(57)【要約】  本発明は、ＰＤＫ１の阻害剤である新規化合物を提供する。該化合物を含む医薬組成物、および該化合物または組成物で癌のような増殖性疾患を処置する方法もまた提供する。2011524881.tif 000202
2011524881.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物の式(Ｉａ)：
【化１】
2011524881.tif 000199
〔式中、
Ｒ１ａはＨおよびハロゲンから選択され；
Ｒ３ａはＣ２−６ヘテロシクロアルキルオキシおよびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシから選択され；ここで、該Ｃ２−６ヘテロシクロアルキルオキシおよびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシ各々場合により１個のＲｗ基で置換されていてよく；
Ｒ４ａはＨ、チアゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキニル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、および−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃから選択され；ここで、該チアゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキニル場合により１個または独立して選択される２個のＲｘ”基で置換されていてよく；
Ａｒ１ａは、場合によりメタ位を１個のＲｙ’で、あるいは、パラ位を１個のＲｙ”基で置換されていてよいフェニルから選択され；
各Ｒｗはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルアミノは、各々場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから選択される１個の基により置換されていてよく；
各Ｒｘ”はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびカルバミルから独立して選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルは、各々場合によりヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびアミノスルホニルから選択される１個の基により置換されていてよく；
Ｒｙ’はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、カルバミル、アミノスルホニル、およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノから選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシは各々ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびアミノスルホニルから独立して選択される１個または２個の基により置換されており；
Ｒｙ”はＣ１−６ハロアルキルから選択され；
ＲａはＨ、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ２−６ヘテロシクロアルキルから選択され；
ＲｂはＨおよびＣ１−６アルキルから選択され；そして
ＲｃはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、およびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルは、場合によりヒドロキシルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１個の基で置換されていてよい；
ただし：
(ａ)Ｒ３ａがピペリジン−４−イルオキシまたはＮ−メチルピペリジン−４−イルオキシであるならば、Ｒ４はチアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−(ヒドロキシメチル)チアゾール−２−イル、５−(ヒドロキシメチル)チアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、４−メチルピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−４−イル、３−メチルピリジン(pyrdin)−２−イル、および１−メチルピラゾール−５−イルから選択されず；
(ｂ)Ｒ４ａがエチニルであり、そしてＡｒ１ａが３−フルオロフェニルであるならば、Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシ、６−クロロピリジン−３−イルメトキシ、ピリジン−２−イルメトキシ、ピリジン−４−イルメトキシ、１−(ピリジン−４−イル)エトキシ、６−メトキシピリジン(pyrdin)−２−イルメトキシ、チアゾール−５−イルメトキシ、ピラジン−２−イルメトキシ、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、アゼチジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イルオキシ、Ｎ−イソプロピルアゼチジン−３−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチル、およびピロリジン−３−イルオキシから選択されず；
(ｃ)Ｒ４ａがエチニルであるならば、Ａｒ１ａは３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル、３−(１−ヒドロキシエチル)フェニル、３−アミノスルホニルフェニル、フェニル、３−(メチルスルホニルアミノ)フェニル、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル、３−アミノスルホニルフェニル、および３−カルバミルフェニルから選択されず；
(ｄ)Ｒ４ａがチアゾール−２−イルであるならば、Ａｒ１ａは３−(メチルアミノスルホニル)フェニル、３−クロロフェニル、３−カルバミルフェニル、３−フルオロフェニル、２−(ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル、１−ヒドロキシエチル、３−アミノスルホニルフェニル、およびフェニルから選択されず；
(ｅ)Ｒ４ａがチアゾール−２−イルであり、そしてＡｒ１ａが３−フルオロ(fluro)フェニルであるならば、Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシ、６−クロロピリジン−３−イルメトキシ、２−クロロピリジン−４−イルメトキシ、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、アゼチジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イルオキシ、Ｎ−イソプロピルアゼチジン−３−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチル、ピロリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、およびＮ−メチルピペリジン−４−イルオキシから選択されず；
(ｆ)Ｒ４ａはブロモであるならば、Ａｒ１ａはフェニル、３−フルオロフェニル、２−(ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル、１−ヒドロキシエチル、および３−アミノスルホニルフェニルから選択されなず；
(ｇ)Ｒ４ａがシアノであるならば、Ｒ３ａはピリジン−４−イルメトキシ、ピリジン−２−イルメトキシ、および６−メトキシピリジン−２−イルメトキシから選択されない；
(ｈ)Ｒ４ａがシクロプロピルであるならば、Ｒ３ａはアゼチジン−３−イルオキシから選択されず；かつ
(ｉ)Ｒ４ａが水素であるならば、Ａｒ１ａは３−(アミノスルホニル)フェニルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａｒ１ａが３−フルオロフェニル、３−メチルアミノスルホニル、３−カルバミルフェニル、３−クロロフェニル、４−ジフルオロメチルフェニル、−(２−アミノ−ｎ−プロピル)メチルフェニル、３−(１−アミノ−３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル)フェニル、３−(２−アミノエチル)フェニル、３−(アミノメチル)フェニル、３−(３−アミノ−１−ヒドロキシ)フェニル、３−(２−ヒドロキシエチル)フェニル、３−(ヒドロキシメチル)フェニル、３−メチルアミノスルホニル、３−(アミノスルホニルメチル)フェニル、３−カルバミルフェニルおよび３−クロロフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３ａがピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ、２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル、２−(Ｎ−メチルカルバミル)ピペリジン−４−イルオキシ、６−メトキシピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−メチルアミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−(２−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−(２−アミノエチル)アミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、およびピリジン−３−イルメトキシから選択され；そして
Ｒ４ａがエチニル、ブロモ、シアノ、シクロプロピル、チアゾール−２−イル、ピリジン−３−イル、４−(ヒドロキシメチル)チアゾール−２−イル、１,２,３−トリアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−２−イル、５−メチルピラゾール−２−イル、２−(ピリジン−２−イル)エチニル、２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−(ピリジン−３−イル)エチニル、２−(ピリジン−３−イル)エチル、４−(メトキシカルボニル)チアゾール−２−イル、４−カルバミルチアゾール−２−イル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、および−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃから選択される、
請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１ａがＨから選択され；
Ａｒ１ａが３−フルオロフェニルであり；
Ｒ３ａが３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ、２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル、および２−(Ｎ−メチルカルバミル)ピペリジン−４−イルオキシから選択され；そして
Ｒ４ａがチアゾール−２−イルおよびピリジン−３−イルから選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１ａがＨから選択され；
Ａｒ１ａが３−フルオロフェニルであり；
Ｒ３ａが６−メトキシピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−メチルアミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−(２−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、および６−(Ｎ−(２−アミノエチル)アミノ)ピリジン−３−イルメトキシから選択され；そして
Ｒ４ａはエチニルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１ａがＨから選択され；
Ａｒ１ａが３−(２−アミノ−ｎ−プロピル)メチルフェニル、３−(１−アミノ−３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル)フェニル、３−(２−アミノエチル)フェニル、３−(アミノメチル)フェニル、３−(３−アミノ−１−ヒドロキシ)フェニル、３−(２−ヒドロキシエチル)フェニル、および３−(ヒドロキシメチル)フェニルから選択され；
Ｒ３ａがピリジン−３−イルメトキシから選択され；そして
Ｒ４ａがエチニルおよびブロモから選択され、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１ａがＨから選択され；
Ａｒ１ａが３−メチルアミノスルホニル、３−(アミノスルホニルメチル)フェニル、およびフェニルから選択され；
Ｒ３ａがピペリジン−４−イルオキシから選択され；そして
Ｒ４ａがチアゾール−２−イルおよび４−(ヒドロキシメチル)チアゾール−２−イルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１ａがＨから選択され；
Ａｒ１ａが３−フルオロフェニルであり；
Ｒ３ａがピペリジン−４−イルオキシおよびＮ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イルオキシから選択され；
Ｒ４ａが−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、および−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃから選択され；
ＲａがＨ、メトキシおよびモルホリン−４−イルから選択され；
ＲｂがＨおよびメチルから選択され；そして
Ｒｃがメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン−２Ｈ−メチル、２−オキソピロリジニルエチル、およびピリジン−３−イルメチルから選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１ａがＨから選択され；
Ａｒ１ａが３−カルバミルフェニルおよび３−クロロフェニルであり；
Ｒ３ａがピリジン−４−イルメトキシから選択され；そして
Ｒ４ａがエチニルおよびブロモから選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式(IIａ)：
【化２】
2011524881.tif 000200
〔式中、
Ｒ１はＨおよびハロゲンから選択され
Ｒ２はＨ、ハロゲン、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ３はＨ、−ＯＣＨ２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ、−ＯＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔ、および−Ｏ−Ｈｙから選択され；ここで、Ｈｅｔは６員ヘテロアリールであり、これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；Ｈｙは６員ヘテロシクロアルキルであり、これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；そしてフェニルは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ４はシアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、チアゾール環、ピラゾール環、およびピリジン環から選択され；この各々は、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；ここで、該Ｃ１−６アルキルは、さらに場合により１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてよく；
Ａｒ１は基(Ａ)、(Ｂ)、または(Ｃ)：
【化３】
2011524881.tif 000201
の部分であり、
Ａはピラゾール環であり；これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ａ’は−Ｌ２−Ａｒ２および−Ｌ１−Ｃｙ１から選択され；
Ａ”は−Ｌ２ａ−Ａｒ２ａおよび−Ｃｙ１ａから選択され；
Ｌ１は結合、−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)−、および−ＣＨ２−から選択され；ここで、該リンカーの左端はフェニル環に結合し、そして該リンカーの右端はＣｙ１に結合し；
Ｃｙ１はモルホリン環、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン環、ピロリジン環、２−オキソピロリジン環、およびピペリジン環から選択され、この各々は、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｃｙ１ａはモルホリン環、２−オキソピロリジン環およびピペリジン環から選択され；この各々は、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｌ２およびＬ２ａは各々結合、−Ｏ−、および−ＣＨ２−から独立して選択され；そして
Ａｒ２はピラゾール環、オキサゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、およびピリミジン環から選択され；この各々は場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてよく；
Ａｒ２ａはピラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、およびピリミジン環から選択され；この各々は場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい；
ただし：
(ｉ)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４はチアゾール−２−イル、Ｒ３が場合により置換されていてよいピペリジン−４−イルオキシ、およびＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル、１−メチルピラゾール−３−イル、２−オキソピロリジニル、オキサゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、１−メチル−１,２,４−トリアゾール−２−イル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、イミダゾール−２−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、１,３,５−トリメチルピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、４,５−ジメチルオキサゾール−２−イル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、およびピリジン−３−イルから選択されず；
(ii)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ａｒ１が基(Ａ)の部分であり、Ａ’が１−メチルピラゾール−３−イルから選択されＲ３がピリジン−３−イルメトキシおよびピラジン−２−イルメトキシから選択されるならば、Ｒ４はチアゾール−２−イルでなく；
(iii)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がチアゾール−２−イル、Ｒ３が場合により置換されていてよいピペリジン−４−イルオキシであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”はモルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、ピリミジン−５−イル、およびピラゾール−１−イルメチルから選択されず；
(iv)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がブロモであり、Ｒ３がピリジン−３−イルメチルであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’はピペリジン−４−イルでなく
(ｖ)Ｒ１およびＲ３が各々Ｈであり、Ｒ４がブロモまたはエチニルであり、Ｒ２がイソプロポキシであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１−メチル−１,２,４−トリアゾール−２−イルメチルおよびモルホリン−４−イルカルボニルメチルから選択されず；
(vi)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がシクロプロピル、ブロモまたはエチニルであり、Ｒ３がクロロであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１,２,４−トリアゾール−１−イルメチルでなく；
(vii)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ｒ３がクロロであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’はイミダゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、およびモルホリン−４−イルメチルでなく；
(viii)Ｒ１およびＲ３が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ｒ１がクロロであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’はピラゾール−１−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、および２−オキソピロリジニルから選択されず；
(ix)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ｒ３がＨであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル、ピラゾール−１−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、５−トリフルオロメチルイミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イルメチル、１,２,４−トリアゾール−１−イル−メチル、Ｎ−(エトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル、Ｎ−(メトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル、Ｎ−(アセチル)ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イル、および２−オキソピロリジニルから選択されず；
(ｘ)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ａｒ１が基(Ａ)の部分であり、そしてＡ’が１−メチルピラゾール−３−イルであるならば、Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシ、２−ピリジン−３−イルエトキシ、チアゾール−５−イルメトキシ、およびピラジン−２−イルメトキシから選択されず；
(xi)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ａｒ１が基(Ａ)の部分であり、そしてＡ’がモルホリン−４−イルであるメチルであるならば、Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシおよびピラジン−２−イルメトキシから選択されず；
(xii)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ａｒ１が基(Ａ)の部分であり、そしてＡ’がオキサゾール−５−イルであるならば、Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシおよびピラジン−２−イルメトキシから選択されず；
(xiii)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ｒ３がＨであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”はモルホリン−４−イルメチルおよび２−オキソピロリジニルから選択されず；
(xiv)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ｒ３がクロロであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”は２−オキソピロリジニルおよびモルホリン−４−イルメチルから選択されず；
(xv)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ３がピラジン−２−イルメトキシであり、Ｒ４がピラゾール−４−イルであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１−メチルピラゾール−３−イルでなく；
(xvi)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ３がピペリジン−４−イルオキシまたはＮ−メチルピペリジン−４−イルオキシであり、Ｒ４がピラゾール−４−イルであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”はモルホリン−４−イルでなく；
(xvii)Ａｒ１が３−モルホリン−４−イルフェニルであるならば、Ｒ３はＨではない；
(xviii)Ａｒ１が４−モルホリン−４−イルフェニルであるならば、Ｒ４はブロモ、シアノ、エチニル、チアゾール−２−イル、および１Ｈ−ピラゾール−４−イルから選択されず；
(xix)Ｒ１’がＨであり、Ｒ２’がＨであり、Ｒ３’がピペリジン−４−イルオキシであり、そしてＲ４’が６−メトキシピリジン−３−イルであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は６−メトキシピリジン−３−イルでなく；かつ
(xx)Ｒ１’がＨであり、Ｒ２’がＨであり、Ｒ３’がピペリジン−４−イルオキシであり、Ｒ４’が５−メトキシピリジン−３−イルであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”は５−メトキシピリジン−３−イルではない。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ａｒ１が基(Ａ)の部分である、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ａ’が−Ｌ２−Ａｒ２である、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ａ’が−Ｌ１−Ｃｙ１である、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ａ’が−Ｌ２−Ａｒ２であり；
Ｌ２が結合であり；
Ａｒ２がピリジン環、ピリミジン環、１Ｈ−ピラゾール環、オキサゾール環、１,２,４−トリアゾール環、およびチアジアゾール環から選択され；この各々は、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＯ−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ、−ＯＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔ、および−Ｏ−Ｈｙから選択され；ここで、Ｈｅｔはピラジン環、ピリジン環、ピリミジン環、またはピリダジン環；これは、場合によりＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；Ｈｙはピペリジン環であり、これは、場合によりＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；およびフェニルは場合によりＣ１−６アルキルカルバミル基で置換されていてよく；そして
Ｒ４がＣ２−６アルキニル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される、
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ａ’が−Ｌ２−Ａｒ２であり；
Ｌ２が結合であり；
Ａｒ２が５−メトキシピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、チアジアゾール−４−イル、および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択され；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、３−(Ｎ−メチルカルバミル)ベンジルオキシ、ピラジン−２−イルメトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、ピリジミジン(pyridimidin)−５−イルメトキシ、ピリダジン−３−イルメトキシ、およびピラジン−２−イルエトキシから選択され；そして
Ｒ４がエチニル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される、
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ａ’が−Ｌ２−Ａｒ２であり；
Ｌ２が−ＣＨ２−であり；
Ａｒ２が１,２,４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、および１Ｈ−イミダゾール−１−イルから選択され；この各々は、場合により１個または独立して選択される２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がピラジン−２−イルメトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、ピラジン−２−イルエトキシ、およびピリミジン−５−イルメトキシから選択され；そして
Ｒ３が−Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔおよび−ＯＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔから選択され；ここで、Ｈｅｔはピラジン環、ピリジン環、またはピリミジン環であり；これは、場合によりＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；そして
Ｒ４がＣ２−６アルキニル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルから選択される、
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ａ’が−Ｌ１−Ｃｙ１であり；
Ｌ１が−ＣＨ２−および−ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)−から選択され；
Ｃｙ１がモルホリン−４−イルから選択され；これは、場合により１個または独立して選択される２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３が−Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔおよび−ＯＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔから選択され；ここで、Ｈｅｔはピラジン環、ピリジン環、またはピリミジン環から選択され；これは、場合によりＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；そして
Ｒ４がＣ２−６アルキニル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される、
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ａ’が−Ｌ１−Ｃｙ１であり；
Ｌ１が−ＣＨ２−および−ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)−から選択され；
Ｃｙ１がモルホリン−４−イルであり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がピラジン−２−イルメトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、ピリミジン−５−イルメトキシ、およびピラジン−２−イルエトキシから選択され；そして
Ｒ４がエチニル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される、
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ａ’が−Ｌ１−Ｃｙ１であり；
Ｌ１が−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｃｙ１がモルホリン環から選択され；これは、場合により１個または独立して選択される２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３が−Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔおよび−ＯＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔから選択され；ここで、Ｈｅｔはピラジン環；これは、場合によりＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；そして
Ｒ４がシアノ、メチル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロプロピル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される、
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
肺癌、気管支癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、肝臓癌、肝内胆管癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓癌、腎臓骨盤癌、膀胱癌；子宮体癌；子宮頚部癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄球性白血病、脳癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、小腸癌、非ホジキン性リンパ腫、および絨毛性結腸腺腫から選択される癌を処置する方法に使用するための医薬の製造のための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
個体におけるＰＤＫ１またはＰＤＫ１変異体を阻害する方法に使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
肺癌、気管支癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、肝臓癌、肝内胆管癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓癌、腎臓骨盤癌、膀胱癌；子宮体癌；子宮頚部癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄球性白血病、脳癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、小腸癌、非ホジキン性リンパ腫、および絨毛性結腸腺腫から選択される癌を処置する方法に使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、再狭窄、増殖性糖尿病性網膜症、肥大型瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、血管形成および内毒素ショックから選択される疾患を処置する方法に使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
個体における腫瘍増殖を阻害する方法に使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
個体におけるＰＤＫ１またはＰＤＫ１変異体を阻害する方法に使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、３−ホスホイノシチド依存性キナーゼ(ＰＤＫ１／ＰＤＰＫ１)の小分子阻害剤に関する。ある態様において、本化合物は、細胞増殖性疾患の治療剤として使用できる。
【背景技術】
【０００２】
背景
ＰＤＫ１(３−ホスホイノシチド依存性キナーゼ１)は、ＡＧＣキナーゼスーパーファミリーに属するセリン／スレオニンキナーゼである。ＰＤＫ１は、ホスホイノシチド脂質(ＰＩＰ３)の存在下でタンパク質キナーゼＢ／ＡＫＴの活性を担う上流キナーゼとして最初に同定された。ＰＤＫ１は、ＡＫＴを、このキナーゼの活性化ループに位置する特異的残基(スレオニン３０８)をリン酸化することにより活性化する。その後の研究で、ＰＤＫ１は、ｐ９０リボソームＳ６キナーゼ(ＲＳＫ)、タンパク質キナーゼＣファミリーメンバー(ＰＫＣ)、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ(７０Ｓ６Ｋ)、および血清およびグルココルチコイド誘発タンパク質キナーゼ(ＳＧＫ)を含む多くのＡＧＣキナーゼ類の活性化ループのリン酸化を担うことが示されている。それ故に、ＰＤＫ１は、細胞増殖、生存およびアポトーシスの制御に関与する複数のシグナル伝達経路の中枢となるアクティベーターである。重要なことに、これらのシグナル伝達経路の改変が種々のヒト癌で頻繁に観察される。例えば、ＡＫＴは、黒色腫、乳癌、肺癌、前立腺癌および卵巣癌を含む一般的なタイプの腫瘍で高頻度で極めて活性化されている。ＲＳＫレベルは前立腺癌で上昇し、ＲＳＫ特異的阻害剤(ＳＬ０１０１)が、複数の前立腺癌細胞株の増殖を阻害することが最近示されている。同様に、ＰＫＣεは、神経膠腫細胞のアポトーシスの制御および生存の促進に重要な役割を有することが示されている。
【０００３】
ヒトＰＤＫ１遺伝子は、アミノ末端触媒ドメインと、プレクストリン相同領域(ＰＨ)を含む非触媒的カルボキシ末端を有する５５６アミノ酸タンパク質をコードする。最近の試験により、ＰＤＫ１は、構成的活性型キナーゼであり、ＰＤＫ１制御が、ＰＤＫ１標的タンパク質の局在化または立体構造状態を介して起こることを示唆する。例えば、ＰＤＫ１のＰＨドメインは、ＰＩ３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)により産生されるＰＩＰ３脂質の結合に必要である。ＰＩＰ３脂質のＰＤＫ１結合は、もう一つのＰＨドメイン含有タンパク質であるＡＫＴとの膜共局在をもたらす。共局在したら、ＰＤＫ１はスレオニン３０８のリン酸化によりＡＫＴを活性化する。あるいは、ＰＤＫ１は、ＰＩＰ３脂質と無関係に、これらの標的に見られる保存されたモチーフに直接結合することにより、他のＡＧＣキナーゼ類を活性化できる。ＰＤＫ１が２種の異なる下流シグナル伝達基質群(ＰＩ３Ｋ依存性および非依存性標的)を制御できるため、この酵素の阻害剤は、種々のヒト癌における重要な治療価値を有するはずである。例えば、ＰＤＫ１阻害剤は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路が活性化変異、ＰＩ３Ｋ自体またはその上流受容体チロシンキナーゼ類の増殖、またはＰＩ３Ｋ活性を相殺するホスファターゼであるＰＴＥＮの欠損のために上方制御されている腫瘍で有効であるはずである。正常量の半分のＰＴＥＮを発現するマウスが、ＰＤＫ１発現レベル低下により広範な腫瘍の発症を免れているとの治験は、この考えを支持する。あるいは、ＰＤＫ１阻害剤は、ＰＩＰ３非依存的ＰＤＫ１シグナル伝達経路により誘発される癌(例えばＫ−ｒａｓまたはＨ−ｒａｓ誘発癌)の処置に有用であるはずである。
【０００４】
最後に、ヒト結腸直腸癌におけるＰＤＫ１変異(ＰＤＫ１Ｔ３５４Ｍ、ＰＤＫ１Ｄ５２７Ｅ)の最近の同定は、このキナーゼの阻害剤が、このタンパク質の野生型または変異形態のいずれかを直接阻害することにより治療価値を有し得ることを示唆する。Parsons et al., Nature 436, 792 (11 August 2005) “Colorectal cancer:  Mutations in a signaling pathway”参照。
【０００５】
要約すると、ＰＤＫ１は、ヒト癌で頻繁に改変される数種のシグナル伝達経路の中枢となるアクティベーターであり、それにより治療的介入のための魅力ある標的である。
【発明の概要】
【０００６】
要約
一つの局面において、本発明は、式(Ｉａ)：
【化１】
2011524881.tif 000003
〔式中、
Ｒ１ａはＨおよびハロゲンから選択され；
Ｒ３ａはＣ２−６ヘテロシクロアルキルオキシおよびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシから選択され；ここで、該Ｃ２−６ヘテロシクロアルキルオキシおよびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシは、各々場合により１個のＲｗ基で置換されていてよく；
Ｒ４ａはＨ、チアゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキニル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、および−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃから選択され；ここで、該チアゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキニルは、場合により１個または独立して選択される２個のＲｘ”基で置換されていてよく；
Ａｒ１ａは、場合によりメタ位を１個のＲｙ’で、あるいは、パラ位を１個のＲｙ”基で置換されていてよいフェニルから選択され；
各Ｒｗはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルアミノは、各々場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから選択される１個の基により置換されていてよく；
各Ｒｘ”はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびカルバミルから独立して選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルは、各々場合によりヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびアミノスルホニルから選択される１個の基により置換されていてよく；
Ｒｙ’はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、カルバミル、アミノスルホニル、およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノから選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシは各々ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびアミノスルホニルから独立して選択される１個または２個の基により置換されており；
Ｒｙ”はＣ１−６ハロアルキルから選択され；
ＲａはＨ、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ２−６ヘテロシクロアルキルから選択され；
ＲｂはＨおよびＣ１−６アルキルから選択され；そして
ＲｃはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、およびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルは、場合によりヒドロキシルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１個の基で置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
ある態様において、次の条件が適用される：
(ａ)Ｒ３ａがピペリジン−４−イルオキシまたはＮ−メチルピペリジン−４−イルオキシであるならば、Ｒ４はチアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−(ヒドロキシメチル)チアゾール−２−イル、５−(ヒドロキシメチル)チアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、４−メチルピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−４−イル、３−メチルピリジン(pyrdin)−２−イル、および１−メチルピラゾール−５−イルから選択されず；
(ｂ)Ｒ４ａがエチニルであり、そしてＡｒ１ａが３−フルオロフェニルであるならば、Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシ、６−クロロピリジン−３−イルメトキシ、ピリジン−２−イルメトキシ、ピリジン−４−イルメトキシ、１−(ピリジン−４−イル)エトキシ、６−メトキシピリジン(pyrdin)−２−イルメトキシ、チアゾール−５−イルメトキシ、ピラジン−２−イルメトキシ、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、アゼチジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イルオキシ、Ｎ−イソプロピルアゼチジン−３−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチル、およびピロリジン−３−イルオキシから選択されず：；
(ｃ)Ｒ４ａがエチニルであるならば、Ａｒ１ａは３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル、３−(１−ヒドロキシエチル)フェニル、３−アミノスルホニルフェニル、フェニル、３−(メチルスルホニルアミノ)フェニル、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル、３−アミノスルホニルフェニル、および３−カルバミルフェニルから選択されず；
(ｄ)Ｒ４ａがチアゾール−２−イルであるならば、Ａｒ１ａは３−(メチルアミノスルホニル)フェニル、３−クロロフェニル、３−カルバミルフェニル、３−フルオロフェニル、２−(ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル、１−ヒドロキシエチル、３−アミノスルホニルフェニル、およびフェニルから選択されず；
(ｅ)Ｒ４ａがチアゾール−２−イルであり、そしてＡｒ１ａが３−フルオロ(fluro)フェニルであるならば、Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシ、６−クロロピリジン−３−イルメトキシ、２−クロロピリジン−４−イルメトキシ、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、アゼチジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イルオキシ、Ｎ−イソプロピルアゼチジン−３−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチル、ピロリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、およびＮ−メチルピペリジン−４−イルオキシから選択されず；
(ｆ)Ｒ４ａがブロモであるならば、Ａｒ１ａはフェニル、３−フルオロフェニル、２−(ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル、１−ヒドロキシエチル、および３−アミノスルホニルフェニルから選択されず；
(ｇ)Ｒ４ａがシアノであるならば、Ｒ３ａはピリジン−４−イルメトキシ、ピリジン−２−イルメトキシ、６−メトキシピリジン−２−イルメトキシから選択されず；
(ｈ)Ｒ４ａがシクロプロピルであるならば、Ｒ３ａはアゼチジン−３−イルオキシから選択されず；かつ
(ｉ)Ｒ４ａが水素であるならば、Ａｒ１ａは３−(アミノスルホニル)フェニルである。
【０００８】
ある局面において、本発明は、式(IIａ)：
【化２】
2011524881.tif 000004
〔式中、
Ｒ１はＨおよびハロゲンから選択され；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ３はＨ、−ＯＣＨ２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ、−ＯＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔ、および−Ｏ−Ｈｙから選択され；ここで、Ｈｅｔは６員ヘテロアリールであり、これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；Ｈｙは６員ヘテロシクロアルキルであり、これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；そしてフェニルは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ４はシアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、チアゾール環、ピラゾール環、およびピリジン環から選択され；この各々は、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；ここで、該Ｃ１−６アルキルは、さらに場合により１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてよく；
Ａｒ１は基(Ａ)、(Ｂ)、または(Ｃ)：
【化３】
2011524881.tif 000005
の部分であり、
Ａはピラゾール環であり；これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ａ’は−Ｌ２−Ａｒ２および−Ｌ１−Ｃｙ１；
Ａ”は−Ｌ２ａ−Ａｒ２ａおよび−Ｃｙ１ａから選択され；
Ｌ１は結合、−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)−、および−ＣＨ２−から選択され；ここで、該リンカーの左端はフェニル環に結合し、そして該リンカーの右端はＣｙ１に結合し；
Ｃｙ１はモルホリン環、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン環、ピロリジン環、２−オキソピロリジン環、およびピペリジン環から選択され、この各々は、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｃｙ１ａはモルホリン環、２−オキソピロリジン環およびピペリジン環から選択され；この各々は、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｌ２およびＬ２ａは各々結合、−Ｏ−、および−ＣＨ２−から選択され；そして
Ａｒ２はピラゾール環、オキサゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、およびピリミジン環から独立して選択され；この各々は場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてよく；そして
Ａｒ２ａはピラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、およびピリミジン環から選択され；この各々は場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
ある態様において、次の条件が適用される：
(ｉ)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がチアゾール−２−イルであり、Ｒ３が場合により置換されていてよいピペリジン−４−イルオキシであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル、１−メチルピラゾール−３−イル、２−オキソピロリジニル、オキサゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、１−メチル−１,２,４−トリアゾール−２−イル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、イミダゾール−２−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、１,３,５−トリメチルピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、４,５−ジメチルオキサゾール−２−イル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、およびピリジン−３−イルから選択されず；
(ii)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ａｒ１が基(Ａ)の部分であり、Ａ’が１−メチルピラゾール−３−イルであり、そしてＲ３がピリジン−３−イルメトキシおよびピラジン−２−イルメトキシから選択されるならば、Ｒ４はチアゾール−２−イルではなく；
(iii)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がチアゾール−２−イルであり、Ｒ３が場合により置換されていてよいピペリジン−４−イルオキシであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”はモルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、ピリミジン−５−イル、およびピラゾール−１−イルメチルから選択されず；
(iv)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がブロモであり、Ｒ３がピリジン−３−イルメチルであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’はピペリジン−４−イルではなく；
(ｖ)Ｒ１およびＲ３が各々Ｈであり、Ｒ４がブロモまたはエチニルであり、Ｒ２がイソプロポキシであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１−メチル−１,２,４−トリアゾール−２−イルメチルおよびモルホリン−４−イルカルボニルメチルから選択されず；
(vi)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がシクロプロピル、ブロモまたはエチニルであり、Ｒ３がクロロであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１,２,４−トリアゾール−１−イルメチルではなく；
(vii)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ｒ３がクロロであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’はイミダゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、およびモルホリン−４−イルメチルではなく；
(viii)Ｒ１およびＲ３が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ｒ１がクロロであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’はピラゾール−１−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、および２−オキソピロリジニルから選択されず；
(ix)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ｒ３がＨであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル、ピラゾール−１−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、５−トリフルオロメチルイミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イルメチル、１,２,４−トリアゾール−１−イル−メチル、Ｎ−(エトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル、Ｎ−(メトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル、Ｎ−(アセチル)ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イル、および２−オキソピロリジニルから選択されず；
(ｘ)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ａｒ１が基(Ａ)の部分であり、そしてＡ’が１−メチルピラゾール−３−イルであるならば、Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシ、２−ピリジン−３−イルエトキシ、チアゾール−５−イルメトキシ、およびピラジン−２−イルメトキシから選択されず；
(xi)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ａｒ１が基(Ａ)の部分であり、そしてＡ’がモルホリン−４−イルメチルであるならば、Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシおよびピラジン−２−イルメトキシから選択されず；
(xii)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ａｒ１が基(Ａ)の部分であり、そしてＡ’がオキサゾール−５−イルであるならば、Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシおよびピラジン−２−イルメトキシから選択されず；
(xiii)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ｒ３がＨであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”はモルホリン−４−イルメチルおよび２−オキソピロリジニルから選択されず；
(xiv)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ｒ３がクロロであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”は２−オキソピロリジニルおよびモルホリン−４−イルメチルから選択されず；
(xv)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ３がピラジン−２−イルメトキシであり、Ｒ４がピラゾール−４−イルであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１−メチルピラゾール−３−イルではなく；
(xvi)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ３がピペリジン−４−イルオキシまたはＮ−メチルピペリジン−４−イルオキシであり、Ｒ４がピラゾール−４−イルであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”はモルホリン−４−イルではなく；
(xvii)Ａｒ１が３−モルホリン−４−イルフェニルであるならば、Ｒ３はＨではなく；
(xviii)Ａｒ１が４−モルホリン−４−イルフェニルであるならば、Ｒ４はブロモ、シアノ、エチニル、チアゾール−２−イル、および１Ｈ−ピラゾール−４−イルから選択されなく；
(xix)Ｒ１’がＨであり、Ｒ２’がＨであり、Ｒ３’がピペリジン−４−イルオキシであり、Ｒ４’が６−メトキシピリジン−３−イルであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は６−メトキシピリジン−３−イルではなく；かつ
(xx)Ｒ１’がＨであり、Ｒ２’がＨであり、Ｒ３’がピペリジン−４−イルオキシであり、Ｒ４’が５−メトキシピリジン−３−イルであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”は５−メトキシピリジン−３−イルではない。
【００１０】
ある態様において、Ｈｙは５員ヘテロシクロアルキルであってよく、次の条件がさらに適用される：
(ａ)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がブロモであり、Ｒ３がピロリジン−３−イルオキシであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル、オキサゾール−５−イル、およびモルホリン−４−イルカルボニルメチルから選択されず；
Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がチアゾール−２−イルであり、Ｒ３が場合により置換されていてよいピロリジン−４−イルオキシであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル、１−メチルピラゾール−３−イル、２−オキソピロリジニル、オキサゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、１−メチル−１,２,４−トリアゾール−２−イル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、イミダゾール−２−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、１,３,５−トリメチルピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、４,５−ジメチルオキサゾール−２−イル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、およびピリジン−３−イルから選択されず；
(ｂ)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がチアゾール−２−イルであり、Ｒ３が場合により置換されていてよいピロリジン−３−イルオキシであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”はモルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、ピリミジン−５−イル、およびピラゾール−１−イルメチルから選択されず；
(ｃ)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、そしてＲ３がピロリジン−３−イルオキシまたはＮ−メチルピロリジン−３−イルであるならば、Ａｒ１が基(Ａ)の部分であるならばＡ’は１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、および１−メチルピラゾール−３−イルから選択されず；Ａｒ１が基(Ｂ)の部分であるならばＡ”はモルホリン−４−イルから選択されず；
Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ３がピロリジン−３−イルオキシまたはＮ−メチルピロリジン−３−イルオキシであり、Ｒ４がシアノ、シクロプロピルおよびメチルおよびＡｒ１が基(Ａ)の部分から選択されるならば、Ａ’は１,２,４−トリアゾール−１−イルメチルではなく；かつ
(ｄ)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ３がピロリジン−３−イルオキシであり、Ｒ４がシクロプロピルであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”はモルホリン−４−イルではなく；
Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ３がピロリジン−３−イルオキシであり、Ｒ４がＨであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”はモルホリン−４−イルではない。
【００１１】
他の局面において、本発明は、式(IIIａ)または(IVａ)：
【化４】
2011524881.tif 000006
〔式中、
Ｒ１’およびＲ１”は各々独立してＨおよびハロゲンから選択され；
Ｒ２’およびＲ２”は各々独立してＨ、ハロゲン、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ３’およびＲ３”は各々独立してＨ、ハロゲン、およびＣ３−５ヘテロシクロアルキルオキシから選択され；
Ｒ４’およびＲ４”は各々独立してＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールから選択され；ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールは、各々、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｂ’は−Ｌ１’Ｃｙ１’およびＢ”から選択され；
Ｂ”はＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択され；これは、各々ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルボニルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており；ここで、該Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルボニルアミノは、各々、場合によりＣ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｌ１’は−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＨ２−および−ＣＨ(ＣＨ３)−から選択され、ここで、該リンカーの右端はＣｙ１’に結合しており；
Ｃｙ１’はＣ３−５ヘテロシクロアルキルから選択され、これは、場合によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルカルボニルで置換されていてよく；ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルキルカルボニルは、各々場合によりヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、および５員ヘテロシクロアルキルから選択される１個の基により置換されていてよく；
Ａｒ２’はオキサゾール環、ピラゾール環、ピリミジン環、およびピリジン環から選択され、この各々は、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｌ１”は−ＣＨ２−であり；
Ｃｙ１”は５員ヘテロシクロアルキルおよび６員ヘテロシクロアルキルから選択され；そして
Ｃ”はカルバミルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
ある態様において、次の条件が式(IIａ)の化合物に適用される：
(ｉ)Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ａｒ２’が１−メチル−１Ｈ−ピラゾールであり、そしてＢ’がモルホリン−４−イルメチル、２−アミノエトキシ、２−アミノ−３−ヒドロキシルプロポキシ、および２−ジメチルアミノエトキシから選択されるならば、Ｒ４はブロモではなく；
(ii)Ａｒ２’が１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、Ｂ’がＢ”であり、Ｂ”が置換Ｃ１−６アルキル以外であり、Ｒ４’がエチニルであるならば、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１個はＨではなく；
(iii)Ｒ１’がＨであり、Ｒ２’がＨであり、Ｒ３’がＨであり、Ｒ４’がエチニルであり、そしてＡｒ２’がピリミジン−５−イルであるならば、Ｂ’はＢ”ではないか、またはＬ１’は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)−ではなく；
(iv)Ｒ１’がＨであり、Ｒ２’がＨであり、Ｒ３’がＨであり、Ｒ４’がエチニルであり、そしてＡｒ２’が１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであるならば、Ｂ’は２−(ピロリジニル)エトキシ、２−(４−メチルピペラジニル)エトキシ、モルホリン−４−イルメチル、２−(メトキシカルボニル)ピロリジン−３−イルオキシ、およびピロリジン−３−イルオキシから選択されず；
(ｖ)Ｒ１’がＨであり、Ｒ２’がＨであり、Ｒ３’がＨであり、Ｒ４’がエチニルであり、Ｌ１’が−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)−であるならば、Ｃｙ１はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、場合によりメチル基、フルオロ基、およびヒドロキシル基から独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよいピロリジン環、場合によりメチル基、フルオロ基、およびヒドロキシル基から独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよいピペリジン環、テトラヒドロフラン−２−イル、およびモルホリン−４−イルから選択されず、Ａｒ２’は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり；
(vi)Ｒ１’がＨであり、Ｒ２’がＨであり、Ｒ３’がピペリジン−４−イルオキシであるならば、Ａｒ２’はオキサゾール−４−イルではなく；
(vii)Ｒ１’がＨであり、Ｒ２’がＨであり、Ｒ３’がＨであるならば、Ｂ’はモルホリン−４−イルであり、Ａｒ２’はピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、そしてＲ４’はエチニルではなく；かつ
(viii)−Ｌ１”Ｃｙ１”がモルホリン−４−イルメチルであり、そしてＣ”がカルバミルであるならば、Ｒ４はブロモではない。
【００１３】
他の局面において、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
他の局面において、本発明は、処置を必要とする患者における肺癌、気管支癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、肝臓癌、肝内胆管癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓癌、腎臓骨盤癌、膀胱癌；子宮体癌；子宮頚部癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄球性白血病、脳癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、小腸癌、非ホジキン性リンパ腫、および絨毛性結腸腺腫から選択される癌の処置方法であって、該患者に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００１５】
さらなる局面において、本発明は、処置を必要とする患者における腫瘍増殖を阻止する方法であって、該患者に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００１６】
他の局面において、本発明は、処置を必要とする患者における神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、再狭窄、増殖性糖尿病性網膜症、肥大型瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、血管形成および内毒素ショックの処置方法であって、該患者に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００１７】
さらなる局面において、本発明は、患者におけるＰＤＫ１またはＰＤＫ１変異体の阻止方法であって、該患者に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００１８】
さらなる局面において、本発明は、処置を必要とする患者における肺癌、気管支癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、肝臓癌、肝内胆管癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓癌、腎臓骨盤癌、膀胱癌；子宮体癌；子宮頚部癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄球性白血病、脳癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、小腸癌、非ホジキン性リンパ腫、および絨毛性結腸腺腫から選択される癌の処置用キットであって、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および該患者に治療有効量の該化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するための指示を含む指示書を含むキットを提供する。
【００１９】
さらなる局面において、本発明は、処置を必要とする患者における神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、再狭窄、増殖性糖尿病性網膜症、肥大型瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、血管形成および内毒素ショックの処置用キットであって、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および該患者に治療有効量の該化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するための指示を含む指示書を含むキットを提供する。
【００２０】
さらなる局面において、本発明は、処置を必要とする患者における腫瘍増殖を阻止するためのキットであって、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および該患者に治療有効量の該化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するための指示を含む指示書を含むキットを提供する。
【００２１】
さらなる局面において、本発明は、処置を必要とする患者におけるＰＤＫ１またはＰＤＫ１変異体を阻止するためのキットであって、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および該患者に治療有効量の該化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するための指示を含む指示書を含むキットを提供する。
【００２２】
本発明は、さらにここに記載する癌および疾患の処置に使用するためのならびに個体における腫瘍を阻止するためのおよびＰＤＫ１またはＰＤＫ１変異体を阻止するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２３】
本発明は、さらにここに記載する癌および疾患の処置のためのならびに個体における腫瘍を阻止するためのおよびＰＤＫ１またはＰＤＫ１変異体を阻止するための、本発明の化合物の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８８３９２の化合物を記載する(表２)。
【図２】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８８３９２の化合物を記載する(表３)。
【図３】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８８３９２の化合物を記載する(表４)。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
詳細な記載
一つの局面において、本発明は、式(Ｉａ)：
【化５】
2011524881.tif 000007
〔式中、
Ｒ１ａはＨおよびハロゲンから選択され；
Ｒ３ａはＣ２−６ヘテロシクロアルキルオキシおよびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシから選択され；ここで、該Ｃ２−６ヘテロシクロアルキルオキシおよびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシ各々場合により１個のＲｗ基で置換されていてよく；
Ｒ４ａはＨ、チアゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキニル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、および−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃから選択され；ここで、該チアゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキニル場合により１個または独立して選択される２個のＲｘ”基で置換されていてよく；
Ａｒ１ａは、場合によりメタ位を１個のＲｙ’で、あるいは、パラ位を１個のＲｙ”基で置換されていてよいフェニルから選択され；
各Ｒｗはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルアミノは、各々場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから選択される１個の基により置換されていてよく；
各Ｒｘ”はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびカルバミルから独立して選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルは、各々場合によりヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびアミノスルホニルから選択される１個の基により置換されていてよく；
Ｒｙ’はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、カルバミル、アミノスルホニル、およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノから選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシは各々ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびアミノスルホニルから独立して選択される１個または２個の基により置換されており；
Ｒｙ”はＣ１−６ハロアルキルから選択され；
ＲａはＨ、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ２−６ヘテロシクロアルキルから選択され；
ＲｂはＨおよびＣ１−６アルキルから選択され；そして
ＲｃはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、およびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルは、場合によりヒドロキシルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１個の基で置換されていてよい。
ただし：
(ａ)Ｒ３ａがピペリジン−４−イルオキシまたはＮ−メチルピペリジン−４−イルオキシであるならば、Ｒ４はチアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−(ヒドロキシメチル)チアゾール−２−イル、５−(ヒドロキシメチル)チアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、４−メチルピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−４−イル、３−メチルピリジン(pyrdin)−２−イル、および１−メチルピラゾール−５−イルから選択されず；
(ｂ)Ｒ４ａがエチニルであり、そしてＡｒ１ａが３−フルオロフェニルであるならば、Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシ、６−クロロピリジン−３−イルメトキシ、ピリジン−２−イルメトキシ、ピリジン−４−イルメトキシ、１−(ピリジン−４−イル)エトキシ、６−メトキシピリジン(pyrdin)−２−イルメトキシ、チアゾール−５−イルメトキシ、ピラジン−２−イルメトキシ、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、アゼチジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イルオキシ、Ｎ−イソプロピルアゼチジン−３−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチル、およびピロリジン−３−イルオキシから選択されず；
(ｃ)Ｒ４ａがエチニルであるならば、Ａｒ１ａは３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル、３−(１−ヒドロキシエチル)フェニル、３−アミノスルホニルフェニル、フェニル、３−(メチルスルホニルアミノ)フェニル、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル、３−アミノスルホニルフェニル、および３−カルバミルフェニルから選択されず；
(ｄ)Ｒ４ａがチアゾール−２−イルであるならば、Ａｒ１ａは３−(メチルアミノスルホニル)フェニル、３−クロロフェニル、３−カルバミルフェニル、３−フルオロフェニル、２−(ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル、１−ヒドロキシエチル、３−アミノスルホニルフェニル、およびフェニルから選択されず；
(ｅ)Ｒ４ａがチアゾール−２−イルであり、そしてＡｒ１ａが３−フルオロ(fluro)フェニルであるならば、Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシ、６−クロロピリジン−３−イルメトキシ、２−クロロピリジン−４−イルメトキシ、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、アゼチジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イルオキシ、Ｎ−イソプロピルアゼチジン−３−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチル、ピロリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、およびＮ−メチルピペリジン−４−イルオキシから選択されず；
(ｆ)Ｒ４ａがブロモであるならば、Ａｒ１ａはフェニル、３−フルオロフェニル、２−(ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル、１−ヒドロキシエチル、および３−アミノスルホニルフェニルから選択されず；
(ｇ)Ｒ４ａがシアノであるならば、Ｒ３ａはピリジン−４−イルメトキシ、ピリジン−２−イルメトキシ、６−メトキシピリジン−２−イルメトキシから選択されず；
(ｈ)Ｒ４ａがシクロプロピルであるならば、Ｒ３ａはアゼチジン−３−イルオキシから選択されず；かつ
(ｉ)Ｒ４ａが水素であるならば、Ａｒ１ａは３−(アミノスルホニル)フェニルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２６】
ある態様において：
Ｒ１ａはＨおよびハロゲンから選択され；
Ｒ３ａはＣ２−６ヘテロシクロアルキルオキシおよびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシから選択され；ここで、該Ｃ２−６ヘテロシクロアルキルオキシおよびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシ各々場合により１個のＲｗ基で置換されていてよく；
Ｒ４ａはＨ、チアゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ、ブロモ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキニル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、および−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃから選択され；ここで、該チアゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキニル場合により１個または独立して選択される２個のＲｘ”基で置換されていてよく；
Ａｒ１ａは、場合によりメタ位を１個のＲｙ’で、あるいは、パラ位を１個のＲｙ”基で置換されていてよいフェニルから選択され；
各Ｒｗはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルアミノは、各々場合によりヒドロキシルおよびアミノから選択される１個の基により置換されていてよく；
各Ｒｘ”はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびカルバミルから独立して選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルは、各々場合によりヒドロキシルから選択される１個の基により置換されていてよく；
Ｒｙ’はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、カルバミル、アミノスルホニル、およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノから選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシは各々ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびアミノスルホニルから独立して選択される１個または２個の基により置換されており；
Ｒｙ”はＣ１−６ハロアルキルから選択され；
ＲａはＨ、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ２−６ヘテロシクロアルキルから選択され；
ＲｂはＨおよびＣ１−６アルキルから選択され；そして
ＲｃはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、およびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルは、場合によりヒドロキシルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１個の基で置換されていてよい。
【００２７】
ある態様において、Ａｒ１ａは３−フルオロフェニル、３−メチルアミノスルホニル、３−カルバミルフェニル、３−クロロフェニル、４−ジフルオロメチルフェニル、−(２−アミノ−ｎ−プロピル)メチルフェニル、３−(１−アミノ−３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル)フェニル、３−(２−アミノエチル)フェニル、３−(アミノメチル)フェニル、３−(３−アミノ−１−ヒドロキシ)フェニル、３−(２−ヒドロキシエチル)フェニル、３−(ヒドロキシメチル)フェニル、３−メチルアミノスルホニル、３−(アミノスルホニルメチル)フェニル、３−カルバミルフェニルおよび３−クロロフェニルから選択される。
【００２８】
ある態様において、Ａｒ１ａは３−ハロフェニルであり、該ハロはフルオロではない。ある態様において、Ａｒ１ａは３−フルオロフェニルであり、そしてＲ１ａはハロゲンである。ある態様において、Ａｒ１ａはフェニルではない。
【００２９】
ある態様において、Ｒ３ａはピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ、２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル、２−(Ｎ−メチルカルバミル)ピペリジン−４−イルオキシ、６−メトキシピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−メチルアミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−(２−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−(２−アミノエチル)アミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、およびピリジン−３−イルメトキシから選択される。
【００３０】
ある態様において、Ｒ３ａはＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシであり；これは、場合により１個のＲｗ基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ３ａはＣ２−６ヘテロシクロアルキルオキシであり、これは、場合により１個のＲｗ基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ３ａはＣ２−６ヘテロシクロアルキルオキシであり、それは１個のＲｗ基で置換されており、ここで、Ｒｗはメチルまたはイソプロピルではない。ある態様において、Ｒ３ａはＣ２−６ヘテロシクロアルキルオキシであり、それは１個のＲｗ基で置換されており、ここで、Ｒｗはメチルではない。ある態様において、Ｒ３ａはＣ２−６ヘテロシクロアルキルオキシであり、それは１個のＲｗ基で置換されており、ここで、Ｒｗはメチル、エチルまたはイソプロピルではない。ある態様において、Ｒ３ａはＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシである；それは１個のＲｗ基で置換されている。ある態様において、Ｒ３ａはＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシである；それは１個のＲｗ基で置換されており、それはメチル基ではない。ある態様において、Ｒ３ａはＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシである；それは１個のＲｗ基で置換されており、それはメチル基、エチル基、またはイソプロピル基ではない。ある態様において、Ｒ３ａはＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシから選択され；ここで、該Ｃ１−４−アルコキシはメトキシではない。ある態様において、Ｒ３ａはＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシであり；ここで、該ヘテロアリール基はピリジン基であり、それは１個のＲｗ基で置換されている。ある態様において、Ｒ３ａはＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシであり；ここで、該ヘテロアリール基はピリジン基であり、それは１個のＲｗ基で置換されており、それはＣ１−６アルキルから選択されない。
【００３１】
ある態様において、Ｒ４ａはエチニル、ブロモ、シアノ、シクロプロピル、チアゾール−２−イル、ピリジン−３−イル、４−(ヒドロキシメチル)チアゾール−２−イル、１,２,３−トリアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−２−イル、５−メチルピラゾール−２−イル、２−(ピリジン(pyrdin)−２−イル)エチニル、２−(ピリジン(pyrdin)−２−イル)エチル、２−(ピリジン(pyrdin)−３−イル)エチニル、２−(ピリジン(pyrdin)−３−イル)エチル、４−(メトキシカルボニル)チアゾール−２−イル、４−カルバミルチアゾール−２−イル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、および−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃから選択される。
【００３２】
ある態様において、Ｒ４ａはエチニルである。ある態様において、Ｒ４ａはブロモである。ある態様において、Ｒ４ａはシアノ。ある態様において、Ｒ４ａはシクロプロピルである。ある態様において、Ｒ４ａはチアゾール−２−イルである。ある態様において、Ｒ４ａはピリジン−３−イルである。ある態様において、Ｒ４ａは４−(ヒドロキシメチル)チアゾール−２−イルである。ある態様において、Ｒ４ａは１,２,３−トリアゾール−５−イルである。ある態様において、Ｒ４ａはテトラゾール−５−イルである。ある態様において、Ｒ４ａはピラゾール−２−イルである。ある態様において、Ｒ４ａは５−メチルピラゾール−２−イルである。ある態様において、Ｒ４ａは２−(ピリジン(pyrdin)−２−イル)エチニルである。ある態様において、Ｒ４ａは２−(ピリジン(pyrdin)−２−イル)エチルである。ある態様において、Ｒ４ａは２−(ピリジン(pyrdin)−３−イル)エチニルである。ある態様において、Ｒ４ａは２−(ピリジン(pyrdin)−３−イル)エチルである。ある態様において、Ｒ４ａは４−(メトキシカルボニル)チアゾール−２−イルである。ある態様において、Ｒ４ａは４−カルバミルチアゾール−２−イルである。ある態様において、Ｒ４ａは−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａまたは−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃであり、ここで、該Ｒａはカルボキシではない。ある態様において、Ｒ４ａは−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａまたは−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃであり、ここで、該ＲａはカルボキシまたはＣ１−６アルコキシではない。ある態様において、Ｒ４ａは−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａまたは−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃである。ある態様において、Ｒ４ａは−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａである。ある態様において、Ｒ４ａは−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃである。ある態様において、Ｒ４ａはＣ２−６アルコキシである。ある態様において、Ｒ４ａはハロゲンである。ある態様において、Ｒ４ａはある態様において、Ｒ４ａはＣ３−６シクロアルキルであり、これは、場合により１個または独立して選択される２個のＲｘ”基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ４ａはチアゾール環であり、これは、場合により１個または独立して選択される２個のＲｘ”基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ４ａはピリジン環であり、これは、場合により１個または独立して選択される２個のＲｘ”基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ４ａは１,２,３−トリアゾール−５−イルであり、これは、場合により１個または独立して選択される２個のＲｘ”基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ４ａはテトラゾール環、これは、場合により１個または独立して選択される２個のＲｘ”基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ４ａはピラゾール環であり、これは、場合により１個または独立して選択される２個のＲｘ”基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ４ａは(ピリジン環)−アルキニルであり、ここで、該ピリジン環は、場合により１個または独立して選択される２個のＲｘ”基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ４ａは２−(ピリジン(pyrdin)−２−イル)エチルである。ある態様において、Ｒ４ａは(ピリジン環)−アルキルであり、ここで、該ピリジン環は、場合により１個または独立して選択される２個のＲｘ”基で置換されていてよい。
【００３３】
ある態様において、Ｒ１ａはＨおよびクロロから選択される。
ある態様において、Ｒ１ａはＨから選択される。ある態様において、Ｒ１ａはクロロから選択される。ある態様において、Ｒ１ａはハロゲンである。
【００３４】
ある態様において：
Ｒ１ａはＨから選択され；
Ａｒ１ａは３−フルオロフェニルであり；
Ｒ３ａはＣ２−６ヘテロシクロアルキルオキシから選択され、それは１個のＲｗ基で置換されており；そして
Ｒ４ａはチアゾール環およびピリジン環から選択され、この各々は、場合により１個または独立して選択される２個のＲｘ”基で置換されていてよい。
【００３５】
ある態様において：
Ｒ１ａはＨから選択され；
Ａｒ１ａは３−フルオロフェニルであり；
Ｒ３ａは３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ、２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル、および２−(Ｎ−メチルカルバミル)ピペリジン−４−イルオキシから選択され；そして
Ｒ４ａはチアゾール−２−イルおよびピリジン−３−イルから選択される。
【００３６】
ある態様において：
Ｒ１ａはＨから選択され；
Ａｒ１ａは３−フルオロフェニルであり；
Ｒ３ａはＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシから選択され、それは１個のＲｗ基で置換されており；
Ｒ４ａはＣ２−６アルキニルであり、これは、場合により１個または独立して選択される２個のＲｘ”基で置換されていてよい。
【００３７】
ある態様において：
Ｒ１ａはＨから選択され；
Ａｒ１ａは３−フルオロフェニルであり；
Ｒ３ａは６−メトキシピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−メチルアミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−(２−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、および６−(Ｎ−(２−アミノエチル)アミノ)ピリジン−３−イルメトキシから選択され；そして
Ｒ４ａはエチニルである。
【００３８】
ある態様において：
Ｒ１ａはＨから選択され；
Ｒ３ａはＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシ；これは、場合により１個のＲｗ基で置換されていてよく；
Ｒ４ａはハロゲンおよびＣ２−６アルキニルから選択され、この各々は、場合により場合により１個または独立して選択される２個のＲｘ”基で置換されていてよく；
Ａｒ１ａはメタ位を１個のＲｙ’で置換されているフェニルから選択され；そして
Ｒｙ’はＣ１−６アルキルから選択され、それは、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびアミノスルホニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。
【００３９】
ある態様において：
Ｒ１ａはＨから選択され；
Ａｒ１ａは３−(２−アミノ−ｎ−プロピル)メチルフェニル、３−(１−アミノ−３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル)フェニル、３−(２−アミノエチル)フェニル、３−(アミノメチル)フェニル、３−(３−アミノ−１−ヒドロキシ)フェニル、３−(２−ヒドロキシエチル)フェニル、および３−(ヒドロキシメチル)フェニルから選択され；
Ｒ３ａはピリジン−３−イルメトキシから選択され；そして
Ｒ４ａはエチニルおよびブロモから選択される。
【００４０】
ある態様において：
Ｒ１ａはＨから選択され；
Ｒ３ａはＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシから選択され；これは、場合により１個のＲｗ基で置換されていてよく；
Ｒ４ａはチアゾール環から選択され、これは、場合により場合により１個または独立して選択される２個のＲｘ”基で置換されていてよく；
Ａｒ１ａは場合によりメタ位をＲｙ’で置換されていてよいフェニルから選択され；そして
Ｒｙ’はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、カルバミル、アミノスルホニル、およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノから選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシは各々ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびアミノスルホニルから独立して選択される１個または２個の基により置換されている。
【００４１】
ある態様において：
Ｒ１ａはＨから選択され；
Ａｒ１ａは３−メチルアミノスルホニル、３−(アミノスルホニルメチル)フェニル、およびフェニルから選択され；
Ｒ３ａはピペリジン−４−イルオキシから選択され；そして
Ｒ４ａはチアゾール−２−イルおよび４−(ヒドロキシメチル)チアゾール−２−イルである。
【００４２】
ある態様において：
Ｒ１ａはＨから選択され；
Ａｒ１ａは３−フルオロフェニルであり；
Ｒ３ａはＣ２−６ヘテロシクロアルキルオキシから選択され；これは、場合により１個のＲｗ基で置換されていてよく；そして
Ｒ４ａはチアゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、Ｃ３−６シクロアルキル、およびシアノから選択され；ここで、該ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキニル場合により１個または独立して選択される２個のＲｘ”基で置換されていてよく；そして、該チアゾール環は１個または独立して選択される２個のＲｘ”基で置換されている。
【００４３】
ある態様において：
Ｒ１ａはＨから選択され；
Ａｒ１ａは３−フルオロフェニルであり；
Ｒ３ａはピペリジン−４−イルオキシから選択され；そして
Ｒ４ａは１,２,３−トリアゾール−５−イル、シクロプロピル、シアノ、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−２−イル、５−メチルピラゾール−２−イル、２−(ピリジン(pyrdin)−２−イル)エチニル、２−(ピリジン(pyrdin)−２−イル)エチル、２−(ピリジン(pyrdin)−３−イル)エチニル、２−(ピリジン(pyrdin)−３−イル)エチル、４−(メトキシカルボニル)チアゾール−２−イル、および４−カルバミルチアゾール−２−イルである。
【００４４】
ある態様において：
Ｒ１ａはＨから選択され；
Ａｒ１ａは３−フルオロフェニルであり；
Ｒ３ａはＣ２−６ヘテロシクロアルキルオキシおよびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシから選択され；ここで、該Ｃ２−６ヘテロシクロアルキルオキシおよびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシ各々場合により１個のＲｗ基で置換されていてよく；
Ｒ４ａは−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａおよび−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃから選択され；
ＲａはＨ、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ２−６ヘテロシクロアルキルから選択され；
ＲｂはＨおよびＣ１−６アルキルから選択され；そして
ＲｃはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、およびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルは、場合によりヒドロキシルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１個の基で置換されていてよい。
【００４５】
ある態様において：
Ｒ１ａはＨから選択され；
Ａｒ１ａは３−フルオロフェニルであり；
Ｒ３ａはピペリジン−４−イルオキシおよびＮ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イルオキシから選択され；
Ｒ４ａは−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、および−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃから選択され；
ＲａはＨ、メトキシおよびモルホリン−４−イルから選択され；
ＲｂはＨおよびメチルから選択され；そして
Ｒｃはメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン−２Ｈ−メチル、２−オキソピロリジニルエチル、およびピリジン−３−イルメチルから選択される。
【００４６】
ある態様において：
Ｒ１ａはＨから選択され；
Ａｒ１ａは３−カルバミルフェニルおよび３−クロロフェニルであり；
Ｒ３ａはＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシから選択され；これは、場合により１個のＲｗ基で置換されていてよく；そして
Ｒ４ａはＣ２−６アルキニルおよびブロモから選択される。
【００４７】
ある態様において：
Ｒ１ａはＨから選択され；
Ａｒ１ａは３−カルバミルフェニルおよび３−クロロフェニルであり；
Ｒ３ａはピリジン−４−イルメトキシから選択され；そして
Ｒ４ａはエチニルおよびブロモから選択される。
【００４８】
ある局面において、本発明は、式(IIａ)：
【化６】
2011524881.tif 000008
〔式中、
Ｒ１はＨおよびハロゲンから選択され；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ３はＨ、−ＯＣＨ２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ、−ＯＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔ、および−Ｏ−Ｈｙから選択され；ここで、Ｈｅｔは６員ヘテロアリールであり、これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；Ｈｙは６員ヘテロシクロアルキルであり、これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；そしてフェニルは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ４はシアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、チアゾール環、ピラゾール環、およびピリジン環から選択され；この各々は、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；ここで、該Ｃ１−６アルキルは、さらに場合により１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてよく；
Ａｒ１は基(Ａ)、(Ｂ)、または(Ｃ)：
【化７】
2011524881.tif 000009
の部分であり；
Ａはピラゾール環であり；これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ａ’は−Ｌ２−Ａｒ２および−Ｌ１−Ｃｙ１から選択され；
Ａ”は−Ｌ２ａ−Ａｒ２ａおよび−Ｃｙ１ａから選択され；
Ｌ１は結合、−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)−、および−ＣＨ２−から選択され；ここで、該リンカーの左端はフェニル環に結合し、そして該リンカーの右端はＣｙ１に結合し；
Ｃｙ１はモルホリン環、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン環、ピロリジン環、２−オキソピロリジン環、およびピペリジン環から選択され、この各々は、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｃｙ１ａはモルホリン環、２−オキソピロリジン環およびピペリジン環から選択され；この各々は、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｌ２およびＬ２ａは各々独立して結合、−Ｏ−、および−ＣＨ２−から選択され；そして
Ａｒ２はピラゾール環、オキサゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、およびピリミジン環から選択され；この各々は場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてよく；
Ａｒ２ａはピラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、およびピリミジン環から選択され；この各々は場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。
ただし：
(ｉ)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がチアゾール−２−イルであり、Ｒ３が場合により置換されていてよいピペリジン−４−イルオキシであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル、１−メチルピラゾール−３−イル、２−オキソピロリジニル、オキサゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、１−メチル−１,２,４−トリアゾール−２−イル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、イミダゾール−２−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、１,３,５−トリメチルピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、４,５−ジメチルオキサゾール−２−イル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、およびピリジン−３−イルから選択されず；
(ii)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ａｒ１が基(Ａ)の部分であり、Ａ’が１−メチルピラゾール−３−イルから選択され、Ｒ３がピリジン−３−イルメトキシおよびピラジン−２−イルメトキシから選択されるならば、Ｒ４はチアゾール−２−イルではなく；
(iii)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がチアゾール−２−イルであり、Ｒ３が場合により置換されていてよいピペリジン−４−イルオキシ、およびＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”はモルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、ピリミジン−５−イル、およびピラゾール−１−イルメチルから選択されず；
(iv)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がブロモであり、Ｒ３がピリジン−３−イルメチルであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’はピペリジン−４−イルではなく；
(ｖ)Ｒ１およびＲ３が各々Ｈであり、Ｒ４がブロモまたはエチニルであり、Ｒ２がイソプロポキシであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１−メチル−１,２,４−トリアゾール−２−イルメチルおよびモルホリン−４−イルカルボニルメチルから選択されず；
(vi)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がシクロプロピル、ブロモまたはエチニルであり、Ｒ３がクロロであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１,２,４−トリアゾール−１−イルメチルではなく；
(vii)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ｒ３がクロロであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’はイミダゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、およびモルホリン−４−イルメチルではなく；
(viii)Ｒ１およびＲ３が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ｒ１がクロロであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’はピラゾール−１−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、および２−オキソピロリジニルから選択されず；
(ix)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ｒ３がＨであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル、ピラゾール−１−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、５−トリフルオロメチルイミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イルメチル、１,２,４−トリアゾール−１−イル−メチル、Ｎ−(エトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル、Ｎ−(メトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル、Ｎ−(アセチル)ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イル、および２−オキソピロリジニルから選択されず；
(ｘ)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ａｒ１が基(Ａ)の部分であり、そしてＡ’が１−メチルピラゾール−３−イルであるならば、Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシ、２−ピリジン−３−イルエトキシ、チアゾール−５−イルメトキシ、およびピラジン−２−イルメトキシから選択されず；
(xi)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ａｒ１が基(Ａ)の部分であり、そしてＡ’がモルホリン−４−イルメチルであるならば、Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシおよびピラジン−２−イルメトキシから選択されず；
(xii)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ａｒ１が基(Ａ)の部分であり、そしてＡ’がオキサゾール−５−イルであるならば、Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシおよびピラジン−２−イルメトキシから選択されず；
(xiii)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ｒ３がＨであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”はモルホリン−４−イルメチルおよび２−オキソピロリジニルから選択されず；
(xiv)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ｒ３がクロロであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”は２−オキソピロリジニルおよびモルホリン−４−イルメチルから選択されず；
(xv)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ３がピラジン−２−イルメトキシであり、Ｒ４がピラゾール−４−イルであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１−メチルピラゾール−３−イルではなく；
(xvi)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ３がピペリジン−４−イルオキシまたはＮ−メチルピペリジン−４−イルオキシであり、Ｒ４がピラゾール−４−イルであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”はモルホリン−４−イルではなく；
(xvii)Ａｒ１が３−モルホリン−４−イルフェニルであるならば、Ｒ３はＨではなく；
(xviii)Ａｒ１が４−モルホリン−４−イルフェニルであるならば、Ｒ４はブロモ、シアノ、エチニル、チアゾール−２−イル、および１Ｈ−ピラゾール−４−イルから選択されず；
(xix)Ｒ１’がＨであり、Ｒ２’がＨであり、Ｒ３’がピペリジン−４−イルオキシであり、Ｒ４’が６−メトキシピリジン−３−イルであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は６−メトキシピリジン−３−イルではなく；かつ
(xx)Ｒ１’がＨであり、Ｒ２’がＨであり、Ｒ３’がピペリジン−４−イルオキシであり、Ｒ４’が５−メトキシピリジン−３−イルであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”は５−メトキシピリジン−３−イルではない。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４９】
ある態様において、Ｒ３はＨである。ある態様において、Ｒ３は−ＯＣＨ２−フェニルである。ある態様において、Ｒ３は−Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔである。ある態様において、Ｒ３は−ＯＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔである。ある態様において、Ｒ３は−Ｏ−Ｈｙである。
【００５０】
ある態様において、Ｈｅｔは６員ヘテロアリールであり、それは、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ｈｙは６員ヘテロシクロアルキルであり、それは、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ｈｅｔは６員ヘテロアリールであり、それは、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ｈｙは６員ヘテロシクロアルキルであり、それは、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。
【００５１】
ある態様において、Ｒ４はシアノである。ある態様において、Ｒ４はハロゲンである。ある態様において、Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；ここで、該Ｃ１−６アルキルは、さらに場合により１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ４はＣ２−６アルキニルであり、これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；ここで、該Ｃ１−６アルキルは、さらに場合により１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ４はＣ３−６シクロアルキルである。ある態様において、Ｒ４はチアゾール環であり、これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；ここで、該Ｃ１−６アルキルは、さらに場合により１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ４はピラゾール環であり、これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；ここで、該Ｃ１−６アルキルは、さらに場合により１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ４はピリジン環であり；これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；ここで、該Ｃ１−６アルキルは、さらに場合により１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ４は１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルから選択される。ある態様において、Ｒ４はチアゾール−２−イルではない。ある態様において、Ｒ４はエチニルではない。ある態様において、Ｒ４はブロモではない。ある態様において、Ｒ４はクロロである。前記態様の各々のある態様において、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１個はＨではない。
【００５２】
ある態様において、Ｒ１はＨである。ある態様において、Ｒ１はハロゲンである。ある態様において、Ｒ１はクロロである。
【００５３】
ある態様において、Ｒ２はＨである。ある態様において、Ｒ２はハロゲンである。ある態様において、Ｒ２はクロロである。ある態様において、Ｒ２はフルオロである。ある態様において、Ｒ２はブロモである。ある態様において、Ｒ２はＣ１−６アルコキシである。ある態様において、Ｒ２はメトキシである。
【００５４】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１個はＨではない。
【００５５】
ある態様において、Ｌ１は結合である。ある態様において、Ｌ１は−Ｏ−である。ある態様において、Ｌ１は−Ｃ(＝Ｏ)−である。ある態様において、Ｌ１は−ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)−である。ある態様において、Ｌ１は−ＣＨ２−である。
【００５６】
ある態様において、Ｌ２は結合である。ある態様において、Ｌ２は−Ｏ−である。ある態様において、Ｌ２は−ＣＨ２−である。ある態様において、Ｌ２ａは結合である。ある態様において、Ｌ２ａは−Ｏ−である。ある態様において、Ｌ２ａは−ＣＨ２−である。
【００５７】
ある態様において、Ａｒ２はピリジン環であり、これは、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ａｒ２はピリミジン環であり、これは、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ａｒ２は１Ｈ−ピラゾール環であり、これは、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ａｒ２はオキサゾール環であり、これは、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ａｒ２は１,２,４−トリアゾール環であり、これは、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ａｒ２はチアジアゾール環であり；これは、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ａｒ２は５−メトキシピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、チアジアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、および１Ｈ−イミダゾール−１−イルから選択される。
【００５８】
ある態様において、Ａ’は１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル、１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル、および１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチルから選択される。
【００５９】
ある態様において、Ａｒ２ａは１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、６−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチルピリミジン−５−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、２−メトキシピリジン−３−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イルおよびピリミジン−２−イルから選択される。
【００６０】
ある態様において、Ｃｙ１はモルホリン環であり、これは、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ｃｙ１はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン環であり、これは、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ｃｙ１はピロリジン環であり、これは、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ｃｙ１は２−オキソピロリジン環であり、これは、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ｃｙ１はピペリジン環であり、これは、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。
【００６１】
ある態様において、Ｃｙ１はモルホリン環であり、これは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されている。ある態様において、Ｃｙ１はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン環であり、これは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されている。ある態様において、Ｃｙ１はピロリジン環であり、これは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されている。ある態様において、Ｃｙ１は２−オキソピロリジン環であり、これは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されている。ある態様において、Ｃｙ１はピペリジン環であり、これは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されている。
【００６２】
ある態様において、Ｃｙ１ａはモルホリン環であり、これは、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ｃｙ１ａは２−オキソピロリジン環であり、これは、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ｃｙ１ａはピペリジン環であり；これは、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。
【００６３】
ある態様において、Ａｒ１は基(Ａ)：
【化８】
2011524881.tif 000010
の部分である。
【００６４】
ある態様において、Ａ’は−Ｌ２−Ａｒ２である。ある態様において、Ａ’は−Ｌ１−Ｃｙ１である。
【００６５】
ある態様において：
Ａ’は−Ｌ２−Ａｒ２から選択され；
Ｌ２は結合であり；
Ａｒ２はピリジン環、ピリミジン環、１Ｈ−ピラゾール環、オキサゾール環、１,２,４−トリアゾール環、およびチアジアゾール環から選択され；この各々は、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ、−ＯＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔ、および−Ｏ−Ｈｙから選択され；ここで、Ｈｅｔはピラジン環、ピリジン環、ピリミジン環、またはピリダジン環であり；これは、場合によりＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；Ｈｙはピペリジン環であり、これは、場合によりＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；そしてフェニルは場合によりＣ１−６アルキルカルバミル基で置換されていてよく；
Ｒ４はＣ２−６アルキニル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される。
【００６６】
ある態様において：
Ａ’は−Ｌ２−Ａｒ２から選択され；
Ｌ２は結合であり；
Ａｒ２は５−メトキシピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、チアジアゾール−４−イル、および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択され；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、３−(Ｎ−メチルカルバミル)ベンジルオキシ、ピラジン−２−イルメトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、ピリジミジン(pyridimidin)−５−イルメトキシ、ピリダジン−３−イルメトキシ、およびピラジン−２−イルエトキシから選択され；そして
Ｒ４はエチニル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される。
【００６７】
ある態様において：
Ａ’は−Ｌ２−Ａｒ２であり；
Ｌ２は−ＣＨ２−であり；
Ａｒ２は１,２,４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、および１Ｈ−イミダゾール−１−イルから選択され；この各々は、場合により１個または独立して選択される２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はピラジン−２−イルメトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、ピラジン−２−イルエトキシ、およびピリミジン−５−イルメトキシから選択され；そして
Ｒ３は−Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔおよび−ＯＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔから選択され；ここで、Ｈｅｔはピラジン環、ピリジン環、またはピリミジン環であり；これは、場合によりＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；そして
Ｒ４はＣ２−６アルキニル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルから選択される。
【００６８】
ある態様において：
Ａ’は−Ｌ２−Ａｒ２であり；
Ｌ２は−ＣＨ２−であり；
Ａｒ２は１,２,４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、および１Ｈ−イミダゾール−１−イルから選択され；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はピラジン−２−イルメトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、ピラジン−２−イルエトキシ、およびピリミジン−５−イルメトキシから選択され；そして
Ｒ４はエチニル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルから選択される。
【００６９】
ある態様において：
Ａ’は−Ｌ１−Ｃｙ１であり；
Ｌ１は−ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)−から選択され；
Ｃｙ１はモルホリン−４−イルであり；これは、場合により１個または独立して選択される２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は−Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔおよび−ＯＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔから選択され；ここで、Ｈｅｔはピラジン環、ピリジン環、またはピリミジン環；これは、場合によりＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；そして
Ｒ４はＣ２−６アルキニル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される。
【００７０】
ある態様において：
Ａ’は−Ｌ１−Ｃｙ１であり；
Ｌ１は−ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)−から選択され；
Ｃｙ１はモルホリン−４−イルから選択され；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はピラジン−２−イルメトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、ピリミジン−５−イルメトキシ、およびピラジン−２−イルエトキシから選択され；そして
Ｒ４はエチニル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される。
【００７１】
ある態様において：
Ａ’は−Ｌ１−Ｃｙ１であり；
Ｌ１は−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｃｙ１はモルホリン環から選択され；これは、場合により１個または独立して選択される２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は−Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔおよび−ＯＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔから選択され；ここで、Ｈｅｔはピラジン環；これは、場合によりＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；そして
Ｒ４はシアノ、メチル、エチニル、シクロプロピル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される。
【００７２】
ある態様において：
Ａ’は−Ｌ１−Ｃｙ１であり；
Ｌ１は−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｃｙ１はモルホリン−４−イルから選択され；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はピラジン−２−イルメトキシから選択され；そして
Ｒ４はシアノ、メチル、エチニル、シクロプロピル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される。
【００７３】
ある態様において：
Ａ’は−Ｌ１−Ｃｙ１であり；
Ｌ１は−Ｏ−であり；
Ｃｙ１はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン環およびピロリジン環から選択され；この各々は、場合により１個または独立して選択される２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ１はＨおよびハロゲンから選択され；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ３はＨ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ、および−Ｏ−Ｈｙから選択され；ここで、Ｈｅｔはピリジン環、これは、場合によりＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；Ｈｙはピペリジン環であり、これは、場合によりＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；そして
Ｒ４はハロゲン、Ｃ２−６アルケニル、およびチアゾール−２−イルから選択される。
【００７４】
ある態様において：
Ａ’は−Ｌ１−Ｃｙ１であり；
Ｌ１は−Ｏ−であり；
Ｃｙ１はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルおよびピロリジン−３−イルから選択され；
Ｒ１はＨおよびクロロから選択され；
Ｒ２はＨ、クロロ、フルオロ、およびメトキシから選択され；
Ｒ３はＨ、ピリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、およびピペリジン−４−イルオキシから選択され、そして
Ｒ４はブロモ、エチニル、およびチアゾール−２−イルから選択される。
【００７５】
ある態様において：
Ａ’は−Ｌ１−Ｃｙ１であり；
Ｌ１は結合であり；
Ｃｙ１は２−オキソピロリジン環、ピペリジン環、およびモルホリン環から選択され；この各々は、場合により１個または独立して選択される２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はピラジン−２−イルメトキシおよびピリジン−３−イルメトキシから選択され；そして
Ｒ４はブロモ、エチニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される。
【００７６】
ある態様において：
Ａ’は−Ｌ１−Ｃｙ１であり；
Ｌ１は結合であり；
Ｃｙ１は２−オキソピロリジニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、およびモルホリン−４−イルから選択され；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はピラジン−２−イルメトキシおよびピリジン−３−イルメトキシから選択され；そして
Ｒ４はブロモ、エチニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される。
【００７７】
ある態様において、Ａｒ１は基(Ｂ)：
【化９】
2011524881.tif 000011
の部分である。
【００７８】
ある態様において、Ａ”は−Ｌ２ａ−Ａｒ２ａから選択される。ある態様において、Ａ”は−Ｃｙ１ａから選択される。
【００７９】
ある態様において：
Ａ”は−Ｃｙ１ａであり；
Ｃｙ１ａは２−オキソピロリジン環およびピペリジン環から選択され；この各々は、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は−Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔおよび−Ｏ−Ｈｙから選択され；ここで、Ｈｅｔは６員ヘテロアリールであり、これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；Ｈｙは６員ヘテロシクロアルキルであり、これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；そして
Ｒ４はＣ２−６アルキニルおよびチアゾール環から選択され；ここで、該チアゾール環は、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；ここで、該Ｃ１−６アルキルは、さらに場合により１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてよい。
【００８０】
ある態様において：
Ａ”は−Ｃｙ１ａであり；
Ｃｙ１ａは２−オキソピロリジニルおよびピペリジン−４−イルから選択され
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルオキシおよびＮ−メチルピペリジン−４−イルオキシから選択され；そして
Ｒ４はエチニルおよびチアゾール−２−イルから選択される。
【００８１】
ある態様において：
Ａ”は−Ｌ２ａＡｒ２ａであり；
Ｌ２ａは結合であり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ａｒ２ａはピラゾール環およびピリミジン環から選択され；この各々は場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ３は−Ｏ−Ｈｙであり；ここで、Ｈｙは６員ヘテロシクロアルキルであり、これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；そして
Ｒ４はチアゾール環およびピラゾール環から選択され；この各々は、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；ここで、該Ｃ１−６アルキルは、さらに場合により１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてよい。
【００８２】
ある態様において：
Ａ”は−Ｌ２ａＡｒ２ａであり；
Ｌ２ａは結合であり；
Ａｒ２ａは１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、６−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチルピリミジン−５−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、２−メトキシピリジン−３−イルおよび１,２,４−トリアゾール−５−イルから選択され；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はピペリジン−４−イルオキシおよびＮ−メチルピペリジン−４−イルオキシから選択され；そして
Ｒ４は１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよびチアゾール−２−イルから選択される。
【００８３】
ある態様において：
Ａ”は−Ｌ２ａＡｒ２ａであり；
Ｌ２ａは−ＣＨ２−であり；
Ａｒ２ａはピラゾール環から選択され；これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ３は−Ｏ−Ｈｙであり；ここで、Ｈｙは６員ヘテロシクロアルキルであり、これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；そして
Ｒ４はチアゾール環およびピリジン環から選択され；この各々は、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；ここで、該Ｃ１−６アルキルは、さらに場合により１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてよい。
【００８４】
ある態様において：
Ａ”は−Ｌ２ａＡｒ２ａであり；
Ｌ２ａは−ＣＨ２−であり；
Ａｒ２ａは１Ｈ−ピラゾール−１−イルおよび１Ｈ−ピラゾール−５−イルから選択され、
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はピペリジン−４−イルオキシおよびＮ−メチルピペリジン−４−イルオキシから選択され；そして
Ｒ４はピリジン−３−イル、４−(ヒドロキシメチル)チアゾール−２−イルおよびチアゾール−２−イルから選択される。
【００８５】
ある態様において：
Ａ”は−Ｌ２ａＡｒ２ａであり；
Ｌ２ａは−Ｏ−であり；
Ａｒ２ａはピリミジン環から選択され；これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は−Ｏ−Ｈｙであり；ここで、Ｈｙは６員ヘテロシクロアルキルであり、これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；そして
Ｒ４はチアゾール環であり；これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；ここで、該Ｃ１−６アルキルは、さらに場合により１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてよい。
【００８６】
ある態様において：
Ａ”は−Ｌ２ａＡｒ２ａであり；
Ｌ２ａは−Ｏ−であり；
Ａｒ２ａはピリミジン−２−イルから選択され；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はピペリジン−４−イルオキシおよびＮ−メチルピペリジン−４−イルオキシから選択され；そして
Ｒ４はチアゾール−２−イルから選択される。
【００８７】
Ａｒ１が基(Ｃ)：
【化１０】
2011524881.tif 000012
の部分である、上記の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００８８】
ある態様においてＡが１個のメチル基で置換されたピラゾール−４−イルである。
【００８９】
ある態様において、本発明は、式(IIIａ)または(IVａ)：
【化１１】
2011524881.tif 000013
〔式中、
Ｒ１’およびＲ１”は各々独立してＨおよびハロゲンから選択され；
Ｒ２’およびＲ２”は各々独立してＨ、ハロゲン、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ３’およびＲ３”は各々独立してＨ、ハロゲン、およびＣ３−５ヘテロシクロアルキルオキシから選択され；
Ｒ４’およびＲ４”は各々独立してＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールから選択され；ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールは、各々、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｂ’は−Ｌ１’Ｃｙ１’およびＢ”から選択され；
Ｂ”はＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択され；これは、各々ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルボニルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており；ここで、該Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルボニルアミノは、各々、場合によりＣ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｌ１’は−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＨ２−および−ＣＨ(ＣＨ３)−から選択され、ここで、該リンカーの右端はＣｙ１’に結合しており；
Ｃｙ１’はＣ３−５ヘテロシクロアルキルから選択され、これは、場合によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルカルボニルで置換されていてよく；ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルキルカルボニルは、各々場合によりヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、および５員ヘテロシクロアルキルから選択される１個の基により置換されていてよく；
Ａｒ２’はオキサゾール環、ピラゾール環、ピリミジン環、およびピリジン環から選択され、この各々は、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｌ１”は−ＣＨ２−であり；
Ｃｙ１”は５員ヘテロシクロアルキルおよび６員ヘテロシクロアルキルから選択され；そして
Ｃ”はカルバミルである。
ただし：
(ｉ)Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ａｒ２’が１−メチル−１Ｈ−ピラゾールであり、そしてＢ’がモルホリン−４−イルメチル、２−アミノエトキシ、２−アミノ−３−ヒドロキシルプロポキシ、および２−ジメチルアミノエトキシから選択されるならば、Ｒ４はブロモではなく；
(ii)Ａｒ２’が１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、Ｂ’がＢ”であり、Ｂ”が置換Ｃ１−６アルキル以外であり、そしてＲ４’がエチニルであるならば、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１個はＨではなく；
(iii)Ｒ１’がＨであり、Ｒ２’がＨであり、Ｒ３’がＨであり、Ｒ４’がエチニルであり、そしてＡｒ２’がピリミジン−５−イルであるならば、Ｂ’はＢ”ではないかまたはＬ１’は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)−ではなく；
(iv)Ｒ１’がＨであり、Ｒ２’がＨであり、Ｒ３’がＨであり、Ｒ４’がエチニルであり、そしてＡｒ２’が１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであるならば、Ｂ’は２−(ピロリジニル)エトキシ、２−(４−メチルピペラジニル)エトキシ、モルホリン−４−イルメチル、２−(メトキシカルボニル)ピロリジン−３−イルオキシ、およびピロリジン−３−イルオキシから選択されず；
(ｖ)Ｒ１’がＨであり、Ｒ２’がＨであり、Ｒ３’がＨであり、Ｒ４’がエチニルであり、Ｌ１’が−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)−であるならば、Ｃｙ１はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、場合によりメチル基、フルオロ基、およびヒドロキシル基から独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよいピロリジン環、場合によりメチル基、フルオロ基、およびヒドロキシル基から独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよいピペリジン環、テトラヒドロフラン−２−イル、およびモルホリン−４−イルから選択されず、そしてＡｒ２’は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり；
(vi)Ｒ１’がＨであり、Ｒ２’がＨであり、Ｒ３’がピペリジン−４−イルオキシであるならば、Ａｒ２’はオキサゾール−４−イルではなく；
(vii)Ｒ１’がＨであり、Ｒ２’がＨであり、Ｒ３’がＨであるならば、Ｂ’はモルホリン−４−イルであり、そしてＡｒ２’はピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−４−イルであるならば、Ｒ４’はエチニルではなく；かつ
(viii)−Ｌ１”Ｃｙ１”がモルホリン−４−イルメチルであり、そしてＣ”がカルバミルであるならば、Ｒ４はブロモではない。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９０】
ある態様において、本発明は式(IIIａ)の化合物を提供する。
【００９１】
ある態様において、本発明は式(IVａ)の化合物を提供する。
【００９２】
ある態様において、Ｂ’は−Ｌ１’Ｃｙ１から選択される。ある態様において、Ｂ’はＢ”である。
【００９３】
ある態様において、Ｂ”はＣ１−６アルキルであり、それは、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルボニルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されており；ここで、該Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルボニルアミノは、各々、場合によりＣ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ｂ”はＣ１−６アルコキシであり、それは、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルボニルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されており；ここで、該Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルボニルアミノは、各々、場合によりＣ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ｂ”は２−アミノ(amin)エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エトキシ、２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エトキシ、２−(アセチルアミノ)エトキシ、２−(３−メトキシプロピオニルアミノ)エトキシ、２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアセチルアミノ)エトキシ、およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノメチルから選択される。
【００９４】
ある態様において、Ｌ１’は−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＨ２−および−ＣＨ(ＣＨ３)−から選択され、ここで、該リンカーの右端はＣｙ１’に結合している。ある態様において、Ｌ１’は−ＯＣＨ２ＣＨ２−である。ある態様において、Ｌ１’は−Ｃ(＝Ｏ)−である。ある態様において、Ｌ１’は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)−である。ある態様において、Ｌ１’は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ２−である。ある態様において、Ｌ１’は−Ｏ−である。ある態様において、Ｌ１’は−ＣＨ２−である。ある態様において、Ｌ１’は−ＣＨ(ＣＨ３)−である。ある態様において、Ｌ１’は−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)−および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ２−から選択される。ある態様において、Ｌ１’は−Ｏ−から選択される。ある態様において、Ｌ１’は−ＣＨ２−および−ＣＨ(ＣＨ３)−から選択される。
【００９５】
ある態様において、Ｃｙ１’はアゼチジン環、ピペラジン環、イミダゾリジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、テトラヒドロフラン環、モルホリン環、２−オキソピペラジニル、および２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン環から選択され；この各々は、場合によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルカルボニルで置換されていてよくから選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルキルカルボニルは、各々場合によりヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、および５員ヘテロシクロアルキルから選択される１個の基により置換されていてよい。ある態様において、Ｃｙ１’はＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イル、モルホリン−４−イル、２−メチルモルホリン−４−イル、２,６−ジメチルモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシルモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、ピロリジン−３−イル、３−フルオロピロリジニル、３,３−ジフルオロピロリジニル、ピペリジン−４−イル、３−フルオロピペリジニル、４−トリフルオロメチルピペリジニル、４,４−ジフルオロピペリジニル、４−メチルピペラジニル、および２−オキソピペラジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−５−イルから選択される。
【００９６】
ある態様において、Ａｒ２’はオキサゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、およびピリミジン環から選択され；この各々は、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ａｒ２’はオキサゾール環、ピラゾール環、ピリミジン環、およびピリジン環から選択され、この各々は、場合によりアミノおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ａｒ２’はオキサゾール環から選択され、これは、場合によりアミノおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ａｒ２’はピラゾール環であり、これは、場合によりアミノおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ａｒ２’はピリミジン環であり、これは、場合によりアミノおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ａｒ２’はピリジン環であり、これは、場合によりアミノおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ａｒ２’はオキサゾール環から選択され、これは、アミノおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されている。ある態様において、Ａｒ２’はピラゾール環であり、これは、アミノおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されている。ある態様において、Ａｒ２’はピリミジン環であり、これは、アミノおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されている。ある態様において、Ａｒ２’はピリジン環であり、これは、アミノおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されている。ある態様において、Ａｒ２’はオキサゾール−２−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−アミノピリジン−４−イル、６−アミノピリジン−３−イル、およびピリミジン−５−イルから選択される。
【００９７】
Ｃｙ１”は５員ヘテロシクロアルキルから選択される。ある態様において、Ｃｙ１”はモルホリン−４−イルである。ある態様において、Ｃｙ１”はモルホリン環である。
【００９８】
ある態様において、Ｒ１’はＨおよびクロロから選択される。ある態様において、Ｒ１’はＨである。ある態様において、Ｒ１’はクロロである。
【００９９】
ある態様において、Ｒ１”はＨおよびクロロから選択される。ある態様において、Ｒ１”はＨである。ある態様において、Ｒ１”はクロロである。
【０１００】
ある態様において、Ｒ２’はＨ、フルオロ、クロロ、およびメトキシから選択される。ある態様において、Ｒ２’はＨおよびメトキシから選択される。ある態様において、Ｒ２’はＨである。ある態様において、Ｒ２’はフルオロである。ある態様において、Ｒ２’はクロロである。ある態様において、Ｒ２’はメトキシである。ある態様において、Ｒ２’はハロゲンである。ある態様において、Ｒ２’はＣ１−６アルコキシである。
【０１０１】
ある態様において、Ｒ２”はＨ、フルオロ、クロロ、およびメトキシから選択される。ある態様において、Ｒ２”はＨおよびメトキシから選択される。ある態様において、Ｒ２”はＨである。ある態様において、Ｒ２’はフルオロである。ある態様において、Ｒ２”はクロロである。ある態様において、Ｒ２”はメトキシである。ある態様において、Ｒ２”はハロゲンである。ある態様において、Ｒ２”はＣ１−６アルコキシである。
【０１０２】
ある態様において、Ｒ３’はＨである。
【０１０３】
ある態様において、Ｒ１’、Ｒ２’またはＲ３’の少なくとも１個はＨではない。ある態様において、Ｒ１”、Ｒ２”またはＲ３”の少なくとも１個はＨではない。
【０１０４】
ある態様において、Ｒ４’はクロロ、ブロモ、およびエチニルから選択される。ある態様において、Ｒ４’はブロモおよびエチニルから選択される。ある態様において、Ｒ４’はＨ、ブロモ、クロロ、シアノ、メチル、エチニル、およびシクロプロピルから選択される。ある態様において、Ｒ４’はＨ、ブロモ、エチニル、シクロプロピル、およびチアゾール−２−イルから選択される。ある態様において、Ｒ４’はＨ、ハロゲン、シアノ、エチニル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびチアゾール環から選択され；ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルおよびチアゾール環は、各々、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。
【０１０５】
ある態様において、Ｒ４’はＨである。ある態様において、Ｒ４’はハロゲンである。ある態様において、Ｒ４’はシアノである。ある態様において、Ｒ４’はＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ４’はＣ２−６アルキニルである。ある態様において、Ｒ４’はＣ３−６シクロアルキルであり、これは、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ４’は５員ヘテロアリールであり、これは、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ４’は６員ヘテロアリールであり、これは、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ４’はメチルである。ある態様において、Ｒ４’はエチニルである。ある態様において、Ｒ４’はシクロプロピルであり、これは、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ４’はチアゾール−２−イルであり、これは、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ４’はクロロである。
【０１０６】
ある態様において、Ｒ４”はＨである。ある態様において、Ｒ４”はハロゲンである。ある態様において、Ｒ４’はシアノである。ある態様において、Ｒ４”はＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ４”はＣ２−６アルキニルである。ある態様において、Ｒ４”はＣ３−６シクロアルキルであり、これは、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ４”は５員ヘテロアリールであり、これは、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ４”は６員ヘテロアリールであり、これは、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ４”はメチルである。ある態様において、Ｒ４”はエチニルである。ある態様において、Ｒ４”はシクロプロピルであり、これは、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ４”はチアゾール−２−イルであり、これは、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ４”はクロロである。
【０１０７】
ある態様において、Ｒ４”はクロロ、ブロモ、およびエチニルから選択される。ある態様において、Ｒ４”はブロモおよびエチニルから選択される。ある態様において、Ｒ４”はＨ、ブロモ、クロロ、シアノ、メチル、エチニル、およびシクロプロピルから選択される。ある態様において、Ｒ４”はＨ、ブロモ、エチニル、シクロプロピル、およびチアゾール−２−イルから選択される。ある態様において、Ｒ４”はＨ、ハロゲン、シアノ、エチニル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびチアゾール環から選択され；ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルおよびチアゾール環は、各々、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。
【０１０８】
ある態様において：
Ｒ１’はＨおよびハロゲンから選択され；
Ｒ２’はＨ、ハロゲン、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ３’はＨおよびハロゲンから選択され；
Ｒ４’はＨ、ハロゲン、シアノ、エチニル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびチアゾール環から選択され；ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルおよびチアゾール環は、各々、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｃｙ１’はアゼチジン環、ピペラジン環、イミダゾリジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、テトラヒドロフラン環、モルホリン環、２−オキソピペラジニル、および２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン環から選択され；この各々は、場合によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルカルボニルで置換されていてよく；ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルキルカルボニルは、各々場合によりヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、および５員ヘテロシクロアルキルから選択される１個の基により置換されていてよく；
Ｃｙ１”はモルホリン環であり；
Ａｒ２’はオキサゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、およびピリミジン環から選択され；この各々は、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；そして
Ｂ”はＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択され；これは、各々ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルボニルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており；ここで、該Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルボニルアミノは、各々、場合によりＣ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。
【０１０９】
ある態様において、化合物は式(IIIａ)を有し、式中：
Ｃ”はカルバミルであり；そして
Ｃｙ１”はモルホリン−４−イルである。
【０１１０】
ある態様において、化合物は式(IIIａ)を有し、式中：
Ｒ１’はＨおよびハロゲンから選択され；
Ｒ２’はＨ、ハロゲン、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ３’はＨであり；
Ｒ４’はハロゲンおよびＣ２−６アルキニルから選択され；
Ｂ’はＢ”から選択され；
Ｂ”はＣ１−６アルコキシから選択され；これは、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルボニルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており；ここで、該Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルボニルアミノは、各々、場合によりＣ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；そして
Ａｒ２’はオキサゾール環およびピラゾール環から選択され；この各々は、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。
【０１１１】
ある態様において、化合物は式(IIIａ)を有し、式中：
Ｒ１’はＨおよびクロロから選択され；
Ｒ２’はＨ、フルオロ、クロロ、およびメトキシから選択され；
Ｒ３’はＨから選択され；
Ｒ４’はクロロ、ブロモ、およびエチニルから選択され；
Ａｒ２’はオキサゾール−２−イルおよび１−メチルピラゾール−４−イルから選択され、
Ｂ’はＢ”であり；そして
Ｂ”は２−アミノ(amin)エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エトキシ、２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エトキシ、２−(アセチルアミノ)エトキシ、２−(３−メトキシプロピオニルアミノ)エトキシ、２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアセチルアミノ)エトキシ、およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノメチルから選択される。
【０１１２】
ある態様において、化合物は式(IIIａ)を有し、式中：
Ｒ１’はＨであり；
Ｒ２’はＣ１−６アルコキシである；
Ｒ３’はＨであり；
Ｒ４’はハロゲンおよびＣ２−６アルキニルであり；
Ｂ’は−Ｌ１’Ｃｙ１’であり；
Ｌ１’は−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)−、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ２−から選択され；ここで、該リンカーの右端はＣｙ１’に結合しており；
Ｃｙ１’はアゼチジン環、ピペラジン環、イミダゾリジン環、ピロリジン環、およびピロリジン環から選択され；ここで、該アゼチジン環、ピペラジン環、およびイミダゾリジン環は、各々場合によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルカルボニルで置換されていてよく；ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルキルカルボニルは、各々場合によりヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、および５員ヘテロシクロアルキルから選択される１個の基により置換されていてよく；そして、該ピロリジン環は１個のＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換されており；そして
Ａｒ２’はピラゾール環であり；これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。
【０１１３】
ある態様において、化合物は式(IIIａ)を有し、式中：
Ｒ１’はＨであり；
Ｒ２’はＨおよびメトキシから選択され；
Ｒ３’はＨであり；
Ｒ４’はブロモおよびエチニルから選択され；
Ｂ’は−Ｌ１’Ｃｙ１’から選択され；
Ｌ１’は−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)−および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ２−から選択され；
Ｃｙ１’はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで置換されているアゼチジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、１−メチルイミダゾリジン−３−イル、ピロリジニル、およびピロリジニルから選択され；そして
Ａｒ２’は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルから選択される。
【０１１４】
ある態様において、化合物は式(IIIａ)を有し、式中：
Ｒ１’はＨであり；
Ｒ２’はＨ、ハロゲン、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ３’はＨであり；
Ｒ４’はＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｂ’は−Ｌ１’Ｃｙ１’であり；
Ｌ１’は−Ｏ−であり；
Ｃｙ１’はピロリジン環、ピペリジン環、テトラヒドロフラン環、およびアゼチジン環から選択され；この各々は、場合によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルカルボニルで置換されていてよく；ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルキルカルボニルは、各々場合によりヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、および５員ヘテロシクロアルキルから選択される１個の基により置換されていてよく；そして
Ａｒ２’はピラゾール環から選択され；これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。
【０１１５】
ある態様において、化合物は式(IIIａ)を有し、式中：
Ｒ１’はＨであり；
Ｒ２’はＨ、ハロゲン、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ３’はＨであり；
Ｒ４’はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｂ’は−Ｌ１’Ｃｙ１’であり；
Ｌ１’は−Ｏ−であり；
Ｃｙ１’はピロリジン環、ピペリジン環、テトラヒドロフラン環、およびアゼチジン環から選択され；この各々は、場合によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルカルボニルで置換されていてよく；ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルキルカルボニルは、各々場合によりヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、および５員ヘテロシクロアルキルから選択される１個の基により置換されていてよく；そして
Ａｒ２’はピラゾール環から選択され；これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。
【０１１６】
ある態様において、化合物は式(IIIａ)を有し、式中：
Ｒ１’はＨであり；
Ｒ２’はＨ、フルオロ、クロロ、およびメトキシから選択され；
Ｒ３’はＨであり；
Ｒ４’はＨ、ブロモ、クロロ、シアノ、メチル、エチニル、およびシクロプロピルから選択され；
Ｂ’は−Ｌ１’Ｃｙ１’から選択され；
Ｌ１’は−Ｏ−から選択され；
Ｃｙ１’はピロリジン−３−イル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、Ｎ−エチルピロリジン−３−イル、Ｎ−イソプロピルピロリジン−３−イル、Ｎ−(ジメチルアミノアセチル)ピロリジン−３−イル、Ｎ−(ピロリジニルアセチル)ピロリジン−３−イル、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−エチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−イソプロピルアゼチジン−３−イル、Ｎ−(ジメチルアミノアセチル)アゼチジン−３−イル、Ｎ−(ピロリジニルアセチル)アゼチジン−３−イル、およびＮ−(２,２,２−トリフルオロエチル)アゼチジン−３−イルから選択され；そして
Ａｒ２’は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【０１１７】
ある態様において、化合物は式(IIIａ)を有し、式中：
Ｒ１’はＨおよびハロゲンから選択され；
Ｒ２’およびＲ２”は各々独立してＨ、ハロゲン、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ３’はＨであり；
Ｒ４’およびＲ４”は各々独立してＨ、ハロゲン、Ｃ２−６アルキニル、およびチアゾール環から選択され；ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルおよびチアゾール環は、各々、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｂ’は−Ｌ１’Ｃｙ１’であり；
Ｌ１’は−ＣＨ２−および−ＣＨ(ＣＨ３)−から選択され；
Ｃｙ１’はＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリン環、モルホリン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、および２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン環から選択され；この各々は、場合によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルカルボニルで置換されていてよく；ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルキルカルボニルは、各々場合によりヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、および５員ヘテロシクロアルキルから選択される１個の基により置換されていてよく；そして
Ａｒ２’はピラゾール環、ピリミジン環、およびピリジン環から選択され、この各々は、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。
【０１１８】
ある態様において、化合物は式(IIIａ)を有し、式中：
Ｒ１’はＨおよびクロロから選択され；
Ｒ２’はＨ、フルオロ、クロロ、およびメトキシから選択され；
Ｒ３’はＨから選択され；
Ｒ４’はＨ、ブロモ、エチニル、シクロプロピル、およびチアゾール−２−イルから選択される、
Ｂ’は−Ｌ１’Ｃｙ１’から選択され；
Ｌ１’は−ＣＨ２−および−ＣＨ(ＣＨ３)−から選択され；
Ｃｙ１’はＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イル、モルホリン−４−イル、２−メチルモルホリン−４−イル、２,６−ジメチルモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシルモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、ピロリジン−３−イル、３−フルオロピロリジニル、３,３−ジフルオロピロリジニル、ピペリジン−４−イル、３−フルオロピペリジニル、４−トリフルオロメチルピペリジニル、４,４−ジフルオロピペリジニル、４−メチルピペラジニル、および２−オキソピペラジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−５−イルから選択され；そして
Ａｒ２’はピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−アミノピリジン−４−イル、６−アミノピリジン−３−イル、およびピリミジン−５−イルから選択される。
【０１１９】
ある態様において、化合物は、次の一つから選択される：
【表１】
2011524881.tif 000014
【表２】
2011524881.tif 000015
【０１２０】
【表３】
2011524881.tif 000016
【表４】
2011524881.tif 000017
【０１２１】
【表５】
2011524881.tif 000018
【表６】
2011524881.tif 000019
【０１２２】
【表７】
2011524881.tif 000020
【表８】
2011524881.tif 000021
【０１２３】
【表９】
2011524881.tif 000022
【表１０】
2011524881.tif 000023
【０１２４】
【表１１】
2011524881.tif 000024
【表１２】
2011524881.tif 000025
【０１２５】
【表１３】
2011524881.tif 000026
【表１４】
2011524881.tif 000027
【０１２６】
【表１５】
2011524881.tif 000028
【表１６】
2011524881.tif 000029
【０１２７】
【表１７】
2011524881.tif 000030
【表１８】
2011524881.tif 000031
【０１２８】
【表１９】
2011524881.tif 000032
【表２０】
2011524881.tif 000033
【０１２９】
【表２１】
2011524881.tif 000034
【表２２】
2011524881.tif 000035
【０１３０】
【表２３】
2011524881.tif 000036
【表２４】
2011524881.tif 000037
【０１３１】
【表２５】
2011524881.tif 000038
【表２６】
2011524881.tif 000039
【０１３２】
【表２７】
2011524881.tif 000040
【表２８】
2011524881.tif 000041
【０１３３】
【表２９】
2011524881.tif 000042
【表３０】
2011524881.tif 000043
【０１３４】
【表３１】
2011524881.tif 000044
【表３２】
2011524881.tif 000045
【０１３５】
【表３３】
2011524881.tif 000046
【表３４】
2011524881.tif 000047
【０１３６】
【表３５】
2011524881.tif 000048
【表３６】
2011524881.tif 000049
【０１３７】
【表３７】
2011524881.tif 000050
【表３８】
2011524881.tif 000051
【０１３８】
【表３９】
2011524881.tif 000052
【表４０】
2011524881.tif 000053
またはその薬学的に許容される塩。
【０１３９】
ある態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１２】
2011524881.tif 000054
〔式中、
Ａｒはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、縮合二環系を含み；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、またはアミノであり；
Ｒ２およびＲ３はＨ、アルコキシ、置換アルコキシ、およびハロから成る群から独立して選択され；
Ｌは共有結合、カルボニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ１−３アルキルであるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、カルボニル、カルボニルアミノ、またはアミノカルボニルで中断されているアルキルであり；そして
Ａ１はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルである。〕
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１４０】
幾つかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が各々Ｈであり、そしてＬが共有結合であるならば、Ａ１はアリールまたは置換アリール以外である。
【０１４１】
幾つかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が各々Ｈであり、Ｌが共有結合であり、そしてＡ１がＢｒ、置換フェニル、または置換ピリジニルであるならば、Ａｒはフェニル、ピペラジニルまたはヘテロシクリルアルキルオキシで置換されたフェニル、またはピリジニル以外である。
【０１４２】
幾つかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が各々Ｈであり、Ｌが共有結合であり、そしてＡ１がヒドロキシまたはアルコキシであるならば、Ａｒ１個以上のアルキルまたはハロで置換されたフェニル以外である。
【０１４３】
幾つかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が各々Ｈであり、そしてＬがＯであるならば、Ａ１はピリジニルまたは置換ピリジニル以外である。
【０１４４】
ある態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１３】
2011524881.tif 000055
〔式中、
Ａｒはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、縮合二環系を含み；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、またはアミノであり；
Ｒ２はＨ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ＣＮ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、およびハロから成る群から選択され；
Ｒ３はＨ、ハロ、ＣＮ、カルボキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、置換ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキルから成る群から選択され；
Ｌは共有結合、カルボニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニルまたは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、カルボニル、カルボニルアミノ、またはアミノカルボニルで中断されているアルキルであり；そして
Ａ１はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルである。〕
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１４５】
幾つかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が各々Ｈであり、そしてＬが共有結合であるならば、Ａ１はアリールまたは置換アリール以外である。
【０１４６】
幾つかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が各々Ｈであり、Ｌが共有結合であり、そしてＡ１がＢｒ、置換フェニル、または置換ピリジニルであるならば、Ａｒはフェニル、ピペラジニルまたはヘテロシクリルアルキルオキシで置換されたフェニル、またはピリジニル以外である。
【０１４７】
幾つかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が各々Ｈであり、Ｌが共有結合であり、そしてＡ１がヒドロキシまたはアルコキシであるならば、Ａｒ１個以上のアルキルまたはハロで置換されたフェニル以外である。
【０１４８】
幾つかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が各々Ｈであり、そしてＬがＯであるならば、Ａ１はピリジニルまたは置換ピリジニル以外である。
【０１４９】
幾つかの態様において、Ｌは共有結合である。かかる態様のいくつかにおいて、Ａ１は場合により置換されていてよいアルキンまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。好ましいアルキン類は、エチン、１−プロピン、３−ヒドロキシプロピン、および３−メトキシプロピン、ならびに他の３−アルコキシプロピン類を含む。これらの態様のための好ましいヘテロアリール類は、チアゾール、ピリジン、イミダゾール、フラン、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、ピラゾール、イソチアゾール、オキサゾール、およびイソオキサゾールを含み、この各々は置換され得る。これらの態様のための具体的ヘテロアリール類は２−チアゾリル；５−ヒドロキシメチル−２−チアゾリル；３−ピリジル、５−メトキシ−３−ピリジル；６−アミノ−３−ピリジル；４−チアゾリル；３−ピラゾリル；および４−ピラゾリルを含む。好ましいヘテロシクリル基はピロリジン、モルホリン、ピペリジン、およびピペラジンを含み、この各々は置換され得る。
【０１５０】
幾つかの特定の態様は、Ａ１が次の群から選択される化合物を含む：
ＯＨ、Ｂｒ、メチル、エチル、エチン(−Ｃ≡ＣＨ)、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、
１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、
１−アミノ−１−メチルエチル、
２−チアゾリル、
５−チアゾリル、
４−チアゾリル、
イソキサゾール−４−イル、
３−ピラゾリル、
４−ピラゾリル、
１−メチル−４−ピラゾリル、
１−メチルピラゾール−５−イル、
２−フラニル、シクロプロピル、
４−ヒドロキシメチル−１,２−３−トリアゾール−５−イル、
５−メトキシピリジン−３−イル、
２−アミノ−３−メトキシピリジン−５−イル、
３−メチルピリジン−２−イル、
２−ピリジル、
３−ピリジル、
４−ピリジル、
４−メチルピリジン−３−イル、
３−クロロピリジン−４−イル、
１−モルホリニル、
１−ピロリジニル、
３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、
Ｒ−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、
Ｓ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、
３−ケトピペラジン−１−イル、
１−メチルイミダゾール−２−イル、
５−メチルチアゾール−２−イル、
１−メチルイミダゾール−５−イル、
３−ヒドロキシ−１−プロピニル、
３−メトキシ−１−プロピニル、
２−アミノピリジン−４−イル、
３−メトキシピリジン−５−イル、
２−アミノピリジン−５−イル、
４−ヒドロキシメチル−１,２,３−トリアゾール−５−イル、
２−アミノ−３−メトキシピリジン−５−イル、
２−アミノチアゾール−５−イル、
１−(２−ヒドロキシエチル)ピラゾール−４−イル、
１−(２−メトキシエチル)ピラゾール−４−イル、
４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル、
５−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル、
２−メトキシピリミジン−５−イル、
２−メトキシピリジン５−イル、
２−ヒドロキシエチルアミノ、
テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、
イソプロピルアミノ、
２−ピリジニルメチルアミノ、
２−メトキシエチルアミノ、
３−ピリジルメチルアミノ、
４−ピリジルメチルアミノ、
２−ピリジルアミノ、３−ピリジルアミノ、
２−(２−ケトピロリジン−１−イル)エチルアミノ、
４−メチルピペラジン−１−イル、
１−イソプロピルメチルピラゾール−４−イル、
メチルアミノ、
１−メチルピペリジン−４−イルアミノ、
４−イソプロピルピペラジン−１−イル、
イソプロピルアミノ、
ピロリジン−１−イル、
シクロプロピルアミノ、
２−フルオロピリジン−３−イル、
２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−４−イル、
３−(ベンゾイルアミノ)フェニル、および
２−アミノ−４−メトキシピリミジン−５−イル。
【０１５１】
幾つかの態様において、Ｌは−Ｏ−である。
幾つかの態様において、Ｌは−Ｓ−である。
幾つかの態様において、Ｌは−ＳＯ２−である。
幾つかの態様において、ＬはＮＨである。
幾つかの態様において、Ｌはカルボニルである。
【０１５２】
幾つかの態様において、Ｌはアミノカルボニルまたはカルボニルアミノである。
幾つかの態様において、Ｌはカルボニルアミノである。
幾つかの態様において、Ｌはアミノカルボニルである。
幾つかの態様において、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、カルボニル、カルボニルアミノまたはアミノカルボニルで中断されたアルキルである。
幾つかの態様において、Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である。
【０１５３】
幾つかの態様において、Ａ１はアルキルである。
幾つかの態様において、Ａ１は置換アルキルである。
幾つかの態様において、Ａ１はアルケニルである。
幾つかの態様において、Ａ１は置換アルケニルである。
幾つかの態様において、Ａ１はアルキニルである。
【０１５４】
幾つかの態様において、Ａ１はエチニル、プロピニル、フェニルエチニルまたはピリジルエチニルである。
幾つかの態様において、Ａ１は置換アルキニルである。
幾つかの態様において、Ａ１はアルコキシである。
幾つかの態様において、Ａ１は置換アルコキシである。
幾つかの態様において、Ａ１はアシルである。
【０１５５】
幾つかの態様において、Ａ１はシアノである。
幾つかの態様において、Ａ１はアリールである。
幾つかの態様において、Ａ１は置換アリールである。
幾つかの態様において、Ａ１は置換フェニルである。
幾つかの態様においてて、Ａ１はヘテロアリールである。
幾つかの態様において、Ａ１は置換ヘテロアリールである。
【０１５６】
幾つかの態様において、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールはピリジル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、置換ピリジル、置換ピラゾリル、置換チアゾリル、置換ピリミジル、置換ピリダジニル、置換オキサゾリルおよび置換イソオキサゾリルから成る群から選択される。
【０１５７】
幾つかの態様において、Ａ１はシクロアルキルである。
幾つかの態様において、Ａ１は置換シクロアルキルである。
幾つかの態様において、Ａ１はヘテロシクリルである。
幾つかの態様において、Ａ１は置換ヘテロシクリルである。
【０１５８】
幾つかの態様において、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルはピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、チオモルホリノ、置換ピペリジニル、置換ピペラジニル、置換ピロリジニル、置換テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロチオフェニル、置換モルホリニルおよび置換チオモルホリノから成る群から選択される。
【０１５９】
幾つかの態様において、Ａ１はヒドロキシである。
幾つかの態様において、Ａ１はハロである。
幾つかの態様において、Ａ１はシアノである。
【０１６０】
ある態様において、−Ｌ−Ａ１は−Ｂｒ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｎ、２−チアゾリル、または１−メチルイミダゾール−２−イルである。
【０１６１】
幾つかの態様において、Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３またはアミノである。
幾つかの態様において、Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、ニトロまたはアミノである。
幾つかの態様において、Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはアミノである。
幾つかの態様において、Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロまたはシアノである。
【０１６２】
幾つかの態様において、Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル、またはハロである。
幾つかの態様において、Ｒ１はＨまたはハロである。
幾つかの態様において、Ｒ１はＨである。
幾つかの態様において、Ｒ１はハロである。
【０１６３】
幾つかの態様において、Ｒ２およびＲ３はＨ、アルコキシ、置換アルコキシ、およびハロから成る群から独立して選択される。
幾つかの態様において、Ｒ２およびＲ３はＨ、ハロおよびアルコキシから成る群から独立して選択される。
幾つかの態様において、Ｒ２およびＲ３はＨ、およびハロから成る群から独立して選択される。
【０１６４】
幾つかの態様において、Ｒ２およびＲ３はＨおよびアルコキシから成る群から独立して選択される。
幾つかの態様において、Ｒ２およびＲ３はＨおよびＣ１−６アルコキシから成る群から独立して選択される。
幾つかの態様において、Ｒ２およびＲ３はＨおよびメトキシから成る群から独立して選択される。
幾つかの態様において、Ｒ２およびＲ３の少なくとも一方はＨである。
【０１６５】
幾つかの態様において、Ｒ２およびＲ３の両方ともＨである。
幾つかの態様において、Ｒ２はＨである。
幾つかの態様において、Ｒ３はＨである。
【０１６６】
ある態様において、Ｒ２およびＲ３の一方はＨであり、そしてＲ２およびＲ３の他方はアルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、置換ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、または置換アリールアルキルオキシである。
【０１６７】
ある態様において、Ｒ２およびＲ３の一方はＨであり、そして他方はアリールアルコキシ、アルコキシまたは置換アルコキシ、または置換または非置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはヘテロシクリルアルキルオキシである。かかる態様において、Ｒ２はしばしばＨであり、そしてＲ３は置換または非置換アルコキシまたはヘテロシクリルオキシ基である。
【０１６８】
ある態様において、Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、４−ピペリジニルオキシ、３−アゼチジニルオキシ、および２−アミノエトキシから選択される。
【０１６９】
ある態様において、Ｒ３は次のものから選択される：
Ｈ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
イソプロポキシ、メトキシ、シクロペンチルオキシ、
２−アミノエトキシ、
４−ピペリジニルオキシ、
１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、
４−ピペリジニルメトキシ、
１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、
２−(４−ピペリジニル)−エトキシ、
２−(１−メチル−４−ピペリジニル)−エトキシ、
(１−メチル−４−ピペリジニル)メトキシ、
２−チアゾリルメトキシ、
３−ピリジルメトキシ、
４−ピリジルメトキシ、
１−(４−ピリジル)−１−エトキシ、
２−ピリジルメトキシ、
５−チアゾリルメトキシ、
２−(４−ピペリジニル)−エトキシ、
１−メチル−４−ピペリジニルオキシ、
シクロペンチルオキシ、
２−(４−モルホリニル)−エトキシ、
２−メトキシエトキシ、
１−アミノシクロプロピルメトキシ、
１−Ｎ−アセチルアミノシクロプロプ−１−イルメトキシ、
アミノカルボニルメトキシ、
Ｎ−メチルアミノカルボニルメトキシ、
３−ピロリジニルオキシ、
Ｒ−３−ピロリジニルオキシ、
Ｓ−３−ピロリジニルオキシ、
Ｒ−(１−メチルピロリジン−３−イル)オキシ、
Ｓ−(１−メチルピロリジン−３−イル)オキシ、
ピロリジンｙ−３−イルメトキシ、
ピペリジン−３−イルメトキシ、
Ｒ−ピペリジン−３−イルメトキシ、
Ｓ−ピペリジン−３−イルメトキシ、
２−(４−メチル−１−ピペラジニル)エチル、
１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、
Ｒ−(１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、
Ｓ−(１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、
(３−クロロ−４−ピリジル)メトキシ、
２−メトキシピリジン−６−イルメトキシ、
(５−メチルイソキサゾール(isoxal)−３−イル)メトキシ、
５−チアゾリルメトキシ、
(３−フルオロフェニル)メトキシ、
(３−メトキシフェニル)メトキシ、
フェニルメトキシ、
(３−シアノフェニル)メトキシ、
３−フルオロフェニルメトキシ、
３−メトキシフェニルメトキシ、
２−ピラジニルメトキシ、
３−クロロ−４−ピリジニルオキシ、
２−(３−ピリジニル)エトキシ、
１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ、
３−アゼチジニルオキシ、
１−メチル−３−アゼチジニルオキシ、
１−イソプロピル−３−アゼチジニルオキシ、
１−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピペリジン−４−イルオキシ、
１−メチル−４−ピラゾリル、
３−アミノピリジン−４−イル、
１−ピペラジニルメチル、
１−ピペラジニルカルボニル、
１−メチルピペリジン−４−イルアミノカルボニル、
２−(Ｎ−モルホリニル)エトキシ、
２−メトキシエトキシ、
２−クロロピリジン−５−イルメトキシ、
２−クロロピリジン−４−イルメトキシ、
１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ、
１−(２−フルオロエチル)ピペリジン−４−イルオキシ、
１−(２,２−ジフルオロ(fluor)エチル)ピペリジン−４−イルオキシ、
１−(２−メトキシエチル)ピペリジン−４−イルオキシ、
１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イルオキシ、
メチルアミノカルボニルメトキシ、
アミノカルボニルメトキシ、
３−アゼチジニルメトキシ、
３−(１−メチルアゼチジニル)メトキシ、
２−アミノピリジン−４−イル、
６−メトキシピリジン−２−イルメトキシ、
５−メチルイソキサゾール−３−イル、および
２−(ピリジン−３−イル)エトキシ；
またはＲ３は次のヘテロシクリルオキシ基の一つであり得る：
【化１４】
2011524881.tif 000056
【０１７０】
幾つかの態様において、Ａｒは置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
幾つかの態様において、Ａｒは置換アリールである。
【０１７１】
幾つかの態様において、Ａｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、およびアルキルチオから成る群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されているアリールであり；
ここで、記載された置換アリール基の何れかに含まれる該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール部分は、場合によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、およびアルキルチオから成る群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。
【０１７２】
幾つかの態様において、Ａｒはアミノスルホニル、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アルキル、ハロ、およびシアノから成る群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されているアリールであり；
ここで、記載された置換アリール基の何れかに含まれる該アルキル、アリール、およびヘテロアリール部分は、場合によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、およびアルキルチオから成る群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。
【０１７３】
幾つかの態様において、Ａｒはフェニルおよびナフチルから成る群から選択されるアリールである。Ａｒがフェニルであるときそれは、式１中のＮＨに隣接する一方または両方の位置(オルト位置)がしばしば非置換である。
【０１７４】
幾つかの態様において、Ａｒは置換フェニルである。ある態様において、フェニルは２個以上の置換基で置換されている。かかる態様のいくつかにおいて、隣接する２個の置換基は互いに連結して該フェニル環に縮合する環を形成する。縮合環は飽和、不飽和または芳香族のいずれであってもよく、それ自体置換されていてよい。これらの縮合環系の好ましい態様は、１,３−ジオキソランに縮合したフェニル；１,４−ジオキサンに縮合したフェニル；ピラゾールに縮合したフェニル；イミダゾールに縮合したフェニル；トリアゾールに縮合したフェニル；ピラゾールに縮合したフェニル；およびピロリジニルまたはピペリジニル環に縮合したフェニルを含む。
【０１７５】
ある態様において、フェニルは、式ＩのＮＨに対してオルトで該フェニルに結合していない１個、２個または３個の基で置換されている。
【０１７６】
ある態様において、Ａｒは式：
【化１５】
2011524881.tif 000057
〔式中、Ｑは場合により置換されていてよいアシル基であり；
そしてＱ’はアルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルオキシであり、その各々は置換されていてよく；またはＱ’はＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’２、Ｓ(Ｏ)ｑＲ’、またはＳ(Ｏ)ｑＮＲ’２であってよく、ここで、各Ｒ’はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。〕
である。
【０１７７】
多くのかかる態様において、Ｑ’はＨまたはハロまたはアルコキシである。
【０１７８】
これらの縮合系のＱは、例えば：
１−メチルイミダゾール−２−イルカルボニル、
３−メトキシプロピオニル、
１−メチルイミダゾール−５−イルカルボニル、
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアセチル、
テトラヒドロピラン−４−イルカルボニル、
１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、
１−メチルピペリジン−３−イルカルボニル、
２−ピリジノイル、
３−ピリジノイル、
４−ピリジノイル、
１−メチルピロリジン−２−イルカルボニル、
１−メチルピロリジン−２Ｓ−イルカルボニル、
(２−Ｎ−モルホリノ)ピリジン−５−イルカルボニル、
(２−Ｎ−モルホリノ)ピリジン−４−イルカルボニル、
(２−Ｎ−ピペリジニル)ピリジン−５−イルカルボニル、
１−メチルピラゾール−４−イルカルボニル、
１−メチルピペリジン−３−イルカルボニル、
ピリジン−３−イル−アセチル、
イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−４−イルカルボニル、
２−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−５−イルカルボニル、
２−アミノ−３−ヒドロキシブタノイル、または
２Ｓ−アミノ−３Ｒ−ヒドロキシブタノイルであり得る。
【０１７９】
多くの態様において、Ａｒは１個または２個の置換基を有するフェニルであるか、またはそれに縮合したさらなる環を有するフェニルである。多くの場合、Ａｒは、フェニル環の‘メタ’位の一方または両方に非水素置換基を有するフェニルである、すなわち、それは３−置換フェニルまたは３,５−二置換フェニルである。他の態様において、Ａｒは３位および４位の一方または両方に非水素置換基を有するフェニルである、例えば、それは４−置換フェニルまたは３,４−二置換フェニルである。
【０１８０】
幾つかの態様において、Ａｒはヘテロアリールである。
【０１８１】
幾つかの態様において、Ａｒはピロリル、フラニル、チオフェニル(チエニル)、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリル、キナゾリル、キノザリル、シンノリル、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フタラジン、ナフチルピリジン、フェナジン、およびプリンから成る群から選択されるヘテロアリールである。
【０１８２】
幾つかの態様において、Ａｒは、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、および２−チアゾリル、４−チアゾリル、および５−チアゾリルから成る群から選択されるヘテロアリール基である。
【０１８３】
幾つかの態様において、Ａｒは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールである。これらの態様では典型的に、Ａｒは１個または２個の非水素置換基を有する。
【０１８４】
幾つかの態様において、Ａｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、およびアルキルチオから成る群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、前記の何らかの“置換アリール”基に包含される該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール部分は、場合によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、およびアルキルチオから成る群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。
【０１８５】
幾つかの態様において、Ａｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、およびアルキルチオから成る群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されているヘテロアリールであり；
ここで、記載された“置換アリール”基の何れかに含まれる該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール部分は、場合によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、およびアルキルチオから成る群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。
【０１８６】
幾つかの態様において、Ａｒは、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アルキル、アルキル、ハロ、およびシアノから成る群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、記載された“置換アリール”基の何れかに含まれる該アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール部分は、場合によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、およびアルキルチオから成る群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。
【０１８７】
幾つかの態様において、Ａｒは、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アルキル、ハロ、およびシアノから成る群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されているヘテロアリールであり；
ここで、記載された置換アリール基の何れかに含まれる該アルキル、アリール、およびヘテロアリール部分は、場合によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、およびアルキルチオから成る群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。
【０１８８】
幾つかの態様において、Ａｒは、環員としてＯ、ＳおよびＮから成る群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロアリール基であり、これは場合によりアミノスルホニル、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アルキル、ハロ、およびシアノから成る群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい。
【０１８９】
幾つかの態様において、Ａｒは置換ピリジル、置換ピラゾリル、置換チアゾリル、置換ピリミジル、置換ピリダジニル、置換オキサゾリルおよび置換イソオキサゾリルから成る群から選択される。
【０１９０】
好ましいＡｒ基の具体例は次のものを含む：
フェニル、
３−アミノカルボニル−５−Ｎ−(モルホリノ)フェニル、
４−アミノカルボニルフェニル、
３−メタンスルホンアミドフェニル、
３−アセチルアミノ−５−Ｎ−モルホリノメチル−フェニル、
３−メトキシ−５−(５−メチル−１−テトラゾリル)−フェニル、
４−(Ｎ−モルホリノ)フェニル、
４−(Ｎ−モルホリノカルボニル)フェニル、
３−(５−オキサゾリル)−フェニル、
３−(１−ヒドロキシ−１−メチル)−１−エチルフェニル、
３−(１−ヒドロキシエチル)フェニル、
３−フルオロフェニル、
２−フルオロフェニル、
３,４,５−トリフルオロフェニル、
３−トリフルオロメチルフェニル、
２−トリフルオロメチルピリジン−５−イル、
３−(１−メチルピラゾール−３−イル)フェニル、
３−(２−アミノ−４−ピリジル)−５−アセチルアミノフェニル、
３−ピロリジニルカルボニルアミノ−５−(Ｎ−モルホリノ)メチル−フェニル、
３−アセチルアミノ−５−(２−メトキシ−５−ピリジニル)フェニル、
３−アセチルアミノ−５−(４−ピラゾリル)フェニル、
３−メトキシカルボニルアミノ−５−(ピラゾール−４−イル)フェニル、
３−アミノカルボニル−５−(４−ピラゾリル)フェニル、
３−アミノカルボニル−５−(１−メチル−４−ピラゾリル)フェニル、
３,５−ビス(アミノカルボニル)フェニル、
３,５−ビス(アセチルアミノ)フェニル、
３−アミノカルボニル−５−(４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル、
４−(３−ピラゾリル)フェニル、
３−アミノカルボニル−５−(２−メトキシ−５−ピリジニル)フェニル、
３−アミノカルボニル−５−(６−メトキシ−２−ピラジニル)フェニル、
３−アミノカルボニル−５−(Ｎ−メチルピペリジン−２−オン−５−イル)フェニル、
３−(５−メチル−１−テトラゾリル)フェニル、
３−アミノカルボニル−５−(２−ピラジニル)フェニル、
３−(メトキシカルボニルアミノ)−５−(２−(Ｎ−モルホリノ)ピリミジン−５ｙｌ)フェニル、
３−(Ｎ−モルホリノカルボニル)−５−(Ｎ−モルホリノ)フェニル、
３−アミノカルボニル−５−(１−メチル−４−ピラゾリル)フェニル、
３−アミノカルボニル−５−(５−ピリミジニル)フェニル、
３−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル、
４−(アミノカルボニル)フェニル、
４−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル、
３−(１,２,４−トリアゾリル−１−メチル)フェニル、
３−(１,２,４−トリアゾリル−４−メチル)フェニル、
３−(Ｎ−モルホリノカルボニルメチル)フェニル、
３−メトキシフェニル、
３−メトキシ−４−フルオロフェニル、
３−(１−メチル−３−ピラゾリル)フェニル、
(３−Ｎ−モルホリノメチル)フェニル、
(２−トリフルオロメチル)ベンズイミダゾール−６−イル、
ベンゾピラゾール−６−イル、
３−フルオロ−４−イソプロピルフェニル、
３−(２−オキソピロリジン−１−イル)フェニル、
３−メトキシ−４−(５−オキサゾリル)フェニル、
３−メタンスルホニルフェニル、
３−メトキシ−４−(イソブチリルアミノ)フェニル、
３−(１−ピラゾリル)フェニル、
４−(Ｎ−ピロリジニルカルボニル)フェニル、
ベンズイミダゾール−５−イル、
３−(４−メチル−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル、
４−ピリジル、
３−ピリジル、
３−(Ｎ−モルホリニルカルボニルメチル)フェニル、
３−シアノ−５−フルオロフェニル、
４−(メチルアミノカルボニルメチル)フェニル、
３−(メチルアミノカルボニルメチル)フェニル、
３−(イソプロピルアミノカルボニルメチル)フェニル、
３−(シクロプロピルアミノカルボニルメチル)フェニル、
４−(イソプロピルアミノカルボニルメチル)フェニル、
４−(シクロプロピルアミノカルボニルメチル)フェニル、
３−(イミダゾール−２−イル)フェニル、
３−(２−メチル−チアゾール−４−イル)フェニル、
３−(５−ピリミジニル)フェニル、
３−(２−メトキシピリミジン−５−イル)フェニル、
３−(１,３,５−トリメチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(４,５−ジメチルオキサゾール−２−イル)フェニル、
３−(５−メチルフラン−２−イル)フェニル、
３−(メチルアミノカルボニル−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(メトキシカルボニルアミノ)−５−(２−Ｎ−モルホリノピリミジン−５−イル)フェニル、
３−(４−モルホリノ)−５−(４−モルホリノカルボニル)フェニル、
３−(メトキシカルボニルアミノ)−５−(ピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(メトキシカルボニルアミノ)−５−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル、
３−(アミノカルボニル)−５−(４−モルホリニル)フェニル、
３−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル、
３−(アミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３,５−ジメトキシフェニル、
３,５−ジフルオロフェニル、
３,４−ジフルオロフェニル、
３,４,５−トリフルオロ(fluro)フェニル、
３−クロロ−４−フルオロフェニル、
３−フルオロ−４−(チアゾール−２−イル)フェニル、
３−エトキシフェニル、
４−(オキサゾール−５−イル)フェニル、
３−フルオロ−４−(モルホリン−４−イル)フェニル、
４−(イソプロピルアミノカルボニル)フェニル、
４−(モルホリン−４−イルスルホニル)フェニル、
４−シクロヘキシルフェニル、
４−(ピリミジン−５−イル)フェニル、
４−(イソキサゾール−４−イル)フェニル、
２−フルオロフェニル、
２,３−ジフルオロフェニル、
２,４−ジフルオロフェニル、
ベンゾトリアゾール−５−イル、
４−アミノスルホニルフェニル、
４−イソプロピルフェニル、
３−フルオロ−４−イソプロピルフェニル、
３−メトキシ−４−(オキサゾール−５−イル)フェニル、
４−(メチルアミノスルホニルメチル)フェニル、
３−(アミノスルホニル)フェニル、
４−(１−メチル−４−ピラゾリル)フェニル、
２−メトキシフェニル、
２−トリフルオロピリジン−５−イル、
４−(イソプロピルアミノスルホニル)フェニル、
４−シアノフェニル、
４−エトキシフェニル、
３−ジフルオロ(fluor)メトキシフェニル、
３,４−ジオキソラニルフェニル、
３,４−ジメトキシフェニル、
３,４−ジオキサニルフェニル、
３−プロポキシフェニル、
３−ヒドロキシフェニル、
４−(１−ピラゾリルメチル)フェニル、
４−(１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)フェニル、
４−(１−ピラゾール−１−イルメチル)フェニル、
４−(２−メチルチアゾール−４−イル)フェニル、
４−(１,２,３−チアジアゾール−４−イル)フェニル、
４−(オキサゾリン−２−オン−４−イル)フェニル、
４−(２−オキサゾリル)フェニル、
３−[２−(２−ヒドロキシピリジン−５−イルカルボニルアミノ)−エトキシ]−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−フルオロ−４−(イミダゾール−２−イル)フェニル、
４−(３−メトキシピリジン−５−イル)フェニル、
３−(２−メトキシピリジン−５−イル)フェニル、
３−(３−ピリジニル)フェニル、
３−(ジメチルアミノメチル)−５−(メタンスルホンアミド)フェニル、
３−(４−メチルピペラジン−イルエチル)−５−(メタンスルホンアミド)フェニル、
１−メチルベンズイミダゾール−２−イル、
５,６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イル、
４,５−ジシアノイミダゾール−２−イル、
３−アミノ−５−アミノカルボニルメチルフェニル、
イミダゾール−１−イル、
２−(ピリジン−２−イル)エチル、
イミダゾール−１−イルメチルフェニル、
３−(アセチルアミノ)−５−(Ｎ−メチル−２−ピリドン−５−イル)フェニル、
３−(アセチルアミノ)−５−ヨードフェニル、
３−(アセチルアミノ)−５−(ピリジン−３−イル)フェニル、
４−(Ｎ−モルホリニルスルホニル)フェニル、
３−(アセチルアミノ)−５−(ジメチルアミノメチル)フェニル、
４−(テトラゾール−５−イル)フェニル、
３−(テトラゾール−５−イル)フェニル、
３−クロロ−４−(Ｎ−モルホリノカルボニル)フェニル、
３−(テトラゾール−１−イル)フェニル、
３−アミノカルボニル−４−(Ｎ−モルホリノ)フェニル、
３−アセチルアミノ−５−(ピロリジン−１−イルメチル)フェニル、
６−クロロベンゾピラゾール−４−イル、
６−フルオロベンゾピラゾール−４−イル、
３−アセチルアミノ−５−アミノメチルフェニル、
３−(アセチルアミノ)−５−(ピペラジン−１−イルメチル)フェニル、
３−(イソブチリルアミノ)−５−(Ｎ−モルホリノメチル)フェニル、
３−(メチルスルホンアミド)−５−(Ｎ−モルホリノメチル)フェニル、
３−(Ｎ−モルホリノメチル)−５−(５−テトラゾリル)フェニル、
３−アセチルアミノ−５−(ピリジン−４−イル)フェニル、
３−シアノ−５−(Ｎ−モルホリノメチル)フェニル、
３−メトキシ−５−(５−メチルテトラゾール−１−イル)フェニル、
３−メトキシ−５−(テトラゾール−１−イル)フェニル、
３−(４−モルホリノ)−５−(ピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(４−モルホリノ)−５−(ピリジン−４−イル)フェニル、
３−(４−モルホリノ)−５−(３−フルオロピリジン−４−イル)フェニル、
３−(４−モルホリノ)−５−(ピリジン−３−イル)フェニル、
３−アミノカルボニル−５−(Ｎ−モルホリノメチル)フェニル、
３−(メトキシカルボニルアミノ)−５−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル、
３−(４−トリフルオロメチルピラゾール−２−イル)フェニル、
３−(シクロプロピルアミノカルボニル)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(１−メチルピラゾール−４−イル)−５−((１−メチルピペリジン−４−イル)アミノカルボニル)フェニル、
３−(メチルアミノカルボニル)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−メトキシエチルアミノカルボニル)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(アミノカルボニル)−５−フルオロフェニル、
３−メチルアミノカルボニル−５−(ピリミジン−５−イル)フェニル、
３−メチルアミノカルボニル−５−(ピリジン−４−イル)フェニル、
３−メチルアミノカルボニル−５−(ピリジン−３−イル)フェニル、
３−アミノ−５−(Ｎ−モルホリノメチル)フェニル、
３−(シアノメチル)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(アミノカルボニル)−５−(アミノカルボニルメトキシ)フェニル、
４−(イソブチリルアミノ)−３−メトキシフェニル、
３−(イソブチリルアミノ)−５−メトキシフェニル、
３−(アミノカルボニルメチル)−５−(Ｎ−モルホリノメチル)フェニル、
３−シアノ−４−(１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)フェニル、
３−(メトキシカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(ヒドロキシカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(シクロプロピルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(ピロリジン−１−イル)エチルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(メトキシエトキシ)カルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−((２−テトラヒドロフラニル)メチルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−((２−テトラヒドロフラニル)メチルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−((２−Ｓ−テトラヒドロフラニル)メチルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−((２−Ｒ−テトラヒドロフラニル)メチルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−((１−メチルピペリジン−４−イル)アミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−((２−メチルスルホニルエチル)アミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−((２−アセチルアミノエチル)アミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−((２−ヒドロキシプロピル)アミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(ピリジン−２−イルメチルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(シクロヘキシルメチルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(ピリジン−３−イルメチルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(Ｎ−モルホリノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(３−オキソピペラジン−１−イルカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(４−ジメチルアミノピペリジン−１−イルカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
４−(メチルアミノスルホニルメチル)フェニル、
３−(シクロプロピルアミノカルボニル)−５−(Ｎ−モルホリニル)フェニル、
３−(メチルアミノカルボニル)−５−(Ｎ−モルホリニル)フェニル、
３−(３−オキソモルホリン−４−イルメチル)フェニル、
３−(２−オキソピロリジン−１−イルメチル)フェニル、
３−(２−オキソオキサゾール−１−イルメチル)フェニル、
３−(メチルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
４−(Ｎ−モルホリノメチル)フェニル、
３−(３−メトキシプロパノイルアミノメチル)フェニル、
３−(イソキサゾール−５−イルカルボニルアミノメチル)フェニル、
３−(テトラヒドロフラン−２Ｒ−イルカルボニルアミノメチル)フェニル、
３−(テトラヒドロフラン−２Ｓ−イルカルボニルアミノメチル)フェニル、
３−(１−アセチルピロリジン−２Ｒ−イルカルボニルアミノメチル)フェニル、
３−(１−アセチルピロリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノメチル)フェニル、
３−(ピリジン−３−イルメチルアセチルアミノメチル)フェニル、
３−(ピリジン−３−オイルアミノメチル)フェニル、
３−(シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル、
３−(エトキシカルボニルアミノメチル)フェニル、
３−ヒドロキシ−５−(メチルアミノカルボニル)フェニル、
３−エトキシ−５−(メチルアミノカルボニル)フェニル、
３−(メチルアミノカルボニルメチル)−５−(Ｎ−モルホリノメチル)フェニル、
３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル)−５−(Ｎ−モルホリノメチル)フェニル、
３−(イソプロピルアミノカルボニルメチル)−５−(Ｎ−モルホリノメチル)フェニル、
３−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノカルボニルメチル)−５−(Ｎ−モルホリノメチル)フェニル、
３−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニル、
３−(メチルアミノカルボニル)−５−(５−(４−メチルピペラジン−１−イル))フェニル、
２−メトキシフェニル、
２−トリフルオロピリジン−５−イル、
３−(２−(ピロリジン−１−イル)エチルアミノスルホニル)フェニル、
３−(シクロプロピルアミノカルボニルメチル)フェニル、
３−(２Ｒ−(１−メチルピロリジン−２−イルカルボニルアミノ)プロポキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２Ｓ−(１−メチルピロリジン−２−イルカルボニルアミノ)プロポキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル)フェニル、
３−(メトキシカルボニルアミノ)−５−(２−(モルホリン−４−イル)ピリミジン−５−イル)フェニル、
３−(２−(１−ピロリジニル)エチルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−ｎ−プロポキシフェニル、
３−(Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル)ピペリジン−４−イル)フェニル,
３−(Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアセチル)ピペリジン−４−イル)フェニル、
４−(エトキシカルボニルアミノメチル)フェニル、
４−(メチルスルホニルメチル)フェニル、
４−(１−メチルイミダゾール−５−イルカルボニルアミノメチル)フェニル、
４−(１−メチルピペリジン−４−イルカルボニルアミノメチル)フェニル、
３,５−ジメトキシフェニル、
３−(１−メチルピペリジン−４−イルカルボニルアミノメチル)フェニル、
４−フルオロ−３−(Ｎ−モルホリノカルボニルメチル)フェニル、
３−(２−(Ｎ−モルホリノ)エチルオキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(ｔｒａｎｓ−(２−ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(３−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(Ｎ−モルホリノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(Ｎ−ピペリジニル)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(エトキシカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(ピロリジン−２−オン−１−イルアセチルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(イソキサゾール−２−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(Ｎ−ピロリジニルアセチルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(テトラヒドロフラン−２Ｒ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(テトラヒドロフラン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(１−メチルピラゾール−３−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(４−クロロピリジン−２−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(ピペリジン−３Ｒ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(ピペリジン−３Ｓ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(ピペリジン−４−イルメチルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(ピロリジン−２Ｒ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(ピロリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(２Ｒ−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシブタノイルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(２Ｓ−アミノ−３Ｒ−ヒドロキシブタノイルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(１−メチルピペリジン−３Ｒ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(１−メチルピペリジン−３Ｓ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(１−メチルピペリジン−４−イルメチルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(１−メチルピロリジン−２Ｒ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(ピペリジン−４−イルメチルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(４−ジメチルアミノピペリジン−１−イルカルボニルメチル)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(ピロリジン−２Ｒ−イルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(ピロリジン−２−イルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(ピロリジン−２Ｓ−イルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(３−ヒドロキシ−２−アミノプロポキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２Ｒ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアセチルアミノ)プロポキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２Ｓ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアセチルアミノ)プロポキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２Ｒ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２Ｓ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(４−メチルピペリジン−１−イルアセチルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−アミノエチルアミノカルボニル)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エチルアミノカルボニル)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エチルアミノカルボニル)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(アセチルアミノ)エチルアミノカルボニル)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−((ピロリジン−５−オン−２−イル)メチルアミノカルボニル))−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(３Ｒ−ヒドロキシピロリジン−１−イル−アセチルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(３Ｓ−ヒドロキシピロリジン−１−イル−アセチルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(１,２Ｓ−ジメチルピペリジン−３Ｓ−イル−カルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(２Ｓ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロピオニル)アミノエトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２Ｒ−(２−ピリジノイルアミノ)プロポキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２Ｓ−(ピロリジン−１−イルアセチルアミノ)プロポキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２Ｒ−(ピロリジン−１−イルアセチルアミノ)プロポキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２Ｒ−(１−メチルイミダゾール−４−カルボニルアミノ)プロポキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２Ｒ−(１−メチルピペリジニル−３−カルボニルアミノ)プロポキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２Ｒ−(テトラヒドロフラン−２Ｒ−イルカルボニルアミノ)プロポキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２Ｒ−(テトラヒドロフラン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ)プロポキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２Ｒ−(３−メトキシプロピオニルアミノ)プロピル)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(３−ヒドロキシプロピル)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル
３−(２−(１−ｔ−ブトキシカルボニル−２Ｓ−メチルピペリジン−３Ｓ−イル−カルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(１−メチル−３Ｓ−メチルピペリジン−４Ｒ−イル−カルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(３Ｒ−フルオロピロリジン−１−イルアセチルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(３Ｒ−ジメチルアミノピロリジン−１−イルアセチルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(３Ｓ−フルオロピロリジン−１−イルアセチルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−メチルチアゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(ピリジン−２−イルメチルアミノアセチルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(２−アミノカルボニル)ピロリジン−１−イルアセチルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(４Ｓ−フルオロピロリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(４Ｓ−ヒドロキシピロリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(１−メチル−４Ｓ−フルオロピロリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(１−メチル−４Ｓ−ヒドロキシピロリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(４,４−ジフルオロピロリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(４,４−ジフルオロピロリジン−２Ｒ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(１−メチル−４,４−ジフルオロピロリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(１−メチル−４,４−ジフルオロピロリジン−２Ｒ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(４Ｓ−ヒドロキシピロリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(４−フルオロピロリジン−２−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(４−ヒドロキシピロリジン−２−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２Ｒ−(２Ｓ−メチルピペリジン−３Ｓ−イル−カルボニルアミノ)プロポキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−アミノエトキシ)−５−(チアゾール−５−イル)フェニル、
３−(２−アミノエトキシ)−５−(１−メチルイミダゾール−５−イル)フェニル、
３−(２−メトキシエトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(２−アミノピリジン−４−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(２−ヒドロキシピリジン−４−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−ピリジルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−アミノピリジン−４−イルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−((２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エチルアミノカルボニル)メトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)−５−(ピリミジン−５−イル)フェニル、
３−(２−(３−メトキシプロピオニルアミノ)エトキシ)−５−(ピリミジン−５−イル)フェニル、
３−(２−(１−メチルピロリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(ピリミジン−５−イル)フェニル、
３−(１−メチルイミダゾール−５−イル)−５−(Ｎ−モルホリノメチル)フェニル、
３−(１−アミノシクロプロプ−１−イルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(３−アゼチジニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２Ｓ−アミノ−３−ヒドロキシプロピル)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２Ｒ−(メチルアミノカルボニル)ピロリジン−４Ｒ−イルオキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−((イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−４−イルカルボニル)アミノメチル)フェニル、
３−(Ｎ−アセチルピロリジン−２−イルカルボニルアミノメチル)フェニル、
３−(２−モルホリノピリジン−５−イル)カルボニルアミノメチルフェニル、
３−(２−(シクロプロピルスルホニルアミノ)エトキシ)フェニル、
３−(２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−メチルカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−((４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノシクロヘキシルアミノ)カルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(４−(２−メトキシエトキシ)ピペラジン−１−イルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エチルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(３Ｓ−キヌクリジルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(３Ｒ−キヌクリジルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(Ｎ−エチルピロリジン−２Ｓ−イルメチルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(Ｎ−エチルピロリジン−２Ｒ−イルメチルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(４−メチル−１,４−ジアゼピン−１−イルカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(ピロリジンｏ[カルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−Ｎ−メチルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(Ｎ−テトラヒドロピラン−３−イルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル)メチルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(１,２,４,−トリアゾール−１−イル)エチルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−((ピロリジン−２−オン−５−イルメチル)アミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−((ピリジン−２−オン−４−イルメチル)アミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−((２Ｒ−アミノシクロヘキシ−１Ｒ−イル)アミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エチルアミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−((２Ｒ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノシクロヘキシ−１Ｒ−イル)アミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−((２Ｓ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノシクロヘキシ−１Ｓ−イル)アミノカルボニルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(ピロリジン−２−オン−１−イルメチル)カルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(エトキシカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(Ｎ−モルホリノカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル,
３−(２−(１−メチルピラゾール−４−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(イソキサゾール−５−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(ピロリジン−２Ｒ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(ピロリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(ピペリジン−２Ｒ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(ピペリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(ピペリジン−３Ｒ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(ピペリジン−３Ｓ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(１−メチルピロリジン−２Ｒ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(１−メチルピロリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(１−メチルピペリジン−２Ｒ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(１−メチルピペリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(１−メチルピペリジン−３Ｒ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(１−メチルピペリジン−３Ｓ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(２Ｒ−アミノプロピオニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(２Ｓ−アミノプロピオニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(２Ｒ−メチルピペリジン−３Ｓ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(２Ｓ−メチルピペリジン−３Ｒ−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(４−メチルピペリジン−１−イルアミノメチルカルボニル)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(２Ｒ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロピオニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(２Ｓ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロピオニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(３Ｒ−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(３Ｓ−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(３Ｒ−フルオロピロリジン−１−イルメチルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(３Ｓ−フルオロピロリジン−１−イルメチルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(３Ｒ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピロリジン−１−イルメチルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(３Ｓ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピロリジン−１−イルメチルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イルアミノメチルカルボニル)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(４−フルオロピペリジン−１−イルアミノメチルカルボニル)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(Ｎ−モルホリノ(morpolino))ピリジン−５−イルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イルメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(２Ｓ−メトキシカルボニルピロリジン−４Ｒ−イルオキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(２Ｓ−メトキシカルボニルピロリジン−４Ｓ−イルオキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(２Ｓ−カルボキシピロリジン−４Ｒ−イルオキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(２Ｓ−カルボキシピロリジン−４Ｓ−イルオキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(２Ｓ−Ｎ−メチルアミノカルボニルピロリジン−４Ｒ−イルオキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(２Ｓ−Ｎ−メチルアミノカルボニルピロリジン−４Ｓ−イルオキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(２Ｓ−Ｎ−(２−メトキシエチル)アミノカルボニルピロリジン−４Ｒ−イルオキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(２Ｓ−Ｎ−(２−メトキシエチル)アミノカルボニルピロリジン−４Ｓ−イルオキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(２−アミノチアゾール−４−イルメチルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(チアゾール−４−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(２−アミノチアゾール−５−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(２−アミノチアゾール−４−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(２−Ｎ−アセチルアミノチアゾール−４−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−(１−メチルピペリジン−４−イルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロポキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(２Ｒ−(シクロプロピルスルホニルアミノ)プロポキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルカルボニルアミノメトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル、
３−(アミノスルホニル)−５−(アミノカルボニル)フェニル、
３−(Ｎ−メチルアミノスルホニル)−５−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル、
および
３−(２−(２−ヒドロキシピリジン−５−イルカルボニルアミノ)エトキシ)−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル。
【０１９１】
ある態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１６】
2011524881.tif 000058
〔式中、
Ａｒはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、縮合二環系を含み；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、またはアミノであり；
Ｒ２およびＲ３はＨ、アルコキシ、置換アルコキシ、およびハロから成る群から独立して選択され；
Ｌは共有結合、カルボニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ１−３アルキルであるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、カルボニル、カルボニルアミノ、またはアミノカルボニルで中断されているアルキルであり；そして
Ａ１はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルである。〕
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１９２】
幾つかの態様において、本発明の化合物は式II−VII：
【化１７】
2011524881.tif 000059
〔式中、ＲＰはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から独立して選択され；
ＲＡはＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から選択され；
Ｈｅｔはヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から選択され；そして
ｘは１、２、３、４または５である。〕
を有する。
【０１９３】
幾つかの態様において、本発明の化合物は、式II：
【化１８】
2011524881.tif 000060
〔式中、ＲＰはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、およびアルキルチオから成る群から独立して選択され；
ここで、記載された“置換アリール”基の何れかに含まれる該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール部分は、場合によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、およびアルキルチオから成る群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよく；
ｘは１、２、３、４または５であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＬおよびＡ１は上で定義した通りである。〕
を有する。
【０１９４】
式IIのある態様において、ｘは１、２または３であり；そして式II中の単環の(isolated)フェニル環は、それが結合しているＮＨに対してオルトに置換基を有しない。このフェニル環の好ましい置換パターンは、３位の一置換(ＮＨに対して‘メタ’)；４位の一置換(ＮＨに対して‘パラ’)；およ３位と４位または３位と５位の二置換である。
【０１９５】
式IIの化合物のある態様において、Ｒ１はＨである。
式IIの化合物のある態様において、Ｒ２は置換アルコキシである。
式IIの化合物のある態様において、Ｒ２は置換アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはヘテロシクリルアルコキシである。他の態様において、Ｒ２はＨである。
【０１９６】
式IIのある態様において、Ｒ３は置換アルコキシ、例えばヘテロアリールメトキシである。これらの化合物に適当なヘテロアリール基はピラゾール、イミダゾール、チアゾール、ピリジン、およびピラゾールおよびピリミジンを含む。他のかかる態様において、Ｒ３はヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル置換アルコキシ、例えばヘテロシクリルメトキシである。他のかかる態様において、Ｒ３はヘテロシクリル置換アルコキシ、例えばヘテロシクリルメトキシである。これらの態様で適当なヘテロシクリル基はピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルなどを含む。
【０１９７】
ある態様において、存在する少なくとも１個のＲＰはヘテロアリールまたはヘテロ環基を含む。ある態様において、それは置換されていてよいヘテロアリール基である。適当なヘテロアリール類はピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびチアジアゾリルを含む。その他に、ＲＰは式−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ’Ｒ”(式中、Ｒ’およびＲ”は独立してＨ、アルキル、または置換アルキルであり、そしてＲ’およびＲ”は一体となってヘテロ環を形成できる)の基である。他の態様において、ＲＰはヘテロシクリル基、例えばピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルであるか、またはＲＰはヘテロシクリル置換アルキル、例えばピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、オキサゾリニルメチルなどである。ある態様において、ＲＰは、−Ｏ−または−ＯＣＨ２−または−ＯＣＨ２−ＣＨ２−を介して式IIのフェニル環に連結しているヘテロシクリルまたはヘテロアリール基である。
【０１９８】
幾つかの態様において、本発明の化合物は、式III：
【化１９】
2011524881.tif 000061
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、ＲＰおよびｘは上で定義した通りである。〕
を有する。これらは、Ｌが結合である化合物に相当する。これらの態様では典型的に、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個はＨ以外の基である。多くの場合、Ｒ１はＨまたはハロであり、Ｒ２またはＲ３のいずれかがＨであり、そしてＲ２およびＲ３の他方はアルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、および置換ヘテロシクリルオキシから選択される基である。
【０１９９】
幾つかの態様において、本発明の化合物は式IV：
【化２０】
2011524881.tif 000062
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、ＲＰおよびｘは上で定義した通りである。〕
を有する。
【０２００】
幾つかの態様において、本発明の化合物は式Ｖ：
【化２１】
2011524881.tif 000063
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＰおよびｘは上で定義した通りであり；そして
ＲＡはＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から選択される。〕
を有する。多くの場合、ＲＡはＨ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、および他のアルコキシメチル基から選択される。しばしばこれらの化合物で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＰおよびｘは上で式IIの化合物について記載した通りである。
【０２０１】
幾つかの態様において、本発明の化合物は、式VI：
【化２２】
2011524881.tif 000064
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、ＲＰおよびｘは上で定義した通りであり；そして
Ｈｅｔはヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から選択される。〕
を有する。これらの化合物においてしばしば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＰおよびｘは上で式IIの化合物について記載した通りである。これらの態様の幾つかにおいて、Ｌは結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、アミノ、アミノカルボニル、またはカルボニルアミノである。
【０２０２】
幾つかの態様において、本発明の化合物は、式VII：
【化２３】
2011524881.tif 000065
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＰ、ｘおよびＨｅｔは上で定義した通りである。〕
を有する。これらの化合物においてしばしば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＰおよびｘは上で式IIの化合物について記載した通りである。これらの化合物におけるＨｅｔは、任意のヘテロ環またはヘテロアリール基であってよく、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジン、トリアゾール、およびフランから選択されることがある。
【０２０３】
式Ｉの化合物のある態様において、Ａｒは、ヘテロシクロアルキルアルキル基(それは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルバミル、Ｃ１−４−アルキルカルバミル、およびジ−Ｃ１−４−アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい)で置換されているフェニルであり；ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−４−アルキルカルバミル、およびジ−Ｃ１−４−アルキルカルバミルは、各々、場合によりＣ１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、５員ヘテロシクロアルキル、および６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい；ただし、本化合物はＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８８３９２の表２、３、および４または実施例の化合物のいずれからも選択されない。
【０２０４】
式Ｉの化合物のある態様において、−Ｌ−Ａ１は−Ｏ−ヘテロシクロアルキル部分であり、これはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、およびジ−Ｃ１−４−アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されており；ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、およびジ−Ｃ１−４−アルキルカルバミルは、各々、場合によりヒドロキシルおよびアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい；ただし、本化合物はＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８８３９２の表２、３、および４または実施例の化合物のいずれからも選択されない。
【０２０５】
ある態様において、式(Ｉａ)、(IIａ)、(IIIａ)、および(IVａ)の化合物、またはここに記載するその全ての態様は、表２、３、および４の化合物のいずれからも選択されない。ある態様において、式Ｉの化合物、またはここに記載する全ての態様は、表２、３、および４の化合物のいずれからも選択されない。ある態様において、式(Ｉａ)、(IIａ)、(IIIａ)、および(IVａ)の化合物、またはここに記載するその全ての態様は、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８８３９２の化合物から、例えば、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８８３９２の表２、３、および４にまたは中間体を含み実施例に記載された化合物のいずれからも選択されない(下記を含む)。ある態様において、式Ｉの化合物、またはここに記載するその全ての態様は、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８８３９２の化合物から、例えば、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８８３９２の表２、３、および４にまたは中間体を含み実施例に記載された化合物のいずれからも選択されない(下記を含む)。表２、３、および４は、同様にＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８８３９２の化合物の各々の活性を示す。“活性”なるタイトルの列は、以下に記載するＰＤＫ１キナーゼAlpha Screenアッセイにおける化合物の活性を示す。記号“＋”は、２５μm以上のＩＣ５０値(または未評価化合物)を示し、記号“＋＋”は、２５μm未満乃至１０μm以上のＩＣ５０値を示し、記号“＋＋＋”は１０μm未満乃至５μm以上のＩＣ５０値を示し、そして記号“＋＋＋＋”は５μm未満のＩＣ５０値を示す。
【０２０６】
本発明の化合物は１個所以上の不斉中心を含み得て、それ故に光学異性体(鏡像体)およびジアステレオマーとなり得る。式Ｉの立体異性については示していないが、本発明はかかる光学異性体(鏡像体)およびジアステレオマー(幾何異性体)；ならびにラセミ体および分割した、鏡像体純粋ＲおよびＳ立体異性体；ならびに他のＲおよびＳ立体異性体混合物およびその薬学的に許容される塩を含む。これらの化合物の使用は、ラセミ混合物またはキラル鏡像体のいずれかを包含することが意図される。
【０２０７】
光学異性体は当業者に既知の、そしてジアステレオマー塩形成、動的分割、および不斉合成を含み、これらに限定されない標準法により純粋な形態で得ることができる。例えば、その各々をその全体を引用により本明細書に包含させるJacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)参照。本発明は全ての可能な位置異性体、およびそれらの混合物を含むことも当然であり、それらは、当業者に既知であり、そしてカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーを含み、これらに限定されない標準分割法により純粋形態で得ることができる。
【０２０８】
当業者はまた本発明の化合物で互変異性体が存在し得ることも認識しよう。本発明は、本明細書中の式に示されていなくても、全てのかかる互変異性体を含む。
【０２０９】
本発明の化合物が水和された、溶媒和された、無水の、および溶媒和されていない形態を含むことがさらに意図される。
【０２１０】
本発明の化合物はまた種々の原子同位体も含み得る。同位体は、同じ原子数であるが、異なる質量数を有する原子の同位体を含む。例えば、水素の同位体は、三重水素および重水素を含む。本発明の化合物に包含できる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを含む。前記同位体および／または他の原子の同位体を含む本発明の化合物、その互変異性体、そのプロドラッグならびに本化合物のおよびプロドラッグの薬学的に許容される塩は本発明の範囲内である。ある種の同位体標識された本発明の化合物、例えば放射性同位体、例えば３Ｈおよび１４Ｃが包含された化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。三重水素化した、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体が、その製造の容易さと検出能の点から特に好ましい。さらに、重い同位体、例えば重水素、すなわち、２Ｈでの置換は、大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期延長または必要量減少に起因するある種の治療利点を提供する可能性があり、それ故に、ある状況下では好ましいことがある。同位体標識した本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、既知のまたは参照法を実施し、そして同位体標識していない反応材を容易に入手できる同位体標識した反応材に変えて製造できる。
【０２１１】
ある態様において、本発明の化合物、およびその塩、エステル類、互変異性体などを単離する。“単離された”または“実質的に単離された”は、本化合物が、それらが形成されたまたは発見された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを示す。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物が富化された組成物を含み得る。実質的な単離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９重量５％、および少なくとも約９９重量％の本発明の化合物、またはその塩を含む組成物を含み得る。化合物およびその塩および他の誘導体を単離する方法は当分野で日常的なものである。
【０２１２】
本発明の化合物はまた、ここに開示する化合物の薬学的に許容される塩を含む。ここで使用する、用語“薬学的に許容される塩”は、ここに開示する化合物への薬学的に許容される酸または塩基の添加により形成される塩を意味する。ここで使用する、句“薬学的に許容される”は、毒性との釣り合いから医薬適用における使用が許容され、そして活性成分と不利な相互作用をしない物質を意味する。一塩および二塩を含む薬学的に許容される塩は、有機および無機酸類、例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、経皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル、安息香酸、および同様な既知の許容される酸類に由来するものを含み、これらに限定されない。適当な塩の一覧は、各々引用によりその全体を本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418およびJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に見られる。ある態様において、用語“薬学的に許容される塩”は、塩基性窒素原子(例えばモルホリン環中の)の第４級塩を意味する。
【０２１３】
ある態様において、本発明の化合物はプロドラッグである。ここで使用する、“プロドラッグ”は、患者に投与されたときに本発明の化合物を遊離する分子(moiety)を意味する。プロドラッグは、本化合物に存在する官能基を、日常的な操作でまたはインビボで修飾基が開裂されて親化合物となるような方法で修飾することにより製造できる。プロドラッグの例は、本化合物のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、またはカルボキシル基に付加された１個以上の分子部分を含み、患者に投与されたときインビボで開裂して各々遊離ヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、またはカルボキシル基を形成する、ここに記載する本発明の化合物である。プロドラッグの例は、本発明の化合物のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体を含み、それらに限定されない。プロドラッグの製造および使用は、両方ともその全体を引用により本明細書に包含させる、T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されている。
【０２１４】
本明細書の様々な場所で、本発明の化合物の置換基を群でまたは範囲で記載している。本発明は、かかる群および範囲の要素の各々のそして全ての個々の下位の組み合わせを含むことを意図する。例えば、用語“Ｃ１−６アルキル”は、具体的にメチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルを個々に記載することを意図する。
【０２１５】
明確さのために別の態様の文脈に記載されている本発明のある種の特性を、一つの態様に組合せて提供もできることはさらに認識されるべきである。逆に言えば、簡潔さのために一つの態様の文脈に記載されている本発明の種々の特性を、別々に、または任意の適当な下位の組み合わせて提供できる。
【０２１６】
用語“ｎ員”(ｎは整数である)は、典型的に、環形成原子数がｎであるときの部分の環形成原子数を記載する。例えば、ピペリジニルは６員ヘテロシクロアルキル環の例であり、そして１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレンは１０員シクロアルキル基の例である。
【０２１７】
可変基が１個所を超えて存在する本発明の化合物において、各可変基は当該可変基を規定する群から独立して選択される異なる基であり得る。例えば、同じ化合物上に同時に存在する２個のＲ基を有する構造が記載されているとき、２個のＲ基は、Ｒについて定義された群から独立して選択される異なる基を表し得る。別の例で、場合により複数となる置換基が：
【化２４】
2011524881.tif 000066
の形で記載されているならば、置換基Ｒは環上にｐ回存在でき、そしてＲはそれぞれで異なる部分であり得る。各Ｒ基は、(ＣＨ２)ｎ水素原子の一方または両方を含む、環原子に結合した全ての水素原子に置き換わり得ることは理解されるべきである。さらに、上の例で、ＱがＣＨ２、ＮＨなどである場合のようにＱが水素を含んで定義されているとき、全ての固定されていない置換基、例えば、上の例で、Ｒは、Ｑ可変基のＨならびに環上の全ての可変ではない要素の水素に置き換わることができる。
【０２１８】
可変基が１個所を超えて存在する本発明の化合物において、各可変基は当該可変基を規定する群から独立して選択される異なる基であり得る。例えば、同じ化合物上に同時に存在する２個のＲ基を有する構造が記載されているとき、２個のＲ基は、Ｒについて定義された群から独立して選択される異なる基を表し得る。
【０２１９】
この定義を通して、用語“Ｃｎ−ｍ”(式中ｎおよびｍは整数であり、炭素数を表し、ｎ−ｍは両端を含む一定範囲を示す)は、Ｃ１−４、Ｃ１−６などを示すことを意味する。
【０２２０】
特にことわらない限り、ここで明確に記載していない置換基の命名は、該官能基の末端部分を命名し、続いて結合点に向かって隣接する官能基を命名することによりもたらされる。一般に、ある置換基の結合点は、その基の最後の用語により示される。例えば、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルは、ヘテロアリール−アルキレン−の部分を意味し、ここで、該ヘテロアリール基は１〜６個の炭素原子を有し、アルキレンリンカーは１〜４個の炭素を有し、当該置換基はアルキレンリンカーを介して結合している。
【０２２１】
ここで使用する、句“場合により置換されていてよい”は、非置換または置換を意味する。ここで使用する、用語“置換”は、水素原子が除かれ、置換基に置き換わっていることを意味する。ここで使用する、句“オキソで置換”は、２個の水素原子が１個の炭素原子から除かれ、該炭素原子に二重結合により結合する酸素に置き換わっていることを意味する。ある原子での置換は、その結合価により限定されることは理解されるべきである。
【０２２２】
以下の定義は、式(Ｉａ)、(IIａ)、(IIIａ)、および(IVａ)の化合物の各置換基の種々の定義における用語に適用される：
ここで使用する、用語“Ｃｎ−ｍアルキル”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、ｎ〜ｍ個の炭素を有する、直鎖でも分枝鎖でもよい飽和炭化水素基を意味する。ある態様において、アルキル基は１〜７個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含む。アルキル部分の例は、化学基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；高級同族体、例えば２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１,２,２−トリメチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどを含み、これらに限定されない。
【０２２３】
ここで使用する、用語“Ｃｎ−ｍアルキルアミノ”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、式−ＮＨ(アルキル)の基を意味し、ここで、該アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。
【０２２４】
ここで使用する、用語“Ｃｎ−ｍアルキルカルバミル”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、式−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(アルキル)の基を意味し、ここで、該アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。
【０２２５】
ここで使用する、用語“Ｃｎ−ｍアルキレン”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する二価アルキル架橋基を意味する。アルキレン基の例は、エタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイル、プロパン−１,２−ジイル、ブタン−１,４−ジイル、ブタン−１,３−ジイル、ブタン−１,２−ジイル、２−メチル−プロパン−１,３−ジイルなどを含み、これらに限定されない。
【０２２６】
ここで使用する、“Ｃｎ−ｍアルキニル”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、ｎ〜ｍ個の炭素原子の、１個以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどを含み、これらに限定されない。ある態様において、アルキニル部分は２〜１０個または２〜６個の炭素原子を含む。
【０２２７】
ここで使用する、用語“Ｃｎ−ｍアルキニレン”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する二価アルキニル基を意味する。ある態様において、アルキニレン部分は２〜１２個の炭素原子を含む。ある態様において、アルキニレン部分は２〜６個の炭素原子を含む。アルキニレン基の例は、エチン−１,２−ジイル、プロピン−１,３,−ジイル、１−ブチン−１,４−ジイル、１−ブチン−１,３−ジイル、２−ブチン−１,４−ジイルなどを含み、これらに限定されない。
【０２２８】
ここで使用する、用語“Ｃｎ−ｍアルコキシ”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、式−Ｏ−アルキルの基を意味し、ここで、該アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ)、ｔ−ブトキシなどを含む。
【０２２９】
ここで使用する、用語“Ｃｎ−ｍアルコキシカルボニル”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、式−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキルの基を意味し、ここで、該アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。
【０２３０】
ここで使用する、用語“Ｃｎ−ｍアルキルカルボニル”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、式−Ｃ(Ｏ)−アルキルの基を意味し、ここで、該アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。
【０２３１】
ここで使用する、用語“Ｃｎ−ｍアルキルカルボニルアミノ”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、式−ＮＨＣ(Ｏ)−アルキルの基を意味し、ここで、該アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。
【０２３２】
ここで使用する、用語“アルキルアミノスルホニル”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、式−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ−アルキルの基を意味する。
【０２３３】
ここで使用する、用語“アミノスルホニル”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、式−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２の基を意味する。
【０２３４】
ここで使用する、用語“アミノ”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、式−ＮＨ２の基を意味する。
【０２３５】
ここで使用する、用語“Ｃｏ−ｐヘテロアリール−Ｃｎ−ｍ−アルキル”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、式−アルキニレン−ヘテロアリールの基を意味し、ここで、該アルキニレンリンカーはｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。
【０２３６】
ここで使用する、用語“カルバミル”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、式−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２の基を意味する。
【０２３７】
ここで使用する、用語“カルボニル”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、−Ｃ(Ｏ)−基を意味し、これは、さらに二重結合で酸素原子に結合した二価の一炭素部分である。
【０２３８】
ここで使用する、用語“カルボキシ”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、式−Ｃ(Ｏ)ＯＨの基を意味する。
【０２３９】
ここで使用する、用語“シクロアルキル”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、非芳香族性環状炭化水素部分を意味し、これは、場合により１個以上のアルケニレンまたはアルキニレン基を環構造の一部として含んでよい。シクロアルキル基は、単または多環式(例えば、２個、３個または４個の縮合したまたは共有結合により架橋した環を有する)環系を含む。シクロアルキルの定義に同様に包含されるのは、シクロアルキル環に縮合した(すなわち、共有する結合を有する)１個以上の芳香環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾ誘導体である。用語“シクロアルキル”はまた、橋頭シクロアルキル基およびスピロシクロアルキル基も含む。ここで使用する、“橋頭シクロアルキル基”は、少なくとも１個の橋頭炭素を含む非芳香族性環状炭化水素部分、例えばアダマンタン−１−イルを意味する。ここで使用する、“スピロシクロアルキル基”は、一炭素原子で縮合した少なくとも２個の環を含む非芳香族性炭化水素部分、例えばスピロ[２.５]オクタンなどを含む。ある態様において、シクロアルキル基は、３〜１４環員、３〜１０環員、または３〜８環員を含む。シクロアルキル基の１個以上の環形成炭素原子を酸化して、カルボニル架橋を形成できる。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボロニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどを含む。ある態様において、シクロアルキル基はアダマンタン(admanatan)−１−イルである。
【０２４０】
ここで使用する、用語“シアノ”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、式−ＣＮの基を有し、ここで、該炭素および窒素原子は互いに三重結合により結合している。
【０２４１】
ここで使用する、用語“ジ−Ｃｎ−ｍ−アルキルアミノ”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、式−Ｎ(アルキル)２の基を意味し、ここで、該アルキレン基および２個のアルキル基の各々は、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。
【０２４２】
ここで使用する、“ハロアルコキシ”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、式−Ｏ−ハロアルキルの基を意味する。ハロアルコキシ基の例はＯＣＦ３である。
【０２４３】
ここで使用する、用語“ハロアルキル”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、１個のハロゲン原子または同一でも異なってもよい２ｎ＋１ハロゲン原子(ここで、“ｎ”はアルキル基の炭素原子数である)を有するアルキル基を意味する。ある態様において、ハロゲン原子はフルオロ原子である。
【０２４４】
ここで使用する、用語“ハロ”および“ハロゲン”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【０２４５】
ここで使用する、用語“ヘテロアリール”、“ヘテロアリール環”、または“ヘテロアリール基”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、窒素、硫黄および酸素から選択される１個以上のヘテロ原子環員を有する、単環または多環式(例えば、２個、３個または４個の縮合したまたは共有結合により架橋した環を有する)芳香族性炭化水素部分を意味する。ヘテロアリール基が１個を超えるヘテロ原子環員を有するとき、ヘテロ原子は同一でも異なってもよい。ヘテロアリール基の例はピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾ[１,２−ｂ]チアゾリルなどを含み、これらに限定されない。ある態様において、ヘテロアリール基は５〜１０個の炭素原子を有する。
【０２４６】
ここで使用する、用語“ヘテロアリール−Ｃｎ−ｍ−アルキル”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、式−アルキレン−ヘテロアリールの基を意味し、アルキレンリンカーはｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロアリール基のアルキル部分は１〜４個の炭素原子を有する。
【０２４７】
ここで使用する、用語“Ｃｏ−ｐヘテロアリール−Ｃｎ−ｍ−アルコキシ”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、式−Ｏ−アルキレン−ヘテロアリールの基を意味する、アルキレンリンカーはｎ〜ｍ個の炭素原子を有し、ヘテロアリールはｏ〜ｐ個の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロアリール基のアルキル部分は１〜４個の炭素原子を有する。
【０２４８】
ここで使用する、用語“ヘテロアリールオキシ”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、式−Ｏ−ヘテロアリールの基を意味する。
【０２４９】
ここで使用する、用語“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル環”、または“ヘテロシクロアルキル基”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、場合により環構造の一部として１個以上のアルケニレンまたはアルキニレン基を含んでよく、窒素、硫黄および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子環員を有する非芳香環系を意味する。ヘテロシクロアルキル基が１個を超えるヘテロ原子を有するとき、ヘテロ原子は同一でも異なってもよい。ヘテロシクロアルキル基は、単または多環式(例えば、２個、３個または４個の縮合したまたは共有結合により結合した環を有する)環系も含み得る。ヘテロシクロアルキルの定義に同様に含まれるのは、非芳香環に縮合した(すなわち、共有する結合を有する)１個以上の芳香環を有する、例えば、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリンなどである。ヘテロシクロアルキル基はまた橋頭ヘテロシクロアルキル基およびスピロヘテロシクロアルキル基も含み得る。ここで使用する、“橋頭ヘテロシクロアルキル基”は、少なくとも１個の橋頭原子を含むヘテロシクロアルキル部分、例えばアザアダマンタン−１−イルなどを意味する。ここで使用する、“スピロヘテロシクロアルキル基”は、一原子で縮合した少なくとも２個の環を含むヘテロシクロアルキル部分、例えば[１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカン−Ｎ−イル]などを意味する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は３〜２０個の環形成原子、３〜１０個の環形成原子、または約３〜８個の環形成原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の環の炭素原子またはヘテロ(hetereo)原子を酸化してカルボニル、またはスルホニル基(または他の酸化架橋)を形成でき、または窒素原子を第４級化できる。
【０２５０】
特定のヘテロ(heter)アリール基またはヘテロシクロアルキル基、例えば“ピラゾール環”が態様で記載されているとき、本用語は、原子価規則により許される限り、環の任意の原子で結合したピラゾール環を意味し、種々の該環の互変異性形態を含むことを意図する。その逆に、ある態様において、結合点が名称により示されているとき、例えば、ピラゾール−１−イルは、該環の１位で結合したピラゾール環を意味する。
【０２５１】
ここで使用する、用語“ヘテロシクロアルキル−Ｃｎ−ｍ−アルキル”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、式−アルキレン−ヘテロシクロアルキルの基を意味し、アルキレンリンカーはｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキルアルキル基のアルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキルアルキル基のアルキル部分はメチレンである。ある態様において、ヘテロシクロアルキルアルキル基は(テトラヒドロフル−２−イル)メチルである。
【０２５２】
ここで使用する、用語“ヘテロシクロアルキルオキシ”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、式−Ｏ−ヘテロシクロアルキルの基を意味する。
【０２５３】
ここで使用する、用語“ヒドロキシル”は、単独で用いられても組み合わせて用いられても、式−ＯＨの基を意味する。
【０２５４】
次の定義は、ここに記載する他の化合物の各置換基の可変基の定義における用語に適用される：
“アリール”は、単環または多縮合環を有する６〜１４個の炭素原子の一価芳香族性炭素環基を意味する。アリール基の非限定的例はフェニル、ナフチル、アントリルなどを含む。
【０２５５】
“置換アリール”は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、およびアルキルチオから成る群から選択される１〜５個、または１〜３個または１〜２個の置換基で置換されたアリール基を意味し；
ここで、記載された“置換アリール”基の何れかに含まれる該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール部分は、場合によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、およびアルキルチオから成る群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよく；そして、該置換基はここで定義されている。
【０２５６】
“アリールオキシ”は、基−Ｏ−アリールを意味し、ここで、アリールはここで定義した通りであり、それは、一例として、フェノキシおよびナフトキシを含む。
【０２５７】
“置換アリールオキシ”は基−Ｏ−(置換アリール)を意味し、ここで、置換アリールはここで定義した通りである。
【０２５８】
“アリールチオ”は基−Ｓ−アリールを意味し、ここで、アリールはここで定義した通りである。
【０２５９】
“置換アリールチオ”は基−Ｓ−(置換アリール)を意味し、ここで、置換アリールはここで定義した通りである。
【０２６０】
“アルキル”は、１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語は、一例として、直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基、例えばメチル(ＣＨ３−)、エチル(ＣＨ３ＣＨ２−)、ｎ−プロピル(ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−)、イソプロピル((ＣＨ３)２ＣＨ−)、ｎ−ブチル(ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２)、イソブチル((ＣＨ３)２ＣＨＣＨ２−)、ｓｅｃ−ブチル((ＣＨ３)(ＣＨ３ＣＨ２)ＣＨ−)、ｔ−ブチル((ＣＨ３)３Ｃ−)、ｎ−ペンチル(ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)、およびネオペンチル((ＣＨ３)３ＣＣＨ２−)を含む。
【０２６１】
“置換アルキル”は、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、およびアルキルチオから成る群から選択される１〜５個、または１〜３個または１〜２個の置換基で置換されたアルキル基を意味し；
ここで、記載した“置換アルキル”の何れかに含まれる該アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール部分は、場合によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、およびアルキルチオから成る群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよく；そして、該置換基はここで定義されている。
【０２６２】
“アルコキシ”は、基−Ｏ−アルキルを意味し、ここで、アルキルはここに定義されている。アルコキシは、一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｎ−ペントキシを含む。
【０２６３】
“置換アルコキシ”は基−Ｏ−(置換アルキル)を意味し、置換アルキルはここに定義されている。
【０２６４】
“アシル”は、基Ｈ−Ｃ(Ｏ)−、アルキル−Ｃ(Ｏ)−、置換アルキル−Ｃ(Ｏ)−、アルケニル−Ｃ(Ｏ)−、置換アルケニル−Ｃ(Ｏ)−、アルキニル−Ｃ(Ｏ)−、置換アルキニル−Ｃ(Ｏ)−、シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−、置換シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−、シクロアルケニル−Ｃ(Ｏ)−、置換シクロアルケニル−Ｃ(Ｏ)−、アリール−Ｃ(Ｏ)−、置換アリール−Ｃ(Ｏ)−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−、置換ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−、ヘテロ環−Ｃ(Ｏ)−、および置換ヘテロ環−Ｃ(Ｏ)−を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環はここに定義した通りである。アシルは“アセチル”基ＣＨ３Ｃ(Ｏ)−を含む。
【０２６５】
“アシルアミノ”は基−ＮＲＣ(Ｏ)アルキル、−ＮＲＣ(Ｏ)置換アルキル、−ＮＲＣ(Ｏ)シクロアルキル、−ＮＲＣ(Ｏ)置換シクロアルキル、−ＮＲＣ(Ｏ)シクロアルケニル、−ＮＲＣ(Ｏ)置換シクロアルケニル、−ＮＲＣ(Ｏ)アルケニル、−ＮＲＣ(Ｏ)置換アルケニル、−ＮＲＣ(Ｏ)アルキニル、−ＮＲＣ(Ｏ)置換アルキニル、−ＮＲＣ(Ｏ)アリール、−ＮＲＣ(Ｏ)置換アリール、−ＮＲＣ(Ｏ)ヘテロアリール、−ＮＲＣ(Ｏ)置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ(Ｏ)ヘテロ環、および−ＮＲＣ(Ｏ)置換ヘテロ環を意味し、ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環はここに定義した通りである。
【０２６６】
“アシルオキシ”は基アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、アルケニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、アルキニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、アリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換アリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シクロアルケニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ヘテロ環−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、および置換ヘテロ環−Ｃ(Ｏ)Ｏ−を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環はここに定義した通りである。
【０２６７】
“アミノ”は基−ＮＨ２を意味する。
【０２６８】
“置換アミノ”は基−ＮＲ’Ｒ”を意味し、ここで、Ｒ’およびＲ”は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、およびＳＯ２−ヘテロ環から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”が両方とも水素でないならば、Ｒ’およびＲ”は、場合によりそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成してよく；
ここで、記載された“置換アミノ”基の何れかに含まれる該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール部分は、場合によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、およびアルキルチオから成る群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよく；そして、該置換基はここで定義されている。
【０２６９】
Ｒ’が水素であり、かつＲ”がアルキルであるならば、置換アミノ基はアルキルアミノと呼ぶこともある。Ｒ’およびＲ”がアルキルであるとき、置換アミノ基はここでジアルキルアミノと呼ぶこともある。一置換アミノを言うとき、それはＲ’またはＲ”の一方が水素であるが両方が水素ではないことを意味する。二置換アミノを言うとき、それはＲ’とＲ”のいずれも水素ではないことを意味する。
【０２７０】
“アミノカルボニル”は、基−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１を意味し、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から成る群から独立して選択され、かつＲ１０およびＲ１１は、場合により、それらが結合している窒素と一体となってヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成してよく、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環はここに定義した通りである。
【０２７１】
“アミノチオカルボニル”は基−Ｃ(Ｓ)ＮＲ１０Ｒ１１を意味し、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から成る群から独立して選択され、かつＲ１０およびＲ１１は、場合により、それらが結合している窒素と一体となってヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成してよく、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環はここに定義した通りである。
【０２７２】
“アミノカルボニルアミノ”は基−ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１を意味し、ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、そしてＲ１０およびＲ１１は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から成る群から独立して選択され、かつＲ１０およびＲ１１は、場合により、それらが結合している窒素と一体となってヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成してよく、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環はここに定義した通りである。
【０２７３】
“アミノチオカルボニルアミノ”は基−ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ１０Ｒ１１を意味し、ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、そしてＲ１０およびＲ１１は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から成る群から独立して選択され、かつＲ１０およびＲ１１は、場合により、それらが結合している窒素と一体となってヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成してよく、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環はここに定義した通りである。
【０２７４】
“アミノカルボニルオキシ”は基−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１を意味し、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から成る群から独立して選択され、かつＲ１０およびＲ１１は、場合により、それらが結合している窒素と一体となってヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成してよく、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環はここに定義した通りである。
【０２７５】
“アミノスルホニル”は基−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１を意味し、ここでＲ１０およびＲ１１は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から成る群から独立して選択され、かつＲ１０およびＲ１１は、場合により、それらが結合している窒素と一体となってヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成してよく、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環はここに定義した通りである。
【０２７６】
“アミノスルホニルオキシ”は基−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１を意味し、ここでＲ１０およびＲ１１は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から成る群から独立して選択され、かつＲ１０およびＲ１１は、場合により、それらが結合している窒素と一体となってヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成してよく、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環はここに定義した通りである。
【０２７７】
“アミノスルホニルアミノ”は基−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１を意味し、ここでＲは水素またはアルキルであり、そしてＲ１０およびＲ１１は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から成る群から独立して選択され、かつＲ１０およびＲ１１は、場合により、それらが結合している窒素と一体となってヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成してよく、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環はここに定義した通りである。
【０２７８】
“アミジノ”は基−Ｃ(＝ＮＲ１２)Ｒ１０Ｒ１１を意味し、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から成る群から独立して選択され、かつＲ１０およびＲ１１は、場合により、それらが結合している窒素と一体となってヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成してよく、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環はここに定義した通りである。
【０２７９】
“アルケニル”は、２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個所の、そしてある態様において、１〜２個所のアルケニル不飽和を有するアルケニル基を意味する。かかる基の例は、例えば、ビニル、アリル、およびブト−３−エン−１−イルである。
【０２８０】
“置換アルケニル”は、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、およびアルキルチオから成る群から選択される１〜３個の置換基、または１〜２個の置換基を有するアルケニル基を意味し、
ここで、該アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール部分記載された  の何れかに含まれる“置換アルケニル”基は、場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、およびアルキルチオから成る群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよく；ここで、該置換基ここに定義した通りであり、全てのヒドロキシ置換基がビニル(不飽和)炭素原子に結合していないとの条件を有する。。
【０２８１】
“アルキニル”は、２〜６個の炭素原子または２〜３個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個所の、ある態様において、１〜２個所のアルキニル不飽和を有するアルキニル基を意味する。
【０２８２】
“置換アルキニル”は、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、およびアルキルチオから成る群から選択される１〜３個の置換基、および、ある態様において、１〜２個の置換基を有するアルキニル基を意味し、
ここで、記載された“置換アルキニル”の何れかに含まれる該アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロアリール部分は、場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、およびアルキルチオから成る群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよく；ここで、該置換基はここで定義した通りであり、全てのヒドロキシ置換基がアセチレン炭素原子に結合しないとの条件を有する。
【０２８３】
“カルボニル”は二価基−Ｃ(Ｏ)−を意味し、これは−Ｃ(＝Ｏ)−に等しい。
【０２８４】
“カルボキシル”または“カルボキシ”は−ＣＯＯＨまたはその塩を意味する。
【０２８５】
“カルボキシルエステル”または“カルボキシエステル”は基−Ｃ(Ｏ)Ｏアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏアルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏアルキニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロ環、および−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換ヘテロ環を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環はここに定義した通りである。
【０２８６】
“(カルボキシルエステル)アミノ”は、基−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、置換−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏアルケニル、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキニル、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏアリール、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アリール、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏシクロアルキル、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏシクロアルケニル、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換シクロアルケニル、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロ環、および−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換ヘテロ環を意味し、ここで、Ｒはアルキルまたは水素であり、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環はここに定義した通りである。
【０２８７】
“(カルボキシルエステル)オキシ”は基−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏアルキル、置換−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏアルケニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏアリール、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロ環、およびＯ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換ヘテロ環を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環はここに定義した通りである。
【０２８８】
“シアノ”は基−ＣＮを意味する。
【０２８９】
“シクロアルキル”は、単環または、縮合、架橋、およびスピロ環系を含む多環を有する３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基を意味する。シクロアルキル基はを含み得る。シクロアルキルの定義に同様に包含されるのは、シクロアルキル環に縮合した(すなわち、結合を共有している)１個以上の芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンなどのベンゾ誘導体である。１個以上の縮合芳香環を有するシクロアルキル基は、芳香族または非芳香族部分のいずれかを介して結合してもよい。シクロアルキル基の１個以上の環形成炭素原子は酸化されていてよく、例えば、オキソまたはスルフィド置換基を有する。適当なシクロアルキル基の例は、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルを含む。
【０２９０】
“シクロアルケニル”は、単環または多環を有し、そして少なくとも１個所の＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和を有する、およびある態様において、１〜２個所の＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和を有する、３〜１０個の炭素原子の非芳香族性環状アルキル基を意味する。
【０２９１】
“置換シクロアルキル”および“置換シクロアルケニル”は、オキソ、チオン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、およびアルキルチオから成る群から選択される１〜５個、および、ある態様において、１〜３個の置換基を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を意味し；
ここで、記載された“置換シクロアルキル”または“置換シクロアルケニル”基の何れかに含まれる該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール部分は、場合によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、およびアルキルチオから成る群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよく；そして、該置換基はここで定義されている。
【０２９２】
“シクロアルキルオキシ”は−Ｏ−シクロアルキルを意味する。
“置換シクロアルキルオキシは−Ｏ−(置換シクロアルキル)を意味する。
“シクロアルキルチオ”は−Ｓ−シクロアルキルを意味する。
“置換シクロアルキルチオ”は−Ｓ−(置換シクロアルキル)を意味する。
【０２９３】
“シクロアルケニルオキシ”は−Ｏ−シクロアルケニルを意味する。
“置換シクロアルケニルオキシは−Ｏ−(置換シクロアルケニル)を意味する。
“シクロアルケニルチオ”は−Ｓ−シクロアルケニルを意味する。
“置換シクロアルケニルチオ”は−Ｓ−(置換シクロアルケニル)を意味する。
“グアニジノ”は基−ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２を意味する。
【０２９４】
“置換グアニジノ”は−ＮＲ１３Ｃ(＝ＮＲ１３)Ｎ(Ｒ１３)２を意味し、ここで、各Ｒ１３は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環から成る群から独立して選択され、そして共通するグアニジノ窒素原子に結合している２個のＲ１３基は、少なくとも１個のＲ１３が水素でない限り、場合により、それらが結合している窒素と一体となってヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成してよく；
ここで、記載された“置換グアニジノ”基の何れかに含まれる該アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール部分は、場合によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、およびアルキルチオから成る群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。
【０２９５】
“ハロ”または“ハロゲン”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は基−ＯＨを意味する。
【０２９６】
“ヘテロアリール”は、環内に１〜１０個の炭素原子と酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族基を意味する。かかるヘテロアリール基は単環であってよく、すなわち、一環(例えば、ピリジニルまたはフリル)を有してよく、または多環、すなわち、複数の縮合した環(例えば、インドーリジニルまたはベンゾチエニル)を有してよく、ここで、該縮合環は、結合点が芳香族性ヘテロアリール基の原子を介する限り、芳香族性であってもなくてもよくおよび／またはヘテロ原子を含んでも含んでいなくてもよい。一つの態様において、ヘテロアリール基の窒素原子および／または硫黄環原子は、場合により酸化されてＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供してよい。単環ヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チオフェニル(チエニル)、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、限定しないが、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３−トリアゾリル(traizolyl)、１,２,４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。多環ヘテロアリールは、限定しないが、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリル、キナゾリル、キノザリル、シンノリル、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フタラジン、ナフチルピリジン、フェナジン、プリンなどを含む。
【０２９７】
“置換ヘテロアリール”は、置換アリールについて定義した置換基の群と同じものからなる群から選択される１〜５個、および、ある態様において、１〜３個、およびある態様において１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリール基を意味する。
【０２９８】
“ヘテロアリールオキシ”は−Ｏ−ヘテロアリールを意味する。
“置換ヘテロアリールオキシは基−Ｏ−(置換ヘテロアリール)を意味する。
“ヘテロアリールチオ”は基−Ｓ−ヘテロアリールを意味する。
“置換ヘテロアリールチオ”は基−Ｓ−(置換ヘテロアリール)を意味する。
【０２９９】
“ヘテロ環”または“ヘテロ環式”または“ヘテロシクロアルキル”または“ヘテロシクリル”は、環形成原子の１個以上がヘテロ原子、例えばＯ、Ｎ、またはＳ原子である非芳香族性ヘテロ環を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、単または多環式(例えば、２個、３個または４個の縮合環を有する)環系、ならびにスピロ環を含み得る。“ヘテロシクロアルキル”基の例は、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２,３−ジヒドロベンゾフリル、１,３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１,４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルなどを含む。ヘテロシクロアルキルの定義にまた含まれるのは、非芳香族性ヘテロ環に縮合した(すなわち、共有する結合を有する)１個以上の芳香環を有する部分、例えばヘテロ環のフタルイミジル、ナフタルイミジル、およびベンゾ誘導体、例えばインドレン基およびイソインドレン基である。１個以上の縮合芳香環を有するヘテロシクロアルキル基は、芳香族部分または非芳香族部分の何れを介して結合していてもよい。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は１〜約２０個の炭素原子を有し、さらなる態様において約３〜約２０個の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は３〜約２０個、３〜約１４個、３〜約７個、または５〜６個の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は１〜約４個、１〜約３個、または１〜２個のヘテロ原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は０〜３個の二重結合を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は０〜２個の三重結合を含む。ある態様において、ヘテロ環基の窒素原子および／または硫黄原子(ｓ)は、場合により酸化されてＮ−オキシド部分、スルホキシド部分、およびスルホン部分を提供してよい。
【０３００】
“置換ヘテロ環式”または“置換ヘテロシクロアルキル”または“置換ヘテロシクリル”は、置換シクロアルキルについて定義されたのと同一の１〜５個の、および、ある態様において、１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基を意味する。
【０３０１】
“ヘテロシクリルオキシ”は基−Ｏ−ヘテロシクリルを意味する。
“置換ヘテロシクリルオキシは基−Ｏ−(置換ヘテロシクリル)を意味する。
“ヘテロシクリルチオ”は基−Ｓ−ヘテロシクリルを意味する。
“置換ヘテロシクリルチオ”は基−Ｓ−(置換ヘテロシクリル)を意味する。
【０３０２】
ヘテロ環の例はアゼチジン、インドリジン、ジヒドロインドール、インダゾール、キノリジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン、チアゾリジン、モルホリニル、チオモルホリニル(別称チアモルホリニル)、１,１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどを含み、これらに限定されない。
【０３０３】
“ニトロ”は基−ＮＯ２を意味する。
“オキソ”は原子(＝Ｏ)または(−Ｏ−)を意味する。
【０３０４】
“スピロシクロアルキル”は、次の構造式：
【化２５】
2011524881.tif 000067
により例示されるスピロ結合(複数環の唯一の共通員である一原子により形成された結合)を有するシクロアルキル環を有する、３〜１０個の炭素原子の二価環基を意味する。
【０３０５】
“スルホニル”または“スルホン”は二価基−Ｓ(Ｏ)２−を意味する。
【０３０６】
“置換スルホニル”は基−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環、−ＳＯ２−置換ヘテロ環を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環はここに定義した通りである。置換スルホニルはメチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、および４−メチルフェニル−ＳＯ２−のような基を含む。
【０３０７】
“スルホニルオキシ”は基−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−置換シクロ(cylco)アルケニル、−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−ヘテロ環、−ＯＳＯ２−置換ヘテロ環を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環はここに定義した通りである。
【０３０８】
“チオアシル”は基Ｈ−Ｃ(Ｓ)−、アルキル−Ｃ(Ｓ)−、置換アルキル−Ｃ(Ｓ)−、アルケニル−Ｃ(Ｓ)−、置換アルケニル−Ｃ(Ｓ)−、アルキニル−Ｃ(Ｓ)−、置換アルキニル−Ｃ(Ｓ)−、シクロアルキル−Ｃ(Ｓ)−、置換シクロアルキル−Ｃ(Ｓ)−、シクロアルケニル−Ｃ(Ｓ)−、置換シクロアルケニル−Ｃ(Ｓ)−、アリール−Ｃ(Ｓ)−、置換アリール−Ｃ(Ｓ)−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｓ)−、置換ヘテロアリール−Ｃ(Ｓ)−、ヘテロ環−Ｃ(Ｓ)−、および置換ヘテロ環−Ｃ(Ｓ)−を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環はここに定義した通りである。
【０３０９】
“チオール”は基−ＳＨを意味する。
“チオカルボニル”は二価基−Ｃ(Ｓ)−を意味し、これは−Ｃ(＝Ｓ)−と等しい。
“チオン”は原子(＝Ｓ)を意味する。
【０３１０】
“アルキルチオ”は基−Ｓ−アルキルを意味し、ここで、アルキルはここで定義した通りである。
“置換アルキルチオ”は基−Ｓ−(置換アルキル)を意味し、ここで置換アルキルはここで定義した通りである。
【０３１１】
“−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、カルボニル、カルボニルアミノ、またはアミノカルボニルで中断されているアルキル”なる表現は、アルキル基中の１個の二価炭素結合、すなわち、メチレン(−ＣＨ２−)が、記載した二価部分の一つで置き換わっているアルキル基を意味する。
【０３１２】
他の定義
句“薬学的に許容される”は、本明細書で、合理的な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症なしに、合理的な利益／危険比に釣り合い、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適切な化合物、材料、組成物、および／または投与形態を意味する。
【０３１３】
ここで使用する、“薬学的に許容される塩”は、該親化合物が、存在する酸部分または塩基部分が塩形態に変換されている、ここに記載した化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例は、塩基性基、例えばアミン類の無機酸塩または有機酸塩；酸性基、例えばカルボン酸類のアルカリ塩または有機塩；などを含み、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸類から形成される、親化合物の通常の非毒性塩を含む。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から慣用の化学法により合成できる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論量の適当な塩基または酸を水中でまたは有機溶媒中で、またはこれら２種の混合物中で反応させることにより製造でき；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはＡＣＮのような非水性媒体が好ましい。適当な塩のリストは、各々を引用によりその全体を包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418およびJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に見られる。
【０３１４】
本発明のさらなる態様に従い、治療組成物が提供される。かかる組成物は、治療有効量の本発明の化合物(すなわち、式Ｉの化合物)および少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む。従って、本発明は本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０３１５】
ここに記載する化合物を含む医薬組成物は、添加剤、例えば薬学的に許容される担体または賦形剤を含んでよい。適当な薬学的に許容される担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点蝋、イオン交換樹脂など、ならびにこれらの任意の２個以上の組合せのような加工処理剤(processing agents)および薬物送達修飾剤および促進剤を含む。他の適当な薬学的に許容される担体は、引用により、それが完全に本明細書に述べられているように、その全体をかつ全ての目的のために引用により本明細書に包含するRemington: The ScienceおよびPractice Of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins;Baltimore, MD, 21st ed. (May 28, 2005)に記載されている。
【０３１６】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、例えば、溶液、懸濁液、またはエマルジョンを含む、意図される投与方法に適する任意の形態であり得る。溶液、懸濁液、およびエマルジョンの製造に、典型的に液体担体を使用する。本発明の実施に際して使用されることを意図する液体担体は、例えば、水、食塩水、薬学的に許容される有機溶媒(複数もある)、薬学的に許容される油類または脂肪類など、ならびにこれらの２個以上の混合物を含む。液体担体は他の適当な薬学的に許容される添加剤、例えば可溶化剤、乳化剤、栄養素、緩衝剤、防腐剤、懸濁化剤、濃化剤、粘性調節剤、安定化剤などを含み得る。適当な有機溶媒は、例えば、一価アルコール類、例えばエタノール、および多価アルコール類、例えばグリコール類を含む。適当な油類は、ダイズ油、ココナッツ油、オリーブ油、紅花油、綿実油などを含み、これらに限定されない。非経腸投与に関して、担体は油性エステル、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなどであり得る。本発明の組成物はまた微粒子、マイクロカプセルなどの形、ならびにこれらの任意の２個以上の組合せであってもよい。
【０３１７】
本発明の化合物および組合せはリポソームの形でも投与できる。当分野で既知の通り、リポソームは、一般にリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中で分散されている単または多重膜の水和された液晶により形成される。リポソームを形成できる全ての非毒性の、生理学的に許容され、かつ代謝可能な脂質を使用できる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、天然および合成両方のリン脂質およびホスファチジルコリン類(レシチン類)を含む。リポソーム形成法は当分野で既知である。例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq (1976)を参照のこと。
【０３１８】
制御放出送達系、例えばLee, “Diffusion-Controlled Matrix Systems”, pp. 155-198 and Ron and Langer, “Erodible Systems”, pp. 199-224, in “Treatise on Controlled Drug Delivery”, A. Kydonieus Ed., Marcel Dekker, Inc., New York 1992に記載されているような、例えば、拡散制御マトリックス系または侵食系も使用してよい。マトリックスは、例えば、加水分解によりまたは、例えば、プロテアーゼ類による酵素的開裂により、インサイチュおよびインビボで本質的に分解できる、例えば、生物分解性物質であり得る。本送達系は、例えばヒドロゲル形態の、例えば、天然に存在するまたは合成ポリマーまたはコポリマーであり得る。開裂可能架橋を有するポリマー類の例は、ポリエステル類、ポリオルトエステル類、ポリアンヒドライド類、多糖類、ポリ(ホスホエステル類)、ポリアミド類、ポリウレタン類、ポリ(イミドカーボネート類)およびポリ(ホスファゼン類)を含む。
【０３１９】
本発明の化合物は経腸的に、記載の通常の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、および媒体を含む投与単位製剤で、経口的に、非経腸的に、舌下に、吸入スプレーにより、直腸に、または局所的に投与してよい。例えば、適当な投与方式は、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン泳動的(iontophoretic)、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、皮下、直腸などを含む。局所投与はまた、経皮投与、例えば経皮パッチまたはイオン泳動デバイスの使用も含み得る。ここで使用する用語非経腸は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または輸液方法を含む。
【０３２０】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して基地技術に従い製剤し得る。滅菌注射用製剤もまた、例えば、１,３−プロパンジオール中の溶液のような、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であり得る。用い得る許容される媒体および溶媒は、とりわけ水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌、固定油が一般的に溶媒または懸濁用媒体として用いられる。この目的で、合成モノおよびジグリセライドを含む、全ての刺激性の低い固定油を用い得る。加えて、脂肪酸類、例えばオレイン酸も注射剤の製剤に使用が見出される。
【０３２１】
薬物の直腸投与用の坐薬は、薬物と、常温では固体であるが、直腸温度で液体であり、それ故に直腸で融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤、例えばカカオバターおよびポリエチレングリコール類の混合により製造できる。
【０３２２】
経口投与用固体投与形態はカプセル剤、錠剤、丸薬、散剤、および顆粒剤を含み得る。かかる固体投与形態において、活性化合物を少なくとも１個の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合し得る。かかる投与形態はまた、定法通り、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含んでよい。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合、これらの投与形態はまた緩衝剤を含んでよい。錠剤および丸薬はさらに腸溶性コーティングを施してよい。
【０３２３】
経口投与用液体投与形態は、当分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む薬学的に許容されるエマルジョン剤、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含み得る。かかる組成物はまたアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、シクロデキストリン類、および甘味剤、香味剤、および芳香剤も含み得る。
【０３２４】
一投与形態を製造するために担体物質と合わせ得る活性成分の量は、処置する宿主および特定の投与形態によって変わる。しかしながら、ある特定の患者のための具体的投与量は、用いる化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排泄速度、組合せ剤、および治療中の特定の疾患の重症度を含む種々の因子によることは当然である。ある状況の治療有効量は、日常的な実験により容易に決定でき、熟練した臨床医の技術および判断の範囲内である。
【０３２５】
ある態様において、本発明の化合物を、患者に１個以上のさらなる薬剤と組み合わせて投与できる。異なる複数薬剤の投与は別々に連続的にまたは同時に行ってよく、または、複数薬剤を一緒に単一組成物で投与してよい。さらなる薬剤の例は、化学療法剤および多のキナーゼ阻害化合物を含む抗癌剤を含む。
【０３２６】
特定の障害の処置をもたらす治療有効量は、処置する特定の障害、個体の大きさ、年齢、および応答パターン、障害の重症度、担当医の判断、投与方法、および予防か治療かのような投与目的により変わる。ある態様において、毎日の経口投与のための有効量は、恐らく約０.０１〜５０mg／kg、または約０.１〜１０mg／kgであり、非経腸投与のための有効量は恐らく約０.０１〜１０mg／kg、好ましくは約０.１〜５mg／kgである。
【０３２７】
ここで使用する、用語“処置する”または“処置”は、(１)疾患の阻止；例えば、ある疾患、状態または障害の病状または症状を経験しているまたは示している個体における該疾患、状態または障害の阻止；(２)疾患の予防；例えば、ある疾患、状態または障害の素因があるが、まだ該疾患の病状または症状を経験していないまたは示していない個体における該疾患、状態または障害の予防；(３)該疾患の再発の遅延、例えば、増殖性障害、例えば癌における寛解期の延長；または(４)疾患の改善；例えば、疾患、状態または障害の病状または症状を経験しているまたは示している個体における該疾患、状態または障害の改善を意味する。患者の処置は、典型的に、患者に本発明の化合物を薬学的有効量で投与することにより行う。
【０３２８】
“対象”、“個体”または“患者”は、ヒトまたは、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、サル、フクロウ、ラット、およびマウスを含む脊椎動物を言うことを意味する。ある態様において、“対象”、“個体”または“患者”はヒトである。さらなる態様において、“対象”、“個体”または“患者”は治療を必要とする、すなわち、該患者は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または互変異性体、またはそれを含む組成物の投与により処置可能な疾患を有し得る、または有する可能性がある、または有するはずである。
【０３２９】
本発明の化合物は、例えば、ＰＤＫ１の阻害またはＰＤＫ１変異体の阻害が指示されるところで、例えば異常ＰＤＫ１シグナル伝達および／またはＰＤＫ１(またはその変異体)上流または下流の異常シグナル伝達と関連する種々の、例えば１個以上の受容体チロシンキナーゼ類、Ｒａｓ、ＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１、ＡＫＴ、ＲＳＫ、ＰＫＣ、７０Ｓ６Ｋ、またはＳＧＫの上方制御された活性と関連する疾患の処置において、ヒトまたは獣医使用に有用である。ある態様において、本発明の化合物は、野生型ＰＤＫ１が１個以上の点突然変異、挿入、または欠失を含むＰＤＫ１変異体の阻害に有用である。ＰＤＫ１変異体の例は、ＰＤＫ１Ｔ３５４ＭおよびＰＤＫ１Ｄ５２７Ｅを含む。従って、本発明は、患者におけるＰＤＫ１またはＰＤＫ１変異体の阻害方法であって、該患者に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０３３０】
用語“ＰＤＫ１”は、野生型ＰＤＫ１を言うことを意図する。用語“ＰＤＫ１変異体”または“ＰＤＫ１の変異体”は、少なくとも１個の点突然変異、挿入、または欠失を有するＰＤＫ１を言うことを意図する。
【０３３１】
本発明の化合物は、“異常細胞増殖”により特徴付けられる疾患の処置に使用できる。用語“異常細胞増殖”は、例えば、種々の癌および非癌増殖性障害の特徴であるような、過剰なまたは病的に増加した細胞増殖により特徴付けられる全ての疾患または障害を含む。
【０３３２】
癌の例は、例えば、肺癌、気管支癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、肝臓癌、肝内胆管癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓癌、腎臓骨盤癌、膀胱癌；子宮体癌；子宮頚部癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄球性白血病、脳癌、口腔癌、および咽頭癌、喉頭癌、小腸癌、非ホジキン性リンパ腫、および絨毛性結腸腺腫を含む。
【０３３３】
非癌増殖性障害の例は、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、再狭窄、増殖性糖尿病性網膜症(ＰＤＲ)、肥大型瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、血管形成、および内毒素ショックを含む。
【０３３４】
ある態様において、本発明の化合物は、前立腺、肺、結腸および乳房の癌の処置に使用される。
【０３３５】
従って、本発明は、さらに処置を必要とする患者における肺癌、気管支癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、肝臓癌、肝内胆管癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓癌、腎臓骨盤癌、膀胱癌；子宮体癌；子宮頚部癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄球性白血病、脳癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、小腸癌、非ホジキン性リンパ腫、および絨毛性結腸腺腫から選択される癌の処置方法であって、該患者に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０３３６】
さらなる局面において、本発明は、処置を必要とする患者における腫瘍増殖を阻止する方法であって、該患者に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０３３７】
ある態様において、癌はＰＤＫ１の活性により特徴付けられる。ある態様において、癌はＰＤＫ１変異体、例えばＰＤＫ１Ｔ３５４ＭまたはＰＤＫ１Ｄ５２７Ｅの活性により特徴付けられる。
【０３３８】
さらなる態様において、本発明はＣｄｋ１および／またはＣｄｋ２の阻害方法を提供する。他の態様は、本発明の化合物を患者に投与することによる、Ｃｄｋ１および／またはＣｄｋ２の阻害に応答する癌のような疾患の処置方法を提供する。
【０３３９】
さらなる態様において、本発明は、処置を必要とする患者に本発明の化合物を投与することを含む、Ａｋｔのリン酸化を阻害する方法を提供する。他の態様は、本発明の化合物を患者に投与することによる、Ａｋｔのリン酸化の阻害に応答する癌のような疾患の処置方法を提供する。他の態様は、細胞と本発明の化合物を接触させることを含む、Ａｋｔのリン酸化の阻害方法を提供する。
【０３４０】
他の局面において、本発明は、処置を必要とする患者における神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、再狭窄、増殖性糖尿病性網膜症、肥大型瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、血管形成および内毒素ショックから選択される疾患の処置方法であって、該患者に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０３４１】
さらなる局面において、本発明は、処置を必要とする患者における肺癌、気管支癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、肝臓癌、肝内胆管癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓癌、腎臓骨盤癌、膀胱癌；子宮体癌；子宮頚部癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄球性白血病、脳癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、小腸癌、非ホジキン性リンパ腫、および絨毛性結腸腺腫から選択される癌の処置用キットであって、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および該患者に治療有効量の該化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するための指示を含む指示書を含むキットを提供する。
【０３４２】
さらなる局面において、本発明は、処置を必要とする患者における神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、再狭窄、増殖性糖尿病性網膜症、肥大型瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、血管形成および内毒素ショックから選択される疾患の処置のためのキットであって、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および該患者に治療有効量の該化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するための指示を含む指示書を含むキットを提供する。
【０３４３】
さらなる局面において、本発明は、処置を必要とする患者における腫瘍増殖の阻止用キットであって、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および該患者に治療有効量の該化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するための指示を含む指示書を含むキットを提供する。
【０３４４】
さらなる局面において、本発明は、処置を必要とする患者におけるＰＤＫ１またはＰＤＫ１変異体の阻害用キットであって、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および該患者に治療有効量の該化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するための指示を含む指示書を含むキットを提供する。
【０３４５】
本発明は、さらに個体におけるここに記載する癌および疾患の処置にならびに腫瘍の阻止およびＰＤＫ１またはＰＤＫ１変異体の阻害に使用するための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０３４６】
本発明は、さらに、個体におけるここに記載する癌および疾患の処置にならびに腫瘍の阻止およびＰＤＫ１またはＰＤＫ１変異体の阻害に使用するための、本発明の化合物を提供する。
【０３４７】
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に既知の種々の方法で製造できる。本発明の化合物は、以下に記載する方法を、当業者に認識される合成有機化学の分野で既知の合成法またはその変法と共に使用して、合成できる。
【０３４８】
本発明の化合物は、以下のスキームに略記する方法に従い、市販の出発物質、文献から既知の化合物、または簡単に製造できる中間体から、当業者に既知の標準合成法および工程を用いて、好都合に製造できる。有機分子の製造および官能基変換および操作のための標準合成法および工程は、関連する科学文献からまたは当分野の標準参考書から容易に得ることができる。典型的なまたは好ましい工程条件(すなわち、反応温度、時間、反応材のモル比、溶媒、圧力など)が記載されているところで、特にことわらない限り他の工程条件も使用できることは当然である。至適反応条件は、使用する特定の反応材または溶媒により代わり得るが、かかる条件は、日常的な至適方法により当業者により決定できる。有機合成の分野の当業者は、示す合成工程の性質および順番は、本発明の化合物の形成の最適化の目的のために変えてよいことを認識しよう。
【０３４９】
ここに記載する方法は、当分野で既知の任意の適当な方法に従いモニターできる。例えば、生成物形成は、分光手段、例えば核磁気共鳴分光学(例えば、１Ｈまたは１３Ｃ  ＮＭＲ)赤外線分光学、分光光度法(例えば、ＵＶ−可視)、または質量分析、またはクロマトグラフィー、例えば高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)または薄層クロマトグラフィーによりモニターできる。
【０３５０】
化合物の製造は、種々の化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性、および適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定できる。保護基の化学は、例えば、本明細書にその全体を包含させるGreene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4d. Ed., Wiley & Sons, 2007に見ることができる。ここに記載する保護基の調整ならびに形成および開裂法は、種々の置換基の点から、必要に応じて調節してよい。
【０３５１】
ここに記載する方法の反応は、有機合成の分野の当業者により容易に選択され得る適当な溶媒中で行うことができる。適当な溶媒は、出発物質(反応材)、中間体、または生成物と反応を行う温度、すなわち、溶媒の凝固点から溶媒の沸点の範囲で変わり得る温度で実質的に反応性ではないものであり得る。ある反応を一溶媒中または１個を超える溶媒の混合物中で行ってよい。特定の反応工程によって、特定の反応工程のための適当な溶媒を選択できる。
【実施例】
【０３５２】
表１からの次の実施例は説明を意図し、本発明の範囲を限定することを意図しない。以下に記載するのは、表Ｉに記載した本発明の化合物の説明的製造法である。本発明の化合物はまたＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８８３９２に略記された方法を使用しても製造できる。
【０３５３】
実施例６(表１)：(２−(２−(フェニルアミノ)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−６−イル)−チアゾール−４−イル)メタノールの合成
【化２６】
2011524881.tif 000068
工程１. ｔｅｒｔ−ブチル−４−(６−(４−(ヒドロキシメチル)チアゾール−２−イル)−２−(フェニルアミノ)キナゾリン７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル−４−(６−ブロモ−２−(フェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(１当量、合成については実施例１０２０参照)、４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−(トリブチルスタンニル)チアゾール(３当量、実施例２５２の通りに製造)、ＴＥＡ(３.５当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.１当量)のＤＭＦ(１.５ml)溶液を、マイクロ波中、１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル層を分離し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、半分取ＨＰＬＣで精製して、純粋生成物を５０％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３４.２  (ＭＨ＋)。
【０３５４】
工程２. (２−(２−(フェニルアミノ)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−６−イル)−チアゾール−４−イル)メタノールの製造
合成について、実施例１０２０(表３)、工程６参照。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４.２
【０３５５】
実施例１７(表１)：メチル２−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−６−イル)チアゾール−４−カルボキシレート
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化２７】
2011524881.tif 000069
工程１. ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−ブロモ−２−(３−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(合成について、実施例１０２０参照)(１当量)、ＫＯＡｃ(２当量)およびビス(ピナコラート)ジボラン(１.６当量)のジオキサン(１０ml)中の混合物に、窒素を１０分間パージし、続いてＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０２当量)を添加した。反応混合物を密閉チューブ中、一夜、８０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、粗物質を酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、乾燥させた。残留物をエーテルで摩砕し、固体を濾過し、乾燥させて、生成物を褐色固体として５５％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６５.２  (ＭＨ＋)
【０３５６】
工程２. メチル２−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−６−イル)チアゾール−４−カルボキシレートの製造
合成について、実施例１０２０(表３)参照。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０.０  (ＭＨ＋)。
【０３５７】
実施例２８(表１)：Ｎ−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)フェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミンの合成
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化２８】
2011524881.tif 000070
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)フェニルアミノ)−６−ブロモキナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
(１)ｔｅｒｔ−ブチル−４−(６−ブロモ−２−(４−カルバモイルフェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(１００mg、合成については実施例１０２０参照)の２mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール溶液を一夜、１００℃で加熱した。溶媒をロータリーエバポレーター(rotovap)で蒸発させ、粗物質を次工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９７.１／５９９.１  (ＭＨ＋)。
(２)上記のメタノール(２ml)溶液に、０℃で酢酸(１.２当量)およびヒドラジン(５当量)を添加した。反応混合物を室温に温め、一夜撹拌した。生成物を半分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として４０％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６６.０／５６８.０  (ＭＨ＋)。
【０３５８】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)フェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
合成について、実施例１０２０、工程５参照。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７１.２  (ＭＨ＋)。
【０３５９】
工程３  Ｎ−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)フェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミンの製造
合成について、実施例１０２０(表３)、工程６参照。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１.２  (ＭＨ＋)
【０３６０】
実施例３３(表１)：Ｎ−(４−((１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)フェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミンの合成
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化２９】
2011524881.tif 000071
工程１  ５−(４−ニトロベンジル)−１Ｈ−ピラゾールの製造
合成について、実施例２５４、工程１および２参照。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０４.１  (ＭＨ＋)
【０３６１】
工程２  ４−((１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)アニリンの製造
５−(４−ニトロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール(５００mg)のメタノール(５ml)に１００mgの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、Ｈ２雰囲気下で３時間、室温で撹拌した。セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、蒸発させ、真空下で乾燥させた。収量７０％、ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １７４.１  (ＭＨ＋)
【０３６２】
工程３  Ｎ−(４−((１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)フェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミンの製造
合成について、実施例１０２０(表３)参照。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４.２  (ＭＨ＋)。
【０３６３】
実施例３４(表１)：７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミンの合成
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化３０】
2011524881.tif 000072
工程１  ３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アニリンの製造
(１)テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン(１当量)のＴＨＦ(２ml)溶液に、−７８℃で３−[ビス(ＴＭＳ)アミノ−フェニル]マグネシウムクロライド(１.２当量)を滴下し、３時間、この温度で抽出した。反応を塩化アンモニウムでクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、乾燥させて、生成物を黄色粘性液体として定量的収率で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １９４.１  (ＭＨ＋)
(２)５００mgの上記に４mlのメタノールおよび４mlのＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ溶液)を添加し、マイクロ波中、１２０℃で１０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗物質を酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、乾燥させて、３−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アニリンを定量的収率で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １７６.２  (ＭＨ＋)
(３)上記工程で得た３−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アニリンおよび５０mgの１０％Ｐｄ／Ｃのメタノール(５−７ml)溶液をＨ２雰囲気下で４時間、室温で撹拌した。セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、蒸発させ、真空下で乾燥させて、３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アニリンを褐色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １７４.１  (ＭＨ＋)
【０３６４】
工程２  ７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)フェニル−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミンの合成
合成について、実施例１０２０(表３)参照。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８.２  (ＭＨ＋)。
【０３６５】
実施例６２(表１)−(Ｓ)−６−ブロモ−Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(１−メチルピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)キナゾリン−２−アミンの製造
【化３１】
2011524881.tif 000073
メタノール中０.１５Ｍ溶液の(Ｓ)−６−ブロモ−Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(ピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)キナゾリン−２−アミン(１.０当量)に、３７％溶液のホルムアルデヒドの水(５.０当量)および氷酢酸(２０当量)中の溶液を添加した。反応を４５分間、環境温度で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３.０当量)を添加し、反応をさらに３０分間撹拌した。反応を水の添加によりクエンチし、次いで濃縮した。ＤＣＭ：メタノールの１０：１混合物を添加した。水性炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを、水性相のｐＨが約１１となるまで添加した。層を分離した。水性相をさらにＤＣＭ：メタノールで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質をさらに逆相ＨＰＬＣで精製でき、そして凍結乾燥させて分析上純粋なサンプルの(Ｓ)−６−ブロモ−Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(１−メチルピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)キナゾリン−２−アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９／４８１  (ＭＨ＋)。
【０３６６】
実施例１３４(表１)：７−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イルオキシ)−２−(３−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−６−カルボン酸
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化３２】
2011524881.tif 000074
工程１：メチル７−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イルオキシ)−２−(３−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−ブロモ−２−(３−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(７７５mg、１.５mmol)の９mlのＭｅＯＨ中の反応混合物に、スチールボンベ中、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(１２２mg、０.１５mmol)およびＴＥＡ(０.６３０ml、４.５mmol)を添加した。スチールボンベを密閉し、注意深くＣＯを５００psiまで添加し、ゆっくり排気し(フード中３回)、次いで５００psiに再充填し、９０℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、フード中排気した。粗反応混合物を濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、真空で濃縮して、メチル７−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イルオキシ)−２−(３−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−６−カルボキシレート(４４４mg)を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９７.１(ＭＨ＋)。
【０３６７】
工程２：７−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イルオキシ)−２−(３−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−６−カルボン酸
メチル７−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イルオキシ)−２−(３−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−６−カルボキシレート(４１５mg、０.８３７mmol)の３.２mlのＴＨＦおよび１.８mlのＭｅＯＨ中の反応混合物に、１Ｍ  ＬｉＯＨ(１.６７ml、１.６７mmol)を添加した。粗反応混合物を室温で５時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。粗反応を濃縮して固体を得て、１５mlの１：１  ＡＣＮ／水溶液を添加し、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで注意深く５−６のｐＨに調節した。粗溶液を凍結乾燥し、さらに精製せずに使用して、粗固体として７−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イルオキシ)−２−(３−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−６−カルボン酸(４５７mg)を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３.２(ＭＨ＋)。
【０３６８】
実施例１３６(表１)：２−(３−フルオロフェニルアミノ)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−６−カルボニトリル
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化３３】
2011524881.tif 000075
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−シアノ−２−(３−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−ブロモ−２−(３−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(３００mg、０.５８mmol)の４.５mlのＤＭＦ中の反応混合物に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(７２mg、０.０８７mmol)、Ｚｎ(ＣＮ)２(２７５mg、２.３２mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.３０３ml、１.７４mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波により、１７０℃で８００秒間加熱した。粗反応混合物に１５０ml  酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム、水、塩溶液で洗浄し、乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−シアノ−２−(３−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(１３５mg)を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４.３(ＭＨ＋)。
【０３６９】
工程２：２−(３−フルオロフェニルアミノ)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−６−カルボニトリル
固体ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−シアノ−２−(３−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(２０mg、０.０４３mmol)に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(２.０ml、４.０mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、約１mlのＤＭＦを添加し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、２−(３−フルオロフェニルアミノ)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−６−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た(５.８mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４.２  (ＭＨ＋)
【０３７０】
実施例１３７(表１)：Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)キナゾリン−２−アミン
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化３４】
2011524881.tif 000076
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−シアノ−２−(３−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(５０mg、０.１０１mmol)の１.０mlのＮＭＰ中の反応混合物に、ＺｎＣｌ２(６８mg、０.５０５mmol)およびＮａＮ３(６５mg、１.０mmol)を添加した。反応をマイクロ波により、１７０℃で８００秒間加熱した。粗物質を分取ＨＰＬＣで精製し、遊離塩基化し、固体まで濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(１４mg)を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０７.３(ＭＨ＋)。
【０３７１】
工程２：Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)キナゾリン−２−アミン
固体ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(１４mg、０.０２７５mmol)に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(２.０ml、４.０mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、約１mlのＤＭＦを添加し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)キナゾリン−２−アミンをＴＦＡ塩として得た(６.３mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７.２  (ＭＨ＋)。
【０３７２】
実施例１３８(表１)：Ｎ−(３−フルオロフェニル)−６−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−２−アミン
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化３５】
2011524881.tif 000077
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−ホルミルキナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−ブロモ−２−(３−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(３００mg、０.５８mmol)の２.３mlのＤＭＦ中の反応混合物に、スチールボンベ中、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(４７mg、０.０５８mmol)、トリエチルシラン(２０２mg、１.７４mmol)およびＴＥＡ(０.２０３ml、１.４５mmol)を添加した。スチールボンベを密閉し、注意深くＣＯを５００psiまで添加し、ゆっくり排気し(フード中３回)、次いで５００psiに再充填し、９５−１００℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、フード中排気した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−ホルミルキナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートをＴＦＡ塩として得た(１３０mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７.２(ＭＨ＋)。
【０３７３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−ホルミルキナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(２５mg、０.０５４mmol)の０.９mlのＭｅＯＨ中の反応混合物に、酢酸アンモニウム(４３mg、０.５４mmol)およびの２−オキソプロパナールの４０％水溶液(０.０４９ml、０.２７mmol)を添加した。反応混合物を６５−７０℃で９０分間またはＬＣＭＳで確認されるまで加熱した。粗反応混合物を固体まで濃縮して、粗生成物、ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートを得て、精製せずに次工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９.３  (ＭＨ＋)。
【０３７４】
工程３：Ｎ−(３−フルオロフェニル)−６−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.０５４mmol)の粗反応混合物に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(４.０ml、１６.０mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、約１mlのＤＭＦを添加し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、Ｎ−(３−フルオロフェニル)−６−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−２−アミンをＴＦＡ塩として得た(６.５mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９.２  (ＭＨ＋)。
【０３７５】
実施例１４０(表１)：Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(ピリジン−２−イルエチニル)キナゾリン−２−アミン
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化３６】
2011524881.tif 000078
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−２−イルエチニル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−ブロモ−２−(３−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(９０mg、０.１７４mmol)の１.０mlのＤＭＦ中の反応混合物に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(１４.３mg、０.０１７４mmol)、ＣｕＩ(７.３mg、０.０３８mmol)、２−エチニルピリジン(４４mg、０.４３５mmol)、そして最後にＤＩＰＥＡ(０.０９１ml、０.５２２mmol)を添加した。反応混合物を９５℃で７５分間またはＬＣＭＳで確認されるまで加熱した。粗反応混合物を濃縮し、約１mlのＤＭＦを添加し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−２−イルエチニル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートをＴＦＡ塩として得た(４８mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０.３  (ＭＨ＋)
【０３７６】
工程２：Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(ピリジン−２−イルエチニル)キナゾリン−２−アミン
固体ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−２−イルエチニル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(２４mg、０.０４４５mmol)に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(２.０ml、４.０mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、約１mlのＤＭＦを添加し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(ピリジン−２−イルエチニル)キナゾリン−２−アミンをＴＦＡ塩として得た(９.８mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０.１  (ＭＨ＋)
【０３７７】
実施例１４２(表１)：Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(２−(ピリジン−２−イル)エチル)キナゾリン−２−アミン
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化３７】
2011524881.tif 000079
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(２−(ピリジン−２−イル)エチル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート
撹拌している固体ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−２−イルエチニル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(２５mg、０.０４６mmol)に、１０％Ｐｄ炭素(２５mg、１００重量％)をアルゴン下添加した。アルゴン下、シリンジで注意深く３.０ml  メタノールを添加した。この反応混合物に、水素バルーンを添加し、５回排気および再充填した。反応を室温で２０時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。この反応混合物に、酢酸エチルを添加し、アルゴン下セライトを通して濾過し、酢酸エチルおよびメタノールの１：１溶液で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(２−(ピリジン−２−イル)エチル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートを粗物質として得て、次工程に使用した(２５mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４４.２  (ＭＨ＋)。
【０３７８】
工程２：Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(２−(ピリジン−２−イル)エチル)キナゾリン−２−アミン
粗固体ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(２−(ピリジン−２−イル)エチル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(２５mg、０.０４６mmol)に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(２.０ml、４.０mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、約１mlのＤＭＦを添加し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(２−(ピリジン−２−イル)エチル)キナゾリン−２−アミンをＴＦＡ塩として得た(４.８mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４.０  (ＭＨ＋)。
【０３７９】
実施例１４９(表１)−(Ｓ)−６−エチニル−Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(１−メチルピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)キナゾリン−２−アミンの製造
【化３８】
2011524881.tif 000080
工程１. 薗頭
脱気した１：１  ＤＭＦ：ＴＥＡ中０.１５Ｍ溶液の(Ｓ)−６−ブロモ−Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(１−メチルピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)キナゾリン−２−アミンに、トリメチルシリルアセチレン(ＴＭＳ−アセチレン)(４.０当量)；ヨウ化銅(Ｉ)(０.１０当量)；およびＤＣＭと複合体化した[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.０５０当量)を添加した。反応を１００℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、さらに精製せずに使用した。
【０３８０】
工程２. 脱シリル化
２：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ中の０.１０Ｍ溶液の工程１の生成物に、６.０Ｍ水性水酸化ナトリウム(３.０当量)を添加した。反応を２０分間、環境温度で撹拌した。揮発物を減圧下除去し、粗残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、(Ｓ)−６−エチニル−Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(１−メチルピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)キナゾリン−２−アミンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５.１  (ＭＨ＋)。
【０３８１】
実施例１５２(表１)−(Ｓ)−６−ブロモ−Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(ピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)キナゾリン−２−アミンの製造
【化３９】
2011524881.tif 000081
工程１. 脱メチル化
ＤＣＭ中の０.７０Ｍ溶液の１−ブロモ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼン(１.０当量)に、ＤＣＭ１.０Ｍ溶液の三臭化ホウ素(２.２当量)を、氷／水浴で冷却しながら添加した。反応を４日間、環境温度で撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、メタノール(１５当量)でクエンチした。混合物を環境温度に戻した。揮発物を減圧下除去した。粗物質を５：１  水：メタノール(２１０mL)で摩砕し、濾過し、さらに溶媒で濯いで、３１.９ｇの所望の生成物を、デシケーターで乾燥後、ラベンダー色−灰色固体として得た。
【０３８２】
工程２. 鈴木
工程１の生成物(１.０当量)をＴＨＦに溶解し、０.３０Ｍ溶液とした。２.０Ｍ水性溶液の炭酸ナトリウム(３.５当量)を添加した。混合物を１０分間溶液にアルゴンを通気することにより脱気した。１−メチルピラゾール−４−ボロン酸、ピナコールエステル(１.２当量)および(ｄｐｐｆ)Ｐｄ(II)Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２(０.０６０当量)を添加した。混合物を８０℃で９０分間で撹拌し、次いで環境温度に戻した。混合物を酢酸エチルで希釈した。希水性塩酸を、水性層のｐＨが５−６となるまで添加した。層を分離した。水性相をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル、次いで９２：８  酢酸エチル：メタノール)で精製して、所望の生成物を黄色−褐色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０.０  (ＭＨ＋)。
【０３８３】
工程３. 光延
ＴＨＦ中０.３５Ｍ溶液のトリフェニルホスフィン(１.４当量)に、ジエチルアゾジカルボキシレート(１.４当量)を添加した。混合物を１０分間、環境温度で撹拌した。(Ｒ)−(−)−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノール(１.８当量)を添加した。混合物を２０分間、環境温度で撹拌した。工程２の生成物(１.０当量)を添加した。混合物をさらに１５時間精製した。粗混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製して、所望の生成物を濃い油状物として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８.９  (ＭＨ＋)。
【０３８４】
工程４. 還元
メタノール中の０.１０Ｍ溶液の工程３の生成物を、アルゴンでパージした。触媒的１０％パラジウム炭素を添加した。反応容器をパージし、水素ガスで満たした。反応を環境温度で大気圧下に１７時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃと１％ＴＥＡ〜９６：４：１  酢酸エチル：メタノール：ＴＥＡ)で精製して、所望の生成物を白色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９.０  (ＭＨ＋)。
【０３８５】
工程５. 置換
０.２５Ｍ懸濁液の工程４の生成物(１.０当量)および６−ブロモ−２−クロロキナゾリン(１.０当量)の２−プロパノールを１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、さらに精製せずに使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６５／５６７  (ＭＨ＋)。
【０３８６】
工程６. 脱保護
１：１  ＤＣＭ：ＴＦＡ中０.２Ｍ溶液の工程５の生成物を１５分間撹拌した。混合物を濃縮した。ＤＣＭ：メタノールの１０：１混合物を添加した。水性炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを、水性相のｐＨが約１１となるまで添加した。層を分離した。水性相をさらにＤＣＭ：メタノールで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質をさらに逆相ＨＰＬＣで精製でき、そして凍結乾燥させて分析上純粋なサンプルの(Ｓ)−６−ブロモ−Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(ピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)キナゾリン−２−アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５／４６７  (ＭＨ＋)。
【０３８７】
実施例１７１(表１)−４−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ベンジル)モルホリン４−オキシドの製造
【化４０】
2011524881.tif 000082
ＤＣＭ中０.１５Ｍ溶液の６−エチニル−Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(モルホリノメチル)フェニル)キナゾリン−２−アミンに３−クロロ過酸化安息香酸(１.２当量)を添加した。反応を１時間、環境温度で撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、０.５Ｍ水性溶液の炭酸ナトリウムを添加した。層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、４−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ベンジル)モルホリン４−オキシドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１.１  (ＭＨ＋)。
【０３８８】
実施例１８４(表１)−(Ｓ)−２−(ジメチルアミノ)−１−(３−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)ピロリジン−１−イル)エタノンの製造
【化４１】
2011524881.tif 000083
ＤＭＦ中０.１５Ｍ溶液の(Ｓ)−６−エチニル−Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(ピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)キナゾリン−２−アミン(１.０当量)に、トリエチルアミン(３.０当量)、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン(１.０当量)、およびＨＡＴＵ(１.０当量)を添加した。反応を２０分間、環境温度で撹拌した。粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、(Ｓ)−２−(ジメチルアミノ)−１−(３−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)ピロリジン−１−イル)エタノンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６.１  (ＭＨ＋)。
【０３８９】
実施例１８８(表１)−(Ｓ)−２−(ジメチルアミノ)−１−(３−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)ピロリジン−１−イル)エタノンの製造
【化４２】
2011524881.tif 000084
ＴＨＦ中０.１５Ｍ溶液の(Ｓ)−６−エチニル−Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(ピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)キナゾリン−２−アミン(１.０当量)に、トリエチルアミン(３.０当量)および２,２,２−トリフルオロエチルトリフラート(１.５当量)を添加した。反応を９０分間、環境温度で撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、次いで逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、(Ｓ)−６−エチニル−Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)キナゾリン−２−アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３.１  (ＭＨ＋)。
【０３９０】
実施例１９０(表１)−６−ブロモ−Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(１−モルホリノエチル)フェニル)キナゾリン−２−アミンの製造
【化４３】
2011524881.tif 000085
工程１. 臭素化
３−ニトロベンズアルデヒド(１.０当量)の硫酸中の２.２Ｍ混合物を６０℃に温めた。Ｎ−ブロモスクシンイミド(１.２当量)を１５分間隔で３回に分けて添加した。溶液をさらに３０分間撹拌し、次いで環境温度に戻した。混合物を破砕氷に注いだ。得られた沈殿を濾取し、濾液のｐＨが４−５になるまで水で濯いだ。フィルターケーキをさらにヘキサンで濯ぎ、次いでデシケーターで乾燥させて、所望の生成物を灰白色固体として得た。ＧＣ／ＭＳ  ２２９,２３１。
【０３９１】
工程２. 有機チタン付加
四塩化チタン(１.０当量)を無水エーテルに−７８℃で添加した。エーテル中１.６Ｍ溶液のメチルリチウム(１.０当量)を１０分間にわたり添加した。混合物を１時間撹拌し、−５０℃に温めた。エーテル中０.１Ｍ溶液の工程１の生成物(１.０当量)を２０分間にわたり添加した。反応をさらに９０分間撹拌し、次いで水に注いだ。生成物をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。ＧＣ／ＭＳ  ２４５,２４７。
【０３９２】
工程３. 鈴木
工程２の生成物(１.０当量)をＴＨＦに溶解して、０.３０Ｍ溶液とした。２.０Ｍ水性溶液の炭酸ナトリウム(３.５当量)を添加した。混合物を５分間溶液にアルゴンを通気することにより脱気した。１−メチルピラゾール−４−ボロン酸、ピナコールエステル(１.２当量)および(ｄｐｐｆ)Ｐｄ(II)Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２(０.０６０当量)を添加した。混合物を８０℃で９０分間で撹拌し、次いで環境温度に戻した。混合物を酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離した。水性相をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル、次いで９７：３  酢酸エチル：メタノール)で精製して、所望の生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８.０  (ＭＨ＋)。
【０３９３】
工程４. 置換
ＴＨＦ中０.２０Ｍ溶液の工程３の生成物を０℃に冷却した。トリエチルアミン(２.０当量)、続いてメタンスルホニルクロライド(１.１当量)を滴下した。混合物を３時間撹拌し、その間に環境温度まで温めた。モルホリン(２.０当量)を添加し、反応を６０℃で１５時間撹拌した。さらにモルホリン(１.０当量)を添加し、反応を５０℃で３日間撹拌した。揮発物を減圧下除去した。酢酸エチルおよび水を添加した。層を分離した。有機相をさらに水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７.０  (ＭＨ＋)
【０３９４】
工程５. 還元
メタノール中の０.０５０Ｍ溶液の工程４の生成物を、アルゴンでパージした。触媒的１０％パラジウム炭素(２０質量％)を添加した。反応容器をパージし、水素ガスで満たした。反応を環境温度および大気圧下で２日間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物を結晶性固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７.０  (ＭＨ＋)。
【０３９５】
工程６. 置換
０.２０Ｍ懸濁液の工程４の生成物(１.０当量)および６−ブロモ−２−クロロキナゾリン(１.０当量)の２−プロパノールに、ＨＣｌ(ジオキサン中４.０Ｍ、１.０当量)を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、さらに精製せずに使用できた。あるいは、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、６−ブロモ−Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(１−モルホリノエチル)フェニル)キナゾリン−２−アミンそのトリフルオロ酢酸塩とできた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３／４９５  (ＭＨ＋)。
【０３９６】
実施例１９２(表１)−(Ｓ)−２−(ジメチルアミノ)−１−(３−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)ピロリジン−１−イル)エタノンの製造
【化４４】
2011524881.tif 000086
ＤＭＦ中の０.３Ｍ溶液の(Ｓ)−６−エチニル−Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(ピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)キナゾリン−２−アミン(１.０当量)に、トリエチルアミン(３.０当量)および２−ブロモエタノール(１.５当量)を添加した。反応を１時間、環境温度でおよび４０℃で２時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、次いで逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、(Ｓ)−２−(３−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)ピロリジン−１−イル)エタノールを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５.１  (ＭＨ＋)。
【０３９７】
実施例２０２
１−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ベンジル)ピロリジン−３−オールの製造
４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールのＴＨＦ溶液に、水素化ナトリウム(１.５当量)、次いでエチルブロマイド(１.２当量)を添加した。生成物の形成をＬＣ／ＭＳで確認した。それを数滴の水のクエンチし、使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３(ＭＨ＋)。
【０３９８】
実施例２１３(表１)
Ｎ−(３−((２,６−ジメチルモルホリノ)メチル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−エチニルキナゾリン−２−アミンの製造
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化４５】
2011524881.tif 000087
１. ４−(３−ブロモ−５−ニトロベンジル)−２,６−ジメチルモルホリンの製造
(３−ブロモ−５−ニトロフェニル)メタノールのジクロロメタン溶液に、０℃で、トリエチルアミン(３当量)およびメタンスルホニルクロライド(１.５当量)を添加し、混合物を環境温度にした。反応に、２,６−ジメチルモルホリン(２当量)を添加し、混合物を環境温度で１６時間撹拌した。生成物への変換がＬＣ／ＭＳにより観察された。混合物を塩水で洗浄し、有機層を乾燥させ、濃縮して、４−(３−ブロモ−５−ニトロベンジル)−２,６−ジメチルモルホリンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８(ＭＨ＋)。
【０３９９】
２. ２,６−ジメチル−４−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロベンジル)モルホリンの製造
２,６−ジメチル−４−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロベンジル)モルホリンのジメトキシエタンおよび２Ｍ炭酸ナトリウム中の溶液に、１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(３当量)を添加し、混合物を１２０℃で１０分間マイクロ波処理した。生成物への完全な変換がＬＣ／ＭＳにより観察された。それを酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。それをシリカゲルで精製して、２,６−ジメチル−４−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロベンジル)モルホリンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０(ＭＨ＋)。
【０４００】
３. ３−((２,６−ジメチルモルホリノ)メチル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アニリンの製造
２,６−ジメチル−４−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロベンジル)モルホリンのメタノール溶液に、ラネイＮｉを窒素下添加し、混合物を５時間水素化し、３−((２,６−ジメチルモルホリノ)メチル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アニリンの形成が観察された。触媒を濾取して、生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３００  (ＭＨ＋)。
【０４０１】
４. ６−ブロモ−Ｎ−(３−((２,６−ジメチルモルホリノ)メチル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)キナゾリン−２−アミンの製造
(３−((２,６−ジメチルモルホリノ)メチル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アニリン(１.１当量)および数滴のジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌのイソプロパノール溶液に２−クロロ−６−ブロモキナゾリン(１当量)を添加し、混合物を１１０℃に加熱した。生成物への完全な変換がＬＣ／ＭＳにより観察された。生成物を濾過し、イソプロパノールで洗浄して、６−ブロモ−Ｎ−(３−((２,６−ジメチルモルホリノ)メチル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)キナゾリン−２−アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６(ＭＨ＋)。
【０４０２】
５. Ｎ−(３−((２,６−ジメチルモルホリノ)メチル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−エチニルキナゾリン−２−アミンの製造
６−ブロモ−Ｎ−(３−((２,６−ジメチルモルホリノ)メチル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)キナゾリン−２−アミン(１当量)の１：１  ＤＭＦおよびトリエチルアミン中の溶液に、ＴＭＳアセチレン(４当量)およびＣｕＩ(０.２当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.２当量)を添加した。混合物を１２０℃で２０分間マイクロ波処理した。生成物への完全な変換がＬＣ／ＭＳにより観察された。混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ＴＭＳ保護されたＮ−(３−((２,６−ジメチルモルホリノ)メチル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−エチニルキナゾリン−２−アミンを得た。それに１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨおよび６Ｎ  水酸化ナトリウム(３当量)を添加した。即座のＴＭＳ基脱保護がＬＣ／ＭＳで見られた。混合物を氷／水浴で冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを添加して反応を中和し、混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分離し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(３−((２,６−ジメチルモルホリノ)メチル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−エチニルキナゾリン−２−アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３.２(ＭＨ＋)。
【０４０３】
実施例２４２(表１)
４−(５−クロロキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化４６】
2011524881.tif 000088
１. ５−クロロキナゾリル(quinazoli)−２−オール
２−アミノ−６−クロロベンズアルデヒド(１当量に、尿素(１０当量)を添加し、得られた混合物を１８０℃で３時間加熱した。生成物への完全な変換がＬＣ／ＭＳにより観察された。それを冷却し、生成物を濾過して、５−クロロキナゾリル(quinazoli)−２−オールを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １８１(ＭＨ＋)。
【０４０４】
２. ２,５−ジクロロキナゾリンの製造
５−クロロキナゾリル(quinazoli)−２−オールに、オキシ塩化リンを添加し、混合物を１１０℃に３時間加熱した。生成物への完全な変換がＬＣ／ＭＳにより観察された。反応混合物を濃縮し、氷−水に注ぎ、濾過し、空気乾燥させて、２,５−ジクロロキナゾリンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １９６／１９８(ＭＨ＋)。
【０４０５】
３. ４−(５−クロロキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
２,５−ジクロロキナゾリン(１当量)のＩＰＡ溶液に、スルフアニリド(１.１当量)を添加し、混合物を１１０℃に１６時間加熱した。生成物への完全な変換が観察された。ＬＣ／ＭＳによる。それを濾過して、４−(５−クロロキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５／３３７(ＭＨ＋)。
【０４０６】
実施例２５０(表１)
１−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ベンジル)ピロリジン−３−オールの製造
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化４７】
2011524881.tif 000089
１. (３−ブロモ−５−ニトロフェニル)メタノールの製造
３−ブロモ５−ニトロ安息香酸(１当量)のＴＨＦ溶液に、０℃で、ボラン−ＴＨＦを添加し、混合物を環境温度にし、１６時間撹拌した。(３−ブロモ−５−ニトロフェニル)メタノールへの完全な変換がＬＣ／ＭＳで観察された。反応を０℃に冷却し、数滴のメタノールでクエンチし、混合物を濃縮した。それを、次いで酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、(３−ブロモ−５−ニトロフェニル)メタノールを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３０  (ＭＨ＋)。
【０４０７】
２. (３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロフェニル)メタノールの製造
(３−ブロモ−５−ニトロフェニル)メタノールのＴＨＦ／水溶液に、１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１.２当量)および炭酸ナトリウム(３当量)を添加し、混合物を１５分間脱気した。それにＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０５当量)を添加し、混合物を９０℃で１６時間加熱した。生成物への完全な変換がＬＣ／ＭＳで観察された。混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロフェニル)メタノールを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４  (ＭＨ＋)。
【０４０８】
３. (３−アミノ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)メタノールの製造
(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロフェニル)メタノールのメタノール溶液に、ラネイＮｉを窒素下に添加し、混合物を５時間水素化し、(３−アミノ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)メタノールの形成が観察された。触媒を濾取して、生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０４  (ＭＨ＋)。
【０４０９】
４. (３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)メタノールの製造
(３−アミノ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)メタノール(１.１当量)のイソプロパノール溶液に、２−クロロ−６−ブロモキナゾリン(１当量)を添加し、混合物を１１０℃に加熱した。生成物への完全な変換がＬＣ／ＭＳにより観察された。生成物を濾過し、イソプロパノールで洗浄して、(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)メタノールを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９／４１１(ＭＨ＋)。
【０４１０】
５. １−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ベンジル)ピロリジン−３−オールの製造
(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)メタノールのジクロロメタン溶液に、０℃で、トリエチルアミン(３当量)およびメタンスルホニルクロライド(１.５当量)を添加し、混合物を環境温度にした。反応に、３−ピロリジノール(２当量)を添加し、混合物を環境温度で１６時間撹拌した。生成物への変換がＬＣ／ＭＳにより観察された。混合物を塩水で洗浄し、有機層を乾燥させ、濃縮して、１−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ベンジル)ピロリジン−３−オールを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９(ＭＨ＋)。
【０４１１】
実施例２５１：(２Ｒ,４Ｓ)−４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−２−イル)メタノールの合成
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化４８】
2011524881.tif 000090
工程１. (２Ｒ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イルオキシ−２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
撹拌しているリチウムアルミニウムハイドライド(１.６５当量)のＴＨＦ(１ml)溶液に、０℃で、(２Ｒ,４Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１,２−ジカルボキシレート(合成に関して、実施例９９７参照)(１当量)のＴＨＦ(１ml)を添加した。反応混合物を３０分間、この温度で撹拌し、次いで水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥させて、生成物を７０％収量で得た。さらに精製せずに次工程に進めた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５２.１  (ＭＨ＋)。
【０４１２】
工程２. (２Ｒ,４Ｓ)−４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−２−イル)メタノールの製造
工程１の生成物を１mlの３０％ＴＦＡ：ＤＣＭに溶解し、３０分間、環境温度で撹拌し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、所望の生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２.１  (ＭＨ＋)。
【０４１３】
実施例２５２(表３)：４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−(トリブチルスタンニル)チアゾールの合成
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化４９】
2011524881.tif 000091
工程１. ２−ブロモ−４−(ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ)メチル)チアゾールの製造
２−ブロモチアゾール−４−イル)メタノール(１当量)、イミダゾール(４当量)およびｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロライド(２当量)のＤＭＦ(１０ml)中の混合物を２時間、室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル層を分離し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、純粋生成物を無色液体として９５％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７.９／３０９.９  (ＭＨ＋)。
【０４１４】
工程２. ４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−(トリブチルスタンニル)チアゾールの製造
火炎乾燥させたフラスコに、窒素下、−７８℃で、無水エーテル(１０ml)およびｎ−ブチルリチウム(１.５当量、ヘキサン中２.５Ｍ溶液)、続いて２−ブロモ−４−(ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ)メチル)チアゾール溶液のエーテル(１当量、３ml)溶液を添加した。−７８℃で１時間撹拌した。次いで溶液のトリブチル錫クロライドのエーテル溶液(１.５当量、１ml)を滴下した。この温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、化合物をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥させて、生成物を明黄色液体として得た。粗生成物を定量的収率で得た。さらに精製せずに使用した。
【０４１５】
化合物の活性を、以下の数種のインビトロアッセイでスクリーニングし得る。
Ｉ. ＰＤＫ１キナーゼアルファスクリーンアッセイ
反応材／濃度：ＰＤＫ１−４ペプチド基質、ビオチン−ＧＧＧＧＲＴＷＴＬＣＧ−ＮＨ２(配列番号１)をTufts University Core Facilityから購入する。ＰＤＫ１−４ペプチド基質の最終濃度は５０nMである。ＡＴＰ基質(アデノシン−５’−三リン酸)をRoche Diagnosticsから購入する。ＡＴＰ基質の最終濃度は１０μMである。ホスホ−(Ｓｅｒ／Ｔｈｒ)ＰＫＡ基質抗体をCell Signaling Technologyから購入する。抗体の最終濃度は０.３mg／mLである。ドナーおよびアクセプタービーズを含むアルファスクリーンプロテインＡ検出キットをPerkinElmer Life Sciencesから購入する。ドナーとアクセプタービーズの両方の最終濃度は２５μg／mLである。アルファスクリーンを検出に用いる。ビオチニル化−ＰＤＫ１−４ペプチドをＰＤＫ１キナーゼで、ＡＴＰ基質を用いてリン酸化する。ビオチニル化−ＰＤＫ１−４ペプチド基質をストレプトアビジン被覆ドナービーズと結合させる。抗体をプロテインＡ被覆アクセプタービーズに結合させる。抗体はビオチニル化ＰＤＫ−１ペプチド基質のリン酸化形態と結合して、ドナーおよびアクセプタービーズを近くに移動させる。ドナービーズの６８０nmでのレーザー照射によって、一過性の一重項酸素分子の流れを生じさせる。ドナーおよびアクセプタービーズが近くに存在するとき、ドナービーズの照射によって生じた反応性酸素は、アクセプタービーズにおける発光／蛍光カスケードを開始させる。この方法は５３０−６２０nm範囲の出力を有する高増幅シグナルをもたらす。アッセイを５０mM  Ｔｒｉｓ、ｐＨ＝７.５、１０mM  ＭｇＣｌ２、０.１％ＢＳＡ、０.０１％ツイーン２０、２mMジチオールトレイトール、２.５％ジメチルスルホキシド中で行う。５０mM  Ｔｒｉｓ、ｐＨ＝７.５、９０mM  ＥＤＴＡ、０.１％ＢＳＡ、０.０１％ツイーン２０を加えて反応を停止させた。
【０４１６】
方法：１０μL  ＰＤＫ１−４ペプチドに、ジメチルスルホキシド中０.５μｌ試験化合物を加える。ＰＤＫ１キナーゼおよびＡＴＰを混合し、１０μL  ＰＤＫ１キナーゼ／ＡＴＰ混合物を加えて反応を開始させる。反応を３−１８時間進行させる。１０μL  ＥＤＴＡ含有停止緩衝液を加えて反応を停止させる。ビーズを抗体と混合し、２５μL  ビーズ／抗体混合物を停止反応物に加える。読み込みの前に検出のためにプレートを室温で一晩インキュベートする。アッセイを３８４ウェルフォーマットプレートで行う。
【０４１７】
II. ＣＤＫ１(ＣＤＣ２)キナーゼ阻害インビトロスクリーンアッセイ
反応材／濃度：ヒト全長Ｃｄｋ１をUpstate(＃１４−４５０)から、サイクリンＢとの共精製物として購入する。アッセイにおける最終酵素濃度は０.８nMである。ヒストンＨ１ペプチド基質をResearch Geneticsから購入する。配列ｌｃビオチン−ＧＧＣＧＰＫＴＰＫＫＡＫＫＬ[ＣＯＮＨ２](配列番号２)を有するペプチドをこのアッセイにおいて最終濃度０.５μMで使用する。ＡＴＰ基質(アデノシン−５’−三リン酸)をRoche Diagnosticsから購入する。ＡＴＰ基質の最終濃度は１μMである。Ｐ３３γ−ＡＴＰをＮＥＮから購入する。ビオチニル化ペプチド基質をＣｄｋ１／サイクリンＢ酵素で、多様な濃度の化合物の存在下、ＡＴＰ基質を用いてリン酸化する。反応におけるＡＴＰのフラクションを放射標識して、検出可能なリン酸化シグナルを得る。リン酸化反応を２５mM  ＥＤＴＡの添加で停止させる。溶液を白色BioBindストレプトアビジン被覆アッセイプレート(Thermo Electron Corporationから購入)に移す。洗浄後、Microscint 20シンチレーション液(Perkin Elmerから購入)を各ウェルに加えて、カウント／分(cpm)をPackard TopCount Microscintillation Counterを用いて測定する。測定した最も高いcpmは、アッセイ条件下で可能な基質の最大リン酸化を示す。酵素の非存在下で行った反応によって、酵素の完全阻害のcpm指標を得る。各濃度の化合物はこれらの値に基づく最大シグナルから測定可能な阻害率がもたらされる。アッセイを５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.５、１０mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、１mM  ＥＧＴＡ、２５mM  β−リン酸グリセロール、１mM  ＮａＦ、０.０１％  ＢＳＡ／ＰＢＳ、０.５μMペプチド基質および０.８nM  Ｃｄｋ１中で行う。
【０４１８】
方法：５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.５、１０mM  ＭｇＣｌ２、０.０１％  ＢＳＡ／ＰＢＳ、１.５mM  ＤＴＴ、１.５mM  ＥＧＴＡ、３７.５mM  β−リン酸グリセロール、１.５mM  ＮａＦ、０.７５μMペプチド基質および１.２nM  Ｃｄｋ１を含む反応緩衝液(１００μL)を各ウェルに分配する。１００％阻害対照ウェルはＣｄｋ１を含まない。試験化合物を１０％  ＤＭＳＯ、５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.５、１０mM  ＭｇＣｌ２および０.０１％  ＢＳＡ／ＰＢＳと、所望の１０倍濃度でウェルに加える。１０μMに濃縮した１５μL  ＡＴＰと標識としてＰ３３  γ−ＡＴＰ＜１０nMを加えて反応を開始させる。反応を４時間室温で、撹拌下で継続させる。ストレプトアビジン被覆プレートを１時間ＰＢＳ中１％  ＢＳＡでブロックする。ＥＤＴＡ(１００μL、５０mM)を各ストレプトアビジンウェルに加える。各アッセイ溶液のアリコート(１００μL)を、ＥＤＴＡを含む対応するストレプトアビジンウェルに移す。放射標識化基質の捕捉を、プレートを室温で１時間撹拌して行う。結合後、ウェルをＰＢＳで４回洗浄し、２００μL  Microscint 20を各ウェルに加え、cpmを測定する。アッセイを９６ウェルフォーマットで行う。
【０４１９】
III. ＣＤＫ２キナーゼ阻害インビトロスクリーンアッセイ
反応材／濃度：ヒト全長Ｃｄｋ２をUpstate(＃１４−４０７)から、サイクリンＡとの共精製物として購入する。アッセイにおける最終酵素濃度は５nMである。ヒストンＨ１ペプチド基質をResearch Geneticsから購入する。配列ｌｃビオチン−ＧＧＣＧＰＫＴＰＫＫＡＫＫＬ[ＣＯＮＨ２](配列番号２)を有するペプチドをこのアッセイにおいて最終濃度０.５μMで使用する。ＡＴＰ基質(アデノシン−５’−三リン酸)をRoche Diagnosticsから購入する。ＡＴＰ基質の最終濃度は１μMである。Ｐ３３γ−ＡＴＰをＮＥＮから購入する。ビオチニル化ペプチド基質をＣｄｋ２／サイクリンＡ酵素で、種々の濃度の化合物の存在下、ＡＴＰ基質を用いてリン酸化する。反応におけるＡＴＰのフラクションを放射標識して、検出可能なリン酸化シグナルを得る。リン酸化反応を２５mM  ＥＤＴＡの添加で停止させる。溶液を白色BioBindストレプトアビジン被覆アッセイプレート(Thermo Electron Corporationから購入)に移す。洗浄後、Microscint 20シンチレーション液(Perkin Elmerから購入)を各ウェルに加えて、カウント／分(cpm)をPackard TopCount Microscintillation Counterを用いて測定する。測定した最も高いcpmは、アッセイ条件下で可能な基質の最大リン酸化を示す。酵素の非存在下で行った反応によって、酵素の完全阻害のcpm指標を得る。各濃度の化合物はこれらの値に基づく最大シグナルから測定可能な阻害率がもたらされる。アッセイを５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.５、１０mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、１mM  ＥＧＴＡ、２５mM  β−リン酸グリセロール、１mM  ＮａＦ、０.０１％  ＢＳＡ／ＰＢＳ、０.５μMペプチド基質および５nM  Ｃｄｋ１中で行う。
【０４２０】
方法：５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.５、１０mM  ＭｇＣｌ２、０.０１％  ＢＳＡ／ＰＢＳ、１.５mM  ＤＴＴ、１.５mM  ＥＧＴＡ、３７.５mM  β−リン酸グリセロール、１.５mM  ＮａＦ、０.７５μMペプチド基質および７.５nM  Ｃｄｋ２を含む反応緩衝液(１００μL)を各ウェルに分配する。１００％阻害対照ウェルはＣｄｋ１を含まない。試験化合物を１０％  ＤＭＳＯ、５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.５、１０mM  ＭｇＣｌ２および０.０１％  ＢＳＡ／ＰＢＳと、所望の１０倍濃度でウェルに加える。１０μMに濃縮した１５μL  ＡＴＰと標識としてのＰ３３  γ−ＡＴＰ＜１０nMを加えて反応を開始させる。反応を４時間室温で、撹拌下で継続させる。ストレプトアビジン被覆プレートを１時間ＰＢＳ中１％  ＢＳＡでブロックする。ＥＤＴＡ(１００μL、５０mM)を各ストレプトアビジンウェルに加える。各アッセイ溶液のアリコート(１００μL)を、ＥＤＴＡを含む対応するストレプトアビジンウェルに移す。放射標識化基質を、プレートを室温で１時間撹拌して捕捉する。結合後、ウェルをＰＢＳで４回洗浄し、２００μL  Microscint 20を各ウェルに加え、cpmを測定した。アッセイを９６ウェルフォーマットで行う。
【０４２１】
IV. 細胞増殖アッセイプロトコール：Ａ２７８０またはＰＣ−３細胞系
Ａ２７８０またはＰＣ−３細胞を１０００細胞／ウェルで１００μL／ウェル(１０.０００細胞／mL)で、９６ウェルプレート中増殖培地に播種する。細胞をプレートの底に３−５時間、３７℃、５％  ＣＯ２インキュベーター中で接着させる。化合物をＤＭＳＯに溶解させ、細胞プレートに移す。細胞を化合物と３日間３７℃、５％  ＣＯ２インキュベーター中でインキュベートする。化合物を含む増殖培地を細胞から除去し、新鮮な培地、次いで１００μL  Cell Titer Gloアッセイ試薬(Promega)を加える。この混合物を１分間撹拌し、撹拌せずに１０分間インキュベートする。化合物の活性測定を、Trilux Instrumentで検出して行う。
【０４２２】
Ｖ. 細胞増殖アッセイプロトコール：ＰＣ−３細胞系
ＰＣ−３細胞を１０００細胞／ウェルで１００μL／ウェル(１０.０００細胞／mL)で、増殖培地と共に黒壁透明底９６ウェルプレートに播種する。細胞をプレートの底に３−５時間、３７℃、５％  ＣＯ２インキュベーター中で接着させる。
試験化合物をＤＭＳＯで５００倍に希釈する。６種の化合物のＤＭＳＯ溶液を９６ウェル丸底プレート、第２列、Ｂ−Ｆ行の細胞に移す。
各化合物の１：３連続希釈を行う。連続希釈は、２０μL  ＤＭＳＯを化合物を含むウェルに加えること、そしてプレートで第２−１０列から１：３希釈を行うことを含む。第１１列はＤＭＳＯのみを含む。BioMek 2000プロトコール“２５０μｌチップを用いるCP Serial Dilution”または“Proliferation Compound”(２０μLチップを用いるとき)を使用して連続希釈を行う。
深型黒色９６ウェル第２−１１列Ｂ−Ｆ行に、５００μL増殖培地を移した。ＦＸプロトコール“HH_CellAssay_２μL〜５００μL”を用いて、２μLの化合物を化合物プレートの各細胞から、５００μL増殖培地を含む対応する深型黒色９６ウェルに移す。化合物を増殖培地で希釈して該混合物１００μLを細胞を含む細胞プレートに移すように、装置をプログラムする。
試験化合物を加えた細胞プレートを３日間３７℃でインキュベートする。インキュベーション後、培地を除去し、新鮮な培地で置き換える。Cell Titer Glo(１００μL)を各ウェルに加え、プレートを１分間撹拌し、次いで撹拌せずに１０分間インキュベートする。Trilux装置を用いてプレートを読み込む。
【０４２３】
VI.  ｐＡｋｔＴ３０８  ＥＣＬアッセイプロトコール
１日目に、ＰＣ−３細胞を１５,０００細胞／ウェルで１００μL／ウェル(１０,０００細胞／mL)で、増殖培地と共に黒壁透明底ポリ−Ｌ−リシン被覆プレートに播種する。細胞を一晩、３７℃、５％  ＣＯ２インキュベーター中でインキュベートする。
２日目に、ＭＳＤ  ＥＣＬプレートを２時間、１５０μL／ウェル３％  ＭＳＤブロッカーＡでブロックする。
試験化合物をＤＭＳＯで５００倍に希釈し、次いでBioMek 2000装置を用いたさらなる連続希釈に供する。ＤＭＳＯ希釈化合物を増殖培地で希釈し、細胞プレートに加える。
細胞プレートを化合物と６時間、３７℃、５％  ＣＯ２インキュベーター中でインキュベートし、その後増殖培地を除去し、５５μｌ  ＭＳＤ溶解緩衝液を氷上細胞プレートに加える。プレートを氷上で５分間溶解させ、次いで１５分間プレートシェーカーで４℃で激しく撹拌する。ブロックしたＭＳＤアッセイプレートを１×ＭＳＤ洗浄緩衝液で２回洗浄し、次いで細胞溶解物を下記のとおり加えた：細胞溶解物３０μｌをｐＡｋｔ３０８プレートに加え、溶解物１３μl＋溶解緩衝液１２μlをｔＡｋｔプレートに加えた。プレートを密封し、４℃で一晩撹拌する。
３日目に、ＭＳＤプレートを１×ＭＳＤ洗浄緩衝液で４回洗浄し、２５μl／ウェルＭＳＤ  ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ抗体を１％ブロッカー中最終濃度１０nMに希釈する。緩衝液を抗体希釈物に加え、これをアッセイプレートに加える。プレートを密封し、ＲＴで１.５時間インキュベートする。プレートを１×ＭＳＤ洗浄緩衝液で２回洗浄し、次いで１５０μl／ウェル１.５×  ＭＳＤ読み取り用緩衝液を加える。読み取り用緩衝液を加えた直後にプレートをTrilux 装置で読み込む。
【０４２４】
従って、ある種の本発明の化合物をＰＤＫＩキナーゼアルファスクリーンアッセイ(上記Ｉ；表１の第４列)、ｐＡｋｔＴ３０８  ＥＣＬアッセイプロトコール(上記VI；データは表１の第５列)、および細胞増殖アッセイプロトコール、ＰＣ−３細胞株のＡ２７８０の(上記IV)または細胞増殖アッセイプロトコール、ＰＣ−３細胞株(上記Ｖ)(いずれかのプロトコールのデータは表１の第６列)でスクリーニングした。表１にある種の本発明の化合物のデータを示す。記号“Ａ”は２μM以下のＩＣ５０値、記号“Ｂ”は２〜５μMのＩＣ５０値、記号“Ｃ”は５〜１０μMのＩＣ５０値、そして記号“Ｄ”は１０μMより大きいＩＣ５０値を示す。表１はまた、各化合物の実際の分子量(ＭＷ)および測定した場合は保持時間(ｒｔ、分間)およびマススペクトル(ｍ／ｚ)データも記載する。
【０４２５】
本発明の化合物を、適切な出発化合物から開始する以外、２００７年１２月２０日出願のＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８８３９２(これはその全体を引用により本明細書に包含させる)の化合物の製造に使用したのと同じ方法により製造してもよい。ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８８３９２の実施例の記載は次の通りである：
【０４２６】
実施例１(表４)：４−(６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を、下記一般スキーム１に従って製造した：
【化５０】
2011524881.tif 000092
工程１：２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸
２−アミノ−３−メトキシ安息香酸(４、１１.８７ｇ、７１.７mmol)の０.２４Ｍ  クロロホルム溶液に、０℃で臭素のクロロホルム溶液(１.０８当量、０.３１Ｍ)を滴下した。混合物を室温(ＲＴ)に温め、アルゴン下で１６時間撹拌した。沈殿が形成され、これを濾過によって回収し、クロロホルムで十分に洗浄した。粗生成物を真空下で乾燥させて、表題化合物を臭化水素酸(ＨＢｒ)塩として９９％の収率で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８／２５０  (ＭＨ＋)。
【０４２７】
工程２：(２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシフェニル)メタノール
２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸、１ａ(７１.７mmol)の０.２４Ｍ  テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)懸濁液に、０℃でボランのＴＨＦ溶液(１Ｍ、２２０mL、２２０mmol)を加えた。混合物をアルゴン下、ＲＴで６６時間撹拌した。エタノール(１５mL)を０℃で加えて反応をクエンチし、１５分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合併し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮して、粗生成物を白色固体として得た(１０.１６ｇ、収率６２％)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３０／２３２  (ＭＨ＋)。
【０４２８】
工程３：２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒド
(２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシフェニル)メタノール(１０.１６ｇ、４３.９６mmol)の０.１５Ｍ  クロロホルム溶液に、二酸化マンガン(１９.９ｇ、２８０.５mmol)を加えた。混合物をアルゴン下、ＲＴで１６時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、次の工程で使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８／２３０  (ＭＨ＋)。
【０４２９】
工程４：６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−２−オール、１ａ
２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒド(４３.９６mmol、工程３の粗生成物)と前の工程の尿素(３５ｇ、５８３mmol)をアルゴン下で１時間、１８０℃に加熱した。ＲＴに冷却した後、水(３００mL)を加えた。固体沈殿物が形成され、濾過によって回収し、空気乾燥させて、粉末１２.４５ｇを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４／２５６  (ＭＨ＋)。
【０４３０】
工程５：６−ブロモ−２−クロロ−８−メトキシキナゾリン、１ｂ
６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−２−オール、１ａ(４３.９６mmol)のＰＯＣｌ３(１２０mL)懸濁液を１１０℃に３０分間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、ＰＯＣｌ３を蒸発させ、水とＤＣＭ間で分配した。有機部を濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出)で精製して、純粋な物質を黄色固体として収率３０％で得た(３工程、３.６２ｇ)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２／２７４  (ＭＨ＋)。
【０４３１】
工程６：４−(６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
５０mg  １ｂの２−プロパノール(１mL)溶液にスルファニルアミド(１.０当量)を加えた。反応物を９０℃で１８時間撹拌した。塩酸塩を真空濾過で回収し、空気乾燥させて粗生成物(８０mg)を得て、これはさらなる化学修飾に使用することができる。純粋な物質をＨＰＬＣ精製によって得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９／４１１  (ＭＨ＋)。
【０４３２】
実施例２(表４)：４−(６−エチニル−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を下記一般スキーム２に従って製造した：
【化５１】
2011524881.tif 000093
工程１および工程２を一度に行った。出発物質(４−(６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド；実施例１に従って合成し、６７mg)、エチニルトリメチルシラン(０.１２mL)、ヨウ化銅(Ｉ)(６mg)、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)鉄ジクロロパラジウム(II)(１２mg)、ＴＥＡ(０.８mL)およびＤＭＦ(０.８mL)の混合物を１２０℃で６分間マイクロ波処理した。ＬＣ／ＭＳによって出発物質の４−(８−メトキシ−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドへの完全な変換が示された。この中間体にＴＨＦ(０.８mL)とテトラメチルフッ化アンモニウム(６０mg)を加えた。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(３×)。有機抽出物を合併し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して粗生成物を得て、これをＨＰＬＣで精製して表題化合物４−(６−エチニル−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５  (ＭＨ＋)。
【０４３３】
実施例３(表４)：４−(６−エチル−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を、下記一般スキーム３に従い製造した：
【化５２】
2011524881.tif 000094
ＭｅＯＨ中０.０１５Ｍ溶液の実施例２の生成物(１.０当量)の溶液に、１０％パラジウム炭素(２０質量％)を添加した。反応容器を排気し、水素ガスでフラッシュした。得られた混合物を１４時間、環境温度で撹拌し、次い珪藻土を通して濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、所望の化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９  (ＭＨ＋)。
【０４３４】
実施例４(表４)：４−(６−シアノ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を、下記一般スキーム４に従い製造した：
【化５３】
2011524881.tif 000095
４−(６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(実施例１に従い合成、３６mg)、シアン化亜鉛(II)(３６mg)、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(１２mg)およびＤＭＦ(１mL)の混合物を、１２０℃で２２分間マイクロ波処理した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をＨＰＬＣで精製して、純粋表題化合物４−(６−シアノ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６  (ＭＨ＋)。
【０４３５】
実施例５(表５)：４−(８−メトキシ−６−メチルキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を、下記一般スキーム５に従い製造した：
【化５４】
2011524881.tif 000096
４−(６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(実施例１に従い合成、２０mg)、トリメチルボロキシン(２０μL)、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(１２mg)、炭酸カリウム(０.６mLの２Ｍ水性溶液)およびＤＭＦ(１.２mL)の混合物を１３０℃で１０分間マイクロ波処理した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をＨＰＬＣで精製して、純粋表題化合物４−(８−メトキシ−６−メチルキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５  (ＭＨ＋)。
【０４３６】
実施例６(表４)：Ｎ−(３−(６−ブロモ−８−クロロキナゾリン−２−イルアミノ)−５−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アセトアミド
対象化合物を、下記一般スキーム６に従い製造した：
【化５５】
2011524881.tif 000097
工程１：
２−アミノ−３−クロロ安息香酸(２ｇ、１１.６mmol)のクロロホルム(１２０mL)懸濁液に、臭素(１.１当量)のクロロホルム(１２mL)溶液を滴下した。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。得られた白色固体を濾過により回収し、濾液が無色になるまでＤＣＭで徹底的に洗浄した。固体を空気乾燥させて、３.３５ｇの白色粉末を２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロ安息香酸のＨＢｒ塩として得た(８７％収量)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０／２５２  (ＭＨ＋)。
【０４３７】
工程２：
上記中間体(３.３５ｇ、１０.１mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液に、０℃で、ボラン−ＴＨＦ複合体溶液(ＴＨＦ中１Ｍ、４０mL、４当量)を添加した。混合物をＲＴで１８時間撹拌した。さらにボラン−ＴＨＦ(２０mL)を添加し、出発物質が完全に変換されるまで、さらに２４時間反応を続けた。溶媒を真空で除去し、過剰は反応材をエタノール(２０mL)のゆっくりの添加によりクエンチした。水を添加し、ｐＨ(〜３)を、重炭酸ナトリウム(飽和水性)の添加によりｐＨ７に調節した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗物質を白色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６／２３８  (ＭＨ＋)。
【０４３８】
工程３：
上記中間体(１０.１mmol)のＤＣＭ(８０mL)溶液に、酸化マンガン(ＭｎＯ２、６ｇ、７０mmol)を添加した。混合物をＲＴでアルゴン下４０時間撹拌した。さらに酸化マンガン(６ｇ)を添加し、反応を出発物質が完全に変換されるまで、さらに２０時間反応を続けた。混合物を珪藻土を通して濾過し、ＤＣＭで徹底的に洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物(２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロフェニル)メタノール(３.３ｇ、オレンジ色固体)を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４／２３６  (ＭＨ＋)。
【０４３９】
工程４：
(２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロフェニル)メタノール(３.３ｇ、工程３から得た)および尿素(１０.５ｇ、１５当量)の混合物を、激しく撹拌しながら１８０℃で１時間加熱した。反応をＲＴに冷却し、水を添加した。固体を濾過により回収した。濾過した固体を空気乾燥させて、２−ヒドロキシキナゾリンを黄色粉末として得た(２.１８ｇ、粗)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９／２６１  (ＭＨ＋)。
【０４４０】
工程５：６−ブロモ−２,８−ジクロロキナゾリン
上記粗物質に、オキシ塩化リン(ＰＯＣｌ３、２５mL)を添加し、１３０℃で３０分間加熱した。得られた混合物をＲＴに冷却し、ほぼ乾固するまで真空で濃縮した。氷水を添加し、ｐＨを重炭酸ナトリウムを使用して〜８に調節した。混合物をＤＣＭで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、所望の生成物６−ブロモ−２,８−ジクロロキナゾリンを褐色泡状物として得た(１.４ｇ)。この物質を次の工程および他の化学薬物処理に、さらに精製せずに使用した。
【０４４１】
工程６：Ｎ−(３−(６−ブロモ−８−クロロキナゾリン−２−イルアミノ)−５−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アセトアミド
６−ブロモ−２,８−ジクロロキナゾリン(０.１７５ｇ)、Ｎ−(３−アミノ−５−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アセトアミド(１当量)およびジオキサン中ＨＣｌ(１当量)のイソプロパノール(２.５mL)中の混合物を７５℃で１６時間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄して、有機不純物を除き、水性部分を重炭酸ナトリウム(水性)でｐＨ９に塩基性化し、次いで塩水を添加した。塩基性化水性溶液をクロロホルム(３Ｘ)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗物質を得て、それを次工程に使用した。次いで、ＨＰＬＣによる精製により、純粋Ｎ−(３−(６−ブロモ−８−クロロキナゾリン−２−イルアミノ)−５−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アセトアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８／４５０  (ＭＨ＋)。
【０４４２】
実施例７(表４)：Ｎ−(３−(８−クロロ−６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アセトアミド
対象化合物を、下記一般スキーム７に従い製造した：
【化５６】
2011524881.tif 000098
工程１：
Ｎ−(３−(６−ブロモ−８−クロロキナゾリン−２−イルアミノ)−５−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アセトアミド(６３mg、実施例６から)、エチニルトリメチルシラン(０.０６３mL)、ヨウ化銅(Ｉ)(６mg)、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(１２mg)、ＴＥＡ(０.８mL)およびＤＭＦ(０.８mL)の混合物を、１２０℃で８分間マイクロ波処理した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、暗褐色残留物を得た。
【０４４３】
工程２：Ｎ−(３−(８−クロロ−６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アセトアミド
工程１の中間体に、ＴＨＦ(３mL)、２−プロパノール(０.４mL)およびテトラメチルアンモニウムフルオライド(１８mg)を添加した。混合物をＲＴで２０分間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチル(３Ｘ)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗物質をえて、それをＨＰＬＣで精製して、表題化合物Ｎ−(３−(８−クロロ−６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アセトアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４  (ＭＨ＋)。
【０４４４】
実施例８(表４)：４−(８−ブロモ−６−(トリフルオロメチル)キナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を、下記一般スキーム８に従い製造した：
【化５７】
2011524881.tif 000099
工程１：２−アミノ−３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド、８−２。
２,６−ジブロモ−４−(トリフルオロメチル)アニリン、８−１(３.１９ｇ、１０.０mmol、１.００当量)をＴＨＦ(５０mL)に溶解し、−７８℃に冷却した。ヘキサン中２.５Ｍ溶液のｎ−ブチルリチウム(８.４０mL、２１.０mmol、２.１０当量)を１５分間にわたり滴下した。混合物を−７８℃で１時間買う半した。溶液のＤＭＦ(１.０３mL、１４.０mmol、１.４０当量)のＴＨＦ(５mL)を添加し、混合物をさらに１時間、−７８℃で撹拌した。反応を３０分間にわたり−１５℃とし、次いで塩水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、連続的に水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１.７４ｇの所望の生成物を薄黄色、結晶固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８,２７０  (ＭＨ＋)。
【０４４５】
工程２：８−ブロモ−６−(トリフルオロメチル)−１,４−ジヒドロキナゾリン−２,４−ジオール、８−３
２−アミノ−３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド、８−２(１.７４ｇ、６.４９mmol、１.００当量)および尿素(５.８５ｇ、９７.４mmol、１５.０当量)を１９０℃で３時間撹拌した。得られた固体を環境温度に戻し、水(６０mL)中、２０分間撹拌し、濾過した。これを繰り返し、合計３回洗浄した。固体をデシケーターで乾燥させて、３.７９ｇの所望の生成物を灰白色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１,３１３  (ＭＨ＋)。
【０４４６】
工程３：８−ブロモ−２−クロロ−６−(トリフルオロメチル)キナゾリン、８−４
８−ブロモ−６−(トリフルオロメチル)−１,４−ジヒドロキナゾリン−２,４−ジオール、８−３(３.７９ｇ、６.４９mmol、１.００当量)およびオキシ塩化リン(２０mL)を、一緒に１１０℃で１.５時間撹拌した。揮発物を減圧下除去した。氷水を添加し、ｐＨを水性水酸化ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムで６−７に調節した。沈殿を濾取し、水で濯ぎ、高真空下乾燥させた。粗物質をＴＨＦで摩砕した。母液を濃縮して、３３２mgの所望の生成物を、オレンジ色、結晶固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３  (ＭＨ＋)。
【０４４７】
工程４：４−(８−ブロモ−６−(トリフルオロメチル)キナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
２−プロパノール中の０.３０Ｍ溶液の８−ブロモ−２−クロロ−６−(トリフルオロメチル)キナゾリン、８−４に、スルファニルアミド(１.０当量)を添加した。反応を１１０℃で１４時間撹拌した。ヒドロクロライド吸引濾過により回収し、次いで水性重炭酸ナトリウム中で撹拌した。固体を吸引濾過により回収し、水で濯いだ。明黄色固体をデシケーターで乾燥させて、３４３mgの所望の生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７,４４９  (ＭＨ＋)。
【０４４８】
実施例９(表４)：４−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を、下記一般スキーム９に従い製造した：
【化５８】
2011524881.tif 000100
工程１：２−アミノ−５−ブロモベンジルアルコール
ＴＨＦ中の０.５０Ｍ溶液の２−アミノ−５−ブロモ安息香酸(１.０当量)に、ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液のボラン−ＴＨＦ複合体(２.０当量)を、１５分間にわたり、０℃で滴下した。混合物を２日間、環境温度で撹拌した。反応をエタノール(６.０当量)および水の連続的添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０２,２０４  (ＭＨ＋)。
【０４４９】
工程２：２−アミノ−５−ブロモベンズアルデヒド
酸化マンガン(IV)(６.０当量)を、ＤＣＭ中０.２０Ｍ溶液の２−アミノ−５−ブロモベンジルアルコール(１.０当量)に添加した。混合物を環境温度で１６時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、所望の生成物をオレンジ色−褐色、結晶固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２００,２０２  (ＭＨ＋)。
【０４５０】
工程３：６−ブロモ−２−ヒドロキシキナゾリン
２−アミノ−５−ブロモベンズアルデヒド(１.０当量)および尿素(８.０当量)を１７０℃で１時間撹拌した。得られた固体を環境温度に戻し、水中で２０分間撹拌し、濾過した。これを繰り返し、合計３回洗浄した。固体をデシケーターで乾燥させて、所望の生成物を灰白色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２５,２２７  (ＭＨ＋)。
【０４５１】
工程４：６−ブロモ−２−クロロキナゾリン
オキシ塩化リン中０.５０Ｍ溶液の６−ブロモ−２−ヒドロキナゾリンを１１０℃で１.５時間撹拌した。揮発物を減圧下除去した。氷水を添加し、ｐＨを水性水酸化ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムで６−７に調節した。沈殿を濾取し、水で濯ぎ、高真空下乾燥させて、所望の生成物を黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４５  (ＭＨ＋)。
【０４５２】
工程５：４−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
２−プロパノール中０.５０Ｍ溶液の６−ブロモ−２−クロロキナゾリンに、スルファニルアミド(１.０当量)を添加した。反応を９０℃で１４時間撹拌した。ヒドロクロライド吸引濾過により回収し、さらに精製せずに使用した。あるいは、粗反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、所望の化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９,３８１  (ＭＨ＋)。
【０４５３】
実施例１０(表４)：４−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を、下記一般スキーム１０に従い製造した：
【化５９】
2011524881.tif 000101
工程１：
１：１  ＤＭＦ：ＴＥＡ中０.１５Ｍ溶液の実施例９の生成物に、トリメチルシリルアセチレン(ＴＭＳ−アセチレン)(４.０当量)；ヨウ化銅(Ｉ)(０.１０当量)；およびＤＣＭと複合体化した[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.０５０当量)を添加した。反応を１２０℃で１０分間マイクロ波処理した。混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、さらに精製せずに使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７  (ＭＨ＋)。
【０４５４】
工程２：４−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
１：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ中の０.１０Ｍ溶液の工程１の生成物に、テトラメチルアンモニウムフルオライド(１.５当量)を添加した。反応を３０分間、環境温度で撹拌した。揮発物を減圧下除去し、残留物を酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウムに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、所望の化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５  (ＭＨ＋)。
【０４５５】
実施例１１(表４)：４−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
対象化合物を、下記一般スキーム１１に従い製造した：
【化６０】
2011524881.tif 000102
本方法は実施例９工程５に準じ、４−アミノ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドをスルファニルアミドの変わりに使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５,３８７  (ＭＨ＋)。
【０４５６】
実施例１２(表４)：Ｎ−イソプロピル−４−(６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−イルアミノ)ベンズアミド
対象化合物を、下記一般スキーム１２に従い製造した：
【化６１】
2011524881.tif 000103
実施例１０の生成物にＤＣＭと複合体化した[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.１０当量)およびＴＨＦ中０.５Ｍ溶液の２−チアゾリル亜鉛ブロマイド(３.０当量)を添加した。反応を１２０℃で１０分間マイクロ波処理した。混合物を次いで酢酸エチルで希釈し、水性ＥＤＴＡ  ｐＨ〜９緩衝液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、所望の化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０  (ＭＨ＋)。
【０４５７】
実施例１３(表４)：４−(６−シアノキナゾリン−２−イルアミノ)−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
対象化合物を、下記一般スキーム１３に従い製造した：
【化６２】
2011524881.tif 000104
ＤＭＦ中、０.１０Ｍ溶液の実施例１１の生成物に、シアン化亜鉛(II)(４.０当量)およびＤＣＭと複合体化した[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.１０当量)を添加した。反応を１３０℃で１０分間マイクロ波処理した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性ＥＤＴＡ  ｐＨ〜９緩衝液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、所望の化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２  (ＭＨ＋)。
【０４５８】
実施例１４(表４)：Ｎ−(３−(６−ブロモ−５−クロロ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ)−５−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アセトアミド
対象化合物を、下記一般スキーム１４に従い製造した：
【化６３】
2011524881.tif 000105
工程１：５−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシイサチン
エタノール中０.５０Ｍ溶液の４−クロロ−７−メトキシイサチン(１.０当量)に、８０℃で、１.０Ｍ  エタノール溶液の臭素(２.０当量)を４５分間にわたり添加した。反応を７０℃で１４時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を再溶解して、１０：１アセトン：水中０.２０Ｍ溶液とし、４５分間撹拌した。混合物を濃縮して、所望の生成物を暗赤色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２  (ＭＨ＋)。
【０４５９】
工程２：２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシ安息香酸
５−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシイサチン(１.０当量)を、１.０Ｎ  水性水酸化ナトリウム(１０当量)に懸濁した。過酸化水素３０％水溶液(４.０当量)を添加し、反応を２０分間、環境温度で撹拌した。混合物を０℃に冷却した。氷酢酸(１０当量)および３.０Ｎ  水性塩酸(１０当量)を添加した。固体を吸引濾過により回収し、真空デシケーターで乾燥させて、所望の生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２  (ＭＨ＋)。
【０４６０】
工程３：２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシベンジルアルコール
実施例９、工程１に準じ、２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシ安息香酸を２−アミノ−５−ブロモ安息香酸の変わりに使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８  (ＭＨ＋)。
【０４６１】
工程４：２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド
実施例９、工程２に準じ、２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシベンジルアルコールを２−アミノ−５−ブロモベンジルアルコールの変わりに使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６  (ＭＨ＋)。
【０４６２】
工程５：６−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−８−メトキシキナゾリン
実施例９、工程３に準じ、２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒドを２−アミノ−５−ブロモベンズアルデヒドの変わりに使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１  (ＭＨ＋)。
【０４６３】
工程６：６−ブロモ−２,５−ジクロロ−８−メトキシキナゾリン
実施例９、工程４に準じ、６−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−８−メトキシキナゾリンを６−ブロモ−２−ヒドロキシキナゾリンの変わりに使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９  (ＭＨ＋)。
【０４６４】
工程７：Ｎ−(３−(６−ブロモ−５−クロロ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ)−５−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アセトアミド
２−プロパノール中０.２５Ｍ溶液の６−ブロモ−２,５−ジクロロ−８−メトキシキナゾリンに、Ｎ−(３−アミノ−５−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アセトアミド(１.０当量)および４.０Ｍ  ジオキサン中ＨＣｌ(１.２当量)を添加した。反応を７０℃で１４時間撹拌した。混合物を次いで濃縮し、得られた残留物をさらに精製せずに使用した。あるいは粗物質を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、所望の生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０  (ＭＨ＋)。
【０４６５】
実施例１５(表４)：４−(８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を、下記一般スキーム１５に従い製造した：
【化６４】
2011524881.tif 000106
工程１：
２−アミノ−５−フルオロ安息香酸１５−１(５ｇ、３２.２mmol)のクロロホルム(９０mL)溶液に、臭素(１.８２mL、３５.４mmol)のクロロホルム(１０mL)溶液を添加漏斗を介し滴下した。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳは出発物質の約５０％の変換を示した。さらに臭素(１.８mL)を反応に添加し、撹拌をさらに２４時間続けた。得られた白色沈殿を濾過により回収し、ＤＣＭで徹底的に洗浄し、空気乾燥させて、２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸をそのＨＢｒ塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４／２３６  (ＭＨ＋)。
【０４６６】
工程２：(２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロフェニル)メタノール
ＴＨＦ中０.５Ｍ懸濁液の２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸に、氷浴中、ボラン(１.０Ｍ／ＴＨＦ、３当量)をゆっくり添加した。反応混合物を環境温度で２４時間撹拌した。混合物を０℃に再冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮して、溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルに取り込み、有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体を９０％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０／２２２  (ＭＨ＋)。
【０４６７】
工程３：２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド、１５−２
酸化マンガン(IV)(５当量)を、ＤＣＭ中０.２Ｍ溶液の(２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロフェニル)メタノールに添加した。得られた懸濁液を環境温度で、アルゴン下１２時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、褐色固体を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８／２２０  (ＭＨ＋)。
【０４６８】
工程４：８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−２−オール
固体８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−２−オール(１当量)および尿素(１４当量)を、丸底フラスコ中で徹底的に混合した。混合物を、油浴中、１８０℃で２.５時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、水をフラスコに添加した。濾過により黄色固体を得て、それをエーテルで濯ぎ、空気乾燥させた。収率：６２％。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３／２４５  (ＭＨ＋)。
【０４６９】
工程５：８−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロキナゾリン、１５−３
オキシ塩化リン中０.５Ｍ懸濁液の８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−２−オールを、１１０℃に油浴中加熱した。懸濁液は、２０分間で褐色溶液に変わった。ＬＣＭＳデータは、反応が１時間後に完了したことを示した。オキシ塩化リンを濃縮により除去した。残留物を氷水と混合し、重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨを７に調節した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を８９％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１／２６３  (ＭＨ＋)。
【０４７０】
工程６：４−(８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
イソプロパノール中０.４Ｍ懸濁液の８−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロキナゾリン１５−３に、４−アミノベンゼンスルホンアミド(１当量)を添加した。反応混合物を油浴中、２日間１２０℃に加熱した。ＬＣＭＳはこの条件下で反応が完了したことを示した。酢酸エチルを反応フラスコに添加し、懸濁液を環境温度で３０分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをヘキサンで注ぎ、真空で乾燥させて、生成物を８１％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７／３９９  (ＭＨ＋)。
【０４７１】
実施例１６(表４)：Ｎ−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フェニル)アセトアミド
対象化合物を、下記一般スキーム１６に従い製造した：
【化６５】
2011524881.tif 000107
工程１：５−ブロモ−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン
ＴＨＦ中、０.３Ｍ懸濁液の５−ブロモ−２(１Ｈ)−ピリドンに、氷浴中、水素化ナトリウム(２.０当量)を添加した。０℃で５分間撹拌後、ヨードメタン(４.０当量)を添加した。反応混合物を環境温度で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗化合物をヘキサンで摩砕し、濾過して、所望の生成物を７２％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １８８／１９０  (ＭＨ＋)。
【０４７２】
工程２：２−(３,５−ジニトロフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
ジオキサン中０.２Ｍ溶液の１−ヨード−３,５−ジニトロベンゼンに、ビス(ピナコラート)ジボロン(１.５当量)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２(０.２当量)および火炎乾燥させた炭酸カリウム(２.０当量)を添加した。混合物をアルゴンで１０分間パージし、１２０℃で、油浴中１２時間加熱した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、フィルターケーキをジオキサンで濯いだ。合わせた濾液を濃縮して、残留物を得た。粗残留物を２０％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用するBiotageで精製して、所望の生成物を得た。構造を１Ｈ  ＮＭＲスペクトルで確認した。
【０４７３】
工程３：５−(３,５−ジニトロフェニル)−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン
５−ブロモ−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン(１.０当量)、２−(３,５−ジニトロフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(３.０当量)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２(０.１当量)、２.０Ｍ炭酸カリウム(１当量)のＤＭＥ中の０.２Ｍ混合物を１２０℃で１５分間マイクロ波処理した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を５％ＭｅＯＨのジクロロメタン(ＤＣＭ)溶液を使用するBiotageで精製した。生成物を褐色固体として３８％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６  (ＭＨ＋)。
【０４７４】
工程４：Ｎ−(３−アミノ−５−(１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フェニル)アセトアミド
無水酢酸(１.０当量)を、ＴＨＦ中０.０６Ｍ溶液の５−(３,５−ジアミノフェニル)−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン(１.０当量)、ＴＥＡ(１.２当量)に氷浴中で添加した。反応をＬＣＭＳでモニターし、１時間で完了した。溶媒を減圧下除去し、残留物をＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥により、生成物をＴＦＡ塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５８  (ＭＨ＋)。
【０４７５】
工程５：Ｎ−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フェニル)アセトアミド
イソプロパノール中０.０８Ｍ懸濁液の６−ブロモ−２−クロロキナゾリン(１.０当量)、Ｎ−(３−アミノ−５−(１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フェニル)アセトアミド(１.０当量)を、油浴中、１２０℃で１５時間加熱した。ＬＣＭＳはこの条件下での完全な変換を示した。溶媒を減圧下除去し、残留物をＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４／４６６  (ＭＨ＋)。
【０４７６】
実施例１７(表４)：Ｎ−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フェニル)アセトアミド
対象化合物を、下記一般スキーム１７に従い製造した：
【化６６】
2011524881.tif 000108
ＤＭＦ中０.０４Ｍ混合物のＮ−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フェニル)アセトアミド(実施例１６から)(０.０８mmol)、ＴＥＡ(０.４mL)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２(０.１当量)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.１当量)に、トリメチルシリルアセチレン(１０当量)を添加した。懸濁液を１２０℃で２０分間マイクロ波処理した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。油状残留物をテトラメチルアンモニウムフルオライド(１.０当量)のＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１：１、０.０２Ｍ)溶液で環境温度で１時間処理した。溶媒を減圧下除去し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥により、所望の生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０  (ＭＨ＋)。
【０４７７】
実施例１８(表４)：メチル２−(４−スルファモイルフェニルアミノ)キナゾリン−６−カルボキシレート
対象化合物を、下記一般スキーム１８に従い製造した：
【化６７】
2011524881.tif 000109
工程１：メチル３−ホルミル−４−アミノベンゾエートゾエート、１８−１
１：１  混合物のエタノールおよび酢酸に、メチル−３−ホルミル−４−ニトロベンゾエート(１当量)およびＦｅ粉(３当量)を少しずつ添加した。還元は１時間で完了した。反応混合物を濾過し、次いで濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、メチル３−ホルミル−４−アミノベンゾエートを８５％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １８０(ＭＨ＋)。
【０４７８】
工程２：メチル２−ヒドロキシキナゾリン−６−カルボキシレート
メチル３−ホルミル−４−アミノベンゾエート１８−１(１当量)に尿素(５当量)を添加し、混合物を１４５℃で１６時間加熱した。粗物質に水を添加し、沈殿した固体を濾過して、メチル２−ヒドロキシキナゾリン−６−カルボキシレートを定量的収率で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０５(ＭＨ＋)。
【０４７９】
工程３：メチル２−クロロキナゾリン−６−カルボキシレート、１８−２
２−ヒドロキシキナゾリン−７−カルボキシレートに、ＰＯＣＬ３を添加し、混合物を反応が完了したとき２００℃で２０分間さらに加熱した。反応混合物に氷および水を添加し、沈殿した固体を濾過し、高真空で一夜乾燥させて、メチル２−クロロキナゾリン−７−カルボキシレートを６０％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３(ＭＨ＋)。
【０４８０】
工程４：メチル２−(４−スルファモイルフェニルアミノ)キナゾリン−６−カルボキシレート
メチル２−クロロキナゾリン−６−カルボキシレート(１当量)に、スルファニルアミド(１当量)およびイソプロパノールを添加し、混合物を９０℃で２時間加熱した。反応は完了した。反応混合物をＲＴに冷却し、濾過して、メチル２−(４−スルファモイルフェニルアミノ)キナゾリン−７−カルボキシレートを定量的収率で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９(ＭＨ＋)。
【０４８１】
実施例１９(表４)：メチル２−(４−スルファモイルフェニルアミノ)キナゾリン−６−カルボン酸
対象化合物を、下記一般スキーム１９に従い製造した：
【化６８】
2011524881.tif 000110
メチル−２−(４−スルファモイルフェニルアミノ)キナゾリン−７−カルボキシレート(実施例１８の化合物)に、２Ｎ  水酸化ナトリウム(４当量)およびＭｅＯＨを添加し、得られた混合物を８０℃で１０分間加熱した。鹸化は完了した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌを沈殿に添加して、メチル２−(４−スルファモイルフェニルアミノ)キナゾリン−７−カルボン酸をＨＣｌ塩として定量的収率で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４(ＭＨ＋)。
【０４８２】
実施例２０(表４)：４−(６−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)キナゾリン−２−イルアミノ−ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を、下記一般スキーム２０に従い製造した：
【化６９】
2011524881.tif 000111
２−(４−スルファモイルフェニルアミノ)キナゾリン−６−カルボン酸(実施例１９から)(１当量)に、Ｎ−メチルピペラジン、ＴＨＦおよびジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)(４当量)およびＨＢＴＵ(２当量)を添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。カップリングは完了し、混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、４−(６−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)キナゾリン−２−イルアミノ−ベンゼンスルホンアミドを５０％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７(ＭＨ＋)。
【０４８３】
実施例２１(表４)：４−(６−(１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を、下記一般スキーム２１に従い製造した：
【化７０】
2011524881.tif 000112
工程１：２−(４−スルファモイルフェニルアミノ)キナゾリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート
４−(６−ヒドロキシキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド、２１−１(１当量)のＮＭＰ溶液に、フェニルトリフルオロメタンスルホネート(１.２当量)およびＤＩＥＡ(２.５当量)を添加し、反応混合物を一夜環境温度で撹拌した。反応混合物を次いで酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質にＤＣＭおよび数滴のＭｅＯＨを添加した。こうして形成した白色固体を濾過して、２−(４−スルファモイルフェニルアミノ)キナゾリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネートを８０％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７(ＭＨ＋)。
【０４８４】
工程２：４−(６−(１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
２−(４−スルファモイルフェニルアミノ)キナゾリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート(１当量)のＤＭＥ溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液および１−イソブチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(３当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(０.０５当量)を添加し、混合物を１０分間、１２０℃でマイクロ波処理した。反応混合物を次いで酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を濃縮して、４−(６−(１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３(ＭＨ＋)。
【０４８５】
実施例２２(表４)：(４−(５−クロロ−６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)フェニル)(モルホリノ)メタノン
対象化合物を、下記一般スキーム２２に従い製造した：
【化７１】
2011524881.tif 000113
工程１：２−クロロキナゾリン−６−オール、２２−２
２−クロロ−６−メトキシキナゾリン２２−１のＤＣＭ溶液に、三臭化ホウ素(２当量)を添加し、混合物を４０℃で１６時間加熱した。メチルエーテルの脱保護ＬＣ／ＭＳによると完了した。混合物を濃縮し、固体を濾過し、氷／水で洗浄し、固体を高真空で乾燥させて、２−クロロキナゾリン−６−オールを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １８１(ＭＨ＋)。
【０４８６】
工程２：２,５−ジクロロキナゾリン−６−オール、２２−３
２−クロロキナゾリン−６−オール、２２−２(１当量)のクロロホルム溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド(１当量)を添加し、混合物を４０℃で１６時間加熱した。反応は完了して、２,５−ジクロロキナゾリン−６−オールを得て、それはＬＣ／ＭＳで観察され、１Ｈ  ＮＭＲで構造を確認した。混合物を濃縮し、シリカゲルで精製して、生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１５(ＭＨ＋)。
【０４８７】
工程３：２−クロロ５−ブロモキナゾリン−６−オール
２−クロロキナゾリン−６−オール、２２−２(１当量)のクロロホルム溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１当量)を添加し、混合物を環境温度で１時間撹拌した。反応は完了して、２−クロロ５−ブロモキナゾリン−６−オールを得て、それはＬＣ／ＭＳで観察され、１Ｈ  ＮＭＲで構造を確認した。混合物を濃縮し、シリカゲルプラグを通して、生成物を定量的収率で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０(ＭＨ＋)。
【０４８８】
工程４：(４−(５−クロロ−６−ヒドロキシキナゾリン−２−イルアミノ)フェニル)(モルホリノ)メタノン
２,５−ジクロロキナゾリン−６−オール、２２−３(１当量)のイソプロパノール溶液に、(４−アミノフェニル)(モルホリノ)メタノン(１当量)を添加し、反応混合物を９０℃で１時間加熱した。反応はＬＣ／ＭＳによると完了した。混合物を次いで濃縮し、さらに精製せずに使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６(ＭＨ＋)。
【０４８９】
工程５：５−クロロ−２−(４−(モルホリン−４−カルボニル)フェニルアミノ)キナゾリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート類、２２−４
(４−(５−クロロ−６−ヒドロキシキナゾリン−２−イルアミノ)フェニル)(モルホリノ)メタノン(１当量)のＮＭＰ溶液に、フェニルトリフルオロメタンスルホネート(１.２当量)およびＤＩＥＡ(２.５当量)を添加し、反応混合物を一夜環境温度で撹拌した。反応混合物を次いで酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質に塩化メチレンおよび数滴のＭｅＯＨを添加した。こうして形成した白色固体を濾過して、５−クロロ−２−(４−(モルホリン−４−カルボニル)フェニルアミノ)キナゾリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネートを８０％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７(ＭＨ＋)。
【０４９０】
工程６：(４−(５−クロロ−６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)フェニル)(モルホリノ)メタノン
５−クロロ−２−(４−(モルホリン−４−カルボニル)フェニルアミノ)キナゾリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート、２２−４(１当量)の４：１  ＤＭＦおよびＴＥＡ溶液に、ＴＭＳアセチレン(４当量)およびヨウ化銅(０.２当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(０.２当量)を添加し、混合物を１０分間、１２０℃でマイクロ波処理した。反応混合物を次いで酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を濃縮して、(４−(５−クロロ−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェニル)(モルホリノ)メタノンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５(ＭＨ＋)。粗物質にＴＨＦおよびテトラメチルアンモニウムフルオライド(１当量)を添加し、混合物を環境温度で１時間撹拌した。それを、次いで酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、(４−(５−クロロ−６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)フェニル)(モルホリノ)メタノンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３(ＭＨ＋)。
【０４９１】
実施例２３(表４)：６−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−(４−モルホリノフェニル)キナゾリン−２−アミン
対象化合物を、下記一般スキーム２３に従い製造した：
【化７２】
2011524881.tif 000114
工程１：６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸
２−アミノ−６−フルオロ安息香酸、２３−１(１当量)のクロロホルム溶液に、０℃で、臭素(１.２当量)を滴下し、混合物を環境温度で１６時間撹拌した。６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸(４７％)の形成が、ＬＣ／ＭＳで、２−アミノ−３−ブロモ−６−フルオロ安息香酸(２２％)および２０％の２−アミノ−３,５−ジブロモ−６−フルオロ安息香酸および９％残留出発物質と共に確認された。異性体の構造を１Ｈ  ＮＭＲで確認した。反応混合物を濃縮し、濾過し、固体をクロロホルムで洗浄して、灰白色固体を得た。粗混合物を精製せずに次工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５(ＭＨ＋)。
【０４９２】
工程２：(６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロフェニル)メタノール
ＴＨＦ中の工程１の粗混合物に、０℃で、火炎乾燥したフラスコ中、ボラン−ＴＨＦ複合体(４当量)を滴下した。混合物を環境温度にし、１６時間撹拌した。(６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロフェニル)メタノールの形成がＬＣ／ＭＳで観察された。反応混合物を濃縮し、粗物質を得て、水および酢酸エチルに分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。粗黄色油状物をシリカゲルで精製し、形(６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロフェニル)メタノーの形成を１Ｈ  ＮＭＲで確認した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８(ＭＨ＋)。
【０４９３】
工程３：６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド、２３−２
(６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロフェニル)メタノール(１当量)の塩化メチレン溶液に、酸化マンガン(８当量)を添加し、混合物を環境温度で１６時間撹拌した。６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドの形成をＬＣ／ＭＳで確認した。混合物を次いで濾過し、濾液を濃縮して、６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８(ＭＨ＋)。
【０４９４】
工程４：６−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−２−オール
メチル６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド、２３−２(１当量)に、尿素(８当量)を添加し、混合物を１８０℃で１時間加熱した。粗物質に水を添加し、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、６−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−２−オールを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４２(ＭＨ＋)。
【０４９５】
工程５：６−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロキナゾリン、２３−３
６−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−２−オールに、ＰＯＣｌ３を添加し、混合物を反応が完了したとき、さらに１００℃で２時間加熱した。反応混合物に氷および水を添加し、沈殿した固体を濾過し、高真空で一夜乾燥させて、６−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロキナゾリンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０(ＭＨ＋)。
【０４９６】
工程６：６−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−(４−モルホリノフェニル)キナゾリン−２−アミン
６−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロキナゾリン、２３−３(１当量)のイソプロパノール溶液に、４−モルホリノアニリン(１当量)を添加し、混合物を９０℃で１時間、密閉管中で加熱した。ＳＮＡＲはＬＣ／ＭＳによると完了し、分取ＨＰＬＣで精製して、６−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−(４−モルホリノフェニル)キナゾリン−２−アミンを定量的収率で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３(ＭＨ＋)。
【０４９７】
実施例２４(表４)：６−エチニル−５−フルオロ−Ｎ−(４−モルホリノフェニル)キナゾリン−２−アミン
対象化合物を、下記一般スキーム２４に従い製造した：
【化７３】
2011524881.tif 000115
６−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−(４−モルホリノフェニル)キナゾリン−２−アミン(実施例２０の化合物)(１当量)の４：１  ＤＭＦおよびＴＥＡ溶液に、ＴＭＳアセチレン(４当量)およびヨウ化銅(０.２当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(０.２当量)を添加し、混合物を１０分間、１２０℃でマイクロ波処理した。反応混合物を次いで酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を濃縮して、６−エチニル−５−フルオロ−Ｎ−(４−モルホリノフェニル)キナゾリン−２−アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０(ＭＨ＋)。粗物質にＴＨＦおよびテトラメチルアンモニウムフルオライド(１当量)を添加し、混合物を環境温度で１時間撹拌した。それを、次いで酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、(４−(５−クロロ−６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)フェニル)(モルホリノ)メタノンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９(ＭＨ＋)。
【０４９８】
実施例２５(表４)：Ｎ−(３−(６−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(モルホリノメチル)フェニル)アセトアミド
対象化合物を、下記一般スキーム２５に従い製造した：
【化７４】
2011524881.tif 000116
化合物Ｎ−(３−(６−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(モルホリノメチル)フェニル)アセトアミドを、実施例２３に準じる方法で製造した。
【０４９９】
実施例２６(表４)：Ｎ−(３−(５−フルオロ−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−イルアミノ)−５−(モルホリノメチル)フェニル)アセトアミド
対象化合物を、下記一般スキーム２６に従い製造した：
【化７５】
2011524881.tif 000117
Ｎ−(３−(６−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(モルホリノメチル)フェニル)アセトアミド(実施例２５から)(１当量)に、ＴＨＦ中２−チアゾリル亜鉛ブロマイド溶液を添加し、混合物を１２０℃で１０分間マイクロ波処理した。Ｎ−(３−(５−フルオロ−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−イルアミノ)−５−(モルホリノメチル)フェニル)アセトアミドの形成をＬＣ／ＭＳで確認した。それを、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９(ＭＨ＋)。
【０５００】
実施例２７(表４)：４−(６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を、下記一般スキーム２７に従い製造した：
【化７６】
2011524881.tif 000118
２−(４−スルファモイルフェニルアミノ)キナゾリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート(実施例１８工程１に従い製造)(１当量)のＤＭＦ溶液に、２−(トリブチルスタンニル)チアゾール(３当量)およびＴＥＡ(６当量)を添加した。混合物を１２０℃で１０分間マイクロ波処理した。ＬＣ／ＭＳは４−(６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの形成を示した。後処理後の粗混合物を、次いで分取ＨＰＬＣで精製して、４−(６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４(ＭＨ＋)。
【０５０１】
実施例２８(表４)：５−クロロ−Ｎ−(４−モルホリノフェニル)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミン
対象化合物を、下記一般スキーム２８に従い製造した：
【化７７】
2011524881.tif 000119
工程１：５−クロロ−２−(４−(モルホリノフェニルアミノ)キナゾリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート
構成については実施例２２参照。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９.１(ＭＨ＋)。
【０５０２】
工程２：５−クロロ−Ｎ−(４−モルホリノフェニル)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミン
５−クロロ−２−(４−(モルホリノフェニルアミノ)キナゾリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート(１当量)、２−チアゾリル亜鉛ブロマイド(５当量、ＴＨＦ中０.５Ｍ溶液))およびＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(０.２当量)のＴＨＦ中の混合物を２０分間、１２０℃マイクロ波処理した。ＬＣ−ＭＳは、１：１比の２生成物の形成を示した。反応混合物を濃縮し、半分取ＨＰＬＣでの精製により、５−クロロ−Ｎ−(４−モルホリノフェニル)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミンを２５％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４.１(ＭＨ＋)。
第二の生成物の反応を：Ｎ−(４−モルホリノフェニル)−５,６−ジ(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミンとして同定した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３.０(ＭＨ＋)。
【０５０３】
実施例２９(表４)：Ｎ−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(モルホリノメチル)フェニル)アセトアミド
対象化合物を、下記一般スキーム２９に従い製造した：
【化７８】
2011524881.tif 000120
化合物、Ｎ−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(モルホリノメチル)フェニル)アセトアミド、を、実施例９で使用した方法に準じて製造した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６.０  (ＭＨ＋)。
【０５０４】
実施例３０(表４)：Ｎ−(３−(６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キナゾリン−２−イルアミノ)−５−(モルホリノメチル)フェニル)アセトアミド
対象化合物を、下記一般スキーム３０に従い製造した：
【化７９】
2011524881.tif 000121
Ｎ−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(モルホリノメチル)フェニル)アセトアミド(実施例２９から)(１当量)のＤＭＥ溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液および４−(４,４,５,５,−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(３当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(０.０５当量)を添加し、混合物を１０分間、１２０℃でマイクロ波処理した。反応混合物を次いで酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、半分取ＨＰＬＣでの精製により、Ｎ−(３−(６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キナゾリン−２−イルアミノ)−５−(モルホリノメチル)フェニル)アセトアミドを；２５％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４.３  (ＭＨ＋)。Ｎ−(３−(モルホリノメチル)−５−(キナゾリン−２−イルアミノ)フェニル)アセトアミドは副生成物として単離された。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８.２  (ＭＨ＋)。
【０５０５】
実施例３１(表４)：Ｎ−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−ヨードフェニル)アセトアミド
対象化合物を、下記一般スキーム３１に従い製造した：
【化８０】
2011524881.tif 000122
６−ブロモ−２−クロロキナゾリン、３１−１(１当量)およびＮ−(３−アミノ−５−ヨードフェニル)アセトアミド(１当量)の２−プロパノール中の混合物を１１０℃で一夜加熱した。生成物は反応混合物中で沈殿した。沈殿を濾過し、洗浄し、真空下で乾燥させて、純粋生成物を黄色固体として９９％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２.９(ＭＨ＋)。
【０５０６】
実施例３２(表４)：Ｎ−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(ピリジン−３−イル)フェニル)アセトアミド；および
実施例３３(表４)：Ｎ−(３−(ピリジン−３−イル)−５−(６−(ピリジン−３−イル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェニル)アセトアミド
対象化合物を一般スキーム３２／３３に従い製造した：
【化８１】
2011524881.tif 000123
実施例２６の化合物(１当量)のＤＭＥ溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液、３−ピリジルボロン酸(２当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(０.０５当量)を添加し、混合物を１０分間、１２０℃でマイクロ波処理した。ＬＣ−ＭＳは、２生成物の形成を示した。反応混合物を次いで酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、半分取ＨＰＬＣでの精製により、Ｎ−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(ピリジン−３−イル)フェニル)アセトアミドを６０％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４.１  (ＭＨ＋)。
この反応の第二の生成物(実施例３３)は：Ｎ−(３−(ピリジン−３−イル)−５−(６−(ピリジン−３−イル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェニル)アセトアミドと同定された。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３.２  (ＭＨ＋)。
【０５０７】
実施例３４(表４)：Ｎ−(３−(６−エチニル(ethynyly)キナゾリン−２−イルアミノ)−５−(ピリジン−３−イル)フェニル)アセトアミド
対象化合物を、下記一般スキーム３４に従い製造した：
【化８２】
2011524881.tif 000124
Ｎ−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(ピリジン−３−イル)フェニル)アセトアミド(１当量)の４：１  ＤＭＦおよびＴＥＡ溶液に、ＴＭＳアセチレン(４当量)およびヨウ化銅(０.２当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(０.２当量)を添加し、混合物を１０分間、１２０℃でマイクロ波処理した。反応混合物を次いで酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を濃縮して、Ｎ−(３−(ピリジン−３−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェニル)アセトアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２.１(ＭＨ＋)。粗物質にＴＨＦおよびテトラメチルアンモニウムフルオライド(１当量)を添加し、混合物を環境温度で１時間撹拌した。それを、次いで酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を濃縮し、半分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(３−(６−エチニルｙキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(ピリジン−３−イル)フェニル)アセトアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０.１(ＭＨ＋)。
【０５０８】
実施例３５(表４)：４−(６,７−ジメトキシキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を、下記一般スキーム３５に従い製造した：
【化８３】
2011524881.tif 000125
工程１：２−アミノ−４,５−ジメトキシベンズアルデヒド
４,５−ジメトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド(１当量)のエタノールおよび水(２：１)溶液に、塩化アンモニウム(１０当量)を添加した。溶液を９０℃で加熱し、続いて鉄粉(４当量)を少しずつ添加した。反応混合物を９０℃で３０分間加熱し、冷却し、ＤＣＭで希釈し、珪藻土を通して濾過した。有機層を水性層から分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させて、生成物を９３％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １８２.１  (ＭＨ＋)。
【０５０９】
工程２：６,７−ジメトキシキナゾリン−２−オール
２−アミノ−４,５−ジメトキシベンズアルデヒド(１当量)(工程１から得た)および尿素(１５当量)の混合物を、激しく撹拌しながら１７５℃で２時間加熱した。反応をＲＴに冷却し、水を添加した。固体沈殿が形成され、濾過により回収し、空気乾燥させて、６,７−ジメトキシキナゾリン−２−オールを褐色固体として４０％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０７.０  (ＭＨ＋)。
【０５１０】
工程３：２−クロロ−６、７−ジメトキシキナゾリン、３５−２
粗６,７−ジメトキシキナゾリン−２−オールを、非希釈(neat)オキシ塩化リン(ＰＯＣｌ３)中、１１０℃で２時間加熱した。得られた混合物をＲＴに冷却し、ほぼ乾固するまで真空で濃縮した。氷水を添加し、ｐＨを重炭酸ナトリウムを使用して〜６に調節した。ＤＣＭで抽出し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、２−クロロ−６、７−ジメトキシキナゾリンを褐色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２５.０  (ＭＨ＋)。
【０５１１】
工程４：４−(６,７−ジメトキシキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−６,７−ジメトキシキナゾリン(１当量)および４−アミノベンゼンスルホンアミド(１当量)のイソプロパノール中の混合物を９０℃で１６時間加熱した。生成物が反応混合物中で沈殿し、濾過により分離し、洗浄し、乾燥させて、純粋生成物を黄色固体として８７％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１.０  (ＭＨ＋)。
【０５１２】
実施例４７(表４)：４−(６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を、下記一般スキーム３６に従い製造した：
【化８４】
2011524881.tif 000126
工程１：メチル４−メトキシ−２−ニトロベンゾエート
ＴＨＦ中の氷冷０.４Ｍ溶液の４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸３６−１に、ＴＥＡ(６.０当量)、続いてジメチルスルフェート(４.０当量)を添加した。得られた混合物を０℃で１時間、次いで環境温度で一夜撹拌した。ＬＣＭＳは生成物への約９０％の変換を示した。溶媒を減圧下除去した。得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、次いで連続的に飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液の濃縮により、所望の生成物を灰白色固体として９４％収量で得た。生成物の構造をプロトンＮＭＲスペクトルで確認した。
【０５１３】
工程２：メチル２−アミノ−４−メトキシベンゾエート、３６−２
ＤＭＦ中０.４Ｍ溶液のメチル４−メトキシ−２−ニトロベンゾエートに、氷浴中、塩化錫(II)二水和物(７.０当量)を添加した。混合物を環境温度で一夜撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した(１mMのニトロ化合物につき４０mL  酢酸エチル)。ＴＥＡ(１４当量)を添加し、得られた白色懸濁液を１時間撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで濯いだ。合わせた有機相を水、次いで塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥有機相の濃縮により、所望の生成物を９５％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １８２  (ＭＨ＋)。
【０５１４】
工程３：メチル２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシベンゾエート
クロロホルム中０.０６Ｍ溶液のメチル２−アミノ−４−メトキシベンゾエート、３６−２に、臭素(クロロホルム中０.０５Ｍ溶液として１.０当量)を添加漏斗により添加した。得られた混合物をＲＴで３時間撹拌した。ＬＣＭＳデータは、臭素化反応が約７２％変換まで進んだことを示した。得られた白色沈殿を濾過により回収し、ＤＣＭで徹底的に洗浄し、次いで空気乾燥させて、メチル２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシベンゾエートをそのＨＢｒ塩として得た。収率：７０％。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０／２６２  (ＭＨ＋)。
【０５１５】
工程４：(２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシフェニル)メタノール
ＴＨＦ中０.２５Ｍ懸濁液のメチル２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシベンゾエートに、氷浴中、ボラン(１.０Ｍ  ＴＨＦ溶液として４.５当量)をゆっくり添加した。反応混合物を環境温度で４８時間撹拌した。混合物を次いで０℃に再冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮して、溶媒を除去した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、得られた有機相を水、次いで塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、(２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシフェニル)メタノールを褐色油状物として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１４／２１６  (ＭＨ＋)。
【０５１６】
工程５：２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド、３６−３
酸化マンガン(IV)(８当量を、０.２２Ｍ溶液の(２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシフェニル)メタノールのＤＣＭ溶液に添加した。得られた懸濁液を環境温度で、アルゴン下１２時間撹拌した。反応混合物を次いで珪藻土を通して濾過し、得られたフィルターケーキをＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、生成物を褐色固体として６７％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３０／２３２  (ＭＨ＋)。
【０５１７】
工程６：６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−２−オール
２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド３６−３、(１当量)および尿素(１４当量)の混合物を、１８０℃で油浴中、アルゴン下で２時間加熱した。環境温度に冷却後水を添加した。固体を濾過により回収し、空気乾燥させて、生成物を９０％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５／２５７  (ＭＨ＋)。
【０５１８】
工程７：６−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシキナゾリン、３６−４
オキシ塩化リン中０.５Ｍ懸濁液の６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−２−オールを、油浴中、３時間１１０℃に加熱した。混合物を次いでＲＴに冷却した。揮発物を減圧下除去した。得られた残留物を氷水で摩砕した。得られた固体を濾過により回収し、空気乾燥させて、生成物を５５％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３／２７５  (ＭＨ＋)。
【０５１９】
工程８：４−(６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
５０mgの３６−４の２−プロパノール(１mL)溶液に、スルファニルアミド(１.０当量)を添加した。反応を９０℃で１８時間撹拌した。ヒドロクロライドを吸引濾過により回収し、空気乾燥させて、粗物質を得て、それは、さらなる化学修飾に使用できる。純粋物質をＨＰＬＣにより得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９／４１１  (ＭＨ＋)。
【０５２０】
実施例６８(表４)：Ｎ−(２−(４−スルファモイルフェニルアミノ)キナゾリン−６−イル)アセトアミド
対象化合物を、下記一般スキーム３７に従い製造した：
【化８５】
2011524881.tif 000127
工程１：２−(４−スルファモイルフェニルアミノ)キナゾリン−６−イルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
２−(４−スルファモイルフェニルアミノ)キナゾリン−６−カルボン酸(１当量)(実施例１９の通り製造)のトルエン酔え右記に、ジフェニルホスホリルアジド(ＤＰＰＡ)(１.２当量)、ｔｅｒｔ−ブタノール(１０当量)およびＴＥＡ(２当量)を添加した。得られた混合物を７０℃で３０分間加熱し、次いでさらに１００℃まで加熱し、１００℃で一夜維持した。反応混合物を次いで濃縮し、得られた残留物を半分取ＨＰＬＣで精製して、純粋生成物を得た。
【０５２１】
工程２：４−(６−アミノキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド、３７−１
２−(４−スルファモイルフェニルアミノ)キナゾリン−６−イルｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液をＲＴで３０分間撹拌した。溶媒を次いで蒸発させ、得られた粗残留物を半分取ＨＰＬＣで精製して、生成物を得た。
【０５２２】
工程３：Ｎ−(２−(４−スルファモイルフェニルアミノ)キナゾリン−６−イル)アセトアミド
４−(６−アミノキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド３７−１(１当量)のＴＨＦ溶液に、酢酸(５当量)、ＨＢＴＵ(４当量)およびＤＩＥＡ(１０当量)を添加した。得られた混合物をＲＴで４８時間撹拌した。反応は完了しない。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた希釈混合物を水、次いで塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥混合物を濾過し、次いで濃縮した。濃縮物を半分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(２−(４−スルファモイルフェニルアミノ)キナゾリン−６−イル)アセトアミドを得た。
【０５２３】
実施例１３５(表４)：Ｎ−(３−(６−ブロモ−８−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ)−５−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アセトアミド
対象化合物を、下記一般スキーム３８に従い製造した：
【化８６】
2011524881.tif 000128
工程１：２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ安息香酸
２−アミノ−３−フルオロ安息香酸３８−１(５ｇ、３２.２mmol)のクロロホルム(２００mL)懸濁液に、臭素(１.１当量)のクロロホルム(１２５mL)溶液を滴下した。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。得られた白色固体を濾過により回収し、濾液が無色になるまでＤＣＭで徹底的に洗浄した。固体を空気乾燥させて、９.６ｇの白色粉末を２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ安息香酸のＨＢｒ塩として得た(９５％収量)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４／２３６  (ＭＨ＋)。
【０５２４】
工程２：
上記中間体(３０.６mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、０℃でホウ素−ＴＨＦ複合体溶液(ＴＨＦ中１Ｍ、１２９mL、４当量)を添加した。得られた混合物をＲＴで４０時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、過剰の反応材を水(３０mL)のゆっくりした添加によりクエンチした。クエンチした混合物のｐＨ(〜３)を、重炭酸ナトリウム(飽和水性)の添加によりｐＨ７に調節した。混合物を次いでＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗物質を白色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０／２２２  (ＭＨ＋)。
【０５２５】
工程３：２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロフェニル)メタノール
上記中間体(３０.６mmol)のＤＣＭ(４５０mL)溶液に、酸化マンガン(ＭｎＯ２、２２ｇ、２５８mmol)を添加した。得られた混合物をＲＴで、アルゴン下、１８時間撹拌した。混合物を次いで珪藻土を通して濾過し、ＤＣＭで徹底的に洗浄した。濾液を次いで真空で濃縮して、粗生成物(２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロフェニル)メタノール(５.６ｇ)を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８／２２０  (ＭＨ＋)。
【０５２６】
工程４：２−ヒドロキシキナゾリン
(２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロフェニル)メタノール(５.６ｇ、２３.７mmol、工程３から得た)および尿素(２１ｇ、１５当量)の混合物を、激しく撹拌しながら、１７５℃で１５分間加熱した。反応を次いでＲＴに冷却し、水を添加した。固体沈殿が形成され、濾過により回収し、空気乾燥させて、２−ヒドロキシキナゾリンを明褐色固体として得た。
【０５２７】
工程５：６−ブロモ−２−クロロ−８−フルオロキナゾリン、３８−２
上記粗物質に、オキシ塩化リン(ＰＯＣｌ３、２０mL)を添加し、この混合物を１１０℃に３０分間加熱した。混合物を次いでＲＴに冷却し、ほぼ乾固するまで真空で濃縮した。氷水を濃縮物に添加し、得られた混合物のｐＨを重炭酸ナトリウムを使用して〜６に調節した。ｐＨ調節した混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、所望の生成物、６−ブロモ−２−クロロ−８−フルオロキナゾリンを明褐色粉末として得た(１.６３ｇ)。
【０５２８】
工程６：Ｎ−(３−(６−ブロモ−８−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ)−５−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アセトアミド
６−ブロモ−２−クロロ−８−フルオロキナゾリン、３８−２、Ｎ−(３−アミノ−５−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アセトアミド(１当量)およびジオキサン中ＨＣｌ(１当量)のイソプロパノール(２.５mL)中の混合物を、７５℃で１６時間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄して有機不純物を除去し、水性部分を重炭酸ナトリウム(水性)でｐＨ９に塩基性化し、次いで塩水を添加した。塩基性化水性溶液をクロロホルム(３Ｘ)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗物質それをＨＰＬＣで精製した。
【０５２９】
実施例１３９(表４)：Ｎ−(３−((ジメチルアミノ)メチル)−５−(６−エチニル−８−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ)フェニル)アセトアミド
対象化合物を、下記一般スキーム３９に従い製造した：
【化８７】
2011524881.tif 000129
工程１：
実施例７、工程１の反応に用いたの同じ化学量論に従い製造したＮ−(３−(６−ブロモ−８−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ)−５−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アセトアミド(実施例１３５から)、エチニルトリメチルシラン、ヨウ化銅(Ｉ)、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)、ＴＥＡおよびＤＭＦを、１２０℃で８分間マイクロ波処理した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗残留物を得た。
【０５３０】
工程２：Ｎ−(３−(８−フルオロ−６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アセトアミド(実施例１３９)
工程１の中間体に、ＴＨＦ、２−プロパノールおよびテトラメチルアンモニウムフルオライドを、実施例７、工程２に用いたのと同じ化学量論に従い添加した。混合物をＲＴで２０分間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチル(３Ｘ)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗物質を得て、それをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。
【０５３１】
実施例２１６(表２)：Ｎ−(３−(６−エチニル−８−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−２−イルアミノ)−５−(ピリミジン−５−イル)フェニル)アセトアミド
【化８８】
2011524881.tif 000130
工程１. ２,６−ジブロモ−８−(Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリンの製造
ＴＨＦ中０.３０Ｍ溶液のトリフェニルホスフィン(２.０当量)に、ジエチルアゾジカルボキシレート(２.０当量)を添加した。混合物を１５分間、環境温度で撹拌した。Ｎ−Ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート(４.０当量)を添加した。混合物を１５分間、環境温度で撹拌した。２,６−ジブロモ−８−ヒドロキシキナゾリン(１.０当量)を添加した。混合物をさらに２４時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【０５３２】
工程２. 置換
２−プロパノール中０.３０Ｍ溶液の２,６−ジブロモ−８−(Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリンに、３−アセトアミド−５−ピリミジン−５−イルアニリン(１.０当量)を添加した。反応を１００℃で１４時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、さらに精製せずに使用した。
【０５３３】
工程３. 薗頭および脱シリル化
工程２の生成物を、実施例２８１工程２に準じて処理し、精製せずに工程４に使用した。
【０５３４】
工程４. 脱保護
工程３の生成物を十分量の１：１  ＤＣＭ：ＴＦＡに溶解し、０.２０Ｍ溶液とした。混合物を３０分間、環境温度で撹拌し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、所望の生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０  (ＭＨ＋)。
【０５３５】
実施例２２０(表２)：３−モルホリノ−５−(８−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キナゾリン−２−イルアミノ)ベンズアミド
【化８９】
2011524881.tif 000131
工程１. 置換
２−プロパノール中０.３０Ｍ溶液の実施例２８３工程１の生成物に、３−カルボキサミド−５−モルホリノアニリン(１.０当量)を添加した。反応を１００℃で１４時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、さらに精製せずに使用した。
【０５３６】
工程２. 鈴木
ＤＭＥ中０.１０Ｍ溶液の工程１の生成物(１.０当量)に、Ｎ−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル(４.０当量)、ＤＣＭと複合体化した[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.１０当量)、および２.０Ｍ水性炭酸ナトリウム(５.０当量)を添加した。反応を１２０℃で１０分間マイクロ波処理した。混合物をＴＨＦで希釈し、濾過し、濃縮し、精製せずに工程４に使用した。
【０５３７】
工程３. 脱保護
工程２の生成物を十分量の１：１  ＤＣＭ：ＴＦＡに溶解し、０.２０Ｍ溶液とした。混合物を３０分間、環境温度で撹拌し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、所望の生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１５  (ＭＨ＋)。
【０５３８】
実施例２２９(表２)：３−モルホリノ−５−(８−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−イルアミノ)ベンズアミド
【化９０】
2011524881.tif 000132
工程１. 根岸
実施例２８４工程１の生成物に、シアン化亜鉛(II)(４.０当量)およびＤＣＭと複合体化した[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.１０当量)を添加した。反応を１３０℃で１０分間マイクロ波処理した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性ＥＤＴＡ  ｐＨ〜９緩衝液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を得た。
【０５３９】
工程２. 脱保護
工程１の生成物を十分量の１：１  ＤＣＭ：ＴＦＡに溶解し、０.２０Ｍ溶液とした。混合物を３０分間、環境温度で撹拌し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、所望の生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３２  (ＭＨ＋)。
【０５４０】
実施例３４０(表２)：２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)アセトアミド
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化９１】
2011524881.tif 000133
工程１：メチル２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロフェノキシ)アセテート
メチル２−(３−ブロモ−５−ニトロフェノキシ)アセテート(１.６５ｇ、５.６９mmol)の３５mlのＤＭＥ中の反応混合物に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(４６５mg、０.５６９mmol)、１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(２.４ｇ、１１.４mmol)、そして最後に２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(１１.４ml、２２.８mmol)を添加した。この反応混合物を８５℃で９０分間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。約半量のＤＭＥに濃縮し、３５０mlの酢酸エチルおよび５０mlの水を添加した。有機層を抽出し、飽和Ｎａ２ＣＯ３、水(２×)、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、真空で濃縮して、メチル２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロフェノキシ)アセテート(４８０mg)を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２(ＭＨ＋)。
【０５４１】
工程２：メチル２−(３−アミノ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)アセテート
出発物質としてメチル２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロフェノキシ)アセテートを使用する以外、実施例４５９、工程１に準じた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２(ＭＨ＋)。
【０５４２】
工程３：メチル２−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)アセテート
出発物質としてメチル２−(３−アミノ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)アセテートを使用する以外、実施例１１２、工程４に準じた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８／４７０(ＭＨ＋)。
【０５４３】
工程４：メチル２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)アセテート
出発物質としてメチル２−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)アセテートを使用する以外、実施例４５９、工程３に準じた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６(ＭＨ＋)。
【０５４４】
工程５：２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)酢酸
メチル２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)アセテート(７４０mg、１.５２mmol)の６mlのＴＨＦおよび３mlのＭｅＯＨ中の反応混合物に、６Ｍ  ＮａＯＨ(０.７５ml、４.５２mmol)を添加し、室温で１時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌し、必要に応じて６Ｍ  ＮａＯＨを添加した。反応混合物を乾固するまで真空で濃縮して、粗残留物を得た。この残留物に６Ｍ  ＨＣｌ水性(０.９１ml、５.４８mmol)を添加し、短く撹拌し、乾固するまで真空で濃縮して、２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)酢酸を粗固体として得て、次工程に使用した(８４０mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００(ＭＨ＋)。
【０５４５】
工程６：２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)アセトアミド
２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)酢酸(２４mg、０.０６０mmol)の０.５mlのＮＭＰ中の反応混合物にＨＡＴＵ(３９mg、０.１０２mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０２３ml、０.１３２mmol)を添加し、室温で約３分間撹拌した。上記反応混合物に、１−メチルピペリジン−４−アミン(２７mg、０.２４mmol)を添加し、室温で４時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)アセトアミドをＴＦＡ塩として得た(７.６mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６(ＭＨ＋)。
【０５４６】
実施例３５６(表２)：２−(３−(６−シアノキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)−Ｎ−メチルアセトアミド
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化９２】
2011524881.tif 000134
工程１：メチル２−(３−ブロモ−５−ニトロフェノキシ)アセテート
３−ブロモ−５−ニトロフェノール(７.０ｇ、３２.１mmol)の３０mlのＤＭＦ中の反応混合物に、Ｋ２ＣＯ３(９.８ｇ、７０.６mmol)を添加し、３−５分間撹拌した。この反応混合物に、メチル２−ブロモアセテート(５.４ｇ、３５.３mmol)を添加し、室温で１８時間またはＬＣで完了するまで撹拌した。こ粗反応に４５０mlの酢酸エチルを添加し、飽和Ｎａ２ＣＯ３、水(３ｘ)、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗メチル２−(３−ブロモ−５−ニトロフェノキシ)アセテート(９.０ｇ)を得た。
【０５４７】
工程２：２−(３−ブロモ−５−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチルアセトアミド
工程１の粗生成物、メチル２−(３−ブロモ−５−ニトロフェノキシ)アセテート(１.７５ｇ、６.０mmol)に、２Ｍ  メチルアミンをメタノール(１８ml、３６mmol)を添加し、室温で２４時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。粗反応混合物を真空で濃縮して粗２−(３−ブロモ−５−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチルアセトアミド(１.７４ｇ)を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９／２９１(ＭＨ＋)。
【０５４８】
工程３：Ｎ−メチル−２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロフェノキシ)アセトアミド
２−(３−ブロモ−５−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチルアセトアミド(８００mg、２.７７mmol)の１７mlのＤＭＥ中の反応混合物に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(２２６mg、０.２７７mmol)、１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１.０４ｇ、５.０mmol)、そして最後に２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(５.５ml、１１mmol)を添加した。この反応混合物を８５−９０℃で１８時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。大部分のＤＭＥを濃縮し、約２００mlの酢酸エチルおよび５０mlの水を添加し、撹拌した。固体(生成物)を濾過により回収し、水(１ｘ)で洗浄し、真空下乾燥させて、粗Ｎ−メチル−２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロフェノキシ)アセトアミド(６６０mg)を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１(ＭＨ＋)。
【０５４９】
工程４：２−(３−アミノ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)−Ｎ−メチルアセトアミド
出発粗物質、Ｎ−メチル−２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロフェノキシ)アセトアミド(６６０mg、２.２７mmol)に、１０％Ｐｄ炭素(１３２mg、２０重量％)をアルゴン下添加した。アルゴン下シリンジで注意深く５ml  メタノールを添加した。この反応混合物に水素バルーンを添加し、５回排気および再充填した。反応を室温で２２時間またはＬＣで確認されるまで撹拌した。この反応混合物に、酢酸エチル添加し、アルゴン下セライトを通して濾過し、酢酸エチルおよびメタノールの１：１溶液で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、２−(３−アミノ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)−Ｎ−メチルアセトアミドを粗物質として得て、次工程に使用した。(５６５mg)を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１(ＭＨ＋)。
【０５５０】
工程５：２−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)−Ｎ−メチルアセトアミド
出発物質として２−(３−アミノ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)−Ｎ−メチルアセトアミドを使用する以外実施例１１２、工程４に準じた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７／４６９(ＭＨ＋)。
【０５５１】
工程６：２−(３−(６−シアノキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)−Ｎ−メチルアセトアミド
２−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)−Ｎ−メチルアセトアミド(３０mg、０.０６４mmol)の０.６mlのＤＭＦ中の反応混合物に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(１０.５mg、０.０１２８mmol)、Ｚｎ(ＣＮ)２(３０mg、０.２５６mmol)およびＤＩＰＥＡ(３４μl、０.１９２mmol)を添加した。この反応混合物を１７０℃で８００秒間、次いで再び２１０℃で８００秒間マイクロ波処理した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、２−(３−(６−シアノキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)−Ｎ−メチルアセトアミドをＴＦＡ塩として得た(８.２mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４(ＭＨ＋)。
【０５５２】
実施例３７９(表２)：ｔｅｒｔ−ブチル３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)ベンジルカルバメート
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化９３】
2011524881.tif 000135
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ニトロベンジルカルバメート
(３−ニトロフェニル)メタンアミンＨＣｌ(２.００ｇ、１０.６mmol)の１５mlのＤＣＭ中の反応混合物に、ＴＥＡ(３.７ml、２６.５mmol)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(２.７８ｇ、１２.７２mmol)を添加した。反応を室温で９０分間またはＬＣで確認されるまで撹拌した。ほとんどのＤＣＭを濃縮し、２００ml  酢酸エチルを添加し、飽和ＮａＨＣＯ３(２×)、水(２×)、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ニトロベンジルカルバメートを粗物質として得て、次工程に使用した(２.９６グラム)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５３(ＭＨ＋)。
【０５５３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノベンジルカルバメート
出発粗物質ｔｅｒｔ−ブチル３−ニトロベンジルカルバメート(２.９６ｇ粗、１０.６mmol)に、１０％Ｐｄ炭素(４４４mg、１５重量％)をアルゴン下添加した。アルゴン下シリンジで注意深く１９ml  メタノールを添加した。この反応混合物に水素バルーンを添加し、５回排気および再充填した。反応を室温で１８時間またはＬＣで確認されるまで撹拌した。この反応混合物に、酢酸エチルを添加し、アルゴン下セライトを通して濾過し、酢酸エチルおよびメタノールの１：１溶液で洗浄した。濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物に、１５０ml  酢酸エチルを添加し、飽和ＮａＨＣＯ３(２×)、水(２×)、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノベンジルカルバメートを粗物質として得て、次工程に使用した(２.４５グラム)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３(ＭＨ＋)。
【０５５４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)ベンジルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノベンジルカルバメート(８４０mg、３.７６mmol)の６mlのＩＰＡ中の反応混合物に、ガラスボンベ中、６−ブロモ−２−クロロキナゾリン(７５０mg、３.０８mmol)を添加し、蓋した。反応溶液を９５℃で２０時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。この粗反応混合物に６mlのＩＰＡを添加し、固体を濾取し、濾液を濃縮した(生成物)。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)ベンジルカルバメート(８６０mg)を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９／４３１(ＭＨ＋)さらに分取ＨＰＬＣにより精製可能であり、凍結乾燥させ、ＴＦＡアンモニウム塩に変換する。
【０５５５】
実施例４００(表２)：Ｎ−(２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチル)アセトアミド
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化９４】
2011524881.tif 000136
Ｎ−(３−(２−アミノエトキシ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−エチニルキナゾリン−２−アミン(２１mg、０.０５５mmol)の０.６５mlのＤＭＦ中の反応混合物にＤＩＰＥＡ(０.０３５ml、０.１９５mmol)、および無水酢酸(１１.３mg、０.１１１mmol)を添加した。反応混合物を室温で約９０分間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、Ｎ−(２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチル)アセトアミドをＴＦＡ塩として得た(４.３mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７(ＭＨ＋)。
【０５５６】
実施例４５９(表２)：６−エチニル−Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−２−アミン
対象化合物を一般的スキームに従い製造した：
【化９５】
2011524881.tif 000137
工程１：３−アミノ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノール
出発粗物質３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロフェノール(７.０４ｇ、３２mmol)に、１０％Ｐｄ炭素(２.１ｇ、３０重量％)をアルゴン下添加した。アルゴン下シリンジで注意深く９５ml  メタノールを添加した。この反応混合物に水素バルーンを添加し、６回排気および再充填した。反応を室温で２２時間またはＬＣで確認されるまで撹拌した。この反応混合物に、酢酸エチルを添加し、アルゴン下セライトを通して濾過し、酢酸エチルおよびメタノールの１：１溶液で洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、３−アミノ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノールを粗物質として得た(８.０グラム)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １９０(ＭＨ＋)。
【０５５７】
工程２：３−(６−ブロモナフタレン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノール
３−アミノ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノール(２.６ｇ、１３.６８mmol)の２０mlのジオキサン中の反応混合物に６−ブロモ−２−クロロキナゾリン(１.７５ｇ、７.２０mmol)および酢酸(１.７３ml、２８.８mmol)を添加した。反応溶液を９５−１００℃で６０時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。この粗反応混合物に３０ml  ジオキサンを添加し、冷却し、固体を濾取し、濾液を濃縮した(生成物)。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、真空で濃縮して３−(６−ブロモナフタレン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノール(１.１３グラム)を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６／３９８(ＭＨ＋)。さらに分取ＨＰＬＣにより精製でき、凍結乾燥してＴＦＡ塩とする。
【０５５８】
工程３：３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノール
３−(６−ブロモナフタレン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノール(１.１３ｇ、２.８５mmol)の７mlのＤＭＦ中の反応混合物に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(２３２mg、０.２８mmol)、ＣｕＩ(１１９mg、０.６２２mmol)、エチニルトリメチルシラン(８３８mg、８.５５mmol)、そして最後にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(ＤＩＰＥＡ)(１.５ml、８.５５mmol)を添加した。この反応混合物を９５℃で１時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。ほとんどのＤＭＦを濃縮し、３５０mlの酢酸エチル、７５mlの飽和重炭酸ナトリウムを添加し、短く撹拌した。混合物はエマルジョンを形成し、それをセライトを通して濾過し、１００ml  酢酸エチルでフラッシュした。有機層を抽出し、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、２”×３”シリカゲルプラグを通して濾過し、酢酸エチルでフラッシュし、真空で濃縮して３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノール(１.２０グラム)を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４(ＭＨ＋)。
【０５５９】
工程４：Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミン
トリフェニルホスフィン(３２mg、０.１２mmol)の０.５mlのＴＨＦ中の反応混合物に、２−(ピロリジン−１−イル)エタノール(１７.３mg、０.１５mmol)、次いでＤＥＡＤ(２１mg、０.１２mmol)を添加し、室温で１０分間撹拌した。上記反応混合物を３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノール(２４.８mg、０.０６mmol)に添加し、室温で２０時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミンを粗残留物として得て、次工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１(ＭＨ＋)。
【０５６０】
工程５：６−エチニル−Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−２−アミン
Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミン(０.０６mmol)の１mlのＤＭＦ中の粗反応混合物に、６Ｍ  ＮａＯＨ(０.０６ml、０.３６mmol)を添加し、室温で１０分間撹拌し、ＬＣＭＳで確認した。脱保護が不完全ならばさらに６Ｍ  ＮａＯＨを添加し、１０分間隔で再確認した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、６−エチニル−Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)キナゾリン−２−アミンをＴＦＡ塩として得た(４.４mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９(ＭＨ＋)。
【０５６１】
実施例４６９(表２)：Ｎ−(２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
対象化合物を一般的スキームに従い製造した：
【化９６】
2011524881.tif 000138
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−ブロモ−５−ニトロフェノキシ)エチルカルバメート
３−ブロモ−５−ニトロフェノール(４.０ｇ、１８.３５mmol)の４０mlのＤＭＦ中の反応混合物に、炭酸セシウム(１２.０ｇ、３６７.mmol)を添加し、室温で３０分間撹拌した。上記反応混合物にｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメート(６.１６ｇ、２７.５mmol)を添加し、アルゴンバルーンで蓋し、４０℃で１８時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。約半量のＤＭＦを濃縮し、５００mlの酢酸エチルを添加し、有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ(３ｘ)、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−ブロモ−５−ニトロフェノキシ)エチルカルバメート(６.６グラム)を得て、次反応に使用した。
【０５６２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロフェノキシ)エチルカルバメート
上記粗ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−ブロモ−５−ニトロフェノキシ)エチルカルバメート(６.６ｇ、１８.２８mmol)の１２５mlのＤＭＥ中の反応混合物に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(１.２ｇ、１.４６mmol)、１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(５.７ｇ、２７.４mmol)、そして最後に２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(４１.３ml、８２.５mmol)を添加した。この反応混合物を１００℃で２時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。大部分のＤＭＥを濃縮し、６００mlの酢酸エチル、１００mlの水を添加し、短く撹拌した。混合物はエマルジョンを形成し、それを濾過した。有機層を抽出し、１Ｍ  ＮａＯＨ(２×)、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロフェノキシ)エチルカルバメート(６.２グラム)を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３(ＭＨ＋)。
【０５６３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−アミノ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチルカルバメート
出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロフェノキシ)エチルカルバメートを使用する以外実施例４５９、工程１に準じる。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３(ＭＨ＋)。
【０５６４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−アミノ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチルカルバメート(５.５３ｇ、１６.６６mmol)の５０mlのＩＰＡ中の反応混合物に、ガラスボンベ中、６−ブロモ−２−クロロキナゾリン(３.９ｇ、１６.６６mmol)を添加し、蓋した。反応溶液を９５−１００℃で２２時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。この粗反応混合物に２０mlのＩＰＡを添加し、冷却し、固体(生成物)を回収し、２×ＩＰＡで洗浄した。粗固体を真空で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチルカルバメート(６.８８グラム)を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９／５４１(ＭＨ＋)。さらに分取ＨＰＬＣにより精製でき、凍結乾燥してＴＦＡ塩とする。
【０５６５】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)エチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチルカルバメート(６.０ｇ、１１.１３mmol)の３８mlのＤＭＦ中の反応混合物に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(１.０９ｇ、１.３６mmol)、ＣｕＩ(５２９mg、２.７８mmol)、エチニルトリメチルシラン(３.３ｇ、３３.４mmol)、そして最後にＤＩＰＥＡ(５.８１ml、３３.４mmol)を添加した。この反応混合物を９５℃で１時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。ＢＯＣ基が一部外れる可能性があり、そうであるならばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１.５ｇ、６.８８mmol)を添加し、室温で３０分間撹拌し、ＬＣＭＳで再確認し、必要に応じてさらに添加した。ほとんどのＤＭＦを濃縮し、７５０mlの酢酸エチル、２００mlの飽和重炭酸ナトリウムを添加し、振盪した。混合物はエマルジョンを形成し、それを必要に応じて濾過した。有機層を抽出し、水(２×)、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、３.５”ｘ  ３”シリカゲルプラグを通して濾過し、酢酸エチルでフラッシュし、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)エチルカルバメート(５.４５グラム)を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７(ＭＨ＋)。
【０５６６】
工程６：Ｎ−(３−(２−アミノエトキシ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)エチルカルバメート(１.３ｇ、２.３mmol)中の反応混合物に、過剰のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(２０ml、８０mmol)を添加した。この反応混合物を室温で１時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌し、真空で濃縮して粗Ｎ−(３−(２−アミノエトキシ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミン、(１.４９グラム)を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７(ＭＨ＋)。
【０５６７】
工程７：Ｎ−(３−(２−アミノエトキシ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−エチニルキナゾリン−２−アミン
Ｎ−(３−(２−アミノエトキシ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミン(２.３３mmol)の２０mlのＴＨＦおよび１２mlのＭｅＯＨ中の上記粗反応混合物に、６Ｍ  ＮａＯＨ(１.１６ml、６.９９mmol)を添加し、室温で１５分間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌し必要に応じてさらに６Ｍ  ＮａＯＨを添加した。反応混合物を乾固するまで真空で濃縮して、粗Ｎ−(３−(２−アミノエトキシ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−エチニルキナゾリン−２−アミン、(１.７２グラム)を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５(ＭＨ＋)。
【０５６８】
工程８：Ｎ−(２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(１１mg、０.０８７５mmol)の０.６５mlのＮＭＰ中の反応混合物にＨＡＴＵ(４０mg、０.１０５mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０３１ml、０.１７５mmol)を添加し、室温で約３分間撹拌した。上記反応混合物にＮ−(３−(２−アミノエトキシ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−エチニルキナゾリン−２−アミン(２２.４mg、０.０５８mmol)を添加し、室温で２時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、Ｎ−(２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドをＴＦＡ塩として得た(２.９mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３(ＭＨ＋)。
【０５６９】
実施例４９１(表２)：(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−(２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチル)プロパンアミド
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化９７】
2011524881.tif 000139
工程１：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)エチルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(２５.５mg、０.１３５mmol)の０.１５mlのＤＭＦ中の反応混合物にＨＡＴＵ(５５mg、０.１４４mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０２８ml、０.１６mmol)を添加し、室温で約１０分間撹拌した。上記反応混合物にＮ−(３−(２−アミノエトキシ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミン(４１mg、０.０９mmol)の０.５ml  ＤＭＦ溶液とＤＩＰＥＡ(０.０２８ml、０.１６mmol)を添加し、室温で１８時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。生成物(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)エチルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート含有粗反応溶液を得て、精製せずに次工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２８(ＭＨ＋)。
【０５７０】
工程２：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
上記粗物質(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)エチルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(０.０９mmol)に、６Ｍ  ＮａＯＨ(０.１２０ml、０.７２mmol)を添加し、室温で１０分間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。反応が完了しないならば、必要に応じてさらに６Ｍ  ＮａＯＨを添加した。生成物、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを含む粗反応混合物を精製せずに次工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５６(ＭＨ＋)。
【０５７１】
工程３：(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−(２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチル)プロパンアミド
上記粗物質(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(０.０９mmol)にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(３ml、１２mmol)を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１ml  ＤＭＦを添加し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−(２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチル)プロパンアミドをＴＦＡ塩として得た(１４.１mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６(ＭＨ＋)。
【０５７２】
実施例４９５(表２)：(Ｒ)−２−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチル)プロパンアミド
対象化合物を一般的スキームに従い製造した：
【化９８】
2011524881.tif 000140
(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−(２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチル)プロパンアミド(１２mg、０.０２６mmol)の１.２mlのメタノール中の反応混合物に酢酸(０.０８ml、１.３mmol)および３７％ホルムアルデヒド水溶液(０.０３４ml、０.３９mmol)を添加した。反応混合物を室温で約２０分撹拌した間。この反応溶液にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４４mg、０.２０８mmol)を添加し、室温で１−２時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、１mlのＤＭＦを添加し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、(Ｒ)−２−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチル)プロパンアミドをＴＦＡ塩として得た(１.１mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４(ＭＨ＋)。
【０５７３】
実施例５０６(表２)：Ｎ−(２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミド
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化９９】
2011524881.tif 000141
工程１：２−ブロモ−Ｎ−(２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)エチル)アセトアミド
Ｎ−(３−(２−アミノエトキシ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミン(２９５mg、０.６４６mmol)の９mlのクロロホルム中の反応混合物にＤＩＰＥＡ(０.３９４ml、２.２６mmol)を添加し、撹拌しながら冷却した(−５℃)。上記反応混合物に、(−５℃)で２−ブロモアセチルクロライド(１２２.５mg、０.７７５mmol)の２mlのクロロホルム溶液を滴下した。この反応混合物を(−５℃)で２０分間撹拌し、次いで室温で７０分間またはＬＣＭＳで確認されるまで温めた。クロロホルムを濃縮し、３００mlの酢酸エチルを添加し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、真空で濃縮して２−ブロモ−Ｎ−(２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)エチル)アセトアミド(１５５mg)を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７７／５７９(ＭＨ＋)。
【０５７４】
工程２：Ｎ−(２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)エチル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミド
２−ブロモ−Ｎ−(２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)エチル)アセトアミド(１０.３mg、０.０１７８mmol)の０.４mlのＤＭＦ中の反応混合物にピペリジン(６mg、０.０７１２mmol)およびｓｔｉｒｒｅｄ  ａｔ  室温で４.５時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。生成物、Ｎ−(２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)エチル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミドを含む粗反応混合物を精製せずに次工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８２(ＭＨ＋)。
【０５７５】
工程３：Ｎ−(２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミド
上記粗物質、Ｎ−(２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)エチル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミド(０.０１７８mmol)に６Ｍ  ＮａＯＨ(０.０３ml、０.１８mmol)を添加し、室温で１０分間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。反応が完了しないならば、必要に応じてさらに６Ｍ  ＮａＯＨを添加した。粗反応混合物を０.５mlのＤＭＦの添加により浄化し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、Ｎ−(２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミドをＴＦＡ塩として得た(６.９mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１０(ＭＨ＋)。
【０５７６】
実施例５２３(表２)：Ｎ−(２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチル)−３−フルオロピコリンアミド
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１００】
2011524881.tif 000142
工程１：３−フルオロ−Ｎ−(２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)エチル)ピコリンアミド
出発物質として３−フルオロピコリン酸を使用する以外、実施例１１４、工程１に準じる。
ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７(ＭＨ＋)。
【０５７７】
工程２：Ｎ−(２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチル)−３−フルオロピコリンアミド
上記工程１の粗生成物(０.０４８mmol)に６Ｍ  ＮａＯＨ(０.１００ml、０.６０mmol)を添加し、室温で１０分間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。反応が完了しないならば、必要に応じてさらに６Ｍ  ＮａＯＨを添加した。粗反応混合物をＤＭＦ約０.７mlの添加により浄化し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、Ｎ−(２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチル)−３−フルオロピコリンアミドをＴＦＡ塩として得た(６.３mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０８(ＭＨ＋)。
【０５７８】
実施例５３６(表２)：６−エチニル−Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニル)キナゾリン−２−アミン
対象化合物を一般的スキームに従い製造した：
【化１０１】
2011524881.tif 000143
工程１：Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミン
３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノール(２４.８mg、０.０６mmol)の０.４mlのＴＨＦ中の反応混合物にピリジン−２−イルメタノール(１６.５、０.１５mmol)、トリフェニルホスフィン(３２mg、０.１２mmol)、次いでＤＥＡＤ(２１mg、０.１２mmol)を最後に添加した。反応混合物を室温で２０時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。反応が完了しないならば、ＤＥＡＤ(１０.５mg、０.０６mol)を添加し、室温で１〜２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミンを粗残留物として得て、次工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５(ＭＨ＋)。
【０５７９】
工程２：６−エチニル−Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニル)キナゾリン−２−アミン
Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミン(０.０６mmol)の１.２mlのＤＭＦ中の粗反応混合物に６Ｍ  ＮａＯＨ(０.１２５ml、０.７５mmol)を添加し、室温で１０分間撹拌し、ＬＣＭＳで確認した。脱保護が不完全ならばさらに６Ｍ  ＮａＯＨを添加し、１０分間隔で再確認した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、６−エチニル−Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニル)キナゾリン−２−アミンをＴＦＡ塩として得た(５.６mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３(ＭＨ＋)。
【０５８０】
実施例５４３(表２)：(２Ｓ,４Ｓ)−メチル４−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)ピロリジン−２−カルボキシレート
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１０２】
2011524881.tif 000144
工程１：(２Ｓ,４Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)ピロリジン−１,２−ジカルボキシレート
出発物質(アルコール)として(２Ｓ,４Ｒ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒドロキシピロリジン−１,２−ジカルボキシレートを使用する以外、実施例４５９、工程４に準じる。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４１(ＭＨ＋)。
【０５８１】
工程２：(２Ｓ,４Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)ピロリジン−１,２−ジカルボキシレート
(２Ｓ,４Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)ピロリジン−１,２−ジカルボキシレート(３８mg、０.０６mmol)の０.３７５mlのＴＨＦ中の反応混合物にＭｅＯＨ中２Ｍ  メチルアミン(２.０ml、４.０mmol)を添加した。反応混合物を室温で２０時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。粗反応混合物を乾固するまで真空で濃縮して、粗生成物(２Ｓ,４Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)ピロリジン−１,２−ジカルボキシレートを得て、次工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６９(ＭＨ＋)。
【０５８２】
工程３：(２Ｓ,４Ｓ)−メチル４−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)ピロリジン−２−カルボキシレート
(２Ｓ,４Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)ピロリジン−１,２−ジカルボキシレート(０.０６mmol)中の反応混合物にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(３.５ml、１４.０mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、約１mlのＤＭＦを添加し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、(２Ｓ,４Ｓ)−メチル４−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)ピロリジン−２−カルボキシレートをＴＦＡ塩として得た(３.７mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９(ＭＨ＋)。
【０５８３】
実施例５５５(表２)：(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)ピロリジン−２−カルボン酸
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１０３】
2011524881.tif 000145
工程１：(２Ｓ,４Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)ピロリジン−２−カルボン酸
(２Ｓ,４Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)ピロリジン−１,２−ジカルボキシレート(１１５mg、０.１８mmol)の０.７５mlのＴＨＦ中の反応混合物に６Ｍ  ＮａＯＨ(０.９ml、５.４mmol)および１mlのメタノールを添加した。反応混合物を室温で１時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。粗反応混合物を固体になるまで真空で濃縮し、２mlのＤＭＦを添加し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、(２Ｓ,４Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)ピロリジン−２−カルボン酸をＴＦＡ塩として得た(４５mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５５(ＭＨ＋)。
【０５８４】
工程２：(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)ピロリジン−２−カルボン酸
(２Ｓ,４Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)ピロリジン−２−カルボン酸(１５mg、０.０２７mmol)中の反応混合物にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(１.５ml、６.０mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、約１mlのＤＭＦを添加し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)ピロリジン−２−カルボン酸をＴＦＡ塩として得た(３.２mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５(ＭＨ＋)。
【０５８５】
実施例５５７(表２)：(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１０４】
2011524881.tif 000146
工程１：(２Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)−２−(メチルカルバモイル)ピロリジン−１−カルボキシレート
(２Ｓ,４Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)ピロリジン−２−カルボン酸(１５mg、０.０２７mmol)の０.５mlのＤＭＦ中の反応混合物にＨＡＴＵ(３１mg、０.０８１mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０１４ml、０.０８１mmol)を添加し、室温で約３−５分間撹拌した。上記反応混合物に２Ｍ  メチルアミンをＴＨＦ(０.０８１ml、０.１６２mmol)を添加し、室温で２０時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。生成物、(２Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)−２−(メチルカルバモイル)ピロリジン−１−カルボキシレートを含む粗反応混合物を精製せずに次工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６８(ＭＨ＋)。
【０５８６】
工程２：(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
(２Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)−２−(メチルカルバモイル)ピロリジン−１−カルボキシレート(０.０２７mmol)中の反応混合物にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(２.０ml、８.０mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、約１mlのＤＭＦを添加し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミドをＴＦＡ塩として得た(５.０mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８(ＭＨ＋)。
【０５８７】
実施例５５２(表２)：６−エチニル−Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ)エトキシ)フェニル)キナゾリン−２−アミン
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１０５】
2011524881.tif 000147
工程１：Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ)エトキシ)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミン
Ｎ−(３−(２−アミノエトキシ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミン(４１mg、０.０９mmol)の０.７５mlのメタノール中の反応混合物に酢酸(０.１６２ml、２.７mmol)、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(９０mg、０.９mmol)およびオルトギ酸トリメチル(ＴＭＯＦ)(５７mg、０.５４mmol)を添加した。反応混合物を室温で約４時間撹拌した。この反応溶液にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(７６mg、０.３６mmol)を添加し、室温で２０時間撹拌した。粗反応混合物にさらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３８mg、０.１８mmol)を添加し、室温でさらに２６時間撹拌した。生成物、Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ)エトキシ)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミンを含む粗反応混合物を濃縮して固体を得て、精製せずに次工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４１(ＭＨ＋)。
【０５８８】
工程２：６−エチニル−Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ)エトキシ)フェニル)キナゾリン−２−アミン
Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ)エトキシ)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミン(０.０９mmol)の２mlのメタノール中の粗反応混合物に６Ｍ  ＮａＯＨ(２.０ml、１２.０mmol)を添加し、室温で１０分間撹拌し、ＬＣＭＳで確認した。脱保護が不完全ならばさらに６Ｍ  ＮａＯＨを添加し、１０分間隔で再確認した。粗反応物に１００mlの酢酸エチルを添加し、水(２×)、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。粗残留物にＤＭＦを添加し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、６−エチニル−Ｎ−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ)エトキシ)フェニル)キナゾリン−２−アミンをＴＦＡ塩として得た(２.０mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９(ＭＨ＋)。
【０５８９】
実施例５３０(表２)：６−(２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１０６】
2011524881.tif 000148
工程１：６−(２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
Ｎ−(３−(２−アミノエトキシ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミン(２６.７mg、０.０４７９mmol)のＤＭＦ中の反応混合物に６−クロロニコチノニトリル(１３.２mg、０.０９６)およびＤＩＰＥＡ(０.０２５ml、０.１４４mmol)を添加した。この反応混合物を１０５℃で２０時間撹拌した。生成物、６−(２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリルを含む粗反応混合物を得て、精製せずに次工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５９(ＭＨ＋)。
【０５９０】
工程２：６−(２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
６−(２−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル(０.０４７９mmol)の粗反応混合物に６Ｍ  ＮａＯＨ(０.０８ml、０.４８mmol)を添加し、室温で１０分間撹拌し、ＬＣＭＳで確認した。脱保護が不完全ならばさらに６Ｍ  ＮａＯＨを添加し、１０分間隔で再確認した。この粗反応混合物にＤＭＦを添加し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、６−(２−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリルをＴＦＡ塩として得た(１.７mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７(ＭＨ＋)。
【０５９１】
実施例５９３(表２)：４−(６−ブロモ−８−イソプロポキシキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドおよび４−(６−エチニル−８−イソプロポキシキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１０７】
2011524881.tif 000149
工程１：６−ブロモ−２−クロロ−８−イソプロポキシキナゾリンの製造
トリフェニルホスフィン(１.９１ｇ、７.３mmole)、イソプロピルアルコール(７８２μl、１０.２２mmole)およびジエチルアゾジカルボキシレート(１.１５ml、７.３mmole)の１８mlのテトラヒドロフラン中の反応溶液に、６−ブロモ−２−クロロキナゾリン−８−オール(９２８mg、３.６４mmole)の２０mlのテトラヒドロフランを添加した。得られた溶液を６５℃で２４時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、褐色糊状物を粗生成物として得て、それを酢酸エチル：ヘキサン(１５：８５)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５８７mgの６−ブロモ−２−クロロ−８−イソプロポキシキナゾリンを黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３００.９／３０２.９  (ＭＨ＋)。
【０５９２】
工程２：４−(６−ブロモ−８−イソプロポキシキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
６−ブロモ−２−クロロ−８−イソプロポキシキナゾリン(４５mg、１５０μmole)の０.８mlのイソプロピルアルコール中の反応混合物に、４−アミノベンゼンスルホンアミド(５１mg、３００μmole)を添加し、８２℃で２０時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、４−(６−ブロモ−８−イソプロポキシキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドをＴＦＡ塩として得た(５７mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７.０／４３９.０(ＭＨ＋)。
【０５９３】
エチニル化合物を、下記一般スキームに従い製造した：
【化１０８】
2011524881.tif 000150
工程１：４−(６−エチニル−８−イソプロポキシキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
４−(６−ブロモ−８−イソプロポキシキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(５７mg、１３０μmole)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１１mg、１３μmole)、ＣｕＩ(５mg、２６μmole)およびＤＩＰＥＡ(８０μl、４６０μmole)の０.８mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の反応混合物に、トリメチルシリルアセチレン(５５μl、３９０μmole)を添加した。反応混合物を５５℃で２時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。粗生成物を５０μlの６Ｎ  ＮａＯＨ溶液で５分間脱保護し、次いで６０μlの酢酸で中和した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、４−(６−エチニル−８−イソプロポキシキナゾリン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドをＴＦＡ塩として得た(２２mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３.１(ＭＨ＋)。
【０５９４】
実施例６０６(表２)：(Ｒ)−２−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(１−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)プロパン−２−イル)アセトアミド
３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロフェノール
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１０９】
2011524881.tif 000151
工程１：３−ブロモ−５−ニトロフェノールの製造
１−ブロモ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼン(１３.５ｇ、５８.２mmole)の５０mlのジクロロメタン溶液にジクロロメタン中１Ｍの三臭化ホウ素(１６３ml、１６３mmole)溶液を、ゆっくり１０分間にわたり０℃で滴下した。反応混合物を０℃で２０分間、次いで室温で４８時間撹拌した。メチルエーテルの脱保護は完了し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。全溶媒を真空で除去し、続いて水でクエンチし、ＮａＨＣＯ３溶液で０℃で希釈し、水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後酢酸エチルを真空で除去して、所望の生成物を得て、それを真空下で乾燥させて、１２.３ｇの３−ブロモ−５−ニトロフェノールを紫色固体として得た。
【０５９５】
工程２：３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロフェノールの製造
３−ブロモ−５−ニトロフェノール(２.２ｇ、１０mmole)および１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(２.７ｇ、１３mmole)の３７.５mlの１,２−ジメトキシエタン中の反応混合物に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(６６０mg、０.８mmole)および水性２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(１２.５ml、２５mmole)を添加した。反応混合物を８５℃で２４時間またはＬＣで完了するまで撹拌した。反応混合物を希釈２５０mlのアセトンで希釈し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルおよびメタノールの１：１溶液で洗浄した。合わせた有機濾液を真空で蒸発させて、褐色固体(４ｇ)を得て、それを酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムプラグで精製して、３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロフェノールを黄色褐色粉末として得た(１.８７ｇ)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０.０(ＭＨ＋)。
【０５９６】
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−アミノ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)プロパン−２−イルカルバメート
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１１０】
2011524881.tif 000152
工程１：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロフェノキシ)プロパン−２−イルカルバメートの製造
３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロフェノール(７００mg、３.２mmole)およびトリフェニルホスフィン(１.２６ｇ、４.８４mmole)の２６mlのテトラヒドロフラン中の反応溶液に、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート(８４８mg、４.８４mmole)およびジエチルアゾジカルボキシレート(８６０μl、５.４６mmole)を添加した。得られた溶液を６５℃で２０時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、暗褐色糊状物(４ｇ)を粗生成として得て、それを酢酸エチル：ヘキサン(６０：４０)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１.０８ｇの(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロフェノキシ)プロパン−２−イルカルバメートを黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７.２  (ＭＨ＋)。
【０５９７】
工程２：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−アミノ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)プロパン−２−イルカルバメートの製造
出発粗物質(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロフェノキシ)プロパン−２−イルカルバメート(１.０９ｇ、２.８９mmole)に１０％Ｐｄ炭素(１.０２ｇ、０.９６mmole、３０重量％)をアルゴン下添加した。アルゴン下１１mlのメタノールをシリンジを用いて注意深く添加した。この反応混合物に水素バルーンを添加し、６回排気および再充填した。反応混合物を室温で２２時間またはＬＣで確認されるまで撹拌した。この反応混合物に、酢酸エチルを添加し、アルゴン下セライトを通して濾過し、酢酸エチルおよびメタノールの１：１溶液で洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−アミノ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)プロパン−２−イルカルバメートを粉末として得た(９４５mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７.１  (ＭＨ＋)。
【０５９８】
(Ｓ)−Ｎ−(３−(２−アミノプロポキシ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミン
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１１１】
2011524881.tif 000153
工程１：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)プロパン−２−イルカルバメートの製造
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−アミノ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)プロパン−２−イルカルバメート(９４５mg、２.７３mmole)の２５mlのイソプロピルアルコール中の反応混合物に、ガラスボンベ中、６−ブロモ−２−クロロキナゾリン(６６５mg、２.７３mmole)を添加し、密閉した。反応溶液を９５℃で２２時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、赤みがかった褐色油状物を得て、それを、次いで１６０mlの酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２×６０ml)、水(３０ml)および塩水(５０ml)で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、赤みがかった褐色固体を得た。粗固体を酢酸エチル：ヘキサン(７０：３０)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)プロパン−２−イルカルバメート(１３１mg)を黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５３.１／５５５.１  (ＭＨ＋)。
【０５９９】
工程２：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)プロパン−２−イルカルバメートの製造
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)プロパン−２−イルカルバメート(１３１mg、２３７μmole)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(２０mg、２４μmole)、ＣｕＩ(１０mg、４７.４μmole)およびＤＩＰＥＡ(２００μl、１.１５mmole)の２mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の反応混合物に、トリメチルシリルアセチレン(９９μl、７１０μmole)を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。粗反応混合物を８０mlの酢酸エチルおよび２０mlの飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。有機層を水(３０ml)および塩水(５０ml)で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、褐色固体を得て、それを酢酸エチル：ヘキサン(５０：５０)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)プロパン−２−イルカルバメート(７３mg)を黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７１.３  (ＭＨ＋)。
【０６００】
工程３：(Ｓ)−Ｎ−(３−(２−アミノプロポキシ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミンの製造
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)プロパン−２−イルカルバメート(７３mg、０.１３mmole)の反応混合物に、過剰のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(４ml、１６mmole)を添加した。この反応混合物を室温で１時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌し、真空で濃縮して黄色固体を得て、それを６０mlの酢酸エチルで溶かした。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液(１０ml)、水(１０ml)および塩水溶液(２０ml)で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、(Ｓ)−Ｎ−(３−(２−アミノプロポキシ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミンを黄色褐色粉末として得た(６０mg)を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１.２  (ＭＨ＋)。
【０６０１】
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−アミノ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)プロパン−２−イルカルバメート
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１１２】
2011524881.tif 000154
工程１：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロフェノキシ)プロパン−２−イルカルバメートの製造
３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロフェノール(７００mg、３.２mmole)およびトリフェニルホスフィン(１.２６ｇ、４.８４mmole)の２６mlのテトラヒドロフラン中の反応溶液に、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート(８４８mg、４.８４mmole)およびジエチルアゾジカルボキシレート(７９０μl、５mmole)を添加した。得られた溶液を６５℃で２０時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、褐色糊状物(４ｇ)を粗生成として得て、それを酢酸エチル：ヘキサン(６０：４０)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１.０３ｇの(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロフェノキシ)プロパン−２−イルカルバメートを黄色糊状物として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７.１  (ＭＨ＋)。
【０６０２】
工程２：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−アミノ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)プロパン−２−イルカルバメートの製造
出発粗物質(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−ニトロフェノキシ)プロパン−２−イルカルバメート(１.０３ｇ、２.７３mmole)に、１０％Ｐｄ炭素(９６８mg、０.９１mmole、３０重量％)をアルゴン下添加した。アルゴン下１１mlのメタノールをシリンジを用いて注意深く添加した。この反応混合物に水素バルーンを添加し、６回排気および再充填した。反応混合物を室温で２２時間またはＬＣで確認されるまで撹拌した。この反応混合物に、酢酸エチルを添加し、アルゴン下セライトを通して濾過し、酢酸エチルおよびメタノールの１：１溶液で洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−アミノ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)プロパン−２−イルカルバメートを粉末として得た(９０５mg)を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７.２  (ＭＨ＋)。
【０６０３】
(Ｒ)−Ｎ−(３−(２−アミノプロポキシ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミン
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１１３】
2011524881.tif 000155
工程１：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)プロパン−２−イルカルバメートの製造
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−アミノ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)プロパン−２−イルカルバメート(９０５mg、２.３５mmole)および６−ブロモ−２−クロロキナゾリン(５７２mg、２.３５mmole)の１１mlのジオキサン中の反応混合物に、ガラスボンベ中、酢酸(３５０μl)を添加し、次いで密閉した。反応溶液を９２℃で２２時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、褐色固体を得て、それを、次いで１８０mlの酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２×６０ml)、水(３０ml)および塩水(５０ml)で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、褐色固体を得た。粗固体を酢酸エチル：ヘキサン(７０：３０)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)プロパン−２−イルカルバメート(４０５mg)を黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５３.１／５５５.１  (ＭＨ＋)。
【０６０４】
工程２：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)プロパン−２−イルカルバメートの製造
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)プロパン−２−イルカルバメート(４０８mg、７３７μmole)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(９０mg、１１１μmole)、ＣｕＩ(４３mg、２２２μmole)およびＤＩＰＥＡ(５００μl、２.８７mmole)の５mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の反応混合物に、トリメチルシリルアセチレン(３０７μl、２.２１mmole)を添加した。反応混合物を８０℃で１.５時間撹拌した。粗反応混合物を１００mlの酢酸エチルおよび４０mlの飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。有機層を水(３０ml)および塩水(５０ml)で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、褐色固体を得て、それを酢酸エチル：ヘキサン(６０：４０)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)プロパン−２−イルカルバメート(３７０mg)を黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７１.３  (ＭＨ＋)。
【０６０５】
工程３：(Ｒ)−Ｎ−(３−(２−アミノプロポキシ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミンの製造
反応混合物(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェノキシ)プロパン−２−イルカルバメート(３７０mg、０.６５mmole)に、過剰のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(１６ml、６４mmole)を添加した。この反応混合物を室温で１時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌し、真空で濃縮して黄色固体を得て、それを１００mlの酢酸エチルで溶かした。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液(２０ml)、水(３０ml)および塩水溶液(４０ml)で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、(Ｒ)−Ｎ−(３−(２−アミノプロポキシ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミンを黄色褐色粉末として得た(３０４mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１.２  (ＭＨ＋)。
【０６０６】
(Ｒ)−２−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(１−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)プロパン−２−イル)アセトアミド
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１１４】
2011524881.tif 000156
工程１：(Ｒ)−２−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(１−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)プロパン−２−イル)アセトアミドの製造
２−(ジメチルアミノ)酢酸(１１mg、１００μmole)の０.７mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の反応混合物にＨＡＴＵ(３８mg、１００μmole)、ＤＩＰＥＡ(４５μl、２５０μmole)を添加し、室温で約３分間撹拌した。上記反応混合物に(Ｒ)−Ｎ−(３−(２−アミノプロポキシ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミン(１９mg、３２μmole)を添加し、室温で１時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。粗生成物を６０μlの６Ｎ  ＮａＯＨ溶液で５分間脱保護し、次いで６０μlの酢酸で中和した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、(Ｒ)−２−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(１−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)プロパン−２−イル)アセトアミドをＴＦＡ塩として得た(１０.３mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３.２(ＭＨ＋)。
【０６０７】
実施例６０７(表２)：(Ｒ)−Ｎ−(３−(２−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−エチニルキナゾリン−２−アミン
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１１５】
2011524881.tif 000157
工程１：(Ｒ)−Ｎ−(３−(２−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−エチニルキナゾリン−２−アミン
(Ｒ)−Ｎ−(３−(２−アミノプロポキシ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミン(１８.５mg、３２μmole)の０.６mlのメタノール中の反応混合物に酢酸(３６μl、６００μmole)および３７％ホルムアルデヒド水溶液(２６μl、３００μmole)を添加した。反応混合物を室温で約３０分間撹拌した。この反応溶液にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５１mg、２４０μmole)を添加し、室温で１−２時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。粗生成物を６０μlの６Ｎ  ＮａＯＨ溶液で５分間脱保護し、次いで６０μlの酢酸で中和した。粗反応混合物を濃縮し、１mlのＤＭＦを添加し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、(Ｒ)−Ｎ−(３−(２−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−エチニルキナゾリン−２−アミンをＴＦＡ塩として得た(８mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６.２(ＭＨ＋)。
【０６０８】
実施例６１８(表２)：(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)プロパン−２−イル)アセトアミド
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１１６】
2011524881.tif 000158
工程１：(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)プロパン−２−イル)アセトアミドの製造
(Ｒ)−Ｎ−(３−(２−アミノプロポキシ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミン(１５mg、３０μmole)の０.５mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の反応混合物に、無水酢酸(９μl、９０μmole)およびＤＩＰＥＡ(１７μl、１００μmole)を添加した。反応溶液を室温で約９０分間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。粗生成物を６０μlの６Ｎ  ＮａＯＨ溶液で５分間脱保護し、次いで６０μlの酢酸で中和した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)プロパン−２−イル)アセトアミドをＴＦＡ塩として得た(４.２mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１.２(ＭＨ＋)。
【０６０９】
実施例６１９(表２)：(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)プロパン−２−イル)シクロプロパンスルホンアミド
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１１７】
2011524881.tif 000159
工程１：(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)プロパン−２−イル)シクロプロパンスルホンアミドの製造
(Ｒ)−Ｎ−(３−(２−アミノプロポキシ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−２−アミン(１５mg、３０μmole)の０.５mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の反応混合物に、シクロプロパンスルホニルクロライド(１０μl、９８μmole)およびＤＩＰＥＡ(３５μl、２００μmole)を添加した。反応溶液を室温で１６時間分間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。粗生成物を６０μlの６Ｎ  ＮａＯＨ溶液で５分間脱保護し、次いで６０μlの酢酸で中和した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ)プロパン−２−イル)シクロプロパンスルホンアミドをＴＦＡ塩として得た(４.３mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３.２(ＭＨ＋)。
【０６１０】
実施例７２４(表３)：Ｎ−メチル−４−(７−(ピペリジン−４−イルメトキシ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−イルアミノ)ベンズアミドの製造
【化１１８】
2011524881.tif 000160
ＴＨＦ中０.０５Ｍ溶液のｔｅｒｔ−ブチル４−((６−ブロモ−２−(４−(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.１２mmol)に０.５Ｍ  ２−チアゾリル亜鉛ブロマイド(３.０当量)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２(０.２当量)を添加した。混合物を１２０℃で１５分間マイクロ波処理した。生成物への完全な変換がＬＣ／ＭＳで見られた。混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮した。残留物を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで処理し、１０分間撹拌して、ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート基を除去した。粗化合物を、次いでＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物Ｎ−メチル−４−(７−(ピペリジン−４−イルメトキシ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−イルアミノ)ベンズアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５  (ＭＨ＋)。
【０６１１】
実施例７２９(表３)：Ｎ−メチル−４−(７−(ピペリジン−４−イルメトキシ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−イルアミノ)ベンズアミドの製造
【化１１９】
2011524881.tif 000161
のＮ−メチル−４−(７−(ピペリジン−４−イルメトキシ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−イルアミノ)ベンズアミド(０.０５mmol)、ホルムアルデヒド(１０当量)、触媒的量酢酸のメタノール(２.０ml)溶液を環境温度で１時間撹拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２.０当量)を添加し、反応混合物を環境温度で２時間撹拌した。ＬＣＭＳデータは完全な反応を示した。溶媒を減圧下除去した。残留物を酢酸エチルに取り込み、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＲＰ  ＨＰＬＣによる精製により、所望の生成物Ｎ−メチル−４−(７−(ピペリジン−４−イルメトキシ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−イルアミノ)ベンズアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９  (ＭＨ＋)。
【０６１２】
実施例７６４(表３)：(Ｓ)−Ｎ−(３−((１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)メチル)フェニル)−６−シクロプロピル−７−(ピロリジン−３−イルオキシ)キナゾリン−２−アミンの製造
【化１２０】
2011524881.tif 000162
ＤＭＥ中０.０６Ｍ溶液の(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−(３−((１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)メチル)フェニルアミノ)−６−ブロモキナゾリン−７−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボキシレート(０.１３mmol)に、２−シクロプロピル−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１０当量)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２(０.２当量)、および２.０Ｍ炭酸カリウム水性溶液(４.０当量)を添加した。混合物を１２０℃で２０分間マイクロ波処理した。生成物への完全な変換がＬＣ／ＭＳで確認された。混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮した。残留物を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで処理し、１０分間撹拌して、ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート基を除去した。粗化合物を、次いでＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物(Ｓ)−Ｎ−(３−((１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)メチル)フェニル)−６−シクロプロピル−７−(ピロリジン−３−イルオキシ)キナゾリン−２−アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８  (ＭＨ＋)。
【０６１３】
実施例７６５(表３)：(Ｓ)−Ｎ−(３−((１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)メチル)フェニル)−６−メチル−７−(ピロリジン−３−イルオキシ)キナゾリン−２−アミンの製造
【化１２１】
2011524881.tif 000163
ＤＭＦ中０.０６Ｍ溶液の(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−(３−((１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)メチル)フェニルアミノ)−６−ブロモキナゾリン−７−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボキシレート(０.１１mmol)に、トリメチルボロキシン(４.０当量)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２(０.１当量)、および２.０Ｍ炭酸カリウム水性溶液(４.０当量)を添加した。混合物を１２０℃で２０分間マイクロ波処理した。生成物への完全な変換がＬＣ／ＭＳで見られた。混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮した。残留物を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで処理し、１０分間撹拌して、ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート基を除去した。粗化合物を、次いでＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物(Ｓ)−Ｎ−(３−((１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)メチル)フェニル)−６−メチル−７−(ピロリジン−３−イルオキシ)キナゾリン−２−アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２  (ＭＨ＋)。
【０６１４】
実施例７６７(表３)：(Ｓ)−２−(３−((１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)メチル)フェニルアミノ)−７−(ピロリジン−３−イルオキシ)キナゾリン−６−カルボニトリルの製造
【化１２２】
2011524881.tif 000164
ＤＭＦ中０.１Ｍ溶液の(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−(３−((１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)メチル)フェニルアミノ)−６−ブロモキナゾリン−７−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボキシレート(０.１８mmol)に、亜鉛シアニド(５.０当量)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２(０.２当量)、およびジイソプロピルエチルアミン(１.５当量)を添加した。混合物を１５０℃で２０分間マイクロ波処理した。生成物への完全な変換がＬＣ／ＭＳで見られた。混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮した。残留物を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで処理し、１０分間撹拌して、ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート基を除去した。粗化合物を、次いでＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物(Ｓ)−２−(３−((１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)メチル)フェニルアミノ)−７−(ピロリジン−３−イルオキシ)キナゾリン−６−カルボニトリル。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３  (ＭＨ＋)。
【０６１５】
実施例７９７(表３)：７−(２−クロロピリジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミンの製造
【化１２３】
2011524881.tif 000165
ＤＭＦ中０.１Ｍ懸濁液の２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−オール(０.１５mmol)、２−クロロ−４−フルオロピリジン(１.５当量)、炭酸セシウム(３.０当量)を９５℃で、油浴中１８時間加熱した。ＬＣＭＳデータは所望の生成物の形成を示した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮した。粗化合物を、次いでＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物７−(２−クロロピリジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０  (ＭＨ＋)。
【０６１６】
実施例８０４(表３)：６−エチニル−Ｎ−(３−(モルホリノメチル)フェニル)−７−(ピリジン−３−イルメトキシ)キナゾリン−２−アミンの製造
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１２４】
2011524881.tif 000166
Ａ. ６−ブロモ−７−メトキシ−Ｎ−(３−(モルホリノメチル)フェニル)キナゾリン−２−アミンの製造
イソプロパノール中０.２５Ｍ懸濁液の６−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシキナゾリンに、３−(モルホリン−４−イルメチル)アニリン(１.１当量)、および１,４−ジオキサン中４.０Ｍ塩化水素(０.５当量)を添加した。反応混合物を９５℃で、油浴中１５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過して、所望の生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９／４３１  (ＭＨ＋)。
【０６１７】
Ｂ. Ｐ６−ブロモ−２−(３−(モルホリノメチル)フェニルアミノ)キナゾリン−７−オールの製造
ＤＭＦ中０.２Ｍ懸濁液の６−ブロモ−７−メトキシ−Ｎ−(３−(モルホリノメチル)フェニル)キナゾリン−２−アミン(１.０当量)およびナトリウムチオメトキシド(４.０当量)を、９０℃で、油浴中１０時間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。飽和アンモニウムヒドロクロライドの添加により水性相のｐＨを４に調節した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５／４１７  (ＭＨ＋)。
【０６１８】
Ｃ. ６−ブロモ−Ｎ−(３−(モルホリノメチル)フェニル)−７−(ピリジン−３−イルメトキシ)キナゾリン−２−アミンの製造
ＴＨＦ中０.５５Ｍ溶液のトリフェニルホスフィン(３.０当量)に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート(３.０当量)を添加した。混合物を２０分間、環境温度で撹拌した。３−ピリジルカルビノール(３.０当量)を添加し、反応混合物を環境温度でさらに３０分間撹拌した。次いで、６−ブロモ−２−(３−(モルホリノメチル)フェニルアミノ)キナゾリン−７−オール(１.０当量)を反応フラスコに添加した。混合物を環境温度でさらに１４時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物を酢酸エチルで摩砕し、濾過した。フィルターケーキを冷酢酸エチルで濯ぎ、空気乾燥させて、６−ブロモ−Ｎ−(３−(モルホリノメチル)フェニル)−７−(ピリジン−３−イルメトキシ)キナゾリン−２−アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６／５０８  (ＭＨ＋)。
【０６１９】
Ｄ. ６−エチニル−Ｎ−(３−(モルホリノメチル)フェニル)−７−(ピリジン−３−イルメトキシ)キナゾリン−２−アミンの製造
６−ブロモ−Ｎ−(３−(モルホリノメチル)フェニル)−７−(ピリジン−３−イルメトキシ)キナゾリン−２−アミン(０.１mmol)、トリエチルアミン(０.４ml)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２(０.１当量)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.１当量)のＤＭＦ中の０.０５Ｍ混合物に、トリメチルシリルアセチレン(１０当量)を添加した。混合物を１２０℃で１５分間マイクロ波処理した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。さらに精製せずに、粗化合物をテトラメチルアンモニウムフルオライド(２.０当量)のＴＨＦ／イソプロパノール(１０：１、０.０２Ｍ)溶液で環境温度で１５分間処理した。溶媒を減圧下除去した。残留物を酢酸エチルに取り込み、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥により、所望の生成物６−エチニル−Ｎ−(３−(モルホリノメチル)フェニル)−７−(ピリジン−３−イルメトキシ)キナゾリン−２−アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２  (ＭＨ＋)。
【０６２０】
実施例８８９(表３)：Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミンの製造
【化１２５】
2011524881.tif 000167
Ａ. ２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−オールの製造
６−ブロモ−２−(３−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−７−オールに、０.５Ｍ  ２−チアゾリル亜鉛ブロマイドを添加し、混合物を１２０℃で１０分間マイクロ波処理した。生成物への完全な変換がＬＣ／ＭＳで見られた。混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、生成物を単離した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０(ＭＨ＋)。
【０６２１】
Ｂ. ２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−オール(１当量)のＮＭＰ溶液にフェニルトリフルオロメタンスルホネート(１.２当量)およびＤＩＥＡ(２.５当量)を添加し、反応混合物を一夜環境温度で撹拌した。反応混合物を次いで酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質に塩化メチレンおよび数滴のメタノールを添加した。こうして形成した白色固体を濾過して、２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネートを８０％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１(ＭＨ＋)。
【０６２２】
Ｃ. Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミンの製造
２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート(１当量)のＤＭＥ溶液に２Ｍ炭酸ナトリウム溶液および４−(４,４,５,５,−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１メチル−ピラゾール(３当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(０.０５当量)を添加し、混合物を１０分間、１２０℃でマイクロ波処理した。反応混合物を次いで酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、半分取ＨＰＬＣでの精製により、Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２  (ＭＨ＋)。
【０６２３】
実施例９０２(表３)：Ｎ−(３−(６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−イルアミノ)フェニル)アセトアミド
【化１２６】
2011524881.tif 000168
工程１. 置換
６−ブロモ−２−クロロキナゾリン(１当量)および３−アミノアセトアニリド(０.９当量)の２−プロパノール中の混合物を７０℃で１６時間加熱し、濃縮して、粗生成物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０６２４】
工程２. 根岸
工程１の生成物に、０.５Ｍ  ＴＨＦ溶液の２−チアゾリル亜鉛ブロマイド(４.０当量)およびＤＣＭと複合体化した[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.１０当量)を添加した。反応を１３０℃で１０分間マイクロ波処理した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性ＥＤＴＡ  ｐＨ〜９緩衝液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥により、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２  (ＭＨ＋)。
【０６２５】
６−ブロモ−２,７−ジクロロキナゾリン
【化１２７】
2011524881.tif 000169
工程１：臭素化
２−アミノ−４−クロロ安息香酸(２ｇ、１１.６mmol)のクロロホルム(１２０mL)懸濁液に、臭素(１.１当量)のクロロホルム(１２mL)溶液を滴下した。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。得られた白色固体を濾過により回収し、濾液が無色になるまでＤＣＭで徹底的に洗浄した。固体を空気乾燥させて、３.３５ｇの白色粉末を、２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ安息香酸のＨＢｒ塩として得た(８７％収量)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０／２５２  (ＭＨ＋)。
【０６２６】
工程２：還元
上記中間体(３.３５ｇ、１０.１mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液に、０℃でボラン−ＴＨＦ複合体溶液(ＴＨＦ中１Ｍ、４０mL、４当量)を添加した。混合物をＲＴで１８時間撹拌した。過剰な反応材を、エタノール(２０mL)のゆっくりした添加によりクエンチした。水を添加し、ｐＨ(〜３)を、重炭酸ナトリウム(飽和水性)の添加によりｐＨ７に調節した。揮発物を減圧下除去した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を白色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６／２３８  (ＭＨ＋)
【０６２７】
工程３：酸化
上記中間体(１０.１mmol)のＤＣＭ(８０mL)溶液に、酸化マンガン(IV)(ＭｎＯ２、６ｇ、７０mmol)を添加した。混合物をＲＴでアルゴン下４０時間撹拌した。混合物を珪藻土を通して濾過し、ＤＣＭで徹底的に洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロベンジルアルコール(３.３ｇ、オレンジ色固体)を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４／２３６  (ＭＨ＋)。
【０６２８】
工程４：環化
粗２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロベンジルアルコール(３.３ｇ、工程３から得た)および尿素(１０.５ｇ、１５当量)の混合物を、撹拌しながら１７０℃で１時間加熱した。反応をＲＴに冷却し、水を添加した。固体を濾過により回収した。濾過した固体を空気乾燥させて、粗生成物を黄色粉末として得た(２.１８ｇ、粗)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９／２６１  (ＭＨ＋)。
【０６２９】
工程５：塩素化
上記粗物質にオキシ塩化リン(ＰＯＣｌ３、２５mL)を添加し、１１０℃に３０分間加熱した。得られた混合物をＲＴに冷却し、ほぼ乾固するまで真空で濃縮した。氷水を添加し、ｐＨを重炭酸ナトリウムを使用して〜８に調節した。混合物をＤＣＭで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗６−ブロモ−２,７−ジクロロキナゾリンを２：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９  (ＭＨ＋)。
【０６３０】
実施例９０４(表３)：３−(７−クロロ−６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ)−Ｎ−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ベンズアミド
【化１２８】
2011524881.tif 000170
工程１. 置換
６−ブロモ−２,７−ジクロロキナゾリン(１当量)および３−アミノ−Ｎ−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ベンズアミド(１当量)の２−プロパノール中の混合物を１６時間１１０℃に加熱し、濃縮して、粗生成物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０６３１】
工程２. 薗頭および脱シリル化
脱気１：１  ＤＭＦ：ＴＥＡ中０.１５Ｍ溶液の工程１の生成物に、ＴＭＳ−アセチレン(４.０当量)；ヨウ化銅(Ｉ)(０.１０当量)；およびＤＣＭと複合体化した[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.０５０当量)を添加した。反応を１００℃で４０分間撹拌した。混合物を濃縮し、３：２  テトラヒドロフラン：メタノールに再溶解して、０.１５Ｍ溶液とした。６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(２.５当量)を添加し、混合物を２０分間撹拌した。揮発物を減圧下除去した。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７.１  (ＭＨ＋)。
【０６３２】
実施例９０５(表３)：３−(６−エチニル−７−(トリフルオロメチル)キナゾリン−２−イルアミノ)−Ｎ−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ベンズアミド
【化１２９】
2011524881.tif 000171
３−(６−エチニル−７−(トリフルオロメチル)キナゾリン−２−イルアミノ)−Ｎ−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ベンズアミドを実施例６２および６３に従い製造した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１.０  (ＭＨ＋)。
【０６３３】
実施例９０７(表３)：２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−カルバルデヒド
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１３０】
2011524881.tif 000172
２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−カルバルデヒド
２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート(５０mg、０.１０６mmol)の１.４mlのＤＭＦ中の反応混合物に、スチールボンベ中、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(８.７mg、０.０１０６mmol)、トリエチルシラン(３７mg、０.３１８mmol)およびＴＥＡ(０.０３７ml、０.２６５mmol)を添加した。スチールボンベを密閉し、注意深くＣＯを５００psiまで添加し、ゆっくり排気し(フード中３回)、次いで５００psiに再充填し、５０−５５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、フード中排気した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−カルバルデヒドをＴＦＡ塩として得た(６.０mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１(ＭＨ＋)。
【０６３４】
副生成物
加えて、２種の副生成物を分取ＨＰＬＣで回収し、凍結乾燥させて、２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−カルボン酸をＴＦＡ塩として(８.０mg)(ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７(ＭＨ＋))およびＮ−(３−フルオロフェニル)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミンをＴＦＡ塩として得た(３.３mg)(ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３(ＭＨ＋))。
【０６３５】
実施例９０８(表３)：Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(ピペラジン−１−イルメチル)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミン
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１３１】
2011524881.tif 000173
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−((２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イル)メチル)ピペラジン−１−カルボキシレート
２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−カルバルデヒド(１２mg、０.０３４mmol)の０.７５mlのＮＭＰ中の反応混合物に酢酸(０.０７０ml、１.０２mmol)およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(６５mg、０.３５mmol)を添加した。この反応混合物を室温で約１６時間撹拌した。この反応溶液にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１８mg、０.０８５mmol)を添加し、室温で２時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。生成物、ｔｅｒｔ−ブチル４−((２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イル)メチル)ピペラジン−１−カルボキシレートを含む粗反応混合物を精製せずに次工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１(ＭＨ＋)。
【０６３６】
工程２：Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(ピペラジン−１−イルメチル)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−((２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イル)メチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.０３４mmol)の粗反応混合物にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(４.０ml、１６.０mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、約１mlのＤＭＦを添加し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(ピペラジン−１−イルメチル)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミンをＴＦＡ塩として得た(１.７mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１(ＭＨ＋)。
【０６３７】
実施例９０９(表３)：(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イル)(ピペラジン−１−イル)メタノン
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１３２】
2011524881.tif 000174
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート
２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−カルボン酸(７mg、０.０１９mmol)の０.４mlのＤＭＦ中の反応混合物にＨＡＴＵ(１８.２mg、０.０４８mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０１４ml、０.０７６mmol)を添加し、室温で約３−５分間撹拌した。上記反応混合物にｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(１４mg、０.０７６mmol)を添加し、撹拌した室温で２時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。生成物、ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレートを含む粗反応混合物を精製せずに次工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３５(ＭＨ＋)。
【０６３８】
工程２：(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イル)(ピペラジン−１−イル)メタノン
ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.０１９mmol)の粗反応混合物にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(２.０ml、８.０mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、約１mlのＤＭＦを添加し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イル)(ピペラジン−１−イル)メタノンをＴＦＡ塩として得た(２.１mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５(ＭＨ＋)。
【０６３９】
実施例９１３(表３)：Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(ピリジン−２−イル)キナゾリン−２−アミン
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１３３】
2011524881.tif 000175
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−２−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(３０mg、０.０５８mmol)の０.５mlのＤＭＦ中の反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(９.５mg、０.０１１６mmol)、２−(トリブチルスタンニル)ピリジン(６６mg、０.１７４mmol)、そして最後にＴＥＡ(０.０２１ml、０.１４５mmol)を添加した。この反応混合物をＬＣＭＳで確認されるまで１０５℃で１時間撹拌するかまたは１２０℃で８００秒間マイクロ波処理した。生成物、ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−２−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートを含む粗反応混合物を精製せずに次工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６(ＭＨ＋)。
【０６４０】
工程２：Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(ピリジン−２−イル)キナゾリン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.０５８mmol)の粗反応混合物にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(３.０ml、１２.０mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、約１mlのＤＭＦを添加し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(ピリジン−２−イル)キナゾリン−２−アミンをＴＦＡ塩として得た(４.６mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６(ＭＨ＋)。
【０６４１】
実施例９１６(表３)：Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(ピリジン−３−イル)キナゾリン−２−アミン
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１３４】
2011524881.tif 000176
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(３０mg、０.０５８mmol)の０.７mlのＤＭＥ中の反応混合物に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(９.５mg、０.０１１６mmol)、３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(３６mg、０.１７４mmol)、そして最後に２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(０.２ml、０.４mmol)を添加した。この反応混合物を１００℃で３時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。この粗反応混合物に１.５mlのメタノールを添加し、反応物を移し、固体まで濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートを得て、精製せずに次工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６(ＭＨ＋)。
【０６４２】
工程２：Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(ピリジン−３−イル)キナゾリン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.０５８mmol)の粗反応混合物にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(４.０ml、１６.０mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、約１mlのＤＭＦを添加し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(ピリジン−３−イル)キナゾリン−２−アミンをＴＦＡ塩として得た(８.３mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６(ＭＨ＋)。
【０６４３】
実施例９２０(表３)：(Ｒ)−１−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−６−イル)ピロリジン−３−オール
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１３５】
2011524881.tif 000177
工程１：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｐｄ(ＯＡｃ)２(９.５mg、０.０１１６mmol)およびＢＩＮＡＰ(１０.８mg、０.０１７４mmol)中の反応混合物に０.５mlのジオキサンを添加し、室温で約３−５分間撹拌した。この反応混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(３０mg、０.０５８mmol)、(Ｒ)−ピロリジン−３−オール(２０mg、０.２３２mmol)、次いで最後にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１９.５mg、０.１７４mmol)を添加した。この反応混合物を９０℃で５時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。生成物、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートを含む粗反応混合物を精製せずに次工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２４(ＭＨ＋)。
【０６４４】
工程２：(Ｒ)−１−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−６−イル)ピロリジン−３−オール
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.０５８mmol)の粗反応混合物にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(３.０ml、１２.０mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間またはＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、約１mlのＤＭＦを添加し(必要であれば約０.２mlの水を添加)、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、(Ｒ)−１−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−６−イル)ピロリジン−３−オールをＴＦＡ塩として得た(１.１mg)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４(ＭＨ＋)。
【０６４５】
実施例９９７(表３)：Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミンの製造
【化１３６】
2011524881.tif 000178
Ａ. ４−メトキシ−２−アミノベンズアルデヒドの製造
４−メチル−３−ニトロアニソールのピロリジン(１.９当量)中の混合物にＮ,Ｎジメチルホルムアミドジメチルアセタールを添加し、混合物を１２０℃で１６時間加熱した。エナミンの形成をＴＬＣにより確認した。混合物をＲＴに冷却し、氷に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。粗エナミンのＴＨＦ溶液に、氷／水浴で反応温度を４０℃に維持しながら、水に溶解したＮａＩＯ４を添加した。添加後、薄黄色懸濁液を３５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を次いで濃縮し、水性相を次いで酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、粗４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドを褐色固体として得た。粗褐色固体をシリカゲルで精製して、生成物を得た。こうして得た４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドを触媒量のメタノール中１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水素化して、４−メトキシ−２−アミノベンズアルデヒドを定量的収率で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １５２(ＭＨ＋)。
【０６４６】
Ｂ. ５−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドの製造
４−メトキシ−２−アミノベンズアルデヒドのクロロホルム溶液に、ＮＢＳ(１当量)を添加した。反応は、ＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲによると完了した。反応混合物にジクロロメタンおよび水を添加し、分離した有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、５−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２９／２３１(ＭＨ＋)。
【０６４７】
Ｃ. ２−クロロ−６−ブロモ−７−メトキシキナゾリンの製造
５−ブロモ−４−メトキシ−２−アミノベンズアルデヒド(１.０当量)および尿素(８.０当量)を１７０℃で１時間撹拌した。得られた固体を環境温度に戻し、水中で２０分間撹拌し、濾過した。これを繰り返し、合計３回洗浄した。固体をデシケーターで乾燥させて、６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−２−オールを所望の生成物として得た。オキシ塩化リン中の０.５０Ｍ溶液の６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−２−オールを１１０℃で１.５時間撹拌した。揮発物を減圧下除去した。氷水を添加し、沈殿を濾取し、水で濯ぎ、高真空下乾燥させて、２−クロロ−６−ブロモ−７−メトキシキナゾリンを黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２／２７４(ＭＨ＋)。
【０６４８】
Ｄ. ６−ブロモ−２−(３−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−７−オールの製造
２−クロロ−６−ブロモ−７−メトキシキナゾリンのイソプロパノール溶液に、３−フルオロアニリン(１.０当量)を添加した。反応を９０℃で１８時間撹拌した。ヒドロクロライドを吸引濾過により回収し、空気乾燥させて、粗物質を得て、それは、さらなる化学修飾に使用できる。純粋物質をＨＰＬＣにより得た。粗生成物に、ＮＭＰおよびＮａＳＭｅ(４当量)を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。フェノールへの変換がＬＣ／ＭＳで観察された。反応混合物を冷却し、それに酢酸エチルおよび１Ｎ  ＨＣｌを添加し、中性ｐＨとした。６−ブロモ−２−(３−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−７−オールが固体として析出し、それを濾過し、高真空で乾燥させて、生成物を定量的収率で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３／３３５(ＭＨ＋)。
【０６４９】
Ｅ. ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−ブロモ−２−(３−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ＤＥＡＤ(２当量)およびトリフェニルホスフィン(２当量)の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(４当量)を添加し、得られた混合物に６−ブロモ−２−(３−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−７−オールを添加し、１６時間、ＲＴで撹拌した。生成物の形成がＬＣ／ＭＳで観察された。混合物を次いで濃縮し、シリカゲルで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−ブロモ−２−(３−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートを生成物として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７／５１９(ＭＨ＋)。
【０６５０】
Ｆ. Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミンの製造
ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−ブロモ−２−(３−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(５０mgｓ)に、０.５Ｍ  ２−チアゾリル亜鉛ブロマイドを添加し、混合物を１２０℃で１０分間マイクロ波処理した。生成物への完全な変換がＬＣ／ＭＳで見られた。混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、生成物を単離した。粗生成物に３０％ＴＦＡ／ＤＣＭを添加し、２時間撹拌して、ｔｅｒｔ−ブチル基を脱保護した。Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミンの形成がＬＣ／ＭＳで観察された。それを、次いで分取クロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１(ＭＨ＋)。
【０６５１】
５−クロロ化合物の中間体：５−クロロ−２−(メチルスルホニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１３７】
2011524881.tif 000179
工程１：２−クロロキナゾリン−６−オールの製造
２−クロロ−６−メトキシキナゾリン(１当量)のジクロロメタン溶液に、１Ｍの三臭化ホウ素(２当量)のジクロロメタン溶液を、３分間にわたり０℃でゆっくり添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、４０℃で１６時間加熱した。メチルエーテルの脱保護が完了し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。全溶媒を真空で除去し、続いて水でクエンチし、ＮａＨＣＯ３溶液で０℃で希釈し、水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後酢酸エチルを真空で除去して、所望の生成物を得て、それを真空下で乾燥させて、２−クロロキナゾリン−６−オールを褐色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １８１.０(ＭＨ＋)。
【０６５２】
工程２：２,５−ジクロロキナゾリン−６−オールの製造
２−クロロキナゾリン−６−オール(３.６１ｇ、２０mmole)のアセトニトリル溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド(２.６７ｇ、２０mmole)を添加し、混合物を室温で撹拌し、深褐色反応溶液となった。反応は３０分間で完了して、２,５−ジクロロキナゾリン−６−オール(８５％の所望の異性体)を得て、それはＬＣ／ＭＳで観察され、１Ｈ  ＮＭＲで構造を確認した。反応溶液を濃縮し、次いで３００mlの酢酸エチルに溶解した。有機相を希塩酸(２×７０ml)、水(２×５０ml)および塩水(５０ml)で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、褐色固体(３.１ｇ)を得て、それを酢酸エチル：ヘキサン(３０：７０)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色粉末として２,５−ジクロロキナゾリン−６−オール(１.９２ｇ)を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１５.０(ＭＨ＋)。
【０６５３】
工程３：５−クロロ−２−(メチルチオ)キナゾリン−６−オールの製造
Ｔｏ溶液の２,５−ジクロロキナゾリン−６−オール(１.７５ｇ、７.４１mmole)の２３mlのＮ−メチル−２−ピロリドン、ナトリウムチオメトキシド(１.５ｇ、２２.２３mmole)を添加した。反応混合物を６０℃で一夜撹拌した。反応混合物を１００mlの飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチル(２×１５０ml)で抽出した。合わせた有機層を希ＮａＨＣＯ３溶液(８０ml)、水(２×３０ml)および塩水(４０ml)で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、褐色糊状物を得て、それをヘキサン／ジクロロメタンから再結晶して、５−クロロ−２−(メチルチオ)キナゾリン−６−オールを褐色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７.０(ＭＨ＋)。
【０６５４】
工程４：５−クロロ−２−(メチルチオ)キナゾリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
５−クロロ−２−(メチルチオ)キナゾリン−６−オール(１.９８ｇ、７.９３mmole)の３０mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、０℃で、Ｎ−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(２.５５ｇ、７.１３mmole)およびＤＩＰＥＡ(２.７６ml、１５.８６mmole)を添加した。得られた溶液を室温で２.５時間撹拌し、深褐色反応溶液となった。反応溶液を２５０mlの酢酸エチルおよび８０mlの希塩酸に分配した。有機層を希塩酸(６０ml)、水(５０ml)および塩水(５０ml)で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、褐色固体(４.７２ｇ)を得て、それを酢酸エチル：ヘキサン(１０：９０)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ベージュ色固体として５−クロロ−２−(メチルチオ)キナゾリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート(２.８ｇ)を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８.８(ＭＨ＋)。
【０６５５】
工程５：５−クロロ−２−(メチルチオ)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリンの製造
５−クロロ−２−(メチルチオ)キナゾリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート(２.０５ｇ、５.３９mmole)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(４４０mg、０.５３９mmole)、ＣｕＩ(２２０mg、１.１５mmole)およびＤＩＰＥＡ(３.６ml、２０.７mmole)の３６mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の反応混合物に、トリメチルシリルアセチレン(２.２ml、１６.２mmole)を添加した。反応混合物を１００℃で１.５時間撹拌した。粗反応混合物を３００mlの酢酸エチルおよび８０mlの希塩酸に分配した。有機層を希塩酸(６０ml)、水(５０ml)および塩水(５０ml)で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、褐色糊状物(〜２.５ｇ)を得て、それを酢酸エチル：ヘキサン(１０：９０)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５−クロロ−２−(メチルチオ)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン(７２３mg)を黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１.０  (ＭＨ＋)。
【０６５６】
工程６：５−クロロ−２−(メチルスルホニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリンの製造
５−クロロ−２−(メチルチオ)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン(７２３mg、２.２mmole)の２０mlのジクロロメタン溶液に、０℃で、３−クロロ過安息香(perbenozic)酸(〜７７％純度、９２６mg、４.１３mmole)の１０mlのジクロロメタン溶液を添加した。反応溶液を室温で一夜撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。完了後、反応溶液を２００mlのジクロロメタンで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２×６０ml)、水(３０ml)および塩水(５０ml)で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、５−クロロ−２−(メチルスルホニル)−６−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリンを黄色がかった褐色粉末(７３２mg)として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９.０(ＭＨ＋)。
【０６５７】
実施例１０２０(表３)：Ｎ−(３−メトキシフェニル)−７−(１−メチルピペリジン−４−イルオキシ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミン
【化１３８】
2011524881.tif 000180
工程１. ６−ブロモ−２−(メチルチオ)キナゾリン−７−オールの製造
６−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシキナゾリン(１当量)(実施例１１参照)のＮＭＰ(５ml)溶液に、ＮａＯＭｅ(２当量)を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを５.５に調節した。沈殿を濾過し、洗浄し、真空下で乾燥させて、表題生成物を黄色固体として得た(収率６０％)。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１.０／２７３.０  (ＭＨ＋)。
２,６−ビス(メチルチオ)キナゾリン−７−オールが副生成物(４０％)として形成された。
【０６５８】
工程２. ｔｅｒｔ−ブチル−４−(６−ブロモ−２−(メチルチオ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
トリフェニルホスフィン(２当量)のＴＨＦ溶液に、ジ−エチルアゾジカルボキシレート(２当量)を添加した。混合物を１５分間、環境温度で窒素雰囲気下に撹拌した。それにｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(３当量)を添加した。混合物を１５分間、環境温度で撹拌し、続いて６−ブロモ−２−(メチルチオ)キナゾリン−７−オール(１当量)を添加した。混合物を一夜、環境温度で撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、生成物を白色固体として７０％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４.０／４５６.０  (ＭＨ＋)。
【０６５９】
工程３. ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−ブロモ−２−(メチルスルホニル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル−４−(６−ブロモ−２−(メチルチオ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(１当量)のＴＨＦ(１０ml)溶液に、オキソンの水(１０ml)溶液を０℃で添加した。反応混合物を３０分間、０℃で撹拌し、次いで室温に温め、一夜撹拌した。反応を０℃に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥させて、生成物を９０％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６.０／４８８.０(ＭＨ＋)。次工程にさらに精製せずに使用した。
【０６６０】
工程４. ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−ブロモ−２−(３−メトキシフェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−ブロモ−２−(メチルスルホニル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(１当量)および３−メトキシアニリン(２当量)のジオキサン溶液を、密閉チューブ中、１１０℃で２４時間加熱した。生成物を半分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、純粋生成物を黄色固体として５０％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９.０／５３１.０  (ＭＨ＋)。
【０６６１】
工程５. ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−メトキシフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−ブロモ−２−(３−メトキシフェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(１当量)、２−チアゾリル亜鉛ブロマイド(５当量、ＴＨＦ中０.５Ｍ溶液)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.１当量)の混合物を、マイクロ波中、１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を定量的収率で得た。
ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３４.２  (ＭＨ＋)。
【０６６２】
工程６. Ｎ−(３−メトキシフェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミンの製造
粗ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−メトキシフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を半分取ＨＰＬＣで精製して、純粋生成物を４０％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４.２  (ＭＨ＋)。
【０６６３】
工程７. Ｎ−(３−メトキシフェニル)−７−(１−メチルピペリジン−４−イルオキシ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミンの製造
Ｎ−(３−メトキシフェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミン(１当量)のメタノール溶液に、ＨＣＨＯ(１０当量)および一滴の酢酸を添加した。１０分間、室温で撹拌し、続いてＮａ(ＯＡｃ)３ＢＨ(４当量)を添加した。反応混合物を１時間、ｒｔで撹拌した。半分取ＨＰＬＣで精製して、生成物を黄色固体として７０％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８.２  (ＭＨ＋)。
【０６６４】
実施例１０７５(表３)：７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−プロポキシフェニル)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミンの合成
【化１３９】
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工程１. ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２−(３−プロポキシフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２−(３−ヒドロキシフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(１当量)(合成について、実施例２１参照)のＤＭＦ(２ml)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(５当量)およびヨードプロパン(３当量)を添加した。反応混合物を１００℃で４８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル層を分離し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６２.２  (ＭＨ＋)。
【０６６５】
工程２. ７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−プロポキシフェニル)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミンの製造
合成について、実施例１０２０、工程６参照。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２.２  (ＭＨ＋)。
【０６６６】
実施例１０８２(表３)：７−(１−(２−フルオロメチルピペリジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミン
【化１４０】
2011524881.tif 000182
Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミン(１当量)(合成について、実施例１１参照)のＤＭＦ溶液に、Ｋ２ＣＯ３(５当量)および１−フルオロ−３−ヨードエタン(１.２当量)を添加した。反応混合物を一夜、ｒｔで撹拌した。生成物を半分取ＨＰＬＣで精製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８.２  (ＭＨ＋)。
【０６６７】
実施例１０８４(表３)
Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(１−メチルピペリジン−４−イルオキシ)−６−(チアゾール−４−イル)キナゾリン−２−アミンの合成
【化１４１】
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工程１. ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−４−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル−４−(６−ブロモ−２−(３−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(１当量、合成については実施例１１参照)、４−トリブチル錫チアゾール(３当量)、ＴＥＡ(３.５当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.１当量)のＤＭＦ(１.５ml)中の混合物を、マイクロ波中、１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル層を分離し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、半分取ＨＰＬＣで精製して、純粋生成物を５０％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２.１  (ＭＨ＋)。
【０６６８】
工程２. Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−６−(チアゾール−４−イル)キナゾリン−２−アミンの製造
合成について実施例２１、工程６参照。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２.１  (ＭＨ＋)。
【０６６９】
工程３. Ｎ−(３−フルオロフェニル)−７−(１−メチルピペリジン−４−イルオキシ)−６−(チアゾール−４−イル)キナゾリン−２−アミンの製造
合成について実施例１０２０、工程７参照。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６.１  (ＭＨ＋)。
【０６７０】
実施例１０６６(表３)
Ｎ−(３−フルオロフェニル)−６−(イソキサゾール−４−イル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−２−アミンの合成
【化１４２】
2011524881.tif 000184
工程１. ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(イソキサゾール−４−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル−４−(６−ブロモ−２−(３−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(１当量、合成について実施例１１参照)、４−イソオキサゾールボロン酸エステル(３当量)、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(０.１当量)、炭酸ナトリウム(０.５mlの２Ｍ水性溶液)のＤＭＥ(２ml)中の混合物を、マイクロ波中、１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル層を分離し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、半分取ＨＰＬＣで精製して、純粋生成物を５０％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６.１  (ＭＨ＋)。
註：幾分かの脱臭素化生成物も上記反応で観察される。
【０６７１】
工程２. Ｎ−(３−フルオロフェニル)−６−(イソキサゾール−４−イル)−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−２−アミンの製造
合成について実施例１０２０、工程６参照。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６.１  (ＭＨ＋)。
【０６７２】
実施例１１３５(表３)
７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−(ピリジン−３−イル)フェニル)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミンの合成
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１４３】
2011524881.tif 000185
工程１. ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−ブロモ−２−(３−(ピリジン−３−イル)フェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル−４−(６−ブロモ−２−(３−ヨードフェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(１当量、合成について実施例１１参照)、３−ピリジンボロン酸エステル(１.２当量)、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(０.１当量)、炭酸ナトリウム(０.５mlの２Ｍ水性溶液)のＤＭＥ(２ml)中の混合物を、マイクロ波中、１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル層を分離し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、半分取ＨＰＬＣで精製して、純粋生成物を５０％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７６.２／５７８.２.１  (ＭＨ＋)。
註：幾分かのビス−置換生成物も上記反応で単離される。
【０６７３】
工程２. ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−(ピリジン−３−イル)フェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
合成について、実施例１０２０、工程５参照。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８１.２  (ＭＨ＋)。
【０６７４】
工程３. ７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−(ピリジン−３−イル)フェニル)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−２−アミンの製造
合成について、実施例１０２０、工程６参照。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１.２  (ＭＨ＋)。
【０６７５】
実施例１１１７(表３)
(５−(２−(３−(オキサゾール−５−イル)フェニルアミノ(７−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−イル)メタノールの合成
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１４４】
2011524881.tif 000186
工程１. ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−(３−ヒドロキシプロプ−１−イニル)−２−(３−(オキサゾール−５−イル)フェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−ブロモ−２−(３−(オキサゾール−５−イル)フェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(１当量)およびテトラキス(ＰＰＨ３)Ｐｄ(０)(０.０２当量)のピロリジン(１.５ml)溶液に、室温でプロパルギルアルコール(２当量、１mlのピロリジン中)を添加した。反応混合物を密閉チューブ中、８０℃で１時間加熱した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、生成物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。半分取ＨＰＬＣで精製して、純粋生成物を黄色固体として４０％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４２.２  (ＭＨ＋)。
【０６７６】
工程２. ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−(オキサゾール−５−イル)フェニルアミノ)−６−(３−オキソプロプ−１−イニル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−(３−ヒドロキシプロプ−１−イニル)−２−(３−(オキサゾール−５−イル)フェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(１当量)およびＭｎＯ２  (５当量)のＤＣＭ(５ml)中の混合物を一夜、ｒｔで撹拌した。生成物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させて、純粋生成物を９０％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０.３  (ＭＨ＋)。
【０６７７】
工程３. ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−(４−ホルミル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル)−２−(３−(オキサゾール−５−イル)フェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
撹拌しているナトリウムアジド(１.２当量)のＤＭＳＯ(２ml)溶液に、氷−水浴中、ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(３−(オキサゾール−５−イル)フェニルアミノ)−６−(３−オキソプロプ−１−イニル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートをＤＭＳＯ(１ml)を添加した。反応混合物を３０分間、室温で撹拌し、次いで激しく撹拌している５％ＫＨ２ＰＯ４およびジエチルエーテルの二相溶液に添加した。エーテル層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥させて、生成物を白色固体として７０％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８３.３１  (ＭＨ＋)。
【０６７８】
工程４. ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−(４−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル)−２−(３−(オキサゾール−５−イル)フェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−(４−ホルミル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル)−２−(３−(オキサゾール−５−イル)フェニルアミノ)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(１当量)のメタノール溶液に、Ｎａ(ＯＡｃ)３ＢＨ(５当量)を添加した。反応混合物を１時間、室温で撹拌した。半分取ＨＰＬＣで精製して、純粋生成物を黄色固体として４０％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８４.２  (ＭＨ＋)。
【０６７９】
工程５. (５−(２−(３−(オキサゾール−５−イル)フェニルアミノ(７−(ピペリジン−４−イルオキシ)キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−イル)メタノールの製造
合成について、実施例１０２０、工程６参照。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４.２  (ＭＨ＋)。
【０６８０】
実施例１１４０(表３)：(２Ｒ,４Ｓ)−４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−２−カルボキサミド
４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−(トリブチルスタンニル)チアゾールの合成
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１４５】
2011524881.tif 000187
工程１. ２−ブロモ−４−(ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ)メチル)チアゾールの製造
２−ブロモチアゾール−４−イル)メタノール(１当量)、イミダゾール(４当量)およびｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロライド(２当量)のＤＭＦ(１０ml)中の混合物を２時間、室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル層を分離し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、純粋生成物を無色液体として９５％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７.９／３０９.９  (ＭＨ＋)。
【０６８１】
工程２. ４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−(トリブチルスタンニル)チアゾールの製造
火炎乾燥させたフラスコに、窒素下、−７８℃で、無水エーテル(１０ml)およびｎ−ブチルリチウム(１.５当量、ヘキサン中２.５Ｍ溶液)、続いてエーテル中２−ブロモ−４−(ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ)メチル)チアゾール溶液(１当量、３ml)を添加した。−７８℃で１時間撹拌した。次いで溶液のトリブチル錫クロライドをエーテル(１.５当量、１ml)を滴下した。この温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、化合物をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥させて、生成物を明黄色液体として得た。さらに精製せずに使用した。
【０６８２】
(２Ｒ,４Ｓ)−４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−２−カルボキサミドの合成
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１４６】
2011524881.tif 000188
工程１. (２Ｒ,４Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−２−カルボン酸の製造
(２Ｒ,４Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１,２−ジカルボキシレート(１当量)のメタノール(３ml)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(５当量)を添加した。反応混合物を一夜、ｒｔで撹拌した。溶媒を蒸発させた；残留物を水に取り込み、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥させて、生成物を明褐色固体として７０％収量で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６６.１  (ＭＨ＋)。
【０６８３】
工程２. (２Ｒ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル−２−カルバモイル−４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
(２Ｒ,４Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−２−カルボン酸(１当量)、ＮＨ４Ｃｌ(１０当量)、ＨＡＴＵ(１.７５当量)およびＤＩＥＡ(５当量)のＮＭＰ(２ml)中の混合物を、一夜、ｒｔで撹拌した。生成物を半分取ＨＰＬＣで精製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６５.１  (ＭＨ＋)。
【０６８４】
工程３. (２Ｒ,４Ｓ)−４−(２−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−７−イルオキシ)ピペリジン−２−カルボキサミドの製造
合成について、実施例２１、工程６参照。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５.１  (ＭＨ＋)。
【０６８５】
実施例１１６１、１１６５−１１７１、および１１７４
対象化合物を次の一般的スキームに従い製造した：
【化１４７】
2011524881.tif 000189
工程１：
この反応は、実施例９、工程５に記載の方法に準じて行った。
【０６８６】
工程２：
この反応は、実施例１０、工程１に記載の方法に準じて行った。
【０６８７】
工程３：
Ｂｏｃアミンをジオキサンに溶解し、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン(２０当量)で処理した。反応を室温で２時間撹拌した。反応を濃縮して、白色固体を得て、所望の生成物と同定された。
【０６８８】
工程４：
方法Ａ
アミンをＤＭＦおよびＥｔ３Ｎ(３当量)に室温で溶解し、適当な酸クロライド(１.５当量)で処理した。反応を室温で１０時間撹拌し、ＲＰ  ＨＰＬＣで直接精製して、所望の化合物を得た。
【０６８９】
方法Ｂ
アミン、ＨＯＡＴ(１.５当量)、ＨＡＴＵ(１.５当量)およびＥｔ３Ｎ(３.０当量)をＤＭＦ中で合わせた。対応するカルボン酸(１.２当量)を添加し、反応を室温で１０時間撹拌し、直接ＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物を得た
【０６９０】
工程５：
この反応は、実施例１０、工程２に記載の方法に準じて行った。
【０６９１】
実施例１１５３−１１５５、１１５７、１１５８、１１６０、１１６２−１１６４、１１７２、および１１７３
対象化合物を次の一般的スキームに従い製造した：
【化１４８】
2011524881.tif 000190
工程１：
この反応は、実施例９、工程５に記載の方法に準じて行った。
【０６９２】
工程２：
この反応は、実施例１０、工程１に記載の方法に準じて行った。
【０６９３】
工程３：
方法Ａ
アミンをＤＭＦおよびＥｔ３Ｎ(３当量)に室温で溶解し、適当な酸クロライド(１.５当量)で処理した。反応を室温で１０時間撹拌し、直接ＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物を得た
方法Ｂ
アミン、ＨＯＡＴ(１.５当量)、ＨＡＴＵ(１.５当量)およびＥｔ３Ｎ(３.０当量)をＤＭＦ中で合わせた。対応するカルボン酸(１.２当量)を添加し、反応を室温で１０時間撹拌し、直接ＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物を得た。
【０６９４】
工程４：
この反応は、実施例１０、工程２に記載の方法に準じて行った。
【０６９５】
実施例１１５６および１１５９
対象化合物を次の一般的スキームに従い製造した：
【化１４９】
2011524881.tif 000191
工程１：
クロライドおよびカリウムフタルアミド(１.５当量)をＤＭＦ中で合わせ、１２０℃で１０分間、マイクロ波中で加熱した。反応を濃縮し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカで精製して、所望の化合物を白色固体として得た。
【０６９６】
工程２：
この反応は、実施例４５９、工程１に記載の方法に準じて行った。
【０６９７】
工程３：
この反応は、実施例９、工程５に記載の方法に準じて行った。
【０６９８】
工程４：
この反応は、実施例１０、工程１に記載の方法に準じて行った。
【０６９９】
工程５：
この反応は、実施例１０、工程２に記載の方法に準じて行った。
【０７００】
実施例１１７５
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１５０】
2011524881.tif 000192
アミン(実施例１１５３または１１５４から)およびホルムアルデヒド(５.０当量の３７％水性溶液)をＣＨ２Ｃｌ２に、室温で懸濁させた。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを一度に添加し、反応を１０時間撹拌した。この後、反応を水の添加によりクエンチし、続いて濃縮し、ＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。精製フラクションを合わせ、実施例１０、工程２に従い処理し、所望の化合物を得た。
【０７０１】
実施例１１７６
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１５１】
2011524881.tif 000193
アミン(実施例１１６１または１１６５から)およびホルムアルデヒド(５.０当量の３７％水性溶液)をＣＨ２Ｃｌ２に室温で懸濁させた。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを一度に添加し、反応を１０時間撹拌した。この後、反応を水の添加によりクエンチし、続いて濃縮し、ＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。精製フラクションを合わせ、実施例１０、工程２に従い処理して、所望の化合物を得た。
【０７０２】
実施例１１５１
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１５２】
2011524881.tif 000194
工程１：
ニトロおよびＳｎＣｌ２−(Ｈ２Ｏ)２(１０当量)を、イソプロパノールおよび１２Ｎ  ＨＣｌの溶液中で合わせた。反応を１１０℃で２時間加熱し、濃縮して、元の容積の２５％とした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２  ３：１混合物に溶解し、ＮａＨＣＯ３(飽和水性)でｐＨ７までゆっくり中和した。得られた混合物をセライトプラグを通して濾過し、有機層を分離した。水性層を３回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、濃縮して、５.７ｇの黄色固体を得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０７０３】
工程２：
アミンをＤＭＳＯ溶液に、ＮａＣＮ(２.０当量)を室温で添加した。反応を１時間撹拌し、水でクエンチし、２回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色油状物を得た。０〜８０％勾配のシリカゲル精製により、所望の生成物を白色固体として得た。
【０７０４】
工程３：
この反応は、実施例４６９、工程２に記載の方法に準じて行った。
【０７０５】
工程４：
この反応は、実施例９、工程５に記載の方法に準じて行った。
【０７０６】
工程５：
この変換は、実施例１０、工程１および工程２の記載に準じて行った。
【０７０７】
実施例１１７７
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１５３】
2011524881.tif 000195
ニトリル(実施例１１５１から)を、１Ｎ  ＮａＯＨ(１０当量)で、マイクロ波中、１２０℃で１０分間処理した。反応を直接ＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０７０８】
実施例１１７８
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１５４】
2011524881.tif 000196
ニトリル(実施例１１５１から)を１Ｎ  ＮａＯＨ(１０当量)で、密閉ガラスボンベ中、１１０℃で１２時間処理した。反応を室温に冷却し、濃縮して、元の容積の２０％とした。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ７とし、得られた黄色固体を回収し、乾燥させて、所望の生成物を得た。
【０７０９】
実施例１１７９−１１８４
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１５５】
2011524881.tif 000197
工程１：
この反応は、実施例１０、工程１に記載の方法に準じて、実施例１１７８からの酸を使用して行った。
【０７１０】
工程２：
酸、ＨＯＡＴ(１.５当量)、ＨＡＴＵ(１.５当量)およびＥｔ３Ｎ(３.０当量)をＤＭＦ中で合わせた。対応するアミンを添加し、反応を室温で１０時間撹拌し、直接ＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物を得た。
【０７１１】
工程３：
この反応は、実施例１０、工程２に記載の方法に準じて行った。
【０７１２】
実施例１１５０
対象化合物を、次の一般的スキームに従い製造した：
【化１５６】
2011524881.tif 000198
工程１：
アミンをＮＨ４ＯＨに懸濁し、１３０℃で１５分間、マイクロ波中で加熱した。反応を濃縮して、黄色固体それをさらに精製せずに使用した。
【０７１３】
工程２：
この反応は、実施例９、工程５に記載の方法に準じて行った。
【０７１４】
工程３：
この変換を、実施例１０、工程１および工程２ｂに記載の方法に準じて行った。
【０７１５】
本発明の多くの態様が記載されている。それにもかかわらず、種々の修飾が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく成し得ることは理解されるべきでる。かかる修飾は添付する特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。全ての特許、特許出願、刊行物およびgene bank配列を含む本明細書に引用する各引用文献は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【図１−１】
2011524881.tif 000203
【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図１−９】
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【図１−１０】
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【図１−１１】
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【図１−１２】
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【図１−１３】
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【図１−１４】
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【図１−１５】
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【図１−１６】
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【図１−１７】
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【図１−１８】
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【図１−１９】
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【図１−２０】
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【図１−２１】
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【図１−２２】
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【図１−２３】
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【図１−２４】
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【図１−２５】
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【図１−２６】
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【図１−２７】
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【図１−２８】
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【図１−２９】
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【図１−３０】
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【図１−３１】
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【図１−３２】
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【図１−３３】
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【図１−３４】
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【図１−３５】
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【図１−３６】
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【図１−３７】
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【図１−３８】
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【図１−３９】
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【図１−４０】
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【図１−４１】
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【図１−４２】
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【図１−４３】
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【図１−４４】
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【図１−４５】
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【図１−４６】
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【図１−４７】
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【図１−４８】
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【図１−４９】
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【図１−５０】
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【図１−５１】
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【図１−５２】
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【図１−５３】
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【図１−５４】
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【図１−５５】
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【図１−５６】
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【図１−５７】
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【図４−１０６】
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【図４−１０７】
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【図４−１０８】
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【図４−１０９】
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【図４−１１０】
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【図４−１１１】
2011524881.tif 000465
【図４−１１２】
2011524881.tif 000466
【図４−１１３】
2011524881.tif 000467
【図４−１１４】
2011524881.tif 000468
【図４−１１５】
2011524881.tif 000469
【国際調査報告】
2011524881.tif 000470
2011524881.tif 000471
2011524881.tif 000472
2011524881.tif 000473