(57)【要約】  ３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オンの結晶形化合物を調製する方法であって、一種以上の溶媒中３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オン及びフマル酸を反応させる工程を含んでなり、少なくとも一種の溶媒が、３〜６の炭素原子数を有する溶媒であり、前記溶媒が、ハロゲン化されておらず、４〜２５の範囲の誘電率εを有することを特徴とする方法を記載する。本発明の方法は、３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オン及びフマル酸を含む共結晶を得ることができるようにする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オンの結晶形化合物を調製する方法であって、一種以上の溶媒中３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オンをフマル酸と反応させる工程を含んでなり、少なくとも一種の溶媒が、３〜６の炭素原子数を有する溶媒であり、前記溶媒が、ハロゲン化されておらず、４〜２５の範囲の誘電率εを有することを特徴とする方法。
【請求項２】
３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オンをフマル酸と約２：１のモル比で反応させることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
少なくとも一種の溶媒が、ジエチルエーテル、ｔ-ブチル-メチル-エーテル（ＭＴＢＥ）、１,２-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル、４-メチル-２-ペンタノン、２-メトキシエタノール、２-ブタノール、２-メチル-１-プロパノール、２-プロパノール、２-ブタノン、１-プロパノール、１-ブタノール及びアセトンよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも一種の反応溶媒が、ｔ-ブチル-メチル-エーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１-ブタノール及びアセトンよりなる群から選択されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記結晶形化合物の収率が７０％〜９９％の範囲であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
フマル酸のｍｍｏｌ当たりの溶媒体積の比が２〜１３の範囲、好ましくは２．８〜１２．２の範囲で、ＢＴＧ１６４０とフマル酸間の反応を行うことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項７】
溶媒の還流条件下で、透明な溶液が得られるまで、フマル酸を加えることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
フマル酸及びＢＴＧ１６４０を含有する溶液を室温から−２５℃までの範囲の温度にて３〜２４時間冷却することを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
少なくとも一種の反応溶媒がメチル-ｔ-ブチル-エーテル（ＭＴＢＥ）又は１-ブタノールである場合、室温でさえも収率が７０％より高いことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
フマル酸及び３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オンを含む共結晶。
【請求項１１】
前記共結晶が、回折度合い（±０．２°２θ）で表される特性ピークを５．７９、９．８９、１０．９３、１７．２７、１９．５０及び２２．２３±０．２°２θに有するＸ線粉末ディフラクトグラムを示すことを特徴とする請求項１０に記載の共結晶。
【請求項１２】
前記共結晶が、回折度合い（±０．２°２θ）で表された、以下に示すピークを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを示すことを特徴とする請求項１０に記載の共結晶： 
【表１】
2011518803.tif 000006
【請求項１３】
図１に示すＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする請求項１０に記載の共結晶。
【請求項１４】
単斜晶系空間群がＰ２１／ｃで、単位格子寸法がａ＝１０．９３６１（６）Å、ｂ＝９．５０７３（６）Å、ｃ＝３１．２０９（２）Å、アルファ＝９０°、ベータ＝９３．８４３０（１０）°、ガンマ＝９０°で、体積が３２３７．６（３）Ａ３であることを特徴とする請求項１０に記載の共結晶。
【請求項１５】
図２に示す単結晶に関するＸ線ディフラクトグラフィーから求めた実験的ディフラクトグラムを有することを特徴とする請求項１４に記載の共結晶。
【請求項１６】
請求項１０〜１５のいずれかに記載の共結晶と、薬剤的に許容できるキャリヤーとを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】
薬剤として使用するためのフマル酸及び３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オンを含む共結晶。
【請求項１８】
気分障害、不安障害、うつ病若しくは痙攣状態の治療、学習能力の改善、健忘症の回復、又は薬剤及び薬物からの禁断症候群の解決で使用するためのフマル酸及び３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オンを含む共結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式：
【化１】
2011518803.tif 000002
の３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オンの結晶形化合物をその全ての立体化学的配置で調製する方法と、前記方法によって得られる３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オン及びフマル酸を含む共結晶と、気分障害、不安障害、うつ病、痙攣状態の治療、学習能力の改善、健忘症の回復、薬剤及び薬物からの禁断症候群の解決におけるその使用とに関係するものである。
【背景技術】
【０００２】
化合物rel-(３Ｒ,３ａＳ,７ａＳ)-３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オンは、ＢＴＧ１６４０としても知られており、国際特許出願ＷＯ９３／１７００４（特許文献１）に記載されており、向精神薬の新しいファミリーに属している。
【０００３】
この文献によれば、化合物ＢＴＧ１６４０は、黄色油として調製され、その後、塩酸塩として塩化される。
【０００４】
前記調製は、塩酸塩を形成するために油状の遊離塩基を使用することを含んでおり、医薬品グレードの塩を得るために複雑な結晶化及び精製段階を必要とする。
【０００５】
従って、調製するのが容易であり、即ち困難で長期にわたる結晶化を必要とせず、それ故に産業レベルまで容易にスケールアップできる結晶形態のＢＴＧ１６４０化合物を依然として必要としている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ９３／１７００４
【発明の概要】
【０００７】
従って、本発明の目的は、産業的に拡張可能な方法の必要性に対応する結晶形態の化合物ＢＴＧ１６４０を提供することにある。
【０００８】
ＢＴＧ１６４０の塩酸塩は、調製上の問題を有するだけでなく、３０℃を超える温度では不安定であるため、本発明の発明者らは、ＢＴＧ１６４０塩酸塩に代わる製剤に注意を向けてきた。
【０００９】
それ故に、上述の目的は、フマル酸の選択及び一種又は複数種の反応溶媒の選択によって達成された。
【００１０】
従って、本発明は、３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オンの結晶形化合物を調製する方法に関係するものであり、該方法は、一種以上の溶媒中で３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オンをフマル酸と反応させる工程を含み、ここで、少なくとも一種の溶媒は、３〜６の炭素原子数を有する溶媒であり、前記溶媒は、ハロゲン化されておらず、４〜２５の範囲の誘電率εを有する。
【００１１】
好ましい態様において、本発明は、３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オンの結晶形化合物を調製する方法であって、一種以上の溶媒中３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オンをフマル酸と２：１のモル比で反応させる工程を含んでなり、少なくとも一種の溶媒が、３〜６の炭素原子数を有する溶媒であり、前記溶媒が、ハロゲン化されておらず、４〜２５の範囲の誘電率εを有することを特徴とする方法に関係するものである。
【００１２】
驚くべきことに、本発明の発明者らは、本発明の方法によって得られるＢＴＧ１６４０の結晶形化合物が共結晶であることを見出した。
【００１３】
従って、本発明の他の態様は、３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オン及びフマル酸を含む共結晶に関係するものである。
【００１４】
本発明の更なる態様においては、３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オン及びフマル酸を含む共結晶を薬剤として使用する。
【００１５】
本発明の更なる態様においては、３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オン及びフマル酸を含む共結晶を、気分障害、不安障害、うつ病、痙攣状態を治療するための薬剤の製造と、学習能力の改善と、健忘症の回復と、薬剤及び薬物からの禁断症候群の解決に使用する。
【００１６】
本発明の特徴及び利点は、以下に示す詳細な説明と、添付の図面とから明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明の３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オン及びフマル酸の共結晶についての観測された実験的Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示す。
【図２】本発明の３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オン及びフマル酸の共結晶の単結晶に関するＸ線ディフラクトグラフィーから得られる情報から計算された実験的ディフラクトグラムを示す。
【図３】図２に示す計算された実験的ディフラクトグラムの特性ピークの一覧を含む表を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
従って、本発明は、３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オンの結晶形化合物を調製する方法に関係するものであり、該方法は、一種以上の溶媒中で３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オンをフマル酸と反応させる工程を含み、ここで、少なくとも一種の溶媒は、３〜６の炭素原子数を有する溶媒であり、前記溶媒は、ハロゲン化されておらず、４〜２５の範囲の誘電率εを有する。
【００１９】
３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オンとフマル酸間の反応は、一種以上の溶媒の存在下で起こる。この点において、本発明の発明者らは、産業上のスケールアップに適切な方法を用いて、特定の物理的特性及び構造的特性に従い少なくとも一種の反応溶媒を選択することにより、結晶形態の化合物が得られたのが分かった。
【００２０】
それ故に、前記反応溶媒は、非ハロゲン化溶媒であり、炭素原子の数が３〜６であり、誘電率εが４〜２５の範囲である。
【００２１】
本発明の少なくとも一種の溶媒は、ジエチルエーテル、ｔ-ブチル-メチル-エーテル（ＭＴＢＥ）、１,２-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル、４-メチル-２-ペンタノン、２-メトキシエタノール、２-ブタノール、２-メチル-１-プロパノール、２-プロパノール、２-ブタノン、１-プロパノール、１-ブタノール及びアセトンよりなる群から選択されることが好ましい。
【００２２】
本発明の最も好ましい実施態様においては、少なくとも一種の反応溶媒が、ｔ-ブチル-メチル-エーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１-ブタノール及びアセトンよりなる群から選択される。前記実施態様において、有利には、結晶形化合物の収率が７０％〜９９％の範囲である。
【００２３】
有利には、ｔ-ブチル-メチル-エーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１-ブタノール及びアセトンよりなる群から選択される本発明の少なくとも一種の溶媒を用いることによって、ＢＴＧ１６４０とフマル酸間の反応を、明らかに適度な溶媒量で、即ち反応するフマル酸のｍｍｏｌ当たりの溶媒体積の比が２〜１３の範囲、好ましくは２．８〜１２．２の範囲で行うことができる。
【００２４】
好ましい態様において、本発明は、３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オンの結晶形化合物を調製する方法であって、一種以上の溶媒中３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オンをフマル酸と２：１のモル比で反応させる工程を含んでなり、少なくとも一種の溶媒が、３〜６の炭素原子数を有する溶媒であり、前記溶媒が、ハロゲン化されておらず、４〜２５の範囲の誘電率εを有することを特徴とする方法に関係するものである。
【００２５】
それ故に、本発明の方法においては、フマル酸がＢＴＧ１６４０遊離塩基と、好ましくは１：２の比で反応する。
【００２６】
好ましくは、本発明の方法において、フマル酸を一種以上の溶媒に溶解したＢＴＧ１６４０遊離塩基からなる溶液に還流下で加え、前記還流の条件を透明な溶液が得られるまで維持する。次いで、該溶液を室温から−２５℃までの範囲の温度に３〜２４時間冷却する。
【００２７】
有利には、少なくとも一種の反応溶媒がメチル-ｔ-ブチル-エーテル（ＭＴＢＥ）又は１-ブタノールである場合、室温でさえも７０％より高い収率を得ることができる。
【００２８】
無色の化合物として分離する結晶形態の上記化合物は、任意に、当該技術分野において既知の技術に従う精製サイクルを更に受けることができる。結晶形態のＢＴＧ１６４０及びフマル酸の化合物を更に回収する目的で、母液を蒸発させ、長期にわたる冷却を受けることができる可能性がある。
【００２９】
本発明の方法から分離する結晶形態の化合物は、フマル酸とＢＴＧ１６４０遊離塩基とを含む共結晶である。
【００３０】
実験パートにおいて実証されるように、本発明の共結晶は、結晶性分子錯体、即ち単結晶の形態を作るために空間的に配置した二つの分子ＢＴＧ１６４０及びフマル酸の組み合わせである。
【００３１】
本発明の共結晶は、粉末及び単結晶の両方で行ったＸ線回折法によって特徴付けられた。
【００３２】
Ｘ線粉末回折法を用いて図１に示される観測された実験的ディフラクトグラムを得、それから、本発明の共結晶が以下の表１に示される回折度合い（±０．２°２θ）でのピークを示すことが推測される。
【００３３】
【表１】
2011518803.tif 000003
【００３４】
より具体的には、本発明の共結晶に関するディフラクトグラムは、以下に示す回折角での特性ピークを示す：
５．７９°２θ
９．８９°２θ
１０．９３°２θ
１７．２７°２θ
１９．５０°２θ
２２．２３°２θ
【００３５】
単結晶に関するＸ線回折法から、構造と取り込まれた分子の原子間距離に関する情報が得られ、結晶性固体がＢＴＧ１６４０の二つの分子とフマル酸の一つの分子とからなる共結晶であることを確認した。ＢＴＧ１６４０及びフマル酸の共結晶の単結晶に関する回折解析から得たデータについての計算は、微結晶粉末に特有の不完全性及び背景ノイズのいずれもがない計算された実験的ディフラクトグラムを作成した。計算された実験的ディフラクトグラムを図２に与え、その特性ピークを次の図３に与える。
【００３６】
従って、本発明によれば、上記共結晶は、単純な手順で得られ、産業レベルまで容易に拡張でき、長期にわたり且つ費用のかかる結晶化及び精製工程の使用を回避して、医薬品グレードの安定な結晶形態が高収率で得られる。
【００３７】
本発明のＢＴＧ１６４０及びフマル酸を含む共結晶を薬剤として使用することができる。
【００３８】
そのときに薬剤的に許容できるキャリヤーと、任意には適切な賦形剤と組み合わせて、医薬組成物を得ることができる。「薬剤的に許容できるキャリヤー」の語には、本発明の共結晶の投与において使用される溶媒、希釈剤等が含まれる。
【００３９】
前記医薬組成物を非経口、経口又は局所的に投与することができる。
【００４０】
経口投与に適切な本発明の組成物は、便宜上、錠剤、カプセル、カシェ等の不連続単位の形態であるか、粉末若しくは顆粒又は液体中の懸濁物としてである。
【００４１】
より好ましくは、経口投与用の本発明の組成物は、錠剤の形態である。
【００４２】
上記錠剤は、フマル酸及びＢＴＧ１６４０を含む共結晶を好ましくは１〜１００ｍｇ、更に好ましくは１〜５０ｍｇの量で含む。
【００４３】
好ましくは、上記錠剤は、ＢＴＧ１６４０及びフマル酸を含む共結晶を１．９重量％〜４１．１重量％含有し、更に好ましくは、ＢＴＧ１６４０及びフマル酸を含む共結晶が、錠剤の全重量の２．２％〜３６％を構成する。
【００４４】
また、上記錠剤は、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、スクロース、ステアリン酸、マンニトール等、通常の医薬品用途において適切な賦形剤を含有してもよい。
【００４５】
非経口投与用の組成物は、便宜上、滅菌製剤を含む。
【００４６】
非経口投与用の製剤は、フマル酸及びＢＴＧ１６４０を含む共結晶を０．１〜１００ｍｇの量で含むことが好ましい。
【００４７】
局所投与用の組成物は、便宜上、クリーム、ペースト、湿布、オイル、軟膏、エマルション、発泡体、ゲル、ドロップ、水溶液、散布液、及び経皮パッチの形態である。
【００４８】
局所投与用の製剤は、フマル酸及びＢＴＧ１６４０を含む共結晶を１〜１００ｍｇの量で含むことが好ましい。
【００４９】
本発明の共結晶は、気分障害、不安障害、うつ病、痙攣状態を治療するための薬剤の製造、学習能力の改善、健忘症の回復、薬剤及び薬物からの禁断症候群の解決において使用できる。
【００５０】
これから、本発明の非制限的な説明の目的で与えた、本発明の方法及び該方法によって得た共結晶の特徴付けに関連する以下の例において、本発明をより詳細に説明する。
【実施例】
【００５１】
例１
ＢＴＧ１６４０及びフマル酸の共結晶をアセトン中で調製する方法
アセトン１０ｍｌを含有する５０ｍｌフラスコ中にＢＴＧ１６４０遊離塩基０．８０３５ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）を置き；次いで、このようにして得られた溶液に無水フマル酸０．１９０ｇ（１．６４ｍｍｏｌ）を還流下で加えた。還流条件を透明な溶液が得られるまで維持した。−２０℃の温度で１５時間冷却した後、該溶液から、ＢＴＧ１６４０及びフマル酸の共結晶（融点１１０〜１２０℃）を８０％の収率で分離した。
【００５２】
例２
ＢＴＧ１６４０及びフマル酸の共結晶をtert-ブチル-メチル-エーテル（ＭＴＢＥ）中で調製する方法
tert-ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）２０ｍｌを含有する５０ｍｌフラスコ中にＢＴＧ１６４０遊離塩基０．８０３６ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）を置き；次いで、このようにして得られた溶液に無水フマル酸０．１９０ｇ（１．６４ｍｍｏｌ）を還流下で加えた。還流条件を透明な溶液が得られるまで維持した。−２０℃の温度で１５時間冷却した後、該溶液から、ＢＴＧ１６４０及びフマル酸の共結晶（融点１１０〜１２０℃）を９２％の収率で分離した。
【００５３】
例３
ＢＴＧ１６４０及びフマル酸の共結晶をtert-ブチル-メチル-エーテル（ＭＴＢＥ）中で調製する方法
tert-ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）２０ｍｌを含有する５０ｍｌフラスコ中にＢＴＧ１６４０遊離塩基０．８０３６ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）を置き；次いで、このようにして得られた溶液に無水フマル酸０．１９０ｇ（１．６４ｍｍｏｌ）を還流下で加えた。還流条件を透明な溶液が得られるまで維持した。４℃の温度で１５時間冷却した後、該溶液から、ＢＴＧ１６４０及びフマル酸の共結晶（融点１１０〜１２０℃）を８０％の収率で分離した。
【００５４】
例４
ＢＴＧ１６４０及びフマル酸の共結晶をtert-ブチル-メチル-エーテル（ＭＴＢＥ）中で調製する方法
tert-ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）２０ｍｌを含有する５０ｍｌフラスコ中にＢＴＧ１６４０遊離塩基０．８０３５ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）を置き；次いで、このようにして得られた溶液に無水フマル酸０．１９０ｇ（１．６４ｍｍｏｌ）を還流下で加えた。還流条件を透明な溶液が得られるまで維持した。室温で１５時間冷却した後、該溶液から、ＢＴＧ１６４０及びフマル酸の共結晶（融点１１０〜１２０℃）を７３％の収率で分離した。
【００５５】
例５
ＢＴＧ１６４０及びフマル酸の共結晶をジイソプロピルエーテル中で調製する方法
ジイソプロピルエーテル６０ｍｌを含有する１００ｍｌフラスコ中にＢＴＧ１６４０遊離塩基０．６２４ｇ（２．５４ｍｍｏｌ）を置き；次いで、このようにして得られた溶液に無水フマル酸０．１４７ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を還流下で加えた。還流条件を透明な溶液が得られるまで維持した。−２０℃の温度で５時間冷却した後、該溶液から、ＢＴＧ１６４０及びフマル酸の共結晶（融点１１０〜１２０℃）を７４％の収率で分離した。
【００５６】
例６
ＢＴＧ１６４０及びフマル酸の共結晶をジイソプロピルエーテル中で調製する方法
ジイソプロピルエーテル６０ｍｌを含有する１００ｍｌフラスコ中にＢＴＧ１６４０遊離塩基０．６２４ｇ（２．５４ｍｍｏｌ）を置き；次いで、このようにして得られた溶液に無水フマル酸０．２９４ｇ（２．５４ｍｍｏｌ）を還流下で加えた。還流条件を２時間維持し、その後、溶解されていないフマル酸をろ過により分離した。その透明な溶液を−２０℃の温度で５時間冷却し、ＢＴＧ１６４０及びフマル酸の共結晶（融点１１０〜１２０℃）を７４％の収率で分離した。
【００５７】
例７
ＢＴＧ１６４０及びフマル酸の共結晶をジイソプロピルエーテル中で調製する方法
ジイソプロピルエーテル６０ｍｌを含有する１００ｍｌフラスコ中にＢＴＧ１６４０遊離塩基０．７０３ｇ（２．８７ｍｍｏｌ）を置き；次いで、このようにして得られた溶液に無水フマル酸０．２９４ｇ（２．５４ｍｍｏｌ）を還流下で加えた。還流条件を２時間維持し、その後、溶解されていないフマル酸をろ過により分離した。その透明な溶液を−２０℃の温度で５時間冷却し、ＢＴＧ１６４０及びフマル酸の共結晶（融点１１０〜１２０℃）を７５％の収率で分離した。
【００５８】
例５〜７から、本発明の発明者らは、収率に関し、試薬の一方又は他方が過剰にある条件下、即ちフマル酸に対するＢＴＧ１６４０のモル比が２：１以外である条件下で操作することによっても利点が無いことが分かった。
【００５９】
それ故、有利には、本発明の方法において、試薬ＢＴＧ１６４０及びフマル酸をそれぞれ約２：１の化学量論比で反応させる。
【００６０】
例８
ＢＴＧ１６４０及びフマル酸の共結晶をテトラヒドロフラン中で調製する方法
テトラヒドロフラン１０ｍｌを含有する５０ｍｌフラスコ中にＢＴＧ１６４０遊離塩基０．８５４ｇ（３．４８ｍｍｏｌ）を置き；次いで、このようにして得られた溶液に無水フマル酸０．２０２ｇ（１．７４ｍｍｏｌ）を還流下で加えた。還流条件を透明な溶液が得られるまで維持した。−２０℃の温度で１５時間冷却した後、該溶液から、ＢＴＧ１６４０及びフマル酸の共結晶（融点１１０〜１２０℃）を７１％の収率で分離した。
【００６１】
例９
ＢＴＧ１６４０及びフマル酸の共結晶を１-ブタノール中で調製する方法
１-ブタノール１０ｍｌを含有する５０ｍｌフラスコ中にＢＴＧ１６４０遊離塩基０．８２０ｇ（３．３４ｍｍｏｌ）を置き；次いで、このようにして得られた溶液に無水フマル酸０．１９４ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）を還流下で加えた。還流条件を透明な溶液が得られるまで維持した。−２０℃の温度で４時間冷却した後、該溶液から、ＢＴＧ１６４０及びフマル酸の共結晶（融点１１０〜１２０℃）を９９％の収率で分離した。
【００６２】
例１０
単結晶に関するＸ線回折法による共結晶の特徴付け
例１で得られた共結晶をその構造を決定するために解析した。
【００６３】
具体的には、大きさが０．２×０．２×０．３ｍｍである例１の無色針状結晶をランダム配列のガラス繊維上に乗せた。グラファイトモノクロメーターを備えたＮｏｎｉｕｓＣＡＤ−４回折計、Ｍｏ-ｋα放射線、α＝０．７１０７３Åを用いて結晶学的データを室温にて集めた。
【００６４】
データ収集のための格子パラメータ及び方向変換行列を、７°＜θ＜１５°の範囲内で２５の反射の取り付け角を用いた最小二乗法によって得た。
【００６５】
空間群をＸＰＲＥＰプログラムを用いて決定した。空間群はＰ２１／ｃであった。その構造を直接法により解いて、ＳＨＥＬＸ−９７プログラムによるＦ２の全行列最小二乗法を用いて精密にした。
【００６６】
得られた結晶学的データを以下に示す表２に集約した。
【００６７】
【表２】
2011518803.tif 000004
【００６８】
結晶学的解析の結果は、例１で得られた物質のサンプルにおいて、フマル酸のカルボキシル基とＢＴＧ１６４０遊離塩基の窒素原子間で水素の転移が無いことを実証し、本発明の化合物がフマル酸とＢＴＧ１６４０の共結晶であることが確認された。
【００６９】
図２及び図３はそれぞれ共結晶の計算された実験的ディフラクトグラムと、前記ディフラクトグラムにおける各種ピーク値を載せた対応表である。
【００７０】
例１１
Ｘ線粉末ディフラクトグラムの決定による共結晶の特徴付け
例１０と同一のサンプルから、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒを備えたＸ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ自動分析回折計、ＣｕＫαにより、ガラスのサンプルホルダー及び物質１５０ｍｇを用い、電圧及びアンペア数をそれぞれ４０ｋＶ及び４０ｍＡに設定して、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを得た。データ収集のために使用したプログラムを、３°〜４０°の２シータ範囲内のデータが得られるように設定した。
【００７１】
観測された実験的ディフラクトグラムを図１に示す。
【００７２】
以下、表１にそのピークを与える。
【００７３】
【表１】
2011518803.tif 000005
【００７４】
例１２
調製例２〜９から得られたサンプルに関して例１０及び１１の場合と同じ分析を行った。得られた結果は、例１０及び１１で得られた結果と一致しており、例１〜９の全ての調製条件が本発明に従うＢＴＧ１６４０及びフマル酸の共結晶をもたらしたことを確認した。
【００７５】
それ故に、単純で且つ当面の産業的なスケールアップとなる本発明の方法は、ＢＴＧ１６４０及びフマル酸を含む共結晶である新規の結晶形態を提供した。
【図１】
2011518803.tif 000007
【図２】
2011518803.tif 000008
【図３】
2011518803.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成22年12月22日(2010.12.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オンの結晶形化合物を調製する方法であって、一種以上の溶媒中３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オンをフマル酸と反応させる工程を含んでなり、少なくとも一種の溶媒が、３〜６の炭素原子数を有する溶媒であり、前記溶媒が、ハロゲン化されておらず、４〜２５の範囲の誘電率εを有することを特徴とする方法。
【請求項２】
３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オンをフマル酸と約２：１のモル比で反応させることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
少なくとも一種の溶媒が、ジエチルエーテル、ｔ-ブチル-メチル-エーテル（ＭＴＢＥ）、１,２-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル、４-メチル-２-ペンタノン、２-メトキシエタノール、２-ブタノール、２-メチル-１-プロパノール、２-プロパノール、２-ブタノン、１-プロパノール、１-ブタノール及びアセトンよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも一種の反応溶媒が、ｔ-ブチル-メチル-エーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１-ブタノール及びアセトンよりなる群から選択されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記結晶形化合物の収率が７０％〜９９％の範囲であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
フマル酸のｍｍｏｌ当たりの溶媒体積の比が２〜１３の範囲、好ましくは２．８〜１２．２の範囲で、ＢＴＧ１６４０とフマル酸間の反応を行うことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項７】
溶媒の還流条件下で、透明な溶液が得られるまで、フマル酸を加えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
フマル酸及びＢＴＧ１６４０を含有する溶液を室温から−２５℃までの範囲の温度にて３〜２４時間冷却することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも一種の反応溶媒がメチル-ｔ-ブチル-エーテル（ＭＴＢＥ）又は１-ブタノールである場合、室温でさえも収率が７０％より高いことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
フマル酸及び３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オンを含む共結晶。
【請求項１１】
前記共結晶が、回折度合い（±０．２°２θ）で表される特性ピークを５．７９、９．８９、１０．９３、１７．２７、１９．５０及び２２．２３±０．２°２θに有するＸ線粉末ディフラクトグラムを示すことを特徴とする請求項１０に記載の共結晶。
【請求項１２】
前記共結晶が、回折度合い（±０．２°２θ）で表された、以下に示すピークを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを示すことを特徴とする請求項１０に記載の共結晶：
【表１】
2011518803.tif 000010
【請求項１３】
図１に示すＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする請求項１０に記載の共結晶。
【請求項１４】
単斜晶系空間群がＰ２１／ｃで、単位格子寸法がａ＝１０．９３６１（６）Å、ｂ＝９．５０７３（６）Å、ｃ＝３１．２０９（２）Å、アルファ＝９０°、ベータ＝９３．８４３０（１０）°、ガンマ＝９０°で、体積が３２３７．６（３）Ａ３であることを特徴とする請求項１０に記載の共結晶。
【請求項１５】
図２に示す単結晶に関するＸ線ディフラクトグラフィーから求めた実験的ディフラクトグラムを有することを特徴とする請求項１４に記載の共結晶。
【請求項１６】
請求項１０に記載の共結晶と、薬剤的に許容できるキャリヤーとを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】
気分障害、不安障害、うつ病若しくは痙攣状態の治療、学習能力の改善、健忘症の回復、又は薬剤及び薬物からの禁断症候群の解決における製剤を製造するためのフマル酸及び３-ベンジル-２-メチル-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-４-オンを含む共結晶の使用。
【国際調査報告】
2011518803.tif 000011
2011518803.tif 000012