(57)【要約】  本明細書においては、接着性複合コアセルベートの合成およびその使用について記載する。接着性複合コアセルベートは、（ａ）複数の活性化エステル基を含む少なくとも１種のポリアニオンと、（ｂ）複数の求核性基を含む少なくとも１種のポリカチオンとを反応させることにより製造され、求核性基が活性化エステル基と反応することによりポリカチオンとポリアニオンとの間に新たな共有結合を生成する。本明細書に記載する接着性複合コアセルベートは、水および湿潤基材との間の界面張力が低い。湿潤基材に適用すると、これらは球状にならずに界面に伸展する。接着性複合コアセルベートには生体接着剤および薬物送達体としての多くの生物学的用途がある。特に、本明細書に記載する接着性複合コアセルベートは、水中用途および水が存在する状況（例えば、生理環境等）において特に有用である。【選択図】図４
2014523314.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）複数の活性化エステル基を含む少なくとも１種のポリアニオンと、（ｂ）複数の求核性基を含む少なくとも１種のポリカチオンとを反応させることを含むプロセスにより製造される接着性複合コアセルベートの硬化物において、前記求核性基が前記活性化エステル基と反応することにより前記ポリカチオンと前記ポリアニオンとの間に新たな共有結合を生成することを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項２】
請求項１に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記ポリカチオンがポリアミノ化合物を含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項３】
請求項１に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記ポリカチオンが生分解性ポリアミンを含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項４】
請求項３に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記生分解性ポリアミンが、多糖類、タンパク質、組換えタンパク質または合成ポリアミンを含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項５】
請求項３に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記生分解性ポリアミンがアミン変性された天然ポリマーを含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項６】
請求項３に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記生分解性ポリアミンが組換えタンパク質を含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項７】
請求項３に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記生分解性ポリアミンがアルキルジアミノ化合物で変性されたゼラチンを含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項８】
請求項１に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記ポリカチオンが２個以上の側鎖アミノ基を含むポリアクリレートを含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項９】
請求項８に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記アミノ基が、（１）アルキルアミノ基または（２）ヘテロアリール基、グアニジニル基もしくは１種もしくは２種以上のアミノ基で置換された芳香族基を含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項１０】
請求項１に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記ポリカチオンが、式Ｉ：
2014523314.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素またはアルキル基であり、Ｘは酸素またはＮＲ５であり（ここでＲ５は水素またはアルキル基である）、ｍは１〜１０である）を含む少なくとも１つの部分またはその薬学的に許容される塩を含むポリマーを含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項１１】
請求項１０に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がメチルであり、ＸがＯであり、ｍが３であることを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項１２】
請求項１に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記ポリアミノ化合物が１級、２級または３級アミノ基を１０〜９０モル％含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項１３】
請求項１に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記ポリカチオンがポリカチオン性ミセルまたはリポソームを含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項１４】
請求項１に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記ポリカチオンが側鎖アミノ基を含むデンドリマーを含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項１５】
請求項１４に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記デンドリマーが３〜２０本のアームを有し、各アームがアミノ基を含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項１６】
請求項１に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記ポリアニオンが、（１）２個以上のサルフェート基、スルホネート基、ボレート基、ボロネート基、ホスホネート基またはホスフェート基と、（２）複数の活性化エステル基とを含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項１７】
請求項１に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記ポリアニオンがポリホスフェートおよび複数の活性化エステル基を含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項１８】
請求項１７に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記ポリホスフェートが天然ポリマーまたは合成ポリマーを含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項１９】
請求項１７に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記ポリホスフェートがポリホスホセリンを含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項２０】
請求項１７に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記ポリホスフェートが１種または２種以上の側鎖ホスフェート基を含むポリアクリレートを含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項２１】
請求項１７に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記ポリホスフェートが、（１）ホスフェートアクリレートおよび／またはホスフェートメタクリレートと、（２）第２のアクリレートおよび／または第２のメタクリレートであって、前記第２のアクリレートまたは前記第２のメタクリレートに共有結合した側鎖活性化エステル基を含む前記第２のアクリレートおよび／または前記第２のメタクリレートとの共重合物であることを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項２２】
請求項１７に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記ポリホスフェートがホスフェート基を５〜９０モル％含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項２３】
請求項１に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記ポリアニオンが、式Ｘ：
2014523314.tif 000008
（式中、Ｒ４は水素またはアルキル基であり、
ｎは１〜１０であり、
Ｙは酸素、硫黄またはＮＲ３０（ここでＲ３０は水素、アルキル基またはアリール基である）であり、
Ｚは活性化エステルである）を含む少なくとも１つの部分またはその薬学的に許容される塩を含むポリマーを含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項２４】
請求項２３に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記ポリアニオンが、式ＩＩ：
2014523314.tif 000009
（式中、Ｒ４は水素またはアルキル基であり、ｎは１〜１０である）を含む少なくとも１つの部分またはその薬学的に許容される塩をさらに含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項２５】
請求項２３または２４に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、Ｒ４がメチルであり、ｎが２であることを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項２６】
請求項１に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記ポリアニオンが多糖類を含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項２７】
請求項２６に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記多糖類がグリコサミノグリカンを含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項２８】
請求項２７に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記グリコサミノグリカンが、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマチン硫酸、ケラチン硫酸、ヘパリンまたはヘパリン硫酸を含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項２９】
請求項１に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記コアセルベートが強化成分をさらに含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項３０】
請求項２９に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記強化成分が、重合性モノマー、水不溶性フィラー、ナノ構造体、ミセルまたはリポソームを含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項３１】
請求項２９に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記強化成分が重合性モノマーを含み、前記モノマーが、前記活性化エステル基と反応して新たな共有結合を生成することができる少なくとも１種の求核性基を含む重合性オレフィン性モノマーを含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項３２】
請求項３１に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記モノマーが重合することにより生分解性を有する第２の内部高分子鎖網を生成することを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項３３】
請求項２９に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記強化成分がフィラーを含み、前記フィラーが金属酸化物、セラミック粒子または水不溶性無機塩を含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項３４】
請求項３３に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記フィラーがナノシリカまたはマイクロシリカを含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項３５】
請求項３３に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記フィラーがリン酸カルシウムナノ粒子またはリン酸カルシウムマイクロ粒子を含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項３６】
請求項３３に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記フィラーが、ヒドロキシアパタイトまたは置換ヒドロキシアパタイト、アルファ−リン酸三カルシウム、ベータ−リン酸三カルシウム、非晶質リン酸三カルシウムまたはこれらの任意の組合せを含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項３７】
請求項３３に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記フィラーが、前記ポリアニオン上に存在する前記活性化エステル基と反応することができる１種または２種以上の求核性基を含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項３８】
請求項３３に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記フィラーが、前記ポリカチオン上に存在する前記アミノ基と反応することができる１種または２種以上の活性化エステル基を含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項３９】
請求項２９に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記強化成分がナノ構造体を含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項４０】
請求項２９に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記強化成分がミセルまたはリポソームを含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項４１】
請求項１に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記コアセルベートが少なくとも１種の多価陽イオンをさらに含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項４２】
請求項４１に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記多価陽イオンが１種または２種以上の遷移金属イオンまたは希土類金属を含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項４３】
請求項４１に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記多価陽イオンが１種または２種以上の２価の陽イオンを含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項４４】
請求項４１に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記多価陽イオンがＣａ＋２およびＭｇ＋２を含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項４５】
請求項１に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記コアセルベートが前記コアセルベートに内包された１種または２種以上の生物活性剤をさらに含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項４６】
請求項４５に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記生物活性剤が、抗生物質、鎮痛剤、免疫調節剤、成長因子またはこれらの任意の組合せを含むことを特徴とする請求項４５に記載の接着性複合コアセルベート。
【請求項４７】
（ａ）（ｉ）複数のカルボキシル基を含む少なくとも１種のポリアニオンと、（ｉｉ）少なくとも１種のポリカチオンであって、活性化エステル基と反応して前記ポリカチオンと前記ポリアニオンとの間に新たな共有結合を生成することができる複数の求核性基を含むポリカチオンと、を含む接着性複合コアセルベートを提供するステップと、
（ｂ）少なくとも１種のカルボキシル基を活性化エステルに変換するために前記ポリアニオンを試剤と接触させるステップと
を含むプロセスにおいて、前記ポリカチオン上に存在する求核性基が前記活性化エステルと反応することにより新たな共有結合を生成するプロセスにより製造されることを特徴とする接着性複合コアセルベートの硬化物。
【請求項４８】
請求項４７に記載の接着性複合コアセルベートにおいて、前記試剤が、カルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、ニトロフェノールまたはフルオロフェノールを含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項４９】
（１）複数の活性化エステル基を含む少なくとも１種のポリアニオンと、（２）少なくとも１種のポリカチオンであって、活性化エステル基と反応して前記ポリカチオンと前記ポリアニオンとの間に新たな共有結合を生成することができる複数の求核性基を含むポリカチオンと、を含むことを特徴とするキット。
【請求項５０】
（１）少なくとも１種のカルボキシル基を含む少なくとも１種のポリアニオンと、（２）少なくとも１種のポリカチオンであって、活性化エステル基と反応して前記ポリカチオンと前記ポリアニオンとの間に新たな共有結合を生成することができる複数の求核性基を含むポリカチオンと、（３）前記ポリアニオン上の少なくとも１種のカルボキシル基を活性化エステルに変換する試剤と、を含むことを特徴とするキット。
【請求項５１】
請求項４９または５０に記載のキットにおいて、前記ポリカチオンおよびポリアニオンが乾燥粉末であることを特徴とするキット。
【請求項５２】
請求項４９または５０に記載のキットにおいて、前記キットが強化成分をさらに含むことを特徴とするキット。
【請求項５３】
（ａ）複数のカルボキシル基を含む少なくとも１種のポリアニオンと、（ｂ）少なくとも１種のポリカチオンであって、活性化エステル基と反応して前記ポリカチオンと前記ポリアニオンとの間に新たな共有結合を生成することができる複数の求核性基を含むポリカチオンと、を含むことを特徴とする接着性複合コアセルベート。
【請求項５４】
対象の骨折を修復する方法において、（１）前記骨折した骨を請求項５３に記載の接着性複合コアセルベートと接触させるステップと、（２）前記接着性複合コアセルベートを硬化させるステップと、を含むことを特徴とする方法。
【請求項５５】
対象の骨に基材を接着するための方法において、（１）前記骨を請求項５３に記載の接着性複合コアセルベートと接触させるステップと、（２）前記基材を前記被覆された骨に適用するステップと、（３）前記接着性複合コアセルベートを硬化させるステップと、を含むことを特徴とする方法。
【請求項５６】
対象の骨に骨−組織足場材を接着させるための方法において、（１）前記骨および組織を請求項５３に記載の接着性複合コアセルベートと接触させるステップと、（２）前記骨−組織足場材を前記骨および組織に適用するステップと、（３）前記接着性複合コアセルベートを硬化させるステップと、を含むことを特徴とする方法。
【請求項５７】
軟部組織足場材を軟部組織に接合するかまたは２つの軟部組織足場材を接合するかまたは２つの軟部組織を接合する方法において、（１）前記組織足場材および／または軟部組織に請求項５３に記載の接着性複合コアセルベートを適用するステップと、（２）前記接着性複合コアセルベートを硬化させるステップと、を含むことを特徴とする方法。
【請求項５８】
目の創傷を治療するための方法において、（１）前記創傷に請求項５３に記載の接着性複合コアセルベートを適用するステップと、（２）前記接着性複合コアセルベートを硬化させるステップと、を含むことを特徴とする方法。
【請求項５９】
請求項５８に記載の方法において、前記創傷が、角膜裂傷、シュレラル裂傷、切開痕、緑内障手術または角膜移植による創傷を含むことを特徴とする方法。
【請求項６０】
請求項５３に記載の接着性複合コアセルベートの使用において、皮膚と挿入された医療器具との接合部を封鎖することを特徴とする使用。
【請求項６１】
内部組織または膜の穿刺部を閉鎖または封鎖する方法において、（１）前記穿刺部にパッチを請求項５３に記載の接着性複合コアセルベートを用いて接着するステップと、（２）前記接着性複合コアセルベートを硬化させるステップと、を含むことを特徴とする方法。
【請求項６２】
１種または２種以上の生物活性剤を対象に送達するための方法において、請求項１〜６１の何れか１項に記載の接着性複合コアセルベートまたは接着性複合コアセルベート硬化物を前記対象に投与するステップを含み、前記生物活性剤が前記接着性複合コアセルベートまたは接着性複合コアセルベート硬化物に内包されていることを特徴とする方法。
【請求項６３】
前記生物活性剤が、抗生物質、鎮痛剤、免疫調節剤、成長因子、酵素阻害剤、ホルモン、メディエーター、メッセンジャー分子、細胞内信号伝達分子、受容体作用薬、受容体拮抗薬等、核酸、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、プロスタグランジンまたはこれらの任意の組合せを含むことを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
対象の血管内の血流を阻害するための方法において、（１）請求項５３に記載の接着性複合コアセルベートを前記血管内に導入するステップと、（２）場合により前記接着性複合コアセルベートを硬化させるステップと、を含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２０１１年６月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／５０１，８６３号明細書に基づく優先権を主張するものである。当該出願の記載内容を全て本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
【０００２】
配列表の相互参照
本明細書においてはタンパク質を配列識別番号（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ）で記載する。ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯは配列番号（ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ）＜４００＞１、＜４００＞２等の数字に対応する。コンピュータ可読形式（ＣＦＲ）で作成された該当する配列表の記載内容全体を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
【０００３】
謝辞
本発明に至るまでの研究の一部は米国国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）による助成金番号Ｒ０１  ＥＢ００６４６３および米海軍研究局（Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｎａｖａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）による助成金番号Ｎ０００１４１０１０１０８の下に助成を受けて行われた。米国政府は本発明に対し一定の権利を有する。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書においては、接着性複合コアセルベートの合成およびその使用を記載する。接着性複合コアセルベートは、（ａ）複数の活性化エステル基を含む少なくとも１種のポリアニオンと、（ｂ）複数の求核性基を含む少なくとも１種のポリカチオンとを反応させ、求核性基を活性化エステル基と反応させることによりポリカチオンとポリアニオンとの間に新たな共有結合を生成することによって製造されるものである。接着性複合コアセルベートは従来の接着剤とは異なる幾つかの望ましい特徴を有する。本接着性複合コアセルベートは湿潤接着（ｗｅｔ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）において有効である。本明細書に記載する接着性複合コアセルベートは水および濡れ性を有する基材との間の界面張力が低い。湿潤した基材に適用すると球状にならずに界面に伸展する。本接着性複合コアセルベートには生体接着剤や薬物送達体（ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｄｅｖｉｃｅ）等の多くの生物学的用途がある。特に、本明細書に記載する接着性複合コアセルベートは、水中用途および例えば生理環境等の水が存在する状況下において特に有用である。
【０００５】
本発明の利点の一部を次に記載するが、本発明の利点の一部はその記載から明白であり、また、一部は次に記載する態様を実施することにより理解されるであろう。次に記載する利点は、添付の特許請求の範囲に具体的に示す構成要素および組合せによって実現および達成されるであろう。上述の全体的な説明および次に示す詳細な説明は例示的なものであり、説明のみを目的としたものであって、限定を意図したものではないことを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
添付の図面（これらを本明細書の一部を構成するものとして本明細書に組み込む）を用いて次に記載する幾つかの態様を例示する。
【０００７】
【図１】ポリカチオンおよびポリアニオンの溶液のｐＨを調整することによる複合コアセルベートの形成を示すものである。（Ａ）逆符号の電荷を有するポリカチオンおよびポリアニオンが、あるｐＨ（本実施例においては約６）において会合してコロイド状高分子電解質複合体（ＰＥＣ）を形成しており、ＰＥＣの正味電荷は（Ｅ）に示すように正である。（Ｂ）ｐＨを上昇（本実施例においては約７）させると、コロイド状ＰＥＣの正味電荷は中性に近づき、それに伴い複合体が会合して、濃厚な流体相すなわち複合コアセルベートとして分離する。（Ｃ）複合コアセルベートは水中接着剤の主成分として理想的な幾つかの特性を有している：水よりも高い密度を有するため、水中で浮遊せずに沈降し、水と不混和性を有するため、水を含む環境下でも水と混ざり合わず、注入性を有するため、湿潤面または水中で適用するのに好都合である。（Ｄ）複合コアセルベートは水および濡れ性を有する面との間の界面張力が低いため、親水性の湿潤基板上で容易に伸展することができる。
【図２】本明細書におけるポリカチオンとして有用な４本のアームを有するポリアミノアクリルアミドを示すものである。
【図３】後段で活性化エステルに変換することができるポリアニオンとして有用なポリホスフェート−コ−カルボキシレートを示すものである。
【図４】機械特性を改善することを目的とした、接着性複合コアセルベート内への強化成分の取り込みを示すものである。（左）複合コアセルベートが凝集する前の溶液中に存在する水溶性もしくは水懸濁性成分または固体粒子が、複合コアセルベートの分子鎖網（ｎｅｔｗｏｒｋ）の水相中に捕捉されることになる（右）。
【図５】コアセルベート内でポリカチオンおよびポリアニオンをエチレンジアミンカルボジイミド（ＥＤＣ）を用いて架橋する反応スキームを示すものである。
【図６】ポリアニオン中に存在するＥＤＣ／カルボキシレート基の比率を様々に変化させて架橋させたコアセルベートの接着強度の測定値を示すものである。
【図７】ポリアニオン中に存在するＥＤＣ／カルボキシレート基の比率を様々に変化させて架橋させたコアセルベートのレオロジー測定による値の経時変化を示すものである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本化合物、組成物、物品、装置および／または方法を開示および記載する前に、以下に記載する態様は、特定の化合物、合成方法または使用に限定されず、当然のことながら、それ自体変更できることを理解すべきである。また、本明細書において使用する専門用語は、特定の態様を説明することのみを目的としており、限定を意図するものではないことも理解すべきである。
【０００９】
本明細書およびそれに続く特許請求の範囲においては幾つかの用語を引用するが、これらは次の意味を有すると定義されるものとする。
【００１０】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される単数形を表す不定冠詞（「ａ」および「ａｎ」）および定冠詞（「ｔｈｅ」）は、その文脈において明確に指示しない限り、複数の指示対象も包含することに留意しなければならない。したがって、例えば、「医薬担体（ａ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃａｒｒｉｅｒ）」について言及した場合は、この種の担体の２種以上の混合物等も包含される。
【００１１】
「任意的な（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「場合により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」とは、続いて記載する事象または状況が起こっても起こらなくてもよく、この記載は、該当する事象または状況が起こる場合も起こらない場合も包含することを意味している。例えば、「場合により置換された低級アルキル」という句は、低級アルキル基が置換されていても置換されていなくてもよいことを意味しており、この記載は、無置換の低級アルキルおよび置換された低級アルキルの両方を包含する。
【００１２】
本明細書における範囲を、「約」を伴う１つの特定の値から、および／または「約」を伴う他の特定の値までで表すことができる。範囲をこのように表す場合、他の態様には、この１つの特定の値から、および／またはこの他の１つの特定の値までが含まれる。同様に、値が「約」という先行詞を用いた近似値で表されている場合、この特定の値が他の態様を成すことが理解されるであろう。さらに、各範囲の端点は、もう１つの端点に関連している場合も、もう１つの端点とは無関係である場合も、有効であることが理解されるであろう。
【００１３】
明細書および末尾の特許請求の範囲において、ある組成物または物品の特定の構成要素または構成成分を重量部で言及する場合、これは、当該組成物または物品中における、重量部で表した構成要素または構成成分と他の任意の構成要素または他の任意の構成成分との間の重量関係を示す。したがって、２重量部の構成成分Ｘおよび５重量部の構成成分Ｙを含む化合物において、ＸおよびＹは重量比２：５で存在し、当該化合物中にさらなる構成成分が含まれるか否かに関わらずこの比率で存在する。
【００１４】
構成成分の重量パーセントは、特段の指定がない限り、その構成成分を含む配合物または組成物の総重量を基準とする。
【００１５】
本明細書において用いる「アルキル基」という語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等の、１〜２５個の炭素原子を有する分岐または非分岐の飽和炭化水素基である。長鎖アルキル基の例としては、これらに限定されるものではないが、パルミテート基が挙げられる。「低級アルキル」基とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００１６】
本明細書において用いる「アリール基」という語は、これらに限定されるものではないが、ベンゼン、ナフタレン等の任意の炭素系芳香族基である。「アリール基」という語は、芳香族基の環中に少なくとも１個のヘテロ原子が組み込まれた芳香族基として定義される「ヘテロアリール基」も含む。ヘテロ原子の例としては、これらに限定されるものではないが、窒素、酸素、硫黄およびリンが挙げられる。アリール基は置換されていてもよいし無置換であってもよい。アリール基は、これらに限定されるものではないが、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ハライド、ニトロ、アミノ、エステル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、カルボン酸またはアルコキシ等の１種または２種以上の基で置換されていてもよい。
【００１７】
本明細書において用いる「活性化エステル基」という語は、任意のカルボキシル基が、求核性基と容易に反応して新たな共有結合を生成するエステル基に変換されたものである。活性化エステル基の例を次に示す。
【００１８】
「求核性基」という語は、活性化エステルと反応することができる全ての基を包含する。その例として、アミノ基、チオール基、ヒドロキシル基およびこれらの対応するアニオンが挙げられる。
【００１９】
「カルボキシル基」という語は、カルボン酸およびその対応する塩を包含する。
【００２０】
本明細書において用いる「アミノ基」という語は、式ＮＨＲＲ”（式中、ＲおよびＲ’はアルキル、アリール、カルボニル等の任意の有機基とすることができる）で表される。
【００２１】
本明細書においては、接着性複合コアセルベートおよびその用途について記載する。一般に、複合コアセルベートとは、ポリカチオンおよびポリアニオンを、所望のｐＨで相分離する流体が生成するようにバランスのとれた比率で混合した混合物である。一態様においては、接着性複合コアセルベートは、（ａ）複数の活性化エステル基を含む少なくとも１種のポリアニオンと、（ｂ）複数の求核性基を含む少なくとも１種のポリカチオンとを反応させることを含むプロセスにより生成し、ここで求核性基は活性化エステル基と反応してポリカチオンとポリアニオンとの間に新たな共有結合を生成する。
【００２２】
接着性複合コアセルベートは、個々のポリマー成分が相全体に拡散することができる動的構造を有する会合性液体である。上述したように、本接着性複合コアセルベートは、水および親水性基材との間の界面張力が低い。換言すれば、水中の基材または湿潤した基材のどちらに適用しても、複合コアセルベートは球状になろうとせず界面全体に均一に伸展する。本コアセルベートはまた、亀裂および欠陥の内部に浸透することもできる。さらに、分子間架橋（後に詳述する）が起こると、接着性複合コアセルベートは高強度で不溶性の粘着性材料を形成する。これに対し、本明細書に記載する接着性複合コアセルベートの前駆体とすることができるポリエレトロライト（ｐｏｌｙｅｌｅｔｒｏｌｙｔｅ）複合体（ＰＥＣ）はコロイド状の微粒子である。
【００２３】
高分子電解質複合体（ＰＥＣ）と接着性複合コアセルベートとの相挙動の違いを示す例示的なモデルを図１に示す。低ｐＨにおいては、逆符号の電荷を有する高分子電解質が静電的に会合してナノ複合体となっており、表面に存在する正の正味電荷が懸濁液を安定化させている（図１Ａ）。ｐＨを上昇させると複合体の正味電荷は中性に近づく（図１Ｂ）。したがって、特定の態様においては、ＰＥＣから複合コアセルベートへの変換は、ｐＨおよび／または多価陽イオンの濃度を調整することにより「誘発」することができる。例えば、ＰＥＣは４以下のｐＨで生成することができ、ＰＥＣを複合コアセルベートに変換するために、ＰＥＣのｐＨを７．０以上、７．０〜９．０または８．０〜９．０に上昇させることができる。別法として、ポリカチオンの溶液とポリアニオンの溶液とを、この２つの溶液を混合すると混合物の最終ｐＨが複合コアセルベートの形成を促す値になるように混合することができる。この実施形態においては、ポリカチオンおよびポリアニオンの濃度を、混合に従い複合コアセルベートが生成するように調整することができる。
【００２４】
接着性複合コアセルベートを調製するために使用される各構成成分ならびにそれを作製および使用するための方法を次に記載する。
【００２５】
Ｉ．ポリカチオン
一般に、ポリカチオンは、特定のｐＨにおいて複数のカチオン性基を有するポリマー主鎖から構成される。カチオン性基はポリマー主鎖の側鎖であってもよいし、および／またはポリマー主鎖中に組み込まれていてもよい。特定の態様（例えば、生体用途）においては、ポリカチオンは、カチオン性基またはｐＨを調整することによりカチオン性基に容易に変換することができる基を有する任意の生体適合性ポリマーである。一態様においては、ポリカチオンはポリアミン化合物である。ポリアミンのアミノ基は分岐鎖であってもポリマー主鎖の一部であってもよい。アミノ基は、選択されたｐＨでプロトン化されてカチオン性アンモニウム基を生成することができる１級、２級または３級アミノ基であってもよい。一般に、ポリアミンとは、その等電点（ｐＩ）（ポリマーの正味電荷が中性になるｐＨ）が表すように、対応するｐＨにおいて負電荷に対し正電荷が大過剰となるポリマーである。最終的にポリカチオン上に存在するアミノ基の数によって特定のｐＨにおけるポリカチオンの電荷量が決まる。例えば、ポリカチオンは、アミノ基を１０〜９０モル％、１０〜８０モル％、１０〜７０モル％、１０〜６０モル％、１０〜５０モル％、１０〜４０モル％、１０〜３０モル％または１０〜２０モル％有することができる。一態様においては、ポリアミンは、ｐＨ約７において正電荷が過剰である（ｐＩは７を大幅に超える）。後述するが、ｐＩ値をより高くするためにさらなるアミノ基をポリマーに組み込むことができる。
【００２６】
一態様においては、アミノ基は、ポリカチオンに結合したリジン、ヒスチジンまたはアルギニン残基から誘導することができる。このカチオン性ポリマーと一緒に任意のアニオン性対イオンを使用することができる。この対イオンは、組成物の必須成分と物理的および化学的に混和性を有することが必要であり、もし混和性を有しない場合は、生成物の性能、安定性および審美的外観を不適切に損なうことがないものである。このような対イオンの例としては、これらに限定されるものではないが、ハロゲン化物イオン（例えば、塩化物イオン、フッ化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン）、硫酸イオンおよびメチル硫酸イオンが挙げられる。
【００２７】
一態様においては、ポリカチオンとして、自然界に存在する生物により産生された正に帯電したタンパク質を用いることができる。例えば、組換えＰ．ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ産生タンパク質をポリカチオンとして使用することができる。一態様においては、、Ｐｃ１、Ｐｃ２、Ｐｃ４−Ｐｃ１８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １〜１７）をポリカチオンとして使用することができる。タンパク質中に存在するアミノ酸の種類および数は所望の性質の溶液が得られるように変更することができる。例えば、Ｐｃ１はリジンに富み（１３．５モル％）、ｅＰｃ４およびＰｃ５はヒスチジンに富む（それぞれ１２．６および１１．３モル％）。
【００２８】
他の態様においては、ポリカチオンは、遺伝子または改変遺伝子または複数の遺伝子に由来する部分を含む複合遺伝子を、例えば、細菌、酵母、ウシ、ヤギ、タバコ等の異種宿主で人為的に発現させることにより産生される組換えタンパク質である。
【００２９】
他の態様においては、ポリカチオンととして生分解性ポリアミンを用いることができる。生分解性ポリアミンは合成ポリマーであっても天然ポリマーであってもよい。ポリアミンを分解することができる機構は使用されるポリアミンに応じて異なるであろう。天然ポリマーの場合、このポリマーを加水分解して高分子鎖を切断することができる酵素が存在するため、これらは生分解性である。例えば、プロテアーゼはゼラチン等の天然タンパク質を加水分解することができる。合成生分解性ポリアミンの場合も、これらは化学的に不安定な結合を有している。例えば、β−アミノエステルは加水分解可能なエステル基を有している。生分解性の度合いを修正するために、ポリアミンの性質に加えて、ポリアミンの分子量および接着剤の架橋密度等、他の考慮すべき事項も変化させることができる。
【００３０】
一態様においては、生分解性ポリアミンは、多糖類、タンパク質または合成ポリアミンを含む。本明細書においては、１種または２種以上のアミノ基を有する多糖類を使用することができる。一態様においては、多糖類はキトサンまたは化学修飾キトサン等の天然多糖類である。同様に、タンパク質は、合成化合物であっても天然化合物であってもよい。他の態様においては、生分解性ポリアミンは、ポリ（β−アミノエステル）、ポリエステルアミン、ポリ（ジスルフィドアミン）、ポリ（エステルアミンおよびアミドアミン）混合物およびペプチド架橋ポリアミン等の合成ポリアミンである。
【００３１】
ポリカチオンが合成ポリマーである場合、様々なポリマーを使用することができるが、例えば生体用途等の特定の用途においては、ポリマーは生体適合性を有し、細胞および組織に毒性のないものが望ましい。一態様においては、アミン修飾された天然ポリマーを生分解性ポリアミンとして用いることができる。例えば、アミン修飾された天然ポリマーとして、１種または２種以上の、アルキルアミノ基、ヘテロアリール基または１種もしくは２種以上のアミノ基で置換された芳香族基で修飾されたゼラチンを用いることができる。アルキルアミノ基の例を式ＩＶ〜ＶＩ：
2014523314.tif 000003
（式中、Ｒ１３〜Ｒ２２は、独立に、水素、アルキル基または窒素含有置換基であり、
ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗおよびｘは１〜１０の整数であり、
Ａは１〜５０の整数である）に示す。このアルキルアミノ基は天然ポリマーに共有結合している。一態様においては、天然ポリマーがカルボキシル基（例えば、酸またはエステル）を有する場合、カルボキシル基はアルキルジアミノ化合物と反応することによりアミド結合を生成するので、ポリマー中にアルキルアミノ基を組み込むことができる。つまり、式ＩＶ〜ＶＩを参照すると、アミノ基ＮＲ１３は天然ポリマーのカルボニル基に共有結合している。
【００３２】
式ＩＶ〜ＶＩに示すように、アミノ基の数は変化させることができる。一態様においては、アルキルアミノ基は、−ＮＨＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｄＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２（式中、ｄは０〜５０である）である。
【００３３】
一態様においては、アミン修飾天然ポリマーは、芳香族基に直接または間接的に結合した１種または２種以上のアミノ基を有するアリール基を含むことができる。あるいは、アミノ基がこの芳香環に組み込まれていてもよい。例えば、この芳香族アミノ基は、ピロール、イソピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールまたはインドールである。他の態様においては、芳香族アミノ基は、ヒスチジン中に存在するイソイミダゾール基を含む。他の態様においては、エチレンジアミンで修飾されたゼラチンを生分解性ポリアミンとして用いることができる。
【００３４】
他の態様においては、カチオン性界面活性剤から形成されたポリカチオン性ミセルまたは混合ミセルをポリカチオンとして用いることができる。カチオン性界面活性剤を非イオン性界面活性剤と混合することにより様々な電荷比を有するミセルを生成することができる。このミセルは、疎水性相互作用によって多価ミセルを形成するため、ポリカチオン性となる。一態様においては、ミセルはポリアニオン上に存在する活性化エステル基と反応することができる複数のアミノ基を有する。
【００３５】
非イオン性界面活性剤の例としては、約８〜約２０個の炭素原子を含み、直鎖または分岐鎖構成の脂肪族アルコール等の高級脂肪族アルコールを、エチレンオキシドを約３〜約１００モル、好ましくは約５〜約４０モル、最も好ましくは約５〜約２０モルと縮合させた縮合物が挙げられる。このような非イオン性エトキシ化脂肪族アルコール界面活性剤の例として、Ｕｎｉｏｎ  ＣａｒｂｉｄｅからのＴｅｒｇｉｔｏｌ（商標）１５−ＳシリーズおよびＩＣＩからのＢｒｉｊ（商標）界面活性剤がある。Ｔｅｒｇｉｔｏｌ（商標）１５−Ｓ界面活性剤は、Ｃ１１〜Ｃ１５２級アルコールポリエチレングリコールエーテルを含む。Ｂｒｉｊ（商標）９７界面活性剤は、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテルであり、Ｂｒｉｊ（商標）５８界面活性剤は、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテルであり、Ｂｒｉｊ（商標）７６界面活性剤は、ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテルである。
【００３６】
他の有用な種類の非イオン性界面活性剤としては、約６〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖構成のアルキルフェノール１モルとエチレンオキシドとのポリエチレンオキシド縮合物が挙げられる。非反応性非イオン性界面活性剤の例は、Ｒｈｏｎｅ−ＰｏｕｌｅｎｃからのＩｇｅｐａｌ（商標）ＣＯおよびＣＡシリーズである。Ｉｇｅｐａｌ（商標）ＣＯ界面活性剤は、ノニルフェノキシポリ（エチレンオキシ）エタノールを含む。Ｉｇｅｐａｌ（商標）ＣＡ界面活性剤は、オクチルフェノキシポリ（エチレンオキシ）エタノールを含む。
【００３７】
他の有用な炭化水素系非イオン性界面活性剤の種類としては、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドまたはブチレンオキシドのブロック共重合体が挙げられる。この種の非イオン性ブロック共重合体界面活性剤の例としては、ＢＡＳＦからのＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）シリーズおよびＴｅｔｒｏｎｉｃ（商標）シリーズの界面活性剤が挙げられる。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）界面活性剤は、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロック共重合体を含む。Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（商標）界面活性剤は、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロック共重合体を含む。
【００３８】
他の態様においては、非イオン性界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンステアリン酸エステルが挙げられる。この種の脂肪酸エステル非イオン性界面活性剤の例は、ＩＣＩからのＳｐａｎ（商標）、Ｔｗｅｅｎ（商標）およびＭｙｊ（商標）界面活性剤である。Ｓｐａｎ（商標）界面活性剤は、Ｃ１２〜Ｃ１８ソルビタンモノエステルを含む。Ｔｗｅｅｎ（商標）界面活性剤は、ポリ（エチレンオキシド）Ｃ１２〜Ｃ１８ソルビタンモノエステルを含む。Ｍｙｊ（商標）界面活性剤は、ポリ（エチレンオキシド）ステアリン酸エステルを含む。
【００３９】
一態様においては、非イオン性界面活性剤として、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキル−フェニルエーテル、ポリオキシエチレンアシルエステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ポリオキシエチレンアルキルアミド、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリエチレングリコールラウレート、ポリエチレングリコールステアレート、ポリエチレングリコールジステアレート、ポリエチレングリコールオレエート、オキシエチレンオキシプロピレンブロック共重合体、ラウリン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、ジステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンラウリルアミン、ポリオキシエチレンラウリルアミド、ラウリルアミン酢酸塩、水添牛脂アルキルプロピレンジアミンジオレイン酸塩、エトキシ化テトラメチルデシンジオール、フッ化脂肪族ポリマーエステル、ポリエーテル−ポリシロキサン共重合体等を挙げることができる。
【００４０】
カチオン性ミセルの作製に有用なカチオン性界面活性剤の例としては、アルキルアミン塩および４級アンモニウム塩が挙げられる。カチオン性界面活性剤の例としては、これらに限定されるものではないが、２６個までの炭素原子を有することができる４級アンモニウム界面活性剤が挙げられ、そのようなものとして：米国特許第６，１３６，７６９号明細書に述べられているアルコキシル化４級アンモニウム（ＡＱＡ）界面活性剤；米国特許第６，００４，９２２号明細書に述べられているジメチルヒドロキシエチル４級アンモニウム；ジメチルヒドロキシエチルラウリルアンモニウムクロリド；国際公開第９８／３５００２号パンフレット、国際公開第９８／３５００３号パンフレット、国際公開第９８／３５００４号パンフレット、国際公開第９８／３５００５号パンフレットおよび国際公開第９８／３５００６号パンフレットに述べられているポリアミンカチオン性界面活性剤；米国特許第４，２２８，０４２号明細書、米国特許第４，２３９，６６０号明細書、米国特許第４，２６０，５２９号明細書および米国特許第６，０２２，８４４号明細書に述べられているカチオン性エステル界面活性剤；ならびに米国特許第６，２２１，８２５号明細書および国際公開第００／４７７０８号パンフレットに述べられているアミノ界面活性剤、具体的にはアミドプロピルジメチルアミン（ＡＰＡ）が挙げられる。
【００４１】
一態様においては、ポリカチオンとしては、１種または２種以上の側鎖アミノ基を有するポリアクリレートが挙げられる。例えば、ポリカチオンの主鎖は、これらに限定されるものではないが、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、アクリルアミド等のアクリレートモノマーを重合させることにより誘導することができる。一態様においては、ポリカチオン主鎖はポリアクリルアミドから誘導される。他の態様においては、ポリカチオンは、共重合体のセグメントまたは一部分に、共重合体の製造に使用されるモノマーの選択に応じてカチオン性基または中性基を有するブロック共重合体である。
【００４２】
他の態様においては、ポリカチオンとしてデンドリマーを用いることができる。デンドリマーとしては、分岐ポリマー、複数のアームを有するポリマー、星型ポリマー等を用いることができる。一態様においては、デンドリマーは、ポリアルキルイミンデンドリマー、アミノ／エーテル混合デンドリマー、アミノ／アミド混合デンドリマーまたはアミノ酸デンドリマーである。他の態様においては、デンドリマーは、ポリ（アミドアミン）すなわちＰＡＭＡＭである。一態様においては、デンドリマーは、３〜２０本のアームを有し、各アームがアミノ基を含むものである。図２に分岐ポリアミンの例を示す。この態様においては、ポリアミンは遊離側鎖アミノ基を有する４本のアームを有する。
【００４３】
一態様においては、ポリカチオンはポリアミノ化合物である。他の態様においては、ポリアミノ化合物は、１級アミノ基を１０〜９０モル％有する。さらなる態様においては、ポリカチオンポリマーは、式Ｉ：
2014523314.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素またはアルキル基であり、Ｘは酸素またはＮＲ５であり、ここでＲ５は水素またはアルキル基であり、ｍは１〜１０である）の少なくとも１つの部分またはその薬学的に許容される塩を有する。他の態様においては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はメチルであり、ｍは２である。式Ｉを参照すると、ポリマー主鎖は側鎖に−Ｃ（Ｏ）Ｘ（ＣＨ２）ｍＮＲ２Ｒ３単位を有するＣＨ２−ＣＲ１から構成されている。一態様においては、ポリカチオンは、カチオン性１級アミンモノマー（メタクリル酸３−アミノ−プロピル）およびアクリルアミドのラジカル重合物であり、分子量は１０〜２００ｋｄであり、１級モノマー含有率が５〜９０ｍｏｌ％である。
【００４４】
ＩＩ．ポリアニオン
ポリカチオンと同様、ポリアニオンも合成ポリマーであっても天然ポリマーであってもよい。他の天然ポリアニオンの例としては、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、デルマタン硫酸、ケラチン硫酸、ヒアルロン酸等のグルコサミノグリカンが挙げられる。これらの態様においては、グリコサミノグリカンは、活性化エステル基に変換することができる側鎖カルボン酸基を有する。他の態様においては、ポリアニオンとして、化学修飾によって複数の活性化エステル基を組み込むことができる多糖類を用いることができる。他の態様においては、本明細書に記載する天然ポリアニオンとして、中性のｐＨにおける正味電荷が負である酸性タンパク質すなわちｐＩの低いタンパク質を使用することができる。アニオン性基はポリマー主鎖の側鎖であってもよいし、および／またはポリマー主鎖中に組み込まれていてもよい。
【００４５】
ポリアニオンが合成ポリマーである場合、一般に、アニオン性基またはｐＨを調整することによりアニオン性基に容易に変換することができる基を有する任意のポリマーを用いることができる。アニオン性基に変換することができる基の例として、これらに限定されるものではないが、カルボキシレート基、スルホネート基、ボロネート基、サルフェート基、ボレート基、ホスホネート基またはホスフェート基が挙げられる。このアニオン性ポリマーを、上述の考慮すべき事項を満たす任意のカチオン性対イオンと一緒に使用することができる。
【００４６】
一態様においては、ポリアニオンはポリホスフェートである。他の態様においては、ポリアニオンは、ホスフェート基を５〜９０モル％有するポリホスフェート化合物である。例えば、ポリホスフェートは、例えば、ホスビチン（卵タンパク質）、象牙質（天然歯のリンタンパク質）、カゼイン（リン酸化乳タンパク質）、骨タンパク質（例えば、オステオポンチン）等の高度にリン酸化されたタンパク質等の天然の化合物であってもよい。
【００４７】
あるいは、合成ポリペプチドとして、アミノ酸であるセリンを重合させた後、このポリペプチドを化学的にリン酸化することにより製造されたポリホスホセリンを用いることができる。他の態様においては、ホスホセリンを重合させることによってポリホスホセリンを製造することができる。一態様においては、タンパク質（例えば、天然のセリンまたはトレオニンに富むタンパク質）を化学的または酵素的にリン酸化することによってポリホスフェートを製造することができる。さらなる態様においては、ポリアルコール（これらに限定されるものではないが、セルロースやデキストラン等の多糖類が挙げられる）を化学的にリン酸化することによってポリホスフェートを製造することができる。
【００４８】
他の態様においては、ポリホスフェートとして合成化合物を用いることができる。例えば、ポリホスフェートは、側鎖ホスフェート基がポリマー主鎖に結合しており、および／またはポリマー主鎖（例えばホスホジエステル主鎖）中に存在するポリマーであってもよい。
【００４９】
他の態様においては、ポリアニオンとして、アニオン性界面活性剤を用いて形成されたミセルまたは混合ミセルを用いることができ、ミセルは複数の活性化エステル基を有している。アニオン性界面活性剤を上述した非イオン性界面活性剤のいずれかと混合することにより様々な電荷比を有するミセルを生成することができる。このミセルは疎水性相互作用によって多価ミセルを形成するので、ポリアニオン性となる。
【００５０】
他の有用なアニオン性界面活性剤としては、これらに限定されるものではないが、以下のアルカリ金属塩および（アルキル）アンモニウム塩が挙げられる：１）アルキル硫酸塩およびアルキルスルホン酸塩（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム２−エチルヘキシルおよびドデカンスルホン酸カリウム）；２）直鎖または分岐鎖脂肪族アルコールおよびカルボン酸のポリエトキシル化誘導体の硫酸塩；３）アルキルベンゼンスルホン酸塩またはアルキルナフタレンスルホン酸塩およびアルキルベンゼン硫酸塩またはアルキルナフタレン硫酸塩（例えば、ラウリルベンゼン−４−スルホン酸ナトリウム）ならびにエトキシル化およびポリエトキシル化アルキルおよびアラルキルアルコールカルボン酸塩；５）グリシン塩、例えば、アルキルサルコシン塩およびアルキルグリシン塩；６）スルホコハク酸塩（ジアルキルスルホコハク酸塩等）；７）イソチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）誘導体；８）Ｎ−アシルタウリン誘導体（例えば、Ｎメチル−Ｎ−オレイルタウリンナトリウム））；９）アミンオキシド（アルキルおよびアルキルアミドアルキルジアルキルアミンオキシド等）；ならびに１０）アルキルリン酸モノまたはジエステル塩（例えば、エトキシ化ドデシルアルコールリン酸エステル，ナトリウム塩）。
【００５１】
市販されている好適なアニオン性スルホン酸塩界面活性剤の代表例として、例えば、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．のＨｅｎｋｅｌ  Ｉｎｃ．，よりＴＥＸＡＰＯＮ（商標）Ｌ−１００として入手可能またはＮｏｒｔｈｆｉｅｌｄ，Ｉｌｌ．のＳｔｅｐａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ，よりＰＯＬＹＳＴＥＰ（商標）Ｂ−３として入手可能なラウリル硫酸ナトリウム；Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ，Ｉｌｌ．のＳｔｅｐａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，よりＰＯＬＹＳＴＥＰ（商標）Ｂ−１２として入手可能な２５ラウリルエーテル硫酸ナトリウム；Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．のＨｅｎｋｅｌ  Ｉｎｃ．，よりＳＴＡＮＤＡＰＯＬ（商標）Ａとして入手可能なラウリル硫酸アンモニウム；ならびにＣｒａｎｂｅｒｒｙ，Ｎ．Ｊ．のＲｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ，Ｉｎｃ．，よりＳＩＰＯＮＡＴＥ（商標）ＤＳ−１０として入手可能なドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、Ｗｅｓｔ  Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．のＣｙｔｅｃ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，より商品名ＡＥＲＯＳＯＬ（商標）ＯＴとして市販されているジアルキルスルホコハク酸塩；メチルタウリンナトリウム（東京の日光ケミカルズ株式会社（Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．）より販売名ＮＩＫＫＯＬＴＭ  ＣＭＴ３０で入手可能）；２級アルカンスルホン酸塩、例えば、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，Ｎ．Ｃ．のＣｌａｒｉａｎｔ  Ｃｏｒｐ．，よりＨｏｓｔａｐｕｒ（商標）ＳＡＳとして入手可能な（Ｃ１４〜Ｃ１７）２級アルカンスルホン酸ナトリウム（アルファ−オレフィンスルホン酸塩）等；メチル−２−スルホアルキルエステル、例えば、Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙより販売名ＡＬＰＨＡＳＴＥ（商標）ＰＣ４８として入手可能なメチル−２−スルホ（Ｃ１２〜１６）エステルナトリウム塩および２−スルホ（Ｃ１２〜Ｃ１６）脂肪酸二ナトリウム塩；Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙよりラウリルスルホ酢酸ナトリウム（販売名ＬＡＮＴＨＡＮＯＬ（商標）ＬＡＬ）として入手可能なアルキルスルホ酢酸塩およびアルキルスルホコハク酸塩ならびにＳｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙより入手可能なスルホコハク酸ラウレス二ナトリウム（ＳＴＥＰＡＮＭＩＬＤ（商標）ＳＬ３）；アルキル硫酸塩、例えば、Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙより販売名ＳＴＥＰＡＮＯＬ（商標）ＡＭとして市販されているラウリル硫酸アンモニウムおよびまたはＳｔｅｐａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．よりＢＩＯ−ＳＯＦＴ（登録商標）ＡＳ−１００として販売されているドデシルベンゼンスルホン酸が挙げられる。一態様においては、界面活性剤としては、Ｃ１２〜Ｃ１６スルホン酸塩の混合物を含むアルファオレフィンスルホン酸二ナトリウム塩を用いることができる。一態様においては、本明細書における界面活性剤としてＰｉｌｏｔ  Ｃｏｒｐ．製ＣＡＬＳＯＦＴ（商標）ＡＯＳ−４０を使用することができる。他の態様においては、界面活性剤はＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製のアルキルジフェニルオキシドジスルホン酸塩であるＤＯＷＦＡＸ  ２Ａ１または２Ｇである。
【００５２】
好適な市販のアニオン性ホスフェート界面活性剤の代表的な例としては、Ｃｌａｒｉａｎｔ  Ｃｏｒｐ．より販売名ＨＯＳＴＡＰＨＡＴ（商標）３４０ＫＬとして市販されている、一般にトリラウレス−４−リン酸と称されるモノ−，ジ−およびトリ−（アルキルテトラグリコールエーテル）−ｏ−リン酸エステルの混合物ならびにＰａｒｓｉｐａｎｎｙ，Ｎ．Ｊ．のＣｒｏｄａ  Ｉｎｃ．，より販売名ＣＲＯＤＡＰＨＯＳ（商標）ＳＧとして入手可能なＰＰＧ−５セチル１０リン酸が挙げられる。
【００５３】
市販の好適なアニオン性アミンオキシド界面活性剤の代表的な例は、Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙより販売名ＡＭＭＯＮＹＸ（商標）ＬＯ、ＬＭＤＯおよびＣＯとして市販されているラウリルジメチルアミンオキシド、ラウリルアミドプロピルジメチルアミンオキシドおよびセチルアミンオキシドである。
【００５４】
一態様においては、ポリアニオンは、１種または２種以上の側鎖ホスフェート基を有するポリアクリレートである。例えば、このポリアニオンは、アクリル酸エステルモノマー（これらに限定されるものではないが、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステル等）を重合させることにより得ることができる。他の態様においては、このポリアニオンはブロック共重合体であり、共重合体の製造に使用されるモノマーの選択に応じて共重合体のセグメントまたは一部分にアニオン性基および中性基を有するものである。
【００５５】
一態様においては、ポリアニオンは、（１）２個以上のサルフェート基、スルホネート基、ボレート基、ホスホネート基またはホスフェート基と、（２）複数の活性化エステル基とを含む。他の態様においては、ポリアニオンは、複数の活性化エステル基を有するポリホスフェートである。
【００５６】
他の態様においては、ポリアニオンは、式Ｘ：
2014523314.tif 000005
（式中、Ｒ４は水素またはアルキル基であり、
ｎは１〜１０であり、
Ｙは酸素、硫黄またはＮＲ３０（ここでＲ３０は水素、アルキル基またはアリール基である）であり、
Ｚは活性化エステル基である）を有する少なくとも１つの部分またはその薬学的に許容される塩と、
式ＸＩ：
2014523314.tif 000006
（式中、Ｒ４は水素またはアルキル基であり、
ｎは１〜１０であり、
Ｙは酸素、硫黄またはＮＲ３０（ここで、Ｒ３０は、水素、アルキル基またはアリール基である）であり、
Ｚ’はアニオン性基またはアニオン性基に変換することができる基である）を有する少なくとも１つの部分またはその薬学的に許容される塩と
を有するポリマーである。
【００５７】
一態様においては、式ＸＩ中のＺ’は、サルフェート基、スルホネート基、ボレート基、ボロネート基、置換または無置換のホスフェート基またはホスホネート基である。他の態様においては、式ＸＩ中のＺ’は、サルフェート基、スルホネート基、ボレート基、ボロネート基、置換または無置換のホスフェート基またはホスホネート基であり、式ＸおよびＸＩのｎはいずれも２である。他の態様においては、ポリホスフェートは、（１）ホスフェートアクリレートおよび／またはホスフェートメタクリレートと、（２）第２のアクリレートまたは第２のメタクリレートであって、この第２のアクリレートまたは第２のメタクリレートに共有結合した側鎖活性化エステル基を有する第２のアクリレートおよび／または第２のメタクリレートとの共重合物である。
【００５８】
本明細書においては、本明細書に記載した複数の活性化エステル基を有するポリアニオンの前駆体も記載する。例えば、本明細書においては、ポリアニオン上に、カルボキシル基を活性化エステル基に変換する前の複数のカルボキシル基が存在する上述した任意のポリアニオンを記載する。図３に、本明細書において有用な側鎖ホスフェート基およびカルボキシレート基を有するポリアニオンの例を示す。
【００５９】
ＩＩＩ．強化成分
本明細書に記載するコアセルベートは場合により強化成分を含むことができる。本明細書における「強化成分」という語は、コアセルベートの硬化前および硬化後の接着性複合コアセルベートの機械特性（例えば、凝集性、破壊靭性、弾性率、放出性および生物活性剤、硬化後の寸法安定性等）を、強化成分を含まないこと以外は同一であるコアセルベートと比較して向上または改善する任意の成分と定義される。強化成分がコアセルベートの機械特性を向上することができる様式として様々なものを用いることができ、接着剤の使用目的に加えてポリカチオン、ポリアニオンおよび強化成分の選択に応じて異なるであろう。例えば、コアセルベートの硬化に際し、コアセルベート中に存在するポリカチオンおよび／またはポリアニオンを共有結合によって強化成分と架橋させることができる。他の態様においては、強化成分は、コアセルベート内の空間または「相」を占有することができ、これが最終的にコアセルベートの機械特性を向上させる。本明細書において有用な強化成分の例を次に示す。図４に、水溶性または水懸濁性粒子が接着性複合コアセルベート内に取り込まれる様子を示す。
【００６０】
一態様においては、強化成分は重合性モノマーである。複合コアセルベート内に捕捉される重合性モノマーは、相互貫入高分子鎖網を生成するように重合させることができる任意の水溶性モノマーとすることができる。特定の態様においては、相互貫入網は、ポリアニオン上に存在する活性化エステル基と反応（すなわち架橋）することが可能な求核性基（例えばアミノ基）を有する。重合性モノマーの選択は用途に応じて変化させることができる。水中における重合性モノマーの溶解性に加えて、結果として得られるコアセルベートの機械特性を修正するために分子量等の要素も変更することができる。
【００６１】
重合性モノマー上の官能基の選択により重合様式が決定される。例えば、重合性モノマーとして、例えばラジカル重合やマイケル付加反応等の機構で重合することができる重合性オレフィン性モノマーを用いることができる。一態様においては、重合性モノマーは２個以上のオレフィン性基を有する。一態様において、モノマーは、１種または２種の化学線架橋性基を有する。硬化または重合に関連する「化学線架橋性基」という語は、重合性モノマー同士の架橋が化学線照射、例えば、ＵＶ照射、可視光照射、イオン化線照射（例えば、ガンマ線またはＸ線照射）、マイクロ波照射等により行われることを意味する。これは後に詳述する光開始剤の存在下に行うことができる。化学線硬化法は当業者によく知られている。本明細書において有用な化学線架橋性基の例としては、これらに限定されるものではないが、側鎖アクリレート基、側鎖メタクリレート基、側鎖アクリルアミド基、側鎖メタクリルアミド基、側鎖アリル、側鎖ビニル基、側鎖ビニルエステル基または側鎖スチレニル基が挙げられる。別法として、重合を、同じく後に詳述する開始剤および共開始剤の存在下に行うことができる。
【００６２】
水溶性重合性モノマーの例としては、これらに限定されるものではないが、メタクリル酸ヒドロキシアルキル（ＨＥＭＡ）、アクリル酸ヒドロキシアルキル、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−メチル−３−メチリデン−ピロリドン、アリルアルコール、Ｎ−ビニルアルキルアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−アルキルアミド、アクリルアミド、メタクリルアミド、（低級アルキル）アクリルアミド、（低級アルキル）メタクリルアミド、ヒドロキシル置換（低級アルキル）アクリルアミドおよびヒドロキシル置換（低級アルキル）メタクリルアミドが挙げられる。一態様においては、重合性モノマーは、ジアクリレート化合物またはジメタクリレート化合物である。他の態様においては、重合性モノマーは、ポリアルキレンオキシドグリコールジアクリレートまたはポリアルキレンオキシドグリコールジメタクリレートである。例えば、ポリアルキレンは、エチレングリコールの重合体、プロピレングリコールの重合体またはこれらのブロック共重合体であってもよい。一態様においては、重合性モノマーは、ポリエチレングリコールジアクリレートまたはポリエチレングリコールジメタクリレートである。一態様においては、ポリエチレングリコールジアクリレートまたはポリエチレングリコールジメタクリレートのＭｎは２００〜２０００、４００〜１５００、５００〜１０００、５００〜７５０または５００〜６００である。
【００６３】
特定の態様においては、相互貫入高分子鎖網は医療用途に用いるために生分解性および生体適合性を有する。したがって、重合性モノマーは、重合により生分解性かつ生体適合性を有する相互貫入高分子鎖網が生成するように選択される。例えば、重合性モノマーは、開裂可能なエステル結合を有することができる。一態様においては、重合性モノマーはメタクリル酸ヒドロキシプロピル（ＨＰＭＡ）であり、これは生体適合性を有する相互貫入網を生成するであろう。他の態様においては、例えば、アルキルメタクリルアミド等の生体適合性を有する水溶性モノマーを重合させるために生分解性架橋剤を使用することができる。架橋剤はペプチドのように酵素分解可能なものであってもよいし、あるいはエステル結合またはジスルフィド結合を有することにより化学分解可能なものであってもよい。
【００６４】
他の態様においては、強化成分としてナノ構造体を用いることができる。ナノ構造体の選択に応じて、ポリカチオンおよび／またはポリアニオンをナノ構造体に共有結合により架橋させることができる。別法として、ナノ構造体をコアセルベート内に物理的に捕捉させることができる。ナノ構造体としては、例えば、ナノチューブ、ナノワイヤー、ナノロッドまたはこれらの組合せを挙げることができる。ナノ構造体がナノチューブ、ナノワイヤーおよびナノロッドの場合、その１つの寸法は１００ｎｍ未満である。
【００６５】
本明細書において有用なナノ構造体は有機および／または無機材料から構成されるものであってもよい。一態様においては、ナノ構造体は、炭素等の有機材料または無機材料（これらに限定されるものではないが、ホウ素、モリブデン、タングステン、ケイ素、チタン、銅、ビスマス、炭化タングステン、酸化アルミニウム、二酸化チタン、二硫化モリブデン、炭化ケイ素、二ホウ化チタン、窒化ホウ素、酸化ジスプロシウム、水酸化酸化鉄（ＩＩＩ）、酸化鉄、酸化マンガン、二酸化チタン、炭化ホウ素、窒化アルミニウムまたはこれらの任意の組合せが挙げられる）から構成されるものであってもよい。
【００６６】
特定の態様においては、ナノ構造体をポリカチオンおよび／またはポリアニオンと反応（すなわち架橋）させるために修飾することができる。例えば、カーボンナノチューブをアミノ基または活性化エステル基で修飾することができる。他の態様においては、２種以上の異なる種類のナノ構造体を使用することが望ましい。例えば、カーボンナノ構造体を１種または２種以上の無機ナノ構造体と組み合わせて使用することができる。
【００６７】
他の態様においては、強化成分として水不溶性フィラーを用いることができる。このフィラーとして、様々な寸法および形状（粒子から繊維状材料まで）を有するものを用いることができる。一態様においては、フィラーはナノサイズの粒子である。ミクロンサイズのシリカフィラーと比較すると、ナノサイズのフィラーは幾つかの望ましい特性を有している。まず第１に、ナノ粒子はマイクロ粒子に比べて比表面積が高いため、ポリマーマトリックスから高剛性フィラーへの応力伝達がより容易になる。第２に、寸法がより大きいミクロンサイズの粒子よりもナノフィラーの方が、靭性を増大させるために必要とされる体積が小さくなる。さらに、ナノ粒子の方が直径が小さく充填体積が小さいため、未硬化の接着剤の粘度が低減されるという重要な結果が得られ、これが加工性に直接有利に働く。このことは、コアセルベートが注入可能な性質を維持できると同時に、接着強度が劇的に増大する可能性が得られるので有利である。第３に、靭性を最大限に得るためにはフィラー粒子をコアセルベート中に均一に分散させることが必要である。ナノサイズのコロイド状粒子は、やはり直径が小さいため、コアセルベート中により容易に分散して安定な分散体となる。
【００６８】
一態様においては、フィラーは、金属酸化物，セラミック粒子または水不溶性無機塩を含む。本明細書において有用なナノ粒子またはナノ粉末の例として、次に列挙する、ＳｋｙＳｐｒｉｎｇ  Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，  Ｉｎｃ．，により製造されたものが挙げられる。
金属および非金属元素
Ａｇ、９９．９５％、１００ｎｍ
Ａｇ、９９．９５％、２０〜３０ｎｍ
Ａｇ、９９．９５％、２０〜３０ｎｍ、ＰＶＰ被覆
Ａｇ、９９．９％、５０〜６０ｎｍ
Ａｇ、９９．９９％、３０〜５０ｎｍ、オレイン酸被覆
Ａｇ、９９．９９％、１５ｎｍ、１０重量％、自己分散性
Ａｇ、９９．９９％、１５ｎｍ、２５重量％、自己分散性
Ａｌ、９９．９％、１８ｎｍ
Ａｌ、９９．９％、４０〜６０ｎｍ
Ａｌ、９９．９％、６０〜８０ｎｍ
Ａｌ、９９．９％、４０〜６０ｎｍ、低酸素含有量
Ａｕ、９９．９％、１００ｎｍ
Ａｕ、９９．９９％、１５ｎｍ、１０重量％、自己分散性
Ｂ、９９．９９９９％
Ｂ、９９．９９９％
Ｂ、９９．９９％
Ｂ、９９．９％
Ｂ、９９．９％、８０ｎｍ
ダイヤモンド、９５％、３〜４ｎｍ
ダイヤモンド、９３％、３〜４ｎｍ
ダイヤモンド、５５〜７５％、４〜１５ｎｍ
グラファイト、９３％、３〜４ｎｍ
スーパー活性炭、１００ｎｍ
Ｃｏ、９９．８％、２５〜３０ｎｍ
Ｃｒ、９９．９％、６０〜８０ｎｍ
Ｃｕ、９９．５％、３００ｎｍ
Ｃｕ、９９．５％、５００ｎｍ
Ｃｕ、９９．９％、２５ｎｍ
Ｃｕ、９９．９％、４０〜６０ｎｍ
Ｃｕ、９９．９％、６０〜８０ｎｍ
Ｃｕ、５〜７ｎｍ、分散体、油溶性
Ｆｅ、９９．９％、２０ｎｍ
Ｆｅ、９９．９％、４０〜６０ｎｍ
Ｆｅ、９９．９％、６０〜８０ｎｍ
カルボニル−Ｆｅ、ミクロンサイズ
Ｍｏ、９９．９％、６０〜８０ｎｍ
Ｍｏ、９９．９％、０．５〜０．８μｍ
Ｎｉ、９９．９％、５００ｎｍ（調整可能）
Ｎｉ、９９．９％、２０ｎｍ
炭素被覆Ｎｉ、９９．９％、２０ｎｍ
Ｎｉ、９９．９％、４０〜６０ｎｍ
Ｎｉ、９９．９％、６０〜８０ｎｍ
カルボニル−Ｎｉ、２〜３μｍ
カルボニル−Ｎｉ、４〜７μｍ
カルボニル−Ｎｉ−Ａｌ（Ｎｉシェル、Ａｌコア）
カルボニル−Ｎｉ−Ｆｅ合金
Ｐｔ、９９．９５％、５ｎｍ、１０重量％、自己分散性
Ｓｉ、立方晶、９９％、５０ｎｍ
Ｓｉ、多結晶、９９．９９９９５％、塊状
Ｓｎ、９９．９％、＜１００ｎｍ
Ｔａ、９９．９％、６０〜８０ｎｍ
Ｔｉ、９９．９％、４０〜６０ｎｍ
Ｔｉ、９９．９％、６０〜８０ｎｍ
Ｗ、９９．９％、４０〜６０ｎｍ
Ｗ、９９．９％、８０〜１００ｎｍ
Ｚｎ、９９．９％、４０〜６０ｎｍ
Ｚｎ、９９．９％、８０〜１００ｎｍ
金属酸化物
ＡｌＯＯＨ、１０〜２０ｎｍ、９９．９９％
Ａｌ２Ｏ３（アルファ）、９８＋％、４０ｎｍ
Ａｌ２Ｏ３（アルファ）、９９．９９９％、０．５〜１０μｍ
Ａｌ２Ｏ３（アルファ）、９９．９９％、５０ｎｍ
Ａｌ２Ｏ３（アルファ）、９９．９９％、０．３〜０．８μｍ
Ａｌ２Ｏ３（アルファ）、９９．９９％、０．８〜１．５μｍ
Ａｌ２Ｏ３（アルファ）、９９．９９％、１．５〜３．５μｍ
Ａｌ２Ｏ３（アルファ）、９９．９９％、３．５〜１５μｍ
Ａｌ２Ｏ３（ガンマ）、９９．９％、５ｎｍ
Ａｌ２Ｏ３（ガンマ）、９９．９９％、２０ｎｍ
Ａｌ２Ｏ３（ガンマ）、９９．９９％、０．４〜１．５μｍ
Ａｌ２Ｏ３（ガンマ）、９９．９９％、３〜１０μｍ
Ａｌ２Ｏ３（ガンマ）、押出物
Ａｌ２Ｏ３（ガンマ）、押出物
Ａｌ（ＯＨ）３、９９．９９％、３０〜１００ｎｍ
Ａｌ（ＯＨ）３、９９．９９％、２〜１０μｍ
アルミニウムイソプロポキシド（ＡＩＰ）、Ｃ９Ｈ２１Ｏ３Ａｌ、９９．９％
ＡｌＮ、９９％、４０ｎｍ
ＢａＴｉＯ３、９９．９％、１００ｎｍ
ＢＢｒ３、９９．９％
Ｂ２Ｏ３、９９．５％、８０ｎｍ
ＢＮ、９９．９９％、３〜４μｍ
ＢＮ、９９．９％、３〜４μｍ
Ｂ４Ｃ、９９％、５０ｎｍ
Ｂｉ２Ｏ３、９９．９％、＜２００ｎｍ
ＣａＣＯ３、９７．５％、１５〜４０ｎｍ
ＣａＣＯ３、１５〜４０ｎｍ
Ｃａ３（ＰＯ４）２、２０〜４０ｎｍ
Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２、９８．５％、４０ｎｍ
ＣｅＯ２、９９．９％、１０〜３０ｎｍ
ＣｏＯ、＜１００ｎｍ
Ｃｏ２Ｏ３、＜１００ｎｍ
Ｃｏ３Ｏ４、５０ｎｍ
ＣｕＯ、９９＋％、４０ｎｍ
Ｅｒ２Ｏ３、９９．９％、４０〜５０ｎｍ
Ｆｅ２Ｏ３（アルファ）、９９％、２０〜４０ｎｍ
Ｆｅ２Ｏ３（ガンマ）、９９％、２０〜４０ｎｍ
Ｆｅ３Ｏ４、９８＋％、２０〜３０ｎｍ
Ｆｅ３Ｏ４、９８＋％、１０〜２０ｎｍ
Ｇｄ２Ｏ３、９９．９％＜１００ｎｍ
ＨｆＯ２、９９．９％、１００ｎｍ
Ｉｎ２Ｏ３：ＳｎＯ２＝９０：１０、２０〜７０ｎｍ
Ｉｎ２Ｏ３、９９．９９％、２０〜７０ｎｍ
Ｉｎ（ＯＨ）３、９９．９９％、２０〜７０ｎｍ
ＬａＢ６、９９．０％、５０〜８０ｎｍ
Ｌａ２Ｏ３、９９．９９％、１００ｎｍ
ＬｉＦｅＰＯ４、４０ｎｍ
ＭｇＯ、９９．９％、１０〜３０ｎｍ
ＭｇＯ、９９％、２０ｎｍ
ＭｇＯ、９９．９％、１０〜３０ｎｍ
Ｍｇ（ＯＨ）２、９９．８％、５０ｎｍ
Ｍｎ２Ｏ３、９８＋％、４０〜６０ｎｍ
ＭｏＣｌ５、９９．０％
Ｎｄ２Ｏ３、９９．９％、＜１００ｎｍ
ＮｉＯ、＜１００ｎｍ
Ｎｉ２Ｏ３、＜１００ｎｍ
Ｓｂ２Ｏ３、９９．９％、１５０ｎｍ
ＳｉＯ２、９９．９％、２０〜６０ｎｍ
ＳｉＯ２、９９％、１０〜３０ｎｍ、シランカップリング剤処理
ＳｉＯ２、９９％、１０〜３０ｎｍ、ヘキサメチルジシラザン処理
ＳｉＯ２、９９％、１０〜３０ｎｍ、チタンエステル処理
ＳｉＯ２、９９％、１０〜３０ｎｍ、シラン処理
ＳｉＯ２、１０〜２０ｎｍ、アミノ基修飾、分散性
ＳｉＯ２、１０〜２０ｎｍ、エポキシ基修飾、分散性
ＳｉＯ２、１０〜２０ｎｍ、二重結合修飾、分散性
ＳｉＯ２、１０〜２０ｎｍ、二重層で表面改質、分散性
ＳｉＯ２、１０〜２０ｎｍ、表面改質、超疎水性および親油性、分散性
ＳｉＯ２、９９．８％、５〜１５ｎｍ、表面改質、疎水性および親油性、分散性
ＳｉＯ２、９９．８％、１０〜２５ｎｍ、表面改質、超疎水性、分散性
ＳｉＣ（ベータ）、９９％、４０ｎｍ
ＳｉＣ（ベータ）、ウィスカー、９９．９％
Ｓｉ３Ｎ４、非晶性、９９％、２０ｎｍ
Ｓｉ３Ｎ４（アルファ）、９７．５〜９９％、繊維、１００ｎｍ×８００ｎｍ
ＳｎＯ２、９９．９％、５０〜７０ｎｍ
ＡＴＯ、ＳｎＯ２：Ｓｂ２Ｏ３＝９０：１０、４０ｎｍ
ＴｉＯ２（アナターゼ）、９９．５％、５〜１０ｎｍ
ＴｉＯ２（ルチル）、９９．５％、１０〜３０ｎｍ
ＴｉＯ２（ルチル）、９９％、２０〜４０ｎｍ、ＳｉＯ２被覆、高疎水性
ＴｉＯ２（ルチル）、９９％、２０〜４０ｎｍ、ＳｉＯ２／Ａｌ２Ｏ３被覆
ＴｉＯ２（ルチル）、９９％、２０〜４０ｎｍ、Ａｌ２Ｏ３被覆、親水性
ＴｉＯ２（ルチル）、９９％、２０〜４０ｎｍ、ＳｉＯ２／Ａｌ２Ｏ３／ステアリン酸被覆
ＴｉＯ２（ルチル）、９９％、２０〜４０ｎｍ、シリコーン油被覆、疎水性
ＴｉＣ、９９％、４０ｎｍ
ＴｉＮ、９７＋％、２０ｎｍ
ＷＯ３、９９．５％、＜１００ｎｍ
ＷＳ２、９９．９％、０．８μｍ
ＷＣｌ６、９９．０％
Ｙ２Ｏ３、９９．９９５％、３０〜５０ｎｍ
ＺｎＯ、９９．８％、１０〜３０ｎｍ
ＺｎＯ、９９％、１０〜３０ｎｍ、シランカップリング剤処理
ＺｎＯ、９９％、１０〜３０ｎｍ、ステアリン酸処理
ＺｎＯ、９９％、１０〜３０ｎｍ、シリコーン油処理
ＺｎＯ、９９．８％、２００ｎｍ
ＺｒＯ２、９９．９％、１００ｎｍ
ＺｒＯ２、９９．９％、２０〜３０ｎｍ
ＺｒＯ２−３Ｙ、９９．９％、０．３〜０．５μｍ
ＺｒＯ２−３Ｙ、２５ｎｍ
ＺｒＯ２−５Ｙ、２０〜３０ｎｍ
ＺｒＯ２−８Ｙ、９９．９％、０．３〜０．５μｍ
ＺｒＯ２−８Ｙ、２０ｎｍ
ＺｒＣ、９７＋％、６０ｎｍ
【００６９】
一態様においては、フィラーはナノシリカである。ナノシリカは複数の供給業者から幅広い範囲のサイズで市販されている。例えば、Ｎｅｘｓｉｌ水性コロイドシリカは直径６〜８５ｎｍのものがＮｙａｃｏｌ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．より入手可能である。アミノ変性ナノシリカも例えばＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから市販されているが、未変性シリカよりも直径の範囲が狭い。ナノシリカはコアセルベートの不透明性に関与せず、これは、コアセルベートを用いて製造される接着剤や糊の重要な属性である。
【００７０】
他の態様においては、フィラーとして、リン酸カルシウムから構成されるものを用いることができる。一態様においては、フィラーは式Ｃａ５（ＰＯ４）３ＯＨのヒドロキシアパタイトとすることができる。他の態様においては、フィラーは置換ヒドロキシアパタイトとすることができる。置換ヒドロキシアパタイトは１個または２個以上の原子が他の原子で置換されているヒドロキシアパタイトである。置換ヒドロキシアパタイトは式Ｍ５Ｘ３Ｙ（式中、Ｍは、Ｃａ、Ｍｇ、Ｎａであり；Ｘは、ＰＯ４またはＣＯ３であり；Ｙは、ＯＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＯ３である）で表される。ヒドロキシアパタイト構造中には次のイオン：Ｚｎ、Ｓｒ、Ａｌ、Ｐｂ、Ｂａからの微量不純物も存在する可能性がある。他の態様においては、リン酸カルシウムはオルトリン酸カルシウムを含む。オルトリン酸カルシウムの例としては、これらに限定されるものではないが、無水リン酸モノカルシウム、リン酸モノカルシウム一水和物、リン酸二カルシウム二水和物、無水リン酸二カルシウム、リン酸八カルシウム、ベータリン酸三カルシウム、アルファリン酸三カルシウム、スーパーアルファ（ｓｕｐｅｒ  ａｌｐｈａ）リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、非晶質リン酸三カルシウムまたはこれらの任意の組合せが挙げられる。他の態様においては、リン酸カルシウムは、骨基質タンパク質を優先的に吸収することができるカルシウム欠損ヒドロキシアパタイトも含んでいてもよい。
【００７１】
特定の態様においては、フィラーを１種または２種以上のアミノ基または活性化エステル基で官能化することができる。この態様においては、フィラーはポリカチオンまたはポリアニオンに共有結合することができる。例えば、アミノ化されたシリカを活性化エステル基を有するポリアニオンと反応させることにより新たな共有結合を形成するがことができる。
【００７２】
他の態様においては、フィラーを変性して電荷を有する基を生成させ、フィラーがコアセルベートと静電結合を形成することができるようにすることができる。例えば、アミノ化されたシリカを溶液に添加してｐＨを調整することによりアミノ基をプロトン化して、静電結合に利用できるようにすることができる。
【００７３】
一態様においては、強化成分はミセルまたはリポソームであってもよい。一般に、本態様に使用されるミセルおよびリポソームは、コアセルベートの調製にポリカチオンおよびポリアニオンとして使用されるミセルまたはリポソームとは異なっている。ミセルおよびリポソームは、上述した非イオン性、カチオン性またはアニオン性界面活性剤から調製することができる。ミセルおよびリポソームの電荷は、ポリカチオンまたはポリアニオンの選択に加えてコアセルベートの意図された用途に応じて変化させることができる。一態様においては、ミセルおよびリポソームを、医薬化合物等の疎水性化合物を可溶化するために使用することができる。したがって、本明細書に記載する接着性複合コアセルベートは、接着剤としての使用に加えて、生物活性剤の送達体としても有効な可能性がある。
【００７４】
ＩＶ．開始剤および他の成分
特定の態様においては、コアセルベートはまた、コアセルベート内に捕捉された１種または２種以上の開始剤を含むことができる。本明細書において有用な開始剤の例としては、熱開始剤、化学開始剤または光開始剤が挙げられる。一態様においては、コアセルベートが強化成分として重合性モノマーを含む場合、開始剤が活性化されるとコアセルベート内に捕捉された重合性モノマーの重合が起こり、相互貫入網が生成する。さらに、ポリカチオンおよびポリアニオン間の架橋に加えてこの相互貫入網とも架橋させることができる。
【００７５】
光開始剤の例としては、これらに限定されるものではないが、ホスフィンオキシド、ペルオキシド基、アジド基、α−ヒドロキシケトンまたはα−アミノケトンが挙げられる。一態様においては、光開始剤としては、これらに限定されるものではないが、カンファーキノン、ベンゾインメチルエーテル、１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトンまたはＤａｒｏｃｕｒｅ（登録商標）もしくはＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）系のもの、例えば、Ｄａｒｏｃｕｒｅ（登録商標）１１７３またはＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９が挙げられる。光開始剤は欧州特許第０６３２３２９号明細書に開示されており、本明細書において使用することができ、その記載内容を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。他の態様においては、光開始剤は水溶性光開始剤であり、これらに限定されるものではないが、リボフラビン、エオシン、エオシンｙおよびローズベンガルが挙げられる。
【００７６】
一態様においては、開始剤は正の電荷を有する官能基を有する。その例として、２，２’−アゾビス［２−（５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］二塩酸塩；２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］二塩酸塩；二硫酸２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］二水和物；２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩；２，２’−アゾビス［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）プロパン］二塩酸塩；アゾビス｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミダゾリン−２−イル］プロパン｝二塩酸塩；２，２’−アゾビス（１−イミノ−１−ピロリジノ−２−エチルプロパン）二塩酸塩およびこれらの組合せが挙げられる。
【００７７】
他の態様においては、開始剤は油溶性開始剤である。一態様においては、油溶性開始剤として、有機過酸化物またはアゾ化合物が挙げられる。有機過酸化物の例としては、ケトン過酸化物、ペルオキシケタール、過酸化水素、過酸化ジアルキル、過酸化ジアシル、ペルオキシジカーボネート、ペルオキシエステル等が挙げられる。油溶性開始剤として使用することができる有機過酸化物の幾つかの具体的な非限定的な例として：過酸化ラウロイル、１，１−ビス（ｔ−ヘキシルペルオキシ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン、１，１−ビス（ｔ−ブチルペルオキシ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン、過ラウリン酸ｔ−ブチル、過炭酸ｔ−ブチルイソプロピル、過炭酸ｔ−ブチル２−エチルヘキシル、ジ−ｔ−ブチルペルオキシヘキサヒドロテレフタレート、過酸化ジクミル、２，５−ジメチル−２，５−ジ（ｔ−ブチルペルオキシ）ヘキサン、過酸化ジ−ｔ−ブチル、ｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、ペルオキシ二炭酸ビス（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）、ｔ−アミルペルオキシ−３，５，５−トリメチルヘキサノエート、１，１−ジ（ｔ−アミルペルオキシ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン、過酸化ベンゾイル、過酢酸ｔ−ブチル等が挙げられる。
【００７８】
油溶性開始剤として使用することができるアゾ化合物の幾つかの具体的な非限定的な例として：２，２’−アゾビス−イソブチロニトリル、２，２’−アゾビス−２，４−ジメチルバレロニトリル、１，１’−アゾビス−１−シクロヘキサン−カルボニトリル、ジメチル−２，２’−アゾビスイソブチラート、１，１’−アゾビス−（１−アセトキシ−１−フェニルエタン）、４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）およびその可溶性塩（例えば、ナトリウム、カリウム）等が挙げられる。
【００７９】
一態様においては、開始剤は、これらに限定されるものではないが、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム、過硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物等の水溶性開始剤である。他の態様においては、開始剤は、上述の過硫酸塩と、メタ二亜硫酸ナトリウムや亜硫酸ナトリウム等の還元剤との反応生成物ならびに４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）およびその可溶性塩（例えば、ナトリウム、カリウム）等の酸化還元開始剤である。
【００８０】
特定の態様においては、開始速度を速める目的で、開始剤系の吸収帯域を拡大するために複数の開始剤を使用することができる。例えば、異なる波長の光で活性化される２種類の異なる光開始剤を使用することができる。他の態様においては、本明細書に記載した任意の開始剤を共開始剤と併用することができる。一態様においては、共開始剤は、アクリル酸２−（ジエチルアミノ）エチル、アクリル酸２−（ジメチルアミノ）エチル、安息香酸２−（ジメチルアミノ）エチル、メタクリル酸２−（ジメチルアミノ）エチル、４−（ジメチルアミノ）安息香酸２−エチルヘキシル、アクリル酸３−（ジメチルアミノ）プロピル、４，４’−ビス（ジエチルアミノ）ベンゾフェノンまたは４−（ジエチルアミノ）ベンゾフェノンである。
【００８１】
特定の態様においては、開始剤および／または共開始剤はポリカチオンおよび／またはポリアニオンに共有結合されている。例えば、開始剤および／または共開始剤を、ポリカチオンおよび／またはポリアニオンの生成に使用されるモノマーと共重合させることができる。一態様においては、開始剤および共開始剤は、ポリカチオンおよびポリアニオンの生成に使用される上述のモノマーと共重合することができるアクリレート基やメタクリレート基等（例えば、上述の共開始剤の例を参照されたい）の重合性オレフィン性基を有している。他の態様においては、開始剤は、ポリカチオンおよびポリアニオンの主鎖に化学的にグラフトさせることができる。したがって、これらの態様においては、光開始剤および／または共開始剤はポリマーに共有結合しており、ポリマー主鎖の側鎖となっている。この手法により、配合が簡素化され、貯蔵性および安定性が向上する可能性があるであろう。
【００８２】
接着性複合コアセルベートは、場合により、１種または２種以上の多価陽イオン（すなわち電荷が＋２以上の陽イオン）を含むことができる。一態様においては、多価陽イオンとして、１種または２種以上のアルカリ土類金属から構成される２価の陽イオンを用いることができる。例えば、２価の陽イオンは、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２の混合物であってもよい。他の態様においては、電荷が＋２以上の遷移金属イオンを多価陽イオンとして使用することができる。多価陽イオンの濃度によりコアセルベート形成の速度および程度を決定することができる。特定の理論に束縛されるわけではないが、多価陽イオンが表面の過剰の負電荷と橋掛けすることにより、流体中の粒子間の弱い凝集力を媒介する可能性がある。本明細書において使用される多価陽イオンの量は変化させることができる。一態様においては、その量は、ポリアニオンおよびポリカチオン中に存在するアニオン性基およびカチオン性基の数に基づき変化する。
【００８３】
Ｖ．接着性複合コアセルベートの調製
本明細書に記載する接着性複合コアセルベートの合成は複数の技法および手順を用いて行うことができる。コアセルベートを製造するための例示的な技法を実施例に示す。一態様においては、ポリカチオンの水溶液をポリアニオンの水溶液と混合する。この溶液の一方または両方が、場合により１種または２種以上の強化成分（例えば、重合性モノマー、フィラー、開始剤等）を含むを含む。特定の態様においては、互いに混合して複合コアセルベートを製造する前に、各溶液のｐＨを所望のｐＨ（例えば、生理的ｐＨ）に調整しておくことができる。別法として、ポリカチオン、ポリアニオン、重合性モノマーおよび任意的な成分を混合した後に、得られた溶液のｐＨを調整することによって複合コアセルベートを製造することができる。こうして混合を行うと、接着性複合コアセルベートは溶液の底に沈降する流体を形成し、ここで上清を除去すると、得られる複合コアセルベートを接着剤の製造にそのまま使用できるようになる。
【００８４】
接着性複合コアセルベートが形成された後、コアセルベート内の架橋を誘発するために硬化させることによって、接着性複合コアセルベートの硬化物が生成する。本明細書においては、硬化した接着性複合コアセルベートを「接着剤」とも称する。出発物質の選択に応じて、硬化中のコアセルベート全体に生じる架橋の程度を変化させることができる。一態様においては、硬化の際に、ポリカチオンおよびポリアニオンを共有結合によって互いに架橋させることができる。
【００８５】
一態様においては、接着性複合コアセルベートを製造し、基材または接着面に適用した後、当該技術分野において周知の技術を用いて耐力接着結合に変換することができる。一態様においては、接着剤は、
（ａ）（ｉ）複数のカルボキシル基を含む少なくとも１種のポリアニオンと、（ｉｉ）活性化エステル基と反応することによりポリカチオンとポリアニオンとの間に新たな共有結合を生成することができる複数の求核性基を含む少なくとも１種のポリカチオンとを含む接着性複合コアセルベートを提供するステップと、
（ｂ）このポリアニオンを試剤と接触させることにより、少なくとも１個のカルボキシル基を活性化エステルに変換するステップと
を含むプロセスにおいて、ポリカチオン上に存在する求核性基が活性化エステルと反応することにより新たな共有結合を生成する、プロセスにより製造することができる。
【００８６】
この態様においては、ステップ（ｂ）は、ポリカチオンおよびポリアニオンを架橋させるために接着性複合コアセルベートを硬化させることを含む。一態様においては、複合コアセルベートを調製し、接着面に適用した後、ポリアニオン上に存在するカルボキシル基を活性化エステル基に変換する試剤をコアセルベートと接触させる。活性化エステル基が形成されると、ポリカチオン上に存在する求核性基は活性化エステル基と反応することによりポリアニオンおよびポリカチオン間に共有結合を生成し、コアセルベートを硬化させる。
【００８７】
本明細書においては、活性化エステルを製造するための有機合成に通常使用される任意の試剤を使用することができる。一態様においては、試剤は例えば、エチレンジアミンカルボジイミド（ＥＤＣ）等のカルボジイミドである。他の態様においては、試剤として、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、ニトロフェノールまたはフルオロフェノール（例えばペンタフルオロフェノール）を用いることができる。ポリカチオンおよびポリアニオンを架橋（すなわち硬化）させるための例示的な手順を図５および実施例に示す。ＥＤＣの場合は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）尿素（ＥＤＵ）として知られる無毒性尿素種に変換される（図５および実施例参照）。これは本明細書に記載するコアセルベートが医療用途に使用される場合に望ましい。
【００８８】
上の態様においては、ポリアニオン上に活性化エステル基を生成させるために使用される試剤の添加によって硬化時間および硬化度を制御することができる。他の態様においては、ポリアニオンは、硬化前にポリカチオンとコアセルベートを形成する前から、活性化エステル基を有するものであってもよい。一態様においては、遊離カルボキシル基を有するポリアニオンを、カルボキシル基を活性化エステルに変換する上述の試剤のいずれかと反応させることができる。別法として、活性化エステル基を含むモノマーを他のモノマーと重合させることによりポリアニオンを生成することができる。これらの態様においては、活性化エステル基を有するポリカチオンをポリカチオンと速やかに架橋させることができる。
【００８９】
他の態様においては、重合性モノマー（すなわち強化成分）がコアセルベート中に存在する場合、ポリカチオンおよび／またはポリアニオンを相互貫入網と架橋させることができる。例えば、重合性モノマーは、ポリカチオンおよび／またはポリアニオンと共有結合することができ、コアセルベート全体の機械特性を向上させる基を有することができる。
【００９０】
重合性モノマーを重合させることにより相互貫入網を生成する方法は、重合性モノマーの性質に応じて変化させることができる。例えば、重合性モノマーが１種または２種以上の重合性オレフィン性基を有する場合、開始剤および共開始剤を上述した方法を用いてコアセルベート中に組み込むことができ、このコアセルベートを露光することができる。こうすることにより、重合性モノマーがコアセルベート内で重合して相互貫入網を生成する。本明細書においては、上述した任意の開始剤および共開始剤を使用することができる。
【００９１】
特定の態様においては、ポリカチオンおよび／またはポリアニオンは相互貫入網と共有結合することができる。例えば、ポリカチオンおよびポリアニオンは、相互貫入網上の基（例えばオレフィン性基）と反応することができる求核性基（例えば、チオールまたはアミン）を有することができる。
【００９２】
他の態様においては、強化成分がフィラーである場合、フィラーがポリカチオン、ポリアニオンおよび特定の態様においては相互貫入網と共有結合または非共有結合を形成することができるようにフィラーを官能化することができる。例えば、フィラーをアクリレート基等のオレフィン性基で官能化する場合、フィラーを重合性モノマーと重合させて、結果として得られる相互貫入網とフィラーが共有結合するようにすることができる。別法として、フィラーを、ポリカチオンおよび／またはポリアニオン上の電子吸引性基と反応することができる求核性基で修飾することができる。他の態様においては、フィラーはポリカチオンおよび／またはポリアニオンとの間に静電的相互作用を生じさせることができる基を有することができる。
【００９３】
他の態様においては、強化成分がコアセルベートと共有結合を形成することができる基を有していない場合、強化成分はコアセルベート内の空隙を占有又は充填することによりコアセルベートの機械特性を向上させることができる。この態様においては、強化成分はコアセルベート内に物理的に捕捉される。強化成分は剛直な内部骨格を形成し、これがコアセルベートの機械特性を向上させる。
【００９４】
本明細書に記載する接着性複合コアセルベートは従来の接着剤と比較して幾つかの所望の特徴を有する。本明細書に記載する接着性複合コアセルベートは、水性であるが水と相分離し、水および濡れ性を有する基材との間の界面張力が低く、湿潤した基板に適用しても球状にならずに界面で伸展するため、水中に分散することなく水中で送達することができる。接着性複合コアセルベートは、２つの接着面を結合する際に、接着面が濡れているかまたは水性環境に曝されることになる場合に特に有効である。ポリカチオンおよびポリアニオン間が架橋することにより、コアセルベートの機械特性（これらに限定されるものではないが、凝集力（すなわち内部強度）、破壊靱性、伸展性、耐疲労性、弾性率、放出性および生物活性剤、硬化後の寸法安定性等）が向上する。
【００９５】
ＶＩ．キット
本明細書に記載するポリカチオンおよびポリアニオンは乾燥粉末として長期間保存することができる。この特徴はコアセルベートの調製および最終的な接着剤の調製（所望により）に非常に有用である。したがって、本明細書においては、本明細書に記載する複合コアセルベートおよび接着剤を作製するためのキットを記載する。一態様においては、このキットは、（１）少なくとも１種のカルボキシル基を含む少なくとも１種のポリアニオンと、（２）活性化エステル基と反応してポリカチオンとポリアニオンとの間に新たな共有結合を生成することができる複数の求核性基を含む少なくとも１種のポリカチオンと、（３）ポリアニオン上の少なくとも１種のカルボキシル基を活性化エステルに変換する試剤とを含む。他の態様においては、キットは、（１）少なくとも１種のカルボキシル基を含む少なくとも１種のポリアニオンと、（２）活性化エステル基と反応してポリカチオンとポリアニオンとの間に新たな共有結合を生成することができる複数の求核性基を含む少なくとも１種のポリカチオンと、（３）ポリアニオン上の少なくとも１種のカルボキシル基を活性化エステルに変換することができる試剤と、（４）強化成分とを含む。さらなる態様においては、このキットは、（１）少なくとも１種のカルボキシル基を含む少なくとも１種のポリアニオンと、（２）活性化エステル基と反応してポリカチオンとポリアニオンとの間に新たな共有結合を生成することができる複数の求核性基を含む少なくとも１種のポリカチオンと、（３）ポリアニオン上の少なくとも１種のカルボキシル基を活性化エステルに変換することができる試剤と、（４）強化成分と、（５）開始剤および任意的な共開始剤とを含む。
【００９６】
他の態様においては、このキットは、（１）複数の活性化エステル基を含む少なくとも１種のポリアニオンと、（２）活性化エステル基と反応してポリカチオンとポリアニオンとの間に新たな共有結合を生成することができる複数の求核性基を含む少なくとも１種のポリカチオンとを含む。
【００９７】
乾燥粉末として貯蔵した場合は、ポリカチオンおよび／またはポリアニオンに水を添加してコアセルベートを生成させることができる。一態様においては、乾燥粉末を生成するためにポリカチオンおよびポリアニオンを凍結乾燥させる前に、ポリカチオンおよびポリアニオンのｐＨを調整することにより、これらを水中で混合する際に酸も塩基も添加することなく所望のｐＨが得られるようにすることができる。例えば、ポリカチオン粉末中に過剰の塩基を存在させ、水を添加するとそれに従いｐＨが調整されるようにすることができる。
【００９８】
ＶＩＩ．接着性複合コアセルベートの適用
本明細書に記載する接着性複合コアセルベートおよび接着剤は、生体接着剤および送達体としての使用に関し多くの利点を有する。例えば、本コアセルベートは初期粘度が低く、比重が１を超え、含有する水の重量の比率が高く、水性環境との間の界面張力が低く、これらが全て湿潤面に接着する能力に寄与する。これらは水系なので、毒性を有する可能性のある溶剤が不要になる。水系であるにも拘わらず、これらは水から相分離する。このことにより、接着性複合コアセルベートを水中で分散することなく送達することが可能になる。接着性複合コアセルベートは架橋後も寸法安定性を有するので、湿潤（例えば生理的）環境下で適用しても膨潤しない。膨潤しない、すなわち水を吸収しないのは、共重合体の分子鎖網が相分離しているという性質に起因する。このことは医療用接着剤の場合は非常に重要である。適用後の膨潤は周囲の組織に損傷や痛みを引き起こし兼ねない。寸法安定性は、架橋ＰＥＧヒドロゲルをベースとする組織接着剤／シーラントと比較した場合の主要な利点である。接着性複合コアセルベートの結合機構（すなわち架橋）に関するさらなる利点としては、硬化中に発生する熱が少なく、生体組織への損傷が防止されることが挙げられる。
【００９９】
接着性複合コアセルベートを基材に適用する１つの手法には、多室型シリンジを使用することが含まれる。一態様においては、２室型または２胴型のシリンジを使用することができる。したがって、この態様においては、接着性複合コアセルベートを基材上の分離した特定の領域に適用することができる。一態様においては、シリンジの１つの胴部に複数の遊離カルボキシル基を有するポリアニオンおよびポリカチオンから構成されるコアセルベートを収容させることができ、第２の胴部には遊離カルボキシル基を活性化エステルに変換する試剤を収容させる。
【０１００】
本明細書に記載する接着性複合コアセルベートの特性は、対象への投与等の水中用途に理想的なものである。例えば、接着性複合コアセルベートおよびそれを用いて製造される接着剤を様々な骨折および骨破壊の修復に使用することができる。コアセルベートは幾つかの機構を介して骨（および他の無機物）に接着する。骨表面のヒドロキシアパタイトのの無機物相（Ｃａ５（ＰＯ４）３（ＯＨ））には正電荷および負電荷が並んでいる。ポリアニオン上に存在する負電荷を有する基（例えばホスフェート基）は正の表面電荷と直接相互作用することができ、あるいはこの負電荷を有する基がポリカチオンおよび／または多価陽イオン上のカチオン性基を介して負の表面電荷に橋掛けすることができる。同様に、ポリカチオンと表面の負電荷との直接の相互作用も接着に寄与するであろう。別法として、酸化した架橋剤を骨基質タンパク質の求核性側鎖と結合させることができる。
【０１０１】
このような骨破壊としては、完全骨折、不全骨折、線状骨折、横骨折、斜骨折、圧迫骨折、螺旋骨折、粉砕骨折、陥没骨折、開放骨折等が挙げられる。一態様においては、骨折は、関節内骨折または頭蓋顔面骨骨折である。関節内骨折等の骨折は、表面の軟骨に伸展して軟骨片が生じる骨損傷である。接着性複合コアセルベートおよび接着剤はこのような骨折を減らす管理に役立つ可能性があり、侵襲的外科手術を減らし、手術室使用時間を低減し、費用を削減し、外傷後関節炎のリスクを低減するのでよりよい治療成果が得られる。
【０１０２】
他の態様においては、接着性複合コアセルベートおよびそれを用いて製造される接着剤は重度の粉砕骨折による細かい骨片を接合するために使用することができる。この態様においては、骨折した細かい骨折片を離断していない（ｅｘｉｓｔｉｎｇ）骨に接着させることができる。機械的固定具を使用し、小さな骨折片に穿孔することによって元に戻していくことは特に難しい。骨折片が小さくなり、その数が増えるほど問題が大きくなる。一態様においては、接着性複合コアセルベートを亀裂全体に充填して硬化させるのではなく、接着性複合コアセルベートを少量注入することにより、骨折を固定するための上述したような斑点状接合部（ｓｐｏｔ  ｗｅｌｄ）を生じさせることができる。生体適合性を有する小さな斑点状接合部を用いることにより、周辺組織の治癒への干渉が最小限に抑えられることになり、必ずしも生分解性である必要がなくなるであろう。この点は、永久埋め込み型の器具に似ているであろう。
【０１０３】
他の態様においては、接着性複合コアセルベートおよびそれを用いて製造された接着剤を、骨および他の組織（例えば、軟骨、靱帯、腱、軟部組織、臓器およびこれらを人工合成した素材等）にパッチを固定するために使用することができる。一態様においては、パッチは、創傷治癒用途に通常使用される組織足場材または他の合成素材または基材とすることができる。本明細書に記載する複合体および斑点状接合技法を用いることにより、接着性複合コアセルベートおよびそれを用いて製造された接着剤を使用して生物学的足場材を対象に配置することができる。本明細書に記載する接着性複合コアセルベートから構成される接着剤の小さな留め付け部（ｔａｃｋ）は、足場材内部へのまたは足場材料外への細胞の遊走または小さい分子の輸送の妨げにならないであろう。特定の態様においては、足場材は、骨および組織の成長または修復を促進する１種または２種以上の薬物を含むことができる。他の態様においては、足場材は、例えば、抗生物質等の感染を防ぐ薬剤を含むことができる。例えば、足場材は、薬剤で被覆することができ、あるいは、経時的に薬剤が足場材から溶出するように薬剤を足場材に組み込むことができる。
【０１０４】
接着性複合コアセルベートおよびそれを用いて製造された接着剤には多くの歯科用途がある。例えば、接着性複合コアセルベートは、歯の破折またはクラックの封止、歯冠の固定または同種移植またはインプラントおよび義歯の装着に使用することができる。接着性複合コアセルベートを口腔内の特定の場所（例えば、顎、歯の一部分）に適用した後、基材に人工歯根を取り付けて硬化させることができる。
【０１０５】
他の態様においては、接着性複合コアセルベートおよびそれを用いて製造された接着剤は、基材を骨に接着させることができる。例えば、酸化チタン、ステンレス鋼または他の金属から作製された移植片が骨折の修復に慣用されている。金属基材を骨に接着させる前に、接着性複合コアセルベートを、基材、骨またはその両方に適用することができる。他の態様においては、基材は布地（例えば、体内絆創膏（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｂａｎｄａｇｅ））、移植組織片または創傷治癒材料であってもよい。したがって、本明細書に記載する接着性複合コアセルベートは、骨折片の結合に加えて、基材の骨への結合を促進することができ、それによって骨の修復および回復を促進することができる。
【０１０６】
接着性複合コアセルベートおよびそれを用いて製造された接着剤が１種または２種以上の生物活性剤を内包できる可能性も想定されている。生物活性剤は、これらに限定されるものではないが、抗生物質、鎮痛剤、免疫調節剤、成長因子、酵素阻害剤、ホルモン、メディエーター、メッセンジャー分子、細胞内信号伝達分子、受容体作用薬、受容体拮抗薬等の任意の薬物とすることができる。
【０１０７】
他の態様においては、生物活性剤は核酸であってもよい。核酸は、オリゴヌクレオチド、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）またはペプチド核酸（ＰＮＡ）であってもよい。対象となる核酸としては、自然界に存在する細胞由来の核酸、組換えにより得られる核酸、化学的に合成された核酸等の任意の供給源に由来する核酸を用いることができる。例えば、核酸は、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡまたは天然のＤＮＡのヌクレオチド配列に相当する配列を有するように合成されたＤＮＡであってもよい。核酸はまた、突然変異を導入した形態または改変形態の核酸（例えば、少なくとも１つの核酸残基を改変、欠失、置換または追加することにより天然のＤＮＡと相違させたＤＮＡ）または自然界に存在しない核酸であってもよい。
【０１０８】
他の態様においては、生物活性剤は、骨の治療用途に使用されるものである。例えば、生物活性剤は、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）およびプロスタグランジンであってもよい。生物活性剤を骨粗鬆症の治療に使用する場合、当該技術分野において知られている生物活性剤（例えばビスホネーツ（ｂｉｓｐｈｏｎａｔｅｓ）等）を、本明細書に記載する接着性複合コアセルベートおよび接着剤によって患者に局所的に送達することができる。
【０１０９】
特定の態様においては、コアセルベートの製造に使用されるフィラーは、生物活性も有することもできる。例えば、フィラーが銀粒子の場合、この粒子は抗菌剤としても作用することができる。放出速度の制御は、複合体の調製に使用する材料の選択に加えて、生物活性剤が塩である場合は試剤の電荷によって行うことができる。したがって、この態様においては、不溶性固体は、薬物を局所に徐放する製剤として作用することができる。組織および骨を固定すると同時に、患者をより快適な状態にし、骨の治癒を促進し、および／または感染を防ぐ生物活性剤を送達できる可能性もある。
【０１１０】
接着性複合コアセルベートおよびそれを用いて製造された接着剤は他の様々な外科的処置に使用することができる。例えば、接着性複合コアセルベートおよびそれを用いて製造された接着剤は、外傷または外科的処置により生じた目の創傷の治療に使用することができる。一態様においては、接着性複合コアセルベートおよびそれを用いて製造された接着剤を、対象の角膜またはシュレラル（ｓｃｈｌｅｒａｌ）裂傷の修復に使用することができる。他の態様においては、接着性複合コアセルベートを外科的処置（例えば、緑内障手術または角膜移植）による眼組織損傷の治癒を促進するために使用することができる。米国特許出願公開第２００７／０１９６４５４号明細書に開示された方法（その内容を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する）を、本明細書に記載するコアセルベートを目の様々な領域に適用するために使用することができる。
【０１１１】
他の態様においては、接着性複合コアセルベートおよびそれを用いて製造された接着剤は、対象の血管内の血流を阻止するため（すなわち塞栓用途）に使用することができる。一般には、接着性複合コアセルベートを血管に注入した後、上述したように重合性モノマーを重合させることにより血管を部分的にまたは完全に閉塞する。この方法には、止血または腫瘍もしくは動脈瘤もしくは他の血管障害への血流を阻止するための人工塞栓の作成等、多くの用途がある。
【０１１２】
皮膚および挿入された医療器具（カテーテル、電極のリード線、針、カニューレ、オッセオインテグレーションさせる義歯（ｏｓｓｅｏ−ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ）等の接合部を封鎖するための本明細書に記載する接着性複合コアセルベート。この態様においては、コアセルベートを用いることにより、器具を対象に挿入する場合の挿入口の感染が防止される。他の態様においては、器具を取り出した後の皮膚の挿入口に、創傷治癒を促進し、さらなる感染を予防するためにコアセルベートを適用することができる。
【０１１３】
他の態様においては、本明細書に記載する接着性複合コアセルベートを内部組織または膜の穿刺部を閉鎖または封鎖するために使用することができる。特定の医療用途においては、穿刺後の内部組織または膜は、さらなる合併症を回避するために封鎖しなければならない。別法として、さらなる損傷を防ぎ、創傷治癒を促進するための足場材またはパッチを組織または膜に接着するために、本明細書に記載する接着性複合コアセルベートを使用することができる。
【実施例】
【０１１４】
次に記載する例は、本明細書に記載および特許請求する化合物、組成物および方法を製造および評価する方法を当業者に完全に開示および説明するためのものであって、単なる例示を目的とするものであり、本発明者らが本発明者らの発明と見なす範囲を制限することを意図するものではない。数値（例えば、量、温度等）に関しては正確性を確保するように努めたが、幾分の誤差および変動があることを考慮に入れるべきである。特段の指定がない限り、部は重量部であり、温度は℃で表すかまたは周囲温度であり、圧力は大気圧付近である。反応条件、例えば、構成成分の濃度、所望の溶媒、溶媒混合物、温度、圧力および他の反応範囲ならびに記載されたプロセスにより得られる生成物の純度および収率を最適化するために用いることができる条件は様々な変化し、様々な組合せがある。このようなプロセス条件を最適化するためには合理的かつ決まった手順が必要になるだけであろう。
【０１１５】
コアセルベートの形成
コアセルベートの製造に使用されるポリカチオンを図２に示す。ポリカチオンはＲＡＦＴにより合成された４本のアームを有するポリアミノアクリルアミドである。ＲＡＦＴによりＭｎおよび共重合体の構造が制御される。分岐ＲＡＦＴは、ポリマーおよび接着剤の分解を促進する加水分解性エステル結合を中心とするクラスターを有する。このポリアニオンはポリホスホ−コ−カルボキシレート（メタクリル酸２５．５％ｍｏｌ、ＭＯＥＰ５５．９％、ＨＥＭＡ１７．５％）である。
【０１１６】
テトラポリアミンアクリルアミド（アミン１７．７ｍｏｌ％）をポリホスホ−コ−カルボキシレートと混合することによりコアセルベートを調製した。アミン対ホスフェートの比を０．８に固定し、２価の陽イオンとしてカルシウムをホスフェートに対し０．６の比率で使用した。コアセルベートは全て、ｐＨを７．４に調整した１５０ｍＭのＮａＣｌ溶液中で生成した。ＥＤＣ比はＥＤＣ対カルボキシレートイオンのモル比を基準とし、架橋直前に１ｍｇ／１μＬの濃度で添加した。アミン対カルボキシレートのモル比を１．７：１とした。
【０１１７】
コアセルベートの特性評価
Ｉｎｓｔｒｏｎ  ３３４２を使用し、ラップ引張せん断構成（０．０２００ｍｍ／秒）で接着強度測定を行った。ＡＳＴＭ標準に準拠して、アルミニウム細片およびアルミニウム上のブタの皮膚組織を調製した。試験を行う前に、試料をすべて１５０ｍＭのＮａＣｌ溶液中、３７℃で架橋させた。結果を図６に示す。
【０１１８】
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのレオメータ（ＡＲ  ２０００  ＥＸ、コーン−プレート構成（直径２０ｍｍ、角度４°））を用いてレオロジーの時間依存性測定を行った。ペルチェプレートを用いて温度を３７℃に維持した。各試料について、周波数１Ｈｚ、歪み１．０％に設定した。これはいずれも線形領域であった。図７にＥＤＣ／カルボキシレートイオン比を変化させた様々なコアセルベートに関する時間依存性測定を示す。
【０１１９】
本特許出願全体を通して様々な刊行物を引用する。本明細書に記載する化合物、組成物および方法をより十分に記載するために、これらの刊行物の開示内容全体を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
【０１２０】
本明細書に記載する化合物、組成物および方法の様々な修正および変形が可能である。本明細書に記載する化合物、組成物および方法の具体的な記載および実施を検討すれば、本明細書に記載する化合物、組成物および方法の他の態様は明らかであろう。具体的な記載および実施例は例示的なものと見なされることを意図している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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