(57)【要約】  ４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ニトロベンゼンの調製方法が記載されており、該方法は、アルカリ金属水酸化物の存在下、アセトン中で、２-(５-エチル-２-ピリジル)エタノールを１-フルオロ-４-ニトロベンゼンと反応させる工程を含む。中間体４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ニトロベンゼンは、ピオグリタゾンの調製に使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカリ金属水酸化物の存在下、アセトン中で、２-(５-エチル-２-ピリジル)エタノールを１-フルオロ-４-ニトロベンゼンと反応させる工程を含むことを特徴とする４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ニトロベンゼンの調製方法。
【請求項２】
ピオグリタゾンの調製方法であって、
ａ）アルカリ金属水酸化物の存在下、アセトン中で、２-(５-エチル-２-ピリジル)エタノールを１-フルオロ-４-ニトロベンゼンと反応させる工程と；
ｂ）４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ニトロベンゼン中間体を４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]アニリンに還元する工程と；
ｃ）塩酸、亜硝酸ナトリウム及びアクリル酸メチルの存在下、４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]アニリンをメチル-２-クロロ-３-[４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]フェニル]プロピオナートに転換する工程と；
ｄ）チオ尿素の存在下、メチル-２-クロロ-３-[４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]フェニル]プロピオナートを５-[４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ベンジル]-２-イミノ-４-チアゾリジンジオンに変換する工程と；
ｅ）ピオグリタゾンを得るために５-[４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ベンジル]-２-イミノ-４-チアゾリジンジオンを塩酸で加水分解する工程と
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３】
前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化カリウムであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
２-(５-エチル-２-ピリジル)エタノールと１-フルオロ-４-ニトロベンゼン間の重量比が好ましくは１：１〜１：３の範囲にあることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
工程ｂ）では、水素の存在下、パラジウム−炭素触媒を介して、４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ニトロベンゼン中間体を４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]アニリンに還元することを特徴とする請求項２〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
未処理のピオグリタゾン生成物に精製を受けさせ、その後、エタノール溶媒中での塩酸の使用により対応する塩酸塩に変換させることを特徴とする請求項２〜６のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ニトロベンゼン及びピオグリタゾンの調製方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
化合物４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ニトロベンゼンは、ピオグリタゾンを調製するための極めて重要な中間体である。
【０００３】
生成物ピオグリタゾン，５-{４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ベンジル}-２-イミノ-４-チアゾリジンジオンは、チアゾリンジンジオン部分により特徴付けられた抗糖尿病特性を示す化合物のファミリーに含まれるメンバーとして、文献ＥＰ０１９３２５６において初めて開示された。
【０００４】
これまで、ピオグリタゾンは、その並外れた特性のため、インスリン非依存性の糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療において非常に重要であった。特許ＥＰ０１９３２５６に開示される分子の合成は、中間体４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ニトロベンゼンを得るための最初の反応工程にあり、具体的には、水素化ナトリウムの存在下、ジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフラン中で、２-(５-エチル-２-ピリジル)エタノールを４-フルオロニトロベンゼンと反応させることによるものである。結果として得られるニトロ中間体を、通常の触媒的還元系の使用により、対応するアミノ化合物に転換し、銅触媒の存在下で、臭化水素酸及びアクリル酸又はそのエステルの水溶液の存在下でのジアゾ化により、メチル-２-ブロモ-３-[４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]フェニル]プロピオナートをもたらす。次いで、メチル-２-ブロモ-３-[４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]フェニル]プロピオナート化合物を、アルコール中でのチオ尿素との反応により、５-[４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ベンジル]-２-イミノ-４-チアゾリジンジオンに転換し、該チアゾリジンジオン化合物から鉱酸を用いた加水分解によりピオグリタゾンが得られる。
【０００５】
また、式：
【化１】
2011518877.tif 000002
の中間体群の調製方法は、文献ＷＯ２００７／０１７０９５に記載されている。
【０００６】
従って、この国際出願は、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン及びシグリタゾン等の一部のチアゾリジンジオン誘導体に転換され得る中間体の一般的な調製方法を提案しているが、それは、中間体４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドを調製して詳細に開示するだけである。
【０００７】
式
【化２】
2011518877.tif 000003
の化合物間の反応は、一般的な方法において記載されており、
ここで、Ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって任意に置換されるピリジル環でもよく、Ｒは、ニトロ基でもよく、非極性及び水非混和性有機溶媒と水との混合物、塩基としてのアルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属炭酸塩、及び相間移動触媒が存在している。溶媒の中ではトルエンが請求され、相間移動触媒の中ではテトラブチルアンモニウムブロミドが請求されている。
【０００８】
文献ＷＯ０３／０２６５８６は、形態ＩＩとして定義されるピオグリタゾン塩酸塩の新規な結晶形を開示しており、それは、従来技術で知られる形態Ｉと異なる特性を有している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＥＰ０１９３２５６
【特許文献２】ＷＯ２００７／０１７０９５
【特許文献３】ＷＯ０３／０２６５８６
【発明の概要】
【００１０】
従って、ピオグリタゾン化合物、及びピオグリタゾンを得るために必要な４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ニトロベンゼン中間体の製造の重要性を考慮して、本発明の目的は、工業的に適用でき、有益な中間体４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ニトロベンゼンの調製方法を提供することにある。
【００１１】
本発明の他の目的は、ピオグリタゾンの調製方法を提供することにあり、それは、ピオグリタゾン自体を調製するための系においてエッチング及び腐食を生じた臭化水素酸の使用をも回避する。
【００１２】
上述の目的は、アルカリ金属水酸化物の存在下、アセトン中で、２-(５-エチル-２-ピリジル)エタノールを１-フルオロ-４-ニトロベンゼンと反応させる工程を含む４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ニトロベンゼンの調製方法によって達成された。
【００１３】
本当に驚くべきことに、本発明の発明者らは、２-(５-エチル-２-ピリジル)エタノールと１-フルオロ-４-ニトロベンゼン間の反応においてアセトンを用いることにより、ピオグリタゾンを調製するのに望ましい中間体が得られることを見出した。
【００１４】
従って、他の態様において、本発明は、
ａ）アルカリ金属水酸化物の存在下、アセトン中で、２-(５-エチル-２-ピリジル)エタノールを１-フルオロ-４-ニトロベンゼンと反応させる工程と；
ｂ）中間体４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ニトロベンゼンを４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]アニリンに還元する工程と；
ｃ）塩酸、亜硝酸ナトリウム及びアクリル酸メチルの存在下、４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]アニリンをメチル-２-クロロ-３-[４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]フェニル]プロピオナートに転換する工程と；
ｄ）チオ尿素の存在下、メチル-２-クロロ-３-[４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]フェニル]プロピオナートを５-[４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ベンジル]-２-イミノ-４-チアゾリジンジオンに変換する工程と；
ｅ）ピオグリタゾンを得るために５-[４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ベンジル]-２-イミノ-４-チアゾリジンジオンを塩酸で加水分解する工程と
を含むピオグリタゾンの調製方法に関するものである。
【００１５】
本発明の特徴及び利点は、以下に示す詳細な説明から明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
従って、本発明は、アルカリ金属水酸化物の存在下、アセトン中で、２-(５-エチル-２-ピリジル)エタノールを１-フルオロ-４-ニトロベンゼンと反応させる工程を含む４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ニトロベンゼンの調製方法に関するものである。
【００１７】
本発明に従うアルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムよりなる群から選択されてもよく、好ましくは、アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウムである。
【００１８】
出発物質２-(５-エチル-２-ピリジル)エタノールは、市販されているが、既知の有機化学合成によって得ることもできる。
【００１９】
２-(５-エチル-２-ピリジル)エタノールと１-フルオロ-４-ニトロベンゼン間の重量比は、１：１〜１：３の範囲にあることが好ましい。
【００２０】
本発明に従う未処理の生成物が溶液中で得られたら、それを、既知の水／有機溶媒系、より好ましくは水／トルオール系での連続抽出によって抽出することが好ましい場合がある。
【００２１】
従って、得られた４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ニトロベンゼン化合物を本発明に従うピオグリタゾンに転換することができる。
【００２２】
具体的には、中間体４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ニトロベンゼンは、水素の存在下、好ましくは１〜４ａｔｍの範囲にある圧力で、パラジウム−炭素触媒を介し、４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]アニリンに大部分還元され、次いで、得られた４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]アニリンは、塩酸、亜硝酸ナトリウム及びアクリル酸メチルの存在下、メチル-２-クロロ-３-[４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]フェニル]プロピオナートに転換される。有利には、本発明の発明者らは、実際、先行技術の臭化水素酸の代わりに塩酸を使用でき、それ故にメチル-２-クロロ-３-[４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]フェニル]プロピオナートが定量的な収率で得られ、次いでそれをチアゾリジンジオンに転換でき、それ故に、一般には先行技術の臭化水素酸に関連した該系への腐食／エッチング効果が同時に回避されることを見出した。
【００２３】
得られたメチル-２-クロロ-３-[４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]フェニル]プロピオナート化合物をチオ尿素の存在下で５-[４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ベンジル]-２-イミノ-４-チアゾリジンジオンに転換し、塩酸の存在下、未処理のピオグリタゾンに変換する。
【００２４】
次いで、未処理のピオグリタゾン生成物に精製を受けさせてもよく、その後に、エタノール溶媒中での塩酸の使用により対応する塩酸塩に変換させてもよい。本発明の方法から得られるピオグリタゾン塩酸塩は、文献ＷＯ０３／０２６５８６において形態Ｉとして定義された結晶形に一致する。
【００２５】
以下、非制限的な例を手段として本発明の方法の例を示す。
【実施例】
【００２６】
（例１）
工程ａ：４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ニトロベンゼンの調製
適当な容量のフラスコ中に、２-(５-エチル-２-ピリジル)エタノール２５．０ｇ及びアセトン１００ｇを充填した。その混合物を１５〜２０℃にし、冷却を維持しつつ、水酸化カリウム２５．０ｇを加えた。次いで、温度を１５〜２０℃に維持しながら、１-フルオロ-４-ニトロベンゼン（３０．０ｇ）を注いだ。１５〜２０℃の温度を少なくとも４時間維持した。ＴＬＣによる監視後、該反応の終わりに、温度を１５〜２０℃の範囲に維持しながら、８０％酢酸２０ｇ、蒸留水１２５ｇ、トルオール７５ｇを加えた。その後、該溶液を１５〜２０℃で少なくとも１５分間攪拌し、次いで、下側の水相を分離して捨てた。その有機相に蒸留水（２５ｇ）を加えた。１５〜２０℃で少なくとも１５分間攪拌した後、下側の水相を分離して捨てた。次いで、その有機相に蒸留水３０．０ｇを加えた。その溶液を２５〜３５℃の温度にし、食塩水中で維持しつつ、３２％塩酸（２２．５ｇ）を注いだ。次いで、少なくとも５分間３０〜３５℃で維持している間に、ｐＨが１．０未満であることをチェックした。生成物を含有する下側の水相を分離し、上側の有機相を捨てた。反応器に再度充填した水相にトルオール２０．０ｇを加えた。３０〜３５℃で少なくとも５分間攪拌した後、生成物を含有する下側の水相を分離し、上側の有機相を捨てた。反応器に再度充填した水相にトルオール２０．０ｇを加え、その混合物を少なくとも５分間３０〜３５℃で攪拌した。生成物を含有する下側の水相を分離し、上側の有機相を捨てた。反応器に再度充填した水相にメタノール６０ｇを加え、その塊を１０〜１５℃に冷却した。食塩水中で維持しつつ、３０％アンモニア３０．０ｇを注いだ。その塊を少なくとも３０分間１０〜１５℃で維持し、次いで、−１０℃〜０℃に少なくとも３０分間冷却し、次いで、蒸留水３０．０ｇでの洗浄により遠心分離した。生成物を乾燥させ、対応する乾燥生成物３７．０Ｋｇを得た。
【００２７】
（例２）
工程ｂ：４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]アニリンの調製
水素化装置に、４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ニトロベンゼン３７．０Ｋｇ、トルオール１１１Ｋｇ、５％Ｐｄ／Ｃ１．１０Ｋｇを充填した。その塊を７５℃に加熱し、次いで、水素が消費されなくなるまで１〜４ａｔｍの圧力に水素を取り込んだ。反応の終わりに触媒をろ過し、トルエン溶液それ自体を以下に示す工程で用いた。滴定により決定したところ、約３０．０Ｋｇの生成物が得られた。
【００２８】
（例３）
工程ｃ：２-クロロ-３-{４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチルの調製
トルエン溶液中３０．０Ｋｇの４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]アニリンを反応器に充填し、油状残留物を蒸留した。該残留物に蒸留水３０．０Ｋｇ及び３２％塩酸５８Ｋｇを加えた。その塊を０℃に冷却し、別々に用意した１０．２Ｋｇの亜硝酸ナトリウムと２０．４Ｋｇの蒸留水の溶液を注いだ。得られた溶液を、アセトン９０Ｋｇ、メタノール２２．５Ｋｇ、酸化第一銅１．４０Ｋｇ、アクリル酸メチル６０Ｋｇを含有する５０℃の他の反応器中に注いだ。
【００２９】
次に、炭酸カリウム１７．７Ｋｇ及び蒸留水３５．５Ｋｇで用意した溶液を加えた。９５℃の内部温度に達するまで蒸留を続けて、その後、酢酸エチル３０．０Ｋｇ、蒸留水６０Ｋｇ、３０％アンモニア３０．０Ｋｇを加えた。その溶液を分離し、下側の水相を捨てた。ろ過された溶液を以下に示す工程で用いた。
【００３０】
（例４）
工程ｄ：５-{４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ベンジル}-２-イミノ-４-チアゾリジンジオンの調製
３０．０Ｋｇの４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]アニリンから得られたメチル-２-クロロ-３-｛４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオナートの酢酸エチル中での溶液を反応器に充填した。油状残留物が得られるまで蒸留を続けて、酢酸ナトリウム１０．１Ｋｇ、チオ尿素１０．１Ｋｇ、ヨウ化カリウム１．４０Ｋｇ、メタノール６０Ｋｇを加えた。その塊を還流下で２４時間加熱し、次いで、その塊を乾留した。該塊に酢酸エチル９０Ｋｇ、蒸留水９０Ｋｇ、炭酸カリウム９．０Ｋｇを加えた。該塊を還流下で３０分間加熱し、次いで冷却し、蒸留水３０．０ｇでの洗浄により遠心分離した。その後、得られた未処理の湿った固体を、酢酸エチル９０Ｋｇ、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド４５ｋｇでの処理のために精製した。その塊を７０℃に加熱し、次いで０℃に冷却し、酢酸エチル３０．０Ｋｇでの洗浄によりろ過した。乾燥後、上記名称の生成物約１４．０Ｋｇを生成した。
【００３１】
（例５）
工程ｅ：未処理塩基ピオグリタゾンの調製
５-{４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ベンジル}-２-イミノ-４-チアゾリジンジオン１４．０ｋｇ、蒸留水５４Ｋｇ、３２％塩酸１５．５Ｋｇを反応器に充填した。その塊を１００℃に加熱し、この温度で５時間維持した。反応の終わりに、トルオール２８．０Ｋｇ、３０％アンモニア１４．０Ｋｇを加え、次いで、その塊を０℃に冷却し、ろ過した。約１３．３Ｋｇの未処理塩基ピオグリタゾンを得た。
【００３２】
本発明に従うピオグリタゾン生成物に精製工程を受けさせ、対応する塩酸塩に変換させた。
【００３３】
（例６）
未処理塩基ピオグリタゾンの精製工程及び塩酸塩への変換
未処理塩基ピオグリタゾン１３．３Ｋｇ及びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド７６Ｋｇを反応器に充填した。その塊を溶液中８５℃に加熱し、次いで、アセトン３９．９Ｋｇを加えた。その塊を１０℃に冷却し、ろ過した。約１２．６Ｋｇの塩基ピオグリタゾンを得た。
【００３４】
塩基ピオグリタゾン１２．６Ｋｇ、メタノール６３Ｋｇを反応器に充填し、塩酸ガス１．３０ｋｇを加えた。その混合物を溶液中６０℃で攪拌し、次いで、ろ過されたエタノール３７．８Ｋｇを加えた。溶媒混合物約７７Ｋｇを蒸留し、その塊を効果的な沈澱のため５５℃に冷却した。再度、該塊を還流下で加熱し、次いで少なくとも３０分間０〜５℃に冷却した。エタノール１２．６Ｋｇでの洗浄により遠心分離を続けた。生成物を７０℃で乾燥させた。文献ＷＯ０３／０２６５８６において形態Ｉとして定義される結晶形のピオグリタゾン塩酸塩約１１．５Ｋｇを得た。
【手続補正書】
【提出日】平成22年12月28日(2010.12.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカリ金属水酸化物の存在下、アセトン中で、２-(５-エチル-２-ピリジル)エタノールを１-フルオロ-４-ニトロベンゼンと反応させる工程を含むことを特徴とする４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ニトロベンゼンの調製方法。
【請求項２】
ピオグリタゾンの調製方法であって、
ａ）アルカリ金属水酸化物の存在下、アセトン中で、２-(５-エチル-２-ピリジル)エタノールを１-フルオロ-４-ニトロベンゼンと反応させる工程と；
ｂ）４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ニトロベンゼン中間体を４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]アニリンに還元する工程と；
ｃ）塩酸、亜硝酸ナトリウム及びアクリル酸メチルの存在下、４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]アニリンをメチル-２-クロロ-３-[４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]フェニル]プロピオナートに転換する工程と；
ｄ）チオ尿素の存在下、メチル-２-クロロ-３-[４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]フェニル]プロピオナートを５-[４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ベンジル]-２-イミノ-４-チアゾリジンジオンに変換する工程と；
ｅ）ピオグリタゾンを得るために５-[４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ベンジル]-２-イミノ-４-チアゾリジンジオンを塩酸で加水分解する工程と
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３】
前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化カリウムであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
２-(５-エチル-２-ピリジル)エタノールと１-フルオロ-４-ニトロベンゼン間の重量比が好ましくは１：１〜１：３の範囲にあることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
工程ｂ）では、水素の存在下、パラジウム−炭素触媒を介して、４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]ニトロベンゼン中間体を４-[２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ]アニリンに還元することを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項７】
未処理のピオグリタゾン生成物に精製を受けさせ、その後、エタノール溶媒中での塩酸の使用により対応する塩酸塩に変換させることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【国際調査報告】
2011518877.tif 000004
2011518877.tif 000005
2011518877.tif 000006