(57)【要約】【課題】緑内障や高眼圧症の治療だけでなく、毛髪の成長又は毛髪の外観の改善に有効な化合物を提供する。【解決手段】下記式(Ｉ)で表される化合物を用いる。これらの化合物に関連した方法、組成物、及び薬剤も開示される。2011510987.tif 000018                        （Ｉ）【選択図】なし
2011510987.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で表される化合物:
【化１】
2011510987.tif 000012
(式中、点線は、結合の有無を表し、Rは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-(CH2)2OH又は
【化２】
2011510987.tif 000013
である)。
【請求項２】
下記式で表される請求項1に記載の化合物:
【化３】
2011510987.tif 000014
【請求項３】
下記式で表される請求項1に記載の化合物:
【化４】
2011510987.tif 000015
【請求項４】
下記式で表される請求項1に記載の化合物:
【化５】
2011510987.tif 000016
【請求項５】
下記式で表される請求項1に記載の化合物:
【化６】
2011510987.tif 000017
【請求項６】
請求項1に記載の化合物を含む組成物であって、眼科的に許容され得る液体である、前記組成物。
【請求項７】
緑内障又は高眼圧症の治療用薬剤を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項８】
緑内障又は高眼圧症を治療する方法であって、請求項1に記載の化合物をそれを必要としている哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項９】
毛髪を成長させるか又は毛髪の外観を改善する方法であって、請求項1に記載の化合物をそれを必要としている哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、2008年1月29日に出願の米国仮出願第61/024,295号、及び2009年1月16日に出願の米国非仮出願第12/354,919号に対する優先権を主張し、これらの明細書の記載はいずれも本願明細書に全体に含まれるものとする。
【背景技術】
【０００２】
眼圧降下剤は、術後又はレーザ線維柱帯切除術後の高眼圧発現、緑内障のような多くの様々な高眼圧状態の治療に、また、術前補助薬として有効である。
緑内障は、眼圧が高いことによって特徴づけられる眼の疾患である。病因に基づいて、緑内障は、原発性又は続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角又は急性もしくは慢性の隅角閉塞のいずれかであり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍又は水晶体の肥大化のような先行する眼疾患から生じる。
【０００３】
原発性緑内障の基礎にある原因は、まだ知られていない。眼圧上昇は、房水流出の閉塞による。慢性開放隅角緑内障において、前眼房とその解剖構造は正常に見えるが、房水の流出が妨げられている。急性或いは慢性の閉塞隅角緑内障において、前眼房は浅く、ろ過隅度は狭く、虹彩はシュレム管の入口で線維柱帯網を閉塞することになる。瞳孔散大により、虹彩根部が隅角に対して前方に押されることになり、瞳孔ブロックを生じるので、急性発作を引き起こすことがあり得る。前眼房隅角が狭い眼は、様々な重症度の急性閉塞隅角緑内障発作に罹りやすくなる。
【０００４】
続発性緑内障は、後眼房から前眼房へ、その後、シュレム管への房水の流れが妨害されることによって引き起こされる。前部の炎症性疾患は、膨隆虹彩の完全な虹彩後癒着を引き起こすことによって水の散逸を阻止することになり、浸出液で排水路を塞ぐことがあり得る。他の一般の原因は、眼内腫瘍、水晶体の肥大化、網膜中心静脈閉塞症、眼の外傷、手術方法、眼内出血である。
【０００５】
すべてのタイプを合わせて考慮すると、緑内障は、40歳を超えるすべての人の約2%で起こり、視力の急速な低下に進行する前の数年間は無症状であり得る。手術が適応でない場合においては、従来は、局所性β-アドレナリン受容体拮抗薬が緑内障を治療するのに選択する薬剤であった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ある種のエイコサノイド及びそれらの誘導体が、緑内障管理のための使用に現在市販されている。エイコサノイド及び誘導体は、プロスタグランジン及びそれらの誘導体のような非常に多くの生物学的に重要な化合物を含む。プロスタグランジンは、以下の構造式を有するプロスタン酸誘導体として記載することができる:
【０００７】
【化１】
2011510987.tif 000003
【０００８】
プロスタン酸骨格の脂環式環に有する構造及び置換基によって、様々な種類のプロスタグランジンが既知である。包括的な種類のプロスタグランジンの後の数字の添え字によって示される側鎖の不飽和結合の数[例えばプロスタグランジンE1(PGE1)、プロスタグランジンE2(PGE2)]、及びα又はβで示される脂環式環についての置換基の配置[例えばプロスタグランジンF2α(PGF2β)]に基づいて更に分類される。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
下記式を有する化合物が本明細書に開示される:
【００１０】
【化２】
2011510987.tif 000004
【００１１】
(式中、点線は、結合の有無を表し、Rは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである-(CH2)2OH又は
【００１２】
【化３】
2011510987.tif 000005
【００１３】
である)。
これらの化合物は、眼圧を低下させるのに有効である。眼圧の低下は、原発性開放隅角緑内障の罹患を遅らせるか又は阻止すること、また、原発性開放隅角緑内障患者の視力低下を更に遅らせるか又は阻止することがわかっている。従って、これらの化合物は、緑内障を治療するのにも有効である。これらの化合物は、また、個々の毛髪の数を増加させること、個々の毛髪の長さを増加させること、及び個々の毛髪の幅又は厚みを増加させることの1つ以上が含まれる毛髪を成長させるのに有効である。これらの化合物は、また、光沢、輝き、又は光の反射又は分散に関連した他の性質を増加させることを含む毛髪の外観を改善するだけでなく、毛髪を灰色又は白色から赤色、褐色、又は黒色のような毛髪が灰色になった又は白くなった以前の色に変えることを含む毛髪の色を変えるのに有効である。
【００１４】
適切な剤形及び薬剤の異なる種類が当該技術において周知であり、本明細書に開示される化合物の送達に容易に適合させることができる。例えば、適切なpHに緩衝されている水溶液或いはエマルジョンに化合物を溶解或いは懸濁させ、哺乳動物の眼に局所投与させることができる(US7,091,231を参照のこと)。或いは、これらの同じ組成物は、毛髪成長又は毛髪の外観の改善を必要とする哺乳動物の領域に投与することができる。
【００１５】
この開示内容のための“治療する”、“治療している”、又は“治療”は、疾患又は他望ましくない症状の診断、治癒、緩和、治療、又は予防のための化合物、組成物、治療的に活性な薬剤、又は医薬品の使用を意味する。
【００１６】
特にことわらない限り、化合物について述べることは、示された構造又は化学名の化学物質の医薬的に許容され得る塩、プロドラッグ、互変異性体、別の固形、非共有結合複合体、これらの組み合わせを含むように幅広く解釈されるべきである。
【００１７】
医薬的に許容され得る塩は、動物又はヒトに対する投与に適切である親化合物の任意の塩である。医薬的に許容され得る塩は、また、酸、他の塩、又は酸又は塩に変換されるプロドラッグの投与の結果として生体内で形成することができる任意の塩を意味する。塩は、1つ以上の対応する対イオンに関連付けられた化合物、例えば共役酸又は塩基、の1つ以上のイオン型を含む。塩は、1つ以上の脱プロトン化酸性基(例えばカルボン酸)、1つ以上のプロトン化塩基性基(例えばアミン)、又はこれらの双方(例えば双性イオン)から形成するか又はこれを組み込み得る。
【００１８】
プロドラッグは、投与後に治療的に活性な化合物に変換される化合物である。例えば、変換は、エステル基又は一部の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じる場合がある。プロドラッグ製剤は、当該技術において周知である。例えば、Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2d Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp. 496-557の一章である“Prodrugs and Drug Delivery Systems”には、対象について更に詳細が示されている。特に、メチル、エチル、イソプロピル等を有するアルキルエステルが企図される。ヒドロキシル又はモルホリンのような極性基を含有するプロドラッグも企図される。このようなプロドラッグの例としては、部分-CO2(CH2)2OH、
【００１９】
【化４】
2011510987.tif 000006
【００２０】
等を含有する化合物が挙げられる。
【００２１】
互変異性体は、互いに急速な平衡状態にある異性体である。例えば、互変異性体は、プロトン、水素原子、又は水素化物イオンの移動によって関連することがあり得る。
【００２２】
立体化学が明確に且つ明瞭に示されない限り、構造は、あらゆる可能な立体異性体を双方純粋か或いは可能な任意の混合物で含むものである。
【００２３】
別の固形は、本明細書に記載される手順を実施することから得ることができるものと異なる固形である。例えば、別の固形は、多形、異なる種類のアモルファス固形、ガラス等であり得る。
【００２４】
非共有結合複合体は、化合物と追加の化学種との間の共有結合相互作用を含まない化合物と1つ以上の追加の化学種との間で形成することができる複合体である。これらは、化合物と追加の化学種との間に特定の比率を有しても有しなくてもよい。例としては、溶媒和物、水和物、電荷移動錯体等が挙げられてもよい。
点線が結合の有無を示すので、以下の構造のいずれか1つの化合物が企図される。
【００２５】
【化５】
2011510987.tif 000007
【００２６】
RがH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-CO2(CH2)2OH又は
【００２７】
【化６】
2011510987.tif 000008
【００２８】
であるので以下の構造のいずれか1つの化合物が企図される。
【００２９】
【化７】
2011510987.tif 000009
【００３０】
合成法
スキーム 1
【００３１】
【化８】
2011510987.tif 000010
【００３２】
(S)-5-(3-(1-(4-ヘキシルフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)プロピル)チオフェン-2-カルボン酸2-ヒドロキシエチルエステル(3)
工程1. 4をアリール化して5を得る
ヨウ化銅(I)(106mg、0.56ミリモル)及びN,N'-ジメチルエチレンジアミン(120μL、1.11ミリモル)をアセトニトリル(12.6mL)中の(R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-1(4、776mg、6.74ミリモル)、1-ブロモ-4-n-ヘキシルベンゼン(1.34g、5.56ミリモル)及び炭酸カリウム(1.53g、11.07ミリモル)の混合物に間断なく添加した。この混合物を加熱還流した。3日後、この混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、セライトでろ過し、過剰量のEtOAcで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を120gのシリカゲル(ヘキサン→EtOAc、勾配)によるクロマトグラフィで精製して、960mg(63%)の化合物5を得た。
【００３３】
工程2. 5を酸化して6を得る
DMSO(315μL、4.44ミリモル)を塩化オキサリル(1.1mLの2.0M溶液/CH2Cl2、2.2ミリモル)とCH2Cl2(15mL)の-78℃溶液に添加した。-78℃で15分後、CH2Cl2(15mL)中の5(489mg、1.78ミリモル)の溶液をカニューレによって添加した。-78℃で15分後、トリエチルアミン(1.98mL、14.2ミリモル)を滴下し、この混合物を0℃に加温した。0℃で45分後、この反応物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(100mL)を添加した。相を分離し、水相をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物、化合物6を精製せずに次の工程に用いた。
【００３４】
工程3. 6をウィッティヒ反応させ、アルキル化して7を得る
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(3.60mLの1.0M溶液/THF、3.60ミリモル)を0℃における1-メチル-2-ピロリジノン(NMP、3.6mL)中の[2-(5-カルボキシチオフェン-2-イル)エチル]トリフェニルホスホニウムブロマイド(2007年3月12日に出願の米国仮特許出願第60/894,267号を参照のこと、この明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする、895mg、1.80ミリモル)の溶液に添加した。得られた濃い赤色溶液を0℃で30分間撹拌し、次に、-20℃に冷却した。THF(3.6mL)中の6(〜1.78ミリモル粗製物)の溶液をイリド赤色溶液にカニューレによって添加した。-20℃で30分後、この混合物を0℃に加温した。0℃で30分後、この反応物をNH4Cl飽和水溶液(50mL)を添加することによって急冷し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をTHF(18mL)に溶解し、0℃に冷却した。(トリメチルシリル)ジアゾメタン(4.4mLの2.0M溶液/Et2O、8.8ミリモル)を添加し、混合物を室温に加温した。室温で30分後、この混合物を減圧下で濃縮した。残留物を80gシリカゲル(ヘキサン→EtOAc、勾配)によるクロマトグラフィで精製して、256mg(5から34%)の化合物7を得た。
【００３５】
工程4. 7を水素添加して8を得る
パラジウム/カーボン(10wt.%、53mg)をMeOH(5.0mL)中の7(213mg、0.50ミリモル)の溶液に添加した。排気するとともに水素(5×)で再充填することによって水素雰囲気を与え、この混合物を水素バルーンの下で撹拌した。42時間後、反応混合物をセライトでろ過し、過剰量のMeOHで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、182mg(85%)の8を得た。
【００３６】
工程5. 8を鹸化して9を得る
水酸化リチウム(2.1mLの1.0M溶液/水、2.1ミリモル)を、THF(4.2mL)中の8(182mg、0.42ミリモル)の溶液に添加し、この混合物を40℃で加熱した。40℃で18時間後、この混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水(5mL)で希釈し、1NHCl水溶液(3mL)で酸性にした。この混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧で濃縮した。粗残留物を12gのシリカゲル(CH2Cl2 →15% MeOH/CH2Cl2、勾配)によるクロマトグラフィで精製して、140mg(80%)の9を得た。
【００３７】
工程6. 9をエステル化して3を得る
トリエチルアミン(60μL、0.43ミリモル)及びエチルクロロホルメート(21μL、0.22ミリモル)を0℃においてCH2Cl2(2mL)中の9(60mg、0.145ミリモル)の溶液に順次添加した。この混合物を室温に加温した。室温で30分後、エチレングリコール(81μL、1.45ミリモル)を添加した。室温で3日間撹拌した後、この反応混合物を窒素流下に濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)で希釈し、H2O(2×25 mL)及び食塩水(25mL)で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を4gのシリカゲル(ヘキサン→EtOAc、勾配)によるクロマトグラフィで精製して、28mg(42%)の標記化合物(3)を得た。
【００３８】
生体内データ
正常眼圧のイヌにおいて(S)-5-(3-(1-(4-ヘキシルフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)プロピル)チオフェン-2-カルボン酸2-ヒドロキシエチルエステル(3)を0.003%で1日1回5日間投与して試験した。ベースラインからの最大眼圧(IOP)低下は、54時間の5.9mmHg(36%)であり; 最大の眼表面充血(OSH)スコアは、74時間の1.1であった。この化合物を、また、レーザ誘発高血圧のサルにおいて1日1回の投与を用いて試験した。0.003%において、ベースラインからの最大IOP低下は、6時間の17mmHg(44%)であった。
【００３９】
正常眼圧のイヌにおいて(S)-5-(3-(1-(4-ヘキシルフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)プロピル)チオフェン-2-カルボン酸(9)を0.003%で1日1回5日間投与して試験した。ベースラインからの最大眼圧(IOP)低下は、6時間の4.7mmHg(29%)であった; 最大の眼表面充血(OSH)スコアは、76時間の1.9であった。この化合物を、また、レーザ誘発高血圧のサルにおいて1日1回の投与を用いて試験した。0.003%において、ベースラインからの最大IOP低下は、6時間の9mmHg(23%)であった。
【００４０】
(S)-5-(3-(1-(4-ヘキシルフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)プロピル)チオフェン-2-カルボン酸イソプロピルエステルを0.003%で1日1回4日間投与して試験した。ベースラインからの最大眼圧(IOP)低下は、30時間の3.9mmHg(24%)であった; 最大の眼表面充血(OSH)スコアは、28時間の0.7であった。この化合物を、また、レーザ誘発高血圧のサルにおいて1日1回の投与を用いて試験した。0.003%において、ベースラインからの最大IOP低下は、6時間の12mmHg(28%)であった。
【００４１】
【化９】
2011510987.tif 000011
【国際調査報告】
2011510987.tif 000019
2011510987.tif 000020