(57)【要約】  本発明は、薬化学の分野に関し、特に式Iを有するスタチン中間体及びそれらの製造に関する。式Iを有するキラルスルホン中間体の製造に使用される本方法の利点は、その合成の開始時に蛍光色素分子が導入されること、及び該中間体がほとんど固形物であることであり、このことは品質管理の容易な実行を可能にしている。【選択図】なし【化１】2014529336.tif 000031
2014529336.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スタチン中間体として下記式Iを有するキラルスルホンを製造する方法であって：(a)式IIを有するジオキソ化合物を、還元剤により還元し、式II-1のジヒドロキシ化合物を形成する工程；(b)式II-1のジヒドロキシ化合物のヒドロキシ基を保護し、式II-2の1,3-ジオキサン化合物を形成する工程；並びに、(c)式II-2の1,3-ジオキサン化合物を酸化剤により酸化し、キラルスルホンを形成する工程：
【化１】
2014529336.tif 000018
（式中、R1は、アリール又はヘテロシクリルであり、ここで該アリール又はヘテロシクリルは、任意に、置換されないか、或いは1個以上の置換基により置換されており、ここで各置換基は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ハロ、シクロアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、アミド、アルキルカルボニル、チオール又はアルキルチオであり；
R11及びR12の各々は、独立してアルキルであり；並びに
R2は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はベンジルオキシカルボニルである。）：
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記還元剤が、ヒドリド試薬、水素化ホウ素試薬又はそれらの組合せである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記ヒドリド試薬が、金属ヒドリド試薬であり、且つ該水素化ホウ素試薬が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、又はそれらの組合せである、請求項2記載の方法。
【請求項４】
前記工程(b)において、式II-1のジヒドロキシ化合物が、式II-3又は式II-4の化合物と反応する：
【化２】
2014529336.tif 000019
（式中、R13及びR14の各々は、独立してアルキルである。）、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
前記酸化剤が、H2O2、CH3COOOH、CF3COOOH、過安息香酸、NaClO、NaClO4、過ヨウ素酸、Cr2O3、重クロム酸の金属塩、過マンガン酸の金属塩、3-クロロ過安息香酸、KHSO5、N-メチルモルホリン-N-オキシド、モノペルオキシフタル酸のマグネシウム塩、ジメチルジオキシラン又はそれらの組合せである、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
前記工程(c)が、触媒の存在下で起こり、ここで該触媒が、Fe、W、V、Mo、Os若しくはRu、又はそれらの塩、又はそれらの酸化物、又はそれらの組合せであるか、或いは該触媒が、ヘプタモリブデン酸アンモニウム、タングステン酸ナトリウム、モリブデン酸二ナトリウム、FeCl3、又はそれらの組合せである、請求項5記載の方法。
【請求項７】
(d)式IIIのシアノ化合物を、式IVのチオ化合物と反応させることにより、式IIのジオキソ化合物を製造する工程：
【化３】
2014529336.tif 000020
（式中、X1は、F、Br、Cl、I、メシラート、トシラート又はベンジルである、良好な脱離基である。）：
を更に含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
前記式IIIのシアノ化合物が、無機塩基又は有機塩基の存在下で、式IVのチオ化合物と反応し、ここで該無機塩基は、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、KOH、NaOH又はそれらの組合せであり；並びに、該有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン又はそれらの組合せである、請求項7記載の方法。
【請求項９】
前記工程(d)において、シアノ化合物とチオ化合物を、求核置換反応させ、式III-1の化合物を形成し；且つ、該方法が、(e)式III-1の化合物を、式III-3のエステルと、ブレーズ反応により反応させ、式IIのジオキソ化合物を形成する工程：
【化４】
2014529336.tif 000021
（式中、X2は、F、Br、Cl、I、メシラート、トシラート又はベンジルである、良好な脱離基である。）：
を更に含む、請求項7記載の方法。
【請求項１０】
前記工程(e)において、式III-1の化合物が、ヒドロキシル-保護剤により保護され、式III-2の化合物を形成し、その後式III-3のエステルと、ブレーズ反応により反応させ、式IIのジオキソ化合物を形成し、ここでヒドロキシル-保護剤は、R5-Cl又はヘキサメチルジシラザンである：
【化５】
2014529336.tif 000022
（式中、R5は、メチルスルホニル、p-トルエンスルホニル、ベンジル、又は
【化６】
2014529336.tif 000023
であり、ここでR7、R8及びR9の各々は、独立してアルキルである、ヒドロキシル-保護基である。）
請求項9記載の方法。
【請求項１１】
前記R1が、
【化７】
2014529336.tif 000024
であり；
R1aが、H、アルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルであり；
R3が、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、トリフルオロメチル、ハロ又はニトロであり；並びに
Xが、O又はSである、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
前記R1が、
【化８】
2014529336.tif 000025
であり；
R2が、(C1-C4)アルキル、アリール又はアリール-(C1-C4)アルキルであり；
R11及びR12の各々が独立して、メチル又はエチルであり；
R1aが、(C1-C4)アルキル、アリール又はアリールアルキルであり；並びに
R3が、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、トリフルオロメチル、ハロ又はニトロである、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
前記R1が、
【化９】
2014529336.tif 000026
であり；
R2が、t-ブチル又はフェニルイソプロピルであり；並びに
R1aが、フェニルである、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
前記X1が、Clであり；並びに
X2が、Brである、請求項9〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
前記R13及びR14の各々が、独立してメチルである、請求項4〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
前記R5が、
【化１０】
2014529336.tif 000027
であり；並びに
R7、R8及びR9の各々が、独立してメチル又はt-ブチルである、請求項10記載の方法。
【請求項１７】
下記式II、式II-1、式III-1、又は式III-2の化合物：
【化１１】
2014529336.tif 000028
（式中、R1の各々は、独立して、アリール又はヘテロシクリルであり、ここで該アリール又はヘテロシクリルは、任意に、置換されないか、或いは1以上の好適な置換基により置換されており、ここで各置換基は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ハロ、シクロアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、アミド、アルキルカルボニル、チオール又はアルキルチオであり；
R2の各々は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はベンジルオキシカルボニルであり；並びに
R5は、メチルスルホニル、p-トルエンスルホニル、ベンジル、又は
【化１２】
2014529336.tif 000029
であり、ここでR7、R8及びR9の各々は、独立してアルキルである、ヒドロキシル-保護基である。）。
【請求項１８】
前記R1が、
【化１３】
2014529336.tif 000030
であり；
R1aが、H、アルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルであり；
R3が、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、トリフルオロメチル、ハロ又はニトロであり；
Xが、O又はSであり；並びに
R2が、(C1-C4)アルキル、アリール又はアリール-(C1-C4)アルキルである、請求項17記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、薬化学の分野に関し、特にスタチン中間体及びそれらの製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
スタチン薬は、3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)レダクターゼ阻害薬である。これらの薬物は、内因性コレステロールからのHMG-CoAレダクターゼの合成を競合的に阻害し、結果的に細胞内のメバロン酸の代謝経路を遮断し、その後細胞内コレステロールレベルを低下する。これにより、これらの薬物は、細胞(主に生存細胞)の表面上の低比重リポタンパク(LDL)受容体の量及び活性を刺激し且つ増大し、血清からのコレステロール除去速度を増大し、且つこれによりコレステロールレベルを低下する。スタチン薬は、肝臓におけるアポリポタンパクB-100の合成を阻害することができ、これによりトリグリセリド及びリポタンパクの合成及び分泌を減少する。スタチン薬が急性冠症候群を有する患者において早期に使用される場合、血液脂質の調節に加え、スタチン薬は、血管内皮炎症反応を阻害し、粥状斑を安定化させ、且つ血管内皮の機能を改善することができる。スタチン薬はまた、アテローム性動脈硬化症の程度の遅延、抗炎症、神経保護及び抗血栓において有用である。
【０００３】
一部の有効なスタチン薬としては、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、メバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチンなどが挙げられる。
【０００４】
多くのスタチン製造方法が存在する。例えば、WO2002098854は、キラルスルホンの、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬の疎水性アンカー又は残基のアルデヒドとの反応を含む、Julia-Kocienskiオレフィン化により、スタチン薬のtrans-置換されたオレフィン結合を合成する方法を開示している。
【０００５】
現在多くのスタチン製造方法が存在するが、この分野におけるスタチン又はスタチン中間体を製造する新規の改善された方法が、依然必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
（発明の概要）
先行技術とは異なるスタチン中間体を製造する方法が、本明細書において提供され、ここで該スタチン中間体は、式Iを有するキラルスルホンである：
【化１】
2014529336.tif 000003
（式中、R1は、アリール又はヘテロシクリルであり、ここで該アリール又はヘテロシクリルは、任意に、置換されないか、或いは1個以上の置換基により置換されており、ここで各置換基は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ハロ、シクロアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、アミド、アルキルカルボニル、チオール又はアルキルチオであり；
R2は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はベンジルオキシカルボニルであり；並びに
R11及びR12の各々は、独立してアルキルである。）。
【０００７】
前記キラルスルホンは、ジヒドロキシ酸(又はそのラクトン)HMG-CoAレダクターゼ阻害薬の中間体を製造するために使用することができる。一部の実施態様において、R11及びR12の各々は、独立してメチル又はエチルである。
【０００８】
一部の実施態様において、R1は：
【化２】
2014529336.tif 000004
であり、式中：
R1aは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はシクロアルキルであり；
R3は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロ又はニトロであり；並びに
Xは、O又はSである。
【０００９】
一部の実施態様において、R1aは、(C1-C4)アルキル、アリール又はアリールアルキルである。他の実施態様において、R1aは、フェニルである。一部の実施態様において、R2は、(C1-C4)アルキル、アリール又はアリール-(C1-C4)アルキルである。他の実施態様において、R2は、t-ブチル又はフェニルイソプロピルである。
【００１０】
一部の実施態様において、式Iを有するキラルスルホンを製造する方法は：(a)式IIを有するジオキソ化合物を、還元剤により還元し、式II-1のジヒドロキシ化合物を形成する工程；(b)式II-1のジヒドロキシ化合物のヒドロキシ基を保護し、式II-2の1,3-ジオキサン化合物を形成する工程；並びに、(c)式II-2の1,3-ジオキサン化合物を酸化剤により酸化し、キラルスルホンを形成する工程：を含み、
【化３】
2014529336.tif 000005
R1、R2、R11及びR12の各々は、本明細書に定義されたものである。
【００１１】
一部の実施態様において、この還元は、対称還元(symmetric reduction)又は不斉還元である。他の実施態様において、この還元剤は、対称還元剤又は不斉還元剤である。
【００１２】
一部の実施態様において、式IIの化合物は、(d)式IIIのシアノ化合物と式IVのチオ化合物を、求核置換反応させ、式III-1の化合物を形成する工程；並びに、(e)式III-1の化合物を、ブレーズ反応により、式III-3のエステルと反応させ、式IIのジオキソ化合物を形成する工程：を含む、方法を使用し、製造することができる。一部の実施態様において、反応の収率を更に増大するために、式III-1の化合物を、ヒドロキシル-保護剤により更に保護し、式III-2の化合物を形成し、その後ブレーズ反応により式III-3のエステルと反応させ、式IIのジオキソ化合物を形成する：
【化４】
2014529336.tif 000006
（式中、R1及びR2は各々、本明細書に定義されたものであり；
X1及びX2の各々は、独立して、良好な脱離基であり；並びに
R5は、メチルスルホニル、p-トルエンスルホニル、ベンジル、又は
【化５】
2014529336.tif 000007
であり、ここでR7、R8及びR9の各々は、独立してアルキルである、ヒドロキシル-保護基である。）。
【００１３】
一部の実施態様において、良好な脱離基は、F、Br、Cl、I、メシラート、トシラート又はベンジルなどである。他の実施態様において、X1はClである。一部の実施態様において、X2はBrである。
【００１４】
一部の実施態様において、R7、R8及びR9の各々は、独立して、メチル又はt-ブチルである。特定の実施態様において、R7、R8及びR9の各々は、独立して、メチルである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
（定義及び一般的用語）
下記説明において、本明細書に開示された全ての数字は、それらと結びつけて用語「約」又は「およそ」を使用するかどうかにかかわらず、おおよその値である。各数字の値は、1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％又は20％だけ異なってよい。従って、値Nを有する数字が開示される場合は常に、値N±1％、N±2％、N±3％、N±5％、N±7％、N±8％、N±10％、N±15％又はN±20％を有する任意の数字が、具体的に開示されており、ここで「±」は、プラス又はマイナスをいう。下限RL、及び上限RUを伴う数値範囲が開示される場合は常に、その範囲内に収まる任意の数字が、具体的に開示される。特に下記の範囲内の数字が、具体的に開示されている：R＝RL＋k＊(RU-RL)、式中、kは、増分が、1％の1％から100％までの範囲の変数であり、すなわち、kは、1％、2％、3％、4％、5％、...、50％、51％、52％、...、95％、96％、97％、98％、99％、又は100％である。更に、先に定義されたような2つの数字Rにより規定された任意の数値範囲も、具体的に開示されている。
【００１６】
本明細書において使用される用語「アルキル」又は「アルカン」は、炭素原子1〜10個を含む、飽和された直鎖又は分岐鎖の基をいう。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル(その異性体を含む)、ブチル(その異性体を含む)、ペンチル(その異性体を含む)、ヘキシル(その異性体を含む)、ヘプチル(その異性体を含む)、オクチル(その異性体を含む)、ノニル(その異性体を含む)又はデシル(その異性体を含む)を含むが、これらに限定されるものではない。一部の実施態様において、アルキル基は、炭素原子1〜6個を含む。他の実施態様において、アルキル基は、炭素原子1〜4個を含む。特定の実施態様において、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル(その異性体を含む)又はブチル(その異性体を含む)である。他の実施態様において、アルキル基は、メチル又はt-ブチルである。
【００１７】
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」は、炭素原子3〜20個を含む単環式環又は多環式環をいう。一部の実施態様において、シクロアルキル基は、炭素原子4〜20個を含む多環式環である。他の実施態様において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はアダマンチルである。
【００１８】
本明細書において使用される用語「アリール」とは、単環式又は二環式の炭素環系であり、ここで該環系の環の少なくとも1個は芳香環である。一部の実施態様において、該環は、互いに縮合されている。他の実施態様において、アリール基は、フェニル、ナフチル、インデニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル又はインダニルである。特定の実施態様において、アリール基は、フェニルである。
【００１９】
本明細書において使用される用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子を少なくとも1個含む飽和ヘテロシクリル又はヘテロアリールをいう。一部の実施態様において、ヘテロ原子は、N、S、P若しくはSi、又はS若しくはPの任意の酸化型である。
【００２０】
一部の実施態様において、飽和ヘテロシクリルとは、窒素原子1〜4個を含む、3〜8の環員を有する飽和された単環、例えばピロールアルキル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル若しくはピペラジニルなど；又は、酸素原子1〜2個及び窒素原子1〜3個を含む、3〜8の環員を有する飽和された単環、例えばモルホリニルなど；又は、硫黄原子1〜2個及び窒素原子1〜3個を含む、3〜8の環員を有する飽和された単環、例えばチアゾリルアルキルなど：をいう。
【００２１】
一部の実施態様において、ヘテロアリールとは、窒素原子1〜4個を含む、5〜8の環員を有する不飽和の単環、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、2-ピリジニル、3-ピラゾリル、4-ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはトリアゾリルなどをいい；トリアゾリルの例は、4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル若しくは2H-1,2,3-トリアゾリルを含むか；又は、酸素原子1個を含む、5〜8の環員を有する不飽和の単環、例えば、ピラニル、2-フラニル若しくは3-フラニルなどをいうか；又は、硫黄原子1個を含む、5〜8の環員を有する不飽和の単環、例えば、2-チエニル若しくは3-チエニルなどをいうか；又は、酸素原子1〜2個及び窒素原子1〜3個を含む、5〜8の環員を有する不飽和の単環、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル若しくはオキサジアゾリルなどをいうか；又は、硫黄原子1〜2個及び窒素原子1〜3個を含む、5〜8の環員を有する不飽和の単環、例えばチアゾリル若しくはチアジアゾリルなどをいう。
【００２２】
一部の実施態様において、ヘテロアリールとは、窒素原子を含まない、ヘテロアリールをいい、その非限定的例の一部は、ピラニル、2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、ベンゾルイル(benzoruyl)又はベンゾチエニルなどである。
【００２３】
（発明の化合物の説明）
スタチン中間体として式Iを有するキラルスルホンを製造する方法であって、(a)式IIを有するジオキソ化合物を、還元剤により還元し、式II-1のジヒドロキシ化合物を形成する工程；(b)式II-1のジヒドロキシ化合物のヒドロキシ基を保護し、式II-2の1,3-ジオキサン化合物を形成する工程；並びに、(c)式II-2の1,3-ジオキサン化合物を酸化剤により酸化し、キラルスルホンを形成する工程：を含む方法が提供される。
【００２４】
（工程(a)）
【化６】
2014529336.tif 000008
一部の実施態様において、工程(a)は、下記条件で起こる：溶媒中の式IIの化合物は、ヒドリド試薬により還元される。この反応混合物を、特定の時間又は反応物の少なくとも1種が検出不能となるまで、反応させ、式II-1の生成物を、反応混合物から収集し、単離し及び／又は精製し、ここでR1及びR2の各々は、本明細書に定義されたものである。
【００２５】
工程(a)において使用される溶媒に制限はなく、反応物をある程度溶解することができ且つ該還元反応を阻害しない任意の溶媒を、工程(a)において使用してよい。ここで該溶媒は、アルコール溶媒、エーテル溶媒、ハロゲン化溶媒、エステル溶媒、ケトン溶媒、芳香族炭化水素溶媒又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、n-ブタノール又はそれらの組合せである。他の実施態様において、エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4-ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、ハロゲン化溶媒は、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム又はそれらの組合せである。他の実施態様において、エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はそれらの組合せである。他の実施態様において、ケトン溶媒は、アセトン、ブタノン又はそれらの組合せである。他の実施態様において、芳香族炭化水素溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、溶媒は、メタノール又はテトラヒドロフランなどの単独の溶媒である。一部の実施態様において、溶媒は、アルコールとエーテル溶媒の組合せなど、前記溶媒の組合せである。他の実施態様において、溶媒は、メタノールとテトラヒドロフランの組合せである。
【００２６】
還元反応に適している任意のヒドリド試薬を、工程(a)において使用することができる。一部の実施態様において、このヒドリド試薬は、水素化ホウ素試薬などの、金属ヒドリド試薬である。他の実施態様において、水素化ホウ素試薬は、水素化ホウ素ナトリウム若しくは水素化ホウ素カリウム、又はそれらの組合せである。還元反応に適している任意のヒドリド試薬の任意の量を、本明細書において使用することができる。一部の実施態様において、使用される量は、反応物の1当量〜5当量、1当量〜4当量、1当量〜3当量、1当量〜2.5当量、1.5当量〜2.1当量、又は1.9当量〜2.1当量である。
【００２７】
一部の実施態様において、還元促進剤を、工程(a)に添加することができ、且つ還元反応を促進することができる任意の還元促進剤を、工程(a)において使用してよい。一部の実施態様において、この還元促進剤は、ボラン、ジボラン、トリエチルボラン又はジエチルメトキシボランなどの、ボラン試薬である。他の実施態様において、ボラン試薬は、ジエチルメトキシボランである。還元反応を促進するのに適している還元促進剤の任意の量を、本明細書において使用することができる。一部の実施態様において、使用されるボラン試薬の量は、反応物の0〜5当量、1当量〜5当量、2当量〜4当量、0.9当量〜1.5当量又は1当量〜1.2当量である。
【００２８】
還元反応に適している任意の温度を、工程(a)において使用することができる。一部の実施態様において、還元反応の温度は通常、約-80℃〜室温(通常25℃)である。この反応は、初期段階又は開始時には、比較的低い温度で起こり、これは約-80℃〜約-10℃、約-80℃〜約-20℃、約-80℃〜約-30℃、約-80℃〜約-40℃、約-80℃〜約-50℃、約-80℃〜約-60℃又は約-80℃〜約-70℃である。この反応は、反応物の完全な反応後には、比較的高い温度で起こり、その温度は、約-10℃〜室温、約0℃〜室温、約10℃〜室温又は約20℃〜室温である。
【００２９】
前記反応の後処理プロセスにおいて、酸を添加し、ヒドリド試薬と完全に反応させることができ、且つ使用される酸に制限はない。ヒドリド試薬と反応させることができる任意の酸を、工程(a)において使用してよい。一部の実施態様において、この酸は、有機酸若しくは無機酸、又はそれらの組合せである。他の実施態様において、酸は、塩酸、ベンゼンスルホン酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、シクロペンチルプロピオン酸、サッカリン酸、ラウリル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、エイック酸(eic acid)、パルミチン酸、パモン酸、ポリガラクツロン酸、ペルオキソ二硫酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、アリック酸(aric acid)、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシル酸、吉草酸又はそれらの組合せである。
【００３０】
（工程(b)）
【化７】
2014529336.tif 000009
一部の実施態様において、工程(b)は、下記条件で起こる：溶媒中の式II-1のジヒドロキシ化合物を、式II-3又は式II-4の化合物と反応させる：
【化８】
2014529336.tif 000010
該反応混合物を、特定の時間又は式II-1のジヒドロキシ化合物が検出不能となるまで、反応させた後、式II-2の生成物を、反応混合物から収集し、単離し及び／又は精製し、ここでR1、R2、R11及びR12の各々は、本明細書に定義されたものであり；並びに、R13及びR14の各々は、独立してアルキルであり、一部の実施態様において、R13及びR14の各々は、独立してメチル、エチル又はプロピルである。
【００３１】
工程(b)において使用される溶媒に制限はなく、反応物をある程度溶解することができ且つ還元反応を阻害しない任意の溶媒を、工程(b)において使用してよい。一部の実施態様において、該溶媒は、アルコール溶媒、エーテル溶媒、ハロゲン化溶媒、エステル溶媒、ケトン溶媒、芳香族炭化水素溶媒又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、n-ブタノール又はそれらの組合せである。他の実施態様において、エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4-ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、ハロゲン化溶媒は、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム又はそれらの組合せである。他の実施態様において、エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はそれらの組合せである。他の実施態様において、ケトン溶媒は、アセトン、ブタノン又はそれらの組合せである。他の実施態様において、芳香族炭化水素溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、溶媒は、単独の溶媒である。他の実施態様において、溶媒は、前記溶媒の組合せである。一部の実施態様において、溶媒は、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はそれらの組合せである。他の実施態様において、溶媒はアセトンである。
【００３２】
一部の実施態様において、酸を、工程(b)において触媒として添加することができ、且つ使用される酸に制限はない。保護反応を促進することができる任意の酸を、工程(b)において使用してよい。一部の実施態様において、酸は、有機酸若しくは無機酸、又はそれらの組合せである。他の実施態様において、酸は、塩酸、ベンゼンスルホン酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、シクロペンチルプロピオン酸、サッカリン酸、ラウリル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、パルミチン酸、パモン酸、ポリガラクツロン酸、ペルオキソ二硫酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシル酸、吉草酸又はそれらの組合せである。他の実施態様において、酸は、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸又はそれらの組合せである。
【００３３】
保護反応に適している任意の温度を、本明細書において使用することができる。一部の実施態様において、保護反応の温度は、約0℃〜該溶媒の還流温度であるか、或いは約0℃〜約20℃、約0℃〜約30℃、約0℃〜約40℃、又は約20℃〜約40℃である。他の実施態様において、該温度は、約室温(通常25℃)である。
【００３４】
この反応が完了した後、無機塩基若しくは有機塩基又はそれらの組合せを、この反応系に添加することができ、ここで該無機塩基は、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、KOH、NaOH又はそれらの組合せであることができ；並びに、該有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン又はそれらの組合せであることができる。
【００３５】
（工程(c)）
【化９】
2014529336.tif 000011
一部の実施態様において、工程(c)は、下記条件で起こる：溶媒中の式II-2の1,3-ジオキサン化合物を、酸化剤で酸化する。該反応混合物を、特定の時間又は式II-2の化合物が検出不能となるまで、反応させた後、式Iの生成物を、反応混合物から収集し、単離し及び／又は精製し、ここでR1及びR2の各々は、本明細書に定義されたものである。
【００３６】
酸化反応に適している任意の酸化剤を、工程(c)において使用することができる。一部の実施態様において、この酸化剤は、H2O2；有機ペルオキシ酸、例えば、CH3COOOH、CF3COOOH及び過安息香酸など；ハロゲン及びハロゲン化合物、例えば、NaClO、NaClO4及び過ヨウ素酸など；遷移金属化合物、例えば、Cr2O3、重クロム酸の金属塩及び過マンガン酸の金属塩など；3-クロロ過安息香酸；KHSO5；N-メチルモルホリン-N-オキシド；モノペルオキシフタル酸の金属塩、例えば、モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩(MMPP)など；ジメチルジオキシラン若しくはそれらの組合せ；又は、前記酸化剤の組合せである。
【００３７】
工程(c)において使用される溶媒に制限はなく、反応物をある程度溶解することができ且つ酸化反応を阻害しない任意の溶媒を、工程(c)において使用してよい。一部の実施態様において、該溶媒は、アルコール溶媒、エーテル溶媒、ハロゲン化溶媒、エステル溶媒、ケトン溶媒、芳香族炭化水素溶媒又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、n-ブタノール又はそれらの組合せである。他の実施態様において、エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4-ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、ハロゲン化溶媒は、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム又はそれらの組合せである。他の実施態様において、エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はそれらの組合せである。他の実施態様において、ケトン溶媒は、アセトン、ブタノン又はそれらの組合せである。他の実施態様において、芳香族炭化水素溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、溶媒は、単独の溶媒である。他の実施態様において、溶媒は、アルコール溶媒とハロゲン化溶媒の組合せなどの、前記溶媒の組合せである。一部の実施態様において、溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン又はそれらの組合せである。
【００３８】
一部の実施態様において、酸化触媒を、工程(c)に添加することができ、この酸化触媒に制限はない。酸化反応を促進することができる任意の触媒を、工程(c)において使用してよい。他の実施態様において、酸化触媒は、金属、それらの塩、又はそれらの酸化物、又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、酸化触媒は、Fe、W、V、Mo、Os若しくはRu、又はそれらの塩、又はそれらの酸化物、又はそれらの組合せである。他の実施態様において、酸化触媒は、ヘプタモリブデン酸アンモニウム、タングステン酸ナトリウム、モリブデン酸二ナトリウム、FeCl3、又はそれらの組合せである。
【００３９】
酸化反応に適した任意の温度を、工程(c)において使用することができる。一部の実施態様において、酸化反応の温度は、約0℃〜約50℃、約0℃〜約20℃、約0℃〜約30℃、約0℃〜約40℃、約20℃〜約40℃、又は約40℃〜約50℃である。
【００４０】
一部の実施態様において、式IIのジオキソ化合物は、式IIIのシアノ化合物を式IVのチオ化合物と反応させて製造することができる：
【化１０】
2014529336.tif 000012
（式中、X1は、良好な脱離基であり；且つ、R1は、本明細書に定義されたものである。）。一部の実施態様において、X1は、F、Br、Cl、I、メシラート、トシラート又はベンジルである。
【００４１】
一部の実施態様において、式IIのジオキソ化合物は、下記の方法により製造することができる：(d)式IIIの化合物と、式IVの化合物を、求核置換反応させ、式III-1の化合物を形成する工程；並びに、(e)式III-1の化合物を、式III-3のエステルと、ブレーズ反応により反応させ、式IIのジオキソ化合物を形成する工程：
【化１１】
2014529336.tif 000013
（式中、X2は、良好な脱離基であり；並びに、R1及びR2の各々は、本明細書に定義されたものである。）。一部の実施態様において、X2は、F、Br、Cl、I、メシラート、トシラート又はベンジルである。
【００４２】
一部の実施態様において、この反応の収率を上げるために、式III-1の化合物を、ヒドロキシル-保護剤により保護し、式III-2の化合物を形成し、その後式III-3のエステルと、ブレーズ反応により反応させ、式IIのジオキソ化合物を形成する：
【化１２】
2014529336.tif 000014
（式中、X2、R1、R2及びR5の各々は、本明細書に定義されたものである。）。
【００４３】
（工程(d)）
【化１３】
2014529336.tif 000015
一部の実施態様において、工程(d)は、下記条件で起こる：溶媒中の式IIIの化合物を、式IVの化合物と反応させる。該反応混合物を、特定の時間又は式IIIの化合物が検出不能となるまで、反応させた後、式III-1の生成物を、反応混合物から収集し、単離し及び／又は精製し、ここでX1及びR1の各々は、本明細書に定義されたものである。
【００４４】
工程(d)において使用される溶媒に制限はなく、反応物をある程度溶解することができ且つ該求核置換反応を阻害しない任意の溶媒を、工程(d)において使用してよい。一部の実施態様において、該溶媒は、アルコール溶媒、エーテル溶媒、ハロゲン化溶媒、エステル溶媒、ケトン溶媒、芳香族炭化水素溶媒、DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)、水又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、n-ブタノール又はそれらの組合せである。他の実施態様において、エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4-ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、ハロゲン化溶媒は、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム又はそれらの組合せである。他の実施態様において、エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はそれらの組合せである。他の実施態様において、ケトン溶媒は、アセトン、ブタノン又はそれらの組合せである。他の実施態様において、芳香族炭化水素溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、溶媒は、単独の溶媒である。他の実施態様において、溶媒は、前記溶媒の組合せである。一部の実施態様において、溶媒は水である。他の実施態様において、溶媒は、ケトン溶媒と水の組合せである。一部の実施態様において、溶媒は、DMFと水の組合せである。他の実施態様において、溶媒は、メタノール又はエタノールと水の組合せである。
【００４５】
X1が、F、Cl又はBrである限りは、触媒量のヨウ化ナトリウム若しくはヨウ化カリウム又はそれらの組合せを、この反応系に触媒として添加することができる。
【００４６】
一部の実施態様において、無機塩基若しくは有機塩基又はそれらの組合せを、工程(d)の反応系に添加することができ、ここで該無機塩基は、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、KOH、NaOH又はそれらの組合せであることができ；並びに、該有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン又はそれらの組合せであることができる。
【００４７】
この求核置換反応に適した任意の温度を、本明細書において使用することができる。一部の実施態様において、求核置換反応の温度は、約0℃〜溶媒の還流温度である。他の実施態様において、約0℃〜約100℃、又は約50℃〜約100℃、約0℃〜約30℃、約30℃〜約50℃、又は約50℃〜約80℃、又は約25℃などである。
【００４８】
一部の実施態様において、工程(e)は、下記条件で起こる：溶媒中の式III-1又はIII-2の化合物を、式III-3のエステルと、ブレーズ反応により、亜鉛粉末の存在下で反応させる。該反応混合物を、特定の時間又は式III-1若しくはIII-2の化合物が検出不能となるまで、反応させた後、式IIの生成物を、反応混合物から収集し、単離し及び／又は精製する：
【化１４】
2014529336.tif 000016
（式中、X2は、良好な脱離基であり；並びに、R1、R2及びR5の各々は、本明細書に定義されたものである。）。一部の実施態様において、X2は、F、Br、Cl、I、メシラート、トシラート又はベンジルである。
【００４９】
前記反応物をある程度溶解することができ且つブレーズ反応を阻害しない任意の溶媒を、工程(e)において使用してよい。一部の実施態様において、該溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル又はそれらの組合せなどの、エーテル溶媒である。
【００５０】
ブレーズ反応に適している任意の反応時間を、工程(e)において使用することができる。一部の実施態様において、該反応時間は、約1時間〜約20時間、約1時間〜約15時間、約1時間〜約10時間、又は約1時間〜約8時間、又は式III-1若しくはIII-2の化合物が検出不能となるまでである。
【００５１】
一部の実施態様において、式III-2の化合物は、下記方法に従い製造することができ：
【化１５】
2014529336.tif 000017
溶媒中の式III-1の化合物を、ヒドロキシル-保護剤と反応させる。該反応混合物を、特定の時間又は式III-1の化合物が検出不能となるまで、反応させた後、式III-2の生成物を、反応混合物から収集し、単離し及び／又は精製する（式中、R1及びR5の各々は、本明細書に定義されたものである。）。一部の実施態様において、ヒドロキシル-保護剤は、R5-Cl又はヘキサメチルジシラザン(HMDS)であり、ここでR5は、本明細書に定義されたものである。
【００５２】
該溶媒に制限はない。反応物をある程度溶解することができ且つヒドロキシル-保護反応を阻害しない任意の溶媒を、本明細書において使用してよい。一部の実施態様において、該溶媒は、エーテル溶媒、ハロゲン化溶媒、エステル溶媒、ケトン溶媒、芳香族炭化水素溶媒又はそれらの組合せである。他の実施態様において、エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4-ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、ハロゲン化溶媒は、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム又はそれらの組合せである。他の実施態様において、エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はそれらの組合せである。他の実施態様において、ケトン溶媒は、アセトン、ブタノン又はそれらの組合せである。他の実施態様において、芳香族炭化水素溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、溶媒は、ジクロロメタン又はトルエンなどの、単独の溶媒である。他の実施態様において、溶媒は、前記溶媒の組合せである。
【００５３】
一部の実施態様において、ヒドロキシル-保護反応は、トリエチルアミン若しくはピリジン又はそれらの組合せが存在する、アルカリ環境において起こる。
【００５４】
一部の実施態様において、ヒドロキシル-保護反応が必要である場合、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)などの、4-ジアルキルアミノピリジンを触媒として添加し、この反応を促進することができる。ヒドロキシル-保護反応に適している任意の温度を、本明細書において使用することができる。一部の実施態様において、ヒドロキシル-保護反応の温度は、約-10℃〜約100℃、約-10℃〜約70℃、約-10℃〜約50℃、約0℃〜約30℃、又は約0℃〜約25℃である。
【００５５】
前記反応工程は全て、ある程度起こることができ、例えば、消費される反応物の割合は、約20％超、30％超、40％超、50％超、70％超、80％超、90％超、又は95％超であるか、或いは反応物は、検出不能であるか若しくは完全に消費される。次にこの反応は、中和、収集、抽出、濾過、単離、精製又はそれらの組合せなどの、後処理へと進む。その反応の程度は、薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、ガスクロマトグラフィー(GC)などの、従来の方法により検出することができる。この反応溶液の後処理は、従来の方法により実行することができ、例えば、酸は、塩基性反応系に添加し、該反応を中和及び停止することができ、或いは塩基は、酸性反応系に添加し、該反応を中和及び応停止することができる。一部の実施態様において、後処理は、減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物を収集することができ、これは直接次工程で使用することができる。特定の実施態様において、後処理は、粗生成物を精製し、その後精製された生成物を次工程で使用することができる。一部の実施態様において、後処理は、粗生成物への水、好適な有機溶媒又はそれらの組合せの添加、それに続く抽出、蒸留、結晶化、又はカラムクロマトグラフィーによる分離などを含む、精製工程であることができる。
【００５６】
一部の実施態様において、スタチン薬の中間体としての本明細書に開示された式Iを有するキラルスルホンを使用し、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、メバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチンなどを含む、ジヒドロキシ酸(又はそのラクトン)HMG-CoAレダクターゼ阻害薬を製造することができる。
【００５７】
スタチン薬の中間体としての式Iを有するキラルスルホンを製造する方法が、本明細書において開示されている。その利点は、その合成の開始時に蛍光色素分子が導入されること、及び該中間体がほとんど固形物であることであり、このことは品質管理の容易な実行を可能にしている。更に、製造に使用される材料は、安価である。
【実施例】
【００５８】
（実施例）
スタチン薬の中間体を製造する方法が、ここで開示されており、これを当業者は実行することができ、当業者は、本明細書の開示を基に、ここに開示されたプロセスのパラメータ又は条件を改善することができる。ここに開示されたパラメータ又は条件に類似している全ての代替及び変更は、本発明により開示されていると考えられ、且つ当業者には明らかである。本発明の方法は、本明細書に開示された実施態様により説明される。当業者は、本発明の内容、精神及び範囲を基に、該方法及び適用を置き換えるか又は適切に変更し且つ組合せ、本発明の方法及び適用を実行又は適用することができる。本発明において使用される試薬は、市販されているか、又は本明細書に説明された方法により製造することができる。
【００５９】
当業者が本発明をより良く理解することができるように、ここで下記の非限定的実施例により、本発明の更なる説明が明らかにされる。
【００６０】
（実施例1  (S)-3-ヒドロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリルの製造）
メタノール(180g)の水溶液へ、1-フェニル-5-メルカプトテトラゾール(32.7g)及びヨウ化ナトリウム(1.25g)を添加した。この混合物を攪拌し、反応物を溶解した後、この溶液へ、水酸化ナトリウム水溶液(水70g中に溶解させた水酸化ナトリウム8.8g)を滴加した。室温で約30分間攪拌した後、反応混合物を約70℃まで加熱した。次に(S)-4-クロロ-3-ヒドロキシブチロニトリル(20g)を、この混合物へ滴加した。約70℃で12時間〜13時間攪拌した後、メタノールを蒸発させ、この反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、その後乾燥させ、生成物を白色固形物(27.8g, 95％)として生じた。
【００６１】
（実施例2  (S)-3-ヒドロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリルの製造）
水200gへ、1-フェニル-5-メルカプトテトラゾール(32.7g)及びヨウ化ナトリウム(1.25g)を添加した。この混合物を攪拌し、反応物を溶解した後、この溶液へ、水酸化ナトリウム水溶液(水70g中に溶解させた水酸化ナトリウム8.8g)を滴加した。室温で約30分間攪拌した後、反応混合物を約70℃まで加熱した。次に(S)-4-クロロ-3-ヒドロキシブチロニトリル(18.2g)を、この混合物へ滴加した。約70℃で12時間〜13時間攪拌した後、メタノールを蒸発させ、この反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、その後乾燥させ、生成物を白色固形物(35.7g)として生じた。
【００６２】
（実施例3  (S)-3-ヒドロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリルの製造）
N,N-ジメチルホルムアミド200gへ、トリエチルアミン(42.5g)及びヨウ化ナトリウム(2.4g)を添加した。この混合物を攪拌し、反応物を溶解した後、DMF中の1-フェニル-5-メルカプトテトラゾール(69.0g)の溶液を添加した。室温で約30分間攪拌した後、この混合物へ(S)-4-クロロ-3-ヒドロキシブチロニトリル(38.6g)を滴加し、反応混合物を約90℃まで加熱し、15時間〜16時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水800gを添加し、その後これを約1時間攪拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、その後乾燥させ、生成物を白色固形物(73.1g)として生じた。
【００６３】
（実施例4  (S)-3-トリメチルシロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリルの製造）
ジクロロメタン245mlへ、(S)-3-ヒドロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリル(49g)、トリエチルアミン(24.6g)及び4-ジメチルアミノピリジン(1.15g)を、攪拌しながら、添加した。その後、この反応混合物を、0℃まで冷却した。トリメチルクロロシラン(24.4g)を滴加後、反応混合物を、0℃〜25℃で、TLCが反応の完了を示すまで、攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却した後、水245gを滴加した。室温で約30分間攪拌した後、この混合物を分離させた。水層を廃棄し、有機層を減圧下で蒸発乾固させ、無色の油状物を生じ、これを直接次工程で使用した。
【００６４】
（実施例5  (S)-3-トリメチルシロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリルの製造）
トルエン250mlへ、(S)-3-ヒドロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリル(50g)、トリエチルアミン(67.7g)及び4-ジメチルアミノピリジン(1.17g)を、攪拌しながら、添加した。この反応混合物を、0℃〜5℃まで冷却した後、トリメチルクロロシラン(62.4g)を、約60分間かけて滴加した。その後反応混合物を、5℃〜25℃で、1時間〜2時間、TLCが反応の完了を示すまで、攪拌した。その後この混合物へ、水245gを、約5℃で、滴加した。室温で約30分間攪拌した後、反応混合物を分離させた。水層を廃棄し、有機層を減圧下で蒸発乾固させ、無色の油状物を生じ、これを直接次工程で使用した。
【００６５】
（実施例6  (S)-3-トリメチルシロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリルの製造）
テトラヒドロフラン50mlに、(S)-3-ヒドロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリル(50g)及びトリエチルアミン(67.7g)を、攪拌しながら、添加した。この反応混合物を、0℃〜5℃まで冷却した後、トリメチルクロロシラン(62.4g)を、約60分間かけて滴加した。その後反応混合物を、5℃〜25℃で、1時間〜2時間、TLCが反応の完了を示すまで、攪拌した。次にこの反応混合物へ、10％塩化アンモニウム水溶液100mlを、約5℃で、1時間かけて滴加した。その後酢酸エチル300mlを、抽出のために添加し、有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固させ、無色の油状物を生じ、これを直接次工程で使用した。
【００６６】
（実施例7  (S)-3-トリメチルシロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリルの製造）
(S)-3-ヒドロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリル(49g)、トリエチルアミン(24.6g)及び4-ジメチルアミノピリジン(1.15g)を、ジクロロメタン245mlに添加した。この反応混合物を、攪拌しながら、0℃まで冷却した。この反応混合物へトリメチルクロロシラン(24.4g)を滴加した後、これを5℃〜25℃で、TLCが反応の完了を示すまで、攪拌した。その後、これを約0℃まで冷却し、水245gを滴加した。室温で約30分間攪拌した後、反応混合物を分離させた。水層を廃棄し、有機層を減圧下で蒸発乾固させ、無色の油状物を生じ、これを直接次工程で使用した。
【００６７】
（実施例8  (S)-3-トリメチルシロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリルの製造）
フラスコに、(S)-3-ヒドロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)-ブチロニトリル(52.3g)、ヘキサメチルジシラザン(32.3g)及びトルエン300mlを添加した。この反応混合物を、80℃±3℃まで冷却し、TLCが反応の完了を示すまで、攪拌した。次に、反応混合物を約40℃まで冷却した。有機層を洗浄し、減圧下で溶媒を蒸留させて除去し、無色の油状物を生じ、これを直接次工程で使用した。
【００６８】
（実施例9  (5S)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチルの製造）
テトラヒドロフラン100mlへ、N2下で、(S)-3-トリメチルシロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリル(19g)及び亜鉛粉(7.6g)を添加し、引き続きメタンスルホン酸の触媒量を添加し、この反応混合物を、1時間〜2時間還流させた。反応混合物を50℃〜60℃に冷却し、ブロモ酢酸tert-ブチル(22.2g)を添加した。その後反応混合物を、50℃〜60℃で、8時間〜15時間攪拌し、3M塩酸により、約0℃で、pHを約4に調節し、その後蒸発させ、テトラヒドロフラン及び微量の水を除去した。この混合物を、ジクロロメタンにより抽出し、分離した有機層を濃縮し、(5S)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチル(18.3g)の粗生成物を供した。
【００６９】
（実施例10  (5S)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチルの製造）
テトラヒドロフラン100mlへ、N2下で、亜鉛粉(7.6g)及びメタンスルホン酸(0.76g)を添加し、これを15分間還流した。ブロモ酢酸tert-ブチル(22.2g)をゆっくり添加し、その後(S)-3-トリメチルシロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリル(19g)及びテトラヒドロフラン200mlの組合せを、約1時間かけて添加した。反応混合物を更に40分間〜60分間、TLCが反応の完了を示すまで、攪拌した。次に、これを0℃まで冷却した。10％塩酸(40ml)を添加した後、この反応物を約1時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチル(200ml)で抽出し、分離した有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、(5S)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチル(17.5g)の粗生成物を供した。
【００７０】
（実施例11  (5S)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチルの製造）
フラスコへ、テトラヒドロフラン(40ml)、亜鉛粉(8.2g)及びメタンスルホン酸(0.19g)を添加し、この反応混合物を、約1時間還流させた。テトラヒドロフラン60ml中の(S)-3-トリメチルシロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリル(12.8g)の溶液及びブロモ酢酸tert-ブチル(18.7g)を、ゆっくり滴加した。この反応混合物を、更に4時間〜6時間、(S)-3-トリメチルシロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリルが完全に消費されるまで、攪拌した。この反応混合物を濾過した。濾液を、特定量の酢酸(18.4g)及び水(50ml)により酸性とし、中間体の亜鉛塩が消失するまで、6時間反応させた。この混合物を、減圧下で蒸発させ、テトラヒドロフランを除去し、引き続きトルエン60mlで抽出した。分離した有機層を、減圧下で濃縮し、(5S)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチル(11.6g)の粗生成物を供した。
【００７１】
（実施例12  (3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチルの製造）
フラスコへ、(5S)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチル(16g)、メタノール50ml及びテトラヒドロフラン150mlを添加した。この混合物を攪拌し、反応物を溶解した後、テトラヒドロフラン中のジエチルメトキシボラン(46.5ml, 1M)の溶液を、この反応混合物へ、N2下で、-70℃〜-80℃で、約1時間かけて滴加した。この温度で、この反応混合物へ、水素化ホウ素ナトリウム(1.9g)を添加した後、反応混合物を、-70℃〜-80℃で、約3時間攪拌した。TLCが、出発材料が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を室温まで温めた。酢酸(10ml)を添加した後、反応混合物を、室温で約30分間攪拌し、減圧下で濃縮し、溶媒を除去し、水(100ml)と酢酸エチル(100ml)の混合液により抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(80ml)により洗浄した。その後この有機層に、2M水酸化ナトリウム水溶液(21ml)及び30％過酸化水素水溶液(45ml)を添加し、この混合物を、TLCがホウ酸エステルがほとんど完全に消費されたことを示すまで、攪拌した。この反応混合物を分離させ、分離した有機層を、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、明黄色の油状物を得、これを直接次工程で使用した。
【００７２】
（実施例13  (3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチルの製造）
250mlのフラスコへ、(5S)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチル(16g)及びテトラヒドロフラン150mlを添加した。この混合物を攪拌し、反応物を溶解した後、テトラヒドロフラン中のジエチルメトキシボラン(46.5ml, 1M)の溶液を、この反応混合物へ、N2下、約-70℃で約1時間かけて滴加した。この反応混合物にこの温度で、水素化ホウ素ナトリウム(1.9g)を添加し、温度が安定した後、メタノール50mlを添加し、これを-60℃〜-70℃で約3時間攪拌した。TLCが出発材料が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を-15℃まで温め、酢酸(10ml)を添加した。反応混合物を、室温で約30分間攪拌し、減圧下で濃縮して、ほとんどの溶媒を除去した。次にこれを、水(100ml)と酢酸エチル(100ml)の混合液により抽出し、有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(80ml)により洗浄した。その後この有機層に、30％過酸化水素水溶液(45ml)を添加し、この混合物を、TLCがホウ酸エステルがほとんど完全に消費されたことを示すまで、攪拌した。反応混合物を分離し、分離された有機層を、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固させ、明黄色の油状物を得、これを直接次工程で使用した。
【００７３】
（実施例14  (3R,5S)-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)-3,5-オキソ-イソプロピリデン-3,5-ジヒドロキシ-ヘキサン酸tert-ブチルの製造）
触媒量のメタンスルホン酸を、アセトン中の(3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチル及び2,2-ジメトキシプロパン(1.5当量)の溶液へ添加した。この反応混合物を、室温で約3時間攪拌した。TLCが、出発材料が完全に消費されたことを示した後、トリエチルアミンを添加した。この反応混合物を減圧下で蒸発乾固した後、トルエン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。この混合物を30分間攪拌し、その後静置し、分離させた。分離した有機層を減圧下で濃縮し、茶色の油状物を生じ、これを直接次の酸化反応において使用した。
【００７４】
（実施例15  (3R,5S)-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)-3,5-オキソ-イソプロピリデン-3,5-ジヒドロキシ-ヘキサン酸tert-ブチルの製造）
触媒量のメタンスルホン酸を、アセトン50ml中の(3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチル及び2,2-ジメトキシプロパン(5.3g)の溶液へ添加した。この反応混合物を、室温で約3時間攪拌した。TLCが、出発材料が完全に消費されたことを示した後、トリエチルアミンを添加した。この混合物を減圧下で蒸発乾固した後、トルエン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、且つこの混合物を30分間攪拌した。次にこれを静置し、分離させ、分離した有機層を減圧下で濃縮し、茶色の油状物を生じ、これを直接次の酸化反応において使用した。
【００７５】
（実施例16  (3R,5S)-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルホニル)-3,5-オキソ-イソプロピリデン-3,5-ジヒドロキシ-ヘキサン酸tert-ブチルの製造）
先に製造した(3R,5S)-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)-3,5-オキソ-イソプロピリデン-3,5-ジヒドロキシ-ヘキサン酸tert-ブチルの茶色油状物へ、イソプロパノール(37g)及びヘプタモリブデン酸アンモニウム(2.38g)を室温で添加した。次にこの反応混合物へ、30％過酸化水素水溶液(21.6g)を添加し、これを、TLCがスルホキシドの消失を示すまで、室温で7時間攪拌した。この混合物を50℃まで加熱し、約1時間攪拌した。その後これを、約25℃までゆっくり冷却し、且つ約1時間攪拌した。この混合物を濾過し、乾燥させ、白色固形物(15.5g)を生じた。
【００７６】
（実施例17  (3R,5S)-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルホニル)-3,5-オキソ-イソプロピリデン-3,5-ジヒドロキシ-ヘキサン酸tert-ブチルの製造）
先に製造した(3R,5S)-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)-3,5-オキソ-イソプロピリデン-3,5-ジヒドロキシ-ヘキサン酸tert-ブチルの茶色油状物へ、イソプロパノール45ml、ジクロロメタン10ml及びヘプタモリブデン酸アンモニウム(4.2g)を室温で添加した。この混合物を、20℃〜25℃に冷却し、この混合物へ、30％過酸化水素水溶液(47.9g)を添加し、且つこれを、TLCがスルホキシドの消失を示すまで、室温(30℃±5℃)で7時間〜9時間攪拌した。この反応混合物を、この温度で、約3時間更に攪拌し、蒸発させ、ジクロロメタンを除去した。その後、この混合物を、約50℃まで加熱し、約1時間攪拌した。その後これを、約25℃までゆっくり冷却し、約1時間攪拌した。この混合物を濾過し、フィルターケーキを、飽和炭酸水素ナトリウム及びイソプロパノール水溶液で洗浄し、乾燥させ、生成物(15.0g)を生じた。
【００７７】
（実施例18  (3R,5S)-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルホニル)-3,5-オキソ-イソプロピリデン-3,5-ジヒドロキシ-ヘキサン酸tert-ブチルの製造）
先に製造した(3R,5S)-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)-3,5-オキソ-イソプロピリデン-3,5-ジヒドロキシ-ヘキサン酸tert-ブチルの茶色油状物へ、エタノール50ml及びヘプタモリブデン酸アンモニウム(4.2g)を室温で添加した。この反応混合物を、20℃〜25℃に冷却し、この混合物へ、30％過酸化水素水溶液(47.9g)を添加し、且つこれを、TLCがスルホキシドの消失を示すまで、室温で7時間〜9時間攪拌した。この反応混合物を、この温度で、約3時間更に攪拌し、次に約50℃まで加熱し、約1時間攪拌した。その後、水50gを添加し、この混合物を約1時間攪拌した。その後これを、約25℃までゆっくり冷却し、約1時間攪拌した。この混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥させ、生成物(16.0g)を生じた。
【００７８】
前記記載は全て、単に本発明のより良い実施態様の一部である。当業者は、本発明の原理の前提から逸脱することなく、いくつかの改善及び変更を行うことができ、これらもまた本発明の範囲内であることが想定される。
【手続補正書】
【提出日】平成26年5月1日(2014.5.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スタチン中間体として式Iを有するキラルスルホンを製造する方法であって：
(a)式IIを有するジオキソ化合物を、還元剤により還元し、式II-1のジヒドロキシ化合物を形成する工程；(b)式II-1のジヒドロキシ化合物のヒドロキシ基を保護し、式II-2の1,3-ジオキサン化合物を形成する工程；並びに、(c)式II-2の1,3-ジオキサン化合物を酸化剤により酸化し、キラルスルホンを形成する工程：
【化１】
2014529336.tif 000032
（式中、R1は、アリール又はヘテロシクリルであり、ここで該アリール又はヘテロシクリルは、任意に、置換されないか、或いは1個以上の置換基により置換されており、ここで各置換基は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ハロ、シクロアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、アミド、アルキルカルボニル、チオール又はアルキルチオであり；
R11及びR12の各々は、独立してアルキルであり；並びに
R2は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はベンジルオキシカルボニルである。）：
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記還元剤が、ヒドリド試薬、水素化ホウ素試薬又はそれらの組合せである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記ヒドリド試薬が、金属ヒドリド試薬であり、且つ該水素化ホウ素試薬が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、又はそれらの組合せである、請求項2記載の方法。
【請求項４】
前記工程(b)において、式II-1のジヒドロキシ化合物が、式II-3又は式II-4の化合物と反応する：
【化２】
2014529336.tif 000033
（式中、R13及びR14の各々は、独立してアルキルである。）、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
前記酸化剤が、H2O2、CH3COOOH、CF3COOOH、過安息香酸、NaClO、NaClO4、過ヨウ素酸、Cr2O3、重クロム酸の金属塩、過マンガン酸の金属塩、3-クロロ過安息香酸、KHSO5、N-メチルモルホリン-N-オキシド、モノペルオキシフタル酸のマグネシウム塩、ジメチルジオキシラン又はそれらの組合せである、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
前記工程(c)が、触媒の存在下で起こり、ここで該触媒が、Fe、W、V、Mo、Os若しくはRu、又はそれらの塩、又はそれらの酸化物、又はそれらの組合せであるか、或いは該触媒が、ヘプタモリブデン酸アンモニウム、タングステン酸ナトリウム、モリブデン酸二ナトリウム、FeCl3、又はそれらの組合せである、請求項5記載の方法。
【請求項７】
(d)式IIIのシアノ化合物を、式IVのチオ化合物と反応させることにより、式IIのジオキソ化合物を製造する工程：
【化３】
2014529336.tif 000034
（式中、X1は、F、Br、Cl、I、メシラート、トシラート又はベンジルである、良好な脱離基である。）：
を更に含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
前記式IIIのシアノ化合物が、無機塩基又は有機塩基の存在下で、式IVのチオ化合物と反応し、ここで該無機塩基は、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、KOH、NaOH又はそれらの組合せであり；並びに、該有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン又はそれらの組合せである、請求項7記載の方法。
【請求項９】
前記工程(d)において、シアノ化合物とチオ化合物とを、求核置換反応させ、式III-1の化合物を形成し；且つ、該方法が、(e)式III-1の化合物を、式III-3のエステルと、ブレーズ反応により反応させ、式IIのジオキソ化合物を形成する工程：
【化４】
2014529336.tif 000035
（式中、X2は、F、Br、Cl、I、メシラート、トシラート又はベンジルである、良好な脱離基である。）：
を更に含む、請求項7記載の方法。
【請求項１０】
前記工程(e)において、式III-1の化合物が、ヒドロキシル-保護剤により保護され、式III-2の化合物を形成し、その後式III-3のエステルと、ブレーズ反応により反応させ、式IIのジオキソ化合物を形成し、ここでヒドロキシル-保護剤は、R5-Cl又はヘキサメチルジシラザンである：
【化５】
2014529336.tif 000036
（式中、R5は、メチルスルホニル、p-トルエンスルホニル、ベンジル、又は
【化６】
2014529336.tif 000037
であり、ここでR7、R8及びR9の各々は、独立してアルキルである、ヒドロキシル-保護基である。）
請求項9記載の方法。
【請求項１１】
前記R1が、
【化７】
2014529336.tif 000038
であり；
R1aが、H、アルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルであり；
R3が、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、トリフルオロメチル、ハロ又はニトロであり；並びに
Xが、O又はSである、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
前記R1が、
【化８】
2014529336.tif 000039
であり；
R2が、(C1-C4)アルキル、アリール又はアリール-(C1-C4)アルキルであり；
R11及びR12の各々が独立して、メチル又はエチルであり；
R1aが、(C1-C4)アルキル、アリール又はアリールアルキルであり；並びに
R3が、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、トリフルオロメチル、ハロ又はニトロである、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
前記R1が、
【化９】
2014529336.tif 000040
であり；
R2が、t-ブチル又はフェニルイソプロピルであり；並びに
R1aが、フェニルである、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
前記X1が、Clであり；並びに
X2が、Brである、請求項9〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
前記R13及びR14の各々が、独立してメチルである、請求項4〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
前記R5が、
【化１０】
2014529336.tif 000041
であり；並びに
R7、R8及びR9の各々が、独立してメチル又はt-ブチルである、請求項10記載の方法。
【請求項１７】
下記式II、式II-1、式III-1、又は式III-2の化合物：
【化１１】
2014529336.tif 000042
（式中、R1の各々は、独立して、ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリルは、任意に、置換されないか、或いは1以上の好適な置換基により置換されており、ここで各置換基は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ハロ、シクロアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、アミド、アルキルカルボニル、チオール又はアルキルチオであり；
R2の各々は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はベンジルオキシカルボニルであり；並びに
R5は、メチルスルホニル、p-トルエンスルホニル、ベンジル、又は
【化１２】
2014529336.tif 000043
であり、ここでR7、R8及びR9の各々は、独立してアルキルである、ヒドロキシル-保護基である。）。
【請求項１８】
前記R1が、
【化１３】
2014529336.tif 000044
であり；
R1aが、H、アルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルであり；
R3が、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、トリフルオロメチル、ハロ又はニトロであり；
Xが、O又はSであり；並びに
R2が、(C1-C4)アルキル、アリール又はアリール-(C1-C4)アルキルである、請求項17記載の化合物。
【国際調査報告】
2014529336.tif 000045
2014529336.tif 000046
2014529336.tif 000047