(57)【要約】種々の化合物の製造のためのビルディングブロックとして有用な化合物は、式AまたはDによって表される。2014523427.tif 000137  式AおよびDにおいて、zは0または1であり、Qはヘテロ原子であり、R1からR11までおよびRaからRfまでは各々無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基であり、d、eおよびfは各々無関係に、0またはそれよりも大きく、A、BおよびDの各々は無関係に、炭素原子またはヘテロ原子であり、およびR1からR11まで、RaからRfまでおよびYの二またはそれよりも多くは随意に環を形成するために組み合わされる。若干の具体化において、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされる。若干の具体化において、R2およびYはQ原子と共に環を形成するために組み合わされる。若干の具体化において、環は少なくとも一つの二重結合を含む。
2014523427.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式A、式A（ii）、A（iv）、式Dまたは式D（i）：
【化１】
2014523427.tif 000128
によって表され、
式中、
R3およびY基を有する炭素原子はキラル中心であり、
zは0であり、
Qはヘテロ原子であり、
R2およびYは環を形成するために組み合わさり、そこではQ原子に直接隣接し、およびR8およびR9基を所有する環原子と反対側のQ原子の側面上の環原子は、キラル中心ではなく、およびR2およびYは非置換ベンゼン環またはオルト置換されたベンゼン環を形成せず、
R'、R"、R1およびR4からR7まで、R10およびR11の各々は、無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基であり、
R8およびR9は、無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基であり、またはR8およびR9は随意にカルボニル基を形成するために組み合わさり、
R3は、置換または非置換ヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基であり、
R8およびR9がカルボニル基を形成するために組み合わされるとき、R3は、置換または非置換のフェニル基、非置換カルボニル基、または非置換エチル基ではなく、
RaからRfまでの各々は次の、
無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基であるか、または
二重結合またはカルボニル基を形成するためにRaからRfまでの別のものと組み合わさるかのいずれかであり、
d、eおよびfの各々は、無関係に、0またはそれよりも大きな整数であり、
A、BおよびDの各々は、無関係に、炭素原子またはヘテロ原子であり、およびOH基と直接隣接するA原子はキラル中心ではなく、および
R'、R"、R4からR11までおよびRaからRfまでから選ばれる二またはそれよりも多くの基は、随意に、R6およびR10が非置換ベンゼン環を形成せず、かつ、R4およびR6が非置換ベンゼン環を形成しないことを除いては、環を形成するために組み合わされる
化合物。
【請求項２】
R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされる、請求項1の化合物。
【請求項３】
R2およびYは、Qを有する環を形成するために組み合わされ、環は3および12個の間の環原子を含む、請求項1の化合物。
【請求項４】
環は4および7個の間の環原子が含まれる、請求項3の化合物。
【請求項５】
R2およびYは、少なくとも一つの二重結合を含む環を形成するために組み合わされる、請求項1の化合物。
【請求項６】
QはNまたはOである、請求項1の化合物
【請求項７】
QはNであり、およびR1はアミン保護基である、請求項1の化合物。
【請求項８】
QはNであり、zは0であり、およびR1はHまたはOHである、請求項1の化合物。
【請求項９】
式Aの化合物は、式C：
【化２】
2014523427.tif 000129
式中、
zは0であり、
d、eおよびfの各々は、無関係に、0またはそれよりも大きな整数であり、
Q1はヘテロ原子であり、
A、BおよびDの各々は、無関係に、ヘテロ原子または炭素原子であり、およびQ1原子と直接隣接するA原子はキラル中心ではなく、および
RaからRfまでの各々は、次の、
無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基であるか、または
二重結合またはカルボニル基を形成するために、RaからRfまでの別のものと組み合わされるかのいずれかである
によって表される化合物である、請求項1の化合物。
【請求項１０】
R8およびR9は、カルボニル基を形成するために、式Cの化合物が式C（i）：
【化３】
2014523427.tif 000130
によって表されるように組み合わされる、請求項9の化合物。
【請求項１１】
R1および一つのR aは二重結合を形成するために組み合わされ、または一つのRbおよび一つのRcは二重結合を形成するために組み合わされ、または一つのRdおよび一つのReは二重結合を形成するために組み合わされる、請求項9の化合物。
【請求項１２】
一つのRaおよび一つのRbはカルボニル基を形成するために組み合わされ、または一つのRcおよび一つのRdはカルボニル基を形成するために組み合わされ、または一つのReおよび一つのRfはカルボニル基を形成するために組み合わされる、請求項9の化合物。
【請求項１３】
化合物は、次の：
【化４−１】
2014523427.tif 000131
【化４−２】
2014523427.tif 000132
【化４−３】
2014523427.tif 000133
【化４−４】
2014523427.tif 000134
【化４−５】
2014523427.tif 000135
からなる群より選ばれる、請求項1の化合物。
【請求項１４】
化合物は、化合物の（+）鏡像異性体または化合物の（-）鏡像異性体のいずれかを50％を超える鏡像異性体過剰率において含む、請求項1の化合物。
【請求項１５】
化合物は、化合物の（+）鏡像異性体または化合物の（-）鏡像異性体のいずれかを約70％またはそれよりも高い鏡像異性体過剰率において含む、請求項1の化合物。
【請求項１６】
エナンチオリッチな含ヘテロ原子化合物を作成する方法であって、電子不足リガンド、パラジウム系触媒、および溶媒を用いて、式Aの化合物：
【化５】
2014523427.tif 000136
式中、
zは1であり、
Qはヘテロ原子であり、
R1からR11までの各々は、無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基であり、
Yは、水素、ヘテロ原子、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基であり、
RaからRfまでの各々は、次の、
無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基であるか、または
二重結合またはカルボニル基を形成するためにRaからRfまでの別のものと組み合わされるかのいずれかであり、
d、eおよびfの各々は無関係に0またはそれよりも大きな整数であり、
A、BおよびDの各々は無関係に炭素原子またはヘテロ原子であり、および
R1からR11まで、RaからRfまでおよびYから選ばれる二またはそれよりも多くの基は、随意に、環またはカルボニル基を形成するために組み合わされる
をパラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化に供することを含む、方法。
【請求項１７】
電子不足リガンドには、フッ素原子、部分的にまたは完全にフッ素化されたヒドロカルビル基、部分的にまたは完全にフッ素化された含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、NO2基およびSO2R基からなる群より選ばれる電子不足部分を含むリガンドが含まれ、式中、Rは、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基である、請求項16の方法。
【請求項１８】
電子不足リガンドには、R'-PHOXリガンドが含まれ、式中、R'は(CF3)3基、部分的にまたは完全にフッ素化されたヒドロカルビル基、部分的にまたは完全にフッ素化された含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、NO2基およびSO2R基からなる群より選ばれ、式中、Rは、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基である、請求項16の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照  この出願は2011年6月24日付け出願の米国仮出願番号第61/501054号に対する優先権および利益を請求し、その全体の内容をここに参照することによって組み込む。
【０００２】
連邦政府から委託された研究に関する記述  この発明は、米国国立衛生研究所によって与えられた認可番号第GM080269号の下に政府の支援によって行われた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
技術分野  本開示は、薬剤および他の化合物の合成においてビルディングブロックとして有用な第四級窒素化合物に関する。
【０００４】
背景  
【０００５】
含窒素複素環は、医薬品化学を含む多くの研究分野で使用される無数の薬剤および他の化合物のための基礎およびテンプレートである数々の生物学的に活性な生産物において広く用いられている。若干のこれらの化合物の小見本には、以下に描写するアスピドスペルミジン、ファウセッチミン、ビンブラスチン、マンザミンA、エトスクシミド、アミノグルテチミドおよびドキサプラムが含まれる。
【化１】
2014523427.tif 000003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
典型的には、化合物の一つの鏡像異性体のみが生物学的な活性を見せ、同時に、他の鏡像異性体は大抵は、活性がないか、または実質低下した活性しか示さない。加えて、化合物の異種立体異性体はしばしば生物学的活性において相違を見せることが多い。それ自体、標的化合物の立体選択的な、および鏡像異性体選択的な合成は、より一層大きな生物活性、そしてそれゆえに、より一層大きな薬理効果を有する薬剤または化合物を理論上で生成することができる。しかしながら、これらのタイプの化合物の立体選択的および鏡像異性体選択的な合成は非常に困難であることが証明されている。実際には、これまでに報告されたほとんどの合成は様々な化合物のラセミ混合物をもたらす。一定の含窒素複素環およびそれらの環状アミン誘導体の合成のための若干の立体選択的方法が知られている一方、ほんのわずかな数だけの鏡像異性体選択的な方法が存在する。さらに、これらの立体選択的な方法のほとんどは、オキシインドールラクタム核または環状イミドに特有なキラル補助基化学を使用し、それらのどちらもエノラート安定化を必要とし、それによって各変換の範囲が制限される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概略
【０００８】
本発明の具体化において、化合物は、式A、式A（ii）、式Dまたは式D（i）によって表される。
【化２】
2014523427.tif 000004
式A、A（ii）、DおよびD（i）において、zは0または1であり、Qはヘテロ原子であり、R1からR11までおよびRaからRfまでの各々は無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基であり、d、eおよびfの各々は無関係に、0またはそれよりも大きな整数であり、A、BおよびDの各々は無関係に、炭素原子またはヘテロ原子であり、R1からR11まで、RaからRfまでおよびYから選ばれる二またはそれよりも多くの基は随意に、環を形成するために組み合わされる。若干の具体化においては、R8およびR9は、カルボニル基を形成するために組み合わされる。若干の具体化において、R2およびYはQと共に環を形成するために組み合わされ、そして環は飽和であってよく、または少なくとも一つの二重結合を含んでもよい。若干の具体化において、QはNまたはOである。QがNであるとき、R1はアミン保護基でありうる。しかしながら、若干の具体化において、R1はHまたはOHでありうる。たとえば、若干の具体化においては、zは0であり、およびR1はHまたはOHのいずれかである。
【０００９】
若干の模範的な実施形態において、式Aの化合物は、式Cによって表される化合物であってよい。
【化３】
2014523427.tif 000005
式Cにおいて、zは0または1であり、d、eおよびfの各々は無関係に0またはそれよりも大きな（0以上の）整数であり、Q1はヘテロ原子であり、およびA、BおよびDの各々は無関係にヘテロ原子または炭素原子である。若干の実施形態において、R1はHまたはOHでありうる。たとえば、若干の実施形態では、zは0であり、そしてR1はHまたはOHのいずれかである。式Cにおいて、R8およびR9は随意に、式Cの化合物が式C（i）によって表されるようにカルボニル基を形成するために組み合わせることができる。
【化４】
2014523427.tif 000006
【００１０】
式CおよびC（i）において、R1および一つのRaは二重結合を形成するために組み合わされてもよく、または一つのRbおよび一つのRcは二重結合を形成するために組み合わされてもよく、または一つのRdおよび一つのReは二重を形成するために組み合わされてもよい。若干の実施形態では、式CおよびC（i）において、一つのRaおよび一つのRbはカルボニル基を形成するために組み合わされてよく、または一つのRcおよび一つのRdはカルボニル基を形成するために組み合わされてよく、または一つのReおよび一つのRfはカルボニル基を形成するために組み合わされてもよい。また、若干の実施形態において、R1はHまたはOHである。
【００１１】
いくつかの態様において、式A、A（ii）、DまたはD（i）の化合物はラセミ化合物であり、即ち、その化合物には概して、化合物の（+）および（-）鏡像異性体の等モル混合物が含まれる。たとえば、いくつかの実施形態において、例は、zが1であるものでは、その化合物はラセミ体である。しかしながら、いくつかの他の実施形態においては、式A、A（ii）、DまたはD（i）の化合物は、エナンチオリッチ（enantioenriched）であり、即ち、その化合物は一方の鏡像異性体（エナンチオマー）を他方のものよりも多く含む。たとえば、いくつかの実施形態において、例は、zが0であるものでは、その化合物はエナンチオリッチな化合物であってもよく、そこではその化合物は、（+）または（-）の鏡像異性体の一つが50％を超え、たとえば、60％を超え、または70％を超え、または80％を超え、または90％を超える鏡像異性体過剰率で含まれる。
【００１２】
本発明の若干の実施形態によれば、エナンチオリッチな含ヘテロ原子化合物を作成する方法には、電子不足リガンド、パラジウム系触媒、および溶媒を用い、クレーム1の化合物をパラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化（脱炭酸的アルキル化）に供することが含まれる。電子不足リガンドは、フッ素原子、部分的にまたは完全にフッ素化されたヒドロカルビル基、または部分的にまたは完全にフッ素化された含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、NO2基およびSO2R基から選ばれる電子不足部分を含むリガンドであってよく、そこでは、Rは、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基である。たとえば、電子不足リガンドはR'-PHOXリガンドでよく、式中、R'は(CF3)3基、部分的にまたは完全にフッ素化されたヒドロカルビル基、部分的にまたは完全にフッ素化された含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、NO2基およびSO2R基から選ばれ、そこでは、Rは、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
本発明のこれらの、および他の特長は、次の詳細な説明を参照することにより、次の図面と併せて考慮するとき、より一層良好に理解されるであろう。
【図１】本発明の実施形態に従ってパラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化プロセスを介して調製された異なる化合物の鏡像異性体過剰率を比較したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
詳細な記載
【００１５】
含窒素複素環は、天然産物、薬剤、および材料科学の分野に遍在している。自然、薬理学、および材料科学の中でのこれらの多数の複素環の存在を考えると、3,3-二置換ピロリジノン、ピペリジノン、およびカプロラクタムの合成のための立体選択的方法は、それらの対応するアミンに加えて、理論的には、これらの研究の分野において重要な構造体の幅広い調製のために貴重である。そのような二置換ピロリジノン、ピペリジノン、およびカプロラクタムのための一般式を以下に描く。
【化５】
2014523427.tif 000007
これらの二置換ピロリジノン、ピペリジノンおよびカプロラクタムを、調製するために理論的に使用することができる生成物の小サンプルには、以下に描くものが含まれる。
【化６】
2014523427.tif 000008
【００１６】
しかし、上記に示した小サンプルから見られるように、標的化合物の多くには、第四級中心、例は、C(α)-第四級中心が含まれる。残念ながら、そのようなC(α)-第四級中心に至るエナンチオ選択性（エナンチオマー選択性）のラクタム合成の不足が知られている。実際、ほとんどの既知方法は、キラル補助基化学に依存しており、そして少数の触媒に関する例が存在するが、それらはオキシインドールラクタム核、α-カルボニル安定化エノラート、または環状イミドに特異的である。重要なことには、エノラートの安定化は、これらの触媒に関するシステムでの成功にとって絶対的であり、それによって、各変換の範囲が制限される。現在まで、C(α)-第四級またはC(α)-四置換第三級中心の形成のための単一のピペリジノン、ピロリジノン、およびカプロラクタムの足場（または他の含窒素化合物、例は、非環式化合物）の触媒的不斉アルキル化の例は存在しない。
【００１７】
遷移金属触媒アリルアルキル化は、キラル物質のエナンチオ選択性の調製のための鍵となる方法であり、そしてプロキラルエノラートの触媒によるアルキル化のための最良の包括的な技術の中にランクされる。α-第四級ラクタム（上述）の重要性を考えると、本発明の実施形態は、環式および非環式の含第四級ヘテロ原子化合物（含窒素化合物、例は、ラクタム、およびそれらの構造的に類似の含酸素化合物、例えば、ラクトンが含まれる）の触媒的不斉α-アルキル化のための包括的方法に向けられる。過去数年にわたり、α-第四級ケトンの合成のための方法が報告されており、そしてこれらの方法の使用は、多数の複合分子の合成において実証されている。Mohr（モール）ら、「Deracemization of quaternary stereocenters by Pd-catalyzed enantioconvergent decarboxylative allylation of racemic β-ketoesters（ラセミβ-ケトエステルのPd触媒エナンチオ収束脱カルボキシルアリル化による第四級立体中心の脱ラセミ化）」、Angew. Chem., Int. Ed.（オンゲワンテ・ケミ・インターナショナル・エディション）、第44巻、第6924-6927頁（2005年）；Seto（セト）ら、「Catalytic enantioselective alkylation of substituted dioxanone enol ethers: ready access to C(α)-tetrasubstituted hydroxyketones, acids, and esters｛置換ジオキサノンエノールエーテルの触媒によるエナンチオ選択性のアルキル化：C(α)-四置換ヒドロキシケトン、酸、およびエステルを利用する準備｝」、Angew. Chem. Int. Ed.、第47巻、第6873-6876頁（2008年）；Streuff（ストレーフ）ら、「A Palladium-catalysed enolate alkylation cascade for the formation of adjacent quaternary and tertiary stereocenters（隣接する第四級および第三級立体中心の形成のためのパラジウム触媒エノラートアルキル化カスケード）」、Nature Chem.（ネーチャー・ケミストリー）、第2巻、第192-196頁（2010年）；McFadden（マクファデン）ら、「The catalytic enantioselective, protecting group-free total synthesis of (+)-dichroanone｛(+)-ジクロアノンの触媒によるエナンチオ選択性の、保護基フリーの全合成｝」、J. Am. Chem. Soc.（ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー）、第128巻、第7738-7739頁（2006年）；White（ホワイト）ら、「The catalytic asymmetric total synthesis of elatol（エラトールの触媒による不斉全合成）」、J. Am. Chem. Soc.、第130巻、第810-811頁（2008年）；Enquist（エンクイスト）ら、「The total synthesis of (-)-cyanthiwigin F via double catalytic enantioselective alkylation｛ダブルの触媒によるエナンチオ選択性のアルキル化を介した(-)-シアンチウィギンFの全合成｝」、Nature（ネーチャー）、第453巻、第1228-1231頁（2008年）；Day（デイ）ら、「The catalytic enantioselective total synthesis of (+)-liphagal｛(+)-リファガルの触媒によるエナンチオ選択性の全合成｝」、Angew. Chem. Int. Ed.、第50巻、近刊（2011年）を参照し、これらのすべての全体の内容を、ここに参照することにより組み込む。関連したアリルアルキル化方法も開発されている。Trost（トロスト）ら、「Regio- and Enantioselective Pd-Catalyzed Allylic Alkylation of Ketones through Allyl Enol Carbonates（アリルエノールカーボナートを通したケトンの位置およびエナンチオ選択性のPd-触媒アリルアルキル化）」、J. Am. Chem. Soc.、第127巻、第2846-2847頁（2005年）、Trostら、「Palladium-Catalyzed Asymmetric Allylic α-Alkylation of Acyclic Ketones（非環式ケトンのパラジウム触媒不斉アリルα-アルキル化）」、J. Am. Chem. Soc.、第127巻、第17180-17181頁（2005年）；Trostら、「Asymmetric Allylic Alkylation of Cyclic Vinylogous Esters and Thioesters by Pd-Catalyzed Decarboxylation of Enol Carbonate and β-Ketoester Substrates（エノールカーボナートおよびβ-ケトエステル基質のPd-触媒脱カルボキシル化による環式ビニル性エステルおよびチオエステルの不斉アリルアルキル化）」、Angew. Chem., Int. Ed.、第45巻、第3109-3112頁（2006年）；Trostら、「Enantioselective Synthesis of α-Tertiary Hydroxyaldehydes by Palladium-Catalyzed Asymmetric Allylic Alkylation of Enolates（エノラートのパラジウム触媒不斉アリルアルキル化によるα-第三級ヒドロキシアルデヒドのエナンチオ選択性の合成）」、J. Am. Chem. Soc.、第129巻、第282-283頁（2007年）；Trostら、「Palladium-Catalyzed Decarboxylative Asymmetric Allylic Alkylation of Enol Carbonates（エノールカーボナートのパラジウム触媒による脱カルボン酸不斉アリルアルキル化）」、J. Am. Chem. Soc.、第131巻、第18343-18357頁（2009年）；Nakamura（ナカムラ）ら、「Synthesis of Chiral α-Fluoroketones through Catalytic Enantioselective Decarboxylation（触媒によるエナンチオ選択性の脱カルボキシル化を通したキラルα-フルオロケトンの合成）」、Angew. Chem., Int. Ed.、第44巻、第7248-7251頁（2005年）；Burger（バーガー）ら、「Catalytic Asymmetric Synthesis of Cyclic α-Allylated α-Fluoroketones（環式α-アリル化α-フルオロケトンの触媒による不斉合成）」、Synlett（シンレタ：アカウンツ・アンド・ラピッド・コミュニケーションズ・イン・シンセティック・オルガニック・ケミストリー）、第2824-2826頁（2006年）；Belanger（ベランガー）ら、「Enantioselective Pd-Catalyzed Allylation Reaction of Fluorinated Silyl Enol Ethers（フッ素化シリルエノールエーテルのエナンチオ選択性のPd-触媒アリル化反応）」、J. Am. Chem. Soc.、第129巻、第1034-1035頁（2007年）；Schulz（シュルツ）ら、「Palladium-Catalyzed Synthesis of Substituted Cycloheptane-1,4-diones by an Asymmetric Ring-Expanding Allylation (AREA)｛不斉環拡大アリル化（AREA）による置換シクロヘプタン-1,4-ジオンのパラジウム触媒合成｝」、Angew. Chem., Int. Ed.、第46巻、第3966-3970頁（2007年）を参照し、これらのすべての全体の内容をここに参照することにより組み込む。
【００１８】
本発明の実施形態によれば、広範囲の、構造的に多様な、官能性の含ヘテロ原子化合物（例は、含窒素ラクタムおよび含酸素ラクトン）を、パラジウム触媒によるエナンチオ選択性のエノラートアルキル化を含む立体選択的方法によって調製する。この化学的性質は生物活性アルカロイドの合成に重要であり、そしてその転換は、医薬およびポリマー化学用の新規なビルディングブロック（基礎的要素）の構築のために有用である。実際に、本発明の若干の実施形態においては、これらの新規なビルディングブロックには、多数の生物学的に活性な、および重要な自然の産物、および薬剤の生産物（またはそれらの調製につながる反応体）に対する前駆体として有用な含ヘテロ原子化合物が含まれる。本発明の実施形態は、遷移金属触媒によるアリルアルキル化反応から得られた新規なビルディングブロックに向けられるが、本発明の他の実施形態は、ビルディングブロックを形成するために、遷移金属触媒によるアリルアルキル化反応において用いられる新規な含ヘテロ原子基質に向けられる。
【００１９】
実際に、本発明のいくつかの実施形態では、ビルディングブロック化合物の作成方法には、パラジウム系触媒および溶媒の存在下に、基質化合物をリガンドと反応させることが含まれる。この反応において有用なパラジウム系触媒、リガンドおよび溶媒は、以下で“パラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化と題するセクションにおいて、より詳細に記載する。反応に使用される基質、および反応から作成されるビルディングブロック化合物は、ここに、および以下の「含ヘテロ原子基質化合物」および「含ヘテロ原子ビルディングブロック化合物」と題するセクションに記載する。
【００２０】
本発明の実施形態によれば、標的化合物につながるビルディングブロックの創作のため基質として、またはビルディングブロックとしてのいずれかに有用な化合物には、下記の化学式Aによって表される化合物が含まれる。ここで論じるように、これらの化合物は、上記の、および以下に詳細に説明する方法において有用な基質化合物として用いることができる。また、これらの化合物は、他の化合物、例は、生物学的に活性でありえる若干の自然に発生する化合物を作成するために、他の方法および反応スキームにおいて反応体として使用することができる。
【化７】
2014523427.tif 000009
化学式Aにおいて、zは0または1のいずれかであり、およびQはヘテロ原子、たとえば、N、O、P、SまたはCl、I、BrまたはFなどのようなハロゲンである。いくつかの実施形態では、たとえば、QはNまたはOである。R1からR10までの各々は、無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基から選ばれる。しかし、いくつかの実施形態において、R3は水素ではない。いくつかの実施形態において、式中、zは0であり、およびR8およびR9は、（以下でさらに議論するように）カルボニル基を形成するために組み合わされ、R3はまた、フェニルでも、または置換フェニルでもない。さらに他の実施形態においては、そこでは、zは0であり、およびR8およびR9は（以下でさらに議論するように）カルボニル基を形成するために組み合わされ、R3は単純なカルボニル基ではない。しかしながら、いくつかの実施形態では、R3は、置換カルボニル基、例は、カルボニル基置換ヒドロカルビル基または含ヘテロ原子ヒドロカルビル基または官能基でありうる。もっとも、いくつかの実施形態では、R3には、置換であろうが非置換であろうが、任意のカルボニル基を含まない。さらに他の実施形態では、式中、zは0であり、およびR8およびR9は（以下でさらに議論するように）カルボニル基を形成するために組み合わされ、R3はエチル基ではない。しかしながら、いくつかの実施形態では、R3は置換されたエチル基であってよく、そしてR3は任意の他のアルキル基（または上記のような他の基）でありうる。もっとも、いくつかの実施形態では、R3はエチル基または置換エチル基ではない。また、いくつかの実施形態では、R3基が結合する炭素原子は、キラル（対掌性）の、立体中心であり、すなわち、R3およびYは同じでない。
Yは、水素、ヘテロ原子、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基から選ばれうる。そのうえ、任意の二以上の隣接するRおよびY基は随意に、基礎をなす原子上でカルボニル基を形成するために組み合わせることができる。たとえば、若干の実施形態においては、下記式A（i）に示すように、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされる。
【化８】
2014523427.tif 000010
【００２１】
また、任意の二以上の隣接するRおよびY基は、随意に、環、例は、環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成するために組み合わせることができる。実際には、いくつかの実施形態では、式1は非環式含ヘテロ原子化合物を示すが、式1はまた、環式、複素環式、アリールおよびヘテロアリール化合物を包含する。また、いくつかの実施形態では、R6およびR10はほとんど任意の環構造を形成するために組み合わせられてよく、R6およびR10は置換または非置換のベンゼン環を形成しない。同様に、いくつかの実施形態では、R4およびR6は、ほぼ任意の環構造を形成するために組み合わせられる一方で、R4およびR6は置換または非置換のベンゼン環を形成しない。他の実施形態では、R6およびR10は任意の芳香族環を形成せず、そしてR4およびR6は任意の芳香族環を形成しない。
【００２２】
実施形態において、そこでは、R2およびYは環を形成するために組み合わされ、いくつかの実施形態において、Q原子に直接隣接する環における原子（即ち、R8およびR9基を所有する炭素原子に対してQ原子の反対側の原子）はキラル中心（不斉中心）ではない。より一層具体的には、その原子上の任意の置換基は互いに同じであり、そしてその原子は二つの異なる置換基を含まない。
【００２３】
たとえば、いくつかの実施形態において、Q原子上のR2基、およびY基は、Q原子と共に環を形成するために組み合わされ、炭素原子は、それにY基が付着し、そして介在炭素原子である。R2基およびY基の間に形成される環は、環原子の任意の数を有する任意のタイプの環であることができる。ただし、R2およびYの組合せから形成される環は、ベンゼン環またはオルト-二置換ベンゼン環を形成しない。もっとも、いくつかの実施形態において、R2およびYは、他の置換されたベンゼン環を形成してもよい。しかしながら、他の実施形態では、R2およびYは、ベンゼン環の任意の種類を形成しない。
【００２４】
いくつかの模範的な実施形態では、たとえば、R2基およびY基の間に形成される環は、一以上の追加のヘテロ原子を（即ち、式1に描かれるQ原子に加えて）含むことができる。これらの実施形態では、式1の化合物は、下記の式Bによって表すことができる。
【化９】
2014523427.tif 000011
【００２５】
式Bにおいて、zは0または1であり、およびR1からR10までは式Aに関して上に規定したのと同じである。Q1およびQ2の各々は、Q1に関して上に規定したようなものであり、そして各々無関係に、ヘテロ原子、例は、N、O、S、Pまたはハロゲンで、Cl、I、FまたはBrのようなものから選ばれる。いくつかの実施形態においては、たとえば、Q1およびQ2の各々は、無関係に、NまたはOから選ばれる。また、式1および1(a)に関して上述したものと同様に、任意の二以上の隣接するR基は、随意に、基礎となる原子上にカルボニル基を形成するために組み合わせることができる。たとえば、若干の実施形態では、下記式2(a)に示すように、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされる。
【化１０】
2014523427.tif 000012
【００２６】
また、式Bにおいて、x、nおよびmの各々は0以上の任意の整数であることができる。xが1よりも大きいとき、複数のQ2ヘテロ原子は同一でも互いに異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、たとえば、x、nおよびmの各々は、無関係に、0、1、2、3または4である。若干の模範的実施形態においては、xおよびnが双方とも0であるとき、mは、1、2、3または4であってよい。逆に、xおよびmが両方とも0であるとき、nは1、2、3または4であってもよい。これらの構成は、式B（ii）またはB（iii）を有する化合物（そこでは、R8およびR9は、カルボニル基を形成するために組み合わされる）の下記のものを生じる。また、mおよびnは、ここでは式Bにおいて描かれる環が最大7つまでの環原子をもつように規定される一方で、式Bにおいて環のサイズは特に制限されず、そしてnおよびmは任意の環のサイズに対応する任意の整数であることができると理解される。たとえば、いくつかの実施形態において、nおよびmは、式Bに描かれる結果として得られる環が3から12個までの環原子をもつような整数である。たとえば、いくつかの実施形態では、nおよびmは、結果として得られる環が3から10個までの環原子をもつような整数である。他の実施形態において、nおよびmは、結果として得られる環が5から7個までの環原子をもつような整数である。
【化１１】
2014523427.tif 000013
【００２７】
あるいはまた、若干の実施形態において、xが1であるとき、nおよびmは、nおよびmの和が0、1、2または3でありえるように、0から4までの任意の整数であってもよい。たとえば、いくつかの実施形態では、xが1であるとき、nは0であってよく、そしてmは0、1、2または3であってもよい。他の実施形態では、xが1であるとき、nは1であってもよく、そしてmは、0、1または2であってもよい。さらに他の実施形態では、xが1であるとき、nは2であってもよく、そしてmは0または1であってもよい。まださらに他の実施形態では、xが1であるとき、nは3であってもよく、そしてmは0であってもよい。逆に、いくつかの実施形態において、xが1であるとき、mは0であってもよく、そしてnは、0、1、2または3であってもよい。他の実施形態において、xが1であるとき、mは1であってもよく、そしてnは、0、1または2であってもよい。さらに他の実施形態では、xが1であるとき、mは2であってもよく、そしてnは0または1であってもよい。まださらに他の実施形態では、xが1であるとき、mは3であってもよく、そしてnは0であってもよい。これらの構成配置は、式Bの化合物を生じ、そこでは二つのヘテロ原子が存在し、そしてリング上の二つのヘテロ原子のすべての構成配置が包含される。特に、これらの構成配置は、式Bにおいて描かれる環上の第2のヘテロ原子（Q2）のあらゆる可能な位置をカバーする。また、mおよびnは、ここでは、式Bにおいて描かれる環が最大で7つまでの環原子をもつように規定される一方、式Bにおいて環のサイズは特に制限されず、そして上述したように、nおよびmが任意の環サイズに対応する任意の整数であることができるのが理解される。たとえば、いくつかの実施形態において、nおよびmは、式Bにおいて描かれた結果として得られる環が3から12個までの環原子、たとえば、3乃至10個の環原子または5乃至7個の環原子をもつような整数である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、環は、唯一のヘテロ原子として、式AおよびBに描かれるQ原子を含み、そして環において付加的な任意の数の炭素原子を含んでもよい。しかしながら、代わりに、式BおよびB（i）からB（iii）までにおいて描かれる環は、環上の任意の場所に位置するヘテロ原子の任意の数をもつことができる。たとえば、上記の式BおよびB（i）に示されるように、環には、一以上の炭素原子によって一以上の追加のヘテロ原子の群から分離された式AおよびBにおいて描かれたヘテロ原子が含まれてよく、または環には、環内で互いに隣接している二以上のヘテロ原子が含まれてもよい。しかしながら、他の実施形態によれば、式Bにおいて描かれる環には、互いに隣接し合うか、または少なくとも一つの炭素原子によって互いに分離されてもよい三以上のヘテロ原子が含まれてよい。この構成配置は、下記の式B（iv）およびB（v）に描かれる（そこでは、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされる）。
【化１２】
2014523427.tif 000014
【００２９】
式B（iv）およびB（v）において、zは0または1であり、Q1、Q2およびQ3の各々はQ1に関して上記で規定したようなものであり、そして夫々無関係に、ヘテロ原子、たとえば、O、N、S、P、またはハロゲンで、Cl、I、BrまたはFなどのようなものである。R1からR10までの各々はまた、式A、BおよびB（i）から2（iii）までに関して上述したようなものである。a、bおよびcの各々は、無関係に、0以上の整数である。若干の模範的実施形態においては、a、bおよびcの各々は、無関係に、0、1または2の整数でありうる。たとえば、いくつかの実施形態において、a、bおよびcの各々は0であり、三つの隣接するヘテロ原子を含む五員環がもたらされる。他の実施形態において、aは1であり、そしてbおよびcは双方とも0であり、六員環がもたらされ、そこでは、Q2およびQ3は互いに隣接し、そしてQ2は炭素原子によってQ1から分離される。さらに他の実施形態において、aは2であり、そしてbおよびcは双方ともに0であり、七員環がもたらされ、そこではQ2およびQ3は互いに隣接し、そしてQ2は、二つの炭素原子によってQ1から分離される。
【００３０】
他の実施形態によれば、bは1であり、そしてaおよびcは双方とも0であり、六員環がもたらされ、そこではQ1およびQ2は互いに隣接し、そしてQ2は炭素原子によってQ3から分離される。さらに他の実施形態では、bは2であり、そしてaおよびcは双方とも0であり、七員環がもたらされ、そこではQ1およびQ2は互いに隣接し、そしてQ2は二つの炭素原子によってQ3から分離される。
【００３１】
他の実施形態において、cは1であり、そしてaおよびbは双方とも0であり、六員環がもたらされ、そこではQ1、Q2およびQ3が互いに隣接する。さらに他の実施形態において、cは2であり、そしてaおよびbは双方ともに0であり、七員環がもたらされ、そこではQ1、Q2およびQ3は互いに隣接する。また、a、bおよびcはここで、式B、B（iv）およびB（v）に描かれる環が最大七つの環原子をもつように規定される一方、式B、B（iv）およびB（v）において環のサイズは特に制限されず、そして上述したように、a、bおよびcが、任意の環のサイズに対応する任意の整数であることができると理解される。たとえば、いくつかの実施形態において、a、bおよびcは、式B、B（iv）およびB（v）に描かれた結果として得られる環が3から12個までの環原子、たとえば、3乃至10個の環原子、または5乃至7個の環原子を有するような整数である。
【００３２】
いくつかの模範的な実施形態において、式Bにおいて描かれる環は、4つのヘテロ原子を含んでもよく、そして4つのヘテロ原子は、任意の様式において環上に配置することができる。たとえば、ヘテロ原子のいくつかは一以上の環炭素原子によって互いから離間されてもよい一方で、他のものは隣接し、またはすべてのヘテロ原子は互いに隣接していてもよく、またはすべてのヘテロ原子は一以上の環炭素原子によって互いに離間されてもよい。
【００３３】
追加的に、上述の環は、本発明のいくつかの実施形態に従い、十分に飽和したものとして描写され、および説明されているが、環のいずれかは不飽和であってもよい（すなわち、モノ-またはポリ-不飽和）。これらの化合物を説明するために、式Aの含ヘテロ原子基質を、以下の式CまたはC（i）によって表すことができる（式中、R8およびR9は、カルボニル基を形成するために組み合わされる）。
【化１３】
2014523427.tif 000015
【００３４】
式CおよびC（i）において、zは0または1であり、そしてQ1およびR1からR10までは、式A、BおよびB（i）からB（v）までに関して上記で規定したようなものである。A、BおよびDの各々は、無関係に、炭素原子またはヘテロ原子である。しかしながら、いくつかの実施形態において、そこでdは1以上であり、Q1原子に直接隣接して配置されたA原子はキラル中心ではない。より一層具体的には、その原子上のRaおよびRb置換基は互いに同じであり、そして異なる二つの置換基ではない。また、Q1、A、BおよびDから形成される環は、ベンゼン環またはオルト-二置換ベンゼン環ではない。もっとも、いくつかの実施形態では、環は、任意の他の置換されたベンゼン環であってもよい。しかしながら、他の実施形態においては、環は、任意の種類のベンゼン環ではない。
【００３５】
Ra、Rb、R、Rd、ReおよびRfの各々は、無関係に、水素原子、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能基から選ぶことができる。しかしながら、上述したように、いくつかの実施形態において、dは1以上であり、Q1原子に直接隣接して位置するA原子はキラル中心ではなく、そしてその原子上のRaおよびRb置換基は互いに同じである。しかし、いくつかの実施形態においては、二つの隣接する環原子の各々上の一つのR基は、結合を形成するために組み合わせることができ、それによって、環構造内に二重結合が作り出される。とりわけ、RaからRfまでの各々は無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基であるか、または二重結合を形成するために、RaからRfまでの別のものと組み合わせられるかのいずれかである。たとえば、R1および一つのRa基は、二重結合を形成するために組み合わせられてよく、またはRbの基の一つおよびRc基の一つは環内に二重結合を形成するために組み合わせられてよく、またはRd基の一つおよびRe基の一つは環内に二重結合を形成するために組み合わせられてもよい。二重結合の任意の数を環構造内に形成することができ、そして環構造は、実際上、ヘテロアリールであってよい。代わりに、または付加的に、同じ環原子上の二つの隣接するR基（例は、RaおよびRb、またはRcおよびRd、またはReおよびRf）は環原子上にカルボニル基を形成するために組み合わせることができる。
【００３６】
d、eおよびfの各々は、無関係に、0以上の整数であり、たとえば、整数の0、1、2、3、または4である。d、eまたはfが1より大きいとき、複数のA、BまたはD原子、および複数のRa、Rb、Rc、Rd、ReまたはRf基は、互いに同じであるか、または異なってもよい。また、上記の式CおよびC（i）は六員環を描写するが、d、eおよびfの規定から、環が六員環に制限されず、および式A、BおよびB（i）からB（v）に関して上記に説明したように、環原子の任意の数を有することができるのが理解される。実際上、いくつかの実施形態では、環は3から12個までの環原子、たとえば、3乃至10個の環原子または5乃至7個の環原子をもつ。
【００３７】
また、上述の環においては、環原子の任意のものは、炭素またはヘテロ原子にかかわらず、置換または非置換のヒドロカルビル基、または置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能基で置換することができる。実際には、上記の式BおよびB（i）からB（v）までにおいて描かれる環が環原子の各々上に水素原子と共に描かれるが、環原子の任意のものか、またはすべてのもの上の任意のか、またはすべての水素原子が上記置換基により置換されていてもよい。式Cに示すように、たとえば、環原子の各々（Q1、A、Bおよび/またはD）には、R基が含まれることができ、それは、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能基であることができる。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態において、式Aの基質化合物から作り出されるビルディングブロック化合物は、以下の式Dによって表される。式Dの化合物には、式Aによって表される基質化合物のパラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化によって作り出される化合物が含まれ、そこでは、zは1であり、Q（またはQ1）はOであり、およびR8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされる。
【化１４】
2014523427.tif 000016
上述したように、式Dの化合物は、上記の式A、BまたはCの一つを満たすラクトンのパラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化を通して作成することができる。特に、式Dの化合物は、式Cの化合物（式中、zは1であり、Q1はOであり、およびR8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わせられる）がパラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化に供されるときに結果として生じる。式Dにおいて、A、B、D、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、R3、R4、R5、R6、R7およびR10は、AからCまでに関して上述したようなものである。Ra、Rb、R、Rd、ReおよびRfの各々は、無関係に、水素原子、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能基から選んでよい。しかしながら、 式AからCまでに関して上述したものと同様に、いくつかの実施形態において、そこでは、dは1以上であり、OH基に直接隣接しているA原子はキラル中心ではない。より一層具体的には、A原子上のRaおよびRb基は、OH基に直接隣接し、そして互いに同じである。しかしながら、いくつかの実施形態では、二つの隣接する環原子の各々上の一つのR基は、結合を形成するために組み合わせることができ、それによって環構造内に二重結合が作り出される。具体的には、RaからRfまでの各々は：無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基であるか；または二重結合を形成するために別のRaからRfまでのものと組み合わされるかのいずれかである。
【００３９】
上記式A、A（i）、B、B（i）からB（v）まで、C、C（i）、およびDにおいて、含ヘテロ原子化合物は、末端アルケニル基を含むものとして描かれ、そして記載される。アルケニル基のこの位置は、パラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化反応において重要でありうる。しかしながら、ここに記載する含ヘテロ原子化合物の他の使用のために（例は、他の反応における反応物として）、アルケニル基は化合物の末端に位置する必要はない。その代わりとして、アルケニル基は、化合物中の他の場所に配置することができる。また、アルケニル基の位置は、パラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化反応の完了後も修飾することができる。たとえば、式AからCまでの化合物において、そこでは、zは0であり、アルケニル基は、下記式A（ii）およびA（iii）において示すように配置することができ（式中、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わせられ）、そこではzは0である。
【化１５】
2014523427.tif 000017
式A（ii）およびA（iii）において、Q、YおよびR1からR10までのものは、式1、2、2（a）、2（b）および3に関して上述したようなものである。ただし、式A（ii）およびA（iii）において、zは0である。また、R11はR1からR10までについて上記したものと同じ置換基から選ばれる。とりわけ、R1からR11までの各々は無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能基から選ばれてもよい。
【００４０】
他の実施形態において、そこでは、化合物は式Dによって表される化合物に類似し、アルケニル基は下記化学式D（i）に示すように配置することができる。
【化１６】
2014523427.tif 000018
式D（i）において、A、B、D、RaからRfまで、d、e、f、およびR3からR10までのものは、上記のようなものである。また、R11はR1からR10までについて上記したものと同じ置換基から選ばれる。特に、R1からR11までの各々は無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能基から選ぶことができる。Ra、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfの各々は無関係に、水素原子、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能基から選ばれうる。しかしながら、式AからCまでに関して上述したものと同様に、いくつかの実施形態において、そこでは、dは1以上であり、OH基に直接隣接するA原子はキラル中心ではない。さらに詳しくは、OH基に直接隣接するA原子上のRaおよびRb基は互いに同じである。しかし、いくつかの実施形態では、二つの隣接する環原子の各々上の一つのR基は、結合を形成するために組み合わせることができ、それによって、環構造内に二重結合が作り出される。とりわけ、RaからRfまでの各々のものは：無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基であるか；または二重結合を形成するためにRaからRfまでの別のものと組み合わせられるかのいずれかである。
【００４１】
上記の式A、A（i）、B、B（i）からB（v）まで、C、C（i）、およびDにおいて、末端アルケニル基は、下記式A（iv）およびA（v）を有する対応するアルキル誘導体を形成するために反応させることができる（例は、水素化）（そこでは、R8およびR9基はカルボニル基を形成するために組み合わされ、そしてそこでは、zは0である。
【化１７】
2014523427.tif 000019
式A（iv）およびA（v）において、Q、YおよびR1からR11までは、式AからCまでに関して上記のようなものである。また、R'およびR"は、無関係に、R1からR11までについて上述したのと同じ置換基から選ばれる。特に、R1からR11までおよびR'およびR"の各々は、無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能基から選ぶことができる。また、式AからCまでのものは、末端アルケニル基を含むものとして上記に論述され、そして描かれるが、それらの式のいずれも、ここで議論し、そして式A（iv）およびA（v）において描かれる末端アルキルを代わりに含みうることが理解される。
【００４２】
本発明のいくつかの実施形態において、そこでは、ヘテロ原子は窒素原子であり、ヘテロ原子上のR基（即ち、Q、Q1、Q2、Q3、または式AからCまでの基質において他のヘテロ原子）は、アミン保護基であることができる。この技術において通常の技量の者（当業者）は、「アミン保護基」によって何が意味されるかを容易に理解するであろう。しかしながら、適切なアミン保護基のいくつかの非制限的な例には、カルボキシベンジル（Cbz）基、p-メトキシベンジルカルボニル（MozまたはMeOZ）基、ターシャル（tert）-ブチルオキシカルボニル（BOC）基、フルオレニルメチルオキシカルボニル（FMOC）基、アセチル（Ac）基、ベンゾイル（Bz）基、ベンジル（Bn）基、カルバメート基、p-メトキシベンジル（PMB）基、ジメトキシベンジル（DMPM）基、p-メトキシフェニル（PMP）基、トシル（Ts）基、スルホンアミド（Nosyl ＆ Nps）基、メトキシベンゾイル基（OMe-Bz）、およびフルオロベンゾイル基（F-Bz）が含まれる。たとえば、いくつかの実施形態において、アミン保護基は、トシル基（Ts）、ブチルオキシカルボニル基（BOC）、カルボベンジルオキシ基（Cbz）、フルオレネイルメチルオキシカルボニル（fluoreneylmethyloxycarbonyl）基（FMOC）、アセチル基（Ac）、メトキシベンゾイル基（OMe-Bz）、フルオロベンゾイル基（F-Bz）、およびベンゾイル基（Bz）から選ばれる。
【００４３】
しかしながら、いくつかの代わりの実施形態では、N上のR基（群）は、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基であることができる。たとえば、いくつかの実施形態において、N原子上のR基（群）はHまたはOHでありうる。若干の模範的実施形態では、たとえば、 zは0であり、そしてR1はHまたはOHである。
【００４４】
ここで用いるように、用語「ヒドロカルビル基」は、1から30個までの炭素原子、たとえば、1から24個までの炭素原子、または1乃至12個の炭素原子を含む一価の炭化水素ラジカルに言及する。用語「ヒドロカルビル基」には、線状、分枝状、環状、飽和および不飽和種、たとえば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、および同様の他のものが含まれる。また、ここで使用するように、用語「置換」は、「置換ヒドロカルビル基」におけるように、一以上の水素原子（炭素原子に結合したもの）が、一以上の非水素官能基で置換されたヒドロカルビル基を意味する。
【００４５】
用語「官能基」はこの技術における通常の技量の者には容易に理解されるであろう。ただし、式および上述の基質に使用するのに適した官能基のいくつかの非制限的な例には、ハロゲン、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、アルコキシ基（例は、1から24個までの炭素原子を有する）、アルケニルオキシ基（例は、2から24個までの炭素原子を有する）、アルキニルオキシ基（例は、2から24個までの炭素原子を有する）、アリールオキシ基（例は、5から24個までの炭素原子を有する）、式-CO-アルキルのアルキルカルボニル基を含むアシル基（例は、2から24個までの炭素原子を有する）および式- CO-アリールのアリールカルボニル基（例は、6から24個までの炭素原子を有する）、式- O-アシルを有するアシルオキシ基、式-(CO)-O-アルキルを有するアルコキシカルボニル基（例は、2から24個までの炭素原子を有する）、カルボニル基〔式-(CO)-Hを有するアルデヒドの一部分を含む〕および式-(CO)-Rを有するケトンの一部分で、式中、Rは、任意のヒドロカルビル基であり）、式-(CO)-O-アリールを有するアリールオキシカルボニル基（例は、6から24個までの炭素原子を有する）、式-CO-X（式中、Xはハロゲンである）を有するハロカルボニル基、式-O-(CO)-O-アルキルを有するアルキルカルボナト基（例は、2から24個までの炭素原子を有する）、式-O-(CO)-O-アリールを有するアリールカルボナト基（例は、6から24個までの炭素原子を有する）、式-COOHを有するカルボキシル基、式-COO-を有するカルボキシラト基、式-(CO)-NHを有するカルバモイル基、式-(CO)-NH-アルキルを有するモノアルキル置換カルバモイル基 （例は、アルキル基が1から24個の炭素原子を有する）、式-(CO)-N-アルキル2を有するジ-アルキル置換カルバモイル基（例は、各アルキル基が1から24個までの炭素原子を有する）、式-(CO)-NH-アリールを有するモノ-アリール置換カルバモイル基（例は、アリール基が6から24個までの炭素原子を有する）、式-(CO)-N-アリール2を有するジ-アリール置換カルバモイル基（例は、各アリール基が6から24個までの炭素原子を有する）、式-(CO)-N-(アルキル)(アリール)を有するジ-N(アルキル)-N(アリール)置換カルバモイル基、式-(CS)-NH2を有するチオカルバモイル基、式-NH-(CO)-NH2を有するカルバミド基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、アジド基、ホルミル基、チオホルミル基、アミノ基、モノ-アルキル置換アミノ基（例は、アルキル基が1から24個までの炭素原子を有する）、ジ-アルキル置換アミノ基（例は、アルキル基が1から24個までの炭素原子を有する）、モノ-アリール置換アミノ基（例は、アリール基が6から24個までの炭素原子を有する）、ジ-アリール置換アミノ基（例は、各アリール基が6から24個までの炭素原子を有する）、式-NH-(CO)-アルキルを有するアルキルアミド基（例は、2から24個までの炭素原子を有する）、式-NH-(CO)-アリールを有するアリールアミド基（例は、6から24個までの炭素原子を有する）、式-CR=NHを有するイミノ基（式中、Rは、水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、などである）、式-CR= N-アルキルを有するアルキルイミノ基（式中、Rは、水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、などである）、式-CR=N-アリールを有するアリールイミノ基（式中、Rは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルカリル、などである）、ニトロ基、式-NOを有するニトロソ基、式-SO2-OHを有するスルホ基、式-SO2-O-を有するスルホナト基、式-S-アルキル基を有するアルキルスルファニル基（また、交換可能に、アルキルチオ基と呼ばれる）、式- S-アリールを有するアリールスルファニル基（また、交換可能に、アリールチオ基とも呼ばれる）、式-(SO)-アルキルを有するアルキルスルフィニル基、式-(SO)-アリールを有するアリールスルフィニル基、式-SO2-アルキルを有するアルキルスルホニル基、式-SO2-アリールを有するアリールスルホニル基、式-BH2を有するボリル基、式-B(OH)2を有するボロノ基、式-B(OR)2を有するボロナト（boronato）基（式中、Rはアルキルまたは別のヒドロカルビル基である）、式-P(O)(OH)2を有するホスホノ基、式-P(O)(O-)2を有するホスホナト基、式-P(O)(O-)2を有するホスフィナト基、式-PO2を有するホスホ基、および式-PH2を有するホスフィノ基が含まれる。
【００４６】
官能基で置換されるのに加えて、またはその代わりに、置換された種は、ヒドロカルビル基、たとえば、アルキル基（例は、1から24個までの炭素原子、または1から12個までの炭素原子、または1から6個までの炭素原子を有する）、アルケニル基（例は、2から24個までの炭素原子、または2から13個までの炭素原子、または2から6個までの炭素原子を有する）、アルキニル基（例は、2から24個までの炭素原子、または2から12個までの炭素原子、または2から6個までの炭素原子を有する）、アリール基（例は、5から24個までの炭素原子、または5から14個までの炭素原子を有する）、アルカリル基（即ち、アルキル置換基、例は、6から24個までの炭素原子、または6から16個までの炭素原子をもつものを有するアリール）、および/またはアラルキル基（即ち、アルキル置換基、例は、6から24個までの炭素原子、または6から16個までの炭素原子をもつものを有するアリール）で置換されていてもよい。また、任意の官能基またはヒドロカルビル基の置換基は（基が許容する場合）、さらに一以上の追加の官能基またはヒドロカルビル基で置換されていてもよい。
【００４７】
上記の式を満たす化合物の非制限的な例には、含ヘテロ原子基質、および含ヘテロ原子ビルディングブロックが含まれ、それらの双方を、以下により一層詳細に説明する。
【００４８】
含ヘテロ原子基質
【００４９】
上述のように、遷移金属触媒によるアリルアルキル化は、キラル物質のエナンチオ選択的調製のために使用することができる。本発明の実施形態によれば、遷移金属触媒によるアリルアルキル化反応において有用なヘテロ原子含有基質には、式1で表される環式および非環式ヘテロ原子含有化合物が含まれる。
【化１８】
2014523427.tif 000020
式1において、Qはヘテロ原子、たとえば、N、O、P、Sまたはハロゲンで、Cl、I、BrまたはFのようなものである。いくつかの実施形態では、たとえば、QはNまたはOである。R1からR10までの各々のものは、無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基である。しかしながら、いくつかの実施形態では、R3は水素ではない。いくつかの実施形態において、そこでは、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされ（後述するように）、R3はまた、フェニルまたは置換フェニルではない。まださらに他の実施形態において、そこでは、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされ（後述するように）、R3は単純なカルボニル基ではない。しかし、いくつかの実施形態においては、そこでは、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされ（後述するように）、R3は、置換カルボニル基、例は、カルボニル基置換ヒドロカルビル基または含ヘテロ原子ヒドロカルビル基または官能基であってもよい。もっとも、いくつかの実施形態では、R3には、置換または非置換にかかわらず、任意のカルボニル基が含まれない。まださらに他の実施形態では、式中、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされ（後述するように）、R3はエチル基ではない。しかしながら、いくつかの実施形態では、R3は置換されたエチル基であってよく、そしてR3は任意の他のアルキル基（または上述したような他の基）であってよい。もっとも、いくつかの実施形態において、R3はエチル基または置換されたエチル基ではない。また、いくつかの実施形態においては、R3基が付着する炭素原子は、キラル、立体中心であり、即ち、R3およびYは同じではない。
Yは、水素、ヘテロ原子、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、または官能基から選ばれてよい。さらに、任意の二以上の隣接するRおよびY基は、随意に、基礎をなす原子上にカルボニル基を形成するために組み合わせることができる。たとえば、若干の実施形態では、下記式1（a）に示すように、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされる。
【化１９】
2014523427.tif 000021
【００５０】
また、任意の二以上の隣接するRおよびY基は、随意に、たとえば、環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成するために組み合わせられる。実際に、いくつかの実施形態では、式1は非環式ヘテロ原子を含有する化合物を描写するが、式1はまた、環式、複素環式、アリールおよびヘテロアリール化合物を包含する。また、いくつかの実施形態においては、R6およびR10はほとんど任意の環構造を形成するために組み合わせられる一方、R6およびR10は置換または非置換のベンゼン環を形成しない。いくつかの実施形態においては、R6およびR10は任意の芳香族環を形成しない。同様に、いくつかの実施形態においては、R4およびR6はほとんど任意の環構造を形成するために組み合わせられてよい一方で、R4およびR6は置換または非置換のベンゼン環を形成しない。いくつかの実施形態では、R4およびR6は任意の芳香族環を形成しない。
【００５１】
実施形態において、そこでは、R2およびYが環を形成するために組み合わせられ、いくつかの実施形態において、Q原子に直接隣接する環における原子（即ち、R8およびR9基を所有する炭素原子に対してQ原子の反対側における原子）は、キラル中心ではない。より一層具体的には、その原子上の任意の置換基は互いに同じであり、そしてその原子は二つの異なる置換基を含まない。
【００５２】
たとえば、いくつかの実施形態において、Q原子上のR2基、およびY基は、Q原子により環を形成するために組み合わされ、その炭素原子はそれに対しY基が結合し、および介在炭素原子である。R2基およびY基の間に形成される環は、環原子の任意の数を伴う環の任意のタイプであることができる。しかし、R2およびYの組み合わせから形成される環は、ベンゼン環またはオルト-二置換ベンゼン環を形成しない。もっとも、いくつかの実施形態において、R2およびYは、他の置換されたベンゼン環を形成してもよい。しかしながら、他の実施形態では、R2およびYは任意の種類のベンゼン環を形成しない。
【００５３】
いくつかの模範的な実施形態では、たとえば、R2基およびY基の間に形成される環は、一以上の追加のヘテロ原子を（即ち、式1に示されたQ原子に加えて）含むことができる。これらの実施形態において、式1の化合物は下記に式2で表しうる。
【化２０】
2014523427.tif 000022
【００５４】
式2では、R1からR10までは、式1に関して上記に規定したものと同じである。Q1およびQ2の各々は、Q1に関して上記で規定されたようなものであり、そして夫々無関係に、ヘテロ原子で、例は、N、O、S、Pまたはハロゲンで、Cl、I、FまたはBrのようなものから選ばれる。若干の実施形態では、たとえば、Q1およびQ2の各々は、無関係に、NまたはOから選ばれる。さらに、式1および1（a）に関して上述したものと同様に、任意の二以上の隣接するR基は随意に、基礎をなす原子上にカルボニル基を形成するために組み合わせることができる。たとえば、若干の実施形態では、下記式2（a）に示すように、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされる。
【化２１】
2014523427.tif 000023
【００５５】
また、式2において、x、nおよびmの各々は0以上の任意の整数であることができる。xが1より大きいとき、複数のQ2ヘテロ原子は互いに同じか、または異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、たとえば、x、nおよびmの各々は、無関係に、0、1、2、3または4である。若干の模範的実施形態では、xおよびnが双方とも0であるとき、mは、1、2、3または4でありうる。反対に、xおよびmが双方とも0であるとき、nは1、2、3または4であることができる。これらの配置は、下記の式2（b）または2（c）（式中、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされる）を有する化合物を生じる。また、mおよびnは、ここで、式2に示される環が最大7個の環原子を有するように規定される一方で、式2において環のサイズは特に制限されず、そしてnおよびmは任意の環のサイズに対応する任意の整数であることができると理解される。たとえば、いくつかの実施形態において、nおよびmは、式2に示された結果として得られる環が3から12個までの環原子を有するような整数である。いくつかの実施形態では、たとえば、nおよびmは、結果として得られる環が3から10個までの環原子を有するような整数である。他の実施形態において、nおよびmは、結果として得られる環が5から7個までの環原子を有するような整数である。
【化２２】
2014523427.tif 000024
【００５６】
あるいはまた、いくつかの実施形態において、xが1であるとき、nおよびmは、nおよびmの和が0、1、2または3でありうるように0から4までの任意の整数であってもよい。たとえば、いくつかの実施形態では、xが1であるとき、nは0であってよく、そしてmは0、1、2または3であってもよい。他の実施形態においては、xが1であるとき、nは1であってよく、そしてmは、0、1または2でありうる。さらに他の実施形態では、xが1であるとき、nは2であってよく、そしてmは0または1であってもよい。まださらに他の実施形態では、xが1であるとき、nは3であってよく、そしてmは0であってもよい。逆に、いくつかの実施形態において、xが1であるとき、mは0であってよく、そしてnは0、1、2または3であってもよい。他の実施形態においては、xが1であるとき、mは1であってよく、そしてnは0、1または2でありうる。さらに他の実施形態においては、xが1であるとき、mは2であってよく、そしてnは0または1であってもよい。まださらに他の実施形態では、xが1であるとき、mは3であってよく、そしてnは0であってもよい。これらの配置は、式2の化合物を生じ、そこでは、二つのヘテロ原子が存在し、二つのヘテロ原子のすべての配置が包含される。特に、これらの配置は、式2に描く環上の第二のヘテロ原子（Q2）のあらゆる可能な位置をカバーする。また、mおよびnは、ここで、式2に示される環が最大7個の環原子を有するように規定される一方、式2での環のサイズは特に制限されず、そしてnおよびmは、上述したように任意の環のサイズに対応する任意の整数とすることができると理解される。たとえば、いくつかの実施形態において、nおよびmは、式2に示された果として得られる環が3から12個までの環原子、たとえば、3乃至10個の環原子、または5乃至7個の環原子を有するような整数である。
【００５７】
若干の実施形態では、環は、式1および2に示されたQ原子を唯一のヘテロ原子として含み、そして環において追加の炭素原子の任意の数を含みうる。しかしながら、代替的に、式2および2（a）から2（c）までに示される環は、環上のどこかに位置するヘテロ原子の任意の数を有することができる。たとえば、上記の式2および2（a）に示すように、環は、一以上の炭素原子によって一以上の追加のヘテロ原子の群から分離された式1および2に示されるヘテロ原子を含むことができ、または環は、環内で互いに隣接する二以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。しかしながら、他の実施形態によれば、式2に示す環は、互いに隣接し、または少なくとも一つの炭素原子によって互いに分離されてもよい三以上のヘテロ原子を含みうる。この配置は、以下の式2（d）および2（e）に示される（式中、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされる）。
【化２３】
2014523427.tif 000025
【００５８】
式2（d）および2（e）において、Q1、Q2およびQ3の各々は、Q1に関して上記で規定したようなものであり、そして夫々無関係に、ヘテロ原子であり、たとえば、O、N、S、P、またはハロゲンで、たとえば、Cl、I、BrまたはFなどのようなものである。また、R1からR10までの各々は、式1、2および2（a）から2（c）までに関して上述したようなものである。a、bおよびcの各々は、無関係に、0以上の整数である。若干の模範的実施形態において、a、bおよびcの各々は、無関係に、0、1または2の整数でありうる。たとえば、いくつかの実施形態において、a、bおよびcの各々は0であり、三つの隣接するヘテロ原子を含む五員環が産生される。他の実施形態では、aは1であり、そしてbおよびcは双方とも0であり、六員環が産生され、そこではQ2およびQ3が互いに隣接し、そしてQ2が炭素原子によってQ1から分離される。さらに他の実施形態では、aは2であり、そしてbおよびcは双方とも0であり、七員環が産生され、そこではQ2およびQ3は互いに隣接し、そしてQ2は二つの炭素原子によってQ1から分離される。
【００５９】
他の実施形態によれば、bは1であり、そしてaおよびcは双方とも0であり、六員環が産生され、そこではQ1およびQ2は互いに隣接し、そしてQ2は炭素原子によってQ3から分離される。さらに他の実施形態では、bは2であり、そしてaおよびcは双方とも0であり、七員環が産生され、そこではQ1およびQ2は互いに隣接し、そしてQ2は二つの炭素原子によってQ3から分離される。
【００６０】
他の実施形態において、cは1であり、そしてaおよびbは両方ともに0であり、六員環が産生され、そこでは、Q1、Q2およびQ3は互いに隣接する。さらに他の実施形態では、cは2であり、そしてaおよびbは両方ともに0であり、七員環が産生され、そこでは、Q1、Q2およびQ3は互いに隣接する。また、a、bおよびcは、ここで、式2、2（d）および2（e）に示される環が最大7個の環原子を有するように規定される一方で、式2、2（d）および2（e）における環のサイズは特に制限されず、そして上述したように、a、bおよびcは任意の環のサイズに対応する任意の整数であることができると理解される。たとえば、いくつかの実施形態において、a、bおよびcは、式2、2（d）および2（e）に描かれた結果として得られる環は3から12個までの環原子、たとえば3乃至10個の環原子、または5乃至7個の環原子を有するような整数である。
【００６１】
いくつかの例示的な実施形態において、式2に示される環は四つのヘテロ原子を含んでよく、そして四つのヘテロ原子は、任意の様式で環上に配置されうる。たとえば、ヘテロ原子のいくつかは、一以上の環炭素原子によって互いから離されてよく、その一方で、他のものは隣接しており、またはすべてのヘテロ原子は互いに隣接してよく、またはすべてのヘテロ原子は一以上の環炭素原子によって互いから離されてもよい。
【００６２】
さらに、上述の環は、完全に飽和されて描かれ、そして説明されているが、本発明のいくつかの実施形態に従い、環のいずれかは不飽和であってもよい（即ち、モノ-またはポリ-不飽和）。これらの化合物を説明するために、式1のヘテロ原子含有基質は、下記の式3または3（a）で表すことができる（式中、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされる）。
【化２４】
2014523427.tif 000026
【００６３】
式3および3（a）において、Q1およびR1からR10までは、式1、2および2（a）から2（e）までに関して上記で規定したようなものである。A、BおよびDの各々は、無関係に、炭素原子またはヘテロ原子である。しかしながら、いくつかの実施形態において、そこでは、dは1以上であり、Q1原子に直接隣接して配置されるA原子は、キラル中心ではない。より一層具体的には、その原子上のRaおよびRb置換基は互いに同じであり、そして二つの異なった置換基ではない。また、Q1、 A、BおよびDから形成される環は、ベンゼン環またはオルト-二置換ベンゼン環ではない。もっとも、いくつかの実施形態では、環は任意の他の置換されたベンゼン環であってもよい。しかしながら、他の実施形態においては、環は任意の種類のベンゼン環ではない。
【００６４】
Ra、Rb、R、Rd、ReおよびRfの各々は、無関係に、水素原子、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能基から選ぶことができる。しかしながら、上述したように、いくつかの実施形態において、そこでは、dは1よりも大きく、Q1原子に直接隣接して位置するA原子は、キラル中心ではなく、そしてその原子上のRaおよびRb置換基は互いに同じものである。しかしながら、いくつかの実施形態では、二つの隣接する環原子の各々上の一つのR基は、結合を形成するために組み合わせることができ、それによって環構造内に二重結合が作り出される。特に、RaからRfまでの各々は次の：無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、または官能基であるか；または二重結合を形成するためにRaからRfまでの別のものと組み合わせられるかのいずれかである。たとえば、R1および一つのRa基は二重結合を形成するために組み合わされてよく、一つのRb基および一つのRc基は環内に二重結合を形成するために組み合わされてもよく、または一つのRd基および一つのRe基は環内に二重結合を形成するために組み合わされてもよい。二重結合の任意の数を環構造内に形成することができ、そして環構造は実際上ヘテロアリールでありうる。代わりに、または追加的に、同じ環原子上の二つの隣接するR基（例は、RaおよびRb、またはRcおよびRd、またはReおよびRf）は、環原子上にカルボニル基を形成するために組み合わせられる。d、eおよびfの各々は無関係に、0以上の整数、たとえば、0、1、2、3、または4の整数である。d、eまたはfが1より大きいとき、複数のA、BまたはD原子、および複数のRa、Rb、Rc、Rd、ReまたはRf基は、互いに同じか、または異なっていてもよい。また、上記の式3および3（a）は、六員環を示すが、d、eおよびfの規定から、環が六員環に制限されるものではなく、そして式1、2および2（a）から2（e）までに関して上記に議論したように、環原子の任意の数を有することができると理解される。実際、いくつかの実施形態では、環は3から12個までの環原子、たとえば、3乃至10個の環炭素原子または5乃至7個の環原子を有する。
【００６５】
また、上述の環においては、任意の環原子は、炭素またはヘテロ原子にかかわらず、置換または非置換のヒドロカルビル基、または置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能基により置換されることができる。実際には、上記式2および2（a）から2（e）までに示される環が、環原子の各々上の水素原子と共に描かれるが、いずれかまたはすべての環原子上のいずれかまたはすべての水素原子は、上記置換基により置換されてもよい。式3に示すように、たとえば、環原子（Q1、A、Bおよび/またはD）の各々には、R基が包含され、それは、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能基であることができる。
【００６６】
上記の式1、1（a）、2、2（a）から2（b）まで、3および3（a）において、ヘテロ原子含有基質は、末端アルケニル基を含むものとして描かれ、そして説明される。アルケニル基のこの位置は、以下に記載のビルディングブロックを作り出すために使用されるパラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化反応にとって重要でありうる。しかしながら、ここに記載のヘテロ原子含有基質の他の使用のために（例は、他の反応における反応体として）、アルケニル基は化合物の末端側終端に位置する必要はない。代わりに、アルケニル基は、化合物中の他のどこかに配置することができる。たとえば、アルケニル基は、下記の式1（b）および1（c） に示すように配置することができる（式中、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされる）。
【化２５】
2014523427.tif 000027
式1（a）において、Q、YおよびR1からR10までは、式1、2、2（a）、2（b）および3に関して上述したようなものである。また、R11はR1からR9までについて上記した同じ置換基から選ばれる。特に、R1からR10までの各々は、無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能基から選ばれうる。
【００６７】
上記式1から3までにおいて、末端アルケニル基は、以下の式1（d）および1（e）を有する対応するアルキル誘導体を作成するために、反応（例は、水素化）させることができる（そこでは、R8およびR9基はカルボニル基を形成するために組み合わせられ、またそこでは、zは0である。
【化２６】
2014523427.tif 000028
式1（d）および1（e）において、Q、YおよびR1からR11までは、式AからCまでに関して上述したようなものである。また、R’およびR’’は、無関係に、R1からR11までについて上述したと同じ置換基から選ばれる。特に、R1からR11までおよびR’およびR’’の各々は、無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能基から選ぶことができる。また、式1から3までは、末端アルケニル基を含むものとして上述し、そして描かれるが、それらの式のいずれかは、その代わりに、ここで議論し、そして式1（d）および1（e）に示される末端アルキルを含んでもよいことが理解される。
【００６８】
本発明のいくつかの実施形態において、そこでは、ヘテロ原子は窒素原子であり、ヘテロ原子上のR基（即ち、Q、Q1、Q2、Q3、または式1から3までの基質における他のヘテロ原子）はアミン保護基であることができる。この技術における通常の技量の者は、「アミン保護基」が何を意味するかを容易く理解するであろう。しかしながら、適切なアミン保護基のいくつかの非制限的な例には、カルボベンジルオキシ（Cbz）基、p-メトキシベンジルカルボニル（MozまたはMeOZ）基、ターシャル-ブチルオキシカルボニル（BOC）基、フルオレニルメチルオキシカルボニル（FMOC）基、アセチル（Ac）基、ベンゾイル（Bz）基、ベンジル（Bn）基、カルバメート基、p-メトキシベンジル（PMB）基、ジメトキシベンジル（DMPM）基、p-メトキシフェニル（PMP）基、トシル（Ts）基、スルホンアミド（Nosy ＆ Nps）基、メトキシベンゾイル基（OMe-Bz）、およびフルオロベンゾイル基（F-Bz）が含まれる。たとえば、いくつかの実施形態では、アミン保護基は、トシル基（Ts）、ブチルオキシカルボニル基（BOC）、カルボベンジルオキシ基（Cbz）、フルオレネイルメチルオキシカルボニル基（FMOC）、アセチル基（Ac）、メトキシベンゾイル基（OMe-Bz）、フルオロベンゾイル基（F-Bz）、およびベンゾイル基（Bz）から選ばれる。
【００６９】
また、基質化合物は、大抵はラセミ体であり、即ち、化合物の（+）および（-）鏡像異性体（エナンチオマー）の等モル混合物である。しかしながら、いくつかの実施形態では、基質はエナンチオリッチな化合物でよく、そこでは、（+）または（-）鏡像異性体の一つがエナンチオマー過剰率で存在する。実際、ここで用いるように、用語「エナンチオンリッチな（enantionriched）」は、化合物の特定の鏡像異性体のエナンチオマー過剰率に言及する。特に、本発明のいくつかの実施形態にかかる基質化合物には、エナンチオマー過剰率での（+）または（-）鏡像異性体の一つが含まれ（on eof）、それ故、「エナンチオリッチな」基質化合物が作り出される。いくつかの実施形態においては、たとえば、エナンチオリッチな基質化合物には、50％を超える、たとえば、約60％またはそれよりも高い、または約70％またはそれよりも高い、または約80％またはそれよりも高い、エナンチオマー過剰率での（+）または（-）の鏡像異性体の一つが含まれ（incclude）うる。いくつかの実施形態によれば、エナンチオリッチな基質化合物は、約90％またはそれより高いエナンチオマー過剰率での（+）または（-）鏡像異性体の一つを含みうる。他の実施形態では、エナンチオリッチな基質化合物は、約90％乃至約99％のエナンチオマー過剰率での（+）または（-）鏡像異性体の一つを含むことができる。
【００７０】
上記の式を満たす基質のいくつかの非制限的な例には、本発明の実施形態に従い、以下に示す化合物が含まれる。下記にリストした窒素含有化合物の若干において、窒素原子の若干には、保護基が含まれるが、窒素原子には必ずしも保護基が含まれないことが理解される。実際に、本発明のいくつかの実施形態において、水素原子が窒素原子に結合する。下記にリストした例の各々において、窒素原子のいずれか上の保護基は水素原子で置換することができる。
【化２７−１】
2014523427.tif 000029
【化２７−２】
2014523427.tif 000030
【化２７−３】
2014523427.tif 000031
【００７１】
含ヘテロ原子ビルディングブロック
【００７２】
上述した含ヘテロ原子基質は、多くの他の化学的および薬学的化合物の形成において有用な新規なビルディングブロック化合物を作り出すために使用することができる。実際、上述の新規な基質は、パラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化反応を介してここで説明された新規なビルディングブロックを作り出すために設計される。これらの反応は、上述の基質のラセミ組成物に対して実行するとき、ビルディングブロック化合物のエナンチオリッチな組成物を産生する。ここで論じたビルディングブロックは、上述の基質のパラジウム触媒脱カルボキシルアルキル化の結果であるので、これらの化合物の構造は、それらの対応する基質と多くの点で類似する。しかしながら、構造における違いに基づいてこの技術における通常の技量の者によって認識されるように、ビルディングブロックの立体化学、エナンチオ選択性および化学的および物理的性質は、それらの対応する基質のものとは著しく異なることができる。
【００７３】
本発明の実施形態によれば、標的化合物の創製において有用なヘテロ原子含有ビルディングブロックには、式4で表される環式および非環式ヘテロ原子含有ビルディングブロックが含まれる。
【化２８】
2014523427.tif 000032
式4において、式1（対応ヘテロ原子含有基質の）においてのように、Qはヘテロ原子であり、たとえば、N、O、P、Sまたはハロゲンで、Cl、I、BrまたはFなどのようなものである。いくつかの実施形態では、たとえば、QはNまたはOである。R1からR10までの各々は、無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、または官能基から選ばれる。しかし、いくつかの実施形態において、R3は水素ではない。いくつかの実施形態において、そこでは、zは0であり、そしてR8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされ、R3はまた、フェニルまたは置換フェニルではない。まださらに他の実施形態において、そこでは、zは0であり、そしてR8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされ、R3は単純なカルボニル基ではない。しかしながら、いくつかの実施形態では、R3は置換カルボニル基、例は、カルボニル基置換ヒドロカルビル基またはヘテロ原子含有ヒドロカルビル基または官能基であってもよい。もっとも、いくつかの実施形態では、R3には、置換若しくは非置換かどうかにかかわらず、任意のカルボニル基が含まれない。まださらに他の実施形態において、そこでは、zは0であり、そしてR8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされ、R3はエチル基ではない。しかしながら、いくつかの実施形態では、R3は置換されたエチル基でよく、そしてR3は任意の他のアルキル基（または上記のような他の基）でありうる。もっとも、いくつかの実施形態では、R3はエチル基または置換エチル基ではない。また、いくつかの実施形態において、R3基が結合する炭素原子は、キラル、立体中心であり、即ち、R3およびYは同じではない。
Yは、水素、ヘテロ原子、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、または官能基から選ばれてもよい。追加として、任意の二以上の隣接するRおよびY基は、随意に、基礎をなす原子上のカルボニル基を形成するために組み合わせることができる。たとえば、若干の実施形態では、R8およびR9は、カルボニル基を形成するために、下記式4（a）に示すように組み合わされる。
【化２９】
2014523427.tif 000033
【００７４】
また、任意の二以上の隣接するRおよびY基は、随意に、環、例は、環式、複素環式、アリールまたはヘテロ環を形成するために組み合わせることができる。実際、いくつかの実施形態において、式4は非環式ヘテロ原子含有化合物を示すが、式4はまた、環式、複素環式、アリールおよびヘテロアリール化合物を包含する。また、いくつかの実施形態では、R6およびR10は、ほとんど任意の環構造を形成するために組み合わされてよい一方で、R6およびR10は置換または非置換のベンゼン環を形成しない。いくつかの実施形態では、R6およびR10は任意の芳香族環を形成しない。同様に、いくつかの実施形態では、R4およびR6はほとんど任意の環構造を形成するために組み合わされてもよいが、R4およびR6は置換または非置換のベンゼン環を形成しない。いくつかの実施形態では、R4およびR6は任意の芳香族環を形成しない。
【００７５】
実施形態において、そこでは、R2およびYは、環を形成するために組み合わされ、いくつかの実施形態では、Q原子に直接隣接する環における原子（即ち、R8およびR9基を所有する炭素原子に対してQ原子の反対側の原子）は、キラル中心ではない。より一層具体的には、その原子上の任意の置換基は互いに同じであり、そしてその原子は二つの異なる置換基を含まない。
【００７６】
たとえば、いくつかの実施形態において、Q原子上のR2基、およびY基は、Q原子と共に環を形成するために組み合わされ、炭素原子はY基が結合し、そして介在炭素原子である。R2基およびY基の間に形成される環は、環原子の任意の数を有する環の任意のタイプであることができる。しかし、R2およびYの組み合わせから形成される環は、ベンゼン環またはオルト-二置換ベンゼン環を形成しない。もっとも、いくつかの実施形態において、R2およびYは他の置換されたベンゼン環を形成してもよい。しかし、他の実施形態では、R2およびYは任意の種類のベンゼン環を形成しない。
【００７７】
いくつかの模範的な実施形態では、たとえば、R2基およびY基の間に形成される環は、一以上の追加のヘテロ原子を（即ち、式4に示すQ原子に加えて）含んでよい。これらの実施形態では、式4の化合物は下記の式5で表すことができる。
【化３０】
2014523427.tif 000034
【００７８】
式5では、R1からR10までは、式4に関して上記に規定したものと同じである。Q1およびQ2の各々は、Q1に関して上記で規定されたようなものであり、そして夫々無関係に、ヘテロ原子で、例は、N、O、S、P、またはハロゲンで、たとえば、Cl、I、FまたはBrなどのようなものから選ばれる。いくつかの実施形態においては、たとえば、Q1およびQ2の各々は、無関係に、NまたはOから選ばれる。さらに、式4および4（a）に関して上述したものと同様に、任意の二以上の隣接するR基は随意に、基礎をなす原子上にカルボニル基を形成するために組み合わせることができる。たとえば、若干の実施形態では、R8およびR9は、下記式5（a）に示すように、カルボニル基を形成するために組み合わされる。
【化３１】
2014523427.tif 000035
【００７９】
また、式5において、x、nおよびmの各々は、0以上の任意の整数であることができる。xが1より大きいとき、複数のQ2ヘテロ原子は互いに同一か、または異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、たとえば、x、nおよびmの各々は、無関係に、0、1、2、3または4である。若干の模範的実施形態では、xおよびnが双方ともに0であるとき、mは1、2、3または4でありうる。逆に、xおよびmが双方ともに0であるとき、nは1、2、3または4でよい。これらの構成は、下記の式5（b）または5（c）（式中、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされる）を有する化合物を生じさせる。また、mおよびnは、ここでは、式5に示される環が最大7個の環原子をもつように規定されている一方、式5での環のサイズは特に制限されず、そしてnおよびmは任意の環のサイズに対応する任意の整数とすることができると理解される。たとえば、いくつかの実施形態において、nおよびmは、式5に示された結果として生じる環が3から12個までの環原子をもつような整数である。たとえば、いくつかの実施形態では、nおよびmは、結果として生じる環が3から10個までの環原子をもつような整数である。他の実施形態において、nおよびmは、結果として生じる環が5から7個までの環原子をもつような整数である。
【化３２】
2014523427.tif 000036
【００８０】
あるいはまた、いくつかの実施形態において、xが1であるとき、nおよびmは、nおよびmの和が、0、1、2または3でありえるような0から4までの任意の整数であってよい。たとえば、いくつかの実施形態では、xが1であるとき、nは0でよく、そしてmは0、1、2または3であってもよい。他の実施形態では、xが1であるとき、nは1でよく、そしてmは0、1または2であってもよい。さらに他の実施形態において、xが1であるとき、nは2でよく、そしてmは0または1であってもよい。まださらに他の実施形態においては、xが1であるとき、nは3でよく、そしてmは0であってもよい。逆に、いくつかの実施形態において、xが1であるとき、mは0でよく、そしてnは0、1、2または3であってもよい。他の実施形態においては、xが1であるとき、mは1でよく、そしてnは0、1または2であってもよい。さらに他の実施形態では、xが1であるとき、mは2であってもよく、そしてnは0または1であってもよい。まださらに他の実施形態では、xが1であるとき、mは3でよく、そしてnは0であってもよい。これらの構成は、式5の化合物を生じさせ、そこでは、二つのヘテロ原子が存在し、そして二つのヘテロ原子のすべての構成を網羅する。特には、これらの構成は、式5に示された環上の第二のヘテロ原子（Q2）のあらゆる可能な位置を包含する。また、mおよびnは、ここでは、式5に示される環が最大7個の環原子をもつように規定される一方、式5での環の大きさが特に制限されず、上述したように、nおよびmが任意の環の大きさに対応する任意の整数であることができると理解される。たとえば、いくつかの実施形態において、nおよびmは、式5に示した結果として生じる環が3から12個までの環原子、たとえば、3乃至10個の環原子または5乃至7個の環原子を有するような整数である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、環には、式4および5に示されるQ原子が唯一のヘテロ原子として含まれ、そして環において任意の数の追加の炭素原子が含まれうる。しかしながら、その代わりに、式5および5（a）から5（c）までに示される環は、環上のどこかに位置するヘテロ原子の任意の数をもつことができる。たとえば、上記の式5および5（a）に示すように、環には、一以上の炭素原子によって一以上の追加のヘテロ原子の群から分離される式4および5に描かれるヘテロ原子が含まれてよく、または環には、環内で互いに隣接する二以上のヘテロ原子が含まれてもよい。しかしながら、他の実施形態によれば、式5に示される環には、互いに隣接し、または少なくとも1個の炭素原子によって互いに分離されてもよい三以上のヘテロ原子が含まれてもよい。この構成は、以下の式5 （d）および5（e）に示される（式中、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされる）。
【化３３】
2014523427.tif 000037
【００８２】
式5（d）および5（e）において、Q1、Q2およびQ3の各々は、Q1に関して上記に規定したようなものであり、そして夫々無関係に、ヘテロ原子で、たとえば、O、N、S、P、またはハロゲンで、たとえば、Cl、I、BrまたはFのようなものである。また、R1からR10までの各々は、式4、5および5（a）から5（c）までに関して上述したようなものである。a、bおよびcの各々は無関係に、0以上の整数である。若干の模範的実施形態において、a、bおよびcの各々は無関係に、0、1または2の整数でよい。たとえば、いくつかの実施形態においては、a、bおよびcの各々は0であり、隣接する三つのヘテロ原子を含む五員環が産生される。他の実施形態では、aは1であり、そしてbおよびcは両方ともに0であり、六員環が産生され、そこでは、Q2およびQ3は互いに隣接し、そしてQ2は炭素原子によってQ1から分離する。さらに他の実施形態においては、aは2であり、そしてbおよびcは両方ともに0であり、七員環が生じ、そこでは、Q2およびQ3は互いに隣接し、そしてQ2は二つの炭素原子によってQ1から分離される。
【００８３】
他の実施形態によれば、bは1であり、そしてaおよびcは両方0であり、六員環が生じ、そこでは、Q1およびQ2は互いに隣接しており、そしてQ2は炭素原子によってQ3から分離される。さらに他の実施形態では、bは2であり、そしてaおよびcは両方0であり、七員環が生じ、そこでは、Q1およびQ2は互いに隣接しており、そしてQ2は二つの炭素原子によってQ3から分離される。
【００８４】
他の実施形態では、cは1であり、そしてaおよびbは両方とも0であり、六員環が生じ、そこでは、Q1、Q2およびQ3は互いに隣接する。さらに他の実施形態では、cは2であり、そしてaおよびbは両方とも0であり、七員環が生じ、そこでは、Q1、Q2およびQ3は互いに隣接する。また、a、bおよびcは、ここでは、式5、5（d）および5（e）に示される環が最大7個までの環原子をもつように規定される一方、式5、5（d）および5（e）での環の大きさが特に制限されず、そして上述したように、a、bおよびcが任意の環の大きさに対応する任意の整数であることができると理解される。たとえば、いくつかの実施形態において、a、bおよびcは、式5、5（d）および5（e）において示された結果として生じる環が3から12個までの環原子、たとえば、3乃至10個の環原子または5乃至7個の環原子をもつような整数である。
【００８５】
いくつかの模範的実施形態では、式5に示される環は四つのヘテロ原子を含んでよく、そして四つのヘテロ原子は任意の様式で環上に配置されうる。たとえば、ヘテロ原子のいくつかは、一以上の環炭素原子によって互いに離間されてよく、その一方、他のものは隣接しており、またはすべてのヘテロ原子は互いに隣接していてもよく、またはすべてのヘテロ原子は一以上の環炭素原子によって互いに離間されてもよい。
【００８６】
さらに、上述の環は、本発明のいくつかの実施形態に従って、完全に飽和されたものとして描写され、そして記載されうるが、任意の環は不飽和であってもよい（即ち、モノ-またはポリ-不飽和）。これらの化合物を説明するために、式4のヘテロ原子含有基質は、以下の式6または6（a）によって表すことができる（式中、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされる）。
【化３４】
2014523427.tif 000038
【００８７】
式6および6（a）において、Q1およびR1からR10までは、式4、5および5（a）から5（e）までに関して上記で規定したようなものである。A、BおよびDの各々は、無関係に、炭素原子またはヘテロ原子である。しかしながら、いくつかの実施形態において、そこでは、dは1以上であり、Q1原子に直接隣接して配置されるA原子は、キラル中心ではない。より一層具体的には、その原子上のRaおよびRb置換基は互いに同じであり、そして二つの異なった置換基ではない。また、Q1、A、BおよびDから形成される環は、ベンゼン環またはオルト-二置換ベンゼン環ではない。もっとも、いくつかの実施形態では、環は任意の他の置換されたベンゼン環であってもよい。しかしながら、他の実施形態では、環は任意の種類のベンゼン環ではない。
【００８８】
Ra、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfの各々は、無関係に、水素原子、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能基から選んでよい。しかしながら、上述したように、いくつかの実施形態において、そこでは、dは1よりも大きく、Q1原子に直接隣接して位置するA原子はキラル中心でなく、そしてその原子上のRaおよびRb置換基は互いに同じである。しかしながら、いくつかの実施形態においては、二つの隣接する環原子の各々上の一つのR基は、結合を形成するために組み合わせることができ、それによって、環構造内に二重結合が作り出される。とりわけ、RaからRfまでの各々は、次の：無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、または官能基であるか；または二重結合を形成するために、RaからRfまでの別のものと組み合わせられるかのいずれかである。たとえば、R1および一つのRa基は二重結合を形成するために組み合わされてよく、一つのRb基および一つのRc基は環内に二重結合を形成するために組み合わされてもよく、または一つのRdの基および一つRe基は環内に二重結合を形成するために組み合わされてもよい。任意の数の二重結合は環構造内に形成されてもよく、そして環構造は、事実上ヘテロアリールであってもよい。代わりに、または追加により、同じ環原子上の二つの隣接するR基（例は、RaおよびRb、またはRcおよびRd、またはReおよびRf）は環原子上にカルボニル基を形成するために組み合わせることができる。d、eおよびfの各々は無関係に、0以上の整数、たとえば、整数の0、1、2、3、または4である。d、eまたはfが1よりも大きいとき、複数のA、BまたはD原子、および複数のRa、Rb、Rc、Rd、ReまたはRf基は互いに同じか、または異なっていてもよい。また、上記式6および6（a）は六員環を示すが、d、eおよびfの定義から、環が六員に制限されるものではなく、そして式4、4および4（a）から4（e）までに関して上記に議論したように、環原子の任意の数を有することができると理解される。実際上、いくつかの実施形態では、環は3から12個までの環原子、たとえば、3乃至10個の環原子または5乃至7個の環原子をもつ。
【００８９】
また、上述の環において、任意の環原子は、炭素またはヘテロ原子のいずれであろうと、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能基により置換することができる。実際、上記式5および5（a）から5（e）までに示される環は、環原子の各々上に水素原子と共に描かれているが、任意のまたはすべての環原子上の任意のまたはすべての水素原子が上記の置換基により置換されていてもよい。式6に示すように、たとえば、環原子の各々（Q1、A、Bおよび/またはD）はR基を含んでよく、それは、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能基であることができる。
【００９０】
本発明のいくつかの実施形態では、ビルディングブロック化合物は、以下の式Dによって示される代替構造をもつことができる。式Dの化合物には、基質化合物で、式1（a）、2（a）または3（a）で表され、そこでは、Q（またはQ1）がOであるものの、パラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化によって作成された化合物が含まれる。
【化３５】
2014523427.tif 000039
上述したように、式Dの化合物は、上記式1（a）、2（a）または3（a）の一つを満たすラクトンのパラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化を通して作成することができる。特に、式Dの化合物は、式3（a）の化合物（式中、Q1はOである）がパラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化に供されるときにもたらされる。式Dにおいて、A、B、D、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、R3、R4、R5、R6、R7およびR10は、式1から3までに関して上述したようなものである。たとえば、Ra、Rb、R、Rd、ReおよびRfの各々は、無関係に、水素原子、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能基から選ばれてもよい。ただし、式AからCまでおよび4から6までに関して上述したものと同様に、いくつかの実施形態において、そこでは、dは1以上であり、OH基に直接隣接しているA原子はキラル中心ではない。さらに具体的には、OH基に直接隣接するA原子上のRaおよびRb基は互いに同じである。しかしながら、いくつかの実施形態において、二つの隣接する環原子の各々上の一つのR基は、結合を形成するために組み合わせることができ、それによって、環構造内に二重結合が作り出される。特に、RaからRfまでの各々は、次の：無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、または官能基であるか；または二重結合を形成するためにRaからRfまでの別のものと組み合わされるかのいずれかである。
【００９１】
上記式4、4（a）、5、5（a）から5（b）まで、6および6（a）において、ヘテロ原子含有ビルディングブロックが、末端アルケニル基を含むように描かれ、そして説明されている。アルケニル基のこの位置は、ビルディングブロックを作り出すために使用されるパラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化反応によって付与することができる。しかしながら、パラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化反応後を介した創作の後、ビルディングブロックはさらに、化合物の末端側終端以外の位置にアルケニル基を移動させるように修飾することができる。たとえば、アルケニル基は、以下の式4（b）および4（c）に示すように 配置することができる（式中、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされる）。
【化３６】
2014523427.tif 000040
式4（a）において、Q、YおよびR1からR10までは、式4、5、5（a）から5（e）まで、6および6（a）に関して上述したようなものである。また、R11は、R1からR9までについて上記したのと同じ置換基から選ばれる。具体的に、R1からR11までの各々は、無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能基から選ばれる。
【００９２】
他の実施形態において、そこでは、化合物は式Dで表される化合物に類似し、アルケニル基を下記式D（i）に示すように配置することができる。
【化３７】
2014523427.tif 000041
式D（i）において、A、B、D、RaからRfまで、d、e、f、およびR3からR10までは、上記のようなものである。また、R11は、R1からR10までについて、上記と同じ置換基から選ばれる。とりわけ、R1からR11までの各々は、無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能基かれ選ばれうる。しかしながら、式AからCまでおよび4から6までに関して上述したものに類似して、いくつかの実施形態において、そこでは、dは1以上であり、OH基に直接隣接するA原子はキラル中心ではない。より一層具体的には、OH基に直接隣接するA原子上のRaおよびRb基は互いに同じである。しかしながら、いくつかの実施形態では、二つの隣接する環原子の各々上の一つのR基は、結合を形成するために組み合わせることができ、それによって、環構造内に二重結合が作り出される。とりわけ、RaからRfまでの各々は、次の：無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、または官能基であるか；または二重結合を形成するためにRaからRfまでの別のものと組み合わせられるかのいずれかである。
【００９３】
追加的に、上記式4、4（a）、5、5（a）から5（b）、6および6（a）において、ヘテロ原子含有ビルディングブロックは、末端アルケニル基上の非水素R基（R7およびまたはR10）を潜在的に含むように描かれ、そして説明される。実施態様において、そこでは、ビルディングブロックは、末端アルケニル基上にそのような非水素R基を含み、R基は、ビルディングブロックを作り出すために使用されるパラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化反応後に発生する反応を介して付加される。特に、パラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化反応は、末端アルケニル上に水素だけを含むビルディングブロックをもたらしうる一方で、所望の場合、パラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化反応によって与えられるビルディングブロックは、さらに末端アルケニル基上の水素原子の一方または双方を、置換または非置換のヒドロカルビル、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル、ハロゲンまたは官能基と取り替えるために修飾することができる。
【００９４】
上記の式4から6までにおいて、末端アルケニル基は、以下の式4（d）および4（e）を有する対応するアルキル誘導体を作るために反応（例は、水素化）させることができる（式中、R8およびR9基はカルボニル基を形成するために組み合わされ）そこでは、zは0である）。
【化３８】
2014523427.tif 000042
式4（d）および4（e）において、Q、YおよびR1からR11までは、式AからCまでに関して上述したようなものである。また、R’およびR’’は、無関係に、R1からR11までについて上述したのと同じ置換基から選ばれる。特に、R1からR11までおよびR’およびR’’の各々は、無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能基から選ばれてもよい。また、式4から6までは、末端アルケニル基を含むものとして上述し、および描かれているが、任意のそれらの式が、ここで議論し、そして式4（d）および4（e）に示された末端アルキルを、その代わりとして含んでいてもよいことは理解される。
【００９５】
本発明のいくつかの実施形態において、そこでは、ヘテロ原子は窒素原子であり、ヘテロ原子上のR基（即ち、Q、Q1、Q2、Q3、または式4から6までのビルディングブロックにおける他のヘテロ原子）は、アミン保護基であることができる。この技術における通常の技量の者は、「アミン保護基」によって何が意味されるかを容易に理解するであろう。ただし、適切なアミン保護基のいくつかの非制限的な例には、カルボベンジルオキシ（Cbz）基、p-メトキシベンジルカルボニル（MozまたはMeOZ）基、ターシャル-ブチルオキシカルボニル（BOC）基、フルオレニルメチルオキシカルボニル（FMOC）基、アセチル（Ac）基、ベンゾイル（Bz）基、ベンジル（Bn）基、カルバマート基、p-メトキシベンジル（PMB）基、ジメトキシベンジル（DMPM）基、p-メトキシフェニル（PMP）基、トシル（Ts）基、スルホンアミド〔Nosyl（ノシル）＆Nps〕基、メトキシベンゾイル基（OMe-Bz）、およびフルオロベンゾイル基（F-Bz）が含まれる。たとえば、いくつかの実施形態において、アミン保護基は、トシル基（Ts）、ブチルオキシカルボニル基（BOC）、カルボベンジルオキシ基（Cbz）、フルオレネイルメチルオキシカルボニル基（FMOC）、アセチル基（Ac）、メトキシベンゾイル基（OMe-Bz）、フルオロベンゾイル基（F-Bz）、およびベンゾイル基（Bz）から選ばれる。
【００９６】
しかしながら、いくつかの代わりの実施形態では、N上のR基（群）は、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、または官能基であることができる。たとえば、いくつかの実施形態において、N原子上のR基（群）はHまたはOHでありうる。
【００９７】
また、上記のビルディングブロックは大抵、対応する基質化合物のラセミ形態から形成される。また、得られるビルディングブロック化合物はラセミ体であってもよいが、しかし、いくつかの実施形態では、パラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化処置は、エナンチオリッチなビルディングブロック化合物をもたらす。ここで用いるように、用語「エナンチオンリッチな（enantionriched）」は、化合物の特定の鏡像異性体のエナンチオマー過剰率に言及する。特に、本発明のいくつかの実施形態にかかるビルディングブロック化合物には、エナンチオマー過剰率での（+）または（-）鏡像異性体の一つが含まれ（on eof）、それ故、「エナンチオリッチな」ビルディングブロック化合物が作り出される。いくつかの実施形態においては、たとえば、エナンチオリッチなビルディングブロック化合物には、50％を超える、たとえば、約60％またはそれよりも高い、または約70％またはそれよりも高い、または約80％またはそれよりも高いエナンチオマー過剰率での（+）または（-）の鏡像異性体の一つが含まれうる（incclude）。いくつかの実施形態によれば、エナンチオリッチなビルディングブロック化合物は、約90％またはそれより高いエナンチオマー過剰率での（+）または（-）鏡像異性体の一つを含んでよい。他の実施形態においては、エナンチオリッチなビルディングブロック化合物は、約90％乃至約99％のエナンチオマー過剰率での（+）または（-）鏡像異性体の一つを含むことができる。
【００９８】
上記の式を満たすビルディングブロックのいくつかの非制限的な例には、本発明の実施形態に従い、以下に示した化合物が含まれる。下記にリストした窒素含有化合物の若干において、窒素原子の若干には、保護基が含まれるが、窒素原子には必ずしも保護基が含まれないと理解される。実際に、本発明のいくつかの実施形態において、水素原子は窒素原子に結合する。下記にリストした例の各々において、任意の窒素原子上の保護基は水素原子で置換することができる。
【化３９−１】
2014523427.tif 000043
【化３９−２】
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【化３９−３】
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【化３９−４】
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【化３９−５】
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【化３９−６】
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【００９９】
パラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化反応
【０１００】
上述したように、脱カルボキシルアルキル化化学反応、および関連アリルアルキル化方法は、化合物の一定のクラス、例は、α-第四級ケトンを作り出すことに使用されている。しかし、今日まで、エナンチオマー選択性ラクタムおよび関連化合物を作成するための既知の遷移金属触媒による脱カルボキシルアルキル化方法は存在していない。
【０１０１】
一定の化合物を作成するための脱カルボキシルアルキル化化学反応、および付随する方法の説明については、Mohrら、「Deracemization of quaternary stereocenters by Pd-catalyzed enantioconvergent decarboxylative allylation of racemic β-ketoesters」、Angew. Chem., Int. Ed. 44、6924-6927（2005）；Setoら、「Catalytic enantioselective alkylation of substituted dioxanone enol ethers: ready access to C(α)-tetrasubstituted hydroxyketones, acids, and esters」、Angew. Chem. Int. Ed. 47、6873-6876（2008）；Streuffら、「A Palladium-catalysed enolate alkylation cascade for the formation of adjacent quaternary and tertiary stereocenters」、Nature Chem. 2、192-196（2010）；McFaddenら、「The catalytic enantioselective, protecting group-free total synthesis of (+)-dichroanone」、J. Am. Chem. Soc. 128、7738-7739（2006）；Whiteら、「The catalytic asymmetric total synthesis of elatol」、J. Am. Chem. Soc.、130、810-811（2008）；Enquistら、「The total synthesis of (-)-cyanthiwigin F via double catalytic enantioselective alkylation」、Nature 453、1228-1231（2008）；Dayら、「The catalytic enantioselective total synthesis of (+)-liphagal」、Angew. Chem. Int. Ed.、50、近刊（2011）を参照し、これらのすべての全体の内容を、参照することによりここに組み込む。
【０１０２】
若干の関連したアリルアルキル化方法の説明については、Trostら、「Regio- and Enantioselective Pd-Catalyzed Allylic Alkylation of Ketones through Allyl Enol Carbonates」、J. Am. Chem. Soc.、127、2846-2847（2005）、Trostら、「Palladium-Catalyzed Asymmetric Allylic α-Alkylation of Acyclic Ketones」、J. Am. Chem. Soc.、127、17180-17181（2005）；Trostら、「Asymmetric Allylic Alkylation of Cyclic Vinylogous Esters and Thioesters by Pd-Catalyzed Decarboxylation of Enol Carbonate and β-Ketoester Substrates」、Angew. Chem., Int. Ed.、45、3109-3112（2006）；Trostら、「Enantioselective Synthesis of α-Tertiary Hydroxyaldehydes by Palladium-Catalyzed Asymmetric Allylic Alkylation of Enolates」、J. Am. Chem. Soc.、129、282-283（2007）；Trostら、「Palladium-Catalyzed Decarboxylative Asymmetric Allylic Alkylation of Enol Carbonates」、J. Am. Chem. Soc.、131、18343-18357（2009）；Nakamuraら、「Synthesis of Chiral α-Fluoroketones through Catalytic Enantioselective Decarboxylation」、Angew. Chem., Int. Ed.、44、7248-7251（2005）；Burgerら、「Catalytic Asymmetric Synthesis of Cyclic α-Allylated α-Fluoroketones」、Synlett、2824-2826（2006）；Belangerら、「Enantioselective Pd-Catalyzed Allylation Reaction of Fluorinated Silyl Enol Ethers」、J. Am. Chem. Soc.、129、1034-1035（2007）；Schulzら、「Palladium-Catalyzed Synthesis of Substituted Cycloheptane-1,4-diones by an Asymmetric Ring-Expanding Allylation (AREA)」、Angew. Chem., Int. Ed.、46、3966-3970（2007）を参照し、これらの全ての内容全体を、参照することによりここに組み込む。
【０１０３】
本発明の実施形態に従い、上記で詳細に論じたビルディングブロックは、上記に引用した参考文献において論じられる遷移金属触媒による脱カルボキシルアルキル化プロセスによって調製することができる。しかしながら、既知のケトンアリルアルキル化反応（およびその他の関連反応）に対する更なる研究は、ここで議論するように、高度にエナンチオリッチなビルディングブロック化合物を産生すために、反応の増加したエナンチオおよび立体選択性を導いた。
【０１０４】
ケトンエノラートのアリルアルキル化およびその他のアルキル化プロセス、興味深いリガンド電子的効果を、一定のケースにおいて研究する過程で、顕著な溶剤効果に遭遇した。McDougal（マクドゥーガル）ら、「High-throughput screening of the asymmetric decarboxylative alkylation reaction of enolate-stabilized enol carbonates（エノラートで安定化されたエノールカーボナートの不斉脱カルボキシルアルキル化反応のハイスループット・スクリーニング）」、Synlett、第1712-1716頁、（2010年）、その全体の内容をここに参照することにより組み込む。たとえば、誘導的および共鳴安定化エノラートについて、高度に電子欠損したリガンドおよび無極性溶媒が望ましいことが見出された。背景としてのこれらの所見と共に、これらの微妙な影響のさらなる厳密な調査（プロービング）は、立体的および電子的な微調整の双方の影響を受け易いであろうラクタムシリーズにおけるエノラートの反応性の検討に関係する。このさらなるプロービングは、リガンド、ならびにN-複素環（および他の窒素含有化合物）のアルキル化、および医薬およびポリマー化学のために有用である（上述）の新規なビルディングブロック化合物の構築のために有用な溶媒の設計につながった。
【実施例】
【０１０５】
予備データは、電子リッチなN-アルキルラクタム誘導体が低反応性のために脱カルボキシルアルキル化についての不十分な基質であったことを示唆した。それゆえ、電子吸引性のN-保護基を選定した。これらの基質は、一連の四つの溶媒（THF、MTBE、トルエン、および2：1のヘキサン-トルエン）にわたってスクリーニングし、その一方、Pd（パラジウム）上の二つの電子的に別個のリガンドが採用された。特に、スクリーニングに用いられる反応は、反応体としてラセミラクタム1aから1hまで（以下に示す）、Pd2(dba)3触媒（5モル％）、溶媒およびリガンドを用いて遂行した。ラクタム化合物1aから1hまでの各々について、8つの実験を遂行した。特に、四つの実験は、同じ第一リガンド、即ち、(S)-t-BuPHOX（12.5モル％）を用いて遂行したが、THF、MTBE、トルエン、2：1のヘキサン-トルエンの間で溶媒（0.033M）を変化させた。各ラクタム化合物のための他の4つの実験を、同じ第二のリガンド、即ち、(S)-(CF3)3-t-BuPHOX（12.5モル％）を用いて遂行したが、THF、MTBE、トルエン、2：1のヘキサン-トルエンの間で溶媒（0.033M）を変化させた。各実験は40 ℃で遂行した。
【化４０】
2014523427.tif 000049
【０１０６】
前述した、化合物1aから1hまでのパラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化反応から得られる化合物は、化合物2aから2hまでとして以下に描き、そこでは、化合物2aは化合物1aの反応から作成される化合物に対応し、化合物2bは化合物1bの反応から作成される化合物に対応し、化合物2cは化合物1cの反応から作成される化合物に対応し、化合物2dは化合物1dの反応から作成される化合物に対応し、化合物2eは化合物1eの反応から作成される化合物に対応し、化合物2fは化合物1fの反応から作成される化合物に対応し、化合物2gは化合物1gの反応から作成される化合物に対応し、および化合物2hは化合物1hの反応から作成される化合物に対応する。
【化４１】
2014523427.tif 000050
【０１０７】
図1 に示すように、この広範なスクリーニングの結果は非常に有望であった〔ラクタムの反応体を、上述の種々のリガンドおよび溶媒と共に用いて調製した化合物のエナンチオマー過剰率を示す（化合物1aから1hまで）〕。いずれかのリガンドを有するすべての基質間にわたる反応性が一様に良好であり、それは化合物のすべてが完全に望ましい生成物に変換したからであった。際立って、N-置換基がアシル機能性に対してスルホニルからカルバモイルに変化されたので、エナンチオ選択性は、ほぼゼロからほぼ完全にまで上昇した。また、二つのリガンドの間の違いが存在し、そして電子不足(S)-(CF3)3-t-BuPHOXはより一層良好な選定であった。溶媒システムがより一層低い極性になったので、エナンチオマー過剰率の明確な増加が観察されたがしかし、この効果は、電子不足のリガンドを用いた反応について、およびN-置換基を変動させる反応について実質上あまりはっきりしなかった。最終的に、リガンドとして、基質上のN-ベンゾイル基（Bz）（即ち、化合物1h）および(S)-(CF3)3-t-BuPHOXと共に、反応は、四つの溶媒のそれぞれにおいて、>96％ee（>96％エナンチオマー過剰率）で化合物2hのラクタムを生成した。
【０１０８】
これらの結果を考慮し、反応作用域の研究は、置換されたN-アシルラクタム誘導体の範囲を探索することにより実行した。これらの誘導体を下記テーブル1に示す。
【化４２】
2014523427.tif 000051
【０１０９】
重要なことには、調製スケール上でのスクリーニング反応を再現することは、85％の単離（分離）収率および99％eeでの化合物2hのN-Bzピペリジノンを供給する（上記テーブル1においてボックス（b）を参照）。他のアルキルおよび官能基化アルキルユニット（例は、-CH2CH3および-CH2Ph）の、ならびに付加的な酸性プロトンをもつ一部分（例は、-CH2CH2CO2Meおよび-CH2CH2CN）のC(α)-基の修正は、一様に良好なエナンチオリッチ（enantioenrichment）（99％ee）において化合物3から6までのラクタムの高収率につながる（上記テーブル1のボックスb参照）。普通のシリル保護基は転換において許容され、そして化合物7のラクタムは85％の収率および96％eeで供給される。また一方、置換アリル基は、C(2)でのみ組み込むことができ、たとえば、化合物8のメタリルラクタムおよび化合物9のクロロアリルラクタムなどのような生成物を、良好な収率およびエナンチオ選択性（≧95％ee）においてもたらす。
【０１１０】
ピペリジノン以外、ピロリジノンおよびカプロラクタムはまた、良好な基質クラスであり、化合物10から13までの複素環が良好な収率およびeeにおいて提供される（上記テーブル1のボックスc参照）。加えて、化合物14のモルホリン由来の生成物は、C(α)-四置換第三級中心が含まれ、91％の収率および99％eeで生産される。C(α)-フルオロ置換は、1,3-ジカルボニル出発物質中に容易に導入され、そして化合物12のフルオロピロリジノン（86％収率、98％ee）および化合物15のフルオロピペリジノン（89％収率、99％ee）につながるエナンチオ選択性の反応において実行可能である。また、N-Bzグルタルイミドは、高い収率およびエナンチオ選択性で化合物16および17の環状イミドを提供するために、スムーズに反応する良好な基質としてはたらく。最終的に、N-Bz基の修正は可能であり（上記テーブル1におけるボックスd参照）、N-アセチル基（化合物18）、N-カルバマート（化合物19および20）、および種々のN-アロイル誘導体（化合物21から23まで）と共にラクタムが与えられる。
【０１１１】
これらのスクリーニング手順は本発明に従う一定の方法を強調する。特に、上述のスクリーニング手順から見ることができるように、本発明の若干の実施形態によれば、電子不足リガンドを使用することによって伝統的な遷移金属触媒脱カルボキシルアルキル化反応を修正することは、エナンチオリッチな化合物を産生する。ここで用いるように、用語「電子不足」は、その技術分野で認識される意味において使用され、および程度または近似の用語としてではない。実際、この技術における通常の技量の者は容易に用語「電子不足」が意味することを理解するであろう。しかしながら、いくつかの実施形態において、電子不足リガンドは(S)-t-BuPHOXでよく、そこでは、t-Bu部分上の一以上の水素原子は、たとえば、フッ素原子または他の電子不足の官能基で、たとえば、部分的にまたは完全にフッ素化したヒドロカルビルまたはヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、NO2基、またはSO2R基（そこでは、SO2RにおいてRは、任意の置換または非置換ヒドロカルビル、ヘテロ原子含有ヒドロカルビル、または官能基）により置換される。いくつかの実施形態において、たとえば、t-Bu部分は置換されてもよく、R’-PHOX〔例は、(S)-R’-PHOX〕リガンドが産生され、そこでは、R’は部分的にまたは完全にフッ素化されたヒドロカルビルまたはヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、NO2基、SO2R基（そこでは、SO2RでのRは、任意の置換または非置換ヒドロカルビル、ヘテロ原子含有ヒドロカルビル、または官能基であり）、またはヒドロカルビルまたはヘテロ原子含有ヒドロカルビル基で、そこでは、水素原子の少なくと一つは、電子不足基、たとえば、フッ素原子、NO2基、またはSO2R基のようなものによって置換される（そこでは、SO2RでのRは任意の置換または非置換のヒドロカルビル、ヘテロ原子含有ヒドロカルビル、または官能基である。
【０１１２】
したがって、本発明の若干の実施形態において、エナンチオリッチの含ヘテロ原子ビルディングブロック化合物を調製する方法には、パラジウムに基づく触媒および電子不足リガンドを伴うヘテロ原子含有基質化合物の溶媒の存在下での反応が含まれる。電子不足リガンドは上記のようなものであり、そしてパラジウム触媒は、特に制限されるものではなく、そしてこの技術における通常の技量の者は適切な触媒を選ぶことができるであろう。しかしながら、適切な触媒の非制限的な例には、Pd2(dba)3およびPd2(pmdba)3〔dba=ジベンジリデンアセトン；pmdba=ジ(p-メトキシベンジリデン)アセトン〕が含まれる。また、溶媒は、特に制限されず、そして通常、金属触媒による脱カルボキシルアルキル化手順に用いられる任意の溶媒とすることができる。適切な溶媒のいくつかの非制限的な例には、THF、MTBE、トルエン、およびヘキサン：トルエン（2：1）が含まれる。本発明の実施形態にかかる反応に有用な追加のリガンド、触媒および溶媒、および追加の反応の詳細は、Behenna（ベヘンナ）らへの米国特許第7235698号明細書に開示され、その全体の内容をここに参照することにより組み込む。
【０１１３】
本発明の実施形態に従う触媒的不斉アルキル化化学反応によって形成されるエナンチオリッチな生成物は、合成化学において広い有用性をもちうる。この点を例証するために、化合物3のラクタムを、キラル補助基を採用する以前の経路の修飾によってAspidosperma（アスピドスペルマ属）アルカロイド(+)-クエブラカミンに転換することができる。Amat（アマト）ら、「Enantioselective Synthesis of 3,3-Disubstituted Piperidine Derivatives by Enolate Dialkylation of Phenylglycinol-Derived Oxazolopiperidone Lactams（フェニルグリシノール由来オキサゾロピペリドンラクタムのエノラートジアルキル化による3,3-二置換ピペリジン誘導体のエナンチオ選択性の合成）」 J. Org. Chem.（ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー）、第72巻、第4431-4439頁（2007年）を参照し、その全体の内容をここに参照することにより組み込む。さらに、化合物3のラクタムのN-Bz基の開裂は、化合物24のキラルラクタムで、以前にラジニラムの合成におけるラセミ体、パクリタキセルと同様の細胞特性を表示する微小管破壊剤として用いられる化合物を生成する。Edler（エドラー）ら、「Demonstration of microtubule-like structures formed with (-)-rhazinilam from purified tubulin outside of cells and a simple tubulin-based assay for evaluation of analog activity（細胞の外側で精製されたチューブリンからの(-)ラジニラムを伴って形成された微小管様構造の実証およびアナログ活性の評価のためのシンプルなチューブリンベースのアッセイ）」、Arch. Biochem. and Biophys.（アーカイブス・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス）、第487巻、第98-104頁（2009年）；Magnus（マグナス）ら、「Concise synthesis of (±)-rhazinilam{(±)-ラジニラムの簡潔な合成}」、Tetrahedron（テトラヘドロン）、第57巻、第8647-8651頁（2001年）、これらの双方の全体の内容を、ここに参照することにより組み込む。以下の合成反応スキームは、(+)-クエブラカミンおよび(+)-ラジニラムへの経路を示す。最後に、化合物24のラクタムの還元は、化合物25のC(3)-第四級ピペリジンを生成し、そして対応するアミンビルディングブロックへのアクセスを示す。
【化４３】
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【０１１４】
要約すると、本発明のこれらの実施形態は、エナンチオリッチな第四級N-含有化合物を調製するのに有用な基質に指向し、そして他方の実施形態は、エナンチオリッチな第四級N-含有化合物に指向される。追加的に、本発明の実施形態は、第四級N-含有化合物（例は、α-第四級およびα-四置換第三級ラクタム）を形成するために、窒素含有誘導体の触媒的エナンチオ選択性アルキル化のための方法に指向する（例は、単環式の5-、6-、および7-員環ラクタムエノラート誘導体）。反応検出プロセスは、反応パラメータのパラレル（並列）スクリーニングによって可能にされ、そして高度にエナンチオ選択性のアルキル化のための立体的および電子的に調整されたシステムの識別に導かれた。この方法は、以前にAspidospermaアルカロイドの構築のために採用された重要な中間体の触媒的不斉合成に適用されている。最後に、本発明の実施形態に従って形成される不斉生成物は、材料科学、医薬化学および自然産物において普及している含窒素化合物（複素環を含む）の広い範囲の調製のためのビルディングブロックとして幅広く有用である。
【０１１５】
実験
【０１１６】
以下の例および実験手順は、説明目的のためだけに示し、それで本発明の範囲を制限するものではない。以下の例および全体を通した説明において、一定の用語を省略形として使用する。しかしながら、省略形の用語はこの技術における通常の技量の者に知られており、以下の用語テーブルは用いる省略形およびその対応する意味をリストする。
【表１】
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【０１１７】
材料および方法
【０１１８】
特に明記しない限り、反応は、乾燥、脱酸素化溶媒を使用して、アルゴンまたは窒素雰囲気下、火力乾燥したガラス器具中で実行した。溶媒は、アルゴン下で、活性化アルミナカラムに通すことによって乾燥させた。ブライン（塩水）溶液は、飽和塩化ナトリウム水溶液である。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（Pd2(dba)3）は、Strem（ストレム社）から購入し、そしてグローブボックスに蓄えた。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドは、Aldrich（アルドリッチ社）から購入し、そしてグローブボックスに蓄えた。トリス[ビス(p-メトキシベンジリデン)アセトン]ジパラジウム（0）（Pd2(pmdba)3）は、既知の方法によって調製し、そしてグローブボックスに蓄えた。McDougalら、「High-throughput screening of the asymmetric decarboxylative alkylation reaction of enolate-stabilized enol carbonates」、Synlett 1712-1716、（2010）を参照し、その全体の内容はここに参照することにより既に組み込まれている。
【０１１９】
(S)-t-BuPHOX、(S)-(CF3)3-t-BuPHOX、およびアリルシアノホルマートは、既知の方法によって調製した。Helmchen（ヘルムヘン）ら、「Phosphinooxazolines-a new class of versatile, modular P,N-ligands for asymmetric catalysis（ホスフィノオキサゾリン-不斉触媒反応のための多用途、モジュラーP, N-リガンドの新しいクラス）」、Acc. Chem. Res.（アカウンツ・オブ・ケミカル・リサーチ）、第33巻、第336-345頁（2000年）；Tani（タニ）ら、「A facile and modular synthesis of phosphinooxazoline ligands phosphinooxazoline（ホスフィノオキサゾリンリガンドの容易なモジュールによる合成）」、 Org. Lett.（オーガニック・レターズ）、第9巻、第2529-2531頁（2007年）；McDougalら、「Rapid synthesis of an electron-deficient t-BuPHOX ligand: cross-coupling of aryl bromides with secondary phosphine oxides（電子不足t-BuPHOXリガンドの迅速な合成：アリールブロマイドの第二級ホスフィン酸化物とのクロスカップリング）」、Tetrahedron Lett.（テトラヘドロン・レターズ）、第51巻、第5550-5554頁（2010年）が参照され、これらのすべての全体の内容は、参照することにより既にここに組み込まれている。
【０１２０】
セレクトフルオル、ヨウ化メチル、およびヨウ化エチルは、Aldrich、Acros Organics（アクロス・オーガニックス社）、Strem、またはAlfa Aesar（アルファ・アエスター社）から購入し、そして特に明記しない限り受け取ったまま使用した。水素化ナトリウム（NaH）をAcrosから鉱油中60％分散物として購入し、そして特に明記しない限りそのまま使用した。トリエチルアミンは使用に先立ってCaH2から蒸留した。アクロレイン、アクリロニトリル、アクリル酸メチル、および塩化ベンゾイルを使用に先立ち蒸留した。
【０１２１】
反応温度をIKAmag温度モジュレーターによって制御した。薄層クロマトグラフィー（TLC）は、E. Merck（メルク）シリカゲル60F254プレコートプレート（0.25mm）を使用して実行し、UV蛍光消光、アニスアルデヒド、KMnO4（過マンガン酸カリウム）、またはCAM染色によって可視化した。ICNシリカゲル（粒径0.032-0.063mm）をフラッシュ・クロマトグラフィーのために使用した。アナリティカルキラルHPLCは、Daicel Chemical Industries, Ltd.（ダイセル・ケミカル。インダストリー社、株式会社ダイセル）から取得したChiralpak（キラルパック）（AD-HまたはAS）またはChiralcel（キラルセル）（OD-H、OJ-H、またはOB-H）カラム（4.6mm×25cm）を、220または254nmでの視覚化と共に利用してAgilent（アジレント）1100シリーズHPLCにより実行した。アナリティカルキラルSFCは、Daicel Chemical Industries, Ltd.から取得したChiralpak（AD-HまたはAS-H）またはChiralcel（OD-H、OJ-H、またはOB-H）カラム（4.6mm×25cm）、またはChiralpak ICカラム（4.6mm×10cm）を210または254nmでの視覚化と共に利用してJACSO 2000シリーズ装置により実行した。旋光度はJasco P-2000偏光計を用いて589nmで測定した。
【０１２２】
1Hおよび13C NMRスペクトルを、Varian Inova（バリアン・イノバ）500 （それぞれ、500MHzおよび126MHzでの）またはMercury（マーキュリー）300（それぞれ、300MHzおよび75MHzでの）上に記録し、そして残留プロチオ（residual protio）溶媒に関して報告する（それぞれ、CDCl3=7.26および77.0ppm、およびC6D6=7.16および128.0ppm）。1H NMRスペクトルについてのデータを以下のように報告する：化学シフト（δppm）〔多重度、カップリング定数（Hz）、インテグレーション〕。IRスペクトルは、Perkin Elmer Paragon（パーキン・エルマー・パラゴン）1000分光計上で記録し、そして吸収の周波数（cm-1）で報告する。高分解能質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ESI）、大気圧化学イオン化（APCI）または混合した（MM）イオン化モードにおいて、またはCaltech Mass Spectral Facility（カリフォルニア工科大学質量スペクトル施設）からのAgilent G1978Aマルチモードソースと共にAgilent 6200シリーズTOFを使用して取得した。
【０１２３】
リガンド、保護基および溶媒スクリーニングのための基質の調製
【０１２４】
リガンド、保護基および溶媒効果（上述）を探索するために使用する反応には、パラジウム触媒による脱カルボキシルアリルアルキル化のためのラセミラクタム基質のコレクション（即ち、以下に示す、化合物1の式を満たす化合物1aから1hまで）を用意すること、および二つのキラルリガンドで、(S)-t-ブチルBuPHOXおよび(S)-(CF3)3-t-BuPHOXを採用する数々の溶媒にわたる反応性およびエナンチオ選択性についてこれらの基質をスクリーニングすることが含まれる。これらのリガンドの構造および合成の説明については、Helmchenら、「Phosphinooxazolines-a new class of versatile, modular P,N-ligands for asymmetric catalysis」、Acc. Chem. Res.、33、336-345（2000）；Taniら、「A facile and modular synthesis of phosphinooxazoline ligands phosphinooxazoline」、Org. Lett.、9、2529-2531（2007）；McDougalら、「Rapid synthesis of an electron-deficient t-BuPHOX ligand: cross-coupling of aryl bromides with secondary phosphine oxides」、Tetrahedron Lett.、51、5550-5554（2010）が参照され、これらのすべての全体の内容をここに参照することにより組み込む。これらの化合物の調製、およびエナンチオリッチな化合物2aから2hまでを作成するために実行されるスクリーニング反応を、ここに記載する。
【化４４】
2014523427.tif 000054
【０１２５】
化合物1（上記）のいくつかの誘導体を、ジアリルマロナート方法、即ち、以下のジアリルマロナート方法反応スキームによって表される方法によって作成した。
【化４５】
2014523427.tif 000055
【０１２６】
上記ジアリルマロナート方法反応スキームにおいて、アルデヒドSI2、カルバマートSI3、およびラクタムSI4は、以下の手順に従って調製した。また、ジアリルマロナート方法反応スキームにおいて示される最終的な反応は、化合物1hを形成するために使用される反応を説明するが、さらにまた、後述するように、類似の反応を、化合物1a から1gまでを形成するために用いることができる。
【０１２７】
アルデヒドSI2：MeCN（282mL）中のジアリル2-メチルマロナート(SI1)5（17.0g、84.7ミリモル、1.00当量）およびアクロレイン（6.23mL、93.2ミリモル、1.10当量）の冷却（0℃）溶液に、DBU（253mL、1.70ミリモル、0.02当量）を添加した。15分後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液（200mL）およびEtOAc（酢酸エチル）（100mL）により希釈し、そして相を分けた。水性相をEtOAc（3×200mL）により抽出し、そして組み合わせた有機相を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。結果として得られるオイル（油状物）を、アルデヒドSI2が無色のオイル（19.7g、92％収率）として与えられるように、フラッシュクロマトグラフィー（8×16cmのSiO2、ヘキサン中10乃至20％のEtOAc）によって精製した。Rf=0.32（ヘキサン中の20％EtOAc）；1H NMR（300MHz、CDCl3）d 9.71（t、J=1.2Hz、1H）、5.83（ddt、J=17.2、10.5、5.7Hz、2H）、5.26（dq、J=17.2、1.5Hz、2H）、5.19（dq、J=10.4、1.3Hz、2H）、4.57（dt、J=5.6、1.4Hz、4H）、2.55-2.45（m、2H）、2.20-2.10（m、2H）、1.41（s、3H）；13C NMR（75MHz、CDCl3）d 200.6、171.2、131.3、118.5、65.9、52.8、39.2、27.7、20.3；IR（ニートフィルムNaCl）2988、2945、1732、1230、1186、1116、984、935cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C13H19O5[M+H]+についてm/z計算（値）：255.1227、検出（値）255.1223。
【０１２８】
カルバマートSI3：MeCN（310mL）中のアルデヒドSI2（19.7g、77.5ミリモル、1.00当量）、BocNH26（22.7g、194ミリモル、2.50当量）、およびEt3SiH（31.0mL、194ミリモル、2.50当量）の冷却（0℃）溶液に、5分間かけてトリフルオロ酢酸（12.1mL、163ミリモル、2.10当量）を滴下した。反応混合物を0℃で2時間、および周囲温度でさらに18時間撹拌し、その時点で、反応混合物を冷却（0℃）し、飽和NaHCO3水溶液（150mL）で処理し、40分間撹拌し、MeCNを除去するために減圧下で濃縮した（〜250mL）。残りの物質をEt2O（200mL）で希釈し、そして相を分けた。水性相を、Et2O（4×100mL）およびEtOAc（1×150mL）で抽出し、および組み合わせた有機相を、ブライン（2×150mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。無色のオイル（23.0g、87％収率）としてカルバメートSI3を提供するために、得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（8×25cmのSiO2、ヘキサン中の5乃至15％EtOAc）によって精製した。Rf=0.32（ヘキサン中の20％EtOAc）；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ5.88（ddt、J=17.3、10.4、5.7Hz、2H）、5.30（dq、J=17.2、1.6、1.5Hz、2H）、5.23（dq、J=10.4、1.3、1.3Hz、2H）、4.61（dt、J=5.6、1.4Hz、4H）、4.55（br s、1H）、3.12（q、J=6.7Hz、2H）、2.00-1.75（m、2H）、1.44（m、14H）；13C NMR（75MHz、CDCl3）δ171.6、155.8、131.5、118.4、79.0、65.7、53.4、40.4、32.7、28.3、24.9、19.9；IR（ニートフィルムNaCl）3403、2977、2939、1734、1517、1366、1250、1173、985、934cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C18H29NO6Na[M+Na]+についてのm/z計算：378.1887、検出378.1892。
【０１２９】
ラクタムSI4：トルエン（306mL）中のカーバマートSI3（10.4g、30.6ミリモル、1.00当量）の冷却（0℃）溶液に、10分かけてトリメチルアルミニウム（11.7mL、61.1ミリモル、2.00当量）を滴下した。5時間後、反応物を周囲温度にまで温めて、さらに追加の17時間撹拌した。反応物を冷却し（0℃）、30分間かけて滴下方式においてブラインで処理し（100mL、注意点：ガス発生および発熱）、そしてガス発生が止まるまで撹拌した。次いで、反応混合物を飽和水性酒石酸カリウムナトリウム（200mL）で処理し、そして4時間撹拌した。相を分離し、そして水性相をEtOAc（5×150mL）で抽出した。組み合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。無色のオイル（3.99g、66％収率）としてラクタムSI4を提供するために、得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（5×16cmのSiO2、ヘキサン中45乃至65％EtOAc）により精製した。Rf値=0.41（100％EtOAc）；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ6.85（s、1H）、6.00-5.75（m、1H）、5.30（d、J=17.1Hz、1H）、5.20（d、J=10.4Hz、1H）、4.70-4.50（m、2H）、3.40-3.20（m、2H）、2.30-2.15（m、1H）、1.94-1.59（m、3H）、1.48（s、3H）；13C NMR（75MHz、CDCl3）δ173.1、172.0、131.7、118.1、65.7、50.1、42.3、33.0、22.4、19.3；IR（ニートフィルムNaCl）3207、3083、2942、2873、1737、1668、1254、1194、1132cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C10H16NO3[M+H]+についてのm/z計算：198.1125、検出198.1117。
【０１３０】
特定の化合物1aから1hまでに関して、以下により一層詳細に議論するように、反応は、化合物1（33.6ミリモル）、Pd2(dba)3（5モル％）、およびリガンド（12.5モル％）を用いて溶媒（1.0mL）中72時間40℃で実行した（dba=ジベンジリデンアセトン）。すべての場合において、出発物質および生成物形成の完全な消費は薄層クロマトグラフィーによりシリカゲル上で観察した。Pd2(pmdba)3（5モル％）を、50℃で化合物1aおよび1bのために使用した〔pmdba=ビス（4-メトキシベンジリデン）アセトン〕。エナンチオマー過剰率（ee）はキラルGC、SFC、またはHPLCによって定めた。
【０１３１】
【化４６】
2014523427.tif 000056
【０１３２】
THF（8.00mL）中のラクタムSI4（394mg、2.00ミリモル、1.00当量）、トリエチルアミン（840mL、6.00ミリモル、3.00当量）、およびDMAP（25.0mg、205ミリモル、0.102当量）の冷却（0℃）溶液に、塩化ベンゾイル（470 mL、4.00ミリモル、2.00当量）を5分間かけて滴下した。反応混合物を周囲温度にまで温め、そして14時間撹拌した。次いで、反応混合物をブライン（10mL）およびEtOAc（10mL）で希釈し、相を分離した。水相をEtOAc（3 ×15mL）で抽出し、そして組み合わせた有機相をブライン（2×30mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。無定形固形物（550mg、91％収率）としてベンゾイルラクタム1hを提供するため、得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（3×25cmのSiO2、ヘキサン中15乃至25％のEt2O）により精製した。Rf=0.38（ヘキサン中の25％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.78-7.63（m、2H）、7.52-7.42（m、1H）、7.42-7.32（m、2H）、5.98（ddt、J=17.2、10.4、5.9Hz、1H）、5.40（dq、J=17.2、1.4Hz、1H）、5.33（dq、J=10.4、1.2Hz、1H）、4.72（dt、J=6.0、1.3Hz、2H）、3.93-3.82（m、1H）、3.83-3.73（m、1H）、2.56-2.43（m、1H）、2.13-1.90（m、2H）、1.87-1.76（m、1H）、1.49（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ174.9、172.8、172.4、135.9、131.6、131.4、128.0、127.9、119.5、66.5、52.9、46.8、33.8、22.5、20.2；IR（ニートフィルムNaCl）3063、2941、2873、1735、1681、1449、1276、1040、942、724cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C17H20NO4[M+H]+についてのm/z計算：302.1387、検出302.1388。
【０１３３】
【化４７】
2014523427.tif 000057
【０１３４】
化合物1aは、ラクタムSI4を用いる最終的な反応を次の最終的な反応スキームに代えたこと以外は、上記のジアリルマロナート法により作成した。
【化４８】
2014523427.tif 000058
【０１３５】
特に、THF（8.0mL）中のLiHMDS（385mg、2.30ミリモル、1.15当量）の冷却（-78℃）溶液に、ラクタムSI4（394mg、2.00ミリモル、1.00当量）を添加した。反応混合物を0℃に温め、そして30分間撹拌し、次いで-78℃に冷却し、そしてTsCl（572mg、3.00ミリモル、1.50当量）で処理した。5分後、反応混合物を周囲温度に30分間温め、そして飽和NH 4Cl水溶液（10mL）で処理した。相を分離し、および水相をEtOAc（3×20mL）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和NaHCO3水溶液（20mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。無色オイル（571mg、81％収率）としてトシルラクタム1aを提供するために、得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（3×30cmのSiO2、4:1:1のヘキサン-EtOAc-DCM）により精製した。Rf=0.58（ヘキサン中33％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.93-7.83（m、2H）、7.35-7.27（m、2H）、5.68（ddt、J=17.2、10.5、5.6Hz、1H）、5.17（dq、J=9.1、1.4Hz、1H）、5.14（q、J=1.4Hz、1H）、4.47（qdt、J=13.2、5.6、1.4Hz、2H）、3.98（ddd、J=12.8、6.9、6.1Hz、1H）、3.90（ddt、J=12.4、6.0、0.8Hz、1H）、2.42（s、3H）、2.34-2.26（m、1H）、1.95（tt、J=6.5、5.5Hz、2H）、1.71（ddd、J=14.2、8.1、6.6Hz、1H）、1.41（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ171.8、169.9、144.6、135.7、131.1、129.2、128.6、118.7、66.1、52.8、46.4、32.4、22.3、21.6、20.4；IR（ニートフィルムNaCl）2942、1740、1691、1353、1284、1167、1090cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C17H21NO5SNa[M+Na]+についてのm/z計算：374.1033、検出374.1042。
【０１３６】
【化４９】
2014523427.tif 000059
【０１３７】
化合物1bを、化合物1aのトシルラクタムと同様の方法で調製したが、ラクタムSI4 （394mg、2.00ミリモル、1.00当量）およびBoc2O（873mg、4.00ミリモル、2.00当量）を用いた。化合物1b（407mg、68％収率）をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の9乃至11％のEt2O）により無定形固形物として単離（分離）した。Rf=0.54（ヘキサン中の25％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ5.95-5.81（m、1H）、5.33（dq、J=17.2、1.5Hz、1H）、5.22（dq、J=10.5、1.5Hz、1H）、4.64（m、2H）、3.80-3.70（m、1H）、3.63-3.49（m、1H）、2.43-2.33（m、1H）、1.98-1.77（m、2H）、1.75-1.66（m、1H）、1.52（s、9H）、1.50（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ172.5、170.9、153.1、131.5、118.4、83.0、65.9、53.1、46.0、32.6、28.0、22.9、20.1；IR（ニートフィルムNaCl）2981、2939、1772、1719、1457、1393、1294、1282、1254、1152、988、945、852cm-1；HRMS（MM：ESI- APCI）C15H23NO5Na[M+Na]+についてのm/z計算：320.1468、検出320.1470。
【０１３８】
【化５０】
2014523427.tif 000060
【０１３９】
化合物1cは、化合物1aのトシルラクタムと同様の方法で調製したが、ラクタムSI4（394ミリグラム、2.00ミリモル、1.00当量）およびCbzCl（682ミリグラム、4.00ミリモル、2.00当量）を使用した。化合物1c（325mg、49％収率）をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の14乃至17％Et2O）により無色オイルとして単離した。Rf=0.34（ヘキサン中の25％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.47-7.40（m、2H）、7.39-7.28（m、3H）、5.85（ddt、J=17.1、10.5、5.6Hz、1H）、5.30（dq、J=10.5、1.3Hz、1H）、5.29（s、2H）、5.19（dq、J=10.5、1.3Hz、1H）、4.69-4.54（m、2H）、3.86-3.79（m、1H）、3.71-3.60（m、1H）、2.44-2.37（m、1H）、1.98-1.78（m、2H）、1.73（ddd、J=14.0、9.1、5.1Hz、1H）、1.52（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ172.3、170.9、154.4、135.4、131.3、128.5、128.2、128.0、118.7、68.6、66.1、53.3、46.4、32.5、22.8、20.0；IR（ニートフィルムNaCl）2943、2876、1776、1721、1456、1378、1270、1191、1167、1125、1002、941、739、698cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C18H21NO5Na[M+Na]+についてのm/z計算：354.1312、検出354.1310。
【０１４０】
【化５１】
2014523427.tif 000061
【０１４１】
化合物1dは、化合物1aのトシルラクタムと同様の方法で調製したが、ラクタムSI4 （394ミリグラム、2.00ミリモル、1.00当量）およびFmocCl（621ミリグラム、2.40ミリモル、1.20当量）を用いた。化合物1d（352mg、42％収率）をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中2乃至12％Et2O）により無色オイルとして単離した。Rf=0.28（ヘキサン中の25％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.77（dt、J=7.6、0.9Hz、2H）、7.73（ddd、J=7.5、5.0、1.0Hz、2H）、7.43-7.38（m、2H）、7.32（tdd、J=7.4、4.8、1.2Hz、2H）、5.91（ddt、J=17.2、10.5、5.6Hz、1H）、5.36（dq、J=17.2、1.5Hz、1H）、5.25（dq、J=10.5、1.3Hz、1H）、4.69（ddt、J=5.6、2.8、1.4Hz、2H）、4.56-4.43（m、2H）、4.33（t、J=7.5Hz、1H）、3.86-3.79（m、1H）、3.73-3.61（m、1H）、2.44（dddd、J=13.8、6.8、5.0、0.9Hz、1H）、2.00-1.83（m、2H）、1.78（ddd、J=14.0、9.1、5.0Hz、1H）、1.59（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ172.3、170.9、154.5、143.6、141.2、131.4、127.8、127.1、125.4、119.9、118.7、69.3、66.1、53.4、46.6、46.4、32.6、22.9、20.0；IR（ニートフィルムNaCl）2948、2892、1776、1721、1451、1378、1269、1191、997、759、742cm-1；HRMS（MM：ESI- APCI）C25H25NO5Na[M+Na]+についてのm/z計算：442.1625、検出442.1610。
【０１４２】
【化５２】
2014523427.tif 000062
【０１４３】
化合物1eは、化合物1hのベンゾイルラクタムと同様の方法で調製したが、ラクタムSI4（394ミリグラム、2.00ミリモル、1.00当量）、無水酢酸（940mL、10.0ミリモル、5.00当量）、およびトリエチルアミン（2.80mL、20.0ミリモル、10.0当量）を用いた。化合物1e（347mg、72％収率）をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の12乃至25%のEt2O）により無色オイルとして単離した。Rf=0.44（ヘキサン中の25％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ5.88（ddt、J=17.1、10.4、5.7Hz、1H）、5.31（dq、J=17.2、1.5 Hz、1H）、5.25（dq、J=10.5、1.2Hz、1H）、4.66-4.60（m、2H）、3.78（ddd、J=13.1、7.6、5.3Hz、1H）、3.71-3.62（m、1H）、2.49（s、3H）、2.44-2.37（m、1H）、1.93-1.77（m、2H）、1.78-1.70（m、1H）、1.52（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ174.0、173.5、172.4、131.3、119.1、66.2、53.2、44.0、32.9、27.0、22.7、19.9；IR（ニートフィルムNaCl）2985、2942、1739、1699、1457、1368、1301、1261、1190、1132、1048、990、959、936cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C12H18NO4[M+H]+についてのm/z計算：240.1230、検出240.1237。
【０１４４】
【化５３】
2014523427.tif 000063
【０１４５】
化合物1fを化合物1hのベンゾイルラクタムと同様の方法で調製したが、ラクタムSI4（394ミリグラム、2.00ミリモル、1.00当量）、4-メトキシベンゾイルクロリド（682ミリグラム、4.00ミリモル、2.00当量）、およびトリエチルアミン（840mL、6.00ミリモル、3.00当量）を用いた。化合物1f（425mg、64％収率）をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、CHCl3-ヘキサン-Et2Oの6.5：5：1）により無色オイルとして単離した。Rf=0.76（ヘキサン中の50％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.81-7.67（m、2H）、6.93-6.79（m、2H）、6.05-5.88（m、1H）、5.39（dq、J=17.2、1.4Hz、1H）、5.31（dq、J=10.4、1.2Hz、1H）、4.71（dt、J=6.0、1.3Hz、2H）、3.90-3.77（m、1H）、3.82（s、3H）、3.76-3.63（m、1H）、2.48（ddd、J=13.7、5.7、4.3Hz、1H）、2.06-1.89（m、2H）、1.80（ddd、J=13.5、10.0、5.0Hz、1H）、1.49（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ174.3、172.6（2C）、162.7、131.4、130.7、127.7、119.3、113.3、66.3、55.3、52.8、46.9、33.7、22.5、20.2；IR（ニートフィルムNaCl）3080、2941、1732、1682、1604、1512、1456、1390、1257、1173、1139、1029、939、844、770cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C18H22NO5[M+H]+についてのm/z計算：332.1492、検出332.1501。
【０１４６】
【化５４】
2014523427.tif 000064
【０１４７】
化合物1gは、化合物1hのベンゾイルラクタムと同様の方法で調製したが、ラクタムSI4（394ミリグラム、2.00ミリモル、1.00当量）、4-フルオロベンゾイルクロリド（470 mL、4.00ミリモル、2.00当量）、およびトリエチルアミン（840mL、6.00ミリモル、3.00当量）を用いた。化合物1g（557mg、87％収率）を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の15乃至25%Et2O）によって白色無定形固形物として単離した。Rf=0.37（ヘキサン中の25％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.84-7.72（m、2H）、7.12-6.97（m、2H）、5.99（ddt、J=17.2、10.4、5.9Hz、1H）、5.41（dq、J=17.2、1.4Hz、1H）、5.35（dq、J=10.4、1.2Hz、1H）、4.73（dt、J=6.0、1.3Hz、2H）、3.89-3.82（m、1H）、3.81-3.75（m、1H）、2.57-2.42（m、1H）、2.09-1.91（m、2H）、1.89-1.75（m、1H）、1.50（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ173.8、172.9、172.5、164.8（d、JC-F=252.5Hz）、131.8（d、JC-F=3.3Hz）、131.3、130.7（d、JC-F=9.0Hz）、119.5、115.2（d、JC-F=22.0Hz）、66.5、52.9、47.0、33.8、22.4、20.2；IR（ニートフィルムNaCl）3079、2943、2874、1734、1684、1602、1508、1277、1240、1193、1140、939、849、770cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C17H19NO4F[M+H]+についてのm/z計算：320.1293、検出320.1297。
【０１４８】
アリルアルキル化スクリーニング反応のための一般的手順
【０１４９】
次に上述した基質（即ち、化合物1aから1hまで）を、異なるリガンドおよび溶媒を用いてアリルアルキル化反応に供し、そして得られた化合物（即ち、化合物2aから2hまで）を、鏡像異性体過剰率について分析した。これらの反応のための一般的な手順をここに記載する。
【０１５０】
すべての試薬を、窒素充填グローブボックス内でSymyx Core Module（シミックス・コア・モジュール）を使用して溶液として分配した。オーブン乾燥した半ドラムバイアルに、THF（368μL）中のパラジウム源（Pd2dba3またはPd2pmdba3、1.68μモル、0.05当量）の溶液を充填した。パラジウム溶液は、グローブボックス内でGenevac（ギーンバック社）遠心エバポレーターを用いて減圧下に乾燥するまで蒸発させ、そしてスターバー（stirbars）をバイアルに加えた。次に、反応バイアルに、望ましい反応溶媒（500μL）および反応溶媒（250μL）中のPHOXリガンドの溶液（4.20μモル、0.125当量）を負荷し、そして周囲グローブボックス温度（〜28℃）で撹拌した。30分後、反応溶媒（250μL）中のラクタム基質の溶液（33.6μモル、1.0当量）を加えた。反応バイアルにきつく蓋をし、そして望ましい温度にまで加熱した。出発物質の完全消費を、比色変化〔ライトグリーン（薄緑）からレッド-オレンジ（赤-橙色）〕で観察し、そしてSiO2での薄層クロマトグラフィーにより確認し（典型的には72時間より少ない）、反応混合物をグローブボックスから取り出し、減圧下に濃縮し、分析のための適切な溶媒（例は、ヘキサン）中に再懸濁させ、ろ過し、そして鏡像異性体過剰率について分析した。鏡像異性体過剰率を定めるための方法を以下のテーブル4に記録する。
【０１５１】
種々の反応パラメータのスクリーニングの結果
【０１５２】
異なるN-保護基および異なる溶媒に対する化合物2aから2hまでのもの（化合物1aから1hまでから作成されたもの）の鏡像体過剰率分析〔キラルHPLC（高速液体クロマトグラフィー）による）の結果を以下のテーブル2に記録する。
【表２】
2014523427.tif 000065
【０１５３】
新しい生成化合物2aから2hまでについての特徴付けデータ
【０１５４】
新しい化合物2aから2hまでを、以下の反応を使って形成し、そして特徴付けた。 特徴付けの結果は下記のテーブル3に記録する。
【０１５５】
【化５５】
2014523427.tif 000066
【０１５６】
反応はMTBEにおいて40℃で実行した。トシルラクタム2aは、フラッシュクロマトグラフィ（SiO2、ヘキサン中の3乃至15%のEt2O）によって淡黄色固形物として単離した。90.0%収率。Rf=0.29（ヘキサン中の35%のEt2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.89-7.84(m, 2H)、7.33-7.27（m、2 H）、5.41（dddd、J=16.9、10.2、8.1、6.7Hz、1H）、4.99-4.86（m、2 H）、3.99（dddd、J=11.9、5.9、4.9、1.3Hz、1H)、3.82-3.71（m、1H)、2.42（s、3H）、2.41-2.34（m、1H)、2.07（ddt、J=13.6、8.1、1.0Hz、1H)、1.98-1.83（m、2H）、1.83-1.75（m、1H）、1.55-1.48（m、1H）、1.12（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ175.7、144.4、136.2、132.9、1.292、128.5、118.9、47.6、44.2、44.0、32.1、25.5、21.6、20.1；IR（ニートフィルムNaCl）3074、2938、1689、1597、1454、1351、1283、1171、1103、1089、1039、921、814、748cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C16H21NO3SNa[M+Na]+についてのm/zの計算：330.1134、検出330.1141；[α]D25-69.2°（c 1.16、CHCl3、75%ee)。
【０１５７】
【化５６】
2014523427.tif 000067
【０１５８】
反応はトルエン中40℃で実行した。Bocラクタム2bは、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の8乃至9％のEt 2O）により無色オイルとして単離した。87.1％収率。Rf=0.57（ヘキサン中の35％のEt2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ5.74（dddd、J=17.1、10.4、7.8、7.0Hz、1H）、5.14-5.02（m、2H）、3.71-3.61（m、1H）、3.58-3.48（m、1H）、2.48（dd、J=13.6、7.0Hz、1H）、2.26（dd、J=13.6、7.9Hz、1H）、1.87-1.76（m、3H）、1.61-1.52（m、1H）、1.50（s、9H）、1.22（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ177.1、153.7、133.7、118.5、82.5、47.4、44.5、44.2、33.0、28.0、25.4、19.7；IR（ニートフィルムNaCl）3076、2978、2936、1768、1715、1457、1392、1368、1298、1280、1252、1149、999、917、854cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C14H23NO3Na[M+Na]+についてのm/z計算：276.1570、検出276.1574；[α]D 25-73.6°（c 1.025、CHCl3、81％ee）。
【０１５９】
【化５７】
2014523427.tif 000068
【０１６０】
反応は40℃のトルエン中で実行した。Cbzラクタム2cは、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の8乃至10％Et2O）により、無色の油として単離した。84.6％収率。Rf=0.49（ヘキサン中の25％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.44-7.40（m、2H）、7.36（ddd、J=7.9、7.0、1.0 Hz、2H）、7.33-7.29（m、1H）、5.74（dddd、J=16.6、10.5、7.8、6.9Hz、1H）、5.26（s、2H）、5.13-5.02（m、2H）、3.80-3.72（m、1H）、3.67-3.58（m、1H）、2.51（dd、J=13.6、7.0 Hz、1H）、2.26（dd、J=13.6、7.9Hz、1H）、1.90-1.77（m、3H）、1.62-1.53（m、1H）、1.25（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ177.0、154.8、135.6、133.4、128.5、128.2、128.0、118.8、68.3、47.8、44.8、44.2、32.8、25.5、19.6；IR（ニートフィルムNaCl）2940、1772、1712、1456、1377、1296、1270、1218、1161、1001、918cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C17H20NO3Na[M+Na]+についてのm/z計算：310.1414、検出310.1414；[α]D25-65.8°（c 1.48、CHCl3、86％ee）。
【０１６１】
【化５８】
2014523427.tif 000069
【０１６２】
反応は40℃のトルエン中で実行した。Fmocラクタム2dを、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の6乃至8％Et2O）により、無色オイルとして単離した。82.4％収率。Rf=0.45（ヘキサン中の25％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.77（dt、J=7.6、1.0Hz、2H）、7.71（ddd、J=7.5、3.6、1.0Hz、2H）、7.41（tt、J=7.5、0.9Hz、2H）、7.33（ddt、J=7.5、2.0、1.2Hz、2H）、5.80（dddd、J=17.9、8.7、7.9、6.9Hz、1H）、5.18-5.10（m、2H）、4.53-4.42（m、2H）、4.33（t、J=7.4Hz、1H）、3.80-3.71（m、1H）、3.65-3.57（m、1H）、2.58（dd、J=13.6、7.0Hz、1H）、2.32（ddt、J=13.6、7.8、1.1Hz、1H）、1.93-1.79（m、3H）、1.64-1.57（m、1H）、1.31（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ177.0、154.9、143.7、141.2、133.5、127.7、127.1、125.4、119.9、118.8、68.9、47.7、46.7、44.8、44.2、32.8、25.5、19.6；IR（ニートフィルムNaCl）3067、2945、1770、1712、1478、1451、1377、1297、1269、1161、1000、759、740cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C24H26NO3[M+H]+についてのm/z計算：376.1907、検出376.1914；[α]D25-38.5°（c 2.17、CHCl3、89％ee）。
【０１６３】
【化５９】
2014523427.tif 000070
【０１６４】
反応は40℃のトルエン中で実行した。アセチルラクタム2eは、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の8乃至10％Et2O）により、無色のオイルとして単離した。47.2％収率。Rf=0.38（ヘキサン中25％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ5.73（dddd、J=16.6、10.4、7.8、7.0Hz、1H）、5.14-5.04（m、2H）、3.82-3.72（m、1H）、3.60-3.49（m、1H）、2.50（ddt、J=13.6、7.0、1.2Hz、1H）、2.44（s、3H）、2.25（ddt、J=13.6、7.7、1.1Hz、1H）、1.91-1.71（m、3H）、1.64-1.52（m、1H）、1.25（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ179.3、174.4、133.3、118.9、45.4、44.8、44.4、32.8、27.2、25.7、19.4；IR（ニートフィルムNaCl）2941、1694、1387、1367、1293、1248、1177、1114、1046、920cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C11H18NO2[M+H]+についてのm/z計算：196.1332、検出196.1329；[α]D25-100.9°（c 0.99、CHCl3、91％ee）。
【０１６５】
【化６０】
2014523427.tif 000071
【０１６６】
反応は40℃のトルエン中で実行した。4-メトキシベンゾイルラクタム2fを、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の15％EtOAc）により、無色のオイルとして単離した。92.7％収率。Rf=0.36（ヘキサン中の25％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.60-7.48（m、2H）、6.92-6.82（m、2H）、5.76（dddd、J=17.2、10.3、7.7、7.0Hz、1H）、5.19-5.03（m、2H）、3.83（s、3H）、3.80（ddd、J=12.1、5.3、1.4Hz、1H）、3.73-3.64（m、1H）、2.57（ddt、J=13.6、7.1、1.2Hz、1H）、2.29（ddt、J=13.7、7.6、1.1Hz、1H）、2.05-1.91（m、3H）、1.72-1.63（m、1H）、1.32（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ179.0、174.9、162.4、133.4、130.1、128.4、118.9、113.5、55.4、47.3、43.9、43.4、33.3、25.3、19.6；IR（ニートフィルムNaCl）2937、1675、1604、1511、1254、1164、1029、922、840、770cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C17H22NO3[M+H]+についてのm/z計算：288.1594、検出288.1595；[α]D25-94.2°（c 1.00、CHCl3、99％ee）。
【０１６７】
【化６１】
2014523427.tif 000072
【０１６８】
反応は40℃のトルエン中で実行した。4-フルオロベンゾイルラクタム2gを、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中9％Et2O）により、無色のオイルとして単離した。89.4％収率。Rf=0.41（ヘキサン中17％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.59-7.47（m、2H）、7.12-6.99（m、2H）、5.74（ddt、J=17.0、10.4、7.3Hz、1H）、5.18-5.05（m、2H）、3.89-3.77（m、1H）、3.77-3.63（m、1H）、2.55（dd、J=13.7、7.0Hz、1H）、2.28（dd、J=13.7、7.6Hz、1H）、2.07-1.88（m、3H）、1.76-1.62（m、1H）、1.31（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ179.1、174.2、164.6（d、JC-F=252.4Hz）、133.2、132.5（d、JC-F=3.4Hz）、123.0（d、JC-F=8.9Hz）、119.1、115.3（d、JC-F=22.1Hz）、47.3、44.0、43.3、33.3、25.2、19.5；IR（ニートフィルムNaCl）3076、2940、1679、1602、1507、1384、1280、1145、922、844、769cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C16H19NO2F[M+H]+についてのm/z計算：276.1394、検出276.1392；[α]D25-85.5°（c 1.02、CHCl3、99％ee）。
【０１６９】
【化６２】
2014523427.tif 000073
【０１７０】
反応は40℃のトルエン中で実行した。ベンゾイルラクタム2hを、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ペンタン中5乃至9％Et2O）により、無色のオイルとして単離した。収率84.7％。Rf=0.55（ヘキサン中25％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.54-7.50（m、2H）、7.49-7.43（m、1H）、7.40-7.35（m、2H）、5.75（dddd、J=17.1、10.2、7.7、7.0Hz、1H）、5.19-5.03（m、2H）、3.92-3.78（m、1H）、3.72（ddt、J=12.6、6.4、6.0、1.2Hz、1H）、2.55（ddt、J=13.7、7.0、1.2Hz、1H）、2.29（ddt、J=13.7、7.7、1.1Hz、1H）、2.07-1.87（m、3H）、1.75-1.60（m、1H）、1.31（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ179.0、175.3、136.5、133.3、131.3、128.1、127.4、118.9、47.1、44.0、43.3、33.3、25.1、19.5；IR（ニートフィルムNaCl）3074、2939、2870、1683、1478、1449、1386、1282、1151、919、726、695cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C16H20NO2[M+H]+についてのm/z計算：258.1489、検出258.1491；[α]D25-91.2°（c 1.07、CHCl3、99％ee）。
【０１７１】
【表３】
2014523427.tif 000074
【０１７２】
N-アシルラクタム誘導体の創作のための基質の調製
【０１７３】
上記で議論し、上記テーブル1に示したN-アシルラクタム誘導体は、アシル化およびアルキル化法に従って用意した基質を用いて調製した。アシル化およびアルキル化法のための代表的な反応スキームは、以下のアシル化およびアルキル化法の反応スキームに示される。
【化６３】
2014523427.tif 000075
【０１７４】
上記アシル化およびアルキル化法反応スキームにおいて、アシルラクタムSI6およびベンゾイルラクタムSI6は以下の手順に従って調製した。また、アシル化およびアルキル化法反応スキームに示される最終反応は、ベンゾイルラクタムSI7を形成するために使用される反応について説明したが、類似の反応は、また後述するように、上記のテーブル1に示した一定の残りの化合物用の基質を形成するために用いることができる。さらに、若干の基質は、以下に説明するように、上述のジアリルマロナート法を用いて形成した。
【０１７５】
アシルラクタムSI6：THF（131mL）中のジイソプロピルアミン（3.33mL、23.6ミリモル、1.20当量）の冷却した（0℃）溶液にn-BuLi（8.84mL、21.7ミリモル、ヘキサン中2.45M、1.10当量）の溶液を10分かけて滴下した。0℃で30分後、反応混合物を-78℃に冷却した。THF（25mL）中のベンゾイルラクタムSI57（4.00グラム、19.7ミリモル、1.00当量）の溶液を10分間かけて滴下して加えた。追加的な2時間後、反応混合物を、1時間-30℃に加温し、-78℃に冷却し、そしてアリルシアノフォルマート（2.41グラム、21.7ミリモル、1.10当量）で処理した。反応混合物を2時間、-78℃に維持し、14時間かけて撹拌しながら周囲温度にまで温め、そして半飽和ブライン（100mL）およびEtOAc（100mL）で希釈した。相を分離し、そして水相をEtOAc（4×100mL）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（2×100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。アシルラクタムSI6を無色のオイル（4.18g、74％収率）として提供するために、得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（5×30cmのSiO2、ヘキサン中15乃至30％EtOAc）により精製した。Rf=0.43（ヘキサン中35％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.75-7.62（m、2H）、7.52-7.43（m、1H）、7.42-7.33（m、2H）、5.95（ddt、J=17.2、10.4、5.9Hz、1H）、5.37（dq、J=17.2、1.5Hz、1H）、5.29（dq、J=10.4、1.2Hz、1H）、4.75-4.60（m、2H）、3.95-3.72（m、2H）、3.59（t、J=6.4Hz、1H）、2.42-2.25（m、1H）、2.26-2.14（m、1H）、2.12-2.03（m、1H）、2.01-1.89（m、1H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ174.5、169.5、169.2、135.4、131.9、131.4、128.2、128.1、119.3、66.4、51.1、46.3、25.5、20.7；IR（ニートフィルムNaCl）3063、2952、1738、1682、1449、1284、1152、730、700cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C16H18NO4[M+H]+についてのm/z計算：288.1230、検出288.1221。
【０１７６】
ベンゾイルラクタムSI7：アセトン（10.5mL）中のアシルラクタムSI6（750ミリグラム、2.61ミリモル、1.00当量）K2CO3（1.80g、13.1ミリモル、5.00当量）の混合物に、アクリロニトリル（344μL、5.22ミリモル、2.00当量）を加えた。反応混合物を6時間（55℃）に加熱し、次いで周囲温度にまで冷却し、そしてろ過した。残留物（retentate）をアセトン（2×10mL）で洗浄した。組み合わせた有機相を減圧下で濃縮した。ベンゾイルラクタムSI7を無色オイル（654mg、74％収率）として提供するために、得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（3×30cmのSiO2、ヘキサン中の5乃至30％EtOAc）によって精製した。Rf=0.23（ヘキサン中の20％EtOAc で2回展開した）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.77-7.66（m、2H）、7.56-7.45（m、1H）、7.43-7.34（m、2H）、6.00（ddt、J=17.2、10.3、6.2Hz、1H）、5.44（dq、J=17.1、1.3Hz、1H）、5.38（dq、J=10.3、1.1Hz、1H）、4.77（ddt、J=6.1、3.1、1.2Hz、2H）、3.85（ddd、J=13.0、9.6、5.4Hz、1H）、3.76（ddt、J=13.0、4.9、1.4Hz、1H）、2.61（ddd、J=17.0、8.4、6.9Hz、1H）、2.53-2.35（m、2H）、2.22（ddd、J=8.8、6.7、1.6Hz、2H）、2.12-1.95（m、2H）、1.89（ddd、J=13.6、10.1、5.3Hz、1H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ174.6、171.2、170.6、135.4、132.0、130.8、128.2、128.1、120.5、119.1、67.0、55.4、46.4、31.7、31.5 20.0 13.5；IR（ニートフィルムNaCl）3067、2952、2248、1733、1683、1449、1271、1196、1175、1152、943、725cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C19H21N2O4[M+H]+についてのm/z計算：341.1496、検出341.1492。
【０１７７】
【化６４】
2014523427.tif 000076
【０１７８】
ベンゾイルラクタムSI8は、出発物質としてジアリル2-エチルマロナートを用いてジアリルマロナート法によって調製した。ベンゾイルラクタムSI8は、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の15乃至25%Et2O）により無色オイルとして単離した。Rf=0.38（ヘキサン中の35%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.72-7.67（m、2H）、7.51-7.43（m、1H）、7.37（dd、J=8.3、7.1Hz、2H）、5.99（ddt、J=17.3、10.4、5.9Hz、1H）、5.40（dq、J=17.2、1.4Hz、1H）、5.33（dq、J=10.4、1.2Hz、1H）、4.73（dt、J=6.0、1.3Hz、2H）、3.93-3.63（m、2H）、2.43（ddt、J=13.7、4.4、1.4Hz、1H）、2.17-1.65（m、5H）、0.91（t、J=7.4 Hz、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ175.0、172.0、171.8、135.9、131.6、131.4、128.0（2C）、119.5、66.4、56.9、46.4、29.8、28.6、20.3、9.0；IR（ニートフィルムNaCl）3062、2943、2882、1732、1678、1449、1385、1268、1188、1137、980、937、723、693、660cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C18H22NO4[M+H]+についてのm/z計算：316.1543、検出316.1545。
【０１７９】
【化６５】
2014523427.tif 000077
【０１８０】
ベンゾイルラクタムSI9を、出発物質としてジアリル-2-ベンジルマロナートを用いるジアリルマロナート法によって調製した。ベンゾイルラクタムSI9をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の15乃至35パーセントEt2O）により無色オイルとして単離した。Rf=0.32（ヘキサン中の35パーセントEt2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.72（dt、J=8.2、0.9Hz、2H）、7.56-7.45（m、1H）、7.45-7.35（m、2H）、7.30-7.18（m、3H）、7.17-7.10（m、2H）、6.00（ddt、J=17.2、10.4、6.0Hz、1H）、5.43（dq、J=17.2、1.4Hz、1H）、5.36（dq、J=10.4、1.1Hz、1H）、4.75（dq、J=6.1、1.1Hz、2H）、3.70（dddd、J=12.9、5.0、4.3、1.7Hz、1H）、3.59（ddd、J=12.9、10.5、4.6Hz、1H）、3.47（d、J=13.7Hz、1H）、3.14（d、J=13.7Hz、1H）、2.36（ddt、J=13.7、4.3、1.7Hz、1H）、2.07-1.92（m、1H）、1.91-1.75（m、2H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ175.0、171.5、171.3、135.9、135.7、131.8、131.2、130.9、128.3、128.2、128.0、127.0、119.8、66.7、57.8、46.2、40.6、29.8、20.1；IR（ニートフィルムNaCl）3062、3029、2941、2890、1731、1701、1682、1449、1273、1190、1147、934、723、702、661cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C23H24NO4[M+H]+についてのm/z計算：378.1700、検出378.1706。
【０１８１】
【化６６】
2014523427.tif 000078
【０１８２】
ベンゾイルラクタムSI10は、アルキル化試薬としてメチルアクリラートを用いてアシル化およびアルキル化法によって調製した。ベンゾイルラクタムSI10をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の40乃至50％のEt2O）により無色オイルとして単離した。Rf=0.28（ヘキサン中の35%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.78-7.66（m、2H）、7.52-7.42（m、1H）、7.38（t、J=7.7Hz、2H）、6.04-5.93（m、1H）、5.41（dq、J=17.1、1.1Hz、1H）、5.35（dt、J=10.4、1.0Hz、1H）、4.79-4.68（m、2H）、3.88-3.79（m、1H）、3.79-3.72（m、1H）、3.63（s、3H）、2.56-2.41（m、2H）、2.40-2.28（m、1H）、2.27-2.18（m、2H）、2.08-1.92（m、2H）、1.85（ddd、J=15.2、9.8、5.7Hz、1H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ174.8、173.1、171.6、171.3、135.7、131.7、131.1、128.0（2C）、119.9、66.6、55.8、51.7、46.4、31.0、30.5、29.7、20.1；IR（ニートフィルムNaCl）2952、1735、1685、1449、1273、1194、1174、726cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C20H24NO6[M+H]+についてのm/z計算：374.1598、検出374.1592。
【０１８３】
【化６７】
2014523427.tif 000079
【０１８４】
ベンゾイルラクタムSI11は、アルキル化試薬として、（2-ブロモエトキシ）-tert-ブチルジメチルシランを使用するアシル化およびアルキル化法で調製した。ベンゾイルラクタムSI11は、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の10乃至40%Et2O）により無色オイルとして単離した。Rf=0.18（ヘキサン中の10% Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.74-7.62（m、2H）、7.52-7.42（m、1H）、7.40-7.30（m、2H）、5.98（ddt、J=17.1、10.4、6.0Hz、1H）、5.40（dq、J=17.2、1.4Hz、1H）、5.33（dq、J=10.4、1.2Hz、1H）、4.72（dt、J=6.0、1.3Hz、2H）、3.80（ddt、J=6.4、4.8、2.4Hz、2H）、3.72（td、J=6.4、0.8Hz、2H）、2.55-2.31（m、1H）、2.23（dt、J=14.1、6.6Hz、1H）、2.16-2.03（m、2H）、2.02-1.92（m、2H）、0.86（s、9H）、0.01（s、3H）、0.00（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ175.0、171.7（2C）、136.0、131.6、131.4、128.0（2C）、119.6、66.5、59.5、55.3、46.4、37.8、30.6、25.9、20.3、18.2、-5.45、-5.47；IR（ニートフィルムNaCl）2954、2929、2884、2856、1735、1703、1683、1276、1255、1143、1092、836cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C24H36NO5Si[M+H]+についてのm/z計算：446.2357、検出446.2361。
【０１８５】
【化６８】
2014523427.tif 000080
【０１８６】
ベンゾイルラクタムSI12は、出発物質としてジメタリルマロナートを使用してジアリルマロナートによって調製した。ベンゾイルラクタムSI12は、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の14乃至20%Et2O）により無定形白色固形物として単離した。Rf=0.47（ヘキサン中の25%EtOAc）；1H NMRδ7.73-7.68（m、2H）、7.49-7.44（m、1H）、7.37（ddd、J=8.1、6.7、1.2Hz、2H）、5.05（s、1H）、5.01（s、1H）、4.65（dd、J=17.5、10.0Hz、2H）、3.87（ddd、J=12.9、8.8、5.6Hz、1H）、3.80（ddt、J=12.9、5.2、1.4Hz、1H）、2.55-2.46（m、1H）、2.08-1.95（m、2H）、1.86-1.79（m、1H）、1.79（s、3H）、1.50（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ174.9、172.8、172.5、139.3、135.9、131.6、128.0（2C）、114.2、69.1、53.0、46.8、33.8、22.5、20.3、19.6；IR（ニートフィルムNaCl）2941、2873、1735、1682、1449、1276、1192、1140、940、724、694、659cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C18H21NO4Na[M+Na]+についてのm/z計算：338.1363、検出338.1373。
【０１８７】
【化６９】
2014523427.tif 000081
【０１８８】
ベンゾイルラクタムSI13は、出発物質としてジ-2-クロロアリルマロナートを使用してジアリルマロナート法によって調製した。ベンゾイルラクタムSI13は、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の14乃至20%Et2O）により無色オイルとして単離した。Rf=0.47（ヘキサン中の25%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.76-7.64（m、2H）、7.56-7.41（m、1H）、7.43-7.31（m、2H）、5.54（dt、J=2.0、1.1Hz、1H）、5.48（d、J=1.8Hz、1H）、4.80（qd、J=13.4、1.0Hz、2H）、3.89（ddd、J=12.9、8.9、5.1Hz、1H）、3.80（ddt、J=13.0、5.3、1.3Hz、1H）、2.52（dddd、J=13.8、5.6、4.1、1.3Hz、1H）、2.11-1.94（m、2H）、1.85（ddd、J=13.8、10.2、4.5Hz、1H）、1.53 （s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ174.9、172.5、172.1、135.8、135.3、131.7、128.1、128.0、116.4、67.1、52.9、46.7、33.7、22.5、20.1；IR（ニートフィルムNaCl）2943、2873、1740、1682、1449、1390、1276、1192、1124、1061、943、724、695cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C17H18NO4ClNa[M+Na]+についてのm/z計算：358.0817、検出358.0819。
【０１８９】
【化７０】
2014523427.tif 000082
【０１９０】
ベンゾイルのラクタムSI14は、出発物質としてN-ベンゾイルピロリジノンおよびアルキル化試薬としてヨウ化メチルを使用してアシル化およびアルキル化法によって調製した。Amatら、「Enantioselective Synthesis of 3,3-Disubstituted Piperidine Derivatives by Enolate Dialkylation of Phenylglycinol-Derived Oxazolopiperidone Lactams」 J. Org. Chem.、72、4431-4439（2007）参照、その全体の内容をここに参照することにより組み込む。 ベンゾイルラクタムSI14は、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の5乃至20%EtOAc）により無色オイルとして単離した。Rf=0.45（ヘキサン中の35%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.64-7.55（m、2H）、7.56-7.46（m、1H）、7.45-7.35（m、2H）、5.92（ddt、J=17.2、10.5、5.7Hz、1H）、5.34（dq、J=17.2、1.5Hz、1H）、5.28（dq、J=10.4、1.2Hz、1H）、4.67（dt、J=5.7、1.4Hz、2H）、4.02（ddd、J=11.3、8.4、4.6Hz、1H）、3.95（dt、J=11.3、7.7Hz、1H）、2.64（ddd、J=13.2、7.7、4.5Hz、1H）、2.06（ddd、J=13.2、8.5、7.6Hz、1H）、1.51（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ173.0、170.9、170.5、133.9、132.0、131.2、128.8、127.8、119.0、66.4、53.8、43.3、30.5、20.0；IR（ニートフィルムNaCl）2985、2938、1750、1738、1733、1683、1449、1362、1307、1247、1196、1136、972、937、860、730、699、656cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C16H18NO4[M+H]+についてのm/z計算：288.1230、検出288.1228。
【０１９１】
【化７１】
2014523427.tif 000083
【０１９２】
ベンゾイルラクタムSI15は、出発物質としてN-ベンゾイルピロリジノンおよびアルキル化試薬として4-(トリフルオロメチル)ベンジルブロマイドを使用してアシル化およびアルキル化方法によって調製した。Enders（エンダーズ）ら、「Asymmetric Electrophilic Substitutions at the α-Position of γ- and δ-Lactams（γ-およびδ-ラクタムのα位置での不斉求電子置換）」、Eur. J. Org. Chem.（ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー）、第4463-4477頁（2011年）を参照し、その全体の内容をここに参照することによって組み込む。ベンゾイルラクタムSI15は、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の10乃至20%EtOAc）により無色オイルとして単離した。Rf=0.28（ヘキサン中の20%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.58（d、J=7.9Hz、2H）、7.56-7.49（m、3H）、7.44-7.38（m、2H）、7.35（d、J=7.9Hz、2H）、5.92（ddt、J=17.3、10.4、5.8Hz、1H）、5.36（dq、J=17.2、1.4Hz、1H）、5.30（dq、J=10.5、1.2Hz、1H）、4.70（dq、J=5.8、1.2Hz、2H）、3.84（ddd、J=11.2、8.6、7.6Hz、1H）、3.66（ddd、J=11.2、8.8、3.2Hz、1H）、3.39（d、J=14.0Hz、1H）、3.31（d、J=13.9Hz、1H）、2.51（ddd、J=13.3、7.6、3.3Hz、1H）、2.15（dt、J=13.3、8.7Hz、1H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ171.3、170.2、169.8、139.7（d、JC-F=1.5Hz）、133.7、132.3、131.0、130.9、129.8（q、JC-F=32.5Hz）、128.9、127.9、125.5（q、JC-F=3.8Hz）、124.0（q、JC-F=272.0Hz）、119.5、66.8、59.0、43.6、38.4、26.2；IR（ニートフィルムNaCl）3062、2938、2913、1751、1733、1683、1449、1366、1326、1294、1250、1193、1165、1116、1068、861、728cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C23H21NO4F3[M+H]+についてのm/z計算：432.1417、検出432.1425。
【０１９３】
【化７２】
2014523427.tif 000084
【０１９４】
ベンゾイルラクタムSI16は、出発物質としてN-ベンゾイルピロリジノンを使用すること、およびフッ素化剤としてSelectfluor（セレクトフルオル）を使用してアシル化およびアルキル化法によって用意した。Endersら、「Asymmetric Electrophilic Substitutions at the α-Position of γ- and δ-Lactams」、Eur. J. Org. Chem.、4463-4477（2011）；Trostら、「Asymmetric syntheses of oxindole and indole spirocyclic alkaloid natural products（オキシインドールおよびインドールスピロサイクリックアルカロイド天然物の不斉合成）」、Synthesis（シンセシス）、第3003-3025頁（2009年）を参照し、それら双方の全体の内容をここに参照することによって組み込む。ベンゾイルラクタムSI16は、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の10乃至20%EtOAc）により無色オイルとして単離した。Rf=0.28（ヘキサン中の20%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.66-7.59（m、2H）、7.59-7.50（m、1H）、7.46-7.37（m、2H）、5.92（ddt、J=17.2、10.4、5.8Hz、1H）、5.38（dq、J=17.2、1.4Hz、1H）、5.32（dq、J=10.4、1.1Hz、1H）、4.77（dt、J=5.9、1.3Hz、2H）、4.15（ddd、J=11.2、8.8、4.2Hz、1H）、4.01（dddd、J=11.3、7.7、7.0、2.0Hz、1H）、2.80（dddd、J=14.1、13.4、7.8、4.2Hz、1H）、2.53（dddd、J=23.0、14.2、8.8、7.1Hz、1H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ169.8、166.0（d、J=10.2Hz）、165.8（d、J=5.5Hz）、132.9、132.7、130.4、129.0、128.0、120.0、94.4（d、J=203.6Hz）、67.2、42.3（d、J=2.9Hz）、29.0（d、J=21.7 Hz）；IR（ニートフィルムNaCl）3062、2987、2917、1773、1690、1449、1373、1290、1257、1198、1161、1118、1076、983、942、859、796、731cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C16H19NO5F[M+MeOH+H]+についてのm/z計算：324.1242、検出324.1244。
【０１９５】
【化７３】
2014523427.tif 000085
【０１９６】
4-メトキシベンゾイルラクタムSI17は、既知方法およびジアリルマロナート法の組み合わせによって用意した。Badillo（バジロ）ら、「Enantioselective synthesis of oxindoles and spirooxindoles with applications in drug discovery（創薬における適用を伴うオキシインドールおよびスピロオキシインドールのエナンチオマー選択合成）」、Curr. Opin. Drug Disc. Dev.（カレント・オピニオン・イン・ドラッグ・ディスカバリー・アンド・デベロップメント）、第13巻、第758-776頁（2010年）参照、その全体の内容をここに参照することによって組み込む。ベンゾイルラクタムSI17は、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の15乃至25%Et2O）により無色オイルとして単離した。Rf=0.38（ヘキサン中の35%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.79-7.68（m、2H）、6.94-6.80（m、2H）、5.99（ddt、J=17.1、10.4、6.1Hz、1H）、5.43（dq、J=17.2、1.4Hz、1H）、5.34（dq、J=10.4、1.1Hz、1H）、4.76（dt、J=6.1、1.2Hz、2H）、4.28-4.16（m、1H）、3.84（s、3H）、3.15（ddd、J=15.6、11.1、1.2Hz、1H）、2.28-2.17（m、1H）、2.01-1.87（m、2H）、1.87-1.76（m、1H）、1.63（ddd、J=14.8、11.8、3.7Hz、2H）、1.48（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ175.1、174.6、172.8、162.6、131.3、130.7、128.2、119.9、113.5、66.2、55.3、54.9、44.6、34.3、28.1、26.9、24.9；IR（ニートフィルムNaCl）2939、1679、1604、1512、1456、1281、1256、1169、1139、1054、961cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C19H24NO5[M+H]+についてのm/z計算：346.1649、検出346.1642。
【０１９７】
【化７４】
2014523427.tif 000086
【０１９８】
ベンゾイルラクタムSI8は、出発物質として3-モルホリノンおよびアルキル化試薬としてヨウ化メチルを使用してアシル化およびアルキル化法によって用意した。Zhou（チョウ）ら、「Catalytic asymmetric synthesis of oxindoles bearing a tetrasubstituted stereocenter at the C-3 position（C-3位置での四置換立体中心をもつオキシインドールの触媒的不斉合成）」、Adv. Synth. Catal.（アドバンスド・シンセシス・アンド・カタリシス）、第1381-1407頁（2010年）参照、その全体の内容をここに参照することによって組み込む。ベンゾイルラクタムSI18は、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の5乃至15%EtOAc）により無色オイルとして単離した。Rf=0.40（ヘキサン中の20%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.70-7.61（m、2H）、7.56-7.44（m、1H）、7.46-7.33（m、2H）、5.98（ddt、J=17.1、10.4、5.9Hz、1H）、5.41（dq、J=17.2、1.4 Hz、1H）、5.34（dq、J=10.4、1.1Hz、1H）、4.76（dt、J=6.0、1.3Hz、2H）、4.24（ddd、J=12.4、10.1、3.2Hz、1H）、4.12（ddd、J=12.4、4.1、3.3Hz、1H）、4.02（ddd、J=13.2、10.1、4.1Hz、1H）、3.91（dt、J=13.2、3.3Hz、1H）、1.68（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ173.0、169.0（2C）、134.9、132.2、131.0、128.3、128.1、119.8、81.5、66.8、61.6、45.3、22.2；IR（ニートフィルムNaCl）2943、2892、1749、1689、1149、1375、1311、1281、1246、1124、1080、938、727cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C16H18NO5[M+H]+についての m/z計算：304.1179、検出304.1171。
【０１９９】
【化７５】
2014523427.tif 000087
【０２００】
ベンゾイルラクタムSI19は、フッ素化剤としてSelectfluorを使用してアシル化およびアルキル化法によって用意した。Amatら、「Enantioselective Synthesis of 3,3-Disubstituted Piperidine Derivatives by Enolate Dialkylation of Phenylglycinol-Derived Oxazolopiperidone Lactams」 J. Org. Chem.、72、4431-4439（2007）参照、その全体の内容をここに参照することにより組み込む。ベンゾイルラクタムSI19は、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の20乃至35%Et2O）により無色オイルとして単離した。Rf=0.57（ヘキサン中の35%Et2Oで3回展開した）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.69-7.61（m、2H）、7.53-7.45（m、1H）、7.42-7.34（m、2H）、5.94（ddt、J=17.2、10.4、5.9Hz、1H）、5.39（dq、J=17.2、1.4Hz、1H）、5.31（dq、J=10.4、1.1Hz、1H）、4.76（dt、J=6.0、1.3Hz、2H）、3.98（dddd、J=12.9、6.0、4.7、1.1Hz、1H）、3.80（dddd、J=14.8、8.8、4.4、1.7Hz、1H）、2.62-2.45（m、1H）、2.45-2.30（m、1H）、2.25-2.05（m、2H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ173.8、166.7（d、J=26.0 Hz）、166.3（d、J=23.5Hz）、134.3、132.3、130.6、128.3、128.2、119.9、92.4（d、J=194.8Hz）、67.1、46.2、31.9（d、J=22.4 Hz）、18.6（d、J=4.0Hz）；IR（ニートフィルムNaCl）3064、2956、1768、1711、1691、1450、1396、1304、1271、1190、1137、1102、994、944、912、726、694、658cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C16H17NO4F[M+H]+のためのm/z計算値：306.1136、検出値306.1131。
【０２０１】
【化７６】
2014523427.tif 000088
【０２０２】
ベンゾイルグルタルイミドSI20は、既知方法およびジアリルマロナート法を組み合わせることによってグルタルイミドから準備した。Badilloら、「Enantioselective synthesis of oxindoles and spirooxindoles with applications in drug discovery」、Curr. Opin. Drug Disc. Dev.、13、758-776（2010）を参照し、その全体の内容をここに参照することによって組み込む。ベンゾイルグルタルイミドSI20（32mg、72%収率）は、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の17乃至25%EtOAc）により無色オイルとして単離した。Rf=0.18（ヘキサン中の25%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.99（d、J=8.22Hz、2H）、7.62（t、J=7.46Hz、1H）、7.46（dd、J=8.22、7.46Hz、2H）、5.93（ddt、J=17.2、10.4、6.0Hz、1H）、5.39（dq、J=17.2、1.20Hz、1H）、5.32（dq、J=10.4、1.20Hz、1H）、4.75（ddt、J=12.9、6.0、1.20Hz、1H）、4.71（ddt、J=12.9、6.0、1.20Hz、1H）、2.81-2.70（m、2H）、2.40（ddd、J=14.2、5.13、3.56Hz、1H）、2.10（ddd、J=14.2、11.7、6.36Hz、1H）、1.59（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ171.1、170.8、170.7、170.4、134.9、131.6、130.8、130.3、129.0、120.0、66.9、51.0、30.0、29.1、20.8；IR（ニートフィルムNaCl）3070、2943、2878、1755、1716、1689、1450、1240、1179、975、781cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C17H18NO5[M+H]+についてのm/z計算：316.1179、検出316.1192。
【０２０３】
【化７７】
2014523427.tif 000089
【０２０４】
ベンゾイルグルタルイミドSI121は、既知方法およびジアリルマロナート法を組み合わせたものによりグルタルイミドから準備した。Badilloら、「Enantioselective synthesis of oxindoles and spirooxindoles with applications in drug discovery」、Curr. Opin. Drug Disc. Dev.、13、758-776（2010）を参照し、その全体の内容をここに参照することによって組み込む。ベンゾイルグルタルイミドSI21（67mg、85%収率）は、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の17乃至25%EtOAc）により無色オイルとして単離した。Rf=0.24（ヘキサン中の25%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.95（d、J=8.28Hz、2H）、7.62 （t、J=7.46Hz、1H）、7.46（dd、J=8.28、7.46Hz、2H）、5.93（ddt、J=17.0、10.4、6.0Hz、1H）、5.39（dq、J=17.0、1.2Hz、1H）、5.32（dq、J=10.4、1.2Hz、1H）、4.77（ddt、J=12.9、6.0、1.2Hz、1H）、4.74（ddt、J=12.9、6.0、1.2Hz、1H）、2.84-2.72（m、2H）、2.34（ddd、J=14.1、5.2、3.28Hz、1H）、2.19（ddd、J=14.1、12.2、5.88Hz、1H）、2.15-2.02（m、2H）、1.01（t、J=7.44Hz、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ171.1、170.4、170.2、170.1、134.9、131.6、130.8、130.3、129.0、120.0、66.8、55.1、29.9、27.6、25.6、8.9；IR（ニートフィルムNaCl）3068、2975、2884、1755、1716、1694、1450、1270、1180、950、779cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C18H20NO5[M+H]+についてのm/z計算：330.1336、検出330.1334。
【０２０５】
【化７８】
2014523427.tif 000090
【０２０６】
アセチルラクタムSI22は、出発物質としてジアリル2-ベンジルマロナートおよびアセチル化試薬として無水酢酸を使用してジアリルマロナート法で準備した。アセチルラクタムSI22は、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の5乃至20%EtOAc）により無色オイルとして単離した。Rf=0.46（ヘキサン中の20%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.30-7.20（m、3H）、7.20-7.14（m、2H）、5.88（ddt、J=17.2、10.4、5.8Hz、1H）、5.33（dq、J=17.2、1.5Hz、1H）、5.27（dq、J=10.4、1.2Hz、1H）、4.65（dq、J=5.8、1.4Hz、2H）、3.73-3.62（m、1H）、3.53（d、J=13.6Hz、1H）、3.35（ddd、J=13.8、9.1、4.8Hz、1H）、3.16（d、J=13.6Hz、1H）、2.52（s、3H）、2.29-2.19（m、1H）、1.89-1.71（m、2H）、1.70-1.56（m、1H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ173.9、172.3、171.6、135.8、131.2、130.6、128.3、127.1、119.3、66.4、58.1、43.6、41.2、29.4、27.2、19.8；IR（ニートフィルムNaCl）3063、3029、2942、1733、1699、1496、1455、1368、1296、1234、1177、1116、1034、992、975、934、746、703cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C18H22NO4[M+H]+についてのm/z計算：316.1543、検出316.1541。
【０２０７】
【化７９】
2014523427.tif 000091
【０２０８】
フェニルカルバマートラクタムSI23は、ラクタムSI4およびフェニルクロロフォルマートを使用して化合物1aのトシルラクタムと類似する方法で準備した。フェニルカルバマートラクタムSI23は、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の5乃至20%EtOAc）により無色オイルとして単離した。Rf=0.42（ヘキサン中の50%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.40-7.35（m、2H）、7.26-7.21（m、1H）、7.20-7.16（m、2H）、5.91（ddt、J=17.2、10.4、5.6Hz、1H）、5.36（dq、J=17.2、1.5Hz、1H）、5.26（dq、J=10.5、1.3Hz、1H）、4.77-4.59（m、2H）、3.90（ddd、J=12.9、7.6、5.3Hz、1H）、3.85-3.74（m、1H）、2.47（dddd、J=13.8、6.2、5.0、1.0Hz、1H）、2.06-1.86（m、2H）、1.80（ddd、J=14.2、9.3、5.0Hz、1H）、1.56（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ172.1、171.2、153.3、150.8、131.3、129.4、126.0、121.4、118.8、66.2、53.4、46.8、32.7、22.7、20.1；IR（ニートフィルムNaCl）2943、1786、1732、1494、1457、1297、1267、1204、1161、1134、982、943、752、689、665cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C17H20NO5[M+H]+についてのm/z計算：318.1336、検出318.1332。
【０２０９】
【化８０】
2014523427.tif 000092
【０２１０】
ベンジルカルバマートラクタムSI24は、出発物質としてN-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2-オンおよびアルキル化試薬としてヨウ化メチルを使用してアシル化およびアルキル化法によって準備した。Ohmatsu（オーマツ）ら、「Chiral 1,2,3-triazoliums as New Cationic Organic Catalysts with Anion-Recognition Ability: Application to Asymmetric Alkylation of Oxindoles（アニオン認識能力を有する新しいカチオン有機触媒としてのキラル1,2,3-トリアゾリウム：オキシインドールの不斉アルキル化への適用）」、J. Am. Chem. Soc.（ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ）、第133巻、第1307-1309頁（2011年）を参照し、その全体の内容をここに参照することによって組み込む。CbzラクタムSI24は、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の5乃至15%EtOAc）により無色オイルとして単離した。Rf=0.40（ヘキサン中の20%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.46-7.40（m、2H）、7.40-7.28（m、3H）、5.87（ddt、J=17.1、10.4、5.6Hz、1H）、5.30（dq、J=17.2、1.5Hz、1H）5.30（s、2H）、5.23（dq、J=10.5、1.2Hz、1H）、4.69-4.55（m、2H）、3.82（ddq、J=10.7、8.4、5.8Hz、2H）、2.54（ddd、J=13.1、7.4、4.2Hz、1H）、1.93（dt、J=13.2、8.3Hz、1H）、1.50（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ171.9、170.7、151.4、135.1、131.3、128.6、128.4、128.1、118.8、68.3、66.3、53.3、43.7、30.5、20.2；IR（ニートフィルムNaCl）2984、2939、1793、1758、1725、1456、1383、1300、1202、1138、1009、983、774、739、698cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C17H20NO5[M+H]+についてのm/z計算：318.1336、検出318.1136。
【０２１１】
【化８１】
2014523427.tif 000093
【０２１２】
4-フェニルベンゾイルラクタムSI25はラクタムSI4および4-フェニルベンゾイルクロライドを使用してジアリルマロナート法で準備した。4-フェニルベンゾイルラクタムSI25はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の5乃至15%EtOAc）によりオフホワイト固形物として単離した。Rf=0.27（ヘキサン中の20%EtOAc）；1H NMR （500MHz、CDCl3）δ7.84-7.77（m、2H）、7.65-7.54（m、4H）、7.49-7.40（m、2H）、7.40-7.34（m、1H）、6.00（ddt、J=17.2、10.4、5.9Hz、1H）、5.41（dq、J=17.2、1.5Hz、1H）、5.34（dq、J=10.4、1.2Hz、1H）、4.75（dt、J=5.9、1.3Hz、2H）、3.95-3.84（m、1H）、3.81（ddt、J=12.9、5.1、1.4Hz、1H）、2.52（dddd、J=13.8、5.7、4.3、1.4Hz、1H）、2.10-1.94（m、2H）、1.90-1.76（m、1H）、1.52（s、3H）；13C NMR （126MHz、CDCl3）δ174.7、172.9、172.5、144.5、140.3、134.5、131.4、128.8、128.7、127.8、127.3、126.8、119.5、66.5、52.9、46.89、33.8、22.5、20.3；IR（ニートフィルムNaCl）3030、2942、2874、1733、1679、1607、1486、1449、1389、1278、1191、1139、939、749、698cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C23H24NO4[M+H]+についてのm/z計算値：378.1700、検出値378.1708。
【０２１３】
【化８２】
2014523427.tif 000094
【０２１４】
1-ナフトイルラクタムSI26はラクタムSI4および1-ナフトイルクロライドを使用してジアリルマロナート法によって準備した。1-ナフトイルラクタムSI26は、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の10乃至20%EtOAc）で無色オイルとして単離した。Rf=0.50（ヘキサン中の35%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ8.07-8.01（m、1H）、7.90（dd、J=8.2、1.4Hz、1H）、7.88-7.83（m、1H）、7.57-7.47（m、3H）、7.42（td、J=7.6、7.0、1.2Hz、1H）、5.99-5.86（m、1H）、5.35（dq、J=17.3、1.3Hz、1H）、5.30（dq、J=10.6、1.0Hz、1H）、4.66（ddt、J=5.4、4.2、1.3Hz、2H）、4.13-3.91（m、2H）、2.49（ddd、J=13.6、6.1、4.5Hz、1H）、2.14-1.97（m、2H）、1.83（ddd、J=14.3、9.9、4.6Hz、1H）、1.42（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ173.8、172.4、172.1、134.9、133.6、131.3、130.3、129.8、128.4、127.0、126.1、124.9、124.4、123.9、119.3、66.3、52.9、45.7、33.4、22.4、20.1；IR（ニートフィルムNaCl）3050、2984、2942、1737、1704、1682、1509、1456、1387、1290、1254、1194、1144、1130、935、806、783cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C21H22NO4[M+H]+についてのm/z計算：352.1543、検出352.1542。
【０２１５】
【化８３】
2014523427.tif 000095
【０２１６】
2-ナフトイルラクタムSI27はラクタムSI4および2-ナフトイルクロライドを使用してジアリルマロナート法によって準備した。2-ナフトイルラクタムSI27は、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の20乃至33%Et2O）により無色オイルとして単離した。Rf=0.25（ヘキサン中の35%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ8.30（t、J=1.2Hz、1H）、7.90（dd、J=8.1、1.4Hz、1H）、7.85-7.79（m、2H）、7.76（dd、J=8.6、1.7Hz、1H）、7.54（ddd、J=8.1、6.8、1.4Hz、1H）、7.50（ddd、J=8.1、6.9、1.4Hz、1H）、6.01（ddt、J=17.2、10.4、5.8Hz、1H）、5.42（dq、J=17.2、1.4Hz、1H）、5.34（dq、J=10.4、1.1Hz、1H）、4.77（dt、J=5.9、1.3Hz、2H）、3.93（ddd、J=12.8、8.9、5.3Hz、1H）、3.85（ddt、J=12.9、5.1、1.3Hz、1H）、2.52（dddd、J=13.8、5.6、4.2、1.3Hz、1H）、2.12-1.93（m、2H）、1.84（ddd、J=13.7、10.2、4.7Hz、1H）、1.51（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ174.9、172.8、172.5、134.8、133.2、132.5、131.4、129.2、129.0、127.7（2C）、127.6、126.3、124.4、119.4、66.4、52.9、46.8、33.7、22.4、20.2；IR（ニートフィルムNaCl）3059、2941、2873、1730、1680、1456、1385、1285、1234、1186、1131、936、778、762cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C21H22NO4[M+H]+についてのm/z計算：352.1543、検出352.1530。
【０２１７】
N-アシルラクタム誘導体を形成するための予備的アリルアルキル化反応用の一般手順
【０２１８】
上述するN-アシルラクタム基質を、N-アシルラクタム誘導体ビルディングブロック化合物を形成するためにアリルアルキル化反応に供した。これらの反応のための一般手順をここに記載する。
【０２１９】
窒素充填グローブボックスにおいて、オーブン乾燥させた20mLバイアルに、Pd2pmdba3（27.4mg、0.025mmol、0.05当量）またはPd2dba3（22.9mg、0.025mmol、0.05当量）と、(S)-(CF3)3-t-BuPHOX（37.0mg、0.0625mmol、0.125当量）、トルエン（15mLまたは基質がオイルなら13mL）、および磁気スターバーを詰めた。Franckevicius（フランケビシアス）ら、「Asymmetric Decarboxylative Alkylation of Oxindoles（オキシインドールの不斉脱カルボキシルアルキル化）」、Org. Lett.、第13巻、第4264-4267頁（2011年）を参照し、その全体の内容をここに参照することによって組み込む。バイアルを、周囲グローブボックス温度（〜28℃）で30分間かき混ぜ、そして基質（0.50mmol、1.00当量）を、固形物として、またはトルエン中に溶解したオイルの溶液（2mL）としてのいずれかで加えた。バイアルをシールし、そして40℃に加熱した。出発物質の完全な消費を比色変化（ライトグリーンからレッド-オレンジへ）によって観察し、SiO2上での薄層クロマトグラフィーによって確認したとき、反応混合物をグローブボックスから取り除き、減圧下に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって望ましいアルキル化生成物が提供されるように精製した。
【０２２０】
N-アシルラクタム誘導体ビルディングブロックのための特徴付けデータ
【０２２１】
N-アシルラクタム誘導体を、下記のように単離し、そして特徴付けた。特徴付けデータを以下に記録する。
【０２２２】
【化８４】
2014523427.tif 000096
【０２２３】
Jakubec（ヤクベック）ら、「Cyclic Imine Nitro-Mannich / Lactamization Cascades: A Direct Stereoselective Synthesis of Multicyclic Piperidinone Derivatives（環状イミンニトロマニヒ/ラクタム化カスケード：マルチサイクリックピペリジノン誘導体の直接立体選択的合成）」、Org. Lett.、第10巻、第4267-4270頁（2008年）を参照し、その全体の内容を参照することによって組み込む。ベンゾイルラクタム3はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の15乃至20%Et2O）により無色オイルとして単離した。97.2%収率。Rf=0.39（ヘキサン中の20%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.53-7.49（m、2H）、7.48-7.43（m、1H）、7.41-7.34（m、2H）、5.74（dddd、J=16.7、10.4、7.6、7.0Hz、1H）、5.19-5.02（m、2H）、3.84-3.70（m、2H）、2.51（ddt、J=13.8、7.0、1.3Hz、1H）、2.28（ddt、J=13.8、7.6、1.2Hz、1H）、2.06-1.91（m、2H）、1.91-1.74（m、3H）、1.74-1.63（m、1H）、0.91（t、J=7.4Hz、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ178.0、175.6、136.7、133.6、131.2、128.1、127.4、118.6、47.4、46.9、41.3、30.3（2C）、19.6、8.3；IR（ニートフィルムNaCl）3072、2970、2941、2880、1678、1448、1384、1283、1147、916、725、694cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C17H22NO2 [M+H]+についてのm/z計算：272.1645、検出272.1649；[α]D25-28.6°（c 1.15、CHCl3、99%ee）。
【０２２４】
【化８５】
2014523427.tif 000097
【０２２５】
Jakubecら、「Cyclic Imine Nitro-Mannich / Lactamization Cascades: A Direct Stereoselective Synthesis of Multicyclic Piperidinone Derivatives」、Org. Lett.、10、4267-4270（2008）を参照し、その全体の内容を参照することによって組み込む。ベンゾイルラクタム4はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の10%Et2O）により白色固形物として単離した。84.8%収率。Rf=0.48（ヘキサン中の35%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.54（dd、J=8.1、1.4Hz、2H）、7.52-7.46（m、1H）、7.43-7.37（m、2H）、7.32-7.22（m、3H）、7.18-7.11（m、2H）、5.80（dddd、J=16.8、10.1、7.6、6.8Hz、1H）、5.21-5.06（m、2H）、3.70（ddd、J=12.2、7.0、4.8Hz、1H）、3.63（ddd、J=12.5、7.7、4.4Hz、1H）、3.34（d、J=13.4Hz、1H）、2.73-2.64（m、1H）、2.68（d、J=13.3Hz、1H）、2.25（ddt、J=13.8、7.7、1.1Hz、1H）、2.03-1.91（m、1H）、1.91-1.83（m、1H）、1.81（dd、J=6.7、5.3Hz、2H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ177.4、175.5、136.9、136.6、133.2、131.4、130.8、128.2、128.1、127.6、126.7、119.3、48.8、46.8、43.0、42.9、28.9、19.6；IR（ニートフィルムNaCl）3061、3028、2942、1679、1449、1286、1149、919、724、704、695cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C22H24NO2[M+H]+についてのm/z計算：334.1802、検出334.1800；[α]D25+48.1° （c 0.825、CHCl3、99%ee）。
【０２２６】
【化８６】
2014523427.tif 000098
【０２２７】
ベンゾイルのラクタム5はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の25%Et2O）により薄黄色オイルとして単離した。91.8%収率。Rf=0.39（ヘキサン中の35%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.53-7.49（m、2H）、7.49-7.44（m、1H）、7.41-7.31（m、2H）、5.72（ddt、J=17.4、10.3、7.3Hz、1H）、5.23-5.05（m、2H）、3.78（t、J=6.0Hz、2H）、3.67（s、3H）、2.58-2.47（m、1H）、2.42-2.24（m、3H）、2.08-1.97（m、4H）、1.93（ddd、J=14.0、7.8、4.6Hz、1H）、1.78（ddd、J=13.9、7.1、4.9Hz、1H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ177.4、175.5、173.7、136.5、132.6、131.4、128.2、127.4、119.4、51.7、47.0、46.6、41.2、32.2、31.2、29.0、19.4；IR（ニートフィルムNaCl）3073、2950、2874、1736、1679、1448、1281、1150、920、727、696、665cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C19H24NO4[M+H]+についてのm/z計算：330.1700、検出330.1704；[α]D25+14.0°（c 0.72、CHCl3、99%ee）。
【０２２８】
【化８７】
2014523427.tif 000099
【０２２９】
ベンゾイルラクタム6はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の15乃至25%EtOAc）により無色オイルとして単離した。88.2%収率。Rf=0.43（ヘキサン中の35%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.52-7.47（m、3H）、7.41（ddt、J=8.7、6.6、1.0Hz、2H）、5.71（ddt、J=17.4、10.1、7.3Hz、1H）、5.28-5.15（m、2H）、3.88-3.79（m、1H）、3.76（ddd、J=12.9、8.7、4.2Hz、1H）、2.57（ddt、J=14.1、7.3、1.2Hz、1H）、2.44-2.29（m、3H）、2.13-2.04（m、2H）、2.03-1.89（m、3H）、1.87-1.78（m、1H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ176.8、175.2、136.2、131.7、131.5、128.3、127.3、120.3、119.5、47.0、46.5、41.1、32.7、30.8、19.2、12.5；IR（ニートフィルムNaCl）3074、2945、2876、1678、1448、1389、1282、1151、922、727、696cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C18H21N2O2[M+H]+についてのm/z計算：297.1598、検出297.1603；[α]D25+46.9°（c 0.83、CHCl3、99%ee）。
【０２３０】
【化８８】
2014523427.tif 000100
【０２３１】
ベンゾイルラクタム7はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の5乃至15%Et2O）により無色オイルとして単離した。85.4%収率。Rf=0.32（ヘキサン中の10%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.54-7.48（m、2H）、7.48-7.42（m、1H）、7.41-7.33（m、2H）、5.76（ddt、J=17.3、10.2、7.3Hz、1H）、5.18-5.06（m、2H）、3.81-3.75（m、2H）、3.75-3.64（m、2H）、2.55（ddt、J=13.8、7.1、1.2Hz、1H）、2.33（ddt、J=13.8、7.5、1.1Hz、1H）、2.10-1.94（m、4H）、1.94-1.85（m、1H）、1.81（ddd、J=13.9、7.3、5.6Hz、1H）、0.88（s、9H）、0.04（s、6H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ177.6、175.5、136.8、133.4、131.2、128.1、127.4、118.9、59.2、46.9、46.3、42.2、39.7、30.8、25.9、19.6、18.2、-5.4；IR（ニートフィルムNaCl）2953、2928、2884、2856、1681、1280、1257、1151、1093、836、776、725、694cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C23H36NO3Si[M+H]+についてのm/z計算：402.2459、検出402.2467；[α]D25-3.71°（c 1.40、CHCl3、96%ee）。
【０２３２】
【化８９】
2014523427.tif 000101
【０２３３】
ベンゾイルラクタム8はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の5乃至9%EtOAc）により無色オイルとして単離した。78.0%収率。Rf=0.54（ヘキサン中の25%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.54-7.50（m、2H）、7.48-7.43（m、1H）、7.41-7.35（m、2H）、4.89（t、J=1.8 Hz、1H）、4.70（dt、J=2.1、1.0Hz、1H）、3.94-3.84（m、1H）、3.74-3.63（m、1H）、2.75（dd、J=13.8、1.3Hz、1H）、2.13（dd、J=13.8、0.8Hz、1H）、2.08-1.94（m、3H）、1.69（s、3H）、1.68-1.61（m、1H）、1.37（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ178.8、175.5、141.9、136.5、131.3、128.1、127.4、115.5、47.2、46.2、44.0、32.9、26.9、24.7 、9.8；IR（ニートフィルムNaCl）3070、2940、1678、1448、1274、1144、726cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C17H22NO2[M+H]+についてのm/z計算：272.1645、検出272.1655；[α]D25-105.6°（c 0.99、CHCl3、97%ee）。
【０２３４】
【化９０】
2014523427.tif 000102
【０２３５】
ベンゾイルラクタム9はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の8乃至10%Et2O）により無色オイルとして単離した。60.3%収率。Rf=0.39（ヘキサン中の25%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.55-7.49（m、2H）、7.49-7.43（m、1H）、7.42-7.34（m、2H）、5.32（d、J=1.7Hz、1H）、5.18（s、1H）、3.92（ddt、J=12.7、4.8、1.7Hz、1H）、3.75-3.66（m、1H）、3.04（dd、J=14.5、1.0Hz、1H）、2.50（d、J=14.5Hz、1H）、2.16（ddd、J=13.4、10.2、4.4Hz、1H）、2.12-1.98（m、2H）、1.86-1.77（m、1H）、1.43（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ177.9、175.3、138.3、136.4、131.4、128.1、127.4、117.1、47.0（2C）、44.2、32.8、26.3、19.7；IR（ニートフィルムNaCl）2944、2872、1679、1628、1448、1386、1277、1151、894、726cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C16H19NO2Cl[M+H]+についてのm/z計算：292.1099、検出292.1102；[α]D25-91.4°（c 0.94、CHCl3、95%ee）。
【０２３６】
【化９１】
2014523427.tif 000103
【０２３７】
ベンゾイルラクタム10はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の5乃至10%Et2O）により無色オイルとして単離した。90.3%収率。Rf=0.35（ヘキサン中の35%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.58-7.54（m、2H）、7.53-7.48（m、1H）、7.43-7.38（m、2H）、5.78（dddd、J=17.1、10.2、7.8、7.0Hz、1H）、5.22-5.09（m、2H）、3.87（dd、J=7.7、6.7Hz、2H）、2.36（dd、J=13.8、7.0Hz、1H）、2.24（dd、J=13.7、7.8Hz、1H）、2.15（dt、J=12.9、7.6Hz、1H）、1.85（dt、J=13.1、6.7Hz、1H）、1.22（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ178.6、170.8、134.4、133.0、131.8、128.8、127.7、119.3、46.2、42.8、41.8、29.3、22.8；IR（ニートフィルムNaCl）3075、2974、2902、1742、1674、1448、1377、1357、1306、1243、1156、921、860、731、694、656cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C15H18NO2[M+H]+についてのm/z計算：244.1332、検出244.1336；[α]D25-31.6°（c 1.04、CHCl3、98%ee）。
【０２３８】
【化９２】
2014523427.tif 000104
【０２３９】
ベンゾイルラクタム11はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の10乃至20%Et2O）により無色オイルとして単離した。89.3%収率。Rf=0.24（ヘキサン中の20%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.60-7.56（m、2H）、7.56-7.51（m、1H）、7.49-7.45（m、2H）、7.42（ddt、J=7.8、6.7、1.0Hz、2H）、7.31（d、J=7.7Hz、2H）、5.83（dddd、J=17.1、10.1、7.8、6.9Hz、1H）、5.28-5.10（m、2H）、3.70（dt、J=11.4、7.5Hz、1H）、3.39（dt、J=11.4、6.9Hz、1H）、3.10（d、J=13.4Hz、1H）、2.76（d、J=13.5Hz、1H）、2.48（dd、J=13.8、7.0Hz、1H）、2.32（dd、J=13.8、7.8Hz、1H）、2.05（t、J=7.3Hz、2H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ177.1、170.5、140.9、134.2、132.3、131.9、130.7、129.4（q、JC-F=32.5Hz）、128.7、127.7、125.3（q、JC-F=3.7Hz）、124.1（q、JC-F=272.2Hz）、120.1、51.3、43.0、41.9（2C）、25.2；IR（ニートフィルムNaCl）3080、2977、2913、1738、1677、1325、1294、1244、1164、1121、1067、859、728、701、665cm-1；HRMS（FAB）C22H21NO2F3[M+H]+についてのm/z計算：388.1524、検出388.1525；[α]D25+78.3°（c 1.90、CHCl3、93%ee）。
【０２４０】
【化９３】
2014523427.tif 000105
【０２４１】
ベンゾイルラクタム12はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の10乃至20%Et2O）により白色固形物として単離した。85.7%収率。Rf=0.35（ヘキサン中の35%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.63-7.58（m、2H）、7.58-7.52（m、1H）、7.49-7.40（m、2H）、5.87-5.73（m、1H）、5.32-5.20（m、2H）、4.00（ddd、J=11.5、7.7、6.5Hz、1H）、3.90-3.80（m、1H）、2.81-2.70（m、1H）、2.62-2.48（m、1H）、2.46-2.27（m、2H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ170.3、169.7（d、JC-F=3.1Hz）、133.4、132.4、129.7（d、JC-F=7.1Hz）、129.0、127.9、121.0、97.0（d、JC-F=185.4Hz）、42.0（d、JC-F=2.3 Hz）、38.4（d、JC-F=25.2Hz）、28.5（d、JC-F=22.6Hz）；IR（ニートフィルムNaCl）3076、1760、1676、1365、1314、1253、1132、1058、1008、980、920、863、791、729cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C14H15NO2F[M+H]+についてのm/z計算：248.1081、検出248.1092；[α]D25-120.5°（c 1.11、CHCl3、98%ee）。
【０２４２】
【化９４】
2014523427.tif 000106
【０２４３】
反応は40℃にてMTBEで実行した。4-メトキシベンゾイルラクタム13はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の8%Et2O）により無色オイルとして単離した。83.2%収率。Rf=0.48（ヘキサン中の25%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.56-7.48（m、2H）、6.91-6.82（m、2H）、5.86-5.66（m、1H）、5.18-5.02（m、2H）、4.03（ddd、J=15.0、8.0、2.4Hz、1H）、3.88（ddd、J=15.1、8.5、2.1Hz、1H）、3.83（s、3H）、2.50（ddt、J=13.6、7.0、1.2Hz、1H）、2.35（ddt、J=13.7、7.6、1.1Hz、1H）、1.92-1.77（m、4H）、1.77-1.62（m、2H）、1.31（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ182.3、174.7、162.2、133.9、130.0、128.9、118.6、113.5、55.4、47.7、44.7、43.0、35.1、28.2、25.0、23.4；IR（ニートフィルムNaCl）3074、2932、1673、1605、1511、1279、1255、1168、1112、1025、837cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C18H24NO3[M+H]+についてのm/z計算：302.1751、検出302.1744；[α]D25-34.7°（c 0.75、CHCl3、93%ee）。
【０２４４】
【化９５】
2014523427.tif 000107
ベンゾイルラクタム14
【０２４５】
ベンゾイルラクタム14はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の10乃至20%Et2O）により無色オイルとして単離した。91.4%収率。Rf=0.36（ヘキサン中の35%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.55-7.52（m、2H）、7.52-7.47（m、1H）、7.42-7.37（m、2H）、5.90（ddt、J=17.3、10.3、7.2Hz、1H）、5.26-5.10（m、2H）、4.12-3.95（m、3H）、3.94-3.81（m、1H）、2.71（ddt、J=14.1、7.3、1.2Hz、1H）、2.47（ddt、J=14.1、7.0、1.3Hz、1H）、1.48（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ174.3、173.1、135.7、132.1、131.7、128.1、127.7、119.3、80.3、59.4、45.7、43.1、23.3；IR（ニートフィルムNaCl）3075、2978、2894、1685、1448、1373、1283、1227、1111、1092、921、726、694cm-1；HRMS（FAB）C15H18NO3[M+H]+についてのm/z計算：260.1287、検出260.1277；[α]D25-72.1°（c 0.97、CHCl3、99%ee）。
【０２４６】
【化９６】
2014523427.tif 000108
ベンゾイルラクタム15
【０２４７】
ベンゾイルラクタム15はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の5乃至10%EtOAc）により無色オイルとして単離した。88.8%収率。Rf=0.35（ヘキサン中の35%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.62-7.57（m、2H）、7.53-7.47（m、1H）、7.44-7.37（m、2H）、5.87-5.70（m、1H）、5.28-5.15（m、2H）、3.91（dddd、J=12.8、6.0、4.7、1.4Hz、1H）、3.74（dddd、J=13.6、9.2、4.5、2.4Hz、1H）、2.86-2.60（m、2H）、2.33-2.14（m、2H）、2.13-1.89（m、2H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ174.5、170.8（d、JC-F=23.5Hz）、135.0、132.0、130.6（d、JC-F=6.5Hz）、128.3、128.0、120.4、93.9（d、JC-F= 79.3Hz）、46.4、40.0（d、JC-F=23.6Hz）、32.1（d、JC-F=22.5Hz）、19.1（d、JC-F=4.6Hz）；IR（ニートフィルムNaCl）3078、2956、1715、1687、1478、1449、1435、1390、1288、1273、1175、1152、1000、930、725、694、662cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C15H16NO2F[M+H]+についてのm/z計算：262.1238、検出262.1244；[α]D25-120.6°（c 1.09、CHCl3、99%ee）。
【０２４８】
【化９７】
2014523427.tif 000109
ベンゾイルグルタルイミド16 
【０２４９】
ベンゾイルグルタルイミド16はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の17乃至25%EtOAc）により無色オイルとして単離した。81%の収率。Rf=0.21（ヘキサン中の25%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.83（d、J=8.29Hz、2H）、7.63（t、J=7.45Hz、1H）、7.48（dd、J=8.29、7.45Hz、2H）、5.77（dddd、J=17.4、10.2、7.4、7.0Hz、1H）、5.22-5.16（m、2H）、2.87-2.77（m、2H）、2.59（DDT、J=13.8、7.0、1.0Hz、1H）、2.40（ddt、J=13.8、7.4、1.0Hz、1H）、2.12（ddd、J=14.2、7.73、6.81Hz、1H）、1.85（ddd、J=14.2、6.5、6.1Hz、1H）、1.37（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ176.6、171.6、170.9、134.8、132.0、131.9、130.0、129.1、120.0、41.9、41.7、29.2、28.2、22.8；IR（ニートフィルムNaCl）3077、2975、2935、1750、1713、1683、1450、1340、1239、1198、981、776cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C16H18NO3[M+H]+についてのm/z計算：272.1281、検出272.1281；[α]D25-31.3°（c 1.00、CHCl3、94%ee）。
【０２５０】
【化９８】
2014523427.tif 000110
ベンゾイルグルタルイミド17
【０２５１】
ベンゾイルグルタルイミド17はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の17乃至25%EtOAc）により無色オイルとして単離した。86%の収率。Rf=0.24（ヘキサン中の25%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.83（d、J=8.38Hz、2H）、7.64（t、J=7.46Hz、1H）、7.48（dd、J=8.38、7.46Hz、2H）、5.75（dddd、J=17.2、10.2、7.7、7.0Hz、1H）、5.20-5.15（m、2H）、2.86-2.76（m、2H）、2.60（ddt、J=14.0、7.0、1.1Hz、1H）、2.37（ddt、J=14.0、7.7、1.1Hz、1H）、2.05（ddd、J=14.3、7.85、6.81Hz、1H）、1.97（ddd、J=14.3、6.56、6.24Hz、1H）、1.87-1.75（m、2H）、0.97 （t、J=7.46、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ175.9、171.6、171.0、134.8、132.4、131.9、130.0、129.0、119.8、45.4、39.3、29.0、28.1、25.4、8.1；IR（ニートフィルムNaCl）3076、2974、2940、2882、1750、1713、1683、1450、1340、1239、1195、1001、923、778cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C17H20NO3[M+H]+についてのm/z計算：286.1438、検出286.1432；[α]D25-16.2°（c 1.00、CHCl3、96%ee）。
【０２５２】
【化９９】
2014523427.tif 000111
アシルラクタム18
【０２５３】
アシルラクタム18はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の10乃至20%Et2O）により無色オイルとして単離した。88.4%収率。Rf=0.40（ヘキサン中の35%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.32-7.17（m、3H）、7.17-7.09（m、2H）、5.77（dddd、J=17.0、10.3、7.9、6.8Hz、1H）、5.19-5.05（m、2H）、3.60-3.48（m、1H）、3.44（dddd、J=13.0、7.0、4.6、1.0Hz、1H）、3.27（d、J=13.3Hz、1H）、2.68（d、J=13.2Hz、1H）、2.66-2.62（m、1H）、2.51（s、3H）、2.23（ddt、J=13.5、7.9、1.1Hz、1H）、1.90-1.61（m、3H）、1.57-1.38（m、1H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ178.0、174.2、137.1、133.2、130.4、128.3、126.8、119.2、49.7、45.1、44.8、44.5、29.0、27.6、19.6；IR（ニートフィルムNaCl）3028、2941、1691、1367、1291、1247、111178、1131、1031、923cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C17H22NO2[M+H]+についてのm/z計算：272.1645、検出272.1646；[α]D25+11.4°（c 1.03、CHCl3、88%ee）。
【０２５４】
【化１００】
2014523427.tif 000112
フェニルカルバマートラクタム19
【０２５５】
フェニルカルバマートラクタム19はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の10乃至20%Et2O）により無色オイルとして単離した。82.2%収率。Rf=0.39（ヘキサン中の35%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.40-7.35（m、2H）、7.25-7.21（m、1H）、7.20-7.15（m、2H）、5.79（dddd、J=16.7、10.4、7.8、7.0Hz、1H）、5.18-5.08（m、2H）、3.89-3.82（m、1H）、3.78-3.70（m、1H）、2.55（ddt、J=13.6、7.0、1.2Hz、1H）、2.33（ddt、J=13.6、7.8、1.1Hz、1H）、2.00-1.85（m、3H）、1.70-1.59（m、1H）、1.30（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ177.3、153.8、150.8、133.3、129.3、125.9、121.5、118.9、48.2、45.0、44.1、33.0、25.3、19.6；IR（ニートフィルムNaCl）3074、2939、2870、1783、1733、1718、1494、1299、1265、1203、1153、991、920cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C16H20NO3[M+H]+についてのm/z計算：274.1438、検出274.1444；[α]D25-81.6°（c 1.11、CHCl3、94%ee）。
【０２５６】
【化１０１】
2014523427.tif 000113
ベンジルカルバマートラクタム20
【０２５７】
ベンジルカルバマートラクタム20はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の10乃至30%Et2O）により無色オイルとして単離した。85.9%収率。Rf=0.41（ヘキサン中の35%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.46-7.42（m、2H）、7.37（ddd、J=7.4、6.3、1.5Hz、2H）、7.35-7.30（m、1H）、5.74（dddd、J=15.9、11.0、7.9、6.9Hz、1H）、5.28（s、2H）、5.18-5.06（m、2H）、3.77-3.63（m、2H）、2.33（ddt、J=13.8、6.9、1.2Hz、1H）、2.24（ddt、J=13.8、7.9、1.0Hz、1H）、2.03（ddd、J=12.9、8.1、6.9Hz、1H）、1.74（ddd、J=13.2、7.7、5.9Hz、1H）、1.19（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ178.0、151.7、135.3、133.0、128.6、128.3、128.1、119.1、68.0、45.5、42.9、41.7、29.5、22.6；IR（ニートフィルムNaCl）3066、2973、2930、2903、1789、1750、1719、1456、1380、1363、1301、1217、1001、919、776、736cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C16H20NO3[M+H]+についてのm/z計算：274.1438、検出274.1438；[α]D25-41.4°（c 1.02、CHCl3、91%ee）。
【０２５８】
【化１０２】
2014523427.tif 000114
4-フェニルベンゾイルラクタム21
【０２５９】
4-フェニルベンゾイルラクタム21はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ペンタン中の10乃至15%Et2O）により無色オイルとして単離した。84.6%収率。Rf=0.43（ヘキサン中の35%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.64-7.57（m、6H）、7.45（ddd、J=7.8、6.7、1.1Hz、2H）、7.40-7.34（m、1H）、5.84-5.70（m、1H）、5.20-5.09（m、2H）、3.91-3.82（m、1H）、3.74（ddd、J=12.1、7.4、5.7Hz、1H）、2.59（ddd、J=13.7、7.0、1.3Hz、1H）、2.32（ddt、J=13.7、7.7、1.2Hz、1H）、2.10-1.91（m、3H）、1.77-1.64（m、1H）、1.34（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ179.1、175.1、144.2、140.2、135.1、133.3、128.8、128.1、127.8、127.2、126.9、119.0、47.2、44.0、43.3、33.3、25.2、19.5；IR（ニートフィルムNaCl）3073、2938、2869、1677、1607、1478、1383、1295、1279、1145、922、849、743、698cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C22H24NO2 [M+H]+についてのm/z計算：334.1802、検出334.1812；[α]D25-82.6°（c 0.75、CHCl3、99%ee）。
【０２６０】
【化１０３】
2014523427.tif 000115
1-ナフトイルラクタム22
【０２６１】
1-ナフトイルラクタム22はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の10乃至20%Et2O）により白色固形物として単離した。86.3%収率。Rf=0.42（ヘキサン中の35%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ8.03-7.97（m、1H）、7.90-7.83（m、2H）、7.55-7.46（m、2H）、7.42（dd、J=8.1、7.1Hz、1H）、7.37（dd、J=7.1、1.3Hz、1H）、5.64（dddd、J=17.2、10.2、7.6、7.1Hz、1H）、5.16-4.97（m、2H）、4.05（dddd、J=12.8、6.3、5.2、1.3Hz、1H）、3.95-3.82（m、1H）、2.43（ddt、J=13.7、7.1、1.2Hz、1H）、2.19（ddt、J=13.7、7.6、1.1Hz、1H）、2.11-1.99（m、2H）、1.99-1.91（m、1H）、1.73-1.64（m、1H）、1.18（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ178.5、174.3、135.8、133.6、133.1、130.0、129.8、128.4、126.9、126.2、124.9、124.5、123.3、118.9、46.4、44.1、43.3、33.2、24.8、19.5；IR（ニートフィルムNaCl）3062、2937、2869、1702、1677、1381、1295、1251、1147、923、781cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C20H22NO2[M+H]+についてのm/z計算：308.1645、検出308.1648；[α]D25-102.3°（c 1.12、CHCl3、99%ee）。
【０２６２】
【化１０４】
2014523427.tif 000116
2-ナフトイルラクタム23
【０２６３】
2-ナフトイルラクタム23はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の10乃至20%Et2O）により無色オイルとして単離した。82.1%収率。Rf=0.42（ヘキサン中の35% Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ8.10（dd、J=1.8、0.8Hz、1H）、7.93-7.76（m、3H）、7.63-7.43（m、3H）、5.87-5.67（m、1H）、5.21-5.06（m、2H）、3.95-3.84（m、1H）、3.84-3.72（m、1H）、2.58（ddt、J=13.8、7.1、1.2Hz、1H）、2.33（ddt、J=13.7、7.6、1.1Hz、1H）、2.12-1.89（m、3H）、1.71（ddt、J=10.9、4.9、4.3、2.4Hz、1H）、1.34（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ179.0、175.3、134.6、133.7、133.3、132.5、128.9、128.1、127.7（2C）、127.5、126.4、124.1、118.9、47.2、44.0、43.3、33.3、25.1、19.5；IR（ニートフィルムNaCl）3059、2938、2869、1677、1467、1383、1293、1234、1165、1139、923、862、822、780、762cm-1；HRMS（FAB）C20H22NO2[M+H]+についてのm/z計算：308.1650、検出308.1638；[α]D25-257.4°（c 0.92、CHCl3、97%ee）。
【０２６４】
ベンゾイルラクタム3の種々の誘導体への転換のための手順
【０２６５】
ベンゾイルラクタム3化合物を、下記の（およびベンゾイルラクタム3の反応スキーム1および2に描く）反応を介して種々の誘導体に変換した。
【化１０５】
2014523427.tif 000117
【０２６６】
ピペリジン-2-オン24
【０２６７】
MeOH（188mL）中のラクタム3（2.00g、7.37mmol、1.00当量）の溶液に、H2O（75mL）中のLiOH・H2Oの（464mg、11.1mmol、1.50当量）の溶液を加えた。20時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、そして飽和させたNaHCO3水溶液（100mL）およびEtOAc（75mL）で希釈した。相を分け、そして水性相をEtOAc（4×75mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（2×30mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、そして減圧下に濃縮した。得られるオイルを、フラッシュクロマトグラフィー（3×25cmのSiO2、ヘキサン中の40乃至60%EtOAc）によって無色オイル（1.18g、96%収率）として既知ラクタム24を提供するするために精製した。Jakubecら、「Cyclic Imine Nitro-Mannich / Lactamization Cascades: A Direct Stereoselective Synthesis of Multicyclic Piperidinone Derivatives」、Org. Lett.、10、4267-4270（2008）を参照し、その全体の内容を参照することによって組み込む。Rf=0.21（ヘキサン中の50%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ6.05（Br s、1H）、5.88-5.66（m、1H）、5.12-4.95（m、2H）、3.25（td、J=5.8、1.9Hz、2H）、2.48（ddt、J=13.6、6.7、1.3Hz、1H）、2.18（ddt、J=13.6、8.1、1.0Hz、1H）、1.87-1.62（m、5H）、1.49（dq、J=13.5、7.4Hz、1H）、0.89（t、J=7.5Hz、3H）；[α]D25-13.7°（c 0.57、CHCl3、99%ee）。
【０２６８】
ピペリジン25
【０２６９】
エーテル（14.9mL）中のピペリジン-2-オン24（250mg、1.49mmol、1.00当量）の溶液に、リチウムアルミニウム水素化合物（170mg、4.48mmol、3.0当量）を加えた（注意点：ガス発生および発熱）。5分間周囲温度でかき混ぜた後、反応混合物を36時間還流させるために加熱し、冷却（0℃）し、そして飽和させた水性K2CO3でクエンチした（20mL、注意点：ガス発生および発熱）。相を分け、そして水相をEt2Oで抽出した（4×75mL）。組み合わせた有機相を、ブライン（2×30mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、そして無色オイルとしてピペリジン23（206mg、90%収率）を提供するために減圧下に濃縮した。Rf=0.29（DCM中の20%MeOH）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ5.76（ddt、J=16.4、10.6、7.5Hz、1H）、5.10-4.96（m、2H）、2.81-2.68（m、2H）、2.53（dd、J=13.0、20.0Hz、2H）、2.06（d、J=7.5Hz、2H）、2.02（Br s、1H）、1.55-1.42（m、2H）、1.40-1.30（m、2H）、1.32（q、J=7.5Hz、2H）、0.80（t、J=7.6Hz、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ134.6、116.9、55.1、47.0、39.2、34.9、33.6、27.7、22.4、7.1；IR（ニートフィルムNaCl）3298、3073、2963、2931、2853、2799、1638、1462、1125、996、911cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C10H20N[M+H]+についてのm/z計算：154.1590、検出154.1590；[α]D25-7.5°（c 0.80、MeOH、96%ee）。
【０２７０】
【化１０６】
2014523427.tif 000118
ベンゾイルラクタム3の反応スキーム2
【０２７１】
アルコールSI28
【０２７２】
Moss（モス）ら、「Catalytic enantio- and diastereoselective alkylations with cyclic sulfamidates（環状スルフアミデートでの触媒によるエナンチオマー選択性およびジアステレオ選択的アルキル化）」、Angew. Chem. Int. Ed.、第49巻、第568-571頁（2010年）を参照し、その全体の内容を参照することによって組み込む。ベンゾイルラクタム3 （291mg、1.07mmol、1.00当量）およびCCl4（4.3mL）中のNaIO4（915mg、4.28mmol、4.00当量）、MeCN（4.3mL）、およびH2O（6.5mL）の活発にかき混ぜた混合物に、RuCl3・H2O（11.0mg、0.053mmol、0.05当量）を加えた。28時間後、反応混合物を半飽和させたブライン（30mL）で希釈し、そしてDCM（5×25mL）で抽出した。組み合わせた有機物を、半飽和させたブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして減圧下に濃縮した。得られる残留物をEt2O（30mL）中に懸濁させ、そしてセライトのパッドを通してろ過した。セライトのパッドはEt2O（2×15mL）で洗浄し、組み合わせたろ液を減圧下に濃縮した。この粗製残留物をさらに精製することなく次のステップで用いた。
【０２７３】
室温浴からの冷却によって、上記の残余をTHF（19mL）中に溶解させ、そして次にリチウムアルミニウム水素化合物（487mg、12.9mmol、12.0当量）によって処理した（注意点：ガス発生および発熱）。反応混合物を12時間周囲温度でかき混ぜ、そして次に追加の12時間40℃まで暖めた。次いで、反応混合物を冷却し（0℃）およびブラインで滴下処理した（20mL、注意点：ガス発生および発熱）。ガス発生が終わったら反応混合物を、半飽和させたブライン（20mL）およびEtOAc（20mL）で希釈した。相を分け、そして水相をEtOAc（5×50mL）で抽出した。組み合わせた有機相を、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、そして減圧下に濃縮した。得られるオイルはフラッシュクロマトグラフィー（3×12cmのSiO2、ヘキサン中の35乃至70%EtOAc）によって無色オイル（162mg、2つのステップについて61%収率）としてアルコールSI28を提供するために精製した。Rf=0.36（ヘキサン中の75%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.35-7.24（m、5H）、3.80-3.72（m、1H）、3.71-3.60（m、2H）、3.31（Br s、1H）、2.85-2.70（Br s、2H）、2.00-1.70（Br s、4H）、1.66-1.45（m、3H）、1.35-1.10（m、3H）、0.81（t、J=7.5Hz、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δZ129.5、128.4、127.4、63.9、63.4、59.4、52.9、39.9、35.9、35.1、33.4、22.4、7.5；IR（ニートフィルムNaCl）3345（Br）、2933、2793、1453、1350、1115、1040、1028、739cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C16H26NO[M+H]+についてのm/z計算：248.2009、検出248.2016。
【０２７４】
アルコールSI29
【０２７５】
MeOH（15mL）中のアルコールSI28（162.3mg、0.656mmol、1.00当量）および20%Pd(OH)2/C（50mg）の混合物を、3.5時間H2雰囲気下でかき混ぜた。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過した。セライトのパッドはMeOH（2×15mL）で洗浄し、そして組み合わせたろ液は減圧下に濃縮した。この粗製残留物はさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２７６】
THF（10mL）中の上記残余の溶液に、Boc2O（150mg、0.689mmol、1.05当量）を加えた。24時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下に濃縮し、そしてDCM（20mL）および飽和させた水性NaHCO3（20mL）の間で分配した。有機層を、乾燥（Na2SO4）し、ろ過し、そして減圧下に濃縮した。得られるオイルはフラッシュクロマトグラフィー（2×20cmのSiO2、ヘキサン中の15乃至35%EtOAc）により無色オイルとしてアルコールSI29（130mg、2つのステップについて77%収率）を提供するために精製した。Rf=0.34（ヘキサン中の35%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ3.74-3.60（m、2H）、3.48（Br s、1H）、3.31（Br s、1H）、3.20（Br s、1H）、2.96（Br s、1H）、2.16（Br s、1H）、1.66-1.55（m、1H）、1.55-1.42（m、3H）、1.44（s、9H）、1.40-1.27（m、2H）、1.25-1.15（m、1H）、0.83（t、J=7.5Hz、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ155.2、79.4、58.7、52.5、44.5、36.1、35.3、34.6、28.4、27.6、21.2、7.4；IR（ニートフィルムNaCl）3439（br）、2967、2934、2861、1693、1670、1429、1365、1275、1248、1162、1045、865、767cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C14H28NO3[M+H]+についてのm/z計算：258.2064、検出258.2069；[α]D25-7.0°（c 1.13、CHCl3、96%ee）。
【０２７７】
テーブル4：上記例についてのエナンチオマー過剰率の決定のための方法
【０２７８】
下記のテーブルにおいて、HPLCは高性能液体クロマトグラフィーに言及し、そしてSFCは超臨界流体クロマトグラフィーに言及する。また、ChiralPak（キラルパック）およびChiralcel（キラルセル）は、カラム樹脂（即ち、固定相）が得られたそれらの会社に言及し、会社名の後に現れるレタリングは使用される特定の材料を参照する。
【０２７９】
【表４−１】
2014523427.tif 000119
【表４−２】
2014523427.tif 000120
【表４−３】
2014523427.tif 000121
【０２８０】
ピペラジノンの例
【０２８１】
いくつかの模範的なピペラジノンビルディングブロックを、下記の反応スキームに従って調製した。
【０２８２】
ピペラジノンビルディングブロック化合物2の調製
【０２８３】
ピペラジノンビルディングブロック化合物2は、以下のピペラジノン反応スキーム1に従って以下の反応細目により調製した。
【化１０７】
2014523427.tif 000122
【０２８４】
上記ピペラジノン反応スキーム1に従い、窒素充填グローブボックスにおいて、オーブン乾燥した2ドラムバイアルに、Pd2dba3（21.3mg、0.023ミリモル、0.05当量）、(S)-(CF3)3-t-Bu-PHOX（34.3mg、0.058ミリモル、0.125当量）、トルエン（10mL）、および磁性スターバーを投入した。バイアルを30分間、周囲グローブボックス温度（〜28℃）で撹拌し、そして1（182mg、0.464ミリモル、1.00当量）をトルエン中の溶液（5mL）として添加した。バイアルを密閉し、そして40℃に加熱した。17時間後、出発物質の完全な消費を、比色変化（ライトグリーンからレッド-オレンジへ）により観察し、そしてSiO2上の薄層クロマトグラフィーによって確認した。反応混合物をグローブボックスから取り出し、減圧下に濃縮し、そしてペールイエローオイルとしてピペラジノン2（145mg、0.413ミリモル、89％収率）を提供するために、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、4：1のヘキサン：酢酸エチル）により精製した；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.57-7.55（m、2H）、7.50-7.47（m、1H）、7.42-7.26（m、7H）、6.10-6.02（m、1H）、5.19-5.13（m、2H）、4.02（d、J=13.5Hz、1H）、3.89-3.86（m、1H）、3.62-3.57（m、1H）、3.42（d、J=13.5Hz、1H）、2.91-2.79（m、3H）、2.66-2.62（m、1H）、1.41（s、3H）。
【０２８５】
ピペラジノンビルディングブロック化合物4の調製
【０２８６】
ピペラジノンビルディングブロック化合物4は、以下のピペラジノン反応スキーム2に従い以下の反応細目により調製した。
【化１０８】
2014523427.tif 000123
【０２８７】
ピペラジノン反応スキーム2に従い、窒素充填グローブボックス中で、オーブン乾燥した2ドラムバイアルに、Pd2dba3（22.9mg、0.025ミリモル、0.05当量）、(S)-(CF3)3-t-Bu-PHOX（37.0mg、0.063ミリモル、0.125当量）、トルエン（10mL）、および磁性スターバーを投入した。バイアルを30分間、周囲グローブボックス温度（〜28℃）で撹拌し、そして3（203mg、0.50ミリモル、1.00当量）をトルエン中の溶液（5mL）として添加した。バイアルを密閉し、そして40℃に加熱した。7時間後、出発物質の完全な消費を、比色変化（ライトグリーンからレッド-オレンジへ）により観察し、そしてSiO2上の薄層クロマトグラフィーによって確認した。反応混合物をグローブボックスから取り出し、減圧下に濃縮し、そしてペールイエローオイルとしてピペラジノン4（161mg、0.445ミリモル、89％収率）を提供するために、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、4：1のヘキサン：酢酸エチル）により精製した；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.57-7.51（m、3H）、7.46-7.40（m、7H）、5.89-5.81（m、1H）、5.26-5.18（m、2H）、4.16-4.12（m、1H）、3.82-3.69（m、2H）、3.63-3.50（m、2H）、2.90-2.85（m、1H）、1.99（s、3H）。
【０２８８】
ピペラジノンビルディングブロック化合物6の調製
【０２８９】
ピペラジノンビルディングブロック化合物6は、以下のピペラジノン反応スキーム3に従い以下の反応細目により調製した。
【化１０９】
2014523427.tif 000124
【０２９０】
ピペラジノン反応スキーム3に従い、窒素充填グローブボックス中で、オーブン乾燥した2ドラムバイアルに、Pd2dba3（1.7mg、0.002ミリモル、0.05当量）、(S)-(CF3)3-t-Bu-PHOX（2.5mg、0.0047ミリモル、0.125当量）、トルエン（0.5mL）、および磁性スターバーを投入した。バイアルを30分間、周囲グローブボックス温度（〜28℃）で撹拌し、そして5（15.5mg、0.038ミリモル、1.00当量）をトルエン中の溶液（0.5mL）として添加した。バイアルを密閉し、そして40℃に加熱した。18時間後、出発物質の完全な消費を、比色変化（ライトグリーンからレッド-オレンジへ）により観察し、そしてSiO2上の薄層クロマトグラフィーによって確認した。反応混合物をグローブボックスから取り出し、減圧下に濃縮し、そしてペールイエローオイルとしてピペラジノン6（12.5mg、0.033ミリモル、87％収率）を提供するために、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、4：1のヘキサン：酢酸エチル）により精製した；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.66-7.58（m、2H）、7.42-7.26（m、5H）、6.90-6.86（m、2H）、5.63（ddt、 J=17.0、10.3、7.0Hz、1H）、5.19-5.12（m、2H）、4.02（d、J=13.7Hz、2H）、3.85（s、3H）、3.83-3.77（m、1H）、3.62-3.53（m、1H）、3.41（d、J=13.7Hz、2H）、2.91-2.79（m、3H）、2.66-2.59（m 1H）、1.45（s、3H）。
【０２９１】
追加の例
【０２９２】
いくつかの追加のビルディングブロック化合物は以下の反応スキームに従って調製した。
【０２９３】
非環式ビルディングブロック化合物2の調製
【０２９４】
非環式ビルディングブロック化合物2は、以下の非環式反応スキームに従って非環式基質化合物1から調製した。
【化１１０】
2014523427.tif 000125
【０２９５】
上記の非環式反応スキームに従い、窒素充填グローブボックス中で、オーブン乾燥した20mLのバイアルに、Pd2pmdba3（27.4mg、0.025ミリモル、0.05当量）、(S)-(CF3)3-t-Bu-PHOX（37.0mg、0.0625ミリモル、0.125当量）、トルエン（13mL）、および磁性スターバーを投入した。バイアルを30分間、周囲グローブボックス温度（〜28℃）で撹拌し、そして1（144.6mg、0.50ミリモル、1.00当量）をトルエン中の溶液（2mL）として添加した。バイアルを密閉し、そして40℃に加熱した。37時間後、出発物質の完全な消費を、比色変化（ライトグリーンからレッド-オレンジへ）により観察し、そしてSiO2上の薄層クロマトグラフィーによって確認した。反応混合物をグローブボックスから取り出し、減圧下に濃縮し、そしてペールイエローオイルとしてイミド2（66.2mg、0.013ミリモル、53.9％収率）を提供するために、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、3×25cm、19：1→14：1→9：1のヘキサン：ジエチルエーテル）により精製した；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.68-7.52（m、3H）、7.52-7.43（m、2H）、5.70（ddt、J=17.2、10..2Hz、1H）、2.28-2.18（m、1、7.1Hz、1H）、5.09-4.97（m、2H）、3.19（s、3H）、2.99（tt、J=7.6、6.0Hz、1H）、2.40（dtt、J=13.9、7.5、11H）、1.72（dp、J=13.4、7.5Hz、1H）、1.60-1.47（m、1H）、0.88（t、J=7.4Hz、3H）。
【０２９６】
ラクトンビルディングブロック化合物4の調製
【０２９７】
ラクトンビルディングブロック化合物4は、以下のラクトン反応スキームに従ってラクトン基質化合物3から調製した。
【化１１１】
2014523427.tif 000126
【０２９８】
上記の、ラクトン反応スキームに従い、窒素充填グローブボックス中で、オーブン乾燥した20mLのバイアルに、Pd2dba3（27.4mg、0.025ミリモル、0.05当量）、(S)-t-Bu-PHOX（24.2mg、0.0625ミリモル、0.125当量）、トルエン（13mL）、および磁性スターバーを投入した。バイアルを30分間、周囲グローブボックス温度（〜28℃）で撹拌し、そして3（99.0mg、0.50ミリモル、1.00当量）をトルエン中の溶液（2mL）として添加した。バイアルを密閉し、そして40℃に加熱した。30時間後、出発物質の完全な消費は、比色変化（ライトグリーンからレッド-オレンジへ）により観察し、そしてSiO2上の薄層クロマトグラフィーによって確認した。反応混合物をグローブボックスから取り出し、減圧下に濃縮し、そして10mLのTHF中に溶解した。溶液を氷水浴により0 ℃に冷却し、そしてLiBH4（THF中の1.0mLの2.0M溶液、2.0ミリモル、4当量）を添加した。30分間撹拌した後、LiBH4の1.0mLのTHF中2.0M溶液、2.0ミリモル、4当量）の追加負荷を加えた。追加の40分間の撹拌の後、反応液が室温（〜21℃）にまで温められるのを可能にするために、氷水浴を除去した。より一層多くの時間室温で撹拌した後、SiO2上の薄層クロマトグラフィーによって観察されるように反応を完了させた。反応混合物を水および酢酸エチルの混合物中に注いだ。HClの1.0M水中溶液を緩徐に加えた。水相を酢酸エチルで5回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。ペールイエローオイルとしてジオール4（77.1mg、0.049ミリモル、97.4％収率）を提供するために、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、1.5×20cm、19：1→7：3→1：1→7：3のヘキサン：ジエチルエーテル）により精製した；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ5.84（ddt、J=16.4、10.5、7.5Hz、1H）、5.11-5.02（m、2H）、4.12（q、J=7.1Hz、1H）、3.69-3.51（m、2H）、3.37（d、J=0.8Hz、2H）、2.08-1.92（m、3H）、1.62-1.42（m、2H）、1.42-1.18（m、2H）、0.86（s、3H）。
【０２９９】
イミドビルディングブロック化合物6の調製
【０３００】
イミドビルディングブロック化合物6は、以下のイミド反応スキームに従ってイミド基質化合物6から調製した。
【化１１２】
2014523427.tif 000127
【０３０１】
イミド反応スキームに従い、上記のように、窒素充填グローブボックス中で、オーブン乾燥した2ドラムバイアルに、Pd2pmdba3（5.0mg、0.005ミリモル、0.05当量）、(S)-(CF3)3-t-Bu-PHOX（7.7mg、0.013ミリモル、0.125当量）、トルエン（3mL）、および磁性スターバーを投入した。バイアルを30分間、周囲グローブボックス温度（〜28℃）で撹拌し、そして5（33mg、0.10ミリモル、1.00当量）をトルエン中の溶液（0.3mL）として添加した。バイアルを密閉し、そして40℃に加熱した。5日後、出発物質の完全な消費は、比色変化（ライトグリーンからレッド-オレンジへ）により観察し、そしてSiO2上の薄層クロマトグラフィーによって確認した。反応混合物をグローブボックスから取り出し、減圧下に濃縮し、そしてペールイエローオイルとしてイミド6（23mg、0.08ミリモル、80％収率）を提供するために、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、4：1のヘキサン：酢酸エチル）により精製した；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.55-7.47（m、2H）、7.36（dd、J=5.0、2.0Hz、3H）、5.63（ddt、J=17.3、10.3、7.4Hz、1H）、5.15- 5.06（m、2H）、4.99（s、2H）、2.80-2.65（m、2H）、2.45（ddt、J=14.2、7.0、1.3Hz、1H）、2.26（ddt、J=14.0、8.0、1.1Hz、1H）、1.84-1.63（m、3H）、0.86（t、J=7.5Hz、3H）。
【０３０２】
本発明の一定の模範的な実施形態を例示し、および説明したが、この技術の通常の技量の者は、以下の請求の範囲によって規定されるように、様々な修正および変化が、本発明の精神および範囲から離れることなく、これらの説明した実施形態に対して行うことができることを理解するであろう。
【図１】
2014523427.tif 000138
【手続補正書】
【提出日】平成26年3月11日(2014.3.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照  この出願は2011年6月24日付け出願の米国仮出願番号第61/501054
号に対する優先権および利益を請求し、その全体の内容をここに参照することによって組
み込む。
【０００２】
連邦政府から委託された研究に関する記述  この発明は、米国国立衛生研究所によって
与えられた認可番号第GM080269号の下に政府の支援によって行われた。米国政府は本発明
において一定の権利を有する。
【０００３】
技術分野  本開示は、薬剤および他の化合物の合成においてビルディングブロックとし
て有用な第四級窒素化合物に関する。
【０００４】
背景  
【０００５】
含窒素複素環は、医薬品化学を含む多くの研究分野で使用される無数の薬剤および他の
化合物のための基礎およびテンプレートである数々の生物学的に活性な生産物において広
く用いられている。若干のこれらの化合物の小見本には、以下に描写するアスピドスペル
ミジン、ファウセッチミン、ビンブラスチン、マンザミンA、エトスクシミド、アミノグ
ルテチミドおよびドキサプラムが含まれる。
【化１】
2014523427.tif 000139
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
典型的には、化合物の一つの鏡像異性体のみが生物学的な活性を見せ、同時に、他の鏡
像異性体は大抵は、活性がないか、または実質低下した活性しか示さない。加えて、化合
物の異種立体異性体はしばしば生物学的活性において相違を見せることが多い。それ自体
、標的化合物の立体選択的な、および鏡像異性体選択的な合成は、より一層大きな生物活
性、そしてそれゆえに、より一層大きな薬理効果を有する薬剤または化合物を理論上で生
成することができる。しかしながら、これらのタイプの化合物の立体選択的および鏡像異
性体選択的な合成は非常に困難であることが証明されている。実際には、これまでに報告
されたほとんどの合成は様々な化合物のラセミ混合物をもたらす。一定の含窒素複素環お
よびそれらの環状アミン誘導体の合成のための若干の立体選択的方法が知られている一方
、ほんのわずかな数だけの鏡像異性体選択的な方法が存在する。さらに、これらの立体選
択的な方法のほとんどは、オキシインドールラクタム核または環状イミドに特有なキラル
補助基化学を使用し、それらのどちらもエノラート安定化を必要とし、それによって各変
換の範囲が制限される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概略
【０００８】
本発明の具体化において、化合物は、式A、式A（ii）、式Dまたは式D（i）によって表
される。
【化２】
2014523427.tif 000140
式A、A（ii）、DおよびD（i）において、zは0または1であり、Qはヘテロ原子であり、R
1からR11までおよびRaからRfまでの各々は無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカ
ルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基であり、d
、eおよびfの各々は無関係に、0またはそれよりも大きな整数であり、A、BおよびDの各々
は無関係に、炭素原子またはヘテロ原子であり、R1からR11まで、RaからRfまでおよびYか
ら選ばれる二またはそれよりも多くの基は随意に、環を形成するために組み合わされる。
若干の具体化においては、R8およびR9は、カルボニル基を形成するために組み合わされる
。若干の具体化において、R2およびYはQと共に環を形成するために組み合わされ、そして
環は飽和であってよく、または少なくとも一つの二重結合を含んでもよい。若干の具体化
において、QはNまたはOである。QがNであるとき、R1はアミン保護基でありうる。しかし
ながら、若干の具体化において、R1はHまたはOHでありうる。たとえば、若干の具体化に
おいては、zは0であり、およびR1はHまたはOHのいずれかである。
【０００９】
若干の模範的な実施形態において、式Aの化合物は、式Cによって表される化合物であっ
てよい。
【化３】
2014523427.tif 000141
式Cにおいて、zは0または1であり、d、eおよびfの各々は無関係に0またはそれよりも大
きな（0以上の）整数であり、Q1はヘテロ原子であり、およびA、BおよびDの各々は無関係
にヘテロ原子または炭素原子である。若干の実施形態において、R1はHまたはOHでありう
る。たとえば、若干の実施形態では、zは0であり、そしてR1はHまたはOHのいずれかであ
る。式Cにおいて、R8およびR9は随意に、式Cの化合物が式C（i）によって表されるように
カルボニル基を形成するために組み合わせることができる。
【化４】
2014523427.tif 000142
【００１０】
式CおよびC（i）において、R1および一つのRaは二重結合を形成するために組み合わさ
れてもよく、または一つのRbおよび一つのRcは二重結合を形成するために組み合わされて
もよく、または一つのRdおよび一つのReは二重を形成するために組み合わされてもよい。
若干の実施形態では、式CおよびC（i）において、一つのRaおよび一つのRbはカルボニル
基を形成するために組み合わされてよく、または一つのRcおよび一つのRdはカルボニル基
を形成するために組み合わされてよく、または一つのReおよび一つのRfはカルボニル基を
形成するために組み合わされてもよい。また、若干の実施形態において、R1はHまたはOH
である。
【００１１】
いくつかの態様において、式A、A（ii）、DまたはD（i）の化合物はラセミ化合物であ
り、即ち、その化合物には概して、化合物の（+）および（-）鏡像異性体の等モル混合物
が含まれる。たとえば、いくつかの実施形態において、例は、zが1であるものでは、その
化合物はラセミ体である。しかしながら、いくつかの他の実施形態においては、式A、A（
ii）、DまたはD（i）の化合物は、エナンチオリッチ（enantioenriched）であり、即ち、
その化合物は一方の鏡像異性体（エナンチオマー）を他方のものよりも多く含む。たとえ
ば、いくつかの実施形態において、例は、zが0であるものでは、その化合物はエナンチオ
リッチな化合物であってもよく、そこではその化合物は、（+）または（-）の鏡像異性体
の一つが50％を超え、たとえば、60％を超え、または70％を超え、または80％を超え、ま
たは90％を超える鏡像異性体過剰率で含まれる。
【００１２】
本発明の若干の実施形態によれば、エナンチオリッチな含ヘテロ原子化合物を作成する
方法には、電子不足リガンド、パラジウム系触媒、および溶媒を用い、クレーム1の化合
物をパラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化（脱炭酸的アルキル化）に供するこ
とが含まれる。電子不足リガンドは、フッ素原子、部分的にまたは完全にフッ素化された
ヒドロカルビル基、または部分的にまたは完全にフッ素化された含ヘテロ原子ヒドロカル
ビル基、NO2基およびSO2R基から選ばれる電子不足部分を含むリガンドであってよく、そ
こでは、Rは、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテ
ロ原子ヒドロカルビル基、または官能基である。たとえば、電子不足リガンドはR'-PHOX
リガンドでよく、式中、R'は(CF3)3基、部分的にまたは完全にフッ素化されたヒドロカル
ビル基、部分的にまたは完全にフッ素化された含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、NO2基お
よびSO2R基から選ばれ、そこでは、Rは、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、
置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
本発明のこれらの、および他の特長は、次の詳細な説明を参照することにより、次の図
面と併せて考慮するとき、より一層良好に理解されるであろう。
【図１】本発明の実施形態に従ってパラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化プロセスを介して調製された異なる化合物の鏡像異性体過剰率を比較したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
詳細な記載
【００１５】
含窒素複素環は、天然産物、薬剤、および材料科学の分野に遍在している。自然、薬理
学、および材料科学の中でのこれらの多数の複素環の存在を考えると、3,3-二置換ピロリ
ジノン、ピペリジノン、およびカプロラクタムの合成のための立体選択的方法は、それら
の対応するアミンに加えて、理論的には、これらの研究の分野において重要な構造体の幅
広い調製のために貴重である。そのような二置換ピロリジノン、ピペリジノン、およびカ
プロラクタムのための一般式を以下に描く。
【化５】
2014523427.tif 000143
これらの二置換ピロリジノン、ピペリジノンおよびカプロラクタムを、調製するために
理論的に使用することができる生成物の小サンプルには、以下に描くものが含まれる。
【化６】
2014523427.tif 000144
【００１６】
しかし、上記に示した小サンプルから見られるように、標的化合物の多くには、第四級
中心、例は、C(α)-第四級中心が含まれる。残念ながら、そのようなC(α)-第四級中心に
至るエナンチオ選択性（エナンチオマー選択性）のラクタム合成の不足が知られている。
実際、ほとんどの既知方法は、キラル補助基化学に依存しており、そして少数の触媒に関
する例が存在するが、それらはオキシインドールラクタム核、α-カルボニル安定化エノ
ラート、または環状イミドに特異的である。重要なことには、エノラートの安定化は、こ
れらの触媒に関するシステムでの成功にとって絶対的であり、それによって、各変換の範
囲が制限される。現在まで、C(α)-第四級またはC(α)-四置換第三級中心の形成のための
単一のピペリジノン、ピロリジノン、およびカプロラクタムの足場（または他の含窒素化
合物、例は、非環式化合物）の触媒的不斉アルキル化の例は存在しない。
【００１７】
遷移金属触媒アリルアルキル化は、キラル物質のエナンチオ選択性の調製のための鍵と
なる方法であり、そしてプロキラルエノラートの触媒によるアルキル化のための最良の包
括的な技術の中にランクされる。α-第四級ラクタム（上述）の重要性を考えると、本発
明の実施形態は、環式および非環式の含第四級ヘテロ原子化合物（含窒素化合物、例は、
ラクタム、およびそれらの構造的に類似の含酸素化合物、例えば、ラクトンが含まれる）
の触媒的不斉α-アルキル化のための包括的方法に向けられる。過去数年にわたり、α-第
四級ケトンの合成のための方法が報告されており、そしてこれらの方法の使用は、多数の
複合分子の合成において実証されている。Mohr（モール）ら、「Deracemization of quat
ernary stereocenters by Pd-catalyzed enantioconvergent decarboxylative allylatio
n of racemic β-ketoesters（ラセミβ-ケトエステルのPd触媒エナンチオ収束脱カルボ
キシルアリル化による第四級立体中心の脱ラセミ化）」、Angew. Chem., Int. Ed.（オン
ゲワンテ・ケミ・インターナショナル・エディション）、第44巻、第6924-6927頁（2005
年）；Seto（セト）ら、「Catalytic enantioselective alkylation of substituted dio
xanone enol ethers: ready access to C(α)-tetrasubstituted hydroxyketones, acids
, and esters｛置換ジオキサノンエノールエーテルの触媒によるエナンチオ選択性のアル
キル化：C(α)-四置換ヒドロキシケトン、酸、およびエステルを利用する準備｝」、Ange
w. Chem. Int. Ed.、第47巻、第6873-6876頁（2008年）；Streuff（ストレーフ）ら、「A
Palladium-catalysed enolate alkylation cascade for the formation of adjacent qu
aternary and tertiary stereocenters（隣接する第四級および第三級立体中心の形成の
ためのパラジウム触媒エノラートアルキル化カスケード）」、Nature Chem.（ネーチャー
・ケミストリー）、第2巻、第192-196頁（2010年）；McFadden（マクファデン）ら、「Th
e catalytic enantioselective, protecting group-free total synthesis of (+)-dichr
oanone｛(+)-ジクロアノンの触媒によるエナンチオ選択性の、保護基フリーの全合成｝」
、J. Am. Chem. Soc.（ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー）
、第128巻、第7738-7739頁（2006年）；White（ホワイト）ら、「The catalytic asymmet
ric total synthesis of elatol（エラトールの触媒による不斉全合成）」、J. Am. Chem
. Soc.、第130巻、第810-811頁（2008年）；Enquist（エンクイスト）ら、「The total s
ynthesis of (-)-cyanthiwigin F via double catalytic enantioselective alkylation
｛ダブルの触媒によるエナンチオ選択性のアルキル化を介した(-)-シアンチウィギンFの
全合成｝」、Nature（ネーチャー）、第453巻、第1228-1231頁（2008年）；Day（デイ）
ら、「The catalytic enantioselective total synthesis of (+)-liphagal｛(+)-リファ
ガルの触媒によるエナンチオ選択性の全合成｝」、Angew. Chem. Int. Ed.、第50巻、近
刊（2011年）を参照し、これらのすべての全体の内容を、ここに参照することにより組み
込む。関連したアリルアルキル化方法も開発されている。Trost（トロスト）ら、「Regio
- and Enantioselective Pd-Catalyzed Allylic Alkylation of Ketones through Allyl 
Enol Carbonates（アリルエノールカーボナートを通したケトンの位置およびエナンチオ
選択性のPd-触媒アリルアルキル化）」、J. Am. Chem. Soc.、第127巻、第2846-2847頁（
2005年）、Trostら、「Palladium-Catalyzed Asymmetric Allylic α-Alkylation of Acy
clic Ketones（非環式ケトンのパラジウム触媒不斉アリルα-アルキル化）」、J. Am. Ch
em. Soc.、第127巻、第17180-17181頁（2005年）；Trostら、「Asymmetric Allylic Alky
lation of Cyclic Vinylogous Esters and Thioesters by Pd-Catalyzed Decarboxylatio
n of Enol Carbonate and β-Ketoester Substrates（エノールカーボナートおよびβ-ケ
トエステル基質のPd-触媒脱カルボキシル化による環式ビニル性エステルおよびチオエス
テルの不斉アリルアルキル化）」、Angew. Chem., Int. Ed.、第45巻、第3109-3112頁（2
006年）；Trostら、「Enantioselective Synthesis of α-Tertiary Hydroxyaldehydes b
y Palladium-Catalyzed Asymmetric Allylic Alkylation of Enolates（エノラートのパ
ラジウム触媒不斉アリルアルキル化によるα-第三級ヒドロキシアルデヒドのエナンチオ
選択性の合成）」、J. Am. Chem. Soc.、第129巻、第282-283頁（2007年）；Trostら、「
Palladium-Catalyzed Decarboxylative Asymmetric Allylic Alkylation of Enol Carbon
ates（エノールカーボナートのパラジウム触媒による脱カルボン酸不斉アリルアルキル化
）」、J. Am. Chem. Soc.、第131巻、第18343-18357頁（2009年）；Nakamura（ナカムラ
）ら、「Synthesis of Chiral α-Fluoroketones through Catalytic Enantioselective 
Decarboxylation（触媒によるエナンチオ選択性の脱カルボキシル化を通したキラルα-フ
ルオロケトンの合成）」、Angew. Chem., Int. Ed.、第44巻、第7248-7251頁（2005年）
；Burger（バーガー）ら、「Catalytic Asymmetric Synthesis of Cyclic α-Allylated 
α-Fluoroketones（環式α-アリル化α-フルオロケトンの触媒による不斉合成）」、Synl
ett（シンレタ：アカウンツ・アンド・ラピッド・コミュニケーションズ・イン・シンセ
ティック・オルガニック・ケミストリー）、第2824-2826頁（2006年）；Belanger（ベラ
ンガー）ら、「Enantioselective Pd-Catalyzed Allylation Reaction of Fluorinated S
ilyl Enol Ethers（フッ素化シリルエノールエーテルのエナンチオ選択性のPd-触媒アリ
ル化反応）」、J. Am. Chem. Soc.、第129巻、第1034-1035頁（2007年）；Schulz（シュ
ルツ）ら、「Palladium-Catalyzed Synthesis of Substituted Cycloheptane-1,4-diones
by an Asymmetric Ring-Expanding Allylation (AREA)｛不斉環拡大アリル化（AREA）に
よる置換シクロヘプタン-1,4-ジオンのパラジウム触媒合成｝」、Angew. Chem., Int. Ed
.、第46巻、第3966-3970頁（2007年）を参照し、これらのすべての全体の内容をここに参
照することにより組み込む。
【００１８】
本発明の実施形態によれば、広範囲の、構造的に多様な、官能性の含ヘテロ原子化合物
（例は、含窒素ラクタムおよび含酸素ラクトン）を、パラジウム触媒によるエナンチオ選
択性のエノラートアルキル化を含む立体選択的方法によって調製する。この化学的性質は
生物活性アルカロイドの合成に重要であり、そしてその転換は、医薬およびポリマー化学
用の新規なビルディングブロック（基礎的要素）の構築のために有用である。実際に、本
発明の若干の実施形態においては、これらの新規なビルディングブロックには、多数の生
物学的に活性な、および重要な自然の産物、および薬剤の生産物（またはそれらの調製に
つながる反応体）に対する前駆体として有用な含ヘテロ原子化合物が含まれる。本発明の
実施形態は、遷移金属触媒によるアリルアルキル化反応から得られた新規なビルディング
ブロックに向けられるが、本発明の他の実施形態は、ビルディングブロックを形成するた
めに、遷移金属触媒によるアリルアルキル化反応において用いられる新規な含ヘテロ原子
基質に向けられる。
【００１９】
実際に、本発明のいくつかの実施形態では、ビルディングブロック化合物の作成方法に
は、パラジウム系触媒および溶媒の存在下に、基質化合物をリガンドと反応させることが
含まれる。この反応において有用なパラジウム系触媒、リガンドおよび溶媒は、以下で“
パラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化と題するセクションにおいて、より詳細
に記載する。反応に使用される基質、および反応から作成されるビルディングブロック化
合物は、ここに、および以下の「含ヘテロ原子基質化合物」および「含ヘテロ原子ビルデ
ィングブロック化合物」と題するセクションに記載する。
【００２０】
本発明の実施形態によれば、標的化合物につながるビルディングブロックの創作のため
基質として、またはビルディングブロックとしてのいずれかに有用な化合物には、下記の
化学式Aによって表される化合物が含まれる。ここで論じるように、これらの化合物は、
上記の、および以下に詳細に説明する方法において有用な基質化合物として用いることが
できる。また、これらの化合物は、他の化合物、例は、生物学的に活性でありえる若干の
自然に発生する化合物を作成するために、他の方法および反応スキームにおいて反応体と
して使用することができる。
【化７】
2014523427.tif 000145
化学式Aにおいて、zは0または1のいずれかであり、およびQはヘテロ原子、たとえば、N
、O、P、SまたはCl、I、BrまたはFなどのようなハロゲンである。いくつかの実施形態で
は、たとえば、QはNまたはOである。R1からR10までの各々は、無関係に、水素、置換また
は非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、また
は官能基から選ばれる。しかし、いくつかの実施形態において、R3は水素ではない。いく
つかの実施形態において、式中、zは0であり、およびR8およびR9は、（以下でさらに議論
するように）カルボニル基を形成するために組み合わされ、R3はまた、フェニルでも、ま
たは置換フェニルでもない。さらに他の実施形態においては、そこでは、zは0であり、お
よびR8およびR9は（以下でさらに議論するように）カルボニル基を形成するために組み合
わされ、R3は単純なカルボニル基ではない。しかしながら、いくつかの実施形態では、R3
は、置換カルボニル基、例は、カルボニル基置換ヒドロカルビル基または含ヘテロ原子ヒ
ドロカルビル基または官能基でありうる。もっとも、いくつかの実施形態では、R3には、
置換であろうが非置換であろうが、任意のカルボニル基を含まない。さらに他の実施形態
では、式中、zは0であり、およびR8およびR9は（以下でさらに議論するように）カルボニ
ル基を形成するために組み合わされ、R3はエチル基ではない。しかしながら、いくつかの
実施形態では、R3は置換されたエチル基であってよく、そしてR3は任意の他のアルキル基
（または上記のような他の基）でありうる。もっとも、いくつかの実施形態では、R3はエ
チル基または置換エチル基ではない。また、いくつかの実施形態では、R3基が結合する炭
素原子は、キラル（対掌性）の、立体中心であり、すなわち、R3およびYは同じでない。
Yは、水素、ヘテロ原子、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の
含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基から選ばれうる。そのうえ、任意の二以上
の隣接するRおよびY基は随意に、基礎をなす原子上でカルボニル基を形成するために組み
合わせることができる。たとえば、若干の実施形態においては、下記式A（i）に示すよう
に、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされる。
【化８】
2014523427.tif 000146
【００２１】
また、任意の二以上の隣接するRおよびY基は、随意に、環、例は、環式、複素環式、ア
リールまたはヘテロアリール環を形成するために組み合わせることができる。実際には、
いくつかの実施形態では、式1は非環式含ヘテロ原子化合物を示すが、式1はまた、環式、
複素環式、アリールおよびヘテロアリール化合物を包含する。また、いくつかの実施形態
では、R6およびR10はほとんど任意の環構造を形成するために組み合わせられてよく、R6
およびR10は置換または非置換のベンゼン環を形成しない。同様に、いくつかの実施形態
では、R4およびR6は、ほぼ任意の環構造を形成するために組み合わせられる一方で、R4お
よびR6は置換または非置換のベンゼン環を形成しない。他の実施形態では、R6およびR10
は任意の芳香族環を形成せず、そしてR4およびR6は任意の芳香族環を形成しない。
【００２２】
実施形態において、そこでは、R2およびYは環を形成するために組み合わされ、いくつ
かの実施形態において、Q原子に直接隣接する環における原子（即ち、R8およびR9基を所
有する炭素原子に対してQ原子の反対側の原子）はキラル中心（不斉中心）ではない。よ
り一層具体的には、その原子上の任意の置換基は互いに同じであり、そしてその原子は二
つの異なる置換基を含まない。
【００２３】
たとえば、いくつかの実施形態において、Q原子上のR2基、およびY基は、Q原子と共に
環を形成するために組み合わされ、炭素原子は、それにY基が付着し、そして介在炭素原
子である。R2基およびY基の間に形成される環は、環原子の任意の数を有する任意のタイ
プの環であることができる。ただし、R2およびYの組合せから形成される環は、ベンゼン
環またはオルト-二置換ベンゼン環を形成しない。もっとも、いくつかの実施形態におい
て、R2およびYは、他の置換されたベンゼン環を形成してもよい。しかしながら、他の実
施形態では、R2およびYは、ベンゼン環の任意の種類を形成しない。
【００２４】
いくつかの模範的な実施形態では、たとえば、R2基およびY基の間に形成される環は、
一以上の追加のヘテロ原子を（即ち、式1に描かれるQ原子に加えて）含むことができる。
これらの実施形態では、式1の化合物は、下記の式Bによって表すことができる。
【化９】
2014523427.tif 000147
【００２５】
式Bにおいて、zは0または1であり、およびR1からR10までは式Aに関して上に規定したの
と同じである。Q1およびQ2の各々は、Q1に関して上に規定したようなものであり、そして
各々無関係に、ヘテロ原子、例は、N、O、S、Pまたはハロゲンで、Cl、I、FまたはBrのよ
うなものから選ばれる。いくつかの実施形態においては、たとえば、Q1およびQ2の各々は
、無関係に、NまたはOから選ばれる。また、式1および1(a)に関して上述したものと同様
に、任意の二以上の隣接するR基は、随意に、基礎となる原子上にカルボニル基を形成す
るために組み合わせることができる。たとえば、若干の実施形態では、下記式2(a)に示す
ように、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされる。
【化１０】
2014523427.tif 000148
【００２６】
また、式Bにおいて、x、nおよびmの各々は0以上の任意の整数であることができる。xが
1よりも大きいとき、複数のQ2ヘテロ原子は同一でも互いに異なっていてもよい。いくつ
かの実施形態では、たとえば、x、nおよびmの各々は、無関係に、0、1、2、3または4であ
る。若干の模範的実施形態においては、xおよびnが双方とも0であるとき、mは、1、2、3
または4であってよい。逆に、xおよびmが両方とも0であるとき、nは1、2、3または4であ
ってもよい。これらの構成は、式B（ii）またはB（iii）を有する化合物（そこでは、R8
およびR9は、カルボニル基を形成するために組み合わされる）の下記のものを生じる。ま
た、mおよびnは、ここでは式Bにおいて描かれる環が最大7つまでの環原子をもつように規
定される一方で、式Bにおいて環のサイズは特に制限されず、そしてnおよびmは任意の環
のサイズに対応する任意の整数であることができると理解される。たとえば、いくつかの
実施形態において、nおよびmは、式Bに描かれる結果として得られる環が3から12個までの
環原子をもつような整数である。たとえば、いくつかの実施形態では、nおよびmは、結果
として得られる環が3から10個までの環原子をもつような整数である。他の実施形態にお
いて、nおよびmは、結果として得られる環が5から7個までの環原子をもつような整数であ
る。
【化１１】
2014523427.tif 000149
【００２７】
あるいはまた、若干の実施形態において、xが1であるとき、nおよびmは、nおよびmの和
が0、1、2または3でありえるように、0から4までの任意の整数であってもよい。たとえば
、いくつかの実施形態では、xが1であるとき、nは0であってよく、そしてmは0、1、2また
は3であってもよい。他の実施形態では、xが1であるとき、nは1であってもよく、そしてm
は、0、1または2であってもよい。さらに他の実施形態では、xが1であるとき、nは2であ
ってもよく、そしてmは0または1であってもよい。まださらに他の実施形態では、xが1で
あるとき、nは3であってもよく、そしてmは0であってもよい。逆に、いくつかの実施形態
において、xが1であるとき、mは0であってもよく、そしてnは、0、1、2または3であって
もよい。他の実施形態において、xが1であるとき、mは1であってもよく、そしてnは、0、
1または2であってもよい。さらに他の実施形態では、xが1であるとき、mは2であってもよ
く、そしてnは0または1であってもよい。まださらに他の実施形態では、xが1であるとき
、mは3であってもよく、そしてnは0であってもよい。これらの構成配置は、式Bの化合物
を生じ、そこでは二つのヘテロ原子が存在し、そしてリング上の二つのヘテロ原子のすべ
ての構成配置が包含される。特に、これらの構成配置は、式Bにおいて描かれる環上の第2
のヘテロ原子（Q2）のあらゆる可能な位置をカバーする。また、mおよびnは、ここでは、
式Bにおいて描かれる環が最大で7つまでの環原子をもつように規定される一方、式Bにお
いて環のサイズは特に制限されず、そして上述したように、nおよびmが任意の環サイズに
対応する任意の整数であることができるのが理解される。たとえば、いくつかの実施形態
において、nおよびmは、式Bにおいて描かれた結果として得られる環が3から12個までの環
原子、たとえば、3乃至10個の環原子または5乃至7個の環原子をもつような整数である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、環は、唯一のヘテロ原子として、式AおよびBに描かれるQ原
子を含み、そして環において付加的な任意の数の炭素原子を含んでもよい。しかしながら
、代わりに、式BおよびB（i）からB（iii）までにおいて描かれる環は、環上の任意の場
所に位置するヘテロ原子の任意の数をもつことができる。たとえば、上記の式BおよびB（
i）に示されるように、環には、一以上の炭素原子によって一以上の追加のヘテロ原子の
群から分離された式AおよびBにおいて描かれたヘテロ原子が含まれてよく、または環には
、環内で互いに隣接している二以上のヘテロ原子が含まれてもよい。しかしながら、他の
実施形態によれば、式Bにおいて描かれる環には、互いに隣接し合うか、または少なくと
も一つの炭素原子によって互いに分離されてもよい三以上のヘテロ原子が含まれてよい。
この構成配置は、下記の式B（iv）およびB（v）に描かれる（そこでは、R8およびR9はカ
ルボニル基を形成するために組み合わされる）。
【化１２】
2014523427.tif 000150
【００２９】
式B（iv）およびB（v）において、zは0または1であり、Q1、Q2およびQ3の各々はQ1に関
して上記で規定したようなものであり、そして夫々無関係に、ヘテロ原子、たとえば、O
、N、S、P、またはハロゲンで、Cl、I、BrまたはFなどのようなものである。R1からR10ま
での各々はまた、式A、BおよびB（i）から2（iii）までに関して上述したようなものであ
る。a、bおよびcの各々は、無関係に、0以上の整数である。若干の模範的実施形態におい
ては、a、bおよびcの各々は、無関係に、0、1または2の整数でありうる。たとえば、いく
つかの実施形態において、a、bおよびcの各々は0であり、三つの隣接するヘテロ原子を含
む五員環がもたらされる。他の実施形態において、aは1であり、そしてbおよびcは双方と
も0であり、六員環がもたらされ、そこでは、Q2およびQ3は互いに隣接し、そしてQ2は炭
素原子によってQ1から分離される。さらに他の実施形態において、aは2であり、そしてb
およびcは双方ともに0であり、七員環がもたらされ、そこではQ2およびQ3は互いに隣接し
、そしてQ2は、二つの炭素原子によってQ1から分離される。
【００３０】
他の実施形態によれば、bは1であり、そしてaおよびcは双方とも0であり、六員環がも
たらされ、そこではQ1およびQ2は互いに隣接し、そしてQ2は炭素原子によってQ3から分離
される。さらに他の実施形態では、bは2であり、そしてaおよびcは双方とも0であり、七
員環がもたらされ、そこではQ1およびQ2は互いに隣接し、そしてQ2は二つの炭素原子によ
ってQ3から分離される。
【００３１】
他の実施形態において、cは1であり、そしてaおよびbは双方とも0であり、六員環がも
たらされ、そこではQ1、Q2およびQ3が互いに隣接する。さらに他の実施形態において、c
は2であり、そしてaおよびbは双方ともに0であり、七員環がもたらされ、そこではQ1、Q2
およびQ3は互いに隣接する。また、a、bおよびcはここで、式B、B（iv）およびB（v）に
描かれる環が最大七つの環原子をもつように規定される一方、式B、B（iv）およびB（v）
において環のサイズは特に制限されず、そして上述したように、a、bおよびcが、任意の
環のサイズに対応する任意の整数であることができると理解される。たとえば、いくつか
の実施形態において、a、bおよびcは、式B、B（iv）およびB（v）に描かれた結果として
得られる環が3から12個までの環原子、たとえば、3乃至10個の環原子、または5乃至7個の
環原子を有するような整数である。
【００３２】
いくつかの模範的な実施形態において、式Bにおいて描かれる環は、4つのヘテロ原子を
含んでもよく、そして4つのヘテロ原子は、任意の様式において環上に配置することがで
きる。たとえば、ヘテロ原子のいくつかは一以上の環炭素原子によって互いから離間され
てもよい一方で、他のものは隣接し、またはすべてのヘテロ原子は互いに隣接していても
よく、またはすべてのヘテロ原子は一以上の環炭素原子によって互いに離間されてもよい
。
【００３３】
追加的に、上述の環は、本発明のいくつかの実施形態に従い、十分に飽和したものとし
て描写され、および説明されているが、環のいずれかは不飽和であってもよい（すなわち
、モノ-またはポリ-不飽和）。これらの化合物を説明するために、式Aの含ヘテロ原子基
質を、以下の式CまたはC（i）によって表すことができる（式中、R8およびR9は、カルボ
ニル基を形成するために組み合わされる）。
【化１３】
2014523427.tif 000151
【００３４】
式CおよびC（i）において、zは0または1であり、そしてQ1およびR1からR10までは、式A
、BおよびB（i）からB（v）までに関して上記で規定したようなものである。A、BおよびD
の各々は、無関係に、炭素原子またはヘテロ原子である。しかしながら、いくつかの実施
形態において、そこでdは1以上であり、Q1原子に直接隣接して配置されたA原子はキラル
中心ではない。より一層具体的には、その原子上のRaおよびRb置換基は互いに同じであり
、そして異なる二つの置換基ではない。また、Q1、A、BおよびDから形成される環は、ベ
ンゼン環またはオルト-二置換ベンゼン環ではない。もっとも、いくつかの実施形態では
、環は、任意の他の置換されたベンゼン環であってもよい。しかしながら、他の実施形態
においては、環は、任意の種類のベンゼン環ではない。
【００３５】
Ra、Rb、R、Rd、ReおよびRfの各々は、無関係に、水素原子、置換または非置換のヒド
ロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能
基から選ぶことができる。しかしながら、上述したように、いくつかの実施形態において
、dは1以上であり、Q1原子に直接隣接して位置するA原子はキラル中心ではなく、そして
その原子上のRaおよびRb置換基は互いに同じである。しかし、いくつかの実施形態におい
ては、二つの隣接する環原子の各々上の一つのR基は、結合を形成するために組み合わせ
ることができ、それによって、環構造内に二重結合が作り出される。とりわけ、RaからRf
までの各々は無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換
の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基であるか、または二重結合を形成するた
めに、RaからRfまでの別のものと組み合わせられるかのいずれかである。たとえば、R1お
よび一つのRa基は、二重結合を形成するために組み合わせられてよく、またはRbの基の一
つおよびRc基の一つは環内に二重結合を形成するために組み合わせられてよく、またはRd
基の一つおよびRe基の一つは環内に二重結合を形成するために組み合わせられてもよい。
二重結合の任意の数を環構造内に形成することができ、そして環構造は、実際上、ヘテロ
アリールであってよい。代わりに、または付加的に、同じ環原子上の二つの隣接するR基
（例は、RaおよびRb、またはRcおよびRd、またはReおよびRf）は環原子上にカルボニル基
を形成するために組み合わせることができる。
【００３６】
d、eおよびfの各々は、無関係に、0以上の整数であり、たとえば、整数の0、1、2、3、
または4である。d、eまたはfが1より大きいとき、複数のA、BまたはD原子、および複数の
Ra、Rb、Rc、Rd、ReまたはRf基は、互いに同じであるか、または異なってもよい。また、
上記の式CおよびC（i）は六員環を描写するが、d、eおよびfの規定から、環が六員環に制
限されず、および式A、BおよびB（i）からB（v）に関して上記に説明したように、環原子
の任意の数を有することができるのが理解される。実際上、いくつかの実施形態では、環
は3から12個までの環原子、たとえば、3乃至10個の環原子または5乃至7個の環原子をもつ
。
【００３７】
また、上述の環においては、環原子の任意のものは、炭素またはヘテロ原子にかかわら
ず、置換または非置換のヒドロカルビル基、または置換または非置換の含ヘテロ原子ヒド
ロカルビル基、ハロゲンまたは官能基で置換することができる。実際には、上記の式Bお
よびB（i）からB（v）までにおいて描かれる環が環原子の各々上に水素原子と共に描かれ
るが、環原子の任意のものか、またはすべてのもの上の任意のか、またはすべての水素原
子が上記置換基により置換されていてもよい。式Cに示すように、たとえば、環原子の各
々（Q1、A、Bおよび/またはD）には、R基が含まれることができ、それは、水素、置換ま
たは非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、ハ
ロゲンまたは官能基であることができる。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態において、式Aの基質化合物から作り出されるビルディン
グブロック化合物は、以下の式Dによって表される。式Dの化合物には、式Aによって表さ
れる基質化合物のパラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化によって作り出される
化合物が含まれ、そこでは、zは1であり、Q（またはQ1）はOであり、およびR8およびR9は
カルボニル基を形成するために組み合わされる。
【化１４】
2014523427.tif 000152
上述したように、式Dの化合物は、上記の式A、BまたはCの一つを満たすラクトンのパラ
ジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化を通して作成することができる。特に、式D
の化合物は、式Cの化合物（式中、zは1であり、Q1はOであり、およびR8およびR9はカルボ
ニル基を形成するために組み合わせられる）がパラジウム触媒による脱カルボキシルアル
キル化に供されるときに結果として生じる。式Dにおいて、A、B、D、Ra、Rb、Rc、Rd、Re
、Rf、R3、R4、R5、R6、R7およびR10は、AからCまでに関して上述したようなものである
。Ra、Rb、R、Rd、ReおよびRfの各々は、無関係に、水素原子、置換または非置換のヒド
ロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能
基から選んでよい。しかしながら、 式AからCまでに関して上述したものと同様に、いく
つかの実施形態において、そこでは、dは1以上であり、OH基に直接隣接しているA原子は
キラル中心ではない。より一層具体的には、A原子上のRaおよびRb基は、OH基に直接隣接
し、そして互いに同じである。しかしながら、いくつかの実施形態では、二つの隣接する
環原子の各々上の一つのR基は、結合を形成するために組み合わせることができ、それに
よって環構造内に二重結合が作り出される。具体的には、RaからRfまでの各々は：無関係
に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒド
ロカルビル基、または官能基であるか；または二重結合を形成するために別のRaからRfま
でのものと組み合わされるかのいずれかである。
【００３９】
上記式A、A（i）、B、B（i）からB（v）まで、C、C（i）、およびDにおいて、含ヘテロ
原子化合物は、末端アルケニル基を含むものとして描かれ、そして記載される。アルケニ
ル基のこの位置は、パラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化反応において重要で
ありうる。しかしながら、ここに記載する含ヘテロ原子化合物の他の使用のために（例は
、他の反応における反応物として）、アルケニル基は化合物の末端に位置する必要はない
。その代わりとして、アルケニル基は、化合物中の他の場所に配置することができる。ま
た、アルケニル基の位置は、パラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化反応の完了
後も修飾することができる。たとえば、式AからCまでの化合物において、そこでは、zは0
であり、アルケニル基は、下記式A（ii）およびA（iii）において示すように配置するこ
とができ（式中、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わせられ）、そこで
はzは0である。
【化１５】
2014523427.tif 000153
式A（ii）およびA（iii）において、Q、YおよびR1からR10までのものは、式1、2、2（a
）、2（b）および3に関して上述したようなものである。ただし、式A（ii）およびA（iii
）において、zは0である。また、R11はR1からR10までについて上記したものと同じ置換基
から選ばれる。とりわけ、R1からR11までの各々は無関係に、水素、置換または非置換の
ヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは
官能基から選ばれてもよい。
【００４０】
他の実施形態において、そこでは、化合物は式Dによって表される化合物に類似し、ア
ルケニル基は下記化学式D（i）に示すように配置することができる。
【化１６】
2014523427.tif 000154
式D（i）において、A、B、D、RaからRfまで、d、e、f、およびR3からR10までのものは
、上記のようなものである。また、R11はR1からR10までについて上記したものと同じ置換
基から選ばれる。特に、R1からR11までの各々は無関係に、水素、置換または非置換のヒ
ドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官
能基から選ぶことができる。Ra、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfの各々は無関係に、水素原子、
置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル
基、ハロゲンまたは官能基から選ばれうる。しかしながら、式AからCまでに関して上述し
たものと同様に、いくつかの実施形態において、そこでは、dは1以上であり、OH基に直接
隣接するA原子はキラル中心ではない。さらに詳しくは、OH基に直接隣接するA原子上のRa
およびRb基は互いに同じである。しかし、いくつかの実施形態では、二つの隣接する環原
子の各々上の一つのR基は、結合を形成するために組み合わせることができ、それによっ
て、環構造内に二重結合が作り出される。とりわけ、RaからRfまでの各々のものは：無関
係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒ
ドロカルビル基、または官能基であるか；または二重結合を形成するためにRaからRfまで
の別のものと組み合わせられるかのいずれかである。
【００４１】
上記の式A、A（i）、B、B（i）からB（v）まで、C、C（i）、およびDにおいて、末端ア
ルケニル基は、下記式A（iv）およびA（v）を有する対応するアルキル誘導体を形成する
ために反応させることができる（例は、水素化）（そこでは、R8およびR9基はカルボニル
基を形成するために組み合わされ、そしてそこでは、zは0である。
【化１７】
2014523427.tif 000155
式A（iv）およびA（v）において、Q、YおよびR1からR11までは、式AからCまでに関して
上記のようなものである。また、R'およびR"は、無関係に、R1からR11までについて上述
したのと同じ置換基から選ばれる。特に、R1からR11までおよびR'およびR"の各々は、無
関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子
ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能基から選ぶことができる。また、式AからCまでの
ものは、末端アルケニル基を含むものとして上記に論述され、そして描かれるが、それら
の式のいずれも、ここで議論し、そして式A（iv）およびA（v）において描かれる末端ア
ルキルを代わりに含みうることが理解される。
【００４２】
本発明のいくつかの実施形態において、そこでは、ヘテロ原子は窒素原子であり、ヘテ
ロ原子上のR基（即ち、Q、Q1、Q2、Q3、または式AからCまでの基質において他のヘテロ原
子）は、アミン保護基であることができる。この技術において通常の技量の者（当業者）
は、「アミン保護基」によって何が意味されるかを容易に理解するであろう。しかしなが
ら、適切なアミン保護基のいくつかの非制限的な例には、カルボキシベンジル（Cbz）基
、p-メトキシベンジルカルボニル（MozまたはMeOZ）基、ターシャル（tert）-ブチルオキ
シカルボニル（BOC）基、フルオレニルメチルオキシカルボニル（FMOC）基、アセチル（A
c）基、ベンゾイル（Bz）基、ベンジル（Bn）基、カルバメート基、p-メトキシベンジル
（PMB）基、ジメトキシベンジル（DMPM）基、p-メトキシフェニル（PMP）基、トシル（Ts
）基、スルホンアミド（Nosyl ＆ Nps）基、メトキシベンゾイル基（OMe-Bz）、およびフ
ルオロベンゾイル基（F-Bz）が含まれる。たとえば、いくつかの実施形態において、アミ
ン保護基は、トシル基（Ts）、ブチルオキシカルボニル基（BOC）、カルボベンジルオキ
シ基（Cbz）、フルオレネイルメチルオキシカルボニル（fluoreneylmethyloxycarbonyl）
基（FMOC）、アセチル基（Ac）、メトキシベンゾイル基（OMe-Bz）、フルオロベンゾイル
基（F-Bz）、およびベンゾイル基（Bz）から選ばれる。
【００４３】
しかしながら、いくつかの代わりの実施形態では、N上のR基（群）は、水素、置換また
は非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、また
は官能基であることができる。たとえば、いくつかの実施形態において、N原子上のR基（
群）はHまたはOHでありうる。若干の模範的実施形態では、たとえば、 zは0であり、そし
てR1はHまたはOHである。
【００４４】
ここで用いるように、用語「ヒドロカルビル基」は、1から30個までの炭素原子、たと
えば、1から24個までの炭素原子、または1乃至12個の炭素原子を含む一価の炭化水素ラジ
カルに言及する。用語「ヒドロカルビル基」には、線状、分枝状、環状、飽和および不飽
和種、たとえば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、および同様の
他のものが含まれる。また、ここで使用するように、用語「置換」は、「置換ヒドロカル
ビル基」におけるように、一以上の水素原子（炭素原子に結合したもの）が、一以上の非
水素官能基で置換されたヒドロカルビル基を意味する。
【００４５】
用語「官能基」はこの技術における通常の技量の者には容易に理解されるであろう。た
だし、式および上述の基質に使用するのに適した官能基のいくつかの非制限的な例には、
ハロゲン、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、アルコキシ基（例は、1から24個までの
炭素原子を有する）、アルケニルオキシ基（例は、2から24個までの炭素原子を有する）
、アルキニルオキシ基（例は、2から24個までの炭素原子を有する）、アリールオキシ基
（例は、5から24個までの炭素原子を有する）、式-CO-アルキルのアルキルカルボニル基
を含むアシル基（例は、2から24個までの炭素原子を有する）および式- CO-アリールのア
リールカルボニル基（例は、6から24個までの炭素原子を有する）、式- O-アシルを有す
るアシルオキシ基、式-(CO)-O-アルキルを有するアルコキシカルボニル基（例は、2から2
4個までの炭素原子を有する）、カルボニル基〔式-(CO)-Hを有するアルデヒドの一部分を
含む〕および式-(CO)-Rを有するケトンの一部分で、式中、Rは、任意のヒドロカルビル基
であり）、式-(CO)-O-アリールを有するアリールオキシカルボニル基（例は、6から24個
までの炭素原子を有する）、式-CO-X（式中、Xはハロゲンである）を有するハロカルボニ
ル基、式-O-(CO)-O-アルキルを有するアルキルカルボナト基（例は、2から24個までの炭
素原子を有する）、式-O-(CO)-O-アリールを有するアリールカルボナト基（例は、6から2
4個までの炭素原子を有する）、式-COOHを有するカルボキシル基、式-COO-を有するカル
ボキシラト基、式-(CO)-NHを有するカルバモイル基、式-(CO)-NH-アルキルを有するモノ
アルキル置換カルバモイル基 （例は、アルキル基が1から24個の炭素原子を有する）、式
-(CO)-N-アルキル2を有するジ-アルキル置換カルバモイル基（例は、各アルキル基が1か
ら24個までの炭素原子を有する）、式-(CO)-NH-アリールを有するモノ-アリール置換カル
バモイル基（例は、アリール基が6から24個までの炭素原子を有する）、式-(CO)-N-アリ
ール2を有するジ-アリール置換カルバモイル基（例は、各アリール基が6から24個までの
炭素原子を有する）、式-(CO)-N-(アルキル)(アリール)を有するジ-N(アルキル)-N(アリ
ール)置換カルバモイル基、式-(CS)-NH2を有するチオカルバモイル基、式-NH-(CO)-NH2を
有するカルバミド基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、イソシアナト基、イソチオ
シアナト基、アジド基、ホルミル基、チオホルミル基、アミノ基、モノ-アルキル置換ア
ミノ基（例は、アルキル基が1から24個までの炭素原子を有する）、ジ-アルキル置換アミ
ノ基（例は、アルキル基が1から24個までの炭素原子を有する）、モノ-アリール置換アミ
ノ基（例は、アリール基が6から24個までの炭素原子を有する）、ジ-アリール置換アミノ
基（例は、各アリール基が6から24個までの炭素原子を有する）、式-NH-(CO)-アルキルを
有するアルキルアミド基（例は、2から24個までの炭素原子を有する）、式-NH-(CO)-アリ
ールを有するアリールアミド基（例は、6から24個までの炭素原子を有する）、式-CR=NH
を有するイミノ基（式中、Rは、水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル
、などである）、式-CR= N-アルキルを有するアルキルイミノ基（式中、Rは、水素、アル
キル、アリール、アルカリル、アラルキル、などである）、式-CR=N-アリールを有するア
リールイミノ基（式中、Rは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルカリル、な
どである）、ニトロ基、式-NOを有するニトロソ基、式-SO2-OHを有するスルホ基、式-SO2
-O-を有するスルホナト基、式-S-アルキル基を有するアルキルスルファニル基（また、交
換可能に、アルキルチオ基と呼ばれる）、式- S-アリールを有するアリールスルファニル
基（また、交換可能に、アリールチオ基とも呼ばれる）、式-(SO)-アルキルを有するアル
キルスルフィニル基、式-(SO)-アリールを有するアリールスルフィニル基、式-SO2-アル
キルを有するアルキルスルホニル基、式-SO2-アリールを有するアリールスルホニル基、
式-BH2を有するボリル基、式-B(OH)2を有するボロノ基、式-B(OR)2を有するボロナト（bo
ronato）基（式中、Rはアルキルまたは別のヒドロカルビル基である）、式-P(O)(OH)2を
有するホスホノ基、式-P(O)(O-)2を有するホスホナト基、式-P(O)(O-)2を有するホスフィ
ナト基、式-PO2を有するホスホ基、および式-PH2を有するホスフィノ基が含まれる。
【００４６】
官能基で置換されるのに加えて、またはその代わりに、置換された種は、ヒドロカルビ
ル基、たとえば、アルキル基（例は、1から24個までの炭素原子、または1から12個までの
炭素原子、または1から6個までの炭素原子を有する）、アルケニル基（例は、2から24個
までの炭素原子、または2から13個までの炭素原子、または2から6個までの炭素原子を有
する）、アルキニル基（例は、2から24個までの炭素原子、または2から12個までの炭素原
子、または2から6個までの炭素原子を有する）、アリール基（例は、5から24個までの炭
素原子、または5から14個までの炭素原子を有する）、アルカリル基（即ち、アルキル置
換基、例は、6から24個までの炭素原子、または6から16個までの炭素原子をもつものを有
するアリール）、および/またはアラルキル基（即ち、アルキル置換基、例は、6から24個
までの炭素原子、または6から16個までの炭素原子をもつものを有するアリール）で置換
されていてもよい。また、任意の官能基またはヒドロカルビル基の置換基は（基が許容す
る場合）、さらに一以上の追加の官能基またはヒドロカルビル基で置換されていてもよい
。
【００４７】
上記の式を満たす化合物の非制限的な例には、含ヘテロ原子基質、および含ヘテロ原子
ビルディングブロックが含まれ、それらの双方を、以下により一層詳細に説明する。
【００４８】
含ヘテロ原子基質
【００４９】
上述のように、遷移金属触媒によるアリルアルキル化は、キラル物質のエナンチオ選択
的調製のために使用することができる。本発明の実施形態によれば、遷移金属触媒による
アリルアルキル化反応において有用なヘテロ原子含有基質には、式1で表される環式およ
び非環式ヘテロ原子含有化合物が含まれる。
【化１８】
2014523427.tif 000156
式1において、Qはヘテロ原子、たとえば、N、O、P、Sまたはハロゲンで、Cl、I、Brま
たはFのようなものである。いくつかの実施形態では、たとえば、QはNまたはOである。R1
からR10までの各々のものは、無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、
置換または非置換の含ヘテロ原子ヒドロカルビル基、または官能基である。しかしながら
、いくつかの実施形態では、R3は水素ではない。いくつかの実施形態において、そこでは
、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされ（後述するように）、R3はま
た、フェニルまたは置換フェニルではない。まださらに他の実施形態において、そこでは
、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされ（後述するように）、R3は単
純なカルボニル基ではない。しかし、いくつかの実施形態においては、そこでは、R8およ
びR9はカルボニル基を形成するために組み合わされ（後述するように）、R3は、置換カル
ボニル基、例は、カルボニル基置換ヒドロカルビル基または含ヘテロ原子ヒドロカルビル
基または官能基であってもよい。もっとも、いくつかの実施形態では、R3には、置換また
は非置換にかかわらず、任意のカルボニル基が含まれない。まださらに他の実施形態では
、式中、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされ（後述するように）、
R3はエチル基ではない。しかしながら、いくつかの実施形態では、R3は置換されたエチル
基であってよく、そしてR3は任意の他のアルキル基（または上述したような他の基）であ
ってよい。もっとも、いくつかの実施形態において、R3はエチル基または置換されたエチ
ル基ではない。また、いくつかの実施形態においては、R3基が付着する炭素原子は、キラ
ル、立体中心であり、即ち、R3およびYは同じではない。
Yは、水素、ヘテロ原子、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の
ヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、または官能基から選ばれてよい。さらに、任意の二以
上の隣接するRおよびY基は、随意に、基礎をなす原子上にカルボニル基を形成するために
組み合わせることができる。たとえば、若干の実施形態では、下記式1（a）に示すように
、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされる。
【化１９】
2014523427.tif 000157
【００５０】
また、任意の二以上の隣接するRおよびY基は、随意に、たとえば、環式、複素環式、ア
リールまたはヘテロアリール環を形成するために組み合わせられる。実際に、いくつかの
実施形態では、式1は非環式ヘテロ原子を含有する化合物を描写するが、式1はまた、環式
、複素環式、アリールおよびヘテロアリール化合物を包含する。また、いくつかの実施形
態においては、R6およびR10はほとんど任意の環構造を形成するために組み合わせられる
一方、R6およびR10は置換または非置換のベンゼン環を形成しない。いくつかの実施形態
においては、R6およびR10は任意の芳香族環を形成しない。同様に、いくつかの実施形態
においては、R4およびR6はほとんど任意の環構造を形成するために組み合わせられてよい
一方で、R4およびR6は置換または非置換のベンゼン環を形成しない。いくつかの実施形態
では、R4およびR6は任意の芳香族環を形成しない。
【００５１】
実施形態において、そこでは、R2およびYが環を形成するために組み合わせられ、いく
つかの実施形態において、Q原子に直接隣接する環における原子（即ち、R8およびR9基を
所有する炭素原子に対してQ原子の反対側における原子）は、キラル中心ではない。より
一層具体的には、その原子上の任意の置換基は互いに同じであり、そしてその原子は二つ
の異なる置換基を含まない。
【００５２】
たとえば、いくつかの実施形態において、Q原子上のR2基、およびY基は、Q原子により
環を形成するために組み合わされ、その炭素原子はそれに対しY基が結合し、および介在
炭素原子である。R2基およびY基の間に形成される環は、環原子の任意の数を伴う環の任
意のタイプであることができる。しかし、R2およびYの組み合わせから形成される環は、
ベンゼン環またはオルト-二置換ベンゼン環を形成しない。もっとも、いくつかの実施形
態において、R2およびYは、他の置換されたベンゼン環を形成してもよい。しかしながら
、他の実施形態では、R2およびYは任意の種類のベンゼン環を形成しない。
【００５３】
いくつかの模範的な実施形態では、たとえば、R2基およびY基の間に形成される環は、
一以上の追加のヘテロ原子を（即ち、式1に示されたQ原子に加えて）含むことができる。
これらの実施形態において、式1の化合物は下記に式2で表しうる。
【化２０】
2014523427.tif 000158
【００５４】
式2では、R1からR10までは、式1に関して上記に規定したものと同じである。Q1およびQ
2の各々は、Q1に関して上記で規定されたようなものであり、そして夫々無関係に、ヘテ
ロ原子で、例は、N、O、S、Pまたはハロゲンで、Cl、I、FまたはBrのようなものから選ば
れる。若干の実施形態では、たとえば、Q1およびQ2の各々は、無関係に、NまたはOから選
ばれる。さらに、式1および1（a）に関して上述したものと同様に、任意の二以上の隣接
するR基は随意に、基礎をなす原子上にカルボニル基を形成するために組み合わせること
ができる。たとえば、若干の実施形態では、下記式2（a）に示すように、R8およびR9はカ
ルボニル基を形成するために組み合わされる。
【化２１】
2014523427.tif 000159
【００５５】
また、式2において、x、nおよびmの各々は0以上の任意の整数であることができる。xが
1より大きいとき、複数のQ2ヘテロ原子は互いに同じか、または異なっていてもよい。い
くつかの実施形態では、たとえば、x、nおよびmの各々は、無関係に、0、1、2、3または4
である。若干の模範的実施形態では、xおよびnが双方とも0であるとき、mは、1、2、3ま
たは4でありうる。反対に、xおよびmが双方とも0であるとき、nは1、2、3または4である
ことができる。これらの配置は、下記の式2（b）または2（c）（式中、R8およびR9はカル
ボニル基を形成するために組み合わされる）を有する化合物を生じる。また、mおよびnは
、ここで、式2に示される環が最大7個の環原子を有するように規定される一方で、式2に
おいて環のサイズは特に制限されず、そしてnおよびmは任意の環のサイズに対応する任意
の整数であることができると理解される。たとえば、いくつかの実施形態において、nお
よびmは、式2に示された結果として得られる環が3から12個までの環原子を有するような
整数である。いくつかの実施形態では、たとえば、nおよびmは、結果として得られる環が
3から10個までの環原子を有するような整数である。他の実施形態において、nおよびmは
、結果として得られる環が5から7個までの環原子を有するような整数である。
【化２２】
2014523427.tif 000160
【００５６】
あるいはまた、いくつかの実施形態において、xが1であるとき、nおよびmは、nおよびm
の和が0、1、2または3でありうるように0から4までの任意の整数であってもよい。たとえ
ば、いくつかの実施形態では、xが1であるとき、nは0であってよく、そしてmは0、1、2ま
たは3であってもよい。他の実施形態においては、xが1であるとき、nは1であってよく、
そしてmは、0、1または2でありうる。さらに他の実施形態では、xが1であるとき、nは2で
あってよく、そしてmは0または1であってもよい。まださらに他の実施形態では、xが1で
あるとき、nは3であってよく、そしてmは0であってもよい。逆に、いくつかの実施形態に
おいて、xが1であるとき、mは0であってよく、そしてnは0、1、2または3であってもよい
。他の実施形態においては、xが1であるとき、mは1であってよく、そしてnは0、1または2
でありうる。さらに他の実施形態においては、xが1であるとき、mは2であってよく、そし
てnは0または1であってもよい。まださらに他の実施形態では、xが1であるとき、mは3で
あってよく、そしてnは0であってもよい。これらの配置は、式2の化合物を生じ、そこで
は、二つのヘテロ原子が存在し、二つのヘテロ原子のすべての配置が包含される。特に、
これらの配置は、式2に描く環上の第二のヘテロ原子（Q2）のあらゆる可能な位置をカバ
ーする。また、mおよびnは、ここで、式2に示される環が最大7個の環原子を有するように
規定される一方、式2での環のサイズは特に制限されず、そしてnおよびmは、上述したよ
うに任意の環のサイズに対応する任意の整数とすることができると理解される。たとえば
、いくつかの実施形態において、nおよびmは、式2に示された果として得られる環が3から
12個までの環原子、たとえば、3乃至10個の環原子、または5乃至7個の環原子を有するよ
うな整数である。
【００５７】
若干の実施形態では、環は、式1および2に示されたQ原子を唯一のヘテロ原子として含
み、そして環において追加の炭素原子の任意の数を含みうる。しかしながら、代替的に、
式2および2（a）から2（c）までに示される環は、環上のどこかに位置するヘテロ原子の
任意の数を有することができる。たとえば、上記の式2および2（a）に示すように、環は
、一以上の炭素原子によって一以上の追加のヘテロ原子の群から分離された式1および2に
示されるヘテロ原子を含むことができ、または環は、環内で互いに隣接する二以上のヘテ
ロ原子を含んでいてもよい。しかしながら、他の実施形態によれば、式2に示す環は、互
いに隣接し、または少なくとも一つの炭素原子によって互いに分離されてもよい三以上の
ヘテロ原子を含みうる。この配置は、以下の式2（d）および2（e）に示される（式中、R8
およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされる）。
【化２３】
2014523427.tif 000161
【００５８】
式2（d）および2（e）において、Q1、Q2およびQ3の各々は、Q1に関して上記で規定した
ようなものであり、そして夫々無関係に、ヘテロ原子であり、たとえば、O、N、S、P、ま
たはハロゲンで、たとえば、Cl、I、BrまたはFなどのようなものである。また、R1からR1
0までの各々は、式1、2および2（a）から2（c）までに関して上述したようなものである
。a、bおよびcの各々は、無関係に、0以上の整数である。若干の模範的実施形態において
、a、bおよびcの各々は、無関係に、0、1または2の整数でありうる。たとえば、いくつか
の実施形態において、a、bおよびcの各々は0であり、三つの隣接するヘテロ原子を含む五
員環が産生される。他の実施形態では、aは1であり、そしてbおよびcは双方とも0であり
、六員環が産生され、そこではQ2およびQ3が互いに隣接し、そしてQ2が炭素原子によって
Q1から分離される。さらに他の実施形態では、aは2であり、そしてbおよびcは双方とも0
であり、七員環が産生され、そこではQ2およびQ3は互いに隣接し、そしてQ2は二つの炭素
原子によってQ1から分離される。
【００５９】
他の実施形態によれば、bは1であり、そしてaおよびcは双方とも0であり、六員環が産
生され、そこではQ1およびQ2は互いに隣接し、そしてQ2は炭素原子によってQ3から分離さ
れる。さらに他の実施形態では、bは2であり、そしてaおよびcは双方とも0であり、七員
環が産生され、そこではQ1およびQ2は互いに隣接し、そしてQ2は二つの炭素原子によって
Q3から分離される。
【００６０】
他の実施形態において、cは1であり、そしてaおよびbは両方ともに0であり、六員環が
産生され、そこでは、Q1、Q2およびQ3は互いに隣接する。さらに他の実施形態では、cは2
であり、そしてaおよびbは両方ともに0であり、七員環が産生され、そこでは、Q1、Q2お
よびQ3は互いに隣接する。また、a、bおよびcは、ここで、式2、2（d）および2（e）に示
される環が最大7個の環原子を有するように規定される一方で、式2、2（d）および2（e）
における環のサイズは特に制限されず、そして上述したように、a、bおよびcは任意の環
のサイズに対応する任意の整数であることができると理解される。たとえば、いくつかの
実施形態において、a、bおよびcは、式2、2（d）および2（e）に描かれた結果として得ら
れる環は3から12個までの環原子、たとえば3乃至10個の環原子、または5乃至7個の環原子
を有するような整数である。
【００６１】
いくつかの例示的な実施形態において、式2に示される環は四つのヘテロ原子を含んで
よく、そして四つのヘテロ原子は、任意の様式で環上に配置されうる。たとえば、ヘテロ
原子のいくつかは、一以上の環炭素原子によって互いから離されてよく、その一方で、他
のものは隣接しており、またはすべてのヘテロ原子は互いに隣接してよく、またはすべて
のヘテロ原子は一以上の環炭素原子によって互いから離されてもよい。
【００６２】
さらに、上述の環は、完全に飽和されて描かれ、そして説明されているが、本発明のい
くつかの実施形態に従い、環のいずれかは不飽和であってもよい（即ち、モノ-またはポ
リ-不飽和）。これらの化合物を説明するために、式1のヘテロ原子含有基質は、下記の式
3または3（a）で表すことができる（式中、R8およびR9はカルボニル基を形成するために
組み合わされる）。
【化２４】
2014523427.tif 000162
【００６３】
式3および3（a）において、Q1およびR1からR10までは、式1、2および2（a）から2（e）
までに関して上記で規定したようなものである。A、BおよびDの各々は、無関係に、炭素
原子またはヘテロ原子である。しかしながら、いくつかの実施形態において、そこでは、
dは1以上であり、Q1原子に直接隣接して配置されるA原子は、キラル中心ではない。より
一層具体的には、その原子上のRaおよびRb置換基は互いに同じであり、そして二つの異な
った置換基ではない。また、Q1、 A、BおよびDから形成される環は、ベンゼン環またはオ
ルト-二置換ベンゼン環ではない。もっとも、いくつかの実施形態では、環は任意の他の
置換されたベンゼン環であってもよい。しかしながら、他の実施形態においては、環は任
意の種類のベンゼン環ではない。
【００６４】
Ra、Rb、R、Rd、ReおよびRfの各々は、無関係に、水素原子、置換または非置換のヒド
ロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官
能基から選ぶことができる。しかしながら、上述したように、いくつかの実施形態におい
て、そこでは、dは1よりも大きく、Q1原子に直接隣接して位置するA原子は、キラル中心
ではなく、そしてその原子上のRaおよびRb置換基は互いに同じものである。しかしながら
、いくつかの実施形態では、二つの隣接する環原子の各々上の一つのR基は、結合を形成
するために組み合わせることができ、それによって環構造内に二重結合が作り出される。
特に、RaからRfまでの各々は次の：無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル
基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、または官能基であるか；また
は二重結合を形成するためにRaからRfまでの別のものと組み合わせられるかのいずれかで
ある。たとえば、R1および一つのRa基は二重結合を形成するために組み合わされてよく、
一つのRb基および一つのRc基は環内に二重結合を形成するために組み合わされてもよく、
または一つのRd基および一つのRe基は環内に二重結合を形成するために組み合わされても
よい。二重結合の任意の数を環構造内に形成することができ、そして環構造は実際上ヘテ
ロアリールでありうる。代わりに、または追加的に、同じ環原子上の二つの隣接するR基
（例は、RaおよびRb、またはRcおよびRd、またはReおよびRf）は、環原子上にカルボニル
基を形成するために組み合わせられる。d、eおよびfの各々は無関係に、0以上の整数、た
とえば、0、1、2、3、または4の整数である。d、eまたはfが1より大きいとき、複数のA、
BまたはD原子、および複数のRa、Rb、Rc、Rd、ReまたはRf基は、互いに同じか、または異
なっていてもよい。また、上記の式3および3（a）は、六員環を示すが、d、eおよびfの規
定から、環が六員環に制限されるものではなく、そして式1、2および2（a）から2（e）ま
でに関して上記に議論したように、環原子の任意の数を有することができると理解される
。実際、いくつかの実施形態では、環は3から12個までの環原子、たとえば、3乃至10個の
環炭素原子または5乃至7個の環原子を有する。
【００６５】
また、上述の環においては、任意の環原子は、炭素またはヘテロ原子にかかわらず、置
換または非置換のヒドロカルビル基、または置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカ
ルビル基、ハロゲンまたは官能基により置換されることができる。実際には、上記式2お
よび2（a）から2（e）までに示される環が、環原子の各々上の水素原子と共に描かれるが
、いずれかまたはすべての環原子上のいずれかまたはすべての水素原子は、上記置換基に
より置換されてもよい。式3に示すように、たとえば、環原子（Q1、A、Bおよび/またはD
）の各々には、R基が包含され、それは、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、
置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能基であること
ができる。
【００６６】
上記の式1、1（a）、2、2（a）から2（b）まで、3および3（a）において、ヘテロ原子
含有基質は、末端アルケニル基を含むものとして描かれ、そして説明される。アルケニル
基のこの位置は、以下に記載のビルディングブロックを作り出すために使用されるパラジ
ウム触媒による脱カルボキシルアルキル化反応にとって重要でありうる。しかしながら、
ここに記載のヘテロ原子含有基質の他の使用のために（例は、他の反応における反応体と
して）、アルケニル基は化合物の末端側終端に位置する必要はない。代わりに、アルケニ
ル基は、化合物中の他のどこかに配置することができる。たとえば、アルケニル基は、下
記の式1（b）および1（c） に示すように配置することができる（式中、R8およびR9はカ
ルボニル基を形成するために組み合わされる）。
【化２５】
2014523427.tif 000163
式1（a）において、Q、YおよびR1からR10までは、式1、2、2（a）、2（b）および3に関
して上述したようなものである。また、R11はR1からR9までについて上記した同じ置換基
から選ばれる。特に、R1からR10までの各々は、無関係に、水素、置換または非置換のヒ
ドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは
官能基から選ばれうる。
【００６７】
上記式1から3までにおいて、末端アルケニル基は、以下の式1（d）および1（e）を有す
る対応するアルキル誘導体を作成するために、反応（例は、水素化）させることができる
（そこでは、R8およびR9基はカルボニル基を形成するために組み合わせられ、またそこで
は、zは0である。
【化２６】
2014523427.tif 000164
式1（d）および1（e）において、Q、YおよびR1からR11までは、式AからCまでに関して
上述したようなものである。また、R’およびR’’は、無関係に、R1からR11までについ
て上述したと同じ置換基から選ばれる。特に、R1からR11までおよびR’およびR’’の各
々は、無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテ
ロ原子含有ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能基から選ぶことができる。また、式1
から3までは、末端アルケニル基を含むものとして上述し、そして描かれるが、それらの
式のいずれかは、その代わりに、ここで議論し、そして式1（d）および1（e）に示される
末端アルキルを含んでもよいことが理解される。
【００６８】
本発明のいくつかの実施形態において、そこでは、ヘテロ原子は窒素原子であり、ヘテ
ロ原子上のR基（即ち、Q、Q1、Q2、Q3、または式1から3までの基質における他のヘテロ原
子）はアミン保護基であることができる。この技術における通常の技量の者は、「アミン
保護基」が何を意味するかを容易く理解するであろう。しかしながら、適切なアミン保護
基のいくつかの非制限的な例には、カルボベンジルオキシ（Cbz）基、p-メトキシベンジ
ルカルボニル（MozまたはMeOZ）基、ターシャル-ブチルオキシカルボニル（BOC）基、フ
ルオレニルメチルオキシカルボニル（FMOC）基、アセチル（Ac）基、ベンゾイル（Bz）基
、ベンジル（Bn）基、カルバメート基、p-メトキシベンジル（PMB）基、ジメトキシベン
ジル（DMPM）基、p-メトキシフェニル（PMP）基、トシル（Ts）基、スルホンアミド（Nos
y ＆ Nps）基、メトキシベンゾイル基（OMe-Bz）、およびフルオロベンゾイル基（F-Bz）
が含まれる。たとえば、いくつかの実施形態では、アミン保護基は、トシル基（Ts）、ブ
チルオキシカルボニル基（BOC）、カルボベンジルオキシ基（Cbz）、フルオレネイルメチ
ルオキシカルボニル基（FMOC）、アセチル基（Ac）、メトキシベンゾイル基（OMe-Bz）、
フルオロベンゾイル基（F-Bz）、およびベンゾイル基（Bz）から選ばれる。
【００６９】
また、基質化合物は、大抵はラセミ体であり、即ち、化合物の（+）および（-）鏡像異
性体（エナンチオマー）の等モル混合物である。しかしながら、いくつかの実施形態では
、基質はエナンチオリッチな化合物でよく、そこでは、（+）または（-）鏡像異性体の一
つがエナンチオマー過剰率で存在する。実際、ここで用いるように、用語「エナンチオン
リッチな（enantionriched）」は、化合物の特定の鏡像異性体のエナンチオマー過剰率に
言及する。特に、本発明のいくつかの実施形態にかかる基質化合物には、エナンチオマー
過剰率での（+）または（-）鏡像異性体の一つが含まれ（on eof）、それ故、「エナンチ
オリッチな」基質化合物が作り出される。いくつかの実施形態においては、たとえば、エ
ナンチオリッチな基質化合物には、50％を超える、たとえば、約60％またはそれよりも高
い、または約70％またはそれよりも高い、または約80％またはそれよりも高い、エナンチ
オマー過剰率での（+）または（-）の鏡像異性体の一つが含まれ（incclude）うる。いく
つかの実施形態によれば、エナンチオリッチな基質化合物は、約90％またはそれより高い
エナンチオマー過剰率での（+）または（-）鏡像異性体の一つを含みうる。他の実施形態
では、エナンチオリッチな基質化合物は、約90％乃至約99％のエナンチオマー過剰率での
（+）または（-）鏡像異性体の一つを含むことができる。
【００７０】
上記の式を満たす基質のいくつかの非制限的な例には、本発明の実施形態に従い、以下
に示す化合物が含まれる。下記にリストした窒素含有化合物の若干において、窒素原子の
若干には、保護基が含まれるが、窒素原子には必ずしも保護基が含まれないことが理解さ
れる。実際に、本発明のいくつかの実施形態において、水素原子が窒素原子に結合する。
下記にリストした例の各々において、窒素原子のいずれか上の保護基は水素原子で置換す
ることができる。
【化２７−１】
2014523427.tif 000165
【化２７−２】
2014523427.tif 000166
【化２７−３】
2014523427.tif 000167
【００７１】
含ヘテロ原子ビルディングブロック
【００７２】
上述した含ヘテロ原子基質は、多くの他の化学的および薬学的化合物の形成において有
用な新規なビルディングブロック化合物を作り出すために使用することができる。実際、
上述の新規な基質は、パラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化反応を介してここ
で説明された新規なビルディングブロックを作り出すために設計される。これらの反応は
、上述の基質のラセミ組成物に対して実行するとき、ビルディングブロック化合物のエナ
ンチオリッチな組成物を産生する。ここで論じたビルディングブロックは、上述の基質の
パラジウム触媒脱カルボキシルアルキル化の結果であるので、これらの化合物の構造は、
それらの対応する基質と多くの点で類似する。しかしながら、構造における違いに基づい
てこの技術における通常の技量の者によって認識されるように、ビルディングブロックの
立体化学、エナンチオ選択性および化学的および物理的性質は、それらの対応する基質の
ものとは著しく異なることができる。
【００７３】
本発明の実施形態によれば、標的化合物の創製において有用なヘテロ原子含有ビルディ
ングブロックには、式4で表される環式および非環式ヘテロ原子含有ビルディングブロッ
クが含まれる。
【化２８】
2014523427.tif 000168
式4において、式1（対応ヘテロ原子含有基質の）においてのように、Qはヘテロ原子で
あり、たとえば、N、O、P、Sまたはハロゲンで、Cl、I、BrまたはFなどのようなものであ
る。いくつかの実施形態では、たとえば、QはNまたはOである。R1からR10までの各々は、
無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子
含有ヒドロカルビル基、または官能基から選ばれる。しかし、いくつかの実施形態におい
て、R3は水素ではない。いくつかの実施形態において、そこでは、zは0であり、そしてR8
およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされ、R3はまた、フェニルまたは置換
フェニルではない。まださらに他の実施形態において、そこでは、zは0であり、そしてR8
およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされ、R3は単純なカルボニル基ではな
い。しかしながら、いくつかの実施形態では、R3は置換カルボニル基、例は、カルボニル
基置換ヒドロカルビル基またはヘテロ原子含有ヒドロカルビル基または官能基であっても
よい。もっとも、いくつかの実施形態では、R3には、置換若しくは非置換かどうかにかか
わらず、任意のカルボニル基が含まれない。まださらに他の実施形態において、そこでは
、zは0であり、そしてR8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされ、R3はエ
チル基ではない。しかしながら、いくつかの実施形態では、R3は置換されたエチル基でよ
く、そしてR3は任意の他のアルキル基（または上記のような他の基）でありうる。もっと
も、いくつかの実施形態では、R3はエチル基または置換エチル基ではない。また、いくつ
かの実施形態において、R3基が結合する炭素原子は、キラル、立体中心であり、即ち、R3
およびYは同じではない。
Yは、水素、ヘテロ原子、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換の
ヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、または官能基から選ばれてもよい。追加として、任意
の二以上の隣接するRおよびY基は、随意に、基礎をなす原子上のカルボニル基を形成する
ために組み合わせることができる。たとえば、若干の実施形態では、R8およびR9は、カル
ボニル基を形成するために、下記式4（a）に示すように組み合わされる。
【化２９】
2014523427.tif 000169
【００７４】
また、任意の二以上の隣接するRおよびY基は、随意に、環、例は、環式、複素環式、ア
リールまたはヘテロ環を形成するために組み合わせることができる。実際、いくつかの実
施形態において、式4は非環式ヘテロ原子含有化合物を示すが、式4はまた、環式、複素環
式、アリールおよびヘテロアリール化合物を包含する。また、いくつかの実施形態では、
R6およびR10は、ほとんど任意の環構造を形成するために組み合わされてよい一方で、R6
およびR10は置換または非置換のベンゼン環を形成しない。いくつかの実施形態では、R6
およびR10は任意の芳香族環を形成しない。同様に、いくつかの実施形態では、R4およびR
6はほとんど任意の環構造を形成するために組み合わされてもよいが、R4およびR6は置換
または非置換のベンゼン環を形成しない。いくつかの実施形態では、R4およびR6は任意の
芳香族環を形成しない。
【００７５】
実施形態において、そこでは、R2およびYは、環を形成するために組み合わされ、いく
つかの実施形態では、Q原子に直接隣接する環における原子（即ち、R8およびR9基を所有
する炭素原子に対してQ原子の反対側の原子）は、キラル中心ではない。より一層具体的
には、その原子上の任意の置換基は互いに同じであり、そしてその原子は二つの異なる置
換基を含まない。
【００７６】
たとえば、いくつかの実施形態において、Q原子上のR2基、およびY基は、Q原子と共に
環を形成するために組み合わされ、炭素原子はY基が結合し、そして介在炭素原子である
。R2基およびY基の間に形成される環は、環原子の任意の数を有する環の任意のタイプで
あることができる。しかし、R2およびYの組み合わせから形成される環は、ベンゼン環ま
たはオルト-二置換ベンゼン環を形成しない。もっとも、いくつかの実施形態において、R
2およびYは他の置換されたベンゼン環を形成してもよい。しかし、他の実施形態では、R2
およびYは任意の種類のベンゼン環を形成しない。
【００７７】
いくつかの模範的な実施形態では、たとえば、R2基およびY基の間に形成される環は、
一以上の追加のヘテロ原子を（即ち、式4に示すQ原子に加えて）含んでよい。これらの実
施形態では、式4の化合物は下記の式5で表すことができる。
【化３０】
2014523427.tif 000170
【００７８】
式5では、R1からR10までは、式4に関して上記に規定したものと同じである。Q1およびQ
2の各々は、Q1に関して上記で規定されたようなものであり、そして夫々無関係に、ヘテ
ロ原子で、例は、N、O、S、P、またはハロゲンで、たとえば、Cl、I、FまたはBrなどのよ
うなものから選ばれる。いくつかの実施形態においては、たとえば、Q1およびQ2の各々は
、無関係に、NまたはOから選ばれる。さらに、式4および4（a）に関して上述したものと
同様に、任意の二以上の隣接するR基は随意に、基礎をなす原子上にカルボニル基を形成
するために組み合わせることができる。たとえば、若干の実施形態では、R8およびR9は、
下記式5（a）に示すように、カルボニル基を形成するために組み合わされる。
【化３１】
2014523427.tif 000171
【００７９】
また、式5において、x、nおよびmの各々は、0以上の任意の整数であることができる。x
が1より大きいとき、複数のQ2ヘテロ原子は互いに同一か、または異なっていてもよい。
いくつかの実施形態において、たとえば、x、nおよびmの各々は、無関係に、0、1、2、3
または4である。若干の模範的実施形態では、xおよびnが双方ともに0であるとき、mは1、
2、3または4でありうる。逆に、xおよびmが双方ともに0であるとき、nは1、2、3または4
でよい。これらの構成は、下記の式5（b）または5（c）（式中、R8およびR9はカルボニル
基を形成するために組み合わされる）を有する化合物を生じさせる。また、mおよびnは、
ここでは、式5に示される環が最大7個の環原子をもつように規定されている一方、式5で
の環のサイズは特に制限されず、そしてnおよびmは任意の環のサイズに対応する任意の整
数とすることができると理解される。たとえば、いくつかの実施形態において、nおよびm
は、式5に示された結果として生じる環が3から12個までの環原子をもつような整数である
。たとえば、いくつかの実施形態では、nおよびmは、結果として生じる環が3から10個ま
での環原子をもつような整数である。他の実施形態において、nおよびmは、結果として生
じる環が5から7個までの環原子をもつような整数である。
【化３２】
2014523427.tif 000172
【００８０】
あるいはまた、いくつかの実施形態において、xが1であるとき、nおよびmは、nおよびm
の和が、0、1、2または3でありえるような0から4までの任意の整数であってよい。たとえ
ば、いくつかの実施形態では、xが1であるとき、nは0でよく、そしてmは0、1、2または3
であってもよい。他の実施形態では、xが1であるとき、nは1でよく、そしてmは0、1また
は2であってもよい。さらに他の実施形態において、xが1であるとき、nは2でよく、そし
てmは0または1であってもよい。まださらに他の実施形態においては、xが1であるとき、n
は3でよく、そしてmは0であってもよい。逆に、いくつかの実施形態において、xが1であ
るとき、mは0でよく、そしてnは0、1、2または3であってもよい。他の実施形態において
は、xが1であるとき、mは1でよく、そしてnは0、1または2であってもよい。さらに他の実
施形態では、xが1であるとき、mは2であってもよく、そしてnは0または1であってもよい
。まださらに他の実施形態では、xが1であるとき、mは3でよく、そしてnは0であってもよ
い。これらの構成は、式5の化合物を生じさせ、そこでは、二つのヘテロ原子が存在し、
そして二つのヘテロ原子のすべての構成を網羅する。特には、これらの構成は、式5に示
された環上の第二のヘテロ原子（Q2）のあらゆる可能な位置を包含する。また、mおよびn
は、ここでは、式5に示される環が最大7個の環原子をもつように規定される一方、式5で
の環の大きさが特に制限されず、上述したように、nおよびmが任意の環の大きさに対応す
る任意の整数であることができると理解される。たとえば、いくつかの実施形態において
、nおよびmは、式5に示した結果として生じる環が3から12個までの環原子、たとえば、3
乃至10個の環原子または5乃至7個の環原子を有するような整数である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、環には、式4および5に示されるQ原子が唯一のヘテロ原子と
して含まれ、そして環において任意の数の追加の炭素原子が含まれうる。しかしながら、
その代わりに、式5および5（a）から5（c）までに示される環は、環上のどこかに位置す
るヘテロ原子の任意の数をもつことができる。たとえば、上記の式5および5（a）に示す
ように、環には、一以上の炭素原子によって一以上の追加のヘテロ原子の群から分離され
る式4および5に描かれるヘテロ原子が含まれてよく、または環には、環内で互いに隣接す
る二以上のヘテロ原子が含まれてもよい。しかしながら、他の実施形態によれば、式5に
示される環には、互いに隣接し、または少なくとも1個の炭素原子によって互いに分離さ
れてもよい三以上のヘテロ原子が含まれてもよい。この構成は、以下の式5 （d）および5
（e）に示される（式中、R8およびR9はカルボニル基を形成するために組み合わされる）
。
【化３３】
2014523427.tif 000173
【００８２】
式5（d）および5（e）において、Q1、Q2およびQ3の各々は、Q1に関して上記に規定した
ようなものであり、そして夫々無関係に、ヘテロ原子で、たとえば、O、N、S、P、または
ハロゲンで、たとえば、Cl、I、BrまたはFのようなものである。また、R1からR10までの
各々は、式4、5および5（a）から5（c）までに関して上述したようなものである。a、bお
よびcの各々は無関係に、0以上の整数である。若干の模範的実施形態において、a、bおよ
びcの各々は無関係に、0、1または2の整数でよい。たとえば、いくつかの実施形態におい
ては、a、bおよびcの各々は0であり、隣接する三つのヘテロ原子を含む五員環が産生され
る。他の実施形態では、aは1であり、そしてbおよびcは両方ともに0であり、六員環が産
生され、そこでは、Q2およびQ3は互いに隣接し、そしてQ2は炭素原子によってQ1から分離
する。さらに他の実施形態においては、aは2であり、そしてbおよびcは両方ともに0であ
り、七員環が生じ、そこでは、Q2およびQ3は互いに隣接し、そしてQ2は二つの炭素原子に
よってQ1から分離される。
【００８３】
他の実施形態によれば、bは1であり、そしてaおよびcは両方0であり、六員環が生じ、
そこでは、Q1およびQ2は互いに隣接しており、そしてQ2は炭素原子によってQ3から分離さ
れる。さらに他の実施形態では、bは2であり、そしてaおよびcは両方0であり、七員環が
生じ、そこでは、Q1およびQ2は互いに隣接しており、そしてQ2は二つの炭素原子によって
Q3から分離される。
【００８４】
他の実施形態では、cは1であり、そしてaおよびbは両方とも0であり、六員環が生じ、
そこでは、Q1、Q2およびQ3は互いに隣接する。さらに他の実施形態では、cは2であり、そ
してaおよびbは両方とも0であり、七員環が生じ、そこでは、Q1、Q2およびQ3は互いに隣
接する。また、a、bおよびcは、ここでは、式5、5（d）および5（e）に示される環が最大
7個までの環原子をもつように規定される一方、式5、5（d）および5（e）での環の大きさ
が特に制限されず、そして上述したように、a、bおよびcが任意の環の大きさに対応する
任意の整数であることができると理解される。たとえば、いくつかの実施形態において、
a、bおよびcは、式5、5（d）および5（e）において示された結果として生じる環が3から1
2個までの環原子、たとえば、3乃至10個の環原子または5乃至7個の環原子をもつような整
数である。
【００８５】
いくつかの模範的実施形態では、式5に示される環は四つのヘテロ原子を含んでよく、
そして四つのヘテロ原子は任意の様式で環上に配置されうる。たとえば、ヘテロ原子のい
くつかは、一以上の環炭素原子によって互いに離間されてよく、その一方、他のものは隣
接しており、またはすべてのヘテロ原子は互いに隣接していてもよく、またはすべてのヘ
テロ原子は一以上の環炭素原子によって互いに離間されてもよい。
【００８６】
さらに、上述の環は、本発明のいくつかの実施形態に従って、完全に飽和されたものと
して描写され、そして記載されうるが、任意の環は不飽和であってもよい（即ち、モノ-
またはポリ-不飽和）。これらの化合物を説明するために、式4のヘテロ原子含有基質は、
以下の式6または6（a）によって表すことができる（式中、R8およびR9はカルボニル基を
形成するために組み合わされる）。
【化３４】
2014523427.tif 000174
【００８７】
式6および6（a）において、Q1およびR1からR10までは、式4、5および5（a）から5（e）
までに関して上記で規定したようなものである。A、BおよびDの各々は、無関係に、炭素
原子またはヘテロ原子である。しかしながら、いくつかの実施形態において、そこでは、
dは1以上であり、Q1原子に直接隣接して配置されるA原子は、キラル中心ではない。より
一層具体的には、その原子上のRaおよびRb置換基は互いに同じであり、そして二つの異な
った置換基ではない。また、Q1、A、BおよびDから形成される環は、ベンゼン環またはオ
ルト-二置換ベンゼン環ではない。もっとも、いくつかの実施形態では、環は任意の他の
置換されたベンゼン環であってもよい。しかしながら、他の実施形態では、環は任意の種
類のベンゼン環ではない。
【００８８】
Ra、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfの各々は、無関係に、水素原子、置換または非置換のヒド
ロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官
能基から選んでよい。しかしながら、上述したように、いくつかの実施形態において、そ
こでは、dは1よりも大きく、Q1原子に直接隣接して位置するA原子はキラル中心でなく、
そしてその原子上のRaおよびRb置換基は互いに同じである。しかしながら、いくつかの実
施形態においては、二つの隣接する環原子の各々上の一つのR基は、結合を形成するため
に組み合わせることができ、それによって、環構造内に二重結合が作り出される。とりわ
け、RaからRfまでの各々は、次の：無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル
基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、または官能基であるか；また
は二重結合を形成するために、RaからRfまでの別のものと組み合わせられるかのいずれか
である。たとえば、R1および一つのRa基は二重結合を形成するために組み合わされてよく
、一つのRb基および一つのRc基は環内に二重結合を形成するために組み合わされてもよく
、または一つのRdの基および一つRe基は環内に二重結合を形成するために組み合わされて
もよい。任意の数の二重結合は環構造内に形成されてもよく、そして環構造は、事実上ヘ
テロアリールであってもよい。代わりに、または追加により、同じ環原子上の二つの隣接
するR基（例は、RaおよびRb、またはRcおよびRd、またはReおよびRf）は環原子上にカル
ボニル基を形成するために組み合わせることができる。d、eおよびfの各々は無関係に、0
以上の整数、たとえば、整数の0、1、2、3、または4である。d、eまたはfが1よりも大き
いとき、複数のA、BまたはD原子、および複数のRa、Rb、Rc、Rd、ReまたはRf基は互いに
同じか、または異なっていてもよい。また、上記式6および6（a）は六員環を示すが、d、
eおよびfの定義から、環が六員に制限されるものではなく、そして式4、4および4（a）か
ら4（e）までに関して上記に議論したように、環原子の任意の数を有することができると
理解される。実際上、いくつかの実施形態では、環は3から12個までの環原子、たとえば
、3乃至10個の環原子または5乃至7個の環原子をもつ。
【００８９】
また、上述の環において、任意の環原子は、炭素またはヘテロ原子のいずれであろうと
、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカル
ビル基、ハロゲンまたは官能基により置換することができる。実際、上記式5および5（a
）から5（e）までに示される環は、環原子の各々上に水素原子と共に描かれているが、任
意のまたはすべての環原子上の任意のまたはすべての水素原子が上記の置換基により置換
されていてもよい。式6に示すように、たとえば、環原子の各々（Q1、A、Bおよび/または
D）はR基を含んでよく、それは、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換また
は非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能基であることができる
。
【００９０】
本発明のいくつかの実施形態では、ビルディングブロック化合物は、以下の式Dによっ
て示される代替構造をもつことができる。式Dの化合物には、基質化合物で、式1（a）、2
（a）または3（a）で表され、そこでは、Q（またはQ1）がOであるものの、パラジウム触
媒による脱カルボキシルアルキル化によって作成された化合物が含まれる。
【化３５】
2014523427.tif 000175
上述したように、式Dの化合物は、上記式1（a）、2（a）または3（a）の一つを満たす
ラクトンのパラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化を通して作成することができ
る。特に、式Dの化合物は、式3（a）の化合物（式中、Q1はOである）がパラジウム触媒に
よる脱カルボキシルアルキル化に供されるときにもたらされる。式Dにおいて、A、B、D、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、R3、R4、R5、R6、R7およびR10は、式1から3までに関して上述
したようなものである。たとえば、Ra、Rb、R、Rd、ReおよびRfの各々は、無関係に、水
素原子、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒド
ロカルビル基、ハロゲンまたは官能基から選ばれてもよい。ただし、式AからCまでおよび
4から6までに関して上述したものと同様に、いくつかの実施形態において、そこでは、d
は1以上であり、OH基に直接隣接しているA原子はキラル中心ではない。さらに具体的には
、OH基に直接隣接するA原子上のRaおよびRb基は互いに同じである。しかしながら、いく
つかの実施形態において、二つの隣接する環原子の各々上の一つのR基は、結合を形成す
るために組み合わせることができ、それによって、環構造内に二重結合が作り出される。
特に、RaからRfまでの各々は、次の：無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビ
ル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、または官能基であるか；ま
たは二重結合を形成するためにRaからRfまでの別のものと組み合わされるかのいずれかで
ある。
【００９１】
上記式4、4（a）、5、5（a）から5（b）まで、6および6（a）において、ヘテロ原子含
有ビルディングブロックが、末端アルケニル基を含むように描かれ、そして説明されてい
る。アルケニル基のこの位置は、ビルディングブロックを作り出すために使用されるパラ
ジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化反応によって付与することができる。しかし
ながら、パラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化反応後を介した創作の後、ビル
ディングブロックはさらに、化合物の末端側終端以外の位置にアルケニル基を移動させる
ように修飾することができる。たとえば、アルケニル基は、以下の式4（b）および4（c）
に示すように 配置することができる（式中、R8およびR9はカルボニル基を形成するため
に組み合わされる）。
【化３６】
2014523427.tif 000176
式4（a）において、Q、YおよびR1からR10までは、式4、5、5（a）から5（e）まで、6お
よび6（a）に関して上述したようなものである。また、R11は、R1からR9までについて上
記したのと同じ置換基から選ばれる。具体的に、R1からR11までの各々は、無関係に、水
素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカ
ルビル基、ハロゲンまたは官能基から選ばれる。
【００９２】
他の実施形態において、そこでは、化合物は式Dで表される化合物に類似し、アルケニ
ル基を下記式D（i）に示すように配置することができる。
【化３７】
2014523427.tif 000177
式D（i）において、A、B、D、RaからRfまで、d、e、f、およびR3からR10までは、上記
のようなものである。また、R11は、R1からR10までについて、上記と同じ置換基から選ば
れる。とりわけ、R1からR11までの各々は、無関係に、水素、置換または非置換のヒドロ
カルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能
基かれ選ばれうる。しかしながら、式AからCまでおよび4から6までに関して上述したもの
に類似して、いくつかの実施形態において、そこでは、dは1以上であり、OH基に直接隣接
するA原子はキラル中心ではない。より一層具体的には、OH基に直接隣接するA原子上のRa
およびRb基は互いに同じである。しかしながら、いくつかの実施形態では、二つの隣接す
る環原子の各々上の一つのR基は、結合を形成するために組み合わせることができ、それ
によって、環構造内に二重結合が作り出される。とりわけ、RaからRfまでの各々は、次の
：無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原
子含有ヒドロカルビル基、または官能基であるか；または二重結合を形成するためにRaか
らRfまでの別のものと組み合わせられるかのいずれかである。
【００９３】
追加的に、上記式4、4（a）、5、5（a）から5（b）、6および6（a）において、ヘテロ
原子含有ビルディングブロックは、末端アルケニル基上の非水素R基（R7およびまたはR10
）を潜在的に含むように描かれ、そして説明される。実施態様において、そこでは、ビル
ディングブロックは、末端アルケニル基上にそのような非水素R基を含み、R基は、ビルデ
ィングブロックを作り出すために使用されるパラジウム触媒による脱カルボキシルアルキ
ル化反応後に発生する反応を介して付加される。特に、パラジウム触媒による脱カルボキ
シルアルキル化反応は、末端アルケニル上に水素だけを含むビルディングブロックをもた
らしうる一方で、所望の場合、パラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化反応によ
って与えられるビルディングブロックは、さらに末端アルケニル基上の水素原子の一方ま
たは双方を、置換または非置換のヒドロカルビル、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒ
ドロカルビル、ハロゲンまたは官能基と取り替えるために修飾することができる。
【００９４】
上記の式4から6までにおいて、末端アルケニル基は、以下の式4（d）および4（e）を有
する対応するアルキル誘導体を作るために反応（例は、水素化）させることができる（式
中、R8およびR9基はカルボニル基を形成するために組み合わされ）そこでは、zは0である
）。
【化３８】
2014523427.tif 000178
式4（d）および4（e）において、Q、YおよびR1からR11までは、式AからCまでに関して
上述したようなものである。また、R’およびR’’は、無関係に、R1からR11までについ
て上述したのと同じ置換基から選ばれる。特に、R1からR11までおよびR’およびR’’の
各々は、無関係に、水素、置換または非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘ
テロ原子含有ヒドロカルビル基、ハロゲンまたは官能基から選ばれてもよい。また、式4
から6までは、末端アルケニル基を含むものとして上述し、および描かれているが、任意
のそれらの式が、ここで議論し、そして式4（d）および4（e）に示された末端アルキルを
、その代わりとして含んでいてもよいことは理解される。
【００９５】
本発明のいくつかの実施形態において、そこでは、ヘテロ原子は窒素原子であり、ヘテ
ロ原子上のR基（即ち、Q、Q1、Q2、Q3、または式4から6までのビルディングブロックにお
ける他のヘテロ原子）は、アミン保護基であることができる。この技術における通常の技
量の者は、「アミン保護基」によって何が意味されるかを容易に理解するであろう。ただ
し、適切なアミン保護基のいくつかの非制限的な例には、カルボベンジルオキシ（Cbz）
基、p-メトキシベンジルカルボニル（MozまたはMeOZ）基、ターシャル-ブチルオキシカル
ボニル（BOC）基、フルオレニルメチルオキシカルボニル（FMOC）基、アセチル（Ac）基
、ベンゾイル（Bz）基、ベンジル（Bn）基、カルバマート基、p-メトキシベンジル（PMB
）基、ジメトキシベンジル（DMPM）基、p-メトキシフェニル（PMP）基、トシル（Ts）基
、スルホンアミド〔Nosyl（ノシル）＆Nps〕基、メトキシベンゾイル基（OMe-Bz）、およ
びフルオロベンゾイル基（F-Bz）が含まれる。たとえば、いくつかの実施形態において、
アミン保護基は、トシル基（Ts）、ブチルオキシカルボニル基（BOC）、カルボベンジル
オキシ基（Cbz）、フルオレネイルメチルオキシカルボニル基（FMOC）、アセチル基（Ac
）、メトキシベンゾイル基（OMe-Bz）、フルオロベンゾイル基（F-Bz）、およびベンゾイ
ル基（Bz）から選ばれる。
【００９６】
しかしながら、いくつかの代わりの実施形態では、N上のR基（群）は、水素、置換また
は非置換のヒドロカルビル基、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、ま
たは官能基であることができる。たとえば、いくつかの実施形態において、N原子上のR基
（群）はHまたはOHでありうる。
【００９７】
また、上記のビルディングブロックは大抵、対応する基質化合物のラセミ形態から形成
される。また、得られるビルディングブロック化合物はラセミ体であってもよいが、しか
し、いくつかの実施形態では、パラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化処置は、
エナンチオリッチなビルディングブロック化合物をもたらす。ここで用いるように、用語
「エナンチオンリッチな（enantionriched）」は、化合物の特定の鏡像異性体のエナンチ
オマー過剰率に言及する。特に、本発明のいくつかの実施形態にかかるビルディングブロ
ック化合物には、エナンチオマー過剰率での（+）または（-）鏡像異性体の一つが含まれ
（on eof）、それ故、「エナンチオリッチな」ビルディングブロック化合物が作り出され
る。いくつかの実施形態においては、たとえば、エナンチオリッチなビルディングブロッ
ク化合物には、50％を超える、たとえば、約60％またはそれよりも高い、または約70％ま
たはそれよりも高い、または約80％またはそれよりも高いエナンチオマー過剰率での（+
）または（-）の鏡像異性体の一つが含まれうる（incclude）。いくつかの実施形態によ
れば、エナンチオリッチなビルディングブロック化合物は、約90％またはそれより高いエ
ナンチオマー過剰率での（+）または（-）鏡像異性体の一つを含んでよい。他の実施形態
においては、エナンチオリッチなビルディングブロック化合物は、約90％乃至約99％のエ
ナンチオマー過剰率での（+）または（-）鏡像異性体の一つを含むことができる。
【００９８】
上記の式を満たすビルディングブロックのいくつかの非制限的な例には、本発明の実施
形態に従い、以下に示した化合物が含まれる。下記にリストした窒素含有化合物の若干に
おいて、窒素原子の若干には、保護基が含まれるが、窒素原子には必ずしも保護基が含ま
れないと理解される。実際に、本発明のいくつかの実施形態において、水素原子は窒素原
子に結合する。下記にリストした例の各々において、任意の窒素原子上の保護基は水素原
子で置換することができる。
【化３９−１】
2014523427.tif 000179
【化３９−２】
2014523427.tif 000180
【化３９−３】
2014523427.tif 000181
【化３９−４】
2014523427.tif 000182
【化３９−５】
2014523427.tif 000183
【化３９−６】
2014523427.tif 000184
【００９９】
パラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化反応
【０１００】
上述したように、脱カルボキシルアルキル化化学反応、および関連アリルアルキル化方
法は、化合物の一定のクラス、例は、α-第四級ケトンを作り出すことに使用されている
。しかし、今日まで、エナンチオマー選択性ラクタムおよび関連化合物を作成するための
既知の遷移金属触媒による脱カルボキシルアルキル化方法は存在していない。
【０１０１】
一定の化合物を作成するための脱カルボキシルアルキル化化学反応、および付随する方
法の説明については、Mohrら、「Deracemization of quaternary stereocenters by Pd-c
atalyzed enantioconvergent decarboxylative allylation of racemic β-ketoesters」
、Angew. Chem., Int. Ed. 44、6924-6927（2005）；Setoら、「Catalytic enantioselec
tive alkylation of substituted dioxanone enol ethers: ready access to C(α)-tetr
asubstituted hydroxyketones, acids, and esters」、Angew. Chem. Int. Ed. 47、6873
-6876（2008）；Streuffら、「A Palladium-catalysed enolate alkylation cascade for
the formation of adjacent quaternary and tertiary stereocenters」、Nature Chem.
2、192-196（2010）；McFaddenら、「The catalytic enantioselective, protecting gr
oup-free total synthesis of (+)-dichroanone」、J. Am. Chem. Soc. 128、7738-7739
（2006）；Whiteら、「The catalytic asymmetric total synthesis of elatol」、J. Am
. Chem. Soc.、130、810-811（2008）；Enquistら、「The total synthesis of (-)-cyan
thiwigin F via double catalytic enantioselective alkylation」、Nature 453、1228-
1231（2008）；Dayら、「The catalytic enantioselective total synthesis of (+)-lip
hagal」、Angew. Chem. Int. Ed.、50、近刊（2011）を参照し、これらのすべての全体の
内容を、参照することによりここに組み込む。
【０１０２】
若干の関連したアリルアルキル化方法の説明については、Trostら、「Regio- and Enan
tioselective Pd-Catalyzed Allylic Alkylation of Ketones through Allyl Enol Carbo
nates」、J. Am. Chem. Soc.、127、2846-2847（2005）、Trostら、「Palladium-Catalyz
ed Asymmetric Allylic α-Alkylation of Acyclic Ketones」、J. Am. Chem. Soc.、127
、17180-17181（2005）；Trostら、「Asymmetric Allylic Alkylation of Cyclic Vinylo
gous Esters and Thioesters by Pd-Catalyzed Decarboxylation of Enol Carbonate and
β-Ketoester Substrates」、Angew. Chem., Int. Ed.、45、3109-3112（2006）；Trost
ら、「Enantioselective Synthesis of α-Tertiary Hydroxyaldehydes by Palladium-Ca
talyzed Asymmetric Allylic Alkylation of Enolates」、J. Am. Chem. Soc.、129、282
-283（2007）；Trostら、「Palladium-Catalyzed Decarboxylative Asymmetric Allylic 
Alkylation of Enol Carbonates」、J. Am. Chem. Soc.、131、18343-18357（2009）；Na
kamuraら、「Synthesis of Chiral α-Fluoroketones through Catalytic Enantioselect
ive Decarboxylation」、Angew. Chem., Int. Ed.、44、7248-7251（2005）；Burgerら、
「Catalytic Asymmetric Synthesis of Cyclic α-Allylated α-Fluoroketones」、Synl
ett、2824-2826（2006）；Belangerら、「Enantioselective Pd-Catalyzed Allylation R
eaction of Fluorinated Silyl Enol Ethers」、J. Am. Chem. Soc.、129、1034-1035（2
007）；Schulzら、「Palladium-Catalyzed Synthesis of Substituted Cycloheptane-1,4
-diones by an Asymmetric Ring-Expanding Allylation (AREA)」、Angew. Chem., Int. 
Ed.、46、3966-3970（2007）を参照し、これらの全ての内容全体を、参照することにより
ここに組み込む。
【０１０３】
本発明の実施形態に従い、上記で詳細に論じたビルディングブロックは、上記に引用し
た参考文献において論じられる遷移金属触媒による脱カルボキシルアルキル化プロセスに
よって調製することができる。しかしながら、既知のケトンアリルアルキル化反応（およ
びその他の関連反応）に対する更なる研究は、ここで議論するように、高度にエナンチオ
リッチなビルディングブロック化合物を産生すために、反応の増加したエナンチオおよび
立体選択性を導いた。
【０１０４】
ケトンエノラートのアリルアルキル化およびその他のアルキル化プロセス、興味深いリ
ガンド電子的効果を、一定のケースにおいて研究する過程で、顕著な溶剤効果に遭遇した
。McDougal（マクドゥーガル）ら、「High-throughput screening of the asymmetric de
carboxylative alkylation reaction of enolate-stabilized enol carbonates（エノラ
ートで安定化されたエノールカーボナートの不斉脱カルボキシルアルキル化反応のハイス
ループット・スクリーニング）」、Synlett、第1712-1716頁、（2010年）、その全体の内
容をここに参照することにより組み込む。たとえば、誘導的および共鳴安定化エノラート
について、高度に電子欠損したリガンドおよび無極性溶媒が望ましいことが見出された。
背景としてのこれらの所見と共に、これらの微妙な影響のさらなる厳密な調査（プロービ
ング）は、立体的および電子的な微調整の双方の影響を受け易いであろうラクタムシリー
ズにおけるエノラートの反応性の検討に関係する。このさらなるプロービングは、リガン
ド、ならびにN-複素環（および他の窒素含有化合物）のアルキル化、および医薬およびポ
リマー化学のために有用である（上述）の新規なビルディングブロック化合物の構築のた
めに有用な溶媒の設計につながった。
【実施例】
【０１０５】
予備データは、電子リッチなN-アルキルラクタム誘導体が低反応性のために脱カルボキ
シルアルキル化についての不十分な基質であったことを示唆した。それゆえ、電子吸引性
のN-保護基を選定した。これらの基質は、一連の四つの溶媒（THF、MTBE、トルエン、お
よび2：1のヘキサン-トルエン）にわたってスクリーニングし、その一方、Pd（パラジウ
ム）上の二つの電子的に別個のリガンドが採用された。特に、スクリーニングに用いられ
る反応は、反応体としてラセミラクタム1aから1hまで（以下に示す）、Pd2(dba)3触媒（5
モル％）、溶媒およびリガンドを用いて遂行した。ラクタム化合物1aから1hまでの各々に
ついて、8つの実験を遂行した。特に、四つの実験は、同じ第一リガンド、即ち、(S)-t-B
uPHOX（12.5モル％）を用いて遂行したが、THF、MTBE、トルエン、2：1のヘキサン-トル
エンの間で溶媒（0.033M）を変化させた。各ラクタム化合物のための他の4つの実験を、
同じ第二のリガンド、即ち、(S)-(CF3)3-t-BuPHOX（12.5モル％）を用いて遂行したが、T
HF、MTBE、トルエン、2：1のヘキサン-トルエンの間で溶媒（0.033M）を変化させた。各
実験は40 ℃で遂行した。
【化４０】
2014523427.tif 000185
【０１０６】
前述した、化合物1aから1hまでのパラジウム触媒による脱カルボキシルアルキル化反応
から得られる化合物は、化合物2aから2hまでとして以下に描き、そこでは、化合物2aは化
合物1aの反応から作成される化合物に対応し、化合物2bは化合物1bの反応から作成される
化合物に対応し、化合物2cは化合物1cの反応から作成される化合物に対応し、化合物2dは
化合物1dの反応から作成される化合物に対応し、化合物2eは化合物1eの反応から作成され
る化合物に対応し、化合物2fは化合物1fの反応から作成される化合物に対応し、化合物2g
は化合物1gの反応から作成される化合物に対応し、および化合物2hは化合物1hの反応から
作成される化合物に対応する。
【化４１】
2014523427.tif 000186
【０１０７】
図1 に示すように、この広範なスクリーニングの結果は非常に有望であった〔ラクタム
の反応体を、上述の種々のリガンドおよび溶媒と共に用いて調製した化合物のエナンチオ
マー過剰率を示す（化合物1aから1hまで）〕。いずれかのリガンドを有するすべての基質
間にわたる反応性が一様に良好であり、それは化合物のすべてが完全に望ましい生成物に
変換したからであった。際立って、N-置換基がアシル機能性に対してスルホニルからカル
バモイルに変化されたので、エナンチオ選択性は、ほぼゼロからほぼ完全にまで上昇した
。また、二つのリガンドの間の違いが存在し、そして電子不足(S)-(CF3)3-t-BuPHOXはよ
り一層良好な選定であった。溶媒システムがより一層低い極性になったので、エナンチオ
マー過剰率の明確な増加が観察されたがしかし、この効果は、電子不足のリガンドを用い
た反応について、およびN-置換基を変動させる反応について実質上あまりはっきりしなか
った。最終的に、リガンドとして、基質上のN-ベンゾイル基（Bz）（即ち、化合物1h）お
よび(S)-(CF3)3-t-BuPHOXと共に、反応は、四つの溶媒のそれぞれにおいて、>96％ee（>9
6％エナンチオマー過剰率）で化合物2hのラクタムを生成した。
【０１０８】
これらの結果を考慮し、反応作用域の研究は、置換されたN-アシルラクタム誘導体の範
囲を探索することにより実行した。これらの誘導体を下記テーブル1に示す。
【化４２】
2014523427.tif 000187
【０１０９】
重要なことには、調製スケール上でのスクリーニング反応を再現することは、85％の単
離（分離）収率および99％eeでの化合物2hのN-Bzピペリジノンを供給する（上記テーブル
1においてボックス（b）を参照）。他のアルキルおよび官能基化アルキルユニット（例は
、-CH2CH3および-CH2Ph）の、ならびに付加的な酸性プロトンをもつ一部分（例は、-CH2C
H2CO2Meおよび-CH2CH2CN）のC(α)-基の修正は、一様に良好なエナンチオリッチ（enanti
oenrichment）（99％ee）において化合物3から6までのラクタムの高収率につながる（上
記テーブル1のボックスb参照）。普通のシリル保護基は転換において許容され、そして化
合物7のラクタムは85％の収率および96％eeで供給される。また一方、置換アリル基は、C
(2)でのみ組み込むことができ、たとえば、化合物8のメタリルラクタムおよび化合物9の
クロロアリルラクタムなどのような生成物を、良好な収率およびエナンチオ選択性（≧95
％ee）においてもたらす。
【０１１０】
ピペリジノン以外、ピロリジノンおよびカプロラクタムはまた、良好な基質クラスであ
り、化合物10から13までの複素環が良好な収率およびeeにおいて提供される（上記テーブ
ル1のボックスc参照）。加えて、化合物14のモルホリン由来の生成物は、C(α)-四置換第
三級中心が含まれ、91％の収率および99％eeで生産される。C(α)-フルオロ置換は、1,3-
ジカルボニル出発物質中に容易に導入され、そして化合物12のフルオロピロリジノン（86
％収率、98％ee）および化合物15のフルオロピペリジノン（89％収率、99％ee）につなが
るエナンチオ選択性の反応において実行可能である。また、N-Bzグルタルイミドは、高い
収率およびエナンチオ選択性で化合物16および17の環状イミドを提供するために、スムー
ズに反応する良好な基質としてはたらく。最終的に、N-Bz基の修正は可能であり（上記テ
ーブル1におけるボックスd参照）、N-アセチル基（化合物18）、N-カルバマート（化合物
19および20）、および種々のN-アロイル誘導体（化合物21から23まで）と共にラクタムが
与えられる。
【０１１１】
これらのスクリーニング手順は本発明に従う一定の方法を強調する。特に、上述のスク
リーニング手順から見ることができるように、本発明の若干の実施形態によれば、電子不
足リガンドを使用することによって伝統的な遷移金属触媒脱カルボキシルアルキル化反応
を修正することは、エナンチオリッチな化合物を産生する。ここで用いるように、用語「
電子不足」は、その技術分野で認識される意味において使用され、および程度または近似
の用語としてではない。実際、この技術における通常の技量の者は容易に用語「電子不足
」が意味することを理解するであろう。しかしながら、いくつかの実施形態において、電
子不足リガンドは(S)-t-BuPHOXでよく、そこでは、t-Bu部分上の一以上の水素原子は、た
とえば、フッ素原子または他の電子不足の官能基で、たとえば、部分的にまたは完全にフ
ッ素化したヒドロカルビルまたはヘテロ原子含有ヒドロカルビル基、NO2基、またはSO2R
基（そこでは、SO2RにおいてRは、任意の置換または非置換ヒドロカルビル、ヘテロ原子
含有ヒドロカルビル、または官能基）により置換される。いくつかの実施形態において、
たとえば、t-Bu部分は置換されてもよく、R’-PHOX〔例は、(S)-R’-PHOX〕リガンドが産
生され、そこでは、R’は部分的にまたは完全にフッ素化されたヒドロカルビルまたはヘ
テロ原子含有ヒドロカルビル基、NO2基、SO2R基（そこでは、SO2RでのRは、任意の置換ま
たは非置換ヒドロカルビル、ヘテロ原子含有ヒドロカルビル、または官能基であり）、ま
たはヒドロカルビルまたはヘテロ原子含有ヒドロカルビル基で、そこでは、水素原子の少
なくと一つは、電子不足基、たとえば、フッ素原子、NO2基、またはSO2R基のようなもの
によって置換される（そこでは、SO2RでのRは任意の置換または非置換のヒドロカルビル
、ヘテロ原子含有ヒドロカルビル、または官能基である。
【０１１２】
したがって、本発明の若干の実施形態において、エナンチオリッチの含ヘテロ原子ビル
ディングブロック化合物を調製する方法には、パラジウムに基づく触媒および電子不足リ
ガンドを伴うヘテロ原子含有基質化合物の溶媒の存在下での反応が含まれる。電子不足リ
ガンドは上記のようなものであり、そしてパラジウム触媒は、特に制限されるものではな
く、そしてこの技術における通常の技量の者は適切な触媒を選ぶことができるであろう。
しかしながら、適切な触媒の非制限的な例には、Pd2(dba)3およびPd2(pmdba)3〔dba=ジベ
ンジリデンアセトン；pmdba=ジ(p-メトキシベンジリデン)アセトン〕が含まれる。また、
溶媒は、特に制限されず、そして通常、金属触媒による脱カルボキシルアルキル化手順に
用いられる任意の溶媒とすることができる。適切な溶媒のいくつかの非制限的な例には、
THF、MTBE、トルエン、およびヘキサン：トルエン（2：1）が含まれる。本発明の実施形
態にかかる反応に有用な追加のリガンド、触媒および溶媒、および追加の反応の詳細は、
Behenna（ベヘンナ）らへの米国特許第7235698号明細書に開示され、その全体の内容をこ
こに参照することにより組み込む。
【０１１３】
本発明の実施形態に従う触媒的不斉アルキル化化学反応によって形成されるエナンチオ
リッチな生成物は、合成化学において広い有用性をもちうる。この点を例証するために、
化合物3のラクタムを、キラル補助基を採用する以前の経路の修飾によってAspidosperma
（アスピドスペルマ属）アルカロイド(+)-クエブラカミンに転換することができる。Amat
（アマト）ら、「Enantioselective Synthesis of 3,3-Disubstituted Piperidine Deriv
atives by Enolate Dialkylation of Phenylglycinol-Derived Oxazolopiperidone Lacta
ms（フェニルグリシノール由来オキサゾロピペリドンラクタムのエノラートジアルキル化
による3,3-二置換ピペリジン誘導体のエナンチオ選択性の合成）」 J. Org. Chem.（ザ・
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー）、第72巻、第4431-4439頁（2007年）
を参照し、その全体の内容をここに参照することにより組み込む。さらに、化合物3のラ
クタムのN-Bz基の開裂は、化合物24のキラルラクタムで、以前にラジニラムの合成におけ
るラセミ体、パクリタキセルと同様の細胞特性を表示する微小管破壊剤として用いられる
化合物を生成する。Edler（エドラー）ら、「Demonstration of microtubule-like struc
tures formed with (-)-rhazinilam from purified tubulin outside of cells and a si
mple tubulin-based assay for evaluation of analog activity（細胞の外側で精製され
たチューブリンからの(-)ラジニラムを伴って形成された微小管様構造の実証およびアナ
ログ活性の評価のためのシンプルなチューブリンベースのアッセイ）」、Arch. Biochem.
and Biophys.（アーカイブス・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジック
ス）、第487巻、第98-104頁（2009年）；Magnus（マグナス）ら、「Concise synthesis o
f (±)-rhazinilam{(±)-ラジニラムの簡潔な合成}」、Tetrahedron（テトラヘドロン）
、第57巻、第8647-8651頁（2001年）、これらの双方の全体の内容を、ここに参照するこ
とにより組み込む。以下の合成反応スキームは、(+)-クエブラカミンおよび(+)-ラジニラ
ムへの経路を示す。最後に、化合物24のラクタムの還元は、化合物25のC(3)-第四級ピペ
リジンを生成し、そして対応するアミンビルディングブロックへのアクセスを示す。
【化４３】
2014523427.tif 000188
【０１１４】
要約すると、本発明のこれらの実施形態は、エナンチオリッチな第四級N-含有化合物を
調製するのに有用な基質に指向し、そして他方の実施形態は、エナンチオリッチな第四級
N-含有化合物に指向される。追加的に、本発明の実施形態は、第四級N-含有化合物（例は
、α-第四級およびα-四置換第三級ラクタム）を形成するために、窒素含有誘導体の触媒
的エナンチオ選択性アルキル化のための方法に指向する（例は、単環式の5-、6-、および
7-員環ラクタムエノラート誘導体）。反応検出プロセスは、反応パラメータのパラレル（
並列）スクリーニングによって可能にされ、そして高度にエナンチオ選択性のアルキル化
のための立体的および電子的に調整されたシステムの識別に導かれた。この方法は、以前
にAspidospermaアルカロイドの構築のために採用された重要な中間体の触媒的不斉合成に
適用されている。最後に、本発明の実施形態に従って形成される不斉生成物は、材料科学
、医薬化学および自然産物において普及している含窒素化合物（複素環を含む）の広い範
囲の調製のためのビルディングブロックとして幅広く有用である。
【０１１５】
実験
【０１１６】
以下の例および実験手順は、説明目的のためだけに示し、それで本発明の範囲を制限す
るものではない。以下の例および全体を通した説明において、一定の用語を省略形として
使用する。しかしながら、省略形の用語はこの技術における通常の技量の者に知られてお
り、以下の用語テーブルは用いる省略形およびその対応する意味をリストする。
【表１】
2014523427.tif 000189
【０１１７】
材料および方法
【０１１８】
特に明記しない限り、反応は、乾燥、脱酸素化溶媒を使用して、アルゴンまたは窒素雰
囲気下、火力乾燥したガラス器具中で実行した。溶媒は、アルゴン下で、活性化アルミナ
カラムに通すことによって乾燥させた。ブライン（塩水）溶液は、飽和塩化ナトリウム水
溶液である。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（Pd2(dba)3）は、St
rem（ストレム社）から購入し、そしてグローブボックスに蓄えた。リチウムビス（トリ
メチルシリル）アミドは、Aldrich（アルドリッチ社）から購入し、そしてグローブボッ
クスに蓄えた。トリス[ビス(p-メトキシベンジリデン)アセトン]ジパラジウム（0）（Pd2
(pmdba)3）は、既知の方法によって調製し、そしてグローブボックスに蓄えた。McDougal
ら、「High-throughput screening of the asymmetric decarboxylative alkylation rea
ction of enolate-stabilized enol carbonates」、Synlett 1712-1716、（2010）を参照
し、その全体の内容はここに参照することにより既に組み込まれている。
【０１１９】
(S)-t-BuPHOX、(S)-(CF3)3-t-BuPHOX、およびアリルシアノホルマートは、既知の方法
によって調製した。Helmchen（ヘルムヘン）ら、「Phosphinooxazolines-a new class of
versatile, modular P,N-ligands for asymmetric catalysis（ホスフィノオキサゾリン
-不斉触媒反応のための多用途、モジュラーP, N-リガンドの新しいクラス）」、Acc. Che
m. Res.（アカウンツ・オブ・ケミカル・リサーチ）、第33巻、第336-345頁（2000年）；
Tani（タニ）ら、「A facile and modular synthesis of phosphinooxazoline ligands p
hosphinooxazoline（ホスフィノオキサゾリンリガンドの容易なモジュールによる合成）
」、 Org. Lett.（オーガニック・レターズ）、第9巻、第2529-2531頁（2007年）；McDou
galら、「Rapid synthesis of an electron-deficient t-BuPHOX ligand: cross-couplin
g of aryl bromides with secondary phosphine oxides（電子不足t-BuPHOXリガンドの迅
速な合成：アリールブロマイドの第二級ホスフィン酸化物とのクロスカップリング）」、
Tetrahedron Lett.（テトラヘドロン・レターズ）、第51巻、第5550-5554頁（2010年）が
参照され、これらのすべての全体の内容は、参照することにより既にここに組み込まれて
いる。
【０１２０】
セレクトフルオル、ヨウ化メチル、およびヨウ化エチルは、Aldrich、Acros Organics
（アクロス・オーガニックス社）、Strem、またはAlfa Aesar（アルファ・アエスター社
）から購入し、そして特に明記しない限り受け取ったまま使用した。水素化ナトリウム（
NaH）をAcrosから鉱油中60％分散物として購入し、そして特に明記しない限りそのまま使
用した。トリエチルアミンは使用に先立ってCaH2から蒸留した。アクロレイン、アクリロ
ニトリル、アクリル酸メチル、および塩化ベンゾイルを使用に先立ち蒸留した。
【０１２１】
反応温度をIKAmag温度モジュレーターによって制御した。薄層クロマトグラフィー（TL
C）は、E. Merck（メルク）シリカゲル60F254プレコートプレート（0.25mm）を使用して
実行し、UV蛍光消光、アニスアルデヒド、KMnO4（過マンガン酸カリウム）、またはCAM染
色によって可視化した。ICNシリカゲル（粒径0.032-0.063mm）をフラッシュ・クロマトグ
ラフィーのために使用した。アナリティカルキラルHPLCは、Daicel Chemical Industries
, Ltd.（ダイセル・ケミカル。インダストリー社、株式会社ダイセル）から取得したChir
alpak（キラルパック）（AD-HまたはAS）またはChiralcel（キラルセル）（OD-H、OJ-H、
またはOB-H）カラム（4.6mm×25cm）を、220または254nmでの視覚化と共に利用してAgile
nt（アジレント）1100シリーズHPLCにより実行した。アナリティカルキラルSFCは、Daice
l Chemical Industries, Ltd.から取得したChiralpak（AD-HまたはAS-H）またはChiralce
l（OD-H、OJ-H、またはOB-H）カラム（4.6mm×25cm）、またはChiralpak ICカラム（4.6m
m×10cm）を210または254nmでの視覚化と共に利用してJACSO 2000シリーズ装置により実
行した。旋光度はJasco P-2000偏光計を用いて589nmで測定した。
【０１２２】
1Hおよび13C NMRスペクトルを、Varian Inova（バリアン・イノバ）500 （それぞれ、5
00MHzおよび126MHzでの）またはMercury（マーキュリー）300（それぞれ、300MHzおよび7
5MHzでの）上に記録し、そして残留プロチオ（residual protio）溶媒に関して報告する
（それぞれ、CDCl3=7.26および77.0ppm、およびC6D6=7.16および128.0ppm）。1H NMRスペ
クトルについてのデータを以下のように報告する：化学シフト（δppm）〔多重度、カッ
プリング定数（Hz）、インテグレーション〕。IRスペクトルは、Perkin Elmer Paragon（
パーキン・エルマー・パラゴン）1000分光計上で記録し、そして吸収の周波数（cm-1）で
報告する。高分解能質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ESI）、大気圧化
学イオン化（APCI）または混合した（MM）イオン化モードにおいて、またはCaltech Mass
Spectral Facility（カリフォルニア工科大学質量スペクトル施設）からのAgilent G197
8Aマルチモードソースと共にAgilent 6200シリーズTOFを使用して取得した。
【０１２３】
リガンド、保護基および溶媒スクリーニングのための基質の調製
【０１２４】
リガンド、保護基および溶媒効果（上述）を探索するために使用する反応には、パラジ
ウム触媒による脱カルボキシルアリルアルキル化のためのラセミラクタム基質のコレクシ
ョン（即ち、以下に示す、化合物1の式を満たす化合物1aから1hまで）を用意すること、
および二つのキラルリガンドで、(S)-t-ブチルBuPHOXおよび(S)-(CF3)3-t-BuPHOXを採用
する数々の溶媒にわたる反応性およびエナンチオ選択性についてこれらの基質をスクリー
ニングすることが含まれる。これらのリガンドの構造および合成の説明については、Helm
chenら、「Phosphinooxazolines-a new class of versatile, modular P,N-ligands for 
asymmetric catalysis」、Acc. Chem. Res.、33、336-345（2000）；Taniら、「A facile
and modular synthesis of phosphinooxazoline ligands phosphinooxazoline」、Org. 
Lett.、9、2529-2531（2007）；McDougalら、「Rapid synthesis of an electron-defici
ent t-BuPHOX ligand: cross-coupling of aryl bromides with secondary phosphine ox
ides」、Tetrahedron Lett.、51、5550-5554（2010）が参照され、これらのすべての全体
の内容をここに参照することにより組み込む。これらの化合物の調製、およびエナンチオ
リッチな化合物2aから2hまでを作成するために実行されるスクリーニング反応を、ここに
記載する。
【化４４】
2014523427.tif 000190
【０１２５】
化合物1（上記）のいくつかの誘導体を、ジアリルマロナート方法、即ち、以下のジア
リルマロナート方法反応スキームによって表される方法によって作成した。
【化４５】
2014523427.tif 000191
【０１２６】
上記ジアリルマロナート方法反応スキームにおいて、アルデヒドSI2、カルバマートSI3
、およびラクタムSI4は、以下の手順に従って調製した。また、ジアリルマロナート方法
反応スキームにおいて示される最終的な反応は、化合物1hを形成するために使用される反
応を説明するが、さらにまた、後述するように、類似の反応を、化合物1a から1gまでを
形成するために用いることができる。
【０１２７】
アルデヒドSI2：MeCN（282mL）中のジアリル2-メチルマロナート(SI1)5（17.0g、84.7
ミリモル、1.00当量）およびアクロレイン（6.23mL、93.2ミリモル、1.10当量）の冷却（
0℃）溶液に、DBU（253mL、1.70ミリモル、0.02当量）を添加した。15分後、反応混合物
を飽和NH4Cl水溶液（200mL）およびEtOAc（酢酸エチル）（100mL）により希釈し、そして
相を分けた。水性相をEtOAc（3×200mL）により抽出し、そして組み合わせた有機相を乾
燥させ（Na2SO4）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。結果として得られるオイル（油状
物）を、アルデヒドSI2が無色のオイル（19.7g、92％収率）として与えられるように、フ
ラッシュクロマトグラフィー（8×16cmのSiO2、ヘキサン中10乃至20％のEtOAc）によって
精製した。Rf=0.32（ヘキサン中の20％EtOAc）；1H NMR（300MHz、CDCl3）d 9.71（t、J=
1.2Hz、1H）、5.83（ddt、J=17.2、10.5、5.7Hz、2H）、5.26（dq、J=17.2、1.5Hz、2H）
、5.19（dq、J=10.4、1.3Hz、2H）、4.57（dt、J=5.6、1.4Hz、4H）、2.55-2.45（m、2H
）、2.20-2.10（m、2H）、1.41（s、3H）；13C NMR（75MHz、CDCl3）d 200.6、171.2、13
1.3、118.5、65.9、52.8、39.2、27.7、20.3；IR（ニートフィルムNaCl）2988、2945、17
32、1230、1186、1116、984、935cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C13H19O5[M+H]+についてm/
z計算（値）：255.1227、検出（値）255.1223。
【０１２８】
カルバマートSI3：MeCN（310mL）中のアルデヒドSI2（19.7g、77.5ミリモル、1.00当量
）、BocNH26（22.7g、194ミリモル、2.50当量）、およびEt3SiH（31.0mL、194ミリモル、
2.50当量）の冷却（0℃）溶液に、5分間かけてトリフルオロ酢酸（12.1mL、163ミリモル
、2.10当量）を滴下した。反応混合物を0℃で2時間、および周囲温度でさらに18時間撹拌
し、その時点で、反応混合物を冷却（0℃）し、飽和NaHCO3水溶液（150mL）で処理し、40
分間撹拌し、MeCNを除去するために減圧下で濃縮した（〜250mL）。残りの物質をEt2O（2
00mL）で希釈し、そして相を分けた。水性相を、Et2O（4×100mL）およびEtOAc（1×150m
L）で抽出し、および組み合わせた有機相を、ブライン（2×150mL）で洗浄し、Na2SO4で
乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。無色のオイル（23.0g、87％収率）としてカ
ルバメートSI3を提供するために、得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（8×
25cmのSiO2、ヘキサン中の5乃至15％EtOAc）によって精製した。Rf=0.32（ヘキサン中の2
0％EtOAc）；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ5.88（ddt、J=17.3、10.4、5.7Hz、2H）、5.30
（dq、J=17.2、1.6、1.5Hz、2H）、5.23（dq、J=10.4、1.3、1.3Hz、2H）、4.61（dt、J=
5.6、1.4Hz、4H）、4.55（br s、1H）、3.12（q、J=6.7Hz、2H）、2.00-1.75（m、2H）、
1.44（m、14H）；13C NMR（75MHz、CDCl3）δ171.6、155.8、131.5、118.4、79.0、65.7
、53.4、40.4、32.7、28.3、24.9、19.9；IR（ニートフィルムNaCl）3403、2977、2939、
1734、1517、1366、1250、1173、985、934cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C18H29NO6Na[M+Na
]+についてのm/z計算：378.1887、検出378.1892。
【０１２９】
ラクタムSI4：トルエン（306mL）中のカーバマートSI3（10.4g、30.6ミリモル、1.00当
量）の冷却（0℃）溶液に、10分かけてトリメチルアルミニウム（11.7mL、61.1ミリモル
、2.00当量）を滴下した。5時間後、反応物を周囲温度にまで温めて、さらに追加の17時
間撹拌した。反応物を冷却し（0℃）、30分間かけて滴下方式においてブラインで処理し
（100mL、注意点：ガス発生および発熱）、そしてガス発生が止まるまで撹拌した。次い
で、反応混合物を飽和水性酒石酸カリウムナトリウム（200mL）で処理し、そして4時間撹
拌した。相を分離し、そして水性相をEtOAc（5×150mL）で抽出した。組み合わせた有機
相を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。無色のオイル（3.99g、66
％収率）としてラクタムSI4を提供するために、得られたオイルをフラッシュクロマトグ
ラフィー（5×16cmのSiO2、ヘキサン中45乃至65％EtOAc）により精製した。Rf値=0.41（1
00％EtOAc）；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ6.85（s、1H）、6.00-5.75（m、1H）、5.30（d
、J=17.1Hz、1H）、5.20（d、J=10.4Hz、1H）、4.70-4.50（m、2H）、3.40-3.20（m、2H
）、2.30-2.15（m、1H）、1.94-1.59（m、3H）、1.48（s、3H）；13C NMR（75MHz、CDCl3
）δ173.1、172.0、131.7、118.1、65.7、50.1、42.3、33.0、22.4、19.3；IR（ニートフ
ィルムNaCl）3207、3083、2942、2873、1737、1668、1254、1194、1132cm-1；HRMS（MM：
ESI-APCI）C10H16NO3[M+H]+についてのm/z計算：198.1125、検出198.1117。
【０１３０】
特定の化合物1aから1hまでに関して、以下により一層詳細に議論するように、反応は、
化合物1（33.6ミリモル）、Pd2(dba)3（5モル％）、およびリガンド（12.5モル％）を用
いて溶媒（1.0mL）中72時間40℃で実行した（dba=ジベンジリデンアセトン）。すべての
場合において、出発物質および生成物形成の完全な消費は薄層クロマトグラフィーにより
シリカゲル上で観察した。Pd2(pmdba)3（5モル％）を、50℃で化合物1aおよび1bのために
使用した〔pmdba=ビス（4-メトキシベンジリデン）アセトン〕。エナンチオマー過剰率（
ee）はキラルGC、SFC、またはHPLCによって定めた。
【０１３１】
【化４６】
2014523427.tif 000192
【０１３２】
THF（8.00mL）中のラクタムSI4（394mg、2.00ミリモル、1.00当量）、トリエチルアミ
ン（840mL、6.00ミリモル、3.00当量）、およびDMAP（25.0mg、205ミリモル、0.102当量
）の冷却（0℃）溶液に、塩化ベンゾイル（470 mL、4.00ミリモル、2.00当量）を5分間か
けて滴下した。反応混合物を周囲温度にまで温め、そして14時間撹拌した。次いで、反応
混合物をブライン（10mL）およびEtOAc（10mL）で希釈し、相を分離した。水相をEtOAc（
3 ×15mL）で抽出し、そして組み合わせた有機相をブライン（2×30mL）で洗浄し、Na2SO
4で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。無定形固形物（550mg、91％収率）とし
てベンゾイルラクタム1hを提供するため、得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィ
ー（3×25cmのSiO2、ヘキサン中15乃至25％のEt2O）により精製した。Rf=0.38（ヘキサン
中の25％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.78-7.63（m、2H）、7.52-7.42（m、1H）
、7.42-7.32（m、2H）、5.98（ddt、J=17.2、10.4、5.9Hz、1H）、5.40（dq、J=17.2、1.
4Hz、1H）、5.33（dq、J=10.4、1.2Hz、1H）、4.72（dt、J=6.0、1.3Hz、2H）、3.93-3.8
2（m、1H）、3.83-3.73（m、1H）、2.56-2.43（m、1H）、2.13-1.90（m、2H）、1.87-1.7
6（m、1H）、1.49（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ174.9、172.8、172.4、135.9
、131.6、131.4、128.0、127.9、119.5、66.5、52.9、46.8、33.8、22.5、20.2；IR（ニ
ートフィルムNaCl）3063、2941、2873、1735、1681、1449、1276、1040、942、724cm-1；
HRMS（MM：ESI-APCI）C17H20NO4[M+H]+についてのm/z計算：302.1387、検出302.1388。
【０１３３】
【化４７】
2014523427.tif 000193
【０１３４】
化合物1aは、ラクタムSI4を用いる最終的な反応を次の最終的な反応スキームに代えた
こと以外は、上記のジアリルマロナート法により作成した。
【化４８】
2014523427.tif 000194
【０１３５】
特に、THF（8.0mL）中のLiHMDS（385mg、2.30ミリモル、1.15当量）の冷却（-78℃）溶
液に、ラクタムSI4（394mg、2.00ミリモル、1.00当量）を添加した。反応混合物を0℃に
温め、そして30分間撹拌し、次いで-78℃に冷却し、そしてTsCl（572mg、3.00ミリモル、
1.50当量）で処理した。5分後、反応混合物を周囲温度に30分間温め、そして飽和NH 4Cl
水溶液（10mL）で処理した。相を分離し、および水相をEtOAc（3×20mL）で抽出した。組
み合わせた有機相を、飽和NaHCO3水溶液（20mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、Na2S
O4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。無色オイル（571mg、81％収率）として
トシルラクタム1aを提供するために、得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（
3×30cmのSiO2、4:1:1のヘキサン-EtOAc-DCM）により精製した。Rf=0.58（ヘキサン中33
％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.93-7.83（m、2H）、7.35-7.27（m、2H）、5.68
（ddt、J=17.2、10.5、5.6Hz、1H）、5.17（dq、J=9.1、1.4Hz、1H）、5.14（q、J=1.4Hz
、1H）、4.47（qdt、J=13.2、5.6、1.4Hz、2H）、3.98（ddd、J=12.8、6.9、6.1Hz、1H）
、3.90（ddt、J=12.4、6.0、0.8Hz、1H）、2.42（s、3H）、2.34-2.26（m、1H）、1.95（
tt、J=6.5、5.5Hz、2H）、1.71（ddd、J=14.2、8.1、6.6Hz、1H）、1.41（s、3H）；13C 
NMR（126MHz、CDCl3）δ171.8、169.9、144.6、135.7、131.1、129.2、128.6、118.7、66
.1、52.8、46.4、32.4、22.3、21.6、20.4；IR（ニートフィルムNaCl）2942、1740、1691
、1353、1284、1167、1090cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C17H21NO5SNa[M+Na]+についてのm
/z計算：374.1033、検出374.1042。
【０１３６】
【化４９】
2014523427.tif 000195
【０１３７】
化合物1bを、化合物1aのトシルラクタムと同様の方法で調製したが、ラクタムSI4 （39
4mg、2.00ミリモル、1.00当量）およびBoc2O（873mg、4.00ミリモル、2.00当量）を用い
た。化合物1b（407mg、68％収率）をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中
の9乃至11％のEt2O）により無定形固形物として単離（分離）した。Rf=0.54（ヘキサン中
の25％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ5.95-5.81（m、1H）、5.33（dq、J=17.2、1.
5Hz、1H）、5.22（dq、J=10.5、1.5Hz、1H）、4.64（m、2H）、3.80-3.70（m、1H）、3.6
3-3.49（m、1H）、2.43-2.33（m、1H）、1.98-1.77（m、2H）、1.75-1.66（m、1H）、1.5
2（s、9H）、1.50（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ172.5、170.9、153.1、131.5
、118.4、83.0、65.9、53.1、46.0、32.6、28.0、22.9、20.1；IR（ニートフィルムNaCl
）2981、2939、1772、1719、1457、1393、1294、1282、1254、1152、988、945、852cm-1
；HRMS（MM：ESI- APCI）C15H23NO5Na[M+Na]+についてのm/z計算：320.1468、検出320.14
70。
【０１３８】
【化５０】
2014523427.tif 000196
【０１３９】
化合物1cは、化合物1aのトシルラクタムと同様の方法で調製したが、ラクタムSI4（394
ミリグラム、2.00ミリモル、1.00当量）およびCbzCl（682ミリグラム、4.00ミリモル、2.
00当量）を使用した。化合物1c（325mg、49％収率）をフラッシュクロマトグラフィー（S
iO2、ヘキサン中の14乃至17％Et2O）により無色オイルとして単離した。Rf=0.34（ヘキサ
ン中の25％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.47-7.40（m、2H）、7.39-7.28（m、3H
）、5.85（ddt、J=17.1、10.5、5.6Hz、1H）、5.30（dq、J=10.5、1.3Hz、1H）、5.29（s
、2H）、5.19（dq、J=10.5、1.3Hz、1H）、4.69-4.54（m、2H）、3.86-3.79（m、1H）、3
.71-3.60（m、1H）、2.44-2.37（m、1H）、1.98-1.78（m、2H）、1.73（ddd、J=14.0、9.
1、5.1Hz、1H）、1.52（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ172.3、170.9、154.4、13
5.4、131.3、128.5、128.2、128.0、118.7、68.6、66.1、53.3、46.4、32.5、22.8、20.0
；IR（ニートフィルムNaCl）2943、2876、1776、1721、1456、1378、1270、1191、1167、
1125、1002、941、739、698cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C18H21NO5Na[M+Na]+についてのm
/z計算：354.1312、検出354.1310。
【０１４０】
【化５１】
2014523427.tif 000197
【０１４１】
化合物1dは、化合物1aのトシルラクタムと同様の方法で調製したが、ラクタムSI4 （39
4ミリグラム、2.00ミリモル、1.00当量）およびFmocCl（621ミリグラム、2.40ミリモル、
1.20当量）を用いた。化合物1d（352mg、42％収率）をフラッシュクロマトグラフィー（S
iO2、ヘキサン中2乃至12％Et2O）により無色オイルとして単離した。Rf=0.28（ヘキサン
中の25％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.77（dt、J=7.6、0.9Hz、2H）、7.73（dd
d、J=7.5、5.0、1.0Hz、2H）、7.43-7.38（m、2H）、7.32（tdd、J=7.4、4.8、1.2Hz、2H
）、5.91（ddt、J=17.2、10.5、5.6Hz、1H）、5.36（dq、J=17.2、1.5Hz、1H）、5.25（d
q、J=10.5、1.3Hz、1H）、4.69（ddt、J=5.6、2.8、1.4Hz、2H）、4.56-4.43（m、2H）、
4.33（t、J=7.5Hz、1H）、3.86-3.79（m、1H）、3.73-3.61（m、1H）、2.44（dddd、J=13
.8、6.8、5.0、0.9Hz、1H）、2.00-1.83（m、2H）、1.78（ddd、J=14.0、9.1、5.0Hz、1H
）、1.59（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ172.3、170.9、154.5、143.6、141.2、
131.4、127.8、127.1、125.4、119.9、118.7、69.3、66.1、53.4、46.6、46.4、32.6、22
.9、20.0；IR（ニートフィルムNaCl）2948、2892、1776、1721、1451、1378、1269、1191
、997、759、742cm-1；HRMS（MM：ESI- APCI）C25H25NO5Na[M+Na]+についてのm/z計算：4
42.1625、検出442.1610。
【０１４２】
【化５２】
2014523427.tif 000198
【０１４３】
化合物1eは、化合物1hのベンゾイルラクタムと同様の方法で調製したが、ラクタムSI4
（394ミリグラム、2.00ミリモル、1.00当量）、無水酢酸（940mL、10.0ミリモル、5.00当
量）、およびトリエチルアミン（2.80mL、20.0ミリモル、10.0当量）を用いた。化合物1e
（347mg、72％収率）をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の12乃至25%の
Et2O）により無色オイルとして単離した。Rf=0.44（ヘキサン中の25％EtOAc）；1H NMR（
500MHz、CDCl3）δ5.88（ddt、J=17.1、10.4、5.7Hz、1H）、5.31（dq、J=17.2、1.5 Hz
、1H）、5.25（dq、J=10.5、1.2Hz、1H）、4.66-4.60（m、2H）、3.78（ddd、J=13.1、7.
6、5.3Hz、1H）、3.71-3.62（m、1H）、2.49（s、3H）、2.44-2.37（m、1H）、1.93-1.77
（m、2H）、1.78-1.70（m、1H）、1.52（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ174.0、1
73.5、172.4、131.3、119.1、66.2、53.2、44.0、32.9、27.0、22.7、19.9；IR（ニート
フィルムNaCl）2985、2942、1739、1699、1457、1368、1301、1261、1190、1132、1048、
990、959、936cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C12H18NO4[M+H]+についてのm/z計算：240.123
0、検出240.1237。
【０１４４】
【化５３】
2014523427.tif 000199
【０１４５】
化合物1fを化合物1hのベンゾイルラクタムと同様の方法で調製したが、ラクタムSI4（3
94ミリグラム、2.00ミリモル、1.00当量）、4-メトキシベンゾイルクロリド（682ミリグ
ラム、4.00ミリモル、2.00当量）、およびトリエチルアミン（840mL、6.00ミリモル、3.0
0当量）を用いた。化合物1f（425mg、64％収率）をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2
、CHCl3-ヘキサン-Et2Oの6.5：5：1）により無色オイルとして単離した。Rf=0.76（ヘキ
サン中の50％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.81-7.67（m、2H）、6.93-6.79（m、
2H）、6.05-5.88（m、1H）、5.39（dq、J=17.2、1.4Hz、1H）、5.31（dq、J=10.4、1.2Hz
、1H）、4.71（dt、J=6.0、1.3Hz、2H）、3.90-3.77（m、1H）、3.82（s、3H）、3.76-3.
63（m、1H）、2.48（ddd、J=13.7、5.7、4.3Hz、1H）、2.06-1.89（m、2H）、1.80（ddd
、J=13.5、10.0、5.0Hz、1H）、1.49（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ174.3、172
.6（2C）、162.7、131.4、130.7、127.7、119.3、113.3、66.3、55.3、52.8、46.9、33.7
、22.5、20.2；IR（ニートフィルムNaCl）3080、2941、1732、1682、1604、1512、1456、
1390、1257、1173、1139、1029、939、844、770cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C18H22NO5[M
+H]+についてのm/z計算：332.1492、検出332.1501。
【０１４６】
【化５４】
2014523427.tif 000200
【０１４７】
化合物1gは、化合物1hのベンゾイルラクタムと同様の方法で調製したが、ラクタムSI4
（394ミリグラム、2.00ミリモル、1.00当量）、4-フルオロベンゾイルクロリド（470 mL
、4.00ミリモル、2.00当量）、およびトリエチルアミン（840mL、6.00ミリモル、3.00当
量）を用いた。化合物1g（557mg、87％収率）を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2
、ヘキサン中の15乃至25%Et2O）によって白色無定形固形物として単離した。Rf=0.37（ヘ
キサン中の25％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.84-7.72（m、2H）、7.12-6.97（m
、2H）、5.99（ddt、J=17.2、10.4、5.9Hz、1H）、5.41（dq、J=17.2、1.4Hz、1H）、5.3
5（dq、J=10.4、1.2Hz、1H）、4.73（dt、J=6.0、1.3Hz、2H）、3.89-3.82（m、1H）、3.
81-3.75（m、1H）、2.57-2.42（m、1H）、2.09-1.91（m、2H）、1.89-1.75（m、1H）、1.
50（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ173.8、172.9、172.5、164.8（d、JC-F=252.5
Hz）、131.8（d、JC-F=3.3Hz）、131.3、130.7（d、JC-F=9.0Hz）、119.5、115.2（d、JC
-F=22.0Hz）、66.5、52.9、47.0、33.8、22.4、20.2；IR（ニートフィルムNaCl）3079、2
943、2874、1734、1684、1602、1508、1277、1240、1193、1140、939、849、770cm-1；HR
MS（MM：ESI-APCI）C17H19NO4F[M+H]+についてのm/z計算：320.1293、検出320.1297。
【０１４８】
アリルアルキル化スクリーニング反応のための一般的手順
【０１４９】
次に上述した基質（即ち、化合物1aから1hまで）を、異なるリガンドおよび溶媒を用い
てアリルアルキル化反応に供し、そして得られた化合物（即ち、化合物2aから2hまで）を
、鏡像異性体過剰率について分析した。これらの反応のための一般的な手順をここに記載
する。
【０１５０】
すべての試薬を、窒素充填グローブボックス内でSymyx Core Module（シミックス・コ
ア・モジュール）を使用して溶液として分配した。オーブン乾燥した半ドラムバイアルに
、THF（368μL）中のパラジウム源（Pd2dba3またはPd2pmdba3、1.68μモル、0.05当量）
の溶液を充填した。パラジウム溶液は、グローブボックス内でGenevac（ギーンバック社
）遠心エバポレーターを用いて減圧下に乾燥するまで蒸発させ、そしてスターバー（stir
bars）をバイアルに加えた。次に、反応バイアルに、望ましい反応溶媒（500μL）および
反応溶媒（250μL）中のPHOXリガンドの溶液（4.20μモル、0.125当量）を負荷し、そし
て周囲グローブボックス温度（〜28℃）で撹拌した。30分後、反応溶媒（250μL）中のラ
クタム基質の溶液（33.6μモル、1.0当量）を加えた。反応バイアルにきつく蓋をし、そ
して望ましい温度にまで加熱した。出発物質の完全消費を、比色変化〔ライトグリーン（
薄緑）からレッド-オレンジ（赤-橙色）〕で観察し、そしてSiO2での薄層クロマトグラフ
ィーにより確認し（典型的には72時間より少ない）、反応混合物をグローブボックスから
取り出し、減圧下に濃縮し、分析のための適切な溶媒（例は、ヘキサン）中に再懸濁させ
、ろ過し、そして鏡像異性体過剰率について分析した。鏡像異性体過剰率を定めるための
方法を以下のテーブル4に記録する。
【０１５１】
種々の反応パラメータのスクリーニングの結果
【０１５２】
異なるN-保護基および異なる溶媒に対する化合物2aから2hまでのもの（化合物1aから1h
までから作成されたもの）の鏡像体過剰率分析〔キラルHPLC（高速液体クロマトグラフィ
ー）による）の結果を以下のテーブル2に記録する。
【表２】
2014523427.tif 000201
【０１５３】
新しい生成化合物2aから2hまでについての特徴付けデータ
【０１５４】
新しい化合物2aから2hまでを、以下の反応を使って形成し、そして特徴付けた。 特徴
付けの結果は下記のテーブル3に記録する。
【０１５５】
【化５５】
2014523427.tif 000202
【０１５６】
反応はMTBEにおいて40℃で実行した。トシルラクタム2aは、フラッシュクロマトグラフ
ィ（SiO2、ヘキサン中の3乃至15%のEt2O）によって淡黄色固形物として単離した。90.0%
収率。Rf=0.29（ヘキサン中の35%のEt2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.89-7.84(m, 2H
)、7.33-7.27（m、2 H）、5.41（dddd、J=16.9、10.2、8.1、6.7Hz、1H）、4.99-4.86（m
、2 H）、3.99（dddd、J=11.9、5.9、4.9、1.3Hz、1H)、3.82-3.71（m、1H)、2.42（s、3
H）、2.41-2.34（m、1H)、2.07（ddt、J=13.6、8.1、1.0Hz、1H)、1.98-1.83（m、2H）、
1.83-1.75（m、1H）、1.55-1.48（m、1H）、1.12（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）
δ175.7、144.4、136.2、132.9、1.292、128.5、118.9、47.6、44.2、44.0、32.1、25.5
、21.6、20.1；IR（ニートフィルムNaCl）3074、2938、1689、1597、1454、1351、1283、
1171、1103、1089、1039、921、814、748cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C16H21NO3SNa[M+Na
]+についてのm/zの計算：330.1134、検出330.1141；[α]D25-69.2°（c 1.16、CHCl3、75
%ee)。
【０１５７】
【化５６】
2014523427.tif 000203
【０１５８】
反応はトルエン中40℃で実行した。Bocラクタム2bは、フラッシュクロマトグラフィー
（SiO2、ヘキサン中の8乃至9％のEt 2O）により無色オイルとして単離した。87.1％収率
。Rf=0.57（ヘキサン中の35％のEt2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ5.74（dddd、J=17.1
、10.4、7.8、7.0Hz、1H）、5.14-5.02（m、2H）、3.71-3.61（m、1H）、3.58-3.48（m、
1H）、2.48（dd、J=13.6、7.0Hz、1H）、2.26（dd、J=13.6、7.9Hz、1H）、1.87-1.76（m
、3H）、1.61-1.52（m、1H）、1.50（s、9H）、1.22（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3
）δ177.1、153.7、133.7、118.5、82.5、47.4、44.5、44.2、33.0、28.0、25.4、19.7；
IR（ニートフィルムNaCl）3076、2978、2936、1768、1715、1457、1392、1368、1298、12
80、1252、1149、999、917、854cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C14H23NO3Na[M+Na]+につい
てのm/z計算：276.1570、検出276.1574；[α]D 25-73.6°（c 1.025、CHCl3、81％ee）。
【０１５９】
【化５７】
2014523427.tif 000204
【０１６０】
反応は40℃のトルエン中で実行した。Cbzラクタム2cは、フラッシュクロマトグラフィ
ー（SiO2、ヘキサン中の8乃至10％Et2O）により、無色の油として単離した。84.6％収率
。Rf=0.49（ヘキサン中の25％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.44-7.40（m、2H）
、7.36（ddd、J=7.9、7.0、1.0 Hz、2H）、7.33-7.29（m、1H）、5.74（dddd、J=16.6、1
0.5、7.8、6.9Hz、1H）、5.26（s、2H）、5.13-5.02（m、2H）、3.80-3.72（m、1H）、3.
67-3.58（m、1H）、2.51（dd、J=13.6、7.0 Hz、1H）、2.26（dd、J=13.6、7.9Hz、1H）
、1.90-1.77（m、3H）、1.62-1.53（m、1H）、1.25（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3
）δ177.0、154.8、135.6、133.4、128.5、128.2、128.0、118.8、68.3、47.8、44.8、44
.2、32.8、25.5、19.6；IR（ニートフィルムNaCl）2940、1772、1712、1456、1377、1296
、1270、1218、1161、1001、918cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C17H20NO3Na[M+Na]+につい
てのm/z計算：310.1414、検出310.1414；[α]D25-65.8°（c 1.48、CHCl3、86％ee）。
【０１６１】
【化５８】
2014523427.tif 000205
【０１６２】
反応は40℃のトルエン中で実行した。Fmocラクタム2dを、フラッシュクロマトグラフィ
ー（SiO2、ヘキサン中の6乃至8％Et2O）により、無色オイルとして単離した。82.4％収率
。Rf=0.45（ヘキサン中の25％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.77（dt、J=7.6、1.
0Hz、2H）、7.71（ddd、J=7.5、3.6、1.0Hz、2H）、7.41（tt、J=7.5、0.9Hz、2H）、7.3
3（ddt、J=7.5、2.0、1.2Hz、2H）、5.80（dddd、J=17.9、8.7、7.9、6.9Hz、1H）、5.18
-5.10（m、2H）、4.53-4.42（m、2H）、4.33（t、J=7.4Hz、1H）、3.80-3.71（m、1H）、
3.65-3.57（m、1H）、2.58（dd、J=13.6、7.0Hz、1H）、2.32（ddt、J=13.6、7.8、1.1Hz
、1H）、1.93-1.79（m、3H）、1.64-1.57（m、1H）、1.31（s、3H）；13C NMR（126MHz、
CDCl3）δ177.0、154.9、143.7、141.2、133.5、127.7、127.1、125.4、119.9、118.8、6
8.9、47.7、46.7、44.8、44.2、32.8、25.5、19.6；IR（ニートフィルムNaCl）3067、294
5、1770、1712、1478、1451、1377、1297、1269、1161、1000、759、740cm-1；HRMS（MM
：ESI-APCI）C24H26NO3[M+H]+についてのm/z計算：376.1907、検出376.1914；[α]D25-38
.5°（c 2.17、CHCl3、89％ee）。
【０１６３】
【化５９】
2014523427.tif 000206
【０１６４】
反応は40℃のトルエン中で実行した。アセチルラクタム2eは、フラッシュクロマトグラ
フィー（SiO2、ヘキサン中の8乃至10％Et2O）により、無色のオイルとして単離した。47.
2％収率。Rf=0.38（ヘキサン中25％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ5.73（dddd、J=
16.6、10.4、7.8、7.0Hz、1H）、5.14-5.04（m、2H）、3.82-3.72（m、1H）、3.60-3.49
（m、1H）、2.50（ddt、J=13.6、7.0、1.2Hz、1H）、2.44（s、3H）、2.25（ddt、J=13.6
、7.7、1.1Hz、1H）、1.91-1.71（m、3H）、1.64-1.52（m、1H）、1.25（s、3H）；13C N
MR（126MHz、CDCl3）δ179.3、174.4、133.3、118.9、45.4、44.8、44.4、32.8、27.2、2
5.7、19.4；IR（ニートフィルムNaCl）2941、1694、1387、1367、1293、1248、1177、111
4、1046、920cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C11H18NO2[M+H]+についてのm/z計算：196.1332
、検出196.1329；[α]D25-100.9°（c 0.99、CHCl3、91％ee）。
【０１６５】
【化６０】
2014523427.tif 000207
【０１６６】
反応は40℃のトルエン中で実行した。4-メトキシベンゾイルラクタム2fを、フラッシュ
クロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の15％EtOAc）により、無色のオイルとして単離
した。92.7％収率。Rf=0.36（ヘキサン中の25％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.6
0-7.48（m、2H）、6.92-6.82（m、2H）、5.76（dddd、J=17.2、10.3、7.7、7.0Hz、1H）
、5.19-5.03（m、2H）、3.83（s、3H）、3.80（ddd、J=12.1、5.3、1.4Hz、1H）、3.73-3
.64（m、1H）、2.57（ddt、J=13.6、7.1、1.2Hz、1H）、2.29（ddt、J=13.7、7.6、1.1Hz
、1H）、2.05-1.91（m、3H）、1.72-1.63（m、1H）、1.32（s、3H）；13C NMR（126MHz、
CDCl3）δ179.0、174.9、162.4、133.4、130.1、128.4、118.9、113.5、55.4、47.3、43.
9、43.4、33.3、25.3、19.6；IR（ニートフィルムNaCl）2937、1675、1604、1511、1254
、1164、1029、922、840、770cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C17H22NO3[M+H]+についてのm/
z計算：288.1594、検出288.1595；[α]D25-94.2°（c 1.00、CHCl3、99％ee）。
【０１６７】
【化６１】
2014523427.tif 000208
【０１６８】
反応は40℃のトルエン中で実行した。4-フルオロベンゾイルラクタム2gを、フラッシュ
クロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中9％Et2O）により、無色のオイルとして単離した
。89.4％収率。Rf=0.41（ヘキサン中17％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.59-7.47
（m、2H）、7.12-6.99（m、2H）、5.74（ddt、J=17.0、10.4、7.3Hz、1H）、5.18-5.05（
m、2H）、3.89-3.77（m、1H）、3.77-3.63（m、1H）、2.55（dd、J=13.7、7.0Hz、1H）、
2.28（dd、J=13.7、7.6Hz、1H）、2.07-1.88（m、3H）、1.76-1.62（m、1H）、1.31（s、
3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ179.1、174.2、164.6（d、JC-F=252.4Hz）、133.2、1
32.5（d、JC-F=3.4Hz）、123.0（d、JC-F=8.9Hz）、119.1、115.3（d、JC-F=22.1Hz）、4
7.3、44.0、43.3、33.3、25.2、19.5；IR（ニートフィルムNaCl）3076、2940、1679、160
2、1507、1384、1280、1145、922、844、769cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C16H19NO2F[M+H
]+についてのm/z計算：276.1394、検出276.1392；[α]D25-85.5°（c 1.02、CHCl3、99％
ee）。
【０１６９】
【化６２】
2014523427.tif 000209
【０１７０】
反応は40℃のトルエン中で実行した。ベンゾイルラクタム2hを、フラッシュクロマトグ
ラフィー（SiO2、ペンタン中5乃至9％Et2O）により、無色のオイルとして単離した。収率
84.7％。Rf=0.55（ヘキサン中25％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.54-7.50（m、2
H）、7.49-7.43（m、1H）、7.40-7.35（m、2H）、5.75（dddd、J=17.1、10.2、7.7、7.0H
z、1H）、5.19-5.03（m、2H）、3.92-3.78（m、1H）、3.72（ddt、J=12.6、6.4、6.0、1.
2Hz、1H）、2.55（ddt、J=13.7、7.0、1.2Hz、1H）、2.29（ddt、J=13.7、7.7、1.1Hz、1
H）、2.07-1.87（m、3H）、1.75-1.60（m、1H）、1.31（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDC
l3）δ179.0、175.3、136.5、133.3、131.3、128.1、127.4、118.9、47.1、44.0、43.3、
33.3、25.1、19.5；IR（ニートフィルムNaCl）3074、2939、2870、1683、1478、1449、13
86、1282、1151、919、726、695cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C16H20NO2[M+H]+についての
m/z計算：258.1489、検出258.1491；[α]D25-91.2°（c 1.07、CHCl3、99％ee）。
【０１７１】
【表３】
2014523427.tif 000210
【０１７２】
N-アシルラクタム誘導体の創作のための基質の調製
【０１７３】
上記で議論し、上記テーブル1に示したN-アシルラクタム誘導体は、アシル化およびア
ルキル化法に従って用意した基質を用いて調製した。アシル化およびアルキル化法のため
の代表的な反応スキームは、以下のアシル化およびアルキル化法の反応スキームに示され
る。
【化６３】
2014523427.tif 000211
【０１７４】
上記アシル化およびアルキル化法反応スキームにおいて、アシルラクタムSI6およびベ
ンゾイルラクタムSI6は以下の手順に従って調製した。また、アシル化およびアルキル化
法反応スキームに示される最終反応は、ベンゾイルラクタムSI7を形成するために使用さ
れる反応について説明したが、類似の反応は、また後述するように、上記のテーブル1に
示した一定の残りの化合物用の基質を形成するために用いることができる。さらに、若干
の基質は、以下に説明するように、上述のジアリルマロナート法を用いて形成した。
【０１７５】
アシルラクタムSI6：THF（131mL）中のジイソプロピルアミン（3.33mL、23.6ミリモル
、1.20当量）の冷却した（0℃）溶液にn-BuLi（8.84mL、21.7ミリモル、ヘキサン中2.45M
、1.10当量）の溶液を10分かけて滴下した。0℃で30分後、反応混合物を-78℃に冷却した
。THF（25mL）中のベンゾイルラクタムSI57（4.00グラム、19.7ミリモル、1.00当量）の
溶液を10分間かけて滴下して加えた。追加的な2時間後、反応混合物を、1時間-30℃に加
温し、-78℃に冷却し、そしてアリルシアノフォルマート（2.41グラム、21.7ミリモル、1
.10当量）で処理した。反応混合物を2時間、-78℃に維持し、14時間かけて撹拌しながら
周囲温度にまで温め、そして半飽和ブライン（100mL）およびEtOAc（100mL）で希釈した
。相を分離し、そして水相をEtOAc（4×100mL）で抽出した。組み合わせた有機相をブラ
イン（2×100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。アシ
ルラクタムSI6を無色のオイル（4.18g、74％収率）として提供するために、得られたオイ
ルをフラッシュクロマトグラフィー（5×30cmのSiO2、ヘキサン中15乃至30％EtOAc）によ
り精製した。Rf=0.43（ヘキサン中35％EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.75-7.62（
m、2H）、7.52-7.43（m、1H）、7.42-7.33（m、2H）、5.95（ddt、J=17.2、10.4、5.9Hz
、1H）、5.37（dq、J=17.2、1.5Hz、1H）、5.29（dq、J=10.4、1.2Hz、1H）、4.75-4.60
（m、2H）、3.95-3.72（m、2H）、3.59（t、J=6.4Hz、1H）、2.42-2.25（m、1H）、2.26-
2.14（m、1H）、2.12-2.03（m、1H）、2.01-1.89（m、1H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）
δ174.5、169.5、169.2、135.4、131.9、131.4、128.2、128.1、119.3、66.4、51.1、46.
3、25.5、20.7；IR（ニートフィルムNaCl）3063、2952、1738、1682、1449、1284、1152
、730、700cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C16H18NO4[M+H]+についてのm/z計算：288.1230、
検出288.1221。
【０１７６】
ベンゾイルラクタムSI7：アセトン（10.5mL）中のアシルラクタムSI6（750ミリグラム
、2.61ミリモル、1.00当量）K2CO3（1.80g、13.1ミリモル、5.00当量）の混合物に、アク
リロニトリル（344μL、5.22ミリモル、2.00当量）を加えた。反応混合物を6時間（55℃
）に加熱し、次いで周囲温度にまで冷却し、そしてろ過した。残留物（retentate）をア
セトン（2×10mL）で洗浄した。組み合わせた有機相を減圧下で濃縮した。ベンゾイルラ
クタムSI7を無色オイル（654mg、74％収率）として提供するために、得られたオイルをフ
ラッシュクロマトグラフィー（3×30cmのSiO2、ヘキサン中の5乃至30％EtOAc）によって
精製した。Rf=0.23（ヘキサン中の20％EtOAc で2回展開した）；1H NMR（500MHz、CDCl3
）δ7.77-7.66（m、2H）、7.56-7.45（m、1H）、7.43-7.34（m、2H）、6.00（ddt、J=17.
2、10.3、6.2Hz、1H）、5.44（dq、J=17.1、1.3Hz、1H）、5.38（dq、J=10.3、1.1Hz、1H
）、4.77（ddt、J=6.1、3.1、1.2Hz、2H）、3.85（ddd、J=13.0、9.6、5.4Hz、1H）、3.7
6（ddt、J=13.0、4.9、1.4Hz、1H）、2.61（ddd、J=17.0、8.4、6.9Hz、1H）、2.53-2.35
（m、2H）、2.22（ddd、J=8.8、6.7、1.6Hz、2H）、2.12-1.95（m、2H）、1.89（ddd、J=
13.6、10.1、5.3Hz、1H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ174.6、171.2、170.6、135.4、1
32.0、130.8、128.2、128.1、120.5、119.1、67.0、55.4、46.4、31.7、31.5 20.0 13.5
；IR（ニートフィルムNaCl）3067、2952、2248、1733、1683、1449、1271、1196、1175、
1152、943、725cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C19H21N2O4[M+H]+についてのm/z計算：341.1
496、検出341.1492。
【０１７７】
【化６４】
2014523427.tif 000212
【０１７８】
ベンゾイルラクタムSI8は、出発物質としてジアリル2-エチルマロナートを用いてジア
リルマロナート法によって調製した。ベンゾイルラクタムSI8は、フラッシュクロマトグ
ラフィー（SiO2、ヘキサン中の15乃至25%Et2O）により無色オイルとして単離した。Rf=0.
38（ヘキサン中の35%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.72-7.67（m、2H）、7.51-7.4
3（m、1H）、7.37（dd、J=8.3、7.1Hz、2H）、5.99（ddt、J=17.3、10.4、5.9Hz、1H）、
5.40（dq、J=17.2、1.4Hz、1H）、5.33（dq、J=10.4、1.2Hz、1H）、4.73（dt、J=6.0、1
.3Hz、2H）、3.93-3.63（m、2H）、2.43（ddt、J=13.7、4.4、1.4Hz、1H）、2.17-1.65（
m、5H）、0.91（t、J=7.4 Hz、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ175.0、172.0、171.8
、135.9、131.6、131.4、128.0（2C）、119.5、66.4、56.9、46.4、29.8、28.6、20.3、9
.0；IR（ニートフィルムNaCl）3062、2943、2882、1732、1678、1449、1385、1268、1188
、1137、980、937、723、693、660cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C18H22NO4[M+H]+について
のm/z計算：316.1543、検出316.1545。
【０１７９】
【化６５】
2014523427.tif 000213
【０１８０】
ベンゾイルラクタムSI9を、出発物質としてジアリル-2-ベンジルマロナートを用いるジ
アリルマロナート法によって調製した。ベンゾイルラクタムSI9をフラッシュクロマトグ
ラフィー（SiO2、ヘキサン中の15乃至35パーセントEt2O）により無色オイルとして単離し
た。Rf=0.32（ヘキサン中の35パーセントEt2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.72（dt、
J=8.2、0.9Hz、2H）、7.56-7.45（m、1H）、7.45-7.35（m、2H）、7.30-7.18（m、3H）、
7.17-7.10（m、2H）、6.00（ddt、J=17.2、10.4、6.0Hz、1H）、5.43（dq、J=17.2、1.4H
z、1H）、5.36（dq、J=10.4、1.1Hz、1H）、4.75（dq、J=6.1、1.1Hz、2H）、3.70（dddd
、J=12.9、5.0、4.3、1.7Hz、1H）、3.59（ddd、J=12.9、10.5、4.6Hz、1H）、3.47（d、
J=13.7Hz、1H）、3.14（d、J=13.7Hz、1H）、2.36（ddt、J=13.7、4.3、1.7Hz、1H）、2.
07-1.92（m、1H）、1.91-1.75（m、2H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ175.0、171.5、17
1.3、135.9、135.7、131.8、131.2、130.9、128.3、128.2、128.0、127.0、119.8、66.7
、57.8、46.2、40.6、29.8、20.1；IR（ニートフィルムNaCl）3062、3029、2941、2890、
1731、1701、1682、1449、1273、1190、1147、934、723、702、661cm-1；HRMS（MM：ESI-
APCI）C23H24NO4[M+H]+についてのm/z計算：378.1700、検出378.1706。
【０１８１】
【化６６】
2014523427.tif 000214
【０１８２】
ベンゾイルラクタムSI10は、アルキル化試薬としてメチルアクリラートを用いてアシル
化およびアルキル化法によって調製した。ベンゾイルラクタムSI10をフラッシュクロマト
グラフィー（SiO2、ヘキサン中の40乃至50％のEt2O）により無色オイルとして単離した。
Rf=0.28（ヘキサン中の35%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.78-7.66（m、2H）、7.5
2-7.42（m、1H）、7.38（t、J=7.7Hz、2H）、6.04-5.93（m、1H）、5.41（dq、J=17.1、1
.1Hz、1H）、5.35（dt、J=10.4、1.0Hz、1H）、4.79-4.68（m、2H）、3.88-3.79（m、1H
）、3.79-3.72（m、1H）、3.63（s、3H）、2.56-2.41（m、2H）、2.40-2.28（m、1H）、2
.27-2.18（m、2H）、2.08-1.92（m、2H）、1.85（ddd、J=15.2、9.8、5.7Hz、1H）；13C 
NMR（126MHz、CDCl3）δ174.8、173.1、171.6、171.3、135.7、131.7、131.1、128.0（2C
）、119.9、66.6、55.8、51.7、46.4、31.0、30.5、29.7、20.1；IR（ニートフィルムNaC
l）2952、1735、1685、1449、1273、1194、1174、726cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C20H24
NO6[M+H]+についてのm/z計算：374.1598、検出374.1592。
【０１８３】
【化６７】
2014523427.tif 000215
【０１８４】
ベンゾイルラクタムSI11は、アルキル化試薬として、（2-ブロモエトキシ）-tert-ブチ
ルジメチルシランを使用するアシル化およびアルキル化法で調製した。ベンゾイルラクタ
ムSI11は、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の10乃至40%Et2O）により
無色オイルとして単離した。Rf=0.18（ヘキサン中の10% Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3
）δ7.74-7.62（m、2H）、7.52-7.42（m、1H）、7.40-7.30（m、2H）、5.98（ddt、J=17.
1、10.4、6.0Hz、1H）、5.40（dq、J=17.2、1.4Hz、1H）、5.33（dq、J=10.4、1.2Hz、1H
）、4.72（dt、J=6.0、1.3Hz、2H）、3.80（ddt、J=6.4、4.8、2.4Hz、2H）、3.72（td、
J=6.4、0.8Hz、2H）、2.55-2.31（m、1H）、2.23（dt、J=14.1、6.6Hz、1H）、2.16-2.03
（m、2H）、2.02-1.92（m、2H）、0.86（s、9H）、0.01（s、3H）、0.00（s、3H）；13C 
NMR（126MHz、CDCl3）δ175.0、171.7（2C）、136.0、131.6、131.4、128.0（2C）、119.
6、66.5、59.5、55.3、46.4、37.8、30.6、25.9、20.3、18.2、-5.45、-5.47；IR（ニー
トフィルムNaCl）2954、2929、2884、2856、1735、1703、1683、1276、1255、1143、1092
、836cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C24H36NO5Si[M+H]+についてのm/z計算：446.2357、検
出446.2361。
【０１８５】
【化６８】
2014523427.tif 000216
【０１８６】
ベンゾイルラクタムSI12は、出発物質としてジメタリルマロナートを使用してジアリル
マロナートによって調製した。ベンゾイルラクタムSI12は、フラッシュクロマトグラフィ
ー（SiO2、ヘキサン中の14乃至20%Et2O）により無定形白色固形物として単離した。Rf=0.
47（ヘキサン中の25%EtOAc）；1H NMRδ7.73-7.68（m、2H）、7.49-7.44（m、1H）、7.37
（ddd、J=8.1、6.7、1.2Hz、2H）、5.05（s、1H）、5.01（s、1H）、4.65（dd、J=17.5、
10.0Hz、2H）、3.87（ddd、J=12.9、8.8、5.6Hz、1H）、3.80（ddt、J=12.9、5.2、1.4Hz
、1H）、2.55-2.46（m、1H）、2.08-1.95（m、2H）、1.86-1.79（m、1H）、1.79（s、3H
）、1.50（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ174.9、172.8、172.5、139.3、135.9、
131.6、128.0（2C）、114.2、69.1、53.0、46.8、33.8、22.5、20.3、19.6；IR（ニート
フィルムNaCl）2941、2873、1735、1682、1449、1276、1192、1140、940、724、694、659
cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C18H21NO4Na[M+Na]+についてのm/z計算：338.1363、検出338
.1373。
【０１８７】
【化６９】
2014523427.tif 000217
【０１８８】
ベンゾイルラクタムSI13は、出発物質としてジ-2-クロロアリルマロナートを使用して
ジアリルマロナート法によって調製した。ベンゾイルラクタムSI13は、フラッシュクロマ
トグラフィー（SiO2、ヘキサン中の14乃至20%Et2O）により無色オイルとして単離した。R
f=0.47（ヘキサン中の25%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.76-7.64（m、2H）、7.5
6-7.41（m、1H）、7.43-7.31（m、2H）、5.54（dt、J=2.0、1.1Hz、1H）、5.48（d、J=1.
8Hz、1H）、4.80（qd、J=13.4、1.0Hz、2H）、3.89（ddd、J=12.9、8.9、5.1Hz、1H）、3
.80（ddt、J=13.0、5.3、1.3Hz、1H）、2.52（dddd、J=13.8、5.6、4.1、1.3Hz、1H）、2
.11-1.94（m、2H）、1.85（ddd、J=13.8、10.2、4.5Hz、1H）、1.53 （s、3H）；13C NMR
（126MHz、CDCl3）δ174.9、172.5、172.1、135.8、135.3、131.7、128.1、128.0、116.4
、67.1、52.9、46.7、33.7、22.5、20.1；IR（ニートフィルムNaCl）2943、2873、1740、
1682、1449、1390、1276、1192、1124、1061、943、724、695cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI
）C17H18NO4ClNa[M+Na]+についてのm/z計算：358.0817、検出358.0819。
【０１８９】
【化７０】
2014523427.tif 000218
【０１９０】
ベンゾイルのラクタムSI14は、出発物質としてN-ベンゾイルピロリジノンおよびアルキ
ル化試薬としてヨウ化メチルを使用してアシル化およびアルキル化法によって調製した。
Amatら、「Enantioselective Synthesis of 3,3-Disubstituted Piperidine Derivatives
by Enolate Dialkylation of Phenylglycinol-Derived Oxazolopiperidone Lactams」 J
. Org. Chem.、72、4431-4439（2007）参照、その全体の内容をここに参照することによ
り組み込む。 ベンゾイルラクタムSI14は、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキ
サン中の5乃至20%EtOAc）により無色オイルとして単離した。Rf=0.45（ヘキサン中の35%E
tOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.64-7.55（m、2H）、7.56-7.46（m、1H）、7.45-7.
35（m、2H）、5.92（ddt、J=17.2、10.5、5.7Hz、1H）、5.34（dq、J=17.2、1.5Hz、1H）
、5.28（dq、J=10.4、1.2Hz、1H）、4.67（dt、J=5.7、1.4Hz、2H）、4.02（ddd、J=11.3
、8.4、4.6Hz、1H）、3.95（dt、J=11.3、7.7Hz、1H）、2.64（ddd、J=13.2、7.7、4.5Hz
、1H）、2.06（ddd、J=13.2、8.5、7.6Hz、1H）、1.51（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDC
l3）δ173.0、170.9、170.5、133.9、132.0、131.2、128.8、127.8、119.0、66.4、53.8
、43.3、30.5、20.0；IR（ニートフィルムNaCl）2985、2938、1750、1738、1733、1683、
1449、1362、1307、1247、1196、1136、972、937、860、730、699、656cm-1；HRMS（MM：
ESI-APCI）C16H18NO4[M+H]+についてのm/z計算：288.1230、検出288.1228。
【０１９１】
【化７１】
2014523427.tif 000219
【０１９２】
ベンゾイルラクタムSI15は、出発物質としてN-ベンゾイルピロリジノンおよびアルキル
化試薬として4-(トリフルオロメチル)ベンジルブロマイドを使用してアシル化およびアル
キル化方法によって調製した。Enders（エンダーズ）ら、「Asymmetric Electrophilic S
ubstitutions at the α-Position of γ- and δ-Lactams（γ-およびδ-ラクタムのα
位置での不斉求電子置換）」、Eur. J. Org. Chem.（ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー）、第4463-4477頁（2011年）を参照し、その全体の内容を
ここに参照することによって組み込む。ベンゾイルラクタムSI15は、フラッシュクロマト
グラフィー（SiO2、ヘキサン中の10乃至20%EtOAc）により無色オイルとして単離した。Rf
=0.28（ヘキサン中の20%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.58（d、J=7.9Hz、2H）、
7.56-7.49（m、3H）、7.44-7.38（m、2H）、7.35（d、J=7.9Hz、2H）、5.92（ddt、J=17.
3、10.4、5.8Hz、1H）、5.36（dq、J=17.2、1.4Hz、1H）、5.30（dq、J=10.5、1.2Hz、1H
）、4.70（dq、J=5.8、1.2Hz、2H）、3.84（ddd、J=11.2、8.6、7.6Hz、1H）、3.66（ddd
、J=11.2、8.8、3.2Hz、1H）、3.39（d、J=14.0Hz、1H）、3.31（d、J=13.9Hz、1H）、2.
51（ddd、J=13.3、7.6、3.3Hz、1H）、2.15（dt、J=13.3、8.7Hz、1H）；13C NMR（126MH
z、CDCl3）δ171.3、170.2、169.8、139.7（d、JC-F=1.5Hz）、133.7、132.3、131.0、13
0.9、129.8（q、JC-F=32.5Hz）、128.9、127.9、125.5（q、JC-F=3.8Hz）、124.0（q、JC
-F=272.0Hz）、119.5、66.8、59.0、43.6、38.4、26.2；IR（ニートフィルムNaCl）3062
、2938、2913、1751、1733、1683、1449、1366、1326、1294、1250、1193、1165、1116、
1068、861、728cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C23H21NO4F3[M+H]+についてのm/z計算：432.
1417、検出432.1425。
【０１９３】
【化７２】
2014523427.tif 000220
【０１９４】
ベンゾイルラクタムSI16は、出発物質としてN-ベンゾイルピロリジノンを使用すること
、およびフッ素化剤としてSelectfluor（セレクトフルオル）を使用してアシル化および
アルキル化法によって用意した。Endersら、「Asymmetric Electrophilic Substitutions
at the α-Position of γ- and δ-Lactams」、Eur. J. Org. Chem.、4463-4477（2011
）；Trostら、「Asymmetric syntheses of oxindole and indole spirocyclic alkaloid 
natural products（オキシインドールおよびインドールスピロサイクリックアルカロイド
天然物の不斉合成）」、Synthesis（シンセシス）、第3003-3025頁（2009年）を参照し、
それら双方の全体の内容をここに参照することによって組み込む。ベンゾイルラクタムSI
16は、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の10乃至20%EtOAc）により無色
オイルとして単離した。Rf=0.28（ヘキサン中の20%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ
7.66-7.59（m、2H）、7.59-7.50（m、1H）、7.46-7.37（m、2H）、5.92（ddt、J=17.2、1
0.4、5.8Hz、1H）、5.38（dq、J=17.2、1.4Hz、1H）、5.32（dq、J=10.4、1.1Hz、1H）、
4.77（dt、J=5.9、1.3Hz、2H）、4.15（ddd、J=11.2、8.8、4.2Hz、1H）、4.01（dddd、J
=11.3、7.7、7.0、2.0Hz、1H）、2.80（dddd、J=14.1、13.4、7.8、4.2Hz、1H）、2.53（
dddd、J=23.0、14.2、8.8、7.1Hz、1H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ169.8、166.0（d
、J=10.2Hz）、165.8（d、J=5.5Hz）、132.9、132.7、130.4、129.0、128.0、120.0、94.
4（d、J=203.6Hz）、67.2、42.3（d、J=2.9Hz）、29.0（d、J=21.7 Hz）；IR（ニートフ
ィルムNaCl）3062、2987、2917、1773、1690、1449、1373、1290、1257、1198、1161、11
18、1076、983、942、859、796、731cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C16H19NO5F[M+MeOH+H]+
についてのm/z計算：324.1242、検出324.1244。
【０１９５】
【化７３】
2014523427.tif 000221
【０１９６】
4-メトキシベンゾイルラクタムSI17は、既知方法およびジアリルマロナート法の組み合
わせによって用意した。Badillo（バジロ）ら、「Enantioselective synthesis of oxind
oles and spirooxindoles with applications in drug discovery（創薬における適用を
伴うオキシインドールおよびスピロオキシインドールのエナンチオマー選択合成）」、Cu
rr. Opin. Drug Disc. Dev.（カレント・オピニオン・イン・ドラッグ・ディスカバリー
・アンド・デベロップメント）、第13巻、第758-776頁（2010年）参照、その全体の内容
をここに参照することによって組み込む。ベンゾイルラクタムSI17は、フラッシュクロマ
トグラフィー（SiO2、ヘキサン中の15乃至25%Et2O）により無色オイルとして単離した。R
f=0.38（ヘキサン中の35%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.79-7.68（m、2H）、6.94
-6.80（m、2H）、5.99（ddt、J=17.1、10.4、6.1Hz、1H）、5.43（dq、J=17.2、1.4Hz、1
H）、5.34（dq、J=10.4、1.1Hz、1H）、4.76（dt、J=6.1、1.2Hz、2H）、4.28-4.16（m、
1H）、3.84（s、3H）、3.15（ddd、J=15.6、11.1、1.2Hz、1H）、2.28-2.17（m、1H）、2
.01-1.87（m、2H）、1.87-1.76（m、1H）、1.63（ddd、J=14.8、11.8、3.7Hz、2H）、1.4
8（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ175.1、174.6、172.8、162.6、131.3、130.7、
128.2、119.9、113.5、66.2、55.3、54.9、44.6、34.3、28.1、26.9、24.9；IR（ニート
フィルムNaCl）2939、1679、1604、1512、1456、1281、1256、1169、1139、1054、961cm-
1；HRMS（MM：ESI-APCI）C19H24NO5[M+H]+についてのm/z計算：346.1649、検出346.1642
。
【０１９７】
【化７４】
2014523427.tif 000222
【０１９８】
ベンゾイルラクタムSI8は、出発物質として3-モルホリノンおよびアルキル化試薬とし
てヨウ化メチルを使用してアシル化およびアルキル化法によって用意した。Zhou（チョウ
）ら、「Catalytic asymmetric synthesis of oxindoles bearing a tetrasubstituted s
tereocenter at the C-3 position（C-3位置での四置換立体中心をもつオキシインドール
の触媒的不斉合成）」、Adv. Synth. Catal.（アドバンスド・シンセシス・アンド・カタ
リシス）、第1381-1407頁（2010年）参照、その全体の内容をここに参照することによっ
て組み込む。ベンゾイルラクタムSI18は、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサ
ン中の5乃至15%EtOAc）により無色オイルとして単離した。Rf=0.40（ヘキサン中の20%EtO
Ac）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.70-7.61（m、2H）、7.56-7.44（m、1H）、7.46-7.33
（m、2H）、5.98（ddt、J=17.1、10.4、5.9Hz、1H）、5.41（dq、J=17.2、1.4 Hz、1H）
、5.34（dq、J=10.4、1.1Hz、1H）、4.76（dt、J=6.0、1.3Hz、2H）、4.24（ddd、J=12.4
、10.1、3.2Hz、1H）、4.12（ddd、J=12.4、4.1、3.3Hz、1H）、4.02（ddd、J=13.2、10.
1、4.1Hz、1H）、3.91（dt、J=13.2、3.3Hz、1H）、1.68（s、3H）；13C NMR（126MHz、C
DCl3）δ173.0、169.0（2C）、134.9、132.2、131.0、128.3、128.1、119.8、81.5、66.8
、61.6、45.3、22.2；IR（ニートフィルムNaCl）2943、2892、1749、1689、1149、1375、
1311、1281、1246、1124、1080、938、727cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C16H18NO5[M+H]+
についての m/z計算：304.1179、検出304.1171。
【０１９９】
【化７５】
2014523427.tif 000223
【０２００】
ベンゾイルラクタムSI19は、フッ素化剤としてSelectfluorを使用してアシル化および
アルキル化法によって用意した。Amatら、「Enantioselective Synthesis of 3,3-Disubs
tituted Piperidine Derivatives by Enolate Dialkylation of Phenylglycinol-Derived
Oxazolopiperidone Lactams」 J. Org. Chem.、72、4431-4439（2007）参照、その全体
の内容をここに参照することにより組み込む。ベンゾイルラクタムSI19は、フラッシュク
ロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の20乃至35%Et2O）により無色オイルとして単離し
た。Rf=0.57（ヘキサン中の35%Et2Oで3回展開した）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.69-7
.61（m、2H）、7.53-7.45（m、1H）、7.42-7.34（m、2H）、5.94（ddt、J=17.2、10.4、5
.9Hz、1H）、5.39（dq、J=17.2、1.4Hz、1H）、5.31（dq、J=10.4、1.1Hz、1H）、4.76（
dt、J=6.0、1.3Hz、2H）、3.98（dddd、J=12.9、6.0、4.7、1.1Hz、1H）、3.80（dddd、J
=14.8、8.8、4.4、1.7Hz、1H）、2.62-2.45（m、1H）、2.45-2.30（m、1H）、2.25-2.05
（m、2H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ173.8、166.7（d、J=26.0 Hz）、166.3（d、J=2
3.5Hz）、134.3、132.3、130.6、128.3、128.2、119.9、92.4（d、J=194.8Hz）、67.1、4
6.2、31.9（d、J=22.4 Hz）、18.6（d、J=4.0Hz）；IR（ニートフィルムNaCl）3064、295
6、1768、1711、1691、1450、1396、1304、1271、1190、1137、1102、994、944、912、72
6、694、658cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C16H17NO4F[M+H]+のためのm/z計算値：306.1136
、検出値306.1131。
【０２０１】
【化７６】
2014523427.tif 000224
【０２０２】
ベンゾイルグルタルイミドSI20は、既知方法およびジアリルマロナート法を組み合わせ
ることによってグルタルイミドから準備した。Badilloら、「Enantioselective synthesi
s of oxindoles and spirooxindoles with applications in drug discovery」、Curr. O
pin. Drug Disc. Dev.、13、758-776（2010）を参照し、その全体の内容をここに参照す
ることによって組み込む。ベンゾイルグルタルイミドSI20（32mg、72%収率）は、フラッ
シュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の17乃至25%EtOAc）により無色オイルとして
単離した。Rf=0.18（ヘキサン中の25%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.99（d、J=8
.22Hz、2H）、7.62（t、J=7.46Hz、1H）、7.46（dd、J=8.22、7.46Hz、2H）、5.93（ddt
、J=17.2、10.4、6.0Hz、1H）、5.39（dq、J=17.2、1.20Hz、1H）、5.32（dq、J=10.4、1
.20Hz、1H）、4.75（ddt、J=12.9、6.0、1.20Hz、1H）、4.71（ddt、J=12.9、6.0、1.20H
z、1H）、2.81-2.70（m、2H）、2.40（ddd、J=14.2、5.13、3.56Hz、1H）、2.10（ddd、J
=14.2、11.7、6.36Hz、1H）、1.59（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ171.1、170.8
、170.7、170.4、134.9、131.6、130.8、130.3、129.0、120.0、66.9、51.0、30.0、29.1
、20.8；IR（ニートフィルムNaCl）3070、2943、2878、1755、1716、1689、1450、1240、
1179、975、781cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C17H18NO5[M+H]+についてのm/z計算：316.11
79、検出316.1192。
【０２０３】
【化７７】
2014523427.tif 000225
【０２０４】
ベンゾイルグルタルイミドSI121は、既知方法およびジアリルマロナート法を組み合わ
せたものによりグルタルイミドから準備した。Badilloら、「Enantioselective synthesi
s of oxindoles and spirooxindoles with applications in drug discovery」、Curr. O
pin. Drug Disc. Dev.、13、758-776（2010）を参照し、その全体の内容をここに参照す
ることによって組み込む。ベンゾイルグルタルイミドSI21（67mg、85%収率）は、フラッ
シュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の17乃至25%EtOAc）により無色オイルとして
単離した。Rf=0.24（ヘキサン中の25%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.95（d、J=8
.28Hz、2H）、7.62 （t、J=7.46Hz、1H）、7.46（dd、J=8.28、7.46Hz、2H）、5.93（ddt
、J=17.0、10.4、6.0Hz、1H）、5.39（dq、J=17.0、1.2Hz、1H）、5.32（dq、J=10.4、1.
2Hz、1H）、4.77（ddt、J=12.9、6.0、1.2Hz、1H）、4.74（ddt、J=12.9、6.0、1.2Hz、1
H）、2.84-2.72（m、2H）、2.34（ddd、J=14.1、5.2、3.28Hz、1H）、2.19（ddd、J=14.1
、12.2、5.88Hz、1H）、2.15-2.02（m、2H）、1.01（t、J=7.44Hz、3H）；13C NMR（126M
Hz、CDCl3）δ171.1、170.4、170.2、170.1、134.9、131.6、130.8、130.3、129.0、120.
0、66.8、55.1、29.9、27.6、25.6、8.9；IR（ニートフィルムNaCl）3068、2975、2884、
1755、1716、1694、1450、1270、1180、950、779cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C18H20NO5[
M+H]+についてのm/z計算：330.1336、検出330.1334。
【０２０５】
【化７８】
2014523427.tif 000226
【０２０６】
アセチルラクタムSI22は、出発物質としてジアリル2-ベンジルマロナートおよびアセチ
ル化試薬として無水酢酸を使用してジアリルマロナート法で準備した。アセチルラクタム
SI22は、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の5乃至20%EtOAc）により無
色オイルとして単離した。Rf=0.46（ヘキサン中の20%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）
δ7.30-7.20（m、3H）、7.20-7.14（m、2H）、5.88（ddt、J=17.2、10.4、5.8Hz、1H）、
5.33（dq、J=17.2、1.5Hz、1H）、5.27（dq、J=10.4、1.2Hz、1H）、4.65（dq、J=5.8、1
.4Hz、2H）、3.73-3.62（m、1H）、3.53（d、J=13.6Hz、1H）、3.35（ddd、J=13.8、9.1
、4.8Hz、1H）、3.16（d、J=13.6Hz、1H）、2.52（s、3H）、2.29-2.19（m、1H）、1.89-
1.71（m、2H）、1.70-1.56（m、1H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ173.9、172.3、171.6
、135.8、131.2、130.6、128.3、127.1、119.3、66.4、58.1、43.6、41.2、29.4、27.2、
19.8；IR（ニートフィルムNaCl）3063、3029、2942、1733、1699、1496、1455、1368、12
96、1234、1177、1116、1034、992、975、934、746、703cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C18
H22NO4[M+H]+についてのm/z計算：316.1543、検出316.1541。
【０２０７】
【化７９】
2014523427.tif 000227
【０２０８】
フェニルカルバマートラクタムSI23は、ラクタムSI4およびフェニルクロロフォルマー
トを使用して化合物1aのトシルラクタムと類似する方法で準備した。フェニルカルバマー
トラクタムSI23は、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の5乃至20%EtOAc
）により無色オイルとして単離した。Rf=0.42（ヘキサン中の50%EtOAc）；1H NMR（500MH
z、CDCl3）δ7.40-7.35（m、2H）、7.26-7.21（m、1H）、7.20-7.16（m、2H）、5.91（dd
t、J=17.2、10.4、5.6Hz、1H）、5.36（dq、J=17.2、1.5Hz、1H）、5.26（dq、J=10.5、1
.3Hz、1H）、4.77-4.59（m、2H）、3.90（ddd、J=12.9、7.6、5.3Hz、1H）、3.85-3.74（
m、1H）、2.47（dddd、J=13.8、6.2、5.0、1.0Hz、1H）、2.06-1.86（m、2H）、1.80（dd
d、J=14.2、9.3、5.0Hz、1H）、1.56（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ172.1、171
.2、153.3、150.8、131.3、129.4、126.0、121.4、118.8、66.2、53.4、46.8、32.7、22.
7、20.1；IR（ニートフィルムNaCl）2943、1786、1732、1494、1457、1297、1267、1204
、1161、1134、982、943、752、689、665cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C17H20NO5[M+H]+に
ついてのm/z計算：318.1336、検出318.1332。
【０２０９】
【化８０】
2014523427.tif 000228
【０２１０】
ベンジルカルバマートラクタムSI24は、出発物質としてN-ベンジルオキシカルボニルピ
ロリジン-2-オンおよびアルキル化試薬としてヨウ化メチルを使用してアシル化およびア
ルキル化法によって準備した。Ohmatsu（オーマツ）ら、「Chiral 1,2,3-triazoliums as
New Cationic Organic Catalysts with Anion-Recognition Ability: Application to A
symmetric Alkylation of Oxindoles（アニオン認識能力を有する新しいカチオン有機触
媒としてのキラル1,2,3-トリアゾリウム：オキシインドールの不斉アルキル化への適用）
」、J. Am. Chem. Soc.（ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ）
、第133巻、第1307-1309頁（2011年）を参照し、その全体の内容をここに参照することに
よって組み込む。CbzラクタムSI24は、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン
中の5乃至15%EtOAc）により無色オイルとして単離した。Rf=0.40（ヘキサン中の20%EtOAc
）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.46-7.40（m、2H）、7.40-7.28（m、3H）、5.87（ddt、
J=17.1、10.4、5.6Hz、1H）、5.30（dq、J=17.2、1.5Hz、1H）5.30（s、2H）、5.23（dq
、J=10.5、1.2Hz、1H）、4.69-4.55（m、2H）、3.82（ddq、J=10.7、8.4、5.8Hz、2H）、
2.54（ddd、J=13.1、7.4、4.2Hz、1H）、1.93（dt、J=13.2、8.3Hz、1H）、1.50（s、3H
）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ171.9、170.7、151.4、135.1、131.3、128.6、128.4、1
28.1、118.8、68.3、66.3、53.3、43.7、30.5、20.2；IR（ニートフィルムNaCl）2984、2
939、1793、1758、1725、1456、1383、1300、1202、1138、1009、983、774、739、698cm-
1；HRMS（MM：ESI-APCI）C17H20NO5[M+H]+についてのm/z計算：318.1336、検出318.1136
。
【０２１１】
【化８１】
2014523427.tif 000229
【０２１２】
4-フェニルベンゾイルラクタムSI25はラクタムSI4および4-フェニルベンゾイルクロラ
イドを使用してジアリルマロナート法で準備した。4-フェニルベンゾイルラクタムSI25は
フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の5乃至15%EtOAc）によりオフホワイ
ト固形物として単離した。Rf=0.27（ヘキサン中の20%EtOAc）；1H NMR （500MHz、CDCl3
）δ7.84-7.77（m、2H）、7.65-7.54（m、4H）、7.49-7.40（m、2H）、7.40-7.34（m、1H
）、6.00（ddt、J=17.2、10.4、5.9Hz、1H）、5.41（dq、J=17.2、1.5Hz、1H）、5.34（d
q、J=10.4、1.2Hz、1H）、4.75（dt、J=5.9、1.3Hz、2H）、3.95-3.84（m、1H）、3.81（
ddt、J=12.9、5.1、1.4Hz、1H）、2.52（dddd、J=13.8、5.7、4.3、1.4Hz、1H）、2.10-1
.94（m、2H）、1.90-1.76（m、1H）、1.52（s、3H）；13C NMR （126MHz、CDCl3）δ174.
7、172.9、172.5、144.5、140.3、134.5、131.4、128.8、128.7、127.8、127.3、126.8、
119.5、66.5、52.9、46.89、33.8、22.5、20.3；IR（ニートフィルムNaCl）3030、2942、
2874、1733、1679、1607、1486、1449、1389、1278、1191、1139、939、749、698cm-1；H
RMS（MM：ESI-APCI）C23H24NO4[M+H]+についてのm/z計算値：378.1700、検出値378.1708
。
【０２１３】
【化８２】
2014523427.tif 000230
【０２１４】
1-ナフトイルラクタムSI26はラクタムSI4および1-ナフトイルクロライドを使用してジ
アリルマロナート法によって準備した。1-ナフトイルラクタムSI26は、フラッシュクロマ
トグラフィー（SiO2、ヘキサン中の10乃至20%EtOAc）で無色オイルとして単離した。Rf=0
.50（ヘキサン中の35%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ8.07-8.01（m、1H）、7.90（
dd、J=8.2、1.4Hz、1H）、7.88-7.83（m、1H）、7.57-7.47（m、3H）、7.42（td、J=7.6
、7.0、1.2Hz、1H）、5.99-5.86（m、1H）、5.35（dq、J=17.3、1.3Hz、1H）、5.30（dq
、J=10.6、1.0Hz、1H）、4.66（ddt、J=5.4、4.2、1.3Hz、2H）、4.13-3.91（m、2H）、2
.49（ddd、J=13.6、6.1、4.5Hz、1H）、2.14-1.97（m、2H）、1.83（ddd、J=14.3、9.9、
4.6Hz、1H）、1.42（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ173.8、172.4、172.1、134.9
、133.6、131.3、130.3、129.8、128.4、127.0、126.1、124.9、124.4、123.9、119.3、6
6.3、52.9、45.7、33.4、22.4、20.1；IR（ニートフィルムNaCl）3050、2984、2942、173
7、1704、1682、1509、1456、1387、1290、1254、1194、1144、1130、935、806、783cm-1
；HRMS（MM：ESI-APCI）C21H22NO4[M+H]+についてのm/z計算：352.1543、検出352.1542。
【０２１５】
【化８３】
2014523427.tif 000231
【０２１６】
2-ナフトイルラクタムSI27はラクタムSI4および2-ナフトイルクロライドを使用してジ
アリルマロナート法によって準備した。2-ナフトイルラクタムSI27は、フラッシュクロマ
トグラフィー（SiO2、ヘキサン中の20乃至33%Et2O）により無色オイルとして単離した。R
f=0.25（ヘキサン中の35%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ8.30（t、J=1.2Hz、1H）、
7.90（dd、J=8.1、1.4Hz、1H）、7.85-7.79（m、2H）、7.76（dd、J=8.6、1.7Hz、1H）、
7.54（ddd、J=8.1、6.8、1.4Hz、1H）、7.50（ddd、J=8.1、6.9、1.4Hz、1H）、6.01（dd
t、J=17.2、10.4、5.8Hz、1H）、5.42（dq、J=17.2、1.4Hz、1H）、5.34（dq、J=10.4、1
.1Hz、1H）、4.77（dt、J=5.9、1.3Hz、2H）、3.93（ddd、J=12.8、8.9、5.3Hz、1H）、3
.85（ddt、J=12.9、5.1、1.3Hz、1H）、2.52（dddd、J=13.8、5.6、4.2、1.3Hz、1H）、2
.12-1.93（m、2H）、1.84（ddd、J=13.7、10.2、4.7Hz、1H）、1.51（s、3H）；13C NMR
（126MHz、CDCl3）δ174.9、172.8、172.5、134.8、133.2、132.5、131.4、129.2、129.0
、127.7（2C）、127.6、126.3、124.4、119.4、66.4、52.9、46.8、33.7、22.4、20.2；I
R（ニートフィルムNaCl）3059、2941、2873、1730、1680、1456、1385、1285、1234、118
6、1131、936、778、762cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C21H22NO4[M+H]+についてのm/z計算
：352.1543、検出352.1530。
【０２１７】
N-アシルラクタム誘導体を形成するための予備的アリルアルキル化反応用の一般手順
【０２１８】
上述するN-アシルラクタム基質を、N-アシルラクタム誘導体ビルディングブロック化合
物を形成するためにアリルアルキル化反応に供した。これらの反応のための一般手順をこ
こに記載する。
【０２１９】
窒素充填グローブボックスにおいて、オーブン乾燥させた20mLバイアルに、Pd2pmdba3
（27.4mg、0.025mmol、0.05当量）またはPd2dba3（22.9mg、0.025mmol、0.05当量）と、(
S)-(CF3)3-t-BuPHOX（37.0mg、0.0625mmol、0.125当量）、トルエン（15mLまたは基質が
オイルなら13mL）、および磁気スターバーを詰めた。Franckevicius（フランケビシアス
）ら、「Asymmetric Decarboxylative Alkylation of Oxindoles（オキシインドールの不
斉脱カルボキシルアルキル化）」、Org. Lett.、第13巻、第4264-4267頁（2011年）を参
照し、その全体の内容をここに参照することによって組み込む。バイアルを、周囲グロー
ブボックス温度（〜28℃）で30分間かき混ぜ、そして基質（0.50mmol、1.00当量）を、固
形物として、またはトルエン中に溶解したオイルの溶液（2mL）としてのいずれかで加え
た。バイアルをシールし、そして40℃に加熱した。出発物質の完全な消費を比色変化（ラ
イトグリーンからレッド-オレンジへ）によって観察し、SiO2上での薄層クロマトグラフ
ィーによって確認したとき、反応混合物をグローブボックスから取り除き、減圧下に濃縮
し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって望ましいアルキル化生成物が提供され
るように精製した。
【０２２０】
N-アシルラクタム誘導体ビルディングブロックのための特徴付けデータ
【０２２１】
N-アシルラクタム誘導体を、下記のように単離し、そして特徴付けた。特徴付けデータ
を以下に記録する。
【０２２２】
【化８４】
2014523427.tif 000232
【０２２３】
Jakubec（ヤクベック）ら、「Cyclic Imine Nitro-Mannich / Lactamization Cascades
: A Direct Stereoselective Synthesis of Multicyclic Piperidinone Derivatives（環
状イミンニトロマニヒ/ラクタム化カスケード：マルチサイクリックピペリジノン誘導体
の直接立体選択的合成）」、Org. Lett.、第10巻、第4267-4270頁（2008年）を参照し、
その全体の内容を参照することによって組み込む。ベンゾイルラクタム3はフラッシュク
ロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の15乃至20%Et2O）により無色オイルとして単離し
た。97.2%収率。Rf=0.39（ヘキサン中の20%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.53-7.4
9（m、2H）、7.48-7.43（m、1H）、7.41-7.34（m、2H）、5.74（dddd、J=16.7、10.4、7.
6、7.0Hz、1H）、5.19-5.02（m、2H）、3.84-3.70（m、2H）、2.51（ddt、J=13.8、7.0、
1.3Hz、1H）、2.28（ddt、J=13.8、7.6、1.2Hz、1H）、2.06-1.91（m、2H）、1.91-1.74
（m、3H）、1.74-1.63（m、1H）、0.91（t、J=7.4Hz、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）
δ178.0、175.6、136.7、133.6、131.2、128.1、127.4、118.6、47.4、46.9、41.3、30.3
（2C）、19.6、8.3；IR（ニートフィルムNaCl）3072、2970、2941、2880、1678、1448、1
384、1283、1147、916、725、694cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C17H22NO2 [M+H]+について
のm/z計算：272.1645、検出272.1649；[α]D25-28.6°（c 1.15、CHCl3、99%ee）。
【０２２４】
【化８５】
2014523427.tif 000233
【０２２５】
Jakubecら、「Cyclic Imine Nitro-Mannich / Lactamization Cascades: A Direct Ste
reoselective Synthesis of Multicyclic Piperidinone Derivatives」、Org. Lett.、10
、4267-4270（2008）を参照し、その全体の内容を参照することによって組み込む。ベン
ゾイルラクタム4はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の10%Et2O）により
白色固形物として単離した。84.8%収率。Rf=0.48（ヘキサン中の35%Et2O）；1H NMR（500
MHz、CDCl3）δ7.54（dd、J=8.1、1.4Hz、2H）、7.52-7.46（m、1H）、7.43-7.37（m、2H
）、7.32-7.22（m、3H）、7.18-7.11（m、2H）、5.80（dddd、J=16.8、10.1、7.6、6.8Hz
、1H）、5.21-5.06（m、2H）、3.70（ddd、J=12.2、7.0、4.8Hz、1H）、3.63（ddd、J=12
.5、7.7、4.4Hz、1H）、3.34（d、J=13.4Hz、1H）、2.73-2.64（m、1H）、2.68（d、J=13
.3Hz、1H）、2.25（ddt、J=13.8、7.7、1.1Hz、1H）、2.03-1.91（m、1H）、1.91-1.83（
m、1H）、1.81（dd、J=6.7、5.3Hz、2H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ177.4、175.5、1
36.9、136.6、133.2、131.4、130.8、128.2、128.1、127.6、126.7、119.3、48.8、46.8
、43.0、42.9、28.9、19.6；IR（ニートフィルムNaCl）3061、3028、2942、1679、1449、
1286、1149、919、724、704、695cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C22H24NO2[M+H]+について
のm/z計算：334.1802、検出334.1800；[α]D25+48.1° （c 0.825、CHCl3、99%ee）。
【０２２６】
【化８６】
2014523427.tif 000234
【０２２７】
ベンゾイルのラクタム5はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の25%Et2O
）により薄黄色オイルとして単離した。91.8%収率。Rf=0.39（ヘキサン中の35%Et2O）；1
H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.53-7.49（m、2H）、7.49-7.44（m、1H）、7.41-7.31（m、2H
）、5.72（ddt、J=17.4、10.3、7.3Hz、1H）、5.23-5.05（m、2H）、3.78（t、J=6.0Hz、
2H）、3.67（s、3H）、2.58-2.47（m、1H）、2.42-2.24（m、3H）、2.08-1.97（m、4H）
、1.93（ddd、J=14.0、7.8、4.6Hz、1H）、1.78（ddd、J=13.9、7.1、4.9Hz、1H）；13C 
NMR（126MHz、CDCl3）δ177.4、175.5、173.7、136.5、132.6、131.4、128.2、127.4、11
9.4、51.7、47.0、46.6、41.2、32.2、31.2、29.0、19.4；IR（ニートフィルムNaCl）307
3、2950、2874、1736、1679、1448、1281、1150、920、727、696、665cm-1；HRMS（MM：E
SI-APCI）C19H24NO4[M+H]+についてのm/z計算：330.1700、検出330.1704；[α]D25+14.0
°（c 0.72、CHCl3、99%ee）。
【０２２８】
【化８７】
2014523427.tif 000235
【０２２９】
ベンゾイルラクタム6はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の15乃至25%
EtOAc）により無色オイルとして単離した。88.2%収率。Rf=0.43（ヘキサン中の35%EtOAc
）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.52-7.47（m、3H）、7.41（ddt、J=8.7、6.6、1.0Hz、2
H）、5.71（ddt、J=17.4、10.1、7.3Hz、1H）、5.28-5.15（m、2H）、3.88-3.79（m、1H
）、3.76（ddd、J=12.9、8.7、4.2Hz、1H）、2.57（ddt、J=14.1、7.3、1.2Hz、1H）、2.
44-2.29（m、3H）、2.13-2.04（m、2H）、2.03-1.89（m、3H）、1.87-1.78（m、1H）；13
C NMR（126MHz、CDCl3）δ176.8、175.2、136.2、131.7、131.5、128.3、127.3、120.3、
119.5、47.0、46.5、41.1、32.7、30.8、19.2、12.5；IR（ニートフィルムNaCl）3074、2
945、2876、1678、1448、1389、1282、1151、922、727、696cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）
C18H21N2O2[M+H]+についてのm/z計算：297.1598、検出297.1603；[α]D25+46.9°（c 0.8
3、CHCl3、99%ee）。
【０２３０】
【化８８】
2014523427.tif 000236
【０２３１】
ベンゾイルラクタム7はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の5乃至15%
Et2O）により無色オイルとして単離した。85.4%収率。Rf=0.32（ヘキサン中の10%Et2O）
；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.54-7.48（m、2H）、7.48-7.42（m、1H）、7.41-7.33（m
、2H）、5.76（ddt、J=17.3、10.2、7.3Hz、1H）、5.18-5.06（m、2H）、3.81-3.75（m、
2H）、3.75-3.64（m、2H）、2.55（ddt、J=13.8、7.1、1.2Hz、1H）、2.33（ddt、J=13.8
、7.5、1.1Hz、1H）、2.10-1.94（m、4H）、1.94-1.85（m、1H）、1.81（ddd、J=13.9、7
.3、5.6Hz、1H）、0.88（s、9H）、0.04（s、6H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ177.6、
175.5、136.8、133.4、131.2、128.1、127.4、118.9、59.2、46.9、46.3、42.2、39.7、3
0.8、25.9、19.6、18.2、-5.4；IR（ニートフィルムNaCl）2953、2928、2884、2856、168
1、1280、1257、1151、1093、836、776、725、694cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C23H36NO3
Si[M+H]+についてのm/z計算：402.2459、検出402.2467；[α]D25-3.71°（c 1.40、CHCl3
、96%ee）。
【０２３２】
【化８９】
2014523427.tif 000237
【０２３３】
ベンゾイルラクタム8はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の5乃至9%Et
OAc）により無色オイルとして単離した。78.0%収率。Rf=0.54（ヘキサン中の25%EtOAc）
；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.54-7.50（m、2H）、7.48-7.43（m、1H）、7.41-7.35（m
、2H）、4.89（t、J=1.8 Hz、1H）、4.70（dt、J=2.1、1.0Hz、1H）、3.94-3.84（m、1H
）、3.74-3.63（m、1H）、2.75（dd、J=13.8、1.3Hz、1H）、2.13（dd、J=13.8、0.8Hz、
1H）、2.08-1.94（m、3H）、1.69（s、3H）、1.68-1.61（m、1H）、1.37（s、3H）；13C 
NMR（126MHz、CDCl3）δ178.8、175.5、141.9、136.5、131.3、128.1、127.4、115.5、47
.2、46.2、44.0、32.9、26.9、24.7 、9.8；IR（ニートフィルムNaCl）3070、2940、1678
、1448、1274、1144、726cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C17H22NO2[M+H]+についてのm/z計
算：272.1645、検出272.1655；[α]D25-105.6°（c 0.99、CHCl3、97%ee）。
【０２３４】
【化９０】
2014523427.tif 000238
【０２３５】
ベンゾイルラクタム9はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の8乃至10%E
t2O）により無色オイルとして単離した。60.3%収率。Rf=0.39（ヘキサン中の25%EtOAc）
；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.55-7.49（m、2H）、7.49-7.43（m、1H）、7.42-7.34（m
、2H）、5.32（d、J=1.7Hz、1H）、5.18（s、1H）、3.92（ddt、J=12.7、4.8、1.7Hz、1H
）、3.75-3.66（m、1H）、3.04（dd、J=14.5、1.0Hz、1H）、2.50（d、J=14.5Hz、1H）、
2.16（ddd、J=13.4、10.2、4.4Hz、1H）、2.12-1.98（m、2H）、1.86-1.77（m、1H）、1.
43（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ177.9、175.3、138.3、136.4、131.4、128.1
、127.4、117.1、47.0（2C）、44.2、32.8、26.3、19.7；IR（ニートフィルムNaCl）2944
、2872、1679、1628、1448、1386、1277、1151、894、726cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C1
6H19NO2Cl[M+H]+についてのm/z計算：292.1099、検出292.1102；[α]D25-91.4°（c 0.94
、CHCl3、95%ee）。
【０２３６】
【化９１】
2014523427.tif 000239
【０２３７】
ベンゾイルラクタム10はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の5乃至10%
Et2O）により無色オイルとして単離した。90.3%収率。Rf=0.35（ヘキサン中の35%Et2O）
；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.58-7.54（m、2H）、7.53-7.48（m、1H）、7.43-7.38（m
、2H）、5.78（dddd、J=17.1、10.2、7.8、7.0Hz、1H）、5.22-5.09（m、2H）、3.87（dd
、J=7.7、6.7Hz、2H）、2.36（dd、J=13.8、7.0Hz、1H）、2.24（dd、J=13.7、7.8Hz、1H
）、2.15（dt、J=12.9、7.6Hz、1H）、1.85（dt、J=13.1、6.7Hz、1H）、1.22（s、3H）
；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ178.6、170.8、134.4、133.0、131.8、128.8、127.7、119
.3、46.2、42.8、41.8、29.3、22.8；IR（ニートフィルムNaCl）3075、2974、2902、1742
、1674、1448、1377、1357、1306、1243、1156、921、860、731、694、656cm-1；HRMS（M
M：ESI-APCI）C15H18NO2[M+H]+についてのm/z計算：244.1332、検出244.1336；[α]D25-3
1.6°（c 1.04、CHCl3、98%ee）。
【０２３８】
【化９２】
2014523427.tif 000240
【０２３９】
ベンゾイルラクタム11はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の10乃至20
%Et2O）により無色オイルとして単離した。89.3%収率。Rf=0.24（ヘキサン中の20%Et2O）
；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.60-7.56（m、2H）、7.56-7.51（m、1H）、7.49-7.45（m
、2H）、7.42（ddt、J=7.8、6.7、1.0Hz、2H）、7.31（d、J=7.7Hz、2H）、5.83（dddd、
J=17.1、10.1、7.8、6.9Hz、1H）、5.28-5.10（m、2H）、3.70（dt、J=11.4、7.5Hz、1H
）、3.39（dt、J=11.4、6.9Hz、1H）、3.10（d、J=13.4Hz、1H）、2.76（d、J=13.5Hz、1
H）、2.48（dd、J=13.8、7.0Hz、1H）、2.32（dd、J=13.8、7.8Hz、1H）、2.05（t、J=7.
3Hz、2H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ177.1、170.5、140.9、134.2、132.3、131.9、1
30.7、129.4（q、JC-F=32.5Hz）、128.7、127.7、125.3（q、JC-F=3.7Hz）、124.1（q、J
C-F=272.2Hz）、120.1、51.3、43.0、41.9（2C）、25.2；IR（ニートフィルムNaCl）3080
、2977、2913、1738、1677、1325、1294、1244、1164、1121、1067、859、728、701、665
cm-1；HRMS（FAB）C22H21NO2F3[M+H]+についてのm/z計算：388.1524、検出388.1525；[α
]D25+78.3°（c 1.90、CHCl3、93%ee）。
【０２４０】
【化９３】
2014523427.tif 000241
【０２４１】
ベンゾイルラクタム12はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の10乃至20
%Et2O）により白色固形物として単離した。85.7%収率。Rf=0.35（ヘキサン中の35%Et2O）
；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.63-7.58（m、2H）、7.58-7.52（m、1H）、7.49-7.40（m
、2H）、5.87-5.73（m、1H）、5.32-5.20（m、2H）、4.00（ddd、J=11.5、7.7、6.5Hz、1
H）、3.90-3.80（m、1H）、2.81-2.70（m、1H）、2.62-2.48（m、1H）、2.46-2.27（m、2
H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ170.3、169.7（d、JC-F=3.1Hz）、133.4、132.4、129.
7（d、JC-F=7.1Hz）、129.0、127.9、121.0、97.0（d、JC-F=185.4Hz）、42.0（d、JC-F=
2.3 Hz）、38.4（d、JC-F=25.2Hz）、28.5（d、JC-F=22.6Hz）；IR（ニートフィルムNaCl
）3076、1760、1676、1365、1314、1253、1132、1058、1008、980、920、863、791、729c
m-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C14H15NO2F[M+H]+についてのm/z計算：248.1081、検出248.10
92；[α]D25-120.5°（c 1.11、CHCl3、98%ee）。
【０２４２】
【化９４】
2014523427.tif 000242
【０２４３】
反応は40℃にてMTBEで実行した。4-メトキシベンゾイルラクタム13はフラッシュクロマ
トグラフィー（SiO2、ヘキサン中の8%Et2O）により無色オイルとして単離した。83.2%収
率。Rf=0.48（ヘキサン中の25%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.56-7.48（m、2H）
、6.91-6.82（m、2H）、5.86-5.66（m、1H）、5.18-5.02（m、2H）、4.03（ddd、J=15.0
、8.0、2.4Hz、1H）、3.88（ddd、J=15.1、8.5、2.1Hz、1H）、3.83（s、3H）、2.50（dd
t、J=13.6、7.0、1.2Hz、1H）、2.35（ddt、J=13.7、7.6、1.1Hz、1H）、1.92-1.77（m、
4H）、1.77-1.62（m、2H）、1.31（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ182.3、174.7
、162.2、133.9、130.0、128.9、118.6、113.5、55.4、47.7、44.7、43.0、35.1、28.2、
25.0、23.4；IR（ニートフィルムNaCl）3074、2932、1673、1605、1511、1279、1255、11
68、1112、1025、837cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C18H24NO3[M+H]+についてのm/z計算：3
02.1751、検出302.1744；[α]D25-34.7°（c 0.75、CHCl3、93%ee）。
【０２４４】
【化９５】
2014523427.tif 000243
ベンゾイルラクタム14
【０２４５】
ベンゾイルラクタム14はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の10乃至20
%Et2O）により無色オイルとして単離した。91.4%収率。Rf=0.36（ヘキサン中の35%Et2O）
；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.55-7.52（m、2H）、7.52-7.47（m、1H）、7.42-7.37（m
、2H）、5.90（ddt、J=17.3、10.3、7.2Hz、1H）、5.26-5.10（m、2H）、4.12-3.95（m、
3H）、3.94-3.81（m、1H）、2.71（ddt、J=14.1、7.3、1.2Hz、1H）、2.47（ddt、J=14.1
、7.0、1.3Hz、1H）、1.48（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ174.3、173.1、135.7
、132.1、131.7、128.1、127.7、119.3、80.3、59.4、45.7、43.1、23.3；IR（ニートフ
ィルムNaCl）3075、2978、2894、1685、1448、1373、1283、1227、1111、1092、921、726
、694cm-1；HRMS（FAB）C15H18NO3[M+H]+についてのm/z計算：260.1287、検出260.1277；
[α]D25-72.1°（c 0.97、CHCl3、99%ee）。
【０２４６】
【化９６】
2014523427.tif 000244
ベンゾイルラクタム15
【０２４７】
ベンゾイルラクタム15はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の5乃至10%
EtOAc）により無色オイルとして単離した。88.8%収率。Rf=0.35（ヘキサン中の35%Et2O）
；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.62-7.57（m、2H）、7.53-7.47（m、1H）、7.44-7.37（m
、2H）、5.87-5.70（m、1H）、5.28-5.15（m、2H）、3.91（dddd、J=12.8、6.0、4.7、1.
4Hz、1H）、3.74（dddd、J=13.6、9.2、4.5、2.4Hz、1H）、2.86-2.60（m、2H）、2.33-2
.14（m、2H）、2.13-1.89（m、2H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ174.5、170.8（d、JC-
F=23.5Hz）、135.0、132.0、130.6（d、JC-F=6.5Hz）、128.3、128.0、120.4、93.9（d、
JC-F= 79.3Hz）、46.4、40.0（d、JC-F=23.6Hz）、32.1（d、JC-F=22.5Hz）、19.1（d、J
C-F=4.6Hz）；IR（ニートフィルムNaCl）3078、2956、1715、1687、1478、1449、1435、1
390、1288、1273、1175、1152、1000、930、725、694、662cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C
15H16NO2F[M+H]+についてのm/z計算：262.1238、検出262.1244；[α]D25-120.6°（c 1.0
9、CHCl3、99%ee）。
【０２４８】
【化９７】
2014523427.tif 000245
ベンゾイルグルタルイミド16 
【０２４９】
ベンゾイルグルタルイミド16はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の17
乃至25%EtOAc）により無色オイルとして単離した。81%の収率。Rf=0.21（ヘキサン中の25
%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.83（d、J=8.29Hz、2H）、7.63（t、J=7.45Hz、1
H）、7.48（dd、J=8.29、7.45Hz、2H）、5.77（dddd、J=17.4、10.2、7.4、7.0Hz、1H）
、5.22-5.16（m、2H）、2.87-2.77（m、2H）、2.59（DDT、J=13.8、7.0、1.0Hz、1H）、2
.40（ddt、J=13.8、7.4、1.0Hz、1H）、2.12（ddd、J=14.2、7.73、6.81Hz、1H）、1.85
（ddd、J=14.2、6.5、6.1Hz、1H）、1.37（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ176.6
、171.6、170.9、134.8、132.0、131.9、130.0、129.1、120.0、41.9、41.7、29.2、28.2
、22.8；IR（ニートフィルムNaCl）3077、2975、2935、1750、1713、1683、1450、1340、
1239、1198、981、776cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C16H18NO3[M+H]+についてのm/z計算：
272.1281、検出272.1281；[α]D25-31.3°（c 1.00、CHCl3、94%ee）。
【０２５０】
【化９８】
2014523427.tif 000246
【０２５１】
ベンゾイルグルタルイミド17はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の17
乃至25%EtOAc）により無色オイルとして単離した。86%の収率。Rf=0.24（ヘキサン中の25
%EtOAc）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.83（d、J=8.38Hz、2H）、7.64（t、J=7.46Hz、1
H）、7.48（dd、J=8.38、7.46Hz、2H）、5.75（dddd、J=17.2、10.2、7.7、7.0Hz、1H）
、5.20-5.15（m、2H）、2.86-2.76（m、2H）、2.60（ddt、J=14.0、7.0、1.1Hz、1H）、2
.37（ddt、J=14.0、7.7、1.1Hz、1H）、2.05（ddd、J=14.3、7.85、6.81Hz、1H）、1.97
（ddd、J=14.3、6.56、6.24Hz、1H）、1.87-1.75（m、2H）、0.97 （t、J=7.46、3H）；1
3C NMR（126MHz、CDCl3）δ175.9、171.6、171.0、134.8、132.4、131.9、130.0、129.0
、119.8、45.4、39.3、29.0、28.1、25.4、8.1；IR（ニートフィルムNaCl）3076、2974、
2940、2882、1750、1713、1683、1450、1340、1239、1195、1001、923、778cm-1；HRMS（
MM：ESI-APCI）C17H20NO3[M+H]+についてのm/z計算：286.1438、検出286.1432；[α]D25-
16.2°（c 1.00、CHCl3、96%ee）。
【０２５２】
【化９９】
2014523427.tif 000247
【０２５３】
アシルラクタム18はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の10乃至20%Et2
O）により無色オイルとして単離した。88.4%収率。Rf=0.40（ヘキサン中の35%Et2O）；1H
NMR（500MHz、CDCl3）δ7.32-7.17（m、3H）、7.17-7.09（m、2H）、5.77（dddd、J=17.
0、10.3、7.9、6.8Hz、1H）、5.19-5.05（m、2H）、3.60-3.48（m、1H）、3.44（dddd、J
=13.0、7.0、4.6、1.0Hz、1H）、3.27（d、J=13.3Hz、1H）、2.68（d、J=13.2Hz、1H）、
2.66-2.62（m、1H）、2.51（s、3H）、2.23（ddt、J=13.5、7.9、1.1Hz、1H）、1.90-1.6
1（m、3H）、1.57-1.38（m、1H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ178.0、174.2、137.1、1
33.2、130.4、128.3、126.8、119.2、49.7、45.1、44.8、44.5、29.0、27.6、19.6；IR（
ニートフィルムNaCl）3028、2941、1691、1367、1291、1247、111178、1131、1031、923c
m-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C17H22NO2[M+H]+についてのm/z計算：272.1645、検出272.164
6；[α]D25+11.4°（c 1.03、CHCl3、88%ee）。
【０２５４】
【化１００】
2014523427.tif 000248
【０２５５】
フェニルカルバマートラクタム19はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中
の10乃至20%Et2O）により無色オイルとして単離した。82.2%収率。Rf=0.39（ヘキサン中
の35%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.40-7.35（m、2H）、7.25-7.21（m、1H）、7.
20-7.15（m、2H）、5.79（dddd、J=16.7、10.4、7.8、7.0Hz、1H）、5.18-5.08（m、2H）
、3.89-3.82（m、1H）、3.78-3.70（m、1H）、2.55（ddt、J=13.6、7.0、1.2Hz、1H）、2
.33（ddt、J=13.6、7.8、1.1Hz、1H）、2.00-1.85（m、3H）、1.70-1.59（m、1H）、1.30
（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ177.3、153.8、150.8、133.3、129.3、125.9、1
21.5、118.9、48.2、45.0、44.1、33.0、25.3、19.6；IR（ニートフィルムNaCl）3074、2
939、2870、1783、1733、1718、1494、1299、1265、1203、1153、991、920cm-1；HRMS（M
M：ESI-APCI）C16H20NO3[M+H]+についてのm/z計算：274.1438、検出274.1444；[α]D25-8
1.6°（c 1.11、CHCl3、94%ee）。
【０２５６】
【化１０１】
2014523427.tif 000249
【０２５７】
ベンジルカルバマートラクタム20はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中
の10乃至30%Et2O）により無色オイルとして単離した。85.9%収率。Rf=0.41（ヘキサン中
の35%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.46-7.42（m、2H）、7.37（ddd、J=7.4、6.3
、1.5Hz、2H）、7.35-7.30（m、1H）、5.74（dddd、J=15.9、11.0、7.9、6.9Hz、1H）、5
.28（s、2H）、5.18-5.06（m、2H）、3.77-3.63（m、2H）、2.33（ddt、J=13.8、6.9、1.
2Hz、1H）、2.24（ddt、J=13.8、7.9、1.0Hz、1H）、2.03（ddd、J=12.9、8.1、6.9Hz、1
H）、1.74（ddd、J=13.2、7.7、5.9Hz、1H）、1.19（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3
）δ178.0、151.7、135.3、133.0、128.6、128.3、128.1、119.1、68.0、45.5、42.9、41
.7、29.5、22.6；IR（ニートフィルムNaCl）3066、2973、2930、2903、1789、1750、1719
、1456、1380、1363、1301、1217、1001、919、776、736cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C16
H20NO3[M+H]+についてのm/z計算：274.1438、検出274.1438；[α]D25-41.4°（c 1.02、C
HCl3、91%ee）。
【０２５８】
【化１０２】
2014523427.tif 000250
【０２５９】
4-フェニルベンゾイルラクタム21はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ペンタン中
の10乃至15%Et2O）により無色オイルとして単離した。84.6%収率。Rf=0.43（ヘキサン中
の35%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.64-7.57（m、6H）、7.45（ddd、J=7.8、6.7
、1.1Hz、2H）、7.40-7.34（m、1H）、5.84-5.70（m、1H）、5.20-5.09（m、2H）、3.91-
3.82（m、1H）、3.74（ddd、J=12.1、7.4、5.7Hz、1H）、2.59（ddd、J=13.7、7.0、1.3H
z、1H）、2.32（ddt、J=13.7、7.7、1.2Hz、1H）、2.10-1.91（m、3H）、1.77-1.64（m、
1H）、1.34（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ179.1、175.1、144.2、140.2、135.1
、133.3、128.8、128.1、127.8、127.2、126.9、119.0、47.2、44.0、43.3、33.3、25.2
、19.5；IR（ニートフィルムNaCl）3073、2938、2869、1677、1607、1478、1383、1295、
1279、1145、922、849、743、698cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C22H24NO2 [M+H]+について
のm/z計算：334.1802、検出334.1812；[α]D25-82.6°（c 0.75、CHCl3、99%ee）。
【０２６０】
【化１０３】
2014523427.tif 000251
【０２６１】
1-ナフトイルラクタム22はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の10乃至
20%Et2O）により白色固形物として単離した。86.3%収率。Rf=0.42（ヘキサン中の35%Et2O
）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ8.03-7.97（m、1H）、7.90-7.83（m、2H）、7.55-7.46（
m、2H）、7.42（dd、J=8.1、7.1Hz、1H）、7.37（dd、J=7.1、1.3Hz、1H）、5.64（dddd
、J=17.2、10.2、7.6、7.1Hz、1H）、5.16-4.97（m、2H）、4.05（dddd、J=12.8、6.3、5
.2、1.3Hz、1H）、3.95-3.82（m、1H）、2.43（ddt、J=13.7、7.1、1.2Hz、1H）、2.19（
ddt、J=13.7、7.6、1.1Hz、1H）、2.11-1.99（m、2H）、1.99-1.91（m、1H）、1.73-1.64
（m、1H）、1.18（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ178.5、174.3、135.8、133.6、
133.1、130.0、129.8、128.4、126.9、126.2、124.9、124.5、123.3、118.9、46.4、44.1
、43.3、33.2、24.8、19.5；IR（ニートフィルムNaCl）3062、2937、2869、1702、1677、
1381、1295、1251、1147、923、781cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C20H22NO2[M+H]+につい
てのm/z計算：308.1645、検出308.1648；[α]D25-102.3°（c 1.12、CHCl3、99%ee）。
【０２６２】
【化１０４】
2014523427.tif 000252
2-ナフトイルラクタム23
【０２６３】
2-ナフトイルラクタム23はフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の10乃至
20%Et2O）により無色オイルとして単離した。82.1%収率。Rf=0.42（ヘキサン中の35% Et2
O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ8.10（dd、J=1.8、0.8Hz、1H）、7.93-7.76（m、3H）、
7.63-7.43（m、3H）、5.87-5.67（m、1H）、5.21-5.06（m、2H）、3.95-3.84（m、1H）、
3.84-3.72（m、1H）、2.58（ddt、J=13.8、7.1、1.2Hz、1H）、2.33（ddt、J=13.7、7.6
、1.1Hz、1H）、2.12-1.89（m、3H）、1.71（ddt、J=10.9、4.9、4.3、2.4Hz、1H）、1.3
4（s、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ179.0、175.3、134.6、133.7、133.3、132.5、
128.9、128.1、127.7（2C）、127.5、126.4、124.1、118.9、47.2、44.0、43.3、33.3、2
5.1、19.5；IR（ニートフィルムNaCl）3059、2938、2869、1677、1467、1383、1293、123
4、1165、1139、923、862、822、780、762cm-1；HRMS（FAB）C20H22NO2[M+H]+についての
m/z計算：308.1650、検出308.1638；[α]D25-257.4°（c 0.92、CHCl3、97%ee）。
【０２６４】
ベンゾイルラクタム3の種々の誘導体への転換のための手順
【０２６５】
ベンゾイルラクタム3化合物を、下記の（およびベンゾイルラクタム3の反応スキーム1
および2に描く）反応を介して種々の誘導体に変換した。
【化１０５】
2014523427.tif 000253
【０２６６】
ピペリジン-2-オン24
【０２６７】
MeOH（188mL）中のラクタム3（2.00g、7.37mmol、1.00当量）の溶液に、H2O（75mL）中
のLiOH・H2Oの（464mg、11.1mmol、1.50当量）の溶液を加えた。20時間後、反応混合物を
減圧下に濃縮し、そして飽和させたNaHCO3水溶液（100mL）およびEtOAc（75mL）で希釈し
た。相を分け、そして水性相をEtOAc（4×75mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン
（2×30mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、そして減圧下に濃縮した。得られる
オイルを、フラッシュクロマトグラフィー（3×25cmのSiO2、ヘキサン中の40乃至60%EtOA
c）によって無色オイル（1.18g、96%収率）として既知ラクタム24を提供するするために
精製した。Jakubecら、「Cyclic Imine Nitro-Mannich / Lactamization Cascades: A Di
rect Stereoselective Synthesis of Multicyclic Piperidinone Derivatives」、Org. L
ett.、10、4267-4270（2008）を参照し、その全体の内容を参照することによって組み込
む。Rf=0.21（ヘキサン中の50%Et2O）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ6.05（Br s、1H）、5
.88-5.66（m、1H）、5.12-4.95（m、2H）、3.25（td、J=5.8、1.9Hz、2H）、2.48（ddt、
J=13.6、6.7、1.3Hz、1H）、2.18（ddt、J=13.6、8.1、1.0Hz、1H）、1.87-1.62（m、5H
）、1.49（dq、J=13.5、7.4Hz、1H）、0.89（t、J=7.5Hz、3H）；[α]D25-13.7°（c 0.5
7、CHCl3、99%ee）。
【０２６８】
ピペリジン25
【０２６９】
エーテル（14.9mL）中のピペリジン-2-オン24（250mg、1.49mmol、1.00当量）の溶液に
、リチウムアルミニウム水素化合物（170mg、4.48mmol、3.0当量）を加えた（注意点：ガ
ス発生および発熱）。5分間周囲温度でかき混ぜた後、反応混合物を36時間還流させるた
めに加熱し、冷却（0℃）し、そして飽和させた水性K2CO3でクエンチした（20mL、注意点
：ガス発生および発熱）。相を分け、そして水相をEt2Oで抽出した（4×75mL）。組み合
わせた有機相を、ブライン（2×30mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、そして無
色オイルとしてピペリジン23（206mg、90%収率）を提供するために減圧下に濃縮した。Rf
=0.29（DCM中の20%MeOH）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ5.76（ddt、J=16.4、10.6、7.5Hz
、1H）、5.10-4.96（m、2H）、2.81-2.68（m、2H）、2.53（dd、J=13.0、20.0Hz、2H）、
2.06（d、J=7.5Hz、2H）、2.02（Br s、1H）、1.55-1.42（m、2H）、1.40-1.30（m、2H）
、1.32（q、J=7.5Hz、2H）、0.80（t、J=7.6Hz、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ134.
6、116.9、55.1、47.0、39.2、34.9、33.6、27.7、22.4、7.1；IR（ニートフィルムNaCl
）3298、3073、2963、2931、2853、2799、1638、1462、1125、996、911cm-1；HRMS（MM：
ESI-APCI）C10H20N[M+H]+についてのm/z計算：154.1590、検出154.1590；[α]D25-7.5°
（c 0.80、MeOH、96%ee）。
【０２７０】
【化１０６】
2014523427.tif 000254
【０２７１】
アルコールSI28
【０２７２】
Moss（モス）ら、「Catalytic enantio- and diastereoselective alkylations with c
yclic sulfamidates（環状スルフアミデートでの触媒によるエナンチオマー選択性および
ジアステレオ選択的アルキル化）」、Angew. Chem. Int. Ed.、第49巻、第568-571頁（20
10年）を参照し、その全体の内容を参照することによって組み込む。ベンゾイルラクタム
3 （291mg、1.07mmol、1.00当量）およびCCl4（4.3mL）中のNaIO4（915mg、4.28mmol、4.
00当量）、MeCN（4.3mL）、およびH2O（6.5mL）の活発にかき混ぜた混合物に、RuCl3・H2
O（11.0mg、0.053mmol、0.05当量）を加えた。28時間後、反応混合物を半飽和させたブラ
イン（30mL）で希釈し、そしてDCM（5×25mL）で抽出した。組み合わせた有機物を、半飽
和させたブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして減圧下に濃縮した。得られる残留
物をEt2O（30mL）中に懸濁させ、そしてセライトのパッドを通してろ過した。セライトの
パッドはEt2O（2×15mL）で洗浄し、組み合わせたろ液を減圧下に濃縮した。この粗製残
留物をさらに精製することなく次のステップで用いた。
【０２７３】
室温浴からの冷却によって、上記の残余をTHF（19mL）中に溶解させ、そして次にリチ
ウムアルミニウム水素化合物（487mg、12.9mmol、12.0当量）によって処理した（注意点
：ガス発生および発熱）。反応混合物を12時間周囲温度でかき混ぜ、そして次に追加の12
時間40℃まで暖めた。次いで、反応混合物を冷却し（0℃）およびブラインで滴下処理し
た（20mL、注意点：ガス発生および発熱）。ガス発生が終わったら反応混合物を、半飽和
させたブライン（20mL）およびEtOAc（20mL）で希釈した。相を分け、そして水相をEtOAc
（5×50mL）で抽出した。組み合わせた有機相を、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、そして減
圧下に濃縮した。得られるオイルはフラッシュクロマトグラフィー（3×12cmのSiO2、ヘ
キサン中の35乃至70%EtOAc）によって無色オイル（162mg、2つのステップについて61%収
率）としてアルコールSI28を提供するために精製した。Rf=0.36（ヘキサン中の75%EtOAc
）；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.35-7.24（m、5H）、3.80-3.72（m、1H）、3.71-3.60（
m、2H）、3.31（Br s、1H）、2.85-2.70（Br s、2H）、2.00-1.70（Br s、4H）、1.66-1.
45（m、3H）、1.35-1.10（m、3H）、0.81（t、J=7.5Hz、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3
）δZ129.5、128.4、127.4、63.9、63.4、59.4、52.9、39.9、35.9、35.1、33.4、22.4、
7.5；IR（ニートフィルムNaCl）3345（Br）、2933、2793、1453、1350、1115、1040、102
8、739cm-1；HRMS（MM：ESI-APCI）C16H26NO[M+H]+についてのm/z計算：248.2009、検出2
48.2016。
【０２７４】
アルコールSI29
【０２７５】
MeOH（15mL）中のアルコールSI28（162.3mg、0.656mmol、1.00当量）および20%Pd(OH)2
/C（50mg）の混合物を、3.5時間H2雰囲気下でかき混ぜた。反応混合物をセライトのパッ
ドを通してろ過した。セライトのパッドはMeOH（2×15mL）で洗浄し、そして組み合わせ
たろ液は減圧下に濃縮した。この粗製残留物はさらに精製することなく次のステップで使
用した。
【０２７６】
THF（10mL）中の上記残余の溶液に、Boc2O（150mg、0.689mmol、1.05当量）を加えた。
24時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下に濃縮し、そしてDCM（20mL）および飽和させ
た水性NaHCO3（20mL）の間で分配した。有機層を、乾燥（Na2SO4）し、ろ過し、そして減
圧下に濃縮した。得られるオイルはフラッシュクロマトグラフィー（2×20cmのSiO2、ヘ
キサン中の15乃至35%EtOAc）により無色オイルとしてアルコールSI29（130mg、2つのステ
ップについて77%収率）を提供するために精製した。Rf=0.34（ヘキサン中の35%EtOAc）；
1H NMR（500MHz、CDCl3）δ3.74-3.60（m、2H）、3.48（Br s、1H）、3.31（Br s、1H）
、3.20（Br s、1H）、2.96（Br s、1H）、2.16（Br s、1H）、1.66-1.55（m、1H）、1.55
-1.42（m、3H）、1.44（s、9H）、1.40-1.27（m、2H）、1.25-1.15（m、1H）、0.83（t、
J=7.5Hz、3H）；13C NMR（126MHz、CDCl3）δ155.2、79.4、58.7、52.5、44.5、36.1、35
.3、34.6、28.4、27.6、21.2、7.4；IR（ニートフィルムNaCl）3439（br）、2967、2934
、2861、1693、1670、1429、1365、1275、1248、1162、1045、865、767cm-1；HRMS（MM：
ESI-APCI）C14H28NO3[M+H]+についてのm/z計算：258.2064、検出258.2069；[α]D25-7.0
°（c 1.13、CHCl3、96%ee）。
【０２７７】
テーブル4：上記例についてのエナンチオマー過剰率の決定のための方法
【０２７８】
下記のテーブルにおいて、HPLCは高性能液体クロマトグラフィーに言及し、そしてSFC
は超臨界流体クロマトグラフィーに言及する。また、ChiralPak（キラルパック）およびC
hiralcel（キラルセル）は、カラム樹脂（即ち、固定相）が得られたそれらの会社に言及
し、会社名の後に現れるレタリングは使用される特定の材料を参照する。
【０２７９】
【表４−１】
2014523427.tif 000255
【表４−２】
2014523427.tif 000256
【表４−３】
2014523427.tif 000257
【０２８０】
ピペラジノンの例
【０２８１】
いくつかの模範的なピペラジノンビルディングブロックを、下記の反応スキームに従っ
て調製した。
【０２８２】
ピペラジノンビルディングブロック化合物2の調製
【０２８３】
ピペラジノンビルディングブロック化合物2は、以下のピペラジノン反応スキーム1に従
って以下の反応細目により調製した。
【化１０７】
2014523427.tif 000258
【０２８４】
上記ピペラジノン反応スキーム1に従い、窒素充填グローブボックスにおいて、オーブ
ン乾燥した2ドラムバイアルに、Pd2dba3（21.3mg、0.023ミリモル、0.05当量）、(S)-(CF
3)3-t-Bu-PHOX（34.3mg、0.058ミリモル、0.125当量）、トルエン（10mL）、および磁性
スターバーを投入した。バイアルを30分間、周囲グローブボックス温度（〜28℃）で撹拌
し、そして1（182mg、0.464ミリモル、1.00当量）をトルエン中の溶液（5mL）として添加
した。バイアルを密閉し、そして40℃に加熱した。17時間後、出発物質の完全な消費を、
比色変化（ライトグリーンからレッド-オレンジへ）により観察し、そしてSiO2上の薄層
クロマトグラフィーによって確認した。反応混合物をグローブボックスから取り出し、減
圧下に濃縮し、そしてペールイエローオイルとしてピペラジノン2（145mg、0.413ミリモ
ル、89％収率）を提供するために、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、4：1のヘキサ
ン：酢酸エチル）により精製した；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.57-7.55（m、2H）、7.5
0-7.47（m、1H）、7.42-7.26（m、7H）、6.10-6.02（m、1H）、5.19-5.13（m、2H）、4.0
2（d、J=13.5Hz、1H）、3.89-3.86（m、1H）、3.62-3.57（m、1H）、3.42（d、J=13.5Hz
、1H）、2.91-2.79（m、3H）、2.66-2.62（m、1H）、1.41（s、3H）。
【０２８５】
ピペラジノンビルディングブロック化合物4の調製
【０２８６】
ピペラジノンビルディングブロック化合物4は、以下のピペラジノン反応スキーム2に従
い以下の反応細目により調製した。
【化１０８】
2014523427.tif 000259
【０２８７】
ピペラジノン反応スキーム2に従い、窒素充填グローブボックス中で、オーブン乾燥し
た2ドラムバイアルに、Pd2dba3（22.9mg、0.025ミリモル、0.05当量）、(S)-(CF3)3-t-Bu
-PHOX（37.0mg、0.063ミリモル、0.125当量）、トルエン（10mL）、および磁性スターバ
ーを投入した。バイアルを30分間、周囲グローブボックス温度（〜28℃）で撹拌し、そし
て3（203mg、0.50ミリモル、1.00当量）をトルエン中の溶液（5mL）として添加した。バ
イアルを密閉し、そして40℃に加熱した。7時間後、出発物質の完全な消費を、比色変化
（ライトグリーンからレッド-オレンジへ）により観察し、そしてSiO2上の薄層クロマト
グラフィーによって確認した。反応混合物をグローブボックスから取り出し、減圧下に濃
縮し、そしてペールイエローオイルとしてピペラジノン4（161mg、0.445ミリモル、89％
収率）を提供するために、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、4：1のヘキサン：酢酸
エチル）により精製した；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.57-7.51（m、3H）、7.46-7.40（
m、7H）、5.89-5.81（m、1H）、5.26-5.18（m、2H）、4.16-4.12（m、1H）、3.82-3.69（
m、2H）、3.63-3.50（m、2H）、2.90-2.85（m、1H）、1.99（s、3H）。
【０２８８】
ピペラジノンビルディングブロック化合物6の調製
【０２８９】
ピペラジノンビルディングブロック化合物6は、以下のピペラジノン反応スキーム3に従
い以下の反応細目により調製した。
【化１０９】
2014523427.tif 000260
【０２９０】
ピペラジノン反応スキーム3に従い、窒素充填グローブボックス中で、オーブン乾燥し
た2ドラムバイアルに、Pd2dba3（1.7mg、0.002ミリモル、0.05当量）、(S)-(CF3)3-t-Bu-
PHOX（2.5mg、0.0047ミリモル、0.125当量）、トルエン（0.5mL）、および磁性スターバ
ーを投入した。バイアルを30分間、周囲グローブボックス温度（〜28℃）で撹拌し、そし
て5（15.5mg、0.038ミリモル、1.00当量）をトルエン中の溶液（0.5mL）として添加した
。バイアルを密閉し、そして40℃に加熱した。18時間後、出発物質の完全な消費を、比色
変化（ライトグリーンからレッド-オレンジへ）により観察し、そしてSiO2上の薄層クロ
マトグラフィーによって確認した。反応混合物をグローブボックスから取り出し、減圧下
に濃縮し、そしてペールイエローオイルとしてピペラジノン6（12.5mg、0.033ミリモル、
87％収率）を提供するために、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、4：1のヘキサン：
酢酸エチル）により精製した；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.66-7.58（m、2H）、7.42-7.
26（m、5H）、6.90-6.86（m、2H）、5.63（ddt、 J=17.0、10.3、7.0Hz、1H）、5.19-5.1
2（m、2H）、4.02（d、J=13.7Hz、2H）、3.85（s、3H）、3.83-3.77（m、1H）、3.62-3.5
3（m、1H）、3.41（d、J=13.7Hz、2H）、2.91-2.79（m、3H）、2.66-2.59（m 1H）、1.45
（s、3H）。
【０２９１】
追加の例
【０２９２】
いくつかの追加のビルディングブロック化合物は以下の反応スキームに従って調製した
。
【０２９３】
非環式ビルディングブロック化合物2の調製
【０２９４】
非環式ビルディングブロック化合物2は、以下の非環式反応スキームに従って非環式基
質化合物1から調製した。
【化１１０】
2014523427.tif 000261
【０２９５】
上記の非環式反応スキームに従い、窒素充填グローブボックス中で、オーブン乾燥した
20mLのバイアルに、Pd2pmdba3（27.4mg、0.025ミリモル、0.05当量）、(S)-(CF3)3-t-Bu-
PHOX（37.0mg、0.0625ミリモル、0.125当量）、トルエン（13mL）、および磁性スターバ
ーを投入した。バイアルを30分間、周囲グローブボックス温度（〜28℃）で撹拌し、そし
て1（144.6mg、0.50ミリモル、1.00当量）をトルエン中の溶液（2mL）として添加した。
バイアルを密閉し、そして40℃に加熱した。37時間後、出発物質の完全な消費を、比色変
化（ライトグリーンからレッド-オレンジへ）により観察し、そしてSiO2上の薄層クロマ
トグラフィーによって確認した。反応混合物をグローブボックスから取り出し、減圧下に
濃縮し、そしてペールイエローオイルとしてイミド2（66.2mg、0.013ミリモル、53.9％収
率）を提供するために、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、3×25cm、19：1→14：1
→9：1のヘキサン：ジエチルエーテル）により精製した；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.6
8-7.52（m、3H）、7.52-7.43（m、2H）、5.70（ddt、J=17.2、10..2Hz、1H）、2.28-2.18
（m、1、7.1Hz、1H）、5.09-4.97（m、2H）、3.19（s、3H）、2.99（tt、J=7.6、6.0Hz、
1H）、2.40（dtt、J=13.9、7.5、11H）、1.72（dp、J=13.4、7.5Hz、1H）、1.60-1.47（m
、1H）、0.88（t、J=7.4Hz、3H）。
【０２９６】
ラクトンビルディングブロック化合物4の調製
【０２９７】
ラクトンビルディングブロック化合物4は、以下のラクトン反応スキームに従ってラク
トン基質化合物3から調製した。
【化１１１】
2014523427.tif 000262
【０２９８】
上記の、ラクトン反応スキームに従い、窒素充填グローブボックス中で、オーブン乾燥
した20mLのバイアルに、Pd2dba3（27.4mg、0.025ミリモル、0.05当量）、(S)-t-Bu-PHOX
（24.2mg、0.0625ミリモル、0.125当量）、トルエン（13mL）、および磁性スターバーを
投入した。バイアルを30分間、周囲グローブボックス温度（〜28℃）で撹拌し、そして3
（99.0mg、0.50ミリモル、1.00当量）をトルエン中の溶液（2mL）として添加した。バイ
アルを密閉し、そして40℃に加熱した。30時間後、出発物質の完全な消費は、比色変化（
ライトグリーンからレッド-オレンジへ）により観察し、そしてSiO2上の薄層クロマトグ
ラフィーによって確認した。反応混合物をグローブボックスから取り出し、減圧下に濃縮
し、そして10mLのTHF中に溶解した。溶液を氷水浴により0 ℃に冷却し、そしてLiBH4（TH
F中の1.0mLの2.0M溶液、2.0ミリモル、4当量）を添加した。30分間撹拌した後、LiBH4の1
.0mLのTHF中2.0M溶液、2.0ミリモル、4当量）の追加負荷を加えた。追加の40分間の撹拌
の後、反応液が室温（〜21℃）にまで温められるのを可能にするために、氷水浴を除去し
た。より一層多くの時間室温で撹拌した後、SiO2上の薄層クロマトグラフィーによって観
察されるように反応を完了させた。反応混合物を水および酢酸エチルの混合物中に注いだ
。HClの1.0M水中溶液を緩徐に加えた。水相を酢酸エチルで5回抽出した。合わせた有機層
をブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。ペールイエローオイルとしてジオール4
（77.1mg、0.049ミリモル、97.4％収率）を提供するために、フラッシュクロマトグラフ
ィー（SiO2、1.5×20cm、19：1→7：3→1：1→7：3のヘキサン：ジエチルエーテル）によ
り精製した；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ5.84（ddt、J=16.4、10.5、7.5Hz、1H）、5.11-
5.02（m、2H）、4.12（q、J=7.1Hz、1H）、3.69-3.51（m、2H）、3.37（d、J=0.8Hz、2H
）、2.08-1.92（m、3H）、1.62-1.42（m、2H）、1.42-1.18（m、2H）、0.86（s、3H）。
【０２９９】
イミドビルディングブロック化合物6の調製
【０３００】
イミドビルディングブロック化合物6は、以下のイミド反応スキームに従ってイミド基
質化合物6から調製した。
【化１１２】
2014523427.tif 000263
【０３０１】
イミド反応スキームに従い、上記のように、窒素充填グローブボックス中で、オーブン
乾燥した2ドラムバイアルに、Pd2pmdba3（5.0mg、0.005ミリモル、0.05当量）、(S)-(CF3
)3-t-Bu-PHOX（7.7mg、0.013ミリモル、0.125当量）、トルエン（3mL）、および磁性スタ
ーバーを投入した。バイアルを30分間、周囲グローブボックス温度（〜28℃）で撹拌し、
そして5（33mg、0.10ミリモル、1.00当量）をトルエン中の溶液（0.3mL）として添加した
。バイアルを密閉し、そして40℃に加熱した。5日後、出発物質の完全な消費は、比色変
化（ライトグリーンからレッド-オレンジへ）により観察し、そしてSiO2上の薄層クロマ
トグラフィーによって確認した。反応混合物をグローブボックスから取り出し、減圧下に
濃縮し、そしてペールイエローオイルとしてイミド6（23mg、0.08ミリモル、80％収率）
を提供するために、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、4：1のヘキサン：酢酸エチル
）により精製した；1H NMR（500MHz、CDCl3）δ7.55-7.47（m、2H）、7.36（dd、J=5.0、
2.0Hz、3H）、5.63（ddt、J=17.3、10.3、7.4Hz、1H）、5.15- 5.06（m、2H）、4.99（s
、2H）、2.80-2.65（m、2H）、2.45（ddt、J=14.2、7.0、1.3Hz、1H）、2.26（ddt、J=14
.0、8.0、1.1Hz、1H）、1.84-1.63（m、3H）、0.86（t、J=7.5Hz、3H）。
【０３０２】
本発明の一定の模範的な実施形態を例示し、および説明したが、この技術の通常の技量
の者は、以下の請求の範囲によって規定されるように、様々な修正および変化が、本発明
の精神および範囲から離れることなく、これらの説明した実施形態に対して行うことがで
きることを理解するであろう。
【国際調査報告】
2014523427.tif 000264
2014523427.tif 000265