(57)【要約】  本明細書に記載の発明は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼのアンタゴニストであり、この酵素の阻害により利益を得る、貧血を一例とする疾患の治療に有用である式（Ｉ）の特定のベンゾイミダゾル−４−イルカルボキサミド誘導体に関する。
2011519858.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2011519858.tif 000036
（式中、
Ｒ１は−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり、
Ｒ２は、水素、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ１０Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、カチオン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、および−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素とともに、酸素、窒素、または硫黄である他のヘテロ原子を場合により一つ含む５員、６員、または７員飽和環を形成し、
Ｒ１２のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２の任意の炭素またはヘテロ原子は非置換であるか、または可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、上記で定義のとおりである）。
【請求項２】
Ｒ１が−ＯＲ９であり、
Ｒ２が、水素、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９が、水素またはカチオンであり、
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、および−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素とともに、酸素、窒素、または硫黄である他のヘテロ原子を場合により一つ含む５員、６員、または７員飽和環を形成し、
Ｒ１２のそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２の任意の炭素またはヘテロ原子が非置換であるか、または可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、上記で定義のとおりである、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が−ＯＲ９であり、
Ｒ２が、水素、シアノ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９が、水素またはカチオンであり、
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素とともに、酸素、窒素、または硫黄である他のヘテロ原子を場合により一つ含む５員、６員、または７員飽和環を形成し、
Ｒ１２のそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２の任意の炭素またはヘテロ原子が非置換であるか、または可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、上記で定義のとおりである、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｎ−｛［５−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ−｛［５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ−（｛５−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル｝カルボニル）グリシン、
Ｎ−［（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル）カルボニル］グリシン、
Ｎ−｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル｝カルボニル）グリシン、
Ｎ−｛［５−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル）カルボニル］グリシン、
Ｎ−｛［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イルカルボニル）グリシン、
Ｎ−｛［５−（メチルオキシ）−２−フェニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ−｛［２−メチル−５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ−｛［５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ−｛［６−ブロモ−５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ−｛［６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ−［（５−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル）カルボニル］グリシン、
Ｎ−｛［５−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ−｛［５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ−｛［１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ−｛［１−（４−ビフェニルイルメチル）−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ−［（５−（メチルオキシ）−１−｛［４−（４−ピリジニル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル）カルボニル］グリシン、
Ｎ−［（５−（メチルオキシ）−１−｛［４−（３−ピリジニル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル）カルボニル］グリシン、および
Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
である請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害により治療可能な貧血に罹患した哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含んでなる、哺乳動物の貧血の治療方法。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物および１種以上の薬学上許容される担体、希釈剤、および賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
下記式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
【化２】
2011519858.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式（Ｉ）に対して先に定義されたものと同じである）下記式Ａの化合物：
【化３】
2011519858.tif 000038
（式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式（Ｉ）中のこれらの基と同じである）を、水素雰囲気中で、パラジウム担持木炭などの適切な触媒とともに、酢酸エチルなどの適切な溶媒中で処理し、次いで、ニートまたはメタノールなどの適切な溶媒中のオルトギ酸トリメチルなどの適切に置換されたオルトエステルを、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテル中の無水塩化水素酸などの適切な酸とともに加えて、下記式Ｂの化合物：
【化４】
2011519858.tif 000039
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式（Ｉ）中のこれらの基と同じである）を形成し、これを、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で水素化ナトリウムなどの適切な塩基で脱プロトン化し、ベンジルブロマイドまたは２−クロロベンジルブロマイドなどの適切なアルキル化剤と反応させ、次いで、テトラヒドロフラン／メタノールなどの適切な溶媒中で水酸化ナトリウムなどの適切な塩基によりエステル加水分解して、下記式Ｃの化合物：
【化５】
2011519858.tif 000040
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式（Ｉ）中のこれらの基と同じである）を形成し、次いで、これをグリシンエチルエステル塩酸塩などの適切なグリシンエステル、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、およびＨＡＴＵまたはＰｙＢＯＰなどの適切なカップリング剤と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中でカップリングし、次いで、テトラヒドロフラン／メタノールなどの適切な溶媒中で、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基によりエステル加水分解して、Ｒ１が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物を形成することを含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の参照】
【０００１】
本願は、２００８年４月３０日に提出した米国仮出願第６１／０４９０６６号に基づく優先権を享受するものであり、該仮出願の内容は、引用することにより本明細書の開示の範囲とされる。
【発明の背景】
【０００２】
技術分野
本発明は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラ−ゼの阻害剤であり、そのため、この酵素の阻害により有益である、貧血を一例とする疾患の治療に役立つ特定のベンゾイミダゾル−４−イルカルボキサミド誘導体に関する。
【０００３】
背景技術
貧血は、赤血球の減少または赤血球に異常がある場合に起こり、血中酸素濃度の低下を招く。貧血は、ガン患者、特に化学治療法を受けている患者に多く起こる。貧血は、高齢者、腎臓病患者、慢性疾患に関連する幅広い病態に見られることが多い。
【０００４】
貧血の原因は、赤血球生成（赤血球の成熟）の防止につながる、エリスロポエチン（Ｅｐｏ）産生の減少に起因することが多い。Ｅｐｏ産生は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）を制御するプロリルヒドロキシラ−ゼの阻害により増加させることができる。
【０００５】
エリスロポエチン（Ｅｐｏ）産生を増加させる戦略の一つは、ＨＩＦの転写活性を安定化し、それにより転写活性を増加させることである。ＨＩＦ−αサブユニット（ＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−２α、およびＨＩＦ−３α）は、プロリルヒドロキシラ−ゼ（ＥＧＬＮ１、２、３）によるプロリン残基のヒドロキシル化と同時に正常酸素圧条件でプロテオソ−ムにより迅速に分解される。プロリンヒドロキシル化は、Ｅ３ユビキチンリガ−ゼの構成要素であるフォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）タンパクとの相互作用を可能にする。これは、ＨＩＦ−αのユビキチン化、そしてその後の分解につながる。低酸素条件下では、プロリルヒドロキシラ−ゼの阻害活性が抑制され、したがってＨＩＦ−αサブユニットが安定化され、Ｅｐｏを含むＨＩＦ応答性遺伝子が転写される。このように、プロリルヒドロキシラ−ゼの阻害は、ＨＩＦ−αのレベル増加およびＥｐｏ産生の増加をもたらす。
【０００６】
本発明の化合物は、これらのヒドロキシラ−ゼを阻害し、Ｅｐｏ産生を増加させ、それにより貧血を治療する手段を提供する。虚血、脳卒中、および細胞保護も、これらの化合物の投与により利益を得る。
【発明の概要】
【０００７】
第１に、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物に関する：
【０００８】
【化１】
2011519858.tif 000003
【０００９】
（式中、
Ｒ１は−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり、
Ｒ２は、水素、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ１０Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、カチオン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、および−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素とともに、酸素、窒素、または硫黄である他のヘテロ原子を場合により一つ含む５員、６員、または７員飽和環を形成し、
Ｒ１２のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２の任意の炭素またはヘテロ原子は非置換であるか、または可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、上記で定義のとおりである）。
【００１０】
本発明の第２の態様において、哺乳動物の治療法、例えば貧血の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。この治療手段の一つの例は、式（Ｉ）の化合物を、エリスロポエチン（Ｅｐｏ）産生を増加させるに十分な量で、ニート(neat)または薬学上許容される賦形剤と混合して、その必要のある患者に投与する工程を含んでなる、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害によるＥｐｏの産生の増加により起こされる、貧血の治療方法である。
【００１１】
本発明の第３の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは類似物並びに１種以上の薬学上許容される担体、希釈剤、および賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００１２】
第４の態様において、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害により治療可能な、貧血などのＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害により媒介される疾病の治療への使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【発明の具体的説明】
【００１３】
疑義を避けるため、特記されない限り、「置換された」という用語は、一つ以上の定義された基により置換されていることを意味する。いくつかの選択可能な基から複数の基を選択してよい場合、選択される基は同じでも異なっていてもよい。
【００１４】
「独立して」という用語は、二つ以上の置換基がいくつかの可能な置換基から選択される場合、これらの置換基が同じでも異なっていてもよいことを表す。
【００１５】
「有効量」は、例えば研究者または臨床医により求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬剤または医薬品の量を意味する。さらに、「治療上有効な量」という用語は、そのような量を受け取っていない対応する被験者に比べ、疾患、障害、もしくは副作用の向上した治療、治癒、予防もしくは回復または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす量を意味する。この用語は、その範囲の中に、正常な生理機能を高めるのに有効な量も含む。
【００１６】
本明細書での「アルキル」という用語は、明記された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味し、例えば、本明細書での「Ｃ１−Ｃ４アルキル」または「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」という用語は、それぞれ少なくとも一つから最大４または１０の炭素原子を有するアルキル基を意味する。本発明に有用なそのような分岐鎖または直鎖アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルがあり、最後の５つのノルマルアルカンの分岐している類似体があるが、これらに限定されない。
【００１７】
「アルケニル」（または「アルケニレン」）という用語が使用される場合、明記された数の炭素原子および少なくとも一つから最大５つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。例として、エテニル（またはエテニレン）およびプロペニル（またはプロペニレン）がある。
【００１８】
「アルキニル」（または「アルキニレン」）という用語が使用される場合、明記された数の炭素原子および少なくとも一つから最大５つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。例として、エチニル（またはエチニレン）およびプロピニル（またはプロピニレン）がある。
【００１９】
「シクロアルキル」が使用される場合、明記された数の炭素原子を含む非芳香族の飽和環状炭化水素環を意味する。そのため、例えば、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」という用語は、３から８つの炭素原子を有する非芳香族の環状炭化水素環を意味する。本発明に有用な典型的な「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルがあるが、これらに限定されない。
【００２０】
「Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル」という用語は、明記された数の炭素原子および最大で三つの炭素−炭素二重結合を有する非芳香族の単環カルボキシシクリック（carboxycyclic）環を意味する。「シクロアルケニル」には、例示としてはシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルがある。
【００２１】
「Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル」が使用される場合、飽和または１以上の不飽和性を有する明記された数の環原子を含み、Ｏ、Ｓおよび／またはＮから選択される一つ以上のヘテロ原子置換を含む非芳香族複素環を意味する。そのような環は、場合により一つ以上の他の「複素環」またはシクロアルキル環に縮合していてよい。「複素環」部の例として、アジリジン、チイラン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，４−ジチアン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、２，４−ピペラジンジオン、ピロリジン、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどがあるがこれらに限定されない。
【００２２】
「アリール」は、６から１４の炭素原子を有し、ヒュッケル則(Huckel’s Rule)に従う少なくとも一つの芳香環を有する、場合により置換された単環および多環炭素環式の非縮合または縮合した基を意味する。アリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどがある。
【００２３】
「ヘテロアリール」は、少なくとも一つの環がヒュッケル則に従い、明記された数の環原子を有し、その環がＮ、Ｏ、および／またはＳから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、場合により置換された芳香族の単環または多環炭素環式縮合環系を意味する。「ヘテロアリール」基の例として、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、およびインダゾリルがある。
【００２４】
「場合により」という用語は、その次に記載される事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象と起こらない事象の両方を含む。
【００２５】
「溶媒和物」という用語は、溶質および溶媒により形成される、様々な化学量論の錯体を意味する。本発明の目的のためのそのような溶媒和物は、溶質の生物活性に干渉しないことがある。好適な溶媒の例として、水、メタノール、エタノール、および酢酸があるがこれらに限定されない。好ましくは、使用される溶媒は、薬学上許容される溶媒である。薬学上許容される好適な溶媒には、水、エタノール、および酢酸があるが限定されない。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【００２６】
本明細書において、「薬学上許容される塩」という用語は、被験化合物の望ましい生物活性を維持し、望ましくない毒物学的効果が最低限である塩を意味する。このような薬学上許容される塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで製造してよいが、それとは別に遊離の酸または遊離の塩基形態の精製された化合物をそれぞれ好適な塩基または酸と反応させても製造できる。
【００２７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、塩を形成するのに十分酸性な酸性の官能基を含んでもよい。典型的な塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩などの薬剤的に許容できる金属塩、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛などの薬学上許容される金属カチオンの炭酸塩および炭酸水素塩、メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンなどの脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミンを含む薬学上許容される有機第一級、第二級、および第三級アミンがある。
【００２８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は塩基性の官能基を含むことがあり、好適な酸との処理により薬学上許容される酸付加塩を形成することができる。好適な酸には、薬学上許容される無機酸および薬学上許容される有機酸がある。典型的な薬学上許容される酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素塩、硝酸塩、硝酸メチル、硫酸塩、硫酸水素塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベジル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩がある。
【００２９】
特に興味のある化合物には、
Ｒ１が−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり、
Ｒ２が、水素、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９が、水素、カチオン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、および−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素とともに、酸素、窒素、または硫黄である他のヘテロ原子を場合により一つ含む５員、６員、または７員飽和環を形成し、
Ｒ１２のそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２の任意の炭素またはヘテロ原子が非置換であるか、または可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、上記で定義のとおりであるものである。
【００３０】
さらに興味のある化合物には、
Ｒ１が−ＯＲ９であり、
Ｒ２が、水素、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９が、水素またはカチオンであり、
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、および−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素とともに、酸素、窒素、または硫黄である他のヘテロ原子を場合により一つ含む５員、６員、または７員飽和環を形成し、
Ｒ１２のそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２の任意の炭素またはヘテロ原子が非置換であるか、または可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、上記で定義のとおりであるものである。
【００３１】
さらに興味のある化合物には、
Ｒ１が−ＯＲ９であり、
Ｒ２が、水素、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９が、水素またはカチオンであり、
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素とともに、酸素、窒素、または硫黄である他のヘテロ原子を場合により一つ含む５員、６員、または７員飽和環を形成し、
Ｒ１２のそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２の任意の炭素またはヘテロ原子が非置換であるか、または可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、上記で定義のとおりであるものである。
【００３２】
本明細書に例示される具体的な化合物は以下のとおりである：
１）Ｎ−｛［５−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
２）Ｎ−｛［５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
３）Ｎ−（｛５−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル｝カルボニル）グリシン、
４）Ｎ−［（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル）カルボニル］グリシン、
５）Ｎ−｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
６）Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル｝カルボニル）グリシン、
７）Ｎ−｛［５−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
８）Ｎ−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル）カルボニル］グリシン、
９）Ｎ−｛［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
１０）Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イルカルボニル）グリシン、
１１）Ｎ−｛［５−（メチルオキシ）−２−フェニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
１２）Ｎ−｛［２−メチル−５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
１３）Ｎ−｛［５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
１４）Ｎ−｛［６−ブロモ−５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
１５）Ｎ−｛［６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
１６）Ｎ−［（５−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル）カルボニル］グリシン、
１７）Ｎ−｛［５−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
１８）Ｎ−｛［５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
１９）Ｎ−｛［１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
２０）Ｎ−｛［１−（４−ビフェニルイルメチル）−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン、
２１）Ｎ−［（５−（メチルオキシ）−１−｛［４−（４−ピリジニル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル）カルボニル］グリシン、
２２）Ｎ−［（５−（メチルオキシ）−１−｛［４−（３−ピリジニル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル）カルボニル］グリシン、および
２３）Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の製造方法も本発明の範囲内である。説明すると、下記式（Ｉ）の化合物の製造方法：
【化２】
2011519858.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式（Ｉ）に対して先に定義されたものと同じである）前記方法は、下記式Ａの化合物：
【化３】
2011519858.tif 000005
（式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式（Ｉ）中のこれらの基と同じである）を、水素雰囲気中で、パラジウム担持木炭(palladium on charcoal)などの適切な触媒とともに、酢酸エチルなどの適切な溶媒中で処理し、次いで、ニートまたはメタノールなどの適切な溶媒中のオルトギ酸トリメチルなどの適切に置換されたオルトエステルを、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテル中の無水塩化水素酸などの適切な酸とともに加えて、下記式Ｂの化合物：
【化４】
2011519858.tif 000006
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式（Ｉ）中のこれらの基と同じである）を形成し、これを、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で水素化ナトリウムなどの適切な塩基で脱プロトン化し、ベンジルブロマイドまたは２−クロロベンジルブロマイドなどの適切なアルキル化剤と反応させ、次いで、テトラヒドロフラン／メタノールなどの適切な溶媒中で水酸化ナトリウムなどの適切な塩基によりエステル加水分解して、下記式Ｃの化合物：
【化５】
2011519858.tif 000007
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式（Ｉ）中のこれらの基と同じである）を形成し、次いで、これをグリシンエチルエステル塩酸塩などの適切なグリシンエステル、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、およびＨＡＴＵまたはＰｙＢＯＰなどの適切なカップリング剤と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中でカップリングし、次いで、テトラヒドロフラン／メタノールなどの適切な溶媒中で、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基によりエステル加水分解して、Ｒ１が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物を形成することを含んでなる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形態にも非結晶形態にも調製でき、結晶の場合、水和物などのように場合により溶媒和されていてもよい。本発明は、化学量論的な溶媒和物（例えば水和物）および種々の量の溶媒（例えば水）を含む化合物を、その範囲内に含む。
【００３５】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、一つ以上のキラル炭素を含むことがあり、他の場合には二つのエナンチオマーとして存在できることがある。以下に記載される化合物は、エナンチオマーの混合物ならびに精製されたエナンチオマーまたはエナンチオ濃縮された混合物を含む。式（Ｉ）により表される、または以下に記載される化合物の個々の異性体ならびにその全体的または部分的に平衡に達している混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明は、記載される化合物の個々の異性体を、一つ以上のキラル中心が反転している異性体の混合物としても網羅する。また、記載された化合物の互変異性体および互変異性体の混合物も、先に開示された、または以下に記載される式（Ｉ）の化合物の範囲内に含まれることが理解される。
【００３６】
異なる異性体が存在する場合、それらは従来の方法により互いに分離または分割でき、あるいは従来の合成法または立体特異的合成もしくは不斉合成により任意の異性体を得ることができる。
【００３７】
治療法に使用するために式（Ｉ）の化合物ならびに塩、溶媒和物などを、ニートの調合物として、すなわち追加の担体なしに投与してもよいが、担体または希釈剤と調合された活性成分を提示することがより通常、用いられている。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物および塩、溶媒和物などならびに１種以上の薬学上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物をさらに提供する。式（Ｉ）の化合物および塩、溶媒和物などは先に記載されている。担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分に影響を及ぼさず、その受容者に有害でないという点で許容できなくてはならない。本発明の他の様態によると、式（Ｉ）の化合物または塩、溶媒和物などを１種以上の薬学上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の製造方法も提供される。
【００３８】
当業者には認識されるであろうが、式（Ｉ）の化合物の特定の保護された誘導体は、最終的な脱保護段階の前に製造されることもあり、それ自体薬理活性を持たないことがあるが、特定の場合には経口または非経口で投与され、その後体内で代謝されて薬理活性を持つ本発明の化合物を形成できることがある。したがって、そのような誘導体は「プロドラッグ」と記載されることがある。さらに、本発明の特定の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用することがある。本発明の化合物の保護された誘導体およびプロドラッグは全て本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の好適なプロドラッグの例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 - 538 and in Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306 - 316 and in “Design of Prodrugs” by H. Bundgaard, Elsevier 1985, Chapter 1（その文書内の開示は引用することにより本明細書の開示の範囲とされる）に記載されている。当業者にはさらに認識されるであろうが、「プロモイエティ」（pro-moieties）として当業者に知られる特定の部分、例えばH. Bundgaard in “Design of Prodrugs”（ その文書内の開示は引用することにより本明細書の開示の範囲とされる）に記載される部分を、適切な官能基が本発明の化合物中に存在する場合に、そのような官能基上に配置してよい。本発明の化合物のための好ましいプロドラッグには、エステル、炭酸エステル、半エステル(hemi-ester)、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸エステル、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、およびケタールがある。
【００３９】
医薬組成物は、投薬単位(unit dose)あたり所定量の活性成分を含む投薬単位形態で提示されてもよい。そのような単位は、治療される病態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、および病態によって、例えば０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含んでよく、あるいは医薬組成物は、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位形態で提示されてよい。好ましい単位投与量組成物は、活性成分の本明細書で先に記載された一日量もしくは副用量（sub dose）またはそれを適当に分割したものを含むものである。さらに、そのような医薬組成物は、製剤分野に周知の方法のいずれにより製造してもよい。
【００４０】
医薬組成物は、適切な投与経路、例えば、経口（口内または舌下を含む）、直腸、鼻内、局所（口内、舌下、または経皮を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内）経路による投与用に適合させることができる。そのような組成物は、製剤分野に公知の任意の方法により、例えば式（Ｉ）の化合物を担体または賦形剤と結合させて製造できる。
【００４１】
経口投与用に適合された医薬組成物は、カプセルもしくは錠剤などの個別の単位、粉体もしくは顆粒、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、食用フォームもしくはホイップ、または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして呈することができる。
【００４２】
カプセルは、先に記載のパウダー混合物を製造し、形成したゼラチン被覆に満たして作られる。コロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前にパウダー混合物に加えることができる。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加えて、カプセルが摂取された時の医薬品の利用能を高めることもできる。
【００４３】
さらに、望ましい場合または必要な場合、好適なバインダー、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を、混合物に混合してもよい。好適なバインダーには、デンプン、ゼラチン、グルコース、またはβラクトースなどの天然の糖、コーン甘味料（corn sweeteners）、アラビアゴム、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどがある。これらの剤形に使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるがこれらに限定されない。錠剤は、例えば、パウダー混合物を製造し、粒状化またはスラッギング(slugging)し、滑沢剤および崩壊剤を加え、圧縮して錠剤にすることにより製剤される。パウダー混合物は、好適に粉砕された化合物を上述の希釈剤または基剤と混合し、場合によりカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどのバインダー、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリン、またはリン酸水素カルシウムなどの吸収剤と混合して製造される。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加して、錠剤成形ダイによりパウダー混合物を粒状化できる。次いで、なめらかになった混合物は、圧縮により錠剤にされる。本発明の化合物を自由流動性不活性担体と組み合わせて、粒状化またはスラッギング工程を経ずに直接圧縮して錠剤にすることもできる。シェラックのシール材からなる透明または不透明な保護コーティング、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのポリッシュコーティングを与えてもよい。このようなコーティングに染料を加え、異なる単位投与量を区別することができる。
【００４４】
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口流体は、ある量が所定量の式（Ｉ）の化合物を含むような単位投与量形態（dosage unit form）で製造できる。シロップは、好適に風味付けされた水溶液に化合物を溶解して製造されるが、エリキシルは非毒性アルコール性ビヒクルの使用により製造される。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクルに分散させて製剤される。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存料、ペパーミントオイルなどの香料または天然甘味料またはサッカリンもしくは他の合成甘味料などを加えてよい。
【００４５】
適切な場合には、経口投与用の投与量単位医薬組成物をマイクロカプセル化してよい。例えば、粒状材料をポリマー、ワックスなどで被覆するか、それらに埋め込んで、放出を延長または維持するように、製剤を製造することもできる。
【００４６】
直腸投与用に適合された医薬組成物は、坐薬または浣腸剤として表すことができる。
【００４７】
膣内投与用に適合された医薬組成物は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤として表すことができる。
【００４８】
非経口投与用に適合された医薬組成物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および意図される受容者の血液と組成物を等張にする溶質を含むことのある水性および非水性滅菌注射液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含むことのある水性および非水性滅菌懸濁液がある。医薬組成物は、例えば密封したアンプルおよびバイアルなどの最小投薬単位容器または多用量容器に呈することができ、使用の直前に例えば注射用水などの滅菌液体担体を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵してもよい。即席の注射液および懸濁液を、滅菌パウダー、顆粒、および錠剤から製造できる。
【００４９】
先に詳細に言及された成分に加え、医薬組成物は、対象とする製剤の種類に関連して当分野に通常使用される他の薬剤を含んでよく、例えば経口投与に好適なものは着香料を含んでよい。
【００５０】
本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば意図される受容者の年齢および体重、治療を要する正確な病態およびその重度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む多くの因子により決定されるが、最終的には薬を処方する担当医の裁量によるであろう。しかし、貧血治療のための式（Ｉ）の化合物の有効な量は、一般的に１日あたり０．１から１００ｍｇ／受容者の体重ｋｇの範囲、より一般的には１日あたり１から１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であろう。したがって、体重７０ｋｇの成人哺乳動物では、１日あたりの実際の量は通常７０から７００ｍｇになるだろう。この量を１日あたり１回量で与えてもよいが、より一般的には総１日量が同じになるように１日あたりいくつか（例えば２、３、４、５、または６）の副用量で与えてもよい。塩または溶媒和物などの有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の比率として決定できる。上述の他の病態の治療には類似の投与量が適切であろうことが想定される。
【００５１】
定義
ｈ−時間
ｍｉｎ−分
ＭｇＳＯ４−硫酸マグネシウム
Ｎａ２ＳＯ４−硫酸ナトリウム
ＮａＨ−水素化ナトリウム
ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム
Ｐｄ／Ｃ−パラジウム担持木炭
ＰｙＢＯＰ−ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＡＴＵ−２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
【００５２】
化学的背景
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法により製造することができる。先に定義された変数はすべて、特記されない限り、引き続き先に定義された意味を持つ。例証となる一般的な合成方法を以下に述べ、次いで製造される本発明の具体的な化合物を実施例に示す。
【００５３】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームで部分的に示される有機合成の分野に公知の方法により製造できる。以下に記載のスキームの全てにおいて、必要な場合、化学の一般原則に従い、不安定または反応性の基の保護基が使用されることが理解される。保護基は有機合成の標準的な方法に従い、操作される(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)。このような基は、当業者には明らかな方法を利用して、化合物合成の便利な段階で除去される。方法の選択ならびに反応条件およびその実施順序は、式（Ｉ）の化合物の製造に一貫するものとする。当業者は、式（Ｉ）の化合物に立体中心が存在するかどうかを認識するだろう。したがって、本発明は、可能性のある立体異性体の両方を含み、ラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマーも含む。化合物が単一のエナンチオマーであることが望ましい場合、立体特異性合成または最終生成物もしくは任意の便利な中間体の分割により得られる。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当分野に公知の任意の好適な方法により実施できる。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)を参照されたい。
【００５４】
本明細書に記載の化合物は、市販の出発材料から製造でき、公知の有機、無機、および／または酵素的な方法を利用して合成できる。
【００５５】
例示的な製造方法
スキーム
化合物を合成するためのスキーム１による方法が本発明に含まれる。
【００５６】
【化６】
2011519858.tif 000008
スキーム１
【００５７】
ａ）発煙硝酸、濃硫酸、ｂ）水酸化アンモニウム、エタノール、次いでＲ６ＮａまたはＲ６Ｈ、メタノール、またはテトラヒドロフラン、ｃ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、酢酸エチル、またはｉ  臭素、ジクロロメタン、ｉｉ  Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、酢酸エチル、次いでＲ２Ｃ（ＯＣＨ３）３、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ、メタノール、ｄ）ＮａＨ、Ｒ３Ｂｒ、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｅ）ＮａＯＨ、テトラヒドロフラン／メタノール、ｆ）グリシンエチルエステル塩酸塩、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、ＨＡＴＵまたはＰｙＢＯＰ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｇ）ＮａＯＨ、テトラヒドロフラン／メタノール。
【実施例】
【００５８】
実施例１
【化７】
2011519858.tif 000009
【００５９】
Ｎ−｛［５−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
１ａ）メチル２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロベンゾアート
０℃の発煙硝酸（３．８７ｍＬ、８６．６ｍｍｏｌ）に、濃硫酸（７．２７ｍＬ、１３６．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分間攪拌した後、メチル２，６−ジフルオロベンゾアート（３．９０ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで温めた。３０分後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機部分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することにより、無色の油を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。放置すると、油は固化して白色の固体となり、それをエタノール（５０．０ｍＬ）に溶解させ、室温で水酸化アンモニウム（１．０ｍＬ、２９％水溶液）により処理した。４時間後、追加の水酸化アンモニウム（０．８ｍＬ、２９％水溶液）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。溶液を濃縮し、残った固体をイソプロパノールで洗浄し、濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥することにより、黄色固体として、標題化合物（５．６９ｇ、９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６０】
１ｂ）メチル２−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾアート
ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５％）（１２．８ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、メチル２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロベンゾアート（実施例１ａのとおり調製）（９．７５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴の除去後、反応混合物を室温で１時間攪拌し、１Ｎの塩酸で反応停止した。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥することにより、黄色の固体として、標題化合物（８．０６ｇ、７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６１】
１ｃ）メチル５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラート
メチル２−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾアート（実施例１ｂのとおり製造）（１．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（７５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、１０％パラジウム担持木炭（０．１００ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応容器を脱気し、窒素でパージした。パール−シェイカー（Parr Shaker）により４０ｐｓｉの水素ガス下で一晩還元を実施した。反応混合物をCelite（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣に、オルトギ酸トリメチル（３．００ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（０．０１４ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に３時間加熱した。冷却と同時に、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド中１０％メタノール）により精製することにより、黄色の固体として、標題化合物（０．６９０ｇ、７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６２】
１ｄ）メチル５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラート
実施例１ｃ）の化合物（０．６９０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（０．１５０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌した後、ベンジルブロマイド（０．４００ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で３時間攪拌し、氷水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド中１０％メタノール）により精製することにより、黄色の固体として、標題化合物（０．３４０ｇ、３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６３】
１ｅ）５−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
メチル５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラート（実施例１ｄのとおり製造）（０．２００ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を４８％臭化水素酸水溶液（５．０ｍＬ）に溶かした溶液を、１００℃で１時間加熱した。冷却と同時に、濾過により沈殿物を回収し、アセトンで洗浄し、真空中で乾燥することにより、灰色の固体として、標題化合物（０．１２０ｇ、６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６４】
１ｆ）エチルＮ−｛［５−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシナート
実施例１ｅ）の化合物（０．０９０ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．１４０ｍＬ、０．９６０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２６５ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を加えた。グリシンエチルエステル塩酸塩（０．０８９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温で攪拌し、水で反応停止し、メチレンクロライドで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド中１０％メタノール）により精製することにより、黄色の固体として、標題化合物（０．０５０ｇ、４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １２．８（ｓ，１Ｈ），１０．５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６５】
１ｇ）Ｎ−｛［５−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
実施例１ｆ）の化合物（０．０５０ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．５００ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩攪拌し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ７５×３０ｍｍカラム、水中の０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ）により精製することにより、白色固体として、標題化合物のＴＦＡ塩（０．０１５ｇ、３１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６６】
実施例２
【化８】
2011519858.tif 000010
【００６７】
Ｎ−｛［５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
２ａ）５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
メチル５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラート（実施例１ｄのとおり製造）（０．４６０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に５時間加熱し、室温まで放冷し、１Ｎ塩酸により中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することにより、白色固体として、標題化合物（０．３４０ｇ、７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】
２ｂ）エチルＮ−｛［５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
実施例２ａ）の化合物（０．０７０ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１０４ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加えた。グリシンエチルエステル塩酸塩（０．０７０ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた黄色の油をメタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５００ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ７５×３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製することにより、白色固体として、標題化合物のＴＦＡ塩（０．０１２ｇ、２２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．５５（ｍ，６Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６９】
実施例３
【化９】
2011519858.tif 000011
【００７０】
Ｎ−（｛５−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル｝カルボニル）グリシン
３ａ）フェニルメチル２−アミノ−３−ニトロ−６−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾアート
ベンジルアルコール（５．０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（０．３７３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を加えた。気体の発生が止まった後、実施例２ａ）の化合物（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ７５×３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製することにより、黄色の固体として、標題化合物（１．２０ｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．２５−７．３９（ｍ，１０Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
３ｂ）フェニルメチル５−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラート
実施例３ａ）の化合物（１．２０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を水（１．０ｍＬ）、アセトニトリル（３０．０ｍＬ）、およびエタノール（３０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（７．２０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。還流しながら一晩攪拌した後、反応を飽和炭酸ナトリウム水溶液で停止し、塩化メチレンで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣に、オルトギ酸トリメチル（５．００ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（０．００３５ｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）を加え、その後９０℃に３時間加熱した。冷却と同時に、反応を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中の１０％メタノール）により精製することにより、黄色の固体として、標題化合物（０．７４４ｇ、６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
３ｃ）５−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
実施例３ｂ）の化合物（０．５００ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．５００ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流して３時間加熱し、室温まで放冷し、１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することにより、黄色の固体として、標題化合物（０．２３１ｇ、６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
３ｄ）Ｎ−（｛５−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル｝カルボニル）グリシン
実施例２ａ）の化合物を実施例３ｃ）の化合物に替えた以外、実施例２ｂ）の手順に従い、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．３Ｈｚ，３Ｈ），７．２９−７．４７（ｍ，３Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
実施例４
【化１０】
2011519858.tif 000012
【００７５】
Ｎ−［（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル）カルボニル］グリシン
実施例３ｄ）の化合物（０．０５０ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）をメタノール（５０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、１０％パラジウム担持木炭（０．００５ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加え、その後反応容器を脱気し、窒素でパージした。パール−シェイカーにより４０ｐｓｉの水素ガスで一晩還元を実施した。反応混合物をCelite（登録商標）で濾過し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ７５×３０ｍｍカラム、水中の０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製することにより、茶色の固体として、標題化合物のＴＦＡ塩（０．０３０ｇ、７９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
実施例５
【化１１】
2011519858.tif 000013
【００７７】
Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル｝カルボニル）グリシン
５ａ）メチル１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラ−ト
メチル５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラ−ト（実施例１ｃのとおり製造）（０．７６０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（０．１７７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌した後、２−クロロベンジルブロマイド（０．４４０ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で３時間攪拌し、氷水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ７５×３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製することにより、白色固体として、標題化合物のＴＦＡ塩（０．３００ｇ、２５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
５ｂ）１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
実施例５ａ）の化合物（０．７００ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を４８％臭化水素酸水溶液（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液を１００℃で３０分間加熱した。冷却と同時に、水で反応停止した。生じた沈殿物を濾過により回収し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ７５×３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製することにより、白色固体として、標題化合物のＴＦＡ塩（０．１９０ｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
５ｃ）Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル｝カルボニル）グリシン
実施例５ｂ）の化合物（０．１９０ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．５４０ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．６６０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。グリシンエチルエステル塩酸塩（０．３５２ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた黄色の油をメタノ−ル（５．０ｍＬ）に溶解させた。６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５００ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ７５×３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）による精製を行うと、白色固体として、標題化合物のＴＦＡ塩（０．０４２ｇ、１９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ８．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
実施例６
【化１２】
2011519858.tif 000014
【００８１】
Ｎ−｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
６ａ）１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
実施例５ａ）の化合物（０．７００ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を４８％臭化水素酸水溶液（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液を１００℃で３０分間加熱した。冷却と同時に、水により反応停止した。得られた沈殿物を濾過により回収し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ７５×３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製することにより、白色固体として、標題化合物のＴＦＡ塩（０．０４０ｇ、６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
６ｂ）Ｎ−｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
実施例５ｂ）の化合物を実施例６ａ）の化合物に替えた以外、実施例５ｃ）の手順に従い、白色固体として、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ９．４７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
実施例７
【化１３】
2011519858.tif 000015
【００８４】
Ｎ−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル）カルボニル］グリシン
７ａ）メチル５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラ−ト
メチル２−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾアートをメチル２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロベンゾアート（実施例１ａのとおり製造）に替えた以外、実施例１ｃ）の手順に従い、白色固体として、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
７ｂ）Ｎ−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル）カルボニル］グリシン
実施例７ａ）の化合物（０．３００ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をエタノ−ル（３．０ｍＬ）に溶かした溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン（０．７００ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）およびグリシン（０．２３２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、その後１５０℃で３０分間Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器中で加熱した。冷却と同時に、反応を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ７５×３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製することにより、白色固体として、標題化合物のＴＦＡ塩（０．０１９ｇ、５．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
実施例８
【化１４】
2011519858.tif 000016
【００８７】
Ｎ−｛［５−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
８ａ）メチル５−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラ−ト
実施例７ａ）の化合物（０．６００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（０．２４８ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌した後、ベンジルブロマイド（０．３７０ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２時間攪拌し、氷水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ７５×３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製することにより、白色固体として、標題化合物のＴＦＡ塩（０．５４０ｇ、５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
８ｂ）Ｎ−｛［５−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
実施例７ａ）の化合物を実施例８ａ）の化合物に替えた以外、実施例７ｂ）の手順に従い、標題化合物が黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．５１（ｍ，６Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
実施例９
【化１５】
2011519858.tif 000017
【００９０】
Ｎ−｛［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
９ａ）メチル１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラ−ト
実施例１ｃ）の化合物をメチル１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラ−トに替えた以外、実施例１ｄ）の手順に従い、黄色の固体として、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
９ｂ）Ｎ−｛［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
実施例７ａ）の化合物を実施例９ａ）の化合物に替えた以外、実施例７ｂ）の手順に従い、白色固体として、標題化合物が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４２（ｍ，６Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
実施例１０
【化１６】
2011519858.tif 000018
【００９３】
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イルカルボニル）グリシン
実施例７ａ）の化合物をメチル１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラ−トに替えた以外、実施例７ｂ）の手順に従い、黄色の固体として、標題化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
実施例１１
【化１７】
2011519858.tif 000019
【００９５】
Ｎ−｛［５−（メチルオキシ）−２−フェニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
１１ａ）メチル２，３−ジアミノ−６−（メチルオキシ）ベンゾアート
メチル２−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾアート（実施例１ｂのとおり製造）（０．５３０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、１０％パラジウム担持木炭（０．１２５ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を脱気し、窒素でパージした。パール−シェイカーにより５０ｐｓｉの水素ガス下で一晩還元を実施した。反応混合物をCelite（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で濃縮することにより、薄黒い粘性の油として、標題化合物（０．４６０ｇ、１００％）を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  ６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
１１ｂ）メチル５−（メチルオキシ）−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラ−ト
亜硫酸水素ナトリウム（水中４０％、１５．０ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）の水溶液に、メチル２，３−ジアミノ−６−（メチルオキシ）ベンゾアート（実施例１１ａのとおり製造）（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（０．４５０ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５．０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、室温まで放冷し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％の酢酸エチル）により精製することにより、標題化合物（０．４７０ｇ、３８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １０．９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
１１ｃ）メチル５−（メチルオキシ）−２−フェニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラ−ト
実施例１１ｂ）の化合物（０．４７０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（０．０７４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５分間攪拌した後、ベンジルブロマイド（０．１９３ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外した後、反応を室温で一晩攪拌し、氷水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製することにより、黄色の固体として、標題化合物（０．２３０ｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
１１ｄ）５−（メチルオキシ）−２−フェニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
実施例１１ｃ）の化合物（０．１００ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２２０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に一晩加熱し、室温に放冷し、１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド中１０％メタノ−ル）により精製することにより、標題化合物（０．０２８ｇ、２９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
１１ｅ）Ｎ−｛［５−（メチルオキシ）−２−フェニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
実施例２ａ）の化合物を実施例１１ｄ）の化合物に替えた以外、実施例２ｂ）の手順に従い、標題化合物が白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．９７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
実施例１２
【化１８】
2011519858.tif 000020
【０１０１】
Ｎ−｛［２−メチル−５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
１２ａ）メチル２−メチル−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラ−ト
ベンズアルデヒドをアセトアルデヒドに替えた以外、実施例１１ｂ）の手順に従い、標題化合物が黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １０．４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
１２ｂ）メチル２−メチル−５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラ−ト
実施例１１ｂ）の化合物を実施例１２ａ）の化合物に替えた以外、実施例１１ｃ）の手順に従い、標題化合物が黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
１２ｃ）２−メチル−５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
実施例１１ｃ）の化合物を実施例１２ｂ）の化合物に替えた以外、実施例１１ｄ）の手順に従い、標題化合物が黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
１２ｄ）Ｎ−｛［２−メチル−５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
実施例２ａ）の化合物を実施例１２ｃ）の化合物に替えた以外、実施例２ｂ）の手順に従い、標題化合物のＴＦＡ塩が黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．９−１４．６（ｍ，１Ｈ），１２．４−１３．３（ｍ，１Ｈ），８．９２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，５Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
実施例１３
【化１９】
2011519858.tif 000021
【０１０６】
Ｎ−｛［５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
１３ａ）メチル２−アミノ−６−（メチルアミノ）−３−ニトロベンゾアート
メチルアミン（水中４０％）（０．４０４ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、メチル２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロベンゾアート（実施例１ａのとおり製造）（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた固体をエーテルで洗浄し、濾過し、真空中で乾燥することにより、黄色の固体として、標題化合物（０．８００ｇ、７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
１３ｂ）５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
実施例１３ａ）の化合物（０．５００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（１００．０ｍＬ）に溶かした溶液に、１０％パラジウム担持木炭（０．０５０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、塩化水素酸（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液）（１．１１ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）、およびオルトギ酸トリメチル（０．７３６ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）を加えた。パール−シェイカーにより４０ｐｓｉの水素ガス下で一晩還元を実施した。反応混合物をCelite（登録商標）で濾過し、６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．３７０ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで１Ｎ塩酸で中和した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥することにより、灰色の固体として、標題化合物（０．２４０ｇ、５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
１３ｃ）Ｎ−｛［５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
実施例１３ｂ）の化合物（０．０４０ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０９ｍＬ、０．６２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０８０ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加えた。グリシンエチルエステル塩酸塩（０．０２９ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をメタノ−ル（２０．０ｍＬ）に溶解させた。６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ７５×３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製することにより、灰色の固体として、標題化合物のＴＦＡ塩（０．００５ｇ、６．６％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１０．８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
実施例１４
【化２０】
2011519858.tif 000022
【０１１０】
Ｎ−｛［６−ブロモ−５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
１４ａ）メチル２−アミノ−５−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾアート
メチル２−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾアート（実施例１ｂのとおり製造）（０．４２０ｇ、１．８５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、臭素（０．１００ｍＬ、１．９４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、ヘキサンで洗浄し、濾過し、真空中で乾燥することにより、あざやかな黄色の固体として、標題化合物（０．５２０ｇ、９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０５／３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
１４ｂ）メチル５−ブロモ−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラ−ト
メチル２−アミノ−５−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾアート（実施例１４ａのとおり製造）（０．５００ｇ、１．６３９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、１０％パラジウム担持木炭（０．１２０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を脱気し、１気圧の水素でパージした。室温で２時間攪拌の後、反応混合物をCelite（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣をオルトギ酸トリメチル（５．０ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）に溶解させ、塩化水素酸（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液）（１．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、塩水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０−１００％酢酸エチル）により精製することにより、白色固体として、標題化合物（０．３１２ｇ、６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２８５／２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
１４ｃ）６−ブロモ−５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
実施例１４ｂ）の化合物（０．２００ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ベンジルブロマイド（０．０９０ｍＬ、０．７５７ｍｍｏｌ）を加え、次いで水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（０．０３４ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応混合物をメタノ−ル（２．０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を１Ｎ塩酸で中和し、塩水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、酢酸エチルと粉砕することにより、白色固体として、標題化合物（０．１８０ｇ、７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．５４（ｍ，５Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６１／３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
１４ｄ）エチルＮ−｛［６−ブロモ−５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシナート
実施例１４ｃ）の化合物（０．１７５ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．１３５ｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．２１０ｍＬ、１．５０７ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．２７７ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で反応停止し、塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０−１００％酢酸エチル）により精製することにより、白色固体として、標題化合物（０．２０１ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．１０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４６／４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
１４ｅ）Ｎ−｛［６−ブロモ−５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
実施例１４ｄ）の化合物（０．１００ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（２．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶かした溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、１Ｎ塩酸で反応を停止し、塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することにより、白色固体として、標題化合物（０．０８７ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，５Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１８／４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
実施例１５
【化２１】
2011519858.tif 000023
【０１１６】
Ｎ−｛［６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
実施例１４ｅ）の化合物（０．０５０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液）（０．５００ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で反応停止し、塩水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することにより、白色固体として、標題化合物（０．０４１ｇ、８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０４／４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
実施例１６
【化２２】
2011519858.tif 000024
【０１１８】
Ｎ−［（５−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル）カルボニル］グリシン
１６ａ）１−ブロモ−２−メチル−３，４−ジニトロベンゼン
１−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（５．００ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２０．０ｍＬ）に懸濁させた０℃の懸濁液に、温度を０〜１０℃に保つため、少量ずつ硝酸尿素（４．３１ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌しながら一晩ゆっくりと室温まで温め、次いで氷水に注いだ。得られた白色沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥することにより、白色固体として、標題化合物（４．５０ｇ、７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２６１／２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
１６ｂ）６−ブロモ−２，３−ジニトロ安息香酸
実施例１６ａ）の化合物（１．００ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を濃硫酸（５．１１ｍＬ、９６．０ｍｍｏｌ）に懸濁させた懸濁液に、二クロム酸ナトリウム二水和物（１．５４ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間以内に加えた。混合物を２時間９０℃に加熱し、氷水で反応停止した。得られた白色沈殿物を濾過により除いた。濾液をジクロロメタンで抽出し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ７５×３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製することにより、白色固体として、標題化合物（０．３５０ｇ、３１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２０】
１６ｃ）メチル６−ブロモ−２，３−ジニトロベンゾアート
実施例１６ｂ）の化合物（０．１００ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）およびメタノ−ル（５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン溶液）（０．１７２ｍＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下して加えた。室温で１０分間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、真空中で乾燥することにより、灰色の固体として、標題化合物（０．０７９ｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．９９（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０５／３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
１６ｄ）メチル６−エテニル−２，３−ジニトロベンゾアート
メチル６−ブロモ−２，３−ジニトロベンゾアート（実施例１６ｃのとおり製造）（０．１００ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（０．０９６ｍＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３８ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶かした溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器中で１５０℃で２０分間加熱した。冷却と同時に、溶液をシリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製することにより、灰色がかった白色の固体として、標題化合物（０．０３６ｇ、４４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０１２２】
１６ｅ）５−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
実施例１３ａ）の化合物をメチル６−エテニル−２，３−ジニトロベンゾアート（実施例１６ｄのとおり製造）に替えた以外、実施例１３ｂ）の手順に従い、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ７５×３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）による精製の後で、茶色の固体として、標題化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
１６ｆ）Ｎ−［（５−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル）カルボニル］グリシン
実施例１３ｂ）の化合物を５−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（実施例１６ｅのとおり製造）に替えた以外、実施例１３ｃ）の手順に従い、白色固体として、標題化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ９．３２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
実施例１７
【化２３】
2011519858.tif 000025
【０１２５】
Ｎ−｛［５−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
１７ａ）メチル２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−３−ニトロベンゾアート
メチル２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロベンゾアート（実施例１ａのとおり製造）（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ジメチルアミン（２．０Ｍメタノール溶液）（２．４０ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌後、反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−１００％酢酸エチル）により精製することにより、黄色の固体として、標題化合物（０．９６２ｇ、８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
１７ｂ）メチル５−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラ−ト
実施例１７ａ）の化合物（０．７９０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）およびメタノ−ル（５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、１０％パラジウム担持木炭（０．１７６ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、その後反応容器を脱気して、１気圧の水素でパージした。室温で２時間攪拌後、反応混合物をCelite（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣をメタノ−ル（５．０ｍＬ）に溶解させ、オルトギ酸トリメチル（３．６５ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで塩化水素酸（４．０Ｍ１，４−ジオキサン溶液）（１．５０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３０分間攪拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、塩水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノ−ル）により精製することにより、灰色がかった白色の固体として、標題化合物（０．６６７ｇ、９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
１７ｃ）５−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
実施例１７ｂ）の化合物（０．６６４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ベンジルブロマイド（０．３９０ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、次いで水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（０．１４５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物をメタノ−ル（４．０ｍＬ）で希釈し、６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）で処理し、還流加熱した。一晩還流しながら攪拌した後、反応混合物を６Ｎ塩酸で中和し、塩水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。水性部分を真空中で濃縮し、濾過し、ジクロロメタンおよびメタノ−ルで洗浄し、真空中で濃縮し、Ｃ１８逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（水中０−１００％アセトニトリル）により精製することにより、白色固体として、標題化合物（０．６０９ｇ、６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．９９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，３Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
１７ｄ）エチルＮ−｛［５−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシナート
実施例１７ｃ）の化合物（０．６０５ｇ、２．０４９ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．５７２ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．８６０ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１．１８ｇ、２．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３ｄ攪拌し、水で反応停止し、塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０−１００％酢酸エチル）により精製することにより、白色固体として、標題化合物（０．６８５ｇ、８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔｔ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
１７ｅ）Ｎ−｛［５−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
実施例１７ｄ）の化合物（０．２２０ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（２．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶かした溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間攪拌後、反応混合物を１Ｎ塩酸で中和し、真空中で濃縮した。得られた固体を水で洗浄し、濾過し、真空中で乾燥することにより、白色固体として、標題化合物（０．１７８ｇ、８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １４．０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
実施例１８
【化２４】
2011519858.tif 000026
【０１３１】
Ｎ−｛［５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
１８ａ）メチル５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラ−ト
メチル２−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾアート（実施例１ｂのとおり製造）（０．４５２ｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、１０％パラジウム担持木炭（０．１０６ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、その後反応容器を脱気し、１気圧の水素でパージした。室温で４時間攪拌した後、反応混合物をCelite（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣をメタノ−ル（５．０ｍＬ）に溶解させ、オルトギ酸トリメチル（２．２０ｍＬ、１９．９０ｍｍｏｌ）で処理し、その後塩化水素酸（４．０Ｍ１，４−ジオキサン溶液）（１．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、塩水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、１：１：１のメタノ−ル／ジエチルエーテル／ヘキサンとともに粉砕することにより、標題化合物（０．３４７ｇ、８４％）を薄い橙色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
１８ｂ）５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
実施例１８ａ）の化合物（０．３４２ｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（２．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶かした溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、１Ｎ塩酸で反応を停止し、真空中で濃縮し、メタノ−ルで希釈し、濾過し、真空中で濃縮することにより、灰色がかった白色の固体として、標題化合物（０．３０４ｇ、９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
１８ｃ）エチルＮ−｛［５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシナート
実施例１８ｂ）の化合物（０．３００ｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（０．４３６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．６６０ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．９００ｇ、１．７２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で反応停止し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で乾燥することにより、灰色がかった白色の固体として、標題化合物（０．３３６ｇ、７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
１８ｄ）Ｎ−｛［５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
実施例１８ｃ）の化合物（０．１８０ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（２．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶かした溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応を１Ｎ塩酸で停止し、濾過し、水およびメタノ−ルで洗浄し、真空中で乾燥することにより、灰色がかった白色固体として、標題化合物（０．１５５ｇ、９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
実施例１９
【化２５】
2011519858.tif 000027
【０１３６】
Ｎ−｛［１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
１９ａ）メチル１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラ−ト
メチル５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラ−ト（実施例１ｃのとおり製造）（０．９２０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）に懸濁させた０℃の懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（０．３５７ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間攪拌した後、４−ブロモベンジルブロマイド（１．６７ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外すと、反応を室温で３時間攪拌し、氷水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により濃縮することにより、無色の油として、標題化合物（０．６５０ｇ、３９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
１９ｂ）１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
実施例１１ｃ）の化合物を実施例１９ａ）の化合物に替えた以外、実施例１１ｄ）の手順に従い、白色の固体として、標題化合物が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６１／３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
１９ｃ）Ｎ−｛［１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
実施例１３ｂ）の化合物を実施例１９ｂ）の化合物に替えた以外、実施例１３ｃ）の手順に従い、白色の固体として、標題化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ９．４７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１８／４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
実施例２０
【化２６】
2011519858.tif 000028
【０１４０】
Ｎ−｛［１−（４−ビフェニルイルメチル）−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
実施例１９ｃ）の化合物（０．０３３ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０１０６ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０３２７ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００９１ｇ、０．００７９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波合成器中で、１００℃で２０分間加熱した。冷却と同時に、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ７５×３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製することにより、白色固体として、標題化合物のＴＦＡ塩（０．００７ｇ、２１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例２１
【化２７】
2011519858.tif 000029
【０１４２】
Ｎ−［（５−（メチルオキシ）−１−｛［４−（４−ピリジニル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル）カルボニル］グリシン
フェニルボロン酸を４−ピリジニルボロン酸に替えた以外、実施例２０の手順に従い、白色固体として、標題化合物のビスＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
実施例２２
【化２８】
2011519858.tif 000030
【０１４４】
Ｎ−［（５−（メチルオキシ）−１−｛［４−（３−ピリジニル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル）カルボニル］グリシン
フェニルボロン酸を３−ピリジニルボロン酸に替えた以外、実施例２０の手順に従い、白色固体として、標題化合物のビスＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ９．５１（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６７−８．８０（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
実施例２３
【化２９】
2011519858.tif 000031
【０１４６】
Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
２３ａ）メチル５−（メチルオキシ）−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラ−ト
メチル２−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゾアート（実施例１ｂのとおり製造）（１．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を酢酸（５０．０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、１０％パラジウム担持木炭（０．０９４ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。パール−シェイカーにより４０ｐｓｉの水素ガスで一晩還元を実施した。反応混合物をCelite（登録商標）で濾過し、メチルトリクロロアセトイミダート（０．７８０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１時間攪拌し、氷水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製することにより、黄色の固体として、標題化合物（０．２１０ｇ、１５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １１．０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
２３ｂ）メチル２−シアノ−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラ−ト
−７８℃の凝縮したアンモニア（１０．０ｍＬ、４６２ｍｍｏｌ）に、メチル５−（メチルオキシ）−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラ−ト（実施例２３ａのとおりに製造）（０．６００ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で５分間攪拌した後、反応混合物をゆっくりと室温まで温めた。アンモニアが蒸発した後、得られた固体をジクロロメタンで洗浄し、濾過し、真空中で乾燥することにより、白色固体として、標題化合物（０．２５０ｇ、５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
２３ｃ）メチル２−シアノ−５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラ−ト
実施例２３ｂ）の化合物（０．１００ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（０．０３５ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５分間攪拌した後、ベンジルブロマイド（０．０５７ｍＬ、０．４７６ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、反応を室温で一晩攪拌し、氷水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製することにより、白色固体として、標題化合物（０．０４２ｇ、３０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
２３ｄ）２−（アミノカルボニル）−５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
メチル２−シアノ−５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラ−ト（実施例２３ｃのとおり製造）（０．１５０ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３８９ｍＬ、２．３３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間５０℃に加熱し、室温まで放冷し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ７５×３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製することにより、黄色の固体として、標題化合物のＴＦＡ塩（０．０６６ｇ、４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，４Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
２３ｅ）Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−５−（メチルオキシ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル］カルボニル｝グリシン
実施例１３ｂ）の化合物を実施例２３ｄ）の化合物に替えた以外、実施例１３ｃ）の手順に従い、白色固体として、標題化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
生物学的な背景
以下の参考文献は、標的酵素ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ、ならびに小分子によるその阻害を測定する方法および材料に関しての情報を述べる。
2011519858.tif 000032
【０１５２】
ＥＧＬＮ３の発現には以下を参照されたい：
2011519858.tif 000033
【０１５３】
ＨＩＦ２α-ＣＯＤＤの発現には以下を参照されたい：
2011519858.tif 000034
【０１５４】
ＶＨＬ、エロンギンｂ、およびエロンギンｃの発現には以下を参照されたい：
2011519858.tif 000035
【０１５５】
生物アッセイ
ＥＧＬＮ３アッセイ
材料：
Ｈｉｓ−ＭＢＰ−ＥＧＬＮ３（６ＨｉｓＭＢＰＡｔｔＢ１ＥＧＬＮ３（１−２３９））を大腸菌に発現させ、アミラーゼアフィニティーカラムから精製した。ビオチン−ＶＢＣ［６ＨｉｓＳｕｍｏＣｙｓＶＨＬ（２−２１３）、６ＨｉｓＳｕｍｏＥｌｏｎｇｉｎＢ（１−１１８）、および６ＨｉｓＳｕｍｏＥｌｏｎｇｉｎＣ（１−１１２）］ならびにＨｉｓ−ＧＢ１−ＨＩＦ２α−ＣＯＤＤ（６ＨｉｓＧＢ１ｔｅｖＨＩＦ２Ａ（４６７−５７２））は大腸菌から発現した。
【０１５６】
方法：
Ｃｙ５標識ＨＩＦ２αＣＯＤＤおよびビオチン標識ＶＢＣ複合体を使用し、ＥＧＬＮ３阻害を測定した。Ｃｙ５ＣＯＤＤ基質のＥＧＬＮ３ヒドロキシル化は、ビオチン−ＶＢＣにより認識される。ユーロピウム／ストレプトアビジン（Ｅｕ／ＳＡ）キレートを添加すると、生成物中のＥｕとＣｙ５の接近を引き起こすので、エネルギー遷移による検出が可能である。Ｅｕ発光に対するＣｙ５の比率（ＬＡＮＣＥ比）は、Ｃｙ５発光のみより変動が著しく小さいので、この正規化パラメータは最終的な読み取り値である。
【０１５７】
次いで、５０ｎＬの阻害剤ＤＭＳＯ溶液（またはＤＭＳＯ対照）を、３８４ウェル低量ＣｏｒｎｉｎｇＮＢＳプレートにスタンプし、次いで、２．５μＬの酵素［５０ｍＬ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ／５０ｍＭのＫＣｌ）＋１ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ緩衝溶液＋６．２５μＬの１０ｍｇ／ｍＬのＦｅＣｌ２水溶液＋１００μＬの２００ｍＭアスコルビン酸水溶液＋１５．６３μＬのＥＧＬＮ３］または対照［５０ｍＬ緩衝液＋１ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ緩衝溶液＋６．２５μＬの１０ｍｇ／ｍＬのＦｅＣｌ２水溶液＋１００μＬの２００ｍＭアスコルビン酸水溶液］を加えた。３分間インキュベートした後、２．５μＬの基質［５０ｍＬ緩衝液＋６８．６μＬビオチン−ＶＢＣ＋７０．４μＬのＥｕ（７１０μｇ／ｍＬストック）＋９１．６μＬのＣｙ５ＣＯＤＤ＋５０μＬの２０ｍＭの２−オキソグルタル酸水溶液＋０．３ｍＭのＣＨＡＰＳ］を加え、３０分間インキュベートした。イメージングのためにプレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘに取り付けた。用量反応実験では、正規化データは、ＡＢＡＳＥ／ＸＣ５０により、方程式ｙ＝ａ＋（ｂ−ａ）／（１＋（１０ｘ／１０ｃ）ｄ）（前式において、ａは最低％活性であり、ｂは最大％活性であり、ｃはｐＩＣ５０であり、ｄはヒル勾配である）を用いてフィットさせた。
【０１５８】
例示された化合物のＥＧＬＮ３アッセイでのＩＣ５０は、およそ１〜１００ナノモルの範囲である。この範囲は、この最初の出願の提出時点で蓄積されたデータを表す。後の試験では、試薬の変動、条件、および本明細書で先に述べた方法からの利用された方法の変動によるＩＣ５０データの変動を示すことがある。そのため、この範囲は、絶対的な数の組ではなく、例示として見なすべきである。
【０１５９】
ＥＬＩＳＡ法を利用するＨｅｐ３Ｂセルラインにより産生されるＥｐｏタンパクの測定
アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から得たＨｅｐ３Ｂ細胞を、２×１０４細胞／ウェルで、９６ウェルプレートのダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋１０％ＦＢＳに播種する。細胞を、３７℃／５％ＣＯ２／９０％湿度（標準的な細胞培養インキュベーション条件）でインキュベートする。一晩付着の後、培地を除き、血清のない被験化合物含有ＤＭＥＭまたはＤＭＳＯ陰性対照に替える。４８時間のインキュベーションの後、細胞培養培地を集め、ＥＬＩＳＡによりアッセイして、Ｅｐｏタンパクを定量する。
【０１６０】
例示された化合物のＨｅｐ３ＢのＥＬＩＳＡアッセイにおけるＥＣ５０は、先に概説された試薬を利用し概説された条件下で、およそ１〜２０マイクロモルであった。この範囲は、この最初の出願の提出時点で蓄積されたデータを表す。後の試験では、試薬の変動、条件、および本明細書で先に述べた方法からの利用された方法の変動によるＥＣ５０データの変動を示すことがある。そのため、この範囲は、絶対的な数の組ではなく、例示として見なすべきである。
【０１６１】
これらの化合物は、先に定義された治療法に有用であると考えられ、許容される治療レジメンに従い使用される場合に許容できない効果も不都合な効果も持たないと考えられる。
【０１６２】
上記の実施例およびアッセイは本発明を説明するために示され、本発明を限定するものではない。発明者らに留保されているものは、特許請求の範囲を参酌して決定すべきである。
【国際調査報告】
2011519858.tif 000041