(57)【要約】  本発明は、キナーゼＰＤＫ１の阻害剤であり、したがって、骨髄増殖性疾患又は癌の治療にとって有用である、ピラゾロピリジン及びイミダゾピリジンに関する。これらの化合物はまた、ＦＧＦＲ３、ＮＴＲＫ３、ＲＰ−Ｓ６Ｋ、及びＷＥＥ１などのその他のキナーゼの阻害剤として有用である。さらに、本化合物はまた、微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）を選択的に阻害し、したがって、アルツハイマー病の治療又は予防にとって有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011530511.tif 000158
［式中、
Ｘ及びＹは、両方ともＮであり、ＺはＣであるか、或いはＸ及びＺは、両方ともＮであり、ＹはＣであるかのいずれかであり；
Ｌ１は、直接結合、−（Ｃ≡Ｃ）ａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（ＮＲｃ）ｃ（ＣＲａＲｂ）ｄ（ＮＲｃ）ｃ（Ｃ＝Ｏ）ｂ−又は−（ＣＲａＲｂ）ｄ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（ＮＲｃ）ｃ（ＣＲａＲｂ）ｄ−であり；
ａは、１又は２であり；
ｂは、０又は１であり；
ｃは、０又は１であり；
ｄは、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｌ２は、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｄ−又は−（ＮＲｃ）（Ｃ＝Ｏ）ｂ−であり；
Ｌ３は、直接結合、−Ｃ≡Ｃ−又は−（ＨＣ＝ＣＨ）ｅ（ＣＲａＲｂ）ｄ（ＮＲｃ）ｃ−であり；
ｅは、０又は１であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、Ｎ（Ｒｘ）２、ＳＯ２Ｒｘ、Ｓｉ（Ｒｘ）３、或いは環であり、該環は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の原子を含有する５員若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、そのうち２個以上のヘテロ原子がＯ若しくはＳであることはない１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、１、２、若しくは３個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、若しくは飽和複素環であり；該環はＬ４−Ｒｄから独立して選択される１、２、又は３個の基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、Ｎ（Ｒｘ）２、或いは環から選択され、該環は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の原子を含有する５員若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、そのうち２個以上のヘテロ原子がＯ若しくはＳであることはない１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、１、２、若しくは３個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、若しくは飽和複素環であり；該環のいずれもＲｅから独立して選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、Ｎ（Ｒｘ）２、或いは環から選択され、該環は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の原子を含有する５員若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、そのうち２個以上のヘテロ原子がＯ若しくはＳであることはない１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、１、２、若しくは３個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、若しくは飽和複素環であり；該環のいずれもヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、及びヒドロキシＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２、又は３個の基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、Ｎ（Ｒｘ）２、或いは環から選択され、該環は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の原子を含有する５員若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、そのうち２個以上のヘテロ原子がＯ若しくはＳであることはない１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、１、２、若しくは３個の窒素の原子を含有する６員の芳香族複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、若しくは飽和複素環であり；該環のいずれもＬ５−Ｒｆから独立して選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、又はＮ（Ｒｘ）２であり；
Ｌ４は、直接結合、−（ＣＲａＲｂ）ｄ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（ＮＲｃ）ｃ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｏ）ｇ（ＣＲａＲｂ）ｄ（ＮＲｃ）ｃ−又は−（ＮＲｃ）ｃ（ＳＯ２）ｆ（ＮＲｃ）ｃ（ＣＲａＲｂ）ｄ−であり；
Ｌ５は、直接結合又は−（Ｃ＝Ｏ）ｂ（ＮＲｃ）ｃ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（ＣＲａＲｂ）ｄ−であり；
ｆは、０又は１であり；
ｇは、０又は１であり；
Ｒａ及びＲｂの各々は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒｃは、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒｄは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、或いは環であり、該環は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の原子を含有する５、６、若しくは７員の飽和若しくは部分飽和複素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、そのうち２個以上のヘテロ原子が、Ｏ若しくはＳであることはない１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、又は１、２、若しくは３個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環であり；該環のいずれも、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立して選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
Ｒｅは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、又はＳＯ２Ｒｘであり；
Ｒｆは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、或いは環であり、該環は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の原子を含有する５、６、又は７員の飽和若しくは部分飽和複素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、そのうち２個以上のヘテロ原子が、Ｏ若しくはＳであることはない１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、又は１、２、又は３個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環であり；該環のいずれも、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立して選択される１、２、又は３個の基によって置換されていてもよく；
Ｒｘ及びＲｙの各々は独立して、水素又はＣ１−６アルキルである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくはは互変異性体を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項３】
同時、別個、又は連続した投与のための、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、及び抗癌剤。
【請求項４】
治療において使用するための、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項５】
ＰＤＫ１、ＦＧＦＲ３、ＮＴＲＫ３、ＲＰ−Ｓ６Ｋ、ＷＥＥ１、及びＭＡＲＫから選択されるキナーゼのうち１種以上の阻害により改善可能な１種以上の症状の、治療又は予防において使用するための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項６】
ＰＤＫ１、ＦＧＦＲ３、ＮＴＲＫ３、ＲＰ−Ｓ６Ｋ、ＷＥＥ１、及びＭＡＲＫから選択されるキナーゼのうち１種以上の阻害により改善可能な１種以上の症状の、治療又は予防のための方法であって、請求項１に記載の化合物又は請求項１に記載の化合物を含んでなる組成物の有効量、それを必要とする患者にを投与することを含んでなる該方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、キナーゼＰＤＫ１の阻害剤であり、したがって、骨髄増殖性疾患又は癌の治療にとって有用であるピラゾロピリジン、及びイミダゾピリジンに関する。これらの化合物はまた、ＦＧＦＲ３、ＮＴＲＫ３、ＲＰ−Ｓ６Ｋ、及びＷＥＥ１などのその他のキナーゼの阻害剤としても有用である。さらに、本化合物はまた、微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）を選択的に阻害し、したがって、アルツハイマー病の治療又は予防にとって有用である。
【０００２】
ＰＤＫ１
ＰＤＫ１は、そのＮ末端（残基７０〜３５９）にキナーゼドメイン及びそのＣ末端（残基４５９〜５５０）にプレクストリン相同性（ＰＨ）ドメインを有するＳｅｒ／Ｔｈｒタンパク質キナーゼである。このキナーゼは、Ａｋｔ／タンパク質キナーゼＢ、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）、ＰＫＣ関連キナーゼ（ＰＲＫ１及びＰＲＫ２）、ｐ７０リボソームＳ６−キナーゼ（Ｓ６Ｋ１）、並びに血清、及びグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）をはじめとする、ＡＧＣキナーゼスーパーファミリー中の多数のキナーゼをリン酸化し、活性化し得る。Ａｋｔは、３種の高度に相同なメンバー（ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、及びＡＫＴ３）を含有するＳｅｒ／Ｔｈｒタンパク質キナーゼのファミリーを含み、細胞におけるＰＤＫ１によるその活性化には、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ  ３−キナーゼ）の刺激が必要である（Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｉら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８０巻、２０号、５月２０日の版、１９８６７〜１９８７４頁、２００５年）。腫瘍細胞におけるＡｋｔの活性化は、アポトーシスの抑制及び腫瘍細胞増殖、代謝、及び血管新生の刺激をはじめ、疾患の進行を促進する複数の上流効果を有するとわかっている。したがって、ＰＩ  ３−キナーゼ／ＰＤＫ１／Ａｋｔシグナル伝達経路は、癌細胞成長、浸潤、アポトーシス、及び腫瘍血管新生の調節において重要な役割を果たす。さらに、この経路は、黒色腫及び血液癌、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、及び卵巣癌をはじめとする一般的な癌において高度に活性化されていることがわかっている（Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｉ．ら、前掲）。したがって、ＰＩ  ３−キナーゼ／ＰＤＫ１／Ａｋｔシグナル伝達経路は、抗癌剤の開発のための有用な標的である。
【０００３】
ＦＧＦＲ３
Ｔｅｃファミリーキナーゼである、Ｂｍｘ、非受容体タンパク質−チロシンキナーゼは、哺乳類上皮癌細胞の増殖を制御する。線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）は、骨成長に対して、及び軟骨細胞増殖の阻害に対して負の調節効果を発揮することがわかっている。致死性異形成（形成異常）は、線維芽細胞増殖因子受容体３における種々の突然変異によって引き起こされ、１つの突然変異であるＴＤＩＩ  ＦＧＦＲ３は、転写因子Ｓｔａｔｌを活性化する恒常的なチロシンキナーゼ活性を有し、これは、細胞周期阻害、成長停止、及び異常な骨の発達の発現につながる（Ｓｕら，Ｎａｔｕｒｅ、１９９７年、３８６、２８８〜２９２頁）。ＦＧＦＲ３はまた、多発性骨髄腫の種類の癌において発現されることが多い。ＦＧＦＲ３活性の阻害剤は、それだけには限らないが、関節リウマチ（ＲＡ）、コラーゲンＩＩ関節炎、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、若年発症糖尿病、シェーグレン病、甲状腺疾患、サルコイドーシス、自己免疫ブドウ膜炎、炎症性腸疾患（結腸クローン病及び潰瘍性大腸炎）、セリアック病、及び重症筋無力症をはじめとする、Ｔ細胞媒介性炎症又は自己免疫疾患の治療において有用である。
【０００４】
ＮＴＲＫ３
ＮＴＲＫ３（ＴＲＫＣ）は、ニューロトロフィン受容体のｔｒｋファミリーのメンバーであり、腫瘍細胞成長及び生存並びに分化、遊走、及び転移を制御できる。ＮＴＲＫ３及びその密接に関連するファミリーメンバーＮＴＲＫｌ（ＴＲＫＡ）及びＮＴＲＫ２（ＴＲＫＢ）は、おそらくは、受容体、そのリガンド（神経成長因子、脳由来神経栄養因子、ニュートロフィン）のいずれか又は両方のアップレギュレーションによる癌の発生及び進行に関与している。ＮＴＲＫ２及び／又はそのリガンドＢＤＮＦの高発現は、膵臓癌腫及び前立腺癌種、ウィルムス腫瘍及び神経芽細胞腫において示されている。さらに、ＮＴＲＫ３の高発現は、黒色腫、特に、脳転移を伴う場合の特徴である。多数の場合には、高Ｔｒｋ発現は、高悪性度腫瘍挙動、予後不良、及び転移と関連している。
【０００５】
種々の癌の種類において、遺伝子異常、すなわち、ＮＴＲＫ２及びＮＴＲＫ３の両方が関与する点突然変異及び染色体再構築が見られている。チロシンキナーゼにおける点突然変異体を同定するためのキノーム規模アプローチでは、ＮＴＲＫ２及びＮＴＲＫ３両方の突然変異が、結腸直腸癌を有する患者から得た細胞株及び一次サンプルにおいて見られた（Ｍａｎｎｉｎｇら、２００２年、Ｂａｒｄｅｌｌｉら、２００３年）。さらに、いくつかの異なる種類の腫瘍において、ＮＴＲＫｌ及びＮＴＲＫ３の両方が関与する染色体転座が見られた。さらに、分泌性乳癌、乳児線維肉腫、及び先天性中胚葉腎腫瘍は、線維芽細胞、造血細胞、及び胸部上皮細胞をはじめとするいくつかの異なる細胞株において、恒常的なキナーゼ活性及び形質転換能を有するとわかっているＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３融合遺伝子を生成する染色体再構築ｔ（１２；１５）と関連していることがわかっている。
【０００６】
ＲＰ−Ｓ６Ｋ
リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ（ＲＰ−Ｓ６Ｋ／ｐ７０Ｓ６Ｋ１）は、癌の発生及び進行において関与するセリン／トレオニンキナーゼである。したがって、このキナーゼの作用を阻害する化合物は、抗癌剤として有用である。
【０００７】
ＷＥＥ１
細胞は、その中のＤＮＡが損傷を受けている場合には、細胞が一時的に細胞周期を停止し、損傷を受けたＤＮＡを修復するようなチェックポイント機構を有する（Ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ、第３３巻、２６１〜２７４頁）。ヒト癌の約半数では、癌抑制遺伝子であるｐ５３が突然変異を受けているか、枯渇しており、それによって細胞がそのＧｌチェックポイント機能を失っている。しかし、このような癌細胞は、依然としてＧ２チェックポイント機能はその中に残しており、これは、ＤＮＡ活性抗癌剤に対する、また放射線に対する細胞の感受性を低下させる１つの因子であると考えられる。
【０００８】
Ｗｅｅｌキナーゼは、細胞周期のＧ２チェックポイントに関与するチロシンキナーゼである。Ｗｅｅｌは、細胞周期においてＧ２期からＭ期への進行に関与するＣｄｃ２（Ｃｄｋｌ）チロシン１５をリン酸化し、それによって、Ｃｄｃ２を不活化し、一時的に細胞周期をＧ２期で停止する（Ｔｆｉｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，第１２巻、７５〜８５頁）。したがって、ｐ５３機能を失っている癌細胞では、細胞死を避けるために損傷を受けたＤＮＡを修復するにはＷｅｅｌによるＧ２チェックポイント機能が重要であるということが考えられる。これまでに、ＲＮＡ干渉によるＷｅｅｌ発現低減又は化合物によるＷｅｅｌ阻害は、アドリアマイシン、Ｘ線、及びγ線に対する癌細胞の感受性を増大し得るということが報告されている（Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ、第３巻、３０５〜３１３頁；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第６１巻、８２１１〜８２１７頁）。上記から、Ｗｅｅｌ阻害剤は、ｐ５３が枯渇した癌細胞のＧ２チェックポイント機能を阻害し、それによって、ＤＮＡ活性抗癌剤に対する、また放射線に対する細胞の感受性を増強する可能性があるということが考えられる。したがって、Ｗｅｅ１阻害剤は、神経膠腫、肉腫、前立腺腫瘍、並びに結腸、乳房、及び卵巣の腫瘍などの腫瘍疾患の治療にとって適している。
【０００９】
ＭＡＲＫ
ＡＤの従来の臨床的及び神経病理学的特徴は、老人斑（ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅ、ｎｅｕｒｉｔｉｃ  ｐｌａｑｕｅ）及び線維のもつれた束（神経原線維タングル）からなる［Ｖｅｒｄｉｌｅ、Ｇ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．５０：３９７〜４０９頁（２００４年）］。さらに、海馬及び大脳皮質におけるニューロンの多大な喪失がある。老人斑（Ｎｅｕｒｉｔｉｃ  ｐｌａｑｕｅ）は、炎症過程によって活性化された、異栄養性（膨潤した、損傷を受けた、及び変性している）神経突起及びグリア細胞によって囲まれた、主にβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の沈着からなる細胞外病変である。対照的に、神経原線維タングル（ＮＦＴ）は、脳中に広く見られる（例えば、ＡＤでは、主に大脳皮質及び海馬において）、高リン酸化型のタンパク質タウからなる細胞内クラスターである。タウは、微小管安定化において役割を有する可溶性細胞質タンパク質である。このタンパク質の過度のリン酸化は、それを不溶性にし、その対になったらせん状線維への凝集につながり、これが、次いでＮＦＴを形成する。
【００１０】
微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）は、ＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）ファミリーの一部であり、４種のアイソフォームで存在する。ＭＡＲＫは、タウをリン酸化し、結合していない高リン酸化タウをもたらし、これは細胞体樹状突起コンパートメントに非限局化され、次いで、カスパーゼによって切断されて、凝集しやすい断片を形成すると考えられている。［Ｄｒｅｗｅｓ、Ｇ．（２００４）。Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ２９：５４８〜５５５頁；Ｇａｍｂｌｉｎ，Ｔ．Ｃ．ら、（２００３年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１００：１００３２〜１００３７頁］。これらの凝集塊は、線維に成長し得、これは、潜在的に毒性であり、最終的に、ＡＤにおいて見られるＮＦＴを形成する。
【００１１】
したがって、ＭＡＲＫ阻害剤は、ＡＤ及びその他のタウオパチー（ｔａｕｏｐａｔｈｙ）において神経変性を予防又は回復させるのに有用である
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、ＰＤＫ１キナーゼ及び／又はＦＧＦＲ３、ＮＴＲＫ３、ＲＰ−Ｓ６Ｋ、並びに／若しくはＷＥＥ１などのその他のキナーゼの活性を阻害する化合物を提供する。本化合物はまた、微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）の活性を阻害する。本発明は、式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2011530511.tif 000002
【００１４】
［式中、
Ｘ及びＹは、両方ともＮであり、ＺはＣであるか、或いはＸ及びＺは、両方ともＮであり、ＹはＣであるのいずれかであり；
Ｌ１は、直接結合、−（Ｃ≡Ｃ）ａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（ＮＲｃ）ｃ（ＣＲａＲｂ）ｄ（ＮＲｃ）ｃ（Ｃ＝Ｏ）ｂ−又は−（ＣＲａＲｂ）ｄ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（ＮＲｃ）ｃ（ＣＲａＲｂ）ｄ−であり；
ａは、１又は２であり；
ｂは、０又は１であり；
ｃは、０又は１であり；
ｄは、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｌ２は、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｄ−又は−（ＮＲｃ）（Ｃ＝Ｏ）ｂ−であり；
Ｌ３は、直接結合、−Ｃ≡Ｃ−又は−（ＨＣ＝ＣＨ）ｅ（ＣＲａＲｂ）ｄ（ＮＲｃ）ｃ−であり；
ｅは、０又は１であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、Ｎ（Ｒｘ）２、ＳＯ２Ｒｘ、Ｓｉ（Ｒｘ）３、或いは環であり、該環は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の原子を含有する５員若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、そのうち２個以上のヘテロ原子がＯ若しくはＳであることはない１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、１、２、若しくは３個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、若しくは飽和複素環であり、該環は、Ｌ４−Ｒｄから独立して選択される１、２、又は３個の基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、Ｎ（Ｒｘ）２、或いは環から選択され、該環は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の原子を含有する５員若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、そのうち２個以上のヘテロ原子がＯ若しくはＳであることはない１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、１、２、若しくは３個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、若しくは飽和複素環であり；該環のいずれもＲｅから独立して選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、Ｎ（Ｒｘ）２、或いは環から選択され、該環は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の原子を含有する５員若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、そのうち２個以上のヘテロ原子がＯ若しくはＳであることはない１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、１、２、若しくは３個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、若しくは飽和複素環であり；該環のいずれもヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、及びヒドロキシＣ１−アルキルから独立して選択される１、２、又は３個の基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、Ｎ（Ｒｘ）２、或いは環から選択され、該環は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の原子を含有する５員若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、そのうち２個以上のヘテロ原子がＯ若しくはＳであることはない１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、１、２、若しくは３個の窒素の原子を含有する６員の芳香族複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、若しくは飽和複素環であり；該環のいずれもＬ５−Ｒｆから独立して選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、又はＮ（Ｒｘ）２であり；
Ｌ４は、直接結合、−（ＣＲａＲｂ）ｄ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（ＮＲｃ）ｃ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｏ）ｇ（ＣＲａＲｂ）ｄ（ＮＲｃ）ｃ−又は−（ＮＲｃ）ｃ（ＳＯ２）ｆ（ＮＲｃ）ｃ（ＣＲａＲｂ）ｄ−であり；
Ｌ５は、直接結合、又は−（Ｃ＝Ｏ）ｂ（ＮＲｃ）ｃ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（ＣＲａＲｂ）ｄ−であり；
ｆは、０又は１であり；
ｇは、０又は１であり；
Ｒａ及びＲｂの各々は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒｃは、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒｄは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、或いは環であり、該環は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の原子を含有する５、６、若しくは７員の飽和若しくは部分飽和複素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、そのうち２個以上のヘテロ原子が、Ｏ若しくはＳであることはない１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、又は１、２、若しくは３個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環であり；該環のいずれも、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立して選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
Ｒｅは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、又はＳＯ２Ｒｘであり；
Ｒｆは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、或いは環であり、該環は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の原子を含有する５、６、又は７員の飽和若しくは部分飽和複素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、そのうち２個以上のヘテロ原子が、Ｏ若しくはＳであることはない１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、又は１、２、又は３個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環であり；該環のいずれも、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立して選択される１、２、又は３個の基によって置換されていてもよく；
Ｒｘ及びＲｙの各々は独立して、水素又はＣ１−６アルキルである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
【００１５】
１つの実施態様では、ａは１である。
【００１６】
１つの実施態様では、ｂは０である。別の実施態様では、ｂは１である。
【００１７】
１つの実施態様では、ｃは０である。別の実施態様では、ｃは１である。
【００１８】
１つの実施態様では、ｄは、０、１、２、又は３である。
【００１９】
１つの実施態様では、Ｌ１は、直接結合である。
【００２０】
別の実施態様では、Ｌ１は、−（Ｃ≡Ｃ）ａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（ＮＲｃ）ｃ（ＣＲａＲｂ）ｄ（ＮＲｃ）ｃ（Ｃ＝Ｏ）ｂ−である。
【００２１】
１つの実施態様では、Ｌ１は、−（Ｃ≡Ｃ）−である。
【００２２】
１つの実施態様では、ａは１である。
【００２３】
別の実施態様では、Ｌ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｄ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（ＮＲｃ）ｃ（ＣＲａＲｂ）ｄ−である。
【００２４】
特定のＬ１基は、直接結合、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ≡Ｃ）−、−（Ｃ≡Ｃ）（ＣＲａＲｂ）−、−（Ｃ≡Ｃ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃ−、−（Ｃ≡Ｃ）（ＣＲａＲｂ）２ＮＲｃ−、−（Ｃ≡Ｃ）２−、−（ＣＲａＲｂ）−、−（ＣＲａＲｂ）ＮＲｃ−、−（ＣＲａＲｂ）ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）２−、−（ＣＲａＲｂ）ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）−、−ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）−、−ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）２−、−ＮＲｃ−、−ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）３−，−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃ−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲａＲｂ）２−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃ（ＣＲａＲｂ）３−、−（ＣＲａＲｂ）２−、−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲａＲｂ）−、−（Ｃ≡Ｃ）（ＣＲａＲｂ）ＮＲｃ−、−（Ｃ≡Ｃ）（ＣＲａＲｂ）−、及び−（Ｃ≡Ｃ）（ＣＲａＲｂ）ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）−である。
【００２５】
具体的なＬ１基は、直接結合、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ≡Ｃ）−、−（Ｃ≡Ｃ）（ＣＨ２）−、−（Ｃ≡Ｃ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ≡Ｃ）（ＣＨ２）２ＮＨ−、−（Ｃ≡Ｃ）２−、−（ＣＨ２）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＨ２）−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−、−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）−、−（Ｃ≡Ｃ）（ＣＨ２）ＮＨ−、−（Ｃ≡Ｃ）（ＣＨＯＨ）−、及び−（Ｃ≡Ｃ）（ＣＨ２）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−である。
【００２６】
１つの実施態様では、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｎ（Ｒｘ）２、ＳＯ２Ｒｘ、又はＳｉ（Ｒｘ）３、或いは環であり、該環は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の原子を含有する５員若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、そのうち２個以上のヘテロ原子が、Ｏ若しくはＳであることははない１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、１、２、若しくは３個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する７ないし１０員の不飽和、部分飽和、若しくは飽和複素環であり；該環のいずれも、Ｌ４−Ｒｄから独立して選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
【００２７】
１つの実施態様では、Ｒ１は、水素、シアノ、メトキシ、ヨウ素、塩素、臭素、トリメチルシリル、ヒドロキシ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、メチル、エチル、アミノ、又は、ピリジニル、シクロプロピル、ピラゾリル、フェニル、イミダゾリル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、チアジアゾリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、ジアザスピロ［３．５］ノニル、ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、ピラジニル、ピリダジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、モルホリニル、ベンゾチエニル、シクロペンチル、キノリニル、チエニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、キナゾリニル、及びトリアゾリルから選択される環であり；該環のいずれもＬ４−Ｒｄから独立して選択される１、２、又は３個の基によって置換されていてもよい。
【００２８】
１つの実施態様では、Ｌ４は、直接結合である。
【００２９】
別の実施態様では、Ｌ４は、−（ＣＲａＲｂ）ｄ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（ＮＲｃ）ｃ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｏ）ｇ（ＣＲａＲｂ）ｄ（ＮＲｃ）ｃ−である。
【００３０】
別の実施態様では、Ｌ４は、−（ＮＲｃ）ｃ（ＳＯ２）ｆ（ＮＲｃ）ｃ−である。
【００３１】
１つの実施態様では、Ｌ４は、直接結合、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）−、−ＣＲａＲｂ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒｃ）（ＳＯ２）−、−（ＣＲａＲｂ）（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（ＣＲａＲｂ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（ＣＲａＲｂ）２−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（ＣＲａＲｂ）３−、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｏ）（ＣＲａＲｂ）−、−（ＣＲａＲｂ）２−、−（ＣＲａＲｂ）Ｎ（Ｒｃ）−、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）（ＣＲａＲｂ）−である。
【００３２】
具体的なＬ４基は、直接結合、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｏ）（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）ＮＨ−、及び−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）−である。
【００３３】
１つの実施態様では、Ｒｄは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、或いは環であり、該環は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の原子を含有する５、６若しくは７員の飽和若しくは部分飽和複素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、そのうち２個以上のヘテロ原子が、Ｏ若しくはＳであることはない１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、又は、１、２若しくは３個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環であり；該環のいずれも、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立して選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
【００３４】
１つの実施態様では、Ｒｄが環である場合には、１個又は２個の独立して選択される基によって置換されていてもよい。別の実施態様では、Ｒｄ環は、非置換であるか、又は一置換されている。
【００３５】
１つの実施態様では、Ｒｄ環上の任意の置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びジＣ１−６アルキルアミノから選択される。
【００３６】
Ｒｄ環上の特定の任意の置換基は、メチル、フッ素、塩素、ｔｅｒｔブチル、メトキシ、アミノ、及びオキソである。
【００３７】
１つの実施態様では、Ｒｄは、メチル、メトキシ、ｔｅｒｔブトキシ、アミノ、ヒドロキシ、塩素、フッ素、ｔｅｒｔブチル、エチル、トリフルオロメチル、臭素、シアノ、オキソ、イソプロピル、フルオロメチル、アセチル、エチルアミノ、又はシクロプロピル、フェニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、シクロヘキシル、ピペラジニル、チエニル、チアゾリル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、フリル、シクロペンチル、イソキサゾリル、チアゾリル、及びモルホリニルから選択される環であり；該環は、上記の定義のとおり置換されていてもよい。
【００３８】
特定のＲｄ基は、メチル、フェニル、ピリジニル、メトキシ、ｔｅｒｔブトキシ、アミノ、ピロリジニル、ヒドロキシ、塩素、フッ素、メチルピラゾリル、ｔｅｒｔブチル、シクロプロピル、エチル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ｔｅｒｔブチルフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチル、臭素、シアノ、オキソ、アミノシクロヘキシル、ピペラジニル、オキソピロリジニル、チエニル、ジメチルチアゾリル、ジメチルフェニル、イソプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、フリル、シクロペンチル、フルオロメチル、メチルイソキサゾリル、メチルチアゾリル、ジメチルピラゾリル、モルホリニル、ジメチルイソキサゾリル、フルオロピリジニル、アセチル、及びエチルアミノである。
【００３９】
具体的なＲｄ基は、メチル、フェニル、ピリジン−２−イル、メトキシ、ｔｅｒｔブトキシ、アミノ、ピロリジン−１−イル、ヒドロキシ、塩素、フッ素、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ｔｅｒｔブチル、シクロプロピル、エチル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ｔｅｒｔブチルフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、ピリジン−３−イル、トリフルオロメチル、臭素、シアノ、オキソ、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル、ピペラジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−チエニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル、２，６−ジメチルフェニル、イソプロピル、シクロブチル、３−チエニル、テトラヒドロフラン−３−イル、３−フリル、シクロペンチル、フルオロメチル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、２−フリル、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル、２−メチルフェニル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、モルホリン−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、アセチル、及びエチルアミノである。
【００４０】
特定のＲ１基は、水素、シアノ、メトキシ、ヨウ素、塩素、臭素、ピリジニル、シクロプロピル、（メチル）（フェニル）ピラゾリル、（メチル）（ピリジニル）ピラゾリル、トリメチルシリル、メトキシフェニル、ヒドロキシ、メチルイミダゾリル、（アセチルアミノ）フェニル、メチルスルホニル、（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）ピロリジニル、アミノピリジニル、（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アゼチジニル、（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）ピペリジニル、ピロリジニルピリジニル、アセチルフェニル、ヒドロキシフェニル、ジメチルピラゾリル、ジメチルイソキサゾリル、［（ジメチルアミノ）スルホニル］イミダゾリル、メチルピラゾリル、（アミノカルボニル）ピリジニル、メトキシピリジニル、ヒドロキシピリジニル、クロロピリジニル、フルオロピリジニル、アミノチアゾリル、（アセチルアミノ）ピリジニル、チアゾリル、メチルイソキサゾリル、イミダゾリル、トリメチルピラゾリル、（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）ピラゾリル、ピラゾリル、ベンジルピラゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、（メトキシカルボニル）ピロリル、イミダゾピリジニル、（メトキシ）（メチルピラゾリル）ピラゾロピリジニル、（アミノ）（メチル）ピラゾリル、イミダゾピラジニル、（ｔｅｒｔブチル）チアジアゾリル、（メチル）チアジアゾリル、シクロプロピルチアジアゾリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、エチルチアジアゾリル、（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）ジヒドロトリアゾロピラジニル、（アセチルアミノ）チアゾリル、メチルイミダゾピリジニル、（メチル）（フェニル）イミダゾリル、（フルオロフェニル）（メチル）ピラゾリル、（クロロフェニル）（メチル）ピラゾリル、（ｔｅｒｔブチルフェニル）（メチル）ピラゾリル、（フルオロフェニル）（メチル）ピラゾリル、（クロロフェニル）（メチル）ピラゾリル、ジメチルイミダゾリル、フェニルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、（メチル）（メチルフェニル）ピラゾリル、（メトキシフェニル）（メチル）ピラゾリル、（メチル）（ピリジニル）ピラゾリル、ジアザスピロ［３．５］ノニル、ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、（カルボキシ）（メチル）フェニル、（トリフルオロメチル）ピリジニル、ブロモピリジニル、シアノピリジニル、（アセチルアミノ）フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ヒドロキシピリジニル、アミノフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキソジヒドロベンゾイミダゾリル、インドリル、メチルピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、フェニル、モルホリニル、ジメチルアミノ、ブロモベンゾチエニル、ジメチルピリジニル、（アセチルアミノ）フェニル、メチル、ベンジルピロリジニル、（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、（エチルスルホニル）（ヒドロキシ）フェニル、メトキシキノリニル、（シクロプロピル（メチル）ピラゾリル、（アミノカルボニル）（エチル）ピラゾリル、（トリフルオロアセチル）アゼチジニル、エチル、シクロペンチル、（トリフルオロメチル）フェニル、クロロフェニル、チエニル、シアノフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、ジフルオロフェニル、アミノ、［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル、｛［（アミノシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝チエニル、（メトキシカルボニル）フェニル、（アミノカルボニル）フェニル、［（アミノカルボニル）メチル］ピラゾリル、（メトキシカルボニル）チエニル、カルボキシチエニル、［（アミノシクロヘキシル）アミノ］カルボニルチエニル、（アミノカルボニル）チエニル、ピロリル、｛［（トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝チエニル、｛［（アミノエチル）アミノ］カルボニル｝チエニル、（ピペラジニルカルボニル）チエニル、（｛［（オキソピロリジニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）チエニル、イソチアゾリル、アミノカルボニルピロリル、（ジメチル）（フェニル）ピラゾリル、（エチル）（フェニル）ピラゾリル、（シクロプロピル）（フェニル）ピラゾリル、（メチル）（チエニル）ピラゾリル、［（メトキシフェニル）スルホニルアミノ］ピリジニル、｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジニル、［（ピリジニルメチル）メトキシカルボニル］アゼチジニル、（ジメチルチアゾリル）（メチル）ピラゾリル、（ジメチルフェニル）（メチル）ピラゾリル、（ｔｅｒｔブチル）（フェニル）ピラゾリル、（イソプロピル）（フェニル）ピラゾリル、（シクロブチル）（フェニル）ピラゾリル、（メチル）（メチルピラゾリル）ピラゾリル、ピロリジニル、ピリジニルチアジアゾリル、（メチル）（チエニル）イミダゾリル、（メトキシエチル）（メチル）イミダゾリル、（イソプロピル）（メチル）イミダゾリル、（シクロブチル）（メチル）イミダゾリル、（メチル）（テトラヒドロフラニル）イミダゾリル、（フリル）（メチル）イミダゾリル、（シクロペンチル）（メチル）イミダゾリル、（フルオロメチル）（メチル）イミダゾリル、（メチル）（メチルイソキサゾリル）イミダゾリル、（メチル）（ピリジニル）イミダゾリル、（メチル）（メチルチアゾリル）イミダゾリル、ナフチリジニル、キナゾリニル、｛［（メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ピリジニル、［（フェニルスルホニル）アミノ］ピリジニル、［（ジメチルピラゾリル）エチル］トリアゾリル、（モルホリニルエチル）トリアゾリル、［（ジメチルイソキサゾリル）エチル］トリアゾリル、（フルオロピリジニル）トリアゾリル、ピリジニルフェニル、インダゾリル、［（アセチルアミノ）メチル］フェニル、［（ベンジルアミノ）カルボニル］フェニル、（アミノカルボニル）フェニル、［（フリルメチル）アミノ］カルボニルフェニル、｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝（メトキシ）フェニル、（フルオロ）［（フェニルアミノ）カルボニル］フェニル、（メトキシ）［（ベンジルアミノ）スルホニル］フェニル、及び（ピリジニルメチル）ピラゾリルである。
【００４１】
具体的なＲ１基は、水素、シアノ、メトキシ、ヨウ素、塩素、臭素、ピリジン−３−イル、シクロプロピル、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、トリメチルシリル、４−メトキシフェニル、ヒドロキシ、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、３−（アセチルアミノ）フェニル、メチルスルホニル、１−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、６−アミノピリジン−３−イル、２−アミノピリジン−４−イル、１−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル、３−アセチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（アミノカルボニル）ピリジン−４−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イル、２−クロロピリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、６−フルオロピリジン−６−イル、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル、２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル、５−メチルイソオキサゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、アゼチジン−３−イル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、ピロリジン−３−イル、５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル、５−ｔｅｒｔブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、７−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３（８Ｈ）−イル、２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル，１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、１−（４−ｔｅｒｔブチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチル−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、ピロリジン−１−イル、２−カルボキシ−３−メチルフェニル、３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル、３−ブロモピリジン−４−イル、６−シアノピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、３−（アセチルアミノ）フェニル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、２−ヒドロキシピリジン−３−イル、４−アミノフェニル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１，３−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、４−メチルピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、６−メチルピリジン−３−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、フェニル、モルホリン−４−イル、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル、ピリジン−２−イル、ジメチルアミノ、５−ブロモ−１−ベンゾチエン−２−イル、２，３−ジメチルピリジン−４−イル、４−（アセチルアミノ）フェニル、メチル、１−ベンジルピロリジン−３−イル、１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、５−（エチルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル、４−アミノピリジン−２−イル、６−メトキシキノリン−４−イル、３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、５−（アミノカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（トリフルオロアセチル）アゼチジン−３−イル、エチル、シクロペンチル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロフェニル、チエン−３−イル、４−シアノフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、チエン−２−イル、２−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、アミノ、３−アミノフェニル、３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル、５−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）チエン−３−イル、４−（メトキシカルボニル）フェニル、４−（アミノカルボニル）フェニル、１−［（アミノカルボニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（メトキシカルボニル）チエン−３−イル、５−カルボキシチエン−３−イル、５−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ｝カルボニルチエン−３−イル、５−（アミノカルボニル）チエン−３−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、５−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニルチエン−３−イル、５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ｝カルボニルチエン−３−イル、５−［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニルチエン−３−イル、５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）チエン−３−イル、５−（｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）チエン−３−イル、３−イソチアゾール−４−イル、５−（アミノカルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル、３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチル−１−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−２−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２−［（３−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］ピリジン−４−イル、１−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル、１−［（ピリジン−３−イルメチル）メトキシカルボニル］アゼチジン−３−イル、１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピロリジン−３−イル、５−ピリジン−３−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１−メチル−２−（３−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２−（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−メチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２−（３−フリル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２−シクロペンチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２−（フルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−メチル−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２−（２−フリル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−メチル−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−メチル−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１，５−ナフチリジン−４−イル、１，８−ナフチリジン−４−イル、キナゾリン−４−イル、２−｛［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ピリジン−４−イル、２−［（フェニルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル、１−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−［２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、４−ピリジン−４−イルフェニル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、４−［（アセチルアミノ）メチル］フェニル、４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］フェニル、４−（アミノカルボニル）フェニル、４−ピリジン−２−イルフェニル、４−［（２−フリルメチル）アミノ］カルボニルフェニル、４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］フェニル、４−メトキシ−３−［（ベンジルアミノ）スルホニル］フェニル、１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、及び４−ピリジン−３−イルフェニルである。
【００４２】
１つの実施態様では、Ｌ２は、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｄ−又は−（ＮＲｃ）（Ｃ＝Ｏ）−である。
【００４３】
１つの実施態様では、Ｌ２は、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｄである。別の実施態様では、Ｌ２は、−（ＮＲｃ）（Ｃ＝Ｏ）ｂ−である。
【００４４】
特定のＬ２基は、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、及び−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−である。
【００４５】
１つの実施態様では、Ｌ２は、−Ｏ−である。
【００４６】
１つの実施態様では、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、或いは環であり、該環は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の原子を含有する５、６、若しくは７員の飽和又は部分飽和複素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、そのうち２個以上のヘテロ原子が、Ｏ若しくはＳであることはない１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、又は１、２、若しくは３個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環であり；該環のいずれも、Ｒｅから独立して選択される１、２、又は３個の基によって置換されていてもよい。
【００４７】
１つの実施態様では、Ｒ２は、メチル、ｔｅｒｔブトキシ、又はフェニル、ピペリジニル、ピリジニル、及びピロリジニルから選択される環であり；該環のいずれも、Ｒｅから独立して選択される１、２、又は３個の基によって置換されていてもよい。
【００４８】
１つの実施態様では、Ｒ２が環である場合には、それは、１個又は２個の独立して選択されるＲｅ基によって置換されていてもよい。別の実施態様では、Ｒ１環は、非置換であるか、又は一置換されている。
【００４９】
１つの実施態様では、Ｒｅは、Ｃ１−６アルコキシカルボニル又はＣ１−６アルキルスルホニルである。
【００５０】
具体的なＲｅ基は、ｔｅｒｔブトキシカルボニル及びメチルスルホニルである。
【００５１】
特定のＲ２基は、メチル、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）ピペリジニル、（メチルスルホニル）ピロリジニル、及びｔｅｒｔブトキシである。
【００５２】
具体的なＲ２基は、メチル、フェニル、ピペリジン−３−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、１−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル、及びｔｅｒｔブトキシである。
【００５３】
１つの実施態様では、Ｌ２Ｒ２は、メトキシである。
【００５４】
１つの実施態様では、Ｒ３が環である場合には、それは、１個又は２個の独立して選択される基によって置換されていてもよい。別の実施態様では、Ｒ３環は、非置換であるか、一置換されている。
【００５５】
具体的なＲ３基は、水素である。
【００５６】
１つの実施態様では、Ｌ３は、直接結合である。別の実施態様では、Ｌ３は、−Ｃ≡Ｃ−である。
【００５７】
別の実施態様では、Ｌ３は、−（ＨＣ＝ＣＨ）ｅ（ＣＲａＲｂ）ｄ（ＮＲｃ）ｃ−である。
【００５８】
別の実施態様では、Ｌ３は、−（ＨＣ＝ＣＨ）ｅ（ＣＨ２）ｄ（ＮＨ）ｃ−である。
【００５９】
具体的なＬ３基は、直接結合、−ＮＨ−、−（ＨＣ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ＮＨ−、−（ＨＣ＝ＣＨ）−、−（ＨＣ＝ＣＨ）（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２、及び−（Ｃ≡Ｃ）−である。
【００６０】
１つの実施態様では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、或いは環であり、該環は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の原子を含有する５、６若しくは７員の飽和若しくは部分飽和複素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、そのうち２個以上のヘテロ原子が、Ｏ若しくはＳであることはない１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、又は１、２、若しくは３個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環であり；該環のいずれも、Ｌ５−Ｒｆから独立して選択される１、２、又は３個の基によって置換されていてもよい。
【００６１】
１つの実施態様では、Ｒ４は、臭素、メトキシ、水素、ブトキシカルボニル、エチル、又はピラゾリル、チエニル、ピリジニル、フェニル、フリル、モルホリニル、シクロプロピル、ピリミジニル、及びジオキサニルから選択される環であり；該環のいずれも、Ｌ５−Ｒｆから独立して選択される１、２、又は３個の基によって置換されていてもよい。
【００６２】
１つの実施態様では、Ｒ４が環である場合は、それは、１個又は２個の独立して選択される基によって置換されていてもよい。別の実施態様では、Ｒ４環は、非置換であるか、一置換されている。
【００６３】
１つの実施態様では、Ｌ５は、直接結合である。
【００６４】
１つの実施態様では、Ｌ５は、−（Ｃ＝Ｏ）ｂ（ＮＲｃ）ｃ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（ＣＲａＲｂ）ｄ−である。
【００６５】
１つの実施態様では、Ｌ５は、直接結合、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（ＣＲａＲｂ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（ＣＲａＲｄ）２−、又は（ＣＲａＲｂ）３−である。
【００６６】
具体的なＬ５基は、直接結合、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−、及びＣＨ２ＣＨＦＣＨ２−である。
【００６７】
１つの実施態様では、Ｒｆは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、或いは環であり、該環は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の原子を含有する５、６若しくは７員の飽和若しくは部分飽和複素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、そのうち２個以上のヘテロ原子が、Ｏ若しくはＳであることはない１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、又は１、２、若しくは３個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環であり；該環のいずれも、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立して選択される１、２、又は３個の基によって置換されていてもよい。
【００６８】
１つの実施態様では、Ｒｆは、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、ジメチルアミノ、又はフリル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ピペリジニル、ピリジニル、及びフェニルから選択される環であり；該環のいずれも、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立して選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
【００６９】
１つの実施態様では、Ｒｆが環である場合は、それは、１個又は２個の独立して選択される基で置換されていてもよい。別の実施態様では、Ｒｆ環は、非置換であるか、一置換されている。
【００７０】
１つの実施態様では、Ｒｆ環上の任意の置換基は、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される。
【００７１】
Ｒｆ環上の特定の任意の置換基は、メチル及びメトキシである。
【００７２】
特定のＲｆ基は、メチル、フリル、モルホリニル、メチルピペラジニル、ジメチルアミノ、オキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、メトキシピペリジニル、ピリジニル、フェニル、メトキシ、アミノ、及びヒドロキシである。
【００７３】
具体的なＲｆ基は、メチル、２−フリル、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ジメチルアミノ、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、ピリジン−４−イル、フェニル、メトキシ、アミノ、及びヒドロキシである。
【００７４】
特定のＲ４基は、臭素、メトキシ、水素、メチルピラゾリル、メチルチエニル、ピリジニル、フェニル、｛［（フリルメチル）アミノ］カルボニル｝フェニル、（モルホリニルカルボニル）フェニル、モルホリニルピリジニル、（メチルピペラジニル）ピリジニル、（ジメチルアミノ）ピリジニル、フリル、［（モルホリニルカルボニル）アミノ］フェニル、（オキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルカルボニル）フェニル、［（メトキシピペリジニル）カルボニル］フェニル、ピリジニルフェニル、［（フェニルアミノ）カルボニル］フェニル、｛［（メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル、アミノピリジニル、ヒドロキシピリジニル、モルホリニル、（フルオロプロパノール）ピラゾリル、シクロプロピル、ピラゾリル、ピリミジニル、ｔｅｒｔブトキシカルボニル、エチル、フルオロフェニル、ヒドロキシジメチルジオキサニル、及びアミノピリミジニルである。
【００７５】
具体的なＲ４基は、臭素、メトキシ、水素、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−メチルチエン−３−イル、ピリジン−４−イル、フェニル、４−｛［（２−フリルメチル）アミノ］カルボニル｝フェニル、４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、３−フリル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］フェニル、４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルカルボニル）フェニル、４−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル、４−ピリジン−４−イルフェニル、４−［（フェニルアミノ）カルボニル］フェニル、４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル、６−アミノピリジン−３−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イル、モルホリン−４−イル，１−（２−フルオロプロパン−３−ｏｌ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、シクロプロピル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ｔｅｒｔブトキシカルボニル、エチル、４−フルオロフェニル、５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル、及び２−アミノピリミジン−５−イルである。
【００７６】
１つの実施態様では、Ｌ３Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、そのうち２個以上のヘテロ原子が、Ｏ若しくはＳであることはない１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、又は１、２、若しくは３個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環であり；該環のいずれも、Ｌ５−Ｒｆから独立して選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
【００７７】
１つの実施態様では、Ｌ３Ｒ４は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【００７８】
１つの実施態様では、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はアミノである。
【００７９】
特定のＲ５基は、アミノ、水素、及びメチルである。
【００８０】
１つの実施態様では、Ｒ３及びＲ５の各々は、水素である。
【００８１】
１つの実施態様では、Ｒ３及びＲ５の各々は、水素であり、Ｌ２Ｒ２は、メトキシである。
【００８２】
１つの実施態様では：
Ｒ１は、水素、シアノ、メトキシ、ヨウ素、塩素、臭素、トリメチルシリル、ヒドロキシ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、メチル、エチル、アミノ、又はピリジニル、シクロプロピル、ピラゾリル、フェニル、イミダゾリル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、チアジアゾリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、ジアザスピロ［３．５］ノニル、ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、ピラジニル、ピリダジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、モルホリニル、ベンゾチエニル、シクロペンチル、キノリニル、チエニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、キナゾリニル、及びトリアゾリルから選択される環であり；該環のいずれも、Ｌ４−Ｒｄから独立して選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、メチル、ｔｅｒｔブトキシ、又はフェニル、ピペリジニル、ピリジニル、及びピロリジニルから選択される環（当該環のいずれも、Ｒｅから独立して選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、臭素、メトキシ、水素、ブトキシカルボニル、エチル、又はピラゾリル、チエニル、ピリジニル、フェニル、フリル、モルホリニル、シクロプロピル、ピリミジニル、及びジオキサニルから選択される環であり；該環のいずれも、Ｌ５−Ｒｆから独立して選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はアミノである。
【００８３】
別の実施態様では：
Ｒ１は、水素、シアノ、メトキシ、ヨウ素、塩素、臭素、トリメチルシリル、ヒドロキシ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、メチル、エチル、アミノ、又はピリジニル、シクロプロピル、ピラゾリル、フェニル、イミダゾリル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、チアジアゾリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、ジアザスピロ［３．５］ノニル、ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、ピラジニル、ピリダジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、モルホリニル、ベンゾチエニル、シクロペンチル、キノリニル、チエニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、キナゾリニル、及びトリアゾリルから選択される環であり；該環のいずれも、Ｌ４−Ｒｄから独立して選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、臭素、メトキシ、水素、ブトキシカルボニル、エチル、又はピラゾリル、チエニル、ピリジニル、フェニル、フリル、モルホリニル、シクロプロピル、ピリミジニル、及びジオキサニルから選択される環であり；該環のいずれも、Ｌ５−Ｒｆから独立して選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
【００８４】
１つの実施態様では、Ｒａ及びＲｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−６アルキルから選択される。
【００８５】
別の実施態様では、Ｒａ及びＲｂの各々は独立して、水素、メチル、フッ素、及びヒドロキシから選択される。別の実施態様では、Ｒａ及びＲｂの各々は、水素である。
【００８６】
１つの実施態様では、各Ｒｃは独立して、水素及びメチルから選択される。
【００８７】
１つの実施態様では、各Ｒｘは独立して、水素及びメチルから選択される。
【００８８】
本発明はまた、式ＩＩ：
【００８９】
【化２】
2011530511.tif 000003
【００９０】
［式中、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、上記の定義のとおりである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【００９１】
本発明はまた、式ＩＩＩ：
【００９２】
【化３】
2011530511.tif 000004
【００９３】
［式中、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、上記の定義のとおりである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
を提供する。
【００９４】
本発明はまた、式ＩＶ：
【００９５】
【化４】
2011530511.tif 000005
【００９６】
［式中、
ｄ、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記の定義のとおりである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【００９７】
本発明はまた、式Ｖ：
【００９８】
【化５】
2011530511.tif 000006
【００９９】
［式中、
Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、そのうち２個以上のヘテロ原子が、Ｏ若しくはＳであることはない１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、又は１、２、若しくは３個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環であり；該環のいずれも、Ｌ５−Ｒｆから独立して選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
ｄ、Ｌ１、Ｌ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｆ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記の定義のとおりである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【０１００】
本発明はまた、式ＶＩ：
【０１０１】
【化６】
2011530511.tif 000007
【０１０２】
［式中、
ｄ、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記の定義のとおりである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【０１０３】
本発明はまた、ＶＩＩ：
【０１０４】
【化７】
2011530511.tif 000008
【０１０５】
［式中、
Ｌ３、Ｒ１、及びＲ４は、上記の定義のとおりである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【０１０６】
本発明はまた、式ＶＩＩＩ：
【０１０７】
【化８】
2011530511.tif 000009
【０１０８】
［式中、
Ｌ１は、−（Ｃ≡Ｃ）ａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（ＮＲｃ）ｃ（ＣＲａＲｂ）ｄ（ＮＲｃ）ｃ（Ｃ＝Ｏ）ｂ−であり；
Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、そのうち２個以上のヘテロ原子が、Ｏ若しくはＳであることはない１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、又は１、２、若しくは３個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環であり；該環のいずれも、Ｌ５−Ｒｆから独立して選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｌ５、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｆは、上記の定義のとおりである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【０１０９】
本発明はまた、式ＩＸ：
【０１１０】
【化９】
2011530511.tif 000010
【０１１１】
［式中、
ｄ、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、上記の定義のとおりである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【０１１２】
本発明はまた、式Ｘ：
【０１１３】
【化１０】
2011530511.tif 000011
【０１１４】
［式中、
ｄ、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、上記の定義のとおりである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【０１１５】
本発明はまた、式ＸＩ：
【０１１６】
【化１１】
2011530511.tif 000012
【０１１７】
［式中、
ｄ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、上記の定義のとおりである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【０１１８】
本発明はまた、式ＸＩＩ：
【０１１９】
【化１２】
2011530511.tif 000013
【０１２０】
［式中、
ｂ、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲｃは、上記の定義のとおりである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【０１２１】
本発明はまた、式ＸＩＩＩ：
【０１２２】
【化１３】
2011530511.tif 000014
【０１２３】
［式中
ｂ、ｄ、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、上記の定義のとおりである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【０１２４】
本発明は、式ＸＩＶ：
【０１２５】
【化１４】
2011530511.tif 000015
【０１２６】
［式中
ｄ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒａ、及びＲｂは、上記の定義のとおりである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【０１２７】
本発明はまた、式ＸＶ：
【０１２８】
【化１５】
2011530511.tif 000016
【０１２９】
［式中、
ｄ、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、及びＲｂは、上記の定義のとおりである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【０１３０】
本発明はまた、式ＸＶＩ：
【０１３１】
【化１６】
2011530511.tif 000017
【０１３２】
［式中、
Ｌ１、Ｒ１、及びＲ４は、上記の定義のとおりである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【０１３３】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、及びＸＶＩに関連する好ましい態様は、変更すべきところは変更して式Ｉについて先に記載されたものを準用する。
【０１３４】
本発明はまた、その範囲内に、上記式Ｉの化合物のＮ−オキシドも包含する。一般に、かかるＮ−オキシドは、任意の利用可能な窒素原子上に形成されてよい。Ｎ−オキシドは、通常の手段、例えば、式Ｉの化合物を湿潤アルミナの存在下でオキソンと反応させること、によって形成してもよい。
【０１３５】
本発明は、その範囲内に、上記式Ｉの化合物のプロドラッグを包含する。一般に、かかるプロドラッグは、式Ｉの化合物の機能性の誘導体であって、式Ｉの所望の化合物へ、インビボで容易に変換し得るものとする。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための通常法は、例えば、バンドガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（プロドラッグのデザイン）」、エルゼビア、１９８５年、に記載されている。
【０１３６】
プロドラッグは、生物活性物質の薬理学的に不活性な誘導体（「親薬物」又は「親分子」）でよく、それは、活性薬物を放出するために、体内でのトランスフォーメーションを要するものであり、かつ親の薬剤分子に対し改善された送達特性を有するものである。インビボのトランスフォーメーションは、例えば、ある代謝プロセス、例えば、カルボキシエステル、リン酸エステル、又は硫酸エステルの化学的又は酵素的加水分解か、或いは感受性の官能基の還元又は酸化の結果としてであってもよい。
【０１３７】
本発明は、その範囲内に、式Ｉの化合物の溶媒和物及びその塩、例えば水和物を包含する。
【０１３８】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有してよく（エリエル（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）及びウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）著、「Ｓｔｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学）」、ジョン・ウィリー  アンド  サンズ、ニューヨーク、１９９４年、ｐ．１１１９−１１９０、に記載の通り）、かつ、ラセミ体、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマーとして生じ、全ての可能な異性体、及びそれらの混合物は、光学異性体を含め、かかる立体異性体の全てが本発明に含まれている。加えて、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してもよく、たとえ一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が本発明の範囲によって包含されることが意図されている。環系が二環式である場合、結合は該二環式基のいずれかの環上の任意の適当な原子に結合されることを意図している。
【０１３９】
該化合物は、種々の異性体型で存在してよく、その全てが本発明により包含される。
【０１４０】
該化合物は、多数の異なる多形型で存在してもよい。
【０１４１】
任意の変数（例えば、Ｒ２など）が任意の構成成分において１回より多く出現する場合、その出現ごとの定義は、他の全ての出現とは無関係である。また、置換基及び変数の組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系内へ描かれた線は、示された結合が、置換可能な任意の環原子へ結合されてよいことを表わしている。
【０１４２】
１個以上の炭素原子の代わりに１個以上のケイ素（Ｓｉ）原子が、当業者により、本発明化合物中に取り込まれて、化学的に安定な化合物であり、かつ容易に入手できる出発物質から当該技術分野における技術上既知の方法により容易に合成し得る化合物、を提供し得ることが理解される。炭素及びケイ素は、その共有結合半径が異なるため、類似したＣ−元素及びＳｉ−元素結合を比較したとき、結合距離及び立体配置に差異を生じる。これらの差異は、ケイ素含有化合物のサイズ及び形態に、炭素に比較して微妙な差異をもたらす。当業者は、サイズ及び形態の差異が、効力、溶解性、オフターゲット活性の欠如、パッケージング特性などに、微妙な又は劇的な変化をもたらし得ることを理解するであろう（ディアス（Ｄｉａｓｓ，Ｊ．Ｏ．）ら、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ、２００６年、第５巻、ｐ．１１８８−１１９８；ショーウェル（Ｓｈｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ａ．）ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６年、第１６巻、ｐ．２５５５−２５５８）。
【０１４３】
１つの実施態様においては、本発明化合物の１個以上の水素原子が、重水素で置換されてもよい。
【０１４４】
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンが、化学的に安定な化合物でありかつ、容易に入手可能な出発物質から当該技術分野における技術上既知の方法並びに以下に示される方法により容易に合成し得る化合物、を提供するべく、当業者により選択され得ることが理解される。１個の置換基自体が２個以上の基で置換されている場合、結果として安定な構造を生じる限り、これらの多数の基が、同じ炭素上若しくは異なる炭素上にあってもよいことが理解される。語句「置換されていてもよい」は、語句「未置換か、又は１個以上の置換基で置換されている」と同等であると理解されるべきであり、かかる場合、好適な実施態様は、ゼロないし３個の置換基をもつものとする。さらに具体的には、ゼロないし２個の置換基がある。飽和、部分飽和、又は不飽和複素環（ヘテロ環）上の置換基は、任意の置換可能な位置に結合することができる。
【０１４５】
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有している、分枝、直鎖双方、及び環式の、飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図している。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１，２、３、４、５、又は６個の炭素を、直鎖、分枝鎖、又は環式の配置中に有する基を包含すると定義される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルなどを包含する。好適なアルキル基は、メチル  エチル、及びシクロアルキルメチル、特にメチル及びエチルである。用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有している、単環式、二環式、又は多環式の、飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ３−１０シクロアルキル」は、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素を有する基を包含し、かつシクロプロピル、シクロプロピルメチル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、などを包含する。本発明の１つの実施態様においては、用語「シクロアルキル」は、直前に記載された基を包含し、かつさらに、単環式の不飽和脂肪族炭化水素基を包含する。例えば、本実施態様において定義された「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどを包含する。好適なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。
【０１４６】
本明細書で用いる場合、用語「Ｃ２−６アルケニル」は、２ないし６個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素・炭素二重結合とを含有する、直鎖又は分枝鎖の、非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１つの炭素・炭素二重結合が存在し、かつ４個までの非芳香族炭素・炭素二重結合が存在してもよい。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、及び２−メチルブテニルを包含する。好適なアルケニル基は、エテニル及びプロペニルを包含する。
【０１４７】
本明細書で用いる場合、用語「Ｃ２−６アルキニル」は、２ないし６個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素・炭素三重結合とを含有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。３個までの炭素・炭素三重結合が存在してもよい。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び３−メチルブチニルなどを包含する。好適なアルキニル基は、エチニル及びプロピニルを包含する。
【０１４８】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介し結合した、指示された数の炭素原子からなるアルキル基を表わす。「アルコキシ」は、それ故、上記のアルキルの定義を包含する。適当なアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシを包含する。好適なアルコキシ基は、メトキシ及びエトキシである。用語「Ｃ６−１０アリールオキシ」は、同様に理解することができ、この基の例はフェノキシである。
【０１４９】
用語「ハロＣ１−６アルキル」及び「ハロＣ１−６アルコキシ」は、１個以上（特に、１ないし３個）の水素原子が、ハロゲン原子、特にフッ素又は塩素原子により置換されているＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。好適であるのは、フルオロＣ１−６アルキル及びフルオロＣ１−６アルコキシ基、特にフルオロＣ１−３アルキル及びフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、又はＯＣＨ２ＣＦ３、そして最も具体的にはＣＦ３、ＯＣＦ３、及びＯＣＨＦ２である。
【０１５０】
本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシＣ１−６アルキル」は、１個以上（特に、１ないし３個）の水素原子がヒドロキシ基により置換されているＣ１−６アルキル基を意味する。好適であるのは、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、及びＣＨＯＨＣＨ３である。
【０１５１】
用語「Ｃ１−６アルキルカルボニル」又は「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を介して結合した、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基をそれぞれ意味する。Ｃ１−６アルキルカルボニル基の適当な例は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを包含する。Ｃ１−６アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを包含する。用語「Ｃ６−１０アリールカルボニル」は、同様に理解することができ、この基の例はベンゾイルである。
【０１５２】
本発明化合物中に存在する環は、単環式又は二環式、特に二環式がよい。多環式の環は、縮合するか、又はスピロ結合してもよい。
【０１５３】
本明細書で用いる場合、「Ｃ６−１０アリール」は、６ないし１０個の原子からなる任意の安定な単環式又は二環式の炭素環であって、これにおいて少なくとも１つの環が芳香環である該環を意味する。かかるアリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びテトラヒドロベンゾ［７］アヌレンを包含する。好適なアリール基は、フェニル又はナフチル、特にフェニルである。
【０１５４】
７員ないし１５員の複素環（ヘテロ環）は、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員、１４員、及び１５員の複素環（ヘテロ環）を包含する。
【０１５５】
本発明の特定の複素環（ヘテロ環）の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランジオニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、エポキシジル、フリル、フラザニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キノリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロイミダゾロニル、ジヒドロトリアゾロニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリジノニル、イミダゾロニル、イソインドリノニル、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロイソインドリル、イミダゾピリジニル、アザビシクロヘプタニル、クロメノニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、チアゾロトリアゾリル、アゾニアビシクロヘプタニル、アゾニアビシクロオクタニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、プテリジニル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロナフチリジニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、アゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、アゼパニル、オクタヒドロインドリジニル、１’２’−ジヒドロスピロシクロヘキサン−１，３’−インドリル、アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ジアゾニアスピロ［４．４］ノナニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オキサアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、ジアゾニアスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアゾニアスピロ［３．５］ノナニル、ジアゾニアスピロ［４．５］デカニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、オクタヒドロ［３，４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ジヒドロインドリル、アゾニアスピロ［４．５］デカニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアゾニアビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサアゾニアスピロ［４．５］デカニル、オキサゼパニル、及びそのＮ−オキシドである。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介するか、又はヘテロ原子を介して生じ得る。
【０１５６】
好適な５員又は６員の、飽和又は部分飽和複素環（ヘテロ環）は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラン、チオモルホリニル、ジヒドロイミダゾリル、及びテトラヒドロピラニルである。
【０１５７】
好適な７員の飽和複素環（ヘテロ環）は、ジアゼパニル、アゼパニル、及びオキサゼパニルである。
【０１５８】
好適な５員の芳香族複素環は、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、及びピロリルである。
【０１５９】
好適な６員の芳香族複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルである。
【０１６０】
好適な７員ないし１５員の、部分飽和又は不飽和の複素環（ヘテロ環）は、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロナフチリジニル、トリアゾロピリミジニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、キナゾリニル、インドリジニル、アゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、アゼパニル、オクタヒドロインドリジニル、１’２’−ジヒドロスピロシクロヘキサン−１，３’−インドリル、オクタヒドロイソインドリル、アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ジアゾニアスピロ［４．４］ノナニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オキサアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、ジアゾニアスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアゾニアスピロ［３．５］ノナニル、ジアゾニアスピロ［４．５］デカニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ジヒドロインドリル、アゾニアスピロ［４．５］デカニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアゾニアビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサアゾニアスピロ［４．５］デカニル、及びオキサゼパニルである。
【０１６１】
本明細書で用いる場合、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指し、その中で、フッ素及び塩素が好ましい。
【０１６２】
本発明の範囲内の特定の化合物は、
化合物１−１
６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物１−３
２−アミノ−６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
化合物１−４
メチル６−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
化合物２−１
３−ヨード−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物２−２
３−クロロ−４−メトキシ−６−（４−メチル−３−チエニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物２−３
３−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−４−ピリジニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−アミン
化合物２−４
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
化合物２−５
４−メトキシ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
化合物２−６
６−ブロモ−３−ヨード−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物２−７
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｅ）−３−（３−クロロ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−プロペン−１−イル）カルバメート
化合物２−８
（２Ｅ）−３−（３−クロロ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−プロペン−１−アミン
化合物２−９
３−クロロ−６−エチル−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物２−１０
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物２−１１
６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
化合物２−１２
３−ブロモ−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物２−１３
３−クロロ−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物２−１４
４−（３−クロロ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−フリルメチル）ベンズアミド
化合物２−１５
３−クロロ−４−メトキシ−６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物２−１６
３−クロロ−４−メトキシ−６−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物２−１７
３−クロロ−４−メトキシ−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物２−１８
５−（３−クロロ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
化合物２−１９
３−クロロ−６−（３−フリル）−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物２−２０
Ｎ−［４−（３−クロロ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］モルホリン−４−カルボキサミド
化合物２−２１
３−クロロ−４−メトキシ−６−［４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルカルボニル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物２−２２
３−クロロ−４−メトキシ−６−｛４−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物２−２３
３−クロロ−４−メトキシ−６−（４−ピリジン−４−イルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物２−２４
４−（３−クロロ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド
化合物２−２５
４−（３−クロロ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド
化合物２−２６
５−（３−クロロ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−アミン
化合物２−２７
５−（３−クロロ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−オール
化合物２−２８
３−ヨード−４−メトキシ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物２−２９
３−クロロ−４−メトキシ−−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−アミン
化合物２−３０
３−クロロ−４−メトキシ−６−（４−モルホリニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物２−３１
３−クロロ−６（（Ｅ）−２−シクロプロピルビニル）−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物２−３２
３−クロロ−４−メトキシ−６（（１Ｅ）−３メトキシビニル）−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物２−３３
３−クロロ−６−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物２−３４
５−（２−（３−クロロ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オール
化合物２−３５
５−（３−クロロ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン
化合物２−３６
３−クロロ−４−メトキシ−６−（４−メチル−３−チエニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリジン−３−イルエチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−２
３−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−３
３−｛４−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−フルオロプロパン−１−ｏｌ
化合物３−４
４−メトキシ−３−［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−５
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−６
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（３−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−７
３−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−８
３−［（５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−９
３−［（５−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１０
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛［５−メチル−１−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１１
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛［１−メチル−２−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１２
３−メトキシ−Ｎ−（４−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物３−１３
Ｎ−（４−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ’−フェニル尿素
化合物３−１４
ピリジン−３−イルメチル３−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
化合物３−２３
６−ブロモ−３−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−２４
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（トリメチルシリル）エチニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−２５
３−エチニル−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−２６
４−メトキシ−３−［（４−メトキシフェニル）エチニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−２７
３，６−ビス（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−２８
３−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−２９
３−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−３０
３−（４−メトキシ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−オール
化合物３−３１
３−（４−メトキシ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパ−２−イナミド
化合物３−３２
４−メトキシ−３−［（４−メトキシフェニル）エチニル］−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−３３
４−メトキシ−６−フェニル−３−（ピリジン−３−イルエチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−３４
３−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシ−６−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−３５
４−メトキシ−３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−３６
Ｎ−（３−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝フェニル）アセトアミド
化合物３−３７
３−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシ−６−ピリジン−３−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−３８
３−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシ−６−ピリミジン−５−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−３９
Ｎ−｛４−［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ブタ−３−イン−１−イル｝メタンスルホンアミド
化合物３−４０
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
化合物３−４１
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛３−［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
化合物３−４２
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリジン−４−イルエチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−４３
５−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン
化合物３−４４
４−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン
化合物３−４５
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
化合物３−４６
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
化合物３−４７
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物３−４８
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）エチニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−４９
１−（３−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝フェニル）エタノン
化合物３−５０
３−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝フェノール
化合物３−５１
３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−５２
３−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−５３
４−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
化合物３−５４
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−５５
４−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
化合物３−５６
４−メトキシ−３−［（６−メトキシピリジン−３−イル）エチニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−５７
５−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−オール
化合物３−５８
３−［（２−クロロピリジン−４−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−５９
４−メトキシ−３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−６０
３−［（６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−６１
５−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝−１，３−チアゾール−２−アミン
化合物３−６２
Ｎ−（４−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
化合物３−６３
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−６４
４−メトキシ−３−［（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）エチニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−６５
３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−６６
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−６７
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
化合物３−６８
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルエチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−６９
３−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−７０
３−（アゼチジン−３−イルエチニル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−７１
４−メトキシ−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−７２
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピロリジン−３−イルエチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−７３
メチル４−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
化合物３−７４
３−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物３−７５
３，３’−ブタ−１，３−ジイン−１，４−ジイルビス［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン］
化合物３−７６
４−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
化合物３−７７
３−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
化合物３−７８
３−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−７９
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−８０
３−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−８１
３−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物３−８２
３−［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−８３
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート
化合物３−８４
Ｎ−（５−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
化合物３−８５
３−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物３−８６
４−メトキシ−３−［（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−８７
３−｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチニル｝−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−８８
３−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチニル｝−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−８９
３−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物３−９０
３−｛［１−（４−ｔｅｒｔブチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチニル｝−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−９１
３−｛［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチニル｝−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−９２
３−｛［１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチニル｝−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−９３
３−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物３−９４
３−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−９５
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−９６
３−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−９７
４−メトキシ−３−｛［５−メチル−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−９８
４−メトキシ−３−｛［１−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−９９
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（５−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１００
３−｛［１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチニル｝−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１０１
３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチニル｝−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１０２
４−メトキシ−３−｛［１−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１０３
３−｛［１−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチニル｝−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１０４
３−｛［１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチニル｝−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１０５
３−｛［１−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチニル｝−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１０６
３−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチニル｝−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１０７
４−メトキシ−３−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１０８
３−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１０９
３−［（５−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１１０
３−［（５−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１１１
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛［５−メチル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１１２
４−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝−１’，５−ジメチル−１’Ｈ−１，４’−バイピラゾール（ｂｉｐｙｒａｚｏｌｅ）
化合物３−１１３
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−ピロリジン−３−イルプロパ−１−イン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１１４
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（５−ピリジン−３−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１１５
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛［１−メチル−２−（３−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１１６
４−メトキシ−３−｛［２−（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１１７
３−［（２−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１１８
３−［（２−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１１９
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛［１−メチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１２０
３−｛［２−（３−フリル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル｝−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１２１
３−［（２−シクロペンチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１２２
３−｛［２−（フルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル｝−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１２３
４−メトキシ−３−｛［１−メチル−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１２４
３−｛［２−（２−フリル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル｝−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１２５
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１２６
４−メトキシ−３−｛［１−メチル−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１２７
４−メトキシ−３−｛［１−メチル−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物３−１２８
メチル  ３−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
化合物３−１２９
ベンジル３−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
化合物３−１３０
ピリジン−２−イルメチル３−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
化合物３−１３１
４−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝−１，５−ナフチリジン
化合物３−１３２
４−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝−１，８−ナフチリジン
化合物３−１３３
４−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝キナゾリン
化合物３−１３４
Ｎ−（４−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
化合物３−１３５
Ｎ−（４−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物４−１
３−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物４−２
Ｎ−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ピリジン−３−アミン
化合物４−４
３−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イルメチル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物４−５
Ｎ−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−２−ピロリジン−１−イルエタンアミン
化合物４−６
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝エタンアミン
化合物４−７
１−シクロプロピル−Ｎ−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝メタンアミン
化合物４−８
Ｎ−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−２−（１，３−チアゾール−２−イル）エタンアミン
化合物４−９
２−（｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−６−メチル安息香酸
化合物４−１０
Ｎ−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
化合物４−１１
３−ブロモ−Ｎ−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ピリジン−４−アミン
化合物４．１２
５−（｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−カルボニトリル
化合物４−１３
Ｎ−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
化合物４−１４
２−クロロ−Ｎ−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ピリジン−４−アミン
化合物４−１５
Ｎ−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン
化合物４−１６
Ｎ−［３−（｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］アセトアミド
化合物４−１７
５−（｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−オール
化合物４−１８
６−メトキシ−Ｎ−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ピリジン−３−アミン
化合物４−１９
Ｎ−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ピラジン−２−アミン
化合物４−２０
Ｎ−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ピリダジン−３−アミン
化合物４−２１
３−（｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−オール
化合物４−２２
Ｎ−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゼン−１，４−ジアミン
化合物４−２３
Ｎ−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
化合物４−２４
Ｎ−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
化合物４−２５
５−（｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
化合物４−２６
Ｎ−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−６−アミン
化合物４−２７
Ｎ−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メチルピリジン−３−アミン
化合物４−２８
Ｎ−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−２−メチルピリジン−３−アミン
化合物４−２９
Ｎ−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ピリミジン−５−アミン
化合物４−３０
Ｎ−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−６−メチルピリジン−３−アミン
化合物４−３１
Ｎ−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−１，２，３−チアジアゾール−５−アミン
化合物５−１
Ｎ−ベンジル−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
化合物５−２
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−モルホリン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物５−３
３−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物５−４
３−（２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物５−５
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
化合物５−６
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
化合物５−７
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
化合物５−８
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
化合物５−９
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
化合物５−１０
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
化合物５−１１
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
化合物５−１２
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
化合物５−１３
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
化合物５−１４
Ｎ’−［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン
化合物６−１
３−（５−ブロモ−１−ベンゾチエン−２−イル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物６−２
３−｛１−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物６−３
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物６−４
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物６−５
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物６−６
３−｛１−［２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物６−７
３−［１−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物６−８
４−［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル
化合物６−９
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−ピリジン−４−イルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物６−１０
５−［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール
化合物６−１１
Ｎ−｛４−［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝アセトアミド
化合物６−１２
Ｎ−ベンジル−４−［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ベンズアミド
化合物６−１３
４−［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ベンズアミド
化合物６−１４
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物６−１５
Ｎ−（２−フリルメチル）−４−［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ベンズアミド
化合物６−１６
１−エチル−３−｛２−メトキシ−４−［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］フェニル｝尿素
化合物６−１７
２−フルオロ−４−［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−フェニルベンズアミド
化合物６−１８
Ｎ−ベンジル−２−メトキシ−５−［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
化合物６−１９
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−ピリジン−３−イルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物７−１
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
化合物７−２
Ｎ−（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
化合物７−３
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
化合物７−４
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
化合物７−５
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
化合物７−６
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
化合物７−７
４−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
化合物７−８
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
化合物７−９
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
化合物７−１０
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
化合物７−１１
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
化合物７−１２
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
化合物７−１３
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
化合物７−１４
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
化合物７−１５
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
化合物７−１６
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
化合物７−１７
Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
化合物７−１８
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
化合物７−１９
Ｎ−［５−（エチルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
化合物７−２０
Ｎ−（４−アミノピリジン−２−イル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
化合物７−２１
４−メトキシ−Ｎ−（６−メトキシキノリン−４−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
化合物７−２２
４−メトキシ−Ｎ，６−ビス（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
化合物７−２３
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
化合物７−２４
Ｎ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
化合物７−２５
Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
化合物８−１
４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物８−２
３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物８−３
３−（シクロプロピルエチニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物８−４
３−（シクロプロピルエチニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物８−５
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物８−６
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物８−７
４−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルエチニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物８−８
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物８−９
３−（シクロプロピルエチニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物８−１０
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物８−１１
３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物８−１２
３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物  ９−１
ｔｅｒｔ−ブチル［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル］カルバメート
化合物１０−１
４−｛２−［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチル｝ピリジン−２−アミン
化合物１０−２
１−［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−［１−（トリフルオロアセチル）アゼチジン−３−イル］エタノン
化合物１０−３
３−エチル−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
化合物１１−１
５−（ベンジルオキシ）−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１１−２
５−（ベンジルオキシ）−３−ヨード−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１１−３
３−ヨード−５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１２−１
５−メトキシ−７−フェニル−３−（ピリジン−３−イルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１２−２
３−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）プロパ−２−イナミド
化合物１２−３
３−（シクロプロピルエチニル）−５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１２−４
３−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−アミン
化合物１２−５
３−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−オール
化合物１２−６
５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルエチニル）−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１２−７
３−（シクロプロピルエチニル）−５−メトキシ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１２−８
３−（３−シクロペンチルプロパ−１−イン−１−イル）−５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１２−９
（２Ｓ）−４−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール
化合物１２−１０
（２Ｒ）−４−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール
化合物１２−１１
５−メトキシ−３−［（４−メトキシフェニル）エチニル］−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１２−１２
５−メトキシ−７−フェニル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１２−１３
３−［（４−クロロフェニル）エチニル］−５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１２−１４
５−メトキシ−７−フェニル−３−（３−チエニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１２−１５
４−［（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル］ベンゾニトリル
化合物１２−１６
３−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１２−１７
５−メトキシ−７−フェニル−３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１２−１８
５−メトキシ−３−［（２−メチルフェニル）エチニル］−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１２−１９
３−［（２−クロロフェニル）エチニル］−５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１２−２０
３−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１２−２１
３−［（３−クロロフェニル）エチニル］−５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１２−２２
３−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１２−２３
５−メトキシ−３−［（３−メチルフェニル）エチニル］−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１２−２４
５−メトキシ−７−フェニル−３−（ピリジン−２−イルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１２−２５
５−メトキシ−３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１２−２６
（１Ｒ）−３−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−フェニルプロパ−２−イン−１−オール
化合物１２−２７
（１Ｓ）−３−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−フェニルプロパ−２−イン−１−オール
化合物１２−２８
５−メトキシ−７−フェニル−３−（２−チエニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１２−２９
５−メトキシ−３−［（２−メトキシフェニル）エチニル］−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１２−３０
５−メトキシ−７−フェニル−３−（ピリジン−４−イルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１２−３１
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル］−５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１２−３２
１−［３−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル］尿素
化合物１２−３３
３−［（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル］  アニリン
化合物１２−３４
Ｎ−｛３−［（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル］フェニル｝メタンスルホンアミド
化合物１３−１
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］−４−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
化合物１３−２
メチル  ４−［５−（ベンジルオキシ）−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ベンゾアート
化合物１３−３
メチル４−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ベンゾアート
化合物１３−４
５−メトキシ−７−フェニル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１３−５
５−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１３−６
４−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド
化合物１３−７
５−メトキシ−７−フェニル−３−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１３−８
５−メトキシ−７−フェニル−３−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１３−９
２−［４−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド
化合物１３−１０
メチル  ４−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキシレート
化合物１３−１１
４−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸
化合物１３−１２
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］−４−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
化合物１３−１３
４−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
化合物１３−１４
５−メトキシ−７−フェニル−３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１３−１５
４−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオフェン−２−カルボキサミド
化合物１３−１６
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］−４−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
化合物１３−１７
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
化合物１３−１８
５−メトキシ−７−フェニル−３−［５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−３−チエニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１３−１９
４−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］チオフェン−２−カルボキサミド
化合物１３−２０
３−イソチアゾール−４−イル−５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物１３−２１
４−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、及び互変異性体。
【０１６３】
本発明に包含されるのは、本発明の化合物の遊離型、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体である。本明細書に例示された単離された具体的な化合物のあるものは、アミン化合物のプロトン化された塩である。用語「遊離型」は、非塩型のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の具体的な化合物に代表される単離された塩ばかりでなく、本発明の化合物の遊離型の全ての典型的な薬学的に許容される塩も包含する。記載された具体的な塩化合物の遊離型は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて単離されてよい。例えば、遊離型は、その塩を、適当な塩基の希釈水溶液、例えばＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、及び炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液、で処理することにより再生してもよい。遊離型は、極性溶媒中の溶解度のような、ある物理的性質において、その各々の塩型と幾分異なってもよいが、本発明では、酸及び塩基塩は、その他の点ではその各々の遊離型と医薬的に同等である。
【０１６４】
当該化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性の基を含有する本発明化合物から、通常の化学的方法により合成可能である。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は、遊離塩基を化学量論的な量の、又は過剰の、所望の塩形成性無機又は有機酸と、適当な溶媒又は溶媒の種々の組合せの中で反応させることにより調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基との反応により形成される。
【０１６５】
したがって、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の当該化合物を無機又は有機酸と反応させることにより形成される、本発明化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導される塩、並びに有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）など）から調製される塩を包含する。
【０１６６】
本発明化合物が酸性である場合、適当な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び第三級のアミンの塩；天然産置換アミンを含む置換アミンの塩；環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
【０１６７】
上記記載の薬学的に許容される塩及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら著、「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンセズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、ファーマシューティカル・ソルツ（‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ’  （医薬用塩類）」、１９７７年、第６６巻、ｐ．１−１９により、さらに充分に記載されている。
【０１６８】
生理的条件下では、該化合物中の脱プロトン化された酸性基、例えばカルボキシル基がアニオン性であってよく、この電子電荷が次に、プロトン化又はアルキル化された塩基性基、例えば第四級窒素原子のカチオン性電荷に対し、内部で平衡化されてもよいことから、本発明の化合物が潜在的に内部塩又は両性イオンであることもまた注目されるであろう。
【０１６９】
本発明化合物は、治療により、ヒト又は動物の身体の治療法において使用することができる。
【０１７０】
本発明化合物は、ＰＤＫ１、ＦＧＦＲ３、ＮＴＲＫ３、ＲＰ−Ｓ６Ｋ、ＷＥＥ１及びＭＲＫから選択される（例えば本明細書に記載されたもの）、１種以上のキナーゼの阻害により改善される１種以上の症状の、治療又は予防において使用するためのものである。
【０１７１】
本発明はまた、ＰＤＫ１の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物も提供する。
【０１７２】
本発明はまた、ＰＤＫ１の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１７３】
本発明はまた、ＦＧＦＲ３の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物も提供する。
【０１７４】
本発明はまた、ＦＧＦＲ３の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１７５】
本発明はまた、ＮＴＲＫ３の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物も提供する。
【０１７６】
本発明はまた、ＮＴＲＫ３の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法もを提供する。
【０１７７】
本発明はまた、ＲＰ−Ｓ６Ｋの阻害により改善可能な症状の、治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物も提供する。
【０１７８】
本発明はまた、ＲＰ−Ｓ６Ｋの阻害により改善可能な症状の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１７９】
本発明はまた、ＷＥＥ１の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物も提供する。
【０１８０】
本発明はまた、ＷＥＥ１の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１８１】
本発明はまた、ＭＡＲＫの阻害により改善可能な症状の、治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物も提供する。
【０１８２】
本発明はまた、ＭＡＲＫの阻害により改善可能な症状の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１８３】
本発明の１つの実施態様は、哺乳類に、本明細書に記載される化合物のいずれか又は医薬組成物のいずれかの治療上有効な量を投与することを含んでなる、ＰＤＫ１を阻害する方法を提供する。
【０１８４】
本発明の１つの実施態様は、哺乳類に、本明細書に記載される化合物のいずれか又は医薬組成物のいずれかの治療上有効な量を投与することを含んでなる、ＦＧＦＲ３を阻害する方法を提供する。
【０１８５】
本発明の１つの実施態様は、哺乳類に、本明細書に記載される化合物のいずれか又は医薬組成物のいずれかの治療上有効な量を投与することを含んでなる、ＮＴＲＫ３を阻害する方法を提供する。
【０１８６】
本発明の１つの実施態様は、哺乳類に、本明細書に記載される化合物のいずれか又は医薬組成物のいずれかの治療上有効な量を投与することを含んでなる、ＲＰ−Ｓ６Ｋを阻害する方法を提供する。
【０１８７】
本発明の１つの実施態様は、哺乳類に、本明細書に記載される化合物のいずれか又は医薬組成物のいずれかの治療上有効な量を投与することを含んでなる、ＷＥＥ１を阻害する方法を提供する。
【０１８８】
本発明の１つの実施態様は、哺乳類に、本明細書に記載される化合物のいずれか又は医薬組成物のいずれかの治療上有効な量を投与することを含んでなる、ＭＡＲＫを阻害する方法を提供する。
【０１８９】
本発明の化合物は、哺乳類、好ましくは、ヒトにおいて骨髄増殖性疾患又は癌を治療又は予防するのに有用である。
【０１９０】
本明細書において提供された化合物、組成物、及び方法は、骨髄増殖性疾患の治療に特に有用であると考えられる。治療されてもよい骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、及び全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）を包含する。
【０１９１】
本明細書において提供された化合物、組成物、及び方法はまた、癌の治療にも有用であると考えられる。本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、制限されることなく：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；結腸、結腸直腸、直腸；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛上皮腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄種、悪性巨細胞腫軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び、巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘種、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前腫瘍性子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌腫］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球生白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、色素性異形成毋斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維種；及び副腎：神経芽細胞腫を包含する。したがって、本明細書に提供された、用語「癌性細胞」は、上記に定義された症状の任意の１つに苦しむ細胞を包含する。
【０１９２】
したがって本発明は、癌の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１９３】
本発明はまた、癌を治療又は予防するための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１９４】
本発明の化合物、組成物、及び方法はまた、以下の疾患症状の治療においても有用であってよい：ケロイド及び乾癬。
【０１９５】
本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、制限されることなく：乳癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、脳癌、精巣癌、胃癌、膵臓癌、皮膚癌、小腸癌、大腸癌、咽頭癌、頭頸部癌、口腔癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、甲状腺癌、及び血液癌を包含する。
【０１９６】
本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、乳癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、結腸直腸癌、及び肺癌（非小細胞肺癌）を包含する。
【０１９７】
本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、乳癌、結腸癌、（結腸直腸癌）、及び肺癌を包含する。
【０１９８】
本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、リンパ腫及び白血病を包含する。
【０１９９】
本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、及び前立腺癌を包含する。
【０２００】
本発明の化合物は、限定されることなくＰＴＥＮ機能喪失型突然変異及び受容体チロシンキナーゼ機能獲得型突然変異を含めた、ＰＴＥＮ／ＰＩ３Ｋ経路の調節解除された活性に関連した癌の治療において有用である。かかる癌は、限定されることなく、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、及び前立腺癌、並びに、腫瘍サプレッサーＰＴＥＮが突然変異している癌（神経膠芽腫を含む）を包含する。例えば、フェルドマン（Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｉ．）ら、  “Ｎｏｖｅｌ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ３−Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ−１（ホスホイノシチド依存性キナーゼ１の新規な低分子阻害剤）”，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５年５月２０日発行、第２８０巻、第２０号、ｐ．１９８７６−１９８７４を参照。
【０２０１】
ＰＤＫ１シグナリングは、血管新生における多くの重要な段階を調節する。モラ（Ｍｏｒａ，Ａｌｆｏｎｓｏ）ら、“ＰＤＫ１，ｔｈｅ  ｍａｓｔｅｒ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ＡＧＣ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ（ＰＤＫ１、ＡＧＣキナーゼシグナル伝達の主要な調節因子）”，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００４年、第１５巻、ｐ．１６１−１７０を参照。癌治療における血管新生阻害剤の有用性は、文献において既知であり、例えば、ラック（Ｊ．Ｒａｋ）ら著、「キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、１９９５年、第５５巻、ｐ．４５７５−４５８０、及びドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅ）ら著、「エキスパート・オピニオン・オン・バイオロジカル・セラピー（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．）」、２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６参照。癌における血管新生の役割は、非常に多くのタイプの癌及び組織において示されてきた：乳癌（ガスパリーニ（Ｇ．Ｇａｓｐａｒｉｎｉ）及びハリス（Ａ．Ｌ．Ｈａｒｒｉｓ）著、「ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．）」、１９９５年、第１３巻、ｐ．７６５−７８２；トイ（Ｍ．Ｔｏｉ）ら著、「ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・キャンサー・リサーチ（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）」、１９９４年、第８５巻、ｐ．１０４５−１０４９）；膀胱癌（ディッキンソン（Ａ．Ｊ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）ら著、「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．）」、１９９４年、第７４巻、ｐ．７６２−７６６）；結腸癌（エリス（Ｌ．Ｍ．Ｅｌｌｉｓ）ら著、「サージェリー（Ｓｕｒｇｅｒｙ）」、１９９６年、第１２０巻、第５号、ｐ．８７１−８７８）；及び口腔腫瘍（ウィリアムズ（Ｊ．Ｋ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ）ら著、「アメリカン・ジャーナル・オブ・サージェリー（Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．）」、１９９４年、第１６８巻、ｐ．３７３−３８０）。他の癌は、進行癌、ヘアリーセル白血病、黒色腫、進行性頭頸部癌、転移性腎細胞癌、非ホジキンリンパ腫、転移性乳癌、乳腺癌、進行性黒色腫、膵臓癌、胃癌、神経膠芽腫、肺癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、種々の固形腫瘍、多発性骨髄腫、転移性前立腺癌、悪性神経膠腫、腎臓癌、リンパ腫、治療不応性転移性疾患、治療不応性多発性骨髄腫、子宮頚癌、カポジ肉腫、再発性未分化神経膠腫、及び転移性結腸癌を包含する（ドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅ）ら著、「エキスパート・オピニオン・オン・バイオロジカル・セラピー」、２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６）。したがって、本願に開示されたＰＤＫ１阻害剤はまた、これらの血管新生関連の癌の治療においても有用である。
【０２０２】
新血管形成を受けた腫瘍は、転移性の増大を示す。実際、血管新生は、腫瘍の増殖及び転移にとり不可欠である。（カニンガム（Ｓ．Ｐ．Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ）ら著、「キャンサー・リサーチ」、２００１年、第６１巻、ｐ．３２０６−３２１１）。本願に開示されたＰＤＫ１阻害剤はまた、腫瘍細胞転移を予防又は低減するためにも有用である。
【０２０３】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、血管新生が関与する疾患を治療又は予防する方法であり、これは、本発明の化合物の治療上有効量を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる。眼の血管新生疾患は、結果として生じる組織損傷の殆どが、眼の血管の異常侵入に帰し得る症状の例である（２０００年６月２日公開の、ＷＯ００／３０６５１を参照）。望ましくない侵入は、虚血性網膜症、例えば、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、網膜静脈閉塞からの結果として生じるものにより、或いは、変性性疾患、例えば、年齢関連黄班変性において観察される脈絡膜新血管形成により、トリガーされ得る。本化合物の投与による血管増殖の阻害は、それ故、血管の侵入を予防し、かつ血管新生が関与する疾患、例えば、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、年齢関連黄班変性などの眼疾患を予防又は治療することとなる。
【０２０４】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、制限されることなく、眼疾患（例えば、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、及び年齢関連黄班変性）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、乾癬、肥満、及びアルツハイマー病を含む、血管新生が関与する非悪性疾患を、治療又は予防する方法である（ドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅ）ら著、「エキスパート・オピニオン・オン・バイオロジカル・セラピー」、２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６）。別の実施態様において、血管新生が関与する疾患を治療又は予防する方法の対象は、眼疾患（例えば、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、及び年齢関連黄班変性）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、及び乾癬を包含する。
【０２０５】
１つの実施態様では、本発明の化合物は、それだけには限らないが、関節リウマチ（ＲＡ）、コラーゲンＩＩ関節炎、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、若年発症糖尿病、シェーグレン病、甲状腺疾患、サルコイドーシス、自己免疫ブドウ膜炎、炎症性腸疾患（結腸クローン病及び潰瘍性大腸炎）、セリアック病、及び重症筋無力症をはじめとするＴ細胞媒介性炎症性又は自己免疫疾患の治療又は予防において使用するためのものである。
【０２０６】
１つの実施態様では、本発明の化合物は、分泌性（ｓｅｃｒｅｔａｒｙ）乳癌、乳児線維肉腫、及び先天性中胚葉腎腫瘍の治療又は予防において使用するためのものである。
【０２０７】
１つの実施態様では、本発明の化合物は、神経膠腫、肉腫、前立腺腫瘍、並びに結腸、乳房及び卵巣の腫瘍などの腫瘍疾患の治療又は予防において使用するためのものである。
【０２０８】
１つの実施態様では、本発明の化合物は、結腸直腸、卵巣、膵臓、乳房、腎臓、子宮頸部、神経芽細胞腫、黒色腫、リンパ腫、前立腺、及び膀胱などの癌の治療又は予防において使用するためのものである。
【０２０９】
再狭窄、炎症、自己免疫疾患、及びアレルギー／喘息などの過剰増殖性疾患を治療する方法も、本発明の範囲内にさらに含まれる。
【０２１０】
ステントをコーティングするための本発明の化合物の使用、したがって、再狭窄の治療及び／又は予防のためのコーティングされたステント上の本発明の化合物の使用が、本発明の範囲内にさらに含まれる（ＷＯ０３／０３２８０９）。
【０２１１】
変形性関節症の治療及び／又は予防のための本発明の化合物の使用が、本発明の範囲内にさらに含まれる（ＷＯ０３／０３５０４８）。
【０２１２】
低インスリン症を治療する方法が、本発明の範囲内にさらに含まれる。
【０２１３】
本発明の例示は、それを必要とする哺乳類における骨粗しょう症の治療及び／又は予防のための医薬の調製における上記の化合物のいずれかの使用である。なおさらなる本発明の例示は、骨量の減少、骨吸収、骨折、転移性骨疾患、及び／又はカテプシン機能と関連している疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製における上記の化合物のいずれかの使用である。なおさらなる本発明の例示は、高血圧症の治療及び／又は予防のための医薬の調製における上記の化合物のいずれかの使用である。
【０２１４】
本発明の１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、ＡＤ、ＦＴＤＰ−１７、ピック病、又は前頭側頭型認知症、特に、ＡＤを患っている患者に投与される。
【０２１５】
したがって、本発明は、アルツハイマー病の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０２１６】
本発明はまた、アルツハイマー病を治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【０２１７】
本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、軽度の認知障害又は加齢関連認知機能低下を患っている患者に投与される。このような治療の期待できる成果は、ＡＤの発症の予防又は遅延である。加齢関連認知機能低下及び軽度認知障害（ＭＣＩ）は、記憶欠損が存在するが、認知症のその他の診断的判定基準は存在しない状態である（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ  ａｎｄ  Ｓｗａｇｅｒｔｙ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、６３（２００１年）、７０３〜１３頁）。（「Ｔｈｅ  ＩＣＤ−１０  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ｇｅｎｅｖａ：  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ、１９９２年、６４〜５頁も参照）。本明細書において、「加齢関連認知機能低下」は、記憶及び学習；注意及び集中；思考；言語；及び視空間機能のうち少なくとも１種の少なくとも６ヶ月間の低下及びＭＭＳＥなどの標準化された精神心理学テストの標準を１標準偏差を超えて下回るスコアを意味する。特に、記憶に進行性の低下があり得る。より重篤な状態のＭＣＩでは、記憶障害の程度は、患者の年齢に対して正常と考えられる範囲の外側であるが、ＡＤは存在しない。ＭＣＩ及び軽度のＡＤの鑑別診断は、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、５６（１９９９年）、３０３〜８頁によって記載されている。ＭＣＩの鑑別診断に関するさらなる情報は、Ｋｎｏｐｍａｎら、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、７８（２００３年）、１２９０〜１３０８頁によって提供されている。高齢の患者の研究では、Ｔｕｏｋｋｏら（Ａｒｃｈ、Ｎｅｕｒｏｌ．、６０（２００３年）  ５７７〜８２頁）が、最初にＭＣＩを示すものは、５年以内に認知症を発生する３倍増大した危険を有するということを見い出した。
【０２１８】
Ｇｒｕｎｄｍａｎら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９（２００２年）、２３〜２８頁）には、ＭＣＩ患者におけるより低いベースライン海馬容量は、その後のＡＤの予後指標であると報告されている。同様に、Ａｎｄｒｅａｓｅｎら（Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ、１０７（２００３年）４７〜５１頁）には、総タウの高ＣＳＦレベル、ホスホ−タウの高ＣＳＦレベル、及びＡβ４２の低ＣＳＦレベルは、すべてＭＣＩからＡＤへの進行の危険の増大と関連していると報告されている。
【０２１９】
この実施態様中、式Ｉの化合物は、損なわれた記憶機能に苦しむが、認知症の症状は示さない患者に投与されることが有利である。このような記憶機能の障害は、通常、卒中又は下垂体機能不全によって引き起こされる代謝障害などの全身疾患又は大脳疾患の一因ではない。このような患者は、特に５５歳以上のヒト、特に、６０歳以上のヒト、好ましくは、６５歳以上のヒトであり得る。このような患者は、その年齢の正常なパターン及びレベルの成長ホルモン分泌を有し得る。しかし、このような患者は、アルツハイマー病を発症する１以上のさらなる危険因子を有し得る。このような因子として、疾患の家族歴；疾患に対する遺伝的素因；血清コレステロールの上昇；及び成人発症型糖尿病が挙げられる。
【０２２０】
本発明の特定の実施態様では、式Ｉの化合物は、加齢関連認知機能低下またＭＣＩを患っており、疾患の家族歴；疾患に対する遺伝的素因；血清コレステロールの上昇；成人発症型糖尿病；ベースライン海馬容量の上昇；総タウのＣＳＦレベルの上昇；ホスホ−タウのＣＳＦレベル；及びＡβ（１−４２）のＣＳＦレベルの低下から選択されるＡＤを発症させる１つ以上の更なる危険因子を有する患者に投与される。
【０２２１】
遺伝的素因（特に、早期発症型ＡＤに対する）は、ＡＰＰ、プレセニリン−１、及びプレセニリン−２遺伝子を含めたいくつかの遺伝子のうち１種以上における点突然変異に起因し得る。また、アポリポタンパク質Ｅ遺伝子のε４アイソフォームについてホモ接合型である患者は、ＡＤを発症するより大きな危険にさらされている。
【０２２２】
患者の認知機能低下又は障害の程度が、本発明に従った治療の過程の前、その間及び／又はその後に一定間隔で評価され、その結果、その変化、例えば、認知機能低下の遅延又は停止が検出され得ることが好都合である。この目的のための、年齢及び教育について調整された標準を用いるミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）などの種々の精神心理学テストが、当技術分野で公知である（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．、１２（１９７５年）、１９６〜１９８頁、Ａｎｔｈｏｎｙら、Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｄ．、１２（１９８２年）、３９７〜４０８頁；Ｃｏｃｋｒｅｌｌら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２４（１９８８年）、６８９〜６９２頁；Ｃｒｕｍら、Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ’ｎ．１８（１９９３）、２３８６〜２３９１頁）。ＭＭＳＥは、成人における認知状態の簡潔な、定量的尺度である。それを使用して、認知機能低下又は障害をスクリーニングし、所与の時点で、認知機能低下又は障害の重篤度を推定し、個人における認知変化の過程を経時的に追跡し、治療に対する個人の反応を記録することができる。別の適した試験として、アルツハイマー病評価スケール（ＡＤＡＳ）、  特に、その認知要素がある（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）（Ｒｏｓｅｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１４１（１９８４）、１３５６〜６４頁参照）。
【０２２３】
本化合物はまた、抗癌剤又は化学療法薬との組合せにおいても有用である。
【０２２４】
本発明化合物は、癌治療用の化学増感剤及び放射線増感剤としても有用であってよい。それらは、癌の治療を事前に受けてきたか、又は現在受けている哺乳類の治療に有用である。かかる事前の治療は、事前の化学療法、放射線療法、外科手術、又は免疫療法、例えば癌ワクチンを包含する。
【０２２５】
したがって、本発明は、同時の、別々の、又は連続した投与のための、式Ｉの化合物と抗癌剤との組合せを提供する。
【０２２６】
本発明はまた、癌療法における補助剤として使用するため、或いは電離放射線又は化学療法剤を用いた治療に向けて腫瘍細胞を活性化するための、医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０２２７】
本発明はまた、化学療法又は放射線療法の方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、電離放射線又は化学療法薬と組合せて、それを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０２２８】
併用療法では、本発明化合物は、他の抗癌剤の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）か、同時か、又は後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）に、それを必要とする患者に投与することができる。種々の実施態様において、本化合物及び他の抗癌剤は、１分間離して、１０分間離して、３０分間離して、１時間未満離して、１時間ないし２時間離して、２時間ないし３時間離して、３時間ないし４時間離して、４時間ないし５時間離して、５時間ないし６時間離して、６時間ないし７時間離して、７時間ないし８時間離して、８時間ないし９時間離して、９時間ないし１０時間離して、１０時間ないし１１時間離して、１１時間ないし１２時間離して、２４時間以上離さず、又は４８時間以上離さずに投与する。
【０２２９】
本発明化合物、及び他の抗癌剤は、相加的に、又は相乗的に作用し得る。本発明化合物と他の抗癌剤との相乗的組合せにより、これらの薬剤の一方又は双方の、より低い用量の使用、及び／又は、本化合物及び他の抗癌剤の一方又は双方の、より低い頻度での投与が可能となり、及び／又は、該薬剤をより低い頻度で投与することで、癌の治療において、薬剤の効果を低減することなく、患者への薬剤投与に付随するいかなる毒性も低減することができる。さらに、相乗効果は、これらの薬剤の改善した効果を癌治療において生ぜしめ、及び／又は、いずれかの薬剤の単独使用に付随するいかなる有害作用又は望ましくない副作用も低減するであろう。
【０２３０】
本発明化合物との併用使用のための、癌の薬剤又は化学療法剤の例は、デビータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）及びヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ）共編による、「キャンサー・プリンシプルズ・アンド・プラクティス・オブ・オンコロジー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）（癌の原理及び腫瘍学のプラクティス）」、第６版、リピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス出版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、２００１年２月１５日、において見出すことができる。当業者は、薬物及び関係する癌の、特定の性質に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができるであろう。かかる抗癌剤は、以下：ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管新生阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、を包含する。本化合物は、放射線療法と同時投与された場合、特に有用である。
【０２３１】
「ＨＤＡＣ阻害剤」の例は、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＬＡＱ８２４、ＬＢＨ５８９、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５，ＦＫ２２８、バルプロ酸、酪酸、及びＣＩ−９９４を包含する。
【０２３２】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例は、制限されることなく、タモキシフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６を包含する。
【０２３３】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例は、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及びアビラテロンアセタートを包含する。
【０２３４】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのレチノイドの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレータの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを包含する。
【０２３５】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能化を直接妨害するか又は細胞有糸分裂を阻害又は妨害することにより、細胞死を引き起こすか又は細胞増殖を阻害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、成長因子及びサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤、及びオーロラキナーゼ阻害剤を包含する。
【０２３６】
細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤の例は、制限なされることなく、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキザリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニル（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌ）スペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）、ラフ（Ｒａｆ）キナーゼ阻害剤（例えば、Ｂａｙ４３−９００６）、及びｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ワイス（Ｗｙｅｔｈ）のＣＣＩ−７７９、及びアリアド（Ａｒｉａｄ）のＡＰ２３５７３）を包含する。
【０２３７】
低酸素活性化化合物の１つの例は、チラパザミンである。
【０２３８】
プロテオソーム阻害剤の例は、制限されることなく、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソミシン、及びペプチドアルデヒド、例えばＭＧ１３２、ＭＧ１１５、ＰＳＩ及びＭＬＮ−３４１（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ））を包含する。
【０２３９】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７号参照）、及び、ＢＭＳ１８８７９７を包含する。１つの実施態様において、エポチロンは、微小管阻害剤／微小管安定化剤に包含されない。
【０２４０】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキシアミド、アスラクライン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキシアミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、ジメスナ、非カンプトテシントポイソメラーゼ−Ｉ阻害剤、例えばインドロカルバゾール；及びデュアルトポイソメラーゼ−Ｉ及びＩＩ阻害剤、例えばベンゾフェナジン、ＸＲ  ２０  １１５７６１ＭＬＮ５７６、及びベンゾピリドインドールである。
【０２４１】
有糸分裂キネシン、及び特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、公開物ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０４９６７８、ＷＯ０４／０３９７７４、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ０４／０３７１７１、ＷＯ０４／０５８１４８、ＷＯ０４／０５８７００、ＷＯ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０、ＵＳ２００５／０１７６７７６に記載されている。１つの実施態様において、有糸分裂キネシンの阻害剤は、制限されることなく、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を包含する。
【０２４２】
「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」の例は、制限されることなく、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、及びスクリプタイドを包含する。他のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に関するさらなる参考文献は、以下の文書に見出されてよい；ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．）ら著、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、２００３年、第４６巻、第２４号、ｐ．５０９７−５１１６。
【０２４３】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、制限されることなく、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤、及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を包含する。「オーロラキナーゼ阻害剤」の例は、ＶＸ−６８０である。
【０２４４】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１；及び、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジンン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキシラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、及びトラツズマブを包含する。
【０２４５】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異又は標的細胞特異モノクローナル抗体へ結合した、細胞傷害剤又は放射性同位元素を有する治療剤を包含する。例は、ベクサールを包含する。
【０２４６】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用されてもよいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、制限されることなく、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８、４，２９４，９２６、及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４、４，８２０，８５０、及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７、及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６、及び５，３５６，８９６号参照）、及びアトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１、及び５，３４２，９５２号参照）、及びセリバスタチン（またリバスタチン及びバイコール（ＢＡＹＣＨＯＬ）（登録商標）とも呼ばれる；米国特許第５，１７７，０８０号参照）を包含する。これらの、及び、本方法において使用されてもよい付加的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、ヤルパニ（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ）著、「コレステロール・ロワリング・ドラッグズ（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ）（コレステロール低下薬）」、ケミストリー・アンド・インダストリー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）、１９９６年２月５日、ｐ．８５−８９の第８７頁、及び、米国特許第４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で使用される場合、用語、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、全ての薬学的に許容されるラクトン及びオープン酸型（すなわち、ラクトン環が開裂されて遊離酸を形成する場合）、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステル型であって、それ故、かかる塩、エステル、オープン酸、及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
【０２４７】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の任意の１つ又は任意の組合せを阻害する化合物を指し、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及び、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、またＲａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を包含する。
【０２４８】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の出版物及び特許に見出すことができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０  ６１８  ２２１号、欧州特許公開第０  ６７５  １１２号、欧州特許公開第０  ６０４  １８１号、欧州特許公開第０  ６９６  ５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の１つの例については、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）」、１９９９年、第３５巻、第９号、ｐ．１３９４−１４０１参照。
【０２４９】
「血管新生阻害剤」は、メカニズムにかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害剤の例は、制限されることなく、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的シクロオキシ−ゲナーゼ−２阻害剤を含む、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（ＰＮＡＳ）」、１９９２年、第８９巻、ｐ．７３８４；「ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスチチュート（ＪＮＣＩ）」、１９８２年、第６９巻、ｐ．４７５；「アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー（Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．）」、１９９０年、第１０８巻、ｐ．５７３；「ディ・アナトミカル・レコード（Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．）」、１９９４年、第２３８巻、ｐ．６８；「フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、１９９５年、第３７２巻、ｐ．８３；「クリニカル・オルソペディックス（Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．）」、１９９５年、第３１３巻、ｐ．７６；「ジャーナル・オブ・モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．）」、１９９６年、第１６巻、ｐ．１０７；「ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９７年、第７５巻、ｐ．１０５；「キャンサー・リサーチ」、１９９７年、第５７巻、ｐ．１６２５；「セル（Ｃｅｌｌ）」、１９９８年、第９３巻、ｐ．７０５；「インターナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディズン（Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．）」、１９９８年、第２巻、ｐ．７１５；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６）、ステロイド系抗炎症剤（例えばコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（「ザ・ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディスン（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．）」、１９８５年、第１０５巻、ｐ．１４１−１４５参照）、及びＶＥＧＦに対する抗体（「ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、１９９９年１０月、第１７巻、ｐ．９６３−９６８；キム（Ｋｉｍ）ら著、「ネイチャー」、１９９３年、第３６２巻、ｐ．８４１−８４４；ＷＯ００／４４７７７；及び、ＷＯ００／６１１８６参照）を包含する。
【０２５０】
血管新生を調節又は阻害し、かつ本発明化合物と組合せて使用してもよい他の治療薬は、凝固及び線溶系を調節又は阻害する薬剤を包含する（「クリニカル・ケミストリー・アンド・ラボラトリー・メディスン（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．）」、２０００年、第３８巻、ｐ．６７９−６９２の総説を参照）。凝固及び線溶経路を調節又は阻害する、かかる薬剤の例は、制限されることなく、ヘパリン（「トロンボーシス・アンド・ヘモスタシス（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．）」、１９９８年、第８０巻、ｐ．１０−２３）、低分子ヘパリン、及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性型のトロンビン活性化線溶抑制因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても公知）（「トロンボーシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．）」、２００１年、第１０１巻、ｐ．３２９−３５４参照）を包含する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、米国特許出願番号６０／３１０，９２７（２００１年８月８日出願）、及び６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０２５１】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを変換するプロテインキナーゼを阻害し、それにより癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対し感受性化する化合物を指す。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１１及びＣＨＫ１２キナーゼの阻害剤、及び、ｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤を包含し、特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））、及びＢＭＳ−３８７０３２に例示される。
【０２５２】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤」は、ＲＴＫを阻害し、かつそれ故、発癌及び腫瘍進行に関与するメカニズムを阻害する化合物を指す。かかる薬剤は、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３、及びｃ−Ｍｅｔの阻害剤を包含する。さらなる薬剤は、ブーム・ジェンセン（Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ）及びハンター（Ｈｕｎｔｅｒ）著、「ネイチャー」、２００１年、第４１１巻、ｐ．３５５−３６５により記載された、ＲＴＫの阻害剤を包含する。
【０２５３】
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」は、表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物を指す。かかる薬剤は、セリン／スレオニンキナーゼ（制限されることなく、Ａｋｔの阻害剤、例えば（ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に記載された、Ａｋｔの阻害剤を含む）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、及びｍＴＯＲの阻害剤（例えばワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９、及びアリアド（Ａｒｉａｄ）のＡＰ２３５７３）、及びＰＩ３Ｋの阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）を包含する。
【０２５４】
上記記載のように、ＮＳＡＩＤとの併用は、効力のあるＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に向けたものである。本明細書では、細胞又はミクロソームアッセイにより測定されるとき、１μＭ以下の、ＣＯＸ−２阻害のＩＣ５０を有する場合、ＮＳＡＩＤは効力をもつ。
【０２５５】
本発明はまた、選択的なＣＯＸ−２阻害剤である、ＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比率によって測定されるとき、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害特異性を有するものとして定義される。かかる化合物は、制限されることなく、米国特許５，４７４，９９５、米国特許５，８６１，４１９、米国特許６，００１，８４３、米国特許６，０２０，３４３、米国特許５，４０９，９４４、米国特許５，４３６，２６５、米国特許５，５３６，７５２、米国特許５，５５０，１４２、米国特許５，６０４，２６０、米国特許５，６９８，５８４、米国特許５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許５，３４４，９９１、米国特許５，１３４，１４２、米国特許５，３８０，７３８、米国特許５，３９３，７９０、米国特許５，４６６，８２３、米国特許５，６３３，２７２、及び米国特許５，９３２，５９８に開示されているものを包含し、これらは全て参考として本明細書に含まれる。
【０２５６】
本治療法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又は、その薬学的に許容される塩である。
【０２５７】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されてきており、それ故本発明において有用な化合物は、制限されることなく、以下：パレコキシブ、ベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、及びセレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、又はその薬学的に許容される塩を包含する。
【０２５８】
血管新生阻害剤の他の例は、制限されることなく、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、ＣＭ１０１、スクワラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスファート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を包含する。
【０２５９】
前記に使用されたように、「インテグリンブロッカー」は、生理的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を、選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、生理的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を、選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、生理的リガンドのαｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリン双方への結合を、拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、及び、毛細血管内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を、拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物を指す。当該用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。当該用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンの、任意の組合せのアンタゴニストも指す。
【０２６０】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシアミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４を包含する。
【０２６１】
抗癌化合物以外の化合物との併用もまた、同時の、別々の、又は連続した投与のための、本方法に包含される。例えば、本願にクレームされた化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、いくつかの悪性疾患の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの、内皮細胞上での発現及び、血管新生におけるその関与は、文献に報告されている（「ジャーナル・オブ・カルディオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９８年、第３１巻、ｐ．９０９−９１３；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６−９１２１；「インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．）」、２０００年、第４１巻、ｐ．２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、ＶＥＧＦに対する血管新生応答をインビトロで阻害することが開示された；トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンの双方は、腎臓の血管新生の発生をマウスにおいて阻害する（「アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー」、２００１年、第１１９巻、ｐ．７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、制限されることなく、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ  ０９／７８２，８５６に開示された）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ  ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示された）を包含する。
【０２６２】
本発明の別の実施態様は、本開示化合物の、癌の治療のための、遺伝子療法と組合せた使用である。癌を治療するための遺伝学的戦略の概要に関しては、ホール（Ｈａｌｌ）ら（「アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ，Ｇｅｎｅｔ．）」、１９９７年、第６１巻、ｐ．７８５−７８９）、及びクーフェ（Ｋｕｆｅ）ら（「キャンサー・メディスン（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（癌医療）」、第５版、ＢＣデッカー（Ｄｅｃｋｅｒ）、ハミルトン、２０００年、ｐ．８７６−８８９）を参照のこと。遺伝子療法は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するべく使用可能である。かかる遺伝子の例は、制限されることなく、組換えウイルス媒介性の遺伝子導入により送達可能であるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ（ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、血管新生依存性の腫瘍増殖及び播種をマウスにおいて抑制する）、ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）」、１９９８年８月、第５巻、第８号、ｐ．１１０５−１３）、及びインターフェロンガンマ（「ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）」、２０００年、第１６４巻、ｐ．２１７−２２２）を包含する。
【０２６３】
本発明化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、高レベルのトランスポータ−タンパク質の発現に関与しているＭＤＲの阻害剤と併用して投与してもよい。かかるＭＤＲ阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）を包含する。
【０２６４】
本発明化合物は、本発明化合物の、単独の、又は放射線療法との使用の結果として生じるかもしれない急性、遅発性、遅延相、及び予測性嘔吐を含めた、悪心又は嘔吐を治療するべく、抗嘔吐薬と一緒に用いてもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明化合物は、他の抗嘔吐薬、特にニューロキニン−１受容体アンタゴニスト；５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えばバクロフェン；コルチコステロイド、例えばデカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又は他の、米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６、及び３，７４９，７１２号に開示されたもの；抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン類（例えばプロクロペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラマイド、又はドロナビノールと一緒に使用してもよい。別の実施態様において、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選ばれる抗嘔吐薬との併用療法が、本化合物の投与の結果として生じるかもしれない嘔吐の治療又は予防用に開示されている。
【０２６５】
本発明の化合物との併用において役立つニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号ＥＰ  ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３、０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２、及び０  ７７６  ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０���６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、及び９７／２１７０２；及び英国特許公開番号２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、及び２  ３０２  ６８９において、充分に記載されている。かかる化合物の調製は、上述の特許及び出版物において充分に記載されており、それらは参考として本明細書に含まれている。
【０２６６】
１つの実施態様において、本発明化合物との併用使用のためのニューロキニンＩ受容体アンタゴニストは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は、その薬学的に許容される塩から選ばれ、それは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている。
【０２６７】
本発明の化合物はまた、貧血症の治療において有用な薬剤とともに投与されてよい。かかる貧血症治療薬は、例えば、持続性の赤血球形成受容体活性化剤（例えばエポエチン・アルファ）である。
【０２６８】
本発明の化合物はまた、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与されてよい。かかる好中球減少症治療薬は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを包含する。
【０２６９】
本発明化合物はまた、免疫強化薬、例えば、レバミソール、イソプリノシン、及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）とともに投与されてもよい。
【０２７０】
本発明の化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホナート、ジホスホナート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を包含するべく理解される）との併用において、骨癌を含む癌の治療又は予防のために有用であってよい。ビスホスホネートの例は、制限されることなく：エチドロネート（ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、及びチルドロネートを包含し、任意の及び全ての、薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、及びそれらの混合物を包含する。
【０２７１】
本発明の化合物はまた、アロマターゼ阻害剤との併用において、乳癌の治療又は予防に有用であってもよい。アロマターゼ阻害剤の例は、制限なく：アナストロゾール、レトロゾール、及びエキゼメスタンを包含する。
【０２７２】
本発明の化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０２７３】
本発明化合物はまた、γ−セクレターゼ阻害剤、及び／又はＮＯＴＣＨシグナリングの阻害剤と併用して投与してもよい。かかる阻害剤は、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９８００、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００５／０３０７３１、ＷＯ２００５／０１４５５３、ＵＳＳＮ  １０／９５７，２５１、ＷＯ２００４／０８９９１１、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／１０１５３８、ＷＯ２００４／１０１５３９、及びＷＯ０２／４７６７１（ＬＹ−４５０１３９を含む）に記載されている化合物を包含する。
【０２７４】
本発明化合物はまた、Ａｋｔの阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。かかる阻害剤は、限定されないが、以下の刊行物に記載された化合物を包含する：ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９。
【０２７５】
本発明化合物はまた、ｍＴｏｒ阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０２７６】
本発明化合物はまた、ｃＭｅｔ阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０２７７】
本発明の化合物はまた、ＰＡＲＰ阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０２７８】
本発明化合物はまた、以下の治療薬：アバレリックス（プレナキシス・デポ（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ）（登録商標））；（アクティック（Ａｃｔｉｑ）（登録商標）））；アルデスロイキン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（登録商標））；アレムツズマブ（キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）（登録商標））；アルフゾシン  ＨＣＩ（ウロザトラル（ＵｒｏＸａｔｒａｌ）（登録商標））；アリトレチノイン（パンレチン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）（登録商標））；アロプリノール（ザイロプリム（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ）（登録商標））；アミフォスチン（エチヨル（Ｅｔｈｙｏｌ）（登録商標））；アナストロゾール（アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）（登録商標））；（アンゼメット（Ａｎｚｅｍｅｔ）（登録商標））；（アネクシア（Ａｎｅｘｓｉａ）（登録商標））；アプレピタント（エメンド（Ｅｍｅｎｄ）（登録商標））；三酸化ヒ素（トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）（登録商標））；アスパラギナーゼ（エルスパル（Ｅｌｓｐａｒ）（登録商標））；アザシチジン（ビダザ（Ｖｉｄａｚａ）（登録商標））；ベンダムスチン塩酸塩（トレアンダ（Ｔｒｅａｎｄａ）（登録商標））；ベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・カプセル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・ゲル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ブレオマイシン（ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）（登録商標））；ボルテゾミブ（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）（登録商標））；（ブロフェナク（Ｂｒｏｆｅｎａｃ）（登録商標））；ブスルファン・静脈内（ブスルフェックス（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ）（登録商標））；ブスルファン・経口（マイレラン（Ｍｙｌｅｒａｎ）（登録商標））；カルステロン（メトサーブ（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ）（登録商標））；カペシタビン（ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標））；カルボプラチン（パラプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（グリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ）（登録商標））；インプラント型ポリフェプロサン２０カルムスチン（グリアデル・ウエファー（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ）（登録商標））；セレコキシブ（セレブレックス（（Ｃｅｌｅｂｅｘ）（登録商標））；セツキシマブ（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（登録商標））；クロランブシル（ロイケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）（登録商標））；シナカルセット（センシパー（Ｓｅｎｓｉｐａｒ）（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）（登録商標））；クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ）（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（クロラール（Ｃｌｏｌａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標）、ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン注射薬（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；シクロホスファミド���サイトキサン・錠剤（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ）（登録商標））；シタラビン（サイトサール−Ｕ（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）（登録商標））；リポソーム化シタラビン（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；デカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）（登録商標））；ダルベポエチン・アルファ（アラネスプ（Ａｒｎｅｓｐ）（登録商標））；ダサチニブ（スプリセル（Ｓｐｒｙｃｅｌ）（登録商標））；リポソーム化ダウノルビシン（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン（Ｃｅｒｂｉｄｉｎｅ）（登録商標））；デシタビン（ダコゲン（Ｄａｃｏｇｅｎ）（登録商標））；デニロイキン・ディフィトックス（オンタック（Ｏｎｔａｋ）（登録商標））；デクスラゾキサン（ザインカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（登録商標））；ドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標）、ルベックス（Ｒｕｂｅｘ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ注射薬（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；リポソーム化ドキソルビシン（ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ドロモスタノロン（ＤＲＯＭＯＳＴＡＮＯＬＯＮＥ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（マステロン注射薬（ＭＡＳＴＥＲＯＮＥ  ＩＮＪＥＣＴＩＯＮ）（登録商標））；エリオットのＢ溶液（エリオットのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（登録商標））；エピルビシン（エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（登録商標））；エポエチン・アルファ（エポジェン（ｅｐｏｇｅｎ）（登録商標））；エルロチニブ（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドリン酸塩（エトフォス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（ベペシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ）（登録商標））；エキセメスタン（アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）（登録商標））；クエン酸フェンタニル（フェントラ（Ｆｅｎｔｏｒａ）（登録商標））；フィルグラスチム（ノイポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（フルダラ（Ｆｌｕｄａｒａ）（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）（登録商標））；フルタミド（ユーレキシン（Ｅｕｌｅｘｉｎ）（登録商標））；フルベストラント（ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）（登録商標））；ゲフィチニブ（イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（登録商標））；ゲムシタビン（ゲムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス・インプラント（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）（登録商標））；グラニセトロン（カイトリル溶液（Ｋｙｄｒｉｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（ヒストレリン・インプラント（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ヒドロキシ尿素（ハイドレア（Ｈｙｄｒｅａ）（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（登録商標））；イダルビシン（イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシル酸塩（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（ロフェロンＡ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ）（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（イントロンＡ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）（登録商標））；イリノテカン（カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（登録商標））；（カディアン（Ｋａｄｉａｎ）（登録商標））；イキサベピロン（イグゼンプラ（Ｉｘｅｍｐｒａ）（登録商標））；ラパチニブ（タイケルブ（Ｔｙｋｅｒｂ）（登録商標））；レナリドマイド（レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）（登録商標））；レトロゾール（フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ）（登録商標））；ロイコボリン（ウェルコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標）、ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標））；酢酸ロイプロリド（エリガード（Ｅｌｉｇａｒｄ）（登録商標））；（ルプロン  デポ（Ｌｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ）（登録商標））；（ビアドゥール（Ｖｉａｄｕｒ）（登録商標））；レバミソール（エルガミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン・ナイトロジェンマスタード（マスタルゲン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）（登録商標））；酢酸メゲストロール（メゲース（Ｍｅｇａｃｅ）（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン（Ａｌｋｅｒａｎ）（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（プリネトール（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）（登録商標））；メスナ（メスネックス（Ｍｅｓｎｅｘ）（登録商標））；メスナ（メスネックス錠（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ）（登録商標））；メトトレキサート（メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（登録商標））；メトキサレン（ウヴァデクス（Ｕｖａｄｅｘ）（登録商標））；マイトマイシンＣ（ミュータマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；ミトマイシン  Ｃ（ミトザイトレックス（Ｍｉｔｏｚｙｔｒｅｘ）（登録商標））；ミトタン（リソドレン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）（登録商標））；ミトキサントロン（ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０）（登録商標））；ネララビン（アラノン（Ａｒｒａｎｏｎ）（登録商標））；ニロチニブ塩酸塩一水和物（タシグナ（Ｔａｓｉｇｎａ）（登録商標））；ノフェツモマブ（ヴァールマ（Ｖｅｒｌｕｍａ）（登録商標））；オプレルベキン（ニューメガ（Ｎｅｕｍｅｇａ）（登録商標））；ニューポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標））；オキサリプラチン（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）（登録商標））；パク��タキセル（パクセン（Ｐａｘｅｎｅ）（登録商標））；パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標））；パクリタキセル・タンパク質結合粒子（アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）（登録商標））；パリフェルミン（ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）（登録商標））；パロノセトロン（アロキシ（Ａｌｏｘｉ）（登録商標））；パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ）（登録商標））；パニツムマブ（ベクチビックス（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）（登録商標））；ペグアデマーゼ（アダジェン（Ａｄａｇｅｎ）（ウシ・ペグアデマーゼ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ））（登録商標））；ペグアスパラガーゼ（オンキャスパー（Ｏｎｃａｓｐａｒ）（登録商標））；ペグフィルグラスチム（ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）（登録商標））；ペメトレキセド２ナトリウム（アリムタ（Ａｌｉｍｔａ）（登録商標））；ペントスタチン（ナイペント（Ｎｉｐｅｎｔ）（登録商標））；ピポブロマン（バーサイト（Ｖｅｒｃｙｔｅ）（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（ミトラシン（Ｍｙｔｈｒａｃｉｎ）（登録商標））；ポルフィマー・ナトリウム（フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）（登録商標））；プロカルバジン（マツラン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（登録商標））；（クアドラメット（Ｑｕａｄｒａｍｅｔ）（登録商標））；四価ヒトパピローマウィルス（６、１１、１６、１８型）組換えワクチン（ガーダシル（Ｇａｒｄａｓｉｌ）（登録商標））；キナクリン（アタブリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ）（登録商標））；ラロキシフェン塩酸塩（エビスタ（Ｅｖｉｓｔａ）（登録商標））；ラスブリカーゼ（エリテック（Ｅｌｉｔｅｋ）（登録商標））；リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標））；サルグラモスチン（リューカイン（Ｌｅｕｋｉｎｅ）（登録商標））；サルグラモスチン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；セクレチン（セクレフロ（ＳｅｃｒｅＦｌｏ）（登録商標））；ソラフェニブ（ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）（登録商標））；ストレプトゾシン（ザノサール（Ｚａｎｏｓａｒ）（登録商標））；スニチニブ・マレイン酸塩（スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）（登録商標））；タルク（スクレロゾール（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ）（登録商標））；タモキシフェン（ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）（登録商標））；テモゾロミド（テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ）
（登録商標））；テムシロリムス（トリセル（Ｔｏｒｉｓｅｌ）（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（ヴァモン（Ｖｕｍｏｎ）（登録商標））；（テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ）（登録商標））；テストラクトン（テスラク（Ｔｅｓｌａｃ）（登録商標））；サリドマイド（サロマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ）（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）（登録商標））；チオテパ（チオプレックス（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）（登録商標））；トポテカン（ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）（登録商標））；トレミフェン（フェアストン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）（登録商標））；トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１  トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トラツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（登録商標））；トレルスター  ＬＡ（Ｔｒｅｌｓｔａｒ  ＬＡ）（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）（登録商標））；トリプトレリンパモ酸塩（トレルスター  デポ（Ｔｒｅｌｓｔａｒ  Ｄｅｐｏｔ）（登録商標））；（ウルトラジェクト（ＵｌｔｒａＪｅｃｔ）（登録商標））；ウラシル・マスタード（ウラシル・マスタード・カプセル（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ）（登録商標））；バルルビシン（バルスター（Ｖａｌｓｔａｒ）（登録商標））；ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）（登録商標））；ビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）（登録商標））；ビノレルビン（ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）（登録商標））；ボリノスタット（ゾリンザ（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；ゾフラン  ＯＤＴ（Ｚｏｆｒａｎ  ＯＤＴ）（登録商標））、及びゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ）（登録商標））との併用において、癌を治療するために有用であってよい。
【０２７９】
したがって、本発明の範囲は、ここにクレームした化合物の、ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐剤、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療剤から選ばれる、第２の化合物との併用における使用を包含する。
【０２８０】
式Ｉの化合物はまた、ＡＤ又はその症状の治療又は予防において有用であるとわかっている１種以上のさらなる化合物と組み合わせて投与してもよい。したがって、このようなさらなる化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル及びガランタミン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、メマンチン）、又はＰＤＥ４阻害剤（例えば、アリフロ（Ａｒｉｆｌｏ）（登録商標）、及びＷＯ０３／０１８５７９、ＷＯ０１／４６１５１、ＷＯ０２／０７４７２６、及びＷＯ０２／０９８８７８に開示される化合物のクラス）などの認知増強剤を含む。このようなさらなる化合物として、スタチン、例えば、シンバスタチンなどのコレステロール低下剤も挙げられる。このようなさらなる化合物として、同様に、Ａβの分泌を調節する化合物（γ−分泌酵素阻害剤、γ−分泌酵素モジュレーター、及びβ−分泌酵素阻害剤を含む）、Ａβの凝集を阻害する化合物、及びＡβと選択的に結合する抗体などの、脳におけるＡβの産生又は処理を改変することがわかっている化合物（「アミロイドモディファイヤー」）が挙げられる。このようなさらなる化合物として、例えば、ＷＯ２００４／０８０４５９に記載されるような成長ホルモン分泌促進物質がさらに挙げられる。
【０２８１】
本発明のこの実施態様では、アミロイドモディファイヤーは、Ａβの分泌を阻害する化合物、例えば、γ−分泌酵素の阻害剤（例えば、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９８００、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００５／０３０７３１、ＷＯ２００５／０１４５５３、ＷＯ２００４／０８９９１１、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／１０１５３８、ＷＯ２００４／１０１５３９、及びＷＯ０２／４７６７１に開示されるもの）、又はβ−分泌酵素阻害剤（例えば、ＷＯ０３／０３７３２５、ＷＯ０３／０３０８８６、ＷＯ０３／００６０１３、ＷＯ０３／００６０２１、ＷＯ０３／００６４２３、ＷＯ０３／００６４５３、ＷＯ０２／００２１２２、ＷＯ０１／７０６７２、ＷＯ０２／０２５０５、ＷＯ０２／０２５０６、ＷＯ０２／０２５１２、ＷＯ０２／０２５２０、ＷＯ０２／０９８８４９  ａｎｄ  ＷＯ０２／１００８２０に開示されるもの）、又はＷＯ９８／２８２６８、ＷＯ０２／４７６７１、ＷＯ９９／６７２２１、ＷＯ０１／３４６３９、ＷＯ０１／３４５７１、ＷＯ００／０７９９５、ＷＯ００／３８６１８、ＷＯ０１／９２２３５、ＷＯ０１／７７０８６、ＷＯ０１／７４７８４、ＷＯ０１／７４７９６、ＷＯ０１／７４７８３、ＷＯ０１／６０８２６、ＷＯ０１／１９７９７、ＷＯ０１／２７１０８、ＷＯ０１／２７０９１、ＷＯ００／５０３９１、ＷＯ０２／０５７２５２、ＵＳ２００２／００２５９５５、及びＵＳ２００２／００２２６２１に開示されるものを含めた、また、Ｐｈｉｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ、４２３（２００３年）、４３５〜９頁に開示されるリチウムなどのＧＳＫ−３阻害剤、特に、ＧＳＫ−３α阻害剤も含めた、Ａβの形成又は放出を阻害する任意のその他の化合物であり得る。
【０２８２】
或いは、アミロイドモディファイヤーは、Ａβ（１−４２）の産生を選択的に減弱するようγ−分泌酵素の作用を調節する化合物であってもよい。この効果を示すと報告された化合物として、特定の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）及びその類似体（ＷＯ０１／７８７２１及びＵＳ２００２／０１２８３１９及び、ＷｅｇｇｅｎらＮａｔｕｒｅ、４１４（２００１年）２１２〜１６頁；Ｍｏｒｉｈａｒａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、８３（２００２年）、１００９〜１２頁；及びＴａｋａｈａｓｈｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７８（２００３年）、１８６４４〜７０頁）、並びにＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲδ（ＷＯ０２／１００８３６）の活性を調節する化合物が挙げられる。γ−分泌酵素モジュレーターのさらなる例は、ＷＯ２００５／０５４１９３、ＷＯ２００５／０１３９８５、ＷＯ２００５／１０８３６２、ＷＯ２００６／００８５５８、及びＷＯ２００６／０４３０６４に開示されている。
【０２８３】
或いは、アミロイドモディファイヤーは、Ａβの凝集を阻害するか、そうでなければその神経毒性を減弱する化合物であってもよい。適した例として、クリオキノールなどのキレート化剤（Ｇｏｕｒａｓ及びＢｅａｌ、Ｎｅｕｒｏｎ、３０（２００１年）、６４１〜２頁）及びＷＯ９９／１６７４１に開示される化合物、特に、ＤＰ−１０９として知られているもの（Ｋａｌｅｎｄａｒｅｖら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．、２４（２００１年）、９６７〜７５頁）が挙げられる。本発明において使用するのに適したＡβ凝集のその他の阻害剤として、ＷＯ９６／２８４７１、ＷＯ９８／０８８６８、及びＷＯ００／０５２０４８（エイパン（Ａｐａｎ）（登録商標）プラエシス（Ｐｒａｅｃｉｓ）として知られる化合物を含む）；ＷＯ００／０６４４２０、ＷＯ０３／０１７９９４、ＷＯ９９／５９５７１（特に、トラミプロセート（ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ）又はアルツヘメド（Ａｌｚｈｅｍｅｄ）（登録商標））としても知られる３−アミノプロパン−１−スルホン酸）；ＷＯ００／１４９２８１に開示される化合物並びにＰＴＩ−７７７及びＰＴＩ−００７０３（プロテオテック（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ））としても知られる組成物；ＷＯ９６／３９８３４、ＷＯ０１／８３４２５、ＷＯ０１／５５０９３、ＷＯ００／７６９８８、ＷＯ００／７６９８７、ＷＯ００／７６９６９、ＷＯ００／７６４８９、ＷＯ９７／２６９１９、ＷＯ９７／１６１９４、及びＷＯ９７／１６１９１に開示される化合物が挙げられる。さらなる例として、ＵＳ４，８４７，０８２に開示されるフィチン酸誘導体及びＵＳ２００４／０２０４３８７に教示されるイノシトール誘導体が挙げられる。
【０２８４】
或いは、アミロイドモディファイヤーは、Ａβと選択的に結合する抗体であり得る。前記抗体は、ポリクローナル又はモノクローナルであってもよいが、モノクローナルが好ましく、ヒト又はヒト化が好ましい。抗体は、ＷＯ０３／０１６４６６、ＷＯ０３／０１６４６７、ＷＯ０３／０１５６９１、及びＷＯ０１／６２８０１に記載されるように、生体液からＡβを捕捉できることが好ましい。適した抗体として、ヒト化抗体２６６（ＷＯ０１／６２８０１に記載される）及びＷＯ０３／０１６４６６に記載されるその改変型が挙げられる。適した抗体としてまた、ＷＯ２００４／０３１４００に開示されるＡβ由来拡散性リガンド（ＡＤＤＬＳ）に対して特異的なものが挙げられる。
【０２８５】
本発明化合物は、単独で、又は、標準的薬学のプラクティスに従い、医薬組成物において、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、潤滑剤と組合せて、哺乳類、好ましくはヒトに投与してもよい。
【０２８６】
本発明化合物は、限定されることなく、経口（例えば、消化による）；局所（例えば、経皮、鼻腔内、眼、バッカル、及び舌下を含む）；肺（例えば、吸入又は通気療法により、例えばエアロゾルを、例えば口又は鼻を介して使用）；直腸；膣；非経口（例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、及び胸骨内を含む注射による）；及び、デポー剤の移植（例えば、皮下又は筋肉内）によるものを含め、全身／末梢であろうと、所望の活性の部位においてであろうと、任意の便利な投与経路により、患者に投与してもよい。
【０２８７】
患者は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳類、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ類（例えば、マウス）、イヌ類（例えば、イヌ）、ネコ類（例えば、ネコ）、ウマ類（例えば、ウマ）、霊長類、シミアン（例えば、サル又は類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、又はヒトであってよい。
【０２８８】
本発明はまた、１つ以上の本発明化合物と薬学的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物も提供する。活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルのような、経口使用に適した形状であってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において周知の任意の方法に従って調製されてよく、かかる組成物は、医薬的にエレガントで美味な製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される、１種以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。錠剤は、コートされていなくてもよく、或いはそれらは、薬物の不快な味をマスクするか、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、そしてそれにより長期間にわたる持続作用を提供するようにするため、周知の技術によりコートしてもよい。例えば、水溶性の味覚マスキング剤、例えばヒドロキシプロピル−メチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、又は時間遅延物質、例えば、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレートを使用してもよい。
【０２８９】
経口使用用の製剤はまた、活性成分が、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分が、水溶性担体、例えばポリエチレングリコール、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして供してもよい。
【０２９０】
水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然産ホスファチド、例えばレシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、１種以上の保存剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、１種以上の着色剤、１種以上の着香剤、及び１種以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン、又はアスパルテームを含有してもよい。
【０２９１】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油か、又は鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。上記に示されたような甘味剤、及び着香剤を、美味な経口用製剤を提供するために添加してもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファー−トコフェロールの添加により保存してもよい。
【０２９２】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種以上の保存剤との混合物中に提供する。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、上記のすでに列挙されたものに例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤、及び着色剤もまた存在してよい。これらの組成物を、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存してもよい。
【０２９３】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形状であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産ホスファチド、例えばダイズレシチン、及び、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、前記部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。エマルジョンはまた、甘味、着香剤、保存剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０２９４】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤してもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０２９５】
医薬組成物はまた、無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。使用してもよい許容されるビヒクル及び溶媒は、なかんずく、水、リンガー液、及び等張の塩化ナトリウム溶液である。
【０２９６】
無菌の注射用製剤はまた、活性成分が油性相中に溶解されている、無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンでもよい。例えば、活性成分を、まず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に溶解してもよい。この油性溶液を、次に水とグリセロールとの混合物中に投入し、マイクロエマルジョンを形成するべく加工する。
【０２９７】
注射用溶液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により、患者の血中へ投入してもよい。別法として、該溶液又はマイクロエマルジョンを、本発明化合物の一定の循環濃度を維持するように投与することが有利であってもよい。かかる一定濃度を維持するため、持続静脈内送達装置を利用してもよい。かかる装置の一例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【０２９８】
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の、無菌の注射用水性又は油脂性懸濁液の形状でもよい。この懸濁液は、当該技術分野において周知の方法に従い、上記に列挙されてきた適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤してもよい。無菌の注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のためには、合成モノ−、又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用物質の調製において用途がある。
【０２９９】
本発明化合物はまた、薬剤の直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、該薬剤を、常温では固定であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内では融解して該薬物を放出することができる、適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製可能である。かかる物質は、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを包含する。
【０３００】
局所使用には、本発明化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液その他が使用される。（本出願では、局所適用はマウスウォッシュ及びうがい薬を含むものとする。）
【０３０１】
本発明の化合物は、鼻腔内形態において、適当な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所使用により、或いは、経皮経路により、当業者に周知の経皮パッチの形態のものを用いて投与可能である。経皮送達系の形態において投与されるためには、用量投与は、もちろん、用法用量全体を通し、断続的であるよりもむしろ連続的となるであろう。本発明化合物はまた、例えば、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルといった、基剤を用いた坐剤として送達してもよい。
【０３０２】
本発明化合物はまた、リポソーム送達系、例えば、小さいユニラメラベシクル、大きいユニラメラベシクル、及びマルチラメラベシクル、の形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンから形成し得る。
【０３０３】
本発明化合物はまた、モノクローナル抗体を、該化合物分子がそれに結合されている個別の担体として使用することにより送達してもよい。本発明化合物はまた、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合してもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを包含することができる。さらに、本発明化合物を、薬物の制御放出の達成において有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、及び架橋ヒドロゲル又はヒドロゲルの両親媒性ブロックコポリマーに結合してもよい。
【０３０４】
本発明による化合物が患者に投与される場合、選択される用量レベルは、限定されることなく、特定の化合物の活性、個々の症状の重さ、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、治療継続時間、併用して使用する他の薬物、化合物、及び／又は物質、及び、患者の年齢、性別、体重、症状、全身の健康、及び以前の病歴を含む、多様な因子に依存するであろう。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師の自由裁量にあるが、一般に、用量は、実質的に危険又は有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する局所濃度を、活性部位において達成するためのものであろう。
【０３０５】
インビボの投与は、一用量で、連続的に、又は断続的に（例えば、適当な間隔での分割用量で）治療のコース全体を通して達成することができる。最も有効な投与手段及び用量を決定するための方法は、当該技術分野において周知であり、療法に使用される製剤、療法の目的、治療されている標的細胞、及び治療されている患者によって異なるであろう。単回又は複数回の投与を、治療する医師によって選択される用量レベル及びパターンを用いて行うことができる。
【０３０６】
アルツハイマー病の治療又は予防には、適した投与量レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１日あたり約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、１日あたり約０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇの活性化合物である。化合物は、１日あたり１〜４回の投与計画で投与してもよい。しかし、いくつかの場合には、これらの制限を超える投与量を使用してもよい。
【０３０７】
用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、本発明の化合物に関し、当該化合物又は当該化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系内へ投入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグが１以上の他の活性成分（例えば、細胞傷害剤など）と組合せて提供される場合、「投与」及びその変形は、各々、当該化合物又はそのプロドラッグと、他の薬剤との、同時の及び連続した投入を包含するものと理解される。
【０３０８】
本明細書において用いられる、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、並びに指定された量の指定された成分の組合せから、結果として直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
【０３０９】
本文において用いられる、用語「治療上有効な量」は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生物学的又は医学的応答を誘起する活性化合物又は医薬物質の量であって、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって探し求められている量を意味する。
【０３１０】
用語「癌を治療すること」又は「癌の治療」は、癌の症状に苦しむ哺乳類への投与を指し、かつ癌性細胞を殺すことにより癌性症状を緩和する作用を指すが、また、結果として癌の増殖及び／又は転移の阻害を生じる作用も指す。
【０３１１】
また本クレームの範囲に含まれるのは、癌を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物を、放射線療法と組合せて、及び／又は、ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐剤、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療剤から選ばれる、第２の化合物と組合せて投与することを含んでなる該方法である。
【０３１２】
本発明はまた、癌の治療又は予防のために有用である医薬組成物であって、治療上有効な量の本発明化合物と：ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び前文にリストされた任意の治療剤から選ばれる、第２の化合物とを含んでなる該組成物も包含する。
【０３１３】
全ての特許、出版物、及び同定された係属中の特許出願は、参考として本明細書に含まれている。
【０３１４】
本発明の化合物は、以下の方法に従って調製することができる。
【０３１５】
略語：
ＢＯＣ２Ｏ（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）；ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥＤＣ（Ｎ−エチル−Ｎ２−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）；Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；ＬＲＭＳ（低分解能質量分析）；ＭｅＯＨ（メタノール）；Ｍｅｓ（２，４，６−トリメチルフェニル）；ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ｎＰｒＯＨ（ｎプロパノール）；ＰＣｙ３（トリシクロヘキシルホスフィン）；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド）；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））；Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；Ｔｆ（トリフルオロメタンスルホニル）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）及びＴＭＳＣｌ（トリメチルクロロシラン）。
【０３１６】
中間体及び出発物質の合成が記載されていない場合、これらの化合物は、市販されているか、或いは、市販の化合物から、標準法によるか、又は、本明細書の上記の合成、スキーム、及び実施例を延長することにより作成することができる。
【０３１７】
式Ｉの化合物を、既知の方法によるか、又は、本明細書の上記の合成、スキーム、及び実施例に記載された方法により、式Ｉの別の化合物に変換してもよい。
【０３１８】
本明細書に記載された任意の合成順序の間に、関係する任意の分子上の、感受性又は反応性の基を保護することが必要、及び／又は望ましいことがある。このことは、通常の保護基、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）及びウーツ（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（有機合成における保護基）」、第３版、ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９９年、及びコチェンスキー（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（保護基）」、ティーム（Ｔｈｉｅｍｅ）、１９９４年、に記載されたものによって達成してもよい。保護基は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて、後続の都合の良い工程において除去してもよい。例えば、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）又はベンジルカルボニル保護基が存在する場合、それを、ＴＦＡ、ＤＣＭ、及び／又はＭｅＣＮといった溶媒を、ほぼ室温で添加することにより除去してもよい。ＣＢｚ（ベンジルオキシカルボニル）保護基が存在する場合、該化合物を、標準法を用いて、例えば、水素雰囲気下に、メタノールのような溶媒中で、Ｐｄ／Ｃのような触媒で処理することにより、水素化してもよい。ＨＣｌ及び１，４−ジオキサン存在下でＥｔＯＡｃを添加して、室温でＢｏｃ保護基を除去してもよい。
【０３１９】
本発明の化合物がキラル中心をもつ場合、エナンチオマーは、ＳＦＣの使用のような標準的な分離法により、ラセミ混合物から分離してもよい。
【０３２０】
本発明の化合物は、以下の生物学的アッセイで調べ、少なくとも１種のキナーゼアッセイにおいて３０μＭ未満のＩＣ５０値を有するとわかった。
【０３２１】
生物学的アッセイ
【０３２２】
インビトロのＰＤＫ１キナーゼアッセイ
活性化された組換え完全長の、ｍＴ（Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ）タグ付きヒトＰＤＫ１を使用して、本発明の化合物がこのキナーゼの酵素活性を調節するかどうかを測定した。
【０３２３】
完全長ＰＤＫ１をコードしているｃＤＮＡを、インフレームのミドルＴタグ（ＭＥＹＭＰＭＥ）（配列番号：１）をそのＮ末端に含有するバキュロウイルス発現ベクターｐＢｌｕｅＢａｃ４．５（インビトロジェン）にサブクローニングした。可溶性の活性化組換え完全長ｍＴ（Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ）タグ付きヒトＰＤＫ１を、バキュロウイルス感染したＳｆ９昆虫細胞（ケンプ・バイオテクノロジーズ（Ｋｅｍｐ  Ｂｉｏｔｅｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で、製造業者により推奨されるプロトコールに従って発現させた。ＰＤＫ１キナーゼの、昆虫細胞溶解物からのイムノアフィニティ精製を、プロテインＧ−ＥＥカラムに結合したミドルＴタグ抗体を用いて行なった。５０ｍＭ  トリス  ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  ＮａＦ、ピロリン酸Ｎａ、Ｎａ−β−グリセロリン酸、１０％  グリセロール、コンプリート（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ）、１μＭ  ミクロシステイン、及び５０μｇ／ｍｌ  ＥＹＭＰＭＥ（配列番号：２）ペプチドを使用して溶出し、ＰＤＫ１タンパク質を含有する分画を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びウエスタンブロット分析に基づき一緒にプールし、そして次にタンパク質濃度を、ＢＣＡプロテインアッセイ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ）（ピアース（Ｐｉｅｒｃｅ））を使用して、ＢＳＡを標準として分析した。最終生成物をアリコートに分け、そして液体窒素中で急速冷凍した後、−８０℃で貯蔵した。得られたＰＤＫ１タンパク質は、分子量６４ｋＤａを有し、「デフォルトにより（ｂｙ  ｄｅｆａｕｌｔ）」リン酸化されており、活性化キナーゼとして昆虫細胞から精製された。
【０３２４】
化合物のＰＤＫ１キナーゼ阻害能を測定するための方法は、以下の工程を含んでなる：
【０３２５】
１．  ３８４ウェルプレートにて、３倍連続希釈された化合物溶液を、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で、所望の終濃度の２０倍に調製する。
【０３２６】
２．  ６２．５ｍＭ  ヘペス（ｐＨ７．５）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１３％  Ｂｒｉｊ−３５、１．２５ｍＭ  ＥＧＴＡ、２．５ｍＭ  ジチオスレイトール、１．２５ｎＭ  組換えＰＤＫ１、及び３７５ｎＭ  ビオチン化合成ペプチド基質（ビオチン−ＧＧＤＧＡＴＭＫＴＦＣＧＧＴＰＳＤＧＤＰＤＧＧＥＦＴＥＦ−ＣＯＯＨ（配列番号：３）を含有する、主反応混合物を調製する。
【０３２７】
３．  黒色のアッセイプレートにおいて、ウェル当たり、化合物溶液（又はＤＭＳＯ）  ２．５μｌ、及び主反応混合物  ２２．５μｌを添加する。１０分間プレインキュベートする。ウェル当たり６μｌの０．２５ｍＭ  ＭｇＡＴＰを添加することにより、キナーゼ反応を開始する。反応を、室温で２５分間進行させる。反応の最終条件は、１ｎＭ  ＰＤＫ１、３００ｎＭ  ペプチド基質、５μＭ  ＭｇＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  ヘペス（ｐＨ７．５）、０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、及び５％ＤＭＳＯである。
【０３２８】
４．  キナーゼ反応を、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１倍ランス検出緩衝液（Ｌａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ）（カタログ番号  ＣＲ９７−１００、パーキンエルマー）、ＴＢＳ中の１％  スーパーブロッキング（ＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋｉｎｇ）（カタログ番号  ３７５３５、ピアース）、５ｎＭ  ホスホ−Ａｋｔ（Ｔ３０８）モノクローナル抗体（カタログ番号  ４０５６、セル・シグナリング・テクノロジーズ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））、５ｎＭ  ランス（Ｌａｎｃｅ）標識Ｅｕ−抗ウサギＩｇＧ（カタログ番号  ＡＤ００８３、パーキンエルマー）、及び１００ｎＭ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニンコンジュゲート（カタログ番号  ＰＪ２５Ｓ、プロザイム）を含有する、停止／検出緩衝液  ３０μｌで停止する。
【０３２９】
５．  ６０分後、ＨＴＲＦモードのエンビジョン（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）リーダー（パーキンエルマー）でＨＴＲＦシグナルを読み取る。
【０３３０】
６．ＩＣ５０を、化合物濃度とＨＴＲＦシグナルとの間に観察された関係を、４−パラメータロジスティック方程式にあてはめることによって得る。
【０３３１】
ＦＧＦＲ３阻害活性
（１）ＦＧＦＲ３の活性の測定
バキュロウイルス発現系を使用してＮ末端ＧＳＴ融合タンパク質（６８ｋＤａ）として発現した、［受託番号ＮＰ＿０００１３３．１の精製組換えヒトＦＧＦＲ３タンパク質、細胞質ドメイン４３６−８０６（末端）アミノ酸］を、カルナ  バイオサイエンス，インク．（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．）から購入した。
【０３３２】
ＦＧＦＲ３の活性の測定のために、使用した基質は、東レ  リサーチ  センター，インク（Ｔｏｒａｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ｉｎｃ．）によってオーダーメイドされた合成ペプチド（ビオチン−６−アミノカプロン酸−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ）（配列番号４）であった。
【０３３３】
リン酸化反応は、３８４ウェルプレートを使用して実施し、反応容量は、１０．５μＬ／ウェルとした。反応バッファーは、１５ｍＭ  塩化トリスバッファー（ｐＨ７．５）、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０、２ｍＭジチオトレイトール及び５ｍＭ塩化マグネシウムからなる。それに、ＦＧＦＲ３、２５０ｎＭのペプチド基質、及び５０μＭのアデノシン５’三リン酸を加え、次いで、反応を２５℃で６０分間実施した。
【０３３４】
その後、反応を終結させ、検出するために、各ウェルに、５μＬの１２０ｍＭのエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＤＴＡ）及び５μＬの検出試薬［１５ｍＭ塩化トリスバッファー（ｐＨ７．５）、０．１％  Ｔｗｅｅｎ−２０、１２５ｎＭのＳｕｒｅＬｉｇｈｔアロフィコシアニン−ストレプトアビジン（ＡＰＣ−ＳＡ）、４ｎＭのＥｕ（ユウロピウム）−Ｗ１０２４標識抗ホスホチロシン抗体（ＰＴ６６）（パーキンエルマー，インク．（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｉｎｃ．））］を加えた。溶液をさらに９０分間暗所で静置し、高性能マイクロプレートリーダー（励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：６２０ｎｍ、６６５ｎｍ）を使用し、６２０ｎｍ及び６６５ｎｍで蛍光を測定した。各ウェルの比率が算出される［（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）×１０４］。
【０３３５】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の化合物の希釈系列が調製されるよう反応系に試験される化合物を加え、次いで、試験のために各ウェルに０．５μＬのこの溶液を加えた。ウェルに、試験される化合物を含有するＤＭＳＯ溶液の代わりに０．５μＬのＤＭＳＯを加えることによって各対照ウェルを提供した。
【０３３６】
ＴＲＫＣ／ＮＴＲＫ３阻害活性
（１）ＴｒｋＣ酵素の精製
Ｎ末端ＨｉｓタグをつけたヒトＴｒｋＣ触媒ドメイン［受託番号ＮＰ＿００１０１２３３８の４５５−８２５（末端）アミノ酸］のｃＤＮＡを、ｓｆ９細胞において高度に発現される発現ベクターに組み込んだ。ｓｆ９を回収し、溶解し、次いで、ＨｉｓタグをつけたヒトＲＯＣＫ２タンパク質をＨｉｓＴｒａｐ  ＨＰ（ＧＥ  ヘルスケア）アプライし、イミダゾールを用いてカラムから溶出した。活性化区分を、脱塩カラム（ＰＤ−１０、ＧＥ  ヘルスケア）を用いて脱塩して、精製酵素を得た。
【０３３７】
純粋なＴｒｋＣ酵素は、１ｍＭのＡＴＰとともに３０℃で１２０分間インキュベートすることによって自己リン酸化させ、脱塩カラムを用いて活性酵素を精製した（ＰＤ−１０）。
【０３３８】
（２）ＴｒｋＣの活性の測定
ＴｒｋＣの活性の測定のために、ペプチド（ビオチン−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２）（配列番号５）を、本発明者らの実験室で基質として合成した。
【０３３９】
リン酸化反応は３８４ウェルプレートを使用して実施し、反応容量は、１０．５μＬ／ウェルとした。反応バッファーは、８ｍＭの３−モルホリノプロパンスルホン酸バッファー（ｐＨ７．０）、５ｍＭ塩化マグネシウム、及び０．２ｍＭエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＤＴＡ）からなる。それに、ＴｒｋＣ、５００ｎＭのペプチド基質、及び５０μＭのアデノシン５’−三リン酸を加え、次いで、反応を２５℃で１５０分間実施した。
【０３４０】
その後、反応を終結させ、検出するために、各ウェルに、５μＬの１２０ｍＭのＥＤＴＡ及び５μＬの検出試薬［１５ｍＭ塩化トリスバッファー（ｐＨ７．５）、０．１％  Ｔｗｅｅｎ−２０、２５０ｎＭのＳｕｒｅＬｉｇｈｔアロフィコシアニン−ストレプトアビジン（ＡＰＣ−ＳＡ）、４ｎＭのＥｕ（ユウロピウム）−Ｗ１０２４標識抗ホスホチロシン抗体（ＰＴ６６）］を加えた。溶液をさらに９０分間暗所で静置し、高性能マイクロプレートリーダー（励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：６２０ｎｍ、６６５ｎｍ）を使用し、６２０ｎｍ及び６６５ｎｍで蛍光を測定した。各ウェルの比率が算出される［（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）×１０４］。
【０３４１】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の化合物の希釈系列が調製されるよう反応系に試験される化合物を加え、次いで、試験のために各ウェルに０．５μＬのこの溶液を加えた。ウェルに、試験される化合物を含有するＤＭＳＯ溶液の代わりに、０．５μＬのＤＭＳＯを加えることによって、各対照ウェルを提供した。
【０３４２】
ＲＰＳ６ＫＢ１／ｐ７０Ｓ６Ｋ１阻害活性
バキュロウイルス発現系を使用してＮ末端ＧＳＴ融合タンパク質（７５ｋＤａ）として発現された、精製組換えヒトｐ７０Ｓ６Ｋ１タンパク質、触媒ドメイン［受託番号ＮＰ＿００３１５２．１の１〜４２１アミノ酸及びＴ４１２Ｅ］が、カルナ  バイオサイエンス，インク．から購入したアッセイキット［ＱＳ  Ｓ  Ａｓｓｉｓｔ  ｐ７０Ｓ６Ｋ（ＲＰＳ６ＫＢ１）＿ＦＰキット］に含まれていた。
【０３４３】
ｐ７０Ｓ６Ｋ１の活性の測定のために、カルナ  バイオサイエンス，インク．による方法［ＱＳ  Ｓ  Ａｓｓｉｓｔ  ｐ７０Ｓ６Ｋ＿ＦＰキット］が参照され、ＩＭＡＰ（登録商標）技術（モレキュラー  デバイス，カンパニー  リミテッド（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｃｏ．Ｌｔｄ．））  （Ｇａｕｄｅｔ  ＥＷ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ、８、１６４〜１７５頁（２００３年））を使用して基質のリン酸化を検出した。具体的には、リン酸化反応及び検出は以下のとおりに実施した：
【０３４４】
リン酸化反応は３８４ウェルプレートを使用して実施し、反応容量は、１０．５μＬ／ウェルとした。反応バッファーは、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ塩化マグネシウム、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ２０、及び２ｍＭジチオトレイトールからなる。それに、精製ｐ７０Ｓ６Ｋ１タンパク質、１００ｎＭのペプチド基質、及び２５μＭのアデノシン５’三リン酸を加え、次いで、反応を２５℃で９０分間実施した。
【０３４５】
その後、反応を終結させ、検出するために、各ウェルに、１×ＩＭＡＰ結合バッファーＡ（ＩＭＡＰプログレッシブ結合バッファーＡ、５×ストック）で希釈されている（１：４００）ＩＭＡＰ（登録商標）結合試薬（ＩＭＡＰプログレッシブ結合試薬）１０μＬを加えた。溶液を１２０分間暗所で静置し、次いで、高性能マイクロプレートリーダー（励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５２０ｎｍ）を使用して蛍光偏光を測定した。
【０３４６】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の化合物の希釈系列が調製されるよう、反応系に試験される化合物を加え、次いで、試験のために各ウェルに０．５μＬのこの溶液を加えた。ウェルに、試験される化合物を含有するＤＭＳＯ溶液の代わりに０．５μＬのＤＭＳＯを加えることによって各対照ウェルを提供した。
【０３４７】
Ｗｅｅ１阻害活性
（１）Ｗｅｅ１の活性の測定
Ｎ末端グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）タグを含む、精製組換えヒトＷｅｅ１タンパク質、触媒ドメイン［受託番号ＮＰ＿００３３８１．１の２１５〜６４６（末端）アミノ酸］を、カルナ  バイオサイエンス，インク．から購入し、キナーゼ酵素として使用した。Ｗｅｅ１の活性の測定のために、基質として、ポリ（Ｌｙｓ、Ｔｙｒ）ヒドロブロミド［Ｌｙｓ：Ｔｙｒ（４：１）、分子量２０，０００〜５０，０００］、（ポリ（Ｌｙｓ、Ｔｙｒ））（ＳＩＧＭＡ）を使用した。
【０３４８】
リン酸化反応は、３８４ウェルプレートを使用して実施し、反応容量は、１０．５μＬ／ウェルとした。反応バッファーは、５０ｍＭ塩化トリスバッファー（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ塩化マグネシウム、及び１ｍＭジチオトレイトールからなる。それに、精製ＧＳＴ−Ｗｅｅ１タンパク質、１μｇのポリ（Ｌｙｓ、Ｔｙｒ）、１０μＭアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）、及び０．２５μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ溶液を加え、次いで、反応を２５℃で１００分間実施した。［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰは、パーキンエルマー，インク．から購入した。
【０３４９】
３５０ｍＭリン酸（Ｈ３ＰＯ４）２０μＬを添加することによって反応の終結させた後、基質ペプチドをフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ、ＭＺＰＨＮ０Ｗ５０）上に吸着させた。基質が結合しているフィルタープレートを、１３０ｍＭリン酸を用いて数回洗浄し、次いで、各ウェルに８μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉ−Ｏ（パーキンエルマー，インク．）を加えた。ペプチドの放射能は、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴマイクロシンチレーションカウンター（パーキンエルマー，インク．）を用いて測定した。
【０３５０】
ＭＡＲＫ３アッセイ
ＭＡＲＫ３活性は、Ｃｄｃ２５Ｃビオチン化ペプチド基質（セル  シグナリング  テクノロジーズ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））を使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした。ホスホペプチド生成物は、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイシステム（Ｐａｒｋら、１９９９年、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６９：９４〜１０４頁）を使用して定量した。反応混合物は、１２μｌの最終容量中に、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４；１０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２ｍＭ  ＮａＶＯ４、５ｍＭ  β−グリセロールリン酸、０．１％  Ｔｗｅｅｎ−２０、２ｍＭジチオトレイトール、０．１％  ＢＳＡ、１０μＭ  ＡＴＰ、１μＭ  ペプチド基質、及び１０ｎＭ組換えＭＡＲＫ３酵素（ダンディー（Ｄｕｎｄｅｅ）大学）を含んでいた。バッファーは、プロテアーゼ阻害剤カクテル（５０ｍｌあたりＲｏｃｈｅ  ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅ、１錠）をさらに含んでいた。キナーゼ反応は、２５℃で２時間インキュベートし、次いで、３μｌの停止／検出バッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、１６．６ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５Ｍ  ＫＦ、０．１％  Ｔｗｅｅｎ−２０、０．１％  ＢＳＡ、２μｇ／ｍｌ  ＳＬＸｅｎｔ  ６６５（ＣＩＳＢＩＯ）及び２μｇ／ｍｌ  Ｅｕ３＋クリプテート標識抗体（ＣＩＳＢＩＯ））を用いて終結させた。反応物を０℃で一晩平衡化させ、相対蛍光単位をＨＴＲＦ対応プレートリーダー（例えば、ＴＥＣＡＮ  ＧＥＮｉｏｓ  Ｐｒｏ）で読み取った。
【０３５１】
上記の反応において阻害剤化合物をアッセイして、化合物ＩＣ５０を決定した。反応物ウェルに、ＤＭＳＯに溶解された化合物のアリコートを、１μＭ〜３０μＭの範囲にわたる３対数希釈系列で加えた。ＨＴＲＦ蛍光単位として読み取られる相対ホスホ基質形成を、化合物濃度の範囲にわたって測定し、滴定曲線を作製した。
【０３５２】
ＭＡＲＫキナーゼで活性な化合物は、上記のアッセイにおいて、１μＭ以下、通常、５００ｎＭ以下、好ましい場合には、５０ｎＭ以下のＩＣ５０値を有するとわかった。これらの化合物のＰＳＡ（極性分子表面）は、通常、１００Å２未満、好ましい場合には、６０〜８０Å２の間である。ＰＳＡは、ヒトにおける薬物吸収を予知するものであり得る重要な分子特性である（Ｌｕｔｈｍａｎら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ、１４（１９９７年）、５６８〜５７１頁）。
【０３５３】
ｐＴａｕ（Ｓ２６２）細胞生化学アッセイ及び機能アッセイ
以下に記載されるＭＡＲＫ阻害剤の細胞生化学的能力を、オカダ酸の作用によって誘導されたラット皮質ニューロンの初代細胞培養におけるＳ２６２でのタウのリン酸化を妨げるその能力を測定することによって評価した。
【０３５４】
試薬：
・ニューロベーサル（インビトロジェン、カタログ２１１０３−０４９）
・Ｂ２７（インビトロジェン、カタログ１７５０４−０４４）
・Ｌ−グルタミン（インビトロジェン、カタログ２５０３０−０８１）
・ペニシリン−ストレプトマイシン（インビトロジェン、カタログ１５１４０）
・滅菌凍結乾燥されたパパイン（ワーシントン、カタログＮＣ９２１２７８８）
・１０Ｘ溶液に添加される１０ｍＬ  １Ｍ  Ｈｅｐｅｓ
・組織培養プレート：
・３８４ウェル：ＢＤ  ＦＡＬＣＯＮ  ＢＤ  ＢＩＯＣＯＡＴポリ−Ｄ−リシン黒色／透明Ｍｉｃｒｏｔｅｓｔ、組織培養処理ポリスチレン（カタログ３５４６６３）
・Ｅ１８初代ラット皮質細胞：ＢｒａｉｎＢｉｔｓ、カタログｃｘ２
・ストック培地（ＮＢ）：ニューロベーサル＋Ｂ−２７（１：５０）＋０．５ｍＭ  Ｌ−グルタミン＋１％  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ
【０３５５】
単離されたニューロンの調製
１．使用直前まで４℃で（１〜２日）組織を保存する。
２．プレーティングの準備ができた時点で、１×パパインを含有するＨｉｂｅｒｎａｔｅ−Ｃａで酵素溶液２ｍＬを作製する。０．２μｍのフィルターを用いて、溶液をフィルター滅菌する。
３．組織を乱すことなく、組織チューブから２ｍＬの培地を１５ｍＬのファルコンチューブに移す。培地をとっておく。
４．２ｍＬの酵素培地（２）を組織に加える。３７℃で３０分間インキュベートする。
５．組織を乱すことなく、酵素溶液を除去する。（３）から培地を１ｍＬ戻す。
６．滅菌プラスチックチップを備えたピペッターを使用して、細胞のほとんどが分散されるまで約１０回トリチュレートする。
７．分散されていない断片を、重力によって１分沈降させる。
８．分散された細胞（上清）を、（３）から得た１ｍＬの培地を含有する１５ｍＬのファルコンチューブに移す。回転させることによって細胞を穏やかに混合する。
９．細胞を１，１００ｒｐｍで１分間回転させる。上清を除去する。
１０．チューブをはじいて、細胞ペレットをゆるめる。細胞をＮＢ５ｍＬ中に再懸濁する。
１１．４０μｍ細胞ストレーナーを使用して新しい５０ｍＬファルコンチューブに移す。５ｍＬ培地を用いて１５ｍＬファルコンチューブをすすぎ、ストレーナーに加える。
１２．血球計を使用して細胞を計数する。
１３．細胞を、ＮＢで７，０００個細胞／１００μＬ／ウェルに希釈する。
１４．細胞を、５％ＣＯ２を用い３７℃でインキュベートする。
ａ．４ＤＩＶ：ウェルあたり１／２容積（５０μＬ）のＮＢを置換する。
ｂ．６ＤＩＶ：神経突起アッセイ。
【０３５６】
組織培養／化合物治療
−初代ラット皮質ニューロンを、６Ｋ細胞／３８４ウェル黒色／透明底ポリＤ−リシンコーティングＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ  Ｂｉｏｃｏａｔプレート中のウェルでプレーティングした。
培地：プレーティング時点のニューロベーサル＋１×Ｂ２７＋２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（＋１０％  ＦＢＳ）
−細胞は、３７℃及び５％ＣＯ２で＊６日間培養で維持し、３〜４日毎にｗ／１／２培地交換した。
−化合物治療：
第１のプレート：１００％ＤＭＳＯ中、２００×化合物を調製し、その後３倍段階希釈する
中間プレート：培地（２．５％ＤＭＳＯ）中、２００×化合物の１：４０希釈を調製する
培地中の細胞に、５×化合物を、１：５希釈（０．５％最終ＤＭＳＯ）で加える
３７℃で３０分間インキュベートする。
−オカダ酸（ＯＡ）処理：
ＯＡストック（１００％ＤＭＳＯ中、２４０ｕＭ）を、培地（０．５％  ＤＭＳＯ）で６×最終濃度に希釈する。
６×ＯＡを、１：６希釈（２００ｎＭ最終）で細胞に加える。
３７℃で１．５時間インキュベートする。
【０３５７】
固定及び免疫染色
−固定：ＰＢＳで希釈された１％  ＰＦＡ
ＰＢＳを用いて１回洗浄し、３０μｌ／ウェル残留
３０μｌ／ウェルの加温した２％  ＰＦＡを加え、室温で３０分間インキュベートする（１％  ＰＦＡ最終）
−ＰＢＳを用いて３回洗浄し、３０μｌ／ウェル残留
−透過処理＆ブロック
３０μｌ／ウェルのＰＢＳ＋０．２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００＋１０％正常ヤギ血清を加える（０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  ＆  ５％ＮＧＳ最終）。
室温で１時間又は４℃で一晩インキュベートする
−ＰＢＳを用いて３回洗浄し、３０μｌ／ウェル残留
−一次抗体：３０μｌ／ウェルの、ＰＢＳで希釈した２×最終濃度の抗体を加える
マウス抗タウ３Ｒ
ウサギ抗タウｐＳ２６２
４℃で一晩インキュベートする
−ＰＢＳを用いて４回洗浄し、３０μｌ／ウェル残留
−二次抗体＆核染色：３０μｌ／ウェルの、ＰＢＳで希釈した２×最終濃度染色を加える
ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒヤギ抗マウス４８８
ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒヤギ抗ウサギ５９４
Ｈｏｅｃｈｓｔ
室温、暗所で１時間インキュベートする
−ＰＢＳを用いて４回洗浄し、３０μｌ／ウェル残留、光から保護する
−ＩＮＣｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  １０００  ＆  Ｏｐｅｒａで像を得る
【０３５８】
ＭＡＲＫキナーゼで活性な化合物は、Ｓ２６２でのタウのリン酸化を阻害を測定する上記のアッセイにおいて、１０μＭ以下、通常、１０００ｎＭ以下、好ましい場合には、２５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するとわかった。
【０３５９】
【化１７】
2011530511.tif 000018
【０３６０】
以下の化合物を、Ｍｉｋｉ、Ｙ．ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９６年、４３、２２４９〜２２５６頁に記載される手順を使用してスキーム１に記載のとおり調製した。
【０３６１】
実施例１
代表的な化合物１−１、１−３、及び１−４及び調製用化合物１−２。
【０３６２】
化合物１−１
６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３６３】
【化１８】
2011530511.tif 000019
【０３６４】
調製用化合物１−２
４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３６５】
【化１９】
2011530511.tif 000020
【０３６６】
ステップ１：１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート
（出典：Ｍｉｋｉ、Ｙ．ら；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９６年、４３、２２４９〜２２５６頁；２−［（アミノオキシ）スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼンを、Ｋｒａｕｓｅ，Ｊ．Ｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７２年、３、１４０に記載される手順を使用して調製した）。ジクロロメタン（９３ｍｌ）中の３−ブロモ−５−メトキシピリジン（８．７２ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。ジクロロメタン（９３ｍｌ）中の２−［（アミノオキシ）スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼン（１３．３１ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレによって絶え間なく加え、混合物を０℃で１時間撹拌させておいた。この時点で、４６０ｍＬのエーテルを添加漏斗によって５分かけて滴下添加した。沈殿した固体を濾過によって回収し、冷エーテルを用いて洗浄した。固体を真空下に３０分間置くと、１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナートが、無色の固体として得られた。
【０３６７】
ステップ２：メチル６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート及びメチル４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
０℃で、ＤＭＦ（２８０ｍｌ）中の１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート（１１．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７．５４ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、メチルプロピオラート（４．８５ｍｌ、５４．６ｍｍｏｌ）をシリンジによって加え、混合物を室温に加温させた。４日後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン勾配）によって精製すると、メチル６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート及びメチル４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートの分離できない混合物が、黄色固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１０７９ＢｒＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２８５．０；実測値２８４．９。
【０３６８】
ステップ３：６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
メチル６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート  （４．３３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びメチル４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．４４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、臭化水素酸（１００ｍｌ、８８４ｍｍｏｌ）に懸濁し、１００℃に６０分間加熱した。混合物を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５２ｍｌ、９０９ｍｍｏｌ）の添加によって注意深くクエンチした。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン勾配）によって精製すると、６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（速く溶出するほうの異性体）及び４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（遅く溶出するほうの異性体）が得られた。
【０３６９】
６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，１Ｈ）；６．６３（ｄ，１Ｈ）；６．４６（ｓ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ８７９ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２２７．０；実測値２２６．９。
４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，１Ｈ）；６．５７（ｓ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ８７９ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２２７．０；実測値２２６．９。
【０３７０】
化合物１−３
２−アミノ−６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
【０３７１】
【化２０】
2011530511.tif 000021
【０３７２】
１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート（４００ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）、マロニトリル（０．０６２ｍｌ、０．９９２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１３７ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に懸濁し、７５℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮すると、赤色の固体が得られた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン勾配）によって精製すると、１１８ｍｇの黄褐色の固体が得られた。この固体を、アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によってさらに精製した。目的生成物を含有する画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮すると、２−アミノ−６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルが、黄褐色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｄ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，１Ｈ）；６．３３（ｓ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ８７９ＢｒＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２６７．０；実測値２６６．９。
【０３７３】
以下の表中の化合物は、スキーム１中、及び化合物１−１〜１−３について記載される手順にしたがって調製した。化合物は、遊離塩基として調製した。
【０３７４】
【表１】
2011530511.tif 000022
【０３７５】
【化２１】
2011530511.tif 000023
【０３７６】
式中、Ｂ（ＯＲ）２は、テトラメチルジオキサボロラニルなどのホウ素エステルである。
【０３７７】
実施例２
代表的な化合物２−１〜２−３６。
化合物２−１
３−ヨード−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３７８】
【化２２】
2011530511.tif 000024
【０３７９】
ステップ１：４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）
方法Ａ：６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３７５ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５４ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（７００ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１９．８ｍｌ）及び水（２．２ｍｌ）の混合物に懸濁した。この混合物をアルゴンで１０分間スパージし、次いで、９０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル勾配）によって精製すると、４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが、微量のトリフェニルホスフィンオキシドが混入した黄褐色の固体として得られた。アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）による精製によって分析上純粋な物質が得られるであろう。
方法Ｂ：６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９１６ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（４２２ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、及びトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（６３．９ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２２ｍｌ）に懸濁し、アルゴンで１０分間スパージし、次いで、１００℃に加熱した。２．５時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル勾配）によって精製すると、４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが黄褐色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；６．５６（ｄ，１Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２２９．１；実測値２２９．０。
【０３８０】
ステップ２：３−ヨード−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４８６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍｌ）に懸濁した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（９５８ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌させておいた。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液、及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、３−ヨード−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが、黄褐色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；７．９２（１，１Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１２ＩＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３５５．０；実測値３５４．９。
【０３８１】
化合物２−２
３−クロロ−４−メトキシ−６−（４−メチル−３−チエニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３８２】
【化２３】
2011530511.tif 000025
【０３８３】
ステップ１：６−ブロモ−３−クロロ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アセトニトリル（４０ｍｌ）中の６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１０１０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１１８０ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）及び１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）間に分配した。有機層を、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、６−ブロモ−３−クロロ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが、白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）；６．８４（ｓ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ６ＢｒＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２６０．９；実測値２６１．０。
【０３８４】
ステップ２：３−クロロ−４−メトキシ−６−（４−メチル−３−チエニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の６−ブロモ−３−クロロ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３９．０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４５μＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）中の炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液、（４−メチル−３−チエニル）ボロン酸（２１．０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、及びポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１０４ｍｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をバイオタージ・イニシエーター・シリーズ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｅｒｉｅｓ）で、１２０℃で３０分間加熱した。この混合物を濾過し、逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル勾配）によって直接的に精製すると、３−クロロ−４−メトキシ−６−（４−メチル−３−チエニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンのＴＦＡ塩が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；６．７３（ｓ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ：Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２７９．０；実測値２７９．１。
【０３８５】
化合物２−３
３−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−４−ピリジニルピラゾロ［１，５−  ａ］ピリジン−６−アミン
【０３８６】
【化２４】
2011530511.tif 000026
【０３８７】
ｔ−アミルアルコール（０．７６ｍｌ）中の６−ブロモ−３−クロロ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５７．０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ピリジンアミン（２１．０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５．０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（５４．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、脱気し、アルゴンでバックフィルシた。反応混合物を、マイクロ波で、１２０℃で２０分間加熱し、濾過し、濃縮した。アセトニトリル／水＋０．０５％ギ酸を用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）による精製によって、３−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−４−ピリジニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−アミンのギ酸塩が得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２７５．１；実測値２７５．１。
【０３８８】
化合物２−４
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
【０３８９】
【化２５】
2011530511.tif 000027
【０３９０】
ステップ１：６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド
０℃で、ＤＭＦ（８．５２ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）に亜リン酸オキシクロリド（５１３μｌ、５．５１ｍｍｏｌ）を加えた。浴を除去し、溶液を室温に加温させた。３０分後、６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５００ｍｇ、２．２０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌させておいた。３．５時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）の添加によって反応をクエンチし、６０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体を一晩真空下に置き、過剰のＤＭＦを除去すると、約９％の出発物質が混入した、６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドが得られた。
【０３９１】
ステップ２：６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム
６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２７．９ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（３３．７ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（４ｍｌ）に懸濁し、１時間撹拌した（重い無色の沈殿が形成する）。混合物を、濃縮乾燥し、次いで、８ｍＬの水で希釈し、５分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、次いで、真空下に一晩置くと、６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシムが、オキシム異性体の混合物として得られた。
【０３９２】
ステップ３：６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（８５．０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）のオキシム異性体混合物を、無水酢酸（３．０ｍｌ、３１．８ｍｍｏｌ）に懸濁し、５０℃に３時間加熱すると、淡青色の溶液が得られた。次いで、この溶液を、７５℃に２時間加熱すると、暗青色の溶液が得られた。次いで、この溶液を、１００℃に一晩加熱すると、暗紫色の混合物が得られた。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン勾配）によって精製すると、６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルが得られた。
【０３９３】
ステップ４：４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（５０．０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６１．９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（５．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．１ｍｇ、９．９μｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（３８．０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁し、アルゴンで１０分間スパージした。混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水＋０．０５％を用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮すると、灰白色の固体が得られた。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン勾配）によってさらに精製すると、４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルが灰白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；７．２６（ｓ，１Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１２Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２５４．１；実測値２５４．１。
【０３９４】
化合物２−５
４−メトキシ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
【０３９５】
【化２６】
2011530511.tif 000028
【０３９６】
乾燥フラスコに３−ヨード−４−メトキシ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２５．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（７．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（１．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（２ｍｌ）を加え、混合物をアルゴンで３分間スパージし、次いで、６５℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を冷却し、アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製すると、４−メトキシ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｄ，１Ｈ）；８．５８（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，２Ｈ）；７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；４．０８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１２Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２５０．１；実測値２５０．０。
【０３９７】
化合物２−６
６−ブロモ−３−ヨード−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３９８】
【化２７】
2011530511.tif 000029
【０３９９】
アセトニトリル（２ｍｌ）に、６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５０．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を溶解した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（４９．５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌し、その時点で、ＬＣＭＳは、約６０％変換を示した。追加のＮ−ヨードスクシンイミド（９．９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは、約８０％の変換を示した。追加のＮ−ヨードスクシンイミド（９．９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは約８０％の変換を示した。追加のＮ−ヨードスクシンイミド（１４．９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、その時点で、ＬＣＭＳは完全変換を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン勾配）によって精製すると、６−ブロモ−３−ヨード−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが、回収された出発物質の６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（遅く溶出する）とともに無色の固体（速く溶出する）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；６．４７（ｓ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ７７９ＢｒＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３５２．９；実測値３５２．８。
【０４００】
化合物２−７
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｅ）−３−（３−クロロ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−プロペン−１−イル）カルバメート
【０４０１】
【化２８】
2011530511.tif 000030
【０４０２】
マイクロ波バイアル中で、トルエン（２．０ｍｌ）／水（０．６ｍｌ）／エタノール（２．０ｍｌ）中の６−ブロモ−３−クロロ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの溶液に、炭酸カリウム（１５．８６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−３−メトキシ−１−プロペニルボロン酸ピナコールエステル（４５．４ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、及びポリマーが結合しているテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、バイオタージ・イニシエーター・シリーズ  マイクロ波で、１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を濾過し、真空乾燥させ、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解した。アセトニトリル／水＋０．０５％  ギ酸を用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）による精製によって分析上純粋な物質が得られた。凍結乾燥させると、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｅ）−３−（３−クロロ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−プロペン−１−イル）カルバメートのギ酸塩が、固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３８．１，実測値：３３８．１。
【０４０３】
化合物２−８
（２Ｅ）−３−（３−クロロ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−プロペン−１−アミン
【０４０４】
【化２９】
2011530511.tif 000031
【０４０５】
ジクロロメタン（０．２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｅ）−３−（３−クロロ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−プロペン−１−イル）カルバメート（２２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７６．０μｌ、０．９８６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をトリエチルアミンを用いてクエンチし、真空乾燥させ、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解した。アセトニトリル／水＋０．０５％  ギ酸を用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製し、その後凍結乾燥すると、（２Ｅ）−３−（３−クロロ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−プロペン−１−アミンのギ酸塩が、固体として得られた。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２３８．１，実測値：２３８．１。
【０４０６】
化合物２−９
３−クロロ−６−エチル−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４０７】
【化３０】
2011530511.tif 000032
【０４０８】
マイクロ波バイアル中で、トルエン（３８２μｌ）／水（１７２μｌ）中の６−ブロモ−３−クロロ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１８７ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、カリウムエチルトリフルオロボレート（３４．０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．２９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ）フェロセン（９．０７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、真空乾燥させ、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解した。アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）による精製と、それに続く凍結乾燥によって、３−クロロ−６−エチル−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンのＴＦＡ塩が、固体として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１１．１，実測値：２１１．１。
【０４０９】
以下の表中の化合物は、スキーム２において、化合物２−１〜２−９について記載される手順にしたがって調製した。化合物は、遊離塩基、又は塩として調製した。
【０４１０】
【表２−１】
2011530511.tif 000033
【０４１１】
【表２−２】
2011530511.tif 000034
【０４１２】
【表２−３】
2011530511.tif 000035
【０４１３】
【表２−４】
2011530511.tif 000036
【０４１４】
【表２−５】
2011530511.tif 000037
【０４１５】
【化３１】
2011530511.tif 000038
【０４１６】
式中、Ｂ（ＯＲ）２は、テトラメチルジオキサボロラニルなどのホウ素エステルである。
【０４１７】
実施例３
代表的な化合物３−１〜３−１４及び３−２３〜３−１３５及び調製用化合物３−１５〜３−２２。
【０４１８】
化合物３−１
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリジン−３−イルエチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４１９】
【化３２】
2011530511.tif 000039
【０４２０】
３−ヨード−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２０．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、３−エチニルピリジン（１７．５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．５ｍｇ、５．７μｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（６．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）に懸濁した。トリエチルアミン（０．０１６ｍｌ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで１０分間スパージし、次いで、室温で撹拌させておいた。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリジン−３−イルエチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，１Ｈ）；８．５１（ｄｄ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）；７．８５−７．８８（ｍ，１Ｈ）；７．４０−７．４３（ｍ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３３０．１；実測値３３０．０。
【０４２１】
化合物３−２
３−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４２２】
【化３３】
2011530511.tif 000040
【０４２３】
ステップ１：６−ブロモ−３−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−ブロモ−３−ヨード−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５０．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアセチレン（０．０１８ｍｌ、０．２１２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（４．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁した。トリエチルアミン（０．０３９ｍｌ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで１０分間スパージし、次いで、６０℃に一晩加熱した。ＬＣＭＳ分析は、不完全な反応変換を示した。シクロプロピルアセチレン（０．０１８ｍｌ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間撹拌し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、反応はさらに進行していたが、いまだ変換は不完全であると示した。シクロプロピルアセチレン（０．０３６ｍｌ、０．４２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン勾配）によって精製すると、６−ブロモ−３−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（より遅く溶出する）とともに、回収された６−ブロモ−３−ヨード−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（より速く溶出する）が得られた。
【０４２４】
ステップ２：３−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
１，４−ジオキサン（９００μｌ）／水（１００μｌ）に、６−ブロモ−３−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１０．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１．４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．０ｍｇ、３．４μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０．９ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を懸濁した。混合物をＡｒで１０分間スパージし、次いで、９０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を濾過し、減圧下で濃縮すると、３−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．７１（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）；６．４６（ｓ，１Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；１．４３−１．４６（ｍ，１Ｈ）；０．７８−０．８９（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１７Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２９３．１；実測値２９３．１。
【０４２５】
化合物３−３
３−｛４−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−フルオロプロパン−１−オール
【０４２６】
【化３４】
2011530511.tif 000041
【０４２７】
ステップ１：３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナート
０℃で、ジクロロメタン（２３．８ｍｌ）に、３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロプロパン−１−オール（９９０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルクロリドをｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルクロリドと置換し、ＷＯ２００６０７８５９８Ａ２に記載されるものと同様の方法で調製できる］及び２，６−ルチジン（１．１１ｍｌ、９．５０ｍｍｏｌ）を溶解した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９２ｍｌ、５．４６ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴下添加し、溶液を０℃で１時間撹拌させておいた。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン勾配）によって精製すると、３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナートが得られた。
【０４２８】
ステップ２：１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
１０ｍＬのＤＭＦに、ＮａＨ（０．２４７ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を懸濁した。シリンジによって５ｍＬのＤＭＦ中に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．９５８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、シリンジによって５ｍＬのＤＭＦ中に、３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナート（１．４０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０分後、反応混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、水（３×５０ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールが得られた。
【０４２９】
ステップ３：３−｛４−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−フルオロプロパン−１−オール
ＤＭＦ１．３ｍＬに、６−ブロモ−３−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３６．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９５．０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３８．１ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、及びトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（７．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を懸濁し、Ａｒで１０分間スパージした。混合物を、１００℃に１時間加熱し、次いで、室温に放冷した。フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２４７μｌ、０．２４７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、混合物を３０分間撹拌させ、次いで、追加のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２４７μｌ、０．２４７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、混合物を３０分以上撹拌させておいた。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡ（２０〜１００％）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を、濾過し、減圧下で濃縮すると、わずかに不純である黄色固体が得られた。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル勾配）によって精製すると、３−｛４−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−フルオロプロパン−１−オールが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；５．１５（ｔ，１Ｈ）；４．７８−４．９３（ｍ，１Ｈ）；４．３４−４．４６（ｍ，２Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；３．５０−３．７２（ｍ，２Ｈ）；１．４８−１．５４（ｍ，１Ｈ）；０．８０−０．８７（ｍ，２Ｈ）；０．６６−０．７０（ｍ，２Ｈ）；．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３５５．１；実測値３５５．０。
【０４３０】
化合物３−４
４−メトキシ−３−［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４３１】
【化３５】
2011530511.tif 000042
【０４３２】
ステップ１：４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（トリメチルシリル）エチニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
丸底フラスコ中で、３−ヨード−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８６０．ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８１ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１．０１ｍｌ、７．２９ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（２７７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を合わせた。ＤＭＦ（２５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．６７７ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、フラスコをアルミホイルで覆い、窒素で５分間スパージした。反応を室温で３０分間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。液体を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル勾配）によって精製すると、４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（トリメチルシリル）エチニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２１Ｎ４ＯＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３２５．１；実測値３２５．１。
【０４３３】
ステップ２：３−エチニル−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
テトラヒドロフラン及びメタノール（１：１、ｖ／ｖ）中の４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（トリメチルシリル）エチニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（７８８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の０．１０Ｍ溶液に、炭酸カリウム（３３６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回逆抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると３−エチニル−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２５２．１；実測値２５３．０。
【０４３４】
ステップ３：４−メトキシ−３−［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
方法Ａ：ＤＭＦ（１ｍＬ）に、３−エチニル−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、４−ヨード−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（３３．８ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（６．７９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を懸濁し、トリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをアルミホイルで覆い、窒素で５分間スパージした。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液でで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮すると、４−メトキシ−３−［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。
【０４３５】
方法Ｂ：３−エチニル−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、４−ヨード−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（６７．６ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、テフロン（登録商標）隔壁がつけられた１つのバイアル中で合体させた。このバイアルを窒素でフラッシュし、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）及びテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）を加えた。窒素で５分間スパージした後、反応物を８０℃に１時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮すると、４−メトキシ−３−［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。
【０４３６】
方法Ｃ：３−エチニル−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２０．０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、４−ヨード−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（３３．８ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、アリルパラジウムクロリド二量体（２．９ｍｇ、７．９３μｍｏｌ）、トリ（２−フリル）ホスフィン（３．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．８ｍｇ、４μｍｏｌ）を、テフロン（登録商標）隔壁がつけられた１つのバイアル中で合体させた。このバイアルを窒素でフラッシュし、アセトニトリル（０．８ｍＬ）及びジイソプロピルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素で５分間スパージした後、反応物を４５℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮すると、４−メトキシ−３−［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２１Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４０９．２；実測値４０９．２。
【０４３７】
化合物３−５
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４３８】
【化３６】
2011530511.tif 000043
【０４３９】
ステップ１：（３Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−３−エン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍｌ、７４．７ｍｍｏｌ）に、アセトン（３２．９ｍｌ、４４８ｍｍｏｌ）を加え、密閉容器中で混合物を８０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を冷却し、濃縮すると、（３Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−３−エン−２−オンが得られ、これをさらなる精製を行うことなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４３（ｄ，１Ｈ）；４．８９（ｄ，１Ｈ）；２．９６−３．０８（ｂｓ，３Ｈ）；２．６４−２．７８（ｂｓ，３Ｈ）；１．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０４４０】
ステップ２：２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン  及び２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
エタノール（３ｍｌ）に、（３Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−３−エン−２−オン（２５５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及び２−ヒドラジノピリジン（３６９ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、バイオタージ・イニシエーター・シリーズ  マイクロ波反応器中で１５０℃に加熱した。３０分後、反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン勾配）によって精製すると、２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（速く溶出するほうの異性体）及び２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（遅く溶出するほうの異性体）が得られた。
２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１０Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，１６０．１；実測値１６０．１。
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン： １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｓ，１Ｈ）；７．９９−７．９４（ｍ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．３３−７．３５（ｍ，１Ｈ）；６．２９（ｓ，１Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１０Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，１６０．１；実測値１６０．１。
【０４４１】
ステップ３：２−（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
アセトニトリル（５ｍｌ）に、２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（２１２ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン勾配）によって精製すると、２−（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンが得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ９ＩＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２８６．０；実測値２８６．０。
【０４４２】
ステップ４：４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の、３−エチニル−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５１．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．０３３ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンで３分間スパージし、６０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を、アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって直接精製すると、４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ）；８．５３−８．５０（ｍ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；８．００−８．０４（ｍ，２Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，１Ｈ）；７．３９−７．４２（ｍ，１Ｈ）；６．９８（ｓ，１Ｈ）；４．０１（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；２．７７（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２０Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４１０．２；実測値４１０．１。
【０４４３】
化合物３−６
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（３−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４４４】
【化３７】
2011530511.tif 000044
【０４４５】
標題化合物を、化合物３−５のために使用した方法を使用して化合物３−５の合成のステップ２から単離した２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｓ，１Ｈ）；８．６６（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｄ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；８．００−７．９５（ｍ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，１Ｈ）；７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｓ，１Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２０Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４１０．２；実測値４１０．２。
【０４４６】
化合物３−７
３−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４４７】
【化３８】
2011530511.tif 000045
【０４４８】
標題化合物を、化合物３−５の合成のステップ３及び４を使用して市販の３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｄ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；７．５６−７．５０（ｍ，４Ｈ）；７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ）；６．９７（ｓ，１Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；２．４３（ｓ，３Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４２３．２；実測値４２３．２。
【０４４９】
化合物３−８
３−［（５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４５０】
【化３９】
2011530511.tif 000046
【０４５１】
ステップ１：メチル（２Ｚ）−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソペンタノアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．３８４ｍｌ、２．８８ｍｍｏｌ）に、メチル−３−オキソ−ペンタノアート（２５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密閉容器中で１１０℃に加熱した。３０分後、反応混合物を冷却し、濃縮すると、メチル（２Ｚ）−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソペンタノアートが得られ、これをさらなる精製を行うことなく使用した。
【０４５２】
ステップ２：メチル５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エタノール（４ｍｌ）に、メチル（２Ｚ）−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソペンタノアート（３８３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びフェニルヒドラジン（０．３０８ｍｌ、３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、バイオタージ・イニシエーター・シリーズ  マイクロ波で１５０℃に加熱した。３０分後、反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製すると、メチル５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．５９−７．５１（ｍ，３Ｈ）；７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；２．８６（ｑ，２Ｈ）；１．０３（ｔ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２３１．１；実測値２３１．２。
【０４５３】
ステップ３：５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（５ｍｌ）中のメチル５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３１５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０Ｍ水酸化ナトリウム（０．４１０ｍｌ、４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃に加熱した。３時間後、反応混合物を冷却し、ｐＨ約１まで、１ＮのＨＣｌでクエンチした。反応混合物をクロロホルム及び水で希釈し、有機物を分離し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４２（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）；７．５９−７．５０（ｍ，３Ｈ）；７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ）；２．８６（ｑ，２Ｈ）；１．０２（ｔ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２１７．１；実測値２１７．１。
【０４５４】
ステップ４：５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２１０ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）を２１０℃近くに加熱した。６時間後、残渣を冷却し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製すると、５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．５４−７．４０（ｍ，５Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；２．６５（ｑ，２Ｈ）；１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【０４５５】
ステップ５：５−エチル−４−ヨード−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
アセトニトリル（５ｍｌ）に、５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製すると、５−エチル−４−ヨード−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８（ｓ，１Ｈ）；７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．５０−７．４３（ｍ，３Ｈ）；２．６５（ｑ，２Ｈ）；０．９７（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１２ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２９９．０；実測値２９９．０。
【０４５６】
ステップ６：３−［（５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の、３−エチニル−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、５−エチル−４−ヨード−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．２ｍｇ、０．００７９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．０２２ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴンで３分間スパージし、７０℃に加熱した。１時間後、反応混合物をアセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって直接的に精製すると、３−［（５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｄ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．５８−７．４７（ｍ，５Ｈ）；６．９８（ｓ，１Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｑ，２Ｈ）；１．１４（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４２３．２；実測値４２３．２。
【０４５７】
化合物３−９
３−［（５−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４５８】
【化４０】
2011530511.tif 000047
【０４５９】
ステップ１：（２Ｅ）−１−シクロプロピル−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９．５１ｍｌ、７１．３ｍｍｏｌ）に、シクロプロピルメチルケトン（３．３４ｍｌ、３５．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密閉容器中で１５０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を冷却し、濃縮すると、（２Ｅ）−１−シクロプロピル−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オンが得られ、これをさらなる精製を行うことなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８（ｄ，１Ｈ）；５．１０（ｄ，１Ｈ）；３．０９−２．９６（ｂｓ，３Ｈ）；２．８０−２．７２（ｂｓ，３Ｈ）；１．９０−１．８２（ｂｓ，１Ｈ）；０．７１−０．６７（ｍ，２Ｈ）；０．６３−０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０４６０】
ステップ２：３−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール及び５−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
エタノール（５ｍｌ）に、（２Ｅ）−１−シクロプロピル−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（３２７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びフェニルヒドラジン（０．３５ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をバイオタージ・イニシエーター・シリーズ  マイクロ波反応器中で１５０℃に加熱した。３０分後、反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製すると、３−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（速く溶出するほうの異性体）及び５−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（遅く溶出するほうの異性体）が得られた。
３−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｄ，１Ｈ）；７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ）；７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ）；６．２２（ｄ，１Ｈ）；１．９７−１．９３（ｍ，１Ｈ）；０．９２−０．８８（ｍ，２Ｈ）；０．７３−０．６９（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，１８５．１；実測値１８５．２。
５−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３−７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．５３−７．４９（ｍ，３Ｈ）；７．４０（ｔ，１Ｈ）；６．１０（ｄ，１Ｈ）；１．８６−１．８０（ｍ，１Ｈ）；０．９５−０．９１（ｍ，２Ｈ）；０．７２−０．６９（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，１８５．１；実測値１８５．１。
【０４６１】
ステップ３：５−シクロプロピル−４−ヨード−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
アセトニトリル（５ｍｌ）に、５−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（３６６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱した。６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製すると、５−シクロプロピル−４−ヨード−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ）；７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ）；７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ）；１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ）；０．８５−０．８０（ｍ，２Ｈ）；０．４３−０．４０（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１２ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３１１．０；実測値３１１．０。
【０４６２】
ステップ４：３−［（５−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の、３−エチニル−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−４−ヨード−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．０４４ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンで３分間スパージし、７０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を、アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって直接精製すると、３−［（５−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｄ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．６３−７．６１（ｍ，２Ｈ）；７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，１Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；１．９９−１．９５（ｍ，１Ｈ）；１．２１−１．１７（ｍ，２Ｈ）；０．９８−０．９４（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４３５．２；実測値４３５．２。
【０４６３】
化合物３−１０
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛［５−メチル−１−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４６４】
【化４１】
2011530511.tif 000048
【０４６５】
ステップ１：３−メチル−１−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール及び５−メチル−１−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール
３−メチルピラゾール（５００ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、サリチルアルドキシム（１６７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（４４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３．９７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで３分間スパージした。この混合物に、アセトニトリル（３ｍｌ）及び２−ブロモチオフェン（０．８８ｍｌ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴンで３分間スパージし、８２℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製すると、３−メチル−１−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール（速く溶出するほうの異性体）及び５−メチル−１−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール（遅く溶出するほうの異性体）が得られた。
３−メチル−１−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｄ，１Ｈ）；７．２１−７．１９（ｍ，２Ｈ）；６．９７−６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．２９（ｄ，１Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ９Ｎ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，１６５．０；実測値１６５．１。
５−メチル−１−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５４（ｄ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄ，１Ｈ）；７．１４（ｄｄ，１Ｈ）；７．０４（ｄｄ，１Ｈ）；６．２６（ｂｓ，１Ｈ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ９Ｎ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，１６５．０；実測値１６５．１。
【０４６６】
ステップ２：１−（５−ヨード−２−チエニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール及び４−ヨード−５−メチル−１−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール
アセトニトリル（５ｍｌ）に、５−メチル−１−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール（６４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（８８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱した。６時間後反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製すると、１−（５−ヨード−２−チエニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール及び４−ヨード−５−メチル−１−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾールが得られた。
１−（５−ヨード−２−チエニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，１Ｈ）；６．２７（ｂｓ，１Ｈ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）。
４−ヨード−５−メチル−１−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１８（ｓ，１Ｈ）；７．４８（ｄｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄ，１Ｈ）；７．０６（ｄｄ，１Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０４６７】
ステップ３：４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛［５−メチル−１−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の、３−エチニル−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、４−ヨード−５−メチル−１−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．０２２ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴンで３分間スパージし、７０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を、アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって直接的に精製すると、４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛［５−メチル−１−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（ｄ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．４８（ｄｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄｄ，１Ｈ）；７．０８（ｄｄ，１Ｈ）；６．９９（ｂｓ，１Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；２．５３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１９Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４１５．１；実測値４１５．１。
【０４６８】
化合物３−１１
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛［１−メチル−２−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４６９】
【化４２】
2011530511.tif 000049
【０４７０】
ステップ１：１−メチル−２−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール
メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．５０ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボニトリル（０．３６ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）、及び塩化銅（Ｉ）（４８１ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を、密閉チューブ中で合体させ、８５℃に１２時間加熱した。混合物を室温に到達させ、メタノール（２ｍｌ）を加え、塩酸（４．８Ｍ、２．０ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ）を続けた。得られた混合物を４時間還流し、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。混合物を氷浴上に置き、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．２４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を、２０℃未満の温度を維持するようゆっくりと加えた。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、５分撹拌し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を食塩水で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、さらなる精製を行うことなく進めた。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ９Ｎ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，１６５．０；実測値１６５．１。
【０４７１】
ステップ２：５−ヨード−１−メチル−２−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール
室温で、アセトニトリル（５ｍｌ）中の１−メチル−２−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール（１１６ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１５９ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、バイオタージ・イニシエーター・シリーズ  マイクロ波で１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液、及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、５−ヨード−１−メチル−２−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾールが得られた。この物質を、任意のさらなる精製を行うことなく進めた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ８Ｎ２ＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２９０．９；実測値２９１．０。
【０４７２】
ステップ３：４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛［１−メチル−２−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
この化合物は、化合物３−４のステップ３中の方法Ｃと同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３９-７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１９Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４１５．１；実測値４１５．１。
【０４７３】
化合物３−１２
３−メトキシ−Ｎ−（４−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４７４】
【化４３】
2011530511.tif 000050
【０４７５】
ピリジン（１４００μｌ）中の４−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン（２４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２９μｌ、０．２０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で７２時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、固体を１０ｍＬのジクロロメタンで洗浄した。固体を真空乾燥させると、３−メトキシ−Ｎ−（４−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドが、灰白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｂｓ，２Ｈ）；７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．３８（ｓ，１Ｈ）；７．１６−７．１５（ｍ，２Ｈ）；７．１１（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｂｓ，１Ｈ）；４．０７（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，５１５．１；実測値５１５．１。
【０４７６】
化合物３−１３
Ｎ−（４−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ’−フェニル尿素
【０４７７】
【化４４】
2011530511.tif 000051
【０４７８】
ジクロロメタン（１４００μｌ）中の４−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン（２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルイソシアネート（９．０９μｌ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌させておいた。沈殿した固体を濾過し、１０ｍＬのジクロロメタンで洗浄した。固体を、真空乾燥させると、Ｎ−（４−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ’−フェニル尿素が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）；９．４６（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．２３−８．２１（ｍ，２Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，２Ｈ）；７．２６（ｔ，２Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）；６．９８−６．９６（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２１Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４６４．２；実測値４６４．１。
【０４７９】
化合物３−１４
ピリジン−３−イルメチル  ３−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
【０４８０】
【化４５】
2011530511.tif 000052
【０４８１】
ステップ１：３−エチニルアゼチジン（ＴＦＡ塩）
０℃で、塩化メチレン（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−エチニルアゼチジン−１−カルボキシレート（５０６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．１５ｍｌ、２７．９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で反応物を３０分間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去すると、３−エチニルアゼチジン（ＴＦＡ塩）が得られた。
【０４８２】
ステップ２：ピリジン−３−イルメチル３−エチニルアゼチジン−１−カルボキシレート
０℃で、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＣＤＩ（１．１４ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−３−メタノール（０．６８ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の、３−エチニルアゼチジン（ＴＦＡ塩）（２５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９８ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、続いて、ＤＢＵ（０．４２ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール／酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ピリジン−３−イルメチル３−エチニルアゼチジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２１７．１；実測値２１７．１。
【０４８３】
ステップ３：ピリジン−３−イルメチル３−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
ピリジン−３−イルメチル３−エチニルアゼチジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−ヨード−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、アリルパラジウムクロリド二量体（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリ（２−フリル）ホスフィン（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（２．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、テフロン（登録商標）隔壁がつけられた１つのバイアル中で合体させた。このバイアルを窒素でフラッシュし、アセトニトリル（１．６ｍＬ）及びジイソプロピルアミン（０．０４８ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素で５分間スパージした後、反応物を４５℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮すると、ピリジン−３−イルメチル  ３−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝アゼチジン−１−カルボキシレートが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），７．７４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．３８（ｂｒ，２Ｈ），３．８０−３．９８（ｍ，８Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４４３．２；実測値４４３．２。
【０４８４】
調製用化合物３−１５〜３−２２を使用して、表３中の化合物を合成した。
【０４８５】
調製用化合物３−１５
ｔｅｒｔ−ブチル２−プロパ−２−イン−１−イルピロリジン−１−カルボキシレート
【０４８６】
【化４６】
2011530511.tif 000053
【０４８７】
ステップ１：エチルプロリナート
５００ｍｌの三口丸底フラスコ中に、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中のプロリン（２０．０ｇ、１７４．ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。上記に、塩化チニル（ｔｈｉｎｙｌ）（４０ｍｌ）を加えた。得られた溶液を、撹拌しながら７０℃に１２時間加熱した。混合物を蒸発によって濃縮すると、エチルプロリナートが得られ、これをさらなる精製を行うことなく使用した。
【０４８８】
ステップ２：エチル１−ベンジルプロリナート
５００ｍｌの三口丸底フラスコ中に、エチルプロリナート（２０．０ｇ、１４０．ｍｍｏｌ）を入れた。これにジクロロメタン（１００ｍｌ）中のベンズアルデヒド（１４．８ｇ、１４０．ｍｍｏｌ）の溶液の添加を続けた。これに酢酸（２０ｍｌ）中のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６０．０ｇ、２８０．ｍｍｏｌ）の溶液の添加を続けた。室温で、得られた溶液を１２時間撹拌させておいた。固体炭酸カリウムの添加によって７へのｐＨの調整を達成した。得られた溶液を、５００ｍｌのＥｔＯＡｃで１回抽出し、蒸発によって濃縮すると、エチル１−ベンジルプロリナートが得られ、これをさらなる精製を行うことなく使用した。
【０４８９】
ステップ３：（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メタノール
パージされ、窒素の不活性雰囲気とともに維持された５，０００ｍｌの三口丸底フラスコ中に、０℃でテトラヒドロフラン（３，５００ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（５４．０ｇ、１．４２ｍｏｌ）の溶液を入れた。これに、０℃の内部温度を維持しながら、テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中のエチル１−ベンジルプロリナート（３３０ｇ、１．４２ｍｏｌ）の溶液の滴下添加を続けた（２時間の総添加時間）。温度を０℃で維持しながら、得られた溶液を２時間撹拌させておいた。次いで、水を添加することによって反応混合物をクエンチした。溶液を濾過し、ろ過残渣を、５００ｍｌのテトラヒドロフランで１回洗浄した。ロータリーエバポレーターを使用する真空蒸発によって、濾液を濃縮した。残渣を、３，０００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、１−ベンジルピロリジン−２−イル）メタノールが得られ、これをさらなる精製を行うことなく使用した。
【０４９０】
ステップ４：１−ベンジル−２−（クロロメチル）ピロリジン
５，０００ｍｌの三口丸底フラスコ中に、クロロホルム（２，５００ｍｌ）中の（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メタノール（２５０．ｇ、１．３０ｍｏｌ）の溶液を入れた。これに、室温で内部温度を維持しながら、クロロホルム（５００ｍｌ）中の塩化チオニル（２３２．ｇ、１．９５ｍｏｌ）の溶液の滴下添加を続けた（６０分の添加時間）。得られた溶液を２時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、得られた残渣を、３，０００ｍｌの酢酸エチルに溶解した。トリエチルアミンの添加によって、７へのｐＨの調整を達成した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル勾配）によって精製すると、１−ベンジル−２−（クロロメチル）ピロリジンが得られた。
【０４９１】
ステップ５：（１−ベンジルピロリジン−２−イル）アセトニトリル
３，０００ｍｌの三口丸底フラスコ中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，５００ｍｌ）中の１−ベンジル−２−（クロロメチル）ピロリジン（１５０．ｇ、７１４ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。これに、水（３００ｍｌ）中のＮａＣＮ（５４．２ｇ、８３４ｍｍｏｌ）の溶液の添加を続けた。得られた溶液を、２時間加熱還流した。室温に冷却した後、溶液を、６，０００ｍｌの水に溶解した。得られた溶液を、酢酸エチル（３×３，０００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル勾配）によって精製すると、２−（１−ベンジルピロリジン−２−イル）アセトニトリルが得られた。
【０４９２】
ステップ６：エチル（１−ベンジルピロリジン−２−イル）アセテート
３，０００ｍｌの丸底フラスコ中に、エタノール（４７９．ｇ、１０．４ｍｏｌ）と、続いて、濃硫酸（４１７ｇ、４．１７ｍｏｌ）を入れた。混合物に、２−（１−ベンジルピロリジン−２−イル）アセトニトリル（１３９．ｇ、６９５．ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、４時間加熱還流した。室温に冷却した後、溶液を３，０００ｍｌの水で希釈した。固体炭酸ナトリウムの添加によって、９へのｐＨの調整を達成した。得られた溶液は、２，０００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を濃縮すると、エチル  ２−（１−ベンジルピロリジン−２−イル）アセテートが得られ、これをさらなる精製を行うことなく使用した。
【０４９３】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
５，０００ｍｌの丸底フラスコをパージし、フラッシュし、水素雰囲気とともに維持し、次いで、エタノール（３，０００ｍｌ）中のエチル２−（１−ベンジルピロリジン−２−イル）アセテート（１２０．ｇ、４８６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート（１５９ｇ、７２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、一晩撹拌させておいた。この溶液を濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル勾配）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０４９４】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
パージされ、窒素の不活性雰囲気とともに維持された３，０００ｍｌの三口丸底フラスコに、ジクロロメタン（１，２００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１９ｇ、４６３ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。この溶液を−８０℃に冷却し、−８０℃の内部温度を維持しながら、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（３６２ｇ、５１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した（３時間の総添加時間）。得られた溶液を、温度を−８０℃で維持しながら、２時間撹拌させておいた。次いで、５００ｍｌのメタノールを添加することによって反応混合物をクエンチした。室温に加温した後、混合物を１，０００ｍｌのＮａＯＨ（２０％  ｗ／ｗ水溶液）で、及び１，０００ｍｌの水で６回洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートが得られ、これをさらなる精製を行うことなく使用した。
【０４９５】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，３−ジブロモプロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
パージされ、窒素の不活性雰囲気とともに維持された１０Ｌの三口丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（２，０００ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（５１６．６ｇ、１．９７０ｍｏｌ）の溶液を入れた。この溶液を−１５℃に冷却し、ジクロロメタン（１，０００ｍｌ）中の四臭化炭素（３２７．３ｇ、９８５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０分間かけて加えた。次いで、ジクロロメタン（１，０００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０５ｇ、４９３ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０分間かけて滴下添加した。得られた溶液を、０℃に加温させ、２０分間撹拌した。得られた溶液を４，０００ｍｌの石油エーテルで希釈した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル勾配）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，３−ジブロモプロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０４９６】
ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル２−プロパ−２−イン−１−イルピロリジン−１−カルボキシレート
パージされ、窒素の不活性雰囲気とともに維持された３，０００ｍｌの三口丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン（１，０００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３，３−ジブロモプロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０３ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。この溶液を−８０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２３１ｍＬ、２．００当量、１５５ｇ／Ｌ）を、内部温度が−８０℃で維持されるように滴下添加した（１８０分の添加時間）。得られた溶液を室温に加温させ、次いで、１時間撹拌させておいた。５００ｍＬの水の添加によって反応混合物をクエンチした。得られた溶液を、５００ｍＬのジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル勾配）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−プロパ−２−イン−１−イルピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０４９７】
調製用化合物３−１６
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニルアゼチジン−１−カルボキシレート
【０４９８】
【化４７】
2011530511.tif 000054
【０４９９】
ステップ１：１−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸
１８０ｍＬのテトラヒドロフラン及び３３４ｍＬの水中の、アゼチジン−３−カルボン酸（１８．ｇ、０．１８ｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２１．４ｇ、０．５３４ｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート（４６．６ｇ、０．２１４ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を２５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、得られた二相性溶液を分離し、濃ＨＣｌをゆっくり添加することによって、塩基性水層をｐＨ＝２に酸性化した。この水層をジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合体させた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸が得られた。
【０５００】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
６２０ｍｌのジクロロメタン中の、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（６０．４ｇ、０．３０ｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９ｇ、０．３６ｍｏｌ）、ＥＤＣ（６９．４ｇ、０．３６ｍｏｌ）、及びトリエチアミン（１４２ｍｌ）を含有する溶液に、  Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシル−アミンヒドロクロリド（３５．４ｇ、０．３６ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を、５００ｍｌの水、及び２００ｍｌのジクロロメタンの間に分配し、水層を２００ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層を２５０ｍｌの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−カルボキシレートが得られ、これをさらなる精製を行うことなく使用した。
【０５０１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート
−７０℃で、テトラヒドロフラン中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（９３．８ｇ、０．３ｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３２０ｍｌのＴＨＦ中、１２．３ｇ）を滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を、−７０℃で１時間撹拌した。１３ｍｌの水を添加することによって反応をクエンチし、３９ｍｌの１ＮのＮａＯＨ水溶液及び１３ｍｌの水を続けて添加した。混合物を１時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣を、３００ｍｌの酢酸エチル及び１００ｍｌの水の間で分配した。層を分離し、有機層を１００ｍｌの食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレートが得られ、これをさらなる精製を行うことなく使用した。
【０５０２】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニルアゼチジン−１−カルボキシレート。
メタノール中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（９６ｇ、０．４６ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２８ｇ、０．９２４ｍｏｌ）の溶液に、１．６Ｌのメタノール中のジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナート（６７ｇ、０．３５ｍｏｌ）を滴下添加した。この混合物を２時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、８００ｍｌのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル及び１Ｌの５％  ｗ／ｗ重炭酸ナトリウム水溶液を用いて希釈した。層を分離し、水層を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×５００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニルアゼチジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０５０３】
調製用化合物３−１７
【０５０４】
【化４８】
2011530511.tif 000055
【０５０５】
４−ヨード−１，５−ナフチリジン
ステップ１：ジエチル［（Ｅ）−（ピリジン−３−イルイミノ）メチル］マロネート
２５０ｍｌのフラスコに、３−アミノピリジン（８ｇ、８５ｍｍｏｌ）及びジエチル２−（エトキシメチレン）マロネート（１８．５ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を１１０℃に３０分間加熱し、次いで、室温に冷却すると、ジエチル［（Ｅ）−（ピリジン−３−イルイミノ）メチル］マロネートが得られた。
【０５０６】
ステップ２：エチル４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート
１，１’−オキシジベンゼン（１５０ｍｌ）に、ジエチル［（Ｅ）−（ピリジン−３−イルイミノ）メチル］マロネート（９ｇ、３４ｍｍｏｌ）を溶解した。この混合物を、２５０℃で２時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を濾過すると、エチル  ４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレートが得られた。
【０５０７】
ステップ３：４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸
４％水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）に、エチル４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（１．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を溶解した。  反応混合物を、４時間加熱還流し、室温に冷却し、次いで、ｐＨ＝４に、２Ｎの塩酸を用いて調節した。反応混合物を濾過すると、４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸が得られた。
【０５０８】
ステップ４：１，５−ナフチリジン−４−オール
キノリン（５０ｍｌ）に、４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（１．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を溶解した。混合物を２００℃に２時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を濾過すると、１，５−ナフチリジン−４−オールが得られた。
【０５０９】
ステップ５：４−ブロモ−１，５−ナフチリジン
フラスコに、１，５−ナフチリジン−４−オール（１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びホスホラスオキシブロミド（５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を、１５０℃に加熱し１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。この混合物を氷水中に注ぎ入れ、トルエンで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られ、これを石油エーテルから再結晶化すると、４−ブロモ−１，５−ナフチリジンが得られた。
【０５１０】
ステップ６：４−ヨード−１，５−ナフチリジン
４−ブロモ−１，５−ナフチリジン（９９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（１４２ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）を、テフロン（登録商標）隔壁がつけられた１つのバイアル中で合体させた。このバイアルを窒素でフラッシュし、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）を加えた。窒素で５分間スパージした後、ｒａｃ−トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７．５μｌ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃に１２時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）を加えて反応をクエンチした。１０分間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルを用いてもう一度逆抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン勾配）によって精製すると、４−ヨード−１，５−ナフチリジンが得られた。
【０５１１】
調製用化合物３−１８
２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール
【０５１２】
【化４９】
2011530511.tif 000056
【０５１３】
ステップ１：５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
濃硫酸（２８０ｍｌ）中のピバリン酸（８５．１ｇ、０．８３３ｍｏｌ）の溶液に、内部温度が０〜４℃で維持されるように、ヒドラジンカルボチオアミド（７６．０ｇ、０．８３３ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、得られた混合物を８０℃に加熱し、ＴＬＣによってモニタリングした。反応が完了した後、得られた黄色溶液を室温に冷却し、氷中に注ぎ入れ、次いで、水酸化アンモニウム水溶液の添加によってｐＨを７に調整した。得られた沈殿を濾過すると、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンが得られ、これを精製を行うことなく直接使用した。
【０５１４】
ステップ２：２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール
室温で、氷酢酸（８００ｍｌ）中の粗５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１２０．８ｇ）の溶液に、臭化水素酸水溶液（≧４０％、２１８ｍｌ）を加えた。得られた溶液を６５℃に加熱し、水（３００ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１６７ｇ、２．４２ｍｏｌ）の溶液を、内部温度が６５〜７５℃で維持されるように滴下添加した。添加が完了した後、得られた黄色溶液を室温に冷却し、氷中に注ぎ入れ、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ｐＨが中性となるまで飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）によって精製すると、２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾールが得られた。
【０５１５】
調製用化合物３−１９
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニルピロリジン−１−カルボキシレート
【０５１６】
【化５０】
2011530511.tif 000057
【０５１７】
ステップ１：１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸
イタコン酸（１３０ｇ、１．００ｍｏｌ）及びベンジルアミン（１０７ｇ、１．００ｍｏｌ）の混合物を１３０℃に加熱した。３０分後、反応混合物を冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーを濾過し、冷水で洗浄し、水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、活性炭で処理した。スラリーを濾過して炭素を除去し、水溶液を塩酸を用いて酸性化して固体を沈殿させた。固体を、エタノールから再結晶化すると、１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸が得られ、これをさらなる精製を行うことなく使用した。
【０５１８】
ステップ２：（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中の５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１０９．５ｇ、０．５０００ｍｏｌ）の溶液に、反応混合物還流を維持するのに十分なように少しずつ水素化アルミニウムリチウム（３８ｇ、１．０ｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、反応混合物を、水（１１０ｍＬ）及びエタノール（５００ｍＬ）で注意深く希釈した。３０分後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メタノールが得られ、これをさらなる精製を行うことなく使用した。
【０５１９】
ステップ３：ピロリジン−３−イルメタノール
エタノール（２５０ｍＬ）中の（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メタノール（１００ｇ、０．５２ｍｏｌ）の溶液を、アルゴンを用いて５分間脱気し、炭素上パラジウム（１５ｇ）、次いで、水素ガス（１ａｔｍ）を入れ、４０〜５０℃に加熱した。水素ガスがもはや吸収されない時点で、反応混合物を濾過し、真空濃縮すると、ピロリジン−３−イルメタノールが得られ、これをさらなる精製を行うことなく使用した。
【０５２０】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
０℃で、水（２００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（６０ｇ、１．５ｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加えた。溶液を室温に加温し、ピロリジン−３−イルメタノール（５０ｇ、０．５０ｍｏｌ）を入れた。この混合物に、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１６３．５ｇ、０．７５０ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。内部反応温度を２５℃を超えないようにした。添加が完了した後、反応混合物を５時間撹拌し、次いで、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートが得られ、これをさらなる精製を行うことなく使用した。
【０５２１】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のピリジン（９．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液に、三酸化クロム（６．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を加えた。内部反応温度を、添加の間、２０℃を超えないようにした。１５分後、撹拌混合物に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。１５分後、反応容器から溶液をデカントし、これをジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機物を合わせ、５％水酸化ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、５％塩酸（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、５％重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、最後に、５％塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレートが得られ、これをさらなる精製を行うことなく使用した。
【０５２２】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニルピロリジン−１−カルボキシレート
無水メタノール（１５０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチル−１−ジアゾ−２−オキシプロピルホスホナート（１１．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニルピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０５２３】
調製用化合物３−２０
４−ブロモ−１，８−ナフチリジン
【０５２４】
【化５１】
2011530511.tif 000058
【０５２５】
ステップ１：ジエチル｛［（３−メチルフェニル）アミノ］メチレン｝マロネート
ジエチルエトキシメチレンマロネート（５２０ｇ、２．４１ｍｏｌ）に、６−メチルピリジン−２−アミン（２００ｇ、１．８７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１１０℃に加熱した。３０分後、反応混合物を８０℃に冷却し、石油エーテル（８００ｍＬ）で希釈し、濾過すると、ジエチル｛［（３−メチルフェニル）アミノ］メチレン｝マロネートが得られた。
【０５２６】
ステップ２：エチル４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート
還流ジフェニルエーテル（７５０ｍｌ）に、ジエチル｛［（３−メチルフェニル）アミノ］メチレン｝マロネート（７０ｇ、０．２５ｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物を室温に冷却した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン勾配）によって精製すると、エチル４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレートが得られた。
【０５２７】
ステップ３：６−（エトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−２−カルボン酸
水（６５ｍｌ）及びピリジン（１３０ｍｌ）の混合物に、エチル４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（３０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）及び二酸化セレン（４０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流した。１６時間後、反応混合物をピリジン（３５０ｍｌ）で希釈し、加熱還流し、次いで、熱い間に濾過した。濾液を真空濃縮すると、６−（エトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−２−カルボン酸が得られた。
【０５２８】
ステップ４：５−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−２，６−ジカルボン酸
水（７００ｍＬ）中の６−（エトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−２−カルボン酸（７０ｇ、２７０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（１００ｇ、５６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流した。２時間後、反応混合物を冷却し、塩酸（５Ｍ）を用いてｐＨ２．５に酸性化した。黄色沈殿物を濾過し、水及びピリジンで洗浄すると、５−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−２，６−ジカルボン酸が得られた。
【０５２９】
ステップ５：１，８−ナフチリジン−４−オール
キノリン（５００ｍｌ）に、５−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−２，６−ジカルボン酸（５０ｇ、３４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、加熱還流した。８時間後、反応混合物を冷却し、真空濃縮すると、１，８−ナフチリジン−４−オールが得られた。
【０５３０】
ステップ６：４−ブロモ−１，８−ナフチリジン
アセトニトリル（５００ｍｌ）中の１，８−ナフチリジン−４−オール（５９ｇ、４００ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ三臭化リンを加えた。反応混合物を加熱還流した。１時間後、反応混合物を、氷で注意深く希釈し、得られた溶液を、アンモニア溶液（２５％）を用いてｐＨ＞７に塩基性化した。反応混合物を部分的に真空濃縮し、次いで、クロロホルム（４×５００ｍｌ）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル勾配）によって精製すると、４−ブロモ−１，８−ナフチリジンが得られた。
【０５３１】
調製用化合物３−２１
Ｎ−ブタ−３−イン−１−イルメタンスルホンアミド
【０５３２】
【化５２】
2011530511.tif 000059
【０５３３】
ステップ１：２−ブタ−３−イン−１−イル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
トルエン中の、ブチル−３−イン−１−オール（１６０ｇ、２．２８３ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５９９ｇ、２．２８３ｍｏｌ）、及びフタルイミド（３７０ｇ、２．５２ｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（４１０ｇ、２．３５４ｍｏｌ）を滴下添加した。添加の間の温度を、１５〜２５℃で維持した。１時間後、メタノール（１０００ｍＬ）を加え、反応混合物を撹拌した。３０分後、反応混合物を濾過すると、２−ブタ−３−イン−１−イル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンが得られた。
【０５３４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルブタ−３−イン−１−イルカルバメート
メタノール（４６００ｍＬ）中の２−ブタ−３−イン−１−イル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４７０．ｇ、２．３５９ｍｏｌ）の溶液に、８０％ヒドラジン一水和物（１８０ｍＬ、３．７１５ｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を氷水（１，４００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ３〜４に酸性化した。白色沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮し、テトラヒドロフラン（１，５００ｍＬ）で希釈した。この溶液に、トリエチルアミン（４００ｍＬ、２．８５ｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４００．ｇ、１．８３ｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチルブタ−３−イン−１−イルカルバメートが得られた。
【０５３５】
ステップ３：Ｎ−ブタ−３−イン−１−イルメタンスルホンアミド
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルブタ−３−イン−１−イルカルバメート（１１５ｇ、０．６７５ｍｏｌ）の５〜１０℃の溶液に、ジオキサン（６５０ｍＬ、２．６０ｍｏｌ）中、４Ｎの塩酸を加えた。室温で３時間後、反応混合物を真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタンで、次いで、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、真空乾燥させると、中間体としてブタ−３−イン−１−アミンヒドロクロリドが得られた。ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の、ブタ−３−イン−１−アミンヒドロクロリド及びトリエチルアミン（２０６ｍＬ、１．４７ｍｏｌ）の−５〜−１０℃の溶液に、塩化メタンスルホニル（６８．４ｍＬ、０．８８ｍｏｌ）を加えた。室温で３時間後、反応混合物を１Ｎ  塩酸（１５０ｍＬ）で希釈した。有機物を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、Ｎ−ブタ−３−イン−１−イルメタンスルホンアミドが得られた。
【０５３６】
調製用化合物３−２２
ｔｅｒｔ−ブチル３−プロパ−２−イン−１−イルピロリジン−１−カルボキシレート
【０５３７】
【化５３】
2011530511.tif 000060
【０５３８】
ステップ１：ピロリジン−３−オール
シクロヘキサノール（５００ｍＬ）中の４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１００ｇ、７６３ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトフェノン（１０ｇ、８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、加熱還流した。１６時間後、反応混合物を冷却し、２．５Ｍ塩酸（３００ｍＬ）で希釈し、トルエン（３×６００ｍＬ）で抽出した。水層を、４Ｍ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ９に塩基性化し、これが褐色の油状物としてのピロリジン−３−オールの沈殿をもたらした。
【０５３９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
フラスコに、最後のステップから得たピロリジン−３−オール（６０．０ｇ、４１４ｍｍｏｌ、６０％）、シュウ酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６５ｇ、４１４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）を入れた。得られた溶液を一晩撹拌させておいた。この溶液を、ジクロロメタン（３×３００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル勾配）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートが、白色固体として得られた。
【０５４０】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート
フラスコに、ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の塩化オキサリル（３．２ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。この溶液を−６０℃に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（５．１ｍｌ、６６ｍｍｏｌ）溶液を、内部温度が−６０℃で維持されるように滴下添加した。これに、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（５．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液の滴下添加を続けた。得られた溶液を−６０℃で１時間撹拌させおき、次いで、トリエチアミン（２１ｍｌ）を加え、混合物を室温に加温させた。この溶液を、１５０ｍｌの水で希釈し、ジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレートが、白色固体として得られた。
【０５４１】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピロリジン−１−カルボキシレート
フラスコに、ＮａＨ（５０ｇ、１．２５ｍｏｌ、鉱油中６０％）及びテトラヒドロフラン（２，５００ｍｌ）を入れ、０℃に冷却した。テトラヒドロフランＦ（２００ｍｌ）中のエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（２６０ｇ、１．１６ｍｏｌ）溶液を滴下添加した。得られた溶液を、０℃で１時間撹拌させた。次いで、テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２１５ｇ、１．１６ｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。得られた溶液を０℃で０．５時間撹拌させておいた。１，０００ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応混合物をクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル（３×２，０００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル勾配）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピロリジン−１−カルボキシレートが、無色の油状物として得られた。
【０５４２】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
フラスコに、ＥｔＯＨ（７００ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピロリジン−１−カルボキシレート（２４６ｇ、９６５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ／Ｃ（４０ｇ）を入れた。次いで、このフラスコに、Ｈ２（３Ｌ）を充填した。得られた溶液を一晩撹拌した。反応混合物を、濾過し、濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートが、無色の油状物として得られた。
【０５４３】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１６０ｇ、６２３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２，５００ｍｌ）を入れ、−７８℃に冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド（８００ｍｌ、１．１０当量）の溶液を、内部温度が−７８℃で維持されるように滴下添加した。−７８℃で１時間後、３０ｍｌのメタノールを添加することによって反応混合物をクエンチした。室温に加温した後、混合物を濾過し、濾過ケーキを、ジクロロメタン（３×１，０００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル勾配）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートが、淡黄色の油状物として得られた。
【０５４４】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，３−ジブロモプロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
フラスコに、トリフェニルホスフィン（４７７ｇ、１．８２ｍｏｌ）及びジクロロメタン（２，５００ｍｌ）を入れ、０℃に冷却した。ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の四臭化炭素（３０２ｇ、９１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、続いて、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９７ｇ、４５５．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下添加した。得られた溶液を、０℃で１．５時間撹拌させておいた。反応混合物を、４，０００ｍｌの石油エーテルで洗浄し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル勾配）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，３−ジブロモプロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートが、淡黄色の油状物として得られた。
【０５４５】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル３−プロパ−２−イン−１−イルピロリジン−１−カルボキシレート
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，３−ジブロモプロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５５ｇ、４２０．ｍｍｏｌ）及び（１，８００ｍｌ）を入れ、−８０℃に冷却した。ブチルリチウム（３７０ｍｌ、２．２０当量）の溶液を、内部温度が−８０℃で維持されるように滴下添加した。−８０℃でさらなる時間撹拌した後、１，０００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによって反応混合物をクエンチした。得られた混合物を、ジエチルエーテル（３×１，０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３×８００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル勾配）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（プロパ−２−イニル）ピロリジン−１−カルボキシレートが、淡黄色の油状物として得られた。
【０５４６】
以下の表中の化合物は、スキーム３中、及び化合物３−１〜３−１４について記載される手順にしたがって調製した。化合物は遊離塩基として調製した。調製用化合物３−１５〜３−２２をその合成に使用した。
【０５４７】
【表３−１】
2011530511.tif 000061
【０５４８】
【表３−２】
2011530511.tif 000062
【０５４９】
【表３−３】
2011530511.tif 000063
【０５５０】
【表３−４】
2011530511.tif 000064
【０５５１】
【表３−５】
2011530511.tif 000065
【０５５２】
【表３−６】
2011530511.tif 000066
【０５５３】
【表３−７】
2011530511.tif 000067
【０５５４】
【表３−８】
2011530511.tif 000068
【０５５５】
【表３−９】
2011530511.tif 000069
【０５５６】
【表３−１０】
2011530511.tif 000070
【０５５７】
【表３−１１】
2011530511.tif 000071
【０５５８】
【表３−１２】
2011530511.tif 000072
【０５５９】
【表３−１３】
2011530511.tif 000073
【０５６０】
【表３−１４】
2011530511.tif 000074
【０５６１】
【表３−１５】
2011530511.tif 000075
【０５６２】
【表３−１６】
2011530511.tif 000076
【０５６３】
【表３−１７】
2011530511.tif 000077
【０５６４】
【表３−１８】
2011530511.tif 000078
【０５６５】
【表３−１９】
2011530511.tif 000079
【０５６６】
【表３−２０】
2011530511.tif 000080
【０５６７】
【表３−２１】
2011530511.tif 000081
【０５６８】
【表３−２２】
2011530511.tif 000082
【０５６９】
【表３−２３】
2011530511.tif 000083
【０５７０】
【表３−２４】
2011530511.tif 000084
【０５７１】
【表３−２５】
2011530511.tif 000085
【０５７２】
【表３−２６】
2011530511.tif 000086
【０５７３】
【表３−２７】
2011530511.tif 000087
【０５７４】
【表３−２８】
2011530511.tif 000088
【０５７５】
【表３−２９】
2011530511.tif 000089
【０５７６】
【化５４】
2011530511.tif 000090
【０５７７】
実施例４
代表的な化合物４−１、４−２、及び４−４〜４−３１、並びに調製用化合物４−３。
化合物４−１
３−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５７８】
【化５５】
2011530511.tif 000091
【０５７９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート）
１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中の、４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（２５．０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザ−２−アゾニアスピロ［３．５］ノナンクロリド（３９．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０５４ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４１．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた、２時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて、反応をクエンチし、酢酸エチルで希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン勾配）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートが得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３５Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４６７．３；実測値４６７．１。
【０５８０】
ステップ２：３−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
ジクロロメタン（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．００８ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を濃縮した。残渣を、メタノールに溶解し、重炭酸樹脂カートリッジ（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ  ＳＰＥ、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）を通して溶出すると、３−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが、固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；６．７７（ｓ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，２Ｈ）；２．８９（ｓ，４Ｈ）；２．５０−２．５４（ｍ，４Ｈ）；１．４７−１．５０（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２７Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３６７．３；実測値３６７．１。
【０５８１】
化合物４−２
Ｎ−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ピリジン−３−アミン
【０５８２】
【化５６】
2011530511.tif 000092
【０５８３】
１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）中の、４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１０．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（５．５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、及び酢酸（５０μｌ）の溶液を２日間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４．８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１日間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をｉｓｏＥｌｕｔｅを用いて濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル勾配）によって精製すると、Ｎ−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ピリジン−３−アミンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｓ，１Ｈ）；８．２１（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）。７．６９（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｔ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１９Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３３５．２；実測値３３５．１。
【０５８４】
調製用化合物４−３
ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート  ヒドロクロリド
【０５８５】
【化５７】
2011530511.tif 000093
【０５８６】
ステップ１：３−ブロモ−２，２−ビス（ブロモメチル）プロパノール−１
ペンタエリスリトール（６４０ｇ）、４８％臭化水素酸（２３７０ｍｌ）、及び氷酢酸（４７０ｍｌ）の混合物を、１８時間還流した（１３０〜１３４℃）。反応混合物に、追加の量の４８％臭化水素酸（２３７０ｍＬ）を加え、続いて、硫酸（１１３５ｍＬ）を添加した。反応混合物をさらに８時間還流した（１３５〜１４０℃）。反応混合物を、２０〜２５℃に冷却し、層を分離した。低層を、クロロホルムに溶解し、水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥させた。有機層を濃縮すると、１３００ｇの粗生成物が得られた。残渣を減圧下で分留すると、無色の液体が得られ、これを蒸留の間に結晶化させた。固体を、溶液が透明になるまで、ヘキサンとともに還流した。この溶液を室温で一晩撹拌し、濾過すると、３８２ｇの３−ブロモ−２，２−ビス（ブロモメチル）プロパノール−１が得られた。
【０５８７】
ステップ２：３，３−ビス（ブロモメチル）オキセタン
エタノール（５００ｍＬ）中の、水酸化カリウム（９８．５ｇ、１．７６ｍｏｌ）及び３−ブロモ−２，２−ビス（ブロモメチル）プロパノール−１（３８２ｇ、１．１７ｍｏｌ）の混合物を、３０分間還流した。固体を濾過し、濾液を減圧下で蒸留すると、２３５ｇｍの粗生成物が得られた。粗生成物を減圧下で蒸留すると、２０５ｍｇの３，３−ビス（ブロモメチル）オキセタンの純粋なが、無色の液体として得られた。
【０５８８】
ステップ３：３，３−ビス（アミノメチル）オキセタン−１，３−ジヒドロブロミド
３，３−ビス（ブロモメチル）オキセタン（２５０ｇ、１．０３ｍｏｌ）を、圧力計を備えるオートクレーブに入れ、予冷した化合物に液体アンモニア（９００ｍＬ）を加えた。オートクレーブを５０℃に２４時間加熱した。室温に冷却した後、過剰のアンモニアを蒸発させ、残渣を、メタノールで洗浄すると、３，３−ビス（アミノメチル）オキセタン−１，３−ジヒドロブロミドが得られた。
【０５８９】
ステップ４：２，２−ビス（ブロモメチル）−プロパン−１，３−ジヒドロブロミド
３，３−ビス（アミノメチル）オキセタン−１，３−ジヒドロブロミド（１５０ｇ、０．５４ｍｏｌ）に、亜リン酸トリブロミド（６００ｍＬ）を加え、反応混合物を還流温度に６０時間加熱した。反応の完了後、亜リン酸トリブロミドを、真空下、１００〜１２０℃で、反応塊が粘度が高い塊となるまで反応塊から留去した。次いで、砕かれた氷に反応塊を加え、続いて、メタノール（３００ｍＬ）を加えることによって、反応塊中の過剰の亜リン酸トリブロミドをクエンチした。次いで、分離した固体を濾過し、メタノール（１５０ｍＬ）で洗浄すると、１００．０ｇの２，２−ビス（ブロモメチル）−プロパン−１，３−ジヒドロブロミドが得られた。母液を、反応塊が粘度が高いシロップになるまで真空濃縮した。次いで、メタノール（５００ｍＬ）を加え、次いで、撹拌し、固体を分離した。濾過された固体をメタノール（１５０ｍＬ）で洗浄すると、さらに５０．０ｇの２，２−ビス（ブロモメチル）−プロパン−１，３−ジヒドロブロミドが得られた。
【０５９０】
ステップ５：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジカルボキシレート
２，２−ビス（ブロモメチル）−プロパン−１，３−ジヒドロブロミド（１００ｇ、０．２４ｍｏｌ）を、水（１８００ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、９５〜１００℃に加熱し、次いで、水（２００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２８．４ｇ、０．７２ｍｏｌ）の溶液を、３ロットで約３０分かけて加えた。反応混合物を、完了まで（４時間）同じ温度で維持した。反応混合物を、室温に冷却し、次いで、ｐＨが約１．０〜２．０となるまで、４８％のＨＢｒ水溶液を加えた。反応塊を高流量床で濾過して、それからジャンク物質（ｊｕｎｋｙ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を除去した。次いで、反応塊が粘度が高い固体となるまで、真空下、濾液から水を蒸発させた。次いで、得られた湿潤固体を、水（４００ｍＬ）に溶解し、次いで、炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌの水に溶解した６１．２ｇ）を加え、続いて、テトラヒドロフラン（９００ｍＬ）を加えた。内容物をそのようなものとして１０分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナートの溶液を加え、次いで、混合物を室温で３時間激しく撹拌した。食塩水溶液（１００ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチし、次いで、３×２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を食塩水溶液で洗浄し、次いで、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層からの溶媒を減圧下で蒸発させると、５０．０ｇの粗残渣が得られた。これに、ペンタン（１００ｍｌ）を加え、固体が分離除去されるよう１５分間撹拌した。固体を濾過し、ペンタンで洗浄すると、４０．０ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジカルボキシレートが得られた。
【０５９１】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートヒドロクロリド
メタノール（５６０ｍＬ）に塩化アセチル（５．３ｇ、０．６７ｍｏｌ）をゆっくりと加え（約５分）、次いで、溶液をさらに５分間撹拌させておいた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジカルボキシレート（２０ｇ、０．６７ｍｏｌ）を約１５分かけて少しずつ加え、次いで、混合物を２０時間撹拌させておいた。次いで、トリエチルアミン（６．８ｇ、０．６７ｍｏｌ）を約５分間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物から溶媒を減圧下で留去すると、１８．０ｇの白色固体が得られた。固体を、ペンタン（５０ｍＬ）で処理し、濾過し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄すると、１０．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートヒドロクロリドが得られた。
【０５９２】
以下の表中の化合物は、スキーム４中、及び化合物４−１〜４−３について記載される手順にしたがって調製した。化合物は、遊離塩基、又は塩として調製した。
【０５９３】
【表４−１】
2011530511.tif 000094
【０５９４】
【表４−２】
2011530511.tif 000095
【０５９５】
【表４−３】
2011530511.tif 000096
【０５９６】
【表４−４】
2011530511.tif 000097
【０５９７】
【表４−５】
2011530511.tif 000098
【０５９８】
【表４−６】
2011530511.tif 000099
【０５９９】
【表４−７】
2011530511.tif 000100
【０６００】
【化５８】
2011530511.tif 000101
【０６０１】
実施例５
代表的な化合物５−１〜５−１４。
化合物５−１
Ｎ−ベンジル−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３-アミン
【０６０２】
【化５９】
2011530511.tif 000102
【０６０３】
Ｎ−ベンジル−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
トルエン（１．６ｍｌ）に、３−ブロモ−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２５．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１２．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、トリス［ジベンジリデンアセトン］ジパラジウム（０）（１．９ｍｇ、０．００２０ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルＸ−ｐｈｏｓ（３．５ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を懸濁し、アルゴンで３分間スパージし、次いで、１００℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製すると、Ｎ−ベンジル−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，２Ｈ）；７．２９（ｔ，２Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｔ，１Ｈ）；６．４４（ｓ，１Ｈ）；４．９２（ｔ，１Ｈ）；４．２３（ｄ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３３４．２；実測値３３４．１。
【０６０４】
以下の表中の化合物は、スキーム５中、及び化合物５−１について記載された手順にしたがって調製した。化合物は、遊離塩基として調製した。
【０６０５】
【表５−１】
2011530511.tif 000103
【０６０６】
【表５−２】
2011530511.tif 000104
【０６０７】
【表５−３】
2011530511.tif 000105
【０６０８】
【化６０】
2011530511.tif 000106
【０６０９】
式中、Ｂ（ＯＲ）２は、テトラメチルジオキサボロラニルなどのホウ素エステルである。
【０６１０】
実施例６
代表的な化合物６−１〜６−１９。
化合物６−１
３−（５−ブロモ−１−ベンゾチエン−２−イル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６１１】
【化６１】
2011530511.tif 000107
【０６１２】
ジオキサン（９００μｌ）／水（１００μｌ）に、３−ヨード−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２５．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、５−ブロモベンゼノ［Ｂ］チオフェン−２−ボロン酸（１９．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．２ｍｇ、７．１μｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１５．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を懸濁した。混合物を、アルゴンで１０分間スパージし、９０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル勾配）によって精製すると、黄褐色の固体が得られ、これは未確認の不純物を含んでいた。残渣を、アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮すると、３−（５−ブロモ−１−ベンゾチエン−２−イル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１６７９ＢｒＮ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４３９．０；実測値４３８．９。
【０６１３】
化合物６−２
３−｛１−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６１４】
【化６２】
2011530511.tif 000108
【０６１５】
ＤＭＳＯ（３２００μｌ）及び水（７９０μｌ）中の３−エチニル−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（１３．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（３．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び４−（２−アジドエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（３９ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、室温で一晩撹拌させておいた。アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）による反応混合物の精製と、それに続く、凍結乾燥によって、３−｛１−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが、ギ酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９３（ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｓ，１Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；４．４４（ｔ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｔ，２Ｈ）；１．９３（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２３Ｎ９Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４１８．２；実測値４１８．２。
【０６１６】
化合物６−３
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６１７】
【化６３】
2011530511.tif 000109
【０６１８】
４−［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを５−ブロモベンゼノ［Ｂ］チオフェン−２−ボロン酸と置換して化合物６−１について記載された方法によって調製した。０℃で、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の４−［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０１７ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、溶液を室温に加温させた。３時間後、溶媒を減圧下で除去し、このように得られた粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン勾配）によって精製すると、４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７８（ｂｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９１−７．８６（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１４Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２９５．１；実測値２９５．１。
【０６１９】
化合物６−４
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６２０】
【化６４】
2011530511.tif 000110
【０６２１】
０℃で、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％分散物、０．００４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次いで、得られたスラリーを室温で１５分間撹拌し、続いて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の２−（クロロメチル）ピリジン（０．００７ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６０℃に加熱した。８時間後、反応混合物を冷却し、氷水を用いてクエンチし、有機成分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン勾配）によって精製すると、４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５６（ｂｓ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｂｓ，１Ｈ），７．１７（ｂｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１９Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３８６．２；実測値３８６．５。
【０６２２】
以下の表中の化合物は、スキーム６中、及び化合物６−１〜６−４について記載された手順にしたがって調製した。化合物は、遊離塩基として調製した。
【０６２３】
【表６−１】
2011530511.tif 000111
【０６２４】
【表６−２】
2011530511.tif 000112
【０６２５】
【表６−３】
2011530511.tif 000113
【０６２６】
【表６−４】
2011530511.tif 000114
【０６２７】
【化６５】
2011530511.tif 000115
【０６２８】
実施例７
代表的な化合物７−１〜７−２５。
化合物７−１
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６２９】
【化６６】
2011530511.tif 000116
【０６３０】
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ジオキサン（３．９ｍｌ）に、３−ブロモ−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、４−アミノピリジン（１８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０５９ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（０．０１３ｍｌ、０．０９８ｍｍｏｌ）、トリ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホニウム水素テトラフルオロボレート塩（３．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トランス−ジ−ｍｕ−アセタトビス［２−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（４．６ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴンで３分間スパージし、１００℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を冷却し、アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって直接的に精製すると、４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ）；８．８１（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｄ，２Ｈ）；８．３７（ｄ，２Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，２Ｈ）；７．２４（ｓ，１Ｈ）；４．１０（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１７Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３４９．１実測値３４９．０。
【０６３１】
化合物７−２
Ｎ−（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６３２】
【化６７】
2011530511.tif 000117
【０６３３】
ステップ１：エチル４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
４０ｍＬシンチレーションバイアルに、３−ヨード−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６５０．０ｍｇ、１．８３５ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（ＩＩ）（１６．３ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、及びキサントホス（５３．１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を入れた。無水エタノール（６ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．３８４ｍｌ、２．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで５分間スパージした。ＣＯ（３０ｐｓｉ）で充填し、排気した（３×）、圧力反応器にバイアルを移した。１００ｐｓｉのＣＯに容器を加圧し、１００℃に加熱した。４時間後、系を室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。  残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル勾配）によって精製すると、エチル４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートが得られた。
【０６３４】
ステップ２：４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
メタノール（２ｍｌ）／１，４−ジオキサン（２ｍｌ）／水（２ｍｌ）に、エチル４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（５３２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を溶解し、次いで、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．７７ｍｌ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃に加熱した。２時間後、ＬＣＭＳ分析は、不完全な変換を示した。追加の１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．１８ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、不完全な変換を示し、そして追加の１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．１８ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ（２．１２ｍｌ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を濃縮すると、黄褐色の固体が得られ、これを１０ｍＬの水に懸濁し、濾過し、水で洗浄した。固体を、メタノール中のスラリーとしてフラスコに移し、濃縮すると、４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸が得られた。
【０６３５】
ステップ３：（Ｎ−（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍｌ）に、４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、２，３−ジメチル−ピリジン−４−イルアミン（２６．９ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３１．７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、及び１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール水和物（１６．９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を懸濁した。ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍｌ、０．３３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、撹拌させておいた。２時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１３．５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。１６時間後、反応混合物を、６０℃に４時間加熱し、その後、追加の２，３−ジメチル−ピリジン−４−イルアミン（２６．９ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に一晩加熱した。反応混合物を、ＤＭＳＯ／水で希釈し、４５μｍフィルターを通して濾過した。濾液をアセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製すると、微量の不純物が混入している固体が得られた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル勾配）によるさらなる精製によって、（Ｎ−（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６８（ｓ，１Ｈ）；８．８３（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｓ，１Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；８．１９（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｓ，１Ｈ）；４．１３（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；２．４７（ｓ，３Ｈ）；２．２４（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２１Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３７７．２；実測値３７７．２。
【０６３６】
化合物７−３
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６３７】
【化６８】
2011530511.tif 000118
【０６３８】
０℃で、アセトニトリル（１ｍｌ）に、４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を懸濁した。ビス（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ホスフィン酸クロリド（４２．１ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で撹拌させておいた。１時間後、４−アミノアセタニリド（３３．１ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて、ジイスプロピルエチルアミン（４８μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を室温に一晩加温させた。反応混合物を、４５μｍガラスファイバーフィルターを通して濾過し、アセトニトリルで洗浄し、次いで、メタノールを用いてフィルターの固体を洗浄除去した。スラリーを濃縮すると、Ｎ−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．００（ｓ，１Ｈ）；９．９０（ｓ，１Ｈ）；８．７８（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，２Ｈ）；７．５４（ｄ，２Ｈ）；７．２１（ｓ，１Ｈ）；４．１３（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；２．０２（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４０５．２；実測値４０５．１。
【０６３９】
化合物７−４
４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６４０】
【化６９】
2011530511.tif 000119
【０６４１】
ステップ１：４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
水（１ｍｌ）中の４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（２５．０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、リン酸二水素ナトリウム（８２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ｎ−ブタノール（５ｍｌ）、２−メチル−２−ブテン（０．１４５ｍｌ、１．３７ｍｍｏｌ）、及び亜塩素酸ナトリウム（７９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、ＬＣＭＳは、生成物への不完全な変換を示した。亜塩素酸ナトリウム（４４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−ブテン（０．１０４ｍｌ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸が、白色固体として得られ、これをさらなる精製を行うことなく使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２７３．１実測値２７３．０。
【０６４２】
ステップ２：４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の、４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１４．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に、２８％水酸化アンモニウム溶液（０．０７２ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物をアセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって直接的に精製すると、４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドが、灰色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；４．０７（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２７２．１実測値２７２．０。
【０６４３】
以下の表中の化合物は、スキーム７中、及び化合物７−１〜７−４について記載される手順にしたがって調製した。化合物は、遊離塩基、又は塩として調製した。
【０６４４】
【表７−１】
2011530511.tif 000120
【０６４５】
【表７−２】
2011530511.tif 000121
【０６４６】
【表７−３】
2011530511.tif 000122
【０６４７】
【表７−４】
2011530511.tif 000123
【０６４８】
【表７−５】
2011530511.tif 000124
【０６４９】
【表７−６】
2011530511.tif 000125
【０６５０】
【化７０】
2011530511.tif 000126
【０６５１】
式中、Ｂ（ＯＲ）２は、テトラメチルジオキサボロラニルなどのホウ素エステルである。
【０６５２】
実施例８
代表的な化合物８−１〜８−１２。
化合物８−１
４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６５３】
【化７１】
2011530511.tif 000127
【０６５４】
ステップ１：６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール
ＨＢｒ（１５ｍｌ、１３３ｍｍｏｌ）に、６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．５０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を懸濁した。反応混合物を、バイオタージ・イニシエーター・シリーズ  マイクロ波で、１５０℃で８０分間加熱した。５０ｍＬの水及び氷中のＮａＯＨ（５．２９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、反応混合物をピペットによって滴下添加した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オールが得られた。
【０６５５】
ステップ２：４−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
０℃で、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の、６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール（１．１０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（０．６７６ｍｌ、５．６８ｍｍｏｌ）を溶解した。ＮａＨ（４１３ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ、６０ｗｔ％）を一度に加え、混合物を０℃で撹拌させておいた。３０分後、追加の臭化ベンジル（０．０６８ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌させておいた。反応混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン勾配）によって精製すると、４−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。
【０６５６】
ステップ３：４−（ベンジルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
方法Ａ：ＤＭＦ（２１ｍＬ）に、４−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．２７ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．７４ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９２ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（８０３ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、及びトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１２２ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を懸濁し、アルゴンで１０分間スパージし、次いで、１００℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。合わせた水層を、ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチル（５×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル勾配）によって精製した。純粋な４−（ベンジルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを含有する画分を確保し、ＴＬＣ分析によって不純であった画分を合わせ、同様の方法で再精製すると、純粋な４−（ベンジルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの第２のバッチが得られた。
【０６５７】
方法Ｂ：１，４−ジオキサン（４ｍｌ）／水（０．４４４ｍｌ）に、４−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２００ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４１２ｍｇ、１．９７９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２１０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を懸濁した。混合物を、アルゴンで１０分間スパージし、次いで、９０℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル勾配）によって精製すると、トリフェニルホスフィンオキシドが混入した、４−（ベンジルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。
【０６５８】
ステップ４：４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
４−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５０．０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍｌ）に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２９．２ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を撹拌させておいた。３０分後、さらなるＮ−ブロモスクシンイミド（２．９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液、及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ａｐｐ  ｄ，２Ｈ）；７．４３（ａｐｐ  ｔ，２Ｈ）；７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；５．３５（ｓ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１６８１ＢｒＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３８５．０；実測値３８４．９。
【０６５９】
化合物８−２
３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６６０】
【化７２】
2011530511.tif 000128
【０６６１】
ステップ１：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に、４−（ベンジルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１８５ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）及び炭素上の水酸化パラジウム（８５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、２０ｗｔ％）を懸濁し、水素雰囲気（バルーン）下に置いた。２時間後、追加の炭素上の水酸化パラジウム（８５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、２０ｗｔ％）を加え、混合物を一晩撹拌しておいた。反応混合物を４５μｍシリンジフィルターを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル勾配）によって精製すると、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オールが得られた。
【０６６２】
ステップ２：３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール
アセトニトリル（４ｍｌ）に、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール（７５．０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を懸濁した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（６８．５ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌させておいた。３０分後、追加のＮ−ブロモスクシンイミド（６．９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌させておいた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及び１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた水層のｐＨを、６ＮのＨＣｌを用いてｐＨ７に調整し、次いで、水層を酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン勾配）によって精製すると、３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オールが得られた。
【０６６３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（２ｍｌ）に、３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール（６０．０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１４ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、及びＮａＨ（２９．５ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を懸濁し、次いで、６０℃に加熱した。２時間後、１ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。合わせた水層を、酢酸エチル（１×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル勾配）によって精製すると、黄色の油状物が得られた。残渣を、アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０６６４】
ステップ４：３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
０℃で、ジクロロメタン（３ｍｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を溶解した。トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）を加え、溶液を３０分間撹拌させておいた。溶液を無色の油状物に濃縮し、これを２ｍｌのメタノールに溶解し、重炭酸樹脂カートリッジ（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ  ＳＰＥ、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）を通して溶出し、１０ｍＬのメタノールでフラッシュした。溶液を濃縮し、第２の重炭酸樹脂カートリッジを通して溶出すると、３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６２（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；３．９８−４．０６（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．１６（ｍ，１Ｈ）；２．８４−２．８９（ｍ，１Ｈ）；１．９２−２．０１（ｍ，１Ｈ）；１．８４−１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．５８−１．６４（ｍ，１Ｈ）；１．２０−１．４５（ｍ，４Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２１７９ＢｒＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３９０．１；実測値３９０．０。
【０６６５】
化合物８−３
３−（シクロプロピルエチニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６６６】
【化７３】
2011530511.tif 000129
【０６６７】
ステップ１：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
ＤＭＦ（１ｍｌ）に、６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール（１０．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（１４．２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、及びＮａＨ（６．７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、６０ｗｔ％）を懸濁し、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応混合物をクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、水（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル勾配）によって精製すると、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。
【０６６８】
ステップ２：３−ヨード−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アセトニトリル（４ｍｌ）に、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１２．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を溶解した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（１７．７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液、及び食塩水で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル勾配）によって精製すると、紫色固体が得られた。固体を、ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、およそ１０％の出発−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが混入した、３−ヨード−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。
【０６６９】
ステップ３：３−（シクロプロピルエチニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
ＤＭＦ（１ｍｌ）に、ステップ２から得た３−ヨード−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１１．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．０ｍｇ、２．６μｍｏｌ）、及びＣｕＩ（２．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を懸濁した。トリエチルアミン（１１μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアセチレン（５．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、アルゴンで１０分間スパージした。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮すると、３−（シクロプロピルエチニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｓ，１Ｈ）；８．５７−８．６０（ｍ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；８．００−８．０５（ｍ，２Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｄｄ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；５．３７（ｓ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．４５（ｍ，１Ｈ）；０．７１−０．７６（ｍ，２Ｈ）；０．４２−０．４６（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２０Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３７０．２；実測値３７０．０。
【０６７０】
化合物８−４
３−（シクロプロピルエチニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６７１】
【化７４】
2011530511.tif 000130
【０６７２】
ステップ１：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを、３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミドの代わりに、２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミドを使用して、化合物８−３、ステップ１について記載されるように、６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オールから調製した。
【０６７３】
ステップ２：３−（シクロプロピルエチニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
ＤＭＦ（１ｍｌ）に、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１０．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（８．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を溶解した。２０分後、ＬＣＭＳ分析は、ヨウ化物への完全な変換を示した。この時点で、ヨウ化銅（Ｉ）（３．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．８ｍｇ、３．２μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１４ｍｌ、０．０９８ｍｍｏｌ）、及びシクロプロピルアセチレン（６．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて０．５ｍＬのＤＭＦを加えて、フラスコの側面を洗い落とした。混合物を、アルゴンで１０分間スパージし、次いで、室温で一晩撹拌させておいた。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮すると、３−（シクロプロピルエチニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｄ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；７．８８−７．９５（ｍ，２Ｈ）；７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；５．３８（ｓ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ），１．５１−１．５８（ｍ，１Ｈ）；０．８１−０．８８（ｍ，２Ｈ）；０．５６−０．６０（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２０Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３７０．２；実測値３７０．１。
【０６７４】
以下の表中の化合物は、スキーム８に及び化合物８−１〜８−４に記載される手順にしたがって調製した。化合物は、遊離塩基として調製した。
【０６７５】
【表８−１】
2011530511.tif 000131
【０６７６】
【表８−２】
2011530511.tif 000132
【０６７７】
【化７５】
2011530511.tif 000133
【０６７８】
式中、Ｒ８及びＲ９のうち一方は、Ｒｃであり、もう一方は（Ｃ＝Ｏ）ｂＲ２であり；Ｂ（ＯＲ）２は、テトラメチルジオキサボロラニルなどのホウ素エステルである。
【０６７９】
実施例９
代表的な化合物９−１。
化合物９−１
ｔｅｒｔ−ブチル［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル］カルバメート
【０６８０】
【化７６】
2011530511.tif 000134
【０６８１】
ステップ１：４−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オール
ＨＢｒ（１２ｍｌ、１０６ｍｍｏｌ）に、４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（７２５ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を懸濁した。反応混合物を、バイオタージ・イニシエーター・シリーズ  マイクロ波で、１５０℃で１時間加熱した。０℃で、１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液中、５Ｎ  ＮａＯＨ（２２．０ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、反応混合物をピペットによってゆっくりと添加した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、４−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オールが得られた。
【０６８２】
ステップ２：６−（ベンジルオキシ）−４−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
ＤＭＦ（２ｍｌ）に、４−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オール（５０．０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を溶解した。ＮａＨ（１４．１ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、６０％）を一度に加え、混合物を１０分間撹拌させておいた。臭化ベンジル（０．０３１ｍｌ、０．２５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌させておいた。飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン勾配）によって精製すると、６−（ベンジルオキシ）−４−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。
【０６８３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル［６−（ベンジルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル］カルバメート
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に、６−（ベンジルオキシ）−４−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１１６ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５．３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、キサントホス（５７．３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４８４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を懸濁した。混合物をアルゴンで１０分間スパージし、次いで、９５℃に加熱した。２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン勾配）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートが混入した、ｔｅｒｔ−ブチル［６−（ベンジルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル］カルバメートが得られた。
【０６８４】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）カルバメート
無水エタノール（５ｍｌ）に、ステップ３から得たｔｅｒｔ−ブチル［６−（ベンジルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を溶解した。炭素上パラジウム（７７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素雰囲気下（バルーン）に入れた。１時間後、混合物を４５μｍシリンジフィルターを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン勾配）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）カルバメートが得られた。
【０６８５】
ステップ５：４−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル  トリフルオロメタンスルホナート
ジクロロメタン（４ｍｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル（６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）カルバメート（５５．０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（８７．０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を懸濁した。トリエチルアミン（０．０６２ｍｌ、０．４４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌させておいた。３時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン勾配）によって精製すると、４−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルトリフルオロメタンスルホナートが得られた。
【０６８６】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル］カルバメート
ＤＭＦに、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（２０．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１．８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．８ｍｇ、５．２μｍｏｌ）、フッ化カリウム（１０．１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、及びトリ−ｔｅｒｔブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（３．０ｍｇ、１０．０μｍｏｌ）を懸濁した。混合物をアルゴンで１０分間スパージし、次いで、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル勾配）によって精製すると、黄色のゴムが得られた。ゴムを、アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル］カルバメートが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｓ，２Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；６．７３（ｓ，１Ｈ）；６．４７（ｓ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２０Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３１４．２；実測値３１４．１。
【０６８７】
【化７７】
2011530511.tif 000135
【０６８８】
実施例１０
代表的な化合物１０−１〜１０−３。
【０６８９】
化合物１０−１
４−｛２−［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチル｝ピリジン−２−アミン
【０６９０】
【化７８】
2011530511.tif 000136
【０６９１】
エタノール（１ｍｌ）中の４−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン（８．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上の水酸化パラジウム（８ｍｇ、５．７０μｍｏｌ、２０ｗｔ％）を加えた。反応系を水素雰囲気（バルーン）下に入れ、室温で７時間撹拌した。混合物を４５μｍシリンジフィルターを通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮すると、４−｛２−［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチル｝ピリジン−２−アミンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２１Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３４９．２；実測値３４９．１。
【０６９２】
化合物１０−２
１−［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−［１−（トリフルオロアセチル）アゼチジン−３−イル］エタノン
【０６９３】
【化７９】
2011530511.tif 000137
【０６９４】
０℃で、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エチニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（２４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン勾配）によって精製すると、１−［４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−［１−（トリフルオロアセチル）アゼチジン−３−イル］エタノンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．６８（ａｐｐ  ｔ，１Ｈ），４．３９（ａｐｐ  ｔ，１Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３３（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４２２．１；実測値４２２．０。
【０６９５】
以下の表中の化合物は、スキーム１０中、及び化合物１０−１及び１０−２について記載される手順にしたがって調製した。化合物は、遊離塩基として調製した。。
【０６９６】
【表９】
2011530511.tif 000138
【０６９７】
【化８０】
2011530511.tif 000139
【０６９８】
式中、Ｂ（ＯＲ）２は、テトラメチルジオキサボロラニルなどのホウ素エステルである。
【０６９９】
実施例１１
代表的な化合物１１−１〜１１−３。
化合物１１−１
５−（ベンジルオキシ）−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０７００】
【化８１】
2011530511.tif 000140
【０７０１】
ステップ１：２−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−４−ヨードピリジン
０℃で、ＴＨＦ（３０．４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．２４ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、鉱油中、６０ｗｔ％）の溶液に、ベンジルアルコール（２．０９ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴下添加した。０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（５．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加えて、反応をクエンチした。反応混合物を室温に加温させ、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン勾配）によって精製すると、２−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−４−ヨードピリジンが得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＩＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３４５．９；実測値３４５．８。
【０７０２】
ステップ２：２−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−４−フェニルピリジン
フェニルボロン酸（３８．８ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２２．３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．２４ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、テフロン（登録商標）隔壁がつけられたバイアル中で合わせた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、ＤＭＦ（３．２ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−４−ヨードピリジン（１１０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物をアルゴンで１０分間スパージし、次いで、９０℃に加熱し、２時間半撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン勾配）によって精製すると、２−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−４−フェニルピリジンが得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２９６．１；実測値２９６．０。
【０７０３】
ステップ３：６−（ベンジルオキシ）−４−フェニルピリジン−２−アミン
炭酸セシウム（８０６ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、キサントホス（９５．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７６．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を、テフロン（登録商標）隔壁がつけられたバイアル中で合わせた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の２−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−４−フェニルピリジン（２４４ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．２４９ｍｌ  １．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をアルゴンで１０分間スパージし、次いで、９０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルを用いて溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで１回逆抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン勾配）によって精製すると、６−（ベンジルオキシ）−４−フェニルピリジン−２−アミンが得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１７Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２７７．１；実測値２７７．０。
【０７０４】
ステップ４：５−（ベンジルオキシ）−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
水（２ｍＬ）中のブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．１６ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（０．０４６ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応物を８０℃に４０分間に加熱すると、透明な溶液が得られた。反応物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム（１４７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の６−（ベンジルオキシ）−４−フェニルピリジン−２−アミン（２５４ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル勾配）によって精製すると、５−（ベンジルオキシ）−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１７Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３０１．１；実測値３０１．０。
【０７０５】
化合物１１−２
５−（ベンジルオキシ）−３−ヨード−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０７０６】
【化８２】
2011530511.tif 000141
【０７０７】
室温で、アセトニトリル（４ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（化合物１１−１）（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで１回逆抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン勾配）によって精製すると、５−（ベンジルオキシ）−３−ヨード−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，７Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１６ＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４２７．０；実測値４２６．９。
【０７０８】
化合物１１−３
３−ヨード−５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０７０９】
【化８３】
2011530511.tif 000142
【０７１０】
ステップ１：２，６−ジフルオロ−３−ヨードピリジン
−７８℃で、テトラヒドロフラン（１９４ｍｌ）中のブチルリチウム（３８．８ｍｌ、９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（１３．８ｍｌ、９７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−７８℃で１５分後、２，６−ジフルオロピリジン（８．８ｍｌ、９７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ゆっくりと１時間後、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のヨウ素（２４．６ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を−７８℃で維持しながら注意深く加えた。亜硫酸ナトリウム（３．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、温度を室温に徐々に上がるようにした。反応混合物をエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、（酢酸エチル／イソヘキサン勾配）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２，６−ジフルオロ−３−ヨードピリジンが得られた。
【０７１１】
ステップ２：２，６−ジフルオロ−４−ヨードピリジン
−７８℃で、テトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）中のブチルリチウム（３５．８ｍｌ、９０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（１２．８ｍｌ、９０．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−７８℃で３０分後、２，６−ジフルオロ−３−ヨードピリジン（２１．６ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。３０分後、反応混合物を水（５０ｍｌ）を用いてクエンチし、室温に徐々に加温させた。反応混合物をエチルエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン勾配）によって精製すると、２，６−ジフルオロ−４−ヨードピリジンが得られた。
【０７１２】
ステップ３：２−フルオロ−４−ヨード−６−メトキシピリジン
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の２，６−ジフルオロ−４−ヨードピリジン（７．３７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアルコール中のナトリウムメトキシドの０．５Ｍ溶液（６１．２ｍｌ、３０．６ｍｍ）を加えた。４時間後、反応混合物を室温に加温した。ＬＲＭＳは、生成物への不完全な変換を示し、追加のメチルアルコール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（６．１２ｍｌ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を水（５０ｍｌ）を用いてクエンチし、部分濃縮し、エチルエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、２−フルオロ−４−ヨード−６−メトキシピリジンが、黄色の油状物として得られ、これをさらなる精製を行うことなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１９（ｓ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０７１３】
ステップ４：４−ヨード−６−メトキシピリジン−２−アミン
ｎ−ブタノール（６４ｍｌ）中の２−フルオロ−４−ヨード−６−メトキシピリジン（７．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウムの２８％溶液（２０ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃に加熱した。１６時間後、ＬＲＭＳは、生成物への不完全な変換を示した。追加の水酸化アンモニウムの２８％溶液（２０ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃に再加熱した。１６時間後、ＬＲＭＳは、生成物への不完全な変換を示した。追加の水酸化アンモニウムの２８％溶液（８．０ｍｌ、５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃に再加熱した。２４時間後、反応混合物を冷却し、部分濃縮し、エチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（エチルエーテル／イソヘキサン勾配）によって精製すると、４−ヨード−６−メトキシピリジン−２−アミンが得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６Ｈ８ＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２５１．０実測値２５０．９。
【０７１４】
ステップ５：７−ヨード−５−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
水（１２６ｍｌ）中のブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（４．５０ｍｌ、３７．１ｍｍｏｌ）の混合物に、塩酸の１Ｍ溶液（８．４０ｍｌ、８．４０ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、反応混合物を８０℃に加熱すると、透明な溶液が得られた。４０分後、反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム（３．８３ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）及び４−ヨード−６−メトキシピリジン−２−アミン（５．２５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン勾配）によって精製すると、７−ヨード−５−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ８ＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２７５．０実測値２７４．９。
【０７１５】
ステップ６：５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
乾燥フラスコに、７−ヨード−５−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５３９ｍｇ、１．９７ｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７１９ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２７ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（６２５ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。ジオキサン（１８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）を加え、反応混合物をアルゴンでで５分間スパージした。反応混合物を８５℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン勾配）によって精製すると、５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，２２５．１実測値２２５．０。
【０７１６】
ステップ７：３−ヨード−５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
アセトニトリル（３０ｍｌ）中の５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３９７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４７８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン勾配）によって精製すると、３−ヨード−５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，１Ｈ）；７．５２−７．５３（ｍ，１Ｈ）；７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．３８−７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．３３−７．３５（ｍ，１Ｈ）；６．６１（ｄ，１Ｈ）；４．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１２ＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３５１．０実測値３５０．９。
【０７１７】
【化８４】
2011530511.tif 000143
【０７１８】
実施例１２
代表的な化合物１２−１〜１２−３４。
化合物１２−１
５−メトキシ−７−フェニル−３−（ピリジン−３−イルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０７１９】
【化８５】
2011530511.tif 000144
【０７２０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）に、５−（ベンジルオキシ）−３−ヨード−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３２．０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．６ｍｇ、９．１４μｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（１０．４４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を懸濁した。トリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）及び３−エチニルピリジン（２８．３ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで５分間スパージした。反応物を室温で１時間撹拌し、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、及び水で希釈した。溶液を、アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡを用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって直接的に精製した。生成物を含有する画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮すると、不純な物質が得られ、これをさらに、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン勾配）によって精製すると、５−メトキシ−７−フェニル−３−（ピリジン−３−イルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１６Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３２６．１；実測値３２６．０。
【０７２１】
以下の表中の化合物は、スキーム１２中、及び化合物１２−１について記載される手順にしたがって調製した。化合物は、遊離塩基として調製した。
【０７２２】
【表１０−１】
2011530511.tif 000145
【０７２３】
【表１０−２】
2011530511.tif 000146
【０７２４】
【表１０−３】
2011530511.tif 000147
【０７２５】
【表１０−４】
2011530511.tif 000148
【０７２６】
【表１０−５】
2011530511.tif 000149
【０７２７】
【表１０−６】
2011530511.tif 000150
【０７２８】
【表１０−７】
2011530511.tif 000151
【０７２９】
【化８６】
2011530511.tif 000152
【０７３０】
式中、ＮＲｍＲｎは、Ｌ４Ｒｄにおいて定義されるアミン基であり、
Ｂ（ＯＲ）２は、テトラメチルジオキサボロラニルなどのホウ素エステルである。
【０７３１】
実施例１３
代表的な化合物１３−１〜１３−２１。
化合物１３−１
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］−４−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
【０７３２】
【化８７】
2011530511.tif 000153
【０７３３】
ステップ１：メチル４−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキシレート
乾燥フラスコに、３−ヨード−５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１６６ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、メチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（２５４ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５５．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。ジオキサン（５ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）を加え、反応混合物をアルゴンで３分間スパージした。反応混合物を９０℃に加熱した。６時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン勾配）によって精製すると、メチル４−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキシレートが得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１７Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３６５．１実測値３６５．０。
【０７３４】
ステップ２：４−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸
メタノール（１０ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）中のメチル４−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（９４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウムの５Ｍ水溶液（０．５０ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を冷却し、塩酸の１Ｎ溶液（２．５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を用いてクエンチし、次いで、部分濃縮し、黄色固体を沈殿させた。固体を水で洗浄し、真空乾燥させると、４−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸が得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１５Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，３５１．１実測値３５１．０。
ステップ３：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］−４−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の４−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸（１０．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、シス−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．０３４ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物をアセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡ  を用いて溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって直接的に精製すると、  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］−４−（５−メトキシ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，２Ｈ）；７．７４（ｄ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，１Ｈ）；７．４７−７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ）；６．６６（ｄ，１Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；１．５０−１．７２（ｍ，７Ｈ）；１．２９−１．３６（ｍ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２７Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値，４４７．２実測値４４７．１。
【０７３５】
以下の表中の化合物は、スキーム１３中、及び化合物１３−１について記載される手順にしたがって調製した。化合物は、遊離塩基として調製した。
【０７３６】
。
【表１１−１】
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【０７３７】
【表１１−２】
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【０７３８】
【表１１−３】
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【０７３９】
【表１１−４】
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【配列表】
2011530511000001.app
【国際調査報告】
2011530511.tif 000159