(57)【要約】  選択された化合物は、ＨＧＦにより媒介される疾患などの疾患の予防および治療用に有効である。本発明は、新規な化合物、類似体、プロドラッグおよび薬学的に許容されるこれらの塩、医薬組成物および癌などを含む疾患および他の疾病または状態の予防および治療の方法を包含する。主題の発明は、このような化合物を製造する方法およびこのような方法において有用な中間体にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
2011509997.tif 000281
式中、
Ｊは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｗは、ＣＲ２ｂまたはＮであり；
ＺおよびＺ＊は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｖ−、または−ＮＲ５−であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４であり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよく；
またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合して、３−１０員のシクロアルキル、３−１０員のシクロアルケニル環、もしくはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に置換されていてよく；
またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合して、３−１０員のシクロアルキル、３−１０員のシクロアルケニル環、もしくはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に置換されていてよく；
またはＲａおよび／もしくはＲｂは、任意のＲｃもしくはＲｄと結合して、部分的もしくは完全に飽和した３−８員のシクロアルキル環もしくはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれかは、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に置換されていてよく；
またはＲａおよびＲｂは、結合してカルボニル基を形成していてよく；
または同一の炭素原子に結合しているＲｃおよびＲｄは、結合してカルボニル基を形成していてよく；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよく；
Ｒ２は、
（ｉ）Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、または
（ｉｉ）アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４であり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０で任意に独立に置換されていてよく；
但し、式Ｉの化合物において、ＷおよびＪが、両方ともＮである場合、Ｒ２は、
（ｃ）−ＮＲ５Ｒ５ａ（Ｒ５およびＲ５ａは、独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルである。）；および
（ｄ）基
【化２】
2011509997.tif 000282
で置換されているフェニル
（Ｇ１およびＧ２は、独立に、アルキル、シクロアルキルであり、またはＧ１およびＧ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、結合して、５から８員のヘテロシクロ環を形成する。）
以外であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ３は、出現毎に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４から独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよく；
Ｒ４は、出現毎に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ５ａは、出現毎に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０で任意に独立に置換されていてよく；
またはＲ５およびＲ５ａは、結合して、１個以上のＲ１０で任意に置換されているヘテロシクロ環を形成していてよく；
Ｒ１０は、出現毎に、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４であり；
ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、１個以上の−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４でさらに独立に置換されていてよく；
さらにここで、同一の原子に結合しているまたは隣接した原子に結合している任意の２個のＲ１０基は、結合して、任意に置換されている３から８員環系を形成していてよく；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｑおよびｔは、それぞれ独立に、０または１であり；
ｖは、０、１または２であり；
ここで、前記化合物は、
【化３】
2011509997.tif 000283
2011509997.tif 000284
2011509997.tif 000285
2011509997.tif 000286
2011509997.tif 000287
2011509997.tif 000288
2011509997.tif 000289
2011509997.tif 000290
2011509997.tif 000291
2011509997.tif 000292
2011509997.tif 000293
2011509997.tif 000294
およびこれらの塩から選択される化合物。
【請求項２】
式Ｉの化合物
【化４】
2011509997.tif 000295
これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、塩および溶媒和物
［式中、
Ｊは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｗは、ＣＲ２ｂまたはＮであり；
ＺおよびＺ＊は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｖ−、または−ＮＲ５−であり；
ｑは、０であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４であり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよく；
またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合して、３−１０員のシクロアルキル、３−１０員のシクロアルケニル環、もしくはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に置換されていてよく；
またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合して、３−１０員のシクロアルキル、３−１０員のシクロアルケニル環、もしくはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に置換されていてよく；
またはＲａおよび／もしくはＲｂは、任意のＲｃもしくはＲｄと結合して、部分的もしくは完全に飽和した３−８員のシクロアルキル環もしくはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれかは、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に置換されていてよく；
またはＲａおよびＲｂは、結合してカルボニル基を形成していてよく；
または同一の炭素原子に結合しているＲｃおよびＲｄは、結合してカルボニル基を形成していてよく；
Ｒ１は、ナフチリジノニル、ジヒドロナフチリジノニル、ピリドピリミジノニル、ジヒドロピリドピリミジノニル、イミダゾピリジノニル、ジヒドロイミダゾピリジノニル、オキサゾロピリジノニル、ジヒドロオキサゾロピリジノニル、チアゾロピリジノニル、ジヒドロチアゾロピリジノニル、ピラゾロピラジノニル、ジヒドロピラゾロピラジノニル、トリアゾロピラジノニル、ジヒドロトリアゾロピラジノニル、トリアゾロピリジノニルまたはジヒドロトリアゾロピリジノニルから選択されるオキソ置換ヘテロアリールまたはオキソ置換ヘテロシクロであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意にさらに独立に置換されていてよく；
Ｒ２は、
（ｉ）Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、または
（ｉｉ）アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４であり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０で任意に独立に置換されていてよく；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ３は、出現毎に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４から独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよく；
Ｒ４は、出現毎に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ５ａは、出現毎に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０で任意に独立に置換されていてよく；
またはＲ５およびＲ５ａは、結合して、１個以上のＲ１０で任意に置換されているヘテロシクロ環を形成していてよく；
Ｒ１０は、出現毎に、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４であり；
ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、１個以上の−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４でさらに独立に置換されていてよく；
さらにここで、同一の原子に結合しているまたは隣接した原子に結合している任意の２個のＲ１０基は、結合して、任意に置換されている３から８員環系を形成していてよく；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｔは、０または１であり；
ｖは、０、１または２である。］。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化５】
2011509997.tif 000296
［ａは、結合であり、または存在せず；
Ｕ５は、ＣまたはＮであり；
Ｕ６は、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
ｍ＋は、０、１、２または３である。］
である、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリノニル、イソインドリニル、イソインドリノニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、イミダゾピリジニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリダジニル、シンノリニル、チエノピロリル、テトラヒドロチエノピロリル、ジヒドロチエノピロロニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピリダジニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイソチアゾリルであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよい、請求項２の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリノニル、イソインドリニル、イソインドリノニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、イミダゾピリジニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリダジニル、シンノリニル、チエノピロリル、テトラヒドロチエノピロリル、ジヒドロチエノピロロニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピリダジニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイソチアゾリルであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよい、請求項３の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、
（ａ）ハロ、アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４もしくは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４（これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよい。）；または
（ｂ）
【化６】
2011509997.tif 000297
2011509997.tif 000298
2011509997.tif 000299
（ｍ＊は、原子価が許す場合、０、１、２、３、４、５もしくは６である。）から選択されるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環系
である、請求項５の化合物。
【請求項７】
次式ＩＪを有する化合物
【化７】
2011509997.tif 000300
［ａは、結合であり、または存在せず；
Ｕ５は、ＣまたはＮであり；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｖ−、または−ＮＲ５−であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４であり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよく；
またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合して、３−１０員のシクロアルキル、３−１０員のシクロアルケニル環、もしくはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に置換されていてよく；
またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合して、３−１０員のシクロアルキル、３−１０員のシクロアルケニル環、もしくはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に置換されていてよく；
またはＲａおよび／もしくはＲｂは、任意のＲｃもしくはＲｄと結合して、部分的もしくは完全に飽和した３−８員のシクロアルキル環もしくはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれかは、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に置換されていてよく；
またはＲａおよびＲｂは、結合してカルボニル基を形成していてよく；
または同一の炭素原子に結合しているＲｃおよびＲｄは、結合してカルボニル基を形成していてよく；
但し、ｑが１である場合、ＲａおよびＲｂは、独立に、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４以外であり；
Ｒ２は、
（ｉ）Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、または
（ｉｉ）アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４であり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０で任意に独立に置換されていてよく；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、出現毎に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４から独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよく；
Ｒ４は、出現毎に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ５ａは、出現毎に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０で任意に置換されていてよく；
またはＲ５およびＲ５ａは、結合して、１個以上のＲ１０で任意に置換されているヘテロシクロ環を形成していてよく；
Ｒ１０およびＲ１０ｄは、出現毎に、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４であり；
ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、１個以上の−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４でさらに独立に置換されていてよく；
さらにここで、同一の原子に結合しているまたは隣接した原子に結合している任意の２個のＲ１０基は、結合して、任意に置換されている３から８員環系を形成していてよく；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｎ＋は、０、１、２または３であり；
ｑは、０または１であり；
ｖは、０、１または２である。］。
【請求項８】
ｑおよびｎが、それぞれゼロであり、ならびにａが結合である、請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキニル、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリノニル、イソインドリニル、イソインドリノニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、イミダゾピリジニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリダジニル、シンノリニル、チエノピロリル、テトラヒドロチエノピロリル、ジヒドロチエノピロロニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピリダジニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイソチアゾリルであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよい、請求項７の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、
（ａ）ハロ、アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４もしくは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４（これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよい。）；または
（ｂ）
【化８】
2011509997.tif 000301
2011509997.tif 000302
2011509997.tif 000303
（ｍ＊は、原子価が許す場合、０、１、２、３、４、５もしくは６である。）から選択されるアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環系
である、請求項９の化合物。
【請求項１１】
式ＶＩＩの化合物
【化９】
2011509997.tif 000304
これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、塩および溶媒和物
（式中、
Ｊは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｗは、ＣＲ２ｂであり；
Ｗ＊は、ＮまたはＣＲ２ｂであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
ＺおよびＺ＊は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｖ−、または−ＮＲ５−であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４であり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよく；
またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合して、３−１０員のシクロアルキル、３−１０員のシクロアルケニル環、もしくはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に置換されていてよく；
またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合して、３−１０員のシクロアルキル、３−１０員のシクロアルケニル環、もしくはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に置換されていてよく；
またはＲａおよび／もしくはＲｂは、任意のＲｃもしくはＲｄと結合して、部分的もしくは完全に飽和した３−８員のシクロアルキル環もしくはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれかは、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に置換されていてよく；
またはＲａおよびＲｂは、結合してカルボニル基を形成していてよく；
または同一の炭素原子に結合しているＲｃおよびＲｄは、結合してカルボニル基を形成していてよく；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよく；
Ｒ２は、
（ｉ）Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、または
（ｉｉ）アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４であり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０で任意に独立に置換されていてよく；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ３は、出現毎に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４から独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよく；
Ｒ４は、出現毎に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ５ａは、出現毎に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０で任意に置換されていてよく；
またはＲ５およびＲ５ａは、結合して、１個以上のＲ１０で任意に置換されているヘテロシクロ環を形成していてよく；
Ｒ１０は、出現毎に、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４であり；
ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、１個以上の−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４でさらに独立に置換されていてよく；
さらにここで、同一の原子に結合しているまたは隣接した原子に結合している任意の２個のＲ１０基は、結合して、任意に置換されている３から８員環系を形成していてよく；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｑおよびｔは、それぞれ独立に、０または１であり；
ｖは、０、１または２であり；
ここで、前記化合物は、
【化１０】
2011509997.tif 000305
2011509997.tif 000306
およびこれらの塩から選択される。）。
【請求項１１】
請求項１または請求項７の化合物を、薬学的に許容されるビヒクルまたは担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１または請求項７に記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象における癌を治療する方法。
【請求項１３】
前記化合物が、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤および種々の薬剤から選択される少なくとも１種の化合物と併用して投与される、請求項１２の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象における腫瘍サイズを縮小させる方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象におけるＨＧＦにより媒介される障害を治療する方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象における腫瘍の転移を低減する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、医薬品の分野に属し、特に、癌を治療するための化合物、組成物、使用および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
タンパク質キナーゼは、多種多様の細胞課程の調節に中心的役割を果たし、細胞機能の制御を維持するタンパク質の大ファミリーに相当する。このようなキナーゼの部分的なリストには、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０が含まれる。このようなキナーゼの阻害は、重要な治療標的になっている。
【０００３】
肝細胞増殖因子受容体（「ｃ−Ｍｅｔ」）は、様々な悪性疾患に過剰発現されることが示されている独特な受容体チロシンキナーゼである。ｃ−Ｍｅｔは、一般的に、この天然型において、１９０−ｋＤａのヘテロ二量体性（ジスルフィド結合した５０−ｋＤａのα鎖および１４５−ｋＤａのβ鎖）の膜貫通チロシンキナーゼタンパク質を含む（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８４巻：６３７９−６３８３頁（１９８７年））。ｃ−Ｍｅｔは、主として、上皮細胞に発現され、ｃ−Ｍｅｔの刺激は、散乱、血管形成、増殖および転移をもたらす。（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ａｎｄ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１３巻：４１−５９頁（２００２年）を参照されたい。）。
【０００４】
ｃ−Ｍｅｔのリガンドは、（散乱因子、ＨＧＦおよびＳＦとしても知られている）肝細胞増殖因子である。ＨＧＦは、中胚葉起源の細胞によって分泌されるヘテロ二量体性タンパク質である（Ｎａｔｕｒｅ、３２７巻：２３９−２４２頁（１９８７年）；Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１１１巻：２０９７−２１０８頁（１９９０年））。
【０００５】
様々な生物活性が、ｃ−ｍｅｔとの相互作用を介してＨＧＦについて記載されている（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−Ｓｃａｔｔｅｒ  Ｆａｃｔｏｒ（ＨＧＦ−ＳＦ）ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃ−Ｍｅｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＧｏｌｄｂｅｒｇおよびＲｏｓｅｎ編、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ−Ｂａｓｅｌ、６７−７９頁（１９９３年）。ＨＧＦ／ＳＦの生物学的効果は、部分的に標的細胞に依存し得る。ＨＧＦは、有糸分裂、細胞運動の刺激および基質浸潤の促進を含めた上皮細胞における一連の生物活性を誘発する（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１２２巻：１４５０−１４５９頁（１９８４年）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、８８巻：４１５−４１９頁（１９９１年））。これは、癌細胞の運動性および侵襲性を刺激し、前者は、転移に必要な細胞移動にかかわっている。ＨＧＦは、「散乱因子」、すなわち、上皮細胞および血管内皮細胞の解離を促進する活性としても作用し得る（Ｎａｔｕｒｅ、３２７巻：２３９−２４２頁（１９８７年）；Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１１１巻：２０９７−２１０８頁（１９９０年）；ＥＭＢＯ  Ｊ．、１０巻：２８６７−２８７８頁（１９９１年）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０巻：６４９−６５３頁（１９９３年））。したがって、ＨＧＦは、腫瘍の侵襲において重要であると考えられている（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−Ｓｃａｔｔｅｒ  Ｆａｃｔｏｒ（ＨＧＦ−ＳＦ）ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃ−Ｍｅｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＧｏｌｄｂｅｒｇおよびＲｏｓｅｎ編、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ−Ｂａｓｅｌ、１３１−１６５頁（１９９３年））。
【０００６】
ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔは、多種多様な固形腫瘍に異常に高いレベルで発現される。ＨＧＦおよび／またはｃ−Ｍｅｔの高レベルは、多くの他の腫瘍に加えて、肝臓、乳房、膵臓、肺、腎臓、膀胱、卵巣、脳、前立腺、胆嚢、および骨髄の腫瘍に観察されている。転移におけるＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔの役割は、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔで形質転換した細胞株を用いてマウスにおいて研究されている（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、７４巻：５０５−５１３頁（１９９６年））。ｃ−Ｍｅｔ癌遺伝子の過剰発現は、濾胞上皮に由来する甲状腺腫瘍の病因および進行に関与することも示唆されている（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、７巻：２５４９−２５５３頁（１９９２年））。ＨＧＦは、モルフォゲン（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、１１０巻：１２７１−１２８４頁（１９９０年）；Ｃｅｌｌ、６６巻：６９７−７１１頁（１９９１年））および強力な血管新生因子（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１１９巻：６２９−６４１頁（１９９２年））である。
【０００７】
血管形成の阻害および腫瘍進行の抑制または逆転の間の関係に関する最近の研究は、癌の治療において非常に有望であり（Ｎａｔｕｒｅ、３９０巻：４０４−４０７頁（１９９７年））、特に、単一の阻害剤の効果と比較した複合の血管形成阻害剤の使用は非常に有望である。血管形成は、ＨＧＦによっても、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）および塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）によっても刺激され得る。
【０００８】
既存の血管系から新たな血管を出芽させる過程である血管形成および小さい血管のより大きな導管への改造である動脈形成は、両方とも成体の組織における血管増殖の生理学的に重要な態様である。これらの血管成長の過程は、組織修復、創傷治癒、組織虚血からの回復および月経周期などの有益な過程に必要である。これらは、新生組織形成の成長、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、黄斑変性の特定の形態、および特定の炎症性病状などの病的状態の進行にも必要である。これらの関連における血管成長の阻害は、前臨床動物モデルにおいても有益な効果を示している。例えば、血管内皮増殖因子またはこの受容体を遮断することによる血管形成の阻害は、腫瘍増殖の阻害および網膜症をもたらしている。同様に、関節リウマチにおける病理学的パンヌス組織の発生は、血管形成を関与させ、血管形成の阻害剤によって遮断され得る。
【０００９】
血管の成長を刺激する能力は、心筋梗塞、冠動脈疾患、末梢血管疾患、および脳卒中などの虚血により誘発される病状の治療のために潜在的な有用性を有する。虚血組織における新血管の出芽および／または小血管の拡張は、虚血組織死を防ぎ、組織修復を引き起こす。特定の疾患は、無秩序な血管形成、例えば、（糖尿病性網膜症を含む）網膜症、加齢による黄斑変性などの眼の新血管新生、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化、リウマチ様またはリウマチ性炎症性疾患、特に（関節リウマチを含む）関節炎などの炎症性疾患、または慢性喘息、動脈のまたは移植後のアテローム性動脈硬化、子宮内膜症などの他の慢性炎症性障害、および腫瘍性疾患、例えば、いわゆる固形腫瘍および（白血病などの）液体腫瘍を伴うことが知られている。マラリアおよび関連するウイルス疾患の治療は、ＨＧＦおよびｃＭｅｔによっても媒介され得る。
【００１０】
高レベルのＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔは、高血圧、心筋梗塞および関節リウマチなどの非腫瘍状況においても観察されている。ＨＧＦのレベルは、肝不全（Ｇｏｈｄａら、前出）を有する患者の血漿中および実験的に誘発された肝臓の損傷を有する動物の血漿（Ｈｅｐａｔｏｌ．、１３巻：７３４−７５０頁（１９９１年））または血清（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１０９巻：８−１３頁（１９９１年））中で増加することが観察されている。ＨＧＦは、メラニン細胞、尿細管細胞、ケラチン合成細胞、特定の内皮細胞および上皮起源の細胞を含む特定の細胞型の分裂促進因子であることも示されている（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１７６巻：４５−５１頁（１９９１年）；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１７４巻：８３１−８３８頁（１９９１年）；Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３０巻：９７６８−９７８０頁（１９９１年）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８８巻：４１５−４１９頁（１９９１年））。ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔプロトオンコジーンの両方とも、ＣＮＳの損傷に対するミクログリア反応に関与すると仮定されている（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８巻：２１９−２２２頁（１９９３年））。
【００１１】
転移ＳＣＣ細胞は、ｃ−Ｍｅｔを過剰発現し、インビボで腫瘍形成および転移を増した［Ｇ．Ｇｏｎｇら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２３巻：６１９９−６２０８頁（２００４年）］。Ｃ−Ｍｅｔは、腫瘍細胞が生き残るのに必要である［Ｎ．Ｓｈｉｎｏｍｉｙａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６４巻：７９６２−７９７０頁（２００４年）］。一般的な概観について、Ｃ．Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４巻：９１５−９２５頁（２００３年）を参照されたい。
【００１２】
このような疾患または病的状態の悪化または促進におけるＨＧＦおよび／またはｃ−Ｍｅｔの役割を考慮して、ＨＧＦおよびこの受容体の生物学的効果の１つ以上を実質的に低減または阻害する手段を有することが有用である。したがって、ＨＧＦの効果を低減する化合物は、有用な化合物である。本発明の化合物は、癌の治療用などの血管形成の阻害剤として先に記載されたことはない。
【００１３】
ＳｕｇｅｎのＷＯ０５／０１０００５は、ｃ−ｍｅｔ阻害剤である特定のトリアゾロトリアジン化合物を記載している。Ｄｉａｍｏｎ  Ｓｈａｍｒｏｃｋ  Ｃｏｒｐ．のＷＯ８３／００８６４は、抗炎症剤として有用である特定のトリアゾロトリアジン化合物を開示している。Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉの出願ＥＰ１４８１９５５およびＵＳ２００５／０２６１２９７は、骨形成を刺激する効果を有する治療薬である特定の窒素含有複素環式化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第０５／０１０００５号
【特許文献２】国際公開第８３／００８６４号
【特許文献３】欧州特許出願公開第１４８１９５５号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５／０２６１２９７号明細書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８４巻：６３７９−６３８３頁（１９８７年）
【非特許文献２】Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ａｎｄ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１３巻：４１−５９頁（２００２年）
【非特許文献３】Ｎａｔｕｒｅ、３２７巻：２３９−２４２頁（１９８７年）
【非特許文献４】Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１１１巻：２０９７−２１０８頁（１９９０年）
【非特許文献５】Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−Ｓｃａｔｔｅｒ  Ｆａｃｔｏｒ（ＨＧＦ−ＳＦ）ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃ−Ｍｅｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＧｏｌｄｂｅｒｇおよびＲｏｓｅｎ編、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ−Ｂａｓｅｌ、６７−７９頁（１９９３年）
【非特許文献６】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１２２巻：１４５０−１４５９頁（１９８４年）
【非特許文献７】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、８８巻：４１５−４１９頁（１９９１年）
【非特許文献８】ＥＭＢＯ  Ｊ．、１０巻：２８６７−２８７８頁（１９９１年）
【非特許文献９】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０巻：６４９−６５３頁（１９９３年）
【非特許文献１０】Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−Ｓｃａｔｔｅｒ  Ｆａｃｔｏｒ（ＨＧＦ−ＳＦ）ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃ−Ｍｅｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＧｏｌｄｂｅｒｇおよびＲｏｓｅｎ編、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ−Ｂａｓｅｌ、１３１−１６５頁（１９９３年）
【非特許文献１１】Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、７４巻：５０５−５１３頁（１９９６年）
【非特許文献１２】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、７巻：２５４９−２５５３頁（１９９２年）
【非特許文献１３】Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、１１０巻：１２７１−１２８４頁（１９９０年）
【非特許文献１４】Ｃｅｌｌ、６６巻：６９７−７１１頁（１９９１年）
【非特許文献１５】Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１１９巻：６２９−６４１頁（１９９２年）
【非特許文献１６】Ｎａｔｕｒｅ、３９０巻：４０４−４０７頁（１９９７年）
【非特許文献１７】Ｈｅｐａｔｏｌ．、１３巻：７３４−７５０頁（１９９１年）
【非特許文献１８】Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１０９巻：８−１３頁（１９９１年）
【非特許文献１９】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１７６巻：４５−５１頁（１９９１年）
【非特許文献２０】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１７４巻：８３１−８３８頁（１９９１年）
【非特許文献２１】Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３０巻：９７６８−９７８０頁（１９９１年）
【非特許文献２２】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８８巻：４１５−４１９頁（１９９１年）
【非特許文献２３】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８巻：２１９−２２２頁（１９９３年）
【非特許文献２４】Ｇ．Ｇｏｎｇら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２３巻：６１９９−６２０８頁（２００４年）
【非特許文献２５】Ｎ．Ｓｈｉｎｏｍｉｙａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６４巻：７９６２−７９７０頁（２００４年）
【非特許文献２６】Ｃ．Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４巻：９１５−９２５頁（２００３年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
（発明の記述）
本発明の化合物は、ｃ−Ｍｅｔの阻害剤である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
癌および血管形成の治療に有用な化合物のクラスは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩ
【００１８】
【化１】
2011509997.tif 000002
2011509997.tif 000003
これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、塩および溶媒和物によって定義される
［式中、
Ｊは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｗは、ＣＲ２ｂであり；
Ｗ＊は、ＮまたはＣＲ２ｂであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
ＺおよびＺ＊は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｖ−、または−ＮＲ５−であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４であり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよく；
またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合して、３−１０員のシクロアルキル、３−１０員のシクロアルケニル環、またはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に置換されていてよく；
またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合して、３−１０員のシクロアルキル、３−１０員のシクロアルケニル環、またはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に置換されていてよく；
またはＲａおよび／またはＲｂは、任意のＲｃまたはＲｄと結合して、部分的または完全に飽和した３−８員のシクロアルキル環またはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれかは、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に置換されていてよく；
またはＲａおよびＲｂは、結合してカルボニル基を形成していてよく；
または同一の炭素原子に結合しているＲｃおよびＲｄは、結合してカルボニル基を形成していてよく；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよく；
Ｒ２は、
（ｉ）Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、または
（ｉｉ）アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４であり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよく；
但し、式Ｉの化合物において、ＷおよびＪが、両方ともＮである場合、Ｒ２は、
（ａ）−ＮＲ５Ｒ５ａ（Ｒ５およびＲ５ａは、独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルである。）；および
（ｂ）基
【００１９】
【化２】
2011509997.tif 000004
で置換されているフェニル
（Ｇ１およびＧ２は、独立に、アルキル、シクロアルキルであり、またはＧ１およびＧ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、結合して、５から８員のヘテロシクロ環を形成する。）
以外であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ３は、出現毎に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４から独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよく；
Ｒ４は、出現毎に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ５ａは、出現毎に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に置換されていてよく；
またはＲ５およびＲ５ａは、結合して、１個以上のＲ１０で任意に置換されているヘテロシクロ環を形成していてよく；
Ｒ１０は、出現毎に、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４であり；
ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、１個以上の−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ４でさらに独立に置換されていてよく；
さらにここで、同一の原子に結合しているまたは隣接した原子に結合している任意の２個のＲ１０基は、結合して、任意に置換されている３−８員環系を形成していてよく；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｑおよびｔは、それぞれ独立に、０または１であり；
ｖは、０、１または２である。］。
【００２０】
好ましい化合物には、Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジジニル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリダジニル、シンノリニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピリダジニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピリドピリミジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピラジニル、トリアゾロピラジニルおよびトリアゾロピリジニルであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよい化合物が含まれる。
【００２１】
好ましいＲ１基には、
【００２２】
【化３】
2011509997.tif 000005
2011509997.tif 000006
2011509997.tif 000007
が含まれ、ここで、ｍ＊は、原子価が許す場合、０、１、２、３、４、５または６である。
【００２３】
特に好ましいＲ１基には、
【００２４】
【化４】
2011509997.tif 000008
2011509997.tif 000009
が含まれ、ここで、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｙおよびＲ１０ｚは、独立に、非存在、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４であり；
またはここで、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、結合して、任意に置換されている３から８員環系を形成している。
【００２５】
好ましいＲ１基には、
【００２６】
【化５】
2011509997.tif 000010
がさらに含まれ、ここで、ａは、結合であり、または存在せず；
Ｕ５は、ＣまたはＮであり；
Ｕ６は、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
ｍ＋は、０、１、２または３である。
【００２７】
最も好ましいＲ１基には、置換されていない、または原子価が許す場合、１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４で独立に置換されているかのいずれかである部分が含まれる。
【００２８】
本発明の好ましい化合物には、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリノニル、イソインドリニル、イソインドリノニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、イミダゾピリジニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリダジニル、シンノリニル、チエノピロリル、テトラヒドロチエノピロリル、ジヒドロチエノピロロニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピリダジニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイソチアゾリルであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよい化合物がさらに含まれる。
【００２９】
好ましいＲ２基には、
（ａ）ハロ、アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４（これらのいずれも、原子価が許す場合、１個以上のＲ１０基で任意に独立に置換されていてよい。）；および
（ｂ）
【００３０】
【化６】
2011509997.tif 000011
2011509997.tif 000012
2011509997.tif 000013
（ｍ＊は、原子価が許す場合、０、１、２、３、４、５または６である。）から選択されるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環系
が含まれる。
【００３１】
本発明の好ましい化合物には、単独またはそれらの任意の組合せのいずれかで、好ましいＲ１基および好ましいＲ２基のいずれかまたは両方を有する化合物が含まれる。
【００３２】
本発明の好ましい化合物には、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄ基が、独立に、水素、アルキル（特に、メチル）、およびハロゲン（特に、フッ素）である化合物が含まれる。
【００３３】
式ＩおよびＩＩの範囲に含まれる好ましい化合物には、次式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＩＡの化合物
【００３４】
【化７】
2011509997.tif 000014
2011509997.tif 000015
これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、塩および溶媒和物が含まれ、ここで、変数Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｚ、Ｚ＊、ｎ、ｑおよびｔは、先に定義された通りである。式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＩＡの好ましい化合物には、単独またはそれらの任意の組合せのいずれかで、好ましいＲ１基およびＲ２基のいずれかを有する化合物が含まれる。
【００３５】
式ＩおよびＩＩの範囲に含まれる好ましい化合物には、次式ＩＥ、ＩＦ、ＩＩＢおよびＩＩＣを有する化合物
【００３６】
【化８】
2011509997.tif 000016
2011509997.tif 000017
これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、塩および溶媒和物も含まれ、
ここで、変数Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＺ＊は、先に定義された通りであり、但し、式ＩＥの化合物において、Ｒ２は、基
【００３７】
【化９】
2011509997.tif 000018
で置換されているフェニルではなく、
ここで、Ｇ１およびＧ２は、独立に、アルキル、シクロアルキルであり、またはＧ１およびＧ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって結合して、５から８員ヘテロシクロ環を形成し；さらにここで、
ｑは、０、１、２または３であり；
ｎ＊は、０、１または２であり；
ｔ＊は、０または１であり、
Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３およびＵ４は、それぞれ独立に、Ｃ、またはＮであり；
Ｒ１０ｃは、出現毎に、先に記載のＲ１０の定義において挙げられた基から独立に選択される。
【００３８】
式ＩＥ、ＩＦ、ＩＩＢおよびＩＩＣの好ましい化合物には、上記の好ましいＲ２基のいずれかを有する化合物が含まれる。
【００３９】
式ＩＥおよびＩＦの範囲に含まれる好ましい化合物には、次式ＩＥｉ、ＩＥｉｉ、ＩＥｉｉｉ、ＩＥｉｖ、ＩＦｉ、ＩＦｉｉ、ＩＦｉｉｉおよびＩＦｉｖの化合物
【００４０】
【化１０】
2011509997.tif 000019
2011509997.tif 000020
これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、塩および溶媒和物が含まれる。
【００４１】
式Ｉの範囲に含まれる好ましい化合物には、次式ＩＥＡおよびＩＦＡの化合物
【００４２】
【化１１】
2011509997.tif 000021
これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、塩および溶媒和物が含まれ、ここで、変数Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｚ＊、ｎ＊、ｑ、およびｔ＊は、先に定義された通りであり、但し、式ＩＥＡの化合物において、Ｒ２は、基
【００４３】
【化１２】
2011509997.tif 000022
で置換されているフェニルではなく、
ここで、Ｇ１およびＧ２は、独立に、アルキル、シクロアルキルであり、またはＧ１およびＧ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって結合して、５から８員ヘテロシクロ環を形成する。式ＩＥＡおよびＩＦＡの好ましい化合物には、上記の好ましいＲ２基のいずれかを有する化合物が含まれる。
【００４４】
式ＩＥＡおよびＩＦＡの好ましい化合物には、式ＩＥＡｉ、ＩＥＡｉｉ、ＩＥＡｉｉｉ、ＩＦＡｉ、ＩＦＡｉｉおよびＩＦＡｉｉｉの化合物
【００４５】
【化１３】
2011509997.tif 000023
これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、塩および溶媒和物が含まれる。
【００４６】
式Ｉの範囲に含まれる好ましい化合物には、次式ＩＧまたはＩＨの化合物が含まれ
【００４７】
【化１４】
2011509997.tif 000024
ここで、Ｕは、ＣＲ１０ｃまたはＮであり、変数Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＺ＊は、先に定義された通りであり、但し、式ＩＧの化合物において、Ｒ２は、基
【００４８】
【化１５】
2011509997.tif 000025
で置換されているフェニルではなく、
ここで、Ｇ１およびＧ２は、独立に、アルキル、シクロアルキルであり、またはＧ１およびＧ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって結合して、５から８員ヘテロシクロ環を形成する。式ＩＧおよびＩＨの好ましい化合物には、上記の好ましいＲ２基のいずれかを有する化合物が含まれる。
【００４９】
式Ｉの範囲に含まれる好ましい化合物には、次式ＩＪまたはＩＫの化合物
【００５０】
【化１６】
2011509997.tif 000026
がさらに含まれ、ここで、ａは、結合であり、または存在せず；Ｕ５は、ＣまたはＮであり；Ｕ６は、ＮＨ、ＯまたはＳであり；ｍ＋は、０、１、２または３である。式ＩＪおよびＩＫの好ましい化合物には、上記の好ましいＲ２基のいずれかを有する化合物が含まれる。
【００５１】
本発明の好ましい化合物には、本明細書に例示された化合物が含まれる。
【００５２】
本発明は、上記化合物を、薬学的に許容されるビヒクルまたは担体と一緒に含む医薬組成物にも関する。
【００５３】
本発明は、上記化合物を用いる対象における癌の治療方法にも関する。
【００５４】
本発明は、上記化合物を用いる対象における腫瘍サイズの低減方法にも関する。
【００５５】
本発明は、上記化合物を用いる対象における腫瘍の転移の低減方法にも関する。
【００５６】
本発明は、上記化合物を用いる対象におけるＨＧＦにより媒介される障害の治療方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
適応症
本発明の化合物は、それだけには限らないが、血管形成に関連する疾患の予防または治療のために有用である。本発明の化合物は、ｃ−Ｍｅｔ阻害活性を有する。本発明の化合物は、抗新生組織形成剤として治療においてまたはＨＧＦの有害作用を最小化するために有用である。
【００５８】
本発明の化合物は、それだけには限らないが、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、（小細胞肺癌を含む）肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、および（扁平上皮細胞癌腫を含む）皮膚の癌などの癌腫；（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）リンパ系の造血器腫瘍；（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む）骨髄細胞系の造血器腫瘍；（線維肉腫および横紋筋肉腫、および他の肉腫、例えば、軟組織および骨を含む）間葉起源の腫瘍；（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む）中枢および末梢神経系の腫瘍；および（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞腺癌およびカポジ肉腫を含む）他の腫瘍を含む癌および転移を含む新生組織形成の治療に有用である。
【００５９】
好ましくは、上記化合物は、肺癌、結腸癌および乳癌から選択される新生組織形成の治療用に有用である。
【００６０】
上記化合物は、角膜移植片拒絶、眼の新血管形成、損傷または感染後の新血管形成を含む網膜の新血管形成、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症および血管新生緑内障；網膜虚血；硝子体出血などの眼科状態；胃潰瘍などの潰瘍性疾患；小児の血管腫を含む血管腫、鼻咽頭の血管線維腫および骨の虚血壊死などの病的であるが悪性でない状態；および子宮内膜症などの女性の生殖器官の障害の治療用にも有用である。上記化合物は、浮腫、および血管透過性増大の状態の治療用にも有用である。
【００６１】
本発明の化合物は、増殖性疾患の治療において有用である。これらの化合物は、関節リウマチ、若年性関節炎または関節症性乾癬を含む、様々な炎症性リウマチ様疾患、特に、慢性多発性関節炎などの、特に、運動器官における発現の炎症性リウマチ様またはリウマチ性疾患；腫瘍随伴症候群または腫瘍により誘発された炎症性疾患、混濁滲出液、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性強皮症または混合膠原病などの膠原病；感染後関節炎（生きている病原体を体の患部に見出すことができない。）、強直性脊椎炎などの血清反応陰性脊椎関節炎；脈管炎、サルコイドーシス、または関節症；またはさらなるこれらの任意の組合せの治療用に使用することができる。炎症に関連する障害の一例は、（ａ）滑膜の炎症、例えば、滑膜炎の特定の形態のいずれかを含む滑膜炎、特に、結晶誘発性でない限り、滑液嚢滑膜炎および化膿性滑膜炎である。このような滑膜の炎症は、例えば、疾患、例えば、関節炎、例えば、骨関節炎、関節リウマチまたは変形性関節炎の結果として起こる、またはこれらに伴われることがある。本発明は、さらに、炎症、例えば、腱画および腱鞘の部位における関節または運動器官の炎症性疾患または状態の全身性治療に適用可能である。このような炎症は、例えば、疾患またはさらに（本発明の広義において）、特に腱付着部障害（ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  ｅｎｄｏｐａｔｈｙ）、筋筋膜症候群および腱筋炎（ｔｅｎｄｏｍｙｏｓｉｓ）などの特定の状態を含む外科的介入の結果として起こる、またはこれに伴われることがある。本発明は、さらに、特に、炎症、例えば、皮膚筋炎および筋炎を含む結合組織の炎症性疾患または状態の治療に適用可能である。
【００６２】
これらの化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化、乾癬、血管腫、心筋血管新生、冠状動脈および脳側枝、虚血性四肢血管形成、創傷治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、骨折、猫引っかき熱、ルベオーシス、糖尿病網膜症または黄斑変性に伴われるものなどの血管新生緑内障および網膜症などの疾患状態に対する活性剤として使用することができる。さらに、これらの化合物のいくつかは、このような疾患は、成長および／または転移のために血管細胞の増殖を必要とするので、固形腫瘍、悪性腹水、造血器癌および甲状腺過形成（特にグレーブス病）などの過剰増殖性障害、および（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン−リーヴェンサール症候群）に特徴的な卵巣支質の血管過剰増生などの）嚢腫に対する活性剤として使用することができる。
【００６３】
さらに、これらの化合物のいくつかは、火傷、慢性肺疾患、脳卒中、ポリープ、過敏症、慢性およびアレルギー性炎症、卵巣過剰刺激症候群、脳腫瘍に関連する脳水腫、高所、外傷または低酸素により誘発される脳または肺浮腫、眼および黄斑浮腫、腹水、および血管透過性亢進、浸出、滲出、タンパク質血管外遊走、または浮腫が疾患の徴候である他の疾患に対する活性剤として使用することができる。上記化合物は、タンパク質血管外遊走が、フィブリンおよび細胞外基質の沈着をもたらし、間質の増殖を促進する障害（例えば、線維症、硬変および手根管症候群）の治療においても有用である。
【００６４】
本発明の化合物は、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、モーレン潰瘍および潰瘍性大腸炎を含む潰瘍の治療においても有用である。
【００６５】
本発明の化合物は、外傷、放射線、脳卒中、子宮内膜症、卵巣過剰刺激症候群、全身性狼瘡、サルコイドーシス、滑膜炎、クローン病、鎌状赤血球貧血、ライム病、類天疱瘡、パジェット病、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランデュ病、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、および炎症性リウマチ様またはリウマチ性疾患後の、単純ヘルペス、帯状ヘルペス、ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、原虫感染症およびトキソプラズマ症などのウイルス感染において、望ましくない血管形成、浮腫、または間質の沈着が生ずる状態の治療においても有用である。上記化合物は、皮下脂肪の低減において、および肥満の治療用にも有用である。
【００６６】
本発明の化合物は、網膜症および黄斑変性に加えて、眼および黄斑浮腫、眼の新生血管疾患、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー照射後の合併症、緑内障、結膜炎、シュタルガルト病およびイールズ病などの眼の状態の治療においても有用である。
【００６７】
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化、再狭窄、動脈硬化、血管閉塞および頸動脈閉塞疾患などの心血管状態の治療においても有用である。
【００６８】
本発明の化合物は、固形腫瘍、肉腫（特に、ユーイング肉腫および骨肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、白血病およびリンパ腫を含む造血器悪性腫瘍、腫瘍により誘発される胸膜または心膜浸出、および悪性腹水などの癌に関連する適応症の治療においても有用である。
【００６９】
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症および細小血管障害などの糖尿病状態の治療においても有用である。
【００７０】
本発明の化合物は、対象における腫瘍における血流の低減においても有用である。
【００７１】
本発明の化合物は、対象における腫瘍の転移の低減においても有用である。
【００７２】
本発明の化合物は、他のタンパク質キナーゼ、例えば、ｔｉｅ−２、ｌｃｋ、ｓｒｃ、ｆｇｆ、ｃ−Ｍｅｔ、ｒｏｎ、ｃｋｉｔおよびｒｅｔの阻害剤としても作用することがあり、したがって、他のタンパク質キナーゼを伴う疾患の治療において有効であり得る。
【００７３】
ヒトの治療用に有用であることに加えて、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯類などを含めた、伴侶動物、外来動物および家畜の獣医治療にも有用である。より好ましい動物には、ウマ、イヌ、およびネコが含まれる。
【００７４】
本明細書で使用される本発明の化合物には、これらの薬学的に許容される誘導体が含まれる。
【００７５】
化合物、塩などに複数形が使用される場合、これは、単一の化合物、塩なども意味するものと解釈される。
【００７６】
定義
「血管形成」は、組織潅流に役立つ既存血管床の任意の改変または新たな脈管構造の形成として定義される。これには、組織の血液潅流を改善するための既存血管からの内皮細胞の出芽による新たな血管の形成またはサイズ、成熟、方向または流れ特性を変えるための既存血管のリモデリングが含まれる。
【００７７】
本明細書で使用される「ＨＧＦ」は、肝細胞増殖因子／散乱因子を意味する。これには、精製された肝細胞増殖因子／散乱因子、肝細胞増殖因子／散乱因子の断片、肝細胞増殖因子／散乱因子の化学合成断片、肝細胞増殖因子／散乱因子の誘導体または突然変異型、および肝細胞増殖因子／散乱因子および別のタンパク質を含む融合タンパク質が含まれる。本明細書で使用される「ＨＧＦ」は、ヒト以外の種から単離された肝細胞増殖因子／散乱因子も含まれる。
【００７８】
本明細書で使用される「ｃ−Ｍｅｔ」は、ＨＧＦの受容体を意味する。これには、精製された受容体、受容体の断片、受容体の化学合成断片、受容体の誘導体または突然変異型、および受容体および別のタンパク質を含む融合タンパク質が含まれる。本明細書で使用される「ｃ−Ｍｅｔ」は、ヒト以外の種から単離されたＨＧＦ受容体も含まれる。
【００７９】
本明細書で使用される「ＨＧＦ」は、肝細胞増殖因子／散乱因子を意味する。これには、精製された肝細胞増殖因子／散乱因子、肝細胞増殖因子／散乱因子の断片、肝細胞増殖因子／散乱因子の化学合成断片、肝細胞増殖因子／散乱因子の誘導体または突然変異型、および肝細胞増殖因子／散乱因子および別のタンパク質を含む融合タンパク質が含まれる。本明細書で使用される「ＨＧＦ」は、ヒト以外の種から単離された肝細胞増殖因子／散乱因子も含まれる。
【００８０】
本明細書で使用される「ｃ−Ｍｅｔ」は、ＨＧＦの受容体を意味する。これには、精製された受容体、受容体の断片、受容体の化学合成断片、受容体の誘導体または突然変異型、および受容体および別のタンパク質を含む融合タンパク質が含まれる。本明細書で使用される「ｃ−Ｍｅｔ」は、ヒト以外の種から単離されたＨＧＦ受容体も含まれる。
【００８１】
本明細書で使用される「肝細胞増殖因子」および「ＨＧＦ」という用語は、一般的に６個のドメイン（フィンガー、クリングル１、クリングル２、グリングル３、クリングル４およびセリンプロテアーゼドメイン）を含む構造を有する増殖因子を意味する。ＨＧＦの断片は、より少ないドメインを有するＨＧＦを構成し、ＨＧＦの変異体は、繰り返されるＨＧＦのドメインのいくつかを有することがあり；これらが、ＨＧＦ受容体に結合するこれらのそれぞれの能力を依然保持している場合、両方が含まれる。「肝細胞増殖因子」および「ＨＧＦ」という用語には、ヒトからの肝細胞増殖因子（「ｈｕＨＧＦ」）および任意のヒトではない哺乳動物種からの肝細胞増殖因子、特にラットＨＧＦが含まれる。本明細書で使用される用語には、自然源から精製された、化学的に合成されたまたは組換え技術により生成された成熟、プレ、プレプロ、およびプロ体が含まれる。ヒトＨＧＦは、Ｍｉｙａｚａｗａら（１９８９年）、前出、またはＮａｋａｍｕｒａら（１９８９年）、前出によって公開されたｃＤＮＡ配列によってコードされる。ＭｉｙａｚａｗａらおよびＮａｋａｍｕｒａらによって報告された配列は、１４アミノ酸において異なる。これらの差異についての理由は、完全に明確ではなく；多型またはクローン人為産物が可能性に含まれる。両方の配列は、前述の用語によって明確に包含される。各個体のアミノ酸配列における１個以上のアミノ酸の差異によって示されるように、自然の対立遺伝子変異が存在し、個体の間で起こり得ることは、理解されたい。「肝細胞増殖因子」および「ＨＧＦ」という用語には、特に、Ｓｅｋｉら、前出によって開示されたデルタ５  ｈｕＨＧＦが含まれる。
【００８２】
本明細書で使用される「ＨＧＦ受容体」および「ｃ−Ｍｅｔ」という用語は、一般的に、細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメイン、さらにＨＧＦに結合する能力を保持している変異体および断片を含むＨＧＦの細胞受容体を意味する。「ＨＧＦ受容体」および「ｃ−Ｍｅｔ」という用語には、ｐ１９０．ｓｕｐ．ＭＥＴとして様々に知られている遺伝子によってコードされる完全長天然アミノ酸配列を含むポリペプチド分子が含まれる。本定義は、特に、インビトロで合成的に生成される、または組換えＤＮＡ技術の方法を含む遺伝子操作により得られる、ＨＧＦ受容体の可溶性形態、および自然源からのＨＧＦ受容体を包含する。ＨＧＦ受容体変異体または断片は、好ましくは、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、１１巻：２９６２−２９７０頁（１９９１年）；Ｐａｒｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８４巻：６３７９−６３８３頁（１９８７年）；またはＰｏｎｚｅｔｔｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、６巻：５５３−５５９頁（１９９１年）に公開されているヒトｃ−Ｍｅｔアミノ酸配列の任意のドメインと、少なくとも約６５％の配列相同性、より好ましくは、少なくとも約７５％の配列相同性を共有する。
【００８３】
本明細書で使用される「作用薬」および「作用薬の」という用語は、ＨＧＦ生物活性またはＨＧＦ受容体活性化を、直接的または間接的に、実質的に誘発、促進または増強し得る分子を意味するまたは表す。
【００８４】
本明細書で使用される「癌」および「癌の」という用語は、無秩序な細胞増殖によって一般的に特徴付けられる、哺乳動物における生理的状態を意味するまたは表す。癌の例には、それだけには限らないが、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽腫および白血病が含まれる。このような癌のより詳細な例には、扁平上皮細胞癌、肺癌、膵癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、大腸癌、および頭頸部癌が含まれる。本明細書で使用される「癌」という用語は、疾患の任意の一特定形態に限定されないが、本発明の方法は、哺乳動物においてＨＧＦのレベル増加またはｃ−Ｍｅｔの発現増加を伴うことが見出された癌に特に有効であると考えられる。
【００８５】
本明細書で使用される「治療すること」、「治療」および「療法」という用語は、治癒的治療法、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）治療法、および予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）治療法を意味する。
【００８６】
本明細書で使用される「哺乳動物」という用語は、ヒト、ウシ、ウマ、イヌおよびネコを含む哺乳動物として分類される任意の哺乳動物を意味する。本発明の好ましい一実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００８７】
ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦのレベル増加が、高血圧、動脈硬化、心筋梗塞、および関節リウマチにおいて観察されることを考慮すると、核酸リガンドは、これらの疾患用の有用な治療薬として役立つ。
【００８８】
「治療」という用語には、治療的治療および（個体において障害の発症を完全に予防する、または障害の前臨床的に明らかな段階の開始を遅らせる）予防的治療が含まれる。
【００８９】
「薬学的に許容される誘導体」は、血管形成を阻害する能力によって特徴付けられる、本発明の化合物、または患者に投与されると、本発明の化合物、もしくはこの代謝産物もしくは残基を（直接的にまたは間接的に）提供し得る任意の他の化合物の任意の塩、エステルを意味する。
【００９０】
「治療有効な」という語句は、代替の治療法に一般的に伴う有害な副作用を回避しつつ、各薬剤単独での処置にわたって、障害の重篤性の改善および発生の頻度の目標を達成する各薬剤の量を限定することを意図されている。例えば、有効な新生物の治療薬は、患者の生存率を延長し、新生物に伴う急速に増殖する細胞増殖を阻害し、または新生物の退行をもたらす。
【００９１】
「Ｈ」という用語は、１個の水素原子を意味する。この基は、例えば、酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成し得る。
【００９２】
「アルキル」という用語が、単独でまたは「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語の中のいずれかで使用される場合、これは、１から約１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝の基を包含する。より好ましいアルキル基は、１から約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。さらにより好ましいのは、１個または２個の炭素原子を有する低級アルキル基である。「アルキレニル」という用語は、メチレニルおよびエチレニルなどの架橋二価アルキル基を包含する。「Ｒ２で置換されている低級アルキル」という用語は、アセタール部分は含まない。
【００９３】
「アルケニル」という用語は、２個から約１２個の炭素原子の、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝の基を包含する。より好ましいアルケニル基は、２個から約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。最も好ましい低級アルケニル基は、２個から約４個の炭素原子を有する基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが含まれる。「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、「シス」および「トランス」配置、または「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する基を包含する。
【００９４】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、２個から約１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝の基を意味する。より好ましいアルキニル基は、２個から約６個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。最も好ましいのは、２個から約４個の炭素原子を有する低級アルキニル基である。このような基の例には、プロパルギル、ブチニルなどが含まれる。
【００９５】
アルキル、アルキレニル、アルケニル、およびアルキニル基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロなどの１種以上の官能基で任意に置換されていてよい。
【００９６】
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【００９７】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル炭素原子の任意の１個以上が、上に定義されたハロで置換されている基を包含する。具体的に包含されるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびペルハロアルキルを含むポリハロアルキル基である。一例として、モノハロアルキル基は、この基の中に、ヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかを有し得る。ジハロおよびポリハロアルキル基は、同じハロ原子の２個以上または異なるハロ基の組合せを有し得る。「低級ハロアルキル」は、１−６個の炭素原子を有する基を包含する。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基である。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。「ペルフルオロアルキル」は、すべての水素原子をフルオロ原子で置換させたアルキル基を意味する。例には、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロメチルが含まれる。
【００９８】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、１から約１０個の炭素原子を有し、これらの任意の１個が、１個以上のヒドロキシル基で置換されていてよい直鎖または分枝アルキル基を包含する。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１から６個の炭素原子および１個以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。このような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級ヒドロキシアルキル基である。
【００９９】
「アルコキシ」という用語は、１から約１０個の炭素原子のアルキル部分をそれぞれ有する直鎖または分枝のオキシ含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。このような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である。アルコキシ基は、フルオロ、クロロまたはブロモなどの１個以上のハロ原子でさらに置換して「ハロアルコキシ」基を得ることができる。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルコキシ基である。このような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。
【０１００】
単独でまたは組み合わせて「アリール」という用語は、１または２個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、ここで、このような環は、縮合で一緒に結合していてよい。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、およびインダニルなどの芳香族基を包含する。より好ましいアリールは、フェニルである。前記「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノなどの１個以上の置換基を有し得る。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されているフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。
【０１０１】
「ヘテロシクリル」（または「ヘテロシクロ」）という用語は、飽和および部分飽和したヘテロ原子含有環基を包含し、ここで、これらのヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から選択され得る。これは、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を含む環を含まない。前記「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノなどの１から３個の置換基を有し得る。
【０１０２】
飽和複素環式基の例には、１から４個の窒素原子を含む飽和の３から６員複素単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む飽和の３から６員複素単環式基［例えば、モルホリニル］；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む飽和の３から６員複素単環式基［例えば、チアゾリジニル］が含まれる。部分飽和ヘテロシクリル基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチアゾリルなどが含まれる。
【０１０３】
部分飽和および飽和ヘテロシクリルの特定の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６．７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどが含まれる。
【０１０４】
ヘテロシクリル（またはヘテロシクロ）という用語は、複素環基が、アリール基と縮合（ｆｕｓｅｄ／ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）している基：１から５個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基［例えば、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；および１から２個の酸素または硫黄原子を含む飽和、部分不飽和および不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］も包含する。
【０１０５】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳの群から選択される１個以上のヘテロ原子を含むアリール環系を意味し、ここで、環窒素および硫黄原子（複数可）は、任意に酸化されており、窒素原子（複数可）は、任意に四級化されている。例には、１から４個の窒素原子を含む不飽和の５から６員ヘテロモノシクリル基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］；１個の酸素原子を含む不飽和の５から６員ヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリルなど；１個の硫黄原子を含む不飽和の５から６員ヘテロ単環式基、例えば、２−チエニル、３−チエニルなど；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和の５から６員ヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和の５から６員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が含まれる。
【０１０６】
単独でまたはアルキルスルホニルなどの他の用語につなげて使用されるかにかかわらず、「スルホニル」という用語は、それぞれ、二価の基−ＳＯ２−を意味する。
【０１０７】
「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルホンアミジル」という用語は、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成している、アミン基で置換されているスルホニル基を意味する。
【０１０８】
「アルキルアミノスルホニル」という用語には、スルファミル基が、１または２個のアルキル基（複数可）で独立に置換されている「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」が含まれる。より好ましいアルキルアミノスルホニル基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノスルホニル」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノスルホニル基である。このような低級アルキルアミノスルホニル基の例には、Ｎ−メチルアミノスルホニル、およびＮ−エチルアミノスルホニルが含まれる。
【０１０９】
単独でまたは「カルボキシアルキル」などの他の用語と共に使用されるかにかかわらず、「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、−ＣＯ２Ｈを意味する。
【０１１０】
単独でまたは「アミノカルボニル」などの他の用語と共に使用されるかにかかわらず、「カルボニル」という用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。
【０１１１】
「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の式のアミド基を意味する。
【０１１２】
「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、それぞれ、１または２個のアルキル基で独立に置換されているアミノカルボニル基を意味する。より好ましくは、アミノカルボニル基に結合している上記の低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。
【０１１３】
「Ｎ−アリールアミノカルボニル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」という用語は、それぞれ、１個のアリール基、または１個のアルキルおよび１個のアリール基で置換されているアミノカルボニル基を意味する。
【０１１４】
「ヘテロシクリルアルキレニル」および「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、複素環で置換されているアルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクリルアルキル基は、１から６個の炭素原子のアルキル部分および５または６員ヘテロアリール基を有する「５または６員ヘテロアリールアルキル」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキレニル基である。例には、ピリジルメチルおよびチエニルメチルのような基が含まれる。
【０１１５】
「アラルキル」という用語は、アリールで置換されているアルキル基を包含する。好ましいアラルキル基は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基に結合しているアリール基を有する「低級アラルキル」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合している「フェニルアルキレニル」である。このような基の例には、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルが含まれる。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていてよい。
【０１１６】
「アルキルチオ」という用語は、１個の二価硫黄原子に結合している、１から１０個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基を含む基を包含する。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルチオ基である。「アルキルチオ」の一例は、メチルチオ、（ＣＨ３Ｓ−）である。
【０１１７】
「ハロアルキルチオ」という用語は、１個の二価硫黄原子に結合している、１から１０個の炭素原子の、ハロアルキル基を含む基を包含する。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルチオ基である。「ハロアルキルチオ」の一例は、トリフルオロメチルチオである。
【０１１８】
「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基が、それぞれ、１個のアルキル基および２個のアルキル基で独立に置換されている「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。より好ましいアルキルアミノ基は、１個の窒素原子に結合している、１から６個の炭素原子の１または２個のアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。好適なアルキルアミノ基は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノまたはジアルキルアミノであり得る。
【０１１９】
「アリールアミノ」という用語は、Ｎ−フェニルアミノなどの、１または２個のアリール基で置換されているアミノ基を意味する。アリールアミノ基は、この基のアリール環部分上でさらに置換されていてよい。
【０１２０】
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、Ｎ−チエニルアミノなどの、１または２個のヘテロアリール基で置換されているアミノ基を意味する。「ヘテロアリールアミノ」基は、この基のヘテロアリール環部分上でさらに置換されていてよい。
【０１２１】
「アラルキルアミノ」という用語は、１または２個のアラルキル基で置換されているアミノ基を意味する。より好ましいのは、Ｎ−ベンジルアミノなどのフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ基である。アラルキルアミノ基は、アリール環部分上でさらに置換されていてよい。
【０１２２】
「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」および「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」という用語は、それぞれ、１個のアラルキルおよび１個のアルキル基、または１個のアリールおよび１個のアルキル基で独立に置換されているアミノ基を意味する。
【０１２３】
「アミノアルキル」という用語は、１から約１０個の炭素原子を有し、これらの任意の１つが、１個以上のアミノ基で置換されていてよい直鎖または分枝アルキル基を包含する。より好ましいアミノアルキル基は、１から６個の炭素原子および１個以上のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基である。このような基の例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルが含まれる。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アミノアルキル基である。
【０１２４】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されているアルキル基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルキル基は、１から６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルキル基である。好適なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなどのようにモノまたはジアルキル置換されていてよい。
【０１２５】
「アルキルアミノアルコキシ」という用語は、アルキルアミノ基で置換されているアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシ基は、１から６個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシ基である。好適なアルキルアミノアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなどのようにモノまたはジアルキル置換されていてよい。
【０１２６】
「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」という用語は、アルキルアミノアルコキシ基で置換されているアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、１から６個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ基である。好適なアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノメトキシエトキシ、Ｎ−メチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシなどのようにモノまたはジアルキル置換されていてよい。
【０１２７】
「カルボキシアルキル」という用語は、１から約１０個の炭素原子を有し、これらの任意の１つが、１個以上のカルボキシ基で置換されていてよい直鎖または分枝アルキル基を包含する。より好ましいカルボキシアルキル基は、１から６個の炭素原子および１個のカルボキシ基を有する「低級カルボキシアルキル」基である。このような基の例には、カルボキシメチル、カルボキシプロピルなどが含まれる。さらにより好ましいのは、１から３個のＣＨ２基を有する低級カルボキシアルキル基である。
【０１２８】
「ハロスルホニル」という用語は、１個のハロゲン基で置換されているスルホニル基を包含する。このようなハロスルホニル基の例には、クロロスルホニルおよびフルオロスルホニルが含まれる。
【０１２９】
「アリールチオ」という基は、１個の二価硫黄原子に結合している６から１０個の炭素原子のアリール基を包含する。「アリールチオ」の一例は、フェニルチオである。
【０１３０】
「アラルキルチオ」という用語は、１個の二価硫黄原子に結合している、上記のアラルキル基を包含する。より好ましいのは、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ基である。「アラルキルチオ」の一例は、ベンジルチオである。
【０１３１】
「アリールオキシ」という用語は、１個の酸素原子に結合している、上に定義された任意に置換されているアリール基を包含する。このような基の例には、フェノキシが含まれる。
【０１３２】
「アラルコキシ」という用語は、１個の酸素原子を介して他の基に結合しているオキシ含有アラルキル基を包含する。より好ましいアラルコキシ基は、上記の低級アルコキシ基に結合している任意に置換されているフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。
【０１３３】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、１個の酸素原子に結合している、上に定義された任意に置換されているヘテロアリール基を包含する。
【０１３４】
「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、１個の酸素原子を介して他の基に結合しているオキシ含有ヘテロアリールアルキル基を包含する。より好ましいヘテロアリールアルコキシ基は、上記の低級アルコキシ基に結合している任意に置換されているヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」基である。
【０１３５】
「シクロアルキル」という用語には、飽和炭素環式基が含まれる。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３−Ｃ６環が含まれる。より好ましい化合物には、シクロペンチル、シクロプロピル、およびシクロヘキシルが含まれる。
【０１３６】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキルで置換されているアルキル基を包含する。好ましいシクロアルキル基は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基に結合しているシクロアルキル基を有する「低級シクロアルキルアルキル」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合している「５−６員シクロアルキルアルキル」である。このような基の例には、シクロヘキシルメチルが含まれる。前記基におけるシクロアルキルは、ハロ、アルキル、アルコキシおよびヒドロキシでさらに置換されていてよい。
【０１３７】
「シクロアルケニル」という用語には、「シクロアルキルジエニル」化合物を含む１個以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環式基が含まれる。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３−Ｃ６環が含まれる。より好ましい化合物には、例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルが含まれる。
【０１３８】
「含む」という用語は、制限のないことを意図されており、指示された成分を含むが、他の要素を排除しないことを意図されている。
【０１３９】
単独または組合せのいずれかで、「式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩ」という用語（複数可）には、任意の下位式が含まれる。
【０１４０】
本発明の化合物は、ｃ−Ｍｅｔ阻害活性がある。
【０１４１】
本発明は、前述されたものを含む、血管形成により媒介される疾患状態の急性的または慢性的な治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物、またはこの薬学的に許容される塩の使用も含む。本発明の化合物は、抗癌薬剤の製造において有用である。本発明の化合物は、ｃ−Ｍｅｔの阻害によって障害を弱めるまたは予防するための薬剤の製造においても有用である。
【０１４２】
本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤と一緒に含む医薬組成物を含む。
【０１４３】
本発明は、そのような障害を有するまたはそのような障害にかかりやすい対象における血管形成に関連した障害の治療方法も含み、この方法は、治療有効量の本発明の化合物でこの対象を治療することを含む。
【０１４４】
併用
本発明の化合物は、単独の活性医薬品として投与することができるが、これらは、１種以上の本発明の化合物または他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。組合せとして投与される場合、治療薬は、同じ時間にもしくは異なる時間に逐次的に投与される別々の組成物として製剤化することができ、または治療薬は、単一の組成物として与えることができる。
【０１４５】
本発明の化合物および別の医薬品の使用の定義における「共療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）」（または「併用療法」）という語句は、薬物併用の有益な効果を提供する投薬計画における逐次的な各薬剤の投与を包含するよう意図されており、これらの活性剤の一定比率を有する単一カプセル、または各薬剤用の複数の別々のカプセルなどでの、ほぼ同時のこれらの薬剤の同時投与も包含するよう意図されている。
【０１４６】
具体的に、本発明の化合物の投与は、放射線療法または細胞増殖抑制または細胞毒性剤など、新生物形成の予防または治療における当業者に知られた追加の療法との併用であってよい。
【０１４７】
固定用量として製剤化される場合、このような併用製品は、許容される用量範囲内の本発明の化合物を使用する。本発明の化合物は、併用製剤が不適当である場合、知られた抗癌剤または細胞毒性剤と逐次的に投与することもできる。本発明は、投与の順序において制限されず；本発明の化合物は、知られた抗癌剤または細胞毒性剤の投与前、これと同時またはこの後のいずれかに投与することができる。
【０１４８】
現在、原発腫瘍の標準の治療は、外科的切除および次いでの放射線または静脈内投与による化学療法から構成される。一般的な化学療法措置は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害剤、または微小管毒素のいずれから構成される。使用される化学療法用量は、ちょうど最大耐量未満であり、したがって、用量を限定する毒性には、一般的に、悪心、嘔吐、下痢、抜け毛、好中球減少などが含まれる。
【０１４９】
商業用途、臨床評価および前臨床開発において利用可能な多数の抗新生物剤があり、これらは、併用薬物化学療法による新生物形成の治療用に選択され得る。このような抗新生物剤は、いくつかの主要なカテゴリー、すなわち、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤および種々の薬剤のカテゴリーに分類される。
【０１５０】
本発明の化合物と組み合わせて使用し得る抗新生物剤の第１のファミリーは、代謝拮抗剤型／チミジル酸合成酵素阻害剤抗新生物剤から構成される。好適な代謝拮抗剤抗新生物剤は、それだけには限らないが、５−ＦＵ−フィブリノゲン、アカンチ葉酸、アミノチアジアゾール、ブレキナールナトリウム、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビン複合体、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキセート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＰＬ−ＡＣ、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、Ｔａｉｈｏ  ＵＦＴおよびウリシチンからなる群から選択し得る。
【０１５１】
本発明の化合物と組み合わせて使用し得る抗新生物剤の第２のファミリーは、アルキル化タイプの抗新生物剤から構成される。好適なアルキル化タイプの抗新生物剤は、それだけには限らないが、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、Ｗａｋｕｎａｇａ  ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ−２３３、シプラテート、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、二白金細胞増殖抑制剤、Ｅｒｂａジスタマイシン誘導体、Ｃｈｕｇａｉ  ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスルファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフォスファミド、ミトラクトール、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＳＮ−２２、スピロムスチン、Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロマイド、テロキシロン、テトラプラチンおよびトリメラモールからなる群から選択し得る。
【０１５２】
本発明の化合物と組み合わせて使用し得る抗新生物剤の第３のファミリーは、抗生物質型の抗新生物剤から構成される。好適な抗生物質型の抗新生物剤は、それだけには限らないが、Ｔａｉｈｏ  ４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、エアロプリシニン誘導体、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−２０１−ＩＩ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｏｄａアニソマイシン、アントラサイクリン、アジノ−マイシン−Ａ、ビスカベリン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、Ｔａｉｈｏ  Ｃ−１０２７、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−１０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−７９、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−８８Ａ、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ８９−Ａ１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノゲン、エルサミシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラミシン−Ａ１、エスペラミシン−Ａ１ｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２１９５４、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＫ−９７３、ホストリエシン、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリカマイシン、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリルホジン、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＭ−５５３９、Ｋｉｒｉｎ  Ｂｒｅｗｅｒｙ  ＫＲＮ−８６０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５４３２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５５９４、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＬＬ−Ｄ４９１９４、Ｍｅｉｊｉ  Ｓｅｉｋａ  ＭＥ  ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−３１３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン、ピリダニシンＡ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノミシン、シウェンマイシン、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−５８８７、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−７０６、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−２１０２０、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、Ｔａｉｈｏ  ４１８１−２、タリソマイシン、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、トラジン、トリクロザリンＡ、Ｕｐｊｏｈｎ  Ｕ−７３９７５、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣ��−１００２８Ａ、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＷＦ−３４０５、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  Ｙ−２５０２４およびゾルビシンからなる群から選択し得る。
【０１５３】
本発明の化合物と組み合わせて使用し得る抗新生物剤の第４のファミリーは、それだけには限らないが、α−カロテン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ  ＡＤ−５、Ｋｙｏｒｉｎ  ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、アンジオスタット、アンキノマイシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ  ＡＰＤ、アフィジコリングリシネート、アスパラギナーゼ、アバロール、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒ  ｂｏｒｏｎ−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−７７３、カラセミド、カラメチゾール塩酸塩、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン、Ｃｈｅｍｅｓ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９５８、クランフェヌル、クラヴィリデノン、ＩＣＮ  化合物１２５９、ＩＣＮ  化合物４７１１、コントラカン、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラデルム、サイトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン、Ｍｅｒｚ  Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム、ジデムニン−Ｂ、ジハエマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−３４１、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−７５、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン、エリプチニウムアセテート、Ｔｓｕｍｕｒａ  ＥＰＭＴＣ、エポチロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチネート、フェンレチニド、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン、Ｃｈｕｇａｉ  ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ  ＧＲ−６３１７８、グリフォランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Ｇｒｅｅｎ  Ｃｒｏｓｓ  ＨＯ−２２１、ホモハリントニン、ヒドロキシウレア、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、Ｏｔｓｕｋａ  ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、Ｏｔｓｕａｋ  Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、Ｋｕｒｅｈａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｌ−６２３、ロイコレグリン、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）  ＭＡＰ、マリシン、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ  ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドンモピダモール、モトレチニド、Ｚｅｎｙａｋｕ  Ｋｏｇｙｏ  ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｆｌｏｕｒ  Ｍｉｌｌｉｎｇ  Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、Ｔａｉｓｈｏ  ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、ノルモサン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド、Ｏｎｏ  ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｍｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴ  ペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリハエマトポルフィリン、ポリプレン酸、エファモールポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、インビトロン・プロテアーゼネクシンＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−７００、ラゾキサン、Ｓａｐｐｏｒｏ  Ｂｒｅｗｅｒｉｅｓ  ＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ  ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ  ＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメド、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−５５４、ストリポールジノン、スチポリジオン、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ  ０２３７、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ  ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−５０６、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−６８０、タキソール、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、サリブラスチン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、トポスチン、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＴ−８２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−０１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンエストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノライドおよびＹａｍａｎｏｕｃｈｉ  ＹＭ−５３４からなる群から選択される、チューブリン相互作用薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤およびホルモン剤を含めた抗新生物剤の種々のファミリーから構成される。
【０１５４】
別法として、本化合物は、エースマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ  ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリックス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ  ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンディフチトクス、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステライド、リン酸フルダラビン、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフール併用剤、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ  ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ  ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグアスパラガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフ���マーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、ストロンチウム−８９クロリド、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、サイマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオサルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、メラノーマライセートワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー、またはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ  ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ  ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサアミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ  ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ  ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ  ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ  ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ  １２５  ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２およびＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７  ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１  ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ  ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ  ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ  １７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ  ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ  ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、エチルエチオプルプリン錫、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、メラノーマワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、メラノーマワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、メラノーマ腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性メラノーマ細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールなどの他の抗新生物剤との共療法にも使用し得る。
【０１５５】
別法として、本化合物は、以下を含めたＶＥＧＦＲ阻害剤との共療法にも使用し得る。
ＡＭＧ  ７０６（モテサニブジホスフェート）；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニルメチル）−１−フタラジンアミン；
４−［４−［［［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
３−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−［［［［４−（１−ピロリジニル）ブチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−イソチアゾールカルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］−４−キナゾリンアミン；
３−［５，６，７，１３−テトラヒドロ−９−［（１−メチルエトキシ）メチル］−５−オキソ−１２Ｈ−インデノ［２，１−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１２−イル］プロピルエステルＮ，Ｎ−ジメチル−グリシン；
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン
４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−フェニル］ベンズアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−キナゾリンアミン
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（４−フルオロフェニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド。
【０１５６】
６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）−３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（３−アゼチジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−ピペリジニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（３−ピリジニル）エチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；および
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド。
【０１５７】
次の特許および特許出願：ＵＳ６，２５８，８１２、ＵＳ２００３／０１０５０９１、ＷＯ０１／３７８２０、ＵＳ６，２３５，７６４、ＷＯ０１／３２６５１、ＵＳ６，６３０，５００、ＵＳ６，５１５，００４、ＵＳ６，７１３，４８５、ＵＳ５，５２１，１８４、ＵＳ５，７７０，５９９、ＵＳ５，７４７，４９８、ＷＯ０２／６８４０６、ＷＯ０２／６６４７０、ＷＯ０２／５５５０１、ＷＯ０４／０５２７９、ＷＯ０４／０７４８１、ＷＯ０４／０７４５８、ＷＯ０４／０９７８４、ＷＯ０２／５９１１０、ＷＯ９９／４５００９、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９９／６１４２２、ＵＳ５，９９０，１４１、ＷＯ００／１２０８９およびＷＯ００／０２８７１に記載されている他の化合物は、併用療法に使用し得る。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、併用は、少なくとも１種の抗血管形成剤と一緒に本発明の組成物を含む。薬剤は、それだけには限らないが、インビトロ合成的に調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、ならびにこれらの組合せおよび複合体を含む。薬剤は、作用薬、拮抗薬、アロステリック調節因子、毒素であってよく、または、より一般的に、この標的を阻害または刺激するよう作用し（例えば、受容体または酵素活性化または阻害）、これにより細胞死を促進し、または細胞増殖を停止し得る。
【０１５９】
例示的な抗腫瘍剤には、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）が含まれ、これは、乳癌および他の形態の癌を治療するために使用することができ、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、およびＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）（エプラツズマブ）が含まれ、これらは、非ホジキンリンパ腫および他の形態の癌を治療するために使用することができ、慢性骨髄性白血病および消化管間質腫瘍を治療するために使用することができるＧＬＥＥＶＡＣ（商標）が含まれ、非ホジキンリンパ種の治療に使用することができるＢＥＸＸＡＲ（商標）（ヨウ素１３１トシツモマブ）が含まれる。
【０１６０】
例示的な抗血管形成剤には、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ−Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼ領域受容体）阻害剤（例えば、キナーゼ領域受容体に特異的に結合する抗体および抗原結合領域）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）またはＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ（商標）などの抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ、または可溶性ＶＥＧＦ受容体またはこれらのリガンド結合領域に特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、および抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、これらに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（パニツムマブ）などのＥＧＦＲ阻害剤（例えば、これらに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）、抗Ａｎｇ１および抗Ａｎｇ２剤（例えば、これらにまたはこれらの受容体、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、および抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、これらに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が含まれる。本発明の医薬組成物は、成長因子に特異的に結合し、この活性を阻害する１種以上の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域、または可溶性受容体）、例えば肝細胞成長因子（ＨＧＦ、散乱因子としても知られている）の拮抗薬、およびこの受容体「ｃ−ｍｅｔ」に特異的に結合する抗体または抗原結合領域も含むことができる。
【０１６１】
他の抗血管形成剤には、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋ拮抗薬（Ｃｅｒｅｔｔｉら、ＵＳ２００３／０１６２７１２；ＵＳ６，４１３，９３２）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合している抗体または抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体拮抗薬；Ｗｉｌｅｙ、ＵＳ６，７２７，２２５を参照されたい）、インテグリンのこのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭジスインテグリンドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗら、ＵＳ２００２／００４２３６８）、特異的に結合している抗ｅｐｈ受容体および／または抗ｅｐｈｒｉｎ抗体または抗原結合領域（ＵＳ５，９８１，２４５；５，７２８，８１３；５，９６９，１１０；６，５９６，８５２；６，２３２，４４７；６，０５７，１２４およびこれらの特許ファミリーメンバー）、および抗ＰＤＧＦ−ＢＢ拮抗薬（例えば、特異的に結合している抗体または抗原結合領域）ならびにＰＤＧＦ−ＢＢリガンドに特異的に結合している抗体または抗原結合領域、およびＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、これに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が含まれる。
【０１６２】
さらなる抗血管形成／抗腫瘍剤には、ＳＤ−７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；シレンギチド（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、ドイツ、ＥＰＯ  ７７０６２２）；ペガプタニブオクタナトリウム、（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国）；Ａｌｐｈａｓｔａｔｉｎ、（ＢｉｏＡｃｔａ、英国）；Ｍ−ＰＧＡ、（Ｃｅｌｇｅｎｅ、米国、ＵＳ５７１２２９１）；イロマスタット、（Ａｒｒｉｖａ、米国、ＵＳ５８９２１１２）；エマキサニブ、（Ｐｆｉｚｅｒ、米国、ＵＳ５７９２７８３）；バタラニブ、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）；２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ＴＬＣ  ＥＬＬ−１２、（Ｅｌａｎ、アイルランド）；酢酸アネコルタブ、（Ａｌｃｏｎ、米国）；アルファ−Ｄ１４８  Ｍａｂ、（Ａｍｇｅｎ、米国）；ＣＥＰ−７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国）；抗Ｖｎ  Ｍａｂ、（Ｃｒｕｃｅｌｌ、オランダ）ＤＡＣ：抗血管形成剤、（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、カナダ）；Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ、（ＩｎＫｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、米国）；ＫＭ−２５５０、（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ、日本）；ＳＵ−０８７９、（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；ＣＧＰ−７９７８７、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス、ＥＰ９７００７０）；ＡＲＧＥＮＴ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、（Ａｒｉａｄ、米国）；ＹＩＧＳＲ−Ｓｔｅａｌｔｈ、（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ、米国）；フィブリノゲン−Ｅフラグメント、（ＢｉｏＡｃｔａ、英国）；血管形成阻害剤、（Ｔｒｉｇｅｎ、英国）；ＴＢＣ−１６３５、（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国）；ＳＣ−２３６、（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；ＡＢＴ−５６７、（Ａｂｂｏｔｔ、米国）；Ｍｅｔａｓｔａｔｉｎ、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；血管形成阻害剤、（Ｔｒｉｐｅｐ、スウェーデン）；マスピン、（Ｓｏｓｅｉ、日本）；２−メトキシエストラジオール、（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）；ＥＲ−６８２０３−００、（ＩＶＡＸ、米国）；Ｂｅｎｅｆｉｎ、（Ｌａｎｅ  Ｌａｂｓ、米国）；Ｔｚ−９３、（Ｔｓｕｍｕｒａ、日本）；ＴＡＮ−１１２０、（Ｔａｋｅｄａ、日本）；ＦＲ−１１１１４２、（Ｆｕｊｉｓａｗａ、日本、ＪＰ０２２３３６１０）；血小板因子４、（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、米国、ＥＰ４０７１２２）；血管内皮増殖因子拮抗薬、（Ｂｏｒｅａｎ、デンマーク）；癌療法、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ、米国）；ベバシツマブ（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、米国）；血管形成阻害剤、（ＳＵＧＥＮ、米国）；ＸＬ７８４、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、米国）；ＸＬ６４７、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、米国）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第２世代、（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、米国およびＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、米国）；遺伝子療法、網膜症、（Ｏｘｆｏｒｄ  ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、英国）；エンザスタウリン塩酸塩（ＵＳＡＮ）、（Ｌｉｌｌｙ、米国）；ＣＥＰ７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国およびＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、フランス）；ＢＣ１、（Ｇｅｎｏａ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、イタリア）；血管形成阻害剤、���Ａｌｃｈｅｍｉａ、オーストラリア）；ＶＥＧＦ拮抗薬、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、米国）；ｒＢＰＩ２１およびＢＰＩ由来抗血管形成剤、（ＸＯＭＡ、米国）；ＰＩ８８、（Ｐｒｏｇｅｎ、オーストラリア）；シレンギチド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、ドイツ；Ｍｕｎｉｃｈ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ドイツ、Ｓｃｒｉｐｐｓ  ＣｌｉｎｉｃおよびＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）；セツキシマブ（ＩＮＮ）、（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）；ＡＶＥ８０６２、（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、日本）；ＡＳ１４０４、（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ニュージーランド）；ＳＧ２９２、（Ｔｅｌｉｏｓ、米国）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；ＡＴＮ１６１、（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、米国）；ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；２−メトキシエストラジオール、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；ＺＤ６４７４、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）；ＺＤ６１２６、（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、英国）；ＰＰＩ２４５８、（Ｐｒａｅｃｉｓ、米国）；ＡＺＤ９９３５、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）；ＡＺＤ２１７１、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイスおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）；組織因子経路阻害剤、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）、（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国）；キサントリゾール、（Ｙｏｎｓｅｉ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、韓国）；遺伝子に基づくワクチン、ＶＥＧＦ−２、（Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）；ＳＰＶ５．２、（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、カナダ）；ＳＤＸ１０３、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、米国）；ＰＸ４７８、（ＰｒｏｌＸ、米国）；ＭＥＴＡＳＴＡＴＩＮ、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；トロポニンＩ、（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＳＵ６６６８、（ＳＵＧＥＮ、米国）；ＯＸＩ４５０３、（ＯＸｉＧＥＮＥ、米国）；ｏ−グアニジン、（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国）；モツポラミンＣ、（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、カナダ）；ＣＤＰ７９１、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、英国）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）；Ｅ７８２０、（Ｅｉｓａｉ、日本）；ＣＹＣ３８１、（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＡＥ９４１、（Ａｅｔｅｒｎａ、カナダ）；ワクチン、血管形成、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子阻害剤、（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、米国）；オグルファニド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、米国）；ＨＩＦ−１アルファ阻害剤、（Ｘｅｎｏｖａ、英国）；ＣＥＰ５２１４、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国）；ＢＡＹＲＥＳ２６２２、（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）；Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ、（ＩｎＫｉｎｅ、米国）；Ａ６、（Ａｎｇ���ｔｒｏｍ、米国）；ＫＲ３１３７２、（Ｋｏｒｅａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、韓国）；ＧＷ２２８６、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）；ＥＨＴ０１０１、（ＥｘｏｎＨｉｔ、フランス）；ＣＰ８６８５９６、（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；ＣＰ５６４９５９、（ＯＳＩ、米国）；ＣＰ５４７６３２、（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；７８６０３４、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）；ＫＲＮ６３３、（Ｋｉｒｉｎ  Ｂｒｅｗｅｒｙ、日本）；薬物送達系、眼内、２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；アンジネックス、（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、オランダ、およびＭｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＡＢＴ５１０、（Ａｂｂｏｔｔ、米国）；ＡＡＬ９９３、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）；ＶＥＧＩ、（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、米国）；腫瘍壊死因子−アルファ阻害剤、（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ａｇｉｎｇ、米国）；ＳＵ１１２４８、（Ｐｆｉｚｅｒ、米国およびＳＵＧＥＮ  米国）；ＡＢＴ５１８、（Ａｂｂｏｔｔ、米国）；ＹＨ１６、（Ｙａｎｔａｉ  Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、中国）；Ｓ−３ＡＰＧ、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国およびＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ＭＡｂ、ＫＤＲ、（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ１、（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ、米国）；ＫＤＲキナーゼ阻害剤、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、英国およびＪｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ、米国）；ＧＦＢ１１６、（Ｓｏｕｔｈ  Ｆｌｏｒｉｄａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国およびＹａｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＣＳ７０６、（Ｓａｎｋｙｏ、日本）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ、（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；コンドロイチン分解酵素ＡＣ、（ＩＢＥＸ、カナダ）；ＢＡＹＲＥＳ２６９０、（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）；ＡＧＭ１４７０、（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国、Ｔａｋｅｄａ、日本、およびＴＡＰ、米国）；ＡＧ１３９２５、（Ａｇｏｕｒｏｎ、米国）；テトラチオモリブテン酸塩、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ、米国）；ＧＣＳ１００、（Ｗａｙｎｅ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）ＣＶ  ２４７、（Ｉｖｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ、英国）；ＣＫＤ７３２、（Ｃｈｏｎｇ  Ｋｕｎ  Ｄａｎｇ、韓国）；ＭＡｂ、血管内皮増殖因子、（Ｘｅｎｏｖａ、英国）；イルソグラジン（ＩＮＮ）、（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｈｉｎｙａｋｕ、日本）；ＲＧ１３５７７、（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）；ＷＸ３６０、（Ｗｉｌｅｘ、ドイツ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎａｅｒａ、米国）；ＲＰＩ４６１０、（Ｓｉｒｎａ、米国）；癌療法、（Ｍａｒｉｎｏｖａ、オーストラリア）；ヘパラナーゼ阻害剤、（ＩｎＳｉｇｈｔ、イスラエル）；ＫＬ３１０６、（Ｋｏｌｏｎ、韓国）；Ｈｏｎｏｋｉｏｌ、（Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＺＫ  ＣＤＫ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）；ＺＫ  Ａｎｇｉｏ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）；ＺＫ２２９５６１、（Ｎｏｖａｒｔｉ��、スイス、およびＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）；ＸＭＰ３００、（ＸＯＭＡ、米国）；ＶＧＡ１１０２、（Ｔａｉｓｈｏ、日本）；ＶＥＧＦ受容体調節剤、（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、米国）；ＶＥ−カドヘリン−２拮抗薬、（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）；Ｖａｓｏｓｔａｔｉｎ、（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、米国）；ワクチン、Ｆｌｋ−１、（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）；ＴＺ９３、（Ｔｓｕｍｕｒａ、日本）；ＴｕｍＳｔａｔｉｎ、（Ｂｅｔｈ  Ｉｓｒａｅｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；切断可溶性ＦＬＴ１（血管内皮増殖因子受容体１）、（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ、米国）；Ｔｉｅ−２リガンド、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、米国）；および、トロンボスポンジン１阻害剤、（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）が含まれる。
【０１６３】
別法として、本化合物は、ＶＥＧＦ拮抗薬、ｐ３８阻害剤を含む他のキナーゼ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰ）、セレコキシブを含むＣＯＸ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤまたはαｖβ３阻害剤などの他の抗新生物剤との共療法においても使用し得る。
【０１６４】
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物の調製のための方法を含む。
【０１６５】
同様に本発明の化合物のファミリーに含まれるのは、これらの薬学的に許容される塩および溶媒和物である。「薬学的に許容される塩」という用語は、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩を形成するおよび付加塩を形成するために一般的に使用される塩を包含する。それが薬学的に許容される限り、塩の性質は重要ではない。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸からまたは有機酸から調製し得る。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。好適な有機酸は、有機酸の脂肪族クラス、脂環式クラス、芳香族クラス、アリール脂肪族クラス、複素環式クラス、カルボン酸クラスおよびスルホン酸クラスから選択することができ、これらの例は、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パーム酸、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる塩などの金属塩、またはカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの１級、２級および３級アミン、環式アミンを含む置換アミンを含む有機塩基から作られる塩が含まれる。これらの塩のすべては、例えば、好適な酸または塩基を本発明の化合物と反応させることによって、本発明の対応する化合物から従来の手段によって調製することができる。塩基性基および酸性基が同一分子中に存在する場合、本発明の化合物は、内部塩も形成し得る。
【０１６６】
一般的合成手順
本発明の化合物は、ＷＯ０８／００８５３９（その全体が参照により本明細書に組み込まれる。）に記載されている一般的手順に従って、さらには以下に記載される実施例の化合物において示される手順に従って合成することができる。
【実施例】
【０１６７】
以下の略語は、明細書を通して使用される。
ＨＯＡｃ  −  酢酸
ＭｅＣＮ、ＣＨ３ＣＮ  −  アセトニトリル
ＮＨ３  −  アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ  −  塩化アンモニウム
Ａｒ  −  アルゴン
ＨＢＴＡ  −  Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＡＴＵ  −  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢｏｐ  −  ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  −  ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
ＢＩＮＡＰ  −  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＴＥＡＣ  −  ビス（テトラ−エチルアンモニウム）カーボネート
ＢＢｒ３  −  三臭化ホウ素
ＢＳＡ  −  ウシ血清アルブミン
Ｂｒ２  −  臭素
ＢＯＣ  −  ブチルオキシカルボニル
Ｃｓ２ＣＯ３  −  炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３  −  クロロホルム
ＣＤＣｌ３  −  重水素化クロロホルム
Ｃｕ  −  銅
ＣｕＩ  −  ヨウ化銅（Ｉ）
Ｅｔ２Ｏ  −  ジエチルエーテル
ＤＢＵ  −  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＩＢＡＬ  −  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＡＤ  −  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ  −  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  −  ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ  −  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ、ＥＤＣＩ  −  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ｄｐｐａ  −  ジフェニルホスホリルアジド
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
ＦＢＳ  −  ウシ胎仔血清
ｇ  −  グラム
ｈ  −  時間
ＨＢｒ  −  臭化水素酸
ＨＣｌ  −  塩酸
ＨＯＢｔ  −  １−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート
Ｈ２  −  水素
Ｈ２Ｏ２  −  過酸化水素
Ｆｅ  −  鉄
ＬｉＨＭＤＳ  −  リチウムビス（トリメチルシリル）−アミド
ＬＤＡ  −  リチウムジイソプロピルアミド
ＭＣＰＢＡ  −  メタ−クロロ過安息香酸
ＭｇＳＯ４  −  硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ、ＣＨ３ＯＨ  −  メタノール
ＭｅＩ  −  ヨウ化メチル
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ  −  塩化メチレン
ＮＭＰ  −  Ｎ−メチルピロリジノン
ＭＬ、ｍｌ  −  ミリリットル
Ｎ２  −  窒素
Ｐｄ／Ｃ  −  パラジウム炭素
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  −  酢酸パラジウム
Ｐｄ（ＯＨ）２  −  水酸化パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  −  テトラキストリフェニルホスフィンパラジム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  −  １，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド
ＰＢＳ  −  リン酸緩衝生理食塩水
ＰＯＣｌ３  −  オキシ塩化リン
Ｋ２ＣＯ３  −  炭酸カリウム
ＫＯＨ  −  水酸化カリウム
ＲＴ  −  室温
ＮａＨＣＯ３  −  炭酸水素ナトリウム
ＮａＢＨ４  −  水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ  −  シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＯｔＢｕ  −  ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮａＯＨ  −  水酸化ナトリウム
ＮａＣｌＯ２  −  亜塩素酸ナトリウム
ＮａＣｌ  −  塩化ナトリウム
ＮａＨＰＯ４  −  リン酸ナトリウム
ＮａＨ  −  水素化ナトリウム
ＮａＩ  −  ヨウ化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  −  硫酸ナトリウム
ＴＢＴＵ  −  Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ  −  トリエチルアミン
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
Ｐ（ｔ−ｂｕ）３  −  トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
Ｈ２Ｏ  −  水
【０１６８】
【化１７】
2011509997.tif 000027
2011509997.tif 000028
【０１６９】
【表１】
2011509997.tif 000029
2011509997.tif 000030
2011509997.tif 000031
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2011509997.tif 000040
2011509997.tif 000041
【０１７０】
【化１８】
2011509997.tif 000042
【０１７１】
実施例４０３
（Ｒ）−Ｎ−（（６−（３，５−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−アミン
ａ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（８−（（６−（３，５−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルアミノ）−１，５−ナフチリジン−３−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを方法Ｄに従って調製した。
ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（（６−（３，５−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−アミン。７−メトキシ−４−（（６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）キノリンを調製するために使用した手順に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（８−（（６−（３，５−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルアミノ）−１，５−ナフチリジン−３−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートから、標題化合物を調製した。ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２２Ｆ２Ｎ８Ｏの計算値−４８８。
【０１７２】
【化１９】
2011509997.tif 000043
【０１７３】
実施例４０４
（Ｓ）−Ｎ−（（６−（３，５−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（（６−（３，５−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−アミンと同様の方法で、標題化合物を調製した。ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２２Ｆ２Ｎ８Ｏの計算値−４８８。
【０１７４】
【化２０】
2011509997.tif 000044
【０１７５】
実施例４０５
７−メトキシ−Ｎ−（（６−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−アミン
１）４−（４−ブロモチアゾール−２−イル）モルホリン
【０１７６】
【化２１】
2011509997.tif 000045
【０１７７】
マイクロ波バイアルに、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８６ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）、２，４−ジブロモチアゾール（１．００ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．４３ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下１４０℃で３５分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。粗製物を最少量のＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、ＭＰＬＣ（ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃで溶離する）により精製して、４−（４−ブロモチアゾール−２−イル）モルホリン（０．７００ｇ、収率６８％）を白色固体として得た。
２）４−（４−（トリメチルスタンニル）チアゾール−２−イル）モルホリン
【０１７８】
【化２２】
2011509997.tif 000046
【０１７９】
３−メチル−５−トリメチルスタンニル）イソチアゾールと同様の方法で調製した。
３）ビス−ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート
【０１８０】
【化２３】
2011509997.tif 000047
【０１８１】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２４．４２ｇ、１１１．９ｍｍｏｌ）を、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート（１０．５８ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中撹拌懸濁液に加え、続いて４−ジメチルアミノピリジン（４．５５６ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で約１０分間撹拌を続け、次いで冷却浴を除去し、室温で終夜撹拌を続けた。反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：１００／０から９０／１０）により精製して、標題化合物（１４．３ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
４）（６−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
【０１８２】
【化２４】
2011509997.tif 000048
【０１８３】
アルゴンでパージした圧力容器に、１，４−ジオキサン（０．１７Ｍ、１．５ｍＬ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００２９ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０１５ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびビス−ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート（０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。４−（４−（トリメチルスタンニル）チアゾール−２−イル）モルホリン（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および脱気した水（０．００９４ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、もう一度アルゴンでフラスコをパージした。出発物が完全に消費されるまで反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗製物を最少量のＥｔＯＡｃに溶解し、ＭＰＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃで溶離する）により精製した。（６−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．０８６ｇ、収率６４％）を固体として得た。物質をさらには精製せずに次に使用した。
５）７−メトキシ−Ｎ−（（６−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−アミン
【０１８４】
【化２５】
2011509997.tif 000049
【０１８５】
マイクロ波バイアルに、２−ブタノール（１．０ｍＬ）中の（６−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．０８６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および８−クロロ−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン（０．０３６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波照射下１２０℃で６時間加熱した。反応物を真空で濃縮した。粗製物をメタノール中２Ｍアンモニアに溶解し、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ中０−１０％の１％ＮＨ４ＯＨ／で溶離する）により精製した。７−メトキシ−Ｎ−（（６−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−アミン（０．０３１ｇ、収率３９％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：４７６．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ９Ｏ２Ｓの計算値−４７５．５３。
【０１８６】
以下の実施例化合物４０６および４０７を、７−メトキシ−Ｎ−（（６−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−アミンを調製するための方法を用いて調製した：
【０１８７】
【表２】
2011509997.tif 000050
【０１８８】
方法Ａのステップ１および２を用いて、以下の実施例化合物４０８および４２８を調製した。適用可能な場合、エナンチオマーはＳＦＣにより得た：
【０１８９】
【表３】
2011509997.tif 000051
2011509997.tif 000052
2011509997.tif 000053
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2011509997.tif 000055
【０１９０】
【化２６】
2011509997.tif 000056
１−（３−フルオロ−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ヒドラジン
５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン（０．０６９ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０４５ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１１ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．２Ｍ、３．４ｍＬ）中で合わせた。反応容器に、３−メチル−５−（トリメチルスタンニル）イソチアゾール（０．５３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでパージした後、反応物を１００℃で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗製物を最少量のＤＣＭに溶解し、ＭＰＬＣ（最初に１００％ＥｔＯＡｃで、続いてヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ−定組成で溶離する）により精製して、２，３−ジフルオロ−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピリジン（０．１３９ｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。１−（４−メチル−６−フェニルピリダジン−３−イル）ヒドラジンと同様の手順を用いて、２，３−ジフルオロ−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピリジンを標題化合物に変換した。
【０１９１】
【化２７】
2011509997.tif 000057
１−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）ヒドラジン
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３７５ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．１３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（１．５８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．１５９ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン（０．３４７ｍｌ、３．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（０．１Ｍ、３３．４ｍＬ）および水（０．３Ｍ、１１．０ｍＬ）で希釈し、窒素下１００℃で４５分間加熱した。反応物を真空で濃縮した。濃縮物を水で摩砕し、濾過し、ＭｅＣＮで濯いだ。粗製の固体をジクロロメタンに溶解し、セライトのプラグ上で濾過して、残留物のパラジウムを廃棄した。物質を最少量のＤＣＭに溶解し、ＭＰＬＣ（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃで溶離する）により精製して、５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジフルオロピリジンを得た。（Ｓ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）キノリンの合成における方法と同様の方法で、物質をヒドラジンに変換した。
【０１９２】
１−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）ヒドラジンと同様の方法を用いて、以下の化合物を調製した：
１）１−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）ヒドラジン
１−（３−フルオロ−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ヒドラジンと同様の方法（トリメチル−またはトリブチル−スタンナンのいずれかを用いる）を用いて、以下の化合物を調製した：
１−（３−フルオロ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ヒドラジンおよび１−（３−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ヒドラジン。
【０１９３】
【化２８】
2011509997.tif 000058
２−（３−メトキシキノリン−６−イル）プロパン酸塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メトキシキノリン−６−イル）プロパノエート（０．８６５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（０．２Ｍ、１５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ｇ）（０．０９１５ｍｌ、３．０１ｍｍｏｌ）を溶液におよそ５分間吹き込んだ。反応容器を密封し、完結するまで室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、２−（３−メトキシキノリン−６−イル）プロパン酸塩酸塩（０．８０５ｇ、収率９９．９％）をオレンジ固体として得た。
【０１９４】
【化２９】
2011509997.tif 000059
２−フルオロ−２−（キノリン−６−イル）プロパン酸
メチル２−（キノリン−６−イル）プロパノエート（０．８６８ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１Ｍ、３．７ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（５．２４ｍｌ、５．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃で約１５分間撹拌し、次いでこれにＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．４０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、４．５ｍＬ）を加えた。反応物を２時間かけて−１０℃に加温した。反応物をセライトのプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで濾液を真空で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃで再度希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。次いで水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物を最少量のＤＣＭに溶解し、ＭＰＬＣ（定組成４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離する）により精製して、メチル２−フルオロ−２−（キノリン−６−イル）プロパノエート（０．７０９ｇ、収率７５．４％）を黄色油として得た。
【０１９５】
対応する酸を合成するために、２−（キノリン−６−イル）プロパン酸の方法と同様の方法で、メチル２−フルオロ−２−（キノリン−６−イル）プロパノエートを鹸化した。
【０１９６】
【化３０】
2011509997.tif 000060
２−（３−メトキシキノリン−６−イル）酢酸塩酸塩
２−（３−メトキシキノリン−６−イル）プロパン酸塩酸塩と同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メトキシキノリン−６−イル）アセテートを鹸化した。
【０１９７】
【化３１】
2011509997.tif 000061
（６−（２−メトキシチアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタンアミン
有機スタンナンとして２−メトキシ−４−（トリブチルスタンニル）チアゾールを用い、続いて（６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタンアミンにて記載した方法と同様にＴＦＡの脱保護を行って、（６−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートと同様の方法で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート前駆物質である（（６−（２−メトキシ−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）を合成した。
【０１９８】
【化３２】
2011509997.tif 000062
【０１９９】
実施例４２９
４−（（８−フルオロ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン
１）２−（７−ヒドロキシキノリン−４−イルオキシ）酢酸臭化水素酸塩
【０２００】
【化３３】
2011509997.tif 000063
【０２０１】
圧力容器に、ＤＣＥ（０．６Ｍ、７ｍＬ）中の２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）酢酸（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを氷浴中で冷却し、溶液にＢＢｒ３（１．６２ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。多少の出発物が残っている状態で、反応を停止し、ＤＣＭで希釈した（発煙のためフード内に維持する）。固体を濾過し、高真空で乾燥させて、薄茶褐色粗製固体（約１．８ｇ）を得た。物質をさらには精製せずに使用した。
２）４−（（８−フルオロ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）キノリン−７−オール
【０２０２】
【化３４】
2011509997.tif 000064
【０２０３】
２−（７−ヒドロキシキノリン−４−イルオキシ）酢酸臭化水素酸塩および１−（３−フルオロ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ヒドラジンを用い、一般的方法Ａを用いて物質を調製した。
３）４−（（８−フルオロ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン
【０２０４】
【化３５】
2011509997.tif 000065
【０２０５】
４−（（８−フルオロ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）キノリン−７−オール（０．１１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（ポリマー担持：２．３ｍｍｏｌ／ｇ）（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（０．１１ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１１ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）中で合わせた。混合物を０℃に冷却し、ＤＥＡＤ（０．０８９ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を氷浴から除去し、室温で１時間撹拌した。物質をＤＣＭで希釈し、ＰＳ−ＰＰｈ３を濾別し、ＤＣＭで充分洗浄した。濾液を真空で濃縮した。粗製物を最少量のＤＣＭに溶解し、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ中０−１００％９０：１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶離する）により精製して、４−（（８−フルオロ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン（０．０７０ｇ、収率５５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４５０．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２ＯＦＮ５Ｏ４の精密質量計算値：４４９．４４
【０２０６】
【化３６】
2011509997.tif 000066
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−１−イニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート
窒素でフラッシュした１５ｍＬの密封管中、ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート（２．００ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．５８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（７０ｍＬ）に希釈した。反応混合物に最初４−メチルペンタ−１−イン−３−オール（３．７ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（２５ｍｌ、１７６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を５０℃で７．５時間加熱した。粗製物を最少量のＤＣＭに溶解し、ＭＰＬＣ（２回）（０−１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：ＤＣＭで溶離する）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−１−イニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート（１．８２３ｇ、収率７５％）を薄茶褐色固体として得た。
【０２０７】
【化３７】
2011509997.tif 000067
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−メチル−３−オキソペンタ−１−イニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−１−イニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート（１．８２ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（活性化した）（９．１６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２６３ｍＬ）に溶解し、室温で２日かけて撹拌した。さらに二酸化マンガン（活性化した）（４．５８ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌を続けた。反応混合物をセライトのプラグ上で濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空で濃縮した後、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−メチル−３−オキソペンタ−１−イニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート（０．９１７ｇ、収率５０．７％）を得た。
【０２０８】
【化３８】
2011509997.tif 000068
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−イソプロピルイソチアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−メチル−３−オキソペンタ−１−イニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート（０．８００ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（０．２６３ｇ、２．３３ｍｏｌ）の水（８．０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）中水性混合物を、有機出発物質が完全に消費したことが観察されるまで０℃で撹拌した。次いで混合物を固体の炭酸水素ナトリウム（０．１９６ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）で注意深く処理し、続いて１．４Ｍヒドロ亜硫酸ナトリウム水溶液（１．８３ｍｌ、２．５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。濃縮した粗製物を最少量のＤＣＭに溶解し、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離する）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−イソプロピルイソチアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート（０．１９６ｇ、収率２２．５％）を８２％純度で得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４３３．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２０Ｎ８ＯＳの精密質量計算値：４３２．５１。
【０２０９】
【化３９】
2011509997.tif 000069
【０２１０】
実施例４３０
１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−（キノリン−６−イル）エタノール
ａ）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド
２５０ｍＬのＲＢフラスコに、キノリン−６−カルボン酸（５．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００ｍｌ、１５５４ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（３．７９ｍｌ、４３．３ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦを仕込み、室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ、１５５４ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却し、次いでヒューニッヒ塩基（１７．７ｍｌ、１０１ｍｍｏｌ）およびＮ−メトキシメタンアミン塩酸塩（２．９６ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した（９１４６３−３−１）。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、次いで水（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶褐色油を得、これを２−６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＭＰＬＣにより精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド（５．９４３ｇ、収率９５．２％）を茶褐色油として得た。
ｂ）１−（キノリン−６−イル）エタノン
２５０ｍＬのＲＢフラスコに、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド（５．９４３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ、１２２０ｍｍｏｌ）を仕込み、次いで０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（１８．３ｍｌ、５５．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応は完全には完結していなかったので、さらにＭｅＭｇＢｒ（３ｍＬ）を加え、混合物を終夜撹拌した。次いで混合物を２ＮのＨＣｌを用いて中和し、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を得た。水層は多少の生成物を含んでいたので、層を濃縮し、次いで最初に水で、次いでＭｅＯＨで溶離する逆相Ｃ１８カラムを通して濾過した。ＭｅＯＨ層を濃縮して黄色油を得、これを有機層からの黄色油と合わせた。合わせた部分を２−６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離するＭＰＬＣにより精製した。１−（キノリン−６−イル）エタノン（４．０７４ｇ、収率８６．６％）を黄色油として単離し、これは放置すると固化した。
ｃ）２−ブロモ−１−（キノリン−６−イル）エタノン臭化水素酸塩
２５０ｍＬのＲＢフラスコに、１−（キノリン−６−イル）エタノン（３．８２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）および３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（４５．０ｍｌ）を仕込んだ。臭素（１．１４ｍｌ、２２．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。これを室温で４時間撹拌し、この時点で生成物（少量のジブロム化副生成物を含む）に完全に転化していることが観察された。反応混合物を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄して、２−ブロモ−１−（キノリン−６−イル）エタノン臭化水素酸塩（５．６３５９ｇ、収率７６．３％）を得た。化合物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
ｄ）（Ｅ）−Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン
５００ｍＬのＲＢフラスコに、６−クロロピリダジン−３−アミン（１０．０ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）およびジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２０６ｍｌ、１５４４ｍｍｏｌ）を仕込み、還流冷却器を装着し、次いで１１０℃に３時間加熱し、次いで室温で１６時間放置した。沈殿物を濾取した。母液を濃縮して黄色固体を得、これをＥｔＯＡｃで摩砕し、集めた。固体を合わせて、（Ｅ）−Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（１１．８１ｇ、収率８２．９％）を白色固体として得た。
ｅ）（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）（キノリン−６−イル）メタノン
１００ｍＬのＲＢフラスコに、２−ブロモ−１−（キノリン−６−イル）エタノン（０．７０１１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（０．５１８ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０．０ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ）を仕込み、還流冷却器を装着し、次いで１０５℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次いでＭｅＯＨで摩砕して、（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）（キノリン−６−イル）メタノン（０．５３０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、６１％）を茶褐色固体として得た。
ｆ）（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）（キノリン−６−イル）メタノン
４８ｍＬの密封管に、（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）（キノリン−６−イル）メタノン（０．５３０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．３１４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６８ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０７０１ｇ、０．０８５８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６．３１ｍｌ、７３．８ｍｍｏｌ）および水（１．１１ｍｌ、６１．８ｍｍｏｌ）を仕込み、アルゴンでフラッシュし、密封し、次いで８０℃の油浴中に８時間置いた。混合物を濃縮し、次いで水で、続いてＭｅＯＨ／ＤＣＭで摩砕して、（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）（キノリン−６−イル）メタノンを赤褐色固体として得た。
ｇ）１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−（キノリン−６−イル）エタノール
２５ｍＬのＲＢフラスコに、（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）（キノリン−６−イル）メタノン（０．２００ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．００ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を仕込み、次いで０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（０．７６ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。これを２ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（２５ｍＬ×２）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油を４０分かけて２−６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＲｅｄｉＳｅｐカラム（４０ｇ）を用いるＭＰＬＣにより精製した。１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−（キノリン−６−イル）エタノール（０．０８２ｇ、収率３９％）を黄褐色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３６７（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ１８Ｎ４Ｏの精密質量計算値：３６６。
【０２１１】
【化４０】
2011509997.tif 000070
【０２１２】
実施例４３１
６−（（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キノリン
１０−２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ヒドラジン水和物（０．０３１２ｍｌ、０．６４２ｍｍｏｌ）、（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）（キノリン−６−イル）メタノン（０．１５０ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．０９６１ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびジエチレングリコール（４．０９ｍｌ、４２．８ｍｍｏｌ）を仕込み、密封し、次いで予め５分間撹拌した後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波中１３０℃で２０分間置いた。混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶褐色固体を得、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物をギ酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３３７（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ１６Ｎ４の精密質量計算値：３３６。
【０２１３】
【化４１】
2011509997.tif 000071
【０２１４】
実施例４３２
６−（（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キノリン
１６ｍｍの試験管に、ヒドラジン水和物（０．０２７３ｍｌ、０．５６３ｍｍｏｌ）、（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）（キノリン−６−イル）メタノン（（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）（キノリン−６−イル）メタノンと同様の手順を用いて調製した）（０．１００ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４０６ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）および１−ブタノール（０．６７０ｍｌ、７．３２ｍｍｏｌ）を仕込み、密封し、次いで１５０℃に２時間加熱した（９６９７９−１−１）。混合物を水で希釈し、２ＮのＨＣｌで中和し、次いでＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。６−（（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キノリンを分取ＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３４１（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ１５Ｎ５Ｏの精密質量計算値：３４１。
【０２１５】
【化４２】
2011509997.tif 000072
【０２１６】
実施例４３３
６−（ジフルオロ（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キノリン
２５ｍｍの試験管に、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（ＤＦＩ）（０．２４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）（キノリン−６−イル）メタノン（０．１２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（２．００ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）を仕込み、密封し、次いで１６時間後にさらに２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（ＤＦＩ）（０．２４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えながら、８４℃で３６時間加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、茶褐色残留物を得た。これを４０分かけてＥｔＯＡｃ中２０−５０％（９０：１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ混合物）で溶離するＲｅｄｉＳｅｐカラム（４０ｇ）を用いるＭＰＬＣにより精製した。最も純粋なフラクションを集め（これらはまだＤＦＩを含んでいた）、残留物をＥｔＯＡｃで摩砕し、デカント処理した。６−（ジフルオロ（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キノリンを薄黄色固体として単離した。
【０２１７】
ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３７８（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ１３Ｆ２Ｎ５Ｏの精密質量計算値：３７７。
【０２１８】
【化４３】
2011509997.tif 000073
【０２１９】
実施例４３４
７−（ジフルオロメトキシ）−４−（（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）キノリン
【０２２０】
【化４４】
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１）４−（（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）キノリン−７−オール臭化水素酸塩。
【０２２１】
１５０ｍＬの管に、７−メトキシ−４−（（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）キノリン（１．４４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）およびＨＢｒ（３０．３ｍｌ、５５８ｍｍｏｌ）を仕込み、密封し、次いで１２０℃に５時間置いた。反応混合物を６ＮのＮａＯＨで溶液より沈殿物が析出するまで（ｐＨ約５）ゆっくり中和し、固体を集めて、４−（（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）キノリン−７−オール臭化水素酸塩を得た。
【０２２２】
２）７−（ジフルオロメトキシ）−４−（（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）キノリン。
４８ｍＬの管に、ナトリウム２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−（（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）キノリン−７−オール臭化水素酸塩（０．２００ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．７ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）を仕込み、アルゴンでフラッシュし、密封し、次いで１００℃の油浴中に５時間置いた。反応混合物を濃縮し、次いでＤＣＭおよびクロロホルムで希釈した。これを水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶褐色油を得た。これをＨＰＬＣにより精製して、７−（ジフルオロメトキシ）−４−（（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メトキシ）キノリン（０．０２５ｇ、収率１３％）をギ酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４２４（ＭＨ＋）。Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏ３の精密質量計算値：４２３。
【０２２３】
【化４５】
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【０２２４】
実施例４３５
Ｎ−（（６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミン
ａ）６−（３−（（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート。管に、Ｎ−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミン（０．２５０ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．３７８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０５９７ｇ、０．０７３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３０３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５．０１ｍｌ、６４．４ｍｍｏｌ）および水（１．１６ｍｌ、６４．４ｍｍｏｌ）を仕込み、アルゴンでフラッシュし、密封し、次いで６０℃の油浴中に６時間置いた。反応混合物を濃縮し、次いで水で摩砕して黒色固体を得た。物質を次のステップに直接使用した。
ｂ）Ｎ−（（６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミン。７−メトキシ−４−（（６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）キノリンと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４２４（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ１７Ｎ９Ｏの精密質量計算値：４２３。
４−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール
２５０ｍＬのＲＢフラスコに、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２．３５ｍｌ、１７．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．８７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４０．０ｍｌ、４６８ｍｍｏｌ）を仕込み、密栓し、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をジオキサンで洗浄し、次いで濾液を濃縮して、４−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（２．４０２ｇ、収率７７．１％）を粗製の油として得た。
【０２２５】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール。
４−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾールを出発物とし、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと同様の方法で、標題化合物を調製した。
【０２２６】
【化４６】
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【０２２７】
実施例４３６
７−メトキシ−Ｎ−（（６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−アミン。
【０２２８】
７−メトキシ−Ｎ−（（６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−アミンと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４０４（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ１７Ｎ７ＯＳの精密質量計算値：４０３。
【０２２９】
【化４７】
2011509997.tif 000077
（５−（３−（アミノメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）イソチアゾール−３−イル）メタノール。
【０２３０】
【化４８】
2011509997.tif 000078
１）５−ブロモ−３−（ジブロモメチル）イソチアゾール。５−ブロモ−３−メチルイソチアゾール（２．１５ｇ、１２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解し、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（４．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で４時間加熱した。さらにＡＩＢＮ（０．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および臭素（０．０６２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１００℃で４時間加熱し続けた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで１００℃で４時間加熱し続けた。再度、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．３０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。試料を０−１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−３−（ジブロモメチル）イソチアゾール（２．０７ｇ、収率５１％）を無色液体として得た。
【０２３１】
【化４９】
2011509997.tif 000079
２）５−ブロモイソチアゾール−３−カルバルデヒド。５−ブロモ−３−（ジブロモメチル）イソチアゾール（１．００ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで硝酸銀（０．５６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の水（１．６ｍＬ）中溶液を加えた。白色沈殿物を生成した。反応混合物を１００℃で１．５時間加熱した。さらに水（１．６ｍＬ）中の硝酸銀（０．５６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２．５時間加熱を続けた。反応混合物をＴＨＦで次いで酢酸エチルで洗浄するセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残っている油を酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５−ブロモイソチアゾール−３−カルバルデヒド（０．５３６ｇ、収率９４％）を薄黄色油として得た。
【０２３２】
【化５０】
2011509997.tif 000080
３）（５−ブロモイソチアゾール−３−イル）メタノール。５−ブロモイソチアゾール−３−カルバルデヒド（０．５３３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（０．０２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間撹拌を続けた。さらに水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をもう一度加え、室温で終夜撹拌を続けた。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで真空下に濃縮した。残った水層を水で希釈し、次いで酢酸エチル（２回）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、（５−ブロモイソチアゾール−３−イル）メタノール（０．４３０ｇ、収率８０％）をオレンジ色油として得た。
【０２３３】
ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：１９４．０および１９６．０（ＭＨ＋）。
【０２３４】
【化５１】
2011509997.tif 000081
４）５−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）イソチアゾール。（５−ブロモイソチアゾール−３−イル）メタノール（０．３８０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、次いでｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．４４３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．４００ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を先の反応物と合わせ、真空下に濃縮した。試料を０−１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）イソチアゾールを淡黄色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３０８．０および３１０．０（ＭＨ＋）。
【０２３５】
【化５２】
2011509997.tif 000082
５）３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（トリメチルスタンニル）イソチアゾール。５−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）イソチアゾール（０．１００ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いで−７８℃に冷却し、ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．２２３ｍｌ、０．３５７ｍｍｏｌ）を注射器により滴下添加した。反応混合物は黄色になり、−７８℃で４５分間撹拌を続けた。ＴＨＦ中１Ｍトリメチル錫クロリド（０．３２４ｍｌ、０．３２４ｍｍｏｌ）を注射器により混合物に滴下添加した。色の変化のないことを観察した。−７８℃で１．５時間撹拌を続けた。反応物を−７８℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、次いで室温に加温した。混合物を水で希釈し、次いでエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（トリメチルスタンニル）イソチアゾール（０．１２１ｇ、収率９５．１％）を薄黄色液体として得た。
【０２３６】
【化５３】
2011509997.tif 000083
６）ビス（１，１−ジメチルエチル）（６−（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−５−イソチアゾリル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルイミドジカルボネート。ビス（１，１−ジメチルエチル）（６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルイミドジカルボネート（０．２００ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に懸濁し、次いで３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（トリメチルスタンニル）イソチアゾール（０．４２９ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０３０１ｇ、０．０５２１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００５８５ｇ、０．０２６１ｍｍｏｌ）および水（０．０１８８ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を真空下に濃縮した。試料を０−１００％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ビス（１，１−ジメチルエチル）（６−（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−５−イソチアゾリル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルイミドジカルボネート（０．１７０ｇ、収率５６．６％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５７７．２（ＭＨ＋）。
【０２３７】
【化５４】
2011509997.tif 000084
７）（５−（３−（アミノメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）イソチアゾール−３−イル）メタノール。ビス（１，１−ジメチルエチル）（６−（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−５−イソチアゾリル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルイミドジカルボネート（０．１７０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、次いで塩酸ガスを混合物におよそ５分間吹き込んだ。沈殿物が生成し、室温で１．５時間撹拌を続けた。反応物を真空下に濃縮し、次いで大部分をメタノール（３．５ｍＬ）に再度溶解し、水酸化アンモニウム（０．０５２ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空下に濃縮した。試料を５０−１００％９０：１０：１のジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨで、続いて１００％９０：１０：１のジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（５−（３−（アミノメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）イソチアゾール−３−イル）メタノール（０．０６６ｇ、収率８５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２６３．０（ＭＨ＋）。
【０２３８】
【化５５】
2011509997.tif 000085
【０２３９】
実施例４３７
６−（（８−フルオロ−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１）６−（（６−クロロ−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン。１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ヒドラジン（５００ｍｇ、３０９５μｍｏｌ）およびメチル２−（キノリン−６−イル）アセテート（６００ｍｇ、２９８２μｍｏｌ）のＨＣｌ（濃、６００μＬ、７２００μｍｏｌ）中混合物を１００℃で２０分間加熱した。次いで混合物をマイクロ波中１８０℃で４０分間加熱した。混合物をＮａＯＨ（５Ｎ、１．５ｍＬ）でクエンチし、懸濁液を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。得られた茶褐色固体は主に所望する生成物である。次いで固体をＮａＯＨ（５Ｎ、１ｍＬ）で摩砕し、濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦＮ４の計算値：３１２．０；実測値：３１３．１（Ｍ＋１）。
２）６−（（８−フルオロ−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．４６ｍｇ、２８．８μｍｏｌ）、リン酸カリウム（３６７ｍｇ、１７２７μｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２１１ｍｇ、１７２７μｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２−（２，４，６−トリイソプロピルシクロヘキサ−１，３−ジエニル）フェニル）ホスフィン（２７．６ｍｇ、５７．６μｍｏｌ）および６−（（６−クロロ−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン（１８０ｍｇ、５７６μｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）−Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物を、窒素下１００℃に２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０−５％）を用いるシリカ上で精製して、ピンク色固体を得た。この固体をヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ（熱）で摩砕して、茶褐色固体（１０５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：Ｃ２２Ｈ１５ＦＮ４の計算値：３５４．１、実測値：３５５．２（Ｍ＋１）。
【０２４０】
【化５６】
2011509997.tif 000086
【０２４１】
実施例４３８
６−（（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−３−オール。
【０２４２】
粗製の６−（（６−クロロ−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）−３−メトキシキノリン（２００ｍｇ、５８４μｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６００ｍｇ、２８８４μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２４ｍｇ、２９μｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５００ｍｇ、４７１７μｍｏｌ）のＤＭＥ（７ｍＬ）−Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中混合物を、窒素下１００℃で加熱した。終夜後、泥状物をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）で処理し、濾過した。ＤＭＳＯ溶液をＨＰＬＣ（１０−６０％／１０分）上で精製した。生成物フラクションをトルエンを用いて濃縮乾固した。次いで固体をＭｅＯＨ−ヘキサン（１：２）で摩砕して、茶褐色粉体（６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ６Ｏの計算値：３７４．１、実測値３７５．１（Ｍ＋１）。
【０２４３】
【化５７】
2011509997.tif 000087
【０２４４】
実施例４３９
６−（（５−（３，５−ジフルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）キノリン
１）２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）酢酸。メチル２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）アセテート（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム１水和物（０．５３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で３０分間撹拌した後、溶液を２．０ＮのＨＣｌでｐＨ４にした。溶液を濃縮し、凍結乾燥器で終夜乾燥して、生成物をオレンジ色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２４．０［Ｍ＋１
２）２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）アセチルクロリド塩酸塩。２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）酢酸（１．９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）中懸濁液に、塩化オキサリル（７．４ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた濾液を濃縮して、生成物をオレンジ色油として得た。（１．８ｇ、ステップ１および２を合わせて７３％）。
３）１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）エタノン。３，５−ジブロモ−２−フルオロピリジン（３．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に、アルゴン下イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、６．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１０分間撹拌し、次いでカニューレにより２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）アセチルクロリド塩酸塩（１．８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に−７８℃で加えた。溶液を１時間かけて−４０℃に上げ、次いで０℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。ＭＰＬＣ（ヘキサン中２０から８０％酢酸エチルの勾配で溶離した）により精製して、生成物を黄褐色固体として得た。（０．９０ｇ、３８％）。
４）１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）エタノンオキシム。圧力容器に、酢酸（２０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）および１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）エタノン（０．９０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を密封し、１００℃で１５分間撹拌し、次いで濃縮し、水で摩砕し、濾過した。得られた固体をＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０−１０％メタノールの勾配で溶離した）により精製して、生成物をベージュ色固体として得た（０．５９ｇ、６３％）。ＭＳｍ／ｚ＝３９６．０［Ｍ＋１］＋
５）６−（（５−ブロモイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）キノリン。１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）エタノンオキシム（０．５９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．０９０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。ＭＰＬＣ（ヘキサン中２０−５０％酢酸エチルの勾配で溶離した）により精製して、生成物を白色固体として得た（０．３９ｇ、７０％）。ＭＳｍ／ｚ＝３７７．０［Ｍ＋１］＋Ｃ１６Ｈ８ＢｒＦ２Ｎ３Ｏの計算値：３７６．２
６）６−（（５−（３，５−ジフルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）キノリン。圧力容器に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．００７６ｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、６−（（５−ブロモイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）キノリン（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．０３１ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）水（０．２５ｍＬ）に加えた。容器をアルゴンでパージし、密封し、８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で摩砕し、濾過し、得られた沈殿物をＭＰＬＣ（ヘキサン中２０から５０％酢酸エチルの勾配で溶離した）により精製して、生成物を白色固体として得た（２７ｍｇ、５３％）。
【０２４５】
【化５８】
2011509997.tif 000088
【０２４６】
実施例４４０
６−（ジフルオロ（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
１）２，２−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（キノリン−６−イル）アセトアミド。Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩（３．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）およびメチル２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）アセテート（６．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ、３８ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。３０分後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。ＭＰＬＣ（ヘキサン中１０から７０％酢酸エチルの勾配で溶離した）により精製して、生成物をオレンジ色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２６７．２［Ｍ＋１］＋。
２）１−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）エタノン。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３．７０ｍｌ、９．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＡＢＣＯ（１．０４ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４６ｍＬ）中撹拌溶液に−７８℃で加えた。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、次いで−７８℃で再度冷却した。Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロピリジン（０．９３９ｍｌ、９．２５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間撹拌を続けた。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（キノリン−６−イル）アセトアミド（２．２４ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）をカヌーレにより加えた。反応混合物を−７８℃で７０分間撹拌した。冷却浴を氷／水浴に置き換えた。０℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃとＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）とで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ＭＰＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から４０／６０）により精製して、標題化合物（２．２７ｇ、収率８０％）を得た。
３）１−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）エタノンオキシム。圧力容器に、酢酸（１５ｍＬ）中の１−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）エタノン（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３．７ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密封し、懸濁液を１００℃で２０分間撹拌した。続いて濃縮し、水で摩砕し、白色沈殿物を濾取した。ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶離した）により固体を精製して、生成物を白色固体として得た（０．８５ｇ、８２％）。ＭＳｍ／ｚ＝３５２．０［Ｍ＋１］＋。
４）６−（（５−クロロイソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）キノリン。圧力容器に、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）エタノンオキシム（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で３０分間撹拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ＭＰＬＣ（ヘキサン中１０から５０％酢酸エチルの勾配で溶離した）により精製して、生成物を白色固体として得た（３５ｍｇ、７４％）。ＭＳｍ／ｚ＝３３２．２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１６Ｈ８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏの計算値：３３１．７。
５）６−（ジフルオロ（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン。圧力容器に、ＤＭＦ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の６−（（５−クロロイソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）キノリン）（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１２ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０９４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。容器をアルゴンでパージし、密封し、８０℃で４０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０から１０％メタノールの勾配で溶離した）により精製して、生成物を薄黄色固体として得た（４５ｍｇ、４０％）。ＭＳｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋１］＋Ｃ２０Ｈ１３Ｆ２Ｎ５Ｏの計算値：３７７．３。
【０２４７】
【化５９】
2011509997.tif 000089
【０２４８】
実施例４４１
６−（（Ｒ）−１−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル）キノリン
１）メチル２−（キノリン−６−イル）プロパノエート。メチル２−（キノリン−６−イル）アセテート（７．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２．２ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を−７８℃で加えた。アセトン中のドライアイスを除去し、混合物を３５分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ＭＰＬＣ（ヘキサン中１０から３０％酢酸エチルの勾配で溶離した）により精製して、生成物を薄黄色油として得た（６．５ｇ、８７％）。
２）２−（キノリン−６−イル）プロパン酸。メチル２−（キノリン−６−イル）プロパノエート（１．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（６Ｎ、２．７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、２．０ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４にし、生成物を濾過により白色固体として単離した（０．９４ｇ、７２％）。
３）２−（キノリン−６−イル）プロパノイルクロリド塩酸塩。２−（キノリン−６−イル）プロパン酸（０．７３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中懸濁液に、塩化チオニル（１．３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１０分間撹拌した。溶液を濃縮して、生成物をオレンジ色固体として得た。
４）１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（キノリン−６−イル）プロパン−１−オン。３，５−ジブロモ−２−フルオロピリジン（２．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４．７ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。溶液をカヌーレにより２−（キノリン−６−イル）プロパノイルクロリド塩酸塩（０．７９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に−７８℃で加え、合わせた反応混合物を１時間かけて−４０℃に上げた。混合物を−４０℃でさらに９０分間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ＭＰＬＣ（ヘキサン中１０−８０％酢酸エチルの勾配で溶離した）により精製して、生成物を黄色油として得た（０．６０ｇ、５４％）。
５）１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（キノリン−６−イル）プロパン−１−オンオキシム。圧力バイアルに、酢酸（１０ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（２．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）および１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（キノリン−６−イル）プロパン−１−オン（０．５８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、１００℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を濃縮し、ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶離した）により精製して、生成物を黄褐色油として得た（０．５０ｇ、８３％）。
６）６−（１−（５−ブロモイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル）キノリン。１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（キノリン−６−イル）プロパン−１−オンオキシム（０．５８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．０９３、２．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を０℃で１０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン中１０から５０％酢酸エチルの勾配で溶離した）により精製して、生成物を無色油として得た（０．１０ｇ、１９％）。ＭＳｍ／ｚ＝３５４．０［Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏの計算値：３５４．２
７）６−（（Ｒ）−１−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル）キノリン。圧力バイアルに、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の６−（１−（５−ブロモイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル）キノリン（０．０９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１０ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０７９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、９０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水中で摩砕し、茶褐色固体を濾取した。ＭＰＬＣ（１０から５０％酢酸エチルの勾配で溶離した）により精製して、生成物のラセミ体混合物を得た。所望のエナンチオマー（＞９９％ｅｅ）をＳＦＣにより得た。ＭＳｍ／ｚ＝３５６．２［Ｍ＋１］＋Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５Ｏの計算値：３５５．４
【０２４９】
【化６０】
2011509997.tif 000090
【０２５０】
実施例４４２
Ｎ−（（６−（３−（フルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミン：（５−（３−（（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノール（０．０８０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中懸濁液に、アルゴン下０℃でデオキソフルオル（０．１０ｍＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に１時間かけてし、さらに３時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、１５分間撹拌し、茶褐色ゴム状物を濾取した。ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０から１０％メタノールの勾配で溶離した）により精製して、生成物を灰白色固体として得た（９．０ｍｇ、１１％）。ＭＳｍ／ｚ＝４０７．２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ８Ｏ２の計算値：４０６．４
【０２５１】
【化６１】
2011509997.tif 000091
【０２５２】
実施例４４３
６−（ジフルオロ（５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
圧力バイアルに、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（９．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、６−（（５−ブロモイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）キノリン（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３−メチル−５−（トリメチルスタンニル）イソチアゾール（０．１４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。容器をアルゴンでパージし、密封し、８０℃で９０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン中１０から５０％酢酸エチルの勾配で溶離した）により精製して、生成物を薄黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３９５．０［Ｍ＋１］＋Ｃ２０Ｈ１２Ｆ２Ｎ４ＯＳの計算値：３９４．４。
【０２５３】
６−（ジフルオロ（５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリンと同様の方法を用いて、以下の実施例化合物４４４−４４８を調製した：
【０２５４】
【表４】
2011509997.tif 000092
【０２５５】
【化６２】
2011509997.tif 000093
【０２５６】
実施例４４９
Ｎ−シクロブチル−３−（ジフルオロ（キノリン−６−イル）メチル）イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン
圧力バイアルに、トルエン（３ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、６−（（５−ブロモイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）キノリン（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびシクロブタンアミン（０．０２５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過した。ＭＰＬＣ（ヘキサン中１０から５０％酢酸エチルの勾配で溶離した）により濾液を精製して、生成物を黄色油として得た（５．１ｍｇ、５％）。ＭＳｍ／ｚ＝３６７．０［Ｍ＋１］＋Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏの計算値：３６６．４
【０２５７】
【化６３】
2011509997.tif 000094
【０２５８】
実施例４５０
６−（（５−（３，５−ジフルオロフェニル）イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）キノリン
圧力容器に、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の炭酸セシウム（０．６１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、１−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）エタノンオキシム（０．２６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．１５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンでフラッシュし、密封し、８０℃で１時間撹拌した。懸濁液を濃縮し、水で摩砕し、濾過して、黄褐色固体を得、これをＭＰＬＣ（ヘキサン中２０から５０％酢酸エチルの勾配で溶離した）により精製して、生成物を白色固体として得た（２３ｍｇ、９％）。ＭＳｍ／ｚ＝４１０．０［Ｍ＋１］＋Ｃ２２Ｈ１１Ｆ４Ｎ３Ｏの計算値：４０９．３。
【０２５９】
【化６４】
2011509997.tif 000095
【０２６０】
実施例４５１
６−（ジフルオロ（５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
５−ブロモ−３−メチルイソチアゾール（０．１９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、−４０℃でイソプロピルマグネシウムリチウムクロリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−４０℃で２０分間撹拌し、続いて塩化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３．１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にし、３０分間撹拌し、続いてＱ−Ｐｈｏｓ（０．１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０９７ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、６−（（５−クロロイソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）キノリン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および無水ジメチルアセトアミド（３．５ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で９０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ＭＰＬＣ（ヘキサン中１０から５０％酢酸エチルの勾配で溶離した）により精製し、次いでＨＰＬＣ（水中１５から９０％アセトニトリルの勾配で溶離した）により精製して、生成物を白色固体として得た（４．２ｍｇ、３％）。ＭＳｍ／ｚ＝３９５．２［Ｍ＋１］＋Ｃ２３Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏの計算値：３９４．４。
【０２６１】
【化６５】
2011509997.tif 000096
【０２６２】
実施例４５２
３−（ジフルオロ（キノリン−６−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
マイクロ波バイアルに、エタノール（３ｍＬ）中のジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）および、６−（（５−クロロイソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）キノリン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下１４０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン中１０から５０％酢酸エチルの勾配で溶離した）により精製して、生成物を薄黄色固体として得た（８７ｍｇ、８５％）。ＭＳｍ／ｚ＝３４１．２［Ｍ＋１］＋Ｃ１８Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏの計算値：３４０．３。
【０２６３】
【表５】
2011509997.tif 000097
【０２６４】
【化６６】
2011509997.tif 000098
【０２６５】
実施例４５５
６−（１−（５−（チアゾール−４−イル）イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル）キノリン
圧力容器に、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、６−（１−（５−ブロモイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル）キノリン（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および４−（トリブチルスタンニル）チアゾール（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密封し、９０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０から１０％メタノールの勾配で溶離した）により精製して、生成物を灰白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３５９．０［Ｍ＋１］＋Ｃ２０Ｈ１４Ｎ４ＯＳの計算値：３５８．４。
【０２６６】
【化６７】
2011509997.tif 000099
【０２６７】
実施例４５６
６−（（Ｒ）−１−（５−（チアゾール−４−イル）イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル）キノリン
圧力容器に、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、６−（１−（５−ブロモイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル）キノリン（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）チアゾール（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密封し、９０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０から１０％メタノールの勾配で溶離した）により精製して、ラセミ体生成物を灰白色固体として得た。所望のエナンチオマー（＞９９％ｅｅ）をＳＦＣにより得た。ＭＳｍ／ｚ＝３５９．０［Ｍ＋１］＋Ｃ２０Ｈ１４Ｎ４ＯＳの計算値：３５８．４
【０２６８】
【化６８】
2011509997.tif 000100
【０２６９】
実施例４５７
６−（（Ｓ）−１−（５−（チアゾール−４−イル）イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル）キノリン
６−（（Ｒ）−１−（５−（チアゾール−４−イル）イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル）キノリンと同様の方法により調製した。ＭＳｍ／ｚ＝３５９．０［Ｍ＋１］＋Ｃ２０Ｈ１４Ｎ４ＯＳの計算値：３５８．４。
【０２７０】
【化６９】
2011509997.tif 000101
【０２７１】
実施例４５８
６−（（Ｓ）−１−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル）キノリン
６−（（Ｒ）−１−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル）キノリンと同様の方法により調製した。ＭＳｍ／ｚ＝３５６．２［Ｍ＋１］＋Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５Ｏの計算値：３５５．４
【０２７２】
【化７０】
2011509997.tif 000102
【０２７３】
実施例４５９
７−メトキシ−４−（（６−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メトキシ）キノリン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（０．２７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液（一般的方法Ａに従って調製した）に、トリフルオロ酢酸（０．７７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで濃縮し、メタノール中２．０Ｍアンモニアに溶解し、ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０から１０％メタノールの勾配で溶離した）により精製して、生成物をピンク色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４５．０［Ｍ＋１］＋Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：４４４．５１。
【０２７４】
【化７１】
2011509997.tif 000103
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−２−アミン：マイクロ波バイアルに、エタノール（１０ｍＬ）中のＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．７２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモチアゾール（１．００ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（水中４０％、０．５２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波照射下１４０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン中０−５０％酢酸エチルの勾配で溶離した）により精製して、生成物を白色結晶性固体として得た（０．２５ｇ、２９％）。
【０２７５】
【化７２】
2011509997.tif 000104
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（２−（ジメチルアミノ）チアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート：５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−２−アミン（０．７３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（９ｍＬ）中溶液に、−４０℃でイソプロピルマグネシウムリチウムクロリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０分間撹拌し、続いて塩化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温にし、３０分間撹拌し、続いてジメチルアセトアミド（１２ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、（０．３２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｑ−Ｐｈｏｓ（０．３４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート（０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＭＰＬＣクロマトグラフィー（ＤＣＭＦ中０から１０％（１：１０：９０のＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）の勾配で溶離した）により精製して、生成物を薄オレンジ色固体として得た（０．２７ｇ、７１％）。
【０２７６】
【化７３】
2011509997.tif 000105
【０２７７】
実施例４６０
６−（ジフルオロ（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）−３−メトキシキノリン
【０２７８】
【化７４】
2011509997.tif 000106
１）ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシキノリン−６−イル）アセテート。メチル２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）アセテートの合成にて報告した手順と同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メトキシキノリン−６−イル）アセテートから標題化合物を調製した。
【０２７９】
【化７５】
2011509997.tif 000107
２）２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシキノリン−６−イル）酢酸。２００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシキノリン−６−イル）アセテート（５．０６ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、次いでＣＨ２Ｃｌ２を、次いでトリフルオロ酢酸（１６ｍｌ、２１３ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルシラン（６．５ｍｌ、４１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。ＬＣＭＳにより出発物が消失しているのを示すまで、溶液を室温で２４時間維持した。溶液を濃縮し、高真空に４０時間供して、２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシキノリン−６−イル）酢酸４．１ｇ（収率９９％）を茶褐色固体として得た。物質は引き続くステップに使用するために充分な純度であった。
【０２８０】
【化７６】
2011509997.tif 000108
３）２，３−ジフルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン。密封可能なフラスコに、５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン（１．５４１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ｉｉ）（０．１１６ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（６．５６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．５７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．４９１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。フラスコをセプタム製のキャップで密封し、次いでジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＮ２で１０分間スパージし、次いで１００℃で２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、次いで濃縮し、溶離液９９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃから６０：４０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，３−ジフルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（１．７８ｇ、収率８８．５％）を無色フィルムとして得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ９Ｈ７Ｆ２Ｎ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値１９７．１、実測値１９７．４。
【０２８１】
【化７７】
2011509997.tif 000109
４）２，２−ジフルオロ−Ｎ’−（２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（３−メトキシキノリン−６−イル）アセトヒドラジド。丸底フラスコに、２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシキノリン−６−イル）酢酸（３８９ｍｇ、１５３６μｍｏｌ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）を仕込んだ。溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル（２２４μｌ、３０７３μｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で１時間維持した。次いでトリエチルアミン（６４１μｌ、４６０９μｍｏｌ）を注射器により加え、続いて１−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）ヒドラジン（３８２ｍｇ、１８４４μｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１８．８ｍｇ、１５４μｍｏｌ）の両方を固体として加えた。不均一溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を（５０℃に加熱しながら）濃縮し、残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー溶媒系（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ９９％：１％勾配９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２，２−ジフルオロ−Ｎ’−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３−メトキシキノリン−６−イル）アセトヒドラジド（２２５ｍｇ、収率３３．１％）を茶褐色非晶性固体として得た。
５）６−（ジフルオロ（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）−３−メトキシキノリン。密封可能なマイクロ波バイアルに、２，２−ジフルオロ−Ｎ’−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３−メトキシキノリン−６−イル）アセトヒドラジド（２２５ｍｇ、５０９μｍｏｌ）およびポリマー担持トリフェニルホスフィン（２．３ｍｍｏｌ／ｇ、２２１ｍｇ、５０９μｍｏｌ）を仕込んだ。フラスコを密封し、ジクロロエタン（４ｍＬ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（８９μｌ、５０９μｍｏｌ）および２，２，２−トリクロロアセトニトリル（１２７μｌ、１２７１μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中１５０℃で４０分間照射した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、得られた粗製の残留物を１００％ＣＨ２Ｃｌ２から９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるＭＰＬＣにより精製して、６−（ジフルオロ（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）−３−メトキシキノリン（９４ｍｇ、収率４４％）を黄褐色非晶性固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）の計算値４２５．１、実測値４２５．４。
【０２８２】
【化７８】
2011509997.tif 000110
【０２８３】
実施例４６１
６−（ジフルオロ（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−３−オール。
【０２８４】
３−（ベンジルオキシ）−６−（ジフルオロ（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン（１０ｍｇ、２０μｍｏｌ）を仕込んだフラスコに、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６５℃で１８時間加熱した。溶液を濃縮し、９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨから９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ勾配を用いるＭＰＬＣにより精製して、６−（ジフルオロ（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−３−オール（３．６ｍｇ、収率４４％）を無色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）の計算値４１１．１、実測値４１１．３。
【０２８５】
【化７９】
2011509997.tif 000111
【０２８６】
実施例４６２
６−（ジフルオロ（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）−３−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン。
【０２８７】
６−（ジフルオロ（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−３−オール（１７．３ｍｇ、４２μｍｏｌ）を仕込んだフラスコに、トリフェニルホスフィン（５５ｍｇ、２１１μｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）および４−（３−ヒドロキシプロピル）−モルホリン９５％（３１μｌ、２１１μｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下に置き、０℃に冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（４９ｍｇ、２１１μｍｏｌ）を一度に固体として加え、溶液を室温に加温し、４８時間維持した。溶液を濃縮し、ＭＰＬＣ（Ｔｅｌｅｄｉｎｅ  Ｉｓｃｏ  ｃｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）により精製した。粗製の残留物を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、５ｇを導入したカートリッジ上に吸着させ、９９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨから９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ勾配を用いてＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）の予め充填したシリカゲルカラム（４０ｇ）を通して、６−（ジフルオロ（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）−３−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン（７．５ｍｇ、収率３３％）を無色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値５３８．２、実測値５３８．２。
【０２８８】
【化８０】
2011509997.tif 000112
【０２８９】
実施例４６３
６−（（６−（３，５−ジフルオロフェニル−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）−３−メトキシキノリン
【０２９０】
【化８１】
2011509997.tif 000113
ａ）Ｎ’−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシキノリン−６−イル）アセトヒドラジド。一般的方法Ｉに従って、２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシキノリン−６−イル）酢酸および１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ヒドラジンから、この化合物を構築した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１７Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）の計算値３９７．１、実測値３９７．２。
【０２９１】
【化８２】
2011509997.tif 000114
ｂ）６−（（６−クロロ−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）−３−メトキシキノリン。一般的方法Ｉに従って、Ｎ’−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシキノリン−６−イル）アセトヒドラジドから、この化合物を調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１７Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）の計算値３７９．１、実測値３７９．２。
ｃ）６−（（６−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）−３−メトキシキノリン。密封可能なマイクロ波バイアルに、６−（（６−クロロ−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）−３−メトキシキノリン（３４２．０５ｍｇ、９０３μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、１３５μｍｏｌ）、リン酸カリウム（５７５ｍｇ、２７０９μｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（２８５ｍｇ、１８０６μｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１２９ｍｇ、２７１μｍｏｌ）を仕込んだ。管を密封し、Ｎ２でフラッシュした。ジオキサン（９ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加え、混合物をＮ２で１０分間スパージし、次いで１００℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、５ｇを導入したカートリッジ上に吸着させ、９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨから９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ勾配を用いるＭＰＬＣ精製により、６−（（６−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）−３−メトキシキノリン（７２ｍｇ、収率１７％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２３Ｈ１４Ｆ５Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）の計算値４５７．１、実測値４５７．０。
【０２９２】
【化８３】
2011509997.tif 000115
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）アセテート。
【０２９３】
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシキノリン−６−イル）アセテート（５８１．０４ｍｇ、２．２４１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．１７５ｇ、４．４８２ｍｍｏｌ）を仕込み、次いでセプタムを用いて密封し、Ｎ２下に置いた。ベンゼン（１０ｍＬ）を加え、続いて２−メトキシエタノール（０．８８３８ｍｌ、１１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。不均一溶液を０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．０３２ｇ、４．４８２ｍｍｏｌ）を一度に固体として加えた。溶液を室温に加温し、２０時間維持した。次いで溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の間で分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮した。得られた残留物を８０ｇのＳｉＯ２、溶媒系（９０：１０ヘキサン：ＥｔＯＡｃから５０：５０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配）を用いるＭＰＬＣ（Ｔｅｌｅｄｉｎｅ  Ｉｓｃｏ  ｃｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）アセテート（５８５．２ｍｇ、収率８２％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１８Ｈ２４ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値３１８．２、実測値３１８．３。
【０２９４】
【化８４】
2011509997.tif 000116
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）キノリン−６−イル）アセテート（ラセミ体）。
【０２９５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）アセテートにて記載した手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシキノリン−６−イル）アセテートおよび（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノールから標題化合物を構築した。
【０２９６】
【化８５】
2011509997.tif 000117
Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）アセトヒドラジド。
【０２９７】
一般的方法Ｉに記載した通りに、１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ヒドラジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）アセテートから標題化合物を構築した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１８Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値４２４．１、実測値４２４．２。
【０２９８】
【化８６】
2011509997.tif 000118
【０２９９】
実施例４６４
６−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）ジフルオロメチル）−３−（２−メトキシエトキシ）キノリン。
【０３００】
密封可能なマイクロ波バイアルに、Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）アセトヒドラジド（４６．９８ｍｇ、１１１μｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）および１滴の濃ＨＣｌを仕込んだ。バイアルを密封し、１３０℃で４０分間加熱した。溶液を濃縮し、ＭＰＬＣ（Ｔｅｌｅｄｉｎｅ  Ｉｓｃｏ  ｃｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）により精製した。残留物を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、５ｇを導入したカートリッジ上に吸着させ、９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨから９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いてＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）の予め充填したシリカゲルカラム（１２ｇ）を通して、６−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）ジフルオロメチル）−３−（２−メトキシエトキシ）キノリン（２５．３ｍｇ、収率５６．２％）を無色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１８Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値４０６．１、実測値４０６．２。
【０３０１】
【化８７】
2011509997.tif 000119
【０３０２】
実施例４６５
６−（（６−（３，５−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）ジフルオロメチル）−３−（２−メトキシエトキシ）キノリン。
【０３０３】
６−（（６−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）−３−メトキシキノリンにて記載した方法と同様の方法で、６−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）ジフルオロメチル）−３−（２−メトキシエトキシ）キノリンおよび３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から標題化合物を合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２４Ｈ１８Ｆ４Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値４８４．１、実測値４８４．２。
【０３０４】
【化８８】
2011509997.tif 000120
【０３０５】
実施例４６６
Ｎ−（（５−（３，５−ジフルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミン。
【０３０６】
【化８９】
2011509997.tif 000121
１）メチル２−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテート。密封可能なマイクロ波バイアルに、メチル２−（５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテート（１．３０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１２９ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．６６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（１．８１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．５４８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルを密封し、Ｎ２でフラッシュし、次いでジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。溶液をＮ２で１０分間スパージし、次いで１００℃で２４時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、濃縮し、ＭＰＬＣ（Ｔｅｌｅｄｉｎｅ  Ｉｓｃｏ  ｃｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）により精製した。粗製の残留物を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２５ｇを導入したカートリッジ上に吸着させ、９８：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃから７０：３０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配を用いてＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）の予め充填したシリカゲルカラム（１２０ｇ）を通して、メチル２−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテート（１．４６ｇ、収率８３．８％）を無色非晶性固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１６Ｈ１２Ｆ２ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値３０４．１、実測値３０４．２。
【０３０７】
【化９０】
2011509997.tif 000122
２）２−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸。メチル２−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテート（１．４６ｇ、５ｍｍｏｌ）を仕込んだフラスコに、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加え、続いてＮａＯＨ（２ｍＬ、６Ｍ、１２ｍｍｏｌ）を加えて、黄色溶液を得、これを密栓し、室温で１８時間維持した。溶液を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝３にし、ＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ入れた。層を分離し、有機層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、続いてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、無色固体を得、これは次のステップに使用するために充分な純度であった。
【０３０８】
【化９１】
2011509997.tif 000123
３）メチル（５−（３，５−ジフルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチルカルバメート。Ｎ２下２−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸（１．０３３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を仕込んだフラスコに、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を加えた。不均一溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（１．６ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて触媒量のＤＭＦを加えた。溶液を室温に加温し、１時間維持した。溶液を濃縮し、次いで無水アセトンに溶解し、アジ化ナトリウムの撹拌水溶液（１．６２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中）に０℃で加えて、均一のオレンジ色溶液を得た。０℃で１５分後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２でさらに希釈し、さらに５分撹拌して、均一溶液にした。次いで溶液をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２との間で分配し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮した。残留物を乾燥フラスコに移し、排気し、Ｎ２（５回）でフラッシュし、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を加えた。溶液を−７８℃に冷却し、四塩化ホウ素（５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ）を滴下添加した。冷却浴を除去し、溶液を室温に加温し、４８時間維持した。無水メタノール（５ｍＬ）を加え、溶液を室温で３時間維持し、この時点で濃縮し、ＭＰＬＣ（Ｔｅｌｅｄｉｎｅ  Ｉｓｃｏ  ｃｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）により精製した。残留物を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２５ｇを導入したカートリッジ上に吸着させ、９９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨから９０：１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨを用いてＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）の予め充填したシリカゲルカラム（８０ｇ）を通して、メチル（５−（３，５−ジフルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチルカルバメート（６８０ｍｇ、収率６０％）を茶褐色非晶性固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１６Ｈ１３Ｆ２Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値３１９．１、実測値３１９．２。
【０３０９】
【化９２】
2011509997.tif 000124
４）（５−（３，５−ジフルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メタンアミン。メチル（５−（３，５−ジフルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチルカルバメート（６８０ｍｇ、２１３７μｍｏｌ）を仕込んだフラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、次いでＮａＯＨ水溶液（１８ｍＬ、６Ｎ、１０６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０時間加熱還流させた。溶液を濃縮してＭｅＯＨを除去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１×１０ｍＬ）で抽出し、次いでＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、合計（５−（３，５−ジフルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メタンアミン（３０６．６ｍｇ、収率５５％）を茶褐色発泡体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１４Ｈ１１Ｆ２Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）の計算値２６１．１、実測値２６１．２。
５）Ｎ−（（５−（３，５−ジフルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミン。密封可能なマイクロ波バイアルに、（５−（３，５−ジフルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メタンアミン（１７７．６ｍｇ、６８２μｍｏｌ）、８−クロロ−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン（１４６ｍｇ、７５１μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４３５ｍｇ、２０４７μｍｏｌ）を仕込んだ。セプタムを取り付け、バイアルをＮ２でフラッシュし、次いでトルエン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加え、溶液をＮ２で５分間スパージした。次いでセプタムを素早く除去し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５．６ｍｇ、１７．１μｍｏｌ）およびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４２．５ｍｇ、６８．２μｍｏｌ）を固体として一緒に加えた。次いでバイアルを密封し、得られた紫色溶液を再度５分間スパージした。次いで混合物を１００℃で２０時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、ＭＰＬＣ（Ｔｅｌｅｄｉｎｅ  Ｉｓｃｏ  ｃｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）により精製した。粗製の残留物を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２５ｇを導入したカートリッジ上に吸着させ、９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨから９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ勾配を用いてＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）の予め充填したシリカゲルカラム（８０ｇ）を通して、黄褐色非晶性固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（２×０．５ｍＬ）でさらに摩砕して、Ｎ−（（５−（３，５−ジフルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミン（１０３ｍｇ、収率３６．１％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２３Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値４１９．１、実測値４１９．２。
【０３１０】
【化９３】
2011509997.tif 000125
【０３１１】
実施例４６７
Ｎ−（（５−（３，５−ジフルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−７−（２−メトキシエトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−アミン。
【０３１２】
７−メトキシ−Ｎ−（（５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−アミンにて記載した方法で、（５−（３，５−ジフルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メタンアミンおよび８−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）−１，５−ナフチリジンから標題化合物を構築した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２５Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値４６３．２、実測値４６３．２。
【０３１３】
【化９４】
2011509997.tif 000126
メチル２−（５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテート。
【０３１４】
密封可能なフラスコに、メチル２−（５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテート、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４９．８ｍｇ、２２２μｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２１１ｍｇ、４４３μｍｏｌ）および３−メチル−５−（トリブチルスタンニル）イソオキサゾール（１３１９ｍｇ、３５４６μｍｏｌ）を仕込んだ。フラスコを密封し、ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２で１０分間スパージし、次いで１００℃で４８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、ＭＰＬＣ（Ｔｅｌｅｄｉｎｅ  Ｉｓｃｏ  ｃｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）により精製した。粗製の残留物を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２５ｇを導入したカートリッジ上に吸着させ、９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨから９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いてＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）の予め充填したシリカゲルカラム（４０ｇ）を通して、メチル２−（５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテート（５８１ｍｇ、収率９６．３％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１４Ｈ１３Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値２７３．１、実測値２７３．３。
【０３１５】
【表６】
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2011509997.tif 000128
2011509997.tif 000129
【０３１６】
【化９５】
2011509997.tif 000130
８−クロロ−３−フルオロ−１，５−ナフチリジン
１）５−（（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン。１５０ｍＬの密封管に、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６．０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）およびオルソギ酸トリメチル（４１．６ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。これを１００℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。次いで反応物を３０℃に冷却し、５−フルオロピリジン−３−アミン（４．７ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応容器を再度密封し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは完結していることを示す。反応混合物を室温に冷却し、ヘキサンで希釈し、濾過し、空気乾燥させて、５−（（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（９．１ｇ、収率８２％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６７．２。Ｃ１２Ｈ１１ＦＮ２Ｏ４の計算値＝２６６．２。
２）７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン。還流冷却器を装備した５００ｍＬの丸底フラスコに、５−（（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（８．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびジフェニルエーテル（８３．５ｍＬ）を仕込んだ。これを加熱マントル中で２５０℃に加熱し、この温度で５分間置いた。室温に冷却し、熱ヘキサンで希釈し、濾過して、７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（２．２ｇ、収率４５％）を粗製の茶褐色固体として得た。標題化合物をさらには精製せずに使用した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１６５．２、Ｃ８Ｈ５ＦＮ２Ｏの計算値＝１６４．１４。
３）８−クロロ−３−フルオロ−１，５−ナフチリジン。耐圧バイアルに、７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（６００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（６．８ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。容器を密封し、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、激しく撹拌しながら氷上に注ぎ入れた。反応混合物を０℃で維持しながら、６ＮのＮａＯＨを用いてｐＨを約８に塩基性化した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の物質を得た。これを１−５％（９０：１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ中でシリカプラグに通して、８−クロロ−３−フルオロ−１，５−ナフチリジン（４３０ｍｇ、収率６４％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１８２．９．Ｃ８Ｈ４ＣｌＦＮ２の計算値＝１８２．５８
【０３１７】
【化９６】
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７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
１）４−アザベンゾイミダゾールＮ−オキシド。過酸化水素（３０ｗｔ％水溶液、３８．０ｍｌ、３７２ｍｍｏｌ）を、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４．９３ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中懸濁液に室温で加えた。得られた反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮して、約５０ｍＬ容量にした。Ｎ２気流を用いて濃縮乾固を行った。得られた残留物を水（約１０ｍＬ）に懸濁させた。濾過して標題化合物（４．６１ｇ、収率８２．４％）を得た。
２）７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。還流冷却器を装備した５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素雰囲気下４−アザベンゾイミダゾールＮ−オキシド（１．２ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１１ｍＬ）を仕込んだ。これを５０℃に加熱し、メタンスルホニルクロリド（１．８６ｍｌ、２３．９８ｍｍｏｌ）を注射器により滴下添加した。得られた混合物を８０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。これを室温に冷却し、水（およそ１０ｍＬ）でクエンチし、６ＮのＮａＯＨ水溶液を加えることにより反応混合物をｐＨ７にした。反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で４回抽出した。水層に多少の生成物が存在し、これを濃縮し、残留物を保存した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４０ｇカラム、勾配溶離液０−１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製して、７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４５０ｍｇ、収率３３．０％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１５４．２。Ｃ６Ｈ４ＣｌＮ３の計算値＝１５３．５６。
【０３１８】
【化９７】
2011509997.tif 000132
８−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−オール
耐圧バイアルに、８−クロロ−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン（２．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、三臭化ホウ素（１３．４ｍＬ、１４１．３ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（０．６Ｍ、２１．４ｍＬ）を仕込んだ。容器を密封し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。翌日、反応混合物を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。すべての発煙が止むまで、これを窒素系下に置いた。次いで得られた黄色固体物を濾過し、高真空下に乾燥させた。これを４０％（９０：１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭに懸濁し、ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ）によりこの系で精製して、８−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−オール（１．３ｇ、収率５６％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１８１．２。Ｃ８Ｈ５ＣｌＮ２Ｏの計算値＝１８０．５９。
【０３１９】
【化９８】
2011509997.tif 000133
３−（２−ブロモエトキシ）−８−クロロ−１，５−ナフチリジン。
【０３２０】
再密封可能な圧力ボトルに、８−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−オール（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、２−ジブロモエタン（３．２ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１５Ｍ、１４．８ｍＬ）を仕込んだ。容器を密封し、６５℃で予め加熱した油浴中に置いた。反応物をこの温度で４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトのパッドを通した。濾液を濃縮し、ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−（２−ブロモエトキシ）−８−クロロ−１，５−ナフチリジン（４６０ｍｇ、収率７２％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２８９．０Ｃ１０Ｈ８ＢｒＣｌＮ２Ｏの計算値＝２８７．５４
３−（２−ブロモエトキシ）−８−クロロ−１，５−ナフチリジンでの手順を用いて、以下の化合物を調製した：
８−クロロ−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−１，５−ナフチリジン、
８−クロロ−３−（（テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド−３−イル）メトキシ）−１，５−ナフチリジン（アルキルクロリドを出発物として）。
【０３２１】
【化９９】
2011509997.tif 000134
（Ｒ）−８−クロロ−３−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）−１，５−ナフチリジン。
【０３２２】
２５ｍＬの丸底フラスコに、室温で（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（１２４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。これに炭酸カリウム（３６５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、３−（２−ブロモエトキシ）−８−クロロ−１，５−ナフチリジン（１９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１４９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃に予め加熱した油浴中に置き、１６時間撹拌した。反応混合物をセライトケーキに通し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで濯ぎ、濾液を濃縮して黄色油を得た。これをＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２０−４０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−８−クロロ−３−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）−１，５−ナフチリジン（１０５ｍｇ、収率５４％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２９６．２。Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏの計算値＝２９５．７。
【０３２３】
８−クロロ−３−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）−１，５−ナフチリジンと同様の方法で、以下の化合物を調製した：
８−クロロ−３−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）−１，５−ナフチリジン、
８−クロロ−３−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）−１，５−ナフチリジン、
１−（２−（８−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−イルオキシ）エチル）ピロリジン−３−オール、
３−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ）−８−クロロ−１，５−ナフチリジン（塩基としてＮａＨを用いて）、
３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）−８−クロロ−１，５−ナフチリジン、
３−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）−８−クロロ−１，５−ナフチリジン。
【０３２４】
【化１００】
2011509997.tif 000135
８−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，５−ナフチリジン。
【０３２５】
再密封可能な圧力ボトルに、８−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−オール（８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４３３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３６０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．９ｍｌ）を仕込んだ。容器を密封し、５０℃で予め加熱した油浴中に置いた。反応物をこの温度で４５分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは転化が完結していることを示す。水でクエンチし、炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンで希釈した。層を分離し、有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。これを濃縮して黄色油を得、これをＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、８−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，５−ナフチリジン（６５ｍｇ、収率５６％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６３．０＠１．８９分。Ｃ１０Ｈ６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏの計算値＝２６２．６。
【０３２６】
【化１０１】
2011509997.tif 000136
８−クロロ−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１，５−ナフチリジン。
【０３２７】
８−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，５−ナフチリジンにて記載した方法を用いて、標題化合物を調製した。
【０３２８】
【化１０２】
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８−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）−１，５−ナフチリジン。
【０３２９】
丸底フラスコに、窒素環境下８−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−オール（１．０５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＰＳ−トリフェニルホスフィン（導入：２．２ｍｍｏｌ／ｇ）２２．８ｇ、２−メトキシエタノール（２．２ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２９．１ｍｌ、５８１４μｍｏｌ）／ＤＣＭ（５８．１ｍＬ）を仕込んだ。混合物を０℃に冷却し、これに注射器によりＤＥＡＤ（１．８４ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、樹脂に結合した試薬を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、８−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）−１，５−ナフチリジン（７７０ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３８．９。Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２の計算値＝２３８．６７。
【０３３０】
８−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）−１，５−ナフチリジンと同様の方法で、以下の化合物を調製した：
８−クロロ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−１，５−ナフチリジン、
８−クロロ−３−（３−モルホリノプロポキシ）−１，５−ナフチリジン、
３−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−８−クロロ−１，５−ナフチリジン、
８−クロロ−３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１，５−ナフチリジン。
【０３３１】
【化１０３】
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８−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）−１，５−ナフチリジン。
【０３３２】
丸底フラスコに、窒素雰囲気下ナトリウム２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート（０．４９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、８−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−オール（０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．８ｍＬ、０．５Ｍ）を仕込んだ。次いでこれを１００℃に予め加熱した油浴中に置き、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を１０％メタノール／ジクロロメタンで希釈し、セライト上で濾過した。濾液を濃縮し、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中でのＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製して、純粋な８−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）−１，５−ナフチリジン（０．１８ｇ、収率５６％）を白色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３１．２。Ｃ９Ｈ５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏの計算値＝２３０．６０。
【０３３３】
【化１０４】
2011509997.tif 000139
８−クロロ−３−（（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ）−１，５−ナフチリジン
１）２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒド。乾燥した丸底フラスコに、窒素雰囲気下１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．０ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６．０ｍｌ、２Ｍ）を仕込んだ。これを０℃に冷却し、続いて注射器により２ＭイソプロピルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（６．６ｍＬ、１３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に再度冷却し、注射器によりＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３９ｍｌ、１８．０５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１時間かけて室温に加温し、この温度で１６時間撹拌した。翌日、反応混合物を２ＮのＨＣｌでクエンチし、混合物をジクロロメタンで希釈した。層を分離し、水層を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。すべての有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、室温で濃縮（ほとんどのＴＨＦが残っている）して、透明物を得た。これをＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（１０−４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒド（１．０ｇ、収率７５％）を得た。Ｈ１ＮＭＲに基づいて収率を見積もった。生成物をＥｔＯＡｃ溶液として単離した（アルデヒドの揮発性（沸点約６０℃）のためすべてのＥｔＯＡｃを除去しなかった）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１１２．２、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ］＝１３０．２＠０．２３分。Ｃ４Ｈ５Ｎ３Ｏの計算値＝１１１．１０。
２）（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒド（０．５０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を、室温で水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈し、有機層を集めた。水層を硫酸ナトリウムで飽和し、ジクロロメタン５０ｍＬで（３回）抽出した。有機部分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、室温で濃縮して１／４量にした。次いでこれをエーテルで希釈すると、沈殿物が生成した。これを濃縮して、（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノールを発泡性白色固体として得た（０．４４ｇ、収率８６．４％）。これを次のステップにそのまま使用した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１１４．２。Ｃ４Ｈ７Ｎ３Ｏの計算値＝１１３．１。
３）８−クロロ−３−（（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ）−１，５−ナフチリジン。８−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）−１，５−ナフチリジンと同様の方法で、標題化合物を調製した。
【０３３４】
【化１０５】
2011509997.tif 000140
３−ブロモ−８−クロロ−１，５−ナフチリジン
１）５−（（５−ブロモピリジン−３−イルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン。３５０ｍＬの密封管に、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２１．６ｇ、１５０．０ｍｍｏｌ）およびオルソギ酸トリエチル（１５０ｍＬ、１５０．０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。これを１００℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。次いで反応物を３０℃に冷却し、５５−ブロモピリジン−３−アミン（２５．９５ｇ、１５０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応容器を再度密封し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは完結していることを示す。反応混合物を室温に冷却し、ヘキサンで希釈し、濾過し、空気乾燥させて、５−（（５−ブロモピリジン−３−イルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（４１．５ｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２７．０。Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ４の計算値＝３２７．１。
２）７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン。還流冷却器を装備した５００ｍＬの丸底フラスコに、５−（（５−ブロモピリジン−３−イルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１０．５ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）およびジフェニルエーテル（８４．５ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。これを加熱マントル中２５０℃に加熱し、この温度で１時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、ヘキサン３００ｍＬで希釈した。これを６０℃に加熱し、この系で３時間摩砕して、７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（６．０５ｇ、収率８４％）を粗製の茶褐色固体として得た。これをさらには精製せずに使用した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２７．０。Ｃ８Ｈ５ＢｒＮ２Ｏの計算値＝２２５．０。
３）３−ブロモ−８−クロロ−１，５−ナフチリジン。７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（２３．８ｇ、１０５．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１９２ｍＬ、１０５．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．０５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を、還流冷却器を装備した三つ口丸底フラスコに仕込んだ。アルゴンを吹き込んだ。反応混合物を還流（約９５℃）させた。塩化オキサリル（２８．７ｍｌ、３２８．１ｍｍｏｌ）を滴下漏斗により４０分かけて滴下添加し、反応物をこの温度で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨを約８に塩基性化した。生成物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、茶褐色固体を得た。これをＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−８−クロロ−１，５−ナフチリジン（３．６ｇ、収率１４％）をフワフワした黄褐色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４５．０＠。Ｃ８Ｈ４ＢｒＣｌＮ２の計算値＝２４３．５。
【０３３５】
【化１０６】
2011509997.tif 000141
８−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−１，５−ナフチリジン−３−アミン
窒素下に装備した２５ｍｌの丸底フラスコに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６１４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。系をアルゴンでパージし、３−ブロモ−８−クロロ−１，５−ナフチリジン（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（０．２８ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）およびトルエン（１Ｍ、１．６４ｍＬ）を加えた。これを８０℃で予め加熱した油浴中に置き、この温度で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトケーキ上に通した。濾液を集め、濃縮して、茶褐色油を得た。これをＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、５０分かけて１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、透明な８−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−１，５−ナフチリジン−３−アミン（２８０ｍｇ、収率５０％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４４．０。Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＮ３の計算値＝３４３．８。
【０３３６】
【化１０７】
2011509997.tif 000142
８−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，５−ナフチリジン−３−アミン。
【０３３７】
【化１０８】
2011509997.tif 000143
１）８−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−アミン。丸底フラスコに、窒素下８−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−１，５−ナフチリジン−３−アミン（３１５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、２ＭのＨＣｌ水溶液（１．４２ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（０．２５Ｍ、３．６７ｍＬ）を仕込んだ。これを室温で３０分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて反応物を塩基性化し、生成物をジクロロメタンで抽出した。これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、オレンジ色固体を得、これを４０分かけてＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー、４０ｇカラム、３０％（９０／１０／１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭにより精製して、７−アミノ−１，５−ナフチリジン−４−オール（１４０ｍｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１８０．２。Ｃ８Ｈ６ＣｌＮ３の計算値＝１７９．６。
２）８−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，５−ナフチリジン−３−アミン。丸底フラスコに、窒素雰囲気下８−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−アミン（１６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．２ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。これを０℃に冷却し、水素化ナトリウム（油中６０％分散液）（１０７ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。すぐにこれに注射器により１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．１２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。氷浴を除去し、反応混合物を８５℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。反応物を５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン５ｍＬで希釈し、シリカゲルカラム上に導入し、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して、８−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，５−ナフチリジン−３−アミン（７０ｍｇ、収率３３％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３８．２。Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏの計算値＝２３７．７。
【０３３８】
【化１０９】
2011509997.tif 000144
Ｎ−（８−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド
丸底フラスコに、窒素下８−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−アミン（４１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６４μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）を仕込んだ。これに注射器により２−メトキシアセチルクロリド（４２μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。翌日、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、黄色油を得た。これをＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−（８−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（４３ｍｇ、収率７５％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２５１．９。Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ２の計算値＝２５１．７。
【０３３９】
【化１１０】
2011509997.tif 000145
８−クロロ−３−モルホリノ−１，５−ナフチリジン
丸底フラスコに、窒素雰囲気下Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。これをアルゴンでパージし、続いて３−ブロモ−８−クロロ−１，５−ナフチリジン（６１５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ），モルホリン（０．２２ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）およびトルエン（１Ｍ、２．５３ｍＬ）を加えた。次いでこれを８０℃で予め加熱した油浴中に置いた。２．５時間後、反応を停止させ、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。これをセライトケーキ上に通し、濾液を濃縮して、茶褐色油を得、これをＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、５０分かけて１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、８−クロロ−３−モルホリノ−１，５−ナフチリジン（２００ｍｇ、収率３２％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２５０．２。Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏの計算値＝２４９．７。
４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール。
【０３４０】
密封可能な管に、４−ブロモピラゾール（４．０００ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、１−ヨードベンゼン（３．６４ｍｌ、３２．７ｍｍｏｌ）、（＋／−）−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．６５４ｍｌ、５．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５１８ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．２８ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）およびジオキサン１３ｍＬを仕込んだ。混合物をＮ２で覆い、容器を密封し、１００℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄すると、乳濁液が生成した。有機層を分離し、水性乳濁混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃでおよび飽和ＮａＨＣＯ３で濯いだ。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。混合物をヘキサン中０％から１００％ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を黄色固体として集めた（３．１８ｇ）
１−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール。
【０３４１】
４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを出発物として、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと同様の方法で、標題化合物を調製した。
４−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホネート（当技術分野にて知られている手順に従って調製した）を用いた以外は、４−ブロモ−１−（シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾールと同様の方法で、標題化合物を調製した。
１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール。
【０３４２】
４−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールを出発物として、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと同様の方法で、標題化合物を調製した。
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール
ａ）１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール。１０００ｍＬの三つ口フラスコ中、水酸化カリウム（１０４ｇ、１８５７ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）中混合物に、シクロプロピルアミン（１３１ｍｌ、１８５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で撹拌した。ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（ＨＯＳ）（３０．００ｇ、２６５ｍｍｏｌ）の水１００ｍＬ中溶液を滴下添加すると、最初の数滴で白色沈殿物が生成した。最初の半量を添加している間は撹拌を止め、ＨＯＳ溶液の上方に多少のシクロプロピルアミンが濃縮してきた。さらにアミン（１０ｍＬ）を反応物に加え、ＨＯＳ溶液の添加を続けた。混合物は添加の間発泡している。フラスコを加熱から除去し、氷浴中で２５℃に冷却した。ＨＣｌ（濃）１５０−２００ｍＬをゆっくり加えてｐＨ３にした。混合物を濾過して白色固体を除去し、濾液を１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（４３．７ｍｌ、２６５ｍｍｏｌ）と共に加熱した。混合物は１．５時間で９０℃になり、９０℃で１時間維持し、次いで混合物をさらに１７時間撹拌しながら４０℃に冷却した。混合物を約３５℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（４００ｍＬ次いで２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水、６ＮのＮａＯＨ、２ＮのＮａＯＨ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、温和に蒸発させた。蒸発させて容量を約６００ｍＬから約１００ｍＬに減少させた際に沈殿してきた白色固体を濾過した。標題化合物を金色液体として得た（約２ｇ）。
ｂ）４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール。金色の１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（２．３６０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のクロロホルム１００ｍＬ中溶液に、臭素（１．２ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）溶液として１．５時間かけて滴下添加し、混合物を油浴中６０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物を黄褐色液体として得た（３．６４ｇ）。
ｃ）４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール。４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾールを出発物として、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと同様の方法で、標題化合物を調製した。
【０３４３】
【化１１１】
2011509997.tif 000146
ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート。
【０３４４】
磁気撹拌子を装備した２Ｌの丸底フラスコに、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１２１ｇ、７４９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５００ｍＬ）を仕込んだ。氷浴中にフラスコを浸漬することにより撹拌スラリー液を冷却した。Ｎ−Ｂｏｃグリシン（１２５ｇ、７１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）中溶液を、５００ｍＬの添加漏斗により３０−４５分間かけて加えた。混合物を１時間熟成している間、オーバーヘッド式機械撹拌機およびアダプター付熱電対を装備した５Ｌの三つ口丸底フラスコに、１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ヒドラジン（１０８ｇ、７４９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（９００ｍＬ）を仕込み、氷浴中＜５℃に冷却した。次いでアシルイミダゾールの冷却溶液を、ポリエチレン製カヌーレによりヒドラジンの濃厚懸濁液に３０−４５分かけて移液した。氷浴を除去し、混合物を加温した。２．５時間撹拌した後、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１４３ｇ、７４９ｍｍｏｌ）を加えた。次いでフラスコに加熱マントルおよび還流冷却器を装備し、１３時間加熱還流（８２℃）させ、次いで約６０℃に再度冷却した。この時点で、加温溶液を紙を通して真空濾過した。次いで茶褐色濾液を回転蒸発器により濃縮した。得られた濃黄茶褐色スラリー液を氷浴中で撹拌し、ＡＣＮ（約１００ｍＬ）で希釈した。１時間撹拌した後、固体を真空濾過により単離し、氷冷した１：１のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、流動性のある固体を得るまで濾紙上で空気乾燥させた（１５９ｇ、収率７８．５％）。
【０３４５】
【化１１２】
2011509997.tif 000147
【０３４６】
実施例４７５
６−（ジフルオロ（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン。
【０３４７】
１−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）ヒドラジン（１９０ｍｇ、９１７μｍｏｌ）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）アセテート（２１８ｍｇ、９１７μｍｏｌ）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（２４１ｍｇ、９１７μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２００μｌ、１１４６μｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌懸濁液に、２，２，２−トリクロロアセトニトリル（９２μｌ、９１７μｍｏｌ）を加えた。次いで反応容器を適切に密封し、マイクロ波で１５０℃に１５分間加熱した。次いで反応物を乾燥シリカ上で減圧下に濃縮し、生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１−４％の２Ｍ  ＮＨ３で溶離するシリカ（４０ｇ）上で精製した。次いで生成物を水／ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶離するＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製した。集めたフラクションを減圧下に濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、Ｓｉ−カルボネート（３００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と共に２３℃で３０分間撹拌した。次いで固体を濾別し、ＭｅＯＨ（３×１ｍＬ）で洗浄した。次いで濾液を減圧下に濃縮し、生成物を灰白色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３９５（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ１３Ｆ３Ｎ６の精密質量計算値：３９４。
【０３４８】
【化１１３】
2011509997.tif 000148
２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）アセトヒドラジド
メチル２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）アセテート（４００ｍｇ、１６８６μｍｏｌ）および無水ヒドラジン（２１５３μｌ、６７４５３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液を２３℃で１時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下に除去して、生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２３８（ＭＨ＋）。Ｃ１１Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏの精密質量計算値：２３７。
【０３４９】
【化１１４】
2011509997.tif 000149
【０３５０】
実施例４７６
６−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）ジフルオロメチル）キノリン
２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）アセトヒドラジド（２０００ｍｇ、８４３２μｍｏｌ）および３，６−ジクロロピリダジン（３７６８ｍｇ、２５２９５μｍｏｌ）のＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波で９０℃に５０分間加熱した。次いで溶媒を減圧下に除去し、残留物を９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（６０ｍＬ）と１ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）との間で分配した。次いで有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１＞２．５％の２Ｍ  ＮＨ３で溶離するシリカ（１２０ｇ）上で精製して、単離した生成物を暗黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３３２（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ８ＣｌＦ２Ｎ５の精密質量計算値：３３１。
【０３５１】
【表７】
2011509997.tif 000150
2011509997.tif 000151
【０３５２】
【化１１５】
2011509997.tif 000152
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモフェネチルカルバメート（２７００ｍｇ、８９９４μｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２２８４ｍｇ、８９９４μｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２２８４ｍｇ、８９９４μｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７６５ｍｇ、１７９８９μｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）中懸濁液をアルゴンで５分間スパージし、次いで適切な密封容器中１２０℃に１時間加熱した。次いで反応物をエーテル（５０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）との間で分配した。次いで有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次いで１０＞３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカ（１２０ｇ）上で精製した。生成物であるｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチルカルバメート（２２００ｍｇ、収率７０％）を白色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２９２（ＭＨ＋１−５６）。Ｃ１９Ｈ３０ＢＮＯ４の精密質量計算値：３４７。
【０３５３】
【化１１６】
2011509997.tif 000153
【０３５４】
実施例４８４
２−（４−（３−（ジフルオロ（キノリン−６−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）エタンアミン
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（ジフルオロ（キノリン−６−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）エチルカルバメート。６−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）ジフルオロメチル）キノリン（３５０ｍｇ、１０５５μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチルカルバメート（７３３ｍｇ、２１１０μｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（７７ｍｇ、１０６μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４４７ｍｇ、４２２１μｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中懸濁液を、アルゴンで５分間スパージし、次いで適切な密封容器中８５℃に４時間加熱した。次いで反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）と１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）との間で分配した。次いで有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１＞４％の２Ｍ  ＮＨ３で溶離するシリカ（４０ｇ）上で精製した。生成物を灰白色固体として単離した。
ｂ）２−（４−（３−（ジフルオロ（キノリン−６−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）エタンアミン。ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（ジフルオロ（キノリン−６−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）エチルカルバメート（７０ｍｇ、１３６μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中溶液を、２３℃で３０分間撹拌した。次いで溶媒を減圧下に除去し、粗製の生成物を水／ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶離するＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。次いで所望の集めたフラクションを減圧下に濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。次いで溶液をＳｉ−カルボネート（３００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と共に２３℃で３０分間懸濁液として撹拌した。次いで固体を濾別し、ＭｅＯＨ（３×１ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。生成物を灰色のフワフワした固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４１７（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ１８Ｆ２Ｎ６の精密質量計算値：４１６。
【０３５５】
【化１１７】
2011509997.tif 000154
Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−（キノリン−６−イル）プロパンヒドラジド
２−（キノリン−６−イル）プロパン酸（３２６０ｍｇ、１６２０１μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２８３０μｌ、１６２０１μｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−ｎ，ｎ，ｎ’，ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６１６０ｍｇ、１６２０１μｍｏｌ）全部を窒素下２３℃で加えた。溶液を６０分間撹拌し、０℃に冷却し、次いで１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ヒドラジン（２３４２ｍｇ、１６２０１μｍｏｌ）を加えた。２３℃で２０時間撹拌した後、次いで反応物を９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（１００ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）との間で分配した。次いで有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して油とし、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０＞１０％の２Ｍ  ＮＨ３で溶離するシリカ（１２０ｇ）上で精製した。生成物を灰白色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３２８（ＭＨ＋）。Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏの精密質量計算値：３２７。
【０３５６】
【化１１８】
2011509997.tif 000155
６−（１−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチル）キノリン。
【０３５７】
Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−（キノリン−６−イル）プロパンヒドラジド（２７００ｍｇ、８２３８μｍｏｌ）のＴＦＡ（２０ｍＬ）溶液を、マイクロ波（２ｂａｒ、１０ワット）で１２０℃に４０分間加熱した。溶液を減圧下に濃縮し、次いで９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（７５ｍＬ）と１ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮して琥珀色油にした。生成物をＡＣＮから灰白色結晶性固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３１０（ＭＨ＋）。Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ５の精密質量計算値：３０９。４５％エタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２を用いるキラルパックＡＤ−Ｈ（３×２５ｃｍ）カラムを用いて、エナンチオマーを分割した。
【０３５８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（ジフルオロ（キノリン−６−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）エチルカルバメートと同様の方法を用いて以下の化合物を調製し、ラセミ体混合物から分割した：
【０３５９】
【表８】
2011509997.tif 000156
2011509997.tif 000157
【０３６０】
【化１１９】
2011509997.tif 000158
【０３６１】
実施例４９１
６−（ジフルオロ（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キノリン
１−（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリダジン−３−イル）ヒドラジン塩酸塩（２００ｍｇ、８７９μｍｏｌ）およびメチル２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）アセテート（２０８ｍｇ、８７９μｍｏｌ）の５Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）中懸濁液を適切に密封し、マイクロ波で１５０℃に４時間加熱した。次いで冷５ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）に滴下することにより反応物をクエンチし、水溶液をＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２５ｍＬ）で抽出した。次いで有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１＞５％の２Ｍ  ＮＨ３で溶離するシリカ（４０ｇ）で精製した。次いで生成物を水／ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶離するＲＰ−ＨＰＬＣ上でさらに精製した。合わせたフラクションを濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、次いでＳｉ−カルボネート（０．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）と共に１時間撹拌した。Ｓｉ−カルボネートを濾別し、濾液を濃縮して＜０．５ｍＬが残るようにし、摩砕により生成物を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３７９（ＭＨ＋）。Ｃ１９Ｈ１２Ｆ２Ｎ６Ｏの精密質量計算値：３７８。
【０３６２】
【化１２０】
2011509997.tif 000159
３−クロロ−６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピリダジン
５−ブロモ−３−メチルイソチアゾール（２．４２ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、−４５℃でＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド（１９ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）（１Ｍ）を加えた。２０分後、ＴＨＦ中の塩化亜鉛（ＩＩ）（４１ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）（０．５Ｍ）を加え、溶液を室温に加温した。３，６−ジクロロピリダジン（２．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）、３，６−ジクロロピリダジン（２．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＱ−Ｐｈｏｓ（２．５ｇ）を加え、反応物を５０℃に１６時間加熱した。次いで反応物を２３℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液６０ｍＬでクエンチした。混合物をセライトおよびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と混合した。不溶物を濾別した。濾液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水３０ｍＬで希釈した。有機相を分離し、ブライン６０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％から８０％ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、赤色固体を所望の生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２１２（ＭＨ＋）。Ｃ８Ｈ６ＣｌＮ３Ｓの精密質量計算値：２１１。
【０３６３】
【化１２１】
2011509997.tif 000160
１−（６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピリダジン−３−イル）ヒドラジン
３−クロロ−６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピリダジン（０．８５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および無水ヒドラジン（３．８ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）のｓｅｃ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を１３０℃で３時間加熱した。混合物を２３℃に冷却し、水５ｍＬで希釈した。固体を濾取し、水２ｍＬにより洗浄して、黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２０８（ＭＨ＋）。Ｃ８Ｈ６ＣｌＮ３Ｓの精密質量計算値：２０７。
【０３６４】
【化１２２】
2011509997.tif 000161
【０３６５】
実施例４９２
６−（ジフルオロ（６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キノリン
メチル２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）アセテート（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、１−（６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピリダジン−３−イル）ヒドラジン（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．４０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジオキサン５ｍＬ中混合物を、マイクロ波中１５０℃で１時間加熱した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液４０ｍＬで希釈した。有機相を分離し、ブライン４０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色ガラス状物を得た。生成物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、黄色ガラス状物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３９５（ＭＨ＋）。Ｃ１９Ｈ１２Ｆ２Ｎ６Ｓの精密質量計算値：３９４。
【０３６６】
【化１２３】
2011509997.tif 000162
【０３６７】
実施例４９３
６−（１−（６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチル）キノリン
５−ブロモ−３−メチルイソチアゾール（１．００ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、−４５℃（ＣＨ３ＣＮ／ドライアイス）でイソプロピルマグネシウムクロリドＬｉＣｌ錯体（７．９ｍｌ、７．９ｍｍｏｌ）（ＬｉＣｌ錯体、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。混合物を−４５℃で２０分間撹拌し、これに塩化亜鉛、ＴＨＦ中０．５Ｍ（１７ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）を注射器によりゆっくり加えた。次いで混合物を室温に加温し、さらに３０分間撹拌を続けた。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５ｍＬ中の６−（１−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチル）キノリン（０．５７８７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＱ−Ｐｈｏｓ（０．６５ｇ）を反応混合物に加えた。反応物を５０℃に６時間加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍＬでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、有機相をブライン６０ｍＬで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中１５％ＭｅＯＨ）により精製して、赤色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３７３（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ１６Ｎ６Ｓの精密質量計算値：３７２。
【０３６８】
【化１２４】
2011509997.tif 000163
【０３６９】
実施例４９４
３−メチル−６−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（実施例４９５参照）
【０３７０】
【化１２５】
2011509997.tif 000164
【０３７１】
実施例４９５
３−メチル−７−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン。
【０３７２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセテート（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセテート（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ヒドラジン（０．０８１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．０６９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のジオキサン３ｍＬ中混合物を、マイクロ波を用いて１５０℃で１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液４０ｍＬで希釈した。有機相を分離し、ブライン４０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、位置立体異性体を実施例化合物４９４および４９５として分割した。それぞれの位置立体異性体としてＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３６９（ＭＨ＋）。Ｃ２１Ｈ１６Ｎ６Ｏの精密質量計算値：３６８。
【０３７３】
【化１２６】
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ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセテート
６−ブロモ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．４８５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＱ−ｐｈｏｓ（０．２０ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ジエチルエーテル中０．５Ｍの２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（８．１ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１６時間加熱し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチした。混合物を．ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、赤色固体を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＨｅｘからＥｔＯＡＣ）により精製して、赤色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２７５（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ３の精密質量計算値：２７４。
【０３７４】
【化１２７】
2011509997.tif 000166
【０３７５】
実施例４９６
３−メチル−６−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン：
３−メチル−６−（（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンでの方法を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３６９（ＭＨ＋）。Ｃ２１Ｈ１６Ｎ６Ｏの精密質量計算値：３６８。
【０３７６】
【化１２８】
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（６−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタンアミン
【０３７７】
【化１２９】
2011509997.tif 000168
１）ｔｅｒｔ−ブチル（６−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート。アルゴンでパージしたフラスコに、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（７．６５ｍｌ、４５．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート（３．２０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．４６１ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をジオキサン３８ｍＬおよび水４ｍＬ（０．２５Ｍ１０：１）に溶解し、８０℃に１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ）により直接精製して、標題化合物（３．０ｇ、収率９５％）を得た。
【０３７８】
【化１３０】
2011509997.tif 000169
２）ｔｅｒｔ−ブチル（６−ホルミル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（６−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート（４８５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）および水５ｍＬに溶解し、次いで四酸化オスミウム（０．６８７ｍＬ（４％水溶液）、０．０１７６ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（１４ｌ、３．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌した。次いで反応物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＭＰＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、標題化合物を黄褐色固体として得た（３５０ｍｇ、収率７２％）。
【０３７９】
【化１３１】
2011509997.tif 000170
３）（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（６−ホルミル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）と共に、フラスコ中で合わせた。室温で１時間撹拌した。次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。オキシムをＭＰＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、標題化合物（２００ｍｇ、収率４７％）を黄褐色固体として得た。
【０３８０】
【化１３２】
2011509997.tif 000171
４）（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート。（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート（２００ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（９５．９ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、エーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。標題化合物をさらには精製せずに使用した（２２０ｍｇ、収率９７％）。
【０３８１】
【化１３３】
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５）（６−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタンアミン。（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート（１１０ｍｇ、３３７μｍｏｌ）、エチニルシクロプロパン（２８μｌ、３３７μｍｏｌ）および炭酸水素カリウム（６７．４ｍｇ、６７３μｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（０．３ｍＬ）に溶解し、６０℃に１２時間加熱して、保護化中間体を得た。溶媒を回転蒸発器により除去し、残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に再度溶解し、室温で３０分間撹拌した。次いで溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨに再度溶解した。固体のＫ２ＣＯ３を加え、混合物を１時間撹拌して、標題化合物を遊離塩基にした。アミンをＭＰＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、標題化合物（２０ｍｇ、収率２３％）を得た。
【０３８２】
【化１３４】
2011509997.tif 000173
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート。３−ブロモ−８−クロロ−１，５−ナフチリジン（２１０ｍｇ、８６２μｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。次いでブチルリチウム（５１７μｌ、１２９４μｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２５８ｍｇ、１２９４μｍｏｌ）を加え、室温に１時間かけて加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。中間体をＭＰＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、収率３８％）を得た。
【０３８３】
【化１３５】
2011509997.tif 000174
【０３８４】
実施例４９７
４−（８−（（６−（３，５−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルアミノ）−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール。
【０３８５】
（６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタンアミンについて記載した方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（（６−（３，５−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルアミノ）−１，５−ナフチリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを脱保護化した。Ｍ／Ｚ＝４８９．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２５Ｈ２２Ｆ２Ｎ８Ｏの計算値：４８８．１９。
【０３８６】
【化１３６】
2011509997.tif 000175
【０３８７】
実施例４９８
Ｎ−（（６−（３，５−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−１，５−ナフチリジン−４−アミン。
【０３８８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（（６−（３，５−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルアミノ）−１，５−ナフチリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、５１μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却した。次いでＤＡＳＴ（１３μｌ、１０２μｍｏｌ）を加え、室温に３０分かけて撹拌した。次いでＴＦＡを反応混合物に加え、３０分間撹拌した。次いで溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をＭｅＯＨに再度溶解し、陽イオン交換カラムを通して遊離塩基にした。ＭＰＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、標題化合物（１５ｍｇ、収率６０％）を得た。Ｍ／Ｚ＝４９１．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２５Ｈ２１Ｆ３Ｎ８の計算値４９０．１８。
【０３８９】
【化１３７】
2011509997.tif 000176
【０３９０】
実施例４９９
６−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−３−メトキシキノリン
５ｍｌのＣＥＭマイクロ波管に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メトキシキノリン−６−イル）アセテート（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ヒドラジン（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）および塩酸（０．０５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、最初に９０℃で３０分間加熱し、次いでＣＥＭマイクロ波中にＰｏｗｅｒｍａｘにより１００ワットの出力で１００℃にて１０分間置いた。５ＮのＮａＯＨを加えることにより、反応混合物をｐＨ７に調整して、茶褐色沈殿物が生成した。茶褐色沈殿物をＤＣＭに溶解した。有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉ  Ｓｅｐ（登録商標）、Ｐ／Ｎ６８−２２０３−０２６、１２ｇＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝７５％：２０％：５％、流速＝３０ｍＬ／分）を用いて精製した。２５分でのピークを集めた。溶媒を真空で除去して、所望の生成物を薄黄色がかった固体として得た。重量：２０．０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３２６．５３。Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏの精密質量計算値：３２５．７５。
【０３９１】
【化１３８】
2011509997.tif 000177
（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（１−ヒドロキシエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート
１０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ２下ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−ホルミル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート（２００ｍｇ、７２１μｍｏｌ）を溶解し、次いで−７８℃で冷却し、メチルマグネシウムブロミド（７２１μｌ、２１６４μｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応混合物を０℃に１時間かけて加温した。１時間後、ＬＣ−ＭＳに基づく反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）で中和した。水相をＤＣＭで３回抽出し、次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製のｔｅｒｔ−ブチル（６−（１−ヒドロキシエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート（２０２ｍｇ、収率９５．５％）をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ＝２９４．４［Ｍ＋１］＋。Ｃ１３Ｈ１９Ｎ５Ｏ３の計算値：２９３．３。
【０３９２】
【化１３９】
2011509997.tif 000178
【０３９３】
実施例５００
Ｎ−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−メトキシキノリン−４−アミン。
【０３９４】
【化１４０】
2011509997.tif 000179
ａ）２−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）酢酸塩酸塩。１００ｍＬの丸底フラスコ中、８−クロロ−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン（５．００ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）およびグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１７．２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を２−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで撹拌し、１００℃で加熱した。５時間後、ＬＣ−ＭＳに基づく溶媒を減圧下に除去し、次いで固体を１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）に溶解し、６０℃で終夜撹拌した。１０時間後、ＬＣ−ＭＳに基づく反応混合物を室温に冷却し、次いで０℃に冷却すると、所望の酸が沈殿した。固体（３．９７ｇ）を濾過し、次いで水溶液を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）中０℃で摩砕し、次いで再度濾過し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を用いて０℃で洗浄して（１．５８ｇ）、合計２−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）酢酸塩酸塩（５．５５ｇ、収率８０．１％）を黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３４．１［Ｍ＋１］＋。Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ３の計算値：２３３．１。
ｂ）Ｎ−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミン。２５０ｍＬの丸底フラスコ中、Ｎ２下ＨＡＴＵ（１７６２ｍｇ、４６３５μｍｏｌ）、１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ヒドラジン（５３６ｍｇ、３７０８μｍｏｌ）、２−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）酢酸塩酸塩（１．００ｇ、３７０８μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２５ｍＬ）に溶解し、次いで撹拌し、−４０℃で冷却し、トリエチルアミン（２５８４μｌ、１８５４０μｍｏｌ）で処理し、室温に加温した。３０分後、ＬＣ−ＭＳに基づく反応混合物を減圧下に蒸発させ、高真空下に乾燥させた。粗製の固体をｉ−ＰｒＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、次いでＴｓ−ＯＨ（２８２１ｍｇ、１４８３２μｍｏｌ）で処理し、８０℃で加熱した。３時間後、ＬＣ−ＭＳに基づく反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いでＮａＯＨ（１Ｎ）で中和した。水相を１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで３回抽出し、次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の混合物を熱ｉ−ＰｒＯＨで摩砕し、次いで冷却し、濾過（６６２ｍｇ）し、母液を減圧下に蒸発させ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨの１００：０から９０：１０を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）（２１０ｍｇ）により精製して、合わせてＮ−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミン（８７２ｍｇ、収率６９％）を灰白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋１］＋。Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ７Ｏの計算値：３４１．７。
【０３９５】
【化１４１】
2011509997.tif 000180
ｔｅｒｔ−ブチル（６−カルバモイル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート
ａ）３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸。２５ｍＬの丸底フラスコ中、２−メチル−２−ブテン（２１６３９μｌ、４３２７８μｍｏｌ）、リン酸二水素カリウム（２３５６ｍｇ、１７３１１μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（６−ホルミル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート（６００ｍｇ、２１６４μｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、次いで０℃で亜塩素酸ナトリウム（７８３ｍｇ、８６５６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温した。１０時間後、ＬＣ−ＭＳに基づく反応混合物を減圧下に濃縮し、粗製の酸を固体の塩混合物からＭｅＯＨを用いて抽出し、濾過し、溶媒を減圧下に濃縮した。粗製の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸（６３５ｍｇ、収率１００％）をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ＝２９４．２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１２Ｈ１５Ｎ５Ｏ４の計算値：２９３．１
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（６−カルバモイル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート。１０ｍＬの丸底フラスコ中、Ｎ２下で３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸（２５０ｍｇ、８５２μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８９ｍｇ、１０２３μｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５６μｌ、２５５７μｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、次いでａ（９２μｌ、４２６２μｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。２時間後、ＬＣ−ＭＳに基づく反応混合物を減圧下に濃縮し、次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ＋ＮＨ４ＯＨ（１％）１００：０から９０：１０を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−カルバモイル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメート（１２９ｍｇ、収率５２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９３．２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ６Ｏ３の計算値：２９２．３。
３−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド。
【０３９６】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−カルバモイル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチルカルバメートと同様の条件を用いて、標題化合物を調製した。
【０３９７】
【化１４２】
2011509997.tif 000181
【０３９８】
実施例５０１
６−（（６−クロロ−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）−３−メトキシキノリン
ａ）１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ヒドラジン。５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン（１０．０ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（１０．０ｍｌ、３１９ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、６５−７０℃で６時間加熱した。混合物を２３℃に冷却し、濾過し、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）およびＨ２Ｏで洗浄した。生成物を白色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：１６２（ＭＨ＋）。Ｃ５Ｈ５ＣｌＦＮ３の精密質量計算値：１６１。
ｂ）６−（（６−クロロ−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）−３−メトキシキノリン。２−（３−メトキシキノリン−６−イル）酢酸（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ヒドラジン（０．１１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．９７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）（固体担体上）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、注射器によりＤＩＥＡ（０．２４ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を、続いて２，２，２−トリクロロアセトニトリル（０．１４ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を適切な密封バイアル中１５０℃に１５分間加熱した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で、続いてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３４３（ＭＨ＋）。Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏの精密質量計算値：３４２。
【０３９９】
【化１４３】
2011509997.tif 000182
【０４００】
実施例５０２
３−メトキシ−６−（（６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キノリン
５−ブロモ−３−メチルイソチアゾール（０．０４９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（０．３ｍＬ）を仕込んだフラスコを０℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（０．３０ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下添加し、混合物をさらに５分撹拌した後、室温に加温した。混合物を室温で１０分撹拌し、混合物を塩化亜鉛（ＩＩ）溶液（０．３０ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）［１Ｍ］にカヌーレ挿入し、スラリー液を１０分撹拌した。亜鉛酸塩を６−（（６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−３−メトキシキノリン（０．０８９０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）、ならびに乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に予め溶解して調製しておいた４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０１２ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．００２４ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。フラスコに還流冷却器を装備し、９０℃の油浴を用いて２４時間加熱した。この手順の亜鉛酸塩部分を繰り返し、反応混合物に加え、混合物を９０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＴＨＦで湿潤充填したＳｉＯ２（１０ｇ）上に導入し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）で溶離した。溶離液を真空で濃縮し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。溶液にＳｉ−スルホン酸（１．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌し、固体を集めた。固体をＥｔＯＨ（廃棄した）で、次いでＥｔＯＨ中２ＭのＮＨ３（５×５ｍＬ）で洗浄した。アンモニア性溶離液を濃縮し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、３−メトキシ−６−（（６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）キノリン（０．００１３ｇ、収率１．６％）を得た。
【０４０１】
【化１４４】
2011509997.tif 000183
【０４０２】
実施例５０３
（Ｒ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
【０４０３】
【化１４５】
2011509997.tif 000184
１．エチル２−（５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）アセテート。
【０４０４】
１，６−ナフチリジン−５−オール（１．００ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ヨード酢酸エチル（１．６ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、次いで撹拌し、反応が完結するまで１００℃で２時間加熱した。反応物を濃縮し、９０％ＤＣＭ：１０％ＭｅＯＨへの勾配を用いるＭＰＬＣにより精製して、エチル２−（５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）アセテート（１．５ｇ、収率９４％）を得た。
【０４０５】
【化１４６】
2011509997.tif 000185
２．２−（５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸塩酸塩。
【０４０６】
２−（５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）アセテート（３２．０ｇ）を、６ＮのＨＣｌ溶液４５０ｍＬに溶解し、次いで反応が完結するまで１００℃で１時間撹拌し加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ベンゼン（２００ｍＬ）を用いて３回共沸させて水を除去した。粗製の２−（５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸塩酸塩（３０．５６ｇ、収率９２．３％）をさらには精製せずに使用した。
【０４０７】
【化１４７】
2011509997.tif 000186
３．Ｎ’−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−（５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパンヒドラジド。
【０４０８】
ＨＡＴＵ（１０５３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、２−（５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸塩酸塩（４７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および１−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）ヒドラジン（４２１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）（一般的方法Ｋのステップ１）をアセトニトリル６ｍＬに溶解した。ＤＩＰＥＡ（９６７μｌ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応が完結するまで反応物を３０分間撹拌した。粗製物を濃縮し、次いで勾配１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨを用いるＭＰＬＣにより精製して、Ｎ’−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−（５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパンヒドラジド（５００ｍｇ、収率６７％）を得た。
【０４０９】
【化１４８】
2011509997.tif 000187
４．（Ｒ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン。
【０４１０】
Ｎ’−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−（５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパンヒドラジド（４００ｍｇ、９８２μｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３８６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９．８ｍＬ）に溶解した。ＴＭＳ−アジド（１９５μｌ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＥＡＤ（２３３μｌ、１．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、完結するまで反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、勾配１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨを用いるＭＰＬＣにより精製して、ラセミ体の６−（１−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（２２０ｍｇ、収率５７％）を黄褐色固体として得た。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＯＪ−Ｈ、（２０×１５０ｍｍ、５□ｍ）、２０％ＭｅＯＨ、８０％ＣＯ２、０．２％ＤＥＡ；１００ｂａｒ系圧；７０ｍＬ／分；ｔｒ：３．５分）により分割して、（Ｒ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６０ｍｇ、収率１５％）を得た。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＲエナンチオマーであると割り当てた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ７Ｏの計算値３８９．１４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．１６（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，３Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．０１−７．１３（ｍ，２Ｈ）７．４１−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．７８（ｄ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ）８．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０４１１】
【化１４９】
2011509997.tif 000188
【０４１２】
実施例５０４
（Ｓ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
実施例５０３にて前記した方法と同様の一般的方法で、標題化合物を合成した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＯＪ−Ｈ、（２０×１５０ｍｍ、５□ｍ）、２０％ＭｅＯＨ、８０％ＣＯ２、０．２％ＤＥＡ；１００ｂａｒ系圧；７０ｍＬ／分；ｔｒ：４．３分）により分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＳエナンチオマーであると割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ７Ｏの計算値：３８９．１４。
【０４１３】
【化１５０】
2011509997.tif 000189
【０４１４】
実施例５０５
（Ｒ）−６−（１−（６−（５−クロロピリジン−２−イル）−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
【０４１５】
【化１５１】
2011509997.tif 000190
１．１−（５−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）ヒドラジン
【０４１６】
【化１５２】
2011509997.tif 000191
ａ．２，３−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン。
【０４１７】
３５０ｍＬの再密封可能な圧力バイアルに、５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン（５．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（１３ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ｘ−ｐｈｏｓ（１．９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１．８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２１５ｍｌ、０．１６Ｍ）を仕込み、アルゴンでフラッシュし、密封し、次いで１００℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、次いで水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、茶褐色油を得た。油を１０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＭＰＬＣにより精製した。２，３−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５．６ｇ、収率６９％）を薄オレンジ色油として単離し、これは放置すると固化した。ＬＣ／ＭＳは、生成物がボロン酸であることを示す。しかしながら、生成物の構造は上記の通りである。ＭＳｍ／ｚ＝１６０．２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１１Ｈ１４ＢＦ２ＮＯ２の計算値：２４１．０
【０４１８】
【化１５３】
2011509997.tif 000192
ｂ．５−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，３−ジフルオロピリジン。
【０４１９】
圧力容器に、１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）および水（２２ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロピリジン（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５ｇ、４７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および２，３−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンでフラッシュし、密封し、９０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を濃縮し、ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶離）により精製して、５−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，３−ジフルオロピリジンを黄色固体として得た（２．４ｇ、６８％）。ＭＳｍ／ｚ＝２２７．２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１０Ｈ５ＣｌＦ２Ｎ２の計算値：２２６．６。
【０４２０】
【化１５４】
2011509997.tif 000193
ｃ．１−（５−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）ヒドラジン。
【０４２１】
５−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，３−ジフルオロピリジン（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（３５ｍＬ、０．３Ｍ）中溶液に、室温でヒドラジン（４ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、この時点で反応物を室温に冷却し、真空で濃縮した。濃縮物を飽和ＮａＨＣＯ３に懸濁させ、濾過して、生成物を白色のフワフワした固体として得た。物質を水（３０ｍＬ）に再度懸濁し、濾過して、１−（５−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）ヒドラジン（２．１ｇ、収率８３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３９．２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１０Ｈ８ＣｌＦＮ４の計算値：２３８．６。
【０４２２】
【化１５５】
2011509997.tif 000194
２．（Ｒ）−６−（１−（６−（５−クロロピリジン−２−イル）−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
一般的方法Ｎに従って調製した。分取ＳＦＣ（キラルセル（登録商標）ＯＤ−Ｈ（２０×１５０ｍｍ  ５ｍ）、３０％ＭｅＯＨ  ０．２％ＤＥＡ、７０ｍＬ／分および１００ｂａｒ系背圧（ｔｒ：４．０分）によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＲエナンチオマーであると割り当てた。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２０．８［Ｍ＋１］＋。Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＦＮ６Ｏの計算値：４２０．８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０１（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０７，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．９７−８．０９（ｍ，２Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，２．４９Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．７０−８．７８（ｍ，１Ｈ）８．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．５５，１．８１Ｈｚ，１Ｈ）９．０３（ｄ，１Ｈ）。
【０４２３】
【化１５６】
2011509997.tif 000195
【０４２４】
実施例５０６
（Ｓ）−６−（１−（６−（５−クロロピリジン−２−イル）−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
一般的方法Ｎを用いて、実施例５０５にて前記した方法と同様の一般的方法で調製した。分取ＳＦＣ（キラルセル（登録商標）ＯＤ−Ｈ（２０×１５０ｍｍ  ５ｍ）、３０％ＭｅＯＨ  ０．２％ＤＥＡ、７０ｍＬ／分および１００ｂａｒ系背圧（ｔｒ：５．８分）によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＳエナンチオマーであると割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝４２０．８［Ｍ＋１］＋。Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＦＮ６Ｏの計算値：４２０．８。
【０４２５】
【化１５７】
2011509997.tif 000196
【０４２６】
実施例５０７
（Ｒ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
【０４２７】
【化１５８】
2011509997.tif 000197
１．１−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）ヒドラジン
１−（５−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）ヒドラジンにて前記した方法と同様の一般的方法で調製した。
【０４２８】
【化１５９】
2011509997.tif 000198
２．（Ｒ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン。
【０４２９】
一般的方法Ｎに従って調製した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ  ５ｍ）、４０％ＭｅＯＨ  ０．２％ＤＥＡ、７０ｍＬ／分および１００ｂａｒ系背圧（ｔｒ４．１分）によりキラル分割した。
【０４３０】
同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＲエナンチオマーであると割り当てた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８９．８［Ｍ＋１］＋。Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ７Ｏの計算値：３８９．４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９７（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．５２−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，０．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．６９−７．７５（ｍ，３Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｄｔ，Ｊ＝８．１２，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．９０−８．９４（ｍ，１Ｈ）
【０４３１】
【化１６０】
2011509997.tif 000199
【０４３２】
実施例５０８
（Ｓ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
一般的方法Ｎを用いて、実施例５０７にて前記した方法と同様の一般的方法で調製した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ  ５ｍ）、４０％ＭｅＯＨ  ０．２％ＤＥＡ、７０ｍＬ／分および１００ｂａｒ系背圧（ｔｒ：５．９分）によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＳエナンチオマーであると割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝３８９．８［Ｍ＋１］＋。Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ７Ｏの計算値：３８９．４。
【０４３３】
【化１６１】
2011509997.tif 000200
【０４３４】
実施例５０９
（Ｒ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
【０４３５】
【化１６２】
2011509997.tif 000201
１．１−（３−フルオロ−５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）ヒドラジン
【０４３６】
【化１６３】
2011509997.tif 000202
ａ．４−ヨード−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール。
【０４３７】
炭酸セシウム（２０．７ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）および４−ヨードピラゾール（１０．００ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を１０分間撹拌した。混合物に２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２ｈ−ピラン（９．９８ｍｌ、６３．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で終夜加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、水（２×５０ｍＬ）およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。粗製の混合物をシリカゲル上に蒸発させ、ＭＰＬＣ（０％から５０％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製した。４−ヨード−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール（１５．３ｇ、９２％）を透明油として単離した。ＭＳｍ／ｚ＝３２３．０［Ｍ＋１］＋。Ｃ１０Ｈ１５ＩＮ２の計算値：３２２．１。
【０４３８】
【化１６４】
2011509997.tif 000203
ｂ．１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール。
【０４３９】
４−ヨード−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール（８．７ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液に、アルゴン下０℃でＴＨＦ中イソプロピルマグネシウムクロリド２Ｍ溶液（２７．１ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。これに２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．７ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に加温しながらさらに１時間撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で処理し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。粗製物を減圧下に濃縮して、１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール７．１ｇ（８１％）を透明黄色油として得た。物質を次のステップに粗製物のまま使用した。ＭＳｍ／ｚ＝３２３．２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１６Ｈ２７ＢＮ２Ｏ４の計算値：３２２．２
【０４４０】
【化１６５】
2011509997.tif 000204
ｃ．２，３−ジフルオロ−５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン。
【０４４１】
４８ｍＬの管に、１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６．４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン（１．７ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１．６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ２（０．４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）を仕込み、アルゴンでフラッシュし、密封し、次いで１００℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、４０分かけて２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＭＰＬＣにより精製して、２，３−ジフルオロ−５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンを透明油として得、これを室温で放置すると固化した（３．１ｇ、収率６０．５％）。ＬＣ／ＭＳは、生成物が遊離アルコールであることを示している。しかしながら、生成物の構造は上記の通りである。ＭＳｍ／ｚ＝２２６．２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１５Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ２の計算値：３０９．３
【０４４２】
【化１６６】
2011509997.tif 000205
ｄ．１−（３−フルオロ−５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）ヒドラジン。
【０４４３】
２，３−ジフルオロ−５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（３．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（４７．７ｍＬ、０．２Ｍ）中溶液に、室温でヒドラジン（３．６ｍＬ、１１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、この時点で反応物を室温に冷却し、真空で濃縮した。濃縮物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に懸濁し、濾過して、生成物を白色のフワフワした固体として得た。物質を水（３０ｍＬ）に再度懸濁し、濾過し、高真空下に乾燥させて、１−（３−フルオロ−５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）ヒドラジン（２．２ｇ、収率７２％）をオレンジ色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３２２．２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２の計算値：３２１．４。
【０４４４】
【化１６７】
2011509997.tif 000206
２．６−（１−（８−フルオロ−６−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン。
【０４４５】
一般的方法Ｎに従って、ＴＨＰ−保護化化合物を合成した。
【０４４６】
【化１６８】
2011509997.tif 000207
３．（Ｒ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン。
【０４４７】
６−（１−（８−フルオロ−６−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、溶液に塩酸（２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、この時点で水５ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬで希釈した。生成物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、６−（１−（８−フルオロ−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（０．４ｇ、９６％）を得た。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２０×１５０ｍ、５□ｍ）、３５％ＥｔＯＨ、６５％ＣＯ２、０．２ＤＥＡ；１００ｂａｒ系圧、５０ｍＬ／分；ｔｒ：４．４分）によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＲエナンチオマーであると割り当てた。Ｍ／Ｚ＝４２０．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ７Ｏ２の計算値４１９．１５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．１７（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）４．００−４．０９（ｍ，２Ｈ）４．２９−４．３３（ｍ，２Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄｄ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５６，１．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．１７，４．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝０．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）８．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０７，１．２２Ｈｚ，１Ｈ）８．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．７４，１．８１Ｈｚ，１Ｈ）
【０４４８】
【化１６９】
2011509997.tif 000208
【０４４９】
実施例５１０
（Ｓ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
一般的方法Ｎを用いて、実施例５０９にて前記した方法と同様の一般的方法で調製した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２０×１５０ｍ、５□ｍ）、３５％ＥｔＯＨ、６５％ＣＯ２、０．２ＤＥＡ；１００ｂａｒ系圧、５０ｍＬ／分；ｔｒ：６．０分）によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＳエナンチオマーであると割り当てた。Ｍ／Ｚ＝４２０．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ７Ｏ２の計算値：４１９．１５。
【０４５０】
【化１７０】
2011509997.tif 000209
【０４５１】
実施例５１１
（Ｒ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（４−メチルチオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
一般的方法Ｎに従って化合物を調製した。１−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）ヒドラジンと同様の方法でヒドラジンを調製した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ  ５ｍ）、４０％ＭｅＯＨ  ０．２％ＤＥＡ、８０ｍＬ／分および１００ｂａｒ系背圧、保持時間＝５．１分）によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＲエナンチオマーであると割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝４０６．０［Ｍ＋１］＋。Ｃ２１Ｈ１６ＦＮ５ＯＳの計算値：４０５．５。
【０４５２】
【化１７１】
2011509997.tif 000210
【０４５３】
実施例５１２
（Ｓ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（４−メチルチオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
一般的方法Ｎに従って化合物を調製した。１−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）ヒドラジンと同様の方法でヒドラジンを調製した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ  ５ｍ）、４０％ＭｅＯＨ  ０．２％ＤＥＡ、８０ｍＬ／分および１００ｂａｒ系背圧、保持時間＝６．１分）によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＳエナンチオマーであると割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝４０６．０［Ｍ＋１］＋。Ｃ２１Ｈ１６ＦＮ５ＯＳの計算値：４０５．５。
【０４５４】
【化１７２】
2011509997.tif 000211
【０４５５】
実施例５１３
６−（（６−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
１−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）ヒドラジンを用いて、実施例５０３にて前記した方法と同様の一般的方法で、標題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４０８．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２１Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値：４０７．４。
【０４５６】
【化１７３】
2011509997.tif 000212
【０４５７】
実施例５１４
（Ｒ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
【０４５８】
【化１７４】
2011509997.tif 000213
１．３−（２−メトキシエトキシ）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
【０４５９】
【化１７５】
2011509997.tif 000214
ａ．２−クロロ−５−ヒドロキシニコチノニトリル。
【０４６０】
３００ｍＬの密封管中、Ｎ２下で酢酸カリウム（２０ｇ、２０７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロニコチノニトリル（１５ｇ、６９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２１ｇ、８３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をｐ−ジオキサン１５０ｍＬに溶解し、次いで８５℃で２時間撹拌し加熱した。完結後、反応物を０℃に冷却し、過酸化水素（３１．５％）（２２ｍｌ、２０７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで水（２００ｍＬ）を加えた。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出し、次いで有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。次いで有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の２−クロロ−５−ヒドロキシニコチノニトリル（７．５ｇ、収率７０％）を次のステップに粗製物として使用した。
【０４６１】
【化１７６】
2011509997.tif 000215
ｂ．２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ニコチノニトリル。
【０４６２】
１００ｍＬの丸底フラスコ中、Ｎ２下でトリフェニルホスフィン（１９ｇ、７３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ヒドロキシニコチノニトリル（７．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（５．７ｍｌ、７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３０ｍＬ）に溶解し、続いてＤＥＡＤ（２７ｍｌ、６８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次いで室温で撹拌した。２時間後、反応は所望の化合物に完全に転化していることを示した。粗製の混合物を１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ：１０％ＭｅＯＨで溶離するＭＰＬＣにより精製して、２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ニコチノニトリル（６．４６ｇ、収率６３％）を黄褐色固体として得た。
【０４６３】
【化１７７】
2011509997.tif 000216
ｃ．５−（２−メトキシエトキシ）−２−（２−（トリメチルシリル）エチニル）ニコチノニトリル。
【０４６４】
密封管中、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（０．１７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリメチルアセチレン（２．０ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ニコチノニトリル（２．５０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５Ｍ、２４ｍＬ）に溶解し、反応物にトリエチルアミン（３．３ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に１２時間加熱した。反応物を濃縮し、ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶離するＭＰＬＣにより直接精製して、５−（２−メトキシエトキシ）−２−（２−（トリメチルシリル）エチニル）ニコチノニトリル（１．９ｇ、収率５９％）を得た。
【０４６５】
【化１７８】
2011509997.tif 000217
ｄ．２−エチニル−５−（２−メトキシエトキシ）ニコチンアミド。
【０４６６】
５−（２−メトキシエトキシ）−２−（２−（トリメチルシリル）エチニル）ニコチノニトリル（４．２３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、アセトン（６０ｍＬ）に溶解した。溶液に３Ｍ炭酸ナトリウム（６２ｍｌ、１８５ｍｍｏｌ）および過酸化水素（３１ｍｌ、３０８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、室温で４時間撹拌した。完結後、反応物を０℃に冷却し、これにチオ硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）を撹拌しながらゆっくり加えた。水層をＤＣＭ（３回、２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を濃縮し、１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ：１０％ＭｅＯＨ：１％ＮＨ４ＯＨで溶離するＭＰＬＣにより精製して、２−エチニル−５−（２−メトキシエトキシ）ニコチンアミド（２．０ｇ、収率５９％）を得た。
【０４６７】
【化１７９】
2011509997.tif 000218
ｅ．３−（２−メトキシエトキシ）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン。
【０４６８】
２−エチニル−５−（２−メトキシエトキシ）ニコチンアミド（２．０４ｇ、９ｍｍｏｌ）を、１Ｍジメチルアミン（メタノールまたはエタノール中）（４６ｍｌ、９３ｍｍｏｌ）に溶解した。反応物を８５℃に１２時間加熱した。反応物を濃縮し、１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ：１０％ＭｅＯＨ：１％ＮＨ４ＯＨで溶離するＭＰＬＣにより精製して、３−（２−メトキシエトキシ）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（０．９００ｇ、収率４４％）を得た。
【０４６９】
【化１８０】
2011509997.tif 000219
２．２−（３−（２−メトキシエトキシ）−５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸塩酸塩。
【０４７０】
方法Ｎ（実施例５０３）における２−（５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸塩酸塩の合成と同様に、３−（２−メトキシエトキシ）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンから化合物を合成した。
【０４７１】
【化１８１】
2011509997.tif 000220
３．１−（３−フルオロ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ヒドラジン
【０４７２】
【化１８２】
2011509997.tif 000221
ａ．２，３−ジフルオロ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン。
【０４７３】
３３０ｍＬの圧力容器に、５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン（５．００ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）、３−メチル−５−（トリブチルスタンニル）イソオキサゾール（１４．９ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２．２３ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ２（０．５２６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１６７ｍｌ、３３．４ｍｍｏｌ）を仕込み、アルゴンでフラッシュし、密封し、次いで１００℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、黒色油をシリカゲル上に吸着させ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ定組成で溶離するＭＰＬＣにより精製して、オレンジ色固体を得、これをヘキサンで摩砕して、２，３−ジフルオロ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン（３．６２７８ｇ、収率５５．３％）を黄色固体として得た。
【０４７４】
【化１８３】
2011509997.tif 000222
ｂ．１−（３−フルオロ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ヒドラジン。
【０４７５】
３３０ｍＬの圧力容器に、４，５−ジフルオロ−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン（３．６６９５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（３．５３ｍｌ、１１２ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ（９３．５ｍｌ、１８．７ｍｍｏｌ）を仕込み、密封し、次いで６５℃で３時間加熱した。混合物を濾過し、固体を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で摩砕し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。１−（４−フルオロ−６（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ヒドラジン（３．５６６８ｇ、収率９１．６％）を白色粉体として単離した。
【０４７６】
【化１８４】
2011509997.tif 000223
４．（Ｒ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン。
【０４７７】
３−（２−メトキシエトキシ）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンおよび１−（３−フルオロ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ヒドラジンを用い、一般的方法Ｎを用いて標題化合物を合成して、（Ｒ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンを得た。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２０×１５０ｍｍ、５□ｍ）、２５％ＭｅＯＨ、７５％ＣＯ２、０．２％ＤＥＡ；１００ｂａｒ系圧；７５ｍＬ／分；ｔｒ５．７８分）によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＲエナンチオマーであると割り当てた。Ｍ／Ｚ＝４６５．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ６Ｏ４の計算値４６４．１６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．１７（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ）３．４９（ｓ，３Ｈ）３．７８−３．９４（ｍ，２Ｈ）４．２３−４．４３（ｍ，２Ｈ）６．４３（ｓ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０７，１．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．５８−８．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０４７８】
【化１８５】
2011509997.tif 000224
【０４７９】
実施例５１５
（Ｓ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
一般的方法Ｎを用いて、実施例５０９にて前記した方法と同様の一般的方法で合成した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２０×１５０ｍｍ、５□ｍ）、２５％ＭｅＯＨ、７５％ＣＯ２、０．２％ＤＥＡ；１００ｂａｒ系圧；７５ｍＬ／分；ｔｒ４．７５分）によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＳエナンチオマーであると割り当てた。Ｍ／Ｚ＝４６５．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ６Ｏ４の計算値：４６４．１６。
【０４８０】
【化１８６】
2011509997.tif 000225
【０４８１】
実施例５１６
（Ｒ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−３−（２−メトキシエトキシ）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
一般的方法Ｎを用いて標題化合物を合成した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＡＳ−Ｈ（２０×１５０ｍｍ、５□ｍ）、２０％ｉＰｒＯＨ、８０％ＣＯ２；１００ｂａｒ系圧、５０ｍＬ／分；ｔｒ１．６７分）によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＲエナンチオマーであると割り当てた。Ｍ／Ｚ＝４６４．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ７Ｏ３の計算値４６３．１８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．１５（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）３．４９（ｓ，３Ｈ）３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．２７−４．３９（ｍ，２Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．００−７．１３（ｍ，２Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝２．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８２】
【化１８７】
2011509997.tif 000226
【０４８３】
実施例５１７
（Ｓ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−３−（２−メトキシエトキシ）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
一般的方法Ｎに従い、実施例５１６にて前記した方法と同様の一般的方法で、化合物を合成した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＡＳ−Ｈ（２０×１５０ｍｍ、５□ｍ）、２０％ｉＰｒＯＨ、８０％ＣＯ２；１００ｂａｒ系圧、５０ｍＬ／分；ｔｒ：２．０２分）によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＳエナンチオマーであると割り当てた。Ｍ／Ｚ＝４６４．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ７Ｏ３の計算値：４６３．１８。
【０４８４】
【化１８８】
2011509997.tif 000227
【０４８５】
実施例５１８
（Ｒ）−３−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
【０４８６】
【化１８９】
2011509997.tif 000228
１．１−（５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ヒドラジン
【０４８７】
【化１９０】
2011509997.tif 000229
ａ．２−フルオロ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン。
【０４８８】
４８ｍＬの管に、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．１７ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）、３−メチル−５−（トリブチルスタンニル）イソオキサゾール（５．２９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルＪｏｈｎＰｈｏｓ（０．３９８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．３１２ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１２．４ｍｌ、１５９ｍｍｏｌ）を仕込み、アルゴンでフラッシュし、密封し、次いで９０℃で１６時間加熱した。さらに３−メチル−５−（トリブチルスタンニル）イソオキサゾール（５．２９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）（２ｇ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．３１２ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルＪｏｈｎＰｈｏｓ（０．３９８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃でさらに１０時間撹拌した。これを濃縮し、茶褐色残留物をヘキサン中１５％酢酸エチル定組成で溶離するＭＰＬＣにより精製した。２−フルオロ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン（１．１０２９ｇ、収率５４．５％）を薄黄色固体として単離した。
【０４８９】
【化１９１】
2011509997.tif 000230
ｂ．１−（５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ヒドラジン。
【０４９０】
１−（３−フルオロ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ヒドラジン（６０℃に加熱した以外は）と同様に、ヒドラジンを合成した（収率８４．２％）。
【０４９１】
【化１９２】
2011509997.tif 000231
２．（Ｒ）−３−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン。
【０４９２】
一般的方法Ｎに従って、標題化合物を合成した。分取ＳＦＣ（キラルセルＯＨ−Ｈ（２ｃｍＩＤ×２５ｃｍ長、５μ）、ＣＯ２中３５−６５％ＭｅＯＨ  ０．２％ＤＥＡ、８０ｍＬ／分；ｔｒ＝４．９５分）によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＲエナンチオマーであると割り当てた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４７．２［Ｍ＋１］＋。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｏ４の計算値：４４６．５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８９（ｔ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１−８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．５９，１．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．５４，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１−７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９−４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４９３】
【化１９３】
2011509997.tif 000232
【０４９４】
実施例５１９
（Ｓ）−３−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
一般的方法Ｎに従い、実施例５１８にて前記した方法と同様の一般的方法で、化合物を合成した。分取ＳＦＣ（キラルセルＯＨ−Ｈ（２ｃｍＩＤ×２５ｃｍ長、５μ）、ＣＯ２中３５−６５％ＭｅＯＨ  ０．２％ＤＥＡ、８０ｍＬ／分；ｔｒ＝７．０５分）によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＳエナンチオマーであると割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝４４７．２［Ｍ＋１］＋。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｏ４の計算値：４４６．５。
【０４９５】
【化１９４】
2011509997.tif 000233
【０４９６】
実施例５２０
（Ｒ）−６−（１−（６−（５−クロロピリジン−２−イル）−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
【０４９７】
【化１９５】
2011509997.tif 000234
１．２−（３−メトキシ−５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸塩酸塩
この酸を合成するためのすべてのステップは、以下の点以外は２−（３−（２−メトキシエトキシ）−５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸塩酸塩（実施例５１４）においてと同様である：
【０４９８】
【化１９６】
2011509997.tif 000235
ａ．２−クロロ−５−メトキシニコチノニトリル。
【０４９９】
２−クロロ−５−ヒドロキシニコチノニトリル（１８．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を再密封可能な耐圧管に仕込み、ＤＭＦ（１４６ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）に懸濁させた。これに炭酸セシウム（７６ｇ、２３３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３６ｍＬ、５８２ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密封し、混合物を６５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、生成物をＤＣＭ（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、濃茶褐色油４０ｇを得た。これをシリカのプラグに通して、８５％純粋な物質１３ｇを得た。これを１０％ＤＣＭ／ヘキサン（約４０℃に加熱）中で摩砕し、固体を濾過し、ヘキサンで濯ぎ、乾燥させて、２−クロロ−５−メトキシニコチノニトリルを茶褐色固体として得た（１０．０ｇ、５１％）。ＭＳｍ／ｚ＝１６９［Ｍ＋１］＋。Ｃ７Ｈ５ＣｌＮ２Ｏの計算値：１６８．６。
【０５００】
【化１９７】
2011509997.tif 000236
ｂ．５−メトキシ−２−（２−（トリメチルシリル）エチニル）ニコチノニトリル。
【０５０１】
このステップを８５℃の代わりに６５℃で行った。
【０５０２】
【化１９８】
2011509997.tif 000237
ｃ．エチル２−（３−メトキシ−５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート。
【０５０３】
エチル２−ブロモプロパノエートをヨウ素の代わりに使用し、反応温度も低かった（６０℃）。
【０５０４】
【化１９９】
2011509997.tif 000238
２．（Ｒ）−６−（１−（６−（５−クロロピリジン−２−イル）−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン。
【０５０５】
一般的方法Ｎに従って、標題化合物を合成した。分取ＳＦＣ（キラルセル（登録商標）ＯＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ  ５ｍ）、３５％ＭｅＯＨ  ０．２％ＤＥＡ、７０ｍＬ／分および１００ｂａｒ系背圧（ｔｒ：６．３分）によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＲエナンチオマーであると割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝４５０．８［Ｍ＋１］＋。Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ２の計算値：４５０．８。
【０５０６】
【化２００】
2011509997.tif 000239
【０５０７】
実施例５２１
（Ｓ）−６−（１−（６−（５−クロロピリジン−２−イル）−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
一般的方法Ｎに従って調製した。分取ＳＦＣ（キラルセル（登録商標）ＯＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ  ５ｍ）、３５％ＭｅＯＨ  ０．２％ＤＥＡ、７０ｍＬ／分および１００ｂａｒ系背圧（ｔｒ：８．０分）によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＳエナンチオマーであると割り当てた。ｍ／ｚ＝４５０．８［Ｍ＋１］＋。Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ２の計算値：４５０．８。
【０５０８】
【化２０１】
2011509997.tif 000240
【０５０９】
実施例５２２
（Ｒ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
一般的方法Ｎに従って調製した。分取ＳＦＣ（キラルセル（登録商標）ＯＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ  ５ｍ）、４０％ＥｔＯＨ  ０．２％ＤＥＡ、７０ｍＬ／分および１００ｂａｒ系背圧（ｔｒ：５．２分）によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＲエナンチオマーであると割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝４１９．８［Ｍ＋１］＋。Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ７Ｏ２の計算値：４１９．４。
【０５１０】
【化２０２】
2011509997.tif 000241
【０５１１】
実施例５２３
（Ｓ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
一般的方法Ｎに従って調製した。分取ＳＦＣ（キラルセル（登録商標）ＯＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ  ５ｍ）、４０％ＥｔＯＨ  ０．２％ＤＥＡ、７０ｍＬ／分および１００ｂａｒ系背圧（ｔｒ：６．８分）によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＳエナンチオマーであると割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝４１９．８［Ｍ＋１］＋。Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ７Ｏ２の計算値：４１９．４。
【０５１２】
【化２０３】
2011509997.tif 000242
【０５１３】
実施例５２４
（Ｒ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
一般的方法Ｎに従って調製した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ  ５ｍ）、４０％ＭｅＯＨ  ０．２％ＤＥＡ、７０ｍＬ／分および１００ｂａｒ系背圧（ｔｒ：４．７分）によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＲエナンチオマーであると割り当てた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２０．８［Ｍ＋１］＋。Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ６Ｏ３の計算値：４２０．４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．００（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）６．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，０．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−７．０５（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．７６−７．８９（ｍ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．０８，０．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５１４】
【化２０４】
2011509997.tif 000243
【０５１５】
実施例５２５
（Ｓ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
一般的方法Ｎに従って調製した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ  ５ｍ）、４０％ＭｅＯＨ  ０．２％ＤＥＡ、７０ｍＬ／分および１００ｂａｒ系背圧（ｔｒ：３．９分）によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＳエナンチオマーであると割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝４２０．８［Ｍ＋１］＋。Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ６Ｏ３の計算値：４２０．４。
【０５１６】
【化２０５】
2011509997.tif 000244
【０５１７】
実施例５２６
６−（１−（８−フルオロ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
【０５１８】
【化２０６】
2011509997.tif 000245
１．２−（５−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸塩酸塩
【０５１９】
【化２０７】
2011509997.tif 000246
ａ．２−（３−ヒドロキシ−５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸臭化水素酸塩。
【０５２０】
再密封可能な圧力ボトルに、エチル２−（３−メトキシ−５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート（０．８３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）（実施例５１５）および濃ＨＢｒ（０．１６ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。容器を密封し、混合物を１３０℃で２０時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮して、２−（３−ヒドロキシ−５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸臭化水素酸塩（０．９５ｇ、収率１００％）を茶褐色固体として得た。これを次のステップに粗製物のまま使用した。遊離塩基物質ＭＳｍ／ｚ＝２３５．０［Ｍ＋１］＋。Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ４の計算値：３１５．１。
【０５２１】
【化２０８】
2011509997.tif 000247
ｂ．２−（５−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸塩酸塩。
【０５２２】
再密封可能な耐圧バイアルに、２−（３−ヒドロキシ−５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸臭化水素酸塩（０．５４ｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２ｇ、７ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２ｇ、７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ、０．３Ｍ）を仕込んだ。容器を密封し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、茶褐色油を得た。これをＭＰＬＣ（１０−５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製して、ビスアルキル化物質の黄褐色固体を得た。これを懸濁し、６ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）中で２時間還流させた。反応混合物を濃縮し、減圧下に乾燥させて、２−（５−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸塩酸塩（０．３ｇ、収率５０％）を得た。これを減圧下に濃縮乾固して、２−（５−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸塩酸塩（０．３ｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。遊離塩基物質ＭＳｍ／ｚ＝３１７．０［Ｍ＋１］＋。Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４の計算値：３５２．７。
【０５２３】
【化２０９】
2011509997.tif 000248
２．６−（１−（８−フルオロ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン。
【０５２４】
一般的方法Ｎに従って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８８．８［Ｍ＋１］＋。Ｃ２２Ｈ１６Ｆ４Ｎ６Ｏ３の計算値：４８８．４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０１（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）２．２５−２．３８（ｍ，３Ｈ）５．０５（ｑ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，２Ｈ）６．７４−６．８３（ｍ，１Ｈ）６．９６−７．０７（ｍ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４９，１．１２Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ，１Ｈ）
【０５２５】
【化２１０】
2011509997.tif 000249
【０５２６】
実施例５２７
６−（（Ｒ）−１−（８−フルオロ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
【０５２７】
【化２１１】
2011509997.tif 000250
１．２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸塩酸塩
この酸を合成するためのすべてのステップは、以下の点以外は２−（３−（２−メトキシエトキシ）−５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸塩酸塩（実施例５１４）においてと同様である：
【０５２８】
【化２１２】
2011509997.tif 000251
ａ．２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチノニトリル。
【０５２９】
４８ｍＬの管に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８．４２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロニコチノニトリル（８．００ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．６９ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１３５ｍＬ、１５８２ｍｍｏｌ）および水（２３．９ｍＬ、１３２４ｍｍｏｌ）を仕込み、アルゴンでフラッシュし、密封し、次いで６０℃に８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上に吸着させ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶離するＭＰＬＣにより精製した。２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチノニトリル（４．９６２ｇ、６１．７％）を得た（少量の不純物を含む）。物質を粗製物で使用した。
【０５３０】
【化２１３】
2011509997.tif 000252
２．６−（（Ｒ）−１−（８−フルオロ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン。
【０５３１】
一般的方法Ｎを用いて合成した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＯＪ−Ｈ５□ｍ（２０×２５０ｍｍ、５□ｍ）、４５％ＭｅＯＨ、５５％、ＣＯ２、０．２％ＤＥＡ、７０ｍＬ／分；１２０ｂａｒ系圧；ｔｒ：８．３分）によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＲエナンチオマーであると割り当てた。Ｍ／Ｚ＝４７１．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２４Ｈ１９ＦＮ８Ｏ２の計算値４７０．１６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０１（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．９５−７．０９（ｍ，２Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝１２．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．３５，０．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．２０（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５３２】
【化２１４】
2011509997.tif 000253
【０５３３】
実施例５２８
６−（（Ｓ）−１−（８−フルオロ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
一般的方法Ｎに従い、実施例５２７にて前記した方法と同様の一般的方法で調製した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＯＪ−Ｈ５□ｍ（２０×２５０ｍｍ、５□ｍ）、４５％ＭｅＯＨ、５５％、ＣＯ２、０．２％ＤＥＡ、７０ｍＬ／分；１２０ｂａｒ系圧；ｔｒ：７．２分）によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＳエナンチオマーであると割り当てた。Ｍ／Ｚ＝４７１．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２４Ｈ１９ＦＮ８Ｏ２の計算値：４７０．１６。
【０５３４】
【化２１５】
2011509997.tif 000254
【０５３５】
実施例５２９
（Ｒ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
【０５３６】
【化２１６】
2011509997.tif 000255
１．（Ｒ）−メチル２−（５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート。
【０５３７】
１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１０．６ｇ、７３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシプロパノエート（８．６ｍｌ、９１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５Ｍ）１４４ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。次いで温度が５℃を超えないように監視しながらＤＥＡＤ（１７ｍｌ、１０９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで室温に１時間かけて加温し、ここで反応はＬＣＭＳにより完結した。反応物をシリカ上で濃縮し、最初にヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配を用い（ほとんどのＰＰｈ３Ｏを除去する）、次いで１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ：１０％ＭｅＯＨ：１％ＮＨ４ＯＨの勾配を用いてＭＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−メチル２−（５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート（１６ｇ、収率９５％）を得、これはｅｅが＞９５％であると確認された。
【０５３８】
【化２１７】
2011509997.tif 000256
２．（Ｒ）−２−（５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸塩酸塩。
【０５３９】
（Ｒ）−メチル２−（５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート（３．２０ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、６ＭのＨＣｌ（２３ｍｌ、１３８ｍｍｏｌ）を加え、反応がＬＣＭＳにより完結するまで８０℃に３時間加熱した。反応物を濃縮して水を除去し、ベンゼンを用いて３回共沸して過剰の水を除去し、（Ｒ）−２−（５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸塩酸塩（３．４ｇ、収率９５％）を得、これはＨＰＬＣ（条件：２５／７５ＥｔＯＨ−ＴＦＡ（０．１％）：ヘプタン、キラルパックＡＤ−Ｈ、１．０ｍＬ／分、２０分、４．６×１５０ｍｍカラム）に従い＞９５％ｅｅであった。（Ｒ）−２−（５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸塩酸塩を黄色固体として得、これを次のステップに粗製物のまま使用した。
【０５４０】
【化２１８】
2011509997.tif 000257
３．（２Ｒ）−Ｎ’−（３−フルオロ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２−（５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパンヒドラジド。
【０５４１】
ＨＡＴＵ（９．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸塩酸塩および１−（３−フルオロ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ヒドラジン（３．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５２ｍｌ、０．３Ｍ）に溶解し、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（８．２ｍｌ、４７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、ＬＣＭＳにより完結するまで反応物を室温に３０分間撹拌した。粗製物をシリカゲル上に濃縮し、次いで１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ：１０％ＭｅＯＨ：１％ＮＨ４ＯＨで溶離するＭＰＬＣにより精製して、（２Ｒ）−Ｎ’−（３−フルオロ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２−（５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパンヒドラジド（４．９２７ｇ、収率７７％）を得た。
【０５４２】
【化２１９】
2011509997.tif 000258
４．（Ｒ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン。
【０５４３】
（２Ｒ）−Ｎ’−（３−フルオロ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２−（５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパンヒドラジド（１．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４７ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）に溶解した。ＴＭＳ−アジド（０．９３ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＥＡＤ（１．１ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応が完結するまで反応物を（温度が３０−４０℃を相当越えないように監視しながら）室温で５０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、およそ１／２容量のＴＨＦを除去した。次いで物質をＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）に再度溶解し、２ＭのＨＣｌ（約３０ｍＬ）を加えた。混合物を激しく振盪し、水層（生成物を含む）を保存した。ＥｔＯＡｃ層をＨＣｌ（３０ｍＬ）で２回抽出し、すべての水層を合わせた。水層を０℃に冷却し、ｐＨが７−８になるまでこれに６ＭのＮａＯＨを滴下添加した（所望の生成物が灰白色固体として沈殿した。）。固体を真空で濾過して、所望の生成物を水から除去した。次いで固体を新しいフラスコ中にフリットを通してＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶解し、ＮａＳＯ４（さらに乾燥させるため）で乾燥させた。次いで生成物を加熱しながらＥｔＯＨから再結晶させ、超音波処理し、次いで冷却または擦って、素早い結晶化を促進した。（Ｒ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１．５ｇ、収率６０−８０％）を白色固体として単離し、これはＨＰＬＣ（条件：５０／５０ＥｔＯＨ：ヘプタン、キラルパック（登録商標）ＡＤ−Ｈ、１．０ｍＬ／分、２０分、４．６×１５０ｍｍカラム、ｔｒ６．６１分）により＞９５％ｅｅであった。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＲエナンチオマーであると割り当てた。Ｍ／Ｚ＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ６Ｏ２の計算値３９０．１２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．００（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）６．９５−７．１２（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，４．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）８．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．５５，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５４４】
【化２２０】
2011509997.tif 000259
【０５４５】
実施例５３０
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（（Ｒ）−１−（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
一般的方法Ｎに従い、実施例５２７にて前記した方法と同様の一般的方法で調製した。分取ＳＦＣ（キラルセルＯＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ  ５□）、３５：６５：０．２のＭｅＯＨ：ＣＯ２：ＤＥＡ、８０ｍＬ／分および１００ｂａｒ系背圧（ｔｒ：１２分）によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＲエナンチオマーであると割り当てた。Ｍ／Ｚ＝４５３．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２４Ｈ２０Ｎ８Ｏ２の計算値：４５２．５。
【０５４６】
【化２２１】
2011509997.tif 000260
【０５４７】
実施例５３１
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（（Ｓ）−１−（６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
一般的方法Ｎに従い、実施例５２７にて前記した方法と同様の一般的方法で調製した。分取ＳＦＣ（キラルセルＯＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ  ５□）、３５：６５：０．２ＭｅＯＨ：ＣＯ２：ＤＥＡ、８０ｍＬ／分および１００ｂａｒ系背圧（ｔｒ：１８分）によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＳエナンチオマーであると割り当てた。Ｍ／Ｚ＝４５３．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２４Ｈ２０Ｎ８Ｏ２の計算値：４５２．５。
【０５４８】
【化２２２】
2011509997.tif 000261
【０５４９】
実施例５３２
（Ｓ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
一般的方法Ｎに従って合成した。分取ＨＰＬＣ（キラルパック（登録商標）ＩＡ、（５０×２５０ｍｍ、５□ｍ）、５０％ヘプタン、５０％ＥｔＯＨ；１００ｍＬ／分；ｔｒ：１４．０分）により分割して、（Ｓ）−６−（１−（８−フルオロ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンを得た。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＳエナンチオマーであると割り当てた。Ｍ／Ｚ＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ６Ｏ２の計算値：３９０．１２。
【０５５０】
【化２２３】
2011509997.tif 000262
【０５５１】
実施例５３３
（Ｒ）−３−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
一般的方法Ｎを用いて合成した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ、５□ｍ）、３０％ＭｅＯＨ、７０％、ＣＯ２、０．２％ＤＥＡ、７０ｍＬ／分；１００ｂａｒ系圧；ｔｒ：６．８分）によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＲエナンチオマーであると割り当てた。Ｍ／Ｚ＝４４６．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２３Ｈ２３Ｎ７Ｏ３の計算値：４４５．１９。
【０５５２】
【化２２４】
2011509997.tif 000263
【０５５３】
実施例５３４
（Ｓ）−３−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
一般的方法Ｎに従い、実施例５３３にて前記した方法と同様の一般的方法で調製した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ、５□ｍ）、３０％ＭｅＯＨ、７０％、ＣＯ２、０．２％ＤＥＡ、７０ｍＬ／分；１００ｂａｒ系圧；ｔｒ：９．９分）によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はＳエナンチオマーであると割り当てた。Ｍ／Ｚ＝４４６．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２３Ｈ２３Ｎ７Ｏ３の計算値：４４５．１９。
【０５５４】
【表９】
2011509997.tif 000264
2011509997.tif 000265
2011509997.tif 000266
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【０５５５】
【表１０】
2011509997.tif 000270
2011509997.tif 000271
2011509997.tif 000272
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【０５５６】
本発明の化合物の薬理学的特性は、一般的に構造変化とともに変わるが、これらの化合物の有する活性は、インビボで明らかにすることができる。本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの薬理学的インビトロアッセイによって確かめることができる。以下の例示された薬理学的アッセイは、本発明による化合物を用いて実施された。例示された本発明の化合物は、２０μＭから０．１ｎＭの間のＫｉを示した。実例となる活性値が、次表に与えられる。
【０５５７】
【表１１】
2011509997.tif 000276
【０５５８】
【表１２】
2011509997.tif 000277
【０５５９】
生物学的試験
ＨＧＦに関連する活性の阻害剤としての本発明の化合物の効力は、次の通り示されている。
ｃ−Ｍｅｔ受容体アッセイ
ｃ−Ｍｅｔキナーゼ領域のクローニング、発現および精製
１）ｃ−Ｍｅｔの残基１０５８−１３６５（ｃ−Ｍｅｔキナーゼ領域）の範囲にわたるＰＣＲ産物を、ＷＯ０８／００８５３９に記載されたＨｕｍａｎ  Ｌｉｖｅｒ  ＱｕｉｃｋＣｌｏｎｅ（商標）ｃＤＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から生成する。
【０５６０】
２）このＰＣＲ産物を、標準の分子生物学的技術を用いて（マルチクローニング部位のすぐ上流にＳ．ヤポニクム（Ｓ．ｊａｐｏｎｉｃｕｍ）グルタチオンＳ−トランスフェラーゼの遺伝子を含む）改変ｐＦａｓｔＢａｃ１発現ベクターにクローン化する。ＧＳＴ−ｃ−Ｍｅｔキナーゼ領域融合（ＧＳＴ−Ｍｅｔ）遺伝子を、ＢａｃＴｏＢａｃ（商標）系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて完全長バキュロウイルスＤＮＡに転移する。Ｈｉｇｈ５細胞を、２７℃で７２時間、組換えバキュロウイルスに感染させる。感染細胞を、遠心分離によって回収し、ペレットを−８０℃で貯蔵する。ペレットを、緩衝液Ａ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、０．２５Ｍ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、１０％（ｗ／ｖ）グリセロール、０．５％（ｖ／ｖ）プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ  Ｐ８３４０）に再懸濁化し、４℃で撹拌して均一にし、細胞を、１０，０００ｐｓｉでの微細流動化（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ）（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）によって粉砕する。得られる溶解物を、４℃で９０分間５０，０００×ｇで遠心分離し、上清を、バッチ法によって、１０ｍＬのグルタチオンセファローセ（商標）４Ｂ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）上に吸着する。スラリーを４℃で終夜、緩慢にゆする。グルタチオン樹脂を、遠心分離によって回収し、バッチ法によって、４０ｍＬ緩衝液Ａで３回洗浄する。上記樹脂を、緩衝液Ｂ（０．１Ｍ  ＮａＣｌ、より少量のプロテアーゼ阻害剤に調節した緩衝液Ａ）で３回洗浄する。タンパク質を、２５ｍＭの還元型グルタチオンを含む緩衝液Ｂで溶離する。溶離分画を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析し、＜１０ｍＬ（約１０ｍｇ／ｍＬ総タンパク質）に濃縮する。濃縮タンパク質を、緩衝液Ｃ（２５ｍＭ  トリス、ｐＨ７．５、０．１Ｍ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、１０％グリセロール）中のＳｕｐｅｒｄｅｘ（商標）２００（Ａｍｅｒｓｈａｍ）サイズ排除クロマトグラフィーによって分離する。分画を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析し、適切な分画を集め、約１ｍｇ／ｍＬに濃縮する。タンパク質を等分し、−８０℃で貯蔵する。
バキュロウイルス細胞からのヒトＧＳＴ−ｃＭＥＴの別の精製
バキュロウイルス細胞を、５×（体積／重量）の溶解緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、０．２５Ｍ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  メルカプトエタノール、１０％  グリセロールプラスＣｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（Ｒｏｃｈｅ（＃１００１９６００）、５０ｍＬ緩衝液当たり１錠）中で破壊する。この溶解細胞懸濁液を、Ｂｅｃｋｍａｎ超遠心分離機Ｔｉ４５ローターで１００，０００×ｇ（２９，３００ｒｐｍ）で１時間遠心分離する。この上清を、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのグルタチオンセファローセ４Ｂ（＃２７−４５７４−０１）の１０ｍｌとともに温置する。温置を、低温の部屋（約８℃）で終夜実施する。樹脂および上清を、適切な大きさの使い捨てカラムに注ぎ、上清からの流れを集めた。樹脂を、溶解緩衝液の１０カラム体積（１００ｍＬ）で洗浄する。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを、溶解緩衝液中の１０ｍＭ  グルタチオン（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｇ−４２５１）の４５ｍＬで溶離する。溶離液を、１５ｍＬ分画として集める。溶離液分画のアリコートについて、ＳＤＳ  ＰＡＧＥ（１２％トリスグリシンゲル、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃ＥＣ６００５ＢＯＸ）を行う。このゲルを、０．２５％  クマシーブルー染色液で染める。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを含む分画を、Ｖｉｖａｓｐｉｎ  ２０ｍＬ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｏｒ（＃ＶＳ２００２；１０，００ＭＷカットオフ）を用いて濃縮し、２．０ｍｌ未満の最終体積にする。濃縮されたＧＳＴ−ｃＭＥＴ溶液を、２５ｍＭ  トリス、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  メルカプトエタノール、１０％  グリセロールで平衡にしたＳｕｐｅｒｄｅｘ  ７５  １６／６０カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＃１７−１０６８−０１）にかける。上記緩衝液の定組成溶離で、溶離液を１．０ｍＬずつの分画で集めることで、ＧＳＴ−ｃＭＥＴの溶離を行う。強いＯＤ２８０読み取りを含む分画を、別の１２％  トリスグリシンゲル上に流す。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを含むピーク試験管を集め、ＯＤ２８０を、ブランク緩衝液として上に挙げたカラム緩衝液を用いて読み取る。
【０５６１】
精製されたＧＳＴ−ｃＭＥＴのリン酸化を、タンパク質を、以下とともに室温で３時間温置することによって実施する。
【０５６２】
最終濃度
ａ）１００ｍＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ＃Ａ７６９９）    ２５ｍＭ
ｂ）１．０Ｍ  ＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ＃Ｍ−０２５０）
１００ｍＭ
ｃ）２００ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ＃Ｓ−６５０８）
１５ｍＭ
ｄ）１．０Ｍ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．００（自製）  ５０ｍＭ
ｅ）Ｈ２Ｏ
ｆ）ＧＳＴ−ｃＭＥＴ                                ０．２−０．５ｍｇ／ｍＬ
温置後、この溶液を、Ｖｉｖａｓｐｉｎ  ２０ｍｌ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｏｒで濃縮して２．００ｍｌ未満の体積にする。この溶液を、再平衡化後に上で使用した同じＳｕｐｅｒｄｅｘ  ７５  １６／６０カラムに加える。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを上記の通り溶離する。クロマトグラムの最初の溶離ピークに対応する溶離分画について、上記のように１２％  トリスグリシンゲルで溶離を行って、ＧＳＴ−ｃＭＥＴを含む分画を特定する。分画を集め、カラム緩衝液をブランクとして用いてＯＤ２８０を読み取る。
キナーゼ反応緩衝液を次の通り調製する。
【０５６３】
【表１３】
2011509997.tif 000278
アッセイを実施する際に、新しく以下を添加する。
【０５６４】
【表１４】
2011509997.tif 000279
ＨＴＲＦ緩衝液は、以下を含む。
５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  ＢＳＡ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０、５ｍＭ  ＥＤＴＡ
ＳＡ−ＡＰＣ（ＰＪ２５Ｓ  Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニンコンジュゲート、Ｐｒｏｚｙｍｅ  Ｉｎｃ．）およびＥｕ−ＰＴ６６（Ｅｕ−Ｗ１０２４標識抗ホスホロチロシン抗体ＰＴ６６、ＡＤ００６９、Ｌｏｔ  １６８４６５、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．）を新たに添加して以下の最終濃度にする。
０．１ｎＭ  最終Ｅｕ−ＰＴ６６
１１ｎＭ  最終ＳＡ−ＡＰＣ
【０５６５】
方法
１．ＧＳＴ−ｃＭｅｔ（Ｐ）酵素をキナーゼ緩衝液に次の通り希釈する。
【０５６６】
８ｎＭ  ＧＳＴ−ｃＭＥＴ（Ｐ）使用溶液（７．３２μＭから８ｎＭ、９１５×、１０μＬから９．１５ｍＬ）を調製する。９６ウェル透明プレート［Ｃｏｓｔａｒ  ＃３３６５］において、１１個のカラムに１００μＬを添加し、１個のカラムに、１００μＬキナーゼ反応緩衝液のみを添加する。
２．アッセイプレート調製：
Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを使用して、１０μＬ  ８ｎＭ  ＧＳＴ−ｃＭｅｔ（Ｐ）酵素、４８．４μＬキナーゼ反応緩衝液、１．６μＬ化合物（ＤＭＳＯ中）（開始濃度１０ｍＭ、１ｍＭおよび０．１ｍＭのものを、１：３連続希釈して、１０の試験点とする。）を９６ウェルｃｏｓｔａｒ透明プレート［Ｃｏｓｔａｒ  ＃３３６５］に移し、数回混合する。次いで、このプレートを室温で３０分間温置する。
３．キナーゼ反応緩衝液中のガストリンおよびＡＴＰ使用溶液を次の通り調製する。
４μＭ  ガストリンおよび１６μＭ  ＡＴＰ使用溶液を調製する。
【０５６７】
【表１５】
2011509997.tif 000280
Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを使用して２０μＬ  ＡＴＰおよびガストリン使用溶液をアッセイプレートに添加して反応を開始し、プレートを室温で１時間温置する。
４．１時間の最後に５μＬの反応生成物をブラックプレート［Ｃｏｓｔａｒ  ＃３３５６］中の８０μＬ  ＨＴＲＦ中に移し、３０分の温置後にＤｉｓｃｏｖｅｒで読み取る。
【０５６８】
アッセイ条件の要約：
ＫＭ  ＡＴＰ＊−６μＭ
［ＡＴＰ］−４μＭ
ＫＭ  ガストリン／ｐ（ＥＹ）−３．８μＭ
［ガストリン］−１μＭ
［酵素］−１ｎＭ
【０５６９】
様々な酵素のＫＭ  ＡＴＰ、ＫＭ  ガストリンを、ＨＴＲＦ／３３Ｐ標識化およびＨＴＲＦ法によって求めた。
【０５７０】
実施例１−２８、３０、３３−３４、３６−３７、および３９−４８は、０．５μＭ未満のＩＣ５０値の活性を示した。
【０５７１】
ｃ−Ｍｅｔ細胞に基づく自己リン酸化アッセイ
ＡＴＣＣから入手されるヒトＰＣ３およびマウスＣＴ２６細胞が、利用可能である。これらの細胞を、ＲＰＭＩ  １６４０、ペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン（１×）および５％  ＦＢＳを含む増殖培地中で培養した。培地中の２×１０４個の細胞を、９６ウェルプレートの１ウェル当たり平板培養し、３７℃で終夜温置した。これらの細胞を、３７℃で１６時間、増殖培地を基本培地（ＤＭＥＭ低グルコース＋０．１ＢＳＡ、１ウェル当たり１２０μＬ）で置き換えることによって血清飢餓させた。１００％  ＤＭＳＯ中の化合物（１ｍＭおよび０．２ｍＭのどちらか）を、カラム１から１１（カラム６および１２は、化合物を入れない。）までＤＭＳＯで１：３に希釈して、９６ウェルプレート上で３３３３倍に連続希釈（１：３）した。化合物サンプル（１ウェル当たり２．４μＬ）を、９６ウェルプレート中で、基本培地（２４０μＬ）で希釈した。これらの細胞を、基本培地（ＧＩＢＣＯ、ＤＭＥＭ  １１８８５−０７６）で１回洗浄し、次いで、化合物溶液を添加（１００μＬ）した。これらの細胞を、３７℃で１時間温置した。ＣＨＯ−ＨＧＦ（７．５μＬ）の溶液（２ｍｇ／ｍＬ）を、３０ｍＬ基本培地で希釈して５００ｎｇ／ｍＬの最終濃度を得た。このＨＧＦ含有培地（１２０μＬ）を、９６ウェルプレートに移した。化合物（１．２μＬ）を、ＨＧＦ含有培地に添加し、よく混合した。培地／ＨＧＦ／化合物（１００μＬ）の混合物を、細胞に添加（最終ＨＧＦ濃度−２５０ｎｇ／ｍＬ）し、次いで３７℃で１０分間温置した。１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５０ｍＭ  トリス  ｐＨ８．０、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、プロテアーゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ、＃Ｐ−８３４０）２００μＬ、Ｒｏｃｈｅプロテアーゼ阻害剤（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ、＃１−６９７−４９８）２錠、ホスファターゼ阻害剤ＩＩ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｐ−５７２６）２００μＬ、および（９００μＬ  ＰＢＳ、１００μＬ  ３００ｍＭ  ＮａＶＯ３、６μＬ  Ｈ２Ｏ２（３０％原液）を含み、室温で１５分間撹拌した）バナジン酸ナトリウム溶液（９０μＬ）を含む細胞溶解物緩衝液（２０ｍＬ）を調製した。これらの細胞を、氷冷した１×ＰＢＳ（ＧＩＢＣＯ、＃１４１９０−１３６）で１回洗浄し、次いで、溶解緩衝液（６０μＬ）を添加し、これらの細胞を、氷上で２０分間温置した。
【０５７２】
ＩＧＥＮアッセイを次の通り実施した。Ｄｙｎａｂｅａｄｓ  Ｍ−２８０ストレプトアビジンビーズを、ビオチン化抗ヒトＨＧＦＲ（２４０μＬ  抗ヒト−ＨＧＦＲ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍ、ＢＡＦ５２７またはＢＡＦ３２８）＠１００μｇ／ｍＬ＋３６０μＬビーズ（ＩＧＥＮ  ＃１００２９＋５．４μＬ緩衝液−ＰＢＳ／１％  ＢＳＡ／０．１％  Ｔｗｅｅｎ２０）と共に、室温で３０分間回転することによってプレ温置した。抗体ビーズ（２５μＬ）を、９６ウェルプレートに移した。細胞溶解物溶液（２５μＬ）を移して添加し、プレートを室温で１時間振とうした。抗ホスホチロシン４Ｇ１０（Ｕｐｓｔａｔｅ  ０５−３２１）（１９．７μＬ  抗体＋６ｍＬ  １Ｘ  ＰＢＳ）（１２．５μＬ）を、各ウェルに添加し、次いで、室温で１時間温置した。抗−マウスＩｇＧ  ＯＲＩ−Ｔａｇ（ＯＲＩＧＥＮ  ＃１１００８７）（２４μＬ  抗体＋６ｍＬ  緩衝液）（１２．５μＬ）を、各ウェルに添加し、次いで、室温で３０分間温置した。１×ＰＢＳ（１７５μＬ）を、各ウェルに添加し、電気化学発光を、ＩＧＥＮ  Ｍ８で読み取った。生データを、ＸＬＦｉｔにおける４パラメーター適合式を使用して分析した。次いで、ＩＣ５０値を、Ｇｒａｆｉｔソフトウェアを用いて求める。実施例２、４、６−８、１１、１３、１５−２１、２３−２６、３６−３７、３９、４１、および４３−４４は、ＩＣ５０値が１．０μＭ未満のＰＣ３細胞における活性を示した。実施例２、４、６−８、１１−１３、１５−２１、２３−２６、３６−３７、４１、および４３−４４は、ＩＣ５０値が１．０μＭ未満のＣＴ２６細胞における活性を示した。
【０５７３】
ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：１８０ｎｇ／μＬの原液濃度：Ｒ＆Ｄ  ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：上記の適切なビヒクルの１３９μＬを２５μｇバイアル凍結乾燥バイアルに添加した。［１８０ｎｇ／μＬ］原液バイアルの１３．３μＬに２６．６μＬのビヒクルを添加して３．７５μＭ濃度の最終濃度を得た。
ニトロ−セルロースディスクの調製：２０ゲージ針の先端を、直角に切り取り、エメリー研磨紙で面取りしてパンチを作った。次いで、この先端を使用して、ニトロセルロース濾紙（Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）から約０．５ｍｍの直径のディスクを切り取った。次いで、調製したディスクを、ＰＢＳビヒクル中の０．１％  ＢＳＡ、１０μＭ  ｒＨｕ−ＶＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）、または３．７５μＭ  ｒＨｕ−ｂＦＧＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）のいずれかの溶液を収容したＥｐｐｅｎｄｏｒｆマイクロヒュージチューブ中に置き、使用前４５−６０分間浸漬した。各ニトロセルロース濾紙ディスクは、約０．１μＬの溶液を吸収する。
【０５７４】
ラットのマイクロポケットアッセイにおいて、本発明の化合物は、５０ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量において血管形成を阻害する。
【０５７５】
腫瘍モデル
Ａ４３１細胞（ＡＴＣＣ）を、培養下で増殖させ、回収し、５−８週齢の雌ヌードマウス（ＣＤ１  ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）（ｎ＝５−１５）に皮下注射する。経口胃管栄養法による化合物の続いての投与（１０−２００ｍｐｋ／用量）は、腫瘍細胞投与後０日から２９日までの任意の時期に始まり、一般的に、実験の期間中１日に１回または２回継続する。腫瘍成長の進行を、三次元測径器測定によって追跡し、時間の関数として記録する。初期統計的分析を、反復測定による分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）によって行い、次いで、多重比較のためのシュッフェの事後検定を行う。ビヒクル単独（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ、ｐＨ２．０）は、陰性対照である。本発明の化合物は、１５０ｍｐｋ未満の用量において活性である。
腫瘍モデル
ヒト神経膠腫腫瘍細胞（Ｕ８７ＭＧ細胞、ＡＴＣＣ）を、培養下で増殖させ、回収し、５−８週齢の雌ヌードマウス（ＣＤ１  ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）（ｎ＝１０）に皮下注射する。経口胃管栄養法によるまたはＩＰによる続いての化合物の投与（１０−１００ｍｐｋ／用量）は、腫瘍細胞投与後０日から２９日までの任意の時期に始まり、一般的に、実験の期間中１日に１回または２回継続する。腫瘍成長の進行を、三次元測径器測定によって追跡し、時間の関数として記録する。初期統計的分析を、反復測定による分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）によって行い、次いで、多重比較のためのシュッフェの事後検定を行う。ビヒクル単独（ｃａｐｔｉｓｏｌなど）は、陰性対照である。本発明の化合物は、１５０ｍｐｋにおいて活性である。
【０５７６】
ヒト胃腺癌腫瘍細胞（ＭＫＮ４５細胞、ＡＴＣＣ）を、培養下で増殖させ、回収し、５−８週齢の雌ヌードマウス（ＣＤ１  ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）（ｎ＝１０）に皮下注射する。経口胃管栄養法によるまたはＩＰによる続いての化合物の投与（１０−１００ｍｐｋ／用量）は、腫瘍細胞投与後０日から２９日までの任意の時期に始まり、一般的に、実験の期間中１日に１回または２回継続する。腫瘍成長の進行を、三次元測径器測定によって追跡し、時間の関数として記録する。初期統計的分析を、反復測定による分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）によって行い、次いで、多重比較のためのシュッフェの事後検定を行う。ビヒクル単独（ｃａｐｔｉｓｏｌなど）は、陰性対照である。本発明の化合物は、１５０ｍｐｋにおいて活性である。
【０５７７】
製剤
同様に本発明に包含されるのは、本発明の活性化合物を、１種以上の非毒性の、薬学的に許容される担体および／または賦形剤および／またはアジュバント（集合的に本明細書で「担体」物質と呼ばれる。）および、必要に応じて、他の活性成分と共に含む医薬組成物のクラスである。本発明の活性化合物は、任意の好適な経路で、好ましくはこのような経路に適合した医薬組成物の形態で、目的の治療に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物は、例えば、従来の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む単位用量製剤で、経口、粘膜、局所、直腸投与することができ、吸入スプレーなどの経肺投与することができ、または血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋内、胸骨内および注入技術を含めて非経口投与することができる。
【０５７８】
本発明の薬学的に活性な化合物は、従来の製薬の方法に従って加工して、ヒトおよび他の哺乳動物を含めた患者への投与用の薬剤を作製することができる。
【０５７９】
経口投与について、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態であってよい。医薬組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含む用量単位の形態に作製される。このような用量単位の例は、錠剤またはカプセルである。例えば、これらは、約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇの量の活性成分を含むことができる。ヒトまたは他の哺乳動物に好適な１日用量は、患者の状態および他の要因に応じて広く変わり得るが、やはり、日常的な方法を用いて決定することができる。
【０５８０】
投与される化合物の量および本発明の化合物および／または組成物で疾患状態を治療するための用量投薬計画は、対象の年齢、体重、性別および病状、疾患の種類、疾患の重篤性、投与の経路および頻度、ならびに使用される特定の化合物を含めた様々な要因によって決まる。したがって、用量投薬計画は、広く変わり得るが、標準的な方法を使用して日常的に決定することができる。体重１ｋｇ当たり約０．０１から５００ｍｇ、好ましくは約０．０１から約５０ｍｇの間、より好ましくは約０．０１から約３０ｍｇの間の１日用量は、適切であり得る。１日用量は、１日当たり１から４回の用量で投与することができる。
【０５８１】
治療目的のために、本発明の活性化合物は、通常、指示された投与の経路に適する１種以上のアジュバントと組み合わせる。経口投与される場合、化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで、好都合な投与用に錠剤化またはカプセル化することができる。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液中に与えることができる放出制御製剤を含むことができる。
【０５８２】
乾癬および他の皮膚状態の場合、本発明の化合物の局所用調剤を患部に１日２から４回塗布することが、好ましいことがある。
【０５８３】
局所投与に適する製剤には、皮膚を介した浸透に適する液体または半液体調剤（例えば、リニメント剤、ローション、軟膏、クリーム、またはペースト）および眼、耳、または鼻への投与に適する滴剤が含まれる。本発明の化合物の活性成分の好適な局所用量は、０．１ｍｇから１５０ｍｇを１日に１から４回、好ましくは１または２回投与する。局所投与について、活性成分は、製剤の０．００１％から１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％から２重量％を構成してよく、これは１０％ｗ／ｗほどの多くを構成してもよいが、好ましくは製剤の５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０．１％から１％を構成してよい。
【０５８４】
軟膏に製剤化する場合、活性成分を、パラフィン系または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用することができる。別法として、活性成分を、水中油型クリーム基剤と共に製剤化してクリームにすることができる。所望に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物を含むことができる。局所製剤は、皮膚または他の患部を介した活性成分の吸収または浸透を増進する化合物を望ましく含むことができる。このような皮膚浸透増強剤の例には、ＤＭＳＯおよび関連の類似体が含まれる。
【０５８５】
本発明の化合物は、経皮的デバイスによっても投与することができる。好ましくは、経皮投与は、貯蔵部および多孔質膜タイプまたは固体マトリックス品種のいずれかのパッチを使用して達成される。いずれの場合も、活性剤は、貯蔵部またはマイクロカプセルから膜を介して活性剤浸透性接着剤に連続的に送達され、この活性剤浸透性接着剤は、レシピエントの皮膚または粘膜と接触している。活性剤が皮膚を介して吸収される場合、活性剤の制御された所定の流れが、レシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤も膜として機能し得る。
【０５８６】
本発明の乳濁液の油相は、知られた方法で知られた成分から構成され得る。この相は、ただ１種の乳化剤を含み得るが、これは、少なくとも１種の乳化剤の脂肪もしくは油との、または脂肪および油の両方との混合物を含み得る。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の両方を含むことも好ましい。要約すると、安定剤（複数可）を含むまたは含まない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油および脂肪を共に含むワックスは、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、この乳化軟膏基剤は、クリーム製剤の油性分散相を形成する。本発明の製剤における使用に適する乳化剤および乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリールアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、単体またはワックスを含むジステアリン酸グリセリル、当技術分野でよく知られた他の材料が含まれる。
【０５８７】
医薬乳濁液製剤に使用されやすい大部分の油における活性化合物の溶解性は、非常に低いので、製剤に適した油または脂肪の選択は、所望の化粧品特性を達成することに基づく。したがって、クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を回避するのに適した稠度を有する、ベタベタせず、非汚染性で、水で落ちる製品でなければならない。ジ−イソアジピン酸エステル、イソセチルステアリン酸エステル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリスチン酸エステル、デシルオレイン酸エステル、イソプロピルパルミチン酸エステル、ブチルステアリン酸エステル、２−エチルヘキシルパルミチン酸エステルなどの直鎖または分枝鎖、一もしくは二塩基性アルキルエステルまたは分枝鎖エステルのブレンドを使用することができる。これらは、求められる特性に応じて単独でまたは組み合わせて使用し得る。別法として、白色ソフトパラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱油などの高融点脂質を使用することができる。
【０５８８】
眼への局所投与に適する製剤には、活性成分が、好適な担体、特に活性成分用の水性溶媒中に溶解または懸濁化されている点眼剤も含まれる。活性成分は、好ましくは、０．５から２０％、有利には０．５から１０％、特には約１．５％ｗ／ｗの濃度のこのような製剤中に存在する。
【０５８９】
非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態であってよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤中の使用のために言及した担体もしくは賦形剤の１種以上を使用して、または他の好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用することによって、滅菌粉末または顆粒から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム、および／または様々な緩衝液に溶解することができる。他のアジュバントおよび投与の方法は、薬学分野で充分に広く知られている。活性成分は、生理食塩水、ブドウ糖、もしくは水を含む好適な担体を含む、またはシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）またはミセル可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ  ８０）を含む組成物としての注射によって投与することもできる。
【０５９０】
滅菌注射調剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用し得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の固定油は、溶媒または懸濁化媒体として従来的に用いられる。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含めて、任意の無菌性の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に用途を見出している。
【０５９１】
経肺投与について、医薬組成物は、エアゾールの形態でまたは乾燥粉末エアゾールを含む吸入器を用いて投与することができる。
【０５９２】
薬物の直腸投与用の坐剤は、常温で固体であるが、直腸温では液体であり、このため直腸で溶解して薬物を放出する、カカオ脂およびポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性の添加剤と薬物を混合することによって調製することができる。
【０５９３】
薬剤組成物は、滅菌などの従来の製薬工程にかけることができ、および／または保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などの従来のアジュバントを含むことができる。錠剤および丸剤は、さらに、腸溶コーティングを用いて調製することができる。このような組成物は、湿潤剤、甘味料、香味料、および香料などのアジュバントを含むこともできる。
【０５９４】
前述の内容は、本発明を単に例証するものであり、本発明を開示した化合物に限定するよう意図されていない。当業者に明らかである変形および変更は、添付の特許請求の範囲に定義されている本発明の範囲および性質に含まれるよう意図されている。
【０５９５】
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、この精神および範囲を逸脱することなく、本発明の様々な変更および改変を行って、これを様々な用途および条件に適合させることができる。
【０５９６】
本発明の化合物が、本発明に従って投与される場合、受け入れられない毒物学的影響は予想されない。
【０５９７】
すべての言及された参考文献、特許、特許出願および刊行物は、あたかも本明細書に記載されていたかのように、これらの全体を参照により本明細書に組み込む。
【国際調査報告】
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