(57)【要約】本発明は、ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤としての新規化合物、これらの化合物の１つ以上を含有する医薬組成物、そのような化合物の１つ以上を含む医薬処方物の調製方法、そのような化合物の１つ以上またはそのような処方物の１つ以上を使用するＨＣＶの処置もしくは予防方法またはＣ型肝炎の症状の１つ以上の改善方法、ならびにそのような化合物の１つ以上またはそのような処方物の１つ以上を使用するＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼの相互作用の調節方法を提供する。本発明は、化合物、ならびに該化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルを開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下に列挙する構造の化合物から成る群より選択される、ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体もしくはラセミ体、あるいは該化合物のまたは該エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体もしくはラセミ体の医薬的に許容される塩または溶媒物またはエステル：
【化４１８】
2011519818.tif 000443
【化４１９】
2011519818.tif 000444
【化４２０】
2011519818.tif 000445
【化４２１】
2011519818.tif 000446
【化４２２】
2011519818.tif 000447
【化４２３】
2011519818.tif 000448
【化４２４】
2011519818.tif 000449
【化４２５】
2011519818.tif 000450
【化４２６】
2011519818.tif 000451
【化４２７】
2011519818.tif 000452
【化４２８】
2011519818.tif 000453
【化４２９】
2011519818.tif 000454
【請求項２】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項３】
ＨＣＶに関連した疾患の治療において使用するための、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
少なくとも１つの医薬的に許容される担体をさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも１つの抗ウイルス薬をさらに含有する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
少なくとも１つのインターフェロンを尚、さらに含有する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１つの抗ウイルス薬が、リバビリンであり、前記少なくとも１つのインターフェロンが、α−インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物をＨＣＶに関連した疾患の治療が必要な患者に投与することを含む、ＨＣＶに関連した疾患を治療する方法。
【請求項９】
前記投与が、経口投与または皮下投与である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
精製形態の請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼ阻害剤、１つ以上のそのような阻害剤を含有する医薬組成物、そのような阻害剤の調製方法、ならびにＣ型肝炎および関連疾患を治療するためのそのような阻害剤の使用方法に関する。加えて、本発明は、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤としての新規大環状化合物を開示する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）における、特に、血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）における主原因因子として関係付けられている（＋）−センス１本鎖ＲＮＡウイルスである（ＵＳ  ２００３１６２１６７に対応する、特許文献１参照）。ＮＡＮＢＨは、他のタイプのウイルス誘発肝臓疾患、例えばＡ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、ならびに他の形態の肝臓疾患、例えばアルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変とは区別することができる。
【０００３】
最近、ポリペプチドプロセッシングおよびウイルス複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローニングされ、発現された（例えば、特許文献２参照）。このおよそ３０００アミノ酸のポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端へ、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）ならびに幾つかの非構造タンパク質（ＮＳ１、２、３、４ａ、５ａおよび５ｂ）を含有する。ＮＳ３は、ＨＣＶゲノムのおよそ１８９３のヌクレオチドによってコードされたおよそ６８ｋｄａのタンパク質であり、２つの異なるドメインを有する：（ａ）およそ２００のＮ末端アミノ酸から成るセリンプロテアーゼドメイン；および（ｂ）そのタンパク質のＣ末端におけるＲＮＡ依存性ＡＴＰａｓｅドメイン。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全三次元構造および触媒メカニズムに関する類似性のため、キモトリプシンファミリーのメンバーとみなされる。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、第Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ接合部におけるポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解の要因であり、従って、ウイルス複製中の４つのウイルスタンパク質の産生の要因である。このため、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは、抗ウイルス化学療法の魅力的なターゲットとなった。本発明の化合物は、そのようなプロテアーゼを阻害することができる。それらは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセッシングを調節することもできる。
【０００４】
ＮＳ４ａタンパク質、およそ６ｋｄａのポリペプチドは、ＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性の補因子であると断定された。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部での自己切断は、分子内（すなわち、ｃｉｓ）で発生するが、他の切断部位は、分子間（すなわち、ｔｒａｎｓ）でプロセッシングされる。
【０００５】
ＨＣＶプロテアーゼについての自然切断部位の分析により、Ｐ１におけるシステインおよびＰ１’におけるセリンの存在が明らかになり、ならびにこれらの残基は、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ接合部において厳密に保存されることが明らかになった。ＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部は、Ｐ１にトレオニンおよびＰ１’にセリンを含有する。ＮＳ３／ＮＳ４ａでのＣｙｓ→Ｔｈｒ置換を仮定して、この接合部でのｔｒａｎｓプロセッシングではなくｃｉｓの必要が説明された。例えば、Ｐｉｚｚｉら（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（ＵＳＡ）９１：８８８−８９２、Ｆａｉｌｌａら（１９９６）Ｆｏｌｄｉｎｇ  ＆  Ｄｅｓｉｇｎ  １：３５−４２参照。ＮＳ３／ＮＳ４ａ切断部位は、突然変異誘発に対して他の部位より耐性でもある。例えば、Ｋｏｌｌｙｋｈａｌｏｖら（１９９４）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６８：７５２５−７５３３参照。効率的な切断にはこの切断部位の上流の領域内の酸性残基が必要であることも判明した。例えば、Ｋｏｍｏｄａら（１９９４）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６８：７３５１−７３５７参照。
【０００６】
報告されているＨＣＶプロテアーゼの阻害剤としては、抗酸化物質（特許文献３参照）、一定のペプチドおよびペプチド類似体（特許文献４参照（ＵＳ２００２０３２１７５に対応）、Ｌａｎｄｏら（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．３６：９３４０−９３４８、Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．３７：８９０６−８９１４、Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら（１９９８）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：１７１３−１７１８）、７０アミノ酸ポリペプチド・エグリンＣに基づく阻害剤（Ｍａｒｔｉｎら（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．３７：１１４５９−１１４６８、ヒト膵臓分泌トリプシン阻害剤（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディーレパートリー（ＭＢｉｐ）から選択される阻害剤アフィニティー（Ｄｉｍａｓら（１９９７）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７１：７４６１−７４６９）、ｃＶＨＥ２（「ラクダ化」可変ドメイン抗体フラグメント）（Ｍａｒｔｉｎら（１９９７）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．１０：６０７−６１４）、ならびにα１−抗キモトリプシン（ＡＣＴ）（Ｅｌｚｏｕｋｉら）（１９９７）Ｊ．Ｈｅｐａｔ．２７：４２−２８）が挙げられる。Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡを選択的に破壊するように設計されたリボザイムが最近開示された（ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ  ９（２１７）：４（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １０，１９９８））参照）。
【０００７】
１９９８年４月３０日発行のＰＣＴ公報、特許文献４（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）；１９９８年５月２８日発行の特許文献５（Ｕ．Ｓ．６，０１８，０２０およびＵ．Ｓ．５，８６６，６８４に対応；Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）；および１９９９年２月１８日発行の特許文献６（Ｕ．Ｓ．６，１４３，７１５に対応；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃａｎａｄａ  Ｌｔｄ．）にも言及しておく。
【０００８】
ＨＣＶは、肝硬変に、および肝細胞癌の誘発に関係付けられている。ＨＣＶ感染症に罹患している患者についての予後は、現在、不良である。ＨＣＶ感染症は、ＨＣＶ感染症に関連した免疫性または寛解がないため、他の形態の肝炎より治療が難しい。現時のデータは、硬変診断後４年の時点で５０％未満の生存率を示している。局所性の切除可能な肝細胞癌と診断された患者は、１０〜３０％の５年生存率を有するが、局所性の切除不能肝細胞癌を有する者は、１％未満の５年生存率を有する。
【０００９】
式：
【００１０】
【化１】
2011519818.tif 000002
のペプチド誘導体を開示している特許文献７（ＵＳ２００４００２４４８およびＵ．Ｓ．６，６０８，０２７に対応；譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（Ｃａｎａｄａ）Ｌｔｄ．；２０００年１０月１２日発行）に言及しておく。
【００１１】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤の二環式類似体の合成を記載しているＭａｒｃｈｅｔｔｉら，Ｓｙｎｌｅｔｔ，Ｓ１，１０００−１００２（１９９９）に言及しておく。そこに開示されている化合物は、式：
【００１２】
【化２】
2011519818.tif 000003
を有する。
【００１３】
アリルおよびエチル官能基を含有する一定のα−ケトアミド、α−ケトエステルおよびα−ジケトンの調製を記載しているＷ．Ｈａｎら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，（２０００）１０，７１１−７１３にも言及しておく。
【００１４】
式：
【００１５】
【化３】
2011519818.tif 000004
のペプチド誘導体を開示している特許文献８（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日発行）にも言及しておく（式中の様々な要素は、その明細書の中で定義されている）。その系列の実例となる化合物は、
【００１６】
【化４】
2011519818.tif 000005
である。
【００１７】
式：
【００１８】
【化５】
2011519818.tif 000006
のペプチド誘導体を開示している特許文献９（ＵＳ２００２０１６４４２およびＵＳ２００２０３７９９８に対応；譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日発行）にも言及しておく（式中の様々な要素は、その明細書の中で定義されている）。その系列の実例となる化合物は、
【００１９】
【化６】
2011519818.tif 000007
である。
【００２０】
Ｃ型肝炎の現行の療法としては、インターフェロン−α（ＩＮＦα）、およびリバビリンとインターフェロンの併用療法が挙げられる。例えば、Ｂｅｒｅｍｇｕｅｒら（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  １１０（２）：９８−１１２参照。これらの療法は、低い持続応答および頻繁な副作用を欠点として有する。例えば、Ｈｏｏｆｎａｇｌｅら（１９９７）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３６：３４７参照。現在、ＨＣＶ感染症に利用可能なワクチンはない。
【００２１】
Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ３−セリンプロテアーゼ阻害剤として次の一般式（Ｒは、その明細書の中で定義されている）の一定の化合物を開示している、２００１年１０月１１日発行の特許文献１０（ＵＳ  ２００３２３６２４２に対応；譲受人：Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）にさらに言及しておく：
【００２２】
【化７】
2011519818.tif 000008
上述の特許文献１０に開示されている特定の化合物は、次の式を有する：
【００２３】
【化８】
2011519818.tif 000009
ＰＣＴ公報  特許文献１１；特許文献１２；特許文献１３；特許文献１４；特許文献１５；特許文献１６；特許文献１７；特許文献１８；および２００２年１月１８日出願の米国特許係属出願、出願番号１０／０５２，３８６は、様々なタイプのペプチドおよび／または他の化合物をＣ型肝炎ウイルスのＮＳ−３セリンプロテアーゼ阻害剤として開示している。それらの出願の開示は、参考として本明細書に援用されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】国際公開第８９／０４６６９号パンフレット
【特許文献２】米国特許第５，７１２，１４５号明細書
【特許文献３】国際公開第９８／１４１８１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９８／１７６７９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９８／２２４９６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９９／０７７３４号パンフレット
【特許文献７】国際公開第００／５９９２９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第００／０９５５８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第００／０９５４３号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０１／７４７６８号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０１／７７１１３号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０１／０８１３２５号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０２／０８１９８号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０２／０８２５６号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０２／０８１８７号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０２／０８２４４号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第０２／４８１７２号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０２／０８２５１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
ＨＣＶ感染症のための新規治療薬および治療法が必要とされている。Ｃ型肝炎の１つ以上の症状の治療または予防または改善に有用な化合物が必要とされている。
【００２６】
Ｃ型肝炎の１つ以上の症状の治療または予防または改善方法が必要とされている。
【００２７】
本明細書に提供される化合物を使用する、セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性の調節方法が必要とされている。
【００２８】
本明細書に提供される化合物を使用する、ＨＣＶポリペプチドのプロセッシングの調節方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
（２００５年６月２日に２００５／０１１９１６８として公開された）２００５年２月２４日出願の米国特許出願、出願番号１０／９４８３６７、この全開示は、参照により本明細書に援用されている。
【００３０】
その多くの実施形態において、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤としての新規化合物、これらの化合物の１つ以上を含有する医薬組成物、そのような化合物の１つ以上を含む医薬処方物の調製方法、そのような化合物の１つ以上またはそのような処方物の１つ以上を使用するＨＣＶの処置もしくは予防方法またはＣ型肝炎の症状の１つ以上の改善方法、ならびにそのような化合物の１つ以上またはそのような処方物の１つ以上を使用するＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法を提供する。本発明は、化合物、ならびに該化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルを開示し、該化合物は、下に列挙する構造の化合物から選択される：
【００３１】
【化９】
2011519818.tif 000010
【００３２】
【化１０】
2011519818.tif 000011
【００３３】
【化１１】
2011519818.tif 000012
【００３４】
【化１２】
2011519818.tif 000013
【００３５】
【化１３】
2011519818.tif 000014
【００３６】
【化１４】
2011519818.tif 000015
【００３７】
【化１５】
2011519818.tif 000016
【００３８】
【化１６】
2011519818.tif 000017
【００３９】
【化１７】
2011519818.tif 000018
【００４０】
【化１８】
2011519818.tif 000019
【００４１】
【化１９】
2011519818.tif 000020
【００４２】
【化２０】
2011519818.tif 000021
本発明のさらなる特徴は、医薬的に許容される担体または賦形剤と共に、活性成分として本発明の少なくとも１つの化合物（またはその塩、エステル、溶媒和物もしくは異性体）を含有する医薬組成物である。
【００４３】
本発明は、本発明の化合物を調製するための方法、ならびに例えばＨＣＶ、ＡＩＤＳ（後天的免疫不全症候群）および関連疾患などの疾病を治療するための方法も提供する。このような治療のための方法は、上の疾病のうちの１つ以上または１つ以上の関連する疾病に罹患している患者に、治療有効量の本発明の少なくとも１つの化合物または治療有効量の本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００４４】
ＨＣＶ、ＡＩＤＳ、および関連疾患を治療するための薬物の製造のための本発明の少なくとも１つの化合物の使用も開示する。
【００４５】
有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス関連疾患の治療方法をさらに開示する。
【００４６】
なおもさらなる実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼと１つ以上の本発明の化合物を接触させることを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節する方法、ならびに有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を投与することを含む、ＨＣＶを処置するもしくは予防する、またはＣ型肝炎の１つ以上の症状を改善する方法を提供する。そのような調節、処置、予防または改善を本発明の医薬組成物または処方物を用いて行うこともできる。理論に制限されないが、前記ＨＣＶプロテアーゼは、ＮＳ３またはＮＳ４ａプロテアーゼであり得ると考えられる。本発明の化合物は、そのようなプロテアーゼを阻害することができる。それらは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセッシングを調節することもできる。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
上でおよび本開示を通して用いている以下の用語は、別の指示がない限り、以下の意味を有すると解釈するものとする：
「患者」は、ヒトと動物の両方を含む。
【００４８】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類動物を意味する。
【００４９】
「アルキル」は、直鎖状または分岐状であり得、およびその鎖内に約１から約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、その鎖内に約１から約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖内に約１から約６個の炭素原子を含有する。分岐状とは、１つ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状または分岐状であり得、その鎖内に約１から約６個の炭素原子を有する基を意味する。アルキル基は、同じであっても異なっていてもよい、１つ以上の置換基により、場合によっては置換されていることがあり、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから成る群より独立して選択される。適するアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００５０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、および直鎖状または分岐状であり得、およびその鎖内に約２から約１５個の炭素原子を含有する、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、その鎖内に約２から約１２個の炭素原子；およびさらに好ましくは、その鎖内の約２から約４個の炭素原子を有する。分岐状とは、１つ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状または分岐状であり得、その鎖内の約２から約６個の炭素原子を意味する。適するアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によってアルキニル基が置換されていることがあることを意味し、それぞれの置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルから成る群より独立して選択される。
【００５１】
「脂肪族」は、パラフィン性、オレフィン性またはアセチレン性炭素原子の直鎖状または分岐鎖を意味し、含む。脂肪族基は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基により場合によっては置換されていることがあり、それぞれの置換基は、Ｈ、ハロ、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、アルケニル、複素環、アルキニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヘテロアルキル、カルボニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、スルホニル、ヒドラジド、ヒドロキサメート、Ｓ（アルキル）Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−から成る群より独立して選択され、この場合のＹ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、ならびに水素、アルキル、アリールおよびアラルキルから成る群より独立して選択される。
【００５２】
「複素脂肪族」は、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素または硫黄）を含有する別様の脂肪族基である。用語「複素脂肪族」は、置換複素芳香族を含む。
【００５３】
「アリール」は、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは約６から約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよく、および本明細書の中で定義するとおりである１つ以上の「環系置換基」で、場合によっては置換されていることがある。適するアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５４】
「ヘテロアルキル」は、１個以上の水素原子が、Ｎ、ＳまたはＯから選択されるヘテロ原子によって置換されている、上で定義したとおりのアルキル基を意味する。
【００５５】
「ヘテロアリール」は、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、それらの環原子のうちの１個以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄、単独でまたはそれらの組み合わせである、芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５から約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよく、および本明細書の中で定義するとおりである１つ以上の「環系置換基」で、場合によっては置換されていることがある。ヘテロアリール語幹名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドへ、場合によっては酸化されることがある。適するヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分的に飽和されたヘテロアリール部分も指す。
【００５６】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、この場合のアリールおよびアルキルは、前に説明したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適するアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介した結合である。
【００５７】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、この場合のアルキルおよびアリールは、前に説明したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適するアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介した結合である。
【００５８】
「シクロアルキル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単または単環式もしくは多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５から７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよく、および上で定義したとおりである１つ以上の「環系置換基」で、場合によっては置換されていることがある。適する単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適する多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、ならびに例えばインダニル、テトラヒドロナフチルなどの部分的に飽和されている化学種が挙げられる。
【００５９】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００６０】
「環系置換基」は、芳香族または非芳香族環系に結合している、例えばその環系上の利用可能な水素原子を置換している、置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２から成る群より独立して選択され、この場合のＹ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、ならびに水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルから成る群より独立して選択される。「環系置換基」は、環系上の２個の隣接する炭素原子上の２個の利用可能な水素原子（それぞれの炭素の上の１個のＨ）を同時に置換する単一の部分も意味し得る。そのような部分の例は、例えば、
【００６１】
【化２１】
2011519818.tif 000022
などの部分を構成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【００６２】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「複素環式」は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、その環系内の原子のうちの１個以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄の、単独またはそれらの組み合わせである、非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味する。前記環系には隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリル語幹名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環内のいずれの−ＮＨも、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護されて存在することがあり；そのような保護も本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよく、および本明細書の中で定義するとおりである１つ以上の「環系置換基」で、場合によっては置換されていることがある。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへ、場合によっては酸化されることがある。適する単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン、などが挙げられる。
【００６３】
本発明のヘテロ原子含有環系には、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基がないこと、ならびに別のヘテロ原子に隣接する炭素原子上にＮまたはＳ基がないことに留意しなければならない。従って、例えば、環：
【００６４】
【化２２】
2011519818.tif 000023
には、２および５と記された炭素に直接結合している−ＯＨはない。
【００６５】
例えば、部分：
【００６６】
【化２３】
2011519818.tif 000024
などの互変異性体形が本発明の一定の実施形態では等価とみなされることにも留意しなければならない。
【００６７】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル基を意味し、この場合のアルキニルおよびアルキルは、前で説明したとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含有する。親部分への結合は、アルキルを介した結合である。適するアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００６８】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、この場合のヘテロアリールおよびアルキルは、前で説明したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適するアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介した結合である。
【００６９】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル基を意味し、この場合のアルキルは、前に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適するヒドロキシアルキルの非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００７０】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、この場合の様々な基は、前で説明したとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介した結合である。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適するアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００７１】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、この場合のアリール基は、前で説明したとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介した結合である。適する基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００７２】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、この場合のアルキル基は、前で説明したとおりである。適するアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介した結合である。
【００７３】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、この場合のアリール基は、前で説明したとおりである。適するアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介した結合である。
【００７４】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、この場合のアラルキル基は、前で説明したとおりである。適するアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンゾイルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介した結合である。
【００７５】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、この場合のアルキル基は、前で説明したとおりである。適するアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介した結合である。
【００７６】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、この場合のアリール基は、前で説明したとおりである。適するアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介した結合である。
【００７７】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、この場合のアラルキル基は、前で説明したとおりである。適するアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介した結合である。
【００７８】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適するアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介した結合である。
【００７９】
「アリールオキシカルボニル」はアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適するアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介した結合である。
【００８０】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適するアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介した結合である。
【００８１】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルホニルを介した結合である。
【００８２】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介した結合である。
【００８３】
用語「置換されている」は、指定された原子上の１つ以上の水素が、指示された群からの選択物で置換されていることを意味するが、但し、存在する状況下でのその指定原子の正常な原子価を超えないこと、およびその置換が結果として安定な化合物を生じさせることを条件とする。置換基および／または可変基の組み合わせは、そのような組み合わせが結果として安定な化合物を生じさせる場合にのみ許される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度への単離、および効能のある治療薬への処方に耐えられる十分な強さである化合物を意味する。
【００８４】
用語「場合によっては置換されている」は、指定された基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【００８５】
化合物についての用語「単離された」または「単離された形態で」は、合成プロセスもしくは天然源またはそれらの組み合わせから単離された後の該化合物の物理的状態を指す。化合物についての用語「精製された」または「精製された形態で」は、本明細書に記載するまたは当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付けすることができる十分な純度で、本明細書に記載するまたは当業者に周知の１つまたは複数の精製プロセスから得られた後の、該化合物の物理的状態を指す。
【００８６】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表における不飽和原子価が、その原子価を満たす十分な数の１つまたは複数の水素原子を有すると想定されていることにも留意しなければならない。
【００８７】
化合物中の官能基が「保護されている」と言われているとき、これは、その基が、その化合物が反応に付されたときに保護された部位での望ましくない副反応が起きないように改変された形態であることを意味する。適する保護基は、通常の当業者にはわかるであろうし、ならびに例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書を参照することによってわかるであろう。
【００８８】
任意の可変基（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が任意の構成要素の中にまたは本発明において１回以上存在するとき、それぞれの存在に関するその定義は、すべての他の存在に対するその定義とは無関係である。
【００８９】
本明細書において用いる場合、用語「組成物」は、指定された成分を指定された量で含む生成物、ならびに指定された量での指定された成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈する。
【００９０】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書では考えられている。本明細書において用いる場合、用語「プロドラッグ」は、被験者に投与されると代謝または化学プロセスにより化学的に変換されて本発明の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じさせる、薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグについての論考は、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４に、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されており、これらの両方が、それらへの参照により本明細書に援用されている。
【００９１】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオンおよび共有結合（水素結合を含む）を含む。ある例において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子内に組み込まれているとき、その溶媒和物は単離できるであろう。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適する溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである場合の溶媒和物である。
【００９２】
「有効量」または「治療有効量」は、所望の疾病を阻害し、それにより、所望の治療、改善、阻害または予防効果を生じさせるのに有効な、本発明の化合物または組成物の量を説明するものとする。
【００９３】
本発明の化合物は、塩を形成する場合があり、これらも本発明の範囲である。本明細書における本発明の化合物への言及は、別の指示がない限り、その塩への言及を含むと解釈する。用語「１つまたは複数の塩」は、本明細書において用いる場合、無機および／または有機酸を用いて形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基を用いて形成される塩基性塩を示す。加えて、本発明の化合物が、ピリジンまたはイミダゾールなどの（しかし、これらに限定されない）塩基性部分と、カルボン酸などの（しかし、これに限定されない）酸性部分の両方を含有するとき、双性イオン（「分子内塩」）が形成されることがあり、それらは、本明細書において用いる場合の用語１つまたは複数の塩」の中に含まれる。医薬的に許容される（すなわち、非毒性で生理的に許容される）塩は好ましいが、他の塩も有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、本発明の化合物とある量（例えば、等量）の酸または塩基とを、その塩が沈殿するものなどの媒質中でまたは水性媒質中で反応させ、その後、凍結乾燥させることによって作成することができる。
【００９４】
例示的酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）などが挙げられる。加えて、塩基性医薬化合物からの医薬的に有用な塩の形成に適すると一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｖｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋにより；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ），Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、ウェブサイト上）において論じられている。これらの開示は、それらへの参照により本明細書に援用されている。
【００９５】
例示的塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）、ならびにその他のような薬剤で四級化することができる。
【００９６】
本発明のために、すべてのそのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の医薬的に許容される塩であると解釈され、ならびにすべての酸性および塩基性塩は、その対応する化合物の遊離形態と等価とみなされる。
【００９７】
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和物として存在することもあり、または場合によっては溶媒和物に変換させることができる。溶媒和物の調製は、一般に公知である。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．９３（３），６０１−６１１（２００４）には、水からのおよび酢酸エチル中での抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的、非限定的プロセスは、周囲温度より高い温度で望しい量の望しい溶媒（有機溶媒または水またはそれらの混合物）に本発明の化合物を溶解すること、および結晶を形成するために十分な速度でその溶液を冷却し、その後、それを標準的な方法によって単離することを含む。例えばＩ．Ｒ．分光法などの分析技術によって、溶媒和物（または水和物）として結晶中の溶媒（または水）の存在が証明される。
【００９８】
本発明の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、（例えば、アミドまたはイミノエーテルのように）それらの互変異性体形で存在することがある。すべてのそのような互変異性体形は、ここでは本発明の一部として考えられる。
【００９９】
本化合物（本化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびに該プロドラッグの塩および溶媒和物を含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、エナンチオマー形（これは、不斉炭素が不在の状態であっても存在することがある）、回転異性体形、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形をはじめとする、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものは、本発明の範囲内と考えられ、位置異性体（例えば、４−ピリジルと３−ピリジルなど）も同様である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を有さないか、あるいは、例えばラセミ化合物として混合され得るか、または他のすべての、もしくは他の選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているようにＳまたはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」「プロドラッグ」などの使用は、エナンチオマー、本発明の化合物の立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの、塩、溶媒和物およびプロドラッグに同等に当てはまると解釈される。
【０１００】
本発明の化合物の、ならびに本発明の化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの、多形形態は、本発明に含まれると解釈される。
【０１０１】
１つの実施形態において、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ、特にＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤としての本発明の化合物、またはそれらの医薬的に許容される誘導体を開示し、この場合の様々な定義は上で与えられる。
【０１０２】
別の実施形態において、Ｒ１は、ケトアミド、酸、ケト酸、ケトエステル、ケトアルデヒド、ジケトン、ボロン酸またはトリフルオロケトンである。
【０１０３】
本発明のさらに、尚、別の態様において、本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物を提供し、これは、ＨＣＶに関連した疾患の治療において使用するためのものである。前記組成物は、一般に、医薬的に許容される担体を含むであろう。前記組成物は、例えば抗ウイルス薬、インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンなどの１つ以上の追加の薬剤を含有することがある。好ましい抗ウイルス薬は、リバビリンであり、好ましいインターフェロンは、α−インターフェロンである。
【０１０４】
ＨＣＶプロテアーゼに関連した疾患を治療する方法は、本発明の化合物の治療有効量を、または本発明の化合物の治療有効量を含む医薬組成物を、そのような治療が必要な患者に投与することを含む。この投与は、経口的である場合もあり、または皮下的である場合もある。
【０１０５】
本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼに関連した疾患を治療するための薬物の製造のために使用することができ、例えば、その方法は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体を均質に接触させることを含む。本発明のこれらおよび他の態様を下でさらに詳細に説明する。
【０１０６】
上で説明した実施形態において、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ、特にＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤として本発明の化合物、またはそれらの医薬的に許容される誘導体を開示し、この場合の様々な定義は、上で与えている。
【０１０７】
別の実施形態において、本発明は、本発明のペプチドを活性成分として含む医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は、一般に、医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では、ひとまとめにして担体材料と呼ぶ）をさらに含む。それらのＨＣＶ阻害活性のため、そのような医薬組成物は、Ｃ型肝炎および関連疾患の治療に有用である。このＨＣＶ阻害活性は、ＨＣＶに関連したまたは関係のある疾病（例えば、ＡＩＤＳなど）の治療のための本発明の化合物および／または組成物の使用につながることもある。
【０１０８】
さらに別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物を調製するための方法を開示する。本発明の医薬組成物および方法において、一般に、活性成分は、所期の投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填カプセル）、構成のための粉末、経口ゲル、エリキシル、分散性顆粒、シロップ、懸濁剤などに関して適切に選択された、ならびに従来の薬学的実施に矛盾しない、適する担体材料との混合物で投与されるであろう。例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与については、前記活性成分を、任意の経口用の非毒性で医薬的に許容される不活性単体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などと併せることができる。さらに、所望されるまたは必要とされるときには、適する結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もその混合物に混合することができる。粉末および錠剤は、本発明の組成物の約５から約９５％を構成し得る。
【０１０９】
適する結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。滑沢剤の中では、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを、これらの剤形での使用のために挙げることができる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グァーガムなどが挙げられる。
【０１１０】
適する場合には、甘味料および着香剤ならびに保存薬も含めることができる。上で述べた用語の一部、すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤などは、下でさらに詳細に論じる。
【０１１１】
加えて、本発明の組成物を、その構成成分または活性成分のうちのいずれか１つ以上の速度制御放出を生じさせるために徐放形態で処方して、治療効果、すなわちＨＣＶ阻害活性などを最適にすることができる。徐放に適する剤形としては、様々な崩壊速度の層を含有する積層錠剤、または活性成分を含浸させて錠剤形に成形した制御放出ポリマーマトリックス、またはそのような含浸またはカプセル化された多孔質ポリマー材料を含有するカプセルが挙げられる。
【０１１２】
液体形製剤としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例として、非経口注射用、または経口用液剤、懸濁剤および乳剤用の甘味料および乳白剤の添加のために、水または水−プロピレングリコール溶液を挙げることができる。液体形製剤は、鼻腔内投与用の液剤も含み得る。
【０１１３】
吸入に適するエアロゾル製剤としては、不活性圧縮ガス、例えば窒素、などの医薬的に許容される担体と組み合わせた状態であり得る、液剤および粉末形態の固体を挙げることができる。
【０１１４】
坐剤を調製するためには、先ず、カカオ脂などの脂肪酸グリセリドの混合物のような低融点ワックスを溶融し、そして攪拌または同様の混合により活性成分をその中に均一に分散させる。その後、その溶融均一混合物を適便なサイズの金型に注入し、放置して冷却し、それによって凝固させる。
【０１１５】
経口または非経口投与いずれかのために使用直前に液体形製剤に変換させるためのものである固体形製剤も含まれる。そのような液体形としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【０１１６】
本発明の化合物は、経皮送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エーロゾルおよび／または乳剤の形態をとることがあり、ならびにこの目的のために当該技術分野では従来的であるようなマトリックスまたはレザバータイプの経皮パッチに含めることができる。
【０１１７】
本発明の化合物は、経口的に、静脈内的に、経鼻的にまたは皮下的に投与することもできる。
【０１１８】
本発明の化合物は、単位剤形である製剤も含むことができる。そのような形の場合、前記製剤は、活性成分の適切な量、例えば所望の目的を達成するために有効な量を含有する、適するサイズの単位用量に細分される。
【０１１９】
一般に、製剤の単用量中の本発明の活性組成物の量は、個々の用途に従って、約１．０ｍｇから約１，０００ｍｇまで、好ましくは約１．０から約９５０ｍｇまで、さらに好ましくは約１．０から約５００ｍｇまで、および典型的には約１から約２５０ｍｇまで、変えるまたは調整することができる。用いる実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重および治療する状態の重症度に依存して変えることができる。そのような技術は、当業者に周知である。
【０１２０】
一般に、前記活性成分を含有するヒト用経口剤形を、１日に１または２回、投与することができる。投与の量および頻度は、担当臨床家の判断に従って調節されるであろう。経口投与のための一般に推奨される日用量レジメンは、単回または分割用量で、１日に約１．０ｍｇから約１，０００ｍｇにわたり得る。
【０１２１】
一部の有用な用語を下に記載する：
カプセル−活性成分を含む組成物を保持または収容するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコールまたは変性ゼラチンもしくはデンプンで作られた特別な容器または封包物を指す。ハード・シェル・カプセルは、一般に、比較的高いゲル強度の骨およびブタ皮膚ゼラチンのブレンドで作られる。カプセルそれ自体が、少量の染料、不透明化剤、可塑剤および保存薬を含有することがある。
【０１２２】
錠剤−活性成分と適する希釈剤を含有する圧縮または成形固体剤形を指す。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒によって得られた混合物もしくは顆粒の圧縮によって、または圧密によって作製することができる。
【０１２３】
経口ゲル−親水性半固体マトリックスに分散または可溶化された活性成分を指す。
【０１２４】
構成用の粉末は、水またはジュースに懸濁させることができる、活性成分と適する希釈剤とを含有するパウダーブレンドを指す。
【０１２５】
希釈剤−組成物または剤形の大部分を通常は構成する物質である。適する希釈剤としては、糖、例えばラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール；小麦、トウモロコシ、米およびイモに由来するデンプン；ならびに微結晶性セルロースなどのセルロースが挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の約１０から約９０重量％、好ましくは約２５から約７５重量％、さらに好ましくは約３０から約６０重量％、さらにいっそう好ましくは約１２から約６０重量％の範囲であり得る。
【０１２６】
崩壊剤−組成物がばらばらに分解（崩壊）し薬物を放出するのを助けるために組成物に添加される材料を指す。適する崩壊剤としては、デンプン；「冷水可溶性」変性デンプン、例えば、カルボキシメチルナトリウムデンプン；天然および合成ゴム、例えば、ローカストビーンガム、カラヤゴム、グァーガム、トラガカントゴムおよび寒天；セルロース誘導体、例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム；微結晶性セルロースおよび架橋微結晶性セルロース、例えば、クロスカルメロースナトリウム；アルギネート、例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム；粘土、例えば、ベントナイト；ならびに発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、その組成物の約２から約１５重量％、さらに好ましくは約４から約１０重量％の範囲であり得る。
【０１２７】
結合剤−粉末を互いに結合または「接着」させ、顆粒を形成すること、従って、処方の際に「接着剤」としての役割を果たすことによりそれらを粘着性にする物質を指す。結合剤は、希釈剤または充填剤において既に利用できる凝集力を追加する。適する結合剤としては、糖、例えばスクロース；小麦、トウモロコシ、米およびイモに由来するデンプン誘導体；天然ゴム、例えばアラビアゴム、ゼラチンおよびトラガカントゴム；海草派生物、例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウム；セルロース系材料、例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリビニルピロリドン；ならびに無機物、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウムが挙げられる。組成物中の結合剤の量は、その組成物の約２から約２０重量％、さらに好ましくは約３から約１０重量％、さらにいっそう好ましくは約３から約６重量％の範囲であり得る。
【０１２８】
滑沢剤−錠剤、顆粒などを、圧縮した後、摩擦または磨耗の低減によって金型または押型から離型できるようにするためにその剤形に添加される物質を指す。適する滑沢剤としては、金属ステアリン酸塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム；ステアリン酸；高融点ワックス；ならびに水溶性滑沢剤、例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシンが挙げられる。滑沢剤は、通常、圧縮の直ぐ前の段階で添加される。それらは、顆粒の表面に、およびそれらと打錠機の部品との間に存在しなければならないからである。組成物中の滑沢剤の量は、その組成物の約０．２から約５重量％、好ましくは約０．５から２重量％、さらに好ましくは約０．３から約１．５重量％の範囲であり得る。
【０１２９】
流動促進剤−ケーキングを防止し、流れが滑らかであり均一であるように顆粒の流動特性を向上させる材料。適する流動促進剤としては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中の流動促進剤の量は、その全組成物の約０．１から約５重量％、好ましくは約０．５から約２重量％の範囲であり得る。
【０１３０】
着色剤−組成物または剤形に彩色を施す賦形剤。そのような賦形剤としては、食品用色素、および粘土または酸化アルミニウムなどの適する吸収材に吸収させた食品用色素を挙げることができる。着色剤の量は、組成物の約０．１から約５重量％、好ましくは約０．１から約１重量％まで様々の範囲であり得る。
【０１３１】
バイオアベイラビリティー−標準物質または対照と比較した場合の、活性薬物成分または治療部分が投与剤形から全身循環に吸収される速度および程度を指す。
【０１３２】
錠剤を作製するための従来の方法は公知である。そのような方法としては、乾式法、例えば、直接圧縮、および圧密によって製造された顆粒の圧縮、または湿式法または他の特別な手順が挙げられる。例えばカプセル、坐剤などの他の投与形態を製造するための方法も周知である。
【０１３３】
本発明の別の実施形態は、例えばＣ型肝炎などの疾病の治療のための、上で開示した医薬組成物の使用を開示する。この方法は、そのような疾病（単数または複数）を有し、そのような治療が必要な患者に、本発明の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。
【０１３４】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、人間におけるＨＣＶの治療のために、単独療法方式で、または併用療法（例えば、二重併用、三重併用など）方式で、例えば、抗ウイルス薬および／もしくは免疫調節薬と併用で、使用することができる。そのような抗ウイルスおよび／または免疫調節薬の例としては、リバビリン（ニュージャージー州、マディソンのＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）およびＬｅｖｏｖｉｒｉｎ（商標）（カリフォルニア州、コスタメーサのＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）、ＶＰ  ５０４０６（商標）（ペンシルバニア州、エクストンのＶｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ製）、ＩＳＩＳ  １４８０３（商標）（カリフォルニア州、カールズバッドのＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）、Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）（コロラド州、ボールダーのＲｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）、ＶＸ  ４９７（商標）（マサチューセッツ州、ケンブリッジのＶｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）、Ｔｈｙｍｏｓｉｎ（商標）（カリフォルニア州、サンマテオのＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）、Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）（カリフォルニア州、サンディエゴのＭａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）、ミコフェノール酸モフェチル（ニュージャージー州、ナトリーのＨｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ製）、インターフェロン（例えば、インターフェロン−アルファ、ＰＥＧ−インターフェロンアルファコンジュゲートなど）などが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンアルファコンジュゲート」は、ＰＥＧ分子に共有結合したインターフェロンアルファ分子である。実例となるＰＥＧ−インターフェロンアルファコンジュゲートとしては、ＰＥＧ化インターフェロン−２ａの形態での（例えば、商品名Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）で販売されている）インターフェロン−２ａ（ニュージャージー州、ナトリーのＨｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅからの、Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標））、ＰＥＧ化インターフェロン−２ｂの形態での（商品名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）で販売されているような）インターフェロン−２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからの、Ｉｎｔｒｏｎ（商標））、インターフェロン−２ｃ（ドイツ、インゲルハイムのＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍからの、Ｂｅｒｏｆｏｒ  Ａｌｐｈａ（商標））、または天然に存在するインターフェロンアルファのコンセンサス配列の決定によって定義されるようなコンセンサスインターフェロン（カリフォルニア州、サウザンドオークスのＡｍｇｅｎからの、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標））が挙げられる。
【０１３５】
前に述べたように、本発明は、本発明の化合物の互変異性体、回転異性体、エナンチオマーおよび他の立体異性体も含む。従って、当業者には理解されるように、本発明の化合物の一部は、適する異性体形で存在することがある。そのような変型は、本発明の範囲内であると考えられる。
【０１３６】
本発明の別の実施形態は、本明細書に開示する化合物の製造方法を開示する。本化合物は、当該技術分野において公知の幾つかの技術によって調製することができる。代表的な実例としての手順を以下の反応スキームで概説する。さらにまた、本明細書に開示する本発明を、調製例および実施例化合物によってさらに例示する。前記調製例および実施例化合物は、添付の特許請求の範囲において定義する本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。代替メカニズム経路および類似構造は、当業者には明らかであろう。
【０１３７】
以下の実例となるスキームは、本発明の幾つかの代表化合物の調製を説明するものであるが、天然アミノ酸のいずれについても、非天然アミノ酸のいずれについても、適する置換は、そのような置換に基づいて望ましい化合物が形成される結果となろう。そのような変更は、本発明の範囲内であると考えられる。
【０１３８】
下で説明する手順には、以下の略記を用いる：
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
Ｂｏｃは、ｔ−ブチルオキシまたはｔ−ブチルオキシカルボニルを意味する
ｔＢｕ、ＴＢｕまたはＢｕｔ：ｔ−ブチル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｂｏｐ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリ（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロホスフェート
ＢｎまたはＢｚｌ：ベンジル
Ｂｚ：ベンゾイル
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
Ｃｐ：シクロペンチルジエニル
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味する；
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する；
ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
Ｅｔ：エチル；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味する；
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムを意味する；
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン；
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ｉＢｏｃ：イソブトキシカルボニル；
ｉＰｒ：イソプロピル；
ＫＨＭＤＳは、カリウムヘキサメチルジシリルアミドを意味する；
ＬｉＨＭＤＳは、ヘキサメチルジシラジドを意味する；
Ｍｅ：メチル；
ＭＳは、質量スペクトルを意味する；
ｎＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムを意味する；
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを意味する；
ＮＭＲは、核磁気共鳴を意味する；
Ｐｈｇ：フェニルグリシン；
Ｐｈ：フェニル；
Ｐｄ／Ｃは、炭担持パラジウム触媒を意味する；
ＰｙＢｒＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウム；
ＴＢｕＮＣＯは、ｔ−ブチルイソシアネートを意味する；
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する；
ＴＨＰは、テトラヒドロフランを意味する；
ＴＭＳＩは、ヨウ化トリメチルシリルを意味する；
Ｔ３Ｎは、トリエチルアミンを意味する；
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル。
【０１３９】
以下の合成手順において使用する中間体および／または調製例の幾つかは、ＷＯ  ０１／７７１１３；ＷＯ  ０１／０８１３２５；ＷＯ  ０２／０８１９８；ＷＯ  ０２／０８２５６；ＷＯ  ０２／０８１８７；ＷＯ  ０２／０８２４４；ＷＯ  ０２／４８１７２；ＷＯ  ０２／０８２５１；および係属中の２００２年１月１８日出願の米国特許出願番号１０／０５２，３８６に開示されている。これらの出願の開示は、それらへの参照により本明細書に援用されている。
【０１４０】
本発明の化合物は、（２００５年６月２日に２００５／０１１９１６８として公開された）２００５年２月２４日出願の米国特許出願、出願番号１０／９４８３６７に開示されている調製例についてのスキームおよび手順を用いて合成することができ、この全開示は、参照により本明細書に援用されている。
【実施例】
【０１４１】
調製例についての一般調製スキームおよび手順
スキーム１
【０１４２】
【化２４】
2011519818.tif 000025
スキーム２
【０１４３】
【化２５−１】
2011519818.tif 000026
スキーム３
【０１４４】
【化２５−２】
2011519818.tif 000027
調製例についての手順
調製例１
【０１４５】
【化２６】
2011519818.tif 000028
段階Ａ
【０１４６】
【化２７】
2011519818.tif 000029
１ｂの合成は、（１）Ｍｙｅｒｓ，Ａ．Ｇ．；Ｇｌｅａｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．；Ｙｏｏｎ，Ｔ．；Ｋｕｎｇ，Ｄ．Ｗ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，６５６；（２）Ｍｙｅｒｓ，Ａ．Ｇ．；Ｓｃｈｎｉｄｅｒ，Ｐ．；Ｋｗｏｎ，Ｓ．；Ｋｕｎｇ，Ｄ．Ｗ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，３３２２．；または（３）Ｍｙｅｒｓ，Ａ．Ｇ．；Ｇｌｅａｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．；Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９９８，７６，５７の手順を用いて遂行することができる。
【０１４７】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のアミン１ａ（２４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を０．５時間かけて、無水ＬｉＣｌ（１６．８０ｇ、４００ｍｍｏｌ）で処理し、その反応混合物が均質に変わるまで攪拌した。その反応混合物を０℃に冷却し、２０分かけてＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（３００ｍＬのＴＨＦ中、６６．８０ｇ、４００ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を０℃で０．５時間攪拌し、６−ブロモへキセン（１９．４４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間、室温で攪拌した。その反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液に溶解し、真空下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。そのほぼ水性の層を３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）でさらに希釈し、エーテル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。ＮａＯＨ水溶液（５０％）を使用して水性層をｐＨ１４に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で希釈し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製物１ｂ（１５．１ｇ）を得、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。
【０１４８】
段階Ｂ
【０１４９】
【化２８】
2011519818.tif 000030
１ｂ（１２．５ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、８８．０ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）に溶解し、還流させながら３時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。水性層を１００ｍＬのジオキサン、続いてＮａＨＣＯ３（８．００ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（８．９５ｇ、４１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５時間攪拌した。その反応混合物をエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、水性層をＨＣｌ水溶液でｐＨ約２に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、酸１ｃ（１０．８ｇ）を無色の油として得た。
【０１５０】
段階Ｃ
【０１５１】
【化２９】
2011519818.tif 000031
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の酸１ｃ（５ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）およびアミン１ｄ（３．９８ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）の溶液をＨＡＴＵ（８．８７ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４．９１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）で処理し、一晩、０℃で攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、６５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。水性層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×３００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｍ、２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／へキサン  ５：１）によって精製して、１ｅを無色の油として得た（５．５ｇ）。
【０１５２】
【化３０】
2011519818.tif 000032
段階Ｄ
【０１５３】
【化３１】
2011519818.tif 000033
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１ｅ（４ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５７５ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮して、ＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去した。そのほぼ水性の層をＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）に抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、それをそのまま使用した。
【０１５４】
０℃でＤＭＦ（４０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の、１ｅの加水分解から得られた酸、アミンセグメント１ｆ（２．０２ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（４．４６ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（３．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２４時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １：３）によって精製して、１ｇ（４．５ｇ）を無色の泡状物として得た。
【０１５５】
段階Ｅ
【０１５６】
【化３２】
2011519818.tif 000034
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のジエン１ｇ（１．１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液をグラブス触媒［（Ｃｙ）３ＲｕＣｌ２＝ＣＨＣ６Ｈ５、８３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １：３）によって精製して、１ｈ（５０１ｍｇ）を無色の固体およびＥ／Ｚ異性体混合物として得た。
【０１５７】
【化３３】
2011519818.tif 000035
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ５４２［（Ｍ＋Ｎａ）＋  ４５］、４６４（２０）、４４８（２５）４２０（１００）。
【０１５８】
段階Ｆ
【０１５９】
【化３４】
2011519818.tif 000036
乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエステル１ｈ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、０．２ｍＬ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。その反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／へキサン  １：３）によって精製して、１ｉ（７０ｍｇ）を非晶質固体として得た。
【０１６０】
【化３５】
2011519818.tif 000037
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ５３０［（Ｍ＋Ｋ）＋，１０］、５１４［（Ｍ＋Ｎａ）＋，７０］、４９２［（Ｍ＋１）＋，２０］、３９２（１００）。
【０１６１】
段階Ｈ
【０１６２】
【化３６】
2011519818.tif 000038
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のアルコール１ｉ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液をデス・マーチン試薬（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。その反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１０％、１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、室温で０．５時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／へキサン  ４：１）によって精製して、１ｊ（５０ｍｇ）を無色の飛散性固体として得た。
【０１６３】
【化３７】
2011519818.tif 000039
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ５１２［（Ｍ＋Ｎａ）＋，８０］、４９０［（Ｍ＋１）＋，１０］、４３４（２０）、３９０（１００）。
【０１６４】
段階Ｉ
【０１６５】
【化３８】
2011519818.tif 000040
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のアルデヒド１ｊ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ３ＣＯＯＨ（１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびイソシアノ酢酸メチル（３１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で４８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／へキサン  １：２）によって精製して、１ｋ（５０ｍｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ６７１［（Ｍ＋Ｎａ）＋，４５］、６４９［（Ｍ＋１）＋，３０］、５４９（１００）。
【０１６６】
段階Ｊ
【０１６７】
【化３９】
2011519818.tif 000041
ＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）中のメチルエステル１ｋ（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。反応完了後、それをＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）で酸性化し、真空下で濃縮した。残留物を真空下で乾燥させ、それをさらに精製せずにそのまま使用した。
【０１６８】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）にその酸を溶解し、Ｈ−Ｐｈｇ−Ｎ（ＣＨ）２・ＨＣｌ（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２４時間攪拌した。その黄色溶液を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。その反応混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、それをそのまま次の段階で使用した（４７ｍｇ）。
【０１６９】
段階Ｋ
【０１７０】
【化４０】
2011519818.tif 000042
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のアルコール１ｌ（５０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液をデス・マーチン試薬（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。その反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびＮａＨＣＯ３水溶液（それぞれ２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（アセトン／へキサン  ２：３）によって精製して、１（２２ｍｇ）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ７７３［（Ｍ＋Ｎａ）＋，８０］、７５１［（Ｍ＋１）＋，６０］、６５１（１００）。
【０１７１】
調製例２
【０１７２】
【化４１】
2011519818.tif 000043
段階Ａ
【０１７３】
【化４２】
2011519818.tif 000044
メタノール（３０ｍＬ）中のアルコール１ｉ（１．１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液をＰｄ／Ｃ（１０％  ｗ／ｗ、１００ｍｇ）で処理し、６０ｐｓｉで３時間、水素化した。その反応混合物をセライトプラグに通して濾過し、真空下で濃縮して、２ａを得、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。
【０１７４】
段階Ｂ
【０１７５】
【化４３】
2011519818.tif 000045
段階Ｈ（調製例１）に類似した手順に従ってデス・マーチン試薬（１．１４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を使用することにより、段階Ａからの粗製物２ａを酸化して、２ｂ（７６０ｍｇ）を無色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  １００５［（２Ｍ＋Ｎａ）＋，１０］、５３０［（Ｍ＋Ｋ）＋，２０］、５１４［（Ｍ＋Ｎａ）＋，９０］、４９２［（Ｍ＋１）＋，３０］、４３６（４０）、３９２（１００）。
【０１７６】
段階Ｃ
【０１７７】
【化４４】
2011519818.tif 000046
段階Ｉ（調製例１）に類似した手順に従って、ＣＨ３ＣＯＯＨ（６０ｍｇ）およびイソシアノ酢酸メチル（９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を使用して段階Ｂからの化合物２ｂ（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ジアステレオマーの混合物として２ｃ（２５０ｍｇ）に変換させた。
【０１７８】
【化４５】
2011519818.tif 000047
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ６８９［（Ｍ＋Ｋ）＋，５］、６７３［（Ｍ＋Ｎａ）＋，３０］、６５１［（Ｍ＋１）＋，３５］、５５１（１００）。
【０１７９】
段階Ｄ
【０１８０】
【化４６】
2011519818.tif 000048
調製例１、段階Ｊにおいて概説したように、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を使用してメチルエステル２ｃ（２５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を酸に加水分解し、ＮＭＭ（１２６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用してＨ−Ｐｈｇ−Ｎ（ＣＨ）２・ＨＣｌ（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）にカップリングさせて粗製２ｄを得、酸化のために直接使用した。
【０１８１】
段階Ｅ
【０１８２】
【化４７】
2011519818.tif 000049
デス・マーチン試薬（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を使用してヒドロキシアミド２ｄを酸化し、それをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２  １：４）によって精製して、２（１１０ｍｇ）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ７７５［（Ｍ＋Ｎａ）＋，６０］、７５３［（Ｍ＋１）＋，５０］、６５３（１００）、２７７（８０）、２３２（６０）、１６２（３０）、１６２（４０）、１４８（８０）、２１７（９５）。
【０１８３】
調製例３
【０１８４】
【化４８】
2011519818.tif 000050
段階Ａ
【０１８５】
【化４９】
2011519818.tif 000051
ＨＣＯＯＨ（２ｍＬ）中の２（４０ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をトルエンに繰返し溶解し、真空下で乾燥させて、残留ギ酸を除去した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（それぞれ１ｍＬ）に溶解し、０℃でｔＢｕＮＣＯ（１０μＬ）およびＮＭＭ（１５μＬ）で処理し、冷蔵庫内に１２時間放置した。その反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：２）によって精製して、３（２１ｍｇ）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ７７４［（Ｍ＋Ｎａ）＋，５０］、７５２［（Ｍ＋１）＋，７０］、６５３（９０）、４２０（３０）、２９７（３０）、１４８（１００）、１３４（４０）。
【０１８６】
調製例４
【０１８７】
【化５０】
2011519818.tif 000052
段階Ａ
【０１８８】
【化５１】
2011519818.tif 000053
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のアルデヒド２ｂ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびアセトンシアノヒドリン（４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：４）によって精製して、４ａ（１００ｍｇ）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ５４１［（Ｍ＋Ｎａ）＋，６０］、５１９［（Ｍ＋１）＋，１０］、４６３（３０）、４１９（１００）。
【０１８９】
段階Ｂ
【０１９０】
【化５２】
2011519818.tif 000054
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のシアノヒドリン４ａ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液をＨ２Ｏ２（３５％、０．３ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．３ｍＬ）で処理し、室温で４時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０％、３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。その反応混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、さらに精製せずに段階Ｃにおいて直接使用した。
【０１９１】
段階Ｃ
【０１９２】
【化５３】
2011519818.tif 000055
０℃でトルエン／ＤＭＳＯ（１：１、５ｍＬ）中のヒドロキシアミド４ｂ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液をＥＤＣｌ（３５６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＣｌ２ＣＨＣＯＯＨ（１２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／へキサン  ２：３）によって精製して、４（２０ｍｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ４３５［（Ｍ＋１）＋，８５］、３９０（１００）。
【０１９３】
調製例５
【０１９４】
【化５４】
2011519818.tif 000056
段階Ａ
【０１９５】
【化５５】
2011519818.tif 000057
調製例３、段階Ａに類似した手順に従って、カルバメート４（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を尿素５（７．５ｍｇ）に変換した。
【０１９６】
調製例６
【０１９７】
【化５６】
2011519818.tif 000058
段階Ａ
【０１９８】
【化５７】
2011519818.tif 000059
５の合成に類似した手順を用いて、６の合成を実施した。ＨＣＯＯＨ（３．０ｍＬ）中の４（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物を真空下で乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に吸収させ、クロロへキシルイソシアン酸メチル（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を０℃で１６時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／へキサン  １：３）によって精製して、６（１０ｍｇ）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ５７４［（Ｍ＋１）＋，２５］、４３５（１００）、３９０（５０）。
【０１９９】
調製例７
【０２００】
【化５８】
2011519818.tif 000060
段階Ａ
【０２０１】
【化５９】
2011519818.tif 000061
５の合成に類似した手順を用いて、７の合成を実施した。ＨＣＯＯＨ（３．０ｍＬ）中の４（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間攪拌し、真空下で濃縮した。この残留物の５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を真空下で乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に入れ、ｔ−ブチルグリシンｔ−ブチルエステルのイソシアネート（７４ｍｇ、０．０．３５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３５ｍｇ、０．０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を０℃で１６時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／へキサン  １：３）によって精製して、７（１５ｍｇ）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ６４８［（Ｍ＋１）＋，４５］、５９２（２５）、４３５（１００）。
【０２０２】
調製例８
【０２０３】
【化６０】
2011519818.tif 000062
段階Ａ
【０２０４】
【化６１】
2011519818.tif 000063
ＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）中のメチルエステル２ｃ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。反応完了後、それをＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）で酸性化し、真空下で濃縮した。残留物を真空下で乾燥させ、さらに精製せずにそれをそのまま使用した。
【０２０５】
その酸をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ベンジルアミン（１０７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２４時間攪拌した。その黄色溶液を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。その反応混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、そのまま次の段階で使用した（６３ｍｇ）。
【０２０６】
段階Ｂ
【０２０７】
【化６２】
2011519818.tif 000064
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のヒドロキシアミド８ａ（６２ｍｇ）をデス・マーチン試薬（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１．５時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液（１０％、２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で処理し、２０分間攪拌した。水性層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２でもう１度、抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：２）によって精製して、８を無色の固体として得た（２１ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ７０４［（Ｍ＋Ｎａ）＋，４０］、６８２［（Ｍ＋１）＋，２０］、５８２（１００）、１５０（７０）、１１７（３０）。
【０２０８】
調製例９
【０２０９】
【化６３】
2011519818.tif 000065
段階Ａ
【０２１０】
【化６４】
2011519818.tif 000066
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の酸９ａ（３．６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、アミン９ｂ（５．５３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８．５９ｍｍｏｌ、２２．６２ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭの溶液を０℃で一晩攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：４）によって精製して、９ｃ（６．７ｇ）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ４９５［（Ｍ＋Ｎａ）＋，９０］、４７３［（Ｍ＋１）＋，６０］、４２９（７０）、３９１（４０）、２００（１００）、１４０（３０）。
【０２１１】
段階Ｂ
【０２１２】
【化６５】
2011519818.tif 000067
ＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）中のメチルエステル９ｃ（５．５ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７００ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１．５時間攪拌した。その反応混合物をＨＣｌ水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）に抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、それをそのままその後の段階で使用した。
【０２１３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の粗製酸の溶液をＨＡＴＵ（５．５ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４．０７ｇ、４０．３２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２４時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）に入れた。酸性層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２００ｍＬ）に抽出し、併せた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ４：１）によって精製して、９ｄ（７．１ｇ）を無色の固体として得た。
【０２１４】
段階Ｃ
【０２１５】
【化６６】
2011519818.tif 000068
ＣＨ２Ｃｌ２（６４ｍＬ）中のジエン９ｄ（２．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液をグラブス触媒（［（Ｃｙ）３ＲｕＣｌ２＝ＣＨＣ６Ｈ５、４０４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １：３）によって精製して、９ｅ（１．１ｇ）を褐色の固体およびＥ／Ｚ異性体混合物として得た。
【０２１６】
【化６７】
2011519818.tif 000069
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ６０６［（Ｍ＋Ｎａ）＋  ７０］、５８４（１００）、５４０（３０）。
【０２１７】
段階Ｄ
【０２１８】
【化６８−１】
2011519818.tif 000070
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエステル９ｅ（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、０．３２ｍＬ）で処理し、室温で３時間攪拌した。その反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：３）によって精製して、９ｆ（２．１ｇ）を得た。
【０２１９】
【化６８−２】
2011519818.tif 000071
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ５７８［（Ｍ＋Ｎａ）＋，４０］、５５６［（Ｍ＋１）＋，８０］、５１２、（３０）、２９５（１００）。
【０２２０】
段階Ｅ
【０２２１】
【化６９】
2011519818.tif 000072
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のアルコール９ｆ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液をデス・マーチン試薬（１０６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。その反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１０％、１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、室温で０．２時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ３：１）によって精製して、９ｇ（８０ｍｇ）を得た。
【０２２２】
【化７０】
2011519818.tif 000073
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ５７６［（Ｍ＋Ｎａ）＋，１５］、５５４［（Ｍ＋１）＋，１００］、５１０（４０）。
【０２２３】
段階Ｆ
【０２２４】
【化７１】
2011519818.tif 000074
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のアルデヒド９ｇ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ３ＣＯＯＨ（３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびイソシアノ酢酸メチル（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で２４時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：３）によって精製して、９ｈをジアステレオマーの混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ７３５［（Ｍ＋Ｎａ）＋，７０］、７１３［（Ｍ＋１）＋，１００］。
【０２２５】
段階Ｆ
【０２２６】
【化７２】
2011519818.tif 000075
調製例１、段階Ｊにおいて概説したように、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを使用してメチルエステル９ｈ（６００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を酸に加水分解し、ＮＭＭ（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４３７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を使用してＨ−Ｐｈｇ−Ｎ（ＣＨ）２・ＨＣｌ（２３５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）にカップリングさせて９ｉを得、それを酸化のために直接使用した。
【０２２７】
段階Ｇ
【０２２８】
【化７３】
2011519818.tif 000076
段階Ｈ（調製例１）に類似した手順に従って、デス・マーチン試薬（４２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使用して段階Ｆからの粗製９ｊ（４７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を酸化して、９ｊ（３１０ｍｇ）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ８６９［（Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ＋Ｎａ）＋，１００］、８１５［（Ｍ＋１）＋，４０］、７７０（３０）。
【０２２９】
調製例１０
【０２３０】
【化７４】
2011519818.tif 000077
段階Ａ
【０２３１】
【化７５】
2011519818.tif 000078
メタノール（５ｍＬ）中の９ｈ（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液をＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（湿潤、１０％）で処理し、３時間、水素化した。その反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で２４時間攪拌し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：２）によって精製して、１０ａ（８５ｍｇ）を無色の固体として得た。
【０２３２】
段階Ｂ
【０２３３】
【化７６】
2011519818.tif 000079
調製例１、段階Ｊにおいて概説したように、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を使用してメチルエステル１０ａ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を酸に加水分解し、ＮＭＭ（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６４．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用してＨ−Ｐｈｇ−Ｎ（ＣＨ）２・ＨＣｌ（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）にカップリングさせて１０ｂを得、酸化のために直接使用した。
【０２３４】
段階Ｃ
【０２３５】
【化７７】
2011519818.tif 000080
デス・マーチン試薬（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を使用してヒドロキシアミド１０ｂ（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を酸化し、それをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２  １：２）によって精製して、１０ｃ（２１ｍｇ）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ８０５［（Ｍ＋Ｎａ）＋，２０］、７８３［（Ｍ＋１）＋，２０］、６８３（３０）、３６９（４０）、２１０（７０）、１１６（１００）。
【０２３６】
調製例１１
【０２３７】
【化７８】
2011519818.tif 000081
段階Ａ
【０２３８】
【化７９】
2011519818.tif 000082
ＣＨ２Ｃｌ２中のアルデヒド９ｇ（４００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔ３Ｎ（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびアセトンシアノヒドリン（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で３時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：４）によって精製して、４ａ（２８６ｍｇ）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ６０３［（Ｍ＋Ｎａ）＋，６０］、５８１［（Ｍ＋１）＋，７０］、４６４（５０）、４２０（１００）。
【０２３９】
段階Ｂ
【０２４０】
【化８０】
2011519818.tif 000083
ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中のシアノヒドリン１１ａ（６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液をＨ２Ｏ２（３５％、１．０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．３ｍＬ）で処理し、室温で８時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０％）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。その反応混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、さらに精製せずに段階Ｃにおいて直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ６２１［（Ｍ＋Ｎａ）＋，７０］、５９９［（Ｍ＋１）＋，１００］、５５４（４０）。
【０２４１】
段階Ｃ
【０２４２】
【化８１】
2011519818.tif 000084
０℃でトルエン／ＤＭＳＯ（１：１、１０ｍＬ）中のヒドロキシアミド１１ｂ（３２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液をＥＤＣｌ（１．１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）およびＣｌ２ＣＨＣＯＯＨ（３５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：２）によって精製して、１１（１７３ｍｇ）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ６１９［（Ｍ＋１）＋，２０］、５９７（１００）。
【０２４３】
調製例１２
【０２４４】
【化８２】
2011519818.tif 000085
段階Ａ
【０２４５】
【化８３】
2011519818.tif 000086
Ｐｄ／Ｃを使用して１１ａの溶液を水素化し、得られたアミンをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃でｔ−ブチルイソシアニドで処理した。その反応混合物を室温で１２時間攪拌し、水で希釈した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、１１ｂを得、それをさらに精製せずに酸化のために使用した。
【０２４６】
段階Ｂ
【０２４７】
【化８４】
2011519818.tif 000087
トルエン／ＤＭＳＯ（１：１、１０ｍＬ）中のヒドロキシアミド１１ｂ（３２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でＥＤＣｌ（１．１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）およびＣｌ２ＣＨＣＯＯＨ（３５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：２）によって精製して、１１（１７３ｍｇ）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ６１９［（Ｍ＋１）＋，２０］、５９７（１００）。
【０２４８】
調製例１３
【０２４９】
【化８５】
2011519818.tif 000088
段階Ａ
【０２５０】
【化８６】
2011519818.tif 000089
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のアルデヒド２ｂ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ３ＣＯＯＨ（２１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＴＯＳＭＩＣ（５９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理した。その反応混合物を室温で４０時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２：３）によって精製して、１ｋ（６０ｍｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ７６９［（Ｍ＋Ｎａ）＋，３０］、７４７［（Ｍ＋１）＋，２０］、６４７（１００）。
【０２５１】
段階Ｂ
【０２５２】
【化８７】
2011519818.tif 000090
メタノール中の１３ａ（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を８滴の濃ＨＣｌで処理し、室温で１２時間攪拌した。この酢酸エステルを加水分解してＢｏｃ基を部分的に脱保護し、それをジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）で再び保護した。
【０２５３】
ＣＨ２Ｃｌ２中のヒドロキシアミド（４６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をデス・マーチン試薬（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間攪拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液を添加し、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に抽出した。その反応混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、１３（６１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ７０３［（Ｍ＋１）＋，１１］、６０３（１００）。
【０２５４】
調製例１４
【０２５５】
【化８８】
2011519818.tif 000091
段階Ａ
【０２５６】
【化８９】
2011519818.tif 000092
ＴＨＦ中のイソ酪酸メチル（２．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃でＴＨＦ中のＫＨＭＤＳの溶液（４．６５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）に滴下し、０．５時間攪拌した。その反応混合物を５−ブロモ−１−ペンテン（３．５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。その反応混合物をＨＣｌ水溶液でクエンチし、エーテル（１５０ｍＬ）に抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１９）によって精製して、１４ｂ（２．１ｇ）を無色の液体として得た。
【０２５７】
【化９０】
2011519818.tif 000093
段階Ｂ
【０２５８】
【化９１】
2011519818.tif 000094
エーテル（３０ｍＬ）中のエステル（２．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃でＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２０ｍＬ）で処理し、室温に温めた。その反応混合物をＫＨＳＯ４の溶液でクエンチし、セライトのプラグおよびＭｇＳＯ４に通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、それを次の段階でそのまま使用した。
【０２５９】
段階Ｃ
【０２６０】
【化９２】
2011519818.tif 000095
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化オキサリル（１．４８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃でＤＭＳＯ（１．５３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間攪拌した。この混合物に、アルコール１４ｃ（１．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１５分間攪拌した。トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温に温めた。その反応混合物を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、次の反応で使用した。
【０２６１】
【化９３】
2011519818.tif 000096
段階Ｄ
【０２６２】
【化９４】
2011519818.tif 000097
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のアルデヒド１４ｄ（１８ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の溶液を（Ｒ）−フェニルグリシノール（２０．３３ｇ、１４８．３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間攪拌した。その反応混合物をＴＭＳ−ＣＮ（２５．６ｇ、２５８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間攪拌した。その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、残留物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で処理した。水性層をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）で塩基性化し、（ＥｔＯＡｃ、４５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／へキサン  ６：１）で精製して、１４ｅ（２１ｇ）を無色の油として得た。
【０２６３】
段階Ｅ
【０２６４】
【化９５】
2011519818.tif 000098
ＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ）中の１４ｅ（２０ｇ）の溶液を、０℃でＨ２Ｏ２（６０ｍＬ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５．８８ｇ、２０９．６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で１２時間攪拌し、０℃に冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０％）で注意深くクエンチした。その反応混合物を真空下で濃縮し、水性層をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で入念に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、純粋なジアステレオマーを得、次の反応で直接使用した。
【０２６５】
【化９６】
2011519818.tif 000099
段階Ｆ
【０２６６】
【化９７】
2011519818.tif 000100
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）、ＣＨ３ＯＨ（８０ｍＬ）中のアミド１４ｆ（８．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１時間、Ｐｂ（ＯＡｃ）４（１３．４５ｍｍｏｌ、３０．３ｍｍｏｌ）で処理し、その黄色の溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）で処理し、１５分間攪拌した。その反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。そのほぼ水性の層ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３００ｍＬ）で抽出し、真空下で濃縮し、後続の反応において直接使用した。
【０２６７】
その粗製イミンの溶液をＴＨＦ（２００ｍＬ）に入れ、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）で処理し、室温で１時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、エーテル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。水性層を０℃でＮａＯＨ水溶液（５０％）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、次の反応において直接使用した。
【０２６８】
その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、ＮＭＭ（４．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＣｂｚ−Ｃｌ（５．４ｇ、３１．５８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で１２時間攪拌し、ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで抽出し、乾燥させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２：３）によって精製して、１４ｇ（６．８ｇ）を無色の固体として得た。
【０２６９】
【化９８】
2011519818.tif 000101
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ３４１［（Ｍ＋Ｎａ）＋，１００］、３１９［（Ｍ＋１）＋，３０］、２７４（５０）、２３０（７０）、２１３（３０）、１４０（３０）。
【０２７０】
段階Ｇ
【０２７１】
【化９９】
2011519818.tif 000102
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のアミド１４ｇ（６．８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅ３ＯＢＦ４（１０．３６ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２．１１ｇ、６９．５２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ３ＯＨ（２８０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１４０ｍＬ、１Ｍ）に溶解し、還流させながら１時間加熱した。その反応混合物を濃縮し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５０ｍＬ）でさらに抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１９）によって精製して、１４ｈ（５．６ｇ）を無色の油として得た。
【０２７２】
【化１００】
2011519818.tif 000103
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ３５６［（Ｍ＋Ｎａ）＋，９５］、２３４［（Ｍ＋１）＋，１０］、２９０（１００）、２３０（６０）、２１３（２０）。
【０２７３】
段階Ｈ
【０２７４】
【化１０１】
2011519818.tif 000104
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の酸１４ｉ（４．５ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）およびアミン１ｆ（３．６６ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）の溶液をＨＡＴＵ（８．３９ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（５．３５ｇ、５２．９２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で一晩攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、４５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。水性層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２ｘ３００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｍ、２ｘ３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ５：１）によって精製して、１４ｊを無色の油（５．８ｇ）として得た。
【０２７５】
【化１０２】
2011519818.tif 000105
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ４３１［（Ｍ＋Ｎａ）＋，６０］、４０９［（Ｍ＋１）＋，４０］、３５３（４０）、３０９（１００）、１１０（８０）。
【０２７６】
段階Ｉ
【０２７７】
【化１０３】
2011519818.tif 000106
Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中のエステル１４ｈ（５．４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．３６ｇ、３２．４２ｍｍｏｌ）と共に攪拌し、真空下で濃縮した。水性層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、それを後続の反応においてそのまま使用した。
【０２７８】
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の酸（４．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および脱保護アミン＊の溶液をＨＡＴＵ（７．１５ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４．５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で４８時間、そして２５℃で２４時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。水性層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３ｘ１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３：１）によって精製して、１４ｋを無色の油として得た（４ｇの１４ｋおよび２ｇの部分的に不純な１４ｋ）。
【０２７９】
【化１０４】
2011519818.tif 000107
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ６３２［（Ｍ＋Ｎａ）＋，２０］、６１０［（Ｍ＋１）＋，１００］、３０９（６０）。
＊アミンは、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌでの１４ｊの脱保護によって得た。
【０２８０】
段階Ｊ
【０２８１】
【化１０５】
2011519818.tif 000108
室温でＣＨ２Ｃｌ２（６５．０ｍＬ）中のジエン１４ｋ（４．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で飽和させ、グラブス触媒（５５１ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３）によって精製して、１４ｌ（１．７ｇ）を黄褐色固体として得た。
【０２８２】
【化１０６】
2011519818.tif 000109
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ５５０［（Ｍ＋１）＋，５０］、４５０（１００）。
【０２８３】
段階Ｋ
【０２８４】
【化１０７】
2011519818.tif 000110
ＣＨ３ＯＨ（２  ０ｍＬ）中のアルケン１４ｌ（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液をＰｄ／Ｃ（５％、２００ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間、水素化した。その反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、真空下で濃縮した。その反応混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：５）によって精製して、１４ｍ（８１ｍｇ）を得た。
【０２８５】
【化１０８】
2011519818.tif 000111
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ６１０［（Ｍ＋ＡｃＯＨ＋１）＋，４０］、５５０［（Ｍ＋１）＋，５０］、４５０（１００）、３０９（２０）。
【０２８６】
段階Ｌ
【０２８７】
【化１０９】
2011519818.tif 000112
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエステル１４ｍ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、０．１ｍＬ）で処理し、室温で４時間攪拌した。その反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、数滴）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／へキサン  １：３）によって精製して、１４ｎ（７０ｍｇ）を非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ５４４［（Ｍ＋Ｎａ）＋，３０］、５２２［（Ｍ＋１）＋，４０］、４２２（１００）。
【０２８８】
段階Ｍ
【０２８９】
【化１１０】
2011519818.tif 000113
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のアルコール１４ｎ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液をデス・マーチン試薬（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。その反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１０％、１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、室温で０．５時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、それを後続の反応においてそのまま使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ５５２［（Ｍ＋１）＋，１００］、２４８（４０）。
【０２９０】
段階Ｎ
【０２９１】
【化１１１】
2011519818.tif 000114
段階Ｉ（調製例１）に類似した手順に従って、ＣＨ３ＣＯＯＨ（２０□Ｌ）およびイソシアノ酢酸メチル（２０□Ｌ）を使用して段階Ｍからの化合物１４ｏを、ジアステレオマーの混合物として１４ｐ（４０ｍｇ）に変換させた。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ７１１［（Ｍ＋１）＋，１００］、２４０（２０）。
【０２９２】
段階Ｏ
【０２９３】
【化１１２】
2011519818.tif 000115
ＴＨＦ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）中のメチルエスエル１４ｐ（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。反応完了後、それをＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を真空下で乾燥させ、それをさらに精製せずに使用した。
【０２９４】
その酸をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、Ｈ−Ｐｈｇ−Ｎ（ＣＨ）２・ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２４時間攪拌した。その黄色溶液を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。その反応混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、それを次の段階でそのまま使用した（９０ｍｇ）。
【０２９５】
段階Ｐ
【０２９６】
【化１１３】
2011519818.tif 000116
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のアルコール１４ｑ（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液をデス・マーチン試薬（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。その反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（３０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（それぞれ３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン  ２：３）によって精製して、１４（２２ｍｇ）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ８１３［（Ｍ＋１）＋，１００］、７６８（２０）。
【０２９７】
調製例１５
【０２９８】
【化１１４】
2011519818.tif 000117
段階Ａ
【０２９９】
【化１１５】
2011519818.tif 000118
−７８℃の４５ｍＬ  ＴＨＦ、ジイソプロピルアミン（４．７０ｍＬ、３３．５１ｍｍｏｌ、２当量）およびＬｉＣｌ（４．２６ｇ、６当量）に窒素雰囲気下でｎＢｕＬｉ（２０．４ｍＬ、１．９５当量）を添加した。１０分後、１ａ／３０ｍＬ  ＴＨＦの溶液を１０分かけて上記溶液に移した。２０分後、その茶色がかった黄色の混合物を０℃に温めた。さらに２０分後、その溶液は不透明な明るい黄色になり、４−ヨード−１−ブテン（３．３５ｇ、１．１当量）を滴下した。その溶液は、さらに明るくなり、６０分後、１１５ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを添加して反応を停止させた。ＴＨＦを除去し、抽出のために１５０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。有機層を１１５ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌでさらに洗浄した。水性層を併せ、０℃で６Ｍ  ＮａＯＨによりｐＨ１４に調整した。ジクロロメタン１１０ｍＬ×４で抽出を行った。有機層を炭酸ナトリウムで乾燥させた。セライトによる濾過および溶媒の除去によって４ｇの油を得、これは、放置すると固体になった。５：５：９０  Ｅｔ３Ｎ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭでのフラッシュクロマトグラフィーによって２．６３ｇの純粋な１５ａを収率５７％で得た。（Ｒｆ＝０．６４、５：５：９０  Ｅｔ３Ｎ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）
【０３００】
【化１１６】
2011519818.tif 000119
ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＨＲＭＳ：計算値：２７７．１９１６；実測値：２７７．１９１７。
【０３０１】
段階Ｂ
【０３０２】
【化１１７】
2011519818.tif 000120
１．９ｇの１５ａ（６．８８ｍｍｏｌ、１当量）を２Ｎ  ＮａＯＨ（７．０ｍＬ、２当量）、７ｍＬの水で処理し、１００℃で３時間、還流させた。その混合物を室温に冷却した。２０ｍＬのＤＣＭ、１０ｍＬの水を添加し、有機層を分離した。水性層を２０ｍＬのＤＣＭで洗浄した。併せた有機層を１０ｍＬの水でさらに洗浄した。併せた水性層を１．３ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌで処理した。２０ｍＬのジオキサンを添加し、飽和ＮａＨＣＯ３の添加によってその溶液をｐＨ８〜９に調整した。１．４８ｇのｉＢＯＣ−ＯＳＵ（１当量）を添加し、その混合物を一晩攪拌した。溶媒体積を二分の一に減少させた後、抽出のために１０ｍＬの水および１０ｍＬのＤＣＭを添加した。その後、水性層を、それが沈殿する（ｐＨ２）まで、１２Ｎ  ＨＣｌを滴下して処理した。ＥｔＯＡｃ４０ｍＬｘ２での抽出、その後、ＭｇＳＯ４乾燥、そしてセライト濾過によって、１．５２ｇの無色の油１５ｂを収率９０％で得た。
【０３０３】
【化１１８】
2011519818.tif 000121
ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ４：２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
段階Ｃ
【０３０５】
【化１１９】
2011519818.tif 000122
イミン１５ｃ（９．４２ｇ、３１．８８ｍｍｏｌ、１当量）を１５０ｍＬのＤＣＭ中のＣｏｒｅｙ触媒（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９，１２４１４）（１．９３ｇ、０．１当量）、水酸化セシウム一水和物（５３．５５ｇ、１０当量）と混合した。窒素下でその溶液を−６０℃に冷却し、その後、５−ヨード−１−ペンテン（２５ｇ、４当量）を添加した。その粗製物を６０時間攪拌し、１００ｍＬのエチルエーテルを添加した。水１００ｍＬ×２およびブライン７０ｍＬ×１で洗浄した後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。セライト濾過および溶媒の除去によって、粗製物２８．５６ｇを得た。その粗製物の５．１ｇを、先ずは純粋なヘキサン、そしてその後、１：４０から１：２０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーに付した。１５ｄと５−ヨード−１−ペンテンとベンゾフェノンの混合物（１：２．５：０．８）２．５６ｇを得た。（１５ｄ：Ｒｆ＝０．３９、１：２０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０３０６】
段階Ｄ
【０３０７】
【化１２０】
2011519818.tif 000123
０．５ｇの上記粗製物１５ｄ（２．５６ｇ）を４ｍＬのＨＯＡｃ／ＴＨＦ／水  １：１：１で９０分間処理した。このときＴＬＣは、出発原料の消失を示す。ピペット２本分の飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。１０ｍＬの水および２０ｍＬのヘキサンを抽出のために添加した。その後、水性層をｐＨ９〜１０に塩基性化した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．１５ｇ）およびジオキサン４ｍＬを添加し、２．５時間後、溶媒を除去し、溶液のｐＨを３〜４に調整した。エーテルでの抽出、その後の１：１０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーによって、０．１６ｇの１５ｅを１５ｃから全収率４８％で得た。（Ｒｆ＝０．４４、１：１０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０３０８】
段階Ｅ
【０３０９】
【化１２１】
2011519818.tif 000124
４．８８ｇの１５ｅ（１３．８７ｍｍｏｌ）を−７８℃で２０ｍＬのトルエンに溶解し、４０分間、２１ｍＬのＬｉＡｌＨ４（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ、１．６当量）で処理した。その混合物を０℃に温め、ＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの５％ＮａＨＳＯ４でクエンチした。エーテルでの抽出、セライトによる濾過、および溶媒の除去によって残留物を得、それを１／５  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーに付した。２．８ｇの所望のアルデヒド１５ｆ（Ｒｆ＝０．４）をアルコール（１．４３ｇ、Ｒｆ＝０．０４）と共に得た。後者は、デス・マーチン反応によってアルデヒドに変換させることができた。
【０３１０】
段階Ｆ
【０３１１】
【化１２２】
2011519818.tif 000125
１．２６ｇの１５ｆ（５．５５ｍｍｏｌ、１当量）、イソシアノ酢酸メチル（０．５０ｍＬ、１当量）、酢酸（０．３２ｍＬ、１当量）を２０ｍＬのＤＣＭ中で混合し、８０時間攪拌した。溶媒の除去およびフラッシュクロマトグラフィーによって、１．１０ｇの１５ｇを収率５１％で得た。（Ｒｆ＝０．２９、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０３１２】
【化１２３】
2011519818.tif 000126
Ｃ１８Ｈ３０Ｎ２Ｏ７についてのＨＲＭＳ：計算値：３８７．２１３１（Ｍ＋Ｈ）＋；実測値  ３８７．２１３３。
【０３１３】
段階Ｇ
【０３１４】
【化１２４】
2011519818.tif 000127
６ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物１５ｇ（１．０８ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）、６０ｍｇのＫ２ＣＯ３（０．１５当量）を室温で１時間攪拌し、その後、さらに２時間、４０℃で攪拌した。固体の除去、その後のフラッシュクロマトグラフィーによって、所望の生成物１５ｈを白色の固体として得た（０．６５ｇ、収率６８％）。
【０３１５】
【化１２５】
2011519818.tif 000128
Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏ６：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＨＲＭＳ：計算値：３４５．２０２６；実測値：３４５．２０３３。
【０３１６】
段階Ｈ
【０３１７】
【化１２６】
2011519818.tif 000129
化合物１５ｈ（０．３９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）と共に室温で２時間攪拌し、このとき固体沈殿が形成された。溶媒を除去し、２０ｍＬのＤＣＭを添加した。ヒューニッヒ塩基を使用することによりそのｐＨを７に調整した。その後、溶媒を除去し、残留物を１０ｍＬのＴＨＦ、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．７３ｇ、３当量）、ＨＡＴＵ（１．２９ｇ、３当量）、ヒューニッヒ塩基（１．１８ｍＬ、６当量）および１ｍＬのＤＭＦで処理した。室温で７時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を２０ｍＬ  ＥｔＯＡｃに溶解し、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、１０ｍＬの０．５Ｍ  ＨＣｌで２回洗浄し、水２０ｍＬで洗浄し、およびブライン５ｍＬで洗浄した。クロマトグラフィーによって０．６８ｇの１５ｉを得た（Ｒｆ＝０．３１、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）。
【０３１８】
段階Ｉ
【０３１９】
【化１２７】
2011519818.tif 000130
１５ｉを１時間、ＤＣＭ２ｍＬ、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ３ｍＬで処理した。３０ｍＬのＤＣＭを添加し、その後、０℃でヒューニッヒ塩基で中和した。溶媒を除去し、その粗製物を５ｍＬのＤＣＭ、１０ｍＬのＴＨＦに溶解した。１５ｂ（０．２６ｇ、１当量）、ＨＡＴＵ（０．４３ｇ、１当量）およびヒューニッヒ塩基（０．４１ｍＬ、２．１当量）を添加し、４時間攪拌した後、溶媒を除去し、３０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。その後、その溶液を１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、１０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ、１０ｍＬの０．５Ｍ  ＨＣｌ、水の２０ｍＬ、ブライン５ｍＬで洗浄した。クロマトグラフィーによって所望の生成物１５ｊを得た（０．３ｇ、１５ｈから４８％）。
【０３２０】
【化１２８】
2011519818.tif 000131
Ｃ２７Ｈ４４Ｎ４Ｏ８：５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＨＲＭＳ：計算値：５５３．３２３７；実測値：５５３．３２５９。
【０３２１】
段階Ｊ
【０３２２】
【化１２９】
2011519818.tif 000132
化合物１５ｊ（０．３７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をアルゴン下、２２３ｍＬのＤＣＭ中の０．１３８ｇのグラブス触媒（０．２５当量）で処理した。室温で６５時間攪拌した後、ＮＭＲは、その混合物が出発原料１５ｊ、所望の生成物１５ｋ（収率約２０％）およびＰＯ（Ｃ６Ｈ１１）３を含有したことを示す。これら３つについてのＲｆは、５％ＨＯＡｃ／ＥｔＯＡｃ中、それぞれ、０．３４、０．２４、０．７４である。繰返しのフラッシュクロマトグラフィーによって１５ｋの純粋なサンプルを得ることができた。
【０３２３】
【化１３０】
2011519818.tif 000133
ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝５．１１分（勾配Ａ（アセトニトリル）／Ｂ（０．１％ＴＦＡを有する水）：１０分間で５％Ａ／Ｂから９５％Ａ／Ｂ）  Ｃ２５Ｈ４０Ｎ４Ｏ８：５２５（Ｍ＋１）＋
ＨＲＭＳ：計算値：５２５．２９２４；実測値：５２５．２９０８。
【０３２４】
段階Ｋ
【０３２５】
【化１３１】
2011519818.tif 000134
５ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物１５ｋ（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）、６０ｍｇのＫ２ＣＯ３（２．５当量）を４０℃で２時間攪拌した。このときＴＬＣは、出発原料の完全消失を示す。溶媒の除去後、ＤＭＣ中の０．０１Ｍ  ＨＣｌ（２．５当量）４４ｍＬを添加してその溶液を中和した。溶媒を除去し、その後、１０ｍＬのＴＨＦ、１ｍＬのＤＭＦ、ＰｈＧ−Ｏ−ｔＢｕ（ＨＣｌ塩、５１ｍｇ、１．２当量）、８０ｍｇのＨＡＴＵ（１．２当量）、０．１１ｍＬのヒューニッヒ塩基（３．５当量）を添加した。その混合物を１２時間攪拌した。溶媒の除去後、直接クロマトグラフィーによって生成物１５ｌを得た（９７ｍｇ、１５ｊからの収率７９％。Ｒｆ＝０．３２、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。
【０３２６】
【化１３２】
2011519818.tif 000135
ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝６．６１分（勾配Ａ（アセトニトリル）／Ｂ（０．１％ＴＦＡを伴う水）：１０分間で５％Ａ／Ｂから９５％Ａ／Ｂ）  ＭＳ：Ｃ３６Ｈ５３Ｎ５Ｏ９：７００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
段階Ｌ
【０３２８】
【化１３３】
2011519818.tif 000136
化合物１５ｌ（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温で１２時間、１０ｍＬのＤＣＭ中の１０９ｍｇのデス・マーチン試薬（２当量）で処理した。溶媒の除去後、７：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの直接クロマトグラフィーによって１５ｍ（４０％）を白色の固体として得た。
【０３２９】
【化１３４】
2011519818.tif 000137
ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝６．８１分（勾配Ａ（アセトニトリル）／Ｂ（０．１％ＴＦＡを伴う水）：１０分間で５％Ａ／Ｂから９５％Ａ／Ｂ）  ＭＳ：Ｃ３６Ｈ５１Ｎ５Ｏ９：６９８（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＲＭＳ：計算値：６９８．３７６５；実測値：６９８．３７６２。
【０３３０】
段階Ｍ
【０３３１】
【化１３５】
2011519818.tif 000138
化合物１５ｍ（４ｍｇ）を１．５時間、水素バルーンのもとで５ｍＬのＭｅＯＨ、２ｍｇのＰｄ−Ｃで処理した。その溶液をセライトに通して濾過した。濾液を真空下で乾燥させた。ＮＭＲは、１５の排他的形成を示す。
【０３３２】
【化１３６】
2011519818.tif 000139
ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝５．２６分（勾配Ａ（アセトニトリル）／Ｂ（０．１％ＴＦＡを伴う水）：１０分間で５％Ａ／Ｂから９５％Ａ／Ｂ）  ＭＳ：Ｃ３６Ｈ５３Ｎ５Ｏ９：７００（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＨＲＭＳ：計算値：７００．３９２２；実測値：７００．３９２５。
【０３３３】
調製例１６
【０３３４】
【化１３７】
2011519818.tif 000140
段階Ａ
【０３３５】
【化１３８】
2011519818.tif 000141
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアルデヒド１４ｏ（５９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔ３Ｎ（２４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびアセトンシアノヒドリン（２４０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：４）によって精製して、１６ａ（６００ｍｇ）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ５６９［（Ｍ＋Ｎａ）＋，２０］、５４７［（Ｍ＋１）＋，４０］、４４７（１００）。
【０３３６】
段階Ｂ
【０３３７】
【化１３９】
2011519818.tif 000142
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のシアノヒドリン１６ａ（６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液をＨ２Ｏ２（３５％、１．５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０％、５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。その反応混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、さらに精製せずに酸化のために直接使用した。
【０３３８】
トルエン／ＤＭＳＯ（２：１、１５ｍＬ）中のヒドロキシアミンの溶液をＥＤＣｌ（１．９ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）およびＣｌ２ＣＨＣＯＯＨ（３１７ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：５）によって精製して、１６を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ６１７［（Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ＋Ｎａ）＋，２０］、５９５［（Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ＋１）＋，４０］、５０７［（Ｍ＋１）＋，２０］、４６３（１００）。
【０３３９】
調製例１７
【０３４０】
【化１４０】
2011519818.tif 000143
段階Ａ
【０３４１】
【化１４１】
2011519818.tif 000144
ＨＣＯＯＨ（１０．０ｍＬ）中の１６（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物を真空下で乾燥させ、さらに精製せずに後続の反応において使用した。
【０３４２】
段階Ｂ
【０３４３】
【化１４２】
2011519818.tif 000145
ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、３ｍＬ）中の１７ａ（１００ｍｇ）の溶液をｔＢｕＮＣＯ（５０□Ｌ）およびＮＭＭ（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で１６時間攪拌し、真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：２）によって精製して、１７（３４ｍｇ）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ５８４［（Ｍ＋１）＋，３０］、４６３（１００）。
【０３４４】
調製例１８
【０３４５】
【化１４３】
2011519818.tif 000146
段階Ａ
【０３４６】
【化１４４】
2011519818.tif 000147
ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、３ｍＬ）中の１７ａ（１００ｍｇ）の溶液をｔ−ブチルグリシンのｔ−ブチルエステルのイソシアネート（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で１６時間攪拌し、真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：２）によって精製して、１８（４２ｍｇ）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ６９８［（Ｍ＋Ｎａ）＋，４０］、６７６［（Ｍ＋１）＋，１００］、４６３（２０）。
【０３４７】
調製例１９
【０３４８】
【化１４５】
2011519818.tif 000148
段階Ａ
【０３４９】
【化１４６】
2011519818.tif 000149
ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、３ｍＬ）中の１７ａ（１００ｍｇ）の溶液をα−メチル−シクロヘキシルアミンのイソシアネート（１００□Ｌ）およびＮＭＭ（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で１６時間攪拌し、真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：２）によって精製して、２０（２１ｍｇ）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ６２４［（Ｍ＋Ｎａ）＋，３０］、６０２［（Ｍ＋１）＋，１５］、６４３（１００）、４４９（２０）、１２９（３０）。
【０３５０】
調製例２０
【０３５１】
【化１４７】
2011519818.tif 000150
段階Ａ
【０３５２】
【化１４８】
2011519818.tif 000151
０．５時間アルゴンで脱気した乾燥トルエン（５００ｍＬ）中の非環式ジエン２０ａ（６．００ｇ、１０．９５４ｍｍｏｌ）の溶液を、グラブス触媒（１．３５ｇ、１．６４３ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１２時間加熱した。その反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３）によって精製して、２０ｂを褐色の泡状物として得た。
【０３５３】
段階Ｂ
【０３５４】
【化１４９】
2011519818.tif 000152
メタノール（１００ｍＬ）中のアルケン２０ｂ（５．００ｇ  ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）の溶液をＰｄ／Ｃ（１．２ｇ、５％  ｗ／ｗ）で処理し、５０ｐｓｉで３時間、水素化した。その反応物をセライトプラグに通して濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、１０〜４０％のＴＨＦ／ヘキサン勾配を用いるクロマトグラフィーによって精製して、２０ｃ（３．００ｇ）を無色の固体として単離した。
【０３５５】
段階Ｃ
【０３５６】
【化１５０】
2011519818.tif 000153
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエステル２０ｃ（３．００ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、３．５ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。その反応をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：２）によって追跡した。メタノール（２ｍＬ）で反応を停止させ、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）に抽出した。併せた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：２）によって精製して、２０ｄ（２．２１ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）５１８［（Ｍ＋Ｋ）＋，１５］、４８０［（Ｍ＋Ｎａ）＋，７５］、３８０（１００）。
【０３５７】
段階Ｄ
【０３５８】
【化１５１】
2011519818.tif 000154
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のアルコール２０ｄ（２．２ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の溶液をデス・マーチン試薬（２．９１ｇ、６．８８０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。その反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５％、５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、室温で１５分間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗製２０ｅ（１．９ｇ）を得、それをさらに精製せずに次の反応において使用した。
【０３５９】
段階Ｅ
【０３６０】
【化１５２】
2011519818.tif 000155
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の粗製物２０ｅ（１．００ｇ、２．０９４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、アセトンシアノヒドリン（３５６ｍｇ、４．１８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２４ｍｇ、４．１８７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を０℃で１２時間攪拌し、真空下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：５−−＞１：１）によって精製して、２０ｆ（５００ｍｇ）を無色の油として得た。
【０３６１】
段階Ｆ
【０３６２】
【化１５３】
2011519818.tif 000156
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のシアノヒドリン２０ｆ（５００ｍｇ、約１．００ｍｍｏｌ）の溶液をＨ２Ｏ２（５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間攪拌した。その反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５％、１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、２０ｇを得、それをさらに精製せずにそのまま後続の酸化のために使用した。
【０３６３】
段階Ｇ：
【０３６４】
【化１５４】
2011519818.tif 000157
トルエン（５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のヒドロキシルアミン２０ｇ（８５０ｍｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）の溶液をＥＤＣｌ（３．１１７ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸（１．０４８ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、６９８μＬ）で処理し、室温で３時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：２）によって精製して、２０ｈ（３００ｍｇ）を無色の固体として得た。
【０３６５】
段階Ｈ
【０３６６】
【化１５５】
2011519818.tif 000158
ギ酸（５ｍＬ）中のＢｏｃ保護ケトアミド２０ｈの溶液を室温で３時間攪拌し、真空下で濃縮し、それをさらに精製せずに次の段階でそのまま使用した。
【０３６７】
【化１５６】
2011519818.tif 000159
塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のアミン２０ｉ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中のイソシアネートの溶液を添加し、その反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２０→５０％）によって精製して、２０を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）５８８［（Ｍ＋Ｈ）＋，１００］、４２１（４０）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ５０Ｎ５Ｏ６についての計算値：５８８．３７６１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：５８８．３７５１。
【０３６８】
調製例２１：
【０３６９】
【化１５７】
2011519818.tif 000160
【０３７０】
【化１５８】
2011519818.tif 000161
塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のアミン２０ｉ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中の２−シクロヘキシル−１−シクロプロピル−２−イソシアナトエタノン（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２０→５０％）によって精製して、２１を無色の固体として得た。
【０３７１】
調製例２２
【０３７２】
【化１５９】
2011519818.tif 000162
段階Ａ
【０３７３】
【化１６０】
2011519818.tif 000163
塩化メチレン（４ｍＬ）中のアルデヒド２０ｅ（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液をアリルイソシアニド（２８．０１ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）および酢酸で処理し、室温で１２時間攪拌した。その反応物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：４→１：１）によって精製して、２２ａ（７５ｍｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）６０５［（Ｍ＋Ｈ）＋，１００］、５０５（９８）。
【０３７４】
段階Ｂ：
【０３７５】
【化１６１】
2011519818.tif 000164
メタノール（４ｍＬ）、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）中の２２ｂ（２７５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。その反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ４０ｍＬ）に抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、それをさらに精製せずに次の段階でそのまま使用した。
【０３７６】
段階Ｃ：
【０３７７】
【化１６２】
2011519818.tif 000165
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のアルコール２２ｂ（３００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の溶液をデス・マーチン試薬（４５３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。その反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５％、３０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和溶液（３０ｍＬ）で希釈し、室温で１５分間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／へキサン  ０：１→１：１）によって精製して、２２を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）５６１［（Ｍ＋Ｈ）＋，１００］、４６１（９９）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ５０Ｎ５Ｏ６についての計算値：５８８．３７６１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：５８８．３７５１。
【０３７８】
調製例２３
【０３７９】
【化１６３】
2011519818.tif 000166
段階Ａ：
【０３８０】
【化１６４】
2011519818.tif 000167
０℃でＣＨ２Ｃｌ２中のアミン２３ａ（９００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（５１１ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（５８５ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１２時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、過剰なＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：９→１：１）によって精製して、メタンスルホンアミド２３ｂ（１．００ｇ）を得た。
【０３８１】
段階Ｂ
【０３８２】
【化１６５】
2011519818.tif 000168
メタノール（３０ｍＬ）中のメタンスルホンアミド２３ｂ（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液をパラジウム（２００ｍｇ、１０重量％／Ｃ）で処理し、６０ｐｓｉで３時間、水素化した。その反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をさらに精製せずに後続の反応において直接使用した。
【０３８３】
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）中の脱保護アミンの溶液をホスゲン（５ｍＬ、トルエン中の１５％溶液）で処理し、０℃で２時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を冷ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、１０ｍＬ  トルエンでさらに希釈し、塩化メチレン層を濃縮し、２３ｃの溶液として使用した。
【０３８４】
段階Ｃ
【０３８５】
【化１６６】
2011519818.tif 000169
塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のアミン２０ｉ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中のイソシアネート２３の溶液を添加し、その反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２０→５０％）によって精製して２３を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）６９３［（Ｍ＋Ｋ）＋，１０］、６７７［（Ｍ＋Ｎａ）＋，２０］、６５５［（Ｍ＋Ｈ）＋，１００］、４９９（３０）、４２１（３０）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ５４Ｎ６Ｏ７ＳＮａについての計算値：６７７．３６７２（Ｍ＋Ｎａ）＋；実測値：６７７．３６８５。
【０３８６】
調製例２４
【０３８７】
【化１６７】
2011519818.tif 000170
段階Ａ：
【０３８８】
【化１６８】
2011519818.tif 000171
ギ酸（５ｍＬ）中のＢｏｃ保護ケトアミド２２（２２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間攪拌し、真空下で濃縮し、それをさらに精製せずに次の段階でそのまま使用した。
【０３８９】
段階Ｂ：
【０３９０】
【化１６９】
2011519818.tif 000172
塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のアミン２４ａ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中のイソシアネートの溶液を添加し、その反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）を添加した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２０→５０％）によって精製して２４（２７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）７３４［（Ｍ＋Ｋ）＋，１０］、６９５［（Ｍ＋Ｈ）＋，１００］、４６１（２０）、４４３（２０）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ３４Ｈ５９Ｎ６Ｏ７Ｓについての計算値：６９５．４１６６（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：６９５．４１６１。
【０３９１】
調製例２５
【０３９２】
【化１７０】
2011519818.tif 000173
段階Ａ：
【０３９３】
【化１７１】
2011519818.tif 000174
０℃でＣＨ２Ｃｌ２中のアミン２３ａ（９００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（５１１ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）および塩化チオフェンスルホニル（９２８ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１２時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、過剰なＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：９→１：１）によって精製して、スルホンアミド２５ａ（１．００ｇ）を無色の固体として得た。
【０３９４】
段階Ｂ：
【０３９５】
【化１７２】
2011519818.tif 000175
Ｃｂｚ保護化合物２５ａ（１．００ｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でＴＦＡ（３０ｍＬ）および硫化ジメチル（７．７８ｍＬ）で処理し、室温で３時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。そのアミンを塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、２５ｂ（８００ｍｇ）を得、それをさらに精製せずに後続の反応において使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）２７７［（Ｍ＋Ｈ）＋，１００］、１９０（５０）。
【０３９６】
段階Ｃ：
【０３９７】
【化１７３】
2011519818.tif 000176
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）中の脱保護アミン２５ｂ（８００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液をホスゲン（５ｍＬ、トルエン中の１５％溶液）で処理し、０℃で２時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を冷ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、１０ｍＬのトルエンでさらに希釈し、塩化メチレン層を濃縮し、２５ｃの溶液として使用した。
【０３９８】
段階Ｄ：
【０３９９】
【化１７４】
2011519818.tif 000177
塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のアミン２４ａ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中のイソシアネートの溶液を添加し、その反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２０→５０％）によって精製して２５（３９ｍｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）８０１［（Ｍ＋Ｋ）＋，１０］、７６３［（Ｍ＋Ｈ）＋，１００］、４６１（１５）、２７７（２０）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３７Ｈ５８Ｎ６Ｏ７Ｓ２Ｎａについての計算値：７８５．３７０６（Ｍ＋Ｎａ）＋、実測値：７８５．３７０６。
【０４００】
調製例２６
【０４０１】
【化１７５】
2011519818.tif 000178
段階Ａ：
【０４０２】
【化１７６】
2011519818.tif 000179
塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のアミン２０ｉ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中のイソシアネートの溶液を添加し、その反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２０→５０％）によって精製して２６を無色の固体として得た（３１ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）７６１［（Ｍ＋Ｋ）＋，１０］、７２０［（Ｍ＋Ｈ）＋，１００］、４２１（２０）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３４Ｈ５４Ｎ６Ｏ７Ｓ２Ｎａについての計算値：７４５．３３９３（Ｍ＋Ｎａ）＋、実測値：７４５．３３９６。
【０４０３】
調製例２７
【０４０４】
【化１７７】
2011519818.tif 000180
段階Ａ：
【０４０５】
【化１７８】
2011519818.tif 000181
トルエン（５ｍＬ）中の酸２７ａ（１００ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の溶液をＤＰＰＡ（１１６．５ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４２．５ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）で処理し、１．５時間、還流させながら攪拌した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）に抽出した。併せた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、トルエン中のイソシアネートの溶液として使用した。
【０４０６】
段階Ｂ：
【０４０７】
【化１７９】
2011519818.tif 000182
塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のアミン２４ａ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中のイソシアネート２７ｂ（３当量）の溶液を添加し、その反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２０→５０％）によって精製して２７を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）７２０［（Ｍ＋Ｈ）＋，８５］、４６１（１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３７Ｈ６１Ｎ５Ｏ７ＳＮａについての計算値：７４２．４１８９（Ｍ＋Ｎａ）＋、実測値：７４２．４２００。
【０４０８】
調製例２８
【０４０９】
【化１８０】
2011519818.tif 000183
段階Ａ：
【０４１０】
【化１８１】
2011519818.tif 000184
塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のアミン２０ｉ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中のイソシアネート２７ｂ（３．００当量）の溶液を添加し、その反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２０→６０％）によって精製して２８（２９ｍｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）７１８［（Ｍ＋Ｋ）＋，１０］、７０２［（Ｍ＋Ｎａ）＋，２０］、６８０［（Ｍ＋Ｈ）＋，８０］、４２１（１００）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３４Ｈ５７Ｎ５Ｏ７ＳＮａについての計算値：７０２．３８７６（Ｍ＋Ｎａ）＋、実測値：７０２．３８８９。
【０４１１】
調製例２９
【０４１２】
【化１８２】
2011519818.tif 000185
段階Ａ：
【０４１３】
【化１８３】
2011519818.tif 000186
塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のアミン２４ａ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中のイソシアネートの溶液を添加し、その反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２０→５０％）によって精製して２９を無色の固体として得た（４１ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）６２８［（Ｍ＋Ｈ）＋，１００］、１２９（３５）。
【０４１４】
調製例３０
【０４１５】
【化１８４】
2011519818.tif 000187
段階Ａ：
【０４１６】
【化１８５】
2011519818.tif 000188
塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のアミン２４ａ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中のイソシアネート（３当量）の溶液を添加し、その反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２０→５０％）によって精製して３０を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）６６８［（Ｍ＋Ｈ）＋，１００］、１６９（５０）、１２８（８０）。
【０４１７】
調製例３１：
【０４１８】
【化１８６】
2011519818.tif 000189
の調製
段階Ａ：
【０４１９】
【化１８７】
2011519818.tif 000190
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＯＢｎ  ３１ａ（１．８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）およびアミン１ｄ（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液を調製例１、段階Ｃの場合のように反応させ、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して３１ｂ（１．２８ｇ）を得た。
【０４２０】
段階Ｂ：
【０４２１】
【化１８８】
2011519818.tif 000191
ベンジルエステル３１ｂ（１．２５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔＯＨ中の１０％Ｐｄ／Ｃで処理し、１２時間、水素化した（１気圧、室温）。その反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、真空下で濃縮して、３１ｃ（９９７ｍｇ）を得、それをさらに精製せずに次の反応において使用した。
【０４２２】
段階Ｃ
【０４２３】
【化１８９】
2011519818.tif 000192
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の酸３１ｃ（２０．４ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（７．４７ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（４．８９ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）で処理し、２時間攪拌した。形成した白色の沈殿を濾過し、冷ＴＨＦで洗浄した。その濾液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（２．３９ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を添加した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を１時間かけて滴下し、さらに２．５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、溶媒を除去して乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％から９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３１ｄ（８．１５ｇ）を得た。
【０４２４】
段階Ｄ：
【０４２５】
【化１９０】
2011519818.tif 000193
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２４ｍＬ）中のエステル３１ｄ（８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．６２ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）で処理した。真空下で溶媒を除去して乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、１Ｎ．ＨＣｌ（７２．９ｍｍｏｌ）と共に５分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、溶媒を除去して乾固させて、白色の固体３１ｅ（７．６５ｇ）を得た。
【０４２６】
段階Ｅ：
【０４２７】
【化１９１】
2011519818.tif 000194
無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中の酸３１ｅの溶液を０℃に冷却し、５分間、ＨＯＯＢｔ（３．６８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６．７７ｍＬ、６１．６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（５．１１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）で処理した。Ｈ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＭｅ・ＨＣｌ（７．１３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加し、３．５時間、０℃で攪拌した。１２時間、５℃で反応を保持し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２を除去し、ＥｔＯＡｃを添加し、飽和ＮａＨＣＯ３、５％Ｈ３ＰＯ４、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して濾過した。真空下で溶媒を除去して乾固させて、３１ｆ（１２．７ｇ）を得た。
【０４２８】
段階Ｆ
【０４２９】
【化１９２】
2011519818.tif 000195
３１ｆ（５．５ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃで処理し、１２時間、水素化した（１気圧、室温）。その反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、真空下で濃縮して、３１ｇ（４．２５ｇ）を得た。
【０４３０】
段階Ｇ：
【０４３１】
【化１９３】
2011519818.tif 000196
無水ＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ）中のアミン３１ｇ（４．２５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５時間、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（２．０ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）で処理した。真空下で溶媒を除去して約２００ｍＬにし、その後、飽和ＮａＨＣＯ３、水、５％Ｈ３ＰＯ４、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通して濾過した。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、溶媒を除去して、３１ｈ（５．８２ｇ）を得た。
【０４３２】
段階Ｈ：
【０４３３】
【化１９４】
2011519818.tif 000197
無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の３１ｈ（５．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２２時間、６０％ＮａＨ（９９６ｍｇ、２４．９ｍｍｏｌ）で処理した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、その後、３分間かけて１Ｎ．ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加することによって反応を停止させた。溶媒を真空下で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、５％Ｈ３ＰＯ４、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通して濾過した。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、溶媒を除去し、その残留物を、０．２５％から３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付して、３１ｉを得た（２．８６ｇ、収率６４％）。
【０４３４】
段階Ｉ：
【０４３５】
【化１９５】
2011519818.tif 000198
３１ｉ（６１３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、調製例１、段階Ｆの場合のように反応させ、シリカゲルクロマトグラフィー（３％から６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、アルコール３１ｊ（５００ｍｇ）を得た。
【０４３６】
段階Ｊ：
【０４３７】
【化１９６】
2011519818.tif 000199
アルコール３１ｊ（４８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、調製例１、段階Ｈの場合のように反応させて、シリカゲルクロマトグラフィー（３０％から６０％アセトン／へキサン）によって精製して、アルデヒド３１ｋ（３８３ｍｇ）を得た。
【０４３８】
段階Ｋ：
【０４３９】
【化１９７】
2011519818.tif 000200
アルデヒド３１ｊ（３６５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、調製例２２、段階Ａの場合のように反応させ、シリカゲルクロマトグラフィー（３０％から５０％アセトン／へキサン）によって精製して、３１ｋ（４２６ｍｇ）を得た。
【０４４０】
段階Ｌ：
【０４４１】
【化１９８】
2011519818.tif 000201
３１ｌ（３５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、調製例２２、段階Ｂの場合のように反応させて、３１ｍ（４２６ｍｇ）を得た。
【０４４２】
段階Ｍ：
【０４４３】
【化１９９】
2011519818.tif 000202
３１ｍ（３５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、調製例２２、段階Ｃの場合のように反応させ、シリカゲルクロマトグラフィー（３０％から５０％アセトン／へキサン）によって精製して、３１（３３５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度  ４９２［（Ｍ−ＢＯＣ＋１）＋，８０］、５９２［（Ｍ＋１）＋，１００］。Ｃ２９Ｈ４６Ｎ５Ｏ８［Ｍ＋１］＋についての計算値：５９２．３３４６；実測値  ５９２．３３５９。
【０４４４】
調製例３２：
【０４４５】
【化２００】
2011519818.tif 000203
の調製
段階Ａ：
【０４４６】
【化２０１】
2011519818.tif 000204
塩化メチレン（１０ｍＬ）中のアルデヒド２０ｅ（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液をシクロプロピルメチルイソシアニド（６６．５ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）および酢酸（５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間攪拌した。その反応物を真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：９〜１：１）によって精製して、３２ａ（２３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度  ６４１［（Ｍ＋Ｎａ）＋，７０］、６１９［（Ｍ＋１）＋，１００］、５１９（５０）。
【０４４７】
段階Ｂ：
【０４４８】
【化２０２】
2011519818.tif 000205
メタノール（５．０ｍＬ）、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）中のアセテート３２ａ（２３０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。その反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）に抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、それをさらに精製せずに次の段階でそのまま使用した。
【０４４９】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のアルコールの溶液をデス・マーチン試薬（２３７ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。その反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５％、３０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、室温で１５分間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ０：１→１：１）によって精製して、３２を無色の固体として得た（２７５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度  ６２９［（Ｍ＋イソブテン）＋，４０］、５７５［（Ｍ＋１）＋，１００］、４７５（９０）。
同様の手順を用いて、段階Ａ：調製例３２のためにシクロプロピルイソシアニドおよびエチルイソシアニドを使用することにより化合物：３３および３４を合成した：
調製例３５：
【０４５０】
【化２０３】
2011519818.tif 000206
の調製
段階Ａ：
【０４５１】
【化２０４】
2011519818.tif 000207
ギ酸２０ｍＬに溶解し、２時間、放置することによって、３２（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を脱保護した。その反応混合物を真空下で濃縮して３５ａを得、さらに精製せずに後続の反応において使用した。
【０４５２】
段階Ｂ：
【０４５３】
【化２０５】
2011519818.tif 000208
塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のアミン３５ａ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中のイソシアネート２５ｃ（１ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５０〜１００％）によって精製して３５を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度  ７９９［（Ｍ＋Ｎａ）＋，６０］；７７７［（Ｍ＋１）＋，１００］。
【０４５４】
調製例３６：
【０４５５】
【化２０６】
2011519818.tif 000209
の調製
段階Ａ：
【０４５６】
【化２０７】
2011519818.tif 000210
ギ酸２０ｍＬに溶解し、２時間、放置することによって、３３（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を脱保護した。その反応混合物を真空下で濃縮して３６ａを得、さらに精製せずに後続の反応において使用した。
【０４５７】
段階Ｂ：
【０４５８】
【化２０８】
2011519818.tif 000211
塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のアミン３６ａ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中のイソシアネート２５ｃ（１ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０→１００％）によって精製して３６を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度  ７８５［（Ｍ＋Ｎａ）＋，５０］；７６３［（Ｍ＋１）＋，１００］；５９３（６０）。
【０４５９】
調製例３７：
【０４６０】
【化２０９】
2011519818.tif 000212
の調製
段階Ａ：
【０４６１】
【化２１０】
2011519818.tif 000213
ギ酸２０ｍＬに溶解し、２時間、放置することによって、３４（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を脱保護した。その反応混合物を真空下で濃縮して３７ａを得、さらに精製せずに後続の反応において使用した。
【０４６２】
段階Ｂ：
【０４６３】
【化２１１】
2011519818.tif 000214
塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のアミン３７ａ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中のイソシアネート２５ｃ（１ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５０〜１００％）によって精製して３７を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度  ７７３［（Ｍ＋Ｎａ）＋，１００］；７５１［（Ｍ＋１）＋，７０］。
【０４６４】
調製例３８：
【０４６５】
【化２１２】
2011519818.tif 000215
の調製
段階Ａ：
【０４６６】
【化２１３】
2011519818.tif 000216
塩化メチレン（３．０ｍＬ）中の脱保護アミン３７ａ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中のイソシアネート２７ｂ（１．５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５０〜１００％）によって精製して３８を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度  ７３０［（Ｍ＋Ｎａ）＋，３０］；７０８［（Ｍ＋１）＋，１００］；４０９（３０）。
【０４６７】
調製例３９：
【０４６８】
【化２１４】
2011519818.tif 000217
の調製
段階Ａ：
【０４６９】
【化２１５】
2011519818.tif 000218
塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のアミン３６ａ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中のイソシアネート２７ｂ（１ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５０〜１００％）によって精製して３９を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度  ７４２［（Ｍ＋Ｎａ）＋，７０］；７２０［（Ｍ＋１）＋，１００］；４６１（４０）。ＨＲＭＳ  Ｃ３７Ｈ６２Ｎ５Ｏ７Ｓ［Ｍ＋１］＋についての計算値：７２０．４３７０；実測値  ７２０．４３５０。
【０４７０】
調製例４０：
【０４７１】
【化２１６】
2011519818.tif 000219
の調製
段階Ａ：
【０４７２】
【化２１７】
2011519818.tif 000220
塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のアミン３２ａ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中のイソシアネート２７ｂ（１ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５０〜１００％）によって精製して４０を得た。
【０４７３】
【化２１８】
2011519818.tif 000221
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度  ７５６［（Ｍ＋Ｎａ）＋，４５］；７３４［（Ｍ＋１）＋，１００］；４７５（２０）。ＨＲＭＳ  Ｃ３８Ｈ６４Ｎ５Ｏ７Ｓ［Ｍ＋１］＋についての計算値：７３４．４５２６；実測値  ７３４．４５３５。
【０４７４】
調製例４１：
【０４７５】
【化２１９】
2011519818.tif 000222
の調製
段階Ａ：
【０４７６】
【化２２０】
2011519818.tif 000223
中間体２２ｂ（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（２５ｍＬ）に吸収させ、１０％パールマン触媒で処理し、５０ｐｓｉで４時間、水素化した。その反応混合物をセライト（登録商標）のプラグに通して濾過し、真空下で濃縮して還元生成物を得、それをさらに精製せずに後続の反応において使用した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の還元アルコールの溶液をデス・マーチン試薬（３５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。その反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５％、３０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、室温で１５分間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ０：１→１：１）によって精製して、４１（２７０ｍｇ）を無色の固体として得た。
【０４７７】
調製例４２：
【０４７８】
【化２２１】
2011519818.tif 000224
の調製
段階Ａ：
【０４７９】
【化２２２】
2011519818.tif 000225
ギ酸２０ｍＬに溶解し、２時間、放置することによって、４１を脱保護した。その反応混合物を真空下で濃縮して４２ａを得、さらに精製せずに後続の反応において使用した。
【０４８０】
段階Ｂ：
【０４８１】
【化２２３】
2011519818.tif 000226
塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のアミン４２ａ（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。トルエン中のイソシアネート２５ｃ（１．５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン  １：１〜１：０）によって精製して、４２（６５ｍｇ）を無色の固体として得た。
【０４８２】
【化２２４】
2011519818.tif 000227
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度  ７８８［（Ｍ＋Ｎａ）＋，５０］；７６５［（Ｍ＋１）＋，１００］。
【０４８３】
調製例４３：
【０４８４】
【化２２５】
2011519818.tif 000228
の調製
段階Ａ：
【０４８５】
【化２２６】
2011519818.tif 000229
塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のアミン４２ａ（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。トルエン中のイソシアネート２７ｂの溶液（３ｍＬ、０．１Ｍ溶液、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１→１：０）によって精製して、４３（４２ｍｇ）を無色の固体として得た。
【０４８６】
【化２２７】
2011519818.tif 000230
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度  ７４４［（Ｍ＋Ｎａ）＋，４０］；７２２［（Ｍ＋１）＋，１００］。
【０４８７】
調製例４４：
【０４８８】
【化２２８】
2011519818.tif 000231
の調製
段階Ａ：
【０４８９】
【化２２９】
2011519818.tif 000232
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）中の脱保護アミン４４ａ（Ｂｕｓａｃｃａ，Ｃ．Ａ．；Ｇｒｏｓｓｂａｃｈ，Ｄ．；Ｓｐｉｎｅｌｌｉ，Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ；２０００，９，１９０７）の溶液を、ホスゲン（５ｍＬ、トルエン中の１５％溶液）で処理し、０℃で２時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を冷ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、１０ｍＬのトルエンでさらに希釈し、その塩化メチレン層を濃縮し、溶液として使用した。
【０４９０】
段階Ｂ：
【０４９１】
【化２３０】
2011519818.tif 000233
塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のアミン２４ａ（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。トルエン中のイソシアネート４４ｂ（２．５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン  １：１〜１：０）によって精製して、４４（３１ｍｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度  ７５５［（Ｍ＋Ｎａ）＋，４０］；７３３［（Ｍ＋１）＋，１００］。
【０４９２】
調製例４５：
【０４９３】
【化２３１】
2011519818.tif 000234
の調製
段階Ａ：
【０４９４】
【化２３２】
2011519818.tif 000235
０℃でＣＨ２Ｃｌ２中のアミン４５ａ＊（２．００ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）の溶液を（Ｃ２Ｈ５）３Ｎ（３．７ｇ、３７ｍｍｏｌ）および塩化２−ピリジンスルホニル（２．４ｇ、１１．２）で処理し、室温で１２時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、過剰なＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｍ、５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ０：１→１：１）によって精製して、スルホンアミド（２．３ｇ）を得た。ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液に溶解し（２．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、室温で２時間攪拌することによって、Ｂｏｃ保護アミンの溶液を脱保護した。その反応混合物を真空下で濃縮し、それをさらに精製し、次の段階でそのまま使用した。
【０４９５】
＊ジ−ｔ−ブチルジカーボネートでのｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（ＴＣｌ−Ｊｐｎ）の保護、およびその後のＴＨＦ中のＢＨ３・ＤＭＳでの還元（還流、２時間）によって得た。
【０４９６】
段階Ｂ：
【０４９７】
【化２３３】
2011519818.tif 000236
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｍＬ）中のアミン４５ｂ（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、ホスゲン（２．５ｍＬ、トルエン中の１５％溶液）で処理し、０℃で２時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を冷ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、３ｍＬのトルエンでさらに希釈し、その塩化メチレン層を濃縮し、溶液として使用した。
【０４９８】
段階Ｃ．
【０４９９】
【化２３４】
2011519818.tif 000237
塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のアミン２４ａ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。トルエン中のイソシアネート４５ｃ（２．５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン  １：１→１：０）によって精製して、生成物４５を無色の固体として得た。ＨＰＬＣを用いてその粗製混合物をさらに精製して、純粋な生成物４５（２７ｍｇ）を得た。
【０５００】
【化２３５】
2011519818.tif 000238
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度  ７８０［（Ｍ＋Ｎａ）＋，５０］；７５８［（Ｍ＋１）＋，１００］。
【０５０１】
調製例４６：
【０５０２】
【化２３６】
2011519818.tif 000239
の調製
段階Ａ：
【０５０３】
【化２３７】
2011519818.tif 000240
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１００．０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔ−ロイシノール（５．０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）４６ａの溶液を、クロロギ酸ベンジル（６．７ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）、続いてヒューニッヒ塩基（９．３ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を放置して室温に温め、一晩、攪拌した。その反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、１０％ＫＨ２ＰＯ４、続いて飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して保護ロイシノール（１０．７ｇ、１００％）を得、それを一切精製せずに後続の反応において使用した。
【０５０４】
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１００．０ｍＬ）中の保護ロイシン（粗製）（１０．７ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２０．０ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（３．６３ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を放置して室温に温め、一晩、攪拌し、濃縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ）に再び溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を使用するＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４６ｂを得た（１４．０ｇ、１００％）。
【０５０５】
段階Ｂ：
【０５０６】
【化２３８】
2011519818.tif 000241
水（４００μＬ）を含有するトルエン（７２ｍＬ）中の４６ｂ（３．１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液を（Ｃ４Ｈ９）４ＮＢｒ（５８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシピリジン（９３７ｍｇ、９．８５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を攪拌しながら一晩還流させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９から１：１）を使用するＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４６ｃ（１．１５ｇ、３５％）を無色の油として得た。
【０５０７】
段階Ｃ：
【０５０８】
【化２３９】
2011519818.tif 000242
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のピリドン４６ｃ（１．１５ｇ）の溶液をＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、４５０ｍｇ）で処理し、Ｐａｒｒ（登録商標）シェーカーの中に入れ、４０ｐｓｉで４時間、水素化した。その反応混合物をセライト（登録商標）のプラグに通して濾過し、真空下で濃縮して４６ｄを得、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。
【０５０９】
段階Ｄ：
【０５１０】
【化２４０】
2011519818.tif 000243
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）中のアミン４６ａ（６００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、ホスゲン（５ｍＬ、トルエン中の１５％溶液）で処理し、０℃で２時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を冷ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、３ｍＬのトルエンでさらに希釈し、その塩化メチレン層を濃縮し、トルエン中の溶液として使用した。
【０５１１】
段階Ｅ：
【０５１２】
【化２４１】
2011519818.tif 000244
塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のアミン２４ａ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。トルエン中のイソシアネート４６ｅ（１．５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン  １：１〜１：０）および１００％酢酸エチルによって精製して、４６（３０ｍｇ）を無色の固体として得た。
【０５１３】
【化２４２】
2011519818.tif 000245
調製例４７：
【０５１４】
【化２４３】
2011519818.tif 000246
の調製
段階Ａ：
【０５１５】
【化２４４】
2011519818.tif 000247
アミン４７ａ（Ｃ．Ａ．Ｂｕｓａｃｃａら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ；（２０００）９  １９０７）（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。３ｍＬ（３当量）のＥｔ３Ｎを添加し、その後、ＤＣＭに溶解した塩化ジメチルスルファミル（１．５当量、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）をゆっくりと添加した。添加が完了するまで温度を−７８℃で保持し、その後、一晩攪拌してそれを室温に上昇させた。塩化メチレンで希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、そして最後にブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。単離した粗生成物をフラッシュカラム（１０→３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、１．２７ｇ（５８％）の４７ｂを得た。
【０５１６】
【化２４５】
2011519818.tif 000248
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ３２４［（Ｍ＋１）８５］、２６８（１００）、２２４（５０）。
【０５１７】
段階Ｂ：
【０５１８】
【化２４６】
2011519818.tif 000249
０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ保護スルホニル尿素４７ｂ（４４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１当量）に、不活性雰囲気下で、Ｃｓ２ＣＯ３（６１３ｍｇ、１．５当量、１．８８ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（６．３６ｍｍｏｌ、５当量、０．６０１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で９０分間攪拌し、水でクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで４回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて４２０ｍｇ（９１％）の４７ｃを得、それをさらに精製せずに次の反応において使用した。
【０５１９】
【化２４７】
2011519818.tif 000250
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、相対強度  ３３８［（Ｍ＋１）６０］、２８２（１００）、２３８（９０）。
【０５２０】
段階Ｃ：
【０５２１】
【化２４８】
2011519818.tif 000251
Ｂｏｃ保護スルホニル尿素４７ｃ（８９０ｍｇ、１当量）を室温でジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（２５ｍＬ）に添加し、１時間攪拌した。出発原料の消失後（ＴＬＣ）、その反応混合物を濃縮し、ヘキサンおよびエーテルと共沸させた。残留物をエーテルと研和し、固体を分離し、濾過し、真空下で乾燥させて、淡黄色の固体（７２０ｍｇ、約１００％）を得た。それを精製せずに後続の反応において使用した。
【０５２２】
段階Ｄ：
【０５２３】
【化２４９】
2011519818.tif 000252
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のアミン塩酸塩４７ｄ（７２０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）に１５ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、０℃で５分間、激しく攪拌した。ホスゲンの溶液（２当量、トルエン中２０％）を下のほうの層に注射し、激しい攪拌を直ちに復活させた。時々および２時間後にＴＬＣを確認し、それは、出発原料の完全消費を示した。塩化メチレン層を分離し、水性層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、室温でロータリーエバポレーターを使用してその体積を半分に濃縮し、その後、１５分間、Ｎ２でフラッシュした。その溶液をジクロロメタンで１３０ｍＬに希釈し、後続の反応において０．０２Ｍ溶液として使用した。
【０５２４】
段階Ｅ：
【０５２５】
【化２５０】
2011519818.tif 000253
塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のアミン２４ａ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。トルエン中のイソシアネート４７ｅ（１．５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン  １：１〜１：０）および１００％酢酸エチルによって精製して、４７（４９ｍｇ）を無色の固体として得た。
【０５２６】
【化２５１】
2011519818.tif 000254
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度  ７４６［（Ｍ＋Ｎａ）＋，４０］；７２４［（Ｍ＋１）＋，１００］。
【０５２７】
調製例４８：
【０５２８】
【化２５２】
2011519818.tif 000255
の調製
段階Ａ：
【０５２９】
【化２５３】
2011519818.tif 000256
化合物４５ｂの調製のために説明した手順に従って、４８ａおよび塩化２−カルボメトキシ−３−チオフェンスルホニルから化合物４８ｂを調製した。
【０５３０】
段階Ｂ：
【０５３１】
【化２５４】
2011519818.tif 000257
−７８℃の無水トルエン（４０ｍＬ）中のエステル４８ｂ（４．６５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（２３．０ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を−７８℃で２０分間、そして室温で２時間攪拌した。メタノール（２０ｍＬ）を添加し、その後、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）を添加した。５分間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、層を分離した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を併せ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、１０〜５０％アセトン／へキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４．６ｇ（定量的）の４８ｃを得た。
【０５３２】
段階Ｃ：
【０５３３】
【化２５５】
2011519818.tif 000258
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の４８ｃ（１．０４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．２３ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８０ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を氷浴と共に室温に温め、１８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および５％Ｈ３ＰＯ４溶液（１００ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を１Ｎ炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、１０−５０％アセトン／へキサンを使用するフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製して、０．８０ｇ（７３％）の４８ｄを得た。
【０５３４】
段階Ｄ：
【０５３５】
【化２５６】
2011519818.tif 000259
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４８ｄ（１．１７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．４０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１８時間攪拌した。水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、層を分離した。その有機溶液を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、その後、それを乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．９９ｇの所望の生成物４８ｅを得た（９３％）。
【０５３６】
段階Ｅ：
【０５３７】
【化２５７】
2011519818.tif 000260
化合物４５ｂおよび４５ｃの調製について説明した手順に従って、４８ｅから化合物４８ｆを調製した。
【０５３８】
段階Ｆ：
【０５３９】
【化２５８】
2011519818.tif 000261
塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のアミン２４ａ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。トルエン中のイソシアネート４８ｆ（２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン  １：１→１：０）および１００％酢酸エチルによって精製して、４８を無色の固体として得た。
【０５４０】
調製例４９：
【０５４１】
【化２５９】
2011519818.tif 000262
の調製
段階Ａ：
【０５４２】
【化２６０】
2011519818.tif 000263
５０ｍＬのＴＨＦ中の２Ｍ  ＬＤＡ／ＴＨＦ−ヘプタン（Ａｃｒｏｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）の溶液を−７０℃に冷却し、シクロヘキサンカルボン酸メチル４９ａを−６０℃未満で滴下した。−７０℃でさらに０．５時間攪拌した後、４０ｍＬのエーテル中の塩化２−ピコリルを−６０℃未満で滴下した。その後、２時間かけてその温度をゆっくりと室温に上昇させ、さらに２時間攪拌した。２００ｍＬの２０％ＫＨ２ＰＯ４と５ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌの冷混合物中で反応を停止させ、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をキシレンから２回、蒸発させ、最終残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１：３  Ｅｔ２Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ２から１：１  アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２）に付して４９ｂを得た。
【０５４３】
段階Ｂ：
【０５４４】
【化２６１】
2011519818.tif 000264
２０ｍＬのジオキサン中のエステル４９ｂの溶液を３０ｍＬの１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液で処理し、その混合物を１００℃で６時間攪拌した。その混合物を氷水でクエンチし、エーテルで抽出し、その冷水溶液を３Ｎ  ＨＣｌでゆっくりとｐＨ約４に酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて生成物酸を残し、それをさらに精製せずに後続の段階で使用した。その酸からイソシアネート４９ｃへの転化は、調製例２７における２７ｂの合成と同じであった。
【０５４５】
段階Ｃ：
【０５４６】
【化２６２】
2011519818.tif 000265
塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のアミン２４ａ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。トルエン中のイソシアネート４９ｃ（２．９ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン  １：１〜１：０）および１００％酢酸エチルによって精製して、４９を無色の固体として得た。
【０５４７】
調製例５０：
【０５４８】
【化２６３】
2011519818.tif 000266
の調製
段階Ａ：
【０５４９】
【化２６４】
2011519818.tif 000267
１５０ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび１５０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のピラジンカルボン酸５０ａ（Ａｌｄｒｉｃｈ、３ｇ）の溶液を０℃で攪拌し、ＨＡＴＵ（１．４当量、６．０３ｇ）で処理した。Ｌ−シクロヘキシルグリシン−メチルエステル塩酸塩（１．２当量、６．０３ｇ）を少しずつ添加した。その後、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、１０ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を滴下した。その反応混合物を徐々に室温に温め、２０時間攪拌した。すべての揮発分を真空下で除去し、残留物を５００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。有機層を水（１００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン  ５：９５から３：７）に付して、生成物５０ｂ（６．５ｇ、９５％）を白色の固体として得た。
【０５５０】
段階Ｂ：
【０５５１】
【化２６５】
2011519818.tif 000268
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの１：１：１混合物２７０ｍＬ中のメチルエステル５０ｂ（６．５ｇ）の溶液を０℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物（２．５当量、２．４５ｇ）で処理した。その混合物を攪拌し、ＴＬＣ（アセトン／へキサン；２：８）によってモニターした。すべての出発原料を消費し終えたら、反応混合物を１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で処理し、その混合物を真空下で濃縮した。ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性層をジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、酸５０ｃを得た。
【０５５２】
段階Ｃ：
【０５５３】
【化２６６】
2011519818.tif 000269
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の酸２４ａ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、酸５０ｃ（５１．８ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を０℃で１２時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製ジペプチドをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ０：１→１：１）によって精製して、５０を得た。
【０５５４】
【化２６７】
2011519818.tif 000270
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度  ７２８［（Ｍ＋Ｎａ）＋，４］、７０６［（Ｍ＋１）＋，８０］。
【０５５５】
調製例５１：
【０５５６】
【化２６８】
2011519818.tif 000271
の調製
段階Ａ：
【０５５７】
【化２６９】
2011519818.tif 000272
不活性雰囲気で無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のアルコール５１ａ（１．００ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（１．５２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）およびジメチルグルタルイミド（７８０ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（４ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中、９３０ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、室温に温めた。それを室温で５時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：０→１：１）によって精製して、５１ｂ（６００ｍｇ）を無色の固体として得た。
【０５５８】
段階Ｂ：
【０５５９】
【化２７０】
2011519818.tif 000273
ＨＣｌ（１５ｍＬ、ジオキサン中の４Ｍ溶液）中の５１ｂ（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮した。その残留物を精製せずに後続の反応において使用した。０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）中のその脱保護アミンの溶液をホスゲン（５ｍＬ、トルエン中の１５％溶液）で処理し、０℃で２時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を冷ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、３ｍＬのトルエンでさらに希釈し、塩化メチレン層を濃縮し、溶液として使用した。
【０５６０】
段階Ｃ：
【０５６１】
【化２７１】
2011519818.tif 000274
塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のアミン２４ａ（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。トルエン中のイソシアネート５１ｃ（２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ０：１→１：０）によって精製して、５１を無色の固体として得た。
【０５６２】
【化２７２】
2011519818.tif 000275
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度  ７４９［（Ｍ＋Ｎａ）＋，２０］；７２７［（Ｍ＋１）＋，１００］。
【０５６３】
調製例５２：
【０５６４】
【化２７３】
2011519818.tif 000276
の調製
段階Ａ：
【０５６５】
【化２７４】
2011519818.tif 000277
１５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＮ−Ｂｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＭｅ（３．６ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を脱気し（真空／Ｎ２−フラッシュ）、炭酸アリルメチル（１．４当量、２．６ｍＬ、ｄ  １．０２２）で処理した。触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２ｍｏｌ％、３７９ｍｇ）を添加した。そのわずかに黄色い混合物を再び脱気し、出発原料がもう残っていないことをＴＬＣ分析（アセトン／へキサン；２：８）が示す（反応混合物が褐色になる）まで約３時間、６０℃で攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残留物を３００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、８０ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液および８０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；５：９５から２：８）に付して、生成物５２ｂを透明な油として得た（２．７ｇ、６４％）。
【０５６６】
段階Ｂ：
【０５６７】
【化２７５】
2011519818.tif 000278
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）の９０ｍＬの混合物中のメチルエステル５２ｂ（１．５ｇ）の溶液を水酸化リチウム一水和物（２．５当量、６３０ｍｇ）で処理した。その反応物を室温で攪拌し、反応をＴＬＣ（アセトン／へキサン；１：９）によってモニターした。４５分後、すべての揮発分を減圧下で除去した。残留物を８０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液と２００ｍＬのジクロロメタンとで分配した。水性層をジクロロメタン（２×８０ｍＬ）で逆抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して生成物５２ｃを透明な油として得た（１．４ｇ、９５％）。
【０５６８】
段階Ｃ：
【０５６９】
【化２７６】
2011519818.tif 000279
４０ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび４０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の酸５２ｃ（６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌し、ＨＡＴＵ（１．４当量、３．２ｇ）で処理した。アミン塩酸塩１ｄ（１．３当量、１．６ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（４当量、２．６ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を順次添加した。その反応混合物を徐々に室温に温め、一晩攪拌した。すべての揮発分を真空下で除去し、残留物を３００ｍＬの酢酸エチルに吸収させた。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；５：９５から２：８）に付して、所望の生成物５２ｄ（２．２３ｇ、９３％）を透明な油として得た。
【０５７０】
段階Ｄ：
【０５７１】
【化２７７】
2011519818.tif 000280
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）の４５ｍＬの混合物中のメチルエステル５２ｄ（２．２３ｇ）の溶液を０℃で水酸化リチウム一水和物（２．５当量、３００ｍｇ）で処理した。冷却浴を取り外し、その反応混合物を室温で攪拌し、反応をＴＬＣ（アセトン／へキサン；２：８）によってモニターした。１時間後、１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加し、すべての揮発分を減圧下で除去した。残留物を３０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液と１００ｍＬのジクロロメタンとで分配した。水性層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で逆抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して生成物５２ｅ（１．８８ｇ、８８％）を透明な油として得た。
【０５７２】
段階Ｅ：
【０５７３】
【化２７８】
2011519818.tif 000281
２０ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび２０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の酸５２ｅ（８３０ｍｇ）の溶液を０℃で攪拌し、ＨＡＴＵ（１．４当量、１．１５ｇ）で処理した。アミン塩酸塩１ｆ（１．１当量、２２７ｍｇ）を１０ｍＬのジクロロメタン、その後、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、０．９５ｍＬ、ｄ  ０．９２０）に添加した。その反応混合物を４８時間、冷凍器（−２０℃）の中で保持した。すべての揮発分を真空下で除去し、残留物を２００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。有機層を水（５０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；５：９５から３：７）に付して、少量のジアステレオマー生成物（１３０ｍｇ）と共に所望の生成物５２ｆ（６８０ｍｇ）を白色の固体として得、併せた収率は７０％であった。
【０５７４】
段階Ｆ：
【０５７５】
【化２７９】
2011519818.tif 000282
トルエン中のジエン５２ｆ（６７０ｍｇ）の０．０１Ｍ溶液を３０分間、脱気（アルゴンバブリング）し、グラブス触媒（０．２当量、２０５ｍｇ）で処理した。そのピンク色の溶液を１６時間、６０℃に加熱した（１０分加熱すると、その溶液は暗色になった）。減圧下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル／ヘキサン；２：８から１：１）に付して、アルケン生成物５２ｇ（５７０ｍｇ、９０％）をＥ異性体とＺ異性体の混合物（およそ４：１）として得た。
【０５７６】
段階Ｇ：
【０５７７】
【化２８０】
2011519818.tif 000283
２０ｍＬのメタノール中のアルケン５２ｇ（５７０ｍｇ）の溶液を炭素担持二水酸化パラジウム（０．１ｍｏｌ％、７８ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）で処理した。その混合物を、すべての出発原料を消費し終えるまで、５０ｐｓｉで水素化した。その反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、セライトのショートプラグに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、生成物５２ｈ（５９０ｍｇ、７０％）を透明な油として得た。
【０５７８】
段階Ｈ：
【０５７９】
【化２８１】
2011519818.tif 000284
２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のメチルエステル５２ｈ（５８０ｍｇ）の溶液を水素化ホウ素リチウム（２．１当量、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液１．２ｍＬ）で処理した。その反応混合物を室温で攪拌し、ＴＬＣ（アセトン／へキサン；３：７）によって出発原料の消失についてモニターした。５時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液（３ｍＬ）の添加によって過剰な水素化ホウ素リチウムをクエンチした。その混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）とで分配した。水性層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）およびジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で逆抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；１：９から５：５）に付して、生成物５２ｉ（３６０ｍｇ、６８％）を白色の固体として得た。
【０５８０】
段階Ｉ：
【０５８１】
【化２８２】
2011519818.tif 000285
２０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のアルコール５２ｉ（３５０ｍｇ）の溶液をデス・マーチン・ペルヨージナン（３当量、９２５ｍｇ）で処理した。その反応混合物を室温で４５分間攪拌した。その混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）で処理し、１５分間攪拌した。その混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；１：９から４：６）に付して、生成物５２ｊ（２５８ｍｇ、８３％）を無色の固体として得た。
【０５８２】
段階Ｊ：
【０５８３】
【化２８３】
2011519818.tif 000286
１０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のアルデヒド５２ｊ（２７０ｍｇ）の溶液をアリルイソシアニド（２当量、７７ｍｇ）および酢酸（２当量、０．０６４ｍＬ、ｄ  １．０４９）で処理した。その混合物を約５時間攪拌した。真空下ですべての揮発分を除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；１：９から１：１）に付して、生成物５２ｋ（３０３ｍｇ、９０％）を白色の固体として得た。
【０５８４】
段階Ｋ：
【０５８５】
【化２８４】
2011519818.tif 000287
アセテート５２ｋ（３００ｍｇ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの１：１：１混合物１５ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（２．５当量、５１ｍｇ）で処理した。その反応の流れをＴＬＣ（アセトン／へキサン；４：６）によってモニターした。１５分後、その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物をジクロロメタン（８０ｍＬと重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）とで分配した。水性層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で逆抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物５２ｌ（２７６ｍｇ、９８％）をさらに精製せずに使用した。
【０５８６】
段階Ｌ：
【０５８７】
【化２８５】
2011519818.tif 000288
２０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のヒドロキシアミド５２ｌ（２７６ｍｇ）の溶液をデス・マーチン・ペルヨージナン（３当量、４２４ｍｇ）で処理した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。その混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で処理し、１０分間攪拌した。その混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；１：９から４：６）に付して、生成物５２（２３６ｍｇ、８６％）を白色の固体として得た。
【０５８８】
【化２８６】
2011519818.tif 000289
ＨＲＭＳ  Ｃ２９Ｈ４７Ｎ４Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：５６３．３４４５；実測値  ５６３．３４５７。
【０５８９】
調製例５３：
【０５９０】
【化２８７】
2011519818.tif 000290
の調製
段階Ａ：
【０５９１】
【化２８８】
2011519818.tif 000291
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン５３（６０ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液１０ｍＬに溶解し、室温で１時間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、生成物を３時間、高真空下に置いた。その生成物５３ａ（９９％）についてのさらなる精製は行わなかった。
【０５９２】
段階Ｂ：
【０５９３】
【化２８９】
2011519818.tif 000292
アミン塩５３ａ（３１ｍｇ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。その後、１０滴の重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。１０分後、イソシアネート２７ｂの溶液（２．５当量、トルエン中の０．２Ｍ溶液０．８ｍＬ）を添加し、１０分間攪拌し続けた。冷却浴を取り外し、その混合物を室温で３時間攪拌した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；１：９から４：６）に付して、生成物５３（２５ｍｇ、５８％）を白色の固体として得た。
【０５９４】
【化２９０】
2011519818.tif 000293
ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ６０Ｎ５Ｏ８Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：７２２．４１６３；実測値  ７２２．４１９３。
【０５９５】
調製例５４：
【０５９６】
【化２９１】
2011519818.tif 000294
の調製
段階Ａ：
【０５９７】
【化２９２】
2011519818.tif 000295
２ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のアミン塩５３ａ（１７ｍｇ）の溶液を固体重炭酸ナトリウム（３当量、８ｍｇ）で処理し、その後、イソシアネート５４ａ（２．５当量、トルエン中の０．３０７Ｍ溶液０．２６ｍＬ）を添加した。得られた不均一混合物を室温でおよそ３時間攪拌した。その混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、そしてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；２：８から１：１）に付して、生成物５４（８ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。
【０５９８】
【化２９３】
2011519818.tif 000296
ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ５６Ｎ５Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：６７０．４１８０；実測値  ６７０．４１７７。
【０５９９】
調製例５５：
【０６００】
【化２９４】
2011519818.tif 000297
の調製
段階Ａ：
【０６０１】
【化２９５】
2011519818.tif 000298
２ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のアミン塩５３ａ（１７ｍｇ）の溶液を固体重炭酸ナトリウム（３当量、８ｍｇ）で処理し、その後、イソシアネート２５ｃ（２．５当量、トルエン中の０．１８Ｍ溶液０．４５ｍＬ）を添加した。得られた不均一混合物を室温でおよそ３時間攪拌した。その混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；２：８から１：１）に付して、生成物５５（８ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ５７Ｎ６Ｏ８Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：７６５．３６７９；実測値  ７６５．３６８７。
【０６０２】
調製例５６：
【０６０３】
【化２９６】
2011519818.tif 000299
の調製
段階Ａ：
【０６０４】
【化２９７】
2011519818.tif 000300
２００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の４，４−ジメチルグルタルイミド５６ａ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．５当量、４．８６ｇ）の溶液を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（３当量、１８．０７ｇ）およびＳ−Ｂｏｃ−tブチルグリシノール５６ｂ（Ａｌｄｒｉｃｈ、５ｇ）で処理した。
【０６０５】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．５当量、１１．３ｍＬ、ｄ  １．０２７）を滴下し、得られた溶液を０℃で攪拌した。１０分後、その混合物はスラリーになり、それを一晩攪拌し続けた（０から２５℃）。その混合物を減圧下で濃縮し、残留物を８０ｍＬのエーテルに溶解した。ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、沈殿した固体を濾過した。濾液をその体積の半分に濃縮し、ヘキサン（１００ｍＬ）を再び添加した。固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン；２：８）に付して、生成物５６ｃ（４．０ｇ、５１％）を白色の固体として得た。
【０６０６】
段階Ｂ：
【０６０７】
【化２９８】
2011519818.tif 000301
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン５６ｃ（４．０ｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液２００ｍＬに溶解した。その混合物を室温で攪拌し、１０分後、白色の固体が沈殿した。その混合物をさらに２時間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去して、生成物５６ｄ（３．２４ｇ、９８％）を白色の固体として得た。
【０６０８】
段階Ｃ：
【０６０９】
【化２９９】
2011519818.tif 000302
６０ｍＬのジクロロメタン中のアミン塩酸塩５６ｄ（１．５ｇ）の溶液を５０ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理し、１０分間、０℃で激しく攪拌した。攪拌を停止し、層を分離させた。ホスゲン（トルエン中の２０％溶液１５ｍＬ）をその有機層（下のほうの層）に針によって１回で添加した。添加後直ちにその混合物を０℃で１０分間、激しく攪拌し、そしてさらに室温で２．５時間攪拌した。その混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、層を分離した。有機層を４０ｍＬの冷重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を濾過し、５０ｍＬのトルエンで希釈した。その生成物５６ｅ（１．４４ｇ、９８％）をトルエン中の０．２１６Ｍ溶液として保持した。
【０６１０】
段階Ｃ：
【０６１１】
【化３００】
2011519818.tif 000303
Ｎ−Ｂｏｃアミン５２（２００ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液２０ｍＬに溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物を３時間、高真空下に置いた。得られたアミンを５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。その後、１０滴の重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。１０分後、イソシアネート５６ｅの溶液を滴下し（１．２当量、トルエン中の０．２１６Ｍ溶液１．９７ｍＬ）、攪拌を１０分間、続けた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；１５：８５から５５：４５）に付して、生成物５６（１７２ｍｇ、６６％）を白色の固体として得た。
【０６１２】
【化３０１】
2011519818.tif 000304
ＨＲＭＳ  Ｃ３８Ｈ６１Ｎ６Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：７２９．４５５１；実測値  ７２９．４５２９。
【０６１３】
調製例５７：
【０６１４】
【化３０２】
2011519818.tif 000305
の調製
段階Ａ：
【０６１５】
【化３０３】
2011519818.tif 000306
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン５２（１０１ｍｇ）を１０ｍＬのギ酸に溶解し、室温で１時間攪拌した。すべての揮発分をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；２：８から６：４）に付して、ホルミル化生成物５７（３５ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。
【０６１６】
【化３０４】
2011519818.tif 000307
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ３９Ｎ４Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４９１．２８７０；実測値  ４９１．２８８２。
【０６１７】
調製例５８：
【０６１８】
【化３０５】
2011519818.tif 000308
の調製
段階Ａ：
【０６１９】
【化３０６】
2011519818.tif 000309
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン５２（８０ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液５ｍＬに溶解し、室温で４５分間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物を３時間、高真空下に置いた。得られたアミン塩を３ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（３当量、０．０５ｍＬ、ｄ０．９２０）で処理した。イソシアネート５８ａを溶液で添加した（２当量、トルエン中の０．０７５Ｍ溶液３．８ｍＬ）。その反応混合物を室温で約３時間攪拌した。その混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；３：７から７：３）に付して、生成物５８（１６ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。
【０６２０】
【化３０７】
2011519818.tif 000310
ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ５９Ｎ６Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：６８７．４４４５；実測値  ６８７．４４３４。
【０６２１】
調製例５９：
【０６２２】
【化３０８】
2011519818.tif 000311
の調製
段階Ａ：
【０６２３】
【化３０９】
2011519818.tif 000312
Ｎ−Ｂｏｃアミン５２（５６ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物を３時間、高真空下に置いた。得られたアミン塩を５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。その後、１５滴の重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。１０分後、イソシアネート５９ａを滴下し（１．０当量）、攪拌を１０分間、続けた。冷却浴を取り外し、その混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；２：８から６：４）に付して、生成物５９（３５ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３８Ｈ６３Ｎ６Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：７１５．４７５８；実測値  ７１５．４７３９。
【０６２４】
調製例６０：
【０６２５】
【化３１０】
2011519818.tif 000313
の調製
段階Ａ：
【０６２６】
【化３１１】
2011519818.tif 000314
１５ｍＬのジクロロメタン中のアルデヒド５２ｊ（４０５ｍｇ）の溶液をシクロプロピルイソシアニド（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄ．、２当量、１１７ｍｇ）および酢酸（２当量、０．１ｍＬ、ｄ  １．０４９）で処理した。その混合物を室温で一晩攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；１：９から１：１）に付して、生成物６０ａ（５００ｍｇ、９８％）を白色の固体として得た。
【０６２７】
段階Ｂ：
【０６２８】
【化３１２】
2011519818.tif 000315
アセテート６０ａ（５００ｍｇ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水の１：１：１混合物１５ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（２．５当量、８６ｍｇ）で処理し、ＴＬＣ分析（酢酸エチル／へキサン；６：４）によって判定してすべての出発原料を消費し終えるまでおよそ３０分間攪拌した。その反応混合物を３０ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物６０ｂ（４６４ｍｇ、９８％）を無色の半固体として得、それをさらに精製せずに使用した。
【０６２９】
段階Ｃ：
【０６３０】
【化３１３】
2011519818.tif 000316
２０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のヒドロキシアミド６０ｂ（０．８２４ｍｍｏｌ）の溶液をデス・マーチン・ペルヨージナン（２．０当量、６９８ｍｇ）で処理した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。その混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で処理し、５分間攪拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）も添加し、さらに１０分間、攪拌を続けた。その混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；５：９５から３５：６５）に付して、生成物６０ｃ（３３３ｍｇ、７２％）を白色の固体として得た。
【０６３１】
段階Ｄ：
【０６３２】
【化３１４】
2011519818.tif 000317
Ｎ−Ｂｏｃアミン６０ｃ（７０ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物を高真空下に置いた。得られたアミン塩を５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。その後、２０滴の重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、その後、イソシアネート５６ｅの溶液（１．３当量、トルエン中の０．２４１Ｍ溶液０．７ｍＬ）を添加し、１０分間、攪拌を続けた。冷却浴を取り外し、その混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；２：８から５５：４５）に付して、生成物６０（７０ｍｇ、７７％）を白色の固体として得た。
【０６３３】
【化３１５】
2011519818.tif 000318
ＨＲＭＳ  Ｃ３８Ｈ６１Ｎ６Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：７２９．４５５１；実測値  ７２９．４５５８。
【０６３４】
調製例６１：
【０６３５】
【化３１６】
2011519818.tif 000319
段階Ａ：
【０６３６】
【化３１７】
2011519818.tif 000320
Ｎ−Ｂｏｃアミン６０ｃ（５６ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物を３時間、高真空下に置いた。得られたアミン塩を５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。その後、２０滴の重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、その後、トルエン中のイソシアネート５９ａの溶液（１．３当量）を添加し、１０分間、攪拌を続けた。冷却浴を取り外し、その混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；２：８から６：４）に付して、生成物６１（５２ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た。
【０６３７】
【化３１８】
2011519818.tif 000321
ＨＲＭＳ  Ｃ３８Ｈ６３Ｎ６Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：７１５．４７５８；実測値  ７１５．４７６８。
【０６３８】
調製例６２：
【０６３９】
【化３１９】
2011519818.tif 000322
の調製
段階Ａ：
【０６４０】
【化３２０】
2011519818.tif 000323
Ｎ−Ｂｏｃアミン６０ｃ（６０ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物を３時間、高真空下に置いた。得られたアミン塩を５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。その後、２０滴の重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、その後、トルエン中のイソシアネート２７ｂの溶液（１．２当量）を添加し、１０分間、攪拌を続けた。冷却浴を取り外し、その混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；２：８から６：４）に付して、生成物６２（６５ｍｇ、８５％）を白色の固体として得た。
【０６４１】
【化３２１】
2011519818.tif 000324
調製例６３：
【０６４２】
【化３２２】
2011519818.tif 000325
の調製
段階Ａ：
【０６４３】
【化３２３】
2011519818.tif 000326
１００ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のアミン６３ａ（２．０ｇ）の溶液を０℃に冷却し、ピリジン（３．０当量、２．２４ｍＬ、ｄ  ０．９７８）および塩化エタンスルホニル（１．２当量、１．０５ｍＬ、ｄ  １．３５７）で処理した。得られた黄色の均質溶液を一晩攪拌した（温度０から２５℃）。その混合物を２００ｍＬのエーテルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタンから酢酸エチル／ジクロロメタン  ３：７）に付して、生成物６３ｂ（８５０ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。
【０６４４】
段階Ｂ：
【０６４５】
【化３２４】
2011519818.tif 000327
乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のエタンスルホンアミド６３ｂ（８５０ｍｇ）の溶液を炭酸セシウム（３．０当量、２．７４ｇ）およびヨードメタン（３．０当量、０．５１ｍＬ、ｄ  ２．２８０）で処理した。その反応混合物をおよそ４時間攪拌した。ＴＬＣ分析（アセトン／へキサン；２：８）は、すべての出発原料を消費し終えたことを示した。その混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、生成物６３ｃ（８６０ｍｇ、９７％）を白色の固体として得た。この生成物についてのさらなる精製は行わなかった。
【０６４６】
段階Ｃ：
【０６４７】
【化３２５】
2011519818.tif 000328
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン６３ｃ（８５０ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液１００ｍＬに溶解した。得られた溶液を、ＴＬＣ（アセトン／へキサン；２：８）によって判定してすべての出発原料を消費を消費し終えるまで室温で攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物を高真空下に置いて、生成物６３ｄ（６８０ｍｇ、９８％）を得た。
【０６４８】
段階Ｄ：
【０６４９】
【化３２６】
2011519818.tif 000329
４０ｍＬのジクロロメタン中のアミン塩酸塩６３ｄ（２．６３６ｍｍｏｌ）の溶液を４０ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理し、１０分間、０℃で激しく攪拌した。攪拌を停止し、層を分離させた。ホスゲン（トルエン中の２０％溶液１０ｍＬ）を有機層（下のほうの層）に針により１回で添加した。添加後直ちにその混合物を０℃で１０分間、激しく攪拌し、そしてさらに室温で２．５時間攪拌した。その混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、層を分離した。有機層を３０ｍＬの冷重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を濾過し、５０ｍＬのトルエンで希釈した。その生成物６３ｅ（６５４ｍｇ、９８％）を濃縮し、トルエン中の０．１３１Ｍ溶液として保持した（この溶液は、約２ｍＬのジクロロメタンを含有する）。
【０６５０】
段階Ｅ：
【０６５１】
【化３２７】
2011519818.tif 000330
Ｎ−Ｂｏｃアミン５２（６０ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物を３時間、高真空下に置いた。得られたアミン塩を５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。その後、１０滴の重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。１０分後、イソシアネート６３ｅの溶液を滴下し（１．２当量、トルエン中の０．１３Ｍ溶液０．９７ｍＬ）、１０分間、攪拌を続けた。冷却浴を取り外し、その混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；２：８から６：４）に付して、生成物６３（４９ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。
【０６５２】
【化３２８】
2011519818.tif 000331
ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ５９Ｎ６Ｏ８Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：７１１．４１１５；実測値  ７１１．４１３３。
【０６５３】
調製例６４：
【０６５４】
【化３２９】
2011519818.tif 000332
の調製
段階Ａ：
【０６５５】
【化３３０】
2011519818.tif 000333
Ｎ−Ｂｏｃアミン６０ｃ（６０ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物を３時間、高真空下に置いた。得られたアミン塩を５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。その後、１０滴の重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。１０分後、イソシアネート６３ｅの溶液を滴下し（１．２当量、トルエン中の０．１３Ｍ溶液０．９７ｍＬ）、１０分間、攪拌を続けた。冷却浴を取り外し、その混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；２：８から６：４）に付して、生成物６４（６２ｍｇ、８２％）を白色の固体として得た。
【０６５６】
【化３３１】
2011519818.tif 000334
ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ５９Ｎ６Ｏ８Ｓ［Ｍ＋１］＋についての計算値：７１１．４１１５；実測値  ７１１．４１３３。
【０６５７】
調製例６５：
【０６５８】
【化３３２】
2011519818.tif 000335
の調製
段階Ａ：
【０６５９】
【化３３３】
2011519818.tif 000336
乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−アロ−トレオニン−ＯＭｅ塩酸塩  ６５ａ（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、５ｇ）の溶液を０℃に冷却し、５０ｍＬのジクロロメタン中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．１当量、７．０ｇ）で処理した。Ｎ−メチルモルホリン（２．５当量、８．１ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を滴下し、その混合物を３０分間攪拌した。冷却浴を取り外し、その混合物をさらに３時間攪拌した。その混合物をその体積の三分の一に濃縮し、その後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物６５ｂ（６．７８ｇ、９８％）を無色の油として得た。
【０６６０】
段階Ｂ：
【０６６１】
【化３３４】
2011519818.tif 000337
乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−アロ−Ｔｈｒ−ＯＭｅ  ６５ｂ（６．８ｇ）の溶液を脱気（真空／Ｎ２−フラッシュ）し、炭酸アリルメチル（１．３当量、４．３ｍＬ、ｄ  １．０２２）で処理した。触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２ｍｏｌ％、６７３ｍｇ）を添加した。そのわずかに黄色い混合物を再び脱気し、ＴＬＣ分析（アセトン／へキサン；２：８）が、出発原料がもう残っていないことを示す（反応混合物が褐色になる）まで、約３時間、６０℃で攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン；１：９）に付して、生成物６５ｃ（５．７２ｇ、７２％）を無色の油として得た。
【０６６２】
段階Ｃ：
【０６６３】
【化３３５】
2011519818.tif 000338
ＴＨＦ／水／ＭｅＯＨの４：２：１混合物２５０ｍＬ中のメチルエスエル６５ｃ（１．４５ｇ）の溶液を０℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物（２．５当量、２．１９ｍｇ）で処理した。３０分後に冷却浴を取り外し、その混合物を、ＴＬＣ分析（アセトン／へキサン；１５：８５）によって判定してすべての出発原料を消費し終えるまで、さらに４時間、室温で攪拌した。その反応混合物を２００ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で処理し（混合物のｐＨ＝１）、その生成物をジクロロメタン（４×１００ｍＬ）に吸収させた。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得た。この生成物６５ｄ（５．４２ｇ、９８％）についてのさらなる精製は行わなかった。
【０６６４】
段階Ｄ：
【０６６５】
【化３３６】
2011519818.tif 000339
２００ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび１００ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の酸６５ｄ（２０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌し、ＨＡＴＵ（１．４当量、１１．１６ｇ）で処理した。アミン塩１ｄ（１．２当量、５．１６ｇ）を添加し、その後、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、９．１９ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を添加した。その反応混合物を一晩攪拌した。すべての揮発分を真空下で除去し、残留物を５００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。有機層を水（２００ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン；２：８）に付して、無色の油として生成物６５ｅ（７．６ｇ、８８％）を、少量のその対応するジアステレオマー生成物と共に得た。
【０６６６】
段階Ｅ：
【０６６７】
【化３３７】
2011519818.tif 000340
ＴＨＦ／水の２：１混合物３００ｍＬ中のメチルエステル６５ｅ（７．６ｇ）の溶液を０℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物（２．５当量、１．９３ｍｇ）で処理した。３０分後に冷却浴を取り外し、その混合物を、ＴＬＣ分析（酢酸エチル／へキサン；２５：７５）によって判定してすべての出発原料を消費し終えるまで、さらに４時間、室温で攪拌した。その反応混合物を２００ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で処理し（混合物のｐＨ＝１）、その生成物をジクロロメタン（４×１００ｍＬ）に吸収させた。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物６５ｆ（６．８６ｇ、９３％）を無色の固体として得た。
【０６６８】
段階Ｆ：
【０６６９】
【化３３８】
2011519818.tif 000341
１００ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび１００ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の酸６５ｆ（６．８６ｇ）の溶液を０℃で攪拌し、ＨＡＴＵ（１．４当量、９．２３ｇ）で処理した。アミン塩１ｆ（１．１当量、４．２１ｇ）を１００ｍＬのジクロロメタンに添加し、その後、Ｎ−メチルモルホリン（４当量、７．６ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を添加した。その反応混合物を０℃で一晩攪拌した。すべての揮発分を真空下で除去し、残留物を５００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。有機層を水（２×１００ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン；３：７）に付して、無色の油として生成物６５ｇ（８．１７ｇ、８４％）を得た。
【０６７０】
段階Ｇ：
【０６７１】
【化３３９】
2011519818.tif 000342
１．５Ｌのトルエン中のジエン６５ｇ（８．１７ｇ）の溶液を３０分間、脱気（アルゴンバブリング）し、グラブス触媒（０．２当量、２．３８ｇ）で処理した。そのピンク色の溶液を１８時間、６０℃に加熱した（１０分加熱すると、その溶液は暗色になった）。減圧下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン；３：７）に付して、アルケン生成物６５ｈ（７．０ｇ、９０％）をＥ異性体とＺ異性体の混合物（およそ４：１）として得た。
【０６７２】
段階Ｈ：
【０６７３】
【化３４０】
2011519818.tif 000343
３００ｍＬのメタノール中のアルケン６５ｈ（７．０ｇ）の溶液を炭素担持パラジウム（０．１ｍｏｌ％、１．３７ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ）で処理した。その混合物を、すべての出発原料を消費し終えるまで（およそ３時間）、３５ｐｓｉで水素化した。その反応混合物を３００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、セライトのショートプラグに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン；３：７）に付して、生成物６５ｉ（５．３３ｇ、７６％）を白色の固体として得た。
【０６７４】
段階Ｉ：
【０６７５】
【化３４１】
2011519818.tif 000344
１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のメチルエステル６５ｉ（５．３３ｇ）の溶液を水素化ホウ素リチウム（２．１当量、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液１０．４ｍＬ）で処理した。その反応混合物を室温で攪拌し、ＴＬＣ（アセトン／へキサン；３：７）によって出発原料の消失についてモニターした。２時間後、さらなる水素化ホウ素リチウム溶液を添加し（１当量）、１時間、攪拌を続けた。塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によって過剰な水素化ホウ素リチウムをクエンチした。その混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）とで分配した。水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で逆抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（アセトン／へキサン；３：７）に付して、生成物６５ｊ（３．９３ｇ、８０％）を白色の固体として得た。
【０６７６】
段階Ｊ：
【０６７７】
【化３４２】
2011519818.tif 000345
４０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のアルコール６５ｊ（１．０ｇ）の溶液をデス・マーチン・ペルヨージナン（１．５当量、１．２８ｇ）で処理した。その反応混合物を室温で３時間攪拌した。その混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、５分間攪拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）も添加し、さらに１０分間、攪拌を続けた。その混合物をジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル／へキサン；４：６から８：２）に付して、生成物６５ｋ（７５０ｍｇ、７５％）を無色の固体として得た。
【０６７８】
段階Ｋ：
【０６７９】
【化３４３】
2011519818.tif 000346
２０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のアルデヒド６５ｋ（７５０ｍｇ）の溶液をアリルイソシアニド（２当量、０．２６ｍＬ、ｄ  ０．８）および酢酸（２当量、０．１７ｍＬ、ｄ  １．０４９）で処理した。その混合物を約５時間、室温で攪拌した。真空下ですべての揮発分を除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；１：９から４５：５５）に付して、生成物６５ｌ（７００ｍｇ、７４％）を白色の固体として得た。
【０６８０】
段階Ｌ：
【０６８１】
【化３４４】
2011519818.tif 000347
アセテート６５ｌ（７００ｍｇ）をＴＨＦ／水の２：１混合物２０ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（２．５当量、１１８ｍｇ）で処理し、ＴＬＣ分析（酢酸エチル／へキサン；８：２）によって判定してすべての出発原料を消費し終えるまでおよそ３０分間攪拌した。その反応混合物を５０ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物６５ｍ（６５１ｍｇ、９８％）を無色の半固体として得、それをさらに精製せずに使用した。
【０６８２】
段階Ｍ：
【０６８３】
【化３４５】
2011519818.tif 000348
２５ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のヒドロキシアミド６５ｍ（１．１２７ｍｍｏｌ）の溶液をデス・マーチン・ペルヨージナン（２．０当量、９５６ｍｇ）で処理した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。その混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理し、５分間攪拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）も添加し、さらに１０分間、攪拌を続けた。その混合物をジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；１：９から４５：５５）に付して、生成物６５ｎ（５８５ｍｇ、９０％）を白色の固体として得た。
【０６８４】
段階Ｎ：
【０６８５】
【化３４６】
2011519818.tif 000349
Ｎ−Ｂｏｃアミン６５ｎ（６０ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物を３時間、高真空下に置いた。得られたアミン塩を５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。その後、１０滴の重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。１０分後、イソシアネート５６ｅの溶液を滴下し（１．２当量、トルエン中の０．２１６Ｍ溶液０．５７ｍＬ）、１０分間、攪拌を続けた。冷却浴を取り外し、その混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；１５：８５から５：５）に付して、生成物６５（５０ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。
【０６８６】
【化３４７】
2011519818.tif 000350
ＨＲＭＳ  Ｃ３９Ｈ６３Ｎ６Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：７４３．４７０７；実測値  ７４３．４７１７。
【０６８７】
実施例６６：
【０６８８】
【化３４８】
2011519818.tif 000351
の調製
段階Ａ：
【０６８９】
【化３４９】
2011519818.tif 000352
Ｎ−Ｂｏｃアミン６５ｎ（６０ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物を高真空下に置いた。得られたアミン塩を５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。その後、１０滴の重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。１０分後、イソシアネート６３ｅの溶液を滴下し（１．２当量、トルエン中の０．１３１Ｍ溶液０．９５ｍＬ）、１０分間、攪拌を続けた。冷却浴を取り外し、その混合物を室温で３時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；２：８から６：４）に付して、生成物６６（５５ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た。
【０６９０】
【化３５０】
2011519818.tif 000353
ＨＲＭＳ  Ｃ３５Ｈ６１Ｎ６Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：７２５．４２７２；実測値  ７２５．４２８５。
【０６９１】
調製例６７：
【０６９２】
【化３５１】
2011519818.tif 000354
の調製
段階Ａ：
【０６９３】
【化３５２】
2011519818.tif 000355
Ｎ−Ｂｏｃアミン３３（６０ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物を高真空下に置いた。得られたアミン塩を５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。その後、Ｎ−メチルモルホリン（２当量、０．０３ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を添加した。１０分後、イソシアネート５６ｅの溶液を滴下し（１．５当量、トルエン中の０．２Ｍ溶液０．８ｍＬ）、１０分間、攪拌を続けた。冷却浴を取り外し、その混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；２：８から１：１）に付して、生成物６７（５０ｍｇ、６４％）を白色の固体として得た。
【０６９４】
【化３５３】
2011519818.tif 000356
調製例６８：
【０６９５】
【化３５４】
2011519818.tif 000357
の調製
段階Ａ：
【０６９６】
【化３５５】
2011519818.tif 000358
Ｎ−Ｂｏｃアミン３４（６０ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物を３時間、高真空下に置いた。得られたアミン塩を５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。その後、Ｎ−メチルモルホリン（２当量、０．０２ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を添加した。１０分後、イソシアネート５６ｅの溶液を滴下し（１．４当量、トルエン中の０．２４１Ｍ溶液０．６ｍＬ）、１０分間、攪拌を続けた。冷却浴を取り外し、その混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；１：９から４５：５５）に付して、生成物６８（４４ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。
【０６９７】
【化３５６】
2011519818.tif 000359
ＨＲＭＳ  Ｃ３８Ｈ６３Ｎ６Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：７１５．４７５８；実測値  ７１５．４７５１。
【０６９８】
調製例６９：
【０６９９】
【化３５７】
2011519818.tif 000360
の調製
段階Ａ：
【０７００】
【化３５８】
2011519818.tif 000361
Ｎ−ＢｏｃアミンＸＸ（９３ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物を３時間、高真空下に置いた。得られたアミン塩を５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。その後、Ｎ−メチルモルホリン（２当量、０．０４ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を添加した。１０分後、トルエン中のイソシアネート５９ａの溶液を滴下し（１．２当量）、１０分間、攪拌を続けた。冷却浴を取り外し、その混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；１：９から４５：５５）に付して、生成物６９（４５ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。
【０７０１】
【化３５９】
2011519818.tif 000362
調製例７０：
【０７０２】
【化３６０】
2011519818.tif 000363
の調製
段階Ａ：
【０７０３】
【化３６１】
2011519818.tif 000364
Ｎ−Ｂｏｃアミン３４（７３ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物を３時間、高真空下に置いた。得られたアミン塩を５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。その後、Ｎ−メチルモルホリン（２当量、０．０３ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を添加した。１０分後、トルエン中のイソシアネート５９ａの溶液を滴下し（１．２当量）、１０分間、攪拌を続けた。冷却浴を取り外し、その混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；１：９から４５：５５）に付して、生成物７０（６３ｍｇ、６９％）を白色の固体として得た。
【０７０４】
【化３６２】
2011519818.tif 000365
ＨＲＭＳ  Ｃ３８Ｈ６５Ｎ６Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：７０１．４９６６；実測値  ７０１．４９６０。
【０７０５】
調製例７１：
【０７０６】
【化３６３】
2011519818.tif 000366
の調製
段階Ａ：
【０７０７】
【化３６４】
2011519818.tif 000367
ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中の３１（１００ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去して乾固させて７１ａ（１２０ｍｇ）を得、それをさらに精製せずに使用した。
【０７０８】
段階Ｂ：
【０７０９】
【化３６５】
2011519818.tif 000368
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の７１ａ（８９ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液をイソシアネート２７ｂ（３当量）、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）で処理し、２時間、激しく攪拌した。その溶液を５℃で１２時間、放置した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通して濾過した。溶媒を除去して乾固させ、その残留物をシリカゲルカラム（４０％から６０％アセトン／へキサン）で精製して、７１（７３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度  ７７３［（Ｍ＋Ｎａ）＋，２０］、７５１［（Ｍ＋１）＋，１００］。Ｃ３６Ｈ５９Ｎ６Ｏ９Ｓ［Ｍ＋１］＋についての計算値：７５１．４０６４；実測値  ７５１．４０７５。
【０７１０】
調製例７２：
【０７１１】
【化３６６】
2011519818.tif 000369
の調製
段階Ａ：
【０７１２】
【化３６７】
2011519818.tif 000370
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の７１ａ（８９ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液をイソシアネート５１ｃ（１．５当量）、飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）で処理し、３０分間、激しく攪拌した。その溶液を５℃で１２時間、放置した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通して濾過した。溶媒を除去して乾固させ、その残留物をシリカゲルカラム（４０％から５０％アセトン／へキサン）で精製して、７２（９５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  相対強度  ７９０［（Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ＋１）＋，４０］、７５８［（Ｍ＋１）＋，１００］。Ｃ３６Ｈ５９Ｎ７Ｏ９［Ｍ＋１］＋についての計算値：７５８．４４５３；実測値  ７５８．４４４９。
【０７１３】
調製例７３：
【０７１４】
【化３６８】
2011519818.tif 000371
の調製
段階Ａ：
【０７１５】
【化３６９】
2011519818.tif 000372
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン−ベータ−ラクトン７３ａは、市販のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ−ＯＨから出発して、Ｖｅｎｄｅｒａｓおよび共同研究者（Ａｒｎｏｌｄ，Ｌ．Ｄ．；Ｋａｌａｎｔａｒ，Ｔ．Ｈ．；Ｖｅｄｅｒａｓ，Ｊ．Ｃ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５，１０７，７１０５−７１０９）によって記載された手順に従って調製する。
【０７１６】
段階Ｂ：
【０７１７】
【化３７０】
2011519818.tif 000373
２０ｍＬの乾燥アセトニトリル中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン−ベータ−ラクトン７３ａ（１ｍｍｏｌ）の溶液を３０ｍＬの乾燥アセトニトリル中のアリルアミン（２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に周囲温度で１時間かけて添加する。２時間後、その溶液を減圧下で濃縮する。残留物をアセトニトリルでスラリー化し、その酸生成物７３ｂを濾過によって回収する。
【０７１８】
段階Ｃ：
【０７１９】
【化３７１】
2011519818.tif 000374
室温で重炭酸ナトリウム飽和水溶液（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の酸２（１ｍｍｏｌ）の溶液をアセトン（１ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（１．１２当量）で処理する。その反応混合物を２時間攪拌する。その混合物をエーテル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分配する。水性層を氷水浴で冷却し、５％ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ２にし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出する。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、酸生成物７３ｃを得る。
【０７２０】
段階Ｄ：
【０７２１】
【化３７２】
2011519818.tif 000375
１０ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび１０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の酸７３ｃ（１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌し、ＨＡＴＵ（１．４ｍｍｏｌ）で処理する。アミン塩酸塩（１．３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４ｍｍｏｌ）順次添加する。その反応混合物を徐々に室温に温め、一晩攪拌する。すべての揮発分を真空下で除去し、残留物を１００ｍＬの酢酸エチルに吸収させる。有機層を水（２０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄する。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。その生成物７３ｄをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０７２２】
段階Ｅ：
【０７２３】
【化３７３】
2011519818.tif 000376
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）の１５ｍＬの混合物中のメチルエステル７３ｄ（１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で水酸化リチウム一水和物（２．５ｍｍｏｌ）で処理する。冷却浴を取り外し、その反応混合物を室温で攪拌し、ＴＬＣ（アセトン／へキサン；２：８）によってモニターする。１時間後、１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加し、すべての揮発分を減圧下で除去する。残留物を３０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液と１００ｍＬのジクロロメタンとで分配する。水性層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で逆抽出する。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、酸生成物７３ｅを得る。
【０７２４】
段階Ｆ：
【０７２５】
【化３７４】
2011519818.tif 000377
１０ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび１０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の酸７３ｅ（１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌し、ＨＡＴＵ（１．４当量、１．１５ｇ）で処理する。アミン塩酸塩７（１．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタン、続いてＮ−メチルモルホリン（４ｍｍｏｌ）に添加する。その反応混合物を一晩（０から２５℃の温度）攪拌する。すべての揮発分を真空下で除去し、残留物を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解する。有機層を水（２０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。その生成物７３ｆをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０７２６】
段階Ｇ：
【０７２７】
【化３７５】
2011519818.tif 000378
トルエン中のジエン７３ｆ（１ｍｍｏｌ）の０．０１Ｍ溶液を３０分間、脱気（アルゴンバブリング）し、グラブス触媒（０．２ｍｍｏｌ）で処理する。そのピンク色の溶液を１６時間、６０℃に加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、アルケン生成物７３ｇをＥ異性体とＺ異性体の混合物として得る。
【０７２８】
段階Ｈ：
【０７２９】
【化３７６】
2011519818.tif 000379
２０ｍＬのメタノール中のアルケン７３ｇ（１ｍｍｏｌ）の溶液を炭素担持５％パラジウム（０．１ｍｏｌ％）で処理する。その混合物を、すべての出発原料が消費されるまで、５０ｐｓｉで水素化する。その反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、セライトのショートパッドに通して濾過する。濾液を濃縮し、その生成物７３ｈをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０７３０】
段階Ｉ：
【０７３１】
【化３７７】
2011519818.tif 000380
１０ｍＬのジクロロメタン中の大環状アミン７３ｈ（１ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸カリウム（２ｍｍｏｌ）および塩化（トリメチルシリル）エタンスルホニル（１ｍｍｏｌ）で処理する。その混合物を１日攪拌し、溶媒を蒸発させる。その生成物７３ｉをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０７３２】
段階Ｊ：
【０７３３】
【化３７８】
2011519818.tif 000381
１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のメチルエステル７３ｉ（１ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ホウ素リチウム（２．１ｍｍｏｌ）で処理する。その反応混合物を室温で処理する。５時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液（３ｍＬ）の添加によって、過剰な水素化ホウ素リチウムをクエンチする。その混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）とで分配する。水性層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）およびジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で逆抽出する。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。その残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、生成物７３ｊを得る。
【０７３４】
段階Ｋ：
【０７３５】
【化３７９】
2011519818.tif 000382
２０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のアルコール７３ｊ（１ｍｍｏｌ）の溶液をデス・マーチン・ペルヨージナン（１．５ｍｍｏｌ）で処理する。その反応混合物を室温で４５分間攪拌する。その混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で処理し、１５分間攪拌する。その混合物をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出する。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。その残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、アルデヒド生成物７３ｋを得る。
【０７３６】
段階Ｌ：
【０７３７】
【化３８０】
2011519818.tif 000383
１０ｍＬのジクロロメタン中のアルデヒド７３ｋ（１ｍｍｏｌ）の溶液をアリルイソシアニド（２ｍｍｏｌ）および酢酸（２ｍｍｏｌ）で処理する。その混合物を約５時間攪拌する。すべての揮発分を真空下で除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、アセテート生成物７３ｌを得る。
【０７３８】
段階Ｍ：
【０７３９】
【化３８１】
2011519818.tif 000384
アセテート７３ｌ（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水の１：１混合物１６ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（２．５ｍｍｏｌ）で処理する。３０分後、その混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）とで分配する。水性層をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で逆抽出する。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。そのヒドロキシアミド生成物７３ｍをさらに精製せずに使用する。
【０７４０】
段階Ｎ：
【０７４１】
【化３８２】
2011519818.tif 000385
２０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のヒドロキシアミド７３ｍ（１ｍｍｏｌ）の溶液をデス・マーチン・ペルヨージナン（２．５ｍｍｏｌ）で処理する。その反応混合物を室温で３０分間攪拌する。その混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で処理し、１５分間攪拌する。その混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出する。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。そのケトアミド生成物７３ｎをカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０７４２】
段階Ｏ：
【０７４３】
【化３８３】
2011519818.tif 000386
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン７３ｎ（０．１ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液５ｍＬに溶解する。得られた溶液を３０分間攪拌し、その後、減圧下で蒸発させて、アミン塩酸塩生成物７３ｏを得る。
【０７４４】
段階Ｐ：
【０７４５】
【化３８４】
2011519818.tif 000387
アミン塩酸塩７３ｏ（０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、２０滴の重炭酸ナトリウム飽和水溶液、続いてトルエン中のイソシアネート５１ｃ（０．１２ｍｍｏｌ）の溶液で処理する。その混合物を５時間攪拌し、その後、５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。その混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。その生成物７３ｐをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０７４６】
段階Ｑ：
【０７４７】
【化３８５】
2011519818.tif 000388
ＳＥＳ保護アミン７３ｐ（０．１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、フッ化セシウム（０．４ｍｍｏｌ）で処理する。その反応混合物を室温で４時間攪拌し、水（１０ｍＬ）上に注ぎ込む。その混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。その大環状アミン７３をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０７４８】
調製例７４：
【０７４９】
【化３８６】
2011519818.tif 000389
の調製
段階Ａ：
【０７５０】
【化３８７】
2011519818.tif 000390
Ｎ−Ｂｏｃアミン６５ｎ（６０ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物を３時間、高真空下に置いた。得られたアミン塩を５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。その後、２０滴の重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、続いてトルエン中のイソシアネート２７ｂの溶液（１．２当量、トルエン中の０．２Ｍ溶液０．６ｍＬ）添加し、１０分間、攪拌を続けた。冷却浴を取り外し、その混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；１：９から１：１）に付して、生成物７４（４５ｍｇ、５９％）を白色の固体として得た。
【０７５１】
【化３８８】
2011519818.tif 000391
ＨＲＭＳ  Ｃ３７Ｈ６２Ｎ５Ｏ８Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：７３６．４３１９；実測値  ７３６．４３２５。
【０７５２】
調製例７５：
【０７５３】
【化３８９】
2011519818.tif 000392
の調製
段階Ａ：
【０７５４】
【化３９０】
2011519818.tif 000393
３０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のアルデヒド６５ｋ（７１０ｍｇ）の溶液をシクロプロピルイソシアニド（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄ．、２．０当量、０．２５ｍＬ、ｄ  ０．８）および酢酸（２当量、０．１６ｍＬ、ｄ  １．０４９）で処理した。その混合物を室温で５時間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；１５：８５から５５：４５）に付して、生成物７５ａ（７４０ｍｇ、８３％）を白色の固体として得た。
【０７５５】
段階Ｂ：
【０７５６】
【化３９１】
2011519818.tif 000394
アセテート７５ａ（７４０ｍｇ）をＴＨＦ／水の２：１混合物２０ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（２．５当量、１２５ｍｇ）で処理し、ＴＬＣ分析（酢酸エチル／へキサン；８：２）によって判定してすべての出発原料を消費し終えるまで、およそ３０分間、攪拌した。その反応混合物を５０ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物７５ｂ（６８８ｍｇ、９８％）を無色の半固体として得、それをさらに精製せずに使用した。
【０７５７】
段階Ｃ：
【０７５８】
【化３９２】
2011519818.tif 000395
２５ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のヒドロキシアミド７５ｂ（１．１９２ｍｍｏｌ）の溶液をデス・マーチン・ペルヨージナン（２．０当量、１．０１ｇ）で処理した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。その混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で処理し、５分間攪拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）も添加し、さらに１０分間、攪拌を続けた。その混合物をジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；５：９５から４：６）に付して、生成物７５ｃ（４７６ｍｇ、６９％）を白色の固体として得た。
【０７５９】
段階Ｄ：
【０７６０】
【化３９３】
2011519818.tif 000396
Ｎ−Ｂｏｃアミン７５ｃ（６０ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物を３時間、高真空下に置いた。得られたアミン塩を５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。その後、１０滴の重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。１０分後、イソシアネート５６ｅの溶液を滴下し（１．２当量、トルエン中の０．２１６Ｍ溶液０．５９ｍＬ）、１０分間、攪拌を続けた。冷却浴を取り外し、その混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；１：９から１：１）に付して、生成物７５（４１ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た。
【０７６１】
【化３９４】
2011519818.tif 000397
ＨＲＭＳ  Ｃ３９Ｈ６３Ｎ６Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：７４３．４７０７；実測値  ７４３．４６８６。
【０７６２】
調製例７６：
【０７６３】
【化３９５】
2011519818.tif 000398
の調製
段階Ａ：
【０７６４】
【化３９６】
2011519818.tif 000399
Ｎ−Ｂｏｃアミン７５ｃ（６０ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物を高真空下に置いた。得られたアミン塩を５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。その後、１０滴の重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。１０分後、イソシアネート６３ｅの溶液を滴下し（１．２当量、トルエン中の０．１３１Ｍ溶液０．９５ｍＬ）、１０分間、攪拌を続けた。冷却浴を取り外し、その混合物を室温で３時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；２：８から６：４）に付して、生成物７６（５４ｍｇ、７２％）を白色の固体として得た。
【０７６５】
【化３９７】
2011519818.tif 000400
ＨＲＭＳ  Ｃ３５Ｈ６１Ｎ６Ｏ８Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：７２５．４２７２；実測値  ７２５．４２９２。
【０７６６】
調製例７７：
【０７６７】
【化３９８】
2011519818.tif 000401
の調製
段階Ａ：
【０７６８】
【化３９９】
2011519818.tif 000402
Ｎ−Ｂｏｃアミン７５ｃ（６０ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物を３時間、高真空下に置いた。得られたアミン塩を５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。その後、２０滴の重炭酸ナトリウム飽和水溶液、続いて、トルエン中のイソシアネート２７ｂの溶液（１．２当量、トルエン中の０．２Ｍ溶液０．６ｍＬ）を添加し、１０分間、攪拌を続けた。冷却浴を取り外し、その混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；２：８から６：４）に付して、生成物７７（５０ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。
【０７６９】
【化４００】
2011519818.tif 000403
ＨＲＭＳ  Ｃ３７Ｈ６２Ｎ５Ｏ８Ｓ［Ｍ＋１］＋についての計算値：７３６．４３１９；実測値  ７３６．４３２９。
【０７７０】
調製例７８
【０７７１】
【化４０１】
2011519818.tif 000404
段階Ａ：
【０７７２】
【化４０２】
2011519818.tif 000405
Ｎ−Ｂｏｃアミン６５ｎ（６０ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物を３時間、高真空下に置いた。得られたアミン塩を５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。その後、２０滴の重炭酸ナトリウム飽和水溶液、続いてトルエン中のイソシアネート５９ａの溶液（１．２当量、トルエン中の０．２Ｍ溶液０．６ｍＬ）を添加し、１０分間、攪拌を続けた。冷却浴を取り外し、その混合物を室温で３時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／（へキサン−ジクロロメタン；１：１）；１：９から１：１）に付して、生成物７８（５１ｍｇ、６７％）を白色の固体として得た。
【０７７３】
【化４０３】
2011519818.tif 000406
ＨＲＭＳ  Ｃ３９Ｈ６５Ｎ６Ｏ７［Ｍ＋１］＋についての計算値：７２９．４９１５；実測値  ７２９．４９１７。
【０７７４】
調製例７９
【０７７５】
【化４０４】
2011519818.tif 000407
段階Ａ：
【０７７６】
【化４０５】
2011519818.tif 000408
Ｎ−Ｂｏｃアミン７５ｃ（６０ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物を３時間、高真空下に置いた。得られたアミン塩を５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。その後、２０滴の重炭酸ナトリウム飽和水溶液、続いてトルエン中のイソシアネート５９ａの溶液（１．２当量、トルエン中の０．２Ｍ溶液０．６ｍＬ）を添加し、１０分間、攪拌を続けた。冷却浴を取り外し、その混合物を室温で３時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／（へキサン−ジクロロメタン、１：１）；１：９から１：１）に付して、生成物７９（３６ｍｇ、４８％）を白色の固体として得た。
【０７７７】
【化４０６】
2011519818.tif 000409
ＨＲＭＳ  Ｃ３９Ｈ６５Ｎ６Ｏ７［Ｍ＋１］＋についての計算値：７２９．４９１５；実測値  ７２９．４９２６。
【０７７８】
調製例８０
【０７７９】
【化４０７】
2011519818.tif 000410
段階Ａ：
【０７８０】
【化４０８】
2011519818.tif 000411
Ｎ−Ｂｏｃアミン５２（６０ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物を３時間、高真空下に置いた。得られたアミン塩を５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。その後、２０滴の重炭酸ナトリウム飽和水溶液、続いてトルエン中のイソシアネート８０ａの溶液（１．２当量、トルエン中の０．１５５Ｍ溶液０．８ｍＬ）を添加し、１０分間、攪拌を続けた。冷却浴を取り外し、その混合物を室温で３時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；２：８から６：４）に付して、生成物８０（４１ｍｇ、６１％）を白色の固体として得た。
【０７８１】
【化４０９】
2011519818.tif 000412
ＨＲＭＳ  Ｃ３８Ｈ５９Ｎ６Ｏ８［Ｍ＋１］＋についての計算値：７２７．４３９４；実測値  ７２７．４３８７。
【０７８２】
調製例８１
【０７８３】
【化４１０】
2011519818.tif 000413
段階Ａ：
【０７８４】
【化４１１】
2011519818.tif 000414
Ｎ−Ｂｏｃアミン６５ｎ（６０ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物を３時間、高真空下に置いた。得られたアミン塩を５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。その後、２０滴の重炭酸ナトリウム飽和水溶液、続いてトルエン中のイソシアネート８０ａの溶液（１．２当量、トルエン中の０．１５５Ｍ溶液０．８ｍＬ）を添加し、１０分間、攪拌を続けた。冷却浴を取り外し、その混合物を室温で３時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；２：８から６：４）に付して、生成物８１（５４ｍｇ、７０％）を白色の固体として得た。
【０７８５】
【化４１２】
2011519818.tif 000415
ＨＲＭＳ  Ｃ３９Ｈ６１Ｎ６Ｏ８［Ｍ＋１］＋についての計算値：７４１．４５５１；実測値  ７４１．４５４３。
【０７８６】
調製例８２
【０７８７】
【化４１３】
2011519818.tif 000416
段階Ａ：
【０７８８】
【化４１４】
2011519818.tif 000417
Ｎ−Ｂｏｃアミン７５ｃ（６０ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物を３時間、高真空下に置いた。得られたアミン塩を５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。その後、２０滴の重炭酸ナトリウム飽和水溶液、続いて、トルエン中のイソシアネート８０ａの溶液（１．２当量、トルエン中の０．１５５Ｍ溶液０．８ｍＬ）を添加し、１０分間、攪拌を続けた。冷却浴を取り外し、その混合物を室温で３時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；２：８から６：４）に付して、生成物８２（５０ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。
【０７８９】
【化４１５】
2011519818.tif 000418
調製例８３
【０７９０】
【化４１６】
2011519818.tif 000419
段階Ａ：
【０７９１】
【化４１７】
2011519818.tif 000420
Ｎ−Ｂｏｃアミン３３（６０ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物を３時間、高真空下に置いた。得られたアミン塩を５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。その後、２０滴の重炭酸ナトリウム飽和水溶液、続いて、トルエン中のイソシアネート８０ａの溶液（１．２当量、トルエン中の０．１５５Ｍ溶液０．８ｍＬ）を添加し、１０分間、攪拌を続けた。冷却浴を取り外し、その混合物を室温で３時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：アセトン／へキサン；１：９から１：１）に付して、生成物８３（６３ｍｇ、８１％）を白色の固体として得た。
【０７９２】
実施例化合物を表１に示す。それらの化合物のＫｉ値を次のように等級分けする：
１００ｎＭ未満のＫｉ値は、カテゴリー「Ａ」、１００ｎＭ以上であるが、１μＭ未満であるＫｉ値は、カテゴリー「Ｂ」、および１μＭ以上のＫｉ値は、カテゴリー「Ｃ」。
【０７９３】
【表１−１】
2011519818.tif 000421
【０７９４】
【表１−２】
2011519818.tif 000422
【０７９５】
【表１−３】
2011519818.tif 000423
【０７９６】
【表１−４】
2011519818.tif 000424
【０７９７】
【表１−５】
2011519818.tif 000425
【０７９８】
【表１−６】
2011519818.tif 000426
【０７９９】
【表１−７】
2011519818.tif 000427
【０８００】
【表１−８】
2011519818.tif 000428
【０８０１】
【表１−９】
2011519818.tif 000429
【０８０２】
【表１−１０】
2011519818.tif 000430
【０８０３】
【表１−１１】
2011519818.tif 000431
【０８０４】
【表１−１２】
2011519818.tif 000432
【０８０５】
【表１−１３】
2011519818.tif 000433
【０８０６】
【表１−１４】
2011519818.tif 000434
【０８０７】
【表１−１５】
2011519818.tif 000435
【０８０８】
【表１−１６】
2011519818.tif 000436
【０８０９】
【表１−１７】
2011519818.tif 000437
【０８１０】
【表１−１８】
2011519818.tif 000438
【０８１１】
【表１−１９】
2011519818.tif 000439
【０８１２】
【表１−２０】
2011519818.tif 000440
【０８１３】
【表１−２１】
2011519818.tif 000441
【０８１４】
【表１−２２】
2011519818.tif 000442
表１の化合物は、次の結合活性を有する。
化合物１Ｚ−１０Ｚ、１２Ｚ−５１Ｚ、５３Ｚ−５７Ｚ、５９Ｚ−１００Ｚ、１０３Ｚ−１１０Ｚ、１１２Ｚ、１１５Ｚ−１１７Ｚ、１１９Ｚ−１２２Ｚ、１２４Ｚ、１２５Ｚ、１２７Ｚおよび１２８Ｚは、カテゴリーＡ結合活性を有する。化合物５２Ｚ、５８Ｚ、１０２Ｚ、１１１Ｚ、１１４Ｚ、１１８Ｚ、および１２３Ｚは、カテゴリーＢ結合活性を有する。化合物１１３Ｚは、カテゴリーＣ結合活性を有する。
【０８１５】
本発明は、新規ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤に関する。この有用性は、以下のインビトロアッセイによって実証されるように、ＨＣＶ  ＮＳ２／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼを阻害するそれらの能力となって現れる。
【０８１６】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性についてのアッセイ
分光光度アッセイ：Ｒ．Ｚｈａｎｇら，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７０（１９９９）２６８−２７５（この開示は、参照により本明細書に援用されている）によって説明された手順に従って、本発明の化合物を用いてＨＣＶセリンプロテアーゼについての分光測光アッセイを行った。色原性エステル基質のタンパク質分解に基づくアッセイは、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性の継続的モニタリングに適する。これらの基質を、Ｃ末端カルボキシ基が１から４個の異なる色原性アルコール（３−もしくは４−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリン、または４−フェニルアゾフェノール）でエステル化されているＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ接合部配列（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、この場合、Ｘ＝ＡまたはＰ）のＰ側から誘導した。これらの新規分光測光用エステル基質の合成、特徴付け、ならびにＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤のハイ・スループット・スクリーニングおよび詳細な動態評価への適用を下に提示する。
【０８１７】
材料および方法：
材料：アッセイ関連バッファーのための化学試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ミズーリ州、セントルイス）から入手した。ペプチド合成のための試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（カリフォルニア州、サンディエゴ）、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（カリフォルニア州、フォスターシティー）およびＰｅｒｓｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（マサチューセッツ州、フレーミングハム）製であった。ペプチドは、手作業で、または（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓからの）自動ＡＢＩモデル４３１Ａ合成装置で合成した。ＵＶ／ＶＩＳ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ｍｏｄｅｌ  ＬＡＭＢＤＡ  １２は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（コネチカット州、ノーウォーク）製であり、９６ウェルＵＶプレートは、Ｃｏｒｎｉｎｇ（ニューヨーク州、コーニング）から入手した。予熱ブロックは、ＵＳＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（フロリダ州、オカラ）製であり、９６ウェル・プレート・ボルテクサーは、Ｌａｂｌｉｎｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（イリノイ州、メルローズパーク）製であった。モノクロメーターを伴うＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイター・プレート・リーダーは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（カリフォルニア州、サニーヴェール）から入手した。
【０８１８】
酵素調製：組換えヘテロ二量体ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ（株１ａ）は、以前に発表された手順（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（１９９８）３３９２−３４０１）を用いることによって調製した。タンパク質濃度は、アミノ酸分析によって予め定量された組換えＨＣＶプロテアーゼ標準物質を使用してＢｉｏｒａｄ染色法により決定した。アッセイ開始前に、Ｂｉｏｒａｄ  Ｂｉｏ−Ｓｐｉｎ  Ｐ−６プレパックカラムを用いて、酵素保存バッファー（５０ｍＭリン酸ナトリウム  ｐＨ８．０、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％ラウリルマルトシドおよび１０ｍＭ  ＤＴＴ）をアッセイバッファー（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ６．５、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロ−ス、０．０５％ラウリルマルトシド、５μＭ  ＥＤＴＡおよび５μＭ  ＤＴＴ）と交換した。
【０８１９】
基質合成および精製：基質の合成は、Ｒ．Ｚｈａｎｇら（同書）によって報告されたとおりに行い、ならびに標準的なプロトコル（Ｋ．Ｂａｒｌｏｓら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．，３７（１９９１），５１３−５２０）を用いて塩化２−クロロトリチル樹脂にＦｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨを固定することによって開始させた。その後、Ｆｍｏｃの化学的性質を利用して、手作業で、または自動ＡＢＩモデル４３１ペプチド合成装置で、ペプチドを組み立てた。３０分間、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１０％酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）によって、または１０分間、ＤＣＭ中の２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）によって、その樹脂から、Ｎ−アセチル化され完全に保護されたペプチドフラグメントを切断した。併せた濾液とＤＣＭ洗液を共沸蒸発させて（またはＮａ２ＣＯ３水溶液によって繰返し抽出して）、切断に用いた酸を除去した。ＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。
【０８２０】
標準的な酸−アルコールカップリング手順（Ｋ．Ｈｏｌｍｂｅｒら，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，Ｂ３３（１９７９）４１０−４１２）を用いて、エステル基質を組み立てた。ペプチドフラグメントを無水ピリジン（３０−６０ｍｇ／ｍＬ）に溶解し、これに１０モル当量の発色団および触媒量（０．１当量）のｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）を添加して、カップリング反応を開始させた。ＨＰＬＣによって生成物形成をモニターし、室温で１２−７２時間反応後、完了したことが判明した。ピリジン溶媒を真空下で蒸発させ、トルエンとの共沸蒸発によってさらに除去した。そのペプチドエステルを２時間、ＤＣＭ中の９５％ＴＦＡで脱保護し、無水エチルエーテルで３回抽出して、過剰な発色団を除去した。その脱保護基質を、３０％から６０％アセトニトリル勾配（６カラム量を使用）を用いるＣ３またはＣ８カラムでの逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣ精製後の総収率は、およそ２０〜３０％であった。エレクトロスプレーイオン化質量分析法によって分子量を確認した。それらの基質を乾燥下、ドライパウダー形態で保存した。
【０８２１】
基質および生成物のスペクトル：ｐＨ６．５アッセイバッファー中で基質および対応する発色団生成物のスペクトルを得た。多数の希釈物を使用して１ｃｍキュベットにおける最適オフピーク波長（３−ＮｐおよびＨＭＣについては３４０ｎｍ、ＰＡＰについては３７０ｎｍ、ならびに４−Ｎｐについては４００ｎｍ）で吸光係数を決定した。最適オフピーク波長は、基質と生成物の間の吸光度の最大分数差分（ｍａｘｉｍｕｍ  ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）（（生成物ＯＤ−基質ＯＤ）／基質ＯＤ）をもたらす波長と定義する。
【０８２２】
プロテアーゼアッセイ：９６ウェル・マイクロタイター・プレートにおいて２００μＬの反応混合物を使用して３０℃でＨＣＶプロテアーゼアッセイを行った。アッセイバッファー条件（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ６．５、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％ラウリルマルトシド、５μＭ  ＥＤＴＡおよび５μＭ  ＤＴＴ）をＮＳ３／ＮＳ４Ａのために最適化した（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら，同書）。一般に、バッファーと基質と阻害剤の混合物１５０μＬをウェルに入れ（ＤＭＳＯの最終濃度≦４％  ｖ／ｖ）、３０℃でおよそ３分間、放置してプレインキュベートした。その後、５０μＬの予め温めておいた、アッセイバッファー中のプロテアーゼ（１２ｎＭ、３０℃）を使用して、反応を開始させた（最終体積２００μＬ）。モノクロメーターを装備したＳｐｅｃｔｒｏｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイター・プレート・リーダー（許容される結果をカットオフフィルターを用いるプレートリーダーで得ることができる）を使用して、それらのプレートをそのアッセイ長（６０分）にわたって適切な波長（３−ＮｐおよびＨＭＣについては３４０ｎｍ、ＰＡＰについては３７０ｎｍ、ならびに４−Ｎｐについては４００ｎｍ）での吸光度の変化についてモニターした。Ｎｖａと発色団とのエステル結合のタンパク質分解性切断を、適切な波長で、非酵素的加水分解についての対照としての無酵素ブランクと比較してモニターした。３０倍基質濃度範囲（約６〜２００μＭ）にわたって基質反応速度パラメータの評価を行った。線形回帰を用いて初期速度を決定し、非線形回帰解析を用いてミカエリス・メンテンの式にデータを当てはめること（Ｍａｃ  Ｃｕｒｖｅ  Ｆｉｔ  １．１，Ｋ．Ｒａｎｎｅｒ）によって反応速度定数を決定した。酵素が完全に活性であると仮定して、ターンオーバー数（Ｋｃａｔ）を算出した。
【０８２３】
阻害剤および不活性化剤の評価：競合阻害速度についての変形ミカエリス・メンテンの式：ｖｏ／ｖｉ＝１＋［Ｉ］ｏ／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ）（式中、ｖｏは、非阻害初期速度であり、ｖｉは、任意の与えられた阻害剤濃度（［Ｉ］ｏ）で阻害剤が存在する状態での初期速度であり、および［Ｓ］ｏは、用いた基質濃度である）に従って阻害剤濃度（［Ｉ］ｏ）に対してｖｏ／ｖｉをプロットすることにより、固定酵素濃度および固定基質濃度で、競合阻害剤Ａｃ−Ｄ−（Ｄ−Ｇａｌ）−Ｌ−Ｉ−（Ｃｈａ）−Ｃ−ＯＨ（２７）、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ（Ｎｖａ）−ＯＨおよびＡｃ−ＤＴＥＤＶＶＰ（Ｎｖａ）−ＯＨについての阻害定数（Ｋｉ＊）を実験的に決定した。得られたデータを、線形回帰を用いて当てはめ、得られた傾き、１／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ）を用いてＫｉ＊値を算出した。
【０８２４】
本発明の様々な大環状化合物について得られたＫｉ値を表１に与える。これらの試験結果から、本発明の化合物がＮＳ３−セリンプロテアーゼ阻害剤として並外れた有用性を有することは、当業者にはわかるであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成22年6月10日(2010.6.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
本明細書に提供される化合物を使用する、ＨＣＶポリペプチドのプロセッシングの調節方法が必要とされている。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）  下に列挙する構造の化合物から成る群より選択される、ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体もしくはラセミ体、あるいは該化合物のまたは該エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体もしくはラセミ体の医薬的に許容される塩または溶媒物またはエステル：
【化４１８】
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【化４１９】
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【化４２０】
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【化４２１】
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【化４２２】
2011519818.tif 000459
【化４２３】
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【化４２４】
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【化４２５】
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【化４２６】
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【化４２７】
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【化４２８】
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【化４２９】
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（項目２）  項目１に記載の少なくとも１つの化合物を活性成分として含む医薬組成物。
（項目３）  ＨＣＶに関連した疾患の治療において使用するための、項目２に記載の医薬組成物。
（項目４）  少なくとも１つの医薬的に許容される担体をさらに含む、項目２に記載の医薬組成物。
（項目５）  少なくとも１つの抗ウイルス薬をさらに含有する、項目４に記載の医薬組成物。
（項目６）  少なくとも１つのインターフェロンを尚、さらに含有する、項目５に記載の医薬組成物。
（項目７）  前記少なくとも１つの抗ウイルス薬が、リバビリンであり、前記少なくとも１つのインターフェロンが、α−インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンである、項目６に記載の医薬組成物。
（項目８）  治療有効量の項目１に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物をＨＣＶに関連した疾患の治療が必要な患者に投与することを含む、ＨＣＶに関連した疾患を治療する方法。
（項目９）  前記投与が、経口投与または皮下投与である、項目８に記載の方法。
（項目１０）  精製形態の項目１に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下に列挙する構造の化合物から成る群より選択される、ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体もしくはラセミ体、あるいは該化合物のまたは該エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体もしくはラセミ体の医薬的に許容される塩または溶媒物またはエステル：
【化４１８】
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【化４１９】
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【化４２０】
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【化４２１】
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【化４２２】
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【化４２３】
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【化４２４】
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【化４２５】
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【化４２６】
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【化４２７】
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【化４２８】
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【化４２９】
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【請求項２】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項３】
ＨＣＶに関連した疾患の治療において使用するための、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
少なくとも１つの医薬的に許容される担体をさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも１つの抗ウイルス薬をさらに含有する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
少なくとも１つのインターフェロンを尚、さらに含有する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１つの抗ウイルス薬が、リバビリンであり、前記少なくとも１つのインターフェロンが、α−インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を含むＨＣＶに関連した疾患を治療するための組成物であって、該組成物は、該治療を必要とする患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項９】
前記投与が、経口投与または皮下投与である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
精製形態の請求項１に記載の化合物。
【国際調査報告】
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