(57)【要約】  本明細書には、プロテアソーム阻害剤としての、４位の置換基にスルホン酸エステル、エステル又はエーテル基を含む、式（Ｉ）の６−オキサ−２−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３，７−ジオン又は複素二環式γ−ラクタム−β−ラクトン誘導体を開示する。これらの式（Ｉ）のサリノスポラミド誘導体は、医薬組成物中に含まれてもよく、癌、微生物病又は炎症等の疾病又は状態の処置又は回復に使用することができる。
2011519975.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011519975.tif 000136
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、エステル若しくはプロドラッグ。
（式中：Ｒ1は、
【化２】
2011519975.tif 000137
、
【化３】
2011519975.tif 000138
及び
【化４】
2011519975.tif 000139
からなる群より選択される構造を有し、
Ｒ4は、以下の残基：アリール、アリール（Ｃ1-6アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6アルキル）、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ1-6アルキル）の一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され、ここでＲ4は、場合により
【化５】
2011519975.tif 000140
で置換されてもよく、
Ａは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；
Ｚ1は、Ｏ、Ｓ、Ｎ＝Ｎ、Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）（ＣＨ2）1-6、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）1-6、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｏ、Ｏ（ＣＨ2）1-6及びＮ（Ｒ17a）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17b）からなる群より選択され、Ｒ17、Ｒ17a及びＲ17bは、独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、置換又は非置換のベンジル、アリル、及びｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）からなる群より選択され；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、以下の残基：Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキニル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、以下の残基：Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルケニル、アリール、及びアリールアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｅ1、Ｅ3、Ｅ4及びＥ5は、各々独立して置換又は非置換のヘテロ原子であり；
Ｅ2は、置換又は非置換のヘテロ原子又は−ＣＨ2−基であり；
但しＲ1が
【化６】
2011519975.tif 000141
の場合、Ｒ4は９２ｇ／ｍｏｌと等しいか又はそれ以上の分子量を有し；
Ｒ1が
【化７】
2011519975.tif 000142
又は
【化８】
2011519975.tif 000143
の場合、Ｒ4は７７ｇ／ｍｏｌと等しいか又はそれ以上の分子量を有することを特徴とする。）
【請求項２】
Ｒ1が
【化９】
2011519975.tif 000144
の場合、Ｒ4は１０７ｇ／ｍｏｌと等しいか又はそれ以上の分子量を有し、又はＲ1が
【化１０】
2011519975.tif 000145
又は
【化１１】
2011519975.tif 000146
の場合、Ｒ4は９２ｇ／ｍｏｌと等しいか又はそれ以上の分子量を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が
【化１２】
2011519975.tif 000147
の場合、Ｒ4は１２２ｇ／ｍｏｌと等しいか又はそれ以上の分子量を有し、又はＲ1が
【化１３】
2011519975.tif 000148
又は
【化１４】
2011519975.tif 000149
の場合、Ｒ4は１０７ｇ／ｍｏｌと等しいか又はそれ以上の分子量を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、以下からなる群より選択される構造：
【化１５】
2011519975.tif 000150
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（式中：
Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、Ｒ5e、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、Ｒ9e、Ｒ13a、Ｒ13b、Ｒ13c、Ｒ13d及びＲ13eは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミ
ノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；
Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ14a、Ｒ14b及びＲ14cは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；
Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ15a、Ｒ15b及びＲ15cは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8d、Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c、Ｒ12d、Ｒ16a、Ｒ16b、Ｒ16c及びＲ16dは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの
塩、及びグアニジノアルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ-の一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；
Ｂ、Ｄ及びＦは、各々独立して以下の残基：ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；
Ｃ、Ｅ及びＧは、各々独立して以下の残基：ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；
Ａは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；
Ｚ1は、Ｏ、Ｓ、Ｎ＝Ｎ、Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）（ＣＨ2）1-6、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）1-6、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｏ、Ｏ（ＣＨ2）1-6及びＮ（Ｒ17a）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17b）からなる群より選択され、Ｒ17、Ｒ17a及びＲ17bは、独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、置換又は非置換のベンジル、アリル、及びｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）からなる群より選択される。）
【請求項５】
Ｒ1が構造：
【化１６】
2011519975.tif 000151
（式中：
Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、及びＲ5eは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択される）を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、及びＲ5eが、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン
、アルコキシ、及びカルボキシの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、及びＲ5eが、各々独立して：水素、ハロ、一置換、多置換又は非置換のＣ1-24アルキル、一置換、多置換又は非置換のアリール、ニトロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、一置換アミン、一置換、多置換又は非置換のアルコキシ、及びカルボキシからなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、及びＲ5eの少なくとも一つが水素ではない、請求項５〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、及びＲ5eの少なくとも二つが水素ではない、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、及びＲ5eの少なくとも三つが水素ではない、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、及びＲ5eの少なくとも四つが水素ではない、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5cが水素ではない、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ5b又はＲ5dの少なくとも一つが水素ではない、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5cが水素ではなく、かつＲ5b又はＲ5dの少なくとも一つが水素ではない、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ5cが水素ではなく、かつＲ5a又はＲ5eの少なくとも一つが水素ではない、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1が：
【化１７−１】
2011519975.tif 000152
【化１７−２】
2011519975.tif 000153
からなる群より選択される、請求項５〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1が構造：
【化１８】
2011519975.tif 000154
（式中：
Ｒ6a、Ｒ6b及びＲ6cは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；
Ｂは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択される）を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂが一置換、多置換又は非置換のアリール環である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
一置換、多置換又は非置換のアリール環が一置換、多置換又は非置換のフェニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂが一置換フェニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂが非置換のフェニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ6a、Ｒ6b及びＲ6cが各々水素である、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ1が構造：
【化１９】
2011519975.tif 000155
を有する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1が構造：
【化２０】
2011519975.tif 000156
（式中：
Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；
Ｃは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択される）を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｃが一置換、多置換又は非置換のヘテロシクリル環である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｃが多置換ヘテロシクリル環である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cが各々Ｃ1-24アルキルである、請求項２４〜２６のいずれか一項に
記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ1が構造：
【化２１】
2011519975.tif 000157
を有する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｃが一置換、多置換又は非置換のアリール環である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３０】
一置換、多置換又は非置換のアリール環が一置換、多置換又は非置換のフェニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｃが非置換のフェニルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cが各々水素である、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ1が構造：
【化２２】
2011519975.tif 000158
を有する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ1が構造：
【化２３】
2011519975.tif 000159
（式中：
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c及びＲ8dは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エ
ステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、グアニジノアルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ-の一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；
Ａは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；
Ｚ1は、Ｏ、Ｓ、Ｎ＝Ｎ、Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）（ＣＨ2）1-6、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）1-6、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｏ、Ｏ（ＣＨ2）1-6及びＮ（Ｒ17a）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17b）からなる群より選択され、Ｒ17、Ｒ17a及びＲ17bは、独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、置換又は非置換のベンジル、アリル、及びｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）からなる群より選択される）を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ａが一置換、多置換又は非置換のアリール環である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
一置換、多置換又は非置換のアリール環が一置換、多置換又は非置換のフェニルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａが非置換のフェニルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ａが一置換フェニルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ａが一置換、多置換又は非置換のヘテロアリール環である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４０】
Ａが非置換のヘテロアリール環である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｚ1がＯである、請求項３４〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c及びＲ8dが水素である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ1が構造：
【化２４】
2011519975.tif 000160
を有する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｚ1がＮ＝Ｎである、請求項３４〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c及びＲ8dが水素である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ1が構造：
【化２５】
2011519975.tif 000161
を有する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ1が構造：
【化２６】
2011519975.tif 000162
（式中：
Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d及びＲ9eは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択される）を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、及びＲ9eが、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、及びヒドロキシの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、及びＲ9eが、各々独立して：水素、ハロ、シアノ、一置換、多置換又は非置換のＣ1-24アルキル、一置換、多置換又は非置換のアリール、アミノ、トリハロアルキル、一置換、多置換又は非置換のアルコキシ及びヒドロキシからなる群より選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、及びＲ9eの少なくとも一つが水素ではない、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、及びＲ9eの少なくとも二つが水素ではない、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、及びＲ9eの少なくとも三つが水素ではない、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、及びＲ9eの少なくとも四つが水素ではない、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ9cが水素ではない、請求項５０〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ9b又はＲ9dの少なくとも一つが水素ではない、請求項５０〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ9cが水素ではなく、かつＲ9b又はＲ9dの少なくとも一つが水素ではない、請求項５１〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ9cが水素ではなく、かつＲ9a又はＲ9eの少なくとも一つが水素ではない、請求項５１〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ1が：
【化２７】
2011519975.tif 000163
である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ1が構造：
【化２８】
2011519975.tif 000164
（式中：
Ｒ10a、Ｒ10b及びＲ10cは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチ
オ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；
Ｄは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択される）を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｄが一置換、多置換又は非置換のアリール環である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
一置換、多置換又は非置換のアリール環が一置換、多置換又は非置換のフェニルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｄが一置換フェニルである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｄが非置換のフェニルである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ10a、Ｒ10b及びＲ10cが各々水素である、請求項５９〜６３のいずれか一項に記載の
化合物。
【請求項６５】
Ｒ1が：
【化２９】
2011519975.tif 000165
である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ1が、構造：
【化３０】
2011519975.tif 000166
（式中、
Ｒ11a、Ｒ11b及びＲ11cは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチ
オ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；
Ｅは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択される）を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｅが一置換、多置換又は非置換のヘテロアリール環である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｅが多置換ヘテロアリール環である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｅが一置換、多置換又は非置換のアリール環である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７０】
一置換、多置換又は非置換のアリール環が一置換、多置換又は非置換のフェニル環である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｅが非置換のフェニル環である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ11a、Ｒ11b及びＲ11cが各々水素である、請求項６６〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ1が：
【化３１】
2011519975.tif 000167
【化３２】
2011519975.tif 000168
、
又は
【化３３】
2011519975.tif 000169
である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ1が構造：
【化３４】
2011519975.tif 000170
（式中：
Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c及びＲ12dは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、グアニジノアルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ-の一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；
Ａは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；
Ｚ1は、Ｏ、Ｓ、Ｎ＝Ｎ、Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）（ＣＨ2）1-6、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）1-6、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｏ、Ｏ（ＣＨ2）1-6及びＮ（Ｒ17a）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17b）から選択され、Ｒ17、Ｒ17a及びＲ17bは、独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、置換又は非置換のベンジル、アリル、及びｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）からなる群より選択される）を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ａが一置換、多置換又は非置換のアリール環である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
一置換、多置換又は非置換のアリール環が一置換、多置換又は非置換のフェニルである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ａが非置換のフェニルである、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ａが一置換フェニルである、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７９】
Ａが一置換、多置換又は非置換のヘテロアリール環である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項８０】
Ａが非置換のヘテロアリール環である、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
Ａが多置換ヘテロアリール環である、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｚ1がＯである、請求項７４〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c及びＲ12dが水素である、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｚ1がＯ（ＣＨ2）1-6である、請求項７４〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c及びＲ12dが各々水素である、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｚ1がＮ＝Ｎである、請求項７４〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c及びＲ12dが水素である、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ1が構造：
【化３５】
2011519975.tif 000171
を有する、請求項７４に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ1が構造：
【化３６】
2011519975.tif 000172
（式中、Ｒ13a、Ｒ13b、Ｒ13c、Ｒ13d及びＲ13eは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキル
の塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択される）を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ13a、Ｒ13b、Ｒ13c、Ｒ13d及びＲ13eが、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、カルボキシ及びヒドロキシの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択される、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ13a、Ｒ13b、Ｒ13c、Ｒ13d、及びＲ13eの少なくとも一つが水素ではない、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ13a、Ｒ13b、Ｒ13c、Ｒ13d、及びＲ13eの少なくとも二つが水素ではない、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ13a、Ｒ13b、Ｒ13c、Ｒ13d、及びＲ13eの少なくとも三つが水素ではない、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ13a、Ｒ13b、Ｒ13c、Ｒ13d、及びＲ13eの少なくとも四つが水素ではない、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ13cが水素ではない、請求項８９〜９４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ13b又はＲ13dの少なくとも一つが水素ではない、請求項８９〜９４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ13cが水素ではなく、かつＲ13b又はＲ13dの少なくとも一つが水素ではない、請求項９２〜９４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ13cが水素ではなく、かつＲ13a又はＲ13eの少なくとも一つが水素ではない、請求項９２〜９４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ1が：
【化３７】
2011519975.tif 000173
からなる群より選択される、請求項８９に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ1が構造：
【化３８】
2011519975.tif 000174
（式中、
Ｒ14a、Ｒ14b及びＲ14cは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキ
シ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩の一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；
Ｆは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択される）を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｆが一置換、多置換又は非置換のアリール環である、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
一置換、多置換又は非置換のアリール環が一置換、多置換又は非置換のフェニルである、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｆが一置換フェニルである、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｆが非置換のフェニルである、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ14a、Ｒ14b及びＲ14cが各々水素である、請求項１００〜１０４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ1が
【化３９】
2011519975.tif 000175
である、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ1が構造：
【化４０】
2011519975.tif 000176
（式中、
Ｒ15a、Ｒ15b及びＲ15cは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロア
ルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；
Ｇは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択される）を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｇが一置換、多置換又は非置換のアリール環である、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１０９】
一置換、多置換又は非置換のアリール環が一置換、多置換又は非置換のフェニルである、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｇが一置換フェニルである、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｇが非置換のフェニルである、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒ15a、Ｒ15b及びＲ15cが各々水素である、請求項１０７〜１１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ1が
【化４１】
2011519975.tif 000177
である、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒ1が構造：
【化４２】
2011519975.tif 000178
（式中、
Ｒ16a、Ｒ16b、Ｒ16c及びＲ16dは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロア
ルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、グアニジノアルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ-の一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；
Ａは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；
Ｚ1は、Ｏ、Ｓ、Ｎ＝Ｎ、Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）（ＣＨ2）1-6、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）1-6、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｏ、Ｏ（ＣＨ2）1-6及びＮ（Ｒ17a）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17b）からなる群より選択され、Ｒ17、Ｒ17a及びＲ17bは、独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、置換又は非置換のベンジル、アリル、及びｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）からなる群より選択される）を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ａが一置換、多置換又は非置換のアリール環である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１６】
一置換、多置換又は非置換のアリール環が一置換、多置換又は非置換のフェニルである、請求項１１５に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ａが一置換、多置換又は非置換のヘテロアリール環である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｚ1がＯである、請求項１１４〜１１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｒ16a、Ｒ16b、Ｒ16c及びＲ16dが水素である、請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｚ1がＮ＝Ｎである、請求項１１４〜１１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｒ16a、Ｒ16b、Ｒ16c及びＲ16dが水素である、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｒ1が：
【化４３】
2011519975.tif 000179
である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｅ1及びＥ3がＯ及びＳからなる群より選択される置換又は非置換のヘテロ原子であり；Ｅ2が置換又は非置換のＮ又は−ＣＨ2−であり；Ｅ4がＯ、Ｓ、及びＮからなる群より選択される置換又は非置換のヘテロ原子であり；Ｅ5がＮＨ2、ＯＨ又はＳＨである、請求項
１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒ3が、以下の残基：Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルケニル、アリール、及びアリールアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択される、請求項１〜１２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｒ2が、一置換、多置換又は非置換のＣ1〜Ｃ12アルキル、一置換、多置換又は非置換のＣ3〜Ｃ12シクロアルカニル、一置換、多置換又は非置換のＣ3〜Ｃ12シクロアルケニル、及び一置換、多置換又は非置換のアリールからなる群より選択され；Ｒ3が、一置換、多
置換又は非置換のＣ1-6アルキルである、請求項１〜１２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２６】
Ｒ2が非置換のイソプロピル又はシクロアルケニルであり；Ｒ3がメチルである、請求項１〜１２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２７】
ｎが２である、請求項１〜１２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２８】
ＡｇＦ及びＡｇＦ−ＣａＦ2からなる群より選択される銀試薬を使用して、式（Ａ）の化合物上のハロゲンをヒドロキシル基で置き換えて式（Ｂ）の化合物を形成することを含む、式（Ｂ）の化合物の合成方法。
【化４４】
2011519975.tif 000180
（式中：
ＲAは、水素、ハロゲン、シアノ、以下の残基：Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキニル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；
ＲBは、水素、ハロゲン、以下の残基：Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルケニル、アリール、及びアリールアルキルの一置換、多置換
又は非置換の変形からなる群より選択され；
ｍは、１、２又は３であり；
ＥA、ＥC、ＥD及びＥEは、各々独立して置換又は非置換のヘテロ原子であり；
ＥBは、置換又は非置換のヘテロ原子又は−ＣＨ2−基であり；
ＸAは、ハロゲンである。）
【請求項１２９】
Ｒ1が
【化４５】
2011519975.tif 000181
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の合成方法であって、構造：
【化４６】
2011519975.tif 000182
（式中、ＲA、ＲB、ＥA、ＥB、ＥC、ＥD、ＥE及びｍは、請求項１２８に定義したものと同一である）を有する式（Ｂ）の化合物を、
【化４７】
2011519975.tif 000183
〔式中、ＲCは、以下の残基：アリール、アリール（Ｃ1-6アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6アルキル）、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ1-6アルキル）の一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され、ここでＲCは、場合により
【化４８】
2011519975.tif 000184
で置換されてもよく、Ａは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；Ｚ1は、Ｏ、Ｓ、Ｎ＝Ｎ、Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）（ＣＨ2）1-6、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）1-6、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｏ、Ｏ（ＣＨ2）1-6及びＮ（Ｒ17a）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17b）からなる群より選択され、Ｒ17、Ｒ17a及びＲ17bは、独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、置換又は非置換のベンジル、アリル、及びｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）からなる群より選択され；ＸBは、脱離基又はヒドロキシである〕と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は
【化４９】
2011519975.tif 000185
である）の化合物を形成することを含む、方法。
【請求項１３０】
Ｒ1が
【化５０】
2011519975.tif 000186
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の合成方法であって、構造
【化５１】
2011519975.tif 000187
（式中、ＲA、ＲB、ＥA、ＥB、ＥC、ＥD、ＥE及びｍは、請求項１２８に定義したものと同一である）を有する式（Ｂ）の化合物を、
【化５２】
2011519975.tif 000188
式中、ＲCは、以下の残基：アリール、アリール（Ｃ1-6アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6アルキル）、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ1-6アルキル）の一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され、ここでＲCは、場合により
【化５３】
2011519975.tif 000189
で置換されてもよく、Ａは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；Ｚ1は、Ｏ、Ｓ、Ｎ＝Ｎ、Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）（ＣＨ2）1-6、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）1-6、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｏ、Ｏ（ＣＨ2）1-6及びＮ（Ｒ17a）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17b）からなる群より選択され、Ｒ17、Ｒ17a及びＲ17bは、独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、置換又は非置換のベンジル、アリル、及びｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）からなる群より選択され；ＸBは、脱離基又はヒドロキシである）と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は
【化５４】
2011519975.tif 000190
である〕の化合物を形成することを含む、方法。
【請求項１３１】
Ｒ1が
【化５５】
2011519975.tif 000191
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の合成方法であって、構造
【化５６】
2011519975.tif 000192
（式中、ＲA、ＲB、ＥA、ＥB、ＥC、ＥD、ＥE及びｍは、請求項１２８に定義したものと同一であり、ＬＧ1は脱離基である）を有する式（Ｃ）の化合物を、構造ＨＯ−ＲC又はＸB−ＲC（式中、ＲCは、以下の残基：アリール、アリール（Ｃ1-6アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6アルキル）、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ1-6アルキル）の一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され、ここでＲCは、場合により
【化５７】
2011519975.tif 000193
で置換されてもよく、Ａは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの一置換、多置換又は非置換の変形からなる群より選択され；Ｚ1は、Ｏ、Ｓ、Ｎ＝Ｎ、Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）（ＣＨ2）1-6、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）1-6、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｏ、Ｏ（ＣＨ2）1-6及びＮ（Ｒ17a）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17b）からなる群より選択され、Ｒ17、Ｒ17a及びＲ17bは、独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、置換又は非置換のベンジル、アリル、及びｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣからなる群より選択され；ＸBは、ハロゲン又はトシレートである）を有する群と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は
【化５８】
2011519975.tif 000194
である）の化合物を形成することを含む、方法。
【請求項１３２】
脱離基がハロゲン又はスルホン酸エステルである、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
脱離基が塩基により除去される、請求項１３１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３４】
請求項１〜１２７のいずれか一項に記載の一種以上の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、エステル若しくはプロドラッグと、希釈剤、賦形剤及び担体からなる群より選択される一つ以上とを含有する医薬組成物。
【請求項１３５】
対象に治療的有効量の請求項１〜１２７のいずれか一項に記載の一種以上の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、エステル若しくはプロドラッグ、又は請求項１３４に記載の組成物を投与することを含む、新生物疾病を処置、緩和又は診断する方法。
【請求項１３６】
有効量の請求項１〜１２７のいずれか一項に記載の一種以上の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、エステル若しくはプロドラッグ、又は請求項１３４に記載の組成物と癌細胞を接触させることを含む、癌細胞の増殖を阻害する方法。
【請求項１３７】
有効量の請求項１〜１２７のいずれか一項に記載の一種以上の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、エステル若しくはプロドラッグ、又は請求項１３４に記載の組成物と細胞を接触させることを含む、プロテアソーム活性を阻害する方法。
【請求項１３８】
有効量の請求項１〜１２７のいずれか一項に記載の一種以上の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、エステル若しくはプロドラッグ、又は請求項１３４に記載の組成物と細胞を接触させることを含む、ＮＦ−κＢ活性を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、図面を含めて、その全体が参照により本明細書に組み入れられる「プロテアソーム阻害剤（PROTEASOME INHIBITORS）」と題された２００８年５月１２日出願の米国仮特許出願第６１／０５２，５７６号の優先権を主張する。
【０００２】
本願は、化学及び医学の分野で使用し得る特定の化合物、及び該特定の化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌は、米国内で主要な死因となっている。癌を治療する新しい手法を見出すかなりの努力にも拘わらず、処置の主な選択肢は、依然として外科手術、化学療法及び放射線療法の単独又は組み合わせである。しかしながら、外科手術及び放射線療法は一般に、明確に定義された癌の種類のみに有用であり、播種性の疾病を有する患者の処置における使用に限定されている。化学療法は一般に、白血病等の転移性癌又はびまん性癌を有する患者の処置に有用な方法である。化学療法は治療的利益を提供できるが、患者の癌細胞が化学療法薬に耐性となることにより、度々、疾病を治癒し損なう結果となる。一部には癌細胞が化学療法薬に耐性となる可能性により、それらの薬剤は通常、組み合わせて使用されて患者が処置される。
【０００４】
同様に、例えば細菌、真菌及び原生動物を原因とする感染症は、処置及び治癒が益々困難になっている。例えば、より多数の細菌、真菌及び原生動物が、現在の抗生物質及び化学療法薬に対する耐性を発達させている。そのような微生物の例には、バチルス、リーシュマニア、マラリア原虫及びトリパノソーマが含まれる。
【０００５】
更に、益々多くの疾病及び医学的状態が炎症性疾病として分類されている。それらの疾病には、例えば喘息から心血管系疾病までの状態が含まれる。これらの疾病は、新しい治療及び医学的進歩にも関わらず、世界中で益々多数の人々を冒し続けている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Okami，Y. 1993 J Mar Biotechnol 1:59
【非特許文献２】Bull,A. T. et al. 2000 Microbiol Mol Biol Rev 64:573
【非特許文献３】Cragg,G.M. & D.J. Newman 2002 Trends Pharmacol Sci 23:404
【非特許文献４】Kerr,R.G. & S. S. Kerr 1999 Exp Opin Ther Patents 9: 1207
【非特許文献５】Moore,B. S 1999 Nat Prod Rep 16:653
【非特許文献６】Faulkner,D.J. 2001 Nat Prod Rep 18: 1
【非特許文献７】Mayer,A. M. & V. K. Lehmann 2001 Anticancer Res 21:2489
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、癌、炎症性疾病及び感染症を処置する更なる化学療法薬、抗菌薬、及び抗炎症薬が必要とされている。新しい潜在的に有用な化学療法薬及び抗菌薬を同定するために、個々の研究者、学術研究機関及び会社の努力が継続している。
【０００８】
海洋由来の天然産物は、潜在的な新しい抗癌剤及び抗菌薬の豊富な供給源である。海は大規模かつ複雑であり、圧力、塩分及び温度が極めて様々な環境内で生じる多様な微生物
の集団を住まわせている。従って、海洋微生物は、極度かつ多様な生息地内での生存を確実にするのみでなく、陸上微生物には見られない代謝産物を生成する可能性を提供する、独特の代謝能力及び生理学的能力を発達させてきた（非特許文献１）。そのような代謝産物の代表的な構造的クラスには、テルペン、ペプチド、ポリケチド、及び雑多な生合成起源を有する化合物が含まれる。これらの分子の多数は、明かな抗腫瘍、抗菌、抗真菌、抗炎症又は免疫抑制活性を有し（非特許文献２;非特許文献３;非特許文献４;非特許文献５;
非特許文献６;非特許文献７）、この供給源の、測り知れぬほど貴重な治療薬の単離における有用性を実証している。更に、現在市場に出ているものを代替する機構的クラスを示す新規な抗癌剤及び抗菌剤の単離は、バイオテロリズム目的で病原体に操作される可能性のある、メカニズム−ベースのあらゆる耐性を含む耐性の問題を対処する助けとなるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書に開示する実施形態は、一般に、スルホン酸エステル、カルボン酸エステル又はエーテル基を含む複素環式化合物、及びその類似体を含む化合物に関する。いくつかの実施形態は、化学的化合物、及び一種以上の化学的化合物を含有する医薬組成物に関する。別の実施形態は、化学的化合物の合成方法に関する。尚別の実施形態は、一種以上の化学的化合物、又は一種以上の化学的化合物を含有する医薬組成物により、疾病又は状態を処置し及び／又は回復させる方法に関する。
【００１０】
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、式（Ｉ）：
【化１】
2011519975.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3、Ｅ4、Ｅ5及びｎは、本明細書に記載されている）の化合物、又はそれらの、薬学的に許容され得る塩、エステル若しくはプロドラッグに関する。
【００１１】
本明細書に記載する別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の合成方法に関し、該方法は、式（Ａ）の化合物をＡｇＦ又はＡｇＦ−ＣａＦ2等の銀試薬と反応させて、式（Ｂ）の化合物を形成した後、式（Ｂ）の化合物を、
【化２】
2011519975.tif 000004
【化３】
2011519975.tif 000005
又はＸB−ＲCと反応させて式（Ｉ）の化合物を形成することを含む。変数Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3、Ｅ4、Ｅ5、ＲA、ＲB、ＲD、ＥA、ＥB、ＥD、ＥE．ＥE、ＸA、ＸB、ＲC
、ｎ及びｍ。
【化４】
2011519975.tif 000006
（a）＝
【化５】
2011519975.tif 000007
【化６】
2011519975.tif 000008
又は、ＸB−ＲC
【００１２】
本明細書に記載するいくつかの実施形態は、本明細書に記載する一種以上の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物等、又はその薬学的に許容され得る塩、エステル若しくはプロドラッグと、希釈剤、賦形剤及び担体から選択される一つ以上とを含有してもよい医薬組成物に関する。
【００１３】
本明細書に記載する別の実施形態は、新生物疾病を処置、緩和又は診断する方法に関し、該方法は、対象に治療的有効量の本明細書に記載する一種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、又はそれらの、薬学的に許容され得る塩、エステル若しくはプロドラッグ、又は本明細書に記載する医薬組成物、例えば式（Ｉ）の化合物の一種以上を含有する医薬組成物等を投与することを含んでもよい。
【００１４】
本明細書に記載する別の実施形態は、癌細胞の増殖を阻害する方法に関し、該方法は、癌細胞を有効量の本明細書に記載する一種以上の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物等、又はそれらの薬学的に許容され得る塩、エステル若しくはプロドラッグ、又は式（Ｉ）の化合物の一種以上を含有する医薬組成物と接触させることを含んでもよい。
【００１５】
本明細書に記載する一実施形態は、プロテアソーム活性を阻害する方法に関し、該方法は、細胞を有効量の本明細書に記載する一種以上の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物等、又はそれらの薬学的に許容され得る塩、エステル若しくはプロドラッグ、又は式（Ｉ）の化合物の一種以上を含有する医薬組成物と接触させることを含んでもよい。
【００１６】
本明細書に記載するいくつかの実施形態は、ＮＦ−κＢ活性を阻害する方法に関し、該方法は、細胞を、本明細書に記載する一種以上の有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、又はそれらの薬学的に許容され得る塩、エステル若しくはプロドラッグ、又は式（Ｉ）の化合物の一種以上を含有する医薬組成物と接触させることを含んでもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】２０Ｓプロテアソームにおける透析実験の、数種の式（Ｉ）の化合物による結果を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
多数の参考文献が本明細書に引用されている。本明細書に引用される米国特許を含む本明細書に引用される参考文献は各々、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられるものと考慮される。
【００１９】
サリノスポラミドＡ及びその類似体は、様々な生物学的活性を有する。サリノスポラミドＡの構造を下記に示す。
【化７】
2011519975.tif 000009
サリノスポラミドＡ及びその類似体がプロテアソーム阻害活性を有し、ＮＦ−κＢ／ＩκＢシグナル伝達経路を生じ、抗炭疽活性を有することを示す研究が行われている。サリノスポラミドＡ及び数種の類似体、並びにその生物学的活性は、２００３年６月２０日出願の米国仮特許出願第６０／４８０，２７０号；２００４年４月３０日出願の米国仮特許出願第６０／５６６，９５２号；２００４年１１月１２日出願の米国仮特許出願第６０／６２７，４６１号；２００４年１２月３日出願の米国仮特許出願第６０／６３３，３７９号；２００５年１月１３日出願の米国仮特許出願第６０／６４３，９２２号；２００５年３月４日出願の米国仮特許出願第６０／６５８，８８４号；２００５年４月２９日出願の米国仮特許出願第６０／６７６，５３３号；２００４年４月３０日出願の米国仮特許出願第６０／５６７３３６号；２００４年６月１８日出願の米国仮特許出願第６０／５８０，８３８号；２００４年７月２６日出願の米国仮特許出願第６０／５９１，１９０号；２００４年１１月１２日出願の米国仮特許出願第６０／６２７，４６２号；２００５年１月１３日出願の米国仮特許出願第６０／６４４，１３２号；２００５年３月４日出願の米国仮特許出願第６０／６５９，３８５号；２００８年３月７日出願の米国仮特許出願第６１／０３４，９００号及び２００８年６月１８日出願の米国仮特許出願第６１／０７３，５４５号；２００４年６月１８日出願の米国特許出願第１０／８７１，３６８号；２００５年４月２９日出願の米国特許出願第１１／１１８，２６０号；２００６年４月２７日出願の米国特許出願第１１／４１２，４７６号；２００６年６月１５日出願の米国特許出願第１１／４５３，３７４号；２００７年１０月１日出願の米国特許出願第１１／８６５，７０４号；２００７年４月６日出願の米国特許出願第１１／６９７，６８９号；２００８年６月１０日出願の米国特許出願第１２／１３６，６８８号及び２００９年３月６日出願の米国特許出願第１２／３９９，３８２号；並びに２００４年６月１８日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１９５４３号；２００５年１２月２日出願のＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４４０９１号；２００５年４月２９日出願のＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１４８４６号；２００６年４月２７日出願のＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１６１０４号；２００７年４月６日出願のＰＣＴ／ＵＳ２００７／００８５６２号；２００９年３月６日出願のＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３６３７６号に記載されており；これらは各々、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００２０】
本明細書には、スルホン酸エステル、カルボン酸エステル又はエーテル基を含むサリノ
スポラミドＡの類似体を開示する。また本明細書には、スルホン酸エステル、カルボン酸エステル又はエーテル基を有するサリノスポラミドＡ類似体の一種以上を含有する医薬組成物、スルホン酸エステル、カルボン酸エステル又はエーテル基を有するサリノスポラミドＡ類似体の製造方法、並びに癌、微生物病及び／又は炎症等の疾病又は状態を処置し及び／又は回復させるためのスルホン酸エステル、カルボン酸エステル又はエーテル基を有するサリノスポラミドＡ類似体の使用方法も開示する。いくつかの実施形態において、サリノスポラミドＡの類似体は、嵩高いスルホン酸エステル、嵩高いカルボン酸エステル又は嵩高いエーテル基を含んでもよい。一実施形態において、嵩高いスルホン酸エステル、嵩高いカルボン酸エステル又は嵩高いエーテル基を含むサリノスポラミドＡの類似体は、向上されたカスパーゼ活性の阻害を有する。
【００２１】
別に指定されない限り、置換基が「場合により置換された」又は「置換された」と見なされる場合、指示した基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルキルアミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、ハロゲン、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシルアルキル、チオケト、チオール、チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−Ｈ、−ＳＯ2−ＯＨ、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アリール及び−ＳＯ2−ヘテロアリール、ボロン酸アルキル、ボロン酸、（ＯＨ）2Ｂ−アルキル、ホスフェート及びリン酸エステル、ホスホノオキシ、ホスホノオキシアルキル、アジド、アジドアルキル、アンモニウム、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、並びにグアニジノアルキルから個別にかつ独立して選択される一つ以上の基で置換されていてもよいことを意味する。
【００２２】
基が「場合により置換された」と記載される場合は、常に、該基は、非置換であっても、又は本明細書に記載する一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書で使用されるように、任意の「Ｒ」基（一つ又は複数）、例えば非限定的にＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒa、Ｒb、ＲA、ＲB及びＲCは、指示する原子に結合されてもよい置換基を表す。Ｒ基は、置換されていても又は非置換であってもよい。二つの「Ｒ」基が同一の原子又は隣接する原子に共有結合している場合、この二つの「Ｒ」基は本明細書に定義するように「一緒になって」、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環を形成し得る。例えば、非限定的に、ＮＲ1aＲ1b基のＲ1aとＲ1bとが「一緒になって」と示される場合、それらは互いに共有結合して環：
【化８】
2011519975.tif 000010
を形成することを意味する。
【００２４】
本明細書で使用されるように、「ｍ」及び「ｎ」が整数である「Ｃm〜Ｃn」は、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基の炭素原子の数、又はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロアリシクリル（heteroalicyclyl）基の環内の炭素原子の数を指す。即ち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、シクロアルキニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環又はヘテロアリシクリルの環は、「ｍ」〜「ｎ」個（ｍ及びｎを含む）の炭素原子を有し得る。従って、例えば、「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全アルキル基、即ちＣＨ3−、ＣＨ3ＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2−、（ＣＨ3）2ＣＨ−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−及び（ＣＨ3）3Ｃ−を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルシクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリル基に関して、「ｍ」及び「ｎ」が指定されていない場合、これらの定義に記載された最も広い範囲を想定するべきである。本明細書に出現する場合は常に、「１〜２０」等の数の範囲は、所定の範囲内の各整数を指す。例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、指示する基が１個、２個、３個等の、２０個まで（２０個を含む）の炭素原子からなり得ることを意味する。
【００２５】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、非分岐状又は分岐状の置換又は非置換の、好ましくはＣ1〜Ｃ24の任意の飽和炭化水素を意味し、Ｃ1〜Ｃ6炭化水素が好ましく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、並びにペンチルが最も好ましい。
【００２６】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、一つ以上の二重結合を含む非分岐状又は分岐状の、置換又は非置換の任意の不飽和炭化水素を意味する。アルケニル基のいくつかの例には、アリル、ホモアリル、ビニル、クロチル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル及びオクテニルが含まれる。
【００２７】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、一つ以上の三重結合を有する非分岐状又は分岐状の、置換又は非置換の任意の不飽和炭化水素を意味する。
【００２８】
本明細書で使用されるように、「シクロアルキル」は、完全に飽和された（二重又は三重結合を全く有さない）単環式又は多環式の炭化水素環系を指す。二つ以上の環から構成される場合、環は、縮合により一緒に連結されてもよい。シクロアルキル基は、環（一つ又は複数）内に３〜１０個の原子、又は環（一つ又は複数）内に３〜８個の原子を含んでもよい。シクロアルキル基は、非置換であっても又は置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むが、決してこれらに限定されるわけではない。
【００２９】
本明細書で使用されるように、「シクロアルケニル」は、少なくとも一つの環内に一つ以上の二重結合を含む、単環式又は多環式の炭化水素環系を指すが；二つ以上の二重結合が存在する場合、二重結合は、全部の環に亘って完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（さもなければ、この基は本明細書に定義する「アリール」であろう）。二つ以上の環から構成される場合、環は、縮合により一緒に接続されてもよい。シクロアルケニル基は、非置換であっても又は置換されていてもよい。
【００３０】
本明細書で使用されるように、「シクロアルキニル」は、少なくとも一つの環内に一つ以上の三重結合を含む、単環式又は多環式の炭化水素環系を指す。二つ以上の三重結合が存在する場合、三重結合は、全部の環に亘って完全に非局在化したπ電子系を形成することができない。二つ以上の環から構成される場合、環は、縮合により一緒に連結されてもよい。シクロアルキニル基は、非置換であっても又は置換されていてもよい。
【００３１】
用語「アシル」は、置換基として、カルボニル基を介して接続された水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル及びアクリルが挙げられる。アシルは、置換されていても又は非置換であってもよい。
【００３２】
用語「カルボキシ」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、ここでＲは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであってもよい。カルボキシは、置換されていても又は非置換であってもよい。
【００３３】
本明細書で使用されるように、「アリール」は、全部の環に亘って完全に非局在化したπ電子系を有する炭化水素の単環式又は多環式の芳香族環系を指す。アリール基の炭素原子の数は、様々であってもよい。例えば、アリール基はＣ6〜Ｃ14アリール基、Ｃ6〜Ｃ10アリール基、又はＣ6アリール基であってもよい。また、用語「アリール」は、二つの炭素環が少なくとも１つの化学結合を共有する縮合環系を含む。「アリール」環のいくつかの例には、場合により置換されたフェニル、ナフタレニル、フェナントレニル及びアントラセニルが含まれる。アリール基は、置換されていても又は非置換であってもよい。
【００３４】
本明細書で使用されるように、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄を含むが、これらに限定されない一種以上のヘテロ原子、即ち炭素以外の元素を含む単環式又は多環式の芳香族環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環（一つ又は複数）内の原子の数は、様々であってもよい。例えば、ヘテロアリール基は環（一つ又は複数）内に４〜１４個の原子、環（一つ又は複数）内に５〜１０個の原子、又は環（一つ又は複数）内に５〜６個の原子を含んでもよい。更に、用語「ヘテロアリール」は、二つの環、例えば少なくとも一つのアリール環と少なくとも一つのヘテロアリール環、又は少なくとも二つのヘテロアリール環が少なくとも一つの化学結合を共有する縮合環系を含む。ヘテロアリールは、置換されていても又は非置換であってもよい。ヘテロアリールの例の非限定的なリストは、フラン、チオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン（benzothiopene）及びキノリンを含む。
【００３５】
用語「複素環」及び「ヘテロシクリル」は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１８員までの単環、二環、及び三環系であって、炭素原子が１〜５個のヘテロ原子と共に前記環系を構成する、環系を意味することが意図される。複素環は、場合により一つ以上の不飽和結合を含んでもよいが、該不飽和結合は、完全に非局在化したπ電子系が全部の環に亘って生じないように配置されている。ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される。複素環は更に一つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を含んで、その定義がラクタム類、ラクトン類、環状イミド類、環状チオイミド類、環状カルバメート類等のオキソ系及びチオ系を含むようにしてもよい。二つ以上の環から構成される場合、環は、縮合により一緒に連結されてもよい。ベンゾ縮合ヘテロシクリル基の例としては、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン及びメチレンジオキシベンゼン環構造が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。ヘテロシクリルのいくつかの例としては、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシ
ル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ピリジニウム、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジノン（pyrrolidione）、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、及び１，３−オキサチオランが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。複素環基は、置換されていても又は非置換であってもよい。
【００３６】
用語「アルコキシ」は、非分岐状又は分岐状の、置換又は非置換の任意の飽和又は不飽和エーテルを指す。いくつかの実施形態において、アルコキシは、酸素原子を介して指示した基に接続された非分岐状又は分岐状アルキル基である。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００３７】
用語「（シクロアルキル）アルキルは、置換基として、低級アルキレンを介して接続されたシクロアルキル基として理解される。（シクロアルキル）アルキル基と、（シクロアルキル）アルキル基の低級アルキレンは、置換されていても又は非置換であってもよい。
【００３８】
用語「（複素環）アルキル」及び「（ヘテロシクリル）アルキル」は、置換基として、低級アルキレンを介して接続された複素環基として理解される。（複素環）アルキル基の複素環基及び低級アルキレンは、置換されていても又は非置換であってもよい。
【００３９】
用語「アリールアルキル」は、置換基として、低級アルキレンを介して接続されたアリール基を意味することが意図され、各低級アルキレンは本明細書に定義されている。アリールアルキルのアリール基及び低級アルキレンは、置換されていても又は非置換であってもよい。例としては、ベンジル、置換ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、及びナフチルアルキルが挙げられる。
【００４０】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、置換基として、低級アルキレンを介して接続されたヘテロアリール基として理解され、各低級アルキレンは本明細書に定義されている。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール及び低級アルキレンは、置換されていても又は非置換であってもよい。例としては、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、イミダゾリルアルキル、並びにそれらの置換類似体及びベンゾ縮合類似体が挙げられる。
【００４１】
用語「ハロゲン原子」は、本明細書で使用されるように、元素周期律表の第７列の任意の放射安定性原子、即ちフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、臭素及び塩素が好ましい。
【００４２】
本明細書で使用されるように、用語「一置換アミン」は「−ＮＨＲ」基を指し、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであってもよい。一置換アミンは、置換されていても又は非置換であってもよい。
【００４３】
本明細書で使用されるように、用語「二置換アミン」は「−ＮＲ’Ｒ’」基を指し、各Ｒ’は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであってもよい。二置換アミンは、置換されていても又は非置換であってもよい。
【００４４】
本明細書で使用されるように、以下の用語は、化学文献にて受け入れられるそれらの意味を有する。
ＡＣＮ  アセトニトリル
Ｃ−Ｌ  カスパーゼ様
ＣＴ−Ｌ  キモトリプシン様
ＤＣＣ  Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ  ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＤＴＡ  エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＥＳＩＭＳ  高分解能質量分析法
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｔ−Ｌ  トリプシン様
【００４５】
本明細書で使用されるように用語「保護基部分」（一つ及び複数）は、分子に加えられて分子内の現存する基が望ましくない化学反応を受けることを防止する、任意の原子又は原子の基を指す。保護基部分の例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,3. Ed. John Wiley & Sons,1999、及びJ. F. W. McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press,1973に記載されており、これらの両方は参照により本明細書に組み入れられる。保護基部分は、適用される反応条件に安定であり、かつ当技術分野で公知の方法論を用いて都合のよい段階で容易に除去されるよう選択されてもよい。保護基の非限定的なリストは、ベンジル；置換ベンジル；アルキルカルボニル類（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ））；アリールアルキルカルボニル類（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル）；置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル）；置換エチルエーテル；置換ベンジルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、又はｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル類（例えば、安息香酸エステル）；炭酸エステル類（例えば、炭酸メトキシメチル）；スルホン酸エステル類（例えば、トシル酸エステル、メシル酸エステル）；非環状ケタール（例えば、ジメチルアセタール）；環状ケタール類（例えば、１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソラン）；非環状アセタール；環状アセタール；非環状ヘミアセタール；環状ヘミアセタール；及び環状ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアン又は１，３−ジチオラン）を含む。本明細書で使用されるように、非限定的にＰＧ1、ＰＧ2及びＰＧ3等の任意の「ＰＧ」基（一つ又は複数）は、保護基部分を表す。
【００４６】
本明細書で使用されるように「脱離基」は、化学反応において他の原子又は部分で置換可能な任意の原子又は部分を指す。より詳細には、いくつかの実施形態において「脱離基」は、求核置換反応において置換される原子又は部分を指す。いくつかの実施形態において「脱離基」は、強酸の共役塩基である任意の原子又は部分である。好適な脱離基の例には、トシレート及びハロゲンが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。脱離基の非限定的な特徴及び例は、例えばOrganic Chemistry,2d ed., Francis Carey (1992),pages 328-331 ; Introduction to Organic Chemistry,2d ed.,Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock (1981), pages 169-171；及びOrganic Chemistry, 5th ed., John McMurry (2000), pages 398 and 408；に見出すことができ、これらの全ては、脱離基の特徴及び例を開示する限定された目的のために、参照により本明細書に組み入れられる。
【００４７】
本明細書で使用されるように用語「純粋な」「精製された」「実質的に精製された」及
び「単離された」は、化合物が、天然の状態に見出された場合、その天然の状態で関連し得る他の異種化合物が存在しない、実施形態の化合物を指す。本明細書で「純粋な」「精製された」「実質的に精製された」又は「単離された」と記載される所定の実施形態において、化合物は、与えられたサンプルの質量の少なくとも０．５重量％、１重量％、５重量％、１０重量％又は２０重量％、最も好ましくは少なくとも５０重量％又は７５重量％含まれてもよい。
【００４８】
用語「誘導体」「変形」又は他の同様の用語は、他の化合物の類似体である化合物を指す。
【００４９】
本明細書で使用されるように、任意の保護基、アミノ酸、及び他の化合物に関する略語は、別に示されない限り、それらの通常の用法、認められている略語、又はIUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (Biochem. 11 :942-944 (1972)参照）に従う。
【００５０】
本明細書に記載する一つ以上のキラル中心を有する任意の化合物において、絶対立体化学が明白に示されない場合、各中心は独立してＲ−配置若しくはＳ−配置であり又はその混合物であり得ることが理解される。従って、本明細書に提供する化合物は、エナンチオマー的に純粋であり又は立体異性混合物であり得る。加えて、本明細書に記載する、Ｅ又はＺと定義し得る幾何異性体を生成する一つ以上の二重結合を有する任意の化合物において、各二重結合は、独立してＥ又はＺ、それらの混合物であり得ることが理解される。同様に、全ての互変異性形態も含まれることが意図される。
【００５１】
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、多くの場合、ある状況においては親薬物よりも容易に投与できるため有用である。プロドラッグは、例えば経口投与により生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、医薬組成物に対する溶解度が、親薬物と比較して改善されている場合がある。プロドラッグの一例は、非限定的に、エステル（「プロドラッグ」）として投与されて、水溶性が移動性に有害である細胞膜を横切った透過が容易にされるが、次いで水溶性が有益である細胞内に入った後に、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物であろう。プロドラッグの更なる例は、酸基に結合した短ペプチド（ポリアミノ酸）であってもよく、該ペプチドは代謝されて活性部分が出現する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、Design of Prodrugs (ed. H. Bundgaard,Elsevier,1985)に記載されており、該文献は、好適なプロドラッグ誘導体の手順及び調製を記載する限定された目的のために、参照により本明細書に組み入れられる。
【００５２】
用語「プロドラッグエステル」は、数種のエステル形成基のいずれかを加えることにより形成された、生理学的条件下で加水分解される、本明細書に開示する化合物の誘導体を指す。プロドラッグエステル基の例には、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル及びメトキシメチル、並びに（５−Ｒ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基を含む、当技術分野にて公知のそのような他の基が挙げられる。プロドラッグエステル基の他の例は、例えば、T. Higuchi 及びV. Stellaの「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，Vol. 14、A. C. S. Symposium Series,American
Chemical Society (1975)；及び「Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and
Application」,E. B. Rocheにより編集、Pergamon Press: New York,14-21 (1987)に見出すことができる（カルボキシル基を含有する化合物のプロドラッグとして有用なエステルの例を提供する）。上述した各参考文献は、プロドラッグエステルを形成し得るエステル形成基を開示する目的のために、参照により本明細書に組み入れられる。
【００５３】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、それが投与される生物体に有意な刺激を起こさず、また化合物の生物学的活性と性質とを無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態において、塩は化合物の酸付加塩である。医薬塩は、化合物をハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）等の無機酸、硫酸、硝酸、リン酸等と反応させることにより得ることができる。医薬塩は、化合物を脂肪族又は芳香族のカルボン酸又はスルホン酸等の有機酸、例えば酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸又はナフタレンスルホン酸と反応させることによっても得ることができる。医薬塩は、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、ナトリウム又はカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ1〜Ｃ7アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン等の有機塩基の塩、及びアルギニン、リシン等のアミノ酸との塩等の塩を形成することによっても得ることができる。
【００５４】
化合物
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、式（Ｉ）：
【化９】
2011519975.tif 000011
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、エステル若しくはプロドラッグに関する
（式中：Ｒ1は、
【化１０】
2011519975.tif 000012
【化１１】
2011519975.tif 000013
及び
【化１２】
2011519975.tif 000014
から選択される構造を有してもよく、Ｒ4は、以下の残基：アリール、アリール（Ｃ1-6アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6アルキル）、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル（Ｃ1-6アルキル）の一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく、ここでＲ4は、場合により
【化１３】
2011519975.tif 000015
で置換されてもよく、Ａは以下の残基：ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；Ｚ1はＯ（酸素）、Ｓ（硫黄）、Ｎ＝Ｎ、Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）（ＣＨ2）1-6、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）1-6、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｏ、Ｏ（ＣＨ2）1-6及びＮ（Ｒ17a）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17b）から選択されてもよく、Ｒ17、Ｒ17a及びＲ17bは、独立して：Ｈ、Ｃ1-4アルキル、置換又は非置換の、ベンジル、アリル、及びｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）から選択されてもよく；Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、以下の残基：Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキニル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；Ｒ3は、水素、ハロゲン、以下の残基：Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルケニル、アリール、及びアリールアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；ｎは１、２又は３であってもよく；Ｅ1、Ｅ3、Ｅ4及びＥ5は、各々独立して置換又は非置換のヘテロ原子であってもよく；Ｅ2は、置換又は非置換のヘテロ原子（ＮＨ等）又は−ＣＨ2−基であってもよく；但しＲ1が
【化１４】
2011519975.tif 000016
の場合、Ｒ4は９２ｇ／ｍｏｌと等しいか又はそれ以上の分子量を有し；Ｒ1が
【化１５】
2011519975.tif 000017
又は
【化１６】
2011519975.tif 000018
の場合、Ｒ4は７７ｇ／ｍｏｌと等しいか又はそれ以上の分子量を有することを条件とする）。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ1が
【化１７】
2011519975.tif 000019
の場合、Ｒ4は１０７ｇ／ｍｏｌと等しいか又はそれ以上の分子量を有する。別の実施形態において、Ｒ1が
【化１８】
2011519975.tif 000020
又は
【化１９】
2011519975.tif 000021
の場合、Ｒ4は９２ｇ／ｍｏｌと等しいか又はそれ以上の分子量を有する。一実施形態において、Ｒ1が
【化２０】
2011519975.tif 000022
の場合、Ｒ4は１２２ｇ／ｍｏｌと等しいか又はそれ以上の分子量を有する。別の実施形態において、Ｒ1が
【化２１】
2011519975.tif 000023
又は
【化２２】
2011519975.tif 000024
の場合、Ｒ4は１０７ｇ／ｍｏｌと等しいか又はそれ以上の分子量を有する。
【００５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は：
【化２３−１】
2011519975.tif 000025
【化２３−２】
2011519975.tif 000026
から選択される構造を有してもよい。
（式中：Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、Ｒ5e、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、Ｒ9e、Ｒ13a、Ｒ13b、Ｒ13c、Ｒ13d及びＲ13eは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホ
ニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ14a、Ｒ14b及びＲ14cは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ15a、Ｒ15b及びＲ15cは、各々独立して：水素、ハロ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、ニトロ、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8d、Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c、Ｒ12d、Ｒ16a、Ｒ16b、Ｒ16c及びＲ16dは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロア���キル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキル、並びに−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ-の一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；Ｂ、Ｄ及びＦは、各々独立して：以下の残基：ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；Ｃ、Ｅ及びＧは、各々独立して：以下の残基：ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルの一置換、多置換
又は非置換の変形から選択されてもよく；Ａは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；Ｚ1は、Ｏ、Ｓ、Ｎ＝Ｎ、Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）（ＣＨ2）1-6、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）1-6、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｏ、Ｏ（ＣＨ2）1-6及びＮ（Ｒ17a）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17b）から選択されてもよく、Ｒ17、Ｒ17a及びＲ17bは、独立して：Ｈ、Ｃ1-4アルキル、置換又は非置換のベンジル、アリル、及びｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）から選択される。）
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、構造：
【化２４】
2011519975.tif 000027
を有してもよい。
（式中、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、及びＲ5eは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよい。）
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、及びＲ5eは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、及びカルボキシの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよい。別の実施形態において、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、及びＲ5eは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、一置換、多置換又は非置換のＣ1-24アルキル、アリール、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、一置換アミン、一置換、多置換又は非置換のアルコキシ、及び一置換、多置換又は非置換のカルボキシから選択される。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ1が構造：
【化２５】
2011519975.tif 000028
を有する場合、Ｒ1のフェニル環は、非置換のフェニル環、オルト置換フェニル環、メタ置換フェニル環又はパラ置換フェニル環であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、及びＲ5eの少なくとも一つは水素ではない。別の実施形態において、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、及びＲ5eの少なくとも二つは水素ではない。尚別の実施形態において、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、及びＲ5eの少なくとも三つは水素ではない。また尚別の実施形態において、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、及びＲ5eの少なくとも四つは水素ではない。一実施形態において、Ｒ5cは水素ではない。例えば、Ｒ5cが水素ではない場合、Ｒ5cは、ハロゲン、ニトロ、トリハロアルキル（例えば、ＣＦ3）、トリハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ3）、アシル（例えば、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）及びＣ1-6アルキルから選択されてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ5b又はＲ5dの少なくとも一つは水素ではない。例として、Ｒ5b又はＲ5dの少なくとも一つは、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ等のアシル基であってもよい。別の実施形態において、Ｒ5cは水素ではなく、かつＲ5b又はＲ5dの少なくとも一つは水素ではない。従って、フェニル環はパラ及びメタ置換フェニル環である。一実施形態において、Ｒ5b又はＲ5dはニトロ基であってもよく、かつＲ5cは一置換アミンであってもよい。別の実施形態において、Ｒ5cは水素ではなく、かつＲ5a又はＲ5eの少なくとも一つは水素ではない。従って、フェニル環はパラ及びオルト置換フェニル環である。例として、Ｒ5cはＣ1-6アルキル基であってもよく、Ｒ5a及びＲ5eの一方又は両方もＣ1-6アルキル基であってもよい。
【００６０】
Ｒ1の非限定的なリストは、以下を含む：
【化２６−１】
2011519975.tif 000029
【化２６−２】
2011519975.tif 000030
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、構造：
【化２７】
2011519975.tif 000031
を有してもよい。（式中：Ｒ6a、Ｒ6b及びＲ6cは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；Ｂは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよい。）
【００６２】
一実施形態において、Ｂは、一置換、多置換又は非置換のアリール環であってもよい。例えば、Ｂは、一置換、多置換又は非置換のフェニルであってもよい。いくつかの実施形態において、Ｂは、一置換フェニルであってもよい。別の実施形態において、Ｂは、非置換のフェニルであってもよい。別の実施形態において、Ｂは、一置換、多置換又は非置換のヘテロアリール環であってもよい。尚別の実施形態において、Ｂは、一置換、多置換又は非置換のヘテロシクリル環であってもよい。また尚別の実施形態において、Ｂは、一置換、多置換又は非置換のシクロアルキル環であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｂは一置換、多置換又は非置換のシクロアルケニル環であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ6a、Ｒ6b及びＲ6cは、各々水素であってもよい。一実施形態において、Ｒ6a、Ｒ6b及びＲ6cは、各々水素であってもよく、かつＢは、一置換、多置換又は非置換のフェニル環であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｂは、アミノ、一置換アミノ、又は二置換アミノで置換された置換フェニル環であってもよい。
【００６３】
Ｒ1の例には、以下が含まれる：
【化２８】
2011519975.tif 000032
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、構造：
【化２９】
2011519975.tif 000033
を有してもよく、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジンの塩及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；Ｃは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよい。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｃは、一置換、多置換又は非置換のヘテロシクリル環であってもよい。一実施形態において、Ｃは、多置換ヘテロシクリル環であってもよい。この段落のものを含むいくつかの実施形態において、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cは、各々Ｃ1-24アルキル（例えば、メチル等のＣ1-6アルキル）であってもよい。この段落のものを含む別の実施形態において、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cは、各々水素であってもよい。
【００６６】
構造
【化３０】
2011519975.tif 000034
を有するＲ1の一例は、
【化３１】
2011519975.tif 000035
である。
【００６７】
別の実施形態において、Ｃは、例えば一置換、多置換又は非置換のフェニル等の一置換、多置換又は非置換のアリール環であってもよい。一実施形態において、Ｃは、非置換のフェニルであってもよい。尚別の実施形態において、Ｃは、一置換、多置換又は非置換のヘテロアリール環であってもよい。また尚別の実施形態において、Ｃは、一置換、多置換又は非置換のシクロアルキル環であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｃは、一置換、多置換又は非置換のシクロアルケニル環であってもよい。この段落のものを含むいくつかの実施形態において、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cは、各々水素であってもよい。一例として、Ｃが一置換、多置換又は非置換のアリール環の場合、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cは、各々水素であってもよい。
【００６８】
構造
【化３２】
2011519975.tif 000036
を有するＲ1の一例は、
【化３３】
2011519975.tif 000037
である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、構造：
【化３４】
2011519975.tif 000038
を有してもよい。（式中、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c及びＲ8dは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モ
ノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、グアニジノアルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ-の一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；Ａは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；Ｚ1は、Ｏ、Ｓ、Ｎ＝Ｎ、Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）（ＣＨ2）1-6、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）1-6、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｏ、Ｏ（ＣＨ2）1-6及びＮ（Ｒ17a）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17b）から選択されてもよく、Ｒ17、Ｒ17a及びＲ17bは、独立して：Ｈ、Ｃ1-4アルキル、置換又は非置換のベンジル、アリル、及びｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）から選択される。）一実施形態において、Ｒ17、Ｒ17a及びＲ17bは、独立してＨ又はＣ1-4アルキルであってもよい。
【００７０】
Ｒ1が
【化３５】
2011519975.tif 000039
の場合、いくつかの実施形態において、Ａは一置換、多置換又は非置換のアリール環であってもよい。例えば、Ａは、一置換、多置換又は非置換のフェニルであってもよい。一実施形態において、Ａは、非置換のフェニル環であってもよい。別の実施形態において、Ａは、一置換フェニル環であってもよい。別の実施形態において、Ａは、一置換、多置換又は非置換のヘテロアリール環であってもよい。一実施形態において、Ａは、非置換のヘテロアリール環であってもよい。別の実施形態において、Ａは、多置換ヘテロアリール環であってもよい。尚別の実施形態において、Ａは、一置換、多置換又は非置換のヘテロシクリル環であってもよい。また尚別の実施形態において、Ａは、一置換、多置換又は非置換のシクロアルキル環であってもよい。いくつかの実施形態において、Ａは、一置換、多置換又は非置換のシクロアルケニル環であってもよい。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ｚ1は、Ｏ（酸素）であってもよい。別の実施形態において、Ｚ1は、Ｎ＝Ｎであってもよい。
【００７２】
Ｒ1の例は、構造：
【化３６】
2011519975.tif 000040
を有してもよく、以下を含むが、これらに限定されるわけではない：
【化３７】
2011519975.tif 000041
【００７３】
構造：
【化３８】
2011519975.tif 000042
を有するＲ1に関連して記載される任意の実施形態において、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c及びＲ8dは、各々水素であってもよい。
【００７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、構造：
【化３９】
2011519975.tif 000043
を有してもよい。（式中、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d及びＲ9eは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハ
ロアルコキシ、トリハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよい。）
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、及びＲ9eは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、及びヒドロキシの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよい。別の実施形態において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、及びＲ9eは、各々独立して：水素、ハロ、シアノ、一置換、多置換又は非置換のＣ1-24アルキル、一置換、多置換又は非置換のアリール、アミノ、トリハロアルキル、一置換、多置換又は非置換のアルコキシ、及びヒドロキシから選択されてもよい。
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ1が構造：
【化４０】
2011519975.tif 000044
を有する場合、Ｒ1のフェニル環は、非置換のフェニル環、オルト置換フェニル環、メタ置換フェニル環又はパラ置換フェニル環であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、及びＲ9eの少なくとも一つは水素ではない。別の実施形態において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、及びＲ9eの少なくとも二つは水素ではない。尚別の実施形態において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、及びＲ9eの少なくとも三つは水素ではない。また尚別の実施形態において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、及びＲ9eの少なくとも四つは水素ではない。一実施形態において、Ｒ9cは水素ではない。例えば、Ｒ9cが水素ではない場合、Ｒ9cはハロゲン、アルコキシ、トリハロアルキル（trihalolalkyl）（例えば、ＣＦ3）、シアノ、Ｃ1-8アルキル、アミノ、ヒドロキシ、及びアリールから選択されてもよい。一実施形態において、Ｒ9cがアリール環の場合、アリール環は、場合により置換されたフェニル環であってもよい。別の実施形態において、Ｒ9cがアリール環の場合、アリール環は非置換のフェニル環であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ9b又はＲ9dの少なくとも一つは水素ではない。例として、Ｒ9b又はＲ9dの少なくとも一つは、ハロゲンであってもよい。別の実施形態において、Ｒ9cは水素ではなく、かつＲ9b又はＲ9dの少なくとも一つは水素ではない。従って、フェニル環はパラ及びメタ置換フェニル環である。いくつかの実施形態において、Ｒ9cは水素ではなく、かつＲ9a又はＲ9eの少なくとも一つは水素ではない。従って、フェニル環はパラ及びオルト置換フェニル環である。例として、
Ｒ9cはＣ1-8アルキル基であってもよく、かつＲ9a及びＲ9eの一方又は両方も、Ｃ1-8アルキル基であってもよい。
【００７７】
構造
【化４１】
2011519975.tif 000045
を有するＲ1の例は、以下を含むが、これらに限定されるわけではない：
【化４２】
2011519975.tif 000046
【００７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、構造：
【化４３】
2011519975.tif 000047
を有してもよい。（式中、Ｒ10a、Ｒ10b及びＲ10cは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；Ｄは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよい。）
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｄは、一置換、多置換又は非置換のフェニル等の一置換、多置換又は非置換のアリール環であってもよい。一実施形態において、Ｄは、一置換フェニルであってもよい。別の実施形態において、Ｄは、非置換のフェニルであってもよい。別の実施形態において、Ｄは、一置換、多置換又は非置換のヘテロアリール環であってもよい。尚別の実施形態において、Ｄは、一置換、多置換又は非置換のヘテロシクリル環であってもよい。また尚別の実施形態において、Ｄは、一置換、多置換又は非置換のシクロアルキル環であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｄは、一置換、多置換又は非置換のシクロアルケニル環であってもよい。この段落のものを含むいくつかの実施形態において、Ｒ10a、Ｒ10b及びＲ10cは、各々水素であってもよい。
【００８０】
Ｒ1の一例は：
【化４４】
2011519975.tif 000048
である。
【００８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、構造：
【化４５】
2011519975.tif 000049
を有してもよい。（式中：Ｒ11a、Ｒ11b及びＲ11cは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；Ｅは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよい。）
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｅは、一置換、多置換又は非置換のヘテロアリール環であってもよい。一実施形態において、Ｅは、多置換ヘテロアリール環であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｅは、一置換、多置換又は非置換のアリール環であってもよい。一実施形態において、Ｅは、一置換、多置換又は非置換のフェニル環であってもよい。尚別の実施形態において、Ｅは、一置換、多置換又は非置換のヘテロシクリル環であってもよい。また尚別の実施形態において、Ｅは、一置換、多置換又は非置換のシクロアルキル環であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｅは、一置換、多置換又は非置換のシクロアルケニル環であってもよい。本段落に記載するものを含むいくつかの実施形態において、Ｒ11a、Ｒ11b及びＲ11cは、各々水素であってもよい。別の実施形態において、Ｒ11a、Ｒ11b及びＲ11cは、各々Ｃ1-4アルキルであってもよい。
【００８３】
Ｒ1が
【化４６】
2011519975.tif 000050
である、例の非限定的なリストは：
【化４７】
2011519975.tif 000051
【化４８】
2011519975.tif 000052
又は
【化４９】
2011519975.tif 000053
である。
【００８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、構造：
【化５０】
2011519975.tif 000054
を有してもよい。（式中、Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c及びＲ12dは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、グアニジノアルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ-の一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；Ａは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；Ｚ1は、Ｏ、Ｓ、Ｎ＝Ｎ、Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）（ＣＨ2）1-6、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
（Ｒ17）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）1-6、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｏ、Ｏ（ＣＨ2）1-6及びＮ（Ｒ17a）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17b）から選択されてもよく、Ｒ17、Ｒ17a及びＲ17bは、独立して：Ｈ、Ｃ1-4アルキル、置換又は非置換のベンジル、アリル、及びｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）から選択される。）いくつかの実施形態において、Ｒ17、Ｒ17a及びＲ17bは、独立してＨ又はＣ1-4アルキルであってもよい。
【００８５】
Ｒ1が
【化５１】
2011519975.tif 000055
の場合、いくつかの実施形態において、Ａは、一置換、多置換又は非置換のアリール環、例えば、一置換、多置換又は非置換のフェニルであってもよい。一実施形態において、Ａは、非置換のフェニルであってもよい。別の実施形態において、Ａは、一置換フェニルであってもよい。いくつかの実施形態において、Ａは、一置換、多置換又は非置換のヘテロアリール環であってもよい。一実施形態において、Ａは、非置換のヘテロアリール環であってもよい。別の実施形態において、Ａは、多置換ヘテロアリール環であってもよい。別の実施形態において、Ａは、一置換、多置換又は非置換のヘテロシクリル環であってもよい。また尚別の実施形態において、Ａは、一置換、多置換又は非置換のシクロアルキル環であってもよい。いくつかの実施形態において、Ａは、一置換、多置換又は非置換のシクロアルケニル環であってもよい。
【００８６】
同様に、Ｒ1が
【化５２】
2011519975.tif 000056
の場合、一実施形態において、Ｚ1は、Ｏ（酸素）であってもよい。別の実施形態において、Ｚ1は、Ｏ（ＣＨ2）1-6であってもよい。尚別の実施形態において、Ｚ1は、Ｎ＝Ｎであってもよい。
【００８７】
構造：
【化５３】
2011519975.tif 000057
を有するＲ1に関連して記載される任意の実施形態において、Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c及びＲ12dは、各々水素であってもよい。
【００８８】
【化５４】
2011519975.tif 000058
の例は、以下を含むが、これらに限定されるわけではない：
【化５５】
2011519975.tif 000059
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、構造：
【化５６】
2011519975.tif 000060
を有してもよい。（式中、Ｒ13a、Ｒ13b、Ｒ13c、Ｒ13d及びＲ13eは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホ
オキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよい。）
【００９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ13a、Ｒ13b、Ｒ13c、Ｒ13d、及びＲ13eは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、カルボキシ及びヒドロキシの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよい。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ1が、構造：
【化５７】
2011519975.tif 000061
を有する場合、Ｒ1のフェニル環は、非置換のフェニル環、オルト置換フェニル環、メタ置換フェニル環又はパラ置換フェニル環であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ13a、Ｒ13b、Ｒ13c、Ｒ13d、及びＲ13eの少なくとも一つは、水素ではない。別の実施形態において、Ｒ13a、Ｒ13b、Ｒ13c、Ｒ13d、及びＲ13eの少なくとも二つは、水素ではない。尚別の実施形態において、Ｒ13a、Ｒ13b、Ｒ13c、Ｒ13d、及びＲ13eの少なくとも三つは、水素ではない。また尚別の実施形態において、Ｒ13a、Ｒ13b、Ｒ13c、Ｒ13d、及びＲ13eの少なくとも四つは、水素ではない。一実施形態において、Ｒ13cは水素ではない。一実施形態において、Ｒ13cがアリール環の場合、アリール環は、場合により置換されたフェニル環であってもよい。別の実施形態において、Ｒ13cがアリール環の場合、アリール環は非置換のフェニル環であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ13b又はＲ13dの少なくとも一つは水素ではない。別の実施形態において、Ｒ13cは水素ではなく、かつＲ13b又はＲ13dの少なくとも一つは水素ではない。従って、フェニル環はパラ及びメタ置換フェニル環である。いくつかの実施形態において、Ｒ13cは水素ではなく、かつＲ13a又はＲ13eの少なくとも一つは水素ではない。一実施形態において、フェニル環はパラ及びオルト置換フェニル環である。
【００９２】
Ｒ1が構造：
【化５８】
2011519975.tif 000062
を有する場合、Ｒ1の例の非限定的なリストは、以下を含む：
【化５９−１】
2011519975.tif 000063
【化５９−２】
2011519975.tif 000064
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、構造：
【化６０】
2011519975.tif 000065
を有してもよい。（式中、Ｒ14a、Ｒ14b及びＲ14cは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノ
ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルの塩、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルの塩、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カルボキシ、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルコキシスルフィニルアルキル、チオシアノアルキル、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、グアニジノアルキル、グアニジノアルキルの塩、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩の一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；Ｆは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルの一置換、多置換又非置換の変形から選択されてもよい。）
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｆは、一置換、多置換又は非置換のフェニル環等の一置換、多置換又は非置換のアリール環であってもよい。一実施形態において、Ｆは、一置換フェニルであってもよい。別の実施形態において、Ｆは、非置換のフェニルであってもよい。別の実施形態において、Ｆは、一置換、多置換又は非置換のヘテロアリール環であってもよい。尚別の実施形態において、Ｆは、一置換、多置換又は非置換のヘテロシクリル環であってもよい。また尚別の実施形態において、Ｆは、一置換、多置換又は非置換のシクロアルキル環であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｆは、一置換、多置換又は非置換のシクロアルケニル環であってもよい。この段落のものを含むいくつかの実施形態において、Ｒ14a、Ｒ14b及びＲ14cは、各々水素であってもよい。
【００９５】
【化６１】
2011519975.tif 000066
の一例は、
【化６２】
2011519975.tif 000067
である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、構造：
【化６３】
2011519975.tif 000068
を有してもよい。（式中：Ｒ15a、Ｒ15b及びＲ15cは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；Ｇは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよい。）
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｇは、一置換、多置換又は非置換のヘテロシクリル環であってもよい。別の実施形態において、Ｇは、一置換、多置換又は非置換のヘテロアリール環であってもよい。尚別の実施形態において、Ｇは、一置換、多置換又は非置換のアリール環（例えば、フェニル環）であってもよい。一実施形態において、Ｇは、非置換のフェニル環であってもよい。別の実施形態において、Ｇは、一置換フェニル環であってもよい。また尚別の実施形態において、Ｇは、一置換、多置換又は非置換のシクロアルキル環であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｇは、一置換、多置換又は非置換のシクロアルケニル環であってもよい。任意の実施形態において、Ｒ1が
【化６４】
2011519975.tif 000069
の場合、Ｒ15a、Ｒ15b及びＲ15cは、各々水素又はＣ1-24アルキルであってもよい。
【００９８】
【化６５】
2011519975.tif 000070
の一例は、
【化６６】
2011519975.tif 000071
である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、構造：
【化６７】
2011519975.tif 000072
を有してもよい。（式中：Ｒ16a、Ｒ16b、Ｒ16c及びＲ16dは、各々独立して：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、以下の残基：Ｃ1-24アルキル、Ｃ2-24アルケニル、Ｃ2-24アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、アルコキシ、アシル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、グアニジノアルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ-の一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；Ａは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；Ｚ1は、Ｏ、Ｓ、Ｎ＝Ｎ、Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）（ＣＨ2）1-6、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）1-6、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｏ、Ｏ（ＣＨ2）1-6及びＮ（Ｒ17a）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17b）から選択されてもよく、Ｒ17、Ｒ17a及びＲ17bは、独立して：Ｈ、Ｃ1
-4アルキル、置換又は非置換のベンジル、アリル、及びｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）から選択される。）一実施形態において、Ｒ17、Ｒ17a及びＲ17bは、独立してＨ又はＣ1-4アルキルであってもよい。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒ1が
【化６８】
2011519975.tif 000073
の場合、Ａは、一置換、多置換又は非置換のアリール環、例えば、一置換、多置換又は非置換のフェニルであってもよい。一実施形態において、Ａは、非置換のフェニルであってもよい。別の実施形態において、Ａは、一置換フェニルであってもよい。別の実施形態において、Ａは、一置換、多置換又は非置換のヘテロアリール環であってもよい。一実施形態において、Ａは、非置換のヘテロアリール環であってもよい。別の実施形態において、Ａは、多置換ヘテロアリール環であってもよい。尚別の実施形態において、Ａは、一置換、多置換又は非置換のヘテロシクリル環であってもよい。また尚別の実施形態において、Ａは、一置換、多置換又は非置換のシクロアルキル環であってもよい。いくつかの実施形態において、Ａは、一置換、多置換又は非置換のシクロアルケニル環であってもよい。
【０１０１】
Ｒ1が
【化６９】
2011519975.tif 000074
の場合、いくつかの実施形態において、Ｚ1はＯであってもよい。別の実施形態において、Ｚ1はＮ＝Ｎであってもよい。構造：
【化７０】
2011519975.tif 000075
を有するＲ1に関連して記載される任意の実施形態において、Ｒ16a、Ｒ16b、Ｒ16c及びＲl6dは、各々水素であってもよい。
【０１０２】
本明細書に記載する任意の実施形態において、Ｅ1及びＥ3は、Ｏ（酸素）及びＳ（硫黄）から選択される置換又は非置換のヘテロ原子であってもよく；Ｅ2は、置換又は非置換のＮ（窒素）又は−ＣＨ2−であってもよく；Ｅ4は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される置換又は非置換のヘテロ原子であってもよく；Ｅ5は、ＮＨ2、ＳＨ又はＯＨであってもよい。一実施形態において、Ｅ5は、ＯＨであってもよい。以前の段落に記載されたものを含むい
くつかの実施形態において、Ｒ3は、以下の残基：Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルケニル、アリール、及びアリールアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよい。本段落及び以前の段落に記載された任意の実施形態において、Ｒ2は、一置換、多置換又は非置換のＣ1〜Ｃ12アルキル、一置換、多置換又は非置換のＣ3〜Ｃ12シクロアルキル、一置換、多置換又は非置換のＣ3〜Ｃ12シクロアルケニル及び一置換、多置換又は非置換のアリールから選択されてもよく；Ｒ3は、一置換、多置換又は非置換のＣ1-6アルキルであってもよい。一実施形態において、Ｒ2は、非置換のイソプロピル又はシクロアルケニルであってもよく；Ｒ3は、メチルであってもよい。本段落及び以前の段落に記載された任意の実施形態において、ｎは２であってもよい。
【０１０３】
【化７１】
2011519975.tif 000076
の例は、以下を含むが、これらに限定されるわけではない：
【化７２】
2011519975.tif 000077
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物の非限定的なリストを表１に示す。
【表１−１】
2011519975.tif 000078
【表１−２】
2011519975.tif 000079
【表１−３】
2011519975.tif 000080
【表１−４】
2011519975.tif 000081
【表１−５】
2011519975.tif 000082
【表１−６】
2011519975.tif 000083
【表１−７】
2011519975.tif 000084
【表１−８】
2011519975.tif 000085
【表１−９】
2011519975.tif 000086
【表１−１０】
2011519975.tif 000087
【表１−１１】
2011519975.tif 000088
【表１−１２】
2011519975.tif 000089
【表１−１３】
2011519975.tif 000090
【表１−１４】
2011519975.tif 000091
【表１−１５】
2011519975.tif 000092
【表１−１６】
2011519975.tif 000093
【表１−１７】
2011519975.tif 000094
【表１−１８】
2011519975.tif 000095
【表１−１９】
2011519975.tif 000096
【表１−２０】
2011519975.tif 000097
【表１−２１】
2011519975.tif 000098
【表１−２２】
2011519975.tif 000099
【表１−２３】
2011519975.tif 000100
【表１−２４】
2011519975.tif 000101
【表１−２５】
2011519975.tif 000102
【表１−２６】
2011519975.tif 000103
【表１−２７】
2011519975.tif 000104
【表１−２８】
2011519975.tif 000105
【表１−２９】
2011519975.tif 000106
【０１０５】
合成
式（Ｉ）の化合物、及び本明細書に記載する化合物は、様々な方法で調製することができる。式（Ｉ）の化合物に至る一般的な合成経路と、式（Ｉ）の化合物の合成に使用し得る出発物質の例とを、スキーム２、３及び４に示す。図示した経路は、例示のみを目的とし、特許請求の範囲を如何様にも制限することを意図するものではなく、また制限すると解釈されるべきではない。当業者は開示した合成の変更を認識し、また本明細書の開示に基づき代替的な経路を考え出すことができるであろう；それらの修飾及び代替的経路の全ては、特許請求の範囲内に含まれる。
【化７３】
2011519975.tif 000107
【０１０６】
ＸAで示される式（Ａ）の化合物のハロゲンを、米国特許第７，２７６，４３０号；米国特許公開第２００５−００４９２９４号、米国特許公開第２００７−０２４９６９３号、米国特許公開第２００５−０２２８１８６号及び米国特許公開第２００６−０２８７５２０号；並びにＰＣＴ公開国際公開第２００６／０６０８０９号、国際公開第２００７／１１７５９１号及び国際公開第２００５／０９９６８７号に開示されている経路等の一つ以上の合成経路を用いてヒドロキシ基で置き換えて、式（Ｂ）の化合物を形成し得る。式（Ａ）の化合物は、米国特許第７，２７６，４３０号；米国特許公開第２００５−００４９２９４号、米国特許公開第２００７−０２４９６９３号、米国特許公開第２００５−０２２８１８６号及び米国特許公開第２００６−０２８７５２０号；並びにＰＣＴ公開国際公開第２００６／０６０８０９号、国際公開第２００７／１１７５９１号及び国際公開第
２００５／０９９６８７号に記載されている方法を用いて形成して得ることができる。代替的に、式（Ｂ）の化合物は、式（Ａ）の化合物を銀試薬で処理して式（Ｂ）の化合物を形成することにより合成されてもよい。一実施形態において、ＸAはヨードであってもよい。使用し得る好適な銀試薬には、フッ化銀（Ａｇ−Ｆ）及びＡｇＦ−ＣａＦ2が含まれるが、これらに限定されるわけではない。式（Ａ）の化合物の銀試薬による処理は、式（Ｂ）の化合物を良好な収率で得る方法を提供する。
【０１０７】
式（Ａ）及び式（Ｂ）の化合物に関するいくつかの実施形態において、ＲAは、水素、ハロゲン、シアノ、以下の残基：Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキニル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、アシル、アシルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボニルアシル、アミノカルボニル、アジド、アジドアルキル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルの塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル、ボロン酸エステルアルキル、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルグアニジノの塩、グアニジノの塩、及びグアニジノアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；ＲBは、水素、ハロゲン、以下の残基：Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルケニル、アリール、及びアリールアルキルの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；ｍは、１、２又は３であってもよく；ＥA、ＥC、ＥD及びＥEは、各々独立して置換又は非置換のヘテロ原子であってもよく；ＥBは、置換又は非置換のヘテロ原子（ＮＨ等）又は−ＣＨ2−基であってもよく；ＸAは、ハロゲンであってもよい。いくつかの実施形態において、ＥEは、ＮＨ2、ＯＨ又はＳＨであってもよい。一実施形態において、ＥEは、ＯＨであってもよい。
【化７４】
2011519975.tif 000108
【０１０８】
次に、式（Ｂ）の化合物を、スルホニル部分、例えば
【化７５】
2011519975.tif 000109
を含む化合物と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は、
【化７６】
2011519975.tif 000110
である）の化合物を形成してもよい。同様に、式（Ｂ）の化合物を、例えば
【化７７】
2011519975.tif 000111
等のカルボン酸又は酸塩化物部分を含む化合物と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は、
【化７８】
2011519975.tif 000112
である）の化合物を形成してもよい。構造：
【化７９】
2011519975.tif 000113
又は
【化８０】
2011519975.tif 000114
を有する化合物に関しては、ＲCは、以下の残基：アリール、アリール（Ｃ1-6アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6アルキル）、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ1-6アルキル）の一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく、ここでＲCは、場合により
【化８１】
2011519975.tif 000115
で置換されてもよく、式中、Ａは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；Ｚ1は、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、Ｎ＝Ｎ、Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）（ＣＨ2）1-6、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）1-6、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6
Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｏ、Ｏ（ＣＨ2）1-6及びＮ（Ｒ17a）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17b）から選択されてもよく、Ｒ17、Ｒ17a及びＲ17bは、独立して：Ｈ、Ｃ1-4アルキル、置換又は非置換のベンジル、アリル、及びｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）から選択されてもよく；ＸBは、脱離基又はヒドロキシであってもよい。一実施形態において、ＸBはハロゲンであってもよい。いくつかの実施形態において、塩基を使用して反応を促進してもよい。好適な塩基は当業者に公知であり、ジエチルアミド及びピリジン等のアミンベースの塩基、又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）等のピリジンベースの塩基を含むが、これらに限定されるわけではない。いくつかの実施形態において、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）等の脱水剤を前述の塩基の一種以上と共に使用して、カルボン酸からのカルボン酸エステルの形成を促進してもよい。
【０１０９】
【化８２】
2011519975.tif 000116
Ｒ1が構造
【化８３】
2011519975.tif 000117
を有する式（Ｉ）の化合物は、スルホン酸エステル又はハロゲン等の脱離基を、式（Ｉ）の化合物のＲ1と等価な位置に有する式（Ｃ）の化合物から出発して得ることができる。スキーム４に示すように、式（Ｃ）の化合物を、塩基及び構造ＸB−ＲCを有する化合物と反応させて（式中、Ｒcは、以下の残基：アリール、アリール（Ｃ1-6アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6アルキル）、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ1-6アルキル）の一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく、ＲCは、場合により
【化８４】
2011519975.tif 000118
で置換されてもよく、Ａは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；Ｚ1は、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、Ｎ＝Ｎ、Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）（ＣＨ2）1-6、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）1-6、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｏ、Ｏ（ＣＨ2）1-6及びＮ（Ｒ17a）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17b）から選択されてもよく、Ｒ17、Ｒ17a及びＲ17bは、独立して：Ｈ、Ｃ1-4アルキル、置換又は非置換のベンジル、アリル、及びｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）から選択されてもよく；ＸBは、脱離基又はヒドロキシであってもよい）、Ｒ1に
【化８５】
2011519975.tif 000119
部分を有する式（Ｉ）の化合物を形成してもよい。好適な塩基の例には、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ブチルリチウム及び水素化カルシウムが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は
【化８６】
2011519975.tif 000120
である）の化合物は、式（Ａ）の化合物から出発して、本明細書に記載したように式（Ｂ）の化合物を合成し、本明細書に記載した手順の一つを用いて、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は
【化８７】
2011519975.tif 000121
である）の化合物を得た後、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は
【化８８】
2011519975.tif 000122
である）の化合物を構造ＸB−ＲC（式中、ＲCは、以下の残基：アリール、アリール（Ｃ1-6アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6アルキル）、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ1-6アルキル）の一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく、ＲCは、場合により
【化８９】
2011519975.tif 000123
で置換されてもよく、Ａは、以下の残基：ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの一置換、多置換又は非置換の変形から選択されてもよく；Ｚ1は、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、Ｎ＝Ｎ、Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17）（ＣＨ2）1-6、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）1-6、Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）1-6、Ｓ（Ｏ）2、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2）1-6Ｎ（Ｒ17）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｏ、Ｏ（ＣＨ2）1-6及びＮ（Ｒ17a）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ17b）から選択されてもよく、Ｒ17、Ｒ17a及びＲ17bは、独
立して：Ｈ、Ｃ1-4アルキル、置換又は非置換のベンジル、アリル、及びｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）から選択されてもよく；ＸBは脱離基又はヒドロキシであってもよい）を有する化合物と反応させて得ることができる。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1は、
【化９０】
2011519975.tif 000124
である）は、式（Ａ）の化合物をＸB−ＲCと反応させることによっても得ることができる。
【０１１０】
医薬組成物
本明細書に記載する一実施形態は、治療的有効量の本明細書に記載する一種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と、薬学的に許容され得る担体、希釈剤、賦形剤又はそれらの組み合わせとを含有し得る医薬組成物に関する。
【０１１１】
用語「医薬組成物」は、本明細書に開示する化合物と、希釈剤又は担体等の他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、化合物の生物体への投与を促進する。当技術分野にて化合物を投与する多数の技術が存在し、該技術には経口、筋内、眼内、鼻腔内、静脈内、注入、エアゾル、非経口、及び局所投与が含まれるが、これらに限定されるわけではない。医薬組成物は、化合物を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の無機酸又は有機酸と反応させることによっても得ることができる。医薬組成物は一般に、意図する特定の投与経路に対して調整されるであろう。
【０１１２】
用語「生理学的に許容され得る」は、化合物の生物学的活性及び性質を無効にしない担体、希釈剤又は賦形剤を定義する。
【０１１３】
本明細書で使用されるように、「担体」は、化合物の細胞又は組織内への組み込みを促進する化合物を指す。例えば、非限定的にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、多数の有機化合物の対象の細胞又は組織への取り込みを促進する、通常使用されている担体である。
【０１１４】
本明細書で使用されるように、「希釈剤」は、薬理活性を有さないが、薬学的に必要又は所望され得る医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、その質量が製造又は投与には小さすぎる強力な薬物の嵩を増大させるよう使用され得る。希釈剤はまた、注入、消化又は吸入されるべき薬物を溶解するための液体であってもよい。当技術分野において希釈剤の通常の形態は、非限定的に、ヒト血液の組成を模倣するリン酸緩衝生理食塩水等の緩衝水性溶液である。
【０１１５】
本明細書で使用されるように、「賦形剤」は、医薬組成物に加えられて、組成物に非限定的に嵩、稠度、安定性、結合能力、潤滑、錠剤崩壊能力等を提供する不活性物質を指す。「希釈剤」は賦形剤の一種である。
【０１１６】
本明細書に記載する医薬組成物は、それ自体でヒト患者に投与されてもよく、又は組み合わせ治療におけるように他の活性成分と混合され、又は担体、希釈剤、賦形剤若しくはそれらの組み合わせと混合された医薬組成物にて投与されてもよい。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載する化合物の製剤及び投与に関する技術は、当業者に公知である。
【０１１７】
本明細書に開示する医薬組成物は、それ自体公知の、例えば従来の混合、溶解、顆粒化（granulating）、糖衣錠形成（dragee-making）、微粒子化（levigating）、乳化、カプセル化、封入又は錠剤化工程により製造されてもよい。加えて、活性成分はその意図する目的を達成するのに有効な量で含まれる。本明細書に開示する医薬の組み合わせに使用される多数の化合物は、薬学的に適合性を有する対イオンを伴う塩として提供されてもよい。
【０１１８】
好適な投与経路には、例えば、経口、直腸、局所経粘膜、又は腸管投与；筋内、皮下、静脈内、髄内注入、及びくも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、眼内注入を含む非経口送達、又はエアゾル吸入薬としての投与が含まれ得る。
【０１１９】
化合物は、多くの場合デポー又は徐放性製剤として、全身ではなく局所的に、例えば、化合物を感染領域内に直接注入することにより、投与されてもよい。更に、化合物は、標的薬物送達システムで、例えば組織特異的な抗体で被覆されたリポソームで投与されてもよい。リポソームは器官を標的とし、該器官に選択的に取り込まれるであろう。
【０１２０】
所望であれば、組成物は、活性成分を含有する一つ以上の単位剤形を収容し得るパック又は分配装置で提供されてもよい。パックは、例えばブリスターパック等の金属又はプラスチックホイルを含んでもよい。パック又は分配装置には、投与のための説明書が付属してもよい。パック又は分配装置にはまた、容器に関連した、医薬品の製造、使用又は販売を規制する行政機関により規定された形の通知（notice）が付属してもよく、該通知は、行政機関によるヒト又は動物投与用の薬物の形態の認可を反映する。そのような通知は、例えば米国食品医薬品局により処方薬に認可されたラベル、又は認可された製品挿入物であってもよい。適合性を有する医薬担体中に製剤された、本明細書に開示する化合物を含有する組成物は、調製され、適当な容器内に配置され、指示される状態の処置のためのラベルが付けられてもよい。
【０１２１】
使用方法
本明細書に開示する一実施形態は、疾病又は状態を処置し及び／又は回復させる方法に関し、該方法は、対象に治療的有効量の、例えば式（Ｉ）の化合物のような本明細書に記載する一種以上の化合物、又は本明細書に記載する化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を含有する医薬組成物を投与することを含んでもよい。
【０１２２】
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、新生物疾病を回復させ又は処置する方法に関し、該方法は、新生物疾病に苦しむ対象に、治療的有効量の本明細書に記載する一種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、その薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ及び／若しくはプロドラッグエステル、又は本明細書に記載する化合物の一種以上を含有する医薬組成物を投与することを含んでもよい。一実施形態において、新生物疾病は癌であってもよい。治療的有効量の、例えば式（Ｉ）の化合物のような本明細書に記載する一種以上の化合物により処置し及び／又は回復させ得る癌のいくつかの種類の例としては、乳癌、肉腫、白血病、卵巣癌、膀胱癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫等）、多発性骨髄腫、膵臓癌、腎臓癌、内分泌癌、黒色腫、皮膚癌、血管肉腫、副鼻腔癌、食道癌、尿管癌（uretal cancer）、肝癌、血管腫、中枢神経系（ＣＮＳ）癌（脳癌を含む）、マントル細胞リンパ腫、低ＩｇＭ分泌リンパ腫（low IgM secreting lymphoma）、バーキットリンパ腫、Ｂ−ＮＨＬ及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。いくつかの実施形態において、癌は、多発性骨髄腫、結腸直腸癌腫、前立腺癌腫、乳腺癌、非小細胞肺癌腫、卵巣癌腫、及び黒色腫から選択されてもよい。一実施形態において、癌は多発性骨髄腫であってもよい。
【０１２３】
癌は、薬物耐性癌でもあり得る。ある場合に、薬物耐性癌は、以下の少なくとも一つを示し得る：Ｐ−糖タンパク質流出ポンプのレベルの上昇、ＭＲＰ１によりコードされる多剤耐性関連タンパク質１の発現の増大、薬物取り込みの低下、薬物の標的の変更又は薬物誘導ＤＮＡ損傷の修復の増大、アポトーシス経路の変更又はシトクロムＰ４５０酵素の活性化。一実施形態において、薬物耐性癌は、肉腫及び／又は白血病であり得る。
【０１２４】
尚更なる実施形態は、癌細胞の増殖を阻害する方法に関する。本方法は、例えば、癌細胞を本明細書に記載する化合物、その薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ及び／若しくはプロドラッグエステル、又は医薬組成物と接触させることを含んでもよい。癌細胞の非限定的なリストは、乳癌細胞、肉腫細胞、白血病細胞、卵巣癌細胞、膀胱癌細胞、前立腺癌細胞、結腸癌細胞、直腸癌細胞、胃癌細胞、肺癌細胞、リンパ腫細胞、多発性骨髄腫細胞、膵臓癌細胞、腎臓癌細胞、内分泌癌細胞、黒色腫細胞、皮膚癌細胞、血管肉腫細胞、副鼻腔癌細胞、食道癌細胞、尿管癌（uretal cancer）細胞、肝癌細胞、血管腫細胞、
中枢神経系（ＣＮＳ）癌細胞（脳癌細胞を含む）を含む。一実施形態において、癌細胞は、例えば、多発性骨髄腫細胞、結腸直腸癌細胞、前立腺癌細胞、乳腺癌細胞、非小細胞肺癌細胞、卵巣癌細胞、黒色腫細胞等であってもよい。
【０１２５】
別の実施形態は、プロテアソーム活性を阻害する方法に関し、該方法は、細胞を本明細書に記載する一種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、その薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ及び／若しくはプロドラッグエステル、又は本明細書に記載する化合物の一種以上を含有する医薬組成物と接触させるステップを含む。
【０１２６】
更なる実施形態は、ＮＦ−κＢ活性を阻害する方法に関する。本方法は、例えば、細胞を本明細書に記載する一種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、その薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ及び／若しくはプロドラッグエステル、又は本明細書に記載する化合物の一種以上を含有する医薬組成物と接触させるステップを含んでもよい。
【０１２７】
尚別の実施形態は、炎症状態を処置するための方法に関する。本方法は、例えば、有効量の、本明細書に記載する一種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、その薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ及び／若しくはプロドラッグエステル、又は本明細書に記載する化合物の一種以上を含有する医薬組成物を、炎症状態に苦しむ対象に投与することを含んでもよい。「炎症状態」は例えば、虚血、敗血性ショック、自己免疫疾病、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、喘息、変形性関節症、骨粗鬆症、線維症、乾癬とアトピー性皮膚炎と紫外線放射（ＵＶ）−誘発性皮膚損傷とを含む皮膚症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（alkylosing spondylitis）、組織及び器官の拒絶反応、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌、ホジキン病、悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む感染症及び所定のウイルス感染に関連した炎症、成人呼吸窮迫症候群並びに毛細血管拡張性小脳失調症（Ataxia Telangiestasia）等の状態を含む。いくつかの実施形態において、炎症状態は、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、乾癬、卒中、心筋梗塞等から選択されてもよい。
【０１２８】
いくつかの実施形態は、微生物疾患を処置するための方法に関し、該方法は、有効量の、本明細書に記載する一種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、その薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ及び／若しくはプロドラッグエステル、又は本明細書に記載する化合物の一種以上を含有する医薬組成物を、微生物疾患に苦しむ対象に投与することを含んでもよい。微生物疾患は、例えば炭疽菌、マラリア原虫、リーシュマニア、トリパノソーマ、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・アフリカヌム及びマイコバクテリウム・ミクロティ（Mycobacterium microti）を原因とし得る。微生物疾患の例としては以下が挙げられるが、これらに限定されるわけではない：菌血症、ボツリヌス中
毒、ブルセラ症、クロストリジウム・ディフィシル、カンピロバクター感染症、ねこひっかき病、軟性下疳、クラミジア、コレラ、クロストリジウム・パーフリンジェンス、細菌性結膜炎、ジフテリア、大腸菌感染症、エーリキア症、精巣上体炎、ガードネレラ、ガス壊疽、淋病、ピロリ菌、ヘモフィルス、Ｂ型インフルエンザ、膿痂疹、間擦疹、ハンセン病、リステリア症、ライム病、メシチリン耐性黄色ブドウ球菌、精巣炎、骨髄炎、中耳炎、百日咳、ペスト、肺炎、前立腺炎腎盂腎炎、Ｑ熱、ロッキー山紅斑熱、サルモネラ症、猩紅熱、敗血症、細菌性赤痢、ブドウ球菌感染症、連鎖球菌感染症、梅毒、破傷風、毒素ショック症候群、トラコーマ、旅行者下痢、結核、野兎病、腸チフス、発疹チフス、尿路感染症、細菌性腟症、百日咳、エルシニア感染症、マラリア、アフリカトリパノソーマ症、カンジダ症、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、コクシジオイデス症、アスペルギルス症（aspergillisis）、及びムコール症。
【０１２９】
本明細書で使用されるように、「対象」は、処置、観察又は実験の目的物である動物を指す。「動物」には、魚、貝・甲殻類、爬虫類及び特に哺乳動物等の冷血及び温血脊椎動物、並びに無脊椎動物が含まれる。「哺乳動物」には、マウス、ラット、兎、モルモット、犬、猫、羊、山羊、雌牛、馬、猿、チンパンジー及び類人猿等の霊長類、特にヒトが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０１３０】
本明細書で使用されるように、用語「処置している」「処置」「治療的」又は「治療」は、必ずしも疾病又は状態の完全な治癒又は消滅を意味するわけではない。疾病又は状態の望ましくない任意の徴候又は症状の任意の程度の任意の緩和が、処置及び／又は治療と考えられ得る。更に、処置は、患者の幸福又は外観に関する全体的な感情を悪化し得る作用を含み得る。
【０１３１】
用語「治療的有効量」は、指示される生物学的又は医薬的応答を引き出す活性化合物、又は医薬品の量を示すように使用される。例えば、化合物の治療的有効量は、疾病の症状の予防、緩和若しくは回復、又は処置されている対象の生存期間の延長に必要な量であってもよい。この応答は、組織、系、動物又はヒト内で生じてもよく、処置されている疾病の症状の緩和を含む。治療的有効量の決定は、特に本明細書に提供する詳細な開示を考慮して、当業者の能力の十分な範囲内にある。用量として要求される、本明細書に開示する化合物の治療的有効量は、投与経路、ヒトを含む処置されている動物の種類、及び考慮下にある特定の動物の身体的特徴に依存するであろう。用量は、所望の効果を達成するように調整することができるが、体重、食事、併用投薬等の因子、及び医療当業者が認識するであろう他の因子に依存するであろう。
【０１３２】
当業者に容易に明らかとなるように、投与されるべき有用なインビボでの投与量及び特定の投与モードは、年齢、体重、苦痛の重症度、処置される哺乳動物の種、使用する特定の化合物、及びこれらの化合物が使用される特定の用途に応じて変動するであろう（例えば、その全体が参照により本明細書に組み入れられるFingl et al. 1975,「The Pharmacological Basis of Therapeutics」、特にCh. 1、p. 1を参照されたい）。所望の結果を達成するために必要な投与量レベルである有効な投与量レベルの決定は、当業者により日常的な薬理学的方法を使用して達成され得る。一般に、製品のヒト臨床適用は、低い投与量レベルから開始され、投与量レベルは、所望の効果が達成されるまで増大される。代替的に、許容され得るインビトロでの試験を用いて、確立された薬理学的方法を使用することにより、本発明の方法により同定される組成物の有用な用量と投与経路とを確立してもよい。
【０１３３】
正確な投与量は薬物毎に決定されるが、殆どの場合、投与量に関してある程度の一般化を行うことができる。成人ヒト患者のための一日投与量の投与計画は、例えば、０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、例えば５〜２００ｍｇの各活性成
分の経口用量であってもよい。投与量は、患者の必要に応じて、単回又は一日以上の間に付与される一連の二回以上であってもよい。いくつかの実施形態において、化合物は、連続治療の期間、例えば１週間以上又は１ヶ月以上の期間投与されるであろう。
【０１３４】
化合物に関するヒト投与量が少なくともいくつかの状態に関して確立されている場合、確立されたヒト投与量と同一の投与量、又は確立されたヒト投与量の約０．１％〜５００％、より好ましくは約２５％〜２５０％である投与量が使用されるであろう。例えば新たに発見された医薬組成物の場合のように、ヒト投与量が全く確立されていない場合、好適なヒト投与量はＥＤ50若しくはＩＤ50値、又は動物での毒性試験と有効性試験により認定されるような、インビトロ若しくはインビボでの試験から誘導される他の適切な値から推測してもよい。
【０１３５】
薬学的に許容され得る塩を投与する場合、投与量は遊離塩基として計算され得る。当業者が理解するように、所定の状況では、特に進行性疾病又は感染症を効果的かつ攻撃的に処置するために、上述した、好ましい投与量範囲を超過する量又は過剰に超過する量で本明細書に開示する化合物を投与する必要があり得る。
【０１３６】
投与量及び間隔は、調節作用、又は最小有効濃度（ＭＥＣ）の維持に十分な活性部分の血漿レベルを提供するように個別に調整され得る。ＭＥＣは各化合物に関して様々であるが、インビトロでのデータから見積もることができる。ＭＥＣの達成に必要な投与量は、個人の特徴と投与経路とに依存するであろう。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイを用いて血漿濃度を決定してもよい。
【０１３７】
ＭＥＣ値を使用して投与間隔も決定し得る。組成物は、当該時間のうちの１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％の間でＭＥＣを上回る血漿レベルを維持する投与計画を用いて投与される必要がある。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度と関係しない場合がある。
【０１３８】
主治医は、毒性又は器官不全により、いつ、どのように投与を終了、中断、又は調整するかを知っているであろうことに留意するべきである。逆に、主治医は、臨床反応が十分でない（毒性を除く）場合に、処置をより高いレベルに調整することも知っているであろう。関心対象の疾患の管理における投与される用量の大きさは、処置する状態の重篤さ、及び投与経路により変動するであろう。状態の重篤さは、例えば、一部は、標準的な予後評価方法により評価されてもよい。更に、用量及びおそらく投与頻度は、年齢、体重、及び個々の患者の応答に従っても変動するであろう。上述したものと類似した計画は、獣医学に使用されてもよい。
【０１３９】
非ヒト動物試験において、潜在的な製品の適用は、より高い投与量レベルから開始され、投与量は、所望の効果がもはや達成されず又は副作用がなくなるまで低下される。投与量は、所望の効果及び治療指標（therapeutic indication）に応じて、広い範囲に亘り得る。代替的に、投与量は、当業者が理解するように、患者の表面積を基準とし、また該表面積に関して計算され得る。
【０１４０】
本明細書に開示する化合物は、公知の方法を用いて有効性及び毒性について評価することができる。例えば、特定の化合物、又は、所定の化学的部分を共有する化合物のサブセットの毒性学は、哺乳動物、好ましくはヒトの細胞ライン等の細胞ラインに関するインビトロでの毒性を測定することにより確立されてもよい。そのような試験の結果は、多くの場合、哺乳動物等の動物、又はより詳細にはヒトでの毒性を予測する。代替的に、特定の化合物のマウス、ラット、兎又は猿等の動物モデルでの毒性は、公知の方法を用いて測定することができる。特定の化合物の有効性は、インビトロでの方法、動物モデル、又はヒ
ト臨床試験等の広く認められている数種の方法により確立することができる。広く認められているインビトロでのモデルは癌、心血管系疾病及び様々な免疫不全を含むがこれらに限定されない、ほぼ全部の状態のクラスに関して存在する。同様に、許容され得る動物モデルを使用して、それらの状態を処置する化学物質の有効性を確立することができる。有効性を測定するためにモデルを選択する際、当業者は最新技術により誘導されて適切なモデル、用量及び投与経路、並びに投与計画を選択することができる。勿論、ヒト臨床試験によりヒトでの化合物の有効性を測定することもできる。
【０１４１】
実施例
実施形態は、特許請求の範囲を如何様にも限定することを意図しない以下の実施例にて更に詳細に開示される。
【０１４２】
一般的な実験手順。
５００  ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ分光計を使用して、ｘ、ｙ、ｚ−グラジェントを装備したインバースプローブを用いてＮＭＲスペクトルを収集し、13Ｃ  ＮＭＲスペクトルに関してはブロードバンド観察プローブ（broad-band observe probe）により獲得した。データは２９８Ｋで各々1Ｈ及び13Ｃ−ＮＭＲに関して、ＣＤＣｌ3中で７．２４ｐｐｍ及び７７．００ｐｐｍを基準として、又はＤＭＳＯ−ｄ６中で２．４９ｐｐｍ及び３９．００ｐｐｍを基準として獲得した。ＬＣ−ＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＤＡ検出器（移動相はＣＨ3ＣＮとＨ2Ｏとの混合物であった）及びＭＳＤシステムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００  ＨＰＬＣから得た。半分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ
２１５フラクションコレクター、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＤＡ検出器及び／又はＥＬＳＤ（セデーレ（Sedere）社）検出器を装備したＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ上で行った。ＨＰＬＣ溶媒は、フィッシャー・サイエンティフィック社及びＶＷＲから得た。重水素化溶媒はケンブリッジ・アイソトープ・ラボラトリーズ社から得た。他の全部の化学的試薬はシグマアルドリッチから得た。
【実施例１】
【０１４３】
【化９１】
2011519975.tif 000125
ヨウ化ナトリウム（３２５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を１（７８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のアセトン溶液に加え、室温で４８時間攪拌した。次いで、溶液を窒素流下で濃縮し、この濃縮溶液をシリカプラグ上で流して、過剰の塩を除去した。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５ｍＬ）、次いで５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２００ｍＬ）の組成物を使用して２（７４．９ｍｇ、８４％）を溶出した。
【実施例２】
【０１４４】
【化９２】
2011519975.tif 000126
２０ｍＬアンバーバイアル内の化合物２（４０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液にＡｇＦ（１８．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、０．４５μｍの注射器フィルターで濾過し、濃縮した。反応混合物を、寸法２２ｍｍ  ｉｄ×１５０ｍｍ長のＡＣＥ  ５μ  Ｃ１８  ＨＰＬＣカラムを使用した逆相ＨＰＬＣ上で流速１４．５ｍＬ／分で精製した。０．０５％ＴＦＡを有する水からなる溶媒Ａと、０．０５％ＴＦＡを有するアセトニトリルからなる溶媒Ｂとを以下のように使用した：９５％溶媒Ａ／５％溶媒Ｂの初期勾配を１８分間かけて６０％溶媒Ａ／４０％溶媒Ｂに線形に増大；この組成物を８分間保った後、１分間の勾配で１００％溶媒Ｂへ、初期条件に戻る前にこれを６分間保った。精製はダイオードアレイ検出（ＤＡＤ）により監視し、３は１６分後に溶出した。各注入後、化合物３を減圧下で濃縮して（浴温度＜４０℃）加水分解を最小限にした。化合物３（１１ｍｇ、１５％）を純粋な化合物として得、本明細書に記載するものを含む、別法により合成した材料と同一の分光学的データにより確認した。
【実施例３】
【０１４５】
【化９３】
2011519975.tif 000127
ＣａＦ2上に担持されたＡｇＦ（ＡｇＦ−ＣａＦ2）の調製：水（５ｍＬ）に溶解した炭酸銀（３．７５ｇ）、４８％水性ＨＦ（１．２ｇ、１．２ｍＬ）及びフッ化カルシウム（１５ｇ）の混合物を、４５ｍＬプラスチックバイアル内で暗所内にて５０℃で２時間、乾燥するまでゆっくり蒸発させることによってフッ化カルシウム上にフッ化銀を担持させた。試薬を凍結乾燥機上で更に１５時間乾燥して、任意の水の痕跡を除去した。最終的な試薬は、高い吸湿性及び感光性を有する、自由流動の茶色顆粒状粉末であった。
【０１４６】
ＡｇＦ−ＣａＦ2  １ｇを、マグネットスターラーバーを用いて丸底フラスコ内で真空下にて４０℃で３０分間加熱して活性化させ、これにサリノスポラミドＡ溶液（２５０ｍｇ、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2  ２５ｍＬに溶解した０．８ｍｍｏｌ）を加え、同一の温度で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカフラッシュにより、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１００％ＥｔＯＡｃ、２０％メタ
ノール／ＥｔＯＡｃ及び４０％メタノール／ＥｔＯＡｃの溶媒勾配を用いて精製した。化合物３は純粋な化合物（８３ｍｇ、収率３５％）として２０〜４０％メタノール／ＥｔＯＡｃ画分中に溶出された。ＥＳＩＭＳ、ｍ／ｚ  ２９６［Ｍ＋Ｈ］+。
【実施例４】
【０１４７】
【化９４】
2011519975.tif 000128
化合物３（１７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液にＥｔ3Ｎ（３６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）及び塩化ダンシル（７８．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２４時間攪拌した。追加の塩化ダンシル（７８．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（３６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一夜攪拌した。４２時間後、反応物を減圧下で濃縮し、ＡＣＮ  ５ｍＬに再溶解し、ＡＣＥ  ５μ  Ｃ１８カラム（２２ｍｍ×１５０ｍｍ）を使用した逆相ＨＰＬＣ上にて流速１４．５ｍＬ／分で精製した。１００％水を８分間かけて３５％アセトニトリル／６５％水とし、この溶媒組成を２分間保った後、５分間かけて線形勾配で１００％アセトニトリルに増大した後、１００％水に戻る前に、１００％アセトニトリルで６分間保った溶媒勾配を使用して４を精製した。精製はダイオードアレイ検出（ＤＡＤ）により観察し、４は１５分後に純粋な化合物として溶出した（１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、５５．３％）。ＨＲＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９．１９９３［Ｍ＋Ｈ］+（Ｃ27Ｈ33Ｎ2Ｏ7Ｓの計算値、５２９．２００８）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）；δ  １．１８（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｂｒ  ｍ、４Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ  １Ｈ、）、２．８４（ｓ、６Ｈ、ダンシル）、３．６０（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、５．４７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｃ−５（ＯＨ））、５．７３（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ、ダンシル）、７．６７（ｍ、２Ｈ、ダンシル）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ダンシル）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝１．３、７．３Ｈｚ、１Ｈ、ダンシル）、８．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ダンシル）、８．９９（ｓ、ＮＨ）。
【実施例５】
【０１４８】
【化９５】
2011519975.tif 000129
化合物３（１０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（３．５ｍＬ）溶液にＥｔ3Ｎ（４８μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）及びビフェニル−４−スルホニルクロリド（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１８時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＡＣＮ  ２ｍＬに再溶解し、ＡＣＥ  ５μ  Ｃ１８カラム（２２ｍｍ  ｉｄ×１５０ｍｍ長）を使用した逆相ＨＰＬＣにより、以下の溶媒勾配を用いて流速１４．５ｍＬ／分で精製した：１０％ＡＣＮ／水から１８分間かけて９０％ＡＣＮ／水へ、次いで１分間かけて１００％ＡＣＮへ増大し、この溶媒組成を５分間保つ。精製はダイオードアレイ検出（ＤＡＤ）により監視した。１３．５分後に溶出した生成物、化合物５を減圧下で濃縮して、生成物７ｍｇ（８０％純粋）を得た。生成物を更に、僅かに変更した勾配、即ち１０％ＡＣＮ／水から１１分間かけて８０％ＡＣＮ／水へ、この溶媒組成を３分間保った後、１分間かけて１００％ＡＣＮへ増大し、この溶媒組成を５分間保った勾配を用いて精製した。化合物５は１３．５分後に溶出し、該化合物を減圧下で濃縮して純粋な化合物５（４．５ｍｇ、２６％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨZ）；δ  １．５１−１．６０（ｃａ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．７４−１．８７（ｃａ、２Ｈ）、１．９８−２．１５（ｃａ、４Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ  １Ｈ、）、３．８５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、５．６６（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ、ビフェニル）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ、ビフェニル）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ、ビフェニル）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、ビフェニル）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、ビフェニル）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、  １２５ＭＨZ）；δ  １７６．５、１６７．１、１４７．０、１３９．０、１３４．３、１３３．３、１２９．１（２×ＣＨ）、１２８．８、１２８．４（２×ＣＨ）、１２８．０（２×ＣＨ）、１２７．４（２×ＣＨ）、１２４．１、８５．５、７８．５、７０．３、６７．７、４４．０、３８．０、２６．８、２４．９、２４．６、２０．７、１９．５。）；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ５１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【実施例６】
【０１４９】
【化９６】
2011519975.tif 000130
化合物３（１２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（３．５ｍＬ）溶液にＥｔ3Ｎ（５８μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）及びビフェニル−４−スルホニルクロリド（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１８時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＡＣＮ  ２ｍＬに再溶解し、ＡＣＥ  ５μ  Ｃ１８カラム（２２ｍｍ×１５０ｍｍ）を使用した逆相ＨＰＬＣにより、以下の溶媒勾配を用いて流速１４．５ｍＬ／分で精製した：１０％ＡＣＮ／水から１８分間かけて９０％ＡＣＮ／水へ、次いで１分間かけて１００％ＡＣＮに増大し、この溶媒組成を５分間保つ。精製はダイオードアレイ検出（ＤＡＤ）により監視した。１３．０分後に溶出した生成物、化合物６を減圧下で濃縮して、８８％純粋な化合物を得た。生成物を更に、僅かに変更した勾配、即ち１０％ＡＣＮ／水から１１分間かけて８０％ＡＣＮ／水へ、この溶媒組成を３分間保った後、１分間かけて１００％ＡＣＮへ増大し、この溶媒組成を５分間保った勾配を用いて精製した。１３．２５分後に溶出した化合物６を減圧下で濃縮して、純粋な化合物６（２．６ｍｇ、１２％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨZ）；δ  １．５１−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．７４−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．１５（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、）、３．８８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、５．６５（ｂｒ  ｄｄ、Ｊ＝２．５、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．０３−７．０９（ｍ、４Ｈ、フェノキシフェニル）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ、フェノキシフェニル）、７．４１（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、フェノキシフェニル）、７．８３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ｈ、フェノキシフェニル）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、  １２５ＭＨZ）；δ  １７６．２、１６７．１、１６２．７、１５４．８、１３３．６、１３０．３（２×ＣＨ）、１３０．２（２×ＣＨ）、１２９．０、１２５．３、１２３．９、１２０．５（２×ＣＨ）、１１７．７（２×ＣＨ）、８５．６、７８．４、７０．２、６７．４、４４．０、３８．０、２６．９、２４．９、２４．６、２０．７、１９．５；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ５２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【実施例７】
【０１５０】
【化９７】
2011519975.tif 000131
化合物３（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（９６μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）及び４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルクロリド（１５８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＡＣＮ  ３ｍＬに再溶解し、ＡＣＥ  ５μ  Ｃ１８カラム（２２ｍｍ×１５０ｍｍ）を使用した逆相ＨＰＬＣにより、以下の溶媒勾配を用いて流速１４．５ｍＬ／分で精製した：１０％ＡＣＮ／水から１１分間かけて８０％ＡＣＮ／水へ、この溶媒組成を３分間保った後、１分間かけて１００％ＡＣＮへ増大し、この溶媒組成を５分間保つ。精製はダイオードアレイ検出（ＤＡＤ）により監視した。１３．５分後に溶出した生成物、化合物７を減圧下で濃縮して９０％純粋な化合物（７．３ｍｇ）を得、これを順相シリカプラグカラムと１００％ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６ｍＬ）、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６ｍＬ）及び１００％ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の勾配とを用いて更に精製した。純粋な化合物、化合物７は３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中に溶出し、これを減圧下で濃縮して、化合物７の無色固体（１．６ｍｇ、４．８％）を得た。1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）；δ  １．３３（ｓ、９Ｈ、ｔ−Ｂｕ）、１．５１−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．７５−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、）、３．８８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、５．６４（ｂｒ  ｄｄ、Ｊ＝２．５、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．５５（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、  １２５ＭＨZ）；δ  １７６．１、１６７．１、１５８．０、１３３．８、１３２．６、１２７．８（２×ＣＨ）、１２６．４（２×ＣＨ）、１２３．７、８５．６、７８．２、７０．１、６７．４、４３．９、３７．９、３５．３、３１．０（ｔ−Ｂｕ）、２６．９、２４．９、２４．６、２０．６、１９．５；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２［Ｍ＋Ｈ］+。
【実施例８】
【０１５１】
【化９８】
2011519975.tif 000132
化合物３（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液にピリジン（２００μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中のビフェニル−４−カルボニルクロリド（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで暖め、３時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＡＣＮ  ２ｍＬに再溶解し、ＡＣＥ  ５μ  Ｃ１８カラム（２２ｍｍ×１５０ｍｍ）を使用した逆相ＨＰＬＣにより、以下の溶媒勾配を用いて流速１４．５ｍＬ／分で精製した：１０％ＡＣＮ／水から１１分間かけて８０％ＡＣＮ／水へ、この溶媒組成を３分間保った後、１分間かけて１００％ＡＣＮへ増大し、この溶媒組成を５分間保つ。１４．０分後に溶出した生成物、化合物８を減圧下で濃縮して、純粋な化合物８（３．４ｍｇ、１０．５％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨZ）；δ  １．５０−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、１．７６−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ、１２−Ｈｂ）、２．３１（ｍ、１Ｈ、１２−Ｈａ）２．５１（ｍ、１Ｈ、６−Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、２−Ｈ）、３．９１（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ）、４．５９（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ、１３−Ｈ2）、５．６８（ｂｒ  ｄｄ、Ｊ＝２．２、１０．０Ｈｚ、１Ｈ、７−Ｈ）、６．０１（ｍ、１Ｈ、８−Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．３８（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）及び８．０８（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、  １２５ＭＨZ）；δ  １７６．７、１６７．３、１６６．２、１４５．９、１３９．９、１３３．６、１３０．１（２×ＣＨ）、１２８．９（２×ＣＨ）、１２８．７、１２８．２、１２７．３（２×ＣＨ）、１２７．１（２×ＣＨ）、１２３．９、８５．７、７８．５、７０．３、６２．３、４５．３、３８．０、２６．９、２４．９、２４．４、２０．７、１９．９；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【実施例９】
【０１５２】
【化９９】
2011519975.tif 000133
化合物３（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）溶液にＥｔ3Ｎ（１１８μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）及び４−（クロロスルホニル）安息香酸（１８２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ2雰囲気下にて室温で１６時間攪拌した。更なるＥｔ3Ｎ（１１８μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、更に４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＡＣＮ及びＤＭＳＯ（１：１；２ｍＬ）に再溶解し、Ａｃｅ  ５μ  Ｃ１８カラム（２２ｍｍ×１５０ｍｍ）と、５％アセトニトリル、９５％水から１７分間かけて１００％アセトニトリルへ、１００％アセトニトリルを３分保った溶媒勾配とを用いて逆相ＨＰＬＣ上にて流速１４．５ｍＬ／分で精製した。０．０５％のＴＦＡを水とアセトニトリルの両方の移動相に加えた。精製はダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）により監視した。生成物、化合物９は純粋な化合物９（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１５％）として溶出した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、５００ＭＨZ）；１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、２Ｈ）、５．７１（ｂｒ  ｄｄ、Ｊ＝２．５、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｂｒ
ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、フェニル）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、フェニル）、９．０９（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、１２５ＭＨZ）；δ  １７５．５、１６８．６、１６５．３、１２９．４、１２８．９（２×ＣＨ）、１２８．５、１２７．７、１２５．８（２×ＣＨ）、１２５．８、８５．６、７８．９、６９．０、６２．６、４５．０、３７．７、２５．３、２４．６、２３．７、２１．０、１９．３；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋Ｈ］+。
【実施例１０】
【０１５３】
【化１００】
2011519975.tif 000134
化合物３（１２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（４０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）溶液に無水酢酸（４０μＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、数個の小さい角氷を加えることにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を窒素流で濃縮して、化合物１０の粗生成物を得た。この粗生成物をＡＣＮ  ２ｍＬに再溶解し、ＡＣＥ  ５μ  Ｃ１８カラム（２２ｍｍ×１５０ｍｍ）を使用した逆相ＨＰＬＣにより、以下の溶媒勾配を用いて流速１４．５ｍＬ／分で精製した：１０％ＡＣＮ／水から１４分間かけて９０％ＡＣＮ／水へ、次いで１分間かけて１００％ＡＣＮに増大し、この溶媒組成を５分間保つ。精製はダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）により監視した。約８．０分後に溶出した生成物、化合物１０を減圧下で濃縮して約８０％純粋な生成物を得、これを同一のＨＰＬＣ方法を用いて更に精製した。純粋な画分を減圧により濃縮して、化合物１０の無色固体（１．２ｍｇ、８．７％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨZ）；δ  １．５０−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、１．７９−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９６−２．０６（ｂｒ  ｍ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ、６−Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ、２−Ｈ）、３．９０（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ）、４．３２（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ、１３−Ｈ2）、５．６６（ｂｒ  ｄｄ、Ｊ＝２．２、１０．０Ｈｚ、１Ｈ、７−Ｈ）、６．０２（ｍ、１Ｈ、８−Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、  １２５ＭＨZ）；δ
１７６．５、１７０．８、１６７．３、１３３．８、１２３．８、８５．７、７８．３、７０．３、６１．７、４５．１、３７．９、２７．０、２４．９、２４．２、２０．９、２０．７、１９．８；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【実施例１１】
【０１５４】
インビトロでの精製されたウサギ筋肉２０Ｓプロテアソーム活性のアッセイ。
２０Ｓプロテアソームのキモトリプシン様活性を、基本的にMacherla et al J. Med. Chem.,2005, 48 (11),pp 3684-3687に記載されているように測定した。段階希釈した試験化合物を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００及び０．０３５％ＳＤＳを含有するアッセイ緩衝液中の１μｇ／ｍｌの精製ウサギ２０Ｓプロテアソームに二重に加え、３７℃で５分間プレインキュベートした。最終濃度２０μＭのＳｕｃ−ＬＬＶＹ−ＡＭＣペプチド基質を加えて反応を開始させた。切断されたペプチド基質の蛍光をＦｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ  ９６ウェルマイクロプレートリーダー（サーモエレクトロン社、マサチューセッツ州ウォルサム）を使用して、λex＝３９０ｎｍ及びλem＝４６０ｎｍで測定した。ＩＣ50値（最大相対蛍光の５０％が阻害される薬物濃度）を、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウエア）によりシグモイド型用量反応、傾き変化モデル（variable slope model）を使用して計算した。２０Ｓプロテアソームのカスパーゼ様活性は、ペプチド基質としてＺ−ＬＬＥＡＭＣ
を使用した以外は上述したように測定した。トリプシン様活性の評価に関しては、アッセイ緩衝液からＳＤＳを除き、ペプチド基質としてＢｏｃ−ＬＲＲ−ＡＭＣを使用した。
【０１５５】
【表２】
2011519975.tif 000135
【０１５６】
表２のデータで示されるように、Ｒ位に嵩高な基を有する化合物は、３つのタンパク分解サブユニット（ＣＴ−Ｌ、Ｃ−Ｌ及びＴ−Ｌ）全部の強力な阻害剤である。特に、嵩高いスルホン酸エステル基（例えば、ダンシルエステル又はビフェニルエステル）又はカルボン酸エステル基を有する化合物は、Ｃ−Ｌ活性の阻害に関して顕著により低いＩＣ50値を示した。加えて、データはスルホン酸エステル及びカルボン酸エステルの立体容積（steric bulk）が、３つのリガンド結合部位内に収容されることを示す。データにより示されるように、カスパーゼ部位は、嵩高いＲ基を許容する。
【０１５７】
スルホン酸エステル、カルボン酸エステル及びエーテルを有する追加の化合物に関する３つのウサギ２０Ｓタンパク分解活性の全部の測定は、上述したものと同様に測定する。ダンシル及びビフェニル類似体に関しては、嵩高いスルホン酸エステルを有する化合物は、３つのタンパク分解サブユニット全部の強力な阻害剤である。同様に、嵩高いカルボン酸エステル及びエーテル基を有する化合物も、タンパク分解サブユニットの強力な阻害剤である。加えて、Ｃ−Ｌ活性の阻害に関するＩＣ50値は、比較的嵩高くない基を有するサリノスポラミドＡの類似体と比較して低い。
【実施例１２】
【０１５８】
透析試験
ウサギ２０Ｓプロテアソームを、試験化合物でそれらの各ＩＣ50値において１時間、前処理した。室温での透析により化合物を除去する試みの前及び後に、ＣＴ−Ｌ活性を測定した。
【０１５９】
図１に示すように、Ｒ1基の大きさが増大するにつれてＣＴ−Ｌ活性の回復は低くなる。これらの結果は、Ｒ1基が増大するにつれて、化合物が延長された２０Ｓプロテアソーム阻害を示すことを示す。
【実施例１３】
【０１６０】
インビトロでの生物学
白血病、黒色腫並びに肺、直腸、脳、卵巣、乳、前立腺及び腎臓の癌を提示する６０個のヒト腫瘍細胞ラインからなる米国国立癌研究所（ＮＣＩ）のスクリーニングパネルを用いて、試験化合物をスクリーニングした。スクリーニング手順の詳細な記載は、ハイパーテキスト転送プロトコル<http://www.dtp.nci.nih.gov/branches/btb/ivclsp.html>に見出すことができる。
【０１６１】
手短には、６０個のヒト腫瘍細胞ラインの各々を、５％ウシ胎児血清及び２ｍＭ  Ｌ−グルタミンで補充したＲＰＭＩ  １６４０培地中で増殖させる。細胞を、それらの適切な密度にて９６ウェルマイクロタイタープレート内に蒔き、３７℃、５％ＣＯ2、９５％空気及び１００％相対湿度にてインキュベートする。２４時間後、試験化合物の様々な１０倍段階希釈物１００μＬを、細胞１００μＬを収容する適切なウェルに加え、１０ｎＭ〜１００μＭの範囲の試験化合物の最終濃度を得る。細胞を更に４８時間インキュベートし、スルホローダミンＢタンパク質アッセイを用いて、細胞の生存率又は増殖を見積もる。
【０１６２】
以下のように３つの用量反応パラメータを計算する：
ＧＩ50は、増殖を５０％阻害する濃度を示す。
ＴＧＩは、増殖を完全に阻害する濃度を示す。
ＬＣ50は、５０％の細胞に致命的な濃度を示す。
【０１６３】
式（Ｉ）の試験化合物は、６０個のヒト腫瘍細胞ラインパネルの細胞ラインに対して有効である。
【実施例１４】
【０１６４】
腫瘍細胞ラインの増殖阻害
Ｂ１６−Ｆ１０（ＡＴＣＣ；ＣＲＬ−６４７５）、ＤＵ  １４５（ＡＴＣＣ；ＨＴＢ−８１）、ＨＥＫ２９３（ＡＴＣＣ；ＣＲＬ−１５７３）、ＨＴ−２９（ＡＴＣＣ；ＨＴＢ−３８）、ＬｏＶｏ（ＡＴＣＣ；ＣＣＬ−２２９）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（ＡＴＣＣ；ＨＴＢ−２６）、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２（ＡＴＣＣ；ＣＲＬ−１４２０）、ＮＣＩ−Ｈ２９２（ＡＴＣＣ；ＣＲＬ−１８４８）、ＯＶＣＡＲ−３（ＡＴＣＣ、ＨＴＢ−１６１）、ＰＡＮＣ−１（ＡＴＣＣ；ＣＲＬ−１４６９）、ＰＣ−３（ＡＴＣＣ；ＣＲＬ−１４３５）、ＲＰＭＩ  ８２２６（ＡＴＣＣ；ＣＣＬ−１５５）及びＵ２６６（ＡＴＣＣ；ＴＩＢ−１９６）を、適切な培地中で維持する。細胞を、インキュベーター内で３７℃にて５％ＣＯ2及び９５％加湿空気内で培養する。
【０１６５】
細胞増殖阻害アッセイのために、Ｂ１６−Ｆ１０、ＤＵ  １４５、ＨＥＫ２９３、ＨＴ−２９、ＬｏＶｏ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２、ＮＣＩ−Ｈ２９２、ＯＶＣＡＲ−３、ＰＡＮＣ−１、ＰＣ−３、ＲＰＭＩ  ８２２６及びＵ２６６細胞を各々、９０μｌ完全培地中で１．２５×１０3、５×１０3、１．５×１０4、５×１０3、５×１０3、１×１０4、２×１０3、４×１０3、１×１０4、７．５×１０3、５×１０3、２×１０4、２．５×１０4細胞／ウェルにて、Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３９０４黒色壁、透明底の組織培養プレート内に播種する。試験化合物の２０ｍＭストック溶液を１００％ＤＭＳＯ中で調製し、等分し、−８０℃で保管する。試験化合物を段階希釈し、試験ウェルに三重に加え、２０μＭ〜０．２ｐＭの範囲の最終濃度を得る。プレートをインキュベーター内に４８時間戻す。ＤＭＳＯの最終濃度は、全サンプル中、０．２５％である。
【０１６６】
薬物暴露から４８時間後、Ｍｇ2+、Ｃａ2+フリーリン酸緩衝生理食塩水中の０．２ｍｇ／ｍｌレサズリン（シグマアルドリッチケミカル社から獲得）１０μｌを各ウェルに加え、プレートをインキュベーターに３〜６時間戻す。生きている細胞はレサズリンを代謝するため、レサズリンの還元生成物の蛍光をＦｕｓｉｏｎマイクロプレートフルオロメーター（パッカード・バイオサイエンス社）を使用して、λex＝５３５ｎｍ及びλem＝５９０ｎｍフィルターにより測定する。細胞を含まない培地中のレサズリン染料を使用してバックグラウンドを測定し、全部の実験ウェルに関してデータから減算する。データを培地＋０．２５％ＤＭＳＯで処理した細胞の平均蛍光（１００％細胞増殖）に対して正規化し、ＥＣ50値（観察された最大増殖阻害の５０％が確立される薬物濃度）を標準的なシグモイド型用量反応曲線フィッティングアルゴリズム（ＸＬｆｉｔ  ３．０、ＩＤビジネス・ソリューション社又はＰｒｉｓｍ  ３．０、グラフパッド・ソフトウェア社により生成）を用いて決定する。
【０１６７】
式（Ｉ）の試験化合物は、Ｂ１６−Ｆ１０、ＤＵ  １４５、ＨＥＫ２９３、ＨＴ−２９、ＬｏＶｏ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２、ＮＣＩ−Ｈ２９２、ＯＶＣＡＲ−３、ＰＡＮＣ−１、ＰＣ−３、ＲＰＭＩ  ８２２６及びＵ２６６細胞の増殖の阻害に有効である。
【実施例１５】
【０１６８】
多剤耐性細胞ラインＭＥＳ−ＳＡ／Ｄｘ５及びＨＬ−６０／ＭＸ２
ヒト子宮肉腫ＭＥＳ−ＳＡ細胞ライン及びその多剤耐性誘導体ＭＥＳ−ＳＡ／Ｄｘ５に対する試験化合物のＥＣ50値を測定して、Ｐ−糖タンパク質流出ポンプを過剰発現している細胞ラインに対する試験化合物の活性の維持の有無について評価する。Ｐ−糖タンパク質ポンプに関する公知の基質であるパクリタキセルを、対照として含める。
【０１６９】
試験化合物を、低減されたトポイソメラーゼＩＩ活性を有することを特徴とし、かつ非定型の多剤耐性を有すると考えられる、ヒト白血病細胞ラインＨＬ−６０の薬物耐性誘導
体であるＨＬ−６０／ＭＸ２に対して評価する。ＨＬ−６０及びＨＬ−６０／ＭＸ２に対する試験化合物に関して、増殖阻害におけるＥＣ50値を測定する。ＤＮＡ結合剤ミトキサントロンを、ＨＬ−６０／ＭＸ２細胞がこの化学療法薬に耐性であることが報告されているため（Harker W.G. et al. 1989）、対照として含める。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物は、多剤耐性細胞ラインＭＥＳ−ＳＡ／Ｄｘ５及びＨＬ−６０／ＭＸ２に対して有効である。
【実施例１６】
【０１７１】
抗菌アッセイ
米国臨床検査標準委員会（ＮＣＣＬＳ）感受性試験ガイドラインＭ７−Ａ５（その全体が参照により本明細書に組み入れられるFerraro, M. 2001 Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard（ＮＣＣＬＳ）。米国臨床検査標準委員会（ＮＣＣＬＳ）、Villanova）に従って、最小阻害濃度（ＭＩＣｓ）を決定する。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物は、試験した微生物に対して有効である。
【実施例１７】
【０１７３】
抗炎症実験−ＮＦ−κＢ仲介によるルシフェラーゼ活性の阻害；ＨＥＫ２９３  ＮＦ−κＢ／ルシフェラーゼレポーター細胞ライン
ＨＥＫ２９３  ＮＦ−κＢ／ルシフェラーゼレポーター細胞ラインは、ヒト胚腎臓細胞ライン（ＡＴＣＣ；ＣＲＬ−１５７３）の誘導体であり、５Ｘ  ＮＦ−κＢ結合部位の制御下でルシフェラーゼレポーター遺伝子を保有する。レポーター細胞ラインを２５０μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８で補充した完全ＤＭＥＭ培地（ＤＭＥＭプラス１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、並びに各々１００ＩＵ／ｍｌ及び１００μｇ／ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシン）中に日常的に維持する。ルシフェラーゼアッセイを行う際、ＤＭＥＭ基本培地をフェノールレッドフリーＤＭＥＭ基本培地で置き換え、Ｇ４１８を除く。細胞をインキュベーター内で３７℃にて５％ＣＯ2及び９５％加湿空気内で培養する。
【０１７４】
ＮＦ−κＢ仲介ルシフェラーゼアッセイのために、ＨＥＫ２９３  ＮＦ−κＢ／ルシフェラーゼ細胞を９０μｌのフェノールレッドフリーＤＭＥＭ完全培地中で１．５×１０4細胞／ウェルにてＣｏｒｎｉｎｇ  ３９１７白色不透明底の組織培養プレート内に播種する。試験化合物に関して、１００％ＤＭＳＯ中で４００μＭの開始希釈物を作製し、この希釈物を使用して８点半対数希釈系列を作成する。この希釈系列を適切な培地中で更に４０倍希釈し、１０μｌアリコートを試験ウェルに三重に加え、１μＭ〜３２０ｐＭの範囲の最終試験濃度を得る。プレートをインキュベーター内に１時間戻す。１時間の前処理後、フェノールレッドフリーＤＭＥＭ培地中で調製した５０ｎｇ／ｍｌ  ＴＮＦ−α溶液１０μｌを加え、プレートを更に６時間インキュベートする。ＤＭＳＯの最終濃度は、全サンプル中、０．２５％である。
【０１７５】
ＴＮＦ−α刺激の終了時、Ｓｔｅａｄｙ  Ｌｉｔｅ  ＨＴＳルシフェラーゼ試薬（パッカード・バイオサイエンス社）１００μｌを各ウェルに加え、ルシフェラーゼ活性を測定する前に、プレートを室温で１０分間平静に置いておく。Ｆｕｓｉｏｎマイクロプレートフルオロメーター（パッカード・バイオサイエンス社）を使用して相対ルシフェラーゼ単位（ＲＬＵ）を測定する。シグモイド型用量反応、傾き変化モデルを使用して、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウエア）内でＥＣ50値（最大相対ルシフェラーゼ単位阻害の５０％が確立される薬物濃度）を計算する。
【０１７６】
式（Ｉ）の試験化合物は、この細胞ベースのアッセイにおいてＮＦ−κＢ活性の阻害に有効である。
【０１７７】
ＮＦ−κＢ活性の阻害
ＮＦ−κＢは、炎症、アポトーシス、腫瘍形成、及び自己免疫疾病に重要な多数の遺伝子の発現を制御する。その不活性形態では、サイトゾル中でＩκＢとのＮＦ−κＢ複合体を形成し、刺激によりＩκＢがリン酸化され、ユビキチン化され、続いてプロテアソームにより分解される。ＩκＢの分解は、ＮＦ−κＢの活性化と、その核への移行とを招く。ＮＦ−κＢの活性化に対する試験化合物の効果は、ＴＮＦ−α刺激時のＨＥＫ２９３ＮＦ−κＢ／Ｌｕｃ細胞内のＮＦ−κＢ仲介ルシフェラーゼ活性を評価することにより判断される。
【０１７８】
試験化合物によるＮＦ−κＢ／Ｌｕｃ２９３細胞の前処理は、ＴＮＦ−α刺激時のルシフェラーゼ活性の用量依存的な低下をもたらす。ＮＦ−κＢ仲介ルシフェラーゼ活性を阻害するための平均ＥＣ50値が測定され、それにより試験化合物は、この細胞ベースのアッセイにおいてＮＦ−κＢ活性の阻害に有効であることが示される。
【０１７９】
式（Ｉ）の試験化合物は、ＮＦ−κＢ活性の阻害に有効である。
【０１８０】
当業者は、本開示の趣旨から逸脱することなく、多数の様々な修飾を行うことができることを理解するであろう。従って、本明細書に開示した形態は単なる例示であり、本開示の範囲を限定することを意図するものではないことを明白に理解するべきである。
【図１】
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【国際調査報告】
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