(57)【要約】本発明は、モノ-アミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤およびイミダゾリンレセプターリガンドとして作用する6-(1H-イミダゾ-1-イル)-2-アリールおよび2-ヘテロアリールキナゾリンおよびキノリン誘導体、式(I)の化合物、その医薬的に許容される塩および溶媒和物ならびに対応する医薬組成物に関する：2011524383.tif 000089［式中、Xは独立して-CH基または窒素原子（-N）から選択され、Wは独立して1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、2,3-ジヒドロベンゾチオフェン、インドール、2,3-ジヒドロインドール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、2H-3,4-ジヒドロベンゾピラン、[1,4]-ベンゾジオキシン、2,3-ジヒドロ-[1,4]-ベンゾジオキシン（1,4-ベンゾジオキサン）などのアリール基、ヘテロアリール基またはベンゾ縮合ヘテロアリール基から選択され、R1は独立して水素（-H）、C1-C4アルキル、ヒドロキシメチル（-CH2OH）、アミノメチル（-CH2NH2）、アルキルアミノメチル [CH2NH(R2)]またはジアルキルアミノメチル [CH2N(R2)2]、トリフルオロメチル（-CF3）から選択される］。  式(I)の化合物は鬱病および関連障害、パーキンソン病、薬物乱用、ならびにモルヒネ耐性および依存の臨床治療に適切な薬理学的プロファイルを誘発した。
2011524383.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
大鬱病性障害、気分変調性障害、双極性II型障害、躁鬱病、不安障害およびパニック障害を含む鬱病の薬物治療に用いるための式(I)：
【化１】
2011524383.tif 000083
［式中、
Xは独立して-CH基または窒素原子（-N）から選択され；
Wは独立してアリール基または式II：
【化２】
2011524383.tif 000084
で示されるヘテロアリール基から選択され；
Wがアリール基である場合、これは非置換の、または独立してハロゲン（-F、-Cl、-Br）、トリフルオロメチル（-CF3）、アルキル（-R2）、ヒドロキシル（-OH）、アルコキシ（-OR2）、トリフルオロメトキシ（-OCF3）、シアノ（-CN）、カルボキサミド（-CONHR3または-NHCOR3または-CONR2R3または-NR2COR3）、カルボニル（-CO-R3）、アルキルチオまたはチオール（-SR3）、スルフィニル（-SOR3）およびスルホニル（-SO2R3）から選択される一以上の置換基で置換されている、フェニルであり（ここに、R2およびR3は以下に定義されるとおりである）；
Wが式IIのヘテロアリール基である場合、これはベンゾ縮合-5または6員ヘテロ環であり；
ZおよびYは独立して酸素原子（-O-）、硫黄原子（-S-）、または以下の基：-CHR3-、-CR3=、-NH-、-N=から選択され；
Qは独立して以下の基：-CHR3-、-CH=、-CR3=、-CHR3-CH2-から選択され；
但し、Y、Z、Q基の組合せは：1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、2,3-ジヒドロベンゾチオフェン、インドール、2,3-ジヒドロインドール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、2H-3,4-ジヒドロベンゾピラン、[1,4]-ベンゾジオキシン、2,3-ジヒドロ-[1,4]-ベンゾジオキシン（1,4-ベンゾジオキサン)であり；
R1は独立して水素（-H）またはC1-C4アルキルまたはヒドロキシメチル（-CH2OH）、アミノメチル（-CH2NH2）、アルキルアミノメチル [-CH2NH(R2)]、ジアルキルアミノメチル [-CH2N(R2)2]、トリフルオロメチル（-CF3）から選択され；C1-C4アルキル基は直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和C1-C4炭化水素鎖であり；但し、式(I)の化合物においてイミダゾール環に置換している二以下のR1基は同時にC1-C4アルキルまたはトリフルオロメチル（-CF3）であり、ただ一のR1基はヒドロキシメチル（-CH2OH）、アミノメチル（-CH2NH2） アルキルアミノメチル [-CH2NH(R2)]、ジアルキルアミノメチル [-CH2N(R2)2]であり；
R2はC1-C6アルキル鎖であり；ここに、C1-C6アルキル鎖は上記C1-C4について定義したとおりであるが、適宜アリールで置換されていてもよく（ここに、アリールは上記に定義したとおりである）；
R3は独立して水素、R1について上記に定義したとおりのC1-C4アルキルから選択される］
で示される化合物（ここに、式(I)の化合物はそのすべての可能な互変異性体を含む）、その医薬的に許容される塩および／または溶媒和物ならびに対応する医薬製剤。
【請求項２】
Wが独立して以下の5または6原子ヘテロ環：2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、ピロール-2-イル、ピロール-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、ピリミジン-4-イルから選択されるヘテロアリール基であり；ヘテロ環が独立してR1、アルコキシ（-OR2）またはヒドロキシ（-OH）から選択される１または２の置換基で適宜置換されていてもよい（ここに、R1およびR2は請求項１に定義されるとおりである）、請求項１記載の式(I)の化合物。
【請求項３】
大鬱病性障害、気分変調性障害、双極性II型障害、躁鬱病、不安障害およびパニック障害を含む鬱病の薬物治療に用いるための請求項２記載の式(I)の化合物、その医薬的に許容される塩および／または溶媒和物ならびに対応する医薬製剤。
【請求項４】
イミダゾール環における置換基R1がメチルである、請求項１記載の式(I)の化合物であって、[6-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フェニル]キナゾリン；[6-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)]キナゾリン；[6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フェニル]キナゾリン；[6-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フェニル]キナゾリン；[6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)]キナゾリン；[6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(2-メトキシフェニル)]キナゾリン；[6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(3-メトキシフェニル)]キナゾリン；[6-(4-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)]キナゾリン；[6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)]キナゾリン；[6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)]キナゾリン；[6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)]キノリン；[6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(2-メトキシフェニル)]キノリン；[6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)]キノリン；[6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)]キノリン；[6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-ジメチルアミノフェニル)]キノリン；[6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)]キノリン；[6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(2-メチル-4-トリフルオロメトキシフェニル)]キノリン；[6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-ジメチルアミノフェニル)]キノリン；[6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)]キノリン；[6-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)]キノリン；[6-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(2-メトキシフェニル)]キノリン；[6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フェニル)]キノリン；[6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)]キノリン；[6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)]キノリン；および[6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-メチルチオフェニル)]キノリンからなる群から選択される、化合物。
【請求項５】
パーキンソン病の薬物治療に用いるための請求項１〜４のいずれか記載の式(I)の化合物、その医薬的に許容される塩および／または溶媒和物ならびに対応する医薬製剤。
【請求項６】
アルコール、タバコ、およびコカイン乱用を含む麻薬乱用についての離脱症状の薬物治療および寛解エピソードの回避に用いるための、請求項１〜４のいずれか記載の式(I)の化合物、その医薬的に許容される塩および／または溶媒和物ならびに対応する医薬製剤。
【請求項７】
オピオイド薬理作用の増強および／またはオピオイド薬の用量軽減に用いるための、請求項１〜４のいずれか記載の式(I)の化合物、その医薬的に許容される塩および／または溶媒和物ならびに対応する医薬製剤、またはモルヒネもしくは他のオピオイド薬との併用薬。
【請求項８】
オピオイド薬使用による耐性および依存の薬物治療に用いるための、請求項１〜４のいずれか記載の式(I)の化合物、その医薬的に許容される塩および／または溶媒和物ならびに対応する医薬製剤の使用。
【請求項９】
式(VIII)の化合物を式(IX)または(IXa)の化合物と反応させる、請求項１〜４のいずれか記載の式(I)の化合物（ここに、Xは窒素原子（-N）である）の製造方法：
【化３】
2011524383.tif 000085
［式中、式(VIII)のビスアミンと式(IX)または式(IXa)のPinner塩との縮合および環化反応は（ここに、R1、R3、Y、ZおよびQは式(I)の化合物について記載したとおりである）、アルコール溶媒、好ましくはメタノール、エタノールまたはプロパノール中、還流温度にて反応混合物を加熱することにより得られ；次いで得られた中間体アミジンは酢酸中にて加熱しながら環化して対応するジヒドロキナゾリンとし；得られたジヒドロキナゾリン中間体の対応する式(I)の化合物への酸化はジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中MnO2を用いて得られ；式(IX)および(IXa)のPinner塩は対応するニトリルのアルコール溶液中-20℃から0℃の間の温度にて無水塩酸をバブリングした後、溶媒留去後にジアルキルエーテル、好ましくはtertブチルメチルエーテルから結晶化させることにより製造する］。
【請求項１０】
式(XII)の化合物を式(XIII)または(XIIIa)の化合物と反応させる、請求項１〜４のいずれか記載の式(I)の化合物（ここに、Xは-CH基である）の製造方法：
【化４】
2011524383.tif 000086
［式中、R1、R3、W、Z、QおよびYは式(I)の化合物について定義されるとおりであり；式(XII)の化合物と式(XIII)または(XIIIa)のボロン酸との反応は好ましくはトルエン、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランから選択される不活性有機溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、好ましくはパラジウム テトラキストリフェニルホスフィンまたはパラジウム-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、[2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル]パラジウムまたは[1,3-ビス（ジフェニルホスフィノプロパン]パラジウムから選択されるパラジウム触媒下にて行う］。
【請求項１１】
2-メトキシ-6-ブロモキノリンから出発する式(XII)の化合物（ここに、R1は式(I)の化合物について定義されるとおりである）の製造方法：
【化５】
2011524383.tif 000087
［式中、式XIVの化合物からの式XIIの化合物の製造は、ピリジン中、0℃から-10℃の間の温度にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物またはトリフルオロメタンスルホニルクロリドを用いるか、または不活性有機溶媒、好ましくはジクロロ-メタン中にて有機塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを用いるか、または水素化ナトリウム、カリウムまたはカルシウムの存在下ジメチルホルムアミド中ビス-トリフルオロメチルアニリドを用いて行い；式(XV)の化合物の式(XIV)の化合物への変換は25℃から還流温度の範囲の温度にて塩酸または臭化水素酸を用いるか、またはジクロロメタンなどの不活性溶媒中BBr3を用いて達成し；式(XV)の化合物は次いで、式XVIの6-ブロモ-2-メトキシキノリンと式(IV)のイミダゾール誘導体との反応により製造し、これを遊離塩基または対応するアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム、リチウムまたはカリウム塩として用いることができ；該反応は適切な触媒および塩基の存在下、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、N-メチルピロリドン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、トルエンまたはキシレンから選択される溶媒中、50℃から還流温度の範囲の温度にて行い；触媒としてCuI、Cu/CuOの混合物またはCu(OTf)2.ベンゼン錯体などの銅触媒を適宜8-ヒドロキシキノリン、1,10-フェナントロリン、ジメチルエチレンジアミン、ジベンジリデンアセトンなどの適切なリガンドの存在下にて用いることができ；該塩基は好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸トリエチルアンモニウムから選択され；あるいはパラジウムはBinap [2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル]またはDppf [1,3-ビス(ジフェニルホスフィノプロパン]パラジウム可溶性触媒として本反応についての触媒として、溶媒としてジメチルホルムアミド中、塩基としてカリウム tert-ブチレート、従来の加熱またはマイクロウェーブ加熱下にて用いることができる］。
【請求項１２】
式(XII)の化合物を式(XIIIb)または(XIIIc)の化合物と反応させる、請求項１〜４のいずれか記載の式(I)の化合物（ここに、Xは-CH基である）の製造方法：
【化６】
2011524383.tif 000088
［式中、反応は、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、パラジウム-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)から選択されるパラジウム触媒の存在下、塩化リチウムまたはフッ化カリウムの存在下、好ましくはジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミドまたはトルエンから選択される適切な溶媒中にてビス-(トリメチル)スズまたはビス-(トリブチル)スズと行う］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤およびイミダゾリンレセプターリガンドとして作用する6-(1H-イミダゾ-1-イル)-2-アリールおよび2-ヘテロアリールキナゾリンおよびキノリン誘導体、その製造方法、および鬱病および関連障害、パーキンソン病、薬物乱用、ならびにモルヒネ耐性および依存の薬物治療のための該化合物、その医薬的に許容される塩および溶媒和物ならびに対応する医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
鬱病は、明確に定義された疾患というよりはむしろ、感情、認識および挙動に影響する一般的かつ有害な気分障害であり、鬱病は不幸な感情から臨床的鬱病（大鬱病性障害または単極性鬱病とも称する）、気分変調性障害、双極性障害、非定型鬱病、心因性鬱病、産後鬱病および季節性情動障害などのより重篤な身体機能を奪う障害までの広範囲の障害を含む（A. Doris et al. depressive illness, Lancet, 1999, 354, 9187, 1369）。世界保健機構（WHO）によれば、鬱病は憂鬱感、興味もしくは快楽の喪失、やましさの感情もしくは低い自尊心、睡眠障害および／または食欲障害、集中力の欠如により特徴付けられる。大鬱病としても知られている大鬱病性障害は、先進国人口の約10-25%の生涯リスクの最も一般的な鬱病のタイプである。これは、仕事および家庭生活、睡眠および食事習慣、および患者の全体的な健康に重篤に影響する、兆候および身体障害の組合せにより特徴付けられる。気分変調とも称される気分変調性障害は、人に障害を与えることはないが、人の良い感情を妨げ、社会生活に影響を与えうる長期間の比較的軽度の兆候により特徴付けられる。躁鬱病とも称される双極性障害は、極端にハイな気分（highs）（例えば躁病）から極端にローな気分（lows）（例えば鬱病）までの周期的な気分変化により特徴付けられる。非定型鬱病は、気分反応性、および過食および過眠などの自律神経症状により特徴付けられる、気分変調および大鬱病のサブタイプである。心因性鬱病は、重篤な抑鬱病がある種の精神病、幻覚および妄想に付随して起こる場合に起こる。10-15%の女性に影響する分娩後鬱病は、大鬱病症状の発現が出産後１月以内に起こる場合に、疾患が臨床的鬱病と同様の兆候を有すると診断される。季節性情動障害は冬の季節における抑鬱病の発症により特徴付けられる。鬱病および不安兆候は重なることが多い。不安障害は、外傷後ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫障害を含む。パニック障害は、不安障害として分類され、不安が主症状であるため、パニック発作はパニック障害と別個の症状結果である。重篤な恐怖症的兆候の進行は、パニック発作の頻度および強度の拡大に一致し、患者の専門的、社会および家庭生活に影響を及ぼす重篤な身体障害を引き起こす。鬱病は、主要な病態であることもあり、または心疾患、脳卒中、癌、糖尿病およびパーキンソン病などの他の重大な内科的疾患と共存しうる。臨床研究は、別の重大な内科的疾患に加えて鬱病を有する人々は鬱病および内科的疾患の両方のより重篤な兆候、その病状に適合するより大きな困難性、および鬱病と共存していない人よりもより大きな医学的コストをを有しがちであることが示されている。研究は、鬱病の治療はまた、一緒に発症する疾患の治療の成果を改善するのに有益でありうるという証拠を提供してきた。アルコール、タバコおよび薬物乱用もまた、鬱病と一緒に発症しうる。実際、統計的な研究は、気分障害の共存はアルコール、タバコおよび薬物乱用している人々の間で蔓延することが示された。抑鬱障害は極めて一般的であり、毎年世界中に約120百万人に影響する。WHOによれば、鬱病は身体障害の主因であり、世界疾病負担の四番目に最も重要な原因である。鬱病患者の罹患率および死亡率は正常な対象よりも���い。国立精神保健研究所（NIMH）によれば、近年の研究は、大鬱病の人は鬱病でない対照の４倍心臓発作に罹患しやすいということを強調した。NIMHによれば、鬱病の直接的および間接的社会的コストは1990年では約300億USDに達し、間接的コストは労働生産性の低下、および個人的、専門的および家庭的関係の崩壊により示される。2004年ではヨーロッパの同様の評価は、1180億ユーロの社会的コストを強調し、ヨーロッパにおける最もコストのかかる脳障害として鬱病を指摘した。
【０００３】
モノアミン仮説によれば、鬱病は、脳におけるこれらの神経伝達物質の不均衡により引き起こされる。この不均衡の克服に向けられたある薬理学的戦略は、酵素モノアミンオキシダーゼ（MAO; EC 1.4.3.4）の阻害からなる。モノアミン神経伝達物質セロトニン（5-HT）、ノルエピネフリン（NE）およびドーパミンは、脳内に広く分布しており、気分、認識、睡眠、不安および社会的挙動の調整に関与する。これらの神経伝達物質を制御するメカニズムにおける機能障害は、最も主要な精神疾患と関連することが多く、モノアミン神経伝達物質を標的とする薬物は、鬱病の治療のために広く調査されている。MAOは、ニューロンおよびグリア細胞ならびに末梢の他の細胞（すなわち肝細胞（epatocytes））のミトコンドリア外膜に主に局在するFAD依存酵素（フラビンタンパク質）であり、神経伝達物質、生体異物および内因性アミンの酸化的脱アミノ化を触媒する。MAO阻害剤の抗鬱病アプローチは、酵素活性を阻害することによりこれらの内因性神経伝達物質の失活を防ぎ、従ってそれらのシナプス濃度および作用期間の両方を増大するという事実に基づく。MAOの二つのイソフォームがある：セロトニン、ノルエピネフリンおよびエピネフリンだけでなく、チラミンなどの食物に存在するアミンを優先的に脱アミノ化するMAO-A、およびドーパミン、フェニルエチルアミンおよびベンジルアミンを優先的に脱アミノ化するMAO-B（B.H. Moussa, British J. Pharmacolgy, 2006, 147, S287-296）。MAO阻害剤の第一生成は両方のMAOイソフォームを非選択的かつ不可逆的に遮断し、これは特にMAO-A阻害により高血圧性クリーゼ（「チーズ症候群（chese syndrome）」とも称する）などの副作用を引き起こし、そのチラミン代謝の遮断が過剰量のノルエピネフリンが高血圧性クリーゼを引き起こしうるカスケード反応を引き起こす。モクロベミド（moclobemide）およびブロファロミン（brofaromin）などのMAO-A可逆性阻害剤の第二生成は、臨床試験にて、有効な抗鬱病活性を示したが、チラミン摂取後の治療的投与にて高血圧性クリーゼを誘発するというごくわずかな傾向を示した（Bonnet U., CNS Drug review, 2003, 9, 1, 97-140）。これは、可逆性が競争を可能とし、従って摂取されたチラミンが阻害剤を酵素から移すことができるからである。MAO-B選択的可逆性阻害剤は高血圧性クリーゼを起こさない。近年の研究により、不安障害もまた、セロトニン神経伝達における不調およびカテコールアミン代謝における不均衡に連結することができるという証拠が供される。不安障害の治療におけるMAO阻害剤の効果は、いくつかの臨床試験および事例報告により実証されてきた（J. Clin. Psychiatry, 2006, 67, S12:20-26）。MAO-Bの阻害剤は、内因的および外因的の両方に由来するドーパミンの活性を持続させ、初期パーキンソン病（PD）の単剤療法またはレボドパで治療された患者における付加療法（add-on therapy）のいずれかとして選択される。PD治療についてのMAO-Bアプローチの効果は、現在III相にある二つのUS承認MAO-B阻害剤ラサジリンおよびセレギリンならびにサフィナミド（Safinamide）を用いた試験により臨床的に証明された。これらすべての薬物は、単剤療法または補助療法として用いられる場合に症状軽減を提供し、予防維持薬としての有効性さえ示した。
【０００４】
非アドレナリン作動性レセプターのファミリーであるイミダゾリンレセプターは、1984年にBousquetにより最初に認識され、中枢的および末梢的の両方で広く分布する。イミダゾリン結合部位（IBS）の三つの主なサブクラスは、クロニジンに優先的に結合するI1-IBSがニューロン膜に局在し、中心血圧調整に関与すること、イダゾキサンに優先的に結合するI2-IBSが主にミトコンドリア外膜に局在すること、およびI3-IBSが膵臓にて認識されていることが認識されている。タンパク質単離研究により、MAO-AおよびMAO-BはともにI2結合タンパク質であることが示されている。さらなる薬理学的研究は、I2-IBSにおけるアゴニストがどのようにMAO活性を阻害することができ、従ってMAO-AおよびMAO-Bの両方の活性の制御のためにMAO阻害剤への代替的アプローチを供するかを示した。いくつかの動物モデルにおいて、I2-IBSリガンドがどのように中枢モノアミンレベルを調節することができるかが示され、近年、I2-IBS濃度における変化がどのように鬱病患者にて強調しうるかを示している。アグマチン（Agmantine）は、アルギニン脱炭酸により形成される内因性アミンであり、CNSにおける神経伝達物質として提供されている。近年、いくつかの動物モデルにおいて、アグマチン、および2-BFI（2-ベンゾフラニルイミダゾリン）およびノルハルマン（norharman）（β-カルボリン）などの他の選択的I2-IBSアゴニストについて、抗鬱特性が報告されており、従ってI2-イミダゾリンレセプターが鬱病および関連障害の治療について新規薬理学的標的であることがインビボにて確認されている（MP Zeidan, Eur. J. Pharmacology, 2007, 565, 1-3, 125-31）。
【０００５】
麻薬およびアルコール離脱は、アルコールまたは麻薬の再開をもたらす非定型鬱病に付随して起こり、従ってMAO阻害剤による治療を含む抗鬱病治療は一般に、麻薬およびアルコール乱用を治療するための薬理学的アプローチとしてみなすことができる。しかし、いくつかの場合には、MAO阻害剤は、いくつかの理由により他の抗鬱病薬よりも優れてさえいることが前臨床または臨床試験により示されている。
【０００６】
ニコチンは、中枢ドーパミン作動性経路に作用することにより耐性および中毒を誘発し、従ってニコチン消費のたった50%の軽減により、不安、鬱病兆候、認知障害、睡眠障害などの離脱兆候を引き起こしうる。喫煙依存の治療のための新規薬物治療としてのMAO阻害剤の使用は、これらの薬物のドーパミン作動性経路への補償効果および寛解エピソードを回避すべき抗鬱効果の両方に基づく（T.P. George et al., Clin. Pharma-col Ther., 2008, 83, 4, 619-21）。
【０００７】
コカイン乱用は世界の多くのエリアにおける重大な健康問題であり、これまでにコカイン依存を克服する承認された薬物治療はない。前臨床研究は、コカイン依存はコカインにより影響されるドーパミン輸送体阻害によることがあり、ドーパミン強化効果を引き起こすことを示唆する。MAO阻害剤、特にMAO-B阻害剤は、モノアミンレベルを増大するMAO-B阻害剤セレギリンによる予備試験により示されるように、薬物離脱によりドーパミンレベル低下に対抗するコカイン依存の克服に有益でありうる（E.J. Houtsmeller, Psy-chopharmacology, Berl., 2004, 172, 1, 31-40）。
【０００８】
前臨床モデルは、I2-IBSリガンドがモルヒネの鎮痛作用をどれだけ増強し、オピオイドの耐性および依存をどれだけ阻害するかを強調した（A. Mirales et al., Eur. J. Pharmacology, 2005, 22, 518, 2-3, 234-242）。他のI2-IBSアゴニストとともにアグマチンおよび2-BFIは、オピオイド誘発性鎮痛を促進し、耐性および依存の発症を緩和する一方、イダゾキサンなどのI2-IBSアンタゴニストは完全にこれらの効果を反転したことが示されている。興味深いことに、モルヒネ鎮痛の促進および耐性および依存の予防の同じ効果は、MAO阻害剤での動物モデルにて観察され（A Wasik et al., J. Physiol. Pharmacol., 2007, 58, 2, 235-52; K Grasing et al., Be-hav Pharmacol., 2005, 16,1,1-13）、可逆性MAO-A阻害剤モクロベミドについて臨床的に確認された（G. Vaiva, Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry, 2002, 26, 3, 609-11）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
我々の先の特許出願WO2008/014822にて、我々は疼痛および炎症性障害の治療のための2-アリール-および2-ヘテロアリール-6-(1H-イミダゾ-1-イル)-キナゾリンおよびキノリン誘導体を記載した。より最近では、我々は、式(I)の2-アリール-および2-ヘテロアリール-6-(1H-イミダゾ-1-イル)-キナゾリンおよびキノリン誘導体が驚くべきことに顕著なMAO阻害特性を提供し、強力なI2-IBSアゴニストであることを発見した。従って、本発明は、大鬱病性障害、気分変調性障害、双極性II型障害、躁鬱病、外傷後ストレス障害などの不安障害、パニック障害などの鬱病の薬物治療のための式(I)の化合物、その医薬的に許容される塩および／または溶媒和物ならびに対応する医薬組成物に関する。
【００１０】
背景技術に記載される論理的根拠により、本発明はさらに、パーキンソン病の薬物治療のための式(I)の化合物、その医薬的に許容される塩および／または溶媒和物ならびに対応する医薬組成物の使用に関する。別の具体的態様にて、本発明は、アルコール、タバコ、およびコカイン乱用などの麻薬乱用についての離脱症状および寛解エピソードの回避のための薬物治療のための式(I)の化合物、その医薬的に許容される塩および／または溶媒和物ならびにその医薬組成物の使用に関する。別の具体的態様にて、本発明は、式(I)の化合物、その医薬的に許容される塩および／または溶媒和物ならびに対応する医薬組成物の使用に関し、式(I)の化合物は、オピオイド薬理作用の増強および／またはオピオイド薬の用量軽減のために単独でまたはモルヒネもしくは他のオピオイド薬と併用して用いる。別の具体的態様にて、本発明は、オピオイド薬使用による耐性および依存の治療のための式(I)の化合物、その医薬的に許容される塩および／または溶媒和物ならびにその医薬組成物の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
式(I)：
【化１】
2011524383.tif 000003
［式中、
Xは独立して-CH基または窒素原子（-N）から選択され；
Wは独立してアリール基、ヘテロアリール基または式II：
【化２】
2011524383.tif 000004
で示されるヘテロアリール基から選択され；
Wがアリール基である場合、これは非置換の、または独立してハロゲン（-F、-Cl、-Br）、トリフルオロメチル（-CF3）、アルキル（-R2）、ヒドロキシル（-OH）、アルコキシ（-OR2）、トリフルオロメトキシ（-OCF3）、シアノ（-CN）、カルボキサミド（-CONHR3または-NHCOR3または-CONR2R3または-NR2COR3）、カルボニル（-CO-R3）、アルキルチオまたはチオール（-SR3）、スルフィニル（-SOR3）およびスルホニル（-SO2R3）から選択される一以上の置換基で置換されている、フェニルであり（ここに、R2およびR3は以下に定義されるとおりである）；
Wがヘテロアリール基である場合、これは独立して以下の5または6原子ヘテロ環：2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、ピロール-2-イル、ピロール-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、ピリミジン-4-イルから選択される。ヘテロ環は独立してR1、アルコキシ（-OR2）またはヒドロキシ（-OH）から選択される１または２の置換基で置換されていることができ、R1およびR2は以下に定義されるとおりであり；
Wが式IIのヘテロアリール基である場合、これはベンゾ縮合-5または6員ヘテロ環であり；
ZおよびYは独立して酸素原子（-O-）、硫黄原子（-S-）、または以下の基：-CHR3-、-CR3=、-NH-、-N=から選択され；
Qは独立して以下の基：-CHR3-、-CH=、-CR3=、-CHR3-CH2-から選択され；
但し、Y、Z、Q基の組合せは：1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、2,3-ジヒドロベンゾチオフェン、インドール、2,3-ジヒドロインドール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、2H-3,4-ジヒドロベンゾピラン、[1,4]-ベンゾジオキシン、2,3-ジヒドロ-[1,4]-ベンゾジオキシン（1,4-ベンゾジオキサン)であり；
R1は独立して水素（-H）またはC1-C4アルキルまたはヒドロキシメチル（-CH2OH）、アミノメチル（-CH2NH2）、アルキルアミノメチル [-CH2NH(R2)]、ジアルキルアミノメチル [-CH2N(R2)2]、トリフルオロメチル（-CF3）から選択される。C1-C4アルキル基は直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和C1-C4炭化水素鎖である。但し、式(I)の化合物においてイミダゾール環に置換している二以下のR1基は同時にC1-C4アルキルまたはトリフルオロメチル（-CF3）であり、ただ一のR1基はヒドロキシメチル（-CH2OH）、アミノメチル（-CH2NH2）、アルキルアミノメチル [CH2NH(R2)]、またはジアルキルアミノメチル [CH2N(R2)2]であり；
R2はC1-C6アルキル鎖である。ここに、C1-C6アルキル鎖は上記C1-C4鎖について定義したとおりであるが、適宜アリールで置換されていてもよく（ここに、アリールは上記に定義したとおりである）；
R3は独立して水素、R1について上記に定義したとおりのC1-C4アルキルから選択される］
で示される化合物。
【００１２】
上記に定義される式(I)の化合物は、互変異性体を有し、本発明の範囲は式(I)の化合物のすべての可能な互変異性体を含む。
【００１３】
上記に定義される式(I)の化合物（ここに、Wは式(I)のアリールまたはヘテロアリールである）は、我々の先の出願WO2008/014822の式(I)の化合物に包含されるが、そのうちいくつかは新規化合物であり、我々の先の出願WO2008/014822の実施例には記載されていない。
【００１４】
さらなる具体的態様にて、本発明は、これらの新規化合物、その医薬的に許容される塩および溶媒和物、対応する医薬組成物、および式(I)の化合物について上記に詳細に述べられる疾患の薬物治療のためのそれらの使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
これらの新規化合物は以下のものである：
[6-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フェニル]キナゾリン.
[6-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)]キナゾリン
[6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フェニル]キナゾリン.
[6-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フェニル]キナゾリン.
[6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)]キナゾリン.
[6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(3-メトキシフェニル)]キナゾリン.
[6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(2-メトキシフェニル)]キナゾリン.
[6-(4-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)]キナゾリン.
[6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)]キナゾリン.
[6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)]キナゾリン.
[6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)]キノリン.
[6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(2-メトキシフェニル)]キノリン.
[6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)]キノリン.
[6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)]キノリン.
[6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-ジメチルアミノフェニル)]キノリン
[6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)]キノリン.
[6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(2-メチル-4-トリフルオロメトキシフェニル)]キノリン.
[6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-ジメチルアミノフェニル)]キノリン.
[6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)]キノリン.
[6-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)]キノリン.
[6-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(2-メトキシフェニル)]キノリン.
[6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フェニル)]キノリン.
[6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)]キノリン.
[6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)]キノリン.
[6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-メチルチオフェニル)]キノリン。
【００１６】
上記に定義される式(I)の化合物（ここに、Wは上記に定義されるヘテロアリールである）は、我々の先の出願WO2008/014822の式(I)の化合物には包含されない。
【００１７】
さらなる具体的態様にて、本発明は、これらの式(I)の新規化合物（ここに、Wは上記に定義されるヘテロアリールである）、その医薬的に許容される塩および溶媒和物、対応する医薬組成物、ならびに式(I)の化合物について詳細に述べられる疾患の薬物治療のためのそれらの使用に関する。
【００１８】
本発明によれば、式(I)の化合物は、遊離塩基、医薬的に許容される塩または溶媒和物形態もしくは水和物形態として用いてよい。式(I)の化合物の塩は、無機酸および有機酸との医薬的に許容される付加塩である。式(I)の化合物の無機塩の非限定的な典型例は、塩酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸水素塩およびリン酸塩である。有機塩の対応する非限定的な典型例は、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩およびシュウ酸塩である。
【００１９】
式(I)の化合物の製造方法は、我々の先の出願WO2008/014822に広範に記載されているが、特に式(I)の化合物（ここに、イミダゾリル基が置換されている（R1は水素ではない））について、WO2008/014822にて報告される式(I)の化合物の製造方法を用いた場合に、非常に低い収率および複雑な反応混合物が得られることが多い。別の具体的態様にて、本発明は、より高い平均収率、および生成物の単離および精製のより単純化された手順を特徴とする、式(I)の化合物の新規なより実践的かつ有益な製造方法を提供する。
【００２０】
別の具体的態様にて、本発明は、上記に詳細に述べられる疾患の薬物治療に有用な式(I)の化合物についての医薬組成物を提供する。本発明の範囲内にて、用語医薬組成物（製剤）は、有効量の少なくとも一つの有効医薬成分（製剤原料）、式(I)の化合物、その塩またはその溶媒和物、および以下に定義される経口または非経口投与のための医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、上記病状の治療に適切な任意の経口または非経口の剤形を意味する。
【００２１】
式(I)の化合物の非限定的な典型例は、Table 1に記載される。
Table 1:
【表１】
2011524383.tif 000005
2011524383.tif 000006
2011524383.tif 000007
2011524383.tif 000008
2011524383.tif 000009
【００２２】
本発明化合物の製造
式(I)の化合物は、WO2008/014822に記載されるように、反応式1に記載される式(III)の化合物を式(IV)のイミダゾール誘導体と反応させることにより（ここに、X、WおよびR1は式(I)の化合物について上記に定義されるものと同義であり、Halはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン原子であり、典型的にはフッ素または臭素である）、製造することができる。
反応式1：
【化３】
2011524383.tif 000010
【００２３】
式(III)の化合物の反応は、WO2008/014822に記載の一般的反応条件に従い、遊離塩基またはそのアルカリ金属塩（ナトリウム、リチウムまたはカリウム塩）のいずれかとして式(IV)のイミダゾール誘導体を用いて行うことができ、またはより詳細には触媒としてCuIもしくはCu2O、リガンドとしてジメチルエチレンジアミンもしくは4,7-ジメトキシ-1,10-フェナントロリン、溶媒としてジグリム、塩基として炭酸セシウムを約150℃の温度にて20-50時間用いる。
【００２４】
Xが窒素原子である場合、式(III)の化合物は反応式2に示されるように、式(V)の既知のジアミンから製造することができる。
反応式2：
【化４】
2011524383.tif 000011
【００２５】
ここに、Y、QおよびZは式(I)の化合物についてのものと同義であり、R4は式(I)の化合物におけるアリール基についての置換基として上記記載される置換基のいずれかである。式(V)の化合物は既知の方法に従い製造し、式(VI)および(VIa)の化合物は既知の化合物であるか、または既知の方法に従い製造する。環化および酸化工程についてWO2008/014822に先に記載の反応条件を用いることができるが、ほとんどの場合、実施例1に記載の反応条件を用いてより高収率を得ることができる。この改善された合成手順もまた、より簡潔な操作からなり、従ってより実践的な合成過程をもたらす。
【００２６】
あるいは、Xが窒素原子（-N）である式(III)の化合物は、反応式3に記載されるような式(V)のジアミンと式(VII)または(VIIa)のオルトエステルとの環化により製造することができる。
反応式3：
【化５】
2011524383.tif 000012
【００２７】
ここに、R4、Y、QおよびZは上記のとおりである。式(VII)および(VIIa)のオルトエステルと式(V)のビスアミンとの環化反応は、トルエンまたは別の不活性有機溶媒中、酸触媒、典型的にはp-トルエンスルホン酸を用い、還流温度にて約50時間行う。酸化工程はジクロロメタン中MnO2を用いて行うことができる。
【００２８】
あるいは、Xが窒素原子（-N）である式(I)の化合物は、反応式4に記載のように、式(VIII)のジアミンと式(IX)または(IXa)のピナー（Pinner）塩との環化により製造することができる。
反応式4：
【化６】
2011524383.tif 000013
【００２９】
式(VIII)のビスアミンと式(IX)または式(IXa)のピナー塩との縮合および環化反応（ここに、R4、Y、QおよびZは上記のとおりである）は、メタノール、エタノールまたはプロパノールなどのアルコール溶媒中、還流温度にて約1時間、反応混合物を加熱することにより得ることができる。次いで、形成される中間体アミジンを酢酸中にて加熱することにより環化し、対応するジヒドロキナゾリンとする。ジヒドロキナゾリン中間体の対応する式(I)の化合物への酸化は、ジクロロメタンなどの不活性な有機溶媒中MnO2を用いて達成する。
【００３０】
式(IX)および(IXa)のピナー塩は、既知の手順、典型的には-20°および0℃の温度にて対応するニトリルのアルコール溶液中、無水塩酸をバブリングすることにより製造する。得られたピナー塩はエーテル、典型的にはtertブチルメチルエーテルから結晶化する。
【００３１】
式(VIII)の化合物は、反応式5に従い、式(X)のニトリルの還元により得、次いで対応する式(XI)のニトロ誘導体の還元（ここに、R1は式(I)の化合物についてと同様である）により得る。式(XI)の化合物は、5-フルオロ-2-シアノ-ニトロベンゼンの式(IV)のイミダゾリル誘導体による求核置換により得る。
反応式5：
【化７】
2011524383.tif 000014
【００３２】
式(X)の化合物を触媒的還元し式(VII)の化合物を得ることは、30-60℃の温度にて約10%のアンモニア（ガス）を含むメタノールまたはエタノールにて約60 barの水素圧にて触媒としてニッケル-ラネー（Raney）を用いて達成することができる。式(XI)のシアノ誘導体の式(X)の化合物への変換は、-10°および0℃の温度にて濃HCl中SnCl2を用いて得ることができる。式(XI)の誘導体は、有機溶媒、典型的にはアセトニトリル中、50-90℃にて5-フルオロ-2-シアノ-ニトロベンゼンと式(IV)のイミダゾリル誘導体との反応により得る。式(IV)の化合物のR1置換基が4位であり、他の位置におけるR1置換基が水素である場合、式(XI)の化合物の位置異性体を得ることができる。これらの位置異性体はカラムクロマトグラフィーおよび／または結晶化により分離することができる。
【００３３】
Xが-CH基である式(I)の化合物は、反応式6に記載のように、式(XIII)または(XIIIa)のボロン酸との反応により式(XII)の化合物から製造することができる。
反応式6：
【化８】
2011524383.tif 000015
【００３４】
ここに、R1、R4、W、Y、ZおよびQは上記に定義したとおりである。本明細書に定義されるような式(I)の化合物を製造するための鈴木カップリングを用いるが、2-クロロ-6-イミダゾリル-キノリン誘導体から出発する同様のアプローチは、我々の先の特許出願WO2008/014822に記載した。しかし、先に記載したとおり、クロロ原子に代えたトリフレート基の使用は、顕著にカップリング収率を増大し、そして対応する2-クロロ誘導体と比較して式(XII)の化合物の製造についてより高収率である。式(XII)の化合物と式(XIII)または(XIIIa)のボロン酸との反応は、トルエン、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランなどの不活性な有機溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、パラジウム触媒で行う。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンまたはパラジウム塩および適切なリガンドは、触媒として用いることができる。式(XIII)または(XIIIa)の化合物は、市販されているか、または当分野にてよく知られている方法に従い製造することができる。
【００３５】
あるいは、式(I)の化合物は、反応式6aに示されるように、スチル（Stille）反応に従い、式(XII)の化合物とハロゲン化アリール、典型的には臭化アリール式(XIIIb)および(XIIIc)の誘導体との反応により得ることができる（Tetrahedron Letters, 36, 50, 9085, 1995）。
反応式6a：
【化９】
2011524383.tif 000016
【００３６】
反応は、ビス-(トリメチル)スズまたはビス-(トリブチル)スズのいずれかで触媒としてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムまたはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムまたはパラジウム-ジクロロビス(トリフェニルホスフィンを用い、塩化リチウムまたはフッ化カリウムの存在下、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンまたはトルエンなどの溶媒中にて行うことができる。式(XIIIb)および(XIIIc)の臭化アリールは、市販されているか、または既知の経路により製造することができる。
【００３７】
式(XII)の化合物（ここに、R1、R4、W、Y、ZおよびQは上記に定義されるとおりである）は、反応式7に示されるとおり、式(XIV)の2-キノリノンから得られる。式(XIV)の2-キノリノンは、順に式(IV)のイミダゾール誘導体との反応により式(XVI)の6-ブロモ誘導体から製造される式(XV)の対応する2-メトキシキノリン誘導体から得られる。式(XVI)の化合物2-メトキシ-6-ブロモキノリンは既知化合物である（RN: 99455-07-7）。
反応式7：
【化１０】
2011524383.tif 000017
【００３８】
式(XII)の化合物の式(XIV)の化合物からの製造は、ピリジン中トリフルオロメタンスルホン酸無水物もしくはトリフルオロメタンスルホニルクロリドを用いて0℃/-10℃にて、またはジクロロメタン中トリエチル-アミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基を用いて行うことができる。あるいは、ジメチルホルムアミド中、塩基として水素化ナトリウム（NaH）を用いてビス-トリフルオロメチルアニリドを利用することができる。式(XV)の化合物の式(XIV)の化合物への変換は、塩酸または臭化水素酸を25℃から還流温度までの範囲の温度にて用いて達成する。あるいは、ジクロロメタン中のBBr3を用いることができる。式(XV)の化合物は、式(XVI)6-ブロモ-2-メトキシキノリンと式(IV)のイミダゾールまたは置換イミダゾールとの反応により製造する。本反応は、適切な触媒の存在下、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、アセトニトリル、N-メチルピロリドン（NMP）、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（THF）、トルエンまたはキシレンなどの溶媒中50℃から還流温度までの範囲の温度にて式(IV)の化合物を遊離塩基または対応するアルカリ金属塩として用いて行うことができる。適宜8-ヒドロキシキノリン、1,10-フェナントロリン、ジメチルエチレンジアミン、ジベンジリデンアセトンなどのリガンドの存在下、触媒としてCuI、Cu/CuO混合物またはCu(OTf)2.ベンゼン錯体などの銅触媒を用いることができる。炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸トリエチルアンモニウムなどの塩基を通常用いる。パラジウムもまた、触媒として用いることができ、典型的には臭化アリールへのイミダゾール付加についてのBuchwald-Hartwig手法を、溶媒としてのDMF中、塩基としてBinap [2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル]またはDppf [1,3-ビス(ジフェニルホスフィノプロパン]パラジウム可溶性触媒およびカリウムtert-ブチレートを用い、マイクロウェーブ加熱下、式(XV)の化合物の製造について用いることができる。
【００３９】
式(IV)のイミダゾール誘導体が置換されている場合（例えばR1：メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル）、式(XIV)の化合物は、反応式8に示されるとおり、式(XVII)の化合物の環化により高収率にて製造することができる。式(XVII)の化合物は、式(XVIII)のアニリンから製造し、これは順に式(XIX)の化合物の還元により製造する。式(XIX)の化合物は、市販の4-フルオロニトロベンゼンと式(IV)のイミダゾールとの反応により製造する。
反応式8：
【化１１】
2011524383.tif 000018
【００４０】
式(XVII)の化合物の式(XIV)の化合物への環化は、エノールエーテルを鉱酸（塩酸または硫酸）中-10℃から+25℃までの範囲の温度にて撹拌することにより得ることができる。あるいは、環化はジクロロメタン、ジメトキシエタンまたはトルエンなどの不活性有機溶媒中、触媒としてLewis酸を用いて行うことができる。式(XVII)の化合物は式(XVIII)の化合物と塩化3-エトキシアクリロイルとをトリエチルアミンの存在下ピリジンまたはジクロロ-メタン中にて反応させることにより製造することができる。式(XIX)の化合物の還元は、アルコール（エタノールまたはメタノール）中SnCl2を用いて、または触媒的に水素およびPd/CまたはPtO2を触媒として用いて得ることができる。式(XIX)の化合物は上記の方法により、4-フルオロニトロベンゼンおよび式(IV)のイミダゾリル誘導体から得る。
【００４１】
あるいは、式(I)の化合物（ここに、Xは-CH基または窒素原子（-N）のいずれかである）は、反応式9に示されるとおり、ホルムアルデヒドまたは式R1CHOのアルデヒドおよび塩化アンモニウムの存在下、式(XX)の化合物からグリオキサルまたは式(XXI)のジカルボニル誘導体との反応により製造することができる。
反応式9：
【化１２】
2011524383.tif 000019
【００４２】
ここに、X、WおよびR1は式(I)の化合物について上記に記載されるものと同義である。
【００４３】
式(I)の化合物（ここに、R1はすべて水素原子である）は、式(XX)の化合物をグリオキサルでメタノール中、典型的には室温にて処理した後、NH4Clおよびホルムアルデヒドを加え、還流温度にて加熱し、最終的にリン酸を加えることにより得ることができる。式(I)の化合物（ここに、イミダゾールは置換されている）は、同様の手順を用いるが、グリオキサルの代わりに式(XXI)のジカルボニル化合物（ここに、少なくとも一つのR1は水素ではない）を用いて製造し、式R1CHOのアルデヒドを同様に用いることができる（Synthesis, 2003, 2661-2666）。
【００４４】
式(I)の化合物の製造についての非限定的な典型的実施例を以下に示す。
【実施例】
【００４５】
実施例1：[6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-フェニル]キナゾリン
【化１３】
2011524383.tif 000020
CuI（6.6 g., 0.034 mol.）およびジメチルエチレンジアミン（8.67 mL, 0.07 mol）を不活性雰囲気下、ジグリム700 mLに室温にて加えた。数分間撹拌した後、懸濁液を得、この懸濁液に6-ブロモ-2-フェニル-キナゾリン（65.2g, 0.228 mol.）およびイミダゾール（31.2g, 0.456 mol., 2 eq.）、次いでCs2CO3（74.7 g., 0.023 mol）を加えた。得られた反応混合物を150℃にて46時間撹拌しながら加熱した。冷却後、反応混合物を室温にて冷却し、飽和NH4Cl水溶液（3.5 L）で希釈した。酢酸エチル（AcOEt）を加え、有機相を分離し、水相をAcOEtで抽出し、集めた有機相を水で洗浄し、ろ過し、乾燥し、濃縮した。AcOEt/メタノール（MeOH）（95:5）に溶解した残渣をシリカゲルによりろ過し、濃縮し、MeOH/ヘキサンから結晶化させ、標記生成物（48.7 g, 収率78 %）を得た。C17H12N4; MW: 272.31; mp 153.8-158.7℃; 1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) 7.23 (s, 1H), 7.58-7.62 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.39-8.63(m, 5H), 9.72(s, 1H). IR (KBr): 1556, 1506, 1379.
【００４６】
6-ブロモ-2-フェニルキナゾリン
【化１４】
2011524383.tif 000021
ジクロロメタン（DCM）（3.5 L）に、5-ブロモ-2-アミノ-ベンジルアミン（137g, 0.5 mol）およびトリエチルアミン (TEA) (250 mL, 1.75 mol)を0℃にて撹拌しながら加えた。次いで、DCM (500 mL)中の塩化ベンゾイル (55 mL, 0.45 mol)を撹拌しながら0-5℃の温度を維持する速度にて加えた。混合物を室温にて3時間撹拌した。水 (1 L)を加え、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥した。溶媒を留去し、SOCl2 (100 mL)をトルエン (1.5 L)中にて懸濁した残渣 (147.5 g)に加えた。得られた懸濁液を還流温度にて72時間加熱した。冷却して析出物を形成させ、これをろ過し、トルエンで洗浄し、アンモニア水にて懸濁し、懸濁液をAcOEtで抽出した。集めた有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮してジヒドロキナゾリン誘導体を明茶色固体(93.8 g., 64%収率)として得た。ジヒドロキナゾリンをDCM (2 L)に溶解し、MnO2 (56.28 g)を撹拌しながら加えた。得られた懸濁液を室温にて18時間撹拌した。懸濁液をセライトろ過し、ケーキをDCMで洗浄し、集めたろ液および洗浄液を濃縮して標記生成物をアモルファス固体85.54 g (60 %総収率; 95%酸化収率)として得た。C14H9BrN2; MW: 285.15; MS m/z: 286 (M+ 1). 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ppm: 7.58-7.61 (m, 3H), 8.02 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.49-8.56(m, 3H), 9.70(s, 1H). 
【００４７】
6-ブロモ-2-フェニルキナゾリン (トリメチル安息香酸オルトエステルを用いた環化)
【化１５】
2011524383.tif 000022
トルエン (200 mL)に5-ブロモ-2-アミノ-ベンジルアミン (9.5 g, 47.2 mmol)およびトリメチル-安息香酸オルトエステル (8.2 g, 47.2 mmol)、次いでp-トルエンスルホン酸 (1.35 g, 7.1 mmol)を加えた。得られた懸濁液を還流温度にて50時間撹拌した。反応混合物を室温にて冷却し、AcOEt (150 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して中間体ジヒドロキナゾリンを明茶色固体 (8.5 g; 63%)として得た。この中間体をDCM (20 mL)中、室温にて溶解した後、MnO2 (5.1 g )を加えた。得られた混合物を室温にて48時間撹拌した後、セライトろ過した。ろ液を濃縮し、標記生成物を白色固体 ( 8.1 g, 95%)として得た。C14H9BrN2; MW: 285.15; MS m/z: 286 (M+ 1). 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ppm: 7.58-7.61 (m, 3H), 8.02 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.49-8.56(m, 3H), 9.70(s, 1H). 
【００４８】
5-ブロモ-2-アミノ-ベンジルアミン
【化１６】
2011524383.tif 000023
ボランのTHF (1 M, 400 ml)溶液を0℃にて5-ブロモ-アントラニロニトリル (60 g, 0.304 mol, S. M. Mackenzie et al, J. Chem. Soc. C, 1970, 17, 2298-2308に記載のように調製)のTHF (450 L)懸濁液にN2下にて加えた。混合物を72時間室温にて撹拌した。0℃にて冷却した後、無水EtOHを加え、次いでHClを溶液にバブリングした。混合物を濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルに懸濁した。得られた固体を乾燥し、標記生成物の二塩酸塩(76.6 g, 91.4%収率)を得た。C7H9BrN2. 2HCl, MW 273.9; 1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 4.13 (s, 2H); 5,82 (s, 4H), 7.24 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.57 (s, 2H). 遊離塩基は環化工程にて用いられるため、塩酸塩はアンモニア水に懸濁し、数分間撹拌した後、遊離塩基が析出する。固体をろ過し、乾燥した（収率は定量的である）。
【００４９】
実施例2：[6-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フェニル]キナゾリン
【化１７】
2011524383.tif 000024
6-ブロモ-2-フェニル-キナゾリン (1.43 g, 5.0 mmol)および2-メチルイミダゾール (0.50 g, 6 mmol)をPEG 400 (d:1.126, 1.0 g, 885μL)および4,7-ジメトキシ-1,10-フェナントロリン (186 mg, 0.75 mmol)と混合し、この混合物にCu2O (38.5 mg, 0.25 mmol)およびCs2CO3 (2.29 g, 7.0 mmol)を加えた。得られた反応混合物を110℃にてアルゴン雰囲気下24時間加熱した。室温にて冷却した後、混合物をDCM (50 mL)で希釈し、セライトろ過し、ケーキをDCMで洗浄し、集めたろ液および洗浄液の溶媒を留去して乾燥した。残渣をクロマトグラフィー (SiO2, EtOAc/MeOH 95.5)により精製した。純粋な標記化合物を薄黄色固体1.02g (yield: 71%), m.p.: 198.3-200.3℃として単離した。C18H14N4, MW:286.34; MS: m/z 287 (M+H); 1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.40 (s, 1H),  7.0 (s, 1H), 7.40 ( s, 1H), 7.60 (m, 3H), 8.10-8.30 (m, 3H), 8.60 (m, 2H), 9.80(s, 1H). 
【００５０】
あるいは、6-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フェニル-キナゾリンは4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-アミノメチルアニリンから製造することができる：
【００５１】
実施例2 (B): 6-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フェニル-キナゾリン (別法)
4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-アミノメチルアニリン (2.0 g, 10 mmol)およびメチルベンズイミデート塩酸塩(3.5 g, 20 mmol; RN: 5873-90-5, Aldrich)をメタノール (50 mL)に溶解し、得られた混合物を還流温度にて2時間加熱し、この間にアミノメチル誘導体を対応するベンズアミジンに変換した。その後、メタノールを留去し、残渣を氷酢酸 (50 mL)で採取し、反応混合物を還流温度にて1.5時間加熱した。室温にて冷却後、反応混合物をトルエン (50 mL)で希釈し、溶媒を留去した。残渣をAcOEt (400 mL)で採取し、アンモニア水、水で洗浄した後、乾燥し、濃縮した。得られた油状残渣をDCM (400 mL)に溶解し、MnO2 ( 6.0 g, 70 mmol)を室温にて３回で2時間かけて加えた。得られた懸濁液を室温にて24時間撹拌した後、セライトろ過し、ケーキをDCMですすいだ。集めたろ液および洗浄液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3, 85:25.2)し、集めた適切なフラクションを留去し、残渣をエチルエーテルで採取し、還流温度にて5分間加熱した後、25℃にて冷却し、標記生成物をわずかに茶色の粉末 (2.0 g;収率: 74%)として結晶化した。C18H14N4, MW: 286.34; MS: m/z 287 (M+H); 1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) ppm:  2.40 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (m, 3H), 8.10-8.30 (m, 3H), 8.60 (m, 2H), 9.80 (s, 1H). 
【００５２】
実施例3: [6-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)]キナゾリン
【化１８】
2011524383.tif 000025
4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-アミノメチルアニリン (2.0 g, 10 mmol)およびメチル (4-メトキシ)ベンズイミデート塩酸塩から出発して、69%収率にて同様に製造した。わずかに灰色の粉末, mp.: 198.3-200.3℃. C19H16N4O, MW: 316.37. MS: m/z 317 (M+1).1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.42 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H), 8.11-8.32 (m, 3H), 8.58-8.63 (m, 2H), 9.79 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1624, 1588, 1557, 1496, 1414, 1300, 1271, 1165, 843, 761.
【００５３】
4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-アミノメチルアニリン二塩酸塩
【化１９】
2011524383.tif 000026
10% NH3/メタノール (70 mL)にて溶解した4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-シアノアニリン (7.8 g; 39 mmol)にRaney-Nichel (2 g)を加え、得られた混合物を60℃、60 barの水素圧にて12時間水素化した。窒素をパージした反応混合物をセライトろ過し、ケーキをメタノールで洗浄し、集めたろ液および洗浄液を留去し、残渣をメタノールに溶解させ、ろ過し、HClを0℃にてバブリングし、標記生成物を黄橙色固体として得た(6.1 g, 60 %)。C10H12N4.2HCl MW 263.23. MS: m/z 202 (M+1).1H-NMR (300 MHz, CDCl3) ppm: 2.20 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.05-7.07 (m, 2H).二塩酸塩を濃アンモニアに懸濁させ、懸濁液を5分間撹拌した後、析出物をろ過し、水で洗浄し、乾燥することにより上記工程にて用いた遊離塩基を得た。
【００５４】
4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-シアノアニリン
【化２０】
2011524383.tif 000027
SnCl2.2H2O (60.0 g; 0.26 mol)を37% HCl (100 mL)に溶解し、この溶液を-10℃まで冷却し、4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-シアノ-ニトロベンゼン (12.0 g, 50 mmol)を30分かけて２回に分けて加えた。添加完了後、撹拌した反応混合物を室温まで戻し、撹拌しながらさらに45分後、これを氷/水 (250g)および3N KOH (500 mL)に注いだ。得られた懸濁液をろ過し、ケーキを水で洗浄した。残渣を2M NH3/EtOH (250 mL)に懸濁させ、数分間撹拌し、ろ過し、ろ液を濃縮して標記化合物を茶色固体として得た(8 g, 78 %)。C11H10N4, MW: 198,23. MS: m/z 199 (M+1).1H-NMR (300 MHz, CDCl3) ppm: 2.21 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H).
【００５５】
4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-シアノニトロベンゼン.
【化２１】
2011524383.tif 000028
2-シアノ-4-フルオロニトロベンゼン (9.8 g, 59 mmol)および2-メチルイミダゾール (14.5 g, 177 mmol)を乾燥アセトニトリル (300 mL)に溶解させた後、反応混合物を90℃にて5時間加熱した。
【００５６】
その溶液を室温にて冷却し、溶媒を留去し、残渣をAcOEt/0.5N HCl (5/1)で分液し、分離した有機相を水、ブラインで洗浄した後、溶媒を留去した。橙色残渣をアセトン／ヘキサンから結晶化させ、標記化合物12.8 g (95%)を得た。乾燥アセトニトリルを用いない場合には、アミドが副生成物として得られる。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) ppm: 2.47 (s, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).
【００５７】
実施例4: [6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フェニル]キナゾリン
【化２２】
2011524383.tif 000029
4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-アミノメチルアニリン (2.0 g, 10 mmol)およびメチルベンズイミデート塩酸塩(1.73 g, 10 mmol; RN: 5873-90-5, Aldrich)をメタノール (15 mL)に溶解させ、得られた混合物を還流温度にて2時間加熱し、この間にアミノメチル誘導体を対応するベンズアミジンに変換した。その後、メタノールを留去し、残渣を氷酢酸 (15 mL)で採取し、反応混合物を還流温度にて2時間加熱した。室温にて冷却後、反応混合物をトルエン (50 mL)で希釈し、溶媒を留去した。残渣をAcOEt (200 mL)で採取し、アンモニア水、次いで水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。油状残渣をDCM (200 mL)に溶解させ、MnO2 (6.0 g, 70 mmol)を室温にて３回に分けて2時間かけて加えた。得られた懸濁液を室温にて22時間撹拌した後、セライトろ過し、ケーキをDCMですすいだ。集めたろ液および洗浄液を濃縮し、残渣をエチルエーテルで採取し、還流温度にて5分間加熱した後、25℃にて冷却し、標記生成物を灰白色粉末として結晶化した (2.3 g;収率: 85%), 融点201.9-202.8℃。C18H14N4, MW: 286.34. MS: m/z 287 (M+H); 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.21 (s, 3H), 7.57-7.60 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 8.17 (d,1H), 8.33-8.38 (m, 3H), 8.54-8.58 (m, 2H), 9.68 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1626, 1585, 1555, 1503, 1442, 1390, 1253, 1060, 838, 711.
【００５８】
実施例5: [6-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フェニル]キナゾリン
【化２３】
2011524383.tif 000030
4-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-アミノメチルアニリン (2.0 g, 10 mmol)およびメチルベンズイミデート塩酸塩 (1.73 g, 10 mmol)から出発して、74%収率にて同様に製造した。
明茶色散剤, mp.: 138.5-139.1℃. C18H14N4, MW: 286.34. MS: m/z 287 (M+H); 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.27 (s, 3H), 6.91 (s, 1H), 7.58-7.60 (m, 3H), 8.11 (s,1H), 8.21 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 9.78 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1588, 1554, 1490, 1437, 1382, 1232, 1167, 919, 812, 763, 709.
【００５９】
実施例6: [6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)]キナゾリン
【化２４】
2011524383.tif 000031
4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-アミノメチルアニリンおよびメチル4-メトキシベンズイミデート塩酸塩 (RN: 39739-49-6)から、76%収率にて同様に製造した。無色結晶, mp.: 201.0-202.0℃. C19H16N4O, MW: 316.37; MS: m/z 317 (M+H); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.21 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.10 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.11 (d,1H), 8.28-8.33 (m, 3H), 8.49 (d, 2H), 9.61 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1627, 1580, 1515, 1388, 1377, 1252, 1167, 1017, 836. 
【００６０】
実施例7: [6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(2-メトキシフェニル)]キナゾリン
【化２５】
2011524383.tif 000032
4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-アミノメチルアニリンおよびメチル2-メトキシベンズイミデート塩酸塩から、65%収率にて同様に製造した。無色結晶, mp.: 160.6-162.0℃. C19H16N4O, MW: 316.37; MS: m/z 317 (M+H); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.21 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.98 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.63- 7.67 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.33-8.40 (m, 1H), 9.64 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1560, 1507, 1398, 1243, 1060, 1023, 847, 761.
【００６１】
実施例8: [6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(3-メトキシフェニル)]キナゾリン
【化２６】
2011524383.tif 000033
4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-アミノメチルアニリンおよびメチル3-メトキシベンズイミデート塩酸塩から、68%収率にて同様に製造した。明黄色粉末, mp.: 294-296℃. C19H16N4O, MW: 316.37; MS: m/z 317 (M+H); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.22 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 7.16 (dd, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.18 (t, 2H), 8.35-8.40 (m, 3H), 9.69 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1627, 1556, 1487, 1451, 1384, 1269, 1211, 1036, 836, 774, 719.
【００６２】
実施例9: [6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)]キナゾリン
【化２７】
2011524383.tif 000034
4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-アミノメチルアニリンおよびメチル1,3-メチレンジオキシベンズイミデート塩酸塩から、54%収率にて同様に製造した。無色結晶, mp.: 215.3-218.7℃. C19H14N4O2, MW: 330.35; MS: m/z 331 (M+H); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.36 (s, 3H), 6.15 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 9.45 (s, 1H).  FT-IR (ATR) cm-1: 1557, 1503, 1444, 1380, 1248, 1036, 826.
【００６３】
実施例10: [6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)]キナゾリン
【化２８】
2011524383.tif 000035
4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-アミノメチルアニリンおよびメチル4-フルオロベンズイミデート塩酸塩から、58%収率にて同様に製造した。C18H13N4F, MW: 304.33; MS: m/z 305 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm: 2.38 (s, 3H); 7.18-7.38 (m, 4H), 7.82-7.95 (m, 3H), 8.6-8.7 (m, 2H), 9.50 (s, 1H).  FT-IR (ATR) cm-1: 1627, 1602, 1556, 1579, 1512, 1504, 1446, 1390, 1374, 1217, 1159, 1065, 836, 825, 735, 714.
【００６４】
実施例11: [6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)]キナゾリン
【化２９】
2011524383.tif 000036
4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-アミノメチルアニリンおよびメチル4-メタンスルホニルベンズイミデート塩酸塩から、38%収率にて同様に製造した。mp.: 276.4-281.7℃. C19H16N4O2S, MW:364.43; MS: m/z 365 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm: 2.39 (s, 3H); 3.10 (s, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.90-8.10 (m, 4H), 8.20 (dd, 4H), 8.85 (d, 2H), 9.60 (s, 1H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 2.38 (s, 3H); 3.15 (s, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.57 (s, 1H). 
【００６５】
実施例12: [6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(3-フリル)]キナゾリン
【化３０】
2011524383.tif 000037
4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-アミノメチルアニリンおよび3-フランカルボキシミド酸メチルエステル塩酸塩から、33%収率にて同様に製造した。mp.: 160.5-163.2℃. C16H12N4O, MW: 276.30; MS: m/z 277 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm : 2.35 (s, 3H); 7.15 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.80 (s, 1H) 7.90-7.95 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.40 (s, 1H). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.21 (s, 3H); 7.17 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.87 (m, 1H) 8.08 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.57 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1629, 1588, 1576, 1558, 1501, 1379, 1148, 1059, 1007, 862, 815, 723.
【００６６】
4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-アミノメチルアニリン
【化３１】
2011524383.tif 000038
10% NH3/メタノールに溶解させた4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-シアノアニリン (15.5g; 78.2 mmol)にRaney-Nichel (5 g)を加え、得られた混合物を60℃、60 barの水素圧にて24時間水素化した。窒素をパージした反応混合物をセライトろ過し、ケーキをメタノールで洗浄し、集めたろ液および洗浄液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/ 2M NH3, 85:10:5)により精製し、集めた適当なフラクションの溶媒を留去し、純粋な標記生成物を黄橙色固体として得た (12.9 g, 82%)。C11H14N4, MW: 202.26; 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.13 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.67 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.81 (d, 1H).
【００６７】
4-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-アミノメチルアニリン
【化３２】
2011524383.tif 000039
上記のように、4-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-シアノアニリンから出発して66%収率にて製造した。C11H14N4, MW: 202.26; 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.07 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.53 (d, 1H).
【００６８】
4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-シアノアニリン
【化３３】
2011524383.tif 000040
SnCl2.2H2O (119.0 g; 0.526 mol)を37% HCl (240 mL)に溶解し、-10℃まで冷却したこの溶液に4-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-シアノ-ニトロベンゼン (24.0 g, 105.0 mmol)を20分かけて５回に分けて加えた。添加完了後、撹拌した反応混合物を室温まで戻し、さらに45分間撹拌した後、これを氷/水 (500g)および3N KOH (1.0 L)に注いだ。得られた懸濁液をろ過し、ケーキを水で洗浄し、残渣を2M NH3/EtOH (250 mL)に懸濁させ、数分間撹拌し、ろ過し、ろ液を濃縮し、標記化合物を茶色固体として得た (15.9g, 76%)。C11H10N4, MW: 198.23; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) ppm: 2.2(s, 3H), 6.79 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.57 (d, 1H).
【００６９】
4-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-シアノアニリン
【化３４】
2011524383.tif 000041
上記のように、4-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-シアノニトロベンゼンから出発し、64%収率にて製造した。C11H10N4, MW: 198.23; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) ppm: 2.09(s, 3H), 6.81-6.84 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.44 (d, 1H).
【００７０】
4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-シアノニトロベンゼン
【化３５】
2011524383.tif 000042
2-シアノ-4-フルオロニトロベンゼン (29.5 g, 177.6 mmol)および4-メチルイミダゾール (29.1g, 354.4 mmol)をアセトニトリル (300 mL)に溶解させた後、反応混合物を90℃にて3時間加熱した。
【００７１】
溶液を室温にて冷却し、溶媒を留去し、残渣（4/5 メチル異性体の約85:15位置異性体からなる）をAcOEt/H2O (5/2)で分液し、分離した有機層を水、ブラインで洗浄した後、溶媒を留去した。橙色残渣をアセトン／ヘプタンで結晶化した。これから標記生成物25.0 g (62%)の第一クロップ（crop）を得、母液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (アセトン／ヘプタン 1:3〜1:1, 〜3:1)にかけ、純粋な標記化合物をさらに7.0 g (17.2%)得た。
TLC: (SiO2, 245 nm) アセトン／ヘプタン (3:1) Rf: 0.50; C11H10N4O2, MW: 230.23; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) ppm: 2.3 (s, 3H), 7.10 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.44 (d, 1H).
【００７２】
4-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-シアノニトロベンゼン.
【化３６】
2011524383.tif 000043
上記のようにカラムクロマトグラフィーし、黄橙色固体として得た(7.2 g; 17.8%)。
TLC: (SiO2, 245 nm) アセトン／ヘプタン (3:1) Rf: 0.30; C11H10N4O2, MW: 230.23; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) ppm: 2.3 (s, 3H), 7.0 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.49 (d, 1H).
【００７３】
イミノエステル塩酸塩の製造についての一般的手順
本発明において試薬として用いられるイミノエステル塩酸塩は、文献、例えばJ. Org. Chem. 69(20), 6572-6589; 2004, J. Med. Chem., 38(8), 1287-94; 1995にてよく知られている手順に従い製造することができ、以下の二つの典型的手順は本明細書において実施例として記載される。
【００７４】
メチル4-メトキシベンズイミデート塩酸塩
【化３７】
2011524383.tif 000044
4-メトキシベンゾニトリル (12.5 g, 91.1 mmol)をメタノール (140 mL)に溶解し、この冷却した(-5℃)溶液に気体HClを約3時間バブリングさせた。次いで、反応混合物を閉じたフラスコ中、室温にて24時間撹拌した。次いで、過剰HClを窒素でバブリングすることにより除き、得られた溶液を濃縮し、残渣をTBME (100 mL)で採取し、30分間撹拌した後、ろ過し、乾燥して標記生成物を無色粉末 19.0 g (定量的)として得た。C9H11NO2.HCl, MW:201.69 1H-NMR (300 MHz, D2O) ppm: 4.20 (s, 3H), 6.9 (m, 1H); 7.65 (m, 1H); 8.40 (m, 1H).
【００７５】
3-フランカルボキシミド酸メチルエステル塩酸塩
【化３８】
2011524383.tif 000045
3-フロニトリル (1.0 g; 10.8 mmol)を乾燥MeOH (12 mL)に溶解し、溶液を-5℃にて冷却し、気体HClを30分間バブリングした後、反応容器を閉じ、温度を室温に戻し、反応混合物を終夜撹拌した。窒素をバブリングすることにより過剰HClを除去した後、溶媒を留去し、残渣をTBME (30 mL)に懸濁させ、ろ過し、乾燥し、標記生成物1.09 g (63%)を得た。C6H7NO2.HCl, MW: 161.59; 1H-NMR (300 MHz, D2O) ppm: 3.80 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 7.0 (d, 2H); 7.90 (d, 2H).
【００７６】
実施例13: [6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)]キナゾリン
【化３９】
2011524383.tif 000046
6-アミノ-2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-キナゾリン (2.5 g, 9.4 mmol) (WO2008/014822)および40%水性グリオキサル (1.1 ml, 9.4 mmol)のメタノール (20 ml)懸濁液を室温にて18時間撹拌した。NH4Cl (1.0 g, 0.019 mol)、37%水性ホルムアルデヒド (1.4 ml, 19 mmol)およびメタノール (200 ml)を加え、混合物を1時間還流した。85% H3PO4 (1.4 ml)を加え、混合物を還流温度にてさらに4時間加熱した。溶媒を留去し、残渣を水に注ぎ、水性NaOHで塩基性化した。析出物をろ過し、水で洗浄し、DCMに溶解した。生成物を希水性HClで抽出した。集めた水層にNa2CO3を加え、得られた混合物をクロロホルムで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、得られた固体をイソプロピルエーテルに懸濁した。固体をろ過し、乾燥し、標記生成物 (2.0 g, 29%収率)を得た。C18H12N4O2, MW: 316.32. mp 217-218℃. 1H NMR (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 6.16 (s, 2H); 7.12 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 8.14-8.22 (m, 2H), 8.36-8.50 (m, 3H), 9.65 (s, 1H). FT-IR (KBr) 1504, 1446, 1251.
【００７７】
実施例14 : [6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(ベンゾフラン-5-イル)-]キナゾリン二塩酸塩三水和物
【化４０】
2011524383.tif 000047
を6-アミノ-2-(ベンゾフラン-5-イル)-キナゾリン (WO2008/014822)から出発して、20%収率にて同様に製造した。C19H12N4O. 2HCl. 3H2O; MW: 439.30; mp 284.7-285.1℃; 1H NMR (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 7.15 (s, 1H); 7.78 (d, 1H),8.02 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.58 (d, 1H),8.71 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.78 (s, 1H),10.00 (s, 1H). FT-IR (KBr): 3399, 3097, 1614. 
【００７８】
実施例15: [6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)]キナゾリン
【化４１】
2011524383.tif 000048
を6-アミノ-2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-キナゾリン (WO2008/014822)から出発して、25%収率にて同様に製造した。C19H14N4O2, MW: 330.35; mp 131.5-131.9℃; 1H NMR (200 MHz, d6-DMSO) ppm:  4.34 (s, 4H), 7.04 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.03-8.13 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.32-8.43 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 9.64 (s, 1H). FT-IR (KBr) 1555, 1507, 1286.
【００７９】
実施例16: [6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)]キノリン二塩酸塩
【化４２】
2011524383.tif 000049
6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(トリフルオロメタンスルホンオキシ)キノリン (3.0 g; 8.6 mmol)、K2CO3 (1.73 g; 10.4 mmol)、3,4-メチレンジオキシフェニルボロン酸およびテトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム (0.8 g; 0.8 mmol)を乾燥トルエン (100 mL)中、アルゴン雰囲気下、室温にて撹拌しながら混合した。得られた反応混合物を還流温度にて15時間加熱した後、室温にて冷却し、水 (250 mL)に注いだ。得られた析出物をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、DCM/MeOH (9:1, 10 mL,)に溶解し、析出物が形成されるまで気体HClを溶液にバブリングし、この析出物をろ過し、乾燥した。標記生成物は二塩酸塩 (2.57 g; 88%収率)として得、融点314.0-315℃であった。C19H13N3O2.2HCl, MW: 351.79. 1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 6.05 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.70-7.72 (m, 3H), 8.01-8.29 (m, 5H), 8.51 (d, 1H), 9.46 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1:  1602, 1495, 1443, 1265, 1254, 1110, 1029, 812.
【００８０】
実施例17: [6-(1H-イミダゾール-1-イル)]-2-(フェニル)]キノリン
【化４３】
2011524383.tif 000050
鈴木カップリングにてフェニルボロン酸を用い、無色固体 (2.7 g;収率: 89 %)として同様に製造した。DCM/メタノールから二塩酸塩として結晶化し、二塩酸塩を濃アンモニア水に懸濁させることにより遊離塩基を得、析出物をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。無色固体 (2.3 g)の融点130.6-131.4℃であった。C18H13N3, MW 271.32. 1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 7.20 (m, 1H), 7.75-7.63 (m, 3H), 7.94 (m, 1H), 8.11-8.32 (m, 5H), 8.46-8.50 (m, 2H). FT-IR (ATR) cm-1: 1625, 1598, 1500, 1325, 1244, 1054, 826, 758, 655.
【００８１】
実施例18: [6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)]キノリン二塩酸塩
【化４４】
2011524383.tif 000051
鈴木カップリングにて4-メトキシフェニルボロン酸を用い、DCM/メタノールから結晶化させた無色固体を57%収率にて同様に製造した。mp.: 266.0-267.0℃. C19H15N3O.2HCl; MW: 374.27. 1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 3.84 (s, 3H), 7.14 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.11-8.27 (m, 6H), 8.41 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.70 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1597, 1510, 1272, 1184, 1014, 825, 804.
【００８２】
実施例19: [6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(2-メトキシフェニル)]キノリン二塩酸塩
【化４５】
2011524383.tif 000052
鈴木カップリングにて2-メトキシフェニルボロン酸を用い、DCM/MeOHから結晶化させた無色固体を48%収率にて同様に製造した。mp.: 251.5-252.0℃. C19H15N3O.2HCl, MW: 374.27. 1H-NMR (200 MHz, D2O) ppm: 3.87 (s, 3H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.40-7.68 (m, 4H), 7.70-7.90 (m, 5H), 8.94 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1607, 1577, 1497, 1317, 1252, 1016, 828, 764, 745.
【００８３】
実施例20: [6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(3-フリル)]キノリン二塩酸塩
【化４６】
2011524383.tif 000053
鈴木カップリングにて3-フリルボロン酸を用い、81.5%収率にて同様に製造した。DCM/MeOから結晶化させ、無色固体とした。mp.: 293.1-295.6℃. C16H11N3O.2HCl, MW: 334.20. 1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 7.30 (s, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 8.1 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.32 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.58 (d , 1H), 8.68 (s, 1H), 9.76 (s, 1H).
FT-IR (ATR) cm-1: 1651, 1624, 1547, 1328, 1159, 822.
【００８４】
実施例21: [6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)]キノリン二塩酸塩
【化４７】
2011524383.tif 000054
鈴木カップリングにて4-フルオロフェニルボロン酸を用い、64.5%収率にて同様に製造した。DCM/MeOHから結晶化, 無色固体, mp.: 280.7-282.0℃. C18H12FN3.2HCl, MW: 362.31. 1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 7.42 (t, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.22-8.61 (m, 8H), 9.94 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1644, 1599, 1509, 1327, 1248, 1161, 833.
【００８５】
実施例22: [6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-ジメチルアミノフェニル)]キノリン三塩酸塩
【化４８】
2011524383.tif 000055
鈴木カップリングにて4-ジメチルアミノフェニルボロン酸を用い、無色固体 (収率: 84.5%)として同様に製造した。DCM/MeOHから結晶化、薄赤色固体、mp.: 284-286℃. C20H18N4.3HCl, MW: 423.77. 1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 3.0 (s, 6H), 6.98 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.23-8.39 (m, 4H), 8.74 (d, 2H), 9.65 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1640, 1591, 1546, 1387, 1339, 1202, 1133, 812.
【００８６】
実施例23: [6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)]キノリン二塩酸塩
【化４９】
2011524383.tif 000056
鈴木カップリングにて4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を用い、無色固体 (1.62 g;収率: 78 %)として同様に製造した。DCM/メタノールから結晶化, 無色固体, mp.: 260-262℃. C19H12F3N3O.2HCl, MW: 428.24. 1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 7.59 (d, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.23-8.63 (m, 7H), 9.92 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1619, 1326, 1251, 1184, 1149, 849, 830.
【００８７】
実施例24: [6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(2-メチル-4-トリフルオロメトキシフェニル)]キノリン二塩酸塩
【化５０】
2011524383.tif 000057
鈴木カップリングにて(2-メチル-4-トリフルオロメトキシフェニル)ボロン酸を用い、78%収率にて同様に製造した。DCM/MeOHから結晶化, わずかに灰色粉末 融点269.7-274.5℃.
C20H14F3N3O.2HCl, MW:442.27. 1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.83 (s, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.80-8.57 (m, 8H), 9.60 (s, 1H). FT-IR, (ATR) cm-1: 1638, 1616, 1270, 1224, 1149, 900, 885.
【００８８】
実施例25: [6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)]キノリン二塩酸塩
【化５１】
2011524383.tif 000058
6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(トリフルオロメタン スルホンオキシ)キノリン (1.06 g; 2.88 mmol)を乾燥ジオキサン (35 mL)に溶解させた後、LiCl (1.0 g, 2.88 mmol)およびヘキサメチルジスタナン（hexamethylditin）(1 g, 2.88 mmol)およびテトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム (25 mg, 0.02 mmol)をアルゴン雰囲気下にて加えた。撹拌した懸濁液に、乾燥ジオキサン(3 mL)に溶解した4-ブロモ-メタンスルホニルベンゼン (0.7 g, 3.0 mmol)を室温にて加えた。次いで、得られた混合物を48時間還流した後、室温にて冷却し、水 (100 mL)に注いだ。得られた懸濁液をNaHCO3で飽和し、析出物をAcOEtで抽出した。有機層を水で洗浄した後、乾燥し、濃縮して茶色固体を得た。生成物をDCM/MeOH (9:1)に溶解させ、気体HClをバブリングすることにより塩酸塩を析出させた。水から結晶化後、標記生成物 (600 mg,収率: 48%)を明黄色固体として得た、融点: 267.4-268.1℃. C19H15N3O2S.2HCl, MW: 422.33. 1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 3.32 (s, 3H) 7.83 (s, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.23-8.66 (m, 7H), 9.58 (s, 1H). FT-IR (ATR), cm-1: 1600, 1508, 1298, 1140, 1090, 963, 820, 774.
【００８９】
6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(トリフルオロメタンスルホンオキシ)キノリン
【化５２】
2011524383.tif 000059
水素化ナトリウム (鉱油中60%懸濁液, 8.7 g; 219.6 mmol)を、6-(1H-イミダゾール-1イル)-2-キノリノン塩酸塩 (22 g; 87.8 mmol)の乾燥DMF (250 mL)溶液に-3℃にてアルゴン雰囲気下撹拌しながら少しずつ加えた。添加完了後、反応混合物を-15℃にて冷却し、乾燥DMF (100 mL)に溶解したビス(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミン (37.25 g, 104.25 mmol; RN: 37595-74-7, Aldrich)を、反応温度が-10℃以下を維持する速度にて滴加した。添加終了後、反応温度を室温まで上昇させ、反応混合物をさらに2時間撹拌する。次いで反応を水 (2.2 L)にてクエンチし、析出物をろ過し、水、次いでヘキサンで洗浄した。生成物をDCM/メタノール (9:1; 800 mL)に溶解させ、Na2SO4で乾燥した。溶液の濃縮により白色固体として標記生成物の結晶化が起こり、これをろ過し、乾燥した(23.6 g; 77.8%)。C13H8F3N3O3S, MW: 343.3; MS (ESI) m/z: 344 (M+1).
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 7.21 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.76 (d, 1H).
【００９０】
6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-ヒドロキシ-キノリン 塩酸塩
【化５３】
2011524383.tif 000060
2-メトキシ-6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-キノリン (26.4 g; 115.75 mmol)を3N水性HCl (170 mL)にて懸濁させ、得られた反応混合物を15時間還流した。次いで溶液を0℃まで冷却し、標記生成物の析出した塩酸塩をろ過し、イソプロパノールで洗浄した後、乾燥し、生成物22.0 g (75.8%)を無色結晶として得た。m.p.: 348.7-352.5℃. C12H9N3O. HCl, MW: 247.73. 1H-NMR (200 MHz, D2O) ppm : 6.40 (d, 1H), 7.30 (d, 1H),  7.40 (dd, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H),  7.74 (d, 1H), 9.60 (s, 1H).
【００９１】
6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-メトキシ-キノリン
【化５４】
2011524383.tif 000061
6-ブロモ-2-メトキシ-キノリン (19 g; 79.8 mmol; RN: 99455-05-7)を乾燥DMF (100 mL)に溶解させ、イミダゾール (5.7 g; 84 mmol)、K2CO3 (11.6g, 84 mmol)およびCuI (1.1g, 4.2 mmol)をアルゴン雰囲気中、室温にて撹拌させながら加えた。得られた混合物を150℃にて48時間加熱した。反応混合物を室温にて冷却し、2% (w/w)水性EDTA溶液(600 mL)に注ぎ、得られた析出物をろ過し、水で洗浄し、乾燥した後、ヘキサン/AcOEtにて懸濁した。得られた懸濁液を10分間撹拌し、ろ過し、集めた標記生成物を乾燥し、白色結晶14 g (収率78%)を得た。C13H11N3O, MW: 225.25. MS (ESI) m/z: 226 (M +1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) ppm: 3.6 (s, 3H), 6.97 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.84 (d, 1H).
【００９２】
6-ブロモ-2-メトキシ-キノリン
【化５５】
2011524383.tif 000062
2-クロロ-6-ブロモ-キノリン (142.5 g, 0.6 mol; European Journal of Medicinal Chemistry, 35(10), 931-940; 2000; 無色結晶 m.p.: 99.8-101.4℃)をメタノール (700 mL)に溶解させた後、ナトリウムメトキシド (43.9 g; 0.8 mmol)を加え、得られた反応混合物を16時間還流した。反応混合物を室温にて冷却し、氷水 (1.8 L)に注ぎ、標記生成物はクリーム色固体(133 g, 95%)として析出した、融点157.9-161.1℃. C10H8BrNO2, MW: 238.09. MS (ESI) m/z: 239 (M+1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) ppm: 4.06 (s, 3H), 6.91 (d, 1H), 7.64-7.75 (m, 2H), 7.88 (d, 2H).
【００９３】
実施例26: [6-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)]キノリン二塩酸塩
【化５６】
2011524383.tif 000063
6-(1H-2-メチルイミダゾール-1-イル)-2-(トリフルオロメタン スルホンオキシ)キノリン (3.77 g; 10.6 mmol)をトルエン (100 mL)に溶解させた後、K2CO3 (4.40 g, 31.8 mmol), テトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム (0.733 g, 0.6 mmol)および4-メトキシフェニルボロン酸 (1.74 g; 11.5 mmol)をアルゴン雰囲気中、室温にて撹拌しながら加えた。得られた反応混合物を還流温度にて2時間加熱した後、室温にて冷却し、水に注いだ。有機層を分離し、水相をDCMで抽出し、集めた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた固体をイソプロピルエーテルにて懸濁させ、5分間撹拌した後、ろ過し、乾燥した。次いで固体をDCM/メタノール (9:1, 30 mL)に溶解させ、塩酸塩の析出が完了するまで気体HClをバブリングした。塩酸塩をイソプロパノール/水から再結晶し、標記生成物を無色固体 (720 mg;収率: 22%)として得た。C20H17N3O.2HCl, MW: 388.38. m.p.: 230℃ (dec). MS (ESI) m/z: 316 (M+1). 1H-NMR (200 MHz,  d6-DMSO) ppm: 2.65 (s, 3H), 3.80 (s, 3H),  7.15 (d, 2H), 7.90-8.10 (m, 2H), 8.02-8.05 (m, 2H), 8.20-8.40 (m, 4H), 8.60 (d, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1598, 1510, 1269, 1170, 1013, 835.
【００９４】
実施例27: [6-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(2-メトキシフェニル)]キノリン二塩酸塩
【化５７】
2011524383.tif 000064
鈴木カップリングにて2-メトキシフェニルボロン酸を用い、35%収率にて同様に製造した。DCM/メタノールから結晶化。C20H17N3O.2HCl, MW: 388.38. m.p.: 235℃ (dec). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.65 (s, 3H), 3.88 (s, 3H),  7.17 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.83-7.86 (m, 2H), 8.02-8.05 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.61 (d, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1641, 1599, 1491, 1429, 1256, 1171, 1013, 914, 761
【００９５】
実施例28: [6-(2-メチル-1H イミダゾール-1-イル)-2-(3-フリル)]キノリン二塩酸塩
【化５８】
2011524383.tif 000065
鈴木カップリングにて3-フリルボロン酸を用い、69%収率にて同様に製造した。トルエンから結晶化, mp: 240.1-243.2℃. C17H13N3O.2HCl, MW: 348.31. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.64 (s, 3H),   7.17 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.0 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.28 -8.32 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 8.73 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1647, 1620, 1595, 1499, 1368, 1280, 1170, 1152, 917, 860, 766. 
【００９６】
実施例29: [6-(2-メチル-1H イミダゾール-1-イル)-2-(フェニル)]キノリン二塩酸塩
【化５９】
2011524383.tif 000066
鈴木カップリングにてフェニルボロン酸を用い、79.5%収率にて同様に製造した。DCM/メタノールから結晶化, 無色固体 mp.: 296-297℃. C19H15N3.2HCl, MW: 358.35 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.64 (s, 3H),  7.60 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.33 -8.38 (m, 5H), 8.63 (d, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1642, 1615, 1591, 1522, 1504, 1433, 1323, 1273, 1168, 921, 774, 756.
【００９７】
6-(1H-2-メチルイミダゾール-1-イル)-2-(トリフルオロメタンスルホンオキシ)キノリン
【化６０】
2011524383.tif 000067
6-(2-メチル-1H-イミダゾール-1yl)-2-キノリノン (5.14 g; 17.3 mmol)をDMF (40 mL)に溶解させた後、NaH (1.70 g, 鉱油中60%ディスパージョン, 43 mmol)をアルゴン流下-10℃にて少しずつ加えた。得られた混合物を0℃にて15分間撹拌した後、-15℃にて冷却し、乾燥DMF (25 mL)に溶解させたビス(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミン (7.22 g, 20.2 mmol)を滴加する。得られた混合物を-15℃にて30分間撹拌した後、室温まで戻し、その温度にて1.5時間撹拌した。次いで反応混合物を水 (150 mL)に注ぎ、得られた析出物をろ過し、トルエンでの共沸により乾燥する。次いで生成物をヘキサンで数分撹拌し、ろ過し、乾燥し、標記生成物 (5.3 g;収率: 88%)を得た。C14H10F3N3O3S, MW: 357.3; MS (ESI) m/z: 358 (M +1). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.4 (s, 3H), 7.0 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.0 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.82 (d, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1666, 1511, 1414, 1207, 1130, 912, 862.
【００９８】
6-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-ヒドロキシ-キノリン塩酸塩
【化６１】
2011524383.tif 000068
3-エトキシ-N-[4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリルアミド (30 g; 110 mmol)を-5/-10℃にて濃硫酸(120 mL)に加え、得られた混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を氷/水 (400 g)にクエンチし、K2CO3を加えることによりpHをpH=8に調節し、析出物をろ過した後、AcOEt/MeOH (9:1; 400 mL)に懸濁させた。得られた懸濁液を5分間撹拌し、無機塩をろ別し、AcOEtで洗浄し、集めたろ液および洗浄液を乾燥し、濃縮した。残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH 9:1)により非晶質灰色固体15.3 g (62%)を得た。この固体を60℃にて3 N HCl (150 mL)に溶解させ、冷却して塩酸塩を薄黄色固体として結晶化させ、これをろ過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥し、純粋な標記生成物13.8 g, (48%)を得た。C13H11N3O.HCl, MW: 261.75; 1H-NMR (200 MHz, D2O) ppm : 2.44 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 7.30 (d, 1H),  7.40 (dd, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H),  7.74 (d, 1H).
【００９９】
3-エトキシ-N-[4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリルアミド
【化６２】
2011524383.tif 000069
4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アニリン (40.7 g, 232 mmol; RN: 74852-81-6, Maybridge, J. Med. Chem., 48(6), 1729-1744; 2005)を乾燥ピリジン (290 mL)に溶解させた後、3-エトキシアクリロイルクロリド (36.1 g, 268 mmol)を0℃/-10℃にて滴加した。得られた混合物を0℃にて2時間撹拌し、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を水100 mLでクエンチし、ピリジンをi.v.蒸留し、残渣を水で採取し、K2CO3を加えることによりpHをpH=10に調節し、得られた懸濁液をAcOEtで抽出し、濃縮した。得られた固体をヘキサンで撹拌し、ろ過し、標記生成物 (58 g; 92%)を得た。C15H17N3O2 , MW: 271.32.
【０１００】
実施例30: [6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(フェニル)]キノリン二塩酸塩
【化６３】
2011524383.tif 000070
6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(トリフルオロメタン スルホンオキシ)キノリン (1.0 g; 2.9 mmol)をトルエン (60 mL)に溶解させた後、K2CO3 (1.9 g, 9.35 mmol)、パラジウムテトラキス-トリフェニルホスフィン (0.40 g, 0.35 mmol)およびフェニルボロン酸 (0.42, 3.9 mmol)をアルゴン雰囲気下加えた。得られた混合物を2時間還流した後、室温にて冷却し、水 (100 mL)でクエンチした。有機相を分離し、水層をトルエンで抽出し、集めた有機相を濃縮した。残渣を乾燥トルエンで採取し、再度濃縮して少量とした後、気体HClをバブリングすることにより塩酸塩を析出させて標記生成物を明茶色粉末 (380 mg, 36%)として得た。融点: 285-289℃. C19H15N3.2HCl, MW: 358.35. 1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.30 (s, 3H), 7.60 (m, 3H), 7.86 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.33 -8.38 (m, 5H), 9.62 (s, 1H).
【０１０１】
実施例31: [6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)]キノリン二塩酸塩
【化６４】
2011524383.tif 000071
鈴木カップリングにて4-メトキシフェニルボロン酸を用い、75%収率にて同様に製造した。DCM/メタノールから結晶化, 明黄色粉末, m.p.: 276-278℃dec. C20H17N3O.2HCl, MW: 388.38. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) ppm:  2.31 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.00 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.93 (t, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.97 (s, 1H). FT-IR (ATR), cm-1: 1640, 1596, 1511, 1368, 1298, 1261, 1184, 1015, 827.
【０１０２】
実施例32: [6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)]キノリン二塩酸塩
【化６５】
2011524383.tif 000072
鈴木カップリングにて4-フルオロフェニルボロン酸を用い、83%収率にて同様に製造した。DCM/メタノールから結晶化, クリーム色粉末, m.p.: 264-268℃. C19H14FN3.2HCl, MW: 376. 34. MS (ESI) m/z: 304 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) ppm:  2.27 (s, 3H), 7.16 (t, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.84 (t, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.90 (s, 1H). FT-IR (ATR), cm-1: 1615, 1597, 1537, 1510, 1458, 1369, 1329, 1249, 1170, 1079, 920, 840, 826.
【０１０３】
実施例33: [6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(4-メチルチオフェニル)]キノリン二塩酸塩
【化６６】
2011524383.tif 000073
鈴木カップリングにて4-メチルチオフェニルボロン酸を用い、71%収率にて同様に製造した。DCM/メタノールから結晶化, 明橙色粉末, m.p.: 294-296℃. C20H17N3S.2HCl, MW: 404.34. MS (ESI) m/z: 332 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) ppm:  2.38 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 7.43 (d, 2H), 8.07-8.11 (m, 2H), 8.22-8.28 (m, 4H), 8.38 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.63 (s, 1H). FT-IR (ATR), cm-1: 1588, 1545, 1418, 1361, 1192, 1095, 1063, 976, 938, 804, 797.
【０１０４】
6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(トリフルオロメタンスルホンオキシ)キノリン
【化６７】
2011524383.tif 000074
6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1イル)-2-キノリノン (8.53 g; 28.7 mmol)をDMF (80 mL)に溶解させた後、NaH (3.4 g, 鉱油中60%ディスパージョン, 85.4 mmol)を-7℃にてアルゴン下、滴加した。得られた混合物を0℃にて15分間撹拌した後、-15℃にて冷却し、乾燥DMF (35 mL)に溶解させたビス(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミン (13.3 g, 40.1 mmol)を滴加した。得られた混合物を-5℃にて20分間撹拌した後、室温まで戻し、その温度にて1時間撹拌した。次いで反応混合物を水 (300 mL)に注ぎ、得られた析出物をろ過し、DCMでの共沸により乾燥した。次いで生成物をヘキサンで数分撹拌し、ろ過し、乾燥し、標記生成物を茶色結晶として得た (8.0 g;収率: 79 %), m.p.: 150.4-152.1℃。C14H10F3N3O3S, MW: 357.3; MS (ESI) m/z: 358 (M +1).
【０１０５】
6-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-ヒドロキシ-キノリン塩酸塩
【化６８】
2011524383.tif 000075
3-エトキシ-N-[4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリルアミド (18.0 g; 6.8 mmol)を-5/-10℃にて濃硫酸(100 mL)に加え、得られた混合物を室温にて25時間撹拌した。反応混合物を氷/水 (400 g)にてクエンチし、さらに30分間撹拌した後、K2CO3を加えることによりpHをpH=8に調節した。AcOEt/MeOH (9:1; 4x150 mL)を用いて析出物を抽出し、集めた有機抽出物を乾燥し、濃縮した。残渣をイソプロパノール (70 mL)で採取し、水性HCl (6 N, 15 mL)を+5℃にて撹拌しながら加え、得られた析出物をろ過し、イソプロパノール、次いでイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥し、標記化合物8.53g (44%)を茶色固体として得た, m.p.: 274-277℃。
【０１０６】
3-エトキシ-N-[4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリルアミド
【化６９】
2011524383.tif 000076
4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アニリン (15 g, 138 mmol)を乾燥ピリジン (80 mL)に溶解させた後、新たに蒸留した3-エトキシアクリロイルクロリド(19 g, 140 mmol)を5℃/0℃にて滴加した。得られた混合物を0℃にて1時間撹拌し、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を水 (500 mL)でクエンチし、K2CO3を加えることによりpHをpH=10に調節し、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、標記生成物をわずかに橙色粉末 (18.6 g; 75%)として得た, m.p.: 214-216℃. C15H17N3O2 , MW: 271.32.
【０１０７】
4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アニリン
【化７０】
2011524383.tif 000077
4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ニトロベンゼン (22.5 g; 0.87 mmol)を無水エタノール(250 mL)に溶解させた後、SnCl2.2H2O (125 g; 0.55 mol)を0℃にて冷却しながら少しずつ加える。得られた混合物を室温にて2時間撹拌し、還流温度にて終夜加熱する。次いで反応混合物を室温にて冷却し、30% KOH (500 mL)、次いでKOHペレットを撹拌しながら加えることによりpHを12に調節する。得られた懸濁液をろ過し、ケーキをエタノールで洗浄し、集めたろ液および洗浄液を濃縮し、残渣をDCMで抽出する。集めた有機抽出物を濃縮し、標記生成物をわずかに茶色の固体 (15.3 g; 80%)として得た, m.p.: 122-125℃. C10H11N3, MW 173,22.
【０１０８】
4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ニトロベンゼン
【化７１】
2011524383.tif 000078
4-フルオロニトロベンゼン (32.3 g; 0.229 mol)および4-メチル-1H-イミダゾール (25 g; 0.3 mol)を室温にて混合し、この撹拌混合物にK2CO3 (44 g; 0.3 mol)を加える。次いで反応混合物120℃にて終夜加熱した後、室温にて冷却し、水 (2L)に注ぎ、得られた懸濁液をろ過し、水で洗浄する。得られた固体を60℃にて乾燥し、酢酸エチル (600 mL)から再結晶し、標記化合物を黄色固体として得る(22.5 g; 48.3%)。位置異性体4-(5-メチル-1H-イミダゾール-1イル)ニトロベンゼンはある程度の標記生成物 (TLC: ヘキサン/AcOEt 3:2)と一緒に結晶化母液に残る。C10H9N3O2, MW 203.2.
【０１０９】
本発明化合物の薬理学的評価
ラット脳内におけるI2イミダゾリンレセプターサブタイプへの結合試験
Lione LA et al.,1998 (Eur. J. Pharmacol., 353:123-135)の手順に従い実験を行った。雄ウィスター系ラット (240-300 g, Harlan, Italy)を断頭により犠牲にした。全脳をすぐに氷上に取り出し、モーター駆動式テフロン（登録商標）ガラスホモジェナイザーを用いて10倍容積の緩衝スクロース (50mMトリス-HCl中0.32M, 4℃にてpH 7.4)中にてホモジェナイズした。ホモジェネートを1000 X gにて10分間4℃にて遠心分離した。得られた上清をプールし、32000 X gにて20分間4℃にて遠心分離した。上清を廃棄し、各ペレットを10倍容積のアッセイ緩衝液(50 mM トリス-HCl, 1 mM MgCl2, 4℃にてpH 7.4)に懸濁させ、32000 X gにて20分間4℃にて回転させた。ペレットを32000 X gにて20分間4℃にて繰り返し遠心分離により二回洗浄した。最終ペレットを使用まで-80℃にて貯蔵した。放射性リガンド結合試験の前に、膜ペレットを解凍し、10倍容積のアッセイ緩衝液（同上）に再懸濁することによりさらに四回洗浄し、繰り返し遠心分離し、いずれの可能な結合の内因性阻害物も除去した。標準物質としてウシ血清アルブミンを用いて、膜調製物のタンパク質含有量を測定した(Bradford M, 1976, Anal. Biochem., 72 :248-254)。規定の手順（競合結合アッセイ）について、膜懸濁物250μl (2 mgタンパク質/ml)を種々の濃度の試験化合物の非存在下または存在下にて[3H]-2BFI (2.5 x 10-9 M; GE Healthcare, 66Ci/mmol)でインキュベーションした。非特異的結合は10-5 M BU224 (Tocris Bioscience)の存在下にて測定した。1 mlの最終容積におけるインキュベーションをポリスチレンマルチウェル24にて行い、膜懸濁物を加えて開始し、90分間25℃にて行った。全結合および非特異的結合を除き、すべての濃度ポイントを二重に行った。化合物は10-10 M〜10-5 M最終濃度の範囲にて3-5の異なる濃度にて試験した。IC50値として示される親和性（50%置換有効性を有する濃度）は線形回帰（試験化合物のlogμM濃度対%特異的残存結合B/Bo）により計算した。
【０１１０】
モノアミノオキシダーゼ(MAO)活性アッセイ
化合物の阻害活性は組換え源（バキュロウイルス感染昆虫細胞からのミクロソーム, Sigma）からモノアミンオキシダーゼ活性（MAO）を測定する均一発光法MAO-GloTMアッセイ (Promega)により評価した。実験は供給業者の手順に従って行い、ヒト組換えMAO-AまたはMAO-Bを発光遺伝子（luminogenic）基質である甲虫ルシフェリンの誘導体（(4S)-4,5-ジヒドロ-2-(6-ヒドロキシベンゾチアゾリル)-4-チアゾールカルボン酸）でインキュベーションした。MAOはこのルシフェリン誘導体をメチルエステルルシフェリンに変換し、酵素がプロ発光性基質を使用する能力を妨害する化合物のみが得られた発光性シグナルにおける変化を引き起こす。MAO-GloTMアッセイは二工程にて行った：
工程1. MAO反応：MAO基質は、試験化合物の非存在下（全活性）または存在下（調節活性）にてMAO-AまたはMAO-B（1μg/サンプル）でインキュベーションした。全活性は、適当な溶媒の存在下にて測定した。MAO-AおよびMAO-Bについての基質濃度は、その見掛けのKm（それぞれ40μMおよび4μM）に対応する。反応は酵素溶液およびサンプルを加えて開始させ、サンプルを60分間室温にてインキュベーションした。陰性対照反応について、MAO反応緩衝液のサンプル（100 mM Hepes, 5%グリセロール, pH 7.5）、実際に試験化合物を含んだ。MAO-B活性アッセイについて、MAO反応緩衝液は、酵素活性を増大するために10% DMSOを含む。
【０１１１】
工程2. ルシフェリン検出：MAOのMAO基質における作用により工程1にて生成したメチルエステルルシフェリンはエステラーゼおよびルシフェラーゼ（検出試薬）と反応し、光を生成する。インキュベーションの終わりに、ルシフェリン検出試薬50μlを各ウェルに加え、プレートを室温にて20分間インキュベーションした後、発光性シグナルをルミノメータにより検出した（積分時間0.25-1 sec／ウェル）。値は相対的光単位(RLU)として示した。全MAO依存発光(全RLU)は、MAO酵素なしで陰性対照反応の平均発光を差し引くことにより算出した。全活性に対し、試験化合物の存在下における全シグナルの軽減はMAO活性に対する効果を反映する。すべての化合物はまず10-5 M最終濃度にて試験した後、活性化合物についての阻害曲線は少なくとも二次の振幅濃度にわたり行った。試験された各濃度についての阻害百分率を算出し、IC50値を線形回帰により推定した。
【０１１２】
Table 2: I2イミダゾリンレセプター結合およびモノアミノオキシダーゼ(MAO)活性アッセイ
【表２】
2011524383.tif 000079
【０１１３】
これらのインビトロデータは、式(I)の化合物群内にて置換パターンを変えてI2レセプター、MAO-AおよびMAO-B酵素活性を調節することによりどれほど可能であるかを強調する。例えばメチルのイミダゾール環への導入によりI2レセプターに対する活性を維持することは可能であるが、MAO阻害活性を失い（例えば実施例2および5対実施例1における化合物を参照）、同じ効果がイミダゾールおよびフェニルの2位における適当な置換により得られる（例えば実施例6および9対実施例1における化合物を参照）。フェニルの2位における適当な置換はまた、MAO-A対MAO-B活性も調節することができる（例えば実施例22対実施例17における化合物を参照）。従って、本発明化合物は、インビトロ有効性または均衡のとれたI2レセプターアゴニスト/MAO-A対MAO-B阻害剤を与えられた選択的I2レセプターアゴニストであることができる。
【０１１４】
マウスにおける尾懸垂試験
新規抗鬱化合物を評価するために、いくつかの動物モデルを開発している。そのうち、尾懸垂試験は単純で、速く、都合の良いモデルであり、多くの抗鬱薬が不動時間を軽減され、このパラメータが抗鬱活性の指標として用いうることが示されている。式(I)の化合物の典型例の抗鬱効果は、以下の手順に従い評価されている。この不動性はSteru et al. (1985)の手順に従い導入された。CD1マウス(Harlan, Italy)は個別に尾の先端から1 cmの箇所に粘着テープを付け、頭から75 cmで吊り下げた。不動性期間は、5分間記録した。マウスは吊り下げた場合のみ不動であると考えられ、おとなしく、完全に静止した。化合物は0,3〜30 mg/kgの範囲の用量にて試験の30前に経口で与えた。集めたデータは、平均百分率効果(MPE)として示され、式(I)の典型的な化合物で処置された動物とビヒクルのみを受けた対照との不動時間における阻害%を示す。MPEデータから、50%の軽減(ED50)を与える用量を算出している。
【０１１５】
Table 3:
【表３】
2011524383.tif 000080
【０１１６】
式(I)の典型的な化合物で処置されたマウスは、標準参照薬物と比較して、「尾懸垂試験」において用量依存抗鬱様活性を示した。
Table 4:
【表４】
2011524383.tif 000081
NC: 計算不可能
【０１１７】
表4に示されるように、-実施例1-の抗鬱様効果は、イミダゾリン(I2)レセプターの市販のアンタゴニスト(0,3 mg/Kg イダゾキサン)の存在により遮断された（用量応答が右に移動した）。この効果は、本発明の目的典型的な化合物が低マイクロモーラー範囲内にて[3H]2-BFIのIC50との結合を阻害しうるという表2に示される「インビトロ」データと完全に一致した。これは、式(I)の典型的な化合物の挙動の抗鬱様効果がイミダゾリン(I2)レセプターとの相互作用により少なくとも部分的に媒介されうることを意味する。
【０１１８】
ラットにおける炎症性疼痛のCFAモデル：低用量モルヒネの効果の促進における式(I)の典型的な化合物の効果
式(I)の化合物の効果は、慢性炎症性疼痛の動物モデルにて評価した。特に、低用量モルヒネの完全な鎮痛力を増大するそれらの潜在的能力を調査した。近年、適当なプロトコールとともに、炎症反応についての誘発剤として完全フロイントアジュバント（CFA; ヒト結核菌）を使用することは慢性疼痛の適切なモデルであることが示されている。CFA誘発性長期炎症は、慢性疼痛における神経可塑性の関与の検討にも適切であると考えられているから(R. Sharif Naeini, Eur. J. Neuroscience, 2005, 22, 8, 2005-2015)、挙動性疼痛応答の研究に広く用いられている (K. Walker, Mol Med Today, 1999, 5,319-321)。実験は文献(C.J. Woolf, Br. J. of Pharmacol-ogy, 1997, 121, 417-424)に記載されているとおりに行い；各群について6ラットを用い、固定低用量のモルヒネ (0,5 mg/Kg; 皮下)の存在下または非存在下、各生成物を単回経口用量の1,5 mg/Kgで試験した。式(I)の化合物を足底内（interplantar）チャレンジ後24時間にて投与し、鎮痛活性の測定をそのチャレンジ後24時間から開始した。Table 5において、CFAモデルにて、式(I)の典型的な化合物について低用量のモルヒネと併用して得られた結果は、同用量のモルヒネのみを投与したものと比較して示されている。鎮痛効果はランダルセリット（Randall-Selitto）モデルを用いて分析した。結果は、薬物で処置した動物とビヒクルのみを受けた対照との疼痛閾値の差(%)を示す平均百分率効果 (MPE)として報告される（CFA処置を受けた対照と比較して脚の重量増大による侵害受容作用の軽減）。100%保護は、化合物およびCFAで処置した動物がCFA処置を受けていない対照動物として同じ刺激（重量）に耐えることができることを意味する。
【０１１９】
Table 5:
【表５】
2011524383.tif 000082
【０１２０】
ある用量にて経口投与された式(I)の典型的な化合物-実施例1-は、それ自体による鎮痛様効果を誘発することができず、低用量モルヒネを追加して投与した場合に著しい不足効果を示した。さらに、処置による有効性の増大は、鎮痛効果の期間における優れた驚くべき増大に関係した。追加処置の絶対的な鎮痛効果は、薬物投与後2、3および4時間のモルヒネのみよりも、それぞれ2.29、2.98および5.48倍有効であった。モルヒネのみで処置した動物は痛覚過敏の非常に小さな軽減を示したが、モルヒネおよび実施例1化合物を併用投与された動物は痛覚過敏からほぼ完全に保護されたため、4時間の効果は、特に関連性が高い。
【０１２１】
医薬組成物
式Iの化合物、その塩およびその溶媒和物は、上記のような鬱病および不安の療法的治療、パーキンソン病の薬物治療、アルコール, タバコおよびコカイン乱用などの麻薬乱用についての離脱症状の薬物治療のための適切な医薬の製造に用いられ、寛解エピソードを回避することができる。さらに、式(I)の化合物、その塩およびその溶媒和物は、オピオイド薬理作用の増強および／またはオピオイド薬物の用量軽減のための適切な医薬の製造において、それのみで、またはモルヒネもしくは他のオピオイド薬物と併用して用いることができる。最終的に、式(I)の化合物、その塩およびその溶媒和物は、オピオイド薬物使用による耐性および依存の治療のための適切な医薬の製造において用いることができる。本発明化合物は経口または非経口投与することができる。本明細書において用語非経口としては、静脈内、筋肉内、皮下が挙げられる。式(I)の化合物、その塩または溶媒和物について本明細書において記載されるすべての治療方法について、経口日用量計画は、好ましくは全体重の約0.1〜約20 mg/Kgであろう。式(I)の化合物の個別投与の最適な量および間隔は治療される病態の性質および程度により決定されることもまた、当業者によって認識されよう。本発明はまた、医薬的に有効量の式(I)の化合物、その塩または溶媒和物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、上記疾患の治療に適した組成物にも関する。治療における式(I)の化合物を使用するために、これは通常、従来の調剤学および現在のガイドラインおよび関連する良い実験および製造実践の方法に従い、剤形に製剤化されよう。本発明化合物についての好ましい投与経路は経口である。本発明化合物は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末および分散性顆粒などの広範な経口剤形にて製剤化することができる。適切な担体は、希釈剤、着香料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤としても作用することができる１以上の物質であることができる。適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ココアバターなどが挙げられるが、これらに限定されない。経口製剤を製造するために使用する技術は、従来の混合、造粒および圧縮またはカプセル充填である。経口投与に適切な他の形態としては、乳剤、シロップおよび水溶液が挙げられる。乳剤は、乳化剤、例えばレシチン、プロピレングリコールまたはソルビタンモノオレエートを用いて製造することができる。水溶液は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、安定化剤を添加することにより製造することができる。
【０１２２】
本発明化合物は、ビヒクル水溶液（すなわち食塩水、デキストロース）またはおよび／または油状乳剤などの適切な担体を含む組成物として、非経口投与（例えば注射によりまたは持続注入により）用に製剤化することができる。製剤は、単位投与形態、例えばアンプルまたは前充填シリンジにて存在することができる。
【国際調査報告】
2011524383.tif 000090
2011524383.tif 000091
2011524383.tif 000092
2011524383.tif 000093