(57)【要約】心臓血管疾患を有する対象を治療する方法、心臓血管疾患を有する対象に対する療法を選択する方法、運動療法から恩恵を受けるであろうまたは恩恵を受けないであろう心臓血管疾患を有する対象を同定する方法、心臓血管疾患を有する対象が運動療法を始めるべきか、継続すべきか、始めてはならないか、中断すべきか、または回避すべきかを判定する方法、心臓血管疾患を有する対象が運動療法を継続すべきか、中断すべきか、または回避すべきかを判定する方法、心臓血管疾患を有する対象おける有害転帰（例えば、死）のリスクを低下させる方法、および心臓血管疾患を有する対象における運動療法の有効性を予測する方法を提供する。これらの方法は、対象における可溶性ST2のレベルを決定する工程を含む。2014529059.tif 000004
2014529059.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓血管疾患を有する対象を治療する方法であって、
(a) 対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程；
(b) 可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベルと比較して生物学的試料において低下したレベルの可溶性ST2を有する対象を同定する工程；および
(c) 同定した対象を運動療法に関して選択する工程
を含む、方法。
【請求項２】
心臓血管疾患を有する対象を治療する方法であって、
(a) 対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程；
(b) 可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベルと比較して生物学的試料において上昇したレベルの可溶性ST2を有する対象を同定する工程；および
(c) 同定した対象を、運動療法を始めないように、中断するように、または回避するように指導する工程
を含む、方法。
【請求項３】
心臓血管疾患を有する対象に対する療法を選択する方法であって、
(a) 対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程；および
(b) 生物学的試料における可溶性ST2のレベルを可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベルと比較する工程
を含み、リスク参照レベルまたは有効性参照レベルと比較して生物学的試料において低下したレベルの可溶性ST2が、対象が運動療法を始めるべきかまたは継続すべきであることを示し、かつリスク参照レベルまたは有効性参照レベルと比較して生物学的試料において上昇したレベルの可溶性ST2が、対象が運動療法を始めるべきでないかまたは中断すべきであることを示す、方法。
【請求項４】
運動療法から恩恵を受けるであろう心臓血管疾患を有する対象を同定する方法であって、
(a) 対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程；および
(b) 可溶性ST2の有効性参照レベルと比較して生物学的試料において低下したレベルの可溶性ST2を有する対象を選択する工程
を含み、選択された対象が、運動療法から恩恵を受けるであろう対象として同定される、方法。
【請求項５】
運動療法から恩恵を受けないであろう心臓血管疾患を有する対象を同定する方法であって、
(a) 対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程；および
(b) 可溶性ST2の有効性参照レベルと比較して生物学的試料において上昇したレベルの可溶性ST2を有する対象を選択する工程
を含み、選択された対象が、運動療法から恩恵を受けないであろう対象として同定される、方法。
【請求項６】
心臓血管疾患を有する対象が運動療法を始めるべきか、継続すべきか、始めてはならないか、または中断すべきかを判定する方法であって、対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程を含み、可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベルと比較して生物学的試料において低下したレベルの可溶性ST2が、対象が運動療法を始めるべきかまたは継続すべきであることを示し、かつ可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベルと比較して生物学的試料において上昇したレベルの可溶性ST2が、対象が運動療法を始めてはならないかまたは中断すべきであることを示す、方法。
【請求項７】
心臓血管疾患を有する対象が運動療法を中断すべきかまたは継続すべきかを判定する方法であって、
(a) 対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを運動療法開始の前または後の第一の時点で決定する工程；および
(b) 運動療法を受けている対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを運動療法開始の後かつ第一の時点の後の第二の時点で決定する工程
を含み、第一の時点での生物学的試料における可溶性ST2のレベルと比較した、第二の時点での生物学的試料における可溶性ST2のレベルの上昇が、対象が運動療法を中断すべきであることを示し、かつ第一の時点での生物学的試料における可溶性ST2のレベルと比較した、第二の時点での生物学的試料における可溶性ST2のレベルの低下が、対象が運動療法を継続すべきであることを示す、方法。
【請求項８】
心臓血管疾患を有する対象における有害転帰のリスクを低下させる方法であって、
(a) 対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程；
(b) 可溶性ST2のリスク参照レベルと比較して生物学的試料において低下したレベルの可溶性ST2を有する対象を同定する工程；および
(c) 同定した対象を運動療法に関して選択する工程
を含む、方法。
【請求項９】
心臓血管疾患を有する対象における有害転帰のリスクを低下させる方法であって、
(a) 対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程；
(b) 可溶性ST2のリスク参照レベルと比較して生物学的試料において上昇したレベルの可溶性ST2を有する対象を同定する工程；および
(c) 同定した対象を、運動療法を始めないようにまたは中断するように指導する工程
を含む、方法。
【請求項１０】
前記有害転帰のリスクが死のリスクである、請求項8または9記載の方法。
【請求項１１】
心臓血管疾患を有する対象における運動療法の有効性を予測する方法であって、
(a) 対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程；および
(b) 生物学的試料における可溶性ST2のレベルを可溶性ST2の有効性参照レベルと比較する工程
を含み、可溶性ST2の有効性参照レベルと比較して生物学的試料において低下したレベルの可溶性ST2が、運動療法が対象において効果的であろうことを示し、かつ可溶性ST2の有効性参照レベルと比較して生物学的試料において上昇したレベルの可溶性ST2が、運動療法が対象において効果的でないであろうことを示す、方法。
【請求項１２】
前記生物学的試料が血液または血清を含む、請求項1〜9および11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
前記決定する工程が、可溶性ST2に結合する抗体またはその抗体フラグメントを用いて実施される、請求項1〜9および11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
前記可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベルが所定の閾値である、請求項1〜9および11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
前記参照レベルがリスク参照レベルである、請求項1〜9および11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
前記参照レベルが、有害転帰を経験したかもしくは経験する可能性がより高かったかつ運動を行った対象における可溶性ST2のリスク参照レベル、有害転帰を経験したかもしくは経験する可能性がより高かったかつ運動を行った対象の集団におけるレベル、または、可溶性ST2の閾値レベルであって、該閾値レベルを上回ると運動療法を行う人における有害転帰のリスクが増大する、閾値レベルである、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記参照レベルが有効性参照レベルである、請求項1〜9および11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
前記可溶性ST2の有効性参照レベルが、運動療法からの治療上の恩恵を経験した対象におけるレベル、運動療法からの治療上の恩恵を経験した対象の集団におけるレベル、または、可溶性ST2の閾値レベルであって、該閾値レベルを下回ると対象が運動療法からの治療上の恩恵を経験する可能性がある、閾値レベルである、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
前記対象が、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、喫煙者、高血圧であるか、または30を上回る肥満度指数を有する、請求項1〜9および11のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
前記生物学的試料における心臓トロポニンI、B型ナトリウム利尿ペプチド、心房性ナトリウム利尿ペプチド、またはC反応性タンパク質のレベルを決定する工程をさらに含む、請求項1〜6、8、9、および11のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
第一の時点での生物学的試料または第二の時点での生物学的試料における、心臓トロポニンI、B型ナトリウム利尿ペプチド、心房性ナトリウム利尿ペプチド、またはC反応性タンパク質のレベルを決定する工程をさらに含む、請求項7記載の方法。
【請求項２２】
前記心臓血管疾患が、心臓肥大、心筋梗塞、脳卒中、動脈硬化、および心不全からなる群より選択される、請求項1〜9および11のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
抗炎症剤、抗血栓剤、抗凝血薬、抗血小板剤、脂質低下剤、直接トロンビン阻害剤、糖タンパク質IIb/IIIb受容体阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、βアドレナリン受容体遮断薬、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、およびレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（RAAS）阻害剤からなる群より選択される少なくとも1種の治療剤を、前記対象に投与する、請求項1〜9および11のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
前記RAAS阻害剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断薬、およびアルドステロンアンタゴニストからなる群より選択される、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
前記脂質低下剤がスタチンである、請求項23記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、2011年7月18日に提出された米国仮特許出願第61/508,923号および2011年7月19日に提出された米国仮特許出願第61/509,359号の恩典を主張するものであって、その全内容は参照により本明細書によって組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本発明は、運動療法を用いて心臓血管疾患を治療する方法、および運動療法の有効性を予測する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
循環バイオマーカーは、慢性心不全を有する患者の診断および管理において決定的な役割を果たす（Braunwald, N. Engl. J. Med. 358:2148-2159, 2008（非特許文献1））。脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）およびN末端プロBNP（NT-proBNP）等のナトリウム利尿ペプチドは、心不全を有する患者の診断、リスク層別化、および管理のための強力なツールであることが実証されている（Felker et al., Canadian Med. Assoc. J. 175:611-617, 2006（非特許文献2））。臨床管理に有用であることに加えて、バイオマーカーは、重要な生理学的関係の根底にあるメカニズムについての洞察を提供し得る。典型的に労作性呼吸困難として現れる運動不耐性は、慢性心不全の主要な病的状態である。最大（例えば、最高酸素摂取量［最高VO2］によって測定される）（Aaronson et al., Circulation 95:2660-2667, 1997（非特許文献3）；Mancini et al., Circulation 83:778-786, 1991（非特許文献4））および最大下運動能力（例えば、6分間歩行試験における距離によって測定される）（Bittner et al., JAMA 270:1702-1707, 1993（非特許文献5））の両方とも、慢性心不全における実質的な予後にとって重要であることが実証されている。
【０００４】
様々な療法を用いて、心臓血管疾患を有すると診断された患者を治療することができる。例えば、心臓血管疾患を有すると診断された患者を治療するために、運動療法がよく用いられる（例えば、Korhonen et al., J. Womens Health 20:1051-1064, 2011（非特許文献6）を参照されたい）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Braunwald, N. Engl. J. Med. 358:2148-2159, 2008
【非特許文献２】Felker et al., Canadian Med. Assoc. J. 175:611-617, 2006
【非特許文献３】Aaronson et al., Circulation 95:2660-2667, 1997
【非特許文献４】Mancini et al., Circulation 83:778-786, 1991
【非特許文献５】Bittner et al., JAMA 270:1702-1707, 1993
【非特許文献６】Korhonen et al., J. Womens Health 20:1051-1064, 2011
【発明の概要】
【０００６】
概要
本願出願人らは、心臓血管疾患を有する対象における可溶性ST2のレベルと運動療法の有効性との間の相関関係、ならびに心臓血管疾患を有する対象における可溶性ST2レベル、運動療法、および有害転帰（例えば、死）のリスクの間の相関関係を発見した。
【０００７】
いくつかの態様において、対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程、可溶性ST2のリスク参照レベルと比較して生物学的試料において低下したレベルの可溶性ST2を有する対象を同定する工程、および同定した対象を運動療法に関して選択する工程を含む、心臓血管疾患を有する対象を治療する方法を、本明細書において提供する。対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程、可溶性ST2のリスク参照レベルと比較して生物学的試料において上昇したレベルの可溶性ST2を有する対象を同定する工程、および同定した対象を、運動療法を始めないように、中断するように、または回避するように指導する工程を含む、心臓血管疾患を有する対象を治療する方法も提供する。
【０００８】
対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程、および生物学的試料における可溶性ST2のレベルを可溶性ST2のリスク参照レベルと比較する工程を含む、心臓血管疾患を有する対象に対する療法を選択する方法であって、リスク参照レベルと比較して生物学的試料において低下したレベルの可溶性ST2は、対象が運動療法を始めるべきかまたは継続すべきであることを示し、かつリスク参照レベルと比較して生物学的試料において上昇したレベルの可溶性ST2は、対象が運動療法を始めるべきでないかまたは中断すべきであることを示す、方法も提供する。
【０００９】
対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程、および可溶性ST2のリスク参照レベルと比較して生物学的試料において低下したレベルの可溶性ST2を有する対象を選択する工程を含む、運動療法から恩恵を受けるであろう心臓血管疾患を有する対象を同定する方法であって、選択された対象は運動療法から恩恵を受けるであろう対象として同定される、方法も提供する。対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程、および可溶性ST2のリスク参照レベルと比較して生物学的試料において上昇したレベルの可溶性ST2を有する対象を選択する工程を含む、運動療法から恩恵を受けないであろう心臓血管疾患を有する対象を同定する方法であって、選択された対象は運動療法から恩恵を受けないであろう対象として同定される、方法も提供する。
【００１０】
対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程を含む、心臓血管疾患を有する対象が運動療法を始めるべきか、継続すべきか、始めてはならないか、または中断すべきかを判定する方法であって、可溶性ST2のリスク参照レベルと比較して生物学的試料において低下したレベルの可溶性ST2は、対象が運動療法を始めるべきかまたは継続すべきであることを示し、かつ上昇したレベルの可溶性ST2は、対象が運動療法を始めるべきでないかまたは中断すべきであることを示す、方法も提供する。
【００１１】
対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを運動療法開始の前または後の第一の時点で決定する工程、および運動療法を受けている対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを運動療法開始の後かつ第一の時点の後の第二の時点で決定する工程を含む、心臓血管疾患を有する対象が運動療法を中断すべきかまたは継続すべきかを判定する方法であって、第一の時点での生物学的試料における可溶性ST2のレベルと比較した、第二の時点での生物学的試料における可溶性ST2のレベルの上昇は、対象が運動療法を中断すべきであることを示し、かつ第一の時点での生物学的試料における可溶性ST2のレベルと比較した、第二の時点での生物学的試料における可溶性ST2のレベルの低下は、対象が運動療法を継続すべきであることを示す、方法も提供する。
【００１２】
本明細書において記載される方法のいくつかの態様において、方法は、第一の参照レベル（例えば、対象が心臓血管疾患を有するかまたは有害心臓血管事象のリスクを有することを示す、第一のレベル；例えばそのすべてが参照により本明細書に組み入れられる、US7,998,683；US2011/0262941；US2012/0040381；8,090,562；US2012/0065897；7,670,769；7,655,415；7,989,210；US2011/0250703；7,432,060；7,985,558；US2011/028088に記載されている）を上回りかつ第二のリスク参照レベルを下回る（例えば、本明細書において記載されるような、対象が運動を行った場合に有害事象のリスクを有することを示すレベルを下回る）可溶性ST2のレベルを対象が有することを判定する工程を含み、対象を運動療法に関して選択する。ゆえに、いくつかの態様において、方法は、運動療法から恩恵を受けるであろう心臓血管疾患の存在に関連する範囲内、および運動療法に伴う有害事象の高リスクが存在しないことに関連する範囲内に入るST2のレベルを対象が有することを判定する工程を含む。
【００１３】
対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程、可溶性ST2のリスク参照レベルと比較して生物学的試料において低下したレベルの可溶性ST2を有する対象を同定する工程、および同定した対象を運動療法に関して選択する工程を含む、心臓血管疾患を有する対象における有害転帰のリスクを低下させる方法も提供する。対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程、可溶性ST2のリスク参照レベルと比較して生物学的試料において上昇したレベルの可溶性ST2を有する対象を同定する工程、および運動療法を始めないかまたは中断するように対象を指導する工程を含む、心臓血管疾患を有する対象における有害転帰のリスクを低下させる方法も提供する。これらの方法のいくつかの態様において、有害転帰のリスクは死のリスクである。
【００１４】
対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程、および生物学的試料における可溶性ST2のレベルを可溶性ST2の有効性参照レベルと比較する工程を含む、心臓血管疾患を有する対象における運動療法の有効性を予測する方法であって、可溶性ST2の有効性参照レベルと比較して生物学的試料において低下したレベルの可溶性ST2は、運動療法が対象において効果的であろうことを示し、かつ可溶性ST2の有効性参照レベルと比較して生物学的試料において上昇したレベルの可溶性ST2は、運動療法が対象において効果的でないであろうことを示す、方法も提供する。
【００１５】
本明細書において記載される方法のいずれにおいても、生物学的試料は血液または血清を含有する。本明細書において記載される方法のいずれにおいても、決定する工程は、可溶性ST2に結合する抗体または抗体フラグメントを用いて実施される。本明細書において記載される方法のいずれにおいても、可溶性ST2の参照レベルは所定の閾値である。本明細書において記載される方法のいずれにおいても、可溶性ST2の参照レベルは健常な対象における可溶性ST2のレベルである。本明細書において記載される方法のいずれにおいても、対象は高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、喫煙者、高血圧であるか、または30を上回る肥満度指数（body mass index）を有する。本明細書において記載される方法のいくつかの態様は、生物学的試料における心臓トロポニンI、B型ナトリウム利尿ペプチド、心房性ナトリウム利尿ペプチド、またはC反応性タンパク質のレベルを決定する工程をさらに含む。本明細書において記載される方法のいくつかの態様は、第一の時点での生物学的試料または第二の時点での生物学的試料における、心臓トロポニンI、B型ナトリウム利尿ペプチド、心房性ナトリウム利尿ペプチド、またはC反応性タンパク質のレベルを決定する工程をさらに含む。
【００１６】
本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、心臓血管疾患は、心臓肥大、心筋梗塞、脳卒中、動脈硬化、および心不全の群より選択される。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様において、抗炎症剤、抗血栓剤、抗凝血薬、抗血小板剤、脂質低下剤（例えば、スタチン）、直接トロンビン阻害剤、糖タンパク質IIb/IIIb受容体阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、βアドレナリン受容体遮断薬、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、およびレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（RAAS）阻害剤の群より選択される少なくとも1種の治療剤を、対象に投与する。いくつかの態様において、RAAS阻害剤は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断薬、およびアルドステロンアンタゴニストの群より選択される。
【００１７】
本明細書において使用するとき、「心臓血管疾患」という用語は、心臓および血管の障害を表し、動脈、静脈、細動脈、細静脈、および毛細血管の障害を含む。心臓血管疾患の非限定的な例には、心臓肥大、心筋梗塞、脳卒中、動脈硬化、および心不全が含まれる。心臓血管疾患のさらなる例は、当技術分野において公知である。
【００１８】
「可溶性ST2」という用語は、NCBIアクセッションNo. NP_003847.2（SEQ ID NO：1）と少なくとも90％同一な（例えば、少なくとも95％、96％、97％、98％、99％、または100％同一な）配列を含有する、もしくはSEQ ID NO：1のアミノ酸19〜328と少なくとも90％同一な（例えば、少なくとも95％、96％、97％、98％、99％、または100％同一な）配列を含有する可溶性タンパク質、またはNCBIアクセッションNo. NM_003856.2（SEQ ID NO：2）と少なくとも90％同一な（例えば、少なくとも95％、96％、97％、98％、99％、または100％同一な）配列を含有する、もしくはSEQ ID NO：2のヌクレオチド285〜1214と少なくとも90％同一な（例えば、少なくとも95％、96％、97％、98％、99％、または100％同一な）配列を含有する核酸を意味する。
【００１９】
「上昇した」または「上昇」という用語は、差異、例えば参照レベル（例えば、疾患を有していない対象、疾患の2つもしくはそれ以上の症状を呈していない対象、または疾患を発症するリスクがあるとして同定されていない対象におけるヒト可溶性ST2のレベル、あるいはヒト可溶性ST2の閾値レベル）と比較した、決定したまたは測定したレベル（例えば、ヒト可溶性ST2タンパク質レベル）の統計学的に有意なまたは検出可能な上昇の存在を意味する。いくつかの態様において、参照は閾値レベルであり、それを上回る任意のレベルは「上昇した」と見なされる。ヒト可溶性ST2のさらなる参照レベルは、本明細書において記載されておりかつ当技術分野において公知である。
【００２０】
「参照レベル」という用語は、閾値レベル、または対照の対象もしくは対照の患者集団におけるレベルを意味する。参照レベルは、実施されるアッセイに依存し、当業者によって決定され得る。参照レベルの非限定的な例は、本明細書において記載されておりかつ当技術分野において公知である。当技術分野において公知の方法を用いて、ヒト可溶性ST2の参照レベルを決定することができる。
【００２１】
いくつかの態様において、参照レベルは、リスク参照レベル、例えば有害転帰を経験したかもしくは経験する可能性がより高かったかつ運動を行った対象における可溶性ST2のリスク参照レベル、有害転帰を経験したかもしくは経験する可能性がより高かったかつ運動を行った対象の集団におけるレベル、または、可溶性ST2の閾値レベルであって、該閾値レベルを上回ると運動療法を行う人における有害転帰のリスクが増大する、閾値レベルである。
【００２２】
いくつかの態様において、参照レベルは有効性参照レベルであり、例えば可溶性ST2の有効性参照レベルは、運動療法からの治療上の恩恵を経験した対象におけるレベル、運動療法からの治療上の恩恵を経験した対象の集団におけるレベル、または、可溶性ST2の閾値レベルであって、該閾値レベルを下回ると対象が運動療法からの治療上の恩恵を経験する可能性がある、閾値レベルである。
【００２３】
「さらなるマーカー」という用語は、特定の疾患の存在の診断的兆候である、タンパク質、核酸、脂質、もしくは炭水化物、またはそれらの組み合わせ（例えば、2つまたはそれ以上）を意味する。本明細書において記載される方法は、対象由来の生物学的試料における可溶性ヒトST2および少なくとも1つのさらなるマーカーのレベルを検出する工程を含んでよい。検出され得るさらなるマーカーの非限定的な例には、proANP、NT-proANP、ANP、proBNP、NT-proBNP、BNP、トロポニン、CRP、クレアチニン、血中尿素窒素（BUN）、肝機能酵素、アルブミン、および細菌内毒素；ならびに米国特許出願公報：第2007/0248981号；第2011/0053170号；第2010/0009356号；第2010/0055683号；および第2009/0264779号（そのそれぞれは参照により本明細書によって組み入れられる）に記載されているマーカーが含まれる。
【００２４】
「高トリグリセリド血症」という用語は、180ng/mLを上回るまたはそれと同等である（例えば、200ng/mLを上回るまたはそれと同等である）トリグリセリドレベルを意味する。
【００２５】
「高コレステロール血症」という用語は、対象における少なくとも1つの形態のコレステロールまたは総コレステロールの高いレベルを意味する。例えば、高コレステロール血症を有する対象は、≧40mg/dL（例えば、≧50mg/dLまたは≧60mg/mL）の高密度リポタンパク質（HDL）レベル、≧130mg/dL（例えば、≧160mg/dLまたは≧200mg/dL）の低密度リポタンパク質（LDL）レベル、および／または≧200mg/dL（例えば、240mg/dL）の総コレステロールレベルを有し得る。
【００２６】
「高血圧」という用語は、収縮期血圧および／または拡張期血圧の高いレベルを意味する。例えば、高血圧を有する対象は、≧120mmHg（例えば、≧140mmHgまたは≧160mmHg）である収縮期血圧、および／または≧80mmHg（例えば、≧90mmHgまたは≧100mmHg）である拡張期血圧を有し得る。
【００２７】
「健常な対象」という用語は、疾患（例えば、心臓血管疾患）を有していない対象を意味する。例えば、健常な対象は、疾患を有すると診断されていない、かつ疾患状態の2つまたはそれ以上（例えば、2つ、3つ、4つ、または5つ）の症状を呈していない。
【００２８】
「死のリスク」とは、参照集団と比較した、疾患、または疾患（例えば、心臓血管疾患）に関連した合併症による対象における死のリスクを意味する。本明細書において使用される死のリスクという用語は、意図的または偶発的な死、例えば自動車事故等の鈍的外傷または圧挫外傷による死を除外する。
【００２９】
本明細書において使用するとき、「生物学的試料」には、血液、血清、血漿、尿、および身体組織のうちの1つまたは複数が含まれる。一般的に、生物学的試料は、血清、血液、または血漿を含有する試料である。
【００３０】
「スタチン」という用語は、HMG-CoAレダクターゼ酵素を阻害する治療用分子を意味する。スタチンの非限定的な例には、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンが含まれる。スタチンのさらなる例は、当技術分野において公知である。
【００３１】
「有害転帰」とは、疾患（例えば、心臓血管疾患）の結果として対象において生じる任意の不利益な事象を意味する。心臓血管疾患を有する対象における有害転帰の非限定的な例には、臓器不全、臓器移植、入院もしくは再入院、心臓血管疾患の1つもしくは複数の症状の再発、心臓血管疾患の1つもしくは複数のさらなる症状の発症、対象によって経験される心臓血管疾患の1つもしくは複数の症状の頻度、強度、もしくは持続期間の増大、最初のもしくはそれに続く心筋梗塞、または死（死亡）が含まれる。好ましい態様において、有害転帰は死亡である。
【００３２】
別様に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本発明における使用のための方法および材料は、本明細書において記載されており、当技術分野において公知の他の適切な方法および材料を用いることもできる。材料、方法、および実施例は例示的なものにすぎず、かつ限定的であることを意図するものではない。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベース登録物、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体として本明細書に組み入れられる。抵触の場合には、定義を含む本明細書が制御するであろう。
【００３３】
本発明の1つまたは複数の態様についての詳細を、添付の図面および以下の説明において明記する。本発明の他の特質、目的、および利点は、説明および添付の図面から、ならびに添付の特許請求の範囲から明白であろう。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】同定された群内の心不全対象の経時的な生存割合を示すKaplan-Meierグラフである。20.4ng/mL以下（一番上のライン）；20.4ng/mLを上回るが28.6ng/mL以下（中央のライン）；および28.6ng/mLを上回る（一番下のライン）可溶性ST2レベルを有する対象に関する生存データを示している（ログランク検定、p＜0.001）。
【図２】心不全対象における経時的な死亡のパーセンテージを示すグラフおよび表である。35ng/mL以下（各時点の左バー）、または35ng/mLを上回る（各時点の右バー）の可溶性ST2レベルを有する心不全対象に関するパーセンテージの死亡データを示している。表は、35ng/mL以下の可溶性ST2レベルを有する対象と比較した、35ng/mLを上回る可溶性ST2レベルを有する対象に関する各時点における死亡の相対リスクも示している。
【図３】同定された群内の心不全対象の経時的な生存割合を示すKaplan-Meierグラフである。35ng/mL以下の可溶性ST2レベルを有しかつ運動治療レジメンを実施している対象（一番上のライン）、35ng/mLを上回る可溶性ST2のレベルを有しかつ運動治療レジメンを実施していない対象（一番上から2番目のライン）、35ng/mLを上回る可溶性ST2のレベルを有しかつ運動治療レジメンを実施していない対象（一番下から2番目のライン）、および35ng/mL以下の可溶性ST2のレベルを有しかつ運動治療レジメンを実施している対象（一番下のライン）に関する生存データを示している。
【図４】示された様々な可溶性ST2レベルを有する、運動治療レジメンを実施していない心不全対象と比較した、運動治療レジメンを実施している心不全対象における1年間以内の死亡のハザード比のグラフである。
【図５】可溶性ヒトST2のタンパク質配列を示している。シグナルペプチドアミノ酸1〜18（下線が引かれている）；シグナル配列アミノ酸の除去後の成熟ペプチド（19〜328）。
【図６】可溶性ヒトST2のmRNA配列を示している。ヌクレオチド285〜1214は、可溶性ヒトST2のアミノ酸配列（シグナル配列なし）をコードする。
【図７Ａ】長い形態のヒトSt2のタンパク質配列（膜結合型）を示している。シグナルペプチドアミノ酸1〜18（下線が引かれている）；シグナル配列アミノ酸の除去後の成熟ペプチド（19〜556）。
【図７Ｂ】長い形態のヒトSt2のタンパク質配列（膜結合型）を示している。
【図８】ヒトST2のmRNA配列を示している。ヌクレオチド326〜1939は、長い形態のヒトST2のアミノ酸配列（シグナル配列なし）をコードする。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
詳細な説明
心臓血管疾患を有する対象を治療する方法；心臓血管疾患を有する対象に対する療法を選択する方法；運動療法から恩恵を受けるであろうまたは恩恵を受けないであろう対象を同定する方法；心臓血管疾患を有する対象が運動療法を始めるべきか、継続すべきか、または中断すべきかを判定する方法；および心臓血管疾患を有する対象における運動療法の有効性を予測する方法を本明細書において提供する。心臓血管疾患を有する対象における有害転帰（例えば、死）のリスクを低下させる方法も提供する。これらの方法は、対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程を必要とする。
【００３６】
心臓血管疾患
心臓血管疾患は、心臓および血管の障害（例えば、動脈、静脈、細動脈、細静脈、および毛細血管の障害）である。当技術分野において公知の方法を用いて、心臓血管疾患を診断することができる。心臓血管疾患の非限定的な例には、鬱血性心不全、脳卒中、急性冠動脈疾患、不整脈、非対称性中隔肥大（例えば、結果として生じる拡張機能障害を有する左室肥大）、心筋症、弁機能障害、心膜炎、アテローム性動脈硬化、および心筋梗塞が含まれる。本明細書において記載される例示的な方法を用いて、医学専門家（例えば、医師、医師助手、看護師、看護助手、または検査技師）によって、対象は心臓血管疾患を有すると診断され得る。心臓血管疾患を診断するためのさらなる方法は、当技術分野において公知である。
【００３７】
心不全は、心臓ポンプの損傷という一般的特質によって関連付けられる多様な病因からの臨床的症状であり、代謝中の組織の要求に見合う血液を心臓が送り出すことができないことを特徴とする。対象における以下の非限定的な症状：呼吸困難、疲労および衰弱、下肢、足首、および足の浮腫、速いまたは不規則な心拍、運動する能力の低下、持続性の咳または喘鳴、血液の混じった白色またはピンク色の痰、腹部膨満（腹水）、体液貯留からの急な体重増加、食欲の不振、吐き気、集中困難または警戒心低下、ならびに胸痛のうちの1つまたは複数の所見によって、対象における心不全を診断することができる。対象における心不全を診断するためのさらなる非限定的な方法には、当技術分野において公知の市販の診断試験（例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ）の使用が含まれる。
【００３８】
心筋梗塞とは、心臓組織の不十分な灌流によって生じる壊死の病巣である。心筋梗塞は、アテローム性動脈硬化によって以前に狭められた冠動脈の血栓性閉塞に続く冠血流量の突然の減少によって一般的に起こる。一般的に、心筋梗塞は、アテローム性動脈硬化プラークが亀裂を生じたか、破裂したか、または潰瘍を生じた場合、および冠動脈閉塞につながる壁在血栓が形成された場合に起こる。心筋梗塞を診断する非限定的な方法には、当技術分野において公知の多数の市販の診断試験の使用が含まれる。一般的に、これらの診断試験は、4つの主なカテゴリー：（1）組織壊死および炎症の非特異的指標；（2）心電図；（3）血清酵素の変化（例えば、クレアチンホスホキナーゼのレベル）；ならびに（4）心臓画像に分割され得る。対象における以下の症状：胸痛（典型的には、身体の左側に）、頸部または顎の痛み、肩または腕の痛み、皮膚の湿潤、呼吸困難、吐き気、および嘔吐のうちの1つまたは複数の所見によっても、心筋梗塞を診断することができる。心筋梗塞を診断するさらなる方法は、当技術分野において公知である。
【００３９】
1つもしくは複数の症状の所見によっておよび／または検診（例えば、コンピューター断層撮影法および磁気共鳴画像法等の介入的および非介入的な診断ツール）によって、対象における脳卒中を診断することができる。脳卒中の非限定的な症状には、麻痺、衰弱、感覚および／または視力の減退、しびれ、うずき、失語（例えば、話すことができないもしくは不明瞭な発語、または読字もしくは書字困難）、失認（すなわち、感覚刺激を認識または同定することができない）、記憶の喪失、協調困難、無気力、眠気または無意識、膀胱または腸制御の不足、ならびに認知衰退（例えば、認知症、限られた注意持続時間、および集中不能）が含まれる。いくつかの例において、医学的画像技術を用いて、脳に梗塞または出血を有する対象を同定することができる。
【００４０】
心臓肥大は典型的に、明らかな先行する原因なしに起こる、（通常は、拡張していない小室の）左室肥大を特徴とする。心電図検査法または心エコー検査法の使用によって、心臓肥大を診断することができる。
【００４１】
動脈硬化は、硬化または弾力性の喪失を特徴とする心臓血管疾患である。以下の身体症状：動脈の狭窄領域の下の弱いまたは消失した脈、患肢における血圧の低下、動脈における乱流によって引き起こされる雑音、腹部または膝の裏側における動脈瘤、創傷治癒不良、および高いレベルのコレステロールのうちの1つまたは複数の検出によって、動脈硬化を診断することができる。ドップラー超音波法、心電図検査法、血管造影法、コンピューター断層撮影法、または磁気共鳴法（例えば、磁気共鳴血管造影法）を含むが、それらに限定されない画像技術を用いて、アテローム性動脈硬化を検出することもできる。
【００４２】
対象は、病院への入院後または医療診療所への提示後に、心臓血管疾患を有すると診断され得る。対象における心臓血管疾患の症状の数の減少、または対象における心臓血管疾患の1つもしくは複数の症状（例えば、本明細書において記載される症状のいずれか）の頻度、強度、および／もしくは持続期間の低下を観察することによって、心臓血管疾患の効果的な治療処置を決定することができる。対象由来の生物学的試料における心臓血管疾患の1つまたは複数のマーカー（例えば、当技術分野において公知のまたは本明細書において記載される心臓血管疾患のマーカーのいずれか）のレベルの経時的な低下（例えば、治療開始の前の第一の時点におけるまたは治療期間の間の早期の時点におけるバイオマーカーのレベルと比較した、第二の時点における少なくとも1つのマーカーのレベルの有意な低下）を検出することによっても、心臓血管疾患の効果的な治療処置を決定することができる。（例えば、同じ心臓血管疾患を有すると診断されたが、治療を受けていないかまたは異なる治療を受けている患者集団における有害事象のリスクと比較した）有害事象のリスクの低下（例えば、死、入院もしくは再入院、臓器不全、臓器移植、または最初のもしくはそれに続く心筋梗塞のリスクの低下）によっても、心臓血管疾患の治療成功を判定することができる。
【００４３】
運動療法
心臓血管疾患を有すると診断された対象は、運動療法レジメンを実施するように医療提供者によってしばしば指示／指導される。運動療法は、対象（例えば、心臓血管疾患を有すると診断された対象）による身体活動の周期的な実施を伴う治療レジメンである。このタイプの療法の際に実施される身体活動は、有酸素運動（例えば、ウォーキング、ジョギング／ランニング、水泳、サイクリング、またはボート漕ぎ）または無酸素運動（例えば、重量挙げまたはレジスタンストレーニング）であってよい。医療専門家（例えば、理学療法士、看護師、看護助手、医師助手、または医師）の立会いの下で、身体活動を実施することができる。身体活動を少なくとも1週間に1回（例えば、少なくとも1日1回、1日2回、1週間に2回、1週間に3回、1週間に4回、1週間に5回、または1週間に6回）実施することができる。いくつかの態様において、運動療法レジメンの範囲内での身体活動の単一エピソードは、5分間〜3時間、5分間〜2時間、5分間〜1時間、または10分間〜1時間続いてよい。対象によって実施される身体活動の強度および／またはタイプは、対象の身体的条件（例えば、年齢、心臓血管疾患の重症度、さらなる病状、体重、および血圧）によって変わり得る。対象は、長期間にわたって（例えば、1ヶ月間〜1年間、1ヶ月間〜2年間、1年間〜3年間、2年間〜5年間、または4年間〜10年間の期間にわたって）運動療法レジメンを実施し続けることができる。いくつかの態様において、医療専門家によって対象をモニターして、身体活動の個々のエピソードの頻度、強度、長さ、および実施される身体活動のタイプを含む、運動療法レジメンの1つまたは複数のパラメーターを調整することができる。心臓血管疾患の治療成功を判定するための方法のいずれか（例えば、本明細書において記載されるまたは当技術分野において公知の方法）を用いて、心臓血管疾患を有する対象における運動療法の有効性を決定することができる。対象は、運動療法を中断するように医療専門家によって指導されるまでまたは特定の治療結果が達成される（例えば、対象において、心臓血管疾患の症状の数の減少が達成される、心臓血管疾患の1つもしくは複数の症状の重症度、強度、もしくは頻度の低下が達成される、または心臓血管疾患の1つもしくは複数のマーカーのレベルの低下が達成される）まで、運動療法レジメンを実施し続けることができる。
【００４４】
ST2
ST2遺伝子は、インターロイキン-1受容体ファミリーのメンバーであり、そのタンパク質産物が、膜貫通型の、ならびに血清中で検出可能である可溶性の受容体の両方として存在する（Kieser et al., FEBS Lett. 372(2-3):189-193, 1995；Kumar et al., J. Biol. Chem. 270(46):27905-27913, 1995；Yanagisawa et al., FEBS Lett. 302(1):51-53, 1992；Kuroiwa et al., Hybridoma 19(2):151-159, 2000）。可溶性ST2は、心不全の実験モデルにおいて顕著に上方調節されることが記載されており（Weinberg et al., Circulation 106(23):2961-2966, 2002）、データによれば、慢性重症心不全を有する人において（Weinberg et al., Circulation 107(5):721-726, 2003）、ならびに急性心筋梗塞を有する人において（Shimpo et al., Circulation 109(18):2186-2190, 2004）、ヒト可溶性ST2濃度も上昇することが示唆されている。
【００４５】
理論に拘束されることを望むわけではないが、膜貫通型のST2は、2型ヘルパーT細胞の応答を調節する役割を果たすと考えられ（Lohning et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95(12):6930-6935, 1998；Schmitz et al., Immunity 23(5):479-490, 2005）、かつ重症または慢性炎症の状態における耐性の発現に役割を果たし得（Brint et al., Nat. Immunol. 5(4):373-379, 2004）、一方で可溶型のST2は、成長刺激を受けた線維芽細胞において上方調節されている（Yanagisawa et al., 1992、上記参照）。実験データによれば、ST2遺伝子は、BNP遺伝子の誘導に類似した様式で（Bruneau et al., Cardiovasc. Res. 28(10): 1519-1525, 1994）、心筋細胞伸張の状態で顕著に上方調節されることが示唆されている（Weinberg et al., 2002、上記参照）。
【００４６】
Tominagaら（FEBS Lett. 258:301-304, 1989）は、BALB/c-3T3細胞において成長刺激によって特異的に発現したマウス遺伝子を単離した。Hagaら（Eur. J. Biochem. 270: 163-170, 2003）は、成長刺激によるその誘導に基づいてST2遺伝子が名付けられたことを記載した。ST2遺伝子は、2つのタンパク質産物：可溶性の分泌型であるST2またはsST2、および、インターロイキン-1受容体と非常に似ている膜貫通受容体のST2Lをコードする。HUGO命名法委員会は、ST2のヒトホモログをインターロイキン1受容体様1（IL1RL1）と指定しており、そのクローニングはTominaga et al., Biochim. Biophys. Acta. 1171:215-218, 1992に記載された。当技術分野において、2つの用語は交換可能に用いられる。
【００４７】
ヒトST2のより短い可溶性アイソフォームのmRNA配列をGenBankアクセッションNo. NM_003856.2（SEQ ID NO：2）において、ポリペプチド配列をGenBankアクセッションNo. NP_003847.2（SEQ ID NO：1）において見出すことができる。ヒトST2のより長い形態のmRNA配列はGenBankアクセッションNo. NM_016232.4（SEQ ID NO：4）に、ポリペプチド配列はGenBankアクセッションNo. NP_057316.3（SEQ ID NO：3）にある。さらなる情報は、公開データベースにおいてGeneID：9173、MIM ID#601203、およびUniGene No. Hs.66で入手可能である。
【００４８】
可溶性ST2を検出するおよび測定するための方法は、その全内容が参照により本明細書によって組み入れられる、例えば米国特許出願公報第2003/0124624号、第2004/0048286号、および第2005/0130136号、ならびに米国特許出願第13/083,333号、ならびにPCT出願第PCT/US2011/031801号に記載されているように、当技術分野において公知である。これらの米国特許出願公報は、可溶性ST2に結合する抗体または抗体フラグメントを用いた、可溶性ST2のレベルを決定する方法を記載している。可溶性ST2を測定するためのキット、例えばMedical & Biological Laboratories Co., Ltd.（MBL International Corp., Woburn, MA）によって製造されたST2 ELISA Kit、No. 7638も市販されている。加えて、ST2および他のバイオマーカーを測定するためのデバイスは、米国特許出願公報第2005/0250156号（参照によりその全体として本明細書に組み入れられる）に記載されている。
【００４９】
本明細書において詳細に記載されるように、血液、血清、血漿、尿、および身体組織を含む対象由来の任意の生物学的試料において、可溶性ST2レベルを決定することができる。一般的に、可溶性ST2のレベルは、血清、血液、または血漿を含有する試料において決定される。ある期間（例えば、少なくとも1時間、1日、1週間、または1ヶ月の間）、10℃におけるまたは10℃を下回る（例えば、0℃を下回る、-20℃を下回る、またはおよそ-196℃の）温度で保存されている生物学的試料において、可溶性ST2のレベルを決定することができる。
【００５０】
上昇した濃度の可溶性ST2は明らかに、心不全を有する患者における死を予告し、可溶性ST2が上昇した人の生存曲線において、提示の直後に劇的に分岐する（Weinberg et al., Circulation 107:721-726, 2003；Mueller et al., Clin Chem. 54(4):752-756, 2008；Daniels et al., Am. Heart J. 160:721-728, 2010；Ky et al., Circ. Heart Fail. 4(2):180-187, 2011；およびManzano-Fernandez et al., Am. J. Cardiol. 107:259-267, 2011）。可溶性ST2と心不全患者における死との間の関係は、病因とは無関係であることが示されており、他の炎症、筋壊死、腎機能障害のマーカー、および最も注目すべきことに（心不全患者において死を予測する価値があるとして周知のマーカーである）NT-proBNPを含む、この状況における死亡についての他のすべてのバイオマーカー予測因子に取って代わるものであった。
【００５１】
ST2の参照レベル
本明細書において記載されるように、対象における可溶性ST2のレベルは、心臓血管疾患を有する対象が運動療法に選択されるべきか、対象が運動療法から恩恵を受けるであろうもしくは恩恵を受けないであろうか、または対象が運動療法を始めるべきか、継続すべきか、もしくは中断すべきかを示す。加えて、対象における可溶性ST2のレベルを用いて、心臓血管疾患を有する対象に対して、運動を含む療法を選択することができる。可溶性ST2のレベルを検出することのさらなる臨床的および治療的使用は、本明細書において記載されておりかつ当技術分野において公知である。当技術分野において公知の方法を用いて（例えば、米国特許出願第13/083,333号およびPCT出願第PCT/US2011/031801号に記載されている抗体を用いて）、ヒト可溶性ST2の参照レベルを決定することができる。一般的に、対象における可溶性ST2のレベルを決定するために用いられたのと同じ方法を用いて決定された可溶性ST2の参照レベルを用いることが望ましいと考えられる。
【００５２】
リスク参照レベル
本明細書において記載される方法は、生物学的試料における可溶性ST2のレベルを可溶性ST2の参照レベルと比較する工程を含んでよい。可溶性ST2の参照レベルは、対象（例えば、有害転帰を経験したかまたは経験する可能性がより高かったかつ運動を行った対照の対象）もしくは集団（例えば、有害転帰を経験したかまたは経験する可能性がより高かったかつ運動を行った対象の集団）由来の生物学的試料において見出される可溶性ST2のレベルであってよくもしくはそれに相当してよく、または、可溶性ST2の閾値レベルであって、該閾値レベルを上回ると運動療法を行う人における有害転帰のリスクが増大する、閾値レベルであってよいもしくはそれに相当してよい。これらの参照レベルは、本明細書において「リスク参照レベル」として言及されている。一般的に、リスク参照レベルを下回るST2のレベルの存在は、対象が運動療法を行った場合に有害転帰のリスクが増大しないことを示し、一方でリスク参照レベルを上回るST2のレベルの存在は、対象が運動療法を行った場合に有害転帰のリスクが増大することを示す。
【００５３】
いくつかの態様において、可溶性ST2のリスク参照レベルは、可溶性ST2の閾値レベルまたは有害転帰を経験しかつ運動を行った対象の集団における可溶性ST2レベルのパーセンタイル（例えば、75th、80th、85th、90th、または95thパーセンタイル）である。
【００５４】
いくつかの態様において、有効性参照レベルは、Presage ST2キットまたはその同等物を用いて決定される約55ng/mLである。
【００５５】
有効性参照レベル
あるいはまたは加えて、本明細書において記載される方法は、生物学的試料における可溶性ST2のレベルを、対象（例えば、運動療法からの治療上の恩恵を経験した、すなわち、有害転帰を経験しなかったまたは経験する可能性が高くなかったかつ運動を行った、対照対象）もしくは集団（例えば、運動療法からの治療上の恩恵を経験した、すなわち、有害転帰を経験しなかったまたは経験する可能性が高くなかったかつ運動を行った、対象の集団）由来の生物学的試料において見出される可溶性ST2のレベルであるもしくはそれに相当する可溶性ST2の参照レベルと、または、可溶性ST2の閾値レベルであって、該閾値レベルを下回ると対象が運動療法からの治療上の恩恵を経験する可能性がある、閾値レベル、すなわち、可溶性ST2の閾値レベルであって、該閾値レベルを下回ると運動療法を行う人において有害転帰の可能性が低下する可溶性ST2の閾値レベルであってよいもしくはそれに相当してよい可溶性ST2の参照レベルと、比較する工程を含んでよい。これらの参照レベルは、本明細書において「有効性参照レベル」として言及されている。一般的に、有効性参照レベルを下回るST2のレベルの存在は、対象が運動療法を行った場合に有害転帰を経験しない可能性が増大することを示し、一方で有効性参照レベルを上回るST2のレベルの存在は、対象が運動療法を行った場合に有害転帰のリスクが増大することを示す。
【００５６】
いくつかの態様において、可溶性ST2の有効性参照レベルは、可溶性ST2の閾値レベルまたは有害転帰を経験しかつ運動を行った対象の集団における可溶性ST2レベルのパーセンタイル（例えば、75th、80th、85th、90th、または95thパーセンタイル）である。
【００５７】
いくつかの態様において、有効性参照レベルは、Presage ST2キットまたはその同等物を用いて決定される約35ng/mLである。
【００５８】
健常対照および他の参照レベル
いくつかの態様において、本明細書において記載される方法は、生物学的試料における可溶性ST2のレベルを、以下の対象の集団に存在している可溶性ST2の平均レベルに相当する可溶性ST2の参照レベルと比較する工程も含んでよい：特定の心臓血管疾患を有すると診断された対象の集団、疾患を有すると診断されなかった健常な対象の集団（例えば、健常な男性患者集団または健常な女性患者集団）、心臓血管疾患を発症するリスクがない対象の集団、または心臓血管疾患の2つもしくはそれ以上の症状を呈していない対象の集団。参照レベルは、ベースラインレベルまたは前後の時点で測定された同じ患者におけるレベルであってもよい。ヒト可溶性ST2の参照レベルのさらなる非限定的な例には、高リスクの心臓血管疾患を有していない；腎不全を有していない；高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高血圧、および／もしくは＜30の肥満度指数（例えば、25より下のBMI）を有していない；ならびに／または肺疾患、敗血症、もしくは川崎病に罹患していない対象または患者集団におけるヒト可溶性ST2のレベルが含まれる。
【００５９】
いくつかの態様において、可溶性ST2の参照レベルは、可溶性ST2の閾値レベルである。いくつかの態様において、可溶性ST2の閾値レベルは、可溶性ST2のレベル中央値または健常な患者集団、例えば健常な男性患者集団または健常な女性患者集団における可溶性ST2レベルのパーセンタイル（例えば、75th、80th、85th、90th、または95thパーセンタイル）である（例えば、表1に列挙された値または範囲のいずれか）。
【００６０】
（表１）特定の閾値におけるsST2濃度−US自己報告による健常コホート1
2014529059.tif 000003
1これらのレベルは、米国特許出願第13/083,333号およびPCT出願第PCT/US2011/031801号に記載されている抗体を用いて決定された。
【００６１】
いくつかの態様において、閾値レベルは、28.6ng/mL、約28ng/mL〜約35ng/mL、35ng/mL、約35ng/mL〜約45ng/mL、約45ng/mL〜約55ng/mL、または55〜60ng/mLの範囲（例えば、55〜60ng/mLの間の範囲全体または任意のレベル）（例えば、米国特許出願第13/083,333号およびPCT出願第PCT/US2011/031801号に記載されている抗体を用いることによる）。当技術分野において公知の方法を用いて（例えば、米国特許出願第13/083,333号およびPCT出願第PCT/US2011/031801号に記載されている抗体を用いて）、ヒト可溶性ST2の参照レベルを決定することができる。可溶性ST2のさらなる参照レベルは、当技術分野において公知である。当技術分野において公知であるように、可溶性ST2の参照レベルは、可溶性ST2レベルを決定するために用いられるアッセイに基づいて変わり得る。
【００６２】
対象
本明細書において記載される方法を、心臓血管疾患を有する様々な対象（例えば、本明細書において記載される対象のいずれか）に対して実施することができる。方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、心臓血管疾患を有すると以前に診断されている。方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、喫煙者、高血圧であるか、または25を上回る（例えば、25〜30の間、または30を上回る）肥満度指数を有する。方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、治療剤（例えば、心臓血管疾患を治療するための、本明細書において記載されるまたは当技術分野において公知のさらなる治療剤のうちの1種または複数種）をすでに投与されていてもよい。いくつかの態様において、対象は心不全を有する。
【００６３】
方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、以前に病院に入院したことがあってよく、または外来患者として治療を受けている最中であってよい。方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、20〜40歳、40〜50歳、50〜60歳、60〜70歳、70〜80歳、80〜90歳、または90〜100歳であってよい。
【００６４】
心臓血管疾患を有する対象を治療する方法
心臓血管疾患（例えば、本明細書において記載されるまたは当技術分野において公知の心臓血管疾患のいずれか、例えば心不全）を有する対象を治療する方法を本明細書において提供する。これらの方法は、対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程、可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベル（例えば、本明細書において記載される）と比較して生物学的試料において低下した（例えば、有意なまたは検出可能な低下）レベルの可溶性ST2を有する対象を同定する工程、および同定した対象を運動療法（例えば、本明細書において記載されるまたは当技術分野において公知の、任意の形態の運動療法）に関して選択する工程を含む。対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程、可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベル（例えば、本明細書において記載されるもの）と比較して生物学的試料において上昇した（例えば、有意なまたは検出可能な上昇）レベルの可溶性ST2を有する対象を同定する工程、および同定した対象を、運動療法を始めないように、中断するように、または回避するように指導する工程を含む、対象を治療する方法も提供する。本明細書において記載される方法（例えば、可溶性ST2に特異的に結合する抗体または抗体フラグメントを用いた方法）のいずれかを用いて、生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定することができる。生物学的試料は、本明細書において記載される生物学的試料のいずれかであってよい。いくつかの態様において、心臓血管疾患、心筋梗塞、または心不全の診断から2年間または4年間以内に、対象から生物学的試料を採取する。
【００６５】
選択された対象は、本明細書において記載される運動療法のいずれかを開始することができる。これらの方法のいくつかの態様は、1つまたは複数の局面（例えば、本明細書において記載される運動療法レジメンの局面のいずれか）において、対象をモニターして、運動療法レジメンを継続すべきかまたは変更すべきかを判定する工程をさらに含む。対象をモニターして、運動療法を継続すべきかまたは中断すべきかを判定するための方法を、本明細書において記載する。これらの方法は、任意の医療専門家（例えば、医師、理学療法士、看護師、医師助手、検査技師、または看護助手）によって実施され得る。
【００６６】
いくつかの態様において、治療することによって、対象における有害転帰（例えば、本明細書において記載される有害転帰のいずれか）のリスクの低下（例えば、有意な低下）がもたらされる。いくつかの態様において、治療することによって、心臓血管疾患の症状の数の減少、心臓血管疾患の1つもしくは複数の症状の強度、頻度、もしくは持続期間の低下（例えば、有意なまたは検出可能な低下）、または対象由来の生物学的試料における心臓血管疾患の少なくとも1つのマーカーのレベルの低下がもたらされる。
【００６７】
心臓血管疾患を有する対象に対する療法を選択する方法
心臓血管疾患を有する対象に対する療法を選択する方法も提供する。これらの方法は、対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程、および生物学的試料における可溶性ST2のレベルを可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベル（例えば、本明細書において記載されるまたは当技術分野において公知の、可溶性ST2の参照レベルのいずれか）と比較する工程を含み、可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベルと比較して生物学的試料において低下した（例えば、有意なまたは検出可能な低下）レベルの可溶性ST2は、対象が運動療法（例えば、本明細書において記載される運動療法レジメンのいずれか）を始めるべきかまたは継続すべきであることを示し、かつ可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベルと比較して生物学的試料において上昇した（例えば、有意なまたは検出可能な上昇）レベルの可溶性ST2は、対象が運動療法を始めるべきでないかまたは中断すべきであることを示す。本明細書において記載される方法のいずれかを用いて、生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定することができ、かつ生物学的試料は、本明細書において記載される生物学的試料のいずれかであってよい。いくつかの態様において、心臓血管疾患、心筋梗塞、または心不全の診断から2年間または4年間以内に、対象から生物学的試料を採取する。これらの方法は、任意の医療専門家（例えば、医師、理学療法士、看護師、医師助手、検査技師、または看護助手）によって実施され得る。いくつかの態様において、対象は、運動療法レジメンをすでに実施中であってよい。
【００６８】
運動療法から恩恵を受けるであろう／恩恵を受けないであろう対象を同定する方法
運動療法から恩恵を受ける（本明細書において記載される運動療法レジメンのいずれかの実施から恩恵を受ける）であろう対象を同定するための方法も本明細書において提供する。方法は、対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程、および可溶性ST2の有効性参照レベル（例えば、本明細書において記載されるまたは当技術分野において公知の、可溶性ST2の参照レベルのいずれか）と比較して生物学的試料において低下した（例えば、有意なまたは検出可能な低下）レベルの可溶性ST2を有する対象を選択する工程を含み、選択された対象は運動療法（例えば、本明細書において記載される運動療法レジメンのいずれか）から恩恵を受けるであろう対象として同定される。対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程、および可溶性ST2の有効性参照レベル（例えば、本明細書において記載されるまたは当技術分野において公知の、可溶性ST2の参照レベルのいずれか）と比較して生物学的試料において上昇した（例えば、有意なまたは検出可能な上昇）レベルの可溶性ST2を有する対象を選択する工程を含む、運動療法から恩恵を受けないであろう（本明細書において記載される運動療法レジメンのいずれかの実施から恩恵を受けないであろう）対象を同定する方法であって、選択された対象は運動療法（例えば、本明細書において記載される運動療法レジメンのいずれか）から恩恵を受けないであろう対象として同定される、方法も提供する。
【００６９】
いくつかの態様において、心臓血管疾患、心筋梗塞、または心不全の診断から2年間または4年間以内に、対象から生物学的試料を採取する。いくつかの態様において、可溶性ST2の有効性参照レベルは、35ng/mL以下、または55〜60ng/mLの範囲（例えば、55〜60ng/mLの間の範囲全体または任意のレベル）の閾値可溶性ST2レベルである。本明細書において記載される方法（例えば、可溶性ST2に特異的に結合する抗体または抗体フラグメントを用いる方法）のいずれかを用いて、生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定することができ、かつ生物学的試料は、本明細書において記載される生物学的試料のいずれかであってよい。
【００７０】
これらの方法のいくつかの態様において、対象は、心臓血管疾患を有すると以前に診断されている（例えば、心不全を有すると以前に診断されている）。いくつかの態様において、対象は、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、喫煙者、高血圧であるか、または25を上回る（例えば、25〜30の間、または30を上回る）肥満度指数を有する。いくつかの態様において、対象は、治療剤（例えば、心臓血管疾患を治療するための、本明細書において記載されるまたは当技術分野において公知のさらなる治療剤のうちの1種または複数種）をすでに受けていてよい。いくつかの態様において、対象は、以前に病院に入院していてよく、または外来患者として治療を受けている最中であってよい。いくつかの態様において、患者は、20〜40歳、40〜50歳、50〜60歳、60〜70歳、70〜80歳、80〜90歳、または90〜100歳であってよい。
【００７１】
いくつかの態様において、運動療法からの恩恵は、以下のうちの1つまたは複数であってよい：対象における有害転帰（例えば、本明細書において記載される有害転帰のいずれか）のリスクの低下（例えば、有意な低下）、心臓血管疾患の症状の数の低下、心臓血管疾患の1つもしくは複数の症状の強度、頻度、もしくは持続期間の低下（例えば、検出可能なまたは観察可能な低下）、または（例えば、同じ心臓血管疾患を有するが、療法を受けていないかまたは異なる療法を受けている対象または対象の集団と比較して）対象由来の生物学的試料における心臓血管疾患の少なくとも1つのマーカーのレベルの低下（例えば、検出可能な低下）。対象における種々の時点で（例えば、運動療法の少なくとも6ヶ月後、運動療法の1年後、または運動療法の2年後に）、運動療法からの恩恵を決定することができる。
【００７２】
対象が運動療法を始めるべきか、継続すべきか、または中断すべきかを判定する方法
対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程を含む、心臓血管疾患を有する対象が運動療法（例えば、本明細書において記載される運動療法レジメンのいずれか）を始めるべきかまたは継続すべきかを判定する方法であって、可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベル（例えば、本明細書において記載される参照レベルのいずれか）と比較して生物学的試料において低下した（例えば、有意なまたは検出可能な低下）レベルの可溶性ST2は、対象が運動療法を始めるべきかまたは継続すべきであることを示す、方法も提供する。対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程を含む、心臓血管疾患を有する対象が運動療法（例えば、本明細書において記載される運動療法レジメンのいずれか）を始めてはならないかまたは中断すべきかを判定する方法であって、可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベル（例えば、本明細書において記載される可溶性ST2の参照レベルのいずれか）と比較して生物学的試料において上昇した（例えば、有意なまたは検出可能な上昇）レベルの可溶性ST2は、対象が運動療法を始めてはならないかまたは中断すべきであることを示す、方法も提供する。
【００７３】
対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを運動療法開始の前または後の第一の時点で決定する工程、および運動療法を受けている（実施している）対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを運動療法開始の後かつ第一の時点の後の第二の時点で決定する工程を含む、心臓血管障害を有する対象が運動療法（例えば、本明細書において記載される運動療法レジメンのいずれか）を中断すべきかまたは回避すべきかを判定する方法であって、第一の時点での生物学的試料における可溶性ST2のレベルと比較した、第二の時点の生物学的試料における可溶性ST2のレベルの上昇（例えば、有意なまたは検出可能な上昇）は、対象が運動療法を中断すべきかまたは回避すべきであることを示す、方法も提供する。対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを運動療法開始の前または後の第一の時点で決定する工程、および運動療法を受けている（実施している）対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを運動療法開始の後かつ第一の時点の後の第二の時点で決定する工程を含む、心臓血管障害を有する対象が運動療法（例えば、本明細書において記載される運動療法レジメンのいずれか）を継続すべきかを判定する方法であって、第一の時点での生物学的試料における可溶性ST2のレベルと比較した、第二の時点の生物学的試料における可溶性ST2のレベルの低下（例えば、有意なまたは検出可能な低下）または変化なし（例えば、有意な変化なし）は、対象が運動療法を継続すべきであることを示す、方法も提供する。
【００７４】
対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを運動療法開始の前もしくは後の第一の時点で決定する工程、および可溶性ST2のレベルがリスク参照レベルもしくは有効性参照レベルを下回る場合には、運動療法を始めるかもしくは継続するように対象を指導する工程を含み；ならびに運動療法を受けている（実施している）対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを運動療法開始の後かつ第一の時点の後の第二の時点で決定する工程、および第二の時点でのレベルがリスク参照レベルもしくは有効性参照レベルをまだ下回る場合には、運動療法を継続するように、または第二の時点でのレベルがリスク参照レベルもしくは有効性参照レベルを上回る場合には、運動療法を中止するように対象を指導する工程を含む、心臓血管障害を有する対象が運動療法（例えば、本明細書において記載される運動療法レジメンのいずれか）を継続すべきかを判定する方法も提供する。
【００７５】
いくつかの態様において、対象において、1つまたは複数のさらなるレベルの可溶性ST2を決定することができる（例えば、第二の時点の後の1つまたは複数のさらなる時点で得られた生物学的試料において決定される）。いくつかの態様において、運動療法レジメンの実施の間に少なくとも毎月（例えば、少なくとも2ヶ月おきに、少なくとも3ヶ月おきに、少なくとも4ヶ月おきに、少なくとも5ヶ月おきに、または少なくとも6ヶ月おきに）、心臓血管疾患を有する対象から得られた生物学的試料において、可溶性ST2のレベルを決定する。そのような態様において、前の時点で採取された生物学的試料（例えば、直前の生物学的試料）における可溶性ST2のレベルと比較した、後の時点で採取された生物学的試料における可溶性ST2のレベルの上昇（例えば、有意なまたは検出可能な上昇）、またはリスク参照レベルもしくは有効性参照レベルを上回るレベルの存在は、対象が運動療法を中断すべきであることを示し、かつ前の時点で採取された生物学的試料（例えば、直前の生物学的試料）における可溶性ST2のレベルと比較した、後の時点で採取された生物学的試料における可溶性ST2のレベルの低下（例えば、有意なまたは検出可能な低下）もしくは変化なし（例えば、有意な変化なし）、またはリスク参照レベルもしくは有効性参照レベルを下回るレベルの存在は、対象が運動療法を継続すべきであることを示す。これらの方法のいくつかの態様において、医療専門家（例えば、医師、理学療法士、看護師、看護助手、医師助手、または検査技師）によって対象をモニターする。
【００７６】
いくつかの態様において、心臓血管疾患、心筋梗塞、または心不全の診断から2年間以内に、対象から生物学的試料を採取する。本明細書において記載される方法のいずれかを用いて、生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定することができ、かつ生物学的試料は、本明細書において記載される生物学的試料のいずれかであってよい。これらの方法は、対象における死もしくは有害転帰（例えば、本明細書において記載される有害転帰のいずれか）のリスクを低下させ（例えば、有意な低下）、心臓血管疾患の症状の数を低下させ、心臓血管疾患の1つもしくは複数の症状の強度、頻度、もしくは持続期間を低下させ（例えば、検出可能なまたは観察可能な低下）、または（例えば、同じ心臓血管疾患を有するが、療法を受けていないかまたは異なる療法を受けている対象または対象の集団と比較して）対象由来の生物学的試料における心臓血管疾患の少なくとも1つのマーカー（例えば、本明細書において記載されるマーカーのいずれか）のレベルを低下させる（例えば、検出可能な低下）。
【００７７】
対象における有害転帰のリスクを低下させる方法
対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程、可溶性ST2のリスク参照レベル（例えば、本明細書において記載されるもの）と比較して生物学的試料において低下した（例えば、有意なまたは検出可能な低下）レベルの可溶性ST2を有する対象を同定する工程、および同定した対象を運動療法（例えば、本明細書において記載される運動療法レジメンのいずれか）に関して選択する工程を含む、心臓血管疾患を有する対象における有害転帰のリスク（例えば、死のリスク）を低下させる（例えば、有意な低下）方法も本明細書において提供する。対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程、可溶性ST2のリスク参照レベル（例えば、本明細書において記載されるもの）と比較して生物学的試料において上昇した（例えば、有意なまたは検出可能な上昇）レベルの可溶性ST2を有する対象を同定する工程、および同定した対象を、運動療法（例えば、本明細書において記載される運動療法レジメンのいずれか）を回避するようにまたは中断するように指導する工程を含む、心臓血管疾患を有する対象における有害転帰のリスク（例えば、死のリスク）を低下させる（例えば、有意な低下）方法も提供する。
【００７８】
いくつかの態様において、有害転帰は、死、臓器不全、臓器移植、入院もしくは再入院、心臓血管疾患の1つもしくは複数の症状の再発、心臓血管疾患の1つもしくは複数のさらなる症状の発症、対象によって経験される心臓血管疾患の1つもしくは複数の症状の頻度、強度、もしくは持続期間の増大、または最初のもしくはそれに続く心筋梗塞のうちの1つまたは複数であってよい。いくつかの態様において、心臓血管疾患、心筋梗塞、または心不全の診断から2年間以内に、対象から生物学的試料を採取する。これらの方法のいずれも、医療専門家（例えば、医師、理学療法士、看護師、看護助手、医師助手、または検査技師）によって実施され得る。
【００７９】
運動療法の有効性を予測する方法
心臓血管疾患を有する対象における運動療法（例えば、本明細書において記載される運動療法レジメンのいずれか）の有効性を予測する方法も提供する。これらの方法は、対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程、および生物学的試料における可溶性ST2のレベルを可溶性ST2の有効性参照レベル（例えば、本明細書において記載される可溶性ST2の参照レベルのいずれか）と比較する工程を含み、可溶性ST2の有効性参照レベル（例えば、本明細書において記載されるもの）と比較して生物学的試料において低下した（例えば、有意なまたは検出可能な低下）レベルの可溶性ST2は、運動療法が対象において効果的であろうことを示し、かつ可溶性ST2の有効性参照レベル（例えば、本明細書において記載されるもの）と比較して生物学的試料において上昇した（例えば、有意なまたは検出可能な上昇）レベルの可溶性ST2は、運動療法が対象において効果的でないであろうことを示す。いくつかの態様において、可溶性ST2の有効性参照レベルは、28.6ng/mL、35ng/mL以下、約28ng/mL〜約35ng/mL（例えば、28〜35ng/mLの間の範囲全体または任意のレベル）、35ng/mL、約35ng/mL〜約45ng/mL（例えば、35〜45ng/mLの間の範囲全体または任意のレベル）、約45ng/mL〜約55ng/mL（例えば、45〜55ng/mLの間の範囲全体または任意のレベル）、約35ng/mL〜約55ng/mL（例えば、35〜55ng/mLの間の範囲全体または任意のレベル）、または55〜60ng/mLの範囲（例えば、55〜60ng/mLの間の範囲全体または任意のレベル）の閾値可溶性ST2レベルである（例えば、米国特許出願第13/083,333号およびPCT出願第PCT/US2011/031801号に記載されている抗体を用いて決定される）。いくつかの態様において、心臓血管疾患、心筋梗塞、または心不全の診断から2年間以内に、対象から生物学的試料を採取する。本明細書において記載される方法のいずれかを用いて、生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定することができ、かつ生物学的試料は、本明細書において記載される生物学的試料のいずれかであってよい。
【００８０】
いくつかの態様において、運動療法の有効性は、以下のうちの1つまたは複数であってよい：対象における有害転帰（例えば、本明細書において記載される有害転帰のいずれか）のリスクの低下（例えば、有意な低下）、心臓血管疾患の症状の数の低下、心臓血管疾患の1つもしくは複数の症状の強度、頻度、もしくは持続期間の低下（例えば、検出可能なまたは観察可能な低下）、または（例えば、同じ心臓血管疾患を有するが、療法を受けていないかまたは異なる療法を受けている対象または対象の集団と比較して）対象由来の生物学的試料における心臓血管疾患の少なくとも1つのマーカー（例えば、本明細書において記載されるまたは当技術分野において公知のマーカーのいずれか）のレベルの低下（例えば、検出可能な低下）。対象における種々の時点で（例えば、運動療法の少なくとも6ヶ月後、運動療法の1年後、または運動療法の2年後に）、運動療法の有効性を判定することができる。
【００８１】
さらなる治療マーカー
本明細書において記載される方法のいずれも、対象由来の生物学的試料における少なくとも1つのさらなるマーカー（例えば、心臓血管疾患の少なくとも1つのさらなるマーカー）のレベルを決定する工程をさらに含んでよい。いくつかの態様において、少なくとも1つのさらなるマーカーのレベルを決定するために用いられる生物学的試料は、対象における可溶性ST2のレベルを決定するために用いられる同じ試料であってよい。いくつかの態様において、少なくとも1つのさらなるマーカーのレベルを決定するために用いられる生物学的試料は、対象における可溶性ST2のレベルを決定するために用いられる試料とは異なる試料である。生物学的試料は、本明細書において記載される生物学的試料のいずれかであってよい。
【００８２】
さらなるマーカーは、特定の疾患の存在の診断的兆候（例えば、心臓血管疾患の診断的兆候）である、任意のタンパク質、核酸、脂質、もしくは炭水化物、またはそれらの組み合わせ（例えば、2つまたはそれ以上）であってよい。心臓血管疾患の診断に有用ないくつかのさらなるマーカーは当技術分野において公知であり、心臓トロポニンI、B型ナトリウム利尿ペプチド（例えば、proBNP、NT-proBNP、およびBNP）、心房性ナトリウム利尿ペプチド（例えば、proANP、NT-proANP、およびANP）、トロポニン、C反応性タンパク質、クレアチニン、血中尿素窒素（BUN）、肝機能酵素、アルブミン、および細菌内毒素を含むが、それらに限定されるわけではない。心臓血管疾患のさらなる非限定的なマーカーは、米国特許出願公報：第2007/0248981号；第2011/0053170号；第2010/0009356号；第2010/0055683号；および第2009/0264779号（そのそれぞれは参照により本明細書によって組み入れられる）に記載されている。心臓血管疾患のさらなるマーカーは、当技術分野において公知である。
【００８３】
心臓血管疾患の上記に記載されるマーカーのレベルを決定するための方法は、当技術分野において公知である。これらのマーカーのうちのいくつかのレベルを決定するための診断試験が市販されている。例えば、C反応性タンパク質（例えば、Exocell）、B型ナトリウム利尿ペプチド（例えば、Alpco Immunoassays）、心房性ナトリウム利尿ペプチド（例えば、Cusabio Biotech Co., Ltd.）、および心臓トロポニンI（例えば、Calbiotech Inc.）が市販されている。
【００８４】
さらなる治療処置
本明細書において記載される方法のいずれにおいても、対象にさらなる治療処置（例えば、運動療法に加えて少なくとも1種の治療処置）をさらに施すことができる。本明細書において記載される方法のいくつかの態様において、対象は、運動療法が始まる時点で少なくとも1種の治療処置を受けている最中であってよい。いくつかの態様において、医療専門家は、運動療法開始の前にまたは運動療法の際中のある時点で、対象に投与される少なくとも1種の治療剤の投薬量または投与の頻度を調整（例えば、増大させるまたは減少させる）してよい。本明細書において記載される方法のいくつかの態様において、運動療法の有効性によって、治療剤の数の減少が可能となるか、または心臓血管疾患を有する対象への1種もしくは複数種の治療剤の投与の用量もしくは頻度の減少が可能となる。
【００８５】
心臓血管疾患の治療処置（運動療法に加えて）の非限定的な例には、以下の作用物質のうちの1種または複数種の投与が含まれる：スタチン、抗炎症剤、抗血栓剤、抗凝血薬、抗血小板剤、脂質低下剤、直接トロンビン阻害剤、糖タンパク質IIb/IIIb受容体阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、βアドレナリン受容体遮断薬、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、およびレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（RAAS）阻害剤。
【００８６】
対象における心臓血管疾患を治療するために（単独で、または運動療法を含む他の任意の療法と組み合わせて）用いられ得る脂質低下剤の非限定的な例には、スタチン、ゲムフィブロジル、コレスチラミン、コレスチポール、ニコチン酸、およびプロブコールが含まれる。スタチンは、HMG-CoAレダクターゼの活性を阻害し得る分子である。心臓血管疾患を有する対象に（単独で、または運動療法を含む他の任意の療法と組み合わせて）投与され得るスタチンの非限定的な例には、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンが含まれる。スタチンおよび他の脂質低下剤のさらなる例は、当技術分野において公知である。
【００８７】
対象における心臓血管疾患を治療するために（単独で、または運動療法を含む他の任意の療法と組み合わせて）用いられ得る抗炎症剤の非限定的な例には、アルクロフェナク、アルクロメタゾンジプロピオネート、アルゲストンアセトニド、αアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アンフェナクナトリウム、アミピリロース塩酸塩、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベンジダミン塩酸塩、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、クロベタゾールプロピオネート、クロベタゾンブチレート、クロピラク、クロチカゾンプロピオネート、コルメタソンアセテート、コルトドキソン、デフラザコルト、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾンジプロピオネート、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジフロラゾンジアセテート、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリソン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドザール、フェンピパロン、フェンチアザック、フラザロン、フルアザコルト、フルフェナム酸、フルミゾール、フルニソリドアセテート、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、フルオロメトロンアセテート、フルクアゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、フルチカゾンプロピオネート、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、ハロプレドンアセテート、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダプ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、イソフルプレドンアセテート、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、ロフェミゾール塩酸塩、ロルノキシカム、ロテプレドノールエタボネート、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナム酸、メクロリゾンジブチレート、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、メチルプレドニゾロンスレプタネート、モルニフルマート、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、パラニリン塩酸塩、ペントサンポリサルフェートナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセレート、ピルフェニドン、ピロキシカム、ピロキシカムシンナメート、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナゼート、プリフェロン、プロドール酸、プロクアゾン、プロキサゾール、プロキサゾールシトレート、リメキソロン、ロマザリット、サルコレクス、サルナセジン、サルサレート、サリチレート、塩化サングイナリウム、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、タロサラート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノ���シカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナク、チキソコルトールピバレート、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミダート、ジドメタシン、糖質コルチコイド、およびゾメピラクナトリウムが含まれる。1つの好ましい抗炎症剤はアスピリンである。抗炎症剤のさらなる例は、当技術分野において公知である。
【００８８】
対象における心臓血管疾患を治療するために（単独で、または運動療法を含む他の任意の療法と組み合わせて）用いられ得る抗血栓剤の非限定的な例には、プラスミノーゲンプロアクチベーター、組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニソイル化プラスミノーゲン・ストレプトキナーゼ複合体、プロウロキナーゼ、（Pro-UK）、rTPA（組換えアルテプラーゼまたはアクチバーゼ）、組換えPro-UK、アボキナーゼ、エミナーゼ、スレプターゼアナグレリド（Sreptase Anagrelide）塩酸塩、ビバリルジン、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、ダゾキシベン塩酸塩、エフェガトランサルフェート、エノキサパリンナトリウム、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、チンザパリンナトリウム、レテプラーゼ、トリフェナグレル、ワルファリン、およびデキストランが含まれる。抗血栓剤のさらなる例は、当技術分野において公知である。
【００８９】
対象における心臓血管疾患を治療するために（単独で、または運動療法を含む他の任意の療法と組み合わせて）用いられ得る抗凝血薬の非限定的な例には、アンクロッド、抗凝血性クエン酸デキストロース溶液、抗凝血性クエン酸リン酸デキストロースアデニン溶液、抗凝血性クエン酸リン酸デキストロース溶液、抗凝血性ヘパリン溶液、抗凝血性クエン酸ナトリウム溶液、アルデパリンナトリウム、ビバリルジン、ブロミンジオン、ダルテパリンナトリウム、デシルジン、ジクマロール、ヘパリンカルシウム、ヘパリンナトリウム、リアポレートナトリウム（Lyapolate Sodium）、ナファモスタットメシレート、フェンプロクモン、チンザパリンナトリウム、およびワルファリンナトリウムが含まれる。抗凝血薬のさらなる例は、当技術分野において公知である。
【００９０】
対象における心臓血管疾患を治療するために（単独で、または運動療法を含む他の任意の療法と組み合わせて）用いられ得る抗血小板剤の非限定的な例には、クロピドグレル、スルフィンピラゾン、アスピリン、ジピリダモール、クロフィブラート、ピリジノールカルバメート、プロスタグランジンE、グルカゴン、抗セロトニン薬、カフェイン、テオフィリン、ペントキシフィリン、チクロピジン、およびアナグレリドが含まれる。抗血小板剤のさらなる例は、当技術分野において公知である。
【００９１】
対象における心臓血管疾患を治療するために（単独で、または運動療法を含む他の任意の療法と組み合わせて）用いられ得る直接トロンビン阻害剤の非限定的な例には、ヒルジン、ヒルゲン、ヒルログ、アルガトロバン、PPACK、およびトロンビンアプタマーが含まれる。トロンビン阻害剤のさらなる例は、当技術分野において公知である。
【００９２】
対象における心臓血管疾患を治療するために（単独で、または運動療法を含む他の任意の療法と組み合わせて）用いられ得る糖タンパク質IIb/IIIb受容体阻害剤の非限定的な例には、レオプロ（アブシキシマブ）、ラミフィバン、およびチロフィバンが含まれる。糖タンパク質IIb/IIIb受容体阻害剤のさらなる例は、当技術分野において公知である。
【００９３】
対象における心臓血管疾患を治療するために（単独で、または運動療法を含む他の任意の療法と組み合わせて）用いられ得るカルシウムチャネル遮断薬の非限定的な例には、ニフェジピン等のジヒドロピリジン；ベラパミル等のフェニルアルキルアミン；およびジルチアゼム等のベンゾチアゼピンが含まれる。カルシウムチャネル遮断薬のさらなる非限定的な例には、アムリノン、アムロジピン、ベンシクラン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、イスラジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ペルヘキシレン、ガロパミル、チアパミル、チアパミル類似体（1993RO-11-2933等）、フェニトイン、バルビツレート、ならびにダイノルフィン、ω-コノトキシン、およびω-アガトキシンのペプチドなど、ならびに／またはそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。カルシウムチャネル遮断薬のさらなる例は、当技術分野において公知である。
【００９４】
対象における心臓血管疾患を治療するために（単独で、または運動療法を含む他の任意の療法と組み合わせて）用いられ得るβアドレナリン受容体遮断薬の非限定的な例には、アテノロール、アセブトロール、アルプレノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ブニトロロール、カルテオロール、セリプロロール、ヘドロキサロール（hedroxalol）、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノール、メチンドール、メトプロロール、メトリゾラノロール（metrizoranolol）、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、プラクトロール、プラクトロール、ソタロール、ナドロール、チプレノロール、トマロロール（tomalolol）、チモロール、ブプラノロール、ペンブトロール、トリメプラノール、2-(3-(1,1-ジメチルエチル)-アミノ-2-ヒドロキシプロポキシ)-3-ピリジンカルボニトリルHCl、1-ブチルアミノ-3-(2,5-ジクロロフェノキシ)-2-プロパノール、1-イソプロピルアミノ-3-(4-(2-シクロプロピルメトキシエチル)フェノキシ)-2-プロパノール、3-イソプロピルアミノ-1-(7-メチルインダン-4-イルオキシ)-2-ブタノール、2-(3-t-ブチルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピルチオ)-4-(5-カルバモイル-2-チエニル)チアゾール、および7-(2-ヒドロキシ-3-t-ブチルアミノプロポキシ)フタリドが含まれる。上記のβアドレナリン受容体遮断薬を、異性体混合物として、またはそれらのそれぞれ左旋形態もしくは右旋形態で、用いることができる。βアドレナリン受容体遮断薬のさらなる例は、当技術分野において公知である。
【００９５】
対象における心臓血管疾患を治療するために（単独で、または運動療法を含む他の任意の療法と組み合わせて）用いられ得るシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤の非限定的な例には、米国特許第5,474,995号；第5,521,213号；第5,536,752号；第5,550,142号；第5,552,422号；第5,604,253号；第5,604,260号；第5,639,780号；第5,677,318号；第5,691,374号；第5,698,584号；第5,710,140号；第5,733,909号；第5,789,413号；第5,817,700号；第5,849,943号；第5,861,419号；第5,922,742号；第5,925,631号；第5,643,933号；第5,474,995号；および第5,543,297号；WO 95/00501、ならびにWO 95/18799（そのそれぞれは、参照により本明細書に組み入れられる）に記載されているものが含まれる。シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤のさらなる例は、当技術分野において公知である。
【００９６】
対象における心臓血管疾患を治療するために（単独で、または運動療法等の他の任意の療法と組み合わせて）、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（RAAS）阻害剤を用いることができる。RAAS阻害剤には、アンジオテンシンIIの機能および合成または異化を妨げる作用物質が含まれる。RAAS作用物質には、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断薬、アンジオテンシンIIの異化を活性化する作用物質、アンジオテンシンI（それからアンジオテンシンIIが最終的に誘導される）の合成を防ぐ作用物質、およびアルドステロンアンタゴニストが含まれるが、それらに限定されるわけではない。RAASは、血行動態、ならびに水分および電解質の調節に関与する。血液量、腎灌流圧、または血漿中のNa＋の濃度を下げる要素は、該系を活性化する傾向があり、一方でこれらのパラメーターを増大させる要素は、その機能を抑制する傾向がある。RAAS阻害剤は、アンジオテンシノーゲンもしくはアンジオテンシンIからのアンジオテンシンIIの産生を妨げるように、またはアンジオテンシンIIの活性を妨げるように作用する化合物である。そのような阻害剤は当技術分野において周知であり、レニンおよびACEを含む、アンジオテンシンIIの最終的な産生に関与する酵素を阻害するように作用する化合物を含む。それらには、一旦産生されたアンジオテンシンIIの活性を妨げる化合物も含まれる。
【００９７】
アンジオテンシンII受容体遮断薬は、アンジオテンシンII受容体に結合することによってアンジオテンシンIIの活性を妨げるアンジオテンシンIIアンタゴニストを含み、それらの活性を妨げる。アンジオテンシンII受容体遮断薬は当技術分野において周知であり、ペプチド化合物および非ペプチド化合物を含む。ほとんどのアンジオテンシンII受容体遮断薬は、わずかに改変された同族体であり、ここで、8位におけるフェニルアラニンが他のアミノ酸で置換されることによってアゴニスト活性が弱められている。アンジオテンシンII受容体遮断薬の例には、ペプチド化合物（例えば、サララシン、[(San1)(Val5)(Ala8)]アンジオテンシン-(1-8)オクタペプチド、および関連類似体）；N-置換イミダゾール-2-オン（米国特許第5,087,634号）；2-N-ブチル-4-クロロ-1-(2-クロロベンジル)、 イミダゾール-5-酢酸を含むイミダゾールアセテート誘導体（Long et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 247:1-7, 1988を参照されたい）；4, 5, 6, 7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4, 5-c]ピリジン-6-カルボン酸、およびその類似誘導体（analog derivative）（米国特許第4,816,463号）；N2-テトラゾールβグルクロニド類似体（米国特許第5,085,992号）；置換されたピロール、ピラゾール、およびトリアゾール（米国特許第5,081,127号）；1, 3-イミダゾール等のフェノールおよび複素環式誘導体（米国特許第5,073,566号）；イミダゾ融合7員環複素環（米国特許第5,064,825号）；ペプチド（例えば、米国特許第4,772,684号）；アンジオテンシンIIに対する抗体（例えば、米国特許第4,302,386号）；ならびにビフェニル-メチル置換イミダゾール等のアラルキルイミダゾール化合物（例えば、EP 253,310）；N-モルホリノアセチル-(-1-ナフチル)-L-アラニル-(4,チアゾリル)-L-アラニル(35, 45)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-5-クロロ-ヘキサペンタノイル-N-ヘキシルアミド；SKF108566（E-α-2-[2-ブチル-1- (カルボキシフェニル)メチル] 1H-イミダゾール-5-イル[メチラン(methylane)]-2-チオフェンプロピオン酸）；ロサルタン；レミキレン；ならびにA2アゴニストが含まれる。
【００９８】
ACE阻害剤の非限定的な例には、カプトプリル（米国特許第4,105,776号）およびゾフェノプリル（米国特許第4,316,906号）等のアシルメルカプトおよびメルカプトアルカノイルプロリン；エナラプリル（米国特許第4,374,829号）、リシノプリル（米国特許第4,374,829号）、キナプリル（米国特許第4,344,949号）、ラミプリル（米国特許第4,587,258号）、およびペリンドプリル（米国特許第4,508,729号）等のカルボキシアルキルジペプチド；シラザプリル（米国特許第4,512,924号）およびベナゼプリル（米国特許第4,410,520号）等のカルボキシアルキルジペプチド模倣体；ならびにホシノプリル（米国特許第4,337,201号）およびトランドラプリル等のホスフィニルアルカノイルプロリンが含まれる。
【００９９】
RAAS阻害剤のさらなる非限定的な例には、ペプチドの誘導体（米国特許第5,116,835号）；非ペプチド結合によって連結されたアミノ酸（米国特許第5,114,937号）；ジペプチドおよびトリペプチド誘導体（米国特許第5,106,835号）；アミノ酸およびそれらの誘導体（米国特許第5,104,869号および第5,095,119号）；ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル（米国特許第5,098,924号）；改変ペプチド（米国特許第5,095,006号）；ペプチジルβアミノアシル・アミノジオールカルバメート（米国特許第5,089,471号）；ピロールイミダゾロン（米国特許第5,075,451号）；フッ素および塩素スタチンまたはスタトン（statone）含有ペプチド（米国特許第5,066,643号）；ペプチジルアミノジオール（米国特許第5,063,208号および第4,845,079号）；N-モルホリノ誘導体（米国特許第5,055,466号）；ペプスタチン誘導体（米国特許第4,980,283号）；N-複素環式アルコール（米国特許第4,885,292号）；レニンに対するモノクローナル抗体（米国特許第4,780,401号）；ならびに他の様々なペプチドおよびそれらの類似体（米国特許第5,071,837号、第5,064,965号、第5,063,207号、第5,036,054号、第5,036,053号、第5,034,512号、および第4,894,437号）（そのそれぞれは参照により組み入れられる）が含まれる。
【０１００】
RAAS阻害剤のさらなる例には、アルドステロンアンタゴニストが含まれる。アルドステロンアンタゴニストの非限定的な例には、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン（カンレノ酸カリウム）、プロレノン（プロレノアートカリウム）、およびメクスレノン（メキスレノ酸カリウム）が含まれる。
【実施例】
【０１０１】
添付の特許請求の範囲において記載される本発明の範囲を限定するものではない以下の実施例において、本発明をさらに記載する。
【０１０２】
実施例1．可溶性ST2レベルは心不全患者における死亡および有害事象を予測する
試料に対して分析を実施し、2331人の心不全患者から採取したデータをHF-ACTION調査に登録した。総計2329人の患者はベースライン運動試験を受け、運動療法または通常の臨床療法に無作為に選ばれた。これらの患者のうち、両調査群を代表する912人の患者から血液試料を採取して、453人は運動治療群に属し、459人は通常の処置治療群に属した。これらの患者のうち910人は、可溶性ST2測定のための十分な試料サイズを有していた。このコホートにおける可溶性ST2レベル中央値は23.7ng/mlであり、かつ2.2ng/mL〜344.2ng/mlに及んだ。以前に発表された心不全コホートと同様に、可溶性ST2レベルは、追跡調査期間の全持続期間（最高1460日まで）の間、死を予測するものであった。追跡調査期間全体（最高1460日まで）の間の、心不全患者における死のリスクに対する可溶性ST2レベルの予後値を図1に図解する。最も高い可溶性ST2レベル群（28.6ng/mLを上回る可溶性ST2レベル）における患者は、最大の死亡リスクを有し、このリスクは追跡調査期間の早期に現れる。最も高い可溶性ST2レベル群におけるそれらの患者に関する高い死亡リスクは、追跡調査期間全体を通して維持されている。
【０１０３】
対数（ln）変換した連続変数（HR 3.38、p＜0.0001）、ならびに35ng/mlの濃度における二値変数（HR 2.59、p＜0.0001）の両方として可溶性ST2レベルを用いたCox比例ハザード分析によって、可溶性ST2レベルの予測強度も評価した。図2は、35ng/mLのレベルを上回るまたは下回るST2濃度を有する対象に関する、心不全患者の経時的な生存割合を示している。
【０１０４】
実施例2．上昇したレベルの可溶性ST2を有し運動療法レジメンを実施している対象は高い死のリスクを有する
O'Connorら（JAMA 301(14):1439-1450, 2009）において報告されているように、標準的ケアを受けた人と比較して、運動療法を受けた心不全患者において、死亡率は有意ではないが穏やかに低下した。このコホートにおける可溶性ST2レベルの評価によれば、運動療法の治療的有効性は、高レベルの可溶性ST2を有する対象 対 低レベルの可溶性ST2を有する対象で異なることが示されており、より多くの恩恵、例えばより低い死亡率は、低い可溶性ST2レベルを有する心不全患者において観察されている。この相関関係を、以下の心不全患者群からのデータについてのKaplan-Meier分析で例証する（図3）：35ng/mL以下の可溶性ST2のレベルを有し、かつ運動療法レジメンを実施している患者（ライン1、一番上のライン）；35ng/nL以下の可溶性ST2のレベルを有し、かつ運動療法レジメンを実施していない患者（ライン2、一番上から2番目のライン）；35ng/mLを上回る可溶性ST2のレベルを有し、かつ運動療法レジメンを実施していない患者（ライン3、一番下から2番目のライン）；および35ng/mLを上回る可溶性ST2のレベルを有し、かつ運動療法レジメンを実施している患者（ライン4、一番下のライン）。両方の処置治療群（すなわち、運動療法レジメンを実施している人または標準的ケアを受けている（運動療法レジメンを実施していない）人）において、低い可溶性ST2レベルを有する心不全患者は、上昇した可溶性ST2レベルを有する患者よりも、4年間の追跡調査期間にわたってより良好な生存を有する。1年目までに、運動療法レジメンを実施した低い可溶性ST2レベルを有する患者は、通常ケア処置群（運動療法レジメンを実施していない）と比較して有意により低い死亡率（約3％）を有し、かつこの恩恵は4年間の全追跡調査期間の間持続した。反対に、上昇した可溶性ST2レベルを有する心不全患者からのデータは、追跡調査の2年目まで運動療法レジメンの実施からの生存上の恩恵を示していない。2年後、通常ケア（運動療法レジメンを実施していない）患者と比較して上昇した可溶性ST2レベルを有する心不全患者において、運動治療レジメンを実施することの明らかな有害作用（死亡の増大）が存在していた。
【０１０５】
群の90thパーセンタイルを上回りかつ95thパーセンタイルを下回るPresage ST2アッセイ濃度値を選ぶことによって、35ng/mLのST2分析カットポイントを選択した。次に、これらの参照値が、大規模な観察集団調査であるFramingham子孫コホート（Wang et al. 2004）で測定されたさらなる3,450人の対象と一致することを確認し、これは、90thパーセンタイルおよび95thパーセンタイルにおいてST2値がそれぞれ32.9ng/mlおよび37.3ng/mlであることを示し、グループ化し（bracket）、かつ選択された35ng/ml値を確認することによって行われた。
【０１０６】
運動療法レジメンを実施することの死亡リスクと心不全患者における可溶性ST2レベルとの間の関係も図4に図解する。図4におけるデータは、異なる可溶性ST2レベルを有する、運動治療レジメンを実施していない心不全対象に対する運動治療レジメンを実施している心不全対象における、1年間以内の死亡について算出されたハザード比を示している。これらのデータは、可溶性ST2レベルが上昇するにつれて、不良な生存を反映するハザード比が着実に増大すること、および55〜60ng/mLの間の可溶性ST2レベルがハザード比1.0を有することを示している。これらのデータは、55〜60ng/mLを下回る可溶性ST2レベルを有する心不全患者は、運動療法レジメンの実施から恩恵を受ける可能性があり、可溶性ST2レベルが低ければ低いほどより多くの恩恵が得られることを示している。55〜60ng/mLを上回る可溶性ST2レベルを有する心不全患者は、運動療法レジメンの実施から治療上の恩恵を得る可能性が高くなく、かつ有害転帰（例えば、死亡）を経験するリスクが増大している。
【０１０７】
他の態様
本発明はその詳細な説明とともに記載されているが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の範囲を例証することを意図するものであって、それを限定することを意図するものでないことを理解するべきである。他の局面、利点、および改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年3月24日(2014.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2014529059000001.app
【国際調査報告】
2014529059.tif 000014