(57)【要約】  本発明は１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルセリニル）−１４−β−ヒドロキシバカチン  ＩＩＩ  １，１４−炭酸塩（オルタタキセル）の固体形態に関する。非晶質形態Ａ、結晶性形態Ｂ、それらの混合物およびそれらの製造方法が開示される。非晶質形態Ａは、アセトンおよび水の混合物からオルタタキセルの迅速沈殿により製造される。形態Ａは、エタノールおよび水の混合物中に懸濁させ、４〜８時間撹拌するとき、形態Ｂに転化する。懸濁物が４時間未満で撹拌される場合、形態Ｂおよび形態Ａの混合物が得られる。形態Ｂまたは形態Ａおよび形態Ｂの混合物は、プロトン性有機溶媒中にオルタタキセルを溶解させ、次いで、水を加えることによっても得ることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
オルタタキセル（１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルセリニル）−１４−β−ヒドロキシバカチン  ＩＩＩ  １，１４−炭酸塩）（１）の非晶質形態Ａ。
【化１】
2011509957.tif 000004
【請求項２】
ケトン中または非プロトン性双極性有機溶媒中にオルタタキセルを溶解させ、次いで、０．００１〜０．００３ｗ／ｖ％の有機酸を含有する水を添加することを含む、請求項１に記載の非晶質形態Ａの製造法。
【請求項３】
溶媒がアセトンまたはジメチルスルホキシドである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
有機酸がクエン酸またはアスコルビン酸である、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
有機酸がクエン酸である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
オルタタキセル（１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルセリニル）−１４−β−ヒドロキシバカチン  ＩＩＩ  １，１４−炭酸塩）（１）の結晶性形態Ｂであって、下記３．５、６．８、９．９、１０．１、１０．７、１２．１、１３．１、１４．８、１８．２、１９．７、２１．３、２９．３  ｄｅｇ２−ｔｈｅｔａのピークにより特徴づけられるＸＲＰＤを示す結晶性形態Ｂ。
【化２】
2011509957.tif 000005
【請求項７】
痕跡量の有機酸を含有するエタノール中にオルタタキセルを溶解し、次いで、水を添加し、０〜６０℃の温度で４〜８時間の範囲にわたって撹拌することを含む、請求項６に記載のオルタタキセル形態Ｂの製造方法。
【請求項８】
エタノール中に溶解させるオルタタキセルが、オルタタキセルアセトン溶媒和物または請求項１に記載のオルタタキセル形態Ａである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
温度が４０℃である、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
撹拌を６時間行う、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
有機酸がクエン酸である、請求項８〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
請求項１に記載のオルタタキセル形態Ａおよび請求項６に記載のオルタタキセル形態Ｂの混合物。
【請求項１３】
形態Ｂの量が約７５重量％である、請求項１２に記載の混合物。
【請求項１４】
エタノールと有機酸を含有する水との混合物中にオルタタキセルを懸濁させ、４時間未満、０〜６０℃の温度で撹拌することを含む、請求項１２または１３に記載の形態Ａおよび形態Ｂの混合物の製造方法。
【請求項１５】
エタノールと水との混合物中に懸濁させたオルタタキセルがオルタタキセルアセトン溶媒和物またはオルタタキセル形態Ａである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
エタノールと水との比率が０．５〜０．７である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
温度が４０℃である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
有機酸がクエン酸またはアスコルビン酸である、請求項１５〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
有機酸がクエン酸である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の非晶質オルタタキセル形態Ａまたは請求項６に記載の結晶性オルタタキセル形態Ｂまたは請求項１２または１３に記載のそれらの混合物に適切な賦形剤および／またはキャリヤーを混合して含んでなる医薬組成物。
【請求項２１】
癌を治療するための医薬組成物を製造するための請求項１に記載の非晶質オルタタキセル形態Ａまたは請求項６に記載の結晶性オルタタキセル形態Ｂまたは請求項１２または１３に記載のそれらの混合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明はオルタタキセル（１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルセリニル）−１４−β−ヒドロキシバカチン  ＩＩＩ  １，１４−炭酸塩）（１）の固体形態、その混合物およびその製造法に関する。
【０００２】
【化１】
2011509957.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
オルタタキセル（１）は、たとえば、アドリアマイシン、ビンブラスチンおよび数種の白金誘導体のよう名公知の抗腫瘍剤に対して抵抗性の場合でも、乳腫瘍、肺腫瘍、卵巣腫瘍、結腸腫瘍、前立腺腫瘍、腎臓腫瘍および膵臓腫瘍に対して、特に、活性の抗腫瘍化合物である。
【０００４】
【化２】
2011509957.tif 000003
【０００５】
オルタタキセルは米国特許第７，２３２，９１６号、同第６，７３７，５３４号および同第６．９０６，１０１号各明細書に記載されている方法にしたがって製造できる。これらの特許文献は、実施例中において、アセトンおよびヘキサンの混合物から結晶させることからなる最終精製工程を開示するが、これは４．５〜６．５％の範囲のアセトン含量を含む溶媒和の形態のオルタタキセルを与える。
【０００６】
アセトン溶媒和物のＸＲＡＤは、おおよそ７．９、９．８、１０．６、１０．９、１４．６、１６．９、１９．７、２１．３  ｄｅｇ  ２−ｔｈｅｔａにおいて特有のピークを示す。ＤＳＣ曲線は、溶融および結晶溶媒の放出（ＴＧ／ＤＴＡにおいて約５．０％の重量損失により確認）のために約１６４℃に開始する吸熱ピークを示し、約２１２℃で弱い最大発熱ピークを示し、次いで溶融および初期分解のため約２４７℃で強い最大発熱ピークを示す。ＩＲは、３５２１、３３２１、２９７１、２９５３、１８２６、１７６２、１７０６、１５２６、１３６６、１２３８、１１６５、１０７２、７２３ｃｍ−１に特徴的吸収振動数を示す。
【０００７】
活性医薬成分中の揮発性不純物はＩＣＨ（医薬品調和国際会議）ガイドライン（Ｑ３Ｃ）に適合しなければならないことは周知であり、本発明の特定ケースの場合、４．５〜６．５％のアセトンアセトン含量は許容されない。したがって、規制の点の観点から、許容され得ない残留溶媒を含有しないオルタタキセルの安定な結晶体を見出すことが望まれている。このような結晶体は科学的および熱力学的にも安定であるべき、すなわち、貯蔵中同品質を維持すべきであり、再現性のある方法により得ることができなければならない。
【発明の概要】
【０００８】
今、オルタタキセルが２種の非溶媒和物理的形態（以下、形態ＡおよびＢと称する）で存在し、これらは混合物としても得ることができることが見出された。
形態Ａは、識別できるピークを有しないＸ線粉末回折パターンを示すので、非晶質固体である。形態Ａは、例えば、上で引用した特許文献に記載されている合成手順にしたがって得られるオルタタキセルアセトン溶媒和物のようなオルタタキセルから容易に製造できる。すなわち、適当な水混和性溶媒中に溶解させ、次いで、酢酸もしくはアスコルビン酸、好ましくは、クエン酸のような有機酸の痕跡量（普通、０．００１〜０．００３ｗ／ｖ％）を迅速添加することによりオルタタキセルから容易に製造できる。「適当な水混和性溶媒」とは、ケトンもしくは非プロトン性双極性溶媒またはそれらの混合物を意味し；好適な溶媒はアセトン、ジメチルスルホキシドおよびそれらの混合物である。このプロセスは、普通、２０〜３０℃の範囲の温度で行い；好適な有機酸はクエン酸である。有機酸は望ましくない形成の７−エピマーを回避し、形態Ａを、少なくとも３６ヶ月間物理的および科学的に安定にする。好適な実施態様では、形態Ａの製造は、オルタタキセルをアセトン中に溶解させ（８ｍＬ／ｇオルタタキセル）、０．００１〜０．００３ｗ／ｖ％クエン酸を含有する水（４０ｍＬ／ｇオルタタキセル）を用いて室温でそれを沈殿させて行う。
【０００９】
形態Ｂは１５９℃で溶融する結晶多形体であり；プソイド多形アセトン溶媒和物に関して、形態Ｂは低溶媒含量、濾過もしくは遠心分離による分離の容易性、および少なくとも３６ヶ月間化学的および物理的安定性によって特徴付けられる。形態Ｂは、オルタタキセル、例えば、アセトン溶媒和物もしくは上記形態Ａを、有機酸、例えば、酢酸、アスコルビン酸（しかし好ましくはクエン酸）の痕跡量（０．０１〜０．０３ｗ／ｖ％）を含有するプロトン性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、好ましくは、エタノール中に溶解させ、次いで、沈殿するまで水を加え、４〜８時間にわたって、０〜６０℃、好ましくは、４０℃で得られた混合物を撹拌することで製造できる。好適な実施態様では、形態Ｂの沈殿は、０．０１〜０．０３ｗ／ｖ％のクエン酸を含有するエタノール中にオルタタキセルを溶解させ（８〜１２ｍｌ／ｇオルタタキセル）、次いで、水（１３〜２０ｍＬ／ｇオルタタキセル）を添加（その結果、エタノール／水比が０．５〜０．７の範囲である）し、そして、６時間撹拌することにより行う。撹拌が４時間未満の場合、形態Ａおよび形態Ｂの混合物としてオルタタキセルが得られる。
【００１０】
オルタタキセル形態Ａおよび形態Ｂおよびそれらの混合物は、癌の治療のための医薬組成物の製造に有利に使用できる。特に、形態Ａおよび形態Ｂの混合物は、形態Ａおよび形態Ｂが異なるバイオアベイラビリティーを示し、放出制御固体製剤の製造に有利である。したがって、本発明の別の目的は、オルタタキセル結晶形態Ａもしくは形態Ｂまたはそれらの混合物を医薬的に許容できるキャリヤーおよび／または成分、例えば、“Ｒｅｍｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ”、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ＮＹ州、ＵＳＡに開示されているようなものと混合状態で含有する医薬組成物にある。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は形態ＡのＸＲＰＤである。
【図２】図２は形態ＡのＤＳＣである。
【図３】図３は形態ＡのＩＲスペクトルである。
【図４】図４は形態ＡのＴＧ／ＤＴＡである。
【図５】図５は形態ＢのＸＲＰＤである。
【図６】図６は形態ＢのＤＳＣである。
【図７】図７は形態ＢのＩＲスペクトルである。
【図８】図８は形態ＢのＴＧ／ＤＴＡである。
【図９】図９は形態Ａおよび形態Ｂの混合物（約７５％の混合物Ｂを含有する）のＸＲＰＤである。
【図１０】図１０は形態Ａおよび形態Ｂの混合物（約７５％の混合物Ｂを含有する）のＤＳＣである。
【図１１】図１１は形態Ａおよび形態Ｂの混合物（約７５％の混合物Ｂを含有する）のＩＲスペクトルである。
【図１２】図１２は形態Ａおよび形態Ｂの混合物（約７５％の混合物Ｂを含有する）のＴＧ／ＤＴＡである。
【図１３】図１３は形態Ａおよび形態Ｂの異なる割合のＤＳＣ曲線図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
下記の実験部でさらに詳細に本発明を例証する。
実験部
図面の説明
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）、赤外（ＩＲ）、および光学顕微鏡を使用して、新規な固体形態を、アセトン溶媒和物の分析データと比較して、特徴付けた。
【００１３】
＜形態Ａ＞
形態ＡのＸ線粉末回折パターン（図１）は、回折ピークの全くない非晶質生成物の典型である。
【００１４】
形態ＡのＤＳＣ曲線（図２）は、約８０℃で最大の弱く且つ幅広の吸熱信号を、１３３℃〜１４３℃間のＴｇによるベースライン偏差、溶融した生成物の再結晶による約２１４℃で最大の発熱ピークおよび約２４６℃で最大の、結果としての溶融ピーク、続いて分解を示す。
【００１５】
形態ＡのＩＲスペクトル（図３）は、３４４２、２９６０、１８２１、１７３２、１７１４、１３６８、１２３６、１１６２、１０８５、１０６８、９８４、９０７、７７６、７６３、７１１ｃｍ−１の特徴的吸収振動を示す。
【００１６】
形態ＡのＴＧ／ＤＴＡ分析（図４）は、ＤＳＣ分析が１３３℃〜１４３℃間のＴｇによるベースライン偏差、溶融した生成物の再結晶による約２１１℃で最大の発熱ピークおよび約２４９℃で最大の、結果としての溶融ピーク、続いて分解により特徴づけられるＤＴ曲線図を示すことを確認する。ＴＧ曲線図は、残留水分放出による３０〜１５０℃における約１．０％の重量損失を示し、再結晶時に起こる約１．６％の重量損失、続く分解反応による大きな重量損失を示す。
【００１７】
光学顕微鏡は、固体形態Ａが種々の寸法でしかも結晶形を有さないガラス様不規則粒子により構成されることを示す。
＜形態Ｂ＞
形態ＢのＸ線粉末回折パターン（図５）は、約３．５、６．８、９．９、１０．１、１０．７、１２．１、１３．１、１４．８、１８．２、１９．７、２１．３、２９．３  ｄｅｇ２−ｔｈｅｔａにおいて有用な特有のピークを有する結晶構造を示す。
【００１８】
形態ＢのＤＳＣ曲線（図６）は、１００℃以下で最大の弱く幅広の吸熱信号を、約１６６℃で最大の最初の溶融ピークおよび約−２０Ｊ／ｇのΔＨｆｕｓを、溶融した生成物の再結晶による約１９６℃で最大の発熱ピークおよび約２５２℃で最大の第２溶融ピークを、続いて分解を示す。
【００１９】
形態ＢのＩＲスペクトル（図７）は、３４４４、２９６１、１８１６、１７３５、１７２０、１６８９、１３６８、１２３７、１１６３、１０８５、１０６８、１０４７、９８９、９４９、９０７、７７６、７６４、７１０ｃｍ−１に特徴的吸収振動を示す。
【００２０】
ＴＧ／ＤＴ分析は（図８）は、ＤＳＣ分析が残留水分放出による１００℃以下で最大の弱く幅広い吸熱信号、約１６４℃で最大の最初の溶融ピーク、溶融した生成物の再結晶による約２００℃で最大の発熱ピークおよび約２５３℃で最大の第二溶融ピーク、続いて分解を示すことを確認する。ＴＧ曲線では、残留水分の放出による３０〜１５０℃で約１．４％の重量損失を、続く分解反応による２４０℃を超えて起こる大きな重量損失を示す。
【００２１】
光学顕微鏡は、固体形態Ｂが針状結晶により構成される。
＜形態Ａおよび形態Ｂの混合物＞
形態Ａおよび形態Ｂの混合物のＸ線粉末回折パターン（図９）は、混合物中の形態Ｂ分が原因の約３．４、６．８、９．９、１０．６、１２．１、１３．１、１４．８、１８．１、１９．７、２１．２ｄｅｇ  ２−ｔｈｅｔａにおいて特徴的な結晶構造を示す。
【００２２】
ＤＳＣ曲線（図１０）は、１００℃以下で最大の弱く幅広の吸熱信号を、約１６３℃で最大の最初の溶融ピークおよび約−１５Ｊ／ｇのΔＨｆｕｓを、溶融した生成物の再結晶による約２０２℃で最大の発熱ピークおよび約２５１℃で最大の第２溶融ピークを、続いて分解を示す。
【００２３】
ＩＲスペクトル（図１１）は、３４４８、２９６０、１８１６、１７３５、１７１９、１６８８、１３６８、１２３７、１１６４、１０８５、１０６８、１０４８、９８９、９４９、９０６、７７６、７６４、７１０ｃｍ−１に特徴的吸収振動を示す。
【００２４】
ＴＧ／ＤＴ分析（図１２）は、ＤＳＣ分析が残留水分の放出による１００℃以下で最大の弱く幅広の吸熱信号を、約１６２℃で最大の最初の溶融ピークを、溶融した生成物の再結晶による約２０２℃で最大の発熱ピークおよび約２５０℃で最大の第２溶融ピークを、続いて分解を示すことを確認する。ＴＧ曲線では、残留水分の放出による３０〜１５０℃で約２．７％の重量損失を、続く分解反応による２４０℃を超えて起こる大きな重量損失を示す。
【００２５】
光学顕微鏡は、形態Ａおよび形態Ｂの混合物が柱状結晶により構成されることを示す。
これらのデータは、オルタタキセルの多形性形態Ａおよび形態Ｂは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＩＲおよび溶媒含量の分析（熱重量分析やガスクロマトグラフィーのような）によりプソイド多形アセトン溶媒和物から容易に区別できることを明確に示す。
【００２６】
材料および方法
＜Ｘ線粉末回折パターン（ｘｒｐｄ）＞
Ｘ線粉末回折パターンをＰｈｉｌｉｐｓ  ＰＷ１８００回折計で収集した。Ｘ線発生器は、Ｃｕ  Ｋα線を放射線源として使用して、４５ｋＶおよび４０ｍＡで操作した。試料を適切なスリットにパックし、照射長さは１０ｍｍだった。データを２〜６５ｄｅｇ  ２−ｔｈｅｔａ間で０．０２ｄｅｇ  ２−ｔｈｅｔａの刻み幅で集めた。
【００２７】
＜示差走査熱量測定（ＤＳＣ）＞
示差走査熱量測定を、ＤＳＣ測定用セルを備えたＭｅｔｔｌｅｒ  ＴＣ１５  Ｓｙｓｔｅｍを使用し、ピンホールのある蓋をしたアルミニウム製るつぼ（４０μｌ容量）を使用して行った。熱流量を、５０ｍｌ／分窒素流下、１０℃／分の線形加熱速度を用い３０〜３００℃で記録した。約５ｍｇの粉末を各測定で使用した。
【００２８】
＜熱重量および示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）＞
Ｓｅｉｋｏ  ＴＧ／ＤＴＡ６２００同時システムを使用し、開放アルミニウムパン（４０μｌ容量）を使用して行った。ＴＧ／ＤＴシグナルは、２００ｍｌ／分窒素流下線形加熱速度（１０℃／分）を用いて３０〜３００℃で記録した。約１０ｍｇの粉末を各測定で使用した。
【００２９】
＜フーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）＞
赤外スペクトルを、フーリエ変換分光器Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ分光器を使用して、ＡＴＲ技術を用いて記録した。スペクトルは、感度限界４ｃｍ−１で４０００〜５５０ｃｍ−１にわたる１６同時添加走査の獲得および変換の結果である。
【００３０】
＜光学顕微鏡検査＞
分析を透過光顕微鏡Ｚｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｓｋｏｐを使用して行った。各分析について、少量の試料をシリコーンオイル中に分散させ、標本スライドに設置し、ミクロカバーグラスで覆った。照明、コントラストおよび倍率の適切な条件下で観察を行った。
【実施例】
【００３１】
（実施例１）形態Ａの製造
アセトン中（１１２．５ｍＬ）にオルタタキセル（１３ｇ）を溶解させた。クエン酸（１２ｍｇ）含有する精製水（５５５ｍＬ）を攪拌下迅速に加え、非晶質固体の沈殿をもたらし、当該沈殿を濾過し、クエン酸（１８ｍｇ）含有水（６５ｍＬ）で洗浄した。試料を４０℃で４８時間乾燥し、１２ｇの白色固体を得た。そのＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＩＲおよびＴＧ／ＤＴＡ特性をそれぞれ図１〜４に示した。
【００３２】
（実施例２）形態Ｂの製造
５０℃のクエン酸（２８ｍｇ）含有９５％エタノール（１６８ｍＬ）中にオルタタキセル（１４ｇ）を溶解した。得られた溶液に冷脱塩水（２８０ｍＬ）を１５分間かけて加えた。４０℃で６時間懸濁液を攪拌した。混合物を２０℃に冷却し、得られた白色固体を濾過した。得られた固体をエタノール（１６８ｍＬ）および水（２８０ｍＬ）溶液で洗浄した。得られた固体を真空下、５０℃４０時間乾燥させ、１３．４ｇの白色固体を得た。そのＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＩＲおよびＴＧ／ＤＴＡ特性をそれぞれ図５〜８に示した。
【００３３】
（実施例３）約２５％形態Ａおよび７５％形態Ｂの混合物の製造
５０℃のクエン酸（２８ｍｇ）含有９５％エタノール（１６８ｍＬ）中にオルタタキセル（１４ｇ）を溶解した。冷脱塩水（２８０ｍＬ）を得られた溶液に１５分間かけて加えた。得られた混合物を２０℃に迅速冷却し、得られた白色固体を濾過した。得られた固体をエタノール（１６８ｍＬ）およびクエン酸（２５ｍｇ）含有水（２８０ｍＬ）溶液で洗浄した。得られた固体を真空下、５０℃４０時間乾燥させ、１３．４ｇの白色物質を得た。そのＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＩＲおよびＴＧ／ＤＴＡ特性をそれぞれ図９〜１２に示した。
【００３４】
（実施例４）種々の割合の形態Ａおよび形態Ｂの混合物の製造
４０℃で９５％エタノール（１２ｍＬ）およびクエン酸（２ｍｇ）含有水（２０ｍＬ）の混合物に形態Ａ（１ｇ）を懸濁させた。形態Ａおよび形態Ｂの異なる割合を得ることができることを示すために異なる時間（ｔ＝０、ｔ＝５分、ｔ＝３０分、ｔ＝６時間）に試料を採取した。図１３は純形態Ｂの曲線と比較した試料のＤＳＣ分析を示す。
【図１】
2011509957.tif 000006
【図２】
2011509957.tif 000007
【図３】
2011509957.tif 000008
【図４】
2011509957.tif 000009
【図５】
2011509957.tif 000010
【図６】
2011509957.tif 000011
【図７】
2011509957.tif 000012
【図８】
2011509957.tif 000013
【図９】
2011509957.tif 000014
【図１０】
2011509957.tif 000015
【図１１】
2011509957.tif 000016
【図１２】
2011509957.tif 000017
【図１３】
2011509957.tif 000018
【国際調査報告】
2011509957.tif 000019
2011509957.tif 000020
2011509957.tif 000021