(57)【要約】  本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターであることが見出されている、新規のジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体に関する。それらの薬理学的プロフィールによって、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）や末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連する多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症や疼痛に関連する疾患又は障害及び化学物質の乱用の停止により引き起こされる離脱症状の治療に有用でありうる。
2011530495.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011530495.tif 000006
［式中、
Ｙは、水素、ハロ、アルキル、ハロ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル又はアミノ−アルキルを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、スルファモイル及びオキサジアゾリルからなる群より選択される置換基を表す］
により表されるジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体、その立体異性体若しくは立体異性体の混合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｙが、アルキル、ハロ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル又はアミノ−アルキルを表す
請求項１に記載のジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体、その立体異性体若しくは立体異性体の混合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、互いに独立して、水素、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、スルファモイル及びオキサジアゾリルからなる群より選択される置換基を表す
請求項１から２までのいずれか一項に記載のジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体、その立体異性体若しくは立体異性体の混合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
４−［１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノール；
５−ブロモメチル−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
Ｃ−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチルアミン；
４−［５−アミノメチル−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノール；
［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール；
４−［１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノール；
１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
４−［１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノール；
５−クロロ−４−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；又は
３−クロロ−４−［５−クロロ−１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノール；
その立体異性体若しくは立体異性体の混合物又はその薬学的に許容される塩である
請求項１に記載のジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体。
【請求項５】
請求項１から４までのいずれか一項に記載のジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体又はその薬学的に許容される付加塩の治療有効量を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項６】
ヒトを含む哺乳動物の、ニコチン性アセチルコリン受容体の調節に対して反応性がある疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和するための医薬組成物の製造における、請求項１から４までのいずれか一項に記載のジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体又はその薬学的に許容される付加塩の使用。
【請求項７】
ニコチン性アセチルコリン受容体の調節に反応性のある疾患、障害又は状態が、不安、認知障害、学習障害、記憶欠損又は機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥーレット症候群、うつ病、躁病、躁うつ病、精神病、統合失調症、強迫反応障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食欲不振、過食及び肥満を含む摂食障害、ナルコレプシー、侵害受容、エイズ認知症、老年性認知症、末梢神経障害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、てんかん、外傷後症候群、社会恐怖症、睡眠障害、仮性認知症、ガンサー症候群、月経前症候群、黄体期後期症候群、慢性疲労症候群、無言症、脱毛癖、時差ぼけ、高血圧、心不整脈、けいれん性障害、狭心症、早期分娩、けいれん、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早漏及び勃起困難を含む平滑筋収縮障害、甲状腺中毒症及び褐色細胞腫を含む内分泌系障害、一過性無酸素症及び誘発性神経変性を含む神経変性障害、疼痛、軽度、中等度又は重度の疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、再発性の疼痛、神経因性疼痛、片頭痛により引き起こされる疼痛、術後疼痛、幻肢痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、糖尿病性神経障害に関連する、帯状疱疹後神経痛に関連する又は末梢神経損傷に関連する疼痛、炎症性皮膚障害、ざ瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及び下痢を含む炎症性障害、ニコチン離脱症状、ヘロイン、コカイン及びモルヒネを含むオピオイド離脱症状、ベンゾジアゼピン様薬を含むベンゾジアゼピン離脱症状、並びにアルコールを含む、常習性物質の使用の停止により引き起こされる離脱症状に関連する障害である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
ヒトを含む生きている動物体の、ニコチン性アセチルコリン受容体の調節に対して反応性がある疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、請求項１から４までのいずれか一項に記載のジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体の治療有効量を、それを必要とする生きている動物体に投与するステップを含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターであることが見出されている、新規のジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体に関する。それらの薬理学的プロフィールによって、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）や末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連する多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症や疼痛に関連する疾患又は障害及び化学物質の乱用の停止により引き起こされる離脱症状の治療に有用でありうる。
【背景技術】
【０００２】
内在性コリン作動性神経伝達物質であるアセチルコリンは、２種類のコリン作動性受容体、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）を介して生物学的効果を発揮する。
【０００３】
ムスカリン性アセチルコリン受容体が、記憶及び認識力にとって重要な脳領域においてニコチン性アセチルコリン受容体よりも量的に優位であることは十分に確立されているので、記憶関連障害の治療のための作用物質の開発を目的とする多くの研究は、ムスカリン性アセチルコリン受容体のモジュレーターの合成に焦点を合わせている。
【０００４】
しかし、最近、ｎＡＣｈＲモジュレーターの開発に対する興味が現れてきた。幾つかの疾患は、コリン作動系の変性に関連しており、すなわち、アルツハイマー型老年性認知症、血管性認知症及びアルコール中毒症に直接関連する器質性脳損傷疾患に起因する認知障害である。
【０００５】
ＵＳ２００９  ０６９５６９は、１−及び／又は４−置換１，２，３−トリアゾール化合物の生成方法を記載している。しかし、生物学的活性は何も報告されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ニコチン性受容体の新規のモジュレーターを提供することを主題としており、このモジュレーターは、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリンα７受容体サブタイプに関連する疾患又は障害の治療に有用である。
【０００７】
本発明の化合物は、多様な診断方法、特にインビボの受容体画像化（神経画像化）のための診断用ツール又はモニタリング剤としても有用であり、これらは標識又は非標識形態で使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
第１態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2011530495.tif 000003
［式中、
Ｙは、水素、ハロ、アルキル、ハロ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル又はアミノ−アルキルを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、スルファモイル及びオキサジアゾリルからなる群より選択される置換基を表す］
で示されるジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体、その立体異性体若しくは立体異性体の混合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
第２態様において、本発明は、本発明のジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体又はその薬学的に許容される付加塩の治療有効量を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
別の態様の観点から、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の、コリン作動性受容体の調節に対して反応性がある疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和するための医薬組成物／医薬の製造における、本発明のジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体又はその薬学的に許容される付加塩の使用に関する。
【００１１】
なお別の態様において、本発明は、ヒトを含む生きている動物体の、コリン作動性受容体の調節に対して反応性がある疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、本発明のジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体の治療有効量を、それを必要とする生きている動物体に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明の他の目的は、以下の詳細な記載及び実施例によって当業者には明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
ジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体
第１態様において、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2011530495.tif 000004
［式中、
Ｙは、水素、ハロ、アルキル、ハロ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル又はアミノ−アルキルを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、スルファモイル及びオキサジアゾリルからなる群より選択される置換基を表す］
で示されるジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体、その立体異性体若しくは立体異性体の混合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１４】
より好ましい実施態様において、本発明のジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体は、式Ｉａ：
【化３】
2011530495.tif 000005
［式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物、その立体異性体若しくは立体異性体の混合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００１５】
別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｙが、アルキル、ハロ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル又はアミノ−アルキルを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、互いに独立して、水素、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、スルファモイル及びオキサジアゾリルからなる群より選択される置換基を表す
式Ｉ又はＩａのジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体、その立体異性体若しくは立体異性体の混合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１６】
好ましい実施態様において、本発明のジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体は、Ｙがアルキル、ハロ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル又はアミノ−アルキルを表す式Ｉの化合物である。
【００１７】
より好ましい実施態様において、Ｙは、アルキル、特にメチルを表す。
【００１８】
別のより好ましい実施態様において、Ｙは、ハロ−アルキル、特にハロメチル、最も好ましくはブロモメチルを表す。
【００１９】
第３のより好ましい実施態様において、Ｙは、ヒドロキシ−アルキル、特にヒドロキシメチルを表す。
【００２０】
第４のより好ましい実施態様において、Ｙは、アミノ−アルキル、特にアミノメチルを表す。
【００２１】
第５のより好ましい実施態様において、Ｙは水素を表す。
【００２２】
第６のより好ましい実施態様において、Ｙは、ハロ、特にクロロを表す。
【００２３】
別の好ましい実施態様において、本発明のジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、互いに独立して、水素、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、スルファモイル及びオキサジアゾリルからなる群より選択される置換基を表す式Ｉの化合物である。
【００２４】
より好ましい実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、ハロ、特にフルオロ又はクロロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、特にメトキシ及びヒドロキシからなる群より選択される置換基を表す。
【００２５】
別のより好ましい実施態様において、Ｒ１及びＲ２の一方は水素を表し、Ｒ１及びＲ２の他方は、ヒドロキシ又はアルコキシ、特にメトキシを表す。
【００２６】
第３のより好ましい実施態様において、Ｒ１は、ヒドロキシ又はアルコキシ、特にメトキシを表し、Ｒ２は水素を表す。
【００２７】
第４のより好ましい実施態様において、Ｒ１はヒドロキシを表し、Ｒ２は水素を表す。
【００２８】
第５のより好ましい実施態様において、Ｒ１はアルコキシ、特にメトキシを表し、Ｒ２は水素を表す。
【００２９】
第６のより好ましい実施態様において、Ｒ３及びＲ４の一方は、ハロ、特にフルオロ又はクロロを表し、Ｒ３及びＲ４の他方はトリフルオロメチルを表す。
【００３０】
第７のより好ましい実施態様において、Ｒ３はトリフルオロメチルを表し、Ｒ４は、ハロ、特にフルオロ又はクロロを表す。
【００３１】
第８のより好ましい実施態様において、Ｒ１及びＲ２の一方は、ヒドロキシ又はアルコキシ、特にメトキシを表し、Ｒ１及びＲ２の他方は、ハロ、特にクロロを表す。
【００３２】
第９のより好ましい実施態様において、Ｒ１は、ヒドロキシ又はアルコキシ、特にメトキシを表し、Ｒ２は、ハロ、特にクロロを表す。
【００３３】
最も好ましい実施態様において、本発明のジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体は、
１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
４−［１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノール；
５−ブロモメチル−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
Ｃ−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチルアミン；
４−［５−アミノメチル−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノール；
［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール；
４−［１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノール；
１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
４−［１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノール；
５−クロロ−４−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；又は
３−クロロ−４−［５−クロロ−１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノール；
その立体異性体若しくは立体異性体の混合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００３４】
本明細書に記載されている実施態様の２つ以上の任意の組み合わせは、本発明の範囲内であることが考慮される。
【００３５】
置換基の定義
本発明の文脈において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００３６】
本発明の文脈において、アルキル基は、一価飽和直鎖又は分岐炭化水素鎖を意味する。炭化水素鎖は、好ましくは、１から１８個までの炭素原子（Ｃ１−１８アルキル）、より好ましくは１から６個までの炭素原子（Ｃ１−６−アルキル；低級アルキル）を含有し、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルが含まれる。好ましい実施態様において、アルキルは、Ｃ１−４−アルキル基を表し、ブチル、イソブチル、第二級ブチル及び第三級ブチルが含まれる。本発明の別の好ましい実施態様において、アルキルはＣ１−３アルキル基を表し、特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであることができる。
【００３７】
本発明の文脈において、アルコキシ基は、「アルキル−Ｏ−」基を意味し、ここでアルキルは、上記に定義されたとおりである。本発明の好ましいアルコキシ基の例には、メトキシ及びエトキシが挙げられる。
【００３８】
本発明の文脈において、ヒドロキシ−アルキル基は、上記に定義されたアルキル基を意味し、ここでアルキル基は、１つ以上のヒドロキシ基で置換されている。本発明の好ましいヒドロキシ−アルキル基の例には、ヒドロキシ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、３−ヒドロキシ−プロピル、４−ヒドロキシ−ブチル、５−ヒドロキシ−ペンチル及び６−ヒドロキシ−ヘキシルが挙げられる。
【００３９】
本発明の文脈において、ハロ−アルキル基は、上記に定義されたアルキル基を意味し、ここで、アルキル基はハロで一置換されており、ハロは上記に定義されたとおりである。本発明の好ましいハロ−アルキル基の例には、ハロ−メチル、２−ハロ−エチル、３−ハロ−プロピル、４−ハロ−ブチル、５−ハロ−ペンチル及び６−ハロ−ヘキシルが挙げられる。
【００４０】
本発明の文脈において、アミノ−アルキル基は、上記に定義されたアルキル基を意味し、ここでアルキル基はアミノで一置換されている。本発明の好ましいアミノ−アルキル基の例には、アミノ−メチル、２−アミノ−エチル、３−アミノ−プロピル、４−アミノ−ブチル、５−アミノ−ペンチル及び６−アミノ−ヘキシルが挙げられる。
【００４１】
薬学的に許容される塩
本発明のジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体は、意図される投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態には、薬学的（すなわち、生理学的）に許容される塩及び本発明の化合物のプレ−又はプロドラッグ形態が含まれる。
【００４２】
薬学的に許容される付加塩の例には、例えば、これらに制限されることなく、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、誘導されたナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などの非毒性の無機及び有機酸付加塩が挙げられる。そのような塩は、当該技術において周知であり記載されている手順により形成することができる。
【００４３】
本発明のジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体の金属塩には、カルボキシ基を含有する本発明の化合物のナトリウム塩などのアルカリ金属塩が挙げられる。
【００４４】
立体異性体
本発明のジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体は、鏡像異性体、ジアステレオマー並びに幾何異性体（シス−トランス異性体）を含む異なる立体異性体形態で存在できることが、当業者により理解される。本発明は、そのような立体異性体及びラセミ混合物を含むその任意の混合物を全て含む。
【００４５】
ラセミ形態を、既知の方法及び技術により光学的対掌体に分割することができる。鏡像異性体化合物（鏡像異性体中間体を含む）を分離する１つの方法は、化合物がキラル酸である場合、光学的に活性なアミンを使用し、ジアステレオマーを遊離させ、酸で処理することにより塩を分割することである。ラセミ化合物を光学的対掌体に分割する別の方法は、光学的に活性なマトリックスによるクロマトグラフィーに基づいている。したがって、本発明のラセミ化合物を、例えばＤ−又はＬ−（酒石酸、マンデル酸又はショウノウスルホン酸）塩の分別結晶化により、光学的対掌体に分割することができる。
【００４６】
光学的異性体を分割する追加的な方法は、当該技術において知られている。そのような方法には、Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ及びＷｉｌｅｎ  Ｓにより「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）において記載されているものが含まれる。
【００４７】
光学的に活性な化合物を、光学的に活性な出発物質又は中間体から調製することもできる。
【００４８】
ジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体を生成する方法
本発明のジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体を、従来の化学合成の方法、例えば実施例に記載されているものにより調製することができる。本出願に記載されている方法のための出発物質は、既知であるか又は市販の化学薬品から従来の方法により容易に調製することができる。
【００４９】
また、本発明の１つの化合物を、従来の方法を使用して、本発明の別の化合物に変換することができる。
【００５０】
本明細書に記載される反応の最終生成物を、従来の技術により、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどにより単離することができる。
【００５１】
生物学的活性
本発明は、ニコチン性受容体の新規のモジュレーターを提供することを主題としており、このモジュレーターは、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｃＡＣｈＲ）に関連する疾患又は障害の治療に有用である。本発明の好ましい化合物は、顕著なニコチン性アセチルコリンα７受容体サブタイプ選択性を示す。
【００５２】
それらの薬理学的プロフィールによって、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）や末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連する多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症や疼痛に関連する疾患又は障害及び化学物質の乱用の停止により引き起こされる離脱症状の治療に有用でありうる。
【００５３】
本発明の化合物は、多様な診断方法、特にインビボ受容体画像化（神経画像化）のための診断用ツール又はモニタリング剤としても有用であり、これらは標識又は非標識形態で使用することができる。
【００５４】
好ましい実施態様において、本発明に考慮され、ニコチン性アセチルコリン受容体の調節に反応性のある疾患、障害又は状態は、不安、認知障害、学習障害、記憶欠損又は機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥーレット症候群、うつ病、躁病、躁うつ病、精神病、統合失調症、強迫反応障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食欲不振、過食及び肥満を含む摂食障害、ナルコレプシー、侵害受容、エイズ認知症、老年性認知症、末梢神経障害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、てんかん、外傷後症候群、社会恐怖症、睡眠障害、仮性認知症、ガンサー症候群、月経前症候群、黄体期後期症候群、慢性疲労症候群、無言症、脱毛癖、時差ぼけ、高血圧、心不整脈、けいれん性障害、狭心症、早期分娩、けいれん、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早漏及び勃起困難を含む平滑筋収縮障害、甲状腺中毒症及び褐色細胞腫を含む内分泌系障害、一過性無酸素症及び誘発性神経変性を含む神経変性障害、疼痛、軽度、中等度又は重度の疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、再発性の疼痛、神経因性疼痛、片頭痛により引き起こされる疼痛、術後疼痛、幻肢痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、糖尿病性神経障害に関連する、帯状疱疹後神経痛に関連する又は末梢神経損傷に関連する疼痛、炎症性皮膚障害、ざ瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及び下痢を含む炎症性障害、ニコチン離脱症状、ヘロイン、コカイン及びモルヒネを含むオピオイド離脱症状、ベンゾジアゼピン様薬を含むベンゾジアゼピン離脱症状、並びにアルコールを含む、常習性物質の使用の停止により引き起こされる離脱症状に関連する障害である。
【００５５】
より好ましい実施態様において、ニコチン性アセチルコリン受容体の調節に反応性のある疾患、障害又は状態は、認知障害、精神病、統合失調症又はうつ病である。
【００５６】
別のより好ましい実施態様において、ニコチン性アセチルコリン受容体の調節に反応性のある疾患、障害又は状態は、けいれん性障害、狭心症、早期分娩、けいれん、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早漏及び勃起困難を含む平滑筋収縮障害に関連する。
【００５７】
更に別のより好ましい実施態様において、ニコチン性アセチルコリン受容体の調節に反応性のある疾患、障害又は状態は、甲状腺中毒症及び褐色細胞腫などの内分泌系に関連する。
【００５８】
なお別のより好ましい実施態様において、ニコチン性アセチルコリン受容体の調節に反応性のある疾患、障害又は状態は、一過性無酸素症及び誘発性神経変性を含む神経変性障害である。
【００５９】
更なるより好ましい実施態様において、ニコチン性アセチルコリン受容体の調節に反応性のある疾患、障害又は状態は、急性、慢性又は再発性の軽度、中等度又はより重度の疼痛、並びに片頭痛より引き起こされる疼痛、術後疼痛及び幻肢痛を含む疼痛である。疼痛は、特に、神経因性疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、糖尿病性神経障害に関連する、帯状疱疹後神経痛に関連する又は末梢神経損傷に関連する疼痛であることができる。
【００６０】
更なるより好ましい実施態様において、ニコチン性アセチルコリン受容体の調節に反応性のある疾患、障害又は状態は、ざ瘡及び酒さなどの炎症性皮膚障害、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及び下痢である。
【００６１】
最後に、本発明の化合物は、常習性物質の使用の停止により引き起こされる離脱症状の治療に有用でありうる。そのような常習性物質には、タバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコールが含まれる。常習性物質からの退薬は、一般に、不安及び欲求不満、怒り、不安、集中困難、情動不安、心拍数の減少、並びに食欲増加及び体重増加により特徴付けられる外傷性の経験である。
【００６２】
この文脈において、「治療」は、離脱症状及び禁断の治療、防止、予防及び緩和、並びに常習性物質の自発的な摂取量の減少をもたらす治療を網羅する。
【００６３】
医薬組成物
別の態様において、本発明は、本発明のジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体の治療有効量を含む新規医薬組成物を提供する。
【００６４】
治療に使用される本発明のジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体が原料化合物の形態で投与されうる場合、活性成分を、場合により生理学的に許容される塩の形態で、１つ以上の佐剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤及び／又は他の慣用の医薬助剤と一緒に医薬組成物に導入することが好ましい。
【００６５】
好ましい実施態様において、本発明は、本発明のジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体を、１つ以上の薬学的に許容される担体と、並びに場合により当該技術において既知であり使用される他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体（単数又は複数）は、製剤の他の成分と適合性があり、且つ受容者に有害ではないという意味において「許容」されなければならない。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、所望の治療に適した任意の従来の経路によって投与することができる。好ましい投与経路には、特に、錠剤、カプセル剤、糖衣錠剤、粉剤又は液剤での経口投与及び特に、皮膚、皮下、筋肉内又は静脈内への非経口投与が含まれる。本発明の医薬組成物を、標準的な方法及び所望の製剤に適した従来の技術の使用により当業者によって製造することができる。望ましい場合、活性成分の持続放出を与えるように適合された組成物を用いることができる。
【００６７】
製剤及び投与の技術についての更なる詳細は、最新版のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）において見出すことができる。
【００６８】
実際の投薬量は、治療される疾患の性質及び重症度によって決まり、医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果を生じるために、本発明の特定の状況に対して投薬量を増減することにより変えることができる。しかし、個別の用量あたり約０．１から約５００ｍｇまでの活性成分、好ましくは約１から約１００ｍｇまで、最も好ましくは約１から約１０ｍｇまでを含有する医薬組成物が治療処置に適していることが、現在考慮されている。
【００６９】
活性成分を１日あたり１回又は数回の用量で投与することができる。満足のいく結果は、特定の場合において、静注０．１μｇ／ｋｇ及び経口１μｇ／ｋｇの低い投薬量によって得ることができる。投薬量範囲の上限は、現在、静注約１０ｍｇ／ｋｇ及び経口１００ｍｇ／ｋｇであると考えられる。好ましい範囲は、静注約０．１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ／日まで及び経口約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／日までである。
【００７０】
治療方法
本発明のジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体は、貴重なニコチン性受容体のモジュレーターであり、したがって、コリン作動性機能不全を伴う一連の病気、並びにｎＡＣｈＲモジュレーターの作用に反応性のある一連の疾患の治療に有用である。
【００７１】
別の態様において、本発明は、ヒトを含む生きている動物体の、コリン作動性受容体の調節に対して反応性がある疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、本発明のジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体の有効量を、それを必要とするヒトを含む生きている動物体に投与することを含む方法を提供する。
【００７２】
本発明の文脈において、用語「治療」は、治療、防止、予防又は緩和を網羅し、用語「疾患」は、病気、疾患、障害及び当該の疾患に関連する状態を網羅する。
【００７３】
本発明において企図される好ましい適応症は、上記されたものである。
【００７４】
適切な投薬範囲は、従来通り、正確な投与様式、投与される形態、投与が向けられる適応症、関与する対象者及び関与する対象者の体重、並びに担当医師又は獣医師の選択及び経験に応じて、１日０．１から１０００ミリグラムまで、１日１０から５００ミリグラムまで、特に１日３０から１００ミリグラムまでであることが現在企図されている。
【００７５】
満足のいく結果は、特定の場合において、静注０．００５ｍｇ／ｋｇ及び経口０．０１ｍｇ／ｋｇの低い投薬量によって得ることができる。投薬量範囲の上限は、静注約１０ｍｇ／ｋｇ及び経口１００ｍｇ／ｋｇである。好ましい範囲は、静注約０．００１から約１ｍｇ／ｋｇまで及び経口約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇまでである。
【実施例】
【００７６】
本発明を、以下の実施例を参照して更に説明するが、これらの実施例は、請求される本発明の範囲をいかようにも制限することを意図していない。
【００７７】
（例１）
調製例
１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（化合物１）
メタノール（２５ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（０．２９６ｇ、５．４８４８ｍｍｏｌ）の撹拌、氷冷溶液に、４−メトキシフェニルアセトン（０．６６１ｇ、４．０２２２ｍｍｏｌ）及び１−アジド−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．７５０ｇ、３．６５６５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で少量ずつ加える。反応混合物を一晩かけて自然に室温にし、真空下で濃縮し、水を加え、酢酸エチル（３×８０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、暗褐色の固体（１．１８５ｇ、質量収支９２％）を得る。この粗物質を、石油エーテル中の９％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（０．６００ｍｇ、収率４７％）として得る。融点１５３．８〜１５４．９℃、［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３５２．１０７Ｄａを示す、計算値３５２．１０７２９９Ｄａ、偏差−０．８ｐｐｍ。
【００７８】
１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（化合物２）
メタノール（２００ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（２．７５０ｇ、５０．９０３６ｍｍｏｌ）の撹拌、氷冷溶液に、市販の４−メトキシフェニルアセトン（６．１００ｇ、３７．１４９２ｍｍｏｌ）及び１−アジド−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（７．５００ｇ、３３．８４９５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で加える。反応混合物を０℃に１時間保持し、次に自然に室温にし、最後に一晩還流する。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、暗褐色のガム状物質（約１２．３ｇ、質量収支９８％）を得る。粗残渣を、石油エーテル中の２〜９％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（４．１００ｇ、収率３３％）として得る。ＬＣＭＳ：＞９９％  ＵＶ分析、ＭＨ＋＝３６８。
【００７９】
４−［１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノール（化合物３）
無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の化合物２（０．４００ｇ、１．０８７７ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した、窒素流下の撹拌溶液に、５ｍｌの無水ジクロロメタン中の三臭化ホウ素（１．９００ｇ、約０．７２ｍｌ、７．６１３９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。混合物を一晩かけて自然に室温にし、次に氷塩浴で再度冷却し、過剰量の試薬を１２ｍｌのメタノール及び１２ｍｌの水の滴加により分解する。５分間撹拌した後、１０％水酸化ナトリウム溶液（１５ｍｌ）を加え、水層を、分離した後、１０％塩酸溶液で酸性化し、クロロホルム（３×１５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、固体残渣（０．３８０ｇ）を得て、それを石油エーテルで粉砕し、デカントし、乾燥して、標記化合物をオフホワイトの固体（０．３５０ｇ、収率９１％）として得る。融点１７５．６〜１７６．６℃、［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３５４．０６３４Ｄａを示す、計算値３５４．０６２０９９Ｄａ、偏差３．７ｐｐｍ。
【００８０】
５−ブロモメチル−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（化合物４）
四塩化炭素（８０ｍｌ）中の化合物２（２．５００ｇ、６．７９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９４０ｇ、１０．１９７ｍｍｏｌ）及び触媒量の過酸化ベンゾイル（０．２５０ｇ、２．０６３９）を加え、得られた反応混合物を一晩還流する。反応混合物を室温に冷却し、形成された固体を濾過し、濾液を蒸発させて、黄色の固体（約３ｇ、質量収支９７％）を得る。粗残渣を、石油エーテル中の９％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（２．５ｇ、収率７６％）として得る。融点１５２．４〜１５３．９℃、［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４４５．９８８１Ｄａを示す、計算値４４５．９８８２６２Ｄａ、偏差−０．４ｐｐｍ。
【００８１】
Ｃ−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチルアミン（化合物５）
無水エタノール（２０ｍｌ）中の化合物４（０．９００ｇ、２．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で、アンモニアガスを２５分間パージし、反応混合物を自然に室温にする。得られた反応混合物を蒸発乾固して、黄色の固体（０．７７ｇ、質量収支１００％）を得る。粗残渣を、石油エーテル中の４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（０．６５０ｇ、収率８４％）として得る。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３８３．０８９８Ｄａを示す、計算値３８３．０８８６４８Ｄａ、偏差３ｐｐｍ。
【００８２】
４−［５−アミノメチル−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノール（化合物６）
無水ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の化合物５（０．１５０ｇ、０．３７６２ｍｍｏｌ）の、０℃に冷却した、窒素流下の撹拌溶液に、５ｍｌの無水ジクロロメタン中の三臭化ホウ素（０．２５ｍｌ、２．６３３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。撹拌を０℃で１時間、室温で１時間続ける。得られた混合物を氷塩浴で再度冷却し、過剰量の試薬を３ｍｌのメタノール及び３ｍｌの水で分解し、これを反応混合物に滴加する。５分間撹拌した後、１０％水酸化ナトリウム溶液（８ｍｌ）を加え、水層を、分離したら、１０％塩酸溶液で酸性化し、クロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、緑色を帯びた固体（０．１３０ｇ）を得る。この粗残渣を、石油エーテル中の４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（０．０９６ｇ、収率６９％）として得る。融点９６．５〜９８．９℃、［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３６９．０７４４Ｄａを示す、計算値３６９．０７２９９８Ｄａ、偏差３．８ｐｐｍ。
【００８３】
［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（化合物７）
水（８０ｍｌ）及びジオキサン（８０ｍｌ）中の化合物４（０．９００ｇ、２．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カルシウム（０．３０２５ｇ、３．０２２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩還流する。得られた反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色のガム状物質（０．７７３ｇ、質量収支１００％）を得る。粗残渣を、石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体（０．６００ｇ、収率６９％）として得る。融点１３０．８〜１３２．２℃、［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３８４．０７３２Ｄａを示す、計算値３８４．０７２６６４Ｄａ、偏差１．４ｐｐｍ。
【００８４】
４−［１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノール（化合物８）
無水ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の化合物７（０．３００ｇ、０．７８１７ｍｍｏｌ）の、−２０℃に冷却した、窒素流下の撹拌溶液に、５ｍｌの無水ジクロロメタン中の三臭化ホウ素（１．３７１ｇ、約０．５２ｍｌ、５．４７１９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。撹拌を−２０℃で１時間、室温で一晩続ける。得られた混合物を氷塩浴で再度冷却し、過剰量の試薬を８ｍｌのメタノール及び８ｍｌの水で分解し、これを反応混合物に滴加する。５分間撹拌した後、１０％水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加え、水層を、分離したら、１０％塩酸溶液で酸性化し、クロロホルム（３×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、固体残渣（０．２８０ｇ）を得て、それを石油エーテルで粉砕し、デカントし、乾燥して、標記化合物をオフホワイトの固体（０．２４３ｇ、収率８３％）として得る。融点１８０．６〜１８２．２℃、［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３７０．０５６９Ｄａを示す、計算値３７０．０５７０１４Ｄａ、偏差−０．３ｐｐｍ。
【００８５】
１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（化合物９）
エタノール（６０ｍｌ）中の新たに調製した１−アジド−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（３．０００ｇ、１４．６２６ｍｍｏｌ）及び市販の１−エチニル−４−メトキシベンゼン（２．３２０ｇ、１７．５５１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２４時間環流し、続いて蒸発乾固し、水（１５０ｍｌ）を加える。この得られた混合物を酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、暗褐色の油状残渣（約４．９ｇ、質量収支９９％）を得る。２つの位置異性体（１，４−及び１，５−ジアリール置換トリアゾール）の混合物を含有する粗残渣を、ヘキサン中の２〜４％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（０．９００ｇ、収率１８％）として得る。融点１５２．３〜１５３．５℃、［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３３８．０９１２Ｄａを示す、計算値３３８．０９１１０４Ｄａ、偏差０．３ｐｐｍ。
【００８６】
４−［１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノール（化合物１０）
無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の化合物８（０．５７０ｇ、１．６９０ｍｍｏｌ）の、−７８℃に冷却した、窒素流下の撹拌溶液に、５ｍｌの無水ジクロロメタン中の三臭化ホウ素（２．９６４ｇ、約１．１ｍｌ、１１．８３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。混合物を自然に室温にし、次に撹拌を室温で続ける（合計５時間）。得られた混合物を氷塩浴で再度冷却し、過剰量の試薬を２０ｍｌのメタノール及び２０ｍｌの水の滴加により分解する。５分間撹拌した後、５％重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）を加え、得られた混合物をクロロホルム（３×２００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物をオフホワイトの固体（０．５４０ｇ、収率９９％）として得る。融点２１４．８〜２１５．７℃、［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３２４．０７４７１５０４３６９３Ｄａを示す、計算値３２４．０７５４５４Ｄａ、偏差−２．３ｐｐｍ。
【００８７】
５−クロロ−４−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（化合物１１）
エタノール（９９％）（２０ｍｌ）中の５−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（０．６５０ｇ、１．６８０７ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００９／０１９２７８に記載された一般的手順に従って調製）の氷冷懸濁液の中で、乾燥ＨＣｌガスを穏やかに泡立てる。亜硝酸イソアミル（０．３９４ｇ、３．３６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０〜５℃で１２時間撹拌し、蒸発乾固する。水（１００ｍｌ）を加え、新たな混合物をジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗残渣を得る。この残渣を、ヘキサン中の４％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（０．２６０ｇ、収率３８％）として得る。融点９５．８〜９７．５℃。
【００８８】
３−クロロ−４−［５−クロロ−１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノール（化合物１２）
無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物１０（０．１５０ｇ、０．３６９３ｍｍｏｌ）の、−７８℃に冷却した、窒素流下の撹拌溶液に、５ｍｌの無水ジクロロメタン中の三臭化ホウ素（０．６４８ｇ、約０．２５ｍｌ、２．５８５１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。混合物を自然に室温にし、次に撹拌を室温で続ける（合計８時間）。混合物を氷塩浴で再度冷却し、過剰量の試薬を５ｍｌのメタノール及び５ｍｌの水の滴加により分解する。５分間撹拌した後、５％重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加え、得られた混合物をジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を灰色の固体（０．１０１ｇ、収率６９％）として得る。融点１５０．２〜１５１．５℃。
【００８９】
（例２）
生物学的活性
この実施例において、本発明の代表例の化合物３、７及び８による野生型ｎＡＣｈＲα７受容体の正の調節を、アフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ）卵母細胞に異種発現したｎＡＣｈＲα７受容体を使用して決定した。
【００９０】
ｎＡＣｈＲα７チャンネルを通る電流を、従来の２電極電位固定を使用して測定し、ｎＡＣｈＲα７の電流は、アゴニスト含有溶液のパルスを、ｎＡＣｈＲα７発現卵母細胞に適用することによって活性化した。
【００９１】
簡潔には、卵母細胞を記録チャンバーに入れ、９０ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＫＣｌ、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２及び５ｍＭのＨＥＰＥＳを含有する卵母細胞リンゲル（ＯＲ）液（ｐＨを７．４に調整）により連続的に灌流した。卵母細胞を−６０ｍＶに固定し、ＯＲに溶解した１００μＭのアセチルコリンの２０秒パルスを適用することにより電流を誘導した。アセチルコリン適用の間隔は５分間であり、その間に卵母細胞をＯＲで洗浄した。最初の３回の適用は、１００μＭのアセチルコリンの一定反応レベルを確実にするための、対照適用であった。続く試験適用では、試験化合物の増加濃度（０．０１〜３１．６μＭ）を、アセチルコリン（１００μＭ）の適用の３０秒前及び間に適用し、アセチルコリン誘導電流増幅に顕著な増加をもたらした。
【００９２】
化合物４の存在下での正の調節は、（試験−対照）／対照×１００％として計算し、この正の調節の濃度反応曲線を、シグモイドロジスティック方程式：Ｉ＝Ｉｍａｘ／（１＋（ＥＣ５０／［化合物］）ｎ）に当てはめる（式中、Ｉｍａｘは、対照反応の最大調節を表し、ＥＣ５０は、最大半減反応を引き起こす濃度を表し、そしてｎは、傾斜係数である）。
【００９３】
化合物３、７及び８の計算されたＥＣ５０値は、それぞれ、１４、１７及び１１μＭであり、化合物３、７及び８の計算されたＥＣ５０Ｉｍａｘ値は、それぞれ、１１９、１２８及び１３６％であった。このことは、ニコチン性アセチルコリンα７受容体サブタイプの強力なモジュレーターとしての生物学的活性を示している。
【国際調査報告】
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