(57)【要約】  式（Ｉ）（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は定義されている通りであり、Ａｒは、置換フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリルおよびチオフェニルを表す）の化合物、それらを含有する組成物、例えば結核の処置のための、抗菌剤としてそれらの使用を含む医療におけるそれらの使用、ならびにこのような化合物の製造方法が提供される。2011509975.tif 000169
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011509975.tif 000164
［式（Ｉ）において、
Ｒ１は、水素；ハロ；またはＣ１−３アルコキシ−を表し；
Ｒ２は、水素またはヒドロキシを表し；
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリルおよびチオフェニルから選択される基を表し；
ここで、
Ａｒは第一の基Ｒ３で置換され、ここで、Ｒ３はハロ、ＣＦ３、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、ニトロおよびシアノから選択される基を表し；Ａｒがピリジルを表す場合、Ｒ３は代替的にＣ１−３アルコキシ−を表してもよく；
Ａｒは第二の基Ｒ４で置換されていてもよく；
Ｒ３がハロを表す場合、任意のＲ４基はハロを表し；
Ｒ３がＣＦ３を表す場合、任意のＲ４基はハロを表し；
Ｒ３がＣ１−３アルキルまたはＣ１−５ヒドロキシアルキルを表す場合、任意のＲ４基はハロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、ニトロおよびＣ１−３アルコキシ−から選択され；
Ｒ３がニトロを表す場合、任意のＲ４基はハロおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ３がシアノを表す場合、任意のＲ４基はハロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキルおよびニトロから選択され；
Ｒ３がＣ１−３アルコキシ−を表す場合、任意のＲ４基はハロおよびニトロから選択され；
Ｒ２が水素であれば、Ｒ５は水素またはＣ１−３アルキルであり、Ｒ２がヒドロキシルであれば、Ｒ５は水素である］
の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化２】
2011509975.tif 000165
［式（ＩＡ）において、
Ｒ１は、水素；ハロ；またはＣ１−３アルコキシ−を表し；
Ｒ２は、水素またはヒドロキシを表し；
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリルおよびチオフェニルから選択される基を表し；
ここで、
Ａｒは第一の基Ｒ３で置換され、ここで、Ｒ３はハロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、ニトロおよびシアノから選択される基を表し；ピリジルを表す場合、Ｒ３は代替的にＣ１−３アルコキシ−を表してもよく；
Ａｒは第二の基Ｒ４で置換されていてもよく；
Ｒ３がハロを表す場合、任意のＲ４基はハロを表し；
Ｒ３がＣＦ３を表す場合、任意のＲ４基はハロを表し；
Ｒ３がＣ１−３アルキルを表す場合、任意のＲ４基はハロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、ニトロおよびＣ１−３アルコキシ−から選択され；
Ｒ３がニトロを表す場合、任意のＲ４基はハロおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ３がシアノを表す場合、任意のＲ４基はハロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキルおよびニトロから選択され；
Ｒ３がＣ１−３アルコキシ−を表す場合、任意のＲ４基はハロおよびニトロから選択される］
を有する式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド。
【請求項３】
Ａｒがフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニルおよびチオフェニルから選択される基を表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド。
【請求項４】
置換基Ｒ４が存在する、請求項１、２または３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド。
【請求項５】
Ａｒがフェニルを表す場合、置換基Ｒ３と任意の置換基Ｒ４が、Ａｒと分子の残りの部分との結合点に対してメタ位またはパラ位に存在する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物の絶対立体化学が
【化３】
2011509975.tif 000166
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がハロを表し、任意のＲ４基がハロを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＣＦ３を表し、Ｒ４がハロを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がＣ１−３アルキルを表し、Ｒ４基がハロ、Ｃ１−３アルキルおよびニトロから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がＣ１−３アルコキシ−を表し、Ｒ４がハロおよびニトロから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ａｒがフェニルであり、Ｒ３がＣＦ３であり、Ｒ４が存在しないか、または存在して、メチルまたはクロロである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ａｒがフェニルであり、Ｒ３がクロロであり、Ｒ４が存在しないか、または存在してクロロである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ａｒがピリジルであり、Ｒ３がＣＦ３であり、Ｒ４が存在しない、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ａｒがピリジルであり、Ｒ３がクロロであり、Ｒ４が存在してメチル、メトキシまたはフルオロである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ａｒがチエニルであり、Ｒ３がブロモであり、Ｒ４が存在してブロモまたはメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩。
【請求項１７】
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  二塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４，５−ジクロロ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  二塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  二塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  二塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−［２−（４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−３−イソチアゾリル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（エチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（エチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（エチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−クロロ−４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−フラニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−［２−（４−｛［（４−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［５−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［５−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジブロモフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１  （２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−［２−（４−｛［（４−メチル−３−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−クロロ−４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−｛２−［４−（｛［５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−フラニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−クロロ−４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−フルオロ−５−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジブロモフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジブロモフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（６−クロロ−２−ピラジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−フルオロ−５−｛［（１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン：
１−［２−（４−｛［（４，６−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−［２−（４−｛［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  トリフルオロアセテート；
２−フルオロ−５−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル；
１−｛２−［４−（｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−［２−（４−｛［（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（５，６−ジメチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−６−エチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−｛２−［４−メチル−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチル−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；および
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチル−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドと、１以上の薬学上許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１９】
哺乳類、特にヒトにおける結核の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳類に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを投与することを含んでなる、方法。
【請求項２０】
哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳類に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを投与することを含んでなる、方法。
【請求項２１】
医療に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド。
【請求項２２】
哺乳類、特にヒトにおける結核の処置に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド。
【請求項２３】
哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の処置に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド。
【請求項２４】
哺乳類、特にヒトにおける結核の処置に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドの使用。
【請求項２５】
哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の処置に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドの使用。
【請求項２６】
哺乳類、特にヒトにおける結核の処置に用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドと、１以上の薬学上許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項２７】
哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の処置に用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドと、１以上の薬学上許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項２８】
以下のスキーム：
【化４】
2011509975.tif 000167
に従った、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は式（Ｉ）に関して定義される通り）の化合物または塩酸塩などの式（ＩＩ）の化合物の酸塩と、式（ＩＩＩ）（式中、Ａｒは式（Ｉ）に関して定義される通り）のアルデヒドの間の反応による、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２９】
以下のスキーム：
【化５】
2011509975.tif 000168
に従った、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１は式（Ｉ）に関して定義される通りであり、Ｒ２は水素である）の化合物と、式（ＩＶ）（式中、ｈａｌはハロ基である）のアルキル化剤の間の反応による、式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＡｒは式（Ｉ）に関して定義される通りであり、Ｒ２は水素である）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、化合物、それらを含有する組成物、例えば結核の処置のための、抗菌剤としてそれらの使用を含む医療におけるそれらの使用、ならびにこのような化合物の製造方法に関する。
【０００２】
発明の背景
ＰＣＴ特許公報ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００６００２０４７、ＷＯ２００６０１４５８０、ＷＯ２００６０１００４０、ＷＯ２００６０１７３２６、ＷＯ２００６０１２３９６、ＷＯ２００６０１７４６８、ＷＯ２００６０２０５６１、ＷＯ２００６０８１１７９、ＷＯ２００６０８１２６４、ＷＯ２００６０８１２８９、ＷＯ２００６０８１１７８、ＷＯ２００６０８１１８２、ＷＯ０１／２５２２７、ＷＯ０２／４０４７４、ＷＯ０２／０７５７２、ＷＯ２００４０２４７１２、ＷＯ２００４０２４７１３、ＷＯ２００４０３５５６９、ＷＯ２００４０８７６４７、ＷＯ２００４０８９９４７、ＷＯ２００５０１６９１６、ＷＯ２００５０９７７８１、ＷＯ２００６０１０８３１、ＷＯ２００６０２１４４８、ＷＯ２００６０３２４６６、ＷＯ２００６０３８１７２、ＷＯ２００６０４６５５２、ＷＯ２００６０９９８８４、ＷＯ２００６１０５２８９、ＷＯ２００６０８１１７８、ＷＯ２００６０８１１８２、ＷＯ２００７０１６６１０、ＷＯ２００７０８１５９７、ＷＯ２００７０７１９３６、ＷＯ２００７１１５９４７、ＷＯ２００７１１８１３０およびＷＯ２００７１２２２５８には、抗菌活性を有するキノリン、ナフチリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体、ならびに三環式縮合環化合物もまた開示されている。ＷＯ２００４１０４０００には、カンナビノイド受容体に選択的に作用し得る三環式縮合環化合物が開示されている。
【０００３】
結核（ＴＢ）を処置するための合成薬は半数を超える国で入手可能であるが、この疾病の罹患率は世界中で上昇し続けている。２００４年では、２４，５００人が活動性疾患を発症し、毎日と５，５００人近くがＴＢから死に至ったと推測される(World Health Organization, Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. WHO Report 2006, Geneva, Switzerland, ISBN 92-4 156314-1)。ＨＩＶの同時感染が罹患率の増加に拍車をかけ(Williams, B. G.; Dye, C. Science, 2003, 301, 1535)、アフリカではＡＩＤＳ患者の３１％の死因をＴＢに帰すことができる(Corbett, E. L.; Watt, C. J.; Catherine, J.; Walker, N.; Maher D.; Williams, B. G.; Raviglione, M. C; Dye, C. Arch. Intl. Med., 2003, 163, 1009, Septkowitz, A.; Raffalli, J.; Riley, T.; Kiehn, T. E.; Armstrong, D. Clin. Microbiol. Rev. 1995, 8, 180)。結核菌の多剤耐性株(Mycobacterium tuberculosis)の出現と組み合わさると、この問題規模は増幅される。ＷＨＯがＴＢを「地球規模の健康の緊急事態」と宣言してから１０年以上が経つ(World Health Organization, Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. WHO Report 2006, Geneva, Switzerland, ISBN 92-4 156314-1)。
【０００４】
結核の療法および予防の制限は周知である。現在利用可能なワクチンであるＢＣＧは１９２１年に導入され、小児期を過ぎた人は大部分保護することができない。活動性疾患に感染した患者は現在、イソニアジド、リファンピン、ピラジンアミドおよびエタンブトールの併用療法で２ヶ月間、その後さらに４か月間、イソニアジドとリファンピンを継続服用することで持ちこたえている。毎日の投与が必要とされ、コンプライアンスの低さが、治療が難しい多剤耐性株の出現と拡散に拍車をかけている。最近刊行された詳細な総説は、  病因、疫学、創薬およびワクチン開発など、ＴＢのこれまでの多くの局面を述べている(Nature Medicine, VoI 13(3), pages 263-312)。
【０００５】
服用の頻度を少なくでき、耐性出現に高い障壁をもたらすより有効な薬剤、すなわち、多剤耐性ＴＢ株（ＭＤＲ−ＴＢ）に対して有効な薬剤への近道が早急に必要とされている。よって、ＴＢの処置のための新たな化学存在を発見および開発する必要がある（最近の合成リードが、Ballell, L.; Field, R. A.; Duncan, K.; Young, R. J. Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 2153に総説されている）。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2011509975.tif 000002
［式（Ｉ）において、
Ｒ１は、水素；ハロ；またはＣ１−３アルコキシ−を表し；
Ｒ２は、水素またはヒドロキシを表し；
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリルおよびチオフェニルから選択される基を表し；
ここで、
Ａｒは第一の基Ｒ３で置換され、ここで、Ｒ３はハロ、ＣＦ３、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、ニトロおよびシアノから選択される基を表し；Ａｒがピリジルを表す場合、Ｒ３は代替的にＣ１−３アルコキシ−を表してもよく；
Ａｒは第二の基Ｒ４で置換されていてもよく；
Ｒ３がハロを表す場合、任意のＲ４基はハロを表し；
Ｒ３がＣＦ３を表す場合、任意のＲ４基はハロを表し；
Ｒ３がＣ１−３アルキルまたはＣ１−５ヒドロキシアルキルを表す場合、任意のＲ４基はハロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、ニトロおよびＣ１−３アルコキシ−から選択され；
Ｒ３がニトロを表す場合、任意のＲ４基はハロおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ３がシアノを表す場合、任意のＲ４基はハロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキルおよびニトロから選択され；
Ｒ３がＣ１−３アルコキシ−を表す場合、任意のＲ４基はハロおよびニトロから選択され；
Ｒ２が水素であれば、Ｒ５は水素またはＣ１−３アルキルであり、Ｒ２がヒドロキシルであれば、Ｒ５は水素である］
の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供する。
【０００７】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）：
【化２】
2011509975.tif 000003
［式（ＩＡ）において、
Ｒ１は、水素；ハロ；またはＣ１−３アルコキシ−を表し；
Ｒ２は、水素またはヒドロキシを表し；
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリルおよびチオフェニルから選択される基を表し；
ここで、
Ａｒは第一の基Ｒ３で置換され、ここで、Ｒ３はハロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、ニトロおよびシアノから選択される基を表し；ピリジルを表す場合、Ｒ３は代替的にＣ１−３アルコキシ−を表してもよく；
Ａｒは第二の基Ｒ４で置換されていてもよく；
Ｒ３がハロを表す場合、任意のＲ４基はハロを表し；
Ｒ３がＣＦ３を表す場合、任意のＲ４基はハロを表し；
Ｒ３がＣ１−３アルキルを表す場合、任意のＲ４基はハロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、ニトロおよびＣ１−３アルコキシ−から選択され；
Ｒ３がニトロを表す場合、任意のＲ４基はハロおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ３がシアノを表す場合、任意のＲ４基はハロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキルおよびニトロから選択され；
Ｒ３がＣ１−３アルコキシ−を表す場合、任意のＲ４基はハロおよびニトロから選択される］
を有するか、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドである。
【０００８】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドと、１以上の薬学上許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、哺乳類、特にヒトにおける結核の処置方法を提供し、該方法は、そのような処置を必要とする哺乳類に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを投与することを含んでなる。
【００１０】
本発明はさらに、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の処置方法を提供し、該方法は、そのような処置を必要とする哺乳類に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを投与することを含んでなる。
【００１１】
本発明はさらに、医療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００１２】
本発明はなおさらに、哺乳類、特にヒトにおける結核の処置に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００１３】
本発明はなおさらに、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の処置に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００１４】
本発明はなおさらに、哺乳類、特にヒトにおける結核の処置に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドの使用を提供する。
【００１５】
本発明はなおさらに、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の処置に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドの使用を提供する。
【００１６】
本発明はまた、哺乳類、特にヒトにおける結核の処置に用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドと、１以上の薬学上許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１７】
本発明はまた、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の処置に用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドと、１以上の薬学上許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１８】
本発明の一つの態様において、Ａｒがフェニルを表す場合、置換基Ｒ３と任意の置換基Ｒ４は、Ａｒと分子の残りの部分との結合点に対してメタ位またはパラ位に存在する。
【００１９】
本発明の一つの態様において、Ｒ２がヒドロキシを表す場合、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドの絶対立体化学は、
【化３】
2011509975.tif 000004
である。
【００２０】
本発明の一つの態様において、Ａｒはフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニルおよびチオフェニルから選択される基を表す。
【００２１】
本発明の一つの態様において、
Ｒ３がハロを表す場合、任意のＲ４基はハロを表し；
Ｒ３がＣＦ３を表す場合、任意のＲ４基はハロを表し；
Ｒ３がＣ１−３アルキルまたはＣ１−５ヒドロキシアルキルを表す場合、任意のＲ４基はハロ、Ｃ１−３アルキルおよびニトロから選択され；
Ｒ３がＣ１−３アルコキシ−を表す場合、任意のＲ４基はハロおよびニトロから選択される。
【００２２】
アルキル基Ｒ３の例はメチル、エチルおよび第三級ブチルである。Ｃ１−５ヒドロキシアルキル基の例はヒドロキシメチルである。
【００２３】
本発明の一つの態様では、置換基Ｒ４が存在する。本発明の別の態様では、置換基Ｒ３はハロ、例えば、クロロであり、置換基Ｒ４が存在して、ハロ、例えば、クロロである。
【００２４】
本発明の一つの実施態様では、Ａｒはフェニルであり、Ｒ３はＣＦ３であり、Ｒ４は存在しないか、または存在して、メチルまたはクロロである。
【００２５】
別の実施態様では、Ａｒはフェニルであり、Ｒ３はクロロであり、Ｒ４は存在しないか、または存在してクロロである。
【００２６】
別の実施態様では、Ａｒはピリジルであり、Ｒ３はＣＦ３であり、Ｒ４は存在しない。
【００２７】
別の実施態様では、Ａｒはピリジルであり、Ｒ３はクロロであり、Ｒ４が存在してメチル、メトキシまたはフルオロである。
【００２８】
別の実施態様では、Ａｒはチエニルであり、Ｒ３はブロモであり、Ｒ４が存在してブロモまたはメチルである。
【００２９】
一つの態様において、本発明において有用な化合物は式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩である。
【００３０】
一つの態様において、本発明において有用な化合物には、例に挙げられているものおよびそれらの薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドが含まれる。
【００３１】
別の態様において、本発明において有用な化合物には、
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  二塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４，５−ジクロロ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  二塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  二塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  二塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−［２−（４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−３−イソチアゾリル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（エチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（エチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（エチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−クロロ−４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−フラニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−［２−（４−｛［（４−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［５−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［５−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジブロモフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１  （２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−［２−（４−｛［（４−メチル−３−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−クロロ−４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−｛２−［４−（｛［５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−フラニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−クロロ−４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−フルオロ−５−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジブロモフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジブロモフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（６−クロロ−２−ピラジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−フルオロ−５−｛［（１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル；
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン：
１−［２−（４−｛［（４，６−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−［２−（４−｛［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  トリフルオロアセテート；
２−フルオロ−５−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル；
１−｛２−［４−（｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−［２−（４−｛［（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  塩酸塩；
１−［２−（４−｛［（５，６−ジメチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５−クロロ−６−エチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−１−｛２−［４−メチル−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチル−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；および
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチル−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドが含まれる。
【００３２】
用語と定義
本明細書において「（Ｃ１−３）アルキル」とは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表す。（Ｃ１−３）アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルが挙げられる。
【００３３】
本明細書において「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード基を表す。一つの態様において、本明細書で用いる「ハロ」とは、フルオロ、クロロおよびブロモ基を表す。別の態様において、本明細書で用いる「ハロ」とは、クロロ、ブロモおよびヨード基を表す。
【００３４】
本明細書において「（Ｃ１−３）アルコキシ」とは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を表す。（Ｃ１−３）アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。
【００３５】
本明細書において「本発明の化合物」とは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを意味する。「本発明の化合物」とは、上記に定義された本発明の化合物のいずれか１つを意味する。
【００３６】
さらに、「式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド」または「本発明の化合物」などの句は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシド、または薬学上許容されるこれらの組合せのいずれもを包含することを意図すると理解される。よって、例示目的で本明細書で用いられる限定されない例によれば、「式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド」とは、溶媒和物として存在する式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩を包含するか、またはこの句は、式（Ｉ）の化合物と式（Ｉ）の化合物の塩との混合物を含み得る。
【００３７】
さらに、本発明の化合物のあらゆる結晶形、多型および鏡像異性体、またはその混合物が本発明の範囲内にあるものと考えられる。特に断りのない限り（例えば、絶対立体化学が示されている場合）、立体中心を有し、従って、鏡像異性体を形成し得る本発明の化合物（例えば、Ｒ２がヒドロキシを表す場合）では、その化合物は鏡像異性体の１：１混合物、すなわち、鏡像異性体のラセミ混合物を含む。これらはキラルＨＰＬＣなどの常法を用いて分離することができる。
【００３８】
本発明の化合物のいくつかは、水性溶媒および有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶させることができる。このような場合、溶媒和物が形成され得る。本発明はその範囲内に、水和物を含む化学量論的溶媒和物、ならびに凍結乾燥などのプロセスによって製造することができる様々な水分量を含む化合物を含む。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物においての使用が意図されることから、特定の実施態様では、それらは実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より好適には少なくとも７５％の純度、特には少なくとも８５％、特には少なくとも９８％（％は重量に対する重量）の純度で提供されることが容易に理解される。本化合物の不純な調製物は、医薬組成物において用いられるより純粋な形態を製造するために使用可能であり、本化合物のこれらの純度の低い調製物は少なくとも１％、より好適には少なくとも５％、より特には１０〜５９％の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシドを含んでいなければならない。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩には、酸付加塩または第四級アンモニウム塩、例えば、それらの、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸などの無機酸、または例えば酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸などの有機酸との塩が含まれる。本発明の一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の塩は塩酸塩である。別の対応において、式（Ｉ）の化合物の塩は二塩酸塩である。式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ−オキシドとして存在してもよい。本発明はこのような全ての塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシドに及ぶ。
【００４１】
化合物の製造
式（Ｉ）の化合物の合成に用いる一般手順を反応スキーム１〜１１に記載し、実施例で例示する。
【００４２】
【化４】
2011509975.tif 000005
【００４３】
式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＡｒは式（Ｉ）および（ＩＡ）に関して定義される通り）は、スキーム１に従った、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は式（Ｉ）に関して定義される通り）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の酸塩、例えば塩酸塩と、式（ＩＩＩ）（式中、Ａｒは式（Ｉ）に関して定義される通り）のアルデヒドの間の還元的アミノ化反応により製造することができる。化合物（ＩＩ）を、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３またはポリマー支持ＮａＢＨ３ＣＮなどのヒドリド供与体の存在下、所望により、酢酸などの触媒酸またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、１，２−ジクロロエタン、またはＴＨＦ、またはＤＣＭとＭｅＯＨの混合物などの好適な溶媒の存在下で化合物（ＩＩＩ）と反応させて化合物（Ｉ）を得る。
【００４４】
【化５】
2011509975.tif 000006
【００４５】
あるいは、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ５およびＡｒは式（Ｉ）に関して定義される通りであり、Ｒ２は水素である）の化合物は、スキーム２に従った、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１は式（Ｉ）に関して定義される通りであり、Ｒ２は水素である）の化合物と、式（ＩＶ）（式中、ｈａｌはハロ基、例えばブロモである）のアルキル化剤の間のアルキル化反応により製造することができる。化合物（ＩＩ）を、アセトニトリルなどの好適な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下で化合物（ＩＶ）と反応させて化合物（Ｉ）を得る。
【００４６】
【化６】
2011509975.tif 000007
【００４７】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＡｒは式（Ｉ）に関して定義される通り）の化合物の酸塩は、ＤＣＭなどの好適な溶媒中の式（Ｉ）の化合物の溶液を好適な酸で処理することにより製造することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を製造するためには、１，４−ジオキサンまたはＭｅＯＨ中、ＨＣｌの溶液を用いればよい。式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩が必要な場合は、例えば、１当量のＨＣｌを用いればよい。式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩が必要な場合は、過剰なＨＣｌを用いればよい。
【００４８】
式（ＩＩ）（式中、Ｒ２は式（Ｉ）に関して定義される通りであり、Ｒ１は水素；ハロ；またはＣ１−３アルコキシ−である）の化合物は、スキーム３に従った、式（Ｖ）（式中、Ｒ１は水素；ハロ；またはＣ１−３アルコキシ−である）の化合物と、式（ＶＩ）（式中、Ｒ２は式（Ｉ）に関して定義される通りであり、ＰはＢＯＣなどの窒素保護基である）の化合物の間の還元的アミノ化反応と、その後の脱保護反応により製造することができる。化合物（Ｖ）を、ＣＨＣｌ３もしくはＤＣＭ、またはこれらの溶媒のいずれかとＭｅＯＨとの混合物などの好適な溶媒中、ｆＮａＢＨ（ＡｃＯ）３などのヒドリド供与体の存在下で化合物（ＶＩ）と反応させた後、脱保護反応を行って保護基Ｐを除去する。例えば、保護基がＢＯＣの場合、これはＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＨＣｌ（例えば、１，４−ジオキサン中の溶液）などの好適な酸で処理することによって除去し、化合物（ＩＩ）の塩酸塩を得る。化合物（ＩＩ）の遊離塩基が必要な場合には、この後、冷却しながらＮａＯＨ水溶液などの好適な塩基で処理し、化合物（ＩＩ）を得ることができる。
【００４９】
【化７】
2011509975.tif 000008
【００５０】
Ｒ２が水素であり、Ｒ１がＣ１−３アルコキシ−である式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ２が水素であり、Ｒ１がフルオロである式（ＩＩ）の化合物からスキームに示されるように製造することができる。式（ＩＩ）のフルオロ化合物は、例えばマイクロ波オーブン中の加熱下で、１，４−ジオキサンと適当なアルコールＣ１−３アルキルＯＨの混合物などの好適な溶媒中、ＮａＨなどの好適な塩基で処理すればよい。
【００５１】
【化８】
2011509975.tif 000009
【００５２】
Ｒ２が水素である式（ＶＩ）の化合物は市販されている（例えば、Aldrichから）。Ｒ２がヒドロキシであり、保護基Ｐが例えばＢＯＣである式（ＶＩ）の化合物は、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例５（ｃ）、シス−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｆ−ブチルエステル鏡像異性体１に示されている手順に従って製造することができる。
【００５３】
式（Ｖ）（式中、Ｒ１は水素；ハロ；またはＣ１−３アルコキシ−である）化合物は、スキーム５に従った、式（ＶＩＩ）（Ｒ式中、１は水素；ハロ；またはＣ１−３アルコキシ−である）の化合物の酸化により製造することができる。化合物（ＶＩＩ）を、１，４−ジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒中、過ヨウ素酸ナトリウムおよび四酸化オスミウムなどの好適な酸化剤で処理して化合物（Ｖ）を得る。
【００５４】
【化９】
2011509975.tif 000010
【００５５】
式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ１は水素；ハロ；またはＣ１−３アルコキシ−である）の化合物は、スキーム６に従った、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１は水素；ハロ；またはＣ１−３アルコキシである）の化合物のＮ−アルキル化により製造することができる。化合物（ＶＩＩＩ）を、高温、例えば５０〜７５℃にて、ＤＭＥとＤＭＦの混合物などの好適な溶媒中、ＮａＨなどの好適な塩基と所望によりＬｉＢｒなどの触媒の存在下、式ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−ｈａｌ（式中、ｈａｌはハロ基である）の化合物、例えば臭化アリルで処理して化合物（ＶＩＩＩ）を得る。
【００５６】
【化１０】
2011509975.tif 000011
【００５７】
式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１は水素；ハロ；またはＣ１−３アルコキシ−である）の化合物は、スキーム７に従った、式（ＩＸ）（式中、Ｒ１は水素；ハロ；またはＣ１−３アルコキシ−である）の化合物の加水分解反応により製造することができる。化合物（ＩＸ）を、高温、例えば９０〜１１０℃にてＨＣｌ水溶液などの酸で処理して化合物（ＶＩＩＩ）を得る。
【００５８】
【化１１】
2011509975.tif 000012
【００５９】
式（ＩＸ）（式中、Ｒ１は水素；ハロ；またはＣ１−３アルコキシ−である）の化合物は、スキーム８に従い、式（Ｘ）（式中、Ｒ１は水素；ハロ；またはＣ１−３アルコキシ−であり、ハロはクロロまたはブロモ、例えばブロモである）の化合物から製造することができる。化合物（Ｘ）を、パラジウム／炭素などの好適な触媒の存在下、ＮａＨＣＯ３などの好適な塩基の存在下で水素化して化合物（ＩＸ）を得る。
【００６０】
【化１２】
2011509975.tif 000013
【００６１】
式（Ｘ）（式中、Ｒ１は水素またはハロである）の化合物は、スキーム９に従い、式（ＸＩ）（式中、Ｒ１は水素またはハロである）の化合物から製造することができる。化合物（ＸＩ）を、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、ＰＢｒ３などの塩化物または臭化物の供給源で処理して化合物（Ｘ）を得る。
【００６２】
【化１３】
2011509975.tif 000014
【００６３】
Ｒ１が水素である式（ＸＩ）の化合物は、ＷＯ２００７０１６６１０、製法２（ａ）に示されている手順に従って製造することができる。
【００６４】
Ｒ１がハロ、例えばフルオロである式（ＸＩ）の化合物は、スキーム１０の合成に従って製造することができる。
【００６５】
【化１４】
2011509975.tif 000015
【００６６】
Ｒ１がＣ１−３アルコキシ−である式（Ｘ）の化合物は、スキーム１１に従い、Ｒ１がハロ、例えばフルオロである式（Ｘ）の化合物から製造することができる。Ｒ１がフルオロである化合物（Ｘ）を、高温、例えば４０〜６５℃にて、適当なアルコール溶媒（Ｃ１−３アルキルＯＨ）、例えばメタノール中、ＮａＯＣ１−３アルキル、例えばＮａＯＭｅなどの適当な塩基で処理する。
【００６７】
【化１５】
2011509975.tif 000016
【００６８】
Ｒ５がメチルである式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１２を用いて製造することができる。ピリジルである基Ａｒで例示しているが、同じ方法論が他の基Ａｒでも有用であると思われる。
【００６９】
【化１６】
2011509975.tif 000017
【００７０】
工程１２（ａ）は、室温にてジクロロメタン中で行うことができる。工程１２（ｂ）は室温にてジクロロメタン中で行うことができる。工程１２（ｃ）は室温にてジクロロメタン中で行うことができる。
【００７１】
当業者ならば、式（Ｉ）の化合物の製造において、望まない副反応を防ぐために分子または適当な中間体の１以上の感受性基を保護することが必要かつ／または望ましい場合があることが分かるであろう。本発明に従って用いるのに好適な保護基は当業者に周知であり、常法で使用することができる。例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wutsによる"Protective groups in organic synthesis"(John Wiley & sons 1991)またはPJ. Kocienskiによる"Protecting Groups"(Georg Thieme Verlag 1994)参照。好適なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキルまたはアラルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。好適な酸素保護基の例としては、例えば、トリメチルシリルもしくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルもしくはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル；またはアセテートなどのエステルが挙げられる。
【００７２】
式（Ｉ）の他の化合物は、上記で概略を示したものと類似の方法を用いて、または本明細書に示される実施例で詳細に示される実験手順を参照して製造することができることが容易に明らかとなろう。式（Ｉ）の化合物の製造に関するさらなる詳細は実施例に見出せる。
【００７３】
組成物および処方物
本発明の化合物は、抗菌剤の処方または他の抗結核薬の処方と同様にして、ヒト医薬または獣医薬で用いるための常法で投与するために処方することができる。
【００７４】
本発明の化合物は必須ではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを含んでなる医薬組成物に向けられる。別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドと、１以上の薬学上許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含んでなる医薬組成物に向けられる。担体、賦形剤または希釈剤は、その処方物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味において「許容される」ものでなければならない。
【００７５】
本発明の医薬組成物は経口用または非経口用に適した形態のものを含み、ヒトを含む哺乳類において結核の処置に使用可能である。
【００７６】
本発明の医薬組成物は経口用、局所用または非経口用に適した形態のものを含み、ヒトを含む哺乳類において細菌感染の処置に使用可能である。
【００７７】
本組成物は、慣例のいずれの経路による投与のためにも処方可能である。結核処置のためには、本組成物を錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、エアゾール、または経口もしくは無菌非経口溶液もしくは懸濁液などの液体製剤の形態であってよい。細菌感染の処置のためには、本組成物は錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、クリーム、エアゾール、または経口もしくは無菌非経口溶液もしくは懸濁液などの液体製剤の形態であってよい。
【００７８】
細菌感染の処置のためには、局所処方物は例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および点眼剤または点耳剤、含浸包帯およびエアゾールとして提供してもよく、保存剤、薬剤浸透を助ける溶媒ならびに軟膏およびクリーム中の保湿剤などの適当な慣例の添加剤を含んでもよい。
【００７９】
本処方物はまた、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールなどの適合する慣例の担体を含んでもよい。このような担体は処方物の約１％から約９８％までで存在してよい。より通常には、それらは処方物の約８０％までを形成する。
【００８０】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位投与剤形であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガムまたはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤といった慣例の賦形剤を含んでもよい。錠剤は通常の薬務で周知の方法に従ってコーティングしてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよいし、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供してもよい。このような液体製剤は、沈殿防止剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアガム；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、および所望により慣例の香味剤または着色剤薬剤といった慣例の添加剤を含み得る。
【００８１】
坐剤は、慣例の坐剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含む。
【００８２】
非経口投与では、化合物と無菌ビヒクル（水が好ましい）を用いて流動単位投与形が調製される。ビヒクルおよび使用濃度によって、化合物はビヒクル中に懸濁または溶解させることができる。溶液を作製する際は、化合物を注射水に溶解させ、濾過除菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、封止することができる。
【００８３】
本発明の一つの態様において、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤などの薬剤をビヒクルに溶解させることができる。安定性を高めるためには、本組成物はバイアルに充填した後に凍結させ、真空下で水を除去することができる。次に、この凍結乾燥粉末をバイアルに封入し、使用前に液体を再構成するために、注射水のバイアルを添えて供給すればよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解させる代わりに懸濁させることと、滅菌が濾過により行えないこと以外は実質的に同様にして作製される。この化合物は無菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに曝すことにより滅菌することができる。有利には、化合物の均質な分布を助けるために組成物に界面活性剤または湿潤剤を含める。
【００８４】
本組成物は０．１重量％、好ましくは投与方法によって１０〜６０重量％の有効物質を含み得る。組成物が単位用量を含んでなる場合には、各単位は好ましくは５０〜１０００ｍｇの有効成分を含む。成人の処置に用いる場合の用量は、好ましくは、投与の経路および頻度によって１００〜３０００ｍｇ／日、例えば、１５００ｍｇ／日の範囲である。このような用量は、１．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日に対応する。好適には、この用量は５〜３０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドは本発明の組成物中の単剤治療薬であってもよいし、あるいは１以上の付加的治療薬と組み合わせて処方物で提供してもよい。よって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを１以上の付加的治療薬とともに含んでなる組合せを提供する。
【００８６】
１以上の付加的治療薬は、例えば、哺乳類における結核の処置に有用な薬剤である。このような治療薬の例としては、イソニアジド、エタンブトール、リファンピン、ピラジンアミド、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、シプロフロキサシンおよびクロファジミンが挙げられる。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドが１以上の付加的治療薬と組み合わせて用いられる場合、その化合物または薬剤の用量は、その化合物または薬剤が単独で用いられる場合と異なり得る。当業者ならば、適当な用量が容易に分かるであろう。処置に用いるのに必要な本発明の化合物および１以上の付加的治療薬の量は、処置される症状の性質ならびに患者の年齢および状態によって異なり、最終的には担当医または獣医の裁量にある。
【００８８】
これらの組合せは便宜には医薬処方物で用いるために提供され得る。本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを１以上の付加的治療薬および１以上の薬学上許容される担体、賦形剤または希釈剤とともに含んでなる医薬組合せが提供される。このような組合せの個々の成分は、任意の便宜な経路により個別または組合せ医薬処方物で逐次または同時のいずれかで投与され得る。
【００８９】
投与が逐次である場合、本発明の化合物または１以上の付加的治療薬のいずれを最初に投与してもよい。投与が同時である場合、その組合せを同じ医薬組成物または異なる医薬組成物のいずれで投与してもよい。同じ処方物に組み合わせる場合、それらの化合物および薬剤は安定であり、互いに、また、その処方物の他の成分と適合しなければならないと考えられる。個別に処方される場合、それらは便宜には当技術分野でこのような化合物に関して知られているような方法で、任意の便宜な処方物として提供することができる。
略号
【００９０】
本発明を記載するにあたって、化学元素は元素の周期表に従って識別される。本明細書に用いられる略号および記号は、化学分野の熟練者によるそのような略号および記号の通常の用法に従う。本明細書では次の略号を用いる。
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＡｃＯＨ  酢酸
Ａｃ２Ｏ  無水酢酸
ＢＯＣ  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＣ  無水二炭酸ジ−ｔｅｒｆ−ブチル
セライト（登録商標）  酸洗浄した珪藻シリカからなる濾過補助材
（Manville Corp, Denver, Coloradoの商標）
ＤＭＥ  ジメトキシエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６  重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＳ  ＭＳ  エレクトロスプレー質量分析
ＥｔＯＨ  エタノール
ｈ  時間
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨ  メタノール
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＭＲ  核磁気共鳴法
ｔ−ＢｕＯＭｅ  メチルｔ−ブチル  エーテル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＵＶ  紫外線
【実施例】
【００９１】
次の実施例は本発明を例示する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えるものである。本発明の特定の実施態様を記載するが、当業者ならば、種々の変化および改変が行えることが分かるであろう。他の製造と同様にして、または他の製造の一般法により行われる製造は、時間、温度、後処理条件、試薬量の微細な変化などの慣例のパラメーターにおけるバリエーションを包含し得る。
【００９２】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを記録し、化学シフトは内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場方向へのｐｐｍ（δ）で報告する。ＮＭＲデータに関する略号は次の通り：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝幅広。質量スペクトルはエレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得た。温度は総てセ氏度で報告する。
【００９３】
水素化リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジ−イソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む水素化金属を含む反応は特に断りのない限りアルゴン下で行う。
【００９４】
中間体
中間体１
【化１７】
2011509975.tif 000018
８−ブロモ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン
【００９５】
６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−オール（２１．５ｇ）（合成に関してはＷＯ２００７０１６６１０製法２（ａ）を参照）をＮ２下０℃でＤＭＦ（１５０ｍｌ）中で攪拌し、三臭化リン（１３．５ｍｌ）をゆっくり加えた。この混合物を室温まで温め、９０分間攪拌した。Ｈ２Ｏ（３７５ｍｌ）を加え、固体Ｎａ２ＣＯ３の添加によりｐＨをｐＨ７に調整した。固体を吸引濾過により単離し、焼結体上で吸引しながら２時間乾燥させた後、４５℃で真空乾燥させ、目的化合物を得た（２６．０ｇ、９０％）。1H-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 8.59 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.06 (s, 3H).
【００９６】
中間体２
【化１８】
2011509975.tif 000019
２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン
【００９７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中、中間体１（２５．５ｇ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（２０ｇ）および５％湿潤パラジウム／炭素（４ｇ）加えた。得られた懸濁液を１．５バールで２１時間水素化した。この混合物をセライトで吸引濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ  １：１（２０００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を減圧濃縮した後、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ  ２：１（１６００ｍｌ）で処理した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、目的化合物を得た（１５．８ｇ、９２％）。[ES MS] m/z 161 (MH+).
【００９８】
中間体３
【化１９】
2011509975.tif 000020
１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【００９９】
中間体２（１５．８ｇ）を６Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）中、１１０℃で２時間攪拌した。この混合物を０℃で冷却し、ｐＨを固体ＮａＯＨで６〜７に調整した。沈殿した固体を吸引濾過により単離し、焼結体上で吸引しながら２時間乾燥させ、４５℃で真空乾燥させ、目的化合物を得た（１４．４ｇ、９８％）。[ES MS] m/z 147 (MH+).
【０１００】
中間体４
【化２０】
2011509975.tif 000021
１−（２−プロペン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０１０１】
アルゴン下、０℃にて、乾燥ＤＭＥ（１８０ｍｌ）および乾燥ＤＭＦ（４５ｍｌ）中、中間体３（５．９ｇ）の懸濁液に、ＮａＨ（鉱油中６０％ｗ：ｗ分散物、３．２ｇ）を少量ずつ加えた。４５分間攪拌した後、この混合物を臭化リチウム（８．８ｇ）で処理し、懸濁液を室温まで温めた。４５分間攪拌した後、この混合物を臭化アリル（７ｍｌ）で処理した後、６５℃で３時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した後、ｔ−ＢｕＯＭｅ（３００ｍｌ）を加え、その後、この混合物を１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｌ）で洗浄した。合わせた水相をｔ−ＢｕＯＭｅ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃとヘキサンの勾配（５０〜７５％）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た（４．２９ｇ、５７％）。さらなる量の目的化合物を得るため、合わせた水相をＣＨ２Ｃｌ２で徹底的に抽出した。その後、有機抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃとヘキサンの勾配（５０〜７５％）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た（１．５ｇ、２０％）。[ES MS] m/z 187 (MH+).
【０１０２】
中間体５
【化２１】
2011509975.tif 000022
（２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（メチルヘミアセタールとの混合物）
【０１０３】
１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５０ｍｌ）中、中間体４（５．２ｇ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１３．８ｇ）および四酸化オスミウム（支持ＯｓＯ４  ４ｇ）を連続的に加えた。この混合物を室温で２４時間攪拌した。さらなる量の過ヨウ素酸ナトリウム（１．４ｇ）および四酸化オスミウム（５００ｍｇ）を加え、この混合物をさらに７２時間攪拌した。この混合物を濾過し、固体をＨ２Ｏ（２５０ｍｌ）およびＴＨＦ（１２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５２５／１２５；３７５／１２５および３７５／１２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、目的生成物を得た（５．４ｇ、９０％）。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 9.75 (s, 1/2H), 8.59-8.55 (m, 1H), 8.03-7.85 (m, 2H), 7.50-7.30 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 5.15-4.25 (m, 5H), 3.70 (s, 3H), 3.49 (s, 1/2H), 3.42-3.30 (m, 1H).
【０１０４】
中間体６
【化２２】
2011509975.tif 000023
１，１−ジメチルエチル｛１−［２−（２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル）カルバメート
【０１０５】
ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中、中間体５（１０．２ｇ）の混合物に、１，１−ジメチルエチル−４−ピペリジニルカルバメート（１０．８ｇ、Aldrichから）を加えた。１時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４．４ｇ）を加えた。この反応物を３時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍｌ）を加えた。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５００／７５、４５０／５０および４５０／５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨの勾配を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物を得た（１２．７ｇ、６３％）。[ES MS] m/z 373 (MH+).
【０１０６】
中間体７
【化２３】
2011509975.tif 000024
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル１−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
【０１０７】
ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍｌ）中、中間体６（７．２ｇ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、３５ｍｌ）を加えた。２０時間攪拌した後、得られた固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥させ、６．８ｇの標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, D2O): 8.52 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.82-7.78 (m,1H), 6.99 (d, 1H), 4,66-4.60 (m), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 3H), 3.14-3.03 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H).
【０１０８】
中間体８
【化２４】
2011509975.tif 000025
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０１０９】
０℃にて、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）中、中間体７（２ｇ）の溶液に、ｐＨ１１まで１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えた。次に、この反応物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５（５０ｍｌ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、目的化合物を得た（３８７ｍｇ）。水相を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）で処理し、この混合物を１時間攪拌した。その後、それを濾過し、溶媒を蒸発させ、さらなる量の標題化合物を得た（１．０ｇ）。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.55 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.38 (t, 2H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.73-2.62 (m, 3H), 2.18 (dt, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H); 1.43-1.30 (m, 2H), 1.25-1.13 (m, 2H).
【０１１０】
中間体９
【化２５】
2011509975.tif 000026
２−［１−（エチルオキシ）エテニル］−６−（メチルオキシ）−３−ニトロピリジン
【０１１１】
Ｎ２下、６５℃にて、アセトニトリル（４２００ｍｌ）中、２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（６００ｇ）およびＰｄＣｌ（ＰＰｈ３）２（３３．５ｇ）の懸濁液に、２時間かけて（１−エトキシビニル）−トリブチル−スタンナン（１１８２ｍｌ）を滴下した。得られた懸濁液を６５℃で４時間攪拌した後、一晩室温まで放冷した。この反応混合物を激しく攪拌しながら１０％ＫＦ水溶液（３６００ｍｌ）で急冷し、１時間攪拌した。得られた固体を真空濾過により除去し、アセトニトリル（７×１０００ｍｌ）で洗浄した。層に分け、有機層を３０００ｍｌまで蒸発させた。これをＷｈａｔｍａｎ、ＧＦ／Ｂガラスマイクロファイバー濾紙で濾過し、少量の褐色固体を除去し、ＭｅＣＮ（１８００ｍｌ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ（３６００ｍｌ）を加え、容量を１８００ｍｌまで減らした。シクロヘキサン（３６００ｍｌ）を加え、容量を３０００ｍｌまで減らした。シクロヘキサン（２４００ｍｌ）およびシリカゲル（６００ｇ、１ｗｔ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。固体を真空濾過により除去し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、１：８（４２００ｍｌ）で洗浄した。濾液を１８００ｍｌまで減らした。シクロヘキサン（２４００ｍｌ）を加え、容量を１８００ｍｌまで減らした。シクロヘキサン（３６００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）およびシリカゲル（６００ｇ、１ｗｔ）を加え、１．５時間攪拌した。固体を真空濾過により除去し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：８（４２００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発乾固させた。ＭｅＣＮ（２０００ｍｌ）を加え、蒸発させ、橙色の油状物を得た。
【０１１２】
中間体１０
【化２６】
2011509975.tif 000027
２−フルオロ−１−［６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル］エタノン
【０１１３】
アセトニトリル（２０６０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（８２０ｍｌ）中、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１２８６．４ｇ）の懸濁液に、氷／水浴を用いて温度を＜１５℃に維持しながら、アセトニトリル（１４１６ｍｌ）中の中間体９を１．５時間かけて滴下した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２１４０ｍｌ）で急冷し、３０分間攪拌した。回転蒸発により容量を３２５０ｍｌまで減らした。得られた黄色懸濁液にＥｔＯＡｃ（４４００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（７２０ｍｌ）を加え、１５分間攪拌した。層に分け、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（１０００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ（１０００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（４００ｇ）で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。アセトニトリル（１０００ｍｌ）を加え、蒸発させて橙色の油状物を得、これは放置するとゆっくり固化した。
【０１１４】
中間体１１
【化２７】
2011509975.tif 000028
（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−［６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル１−２−プロペン−１−オン
【０１１５】
Ｎ２下、トルエン（２７００ｍｌ）中、中間体１０（６５７．０ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１５５０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を４時間５０℃で加熱した。シクロヘキサン（２０００ｍｌ）を加え、氷／水浴を用い、この反応混合物を１時間かけてゆっくり＜５℃まで冷却した。沈殿した固体を真空濾過により回収し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、１：１（３×１０００ｍｌ）で洗浄した。黄色固体を炉にて真空下、４０℃で一晩乾燥させた。
【０１１６】
中間体１２
【化２８】
2011509975.tif 000029
（２Ｚ）−１−［３−アミノ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−２−プロペン−１−オン
【０１１７】
ＤＭＦ（１０５００ｍｌ）中、中間体１１（１１４６．７ｇ）の混合物に、ＤＭＦ（１０００ｍｌ）中、５％湿潤パラジウム／炭素（２７４．４ｇ）を加えた。得られた懸濁液を、温度を４５〜５０℃の間に維持しながら、１．０バールで３時間水素化した。この反応混合物を６０℃まで温めた。ＤＭＦ（１８００ｍｌ）を５０℃に温め、加圧フィルターにかけた。この温反応混合物を、加圧フィルターを通して１．０バールで窒素置換し、触媒を除去した。この容器を温ＤＭＦ（２×１５００ｍｌ）ですすいだ。生成物は単離せず、そのまま次の工程で用いた。
【０１１８】
中間体１３
【化２９】
2011509975.tif 000030
３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−オール
【０１１９】
０℃にて、ＤＭＦ中、中間体１２の溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１８４ｍｌ）を滴下した。この反応物を室温まで温め、一晩攪拌した。５０℃での回転蒸発により、この反応混合物の容量を〜２０００ｍｌまで減らし、氷／水浴を用いて黄色懸濁液を１０℃まで冷却した。Ｈ２Ｏ（４０００ｍｌ）を３０分かけてゆっくり加えた。この反応混合物を１時間激しく攪拌した。沈殿した固体を真空濾過により回収しＨ２Ｏ（３０００ｍｌ）、次いでＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、１：１（３×２０００ｍｌ）で洗浄した。この淡褐色固体を炉にて真空下、５０℃で４日間乾燥させた。
【０１２０】
中間体１４
【化３０】
2011509975.tif 000031
８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン
【０１２１】
これは、中間体１に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体１３（１５．８ｇ）から製造し、１９．６ｇ（９３％）の標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 8.86 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.08 (s, 3H).
【０１２２】
中間体１５
【化３１】
2011509975.tif 000032
７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン
【０１２３】
これは、中間体２に関して記載した手順と同様の手順を用い、中間体１４（１２．７ｇ）から製造し、８．３ｇ（９４％）の標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.67 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.08 (s, 3H).
【０１２４】
中間体１６
【化３２】
2011509975.tif 000033
７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０１２５】
これは、中間体３に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体１５（６．４ｇ）から製造し、５．７ｇ（９５％）の標題化合物を得た。[ES MS] m/z 279 (MH+).
【０１２６】
中間体１７
【化３３】
2011509975.tif 000034
７−フルオロ−１−（２−プロペン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０１２７】
これは、中間体４に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体１６（５．０ｇ）から製造し、５．４ｇ（８８％）の標題化合物を得た。[ES MS] m/z 205 (MH+).
【０１２８】
中間体１８
【化３４】
2011509975.tif 000035
７−フルオロ−（２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（メチルヘミアセタールとの混合物）
【０１２９】
これは、中間体５に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体１７（５．４ｇ）から製造し、５．８ｇの標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 9.77 (s, 1/2H), 8.45 (bs, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.59 (d, 1/2H), 7.06 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.05-4.95 (m, 2H), 4.45-4.30 (m, 1H), 3.49 (s, 5/2H), 3.42 (s, 5/2H).
【０１３０】
中間体１９
【化３５】
2011509975.tif 000036
１．１−ジメチルエチル｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
【０１３１】
これは、中間体６に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体１８（５．８ｇ）から製造し、７．２ｇ（６６％）の標題化合物を得た。[ES MS] m/z 391 (MH+).
【０１３２】
中間体２０
【化３６】
2011509975.tif 000037
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
【０１３３】
これは、中間体７に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体１９（１２．７ｇ）から製造し、１３．５ｇの標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, D2O): 8.41 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.70-4.55 (m), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.25 (bd, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H).
【０１３４】
中間体２１
【化３７】
2011509975.tif 000038
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０１３５】
０℃にて、Ｈ２Ｏ（１１０ｍｌ）中、中間体２０（１３．５ｇ）の溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液をｐＨ１１まで加えた。次に、この反応物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５（１２０ｍｌ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、目的化合物を得た（７６０ｍｇ）。水相を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５（１２０ｍｌ）で処理し、この混合物を１時間攪拌した。その後、それを濾過し、溶媒を蒸発させ、さらなる量の標題化合物を得た（８．０ｇ）。1H-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 8.54 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.65-3.15 (m, 4H), 3.35 (d, 2H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.53-2.48 (m), 2.01 (t, 2H), 1.72 (d, 2H), 1.35-1.20 (m, 2H).
【０１３６】
中間体２２
【化３８】
2011509975.tif 000039
８−ブロモ−２，７−ビス（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン
【０１３７】
Ｎ２下、乾燥ＭｅＯＨ（６００ｍｌ）中、中間体１４（６２．５ｇ）の溶液に、ＮａＭｅＯ（ＭｅＯＨ中２５重量％溶液、５２５ｍｌ）を加えた。この混合物を６０℃で２時間攪拌した後、室温まで冷却した。ブライン（８００ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（８００ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）を加えた。この混合物を攪拌し、吸引濾過した。有機相を分離し、水相をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、目的化合物を得た（６０．１ｇ、９２％）。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.54 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.15, 4.16 (s, 6H).
【０１３８】
中間体２３
【化３９】
2011509975.tif 000040
２，７−ビス（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン
【０１３９】
これは、中間体２に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体２２（１５．０ｇ）から製造し、１０．４ｇ（９８％）の標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3):  8.52 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.96 (s, 3H).
【０１４０】
中間体２４
【化４０】
2011509975.tif 000041
７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０１４１】
これは、中間体３に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体２３（３９．７ｇ）から製造し、３６．２（９８％）の標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 11.78 (bs, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 3.86 (s, 3H).
【０１４２】
中間体２５
【化４１】
2011509975.tif 000042
７−メチルオキシ−１−（２−プロペン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０１４３】
これは、中間体４に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体２４（１５．０ｇ）から製造し、１４．５ｇ（７９％）の標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.27 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.00-5.88 (m, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.92-4.89 (m, 2H), 3.94 (s, 3H).
【０１４４】
中間体２６
【化４２】
2011509975.tif 000043
［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアルデヒド
【０１４５】
１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１２０ｍｌ）中、中間体２５（１５．４ｇ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（３５ｇ）および四酸化オスミウム（支持ＯｓＯ４  １１．３ｇ）を連続的に加えた。この混合物を室温で２４時間攪拌した。さらなる量の過ヨウ素酸ナトリウム（３．５ｇ）および四酸化オスミウム（１．２ｇ）を加え、この混合物をさらに７２時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１（３００、２００および１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、目的生成物を得た（１４．９ｇ、９５％）。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 9.72 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.72 (bd, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
【０１４６】
中間体２７
【化４３】
2011509975.tif 000044
１．１−ジメチルエチル（１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１．５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
【０１４７】
これは、中間体６に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体２６（１２．８ｇ）から製造し、１５．３ｇ（６５％）の標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.27 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.17 (bs, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.44 (bs, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.47 (bs, 1H), 2.94 (bd, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.26 (t, 2H), 1.95 (bd, 2H), 1.70 (bs, 2H), 1.44 (s, 9H).
【０１４８】
中間体２８
【化４４】
2011509975.tif 000045
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
【０１４９】
これは、中間体７に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体２７（１５．４ｇ）から製造した。
【０１５０】
中間体２９
【化４５】
2011509975.tif 000046
遊離塩基および二塩酸塩としての１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−メチルオキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０１５１】
これは、中間体２１に記載した手順により、中間体２８から製造し、１１．５ｇ（９９％）の標題化合物を得た1H-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 8.26 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.72 (bs, 2H), 2.92 (bd, 2H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.54-2.48 (m), 2.03 (t, 2H), 1.72 (bd, 2H), 1.35-1.24 (m, 2H).
【０１５２】
中間体３０
【化４６】
2011509975.tif 000047
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバメート
【０１５３】
中間体１８（２００ｍｇ）および１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバメート（１８２ｍｇ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例５（ｃ）、シス−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｆ−ブチルエステル鏡像異性体１を参照）をＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中、アルゴン下で２時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３４ｍｇ）を一度に加え、この混合物を一晩室温で攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）の添加により急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ｖ：ｖのＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％（ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア）で溶出させるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、標題化合物（２４７ｍｇ）を灰白色泡沫として得た。[ES MS] m/z 407 (MH+).
【０１５４】
中間体３１
【化４７】
2011509975.tif 000048
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
【０１５５】
中間体３０（２４０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解させ、この溶液を１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）で処理した。起沸および沈殿の形成が見られた。２時間後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を減圧下で一晩乾燥させ、２２０ｍｇの標題化合物を灰白色固体として得た。[ES MS] m/z 307 (MH+).
【０１５６】
中間体３２
【化４８】
2011509975.tif 000049
１．１−ジメチルエチル（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１．５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
【０１５７】
これは、中間体３０に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体２６（２００ｍｇ）および１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバメート（１７３ｍｇ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例５（ｃ）、シス−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル鏡像異性体１を参照）から製造し、２６３ｍｇの標題化合物を得た。[ES MS] m/z 419 (MH+).
【０１５８】
中間体３３
【化４９】
2011509975.tif 000050
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
【０１５９】
これは、中間体３１に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体３２（２５８ｍｇ）から製造し、２２３ｍｇの標題化合物を得た。
[ES MS] m/z 319 (MH+).
【０１６０】
中間体３４
【化５０】
2011509975.tif 000051
１．１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドオキシ−１−［２−（２−オキソ−１．５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
【０１６１】
これは、中間体３０に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体５（６３９ｍｇ）および１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバメート（２５０ｍｇ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例５（ｃ）、シス−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル鏡像異性体１を参照）から製造し、２５０ｍｇの標題化合物を得た。
【０１６２】
中間体３５
【化５１】
2011509975.tif 000052
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
【０１６３】
これは、中間体３１に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体３４（２５０ｍｇ）から製造し、２５０ｍｇの標題化合物を得た。
【０１６４】
中間体３５ｂ
【化５２】
2011509975.tif 000053
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０１６５】
Ｈ２Ｏ中、中間体３５の溶液に、固体ＮａＨＣＯ３をｐＨ９まで加えた。次に、この反応物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて２８ｍｇの黄色固体を得、この１Ｈ−ＮＭＲは目的化合物と一致しなかった。水相を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、この混合物を室温で攪拌した。次に、それを濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物（遊離塩基）（４５ｍｇ）を得た。1H-NMR (δ, ppm,CDCl3): 8.56 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 4.34-4.25 (m, 1H), 3.66 (bs, 1H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 3H), 2.34 (d, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 5H).
【０１６６】
中間体３６
【化５３】
2011509975.tif 000054
１．１−ジメチルエチル（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−｛２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
【０１６７】
これは、中間体３０に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体２６（２００ｍｇ）および１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバメート（１８２ｍｇ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例５（ｃ）、シス−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル鏡像異性体２を参照）から製造し、２２６ｍｇの標題化合物を得た。[ES MS] m/z 419 (MH+).
【０１６８】
中間体３７
【化５４】
2011509975.tif 000055
１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル）−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
【０１６９】
これは、中間体３１に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体３６（２２３ｍｇ）から製造し、２０９ｍｇの標題化合物を得た。[ES MS] m/z 319 (MH+).
【０１７０】
中間体３８
【化５５】
2011509975.tif 000056
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−（エチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０１７１】
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）とＥｔＯＨ（２ｍｌ）の混合物に水素化ナトリウム（１２４ｍｇ）を加え、それを室温で５分間攪拌した。中間体２１（３００ｍｇ）を加え、この混合物を１０分間１６０℃までマイクロ波加熱した。Ｈ２Ｏを加え、それを２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。水相をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １０％で洗浄し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨを１１に調整した。水層をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの９：１混合物で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、２５５ｍｇの標題化合物を黄色油状物として得た。1H-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 8.25 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.34-4.22 (m, 4H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.40 (t, 3H), 1.21-1.09 (m, 2H). [ES MS] m/z 317 (MH+).
【０１７２】
中間体３９
【化５６】
2011509975.tif 000057
Ｎ−アセチルグリシン酸エチル
【０１７３】
Ａｒ下、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中、Ｎ−アセチルグリシン（３ｇ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４４１ｍｇ）を加えた。この混合物を一晩９０℃で加熱した。冷却した混合物を真空濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３とで分液した。有機相を真空濃縮し、２．５ｇ（６９％）の標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 6.00 (bs, 1H), 4.23 (q, 2H), 4.03 (d, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).
【０１７４】
中間体４０
【化５７】
2011509975.tif 000058
４，５−ジクロロ−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル
【０１７５】
無水ベンゼン（１０ｍｌ）中、中間体３９（１．２ｇ）および塩化チオニル（３．２ｍｌ）の溶液を還流下で１時間加熱した。冷却した混合物を真空濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、５００ｍｇ（２６％）の標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 4.48 (q, 2H), 1.43 (t, 3H). [ES MS]  m/z 226 (MH+).
【０１７６】
中間体４１
【化５８】
2011509975.tif 000059
４，５−ジクロロ−１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド
【０１７７】
Ｎ２下、−７８℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）中、中間体４０（５００ｍｇ）の溶液に、水素化ジ−イソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ溶液、１．６ｍｌ）を滴下した。この溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。次に、さらなるＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ溶液、１．０ｍｌ）を加えた。この反応物を−７８℃で３０分間攪拌した。この溶液に、ＭｅＯＨ／酢酸２：１（６ｍｌ）、次いで、Ｈ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２をゆっくり加えた。合わせた有機相の混合物をブラインで洗浄し、真空濃縮し、７６．３ｍｇの標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 9.73 (s, 1H).
【０１７８】
中間体４２
【化５９】
2011509975.tif 000060
６−メチル−３−（メチルオキシ）−２−ニトロピリジン
【０１７９】
Ｎ２下、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中、６−メチル−２−ニトロ−３−ピリジノール（２．５ｇ）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、ＮａＨ（鉱油中６０％ｗ：ｗ分散物、７１４ｍｇ）の溶液を加えた。この反応物を還流下で１．５時間加熱した後、室温まで冷却した。この溶液にヨードメタン（１．０５ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。次に、さらなるヨードメタン（０．２８ｍｌ）を加えた。１．５時間攪拌した後、イソプロパノール（１０ｍｌ）を加え、この混合物を３０分間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとで分液した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を、出発材料を伴って得た。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２／Ｎａ２ＣＯ３  ９：１で分液した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２．３ｇの標題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 7.39 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
【０１８０】
中間体４３
【化６０】
2011509975.tif 000061
６−（ブロモメチル）−３−（メチルオキシ）−２−ニトロピリジン
【０１８１】
ＣＣｌ４（１０ｍｌ）中、中間体４２（５００ｍｇ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５２５ｍｇ）および過酸化ベンゾイル（３５．８ｍｇ）を加えた。この混合物を還流下で一晩加熱した。その後、さらなる過酸化ベンゾイル（３５．８ｍｇ）を加えた。２４時間還流した後、溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残渣を、溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、１０９ｍｇの標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 7.70 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
【０１８２】
中間体４４
【化６１】
2011509975.tif 000062
３−ヨード−６−メチルピリダジン
【０１８３】
ＨＩ（３ｍｌ）中、３−クロロ−６−メチルピリダジン（５００ｍｇ）の溶液に、ＮａＩ（７８２ｍｇ）を加えた。この反応物を４０℃で４時間、そして７０℃で一晩加熱した。黄色沈殿を濾過した。母液を固体ＮａＯＨで塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、ＨＰＬＣによりほぼ純粋な、１７１．７ｍｇ（２０％）の標題化合物を白色固体として得た。この黄色沈殿を、同じ水相を用いて塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５７９．１ｍｇ（６８％）の純粋な標題化合物を白色固体として得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 7.74 (1H, d), 7.02 (1H, d), 2.66 (3H, s). [ES MS] m/z 221 (MH+).
【０１８４】
中間体４５
【化６２】
2011509975.tif 000063
３−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン
【０１８５】
ＣｕＩ（２６３ｍｇ）とＫＦ（８０ｍｇ）の混合物を、緑がかった色が見られるまで真空下で３０分間加熱した。この系にＮ２を充填し、ＤＭＦ（１．２５ｍｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（１．２５ｍｌ）中、中間体４４（３００ｍｇ）の溶液、次いで、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１８５μｌ）を順次加えた。暗褐色が見られた。室温で５日間攪拌した後も、反応は完了しなかった。ＣｕＩ（２６３ｍｇ）、ＫＦ（８０ｍｇ）およびＣＦ３ＴＭＳ（１８５μｌ）を加え、一晩攪拌を続けた。さらなるＣｕＩ（１３５ｍｇ）、ＫＦ（４０ｍｇ）およびＣＦ３ＴＭＳ（９０μｌ）を加え、室温でさらに１日後、出発材料はほとんど見られなかった。アンモニア水およびｔ−ＢｕＯＭｅを加え、相に分けた。水相をｔ−ＢｕＯＭｅで洗浄した。有機抽出液を合わせた後、アンモニア水、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、７０ｍｇ（３５％）の標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 7.72 (1H, d), 7.53 (1H, d), 2.85 (3H, s). [ES MS] m/z 163 (MH+).
【０１８６】
中間体４６
【化６３】
2011509975.tif 000064
３−（ブロモメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン
【０１８７】
中間体４５（７０ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８４ｍｇ）、アゾビスイソブチロニトリル（１４．１ｍｇ）およびＣＣｌ４（３ｍｌ）の混合物を還流下で２日間加熱した。溶媒を真空下で蒸発乾固させた。得られた残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物を用いるシリカゲル（ＡＩＴ、Ｆｌａｓｈｓｍａｒｔ  ＢＰ−ＳＵＰ、２０〜４０μｍ）でのクロマトグラフィーカラムのより精製し、１４ｍｇ（１４％）の標題化合物を１５．３ｍｇ（１１％）の二臭化誘導体とともに得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 7.90 (1H, d), 7.86 (1H, d), 4.83 (2H, s). [ES MS] m/z 241 and 243 (MH+).
【０１８８】
中間体４７
【化６４】
2011509975.tif 000065
（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジニル）メタノール
【０１８９】
４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルピリジン１−オキシド（８４０ｍｇ）（合成に関しては、J. Med. Chem., 1989, 32, 1970-1977を参照）をＡｃ２Ｏ（６ｍｌ）中で１時間還流した。Ｈ２Ｏを加えた後、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨを９に調整した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、酢酸（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジニル）メチル（主）と（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジニル）メタノールの混合物７００ｍｇを得た。この混合物を３５％ＨＣｌ水溶液（４ｍｌ）およびＨ２Ｏ（４ｍｌ）に溶解させ、３０分間還流した。Ｈ２Ｏを加えた後、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨを９〜１４に調整した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、４７５ｍｇの標題化合物を無色の油状物として得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.43 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.74 (d, 2H).
【０１９０】
中間体４８
【化６５】
2011509975.tif 000066
４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジンカルバルデヒド
【０１９１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中、中間体４７（２００ｍｇ）の溶液に、酸化マンガン（８６１ｍｇ）を加えた。この懸濁液を一晩攪拌し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させた。濾液を真空濃縮し、１３０ｍｇ（６６％）の標題化合物を黄色油状物として得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 10.00 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.06 (d, 1H).
【０１９２】
中間体４９
【化６６】
2011509975.tif 000067
５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリル
【０１９３】
ＤＭＦ（４ｍｌ）中、３，６−ジブロモ−２−メチルピリジン（２００ｍｇ）、シアン化亜鉛（１４０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２．４ｍｇ）の混合物を１００℃で１０時間加熱した。次に、過剰量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９３ｍｇ）を加えた。この混合物を１４０℃で２０時間加熱した。冷却後、この反応物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した（３回）。次に、合わせた水層をＥｔＯＡｃで洗浄した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、３１４ｍｇの褐色の粘稠な固体を得た。これを、溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：２を用いるＢｉｏｔａｇｅで精製し、８９ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。[ES MS] m/z 197 (MH+).
【０１９４】
中間体５０
【化６７】
2011509975.tif 000068
５−ブロモ−６−メチル−ピリジンカルボン酸エチル
【０１９５】
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中、中間体４９（８９ｍｇ）とボラン−テトラヒドロフラン複合体（０．２３ｍｌ）の混合物をアルゴン下で一晩還流させた。ＬＣＭＳにより出発材料が検出されなくなるまでのＥｔＯＨ中、ボラン−テトラヒドロフラン複合体を加えた。溶媒を真空で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとで分液し、Ｎａ２ＳＯ４カートリッジを取り付けた相分離器に通した。溶媒を真空で除去し、８７ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。[ES MS] m/z 266 (M+Na).
【０１９６】
中間体５１
【化６８】
2011509975.tif 000069
（５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジニル）メタノール
【０１９７】
０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍｌ）中、中間体５０（２００ｍｇ）の懸濁液に、水素化ジ−イソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ溶液、１．１ｍｌ）を加えた。この溶液を０℃で８時間攪拌した。次に、さらなるＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン１．５Ｍ溶液、１．１ｍｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。この溶液に飽和酒石酸ＮａＫ水溶液、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。このエマルションを激しく攪拌した。相に分け、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、目的生成物を得た（１５５ｍｇ、９６％）。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 7.78 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.68 (d, 2H), 3.55 (t, 1H), 2.67 (s, 3H). [ES MS] m/z 202 (MH+).
【０１９８】
中間体５２
【化６９】
2011509975.tif 000070
５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジンカルバルデヒド
【０１９９】
これは、中間体４８に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体５１（１５５ｍｇ）から製造し、８１ｍｇ（５３％）の標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 10.01 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 2.78 (s, 3H).
【０２００】
中間体５３
【化７０】
2011509975.tif 000071
（４−メチル−１．３−チアゾール−２−イル）メタノール
【０２０１】
０℃にて、ＴＨＦ（３ｍｌ）およびＥｔＯＨ（３ｍｌ）中、４−メチル−１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド（３００ｍｇ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２６７ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。この懸濁液を２時間攪拌し、得られた塩を濾去した。濾液を真空濃縮し、２５２ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 7.43 (d, 1H), 7.37(d, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.53(s, 3H).
【０２０２】
中間体５４
【化７１】
2011509975.tif 000072
（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メタノール
【０２０３】
ＤＭＦ中、中間体５３（２５２ｍｇ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３８５ｍｇ）を加えた。この混合物を還流下で一晩加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残渣を、溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、９５ｍｇの標題化合物を褐色固体として得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 4.86 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
【０２０４】
中間体５５
【化７２】
2011509975.tif 000073
５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド
【０２０５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中、中間体５４（９５ｍｇ）の溶液に、酸化マンガン（１１８ｍｇ）を加えた。この混合物を還流下で一晩加熱した。次に、さらなるＭｎＯ２（７９ｍｇ）を加えた。一晩還流した後、冷却した溶液をセライトで濾過し、対応する濾液を真空濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、５０ｍｇの標題化合物を黄色油状物として得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 9.82 (s, 1H), 2.52 (s, 3H).
【０２０６】
中間体５６
【化７３】
2011509975.tif 000074
４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド
【０２０７】
−７８℃にて、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、２．２ｍｌ）の溶液に、４，５−ジメチル−１，３−チアゾール（３６０μｌ）を加えた。−７８℃で１時間攪拌した後、ＤＭＦ（２８６μｌ）を加え、この反応物を室温まで温めた。溶媒を真空下で蒸発させた。Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌを加え、水相をＣＨ２Ｃｌ２で数回洗浄した。合わせた有機層をＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、３１０ｍｇの標題化合物を黄色油状物として得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 9.84 (s, 1H), 2.47(s, 3H), 2.44 (s, 3H).
【０２０８】
中間体５７
【化７４】
2011509975.tif 000075
２−（ブロモメチル）−６−クロロピラジン
【０２０９】
これは、中間体４６に記載した手順により、２−クロロ−６−メチルピラジン（２００ｍｇ）から製造した。得られた残渣を、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、５５ｍｇ（１７％）の標題化合物を１５．３ｍｇ（１１％）の二臭化誘導体とともに得た。 1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.63 (s, 1H) 8.54 (s, 1H), 4.52 (s, 2H).
【０２１０】
中間体５８
【化７５】
2011509975.tif 000076
５，６−ジクロロ−３−ピリジンカルバルデヒド
【０２１１】
ＣＨ２Ｃｌ２中、（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）メタノール（２００ｍｇ）の溶液に、モレキュラーシーブス（３Ａ）（５５ｍｇ）および４−メチル−(-methy-)モルホリン−Ｎ−オキシド（１９８ｍｇ）を加え、室温で１０分間攪拌した。次に、過ルテニウム酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム（ＶＩＩ）（３８ｍｇ）を加え、一晩攪拌した。この反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発乾固させた。得られた残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーカラムにより精製し、４４ｍｇ（２２％）の標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 10.09 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.25 (s, 1H).
【０２１２】
中間体５９
【化７６】
2011509975.tif 000077
４−フルオロ−３−メチル安息香酸メチル
【０２１３】
ＭｅＯＨ（４．５ｍｌ）中、４−フルオロ−３−メチル安息香酸（３００ｍｇ）の懸濁液に、塩化チオニル（１４２μｌ）を滴下した。この溶液を室温で一晩攪拌し、真空濃縮し、２９７ｍｇの標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 7.92-7.84 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.32 (d, 3H).
【０２１４】
中間体６０
【化７７】
2011509975.tif 000078
（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノール
【０２１５】
これは、中間体５１に関して記載したものと同様の手順を用い、５９（２９７ｍｇ）から製造し、２４０ｍｇ（９７％）の標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 7.24-7.16 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 4.63 (d, 2H), 2.28 (s, 3H).
【０２１６】
中間体６１
【化７８】
2011509975.tif 000079
４−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド
【０２１７】
これは、中間体４８に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体６０（２４０ｍｇ）から製造し、１５０ｍｇ（６１％）の標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 9.94 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 2.37 (d, 3H).
【０２１８】
中間体６２
【化７９】
2011509975.tif 000080
４−ブロモ−３−メチル安息香酸
【０２１９】
これは、中間体５９に関して記載したものと同様の手順を用い、４−ブロモ−３−メチル安息香酸（３００ｍｇ）から製造し、３１５ｍｇ（９８％）の標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 7.91 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
【０２２０】
中間体６３
【化８０】
2011509975.tif 000081
（４−ブロモ−３−メチルフェニル）メタノール
【０２２１】
これは、中間体５１に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体６２（３００ｍｇ）から製造し、２１２ｍｇ（８１％）の標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 7.52 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.64 (d, 2H), 2.41 (s, 3H).
【０２２２】
中間体６４
【化８１】
2011509975.tif 000082
４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒド
【０２２３】
これは、中間体５８に関して記載したものと同様の手順を用い、中間体６３（２０５ｍｇ）から製造し、６２ｍｇ（３１％）の標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 9.96 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 2.49 (s, 3H).
【０２２４】
中間体６５
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンカルバルデヒド（実施例１１３の製造に使用）
【化８２】
2011509975.tif 000083
【０２２５】
（ａ）［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］メタノール
窒素下、０℃にて、ＤＣＭ（５ｍｌ）中、２−トリフルオロメチル−４−ピリミジンカルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ溶液、１．６２ｍｌ、２．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で６時間攪拌した後、ＴＬＣは出発材料が存在しないことを示した。この反応物をＭｅＯＨの添加により急冷した。次に、真空下で溶媒を除去し、この反応の粗生成物をＤＣＭに溶解させ、有機相を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］メタノール（１０３ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、６０％）を、次の工程で用いるのに十分純粋な褐色の油状物として得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.90 (1H, d), 7.63 (1H, d), 4.90 (2H, s).
【０２２６】
（ｂ）標題化合物：２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンカルバルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中、［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］メタノール（６２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１７７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。さらなる量のデス・マーチン・ペルヨージナン（８８５ｍｇ）を加え、この混合物をさらに２４時間攪拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加により急冷した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンカルバルデヒド（１１３ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ、９５％）を、次の工程で用いるのに十分純粋な黄色油状物として得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 10.13 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.02 (1H, d).
【０２２７】
中間体６６．
４，６−ジメチル−２−ピリジンカルバルデヒド（実施例１１４の製造に使用）
【化８３】
2011509975.tif 000084
【０２２８】
（ａ）４，６−ジメチル−２−ピリジンカルボン酸メチル
室温のメタノール（６ｍｌ）中、４，６−ジメチル−２−ピリジンカルボン酸（４００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．１９３ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ）を注意深く加え、この混合物をこの温度で攪拌した。反応をＬＣＭＳによりモニタリングした。翌日、さらなる塩化チオニル（０．１９３ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。８日後、ＬＣＭＳはほぼ完全な変換を示した。真空下で溶媒を除去し、次の工程で用いるのに十分純粋な４，６−ジメチル−２−ピリジンカルボン酸メチル（５７５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.10 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
【０２２９】
（ｂ）（４，６−ジメチル−２−ピリジニル）メタノール
窒素下、０℃にて、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）およびジクロロメタン（４ｍｌ）中、４，６−ジメチル−２−ピリジンカルボン酸メチル（５７５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）塩酸塩の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（３．９４ｍｌ、３．９４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この混合物を室温で一晩温めた。１８時間後、ＬＣＭＳはほぼ完全な変換を示した。この反応物を０℃まで冷却し、酢酸エチルおよび飽和酒石酸Ｎａ−Ｋ溶液を加えた。抽出後、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。（４，６−ジメチル−２−ピリジニル）メタノール（３０６．２ｍｇ、２．２３２ｍｍｏｌ、収率８５％）は、次の工程で用いるのに十分純粋な褐色固体として得られた。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 6.86 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
【０２３０】
（ｃ）標題化合物：４，６−ジメチル−２−ピリジンカルバルデヒド
室温にて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍｌ）中、（４，６−ジメチル−２−ピリジニル）メタノール（３０６ｍｇ、２．２３１ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（７７６ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をこの温度で攪拌した。進行をＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によりモニタリングした。ほぼ完全な変化を得るには、酸化マンガン（７７６ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の２回の追加と４８時間が必要であった。固体を濾去し、溶媒を蒸発させた。次の工程で用いるのに十分純粋な４，６−ジメチル−２−ピリジンカルバルデヒド（１９２ｍｇ、１．４２１ｍｍｏｌ、収率６３．７％）を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 10.03 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
【０２３１】
中間体６７
【化８４】
2011509975.tif 000085
５−クロロ−６−エチル−３−ピリジンカルバルデヒド（実施例１２７の製造に使用）
【０２３２】
（ａ）（５−クロロ−６−エチル−３−ピリジニル）メタノール
５，６−ジクロロ−３−ピリジンメタノール（５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１６５ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（２０６ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１６．８ｍｌ）の混合物に、ジエチル亜鉛（５．６７ｍｌ、５．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を還流下で１６時間加熱した後、室温まで冷却し、ｐＨ＝７までＨＣｌ水溶液を加えることにより急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗反応物を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物（５−クロロ−６−エチル−３−ピリジニル）メタノール（１０３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、収率２１．３７％）を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.34 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.94 (q, 2H), 1.27 (t, 3H). [ES MS] m/z 172 (MH+).
【０２３３】
（ｂ）標題化合物：５−クロロ−６−エチル−３−ピリジンカルバルデヒド
（５−クロロ−６−エチル−３−ピリジニル）メタノール（１０３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解させ、酸化マンガン（ＩＶ）（６２０ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩攪拌した。酸化マンガン（ＩＶ）（２６１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応が完了した。この反応混合物を濾過し、蒸発させ、次の工程で用いるのに十分純粋な５−クロロ−６−エチル−３−ピリジンカルバルデヒド（５２ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、収率５１．１％）を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 10.07 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 3.08 (q, 2H), 1.31 (t, 3H).
【０２３４】
中間体６８
５，６−ジメチル−３−ピリジンカルバルデヒド（実施例１２５の製造に使用）
【化８５】
2011509975.tif 000086
【０２３５】
（ａ）５，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸メチル
アルゴン下、ジオキサン（６．５ｍｌ）中、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（５９５ｍｇ、２．３７５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリメチルボロキシン（１．３２８ｍｌ、９．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、シリカパッドで濾過し、濃縮し、８５７ｍｇの粗材料を得た。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、２０ｇシリカゲルカートリッジおよび溶出剤としてのヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２７６ｍｇの目的化合物を得た。
【０２３６】
（ｂ）（５，６−ジメチル−３−ピリジニル）メタノール
窒素下、−７８℃にて、ＤＣＭ（６ｍｌ）中、５，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸メチル（２７６ｍｇ、１．６７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ溶液、３．３４ｍｌ、５．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。この溶液に、飽和酒石酸ＮａＫ水溶液、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、１７５ｍｇの粗材料を得た。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、５ｇシリカゲルカートリッジおよび溶出剤としてのＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１０５ｍｇの目的化合物を得た。
【０２３７】
（ｃ）標題化合物：５，６−ジメチル−３−ピリジンカルバルデヒド
ＤＣＭ（４ｍｌ）中、（５，６−ジメチル−３−ピリジニル）メタノール（１０５ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（５３２ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、過剰量のＭｎＯ２（３３３ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を加え、その後、この混合物をさらに３時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、蒸発させ、５１ｍｇの標題化合物を得た。1H-NMRδ, ppm, CDCl3): 10.05 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
【０２３８】
中間体６９
５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジンカルバルデヒド（実施例１２６の製造に使用）
【化８６】
2011509975.tif 000087
【０２３９】
（ａ）５−ブロモ−６−ヨード−Ｓ−ピリジンカルボン酸メチル
プロピオニトリル（３０ｍｌ）中、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードトリメチルシラン（０．６８９ｍｌ、３．９９ｍｍｏｌ）、次いで、ヨウ化ナトリウム（１．７９５ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をＨ２Ｏに溶解させた。２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨを塩基性に調整し、ＤＣＭを加えた。有機相を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１．２ｇ（７９％）の目的化合物を黄色固体として得た。1H-NMR(δ, ppm, CDCl3): 8.84 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 3.96 (s, 3H).
【０２４０】
（ｂ）５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸メチル
方法Ａ
窒素下、ジオキサン（５ｍｌ）中、５−ブロモ−６−ヨード−Ｓ−ピリジンカルボン酸メチル（２３２ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８１ｍｇ、２．０３６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリメチルボロキシン（０．０９５ｍｌ、０．６７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で加熱し、さらなるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を、ＨＰＬＣにより出発材料が検出されなくなるまで数回に分けて加えた。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。この反応の粗生成物を、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、５ｇシリカゲルカートリッジおよびヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（７５ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。1H-NMR(δ, ppm, CDCl3): 9.01 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.74 (s, 3H). MS (ES+) m/z 230 (MH+).
【０２４１】
方法Ｂ
アルゴン下、ジオキサン（５ｍｌ）中、５−ブロモ−６−クロロ−Ｓ−ピリジンカルボン酸メチル（４００ｍｇ、１．５９７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３１ｍｇ、２．３９５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリメチルボロキシン（０．４４６ｍｌ、３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０で５時間加熱した。この反応混合物を冷却し、シリカパッドで濾過し、濃縮し、１７６ｍｇの粗材料を得た。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、５ｇ球状(espherical)シリカゲルカートリッジおよび溶出剤としてのヘキサンとＤＣＭの混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７６ｍｇの目的化合物と副生成物としての８４ｍｇの６−クロロ−５−メチル−３−ピリジンカルボン酸メチルを得た。MS (ES+) m/z 230 (MH+).
【０２４２】
（ｃ）（５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メタノール
窒素下、−７８℃にて、ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中、５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸メチル（７６ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ溶液、０．６６１ｍｌ、０．９９１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。この溶液に、飽和酒石酸ＮａＫ水溶液、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、次の工程で用いるのに十分純粋な５６ｍｇの５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メタノール（５６ｍｇ、８４％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, CDCl3): 8.45 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.70 (s, 3H).
【０２４３】
（ｄ）標題化合物：５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジンカルバルデヒド
ＤＣＭ（２ｍｌ）中、（５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メタノール（５６ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（１９３ｍｇ、２．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、過剰量のＭｎＯ２（１２０ｍｇ、１．３８６ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物をさらに３時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、蒸発させ、次の工程で用いるのに十分純粋な３０ｍｇの標題化合物を得た。1H-NMR(δ, ppm, CDCl3): 10.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 2.75 (s, 3H).
【０２４４】
中間体７０
５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジンカルバルデヒド（実施例１２８の製造に使用）
【化８７】
2011509975.tif 000088
【０２４５】
（ａ）（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノール
Ｎ２下、０℃にて、ＤＣＭ（１２ｍｌ）中、２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（３ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５  Ｍ溶液、１９．２０ｍｌ、２８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で２０時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ）は、出発材料が残っていることを示した。次に、さらなるＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン１．５Ｍ溶液、１０ｍｌ）を加えた。この反応物を０℃で２０時間攪拌した。この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１．５ｇ（５３％）の標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 7.77 (d, 1H); 4.77 (bs, 2H)
【０２４６】
（ｂ）（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノール
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中、（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノール（４．４ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．４２ｍｌ、２４．６９ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．９４７ｍｌ、２４．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２９７ｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、耐圧試験管でこの混合物を１１０℃で６時間加熱した。粗生成物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、７０ｇ球状シリカゲルカートリッジおよび溶出剤としてのＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次の工程で用いるのに十分純粋な２．０ｇ（４１％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.18 (d, 1H); 7.70 (dd, 1H); 4.78 (bs, 2H); 1.93 (bs, 1H)
[ES MS] m/z 162 (MH+)
【０２４７】
（ｃ）（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）メタノール
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中、（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノール（１．３ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．３４ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１．１２５ｍｌ、８．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４６５ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を耐圧試験管にて１１０℃で２０時間加熱した。得られた混合物をＨ２Ｏで急冷し、ＡｃＯＥｔで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、２５ｇ球状シリカゲルカートリッジおよび溶出剤としてのＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５６０ｍｇの標題化合物をＰｈ３ＰＯとともに得た。これを再び水で洗浄しおよびＡｃＯＥｔで抽出してＰｈ３ＰＯを除去した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、次の工程で用いるのに十分純粋な４６８ｍｇ（３９％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.27 (d, 1H); 7.55 (dd, 1H); 4.74 (bs, 2H); 2.49 (s, 3H)
[ES MS] m/z 142 (MH+)
【０２４８】
（ｄ）標題化合物
ＤＣＭ（４ｍｌ）中、（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）メタノール（４６８ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｒＯ２(Magtrieve)（４．２ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３５℃で４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）は、出発材料が残っていることを示した。過剰量のＣｒＯ２(Magtrieve)（２．８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３５℃で４８時間攪拌した。固体を濾去し、溶媒を蒸発させ、１４４ｍｇ（２８％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 10.32 (s, 1H); 8.57 (d, 1H); 7.81 (dd, 1H); 2.87 (s, 3H)
[ES MS] m/z 140 (MH+).
【０２４９】
中間体７１
５，６−ジクロロ−３−ピリジンカルバルデヒド（実施例１２９の製造に使用）
【化８８】
2011509975.tif 000089
【０２５０】
ＣＨ２Ｃｌ２中、（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）メタノール（２００ｍｇ）の溶液に、モレキュラーシーブス（３Ａ）（５５ｍｇ）および４−メチル−(-methy-)モルホリン−Ｎ−オキシド（１９８ｍｇ）を加え、室温で１０分間攪拌した。次に、過ルテニウム酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム（ＶＩＩ）（３８ｍｇ）を加え、一晩攪拌した。この反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発乾固させた。得られた残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーカラムにより精製し、４４ｍｇ（２２％）の標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 10.09 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.25 (s, 1H).
【０２５１】
実施例
実施例１
【化８９】
2011509975.tif 000090
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２５２】
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中、中間体２１（６６２ｍｇ）の溶液に、５−ブロモ−２−ピリジンカルバルデヒド（４０４ｍｇ、Alfa Aesarから）を加えた。数分間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）（１．４５ｇ）を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌し、さらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を、出発材料がＬＣＭＳにより検出されなくなるまで数回に分けて加えた。真空下で溶媒を除去して乾固させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、４９０ｍｇ（４９％）の標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.60 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.97 (bd, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.57-2.46 (m, 1H), 2.18 (bt, 2H), 1.92 (bd, 2H), 1.51-1.34 (m, 2H). [ES MS] m/z 460 (MH+).
【０２５３】
実施例１ｂ
【化９０】
2011509975.tif 000091
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−２−ピリジニル）メチル１アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
【０２５４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）中、実施例１（２４ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、２６μｌ）を滴下した。この混合物を室温で１０分間攪拌した後、溶媒を真空濃縮し、目的生成物（２８ｍｇ）を得た。1H-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 10.94-10.64 (m, 1H), 9.81-9.64 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.37-8.27 (m, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.64-4.45 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.85-3.63 (m, 1H), 3.11-2.93 (m, 2H), 2.26-1.90 (m, 4H). [ES MS] m/z 460 (MH+).
【０２５５】
実施例２
【化９１】
2011509975.tif 000092
１−［２−（４−｛［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２５６】
１，２−ジクロロエタン（８ｍｌ）中、中間体２９（２１０ｍｇ）の溶液に、２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒド（８０ｍｇ、COMBI-BLOCKSから）を加えた。数分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７８ｍｇ）を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌し、さらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を、出発材料がＬＣＭＳにより検出されなくなるまで数回に分けて加えた。真空下で溶媒を除去して乾固させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、１１０ｍｇ（５５％）の標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.28 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.36 (t, 2H), 3.99 (bd, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.97 (bd, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.60-2.48 (m, 1H), 2.19 (bt, 2H), 1.89 (bd, 2H), 1.47-1.30 (m, 2H). [ES MS] m/z 478 (MH+).
【０２５７】
実施例２ｂ
【化９２】
2011509975.tif 000093
１−［２−（４−｛［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【０２５８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）中、実施例２（８３ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、８７μｌ）を滴下した。この混合物を室温で１０分間攪拌した後、溶媒を真空濃縮し、目的生成物を得た（８７．５ｍｇ）。1H-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 8.30-8.29 (m,1H), 7.88 (d, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.51-4.41 (m,  2H), 4.29-4.22 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.89-2.72 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.57-1.44 (m, 2H). [ES MS]  m/z 478  (MH+).
【０２５９】
実施例３
【化９３】
2011509975.tif 000094
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２６０】
１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中、中間体２１（７００ｍｇ）の溶液に、３，４−ジクロロベンズアルデヒド（４０１ｍｇ、Flukaから）を加えた。数分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ）を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去して乾固させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、４９５ｍｇの標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 8.55 (d, 1H), 8.00-7.91 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.22-1.09 (m, 2H). [ES MS] m/z 449 (MH+).
【０２６１】
実施例３ｂ
【化９４】
2011509975.tif 000095
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
【０２６２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中、実施例３（４６８ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、５２０μｌ）を滴下した。この混合物を室温で１０分間攪拌し、溶媒を真空濃縮し、目的生成物（５４３ｍｇ）を得た。1H-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 10.90-10.78 (m, 1H), 9.76-9.66 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 840-8.26 (m, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.65-4.55 (m, 2H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.19-3.03 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.13-1.98 (m, 2H). [ES MS] m/z 449 (MH+).
【０２６３】
実施例４
【化９５】
2011509975.tif 000096
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２６４】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）とＭｅＯＨ（３ｍｌ）の混合物中、中間体２８（１００ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍｌ）の溶液に、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルバルデヒド（４２ｍｇ、Aldrichから）を加えた。３０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６７ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で攪拌し、さらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６６８ｍｇ）を、出発材料がＬＣＭＳにより検出されなくなるまで数回に分けて加えた。真空下で溶媒を除去して乾固させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、１５ｍｇの標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 8.69 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.34 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 2.92-2.89 (m,  2H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.27-1.15 (m, 2H). [ES MS] m/z 462 (MH+).
【０２６５】
実施例４ｂ
【化９６】
2011509975.tif 000097
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【０２６６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）中、実施例４（７６ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、８２μｌ）を滴下した。この混合物を室温で１０分間攪拌し、溶媒を真空濃縮し、目的生成物（７８ｍｇ）を得た。1H-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 8.30-8.29 (m,1H), 7.88 (d, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.51-4.41 (m, 2H), 4.29-4.22 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.89-2.72 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.57-1.44 (m,2H). [ES MS]  m/z 478  (MH+).
【０２６７】
実施例５
【化９７】
2011509975.tif 000098
１−［２−（４−｛[（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２６８】
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍｌ）とＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）の混合物中、中間体２９（１０５ｍｇ）の溶液に、中間体６１（４８ｍｇ）を加えた。数分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２３ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、中間体６１（３０ｍｇ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３および数滴の酢酸を、出発材料がＬＣＭＳにより検出されなくなるまで数回に分けて加えた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（勾配溶出：１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ、ｕｖ検出２５４ｎｍ）により精製し、標題化合物を塩として得た。得られた化合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、２０ｍｇの標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.28 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.24 (bd, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.93 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.99 (bd, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.26 (bd, 3H), 2.19 (bt, 2H), 1.91 (bd, 2H), 1.49-1.36 (m, 2H). [ES MS] m/z 425 (MH+).
【０２６９】
実施例６
【化９８】
2011509975.tif 000099
１−［２−（４−｛[（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２７０】
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中、中間体２９（１００ｍｇ）の溶液に、中間体５６（５７ｍｇ）を加えた。１時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が起こっていないことを示した。溶媒を真空下で蒸発乾固させ、５ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５２ｍｇ）を加え、この反応物を一晩攪拌下に置いた。溶媒を真空下で蒸発乾固させた。Ｈ２Ｏ／ＮａＨＣＯ３  １０％を加え、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８０：２０を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、３３ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.27 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.37 (t, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.71-2.51 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (t, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.53-1.34 (m, 2H). [ES MS ] m/z 428 (MH+).
【０２７１】
実施例７
【化９９】
2011509975.tif 000100
１−［２−（４−｛[（４，５−ジクロロ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２７２】
１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中、中間体２９（１２８ｍｇ）の溶液に、中間体４１（７６ｍｇ）を加えた。３０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９３ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、２９３ｍｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去して乾固させ、Ｈ２Ｏを加え、ＮａＯＨ水溶液でｐＨを１１に調整した。この反応混合物にＣＨ２Ｃｌ２を加え、有機相を抽出した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた化合物を０．５Ｎ  ＮａＯＨに溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、３２ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.28 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 4.36 (t, 2H), 4.02 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.19 (dt, 2H), 1.91 (bd, 2H), 1.49-1.32 (m, 2H). [ES MS]  m/z 468 (MH+).
【０２７３】
実施例８
【化１００】
2011509975.tif 000101
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２７４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の混合物中、中間体８（１．５ｇ）の溶液に、３，４−ジクロロベンズアルデヒド（９６５ｍｇ、Flukaから）を加えた。３０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ）を加えた。この混合物を室温で３時間攪拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２勾配（０〜２０％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を白色固体として得た（１．５８ｇ、６７％）。1H-NMR (δ, ppm,CDCl3): 8.55 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.97 (d, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.18 (t, 2H), 1.87 (d, 2H), 1.42 (m, 4H). [ES MS] m/z 431 (MH+).
【０２７５】
実施例８ｂ
【化１０１】
2011509975.tif 000102
１−［２−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
【０２７６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中、実施例８（９４０ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、１．１ｍｌを滴下した。この混合物を室温で１０分間攪拌し、溶媒を真空濃縮し、目的生成物（１．０４ｇ）を得た。1H-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 10.97-10.85 (m, 1H), 9.82-9.67 (m, 2H), 8.56 (d, 1H), 8.32-8.16 (m, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.74-7.58 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 4.68-4.52 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.83-3.66 (m, 1H), 3.21-3.04 (m, 2H), 2.40-1.90 (m, 4H). [ES MS] m/z 431 (MH+).
【０２７７】
実施例９
【化１０２】
2011509975.tif 000103
１−［２−（４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２７８】
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中、中間体８（６０ｍｇ）の溶液に、６−ブロモ−３−ピリジンカルバルデヒド（３９ｍｇ、Aldrichから）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で攪拌し、さらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を、出発材料がＬＣＭＳにより検出されなくなるまで数回に分けて加えた。真空下で溶媒を除去して乾固させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（勾配溶出：１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、Ｘ−ｔｅｒｒａ  １９×１５０ｍｍ、ｕｖ検出２５４ｎｍ）により精製し、４２ｍｇ（４３％）の標題化合物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.54 (d, 1H), 7.91 (d, 1 H), 7.80 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.90 (bd, 2H), 1.25-1.70 (m, 4H). [ES MS]  m/z 447 (MH+).
【０２７９】
実施例１０
【化１０３】
2011509975.tif 000104
７−フルオロ−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２８０】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）の混合物中、中間体２０（９０ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍｌ）の溶液に、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルバルデヒド（４１ｍｇ、Apolloから）を加えた。３０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で攪拌し、さらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６００ｍｇ）および数滴の酢酸を、出発材料がＬＣＭＳにより検出されなくなるまで数回に分けて加えた。真空下で溶媒を蒸発乾固させ、Ｈ２Ｏを加え、３０％アンモニア水でｐＨを１１に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、４５ｍｇ（４４％）の標題化合物を白色固体として得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.67 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.53 (bd, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.97 (bd, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.19 (t, 2H), 1.92  (bd, 2H), 1.46-1.36 (m, 2H). [ES MS]  m/z 450 (MH+).
【０２８１】
実施例１１
【化１０４】
2011509975.tif 000105
１−［２−（４−｛[（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２８２】
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）とＭｅＯＨ（０．６ｍｌ）の混合物中、中間体２８（１８９ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．２ｍｌ）の溶液に、３，４−ジクロロベンズアルデヒド（７６ｍｇ、Flukaから）を加えた。３０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で攪拌し、さらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９００ｍｇ）を、出発材料がＬＣＭＳにより検出されなくなるまで数回に分けて加えた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの８：２混合物で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、８２ｍｇ（４０％）の標題化合物を白色固体として得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.28 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.25 (bd, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 2.99 (bd, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.58-2.45 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.95 (d, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H). ES MS]  m/z 461 (MH+).
【０２８３】
実施例１１ｂ
【化１０５】
2011509975.tif 000106
１−［２−（４−｛[（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【０２８４】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中、実施例１１（１４．３ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、１５．５μｌ）を滴下した。この混合物を室温で１０分間攪拌し、溶媒を真空濃縮し、目的生成物（１２ｍｇ）を得た。1H-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 8.28 (d, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.40-4.36 (m, 2H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.13-1.97 (m, 4H), 1.50-1.45 (m, 2H). [ES MS] m/z 461 (MH+).
【０２８５】
実施例１１ｃ
【化１０６】
2011509975.tif 000107
１−［２−（４−｛[（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
【０２８６】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中、実施例１１（２３０ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、２４９μｌ）を滴下した。この混合物を室温で１０分間攪拌し、溶媒を真空濃縮し、目的生成物（２５９ｍｇ）を得た。1H-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 11.32-11.18 (m, 1H), 9.75-9.56 (m, 2H), 8.31 (d, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.74-7.57 (m, 3H), 6.69 (d, 1H), 4.72-4.58 (m,  2H), 4.24-4.16 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.86-3.65 (m, 2H), 3.27-3.02 (m, 3H), 2.43-1.93 (m, 4H). [ES MS]  m/z 461 (MH+).
【０２８７】
実施例１２
【化１０７】
2011509975.tif 000108
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２８８】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）の混合物中、中間体２８（１００ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍｌ）の溶液に、４−クロロベンズアルデヒド（３４ｍｇ、Flukaから）を加えた。３０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６７ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で攪拌し、さならなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６６８ｍｇ）を、出発材料がＬＣＭＳにより検出されなくなるまで数回に分けて加えた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８５：１５を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、６６ｍｇ（５９％）の標題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.25 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.22-7.34 (m, 5H), 6.73 (d, 1H), 4.44 (t, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.07 (bd, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.59 (bs, 1H), 2.31 (bs, 2H), 1.96 (d, 2H), 1.41-1.60 (m, 2H). [ES MS]  m/z 427 (MH+).
【０２８９】
実施例１２ｂ
【化１０８】
2011509975.tif 000109
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
【０２９０】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中、実施例１２（２０５ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、２４０μｌ）を滴下した。この混合物を室温で１０分間攪拌し、溶媒を真空濃縮し、目的生成物（２１５ｍｇ）を得た。1H-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 11.14-11.07 (m, 1H), 9.57-9.48 (m, 1H), 9.10-8.96 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91-7.90 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 5H), 6.69-6.67 (m, 1H), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.83-3.70 (m, 1H), 3.17-2.98 (m, 3H), 2.17-1.96 (m, 3H), 1.62-1.47 (m, 1H). [ES MS] m/z 427 (MH+).
【０２９１】
実施例１２ｃ
【化１０９】
2011509975.tif 000110
１−［２−（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【０２９２】
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）中、実施例１２（３２８ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中３Ｎ溶液、２４０μｌ）を滴下した。この混合物を室温で１０分間攪拌し、溶媒を真空濃縮し、目的生成物（２１５ｍｇ）を得た。1H-NMR (δ, ppm, D2O): 8.13 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.33-7.17 (m, 5H), 6.62 (d, 1H), 4.29 (bt, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.08 (bd, 3H), 2.60 (bt, 2H), 2.18 (bt, 2H), 2.03 (bd, 2H), 1.62-1.44 (m, 2H). [ES MS] m/z 427 (MH+).
【０２９３】
実施例１３
【化１１０】
2011509975.tif 000111
１−［２−（４−｛[（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２９４】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）の混合物中、中間体２０（１００ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１ｍｌ）の溶液に、６−ブロモ−３−ピリジンカルバルデヒド（４９ｍｇ、Aldrichから）を加えた。３０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７１ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で攪拌し、さらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６８４ｍｇ）を、出発材料がＬＣＭＳにより検出されなくなるまで数回に分けて加えた。溶媒を真空下で蒸発乾固させ、Ｈ２Ｏを加え、６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨを１１に調整した。水層をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの９５：５混合物で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、５２ｍｇ（４５％）の標題化合物を白色固体として得た。1H-NMR (δ, ppm, CD3OD): 8.48 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.42 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.43-2.55 (m, 2H), 2.16 (t, 2H), 1.99 (d, 2H), 1.33-1.49 (m, 2H).  [ES MS]  m/z  460 (MH+).
【０２９５】
実施例１４
【化１１１】
2011509975.tif 000112
７−フルオロ−１−［２−（４−｛[（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２９６】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）の混合物中、中間体２０（９０ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１ｍｌ）の溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド（０．０２ｍｌ、Acrosから）を加えた。オービタルシェーカーで５分間攪拌した後、ポリマー支持シアノ水素化ホウ素物（２４２ｍｇ、添加＝２．５ｍｍｏｌ／ｇ）の溶液と数滴の酢酸を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。得られた溶液を濾過し、この樹脂をＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。真空下で溶媒を除去した。得られた残渣を、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、２０ｍｇ（２２％）の標題化合物を白色固体として得た。1H-NMR (δ, ppm, CD3OD): 8.50 (d, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 4.49 (t, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.29-3.18 (m, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.18 (bd, 2H), 1.71 (m, 2H). [ES MS]  m/z 399 (MH+).
【０２９７】
実施例１５
【化１１２】
2011509975.tif 000113
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２９８】
アセトニトリル（１．５ｍｌ）中、中間体２９（３５．１ｍｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６．０ｍｇ）と中間体４６（１４．０ｍｇ）の混合物を加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。固体を濾去し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、１６ｍｇ（６０％）の標題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.29 (d, 1H), 7.88-7.77 (m, 3H), 7.23 (bd, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.38 (bt, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.07-2.96 (m, 2H), 2.73-2.53 (m, 3H), 2.22 (bt, 2H), 1.95 (bd, 2H), 1.56-1.38 (m, 2H). [ES MS]  m/z 463 (MH+).
【０２９９】
実施例１６
【化１１３】
2011509975.tif 000114
１−［２−（４−｛［（５−ブロモ−３−イソチアゾリル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３００】
アセトニトリル（２ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中、中間体２９（９２．０ｍｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１．５ｍｇ）と５−ブロモ−３−（ブロモメチル）イソチアゾール（３９．２ｍｇ、Sunshine Chemlab）の混合物を加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。固体を濾去し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、さらに、ｔ−ＢｕＯＭｅ／ヘキサンの１：２混合物での摩砕により精製し、１５．５ｍｇ（２１％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.28 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.39 (bt, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.09-2.95 (m, 2H), 2.67 (bt, 2H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.23 (bt, 2H), 1.93 (bd, 2H), 1.55-1.37 (m, 2H). [ES MS]  m/z 478 and 480 (MH+).
【０３０１】
実施例１１９
【化１１４】
2011509975.tif 000115
７−フルオロ−１−［２−（４−｛［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  トリフルオロアセテート
【０３０２】
窒素雰囲気下、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ混合物（３：１．４ｍｌ）中、１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）および２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（２９ｍｍｏｌ、０．２６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１３７ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を攪拌下で７時間放置した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（２７．４ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩放置した。翌朝、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。真空下で溶媒を除去し、ＭｅＯＨを加え、対応する沈殿を濾過し、得られた濾液を濃縮乾固した。得られた粗生成物をフラッシュマスターＩＩ、−ＮＨ２ゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜１５％）により精製し、十分な純度ではない目的生成物（４８ｍｇ）を得た。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（勾配溶出：１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ、Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）により精製し、１１ｍｇ（９％）の目的化合物をトリフルオロアセテートとして得た。1H-NMR (δ, ppm, CD3OD): 8.54 (s, 1H), 8.09-7.92 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.76-4.64 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.12-3.97 (m, 2H), 3.49-3.73 (m, 3H), 3.30-2.28 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.57-2.37 (m, 2H), 2.17-2.00 (m, 2H). [ES MS]  m/z 385 (MH+).
【０３０３】
実施例１３１
【化１１５】
2011509975.tif 000116
７−フルオロ−１−｛２−［４−メチル−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（スキーム１２）
【０３０４】
（ａ）４−メチル−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中、４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５００ｍｇ、２．３３３ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（３８８ｍｇ、２．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４８３ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加え、それを室温で１２時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた固体をＤＣＭに溶解させた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、飽和Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル  ５０：５０を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物と対応するイミンの７：３混合物４４０ｍｇを得た。この混合物をそれ以上精製せずに次の工程に用いた。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.70 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7,65 (d,1H), 3.82 (s, 2H), 3.47 (bs, 4H), 1.57-1.53 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (s, 3H). [ES MS]  m/z 374 (MH+).
【０３０５】
（ｂ）４−メチル−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ピペリジンアミン
ＤＣＭ（４ｍｌ）中、４−メチル−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２２０ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、１．５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間攪拌した。この混合物を蒸発させて白色固体を得、この残渣を次にメタノールに溶解させ、５ｇ  ＳＣＸカラムにのせ、メタノール、次いで、メタノール中２ＭのＮＨ３で溶出させた。塩基性画分を蒸発させ、１４２．４ｍｇ（８８％）の目的化合物を次の工程で用いるのに十分純粋な無色透明の油状物として得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.67 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 4H), 1.16 (s, 3H). [ES MS]  m/z 274 (MH+).
【０３０６】
（ｃ）標題化合物：７−フルオロ−１−｛２−［４−メチル−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｎ）−オン
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中、（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（５０．２ｍｇ、０，２４３ｍｍｏｌ）（上記の中間体１８）の溶液に、４−メチル−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ピペリジンアミン（７０，０ｍｇ、０，２５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６３ｍｇ、０，７６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解させた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、６７．２ｍｇ（５４％）の標題化合物を淡色の固体として得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 8.70 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (bd, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.71-2.62 (m, 6H), 1.65 (bs, 4H), 1.18 (s, 3H). ([ES MS] m/z 464 (MH+).
【０３０７】
実施例１３２
【化１１６】
2011509975.tif 000117
７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−メチル−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（スキーム１２）
【０３０８】
（ａ）４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中、３，４−ジクロロベンズアルデヒド（３８８ｍｇ、２．２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５００ｍｇ、２．３３３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で１２時間攪拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４８３ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解させた。有機相を飽和ＮａＨＣＯｓおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル５０：５０を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物と対応するイミンの７：３混合物４１２ｍｇを得た。この混合物をそれ以上精製せずに次の工程に用いた。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 7.48 (s, 1H),  7.44-7.36 (m, 1H), 7,21-7.18 (m,1H), 3.66 (s, 2H), 3.46 (bs, 4H), 1.53-1.43 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (s, 3H). [ES MS]  m/z 373 (MH+).
【０３０９】
（ｂ）Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチル−４−ピペリジンアミン
ＤＣＭ（４ｍｌ）中、４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、１．３ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で６時間攪拌した。この混合物を蒸発させて白色固体を得、この残渣を次にＭｅＯＨに溶解させ、この透明な黄色の溶液を５ｇ  ＳＣＸカラムにのせ、メタノール、次いで、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶出させた。塩基性画分を蒸発させ、１１８．５ｍｇの目的化合物を、次の工程で用いるのに十分純粋な無色透明の油状物を得た。1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 7.47 (bs, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 2H), 1.64-1.61 (m, 4H), 1.19 (s, 3H). [ES MS]  m/z 273 (MH+).
【０３１０】
（ｃ）標題化合物：７−（メチルオキシ）−１−｛２−［４−メチル−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中、［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアルデヒド（３９．７ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）（上記の中間体２６）の溶液に、Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチル−４−ピペリジンアミン（５２．３ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２２ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解させた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、飽和Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、７４．４ｍｇ（８２％）の標題化合物を淡色固体として得た。1H-NMR(δ, ppm, CDCl3): 8.29 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.27 (bs, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.43 (bs, 2H), 4.00 (bs, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.70 (bs, 5H), 1.67 (bs, 3H), 1.52 (bs, 2H), 1.18 (s, 3H). ([ES MS] m/z 475 (MH+).
【０３１１】
実施例１７〜１３５
実施例１７〜１３５は、下表に示されているような出発材料を用い、上記の実施例に関して記載したものと同様の方法を用いて製造した。
【０３１２】
【表１】
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【０３１３】
生物活性
一般抗微生物活性アッセイ
全細胞抗微生物活性を、臨床検査標準（ＣＬＳＩ）が推奨する手順Document M7-A7, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically"を用いて、培養液微小希釈により測定した。化合物は０．０１６〜６４μｇ／ｍＬの範囲の一連の２倍希釈で試験した。
【０３１４】
化合物は、ｉ）黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、ｉｉ）肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)およびｉｉｉ）フェカリス菌(Enterococcus faecalis)から選択されるグラム陽性菌で評価した。２つの化合物については、さらに化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)およびフェシウム菌(Enterococcus faecium)でも評価した。
【０３１５】
さらに、化合物は、ｉｖ）インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、ｖ）カタル菌(Moraxella catarrhalis)およびｖｉ）大腸菌(Escherichia coli)から選択されるグラム陰性菌でも評価した。２つの化合物については、さらに緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumonia)およびステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)でも評価した
【０３１６】
最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、視覚的増殖を阻害した化合物の最小濃度として求めた。ＭＩＣエンドポイントを決定する際の助けとしてミラーリーダーを用いた。
【０３１７】
一般抗微生物活性アッセイの結果
実施例１、１ｂ、２、２ｂ、３、３ｂ、４、４ｂ、５〜８、８ｂ、９l〜１１、１１ｃ、１２、１２ｂ、１２ｃ、１３〜５４、５６〜７１、７３〜８６、８９〜１０９、１１１〜１２５および１２７〜１３３を、抗微生物活性アッセイで上記に挙げた微生物に対して試験した。実施例２３および８２はさらに、上記に挙げた他の微生物に対しても試験した。上記に挙げた少なくとも１つの微生物株に対してＭＩＣ値４を示した実施例１４と５７；上記に挙げた少なくとも１つの微生物株に対してＭＩＣ値３２を示した実施例６０と１２８；上記に挙げた少なくとも１つの微生物株に対してＭＩＣ値＞６４を示した実施例１１９；そして微生物ｉ）〜ｖｉ）に活性を示さなかった実施例５８以外の総ての供試例は、上記に挙げた少なくとも１つの微生物株に対して２μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ値を示した。上記に挙げたｉ）〜ｖｉ）の各微生物の少なくとも１つの株では、少なくとも１つの供試例が２μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ値を持っていた。
【０３１８】
結核菌(Mycobacterium tuberculosis)Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイ
各供試化合物に関する最小阻害濃度（ＭＩＣ）の測定は、９６ウェル平底ポリスチレンマイクロタイタープレートで行った。４００μＭで始め、無希釈ＤＭＳＯで１０種の２倍希釈を行った。これらの薬剤溶液５μｌを９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地に加えた（プレートレイアウトはＡ〜Ｈ行、１〜１０列）。イソニアジドを陽性対照として用い、１６０μｇ／ｍｌで始め、８種の２倍イソニアジド希釈液を作製し、９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地(Difco catalogue ref. 271310)にこの対照曲線５μｌを加えた（１１列、Ａ〜Ｈ行）。列１２には５μｌの無希釈ＤＭＳＯを加えた（増殖およびブランク対照）。
【０３１９】
接種物をおよそ１×１０７ｃｆｕ／ｍｌの標準化し、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培養液（Becton Dickinson Catalogue Ref. 211887から入手可能な微生物種の増殖を補助する脱水培養培地Middlebrook ADC enrichment）中１：１００希釈し、Ｈ３７Ｒｖ株（ＡＴＣＣ２５６１８）の最終接種物を作製した。この接種物１００μｌをＧ−１２およびＨ−１２ウェル（ブランク対照）を除く総てのプレートに加えた。周辺ウェルの乾燥を防ぐために総てのプレートを密閉ボックスに入れ、それらを３７℃で振盪せずに６日間培養した。レザズリン（乳汁試験用レサズリン錠；Ref 330884Y VWR International Ltd）１錠を３０ｍｌの無菌ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）に溶かすことにより、レサズリン溶液を作製した。この溶液２５μｌを各ウェルに加えた。４８時間後に蛍光を測定し（Spectramax M5 Molecular Devices、励起５３０ｎｍ、発光５９０ｎｍ）、ＭＩＣ値を求めた。結
【０３２０】
核菌(Mycobacterium tuberculosis)Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイの結果
実施例１、１ｂ、２、２ｂ、３、３ｂ、４、４ｂ、５〜８、８ｂ、９〜１１、１１ｃ、１２、１２ｂ、１２ｃおよび１３〜１１１を結核菌Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイで試験した。実施例１、１ｂ、２、２ｂ、３、３ｂ、４、４ｂ、５〜８、８ｂ、９〜１１、１１ｂ、１１ｃ、１２、１２ｂ、１２ｃ、１３〜５９、６１〜１１８および１２０〜１３５は２．４μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ値を示した。実施例１、１ｂ、２、２ｂ、３、３ｂ、４、４ｂ、５、７〜８、８ｂ、１０、１１、１１ｂ、１１ｃ、１２、１２ｂ、１２ｃ、１３、１５〜３３、３５〜３７、３９〜４７、５０、５２〜５６、５８、５９、６１〜６３、６５〜６７、６９〜８０、８２〜１０２、１０４〜１１０、１１２、１１５、１１７、１１８、１２０、１２２、１２３、１２４、１２６、１２７、１２９および１３３〜１３５は、１．０μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ値を示した。
【国際調査報告】
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