(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2011521888.tif 000386［式中：  各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群より選択され；  Ｘは、炭素または窒素であり；  Ｒ１ａは、Ｈまたは直鎖Ｃ１−３アルキル基であり；  Ｒ２ａは、Ｈまたはメチル基であり；  Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル、Ｈおよび−（ＣＨ２）ｎ−からなる群より選択され、ｎは３または４であり、鎖の末端炭素は、縮合６，５−または６，６−二環式環を形成するように、Ｒ２基を有する窒素に隣接した炭素原子に結合し；  Ｙは、置換されていなくてもよいまたはＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、１〜７個のフルオロ原子で置換されたＣ１−３アルキルおよび１〜７個のフルオロ原子で置換されたＣ１−３アルコキシからなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニル；置換されていなくてもよいまたはＣ１−３アルキル、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジル；置換されていなくてもよいまたはＦおよびＯＣＨ３からなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいナフチル；ピリミジニル；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル；ベンゾチオフェン−２−イル；ベンゾチオフェン−５−イル；ベンゾフラン−２−イル；ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−イル；ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル；ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−４−イル；１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル；２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル；２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキシ−４−イル；ピリダジニル；イミダゾリル；オキサゾリル；ピラゾリル；チアゾリル；およびトリアゾリルからなる群より独立して選択され；ただし、Ｙが２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルである場合、Ｒ１はＣｌではない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、その調製法、これらの方法にて用いることができる中間体、それらを含有する医薬組成物、および医薬としての、例えば、成長ホルモン分泌促進物質受容体（グレリン受容体またはＧＨＳＲ１ａ受容体とも称される）の調節因子としてのならびに／あるいはグレリン受容体によって媒介される障害の治療および／または予防のための、その使用に関する。
2011521888.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011521888.tif 000384
［式中：
各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群より選択され；
Ｘは、炭素または窒素であり；
Ｒ１ａは、Ｈまたは直鎖Ｃ１−３アルキル基であり；
Ｒ２ａは、Ｈまたはメチル基であり；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル、Ｈおよび−（ＣＨ２）ｎ−からなる群より選択され、ｎは３または４であり、鎖の末端炭素は、縮合６，５−または６，６−二環式環を形成するようにＲ２基を有する窒素に隣接した炭素原子に結合し；
Ｙは、置換されていなくてもよいまたはＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、１〜７個のフルオロ原子で置換されたＣ１−３アルキルおよび１〜７個のフルオロ原子で置換されたＣ１−３アルコキシからなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニル；置換されていなくてもよいまたはＣ１−３アルキル、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジル；置換されていなくてもよいまたはＦおよびＯＣＨ３からなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいナフチル；ピリミジニル；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル；ベンゾチオフェン−２−イル；ベンゾチオフェン−５−イル；ベンゾフラン−２−イル；ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−イル；ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル；ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−４−イル；１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル；２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル；２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキシ−４−イル；ピリダジニル；イミダゾリル；オキサゾリル；ピラゾリル；チアゾリル；およびトリアゾリルからなる群より選択され；
ただし、Ｙが２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルである場合、Ｒ１ａおよびＲ２ａは両方Ｈであり、Ｒ１はＣｌではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１ａおよびＲ２ａの各々がＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒ１が、独立して、ＣＦ３またはＣｌである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素、メチル、または−（ＣＨ２）３−であり、該鎖の末端炭素原子が、縮合６，５−二環式環を形成するようにＲ２基を有する窒素に隣接した炭素原子に結合している、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、置換されていなくてもよいまたはＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＦおよびＣｌからなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニル；置換されていなくてもよいまたはＣＨ３およびＣｌからなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジル；置換されていなくてもよいまたはＦおよびＯＣＨ３からなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいナフチル；ピリミジニル；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル；ベンゾチオフェン−２−イル；ベンゾチオフェン−５−イル；ベンゾフラン−２−イル；  ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−イル；ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル；  ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−４−イル；１，３−ベンゾオキソール−５−イル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル；２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル；および２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキシ−４−イルからなる群より選択される、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、１，３−ベンゾオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２−クロロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−フルオロフェニル、２−メトキシ−６−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルピリジン−５−イル、２−メチルピリジン−３−イル、ナフチ−１−イルおよび２，６−ジメチルピリジン−３−イルからなる群より選択される、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ１が、独立して、ＣＦ３またはＣｌから選択され、Ｘが窒素であり、Ｒ２が水素またはメチルであり、Ｙが１，３−ベンゾオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２−クロロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−フルオロフェニル、２−メトキシ−６−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルピリジン−５−イル、および２−メチルピリジン−３−イルからなる群より選択される、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ１が、独立して、ＣＦ３またはＣｌであり、Ｘが窒素であり、Ｒ２が（ＣＨ２）３−であって、該鎖の末端炭素原子は、縮合６，５−二環式環を形成するようにＲ２基を有する窒素に隣接した炭素原子に結合し、Ｙが２，６−ジメチルピリジン−３−イル、２−クロロフェニル、ピリジン−３−イルおよびナフチ−１−イルなる群より選択される、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＡ）：
【化２】
2011521888.tif 000385
［式中：Ｙは、置換されていなくてもよいまたはＣ１−３アルキルで一置換または二置換されていてもよいピリジル；およびハロゲンで一置換されたフェニルからなる群より選択される］
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
ギ酸−（±）−２−ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−４−イル−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
ギ酸−（±）−２−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
ギ酸−（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ナフタレニル）−アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
ギ酸−（±）−２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
ギ酸−（±）−２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
ギ酸−（±）−２−（１−ベンゾチエン−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
ギ酸−（±）−２−ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イル−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド  エナンチオマー１
Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−フルオロ−６−（メチルオキシ）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド  エナンチオマー１
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−フルオロ−６−（メチルオキシ）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド  エナンチオマー２
（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロ−１−ナフタレニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エタノヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エタノヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エタノヒドラジド，エナンチオマー２；
（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［６−（メチルオキシ）−２−ナフタレニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
（±）−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド  塩酸塩，エナンチオマーの混合物；
２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド  塩酸塩，エナンチオマーの混合物；
（±）−２−（２−クロロフェニル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
ギ酸−（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド（１：１），エナンチオマーの混合物；
（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキソール−４−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エタノヒドラジド  塩酸塩，エナンチオマー２；
（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド  ギ酸塩，エナンチオマーの混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー  ２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（４−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（４−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（６−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（６−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
（±）−２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトヒドラジド  エナンチオマー１；
２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトヒドラジド  エナンチオマー２；
（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド  エナンチオマーの混合物；
Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド  エナンチオマー１；
Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド  エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）アセトヒドラジド  塩酸塩  エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド  塩酸塩，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（５−ピリミジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（５−ピリミジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体１；
Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
（２Ｓ）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド；
（２Ｒ）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド；
（２Ｒ）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド  塩酸塩；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（８ａ−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（３−メチルフェニル）アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−エチルフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−エチルフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−エチルフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−（エチルオキシ）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体の混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（５−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体  ２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（６−メチル−２−ピリジニル）プロパノヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−メチルフェニル）アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］アセトヒドラジド  ジアステレオマー混合物
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２−メチルフェニル）アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２−メチルフェニル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［２−（１−メチルエチル）フェニル］アセトヒドラジド  ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［２−（１−メチルエチル）フェニル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体の混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体の混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（５−ピリミジニル）アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（５−ピリミジニル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体の混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジブロモ−３−ピリジニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体１；
Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１；
Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２；
（±）−２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド  塩酸塩；
２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド  塩酸塩−エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（１−ナフチル）アセトヒドラジド  二ギ酸塩；
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリジン−３−イルアセトヒドラジド−エナンチオマー１；
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリジン−３−イルアセトヒドラジド−エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルピリジン−３−イル）アセトヒドラジド  エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルピリジン−３−イル）アセトヒドラジド  エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（３−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（３−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロパノヒドラジド−エナンチオマー１；
２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロパノヒドラジド−エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）プロパノヒドラジド−エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）プロパノヒドラジド−エナンチオマー２；
からなる群より選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、
「ジアステレオ異性体１」および「ジアステレオ異性体２」は、１つの立体中心の絶対配置が決定されていない単一ジアステレオ異性体を示し；
「エナンチオマー１」または「エナンチオマー２」は、未知の絶対配置の単一エナンチオマーを示すところの、化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
（２Ｒ）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）エタノヒドラジドである、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
グレリン受容体に媒介される障害に罹患している哺乳動物の治療方法であって、有効量の請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
医薬として用いる、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
グレリン受容体により媒介される障害の治療に用いる、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項１６】
グレリン受容体の調節が有益である哺乳動物の疾患の治療のための医薬の製造における請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アセトヒドラジド化合物、その調製法、これらの方法にて用いることができる中間体、および該化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、医薬としての、例えば、成長ホルモン分泌促進物質受容体（グレリン受容体またはＧＨＳＲ１ａ受容体とも称される）の調節因子としてのならびに／あるいは摂食障害、例えば、むちゃ食い障害の治療および／または予防のためのアセトヒドラジド化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グレリンは、成長ホルモン（ＧＨ）分泌促進物質受容体に対する内因性リガンドである。それは、最初に胃から精製された、３位のセリンがｎ−オクタノイル化されている２８個のアミノ酸ペプチドホルモンである。それは、強いＧＨ放出活性を有するため、ＧＨ放出およびエネルギーホメオスタシスを保持するのに重要な役割を果たすと考えられている。特に、強い食欲刺激活性を発揮するように思われている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
その結果、グレリン受容体活性を調節する新規化合物を見出すことが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2011521888.tif 000003
［式中：
各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群より選択され；
Ｘは、炭素または窒素であり；
Ｒ１ａは、Ｈまたは直鎖Ｃ１−３アルキル基であり；
Ｒ２ａは、Ｈまたはメチル基であり；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル、Ｈおよび−（ＣＨ２）ｎ−からなる群より選択され、ｎは３または４であり、鎖の末端炭素は、縮合６，５−または６，６−二環式環を形成するようにＲ２基を有する窒素に隣接した炭素原子に結合し；
Ｙは、置換されていなくてもよいまたはＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、１〜７個のフルオロ原子で置換されたＣ１−３アルキルおよび１〜７個のフルオロ原子で置換されたＣ１−３アルコキシからなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニル；置換されていなくてもよいまたはＣ１−３アルキル、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジル；置換されていなくてもよいまたはＦおよびＯＣＨ３からなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいナフチル；ピリミジニル；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル；ベンゾチオフェン−２−イル；ベンゾチオフェン−５−イル；ベンゾフラン−２−イル；ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−イル；ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル；ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−４−イル；１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル；２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル；２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキシ−４−イル；ピリダジニル；イミダゾリル；オキサゾリル；ピラゾリル；チアゾリル；およびトリアゾリルからなる群より選択され；
ただし、Ｙが２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルである場合、Ｒ１ａおよびＲ２ａは両方Ｈであり、Ｒ１はＣｌではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本明細書に用いられる、「アルキル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する直線状または分岐炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−３アルキルは、少なくとも１個、最大で３個の炭素原子を含有する直線状または分岐アルキル鎖を意味する。本明細書に用いられる「アルキル」の例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルが挙げられる。
【０００６】
本明細書に用いられる、「ハロゲン」なる語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩをいう。
【０００７】
１の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、ＣＦ３またはＣｌである。
【０００８】
１の実施態様において、Ｒ１ａはメチル基である。
【０００９】
別の実施態様において、Ｒ２は水素、メチル、または−（ＣＨ２）３−であり、ここで、該鎖の末端炭素原子は、縮合６，５−二環式環を形成するようにＲ２基を有する窒素に隣接した炭素原子に結合する。
【００１０】
別の実施態様において、Ｙは、置換されていなくてもよいまたはＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＦおよびＣｌからなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニル；置換されていなくてもよいまたはＣＨ３およびＣｌからなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジル；置換されていなくてもよいまたはＦおよびＯＣＨ３からなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいナフチル；ピリミジニル；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル；ベンゾチオフェン−２−イル；ベンゾチオフェン−５−イル；ベンゾフラン−２−イル；ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−イル；ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル；ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−４−イル；１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル；２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル；および２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキシ−４−イルからなる群より選択される。
【００１１】
さらなる実施態様において、Ｙは、１，３−ベンゾオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２−クロロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−フルオロフェニル、２−メトキシ−６−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルピリジン−５−イル、２−メチルピリジン−３−イル、ナフチ−１−イルおよび２，６−ジメチルピリジン−３−イルからなる群より選択される。
【００１２】
さらなる実施態様において、式（Ｉ）の化合物の基（基Ａ）（式中：各Ｒ１は、独立して、ＣＦ３またはＣｌであり、Ｘは窒素であり、Ｒ２は水素またはメチルであり、１，３−ベンゾオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２−クロロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−フルオロフェニル、２−メトキシ−６−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルピリジン−５−イル、および２−メチルピリジン−３−イルからなる群より選択される）が提供される。
【００１３】
さらなる実施態様において、式（Ｉ）の化合物の別の基（基Ｂ）（式中：各Ｒ１は、独立して、ＣＦ３またはＣｌであり、Ｘは窒素であり、Ｒ２は−（ＣＨ２）３−であり、ここで、該鎖の末端炭素原子は、縮合６，５−二環式環を形成するようにＲ２基を有する窒素に隣接した炭素原子に結合し、Ｙは、２，６−ジメチルピリジン−３−イル、２−クロロフェニル、ピリジン−３−イルおよびナフチ−１−イルからなる群より選択される）が提供される。
【００１４】
本発明は、本明細書に上記される置換基群のすべての組み合わせを包含することを理解すべきである。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物が、ラセミ体またはホモキラル体のいずれかで存在しうることは当業者であれば分かるであろう。そのような形態はすべて本発明の範囲内に含まれる。＊は、確定しているが未知の立体化学、すなわち、Ｒ型またはＳ型立体化学の立体中心を示す。ジアステレオ異性体１またはジアステレオ異性体２は、１個の立体中心の絶対配置が決定されていない単一ジアステレオ異性体としてホモキラル体の本発明の化合物またはその中間体を意味する。エナンチオマー１またはエナンチオマー２は、未知の絶対立体化学の単一エナンチオマーとして本発明の化合物またはその中間体を意味する。
【００１６】
さらなる実施態様において、式（Ｉ）’：
【化２】
2011521888.tif 000004
［式中：
各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群より選択され；
Ｘは、炭素または窒素であり；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル、Ｈおよび−（ＣＨ２）ｎ−からなる群より選択され、ｎは３または４であり、鎖の末端炭素は、縮合６，５または６，６−二環式環を形成するようにＲ２基を有する窒素に隣接した炭素原子に結合し；
Ｙは、置換されていてもよいまたはＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、１〜７個のフルオロ原子で置換されたＣ１−３アルキルおよび１〜７個のフルオロ原子で置換されたＣ１−３アルコキシナル群より独立して選択された１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニル；置換されていなくてもよいまたはＣ１−３アルキル、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジル；置換されていなくてもよいまたはＦおよびＯＣＨ３からなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいナフチル；ピリミジニル；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル；ベンゾチオフェン−２−イル；ベンゾチオフェン−５−イル；ベンゾフラン−２−イル；ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−イル；ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル；ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−４−イル；１，３−ベンゾオキソール−５−イル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル；２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル；２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキシ−４−イル；ピリダジニル；イミダゾリル；オキサゾリル；ピラゾリル；およびトリアゾリルからなる群より選択され；
ただし、Ｙが２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルである場合、Ｒ１はＣｌではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００１７】
さらなる実施態様において、式（ＩＡ）：
【化３】
2011521888.tif 000005
［式中：Ｙは、置換されていなくてもよいまたはＣ１−３アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいピリジル；およびハロゲンで一置換されたフェニルからなる群より選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００１８】
さらなる実施態様において、式（ＩＢ）：
【化４】
2011521888.tif 000006
［式中：Ｙは、ピリジル；ハロゲンで一置換されたフェニル；およびナフチルからなる群より選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００１９】
本発明に記載の具体的な化合物には、実施例に記載のものおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物が含まれる。記載されうる具体例には、
ギ酸−（±）−２−ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−４−イル−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
ギ酸−（±）−２−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
ギ酸−（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ナフタレニル）−アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
ギ酸−（±）−２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
ギ酸−（±）−２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
ギ酸−（±）−２−（１−ベンゾチエン−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
ギ酸−（±）−２−ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イル−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）-アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド、エナンチオマー１
Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）-アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）-アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−フルオロ−６−（メチルオキシ）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド、エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−フルオロ−６−（メチルオキシ）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロ−１−ナフタレニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エタノヒドラジドエタノヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エタノヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エタノヒドラジド，エナンチオマー２；
（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［６−（メチルオキシ）−２−ナフタレニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）-アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
（±）−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（１−ナフタレニル）−アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（１−ナフタレニル）-アセトヒドラジド塩酸塩，エナンチオマーの混合物；
２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）-アセトヒドラジド塩酸塩，エナンチオマーの混合物；
（±）−２−（２−クロロフェニル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
ギ酸−（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド（１：１），エナンチオマーの混合物；
（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキソール−４−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エタノヒドラジド塩酸塩，エナンチオマー２；
（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジドギ酸塩，エナンチオマーの混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）-アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−メチル−３−ピリジニル）-アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（４−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（４−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（６−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（６−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
（±）−２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトヒドラジド  エナンチオマー１；
２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトヒドラジド  エナンチオマー２；
（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド  エナンチオマーの混合物；
Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド  エナンチオマー１；
Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド  エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）アセトヒドラジド塩酸塩  エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド塩酸塩，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（５−ピリミジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（５−ピリミジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］-ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］-ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体１；
Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
（２Ｓ）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド；
（２Ｒ）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド；
（２Ｒ）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド塩酸塩；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（８ａ−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（３−メチルフェニル）アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−エチルフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−エチルフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−エチルフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−（エチルオキシ）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体の混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（５−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（６−メチル−２−ピリジニル）プロパノヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−メチルフェニル）アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］アセトヒドラジド  ジアステレオマー混合物
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２−メチルフェニル）アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２−メチルフェニル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［２−（１−メチルエチル）フェニル］アセトヒドラジド  ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［２−（１−メチルエチル）フェニル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体の混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体の混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（５−ピリミジニル）アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（５−ピリミジニル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体の混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１；
Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２；
（±）−２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド塩酸塩；
２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド塩酸塩−エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（１−ナフチル）アセトヒドラジド二ギ酸塩；
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリジン−３−イルアセトヒドラジド−エナンチオマー１；
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリジン−３−イルアセトヒドラジド−エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルピリジン−３−イル）アセトヒドラジド  エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルピリジン−３−イル）アセトヒドラジド  エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（３−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（３−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロパノヒドラジド−エナンチオマー１；
２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロパノヒドラジド−エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）プロパノヒドラジド−エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）プロパノヒドラジド−エナンチオマー２；
ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物が含まれ、ここで、「エナンチオマー１」または「エナンチオマー２」は、以下の実験例に記載のものにしたがって調製される、未知の絶対立体学の単一エナンチオマーを示し、「ジアステレオ異性体１」または「ジアステレオ異性体２」は、以下の実験例に記載のものにしたがって調製される、１つの立体中心の絶対配置が決定されていないホモキラル体の単一ジアステレオ異性体を示す。
【００２０】
他の実施態様において、本発明は、
ギ酸−（±）−２−ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−４−イル−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
ギ酸−（±）−２−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
ギ酸−（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ナフタレニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
ギ酸−（±）−２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
ギ酸−（±）−２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
ギ酸−（±）−２−（１−ベンゾチエン−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
ギ酸−（±）−２−ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イル−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）-アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）-アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１；
Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２；
（±）−２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド塩酸塩；
２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）-アセトヒドラジド塩酸塩−エナンチオマー２；
（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（１−ナフチル）アセトヒドラジド二ギ酸塩；
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリジン−３−イルアセトヒドラジド−エナンチオマー１；
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリジン−３−イルアセトヒドラジド−エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルピリジン−３−イル）アセトヒドラジド  エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルピリジン−３−イル）アセトヒドラジド  エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（３−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（３−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２；
（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド  エナンチオマー１；
Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，  エナンチオマー  ２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）-アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）-アセトヒドラジド，  エナンチオマー  ２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）-アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−フルオロ−６−（メチルオキシ）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド  エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−フルオロ−６−（メチルオキシ）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド  エナンチオマー２
（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロ−１−ナフタレニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エタノヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エタノヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エタノヒドラジド，エナンチオマー２；
（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［６−（メチルオキシ）−２−ナフタレニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
（±）−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド塩酸塩，エナンチオマーの混合物；
２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド塩酸塩，エナンチオマーの混合物；
（±）−２−（２−クロロフェニル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
ギ酸−（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド（１：１），エナンチオマーの混合物；
（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキソール−４−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エタノヒドラジド塩酸塩，エナンチオマー２；
（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジドギ酸塩，エナンチオマーの混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（４−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（４−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（６−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー  １；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（６−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
（±）−２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマーの混合物；
２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトヒドラジド  エナンチオマー１；
２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトヒドラジド  エナンチオマー２；
（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド  エナンチオマーの混合物；
Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド  エナンチオマー１；
Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド  エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）アセトヒドラジド塩酸塩  エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド塩酸塩，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）-アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（５−ピリミジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（５−ピリミジニル）アセトヒドラジド，エナンチオマー２；
２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロパノヒドラジド−エナンチオマー１；
２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロパノヒドラジド−エナンチオマー２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）プロパノヒドラジド−エナンチオマー１
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）プロパノヒドラジド−エナンチオマー２；
ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供し、ここで、「エナンチオマー１」または「エナンチオマー２」は、以下の実験例に記載のものにしたがって調製される未知の絶対立体化学の単一エナンチオマーを示す。
【００２１】
別の実施態様において、本発明は、以下の実験例に記載のものにしたがって調製される、
（２Ｓ）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド；
（２Ｒ）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド；
（２Ｒ）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド塩酸塩；
ならびにその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２２】
別の実施態様において、本発明は、
（２Ｒ）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド；
ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００２３】
別の実施態様において、本発明は、
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジブロモ−３−ピリジニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体１；
Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
（２Ｓ）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド；
（２Ｒ）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド；
（２Ｒ）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド塩酸塩；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（８ａ−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（３−メチルフェニル）アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−エチルフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−エチルフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体１；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−エチルフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−（エチルオキシ）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体の混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（５−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（６−メチル−２−ピリジニル）プロパノヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−メチルフェニル）アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］アセトヒドラジド  ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２−メチルフェニル）アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２−メチルフェニル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［２−（１−メチルエチル）フェニル］アセトヒドラジド  ジアステレオマー混合物
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［２−（１−メチルエチル）フェニル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体の混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］-ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］-ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］-ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体の混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］-ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（５−ピリミジニル）アセトヒドラジド，ジアステレオマー混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（５−ピリミジニル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体の混合物；
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトヒドラジド，ジアステレオ異性体２；
ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供し、ここで、「ジアステレオ異性体１」および「ジアステレオ異性体２」は、以下の実験例に記載のものにしたがって調製される、１つの立体中心の絶対配置が決定されていない単一ジアステレオ異性体を示す。
【００２４】
本発明の化合物の塩はまた、本発明の範囲内に包含される。その可能な医薬用途のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬上許容されることが好ましい。適当な医薬上許容される塩には、酸付加塩が含まれうる。医薬上許容される酸付加塩は、所望により有機溶媒などの適当な溶媒中、式（Ｉ）の化合物を適当な無機酸または有機酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸）と反応させ、例えば、結晶化および濾過により通常単離される塩を得ることにより形成されうる。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩の例として、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩または重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、サッカラート、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩が挙げられる。適当な医薬塩の総説については、Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ，Ｓｃｉ．，６６，１−１９，１９７７；Ｐ  Ｌ  Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３  （１９８６），２０１−２１７；およびＢｉｇｈｌｅｙら，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９６，Ｖｏｌｕｍｅ  １３，第４５３−４９７頁を参照。医薬上許容されない、他の塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩は、本発明の化合物の調製に有用であってもよく、これらは、本発明のさらなる態様を形成する。本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩の全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
【００２５】
多数の有機化合物が、それらが反応するかまたは沈殿もしくは結晶化される溶媒との複合体を形成しうることは、有機化学分野の当業者には明らかであろう。これらの複合体は、「水和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
【００２６】
式（Ｉ）の特定の化合物は、立体異性体で存在していてもよい（例えば、それらは、１個または複数の不斉炭素原子を含有していてもよい）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１個または複数のキラル中心が反転するその異性体を伴う混合物として式（Ｉ）で示される化合物の個々の異性体を包含する。同様に、式（Ｉ）の化合物が式に示されるもの以外の互変異性体で存在していてもよく、これらがまた本発明の範囲内に含まれることは理解される。
【００２７】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体を含む。本発明の同位体は、少なくとも１つの原子が、同一の原子番号を有するが、通常自然界に見られる原子量とは異なる原子量を有する原子で置き換えられるものとして定義される。本発明の化合物の一部となりうる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、各々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。本発明の特定の同位体、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈまたは１４Ｃが組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化同位体、すなわち、３Ｈ同位体、および炭素−１４同位体、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製および検出の容易性から所望により選択されうる。さらに、ジューテリウム、すなわち、２Ｈなどの同位体との置換は、より大きな代謝安定性から生じるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要量の減少をもたらすことができ、故に、選択されることがある。本発明の化合物の同位体は、一般的に、適当な試薬の適当な同位体を用いて従来法によって、例えば、例示的方法によってまたは以下の化合物に記載の調製によって調製されうる。
【００２８】
本発明の化合物は、標準的化学反応を含む、種々の方法で製造されてもよい。任意の前記変数は、特に明記しない限り、前記の意味を有し続けるであろう。一般的合成方法の例は以下の通りであるので、本発明の特定の化合物は実施例にて調製される。
【００２９】
【化５】
2011521888.tif 000007
式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば、ＴＥＡ、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ、ＤＣＥ／ＨＯＢｔ、ＢＯＰまたはｐｙＢＯＰなどのアミドカップリング試薬の存在下において、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）を一緒に反応させることにより調製されうる。都合の良いことには、非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはＴＨＦ中室温にて１５時間〜１日間、反応が行われうる。
【００３０】
【化６】
2011521888.tif 000008
Ｘ＝Ｎである、式（ＩＩＩ）の化合物に対応する、式（ＩＩＩａ）の化合物は、都合の良いことには、マイクロ波照射下、ＥｔＯＨまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒の存在下で適当な温度、例えば、１２０℃にて適当な時間、例えば、２０分間式（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物を一緒に反応させることにより上記のスキーム２に示されるように調製されうる。式（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、一般的に、商業的に入手可能である。
【００３１】
【化７】
2011521888.tif 000009
あるいは、式（ＩＩＩａ）の化合物は、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはトリエチルアミン）の存在下において、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中適当な温度、例えば、室温にて適当な時間、例えば、１６時間化合物（ＶＩＩＩ）（式中：ＬＧは、ハロゲン、およびスルホン酸の反応残基（例えば、メシラートまたはトシレート）からなる群より選択される脱離基を意味する）、および（ＶＩ）の反応を介して上記のスキーム３にしたがって調製されうる。
【００３２】
【化８】
2011521888.tif 000010
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、適当な温度、例えば、８０℃にて適当な時間、例えば、５時間（ＩＸ）と適当な試薬（例えば、非プロトン性溶媒、例えば、ＣＣｌ４またはベンゼン中過酸化ベンゾイルなどのラジカル開始剤の存在下におけるＮＢＳ）との反応を介して調製されうる。式（ＩＸ）の化合物は商業的に入手可能である（スキーム４）。
【００３３】
【化９】
2011521888.tif 000011
Ｘ＝Ｃ、Ｒ１ａ＝Ｈ、Ｒ２ａ＝Ｈである、式（Ｉ）の化合物に対応する、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム５にしたがって調製されうる。都合の良いことには、式（Ｘ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を得るために、塩基、例えば、ＴＥＡ、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下、適当なアミドカップリング試薬（例えば、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ、ＤＣＥ／ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ、ＢＯＰ、ｐｙＢＯＰ）の存在下において、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの適当な非プロトン性溶媒中室温にて適当な温度、例えば、１５時間〜１日間、式（ＩＶ）の化合物と反応しうる。
【００３４】
【化１０】
2011521888.tif 000012
【００３５】
式（Ｘ）の化合物は、都合の良いことには、エチレングリコールなどのプロトン性溶媒中適当な温度、例えば、１３０℃にて適当な時間、例えば、５日間、適当な水性塩基（例えば、水中ＫＯＨ）を用いる塩基性加水分解を介して式（ＸＩ）の化合物から調製されうる（上記スキーム６）。
【００３６】
【化１１】
2011521888.tif 000013
式（ＸＩ）の化合物（式中：Ｒ２は水素ではない）は、都合の良いことには、適当なヒドリド供与体、例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下において、適当な非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中室温にて適当な温度、例えば、３時間式（ＸＩＩ）の化合物と所要のアルデヒドとの反応を介して調製されうる（上記スキーム７）。
【００３７】
【化１２】
2011521888.tif 000014
式（ＸＩＩ）の化合物は、上記スキーム８にしたがって商業的に入手可能な出発物質（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）から調製されうる。都合の良いことには、工程（ｉ）は、塩基（例えば、ＭｅＯＮａ）の存在下において、ＭｅＯＨなどの適当な溶媒中適当な温度、例えば、７５℃にて適当な時間、例えば、１６時間行われうる。都合の良いことには、工程（ｉｉ）の還元は、適当なヒドリド供与剤（例えば、ＮａＢＨ４）を用いて調製されうる。イソプロパノールなどの適当な溶媒中上昇した温度、例えば、８５℃にて適当な時間、例えば、１６時間調製されうる。脱保護工程（ｉｉｉ）は、（ＸＩＩＩ）を得るために、ＤＣＭなどの溶媒中適当な酸（例えば、ＴＦＡ）を用いて、標準的条件下で室温にて適当な時間、例えば、２時間行われうる。
【００３８】
【化１３】
2011521888.tif 000015
式（Ｉｂ）の化合物は、スキーム９にしたがって調製されうる。都合の良いことには、式（ＸＸ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物を得るために、適当なリガンド（例えば、ジアミノシクロヘキサン）、触媒（例えば、ＣｕＩ）および塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下において、ジオキサンなどの適当な溶媒中上昇した温度、例えば、１００℃にて適当な時間、例えば、３時間式（ＸＬＩＸ）の化合物（式中：Ｗはヨウ素または臭素である）と反応しうる。
【００３９】
【化１４】
2011521888.tif 000016
式（ＸＸ）の化合物は、溶媒の非存在下室温にて適当な時間、例えば、３時間（ＸＸＩ）とヒドラジン（ＸＸＩＩ）との反応により調製されうる。
【００４０】
【化１５】
2011521888.tif 000017
式（ＸＸＩ）の化合物は、都合の良いことには、ラジカル開始剤（例えば、過酸化ベンゾイル）の存在下における（ＸＸＩＩＩ）と臭素化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）との反応、次いで、ＤＣＭなどの適当な溶媒中室温にて適当な時間、例えば、３〜４時間（ＶＩ）で処理することにより調製されうる。
【００４１】
【化１６】
2011521888.tif 000018
【００４２】
あるいは、式（ＸＸＩ）の化合物は、上記スキーム１２にしたがって二段階工程で調製されうる。都合の良いことには、工程（ｉ）は、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得るために、ラジカル開始剤（例えば、過酸化ベンゾイル）の存在下において、ＣＣｌ４などの適当な非プロトン性溶媒中室温にて適当な時間、例えば、５時間（ＸＸＩＩＩ）と臭素化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）との反応により行われうる。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能である。工程（ｉｉ）は、適当な塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３の存在下において、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中上昇した温度、例えば、８５℃にて適当な時間、例えば、１時間（ＸＸＩＶ）および（ＶＩ）の反応を介して行われうる。
【００４３】
【化１７】
2011521888.tif 000019
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、都合の良いことには、上記スキーム１３にしたがって調製されうる。工程（ｉ）において、（ＸＸＶＩ）は、化合物（ＸＸＶ）を得るために、塩基（例えば、ｎＢｕＬｉ）の存在下において、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中適当な温度、例えば、−７８℃にて適当な時間、例えば、２時間アセトニトリルと反応しうる。工程（ｉｉ）において、（ＸＸＶ）は、無機酸の水性溶液（例えば、水中３７％ＨＣｌ）と反応し、次いで、水またはエタノールなどの適当な溶媒中適当な温度、例えば、９０℃〜室温にて適当な反応時間、例えば、１時間適当なメチル化剤（例えば、ＴＭＳ−ＣＨ２Ｎ２）で処理されうる。
【００４４】
【化１８】
2011521888.tif 000020
式（Ｉｂ）の化合物（式中：ＸはＮである）は、スキーム１４にしたがって調製されうる。都合の良いことには、Ｍ＋は適当な陽イオン（Ｋ＋、Ｎａ＋など）である式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物を得るために、塩基、例えば、ＴＥＡ、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下、あるいは塩基の非存在下、適当なアミドカップリング試薬（例えば、ＴＢＴＵ、ＴＯＴＵ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ、ＤＣＥ／ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ、ＢＯＰ、ｐｙＢＯＰ）の存在下において、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中室温にて適当な時間、例えば、３０分間〜１日間、式（ＩＶ）の化合物と反応しうる。
【００４５】
【化１９】
2011521888.tif 000021
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、無機塩基の水性溶液（例えば、水中ＫＯＨ）を用いる塩基性エステル加水分解を介してＭｅＯＨなどのプロトン性溶媒中室温にて適当な時間、例えば、１〜５日間、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物から調製されうる（上記スキーム１５）。
【００４６】
【化２０】
2011521888.tif 000022
Ｒ１ａがＨである式（ＸＸＶＩＩ）の化合物に対応する、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下において、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中室温にて適当な時間、例えば、２．５日間、式（ＸＸＩＸ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させることにより調製されうる（上記スキーム１６）。
【００４７】
【化２１】
2011521888.tif 000023
式（ＸＸＩＸ）の化合物は、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）および非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下において、適当な温度、例えば、０℃にて適当な時間、例えば、１時間、スルホニル化剤（例えば、塩化メシル）で処理することにより式（ＸＸＸ）の化合物から調製されうる（上記スキーム１７）。
【００４８】
【化２２】
2011521888.tif 000024
あるいは、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下において、スルホニル化剤（例えば、塩化メシル）で処理し、次いで、非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ）中適当な温度、例えば、０℃〜室温にて適当な時間、例えば、１時間〜２日間、（ＶＩ）と反応させることにより式（ＸＸＸ）の化合物から直接調製されうる（上記スキーム１８）。
【００４９】
【化２３】
2011521888.tif 000025
式（ＸＸＸ）の化合物は、グリニャール試薬（例えば、ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ）および非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下において、適当な温度、例えば、０℃〜室温にて適当な時間、例えば、１時間、グリオキシル酸エチルと反応させることにより式（ＸＸＶＩ）の化合物から調製されうる（上記スキーム１９）。
【００５０】
【化２４】
2011521888.tif 000026
あるいは、式（Ｉｂ）の化合物（式中：ＸはＮである）は、スキーム２０にしたがって調製されうる。都合の良いことには、式（ＸＸＸＩ）の化合物は、カルバモイル化剤（例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸塩）および有機触媒（例えば、ＤＭＡＰ）の存在下において、式（ＩＶ）の化合物と反応しうる。ＤＣＭなどの適当な非プロトン性溶媒中適当な温度、例えば、室温にて適当な時間、例えば、４．５日間、反応が行われうる。
【００５１】
【化２５】
2011521888.tif 000027
式（ＸＸＸＩ）の化合物（式中：Ｒ１ａはＨである）に対応する、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、上記スキーム２１にしたがって二段階工程で式（ＸＸＸＩＩ）の化合物から調製されうる。都合の良いことには、工程（ｉ）は、ルイス酸（例えば、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４）およびシアン化物供与体（例えば、Ｅｔ２ＡｌＣＮ）の存在下において、（ＸＸＸＩＩ）を（ＶＩ）と反応させることにより行われうる。適当な非プロトン性溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中適当な温度、例えば、室温にて適当な時間、例えば、１日間、反応が行われうる。あるいは、工程（ｉ）は、シアン化物（例えば、ＴＭＳＣＮ）を有する無機触媒（例えば、ＺｎＩ２）の存在下において、プロトン性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中適当な温度、例えば、８０℃にて適当な時間、例えば、３時間、（ＸＸＸＩＩ）を（ＶＩ）と反応させることにより行われうる。工程（ｉｉ）において、（ＸＸＸＩＩＩ）は、酸（例えば、Ｈ２ＳＯ４）の存在下において、ヘキサンなどの適当な溶媒中適当な温度、例えば、−２０℃〜室温にて適当な時間、例えば、４２時間、加水分解されうる。
【００５２】
【化２６】
2011521888.tif 000028
式（ＶＩ）の化合物（式中：Ｒ２は、縮合６，５または６，６二環式環系を形成するようにＲ２基を有する窒素に隣接した炭素に結合する（ｍ＝１または２））に対応する、式（ＸＩＸ）の化合物は、上記スキーム２２にしたがって式（ＸＸＸＶ）の化合物から調製されうる。都合の良いことには、（ＸＸＸＶ）は、非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ中で適当な還元剤、例えば、ＢＨ３／ＴＨＦを用いて還元されうる。適当な温度、例えば、０℃〜５５℃にて適当な時間、例えば、一晩、反応が行われうる。式（ＸＸＸＶ）の化合物は、ＷＯ０３０６６６３５Ａ１（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）に記載の製法にしたがって調製されうる。
【００５３】
【化２７】
2011521888.tif 000029
式（Ｉｂ）の化合物はまた、適当なヒドリド供与剤、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下において、適当な非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中室温にて適当な時間、例えば、３時間、所要のアルデヒドと反応させることにより式（Ｉｃ）の化合物（式中：Ｒ２はＨである）から調製されうる（スキーム２３）。式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉｄ）の化合物などの保護誘導体の脱保護工程により順に調製されうる。適当な保護基の例およびその除去の意義は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第３版，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）にて見出されうる。特に、式（Ｉｃ）の化合物（式中：Ｒ２はＨである）は、標準的酸性条件下でＢｏｃ保護基を除去することにより対応するＮ−Ｂｏｃ−保護誘導体から調製されうる。
【００５４】
【化２８】
2011521888.tif 000030
式（Ｌ）の化合物は、二段階工程で式（ＸＸＸＩＩ）の化合物から調製されうる。都合の良いことには、工程（ｉ）は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を形成するために、ルイス酸（例えば、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４）およびシアン化物供与体（例えば、Ｅｔ２ＡｌＣＮ）の存在下において、（ＸＸＸＩＩ）を（ＸＸＸＩＸ）と反応させることにより行われうる。適当な非プロトン性溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中適当な温度、例えば、室温にて適当な時間、例えば、１日間、反応が行われうる。あるいは、工程（ｉ）は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を形成するために、シアン化物（例えば、ＴＭＳＣＮ）を有する無機触媒（例えば、ＺｎＩ２）の存在下において、プロトン性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中適当な温度、例えば、８０℃にて適当な時間、例えば、３時間、（ＸＸＸＩＩ）を（ＸＸＸＩＸ）と反応させることにより行われうる。工程（ｉｉ）において、（ＸＸＸＶＩＩＩ）は、式（Ｌ）の化合物を形成するために、酸（例えば、Ｈ２ＳＯ４）の存在下において、ヘキサンなどの適当な溶媒中適当な温度、例えば、−２０℃〜室温にて適当な時間、例えば、４２時間加水分解されうる。式（Ｉｄ）の化合物は、都合の良いことには、カルバモイル化剤（例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸塩）および有機触媒（例えば、ＤＭＡＰ）の存在下において、式（Ｌ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより調製されうる。ＤＣＭなどの適当な非プロトン性溶媒中適当な温度、例えば、室温にて適当な時間、例えば、４．５日間、反応が行われうる（スキーム２４）。
【００５５】
【化２９】
2011521888.tif 000031
式（ＶＩＩＩ）の化合物はまた、ブロモホルムおよびＫＯＨの存在下において、１，４−ジオキサンなどの非プロトン性溶媒中で（ＸＸＸＩＩ）を反応させることにより式（ＸＸＸＩＩ）の化合物から調製されうる。適当な温度、例えば、０℃〜ＲＴにて適当な時間、例えば、一晩、反応が行われうる（スキーム２５）。
【００５６】
【化３０】
2011521888.tif 000032
Ｒ１ａがＨである式（ＸＸＩａ）の化合物は、メタノールおよび硫酸の存在下において（ＶＩＩＩ）を反応させ、反応物を適当な温度、例えば、８５℃にて適当な時間、例えば、５時間加熱して、（ＸＸＸＶＩ）が形成され、次いで、（ＸＸＩａ）を形成するために、塩基、例えば、トリエチルアミンまたは重炭酸ナトリウムの存在下において、ＭｅＯＨなどの適当な溶媒中適当な温度、例えば、８０℃にて適当な時間、例えば、３時間、式（ＶＩ）の化合物と反応させることにより式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製されうる。
【００５７】
【化３１】
2011521888.tif 000033
式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、適当な塩基、例えば、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドの存在下において、適当な温度、例えば、−７８℃にて（ＸＸＩａ）を反応させ、次いで、（ＸＸＸＶＩＩ）を形成するために、ＴＨＦなどの適当な非プロトン性溶媒中適当な温度、例えば、−７８℃にて適当な時間、例えば、３時間、ヨードメタンなどの適当なアルキル化剤を添加することにより式（ＸＸＩａ）の化合物から調製されうる。
【００５８】
【化３２】
2011521888.tif 000034
式（ＸＬＩ）の化合物は、適当な塩基、例えば、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドの存在下において、適当な温度、例えば、−７８℃にて（ＸＬ）を反応させ、次いで、（ＸＬＩ）を形成するために、ＴＨＦなどの適当な非プロトン性溶媒中適当な温度、例えば、−２０℃にて適当な時間、例えば、３時間、適当なアルキル化剤、例えば、ヨードメタンを加えることにより式（ＸＬ）の化合物から調製されうる。
【００５９】
【化３３】
2011521888.tif 000035
式（ＸＬＩＩＩ）の化合物は、（ＸＬＩＩ）を形成するために、適当な還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムの存在下において、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中適当な温度、例えば、０℃にて適当な時間、例えば、３時間、（ＸＬＩ）を反応させ、次いで、（ＸＬＩＩＩ）を形成するために、適当な塩基、例えば、炭酸ナトリウムおよび酸化剤、例えば、デス−マーチンペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）の存在下において、ＤＣＭなどの非プロトン性溶媒中適当な温度、例えば、室温にて適当な時間、例えば、３時間、（ＸＬＩＩ）を反応させることにより二段階工程で式（ＸＬＩ）の化合物から調製されうる。
【００６０】
【化３４】
2011521888.tif 000036
式（ＸＬＩＶ）の化合物は、（ＸＬＩＶ）を形成するために、適当なアルケニル化試薬、例えば、（トリフェニル−λ５−ホスホラニリデン）酢酸エチルの存在下において、トルエンなどの非プロトン性溶媒中適当な温度、例えば、８０℃にて適当な時間、例えば、７時間、（ＸＬＩＩＩ）を反応させることにより式（ＸＬＩＩＩ）の化合物から調製されうる。
【００６１】
【化３５】
2011521888.tif 000037
式（ＸＬＶ）の化合物は、（ＸＬＶ）を形成するために、適当な触媒、例えば、炭素担体Ｐｄの存在下および水素雰囲気下において、エタノールなどのプロトン性溶媒中適当な温度、例えば、室温にて適当な時間、２０時間、（ＸＬＩＶ）を反応させることにより式（ＸＬＩＶ）の化合物により調製されうる。
【００６２】
【化３６】
2011521888.tif 000038
式（ＸＬＶＩ）の化合物は、（ＸＬＶＩ）を形成するために、ＤＣＭなどの適当な溶媒中適当な温度、例えば、室温にて適当な時間、例えば、２時間、（ＸＬＶ）を適当なブレンステッド（broensted）酸、例えば、トリフルオロ酢酸と反応させることにより式（ＸＬＶ）の化合物により調製されうる。
【００６３】
【化３７】
2011521888.tif 000039
式（ＸＬＶＩＩ）の化合物は、（ＸＬＶＩＩ）を形成するために、ＤＣＭなどの適当な溶媒中適当な温度、例えば、０℃〜室温にて適当な時間、例えば、２時間、式（ＸＬＶＩ）の化合物を適当なブレンステッド酸、例えば、トリフルオロ酢酸と反応させることにより調製されうる。
【００６４】
【化３８】
2011521888.tif 000040
式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物は、適当な還元剤、例えば、ボラン−テトラヒドロフラン  コンプレックスの存在下において、ＴＨＦなどの適当な溶媒中適当な温度、例えば、０℃〜５０℃にて適当な時間、例えば、２４時間、式（ＸＸＸＶ）の化合物（式中：Ｒ２ａ＝ＣＨ３）に対応する式（ＸＬＶＩＩ）の化合物を反応させ、次いで、（ＸＬＶＩＩＩ）を形成するために、メタノールなどのプロトン性溶媒中ブレンステッド酸、例えば、塩酸で処理することにより調製されうる。
【００６５】
１の態様において、本発明は、スキーム３５：
【化３９】
2011521888.tif 000041
に示される式（ＸＬＩＸ）の化合物の調製方法であって、
（Ａ）非プロトン性溶媒中カルバモイル化試薬および有機触媒の存在下において一緒に、式（Ｌ）の化合物を式（ＬＩ）の［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジンと反応させること；次いで
（Ｂ）必要ならば、キラル分離；
あるいは：
（Ｃ）非プロトン性溶媒中アミドカップリング試薬および適当な塩基の存在下において一緒に、式（ＬＩＩ）の化合物を式（ＬＩ）の［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジンと反応させること；次いで
【化４０】
2011521888.tif 000042
（Ｄ）必要ならば、キラル分離
を含む、方法を提供する。
【００６６】
工程（Ａ）において、カルバモイル化試薬は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（Ｂｏｃ２Ｏ）であってもよい。
工程（Ｃ）において、Ｍは、アルカリ土類金属およびアルカリ金属、例えば、カリウムからなる群より選択される適当な金属カチオンを意味する。
【００６７】
別の実施態様において、本発明は、適当な塩基、例えば、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）または１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デク−５−エン（ＴＢＤ）、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）において、特にＣ２−Ｃ４ジアルキルエーテル、例えば、Ｅｔ２ＯまたはｉＰｒ２ＯおよびＴＨＦからなる群より選択されるジアステレオ異性体２が溶けない溶媒中適当な温度、例えば、溶媒還流温度にて、シリカパッドによる濾過および便利な精製法によるジアステレオ異性体２の除去の後に得られたジアステレオ異性体１が豊富な反応混合物（すなわち、母液）のエピマー化によって、別の調製で説明するような、（２Ｒ）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）エタノヒドラジド（ジアステレオ異性体２）の収率を増加させる方法を提供する。
【００６８】
したがって、さらなる実施態様において、本発明はまた、薬物療法に用いる、特に、グレリン受容体によって媒介される障害の治療における、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００６９】
さらなる実施態様において、本発明は、グレリン受容体によって媒介される障害の予防および／または治療のためのグレリン受容体活性の調節方法を対象とする。
【００７０】
さらなる実施態様において、本発明は、グレリン受容体によって媒介される障害に罹患している哺乳動物の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を該対象に投与することを含む、方法を提供する。かかる治療は、医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量を投与する工程を含む。かかる治療はまた、医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物の治療上有効な量を投与する工程を含む。本明細書に用いられる、「治療」なる語は、特定の病態を改善すること、病態の症状を取り除くことまたは軽減すること、病態の進行を遅らせることまたは止めること、および患者または対象が以前患っていた病態の再発を防止することまたは遅延させることをいう。
【００７１】
本発明のさらなる実施態様は、グレリン受容体によって媒介される障害の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００７２】
内因性リガンドグレリンのグレリン受容体での作用は、強い成長ホルモン放出活性、食欲増進、胃運動性および酸分泌の刺激、陽性の心臓血管系作用ならびに骨形成に対する直接作用をもたらすことが示されている。したがって、グレリン受容体調節因子は、成長ホルモン欠損症、摂食障害、消化器疾患、心臓血管系疾患、骨粗鬆症、加齢および異化状態または慢性消耗症候群の治療において有益な作用をもたらしうる(Kojima and Kangawa, Nature Clincal Practice, Feb 2006, Vol 2, No.2, 80-88)。グレリン受容体調節因子はまた、睡眠障害の治療において有益な作用をもたらしうる(Brain Research, 1088 (2006) 131-140)。
【００７３】
グレリン受容体に付随するために、グレリン受容体調節因子が有益な作用をもたらしうるようなグレリン受容体によって媒介されうる、特定の障害には、肥満および限定されるものではないが、糖尿病、糖尿病に付随する合併症、メタボリック・シンドローム、心臓血管系障害（アテローム性動脈硬化および脂質異常症を含む）を含む、肥満に付随する危険因子が含まれる。
【００７４】
グレリン受容体によって媒介される他の疾患および／または病態には、以下：成長ホルモン欠損状態を処置すること、筋肉量を増加させること、骨密度を増加させること、男性および女性の性的機能不全を処置すること、体重増加をもたらすこと、体重維持をもたらすこと、食欲増進をもたらすことが含まれる（例えば、体重増加、維持または食欲増進をもたらすことは、障害を有する患者、または体重減少を伴う、治療において有用である）。体重減少を伴う疾患または障害の例として、拒食症、過食症、癌悪液質、ＡＩＤＳ、消耗，悪液質および衰弱した高齢者の消耗が挙げられる。体重減少を伴う治療の例として、化学療法、放射線治療、一時的または持続的固定化、および透析が挙げられる。
【００７５】
さらなる疾患または病態には、睡眠障害、うっ血性心不全、代謝性障害、記憶機能の改善、乳癌、甲状腺癌、虚血性神経または筋肉損傷の改善が含まれる。
【００７６】
本発明の化合物は、グレリン受容体の活性を調節することによって機能する。それらは、アゴニスト、部分的アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニストまたは部分的アンタゴニストとして作用することによって受容体を活性化／不活性化しうる。
【００７７】
摂食障害には、神経性無食欲症（３０７.１）（亜型である制限型および過食／排出型を含む）；神経性多食症（３０７.５１）（亜型である排出型および非排出型を含む）；肥満；強迫性摂食障害；むちゃ食い障害；ならびに特定不能の摂食障害（３０７.５０）が含まれる。［上記の疾患の後の括弧内数字は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第4版, published by the American Psychiatric Association (DSM-IV)および／またはthe International Classification of Diseases, 第10版(ICD-10)における分類コードをいう］。
【００７８】
さらなる実施態様において、本発明は、摂食障害の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００７９】
さらなる実施態様において、本発明は、摂食障害に罹患している哺乳動物の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
【００８０】
消化器疾患には、胃イレウス、胃潰瘍および炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎が含まれる。本発明の化合物はまた、食欲／代謝関連悪液質の有無に関わらず、胃食道逆流および／または消化不良に付随する症状を軽減するための治療に、ならびに麻痺性イレウスまたは偽性閉塞、および便秘、例えば、便秘−顕著な過敏性腸症候群に付随する病態の治療において有用でありうる。
【００８１】
心臓血管系疾患には、心不全および拡張型心筋症が含まれる。
【００８２】
異化状態または慢性消耗症候群は、術後患者に見られ、また、ＡＩＤＳ関連および癌関連消耗症候群、例えば、癌悪液質を含みうる。
【００８３】
医薬用途について、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を化学原料として投与しうることが可能である場合、医薬組成物が活性成分として存在することは可能である。したがって、さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合して含む医薬組成物を提供する。担体（複数）、希釈剤（複数）または賦形剤（複数）は、処方の他の成分と混合可能であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で許容されなければならない。さらなる実施態様において、本発明はまた、（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む医薬組成物の調製法を提供する。
【００８４】
本発明の医薬組成物は、任意の適当な経路による、例えば、経口（口腔または舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内）経路による投与のために処方されうる。したがって、本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液として処方されうる。かかる医薬処方は、薬学分野にて既知の任意の方法によって、例えば、活性成分を担体（複数）または賦形剤（複数）と関連させることによって調製されうる。
【００８５】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位用量表示形態であってもよく、通常の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、シュガー、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン・グリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の調剤業務にて既知の方法にしたがってコーティングされうる。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳液、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで再生するための乾燥製剤として存在していてもよい。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油脂；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油脂を含んでいてもよい）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレン・グリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、および必定に応じて、通常の香味剤または着色料を含有していてもよい。
【００８６】
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏および点眼薬または点耳薬、含浸包帯およびエアロゾルとして存在していてもよく、保存剤、薬物透過を補助する溶媒ならびに軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤を含有していてもよい。処方はまた、混合可能な通常の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用エタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％として存在していてもよい。より一般的には、それらは、処方の最大約８０％を形成するであろう。
【００８７】
非経口投与に適した医薬処方には、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および処方を対象レシピエントの血液と等張にする溶質を含有していてもよい水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに、懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。処方は、単位用量または複数回用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中に存在していてもよく、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用水を加えることのみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存していてもよい。必要に応じて調製される注射溶液および懸濁液は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製されうる。
【００８８】
直腸投与に適した医薬処方は、坐剤または浣腸として存在してもよい。
【００８９】
担体が固体である、鼻腔投与に適した医薬処方には、嗅ぎタバコを吸う手法で、すなわち、鼻の近くに保持される粉末の容器から鼻腔への急速吸入により投与される、例えば、２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末が含まれうる。鼻腔用スプレーまたは点鼻薬として投与するための、担体が液体である、適当な処方には、活性成分の水性または油性溶液が含まれる。
【００９０】
吸入投与に適した医薬処方には、種々の定量加圧エアロゾル、ネプライザーまたは吸入器によって生成されうる、微粒子ダストまたはミストが含まれる。
【００９１】
膣内投与に適した医薬処方は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー処方として存在してもよい。
【００９２】
特に上記の成分に加えて、問題となっている処方の種類を考慮すると、処方が当該分野で慣用の他の薬剤を含んでいてもよいことは理解されるべきである。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効な量は、例えば、ヒトまたは他の動物の年齢および体重、治療を要する明確な病態およびその重篤度、処方の特徴、ならびに投与経路を含む、多数の因子によるものであろうし、最終的にはかかりつけ医師または獣医師の判断によるものであろう。しかしながら、グレリン受容体によって媒介される障害の治療のための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般的には、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重ｋｇの範囲およびより一般的には、１日当たり１〜１０ｍｇ／体重ｋｇであろう。したがって、７０ｋｇの成体哺乳動物について、１日当たりの実際の量は、通常７〜７００ｍｇであり、該量は、１日当たりの総量が同一になるように１日当たり一回量でまたはより一般的には、１日当たり複数回（例えば、２回、３回、４回、５回または６回）の分割量で提供されうる。その医薬上許容される塩または溶媒和物の有効量は、式（Ｉ）の化合物それ自体の有効量の割合として決定されうる。
【００９４】
本発明に用いるための式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、１種または複数の他の治療剤と組み合わせて用いられうる。したがって、さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、例えば、付加的な抗肥満薬であってもよい、さらなる治療剤と一緒に含む組み合わせを提供する。よりさらなる実施態様において、本発明はまた、グレリン受容体によって媒介される障害の治療における式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物をさらなる治療剤と一緒に含む組み合わせの使用を提供する。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を１種または複数の他の治療剤と組み合わせて用いる場合、化合物は、任意の都合の良い経路によって連続してまたは同時に投与されうる。
【００９６】
上記の組み合わせは、都合の良いことに、医薬処方の形態での使用を示しうるので、好ましくは医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に上記の組み合わせを含む医薬処方は、本発明のさらなる実施態様を含む。かかる組み合わせの個々の成分は、個々のまたは合した医薬処方中に連続してまたは同時に投与されうる。
【００９７】
同一処方中で合した場合、２種の化合物が安定かつ互いにおよび処方の他の成分と混合可能でなければならず、投与のために処方されうることは明らかであろう。個々に処方された場合、それらは、任意の都合の良い処方中に、都合の良いことには、当該分野においてかかる化合物にて知られているような手法で提供されうる。
【００９８】
化合物を同一疾患に活性な第２の治療剤と組み合わせて用いる場合、各化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合と異なっていてもよい。適当な投与量は、当業者であれば容易に分かるであろう。
【００９９】
本明細書で引用される特許および特許出願を含むがこれらに限定されないすべての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【０１００】
実験
本発明は、下記の化合物で説明されている。
【０１０１】
化合物は、ACD/Name PRO 6.02化学名命名ソフトウェア(Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada)を用いて命名される。
【０１０２】
「エナンチオマー１」は、未知の絶対立体化学の単一エナンチオマーを示す。
【０１０３】
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、３００、４００もしくは５００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ装置または３００もしくは４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ機器のいずれかで記録された。化学シフトは、内部標準として残存溶媒系を用いてｐｐｍ（δ）単位で記録される。分裂パターンは、ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロードで示される。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の範囲の温度で記録された。
【０１０４】
質量スペクトル（ＭＳ）は、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動する、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  １１００質量分析計、ＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋／−）：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ（３３ｘ４．６ｍｍ、３μｍ）（移動相：１００％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］１分間、次いで、１００％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］〜５％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］および９５％［ＭｅＣＮ］で５分、最終的にこれらの条件下で２分間；Ｔ＝４０℃；流速＝１ｍｌ／分）を用いて行われる分析；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋／−）：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ（３３ｘ４．６ｍｍ、３μｍ）（移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３］１分間、次いで、１００％［水＋０．０５％ＮＨ３］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３］および９５％［ＭｅＣＮ］で５分、最終的にこれらの条件下で２分間；Ｔ＝４０℃；流速＝１ｍｌ／分）上で行われる分析］と連動してＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動する、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  １１００質量分析計で得られた。質量スペクトルにおいて、分子イオンクラスターにおけるピークは１つのみ記録される。全イオン電流（ＴＩＣ）およびピークに関連するＭＳおよびＵＶスペクトルを一緒に伴うＤＡＤ  ＵＶクロマトグラフィートレースは、２９９６  ＰＤＡ検出器を備え、正または負のエレクトロスプレーイオン化モードで作動するＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ（商標）質量分析計と連動するＵＰＬＣ／ＭＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システム上でも得られた。［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋／−）：Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｘ２１ｍｍ、粒径１．７μｍ）、カラム温度４０℃（移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｂ−ＭｅＣＮ＋０．０７５％ＨＣＯＯＨ、流速：１．０ｍｌ／分、勾配：ｔ＝０分  ３％Ｂ、ｔ＝０．０５分  ６％Ｂ、ｔ＝０．５７分  ７０％Ｂ、ｔ＝１．４分  ９９％Ｂ、ｔ＝１．４５分  ３％Ｂ）を用いて行われる分析］。
【０１０５】
キラル分離およびキラルクオリティーコントロールについて、２つの異なる技法を用いた：１）超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）：分析的クロマトグラフィーはＢｅｒｇｅｒ  ＳＦＣ  Ａｎａｌｙｔｉｘ上で行われたが、分取ＳＦＣについては、Ｇｉｌｓｏｎ  ＳＦＣ  シリーズＳＦ３を用いた；２）高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：キラル分取ＨＰＬＣはＷａｔｅｒｓ  ６００  ＨＰＬＣシステムおよびＡｇｉｌｅｎｔ  シリーズ１１００装置を用いて行われたが、分析的クロマトグラフィーについては、Ａｇｉｌｅｎｔ  シリーズ１１００  ＨＰＬＣを用いた。
【０１０６】
マイクロ波照射に関する反応について、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ（商標）  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒを用いた。
【０１０７】
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０−４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙにより供給）またはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｅ−ＳｉプレパックカードリッジまたはプレパックＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジで行われた。
【０１０８】
ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎにより供給されるイオン交換固相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジで用いられる溶出液は、メタノール、次いで、メタノール中アンモニア溶液である。
【０１０９】
Ｏａｓｉｓ  ＨＬＢ  ＬＰ抽出カートリッジは、Ｗａｔｅｒｓにより抽出されるイオン交換固相抽出カラムである。ＨＬＢカートリッジで用いられる溶出液は、水、次いで、メタノールである。
【０１１０】
多数の製剤において、Ｂｉｏｔａｇｅ手動フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）または自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ）システムのいずれかを用いて精製が行われた。すべての装置は、Ｂｉｏｔａｇｅシリカカートリッジと連動する。
【０１１１】
ＳＰＥ−ＳＩカートリッジは、ＶａｒｉａｎまたはＩＳＴ  Ｉｓｏｌｕｔｅにより供給されるシリカ固相抽出カラムである。
【０１１２】
多数の調製物において、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ検出器を備え、正および負のエレクトロスプレーイオン化モードＥＳ＋、ＥＳ−（質量範囲１００−１０００）で作動するＺＱ（商標）質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ）と連動するマスディレクティッド自動（ＭＤＡＰ）システムＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘＴＭ（商標）上で精製が行われた。一連の酸性ならびに塩基性セミ分取勾配が用いられた：
【０１１３】
方法Ａ：３０ｍｇの粗製物のクロマトグラフィー酸性条件：
カラム：１００ｘ２１．２ｍｍ  Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ（商標）ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ（粒径５μｍ）
移動相：Ａ：［水＋０．１％ＨＣＯＯＨ］／Ｂ：［ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ］
流速：２０ｍＬ／分
勾配：５％Ｂ  １分間、９５％Ｂで９分、１００％Ｂで３．５分
【０１１４】
方法Ｂ：１００ｍｇの粗製物のクロマトグラフィー酸性条件：
カラム：１５０ｘ３０ｍｍ  ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８（粒径１０μｍ）
移動相：Ａ：［水＋０．１％ＨＣＯＯＨ］／Ｂ：［ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ］
流速：４０ｍＬ／分
勾配：１％Ｂ〜１００％Ｂで７分、７．５分間続ける。
【０１１５】
方法Ｃ：１００ｍｇの粗製物のクロマトグラフィー塩基性条件
カラム：１５０ｘ３０ｍｍ  ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８（粒径１０μｍ）
移動相：Ａ：［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３（アンモニアでｐＨ１０に調整）］／Ｂ：［ＭｅＣＮ］
流速：４０ｍＬ／分
勾配：１０％Ｂ  ０．５分間、９５％Ｂで１２．５分
【０１１６】
方法Ｄ：３０ｍｇの粗製物のクロマトグラフィー塩基性条件
カラム：１５０ｘ３０ｍｍ  ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８（粒径１０μｍ）
移動相：Ａ：［水＋０．１％ギ酸］／Ｂ：［ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸］
実行時間：２５分
流速：２０ｍＬ／分
ＵＶ：２１０：４００ｎｍ
勾配：１０％Ｂ  ２分間、２０％Ｂで１８分、９９％Ｂで４分
ＭＳ（ＥＳ＋／ＥＳ−）：質量範囲１５０：９００ａ．ｍ．ｕ．
【０１１７】
化合物３９、４０および４１について：
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−４００装置、またはＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＱＥ−３００で記録された。化学シフトは、百万分の１ごとに表される（ｐｐｍ、δ単位）。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは見かけの多重度を示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、またはｂｒ（ブロード）と表す。
質量スペクトルは、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）のいずれかを用いてＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｌｔｄ．，Ａｌｔｒｉｃｈａｍ，ＵＫからのＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＰｌａｔｆｏｒｍまたはＺＭＤ質量分析計で得られた。
適当な内部温度にするために０〜９００Ｗａｔｔの範囲のワット数を用いて、Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，ＣＴ，ＵＳＡからのＭｉｃｒｏｓｙｎｔｈマイクロ波でマイクロ波実験は行われた。
【０１１８】
収率がラセミ混合物から単離された単一エナンチオマーに引用されている場合、これは、物質の最大限可能な収率（すなわち、１００％）がラセミ体の全質量の半分であることに基づいて計算されている。
【０１１９】
所定の施光度は、以下の条件によりＪＡＳＣＯデジタル偏光計ＤＩＰ−３６０を用いて記録された：
波長：５８９ｎｍ
セル長：１００ｍｍ
積分時間：２０秒
Ｔ＝２０℃（温度計：ＨＡＡＫＥ  Ｋ１０）
溶媒：ＭｅＯＨ
【０１２０】
中間体１４１、１４２、１６０、１６１、１６２、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１８５、１８６、１８７、１８８のみに有効な実験部分
【０１２１】
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、３００または４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ装置またはＶａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚで記録され、化学シフトは、内部標準として残存溶媒系を用いてｐｐｍ（δ）ごとに記録される。分裂パターンはｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロードで示される。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の範囲の温度で記録された；１つ以上の配座異性体が検出された場合、最も豊富なものの化学シフトが記録される。質量スペクトル（ＭＳ）は、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動する、イオン−トラップ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳ  ＬＣＱで得られた。ＬＣＭＳは、ＥＳ  （＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動する、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ｌｃｍｓ  ２０１０またはＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  １１００シリーズの四重極質量分析計にて得られた。（ＧＣ−ＭＳ）はＥＩイオン源（カラム：ＤＢ−５キャリアーガス：Ｈｅ）でＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０  ＧＣＭＳ上にて得られた。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）：分析はＹＭＣ  ＯＤＳ（５０ｘ２．０ｍｍ，  ５μｍ）上で行った（移動相：９０％［水＋０．１％ＴＦＡ］および１０％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ］〜２０％［水＋０．１％ＴＦＡ］および８０％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ］で２．５分、最終的に、これらの条件下で０．５分；Ｔ＝５０℃；流速＝１．０ｍＬ／分；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（−）：分析はＹＭＣ  ＯＤＳ（５０ｘ２．０ｍｍ，５μｍ）上で行った（移動相：９０％［水＋０．１％ＴＦＡ］および１０％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ］〜２０％［水＋０．１％ＴＦＡ］および８０％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ］で３分、最終的に、これらの条件下で２分間；Ｔ＝５０５０℃；流速＝１．０ｍＬ／分；ＨＰＬＣ（ウォーク・アップ）は、ＰＤＡ検出器を伴うＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０ＡＢ  ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ  ５０ｘ４．６ｍｍ，５ｃｍ）で得られた。移動相：９０％［水＋０．１％ＴＦＡ］および１０％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ］〜２０％［水＋０．１％ＴＦＡ］および８０％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ］で６分、最終的に、これらの条件下で２分間；Ｔ＝４０℃；流速＝３．０ｍＬ／分。ＴＬＣは、シリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４  Ｃｈｉｎａ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）上の薄層クロマトグラフィーをいい、ＵＶ光で可視化した。相分離については、精密濾過装置：ＷｈａｔｍａｎまたはＡｌｌｔｅｃｈによるポリプロピレンフリットを有する相分離カートリッジを用いて行われた。ＳＣＸは、ＶａｒｉａｎによるＳＣＸ−カートリッジ（０．７５ｍｍｏｌ／ｇ充填）を意味する。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、塩化メチレンおよびＤＭＦを水素化カルシウムで再蒸留し、ＴＨＦをナトリウムで再蒸留した。
【０１２２】
略語：
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチル−アミノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＣＣｌ４：四塩化炭素
ＣＨ：シクロヘキサン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：２，６−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ：Ｎ−（３−ジメチルミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｅ：鏡像体過剰率
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ：ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ＭＤＡＰ：マスディレクティッド自動精製
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ｎ−Ｈｅｘ：ｎ−ヘキサン
ＮＭＭ：４−メチルモルホリン
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＰＥ：石油エーテル
ＰＬ−ＤＣＣ：ポリマー支持シクロヘキシルカルボジイミド
ＰＬ−ＤＩＰＡＭ：ポリマー支持ジイソプロピルアミン
ＰＳ−ＤＩＰＥＡ：ポリマー支持ジイソプロピルエチルアミン
ＰＳ−ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ：ポリマー支持イソシアネート
ＰＳ−ｔｒｉｓａｍｉｎｅ：ポリマー支持トリスアミン
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ：室温
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロホウ素酸塩
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳＣＨＮ２：（トリメチルシリル）ジアゾメタン
ＴＭＳＣＮ：トリメチルシリルシアン化物
ＴＯＴＵ：Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロホウ酸塩
【実施例】
【０１２３】
以下の製法において、各出発物質の後の、記載例または実施例への言及は、典型的には番号により提供される。これは、単に当該分野の化学者を支援するために提供されている。出発物質は、記載された群から必ずしも調製されているわけではない。
【０１２４】
中間体１：（±）−ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−４−イル（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸  塩酸塩
【化４１】
2011521888.tif 000043
室温にて、３００ｍｇのジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−４−イルボロン酸（１．５ｍｍｏｌｅ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃａｔａｌｏｇ）の５ｍＬの乾ＭｅＣＮ中溶液に、１３８ｍｇのグリオキシル酸水和物（１．５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１６６μＬの１−メチルピペラジン（１．５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物をマイクロ波照射して（１２０℃、２０分）、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣を水性ＨＣｌ（水性塩酸、１Ｎ溶液、１ｍＬ）に溶解し、ＨＬＢ−ＬＰ抽出カートリッジ（溶出液として水〜水／ＭｅＯＨ  ７：３）で精製し、溶出液を減圧下で蒸発させて、黄色泡沫として標題化合物を得た（２７０ｍｇ、５３％）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.63 (8H, s), 2.68 (3H, s), 4.35 (1H, s), 7.50 (3H, m), 7.65 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.36 (2H, d), 8.42 (1H, s); m/z (ES): 341.1 [M＋H]+．
【０１２５】
化合物１：（±）−２−ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−４−イル−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド  ギ酸塩
【化４２】
2011521888.tif 000044
Ｎ２下室温にて、１４０ｍｇのジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−４−イル（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸  塩酸塩（中間体１、０．４１ｍｍｏｌｅ）の５ｍＬの無水ＤＭＦ中溶液に、１５８ｍｇのＴＢＴＵ（０．４８ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、３８０ｍｇのＰＬ−ＤＩＰＡＭ（３．２４ｍｍｏｌｅ／ｇ、１．２３ｍｍｏｌｅ、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂ）、および８４ｍｇの３，５−ジクロロフェニルヒドラジン（０．４８ｍｍｏｌｅ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を加えた。反応物を室温にて２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）システムＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘＴＭ（商標）（方法Ｂ）に付して精製し、溶出液を減圧下で蒸発させて、黄色固体として標題化合物を得た（６４ｍｇ、３１％）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.22 (3H, s), 2.49 (8H, m), 4.28 (1H, s), 6.45 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.50 (3H, m), 7.65 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.36 (2H, d), 8.42 (1H, s); m/z (ES): 499 [M＋H]+．
【０１２６】
中間体２：（±）−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸  塩酸塩
【化４３】
2011521888.tif 000045
室温にて、２７３ｍｇのジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イルボロン酸（１．５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の５ｍＬの乾ＭｅＣＮ中溶液に、１３８ｍｇのグリオキシル酸水和物（１．５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１６６μＬの１−メチルピペラジン（１．５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を、マイクロ波照射して（１２０℃、２０分）、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣を１Ｎ水性ＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解し、ＨＬＢ−ＬＰ抽出カートリッジ（溶出液として水〜水／ＭｅＯＨ  ７：３）で精製し、溶出液を減圧下で蒸発させて、黄色泡沫として標題化合物を得た（２５０ｍｇ、５１．５％）； 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.41 (1H, s), 2.73 (8H, d), 4.77 (1H, s), 7.43 (2H, t), 7.54 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.74 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.17 (3H, m); m/z (ES): 325.2 [M＋H]+.
【０１２７】
化合物２：（±）−ギ酸−２−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド（１：１）
【化４４】
2011521888.tif 000046
該化合物を、３，５−ジクロロフェニルヒドラジンおよび適当なカルボン酸誘導体から化合物１に関する記載と同様の製法で調製した。残渣を、マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）システム  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）（方法Ｂ）に付して精製し、溶出液を減圧下で蒸発させて、黄色固体として標題化合物を得た（７５ｍｇ、３８％）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.28 (3H, s), 2.58 (8H, m), 4.78 (1H, s), 6.48 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.45 (2H, m), 7.56 (1H, t), 7.72 (2H, m), 8.17 (3H, m), 8.40 (1H, s); m/z (ES): 483 [M+H]+.
【０１２８】
中間体３：（±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）（２−ナフタレニル）酢酸  塩酸塩
【化４５】
2011521888.tif 000047
室温にて、２１３ｍｇの２−ナフタレニルボロン酸（１．５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の５ｍＬの乾ＭｅＣＮ中溶液に、１３８ｍｇのグリオキシル酸水和物（１．５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１６６μＬの１−メチルピペラジン（１．５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を、マイクロ波照射して（１２０℃、２０分）、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣を１ｍＬの１Ｎ水性ＨＣｌに溶解し、ＨＬＢ−ＬＰ抽出カートリッジ（溶出液として水〜水／ＭｅＯＨ  ７：３）で精製し、溶出液を減圧下で蒸発させて、黄色泡沫として標題化合物を得た（１６０ｍｇ、３７．５％）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.36 (3H, s), 2.51-2.73 (8H, d), 4.19 (1H, s), 7.53 (2H, m), 7.58 (1H, d), 7.93 (4H, m); m/z (ES): 285.2 [M+H]+．
【０１２９】
化合物３：（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ナフタレニル）アセトヒドラジド  ギ酸塩
【化４６】
2011521888.tif 000048
該化合物を、３，５−ジクロロフェニルヒドラジンおよび適当なカルボン酸誘導体から化合物１に関する記載と同様の製法で調製した。残渣を、マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）システムＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）（方法Ｂ）に付して精製し、溶出液を減圧下で蒸発させて。黄色固体として標題化合物を得た（９０ｍｇ、５０％）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.28 (3H, s), 2.50 (8H, m), 4.09 (1H, s), 6.38 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.69 (1H, d), 7.93 (4H, m), 8.13 (1H, s), 8.39 (1H, s); m/z (ES): 444.2 [M+H]+。
【０１３０】
中間体４：（±）−１−ベンゾフラン−２−イル（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸  塩酸塩
【化４７】
2011521888.tif 000049
室温にて、１９８ｍｇの１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸（１．５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の５ｍＬの乾ＭｅＣＮ中溶液に、１３８ｍｇのグリオキシル酸水和物（１．５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１６６μＬの１−メチルピペラジン（１．５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を、マイクロ波照射して（１２０℃、２０分）、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣を１ｍＬの１Ｎ水性ＨＣｌに溶解し、ＨＬＢ−ＬＰ抽出カートリッジ（溶出液として水〜水／ＭｅＯＨ  ７：３）で精製し、溶出液を減圧下で蒸発させて、黄色泡沫として標題化合物を得た（１９０ｍｇ、５８．３％）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.54 (3H, s), 2.91 (8H, s), 4.68 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.53-7.65 (2H, m), 7.21-7.31 (2H, m); m/z (ES): 275.2 [M+H]+．
【０１３１】
化合物４：（±）−２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド  ギ酸塩
【化４８】
2011521888.tif 000050
該化合物を、３，５−ジクロロフェニルヒドラジンおよび適当なカルボン酸誘導体から化合物１に関する記載と同様の製法で調製した。残渣を、マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）システムＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）（方法Ｂ）に付して精製し、溶出液を減圧下で蒸発させて、黄色固体として標題化合物を得た（３８ｍｇ、２１％）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.24 (3H, s), 2.60 (8H, m), 4.51 (1H, s), 6.64 (2H, s), 6.82 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.29 (2H, m), 7.60 (2H, dd), 8.15 (1H, s), 8.49 (1H, s); m/z (ES): 433 [M+H]+．
【０１３２】
中間体５：（±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝酢酸  塩酸塩
【化４９】
2011521888.tif 000051
室温にて、２６０ｍｇの｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸（１．５ｍｍｏｌｅ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）の５ｍＬの乾ＭｅＣＮ中溶液に、１３８ｍｇのグリオキシル酸水和物（１．５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１６６μＬの１−メチルピペラジン（１．５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を、マイクロ波照射して（１２０℃、２０分）、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣を１ｍＬの１Ｎ水性ＨＣｌに溶解し、ＨＬＢ−ＬＰ抽出カートリッジ（溶出液として水〜水／ＭｅＯＨ  ７：３）で精製し、溶出液を減圧下で蒸発させて、黄色泡沫として標題化合物を得た（３２０ｍｇ、６７％）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.73 (3H, s), 2.81 (4H, s), 3.15 (4H, s), 4.60 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.61 (2H, d); m/z (ES): 319.1 [M+H]+．
【０１３３】
化合物５：（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトヒドラジド  ギ酸塩
【化５０】
2011521888.tif 000052
該化合物を、３，５−ジクロロフェニルヒドラジンおよび適当なカルボン酸誘導体から化合物１に関する記載と同様の製法で調製した。残渣を、マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）システムＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）（方法Ｂ）に付して精製し、溶出液を減圧下で蒸発させて、黄色固体として標題化合物を得た（３６ｍｇ、１７％）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.18 (3H, s), 2.40 (8H, m), 3.91 (1H, s), 6.35 (2H, s), 6.76 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.62 (2H, d), 8.18 (1H, s), 8.39 (1H, s); m/z (ES): 478.1 [M+H]+．
【０１３４】
中間体６：（±）−１−ベンゾチエン−２−イル（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸  塩酸塩
【化５１】
2011521888.tif 000053
室温にて、２２２ｍｇの１−ベンゾチエン−２−イルボロン酸（１．５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の５ｍＬの乾ＭｅＣＮ中溶液に、１３８ｍｇのグリオキシル酸水和物（１．５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１６６μＬの１−メチルピペラジン（１．５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を、マイクロ波照射して（１２０℃、２０分）、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣を１ｍＬの１Ｎ水性ＨＣｌに溶解し、ＨＬＢ−ＬＰ抽出カートリッジ（溶出液として水〜水／ＭｅＯＨ  ７：３）で精製し、溶出液を減圧下で蒸発させて、黄色泡沫として標題化合物を得た（２６０ｍｇ、６０％）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.47 (3H, s), 2.81 (8H, s), 4.52 (1H, s), 7.32 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.90 (1H, d); m/z (ES): 291.1 [M+H]+．
【０１３５】
化合物６：（±）−２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド  ギ酸塩
【化５２】
2011521888.tif 000054
該化合物を、３，５−ジクロロフェニルヒドラジンおよび適当なカルボン酸誘導体から化合物１に関する記載と同様の製法で調製した。残渣を、マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）システムＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）（方法Ｂ）に付して精製し、溶出液を減圧下で蒸発させて、黄色固体として標題化合物を得た（１２０ｍｇ、５９％）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.28 (3H, s), 2.60 (8H, m), 4.48 (1H, s), 6.55 (2H, s), 6.78(1H, s), 7.35 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.89 (2H, dd), 8.15 (1H, s), 8.49 (1H, s); m/z (ES): 449 [M+H]+．
【０１３６】
中間体７：（±）−１−ベンゾチエン−５−イル（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸  塩酸塩
【化５３】
2011521888.tif 000055
室温にて、３９０ｍｇの２−（１−ベンゾチエン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５ｍｍｏｌｅ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）の５．０ｍＬの乾ＭｅＣＮ中溶液に、１３８ｍｇのグリオキシル酸水和物（１．５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１６６μＬの１−メチルピペラジン（１．５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を、マイクロ波照射して（１２０℃、２０分）、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣を１ｍＬの１Ｎ水性ＨＣｌに溶解し、ＨＬＢ−ＬＰ抽出カートリッジ（溶出液として水〜水／ＭｅＯＨ  ７：３）で精製し、溶出液を減圧下で蒸発させて、黄色泡沫として標題化合物を得た（５５ｍｇ、１３％）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.35 (3H, s), 2.81 (4H, s), 3.33 (4H, s), 4.16 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.00 (1H, d); m/z (ES): 291.1 [M+H]+．
【０１３７】
化合物７：（±）−２−（１−ベンゾチエン−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド  ギ酸塩
【化５４】
2011521888.tif 000056
該化合物を、３，５−ジクロロフェニルヒドラジンおよび適当なカルボン酸誘導体から化合物１に関する記載と同様の製法で調製した。残渣を、マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）システムＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）（方法Ｂ）に付して精製した。溶出液を減圧下で蒸発させて、黄色固体として標題化合物を得た（８ｍｇ、４％）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.14 (3H, s), 2.40 (8H, m), 3.98 (1H, s), 6.32 (1H, s), 6.54 (1H, m), 6.70 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.50 (2H, m), 7.78 (1H, d), 7.99 (1H, m), 8.26 (1H, s), 8.35 (1H, s); m/z (ES): 449 [M+H]+．
【０１３８】
中間体８：（±）−ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イル（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸  塩酸塩
【化５５】
2011521888.tif 000057
室温にて、３００ｍｇのジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イルボロン酸（１．５ｍｍｏｌｅ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）の５ｍＬの乾ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中溶液に、１３８ｍｇのグリオキシル酸水和物（１．５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１６６μＬの１−メチルピペラジン（１．５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を、マイクロ波照射して（１２０℃、２０分）、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣を１ｍＬの１Ｎ水性ＨＣｌに溶解し、残渣をＨＬＢ−ＬＰ抽出カートリッジ（溶出液として水〜水／ＭｅＯＨ  ７：３）で精製し、溶出液を減圧下で蒸発させて、黄色泡沫として標題化合物を得た（２８０ｍｇ、５５％）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.33 (3H, s), 2.55-2.67 (8H, d), 4.20 (1H, s), 7.53 (2H, m), 7.61 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.34 (1H, d), 8.36 (1H, s); m/z (ES): 341.0 [M+H]+．
【０１３９】
化合物８：（±）−２−ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イル−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド  ギ酸塩
【化５６】
2011521888.tif 000058
該化合物を、３，５−ジクロロフェニルヒドラジンおよび適当なカルボン酸誘導体から化合物１に関する記載と同様の製法で調製した。残渣を、マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）システムＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）（方法Ｂ）に付して精製した。溶出液を減圧下で蒸発させて、黄色固体として標題化合物を得た（２５ｍｇ、１１％）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.17 (3H, s), 2.45 (8H, m), 4.06 (1H, s), 6.33 (2H, s), 6.68 (1H, s), 7.53 (2H, m), 7.68 (1H, dd), 8.03 (2H, m), 8.18 (1H, s), 8.31 (1H, m), 8.35 (1H, dd), 8.42 (1H, dd); m/z (ES): 499 [M+H]+．
【０１４０】
中間体９：（±）−ブロモ（２−クロロフェニル）酢酸
【化５７】
2011521888.tif 000059
窒素下、乾燥フラスコ中にて、２．０ｇの（２−クロロフェニル）酢酸（１１．７６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２．１ｇのＮＢＳ（１１．７６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の６０ｍＬのＣＣｌ４（四塩化炭素）中溶液に、５６９ｍｇの過酸化ベンゾイル（２．３５ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加えた。溶液を８０℃にて５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、母液を減圧下で蒸発させた。得られた粗製物を、溶出液としてＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（ＤＣＭ／酢酸エチル）  １０／０〜５／５の勾配を用いて、５０ｇシリカゲルカートリッジのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（１．７ｇ、４８％）；1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 5.95 (1H, s), 7.35 (3H, m), 7.80 (1H, d)．
【０１４１】
中間体１０：（±）−（２−クロロフェニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸  塩酸塩
【化５８】
2011521888.tif 000060
窒素下、乾燥フラスコ中にて、１．７ｇのブロモ（２−クロロフェニル）酢酸（中間体９、６．８３ｍｍｏｌｅ）の６０ｍＬのＴＨＦ中溶液に、１．８８ｇのＫ２ＣＯ３（１３．６５ｍｍｏｌｅ）および８３６μＬのＮ−メチルピペラジン（７．５１ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。次いで、溶液を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濾過した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物を水中１Ｎ  ＨＣｌで処理した。水相を、溶出液として水／ＭｅＯＨ  １０／０〜７／３の勾配を用いてＨＬＢ−ＬＰ抽出カートリッジに通した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、橙色固体として標題化合物を得た（５４０ｍｇ、３６％）；1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.88 (3H, s), 3.45 (8H, m), 5.04 (1H, s), 7.32 (2H, m), 7.48 (1H, dd), 7.66 (1H, dd); m/z (ES): 269 [M+H]+．
【０１４２】
中間体１１：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド
【化５９】
2011521888.tif 000061
２５０ｍｇの（２−クロロフェニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸  塩酸塩（中間体１０、０．９３ｍｍｏｌｅ）および２４３ｍｇのＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（１．５７ｍｍｏｌｅ）の８ｍＬのＤＣＭ中懸濁液に、１ｍＬのＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、７８２ｍｇのＰＬ−ＤＣＣ（充填：１．２４ｍｍｏｌｅ、ｐｏｌｙｍｅｒ  ｌａｂ）、７２０ｍｇのＰＬ−ＤＩＰＡＭ（１．８６ｍｍｏｌｅ、ｐｏｌｙｍｅｒ  ｌａｂ）および１５１ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（０．６２ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで、ＰＳ−イソシアネート（１．７ｍｍｏｌｅ／ｇ充填、２６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌｅ）およびＰＳ−トリスアミン（３．５ｍｍｏｌｅ／ｇ充填、８６４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌｅ）をスカベンジャーとして加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。樹脂を濾去し、濾液を真空濃縮した。粗製物をＤＣＭに溶解し、溶液をＳＣＸカートリッジに通した。カートリッジをＤＣＭ、ＭｅＯＨおよび２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（１７０ｍｇ、４２％）；UPLC-MS[Acquity(商標)UPLC BEH C18、50x21mm、1.7μm、勾配:A:H2O+0.1％HCOOH/B:MeCN+0.075％HCOOH:3％〜6％Bで0.1分、6％B〜70％Bで0.5分、70％B〜99％Bで0.5分、99％B〜3％Bで0.35分、流速:1mL/分]:Rt＝0.63分;m/z(ES):495[M+H]+．
【０１４３】
化合物９：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１
【化６０】
2011521888.tif 000062
１７０ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド（中間体１１）のラセミ体を、セミ分取キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H.溶出系:n-Hex/IPA+0.1％イソプロピルアミン95/5.流速:14mL/分.UV検出:245nm.注入:EtOH中21mg/mL]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去して、白色固体として標題化合物を得た（３９ｍｇ、４６％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.13 (3H, s), 2.40 (8H, m), 4.40 (1H, s), 7.09 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.35 (2H, m), 7.45 (1H, d), 7.78 (1H, s), 8.80 (1H, s), 10.46 (1H, s); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm，3μｍ, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％Bで5分, 95％B 1.5分間、95％B〜0％Bで0.1分, 流速:1mL/分]: Rt＝4.17分(100％) m/z (ES): 495 [M+H]+;キラルHPLC[Chiralpak AD-H, 250x4.6mm. 流速:1.0mL/分. UV検出:200-400nm．移動相:A:n-Hex/B:EtOH+0.1％イソプロピルアミン．勾配:アイソクラチック5％B]: Rt＝ 8.60分(89.8％ee)．
【０１４４】
化合物１０：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２
【化６１】
2011521888.tif 000063
１７０ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド（中間体１１）を、セミ分取キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H. 溶出液: n-Hex/IPA + 0.1％イソプロピルアミン 95/5. 流速:14mL/分. UV検出:245nm. 注入:EtOH中21mg/mL]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去して、白色固体として標題化合物を得た（２２ｍｇ、２６％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.45 (11H, m), 4.49 (1H, s), 7.10 (2H, s), 7.27 (1H, s), 7.35 (2H, m), 7.49 (1H, d), 7.75 (1H, d), 8.80 (1H, s), 10.49 (1H, s); UPLC-MS [Acquity（商標） UPLC BEH C18, 50x21mm, 1.7μｍ, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％HCOOH: 3％〜6％Bで0.1分, 6％B〜70％Bで0.5分, 70％B〜99％Bで0.5分, 99％B〜3％で0.35分, 流速: 1mL/分]: Rt ＝ 0.65 分, m/z (ES): 495 [M+H]+;キラルHPLC [Chiralpak AD-H, 250x4.6 mm. 流速:1.0mL/分. UV検出:200-400nm. 移動相: A: n-Hex/B: EtOH + 0.1％イソプロピルアミン. 勾配:アイソクラチック5％B]: Rt＝11.8分(>99.9％ee)．
【０１４５】
中間体１１の調製の別法：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド
【化６２】
2011521888.tif 000064
Ｎ２雰囲気下にて、２０ｇのブロモ（２−クロロフェニル）酢酸（８０ｍｍｏｌｅ、Ａｐｏｌｌｏ）を１２０ｍＬの乾トルエンで懸濁した。９ｍＬのＳＯＣｌ２（１１３ｍｍｏｌｅ、Ｒｉｅｄｅｌ−Ｈａｅｎ）を加え、混合物を２時間還流した。得られた溶液を室温に冷却した。溶媒および残存ＳＯＣｌ２を減圧下で除去して、２３ｇの粗中間体を得、１００ｍＬの乾ＴＨＦで溶解し、２１．４７ｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（８７．９ｍｍｏｌｅ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）および３３ｇのＫ２ＣＯ３  （２４０ｍｍｏｌｅ）の３００ｍＬの乾ＴＨＦ中０℃混合物に滴下した。懸濁液を室温にて１５分間攪拌し、次いで、１００ｍＬの乾ＴＨＦに溶解した２２．３ｍＬの１−メチルピペラジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を室温にて加えた。２時間攪拌した後、８００ｍＬの水を反応混合物に加え、溶液を８００ｍＬのＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、残存溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（９：１＝ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）に付して精製し、淡黄色固体として２２ｇの標題化合物を得た（７１％）；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (3H, s), 2.21-2.36 (4H, m), 2.34-2.45 (4H, m), 4.40 (1H, s), 7.04-7.08 (2H, m), 7.21-7.24 (1H, m), 7.24-7.35 (2H, m), 7.41 (1H, dd), 7.72 (1H, dd), 8.73 (1H, d), 10.41 (1H, d)．
【０１４６】
化合物９の別の調製：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１
【化６３】
2011521888.tif 000065
中間体１１（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジドを、キラル分取ＨＰＬＣに付して精製した；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０ミクロンキラル固定相を備えた内径７５ｍｍｘ２５０ｍｍの分取ＨＰＬＣカラムを備えたＶａｒｉａｎ  ＳＤ−２  ８００Ｇ  Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣシステムを用いてこの分離を達成した。中間体１１（ラセミ化合物）をＥｔＯＨ（１ｍＬ中０．５ｇ〜０．６ｇ）に溶解し、ｎ−ヘプタン（９ｍＬ）で希釈し、次いで、カラムに注入した。カラムを、２００ｍＬ／分の流速にて９７：３：０．１  ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ：イソプロピルアミンで溶出した。最初に溶出するエナンチオマー（化合物９）は、典型的には１５．４分および１９．５分の間に溶出するフラクション中で回収された。最初に溶出するエナンチオマーを含有するフラクションを、１ｍＬ／分および２５℃のカラム温度にて９５：５：０．１  ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ：イソプロピルアミンで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ分析カラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）を用いてＨＰＬＣにより分析した。２２．９ｇのラセミ化合物をそのようにして処理した。必要な純度の物質を含有するフラクションを蒸発させ、ＥｔＯＨに溶解し、微粒子を濾去し、蒸発させて、ｎ−ヘプタンで再度スラリー化し、蒸発させて、０．７％の他のエナンチオマーを含有した黄色固体として化合物９を得た（９．６３ｇ、８４％）。
【０１４７】
中間体１２：（±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝酢酸  塩酸塩
【化６４】
2011521888.tif 000066
５００ｍｇの２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（２．４ｍｍｏｌｅ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、２７０μＬのＮ−メチルピペラジン（２．４ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２２２ｍｇのグリオキシル酸一水和物（２．４ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の１０ｍＬのＭｅＣＮ中溶液を、２４時間還流した。次いで、それを室温に冷却し、真空中で濃縮した。２Ｎ  ＨＣｌを加え、懸濁液をＨＬＢカートリッジ（溶出液としてＨ２Ｏ〜Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ６：４）に通して、白色固体として標題化合物を得た（１００ｍｇ、１２％）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 2.2 (3H, s), 2.30-2.75 (8H, m), 3.5 (1H, br s), 4.3 (1H, s), 7.3-7.6 (3H, m), 7.7 (1H, m)．
【０１４８】
化合物１１：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトヒドラジド
【化６５】
2011521888.tif 000067
４７．５ｍｇの（±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝酢酸（中間体１２、０．１５ｍｍｏｌｅ）および２６ｍｇのＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（０．２５ｍｍｏｌｅ）の４ｍＬのＤＣＭ中懸濁液に、１ｍＬのＮＭＰ、１５３ｍｇのＰＳ−ＤＣＣ（０．２０ｍｍｏｌｅ）および９２ｍｇのＰＬ−ＤＩＰＡＭ（０．３０ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を、室温にて一晩攪拌した。次いで、４４ｍｇのＰＳ−イソシアネート（充填：１．５８ｍｍｏｌｅ／ｇ、０．０７ｍｍｏｌｅ、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および１３０ｍｇのＰＳ−トリスアミン（３．５ｍｍｏｌｅ／ｇ充填、０．４６ｍｍｏｌｅ、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）をスカベンジャーとして加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。粗製物を濾過し、最初にＳＣＸカートリッジを用い、次いで、Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）（方法Ｂ）で精製し、標題化合物を得た（５０ｍｇ、６２％）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.18 (3H, s), 2.44 (8H, m), 4.37 (1H, s), 7.12 (2H, s), 7.30 (1H, s), 7.42 (2H, m), 7.85 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.80 (1H, s), 10.50 (1H, s); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μｍ, 勾配:A:H2O+0.1％HCOOH/B:MeCN: 0％〜95％Bで5分、95％B 1.5分間、95％B〜0％Bで0.1分、流速:1mL/分]。Rt=4.1分(100％); m/z (ES): 545 [M+H]+．
【０１４９】
中間体１３：（±）−（３−メチルフェニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸  塩酸塩
【化６６】
2011521888.tif 000068
窒素雰囲気下室温にて、４００ｍｇのｍ−トリルボロン酸（２．９４ｍｍｏｌｅ）の３ｍＬの無水ＭｅＣＮ中懸濁液に、２７０ｍｇのグリオキシル酸水和物（２．９４ｍｍｏｌｅ）および３２６μＬの１−メチルピペラジン（２．９４ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下で加熱し（１２０℃、２０分）、次いで、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、粗製物をＨＬＢ−ＬＰカートリッジを用いて精製した。褐色油として標題化合物を得た（２７５ｍｇ、２３％）；1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.32 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.04 (8H, m), 4.16 (1H, s), 7.10 (1H, d), 7.24 (3H, m); UPLC-MS [Acquity（商標） UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μｍ, 勾配:A:H2O+0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 3％〜6％Bで0.1分, 6％B〜70％Bで0.5分, 70％B〜99％Bで0.5分, 99％B〜3％Bで0.35分, 流速:1mL/分]: Rt=0.38分, m/z (ES): 249 [M+H]+．
【０１５０】
中間体１４：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド
【化６７】
2011521888.tif 000069
１４３ｍｇの（±）−（３−メチルフェニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸  塩酸塩（中間体１３、０．４９ｍｍｏｌｅ）の１．３ｍＬのＤＭＦ中溶液に、１３０ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（０．５４ｍｍｏｌｅ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、６０μＬのＮＭＭ（０．５４ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２３９ｍｇのＢＯＰ（０．５４ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を続けて加えた。混合物を室温にて７時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解した。有機相を、１Ｎ  ＮａＯＨの溶液、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０／０〜８／２の勾配を用いてクロマトグラフィー（５ｇシリカゲルカラム）に付して精製し、白色固体として標題化合物を得た（１５７ｍｇ、６７％）；1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.34 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.62 (8H, m), 4.00 (1H, s), 6.31 (1H, s), 7.08 (2H, s), 7.25 (5H, m), 8.60 (1H, s); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μｍ, 勾配:A:H2O+0.1％ HCOOH, B:MeCN:0％B 1分間, 0％〜95％Bで5分, 95％B 1.5分間, 95％B〜0％Bで0.1分, 流速:1mL/分]:Rt=4.14分. (100％); m/z (ES): 475 [M+H]+．
【０１５１】
化合物１２：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１
【化６８】
2011521888.tif 000070
１５７ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド（中間体１４、０．３３ｍｍｏｌｅ）を、セミ分取キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H. 溶出液:n-Hex/IPA 92/8. 流速:14mL/分. UV検出: 245nm. 注入: EtOH中7mg/mL]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、白色固体として標題化合物を得た（５５．７ｍｇ、４６％）；1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.33 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.60 (8H, m), 3.99 (1H, s), 6.27 (1H, s), 7.06 (2H, s), 7.26 (4H, m), 8.60 (s, 1H); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μｍ, 勾配:A:H2O +0.1％ HCOOH/B:MeCN:0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％B〜0％Bで0.1分, 流速:2mL/分]. Rt=1.75分(100％); m/z (ES): 475[M+H]+;キラルHPLC [Chiralpak AD-H, 250x4.6mm. 流速:1.0mL/分. UV検出:200-400nm. 移動相:A:n-Hex/B:IPA. 勾配:10％B ]:Rt=4.80分(>99.5％ee)．
【０１５２】
化合物１３：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２
【化６９】
2011521888.tif 000071
５７ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド（中間体１４、０．３３ｍｍｏｌｅ）を、セミ分取キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H. 溶出液:n-Hex/IPA 92/8. 流速:14mL/分. UV検出: 245nm. 注入:EtOH中7mg/mL]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、白色固体として標題化合物を得た（５１．５ｍｇ、４４％）；1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.33 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.54 (8H, m), 3.98 (1H, s), 6.28 (1H, s), 7.06 (2H, s), 7.45 (4H, m), 8.60 (s, 1H); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μｍ, 勾配:A:H2O+0.1％ HCOOH/B:MeCN:0％〜95％Bで5分, 95％B 1.5分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速: mL/分]. Rt=4.69分 (100％); m/z (ES):475 [M+H]+;キラルHPLC [Chiralpak AD-H, 250x4.6mm. 流速:1.0mL/分. UV検出:200-400nm. 移動相:A:n-Hex/B:IPA. 勾配:10％B]:Rt=4.88分(>99.5％ee)．
【０１５３】
中間体１５：（±）−（２−メチルフェニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸  塩酸塩
【化７０】
2011521888.tif 000072
該中間体を、４００ｍｇのｏ−トリルボロン酸（２．９４ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発する中間体１３に関する記載と同様の製法にしたがって調製し、標題化合物を得た（３８９ｍｇ、４６％）；1H-NMR (400MHz, DMSO - d6):δ 2.37 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.63 (8H, m), 4.28 (1H, s), 7.19 (3H, s), 7.39 (1H,d); UPLC-MS [Acquity（商標） UPLC BEH C18, 50x21mm, 1.7μｍ, 勾配: A:H2O＋0.1％ HCOOH/B: MeCN＋0.075％ HCOOH:3％B〜6％Bで0.1分, 6％B〜70％Bで0.5分, 70％B〜99％Bで0.5分, 99％B〜3％Bで0.35分, 流速:1mL/分]: Rt=0.40分; m/z (ES):249[M＋H]+.
【０１５４】
中間体１６：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド
【化７１】
2011521888.tif 000073
１５０ｍｇの（±）−（２−メチルフェニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸  塩酸塩（中間体１５、０．５２ｍｍｏｌｅ）の１．２５ｍＬのＤＭＦ中溶液に、１３３ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（０．５５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、６０μＬのＮＭＭ（０．５５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２４５ｍｇのＢＯＰ（０．５５ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を続けて加えた。混合物を室温にて３時間攪拌した。次いで、ＡｃＯＥｔを加え、有機相を、１Ｎ  ＮａＯＨの溶液、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、褐色固体として標題化合物を得た（２６０ｍｇ、９０％）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.15 (3H, s), 2.39 (11H, m), 4.18 (1H, s), 7.01 (2H, s), 7.19 (3H, s), 7.27 (1H, d), 7.62 (1H, m), 8.73 (1H, s), 10.23 (1H, s). LC-MS [Supelcosil ABZ＋Plus, 33x4.6mm, 3μｍ, 勾配:A:H2O＋0.1％HCOOH, B:MeCN:0％B 1分間, 0％〜95％Bで5分, 95％B 1.5分間, 95％〜0％Bで0.1分., 流速:1mL/分]: Rt=4.14分. (100％) m/z (ES): 475[M＋H]+.
【０１５５】
化合物１４：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１
【化７２】
2011521888.tif 000074
２６０ｍｇの（±）−（Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド（中間体１６、０．５５ｍｍｏｌｅ）のラセミ体を、セミ分取キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H. 溶出液:n-Hex/IPA＋0.1％イソプロピルアミン 92/8. 流速:14mL/分. UV検出:245nm. 注入:EtOH中13mg/mL]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、白色固体として標題化合物を得た（９３ｍｇ、７２％）；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.19 (3H, s), 2.40 (11H, m), 4.17 (1H, s), 6.99 (2H, s), 7.15 (2H, s), 7.24 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.63 (1H, m), 8.70 (1H, s), 10.25 (1H, s); LC-MS [Supelcosil ABZ＋Plus, 33x4.6mm, 3μｍ, 勾配:A:H2O＋0.1％HCOOH/B: MeCN:0％〜95％Bで5分, 95％B 1.5分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速:1mL/分]. Rt=4.12分(100％) m/z (ES): 475 [M＋H]+; キラルHPLC[Chiralpak AD-H, 250x4.6mm. 流速:1.0mL/分. UV検出:200-400nm. 移動相: A:n-Hex/B:IPA. 勾配:10％B]: Rt=5.50分(91.4％ee)．
【０１５６】
化合物１５：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２
【化７３】
2011521888.tif 000075
２６０ｍｇの（±）−（Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−メチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド（中間体１６、０．５５ｍｍｏｌｅ）のラセミ体を、セミ分取キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H. 溶出液:n-Hex/IPA＋0.1％イソプロピルアミン 92/8. 流速:14mL/分. UV検出:245nm. 注入:EtOH中13mg/mL]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、白色固体として標題化合物を得た（７０ｍｇ、５４％）；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.15 (3H, s), 2.20 (11H, m), 4.17 (1H, s), 7.01 (2H, s), 7.19 (3H, s), 7.21 (1H, s), 7.61 (1H, m), 8.71 (1H, s), 10.25 (1H, s); LC-MS [Supelcosil ABZ＋Plus, 33x4.6mm, 3μｍ, 勾配:A:H2O＋0.1％HCOOH/B:MeCN:0％〜95％Bで5分, 95％B 1.5分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速:1mL/分]. Rt=4.12分(100％) m/z (ES): 475[M＋H]+;キラルHPLC[Chiralpak AD-H, 250x4.6mm. 流速:1.0mL/分. UV検出: 200-400nm. 移動相: A:n-Hex/B:IPA. 勾配:10％B]:Rt=7.95分(>99.9％ee)．
【０１５７】
中間体１７：（±）−ブロモ（２−フルオロフェニル）酢酸
【化７４】
2011521888.tif 000076
窒素下乾燥フラスコ中にて、５０ｍｇの（２−フルオロフェニル）酢酸（０．３２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および５７ｍｇのＮ−ブロモスクシンイミド（０．３２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の２ｍＬのＣＣｌ４中溶液に、１５．５ｍｇの過酸化ベンゾイル（０．０６ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加えた。次いで、溶液を８０℃にて５時間攪拌した。５００ｍｇの（２−フルオロフェニル）酢酸と同一の製法で反応を繰り返した。２種の反応混合物を一緒に合し、濾過した。母液を減圧下で蒸発させ、得られた粗製物を、溶出液としてＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  １０／０〜８／２の勾配を用いて２０ｇシリカゲルカートリッジのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶媒を減圧下で除去して、黄色油として標題化合物を得た（６９０ｍｇ、８３％）；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 6.00 (1H, s), 7.25 (2H, m), 7.45 (1H, m), 7.55 (1H, m), 13.6 (1H, s)．
【０１５８】
中間体１８：（±）−（２−フルオロフェニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸  塩酸塩
【化７５】
2011521888.tif 000077
該化合物を、６９０ｍｇのブロモ（２−フルオロフェニル）酢酸（２．９６ｍｍｏｌｅ、中間体１７）から出発し、溶媒としてアセトニトリルを用いて、中間体１０と同等の製法で調製し、標題化合物を得た（１１０ｍｇ；１３％）；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 2.50 (4H, m), 2.72 (3H, s), 3.01 (4H, m), 4.59 (1H, s), 7.25 (2H, m), 7.40 (2H, m), 9.73 (1H, s); UPLC-MS [Acquity（商標） UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μｍ, 勾配: A:H2O＋0.1％HCOOH/B: MeCN＋0.075％HCOOH: 3％〜6％Bで0.1分, 6％〜70％Bで0.5分, 70〜99％Bで0.5分, 99％〜3％Bで0.35分, 流速:1mL/分]: Rt=0.34分, m/z (ES): 251[M-H]+．
【０１５９】
中間体１９：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド
【化７６】
2011521888.tif 000078
１１０ｍｇの（±）−（２−フルオロフェニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸  塩酸塩（中間体１８、０．３８ｍｍｏｌｅ）の１．３ｍＬのＤＭＦ中溶液に、９８ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（０．４２ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）、４４μＬのＮＭＭ（０．４２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１７７ｍｇのＢＯＰ（０．４２ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を続けて加えた。混合物を、窒素雰囲気下室温にて一晩攪拌した。ＡｃＯＥｔを加え、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨの溶液、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製物をＤＣＭに溶解し、溶液をＳＣＸカートリッジに通した。カートリッジをＤＣＭ、ＭｅＯＨおよび２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を除去して、黄色油として標題化合物を得た（１６９ｍｇ、９２％）；LC-MS[Supelcosil ABZ＋Plus, 33x4.6mm, 3μｍ, 勾配: A:H2O＋0.1％ HCOOH, B:MeCN:0％B 1分間, 0％〜95％Bで5分, 95％B 1.5分間、95％〜0％Bで0.1分, 流速:1mL/分]: Rt=4.02分. (100％) m/z (ES): 479 [M＋H]+．
【０１６０】
化合物１６：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１
【化７７】
2011521888.tif 000079
２１０ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド（中間体１９、０．４５ｍｍｏｌｅ）を、セミ分取キラルＳＦＣに付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、黄色固体として標題化合物を得た（５３ｍｇ、５０％）；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.15 (3H, s), 2.41 (8H, m), 4.36 (1H, s), 7.08 (2H, s), 7.22 (2H, d), 7.29 (1H, s), 7.37 (1H, m), 7.64 (1H, t), 8.76 (1H, s), 10.39 (1H, s); LC-MS [Supelcosil ABZ＋Plus, 33x4.6mm, 3μｍ, 勾配:A:H2O ＋0.1％HCOOH/B:MeCN:0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速:2mL/分]. Rt=1.70分 (100％) m/z (ES): 479 [M＋H]+; キラルSFC[Chiralpak AS-H, 25x0.46cm. 圧力:100bar. 流速:2.0mL/分. UV検出:240nm. 調節剤:EtOH＋0.1％イソプロピルアミン 12％]: Rt=2.90分(100％ee)．
【０１６１】
化合物１７：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２
【化７８】
2011521888.tif 000080
２１０ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド  （中間体１９、０．４５ｍｍｏｌｅ）を、セミ分取キラルＳＦＣに付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、黄色固体として標題化合物を得た（５２ｍｇ、５０％）；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.15 (3H, s), 2.40 (8H, m), 4.36 (1H, s), 7.08 (2H, s), 7.22 (2H, d), 7.29 (1H, s), 7.37 (1H, m), 7.65 (t, 1H), 8.76 (1H, s), 10.39 (1H, s); LC-MS [Supelcosil ABZ＋Plus, 33x4.6mm, 3μm, 勾配: A: H2O ＋0.1％ HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速:2mL/分]. Rt = 1.69分 (100％) m/z (ES): 479 [M＋H]+; キラルSFC [Chiralpak AS-H, 25x0.46cm. 圧力: 100 bar. 流速: 2.0 mL/分. UV検出: 240nm. 調節剤: EtOH＋0.1％イソプロピルアミン 12％]: Rt= 3.85分(100％ee).
【０１６２】
中間体２０：（±）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸
【化７９】
2011521888.tif 000081
Ｎ２下室温にて、５０２ｍｇの２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルボロン酸（３．０６ｍｍｏｌｅ、ＡＢＣＲ）の３ｍＬの無水ＭｅＣＮ中懸濁液に、２８２ｍｇのグリオキシル酸水和物（３．０６ｍｍｏｌｅ）および３４０μＬの１−メチルピペラジン（３．０６ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物をマイクロ波照射して（１２０℃、２０分）、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、淡褐色固体を形成するまで暗色残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗い流し、高真空下で乾燥した。褐色固体として標題化合物を得た（４３４ｍｇ、５１％）；1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.13 (3H, s), 2.20-2.60 (8H, m), 3.18 (2H, t), 3.80 (1H, s), 4.50 (2H, t), 6.67 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.25 (1H, s); m/z (ES): 277.3 [M＋H]+．
【０１６３】
中間体２１：（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド
【化８０】
2011521888.tif 000082
Ｎ２下室温にて、８０ｍｇの中間体２０（０．２９ｍｍｏｌｅ）の３ｍＬの無ＤＣＭ中懸濁液に、２９０ｍｇのＰＳ−ＤＩＰＥＡ（３．２４ｍｍｏｌｅ／ｇ：０．８７ｍｍｏｌｅ）および９３ｍｇのＴＢＴＵ（０．４４ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を室温にて１５分間攪拌し、５１ｍｇの（３，５−ジクロロフェニル）ヒドラジン（０．２９ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を室温にて１８時間攪拌し、固体を濾去し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカカートリッジのフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、標題化合物を得た（７８ｍｇ、６２％）。1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.13 (3H, s), 2.35 (8H, m), 3.16 (2H, t), 3.71 (1H, s), 4.50 (2H, t), 6.35 (2H, s), 6.72 (1H, d), 6.74 (1H, t), 7.17 (1H, d), 7.33 (1H, s), 8.33 (1H, s), 10.05 (1H, s); m/z (ES): 435 [M]+．
【０１６４】
化合物１８：Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１
【化８１】
2011521888.tif 000083
中間体２１（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌｅ）のエナンチオマーを、セミ分取キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H. 移動相: n-Hex/(2-プロパノール＋0.1％イソプロピルアミン) 75/25 ％ v/v. 流速: 14 mL/分. UV検出:225nm]により分離した。溶媒を減圧下で除去して、黄色固体として標題化合物を得た（２２ｍｇ、６０％）；m/z(ES): 435 [M]+;キラルHPLC[Chiralpak AD-H, 250x4.6mm. 流速: 0.8 mL/分. UV検出: 200-400nm. 移動相: n-Hex/(2-プロパノール＋0.1％イソプロピルアミン) 75/25 ％ v/v]. Rt= 10.6分(100％ee)．
【０１６５】
化合物１９：Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２
【化８２】
2011521888.tif 000084
中間体２１（ラセミ化合物、７５ｍｇ）のエナンチオマーを、セミ分取キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H. 移動相: n-Hex/(2-プロパノール＋0.1％ イソプロピルアミン) 75/25 ％ v/v. 流速: 14 mL/分. UV検出: 225 nm]により分離した。溶媒を減圧下で除去して、黄色固体として標題化合物を得た（２４ｍｇ、６４％）；m/z (ES): 435 [M]+; Chiral HPLC [Chiralpak AD-H, 250x4.6mm. 流速: 0.8 mL/分. UV検出: 200-400 nm. 移動相:n-Hex/(2-プロパノール＋0.1％ イソプロピルアミン) 75/25 ％ v/v]. Rt= 17.3 分 (100％ ee).
【０１６６】
中間体２２：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド
【化８３】
2011521888.tif 000085
Ｎ２下室温にて、８０ｍｇの中間体２０（０．２９ｍｍｏｌｅ）の３ｍＬの無水ＤＣＭ中懸濁液に、２９０ｍｇのポリマー支持ＤＩＰＥＡ（３．２４ｍｍｏｌｅ／ｇ、０．８７ｍｍｏｌｅ）および９３ｍｇのＴＢＴＵ（０．４４ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を室温にて１５分間攪拌し、７１ｍｇの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（０．２９ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加えた。反応混合物を室温にて１８時間攪拌し、固体を濾去し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカカートリッジのフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）（方法Ｃ）に付して再度精製し、標題化合物を得た（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌｅ、４１％）；1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.15(3H, s), 2.39 (8H, m), 3.14 (2H, m), 3.75 (1H, s), 4.50 (2H, t), 6.72 (1H, d), 6.96 (2H, br s), 7.18 (1H, d), 7.26 (1H, s), 7.34 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.25 (1H, s); m/z (ES):503[M＋H]+
【０１６７】
化合物２０：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１
【化８４】
2011521888.tif 000086
５６ｍｇの中間体２２（ラセミ化合物、０．１１ｍｍｏｌｅ）のエナンチオマーを、セミ分取キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AS-H、移動相:n-Hex/EtOH 89/11％v/v)．流速:14mL/分．UV検出:245nm]により分離した。溶媒を減圧下で除去し、黄色固体として標題化合物を得た（２１ｍｇ、７６％、エナンチオマー１）；m/z(ES):503[M＋H]+;キラルHPLC[Chiralpak AS-H、250x4.6mm．流速:0.8mL/分。UV検出:200-400nm．移動相:n-Hex/EtOH 88/12％v/v]．Rt=4.8分(99.5％ee)．
【０１６８】
化合物２１：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２
【化８５】
2011521888.tif 000087
中間体２２（ラセミ混合物、５６ｍｇ）のエナンチオマーを、セミ分取キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AS-H．移動相:n-Hex/EtOH 89/11％v/v)．流速:14mL/分．UV検出:245nm]により分離した。溶媒を減圧下で除去し、黄色固体として標題化合物を得た（２０ｍｇ、６２％）；m/z(ES):503[M＋H]+;キラルHPLC[Chiralpak AS-H、250x4.6mm、流速:0.8mL/分、UV検出:200-400nm、移動相:n-Hex/EtOH 88/12％v/v]．Rt=7.3分(99.5％ee)．
【０１６９】
中間体２３：（±）−ブロモ（２，３−ジフルオロフェニル）酢酸
【化８６】
2011521888.tif 000088
窒素下乾燥フラスコ中にて、７３８ｍｇの（２，３−ジフルオロフェニル）酢酸（４．３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および７６１ｍｇのＮＢＳの１５ｍＬのＣＣｌ４中溶液に、２０８ｍｇの過酸化ベンゾイル（０．８６ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加えた。次いで、溶液を８０℃にて５時間攪拌した。固体を濾去し、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物を、溶出液としてＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ  ０：１０〜８：２の勾配を用いて２５ｇシリカゲルカートリッジのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶媒を減圧下で除去して、黄色固体として標題化合物を得た（４６０ｍｇ、４２％）。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 6.09(1H,s),7.15-7.18(1H,m),7.23-7.41(1H,m),7.47-7.52(1H,m),14.76(1H,br s);UPLC/MS[Acquity(商標)UPLC BEH C18、50x21mm、1.7μm、勾配:A:H2O＋0.1％HCOOH/B:MeCN＋0.075％HCOOH:1％〜6％Bで0.2分、6％〜60％Bで1.05分、60％〜100％Bで0.5分、100％B 0.2分間、流速:1mL/分]:Rt=0.63分、(65％) m/z(ES):249[M-H]-．
【０１７０】
中間体２４：（±）−（２，３−ジフルオロフェニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸  塩酸塩
【化８７】
2011521888.tif 000089
窒素下乾燥フラスコ中にて、４６０ｍｇの（±）−ブロモ（２，３−ジフルオロフェニル）酢酸（中間体２３、１．８ｍｍｏｌｅ）の３０ｍＬのＭｅＣＮ中溶液に、４９７ｍｇのＫ２ＣＯ３（３．６ｍｍｏｌｅ）および２２３μＬのＮ−メチルピペラジン（２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。次いで、溶液を室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物を水中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、ＤＣＭで洗浄した。水相を分取し、ＨＬＢ−ＬＰカートリッジ（溶出液：５％ＭｅＯＨ水溶液〜ＭｅＯＨ）に通した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（１１０ｍｇ、２０％）；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ 2.27(3H,s),2.57-2.68(8H,m),4.48(1H,s),7.27(2H,m),7.42(1H,m);m/z(ES):271[M＋H]+．
【０１７１】
中間体２５：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド：
【化８８】
2011521888.tif 000090
１０ｍＬの乾ＴＨＦに溶解した１１１ｍｇの（±）−（２，３−ジフルオロフェニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸  塩酸塩（中間体２４、０．４１ｍｍｏｌｅ）の溶液に、２１４ｍｇのＰｙＢＯＰ（０．４１ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、１６９ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（０．６９ｍｍｏｌｅ、１．１当量、Ｆｌｕｋａ）、１９７．５μＬのＤＩＰＥＡ（１．１ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、次いで、混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水相をＤＣＭで抽出した。合した有機層を、減圧下で蒸発させた。得られた粗化合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ９：１を用いて１０ｇシリカカートリッジに、次いで、Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）方法Ｃに付して精製した。溶媒を減圧下で除去して、砂色固体として標題化合物を得た（７２ｍｇ、３５％）；LC-MS[Supelcosil ABZ＋Plus、33x4.6mm、3μm、勾配:C:NH4HCO3 5mM、pH=10 (NH4OH)B:MeCN:0％〜50％Bで0.4分、50％〜95％B 3.6分間、95％B 1分間、95％〜0％Bで0.1分、流速:1.5mL/分]:Rt=2.11分．(100％) m/z(ES):497.1[M＋H]+．
【０１７２】
化合物２２：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１
【化８９】
2011521888.tif 000091
７２ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド（中間体２５、０．１４ｍｍｏｌｅ）を、セミ分取キラルＳＦＣ[Chiralpak AS-H、25x0.46cm、圧力:100bar、流速:2.0mL/分、T:35℃、UV検出:210-340nm、調節剤:EtOH＋0.1％イソプロピルアミン 10％、実行時間:25分]に付して精製した:Rt=2.88分。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（１９ｍｇ、５４％）。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.33(3H,s),2.55-2.68(8H,m),4.60(1H,s),6.43(2H,s),7.07-7.19(3H,m),7.20(1H,s),7.4(1H,s),8.98(1H,s);LC-MS[Supelcosil ABZ＋Plus、33x4.6mm、3μm、勾配:A:H2O＋0.1％HCOOH、B:MeCN:0％〜95％Bで3分、95％B 1分間、95％〜0％Bで0.1分;実行時間:4.5分;流速:2mL/分]:Rt=1.74分。(100％) m/z(ES):497.1[M＋H]+;キラルSFC[Chiralpak AS-H、25x0.46cm、圧力:100bar、流速:2.0mL/分、UV検出:240nm、10％ 調節剤:EtOH＋0.1％イソプロピルアミン、実行時間10分]:Rt=2.97分．(100％ee)．
【０１７３】
化合物２３：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２
【化９０】
2011521888.tif 000092
７２ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド（中間体２５、０．１４ｍｍｏｌｅ）を、セミ分取キラルＳＦＣ[Chiralpak AS-H、25x0.46cm、圧力:100bar、流速:2.0mL/分、T:35℃、UV検出:210-340nm、調節剤:EtOH＋0.1％イソプロピルアミン 10％、実行時間 25分]に付して精製した:Rt=4.33分。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（１９ｍｇ、５４％）。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.33(3H,s),2.55-2.68(8H,m),4.60(1H,s),6.43(2H,s),7.07-7.19(3H,m),7.20(1H,s),7.4(1H,s),8.98(1H,s);LC-MS[Supelcosil ABZ＋Plus、33x4.6mm、3μm、勾配:A:H2O＋0.1％HCOOH、B:MeCN:0％〜95％Bで3分、95％B 1分間、95％〜0％Bで0.1分;実行時間:4.5分;流速:2mL/分]:Rt=1.74分。(100％) m/z(ES):497.1[M＋H]+;Chiral SFC[Chiralpak AS-H、25x0.46cm、圧力:100bar、流速:2.0mL/分、UV検出:240nm、10％ 調節剤:EtOH＋0.1％イソプロピルアミン、実行時間 10分]:Rt=4.55分。(100％ee)。
【０１７４】
中間体２６：（±）−ブロモ（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸
【化９１】
2011521888.tif 000093
該中間体を、５００ｍｇの（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸（２．９ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発する中間体９に関する記載と同様の製法によって調製し、黄色固体として標題化合物を得た（６３２ｍｇ、８６％）；UPLC-MS[Acquity(商標)UPLC BEH C18、50x21mm、1.7μm、勾配:A:H2O＋0.1％HCOOH/B:MeCN＋0.075％HCOOH:1％〜6％Bで0.2分、6％〜60％Bで1.05分、60％〜100％Bで0.5分、100％B 0.2分間、流速:1mL/分]:Rt=0.63分(19.73％) m/z(ES):249[M-H]-．
【０１７５】
中間体２７：（±）−（２，６−ジフルオロフェニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸  塩酸塩
【化９２】
2011521888.tif 000094
該化合物を、６３２ｍｇの（±）−ブロモ（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸（中間体２６、２．５ｍｍｏｌｅ）から出発する中間体１０に用いられるものと同様の製法によって調製し、白色固体として標題化合物を得た（３５０ｍｇ、４５％）；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 2.27(3H,s),2.49-2.57(8H,m),4.28(1H,s),7.19-7.32(3H,m);ES-MS m/z(ES):271[M＋H]+．
【０１７６】
中間体２８：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド
【化９３】
2011521888.tif 000095
該化合物を、３５０ｍｇの（±）−２，６−ジフルオロフェニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸  塩酸塩（中間体２７、１．３ｍｍｏｌｅ）から出発する中間体１１に用いられるものと同様の製法によって調製し、白色固体として粗製物を得た（１００ｍｇ）；UPLC-MS[Acquity(商標)UPLC BEH C18、50x21mm、1.7μm、勾配:A:H2O+0.1％HCOOH/B:MeCN+0.075％HCOOH:1％〜6％Bで0.2分、6％〜60％Bで1.05分、60％〜100％Bで0.5分、100％B 0.2分間、流速:1mL/分]:Rt=0.65分(8.44％) m/z(ES):497[M+H]+。Rt=0.36分(19％) m/z(ES):270[M]+のピークは、２，６−ジフルオロフェニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸の存在として解釈された。したがって、粗製物（１００ｍｇ）を、同一製法（Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）方法Ｃ）で２回処理して、白色固体として標題化合物を得た（２２ｍｇ、３．４％）；LC-MS[Supelcosil ABZ+Plus、33x4.6mm、3μm、勾配:A:H2O+0.1％HCOOH、B:MeCN:0％〜95％Bで3分、95％B 1分間、95％〜0％Bで0.1分;実行時間:4.5分;流速:2mL/分]:Rt=1.73分．(100％) m/z(ES):497.1[M+H]+．
【０１７７】
化合物２４：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１
【化９４】
2011521888.tif 000096
２２ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド（中間体２８、０．０４４ｍｍｏｌｅ）を、セミ分取キラルＳＦＣ[Chiralpak AS-H、25x2.1cm、圧力:100bar、流速:22mL/分、T:35℃、UV検出:240nm、17％ 調節剤:2-プロパノール+0.1％イソプロピルアミン、実行時間:25分] に付して精製した:Rt=1.24分。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（４．７ｍｇ、４３％）；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.35(3H,s),2.60-2.66(8H,m),4.52(1H,s),6.40(1H,s),7.01-7.07(3H,m),7.18(2H,s),7.38(1H,s),8.88(1H,s);キラルSFC[Chiralpak AS-H、25x0.46cm、圧力:100bar、流速:2.0mL/分、UV検出:240nm、17％ 調節剤:2-プロパノール＋0.1％イソプロピルアミン、実行時間 10分]:Rt=2.31分．(100％ee)．
【０１７８】
化合物２５：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２
【化９５】
2011521888.tif 000097
２２ｍｇのラセミ体（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド（中間体２８、０．０４４ｍｍｏｌｅ）を、セミ分取キラルＳＦＣ[Chiralpak AS-H、25x2.1cm、圧力:100bar、流速:22mL/分、T:35℃、UV検出:240nm、調節剤:2-プロパノール+0.1％イソプロピルアミン 17％、実行時間:25分]に付して精製した:Rt=2.30分。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（４．１ｍｇ、３６％）；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.35(3H,s),2.60-2.66(8H,m),4.52(1H,s),6.53(1H,s),7.01-7.07(3H,m),7.18(2H,s),7.37(1H,s),8.97(1H,s);キラルSFC[Chiralpak AS-H、25x0.46cm、圧力:100bar、流速:2.0mL/分、UV検出:240nm、15％ 調節剤:2-プロパノール+0.1％イソプロピルアミン、実行時間 10分]:Rt=8.65分．(100％ee)．
【０１７９】
中間体２９：（±）−４−［２−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジノ｝−１−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−ピペラジンカルボン酸１−メチルエチル
【化９６】
2011521888.tif 000098
９ｇの（±）−ブロモ（２−クロロフェニル）酢酸（中間体９、３６ｍｍｏｌｅ）の１５ｍＬの乾トルエン中懸濁液に、３．９ｍＬのＳＯＣｌ２（５４ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、混合物を１時間還流温度に加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒およびＳＯＣｌ２を減圧下で除去して、黄色油として酸塩化物を得た。１０ｍＬの乾ＴＨＦに溶解した酸塩化物を、０℃で冷却した２０ｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（１０８ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）および１５ｇのＫ２ＣＯ３（１０８ｍｍｏｌｅ）の乾ＴＨＦ中溶液に１０分かけて加えた。次いで、混合物を室温にし、３０分間攪拌した。次いで、３０ｍＬの乾ＴＨＦに溶解した２０ｇの１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１０８ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。塩を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させ、水溶性残渣をＤＣＭで抽出した。有機相を水相から分取し、有機溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得、ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２〜ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ０：１０〜ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１勾配を用いて７５Ｍシリカカートリッジに付して精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（４ｇ、１９％）；1H-NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 1.39(9H,s),2.42(4H,m),3.35(4H,m),4.52(1H,s),7.00-9.00(9H,m)。
【０１８０】
中間体３０：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）アセトヒドラジド
【化９７】
2011521888.tif 000099
４ｇの（±）−４−［２−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジノ｝−１−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−ピペラジンカルボン酸１−メチルエチル（中間体２９、６．８ｍｍｏｌｅ）の１００ｍＬのＤＣＭ中溶液に１０ｍＬのＴＦＡを加え、次いで、溶液を室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＳＣＸ（溶出液  ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、次いで、ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮＨ３）に、次いで、ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２〜ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ０：１０〜ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１、次いで、ＭｅＯＨの勾配で１０ｇシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーに付して精製して、１．６４ｇの粗製物を得、分取ＨＰＬＣ[Gemini,C18 AXIA、50x21mm、5μm、勾配:C:NH4HCO3 10mM、pH=10/B:MeCN:40％B 0.5分間、40％〜75％B 5分間、75％〜100％Bで1.5分、100％Bで1.5分、流速:17mL/分]:Rt=2.63分．(100％) m/z(ES):481[M+H]+に付して精製して、８０６ｍｇの標題化合物を得た（２４％）。HPLC-MS [Gemini,C18 AXIA、50x21mm、5μm、勾配:C:NH4HCO3 10mM、pH=10/B:MeCN:35％B 0.5分間、35％〜95％B 4.5分間、95％Bで1.5分、流速:2mL/分]:Rt=2.63分。
【０１８１】
化合物２６：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１
【化９８】
2011521888.tif 000100
８０６ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）アセトヒドラジド（中間体３０、１．６７ｍｍｏｌｅ）を、キラルＨＰＬＣ［Chiralpak AS-H,25x2.1cm、流速:14mL/分、UV検出:245nm、15％ 調節剤:n-Hex 85％、EtOH+0.1％イソプロピルアミン、20mg/mL注入] に付して精製した:Rt=6.49分。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（３２０ｍｇ、８４％）；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.57(4H,s),2.97(4H,m),4.78(1H,s),6.45(1H,br s),7.13(2H,br s),7.31(2H,m),7.35(1H,br s),7.45(1H,dd),7.52(1H,dd),8.69(1H,br s)．
【０１８２】
化合物２７：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２
【化９９】
2011521888.tif 000101
８０６ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）アセトヒドラジド（中間体３０、１．６７ｍｍｏｌｅ）を、キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AS-H、25x2.1cm、流速:14mL/分、UV検出:245nm、15％ 調節剤:n-Hex 85％、EtOH+0.1％イソプロピルアミン、20mg/mL注入] に付して精製した:Rt=10.6分。溶媒を減圧下で除去して、白色固体として標題化合物を得た（３４３ｍｇ、８４％）；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.57(4H,s),2.97(4H,m),4.78(1H,s),6.45(1H,br s),7.13(2H,br s),7.31(2H,m),7.35(1H,br s),7.45(1H,dd),7.52(1H,dd),8.69(1H,br s)。キラルHPLC[Chiralpak AS-H、25x4.6cm、流速:1mL/分、CD 245nm,DAD 225nm,15％ 調節剤:n-Hex 85％,EtOH+0.1％イソプロピルアミン,20mg/mL注入]:Rt=8.65分。(96.44％ee)。
【０１８３】
中間体３１：（±）−［２−（メチルオキシ）フェニル］（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸
【化１００】
2011521888.tif 000102
２００ｍｇの［６−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（１．３２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、マイクロ波バイアル中で１２６ｍｇのグリオキシル酸水和物（１．３３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１４７μＬの１−メチルピペラジン（１．３３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の３ｍＬのＭｅＣＮ中懸濁液に加えた。混合物を１２０℃にて２０分間照射して、濃褐色粗製物を得、蒸発乾固した。最終化合物を、ＳＰＥ  ＨＬＢカートリッジ（Ｈ２Ｏ  １００％〜Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ９０／１）で精製し、３００ｍｇ（８７％）の標題化合物を得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 2,50(3H,s),3.79(3H,s),2.90-3.96(8H,m),4.74(1H,br s),7.00(1H,t),7,10(1H,d),7.34-7.38(2H,t),10.42(1H,br s);m/z(ES):265.3[M+H]+。
【０１８４】
中間体３２：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド
【化１０１】
2011521888.tif 000103
室温にて、１４６ｍｇの（±）−［６−（メチルオキシ）フェニル］（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸（中間体３１、０．５５ｍｍｏｌｅ）および１６８ｍｇの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（０．６９ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）の１．５ｍＬの乾ＤＭＦ中溶液に、６３μＬのＮＭＭ（０．５７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２５６ｍｇのＢＯＰ（０．５７ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）を加えた。溶液を室温にて３時間攪拌した。次いで、２ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨを加え、水層をＡｃＯＥｔ（３ｘ３ｍＬ）で抽出した。最終化合物を、ＳＰＥカートリッジ（固定相Ｓｉ、ＤＣＭ  １００％〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）での溶出によって単離して、８５ｍｇ（３１％）の標題化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.32 (3 H, m), 2.59 (8 H, m), 3.85 (3 H, m), 4.61 (1 H, m), 6.52 (1 H,br s), 6.95 (1 H, dd), 6.99 (1 H, t), 7.13 (2 H, m), 7.33 (3 H, m), 8.81 (1 H, br s); m/z (ES): 491 [M+H]+．
【０１８５】
化合物２８：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１
【化１０２】
2011521888.tif 000104
（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド（中間体３２、８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌｅ）のエナンチオマー混合物を、キラルＳＦＣ(カラム:CHIRALCEL OD-H 250x46mm,10 ％ 調節剤: EtOH+0.1 ％イソプロピルアミン, 流速 2mL/分、Rt=7.61分)に付して分離し、標題化合物を得た（２６ｍｇ、６１％）；1H-NMR (500 MHz, CDCl3):δ 2.32 (3H, m), 2.59 (8H, m), 3.85 (3H, m), 4.61 (1H, m), 6.52 (1H,br s), 6.95 (1H, dd), 6.99 (1H, t), 7.13 (2H, m), 7.33 (3H, m), 8.81 (1H, br s); m/z (ES): 491 [M+H]+．
【０１８６】
化合物２９：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２
【化１０３】
2011521888.tif 000105
（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド（中間体３２、８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌｅ）のエナンチオマー混合物を、キラルＳＦＣ(カラム:CHIRALCEL OD-H 250x46mm,10％ 調節剤: EtOH+0.1 ％ イソプロピルアミン, 流速 2 mL/分、Rt=9.93分)により分離して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、７２％）。1H-NMR (500 MHz, CDCl3):δ 2.32 (3H, m), 2.59 (8H, m), 3.85 (3H, m), 4.61 (1H, m), 6.52 (1H, br s), 6.95 (1H, dd), 6.99 (1H, t), 7.13 (2H, m), 7.33 (3H, m), 8.81 (1H, br s); m/z (ES): 491 [M+H]+．
【０１８７】
中間体３３：（±）−［２−フルオロ−６−（メチルオキシ）フェニル］（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸
【化１０４】
2011521888.tif 000106
マイクロ波バイアル中にて、２００ｍｇの（±）−［２−フルオロ−６−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（０．７１ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、１１４ｍｇのグリオキシル酸水和物（０．７１ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１３０μＬの１−メチルピペラジン（０．７１ｍｍｏｌｅ）の３ｍＬのＭｅＣＮ中懸濁液に加えた。混合物を８０℃にて２０分間照射して、濃褐色粗製物を得、蒸発乾固した。最終化合物を、ＳＰＥ  ＨＬＢカートリッジ（Ｈ２Ｏ  １００％〜Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ９０／１）で精製し、１２５ｍｇ（５８％）の標題化合物を得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3):δ 2.5 (3H, s), 3.0-3.3 (8H, m), 3.8 (3H, s), 4.9 (1H, s), 6.8 (1H, t), 6.9 (1H, d), 7.4-7.3 (1H, q), 10.4 (1H, br s); m/z (ES): 283 [M+H]+．
【０１８８】
中間体３４：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−フルオロ−６−（メチルオキシ）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド
【化１０５】
2011521888.tif 000107
室温にて、１７５ｍｇの（±）−［２−フルオロ−６−（メチルオキシ）フェニル］（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸（中間体３３、０．６２ｍｍｏｌｅ）および１８８ｍｇの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（０．７７ｍｍｏｌｅ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を含有する１．５ｍＬの乾ＤＭＦ中溶液に、７２μＬのＮＭＭ（Ａｌｄｒｉｃｈ）および２８８ｍｇのＢＯＰ（０．６５ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加えた。溶液を室温にて３時間攪拌した。次いで、２ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨを加え、水層をＡｃＯＥｔ（３ｘ３ｍＬ）で抽出した。最終化合物を、ＳＰＥカートリッジ（固定相Ｓｉ、ＤＣＭ  １００％〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）で精製し、１４５ｍｇ（４６％）の標題化合物を得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3):δ 2.30 (3H, m), 2.55 (6H, m), 2.85 (2H, m), 3.76 (3H, m), 4.93 (1H, m), 6.64 (1H,br s), 6.73 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.26 (2H, m), 7.36 (1H, m), 9.27 (1H, br s); m/z (ES): 508 [M]+．
【０１８９】
化合物３０：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−フルオロ−６−（メチルオキシ）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１
【化１０６】
2011521888.tif 000108
１４５ｍｇの中間体３４（０．２８ｍｍｏｌｅ）を、キラルＨＰＬＣ(カラム:chiralpak AD-H 250 x 4.6 mm, 移動相: A: n-Hex; B:EtOH、勾配:25％B、流速0.8 mL/分、Rt=5.1分)により分離して、標題化合物を得た（６４ｍｇ、９０％）。1H-NMR (500 MHz, CDCl3):δ 2.30 (3H, m), 2.55 (6H, m), 2.85 (2H, m), 3.76 (3H, m), 4.93 (1H, m), 6.64 (1H,br s), 6.73 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.26 (2H, m), 7.36 (1H, m), 9.27 (1H,br s); m/z (ES): 508 [M]+．
【０１９０】
化合物３１：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−フルオロ−６−（メチルオキシ）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２
【化１０７】
2011521888.tif 000109
１４５ｍｇの中間体３４（０．２８ｍｍｏｌｅ）を、キラルＨＰＬＣ(カラム: chiralpak AD-H 250 x 4.6mm、移動相: A: n-Hex; B: EtOH、勾配: 25％ B, 流速 0.8 mL/分, Rt = 7.2分)により分離し、標題化合物を得た（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌｅ、８４％）。1H-NMR (500 MHz, CDCl3):δ 2.30 (3H, m), 2.55 (6H, m), 2.85 (2H, m), 3.76 (3H, m), 4.93 (1H, m), 6.64 (1H,br s), 6.73 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.26 (2H, m), 7.36 (1H, m), 9.27 (1H, br s); m/z (ES): 508 [M]+．
【０１９１】
中間体３５：２−ジアゾ−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）エタノン
【化１０８】
2011521888.tif 000110
１ｇの２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸（５．５５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の３０．７ｍＬのＳＯＣｌ２中溶液を、窒素雰囲気下８５℃にて１時間、乾燥フラスコ中で攪拌した。過剰量のＳＯＣｌ２を減圧下で除去し、得られた粗油を２０．３ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、該溶液に２Ｍ  ＴＭＳＣＨＮ２のヘキサン中溶液（１１．１ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を０℃にて滴下した。反応混合物を室温に加温し、２時間攪拌した。クエン酸の１Ｍ溶液を加え、次いで、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ〜ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８０／２０）に付して精製し、黄色油として標題化合物を得た（４８９ｍｇ、４２％）。1H-NMR (500 MHz, CDCl3):δ 4.29-4.34 (2H, m), 4.35-4.40 (2H, m), 6.25 (1H, s), 6.92 (1H, t), 7.02 (1H, dd), 7.46 (1H, s); m/z (ES): 205 [M+H]+。
【０１９２】
中間体３６：２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル酢酸
【化１０９】
2011521888.tif 000111
４８９ｍｇの中間体３５（２．３７ｍｍｏｌｅ）を、ジオキサン／水  ７．１／４．７ｍＬに溶解した。次いで、８１ｍｇの安息香酸銀（０．３５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、粗製物をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。水相をジエチルエーテルで洗浄し、濃塩酸を慎重に加えてｐＨ２に酸性化した。次いで、それをＡｃＯＥｔ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を得た（３５０ｍｇ、７６％）。1H-NMR (500 MHz, CDCl3):δ 3.52 (2H, s), 4.07-4.20 (4H, m), 6.61-6.73 (3H, m); m/z (ES): 195 [M+H]+, 217 [M+Na]+．
【０１９３】
中間体３７：（±）−ブロモ（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）酢酸
【化１１０】
2011521888.tif 000112
８８ｍｇの過酸化ベンゾイル（０．３６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、３５０ｍｇの２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル酢酸（中間体３６、１．８ｍｍｏｌｅ）および３２４ｍｇのＮＢＳ（１．８２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の２０ｍＬのＣＣｌ４中懸濁液に加えた。反応混合物を８５℃にて５時間還流した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、粗製物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ〜ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ６０／４０）に付して精製し、標題化合物を得た（３１５ｍｇ、６４％）。UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 3％〜6％Bで0.1分, 6％〜70％Bで0.5分、70％〜99％Bで0.5分、99％〜3％Bで0.35分、流速:1mL/分]: Rt = 0.64分, m/z (ES): 274 [M+H]+; m/z (ES): 273 [M]+．
【０１９４】
中間体３８：（±）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸
【化１１１】
2011521888.tif 000113
３１９ｍｇのＫ２ＣＯ３（２．３ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を、３１５ｍｇの（±）−ブロモ（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）酢酸（中間体３７、１．１５ｍｍｏｌｅ）の１０ｍＬの乾ＴＨＦ中溶液に加えた。反応混合物を５分間攪拌し、次いで、１４１μＬのＮ−メチルピペラジン（１．２７ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。反応混合物を室温にて４時間攪拌した。次いで、さらにＮ−メチルピペラジン（１．１７ｍｍｏｌｅ）を加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物をＨＬＢカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓ（登録商標）ＨＬＢ  ３５ｃｃ（６ｇ）ＬＰ抽出カートリッジ（Ｈ２Ｏ〜Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ６：４））に付して精製し、標題化合物を得た（１５０ｍｇ、４７％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ 2.54 (3H, s), 2.85-3.17 (8H, m), 4.26 (4H, s), 4.69 (1H, s), 6.79-6.86 (2H, m), 7.02 (1H, dd); m/z (ES): 293 [M+H]+．
【０１９５】
中間体３９：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド
【化１１２】
2011521888.tif 000114
１００ｍｇの（±）−３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸（中間体３８、０．３ｍｍｏｌｅ）を、４．５ｍＬのＤＣＭおよび０．６６ｍＬのＮＭＰに溶解した。次いで、７８ｍｇのＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（０．５１ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）、３７０ｍｇのＰＬ−ＤＣＣ（充填：１．５９ｍｍｏｌｅ／ｇ、０．６ｍｍｏｌｅ、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ｉｎｃ．）、３４９ｍｇのＰＬ−ＤＩＰＡＭ（充填：２．５９ｍｍｏｌｅ／ｇ、０．９ｍｍｏｌｅ、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ｉｎｃ．）および７４ｍｇの３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（０．３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで、１９２ｍｇのＭＰ−イソシアネート（１．７ｍｍｏｌｅ／ｇ充填、０．３２ｍｍｏｌｅ、Ａｒｇｏｎａｕｔ  ｔｅｃｈ．）および８６ｍｇのＰＳ−トリスアミン（３．５ｍｍｏｌｅ／ｇ充填、０．３ｍｍｏｌｅ、８６ｍｇ）をスカベンジャーとして加えた。混合物を室温にて３時間攪拌した。粗製物を濾去し、真空中で濃縮し、最初にＳＣＸカートリッジで、次いで、シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ７／３）で精製し、標題化合物を得た（１２４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌｅ、９７％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.28-2.95 (11H, m), 4.29 (4H, s), 4.59 (1H, s), 6.43 (1H, s), 6.79-6.97 (3H, m), 7.17 (2H, s), 7.37 (1H, s), 8.79 (1H, s); m/z (ES): 519 [M+H]+．
【０１９６】
化合物３２：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１
【化１１３】
2011521888.tif 000115
１８６ｍｇの中間体３９（０．３６ｍｍｏｌｅ）を、セミ分取キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H, 250x4.6 mm. 流速: 1.0 mL/分. UV 検出: 200-400 nm. 移動相: A: n-Hex/B: EtOH + 0.1％ イソプロピルアミン.]: Rt= 14.69分に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、淡黄色固体として標題化合物を得た（２０．９ｍｇ、３２％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.28-2.95 (11H, m), 4.29 (4H, s), 4.59 (1H, s), 6.43 (1H, s), 6.79-6.97 (3H, m), 7.17 (2H, s), 7.37 (1H, s), 8.79 (1H, s) UPLC-MS [Acquity（商標） UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 3％〜6％Bで0.1分, 6％〜70％Bで0.5分, 70％〜99％Bで0.5分, 99％〜3％Bで0.35分, 流速:1mL/分]: Rt = 0.61 分, m/z (ES): 519 [M+H]+．
【０１９７】
化合物３３：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２
【化１１４】
2011521888.tif 000116
１８６ｍｇの中間体３９（０．３６ｍｍｏｌｅ）を、セミ分取キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H, 250x4.6 mm. 流速: 1.0 mL/分. UV 検出: 200-400 nm. 移動相: A: n-Hex/B: EtOH + 0.1％ イソプロピルアミン］に付して精製した: Rt= 24.27分。溶媒を減圧下で除去し、淡黄色固体として標題化合物を得た（１４ｍｇ、２２％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.25-2.92 (11H, m), 4.28 (4H, s), 4.59 (1H, s), 6.40 (1H, s), 6.79-6.95 (3H, m), 7.17 (2H, s), 7.37 (1H, s), 8.79 (1H, s); UPLC-MS [Acquity（商標） UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 3％〜6％Bで0.1分、6％〜70％Bで0.5分、70％〜99％Bで0.5分., 99％〜3％Bで0.35分, 流速: 1mL/分]: Rt = 0.62分, m/z (ES): 519 [M+H]+。
【０１９８】
中間体４０：（±）−（４−フルオロ−１−ナフタレニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸  塩酸塩
【化１１５】
2011521888.tif 000117
Ｎ２下室温にて、５００ｍｇの（±）−（４−フルオロ−１−ナフタレニル）ボロン酸（２．６ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の５ｍＬの無水ＭｅＣＮ中懸濁液に、２４２μＬのグリオキシル酸水和物（２．６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２６３μＬの１−メチルピペラジン（２．６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を、マイクロ波照射して（１２０℃、２０分）、室温に冷却した。溶媒を蒸発させた。５ｍＬのＥｔ２Ｏ中１Ｎ  ＨＣｌを加え、懸濁液を室温にて１０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、褐色固体を形成するまで暗色残渣を１０ｍＬのＤＣＭでトリチュレートした。固体を濾去し、１０ｍＬのＤＣＭで洗浄し、高真空下で乾燥した。粗製物を１００％水〜水／ＭｅＯＨ  ７０／３０の勾配で溶出するＨＬＢ−ＬＰカートリッジを用いて精製した。褐色固体として標題化合物を得た（５８０ｍｇ、７３％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.3 (3H, s), 2.44-2.73 (8H, m), 4.65 (1H, s), 7.29-7.41 (1H, t), 7.52-7.76 (3H, m), 8.10 (1H, d), 8.57 (1H, d); m/z (ES): 303 [MH]+
【０１９９】
化合物３４：（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロ−１−ナフタレニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エタノヒドラジド
【化１１６】
2011521888.tif 000118
Ｎ２下室温にて、１．１５ｇの（±）−（４−フルオロ−１−ナフタレニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸  塩酸塩（中間体３９、０．５ｍｍｏｌ）の５ｍＬの無水ＤＭＦ中溶液に、１９２μＬのＤＩＰＥＡ（１．０９ｍｍｏｌｅ）、１９１ｍｇのＴＢＴＵ（０．５９ｍｍｏｌｅ）および１０３．８ｍｇの（３，５−ジクロロフェニル）ヒドラジン（０．５９ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を室温にて２４時間攪拌した。次いで、それを濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）（方法Ｃ）に付して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色泡沫として標題化合物を得た（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌｅ、３．５％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.18 (3H, s), 2.25-2.62 (8H, m), 4.67 (1H, s), 6.32 (2H, d), 6.72 (1H, t), 7.39 (1H, t), 7.66 (2H, m), 7.83 (1H, m), 8.09 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.79 (1H, d), 10.26 (1H, d); m/z (ES): 461 [M]+
【０２００】
中間体４１：（±）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸
【化１１７】
2011521888.tif 000119
Ｎ２下室温にて、３．５ｇの２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルボロン酸（１９．４ｍｍｏｌｅ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）の５ｍＬの無水ＥｔＯＨ中溶液に、２．６７ｍＬのグリオキシル酸水和物（２９．１ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２．９ｇの１−メチルピペラジン（２９．１ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を還流温度にて４時間攪拌し、室温に冷却した。７０ｍＬのＥｔ２Ｏを徐々に加えて、黄色固体が沈殿した。固体を濾過し、高真空下で乾燥した。黄色固体として標題化合物を得た（５．３ｇ、９３．５％）。LC-MS ES (+/-): Rt=0.46 分. m/z (ES): 293 [M+H]+
【０２０１】
中間体４２：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エタノヒドラジド
【化１１８】
2011521888.tif 000120
Ｎ２下室温にて、２００ｍｇの（±）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸（中間体４１、０．６８ｍｍｏｌｅ）の１０ｍＬの無水ＤＣＭ中溶液に、７６０ｍｇのＰＳ−ＤＩＰＥＡ（充填：３．２４ｍｍｏｌｅ／ｇ、０．８２ｍｍｏｌｅ、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂ）、２６４ｍｇのＴＢＴＵ（０．８２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１９９ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（０．８２ｍｍｏｌｅ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を加えた。反応混合物を室温にて２４時間攪拌した。次いで、それを濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカカートリッジのフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色固体として標題化合物を得た（１２０ｍｇ、３４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ）：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
化合物３５：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エタノヒドラジド−エナンチオマー１
【化１１９】
2011521888.tif 000121
１２０ｍｇの中間体４２（０．２３ｍｍｏｌｅ）を、セミ分取キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H. 溶出液: A: n-Hex; B: IPA + 0.1％イソプロピルアミン. 勾配:14％B. 流速: 14 mL/分. UV 検出: 200-400nm]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（４９ｍｇ、８２％、エナンチオマー１）。m/z (ES): 519 [M+H]+;キラルHPLC[Chiralpak AD-H, 250x4.6 mm. 流速: 1.0 mL/分. UV 検出: 200-400 nm. 移動相: A: n-Hex; B:IPA+0.1％イソプロピルアミン. 勾配:15％B]. Rt= 10.8-14.2分(>99.5％ee)．
【０２０３】
化合物３６：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エタノヒドラジド−エナンチオマー２
【化１２０】
2011521888.tif 000122
１２０ｍｇの中間体４２（０．２３ｍｍｏｌｅ）を、セミ分取キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H. 溶出液: A: n-Hex; B: IPA + 0.1％イソプロピルアミン. 勾配:14％ B. 流速: 14 mL/分. UV 検出: 200-400nm]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（５２ｍｇ、８７％、エナンチオマー２）；m/z (ES): 519 [M+H]+; Chiral HPLC [Chiralpak AD-H, 250x4.6mm. 流速: 1.0 mL/分. UV 検出: 200-400 nm. 移動相: A: n-Hex; B: IPA + 0.1％ イソプロピルアミン. 勾配: 15％B]. Rt=14.0-14.3分(>98.4％ee)．
【０２０４】
中間体４３：（±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝酢酸
【化１２１】
2011521888.tif 000123
Ｎ２下室温にて、４．５ｇの｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸（２１．８ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の４０．０ｍＬの無水ＭｅＣＮ中溶液に、２ｇのグリオキシル酸水和物（２１．８ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２．１８ｇの１−メチルピペラジン（２１．８ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を８０℃にて３時間攪拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。褐色固体として標題化合物を得た（６．２ｇ、８９．０％）。LC/MS-ES (+)(方法についての一般的実験部分を参照): Rt=1.29分. m/z (ES): 319.1 [M+H]+
【０２０５】
化合物３７：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトヒドラジド
【化１２２】
2011521888.tif 000124
Ｎ２下室温にて、１ｇの（±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝酢酸（中間体４３、３．１３ｍｍｏｌｅ）の１５ｍＬの無水ＤＣＭ中懸濁液に、８１１ｍｇのＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（５．３３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、３．９ｇのＰＳ−ＤＣＣ（１．５９ｍｍｏｌｅ／ｇ：６．２６ｍｍｏｌｅ、Ａｒｇｏｎａｕｔ）および７５６ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（３．１ｍｍｏｌｅ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を加えた。反応物を室温にて３時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）（方法Ｃ）に付して精製し、溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色油として標題化合物を得た（６２ｍｇ、３．６％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.34 (3H, s), 2.45-2.65 (8H, m), 4.11 (1H, s), 6.49 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.34 (2H, m), 7.45 (2H, m), 8.70 (1H, s)．
【０２０６】
中間体４４：（±）−（６−メトキシ−２−ナフタレン）（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸
【化１２３】
2011521888.tif 000125
Ｎ２下室温にて、１７５ｍｇの［６−（メチルオキシ）−２−ナフタレニル］ボロン酸（０．８７ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の１．５ｍＬの無水ＭｅＣＮ中懸濁液に、８１ｍｇのグリオキシル酸水和物（０．８７ｍｍｏｌｅ）および９６μＬの１−メチルピペラジン（０．８７ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物をマイクロ波照射して（１２０℃、２０分）、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、褐色固体を形成するまで暗色残渣をＤＣＭでトリチュレートした。固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、高真空下で乾燥した。褐色固体として標題化合物を得た（２１５ｍｇ、７８％）。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ 2.15 (3H, s), 2.30-2.50 (8H, m), 3.87 (3H, s), 4.05 (1H, s), 7.09-7.22 (1H, m), 7.25-7.36 (1H, m), 7.46-7.59 (1H, m), 7.74-7.89 (3H, m);LC/MS-ES(+)(方法についての一般的実験部分を参照): Rt=0.76分, m/z (ES) =315[M+H]+
【０２０７】
化合物３８：（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［６−（メチルオキシ）−２−ナフタレニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド
【化１２４】
2011521888.tif 000126
３０ｍｇの（±）−（６−メトキシ−２−ナフタレン）（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸（中間体４４、０．０９５ｍｍｏｌｅ）、１３ｍｇのＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（０．０９５ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）、１８ｍｇのＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０９５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１８μＬのＤＩＰＥＡ（０．０９５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の１０ｍＬの無水ＤＣＭ中混合物を、Ｎ２雰囲気下室温にて３０分間攪拌した。１８ｍｇの（３，５−ジクロロフェニル）ヒドラジン（０．１０３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、混合物に少しずつ加えた。懸濁液を室温にて１８時間攪拌した。懸濁液をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、所望の化合物を得た（６ｍｇ、１３％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.18 (3H, br s), 2.33-2.70 (8H, m), 3.88 (3H, s), 3.99 (1H, s), 6.38 (2H, d), 6.73 (1H, t), 7.18 (1H, dd), 7.33 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 7.83 (2H, m), 7.90 (1H, d), 8.37 (1H, d), 10.20 (1H, d); m/z (ES) 474 [M+H]+
【０２０８】
中間体４５：（±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）（１−ナフタレニル）酢酸
【化１２５】
2011521888.tif 000127
１．１ｇのグリオキシル酸一水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ、１１．９ｍｍｏｌｅ）の１０ｍＬのＥｔＯＨ中溶液を、２５℃にて、１．３ｍＬのＮ−メチルピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１１．９ｍｍｏｌｅ）で処理し、混合物を２５℃にて５分間攪拌した。２．０５ｇの１−ナフタレンボロン酸（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１１．９ｍｍｏｌｅ）を淡琥珀色溶液に加え、反応容器を密封し、マイクロ波照射下１００℃にて２時間加熱した。次いで、混合物を２５℃に冷却し、約１／４量に濃縮した。溶液をプレカラム（シリカゲル）上に充填し、フラッシュクロマトグラフィー（０／１０  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ〜３０／７０  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、褐色固体として酸中間体を得た（２．０ｇ、５９％）：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.13 (3H, s), 2.32 (4H, br m), 2.44-2.51 (4H, m), 4.67 (1H, br s), 7.45-7.54 (3H, m), 7.65 (1H, dd), 7.86 (1H, d), 7.91 (1H, dd), 8.52 (1H, d), 10.39 (1H, s); LC-MS (+) (方法についての一般的実験部分を参照): m/z 285 [M+H]+．
【０２０９】
化合物３９：（±）−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（１−ナフタレニル）−アセトヒドラジド
【化１２６】
2011521888.tif 000128
Ｎ２下２５℃にて、０．４ｇの（±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）（１−ナフタレニル）酢酸（中間体４５、１．４ｍｍｏｌｅ）の１０ｍＬのＤＭＦ中溶液を、０．２３ｇのＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ一水和物（１．７ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．３２ｇのＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．７ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および０．５９ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（３．４ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、反応混合物を２５分間攪拌した。０．２９ｇの３，５−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩（１．７ｍｍｏｌｅ、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を加え、混合物を２５℃にて４時間攪拌した。反応物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３を加えてクエンチし、ＡｃＯＥｔで希釈した。水層をＡｃＯＥｔ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出液を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色油を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、０／１０  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ〜０．８／９．２  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、琥珀色固体として標題化合物を得た（０．１９ｇ、３３％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.93 (6H, s), 2.41-2.45 (2H, m), 2.73-2.74 (3H, 2 s), 2.80-2.91 (2H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 3.29-3.41 (1H, m), 4.90 (1H, s), 6.01 (2H, s), 6.22 (1H, s), 7.50-7.60 (4H, m), 7.77 (1H, dd), 7.90-7.98 (2H, m), 8.62 (1H, d), 9.78 (1H, br s), 10.08 (1H, s);
【０２１０】
化合物４０：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド  塩酸塩
【化１２７】
2011521888.tif 000129
化合物３９に関する記載と同様の製法にしたがって、１０ｍＬのＤＭＦ中の０．３ｇの（±）−４−メチル−１−ピペラジニル）（１−ナフタレニル）酢酸（中間体４５、１．１ｍｍｏｌｅ）、０．２４ｇのＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．１７ｇのＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ水和物（１．３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および０．３１ｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（１．３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を用い、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、０／１０  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ〜０．８／９．２  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、淡琥珀色固体を得た。固体を少量のＤＣＭおよびＭｅＯＨに溶解し、過剰量のジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。次いで、溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を濾過により回収し、６０℃にて一晩真空オーブン中で乾燥して、黄褐色固体として標題化合物を得た（０．１８ｇ、３１％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 2.45 および 2.57 (2H, m), 2.70 および 2.71 (3H, 2 s), 2.82-3.06 (4H, m), 3.25-3.39 (2H, m), 5.05 (1H, br s), 6.94 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.48-7.60 (3H, m), 7.74 (1H, d), 7.95 (2H, m), 8.61 (1H, br d), 8.77 (1H, br s), 10.35 (1H, br s), 10.56 (1H, s)．
【０２１１】
中間体４６：（±）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸
【化１２８】
2011521888.tif 000130
１３．４ｍＬのＮ−メチルピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１２０ｍｍｏｌｅ）を、２５℃にて１１．１ｇのグリオキシル酸一水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ、１２０ｍｍｏｌｅ）の６０ｍＬのＥｔＯＨ中溶液に加え、混合物を１０分間攪拌し、次いで、それを２０ｇの１，３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１２０ｍｍｏｌｅ）で処理した。反応物を２５℃にて３週間攪拌し、次いで、濾過した（ＥｔＯＨ／ＤＣＭ洗浄物）。得られた固体をＥｔ２Ｏで懸濁し、過剰量のピナコール（Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、２５℃にて１週間攪拌した。固体を回収し（Ｅｔ２Ｏ洗浄物）、５５℃にて一晩真空オーブン中で乾燥して、褐色固体として酸中間体を得た（２０．８ｇ、５９％）：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ  2.18 (3H, s), 2.37-2.49 (8H, br m), 3.85 (1H, s), 5.99 (2H, m), 6.85 (2H, m), 6.94 (1H, s); LC-MS (ES+) (方法についての一般的実験部分を参照): m/z 279 [M+H]+．
【０２１２】
化合物４１：工程２：（±）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド  塩酸塩
【化１２９】
2011521888.tif 000131
化合物３９に関する記載と同様の製法にしたがって、２０ｍＬのＤＭＦ中の１．０ｇの（±）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸（中間体４６、３．６ｍｍｏｌｅ）、０．８３ｇのＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４．３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．４９ｇのＨＯＢＴ水和物（４．３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１．０ｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（４．１ｍｍｏｌｅ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を用い、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、０／１０  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ〜０．８／９．２  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、琥珀色残渣を得た。物質を少量のＤＣＭに溶解し、過剰のジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、次いで、Ｅｔ２Ｏで希釈し、固体を濾過により回収し、６０℃にて一晩真空オーブン中で乾燥して、黄褐色固体として標題化合物を得た（０．４２ｇ、２２％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.27-2.39 (1H, m), 2.54-2.60 (1H, m), 2.72 および 2.73 (3H, 2 s), 2.75-2.79 (1H, m), 2.94-3.15 (3H, m), 3.28-3.42 (2H, m), 4.05 (1H, br s), 6.00 (2H, d), 6.91-6.97 (4H, m), 7.02 (1H, d), 7.25 (1H, s), 8.74 (1H, br s), 10.31 (1H, br s), 10.46 (1H, s); LC-MS (ES+)(方法についての一般的実験部分を参照): m/z 505 [M+H]+．
【０２１３】
化合物４２：（±）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド
【化１３０】
2011521888.tif 000132
６０ｍｇの（±）−（２−クロロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸  塩酸塩（中間体１０、０．２ｍｍｏｌｅ）、８４ｍｇのＴＢＴＵ（０．２６ｍｍｏｌｅ）および１８６ｍｇのＰＬ−ＤＩＰＡＭ（ｌ３．２４ｍｍｏｌｅ／ｇ充填、０．６ｍｍｏｌｅ）の２ｍＬの無水ＤＣＭ中懸濁液を、室温にて１０分間攪拌し、次いで、３５ｍｇの３，５−（ジクロロフェニル）ヒドラジン（０．２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。懸濁液室温にて４時間攪拌した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させて、２５ｍｇの標題化合物を得た（０．０５８ｍｍｏｌｅ、８３％）。1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.25 (3H, s), 2.20-2.45 (8H, br s), 4.40 (1H, s), 6.55 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.4 (2H, m), 7.55 (1H, d), 7.75 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.50 (1H, s)．
【０２１４】
中間体４７：（±）−ブロモ（３−クロロフェニル）酢酸
【化１３１】
2011521888.tif 000133
１．１３ｇの過酸化ベンゾイル（４．６８ｍｍｏｌｅ）を、４ｇの３−（クロロフェニル）酢酸（２３．４ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）および４．１ｇのＮＢＳ（２３．６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の１２０ｍＬのＣＣｌ４中溶液に加えた。反応混合物を還流温度にて４時間加熱した。次いで、それを室温に冷却し、固体を濾去し、濾液を真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ〜ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１）に付して精製し、標題化合物を得た（２．１ｇ、３６％）。1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 5.32 (1H, s), 7.22-7.52 (4H, m), 7.61 (1H, m)。
【０２１５】
中間体４８：（±）−（３−クロロフェニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸  塩酸塩
【化１３２】
2011521888.tif 000134
２．３ｇの炭酸カリウム（１６．８ｍｍｏｌｅ）を、２．１ｇの（±）−ブロモ（３−クロロフェニル）酢酸（中間体４７、８．４ｍｍｏｌｅ）の８０ｍＬのＴＨＦ中溶液に加えた。混合物を５分間攪拌し、次いで、０．９ｍＬのＮ−メチルピペラジン（９．２４ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下し、反応混合物を室温にて５時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製物を、ＨＬＢ−ＬＰカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓ（登録商標）  ＨＬＢ  ３５ｃｃ（６ｇ）ＬＰ抽出カートリッジ）（Ｈ２Ｏ〜Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ６：４）に付して精製し、標題化合物を得た（１．７ｇ、６８％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.40-2.88 (11H, m), 3.04 (1H, m), 5.76 (1H, s), 7.32-7.55 (4H, m)。
【０２１６】
中間体４９：（±）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド
【化１３３】
2011521888.tif 000135
５８７μＬのＤＩＰＥＡ（３．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および３４４ｍｇのＨＡＴＵ（１．１ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を、窒素雰囲気下で２２８ｍｇの中間体４８（０．８２ｍｍｏｌｅ）の３ｍＬの無水ＤＣＭ中溶液に加えた。１０分間攪拌した後、１７３ｍｇの３，５−（ジクロロフェニル）ヒドラジン（１ｍｍｏｌｅ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を加えた。溶液を室温にて一晩攪拌し、次いで、それを水で希釈した。有機層を乾燥し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮＨ３  ８：２）に付して２回精製し、標題化合物を得た（３２０ｍｇ、９１％）。LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μm、勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％Bで3分., 95％B 1分間、95％〜0％Bで0.1分、流速:2mL/分]:Rt=1.57分; m/z (ES): 427 [M+H]+
【０２１７】
化合物４３：２−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１
【化１３４】
2011521888.tif 000136
３２０ｍｇの中間体４９を、キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H, 250x4.6 mm. 流速: 0.8mL/分. UV 検出: 200-400 nm. 移動相: A: n-Hex/B: EtOH + 0.1％ イソプロピルアミン．勾配: アイソクラチック20％B] に付して精製した: Rt= 9.03分(ee>99.5％、純度98.8％)。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（７５．６ｍｇ、４７％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.15 (3H, s), 2.2-2.45 (8H, br s), 3.9 (1H, s), 6.35 (2H, s), 6.8 (1H, s), 7.4 (4H, m), 7.55 (1H, s), 8.5 (1H, s)。
【０２１８】
化合物４４：２−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）-アセトヒドラジド−エナンチオマー２
【化１３５】
2011521888.tif 000137
３２０ｍｇの中間体４９を、キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H, 250x4.6 mm. 流速: 0.8mL/分. UV 検出: 200-400 nm. 移動相: A: n-Hex/B: EtOH + 0.1％ イソプロピルアミン．勾配: アイソクラチック20％B] に付して精製した:Rt=10.7分(ee=98.7％、純度99.3％)。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（８３ｍｇ、５２％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.15 (3H, s), 2.2-2.45 (8H, br s), 3.9 (1H, s), 6.35 (2H, s), 6.8 (1H, s), 7.4 (4H, m), 7.55 (1H, s), 8.5 (1H, s).
【０２１９】
化合物４５：（±）−ギ酸−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド
【化１３６】
2011521888.tif 000138
２５０ｍｇの（±）−（３−クロロフェニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸  塩酸塩（中間体４８、０．８２ｍｍｏｌｅ）および２１３ｍｇのＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（０．９ｍｍｏｌｅ）の４ｍＬのＤＣＭ中懸濁液に、１ｍＬのＮＭＰ、１．０３ｇのＰＬ−ＤＣＣ（１．０８ｍｍｏｌｅ）、９５０ｍｇのＰＬ−ＤＩＰＡＭ（１．６２ｍｍｏｌｅ）および１３２ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（０．５４ｍｍｏｌｅ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで、２３０ｍｇのＭＰ−イソシアネート（１．７ｍｍｏｌｅ／ｇ充填、０．３９ｍｍｏｌｅ、Ａｒｇｏｎａｕｔ  ｔｅｃｈ．）および７６０ｍｇのＰＳ−トリスアミンをスカベンジャーとして加えた。混合物を室温にて８時間攪拌し、次いで、粗製物を濾去し、真空中で濃縮し、最初にＳＣＸカートリッジを用いて、次いで、Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）に付して精製し、ラセミ化合物として標題化合物を得た（１５５ｍｇ、５３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.15 (3H, s), 2.2-2.45 (8H, m), 3.9 (1H, s), 7.0 (2H, s), 7.25 (1H, s), 7.4 (3H, m), 7.55 (1H, s), 8.1 (1H, s), 8.8 (1H, s), 10.4 (1H,s)．
【０２２０】
中間体５０：（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ボロン酸
【化１３７】
2011521888.tif 000139
５．８ｍＬのヘキサン中１．６Ｍ  ＢｕＬｉ（９．３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、窒素雰囲気下で−７８℃に予め冷却した２ｇの４−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソラン（８．４ｍｍｏｌｅ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）の２５ｍＬの乾ＴＨＦ中溶液に徐々に加えた。３０分後、−７８℃に温度を保ちながら２．５ｍＬのＢ（ＯＭｅ）３（２３．６３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を慎重に加えた。加え終わった時に、淡黄色溶液を室温にし、２時間攪拌した。次いで、それを０℃に冷却し、１０ｍＬの３Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、室温にて２０分間攪拌した。ＡｃＯＥｔを加え、有機相を分取し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ〜ＡｃＯＥｔ）に付して精製し、標題化合物を得た（６２０ｍｇ、３６％）。UPLC-MS: Rt= 0.63分(方法についての一般的実験部分を参照), m/z (ES-): 200.9 [M-H]-。
【０２２１】
中間体５１：（±）−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸  塩酸塩
【化１３８】
2011521888.tif 000140
５２０ｍｇの中間体５０（２．５７ｍｍｏｌｅ）、２８８μＬのＮ−メチルピペラジン（２．５７ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびグリオキシル酸エチル（トルエン中５０％、５２５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の１０ｍＬのトルエン中溶液に、８０℃にて２４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、最初にＳＣＸに付し、次いで、ＨＬＢ−ＬＰカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓ（登録商標）ＨＬＢ  ３５ｃｃ（６ｇ）ＬＰ抽出カートリッジ）（Ｈ２Ｏ〜Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ７：３）に付して精製し、標題化合物を得た（２２７ｍｇ、２５％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.3 (3H, s), 2.4-2.7 (8H, m), 4.4 (1H, s), 7.2 (2H, d), 7.35 (1H, dd); m/z MS (ES+): 315 [M+H]+
【０２２２】
化合物４６：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド
【化１３９】
2011521888.tif 000141
７０ｍｇの（±）−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸  塩酸塩（中間体５１、０．２ｍｍｏｌｅ）および４８ｍｇのＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（０．３ｍｍｏｌｅ）の３ｍＬのＤＣＭ中懸濁液に、１ｍＬのＮＭＰ、２２６ｍｇのＰＬ−ＤＣＣ（０．３６ｍｍｏｌｅ）、２０８ｍｇのＰＬ−ＤＩＰＡＭ（０．５４ｍｍｏｌｅ）および４４ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（０．１８ｍｍｏｌｅ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで、７７ｍｇのＭＰ−イソシアネート（充填：１．７ｍｍｏｌｅ／ｇ、０．３９ｍｍｏｌｅ、Ａｒｇｏｎａｕｔ  ｔｅｃｈ．）および２５０ｍｇのＰＳ−トリスアミン（３．５ｍｍｏｌｅ／ｇ充填、０．８７ｍｍｏｌｅ、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．）をスカベンジャーとして加えた。混合物を室温にて８時間攪拌した。粗製物を濾去し、真空中で濃縮し、最初にＳＣＸカートリッジを用いて、次いで、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮＨ３  ９：１）に付して精製し、ラセミ化合物として標題化合物を得た（８０ｍｇ、８２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.16 (3H, s), 2.44 (8H, m), 4.35 (1H, s), 7.07 (2H, s), 7.25 (1H, t), 7.30 (1H, br s), 7.39 (2H, m), 8.79 (1H, br s), 10.45 (1H, br s); m/z (ES): 541 [M+H]+。
【０２２３】
中間体５２：（±）−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸
【化１４０】
2011521888.tif 000142
室温にて、１ｇのベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸（６．０ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の１０ｍＬの無水ＥｔＯＨ中溶液に、０．５５ｇのグリオキシル酸水和物（６．０ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および０．６６５ｍＬの１−メチルピペラジン（６．０ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を３時間還流し、その間に、褐色固体が沈殿した。混合物を室温に冷却した。２０ｍＬのジエチルエーテルを加え、固体を濾去し、真空下で乾燥して、褐色固体として標題化合物を得た（１．２４５ｇ、７４％）。1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.16 (3H, m), 2.40 (4H, s), 3.62 (4H, s), 3.82 (1H, m), 5.99 (2H, m), 6.85 (2H, m), 6.94 (1H, m); m/z (ES): 279 [M+H]+。
【０２２４】
中間体５３：（±）−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド
【化１４１】
2011521888.tif 000143
１．０ｇの（±）−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸（中間体５２、３．５９ｍｍｏｌｅ）を、１０ｍＬの乾ＤＭＦで懸濁した。次いで、１．２５ｍＬのＤＩＰＥＡ（７．１８ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１．３８ｇのＴＢＴＵ（４．３１ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加えた。完全に溶解するまで混合物を室温にて３０分間攪拌し、０．７６２ｇの３，５−ジクロロフェニルヒドラジン（４．３１ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を室温にて４８時間攪拌した。次いで、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物をＡｃＯＥｔ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。水相を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でさらに希釈し、ＡｃＯＥｔ（２ｘ３０ｍＬ）で再度抽出した。すべての有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー（２３０−４００メッシュ）に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、淡黄色固体として標題化合物を得た（１．０ｇ、６３．８％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,):δ 2.11 (3H, m), 2.40 (8H, m), 3.72 (1H, m), 5.99 (2H, m), 6.32 (2H, m), 6.75 (1H, m), 6.90 (2H, m), 7.03 (1H, m), 8.35 (1H, m), 10.08 (1H, m); m/z (ES): 437 [M] +。
【０２２５】
化合物４７：２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド  塩酸塩−エナンチオマー２
【化１４２】
2011521888.tif 000144
１ｇ（２．２８ｍｍｏｌｅ）の（±）−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド（中間体５３）を、以下のセミ分取条件：カラム:chiralcel OJ-H, 250 x 21 mm; 移動相: A: n-Hex; B: EtOH+ 0.1％ イソプロピルアミン; C: IPA 勾配: アイソクラチック 80％B ; 20％C; 流速: 14mL/分; UV波長: 215 nm;分析時間 25分、Rt=17分で分取して、４３７ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌｅ、８５％、塩基としてエナンチオマー２）のベージュ色泡沫を得た。７５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌｅ）のエナンチオマー２を０．５ｍＬの乾ＤＣＭに溶解し、１７ｍＬのＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ、０．１７ｍｍｏｌｅ）で処理した。懸濁液を１５分間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。固体をＥｔ２Ｏで処理し、真空下で乾燥して、８２ｍｇ（１００％）の標題化合物を得た。UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 3％〜6％Bで0.1分、6％〜70％Bで0.5分、70％〜99％Bで0.5分、99％〜3％Bで0.35分, 流速:1mL/分]: Rt = 0.57 分, m/z (ES): 437/439 [M+H]+ 2Clパターン。
【０２２６】
化合物４８：（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（１−ナフタレン）アセトヒドラジド  二ギ酸塩
【化１４３】
2011521888.tif 000145
Ｎ２下室温にて、３０ｍｇの（±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）（１−ナフタレニル）酢酸（中間体４５、０．１１ｍｍｏｌｅ）の１．１ｍＬの無水ＤＣＭ中懸濁液に、１０６ｍｇのＰＳ−ＤＩＰＥＡ（充填：３．２４ｍｍｏｌｅ／ｇ、０．３２ｍｍｏｌｅ）、５１ｍｇのＴＢＴＵ（０．１６ｍｍｏｌｅ）および２１ｍｇの３，５−（ジクロロフェニル）ヒドラジン（０．１２当量）を加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。次いで、それを濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカカートリッジのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ〜１．５／８．５  ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ〜１／２／７［０．５Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ）に付して精製した。得られた固体にはまだ不純物が混入しており、Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）に付してさらに精製し、淡褐色固体として標題化合物を得た（２６ｍｇ、４６％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.16 (3H, s), 2.38 (2H, m), 2.51 (2H, m), 3.30 (4H, m), 4.68 (1H, s), 6.32 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.52 (3H, m), 7.79 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.67 (1H, d), 10.26 (1H, s); m/z (ES): 443 [M]+
【０２２７】
中間体５４：（±）−（４−メチルピペラジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）アセトニトリル
【化１４４】
2011521888.tif 000146
窒素下乾燥フラスコ中にて、６．６ｍＬのニコチンアルデヒド（７０ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の６０．７ｍＬのジクロロエタン中溶液に、７．４ｍＬのＮ−メチルピペラジン（６７ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、次いで、１７．９ｍＬのＴｉ（ｉＯＰｒ）４（９３．３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。次いで、溶液を室温にて１７時間攪拌した。１００ｍＬの１Ｍ  Ｅｔ２ＡｌＣＮのトルエン中溶液（１００ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を室温にて滴下し、混合物を室温にて４時間攪拌した。次いで、３７ｍＬの水を加え、混合物を室温にて１時間核はした。得られた沈殿をセライト上で濾過し、ケークを７００ｍＬのＡｃＯＥｔで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物を、溶出液として最初に５００ｍＬのＡｃＯＥｔ、次いで、１２５０ｍＬのＡｃＯＥｔ／３％ＴＥＡを用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として標題化合物を得た（１３．５４ｇ、９３％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.32 (3H, s), 2.48-2.65 (8H, m), 4.90 (1H, s), 7.38 (1H, dd), 7.88 (1H, d), 8.65 (1H, dd), 8.80 (1H, d); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間、95％〜0％Bで0.1分, 流速:2mL/分]: Rt = 0.20 分. (100％) m/z (ES): 217 [M+H]+, 190 [M-CN]+．
【０２２８】
中間体５５：（±）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ピリジン−３−イルアセタミド
【化１４５】
2011521888.tif 000147
１３．５４ｇの（±）−（４−メチルピペラジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）アセトニトリル（中間体５４、６２．６ｍｍｏｌｅ）を、１４２ｍＬのヘキサンで懸濁した。次いで、懸濁液を０℃に冷却し、１４２ｍＬの９６％Ｈ２ＳＯ４を滴下した。加え終わると、溶液を室温にし、４２時間攪拌した。次いで、粗混合物を氷上に注いだ。得られた水性溶液を０℃に冷却し、次いで、それを４００ｍＬの水中２８％ＮＨ４ＯＨでアルカリ化した。次いで、水相を、１５０ｍＬのＤＣＭで６回抽出した。次いで、合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。次いで、水相を８個のＨＬＢカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓ（登録商標）  ＨＬＢ  ３５ｃｃ（６ｇ）ＬＰ抽出カートリッジ）に通した。各カートリッジを、６０ｍＬの水で、次いで、６０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。両方の有機相を合し、減圧下で蒸発させた。次いで、得られた粗製物を、溶出液として最初に２００ｍＬのＡｃＯＥｔ／３％ＴＥＡ、次いで、１２００ｍＬのＡｃＯＥｔ  ８／ＭｅＯＨ  ２／３％ＴＥＡでシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、黄色泡沫として標題化合物を得た（１１．９１ｇ、８１％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.15 (3H, s), 2.30-2.34 (8H, m), 3.81 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.37 (1H, ddd), 7.61 (1H, s), 7.79 (1H, dt), 8.49 (1H, dd), 8.55 (1H, d); LC-MS [ Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速: 2mL/分]: Rt = 0.16 分. (100％) m/z (ES): 235 [M+H]+, 118 [M+H/2]+．
【０２２９】
中間体５６：（±）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリジン−３−イルアセトヒドラジド
【化１４６】
2011521888.tif 000148
１１．９１ｇの（±）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ピリジン−３−イルアセタミド（中間体５５、５０．８ｍｍｏｌｅ）を４７０ｍＬのＤＣＭに溶解した。次いで、２２．７４ｇの（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０４．２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、次いで、６２１ｍｇのＤＭＡＰ（２，６−ジメチルアミノピリジン、５．０８ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。次いで、黄色溶液を３時間１５分攪拌した。１４．９ｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（６１．０ｍｍｏｌｅ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を、次いで、１．２４ｇのＤＭＡＰ（１０．２ｍｍｏｌｅ）を加えた。次いで、溶液を１／３に蒸発させ、それを室温にて４．５日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、粗製物を、以下の溶出液：１５００ｍＬのＡｃＯＥｔ  ９／ＭｅＯＨ  １／３％ＴＥＡ、次いで、１５００ｍＬのＡｃＯＥｔ  ８／ＭｅＯＨ  ２／３％ＴＥＡでシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として標題化合物を得た（１１．１６ｇ、４８％）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 0.98 (3H, s), 1.21 (8H, m), 2.72 (1H, s), 5.67 (2H, s), 5.90 (1H, s), 6.16 (1H, dd), 6.71 (1H, dt), 7.24 (1H, dd), 7.36 (1H, d); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速: 2mL/分]: Rt=1.63分. (100％) m/z (ES): 462.1 [M+H]+, 231.6 [M+H/2]+．
【０２３０】
化合物４９：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリジン−３−イルアセトヒドラジド−エナンチオマー１
【化１４７】
2011521888.tif 000149
１ｇの（±）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリジン−３−イルアセトヒドラジド（中間体５６、２．１７ｍｍｏｌｅ）を、セミ分取キラルＳＦＣ[Chiralpak AS-H, 25x2.1 cm, 圧力: 163 bar, 流速: 22 mL/分, UV 検出: 220 nm, 注入, EtOH中各々40mg, 調節剤: EtOH+0.1 ％ イソプロピルアミン]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物（黄色固体、４１５ｍｇ）を２ｘ１０ｍＬのＥｔ２Ｏでトリチュレートして、白色固体として標題化合物を得た（３６１ｍｇ、７２％）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.30 (3H, s), 2.53 (8H, m), 4.04 (1H, s), 6.99 (2H, s), 7.22 (1H, s), 7.49 (1H, dd), 8.04 (1H, dt), 8.56 (1H, d), 8.69 (1H, s); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％B で0.1分, 流速:2mL/分]: Rt = 1.63分. (100％) m/z (ES): 462.1 [M+H]+, 231.6 [M+H/2]+;キラルSFC[Chiralpak AS-H, 25x0.46cm, 圧力: 100 bar, 流速: 2.0 mL/分, UV 検出: 240 nm, 調節剤: EtOH+0.1 ％ イソプロピルアミン]: Rt = 2.59分. (100 ％ee)。
【０２３１】
化合物５０：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリジン−３−イルアセトヒドラジド  エナンチオマー２
【化１４８】
2011521888.tif 000150
１ｇの（±）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリジン−３−イルアセトヒドラジド（中間体５６、２．１７ｍｍｏｌｅ）を、セミ分取キラルＳＦＣ[Chiralpak AS-H, 25x2.1cm, 圧力: 163 bar, 流速: 22mL/分, UV検出: 220nm, 注入, EtOH中各々40mg, 調節剤: EtOH+0.1％イソプロピルアミン]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、黄色固体として標題化合物を得た（３６８ｍｇ、７４％）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.30 (3H, s), 2.53 (8H, m), 4.05 (1H, s), 6.99 (2H, s), 7.22 (1H, s), 7.49 (1H, dd), 8.04 (1H, dt), 8.56 (1H, dd), 8.68 (1H, d); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間., 95％〜0％Bで0.1分, 流速:2mL/分]: Rt = 1.63分. (100％) m/z (ES): 462.1 [M+H]+, 231.6 [M+H/2]+; キラルSFC [Chiralpak AS-H, 25x0.46 cm, 圧力: 100bar, 流速: 2.0mL/分, UV検出:240nm, 調節剤: EtOH+0.1％イソプロピルアミン]: Rt = 5.04分．(100％ee)．
【０２３２】
中間体５７：（±）−ヒドロキシ（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）酢酸エチル：
【化１４９】
2011521888.tif 000151
２．６６ｍＬのＴＨＦで希釈し、０℃で冷却した、２．６６ｍＬの２．０Ｍ  ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌのＴＨＦ中溶液（Ｋｒａｓｏｖｓｋｉｙ  Ａ．およびＫｎｏｃｈｅｌ  Ｐ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００４，４３，３３３３−３３３６の製法にしたがって調製）に、１ｇの６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５．０７ｍｍｏｌｅ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｏｍｂｉｃｈｅｍ）を加えた。次いで、混合物を室温にし、窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し、２．０７ｍＬの５０％グリオキシル酸エチルのトルエン中溶液（１０．１５ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加えた。次いで、濃色溶液を室温にし、室温にて１５時間攪拌した。反応物を１５ｍＬの水でクエンチした。４０ｍＬのＡｃＯＥｔを加え、沈殿をセライトで濾過した。ケークを１００ｍＬのＡｃＯＥｔで洗浄した。二相性溶液を分液漏斗に移し、有機相を除去した。水相を２０ｍＬのＡｃＯＥｔで７回抽出した。合した有機層を、３０ｍＬのブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。次いで、得られた粗製物を、以下の溶出液：４００ｍＬのＣＨ、４００ｍＬのＣＨ  ８０／ＡｃＯＥｔ  ２０、４００ｍＬのＣＨ  ７０／ＡｃＯＥｔ  ３０、４００ｍＬのＣＨ  ３０／ＡｃＯＥｔ  ７０、４００ｍＬのＣＨ  １０／ＡｃＯＥｔ  ９０、１０５０ｍＬのＡｃＯＥｔ、１００ｍＬのＡｃＯＥｔ  ９０／ＭｅＯＨ  １０を用いてフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、カラムＶａｒｉａｎｔ  Ｓｉ−ＮＨ２）に付して精製し、黄色固体として標題化合物を得た（４３９ｍｇ、３９％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.15 (3H, t), 4.07-4.16 (2H, m), 5.19 (1H, d), 6.26 (1H, d), 7.22 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.98 (1H, s), 8.61 (1H, s). LC-MS [ Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速: 2mL/分]: Rt = 0.46 分. (100％) m/z (ES): 221 [M+H]+．
【０２３３】
中間体５８：（±）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル（４−メチルピペラジニル）酢酸エチル：
【化１５０】
2011521888.tif 000152
窒素下乾燥フラスコ中にて、２００ｍｇの（±）−ヒドロキシ（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）酢酸エチル（中間体５７、０．９１ｍｍｏｌｅ）を５．９ｍＬのＤＣＭで溶解した。１５２μｌのＴＥＡを加え、溶液を０℃に冷却した。次いで、７７μＬの塩化メシル（１．００ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下し、溶液を０℃にて３０分間攪拌した。反応終了後、２２２μＬのＮ−メチルピペラジン（２．００ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、溶液を室温にした。次いで、混合物を室温にて１９時間攪拌した。次いで、反応混合物を分液漏斗に移し、１５ｍＬのＤＣＭを、次いで、１５ｍＬのＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。水相を除去し、有機相を、１５ｍＬのＮａＨＣＯ３の飽和溶液、１５ｍＬのブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。次いで、粗製物を、以下の溶出液：２００ｍＬのＣＨ、２００ｍＬのＣＨ  ８０／ＡｃＯＥｔ  ２０、２００ｍＬのＣＨ  ７０／ＡｃＯＥｔ  ３０、２００ｍＬのＣＨ  ６０／ＡｃＯＥｔ  ４０、２００ｍＬのＣＨ  ５０／ＡｃＯＥｔ  ５０、２００ｍＬのＣＨ  ４０／ＡｃＯＥｔ  ６０でフラッシュクロマトグラフィー（ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、カラムＶａｒｉａｎｔ  Ｓｉ−ＮＨ２）に付して精製した。所望の化合物に対応するフラクションを回収し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、得られた物質、ＨＬＢ−ＬＰカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓ（登録商標）  ＨＬＢ  ３５ｃｃ（６ｇ）ＬＰ抽出カートリッジ）に通した。次いで、カートリッジを、１００ｍＬの水、１００ｍＬの水  ９０／ＭｅＯＨ  １０、５０ｍＬの水  ７０／ＭｅＯＨ  ３０、５０ｍＬの水  ６０／ＭｅＯＨ  ４０、５０ｍＬの水  ５０／ＭｅＯＨ  ５０、５０ｍＬの水  ４０／ＭｅＯＨ  ６０、１００ｍＬのＭｅＯＨで溶出して、無色油として標題化合物を得た（１７０ｍｇ、６２％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.26 (3H, t), 2.32 (3H, s), 2.54 (8H, m), 3.98 (1H, s), 4.16-4.27 (2H, m), 7.34 (1H, dd), 7.59-7.62 (2H, m), 7.65 (1H, s), 8.27 (1H, s). LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速: 2 mL/分]: Rt = 0.34 分. (100％) m/z (ES): 303 [M+H]+．
【０２３４】
中間体５９：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド：
【化１５１】
2011521888.tif 000153
１７０ｍｇの（±）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル（４−メチルピペラジニル）酢酸エチル（中間体５８、０．５６ｍｍｏｌｅ）を、室温にて３．６４ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。次いで、３１．５ｍｇのＫＯＨ（０．５９ｍｍｏｌｅ）を、次いで、３８７μＬの水を加えた。次いで、混合物を室温にて４８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物（黄色ワックス、２１３ｍｇ）を高真空下で乾燥し、さらに精製することなく次の工程に用いた。次いで、２０６ｍｇの該生成物（０．６６ｍｍｏｌｅ）を２．３６ｍＬのＤＭＦに溶解した。該溶液に、１６９ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（０．６９ｍｍｏｌｅ、７６μＬのＮＭＭ（０．６９ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および３０６ｍｇのＢＯＰ（０．６９ｍｍｏｌｅ、ＦＬＵＫＡ）を続けて加えた。次いで、混合物を室温にて１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を５０ｍＬのＡｃＯＥｔに溶解した。次いで、有機相を、２５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨで２回、２５ｍＬのＮａＨＣＯ３の飽和溶液で１回、２５ｍＬのブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。次いで、粗製物を、以下の溶出液：２００ｍＬのＣＨ、４００ｍＬのＣＨ  ９０／ＡｃＯＥｔ  １０、２００ｍＬのＣＨ  ８０／ＡｃＯＥｔ  ２０、２００ｍＬのＣＨ  ６０／ＡｃＯＥｔ  ４０、２００ｍＬのＣＨ  ３０／ＡｃＯＥｔ  ７０、６００ｍＬのＡｃＯＥｔおよび２００ｍＬのＡｃＯＥｔ  ９０／ＭｅＯＨ  １０でフラッシュクロマトグラフィー（ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、カラムＶａｒｉａｎｔ  Ｓｉ−ＮＨ２）に付して精製し、白色固体として標題化合物を得た（１８３ｍｇ、５５％）。1H-NMR(400 MHz, CD3OD):δ 2.34 (3H, s), 2.60 (8H, m), 4.00 (1H, s), 7.03 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.55-7.62 (3H, m), 7.88 (1H, s), 8.60 (1H, s)．
【０２３５】
化合物５１：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド  エナンチオマー１
【化１５２】
2011521888.tif 000154
１８３ｍｇの中間体５９（（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド）を、セミ分取キラルＳＦＣ[Chiralpak AS-H, 25x2.1 cm, 圧力: 163 bar, 流速: 22mL/分, UV検出: 220nm, 注入: EtOH中各々40mg、調節剤: EtOH+0.1％イソプロピルアミン]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（６０．５ｍｇ、６６％）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.31 (3H, s), 2.58 (8H, m), 4.00 (1H, s), 7.03 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.55-7.62 (3H, m), 7.87 (1H, s), 8.60 (1H, s); UPLC-MS [Acquity（商標） UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O+0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 1％〜6％Bで0.2分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％B で0.5分, 100％B 0.2分間, 流速: 1mL/分]: Rt = 0.8.5分. (100％) m/z (ES): 500.9 [M+H]+, 251.1[M+H/2]+;キラルSFC [Chiralpak AS-H, 25x0.46 cm, 圧力: 100bar, 流速: 2.0 mL/分, UV検出: 240 nm, 調節剤: EtOH+0.1％イソプロピルアミン]: Rt =5.44分. (100％ee)．
【０２３６】
化合物５２：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２
【化１５３】
2011521888.tif 000155
１８３ｍｇの中間体５９（（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド）を、セミ分取キラルＳＦＣ[Chiralpak AS-H, 25x2.1 cm, 圧力: 163 bar, 流速: 22 mL/分, UV 検出: 220 nm, 注入、EtOH中各々40mg, 調節剤: EtOH+0.1％イソプロピルアミン]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（６０．０ｍｇ、６６％）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 2.31 (3H, s), 2.58 (8H, m), 4.01 (1H, s), 7.03 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.55-7.61 (3H, m), 7.87 (1H, s), 8.60 (1H, s); UPLC-MS [Acquity（商標） UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 1％〜6％Bで0.2分., 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速: 1mL/分]: Rt = 0.8.5分. (100％) m/z (ES): 500.9 [M+H]+, 251.1 [M+H/2]+; Chiral SFC [Chiralpak AS-H, 25x0.46 cm, 圧力: 100 bar, 流速: 2.0 mL/分, UV検出: 240 nm, 調節剤: EtOH+0.1 ％ イソプロピルアミン]: Rt = 10.01 分. (100％ee)．
【０２３７】
中間体６０：（±）−ヒドロキシ（２−メチルピリジン−３−イル）酢酸エチル
【化１５４】
2011521888.tif 000156
該化合物を、５００ｍｇの３−ブロモ−２−メチルピリジン（２．９１ｍｍｏｌｅ、ＡｓｙｍＣｈｅｍ）から出発する中間体５７で用いられるものと同様の製法にしたがって調製し、褐色油として標題化合物を得た（６４ｍｇ、１１％）。1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 1.20 (3H, t), 2.62 (3H, s), 4.15-4.26 (2H, m), 5.36 (1H, s), 7.13 (1H, dd), 7.68 (1H, d), 8.38 (1H, d). UPLC-MS [Acquity（商標） UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 1％〜6％Bで0.2分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速: 1mL/分]: Rt=0.40分. (83.6％); m/z (ES): 196.1 [M+H]+．
【０２３８】
中間体６１：（±）−（４−メチルピペラジン−１−イル）（２−メチルピリジン−３−イル）酢酸エチル
【化１５５】
2011521888.tif 000157
該化合物を、６３ｍｇの（±）−ヒドロキシル（２−メチルピリジン−３−イル）酢酸エチル（中間体６０、０．３２ｍｍｏｌｅ）から出発する中間体５８に用いられるものと同様の製法にしたがって調製され、無色油として標題化合物を得た（４０ｍｇ、４５％）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.21 (3H, t), 2.29 (3H, s), 2.36-2.65 (11H, m), 4.13-4.21 (2H, m), 4.42 (1H, s), 7.31 (1H, dd), 7.93 (1H, dd), 8.38 (1H, dd); UPLC-MS [Acquity（商標） UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 1％〜6％Bで0.2分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速: 1mL/分]: Rt = 0.39 分. (100％) m/z (ES): 278.2 [M+H]+, 139.6[M+H/2]+。
【０２３９】
中間体６２：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルピリジン−３−イル）アセトヒドラジド
【化１５６】
2011521888.tif 000158
４０ｍｇの（±）−（４−メチルピペラジン−１−イル）（２−メチルピリジン−３−イル）酢酸エチル（中間体６１、０．１４ｍｍｏｌｅ）を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。次いで、８．５ｍｇのＫＯＨを、次いで、９７μＬの水を加えた。混合物を室温にて２７時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物（黄色固体、４５ｍｇ）を高真空下で乾燥した。該生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。次いで、４５ｍｇの該生成物（０．１６ｍｍｏｌｅ）を２．３６ｍＬのＤＭＦに溶解した。該溶液に、１６９ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（０．６９ｍｍｏｌｅ）、１８μＬのＮＭＭ（０．１６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および７３ｍｇのＢＯＰ（０．１６ｍｍｏｌｅ、ＦＬＵＫＡ）を続けて加えた。次いで、混合物を室温にて２．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を分取ＨＰＬＣに付して精製した。溶媒を除去し、次いで、化合物を３ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、溶液をＳＣＸカートリッジに通した。カートリッジを、１５ｍＬのＤＣＭ、１５ｍＬのＭｅＯＨおよび１５ｍＬの２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ中溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、黄色固体として標題化合物を得た（２２ｍｇ、２９％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.33 (3H, s), 2.53-2.70 (11H, m), 4.38 (1H, s), 6.81 (1H, m), 7.02 (2H, s), 7.23 (1H, dd), 7.30 (1H, s), 7.83 (1H, dd), 8.49 (1H, dd), 8.85 (1H, s); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速: 2mL/分]: Rt = 1.19分. (100％) m/z (ES): 476.1 [M+H]+, 238.6 [M+H/2]+。
【０２４０】
化合物５３：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルピリジン−３−イル）アセトヒドラジド  エナンチオマー１
【化１５７】
2011521888.tif 000159
２２ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルピリジン−３−イル）アセトヒドラジド（中間体６２）を、セミ分取キラルＳＦＣ[Chiralpak AS-H, 25x2.1cm, 圧力: 163 bar, 流速: 22 mL/分, UV検出: 220 nm, 注入: EtOH中各々40mg, 調節剤: EtOH+0.1 ％ イソプロピルアミン]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、無色油として標題化合物を得た（６ｍｇ、５４％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.34 (3H, s), 2.50-2.64 (8H, m), 2.72 (3H, s), 4.39 (1H, s), 6.44 (1H, s), 7.05 (2H, s), 7.25 (1H, dd), 7.35 (1H, s), 7.82 (1H, dd), 8.51 (1H, dd), 8.63 (1H, s); m/z: 476.2 [M+H]+, 238.6 [M+H/2]+;キラルSFC [Chiralpak AS-H, 25x0.46cm, 圧力: 100 bar, 流速: 2.0mL/分, UV検出: 240 nm, 調節剤: EtOH+0.1％イソプロピルアミン]: Rt = 7.52 分. (100 ％ ee)．
【０２４１】
化合物５４：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルピリジン−３−イル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２
【化１５８】
2011521888.tif 000160
２２ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルピリジン−３−イル）アセトヒドラジド（中間体６２）を、セミ分取キラルＳＦＣ[Chiralpak AS-H, 25x2.1 cm, 圧力: 163 bar, 流速: 22 mL/分, UV検出: 220 nm, 注入: EtOH中各々40mg, 調節剤: EtOH+0.1 ％ イソプロピルアミン]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、無色油として標題化合物を得た（６．１ｍｇ、５４％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.34 (3H, s), 2.54-2.64 (8H, m), 2.72 (3H, s), 4.40 (1H, s), 6.42 (1H, s), 7.06 (2H, s), 7.25 (1H, dd), 7.35 (1H, s), 7.81 (1H, dd), 8.51 (1H, dd), 8.63 (1H, s); m/z: 476.2 [M+H]+, 238.6 [M+H/2]+;キラルSFC [Chiralpak AS-H, 25x0.46 cm, 圧力: 100 bar, 流速: 2.0 mL/分, UV検出:240nm, 調節剤: EtOH+0.1 ％ イソプロピルアミン]: Rt=13.35分．(100％ee)．
【０２４２】
中間体６３：（３−メチル−２−ピリジニル）アセトニトリル
【化１５９】
2011521888.tif 000161
５１１μＬの乾アセトニトリル（１２ｍｍｏｌｅ）の１５ｍＬの乾ＴＨＦ中溶液に、７．２５ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（１１．６ｍｍｏｌｅ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ）をＮ２下−７８℃にて加えた。０．５ｇの２−ブロモ−３−メチルピリジン（２．９ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の１５ｍＬの乾ＴＨＦ中溶液を滴下した。混合物を−７８℃にて２時間攪拌し、次いで、室温に加温し、２時間攪拌した。１０ｍＬの水および３０ｍＬのＡｃＯＥｔを混合物に加え、有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。そのように得られた粗製物を、ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒシリカカートリッジ（溶出液としてＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１）で精製し、黄色油として標題化合物を得た（３５０ｍｇ、９１％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.40 (3H, s), 3.91 (2H, s), 7.22 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 8.45 (1H, d)。
【０２４３】
中間体６４：（３−メチル−２−ピリジニル）酢酸メチル
【化１６０】
2011521888.tif 000162
３５０ｍｇの（３−メチル−２−ピリジニル）アセトニトリル（中間体６３、２．６５ｍｍｏｌｅ）を５ｍＬの３７％ＨＣｌに溶解し、９０℃にて１時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて、０．６ｇの黄色固体を得、５ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。１．３２ｍＬのトリメチルシリルジアゾメタン（２．６５ｍｍｏｌｅ、ｎ−Ｈｅｘ中２．０Ｍ溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、反応混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで、ＡｃＯＨを加え（２．６５ｍｍｏｌｅ）、反応物を室温にて５分間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色泡沫として標題化合物を得た（４００ｍｇ、９１％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.34 (3H, s), 3.74 (2H, s), 4.1 (3H, s), 7.16 (1H, dd), 7.52 (1H, dd), 8.22 (1H, d)。
【０２４４】
中間体６５：（±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）（３−メチル−２−ピリジニル）酢酸メチル
【化１６１】
2011521888.tif 000163
０℃に冷却した３７５ｍｇの（±）−（３−メチル−２−ピリジニル）酢酸メチル（中間体６４、２．２７ｍｍｏｌｅ）の６ｍＬのＤＣＭ中溶液に、４０５ｍｇのＮＢＳ（２．２７ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下室温にて３時間攪拌し、次いで、５６９ｍｇのＮ−メチルピペラジン（５．６８ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。溶液を室温にて４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０／０〜９／１の勾配を用いて２０ｇシリカゲルカートリッジのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。溶媒を除去し、得られた油をＡｃＯＥｔに溶解した。有機相をＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒を除去し、褐色油として標題化合物を得た（２１０ｍｇ、３５％）。UPLC-MS[Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 3％〜6％Bで0.1分, 6％〜70％Bで0.5分, 70％〜99％Bで0.5分, 99％〜3％Bで0.35分, 流速:1mL/分]: Rt = 0.38分, m/z (ES): 264 [M+H]+。
【０２４５】
中間体６６：（±）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（３−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド
【化１６２】
2011521888.tif 000164
２１０ｍの（±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）（３−メチル−２−ピリジニル）酢酸メチル（中間体６５）を２ｍＬのニートなヒドラジン水和物に溶解した。反応混合物を室温にて３時間攪拌した。溶媒を除去し、最終化合物を得た（２００ｍｇ、９５％）。UPLC-MS [Acquity（商標） UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 3％〜6％Bで0.1分, 6％〜70％Bで0.5分, 70％〜99％Bで0.5分, 99％〜3％Bで0.35分, 流速: 1mL/分]: Rt = 0.18 分, m/z (ES): 264 [M+H]+.
【０２４６】
中間体６７：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（３−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド
【化１６３】
2011521888.tif 000165
２００ｍｇの（±）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（３−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド（中間体６６、０．７６ｍｍｏｌｅ）ののジオキサン／ドデカンの４／１混合液（８ｍＬ／２ｍＬ）中溶液に、１３４μＬの１−ヨード−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．７６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、１２μＬのジアミノシクロヘキサン（０．０８ｍｍｏｌｅ）、８．６ｍｇのＣｕＩ（０．０４５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２１０ｍｇのＫ２ＣＯ３（１．５２ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物をアルゴンとフラッシュし、アルゴン下１００℃にて３時間加熱した。それを室温に冷却し、Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔに注いだ。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製物を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０／０〜８／２の勾配を用いてシリカゲルカートリッジのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶媒を減圧下で除去し、褐色油として標題化合物を得た（２９ｍｇ、８％）。該中間体を別群の同様の方法にしたがって得られた同一化合物と合して（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌｅ）、１群の３７ｍｇを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.49 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.84 (8H, m), 4.54 (1H, s), 7.14 (2H, s), 7.30 (2H, m), 7.60 (1H, d), 8.58 (1H, d); m/z (ES): 476 [M+H] +。
【０２４７】
化合物５５：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（３−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド  −  エナンチオマー１
【化１６４】
2011521888.tif 000166
３７ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（３−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド（中間体６７）を、セミ分取キラルＳＦＣに付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、黄色油として標題化合物を得た（６．２ｍｇ、３４％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.34 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.50 (8H, m), 4.49 (1H, s), 6.29 (1H, s), 7.20 (3H, m), 7.33 (1H, s), 7.61 (1H, d), 8.58 (1H, d), 9.35 (1H, s); UPLC-MS [Acquity（商標） UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 3％〜6％Bで0.1分, 6％〜70％Bで0.5分, 70％〜99％Bで0.5分, 99％〜3％Bで0.35分, 流速: 1mL/分]: Rt = 0.62分, m/z (ES): 476 [M+H]+; キラルSFC[Chiralpak AS-H, 25x0.46 cm. 圧力: 100bar. 流速: 2.0 mL/分. UV検出: 240 nm. 調節剤: EtOH+0.1 ％ イソプロピルアミン 12％]: Rt= 2.91分(100％ee)．
【０２４８】
化合物５６：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（３−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２
【化１６５】
2011521888.tif 000167
３７ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（３−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド（中間体６７）を、セミ分取キラルＳＦＣに付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、黄色油として標題化合物を得た（６．２ｍｇ、３４％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.33 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.55 (8H, m), 4.47 (1H, s), 6.26 (1H, s), 7.24 (3H, m), 7.34 (1H, s), 7.57 (1H, d), 8.60 (1H, d), 9.35 (1H, s); UPLC-MS [Acquity（商標） UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 3％〜6％Bで0.1分, 6％〜70％Bで0.5分, 70％〜99％Bで0.5分, 99％〜3％Bで0.35分, 流速: 1mL/分]: Rt = 0.62分, m/z (ES): 476 [M+H]+; キラルSFC[Chiralpak AS-H, 25x0.46 cm. 圧力: 100 bar. 流速: 2.0 mL/分. UV 検出: 240 nm. 調節剤: EtOH+0.1 ％ イソプロピルアミン 12％]: Rt= 8.17 分 (100％ ee)。
【０２４９】
中間体６８：（±）−ヒドロキシ（６−メチル−３−ピリジニル）酢酸エチル
【化１６６】
2011521888.tif 000168
３．０５ｍＬのＴＨＦで希釈し、０℃で冷却した、３．０５ｍＬのＴＨＦ中２．０Ｍ  ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（６．１０ｍｍｏｌｅ）（ＫｒａｓｏｖｓｋｉｙＡ．およびＫｎｏｃｈｅｌ  Ｐ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００４，４３，３３３３−３３３６の製法にしたがって調製）に、１ｇの５−ブロモ−２−メチルピリジン（５．８１ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加えた。混合物を室温にし、窒素雰囲気下で３時間攪拌した。１．５ｍＬのＴＨＦ中２．０Ｍ  ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（２．９１ｍｍｏｌｅ）を加え、反応物を一晩静置した。溶液を０℃に冷却し、２．１０ｍＬのトルエン中５０％グリオキシル酸エチル（１１．６３ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加えた。濃色溶液を室温にし、室温にて５時間攪拌した。反応物を水でクエンチした。ＡｃＯＥｔを加え、沈殿をセライトで濾過した。ケークをＡｃＯＥｔで洗浄した。二相性溶液を分液漏斗に移し、有機相を分取した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗製物を、１００％ＣＨ〜ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １／１勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、カラムＶａｒｉａｎｔ  Ｓｉ−ＮＨ２）に付して精製し、黄色油として標題化合物を得た（４０ｍｇ、４％）。２ｇの５−ブロモ−２−メチルピリジン（１１．６ｍｍｏｌｅ）における同一製法で該反応を繰り返して、標題化合物を得た（１６９ｍｇ、７．７％）。２種の化合物を次の反応のために一緒に合した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.23 (3H, t), 2.55 (3H, s), 3.65 (1H, s), 4.24 (2H, m), 5.17 (1H, s), 7.15 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 8.58 (1H, d); UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 3％〜6％Bで0.1分, 6％〜70％Bで0.5分, 70％〜99％Bで0.5分, 99％〜3％Bで0.35分, 流速: 1mL/分]: Rt = 0.33分, m/z (ES): 196 [M+H]+。
【０２５０】
中間体６９：（±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）（６−メチル−３−ピリジニル）酢酸エチル
【化１６７】
2011521888.tif 000169
２０９ｍｇの（±）−ヒドロキシ（６−メチル−３−ピリジニル）酢酸エチル（中間体６８、１．０７ｍｍｏｌｅ）の６ｍＬのＤＣＭおよび１７９μＬのＴＥＡ（１．２８ｍｍｏｌｅ）中溶液を０℃に冷却し、９０μＬの塩化メシル（１．１８ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。溶液を０℃にて１時間攪拌し、次いで、２６０μＬのＮ−メチルピペラジン（２．３５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を室温にし、２０時間攪拌した。ＤＣＭを加え、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、黄色油として標題化合物を得た（２８７ｍｇ、９４％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.25 (3H, t), 2.29 (3H, s), 2.55 (11H, m), 4.01 (1H, s), 4.16 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 8.55 (1H, d); UPLC-MS [Acquity（商標） UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 3％〜6％Bで0.1分, 6％〜70％Bで0.5分, 70％〜99％Bで0.5分, 99％〜3％Bで0.35分, 流速: 1 mL/分]: Rt = 0.34 分, m/z (ES): 278 [M+H]+。
【０２５１】
中間体７０：（±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）（６−メチル−３−ピリジニル）酢酸カリウム
【化１６８】
2011521888.tif 000170
２７８ｍｇの（４−メチル−１−ピペラジニル）（６−メチル−３−ピリジニル）酢酸エチル（中間体６９、１．００ｍｍｏｌｅ）の５ｍＬのＭｅＯＨ中溶液に、８７ｍｇのＫＯＨ（１．５ｍｍｏｌｅ）を、次いで、５００μＬの水を加えた。混合物を室温にて７２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物（３２０ｍｇ、定量的）を乾燥し、さらに精製することなく次の工程に用いた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.10 (3H, s), 2.20 (8H, m), 2.38 (3H, s), 3.29 (1H, s), 7.05 (1H, d), 7.63 (1H, dd), 8.29 (1H, d); UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 3％〜6％Bで0.1分, 6％〜70％Bで0.5分, 70％〜99％Bで0.5分, 99％〜3％Bで0.35分, 流速: 1mL/分]: Rt = 0.16 分, m/z (ES): 250 [M+H]+。
【０２５２】
中間体７１：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド
【化１６９】
2011521888.tif 000171
３２０ｍｇの（±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）（６−メチル−３−ピリジニル）酢酸カリウム（中間体７０、１．１１ｍｍｏｌｅ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解した。該溶液に、２８５ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（１．１７ｍｍｏｌｅ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、１２８μＬのＮＭＭ（１．１７ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および５１７ｍｇのＢＯＰ（１．１７ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を続けて加えた。混合物を室温にて１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解した。有機相を、１Ｎ  ＮａＯＨの溶液、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製物をＤＣＭに溶解し、溶液をＳＣＸカートリッジに通した。カートリッジを、ＤＣＭ，、ＭｅＯＨおよび２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、得られた化合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中３０％ＮＨ３）  １０／０〜８／２の勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィー（ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、カラムＶａｒｉａｎｔ  Ｓｉ−ＮＨ２）に付して精製し、黄色油として標題化合物を得た（２５７ｍｇ、４９％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.34 (3H, s), 2.58 (11H, m), 4.11 (1H, s), 6.30 (1H, s), 7.09 (2H, s), 7.19 (1H, d), 7.39 (1H, s), 7.59 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.75 (1H, s); m/z (ES): 476.2 [M+H]+, 238.6 [(M+H)/2]+．
【０２５３】
化合物５７：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド  −  エナンチオマー１
【化１７０】
2011521888.tif 000172
２５７ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド（中間体７１、０．５４ｍｍｏｌｅ）を、セミ分取キラルＳＦＣ[Chiralpak AS-H, 25x2.1cm。圧力:160bar．流速:22 mL/分．UV検出:220nm。注入:EtOH中20mg. 調節剤: EtOH+0.1％イソプロピルアミン]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、白色固体として標題化合物を得た（９２ｍｇ、７２％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.34 (3H, s), 2.55 (11H, m), 4.12 (1H, s), 6.34 (1H, s), 7.10 (2H, s), 7.21 (1H, dd), 7.37 (1H, s), 7.61 (1H, dd), 8.51 (1H, s), 8.79 (1H, s); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm、3μm、勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速: 2mL/分]. Rt = 3.56分(96.5％) m/z (ES): 476 [M+H]+, 238 [(M+H)/2]+;キラルSFC[Chiralpak AS-H, 25x0.46 cm. 圧力: 100 bar. 流速: 2.0mL/分. UV検出: 240nm. 15％ 調節剤: EtOH+0.1％イソプロピルアミン]: Rt = 2.20分(100％ee)．
【０２５４】
化合物５８：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２
【化１７１】
2011521888.tif 000173
２５７ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド（中間体７１、０．５４ｍｍｏｌｅ）を、セミ分取キラルＳＦＣ[Chiralpak AS-H, 25x2.1 cm. 圧力: 160 bar. 流速: 22 mL/分. UV 検出: 220 nm. 注入: 20 mg each in EtOH. 調節剤: EtOH + 0.1 ％ イソプロピルアミン]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、白色固体として標題化合物を得た（４２ｍｇ、３２％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.31 (3H, s), 2.54 (11H, m), 4.12 (1H, s), 6.32 (1H, s), 7.10 (2H, s), 7.21 (1H, dd), 7.38 (1H, s), 7.61 (1H, dd), 8.51 (1H, s), 8.79 (1H, s); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間., 95％〜0％Bで0.1分, 流速: 2mL/分]. Rt = 3.54分 (100％) m/z (ES): 476 [M+H]+, 238 [(M+H)/2]+; キラルSFC [Chiralpak AS-H, 25x0.46 cm. 圧力: 100 bar. 流速: 2.0 mL/分. UV 検出: 240 nm. 15％ 調節剤: EtOH+0.1％ イソプロピルアミン]: Rt = 3.30 分 (100％ee)。
【０２５５】
中間体７２：（３−クロロ−２−ピリジニル）アセトニトリル
【化１７２】
2011521888.tif 000174
２．１２ｍＬのＭｅＣＮ（４０．５４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、窒素雰囲気下で予め−７８℃に冷却した２５．３４ｍＬの４０ｍＬの乾ＴＨＦ中１．６Ｍブチルリチウム（４０．５４１ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）に滴下した。温度を−７８℃〜−７０℃の間に保持した。反応混合物を４５分間攪拌し、次いで、５ｇの２，３−ジクロロピリジン（３３．８ｍｍｏｌｅ、１当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）の３００ｍＬの乾ＴＨＦ中溶液を慎重に滴下した。反応物を−７８℃にて２時間攪拌し、次いで、それを室温にし、５０ｍＬの水でクエンチした。水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合した有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ〜ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ６０／４０）に付して精製し、標題化合物を得た（１ｇ、１９％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 4.05-4.12 (2H, m), 7.25-7.36 (1H, m), 7.74-7.78 (1H, m), 8.54-8.57 (1H, m); m/z (ES+): 153 [M+H]+。
【０２５６】
中間体７３：（３−クロロ−２−ピリジニル）酢酸  塩酸塩
【化１７３】
2011521888.tif 000175
１．１５ｇの（３−クロロ−２−ピリジニル）アセトニトリル（中間体７２、７．５７ｍｍｏｌｅ）を４．５ｍＬの濃塩酸に溶解した。混合物を９０℃にて４時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、淡黄色固体として標題化合物を得た（１．９ｇ、定量的）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 3.89 (3H, s), 7.38 (1H, q), 7.93 (1H, dd), 8.47 (1H, dd); UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 3％〜6％Bで0.1分., 6％〜70％Bで0.5分, 70％〜99％Bで0.5分, 99％〜3％Bで0.35分, 流速: 1 mL/分]: Rt = 0.46 分, m/z (ES): 172 [M+H]+.
【０２５７】
中間体７４：（３−クロロ−２−ピリジニル）酢酸メチル
【化１７４】
2011521888.tif 000176
９．１８ｍＬのヘキサン中２Ｍ  ＴＭＳＣＨＮ２（（トリメチルシリル）ジアゾメタン）（１８．３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、１．９ｇの（３−クロロ−２−ピリジニル）酢酸  塩酸塩（中間体７３、９．１８ｍｍｏｌｅ）の４５ｍＬの乾ＭｅＯＨ中溶液に徐々に加えた。３０分間攪拌した後、さらに（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１８．３ｍｍｏｌｅ）を加え、反応混合物をさらに５時間攪拌した。次いで、それを２ｍＬの酢酸（氷、Ａｌｄｒｉｃｈ）でクエンチし、水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（１．３２ｇ、７７％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 3.75-3.78 (3H, m), 4.06 (2H, s), 7.22 (1H, q), 7.72 (1H, dd), 8.49 (1H, dd); UPLC-MS [Acquity（商標） UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 3％〜6％Bで0.1分, 6％〜70％B で0.5分, 70％〜99％Bで0.5分, 99％〜3％Bで0.35分, 流速: 1mL/分]: Rt = 0.57 分, m/z (ES): 186 [M+H]+。
【０２５８】
中間体７５：（±）−（３−クロロ−２−ピリジニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸メチル
【化１７５】
2011521888.tif 000177
０℃にて、５７７ｍｇのＮＢＳ（３．２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、６００ｍｇの（３−クロロ−２−ピリジニル）酢酸メチル（中間体７４、３．２ｍｍｏｌｅ）の１０ｍＬの乾ＤＣＭ中溶液に加え、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで、９０２μＬのＮ−メチルピペラジン（８．１ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、反応混合物を室温にて７時間攪拌した。次いで、水を加え、相を分離し、水相をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８０／２０）に付して精製し、標題化合物を得た（５２４ｍｇ、５７％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.33 (3H, s), 2.54-2.59 (4H, br s), 2.73-2.90 (4H, br s), 3.73 (3H, s), 5.06 (1H, s), 7.21 (1H, q), 7.73 (1H, dd), 8.52 (1H, dd); m/z (ES/+): 284 [M+H]+。
【０２５９】
中間体７６：（±）−２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド
【化１７６】
2011521888.tif 000178
５２４ｍｇの（±）−（３−クロロ−２−ピリジニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸メチル（中間体７５、１．８５ｍｍｏｌｅ）を１．１５ｍＬのヒドラジン水和物（３７．０３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解した。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。次いで、５ｍＬのヒドラジン水和物を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物を得（４５０ｍｇ、８６％）、さらに精製することなく次の工程に用いた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.21-2.31 (3H, m), 2.33-2.74 (8H, m), 3.95 (2H, s), 4.98 (1H, s), 7.14-7.30 (1H, m), 7.73 (1H, dd), 8.54 (1H, dd), 8.61 (1H, s); UPLC-MS [Acquity（商標） UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 3％〜6％B で0.1分, 6％〜70％Bで0.5分, 70％ 〜99％Bで0.5分, 99％〜3％Bで0.35分, 流速: 1mL/分]: Rt = 0.24 分, m/z (ES): 284 [M+H] +; m/z (ES/+): 284 [M+H]+.
【０２６０】
中間体７７：（±）−（３−クロロ−２−ピリジニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボン酸カリウム
【化１７７】
2011521888.tif 000179
２０６ｍｇの（±）−（３−クロロ−２−ピリジニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸メチル（中間体７５、０．７ｍｍｏｌｅ）を、１．５ｍＬのＫＯＨの１．５Ｍ水溶液（２．２ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）で懸濁し、室温にて一晩攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、淡黄色固体として標題化合物を得た（３３９ｍｇ、定量的）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.11 (3H, s), 2.16-2.75 (8H, m), 4.23 (1H, s), 7.21 (1H, q), 7.79 (1H, dd), 8.42 (1H, dd); m/z (ES): 270 [M+H]+。
【０２６１】
中間体７８：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−製法Ａ
【化１７８】
2011521888.tif 000180
乾燥丸底フラスコ（５サイクルの真空／アルゴン）中にて、２２５ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド（中間体７６、０．７９ｍｍｏｌｅ）、１１７μＬの１−ヨード−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．６６ｍｍｏｌｅ）、８．８μＬのトランス１，２−シクロヘキサンジアミン（０．０８ｍｍｏｌｅ）、７．５ｍｇのＣｕＩ（０．０４ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１８３ｍｇのＫ２ＣＯ３（１．３ｍｍｏｌｅ）の混合物に、ジオキサン／ドデカンの４／１混合液（１ｍＬ／２３５μＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンとフラッシュし、アルゴン下１１０℃にて２時間加熱した。それを室温に冷却し、Ｈ２Ｏに注いだ。有機層をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗製物を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０／０〜８／２の勾配を用いてシリカゲルカートリッジのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を得た（３０ｍｇ、７％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.31-2.35 (3H, m), 2.38-2.83 (8H, m), 4.97 (1H, s), 6.42 (1H, s), 7.25-7.40 (4H, m), 7.78 (1H, dd), 8.61 (1H, dd), 9.27 (1H, s); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 実行時間 4.5分, 流速: 2 mL/分]. Rt = 1.62分 m/z (ES): 496 [M+H]+。
【０２６２】
中間体７８：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−製法Ｂ
【化１７９】
2011521888.tif 000181
１００ｍｇの（±）−（３−クロロ−２−ピリジニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボン酸カリウム（中間体７７、０．３ｍｍｏｌｅ）を２  ｍＬのＤＭＦに溶解した。７９ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（０．３４ｍｍｏｌｅ）、３８μＬのＮＭＭ（０．３４ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２８８ｍｇのＢＯＰ（０．６５ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加え、混合物を室温にて５時間攪拌した。次いで、ＡｃＯＥｔを加え、有機相を、最初にＮａ２ＣＯ３の飽和溶液で、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８０／２０）に付して精製し、６３ｍｇの所望の生成物を得た。該化合物をＤＣＭで再度溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨの溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（４８ｍｇ、３０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.46-2.55 (3H, m), 2.60-2.95 (8H, m), 4.98 (1H, s), 6.48 (1H, s), 7.23-7.39 (4H, m), 7.79 (1H, dd), 8.61 (1H, dd), 9.29 (1H, s); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 実行時間 4.5分, 流速: 2 mL/分]: Rt = 1.63 分 m/z (ES): 496 [M+H]+。
【０２６３】
化合物５９：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１
【化１８０】
2011521888.tif 000182
８０ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド（中間体７８）を、分取キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H, 250x4.6 mm. 流速: 1 mL/分. UV 検出: 200-400 nm. 移動相: A: n-Hex/B: EtOH+0.1％イソプロピルアミン. 勾配: 18％B] に付して精製した:Rt= 4.7分。溶媒を減圧下で除去し、ピンク色固体として標題化合物を得た（２７．８ｍｇ、６８％）。1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ 2.26-2.96 (11H, m), 4.97 (1H, s), 6.41 (1H, s), 7.24-7.41 (4H, m), 7.76-7.80 (1H, m), 8.58-8.67 (1H, m), 9.28 (1H, s); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 実行時間 4.5分., 流速: 2 mL/分]: Rt = 1.62分 m/z (ES): 496 [M+H]+。
【０２６４】
化合物６０：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド  −  エナンチオマー２
【化１８１】
2011521888.tif 000183
８０ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド（中間体７８）を、セミ分取キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H, 250x4.6 mm. 流速: 1 mL/分. UV 検出: 200-400 nm. 移動相: A: n-Hex/B: EtOH+0.1％イソプロピルアミン. 勾配: 18％ B ] に付して精製した:Rt= 12.08 分。溶媒を減圧下で除去し、黄色固体として標題化合物を得た（３１．１ｍｇ、７７％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.23-2.89 (11H, m), 4.97 (1H, s), 6.41 (1H, br s), 7.25-7.39 (4H, m), 7.78 (1H, dd), 8.63 (1H, dd), 9.27 (1H, br s); UPLC-MS [Acquity（商標） UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 3％〜6％Bで0.1分, 6％〜70％Bで0.5分, 70％〜99％Bで0.5分, 99％〜3％Bで0.35分, 流速:1mL/分]: Rt = 0.61 分 m/z (ES): 496 [M+H]+。
【０２６５】
中間体７９：（±）−ブロモ（ピリジン−２−イル）酢酸エチル
【化１８２】
2011521888.tif 000184
１００ｍｇの過酸化ベンゾイル（０．４１ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を、５ｇのピリジン−２−イル酢酸エチル（３０ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および５．３６ｇのＮＢＳ（３０．２８ｍｍｏｌｅ）の３０ｍＬのＣＣｌ４中溶液に少しずつ加えた。混合物を還流温度にて５時間攪拌した。混合物を室温に冷却した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗製物を、最初に回収したフラクションについてＣＨ：ＡｃＯＥｔ  ９５：５で溶出し、次いで、ＣＨ：ＡｃＯＥｔ  ９０：１０で溶出するＳＩカートリッジ（５０ｇ）を用いて精製した。減圧下で溶媒を除去した後、黄色油として標題化合物を得た（５．９ｇ、８０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.31 (3H, t), 4.23-4.36 (2H, m), 5.53 (1H, s), 7.24-7.31 (1H, m), 7.69-7.81 (2H, m), 8.58 (1H, m); LC-MS(ES+)(方法についての一般的実験部分を参照): Rt=4.49 分 m/z (ES): 244/246 [M+H]+ Brパターン。
【０２６６】
中間体８０：（±）−４−［２−（エチルオキシ）−２−オキソ−１−（２−ピリジニル）エチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１８３】
2011521888.tif 000185
１．１３ｇのＫ２ＣＯ３（８．１９ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を、１ｇの（±）−ブロモ（２−ピリジニル）酢酸エチル（中間体７９、４．０９ｍｍｏｌｅ）の４ｍＬのＭｅＣＮ中溶液に加え、次いで、７６３ｍｇの１−ピペラジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０９ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで、固体を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ〜ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ４０／６０）に付して精製し、標題化合物を得た（１．２８ｇ、８９％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.24 (3H, t), 1.45 (9H, s), 2.56 (4H, br s), 3.47 (4H, br s), 4.14-4.30 (2H, m), 4.40 (1H, s), 7.22-7.27 (1H, m), 7.53 (1H, d), 7.68-7.75 (1H, m), 8.59 (1H, d); m/z (ES/+): 350 [M+H]+.
【０２６７】
中間体８１：（±）−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）（２−ピリジニル）カルボン酸カリウム
【化１８４】
2011521888.tif 000186
ＫＯＨ（３．７２ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）の４ｍＬのＨ２Ｏ中溶液を、６５０ｍｇの（±）−４−［２−（エチルオキシ）−２−オキソ−１−（２−ピリジニル）エチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体８０、１．８６ｍｍｏｌｅ）の５ｍＬのＭｅＯＨ中溶液に加えた。混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、トルエンおよび乾ＴＨＦで再度乾燥して、標題化合物を得（７７０ｍｇ、定量的）、さらに精製することなく次の工程に用いた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.37 (9H, s), 2.07-2.16 (2H, m), 2.39-2.48 (2H, m), 3.23-3.34 (4H, m), 3.56 (1H, s), 7.12-7.17 (1H, m), 7.48 (1H, d), 7.60-7.66 (1H, m), 8.35-8.41 (1H, m); UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 3％〜6％Bで0.1分, 6％〜70％Bで0.5分, 70％〜99％Bで0.5分, 99％〜3％Bで0.35分, 流速: 1mL/分]: Rt = 0.48 分, m/z (ES): 322 [M+H]+。
【０２６８】
中間体８２：（±）−４−［２−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジノ｝−２−オキソ−１−（２−ピリジニル）エチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１８５】
2011521888.tif 000187
１．９４ｇのＰｙ−ＢＯＰ（３．７ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、６６８ｍｇ（１．７ｍｍｏｌｅ）の（±）−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）（２−ピリジニル）カルボン酸カリウム（中間体８１、１．８６ｍｍｏｌｅ）、２１５μＬのＮＭＭ（Ａｌｄｒｉｃｈ）および４６７ｍｇの３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（１．９ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の８ｍＬのＤＭＦ中懸濁液に加えた。混合物を室温にて７時間攪拌した。次いで、３７．５ｍｇのＮＭＭ（０．３７ｍｍｏｌｅ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌｅ）および２１０ｍｇのＰｙ−ＢＯＰ（０．４  ｍｍｏｌｅ）を加え、反応物を一晩攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）および最終的にブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を、減圧下で乾燥し、粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ〜ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ４０／６０）に付して精製し、標題化合物を得た（４８７ｍｇ、４７％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.46-1.48 (9H, m), 2.37-2.58 (4H, m), 3.52 (4H, t), 4.15 (1H, s), 6.34 (1H, d), 7.22 (2H, s), 7.31-7.42 (3H, m), 7.72-7.79 (1H, m), 8.74 (1H, dd), 9.22 (1H, s)．
【０２６９】
中間体８３：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）アセトヒドラジド
【化１８６】
2011521888.tif 000188
３．４ｍＬのＴＦＡの１８ｍＬのＤＣＭ中溶液を、０℃に予め冷却した４８３ｍｇの（±）−４−［２−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジノ｝−２−オキソ−１−（２−ピリジニル）エチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体８２、０．８３３ｍｍｏｌｅ）の４．４ｍＬのＤＣＭ中攪拌溶液に滴下した。次いで、反応混合物を室温にて加温し、９時間攪拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた後、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）を加え、二相を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製物を、ＳＣＸカラムのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮＨ３）に付して精製し、標題化合物を得た（２８８ｍｇ、７３％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.42-2.63 (4H, m), 3.01 (4H, br s), 4.15 (1H, s), 6.45 (1H, s), 7.20-7.25 (2H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 7.39 (1H, d), 7.74-7.74 (1H, m), 8.73 (1H, d), 9.27 (1H, s)。
【０２７０】
化合物６１：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１
【化１８７】
2011521888.tif 000189
２１４ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）アセトヒドラジド（中間体８３）を、分析的キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H, 250x4.6mm. 流速:0.8mL/分. U検出:200-400nm. 移動相: A:n-Hex/B: EtOH+0.1％IPA. 勾配:20％B]に付して精製した:Rt=7.5分。溶媒を減圧下で除去し、黄色固体として標題化合物を得た（４８．１ｍｇ、４４％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.37-2.61 (4H, m), 2.90-3.03 (4H, m), 4.12 (1H, s), 6.45 (1H, s), 7.22 (2H, s), 7.29-7.36 (2H, m), 7.39 (1H, d), 7.69-7.78 (1H, m), 8.73 (1H, d), 9.25 (1H, s);LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μｍ, 勾配: A:H2O+0.1％HCOOH/B: MeCN:0％B 1分間. 0％〜95％Bで5分, 95％B 1.5分間, 95％~0％B で0.1分, 実行時間 8.5分, 流速:1mL/分]: Rt= 4.15分 m/z (ES): 448 [M+H]+。
【０２７１】
化合物６２：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）-アセトヒドラジド−エナンチオマー２
【化１８８】
2011521888.tif 000190
２１４ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）アセトヒドラジド（中間体８３）を、分析的キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H, 250x4.6mm. 流速:0.8mL/分. UV検出:200-400nm. 移動相: A: n-Hex/B:EtOH+0.1％IPA. 勾配:20％B]に付して精製した:Rt=9.4分。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（４１．７ｍｇ、３８％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.38-2.62 (4H, m), 2.91-3.05 (4H, m), 4.13 (1H, s), 6.39 (1H, s), 7.23 (2H, s), 7.30-7.36 (2H, m), 7.39 (1H, d), 7.70-7.78 (1H, m), 8.73 (1H, d), 9.24 (1H, s);LC-MS[Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μｍ, 勾配: A:H2O+0.1％HCOOH/B:MeCN:0％B 1分間. 0％〜95％Bで5分, 95％B 1.5分間, 95％〜0％Bで0.1分, 実行時間 8.5分, 流速:1mL/分]:Rt= 4.15分 m/z (ES): 448 [M+H]+。
【０２７２】
中間体８４：（４−メチル−２−ピリジニル）酢酸エチル
【化１８９】
2011521888.tif 000191
１８．７ｍＬの１．８Ｍ  ＬＤＡ（３３．６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、予め−７８℃に冷却した、３．２ｍＬの２，４−ジメチルルチジン（２８ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および４．２ｍＬのＴＭＥＤＡ（２８ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の５０ｍＬの乾ＴＨＦ中溶液に滴下した。反応混合物を１時間攪拌し、次いで、２．７ｍＬのギ酸クロロエチル（２８ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）の２０ｍＬの乾ＴＨＦ中溶液を加えた。溶液を室温にし、次いで、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ７：３）に付して精製し、標題化合物を得た（１ｇ、２０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.25 (3H, t), 2.35 (3H, s), 3.80 (2H, s), 4.20 (2H, q), 7.05 (1H, d), 7.15 (1H, s), 8.45 (1H, d).
【０２７３】
中間体８５：（±）−ブロモ（４−メチル−２−ピリジニル）酢酸エチル
【化１９０】
2011521888.tif 000192
１４８ｍｇの過酸化ベンゾイル（０．６１ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を、５４８ｍｇの（４−メチル−２−ピリジニル）酢酸エチル（中間体８４、３．０６ｍｍｏｌｅ）および５４１ｍｇのＮＢＳ（３．０４ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の１６ｍＬのＣＣｌ４中懸濁液に加えた。反応混合物を８５℃にて１時間還流した。次いで、シクロヘキサンを加え、固体を濾去した。母液を減圧下で濃縮し、粗製物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ〜ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８０／２０）に付して精製し、標題化合物を得た（２２０ｍｇ、２７％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.31 (3H, t), 2.41 (3H, s), 4.24-4.35 (2H, m), 5.50 (1H, s), 7.06-7.12 (1H, m), 7.54 (1H, s), 8.43 (1H, d)．
【０２７４】
中間体８６：（±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）（４−メチル−２−ピリジニル）酢酸エチル
【化１９１】
2011521888.tif 000193
２３６ｍｇのＫ２ＣＯ３（１．７ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を、２２０ｍｇの（±）−ブロモ（４−メチル−２−ピリジニル）酢酸エチル（中間体８５、０．８５３ｍｍｏｌｅ）の８．５ｍＬの乾ＴＨＦ中溶液に加え、５分間攪拌した。次いで、１０４μＬのＮ−メチルピペラジン（０．９４ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。反応混合物を室温にて３時間攪拌した。有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０／１０）に付して精製し、標題化合物を得た（１５０ｍｇ、６３％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.23 (3H, t), 2.29 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.39-2.70 (8H, m), 4.12-4.29 (2H, m), 4.29 (1H, s), 7.00-7.09 (1H, m), 7.37 (1H, s), 8.43 (1H, d); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 実行時間 4.5分, 流速: 2mL/分]: Rt = 0.25分; m/z (ES): 278 [M+H]+。
【０２７５】
中間体８７：（±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）（４−メチル−２−ピリジニル）カルボン酸カリウム
【化１９２】
2011521888.tif 000194
１５０ｍｇの（±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）（４−メチル−２−ピリジニル）酢酸エチル（中間体８６、０．５４１ｍｍｏｌｅ）の５ｍＬのＭｅＯＨ中溶液に、１ｍＬのＨ２Ｏ中６０ｍｇのＫＯＨ（１．０８ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで、それを減圧下で濃縮し、粗製物をトルエンで再度乾燥し、（４−メチル−１−ピペラジニル）（４−メチル−２−ピリジニル）カルボン酸カリウムを得た（１７０ｍｇ、定量的）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.02-260 (14H, m), 3.46 (1H, s), 6.94-6.98 (1H, m), 7.31 (1H, s), 8.21 (1H, d); m/z (ES+): 250 [M+H]+。
【０２７６】
中間８８：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（４−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド
【化１９３】
2011521888.tif 000195
４６３ｍｇのＢＯＰ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、１５０ｍｇの（±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）（４−メチル−２−ピリジニル）カルボン酸カリウム（中間体８７、０．５２３ｍｍｏｌｅ）、６０μＬのＮＭＭ（０．５５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、１３４ｍｇの３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（０．５５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の３ｍＬの乾ＤＭＦ中攪拌混合物に加えた。混合物を室温にて２時間攪拌した。次いで、ＡｃＯＥｔを加え、有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８／２）に付して精製し、標題化合物を得た（８８ｍｇ、３５％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.20-2.74 (14H, m), 4.05 (1H, s), 6.57 (1H, s), 7.06-7.42 (5H, m), 8.56 (1H, d), 9.25 (1H, s); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μm, 勾配: A:H2O+0.1％HCOOH/B:MeCN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 実行時間 4.5分, 流速:2mL/分]: Rt=1.58分; m/z (ES): 476 [M+H]+。
【０２７７】
化合物６３：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（４−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１
【化１９４】
2011521888.tif 000196
８８ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（４−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド（中間体８８）のラセミ体を、分析的キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H, 250x4.6mm. 流速:2.0mL/分. UV検出: 210-340nm. 移動相:12％ 2-プロパノール+0.1％イソプロピルアミン]に付して精製した:Rt=4.81分。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（２１．５ｍｇ、４８％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.25-2.74 (14H, m), 4.05 (1H, s), 6.30 (1H, s), 7.12-7.35 (5H, m), 8.58 (1H, d), 9.20 (1H, s);LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μm, 勾配:A:H2O+0.1％HCOOH/B:MeCN:0％B 1分間. 0％〜95％Bで5分, 95％B 1.5分間, 95％〜0％Bで0.1分, 実行時間 8.5分, 流速:1mL/分]:Rt=4.20分; m/z (ES):476 [M+H]+。
【０２７８】
化合物６４：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（４−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２
【化１９５】
2011521888.tif 000197
８８ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（４−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド（中間体８８）のラセミ体を、分析的キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H, 250x4.6mm. 流速: 2.0mL/分. UV 検出: 210-340nm. 移動相:12％ 2-プロパノール+0.1％イソプロピルアミン]に付して精製した:Rt=7.15分。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（２２．６ｍｇ、５０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.16-2.88 (14H, m), 4.04 (1H, s), 6.32 (1H, s), 7.11-7.35 (5H, m), 8.58 (1H, d), 9.20 (1H, s);LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μm, 勾配:A:H2O+0.1％HCOOH/B:MeCN:0％B 1分間. 0％〜95％Bで5分, 95％B 1.5分間, 95％〜0％Bで0.1分, 実行時間 8.5分, 流速:1mL/分]:Rt=4.20分 m/z (ES):476 [M+H]+。 
【０２７９】
中間体８９：（±）−（６−メチル−２−ピリジニル）プロパン二酸ジエチル
【化１９６】
2011521888.tif 000198
５５．３ｍＬの１．８Ｍ  ＬＤＡ（９９．６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、予め−７８℃に冷却した、９．６ｍＬの２，６−ジメチルルチジン（８３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１２．６ｍＬのＴＭＥＤＡ（８３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の１５０ｍＬの乾ＴＨＦ中溶液に滴下した。反応混合物を１時間攪拌し、次いで、８．１ｍＬのギ酸クロロエチル（８３ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）の６０ｍＬの乾ＴＨＦ中溶液を加えた。溶液を室温にし、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ７：３）に付して精製し、標題化合物を得た（１ｇ、５％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.25 (6H, t), 2.55 (3H, s), 4.25 (4H, q), 4.9 (1H, s), 6.95 (1H, d), 7.12 (1H, d), 7.65 (1H, t); m/z (ES): 252 [M+H]+
【０２８０】
中間体９０：（６−メチル−２−ピリジニル）酢酸メチル
【化１９７】
2011521888.tif 000199
６６８ｍｇの水酸化カリウム（１１．９ｍｍｏｌｅ）を、３００ｍｇの中間体８９（１．１９ｍｍｏｌｅ）の４０ｍＬのＥｔＯＨ中溶液に加えた。混合物を還流温度にて１時間加熱し、次いで、それを室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗製物をＳＣＸカラムに通して、回収したフラクションを濃縮し、得られたカリウム塩を５ｍＬの水に溶解し、０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで処理した。溶媒を真空中で除去し、１６０ｍｇの粗製物を得、８ｍＬの乾ＭｅＯＨに溶解し、次いで、８５０μＬのヘキサン中２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１．７ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。３時間攪拌した後、さらに（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１．７ｍｍｏｌｅ）を加え、反応混合物をさらに２時間攪拌した。次いで、それを酢酸（氷、Ａｌｄｒｉｃｈ）でクエンチし、溶媒を真空蒸発させた。３６０ｍｇの中間体２０を用いて反応を繰り返し、合した粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１〜８：２）に付して精製し、標題化合物を得た（１６０ｍｇ、３５％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.55 (3H, s), 3.8 (3H, s), 3.9 (2H, s), 7.1 (2H, dd), 7.55 (1H, t); m/z (ES): 166 [M+H]+．
【０２８１】
中間体９１：（±）−ブロモ（６−メチル−２−ピリジニル）酢酸メチル
【化１９８】
2011521888.tif 000200
該化合物を、１６０ｍｇの中間体９０（０．９７ｍｍｏｌｅ）から出発する中間体８５の記載と同様の方法で調製し、無色油として標題化合物を得た（１２０ｍｇ、４８％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.55 (3H, s), 3.8 (3H, s), 5.5 (1H, s), 7.1 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.65 (1H, t); m/z (ES): 244 [M]+. 
【０２８２】
中間体９２：（±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）（６−メチル−２−ピリジニル）酢酸メチル
【化１９９】
2011521888.tif 000201
１２４ｍｇの炭酸カリウム（０．９ｍｍｏｌｅ）を、１１０ｍｇの中間体９１（０．４５ｍｍｏｌｅ）の５ｍＬのＴＨＦ中溶液に加え、次いで、５５μＬのＮ−メチルピペラジン（０．５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下し、反応混合物を室温にて２時間攪拌した。固体を濾去し、母液を真空中で濃縮した。粗製物をＳＣＸカラムに通して、標題化合物を得た（１１５ｍｇ、９７％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.6 (3H, m), 2.3 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.76 (5H,m), 3.8 (3H, s), 5.5 (1H, s), 7.1 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.65 (1H, t); m/z (ES): 264 [M+H]+。
【０２８３】
中間体９３：（±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）（６−メチル−２−ピリジニル）酢酸カリウム
【化２００】
2011521888.tif 000202
３２ｍｇのＫＯＨ（０．５７ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）の０．２ｍＬの水中溶液を、１１５ｍｇの中間体９２（０．４４ｍｍｏｌｅ）の０．６ｍＬのＭｅＯＨ中溶液に加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。さらに、水（０．２ｍＬ）中ＫＯＨ（０．１ｍｍｏｌｅ）を加え、混合物を３時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た（１５０ｍｇ、定量的）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.6 (3H, m), 2.3 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.76 (5H, m), 3.8 (3H, s), 5.5 (1H, s), 7.1 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.65 (1H, t); m/z (ES): 288 [M+K]+, 250 [M+H]+. 
【０２８４】
中間体９４：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（６−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド
【化２０１】
2011521888.tif 000203
７１．７ｍｇの中間体９３（０．２５ｍｍｏｌｅ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解した。６７ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（０．２７ｍｍｏｌｅ）、３０μＬのＮＭＭ（０．２７ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１２２ｍｇのＢＯＰ（０．２７ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加え、混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで、１Ｍ  ＮａＯＨおよびＡｃＯＥｔを加え、有機相を分取し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物を、最初にＳＣＸの、次いで、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮＨ３  ９０／１０）に付して精製し、標題化合物を得た（２４ｍｇ、２０％）。１２０ｍｇの中間体９３を用いて反応を繰り返し、標題化合物を得た（７６ｍｇ）。1H-NMR(400 MHz, CDCl3):δ 2.35 (3H, s), 2.40-2.65 (8H, m), 2.65 (3H, s), 4.1 (1H, s), 6.5 (1H, br s), 7.2 (2H, m), 7.25 (2H, d), 7.65 (2H, t), 9.3 (1H, br s); m/z (ES): 476 [M+H]+.
【０２８５】
化合物６５：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（６−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１
【化２０２】
2011521888.tif 000204
７６ｍｇの中間体９４（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（６−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジドを、キラルＳＦＣ[Chiralpak AS-H, 25x0.46cm. 圧力:100bar.流速:2.0mL/分. DAD:210-340 nm. CD:240nm. 12％ 調節剤: EtOH+0.1％イソプロピルアミン]により分離した:Rt=2.72分。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（３３ｍｇ、８７％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.31 (3H, s), 2.4-2.7 (8H, br s), 2.65 (3H, s), 4.1 (1H, s), 6.35 (1H, br s), 7.15 (4H, m), 7.3 (1H, s), 7.55 (1H, t), 9.25 (1H, br s)。
【０２８６】
化合物６６：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（６−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２
【化２０３】
2011521888.tif 000205
７６ｍｇの中間体９４（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（６−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジドを、キラルＳＦＣ[Chiralpak AS-H, 25x0.46cm. 圧力:100bar. 流速:2.0mL/分. DAD: 210-340 nm. CD:240nm. 12％ 調節剤: EtOH+0.1％イソプロピルアミン]により分離した:Rt= 4.67分。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（２８ｍｇ、７４％）。m/z (ES): 476 [M+H]+
【０２８７】
中間体９５：（±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）（２−ピリジニル）酢酸エチル
【化２０４】
2011521888.tif 000206
室温にて、２．２０ｇの２−ピリジニル酢酸エチル（１３．３ｍｍｏｌｅ）の３０ｍＬのＣＣｌ４中溶液に、２．３７ｇのＮＢＳ（１３．３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を、窒素下還流温度にて２時間攪拌し、次いで、それを室温に冷却し、３．７ｍＬのＮ−メチルピペラジン（３３．３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。溶液を７５℃にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０／０〜９／１の勾配を用いて５０ｇシリカゲルカートリッジのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。溶媒を除去し、褐色油として標題化合物を得た（３．５ｇ、定量的）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.14 (3H, t), 2.15 (3H, s), 2.39 (8H, m), 4.10 (2H, m), 4.46 (1H, s), 7.34 (1H, ddd), 7.49 (1H, dt), 7.83 (1H, td), 8.50 (1H, ddd); UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A:H2O+0.1％HCOOH/B:MeCN+0.075％HCOOH: 3％〜6％Bで0.1分, 6％〜70％Bで0.5分, 70％〜99％Bで0.5分, 99％〜3％Bで0.35分, 流速:1mL/分]:Rt=0.39分, m/z (ES): 264 [M+H]+。
【０２８８】
中間体９６：（±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）（２−ピリジニル）酢酸カリウム
【化２０５】
2011521888.tif 000207
３．５ｇの（±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）（２−ピリジニル）酢酸エチル（中間体９５、１３．３ｍｍｏｌｅ）の３０ｍＬのＭｅＯＨ中溶液に、２．２４ｇのＫＯＨ（３９．９ｍｍｏｌｅｓ）の水（１０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を得た（６ｇ、定量的）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.09 (3H, s), 2.32 (8H, m), 3.50 (1H, s), 7.12 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 7.60 (1H, m), 8.34 (1H, d)。
【０２８９】
中間体９７：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）アセトヒドラジド
【化２０６】
2011521888.tif 000208
４００ｍｇの（±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）（２−ピリジニル）酢酸カリウム（中間体９６、１．７０ｍｍｏｌｅ）、２４０ｍｇのＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（１．７０ｍｍｏｌｅ）、３００ｍｇのＥＤＣ．ＨＣｌ（１．７０ｍｍｏｌｅ）および０．３ｍＬのＤＩＰＥＡの５ｍＬの無水ＤＣＭ中混合物を、Ｎ２雰囲気下室温にて３０分間攪拌した。４１５ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル）ヒドラジン（１．７０ｍｍｏｌｅ）を混合物に加えた。懸濁液を室温にて２日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０／０〜８／２の勾配を用いて最初にＳＣＸカートリッジに付して、次いで、シリカゲルカートリッジのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。溶媒を除去し、橙色固体として標題化合物を得た（６０ｍｇ、１３％）。UPLC-MS [Acquity(商標)UPLC BEH C18, 50x21mm, 1.7μm, 勾配:A:H2O+0.1％HCOOH/B:MeCN+0.075％HCOOH:3％〜6％Bで0.1分, 6％〜70％B で0.5分, 70％〜99％Bで0.5分, 99％〜3％Bで0.35分, 流速:1mL/分]: Rt=0.59分, m/z (ES): 462 [M+H]+。
【０２９０】
化合物６７：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１
【化２０７】
2011521888.tif 000209
６０ｍｇの中間体９７を、キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H, 250x4.6mm. 流速:1.0mL/分. UV検出: 225nmでDAD. 移動相: A: n-Hex/B: 2-プロパノール85:15]により分離した:Rt=4.9分。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（２４ｍｇ、８０％）。m/z (ES): 461 [M]+
【０２９１】
化合物６８：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２
【化２０８】
2011521888.tif 000210
６０ｍｇの中間体９７を、キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H, 250x4.6mm. 流速:1.0mL/分. UV検出:225nmでDAD. 移動相: A: n-Hex/B: 2-プロパノール85:15]に付して精製した：Rt=7.9分。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（１７ｍｇ、５７％）。m/z (ES): 461 [M+H]+。
【０２９２】
中間体９８：４−［１，３−ベンゾジオキソール−５−イル（シアノ）メチリデン］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２０９】
2011521888.tif 000211
２８８ｍｇのナトリウム（１２．５ｍｍｏｌｅ、９９％グレードＡｌｄｒｉｃｈ）を、窒素雰囲気下で１０ｍＬの乾ＭｅＯＨに加えた。完全に溶解した後、３ｇの４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２．０１ｇの１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアセトニトリル（１２．５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の１０ｍＬの乾ＭｅＯＨ中溶液を滴下した。加え終わると、反応混合物を一晩還流温度に加熱した。溶液を室温にし、真空中で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。０℃にて、ＡｃＯＥｔおよび水を加え、有機層を分離し、乾燥し、真空中で濃縮した。次いで、得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２）に付して精製し、標題化合物を得た（３．４ｇ、７９％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.5 (9H, s), 2.4 (2H, br s), 2.7 (2H, br s), 3.4 (2H, br s), 3.6 (2H, br s), 6.0 (2H, s), 6.75-6.85 (3H, m); m/z (ES): 366 [M+Na]+, 287 [M-56]+, 243 [M-Boc]+。
【０２９３】
中間体９９：（±）−４−［１，３−ベンゾジオキソール−５−イル（シアノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２１０】
2011521888.tif 000212
窒素雰囲気下４０℃にて、１．５ｇの４−［１，３−ベンゾジオキソール−５−イル（シアノ）メチリデン］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体９８、４．３８ｍｍｏｌｅ）の１０ｍＬのイソプロピルアルコール中溶液に、３３２ｍｇのＮａＢＨ４（８．７６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を少しずつ加えた。加え終わると、反応混合物を一晩還流温度に加熱し、次いで、室温にした。水を加え、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物を得た（１．５５ｇ、定量的）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.2-1.4 (4H, m), 1.50 (9H, s), 1.85 (2H, m), 2.65 (2H, m), 4.2 (2H, m), 6.0 (2H, s), 6.75-6.85 (3H, m)。
【０２９４】
中間体１００：（±）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル（４−ピペリジニル）アセトニトリル
【化２１１】
2011521888.tif 000213
３２ｍＬのＴＦＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、窒素雰囲気下、予め０℃に冷却した１．４５ｇの（±）−４−［１，３−ベンゾジオキソール−５−イル（シアノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体９９、４．２２ｍｍｏｌｅ）の４０ｍＬの無水ＤＣＭ中溶液に加えた。溶液を室温にて２時間攪拌し、次いで、真空濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水層をさらにＤＣＭで抽出した。有機抽出液を乾燥し、真空中で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮＨ３  ９：１）に付して精製し、標題化合物を得た（６８０ｍｇ、６６％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.20-1.50 (2H, m), 1.60 (1H, d), 1.80-2.00 (3H, m), 2.60 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.50 (1H, d), 6.00 (2H, s), 6.75 (3H, m)。
【０２９５】
中間体１０１：（±）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトニトリル
【化２１２】
2011521888.tif 000214
４１７μＬの水中ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｗ；５．６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、窒素雰囲気下で６８０ｍｇの（±）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル（４−ピペリジニル）アセトニトリル（中間体１００、２．８ｍｍｏｌｅ）の７ｍＬのＭｅＣＮ中攪拌溶液に加えた。３０分後、８９０ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物をさらに４時間攪拌し、次いで、それを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８：２）に付して精製し、標題化合物を得た（６６０ｍｇ、９４％）。1H-NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.30-2.00 (7H, m), 2.25 (3H, s), 2.90 (2H, dd), 3.50 (1H, d), 6.00 (2H, s), 6.80 (3H, m); m/z (ES): 259 [M+H]+。
【０２９６】
中間体１０２：（±）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル（１−メチル−４−ピペリジニル）酢酸  塩酸塩
【化２１３】
2011521888.tif 000215
１．３ｍＬのＫＯＨの５Ｍ水性溶液を、３３５ｍｇの（±）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトニトリル（中間体１０１、１．３ｍｍｏｌｅ）の６ｍＬのエチレングリコール中溶液に加えた。反応混合物を１３０℃にて５日間加熱した。次いで、それを０℃に冷却し、溶液を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１−２に酸性化した。水を蒸発させ、エチレングリコールをクーゲルロール（ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）（高真空およびＴ＝１６０℃）によって蒸留した。残渣を、ＨＬＢ−ＬＰカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓ（登録商標）  ＨＬＢ  ３５ｃｃ（６ｇ）ＬＰ抽出カートリッジ）（Ｈ２Ｏ〜Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ６：４）に付して精製し、標題化合物を得た（２５６ｍｇ、６３％）。1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.10-1.60 (3H, m), 1.60-2.00 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.90-3.80 (5H, m), 6.00 (2H, s), 6.85 (1H, dd), 6.95 (2H, m), 11.3 (1H, br s)。
【０２９７】
化合物６９：（±）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトヒドラジド
【化２１４】
2011521888.tif 000216
３０８μＬのＤＩＰＥＡ（１．７２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１８１ｍｇのＴＢＴＵ（０．５６ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を、窒素雰囲気下で１２０ｍｇの（±）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル（１−メチル−４−ピペリジニル）酢酸  塩酸塩（中間体１０２、０．４３ｍｍｏｌｅ）の３ｍＬの無水ＤＣＭ中溶液に加えた。１０分間攪拌した後、９１ｍｇの３，５−（ジクロロフェニル）ヒドラジン（０．５２ｍｍｏｌｅ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を加えた。溶液を室温にて一晩攪拌し、次いで、それを水で希釈した。有機層を乾燥し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮＨ３  ８：２）に付して２回精製し、ラセミ化合物として第１群の純粋な標題化合物を得た（２３ｍｇ）。第２群をＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）（方法Ｄ）に付してさらに精製し、白色固体としてさらに２０ｍｇの標題化合物を得た（４３ｍｇ、２３％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 0.80-1.47 (3H, m), 1.54-2.09 (3H, m), 2.10 (3H, s), 2.63 (2H, dd), 3.20 (1H, d), 6.00 (2H, d), 6.40 (2H, s), 6.62-7.05 (4H, m), 8.2 (1H, s), 10.00 (1H, s); m/z (ES): 436 [M]+。
【０２９８】
化合物７０：２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）-アセトヒドラジド−エナンチオマー１
【化２１５】
2011521888.tif 000217
２０ｍｇの化合物６９を、キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H, 250x4.6mm. 流速: 0.8mL/分. UV検出: 200-400 nm. 移動相: A: n-Hex/B: EtOH. 勾配: アイソクラチック30％B]に付して精製した：Ｒｔ＝１３．７分。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（３．８ｍｇ、４０％）。m/z (ES): 436 [M+H]+
【０２９９】
化合物７１：２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２
【化２１６】
2011521888.tif 000218
２０ｍｇの化合物６９を、キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H, 250x4.6 mm. 流速:0.8mL/分. UV検出:200-400nm. 移動相: A: n-Hex/B: EtOH. 勾配: アイソクラチック30％B]に付して精製した：Rt=28.9分。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（１０ｍｇ、１００％）。m/z (ES): 436 [M+H]+
【０３００】
中間体１０３：４−［シアノ（１−ナフタレニル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２１７】
2011521888.tif 000219
２８８ｍｇのナトリウム（１２．５ｍｍｏｌｅ、９９％グレードＡｌｄｒｉｃｈ）を、窒素雰囲気下で１０ｍＬの乾ＭｅＯＨに加えた。完全に溶解した後、３ｇの４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２ｇの１−ナフタレニルアセトニトリル（１２．５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の２０ｍＬの乾ＭｅＯＨ中溶液を滴下した。加え終わると、反応混合物を一晩還流温度に加熱した。溶液を室温にし、真空中で濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。０℃にて、ＡｃＯＥｔおよび水を加え、有機層を分離し、乾燥し、真空中で濃縮した。次いで、得られた粗製物を、溶出液としてＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９：１〜８：２）を用いてフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ，カラム６５Ｍ  Ｓｉ）に付して精製し、標題化合物を得た（３．１ｇ、７２％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.50 (9H, s), 2.15 (2H, m), 2.90 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.75 (2H, m), 7.50-7.70 (4H, m), 7.80-8.00 (3H, m); m/z (ES): 349 [M+H]+, 293 [M-55]+, 249 [M-Boc]+。
【０３０１】
中間体１０４：（±）−１−ナフタレニル（４−ピペリジニル）アセトニトリル
【化２１８】
2011521888.tif 000220
窒素雰囲気下４０℃にて、３００ｍｇの（±）−４−［シアノ（１−ナフタレニル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体１０３、０．８６ｍｍｏｌｅ）の２ｍＬのＩＰＡ中溶液に、６５ｍｇのＮａＢＨ４（１．７２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を少しずつ加えた。加え終わると、反応混合物を一晩還流温度に加熱し、次いで、室温にした。水を加え、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、真空中で濃縮して、３００ｍｇの固体を得、２ｍＬのＩＰＡに溶解し、次いで、窒素雰囲気下４０℃にて６５ｍｇのＮａＢＨ４（１．７２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を少しずつ加えた。加え終わると、反応混合物を一晩還流温度に加熱し、次いで、室温にした。水を加え、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、真空中で濃縮した。窒素雰囲気下０℃にて、５ｍＬのＤＣＭを、次いで、５ｍＬのＴＦＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。溶液を室温にて２時間攪拌し、次いで、それを真空濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水層をさらにＤＣＭで抽出した。有機抽出液を乾燥し、真空中で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮＨ３  ９：１）に付して精製し、標題化合物を得た（２００ｍｇ、定量的）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.50-2.50 (6H, m), 2.70 (2H, m), 3.35 (2H, dd), 4.40 (1H, d), 7.50-7.70 (4H, m), 7.80-8.00 (3H, m); m/z (ES): 251 [M+H]+。
【０３０２】
中間体１０５：（±）−（１−メチル−４−ピペリジニル）（１−ナフタレニル）アセトニトリル
【化２１９】
2011521888.tif 000221
１１９μＬの水中ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｗ；１．６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、窒素雰囲気下で２００ｍｇの（±）−１−ナフタレニル（４−ピペリジニル）アセトニトリル（中間体１０４、０．８ｍｍｏｌｅ）の２ｍＬのＭｅＣＮ中攪拌溶液に加えた。３０分後、２５５ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物をさらに４時間攪拌し、次いで、それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物を得た（１７０ｍｇ、８０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.50-2.10 (7H, m), 2.25 (3H, s), 2.90 (2H, dd), 4.40 (1H, d), 7.50-7.70 (4H, m), 7.80-8.00 (3H, m); m/z (ES): 265 [M+H]+。
【０３０３】
中間体１０６：（±）−（１−メチル−４−ピペリジニル）（１−ナフタレニル）酢酸  塩酸塩
【化２２０】
2011521888.tif 000222
５．４ｍＬの濃ＨＣｌに溶解した２００ｍｇの（±）−（１−メチル−４−ピペリジニル）（１−ナフタレニル）アセトニトリル（中間体１０５、０．７６ｍｍｏｌｅ）を還流温度に加熱した。次いで、それを真空濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、白色固体として標題化合物を得た（２４０ｍｇ、定量的）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.17 (1H, m), 1.33 (1H, m), 1.76 (1H, m), 2.07 (1H, d), 2.35 (1H, m), 2.62 (3H, d), 2.78 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.18 (1H, d), 3.41 (1H, d), 4.18 (1H, d), 7.55 (4H, m), 7.86 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.25 (1H, d), 10.24 (1H, br s)。
【０３０４】
化合物７２：（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド
【化２２１】
2011521888.tif 000223
２１５μＬのＤＩＰＥＡ（１．２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１６６ｍｇのＴＢＴＵ（０．５２ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を、窒素雰囲気下で１２７ｍｇの（±）−（１−メチル−４−ピペリジニル）（１−ナフタレニル）酢酸  塩酸塩（中間体１０６、０．４ｍｍｏｌｅ）の２ｍＬの無水ＤＣＭ中溶液に加えた。１０分間攪拌した後、８５ｍｇの３，５−（ジクロロフェニル）ヒドラジン（０．４８ｍｍｏｌｅ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を加えた。溶液を室温にて一晩攪拌し、次いで、それを水で希釈した。有機層を乾燥し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮＨ３  ８：２）に付して精製し、６２ｍｇを得、Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）（ＬＣ２  ｕｌｔｒａ）に付してさらに精製し、白色泡沫として標題化合物のラセミ化合物を得た（２７ｍｇ、１５％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.06 (2H, m), 1.51 (1H, m), 1.70 (1H, t), 1.80 (1H, m), 1.89 (1H, t), 2.10 (4H, m), 2.57 (1H, m), 2.82 (1H, m), 4.16 (1H, d), 6.37 (2H, m), 6.72 (1H, m), 7.51 (2H, m), 7.61 (1H, m), 7.68 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.37 (1H, m), 8.45 (1H, d), 10.12 (1H, m)．
【０３０５】
化合物７３：Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１
【化２２２】
2011521888.tif 000224
２０ｍｇの（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド（化合物７２）を、セミ分取キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H, 250x4.6mm. 流速:0.8mL/分. UV検出:200-400nm. 移動相:A:n-Hex/B:EtOH+0.1％イソプロピルアミン. 勾配:アイソクラチック30％B]に付して精製した：Rt=9.8分。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を得た（４ｍｇ、４０％）。
【０３０６】
化合物７４：Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２
【化２２３】
2011521888.tif 000225
２０ｍｇの（±）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド（化合物７２）を、セミ分取キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H, 250x4.6 mm. 流速:0.8mL/分. UV検出:200-400nm. 移動相:A:n-Hex/B:EtOH+0.1％イソプロピルアミン. 勾配: アイソクラチック 30％B]に付して精製した：Ｒｔ＝１３．１分。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（１０ｍｇ、１００％）。
【０３０７】
化合物７５：（＋）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）アセトヒドラジド  塩酸塩−エナンチオマー２
【化２２４】
2011521888.tif 000226
窒素下乾燥フラスコ中にて、２１８ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）アセトヒドラジド  エナンチオマー２（化合物２７、０．４５ｍｍｏｌｅ）を５ｍＬの乾ＤＣＭに溶解した。次いで、４５０μＬの１Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中溶液（０．４５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。次いで、溶液を３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。固体を濾過し、減圧下で乾燥して、砂色固体として標題化合物を得た（１９６ｍｇ、８４％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.67 (4H, m), 3.12 (4H, m), 4.65 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.40 (1H, m), 7.51 (1H, m), 7.69 (1H, m), 8.80 (2H, br s), 10.54 (1H, s);キラルHPLC [Chiralpak AS-H, 25 x 4.6 cm, n-Hex/EtOH+0.1％イソプロピルアミン 85/15; 流速: 1mL/分; DAD=225nm, CD=245nm]: Rt=8.55分(ee=99％)。[α]Ｄ=40.17deg, 濃度: 1.0325％重量/容量。
【０３０８】
化合物７６：（＋）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド  塩酸塩−エナンチオマー１
【化２２５】
2011521888.tif 000227
Ｎ２下０℃にて、１０．１ｇの化合物９Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１（分取キラルＨＰＬＣから得た）の１００ｍＬのＥｔ２Ｏ中溶液に、１Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）を約１５分で加えた。白色沈殿をすぐに形成し、スラリーを０℃にて１時間攪拌し続けた。次いで、３０ｍＬのペンタンを加え、固体を乾燥ボックス装置中で濾過により回収した。回収した物質を高真空下室温にて乾燥して、オフホワイト色固体として９．５ｇ（１７．８ｍｍｏｌ、８７％）の標題化合物を得た。1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6):δ 2.45 (1H, m), 2.74 (3H, d), 2.76 (2H, m), 3.04 (3H, m), 3.33 (1H, m), 3.42 (1H, m), 4.64 (1H, s), 7.11 (2H, br s), 7.29 (1H, br s), 7.38 (2H, m), 7.52 (1H, m), 7.71 (1H, m), 8.82 (1H, br s), 10.51 (1H, br s), 10.58 (1H, br s);キラルHPLC条件:カラム: Chiralpak AD-H (25 x 4.6 cm), 移動相: n-Hex/EtOH +0.1％ イソプロピルアミン 95/5, 流速:1mL/分, 検出器: CD=245nm, Rt:8.93分, ee=99.5％. [α]D=37.37deg, 濃度:1.0320％重量/容量。
【０３０９】
中間体１０７：（±）−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸エチル
【化２２６】
2011521888.tif 000228
３．０５ｍＬの乾ＴＨＦで希釈し、０℃で冷却した、２．８５ｍＬのＴＨＦ中２．０Ｍ  ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（５．３７ｍｍｏｌｅ）（Ｋｒａｓｏｖｓｋｉｙ  Ａ．およびＫｎｏｃｈｅｌ  Ｐ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００４，４３，３３３３−３３３６の製法にしたがって調製）に、１ｇの３−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（５．３７ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加えた。混合物を室温にし、窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。次いで、２．１５ｍＬのトルエン中５０％グリオキシル酸エチル（１０．８ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加えた。溶液を室温にて２時間攪拌した。反応物を水でクエンチした。ＡｃＯＥｔを加え、沈殿をセライトで濾過した。ケークをＡｃＯＥｔで洗浄した。二相性溶液を分液漏斗に移し、有機相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、１．２ｇの粗製物を得た。３２０ｍｇの該粗製物を２０ｍＬのＤＣＭに溶解した。２５０μＬのＴＥＡ（１．８３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、次いで、溶液を０℃で冷却し、１３０μＬの塩化メシル（１．１．６８ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。溶液を０℃にて０．５時間攪拌し、次いで、３７０μＬのＮ−メチルピペラジン（３．３４ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を室温にし、１６時間攪拌した。２０ｍＬのＡｃＯＥｔを加え、有機相を２０ｍＬの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製物を、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（溶出液：ＡｃＯＥｔ／５％の水中０．５Ｍ  ＮＨ３を有するＭｅＯＨ  ９：１〜７：３）に付して精製し、黄色油として標題化合物を得た（２８０ｍｇ、５９％）。ＵPLC-MS[Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21mm, 1.7μm, 勾配:A:H2O +0.1％HCOOH/B:MeCN+0.075％HCOOH:3％〜6％Bで0.1分, 6％〜70％Bで0.5分, 70％〜99％Bで0.5分, 99％〜3％Bで0.35分, 流速:1mL/分]:Rt=0.32分, m/z (ES): 292.18 [M+H]+。
【０３１０】
中間体１０８：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド
【化２２７】
2011521888.tif 000229
２８０ｍｇの（±）−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸エチル（中間体１０７、０．９６ｍｍｏｌｅ）の５ｍＬのＭｅＯＨおよび１ｍＬの水中溶液に、６５ｍｇのＫＯＨ（１．１６ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を室温にて１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そのようにして得られた固体を乾ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。該溶液に、２８３ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（１．１６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、７２３μＬのＤＩＰＥＡ（３．９ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および５５１ｍｇのＰｙＢＯＰ（１．０６ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を続けて加えた。混合物を室温にて２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解した。有機相を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製物をＤＣＭに溶解し、溶液をシリカカートリッジに通した。カートリッジをＤＣＭ／１％の水性０．５Ｍアンモニア溶液を有するＭｅＯＨ（９：１）で溶出した。溶媒を除去し、２８ｍｇの標題化合物を得た（６％）。UPLC-MS[Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配:A:H2O+0.1％HCOOH/B:MeCN+0.075％HCOOH: 3％〜6％Bで0.1分, 6％〜70％Bで0.5分, 70％〜99％Bで0.5分, 99％〜3％Bで0.35分, 流速: 1mL/分]:Rt= 0.54分, m/z (ES): 490.03 [M+H]+。
【０３１１】
化合物７７：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２
【化２２８】
2011521888.tif 000230
２８ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトヒドラジド（中間体１０８、０．０６ｍｍｏｌｅ）を、セミ分取キラルＳＦＣ[Chiralpak AS-H, 25x2.1cm. 圧力: 160 bar. 流速: 22 mL/分. UV 検出: 220 nm. 注入:EtOH中各々20mg. 調節剤:EtOH+0.1％イソプロピルアミン]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を得た（６ｍｇ、４３％）。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 2.37 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.60 (11H, m), 4.39 (1H, s), 6.43 (1H, s), 7.04 (2H, s), 7.11 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.71 (1H, d), 8.67 (1H, s);キラルSFC[Chiralpak AS-H, 25x0.46cm. 圧力:100bar. 流速: 2.0 mL/分. UV 検出: 210-340nm. 8％ 調節剤: 2-プロパノール+0.1％イソプロピルアミン]:Rt=7.6分(100％ee)。
【０３１２】
中間体１０９：（±）−４−［シアノ（５−ピリミジニル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２２９】
2011521888.tif 000231
窒素下乾燥フラスコ中にて、１ｇの５−ピリミジンカルバルデヒド（９．２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の１０ｍＬのジクロロエタン中溶液に、１．７ｇの１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（９．２ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を、次いで、３．８ｍＬのＴｉ（ｉＯＰｒ）４（１２．８ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。次いで、溶液を室温にて一晩攪拌した。１１ｍＬの１Ｍ  Ｅｔ２ＡｌＣＮのトルエン中溶液（１１ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を室温にて滴下し、混合物を室温にて４時間攪拌した。次いで、３ｘ１０ｍＬのＮａＨＣＯ３の水中飽和溶液を滴下し、混合物を室温にて一晩攪拌した。得られた沈殿を、セライトで濾過し、ケークをＡｃＯＥｔで洗浄した。有機相をＮａＨＣＯ３の水中飽和溶液で洗浄し、層を相分離カートリッジで分離した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗化合物を、溶出液としてＡｃＯＥｔ／ＣＨ  １：１で２５ｇシリカゲルカートリッジのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、砂色固体として標題化合物を得た（１．７２ｇ）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.46 (9H, s), 2.56 (4H, m), 3.41 (4H, m), 5.11 (1H, s), 8.81 (2H, s), 8.94 (1H, s); UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 1％〜6％Bで0.2分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速:1mL/分]: Rt = 0.64分. m/z (ES): 326 [M+Na]+, 248 [M-CN]+。
【０３１３】
中間体１１０：（±）−４−［２−アミノ−２−オキソ−１−（５−ピリミジニル）エチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２３０】
2011521888.tif 000232
１．７ｇの（±）−４−［シアノ（５−ピリミジニル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体１０９、５．６ｍｍｏｌｅ）の１５ｍＬのＭｅＯＨ中溶液に、４７７μＬのＤＭＳＯ（６．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、６．１ｍＬの水中２Ｍ  ＮａＯＨ（１２，３ｍｍｏｌ）および２．１ｍＬの１１％Ｈ２Ｏ２（６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで、混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で中和した。次いで、水相を２０ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。水相を相分離カートリッジで分離した。次いで、、水相を、５０ｍＬの水、次いで、６０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄したＨＬＢ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓ（登録商標）  ＨＬＢ  ３５ｃｃ（６ｇ）ＬＰ抽出カートリッジ）に通した。ＭｅＯＨを減圧下で除去した。次いで、得られた粗製物を、溶出液としてＡｃＯＥｔ／ＣＨ  １：１〜１０：０の勾配を用いて２０ｇシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として標題化合物を得た（３８０ｍｇ、２１％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.37 (9H, s), 2.32 (4H, m), 3.32 (4H, m), 4.09 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.75 (2H, s), 9.13 (1H, s); UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21mm, 1.7μm, 勾配:A:H2O+0.1％HCOOH/B:MeCN+0.075％HCOOH:1％〜6％Bで0.2分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速:1mL/分]: Rt = 0.51分. m/z (ES): 322 [M+H]+, 266 [M-CN]+。
【０３１４】
中間体１１１：（±）−４−［２−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジノ｝−２−オキソ−１−（５−ピリミジニル）エチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２３１】
2011521888.tif 000233
３８０ｍｇの（±）−４−［２−アミノ−２−オキソ−１−（５−ピリミジニル）エチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体１１０、１．２ｍｍｏｌｅ）を１５ｍＬのＤＣＭに溶解した。次いで、５１６ｍｇの（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．４ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、次いで、１５ｍｇのＤＭＡＰ（２，６−ジメチルアミノピリジン、０．１２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。次いで、溶液を室温にて一晩攪拌した。３４５ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（１．４ｍｍｏｌｅ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を、次いで、３０ｍｇのＤＭＡＰ（０．２４ｍｍｏｌｅ）を加えた。溶液を室温にて２日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、粗製物を、溶出液としてＡｃＯＥｔ／ＣＨ  １：１〜１０：０の勾配を用いて２０ｇシリカゲルカートリッジのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として標題化合物を得た（１７６ｍｇ、２６％）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.43 (9H, s), 2.49 (4H, m), 5.40 (4H, m), 4.32 (1H, s), 6.36 (1H, s), 7.16 (1H, br s), 7.39 (1H, br s), 8.68 (1H, d); 8.80 (1H, d); 8.22 (1H, d)。
【０３１５】
中間体１１２：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（１−ピペラジニル）−２−（５−ピリミジニル）アセトヒドラジド
【化２３２】
2011521888.tif 000234
１ｍＬのＴＦＡの５ｍＬのＤＣＭ中溶液を、１７６ｍｇの（±）−４−［２−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジノ｝−２−オキソ−１−（５−ピリミジニル）エチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体１１１、０．３２ｍｍｏｌｅ）の４．４ｍＬのＤＣＭ中攪拌溶液に滴下した。次いで、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。減圧下で揮発物を蒸発させた後、粗製物を１０ｇＳＣＸカラムのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＭｅＯＨ〜ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮＨ３）に付して精製し、砂色固体として標題化合物を得た（１２５ｍｇ、８７％）。UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 1％〜6％Bで0.2分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速:1mL/分]:Rt=0.56分. m/z (ES): 449 [M+H]+。
【０３１６】
中間体１１３：（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（５−ピリミジニル）アセトヒドラジド
【化２３３】
2011521888.tif 000235
１２５ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（１−ピペラジニル）−２−（５−ピリミジニル）アセトヒドラジド（中間体１１２、０．２８ｍｍｏｌｅ）の３ｍＬのＣＨ３ＣＮ中溶液に、３４μＬの水中３７％ホルムアルデヒド（０．４２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を、窒素下室温にて１時間攪拌し、次いで、８９ｍｇのＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．４２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、混合物を３時間攪拌した。次いで、水を加え、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を相分離カートリッジで分離し、減圧下で蒸発させた。次いで、粗製物を、溶出液としてＡｃＯＥｔ／ＣＨ  ６：４〜１０：０、次いで、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１〜７：３の勾配を用いて５ｇシリカゲルカートリッジのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、砂色固体として標題化合物を得た（２８ｍｇ）。UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21分, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 1％〜6％Bで0.2分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速: 1mL/分]: Rt= 0.56分. m/z (ES): 463 [M+H]+;水相を５ｇＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭ、ＭｅＯＨ〜ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮＨ３）に通して、砂色固体として標題化合物を得た（７８ｍｇ）。UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 1％〜6％Bで0.2分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速:1mL/分]:Rt=0.56分. m/z (ES): 463 [M+H]+。
【０３１７】
化合物７８：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（５−ピリミジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー１
【化２３４】
2011521888.tif 000236
９４ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（５−ピリミジニル）アセトヒドラジド（中間体１１３、０．２ｍｍｏｌｅ）を、セミ分取キラルＳＦＣ[Chiralpak AD-H, 25x2.1 cm, 圧力: 163 bar, 流速: 14 mL/分, UV 検出: 245nm, 注入 900μLの各移動相の20mg/mL溶液, 調節剤: n-Hex/EtOH 85/15]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、砂色固体として標題化合物を得た（３７．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌｅ）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.30 (3H, s), 2.57 (8H, m), 4.32 (1H, s), 6.58 (1H, s), 7.15 (2H, s), 7.39 (2H, s), 8.69 (1H, s), 8.96 (1H, s), 9.23 (1H, s); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN:0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速:2mL/分]:Rt=1.55 分。(100％) m/z (ES): 463.1 [M+H]+;キラルSFC[Chiralpak AS-H, 25x4.6 cm, 圧力: 100 bar, 流速: 2.0 mL/分, UV検出: 245nm, 調節剤: n-Hex/EtOH 85/15]: Rt = 6.64分。(99％ee)。
【０３１８】
化合物７９：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（５−ピリミジニル）アセトヒドラジド−エナンチオマー２
【化２３５】
2011521888.tif 000237
９４ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（５−ピリミジニル）アセトヒドラジド（中間体１１３、０．２ｍｍｏｌｅ）を、セミ分取キラルＳＦＣ[Chiralpak AD-H, 25x2.1cm, 圧力: 163bar, 流速: 14 mL/分, UV検出: 245nm, 注入 900μLの各移動相の20mg/mL溶液, 調節剤: n-Hex/EtOH 85/15]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、砂色固体として標題化合物を得た（３６．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌｅ）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.30 (3H, s), 2.57 (8H, m),4.32 (1H, s), 6.58 (1H, s), 7.15 (2H, s), 7.39 (2H, s), 8.69 (1H, s), 8.96 (1H, s), 9.23 (1H, s); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN: 0％~95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％~0％Bで0.1分, 流速:2mL/分]:Rt=1.55分。(100％) m/z (ES): 463.1 [M+H]+;キラルSFC[Chiralpak AS-H, 25x4.6cm, 圧力: 100bar, 流速: 2.0 mL/分, UV検出: 245nm, 調節剤: n-Hex/EtOH 85/15]:Rt=9.22分。(99％ee)。
【０３１９】
中間体１１４：（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩
【化２３６】
2011521888.tif 000238
窒素雰囲気下０℃にて、１３ｇの（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（ＷＯ０３０６６６３５Ａ１に記載のとおりに調製、９３ｍｍｏｌｅ）の２５０ｍＬの乾ＴＨＦ中攪拌溶液に、２８０ｍＬのＢＨ３．ＴＨＦの１Ｍ溶液（２７８ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を２０分かけて加えた。次いで、溶液を５５℃にて一晩加熱し、１００ｍＬのＭｅＯＨを、次いで、５００ｍＬのＥｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌを加えた。溶液を還流温度にて一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を得た（１８．８ｇ、定量的）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.25-4.15 (13H, m), 9.58-10.15 (2H, m), 11.84-12.24 (1H, br s)。
【０３２０】
中間体１１５：（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩
【化２３７】
2011521888.tif 000239
アルゴン雰囲気下０℃にて、１０ｇの（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（ＷＯ０３０６６６３５Ａ１に記載のとおりに調製、７１．４ｍｍｏｌｅ）の１５０ｍＬの乾ＴＨＦ中攪拌溶液に、２１４ｍＬのＢＨ３．ＴＨＦの１Ｍ溶液（２１４ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。次いで、溶液を室温にて３時間攪拌し、５０℃にて３時間攪拌し、室温にて一晩静置し、次いで、５０℃にて２時間再度加熱した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、さらに７１ｍＬのＢＨ３．ＴＨＦ（７１ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。溶液を５０℃にて加熱して、反応を終了させた。０℃にて、８０ｍＬのＭｅＯＨを、３００ｍＬのＥｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌを加えた。溶液を還流温度にて５時間加熱し、次いで、室温で週末にかけて静置した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を得た（１３ｇ、９３％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.15-4.05 (13H, m), 9.2-9.9 (2H, br s), 11.84-12.04 (1H, br s)。
【０３２１】
中間体１１６：（±）−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）（ヒドロキシ）酢酸エチル
【化２３８】
2011521888.tif 000240
５０ｍＬ丸底フラスコ中にて、０．６７ｍＬの塩化イソプロピルマグネシウム（１．３４ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を５ｍＬの乾ＴＨＦに溶解して、無色溶液を得た。該溶液を０℃に冷却し、１．７６ｍＬの１．６Ｍ  ＢｕＬｉ（２．８２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。淡黄色溶液を１５分間攪拌し、次いで、−１０℃に冷却した。５００ｍｇの３−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（２．６９ｍｍｏｌｅ、ＡＢＣＲ）の７ｍＬの乾ＴＨＦ中溶液を加え、溶液を−１０℃にて３０分攪拌した。１．０６ｍＬのグリオキシル酸エチル（５．３７ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加え、混合物を０℃に徐々に加温し、２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を０℃にて加え、水層をＡｃＯＥｔ（２ｘ２０ｍＬ）で逆抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ／ＡｃＯＥｔ勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。回収したフラクションは標題化合物を与えた（２００ｍｇ、３５％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (3H, t), 2.59 (3H, s), 2.70 (3H, s), 4.11-4.35 (2H, m), 5.38 (1H, br s), 7.00 (1H, d), 7.48 (1H, d); m/z (ES): 210 [M+H]+。
【０３２２】
中間体１１７：（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］酢酸エチル−ジアステレオ異性体の混合物
【化２３９】
2011521888.tif 000241
２５０ｍＬ丸底フラスコ中にて、１．６５ｇの（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）（ヒドロキシ）酢酸エチル（中間体１１６、７．８９ｍｍｏｌｅ）を４０ｍＬの乾ＤＣＭに溶解して、無色溶液を得た。４．４０ｍＬのＴＥＡ（３１．５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、溶液を０℃に冷却した。０．６７ｍＬのメシル−Ｃｌ（８．６７ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加え、淡黄色溶液を０℃にて４５分間攪拌した。１．５７ｇの（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、７．８９ｍｍｏｌｅ）を加え、混合物を室温にて４８時間攪拌した。さらにＴＥＡ（３当量）および１．５７ｇの（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（７．８９ｍｍｏｌｅ）を加え、反応混合物をさらに１５時間攪拌した。懸濁液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標題化合物を得た（１．２ｇ、４８％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.25 (3H, t), 1.70-2.50 (9H, m), 2.48 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.80 (1H, d), 2.90 (1H, d), 3.20 (2H, m), 4.07-4.24 (2H, m), 4.30 (1H, s), 7.00 (1H, d), 7.70 (1H, d); m/z (ES): 318 [M+H]+, 159 [(M+H)/2]+
【０３２３】
中間体１１８：（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］酢酸カリウム
【化２４０】
2011521888.tif 000242
５０ｍＬ丸底フラスコ中にて、８００ｍｇの（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］酢酸エチル（中間体１１７、２．５２ｍｍｏｌｅ）を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解して、黄色溶液を得た。水を、次いで、１７５ｍｇの水酸化カリウム（２．６５ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加えた。溶液を室温にて４５時間攪拌した。２８ｍｇの水酸化カリウム（０．５ｍｍｏｌｅ）を加え、溶液をさらに２４時間攪拌した。２８ｍｇの水酸化カリウム（０．５ｍｍｏｌｅ）を加え、溶液をさらに２４時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮して、標題化合物を得た（１．１２ｇ、定量的）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.00-1.25 (1H, m), 1.50-2.20 (7H, m), 2.25-2.00 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.69-2.96 (2H, m), 3.04-3.28 (2H, m), 3.70 (1H, d), 6.80 (1H, d), 7.70 (1H, d)。
【０３２４】
中間体１１９：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体の混合物
【化２４１】
2011521888.tif 000243
５０ｍＬ丸底フラスコ中にて、５５０ｍｇの（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］酢酸カリウム（中間体１１８、１．６８ｍｍｏｌｅ）を１０ｍＬの乾ＤＣＭに溶解して、白色懸濁液を得た。０．８８ｍＬのＤＩＰＥＡ（５．０４ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、次いで、９９２ｍｇのＴＯＴＵ（３．０２ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加えた。得られた赤色溶液を室温にて１５分間攪拌した。次いで、４５１ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（１．８４ｍｍｏｌｅ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を加え、溶液は暗色になった。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、６０：４０の２種のジアステレオ異性体の混合物として標題化合物を得た（３００ｍｇ、３５％）。LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μｍ, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速: 2mL/分]: Rt = 1.28分。
【０３２５】
化合物８０：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体１
【化２４２】
2011521888.tif 000244
７０ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド（中間体１１９、０．１３ｍｍｏｌｅ）を、セミ分取キラルＳＦＣ[Chiralpak AD-H, 25x0.46cm, 圧力: 100 bar, 流速: 2.0mL/分, UV検出: CD 245nm, 13％ 調節剤:2-プロパノール+0.1％イソプロピルアミン]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（２３ｍｇ、５５％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.50-2.20 (8H, m), 2.50 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.80 (1H, m), 3.10 (3H, t), 3.30 (1H, m), 4.60 (1H, br s), 6.70 (1H, br s), 7.10 (3H, m), 7.40 (1H, s), 7.60 (1H, d), 9.20 (1H, br s);キラルＳＦＣ[Chiralpak AD-H, 25x0.46 cm, 圧力: 100 bar, 流速: 2.0 mL/分, UV 検出: 240 nm, 13％ 調節剤:2-プロパノール+0.1 ％ イソプロピルアミン]:Rt= 8.06分。(100％d.e.)。
【０３２６】
化合物８１：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体２
【化２４３】
2011521888.tif 000245
７０ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド（中間体１１９、０．１３ｍｍｏｌｅ）を、セミ分取キラルＳＦＣ[Chiralpak AD-H, 25x0.46cm, 圧力: 100 bar, 流速: 2.0 mL/分, UV検出: CD 245nm, 13％ 調節剤: 2-プロパノール+0.1％イソプロピルアミン]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（１２ｍｇ、４３％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.70-2.00 (4H, m), 2.01-2.41 (6H, m), 2.50 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.70 (1H, d), 2.94-3.15 (2H, m), 3.20 (1H, d), 4.40 (1H, s), 6.30 (1H, br s), 7.10 (3H, m), 7.30 (1H, s), 7.60 (1H, d);キラルＳＦＣ[Chiralpak AD-H, 25x0.46 cm, 圧力:100bar, 流速:2.0mL/分, UV検出: 240nm, 13％ 調節剤: 2-プロパノール+0.1％イソプロピルアミン]: Rt=9.78分。(100％d.e.)。
【０３２７】
中間体１２０  （２−クロロフェニル）［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］酢酸  二塩酸塩−ジアステレオ異性体の混合物
【化２４４】
2011521888.tif 000246
５４０ｍｇの炭酸カリウム（３．８８ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を、３２３ｍｇの（±）−ブロモ（２−クロロフェニル）酢酸（１．３ｍｍｏｌｅ、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ）の２ｍＬのＴＨＦ中溶液に加えた。混合物を１０分間攪拌し、次いで、ＴＨＦ／ＴＥＡ（５ｍＬ／０．３ｍＬ）中の２１０ｍｇの（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  塩酸塩（中間体１１４、１．３ｍｍｏｌｅ）を滴下し、懸濁液を室温にて一晩攪拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製物を、ＨＬＢカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓ（登録商標）  ＨＬＢ  ３５ｃｃ（６ｇ）ＬＰ抽出カートリッジ）に２回通して、２種のジアステレオ異性体の混合物として標題化合物を得た（３７ｍｇ、８％）。LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μｍ, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速:2mL/分]:Rt=1.05分; m/z (ES): 295 [M+H]+。
【０３２８】
中間体１２１：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体の混合物
【化２４５】
2011521888.tif 000247
３６ｍｇの（２−クロロフェニル）［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］酢酸  二塩酸塩（中間体１２０、０．１ｍｍｏｌｅ）を１ｍＬの乾ＤＣＭに溶解した。該溶液に、６１μＬのＤＩＰＥＡ（０．３５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、１７ｍｇのＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（０．１３ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）および２４ｍｇのＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１３ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を続けて加え、反応混合物を室温にて１５分間攪拌した。次いで、３３ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（０．１３ｍｍｏｌｅ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を加えた。さらに３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌｅ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１ｍｍｏｌｅ）を加え、一晩攪拌し続けた。次いで、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。次いで、粗製物を、１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８０：２０で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２種のジアステレオ異性体の混合物として標題化合物を得た（３２ｍｇ、６２％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.12-3.31 (13H, m), 4.82-4.94 (1H, m), 6.55-6.69 (1H, s), 7.07-7.19 (2H, s), 7.39 -7.59 (5H, m), 8.68-8.89 (1H, m); LC-MS[Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μm, 勾配: A:H2O +0.1％HCOOH/B:MeCN:0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速:2mL/分]: Rt=1.96分。
【０３２９】
化合物８２：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体１
【化２４６】
2011521888.tif 000248
３２ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド（中間体１２１、０．０６ｍｍｏｌｅ）を、キラルＳＦＣ[Chiralpak AD-H, 25x2.1cm, 圧力: 168 bar, 流速: 22mL/分, UV検出: 220 nm, 15％ 調節剤: EtOH+0.1％イソプロピルアミン]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（１２ｍｇ、７５％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.20-3.20 (13H, m), 4.80 (1H, s), 6.50 (1H, s), 7.10-7.60 (7H, m), 8.70 (1H, s);キラルSFC[Chiralpak AD-H, 25x0.46cm, 圧力:100bar, 流速: 2.0mL/分, UV検出:240nm, 15％ 調節剤: EtOH+0.1％イソプロピルアミン]: Rt=3.6分。
【０３３０】
化合物８３：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体２
【化２４７】
2011521888.tif 000249
３２ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド（中間体１２１、０．０６ｍｍｏｌｅ）を、キラルＳＦＣ[Chiralpak AD-H, 25x2.1cm, 圧力:168bar, 流速:22mL/分, UV検出: 220nm, 15％ 調節剤: EtOH+0.1％イソプロピルアミン]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（５ｍｇ、１６％）。キラルSFC[Chiralpak AD-H, 25x0.46cm, 圧力:100bar, 流速:2.0mL/分, UV検出:240nm, 15％ 調節剤: EtOH+0.1％イソプロピルアミン]:Rt=4.07分。
【０３３１】
中間体１２２：（２−クロロフェニル）［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］酢酸  二塩酸塩−ジアステレオ異性体の混合物
【化２４８】
2011521888.tif 000250
３３０ｍｇの炭酸カリウム（２．４８ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を、２０６ｍｇの（±）−ブロモ（２−クロロフェニル）酢酸（０．８３ｍｍｏｌｅ、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ）の３ｍＬのＴＨＦ中溶液に加えた。混合物を１０分間攪拌し、次いで、１３４ｍｇの（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、０．８３ｍｍｏｌｅ）の１ｍＬのＤＭＦ中溶液を滴下し、懸濁液を室温にて一晩攪拌した。固体を濾過し、母液を真空下で濃縮した。粗製物を、ＨＬＢカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓ（登録商標）  ＨＬＢ  ３５ｃｃ（６ｇ）ＬＰ抽出カートリッジ）に通して、２種のジアステレオ異性体の混合物として標題化合物を得た（１４１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌｅ）。この群はきれいではなかったけれども、さらに精製することなく次の工程に用いた。LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μｍ, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN:0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速: 2mL/分]: Rt = 1.04分; m/z (ES): 295 [M+H]+。
【０３３２】
中間体１２３：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体の混合物
【化２４９】
2011521888.tif 000251
１４１ｍｇの（２−クロロフェニル）［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］酢酸  二塩酸塩（中間体１２２、０．３８ｍｍｏｌｅ）を４ｍＬの乾ＤＣＭに溶解した。該溶液に、２０１μＬのＤＩＰＥＡ（１．１６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、５２ｍｇのＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（０．３８ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）および７４ｍｇのＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．３８ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を続けて加え、反応混合物を室温にて１５分間攪拌した。次いで、１０３ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（０．４２ｍｍｏｌｅ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を加えた。さらに３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（１９６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（７４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌｅ）およびＤＩＰＥＡ（１７７μＬ、０．７６ｍｍｏｌｅ）を加え、一晩攪拌し続けた。次いで、有機相を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。次いで、粗製物を、１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８０：２０で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２種のジアステレオ異性体の混合物として標題化合物を得た（６５ｍｇ、３３％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.07-3.35 (13H, m), 4.82-4.93 (1H, m), 6.59-6.74 (1H, br s), 7.03-7.18 (2H, s), 7.18-7.59 (5H, m), 8.71-8.96 (1H, br s); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μｍ, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速:2mL/分]:Rt=1.98分。
【０３３３】
化合物８４：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体１
【化２５０】
2011521888.tif 000252
６５ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド（中間体１２３、０．１２ｍｍｏｌｅ）を、キラルＳＦＣ[Chiralpak AD-H, 25x2.1cm, 圧力:168 bar, 流速:22mL/分, UV検出:220nm, 15％ 調節剤: EtOH+0.1％イソプロピルアミン]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（１６．６ｍｇ、５２％）。キラルSFC[Chiralpak AD-H, 25x0.46cm, 圧力:100bar, 流速:2.0mL/分, UV検出:240nm, 15％ 調節剤: EtOH+0.1％イソプロピルアミン]:Rt=3.93分。
【０３３４】
化合物８５：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体２
【化２５１】
2011521888.tif 000253
６５ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド（中間体１２３、０．１２ｍｍｏｌｅ）を、キラルＳＦＣ[Chiralpak AD-H, 25x2.1 cm, 圧力: 168 bar, 流速:22mL/分, UV検出:220nm, 15％ 調節剤: EtOH+0.1％イソプロピルアミン]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（１８ｍｇ、５７％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.25-3.25 (13H, m), 4.80 (1H, s), 6.40 (1H, br s), 7.15 (2H, s), 7.20-7.40 (3H, m), 7.59 (2H, m), 8.71 (1H, br s);キラルSFC[Chiralpak AD-H, 25x0.46cm, 圧力: 100 bar, 流速: 2.0 mL/分, UV検出: 240 nm, 15％ 調節剤: EtOH+0.1 ％ イソプロピルアミン]: Rt= 4.68分。
【０３３５】
中間体１２４：Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体の混合物
【化２５２】
2011521888.tif 000254
２５９ｍｇの１−ナフタレニルボロン酸（１．５ｍｍｏｌｅ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、１９０ｍｇの（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１４、１．５ｍｍｏｌｅ）および１３９ｍｇのグリオキシル酸一水和物（１．５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の１．５ｍＬのＭｅＣＮ中溶液を、ＭＶ照射下１２０℃にて加熱した（２ｘ１０分）。次いで、それを室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、水相を１Ｎ  ＨＣｌで処理し、ＨＬＢカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓ（登録商標）  ＨＬＢ  ３５ｃｃ（６ｇ）ＬＰ抽出カートリッジ）（Ｈ２Ｏ〜Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ４：６）に通した。溶媒を減圧下で除去し、化合物（２４４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌｅ）を高真空下で乾燥し、次の工程に用いた。次いで、該生成物を３ｍＬのＤＣＭで懸濁し、４６０μＬのＤＩＰＥＡ（２．５６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２６６ｍｇのＴＢＴＵ（０．８３ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を続けて加えた。溶液を２０分間攪拌し、次いで、１３６ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（０．７７ｍｍｏｌｅ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を加えた。次いで、赤色混合物を室温にて一晩攪拌した。水を加え、有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質を、以下の溶出液：１００％ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５、９０：１０、８５：１５、８０：２０、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮＨ３  ９０：１０でフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ジアステレオ異性体の混合物として標題化合物を得た（２６３ｍｇ、８８％）。
m/z (ES): 469.1 [M]+
【０３３６】
化合物８６：Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体１
【化２５３】
2011521888.tif 000255
２６３ｍｇのＮ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド（中間体１２４、０．５６ｍｍｏｌｅ）を、キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H, 250x21mm, 流速:13mL/分, UV検出: 225 nm, 調節剤: n-Hex/IPA+0.1％イソプロピルアミン]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（１０５ｍｇ）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.15-3.00 (13H, m), 4.80 (1H, s), 6.35 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.15-7.45 (3H, m), 7.80 (1H, d), 7.85-8.00 (2H, dd), 8.35 (1H, s), 8.60 (1H, s), 10.25 (1H, br s)。
【０３３７】
化合物８７：Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体２
【化２５４】
2011521888.tif 000256
２６３ｍｇのＮ’−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１−ナフタレニル）アセトヒドラジド（中間体１２４、０．５６ｍｍｏｌｅ）を、キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H, 250x21mm, 流速: 13mL/分, UV検出: 225 nm, 調節剤: n-Hex/IPA+0.1％イソプロピルアミン]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（９４ｍｇ）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.20-3.10 (13H, m), 4.77 (1H, s), 6.40 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.46-7.62 (3H, m), 7.82 (1H, d), 7.84-8.00 (2H, dd), 8.40 (1H, s), 8.65 (1H, s), 10.28 (1H, br s)。
【０３３８】
中間体１２５：（±）−ヒドロキシ（３−ピリジニル）酢酸エチル：
【化２５５】
2011521888.tif 000257
０℃（７℃  ｉｎｔ．Ｔ°）にて、１９．７８ｍＬのヘキサン中１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（３１．６５ｍｍｏｌｅ、ＡＬＤＲＩＣＨ）を、６６ｍＬのＴＨＦで希釈した７．９１ｍＬの２Ｍ  ｉＰｒＭｇＣｌに加えた。０℃にて１５分間攪拌した後、混合物を−１０℃（−８℃  ｉｎｔ．Ｔ°）に冷却し、３．０５ｍＬの３−ブロモピリジン（３１．６５ｍｍｏｌｅ、ＡＬＤＲＩＣＨ）の３１．６５ｍＬのＴＨＦ中溶液を加えた。次いで、混合物を−１０℃にて３０分間攪拌した。次いで、１２．９２ｍＬの５０％グリオキシル酸エチルのトルエン中溶液（６３．２９ｍｍｏｌｅ、ＦＬＵＫＡ）を加え、混合物を０℃にて２時間攪拌した。次いで、反応混合物を、１００ｍＬのＡｃＯＥｔおよび１００ｍＬのＫ２ＣＯ３の飽和水溶液の間に分配した。沈殿を濾過し、得られた二相性溶液を分液漏斗に移した。水相を５０ｍＬのＡｃＯＥｔで抽出した。合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。次いで、得られた粗製物を、以下の勾配：Ａ：ＣＨ＋３％ＴＥＡ／ＡｃＯＥｔ＋３％ＴＥＡ：０％Ｂ  ２分間，０％〜１００％Ｂで２４分，１００％Ｂ  ６分間でシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。減圧下で溶媒を蒸発させ、さらに精製し、黄色油として標題化合物を得た（２．７５ｇ、４８％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.23 (3H, t), 4.14-4.33 (2H, m), 5.23 (1H, s), 7.31 (1H, dd), 7.79 (1H, dt), 8.55 (1H, dd), 8.68 (1H, d); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μｍ, 勾配: A: H2O +0.1％HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速: 2mL/分]: Rt = 0.24分および0.36分。(96.8％) m/z (ES): 182.0 [M+H]+。
【０３３９】
中間体１２６：（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（３−ピリジニル）酢酸エチル−ジアステレオ異性体の混合物
【化２５６】
2011521888.tif 000258
１．５ｇの（±）−ヒドロキシ（３−ピリジニル）酢酸エチル（中間体１２５、８．２８ｍｍｏｌｅ）を５２．５ｍＬのＤＣＭに溶解した。溶液を０℃（＋４℃  ｉｎｔ．Ｔ°）に冷却し、４．０５ｍＬのＴＥＡ（２８．９７ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、次いで、７０４μＬのＭｓＣｌ（９．１１ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。次いで、混合物を０℃にて１．３時間攪拌した。次いで、１．４１ｇの（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、８．７ｍｍｏｌｅ）を加え、溶液を室温に加温し、室温にて１３．５時間攪拌した。５０ｍＬのＫ２ＣＯ３の飽和溶液を加え、二相性溶液を分液漏斗に移した。水相を除去し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。次いで、得られた粗製物を、以下の勾配：Ａ：ＣＨ＋３％ＴＥＡ／ＡｃＯＥｔ＋３％ＴＥＡ：０％Ｂ  ２分間，０％〜１００％Ｂで２５分，１００％Ｂ  ５分間を用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。減圧下で溶媒を蒸発させ、さらに精製し、橙色油として標題化合物を得た（８９６．３ｍｇ、３７％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.22-1.41 (5H, m), 1.68-1.90 (3H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.22-2.50 (2H, m), 2.69-2.83 (1H, m), 2.90-3.10 (3H, m), 4.12-4.29 (3H, m), 7.30-7.32 (1H, m), 7.82-7.84 (1H, m), 8.57-8.58 (1H, m), 8.64 (1H, d); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μｍ, 勾配: A: H2O+0.1％HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速: 2mL/分]: Rt = 1.35分(82.8％) m/z (ES): 290.1 [M+H]+。
【０３４０】
中間体１２７：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体の混合物
【化２５７】
2011521888.tif 000259
８９６ｍｇの（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（３−ピリジニル）酢酸エチル（中間体１２６、３．１ｍｍｏｌｅ）を１０．１ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。１９１ｍｇのＫＯＨ（３．４ｍｍｏｌｅ、ＦＬＵＫＡ）を、次いで、２．２３ｍＬの水を加えた。次いで、混合物を室温にて４３．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた混合物を数時間高真空下で乾燥して、橙色油を得た（９８４ｍｇ）。該混合物を、室温にて２０．５ｍＬのＤＭＦに溶解した。次いで、８８３ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（３．６２ｍｍｏｌｅ、ＬＡＮＣＡＳＴＥＲ）を、次いで、１．６０ｇのＢＯＰ（３．６２ｍｍｏｌｅ、ＦＬＵＫＡ）を加えた。混合物を室温にて３．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨに溶解した。次いで、溶液をＳＣＸカートリッジ（２５ｇ）に通した。カートリッジを、１００ｍＬのＤＣＭ、１００ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、化合物を６０ｍＬのＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で放出した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、得られた粗製物を、以下の勾配：Ａ：ＡｃＯＥｔ＋３％ＴＥＡ／Ｂ：ＭｅＯＨ＋３％ＴＥＡ：０％Ｂ  ２分間，０％〜２０％Ｂで２０分，２０％Ｂ  ４分間でシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、得られた化合物を１０ｍＬのＥｔ２Ｏで２回トリチュレートした。上清を除去し、得られた固体を数時間高真空下で乾燥して、黄色固体として標題化合物を得た（６７３ｍｇ、４４％）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.40-1.60 (1H, m), 1.70-2.00 (3H, m), 2.22-2.59 (5H, m), 2.73-2.80 (1H, m), 3.06-3.33 (3H, m), 4.23-4.25 (1H, 2 s), 7.13 (2H, d), 7.34 (1H, s), 7.58-7.61 (1H, m), 8.14-8.16 (1H, m), 8.66 (1H, d), 8.79 (1H, s);LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μｍ, 勾配:A: H2O +0.1％HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速: 2mL/分]: Rt = 1.52分(100％) m/z (ES): 488 [M+H]+, 244.5 [(M+H)/2]+。
【０３４１】
化合物８８：（２Ｓ）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド（ジアステレオ異性体１）
【化２５８】
2011521888.tif 000260
６７３ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド（中間体１２７、１．３８ｍｍｏｌｅ）を、セミ分取キラルＳＦＣ[Chiralpak AD-H, 25x2.0 cm, 圧力: 182 bar, 流速: 22 mL/分, UV 検出: 220nm, 注入:EtOH中各20mg, 調節剤: EtOH+0.1％イソプロピルアミン]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、黄色固体として標題化合物を得た（２５８．４ｍｇ、３８％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.31-1.36 (2H, m), 1.64-1.84 (3H, m), 2.12-2.22 (2H, m), 2.41 (1H, td), 2.58 (1H, dt), 2.88 (1H, dt), 3.00-3.14 (3H, m), 4.31 (1H, s), 6.45 (1H, br s), 7.14 (2H, s), 7.34-7.38 (2H, m), 7.69 (1H, dt), 8.60 (1H, s), 8.63 (1H, dd), 8.91 (1H, s); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μｍ, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％B で3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速: 2mL/分]: Rt=1.52分 (100％) m/z (ES): 488 [M+H]+, 244.5 [(M+H)/2]+;キラルSFC [Chiralpak AD-H, 25x0.46cm, 圧力: 100 bar, 流速: 2.0 mL/分, UV 検出:240nm, 調節剤: EtOH+0.1％イソプロピルアミン]: Rt = 9.61分。(100 ％ d.e.)。
【０３４２】
化合物８９：（２Ｒ）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド（ジアステレオ異性体２）
【化２５９】
2011521888.tif 000261
６７３ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド（中間体１２７、１．３８ｍｍｏｌｅ）を、セミ分取キラルＳＦＣ[Chiralpak AD-H, 25x2.0cm, 圧力: 182bar, 流速: 22 mL/分, UV検出:220nm, 注入:EtOH中各20mg, 調節剤: EtOH+0.1％イソプロピルアミン]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、黄色固体として標題化合物を得た（２８５ｍｇ、４２％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.42-1.46 (1H, m), 1.75-1.87 (3H, m), 2.09-2.23 (4H, m), 2.33-2.37 (1H, t), 2.71 (1H, d), 3.02-3.08 (2H, m), 3.19 (1H, d), 4.27 (1H, s), 6.38 (1H,  brs), 7.15 (2H, s), 7.33-7.39 (2H, m), 7.70 (1H, dt), 8.61-8.63 (2H, m), 8.86 (1H, s); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3μｍ, 勾配: A: H2O +0.1％HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速: 2mL/分]: Rt=1.53分 (100％) m/z (ES): 488 [M+H]+, 244.5 [(M+H)/2]+;キラルSFC[Chiralpak AD-H, 25x0.46 cm, 圧力: 100 bar, 流速: 2.0 mL/分, UV 検出: 240 nm, 調節剤: EtOH+0.1％イソプロピルアミン]: Rt=13.08分。(100 ％ d.e.)。
【０３４３】
化合物９０：（２Ｒ）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド  塩酸塩−ジアステレオ異性体２
【化２６０】
2011521888.tif 000262
２８５ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド（ジアステレオ異性体２）（化合物８９）を８ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、５８５μＬの１Ｎ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを加えた。混合物を室温にて５分間攪拌し、溶媒を除去した。５ｍＬのＥｔ２Ｏを加え、溶媒を除去した。次いで、得られた固体を数時間高真空下で乾燥して、白色固体として標題化合物を得た（３１３．７ｍｇ、定量的）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.70-1.80 (0.5H, m), 2.11-2.27 (3.5H, m), 2.56-2.94 (4H, m), 3.05-3.25 (2H, m), 3.37-3.52 (3H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 4.43 (0.5H, s), 4.58 (0.5H, s), 7.05-7.11 (2H, m), 7.29 (1H, m), 7.75 (1H, m), 8.28 (1H, m), 8.72 (1H, m), 8.83 (1H, s); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4.6mm, 3uM, 勾配: A: H2O+0.1％HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速: 2 mL/分]: Rt = 1.53分 (100％) m/z (ES): 488 [M+H]+, 244.5 [(M+H)/2]+;キラルSFC[Chiralpak AD-H, 25x0.46 cm, 圧力: 100 bar, 流速: 2.0 mL/分, UV検出: 240nm, 調節剤: EtOH+0.1％イソプロピルアミン]: Rt = 13.08分。(100％d.e.)。
【０３４４】
化合物９１：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）-アセトヒドラジド  塩酸塩−エナンチオマー２
【化２６１】
2011521888.tif 000263
窒素下、２１８ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）アセトヒドラジド  エナンチオマー２（化合物２７、０．４５ｍｍｏｌｅ）の５ｍＬの乾ＤＣＭ中溶液に、４５０μＬのＨＣｌのＥｔ２Ｏ中１Ｍ溶液（０．４５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。次いで、混合物を３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗固体を乾Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を得た（１９６ｍｇ、８４％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.67 (4H, m), 3.12 (4H, m), 4.65 (1H, s), 7.12 (2H, s), 7.31 (1H, s), 7.40 (2H, m), 7.51 (1H, m), 7.69 (1H, m), 8.7 (1H br s), 8.8 (1H, br s), 10.54 (1H, s). LC-MS [Chiralpak AS-H, 25 x 4.6 cm, n-Hex/EtOH+0.1％イソプロピルアミン 85/15; 流速: 1 mL/分; DAD=225nm, CD=245nm]: Rt = 8.55分。(98.96％ e.e.)。
【０３４５】
中間体１２８：（±）−ヒドロキシ（６−メチル−３−ピリジニル）酢酸エチル：
【化２６２】
2011521888.tif 000264
０℃にて、７．２７ｍＬのヘキサン中１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（１１．６３ｍｍｏｌｅ、ＡＬＤＲＩＣＨ）を、２４ｍＬのＴＨＦで希釈した２．９１ｍＬのＴＨＦ中２．０Ｍ塩化イソプロピルマグネシウム（５．８１ｍｍｏｌｅ、ＡＬＤＲＩＣＨ）に加えた。混合物を０℃にて１５分間攪拌した。次いで、溶液を−１０℃に冷却し、２ｇの５−ブロモ−２−メチルピリジン（１１．６３ｍｍｏｌｅ、ＡＬＤＲＩＣＨ）の１１．５ｍＬのＴＨＦ中溶液を滴下した。混合物を−１０℃にて０．５時間攪拌した。次いで、４．７５ｍＬのトルエン中５０％オキソ酢酸エチル（２３．２５ｍｍｏｌｅ、ＦＬＵＫＡ）を加え、溶液を０℃にて２．５時間攪拌した。次いで、混合物を１００ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３溶液に注いだ。次いで、得られた沈殿を濾去し、ケークを１００ｍＬのＡｃＯＥｔで洗浄した。得られた二相性溶液を分液漏斗に移し、水相を５０ｍＬのＡｃＯＥｔで３回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。次いで、得られた粗製物を、以下の溶出液：Ａ：ＣＨ＋３％ＴＥＡ／Ｂ：ＡｃＯＥｔ＋３％ＴＥＡ：０％Ｂ  ２．５分間、０％〜８０％Ｂで２５分、８０％Ｂ  １０分間でシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。減圧下で溶媒を蒸発させて、黄色油を得た（２１０ｍｇ）。該化合物を、以下の溶出液：Ａ：ＣＨ＋３％ＴＥＡ／Ｂ：ＡｃＯＥｔ＋３％ＴＥＡ：０％Ｂ  １分間、０％〜７５％Ｂで１１分、７５％Ｂ  ６分間で２回目のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。標的物質に対応するフラクションのみを回収した。減圧下で溶媒を蒸発させて、黄色油として標題化合物を得た（１４６ｍｇ、６％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.26 (3H, t), 2.58 (3H, s), 4.13-4.35 (2H, m), 5.19 (1H, s), 7.15-7.21 (1H, m), 7.66 (1H, dd), 8.57 (1H, d). LC-MS [Xterra MS C18, 30x4.6mm, 2.5μm, 勾配: A: NH4CO3 5mM, pH 10 (NH4OH)/B: CH3CN: 0〜50％Bで0.4分, 50％〜95％Bで3.6分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速: 1.5mL/分]: Rt = 1.24分 (79.7％) m/z (ES) = 196.0 [M+H]+。
【０３４６】
中間体１２９：（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（６−メチル−３−ピリジニル）酢酸エチル−ジアステレオ異性体の混合物
【化２６３】
2011521888.tif 000265
１４６ｍｇのヒドロキシ（６−メチル−３−ピリジニル）酢酸エチル（中間体１２８、０．７４８ｍｍｏｌｅ）を４．７４ｍＬのＤＣＭに溶解した。溶液を０℃に冷却し、３６５μＬのトリエチルアミン（２．６２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、次いで、６４μＬのメシル−Ｃｌ（０．８２１ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を０℃にて２時間２０分攪拌した。次いで、１７５ｍｇの（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、１．０７６ｍｍｏｌｅ）を加えた。溶液を室温に加温し、１７時間攪拌した。次いで、１２８ｍｇの（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、０．６４３ｍｍｏｌｅ）および２０７μＬのトリエチルアミン（１．４９ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を室温にて７５時間攪拌した。次いで、混合物を、１５ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３溶液に注いだ。５０ｍＬのＡｃＯＥｔを加え、二相性溶液を分液漏斗に移した。水相を２５ｍＬのＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。次いで、得られた粗製物を、以下の溶出液：Ａ：ＣＨ＋３％ＴＥＡ／Ｂ：ＡｃＯＥｔ＋３％ＴＥＡ：０％Ｂ  １分間、０％〜１００％Ｂで１．０５分、１００％Ｂ  ５．５分間でシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。減圧下で溶媒を蒸発させて、黄色油として標題化合物を得た（８２．４ｍｇ、３６％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.20-1.45 (5H, m), 1.67-1.95 (3H, m), 2.04-2.48 (4H, m), 2.55-2.58 (3H, m), 2.65-2.84 (1H, m), 2.89-3.11 (3H, m), 4.05-4.27 (3H, m), 7.16 (1H, dd), 7.72 (1H, dd), 8.51 (1H, d). LC-MS [XTerra MC C18, 30x4.6mm, 2.5μm, 勾配: A NH4CO3 5mM, pH 10; (NH4OH)/B: CH3CN:0〜50％Bで0.4分, 50％〜95％Bで3.6分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速:1.5mL/分]: Rt=1.38分 (100％) m/z (ES) = 304 [M+H]+。
【０３４７】
中間体１３０：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（６−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体の混合物
【化２６４】
2011521888.tif 000266
８２．４ｍｇの（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（６−メチル−３−ピリジニル）酢酸エチル（中間体１２９、０．２７２ｍｍｏｌｅ）を９００μＬのＭｅＯＨに溶解した。１７ｍｇの水酸化カリウム（０．２９９ｍｍｏｌｅ）を、次いで、２００μＬの水を加えた。次いで、混合物を室温にて１９．５時間攪拌した。次いで、溶液を蒸発乾固し、粗製物を数時間高真空下で乾燥して、橙色油として対応するカリウム塩を得た（７６．６ｍｇ）。該化合物を、室温にて５ｍＬのＤＭＦに溶解した。次いで、６６ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（０．２６９ｍｍｏｌｅ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を、次いで、１１９ｍｇのＢＯＰ（０．２６９ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加えた。混合物を室温にて１９時間攪拌した。溶液をＳＣＸカートリッジに通した。次いで、カートリッジを２５ｍＬのＤＣＭ、２５ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、化合物を２５ｍＬのＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で放出した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物を、以下の溶出液：Ａ：ＡｃＯＥｔ＋３％ＴＥＡ／Ｂ：ＭｅＯＨ＋３％ＴＥＡ：０％Ｂ  １分間、０％〜１０％Ｂで９分、１０％Ｂ  ５分間でシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。減圧下で溶媒を蒸発させて、黄色泡末として標題化合物を得た（６９．２ｍｇ、５６％）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.28-1.54 (2H, m), 1.74-1.97 (3H, m), 2.11-2.34 (2H, m), 2.36-2.53 (2H, m), 2.57 (3H, d), 2.63-2.85 (1H, m), 2.97-3.24 (3H, m), 4.10 (1H, s), 7.00 (2H, d), 7.23 (1H, s), 7.36 (1H, d), 7.91-7.97 (1H, m), 8.56 (1H, s). LC-MS [XTerra MC C18, 30x4.6mm, 2.5μm, 勾配: A NH4CO3 5mM, pH 10 (NH4OH)/B: CH3CN: 0〜50％Bで0.4 分, 50％〜95％Bで3.6分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速:1.5 mL/分]: Rt = 1.78 分 (100％) m/z (ES) = 502 [M+H]+。
【０３４８】
化合物９２：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（６−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体１
【化２６５】
2011521888.tif 000267
６９．２ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（６−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド（中間体１３０、０．１３７ｍｍｏｌｅ）を、分取キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H, 25 x 0.46 cm, 移動相: n-Hex/2-プロパノール 90/10 ％ v/v, 流速: 1 mL/分]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、無色油として標題化合物を得た（３４ｍｇ、４９％）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.27-1.40 (1H, m), 1.72-1.87 (4H, m), 2.17-2.30 (2H, m), 2.43-2.50 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.79 (1H, d), 3.06 (3H, dd), 4.09 (1H, s), 6.98 (2H, s), 7.22 (1H, s), 7.36 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 8.55 (1H, d). LC-MS [XTerra MC C18, 30x4.6mm, 2.5μm, 勾配: A NH4CO3 5mM, pH 10 (NH4OH)/B: CH3CN: 0〜50％Bで0.4分, 50％〜95％Bで3.6分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速:1.5 mL/分]: Rt = 1.77 分 (100％) m/z (ES) = 502 [M+H]+; キラルHPLC [Chiralpak AD-H, 25 x 0.46cm, 移動相: n-Hex/2-プロパノール 90/10 ％ v/v, 流速:1mL/分]: Rt = 5.90 分 (100％ d.e.)。
【０３４９】
化合物９３：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（６−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体２
【化２６６】
2011521888.tif 000268
６９．２ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（６−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド（中間体１３０、０．１３７ｍｍｏｌｅ）を、分取キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H, 25 x 0.46 cm, 移動相: n-Hex/2-プロパノール 90/10 ％ v/v, 流速: 1 mL/分]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、無色油として標題化合物を得た（２７ｍｇ、３９％）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.40-1.52 (1H, m), 1.78-1.93 (3H, m), 2.10-2.27 (3H, m), 2.30-2.42 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.66 (1H, dd), 2.93-3.09 (2H, m), 3.22 (1H, d), 4.08 (1H, s), 7.00 (2H, s), 7.24 (1H, s), 7.36 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 8.56 (1H, d); LC-MS [XTerra MC C18, 30x4.6mm, 2.5 μm, 勾配: A NH4CO3 5mM, pH 10 (NH4OH)/B: CH3CN: 0〜50％Bで0.4分, 50％〜95％Bで3.6分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速: 1.5mL/分]: Rt = 1.79分 (100％) m/z (ES) = 502 [M+H]+;キラルHPLC [Chiralpak AD-H, 25 x 0.46 cm; 移動相: n-Hex/2-プロパノール 90/10 ％ v/v; 流速: 1mL/分]: Rt = 12.50 分 (100％ d.e.).
【０３５０】
中間体１３１：（±）−ヒドロキシ（２−メチル−３−ピリジニル）酢酸エチル：
【化２６７】
2011521888.tif 000269
０℃（ｉｎｔ．Ｔ℃＝３℃）にて、７．２７ｍＬのｎＢｕＬｉのヘキサン中溶液（１１．６３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、２４ｍＬのＴＨＦで希釈した２．９１ｍＬのジエチルエーテル中２．０Ｍ塩化イソプロピルマグネシウム（５．８１ｍｍｏｌｅ）に加えた。混合物を０℃にて１５分間攪拌した。次いで、溶液を−１０℃（ｉｎｔ．Ｔ℃＝−１５℃）に冷却し、２ｇの３−ブロモ−２−メチルピリジン（１１．６３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の１１．５ｍＬのＴＨＦ中溶液を滴下した。混合物を−１０℃にて０．５時間攪拌した。次いで、４．７５ｍＬのトルエン中５０％グリオキシル酸エチル（２３．２５ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加え、溶液を０℃（ｉｎｔ．Ｔ℃＝２℃）にて２．５時間攪拌した。次いで、混合物を１００ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３溶液に注いだ。次いで、得られた沈殿を濾去し、ケークを１００ｍＬのＡｃＯＥｔで洗浄した。得られた二相性溶液を分液漏斗に移し、水相を５０ｍＬのＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗製物を、以下の溶出液：Ａ：ＣＨ＋３％ＴＥＡ／Ｂ：ＡｃＯＥｔ＋３％ＴＥＡ：０％Ｂ  １分間、０％〜７５％Ｂで１４分、７５％Ｂ  ７分間でシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。減圧下で溶媒を蒸発させて、黄色油として標題化合物を得た（１．１３６ｇ、５０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.25 (3H, t), 2.68 (3H, s), 4.16-4.35 (2H, m), 5.37 (1H, s), 7.18 (1H, dd), 7.67 (1H, dd), 8.48 (1H, dd); LC-MS [XTerra MC C18, 30x4.6mm, 2.5 μm, 勾配: A NH4CO3 5mM, pH 10 (NH4OH)/B: CH3CN: 0〜50％Bで0.4分, 50％〜95％Bで3.6分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速:1.5mL/分]: Rt = 1.23 分 (100％) m/z (ES) = 196 [M+H]+。
【０３５１】
中間体１３２：（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（２−メチル−３−ピリジニル）酢酸エチル−ジアステレオ異性体の混合物
【化２６８】
2011521888.tif 000270
６００ｍｇの（±）−ヒドロキシ（２−メチル−３−ピリジニル）酢酸エチル（中間体１３１、３．０７ｍｍｏｌｅ）を１９．４５ｍＬのＤＣＭに溶解した。溶液を０℃に冷却し、１．５ｍＬのＴＥＡ（１０．７６ｍｍｏｌｅ）を、次いで、２６３μＬのメシル−Ｃｌ（３．３７ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を０℃にて１時間２０分攪拌した。次いで、４０７ｍｇの（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、３．２３ｍｍｏｌｅ）を加え、溶液を室温に加温し、７３時間攪拌した。１９３ｍｇの（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、１．５３５ｍｍｏｌｅ）および４２８μＬのＴＥＡ（３．０７ｍｍｏｌｅ）を加え、混合物を室温にて１９．５時間攪拌した。再度、１９３ｍｇの（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、１．５３５ｍｍｏｌｅ）および４２８μＬのＴＥＡ（３．０７ｍｍｏｌｅ）を加え、混合物を室温にて２０時間攪拌した。次いで、混合物を３０ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３溶液に注いだ。７５ｍＬのＡｃＯＥｔを加え、二相性溶液を分液漏斗に移した。水相を５０ｍＬのＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。次いで、得られた粗製物を、以下の溶出液：Ａ：ＣＨ＋３％ＴＥＡ／Ｂ：ＡｃＯＥｔ＋３％ＴＥＡ：０％Ｂ  １分間、０％〜１００％Ｂで１０分、１００％Ｂ  ７分間でシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、得られた残渣を、１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、１．２ｇのＰＳ−トリスアミン（充填：４．１１ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。次いで、混合物を室温にて２１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、樹脂を５０ｍＬのＤＣＭで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、黄色油として標題化合物を得た（３８０ｍｇ、４０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.20-1.46 (5H, m), 1.64-1.97 (3H, m), 2.09-2.39 (4H, m), 2.62-2.82 (4H, m), 2.89-3.12 (3H, m), 4.09-4.26 (2H, m), 4.28-4.39 (1H, m), 7.13-7.22 (1H, m), 7.84-7.94 (1H, m), 8.39-8.50 (1H, m); LC-MS [XTerra MC C18, 30x4.6mm, 2.5μm, 勾配: A NH4CO3 5mM, pH 10 (NH4OH)/B: CH3CN: 0〜50％Bで0.4分, 50％〜95％Bで3.6分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速:1.5mL/分]: Rt=1.42分(100％) m/z (ES) = 304 [M+H]+.
【０３５２】
中間体１３３：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体の混合物
【化２６９】
2011521888.tif 000271
３８０ｍｇの（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（２−メチル−３−ピリジニル）酢酸エチル（中間体１３２、１．２５２ｍｍｏｌｅ）を４．１４ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。７７ｍｇの水酸化カリウム（１．３７８ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を、次いで、９２０μＬの水を加えた。混合物を室温にて７１時間攪拌した。３５ｍｇの水酸化カリウム（０．６２６ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加え、混合物を室温にて２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、得られた粗製物を数時間高真空下で乾燥して、４４６ｍｇの黄色油を得た。室温にて、対応するカリウム塩を２９ｍＬのＤＭＦに溶解した。次いで、３８２ｍｇの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（１．５６５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を、次いで、６９２ｍｇのＢＯＰ（１．５６５ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加え、混合物を室温にて１８時間攪拌した。溶液をＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）に通し、カートリッジを５０ｍＬのＤＣＭ、５０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、化合物を１００ｍＬのＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で放出した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、得られた粗製物を、以下の溶出液：Ａ：ＡｃＯＥｔ＋３％ＴＥＡ／Ｂ：ＭｅＯＨ＋３％ＴＥＡ：０％Ｂ  １分間、０％〜１０％Ｂで１０分、１０％Ｂ  ７分間でシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。減圧下で溶媒を蒸発させて、黄色固体を得、３ｍＬのＥｔ２Ｏで１回および２ｍＬのＥｔ２Ｏで２回トリチュレートした。上清を除去し、化合物を数時間高真空下で乾燥して、きれいな黄色固体として標題化合物を得た（３０９ｍｇ、４３％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.24 (1H, s), 1.59-1.86 (4H, m), 1.91-2.04 (2H, m), 2.12 (2H, d), 2.61-2.72 (4H, m), 2.94 (3H, s), 4.27-4.29 (1H, m), 7.04 (2H, s), 7.23 (1H, dd), 7.27-7.32 (1H, m), 7.89-7.97 (1H, m), 8.35-8.41 (1H, m), 8.78 (1H, d), 10.42 (1H, d); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus 33x4.6mm, 3μ, 勾配: A: H2O+0.1％ HCOOH, B: CH3CN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速:2mL/分]: Rt = 1.36 分 (100％) m/z (ES) = 502 [M+H]+.
【０３５３】
化合物９４：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体１
【化２７０】
2011521888.tif 000272
３０９ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド（中間体１３３、０．６２ｍｍｏｌｅ）を、分取キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H, 25 x 0.46 cm, 移動相: n-Hex/2-プロパノール 93/7 ％ v/v, 流速:1mL/分]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、黄色固体として標題化合物を得た（１４９ｍｇ、４８％）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.30-1.40 (1H, m), 1.72-1.85 (3H, m), 1.97 (1H, t), 2.17-2.28 (2H, m), 2.37-2.47 (1H, m), 2.58-2.68 (1H, m), 2.73 (3H, s), 2.83 (1H, d), 2.98-3.12 (3H, m), 4.40 (1H, s), 7.05 (2H, s), 7.23 (1H, s), 7.32 (1H, dd), 8.15 (1H, dd), 8.41 (1H, dd); LC-MS [XTerra MC C18, 30x4.6mm, 2.5 μm, 勾配: A NH4CO3 5mM, pH 10 (NH4OH)/B: CH3CN: 0〜50％Bで0.4分, 50％〜95％Bで3.6分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速:1.5mL/分]: Rt = 1.77 分 (100％) m/z (ES) = 502 [M+H]+;キラルHPLC [Chiralpak AD-H, 25 x 0.46 cm, 移動相: n-Hex/2-プロパノール 93/7 ％ v/v; 流速: 1mL/分]: Rt = 8.91分 (100％ d.e.)。
【０３５４】
化合物９５：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体２
【化２７１】
2011521888.tif 000273
３０９ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２−メチル−３−ピリジニル）アセトヒドラジド（中間体１３３、０．６２ｍｍｏｌｅ）を、分取キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H, 25x0.46cm, 移動相: n-Hex/2-プロパノール 93/7％v/v, 流速:1mL/分]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、黄色固体として標題化合物を得た（１３８ｍｇ、４５％）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.41-1.53 (1H, m), 1.76-1.93 (3H, m), 2.13-2.38 (5H, m), 2.64-2.76 (4H, m), 2.94-3.10 (2H, m), 3.17 (1H, d), 4.41 (1H, s), 7.07 (2H, s), 7.24 (1H, s), 7.33 (1H, dd), 8.18 (1H, d), 8.41 (1H, dd); LC-MS [XTerra MC C18, 30x4.6mm, 2.5 μm, 勾配: A NH4CO3 5mM, pH 10 (NH4OH)/B: CH3CN: 0〜50％Bで0.4分, 50％〜95％Bで3.6分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速: 1.5 mL/分]: Rt = 1.82 分 (100％) m/z (ES) = 502 [M+H]+;キラルHPLC [Chiralpak AD-H, 25 x 0.46 cm, 移動相: n-Hex/2-プロパノール 93/7 ％ v/v; 流速:1mL/分]: Rt = 11.06 分 (100％ d.e.).
【０３５５】
中間体１３４：２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］酢酸−ジアステレオ異性体の混合物
【化２７２】
2011521888.tif 000274
１８１ｍｇの（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、１．１１１ｍｍｏｌｅ）および３ｍＬのアセトニトリルを、マイクロ波バイアル中に加えた。３１０μＬのトリエチルアミン（２．２２３ｍｍｏｌｅ）を加え、混合物を攪拌した。次いで、２００ｍｇの２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルボロン酸（１．１１１ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１０４ｍｇのグリオキシル酸水和物（１．４ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、混合物をマイクロ波照射下１２０℃にて２０分間加熱した。溶液を、ＨＬＢカートリッジに通した。次いで、カートリッジを、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、８５％Ｈ２Ｏ／１５％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、８０％Ｈ２Ｏ／２０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、７５％Ｈ２Ｏ／２５％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、７０％Ｈ２Ｏ／３０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、６５％Ｈ２Ｏ／３５％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、６０％Ｈ２Ｏ／４０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、５５％Ｈ２Ｏ／４５％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、黄色油として標題化合物を得た（１１７ｍｇ、３３％）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.92 (1H, s), 2.10 (3H, d), 2.42-3.26 (6H, m), 3.37-3.56 (3H, m), 4.09 (1H, d), 4.98 (4H, s), 6.81-6.84 (1H, m), 6.87-6.91 (1H, m), 6.94-6.97 (1H, m); LC-MS [XTerra MC C18, 30x4.6mm, 2.5μm, 勾配: A NH4CO3 5mM, pH 10 (NH4OH)/B: CH3CN: 0〜50％Bで0.4分, 50％〜95％Bで3.6 分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速:1.5mL/分]: Rt =1.14 分 (100％) m/z (ES) = 319 [M+H]+。
【０３５６】
中間体１３５：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体の混合物
【化２７３】
2011521888.tif 000275
１１６ｍｇの２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］酢酸（中間体１３４，  ０．２９６ｍｍｏｌｅ）を、室温にて６ｍＬのＤＭＦに溶解した。次いで、１２４μＬのＴＥＡ（０．８８９ｍｍｏｌｅ）を、８０ｍｇの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（０．３２６ｍｍｏｌｅ）および１４４ｍｇのＢＯＰ（０．３２６ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を室温にて１９時間攪拌した。溶液をＳＣＸカートリッジ（５ｇ）に通した。次いで、カートリッジを、５０ｍＬのＤＣＭ、５０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、化合物を１００ｍＬのＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で放出した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物を、以下の溶出液：９５％ＡｃＯＥｔ／５％ＭｅＯＨ＋３％ＴＥＡでシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。溶媒を蒸発させて、黄色油として標題化合物を得た（１４３ｍｇ、８９％）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.23-1.51 (1H, m), 1.71-1.91 (3H, m), 2.04-2.56 (5H, m), 2.69-3.24 (4H, m), 3.84-3.88 (1H, m), 4.21-4.28 (4H, m), 6.85 (3H, m), 7.00 (3H, m), 7.09 (1H, t), 7.21 (1H, s); LC-MS [XTerra MC C18, 30x4.6mm, 2.5 μm, 勾配: A NH4CO3 5mM, pH 10 (NH4OH)/B: CH3CN: 0〜50％Bで0.4分, 50％〜95％Bで3.6分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速: 1.5 mL/分]: Rt = 2.01分 (100％) m/z (ES) = 545 [M+H]+.
【０３５７】
化合物９６：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体１
【化２７４】
2011521888.tif 000276
１４３ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド（中間体１３５、０．２６ｍｍｏｌｅ）を、分取キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H, 移動相 = n-Hex/IPA 80/20 v/v, 流速=1mL/分]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。上清を除去し、得られた固体を高真空下で乾燥して、黄色固体として標題化合物を得た（１８．７ｍｇ、１３％）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.40-1.52 (1H, m), 1.80-1.97 (3H, m), 2.39-2.73 (4H, m), 2.83-3.26 (5H, m), 3.89 (1H, s), 4.23-4.30 (4H, m), 6.87 (1H, d), 6.96-7.02 (3H, m), 7.08 (1H, d), 7.21 (1H, s); LC-MS [XTerra MC C18, 30x4.6mm, 2.5μm, 勾配: A NH4CO3 5mM, pH 10 (NH4OH)/B: CH3CN: 0〜50％Bで0.4分, 50％〜95％Bで3.6分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速:1.5 mL/分]: Rt = 2.05 分 (100％) m/z (ES) = 545.0 [M+H]+; キラルHPLC[Chiralpak AD-H, 移動相 = n-Hex/IPA 80/20 v/v, 流速=1mL/分]: Rt = 7.54分(>99.5％ d.e.)。
【０３５８】
化合物９７：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体２
【化２７５】
2011521888.tif 000277
１４３ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド（中間体１３５、０．２６ｍｍｏｌｅ）を、分取キラルＨＰＬＣ[Chiralpak AD-H, 移動相 = n-Hex/IPA 80/20 v/v, 流速=1mL/分]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を高真空下で乾燥して、白色固体として標題化合物を得た（５４．６ｍｇ、３８％）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.39-1.55 (1H, m), 1.75-1.93 (3H, m), 2.02-2.45 (5H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 2.92-3.12 (2H, m), 3.19 (1H, d), 3.86 (1H, s), 4.25 (4H, s), 6.85 (1H, d), 6.97-7.03 (3H, m), 7.09 (1H, d), 7.22 (s, 1 H); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus 33x4.6mm, 3μm, 勾配: A: H2O+0.1％ HCOOH, B: CH3CN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速: 2mL/分]: Rt = 1.78 分 (100％) m/z (ES) = 545.0 [M+H]+; キラルHPLC [Chiralpak AD-H, 移動相 = n-Hex/IPA 80/20 v/v, 流速=1mL/分]: Rt = 10.70 分 (>99.5％ d.e.)。
【０３５９】
化合物８９の調製の別法
中間体１１５：（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩
【化２７６】
2011521888.tif 000278
６２ｇの（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（ＷＯ０３０６６６３５Ａ１に記載のとおりに調製、４４２ｍｍｏｌｅ）を１Ｌの無水ＴＨＦ（１５ｖｏｌ）で懸濁し、混合物を７℃（内部）に冷却した。１．３３ＬのボランのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１３２７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を２０分で滴下した。混合物を５０℃（内部）にて５時間加熱した。次いで、溶液を７℃（内部）に冷却し、５００ｍＬのＭｅＯＨを加えた。溶液を２５℃にて一晩静置した。１Ｌのエーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（１６容量）を加え、混合物を５０℃（内部）にて４時間攪拌した。さらに２００ｍＬのエーテル中１Ｍ  ＨＣｌを加え、混合物を５０℃にてもう１時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、溶媒を蒸発させた。ＭｅＯＨ（２ｘ１２５０ｍｌ）を加え、蒸発させて、白色固体を得た（８９．７ｇ、１００％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.15-4.05 (13H, m), 9.2-9.9 (2H, br s), 11.84-12.04 (1H, br s)。
【０３６０】
中間体１３６：（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（３−ピリジニル）アセトニトリル−ジアステレオ異性体の混合物
【化２７７】
2011521888.tif 000279
窒素下室温にて、３０．８ｍＬの３−ピリジンカルバルデヒド（３２６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の５２．５ｍＬのジエチルエーテル（１．５容量）中溶液に、５２．５ｍＬのＴＭＳＣＮ（３９２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および５．２１ｇのヨウ化亜鉛（１６．３２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。橙色反応混合物を１０℃（内部）に冷却し、それを５分間攪拌した。次いで、７０ｇの（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、３５２ｍｍｏｌｅ）および９５ｍＬのＴＥＡ（６８５ｍｍｏｌｅ）の２８６ｍＬのメタノール（８．１容量）中溶液を反応混合物に滴下し、それを３時間還流した。溶液を室温に冷却し、７００ｍＬのＫ２ＣＯ３の水中飽和溶液および７００ｍＬのＡｃＯＥｔを加えた。相を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（７００ｍＬおよび３５０ｍＬ）で２回逆抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製物を、ＡｃＯＥｔ＋２ｖ／ｖ％ＴＥＡで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、橙色液体として標題化合物を得、＋５℃にて固化した（７１．３ｇ、９０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.30-1.58 (1H, m), 1.64-2.05 (4H, m), 2.05-2.26 (2H, m), 2.35-2.54 (2H, m), 2.56-3.02 (2H, m), 3.05-3.18 (2H, m), 4.88-4.99 (1H, m), 7.34-7.41 (1H, m), 7.89 (1H, d), 8.65 (1H, ddd), 8.77-8.83 (1H, m). TLCプレート(DCM/MeOH 9:1), Rf=0.58。
【０３６１】
中間体１３７：２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトアミド−ジアステレオ異性体の混合物
【化２７８】
2011521888.tif 000280
７１ｇの（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（３−ピリジニル）アセトニトリル（中間体１３６、２９３ｍｍｏｌｅ）を７１０ｍＬのｎ−ヘキサンで懸濁し、０℃まで冷却した。次いで、４３７ｍＬの濃硫酸（８２０４ｍｍｏｌｅ）を滴下し、得られた混合物を室温にし、２日間機械的に攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、１容量の氷を加えた。混合物を１．４Ｌのアンモニアの水中２８％溶液で徐々にアルカリ化した。水相を１．５ＬのＤＣＭで２回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、黄色固体として第１群の標題化合物を得た（３９ｇ）。水相を２ＬのＤＣＭで２回抽出した。次いで、合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、黄色固体として第２群の標題化合物を得た（１５ｇ）。最後に、水層を減圧下で約１Ｌに濃縮し、固体を濾過により除去し、母液を１．５ＬのＤＣＭで２回抽出した。次いで、合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、黄色固体として第３群の標題化合物を得た（１１．７ｇ）（全収率：８６％）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.24-1.50 (1H, m), 1.70-2.28 (6H, m), 2.53 (2H, m), 2.76 (1H, m), 2.89-3.24 (3H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 7.47 (1H, dd), 7.92-8.01 (1H, m), 8.52 (1H, m), 8.58-8.64 (1H, m); TLC Plate Rf = 0.15 (AcOEt/MeOH 9/1+ TEA 3％v/v)
【０３６２】
化合物８９：（２Ｒ）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ-［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）エタノヒドラジド−ジアステレオ異性体２
【化２７９】
2011521888.tif 000281
６０ｇの２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトアミド（中間体１３７、２３０ｍｍｏｌｅ）を２．１ＬのＤＣＭに溶解した。次いで、１０７ｍＬのＢｏｃ２Ｏ（４６１ｍｍｏｌｅ）および２．８１ｇのＤＭＡＰ（２３．０３ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を室温にて５．５時間攪拌した。溶液を１／３に濃縮し、６７．５ｇの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（２７７ｍｍｏｌｅ）を、次いで、５．６３ｇのＤＭＡＰ（４６．０６ｍｍｏｌｅ）を加えた。溶液を室温にて６４時間攪拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して、３８．７ｇの白色固体を得た（第１群）。母液を最小量に濃縮し、シリカパッド上に充填した。化合物をＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１＋３％のＴＥＡで溶出した。溶媒を除去して、５０．９ｇの固体を得た。該固体を５００ｍＬのジイソプロピルエーテルで懸濁し、５７．５ｇの１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（５１３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。懸濁液を８０℃にて一晩加熱した。混合物を室温にし、焼結ガラス製漏斗により濾過して、２０ｇのベージュ色固体を得た（第２群）。第１群および第２群を一緒に合し（５３．７ｇ、１１０ｍｍｏｌｅ）、５４０ｍＬのアセトンで懸濁し、４５分間７０℃に加熱した。次いで、混合物を室温にし、１時間攪拌した。反応混合物を、焼結ガラス製漏斗により濾過し、固体を１５０ｍＬのアセトンで洗浄し、真空中で乾燥して、白色固体として標題化合物を得た（４９ｇ、４３％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.13-1.37 (1H, m), 1.58-1.76 (3H, m), 1.90-2.20 (5H, m), 2.51-2.56 (1H, m), 2.75-3.08 (3H, m), 4.07 (1H, s), 7.03 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.40 (1H, dd), 7.88 (1H, dt), 8.54 (1H, dd), 8.64 (1H, d), 8.77 (1H, s), 10.46 (1H, s). キラルHPLC [Chiralpak AD-H, 移動相: n-ヘキサン/イソプロパノール 92/8 v/v, 流速: 1mL/分]: Rt = 20.07分 (d.e.>99％).
【０３６３】
化合物８９のＸ線構造：
ソーダガラム試料バイアル（５０ｘ１２／１３ｍｍ）中にて、スパーテル先端量の化合物２（約２ｍｇ）を水（約２ｍＬ）で懸濁した。攪拌しながら溶液を４０℃に加熱した。４０℃にて、固体がちょうど溶解するまでアセトニトリルを滴下した（約０．３５ｍＬ）。次いで、溶液を常温に冷却し、ソーダガラス試料バイアルに０．４５μｍシリンジチップフィルターを通して濾過し、任意の微粒子を取り除くために圧縮空気が一緒に吹き出した。バイアルをプラスチック製のフタで密封し、それにニードルで予め２つの穴をあけた。結晶の単離前に、溶液が徐々に蒸発することを可能にした。
Ｘ線実験をＮｏｎｉｕｓ  ＫａｐｐａＣＣＤ回折計で行った。
【０３６４】
化合物２のＯＲＴＥＰ図を図１に示す：化合物２の分子の結晶構造の図は、用いられる番号スキームを示す。非水素原子の異方的原子転位楕円は、５０％確率水準で示される。水素原子は、任意の小半径で示される。トリフルオロメチル障害の微量成分は明確に除かれる。
【０３６５】
回折実験は、相対立体化学（Ｃ８、Ｒ；Ｃ１０、Ｒ）を明確に与え、モデル化エナンチオマーは「既知の」立体中心（Ｃ８、ＷＯ０３０６６６３５Ａ１を参照）に基づき選択された。
【０３６６】
中間体１３８：（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（１，３−チアゾール−２−イル）アセトニトリル（ジアステレオマー混合物）
【化２８０】
2011521888.tif 000282
窒素下室温にて、３１５ｍｇのチアゾール−２−カルバルデヒド（２．８ｍｍｏｌｅ）の１５ｍＬのジエチルエーテル中溶液に、４１０μＬのシアン化トリメチルシリル（３ｍｍｏｌｅ）および４１ｍｇのヨウ化亜鉛（０．１３ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を５分間０℃に冷却した。次いで、５００ｍｇの（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、２．５ｍｍｏｌｅ）の１５ｍＬのＭｅＯＨ中溶液を混合物に加えた。次いで、７３０μＬのＴＥＡ（５ｍｍｏｌｅ）を反応物に加えた。反応物を室温に冷却し、２０ｍＬのＫ２ＣＯ３の飽和溶液で処理した。混合物をＡｃＯＥｔ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製して、褐色固体として標題化合物を得た（４００ｍｇ、６４．２％）（ジアステレオマー混合物）。1H-NMR (CDCl3):δ 1.40-1.60 (1H, m), 1.80-2.00 (4H, m), 2.00-2.40 (2H, m), 2.50-2.80 (2H, m), 2.90-3.20 (4H, m), 5.12-5.16 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.78 (1H, d); TLC (DCM/MeOH 10:1) Rf=0.4。
【０３６７】
中間体１３９：２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（ジアステレオマー混合物）
【化２８１】
2011521888.tif 000283
０℃にて、３８０ｍｇの（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（１，３−チアゾール−２−イル）アセトニトリル（中間体１３８、１．５３ｍｍｏｌｅ）の１０ｍＬのｎ−ヘキサン中溶液に、１０ｍＬのＨ２ＳＯ４（２００ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を０℃に冷却し、次いで、氷を加えた。酸を２８％ＮＨ３・Ｈ２Ｏで中和した。混合物を凍結乾燥した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で洗浄した。有機層を真空濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を、分取ＨＰＬＣ[試料Prep:DMSO, 移動相: A: MeCN B: H2O (0.05％NH3.H2O) カラム: Gemini 250*21.2 5u C18. 波長: 220nm  流速: 15 mL/分  注入量: 3mL. 実行時間: 20分, 平衡時間: 3分. 勾配プロファイル説明:時間:0(％A:10, ％B:90); 20(％A:40, ％B:60)]に付して精製し、褐色固体として標題化合物を得た（１１０ｍｇ、２７％）（ジアステレオマー混合物）。1H-NMR (CD3OD) δ: 1.20-1.47 (1H, m), 1.70-1.86 (3H, m), 1.95-2.30 (3H, m), 2.31-2.60 (2H, m), 2.66-2.85 (1H, m), 2.90-3.14 (3H, m), 4.60 (1H, s), 7.59-7.60 (1H, d), 7.76-7.77 (1H, d); m/z (ES): 267 [M+H]+ , 555 [2M+Na]+.
【０３６８】
化合物９８：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）アセトヒドラジド（ジアステレオマー混合物）
【化２８２】
2011521888.tif 000284
１１０ｍｇ（０．４１３ｍｍｏｌｅ）の２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（中間体１３９）および１８５ｍｇ（０．８４７ｍｍｏｌｅ）のＢｏｃ−無水物を４．１３ｍＬのＤＣＭに溶解して、黄色溶液を得た。５．０５ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌｅ）のＤＭＡＰを加え、反応混合物を室温にて２日間攪拌した。０．２当量のＤＭＡＰおよび１２１ｍｇの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（０．４９６ｍｍｏｌｅ）を加え、溶媒を一部蒸発させた。反応混合物を室温にて２５時間攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をシリカゲルカートリッジに加え、ＡｃＯＥｔ  １００％、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中２．０Ｍ  ＮＨ３  ９５／５／３％およびＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中２．０Ｍ  ＮＨ３で溶出した。粗製物として４２ｍｇの標題化合物を得、ＭＤＡＰ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ自動精製システム（商標）[カラム: Gemini C18, 50 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: A: NH4HCO3溶液 10 mM, pH 10/B: CH3CN; 勾配: 35％B 0.5分間, 35％〜95％Bで4.5分, 95％B 1.5分間; 流速: 2ml/分; UV範囲: 210-350nm; イオン化: ES+; 質量範囲: 100-900 amu]に付して精製した。標題化合物（ジアステレオマー混合物として）（４ｍｇ、２％）を得るための分取クロマトグラフィー条件カラム：Gemini C18 AXIA, 50 x 21 mm, 5μm; 移動相: A: NH4HCO3溶液 10 mM, pH10; B: CH3CN; 勾配: 30％〜35％(B)で1分, 35％〜65％(B)で7分, 65％〜100％(B)で1分, 100％(B) 1.5分間; 流速: 17 ml/分; UV範囲: 210-350 nm; イオン化: ES+; 質量範囲: 100-900 amu)。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)ＴＭ: 1.4-3.15 (m, 13 H), 4.71 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.29, (s, 1H), 7.36 (s, 1 H), 7.42 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 9.57 (br s, 1H); UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 3％〜6％Bで0.1分, 6％〜70％B で0.5分, 70％〜99％Bで0.5分, 99％〜3％Bで0.35分, 流速: 1ml/分]: Rt = 0.64分, m/z (ES): 494.10 [M+H]+。
【０３６９】
中間体１４０：（±）−１，４−ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペラジンカルボン酸
【化２８３】
2011521888.tif 000285
１Ｌ丸底フラスコ中にて、１５．７６ｇのＮａＯＨ（３９４ｍｍｏｌｅ）を３９０ｍＬの水中に注ぎ、次いで、２０ｇの２−ピペラジンカルボン酸（９８ｍｍｏｌｅ）を少しずつ加えて、無色溶液を得た。＋５℃以下に温度を保ちながら、この添加を行った。５０ｍＬの１．４−ジオキサンで希釈したＢｏｃ２Ｏ（２１５ｍｍｏｌｅ）の溶液を滴下し、溶液を攪拌した。その日後、反応を終了した。混合物を＋５℃に冷却し、次いで、ｐＨ＝３になるまで３Ｎ  ＨＣｌを加えた。次いで、懸濁液を３００ｍＬのＡｃＯＥｔで抽出し、次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、白色固体として２２．７ｇの所望の生成物を得た。水相をｐＨ＝３になるまで３Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次いで、２ｘ１００ｍＬのＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させて、第２群の７．９ｇの所望の生成物を得た。２つの群を一緒に合し、標題化合物を得た（３０．６ｇ、９４％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.33 (18H, m), 2.70-4.50 (8H, m), 12.9 (1H, s); m/z (ES) 330 [M+H]+。
【０３７０】
中間体１４１：（±）−１，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）  ２−メチル  １，２，４−ピペラジン  トリカルボン酸塩
【化２８４】
2011521888.tif 000286
５００ｍＬ丸底フラスコ中にて、２２．６ｇの中間体１４０（６８．４ｍｍｏｌｅ）を１６０ｍＬのＤＣＭおよび４０ｍＬのメタノールに溶解して、無色溶液を得た。＋２℃以下に内部温度を保ちながら５８ｍＬのトリメチルシリルジアゾメタン（１１６ｍｍｏｌｅ）を滴下した。溶液を室温にし、室温にて２時間攪拌した。混合物を慎重に減圧下で蒸発させ（Ｔ浴＝３５℃）、固体残渣を１００ｍＬのペンタンでトリチュレートし、濾過し、真空中で乾燥して、白色固体として２１ｇの所望の生成物を得た。母液を真空濃縮して、２．５ｇの標題化合物を得た。UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7 μm, 移動相: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.06％ HCOOH. 勾配: t=0 分: 97％A, 3％B, t= 0.1分 94％A, 6％B t=0.6分 30％A, 70％B t=1.10分 1％A, 99％B t=1.45分 97％A, 3％B t=1.50分 97％A ,3％B 流速: 1ml/分, UV波長範囲210-350nm]: Rt = 0.80 分, m/z (ES): 344 [M+H]+, 367 [M+Na]+。
【０３７１】
中間体１４２：（±）−１，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）  ２−メチル  ２−メチル−１，２，４−ピペラジン  トリスルホン酸塩
【化２８５】
2011521888.tif 000287
５００ｍｌ丸底フラスコ中にて、１２ｇの中間体１４１（３４．８ｍｍｏｌｅ）を２４０ｍＬのＴＨＦに溶解して、無色溶液を得た。混合物を−７８℃に保ちながら、３８．３ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（３８．３ｍｍｏｌｅ）を溶液に滴下した。反応物を該温度にて１時間攪拌した。２．４０ｍＬのヨードメタン（３８．３ｍｍｏｌｅ）を０−７８℃にて滴下し、反応物を該温度にて１時間攪拌した。混合物を−２０℃に加温し、それを該温度にて２時間反応させた。反応がほぼ終了して、−７８℃に冷却し、１２ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（１２ｍｍｏｌｅ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）および１．２ｍＬのヨードメタン（１９ｍｍｏｌｅ）を該温度で続けて加えた。次いで、混合物を−２０℃に加温し、１．５時間後、ＴＬＣ対照は反応が終了したことを示した。０℃にて、混合物を１５０ｍＬの塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。次いで、混合物を室温にした。２相を分離し、水相を２ｘ２００ｍＬのＡｃＯＥｔで抽出した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗油として１２．２ｇの所望の生成物を得た。UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 移動相: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.06％ HCOOH; 勾配: t=0 分: 97％A, 3％ B t= 0.1分 94％A, 6％B t=0.6分 30％A, 70％B t=1.10分 1％A, 99％B t=1.45 分 97％A, 3％B t=1.50分 97％A ,3％B 流速: 1mL/分, UV波長範囲 210-350nm] Rt = 0.80分 , m/z (ES): 359 [M+H]+。
【０３７２】
中間体１４３：（±）−ビス（１，１−ジメチルエチル）  ２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１，４−ピペラジン  ジカルボン酸塩
【化２８６】
2011521888.tif 000288
５００ｍＬ丸底フラスコ中にて、１０．２ｇの（±）−１，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）  ２−メチル  ２−メチル−１，２，４−ピペラジン  トリスルホン酸塩（中間体１４２、２８．５ｍｍｏｌｅ）を２５０ｍＬのＴＨＦに溶解して、無色溶液を得た。−５および０℃の間の内部温度を保ちながら、２８．５ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４（２８．５ｍｍｏｌｅ）を該溶液に滴下した。反応物を０℃にて１．５時間攪拌した。さらに７ｍＬのＬｉＡｌＨ４を加え、混合物を０℃にて４５分間攪拌した。次いで、さらに６ｍＬのＬｉＡｌＨ４を加え、混合物を０℃にて４５分間攪拌した。＋３℃以下に温度を保ちながら、反応物を７０ｍＬの硫酸ナトリウムの飽和水性溶液を慎重に加えることによってクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、次いで、２相を分離し、水層を２ｘ１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、９ｇの粗油を得た。粗生成物を、シリカゲル（２５０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８／２〜７／３で溶出した。回収したフラクションを真空中で蒸発させて、５．８ｇの標題化合物を得た（５．８ｇ、６２％）。UPLC-MS[Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 移動相: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.06％ HCOOH; 勾配: t=0 分: 97％A, 3％ B  t= 0.1分 94％A, 6％B t=0.6分 30％A, 70％B t=1.10分 1％A, 99％B t=1.45 分 97％A, 3％B t=1.50分 97％A ,3％B  流速: 1ml/分, UV range 波長 210-350nm]:Rt = 0.74 分  m/z (ES): 331 [M+H]+.
【０３７３】
中間体１４４：  （±）−ビス（１，１−ジメチルエチル）  ２−ホルミル−２−メチル−１，４−ピペラジン  ジカルボン酸塩
【化２８７】
2011521888.tif 000289
２０００ｍＬ丸底フラスコ中にて、５．８ｇの（±）−ビス（１，１−ジメチルエチル）  ２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１，４−ピペラジン  ジカルボン酸塩（中間体１４３、１７．５５ｍｍｏｌｅ）を７００ｍＬのＤＣＭで溶解して、無色溶液を得た。２．９５ｇのＮａＨＣＯ３（３５．１ｍｍｏｌｅ）および８．９３ｇのデス−マーチン  ペルヨージナン（２１．０６ｍｍｏｌｅ）を加え、混合物を室温にて３時間攪拌した。反応物を２５０ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３の５％溶液を加えてクエンチした。２相を分離し、有機層を２ｘ２００ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体として標題化合物を得た（５．１ｇ、８８％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.30 (3H, s), 1.44 (18H, m), 3.0-3.95 (6H,m), 9.5 (1H,s)。TLC (CH/AcOEt 7:3) Rf=0.31.
【０３７４】
中間体１４５：（±）−ビス（１，１−ジメチルエチル）  ２−［（１Ｅ）−３−（エチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−２−メチル−１，４−ピペラジン  ジカルボン酸塩
【化２８８】
2011521888.tif 000290
１００ｍＬ丸底フラスコ中にて、５．１ｇの（±）−ビス（１，１−ジメチルエチル）  ２−ホルミル−２−メチル−１，４−ピペラジン  ジカルボン酸塩（中間体１４４、１５．５３ｍｍｏｌｅ）で８０ｍＬのトルエンに溶解して、無色溶液を得た。８．１２ｇの（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）酢酸エチル（２３．２９ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応物を８０℃の内部温度にて２４時間加熱した。さらに６．６ｇの（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）酢酸エチルを加え、混合物を８０℃の内部温度にて７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、５０ｍＬの水を滴下した。２相を分離し、次いで、水相を２ｘ１００ｍＬのＡｃＯＥｔで抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、２０．５ｇの粗生成物を得た。該残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５００ｇのシリカ）に付して精製し、ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８／２〜７／３で溶出した。回収したフラクションを真空中で濃縮して、標題化合物を得た（４．７ｇ、７６％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.25 (3H, t), 1.44 (18H, m), 1.50 (3H,s), 3.30-3.90 (6H,m), 4.20 (2H,q), 5.8  (1H,d), 7.0 (1H,d); m/z (ES): 399 [M+H]+。
【０３７５】
中間体１４６：（±）−ビス（１，１−ジメチルエチル）  ２−［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］−２−メチル−１，４−ピペラジン  ジカルボン酸塩
【化２８９】
2011521888.tif 000291
５００ｍＬナシ型フラスコ中にて、３．０ｇの（±）−ビス（１，１−ジメチルエチル）  ２−［（１Ｅ）−３−（エチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−２−メチル−１，４−ピペラジン  ジカルボン酸塩（中間体１４５、７．５３ｍｍｏｌｅ）を１１０ｍＬのエタノールに溶解して、無色溶液を得た。０．５ｇのＰｄ／Ｃ（４．７０ｍｍｏｌｅ）を加え、大気圧で水素化を行った。その日後、反応を終了した。混合物を、セライトパッドで濾過し、ケークをエタノール（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮して、無色油として２．９３ｇの標題化合物を得た。別群の同一化合物を同一製法にしたがって調製した（１．４ｇの標題化合物から出発して１．４ｇ得た）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.25 (3H, t), 1.35 (3H,s), 1.44 (18H, m), 1.90-3.90 (10H, m), 4.25 (2H,q). Rt = 0.88 分  m/z (ES): 401 [M+H]+. 
【０３７６】
中間体１４７：（±）−３−（２−メチル−２−ピペラジニル）プロパン酸エチル  ビス−トリフルオロ酢酸塩
【化２９０】
2011521888.tif 000292
２５０ｍＬナシ型フラスコ中にて、１．４ｇの（±）−ビス（１，１−ジメチルエチル）  ２−［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］−２−メチル−１，４−ピペラジン  ジカルボン酸塩（中間体１４６、３．５０ｍｍｏｌｅ）を５０ｍＬのＤＣＭに溶解して、黄色溶液を得た。氷浴で＋２℃以下に内部温度を保ちながら１１．８５ｍＬのＴＦＡ（１５４ｍｍｏｌｅ）を滴下した。加え終わると、該浴を取り除き、混合物を室温にて４時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、標題化合物（３．６ｇ）および過剰量のトリフルオロ酢酸を含有する粗製物を得た。UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 移動相s: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.06％ HCOOH. 勾配:t=0 分: 97％A, 3％ B t= 0.1分 94％A, 6％B t=0.6分 30％A, 70％B t=1.10分 1％A, 99％B t=1.45 分 97％A, 3％B t=1.50分 97％A ,3％B 流速: 1ml/分, UV波長範囲 210-350nm]: Rt = 0.21 分; m/z (ES): 201 [M+H]+。
【０３７７】
中間体１４８：８ａ−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン−エナンチオマー１
【化２９１】
2011521888.tif 000293
５００ｍＬナシ型フラスコ中にて、７０１ｍｇの（±）−３−（２−メチル−２−ピペラジニル）プロパン酸エチル  ビス−トリフルオロ酢酸塩（粗中間体１４７、３．５ｍｍｏｌｅ）を９０ｍＬのエタノールに溶解して、黄色溶液を得た。混合物を１．５時間還流温度に加熱した。混合物を真空中で蒸発させて、１．２ｇの粗製物（少量のＴＦＡを未だに含有する）を得た。該粗製物を、２０ｍＬのメタノールで希釈し、所望の生成物をＳＣＸクロマトグラフィーに付して単離した。生成物を、１３０ｍＬのメタノール中２Ｍアンモニアで溶出して回収し、塩基性メタノール溶液を真空中で蒸発させて、黄色油として５２０ｍｇの標題化合物を得た。他の２つの群の同一化合物を、同一製法にしたがって調製した。次いで、全ての群を合して、１．５ｇのラセミ混合物を得、キラル分取ＨＰＬＣ[カラム: Chiralpack AS-H (25*2.0cm), 5u, 移動相: n-ヘキサン/エタノール 70/30 v/v, 流速 14ml/分, UV=225nm,エタノール/n-ヘキサン中50mg/uinj, at 225nmのUV: エナンチオマー1: Rt = 7.78 分, エナンチオマー 2: Rt = 11.07 分]により分離して、標題化合物を得た（エナンチオマー１）（７００ｍｇ）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.35 (3H, s), 1.7-1.8 (1H,m), 1.9-1.95 (1H, m), 2.3-2.6 (4H, m), 2.8-3.05 (3H,m), 3.9-3.95 (1H,m).
【０３７８】
中間体１４９：８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩の純粋エナンチオマー
【化２９２】
2011521888.tif 000294
５．２５３ｍＬ（５．２５ｍｍｏｌｅ）のＢＨ３．ＴＨＦ複合体を、氷浴を用いて０℃に冷却した２７０ｍｇ（１．７５１ｍｍｏｌｅ）の８ａ−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（中間体１４８、１．７５ｍｍｏｌｅ）の９ｍＬのＴＨＦ中溶液に滴下した。反応混合物を５０℃にて２４時間攪拌し、１当量のボランを加えた。反応混合物を５０℃にてさらに３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、５ｍＬのＭｅＯＨおよびＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｎ）を加えた（注意）。反応混合物を４時間還流した。懸濁液を室温に冷却し、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗製物をＭｅＯＨで懸濁し、溶液をＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｎ）で処理した。得られた溶液を減圧下で濃縮して（これらの操作を３回行った）、白色固体として標題化合物を得た（３２０ｍｇ、８６％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (s, 3H), 1.70-2.25 (m, 4H), 3.10-3.80 (m, 8 H), 10.0 (br s, 2H), 12.0 (br s, 1H); UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 3％〜6％Bで0.1分, 6％B〜70％Bで0.5分, 70％B〜99％Bで0.5分, 99％B〜3％Bで0.35分, 流速: 1ml/分]: Rt = 0.16 分, m/z (ES): 141.06 [M+H]+ および Rt = 0.45 分, m/z (ES): 141.06 [M+H]+. 
【０３７９】
中間体１５０：（８ａ−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）（３−メチルフェニル）酢酸  塩酸塩−ジアステレオマー混合物
【化２９３】
2011521888.tif 000295
１５０ｍｇの８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（二塩酸塩）（中間体１４９、０．７０４ｍｍｏｌｅ）、９６ｍｇの（３−メチルフェニル）ボロン酸（０．７０４ｍｍｏｌｅ）、６４．８ｍｇのグリオキシル酸（０．７０４ｍｍｏｌｅ）および１９５ｍｇのＫ２ＣＯ３（１．４０７ｍｍｏｌｅ）を、２．５ｍＬのアセトニトリルで懸濁して、白色懸濁液を得た。反応混合物を１２０℃にて２０分間加熱した（マイクロ波条件下で３サイクル）。揮発物を除去し、粗製物を２ｍＬの水中１．０Ｍ  ＨＣｌで可溶化した。溶液をＨＬＢ  Ｏａｓｉｓ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎカートリッジ（カラムサイズ６ｇ）に通し、化合物を水およびメタノール（１００％水〜１００％メタノールで開始する直線的勾配）で溶出して、褐色ゴムとして標題化合物を得た（ジアステレオマー混合物）（５５ｍｇ、２４％）。UPLC-MS[Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 3％〜6％Bで0.1分, 6％〜70％Bで0.5分, 70％〜99％Bで0.5分, 99％〜3％Bで0.35分, 流速:1ml/分]: Rt = 0.47 分, m/z (ES): 289.15 [M+H]+。
【０３８０】
化合物９９：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（８ａ−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（３−メチルフェニル）アセトヒドラジド−ジアステレオマー混合物
【化２９４】
2011521888.tif 000296
５０ｍｇの（８ａ−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）（３−メチルフェニル）酢酸  塩酸塩（中間体１５０、０．１５４ｍｍｏｌｅ）、３７．６ｍｇの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（０．１５４ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）、および０．０２０ｍＬのＮＭＭ（０．１８５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を３ｍＬのＤＭＦに溶解して、橙色溶液を得た。８２ｍｇのＢＯＰ（０．１８５ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加え、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。ＮａＯＨ（水中１．０Ｍ）を加え、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を、ＮａＨＣＯ３の飽和水性溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を、メタノールおよびメタノール中０．５Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸカートリッジ（カラムサイズ２ｇ）で濾過により精製した。アンモニア性フラクションを回収し、溶媒を蒸発させた。粗製物として８０ｍｇの標題化合物を得た。粗製物を、１００％ＤＣＭおよびＤＣＭ／２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（カラムサイズ５ｇ）に付して精製して、ジアステレオマー混合物として標題化合物を得た（４０ｍｇ、５０％）。1H-NMR: (500MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.59 (1H, br s), 1.40 (3H, s), 1.60-1.81 (1H, br s), 1.77-2.16 (3H, br s), 2.29-2.44 (1H, br s), 2.31 (3H, s), 2.62 (2H, m), 2.96-3.20 (1H, br s), 4.03-4.09 (1H, 2s), 6.97 (2H, s), 7.17 (1H, s), 7.29 (3H, m), 8.73 (1H, s), 10.39 (1H, s), 10.64 (1H, br s); UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 3％〜6％Bで0.1分, 6％〜70％Bで0.5分, 70％〜99％Bで0.5分, 99％〜3％Bで0.35分, 流速: 1ml/分]: Rt = 0.72 分, m/z (ES): 515.19 [M+H]+。
【０３８１】
中間体１５１：（２−エチルフェニル）［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］酢酸  塩酸塩
【化２９５】
2011521888.tif 000297
１８８ｍｇの（２−エチルフェニル）ボロン酸（１．２５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、２５０ｍｇの（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、１．２５ｍｍｏｌｅ）、１１６ｍｇのグリオキシル酸一水和物（１．２５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および３４７ｍｇのＫ２ＣＯ３（２．５１ｍｍｏｌｅ）の６ｍＬのＣＨ３ＣＮ中混合物を、マイクロ波照射下１２０℃にて２０分間加熱した。次いで、溶媒を除去し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌで処理し、ＨＬＢカラム上に充填し、１００％Ｈ２Ｏ〜１００％ＭｅＯＨの勾配で溶出した。溶媒を減圧下で除去し、２種のジアステレオ異性体の混合物として標題化合物を得た（２６０ｍｇ、５７％）。UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 1％〜6％Bで0.2分., 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速: 1ml/分]: Rt = 0.44分. (91％) m/z (ES): 289.1 [M+H]+。
【０３８２】
化合物１００：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−エチルフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオマー混合物
【化２９６】
2011521888.tif 000298
２６０ｍｇの（２−エチルフェニル）［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］酢酸  塩酸塩（中間体１５１、０．８０ｍｍｏｌｅ）、２６０μＬのＮＭＭ（２．４０ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、４２５ｍｇのＢＯＰ（０．９６ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）および２１５ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（０．８８ｍｍｏｌｅ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）の５ｍＬのＤＭＦ中溶液を室温にて一晩攪拌した。次いで、それをＡｃＯＥｔで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３の飽和水性溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８０：２０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、２種のジアステレオ異性体の混合物として標題化合物を得た（３３４ｍｇ、７５％）。1H-NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.25 (3H, t), 1.26-1.40 (1H, m), 1.50-1.95 (4H, m), 2.2-2.5 (4H, m), 2.5-3.00 (4H, m), 3.05-3.30 (2H, m), 4.45 (1H, s), 6.30 (1H, s), 7.05 (2H, s), 7.25-7.38 (4H, m), 7.60 (1H, m), 8.60 (1H, bs); UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 1％〜6％Bで0.2分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速: 1 ml/分]: Rt = 0.65-0.67分. (99％)
【０３８３】
化合物１０１：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−エチルフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体１
【化２９７】
2011521888.tif 000299
３２８ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−エチルフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオマー混合物（化合物１００）を、キラルクロマトグラフィー[Chiralcel AD-H, 25x0.46cm, 流速: 1.0ml/分, UV 検出: CD 240 nm, 移動相: n-ヘキサン/2-プロパノール 87/13％v/v]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（ジアステレオ異性体１）（１４０ｍｇ、８５％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.25 (3H, t), 1.50 (1H, m), 1.75-2.00 (3H, m), 2.05-2.45 (5H, m), 2.7-3.05 (4H, m), 3.10 (1H, m), 3.3 (1H, d), 4.45 (1H, s), 6.30 (1H, s), 7.05 (2H, s), 7.25-7.38 (4H, m), 7.60 (1H, m), 8.60 (1H, bs); UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％HCOOH/B: MeCN+0.075％HCOOH: 1％〜6％Bで0.2分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速: 1 ml/分]: Rt = 0.73 分. (94％)。
【０３８４】
化合物１０２：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−エチルフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体２
【化２９８】
2011521888.tif 000300
３２８ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−エチルフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ-［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオマー混合物（化合物１００）を、キラルクロマトグラフィー［Chiralcel AD-H, 25x0.46cm, 流速: 1.0ml/分, UV検出: CD 240 nm, 移動相: n-ヘキサン/2-プロパノール 87/13％v/v]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（ジアステレオ異性体２）（１２０ｍｇ、７３％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.25 (3H, t), 1.26-1.40 (1H, m), 1.70-1.95 (4H, m), 2.03-2.30 (2H, m), 2.35-2.50 (1H, m), 2.52-2.82 (2H, m), 2.82-3.00 (2H, m), 3.04-3.24 (3H, m), 4.45 (1H, s), 6.30 (1H, s), 7.05 (2H, s), 7.25-7.38 (4H, m), 7.60 (1H, m), 8.60 (1H, bs); UPLC-MS [Acquity（商標） UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7 μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 1％〜6％Bで0.2分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速: 1ml/分]: Rt = 0.71分 (96％)。
【０３８５】
中間体１５２：［２−（エチルオキシ）フェニル］［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］酢酸  塩酸塩−２種のジアステレオ異性体の混合物
【化２９９】
2011521888.tif 000301
２０８ｍｇの［２−（エチルオキシ）フェニル］ボロン酸（１．２５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、２５０ｍｇの（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、１．２５ｍｍｏｌｅ）、１１６ｍｇのグリオキシル酸一水和物（１．２５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および３４７ｍｇのＫ２ＣＯ３（２．５１ｍｍｏｌｅ）の６ｍＬのＣＨ３ＣＮ中混合物を、マイクロ波照射下１２０℃にて２０分間加熱した。次いで、溶媒を除去し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌで処理して、ＨＬＢカートリッジに充填し、１００％Ｈ２Ｏ〜１００％ＭｅＯＨの勾配で溶出した。溶媒を減圧下で除去し、２種のジアステレオ異性体の混合物として標題化合物を得た（１５０ｍｇ、２９％）。UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 1％〜6％Bで0.2分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速: 1ml/分]: Rt = 0.40 分 (83％) m/z (ES+): 305 [M+H]+。
【０３８６】
化合物１０３：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−（エチルオキシ）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体の混合物
【化３００】
2011521888.tif 000302
１５０ｍｇの［２−（エチルオキシ）フェニル］［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］酢酸  塩酸塩（中間体１５２、０．４４ｍｍｏｌｅ）、１４５μＬのＮＭＭ（１．３２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、２３４ｍｇのＢＯＰ（０．５２ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）および１１８ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（０．４８ｍｍｏｌｅ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）の５ｍＬのＤＭＦ中溶液を、室温にて一晩攪拌した。次いで、それをＡｃＯＥｔで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３の飽和水性溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗製物を、１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８０：２０の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。溶媒を除去した後、生成物は十分に純粋ではなく、ＡｃＯＥｔ  １００％〜ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８０：２０の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付してさらに精製した。溶媒を減圧下で除去し、２種のジアステレオ異性体の混合物として標題化合物を得た（１２０ｍｇ、５１．４％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.35 (3H, t), 1.5-3.25 (14H, m), 4.1 (2H, q), 4.2 (1H, s), 6.4 (1H, d), 6.86-7.05 (2H, m), 7.18 (2H, s), 7.25-7.40 (2H, m), 8.80 (1H, bs)。
【０３８７】
中間体１５３：（±）−ブロモ（２−クロロ−３−ピリジニル）酢酸
【化３０１】
2011521888.tif 000303
０℃にて、３ｇの氷、４７６ｍｇの水酸化カリウム（８．４８ｍｍｏｌｅ  Ｆｌｕｋａ）、および３ｍＬの１，４−ｄジオキサン（Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物に、３００ｍｇの２−クロロ−３−ピリジンカルバルデヒド（２．１１９ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および５８９ｍｇのトリブロモエタン（２．３３１ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の３ｍＬの１，４−ジオキサン中混合物を加えた。０℃にて１時間後、３ｍＬの水を加え、室温にてさらに３時間攪拌し続けた。水性溶液を、ＡｃＯＥｔ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水性溶液で処理しＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で再度洗浄した。水を真空下で蒸発させ、標題化合物をさらに精製することなく用いた（８００ｍｇ）。UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 1％〜6％Bで0.2分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速: 1ml/分]: Rt = 0.50分. (61％) m/z (ES): 250 [M]+, 252 [M+2]+。
【０３８８】
中間体１５４：（±）−ブロモ（２−クロロ−３−ピリジニル）酢酸メチル
【化３０２】
2011521888.tif 000304
８００ｍｇのブロモ（２−クロロ−３−ピリジニル）酢酸（中間体１５３、８．４８ｍｍｏｌｅ）の１０ｍＬのメタノール中溶液に、室温にて１ｍＬの硫酸（１８．７６ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加え、混合物を８５℃にて３時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で処理し、塩基性ｐＨにし、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（３３０ｍｇ、４２％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 3.83-3.84 (d, 3 H), 5.81-5.83 (d, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 8.05-8.20 (dd, 1H), 8.38-8.43 (m, 1H)。
【０３８９】
中間体１５５：（２−クロロ−３−ピリジニル）［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］酢酸メチル−ジアステレオ異性体の混合物
【化３０３】
2011521888.tif 000305
３２０ｍｇの（±）−ブロモ（２−クロロ−３−ピリジニル）酢酸メチル（中間体１５４、１．２１０ｍｍｏｌｅ）および３５６ｍｇの重炭酸ナトリウム（４．２３ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）の１０ｍＬのメタノール中混合物に、２４１ｍｇの（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１．２１０ｍｍｏｌｅ）を加え、反応物を８０℃にて３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１〜９／１の勾配でＳｉ  ＳＰＥカートリッジのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標題化合物を得た（１７０ｍｇ、４５．４％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.31-1.48 (m, 1H), 1.65-1.91 (m, 3H), 2.06-2.20 (m, 3H), 2.26-2.41 (m, 1H), 2.45-2.59 (m, 1H), 2.67-2.86 (m, 1H), 2.88-3.00 (m, 1H), 3.01-3.13 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.67-4.69 (d, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 8.02-8.04 (m, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H); UPLC-MS [Acquity（商標） UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 1％〜6％Bで0.2分., 6％ 〜60％Bで1.05分, 60％ to 100％B で0.5分., 100％B 0.2分間, 流速: 1 ml/分]: Rt = 0.41 分. (88％) m/z (ES): 310 [M+H]+。
【０３９０】
中間体１５６：（２−クロロ−３−ピリジニル）［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］酢酸アンモニウム塩−ジアステレオ異性体の混合物
【化３０４】
2011521888.tif 000306
５ｍＬのエタノールで溶解した１７０ｍｇの（２−クロロ−３−ピリジニル）［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］酢酸メチル（中間体１５５、０．５４９ｍｍｏｌｅ）に、４６．２ｍｇの水酸化カリウム（０．８２３ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加え、反応物を室温にて一晩攪拌した。次いで、追加の３当量の水酸化ナトリウムを３時間かけて加え、混合物を４０℃にて攪拌した。次いで、メタノール溶液をＭｅＯＨ  １００〜ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３  ８／２の勾配でＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジにより溶出して、標題化合物を得た（１６０ｍｇ、９３％）。UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 1％〜6％Bで0.2分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速: 1ml/分]: Rt = 0.42分. (88％) m/z (ES): 310 [M+H]+。
【０３９１】
化合物１０４：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオマー混合物
【化３０５】
2011521888.tif 000307
１６０ｍｇの（２−クロロ−３−ピリジニル）［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］酢酸（中間体１５６、０．５４１ｍｍｏｌｅ）、２６７ｍｇのＨＡＴＵ（０．７０３ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）および１９６μＬのＴＥＡ（１．４０７ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液に、１５８ｍｇの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（０．６４９ｍｍｏｌｅ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を加えた。混合物を室温にて３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、混合物を５ｍＬの水および１０ｍＬのＤＣＭの間に分配した。水相を１０ｍＬのＤＣＭで１回以上抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１〜９／１の勾配でＳｉ  ＳＰＥカートリッジに付して精製し、標題化合物を得た（６７ｍｇ、２３．７３％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.05-3.19 (m, 13H), 4.36-4.88 (m, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 8,.12 (bs, 1H), 8.39 (bs, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.63 (s, 1H); UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％ HCOOH/B: MeCN+0.075％ HCOOH: 1％〜6％Bで0.2分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速: 1 ml/分]: Rt = 0.63 分. (96％) m/z (ES): 522 [M+H]+。
【０３９２】
中間体１５７：４−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒド
【化３０６】
2011521888.tif 000308
１０ｇの５−ブロモ−３−フルオロトルエン（０．０５ｍｏｌｅ）の５００ｍＬのＴＨＦ中溶液を、−７８℃に冷却した。次いで、−７５℃および−７８℃の間の内部温度を保ちながら３２ｍＬのｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（２．５Ｍ、０．０８ｍｏｌｅ）を混合物に加えた。得られた混合物を−７８度にて５０分間攪拌した。４３ｍＬの乾ＤＭＦ（０．５３ｍｏｌｅ）を１時間かけて混合物に加えた。混合物を室温（約１８℃）に加温し、一晩攪拌した。反応物を２０ｍＬのＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチした。混合物を水（５ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を５０ｍＬのＮａＨＣＯ３の飽和水性溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ＝５０／１）に付して精製し、淡黄色液体として標題化合物を得た（３．００ｇ、４１．０９％）。
【０３９３】
中間体１５８，第１の調製：（４−フルオロ−２−メチルフェニル）［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトニトリル−ジアステレオマー混合物
【化３０７】
2011521888.tif 000309
窒素下室温にて、５０ｍｇの４−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒド（中間体１５７、０．３６ｍｍｏｌｅ）の２ｍＬのジエチルエーテル中溶液に、５９μＬのシアン化トリメチルシリル（０．４３ｍｍｏｌｅ）および５．８ｍｇのヨウ化亜鉛（０．０２ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、それを０℃にて５分間攪拌した。次いで、７２ｍｇの（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（２ＨＣｌ塩、中間体１１５、０．３６ｍｍｏｌｅ）の２ｍＬのＭｅＯＨ中溶液を反応混合物に滴下した。次いで、１０５μＬのＴＥＡ（０．７２ｍｍｏｌｅ）を反応物に滴下した。混合物を一晩還流した。溶液を室温に冷却し、混合物を分取ＴＬＣに付して精製し、褐色油として標題化合物を得た（６０ｍｇ、５０．５５％）。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.50 (1H, m), 1.55-2.82 (3H, m), 2.15-2.30 (3H, s), 2.30 (3H, m), 2.30-2.51 (2H, m), 2.71-3.06 (4H, m), 4.72-4.80 (1H, d), 6.83-6.88 (2H, m), 7.43-7.46 (1H, m); TLC (PE/AcOEt 10:1): Rf=0.2.
【０３９４】
中間体１５８，第２の調製：（４−フルオロ−２−メチルフェニル）［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトニトリル−ジアステレオマー混合物
【化３０８】
2011521888.tif 000310
窒素下室温にて、３４７ｍｇの４−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒド（中間体１５７、２．５ｍｍｏｌｅ）の１４ｍＬのジエチルエーテル中溶液に、４１０μＬのシアン化トリメチルシリル（３ｍｍｏｌｅ）および４１ｍｇのヨウ化亜鉛（０．１３ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、それを０℃にて５分間攪拌した。次いで、５００ｍｇの（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、２．５ｍｍｏｌｅ）の１４ｍＬのＭｅＯＨ中溶液を反応混合物に滴下した。次いで、７３０μＬのＴＥＡ（５ｍｍｏｌｅ）を反応物に滴下した。混合物を一晩還流し、反応物を室温に冷却した。２０ｍＬのＫ２ＣＯ３の飽和水性溶液を、次いで、２０ｍＬのＡｃＯＥｔを加えた。混合物を５０ｍＬのＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機層を、２０ｍＬのＮａＨＣＯ３の飽和水性溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗化合物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ＝３／１）に付して精製し、褐色油として標題化合物を得た（４５０ｍｇ、６６％）。1H-NMR (CDCl3):δ: 1.10-1.50 (4H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (3H, m), 2.30 (3H, s), 2.35-2.52 (2H, m), 2.72-2.79 (1H, m), 2.85-3.06 (2H, m), 4.72-4.80 (1H, d), 6.83-6.88 (2H, m), 7.43-7.46 (1H, m); TLC (PE/AcOEt 10:1): Rf=0.15. 
【０３９５】
中間体１５９：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミド  −  ジアステレオマー混合物
【化３０９】
2011521888.tif 000311
０℃にて、４８０ｍｇの（４−フルオロ−２−メチルフェニル）［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトニトリル（中間体１５８、１．７６ｍｍｏｌｅ）の１０ｍＬのｎ−ヘキサン中溶液に、１０ｍＬの９８％Ｈ２ＳＯ４  （０．２ｍｏｌｅ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を０℃に冷却し、氷を加えた。次いで、酸を２８％ＮＨ３．Ｈ２Ｏで中和した。混合物を２０ｍＬのＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、褐色固体として標題化合物を得た（３５０ｍｇ、６８％）。1H-NMR (CDCl3):δ 1.05-1.40 (2H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 1.90-2.30 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.40-2.70 (2H, m), 2.80-3.18 (3H, m), 4.14 (1H, s), 5.44 (1H, s), 6.71-6.89 (3H, m), 7.27-7.35 (1H, m); m/z (ES): 292[M+H]+. 
【０３９６】
中間体１６０：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオマー混合物
【化３１０】
2011521888.tif 000312
３５１ｍｇの２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミド（中間体１５９、１．２０５ｍｍｏｌｅ）を１２ｍＬのＤＣＭで溶解した。次いで、０．５７３ｍＬのＢＯＣ２Ｏ（２．４７０ｍｍｏｌｅ）を、次いで、１５ｍｇのＤＭＡＰ（０．１２０ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を室温にて４時間攪拌した。次いで、２９ｍｇのＤＭＡＰ（０．２４１ｍｍｏｌｅ）を、次いで、３５３ｍｇの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（１．４４６ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を１／３に蒸発させ、５１時間攪拌した。混合物を蒸発乾固し、次いで、粗製物を、以下の勾配：Ａ：ＡｃＯＥｔ＋３％ＴＥＡ／Ｂ：ＭｅＯＨ＋３％ＴＥＡ：０％Ｂ  １分間、０％〜２．５％Ｂで２３分、２．５％Ｂ  ６分間で４０ｇシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＰＡＮＩＯＮ）に付して精製した。回収した全てのフラクションは、不純物としてＤＭＡＰを含有していた。化合物を数滴の濃ＨＣｌを含有するＨ２ＯおよびＭｅＯＨに溶解し、ＨＬＢカートリッジ（６ｇ）に通した。次いで、カートリッジをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、８５％Ｈ２Ｏ／１５％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、８０％Ｈ２Ｏ／２０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、７５％Ｈ２Ｏ／２５％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、標的化合物を６０ｍＬのＭｅＯＨを放出した。次いで、塩酸塩をＳＣＸ（３ｇ）に通した。次いで、カートリッジを１５ｍＬのＤＣＭ、１５ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、化合物を２０ｍＬの２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで放出した。溶媒を減圧下で除去し、黄色油として標題化合物を得た（１１１．６ｍｇ、１７％）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.27-1.52 (m, 2 H), 1.73-1.92 (m, 4 H), 2.16-2.26 (m, 3 H), 2.27-2.48 (m, 2 H), 2.50-2.54 (m, 3 H), 2.68-2.88 (m, 1 H), 2.92-3.22 (m, 3 H), 4.31 (d, 1 H), 6.94-7.05 (m, 4 H), 7.23 (s, 1 H), 7.69-7.76 (m, 1 H); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus 33x4.6mm, 3μ, 勾配: A: H2O+0.1％ HCOOH, B: CH3CN: 0％ 〜95％B で3分, 95％B 1分間, 95％〜0％B で0.1分, flow: 2 mL/分]: Rt = 1.91 分 (100％) m/z (ES): 519.2 [M+H]+.
【０３９７】
化合物１０５：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体２
【化３１１】
2011521888.tif 000313
１１１．６ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド（中間体１６０）を、分取キラルＨＰＬＣ[カラム: Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm); 移動相: n-ヘキサン/2-プロパノール 90/10 ％ v/v; 流速: 1.0 mL/分; DAD: 210-340 nm; CD: 245nm]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、黄色固体として標題化合物を得た（５０ｍｇ、４５％）。1H-NMR (400 MHz, MeOD):δ 1.41-1.53 (m, 1H), 1.76-1.93 (m, 3H), 2.13-2.40 (m, 5H), 2.52 (s, 3H), 2.71 (dd, 1 H), 2.91-2.99 (m, 1H), 3.00-3.11 (m, 1H), 3.19 (d, 1H), 4.32 (s, 1H), 6.94-7.02 (m, 2H), 7.03 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus 33x4.6mm, 3μ, 勾配: A: H2O+0.1％ HCOOH, B: CH3CN: 0％〜95％Bで3分, 95％ B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速: 2mL/分]: Rt = 1.92 分 (100％) m/z (ES): 519.2 [M+H]+. キラルHPLC [カラム: Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm); 移動相: n-ヘキサン/2-プロパノール 90/10 ％ v/v; 流速: 1.0 mL/分; DAD: 210-340 nm; CD: 245 nm]: Rt = 14.79 分 (100％ e.e.)。
【０３９８】
中間体１６１：５−メチル−２−ピリジンカルバルデヒド
【化３１２】
2011521888.tif 000314
５ｇの５−ブロモ−２−メチルピリジン（２９．１ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を６０ｍＬの乾ＴＨＦに溶解した。溶液を−７８℃に冷却した。該溶液に、１５．９９ｍＬのＢｕＬｉ（３２．０ｍｍｏｌｅ）を加え、反応混合物を−７８℃にて０．５時間攪拌した。次いで、４．５０ｍＬの乾ＤＭＦ（５８．１ｍｍｏｌｅ）を加え、０．５時間攪拌し続けた。３０ｍＬの水を、次いで、１００ｍＬのＡｃＯＥｔを加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製物を得、Ｉｓｃｏ−Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１〜１：９）で精製し、黄色油として標題化合物を得た（１．６ｇ、収率４５％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.99 (s, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 9.59 (s, 1H); m/z (ES): 121.99 [M+H]+。
【０３９９】
中間体１６２：（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（５−メチル−２−ピリジニル）-アセトニトリル−ジアステレオマー混合物
【化３１３】
2011521888.tif 000315
窒素下室温にて、１．６ｇの５−メチル−３−ピリジンカルバルデヒド（中間体１６１、１３．２１ｍｍｏｌｅ）の２．５ｍＬのジエチルエーテル中溶液に、２．１２５ｍＬのＴＭＳＣＮ（１５．８５ｍｍｏｌｅ）および２１１ｍｇのヨウ化亜鉛（０．６６０ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、該温度にて５分間攪拌した。次いで、２．６０ｇの（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、１３．２１ｍｍｏｌｅ）および３．８７ｍＬのＴＥＡ（２７．７ｍｍｏｌｅ）の１３ｍＬのＭｅＯＨ中溶液を反応混合物に滴下した。次いで、溶液を３．５時間還流した。混合物を室温に冷却し、５０ｍＬのＫ２ＣＯ３の飽和溶液を、次いで、１００ｍＬのＡｃＯＥｔを加えた。水層を５０ｍＬのＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、粗製物を得、Ｉｓｃｏ−Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（溶出液としてＡｃＯＥｔ  ３％ＴＥＡ／ＣＨ  １：９〜１：１）で精製し、黄色油として標題化合物を得た（２．５２ｇ、６３％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.60-1.90 (m, 5H), 2.13-2.27 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.40-2.55 (m, 2H), 2.71-2.98 (m, 2H), 2.99-3.13 (m, 2H), 4.98 (d, 1H), 7.47-7.58 (dd, 2H), 8.50 (s, 1H); m/z (ES): 257.17 [M+H]+.
【０４００】
中間体１６３：２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（５−メチル−２−ピリジニル）アセトアミド−ジアステレオマー混合物
【化３１４】
2011521888.tif 000316
２．５ｇの（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（５−メチル−２−ピリジニル）アセトニトリル（中間体１６２、９．１１ｍｍｏｌｅ）を、２２ｍＬのシクロヘキサンで懸濁した。溶液を０℃に冷却し、２２ｍＬの硫酸を滴下した。次いで、得られたスラリーを室温にし、次いで、室温にて２５時間攪拌した。溶液を氷と一緒にフラスコに注いだ。次いで、８３ｍＬの２８％ＮＨ４ＯＨを徐々に加えた。次いで、溶液を分液漏斗に注ぎ、１５０ｍＬのＤＣＭで４回抽出した。水相を真空下で１／３に減少させ、５０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。次いで、得られた粗化合物を、以下の勾配：Ａ：ＡｃＯＥｔ＋３％ＴＥＡ／Ｂ：ＭｅＯＨ＋３％ＴＥＡ：０％Ｂ  ２．５分間、０％〜２０％Ｂで２８．５分、２０％Ｂ  ６分間でシリカゲル（８０ｇカラム）のフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＰＡＮＩＯＮ）に付して精製し、溶媒を減圧下で除去し、黄色泡沫として標題化合物を得た（１．９６１ｇ、７２％）。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.61-1.92 (m, 5H), 2.09-2.21 (m, 2H), 2.25-2.42 (m, 4H), 2.49-2.64 (m, 1H), 2.71-2.98 (m, 1H), 2.99-3.29 (m, 3H), 4.12 (d, 1H), 5.54 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 8.46 (s, 1H). LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus 33x4.6mm, 3μ, 勾配: A: H2O+0.1％ HCOOH, B: CH3CN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速: 2mL/分]:Rt = 0.229 分 (75.73％) m/z (ES): 275.2 [M+H]+; Rt = 0.300 分 (21.6％) m/z (ES): 275.2 [M+H]+.
【０４０１】
中間体１６４：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（５−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド−ジアステレオマー混合物
【化３１５】
2011521888.tif 000317
１．９６ｇの２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（５−メチル−２−ピリジニル）アセトアミド（中間体１６３、３．９１ｍｍｏｌｅ）を７２ｍＬのＤＣＭに溶解した。次いで、３．４０ｍＬのＢＯＣ２Ｏ（１４．６４ｍｍｏｌｅ）を、次いで、８７ｍｇのＤＭＡＰ（０．７１４ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を室温にて１９時間攪拌した。次いで、１７５ｍｇのＤＭＡＰ（１．４３０ｍｍｏｌｅ）を、次いで、２．０９３ｇの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（８．５７ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を１／３に蒸発させ、他に２５．５時間攪拌した。溶液を蒸発乾固し、次いで、粗化合物を、以下の勾配：Ａ：ＡｃＯＥｔ＋３％ＴＥＡ／Ｂ：ＭｅＯＨ＋３％ＴＥＡ：０％Ｂ  ２分間、０％〜２．５％Ｂで２６分、２．５％Ｂ  ２０分間で８０ｇシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）に付して精製した。回収したフラクションは、他の不純物を含む標的物質を含有していた。化合物を、Ｈ２Ｏ、２Ｎ  ＨＣｌおよびＭｅＯＨの混合液に溶解し、ＨＬＢカートリッジ（６ｇ）に通した。次いで、カートリッジを、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、９５％Ｈ２Ｏ／１５％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、８５％Ｈ２Ｏ／１５％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、８０％Ｈ２Ｏ／２０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、７５％Ｈ２Ｏ／２５％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、７０％Ｈ２Ｏ／３０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）で洗浄した。標的化合物を含有するフラクションのみを回収した。次いで、化合物の塩酸塩をＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）に通した。次いで、カートリッジを、５０ｍＬのＤＣＭ、５０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、化合物を１００ｍＬの２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで放出した。溶媒を減圧下で除去し、黄色固体として標題化合物を得た（９８０ｍｇ、２６％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.20-1.46 (m, 1H), 1.60-1.89 (m, 3H), 2.06-2.26 (m, 3H), 2.27-2.56 (m, 5H), 2.67 (d, 1H), 2.88-3.21 (m, 3H), 4.13 (d,1H), 7.06 (s, 2H), 7.13-7.23 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.45-8.54 (m, 1H), 9.37 (s, 1H); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus 33x4.6mm, 3μ, 勾配: A: H2O+0.1％ HCOOH, B: CH3CN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速: 2 mL/分]: Rt = 1.74 分 (97.20％) m/z (ES): 502.1 [M+H]+.
【０４０２】
化合物１０６：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（５−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体２
【化３１６】
2011521888.tif 000318
９８０ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（５−メチル−２−ピリジニル）アセトヒドラジド（中間体１６４）を、分取キラルＨＰＬＣ[カラム:Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm); 移動相: n-ヘキサン/2-プロパノール 85/15 ％ v/v; 流速: 1.0 mL/分; DAD: 210-340 nm; CD: 245 nm]に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、黄色固体として標題化合物を得た（３１０ｍｇ、３２％）。1H-NMR (400 MHz, MeOD):δ 1.46 (d, 1 H), 1.73-1.94 (m, 3 H), 2.10-2.48 (m, 8 H), 2.57-2.73 (m, 1 H), 2.88-3.10 (m, 2 H), 3.21 (d, 1 H), 4.22 (s, 1 H), 7.12 (s, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 7.56-7.62 (m, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 8.45 (d, 1 H). LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus 33x4.6mm, 3μ, 勾配: A: H2O+0.1％ HCOOH, B: CH3CN: 0％ to 95％B で3分, 95％B 1分間, 95％ to 0％B で0.1分, 流速: 2mL/分]: Rt = 1.74 分 (96.82％) m/z (ES): 502.2 [M+H]+。キラルHPLC [Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm); 移動相: n-ヘキサン/2-プロパノール 85/15 ％ v/v; 流速: 1.0 mL/分; DAD: 210-340 nm; CD: 245 nm]: Rt = 17.24 分 (100％ e.e.)。
【０４０３】
中間体１６５：（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（６−メチル−２−ピリジニル）-アセトニトリル−ジアステレオマー混合物
【化３１７】
2011521888.tif 000319
１．５ｇの６−メチル−２−ピリジンカルバルデヒド（１２．３８ｍｍｏｌｅ，ＡＬＤＲＩＣＨ）を２ｍＬのジエチルエーテルに溶解した。次いで、窒素下室温にて、１．９９２ｍＬのシアン化トリメチルシリル（１４．８６ｍｍｏｌｅ、ＡＬＤＲＩＣＨ）および０．１９８ｇのヨウ化亜鉛（０．６１９ｍｍｏｌｅ，ＡＬＤＲＩＣＨ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、それを０℃にて５分間攪拌した。次いで、２．４６６ｇの（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、１２．３８ｍｍｏｌｅ）および３．６２ｍＬのＴＥＡ（２６．０ｍｍｏｌｅ、ＦＬＵＫＡ）の８．９５ｍＬのメタノール中溶液を反応混合物に滴下し、次いで、３時間還流した。溶液を室温に冷却し、７５ｍＬのＫ２ＣＯ３の飽和溶液を、次いで、１００ｍＬのＡｃＯＥｔを加えた。次いで、混合物を分液漏斗に移し、水相を５０ｍＬのＡｃＯＥｔで２回以上抽出した。次いで、合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。次いで、得られた粗化合物を、以下の勾配：Ａ：シクロヘキサン＋３％ＴＥＡ／Ｂ：ＡｃＯＥｔ＋３％ＴＥＡ：０％Ｂ  ２分間、０％〜９０％Ｂで１９分、９０％Ｂ  ６分間でフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＰＡＮＩＯＮ，８０ｇシリカゲルカラム）に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、黄色油として標題化合物を得た（２．４１８ｇ、７４％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.35-1.56 (m, 1H), 1.61-1.94 (m, 3H), 1.97-2.31 (m, 3H), 2.36-2.64 (m, 5H), 2.68-3.02 (m, 2H), 3.04-3.14 (m, 2H), 4.79-5.01 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.63 (td, 1H). UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18 カラム(50 x 21 mm, 粒径1.7μm), カラム温度40℃(移動相: A-水+0.1％HCOOH/B-MeCN+0.075％HCOOH, 流速:1.0mL/分, 勾配: t=0分 3％B, t=0.05分 6％B, t= 0.57分 70％B, t=1.4分 99％B, t=1.45 分 3％B)]: Rt = 0.39 分 (100％) m/z (ES): 257.19 [M+H]+, 230.20 [M-CN]+。
【０４０４】
中間体１６６：２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（６−メチル−２−ピリジニル）アセトアミド−ジアステレオマー混合物
【化３１８】
2011521888.tif 000320
２．４１８４ｇの（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（６−メチル−２−ピリジニル）-アセトニトリル（中間体１６５、９．４３ｍｍｏｌｅ）を、２１ｍＬのｎ−ヘキサンで懸濁した。溶液を０℃に冷却し、２１ｍＬの硫酸を滴下した。次いで、得られたスラリーを室温にし、室温にて１８時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、氷を加えた。次いで、酸を８０ｍＬの２８％ＮＨ４ＯＨで中和した。水相をＤＣＭで抽出した（４ｘ７５ｍＬ）。次いで、水相を１／３に蒸発させ、ＤＣＭで抽出した（３ｘ７５ｍＬ）。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗化合物を、以下の勾配：Ａ：ＡｃＯＥｔ＋３％ＴＥＡ／Ｂ：ＭｅＯＨ＋３％ＴＥＡ：０％Ｂ  ２分間、０％〜１５％Ｂで２０分、２０％Ｂ  ５分間でシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＰＡＮＩＯＮ，  ８０ｇシリカゲルカラム）に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、黄色泡沫として標題化合物を得た（２．２７５ｇ、８８％）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.19-1.51 (m, 1H), 1.66-2.40 (m, 7H), 2.41-2.51 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.57-2.77 (m, 1H), 2.87-3.25 (m, 3H), 4.10 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.71 (t, 1H). UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18 カラム (50 x 21 mm, 粒径1.7μm), カラム温度40℃(移動相: A-水+0.1％HCOOH / B - MeCN + 0.075％ HCOOH, 流速: 1.0 mL/分, 勾配: t=0分 3％B, t=0.05 分 6％B, t= 0.57 分 70％B, t=1.4 分 99％B, t=1.45 分 3％B)]: Rt = 0.29 分 および 0.31 分 (100％) m/z (ES): 275.17 [M+H]+, 138.03 [M+H/2]+.
【０４０５】
中間体１６７：（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（６−メチル−２−ピリジニル）酢酸メチル−ジアステレオマー混合物
【化３１９】
2011521888.tif 000321
０．９８ｇの２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（６−メチル−２−ピリジニル）アセトアミド（中間体１６６、３．５７ｍｍｏｌｅ）を３９ｍＬの乾メタノールに溶解した。次いで、２．３８１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）（１７．８６ｍｍｏｌｅ、ＡＬＤＲＩＣＨ）を加え、混合物を室温にて３日間攪拌した。次いで、１．６３４ｍＬの２５重量％ナトリウムメトキシドのメタノール（７．１４ｍｍｏｌｅ、ＡＬＤＲＩＣＨ）中溶液を加え、混合物を２４時間攪拌した。１．６３４ｍＬの２５重量％ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液（７．１４ｍｍｏｌｅ）を加え、混合物を２日間攪拌した。１．６３４ｍＬの２５重量％ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液（７．１４ｍｍｏｌｅ）を加え、混合物を室温にてさらに２７．５時間攪拌した。溶液を、真空下で蒸発乾固した（重要：化合物は加熱してはいけない）。次いで、粗製物を、以下の勾配：Ａ：シクロヘキサン＋３％ＴＥＡ／Ｂ：ＡｃＯＥｔ＋３％ＴＥＡ：０％Ｂ  ２分間、０％〜７０％Ｂで２１分、７０％Ｂ  ５分間で８０ｇシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＰＡＮＩＯＮ）に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、黄色泡沫として標題化合物を得た（１９７．６ｍｇ、１８％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.24-1.45 (m, 1H), 1.67-1.88 (m, 3H), 2.10-2.45 (m, 4H), 2.48-2.76 (m, 4H), 2.80-3.06 (m, 4H), 3.70 (d, 3H), 4.41 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.70 (t, 1H); m/z (ES): 290.7 [M+H]+
【０４０６】
中間体１６８：２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（６−メチル−２−ピリジニル）プロパン酸メチル−ジアステレオマー混合物
【化３２０】
2011521888.tif 000322
１９７ｍｇの（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（６−メチル−２−ピリジニル）酢酸メチル（中間体１６７、０．６８１ｍｍｏｌｅ）を４．５ｍＬのＴＨＦに溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、１．５１３ｍＬの０．９Ｍ  ＬｉＨＭＤＳのヘキサン中溶液（１．３６２ｍｍｏｌｅ、ＡＣＲＯＳ  ＯＲＧＡＮＩＣＳ）を滴下した。溶液を−７８℃にて１．５時間攪拌した。次いで、０．０６４ｍＬのヨードメタン（１．０２１ｍｍｏｌｅ）を滴下し、混合物を徐々に室温にした。それを２．５時間攪拌した。溶液を真空下で蒸発歓呼し、粗製物を、以下の勾配：Ａ：シクロヘキサン＋３％ＴＥＡ／Ｂ：ＡｃＯＥｔ＋３％ＴＥＡ：６０％Ｂ  ３分間、６０％〜７０％Ｂで３分、７０％Ｂ  ９分間で１２ｇシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＰＡＮＩＯＮ）に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、黄色油として標題化合物を得た（４１．５ｍｇ、１６％）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.17-1.47 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.73-1.89 (m, 3 H), 2.16-2.41 (m, 4 H), 2.46-2.51 (m, 3 H), 2.56-2.78 (m, 1 H), 2.85-3.15 (m, 4 H), 3.70-3.75 (m, 3 H), 7.12 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.65 (t, 1 H); LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus 33x4.6mm, 3μ, 勾配: A: H2O+0.1％ HCOOH, B: CH3CN: 0％〜95％Bで3分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速: 2 mL/分]: Rt = 0.241 分 (22.06％) m/z (ES): 304 [M+H]+, 0.746 分 (57.54 ％) m/z (ES): 304.3 [M+H]+。
【０４０７】
化合物１０７：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（６−メチル−２−ピリジニル）プロパノヒドラジド−ジアステレオマー混合物
【化３２１】
2011521888.tif 000323
３６．９ｍｇの２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（６−メチル−２−ピリジニル）プロパン酸メチル（中間体１６８、０．１２２ｍｍｏｌｅ）を０．５ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。８．１９ｍｇの水酸化カリウム（０．１４６ｍｍｏｌｅ）を、次いで、０．１ｍＬの水を加えた。混合物を室温にて４週間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗化合物を数時間高真空下で乾燥して、２２．２０ｍｇの（±）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（６−メチル−２−ピリジニル）プロパン酸カリウム（０．０６８ｍｍｏｌｅ）を得、２ｍＬのＤＭＦで溶解した。次いで、１８．２１ｍｇの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（０．０７５ｍｍｏｌｅ）を、次いで、４５ｍｇのＢＯＰ（０．１０２ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を室温にて３時間攪拌した。溶液をＳＣＸカートリッジ（１ｇ）に通した。次いで、カートリッジを３ｍＬのＤＣＭ、３ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、化合物を６ｍＬの２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで放出した。溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗製物を、分取ＨＰＬＣ[カラム: Gemini C18 AXIA, 50 x 21 mm, 5 μm; 移動相: A: NH4HCO3溶液 10 mM, pH 10/B: CH3CN; 勾配: 40％〜45％Bで1分, 45％〜80％Bで7分, 80％〜100％Bで1分, 100％B 2分間; 流速: 17 mL/分; UV範囲: 210-350 nm; イオン化: ES+; 質量範囲: 100-900amu]に付して精製した:Rt=4.06分(37.76％) m/z (ES): 516 [M+H]+, Rt = 4.26分 (1.56％) m/z (ES): 516 [M+H]+。溶媒を減圧下で除去し、無色油として標題化合物を得た（６ｍｇ、１６％）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.38-1.69 (m, 1 H), 1.73 (d, 3 H), 1.82-2.17 (m, 3 H), 2.31-2.88 (m, 9 H), 2.93-3.22 (m, 3 H), 7.03 (d, 2 H), 7.18-7.24 (m, 2 H), 7.64 (d, 1 H), 7.73 (t, 1 H); LC-MS [XTerra MC C18, 30x4.6mm, 2.5μm, 勾配: A NH4CO3 5mM, pH 10 (NH4OH)/B: CH3CN: 0〜50％Bで0.4 分, 50％〜95％Bで3.6分, 95％B 1分間, 95％〜0％Bで0.1分, 流速:1.5mL/分]: Rt = 2.51 分 (100％) m/z (ES): 516.0 [M+H]+。
【０４０８】
中間体１６９：（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル［２−メチル−４−（メチルオキシ）-フェニル］アセトニトリル−ジアステレオマー混合物
【化３２２】
2011521888.tif 000324
窒素下室温にて、４１２ｍｇの４−メトキシ−２−メチルベンズアルデヒド（２．８ｍｍｏｌｅ）の１５ｍＬのジエチルエーテル中溶液に、４１０μＬのシアン化トリメチルシリル（３ｍｍｏｌｅ）および４１ｍｇのヨウ化亜鉛（０．１３ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、０℃にて５分間攪拌した。次いで、混合物を、５００ｍｇの（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、２．５ｍｍｏｌｅ）の１５ｍＬのＭｅＯＨ中溶液で処理した。次いで、７３０μＬのＴＥＡ（５ｍｍｏｌｅ）を反応物に加えた。反応物を一晩還流した。反応物を室温に冷却した。次いで、２０ｍＬのＫ２ＣＯ３の飽和水性溶液を反応物に加えた。混合物をＡｃＯＥｔ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して精製し、褐色固体として標題化合物を得た（５３０ｍｇ、７７％）。1H-NMR (CDCl3):δ 1.30-1.50 (1H, m), 1.55-1.83 (4H, m), 2.00-2.15 (3H, m), 2.25 (3H, s), 2.32-2.45 (2H, m), 2.70-3.06 (3H, m), 3.74 (3H, s), 4.71-4.80 (1H, d), 6.66-6.70 (2H, m), 7.38-7.40 (1H, d); TLC (DCM/MeOH 3:1):Rf=0.7
【０４０９】
中間体１７０：２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド−ジアステレオマー混合物
【化３２３】
2011521888.tif 000325
４７０ｍｇの（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］アセトニトリル（中間体１６９、１．６５ｍｍｏｌｅ）、３０ｍＬの２５％ＫＯＨの水中溶液（０．１３ｍｏｌｅ）および５０ｍＬの３％Ｈ２Ｏ２（４．４ｍｍｏｌｅ）の混合物を４５℃に加温した。混合物を４５℃にて一晩４０時間攪拌した。混合物を凍結乾燥により乾燥した。粗製物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐ−ＨＰＬＣ条件  ＨＰＬＣ条件Ａを参照）に付して精製し、白色固体として標題化合物を得た（１３０ｍｇ、２６％）。1H-NMR (CD3OD):δ 1.20-1.45 (1H, m), 1.60-1.80 (4H, m), 2.08-2.21 (2H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.40 (1H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 2.88-3.20 (3H, m), 3.74 (3H, s), 4.08-4.10 (1H, d), 6.73-6.75 (2H, m), 7.41-4.45 (1H, t); m/z (ES): 304 [M+H]+。
【０４１０】
化合物１０８：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］-ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］アセトヒドラジド−ジアステレオマー混合物
【化３２４】
2011521888.tif 000326
１０ｍＬ丸底フラスコ中にて、４ｍＬのＤＣＭ中１３０ｍｇの２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド（中間体１７０、０．４２８ｍｍｏｌｅ）を加えて、無色溶液を得た。次いで、２０９μＬのＢＯＣ２Ｏ（０．９００ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、次いで、５．２ｍｇのＤＭＡＰ（０．０４３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、混合物を室温にて４時間攪拌した。次いで、１２６ｍｇの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（０．５１４ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；１２Ｍカラム）により、次いで、ＭＤＡＰにより精製し、標題化合物を得た（３０ｍｇ、１３．２０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.08-2.10 (4H, m), 2.39 (3H, s), 3.04 (5H, m), 3.41 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.49 (1H, m), 6.77 (2H, s), 6.99 (2H, d), 7.25 (1H, s), 7.49 (1H, m), 8.41 (1H, br s), 9.37 (1H, d); m/z (ES): 531.2 [M+H]+。
【０４１１】
化合物１０９：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体２
【化３２５】
2011521888.tif 000327
３０ｍｇの化合物１０９（０．０５７ｍｍｏｌｅ）をキラルＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を得た。キラルHPLC[カラム: Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm); 移動相: n-ヘキサン/2-プロパノール 85/15％v/v; 流速: 1.0 ml/分; DAD: 210-340nm; CD: 245nm]。Rt=12.31分。(100％ee)。
【０４１２】
中間体１７１：（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（３−メチルフェニル）アセトニトリル−ジアステレオマー混合物
【化３２６】
2011521888.tif 000328
窒素下室温にて、３００ｍｇの３−メチルベンズアルデヒド（２．８ｍｍｏｌｅ）の１５ｍＬのジエチルエーテル中溶液に、４１μＬのシアン化トリメチルシリル（３ｍｍｏｌｅ）および４１ｍｇのヨウ化亜鉛（０．１３ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、０℃にて５分間攪拌した。次いで、混合物を、５００ｍｇの（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、２．５ｍｍｏｌｅ）の１５ｍＬのＭｅＯＨ中溶液で処理した。次いで、７３０μＬのＴＥＡ（５ｍｍｏｌｅ）を混合物に加えた。反応物を一晩還流した。溶液を室温に冷却し、２０ｍＬのＫ２ＣＯ３の飽和水性溶液を加えた。混合物をＡｃＯＥｔ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗製物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、褐色油として標題化合物を得た（４５０ｍｇ、７０％）。1H-NMR (CDCl3):δ 1.30-1.52 (1H, m), 1.61-1.92 (4H, m), 2.00-2.30 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.40-2.50 (1H, m), 2.50-2.65 (1H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 3.00-3.15 (3H, m), 4.80-4.85 (1H, d), 7.12-7.16 (1H, m), 7.25-7.35 (3H, m); TLC (MeOH/DCM 1:10): Rf=0.8.
【０４１３】
中間体１７２：２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−メチルフェニル）アセトアミド−ジアステレオマー混合物
【化３２７】
2011521888.tif 000329
４３０ｍｇの（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（３−メチルフェニル）アセトニトリル（中間体１７１、１．７ｍｍｏｌｅ）、５０ｍＬの３％Ｈ２Ｏ２（４４ｍｍｏｌｅ）および３０ｍＬの２５％ＫＯＨ（０．１３ｍｏｌｅ）の混合物を４５℃にて７２時間加熱した。混合物を凍結乾燥し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、粗生成物を得た。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（条件Ａ）に付してさらに精製し、白色固体として標題化合物を得た（３５ｍｇ）。1H-NMR (CD3OD) δ: 1.21-1.45 (1H, m), 1.62-1.82 (4H, m), 1.91-2.22 (3H, m), 2.31-2.35 (4H, m), 2.50-2.72 (1H, m), 2.91-3.20 (3H, m), 3.78 (1H, d), 7.08-7.12 (1H, s), 7.15-7.30 (3H, m); LC-MS: Rt = 2.08 分 (93.29％) m/z (ES): 274 [M+H]+. 
【０４１４】
化合物１１０：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−メチルフェニル）アセトヒドラジド−ジアステレオマー混合物
【化３２８】
2011521888.tif 000330
１０ｍＬ丸底フラスコ中にて、１０２ｍｇの２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−メチルフェニル）アセトアミド（中間体１７２、０．３７３ｍｍｏｌｅ）を４ｍＬのＤＣＭに溶解して、無色溶液を得た。次いで、９．１１ｍｇのＤＭＡＰ（０．０３７ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、次いで、９３ｍｇの二炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）（０．７６５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。追加の二炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）を加え、室温にて４時間攪拌し続けた。次いで、９８ｍｇの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（０．４４８ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１８ｍｇのＤＭＡＰ（０．０３７ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、溶液を１／３に濃縮し、室温にて一晩攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＤＣＭ〜ＤＣＭ中３０％ＭｅＯＨ）により精製した。得られた生成物を、ＭＤＡＰによりさらに精製し、ジアステレオ異性体の混合物として標題化合物を得た（５ｍｇ、２．６８％）。UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21mm, 1.7μm, 勾配: A:H2O+0.1％HCOOH/B: MeCN+0.075％HCOOH: 1％〜6％Bで0.2分, 6％B〜60％Bで1.05分, 60％B〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速:1ml/分]: Rt=0.72分. (67％) m/z (ES): 501.16[M+H]+; MS: m/z (ES):501.2[M+H] +。
【０４１５】
中間体１７３：（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【化３２９】
2011521888.tif 000331
０℃に冷却した２ｇの６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１０．５ｍｍｏｌｅ）の１００ｍＬのＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に、７８０ｍｇのＬＡＨ（２１．１ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。反応物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチし、沈殿を濾過した。母液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、褐色油として標題化合物を得た（１．０８ｇ、５８．３％）。1H-NMR (CDCl3):δ 4.82-4.85 (2H, s), 7.64-7.71 (1H, d), 7.91-7.93 (1H, d), 8.64-8.72 (1H, s); TLC (DCM/MeOH 10:1): Rf=0.8．
【０４１６】
中間体１７４：６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド
【化３３０】
2011521888.tif 000332
０℃に冷却した８００ｍｇの６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（中間体１７３、４．５２ｍｍｏｌｅ）の５０ｍＬのＤＣＭ中溶液に、２ｇのＭｎＯ２（２３ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。溶液を濾過し、濃縮し、室温にて静置して、白色固体として標題化合物を得た（７５０ｍｇ、９５％）。1H-NMR (CDCl3)δ: 7.88-7.90 (1H, d), 8.36-8.38 (1H, d), 9.20 (1H, s), 10.22 (1H, s); TLC (DCM/MeOH 10:1): Rf=0.9．
【０４１７】
中間体１７５：２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］アセトアミド−ジアステレオマー混合物
【化３３１】
2011521888.tif 000333
窒素下室温にて、４５０ｍｇの６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（中間体１７４、２．５７ｍｍｏｌｅ）の２０ｍＬのジエチルエーテル中溶液に、４１０μＬのシアン化トリメチルシリル（３ｍｍｏｌｅ）および４１ｍｇのヨウ化亜鉛（０．１ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、０℃にて５分間攪拌した。混合物を、５００ｍｇの（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、２．５１ｍｍｏｌｅ）の２０ｍＬのＭｅＯＨ中溶液で処理した。次いで、７３０μＬのＴＥＡ（５ｍｍｏｌｅ）を反応物に加えた。混合物を一晩還流した。次いで、溶液を室温に冷却し、２０ｍＬのＫ２ＣＯ３の飽和水性溶液を混合物に加えた。得られた水相をＡｃＯＥｔ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗製物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４８０ｍｇの黄色油を得た。０℃にて、４６０ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）の該油を１０ｍＬのｎ−ヘキサンに溶解した。１０ｍＬの９８％Ｈ２ＳＯ４（２００ｍｍｏｌｅ）を加え、混合物を室温にて１６時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、次いで、氷を加えた。酸を２８％ＮＨ３Ｈ２Ｏで中和し、溶液を凍結乾燥した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で洗浄して、粗生成物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（条件Ａ）に付して精製し、白色固体として標題化合物を得た（１７３ｍｇ、３６％）。1H-NMR (CD3OD):δ 1.21-1.35 (1H, m), 1.70-1.89 (4H, m), 2.00-2.25 (2H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 2.55-2.72 (1H, m), 2.90-3.10 (3H, m), 4.18 (1H, d), 7.80-7.82 (2H, d), 8.09-8.11 (2H, d), 8.73 (1H, s);LC/MS: m/z (ES):329[M+H]+．
【０４１８】
化合物１１１：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］アセトヒドラジド−ジアステレオマー混合物
【化３３２】
2011521888.tif 000334
１０ｍＬ丸底フラスコ中にて、１７３ｍｇの２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］アセトアミド（中間体１７５、０．５２７ｍｍｏｌｅ）を４ｍＬのＤＣＭに溶解して、無色溶液を得た。次いで、１２．８６ｍｇのＤＭＡＰ（０．０５３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、次いで、１３２ｍｇの二炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）（１．０８０ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。追加の二炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）（０．５２ｍｍｏｌｅ）を加え、室温にて４時間攪拌した。次いで、１３８ｍｇの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（０．６３２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２６ｍｇのＤＭＡＰ（０．１０６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、溶液を１／３に濃縮し、室温にて一晩攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＤＣＭ〜ＤＣＭ中３０％ＭｅＯＨ）；１２Ｍカラムにより精製し、標題化合物を得た（４２ｍｇ、１４．３５％）。1H-NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.27-1.47 (2H, m), 1.72-1.85 (2H, m), 2.09-2.20 (2H, m), 2.30-2.60 (2H, m), 2.70 (1H, d), 2.87 (1H, d), 3.01-3.11 (2H, m), 3.23 (1H, d), 4.41 (1H, m), 6.53 (1H, d), 7.11 (2H, s), 7.34 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.95 (1H, m), 8.22 (1H, s), 8.70 (1H, s); UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21mm, 1.7μm, 勾配:A:H2O+0.1％HCOOH/B:MeCN+0.075％HCOOH:1％〜6％Bで0.2分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速:1ml/分]: Rt=0.71分. (84％) m/z (ES):555.0[M]+;
【０４１９】
中間体１７６：（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝酢酸  二塩酸塩−ジアステレオマー混合物
【化３３３】
2011521888.tif 000335
２０ｍＬマイクロ波バイアル中にて、２５９ｍｇの｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸（１．２５６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、２５０ｍｇの（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、１．２５６ｍｍｏｌｅ）、９３ｍｇのオキソ酢酸（１．２５６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および３４７ｍｇの炭酸カリウム（２．５１ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を１０ｍＬのアセトニトリルで懸濁した。次いで、混合物を、マイクロ波照射下１２０℃にて２０分間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、生成物をＨＬＢ（水〜ＭｅＯＨ、数ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌで溶解した粗製物を充填）により精製し、標題化合物を得た（３９ｍｇ、７．４４％）。UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21mm, 1.7μm, 勾配:A:H2O+0.1％HCOOH/B:MeCN+0.075％HCOOH:1％〜6％Bで0.2分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速:1ml/分]: Rt=0.50分. (37％) m/z (ES):345.16[M+H]+. 
【０４２０】
化合物１１２：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］-ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトヒドラジド−ジアステレオマー混合物
【化３３４】
2011521888.tif 000336
１００ｍＬ丸底フラスコ中にて、３９ｍｇの（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝酢酸  二塩酸塩（中間体１７６、０．０９３ｍｍｏｌｅ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解して、無色溶液を得、それに３１μＬのＮ−メチルモルホリン（０．２８０ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、２５．１ｍｇの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（０．１０３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および４５．５ｍｇのＢＯＰ（０．１０３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、分液漏斗に移した。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、ＮａＨＣＯ３の飽和水性溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜７０／３０）により精製し、標題化合物を得た（４０ｍｇ、７５％）。1H-NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.51 (1H, m), 1.83-2.02 (3H, m), 2.28-2.46 (4H, m), 2.54 (2H, t), 2.78 (1H, d), 2.89-3.17 (3H, m), 4.72 (1H, s), 4.76 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.08 (3H, s), 7.39-7.43 (1H, m), 7.53 (1H, t), 9.00 (1H, br s); UPLC-MS [Acquity（商標） UPLC BEH C18, 50x21mm, 1.7μm, 勾配: A:H2O+0.1％HCOOH/B:MeCN+0.075％HCOOH:1％〜6％Bで0.2分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速:1ml/分]: Rt=0.76分(90％) m/z (ES):571.13[M+H]+.
【０４２１】
中間体１７７：（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル［２−（メチルオキシ）フェニル］-酢酸  二塩酸塩−ジアステレオマー混合物
【化３３５】
2011521888.tif 000337
２０ｍＬマイクロ波バイアル中にて、１９１ｍｇの［２−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（１．２５６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、９３ｍｇのグリオキシル酸（１．２５６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、５０ｍｇの（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、１．２５６ｍｍｏｌ）および３４７ｍｇの炭酸カリウム（２．５１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を１０ｍＬのアセトニトリルで懸濁した。次いで、反応物をマイクロ波照射下１２０℃にて２０分間加熱した。次いで、溶媒を除去し、粗製物を５ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌに溶解し、ＨＬＢ  Ｏａｓｉｓ抽出カートリッジ（水〜メタノール）により精製し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた（１９０ｍｇ、５２．１％）。UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21mm, 1.7μm, 勾配:A:H2O+0.1％HCOOH/B:MeCN+0.075％HCOOH:1％〜6％Bで0.2分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速:1ml/分]: Rt=0.36分. (99％) m/z (ES):291.16[M+H]+;MS: m/z (ES): 290.9[M+H]+．
【０４２２】
中間体１７８：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］-ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］アセトヒドラジド−ジアステレオマー混合物
【化３３６】
2011521888.tif 000338
１００ｍＬ丸底フラスコ中にて、１９０ｍｇの（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル［２−（メチルオキシ）フェニル］酢酸  二塩酸塩（中間体１７７、０．５２３ｍｍｏｌｅ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解して、無色溶液を得、それに１７３μＬのＮ−メチルモルホリン（１．５６９ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、１４０ｍｇの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（０．５７５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２５４ｍｇのＢＯＰ（０．５７５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合した有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和水性溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜７０／３０）により精製し、標題化合物を得た（１８０ｍｇ、６７％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.15-1.29 (1H, m), 1.73-1.89 (4H, m), 2.11-2.44 (4H, m), 2.65 (2H, d), 2.77 (1H, d), 2.92-3.18 (4H, m), 3.05 (3H, s), 4.72 (1H, m), 6.97 (2H, m), 7.08 (2H, s), 7.21 (1H, d), 8.98 (1H, br s); UPLC-MS [Acquity（商標） UPLC BEH C18, 50x21mm, 1.7μm, 勾配: A: H2O +0.1％HCOOH/B:MeCN+0.075％ HCOOH: 1％〜6％Bで0.2分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速:1ml/分]: Rt=0.68分.(67％) m/z (ES): 517.15[M+H]+．
【０４２３】
化合物１１３：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体２
【化３３７】
2011521888.tif 000339
１８０ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］アセトヒドラジド−ジアステレオマー混合物（中間体１７８、０．３４９ｍｍｏｌｅ）をキラル分取ＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を得た（ジアステレオ異性体２）（４５ｍｇ、２５％）。キラルHPLC[カラム: Chiralpak AD-H(25x0.46cm); 移動相:n-ヘキサン/2-プロパノール 90/10; 流速:1.0mL/分; DAD:210-340nm; CD:245nm]:Rt=11.85分．(100％ee)．
【０４２４】
中間体１７９：（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（２−メチルフェニル）酢酸  二塩酸塩
【化３３８】
2011521888.tif 000340
２０ｍＬマイクロ波バイアル中にて、１７１ｍｇの（２−メチルフェニル）ボロン酸（１．２５６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、９３ｍｇのグリオキシル酸（１．２５６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、２５０ｍｇの（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、１．２５６ｍｍｏｌｅ）および３４７ｍｇの炭酸カリウム（２．５１ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をアセトニトリルで懸濁した。次いで、混合物をマイクロ波照射下１２０℃にて２０分間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗製物を５ｍＬの水中２Ｍ  ＨＣｌに溶解した。溶液をＨＬＢ  Ｏａｓｉｓ抽出カートリッジ（水〜メタノール）により精製し、標題化合物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた（３００ｍｇ、８７％）。UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21mm, 1.7μm, 勾配:A:H2O+0.1％HCOOH/B:MeCN+0.075％HCOOH:1％〜6％Bで0.2分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速:1ml/分]: Rt=0.42分. (99％) m/z (ES): 275.17[M+H]+;MS: m/z (ES):275.0[M+H]+.
【０４２５】
化合物１１４：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］-ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２−メチルフェニル）アセトヒドラジド−ジアステレオマー混合物
【化３３９】
2011521888.tif 000341
１００ｍＬ丸底フラスコ中にて、３００ｍｇの（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（２−メチルフェニル）酢酸  二塩酸塩（中間体１７９、０．８６４ｍｍｏｌｅ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解して、無色溶液を得、それに２８５μＬのＮ−メチルモルホリン（２．５９ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、２３２ｍｇの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（０．９５０ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および４２０ｍｇのＢＯＰ（０．９５０ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合した有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；１２Ｍカラム）により精製し、標題化合物を得た（１５５ｍｇ、３６％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.33-1.48 (1H, m), 1.72-1.90 (4H, m), 2.12-2.29 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.58 (1H, m), 2.93-3.21 (4H, m), 3.47 (3H, s), 4.42 (1H, s), 6.86 (1H, d), 6.97 (2H, s), 7.26 (1H, m), 7.52 (2H, d), 8.72 (1, br s); UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21mm, 1.7μm, 勾配:A:H2O+0.1％HCOOH/B:MeCN+0.075％ HCOOH:1％〜6％Bで0.2分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速:1ml/分]: Rt=0.72分. (91％) m/z (ES): 501.16[M+H]+.
【０４２６】
化合物１１５：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］-ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２−メチルフェニル）アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体２
【化３４０】
2011521888.tif 000342
１５５ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２−メチルフェニル）アセトヒドラジド−ジアステレオマー混合物（化合物１１４）をキラル分取ＨＰＬＣに付して精製し、異性体２を得た（５３ｍｇ、３４％）。キラルHPLC[カラム: Chiralpak AD-H(25 x 0.46cm); 移動相: n-ヘキサン/2-プロパノール 88/12％v/v, 流速:1.0ml/分, DAD:210-340nm, CD:250nm]: Rt=12.37分．(100％ee)．
【０４２７】
中間体１８０：（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル［２−（１−メチルエチル）-フェニル］酢酸  二塩酸塩−ジアステレオマー混合物
【化３４１】
2011521888.tif 000343
２０ｍＬマイクロ波バイアル中にて、２０６ｍｇの［２−（１−メチルエチル）フェニル］ボロン酸（１．２５６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、９３ｍｇのグリオキシル酸（１．２５６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、２５０ｍｇの（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、１．２５６ｍｍｏｌｅ）および３４７ｍｇの炭酸カリウム（２．５１ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を１０ｍＬのＣＨ３ＣＮで懸濁した。次いで、反応物をマイクロ波照射下１２０℃にて２０分間加熱した。次いで、溶媒を除去し、粗製物を５ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌに溶解し、ＨＬＢ  Ｏａｓｉｓ抽出カートリッジ（水〜メタノール）により精製し、標題化合物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた（２７５ｍｇ、７２％）。UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21mm, 1.7μm, 勾配:A:H2O+0.1％HCOOH/B:MeCN+0.075％HCOOH: 1％〜6％Bで0.2 分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速:1ml/分]: Rt=0.52分. (97％) m/z (ES):303.16[M+H]+; MS: m/z (ES): 302.9[M+H]+．
【０４２８】
化合物１１６：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［２−（１−メチルエチル）フェニル］アセトヒドラジド−ジアステレオマー混合物
【化３４２】
2011521888.tif 000344
１００ｍＬ丸底フラスコ中にて、２７５ｍｇの（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル［２−（１−メチルエチル）フェニル］酢酸  二塩酸塩−ジアステレオマー混合物（中間体１８０、０．７３３ｍｍｏｌｅ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、無色溶液を得、それに２４２μＬのＮ−メチルモルホリン（２．１９８ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、１９７ｍｇの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（０．８０６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および３５６ｍｇのＢＯＰ（０．８０６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで希釈した。得られた水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合した有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水性溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；１２Ｍカラム）により精製し、標題化合物を得た（１８０ｍｇ、４６．５％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.24 (6H, t), 1.50 (1H, m), 1.80-1.92 (4H, m), 2.11 (1H, t), 2.19-2.36 (4H, m), 2.83 (1H, d), 3.01 (1H, d), 3.10 (1H, t), 3.26 (1H, d), 3.49 (1H, m), 4.54 (1H, s), 6.55 (1H, s), 7.01 (2H, s), 7.37 (2H, m), 7.57 (2H, d), 8.62 (1H, br s); UPLC-MS [Acquity（商標） UPLC BEH C18, 50x21 mm, 1.7μm, 勾配:A:H2O+0.1％HCOOH/B:MeCN+0.075％HCOOH:1％〜6％Bで0.2分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速:1ml/分]: Rt=0.75分. (90％) m/z (ES): 529.22[M+H]+; MS: m/z (ES): 529.0[M+H]+．
【０４２９】
化合物１１７：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［２−（１−メチルエチル）フェニル］アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体２
【化３４３】
2011521888.tif 000345
１８０ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−［２−（１−メチルエチル）フェニル］アセトヒドラジド−ジアステレオマー混合物（化合物１１６）をキラルＨＰＬＣに付して精製し、標題化合物を得た（ジアステレオ異性体２）（７１ｍｇ、１８％）。キラルHPLC[カラム: Chiralpak AD-H(25x0.46cm); 移動相:n-ヘキサン/2-プロパノール 88/12％v/v, 流速:1.0ml/分, DAD:210-340nm, CD:250nm]: Rt=10.14分．(100％ee)．
【０４３０】
中間体１８１：（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトニトリル−ジアステレオ異性体の混合物
【化３４４】
2011521888.tif 000346
窒素下室温にて、２４０ｍｇの１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２．８ｍｍｏｌｅ）の１５ｍＬのジエチルエーテル中溶液に、４１０μＬのシアン化トリメチルシリル（３ｍｍｏｌｅ）および４１ｍｇのヨウ化亜鉛（０．１３ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、０℃にて５分間攪拌した。次いで、混合物を、５００ｍｇの（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、２．５ｍｍｏｌｅ）の１５ｍＬのＭｅＯＨ中溶液で処理した。次いで、７３０μＬのＴＥＡ（５ｍｍｏｌｅ）を加え、溶液を一晩還流した。反応物を室温に冷却し、２０ｍＬのＫ２ＣＯ３の飽和水性溶液を加えた。混合物をＡｃＯＥｔ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として標題化合物を得た（３３０ｍｇ、５７％）。1H-NMR (CDCl3):δ 1.40-1.50 (1H, m), 1.80-1.90 (3H, m), 2.12-2.25 (2H, m), 2.39-2.52 (2H, m), 2.77-2.85 (2H, m), 2.89-3.12 (3H, m), 4.96-4.99 (1H, d), 6.44-6.45 (1H, d), 7.63-7.64 (1H, d). TLC(DCM/MeOH 9:1):Rf=0.6．
【０４３１】
中間体１８２：２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）-アセトアミド−ジアステレオマー混合物
【化３４５】
2011521888.tif 000347
０℃で冷却した３１０ｍｇの（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトニトリル−ジアステレオ異性体の混合物（中間体１８１、１．３４ｍｍｏｌｅ）の１５ｍＬのｎ−ヘキサン中溶液に、１５ｍＬのＨ２ＳＯ４（０．３ｍｏｌｅ）を加えた。混合物を室温にて１８時間攪拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し、氷を加えた。酸を２８％ＮＨ３・Ｈ２Ｏで中和し、混合物を凍結乾燥した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で洗浄して、粗生成物を得た。粗製物を、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件Ａを参照）に付して精製し、淡黄色固体として標題化合物を得た（２０４ｍｇ、６１％）。1H-NMR (CD3OD):δ 1.21-1.42 (1H, m), 1.65-1.85 (4H, m), 2.00-2.30 (3H, m), 2.33-2.41 (1H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.90-3.10 (3H, m), 4.12 (1H, d), 6.32 (1H, s), 7.58 (1H, s); LC-MS:Rt=2.5分(99.74％) m/z (ES): 250[M+H]+, 521[2M+Na]+．
【０４３２】
化合物１１８：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］-ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体の混合物
【化３４６】
2011521888.tif 000348
１０ｍＬ丸底フラスコ中にて、２０４ｍｇの２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド−ジアステレオマー混合物（中間体１８２、０．８１８ｍｍｏｌｅ）を４ｍＬのＤＣＭに溶解して、無色溶液を得た。次いで、１９．９８ｍｇのＤＭＡＰ（０．０８２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、次いで、３１０ｍｇの二炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）（２．５４ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。追加の二炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）を加え、室温にて４時間攪拌し続け、次いで、２１４ｍｇの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（０．９８２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および４０ｍｇのＤＭＡＰ（０．１６４ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、溶液を１／３に濃縮した。混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅ（１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；１２Ｍカラム）により精製した。次いで、得られた生成物を、４ｍＬのＤＣＭに溶解し、２ｍＬのＴＦＡで処理した。反応物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、最初にＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭ〜ＭｅＯＨ、次いで、ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮＨ３）により、次いで、ＭＤＡＰにより精製し、標題化合物を得た（８７ｍｇ、２２％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.40 (1H, m), 1.69-1.87 (2H, m), 2.09-2.27 (3H, m), 2.36 (1H, t), 2.54 (1H, t), 2.67 (1H, d), 2.84 (1H, d), 2.97 (1H, d), 3.05 (2H, m), 4.38 (1H, m), 5.87 (1H, d), 6.33 (1H, d), 7.09 (2H, s), 7.25 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.50 (1H, dd), 9.45 (1H, br s); UPLC-MS [Acquity(商標) UPLC BEH C18, 50x21mm, 1.7μm, 勾配:A:H2O+0.1％HCOOH/B:MeCN+0.075％HCOOH:1％〜6％Bで0.2分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速: 1ml/分]: Rt=0.59分. (82 ％) m/z (ES): 477.15 [M+H]+. 
【０４３３】
化合物１１９：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体２
【化３４７】
2011521888.tif 000349
８７ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体の混合物（化合物１１８）をキラルＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を得た（２７ｍｇ、６．９３％）。キラルHPLC[カラム:Chiralpak AD-H (25x0.46cm); 移動相: n-ヘキサン/2-プロパノール 85/15％v/v, 流速:1.0ml/分, DAD:210-340nm, CD:245nm]: Rt=10.14分．(100％ee)．
【０４３４】
中間体１８３：（２−フルオロフェニル）［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］-アセトニトリル−ジアステレオマー混合物
【化３４８】
2011521888.tif 000350
窒素下室温にて、３１８ｍｇの２−フルオロベンズアルデヒド（２．８ｍｍｏｌｅ）の１５ｍＬのジエチルエーテル中溶液に、４１０μＬのシアン化トリメチルシリル（３ｍｍｏｌｅ）および４１ｍｇのヨウ化亜鉛（０．１３ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、０℃にて５分間攪拌した。次いで、混合物を、５００ｍｇの（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、２．５ｍｍｏｌｅ）の１５ｍＬのＭｅＯＨ中溶液で処理した。次いで、７３０μＬのＴＥＡ（５ｍｍｏｌｅ）を混合物に加えた。溶液を一晩還流した。混合物を室温に冷却し、２０ｍＬのＫ２ＣＯ３の飽和水性溶液を加えた。水相をＡｃＯＥｔ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、褐色油として標題化合物を得た（４５０ｍｇ、６９％）。1H-NMR (CDCl3):δ 1.30-1.52 (1H, m), 1.60-2.02 (4H, m), 2.11-2.24 (2H, m), 2.30-2.41 (1H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 2.91-3.15 (3H, m), 5.08-5.10 (1H, d), 7.09-7.12 (1H, m), 7.18-7.20 (1H, m), 7.35-7.41 (1H, m), 7.51-7.61 (1H, td); TLC(DCM/MeOH 10:1) Rf=0.7．
【０４３５】
中間体１８４：２−（２−フルオロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミド−ジアステレオマー混合物
【化３４９】
2011521888.tif 000351
４３０ｍｇの（２−フルオロフェニル）［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトニトリル−ジアステレオマー混合物（中間体１８３、１．６６ｍｍｏｌｅ）、５０ｍＬの３％Ｈ２Ｏ２（４４ｍｍｏｌｅ）および３０ｍＬの２５％ＫＯＨ（０．１３ｍｏｌｅ）の混合物を、４５℃にて２４時間加熱した。混合物を凍結乾燥し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として標題化合物を得た（２５０ｍｇ、５４％）。1H-NMR (CD3OD):δ 1.10-1.20 (1H, m), 1.30-2.80 (4H, m), 1.90-2.20 (2H, m), 2.20-2.41 (2H, m), 2.58-2.80 (1H, m), 2.81-3.10 (3H, m), 4.32 (1H, s), 7.01-7.10 (2H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.38-7.42 (1H, m); HPLC: R=3.5分(99.09％).m/z (ES) 278 [M+H]+, 577 [2M+Na]+．
【０４３６】
化合物１２０：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオマー混合物
【化３５０】
2011521888.tif 000352
１０ｍＬ丸底フラスコ中にて、２５０ｍｇの２−（２−フルオロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトアミド−ジアステレオマー混合物（中間体１８４、０．９０１ｍｍｏｌｅ）を４ｍＬのＤＣＭに溶解して、無色溶液を得た。次いで、４４０μＬのＢＯＣ２Ｏ（１．８９３ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、次いで、１１，０１ｍｇのＤＭＡＰ（０．０９０ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、混合物を室温にて４時間攪拌した。次いで、２ｍｇのＤＭＡＰ（０．１８ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２６４ｍｇの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（１．０８２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；１２Ｍカラム）により精製し、標題化合物を得た（３２０ｍｇ、７０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.44 (1H, m), 1.75-1.89 (5H, m), 2.23-2.48 (2H, m), 2.64 (1H, t), 2.83 (1H, d), 2.96-3.19 (3H, m), 3.51 (1H, s), 4.65 (1H, m), 6.62 (1H, d), 7.10-7.20 (3H, m), 7.31-7.38 (3H, m), 9.05 (1H, br s); UPLC-MS[Acquity（商標） UPLC BEH C18,50x21mm, 1.7μm, 勾配:A:H2O+0.1％HCOOH/B:MeCN+0.075％HCOOH:1％〜6％Bで0.2分, 6％〜60％Bで1.05分, 60％〜100％Bで0.5分, 100％B 0.2分間, 流速:1ml/分]: Rt=0.65分. (66 ％) m/z (ES): 505.17[M+H]+．
【０４３７】
化合物１２１  Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体２
【化３５１】
2011521888.tif 000353
３２０ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオマー混合物（化合物１２０）をキラルＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を得た（異性体２）（１１５ｍｇ、３６％）。キラルHPLC[カラム: Chiralpak AD-H(25x0.46cm); 移動相:n-ヘキサン/2-プロパノール 88/12％v/v, 流速:1.0ml/分, DAD:210-340nm, CD:245nm]: Rt=9.17分．(100％ee)．
【０４３８】
中間体  １８５：  （８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（５−ピリミジニル）アセトニトリル  −  ジアステレオ異性体の混合物
【化３５２】
2011521888.tif 000354
２７８ｍｇのピリミジン−５−カルバルデヒド（２．６ｍｍｏｌｅ）の１５ｍＬのジエチルエーテル中溶液に、４１０μＬのシアン化トリメチルシリル（３ｍｍｏｌｅ）および４１ｍｇのヨウ化亜鉛（０．１３ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、０℃にて５分間攪拌した。次いで、５００ｍｇの（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、２．５ｍｍｏｌｅ）の１５ｍＬのＭｅＯＨ中溶液を、次いで、７３０μＬのＴＥＡ（５ｍｍｏｌｅ）を０℃にて滴下した。混合物を一晩還流した。溶液を室温に冷却し、２０ｍＬのＫ２ＣＯ３の飽和水性溶液を加えた。混合物をＡｃＯＥｔ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗化合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、褐色固体として標題化合物を得た（４１０ｍｇ、６７％）。1H-NMR (CDCl3)δ: 1.60-1.70 (4H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.20-2.38 (1H, m), 2.55-2.68 (2H, m), 2.90-3.01 (1H, bs), 3.02-3.25 (3H, m), 4.86-4.95 (1H, d), 8.80-8.85 (2H, s), 9.13-9.22 (1H, s); TLC: DCM/MeOH (10:1): Rf=0.3.
【０４３９】
中間体１８６：２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（５−ピリミジニル）-アセトアミド−ジアステレオ異性体の混合物
【化３５３】
2011521888.tif 000355
０℃にて、４１０ｍｇの（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（５−ピリミジニル）アセトニトリル−ジアステレオ異性体の混合物（中間体１８５、１．７ｍｍｏｌｅ）の１０ｍＬのｎ−ヘキサン中溶液に、１０ｍＬのＨ２ＳＯ４（２００ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を０℃に冷却し、氷を加えた。酸をＮＨ４ＯＨの２８％水性溶液で中和し、凍結乾燥した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で抽出した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を分取ＨＰＬＣに付して精製し、白色固体として標題化合物を得た（１９３ｍｇ、４４％）。1H-NMR (CD3OD):δ 1.20-1.47 (1H, m), 1.70-1.8 (3H, m), 1.95-2.22 (3H, m), 2.31-2.45 (2H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 2.91-3.18 (3H, m), 4.20 (1H, s), 8.82 (2H, s), 9.11 (1H, s); m/z (ES): 262 [M+H]+. 
【０４４０】
化合物１２２：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（５−ピリミジニル）アセトヒドラジド−ジアステレオマー混合物
【化３５４】
2011521888.tif 000356
１０ｍＬ丸底フラスコ中にて、１９３ｍｇの２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（５−ピリミジニル）アセトアミド−ジアステレオ異性体の混合物（中間体１８６、０．７３９ｍｍｏｌｅ）を６ｍＬのＤＣＭに溶解して、無色溶液を得た。次いで、３５２μＬのＢＯＣ２Ｏ（１．５１４ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、次いで、９．０２ｍｇのＤＭＡＰ（０．０７４ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を室温にて４時間攪拌した。次いで、１８ｍｇのＤＭＡＰ（０．１４８ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、次いで、２１６ｍｇの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（０．８８６ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物の容量を１／３に減少させ、反応混合物を週末にかけて窒素下で静置した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、最初にＢｉｏｔａｇｅ（５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；１２Ｍカラム）により、次いで、ＭＤＡＰ（方法Ｂ）により、そして最終的に、ＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭ〜ＭｅＯＨ、次いで、ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮＨ３）で精製し、標題化合物を得た（１２０ｍｇ、３３％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.74-1.84 (5H, m), 2.12-2.19 (3H, m), 2.40 (1H, m), 2.50-2.71 (1H, m), 2.89 (1H, d), 2.97-3.17 (3H, m), 4.43 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.15 (2H, s), 7.37 (1H, s), 8.69 (2H, d), 9.20 (1H, m); MS: m/z (ES): 489.16 [M+H]+; 
【０４４１】
化合物１２３：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（５−ピリミジニル）アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体２
【化３５５】
2011521888.tif 000357
１２０ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（５−ピリミジニル）アセトヒドラジド−ジアステレオマー混合物（化合物１２２）をキラル分取ＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を得た（ジアステレオ異性体２）（２１ｍｇ、１７％）。キラルＨＰＬＣ[カラム: Chiralpak AD-H (25 x 0.46cm); 移動相: n-ヘキサン/2-プロパノール 80/20％v/v, 流速:1.0ml/分, DAD:210-340nm, CD:245nm]: Rt=10.35分.(100％ee). 
【０４４２】
中間体１８７：（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（１−メチル−１Ｈ−イミダゾｌ−５−イル）アセトニトリル−ジアステレオマー混合物
【化３５６】
2011521888.tif 000358
窒素下室温にて、３０６ｍｇの１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（２．７８ｍｍｏｌｅ）の１５ｍＬのジエチルエーテル中溶液に、４１０μＬのシアン化トリメチルシリル（３ｍｍｏｌｅ）および４１ｍｇのヨウ化亜鉛（０．１３ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、５分間攪拌した。次いで、５００ｍｇの（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン  二塩酸塩（中間体１１５、２．５ｍｍｏｌｅ）の１５ｍＬのＭｅＯＨ中溶液を、次いで、７３０μＬのＴＥＡ（５  ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を一晩還流した。溶液を室温に冷却し、２０ｍＬのＫ２ＣＯ３の飽和水性溶液を加えた。得られた水性溶液をＡｃＯＥｔ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、２０ｍＬのＮａＨＣＯ３の飽和水性溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、褐色油として標題化合物を得た（４２０ｍｇ、６８％）。1H-NMR (CDCl3):δ 1.70-2.71 (10H, m), 2.75-3.15 (3H, m), 4.80-4.85 (1H, d), 7.25-7.27 (1H, m), 7.48-7.50 (1H, m); TLC (DCM/MeOH 10:1) Rf=0.3.
【０４４３】
中間体１８８：２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾｌ−５−イル）アセトアミド−ジアステレオマー混合物
【化３５７】
2011521888.tif 000359
０℃に冷却した、４００ｍｇの（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（１−メチル−１Ｈ−イミダゾｌ−５−イル）アセトニトリル−ジアステレオマー混合物（中間体１８７、１．６３ｍｍｏｌｅ）の１０ｍＬのｎ−ヘキサン中溶液に、１０ｍＬのＨ２ＳＯ４（２００ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を０℃に冷却し、氷を加えた。次いで、酸を２８％ＮＨ３・Ｈ２Ｏで中和し、混合物を凍結乾燥した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で抽出し、有機層を減圧下で蒸発させた。粗製物を分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件Ａを参照）に付して精製し、褐色固体として標題化合物を得た（９０ｍｇ、２１％）。1H-NMR (CD3OD):δ 1.25-1.47 (1H, m), 1.70-2.00 (3H, m), 2.10-2.20 (3H, m), 2.20-2.55 (2H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 2.80-3.08 (3H, m), 3.73 (3H, s), 4.18-4.25 (1H, d), 6.98 (1H, s), 7.60 (1H, s); MS: m/z (ES): 264[M+H]+, 549[2M+Na]+. 
【０４４４】
化合物１２４：  Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾl−５−イル）アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体の混合物
【化３５８】
2011521888.tif 000360
１０ｍＬの丸底フラスコ中にて、９０ｍｇの２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾl−５−イル）アセトアミド  −  ジアステレオマー混合物（中間体１８８、０．３４２ミリモル）を３ｍＬのＤＣＭに溶解した。次いで、１６３μＬのＢＯＣ２Ｏ（０．７０１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、次いで、４．２ｍｇのＤＭＡＰ（０．０３４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。該混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、８．４ｍｇのＤＭＡＰ（０．０６８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１００ｍｇの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（０．４１０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。該溶液の量を３分の１に減少させ、該混合物を週末の間撹拌下に置いた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＢｉｏｔａｇｅ（４ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭから始めてＤＣＭ３０％ＭｅＯＨまで）で精製し、ＭＤＡＰにより再精製し（方法Ｂ）、次いで、ＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭからＭｅＯＨまで、次いで、ＭｅＯＨ０．５Ｍ  ＮＨ３）により再精製して、標題化合物を得た（５０ｍｇ、３０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):  δ1.45 (1H, m), 1.71-1.89 (4H, m), 2.14-2.36 (2H, m), 2.55-2.71 (1H, m), 2.87 (1H, d), 2.99-3.09 (2H, m), 3.19 (1H, d), 3.72 (3H, s), 4.24 (1H, m), 6.96 (1H, d), 7.12 (2H, s), 7.33 (1H, s), 7.46 (1H, m), 9.43 (1H, br s); MS: m/z (ES): 491.18 [M+H]+。
【０４４５】
化合物１２５：  Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾl−５−イル）アセトヒドラジド  −  ジアステレオ異性体２
【化３５９】
2011521888.tif 000361
５０ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトヒドラジド  −  ジアステレオ異性体の混合物（化合物１２４）をキラル分取ＨＰＬＣによって分取して、標題化合物を得た（ジアステレオ異性体２、１５ｍｇ、３０％）。Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［カラム：  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ；移動相：  ｎ−ヘキサン／エタノール（８０／２０％ｖ／ｖ）、流速：  ０．８ｍＬ／分、ＤＡＤ：  ２１０−３４０ｎｍ、ＣＤ：  ２４５ｎｍ］：  Ｒt＝６．８６分（１００％ｅｅ）］。
【０４４６】
中間体１８９：  （８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（３−ピリジニル）酢酸エチル  −  ジアステレオ異性体の混合物
【化３６０】
2011521888.tif 000362
６５ｍｇの（±）−ヒドロキシ（３−ピリジニル）酢酸エチル（中間体１２５、０．３６ミリモル）を２ｍＬのＤＣＭに溶解して、無色の溶液を得た。６０μＬのＴＥＡ（０．４３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、該溶液を０℃に冷却した。３０μＬのメシル−Ｃｌ（０．４０ミリモル、Ｆｌｕｋａ）を添加し、薄黄色の溶液を０℃で３０分間撹拌した。さらなるＴＥＡ（０．４３ミリモル、６０μＬ）およびメシル−Ｃｌ（０．１８ミリモル、１８μＬ）を添加し、撹拌をさらに３０分間続けた。次いで、ＤＣＭ／ＤＭＦ／ＴＥＡに溶解した１００ｍｇの（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（中間体１１４、０．７９ミリモル）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をＳＣＸカートリッジに通し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＮＨ３のＭｅＯＨ中０．５Ｍ溶液で溶離した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配液で溶離して、標題化合物を黄色油状物として得た（３０ｍｇ、２９％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (3H, t), 1.30-3.20 (13H, m), 4.20 (5H, m), 7.30 (1H, d), 7.80 (1H, d), 8.60 (1H, d), 8.70 (1H, s)。
【０４４７】
中間体１９０：  （８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（３−ピリジニル）酢酸カリウム  −  ジアステレオ異性体の混合物
【化３６１】
2011521888.tif 000363
５３．７ｍｇの（±）−（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（３−ピリジニル）酢酸エチル（中間体１８９、０．１８６ミリモル）の１．２ｍＬのＭｅＯＨ中撹拌溶液に、０．１３ｍＬの水に予め溶解しておいた１１ｍｇの水酸化カリウム（０．２ミリモル、Ｆｌｕｋａ）を添加した。該溶液を室温で２４時間撹拌した。該溶液を減圧したにて蒸発させて、標題化合物を茶色の泡沫体として得た（６０ｍｇ、定量的）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.01-3.50 (13H, m), 4.10 (1H, br s), 7.20 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.45 (1H, d); ＵＰＬＣ−ＭＳ［ＡｃｑｕｉｔｙＴＭ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、５０×２１ｍｍ、１．７μｍ、勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０７５％ＨＣＯＯＨ：  ０．２分間の間に１％から６％Ｂ、１．０５分間の間に６％から６０％Ｂ、０．５分間の間に６０％から１００％Ｂ、０．２分間１００％Ｂ、流速：１ｍＬ／分］：Ｒｔ＝０．１７分。
【０４４８】
中間体１９１：  Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド  −  ジアステレオ異性体の混合物
【化３６２】
2011521888.tif 000364
５５．５ｍｇの（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（３−ピリジニル）酢酸カリウム（中間体１９０、０．１９ミリモル）を０．８ｍＬのＤＭＦに溶解した。こまの溶液に４８ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（０．２ミリモル、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）および２４８ｍｇのｐｙ−ＢＯＰ（０．３７ミリモル、Ｆｌｕｋａ）を連続添加した。該反応混合物は赤色に変わり、次いで、無色に変わった。これを室温で１時間撹拌した。さらなる３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（２４ｍｇ、０．１ミリモル）およびｐｙ−ＢＯＰ（０．１９ミリモル、１２４ｍｇ）を添加し、撹拌をさらに３時間続けた。次いで、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、次いで、５０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨで２回、５０ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和溶液で２回、５０ｍＬのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。次いで、粗物質をシリカゲルカラムでＩｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し、１００％ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８５：１５）で溶離して、標題化合物を２つのジアステレオ異性体の６０：４０混合物として得た（３６．４ｍｇ、４０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20-3.30 (13H, m), 4.20 (1H, d), 6.50 (1H, s), 7.10 (2H, s), 7.30 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 8.60 (2H, dd), 8.90 (1H, d); ＬＣ−ＭＳ［Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ、３３×４．６ｍｍ、３μｍ、勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｂ：ＭｅＣＮ：３分間の間に０％から９５％Ｂ、１分間９５％Ｂ、０．１分間の間に９５％から０％Ｂ、流速：２ｍＬ／分］：Ｒｔ＝１．５１分。
【０４４９】
化合物１２６：  Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド  −  ジアステレオ異性体１
【化３６３】
2011521888.tif 000365
３６．４ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド（中間体１９１、０．０７ミリモル）をキラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、流速：１４ｍＬ／分、ＵＶ検出：２４９ｎｍ、調節剤：ｎ−ヘキサン／ＩＰＡ（９２／８％ｖ／ｖ）］によって精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色固体として得た（７．５ｍｇ、３５％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (1H, m), 1.80 (4H, m), 2.20 (4H, m), 2.30 (1H, t), 2.70 (1H, d), 3.10 (2H, m), 3.20 (1H, d), 4.20 (1H, s), 6.30 (1H, s), 7.20 (2H, s), 7.40 (2H, m), 7.70 (1H, d), 8.60 (2H, dd), 8.80 (1H, br s); ＬＣ−ＭＳ［Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ、３３×４．６ｍｍ、３μｍ、勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｂ：ＭｅＣＮ：３分間の間に０％から９５％Ｂ、１分間９５％Ｂ、０．１分の間に９５％から０％Ｂ、流速：２ｍＬ／分］：Ｒｔ＝１．５４分；  キラル  ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５×０．４６ｃｍ、流速：１ｍＬ／分、ＣＤ：２４９ｎｍ、調節剤：ｎ−ヘキサン／ＩＰＡ（９２／８）］Ｒｔ＝８．９６分。（ｄｅ＞９９．５％）。
【０４５０】
化合物１２７：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体２
【化３６４】
2011521888.tif 000366
３６．４ ｍｇのＮ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（３−ピリジニル）アセトヒドラジド（中間体１９１、０．０７ミリモル）をキラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、流速：１４ｍＬ／分、ＵＶ検出：２４９ｎｍ、調節剤：ｎ−ヘキサン／ＩＰＡ（９２／８％ｖ／ｖ）］によって精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色固体として得た（５ｍｇ、３４％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (1H, m), 1.80 (4H, m), 2.20 (2H, m), 2.40 (1H, t), 2.60 (1H, t), 2.90 (1H, d), 3.10 (3H, m), 4.30 (1H, s), 6.40 (1H, s), 7.20 (2H, s), 7.40 (2H, m), 7.70 (1H, d), 8.60 (2H, dd), 8.80 (1H, br s); ＬＣ−ＭＳ［Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ、３３×４．６ｍｍ、３μｍ、勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｂ：ＭｅＣＮ：３分間の間に０％から９５％Ｂ、１分間９５％Ｂ、０．１分の間に９５％から０％Ｂ、流速：２ｍＬ／分］：Ｒｔ＝１．５４分；キラル  ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５×０．４６ｃｍ、流速：１ｍＬ／分、ＣＤ：２４９ｎｍ、調節剤：ｎ−ヘキサン／ＩＰＡ（９２／８）］Ｒｔ＝１０．０８分。（ｄｅ＞９９．５％）。
【０４５１】
中間体１９２：  （±）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸
【化３６５】
2011521888.tif 000367
１３．４ｍＬのＮ−メチルピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１２０ミリモル）を２５℃での１１．１ｇのグリオキシル酸・一水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ、１２０ミリモル）の６０ｍＬのＥｔＯＨ中溶液に添加し、該混合物を１０分間撹拌し、次いで、２０ｇの１，３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１２０ミリモル）で処理した。該反応物を２５℃で３週間撹拌し、次いで、濾過した（ＥｔＯＨ／ＤＣＭ洗浄）。得られた固体をＥｔ２Ｏに懸濁し、過剰のピナコール（Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、２５℃で１週間撹拌した。該固体を回収し（Ｅｔ２Ｏ洗浄）、真空オーブン中にて５５℃で一夜乾燥させて、該酸中間体を茶色の固体として得た（２０．８ｇ、５９％）：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.18 (3H, s), 2.37-2.49 (8H, br m), 3.85 (1H, s), 5.99 (2H, m), 6.85 (2H, m), 6.94 (1H, s); LC-MS (ES+): m/z 279 [M+H]+。
【０４５２】
中間体１９３：  （±）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−オキソプロパン酸メチル
【化３６６】
2011521888.tif 000368
２．１ｇの（±）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸（中間体１９２、７．５５ミリモル）を２１ｍＬの乾燥ＤＭＦに懸濁し、２．６ｍＬのＤＩＰＥＡ（１５．１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２．９１ｇのＴＢＴＵ（９．０６ミリモル、Ｆｌｕｋａ）を添加した。該混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、１．２ｍＬのＭｅＯＨ（３０．２ミリモル、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）を添加した。該混合物を２５℃で一夜撹拌した。該混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔを添加した。相を分取した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー処理し（２３０〜４００メッシュ）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶離して、標題化合物を黄色油状物として得た（１．５１５ｇ、６８．７％）：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.11 (3H, s), 2.18-2.43 (8H, br m), 3.58 (3H, s), 3.92 (1H, s), 6.00 (2H, d), 6.79-6.89 (2H, m), 6.92 (1H, d)。
【０４５３】
中間体１９４：  （±）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−オキソブタン酸メチル
【化３６７】
2011521888.tif 000369
２０ｍＬの乾燥ＴＨＦで希釈して−５０℃に冷却した９．９６ｍＬのＮａＨＭＤＳ（トルエン中０．６Ｍ、５．９７ミリモル）に、２０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解した１．３４ｇの３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−オキソプロパン酸メチル（中間体１９３、４．５９ミリモル）を１０分間の間に滴下した。該混合物（黄色、透明）を−５０℃で１０分間撹拌し、次いで、０．３７２ｍＬのＭｅＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ、５．９７ミリモル）を添加した。２０分間の間に温度を０℃に上昇させた（色が橙色に変わり、次いで、再度、黄色に変わった）。反応混合物を５０ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチし、２×５０ｍＬのＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残留物をシリカにてクロマトグラフィー処理し（２３０〜４００メッシュ）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶離して、標題化合物および出発物質の混合物０．９５６ｇを得た（ＮＭＲにより３／１）。この混合物を分取ＨＰＬＣにより分取して［カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１００×２１ｍｍ、５ミクロン；移動相：Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１分間１０％（Ｂ）、９分間の間に１０％（Ｂ）→５５％（Ｂ）、２分間の間に５５％（Ｂ）→１００％（Ｂ）、４分間１００％（Ｂ）；流速：１７ｍＬ／分；ＵＶ波長範囲：２１０〜３５０ｎｍ；質量範囲：１００〜９００ａｍｕ；イオン化：ＥＳ＋］、標題化合物を得た（０．４８０ｇ、３４％）：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.47 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.26-2.43 (8H, br m), 3.59 (3H, s), 5.99 (2H, m), 6.80-6.89 (2H, m), 7.03 (1H, m)。
【０４５４】
中間体１９５：（±）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−オキソブタン酸
【化３６８】
2011521888.tif 000370
０．１ｇの（±）−メチル  ３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−オキソブタノエート（中間体１９４，０．３２６ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、１．２ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解した０．０６８ｇのＬｉＯＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．６３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６２時間還流した。混合物を室温に冷却し、１Ｍ水性ＨＣｌを滴下し（８滴）、混合物を濃縮した。残渣を５ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、ｐＨ＝５．５−６．０になるまで（わずかに混濁するまで）１Ｍ水性ＨＣｌを滴下した。溶媒を蒸発させて白色固体を得た。該固体を５ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、濾過（ろ紙）して標題化合物を白色固体として得た（０．０１８ｇ，１８％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.47 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.26-2.43 (8H, br m), 5.99 (2H, m), 6.85 (1H, m), 6.95 (1H, m), 7.1 (1H, m)
濾過母液を濃縮し、ｐＨ＝４になるまで（完全に溶解するまで）１Ｍ水性ＨＣｌを加え、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ  １００／０〜０／１００で溶出するＯＡＳＩＳ  ＨＬＢカートリッジ上で精製して、さらに標題化合物を白色固体として得た（０．０３４ｇ，３４％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.47 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.26-2.43 (8H, br m),  5.99 (2H, m), 6.85 (1H, m), 6.95 (1H, m), 7.1 (1H, m)
【０４５５】
中間体１９６：（±）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロパノヒドラジド
【化３６９】
2011521888.tif 000371
５０ｍｇの中間体１９５（０．１７１ｍｍｏｌ）の４ｍＬの無水ＤＭＦ中懸濁液に、０．０５９ｍＬのＤＩＰＥＡ（０．３４２ｍｍｏｌ）および０．０６６ｇのＴＢＴＵ（０．２０５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し（溶解）、０．０４６ｇの（３，５−ジクロロフェニル）ヒドラジン（０．１８８ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を週末にかけて室温で放置した。反応混合物を１０ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和溶液および２ｍＬの水でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１で溶出するシリカ（２３０−４００メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をガラス状固体として得た（４６ｍｇ，５２％）。
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.44 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.21-2.71 (8H, m), 5.97 (1H, m), 6.04 (1H, m), 6.81 (2H, m), 6.86 (1H, d), 7.01 (1H, d), 7.18 (1H, m), 7.43 (1H, m), 8.51 (1H, m), 10.01 (1H, m)
【０４５６】
化合物１２８：２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロパノヒドラジド−エナンチオマー１
【化３７０】
2011521888.tif 000372
中間体１９６（ラセミ体４６ｍｇ，０．８８８ｍｍｏｌ）の２つのエナンチオマーをセミ分取キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、移動相：ｎ−Ｈｅｘ／２−プロパノール８５／１５％ｖ／ｖ、流速：１４ｍＬ／分、ＵＶ検出：２４５ｎｍ］によって分離した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を固体として得た（２０ｍｇ，４３％）。キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０ｘ４．６ｍｍ、流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２００−４００ｎｍ、移動相：ｎ−Ｈｅｘ／２−プロパノール８５／１５％ｖ／ｖ］。Ｒｔ＝６．９分（１００％ｅｅ）。
【０４５７】
化合物１２９：２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロパノヒドラジド−エナンチオマー２
【化３７１】
2011521888.tif 000373
中間体１９６（ラセミ体，４６ｍｇ，０．８８８ｍｍｏｌ）のエナンチオマーをセミ分取キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、移動相：ｎ−Ｈｅｘ／２−プロパノール８５／１５％ｖ／ｖ、流速：１４ｍＬ／分、ＵＶ検出：２４５ｎｍ］によって分離した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を固体として得た（２０ｍｇ，４３％）。キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０ｘ４．６ｍｍ、流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２００−４００ｎｍ、移動相：ｎ−Ｈｅｘ／２−プロパノール８５／１５％ｖ／ｖ］。Ｒｔ＝９．８分（１００％ｅｅ）。
【０４５８】
中間体１９７：  エチル  （±）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）プロパノエート
【化３７２】
2011521888.tif 000374
１ｇのエチル  （±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）（２−ピリジニル）アセテート（中間体９５，３．８０ｍｍｏｌ）を１６．５２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解した。該溶液を−７８℃に冷却し、４．９４ｍＬのＬｉＨＭＤＳを滴下した。該溶液を−７８℃で２０分間攪拌した。次いで、２４８μＬのＭｅＩを滴下し、混合物をゆっくりと室温に戻した。該溶液を室温で１２時間攪拌した。３ｍＬの水を加え、該溶液を減圧下で蒸発乾固させた。次いで、得られた残渣を７５０ｍＬのＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ３％で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を褐色油として得た（９４ｍｇ，９％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.21 (3H, t), 1.63 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.47-2.71 (8H, m), 4.14-4.22 (2H, m), 7.12-7.14 (1H, m), 7.63-7.64 (2H, m), 8.52 (1H, dt)；ＵＰＬＣ−ＭＳ［ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｘ２１ｍｍ，１．７μｍ粒径）、カラム温度４０℃（移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｂ−ＭｅＣＮ＋０．０７５％ＨＣＯＯＨ、流速：１．０ｍＬ／分、勾配：ｔ＝０分３％Ｂ、ｔ＝０．０５分６％Ｂ、ｔ＝０．５７分７０％Ｂ、ｔ＝１．４分９９％Ｂ、ｔ＝１．４５分３％Ｂ）］：Ｒｔ＝０．６２分（１００％）ｍ／ｚ（ＥＳ）：２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１３９．５［（Ｍ＋Ｈ）／２］＋。
【０４５９】
中間体１９８：  （±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）プロパノヒドラジド：
【化３７３】
2011521888.tif 000375
７６ｍｇのエチル  （±）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）プロパノエート（中間体１９７，０．２７ｍｍｏｌ）を１．６２ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。次いで、１６．１ｍｇのＫＯＨ（０．２９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１８５μＬの水を加えた。次いで、該混合物を室温で６日間攪拌した後、７０℃で１３．５日間加熱した。該溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗化合物を高真空下で乾燥させて、６６ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の塩を橙色油として得、それを８２２μＬのＤＭＦ中に溶解した。該溶液に５９ｍｇの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１０７ｍｇのＢＯＰ（０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、黄色ワックスを得た（２３０ｍｇ）。該残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、２ｇのＳＣＸカートリッジに通した。カートリッジを２０ｍＬのＤＣＭ、２０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中における２Ｍ  ＮＨ３（２０ｍＬ）で遊離させた。溶媒を減圧下で除去し、粗化合物をＭＤＡＰによって精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を無色油として得た（１７．８ｍｇ，１６％）。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ1.77 (3H, s), 2.77-2.87 (7H, m), 3.22 (4H, m), 7.15 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.39 (1H, dd), 7.79 (1H, d), 7.89 (1H, td), 8.65 (1H, d)；ＵＰＬＣ−ＭＳ［ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｘ２１ｍｍ，１．７μｍ粒径）、カラム温度４０℃（移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｂ−ＭｅＣＮ＋０．０７５％ＨＣＯＯＨ、流速：１．０ｍＬ／分、勾配：ｔ＝０分３％Ｂ、ｔ＝０．０５分６％Ｂ、ｔ＝０．５７分７０％Ｂ、ｔ＝１．４分９９％Ｂ、ｔ＝１．４５分３％Ｂ）］：Ｒｔ＝１．１３分（１００％）ｍ／ｚ（ＥＳ）：４７６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋，３７５．９９［Ｍ−ピペラジン］＋，２３８．６３［（Ｍ＋Ｈ）／２］＋。
【０４６０】
化合物１３０：  Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）プロパノヒドラジド−エナンチオマー１：
【化３７４】
2011521888.tif 000376
１７．８ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）プロパノヒドラジド（中間体１９８）をセミ分取キラルＳＦＣ［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、２５ｘ２．１ｃｍ、調節剤：１２％のエタノール＋０．１％イソプロピルアミン、温度：３６℃、圧力：１６５バール、流速：２２ｍＬ／分］によって精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を無色油として得た（６．３ｍｇ，３５％）。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ1.73 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.51-2.89 (8H, m), 7.10 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.30-7.46 (1H, m), 7.84-7.96 (2H, m), 8.64 (1H, d)；ＬＣ−ＭＳ［Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ、３３ｘ４．６ｍｍ、３μｍ、勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：０％〜９５％Ｂで３分、９５％１分間、９５％〜０％Ｂで０．１分、流速：２ｍＬ／分］：Ｒｔ＝１．７４分（１００％）ｍ／ｚ（ＥＳ）：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，３７６．０［Ｍ−ピペラジン］＋；キラルＳＦＣ［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、調節剤：１２％のエタノール＋０．１％のイソプロピルアミン、温度：３５℃、圧力：１００バール、流速：２．０ｍＬ／分］：Ｒｔ＝３．７１分（１００％ｅｅ）。
【０４６１】
化合物１３１：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）プロパノヒドラジド−エナンチオマー２：
【化３７５】
2011521888.tif 000377
１７．８ｍｇの（±）−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（２−ピリジニル）プロパノヒドラジド（中間体１９８）をセミ分取キラルＳＦＣ［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、２５ｘ２．１ｃｍ、調節剤：１２％のエタノール＋０．１％イソプロピルアミン、温度：３６℃、圧力：１６５バール、流速：２２ｍＬ／分］によって精製した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を無色油として得た（６．０ｍｇ、３４％）。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.73 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.47-2.83 (8H, m), 7.10 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.37-7.39 (1H, m), 7.87-7.89 (2H, m), 8.63-8.64 (1H, m);LC-MS[Supelcosil ABZ+Plus、33x4.6mm、3μm、勾配:A:H2O+0.1％HCOOH/B:CH3CN:0％〜95％Bで3分,95％1分間,95％〜0％Bで0.1分、流速:2mL/分]:Rt=1.74分(100％)m/z(ES):476.0[M+H]+,376.0[M-ピペラジン]+;キラルSFC[CHIRALCEL OD-H、25x0.46cm、調節剤:12％のエタノール＋0.1％のイソプロピルアミン、温度:35℃、圧力:100bar、流速:2.0mL/分]:Rt=5.85分(100％ee)。
【０４６２】
化合物１３２：Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，６−ジブロモ−３−ピリジニル）−２−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］アセトヒドラジド−ジアステレオ異性体１；
【化３７６】
2011521888.tif 000378
化合物１２２に関する記載と同様に、標題化合物を２，６−ジブロモ−３−ピリジンカルバルデヒドから出発して調製した。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.20-1.36 (1 H, m), 1.56-1.77 (3 H, m), 1.92-2.25 (5 H, m), 2.53 (1 H, d), 2.79-3.09 (3 H, m), 4.41 (1 H, s), 7.15 (2 H, s), 7.33 (1 H, s), 7.78 (1 H, d), 8.01 (1 H, d), 8.88 (1 H, s), 10.68 (1 H, s);UPLC-MS[BEH C18カラム(50x21mm,粒径1.7μm)、カラム温度:40℃(移動相:A-水＋0.1％HCOOH/B-MeCN＋0.075％HCOOH、流速:1.0mL/分、勾配:t=0分3％B,t=0.05分6％B,t=0.57分70％B,t=1.4分99％B,t=1.45分3％B)]:Rt=0.64分(100％)m/z(ES):643.96[M-1]+,645.96[M＋H]+,647.94[M＋H＋2]+;キラルHPLC[Chiralpak AD-H、25x046cm、移動相:n-ヘキサン/2-プロパノール90/10、流速:1.0mL/分]:Rｔ=5.48
【０４６３】
生物学的アッセイ
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の成長ホルモン分泌促進物質受容体に対する調節能を、以下のアッセイを用いて測定してもよい：
【０４６４】
グレリン受容体ＧＨＳ−Ｒのクローニング
ヒトＧＨＳ−Ｒを、ヒト視床下部ｃＤＮＡおよびｐＣＲ２．１にクローン化されたＴＯＰＯ  Ｔａからクローン化した。配列を確認した。発現分析のために完全遺伝子をｐＣＤＮに導入した。配列を再度確認し、プラスミドをＣＨＯ細胞にエレクトロポレーションした。クローンをＦＬＩＰＲによりスクリーンした。
【０４６５】
ＧＨＳ−Ｒ  ｂａｃｍａｍウイルスの産生およびウイルス力価測定
ウイルス産生
ＧＨＳ−Ｒのオープン・リーティング・フレームを、ｐＣＤＮからｐＦａｓｔＢａｃｍａｍベクターに導入した。該ベクターを、昆虫細胞特異的ポリヘドリンプロモーターが哺乳類細胞−活性プロモーターで置き換えられている組み換えバキュロウイルス、この場合にはＣＭＶを産生するために用いた。次いで、これをＢａｃ発現システム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にＢａｃと共に用いた。簡潔に言えば、ベクターをＤＨ１０  ｂａｃ大腸菌に形質転換し、ｂａｃｍｉｄを形質転換した細胞から単離した。次いで、ｂａｃｍｉｄを、組み換えバキュロウイルス粒子の産生のために６ウェル皿にてＥｘＣｅｌｌ  ４２０（ＪＲＨ）培地中で成長させたＳｆ９昆虫細胞に導入した。
組み換えＧＨＳ−Ｒ  ｂａｃｍａｍウイルスを含有するこれらの細胞からの上清を採取した。次いで、該Ｐ０ウイルスストックを、ＥｘＣｅｌｌ  ４２０培地中で２００ｍｌの１ｘ１０−６細胞／ｍｌ  Ｓｆ９細胞を感染させ、さらにウイルスを増殖し、Ｐ１ストックを得るために用いた。
次いで、該Ｐ１ウイルスストックを、１０ｘ１リットルの三角振盪フラスコのＰ２ウイルスストックを増幅するために用い、再度細胞から上清を採取した。次いで、これを、アッセイの哺乳類細胞を形質導入するために用いた。
【０４６６】
ウイルス力価測定
ウイルス力価を、ウイルススケールアップのすべての段階にてｇｐ６４エンベロープ・タンパク質モノクローナル抗体を用いてプラークｅｌｉｓａ法で測定した。
ＳＦ９細胞を９６ウェルプレートにプレートアウトし、希釈範囲のウイルスを細胞に１時間加えた。ウイルスを除去し、１％メチルセルロースおよび培地ミックスを細胞に加え、４８時間培養した。次いで、細胞を、８分間ホルムアルデヒドおよびアセトンミックス中で固定した。次いで、細胞を、リン酸緩衝生理食塩水溶液（ＰＢＳ）で洗浄し、正常なヤギ血清を２５分間加えた。次いで、これを除去し、ｇｐ６４モノクローナル抗体を２５分間加えた。次いで、ウェルをＰＢＳで洗浄し、ヤギ抗マウス／ＨＲＰ結合抗体を２５分間加えた。ウェルを再度ＰＢＳで洗浄し、Ｔｒｕｅ  Ｂｌｕｅペルオキシダーゼ基質溶液（Kirkegaard & Perry Laboratories）を加え、６０分間培養した。
個々のウェルの青点をカウントし、希釈因子を考慮して、ウイルスのプラーク形成単位／ｍｌを測定した。
【０４６７】
グレリン受容体ＧＨＳ−Ｒを一時的に発現するＵ２ＯＳ細胞の産生
アッセイの２４時間前に、密集度１００％のＵ２ＯＳ細胞を採取し、沈降させた。上清を除去し、細胞を培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｌ−グルタミン）で再懸濁した。Ｃｅｄｅｘ機器を用いて細胞をカウントし、細胞の濃度を培地を用いて調節し、２００Ｋ細胞／ｍｌ（１０Ｋ細胞／５０ｕｌ）を得た。
【０４６８】
ヒトＧＨＳＲ  ＢＡＣＭＡＭウイルスを、適当な容量％（ウイルス力価が変わるように個々のＢＡＣＭＡＭウイルス群を計算）で細胞懸濁液に加えた。形質導入細胞懸濁液を、ＦＬＩＰＲ  ３８４−ウェル透明底プレートに５０ｕｌ／ウェルで分配した。細胞プレートを３７℃で一晩培養した。
【０４６９】
化合物調製
方法Ａ
親化合物プレートを１００％ＤＭＳＯ中で調製した。最大濃度は３ｍＭであり（１０μＭの最終濃度を得）、連続して１／４希釈した。親プレートからの１ｕｌを娘プレートに導入し、それに５０μｌの化合物希釈物（タイロード｛Ｅｌｇａ水＋１４５ｍＭ  ＮａＣｌ＋５ｍＭ  ＫＣｌ＋２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ＋１０ｍＭグルコース＋１ｍＭ  ＭｇＣｌ２＋１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２｝）を加えた。アゴニストアッセイについて、化合物バッファーも０．１％ＢＳＡを含有していた。該プレートをアッセイに用いた。グレリンを、０．１％ＢＳＡを含有するバッファー中で必ず調製した。
【０４７０】
方法Ｂ
親化合物プレートを１００％ＤＭＳＯ中で調製した。最大濃度は３ｍＭであり（１０μＭの最終濃度を得）、連続して１／４希釈した。親プレートからの１ｕｌを娘プレートに導入し、それに５０μｌの化合物希釈物（ＨＢＳＳ｛Ｅｌｇａ水＋１３７ｍＭ  ＮａＣｌ＋５ｍＭ  ＫＣｌ＋０．４１ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４（ａｎｈｙｄ）＋２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ＋５ｍＭグルコース＋０．８１ｍＭ  ＭｇＳＯ４（ａｎｈｙｄ）＋１．３ｍＭ  ＣａＣｌ２＋４．１６ｍＭ  ＮａＨＣＯ３｝）を加えた。アゴニストアッセイについて、化合物バッファーも０．１％ＢＳＡを含有していた。該プレートをアッセイに用いた。グレリンを、０．１％ＢＳＡを含有するバッファー中で必ず調製した。
【０４７１】
方法Ｃ
親化合物プレートを１００％ＤＭＳＯ中で調製した。最大濃度は０．６ｍＭであり（３μＭの最終濃度を得）、連続して１／４希釈した。親プレートからの１μＬを娘プレートに導入し、それに５０μＬの化合物希釈物（ＮａＣｌ（１４５ｍＭ）  ＫＣｌ（５ｍＭ）  ＣａＣｌ２（２ｍＭ）  ＭｇＣｌ２（１ｍＭ）  ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）  Ｄ−（＋）−グルコース（１ｇ／ｌ）、プルロニック酸（０．０５％）、ｐＨ７．３）を加えた。該プレートをアッセイに用いた。グレリンを、０．１％ＢＳＡを含有する化合物希釈物バッファー中で必ず調製した。
【０４７２】
ＧＨＳＲアゴニストＢＡＣＭＡＭ  ＦＬＩＰＲアッセイプロトコル
方法Ｘ
培地を、細胞洗浄機を用いて、上記方法Ａにしたがって調製された細胞プレートから吸引した（１０ｕｌの培地が残った）。細胞をローディングバッファー（タイロードバッファー−（Ｅｌｇａ水＋１４５ｍＭ  ＮａＣｌ＋５ｍＭ  ＫＣｌ＋２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ＋１０ｍＭグルコース＋１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）＋１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２＋０．７１４ｍｇ／ｍｌプロベネシド（１Ｍ  ＮａＯＨで予め溶解）＋０．２５ｍＭブリリアントブラック＋２ｕＭ  Ｆｌｕｏ４染料））ですぐにロードして、３７．５℃にて５％ＣＯで９０分間培養した。プレートを、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）中に入れ、１０μｌの化合物を細胞に加えて、蛍光測定値を得た。蛍光の最大変化を、３００ｎＭ  ｈグレリンによって誘発される最大反応の割合としてプロットし、４−パラメータロジスティック方程式を用いて曲線に当てはめて、ｐＥＣ５０値を得た。化合物の内活性を、ｈグレリン濃度反応曲線の最大漸近線に対するその濃度反応曲線の最大漸近線を用いることにより計算した。
【０４７３】
方法Ｙ
培地を、細胞洗浄機を用いて、上記方法Ｂにしたがって調製された細胞プレートから吸引した（１０ｕｌの培地が残った）。細胞をローディングバッファー（ＨＢＳＳ（Ｅｌｇａ水＋１３７ｍＭ  ＮａＣｌ＋５ｍＭ  ＫＣｌ＋０．４１ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４（ａｎｈｙｄ）＋２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ＋５ｍＭグルコース＋０．８１ｍＭ  ＭｇＳＯ４（ａｎｈｙｄ））＋１．３ｍＭ  ＣａＣｌ２＋４．１６ｍＭ  ＮａＨＣＯ３＋０．７１４ｍｇ／ｍｌプロベネシド（１Ｍ  ＮａＯＨで予め溶解）＋０．２５ｍＭブリリアントブラック＋２ｕＭ  Ｆｌｕｏ４染料））ですぐにロードして、３７．５℃にて５％ＣＯで９０分間培養した。プレートを、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）中に入れ、１０μｌの化合物を細胞に加えて、蛍光測定値を得た。蛍光の最大変化を、３００ｎＭ  ｈグレリンによって誘発される最大反応の割合としてプロットし、４−パラメータロジスティック方程式を用いて曲線に当てはめて、ｐＥＣ５０値を得た。化合物の内活性を、ｈグレリン濃度反応曲線の最大漸近線に対するその濃度反応曲線の最大漸近線を用いることにより計算した。
【０４７４】
方法Ｚ
培地を、細胞洗浄機を用いて、細胞プレートから洗浄した（２０μＬの洗浄緩衝液（ＮａＣｌ（１４５ｍＭ）＋ＫＣｌ（５ｍＭ）＋ＣａＣｌ２（２ｍＭ）＋ＭｇＣｌ２（１ｍＭ）＋ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）＋Ｄ−（＋）−グルコース（１ｇ／ｌ）＋プロベネシド（２．５ｍＭ）、ｐＨ７．３）が残った）。細胞をローディングバッファー（洗浄バッファー＋プルロニック酸（０．０２％）＋Ｆｌｕｏ  ４染料（２μＭ））ですぐにロードして、３７℃にて６０分間培養した。２番目の洗浄工程の後（ローディング前と同様であるが、３０μＬの洗浄バッファーが残った）、プレートを、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）中に入れ、上記方法Ｃにしたがって調製された１０μＬの化合物を細胞に加えて、蛍光測定値を得た。蛍光の最大変化を、１００ｎＭ  ｈグレリンによって誘発される最大反応の割合としてプロットし、４−パラメータロジスティック方程式を用いて曲線に当てはめて、ｐＥＣ５０値を得た。化合物の活性化％を、ｈグレリンの１００ｎＭ濃度での最大反応に対するその濃度反応曲線の最大漸近線を用いて計算した。
【０４７５】
ＧＨＳＲアンタゴニストＢＡＣＭＡＭ  ＦＬＩＰＲアッセイプロトコル
１０μＬの化合物を、ＦＸロボットを用いて、上記方法ＡまたはＢのいずれかにしたがって調製された細胞プレートに加え、次いで、プレートをさらに３０分間培養し（３７．５℃、５％ＣＯ２）、その後に、ＦＬＩＰＲでアッセイし、１０μＬのＥＣ８０濃度のｈグレリンを細胞に加えて、蛍光測定値を得た。蛍光の最大変化をプロットし、４−パラメータロジスティック方程式を用いて曲線に当てはめて、ｐＩＣ５０値を得た。蛍光の最大変化を、１μＭ  （２Ｒ）−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（１−ナフタレニル）エタンアミド塩酸塩（以下の合成例を参照）によって誘発される最大阻害の割合としてプロットし、４−パラメータロジスティック方程式を用いて曲線に当てはめて、ｐＩＣ５０値を得た。
【０４７６】
ＧＨＳＲアンタゴニストＢＡＣＭＡＭ  ＦＬＩＰＲアッセイプロトコル−ＦＬＩＰＲ
培地を、細胞洗浄機を用いて、細胞プレートから洗浄した（２０μＬの洗浄バッファー（ＮａＣｌ（１４５ｍＭ）＋ＫＣｌ（５ｍＭ）＋ＣａＣｌ２（２ｍＭ）＋ＭｇＣｌ２（１ｍＭ）＋ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）＋Ｄ−（＋）−グルコース（１ｇ／Ｌ）＋プロベネシド（２．５ｍＭ）、ｐＨ７．３）が残った）。細胞を、ローディングバッファー（洗浄バッファー＋プルロニック酸（０．０２％）＋Ｆｌｕｏ  ４染料（２μＭ））ですぐにロードして、３７℃にて６０分間培養した。２番目の洗浄工程の後（ローディング前と同様であるが、３０μＬの洗浄バッファーが残った）、上記方法Ｃにしたがって調製された１０μＬの化合物を、ＦＸロボットを用いて（または同様に）細胞プレートに添加し、次いで、プレートを室温にてさらに３０分間培養し、その後、ＦＬＩＰＲ上でアッセイし、１０μＬのＥＣ８０濃度のｈグレリンを細胞に加えて、蛍光測定値を得た。蛍光の最大変化を、最大阻害の割合としてプロットし、１００％阻害が同一プレート中の非刺激細胞からもたらされた。４−パラメータロジスティック方程式を用いて曲線に当てはめて、ｐＩＣ５０値を得た。
【０４７７】
ｈＧＨＳＲアンタゴニスト  ＧＴＰγＳ  ＳＰＡアッセイプロトコル
プロトコル工程
化合物プレート調製：
−化合物ストックは、３２化合物／プレートでカラム１および１３にある。Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｍ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて、化合物をニートＤＭＳＯで連続して希釈する。
【０４７８】
アッセイプレートへの化合物導入
−０．５ｍＬの化合物希釈物をアッセイプレートに導入する。
−０．５ｍＬのＤＭＳＯ（０％対照）をカラム６に加え、０．５ｍＬの１００ｍＭ化合物７６（１００％対照）をカラム１８に加える。
ＳＰＡ混合調製（ヒトＧＨＲＳ  ＢａｃＭａｍ膜、ＰＳ−ＷＧＡビーズおよびＧＤＰ）
−凍結した膜ストックおよびＰＳ−ＷＧＡビーズを０．０５％プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ−１２７および０．０５％ＢＳＡをそれぞれ５０ｕｇ／ｍＬおよび２ｍｇ／ｍＬ含有するＧＴＰγＳアッセイバッファー（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．４＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１００ｍＭ  ＮａＣｌ）で希釈する（２ｘ混合懸濁液、２５ｕｇ／ｍＬ膜および１ｍｇ／ｍＬビーズの最終アッセイ濃度に相当）。
−ＧＤＰを加えて８ｕＭにする（２ｘ溶液、４ｕＭ  ＦＡＣに相当）。
−アッセイプレートに添加する前に３０分間軽く振盪させながらＳＰＡ混合物を予め結合する。
【０４７９】
ヒトグレリンＥＣ８０溶液調製
−グレリンストックを０．０５％プルロニックＦ−１２７および０．０５％ＢＳＡを含有するＧＴＰγＳアッセイバッファーで２ｘＥＣ８０最終アッセイ濃度に希釈する。ＥＣ８０は、最大反応の８０％をもたらすのに必要な通常の量であり、４倍のＥＣ５０として計算される。
−［３５Ｓ］ＧＴＰγＳストック溶液を加えて、１．２ｎＭにする（２ｘ溶液、０．６ｎＭ  ＦＡＣに相当）。
【０４８０】
アッセイ製法
−Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（ＴｈｅｒｍｏＬａｂｓｙｓｔｅｍ）を用いて２５ｕＬ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ／２ｘＥＣ８０グレリン溶液をすべてのウェルに加える。
−Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（ＴｈｅｒｍｏＬａｂｓｙｓｔｅｍ）を用いて２５ｕＬ  ＳＰＡ混合物（膜−ビーズ−ＧＤＰ）をすべてのウェルに加える。
−プレートを密封し、８００ｒｐｍで２分間回転させる。
−室温にて１時間暗所でプレートを培養する（反応物は数時間安定である：５時間まで試験した）。
−プレートをＶｉｅｗＬｕｘ  ｉｍａｇｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中に静置し、５分間プレートを読み取る。
【０４８１】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳアッセイは、非加水分解性アナログ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳのＧａサブユニットへの結合を測定するによって、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のアゴニスト占有後のＧタンパク質活性化のレベルを測定する。アッセイにおいて、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳは、内因性ＧＴＰを置き換え、受容体の活性化後Ｇａサブユニットに結合し、Ｇａ−［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ種を形成する。ｇ−チオリン酸結合は、ＧａのＧＴＰａｓｅで加水分解されないので、Ｇタンパク質はヘテロ三量体として再形成するのを阻止され、その結果、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ標識Ｇａサブユニットは蓄積し、取り込まれた［３５Ｓ］−標識の量をカウントすることにより測定されうる。したがって、アッセイは、初期の受容体介在事象の１つの受容体占有の機能的結果を測定する。
【０４８２】
アッセイ培養中、炭水化物残基は、ＳＰＡビーズ上のＷＧＡ（ｗｈｅａｔ  ｇｅｒｍｉｎ  ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ）に結合する細胞膜上に存在する。該カップリングメカニズムは、ビーズ内のシンチラントのすぐ近くでヒトＧＨＳＲを固定する。受容体と結合するアンタゴニスト化合物の存在下において、下部シグナルを測定するであろう。
【０４８３】
発光の最大変化をプロットし、４−パラメータロジスティック方程式を用いて曲線に当てはめて、ｐＩＣ５０値を得る。
ｆｐＫｉ値を、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ方程式を用いてＩＣ５０値から計算する。
【０４８４】
（２Ｒ）−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（１−ナフタレニル）エタンアミド塩酸塩を以下のとおりに調製してもよい：
【０４８５】
中間体Ａ：（±）−（４−メチル−１−ピペラジニル）（１−ナフタレニル）酢酸
【化３７７】
2011521888.tif 000379
４５２μｌのＮ−メチルピペラジン（４．０７ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、７００ｍｇの１−ナフタレンボロン酸（４．０７ｍｍｏｌｅ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）および３７５ｍｇのグリオキシル酸一水和物（４．０７ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の７ｍｌのＭｅＣＮ中溶液に加えた。Ｎ−メチルピペラジンを加えた後、混合物を２４時間還流した。溶液は、ベージュ色沈殿物を形成して暗色になった。反応物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（１４ｍｌ）に注いだ。沈殿物を濾過し、真空乾燥した。次いで、それをＥｔ２Ｏで１時間トリチュレートしてベージュ色固体として標記化合物を得た（１．１１ｇ、９６％）。1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 2.09 - 2.21 (3H, s), 2.23 - 2.71 (7H, m), 2.93 - 3.00 (1H, m), 4.66 - 4.74 (2H, m), 7.45 - 7.59 (3H, m), 7.65 (1H, d), 7.90 (2H, dd), 8.54 (1H. d); LC-MS [Supelcosil ABZ＋Plus, 33x4.6mm, 3μm, 勾配: A: H2O ＋0.1％ HCOOH/B: MeCN: 0％〜95％ Bで3分、95％Bで１分、95％〜0％Bで0.1分、実行時間4.5分、流速:2ml/分]。Rt=0.261分。(m/z=285(M＋H)+)。
【０４８６】
中間体Ｂ：（±）−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（１−ナフタレニル）エタンアミド
【化３７８】
2011521888.tif 000380
１．１１ｇの（４−メチル−１−ピペラジニル）（１−ナフタレニル）酢酸（中間体１，３．９ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中懸濁液に、１．３６ｍｌのＤＩＰＥＡ（７．８２ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１．５ｇのＴＢＴＵ（４．６９ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）を加えた。１０分後、０．６２５ｍｌの３，５−ジクロロベンジルアミン（４．６９ｍｍｏｌｅ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を加えた。溶液は透明および暗色になり、それを室温にて２日間撹拌した。次いで、それをＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。相を分取し、有機層をＡｃＯＥｔ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を水および氷（２ｘ５０ｍｌ）で再度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、粗化合物を得、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０／０〜８／２の勾配を用いて、２５ｇシリカゲルカートリッジのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。溶媒を減圧下で除去して、ベージュ色泡沫として標記化合物を得た（７８２ｍｇ、４６％）。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.25-2.37 (3H, m), 2.38-2.78 (8H, m), 4.36 (1H, dd), 4.49 (1H, dd), 4.76-4.82 (1H, m), 6.96-7.01 (2H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.29-7.39 (1H, m), 7.43-7.63 (4H, m), 7.86 (2H, dd), 8.37 (1H, d)。
【０４８７】
中間体Ｃ：Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（１−ナフタレニル）エタンアミド  ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸塩−エナンチオマー１
【化３７９】
2011521888.tif 000381
６８５ｍｇの（−）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸（１．７７ｍｍｏｌｅ、Ｆｌｕｋａ）の４ｍｌのアセトン中溶液を、中間体Ｂ（（±）−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（１−ナフタレニル）エタンアミド、７８２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌｅ）の７ｍｌのアセトン中溶液に滴下した。反応物を３時間撹拌し、塩が沈殿した。白色沈殿物を濾過し、真空乾燥して、５２２ｍｇの白色粉末を得た。次いで、それを５ｍｌのアセトンで懸濁し、２時間還流温度で加熱し、次いで、一晩室温に冷却した。沈殿物を濾過し、乾燥して、白色固体として標記化合物を得た（３５４ｍｇ、４８％）。1H NMR(400MHz, d6DMSO) δ 2.01-2.14 (3H, m), 2.26-2.40 (6H, m), 2.58-2.74 (2H, m), 2.74-3.05 (2H, m), 3.06-3.62 (4H, m), 4.16-4.38 (2H, m), 4.81-4.85 (1H, m), 5.66-5.66 (2H, m), 7.09 (2H, d), 7.30 (4H, d), 7.38-7.42 (1H, m), 7.46-7.59 (3H, m), 7.68 (1H, d), 7.82 (4H, d), 7.87-7.98 (2H, m), 8.53 (1H, d), 8.77-8.86 (1H, m);キラルHPLC[Chiralcel OD, 25x4.6 cm。流速: 10.8ml/分。UV検出:225nm。移動相M: ｎ−ヘキサン/エタノール 70/30]:Rt＝5.625分(98.28％ee)。
【０４８８】
化合物Ａ：（２Ｒ）−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（１−ナフタレニル）エタンアミド
【化３８０】
2011521888.tif 000382
３５４ｍｇの中間体Ｃ（（Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（１−ナフタレニル）エタンアミド  ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸塩−エナンチオマー１、０．４２８ｍｍｏｌｅ）を、ＤＣＭ（７ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３の飽和溶液（７ｍｌ）の間に分配した。有機層をＫ２ＣＯ３の１０％溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、白色固体として標記化合物を得た（１９０ｍｇ、定量的収率）。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.27-2.34 (3H, m), 2.37-2.72 (8H, m), 4.79-4.82 (1H, m), 7.00 (2H, d), 7.21-7.26 (1H, m), 7.33-7.43 (1H, m), 7.44-7.67 (4H, m), 7.81-7.94 (2H, m), 8.37 (1H, d); キラルHPLC[Chiralcel OD, 25x4.6cm。流速:10.8ml/分。UV検出:225nm。移動相:ｎ−ヘキサン/エタノール 70/30]: Rt＝5.642分(98.28％ee)。
絶対立体化学は、コンパレータとして（アブイニシオＶＣＤ分析により測定された）既知の絶対立体化学の密接に関連するアナログを用いて、振動円二色性（ＶＣＤ）の比較を用いて測定した。
【０４８９】
化合物Ｂ：（２Ｒ）−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（１−ナフタレニル）エタンアミド塩酸塩
【化３８１】
2011521888.tif 000383
２０ｍｇの化合物Ａ（（２Ｒ）−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（１−ナフタレニル）エタンアミド、０．０４５ｍｍｏｌｅ）を、窒素下、乾燥フラスコ中にて４５０μｌの乾ＤＣＭで溶解した。次いで、４５μｌのＨＣｌのＥｔ２Ｏ中１Ｍ溶液（０．０４５ｍｍｏｌｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。次いで、溶液を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。固体を濾過し、乾燥して、砂色固体として標記化合物を得た（２１．３ｍｇ、定量的）。1H-NMR(CDCl3, 400MHz): δ 2.60-3.04 (4H, m), 2.76-2.83 (3H, m), 3.06-3.41 (4H, m), 4.18-4.30 (1H, m), 4.30-4.43 (1H, m), 4.83 (1H, br s), 6.80 (3H, d), 7.11-7.17 (1H, m), 7.44-7.61 (3H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.84-7.94 (2H, m), 8.50 (1H, d), 12.53 (1H, br s); m/z (ES＋): 442.3 [M＋H]+。
【０４９０】
化合物１〜９７、１２８〜１３１をＧＨＳＲアンタゴニストＢＡＣＭＡＭ  ＦＬＩＰＲアッセイで試験し、５．５以上のｐＩＣ５０値が得られることを見出した。
【０４９１】
化合物９８〜１２７および１３２をＧＴＰγＳ  ＳＰＡアンタゴニストアッセイで試験し、５．５以上のｐＩＣ５０値が得られることを見出した。
【０４９２】
化合物９、１１〜１８、２０、２２〜３３、３７、４５、４６、４９〜５２、５５、５６、５８〜６７、７３、７８、８０、８３、８５、１２６および１３０をＧＨＳＲアゴニストＢＡＣＭＡＭ  ＦＬＩＰＲアッセイで（方法ＸまたはＹのいずれかにより）試験し、≧０．４の内活性（ＩＡ）が得られることを見出した。
【０４９３】
化合物９２、９４、９６をＧＨＳＲアゴニストＢＡＣＭＡＭ  ＦＬＩＰＲアッセイ−（方法Ｚにより）で試験し、≧４０％の活性化値％が得られることを見出した。
【０４９４】
化合物１９、２１、３４、４８、７７および７９をＧＨＳＲアゴニストＢＡＣＭＡＭ  ＦＬＩＰＲアッセイで（方法ＸまたはＹのいずれかにより）試験し、０．４未満の内活性（ＩＡ）値が得られることを見出した。
【０４９５】
化合物８１、８２、８４、８６、８７、８９、９０、９３、９５、９７および１２７をＧＨＳＲアゴニストＢＡＣＭＡＭ  ＦＬＩＰＲアッセイ−Ｆｌｉｐｒで（方法Ｚにより）試験し、４０％未満の活性化値％が得られることを見出した。
【図１】
2011521888.tif 000387
【国際調査報告】
2011521888.tif 000388
2011521888.tif 000389
2011521888.tif 000390