹲钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢뮼뷯뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼裢閼裢袼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃㰊䥄㹖胣銼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㜷㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯銼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 ㈶‵䴨ㄫ㰩牢ਾ†껥붖뻤隼볯ꢁ郥颧臣鞁臣ꖻ룤꺁賥袐觧袼껥붖뻤銼볯颼裢銼볯馼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯颼戼㹲閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢醼裢袼볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃†ꇥ뢅ꇥ઩䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㔠㔲⠠⭍⤱戼㹲龮雦设볯钼볯㲙牢ਾ볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ㰊䥄㹖胣銼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㠷㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯銼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 ㈵‵䴨ㄫ㰩牢ਾ迥莀뻤钼볯閼戼㹲ꢂ菣ꮃ†볯袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼苣龃菣붼볯膃苣궂苣覼苣뮂苣벃菣ઈ䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㈸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈菣袃苣랂菣뾂菣銈볯銈苣龃菣₳ꦡ藩ꦡ볯醼볯钼볯螽볯誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯钼볯醼볯趽뷯覼臣꒼볯ꆼ볯醼볯邼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ苣궃菣낂菣ꪂ苣랂菣뢅苣膃菣袼볯躼볯銼뷯貽볯銂믦许臣ꚁ諥袁臣芀迥鲿뛦銂껥ꦸ臣銼駦鎖臣趁럦鲁臣貾胣趏뿥늶臣뒰苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣醼볯ꦡ藩膀蟩릛냦誁苣뎁ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁꃩꆬ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀뫦銪苣鮸鳥馕軥鞁臣芀껦馕觧銂菣ꮃ苣뎃볯醼볯邼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣膀菣벃苣뎃ꧨ겖볯隼볯邼볯螽볯銂諥袁胣馼볯莄臣銼駦鎖臣趁럦鲁臣芀迥鲿뛦銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍뻥膀蟩릛냦銂諥袁胣鎼볯蚈臣趁럦鲁臣貾胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀ꇥ몟胦랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣颻臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ뫦몇臣讂铧蚈苣鮸鳥莿룧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣꺛髧ꦉ볯醼볯銼뷯覼苣鞾臣芀戼㹲䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 ㈲‰䴨ㄫ਩䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ迥莀뻤钼볯隼戼㹲隃菣ꮃ†볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ઈ䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣膃菣₫뮼볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯袼菣ꪂ苣붂볯ꊂ苣뾂菣袃볯醼볯銼뷯覼臣袂臣馃菣뺂菣覃菣뢂菣袼볯钼볯趽뷯覼苣醼裢隃苣躃菣ꮃ볯醼볯趽뷯覼臣뚺꟨鞁胣醼볯邼蓢ꞁ볯閼駦鎖臣趁럦鲁臣芀迥鲿뛦銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍뻥膀볯邼볯꾂苣뎃藩뒰뫦늶苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧貾胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ闧뮎臣龁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣颻臣膀藩뢅苣膃菣銈菣궂苣뎃볯颼볯銼볯ꞁ뫦몇臣讂铧蚈苣鮸鳥莿룧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣꺛髧ꦉ볯颼볯趽뷯覼苣鞾臣芀戼㹲䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 ㌳′䴨ㄫ਩䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†迥莀뻤閼볯ꮁꓧ馁雦閳臣貐꟦ꮁ臣ꚁ胣ꖻ룤꺁賥袐觧袼迥莀뻤钼볯鞼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ迥莀뻤钼볯鞼戼㹲钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢뮼뷯뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ઈ䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㘠㜲⠠⭍⤱戼㹲 龮雦设볯醼臣몤臣릖돦ꢁ郥颧臣鞁臣膀믤许臣隌郥ꦉ볯龮雦设볯閼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣銼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯㲐牢ਾ볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃†ꇥ뢅ꇥ઩䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㔠㜲⠠⭍⤱戼㹲 龮雦设볯銼볯ꢁ郥颧臣鞁臣ꖻ룤꺁賥袐觧袼껥붖뻤銼볯醼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯醼戼㹲꺼裢袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼裢閃苣讃菣銈볯銈菣궃菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣₉袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ㰊䥄㹖胣銼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㠷㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯钼볯醀⼼䥄㹖䴊袼卅讼볯骼볯颼볯袼⭍覼㰊䥄㹖胣銼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯㲒牢ਾ볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃†菣뾂菣릂菣鮃菣뢅ꇥ઩䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銼볯颼뷯螽볯銂藩뢅苣膃菣袼볯趽뷯覼臣뚺꟨鞁胣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩袼볯邼볎뷯覼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼뷯貽볯뚺뛦銂볯閼蓢ꞁ諥袁臣貾胣颃苣떂菣袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀諥놆苩膵臣膀껥ꦸ臣肸駦뺔뷧鞁臣芀黦몇臣龁뗧뚙苣趂迥鞁胣鞼볯莄臣鎼駦鎖매ꖇ臣ꚁ鯧蒚觧袼볯閼볯趽뷯覼苣鞾臣芀戼㹲䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 〵‰䴨ㄫ㰩牢ਾ黨릂볯醼볯钼볯钼蓢ઃ䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†迥莀뻤銼볯ꢁ郥颧臣鞁臣芏胨设볯钼볯꺁賥袐觧銂뻥龁胣㲂牢ਾ迥莀뻤钼볯颼戼㹲钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢뮼볯랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣覼苣龃菣붼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃㰊䥄㹖胣銼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㠷㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯钼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 㘳‸䴨ㄫ਩䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†迥莀뻤隼볯ꢁ郥颧臣鞁臣芏胨设볯钼볯꺁賥袐觧銂뻥龁胣㲂牢ਾ迥莀뻤钼볯馼戼㹲钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢뮼볯醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼볯랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣覼苣龃菣붼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃㰊䥄㹖胣銼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㠷㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯閼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 ㄵ′䴨ㄫ਩䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†迥莀뻤隼볯ꢁ郥颧臣鞁臣芏胨设볯閼볯膀迥莀뻤钼볯醼臣隌郥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲芏胨设볯閼볯㲐牢ਾ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼苣꾂菣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ볯鮽볯醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ઈ䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㔠㠹⠠⭍⤱㰊䥄㹖胣銼볯閼볯醀⼼䥄㹖芏胨设볯閼볯㲑牢ਾ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼苣꾂菣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ볯鮽볯醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣궃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽苣龃菣붼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃㰊䥄㹖胣銼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㤷㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯閼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 㠵‴䴨ㄫ਩䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯ꢁ郥颧臣鞁臣龮雦设볯閼볯膀껥붖뻤銼볯钼臣隌郥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲龮雦设볯閼볯㲓牢ਾ볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣₉銼ꇥ뢅ꇥ઩䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㐠㠹⠠⭍⤱㰊䥄㹖胣銼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯㲔牢ਾ볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃†볯ꦡ藩ꦡ㰊䥄㹖胣銼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㤷㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯隼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 㠴‴䴨ㄫ਩䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ迥莀뻤钼볯銼戼㹲钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃㰊䥄㹖胣銼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㤷㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯隼볯醀⼼䥄㹖 钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢鮽볯袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣鶽裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯鎼볯螽볯膀臣袂臣뒰藩隌菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯銈苧ꂴ볯钼뷯覼苣ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼볯邼뷯貽볯ꮁ蟦膿臣鮁胣뒰듧낛鯥鞰룤袼볯鞰鳥覼껥ꦸ臣醼볯芙雩讁臣랷臣龁胣醃菣뢂苣ꂃ꟨銪苣趂軥鞁胣趂뛦銂룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯颼뷯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎⸱ㄴㄭ㔮′㤨ⱈ洠Ⱙㄠ㔮ⴳ⸱㘶⠠䠳‬⥭‬⸲㌰⠠䠱‬⥤‬⸲㘳⠠䠱‬⥤‬⸲㤵㈭㠮″㌨ⱈ洠Ⱙ㌠㐮ⴵ⸳㘷⠠䠸‬⥭‬⸳㜹㐭㌮‰㈨ⱈ洠⸩戼㹲䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 ㄳ‴䴨ㄫ਩䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ迥莀뻤钼볯鎼戼㹲钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯늼볯閼볯覼裢鎼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢閼裢鮽볯袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃㰊䥄㹖胣銼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㤷㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯鎼볯醼볯螽볯ꢁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯醼뷯貽볯銂볯ꢼ볯袼볯邼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣膀볯銈菣袃菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꮃ†苣궃菣覃볯銼볯钼볯螽볯꒮룦ꞁ諥袁臣貾胣꒮룦ꞁ볯閼駦鎖臣趁럦鲁臣芀迥鲿뛦ꮁ냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀뫦銪苣鮸鳥馕軥馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣꺛髧ꦉ볯钼볯隼볯螽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠ㆴ㐮″㤨ⱈ猠Ⱙㄠ㠮ⴰ⸲㐱⠠䠲‬⥭‬⸲㔵㈭㤮‸㌨ⱈ洠Ⱙ㌠㌮ⴶ⸳㜷⠠䠹‬⥭‬⸳㤸㐭ㄮ‸㈨ⱈ洠Ⱙ㘠ㄮ‶ㄨⱈ戠⹲猠⤮‬⸷〷㜭㜮‹㈨ⱈ洠Ⱙ㜠㠮ⴱ⸷㤸⠠䠱‬⥭‬⸸㌱㠭㈮‱ㄨⱈ洠⸩戼㹲䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 㤴‹䴨ㄫ਩䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ迥莀뻤钼볯钼戼㹲钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯늼볯閼볯覼裢鎼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢閼裢鮽볯袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼볯鞃菣钃菣覼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃㰊䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㤷㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯늼볯閼볯覼裢鎼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢閼裢鮽볯袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯钼볯隼볯螽볯銂볯궼볯袼볯邼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣膀苧뢅苣랂苣ꂃ볯馼볯醼볯螽볯誁苣뎁볯銈菣벃菣鞃菣醃菣袼볯躼볯鎼뷯貽볯銂諥袁胣隼볯莄臣钼駦鎖臣趁럦鲁臣芀迥鲿뛦銂냦ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣颻臣膀藩뢅苣膃菣銈菣궂苣뎃볯鎼볯鞼胣醼볯骼볯覼臣뚺蟥馁苣뮔裥銂룦Ꞝ뿦꺸臣꺛髧ꦉ볯钼볯邼볯螽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠ゴ㠮‷㌨ⱈ琠Ⱙㄠ㐮‵㤨ⱈ猠Ⱙㄠ㐮ⴹ⸱㌷⠠䠱‬⥭‬⸱㔸㈭〮″㈨ⱈ洠Ⱙ㈠㘮ⴱ⸲〹⠠䠳‬⥭‬⸳㤱⠠䠲‬⥴‬⸳㜴ⴠ㌠㜮‴㤨ⱈ洠Ⱙ㌠㜮ⴹ⸳㔹⠠䠱‬⥭‬⸴㐰㐭㈮″㈨ⱈ洠Ⱙ㜠㔮ⴸ⸷㘶⠠䠱‬⥭‬⸷㘶㜭㜮‵㈨ⱈ洠Ⱙ㠠〮ⴲ⸸〱⠠䠱‬⥭㰮牢ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㔠ㄴ⠠⭍⤱㰊䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖芏胨设볯閼볯㲕牢ਾ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ઈ䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈뷯뮼볯銼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯袼菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯銼뷯覼臣袂臣뒰藩隌菣膃苣ꂃ볯뒰鋥ꦉ볯醼볯閼볯螽볯銂볯궼볯袼볯邼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣膀菣ꪂ苣ꪃ苣벃菣뢅볯醼볯鎼뷯貽볯銂껥ꦸ臣ꂊ臣膀껥ꦸ臣銼韦鎖臣趁럦鲁臣芀迥鲿뛦銂蟩릛냦ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀뫦銪苣鮸鳥馕軥鞁臣芀껦馕觧銂ꇥ몟胦랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣颻臣膀藩뢅苣膃菣銈菣궂苣뎃볯醼볯馼胣醼볯骼볯覼臣뚺蟥馁苣뮔裥銂룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣醼볯薼苣ꢂ菣뢅냦뚺뛦ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ듦蒵臣龁胣뒰뇥ꮁ蟩릛냦銂諥袁臣궸鋥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ闧뮎臣ꚁ鯧蒚觧袼볯躼볯馼뷯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎⸰㈹⠠䠳‬⥴‬⸱㘳ㄭ㜮‱ㄨ䠳‬⥭‬⸲㔰⠠䠱‬⥤‬⸲㘲㈭㤮‵㘨ⱈ洠Ⱙ㌠㔮ⴰ⸳㔷⠠䠸‬⥭‬⸳㘹㐭㐮‶㈨ⱈ洠⸩戼㹲䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 㔳‶䴨ㄫ਩䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ迥莀뻤钼볯隼戼㹲钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢뮼볯醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼볯鞃菣钃菣覼苣龃菣붼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃㰊䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㤷㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 銼裢袼菣ꪃ苣궃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ볯醼볯邼볯螽볯ꢁ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯馼뷯覼苣뒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣膀苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯銼뷯覼臣뒰볯隼볯趽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ껥ꦸ臣銼駦鎖臣趁럦鲁臣芀迥鲿뛦銂蟩릛냦ꞁ룥袇臣龁뻥膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀뫦銪苣鮸鳥馕軥鞁臣芀껦馕觧銂ꇥ몟胦랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣颻臣膀藩뢅苣膃菣銈菣궂苣뎃볯銼볯颼胣醼볯骼볯覼臣뚺蟥馁苣뮔裥銂룦Ꞝ뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀鯧蒚觧袼볯躼볯鞼뷯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎⸰㠸ㄭ〮‶㌨ⱈ洠Ⱙㄠ㌮ⴰ⸱㐵⠠䠹‬⥭‬⸱㤵ㄭ㤮‱㌨ⱈ洠Ⱙㄠ㤮ⴲ⸲㠴⠠䠲‬⥭‬⸲㠶㌭㈮‱㌨ⱈ洠Ⱙ㌠㈮ⴶ⸴〰⠠䠹‬⥭‬⸴㄰㐭㔮‶㌨ⱈ洠Ⱙ㜠㈮ⴸ⸷㔴⠠䠲‬⥭‬⸷㜴㜭㘮‱ㄨⱈ洠Ⱙ㜠㘮ⴰ㜠㠮‹ㄨⱈ洠Ⱙㄠ⸰㌴ㄭ⸱㜱⠠䠱‬⥭㰮牢ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㔠〰⠠⭍⤱㰊䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖芏胨设볯閼볯㲗牢ਾ整瑲隃菣ꮃ㌨ⱓ刵⴩ⴳ筛ㅛ⠭ⴴ菣袃苣랂菣膃菣⦫ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃꮂ菣鲃菣ꮃ⡽菣궃菣ꮃꊂ菣躃ⵝⴵꊃ菣鮃菣뎃㐭ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ઈ䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㜰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†整瑲隃菣ꮃ㌨ⱓ刵⴩ⴳ⡛䠱馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ⠩菣궃菣ꮃꊂ菣躃ⵝⴵꊃ菣鮃菣뎃㐭ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼⸱㜹뷯覼臣钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ†菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣₈袼볯閼볯趽뷯覼苣꒼볯ꆼ볯閼볯趽뷯覼臣뚺꟨鞁胣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯躼볯鎼뷯覼苣ꂊ臣ꚁ볯邼蓢ꞁ볯閼駦鎖臣趁럦鲁臣芀迥鲿뛦銂냦ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧貾胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ闧뮎臣龁胣议闧ꦉ苣ꦡ鿥Ꞁ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ믤鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢颃苣떂菣袼볯骼볯邼胣閼볯閼볯ꞁ뫦몇臣讂铧蚈苣鮸鳥莿룧鞁臣膀鯧蒚觧袼볯躼볯馼뷯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃⤳츠ゴ㘮ⴴ⸱㠰⠠䠳‬⥭‬⸱㤲ㄭ㔮″㤨ⱈ洠Ⱙㄠ㔮ⴴ⸱㈷⠠䠳‬⥭‬⸱㔷㈭㐮‰㔨ⱈ洠Ⱙ㈠㐮ⴹ⸳ㄲ⠠䠵‬⥭‬⸳㈲㌭㤮‰ㄨ䠴‬⥭‬⸴〰㐭㔮′㐨ⱈ洠Ⱙ㜠㈮ⴷ⸷〴⠠䠲‬⥭‬⸷㔴⠠䠱‬⥴‬⸷㐵㜭㠮‴ㄨⱈ洠⸩戼㹲䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 㠵‶䴨ㄫ਩䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯閼戼㹲醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢꺼裢鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃†볯ꦡ藩ꦡ㰊䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰〸㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖 钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢뮼뷯뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽볯鞃菣钃菣覼苣龃菣붼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯銼볯醼볯螽볯銂볯궼ꇥ隌냦ꂴ裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯趽뷯覼臣뚺꟨鞁胣꒮룦ꞁ볯芙雩讁臣랷臣龁胣趏뿥늶苣莿룧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣꺛髧ꦉ볯銼볯邼볯螽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䐨卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠ゴ㔮ⴹ⸱〰⠠䠳‬⥭‬⸱㠳ㄭ㠮‸㘨ⱈ洠Ⱙㄠ㤮ⴲ⸲ㄱ⠠䠲‬⥭‬⸲㘱㈭㌮‶ㄨⱈ洠Ⱙ㈠㠮ⴵ⸳㠸⠠〲ⱈ洠Ⱙ㐠㈮ⴲ⸴㜵⠠䠳‬⥭‬⸷㐲㜭㐮‴㈨ⱈ洠Ⱙ㜠㔮ⴹ⸷㈸⠠䠲‬⥭‬⸸㘴㤭㤮‴㈨ⱈ洠⸩戼㹲䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 㔵‸䴨ㄫ਩䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†迥莀뻤銼볯ꢁ郥颧臣鞁臣芏胨设볯閼볯꺁賥袐觧銂뻥龁胣㲂牢ਾ迥莀뻤钼볯颼†戼㹲钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢뮼볯醼裢ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼苣龃菣붼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃㰊䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰〸㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 㔳‶䴨ㄫ਩䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†迥莀뻤鎼볯馼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ迥莀뻤钼볯馼臣隌郥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲芏胨设볯閼볯㲙牢ਾ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鮽볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯袼볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ઈ䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㠰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㘠ㄳ⠠⭍⤱㰊䥄㹖胣銼볯馼볯醀⼼䥄㹖 芏胨设볯醼볯ꢁ郥颧臣鞁臣芏胨设볯隼볯꺁賥袐觧銂뻥龁胣㲂牢ਾ迥莀뻤钼볯邼戼㹲钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢뮼볯醼裢ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼뷯뮼볯銈볯閃苣躃苣랂菣膃菣覼苣龃菣뺂볯醼볯銼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ઈ䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㠰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㘠㘰⠠⭍⤱㰊䥄㹖胣銼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼볯ꢁ郥颧臣鞁臣龮雦设볯閼볯膀껥붖뻤銼볯鞼臣隌郥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲龮雦设볯閼볯㲖牢ਾ볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ㰊䥄㹖胣銼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰〸㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯馼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 ㌵‱䴨ㄫ਩䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯鞼戼㹲꺼裢袼볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閃苣躃苣랂菣膃菣覼苣龃菣뺂볯醼볯銼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣₉銼ꇥ뢅ꇥ઩䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㠰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㔠㘰⠠⭍⤱㰊䥄㹖胣銼볯邼볯醀⼼䥄㹖 芏胨设볯钼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ迥莀뻤钼볯醼臣隌郥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲芏胨设볯隼볯ₑ㰠牢ਾ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯ꢼ裢馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ઈ䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㠰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㔠〰⠠⭍⤱㰊䥄㹖胣銼볯邼볯醀⼼䥄㹖 芏胨设볯馼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ迥莀뻤钼볯銼臣隌郥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲芏胨设볯隼볯㲒牢ਾ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鮽볯醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯袼볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ઈ䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㠰㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㔠㘸⠠⭍⤱㰊䥄㹖胣銼볯邼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼볯ꢁ郥颧臣鞁臣龮雦设볯閼볯꺁賥袐觧銂뻥龁胣㲂牢ਾ껥붖뻤銼볯颼戼㹲醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃†볯ꦡ藩ꦡ㰊䥄㹖胣銼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰〸㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯邼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 㠴‶䴨ㄫ਩䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†迥莀뻤鎼볯馼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ迥莀뻤钼볯鎼臣隌郥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲芏胨设볯隼볯㲓牢ਾ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鮽볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯袼菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ઈ䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㠰㤰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㘠ㄳ⠠⭍⤱㰊䥄㹖胣銼볯醼볯醀⼼䥄㹖 芏胨设볯醼볯ꢁ郥颧臣鞁臣芏胨设볯隼볯꺁賥袐觧銂뻥龁胣㲂牢ਾ迥莀뻤钼볯钼戼㹲钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯늼볯閼볯覼裢鎼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢閼裢뮼뷯뮼볯銈볯閃苣躃苣랂菣膃菣覼苣龃菣뺂볯醼볯銼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯袼菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ઈ䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㠰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㘠㘰⠠⭍⤱㰊䥄㹖胣銼볯醼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼볯ꢁ郥颧臣鞁臣龮雦设볯閼볯膀껥붖뻤銼볯邼臣隌郥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲龮雦设볯閼볯㲙牢ਾ볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢꺼裢鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ㰊䥄㹖胣銼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰ㄸ㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯醼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 ㌵‱䴨ㄫ਩䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯邼戼㹲꺼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢鎼裢袼菣Ꞃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣궃菣ꮃ苣龃菣뺂볯醼볯銼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣₉銼ꇥ뢅ꇥ઩䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㠰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㔠㘰⠠⭍⤱㰊䥄㹖胣銼볯銼볯醀⼼䥄㹖 芏胨设볯钼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ迥莀뻤钼볯閼臣隌郥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲芏胨设볯隼볯ₕ㰠牢ਾ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯ꢼ裢馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ઈ䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㠰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㐠㠵⠠⭍⤱㰊䥄㹖胣銼볯銼볯醀⼼䥄㹖 芏胨设볯馼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ迥莀뻤钼볯隼臣隌郥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲芏胨设볯隼볯㲖牢ਾ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鮽볯醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ઈ䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㠰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㔠㐴⠠⭍⤱㰊䥄㹖胣銼볯銼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼볯ꢁ郥颧臣鞁臣龮雦设볯隼볯꺁賥袐觧銂뻥龁胣㲂牢ਾ껥붖뻤銼볯醼戼㹲醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣₉銼ꇥ뢅ꇥ઩䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㠰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㐠㐴⠠⭍⤱㰊䥄㹖胣銼볯鎼볯醀⼼䥄㹖芏胨设볯隼볯㲗牢ਾ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鮽볯醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯袼菣膃菣覼苣龃菣붼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃㰊䥄㹖胣銼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰ㄸ㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢袼뷯뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽苣龃菣覼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯銼볯邼뷯螽볯銂볯궼볯袼볯趽뷯覼臣뚺꟨鞁胣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯邼볯릲諧覼볯颼볯邼뷯螽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯芙雩讁臣랷臣龁胣鎁苣ꮁ菣膃菣ꢃ菣뢂菣袼볯颼볎뷯覼苣ꂊ臣ꚁ껥ꦸ臣鎼韦鎖臣趁럦鲁臣芀迥鲿뛦銂蟩릛냦ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀뫦銪苣鮸鳥馕軥鞁臣芀껦馕觧銂ꇥ몟胦랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣颻臣膀藩뢅苣膃菣銈菣궂苣뎃볯醼볯馼胣鞼볯鎼볯ꞁ뫦몇臣讂铧蚈苣鮸鳥莿룧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣꺛髧ꦉ볯銼볯閼뷯螽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㔠㠵⠠⭍⤱㰊䥄㹖胣銼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 芏胨设볯隼볯ꢁ郥颧臣鞁臣芏胨设볯隼볯꺁賥袐觧銂뻥龁胣㲂牢ਾ迥莀뻤钼볯颼戼㹲钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢袼苣膃菣鮽볯醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ઈ䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㠰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㔠㈷⠠⭍⤱㰊䥄㹖胣銼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯銼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ껥붖뻤銼볯銼胣龮雦设볯隼볯꺁賥袐觧銂뻥龁胣㲂牢ਾ껥붖뻤銼볯銼戼㹲醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣₉銼ꇥ뢅ꇥ઩䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㠰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ卍⠠卅⭉‬⽭⥥㐠㠵⠠⭍⤱㰊䥄㹖胣銼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯㲓牢ਾ볯銈苣膃菣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃†볯ꦡ藩ꦡ㰊䥄㹖胣銼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰ㄸ㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯钼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 㜴′䴨ㄫ਩䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯钼戼㹲醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ㰊䥄㹖胣銼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㈸㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯钼볯醀⼼䥄㹖 醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣覃볯銼볯躼볯螽볯銂藩뢅苣膃菣袼볯銼볯趽뷯覼臣뚺꟨鞁臣貾胣钼볯鲀볯閼蓢ꮁ諥놆臣龁胣钼볯ꦡ賥뒰듧銈藩뢅苣膃菣袼볯銼볯颼뷯貽볯銂믦许臣膀郥ꦸ룤ꮁ臣邞蟥ꦉ苣뚺꟨鞁臣芀뫦ꎧꋧ趪뻥膀菣鞃苣뎃볯鞼볯趽뷯覼苣뒻룤鞁臣貾胣銼볯鲀볯閼蓢ꮁ蛥뒍臣膀꣧邵駦袼볯閼뷯螽볯銂諥袁臣鎼볯蚈鋦貋臣龁胣閼볯鲀볯閼蓢ꮁ諥놆臣膀菣鞃苣뎃볯醼볯邼뷯貽볯銂믦许臣龁胣貐룦许臣ꚁ볯芙雩릒详鞁臣貾胣邼胣閼蓢뺁臣邾胣ꮁ蛥뒍臣膀郥ꦸ룤ꮁ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣邞蟥鞁臣邵駦銂苣随臣膀藩뢅苣膃菣銈菣鞃苣뎃볯馼볯趽뷯覼臣鞴뗦貾胣钼볯鲀볯邼蓢ꮁ臣鮸鳥뺹蟧鞁臣꺛髧ꦉ볯醼볯躼볯螽볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯閼戼㹲醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ㰊䥄㹖胣銼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㈸㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯钼볯醀⼼䥄㹖 醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ볯鎼볯邼뷯覼苣銼裢鞃菣醃菣벃菣銈藩뢅苣膃菣袼볯閼볯閼뷯貽볯ꮁ蟦膿臣膀볯邼胣閼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣뚺꟨鞁臣芀郥ꦸ룤ꮁ臣颃菣뾂菣袼볯邼볯閼뷯貽볯銂믦许臣龁뻥膀볯邼胣钼볯莄臣랆跥鞁胣꺨뗧뚙볯鎼볯邼뷯螽볯銂諥袁臣芀郥ꦸ룤ꮁ臣颃菣뾂菣袼볯趽뷯覼苣뒻룤鞁胣钼볯鲀볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁뻥銼裢鞃菣醃菣벃菣銈藩뢅苣膃菣銈菣鞃苣뎃볯醼볯趽뷯覼苣뒻룤鞁胣閁苣ꮁ菣鞃苣뎃볯馼뷯貽볯銂믦许臣膀볯邼胣隼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣閼蓢ꖻ룤ꮁ蛥뒍臣膀郥ꦸ룤ꮁ臣醼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀뗧뚙苣趂迥鞁胣閼蓢ꖻ룤ꮁ蛥뒍臣龁藩뢅苣膃菣銈菣鞃苣뎃볯醼볯趽뷯覼臣鞴뗦貾胣钼볯鲀볯邼蓢ꮁ臣鮸鳥뺹蟧鞁臣꺛髧ꦉ볯銼볯隼覼苣鞾臣芀戼㹲䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 〵‰䴨ㄫ㰩牢ਾ黨릂볯醼볯颼蓢ઃ䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾꏨꒉ뻤醼戼㹲袼볯覼껥붖뻤醼臣隌郥ꦉ†††††††††††††볯邼볯邼뷯㲇牢ਾ볯銼볯뎹돧ₖ††††††††††††††††††鞼볯躼볯螽戼㹲袼볯覼苣벃菣릂苣벃菣₁†††††††††††††閼볯躼볯螽戼㹲袼볯覼迥뚺胦螃菣鞃菣₳††††††††††††††鞼볯邼뷯㲇牢ਾ볯閼볯릂菣ꊂ菣뎃藩麃苣趃苣Ꚃ菣₠†††††††††鎼볯邼뷯㲇牢ਾ†껥붖뻤醼臣隌郥ꦉ볯邼볯邼뷯ꢁ苣蚃苣ꪃ菣뢅菣낂菣랂苣ꂃ볯躼볯螽苣꾏뫦Ꞁ菣뎃菣뎃臣뒰뫦늶볯邼뷯貽볯꾏뫦Ꞁ菣뎃菣뎃臣鞁臣鞼볯邼뷯覼臣蚡닧隌臣龁뻥膀매ꖇ臣膀매隳볯邼볯邼뷯誁苣뎁苣벃菣릂苣벃菣閼볯躼볯螽臣랷郥馁苣袼매隳胣뎂菣뎃苣뾂菣膃胣꾏뫦Ꞁ菣뎃菣뎃臣袂臣릂菣ꊂ菣뎃藩麃苣趃苣Ꚃ菣꾁臣骁苣节곧膍鯥릔귦ꖗ鳦겖뇥릖臩袐鏥覼胣랷郥ꦉ苣Ꞝ룧鞁臣ꂌ觥銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾꧨ鎨뻤醼戼㹲 銃菣것菣뎃臣開觧내菨ꮁ菣것菣궃菣讃菣袼ⴱ〴覼苣몙迧閁臣膀鿥誤룤薸臣ꮐ臣貂苣鞃菣것菣뎃볯㊈ⴴ〴覼苣袃菣鞃苣뎃蟥蚐臣膀듦Ꞁ黥袼㜶㐭㘰볯銂迥鞾臣讂臣ꢁ臣鞁臣芀㰊䥄㹖胣銼볯閼볯醀⼼䥄㹖袼볯覼菣讃菣몙迧馃苣뾂菣꺁꟦覯戼㹲 銃菣것菣뎃苣䢒䭅㤲내菨ꞁ駧뺏臣鮁苣龁苣꺁菣ꦃ苣龃菣䒉䅎臣ꖻ룤꺁苣蚁臣鲽ꏨ鞁臣芀菣袃藨鎇䑣䅎볯꾂菣뎃菣莃苣뺤䴠牡瑡潨⁮敒摡⁹䑣䅎銂诩讞臣鞁臣膀꺨ꇩ꺁郥邈乄袼✵䄭䝁呃䅔䝔䅇䝔䅇䝔䅇䅇㌭㨧藩鞈闧랏볯膀臣袂臣㖳ⴧ䝇呁䍃䍔䝁䝃䝇䍃䅁䝇ⵃ✳볯超裥ꪕ迥銼볯銂铧蒁臣傦剃苣財臣膀뻥覂苣龁雦螉苣咒偏⁏䅔䌠潬楮杮䬠瑩볯ꒂ菣鎃菣궃苣Ꞃ菣뺤볯銂铧蒁臣꾂菣벃菣뎃苣鞁臣芀뻥覂苣龁雦螉苣䢒湩䥤䥉臣䊨浡䥈臣螈雦鞁臣炟䑣䅎⸳⠱⤫臣떂菣꾂菣벃菣뎃苣鞁胣銃菣鞃菣鞃菣것菣뎃駧뺏铧鞃菣릂菣覃乄⁁瀨䑣䅎⸳⠱⤫栯䕒⥎ꢁ臣龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ볯銼볯ꊂ菣뢂苣蚃菣랂菣벃苣뎃駧뺏菣꾂苣벃臣讧꿧㲉牢ਾ†菣袃苣뎃苣ꪂ菣뎃苣躃菣늂菣銂䕈㉋㌹듧麃臣몙迧閁臣讂臣膂臣鞃菣릂菣覃乄꾁믤许臣袂臣ꮁ뷤붣臣龁胣銃菣鶂蟨掓乄袼苣궃菣蚃菣꾂ꓧ₾慍慲桴湯删慥祤挠乄覼苣뎋黥ꢁ臣ꚁ胣㊁꣧麡臣袐裦䒐䅎㔨ⴧ䅁䍇呔呁䍇䝇䅁䍇䅇䍇䍁䍃䅃呇呃㌭骼藩鞈闧랏볯膀臣袂臣㖳ⴧ䝇呁䍃䍔䍁呔呇䅃䍔呇䝃䍔呃䝔䅔呇呃䍇䝔䝔呃䅃䍇䝇呇䝔䍇䅃䝃ⵃ✳볯超裥ꪕ迥钼볯銂铧蒁臣傦剃苣財臣膀뻥覂苣龁雦螉苣咒偏⁏䅔䌠潬楮杮䬠瑩ꒂ菣鎃菣궃苣Ꞃ菣뺤銂铧蒁臣꾂菣벃菣뎃苣鞁臣芀뻥覂苣龁雦螉苣䢒湩䥤䥉臣䊨浡䥈臣螈雦鞁臣炟䑣䅎⸳⠱⤫臣떂菣꾂菣벃菣뎃苣鞁胣銃菣ꊂ菣뢂苣蚃菣랂菣벃苣뎃臣䎮鳦꾫臣䚫䅌뾂苣貁믤蒁臣몙迧ꢔ菣ꦃ苣龃菣䒉䅎瀨䑣䅎⸳⠱⤫栯湁楧瑯湥楳潮敧⵮䱆䝁ꢁ臣龁胣ꆬ臣炫䑣䅎⸳⠱⤫栯湁楧瑯湥楳潮敧⵮䱆䝁苣뎋黥ꢁ臣ꚁ胣㊁꣧麡臣袐裦䒐䅎㔨ⴧ䍃呔䅁䍇呔䍃䍁䅃䝔䝃䅇䝁䝃䝁䅃䍃䍃䝁䍔ⵔ✳볯超裥ꪕ迥閼胣誁苣뎁✵吭䝔䅇䍔呃䅃䝔呃呇䍇䍔䝁䝃䝇呔䝇䍃䍁䍇䝇㌭骼藩鞈闧랏볯⦖苣ꢔ臣ꚁ䍐銂ꇨ蒁胣鞾苣貂臣궖觧銂佔佐吠⁁汃湯湩⁧楋⡴苣뎃菣袃菣뢂苣뎃ꓧ⦾苣ꢔ臣ꚁ苣궃菣讃菣낂臣龁胣鞾苣貂臣궖觧銂楈摮䥉ꢁ慂䡭ꞁ裥궖臣龁捰乄㍁ㄮ⬨ꮁ苣隃苣궃菣讃菣낂臣膀菣袃苣뎃苣ꪂ菣뎃苣躃菣늂菣몙迧ꢔ菣ꦃ苣龃菣䒉䅎瀨䑣䅎⸳⠱⤫栯湁楧瑯湥楳潮敧⥮臣鞁臣芀㰊䥄㹖胣銼볯閼볯醀⼼䥄㹖袼볯覼菣것菣궃菣讃菣꺁駧뺏臣袂臣鞃菣것菣뎃볯㊈ⴴ〴覼臣뺲ꏨ㲽牢ਾ†菣袃黥鞃菣鞃菣것菣뎃臣몙迧꾁牆敥瑓汹⁥㤲″硅牰獥楳湯匠獹整袼苣뎃菣袃菣뢂苣뎃ꓧ覼苣ꢔ臣ꚁꇨꎁ臣芀牆敥瑓汹⁥㤲″硅牰獥楳湯匠獹整뮷믤꺁菣讃菣ꊂ菣ꮁ뻥蒁胣誸꣨袼볯覼臣讧꿧鞁臣銃菣鞃菣鞃菣것菣뎃駧뺏铧鞃菣릂菣覃乄袼捰乄㍁ㄮ⬨⼩剨久볯銂铧蒁臣䚦敲卥祴敬㈠㌹䘭듧麃臣袂苣肸臩Ꞁ駧뺏苣財臣龁胣袃菣뎃苣閃苣꾂苣ꞃ菣鞁臣貾胣㎁莄胣㢁볯₅佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣ㆁ㔲灲ꞁꖗ雩꾌臣蚁鿥誤苣財臣龁胣㚂〰汭裥꺁鿥誤뛦銂ⰲ〰爰浰胣ㆁ蚈雩ꂁ뿥蚈鯩銂ꇨ蒁胣鞃菣것菣뎃볯㊈ⴴ〴覼苣ꮐ苣릟ꓩ誸룦銂鯥躏臣龁胣릟ꓩ誸룦銂䵐〱蛨袼菣ꪃ菣ꊂꓧ覼苣ꢔ臣ꚁ駩隤苣躁뿦꺸苣財臣蒴〵汭臣ꞁ뿦꺸臣龁뻥膀〲䵭菣ꪃ苣ⶹꇥ뢅볯炈㡈〮볯ꮁ꿥鞁臣辀黦銂ꇨꎁ臣芀胩邞뛦銂〲䵭菣ꪃ苣ⶹꇥ뢅볯炈㡈〮볯ꞁ맥ꆡ賥鞁臣功卅問䍒⁅⁑洶ꮂ菣ꂃ볯䞈颃菣릂苣ꊂꓧ覼臣躯裥㎆汭臣膵胩ꞁ럦ꂊ臣膀菣궃菣讃菣袼㐲㐭㘰볯銂郥肝臣鮁臣芀맥ꆡ賥ꮁ铧蒁臣ꦷꇨ늶臣鞴뗦鞁臣貾胣め讁苣ら㐮꺁ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣뒛럧莿뫥뺋藩ꮁ苣誂뫦몇苣財臣龁胣鞃菣것菣뎃볯㊈ⴴ〴覼苣ꮐ苣뮔裥銂鯩膂胣鎃菣릂菣뎃〲볯蚈铧蚈귥辇〱〬〰胣鎃菣떂苣ꢂ菣릂ꓧ覼苣ꢔ臣ꚁ듧㊄汭臣ꞁ뿦꺸苣財臣龁胣㲂牢ਾ†뿦꺸뛦銂⸰㔱ꦡ賥誃菣ꪃ苣ꂃ苣ꮐ苣㊀洰袃菣릂ꦡ藩袼䡰⸸覼臣뎹ꇨ隌臣龁楈潌摡ㄠ⼶〶匠灵牥敤⁸〲瀰袼䕇菣ꮃ苣놂苣뺤볯銂铧蒁臣躯裥ㆆ㐮汭臣膵胩ꞁ苣ꮃ苣躁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣銂ꇨ蒁胣鞃菣것菣뎃볯㊈ⴴ〴覼닧붣鏥㎁㘮杭苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣銼볯閼볯醀⼼䥄㹖袼볯覼듦Ꞁ黥것菣뎃볯㚈ⴷ〴覼臣뺲ꏨ㲽牢ਾ†⸰䴱菣ꪃ苣ⶹꇥ뢅볯炈㡈〮 ⸵洲ꮁ뫦ꎧ臣龁菣궃菣讃菣袼㐲㐭㘰 ⸳洶ꮁ菣ꪃ菣랂菣袼菣莃苣ꖃ菣肃苣ꊂ苣躃苣蚃苣莃苣릂ꓧ覼㈱볎銂諥袁㠲蓢ꞁ㔵裥鎖迥鲿苣財臣膀菣讃菣꺁듦Ꞁ賥銂ꇨꎁ臣芀迥鲿뻥ꮁ鯥骮賥袃菣鞃苣뎃苣뎃菣鎃苣벃볯钃苣릂ꓧ覼⸰洴銂諥袁胣뮴胦隌臣ꢔ臣龁菣ꪃ菣랂菣銂郥肝駩뮎臣龁胣뮴胦讞菣讃菣銂郥肂迥鲿뛦銂菣邃苣钃菣㊳袼裥뮔裥邭蟩㆏ⰰ〰膀菣邃苣ꒂ苣뎃苣뺤볯銂铧蒁臣莿룧鞁胣㊁洰袃菣릂ꦡ藩袼䡰⸸覼臣貸蟩鞁臣芀룥袇뛦銂〲䵭菣ꪃ苣ⶹꇥ뢅볯炈㡈〮볯ꞁ맥ꆡ賥鞁臣咟䭓敧⁬䕄䕁㔭坐苣ꦃ菣袼⸷洵䥭䐮쌮㞗洵膀鷦붂菣뺤볯ꮁ꿦蚈洱꺁뗦龀臣뮷諥鞁胣뮴胦讞菣讃菣袼㜶㐭㘰볯銂郥肝臣鮁臣芀맥ꆡ賥ꮁ铧蒁臣ꦷꇨ늶臣鞴뗦鞁臣貾胣め讁苣ら㌮꺁ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣뒛럧莿뫥뺋藩ꮁ苣誂뫦몇苣財臣膀듦Ꞁ黥것菣뎃볯㚈ⴷ〴覼닧붣鏥ㆁ㔮杭苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣銼볯閼볯醀⼼䥄㹖袼볯覼苣뎃苣ꪂ菣뎃苣躃菣늂菣꺁닧붣戼㹲 銃菣讞苣뎃苣ꪂ菣뎃苣躃菣늂菣꺁駧뺏臣䚯敲卥祴敬㈠㌹䔠灸敲獳潩⁮祓瑳浥볯ꒂ菣鎃菣궃苣Ꞃ菣뺤볯銂铧蒁臣財臣龁胣䚂敲卥祴敬㈠㌹䔠灸敲獳潩⁮祓瑳浥럦颻臣麃菣ꖃ苣ꮃ臣鎾臣膀룤風볯銼볯ꞁ꟦覯臣龁菣袃苣뎃苣ꪂ菣뎃苣躃菣늂菣몙迧ꢔ菣ꦃ苣龃菣䒉䅎볯炈䑣䅎⸳⠱⤫栯湁楧瑯湥楳潮敧覼苣ꢔ臣ꚁ牆敥瑓汹⁥㤲ⴳ내菨ꮁ苣讂룤躁胦몙迧銂ꇨꎁ臣芀菣ꦃ菣릂菣Ꞃ苣랂菣뎃臣龁뻥膀㜳蓢膀薼䌠㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀㈱爵浰臣㎧韦鎖賦ꢁ臣릟ꓩ銂ꇨꎁ臣芀〶洰蚈臣릟ꓩ늶苣㊒〬〰灲膀〱裥鎖臩莿裥ꊛ苣財臣膀苣뎃苣ꪂ菣뎃苣躃菣늂菣銂郥肂鿥誤룤薸苣麛迥鞁臣芀鿥誤룤薸臣㎫薼ꏩ貒뿦ꚺ臣ꮡ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣銂럦ꂊ臣膀跥蚈臣ꪔ详鞁臣꺁臣ꮁⰸ〰爰浰胣㊁蚈雩ꂁ뿥蚈鯩銂ꇨꎁ臣芀뻥覂苣龁룤薸臣膀〳볯붣鋥ꮡ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣銂郥肂〵䵭菣ꪃ苣ⶹꇥ뢅볯炈㡈〮볯ꞁ맥ꆡ賥鞁臣袃菣醃菣ꮃ菣膃菣㚫〵袼砲挵膀鷦붂菣뺤볯ꮁ꿦蚈㔲汭臣膵胩ꞁ럦ꂊ臣뢐鷧閁臣龁胣뎹ꇨ隌럧鶡뛦ꞁ듦蒵臣龁뻥ꮁ胣뎹ꇨ隌臣ꢔ臣龁럧鶡뛦讁苣㊉洰袃菣릂ꦡ藩袼䡰⸸覼臣꺁鯧骷뿦ꚺ该超臣袂苣뚺蟥銂ꇨꎁ臣芀苣뎃苣ꪂ菣뎃苣躃菣늂菣銂郥肂뫦몇뛦銂菣邃苣钃菣㊳袼裥뮔裥邭蟩㆏ⰰ〰膀菣邃苣ꒂ苣뎃苣뺤볯銂铧蒁臣莿룧뮃룥袇苣낹苣钿臣膀럧鶡뛦銂〲䵭菣ꪃ苣ⶹꇥ뢅볯炈㡈〮볯ꮁ뷧鮏臣龁胣ꆬ臣ꞁ〵䵭ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣銂郥肂〲䵭菣ꪃ苣ⶹꇥ뢅볯炈㡈〮볯ꞁ맥ꆡ賥鞁臣功卅問䍒⁅⁑洶ꮂ菣ꂃ볯ꊂ菣랂菣ꂃ菣ꒂ苣떂苣ꢂ菣릂ꓧ覼臣躯裥㚆汭臣膵胩ꞁ럦ꂊ臣膀苣뎃苣ꪂ菣뎃苣躃菣늂菣銂郥肝臣鮁臣芀맥ꆡ賥ꦷꇨ늶臣鞴뗦鞁臣貾臣㖫洰讁苣㒉〰䵭臣ꦡ賥誃菣ꪃ苣ꂃ鯧骷뿦ꚺ该超臣袂苣뚺蟥銂ꇨꎁ臣芀苣뎃苣ꪂ菣뎃苣躃菣늂菣銂郥肂铧蚈苣蚛苣膀菣邃苣钃菣㊳袼裥뮔裥邭蟩㆏ⰰ〰膀菣邃苣ꒂ苣뎃苣뺤볯銂铧蒁臣蒴洲뺁臣莿룧銂ꇨꎁ臣芀뿦꺸뛦銂⸰㔱ꦡ賥誃菣ꪃ苣ꂃ苣ꮐ苣㊀洰袃菣릂ꦡ藩袼䡰⸸覼臣뎹ꇨ隌臣龁楈潌摡㈠⼶〶匠灵牥敤⁸〲瀰袼䕇菣ꮃ苣놂苣뺤볯銂铧蒁臣躯裥㊆〮汭臣膵胩ꞁ苣ꮃ苣躁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣銂ꇨ蒁胣ꊂ菣뢂苣蚃菣랂菣벃苣뎃닧붣鏥㞁〮杭苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣銼볯閼볯醀⼼䥄㹖袼볯覼菣讃菣뮘껥ꒀ臣겸껥㲚牢ਾ†菣讃菣뮴胦겸껥꺁鿥ꪳ臣꾁룤風볯閼볯ꮁ꣨鞁臣ꊂ菣뢂苣蚃菣랂菣벃苣뎃苣ꢔ臣龁胣㎂㐸ꧧ鞃菣벃菣袼苣ꒂ菣벃苣벃菣뺤볯꺁郥Ꚃ苣ꮃ臣ꚩ꣩隌郥ꦉ볯ㆈ〰볯₅䵄体苣ꮐ苣⦀苣㆒볎鶁苣麁苣뮷諥鞁臣芀迥鲿铧ꦷꇨ늶胣㊔洰⁍菣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯炈㝈㐮볯門臣것菣뎃苣㖒瀷ꢁ臣讂苣蚁臣貸蟩鞁臣蒐苣Ꞃ菣ꮁ㐱볎뮷諥鞁臣芀㜳蓢ꞁ〱裥鎖鷩꺽뻥膀츶䶼臣몟돨ꊂ菣뢂苣蚃菣랂菣벃苣뎃뫦늶苣㖒볎骁臣蒐苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣趏뿥銂雩讧臣龁胣㎂莄臣㎧蚈雩馝뷧貾胣趏뿥鲁귦늶胣㊔洰⁍菣ꪃ苣ⶹꇥ뢅볯炈㝈㐮볯膀㔱洰⁍ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣膀⸰薼卂膀⸰㔰‥睔敥㉮膀츱䶼䌠假㈭㈹㜸胣銂郥Ꚃ苣ꮃ臣㊫츰沼럦ꂊ臣趏뿥銂臥ꊭ臣膀藩ꂴ迥鲿뫦늶臣鞁臣芀藩ꂴ迥鲿臣袂苣龔裦鞁臣ꊂ菣뢂苣蚃菣랂菣䦳蟩銂胣ꖻ룤ꮁ꣨馁藩ꂴ藥ꮖ룦骮돦袼湅祺敭椠浭湵慯獳祡볯䖚䅉볯ꮁ苣誂껥辇臣龁胣㲂牢ਾ†㠳뒩믩늉菣것菣袃볯貃菣꾂ꓧ覼臣傫卂臣㖧〬〰胥ꮁ룥袇臣龁諦ꊂ菣뢂苣蚃菣랂菣䦳諦鎽볯傈湥湩畳慬䰠扡牯瑡牯敩뺤볯銂郥Ꚃ苣ꮃ臣㊫층沼諥袁胣㒁蓢ꞁ룤ꦙ铦꺽臣ꚁ諦鎽苣鞃菣벃菣ꮁ鯥骮臣龁胣ꆬ臣鞊뷤뚺뛦銂駩뮎뻥膀郥Ꚃ苣ꮃ臣ㆫ볯₅卂銂郥肂䉐뚺뛦ㆲ〰볎銂諥袁胣꒮룦ꞁ芙雩뺔뷧鞁臣隃菣莃苣뎃苣銂ꇨꎁ臣芀菣궃菣궂菣낂뫦늶苣꒙軥鞁胣ㆁ〰볎꺁⸰㔰볯₅睔敥㉮ⴰ䉐ꞁ麛듦蒵뻥膀郥Ꚃ苣ꮃ臣떅듧趏뿥뚺뛦뺁臣꾁럧鶡뛦钀〲䵭袃菣릂ꦡ藩袼䡰⸷覼胣ㆁ〵䵭ꦡ賥誃菣ꪃ苣ꂃ胣めㄮ볯䊅䅓胣め〮薼吠敷湥〲胣ꞁ⸰㔱鲀〱䵮臣뾪ꏨ鞁臣ꊂ菣뢂苣蚃菣랂菣䦳꣦隺뛦袼鋥覅듧겖볯銂〱볎骁臣蚈돦鞁胣ꆬ臣ꞁ럧鶡뛦钀〲䵭袃菣릂ꦡ藩袼䡰⸷覼胣ㆁ〵䵭ꦡ賥誃菣ꪃ苣ꂃ胣め〮薼卂膀⸰㔰볯₅睔敥㉮門臣ㆧ㘮䵮臣뾪ꏨ鞁臣鎃苣膃菣隌苣뎃苣ꪂ菣뎃苣뎃뚺뛦袼湁卡数뺤볯ㆉ층沼苣蒐苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣膀菣것菣袃菣궂苣벃臣ꪔ详貾胣꒮룦ꮁ芙雩뺔뷧鞁臣芀곦ꮁ郥Ꚃ苣ꮃ臣覂뫦늶苣꒙軥鞁胣ㆁ〰볎꺁⸰㔰볯₅睔敥㉮ⴰ䉐ꞁ麛듦蒵뻥膀郥Ꚃ苣ꮃ臣ꦷꇨ늶胣㊔洰⁍菣ꪃ苣ⶹꇥ뢅볯炈㝈㐮볯膀㔱洰⁍ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣膀⸰薼卂膀⸰㔰볯₅睔敥㉮門臣ㆧ〰杮洯ꮁ룥袇臣龁菣벃苣ꦃ菣ꎂ菣랂菣骃菣ꪂ苣랂菣벃苣厼牴灥慴楶楤袼䥐剅䕃䈠潩整湣汯杯뺤볯㊉층沼苣뮷諥鞁臣꒮룦ꞁ〳裥鎖铦꺽臣龁胣蒐苣Ꞃ菣讁苣뚺뛦銂駩뮎臣㆗〰볎꺁⸰㔰볯₅睔敥㉮ⴰ䉐ꞁ麛듦蒵뻥膀畓数卲杩慮⁬䱅卉⁁敦瑭⁯慍楸畭⁭敓獮瑩癩瑩⁹畓獢牴瑡袼䥐剅䕃䈠潩整湣汯杯뺤볯㊉층貽苣뮷諥鞁湅楖楳湯볯醃菣궂菣ꢂ菣麃菣뺤볯ꞁ駧覅볥ꚺ苣겸껥鞁臣芀苣뎃苣ꪂ菣뎃苣뎃馨뫦늶臣ꖅ臣龁苣Ꞃ菣꺁駧覅볥ꚺ臣覂ꓦ辇럧銂迦趁胣떅듧趏뿥ꮁ苣誂铧邈臣龁苣뎃苣ꪂ菣뎃苣뎃辇苣鞮蟥鞁胣것菣뎃듦Ꞁ臣螌꣦ꢁ臣龁胣㲂牢ਾ†〱薼䐠卍꺁臣銂럦ꂊ臣龁苣Ꞃ菣꺁迥鲿軧銂飩뎮軧ょ볯膀苣뎃苣ꪂ菣뎃苣뎃銂郥뺁臣蒁苣Ꞃ菣꺁迥鲿軧銂飩뎮軧ㆇ〰볯ꢁ臣ꚁ胣ꚩ꣩隌郥ꦉ볯ㆈ〰볯䒅卍銂郥肂볯銂럦ꂊ臣龁苣Ꞃ菣꺁菣讃菣뮘껥뮴胦銂껧몇臣龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볯鞼볯邵黦㲜牢ਾ†룤風볯隼볯꺁雦閳臣袂苣겸껥鞁臣邵黦銂ꇨ醼臣몤臣芀㰊䥄㹖胣銼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㈸㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꢡ볯꺁뗧鲞臣覂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ볯䦈볯誁苣뎁볯䦈覼臣膀蓥貂臣것菣뎃飩뎮듦Ꞁ苣覜臣讂臣ꢁ臣辂臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾꧨ鎨뻤銼戼㹲袼볯覼苣讃苣ꒂ苣ꮃ苣ꢔ臣龁硥瘠癩것菣뎃飩뎮듦Ꞁꧨ鎨戼㹲 蒛胦ꮂ菣꾂苣뚂菣銂铧蒁臣芀雨ꦉ諦躸觥膀雨ꦉ諦躸芙雩貾臣芙苧ꞁꓥ뾅鷩袄苣誂軦股臣龁볯鞊蟥몛觥ꢁ臣ꚁ鳦芵뿦ꚺ⸷‵浭汯䰯臣䖮呄ⵁ串㱡畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵銂뷤ꢔ볯芀軦随臣龁ꇨ늶臣랆跥ꂁ뿥ꢙ⠠散瑮楲畦敧㔠ㄴ刵›苣莃菣뎃菣ꮃ菣ꪠ볥骼ꓧ⦾銂铧蒁臣㒦蓢膀〱〰麛믨ꞁ〱裥鎖臩莿臣膀뻥覂苣龁ꇨ뾼苣醃菣ꆃ菣뾂菣겸껥뺁臣⶧〲蓢ꞁ뿤颭臣龁胣겖觧꾁⸰┵菣膃菣뮂菣궃菣릂뛦ꮁ뫦ꎧ臣龁뻥ꮁ볯涑⽧杫苣貵迥閊룤鞁臣芀ꇨ뾼菣讃菣뮴胦袼剐覼臣劯䅉苣莃菣袼菣讃菣뮴胦貀剐趀›ꃦ込볤뺤苣릂苣벃菣ꢂ菣覼苣ꢔ臣ꚁ룦骮臣龁胣傂䅒臣ꆬ볥袂苣鞮蟥鞁臣芀㰊䥄㹖胣銼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㈸㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯隼볯醀⼼䥄㹖 겖觧閊룤貾臣蒐駦릂臣傮䅒苣閊룤趉胥ꮁ꿥馁苣醃菣뮂菣蚃菣뢂臣鞁臣鞮蟥鞁剐㱁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰥猯扵ꢁ臣龁胣겖觧閊룤꒾臣것菣뎃飩뎮듦Ꞁ臣겖觧閊룤貾臣蒐駦릂臣傮䅒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰┾⼼畳㹢苣皒桥捩敬뻧꺁剐㱁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰥猯扵ꞁꏨꎭ臣膀飩뎮軧ꢁ臣ꚁ껧몇臣龁胣㲂牢ਾ볯銼볯邵黦㲜牢ਾ룤風볯醼볯꺁雦閳臣袂苣겸껥鞁臣邵黦銂ꇨ銼臣몤臣芀㰊䥄㹖胣銼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㈸㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꢡ볯꺁뗧鲞臣覂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ볯䦈볯誁苣뎁볯䦈覼臣膀雨ꦉ諦躸苣鞏臣龁苣讃苣ꒂ苣ꮃ臣股볦궸臣膌뛧蒚臣ꒁ蓥貂臣것菣뎃飩뎮듦Ꞁ苣覜臣讂臣ꢁ臣辂臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣超裥ꢡ菣ꪃ菣蚃苣릂菣醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣銼볯隼볯醀⼼䥄㹖钀藩鞈闧랏볯醼胣鞃菣ꒂ菣벃戼㹲钀藩鞈闧랏볯銼胣鞃菣ꒂ菣벃戼㹲钀藩鞈闧랏볯鎼胣鞃菣ꒂ菣벃戼㹲钀藩鞈闧랏볯钼胣鞃菣ꒂ菣벃戼㹲钀藩鞈闧랏볯閼胣鞃菣ꒂ菣벃戼㹲钀藩鞈闧랏볯隼胣鞃菣ꒂ菣벃戼㹲钀藩鞈闧랏볯鞼胣銃菣ꊂ菣뢂苣蚃菣랂菣벃苣뎃臣ꢃ裥超裥㲗牢ਾ胣超裥ꪕ迥骼볯門菣讃菣꺁鿥ꪳ菣鞃菣覃㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣ꎔꗦ誸臣ꦈ铧꾏菨Ꞁ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧袼覼迥뎁賥袐觧袼䥉볯꾁蓥貂臣것菣뎃飩뎮듦Ꞁ苣覜臣讂臣膂胣颫ꇨꞜ韧膀ꯩ股鳥螗臣략鯥馁苣蒐꣧鎇駥鲚껥覭臣袺飩뮃닦芙觥ꢁ臣ꚁ鳦ꢔ臣芁苣芀戼㹲 겜蟥颡臣膀韦겜臣몇ꇩ閁苣龁觧颡볯邼볯颼裢醼볯醼볯钼볯誁苣뎁볯邼볯馼裢邼볯钼볯颼볯銂鿥躤臣鞁臣誁苣膀臣꺁蛥릮臣겜飦내鯦ꮁ臣릁臣薌郥閁苣讂苣꺁臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣超裥ꢡ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽⼮〲ㄱ㈵㠴㌵㈯〮ㄱ㈵㠴㌵⭅㄰⼵〲ㄱ㈵㠴㌵〰〰㄰愮灰㸢〲ㄱ㈵㠴㌵〰〰㄰愮灰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉邀触骶ꏨꎭ鯦醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邏蟥ꖗ胣뎹裦㊐뒹袜ꖗ㈨㄰⸱⸴⤵⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀觧놨ꯨ花臣蒯鯥㲲䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀藥螖⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀觧놨ꯨ花臣蒯鯥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼裢醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈菣覃菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣膀臣袂臣㲳甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢꺼裢鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣覂臩낁苣讂⼼㹵賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 꺼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꞁ臣讂ꯨ花ꃩ醼꣨覼臣隌郥ꦉ⼼㹵臣龁臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꞁ臣讂ꯨ花ꃩ醼꣨覼臣隌郥ꦉ⼼㹵臣龁臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯銈볯钼裢銃菣궃苣랂菣膃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣芁苣讫뇦薠볯風볨꺁賥袐觧㲩甯뺁臣꾁臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣芁苣讫뇦薠볯風볨꺁賥袐觧㲩甯뺁臣꾁臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢꺼裢鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꞁ臣讂ꯨ花ꃩ醼꣨覼臣隌郥ꦉ⼼㹵臣龁臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†ꯨ花ꃩ㲅⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꮁ⼼㹵꣨覼臣隌郥ꦉ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뺁臣꾁臣꺁ꇥ㲩甯銂鳦릊裦蚈臣鞁臣ꮐ鳦馁苣뮌雨芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 것菣뎃飩뎮雨ꞁ臣讂ꯨ花ꃩ㲅⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗甯風볨꺁賥겖胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†뻥낒駥뮳雧ꎂ臣袺飩뺁臣꾁닦芙觥ꞁ臣讂胣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼㹵꣨覼臣뮌雨芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†ꯩ股鳥螗胣誁苣뎁볯뺁臣꾁ꯩ股鳥螗臣략鯥馁苣蒐꣧鎇駥鲚껥꺁뫤늘臣龁臣뮲駧ꒉ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ㲅⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗甯風볨꺁賥겖胣ં⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀飦내鯦㲸䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀볯鎼볯鎼⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢閼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯鎼뷯覼苣袃菣ꢂ菣袼볯隼뷯貽볯ꮁ蟦膿臣膀苣閃苣讃菣鮃苣鮃菣ꮃ苣뢂菣袼볯躼볯邼뷯貽볯ꢁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯鞼볯趽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ볯邼볯莄臣醼駦鎖臣趁럦鲁臣芀迥鲿뛦銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍뻥膀菣뎃苣ꮃ苣ꮃ苣벃菣袼볯躼볯鎼뷯貽볯誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鞼볯邼볯趽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ볯邼蓢ꞁ볯芙雩讁臣랷臣龁胣趏뿥늶苣莿룧貾胣议闧ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺꟨鞁胣뒰胣邼볯閼볯ꦡ藩㲸⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣붣⼼㹵鋥龣ꇥ뒰臣蚠臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뫦銪苣鮸鳥馕軥鞁臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ믤鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢颃苣떂菣袼볯骼볯鲀볯骼볯覼臣뚺蟥馁苣뮔裥銂룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议闧ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ볯隼볯趽뷯覼臣뚺꟨鞁胣醼볯薼菣ꦃ苣Ꚃ菣궂듧袼볯邼볯ꮐ냦覼볯醼볯邼뷯螽볯銂諥袁臣膀냦ꂴ諥Ꞝ룤袼볯鞰鳥覼룥㲸⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢룦ꞁ⼼㹵볯芙雩릒详鞁臣芀꟨銪苣趂軥鞁胣趂뛦銂룦Ꞝ뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀鯧蒚觧袼볯躼볯鎼뷯覼苣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎ㄠ㈮ⴲ⸱㌴⠠䠴‬⥭‬⸱㘴⠠䠹‬⥳‬⸲㜲㈭㜮‹㐨ⱈ洠Ⱙ㌠㜮‰㌨ⱈ猠Ⱙ㐠ㄮ″㈨ⱈ戠⁲⥳ਊ䐼噉邀触骶ꏨꎭ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨뢛ꇩ趐胣躘듧뢛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨薠鯧趐胣邼볯馼볯㲔䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ雦閳胣覤鯦㲴䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ臣薆껥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 醼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫鎼裢ꆃ菣ꮃ†볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯鮽볯醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯閼뷯覼苣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯邼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣膀볯辦껥銈냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦袼볯閼볯趽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ볯邼蓢ꞁ볯芙雩讁臣랷臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ闧뮎臣膀껦馕觧銂냦랆臣ꚁ볯辦껥銈ꇥ뢅臣궸鋥貾胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼볯邼뷯貽볯ꞁ볯麛諦몇臣龁胣붊蟥늶苣龣ꇥ뒰臣鞴뗦貾胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁臣뚺ꫥ銂룦Ꞝ闧뮎臣龁胣议闧ꦉ苣鮸鳥뺹蟧鞁臣꺛髧ꦉ볯醼볯躼볯螽볯銂뻥龁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芀⼼㹵ਊ䐼噉邀触骶ꏨꎭ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨뢛ꇩ趐胣躘듧뢛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨薠鯧趐胣邼볯醼볯㲙䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ雦閳胣覤鯦㲴䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ臣薆껥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖䴊⁓䔨䥓Ⱛ洠支 〶‰䴨ㄫ㰩牢ਾ迥莀뻤颼볯㲔牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫㰠甯袼볯늼볯閼볯覼裢鎼裢袼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢閼裢뮼뷯뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣隃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ઈ㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀飦내鯦㲸䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀볯馼볯鎼⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯ꢼ裢馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼裢閼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯銼볯邼뷯螽볯膀볯銈菣袃苣랂菣膃菣₫ꆃ苣뎃苣ꮃ菣誃菣袃볯醼볯鞼뷯螽볯膀臣袂臣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯閼볯趽뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣袼볯趽뷯覼뫦늶苣隼볯莄臣醼볯芙雩讁臣랷臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍뻥膀迥鲿뛦銂냦ꞁ룥袇臣ꚁ藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯貽韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣ꚁ蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ闧뮎臣龁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣颻臣膀藩뢅苣膃菣銈菣궂苣뎃볯閼볯馼볯鲀볯骼볯覼臣뚺蟥馁苣뮔裥銂룦Ꞝ뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀鯧蒚觧袼볯馼볯趽뷯覼苣鞾臣㲟⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣㲂甯ਾ㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀飦내鯦㲸䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀볯銼볯閼⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鮽볯醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣膃菣覼裢醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯袼菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯馼뷯覼苣钼볯ꦡ賥뒰듧銈藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣膀껥ꦸ臣銼駦鎖臣趁럦鲁臣芀迥鲿뛦銂뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀鯧蒚觧袼볯躼볯馼뷯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎⸰㤵ㄭ〮‰㌨ⱈ洠Ⱙㄠ㌮ⴸ⸱㠸⠠䠶‬⥭‬⸱㈹㈭ㄮ‱㈨ⱈ洠Ⱙ㈠ㄮⴶ⸲㘳⠠䠱‬⥭‬⸲㔸㌭㠮‸㈨䠰‬⥭‬⸴㈲㐭㔮‷㌨ⱈ洠Ⱙ㜠㈮ⴴ⸷㐴⠠䠲‬⥭‬⸷㤵㜭㠮′㈨ⱈ洠Ⱙ㠠㐮ⴶ⸹㐹⠠䠲‬⥭甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⸾⼼㹵ਊ䐼噉邀鯥鮚ꫨ뮟ꃥ誑胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩㸢〲ㄱ㈵㠴㌵琮晩ꃂ〰㠰㠳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㐲㔸⸳楴≦㈾㄰㔱㐲㔸⸳楴쉦゠〰㌸㰹愯㰾䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ