(57)【要約】  本発明は、８−ヒドロキシ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[[(１Ｒ)−２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル]−アミノ]エチル]−２(１Ｈ)−キノリノン一塩酸塩の新規な多形結晶形に関する。本発明はまた、その調製方法、その医薬組成物および医薬品としてのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｕ−Ｋα放射線を使用して、角度２θにおいて以下の特有のＸＲＰＤピーク（精度±０．１°）：３．３９、６．５４、８．３２、１０．４９、１２．１６、１２．８５、１３．４２、１４．７９、１６．４４、１７．５６、１８．６９、２１．０２、２１．４７、２３．３３、２４．８２、２６．７３、２８．４３、２９．８５、３３．８０および３７．７３を有する、結晶性の８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩（ＣＨＦ４２２６）。
【請求項２】
還流温度下に保たれている、アセトン、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒中のその溶液から、粗８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩を結晶化させるステップを含む、請求項１に記載の結晶形を調製する方法。
【請求項３】
溶液を５から１０℃／分の冷却速度で０〜５℃の温度に冷却する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
請求項１に記載の結晶形を、薬学的に許容される担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項５】
コルチコステロイド、抗コリン作用薬または抗ムスカリン剤およびホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ−４）阻害剤からなる群から選択される治療薬をさらに含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
噴射剤を含む吸入可能なエアゾール剤の形態の、請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
吸入可能な散剤の形態の、請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬品としての、請求項１に記載の結晶形の使用。
【請求項９】
炎症性または閉塞性呼吸器疾患の予防および／または治療のための、請求項１に記載の結晶形Ｄの使用。
【請求項１０】
炎症性または閉塞性呼吸器疾患の予防および／または治療のための医薬品の製造における、請求項１に記載の結晶形の使用。
【請求項１１】
呼吸器疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項９または１０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］−アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩の新規な多形結晶形に関する。
【０００２】
本発明はまた、その調製方法、その医薬組成物および医薬品としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩（Ｉ）は、強力なβ−２−アドレナリン受容体刺激作用を有する気管支拡張薬として、欧州特許第１４７７１９号(特許文献１)に開示されている。
【０００４】
【化１】
2011519875.tif 000002
【０００５】
化合物は、文献中にコードＴＡ２００５およびＣＨＦ４２２６とも称されており、例４に与えられている方法に従って、一般的に非晶形で調製され得る。
【０００６】
この化合物（以下、ＣＨＦ４２２６と称する）は、炎症性または閉塞性気道疾患を治療するための医薬品としての使用について検討されている。
【０００７】
しかし、適した医薬組成物を調製するためには、化合物が熱力学的に安定な結晶形であることが重要である。化合物が、良好な操作性を有し、商業規模で容易に得ることができることも非常に重要である。
【０００８】
ＣＨＦ４２２６の熱力学的に安定な結晶形（以下、Ａ形と称する）は、ＷＯ２００５／０８９７６０(特許文献２)に開示され、精密に特性決定されているが、前記形は、特定の結晶化条件を適用することによってのみ、適切な製薬学的レベルの化学的純度および結晶化度で得ることができる。
【０００９】
したがって、結晶化によって得ることが容易であり、製薬学的に使用するための、高レベルの化学的純度および結晶化度ならびに良好な操作性を特徴とする、ＣＨＦ４２２６の熱力学的にさらに安定な結晶形を提供することは有利である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】欧州特許第１４７７１９号明細書
【特許文献２】国際公開第２００５／０８９７６０号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩（ＣＨＦ４２２６）の新規な多形結晶形（以下、結晶形Ｄと呼ぶ）に関する。
【００１２】
前記多形体は、熱力学的に安定な無水形であり、医薬組成物を調製するための、高レベルの化学的純度および結晶化度ならびに良好な操作特性を特徴とする。
【００１３】
結晶形Ｄは、適切な溶媒および条件から結晶化によって選択的に製造され得、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおけるその特有のピークおよびその特有の融解範囲に基づいて区別することができる。
【００１４】
それ故に、本発明はまた、適切な溶媒からの結晶化または再結晶を含む、前記形の調製方法に関する。
【００１５】
本発明はさらに、本明細書において記載されているＣＨＦ４２２６結晶形Ｄを含む医薬組成物および医薬品としてのその使用に関する。
【００１６】
本発明の多形体は、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性または閉塞性呼吸器疾患の予防および／または治療のために、吸入によって投与されることが好ましい。
【００１７】
それ故に、さらなる態様では、本発明は、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性または閉塞性呼吸器疾患の予防および／または治療のための、前述のＣＨＦ４２２６結晶形Ｄの使用を含む。
【００１８】
その上さらなる態様では、本発明は、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性または閉塞性呼吸器疾患の予防および／または治療方法であって、有効量の前述のＣＨＦ４２２６結晶形Ｄの吸入投与を含む方法を含む。
【００１９】
定義
他に特に定義しない限り、本明細書において使用される科学技術用語はすべて、本主題が属する当業者によって共通に理解されているものと同じ意味を有する。
【００２０】
用語「非晶質」とは、鋭いピークを全く有さない散乱Ｘ線粉末回折を特徴とする、不規則的な固体状態を表す。
【００２１】
用語「一般に非晶質」とは、鋭いピークをほとんど有さない散乱Ｘ線粉末回折パターンを特徴とする、不規則的な固体状態を表す。
【００２２】
「多形」とは、化合物が２種以上の別個の結晶種に結晶化する能力である。多形体（または結晶変態(crystalline modification)）は、同一の化学構造を有するが、全く異なる物理化学的性質を有する。
【００２３】
特定の疾患を治療するための化合物の「有効量」とは、疾患に関連する症状を改善するかまたは幾分軽減するのに十分な量である。
【００２４】
「熱力学的に安定な」とは、長期間の条件下（２５℃、６０％相対湿度）での保存中に、薬学的に許容される期間（少なくとも３カ月、好ましくは６カ月、より好ましくは１年）に、別のものに実質的に変換されない多形形態を指す。
【００２５】
「高レベルの化学的純度」とは、そのような純度を評価するために当業者によって使用される、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの標準分析法によって決定される場合の、容易に検出できる不純物の総量が、５重量％未満、有利には２．５重量％未満、好ましくは１．０未満、より好ましくは０．５重量％未満である多形体を指す。
【００２６】
「高レベルの結晶化度」とは、結晶化度の百分率が、Ｘ線粉末回折またはマイクロ熱量測定法などの、当業者によって使用される標準分析法によって決定される場合、９０％に等しいまたは９０％を超える、好ましくは９５％を超える多形体を指す。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】結晶形Ｄの示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）熱曲線である。
【図２】結晶形ＤのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図３】結晶形Ａの比較ＤＳＣ熱曲線である。
【図４】結晶形Ａの比較ＸＲＰＤパターンである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は、高レベルの化学的純度および結晶化度を有する、ＣＨＦ４２２６の新規な熱力学的に安定な結晶形（結晶形Ｄと呼ぶ）を提供する。
【００２９】
結晶形Ｄは、種々のやり方で特性決定することができる無水結晶性粉末である。
【００３０】
図１に示されているその熱曲線は、１７０．７℃の融解ピークを示す。
【００３１】
結晶形Ｄは、図２に示されているＣｕ−Ｋα放射線を使用したそのＸＲＰＤパターンにおいて、特有の回折線を有する。
【００３２】
前記特有の回折線を表１に報告する。
【００３３】
【表１】
2011519875.tif 000003
【００３４】
結晶形Ｄは、相対湿度のいくつかの条件下で安定な特徴を示す。実験証明が例２に提示されている。
【００３５】
本発明はまた、粗ＣＨＦ４２２６を、溶媒中または溶媒の混合物中のその溶液から、前記結晶形を生じる条件下で結晶化させることを含む、前記多形体の調製方法を提供する。
【００３６】
前記形が得られる正確な条件は、経験的に決定することができ、実際に適切であることが見出された若干の方法を与えることのみが可能である。
【００３７】
一般に、本発明の多形形態は、欧州特許第１４７７１９号に報告されている通りに得られた粗ＣＨＦ４２２６の特定の条件下での結晶化によって、またはこれまでに単離されている結晶形Ａの再結晶によって、または将来知られるようになり得る任意の他の結晶形の再結晶によって調製され得る。
【００３８】
したがって、例えば、結晶形Ｄは、還流温度（５５〜８０℃）に保たれている溶媒からの結晶化によって調製され得る。
【００３９】
一般に、ＣＨＦ４２２６の溶解度が低い溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランが使用される。出発物質を溶解させるために、溶媒系中に最大１５％ｖ／ｖまでの量の水またはメタノールを加えることは、役に立つ可能性がある。次いで、その溶液から結晶形Ｄを生じさせるために、５°から１０℃／時、好ましくは１０℃／時の冷却速度で、溶液を０〜５℃の温度に冷却する。
【００４０】
本発明の多形体は容易に単離でき、それは好都合なろ過特性を示す。
【００４１】
場合によって、それは、結晶化媒質からろ過分離され、その後、洗浄および乾燥され得る。
【００４２】
本発明の結晶形は、穏やかな温度条件下で乾燥させることができ、乾燥後に、それは、典型的には０．５重量％未満の低量の残留溶媒を示す。
【００４３】
所望ならば、上記のように調製された結晶形Ｄは、以上に記載されている条件に類似した結晶化条件を使用して、さらに再結晶され得る。
【００４４】
その後の結晶化については、結晶化を誘導するために、結晶性物質の「種」を溶液に加えることが好ましい可能性がある。
【００４５】
本発明の多形体は、都合の良い任意のやり方で投与するために製剤され得、本発明はまた、ＣＨＦ４２２６結晶形Ｄを含む医薬組成物に関する。
【００４６】
当業者は、過度の実験を行うことなく、特定の治療目的のために、有効投与量および／または有効濃度の活性成分を組成物中に定着させることができる。
【００４７】
本明細書において提供されている組成物において、有効濃度の本発明の多形体は、１種または複数種の適した医薬用担体またはビヒクルまたは賦形剤(excipient)、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ,Ｍａｃｋ.Ｐｕｂ．，Ｎ.Ｙ.，ＵＳＡに記載されているものと混合される。
【００４８】
製剤中の多形体の濃度は、投与時に治療に有用な効果を発揮するのに十分な量を送達するのに有効である。
【００４９】
組成物は、必要に応じて、１種または複数種の他の治療薬、好ましくは呼吸器障害の治療に現在使用されているもの、例えば、ブデソニドおよびそのエピマー、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸フルチカゾン、フルニソリド、モメタゾンフロエート、ロフレポニドならびにシクレソニドなどのコルチコステロイド、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化グリコピロレートなどの抗コリン作用薬または抗ムスカリン剤ならびにロフルミラストなどのホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ−４）阻害剤の群も含み得る。
【００５０】
本発明の多形体は、経口、経頬、局所、非経口、経膣、直腸または吸入投与用に製剤され得る。
【００５１】
吸入投与が特に好ましい。
【００５２】
前記投与経路に関しては、用法は、１日２回または１回であり、適した用量は、有利には０．５から８μｇまで、好ましくは１から４μｇまで、より好ましくは２から４μｇまでの範囲である。
【００５３】
吸入可能な調製品には、吸入可能な散剤、噴射剤を含む定量式エアゾール剤または噴射剤を含まない吸入可能な液剤もしくは懸濁製剤が含まれる。
【００５４】
有利には、吸入用の吸入可能な粉末製剤は、本発明の多形体を相互作用性規則混合物(interactive ordered mixture)の形で含む。
【００５５】
より有利には、前記製剤は、α−乳糖一水和物などの生理学的に許容される賦形剤の粗粒子の画分を含み、前記粒子は、９０ミクロンを超える中央粒子径（ＭＭＤ）、好ましくは５０ミクロンと５００ミクロンとの間、より好ましくは１５０と４００ミクロンとの間、さらに好ましくは２１０と３５５ミクロンとの間に含まれる粒子径（ＭＤ）を有する。
【００５６】
好ましくは、前記粉末製剤は共粉砕によって得られ、３５ミクロン未満のＭＭＤを有し、生理学的に許容される賦形剤ならびにアミノ酸のロイシンおよびイソロイシンなどの抗付着剤またはステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリルアルコール、ステアリン酸およびショ糖モノパルミテートなどの滑沢剤の類から選択される添加物質の粒子から構成されている、微粒子の画分をさらに含む。
【００５７】
より好ましくは、前記粉末製剤は、１５ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満のＭＭＤを有し、α−乳糖一水和物の粒子およびステアリン酸マグネシウムの粒子から構成されている微粒子の画分をさらに含む。
【００５８】
さらに好ましくは、本発明の多形体を含む吸入可能な粉末製剤は、同時係属出願ＰＣＴ/ＩＢ２００７／００３８９２４の教示に従って調製される。
【００５９】
一般に、ＣＨＦ４２２６結晶形Ｄは、治療に有効であることが見出されている任意の疾患または状態のための医薬品の調製に使用され得る。
【００６０】
そのβ2−アドレナリン受容体刺激活性を考慮して、ＣＨＦ４２２６結晶形Ｄは、気管支平滑筋の弛緩および気管支収縮の軽減に有用である。気管支収縮の軽減は、インビボモルモットモデル(Ｋｉｋｋａｗａ ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ １９９４,１７(８),１０４７−１０５２）および相似モデルなどのモデルにおいて測定することができる。
【００６１】
本発明の多形体の投与は、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの閉塞性呼吸器疾患の軽度、中等度もしくは重症の急性症状もしくは慢性症状の予防および／または治療または同疾患の予防的治療に対して必要とされ得る。炎症の結果および粘液の存在の結果として末梢気道が閉塞することを特徴とする、慢性閉塞性細気管支炎および慢性気管支炎などの他の呼吸器障害も、その使用から恩恵を受け得る。
【実施例】
【００６２】
本発明は以下の例によってさらに説明される。
【００６３】
例１は結晶形Ｄの調製に関するものであり、例２は安定性実験を扱い、例３は例示的な製剤に言及し、例４は結晶形Ａの比較特性に言及している。
【００６４】
例
例１  結晶化によるＣＨＦ４２２６結晶形Ｄの調製
温度を正確に制御することができるように、低温恒温装置に連結した５００ｍｌジャケット付きガラス製反応器中で結晶化を行う。さらに、核生成および結晶成長をモニターすることができるように、Ｌａｓｅｎｔｅｃ  ＦＢＲＭ  Ｄ６００プローブを使用して、結晶化を追跡する。
【００６５】
欧州特許第１４７７１９号に報告されている通りに得られた粗ＣＨＦ４２２６の３０ｇを、２５０ｍｌのアセトニトリルに還流温度（５５℃）で懸濁させ、次いで３６ｍｌの水（８７：１３  ｖ／ｖ）を、溶解が完了するまで分けて加える。
【００６６】
溶液を、０〜５℃の温度に、１０℃／分の冷却速度で冷却する。
【００６７】
２０時間後、固体サンプルを収集し、ろ過し、Ｔ＝４０℃にて真空下で乾燥し、固体状態について、例えばＸＲＰＤおよびＤＳＣによって分析する。
【００６８】
分析方法
１．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析は、ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ｐｅｒｔ  ＰｒｏＸ線粉末回折計を用い、Ｃｕ−Ｋα放射線を使用して行う。この機器には、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器が備えられている。
【００６９】
２．５°２θから４０°２θまでのθ−２θ連続走査を使用する。それぞれのサンプルを、石英製サンプルホルダーに充填することによって、分析用に準備する。
【００７０】
ＸＲＰＤパターンは、°２θ（°２θ、精度±０．１°）、回折ピーク強度（高さ［ｃｔｓ］）、半値全幅（ＦＷＨＭ、［°２Ｔｈ］）、オングストロームでの原子面間隔（ｄ−面間隔、［Å］）および相対強度（％）に関して報告される。相対強度は、最も強いピークの強度に対するピーク強度の比率として報告される。
【００７１】
２．示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定データは、Ｄｉａｍｏｎ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを用いて得られる。
【００７２】
使用する較正標準はインジウムである。およそ２から５ｍｇまでのサンプルをＤＳＣパンに入れ、重量が正確に測定され、記録される。パンを密閉する。サンプルを窒素下にて１０℃／分の速度で、２５℃から最終温度の２００℃まで加熱する。
【００７３】
ＤＳＣおよびＸＲＰＤ分析の結果を、図１および２に示す。
【００７４】
収量：１２．４ｇ（４１．３％）
純度（ＨＰＬＣ）：＞９９％。
【００７５】
例２  安定性試験
その熱力学的安定性を調べるために、ＣＨＦ４２２６結晶形Ｄを、異なる相対湿度（ＲＨ）条件下で、室温にて保存する
・４０％ＲＨおよび２５℃にて１週間
・６０％ＲＨおよび２５℃にて１週間
・８０％ＲＨおよび２５℃にて１週間
・６０％ＲＨおよび２５℃にて１週間
・４０％ＲＨおよび２５℃にて１週間
・３０％ＲＨおよび２５℃にて１週間
・０％ＲＨおよび２５℃にて１週間
・４０％ＲＨおよび２５℃にて１週間。
【００７６】
すべてのサンプルのＸＲＰＤパターンを記録することによって、それらの熱力学的安定性を調べる。
【００７７】
結晶形Ｄは、すべての安定性スクリーニング条件下で、安定な特徴を示す。
【００７８】
例３  ＣＨＦ４２２６結晶形Ｄを含む例示的な吸入可能な乾燥粉末製剤
組成物を表２に報告する。
【００７９】
【表２】
2011519875.tif 000004
【００８０】
比較例４
ＣＨＦ４２２６結晶形Ａを、係属出願ＷＯ２００５／０８９７６０の例に従って調製する。
【００８１】
図３に示されているその熱曲線は、１９０．０℃で融解ピークを示す。
【００８２】
結晶形Ａは、図４に示されているそのＸＲＰＤパターンにおいて、特有の回折線を有する。
【００８３】
前記特有の回折線を、表３に報告する。
【００８４】
【表３】
2011519875.tif 000005
【００８５】
結果は、結晶形Ｄが、ＣＨＦ４２２６の結晶形Ａとは明らかに区別できることを示している。
【００８６】
比較例５
ＣＨＦ４２２６はまた、欧州特許第１４７７１９号の例４に従って調製される。
【００８７】
化合物は、一般に非晶質で得られる。
【００８８】
しかし、表４に報告されているＸＲＰＤパターンにおける回折線は、得られた形が異なっており、結晶形Ｄとは明らかに区別できることを立証するものである。
【００８９】
【表４】
2011519875.tif 000006
【図１】
2011519875.tif 000007
【図２】
2011519875.tif 000008
【図３】
2011519875.tif 000009
【図４】
2011519875.tif 000010
【国際調査報告】
2011519875.tif 000011
2011519875.tif 000012
2011519875.tif 000013