(57)【要約】  本発明は、対象中の１−メチルニコチンアミドまたは重水素化種の血中濃度を上昇させるのに有用な１−メチル−ニコチンアミドの誘導体および類似体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
【化１】
2011519946.tif 000004
式中、
各Ｒ１は、出現毎に独立してＨまたはＤからなる群から選択され；
Ｒ２は、出現毎に独立してＨ、ＤまたはＣＲ１３からなる群から選択され、但し、Ｒ２が１個の分子に２個置換してもよい場合には、両方の出現がＣＲ１３ではなく；
Ｒ１またはＲ２のうち少なくとも１個は、Ｄであり；
Ｘ−は、存在する場合には、薬学的に許容し得る対イオンである、
で表される化合物を含む組成物。
【請求項２】
Ｘ−が、塩化物、臭化物、安息香酸、サリチル酸、酢酸、クエン酸、酪酸からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
その必要がある対象の疾病または疾患を治療するまたは診断する方法であって、
式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
【化２】
2011519946.tif 000005
式中、
各Ｒ１は、出現毎に独立してＨまたはＤからなる群から選択され；
Ｒ２は、出現毎に独立してＨ、Ｄ、ＣＲ１３からなる群から選択され、但し、Ｒ２が１個の分子に２個置換してもよい場合には、両方の出現がＣＲ１３ではなく；
Ｒ１またはＲ２のうち少なくとも１個は、Ｄであり；および、
Ｘ−は、存在する場合には、薬学的に許容し得る対イオンである、
で表される化合物を少なくとも１つ含む組成物の治療的有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項４】
疾病または疾患が、心臓病、糖尿病、癌、骨粗鬆症、肥満、皮膚疾患、静脈血栓症、心筋梗塞、発作、鬱血性心不全、アルツハイマー病、湿疹、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、高血圧症、脳血管けいれん、冠攣縮性狭心症、気管支ぜんそく、早期陣痛、勃起障害、緑内障、血管平滑筋細胞増殖、心筋肥大、マリグノーマ、虚血再灌流傷害、内皮機能不全、クローン病、大腸炎、過敏性腸疾患、神経突起伸長、レイノー病、アンギナ、または良性前立腺過形成である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも１つの式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物が、経口的に、経鼻的に、経直腸的に、経膣内的に、膀胱内に、非経口的に、口腔に、舌下に、または局所的に、投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される少なくとも一種の化合物が、澱粉、糖、セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、調味料、芳香剤、防腐剤、抗酸化剤、可塑剤、ゲル化剤、増粘剤、硬化剤、セッティング剤、懸濁剤、界面活性剤、保湿剤、担体および安定剤、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される１または２以上の薬学的に許容し得る添加剤を用いて製剤される、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
対象が、哺乳類である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
対象が、ヒトである、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
１−メチルニコチンアミド（１−ＭＮＡ）は、抗炎症作用を含む、多様な生物学的活性を示す：  Biedron et al., 2008, “1-Methylnicotinamide and nicotinamide:  two related anti-inflammatory agents that differentially affect the functions of activated macrophages”, J. Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz) 56(2):127-34, and references therein;  Gebicki et al., 2003, “1-Methylnicotinamide: a potent anti-inflammatory agent of vitamin origin”, Pol. J. Pharmacol. 55(1):109-12。
【０００２】
１−ＭＮＡは脂質異常症の薬剤として臨床試験の対象であってきた。同様に、ＰＣＴ／ＩＢ０６／００４０１３、ＰＣＴ／ＥＰ０５／０５０５７および米国特許出願番号１１／７１５，６６０などに開示されるように、前臨床実験に基づいて、様々な治療指標が、この分子について提案されてきた。これらの出願のそれぞれは、プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）の放出を刺激する１−ＭＮＡの能力の実証を含む。また、Chlopicki et al., 2007, “1-Methylnicotinamide (MNA), a primary metabolite of nicotinamide, exerts anti-thrombotic activity mediated by a cyclooxygenase-2/prostacyclin pathway” , Br. J .Pharmacol. 152(2):230-9もまた参照。
【０００３】
１−ＭＮＡは、脳血管関門を通過しない有機カチオンであり、明らかに細胞に入らない。Ｓｍｏｌｅｎｓｋｉらによる最近の研究は、１−ＭＮＡがヒト被験者中で２〜３時間の半減期を有することを証明する。１−ＭＮＡに多様な生物学的活性および付随した有用性が与えられているため、細胞内で、半減期を増加させ、その分布を拡大させ、その効果を測定するように設計されたストラテジーを確立することは、相当に興味深い。したがって、当技術分野において、例えば、１−ＭＮＡの血中濃度を上昇させ、効果的な１日１回の投薬形態を可能とする能力を提供するかもしれない、より長期に作用する１−ＭＮＡの処方についての長年にわたる切実な、しかし満たされないニーズがある。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、１−ＭＮＡの半減期を増加させる１−ＭＮＡ類似体、誘導体、およびそれらの重水素化種に関する。
【０００５】
一態様において、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩ：
【化１】
2011519946.tif 000002
式中、
各Ｒ１は、出現毎に独立してＨまたはＤからなる群から選択され；
Ｒ２は、出現毎に独立してＨ、ＤまたはＣＲ１３からなる群から選択され、但し、Ｒ２が１個の分子に２個置換してもよい場合には、両方の出現がＣＲ１３ではなく；
Ｒ１またはＲ２のうち少なくとも１個は、Ｄであり；
Ｘ−は、存在する場合には、薬学的に許容し得る対イオンである、
で表される化合物を含む。
【０００６】
別の態様において、本発明は、その必要がある対象に治療上有効な量の式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物を投与することを含む、疾病または疾患を治療するまたは診断する方法を含む。
【０００７】
一態様において、疾病または疾患は、心臓病、糖尿病、癌、骨粗鬆症、肥満、皮膚疾患、静脈血栓症、心筋梗塞、発作（stroke）、鬱血性心不全、アルツハイマー病、湿疹、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、高血圧症、脳血管けいれん、冠攣縮性狭心症、気管支ぜんそく、早期陣痛、勃起障害、緑内障、血管平滑筋細胞増殖、心筋肥大、マリグノーマ(malignoma)、虚血再灌流傷害（ischemia/reperfusion-induced injury）、内皮機能不全、クローン病、大腸炎、過敏性腸疾患（irritable bowel disease）、神経突起伸長、レイノー病、アンギナ、または、良性前立腺過形成である。
【０００８】
さらに、別の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物は、経口的に、経鼻的に、経直腸的に、経膣内的に、膀胱内に、非経口的に、口腔（buccal）に、舌下に、または局所的に、投与される。
【０００９】
別の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物は、澱粉、糖、セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤（wetting agent）、乳化剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、調味料、芳香剤、防腐剤、抗酸化剤、可塑剤、ゲル化剤、増粘剤、硬化剤（hardner）、セッティング剤（setting agent）、懸濁剤、界面活性剤、保湿剤（humectant）、担体および安定剤、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される１または２以上の薬学的に許容し得る添加剤を用いて製剤される。
【００１０】
さらなる態様において、対象は、哺乳動物である。さらに別の態様において、対象は、ヒトである。
またさらに別の実施態様において、薬学的に許容し得る対イオンは、塩化物、臭化物、安息香酸、サリチル酸、酢酸、クエン酸、酪酸からなる群から選択される。
【００１１】
開示された内容の組成物および方法について本発明から予見されるように、一つの観点において、本発明の態様は、ここに開示される要素および／またはステップを含む。別の観点において、本発明の実施態様は、本質的にここに開示される要素および／またはステップからなる。さらに別の観点において、この発明の実施態様は、ここに開示される要素および／またはステップからなる。
【００１２】
発明の詳細な説明
１−ＭＮＡの血中濃度を上昇させる方法は、１，４−ジヒドロ−１−メチル−ニコチンアミドのようなプロドラッグを投与することである：Erb et al., 1999, Biochem. Pharmacol. 57 (6):681-4。Ｅｒｂらは、脳へ浸透可能なプロドラッグ、１，４−ジヒドロ−１−メチルニコチンアミド（ジ−ヒドロ−ＭＮＡ）を合成および投与し、そして脳細胞外液中の１−ＭＮＡおよび塩素の濃度に対する影響を検査した。ジ−ヒドロ−ＭＮＡ（１ｍｍｏｌ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）の投与により、ＨＰＬＣで測定したところ、それぞれ血漿および肝臓中において１−ＭＮＡの濃度が４および９倍となった。同時に、脳組織中の１−ＭＮＡ濃度は、２０倍に増加した。脳細胞外液中において、ジ−ヒドロ−ＭＮＡ（１−３ｍｍｏｌ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）の注射は、１−ＭＮＡの濃度を＞１０μＭの最大レベルまで、３から１０倍まで上昇させる。
【００１３】
Ｐｅｒｉｏｌｉらは、いくつかのＮＳＡＩＤの可能性のある新規なプロドラッグを合成した（“Potential prodrugs of non-steroidal anti-inflammatory agents for targeted drug delivery to the CNS”, Eur. J. Med. Chem. 2004, 39 (8):715-27中）。これらの新規なＮＳＡＩＤ前駆体は、脳へのＮＳＡＩＤの到達を増加させるために開発された。Ｐｅｒｉｏｌｉの分子中、対象ＮＳＡＩＤのカルボキシレート基は、アミノアルコールブリッジを介して、１，４−ジヒドロ−１−メチルピリジン−３−カルボキシレート部分と結合している。これらの修飾は、ＮＳＡＩＤの親油性を元の値を超えて増加させている。この技術分野で十分認知されているように、親油性は、薬物の経口の吸収についての重要な基準である。したがって、１−ＭＮＡよりも親油的な化合物である、１，４−ジヒドロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミドの使用は、１−ＭＮＡの血中濃度を上昇させ、臨床において目標とする薬理学的エンドポイントを達成する有望な手段を提供する。
【００１４】
他の１−ＭＮＡの血中濃度を上昇させるアプローチは、１−ＭＮＡの分解へつながる異化経路を阻害することにより達成されることができる。１−ＭＮＡの修飾を伴う主要な代謝経路は、アルデヒド・オキシダーゼ酵素を伴う（Obach et al., 2004, “Human liver aldehyde oxidase: inhibition by 239 drugs.” J. Clin. Pharmacol. 44 (1):7-19.）。アルデヒド・オキシダーゼは、ピリジン環の２−および４−位への水の付加を触媒し、生じた水酸基の酸化が続けて起こる。水酸化１−ＭＮＡの酸化は、１個のＨ２分子、すなわち２個のプロトンと２個の電子、に相当する損失を必要とする。
【００１５】
原則として、１−ＭＮＡの代謝は、１−ＭＮＡの２または４−位のどちらかまたは両方におけるアルキル基（例えば、説明のみの目的のため、ＣＨ３）または重水素原子の存在により抑制されうる。特定の理論に結び付けられることを望まないのであれば、重水素標識されたまたはアルキル化１−ＭＮＡ異性体は、母体をなす１−ＭＮＡと比較して遥かにゆっくりと代謝され、すべて軽水素の母体によって達成される濃度以上の定常の１−ＭＮＡ濃度を生じさせ得る。
【００１６】
ジ−ヒドロ−ＭＮＡはｉｎ  ｖｉｖｏで代謝して１−ＭＮＡとなることから、ジヒドロ種の重水素類似体は、また、１−ＭＮＡ濃度を上昇させる観点から有用であると考えられる。１位におけるＣＨ３の代わりに、モノ、ジまたはトリ重水素メチル基（すなわち、‐ＣＨｘＤｙ、式中、ｘおよびｙは、独立して０、１、２または３であり、かつｘ＋ｙ＝３である。）を含有する構造もまた開示されている。
【００１７】
定義
本発明のこれらおよび別の態様は、便宜のためにここに収集された下記の定義を参照しつつ説明される。
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、ここでは、冠詞の文法的目的の１というよりも、１または１より大きい（すなわち、少なくとも１）を参照して使用される。例えば、「要素」（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）は、１つの要素または１つより多い要素を意味する。
【００１８】
ここで使用される用語「治療」または「治療する」は、疾病もしくは疾患または疾病もしくは疾患の症状を、治す（cure）、治癒する（heal）、楽にする（alleviate）、緩和する（relieve）、変える(alter)、修復する（remedy）、改善する（ameliorate）、改良する（improve）または、それに作用する目的で、治療薬、すなわち本発明の化合物（単独または１または２以上の追加の化合物と組み合わせて）を対象へ適用するまたは投与する、あるいは、本発明の化合物で治療可能な疾病または疾患を有する対象から（例えば、診断またはｅｘ  ｖｉｖｏ適用のため）分離した組織または細胞系に治療薬を適用または投与することと定義される。このような治療は、薬理ゲノム学の分野から得られる知識に基づいて、具体的に適合されまたは修正される
【００１９】
用語「対象」は、本発明の化合物で治療可能な疾病または疾患が発生し得る生体を含む。用語「対象」は、動物、例えば哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、齧歯動物（例えば、マウスまたはラット）、ウサギ、リス、クマ、霊長類（例えば、チンパンジー、サル、ゴリラおよびヒト））はもちろん、ニワトリ、カモ、ガチョウおよびこれらの形質転換種ならびに細胞、例えば、これらに由来する不死化または未不死化細胞を含む。
【００２０】
本発明の組成物の対象を治療するための投与は、対象中の本発明の化合物で治療することのできる疾病または疾患（リポタンパク質異常など）を治療するのに有効な投薬、期間で、既知の方法を用いて行われ得る。治療効果を得るために必要な治療化合物の有効量は、要因、例えば、対象中の疾病または疾患の状態、年齢、性別および対象の重量、ならびに対象中の問題の疾病または疾患（リポタンパク質異常など）を抑制する治療化合物の能力によって、変化し得る。投与計画は、最適な治療反応を与えるように調節され得る。例えば、いくつかの分割投与量が日毎に投与され、または投与量は、治療状況の緊急性によって示されるように比例して減少され得る。本発明の治療化合物の有効な投与量の範囲の非限定の例は、１〜５００ｍｇ／体重ｋｇ／日の間の範囲である。当業者は、過度の実験をすることなく、関連する要因を研究し、および、治療化合物の有効量についての決定をすることが可能であろう。
【００２１】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量の水準は、患者に有毒となることなく、特定の患者、組成物、および投与の様式について所望する治療反応が達成されるのに有効な活性成分の量を得るために、変化し得る。
【００２２】
特に、選択される投薬量の水準は、本発明で用いられる特定の化合物の活性、投与の時間、用いられる特定の化合物の排出率、治療の継続期間、用いられる特定の化合物と組み合わせて用いられる他の薬物、化合物または物質、治療される患者の年齢、性別、重量、体調、全体的な健康および従前の病歴、ならびに、医療分野で周知の要因などを含む、様々な要因に依存するであろう。
【００２３】
当分野において通常の知識を有する医者（medical doctor）、例えば、医師（physician）または獣医は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要とされる水準よりも低い水準で医薬組成物中の本発明で用いられる化合物の投薬を開始し、次第に投薬を所望する効果が達成されるまで増加させることができる。
【００２４】
投薬の計画は、何が有効量を構成するかに影響を与える。治療製剤は、疾病または疾患（リポタンパク質異常など）の発現前または後のいずれかに、対象に対して投与できる。さらに、いくつかに分割された投薬量および時間差の投薬量が、日毎にまたは順次に投与されてよく、あるいは、投与は、連続的に注入されてもよく、あるいは、大量瞬時投与であってもよい。さらに、治療製剤の投薬量は、治療または予防状況の緊急性によって示されるように、比例するように増加され、または減少され得る。
【００２５】
特定の態様では、投与の容易性および投薬量の均一性のために、投薬単位形態に組成物を製剤することが特に有利である。ここで使用される投薬単位形態は、治療される対象へのまとまった投薬量として適した物理的に分離した単位をいう：予め決定された量の治療化合物を含むそれぞれの単位は、必要とされる薬学的ビヒクルと関係して、所望する治療効果を生じるように計算される。本発明の投薬単位形態の明細は、（ａ）治療化合物独特の特徴および達成すべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）対象中の疾病または疾患（リポタンパク質異常など）に対するこのような治療化合物を配合／製剤する分野においての固有の制限によって表され、直接依存する。
【００２６】
本発明の化合物
本発明の化合物は、式Ｉまたは式ＩＩ：
【化２】
2011519946.tif 000003
式中、
各Ｒ１は、出現毎に独立してＨまたはＤからなる群から選択され；
Ｒ２は、出現毎に独立してＨ、ＤまたはＣＲ１３からなる群から選択され、但し、Ｒ２が１個の分子に２個置換してもよい場合には、両方の出現がＣＲ１３ではなく；
Ｒ１またはＲ２のうち少なくとも１個は、Ｄであり；
Ｘ−は、存在する場合には、薬学的に許容し得る塩が形成されるように、薬学的に許容し得る対イオンである、
に従った化合物を含む。
【００２７】
本明細書において、専門語「薬学的に許容し得る塩」とは、無機酸、有機酸、溶媒和物、水和物、またはこれらのクラスレートを含む薬学的に許容し得る毒性を有さない酸から調製される、投与される化合物の塩をいう。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸である。好適な有機酸は、例えば、脂肪族、芳香族、カルボン酸およびスルホン酸の有機酸類から選択でき、これらの例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸）、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸等である。
【００２８】
投与についての、１−メチル−ニコチンアミド、または誘導体、修飾物、あるいはこれらの組み合わせは、約１ｎｇから約１０，０００ｍｇ、約５ｎｇから約９，５００ｍｇまで、約１０ｎｇから約９，０００ｍｇまで、約２０ｎｇから約８，５００ｍｇまで、約３０ｎｇから約７，５００ｍｇまで、約４０ｎｇから約７，０００ｍｇまで、約５０ｎｇから約６，５００ｍｇまで、約１００ｎｇから約６，０００ｍｇまで、約２００ｎｇから約５，５００ｍｇまで、約３００ｎｇから約５，０００ｍｇまで、約４００ｎｇから約４，５００ｍｇまで、約５００ｎｇから約４，０００ｍｇまで、約１μｇから約３，５００ｍｇまで、約５μｇから約３，０００ｍｇまで、約１０μｇから約２，６００ｍｇまで、約２０μｇから約２，５７５ｍｇまで、約３０μｇから約２，５５０ｍｇまで、約４０μｇから約２，５００ｍｇまで、約５０μｇから約２，４７５ｍｇまで、約１００μｇから約２，４５０ｍｇまで、約２００μｇから約２，４２５ｍｇまで、約３００μｇから約２，０００まで、約４００μｇから約１，１７５ｍｇまで、約５００μｇから約１，１５０ｍｇまで、約０．５ｍｇから約１，１２５ｍｇまで、約１ｍｇから約１，１００ｍｇまで、約１．２５ｍｇから約１，０７５ｍｇまで、約１．５ｍｇから約１，０５０ｍｇまで、約２．０ｍｇから約１，０２５ｍｇまで、約２．５ｍｇから約１，０００ｍｇまで、約３．０ｍｇから約９７５ｍｇまで、約３．５ｍｇから約９５０ｍｇまで、約４．０ｍｇから約９２５ｍｇまで、約４．５ｍｇから約９００ｍｇまで、約５ｍｇから約８７５ｍｇまで、約１０ｍｇから約８５０ｍｇまで、約２０ｍｇから約８２５ｍｇまで、約３０ｍｇから約８００ｍｇまで、約４０ｍｇから約７７５ｍｇまで、約５０ｍｇから約７５０ｍｇまで、約１００ｍｇから約７２５ｍｇまで、約２００ｍｇから約７００ｍｇまで、約３００ｍｇから約６７５ｍｇまで、約４００ｍｇから約６５０ｍｇまで、約５００ｍｇ、または約５２５ｍｇから約６２５ｍｇまでの範囲であり得る。
【００２９】
投与の剤形
別の態様において、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物を保持する容器、および、対象中にある本発明の化合物で治療可能な１または２以上の疾病または疾患の１または２以上の症状を治療し、予防し、または抑制するために該化合物を使用するための使用説明書（instruction）を含む包装された医薬組成物に関する。
【００３０】
用語「容器」は、医薬組成物を保持するための任意の入れ物を含む。例えば、一態様において、容器は、医薬組成物を含有するパッケージングである。他の態様において、容器は、医薬組成物を含むパッケージングでなく、すなわち、容器は、包装された医薬組成物または包装されていない医薬組成物および、該医薬組成物を使用するための使用説明書を含む箱、ガラス瓶などの入れ物である。さらに、包装技術は、当該分野において周知である。使用説明書が包装された製品とさらに機能的な関係を形成するように、医薬組成物を使用するための使用説明書は、医薬組成物を含む包装上に含まれてもよいことは理解されるべきである。
【００３１】
本発明の別の態様は、治療的有効量の１−メチル−ニコチンアミド、または類似体、誘導体、修飾物またはこれらの組み合わせ、および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物である。
専門語「治療的有効量」は、対象中にある１もしくは２以上の疾病または疾患を治療するために有効な、本発明の一定の化合物あまたは１もしくは２以上本発明の化合物の組み合わせの量を表現する。
【００３２】
専門語「薬学的に許容し得る担体」は、本発明の化合物をそれが意図する機能を発揮できるように対象内へまたは対象へ輸送（carry）または運搬（transport）するのに伴う薬学的に許容し得る材料、組成物または担体、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、溶媒または封入材料を含む。典型的には、このような化合物は、１つの器官または体の部分から、他の器官または体の部分へ輸送または運搬される。各担体は、剤形の他の成分と適合し、および患者に有害でないという意味で「許容し得」なければならない。薬学的に許容し得る担体として使用できる材料のいくつかの例は、糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；添加剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス；オイル、例えば、ピーナツ油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；ピロゲン−フリーウォーター；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；ならびに製剤処方で用いられる他の無毒な適合可能な物質を含む。ここで用いられる「薬学的に許容し得る担体」は、また、任意かつ全てのコーティング剤、抗生物質および抗真菌薬ならびに、吸収遅延剤、ならびに、上記化合物の活性と適合し、かつ対象に生理的に許容し得るその他を含む。補助的な活性化合物もまた、組成物に組み込まれ得る。
【００３３】
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール等）、これらの適切な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒であり得る。適当な流動性は、例えば、レシチンのコーティングを用いることにより、分散の場合において求められる粒径を維持することにより、および界面活性剤を使用することにより、維持され得る。微生物の活動の防止は、様々な抗生物質、抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって達成され得る。多くの場合において、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、または多価アルコール、例えば、マンニトールおよびソルビトールを組成物中に含むことが好ましいであろう。注入可能な組成物の長期にわたる吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物中に含ませることにより、発揮され得る。一態様において、薬学的に許容し得る担体は、ＤＭＳＯ単独ではない。
【００３４】
本発明の化合物は、任意の好適な経路、例えば、経口的または非経口的、例えば、経皮的、経粘膜的（例えば、舌下的、舌的、（経）口腔的、（経）尿道的、膣的（例えば、経膣および膣周囲）、鼻腔（内）および（経）直腸的）、膀胱内、肺内、十二指腸内、脊髄内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入および局所投与などによって、投与されるように製剤されてもよい。
【００３５】
好適な組成物および剤形は、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、丸剤（pills）、ジェルカプセル、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、シロップ、顆粒剤、ビーズ、経皮貼布、ゲル剤、散剤、ペレット剤、マグマ、菓子錠剤、クリーム、ペースト剤、膏剤、ローション剤、ディスク（disk）、坐剤、経鼻または経皮投与のための液体噴霧、吸入のための乾燥散剤またはエアゾール剤形、膀胱内投与のための組成物および剤形等を含む。本発明で有用な剤形および組成物は、ここに記載される具体的な剤形および組成物に限定されないことを理解すべきである。
【００３６】
例えば、経口投与については、本発明の化合物は、薬学的に許容し得る添加剤、例えば、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、コーンスターチ、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、グリコール酸でん粉ナトリウム）、または湿潤剤（wetting agent、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）と従来の手段により作成された錠剤またはカプセルの形態であってもよい。所望する場合、錠剤は、適切な方法およびコーティング材料、例えば、Colorcon, West Point, PAから入手可能なＯＰＡＤＲＹ（登録商標）フィルムコーティングシステム（例えば、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）  ＯＹ型、ＯＹ−Ｃ型、有機腸溶性ＯＹ−Ｐ型、水性腸溶性ＯＹ−Ａ型，ＯＹ−ＰＭ型、およびＯＰＡＤＲＹ（登録商標）  ホワイト、３２Ｋ１８４００）を用いてコートされることができる。経口投与のための液体製剤は、溶液、シロップまたは懸濁液の形態であってもよい。液体製剤は、薬学的に許容し得る付加剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、または水添化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水ビヒクル（例えば、アーモンド油、油状エステルまたはエチルアルコール）；および防腐剤（メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸）と従来の手段により作成されることができる。
【００３７】
非経口投与のために、本発明の方法に用いるための本発明の化合物は、注射
または注入、例えば、静脈内、筋肉内もしくは皮下注射もしくは注入するために、または大量瞬時投与および／もしくは連続注輸で投与するために製剤されてもよい。随意に他の製剤用剤（formulatory agent）、例えば、懸濁化剤、防腐剤および／または分散剤を含む、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳液を用いることができる。
【００３８】
経粘膜投与は、粘膜組織への適用に適した任意の剤形の種類または投薬単位を用いて行われる。例えば、選択された活性薬剤は、粘着錠剤もしくは貼付剤で口腔粘膜投与されてもよく、固形投薬形態が舌の下に配置されることにより舌下投与されてもよく、固形投薬形態が舌の上に配置されることにより舌投与されてもよく、液滴もしくは径鼻噴霧として経鼻投与されてもよく、エアゾール剤形、非エアゾール液体剤形もしくは乾燥散剤を吸入することにより投与されてもよく、直腸内もしくは付近に配置されてもよく（経直腸的剤形）、または、坐剤、膏薬等として尿道へ投与されてもよい。
【００３９】
経尿道的投与に関しては、剤形は、活性薬剤および１または２以上の選択された担体または添加剤、例えば、水、シリコーン、ワックス、ワセリン、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、プロピレングリコール（「ＰＧ」）、リポソーム、糖、例えば、マンニトールおよびラクトース、および／もしくは様々な他の材料を含む、経尿道的投薬形態を有してもよい。経尿道的浸透促進剤が、投薬形態に含まれていてもよい。好適な浸透促進剤の例は、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）、デシルメチルスルホキシド（「Ｃ１０  ＭＳＯ」）、ポリエチレングリコールモノラウレート（「ＰＥＧＭＬ」）、グリセロールモノラウレート、レシチン、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、特に、１−ｎ−ドテシルシクラザシクロヘプタン−２−オン（Nelson Research & Development Co., Irvine, Calif.より登録商標Ａｚｏｎｅ（登録商標）として入手可能）、ＳＥＰＡ（登録商標）（Macrochem Co., Lexington, Mass.より入手可能）、例えば、Ｔｅｒｇｉｔｏｌ（登録商標）、Ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ−９（登録商標）およびＴＷＥＥＮ−８０（登録商標）を含む上述した界面活性剤、ならびに低級アルカノール、例えば、エタノールを含む。
【００４０】
経直腸的投薬形態は、肛門坐剤、クリーム、膏薬および液剤（浣腸剤）を含んでよい。経直腸的送達のための肛門坐剤、クリーム、膏薬または液剤は、治療的有効量の選択された活性薬剤および１または２以上の経直腸的薬物投与に適した従来の無毒の担体を含む。本発明の経直腸的投薬形態は、従来の方法を用いて製造されることができる。経直腸的投薬単位は、素早くまたは数時間の期間にわたって崩壊するように製作されてもよい。崩壊完了の時限は、約１０分から約６時間まで例えば、３時間より短くてもよい。
【００４１】
経膣または膣周囲的投薬形態は、膣坐剤、クリーム、膏薬、液剤、ペッサリー、タンポン、ゲル、ペースト剤、フォーム（foam）または噴霧を含んでもよい。膣または膣周囲的送達のための坐剤、クリーム、膏薬、液剤、ペッサリー、タンポン、ゲル、ペースト剤、フォーム（foam）または噴霧は、治療的有効量の選択された活性薬剤および１または２以上の経膣または膣周囲的薬物投与に適した従来の無毒の担体を含む。本発明の経膣または膣周囲的形態は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、前掲（また、米国特許番号６，５１５，１９８；６，５００，８２２；６，４１７，１８６；６，４１６，７７９；６，３７６，５００；６，３５５，６４１；６，２５８，８１９；６，１７２，０６２；および６，０８６，９０９号で適合された薬物剤形もまた参照）に開示された従来の方法を用いて製造されることができる。経膣または膣周囲的投薬単位は、素早くまたは数時間の期間にわたって崩壊するように製作されてもよい。崩壊完了の時限は、約１０分から約６時間まで例えば、３時間より短くてもよい。
【００４２】
活性薬剤は、鼻腔内にまたは吸入により投与されてもよい。鼻腔内投与のための組成物は、一般的に噴霧または液滴の形状としての投与のための液剤であり、けれども、鼻腔内投与のための散剤、例えば、吸入剤、経鼻ゲル、クリーム、ペースト剤または膏薬また他の好適な剤形を用いることができる。液剤については、活性薬剤は、溶液、例えば、水もしくは生理食塩水、緩衝もしくは非緩衝、または懸濁液に製剤されてもよい。ある態様において、このような溶液または懸濁液は、鼻腔分泌物と比較して等張であり、または例えば、ｐＨ約４．０からｐＨ約７．４まで、もしくはｐＨ約６．０からｐＨ約７．０まで変動する、同一のｐＨである。緩衝液は、生理学的に適合可能であるべきであり、例えば、リン酸緩衝液を含む。さらに、スポイト、スクィーズボトルおよび手動でまたは電気的に製粉する鼻腔内ポンプディスペンサーを含む様々な機構が液滴、小滴および噴霧の生成のために当該分野において利用可能である。
【００４３】
活性薬物含有経鼻担体は、また、鼻腔内粘膜表面との所望の持続的な接触によって決定される、粘度が例えば、約１０から約６５００ｃｐｓまたはそれより大きい、経鼻ゲル、クリーム、ペースト剤または膏薬を含んでもよい。このような担体が粘稠な剤形は、例えば、アルキルセルロースおよび／または他の当該分野に周知の高粘度の生体適合担体（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Philadelphia, PA, Lippincott Williams & Wilkins, 2005を参照）をベースとしてもよい。付加的な粘度、保湿性ならびに感じのよい質感および匂いを与えるために、他の成分、例えば、防腐剤、着色剤、潤滑にするまたは粘稠な鉱物または植物油、香料、天然または合成の植物抽出物、例えば、芳香油および、保湿剤（humectant）および増粘剤、例えば、グリセロールが含まれていてもよい。
【００４４】
吸入のための剤形は、エアゾール剤、活性薬物が担体（例えば、高圧ガス（propellant））に溶解した溶液エアゾール剤または活性薬物が担体および随意の溶媒に懸濁または分散した分散液エアゾール剤のいずれかとして、調製されてもよい。
【００４５】
吸入のための非エアゾール製剤は、液体、典型的には水懸濁液の形態をとってもよいが、けれども、水溶液がまた使用されてもよい。このような場合、担体は、典型的には、剤形が通常の体液と比較して等張となるような濃度を有する塩化ナトリウム溶液である。担体に加えて、液剤は、水、ならびに／あるいは殺菌性防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、チメロサールおよびこれらの組み合わせ）、緩衝剤（例えば、クエン酸、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびこれらの組み合わせ）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノパルミタートおよびこれらの組み合わせ）および／または懸濁化剤（例えば、寒天、ベントナイト、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガカント、ＶＥＥＧＵＭおよびこれらの組み合わせ）を含む添加剤を含んでいてもよい。吸入のための非エアゾール製剤は、また、乾燥散剤、特に、散剤が約０．１μｍから約５０μｍまで、例えば、約１μｍから約２５μｍまでの平均粒径を有する吹入剤を含んでいてもよい。
【００４６】
局所剤形は、体表面への適用に適した任意の形態であってよく、また、例えば、膏薬、クリーム、ゲル、ローション剤、溶液、ペースト剤等を含んでもよく、ならびに／またはリポソーム、ミセルおよび／もしくはミクロスフェアを含むように調製されてもよい。ある態様において、本明細書における局所剤形は、膏薬、クリームおよびゲルである。
【００４７】
本発明の１−メチル−ニコチンアミド、もしくは誘導体、修飾物またはこれらの組み合わせは、また、従来の経皮的薬物送達系を用いて皮膚または粘膜組織を通じて投与されてもよく、ここで、薬剤は、皮膚に貼る薬物送達機構の役割を果たす積層構造（典型的には、経皮「貼付剤」という）中に含まれている。経皮的薬物送達は、受動拡散を伴ってもよく、または、それはエレクトロトランスポート（electrotransport）、例えば、電離療法を用いて促進されてもよい。典型的な経皮「貼付剤」では、薬物組成物は、層または上方の裏張り層に延在する「リザーバ」に含まれる。積層構造は、一つのリザーバを含んでもよく、またはそれは複数のリザーバを含んでもよい。「モノリシック」系というある種類の貼付剤では、リザーバは、薬物送達中に系を皮膚に貼付する役割を果たす薬学的に許容し得る接触粘着材料の高分子マトリックスからなる。皮膚接触粘着材料の好適な例は、限定されないが、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン等を含む。あるいは、薬物含有リザーバおよび皮膚接触粘着剤は、分離して、別個の層であり、粘着剤は、この場合上述した高分子マトリックスでありまたは液体もしくはハイドロゲルリザーバでありまたは他の形態をとるリザーバ上に延在する。
【００４８】
脊髄内投与に利用される一般的なシステムのひとつは、Medtronic, Inc. (Minneapolis, MN)より入手可能なＡＰＴ脊髄内治療システムである。ＡＴＰ脊髄内は、腹部の皮膚下に外科的に配置される小さなポンプを用い、脊髄内空間へ直接医薬（medication）を送達する。当該医薬は、また外科的に配置されたカテーテルと呼ばれる小さな管を通じて送達される。医薬は、その後、直接脊髄中の細胞に、下部尿路疾患に関連する感覚および運動信号を伝えることを伴いながら、投与されてよい。
【００４９】
本明細書において、用語、嚢内投与は、一般的な意味での、嚢への直接薬物の送達を意味するように用いられる。嚢内投与の好適な方法は、例えば、米国特許番号６，２０７，１８０および６，０３９，９６７号に見出せ得る。
【００５０】
さらなる本発明の投薬形態は、米国特許番号６，３４０，４７５；６，４８８，９６２；６，４５１，８０８；５，９７２，３８９；５，５８２，８３７；および５，００７，７９０号に記載の投薬形態を含む。さらなる本発明の投薬形態は、米国特許出願番号２００３０１４７９５２、２００３０１０４０６２、２００３０１０４０５３、２００３００４４４６６、２００３００３９６８８および２００２００５１８２０号に記載の投薬形態を含む。さらなる本発明の投薬形態は、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／３５０４１、ＷＯ０３／３５０４０、ＷＯ０３／３５０２９、ＷＯ０３／３５１７７、ＷＯ０３／３５０３９、ＷＯ０２／９６４０４、ＷＯ０２／３２４１６、ＷＯ０１／９７７８３、ＷＯ０１／５６５４４、ＷＯ０１／３２２１７、ＷＯ９８／５５１０７、ＷＯ９８／１１８７９、ＷＯ９７／４７２８５、ＷＯ９３／１８７５５およびＷＯ９０／１１７５７号に記載の投薬形態を含む。
【００５１】
ある多様において、本願発明の剤形は、限定されないが、短期の、迅速なオフセットはもちろん、制御された、例えば、徐放性、遅延性、パルス型放出の剤形であってよい。
【００５２】
用語、徐放は、連続した期間にわたって薬物の漸進的な放出もたらし、必ずではないが、連続した期間にわたって薬物の実質的に一定の血中濃度を与え得る薬物剤形をいう従来の意味で用いられる。期間は、１月またはそれより長くもの長い間とすることができ、ボーラス形態で投与された同量の薬剤よりも長い放出であるべきである。
【００５３】
徐放のために、化合物は、好適な、化合物に徐放特性を与える疎水性材料または高分子で製剤されてもよい。そのようなものとして、本発明の方法の使用のための化合物は、微粒子の例えば、注射による、形態、または埋め込みによるウェハーもしくはディスクの形態で投与されてよい。
【００５４】
用語、遅延放出は、本明細書において、薬物投与に続くいくらかの遅延の後薬物の初期放出をもたらし、必ずではないが、約１０分から約１２時間までの遅延を含み得る薬物剤形をいう従来の意味で用いられる。
用語、パルス型放出は、本明細書において、薬物投与後に薬物のパルス状の血漿プロファイルをもたらす薬物剤形をいう従来の意味で用いられる。
用語、即時放出は、本明細書において、薬物投与後即時の薬物の放出をもたらす薬物剤形をいう従来の意味で用いられる。
【００５５】
本明細書において、短期は、薬物投与後、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分、約２０分または約１０分まで、およびそれを含む、任意の期間をいう。
本明細書において、迅速なオフセットは、薬物投与後、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分、約２０分または約１０分まで、およびそれを含む、任意の期間をいう。
【００５６】
本発明の化合物の治療的有効量または投与量は、患者の年齢、性別、体重、患者の現在の医学的状態、および治療される疾患または疾病（例えば、リポタンパク質異常）の性質に依るであろう。当業者は、適当な投与量をこれらおよび他の要因に従って決定できるであろう。本発明の化合物の好適な投与量は、１日あたり約５００ｍｇから約１０，０００ｍｇの範囲、約７５０ｍｇから３０００ｍｇまでなど、例えば、約５０ｍｇから１０００ｍｇまで、１日あたり約７５ｍｇから７５０ｍｇまでなどであり得る。投与は、一回の投薬で、または複数回の投薬、例えば、１日あたり１から４回もしくはより多くの回数で投与される。複数回の投薬が用いられた場合、各投薬の量は、同一であることも異なることもできる。例えば、１日あたり１００ｍｇの投与量が、２回の５０ｍｇの投与量として、各投与量の間の間隔が約１２時間で、投与されてもよい。
【００５７】
１日あたりの化合物の投与の量は、毎日、１日おき、２日おき、３日おき、４日おき、５日おき等で投与されてもよいことは理解できる。例えば、１日おきの投与において、１日あたり５００ｍｇの用量は、月曜日に最初の１日あたり５００ｍｇの用量で開始され、水曜日に１回目の引き続く１日あたり５００ｍｇの用量が投与され、金曜日に２回目の引き続く１日あたり５００ｍｇの用量が投与されるなどでもよい。
【００５８】
本発明の方法における使用のための化合物は、単位投薬形態に製剤されてもよい。用語「単位投薬形態」は、治療を受ける対象へのまとまった投薬量として適切な物理的に別個の単位をいい、各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性材料を、随意に適切な薬学的担体を伴って含む。単位投薬形態は、１回の１日投与量または複数回の１日投与量のうち一つ（例えば、１日あたり約１から４回またはより多くの回数）であってよい。
複数回の１日投与量が使用された場合、単位投薬形態は、各投与量で、同一または異なってよい。
【００５９】
当業者は、プロドラッグ形態を含むここで開示された特定の手順、態様、クレームおよび実施例に対する多数の均等を理解し、ルーチン実験以上を用いずに確認できるであろう。このような均等は、本発明の範囲内にあると考えられ、ここに付加されたクレームによって包括される。例えば、分野において認識された代替およびルーチン実験以上を用いない、反応時間、反応規模／容量、および実験試薬、例えば、溶媒、触媒、圧力、雰囲気条件、例えば、窒素雰囲気、ならびに還元／酸化試薬等を含む反応条件の修正は、本出願の範囲内にあることを理解すべきである。
【００６０】
どのような値および範囲が、例えば、対象の人々の年齢、投薬量、および血中濃度について、本願明細書で提供されたとしても、これらの値と範囲に包含されるすべての値と範囲は、本発明の範囲内に包含されることを意味することが理解されるであろう。さらに、これらの範囲、ならびに値の範囲の上限または下限、に含まれる全ての値は、本出願によって、また、意図されている。
【００６１】
本出願を通じて引用されたすべての参考文献、発行された特許および公開された特許出願の内容は、ここに明示的にその全体が参照によって組み込まれる。任意の本明細書中に記載された化合物の使用は、本発明の範囲内であり、また本願発明に包含されることが意図されており、さらに明示的に本願明細書に全ての目的において組み込まれる。
【国際調査報告】
2011519946.tif 000006